(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応混合物から遷移金属又は遷移金属錯体を除去するための方法であって、当該方法が、
ａ）金属‐触媒化反応の反応混合物を準備する工程で、当該反応混合物が、溶液中に遷移金属と反応生成物を含み、この際、前記遷移金属が、グループ８の元素、グループ９の元素、グループ１０の元素、グループ１１の元素、及びグループ１２の元素から成るグループより選ばれたものであること、
ｂ）金属封鎖材料を前記反応混合物と接触させる工程で、この際、前記金属封鎖材料が、
ｉ）支持体、
ｉｉ）前記支持体に結合したリンカー、及び
ｉｉｉ）前記リンカーに結合した少なくとも１つのイソシアニド
を含むこと、
ｃ）前記反応混合物から前記金属封鎖材料を分離する工程
を含み、前記金属封鎖材料を分離した後の前記反応混合物中の、前記遷移金属の濃度が、１００ｐｐｍ未満にまで減少されることを特徴とする、反応混合物からの遷移金属又は遷移金属錯体の除去方法。
【請求項２】
前記遷移金属が、Ｐｄ，Ｉｒ，Ｒｕ，Ｒｈ，及びＰｔから成るグループより選ばれたものであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記遷移金属がＡｕ又はＨｇであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記金属封鎖材料の分離の前に、前記遷移金属の少なくともいくつかが前記イソシアニドに結合されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記の接触が行われ、前記遷移金属の濃度が１０ｐｐｍ未満にまで減少されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記金属封鎖材料の分離の前に、前記遷移金属の９７％以上が、前記金属封鎖材料に結合されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記金属封鎖材料の分離の前に、前記遷移金属の９９％以上が、前記金属封鎖材料に結合されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記遷移金属が、前記接触前に、前記反応混合物中の少なくとも１つの配位リガンドを有していることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
更に、ｄ）前記金属封鎖材料の分離の後に、前記金属封鎖材料から前記遷移金属を除去する工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記イソシアニドが、前記支持体の１．１〜１．６ミリモル／ｇの間であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記支持体が、５００ｍ２／ｇ〜６００ｍ２／ｇの密度を有していることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記支持体が、シリカ、シリケート、又はこれらの組み合わせから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記の接触が≦２４時間で起こることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記の接触が≦１時間で起こることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記の接触が０℃以上で起こることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記の接触が室温で起こることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記の接触が１００℃以上で起こることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本願は、以下の米国仮特許出願：2013年9月30日に提出された出願番号61/884,652、2013年10月10日に提出された出願番号61/889,432、及び2014年7月9日に提出された出願番号62/022,550に基づく優先権主張を伴うものであり、これらの開示内容は、参考文献により本願明細書に組み込まれる。
【連邦政府により後援された研究に関する供述】
【０００２】
