(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨの基、またはアセチル基と式−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨの基との組み合わせを含み、
ｉｉ）最大で７０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有し、
ｉｉｉ）０．４以下の基−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨの中和度を有し、かつ
ｉｖ）２℃において少なくとも２．０重量パーセントの、水への溶解性を有する、エステル化セルロースエーテル。
【請求項２】
２．０以下の多分散度Ｍｗ／Ｍｎを有する、請求項１に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項３】
２０℃においてアセトン中１０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液として測定して、最大で１３ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１または２に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項４】
前記エステル化セルロースエーテルの少なくとも８５重量％が、２℃において２．５重量部の前記エステル化セルロースエーテルと９７．５重量部の水との混合物に可溶性である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項６】
水性希釈剤に溶解した請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１種のエステル化セルロースエーテルを含む、液体組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１種のエステル化セルロースエーテルと、有機希釈剤とを含む、液体組成物。
【請求項８】
コーティングされた剤形であって、前記コーティングが、請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１種のエステル化セルロースエーテルを含む、コーティングされた剤形。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１種のエステル化セルロースエーテルを含む、ポリマーのカプセルシェル。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１種のエステル化セルロースエーテル中の少なくとも１種の活性成分の固体分散体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なエステル化セルロースエーテル、ならびにコーティング及びカプセルシェルを生成するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらを調製するためのプロセスが、当該技術分野において一般的に知られている。エステル化セルロースエーテルが、カルボキシル基を有するエステル基を含む場合、水性液体中のエステル化セルロースエーテルの溶解性は、典型的にはｐＨに依存する。例えば、水性液体中でのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の溶解性は、スクシニル基またはスクシノイル基とも呼ばれるスクシネート基の存在によりｐＨ依存性である。ＨＰＭＣＡＳは、薬学的剤形用の腸溶性ポリマーとして知られている。胃の酸性環境では、ＨＰＭＣＡＳはプロトン化され、それ故、不溶性である。ＨＰＭＣＡＳは脱プロトン化を受け、より高いｐＨの環境である小腸内で可溶性になる。ｐＨ依存性溶解性は酸性官能基の置換度に依存する。ｐＨ及びＨＰＭＣＡＳの中和度に依存する様々な種類のＨＰＭＣＡＳの溶解時間が、ＭｃＧｉｎｉｔｙ、Ｊａｍｅｓ  Ｗ．Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ、１９８９、１０５〜１１３頁において詳細に論じられている。上記の論文Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓは、１１２頁の図１６において、スクシノイル、アセチル、及びメトキシル基での異なる置換度を有するＨＰＭＣＡＳのいくつかの等級の、ＨＰＭＣＡＳの中和度に依存した純水中及び０．１ＮのＮａＣｌ中での溶解時間を説明している。ＨＰＭＣＡＳ、及びＮａＣｌの存在または非存在に依存して、ＨＰＭＣＡＳは、約０．５５〜１の間の中和度を有する場合に可溶性である。約０．５５の中和度より低い場合、全てのＨＰＭＣＡＳの等級は純水及び０．１ＮのＮａＣｌに不溶性である。
【０００３】
ＨＰＭＣＡＳなどのエステル化セルロースエーテルでコーティングされた剤形は、胃の酸性環境における不活性化もしくは分解から薬物を保護するか、または薬物による胃の刺激を防止するが、小腸において薬物を放出する。米国特許第４，３６５，０６０号は腸溶性カプセルを開示している。米国特許第４，２２６，９８１号は、ＨＰＭＣＡＳなどのセルロースエーテルの混合エステルの調製プロセスを開示している。
【０００４】
米国特許第４，３６５，０６０号は、優れた腸溶性挙動を有すると言われている腸溶性カプセルを開示している。このカプセルは、スクシニル無水物及び脂肪族モノカルボン酸無水物を用いてエステル化されたアルキル−、ヒドロキシアルキル−、またはヒドロキシアルキル−アルキル−セルロースの混合エステルから調製される。米国特許は、セルロース誘導体が、従来の浸漬方法だけでなく、圧縮成形、真空成形、マッチドモールド成形などの、圧力下の上昇温度での可塑性変形によってもカプセルに成形され得ることを開示する。米国特許は、腸溶性カプセルが、優れた柔軟性を有することに言及する。残念ながら、浸漬方法は、アルキル−、ヒドロキシアルキル−、またはヒドロキシアルキル−アルキル−セルロースの混合エステルを溶解するための有機溶媒の使用を必要とする。アルキル−、ヒドロキシアルキル−、またはヒドロキシアルキル−アルキル−セルロースの有機溶液はまた、錠剤などのコーティング剤形のためにも使用され得る。しかしながら、有機溶媒は、しばしば薬学的または栄養学的使用に望ましくない。その上、有機溶媒の取扱いが、カプセル及びコーティングを生成するためのプロセスの複雑性に加わる。可塑性変形によってカプセルを形成することは、熱形成に必要とされる熱によって生じる著しい熱応力及び熱劣化のため、または薄膜カプセルを熱形成するための複雑かつ高価な成形プロセスのために、多くの場合望ましくない。
【０００５】
国際特許出願第ＷＯ２０１３／１６４１２１号には、カプセルを調製するための多くの技術が、腸溶性（酸不溶性）ポリマーと従来の非腸溶性ポリマーとの組み合わせを依然として要すること、得られるカプセルシェルの水感受性もしくは脆性をもたらす塩もしくはｐＨ調節剤を要すること、複数の処理工程を要すること、及び／または非水性媒体中で処理する必要があることが教示されている。これらの問題を解決するために、ＷＯ２０１３／１６４１２１は、水に分散したＨＰＭＣＡＳポリマーを含む水性組成物を開示しており、そのポリマーは、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、カチオン性ポリマー、及びこれらの混合物などの少なくとも１種のアルカリ性材料で部分的に中和されている。残念ながら、部分的中和は、カプセルの腸溶性性質に影響を及ぼし得る。例えば、カプセルが部分的に中和されたＨＰＭＣＡＳを含む場合、摂取の際に胃液がカプセル内に拡散し得る。
【０００６】
したがって、剤形をコーティングするため、または腸溶性性質を示すポリマーのカプセルシェル、特に硬質カプセルシェルを調製するために有用な、新規なエステル化セルロースエーテルを提供することが依然として至急に必要とされている。エステル化セルロースエーテルの水溶液から生成することができるが、ｐＨ調節剤の存在を要しない、剤形またはポリマーのカプセルシェルのためのコーティングを提供することが特に必要とされている。
【０００７】
驚くべきことに、水に可溶性であるが、胃の酸性環境での溶解に対して抵抗性である新規なエステル化セルロースエーテルが見出された。驚くべきことに、新規なエステル化セルロースエーテルはまた、高濃度のアセトンなどの有機溶媒中で溶解され得る。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一態様は、ｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基、または脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基との組み合わせを含み、式中、Ｒは、二価の炭化水素基であり、ｉｉ）最大で７０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有し、ｉｉｉ）０．４以下の基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度を有し、かつｉｖ）２℃において少なくとも２．０重量パーセントの、水への溶解性を有するエステル化セルロースエーテルである。
【０００９】
本発明の別の態様は、水性希釈剤に溶解した少なくとも１種の上述のエステル化セルロースエーテルを含む液体組成物である。
【００１０】
本発明の更に別の態様は、少なくとも１種の上述のエステル化セルロースエーテル及び有機希釈剤を含む液体組成物である。
【００１１】
本発明の更に別の態様は、上述の液体組成物を剤形と接触させる工程を含む、剤形をコーティングするプロセスである。
【００１２】
