(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
等張化剤、メチルセルロース、及び液体希釈剤を含む粘膜に適用するための組成物であって、
前記メチルセルロースは、１−４結合により接合されたアンヒドログルコース単位を有し、アンヒドログルコース単位のヒドロキシ基が、ｓ２３／ｓ２６が０．３６以下であるようにメチル基で置換され、
ｓ２３は、前記アンヒドログルコース単位の２及び３位の２つのヒドロキシ基だけがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、前記アンヒドログルコース単位の２及び６位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、
前記等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、緩衝剤、キシリトール、グリセリン、マンニトール、またはソルビトールである、前記組成物。
【請求項２】
メチルセルロースを含み、アンヒドログルコース単位のヒドロキシ基が、ｓ２３／ｓ２６が０．２７以下であるようにメチル基で置換される、請求項１に記載の前記組成物。
【請求項３】
生理学的活性剤を追加的に含む、請求項１または２に記載の前記組成物。
【請求項４】
前記メチルセルロースが、１．５５〜２．２５のＤＳ（メチル）を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項５】
５℃及び１０ｓ−１の剪断速度で測定して５〜２０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項６】
１８〜３７℃のゲル化温度を示す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項７】
鼻腔内投与のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項８】
前記組成物の総重量に基づいて、０．１〜２０パーセントの前記メチルセルロース、０．１〜１０パーセントの等張化剤、０．０１〜１０パーセントの生理学的活性剤、及び０〜３０パーセントの１つ以上の任意の補助剤を含み、残部が前記液体希釈剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば生理学的活性剤の経粘膜送達のために粘膜に適用する組成物、及び生理学的活性剤を個体に投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理学的活性剤の経粘膜送達用の薬学的組成物のような、粘膜に適用するための組成物は、長い間知られている。点鼻薬及び鼻用噴霧剤は、鼻腔への投与が意図される薬物送達系として知られている。しかし、既知の点鼻薬及び鼻用噴霧剤は、多くの場合、鼻孔から、または鼻腔の後ろから鼻咽頭へのしたたりを介して鼻腔から急速に流出し、生理学的活性剤の不十分な効力をもたらし得る。軟膏剤またはゲル剤のような高粘度送達系は、鼻腔内に長時間保持されるが、軟膏剤またはゲル剤の正確な投与量を計量すること、続いて鼻腔内の所望の位置に送達することは困難である。同様の問題は、薬学的組成物が目の粘膜のような他の粘膜、または頬粘膜のような口腔内の粘膜に適用される場合に経験される。
【０００３】
この問題に対処するため、欧州特許第００２３３５９号は、薬物及び担体を含む、鼻腔の粘膜への適用のための粉末状の薬学的組成物を開示する。組成物の少なくとも９０％が、有効粒子直径の２０〜２５０μｍを有する粒子からなる。２％水溶液において３７℃±０．２℃で決定された粘度の５〜５０００ｍＰａ・ｓを有するセルロースの低級アルキルエーテルを含む組成物。セルロースの低級アルキルエーテルは、好ましくは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。０．１〜６、とりわけ０．４〜４．６のエーテル置換度を有するものが、好ましいと言われている。薬学的組成物は、鼻粘膜の粘膜を吸収し、流体表面として鼻粘膜を覆う。残念ながら、粉末状薬学的組成物を鼻腔に噴霧することは、かなり複雑である。欧州特許第０２３３５９号は、カプセルに粉末状組成物を充填すること、針を備えた噴霧器にそれを装着すること、針をカプセルに突き刺して、カプセルの上面及び底面に微小の穴を開けること、その後、ゴム風船を用いて空気を送り、粉末を噴射させることを提案している。更に粉末状組成物は、多くの場合、鼻腔内で異物として感じられ、鼻腔を刺激し、鼻腔の乾燥をもたらし得る。
【０００４】
粘膜に適用される従来技術の組成物の上述された欠陥を考慮すると、本発明の目的は、粘膜に容易に適用することができ、粘膜に長時間保持される組成物を提供することである。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の一態様は、等張化剤、メチルセルロース、及び液体希釈剤を含む粘膜に適用するための組成物であって、
メチルセルロースは、１−４結合により接合されたアンヒドログルコース単位を有し、アンヒドログルコース単位のヒドロキシ基が、ｓ２３／ｓ２６が０．３６以下であるようにメチル基で置換され、
ｓ２３は、アンヒドログルコース単位の２及び３位の２つのヒドロキシ基だけがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、アンヒドログルコース単位の２及び６位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率である、組成物である。
【０００６】
本発明の別の態様は、上述された組成物を含む容器であり、容器は噴霧により、または滴薬として組成物を放出するように設計されている。
【０００７】
本発明のなお別の態様は、生理学的活性剤を個体に経粘膜投与する方法であって、生理学的活性剤を追加的に含む上述された組成物が個体の粘膜に適用される方法である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の組成物のゲル化温度がどのように決定されるかを例示する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
驚くべきことに、本発明の組成物は、３７℃まで、典型的には３５℃まで、より典型的には３３℃までのゲル化温度を示すことが見出された。本発明の組成物のゲル化温度は、一般に少なくとも１８℃、典型的には少なくとも２１℃、より典型的には少なくとも２４℃、最も典型的には少なくとも２７℃である。
【００１０】
本発明の組成物は、例えば生理学的活性剤の経粘膜送達のために、粘膜への適用に極めて有用である。５℃または２０℃での、すなわち組成物が通常貯蔵及び／または適用される温度での低粘度は、組成物の、そのような組成物を含む容器からの、例えば滴薬としての、または噴霧による放出、及びこの組成物の粘膜への投与を促進する。組成物の温度は、粘膜への適用の後に増加する。
