(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
0006317345.tif 000021
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは、式Ａの−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２基が、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ又は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２（ここで、ＲはＣ１−１８アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−８シクロアルキルから選ばれる）である、当該化合物の誘導体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、及び１又は２以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３】
１又は２以上の追加の医薬成分をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１又は２以上の追加の医薬成分がアナンダミド、オレイルエタノールアミド及びパルミトイルエタノールアミドから選ばれる、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
その発症又は兆候がＦＡＡＨ酵素の基質と関連する症状の処置又は予防のための、請求項２〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記症状が、エンドカンナビノイド系と関連する疾患である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記疾患が、食欲抑制、肥満、代謝疾患、悪液質、無食欲症、疼痛、炎症、神経毒性、神経外傷、脳卒中、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、ジル‐ド‐ラ‐ツレット症候群、遅発性ジスキネジア、ジストニア、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、てんかん、統合失調症、不安症、うつ病、不眠症、悪心、嘔吐、アルコール疾患、オピエート、ニコチン、コカイン、アルコール及び精神刺激薬などの薬物依存症、高血圧、循環性ショック、心筋再潅流傷害、アテローム性動脈硬化、ぜんそく、緑内障、網膜症、癌、炎症性腸疾患、急性及び慢性肝疾患、例えば肝炎及び肝硬変、関節炎並びに骨粗しょう症から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
Ｎ−メチルシクロペンチルアミンの酸塩の合成方法を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法であって、シクロペンチルアミンと、クロロホルメート又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートとを反応させてシクロペンチルカルバメートを形成し、その後前記シクロペンチルカルバメートを還元し、そしてＮ−メチルシクロペンチルアミンの酸塩へと酸性化することを含む、前記方法。
【請求項９】
Ｎ−メチルシクロペンチルアミンの酸塩の合成方法を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法であって、メチルアミンの酸塩の存在下、シクロペンタノンを還元的アミノ化することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、化合物及びそれらの使用に関し、特に化合物及び脂肪酸アミドヒドロラーゼ (fatty acid amide hydrolase)（ＦＡＡＨ）酵素によって分解される基質、例えば神経伝達物質であるアナンダミドと関連する症状の処置又は予防におけるそれらの化合物の治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景技術
ＦＡＡＨ酵素は、アナンダミド（Ｎ−アラキドノイルエタノールアミン）、Ｎ−オレイルエタノールアミン、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、及びオレアミドなどの脂肪酸アミドを分解する。アナンダミドは、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミン、又はＡＥＡとしても知られ、動物及びヒトの臓器内、特に脳内に見出される内因性のカンナビノイド神経伝達物質である。アナンダミドが、バニロイド受容体に結合することも見出されている。アナンダミドは、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）酵素により、エタノールアミン及びアラキドン酸に分解される。従って、ＦＡＡＨの阻害剤は、アナンダミドのレベル上昇を引き起こす。
【０００３】
アナンダミドは、エンドカンナビノイド系における神経伝達物質であり、カンナビノイド受容体を刺激する。カンナビノイド受容体、例えばＣＢ１及びＣＢ２は、Ｇタンパク質共役型受容体である。ＣＢ１は主に中枢神経系に見出される一方、ＣＢ２は主に末梢組織に見出される。エンドカンナビノイド系は、中枢及び末梢神経系、並びに末梢臓器の両方において、ますます多くの生理学的機能に関与するとされてきた。エンドカンナビノイド系の活性の調節は、広範囲の全く異なる疾患及び病理学的状態に可能性のある治療効果を有することが示されてきた。従って、エンドカンナビノイド系、及びＦＡＡＨ酵素は特に、多くの疾患に向けた可能性のある処置を開発するための治療標的となっている。エンドカンナビノイド系は、食欲抑制（appetite regulation）、肥満（obesity）、代謝疾患（metabolic disorders）、悪液質（cachexia）、無食欲症（anorexia）、疼痛（pain）、炎症（inflammation）、神経毒性（neurotoxicity）、神経外傷（neurotrauma）、脳卒中（stroke）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、脊髄損傷（spinal cord injury）、パーキンソン病（Parkinson’s disease）、レボドパ誘発性ジスキネジア（levodopa-induced dyskinesia）、ハンチントン病（Huntington’s disease）、ジル‐ド‐ラ‐ツレット症候群（Gilles de la Tourette’s syndrome）、遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）、ジストニア（dystonia）、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）、アルツハイマー病（Alzheimer’s disease）、てんかん（epilepsy）、統合失調症（schizophrenia）、不安症（anxiety）、うつ病（depression）、不眠症（insomnia）、悪心（nausea）、嘔吐（emesis）、アルコール疾患（alcohol disorders）、オピエート、ニコチン、コカイン、アルコール及び精神刺激薬などの薬物依存症、高血圧（hypertension）、循環性ショック（circulatory shock）、心筋再潅流傷害（myocardial reperfusion injury）、アテローム性動脈硬化（atherosclerosis）、ぜんそく（asthma）、緑内障（glaucoma）、網膜症（retinopathy）、癌（cancer）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）、急性及び慢性肝疾患、例えば肝炎及び肝硬変、関節炎（arthritis）並びに骨粗しょう症（osteoporosis）に関与するとされてきた。エンドカンナビノイド系、及びそれに付随する症状は、Pacher et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58:389-462において考察されている。
【０００４】
内因性のＦＡＡＨ基質、例えばアナンダミドなどのレベルを調節して、この基質が、今度はエンドカンナビノイド系を調節するようにするために、ＦＡＡＨ酵素の阻害剤が開発されている。これにより、エンドカンナビノイド系に付随する症状及び疾患の、少なくとも部分的な処置又は予防が可能になる。
【０００５】
ＦＡＡＨの基質は、その他の受容体、例えばバニロイド受容体に結合する、及び／又はその他の情報伝達経路に関与するので、ＦＡＡＨの阻害剤により、その他の経路、又は系、例えばバニロイド系に付随する症状又は疾患の、少なくとも部分的な処置又は予防が可能になることもある。
【０００６】
国際公開第２０１０／０７４５８８号には、ＦＡＡＨの阻害剤である化合物が開示されている。Kasnanen et al. (Heikki Kasnanen, Mikko J. Myllymaki, Anna Minkkila, Antti O. Kataja, Susanna M. Saario, Tapio Nevalainen, Ari M. P. Koskinen、及びAntti Poso. Chem Med Chem 2010, 5(2), 213 − 231)には、ＦＡＡＨ阻害剤であるカルバメート化合物が開示されている。特に、化合物６ｂは、イミダゾール構造を含有するＦＡＡＨ阻害剤である。しかしながらこの化合物は、この論文に記載の、イミダゾール構造を含有していないその他多くのカルバメート化合物と比較して、弱いＦＡＡＨ阻害剤である。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概要