本発明の更に別の態様は、上記の液体組成物を浸漬ピンと接触させる工程を含む、カプセルシェルの製造プロセスである。
【００１３】
本発明の更に別の態様は、コーティングが少なくとも１種の上述のエステル化セルロースエーテルを含む、コーティングされた剤形である。
【００１４】
本発明の更に別の態様は、少なくとも１種の上述のエステル化セルロースエーテルを含む、ポリマーのカプセルシェルである。
【００１５】
本発明の更に別の態様は、上記のカプセルシェルを含み、薬物もしくは栄養補助剤もしくは食品補助剤、またはそれらの組み合わせを更に含む、カプセルである。
【００１６】
本発明の更に別の態様は、少なくとも１種の上述のエステル化セルロースエーテル中の少なくとも１種の活性成分の固体分散体である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】０．１ＮのＨＣｌ中のカプセルシェルの非溶解断片の写真描写である。
【図１Ｂ】図１Ａに示されたカプセルシェルの非溶解断片が入れられたｐＨ６．８の水性緩衝溶液の写真描写であり、カプセルシェルの全ての断片がｐＨ６．８の水性緩衝溶液に溶解している。
【図２Ａ】０．１ＮのＨＣｌ中のカプセルシェルの非溶解断片の写真描写である。
【図２Ｂ】図２Ａに示されたカプセルシェルの非溶解断片が入れられたｐＨ６．８の水性緩衝溶液の写真描写であり、カプセルシェルの全ての断片がｐＨ６．８の水性緩衝溶液に溶解している。
【図３Ａ】０．１ＮのＨＣｌ中のカプセルシェルの非溶解断片の写真描写である。
【図３Ｂ】図３Ａに示されたカプセルシェルの非溶解断片が入れられたｐＨ６．８の水性緩衝溶液の写真描写であり、カプセルシェルの全ての断片がｐＨ６．８の水性緩衝溶液に溶解している。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
エステル化セルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位として表される、β−１，４グリコシド結合したＤ−グルコピラノース繰り返し単位を有するセルロース骨格を有する。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明のエステル化セルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせにより置換されていることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的には、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、ヒドロキシアルコキシル基の１種または２種がエステル化セルロースエーテルに存在する。好ましくは、単一種のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的には、メトキシル、エトキシル、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上記で定義されたエステル化セルロースエーテルの例は、エステル化メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロースなどのエステル化アルキルセルロース、エステル化ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルセルロース、エステル化ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ならびにエステル化ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものである。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、エステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである。
【００１９】
ヒドロキシアルコキシル基による無水グルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、すなわちＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表示される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、エステル化セルロースエーテルにおける無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応の間に、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤、及び／またはヒドロキシアルキル化剤によって更にエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数のその後のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は側鎖を生み出し、その場合、複数のヒドロキシアルコキシル基がエーテル結合によって互いに共有結合しており、各側鎖は全体としてセルロース骨格にヒドロキシアルコキシル置換基を形成している。
【００２０】
故に、「ヒドロキシアルコキシル基」という用語は、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すものとして、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において解釈されるべきであり、上に概説されるように、単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖を含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にアルキル化、例えばメチル化されるかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化両方のヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に対して含まれる。本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．９０、より好ましくは０．１２〜０．７０、最も好ましくは０．１５〜０．６０、特に０．２０〜０．４０の範囲のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。
【００２１】
無水グルコース１単位当たりメトキシル基等のアルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、すなわち、ＤＳ（アルコキシル）と称される。上記のＤＳの定義において、「アルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基」という用語は、本発明内では、セルロース骨格の炭素原子に直接的に結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も包含するものとして解釈されるべきである。本発明によるエステル化セルロースエーテルは、好ましくは１．０〜２．５、より好ましくは１．１〜２．４、最も好ましくは１．２〜２．２、特に１．６〜２．０５の範囲のＤＳ（アルコキシル）を有する。
【００２２】
最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）について上に示した範囲内のＤＳ（メトキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上に示した範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するエステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２３】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、エステル基として、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基（式中、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨなどの二価炭化水素基である）、及び任意にアセチル、プロピオニル、またはｎ−ブチリルもしくはｉ−ブチリルなどのブチリルのような脂肪族一価アシル基を含む。エステル化セルロースエーテルの具体的な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）、またはメチルセルロースアセテートスクシネート（ＭＣＡＳ）である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。
【００２４】
エステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．０１、好ましくは少なくとも０．０５、最も好ましくは少なくとも０．１０のスクシノイルなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、最大で０．９０、好ましくは最大で０．６５、より好ましくは最大で０．５０の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、０、または少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．２５の、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基などの脂肪族一価アシル基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、最大で０．９５、好ましくは最大で０．８０、より好ましくは最大で０．６０の脂肪族一価アシル基の置換度を有する。総エステル置換度は、一般に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．２０である。総エステル置換度は、一般に、１．０以下、好ましくは０．９０以下、より好ましくは０．７０以下である。