【００１１】
本発明の組成物のゲル化温度での熱ゲル化は、送達系の効力を最大化する２つの現象を誘発する。１）熱ゲル化組成物の主要部分の高い粘度は、本発明の組成物の粘膜における保持を促進する。２）本発明の組成物が熱ゲル化すると離漿が生じ、メチルセルロース、等張化剤、及び典型的に存在する生理学的活性剤は、離漿流体で粘膜から洗い流される代わりに、濃縮して、粘膜と最も密接に連結する離漿層になる。
【００１２】
慣用的には、メチルセルロースは、増粘、凍結／解凍安定性、潤滑性、水分保持及び放出、膜形成、改変放出、手触り、稠度、形状保持、乳化、結合、ゲル化、ならびに懸濁特性を提供する、様々な用途に極めて有用であることが見出されている。しかし、メチルセルロースは、通常、付随の実施例に示されているように、ヒトのような哺乳動物の鼻腔内で遭遇する温度で組成物の十分な増粘効果を提供しない。メチルセルロースの１つの並外れた特性は、水中で逆熱ゲル化を示すことが知られていることであり、換言すると、メチルセルロースは、２％の濃度で溶解したとき、５０℃を超える温度でゲル化し、２０℃以下の温度に冷却されると液体を形成する。約５℃の水に単独で２重量％に溶解するメチルセルロースの大部分の等級は、ヒトの通常の体温より少なくとも約１０℃高い温度でゲル化する。
【００１３】
本発明では、特定のメチルセルロースが、経粘膜送達用の組成物にとって必須の構成成分である。メチルセルロースは、１−４結合により接合されたアンヒドログルコース単位を有する。各アンヒドログルコース単位は、２、３、及び６位にヒドロキシル基を含有する。これらのヒドロキシルの部分または完全置換は、セルロース誘導体を生成する。例えば、苛性溶液と、続くメチル化剤でのセルロース系繊維の処理は、１つ以上のメトキシ基で置換されたセルロースエーテルを生じる。もしさらに他のアルキルで置換されなかったら、このセルロース誘導体は、メチルセルロースとして知られている。
【００１４】
本発明の組成物に使用される特定のメチルセルロースの必須の特徴は、メチル基の部位である。本発明の経粘膜送達のための組成物は、アンヒドログルコース単位のヒドロキシ基が、ｓ２３／ｓ２６が０．３６以下、好適には、０．３３以下、さらに好適には、０．３０以下、最も好適には０．２７以下または０．２６以下、及び特に０．２４以下または０．２２以下であるようにメチル基で置換されるメチルセルロースを含む。典型的に、ｓ２３／ｓ２６は、０．０８以上、０．１０以上、０．１２以上、０．１４以上、または０．１６以上である。
【００１５】
ｓ２３／ｓ２６の比率において、ｓ２３は、アンヒドログルコース単位の２及び３位の２つのヒドロキシ基だけがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、ｓ２６は、アンヒドログルコース単位の２及び６位の２つのヒドロキシ基だけがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率である。ｓ２３を決定するため、「アンヒドログルコース単位の２及び３位の２つのヒドロキシ基だけがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率」という用語は、２及び３位の２つのヒドロキシ基がメチル基で置換され、６位がヒドロキシ基で非置換されることを意味する。ｓ２６を決定するため、「アンヒドログルコース単位の２及び６位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率」という用語は、２及び６位の２つのヒドロキシ基がメチル基で置換され、３位がヒドロキシ基で非置換されることを意味する。
【００１６】
以下の式Ｉは、アンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の番号付与を例示している。
【００１７】
【化１】
0006356795.tif 000002
【００１８】
本発明の一実施形態において、アンヒドログルコース単位のヒドロキシ基は、メチルセルロースのｓ２３／ｓ２６が０．２７以下、好適には０．２６以下、さらに好適には０．２４以下、またはさらには０．２２以下であるようにメチル基で置換される。本発明のこの実施形態において、メチルセルロースのｓ２３／ｓ２６は、典型的に０．０８以上、０．１０以上、０．１２以上、０．１４以上、０．１６以上、または０．１８以上である。この実施形態のメチルセルロース作製方法は、実施例でさらに詳細に記載される。この実施形態のメチルセルロース作製の一般的な方法は、国際特許出願第２０１３／０５９０６４号１１〜１２ページ及び同第２０１３／０５９０６５号１１〜１２ページに記載され、この教示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００１９】
本発明の別の実施形態において、アンヒドログルコース単位のヒドロキシ基は、メチルセルロースのｓ２３／ｓ２６が０．２７超〜０．３６まで、好適には０．２７超〜０．３３まで、及び最も好適には０．２７超〜０．３０までのようにメチル基で置換される。アンヒドログルコース単位のヒドロキシ基が、ｓ２３／ｓ２６が約０．２９のようにメチル基で置換されるメチルセルロースは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＧまたはＳＧＡ（Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の商標名の下、市販されている。これらは、水中２重量％の濃度で、比較的低温度、３８℃〜４４℃、でゲル化する。米国特許第６，２３５，８９３号は、３１〜５４℃のゲル化開始温度を示し、それらの大部分が３５〜４５℃のゲル化温度を示す水中１．５重量％溶液のメチルセルロースの調製を教示し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００２０】
好適には、メチルセルロースは、１．５５〜２．２５、さらに好適には１．６５〜２．２０、及び最も好適には１．７０〜２．１０のＤＳ（メチル）を有する。メチルセルロースのメチル置換度、ＤＳ（メトキシル）としても呼ばれるＤＳ（メチル）、は、アンヒドログルコース単位毎にメチル基で置換されるＯＨ基の平均数である。
【００２１】
メチルセルロース中のメトキシル％の決定は、米国薬局方（ＵＳＰ  ３４）に従って実施される。得られる値は、メトキシル％である。続いてこれらは、メチル置換基の置換度（ＤＳ）に変換される。塩の残留量が変換の考慮に入っている。
【００２２】
メチルセルロースの粘度は、２重量％水溶液として５℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定した場合、一般に少なくとも２．４ｍＰａ・ｓ、好適には少なくとも３ｍＰａ・ｓ、及び最も好適には少なくとも１０ｍＰａ・ｓである。メチルセルロースの粘度は、上記に表示するとおり測定した場合、好適には、１０，０００ｍＰａ・ｓまで、さらに好適には５０００ｍＰａ・ｓで、及び最も好適には２０００ｍＰａ・ｓまでである。