第１の態様では、本発明は、以下の構造:
【化１】
0006317345.tif 000002
を有する化合物、若しくは薬学的に許容される塩、又はその誘導体を提供する。
【０００８】
本発明の化合物は、酵素脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の活性を調節することが見出されている。さらには、これが比較的強力であって、比較的高い末梢選択性を有し（すなわちこれが、中枢神経系組織と比較して末梢組織においてさらに高い程度にまでＦＡＡＨを阻害し）、比較的、代謝安定であることが示されている。特に、本発明の化合物は、国際公開第２０１０／０７４５８８号に開示されている化合物と比較して、一つ又は複数のこれらの特性に関連してさらに良好な結果を与えることが示されている。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」には、無機塩基を有する塩、有機塩基を有する塩、無機酸を有する塩、有機酸を有する塩、及び、塩基性又は酸性アミノ酸を有する塩が挙げられる。酸を有する塩は特に、場合によって使用してもよい。代表的な塩には、塩酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸塩、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸塩、リン酸塩、硫酸塩、安息香酸塩、２−ヒドロキシ−安息香酸塩、Ｓ−（＋）−マンデル酸塩、Ｓ−（−）−マレイン酸塩、Ｓ−（−）ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１−Ｒ−（−）−カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、及びシュウ酸塩が挙げられる。本発明の化合物は、溶媒和物（例えば水和物）又は非溶媒和物（例えば非水和物）の形態のいずれかであってもよい。溶媒和物の形態をとる場合では、加えられる溶媒は、アルコール、例えばプロパン−２−オールであってもよい。
【００１０】
本発明の化合物の「薬学的に許容される誘導体」は、化合物の一つ又は複数の基が、別の分子との反応により修飾されている誘導体である。例えば誘導体は、ＮＨ2基の、ＮＨＲ又はＮＲ2への修飾であって、ＲがＣ1-18アルキル（例えばＣ1-6アルキル）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキル、又はそれらの組み合わせであってもよい修飾を含む。そのような誘導体は、以下のスキームに従って生成してもよい。
【００１１】
【化２】
0006317345.tif 000003
【００１２】
例えば、誘導体には、４−（３−アミノフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドのＮＨ2基と、Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏイソシアネートと(R. G. Arnold, J. A. Nelson, J. J. Verbanc: Recent Advances in Isocyanate Chemistry Chemical Reviews, 57(1), 47-76, 1957、及びその中の参考文献を見られたい)から、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ誘導体を形成する、又はＣｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃｌと、ＮＨＲ2と（H. Babad, A. G. Zeiler: Chemistry of Phosgene Chemical Reviews, 73(1), 75-91, 1973、及びその中の参考文献を見られたい）から、ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＲ2を形成する反応の生成物が挙げられ、式中、Ｒは、Ｃ1-18アルキル（例えばＣ1-6アルキル）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキル、又はそれらの組み合わせであってもよい。薬学的に許容される誘導体は、いかなる好適なやり方でも生成することができ、それらの生成方法は、有機化学及び医化学（例えば、好適な方法は、Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th edition, Longman, 1989に開示されている）の周知の原理に基づいて当業者には明らかであろう。明らかに、誘導体は、ＦＡＡＨを阻害することが可能であって末梢選択性を示すはずである、すなわち、それらは上の構造に類似した特性を示すはずである。これらの特性を試験する好適な方法は、当業者に周知であり、本明細書に記載されている。
【００１３】
用語「Ｃx-yアルキル」は、本明細書で使用する場合、ｘからｙ個の炭素原子を含有する、直線又は分岐した飽和炭化水素基を指す。例えば、Ｃ1-6アルキルは、１から６個の炭素原子を含有する直線又は分岐した飽和炭化水素基を指す。Ｃ1-6アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びへキシルが挙げられる。好ましくは、炭化水素基は直線である。
【００１４】
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、Ｃ6-12単環式又は二環式炭化水素環を指し、ここで少なくとも一つの環は芳香族である。そのような基の例には、フェニル、ナフタレニル、及びテトラヒドロナフタレニルが挙げられる。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、５〜６員の単環式芳香族、又は縮合した８〜１０員の二環式芳香族環であり、これらの単環式、又は二環式環は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。そのような単環式芳香族環の例には、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニル等が挙げられる。そのような二環式芳香族環の例には、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、及びイミダゾピリジルが挙げられる。
【００１６】
二環式環という文脈における、用語「二環式環」及び「縮合」は、二つの環であって、二原子間の結合全体で一つに結合しているもの（例えばナフタレン）、架橋を形成する一連の原子全体で一つに結合しているもの（例えばキヌクリジン）、又は単一原子において一つに結合してスピロ化合物を形成しているもの（例えば１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン、及びＮ，３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−９イル）を指す。
【００１７】
用語「Ｃx-yシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、単一環式、二環式、又は三環式であることが可能な、ｘ〜ｙ個の炭素原子の飽和炭化水素環を指す。例えば、Ｃ3-8シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子の、単一環式、二環式、又は三環式飽和炭化水素環を指す。Ｃ3-8シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
【００１８】
塩及び誘導体を調製する一般的方法は、当業者に周知である。塩及び誘導体の薬学的許容性は、製剤処理工程の性質、及びイン・ビボでの挙動など、多様な因子に依存するであろうし、当業者は本開示を考慮して、そのような因子を容易に評価できるであろう。
【００１９】
本発明の化合物が、代替の互変異性型（例えばケト／エノール、アミド／イミド酸）として存在する可能性がある場合、本発明は、単独での個々の互変異性体、及びあらゆる割合での互変異性体の混合物に関する。
【００２０】
本発明の第２の態様に準拠して、本発明の第１の態様に従う化合物を、一つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、本発明の第１の態様の化合物のいずれかを、薬学的に許容されるいずれかの、担体、助剤、又はビヒクルとともに含む。本発明の医薬組成物において使用してもよい、医薬的に許容される、担体、助剤、及びビヒクルは、従来から製剤処方の分野において使用されているものであり、砂糖、糖アルコール、でんぷん、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧剤により、直腸に、経鼻的に、口腔内に、経膣的に、又は埋め込み式リザーバーを通じて投与されてもよい。経口投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容される、担体、助剤、又はビヒクルのいずれかを含有していてもよい。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、腱滑液鞘内、胸骨内、髄こう内、病変内、及び頭蓋内への、注射又は点滴技術を含む。
【００２３】