【００２５】
アセテート及びスクシネートエステル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ２９、１５４８〜１５５０頁」に従って決定される。報告された値は揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ」に記載されているように決定される）。その方法は、プロピオニル、ブチリル、及び他のエステル基の含有量を決定するために類似の手法で使用してよい。
【００２６】
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ３５、３４６７〜３４６９頁に記載されているものと同じ手法で決定される。
【００２７】
上記の分析によって得られたエーテル及びエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。その式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために類似の手法で使用してよい。
【００２８】
【数１】
0006356923.tif 000002
【００２９】
慣例により、重量パーセントは、全ての置換基を含むセルロース繰り返し単位の総重量を基準とする平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基の質量（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量を基準として報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）などのヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量を基準として報告される。脂肪族一価アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１（式中、Ｒ１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）などの一価脂肪族基である）の質量を基準として報告される。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、この基の質量、例えばスクシノイル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の質量を基準として報告される。
【００３０】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、最大で７０，０００ダルトン、好ましくは最大で６０，０００ダルトン、より好ましくは最大で５０，０００ダルトン、または最大で４０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。一般に、それらは、少なくとも８，０００ダルトン、好ましくは少なくとも１０，０００ダルトン、より好ましくは少なくとも１２，０００ダルトン、最も好ましくは少なくとも１３，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。
【００３１】
水溶性エステル化セルロースエーテルは、一般に、２．６以下、好ましくは２．１以下、より好ましくは２．０以下、最も好ましくは１．８以下、いくつかの実施形態では更に１．５以下の多分散度Ｍｗ／Ｍｎ、すなわち、重量平均分子量Ｍｗ対数平均分子量Ｍｎの比を有する。多分散度Ｍｗ／Ｍｎは、一般に、少なくとも１．１、典型的には少なくとも１．２、または少なくとも１．３である。低多分散度はかなり緊密な分子量分布を示すため、驚くほど低い多分散度の水溶性エステル化セルロースエーテルは非常に望ましい。分子量分布の高い緊密性は、個々の剤形の特性の再現性を増加させるため、及びポリマー分子と活性成分との相互作用の均一性を増加させるために、薬学的剤形中で賦形剤として作用するポリマーに望ましく、それが、剤形の効率性の予測可能性を最大にする。
【００３２】
Ｍｗ及びＭｎは、アセトニトリル４０体積部と、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する水性緩衝液６０体積部との混合物を移動相として使用して、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ５６（２０１１）７４３に従って測定される。移動相は８．０のｐＨに調整される。Ｍｗ及びＭｎの測定は、実施例においてより詳細に記載されている。
【００３３】
本発明のエステル化セルロースエーテルにおいて、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は、０．４以下、好ましくは０．３以下、より好ましくは０．２以下、最も好ましくは０．１以下、特に０．０５以下または更に０．０１以下である。中和度は、本質的にゼロであってもよく、それよりわずかに上、例えば、最大で１０−３または更に最大で１０−４だけであってもよい。本明細書で使用される場合、「中和度」という用語は、脱プロトン化カルボキシル基及びプロトン化カルボキシル基の合計に対する脱プロトン化カルボキシル基の比、すなわち、
中和度＝［−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−］／［−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−＋−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ］を定義する。
【００３４】
本発明のエステル化セルロースエーテルの別の本質的な性質は、その水溶解性である。驚くべきことに、本発明のエステル化セルロースエーテルは、２℃において少なくとも２．０重量パーセントの、水への溶解性を有する。すなわち、それは、２℃において、少なくとも２．０重量パーセントの水溶液、好ましくは少なくとも３．０重量パーセントの水溶液、より好ましくは少なくとも５．０重量パーセントの水溶液として溶解され得る。一般に、本発明のエステル化セルロースエーテルは、２℃の温度において、最大で２０重量パーセントの水溶液として、または最も好ましい実施形態では最大で３０重量パーセントの水溶液としてさえ溶解され得る。本明細書で使用される場合、「２℃においてｘ重量パーセントの水溶液」という用語は、エステル化セルロースエーテルが２℃において（１００−ｘ）ｇの水に可溶性であることを意味する。
【００３５】
より一般的な用語では、驚くべきことに、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含む本発明のエステル化セルロースエーテルは、エステル化セルロースエーテルの中和度が０．４を超えるかまたは上で列挙された好ましい範囲に上げない水性液体とエステル化セルロースエーテルをブレンドした場合であっても、例えば、エステル化セルロースエーテルを脱イオン化または蒸留水などの水のみとブレンドした場合であっても、１０℃未満、より好ましくは８℃未満、更により好ましくは５℃未満、最も好ましくは最大で３℃の温度において水性液体に可溶性であることが見出された。これにより、本発明のエステル化セルロースエーテルが、様々な用途において、例えば、コーティング及びカプセルを生成するために極めて有用となる。水性液体は、少量の有機液体希釈剤を追加的に含んでいてよい。しかしながら、水性液体は、一般に、水性液体の総重量を基準として、少なくとも８０、好ましくは少なくとも８５、より好ましくは少なくとも少なくとも９０、特に少なくとも９５重量パーセントの水を含むべきである。本明細書で使用される場合、「有機液体希釈剤」という用語は、１種の有機溶媒または２種以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機液体希釈剤は、酸素、窒素、または塩素のようなハロゲンなどの１つ以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。より好ましい有機液体希釈剤は、アルコール、例えばグリセロールなどの多官能性アルコール、または好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはｎ−プロパノールなどの単官能性アルコール、テトラヒドロフランなどのエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、またはメチルイソブチルケトンなどのケトン、エチルアセテートなどのアセテート、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、またはアセトニトリルなどのニトリルである。より好ましくは、有機液体希釈剤は、１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。水性液体は、塩基性化合物を含んでいてよいが、得られるエステル化セルロースエーテルと水性液体とのブレンドにおけるエステル化セルロースエーテルの基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は、０．４を超えるべきでなく、好ましくは０．３以下または０．２以下または０．１以下、より好ましくは０．０５以下または０．０１以下、最も好ましくは１０−３以下または更に１０−４以下である。好ましくは、水性液体は、実質的な量の塩基性化合物を含まない。より好ましくは、水性液体は、塩基性化合物を含有しない。更により好ましくは、水性液体は、水性液体の総重量を基準として、８０〜１００パーセント、好ましくは８５〜１００パーセント、より好ましくは９０〜１００パーセント、最も好ましくは９５〜１００パーセントの水、及び０〜２０パーセント、好ましくは０〜１５パーセント、より好ましくは０〜１０パーセント、最も好ましくは０〜５パーセントの有機液体希釈剤を含む。最も好ましくは、水性液体は、水、例えば、脱イオン水または蒸留水からなる。