【００２３】
上述の特定のメチルセルロースは、水溶液が大部分の既知のメチルセルロースよりも低温でゲル化することをもたらすが、これらは、水溶液中で低濃度、例えば、１重量％以下の濃度で、３７℃まで、またはわずか３２℃までの温度ですら、必ずしも十分に効果的ではない。水溶液のゲル化温度は、メチルセルロースの濃度を高めることにより低下され得るが、必ずしも望ましくない。水溶液中の一定のメチルセルロースの濃度上昇は、通常、５℃または２０℃で粘度を上昇させ、水溶液の粘膜への噴霧または滴下をさらに難しくする。驚くべきことに、等張化剤の存在は、上述のメチルセルロースを含む組成物のゲル化温度を低下させることが見出されている。
【００２４】
したがって、本発明の組成物の別の必須成分は、等張化剤である。１つ以上の等張化剤は、体液、例えば鼻腔からの流体または目からの流体の等張性を部分的または完全に達成し、低減した刺激レベルもたらすために、本発明の組成物に含まれ得る。薬学的に許容される等張化剤の例には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、デキストロース、キシリトール、塩化カルシウム、グルコース、グリセリン、マンニトール、及びソルビトールが含まれるが、これらに限定されない。等張化剤は、組成物の総重量に基づいて、好ましくは０．１〜１０パーセント、より好ましくは０．２〜８．０パーセント、さらにより好ましくは０．３〜６．０パーセント、最も好ましくは０．５〜４．０パーセントの量で含まれる。一実施形態において、等張化剤は、デキストロース及び／またはキシリトールである。別の実施形態において、等張化剤は、塩化ナトリウムである。なお別の実施形態において、等張化剤は、緩衝剤である。適切な緩衝剤には、クエン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、フタル酸、またはリン酸の塩のような有機酸塩が含まれるが、これらに限定されない。リン酸緩衝液が特に有用である。リン酸緩衝液は、典型的には、二塩基性リン酸ナトリウム若しくはカリウム、または一塩基性リン酸ナトリウム若しくはカリウムを含む。加えて、アミノ酸構成成分を緩衝剤として使用することもできる。そのようなアミノ酸構成成分には、グリシン及びヒスチジンが限定されることなく含まれる。緩衝剤は、改善されたｐＨ制御を提供する。一実施形態において、本発明の組成物は、５．０〜８．０、好ましくは６．０〜８．０、より好ましくは６．０〜７．０のｐＨを有する。特定の実施形態において、本発明の組成物は約６．５のｐＨを有する。
【００２５】
驚くべきことに、上で更に記載されたメチルセルロースを等張化剤と組み合わせて含む本発明の組成物は、同じ種類及び量のメチルセルロースを等張化剤なしで含有する比較組成物よりも低い温度でゲル化を示すことが見出された。代替的には、低濃度の前述のメチルセルロース及び／または低粘度（水中２重量％の溶液により２０℃で測定）を有する前述のメチルセルロースを、等張化剤の存在下で利用することができ、同時に、所望の温度で組成物の熱ゲル化を依然として達成することができる上で更に記載されたメチルセルロースと組み合わせた等張化剤の効果は、実施例においてより詳細に例示されている。
【００２６】
本発明の組成物は、粘膜への適用のため、例えば鼻腔内、頬側、舌下、膣内、眼内、または直腸内適用のために有用である。
【００２７】
本発明の一実施形態において、組成物は、１つ以上の生理学的活性剤、好ましくは１つ以上の薬物、１つ以上の診断剤、もしくは１つ以上の精油、または美容もしくは栄養上の目的に有用である１つ以上の生理学的活性剤を含む。用語「薬物」は、個体、特に哺乳動物、とりわけヒトに投与される場合、有益な予防及び／または治療特性を有する化合物を示す。鼻腔内、頬側、舌下、膣内、眼内、もしくは直腸内送達のような経粘膜送達、または歯肉もしくは唇に位置する粘膜を介する送達に有用である生理学的活性剤は、当該技術分野において知られている。
【００２８】
本発明の組成物は、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、及び炎症の治療、糖尿病、片頭痛、嘔気、禁煙、急性疼痛緩和、夜尿症、骨粗鬆症、ビタミンＢ１２欠乏症の治療、ならびに鼻腔内インフルエンザワクチンの投与に有用な薬物のような１つ以上の生理学的活性剤の鼻腔内送達、または口腔内に位置する粘膜を介する送達に特に有用であるが、生理学的活性剤は、これらの例に限定されない。とりわけ好ましい薬物は、アセトアミノフェン、アゼラスチン塩酸塩、ジプロピオン酸ベクロメタゾン一水和物、コハク酸スマトリプタン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、クエン酸フェンタニル、酒石酸ブトルファノール、ゾルミトリプタン、酢酸デスモプレシン水和物、サケカルシトニン、酢酸ナファレリン、酢酸ブセレリン、エルカトニン、オキシトシン、インスリン、フロ酸モメタゾン、エストラジオール、メトクロプラミド、キシロメタゾリン塩酸塩、臭化イプラトロピウム水和物、オロパタジン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、デクスパンテノール、ヒドロコルチゾン、ナファゾリン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、マレイン酸メピラミン、フェニレフリン塩酸塩、クロモリンナトリウム、レボカバスチン塩酸塩、ビタミンＢ１２、メタスルホ安息香酸ナトリウムプレドニゾロン、硝酸ナファゾリン、テトラヒドロゾリン塩酸塩、マレイン酸クロルフェニラミン、塩化ベンゼトニウム、フマル酸ケトチフェン、ヒスタミン二塩酸塩、フサファンギン、またはこれらの組み合わせである。精油の例は、メントール、サリチル酸メチル、チモール、ユーカリ油、ショウノウ、アニス、アマダイダイ、またはこれらの組み合わせである。驚くべきことに、本発明の組成物中のある特定の生理学的活性剤の存在が、熱ゲル化が生じる温度を更に低減できることが見出された。
【００２９】
本発明のなお別の実施形態において、本組成物は、薬物、診断剤、精油、または美容もしくは栄養上の目的に有用である生理学的活性剤から選択される生理学的活性剤を含まない。上に記載されたメチルセルロースを等張化剤と組み合わせるが、追加的に生理学的活性剤と組み合わせることなく含む組成物は、例えば、鼻腔をすすぐ、及び／もしくは潤いを与えるため、または人工涙として有用である。
【００３０】