医薬組成物は、殺菌済み注射可能な調製物の形態をとって、例えば、殺菌済み注射可能な水溶液、又は油性の懸濁液としてであってもよい。この懸濁液は、当該技術分野で公知の技術に従い、好適な分散剤又は湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０等）、及び沈殿防止剤を使用して処方してもよい。殺菌済み注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、殺菌済み注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。使用してもよい、許容されるビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、殺菌済み不揮発性油は、従来、溶媒、又は懸濁媒質として使用されている。この目的のために、合成されたモノ又はジグリセリドを含むあらゆる無刺激性の不揮発性油を使用してもよい。脂肪酸、例えばオレイン酸、及びそのグリセリド誘導体は、注射液の調製に有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えばオリブ油又はヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化版がそうである。これらの油溶液、又は懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤若しくは分散剤、例えばＰｈ．Ｈｅｌｖに記載のもの、又は同様なアルコールを含有してもよい。
【００２４】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、及び水性の懸濁液、及び溶液を含むがこれらには限定はされない、経口的に許容されるあらゆる剤形で経口投与されてもよい。これらの剤形は、製剤処方の技術分野で周知の技術に従って調整される。経口使用向けの錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも、典型的に添加される。カプセル剤形での経口投与向けでは、有用な希釈剤には、ラクトース、及び乾燥させたトウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合には、活性成分は、懸濁剤及び沈殿防止剤と配合される。もし所望であれば、特定の甘味料、及び／又は香味料、及び／又は着色剤を添加してもよい。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、直腸内投与向けの坐薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物を、室温で固体であるが直腸温では液体であり、従って直腸内で融解して活性成分を放出することになる好適な非刺激性賦形剤と、本発明の化合物とを混合することにより調製することができる。そのような物質には、ココアバター、蜜ろう、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらには限定されない。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、経鼻的なエアロゾル又は吸入により、投与されてもよい。そのような組成物は、製剤処方の技術分野で公知の技術に従って調製され、通常生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコール、若しくはその他の好適な保存剤、生物学的利用能を強化する吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又はその他の当該技術分野で公知の可溶化剤、若しくは分散剤を使用して、調製してもよい。
【００２７】
本発明の化合物は、1回の投与当たり、約１〜約２０，０００μｇ／ｋｇの投与量、例えば、約１〜約１０，０００μｇ／ｋｇ、約１〜約５，０００μｇ／ｋｇ、約１〜約３，０００μｇ／ｋｇ、約１〜約２，０００μｇ／ｋｇ、約１〜約１，５００μｇ／ｋｇ、約１〜約１，０００μｇ／ｋｇ、約１〜約５００μｇ／ｋｇ、約１〜約２５０μｇ／ｋｇ、約１〜約１００μｇ／ｋｇ、約１〜約５０μｇ／ｋｇ、又は約１〜約２５μｇ／ｋｇで投与されてもよく、これは、処置又は予防すべき症状、及び化合物を投与されることになる対象の性質による。多くの例では、投与量は、1回の投与当たり、約１〜約１０μｇ／ｋｇであってもよい。特定の実施形態では、投与量は、1回の投与当たり、約２５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、又は約１０μｇ／ｋｇであってもよい。所与の化合物向けの投与計画は、本開示を入手できる当業者によって容易に決定することができる可能性がある。
【００２８】
特定の一実施形態では、本発明の医薬組成物はさらに、一つ又は複数の追加の医薬活性成分を含む。本発明の化合物は、一つ又は複数の追加の医薬活性成分、例えばアナンダミド、オレイルエタノールアミド、又はパルミトイルエタノールアミドとともに投与されてもよい。これは、本発明の化合物と、一つ又は複数の追加の医薬的活性成分とを含む、単一組成物の形態をとってもよい。あるいはこれは、二つ以上の別個の組成物であってもよく、この場合、本発明の化合物は、一つの組成物に含有されていてもよく、一つ又は複数のさらなる医薬的活性成分は、一つ又は複数の別個の組成物に含まれていてもよい。
【００２９】
従って、本発明の化合物の投与は、一つ又は複数の追加の医薬活性成分に関して、同時、又は交互であってもよい。
【００３０】
第３の態様では、本発明は、治療における使用のための、本発明の第１の態様に従う化合物、又は第２の態様に従う組成物を提供する。
【００３１】
第４の態様では、本発明は、発症又は兆候がＦＡＡＨ酵素の基質に関連する症状の処置又は予防において使用するための、本発明の第１の態様に従う化合物、又は第２の態様に従う組成物を提供する。
【００３２】
本発明はまた、発症又は兆候がＦＡＡＨ酵素の基質に関連する症状の処置又は予防のための薬剤の製造における、本発明の第１の態様に従う化合物、又は第２の態様に従う組成物の使用を提供する。
【００３３】
発症又は症状がＦＡＡＨ酵素の基質に関連する複数の兆候は、当業者には既知である。これらのいくつかは、上に記載されている。
【００３４】
第５の態様では、本発明は、発症又は兆候がＦＡＡＨ酵素の基質に関連する症状の処置又は予防の方法も提供し、方法は、そのような処置又は予防を必要とする対象に、本発明の第１の態様に従う化合物、又は第２の態様に従う組成物の、治療上有効な量を投与する方法を含む。
【００３５】
症状がエンドカンナビノイド系に付随する障害である場合の、第４の態様に従う化合物、又は第５の態様に従う方法。
【００３６】
特定の実施形態では、治療されることになる症状は：
（ｉ）疼痛、特に急性又は慢性の神経原性の疼痛（neurogenic pain）、例えば偏頭痛（migraine）及び神経障害性の疼痛（例えば代謝性神経障害性の疼痛、ヘルペス後神経痛（post-herpetic neuralgia）、三叉神経痛（trigeminal neuralgia））；偏頭痛；急性又は慢性炎症性疼痛、炎症性疾患、例えば関節炎、リウマチ性関節炎（rheumatoid arthritis）、骨関節炎（osteoarthritis）、骨粗しょう症、脊椎炎（spondylitis）、痛風（gout）、血管炎（vasculitis）、クローン病、及び過敏性腸症候群に関連するもの等；急性又は慢性の末梢疼痛；癌疼痛；
【００３７】
（ｉｉ）特に化学療法の結果として生じる、眩暈（dizziness）、嘔吐、及び悪心；
【００３８】
（ｉｉｉ）摂食障害（eating disorders）、特に食欲障害（appetite disorder）、代謝疾患、無食欲症、及び様々な性質の悪液質；
【００３９】
（ｉｖ）神経性の及び精神医学的な病因、例えば震せん、ジスキネジア、ジストニア、悪心、嘔吐、嗜癖性障害（addictive disorders）（例えば、薬物又はアルコール中毒）、痙攣、強迫行動、トゥレット症候群、あらゆる性質及び起源の、すべての形態のうつ病並びに不安症、不眠症、気分障害（mood disorders）、及び精神病、例えば統合失調症（schizophrenia）；
【００４０】
（ｖ）急性及び慢性の神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、老年認知症（senile dementia）、ハンチントン舞踏病、脳虚血（cerebral ischaemia）と頭蓋及び延髄の外傷とに関連する病変；
【００４１】
（ｖｉ）てんかん；
【００４２】
（ｖｉｉ）睡眠時無呼吸（sleep apnoea）を含む、睡眠障害；
【００４３】
（ｖｉｉｉ）心血管疾患、例えば心不全heart failure、高血圧、循環性ショック、心筋再潅流傷害、心臓の不整脈（cardiac arrhythmias）、動脈硬化症／アテローム性動脈硬化、心臓発作（heart attack）、心虚血（cardiac ischaemia）、血管炎（vasculitis）、及び腎虚血（ischaemia）；
【００４４】
（ｉｘ）癌、例えば良性の皮膚腫瘍、脳腫瘍及び乳頭腫（papillomas）、前立腺腫瘍、及び脳腫瘍（神経膠芽腫（glioblastomas）、髄様上皮腫（medulloepitheliomas）、髄芽細胞腫（medulloblastomas）、神経芽細胞腫（neuroblastomas）、胚起源の腫瘍、星状膠細胞腫（astrocytomas）、星細胞腫（astroblastomas）、上衣細胞腫（ependymomas）、希突起膠細胞腫（oligodendrogliomas）、叢腫瘍（plexus tumour）、神経上皮腫（neuroepitheliomas）、骨端腫瘍（epiphyseal tumour）、上衣芽細胞腫（ependymoblastomas）、悪性髄膜腫（malignant meningiomas）、肉腫症（sarcomatosis）、悪性黒色腫（malignant melanomas）、及び神経鞘腫（schwannomas））；