【００３６】
実施例のセクションに記載されているように、水溶解性を決定する場合、本発明のエステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化セルロースエーテルの少なくとも８０重量％、典型的には少なくとも８５重量％、より典型的には少なくとも９０重量％、ほとんどの場合には少なくとも９５重量％が、２℃において２．５重量部のエステル化セルロースエーテルと９７．５重量部との混合物に溶解性である溶解性質を有する。典型的には、この溶解度は、２℃において５または１０重量部のエステル化セルロースエーテルと９５または９０重量部の水との混合物、または更に、２℃において２０重量部のエステル化セルロースエーテルと８０重量部の水との混合物にも観察される。
【００３７】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、２０℃において０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液として測定して、最大で１００ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大で５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大で５．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。一般に、粘度は、２０℃において０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液として測定して、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、より典型的には少なくとも１．８ｍＰａ・ｓ、更により典型的には少なくとも２．４ｍＰａ・ｓ、最も典型的には少なくとも２．８ｍＰａ・ｓである。エステル化セルロースエーテルの２．０重量％の溶液は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に記載されるように調製され、続いて、ＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ったウベローデ粘度測定を実施した。
【００３８】
その上、本発明のエステル化セルロースエーテルはアセトンに可溶性であり、高濃度でさえ驚くほどに低い粘度を有する。一般に、本発明のエステル化セルロースエーテルは、２０℃においてアセトン中１０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液として測定して、最大で１３ｍＰａ・ｓのみ、好ましくは最大で１０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大で６ｍＰａ・ｓの粘度を有する。本発明のエステル化セルロースエーテルは、２０℃においてアセトン中１０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液として測定して、典型的には２．０ｍＰａ・ｓ以上、より典型的には３．０ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有する。一般に、本発明のエステル化セルロースエーテルは、２０℃においてアセトン中２０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液として測定して、最大で４０ｍＰａ・ｓのみ、より好ましくは最大で３０ｍＰａ・ｓのみ、最も好ましくは更に最２５ｍＰａ・ｓ大でのみの粘度を有する。本発明のエステル化セルロースエーテルは、２０℃においてアセトン中２０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液として測定して、６ｍＰａ・ｓ以上、より典型的には１０ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有する。アセトン中に非常に低い粘度を有するエステル化セルロースエーテルは、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３７７７７号及び同第ＷＯ２０１４／１３７７７８号に開示されている。しかしながら、これらの特許刊行物に開示されているエステル化セルロースエーテルは、水溶性ではない。その上、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３７７７７号及び同第ＷＯ２０１４／１３７７７８号に開示されているエステル化セルロースエーテルは、コストがかかり、かつ解重合中にセルロースエーテルの変色をもたらし得る非常に激しい解重合プロセスに供した非常に低い粘度のセルロースエーテルから生成される。
【００３９】
広範囲の研究中、本特許出願の本発明者らは、驚くべきことに、エステル化セルロースエーテルが、上で定義される水性液体とブレンドされ、得られるブレンドの温度が、１０℃未満、好ましくは８℃未満、より好ましくは５℃未満、特に３℃以下の温度に設定される場合、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含む、知られているエステル化セルロースエーテルのより低い分子量部分が、水性液体に溶解されることを見出した。エステル化セルロースエーテルのより高い分子量部分は、１０℃未満の温度でさえ、溶解されていないままである。ブレンドの温度が１０℃以上の温度を有する場合、そのような部分的溶解は観察されない。特に、室温で、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含む、知られているエステル化セルロースエーテルは、顕著な程度まで水に溶解しない。
【００４０】
したがって、本発明の水溶性エステル化セルロースエーテルは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含む上述のエステル化セルロースエーテルを分画するためのプロセスにおいて生成され得、そのプロセスは、ａ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルを、上述した水性液体とブレンドし、得られるブレンドの温度を１０℃未満に設定して、エステル化セルロースエーテルの一部分を水性液体に溶解する工程と、ｂ）エステル化セルロースエーテルの非溶解部分を、ブレンドの残余から分離する工程と、ｃ）水性液体に溶解しているエステル化セルロースエーテルを回収する工程と、を含む。
【００４１】
工程ａ）においてブレンドを調製するために使用された水性液体の温度は、好ましくは０℃以上、典型的には１℃以上である。工程ａ）において使用された水性液体の温度は、典型的には最大で２０℃、好ましくは１０℃未満、より好ましくは８℃未満、更により好ましくは５℃未満、最も好ましくは最大で３℃である。一般に、エステル化セルロースエーテルは、１重量部のエステル化セルロースエーテル当たり、少なくとも５重量部、好ましくは少なくとも１０重量部、より好ましくは少なくとも２０重量部、一般に、最大で１００重量部、好ましくは最大で６０重量部、より好ましくは最大で４０重量部の水性液体とブレンドされる。
【００４２】
工程ａ）において得られるブレンドの温度が１０℃未満、好ましくは８℃未満、より好ましくは５℃未満、最も好ましくは３℃以下に設定されることが、分画プロセスにおいて必要不可欠である。得られるブレンドの温度は、一般に、少なくともマイナス２℃、典型的には０℃以上、より典型的には１℃以上に設定される。水性液体の温度が、エステル化セルロースエーテルとのブレンド前または後に調整されることは必要不可欠ではない。好ましくは、ブレンドは、最大で１週間、より好ましくは最大で７２時間、より好ましくは最大で２４時間の期間、上記の温度で放置される。好ましくは、ブレンドは、少なくとも１０分、好ましくは少なくとも３０分、より好ましくは少なくとも２時間の期間、上記の温度で放置される。
【００４３】
分画プロセスの工程ｂ）において、エステル化セルロースエーテルの非溶解部分は、遠心分離または濾過によるか、あるいは傾瀉による沈降などの知られている手法でブレンドの残余から分離され得る。それは、知られている目的によって使用され得る。上述した１０℃未満の温度でのブレンドの残余からのエステル化セルロースエーテルの分離後、ブレンドの残余は、驚くべきことに、溶解されたエステル化セルロースエーテルを依然として含む。溶解されたエステル化セルロースエーテルの部分は、一般に、エステル化セルロースエーテルの総重量を基準として、少なくとも１パーセント、典型的には少なくとも５パーセント、一般に、最大で７０パーセント、典型的には最大で５０パーセントである。溶解されたエステル化セルロースエーテルは、裸眼では不可視である。
【００４４】
分画プロセスの工程ｃ）において、水性液体に溶解されるエステル化セルロースエーテルは、溶解されたエステル化セルロースエーテルを含む水性液体を、少なくとも３０℃、好ましくは少なくとも４５℃より好ましくは少なくとも６０℃、最も好ましくは少なくとも８０℃の温度に加熱することによって回収される。典型的には、溶解されたエステル化セルロースエーテルを含む水性液体は、最大で９８℃、より典型的には最大で９５℃の温度に加熱される。そのような温度で、溶解されたエステル化セルロースエーテルは沈殿する。沈殿したエステル化セルロースエーテルは、遠心分離もしくは濾過によるか、または傾瀉による沈降などの知られている手法で水性液体から分離され得る。観察された加熱時のこのエステル化セルロースエーテルの非水溶性は可逆的である。分離されたエステル化セルロースエーテルは、１０℃未満の温度の水性液体中で可溶性である。あるいは、水性液体に溶解しているエステル化セルロースエーテルは、凍結乾燥による分画プロセスの工程ｃ）において回収される。