経粘膜送達用の組成物は、液体希釈剤を更に含み、その少なくとも５５重量パーセント、１００パーセントまでが水である。本発明の組成物は、有機液体希釈剤を追加的に含むことができるが、本発明の組成物は、有機液体希釈剤及び水の総重量に基づいて、少なくとも５５、好ましくは少なくとも６５、より好ましくは少なくとも７５、最も好ましくは少なくとも９０、特に少なくとも９５重量パーセントの水、及び、４５まで、好ましくは３５まで、より好ましくは２５まで、最も好ましくは１０まで、特に僅か５重量パーセントの有機液体希釈剤を含むべきである。一実施形態において、希釈剤は水からなる。水は、典型的には、精製水、例えば米国薬局方精製水、欧州薬局方精製水、または注射用水（ＷＦＩ）のような高級等級の水である。
【００３１】
用語「有機液体希釈剤」は、本明細書で使用されるとき、２５℃及び大気圧で液体である有機溶媒または２つ以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機液体溶媒は、酸素、窒素、またはハロゲン（塩素など）のような１個以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。より好ましい有機液体希釈剤は、アルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びグリセロールのような多官能アルコール、あるいは、好ましくはエタノール、イソプロパノール、もしくはｎ−プロパノールのような単官能アルコール、または酢酸エチルのようなアセテートである。より好ましくは、有機液体希釈剤は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。有機液体希釈剤は、好ましくは、エタノールまたはグリセロールのように薬学的に許容されるものである。
【００３２】
本発明の組成物は、１つ以上の懸濁剤、臭気、風味、もしくは味覚改善剤、防腐剤、薬学的に許容される界面活性剤、着色剤、乳白剤、または酸化防止剤のような１つ以上の任意の補助剤を含むことができる。典型的には、薬学的に許容される任意の補助剤が選択される。
【００３３】
安定性の目的において、本発明の組成物（例えば、鼻腔内組成物）は、１つ以上の防腐剤を含めることによって微生物または真菌の汚染及び増殖から保護され得る。薬学的に許容される抗微生物剤または防腐剤の例には、第四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ラウラルコニウム（ｌａｕｒａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、及びミリスチルピコリニウムクロリド（ｍｙｒｉｓｔｙｌ  ｐｉｃｏｌｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ））、水銀剤（例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、及びチメロサール）、アルコール剤（例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、及びベンジルアルコール）、抗菌性エステル（例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル）、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤、ならびにクロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸及びその塩（ソルビン酸カリウム）、及びポリミキシンのような他の抗微生物剤が含まれ得るが、これらに限定されない。薬理学的に許容される抗真菌または防腐剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、及びブチルパラベンが含まれ得るが、これらに限定されない。防腐剤は、含まれる場合、組成物の総重量に基づいて、典型的には０．００１〜１％、例えば０．０１５％〜０．５％の量で存在する。一実施形態において、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ、及び／またはソルビン酸カリウムから選択される。更なる実施形態において、防腐剤は、ＥＤＴＡ及び／またはソルビン酸カリウムである。
【００３４】
典型的には、本発明の組成物は、組成物の総重量に基づいて、０．１〜２０パーセント、好ましくは０．２〜１５パーセント、さらにより好ましくは０．５〜１０パーセント、最も好ましくは０．５〜８パーセントの上に定義されたメチルセルロース、０．１〜１０パーセント、より好ましくは０．２〜８．０パーセント、さらにより好ましくは０．３〜６．０パーセント、最も好ましくは０．５〜４．０パーセントの等張化剤、０〜２０パーセント、または０．０１〜１０パーセント、または０．１〜５パーセントの生理学的活性剤、及び０〜３０パーセント、または０．０１〜２０パーセント、または０．１〜１０パーセントの１つ以上の任意の補助剤を含み、残部は液体希釈剤である。液体希釈剤の少なくとも５５パーセント、好ましくは少なくとも６５パーセント、より好ましくは少なくとも７５パーセント、最も好ましくは少なくとも９０パーセント、特に少なくとも９５パーセント、最大１００パーセントの重量が、水である。本組成物は、組成物が５℃で液体であるように、一般に十分な量の液体希釈剤を含む。好ましくは、液体希釈剤の量は、組成物の総重量に基づいて、少なくとも５０パーセント、より好ましくは少なくとも８０パーセント、最も好ましくは少なくとも９０パーセントである。本発明の組成物は、５℃及び１０ｓ−１の剪断速度で測定して、一般に、２．４〜１０，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは３〜５０００ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは５〜２０００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは５〜１５００ｍＰａ・ｓの粘度を有する。本発明の組成物は、好ましくは、噴霧可能な溶液もしくは懸濁液の形態、滴薬として適用される溶液もしくは懸濁液、またはシロップの形態である。本組成物は、送達装置としての役割も果たすことができる適切な容器に、例えば、噴霧剤または滴薬を生成し、続いて意図される送達部位に適用するように設計された容器に包装され得る。送達装置は、多用量または単位用量装置であり得る。
【００３５】
本発明の組成物は、好ましくは、容器中の組成物の体積が１００ｍｌ以下、より好ましくは５０ｍｌ以下、または２５ｍｌ以下であるように、容器に包装される。典型的には、容器中の組成物の体積は、少なくとも０．１ｍｌ、または少なくとも１ｍｌ、または少なくとも２ｍｌ、または少なくとも５ｍｌ、または少なくとも１０ｍｌである。液体組成物の体積は、典型的には意図される用途に応じて決まる。単回用量バイアルは、多くの場合、僅か０．１〜２ｍｌの液体組成物を含む。組成物を一滴ずつ放出するように設計されているスプレーまたはボトルは、通常、より多くの量の液体組成物、例えば５〜５０ｍｌまたは１０〜２５ｍｌを含む。