【００４５】
（ｘ）免疫系の障害、特に自己免疫疾患、例えば乾癬（psoriasis）、エリテマトーデス（lupus erythematosus）、結合組織の疾患又は膠原病（collagen diseases）、シェーグレン症候群（Sjogren’s syndrome）、強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）、未分化型の脊椎炎（spondylitis）、ベーチェット病（Behcet’s disease）、自己免疫性溶血性貧血（autoimmune haemolytic anaemia）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、筋萎縮性側索硬化症、アミロイドーシス（amyloidosis）、移植片拒絶（graft rejection）、形質細胞系に作用する疾患、アレルギー性疾患；即時性又は遅発性過敏症、アレルギー性鼻炎（allergic rhinitis）又は結膜炎（conjunctivitis）、接触性皮膚炎（contact dermatitis）；
【００４６】
（ｘｉ）寄生虫、ウイルス、又は細菌による感染症、例えばＡＩＤＳ、及び髄膜炎（meningitis）；
【００４７】
（ｘｉｉ）炎症性疾患、特に関節疾患、例えば関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性／炎症性腸症候群、ぜんそく；
【００４８】
（ｘｉｉｉ）骨粗しょう症；
【００４９】
（ｘｉｖ）眼症状、例えば高眼圧症（ocular hypertension）、網膜症（retinopathy）、及び緑内障（glaucoma）；
【００５０】
（ｘｖ）気道の疾患を含む肺症状、気管支痙攣（bronchospasm）、がいそう（coughing）、ぜんそく、慢性気管支炎（chronic bronchitis）、気道の慢性閉塞、及び気腫（emphysema）；
【００５１】
（ｘｖｉ）胃腸の疾患、例えば過敏性／炎症性腸症候群（irritable/inflammatory bowel syndrome）、炎症性腸管障害（inflammatory intestinal disorders）、潰瘍（ulcers）、下痢症（diarrhoea）、尿失禁（urinary incontinence）、及び膀胱炎症（bladder inflammation）；
【００５２】
（ｘｖｉｉ）急性及び慢性肝疾患、例えば肝炎（hepatitis）及び肝硬変（cirrhosis）；
【００５３】
（ｘｖｉｉｉ）神経性の障害例えば神経外傷、脳卒中、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病／舞踏病、ジル−ド−ラ−ツレット、遅発性ジスキネジア、ジストニア、筋委縮性側索硬化症、アルツハイマー病、及びてんかん
から選択されてもよい。
【００５４】
本発明の第６の態様では、Ｎ−メチルシクロペンチルアミンの酸塩を合成する処理工程であって、シクロペンチルアミンを、クロロホルメート又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートと反応させ、シクロペンチルカルバメートを形成した後、シクロペンチルカルバメートを還元し、Ｎ−メチルシクロペンチルアミンの酸塩を酸性化することを含む処理工程を提供する。
【００５５】
第６の態様の処理工程は、Ｎ−メチルシクロペンチルアミンの酸塩を効率的に生成するのに使用することができ、この酸塩は、式Ａの化合物の調製において鍵となる中間体である。本処理工程は、高い収率及び良好な品質の生成物を提供する。好ましい酸塩は、ＨＣｌ塩である。しかしながら、その他の無機及び有機酸塩も可能である。
【００５６】
実施形態では、シクロペンチルカルバメートの形成は、有機溶媒、例えばＴＨＦ、メチルＴＨＦ、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、又はジクロロメタン中、塩基性条件、例えば、ＮａＯＨ（例えば３Ｍ）、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、又はＫ2ＣＯ3などの無機塩基、又はトリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミンなどの有機塩基中で実行される。このステップに使用されるクロロホルメートは、例えば、エチル、クロロホルメートなどのＣ1-4であってもよい。還元ステップは、有機溶媒、例えばＴＨＦ、又はメチルＴＨＦ中で、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を使用して実行してもよい。温度範囲は、還流させるため３０℃から、好ましくは６０℃である。生成物の単離には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ（例えば濃縮したもの）などの無機酸、又は酢酸などの有機酸を加えて、Ｎ−メチルシクロペンチルアミンの、対応する酸塩を形成するのが便利である。
【００５７】
第７の態様では、本発明はまた、Ｎ−メチルシクロペンチルアミンの酸塩を合成する処理工程を提供し、この処理工程は、メチルアミンの酸塩の存在下での、シクロペンタノンの還元的アミノ化を含む。
【００５８】
第７の態様の実施形態では、還元は、炭素上に担持された貴金属、例えばＰｄ／Ｃ（例えば５％又は１０％）の触媒量の存在下、例えば、トリエチルアミン又はジ−イソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、及びメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノールなどのアルコール型溶媒の存在下、水素下で生じる。圧力は大気圧から１０バールまで変化し得る。約５０〜８０（又は６０〜７０）℃の温度を使用してもよい。第７の態様における好ましい酸塩は、ＨＣｌ塩であり、この場合にはメチルアミンＨＣｌを処理工程に使用する。しかしながら、その他の無機及び有機酸塩もまた可能である。このように、ＨＢｒ、ＨＩなどの無機酸塩、又は酢酸などの有機酸塩を、類似の方法により調製してもよい。
【００５９】
第６の又は第７の態様に従って生成されたＮ−メチルシクロペンチルアミン塩（例えばＨＣｌ塩）を引き続き使用して、式Ａの化合物を、本明細書に記載のその化合物を調製するいかなる処理工程も使用して調製してもよい。本発明はこのように、式Ａの化合物を調製する処理工程も提供し、その処理工程には、第６の又は７番目の態様に従う処理工程が含まれる。また提供されるのは、そのような処理工程により得ることが可能、又は得られた、式Ａの化合物である。
【実施例】
【００６０】
発明の詳細な説明
本発明は、以下でさらに詳細に、例としてのみ記載される：
１．  合成の方法論
本発明の化合物の合成に使用した方法を、以下の一般的なスキームにより例示する。すべての化合物及び中間体は、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）により特性評価した。これらの化合物を調製するのに使用した出発物質及び試薬は、市販品の供給元から入手可能である、又は当業者に自明の方法により調製することができる。これらの一般的なスキームは、本発明の化合物を合成することができる方法を単に例示するだけのものであって、これらのスキームに様々な修正を行うことは可能であり、本開示を参照した当業者に提案されることになるであろう。
【００６１】
以下のスキームにおける室温は、２０℃〜２５℃の範囲の温度を意味する。
【００６２】
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−４−（３−ウレイドフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（化合物１）の合成に向けた一般的スキーム
【化３】
0006317345.tif 000004
【００６３】
２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン
【化４】
0006317345.tif 000005
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（５０．１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、１−（３−ニトロフェニル）エタノン（２０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１時間、攪拌放置した。白色懸濁液をろ過し、ろ過固形物を、ＴＨＦを用いて洗浄し、ろ液を真空で蒸発させて黄色油を得た。その後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させて黄色油を得たが、これは黄色の固体に固化した。プロパン−２−オールと最終生成物とから再結晶させた固体を、純白でない固体として単離した。２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（２０．５ｇ、７０％の収率）。
（1H, 600 MHz, 20℃, CDCl3) δ : 8.83 (1H, t, J = 2Hz), 8.49 (1H, ddd, J = 1.0, 2.3, 8.2 Hz), 8.34 (1H, ddd, J = 1.0, 1.7, 7.8 Hz), 7.75 (1H, t, J = 8.1 Hz), 4.49 (2H, s).