【００４５】
本発明の水溶性エステル化セルロースエーテルを回収する上述の方法は、エステル化セルロースエーテルをセルロースエーテルから生成するためのプロセスに統合され得る。よって、１つのプロセスが、ａ）脂肪族カルボン酸の存在下で、セルロースエーテルを、ジカルボン酸無水物と、またはジカルボン酸無水物及び脂肪族モノカルボン酸無水物の組み合わせと反応させて、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルを含む反応生成物混合物を生成させ、エステル化セルロースエーテルを反応生成物混合物から沈殿させ、沈殿したエステル化セルロースエーテルを水性液体とブレンドし、得られるブレンドの温度を１０℃未満に設定して、エステル化セルロースエーテルの一部分を水性液体に溶解する工程と、ｂ）エステル化セルロースエーテルの非溶解部分を、ブレンドの残余から分離する工程と、ｃ）水性液体に溶解しているエステル化セルロースエーテルを回収する工程と、を含む。
【００４６】
セルロースエーテルを、脂肪族カルボン酸の存在下で、ジカルボン酸無水物と、またはジカルボン酸無水物及び脂肪族モノカルボン酸無水物の組み合わせと反応させて、エステル化セルロースエーテルを含む反応生成物混合物を生成するプロセスは、例えば、米国特許第３，４３５，０２７号及び同第４，２２６，９８１号、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号または同第ＷＯ２０１３／１４８１５４号、または欧州特許出願第ＥＰ０２１９４２６号に記載される、知られている手法で実行され得る。
【００４７】
得られる反応生成物混合物は、エステル化セルロースエーテル、典型的には、反応媒体として使用される脂肪族カルボン酸、典型的には、反応触媒、例えば、カルボン酸アルカリ金属、典型的には、残りの量の１つ以上のエステル化剤、ならびに副生物、例えば、ジカルボン酸無水物及び任意に脂肪族モノカルボン酸無水物を含む。反応生成物混合物は、一般に、３〜６０重量パーセント、典型的には７〜３５重量パーセントのエステル化セルロースエーテル、一般に、１０〜９５重量パーセント、典型的には２０〜７０重量パーセントの脂肪族カルボン酸、一般に、１〜５０重量パーセント、典型的には５〜３０重量パーセントの反応触媒、例えば、カルボン酸アルカリ金属、一般に、０．１〜５０、典型的には２〜４０重量パーセントの微量成分、例えば、未反応ジカルボン酸無水物及び任意に未反応脂肪族モノカルボン酸無水物を含み、全ての百分率は、反応生成物混合物の総重量を基準とする。エステル化セルロースエーテルを含む反応生成物混合物は、一般に、６０℃以上、典型的には７５℃以上、一般に、最大で１１０℃、典型的には最大で９０℃の温度を有する。
【００４８】
エステル化反応の完了後、エステル化セルロースエーテルは、得られる反応生成物混合物から沈殿される。エステル化セルロースエーテルは、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願号ＷＯ２００５／１１５３３０第、欧州特許出願第ＥＰ０２１９４２６号、または国際特許出願第ＷＯ２０１３／１４８１５４号に記載され、知られている手法で反応混合物から沈殿させることができる。
【００４９】
その後、沈殿したエステル化セルロースエーテルを水性液体で洗浄する。好適な水性液体は更に上述されている。洗浄工程において、沈殿されたエステル化セルロースエーテルは、水性液体とブレンドされ、好ましくは２〜４００重量部、より好ましくは３〜３００重量部、及び最も好ましくは４〜１５０重量部の水性液体が、１重量部のエステル化セルロースエーテル当たりで使用される。洗浄工程は、１回または数回、好ましくは１回〜５回繰り返され得る。驚くべきことに、エステル化セルロースエーテル及び水性液体のブレンドが、１０℃未満、好ましくは８℃未満、より好ましくは５℃未満、及び最も好ましくは３℃以下の温度に設定される場合、沈殿されたエステル化セルロースエーテルの一部分が、洗浄目的で使用される水性液体中に溶解されることが見出された。
【００５０】
生成プロセスの工程ｂ）において、エステル化セルロースエーテルの非溶解部分、すなわち、１０℃未満の温度のエステル化セルロースエーテル及び水性液体のブレンドに溶解しないエステル化セルロースエーテルの部分は、分画プロセスの工程ｂ）において上述したブレンドの残余から分離し得る。
【００５１】
生成プロセスの工程ｃ）において、水性液体に溶解されるエステル化セルロースエーテルは、分画プロセスの工程ｃ）において上述したように回収される。更に上述した特性を有する本発明のエステル化セルロースエーテルは、生成プロセスの工程ｃ）において得られる。
【００５２】
本発明の別の態様は、水性希釈剤に溶解した本発明の上述したエステル化セルロースエーテルの１種以上を含む液体組成物である。本明細書で使用される場合、「液体組成物」という用語は、２５℃及び大気圧で液体である組成物を意味する。水性希釈剤は、好ましくは、水単独または上述した少量の有機液体希釈剤と混合された水である。この実施形態では、本発明の組成物は、有機液体希釈剤及び水の総重量を基準として、５０超、好ましくは少なくとも６５、より好ましくは少なくとも８０、最も好ましくは少なくとも少なくとも９０、特に少なくとも９５重量パーセントの水、及び５０未満、好ましくは最大で３５、より好ましくは最大で２０、最も好ましくは最大で１０、特に最大で５重量パーセントの有機液体希釈剤を含む。水性希釈剤は、塩基性化合物を含んでいてよいが、得られるエステル化セルロースエーテルと水性液体とのブレンドにおけるエステル化セルロースエーテルの基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は、０．４を超えるべきでなく、好ましくは０．３以下または０．２以下または０．１以下、より好ましくは０．０５以下または０．０１以下、最も好ましくは１０−３以下または更に１０−４以下である。好ましくは、水性希釈剤は、実質的な量の塩基性化合物を含まない。より好ましくは、水性希釈剤は、塩基性化合物を含有しない。液体組成物は、液体組成物の総重量を基準として、好ましくは、少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、更により好ましくは少なくとも１５重量％の本発明のエステル化セルロースエーテルを含む。液体組成物は、一般に、液体組成物の総重量を基準として、最大で２０重量％、または好ましい実施形態では、更に最大で３０重量％の本発明のエステル化セルロースエーテルを含む。本発明のエステル化セルロースエーテルは、液体組成物を−２℃〜１０℃未満、好ましくは０℃〜８℃未満、より好ましくは０．５℃〜５℃未満、最も好ましくは０．５℃〜３℃の温度に冷却することによって溶液にすることができる。
【００５３】
水性希釈剤及び上述のエステル化セルロースエーテルのうちの１種以上を含む液体組成物は、液体組成物を浸漬ピンと接触させる工程を含むカプセルの製造において特に有用である。エステル化セルロースエーテルの腸溶性性質に影響を及ぼし得るエステル化セルロースエーテルの部分的中和は必要ではない。更に、カプセルは約室温でさえも調製することができ、エネルギーの節約をもたらす。典型的には、１０℃未満の温度を有する液体の水性組成物は、少なくとも１５℃、好ましくは少なくとも２０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、最大で９５℃、好ましくは最大で７０℃、より好ましくは最大で６０℃の温度を有する浸漬ピンと接触される。カプセルは腸溶性性質を有する。
【００５４】
水性希釈剤及びそこへ溶解される上述のエステル化セルロースエーテルのうちの１種以上を含む液体組成物はまた、錠剤、顆粒、ペレット、カプレット、薬用飴、坐剤、ペッサリー、または埋め込み可能な剤形などの剤形をコーティングするのに有用である。
【００５５】
本発明の別の態様は、有機希釈剤及び本発明の上述のエステル化セルロースエーテルのうちの１種以上を含む液体組成物である。有機希釈剤は、液体組成物に単独で存在していてよく、または水と混合されていてよい。この実施形態では、本発明の組成物は、好ましくは、有機液体希釈剤及び水の総重量を基準として、少なくとも５０、より好ましくは少なくとも６５、最も好ましくは少なくとも７５、特に少なくとも９０重量パーセントの有機液体希釈剤、及び好ましくは最大で５０、より好ましくは最大で３５、最も好ましくは最大で２５、特に最大で１０重量パーセントの水を含む。最も好ましくは、有機希釈剤及び本発明の上述のエステル化セルロースエーテルのうちの１種以上を含む液体組成物は、実質的な量の水を含まない。好ましい有機希釈剤は更に上述されている。本発明のエステル化は、２０℃で、高濃度でアセトンなどの有機液体希釈剤に可溶性である。溶液は、高濃度、例えば、１０〜２０重量パーセントまたは更により高い濃度でさえ低粘度を有する。液体組成物は、液体組成物の総重量を基準として、好ましくは、少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、更により好ましくは少なくとも１５重量％の本発明のエステル化セルロースエーテルを含む。液体組成物は、一般に、液体組成物の総重量を基準として、最大で２０重量％、または好ましい実施形態では、更に最大で３０重量％の本発明のエステル化セルロースエーテルを含む。本発明のこの実施形態は、本発明が不十分な水溶解性の活性成分を含む場合特に有用である。