【００３６】
本発明の組成物は、好ましくは１〜２３℃、より好ましくは５〜２０℃の温度で貯蔵される。本発明の組成物を個体の粘膜に適用すると、組成物の温度が増加し、組成物の水性希釈剤に懸濁している、好ましくは溶解しているメチルセルロースは、本発明の組成物の温度が粘膜の温度、すなわち、３０〜３７℃、典型的には３０〜３５℃の温度に適合するとゲル化する。粘膜の正確な温度は、粘膜の種類、個体、時刻、及び周囲環境の状態に応じて幾らか左右される。ヒトの場合、鼻腔内の粘膜は、典型的には３０〜３５℃の温度を有し、舌下の口腔粘膜は、典型的には約３６．８±０．４℃の温度を有し、直腸粘膜は、典型的には約３７℃の温度を有する。
【００３７】
組成物のゲル化は、実施例部分において記載されているように決定され得る。低ゲル化温度に起因して、本発明の組成物は、鼻粘膜への適用に特に有用である。一般に、本発明の組成物は、３７℃まで、典型的には３５℃まで、より典型的には３３℃までのゲル化温度を示す。
【００３８】
本発明の組成物に利用されるメチルセルロースのゲル化挙動を、ある特定の経粘膜送達系の特定の必要性にある程度適応させることができる。例えば、本発明の組成物の所望の粘度増加は、水中２重量％の溶液として２０℃で測定して高粘度等級のメチルセルロースが選択された場合、低粘度等級のメチルセルロースが選択された場合よりも低い温度で達成され得る。
【００３９】
本発明の幾つかの実施形態が、ここで、以下の実施例において詳細に記載される。
【００４０】
実施例１〜１１及び比較例Ａ−Ｉ
特に記述のない限り、全ての部及び百分率は重量による。実施例では以下の試験手順が使用される。
【００４１】
メチルセルロースＭＣ−１〜ＭＣ−４の生成
メチルセルロースＭＣ−１〜ＭＣ−４を、以下の方法に従って生成した。細かく粉砕した木材セルロースパルプを、ジャケット付き攪拌された反応器に充填した。酸素を除去するため、反応器を脱気し窒素でパージし、次いで再度脱気した。反応は、二段階で実施する。第１の段階において、水酸化ナトリウムの５０重量パーセント水溶液を、セルロースの１モルのアンヒドログルコース単位毎に、１．８モルの水酸化ナトリウムの水準に達するまでセルロースに噴霧し、次いで、温度を４０℃に調整した。水酸化ナトリウム水溶液及びセルロースの混合物を、約２０分間、４０℃で攪拌後、１モルのアンヒドログルコース単位毎に、１．５モルのジメチルエーテル及び２．３モルの塩化メチルを反応器へ添加した。次に、反応器の内容物を、６０分で８０℃に加熱した。８０℃に達しさせた後、第１の段階の反応を、５分間進行させた。次いで、反応を２０分で６５℃に冷ました。
【００４２】
反応の第２の段階を、１モルのアンヒドログルコース単位毎に、３．４モル当量の塩化メチルの量の塩化メチルを添加することにより開始した。塩化メチルのための追加時間は、２０分だった。次いで、１モルのアンヒドログルコース単位毎に、２．９モルの水酸化ナトリウムの量の水酸化ナトリウムの５０重量パーセント水溶液を、４５分間にわたって添加した。添加の速度は、毎分１モルのアンヒドログルコース単位毎に、０．０６４モルの水酸化ナトリウムだった。第２の段階の添加完了後、反応器の内容物を、８０℃まで２０分で加熱し、次に８０℃の温度で１２０分間維持した。
【００４３】
反応後、反応器を排気し約５０℃まで冷ました。反応器の内容物を除去し、湯を含有した槽に移した。次いで、粗メチルセルロースをギ酸で中和し、湯で塩化物不含に洗浄（ＡｇＮＯ３凝集試験により評価）し、室温に冷まし、空気掃引乾燥機を用いて５５℃で乾燥させ、続いて粉砕した。メチルセルロースは、１．８８（３０．９重量％メトキシル）のＤＳ（メチル）を有し、０．３２７６±０．００３９のモル分率（２６−Ｍｅ）、０．０６４２±０．００６０のモル分率（２３−Ｍｅ）、０．２０±０．０２のｓ２３／ｓ２６、及び５５００ｍＰａ・ｓの定常剪断流粘度η（５℃、１０ｓ−１、２重量％ＭＣ）を有した。メチルセルロースの特性は、下記に記載のとおり測定した。
【００４４】
生成したメチルセルロースの試料を、メチルセルロースＭＣ−１〜ＭＣ−４を得るため、既知の方法により部分的に解重合した。概して、粉砕した試料は、塩化水素ガスで、約８５℃の温度で処理する。１ｋｇのメチルセルロース毎に、約１．５ｇの塩化水素ガスを使用する。反応時間は、所望の粘度に適合される。塩化水素ガスを使用したセルロースエーテルの部分解重合は、一般に、欧州特許第１  １４１  ０２９号及びそれに引用される先行技術から知られている。部分解重合は、ＤＳ（メチル）またはｓ２３／ｓ２６に影響を与えない。メチルセルロースＭＣ−１〜ＭＣ−４の特性は、下記に記載のとおり測定した。
【００４５】
メチルセルロースＭＣ−５
メチルセルロースは、１．９５（約３１．９重量％メトキシル）のＤＳ（メチル）及び０．２９のｓ２３／ｓ２６を有する、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）ＳＧＡ７Ｃセルロースエーテルの商標の下、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているメチルセルロースを使用した。５℃で以下に記載されるとおり測定されるＭＣ−５の粘度は、下記の表２に列挙されている。
【００４６】
比較メチルセルロース
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ａメチルセルロースの商標の下、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販され、１．９のＤＳ（メチル）（約３１．２重量％メトキシル）及び０．３９のｓ２３／ｓ２６を有する、標準メチルセルロースの種々の等級を、比較目的のために使用した。これらの市販されているメチルセルロースの粘度は、５℃で以下に記載されるとおり測定し、下記の表２に列挙されている。
【００４７】
比較実施例Ｃで使用するメチルセルロースを提供するため、市販のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ａ４Ｍメチルセルロースを、メチルセルロースＭＣ−１〜ＭＣ−４の生成が上記に包括的に記載されるとおり、ＨＣｌガスを使用した分子量低下に供した。低下時間及び温度、及びＨＣｌの量は、粘度標的の約３ｍＰａ・ｓに調整した。
【００４８】
メチルセルロースｓ２３／ｓ２６の決定