(13C, 150 MHz, 20℃, CDCl3) δ: 189.3, 148.5, 135.1, 134.4, 130.2, 128.1, 123.8, 29.9
融点（ｍｐ）：９０−９１℃
【００６４】
臭素化反応の代替経路は以下の通りである：
酢酸（１０体積量）中、３−ニトロアセトフェノン（１重量、１当量）の溶液に、少なくとも２時間にわたり、３０℃未満の温度を維持して、臭素の溶液（０．３４体積量、１，０８当量）を満たした。２５℃と３０℃の間の温度で１時間、攪拌した後、反応の完了を確認した。反応完了の後、冷水（１２体積量）を満たして、白色の沈殿物を形成させた。懸濁液をさらに１時間、１５℃で攪拌した後、ろ過した。固形物を水（４．５体積量）で洗浄した。生成物を真空下、温度４５℃以下の温度で、乾燥減量＜１．０％となるまで乾燥させた。単離された臭素化生成物の収率は、約６６％であった。この代替方法は、大規模化するのにさらに役立つこともある。
【００６５】
４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化５】
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水（８ｍＬ）を、２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（５７．１ｇ、２３４ｍｍｏｌ）及びホルムアミド（１１６ｍＬ、２．９ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。混合物を１４０℃で５時間、攪拌放置した。褐色残渣を３００ｍＬの水に注ぎ、得られた沈殿物をろ過により分離し、１ＭのＨＣｌ溶液を用いて洗浄した。ろ液を、５０％のＮａＯＨを用いて塩基性にし、得られた黄色沈殿物をろ過により分離し、水で洗浄した。固体を乾燥させた後、プロパン−２−オールから再結晶させた。４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（７．０５ｇ、４４％の収率）。
(1H, 600 MHz, 20℃, DMSO) δ : 12.37 (1H, s, br), 8.58 (1H, mt, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, ddd, J = 1.0, 1.6, 7.8 Hz), 8.02 (1H, ddd, J = 1.0, 2.5, 8.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.2 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.1 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.1 Hz)
(13C, 150 MHz, 20℃, DMSO) δ: 148.4, 137.9, 136.8, 136.6, 130.5, 130.0, 120.5, 118.3, 114.6
融点：２２１℃（分解）
【００６６】
本処理工程のこのステップを強化するという観点から、懸濁媒質としてホルムアミド単独（すなわち水を用いずに）を使用することにより、収率が増加する結果となることが見出され、温度を１４０℃から１７０℃（８０％まで）に増加させてもそうであった。よって、強化されたプロトコルは、以下の通りである：
【００６７】
ホルムアミド（１０体積量）中、２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（１重量、１当量）の溶液を１７０℃に加熱し、４時間以下の期間にわたり攪拌する。４時間、攪拌した後、反応の完了を確認する。反応完了の後、混合物を室温に冷却し、水（１５体積量）を満たす。懸濁液をろ過し、固形物を３ＮのＨＣｌ（２体積量）を用いて洗浄し、母液を再びろ過する。５０％のＮａＯＨ（２体積量）を加えることにより、溶液のｐＨを１４に調節し、混合物の温度は０℃と５℃の間で維持すること。３０分以下の間、０／５℃で懸濁液を攪拌した後、固形物をろ過し、水（５体積量）を用いて洗浄すること。生成物を真空下、４５℃以下の温度で、乾燥減量＜１．０％となるまで乾燥させる。
【００６８】
シクロペンチル(メチル)カルバミン酸クロリド
【化６】
0006317345.tif 000007
ＴＨＦ（１２６ｍＬ）中、Ｎ−メチルシクロペンタンアミン（１０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して、ホスゲン溶液（トルエン中、６３．７ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ、２０％）に０℃で加え、白色懸濁液を得た。反応混合物を室温で１時間、攪拌放置した。溶液を氷に注いだ。有機層を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、分離して、１ＭのＨＣｌを用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させて、透明な流動性の油を得た。シクロペンチル（メチル）カルバミン酸クロリド（１３．１ｇ、８０％の収率）。
(1H, 600 MHz, 20℃, CDCl3) δ : 4.65 (1H, m), 3.0, 2.93 (3H, 2 singlets), 1.92 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.59 (4H, m)
(13C, 150 MHz, 20℃, CDCl3) δ: 149.7, 149.3, 61.1, 59.5, 33.1, 31.1, 28.8, 28.5, 24.0
【００６９】
カルボモイル化のステップもまた、トリホスゲン／ＤＣＭ及び炭酸ナトリウムを使用して実行することができ、以下の通りである：
ＤＣＭ（１０体積量）中、トリホスゲン（１．２重量、０．４当量）の溶液を、０／５℃に冷却し、１０分以下の時間にわたって攪拌する。ＤＣＭ（５体積量）中、Ｎ−メチルシクロペンチルアミン（１重量、１当量）の溶液を満たし、反応温度は、１０℃未満に維持する。アミン溶液を加えた後、Ｎａ２ＣＯ３（２．１４重量、２当量）を満たし、放置して室温に温めること。２時間、攪拌した後、反応混合物をろ過し、固形物を、ＤＣＭ（１体積量）を用いて洗浄する。濃縮乾固の後、黄色油が得られるので、そのまま、さらなる処理無しに使用する。
【００７０】
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【化７】
0006317345.tif 000008
水素化ナトリウム（５．１ｇ、１２７ｍｍｏｌ、鉱物油中、６０％の分散物）を分割して、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に０℃で加えた。黄色の懸濁液は、深紅色の懸濁液になった。混合物を室温で３０分間、攪拌放置した後、ＴＨＦ（２６ｍＬ）中、シクロペンチル（メチル）カルバミン酸クロリド（２５．６ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。懸濁液をその後、室温で２時間、攪拌放置した。水を０℃で加え、ＴＨＦを蒸発させた。有機残渣を、ＤＣＭを用いて抽出し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させて、ベージュ色の固体を得た。固体を、プロパン−２−オールを用いて粉砕した。Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（２５．１８ｇ、７６％の収率）。
(1H, 600 MHz, 20℃, CDCl3) δ : 8.63 (1H, mt, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, ddd, J = 1.0, 1.6, 7.8 Hz), 8.14 (1H, ddd, J = 1.0, 2.3, 8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.1 Hz), 4.45 (1H, m), 3.03 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.66 (2H, m)
(13C, 150 MHz, 20℃, CDCl3) δ : 151.3, 148.7, 140.1, 137.3, 134.9, 130.9, 129.7, 122.1, 119.9, 114.6, 59.4, 31.3, 28.9, 24.4
融点：１２１−１２２℃
【００７１】
４−（３−アミノフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
【化８】
0006317345.tif 000009
酢酸エチル（１６０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）の混合物を、水湿潤Ｐｄ／Ｃ（０．８４６ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、１０％）に、アルゴン雰囲気下で加えた。これに、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（５ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）を分割して加え、懸濁液を室温で一晩、水素雰囲気下で攪拌放置した。混合物をアルゴンフラッシュし、セライトに通してろ過し、セライトはＤＣＭを用いて洗浄した。ろ液を真空中で蒸発させて透明な油を得たが、これは無色の固体に固化した。固体をプロパン−２−オールから再結晶させた。４−（３−アミノフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３．６２ｇ、８０％の収率）。
(1H, 600 MHz, 20℃, DMSO) δ : 8.06 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.0 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.98 (1H, md, J = 7.7 Hz), 6.45 (1H, ddd, J = 1.2, 2.3, 7.7 Hz), 5.07 (2H, s), 4.37 (1H, m), 2.92 (3H, s), 1.87 (2H, m), 1.68 (4H, m), 1.53 (2H, m)
(13C, 150 MHz, 20℃, DMSO) δ : 151.2, 148.8, 141.4, 137.3, 133.8, 129.0, 113.7, 112.9, 112.8, 110.4, 58.4, 31.2, 28.2, 24.0
融点：１０８−１０９℃
【００７２】
代替の実施形態では、このステップのアニリン誘導体生成物は、精製すること無しに、引き続くステップで使用することができる、すなわち、この、そして引き続くステップを、順にはめ込むことができる。
【００７３】
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−４−（３−ウレイドフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（化合物１）
【化９】
0006317345.tif 000010
シアン酸カリウム（０．４４５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を滴下して、水（４ｍＬ）中、２Ｎの塩化水素（２．２８６ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）の混合物中、４−（３−アミノフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１．３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で加えた。混合物を室温で２４時間、攪拌放置した。シアン酸カリウム（０．２２０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに一晩、攪拌放置した。水を加え、有機層を、ＤＣＭ／プロパン−２−オール７：３の混合物を用いて希釈した。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させて無色の泡を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％、１０％）により精製し、無色の固体として単離した。固体を、０℃でＥｔＯＨから再結晶させた。Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−４−（３−ウレイドフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（０．４０３ｇ、２６％の収率）。
【００７４】
上の本発明の化合物は、以下に詳述される通り、融点及びＮＭＲにより特性評価した。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ６００ＭＨｚ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩスペクトロメーター上で、内部標準として使用した溶媒を用いて記録した。１３Ｃスペクトルは、１５０ＭＨｚで記録し、１Ｈスペクトルは６００ＭＨｚで記録した。データは、以下の順で報告した：近似的な化学シフト（ｐｐｍ）、プロトン数、多重度(br, broad; d, doublet; m, multiplet; s, singlet; t, triplet)、及び結合定数(Hz)。
【００７５】
化合物１  （融点：２０４℃）．
(13C, 150 MHz, 20℃, DMSO) δ : 156, 151.1, 140.9, 140.8, 137.5, 133.7, 128.9, 117.9, 116.6, 114.2, 114.2, 58.4, 31.2, 28.2, 24.
(1H, 600 MHz, 20℃, DMSO) δ : 8.55 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.85 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.35 (1H, md), 7.34 (1H, md), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.84 (2H, s), 4.36 (1H, m), 2.93 (3H, s), 1.87 (2H, m), 1.69 (4H, m), 1.54 (2H, m).