【００５６】
液体希釈剤及び上述のエステル化セルロースエーテルのうちの１種以上を含む本発明の組成物はまた、活性成分用の賦形剤系として有用であり、特に、肥料、除草剤、または殺虫剤などの活性成分、またはビタミン、ハーブ及びミネラル補助剤、及び薬物などの生物学的活性成分のための賦形剤系を調製するための中間体として有用である。したがって、本発明の組成物は、好ましくは、１種以上の活性成分、最も好ましくは１種以上の薬物を含む。「薬物」という用語は、慣用的であり、動物、特にヒトに投与した場合に有益な予防的及び／または治療的性質を有する化合物を意味する。本発明の液体組成物は、好ましくは、１〜４０パーセント、より好ましくは５〜３５パーセント、更により好ましくは７〜３０パーセント、最も好ましくは１０〜２５パーセントの上述の少なくとも１種のエステル化セルロースエーテル、及び４０〜９９パーセント、より好ましくは５０〜９４．９パーセント、更により好ましくは６５〜９２．５パーセント、最も好ましくは７０〜８９パーセントの更に上述されている液体希釈剤を含む。更に、本発明の液体組成物は、一般に、組成物の総重量を基準として、０〜４０パーセント、より好ましくは０．１〜４０パーセント、更により好ましくは０．５〜２５パーセント、最も好ましくは１〜１５パーセントの活性成分を含む。２０℃のアセトン中で１０重量％または更に２０重量％として測定されるエステル化セルロースエーテルの低粘度、及び１０℃未満の温度の水中でエステル化セルロースエーテルの高溶解性は、エステル化セルロースエーテルの高濃度の組み込み、すなわち、エステル化セルロースエーテル対液体希釈剤の高い比を可能にし、同時にほどよく低粘度の液体組成物を依然として提供する。これは、エステル化セルロースエーテル中に活性成分の固体分散体を生成するために２つの方法で利用され得る。１．エステル化セルロースエーテル／活性成分の比が、知られている、より多くの希釈組成物中と同様に維持される。この場合、エステル化セルロースエーテルのより高い濃度はまた、液体組成物中に活性成分のより高い濃度を、及びしたがって、固体分散体の生成において活性成分の増加した処理量をもたらし、同時に、活性成分の同じ安定性を維持する。２．あるいは、液体組成物中のエステル化セルロースエーテルの濃度のみが増加するが、活性成分の濃度は増加しない。これは、エステル化セルロースエーテル／活性成分のより高い比をもたらし、その比は、活性成分の処理量を減少させることなく、液体希釈剤の除去時にエステル化セルロースエーテルのマトリックスにおいて活性成分の改善された安定化をもたらす。これは、配合物が、活性成分の含有量を低減する必要なく、液体配合物中でエステル化セルロースエーテルのより高い含有量で行い、固体剤形中の活性成分の非晶質状態の改良された安定化を達成し得ることを意味する。本発明のエステル化セルロースエーテルは、液体組成物中の活性成分の高充填を可能にし、同時に固体分散体の調製においてほどよく高処理量を依然として達成する。
【００５７】
本発明の別の態様では、本発明の液体組成物は、薬物、上述の少なくとも１種のエステル化セルロースエーテル、及び任意に１種以上のアジュバントなどの少なくとも１種の活性成分を含む固体分散体を生成するために使用される。固体分散体は、液体希釈剤を組成物から除去することによって生成される。アセトンまたは別の有機溶媒におけるエステル化セルロースエーテルの低粘度は、エステル化セルロースエーテルの高濃度及びしたがって薬物の高濃度の組成物への組み込みを可能にし、同時に、液体組成物のほどよく低粘度を依然として維持する。これは、液体組成物が、コーティング目的のために使用される場合、または含むエステル化セルロースエーテルが、例えば、活性成分及びエステル化セルロースエーテルを含む固体分散体を調製するために、噴霧乾燥に供される場合、高処理量を達成するのに非常に有利である。その上、上述されるように、エステル化セルロースエーテル対活性成分の高い比を使用する液体配合物は、噴霧乾燥を用いて配合され得る。エステル化セルロースエーテル対活性成分の高い比は、不十分に可溶性である活性成分の過飽和を維持することにおいて、及びそのバイオアベイラビリティを増加するために所望される。
【００５８】
固体分散体の好ましい生成方法は噴霧乾燥による。「噴霧乾燥」という用語は、液体混合物を小さい液滴（微粒化）に分割し、液滴からの溶媒の蒸発のための強い駆動力がある噴霧乾燥装置中で溶媒を混合物から迅速に除去することを含むプロセスを指す。噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥機器は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、２０−５４〜２０−５７頁（６版１９８４）に一般に記載されている。噴霧乾燥プロセス及び機器の更なる詳細は、「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」、５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．シリーズ２（１９５４）、及びＭａｓｔｅｒｓ、Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（４版１９８５）によって概説される。有用な噴霧乾燥プロセスは、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、３４頁、７行目〜３５頁、２５行目に記載される。あるいは、本発明の固体分散体は、ｉ）ａ）上記で定義された少なくとも１種のエステル化セルロースエーテル、ｂ）１種以上の活性成分、及びｃ）１種以上の任意の添加剤をブレンドし、ｉｉ）そのブレンドを押出加工に付すことにより調製することができる。本明細書で使用される場合、「押出加工」という用語は、射出成形、溶融鋳造（ｍｅｌｔ  ｃａｓｔｉｎｇ）、及び圧縮成形として知られているプロセスを包含する。薬物などの活性成分を含む組成物を押出加工する、好ましくは溶融押出加工するための技術は知られており、「Ｊｏｅｒｇ  Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ、Ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ：プロセスから薬物送達技術まで、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ５４（２００２）１０７−１１７により、または欧州特許出願第ＥＰ０８７２２３３号に記載されている。本発明の固体分散体は、好ましくは、エステル化セルロースエーテルａ）及び活性成分ｂ）の総重量を基準として、ａ）２０〜９９．９パーセント、より好ましくは３０〜９８パーセント、最も好ましくは６０〜９５パーセントの上述のエステル化セルロースエーテル、及びｂ）好ましくは０．１〜８０パーセント、より好ましくは２〜７０パーセント、最も好ましくは５〜４０パーセントの活性成分を含む。エステル化セルロースエーテルａ）及び活性成分ｂ）を組み合わせた量は、固体分散体の総重量を基準として、好ましくは少なくとも７０パーセント、より好ましくは少なくとも８０パーセント、最も好ましくは少なくとも９０パーセントである。残りの量は、もしあれば、ｃ）以下に記載する１種以上のアジュバントからなる。固体分散体は、１種以上のエステル化セルロースエーテルａ）、１種以上の活性成分ｂ）、及び任意に１種以上のアジュバントｃ）を含み得るが、しかしながら、それらの総量は、一般に、上記の範囲内である。少なくとも１種のエステル化セルロースエーテル中に少なくとも１種の活性成分を含む固体分散体が形成されると、いくつかの処理操作を使用して、剤形へのその分散体の組み込みを促進することができる。これらの処理操作は、乾燥、顆粒化、及び挽きを含む。固体分散体中の任意のアジュバントの包含は、組成物を剤形に配合するために有���であり得る。本発明の固体分散体は、ストランド、ペレット、顆粒、丸薬、錠剤、カプレット、微粒子、カプセルまたは射出成形カプセルの中身の形態、または粉末、フィルム、ペースト、クリーム、懸濁液、またはスラリーの形態などの様々な形態であり得る。
【００５９】
本発明の液体組成物及び固体分散体は、着色剤、顔料、乳白剤、風味改善剤、酸化防止剤、及びそれらの任意の組み合わせなどの任意の添加剤を更に含んでよい。任意の添加剤は、好ましくは薬学的に許容される。有用な量及び種類の１種以上の任意のアジュバントは、当該技術分野において一般的に知られており、本発明の液体組成物または固体分散体の意図される最終用途に依存する。
【００６０】
これより本発明のいくつかの実施形態を以下の実施例において詳細に記載する。
【実施例】
【００６１】
他に言及しない限り、全ての部及び百分率は重量による。実施例では、以下の試験手順が使用される。
【００６２】
エーテル基及びエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ３５、３４６７〜３４６９頁に記載されているものと同じ手法で決定される。
【００６３】
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）でのエステル置換及びスクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でのエステル置換は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ２９、１５４８−１５５０頁」に従って決定される。エステル置換について報告された値は揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ」に記載されているように決定される）。
【００６４】
水溶解性