メチルセルロースのエーテル置換の測定方法は、一般に知られている。例えば、Ｂｅｎｇｔ  Ｌｉｎｄｂｅｒｇ、Ｕｌｆ  Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ、及びＯｌｌｅ  Ｓｔｅｎｂｅｒｇによる、Ｅｔｈｙｌ  Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７６（１９８８）１３７−１４４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＤＩＳＴＲＩＢＵＴＩＯＮ  ＯＦ  ＳＵＢＳＴＩＴＵＥＮＴＳ  ＩＮ  Ｏ−ＥＴＨＹＬ−Ｏ−（２−ＨＹＤＲＯＸＹＥＴＨＹＬ）ＣＥＬＬＵＬＯＳＥで、原理的に説明される方法を参照のこと。
【００４９】
具体的に、ｓ２３／ｓ２６の決定は以下のとおり行った。
１０〜１２ｍｇのメチルセルロースを、４．０ｍＬの乾燥分析等級ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ、０．３ｎｍ分子ふるいビーズ上に貯蔵）に約９０℃で攪拌しながら溶解し、次いで室温に冷ました。溶液を、完全な可溶化／溶解を確実にするため、室温で一晩攪拌した。メチルセルロースの可溶化を含む全面的な完全エチル化（ｐｅｒｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）は、４ｍＬのねじ蓋バイアルで乾燥窒素雰囲気を使用し、行った。可溶化後、溶解したメチルセルロースを、完全エチル化（ｐｅｒｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）プロセスを開始するため、２２ｍＬねじ蓋バイアルに移した。粉末状の水酸化ナトリウム（すりつぶしたて、分析等級、Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）及びヨウ化エチル（合成のため、銀で安定化、Ｍｅｒｃｋ−Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ、Ｈｏｈｅｎｂｒｕｎｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を、メチルセルロース中のアンヒドログルコース単位の水準と比較して３０倍モル過剰で導入し、この混合物を、窒素下、暗中で３日間、周囲温度で勢いよく攪拌した。完全エチル化（ｐｅｒｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）を、最初の試薬添加と比較して３倍量の試薬水酸化ナトリウム及びヨウ化エチルの添加で反復し、室温での攪拌を追加の２日間継続した。任意選択で、反応混合物は、反応の過程で良好な混合を確実にするため、１．５ｍＬまでのＤＭＳＯで希釈され得る。次に、５ｍＬの５％チオ硫酸ナトリウム溶液を反応混合物に注ぎ入れ、次いで、この混合物を４ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。混合した抽出物を、３回、２ｍＬの水で洗浄した。この有機相を、無水硫酸ナトリウム（約１ｇ）で乾燥させた。濾過後、窒素の穏やかな気流で溶媒を除去し、試料を必要になるまで４℃で貯蔵した。
【００５０】
約５ｍｇの完全エチル化した（ｐｅｒｅｔｈｙｌａｔｅｄ）試料の加水分解は、窒素下、２ｍＬねじ蓋バイアルの中で１ｍＬの９０％ギ酸溶液と共に攪拌しながら１００℃で１時間行った。酸を、窒素の気流中３５〜４０℃で除去し、加水分解を、１ｍＬの２Ｍトリフルオロ酢酸溶液で３時間、１２０℃で、不活性窒素雰囲気中で攪拌しながら反復した。完了後、酸を、窒素の気流中周囲温度で、共蒸留のために約１ｍＬのトルエンを使用し、乾燥状態に除去した。
【００５１】
加水分解の残渣を、０．５ｍＬの０．５Ｍ重水素化ホウ素ナトリウムを用いて２Ｎアンモニア水溶液（調製したて）中で３時間、室温で攪拌しながら還元した。過剰試薬を、約２００μＬの濃縮酢酸の滴下添加により破壊した。得られた溶液を、窒素の気流の中、約３５〜４０℃で乾燥状態に蒸発させ、続いて、真空で１５分間、室温で乾燥させた。粘性の残渣を、０．５ｍＬのメタノール中１５％酢酸に溶解し、室温で乾燥状態に蒸発させた。これを５回行い、純粋メタノールを用いて追加で４回反復した。最終蒸発後、試料を真空で一晩、室温で乾燥させた。
【００５２】
還元の残渣を、６００μＬの無水酢酸及び１５０μＬのピリジンを用いて３時間、９０℃でアセチル化した。冷却後、試料バイアルをトルエンで充填し、窒素の気流の中、室温で乾燥状態に蒸発させた。残渣を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２ｍＬの水に注ぎ入れ、２ｍＬのジクロロメタンで抽出した。抽出は、３回反復した。混合した抽出物を、４ｍＬの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させたジクロロメタン抽出物を、続いて、ＧＣ分析にかけた。ＧＣシステムの感度により、抽出物のさらなる希釈が必要である場合がある。
【００５３】
気液（ＧＬＣ）クロマトグラフ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｊ＆Ｗ毛細管カラム（３０ｍ、０．２５ｍｍＩＤ、０．２５μｍの相層厚）を備え、１．５バールヘリウムキャリアガスで作動する、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６８９０Ｎ型ガスクロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＧｍｂＨ、７１０３４  Ｂｏｅｂｌｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で行った。ガスクロマトグラフは、６０℃で１分間一定に保ち、２０℃／分の速度で２００℃まで加熱し、さらに４℃／分の速度で２５０℃まで加熱し、さらに２０℃／分の速度で３１０℃まで加熱し、それをさらに１０分間一定に保つ温度分布でプログラムした。注入温度を２８０℃に設定し、水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）の温度を３００℃に設定した。正確に１μＬの各試料を、スプリットレスモードに０．５分の閉弁時間で注入した。データを取得し、ＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ  Ａｔｌａｓ作業端末で処理した。
【００５４】
定量的モノマー組成物データを、ＦＩＤ検出でＧＬＣにより測定したピーク面積から得た。モノマーの１モル当たりの反応を、有効炭素数（ＥＣＮ）概念に沿って算出したが、下記の表に記載するとおり変更した。有効炭素数（ＥＣＮ）概念は、Ａｃｋｍａｎ（Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，２（１９６４）１７３−１７９及びＲ．Ｆ．Ａｄｄｉｓｏｎ，Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，６（１９６８）１３５−１３８）により説明され、Ｓｗｅｅｔら（Ｄ．Ｐ．Ｓｗｅｅｔ，Ｒ．Ｈ．Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｐ．Ａｌｂｅｒｓｈｅｉｍ，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，４０（１９７５）２１７−２２５）により、一部アルキル化したアルジトールアセテートの定量的分析に適用された。