【００７６】
この最終ステップ（フェニル環上でのウレア形成）の強化は、４−（３−アミノフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド向けの溶媒として、水の代りに酢酸を使用することからなる。これにより、収率が改善し（約７８％）、単離プロトコルが改善する。この強化ステップは、以下の通り記載されてもよい：４−（３−アミノフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドをＡｃＯＨ（８．８体積量）に室温で溶解させる。結果として得られる室温の溶液に、水（０．９体積量）中、シアン酸カリウム（０．６５重量、２．５当量）の溶液を加える。結果として得られる溶液を室温で、反応が完了する（出発物質＜０．１％）まで攪拌する。１時間以内で、ウレア生成物の沈殿が発生した。結果として得られるスラリーに、水（５体積量）を加え、さらなる固体を押しつぶす。その後、ベージュ色の懸濁液を室温で１時間、寝かし、ろ過する。ベージュ色の固体を水（１０体積量）で洗浄し、真空オーブン下で、乾燥減量＜１．５％になるまで乾燥させる。
【００７７】
この強化ステップ（酢酸を使用）により、Ｎ−アセチル化アニリン不純物が生じる場合には、再結晶化を実行してもよい。これは、以下の通りであってもよい：
室温の酢酸（５体積量）中、ウレア生成物（１重量）の溶液に、水（５体積量）を滴下して、３０分にわたり加えた。種を入れた後、水（２体積量）を加え、スラリーを室温で１時間、寝かした。スラリーを１０℃に冷却し、１０℃で少なくとも１時間、攪拌し、ろ過する。純白でない固体を、水／酢酸の酸の９：１混合物（２体積量）、水（１０体積量）を用いて洗浄し、真空オーブン中、５５℃で乾燥させる。その後、純白でない固体（０．８２重量）を室温で酢酸（３．９６体積量）に溶解させ、水（４．１体積量）を滴下して３０分にわたり加えた。その後、溶液に種を加えた後、水（１．６体積量）を加えた。結果として得られたスラリーを室温で少なくとも１時間攪拌し、その後、１０℃に冷却した。スラリーを１０℃で少なくとも１時間、寝かせた後、固体をろ過し、水／酢酸（１．６体積量）の９：１混合物、水（１０体積量）を用いて洗浄し、真空オーブン中、５５℃で、乾燥減量＜１．５％となるまで乾燥させる。
【００７８】
２．  生物学的有効性
イン・ビボでの試験を、以下に記載されるプロトコルに従って実行した。ＢＲｈ（脳ホモジネート）は、中枢神経組織、この場合には、脳における阻害を示し、ＬＶｈ（肝ホモジネート）は、末梢組織、この場合には、肝臓における阻害を示した。対照は、反応混合物から試験化合物を差し引いたものであった。従って、試験化合物に対して低い値は、強い阻害を示す。１００の値は、測定可能な阻害が生じなかったことを示す。
【００７９】
イン・ビボでのプロトコル
動物の処置
実験に使用した動物は、インテルファウナ・イベリカ（Interfauna Iberica（スペイン））から入手した雄のＮＭＲＩマウス（体重２７〜４４ｇ）であった。マウスは、管理された環境条件（１２時間の明／暗周期、及び室温２２±１℃）下、１ケージ当たり５匹を維持した。餌及び水道水は不断に与え、実験すべて日中の時間に実行した。
【００８０】
動物には、３０ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物又は比較化合物を、経口経路を通じて（８ｍｌ／ｋｇ；０．５％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に懸濁させた、又は水に可溶化させた化合物）、又はビヒクル（対照）を、動物用の給餌ステンレス湾曲針（feeding stainless steel curve needles）（パーフェクタム（Perfectum)、U.S.A.）を用いて投与した。動物は、屠殺する１５分前に、ペントバルビタール６０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与して麻酔した。肝臓、左肺葉、及び小脳を除いた脳の断片を除去し、膜緩衝液（３ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．４）を含有するプラスチック製のバイアルに入れた。組織は、−３０℃で分析まで保存した。
【００８１】
動物は、化合物の投与前には常に、１８時間より以前の時点を除いて、一晩、絶食させ、その場合には餌は、投与日の朝に除去して、化合物は同日の午後に投与した。動物にはその後、水以外に何も与えなかった。
【００８２】
すべての動物手順は、実験及びその他の科学的目的に使用される脊椎動物の保護に向けた欧州の指導（European Directive for Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes(86/609CEE）、及びポルトガルの立法（Decreto-Lei 129/92, Portarias 1005/92 e 1131/97）に厳密に沿って実行した。使用した動物の数は、現状の規制及び科学的完全性に従って、最小限とした。
【００８３】
試薬及び溶液
アナンダミド［エタノールアミン−１−3Ｈ−］（４０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、アメリカンラジオケミカルズ社（American Radiochemicals）から入手した。その他すべての試薬は、シグマアルドリッチ社（Sigma-Aldrich）から入手した。Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘをパーキンエルマー社（Perkin Elmer）から入手し、活性炭をシグマアルドリッチ社から入手した。
【００８４】
組織の準備
組織を氷上で解凍し、１０体積量の膜緩衝液（３ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．４）中で、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｊｈｅｍ（脳−５００ｒｐｍで８ストローク）、又はＨｅｉｄｏｌｐｈ  Ｄｉａｘ（肝臓−３０秒の休止を入れて２０ｓｅｃ間、５の位置で２ストローク）のいずれかを用いてホモジネートした。
【００８５】
組織中の全タンパク質を、ＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ（ＢｉｏＲＡｄ）を用い、ＢＳＡ（５０〜２５０μｇ／ｍｌ）の標準曲線を使用して定量した。
【００８６】
酵素アッセイ
反応混合物（２００μｌの全体積）は：１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ７．６中、２μＭのＡＥＡ（２μＭのＡＥＡ＋５ｎＭの3Ｈ−ＡＥＡ）、脂肪酸を含まない０．１％のＢＳＡ、１５μｇ（脳）、５μｇ（肝臓）、又は５０μｇ（肺）タンパク質を含有していた。３７℃での１５分のプレインキュベーション期の後、基質溶液（冷ＡＥＡ＋放射標識されたＡＥＡ＋ＢＳＡ）の添加により反応が開始した。反応は、１０分間（脳及び肺）、又は７分間（肝臓）実行したのち、４００μｌの活性炭懸濁液（連続して強く攪拌した状態で３２ｍｌ、０．５ＭのＨＣｌ中、８ｇの炭）の添加により停止させた。室温で強く攪拌して３０分のインキュベーション時間の後、炭を、微量遠心管中で遠心分離（１３０００ｒｐｍで１０分）により沈降させた。２００μｌの上清を、２４ウェルプレートに事前に分配されたＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘシンチレーション反応混液８００μｌに加えた。カウント毎分（ｃｐｍ）を、ＭｉｃｒｏｂｅｔａＴｒｉＬｕｘシンチレーションカウンター中で定量した。
【００８７】
各アッセイにおいて、ブランク（タンパク質無し）を準備した。
【００８８】
残った酵素活性の百分率を、対照に関して、そしてブランクを差し引いた後に計算した。
【００８９】
ＥＤ50の定量
試験化合物は、投与量（１０、３、１、０．３、０．０３及び０．０１ｍｇ／ｋｇ）を増加させて動物に与え、投与後８時間のＦＡＡＨ活性を、前述のイン・ビボでのプロトコルに従って定量し、その後、ＥＤ50値を、９５％の信頼度区間を用いて「Ｐｒｉｓｍａ」ソフトウェアにより計算した。
【００９０】
ＣＹＰの代謝安定性アッセイ
試験化合物の安定性を、ＮＡＤＰＨの存在下、及び非存在下で、ＭＬＭ（マウスの肝臓のミクロソーム）、又はＨＬＭ（ヒトの肝臓のミクロソーム）中で実行した。
【００９１】