定性的決定：その乾燥重量を基準として２．０ｇのＨＰＭＣＡＳを９８．０ｇの水と激しい攪拌下で０．５℃において１６時間混合することによって２重量パーセントのＨＰＭＣＡＳと水との混合物を調製した。次いで、ＨＰＭＣＡＳと水との混合物の温度を５℃に上げた。エステル化セルロースエーテルの水溶解性を視覚的検査により決定した。ＨＰＭＣＡＳが５℃において２％で水溶性であるかどうかの決定を以下のように行った。「２％で水溶性−有」は、沈殿物のない溶液が上記の手順に従って得られたことを意味する。「２％で水溶性−無」は、その乾燥重量を基準として２．０ｇのＨＰＭＣＡＳを９８．０ｇの水と上記の手順に従って混合したときに、ＨＰＭＣＡＳの少なくともかなりの部分が溶解しないままであり沈殿物を形成したことを意味する。「２％で水溶性−部分的」は、その乾燥重量を基準として２．０ｇのＨＰＭＣＡＳを９８．０ｇの水と上記の手順に従って混合したときに、ＨＰＭＣＡＳのごく一部だけが溶解しないままであり沈殿物を形成したことを意味する。
【００６５】
定量的決定：その乾燥重量を基準として２．５重量部のＨＰＭＣＡＳを２℃の温度を有する９７．５重量部の脱イオン水に添加した後、２℃において６時間攪拌し、２℃において１６時間保存した。計量した量のこの混合物を、計量した遠心分離バイアルに移した。混合物の移した重量をＭ１（ｇ）として書き留めた。ＨＰＭＣＡＳ［Ｍ２］の移した重量は、（混合物の移した重量（ｇ）／１００ｇ＊２．５ｇ）として計算した。混合物を２℃において５０００ｒｐｍで（２８２３ｘｇ、Ｂｉｏｆｕｇｅ  Ｓｔｒａｔｏｓ遠心分離機、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）６０分間遠心分離した。遠心分離後、アリコートを液相から取り除き、乾燥した計量したバイアルに移した。移したアリコートの重量をＭ３（ｇ）として記録した。アリコートを１０５℃で１２時間乾燥させた。ＨＰＭＣＡＳの残りのｇを乾燥後に計量し、Ｍ４（ｇ）として記録した。
【００６６】
以下の表２の「２．５％で％水溶性」という用語は、２．５重量部のＨＰＭＣＡＳと９７．５重量部の脱イオン水との混合物に実際に溶解したＨＰＭＣＡＳの百分率を表示している。それは（Ｍ４／Ｍ２）＊（Ｍ１／Ｍ３）＊１００）として計算され、これは（液体アリコート中のＨＰＭＣＡＳのｇ／遠心分離バイアルに移されたＨＰＭＣＡＳのｇ）＊（遠心分離バイアルに移された混合物ｇ／遠心分離後の液体アリコートｇ）に相当する。
【００６７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量％のＨＰＭＣＡＳの溶液を「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ２９、１５４８−１５５０頁」に記載されているように調製し、続いて、ＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従って２０℃でウベローデ粘度測定を実施した。
【００６８】
その乾燥重量を基準として１０．０ｇのＨＰＭＣＡＳを９０．０ｇのアセトンと激しい攪拌下で室温において混合することによりアセトン中１０重量％のＨＰＭＣＡＳの溶液を調製した。混合物をローラーミキサーで約２４時間圧延した（ｒｏｌｌｅｄ）。Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙから商業的に入手可能なＭｅｇａｆｕｇｅ  １．０遠心分離機を使用して、その溶液を２０００ｒｐｍで３分間遠心分離した。ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ったウベローデ粘度測定を実施した。測定は２０℃で行った。
【００６９】
その乾燥重量を基準として２０．０ｇのＨＰＭＣＡＳを８０．０ｇのアセトンと激しい攪拌下で室温において混合することによりアセトン中２０重量％のＨＰＭＣＡＳの溶液を調製した。混合物をローラーミキサーで約２４時間圧延した（ｒｏｌｌｅｄ）。Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙから商業的に入手可能なＭｅｇａｆｕｇｅ  １．０遠心分離機を使用して、その溶液を２０００ｒｐｍで３分間遠心分離した。ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ったウベローデ粘度測定を実施した。測定は２０℃で行った。
【００７０】
Ｍｗ及びＭｎの決定
Ｍｗ及びＭｎは、別途言及されない限り、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３−７４７に従って測定される。移動相を、アセトニトリル４０体積部と、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する水性緩衝液６０体積部との混合物を混合することによって調製した。移動相を８．０のｐＨに調整した。セルロースエーテルエステルの溶液を、０．４５μｍの孔径のシリンジフィルターを通してＨＰＬＣバイアルに濾過した。
【００７１】
より具体的には、利用した化学物質及び溶媒は、以下の通りである。ポリエチレンオキシド基準物質（ＰＥＯＸ  ２０  Ｋ及びＰＥＯＸ  ３０  Ｋと省略される）を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ、カタログ番号ＰＬ２０８３−１００５及びＰＬ２０８３−２００５から購入した。
【００７２】
アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード９９．９％以上、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬ  ｐｌｕｓ）、カタログ番号３４９９８、水酸化ナトリウム（半導体グレード、９９．９９％、微量金属塩基）、カタログ番号３０６５７６、水（ＨＰＬＣグレード、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ  Ｐｌｕｓ）カタログ番号３４８７７、及び硝酸ナトリウム（９９，９９５％、微量金属塩基）カタログ番号２２９９３８を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。
【００７３】
リン酸二水素ナトリウム（９９．９９９％以上、ＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔ）カタログ番号７１４９２．を、ＦＬＵＫＡ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。
【００７４】
５ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ  ２０  Ｋの標準化溶液、２ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ  ３０  Ｋの基準溶液、及び２ｍｇ／ｍＬのＨＰＭＣＡＳの試料溶液を、計量した量のポリマーをバイアル中に添加し、測定した体積の移動相でそれを溶解させることによって、調製した。全ての溶液を、ＰＴＦＥコーティング磁気撹拌子を使用して撹拌しながら、２４時間、蓋の付いたバイアル中で、室温で溶解させた。
【００７５】
標準化溶液（ＰＥＯＸ  ２０  Ｋ、単一調製、Ｎ）及び基準溶液（ＰＥＯＸ  ３０  Ｋ、二重調製、Ｓ１及びＳ２）を、細孔径０．０２μｍ及び直径２５ｍｍのシリンジフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ  Ａｎａｔｏｐ  ２５、カタログ番号６８０９−２００２）、Ｗｈａｔｍａｎを通して、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。
【００７６】
試験試料溶液（ＨＰＭＣＡＳ、二重で調製、Ｔ１、Ｔ２）及び実験室基準（ＨＰＭＣＡＳ、単一調製、ＬＳ）を、細孔径０．４５μｍのシリンジフィルター（Ｎｙｌｏｎ、例えば、Ａｃｒｏｄｉｓｃ  １３ｍｍ  ＶＷＲ  カタログ番号５１４−４０１０）を通して、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。
【００７７】
クロマトグラフ条件及び実行シーケンスを、Ｃｈｅｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３−７４８）によって記載される通りに実施した。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳ器具一式は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡからのＨＰ１１００  ＨＰＬＣシステム、ＤＡＷＮ  Ｈｅｌｅｏｓ  ＩＩ  １８角度レーザ光散乱検出器及びＯＰＴＩＬＡＢ  ｒｅｘ屈折率検出器（両方ともＷｙａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡから）を含んだ。分析サイズ排除カラム（ＴＳＫ−ＧＥＬ（登録商標）ＧＭＰＷＸＬ、３００×７．８ｍｍ）をＴｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方を３５℃で作動させた。分析ＳＥＣカラムを、室温（２４±５℃）で作動させた。移動相は、以下の通り調製した、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０容量部の水性緩衝液との混合物であった。
【００７８】
水性緩衝液：７．２０ｇのリン酸二水素ナトリウム及び１０．２ｇの硝酸ナトリウムを、溶解するまで撹拌下で清潔な２Ｌのガラスボトル中の１．２Ｌの精製水に添加した。
【００７９】
移動相：８００ｍＬのアセトニトリルを、上で調製した１．２Ｌの水性緩衝液に添加し、良好な混合物が得られ、温度が周囲温度と平衡になるまで撹拌した。
【００８０】