【００５５】
［表］
0006356795.tif 000003
【００５６】
モノマーの異なる１モル当たりの反応を修正するために、ピーク面積に、２，３，６−Ｍｅモノマーと比較した反応として定義される、１モル当たりの反応要素ＭＲＦモノマーを乗算した。２，３，６−Ｍｅモノマーは、ｓ２３／ｓ２６の決定で分析されたすべての試料に存在したため、参照として選択した。
ＭＲＦモノマー＝ＥＣＮ２，３，６−Ｍｅ／ＥＣＮモノマー
【００５７】
モノマーのモル分率を、以下の式に従って、修正したピーク面積を修正したピーク面積の合計で割ることにより算出した。
（１）ｓ２３は、次の条件［アンヒドログルコース単位の２及び３位の２つのヒドロキシ基は、メチル基で置換され、６位は置換されない（＝２３−Ｍｅ）］を満たすアンヒドログルコース単位のモル分率の合計であり、
（２）ｓ２６は、次の条件［アンヒドログルコース単位の２及び６位の２つのヒドロキシ基は、メチル基で置換され、３位は置換されない（＝２６−Ｍｅ）］を満たすアンヒドログルコース単位のモル分率の合計である。
【００５８】
ＤＳ（メチル）メチルセルロースの決定
メチルセルロース中のメトキシル％の決定は、米国薬局方（ＵＳＰ３４）に従って実施した。得られる値は、メトキシル％であった。続いてこれらを、メチル置換基の置換度（ＤＳ）に変換した。塩の残留量を変換の考慮に入れた。
【００５９】
メチルセルロースの２％純粋水溶液の生成
メチルセルロースの２％水溶液を得るため、３ｇの挽いて、粉砕し、乾燥させたメチルセルロース（メチルセルロースの含水量を考慮し）を、１４７ｇの水道水（２０〜２５℃の温度）に、室温で、三翼（翼＝２ｃｍ）ブレード攪拌器付きオーバーヘッド実験室攪拌器を用いて７５０ｒｐｍで攪拌しながら添加した。次いで、溶液を約１．５℃に冷ました。１．５℃の温度に達した後、溶液を７５０ｒｐｍｓで１８０分間攪拌した。使用または分析前に、溶液を氷浴内、１００ｒｐｍで１５分間攪拌した。
【００６０】
メチルセルロースの粘度の決定
定常剪断流粘度η（５℃、１０ｓ−１、２重量％ＭＣ）の２重量％メチルセルロース水溶液は、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  Ｐｈｙｓｉｃａ  ＭＣＲ  ５０１レオメーター及びカップ及び下げ振り取付具（ＣＣ−２７）で、５℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定した。
【００６１】
粘膜に適用する水溶液の粘度の決定
粘膜に適用する水溶液の粘度は、カップ及び下げ振り取付具を有するＡＲＥＳ  ＲＦＳ３レオメーター（ＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用し、５℃及び１０ｓ−１の剪断温度で測定した。
【００６２】
メチルセルロースを含む水性組成物のゲル化温度の決定
ＭＣ、及び任意に緩衝剤のような等張化剤、ならびに／または生理学的活性剤を含む水溶液のレオロジー測定は、カップ及び下げ振り取付具を有するＡｒｅｓ  ＲＦＳ３レオメーター（ＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を用いて実施した。１７ミリリットルの溶液をカップ取付具に移し、隙間を５ｍｍに設定した。試料を、２％の一定歪み、及び１秒毎５ラジアンの一定角振動数により、１分毎１℃の速度、１０〜５０℃の温度範囲で加熱した。レオロジー測定により得た貯蔵弾性率Ｇ′は、溶液の弾性特性を表す。
【００６３】
振動測定から得られた貯蔵弾性率Ｇ′の得られたデータを、まず、Ｇ′（最小）を０及びＧ′（最大）を１００に対数化及び正規化した。線形回帰曲線を、これらの貯蔵弾性率データ（５データ点の増加）の部分集合に適合させた。最も傾斜が急な回帰曲線を、曲線の変曲点を同定するため、選択した。Ｘ軸との交差軸を、変曲点から外挿したゲル化温度として報告した。
【００６４】
図１は、実施例８の組成物のゲル化温度がどのように決定されるかを例示する。本発明の他の組成物及び比較組成物のゲル化温度は、同様の方法で決定することができる。
【００６５】
鼻粘膜への適用のための水溶液の調製
下記の表１に列挙されるとおりの濃度を有する濃縮ＭＣ溶液は、良好な分散を達成するため、対応する量の乾燥メチルセルロース粉末を、Ｙａｍａｔｏ  ＬＴ  ４００実験室オーバーヘッドミキサーを使用して２５℃の初期温度を有する水に添加することにより調製した。ＭＣの混合物及び水を、同じ速度で攪拌しながら、２０分以内で２℃に冷ました。ＭＣの混合物及び水が２℃の温度に達した後、混合液をこの温度で追加の１時間攪拌し、次いで５０００ｒｐｍで作動しているＳｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４−Ｒ高剪断ミキサー（動静翼）を使用し、高剪断に供した。これらの溶液を、冷蔵庫で一晩貯蔵した。
【００６６】
【表１】
0006356795.tif 000004
【００６７】
冷蔵庫からの濃縮ＭＣ溶液を、水、または等張化剤及び／もしくは冷蔵庫からの活性医薬成分（ＡＰＩ）の濃縮水溶液のいずれかと、攪拌機の使用により、均質な溶液が達成されるまで混合した。アセトアミノフェンをＡＰＩとして使用した。この追加の混合の際に、溶液温度は依然として冷たく、７℃を超える温度に達していなかった。濃縮水溶液における等張化剤及び／またはＡＰＩの濃度は、選択された混合比で得られた混合物に所望の濃度を達成するように選択した。得られた混合物中、等張化剤は、脱イオン水中に０．６５重量パーセントの塩化ナトリウム及び０．２５重量パーセントのリン酸ナトリウムを含むｐＨ６．５のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）の塩だった。例えば、実施例６の水溶液は、リン酸緩衝生理的食塩水（０．６５％塩化ナトリウム、０．２５％リン酸ナトリウム）中に１重量％ＭＣ溶液を生成するために、等量の２重量％ＭＣ−４を、１．３重量％塩化ナトリウム及び０．５重量％リン酸ナトリウムを含有する溶液と混合することにより調製した。すべての実施例及び比較実施例の水溶液は、完全に可溶性の明澄な溶液であり、特性評価が行われるまで、冷蔵庫で貯蔵した。
【００６８】
水溶液の化学組成、それらのゲル化温度、及びそれらの粘度は、下記の表２に列挙されている。
【００６９】
【表２】
0006356795.tif 000005
【００７０】