安定性は、１ｍｇ／ｍｌの全タンパク質、５ｍＭのＭｇＣｌ2、及び５０ｍＭのＫ−リン酸緩衝液を含有するインキュベーション混合物（１００μｌの全体積）を使用して測定した。試料を、１ｍＭのＮＡＤＰＨの存在下、及び非存在下で、インキュベートした。反応物を５分間、プレインキュベートし、試験下にある化合物（ＨＬＭについては５μＭ、そしてＭＬＭについては５０μＭ）を用いて反応を開始させた。試料を、３７℃で振とうさせた水浴中、６０分間、インキュベートした。反応を、１００μｌのアセトニトリルの添加により停止させた。その後、試料を遠心分離し、ろ過して、上清をＨＬＰＣ−ＭＳＤに注入した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、反応物中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）未満であった。Ｔ０で、アセトニトリルを、化合物の添加前に加えた。すべての実験は、２通りの試料を用いて実行した。
【００９２】
化合物１（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−４−（３−ウレイドフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド；上で、式Ａの化合物とも称される）を試験した。また、国際公開第２０１０／０７４５８８号に開示された二つの比較化合物も試験した。これらは以下の通りである：
比較化合物１    Ｎ−シクロへキシル−４−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド。
比較化合物２    Ｎ−シクロペンチル−４−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド。
【００９３】
比較化合物１は、化合物１に構造的に類似しているが、これらの化合物の間には明瞭な差が存在する。比較化合物２も、化合物１に構造的に類似しているが、この場合も同様に、これらの二つ化合物には明瞭な差が存在する。
【００９４】
【表１】
0006317345.tif 000011
【００９５】
上の表からわかる通り、化合物１は、肝臓におけるＦＡＡＨ阻害の観点で最も強力な化合物である。特に化合物１は、比較化合物１よりもはるかに強力である。
【００９６】
末梢活性は、肝臓におけるＦＡＡＨ活性を、脳におけるＦＡＡＨ活性によって除算するにより計算することができる。これを行う場合、値が低いほど、化合物は末梢選択的であることを示している。結果を以下の表に示す：
【００９７】
【表２】
0006317345.tif 000012
【００９８】
これらの結果は、化合物１が、２倍超の最も末梢選択的な化合物であることを示している。さらには、化合物１は、比較化合物１よりもはるかに末梢選択的である。
【００９９】
化合物１及び比較化合物２についての、様々な濃度でのＦＡＡＨ活性に関連する追加データを、以下の表に示す：
【０１００】
【表３】
0006317345.tif 000013
【０１０１】
見てわかる通り、すべての投与量で、ＦＡＡＨ活性は化合物１の投与の後に、比較化合物２と比較してはるかに低下している。特に、０．１ｍｇ／ｋｇで投与後８時間では、ＦＡＡＨ活性は、比較化合物２と比較して化合物１について顕著に低い。このことは、化合物１が、比較化合物２よりも顕著に強力であることを示している。０．１ｍｇ／ｋｇでは、化合物１は、比較化合物２よりも１０倍超、強力である。これは、有効性の意外に大きな差である。このデータはまた、化合物１が代謝的に安定であることの証拠であるが、それは、イン・ビボで阻害実験を実行する際、化合物の代謝安定性も、阻害のレベル、及び阻害の生じている期間の長さに役割を果たすであろうというのが理由である。
【０１０２】
以下の表は、マウスにおける経口投与後の、化合物のＦＡＡＨ阻害のＥＤ50データ（メジアン有効投与量、肝臓におけるＦＡＡＨの５０％阻害を生じるのに必要な化合物の投与量）を示す。信頼度区間（９５％）が含まれる。
【０１０３】
【表４】
0006317345.tif 000014
【０１０４】
以下の表に、化合物１及び比較化合物２の代謝安定性を示す。安定性データは、ＭＬＭ又はＨＬＭに１時間、曝露した後の残留化合物の％として与えられている。１００％は、代謝反応が全くないことを意味しており、０％は完全な酵素分解に対応している。「ＣＹＰ−」は、ＣＹＰ代謝反応に基本的に重要である補助因子（ＮＡＤＰＨ）の非存在を指す。従って「ＣＹＰ−」は、対照値と見なすことができる。「ＣＹＰ＋」は、補助因子の存在を指し、試験化合物の安定性に応じて酵素分解が生じることがある。見てわかる通り、化合物１は、ＭＬＭ及びＨＬＭの両方において比較化合物２よりも安定である。
【０１０５】
【表５】
0006317345.tif 000015
【０１０６】
３．  化合物１のＩＣ50の定量
３．１  物質及び方法
ａ）試薬及び溶液
アナンダミド［エタノールアミン−１−3Ｈ−］は、アメリカンラジオケミカルズ社から入手し、６０Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能を有していた。その他すべての試薬は、シグマアルドリッチ社から入手した。Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘは、パーキンエルマー社から入手し、活性炭は、シグマ（Ｓｉｇｍａ）から入手した。
【０１０７】
ｂ）組織の準備
４匹のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットからの冷凍した脳を、２０ｍｌで１ｍＭのＭｇＣｌ2、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）ｐＨ７．０中で、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｊｈｅｍ（５００ｒｐｍで８ストローク）を用いてホモジネートした。ホモジネートを、３６０００ｇで２０分間（Ｂｅｃｋｍａｎ、７０Ｔｉローター）、４℃で遠心分離した。ペレットを、１５ｍｌの同一緩衝液に再懸濁させ、同一条件下で遠心分離した。ペレットを、１５ｍｌの同一緩衝液に再懸濁させ、３７℃で１５分間、インキュベートした後、３６０００ｇで２０分間、４℃で遠心分離した。その後、各ペレットを、１０ｍｌで３ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、５０ｍＭのＴｒｉｓ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール）ｐＨ７．４に再懸濁させ、タンパク質を、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）（５０〜２５０μｇ／ｍｌ）の標準曲線を使用し、ＢｉｏＲＡｄタンパク質アッセイ（ＢｉｏＲＡｄ）を用いて定量した。
【０１０８】
膜懸濁液を一定分量にして−３０℃で保存した。
【０１０９】
ｃ）酵素アッセイ
反応混合物（２００μｌの全体積）は：１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭでｐＨ７．６のＴｒｉｓ中、２μＭのＡＥＡ（２μＭのＡＥＡ＋５ｎＭの3Ｈ−ＡＥＡ）、脂肪酸を含まない０．１％のＢＳＡ、５又は１０μｇのタンパク質、及び様々な濃度の化合物１を含有していた。１００％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中、保存溶液（１０ｍＭ）を準備し、アッセイでのＤＭＳＯ濃度を０．１％とする。３７℃で１５分のプレインキュベーションの後、基質溶液（冷ＡＥＡ＋放射標識されたＡＥＡ＋ＢＳＡ）の添加により反応を開始させた。反応は、１０分間実行した後、４００μｌの活性炭懸濁液（連続して強く攪拌した状態で３２ｍｌ、０．５ＭのＨＣｌ中、８ｇの炭）の添加より停止させた。室温で強く攪拌して３０分のインキュベーション時間の後、炭を、微量遠心管中で遠心分離（１５０００ｒｐｍで１０分）により沈降させる。２００μｌの上清を、２４ウェルプレートに事前に分配された８００μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘシンチレーション反応混液に加えた。カウント毎分（ＣＰＭ）、又は壊変毎分（ＤＰＭ）を、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘシンチレーションカウンター中で定量した。各アッセイには、ブランク（タンパク質無し）、対照（化合物無し）が存在した。
【０１１０】
ｄ）試験系
Ｗａｌｌａｃ  １４５０  ＭｉｃｒｏｂｅｔａＴｒｉＬｕｘシンチレーションカウンター
ｅ）試験方法
計数条件は以下の通り:
【０１１１】
【表６】
0006317345.tif 000016
【０１１２】
ｆ）その他の装置
Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓ−ＳＯＦＴｍａｘ（登録商標）ソフトウェア３．０版
【０１１３】
ｇ）データ取得及び分析
生データの取得は、「Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ワークステーション版４．０１」ソフトウェアを用いて実行した。