本発明は、国家科学基金によって授与された契約CHE1012839の下、政府支援を伴ってなされた。国家は、本発明について一定の権利を有する。
【発明の分野】
【０００３】
本開示は、一般的に、金属触媒化された反応から、遷移金属及び遷移金属錯体を封鎖及び除去する分野に関する。
【発明の背景】
【０００４】
かなりの割合の、工業的に製造された化学製品は、それらの製造工程においていくつかの段階で触媒を必要とする。その有効性のため、数多くの遷移金属及び遷移金属錯体が、このような工程にて触媒として使用されている。これらがいたる所で使用されているにもかかわらず、反応後の混合物から、これらを除去し、回収することが主要な関心事となったままである。このことは特に、非常に厳格な制限が規制機関によって設けられている医薬品工業において明らかである。これらの毒性の結果として、このような触媒は、非常に少量が、最終の医薬品製品に存在していることしか許されていない。このような金属及び金属錯体の除去及び回収についての別の動機付けは、これらが比較的に希少で、しかも高価であるということである。クロマトグラフィー、活性炭、抽出、蒸留及び再結晶などの伝統的な除去方法は、決して理想的なものではない。なぜなら、これらの方法は金属不純物を効果的に除去しないか、あるいは、かなりの時間と手間を必要とし、大規模な合成方法の間に特にコストがかかるからである。溶液から遷移金属及び遷移金属錯体を除去及び回収するために効果的な方法に対する明らかな現在の必要性がある。
【０００５】
ルテニウムカルベンにより促進されるメタセシス（metathesis）は、高密度の有機官能性を有した分子中に炭素‐炭素二重結合を作り出すための確固とした方法である。結果として、これらの触媒は、全体の合成から、工業的規模で医薬的に関連性のある化合物の合成まで、化学の幅広い範囲での応用が見出されている。メタセシスは時間がかからず効率的であるが、精製の間にルテニウムを除去することは、困難な問題である。目的の生成物の分解又は異性化を潜在的にもたらすことがあるので、残留ルテニウムの除去が必要である。
【０００６】
現存するクエンチング（quenching）方法の多くは、長い処理時間や毒性のある金属を必要とするか、あるいは、高価な試薬を必要とする。これらの具体例としては、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン、Ｐｂ（ＯＡｃ）４の添加、過剰のＤＭＳＯ又はトリフェニルホスフィンオキシド、又は過酸化水素、並びに、カラムクロマトグラフィーが後で行われる活性炭の添加が挙げられる。これらの方法のいくつかは、長い処理時間（１２〜２４時間）を必要とし、不確定な酸化機構により作用する。メソポーラスシリケートシステムが開発され、ルテニウムの除去を助けることも見出された。このシステムの利点は、比較的速く作用することであるが、費用がかかり、準備に時間がかかる。最終的に、我々のグループよりも前に開発された方法は、ＫＯ２ＣＣＨ２ＮＣを反応混合物に添加するものである（Org. Lett., 2007,9,12031206）。
【０００７】
現在、反応が完了した後のルテニウムを除去するのに用いられる方法には、いくつかの異なるものがある。これらの方法は大抵、２つの異なるアプローチ：（１）反応が完了したら添加物を用いて触媒を処理すること、（２）除去を助けるために特別に設計された化学名称を有した目的に合わせた触媒の使用、に基づいている。目的に合わせた触媒は市販されておらず、合成に長い時間がかかり、その使用が制限されることがある。
【発明の簡単な要約】
【０００８】
金属触媒化された反応混合物から遷移金属又は遷移金属錯体を除去するために、組成物及び方法が提供される。この組成物は金属封鎖材料を含む。ある具体例においては、当該金属封鎖材料は、担体、当該担体に結合したリンカー、及び当該リンカーに結合した少なくとも１つのイソシアニドを有している。
【０００９】
反応混合物から遷移金属を除去するために、金属封鎖材料を、当該金属封鎖材料に金属又は金属錯体が結合し得る条件下で、金属触媒化反応の反応混合物と接触させる。その後、金属封鎖材料を反応混合物から分離し、金属封鎖材料の分離後、反応混合物中の遷移金属の濃度を減少させる。ある具体例では、遷移金属は、分離後に金属封鎖材料から除去することができ、当該材料は、他の金属封鎖操作のためにリサイクルすることができる。
【００１０】