移動相を、１０ＭのＮａＯＨで８．０のｐＨに調整し、０．２ｍナイロン膜フィルターを通して濾過した。流量は、インライン脱ガスを用いて０．５ｍＬ／分であった。注入容量は、１００μＬであり、分析時間は、３５分であった。
【００８１】
ＨＰＭＣＡＳに対して、０．１２０ｍＬ／ｇのｄｎ／ｄｃ値（屈折率増分）を使用して、Ｗｙａｔｔ  ＡＳＴＲＡソフトウェア（バージョン５．３．４．２０）によって、ＭＡＬＬＳデータを収集及び処理した。検出器の光散乱信号（番号１〜４、１７、及び１８）は、分子量計算で使用しなかった。代表的なクロマトグラフ実行シーケンスは、以下：Ｂ、Ｎ、ＬＳ、Ｓ１（５×）、Ｓ２、Ｔ１（２×）、Ｔ２（２×）、Ｔ３（２×）、Ｔ４（２×）、Ｓ２、Ｔ５（２×）など、Ｓ２、ＬＳ、Ｗの通りであり、ここで、Ｂは、移動相のブランク注入を表し、Ｎ１は、標準化溶液を表し、ＬＳは、実験室基準ＨＰＭＣＡＳを表し、Ｓ１及びＳ２は、それぞれ基準溶液１及び２を表し、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、及びＴ５は、試験試料溶液を表し、Ｗは、水注入を表す。（２×）及び（５×）は、同一溶液の注入数を示す。
【００８２】
ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方を、製造業者の推奨手順及び頻度で、定期的に較正した。５ｍｇ／ｍＬのポリエチレンオキシド基準（ＰＥＯＸ２０  Ｋ）の１００μＬ注入を、各実行シーケンスに対して、９０°検出器に対して全ての角度光散乱検出器を標準化するために採用した。
【００８３】
この単分散ポリマー基準の使用はまた、ＯＰＴＩＬＡＢとＤＡＷＮとの間の容量遅延の決定を可能にし、屈折率信号に対する光散乱信号の適当な整合を可能にした。これは、各データスライスに対する重量平均分子量（Ｍｗ）の計算のために必要である。
【００８４】
実施例１：水溶性ＨＰＭＣＡＳの調製
以下の表１に列挙される特性を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を、本発明の水溶性ＨＰＭＣＡＳを生成するための出発材料として使用した。２０℃の温度を有する７５０ｇのＨＰＭＣＡＳを、２時間の撹拌下で、２℃の温度を有する４．６リットルの水中で懸濁し、１２時間３℃で貯蔵した。ＨＰＭＣＡＳ及び水の得られるブレンドは、３℃の温度を有した。ＨＰＭＣＡＳの一部分を、３℃の温度でブレンドに溶解した。次いで、ブレンドの液体部分を、１℃の温度で遠心分離（微量遠心管１．０、Ｈｅｒａｅｕｓ、１００００ｒｐｍ、２０分）によって、懸濁したＨＰＭＣＡＳから分離した。
【００８５】
ＨＰＭＣＡＳ出発材料及び得られた水溶性ＨＰＭＣＡＳの特性は、以下の表１に列挙されている。以下の表１に列挙されている特性に加えて、アセトン中の水溶性ＨＰＭＣＡＳの２０重量％の溶液の粘度を決定した。それは、２２．８ｍＰａ・ｓであった。
【００８６】
ＷＯ２０１４／１３７７７７に記載されるような比較例ＣＥ−１１〜ＣＥ−１６、ＣＥ−Ｄ、及びＣＥ−ＥのＨＰＭＣＡＳ
比較例ＣＥ−１１〜ＣＥ−１６ならびに比較例ＣＥ−Ｄ及びＣＥ−Ｅは、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３７７７７号の実施例１１〜１６ならびに比較例Ｄ及びＥに相当する。それらの生成は、国際特許出願ＷＯ２０１４／１３７７７７において２２及び２３頁に詳細に記載されている。
【００８７】
ＷＯ２０１４／０３１４２２に記載されるような比較例ＣＥ−ＣのＨＰＭＣＡＳ
比較例ＣＥ−Ｃは、国際特許出願ＷＯ２０１４／０３１４２２の比較例Ｃに相当する。その生成は、国際特許出願ＷＯ２０１４／０３１４２２において２５頁に詳細に記載されている。
【００８８】
比較例ＣＥ−Ｈ〜ＣＥ−Ｊ
比較例ＣＥ−Ｈ〜ＣＥ−Ｊは、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３７７７７号の比較例Ｈ〜Ｊに相当する。ＷＯ２０１４／１３７７７７の２４頁及び国際特許出願第ＷＯ２０１１／１５９６２６号の１及び２頁に開示されているように、ＨＰＭＣＡＳは現在、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）から商業的に入手可能であり、商品名「ＡＱＯＡＴ」で知られている。Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕは、種々のｐＨレベルの腸溶性保護を提供するために、置換基レベルの異なる組み合わせを有する、３つの等級のＡＱＯＡＴポリマー、典型的には、ＡＳ−ＬＦまたはＡＳ−ＬＧなど、良好（ｆｉｎｅ）に対して記号表示「Ｆ」または「Ｇ」が後に続く、ＡＳ−Ｌ、ＡＳ−Ｍ、及びＡＳ−Ｈを製造している。それらの販売仕様は、ＷＯ２０１１／１５９６２６の２頁の表１及びＷＯ２０１４／１３７７７７の２４頁に列挙されている。Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕの技術パンフレット「Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  ＡＱＯＡＴ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ」の０４．９  ０５．２／５００版によれば、ＡＱＯＡＴポリマーの全ての等級は１０％ＮａＯＨに可溶性であるが、精製水には不溶性である。ＡＱＯＡＴポリマーの全ての等級の分析されたサンプルのデータは、ＷＯ２０１１／１５９６２６の１３頁の表２に開示されている。
【００８９】
比較例ＣＥ−１１〜ＣＥ−１６、ＣＥ−Ｃ、ＣＥ−Ｄ、ＣＥ−Ｅ、及びＣＥ−Ｈ〜ＣＥ−ＪのＨＰＭＣＡＳの特性を以下の表１に列挙する。「ｎ．ａ．」という略語は、「未評価」を意味する。
【００９０】
【表１−１】
0006356923.tif 000003
【００９１】
【表１−２】
0006356923.tif 000004
【００９２】
実施例２：水溶性ＨＰＭＣＡＳからのカプセルの調製
実施例１の手順に従って得られた２５重量％の水溶性ＨＰＭＣＡＳの水溶液を、ＨＰＭＣＡＳを２℃の温度において脱イオン水に溶解させることによって調製した。
【００９３】
２１℃、３０℃、及び５５℃の温度をそれぞれ有する金属ピンを５℃の温度を有するＨＰＭＣＡＳ溶液に浸漬することによってカプセルシェルを生成した。次いで、ピンをＨＰＭＣＡＳ水溶液から引き抜き、フィルムを成形ピン上に形成させた。カプセルシェルがこれらの温度のそれぞれでピン上に形成した。室温（２１℃）を有するピン上に形成されたカプセルシェルを室温で乾燥させ、３０℃の温度を有するピン上に形成されたカプセルシェルを３０℃で乾燥させ、５５℃の温度を有するピン上に形成されたカプセルシェルを５５℃で乾燥させた。
【００９４】
胃の酸性環境におけるカプセルシェルの溶解性を試験するために、カプセルシェルを破砕して断片とし、０．１ＮのＨＣｌに浸した。カプセル断片を２１℃の温度で１２時間そこで放置した。この１２時間の間、カプセル断片は０．１ＮのＨＣｌに溶解しなかった。この１２時間全体の間、０．１ＮのＨＣｌ中の保護されていない目によってカプセル断片が見えた。図１Ａ、２Ａ、及び３Ａは、０．１ＮのＨＣｌ中のカプセルシェルの非溶解断片を示す。図１Ａは、室温を有するピン上に調製されるカプセルシェルの断片を例証し、図１Ｂは、３０℃の温度を有するピン上に調製されるカプセルシェルの断片を例証し、図１Ｃは、５５℃の温度を有するピン上に調製されるカプセルシェルの断片を例証する。
【００９５】
中性環境におけるカプセルシェルの溶解性を試験するために、０．１ＮのＨＣｌをカプセル断片から注ぎ、カプセル断片を６．８のｐＨを有するＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝溶液（一リン酸二ナトリウム及びクエン酸を含有する）に入れた。約６０分後、カプセルシェルの全ての断片がｐＨ６．８の緩衝液に完全に溶解し、透明な溶液が残った。図１Ｂ、２Ｂ、及び３Ｂは、図１Ａ、２Ａ、及び３Ａにおいて示されたカプセルシェルの非溶解断片が入れられたｐＨ６．８のＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝溶液の写真描写である。カプセルシェルの全ての断片がｐＨ６．８のＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝溶液に溶解する。
【００９６】
実施例２は、本発明のエステル化セルロースエーテルが、高濃度、例えば、２５重量％の濃度の水に溶解し得ることを例証する。水中の本発明のエステル化セルロースエーテルの非常に濃縮された溶液を提供する性能は、エステル化セルロースエーテルからカプセルシェルまたはコーティングを生成するためか、または高処理量でエステル化セルロースエーテル中に薬物の固体分散体を生成するための効率的かつ環境に優しいプロセスを可能にする。エステル化セルロースエーテルの腸溶性性質に影響を及ぼし得る部分的中和は必要ではない。その上、実施例２は、カプセルが、室温でさえも調製され得ることを例証する。
【００９７】
その上、上の表１は、高濃度でさえ、２０℃でのアセトン中の本発明のエステル化セルロースエーテルの低粘度を例証する。アセトンなどの有機溶媒中の本発明のエステル化セルロースエーテルの非常に濃縮された溶液を提供する性能は、エステル化セルロースエーテルからカプセルまたはコーティングを生成するためか、または高処理量でエステル化セルロースエーテル中に薬物の固体分散体を生成するための効率的なプロセスを可能にする。
【図１Ａ】
0006356923.tif 000005
【図１Ｂ】
0006356923.tif 000006
【図２Ａ】
0006356923.tif 000007
【図２Ｂ】
0006356923.tif 000008
【図３Ａ】
0006356923.tif 000009
【図３Ｂ】
0006356923.tif 000010