【０１１４】
データ分析は、Ｐｒｉｓｍ  ５  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）ソフトウェア５．０２版（グラフパッドソフトウェア社（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州、サンディエゴ）を使用して実行した。化合物１のＩＣ50値は、実験データを、Ｌｏｇ（阻害剤）に対する正規化された応答、すなわち可変スロープ方程式（Ｖａｒｉａｂｌｅ  ｓｌｏｐｅ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）：
【数１】
0006317345.tif 000017
にフィッティングすることにより決定された。
【０１１５】
３．２  結果
このプロトコルを使用して、化合物１が、２７ｎＭのＩＣ50を有すると決定した。
【０１１６】
上のすべての結果からわかる通り、化合物１は、比較化合物１及び２のいずれよりも顕著に、さらに強力であり、さらなる末梢選択性、及び／又はさらなる代謝安定性を有する。
【０１１７】
４．  Ｎ−メチルシクロペンチルアミンのＨＣｌ塩の合成
４．１  カルバメートの還元方法
【０１１８】
【化１０】
0006317345.tif 000018
【化１１】
0006317345.tif 000019
【０１１９】
ステップ１：エチルカルバメートの形成
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中、シクロペンチルアミン（３ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｍの水酸化ナトリウム（１５．１５ｍｌ、４５．５ｍｍｏｌ）、及びエチルクロロホルメート（３．４７ｍｌ、３６．４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。得られた二相混合物を室温で４時間、攪拌した。反応混合物を、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を用いて希釈した。得られた混合物を室温で１０分間、攪拌した後、分離した。有機層を、水、０．５ＭのＨＣｌを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。エチルシクロペンチルカルバメート（４．３５ｇ）を、無色の油として９５％の収率で得、以下のステップで、さらなる精製無しに使用した。この反応は非常に良好に進行した。生成物の収率及び品質は高かった。
【０１２０】
ステップ２：エチルカルバメートの還元
カルバメートの、対応するメチルアミンへの還元は、概して周知である。この還元には通常、還流下のＴＨＦ中、過剰な水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）の使用が必要である。しかしながら、大規模な水素化アルミニウムリチウムの使用は、さらに複雑な後処理を必要性とすることがある。従って、より安全で取り扱いやすいフィーザー（Ｆｉｅｓｅｒ）後処理（ｘ ｇのＬＡＨに対して、ｘ ｍｌの水、ｘ ｍＬの１５〜２５％のＮａＯＨ、その後、３ｘ ｍＬの水を使用すること）を使用した。最初の試みは、ｔ−ブチルカルバメート上で、ＬＡＨ、フィーザー後処理を使用し、その後、濃ＨＣｌの添加の結果生じる塩酸塩の形成により、成功裡に実行された。Ｎ−メチルシクロペンチルアミンヒドロクロリドを、単離の後に６３％で得た。この最初の試みから得られた品質と収率の結果をもとに、エチルカルバメート使用して再度実行し、８３％のモル収率、及びＮＭＲによる品質範囲：＞９８％が得られた。
【０１２１】
窒素下、室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ＬＡＨ（２，４１４ｇ、６３，６ｍｍｏｌ、５当量）の懸濁液に、ＴＨＦ（８ｍＬ）中、エチルシクロペンチルカルバメート（２ｇ、１２，７２ｍｍｏｌ）の溶液を２０分にわたり加えた。備考：ガスの発生あり。滴下漏斗を、ＴＨＦ（２ｍＬ）を用いて洗浄した。反応混合物を６５℃（内部温度、還流）に、６時間の間、加熱した。懸濁液を０℃（水−氷浴）に冷却した。懸濁液を、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）を用いて希釈した。懸濁液に、滴下して２．４ｍＬの水（強いガス発生、及び発熱反応が観察された）、滴下して３．６ｍＬの１０％ＮａＯＨ（よく攪拌することが必要である）、そして最後に滴下して７．２ｍＬの水を加えた。得られたスラリーを室温に温め、室温で３０分間、攪拌した。白色の懸濁液にＭｇＳＯ４（１０ｇ）を加えた。得られたスラリーを、１０分間、攪拌した後、ろ過した。固体を、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。
【０１２２】
一つに集めたろ液に、濃ＨＣｌ（１，２７２ｍｌ、１５，２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩、攪拌した後、濃縮乾固させた。残渣をプロパン−２−オール（２０ｍＬ）に溶解させた後、２体積量（４ｍＬ）に濃縮した。その後、得られた溶液に、ＭＴＢＥ（１２ｍＬ）を加えた。白色の結晶固体を押しつぶした。スラリーを室温で１時間、攪拌した後、固体を集め、ＭＴＢＥ（４ｍＬ）を用いて洗浄し、真空オーブン中、５０℃で４時間、乾燥させた。第１の白色の針状産出物（８８４ｍｇ）を得た。一つに集めた母液、及び洗浄液を濃縮乾固させた。酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）を残渣に加え、白色結晶が出現し始めた。さらにｉＰｒＯＡｃを加えたが、幾分かの固体がフラスコ壁面を薄く覆った。幾分かのＤＣＭを加え、純粋な固体が得られた。ＤＣＭを除去し、白色固体を押しつぶし、ろ過し、ｉＰｒＯＡｃを用いて洗浄した。白色結晶固体を真空オーブン中、５０℃で４時間、乾燥させた。第２の白色の針状産出物（５４７ｍｇ）が得られた。Ｎ−メチルシクロペンチルアミンヒドロクロリドを、８３％モルの収率で、白色針として得た。
【０１２３】
４．２  還元的アミノ化法
【化１２】
0006317345.tif 000020
６５℃でメタノール中、水素圧力下、触媒量のトリエチルアミン及びＰｄ／Ｃの存在下で、シクロペンタノン及びＮ−メチルアミンヒドロクロリドを使用すると最良の結果が得られることが見出された。これらの条件下で、Ｎ−メチルシクロペンチルアミンヒドロクロリドを、４９％の収率で白色固体として単離した。
【０１２４】
成物の収率及び品質を向上（メチルアミンヒドロクロリドを除去）させるため、パラジウムの源、及び試薬均等物を試験した。わずかに過剰なメチルアミン塩酸塩（１．１当量）とともに、Ｐｄ／Ｃ（ＪＭ、５Ｒ３９ペースト）を使用して、収率を６９％まで向上させることが可能であった。
【０１２５】
メチルアミンヒドロクロリドの除去は、炭酸ナトリウムの存在下、ジクロロメタン中にＮ−メチルシクロペンチルアミンヒドロクロリドを懸濁させた後、蒸留することにより可能であることに留意されたい。メチルアミンは、最終生成物に検出されなかった。
【０１２６】
プロトコルの記載
炭素上５％のパラジウム、５Ｒ３９ペースト（０．７５ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、０．００１当量）に、ＭｅＯＨ（１０５ｍｌ）、メチルアミンヒドロクロリド（１３．２４ｇ、１９６ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（１５，７７ｍｌ、１７８ｍｍｏｌ）、そして最後にトリエチルアミン（０．６２１ｍｌ、４．４６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られたスラリーを、オートクレーブに入れ、５バールの水素を満たした。オートクレーブを６５℃で加熱し、一晩、攪拌した。反応混合物をゆっくりと冷却し、ＴＬＣ（溶離液ＰＥ／酢酸エチル ８：２、マンガン酸塩に浸漬）により、出発物質がないことを示した。黒色スラリーをセライトに通してろ過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。メタノールを除去し、イソプロパノール（６０ｍＬ）で置き換えた。溶液を濃縮して２溶にし、イソプロピルエーテル（６０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で攪拌した。白色固体が観察され、その後、スラリーを０℃で１時間、攪拌した後、ろ過した。固体を、イソプロピルエーテル／プロパン−２−オール９：１（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、真空オーブン中で一晩、乾燥させた。Ｎ−メチルシクロペンチルアミンＨＣｌ（１６．９ｇ、６９．５％の収率）の白色結晶固体が得られた。