実施例１と比較実施例Ａとの比較は、０．３６以下のｓ２３／ｓ２６をもつメチルセルロースを等張化剤と組み合わせて含む組成物は、同じメチルセルロースを単独で含む組成物よりも低いゲル化温度を有することを例示する。比較実施例Ａの組成物は、ヒト粘膜の通常の温度超でゲル化し、したがって、実施例１の組成物と同じ利点を有さない。比較実施例Ｂは、活性医薬成分（ＡＰＩ）の存在は、必ずしも組成物のゲル化温度を下げるとは限らないことを例示する。
【００７１】
実施例２及び３は、ゲル化温度は、メチルセルロースの濃度を上昇させることによりさらに低下され得ることを例示する。実施例５は、同時に、組成物が例えば口腔粘膜に効果的に適用され得るような十分に低いゲル化温度を依然として達成しつつ、メチルセルロースの濃度を低下させることができることを例示する。
【００７２】
比較実施例Ｃ及びＤは、（２重量％水溶液として測定した）同様の粘度の標準メチルセルロースは、等張化剤と組み合わせない場合においてさえ、０．３６未満のｓ２３／ｓ２６をもつメチルセルロースと同じ利点を有さないことを例示する。標準メチルセルロースを等張化剤との組み合わせで含む水溶液は、粘膜の温度でゲル化しない。
【００７３】
実施例６と７との比較の一方、比較実施例Ｅは、重ねて、０．３６以下のｓ２３／ｓ２６をもつメチルセルロースを等張化剤と組み合わせて含む組成物は、同じメチルセルロースを単独で含む組成物よりも低いゲル化温度を有することを例示する。メチルセルロースＭＣ−４は、ＭＣ−１のものよりも１０００倍高い粘度を有する。したがって、特定のｓ２３／ｓ２６単独を持つメチルセルロースを含む比較組成物とメチルセルロースを等張化剤と組み合わせて含む本発明の組成物との、論じられたような違いは、広い粘度の範囲にわたり観察することができる。比較実施例Ｆは、重ねて、同様の粘度の標準メチルセルロースは、等張化剤と組み合わせない場合においてさえも、０．３６以下のｓ２３／ｓ２６をもつメチルセルロースと同じ利点を有さないことを例示する。
【００７４】
実施例８と比較実施例Ｇとの比較は、重ねて、０．３６以下のｓ２３／ｓ２６をもつメチルセルロースを等張化剤と組み合わせて含む組成物は、同じメチルセルロースを単独で含む組成物よりも低いゲル化温度を有することを例示する。比較実施例Ｈは、重ねて、同様の粘度の標準メチルセルロースは、等張化剤と組み合わない場合においてさえも、０．３６以下のｓ２３／ｓ２６をもつメチルセルロースと同じ利点を有さないことを例示する。
【００７５】
比較実施例Ｅ及びＧの組成物は、鼻粘膜へ効果的に適用されるための十分に低いゲル化温度を有する。しかし、ＭＣとゲル化温度を低下させる等張化剤との組み合わせである本発明の所見は、粘膜への適用のために組成物を製剤化する際に、追加の柔軟性をさらに提供する。メチルセルロース濃度の低下またはより低い粘度のメチルセルロースの選択は、ゲル化温度を上昇させることが知られている。本発明は、等張化剤との組み合わせで、メチルセルロース濃度を低下させるまたはより低い粘度のメチルセルロースを選択するための柔軟性を高め、同時に、比較実施例Ａ〜Ｄと比較して実施例１〜５に例示するとおり、依然として粘膜の温度以下でゲル化する組成物を提供する。
【００７６】
実施例９と比較実施例Ｉとの比較は、重ねて、本発明の上述の利点を例示する。実施例１０及び１１は、なお別の粘度のメチルセルロースでの本発明の組成物を例示する。
【００７７】
比較実施例Ｃ、Ｄ、Ｆ、及びＨは、広範囲の異なる粘度の標準メチルセルロースを、等張化剤としてＰＢＳと組み合わせて含む水溶液を例示する。比較実施例Ｃ、Ｄ、Ｆ、及びＨの組成物は、すべてヒト粘膜の通常の温度超でゲル化し、したがって、本発明の実施例の組成物と同じ利点を有さない。
本開示は以下も包含する。
［１］  等張化剤、メチルセルロース、及び液体希釈剤を含む粘膜に適用するための組成物であって、
前記メチルセルロースは、１−４結合により接合されたアンヒドログルコース単位を有し、アンヒドログルコース単位のヒドロキシ基が、ｓ２３／ｓ２６が０．３６以下であるようにメチル基で置換され、
ｓ２３は、前記アンヒドログルコース単位の２及び３位の２つのヒドロキシ基だけがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、前記アンヒドログルコース単位の２及び６位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率である、前記組成物。
［２］  メチルセルロースを含み、アンヒドログルコース単位のヒドロキシ基が、ｓ２３／ｓ２６が０．２７以下であるようにメチル基で置換される、上記態様１に記載の前記組成物。
［３］  生理学的活性剤を追加的に含む、上記態様１または２に記載の前記組成物。
［４］  前記メチルセルロースが、１．５５〜２．２５のＤＳ（メチル）を有する、上記態様１〜３のいずれかに記載の前記組成物。
［５］  前記メチルセルロースが、２重量％の水溶液として５℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定して３〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、上記態様１〜４のいずれかに記載の前記組成物。
［６］  ５℃及び１０ｓ−１の剪断速度で測定して２．４〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、上記態様１〜５のいずれかに記載の前記組成物。
［７］  ５℃及び１０ｓ−１の剪断速度で測定して５〜２０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、上記態様６に記載の前記組成物。
［８］  １８〜３７℃のゲル化温度を示す、上記態様１〜７のいずれかに記載の前記組成物。
［９］  鼻腔内投与のための、上記態様１〜８のいずれかに記載の前記組成物。
［１０］  前記組成物の総重量に基づいて、０．１〜２０パーセントの前記メチルセルロース、０．１〜１０パーセントの等張化剤、０〜２０パーセントの生理学的活性剤、及び０〜３０パーセントの１つ以上の任意の補助剤を含み、残部が前記液体希釈剤である、上記態様１〜９のいずれかに記載の前記組成物。
［１１］  前記生理学的活性剤が、１つ以上の薬物、１つ以上の診断剤、１つ以上の精油、または美容もしくは栄養上の目的に有用である１つ以上の生理学的活性剤から選択される、上記態様１〜１０のいずれかに記載の前記組成物。
［１２］  前記精油が、メントールまたはサリチル酸メチルである、上記態様１１に記載の前記組成物。
［１３］  上記態様１〜１２のいずれかに記載の前記組成物を含む容器であって、噴霧により、または滴薬として前記組成物を放出するように設計されている、容器。
［１４］  生理学的活性剤を個体に経粘膜投与する方法であって、上記態様３〜１３のいずれかに記載の前記組成物が前記個体の粘膜に適用される、方法。
【図１】
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