本発明の方法によって金属が除去可能な反応混合物は、グループ８の元素、グループ９の元素、グループ１０の元素、グループ１１の元素、又はグループ１２の元素である遷移金属の１以上によって触媒化されるものを含む。例えば、この遷移金属は、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ａｕ、又はＨｇであってよい。いくつかの場合、この遷移金属は、金属封鎖材料と接触する前に、反応混合物中に配位リガンドを有していても良い。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
図１．イソシアニド‐グラフトされたシリカゲルと撹拌する前（Ａ）及び３０分間撹拌した後（Ｂ）の、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の溶液。
【００１２】
図２．左から右に０、５、１５、及び３０分の時点での、反応混合物から除去されたＶａｓｋａ錯体の一部。
【００１３】
図３．Ａ）印のある開口領域（７０×７０ｍｍ）の中にあるシリカゲル２の単一粒子の光学的画像、Ｂ）イソシアニドの相対存在量を示すために統合された２の焦点面アレイ（ＦＰＡ）画像、Ｃ）２の完全ＦＴ‐ＩＲスペクトルで、イソシアニドのピーク（２１４７ｃｍ−１）が表されている、（Ｄ）それぞれ、２、改質シリカ２‐クエンチされたＲｕ２、及び改質シリカ２‐クエンチされたＲｕ３についてのイソシアニド領域。
【００１４】
図４．Ｒｕ２をクエンチした後のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲルの反射モードＩＲ、及び残存しているイソシアニドシグナルの強度のＦＰＡ画像。
【００１５】
図５．Ｒｕ３をクエンチした後のシリカ‐グラフトされたイソシアニドの反射率モードＩＲ、及び残存しているイソシアニドシグナルの強度を示すＦＰＡ画像。
【００１６】
図６．スキーム１：ａ）シリカゲルに結合したイソシアニド（補助試薬２）の製造、及びｂ）いくつかの一般に使用されるグラブス触媒の具体例。
【００１７】
図７．スキーム２：時間のかかる反応における方法の評価
（ａ）収率、及びサンプル５ｍｇあたりのμｇで表したルテニウムの濃度。方法Ａ：シリカゲルを除去するために濾過、反応物の濃縮、ＩＣＰ‐ＭＳ分析の前にカラム精製（０．００１ミリモルの触媒ごとに２．０ｇのシリカゲル）。方法Ｂ：中くらいの多孔性フィルターフリットを通した濾過によってシリカゲルの除去、反応混合物の直接濃縮、及びＩＣＰ‐ＭＳ分析。
【００１８】
図８．スキーム３：活性触媒をクエンチし、溶液相からＲｕを可溶状態にとどめておくために、固体担持されたイソシアニドリガンドの使用の典型的な具体例。
【００１９】
図９．パラジウム捕捉剤として使用されるイソシアニド‐含有試薬。
【００２０】
図１０．（ａ）はシリカゲル１；（ｂ）はシリカゲル１‐Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２及び（ｃ）は、（ａ）と（ｂ）からイソシアニド領域（２１００−２３００ｃｍ−１）について重ね合わせて拡大したもの。これらのスペクトルは、ＭＣＴ検出器を用いて、８０μｍ×８０μｍの領域、１２８スキャン、４ｃｍ−１分解能にて単一のシリカゲル粒子について得られた。２１４７ｃｍ−１におけるピークは、シリカゲル結合したイソシアニドによるものであり、２２３１ｃｍ−１における新たなピークは、Ｐｄ（ＩＩ）に結合したイソシアニドによるものである。
【００２１】
図１１．（Ａ）トルエン溶液から、（Ｂ）スズキカップリングからのＰｄ（０）及びＰｄ（ＩＩ）の除去。記載されている数字は、ＩＣＰ‐ＭＳ測定によって記録されたＰｄのｐｐｍ値である。（Ａ）条件：撹拌しながら、室温で１（ｎ当量）を用いて処理された、トルエン中の０．０１Ｍ  Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ（ＰＰｈ３）４。（Ｂ）種々の方法によりＰｄ（０）又はＰｄ（ＩＩ）プレ触媒（４ｈ，ｒｔ）を用いた当量１にて示された、鈴木カップリングからのＰｄの除去。
【００２２】
図１２．ダブルＢｕｃｈｗａｌｄ‐Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化の生成物からのパラジウムの除去。
【００２３】
図１３．Ｐｄイソシアニド錯体の文献例。
【００２４】
図１４．鈴木、Ｈｅｃｋ及びＢｕｃｈｗａｌｄ‐Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリングにより、ｐｐｍ以下のレベルにまで残留Ｐｄが除去されたイソシアニド試薬。
【００２５】
図１５．シリカゲル１を用い、室温でトルエン中の０．０１Ｍ溶液からのＰｄ（ＯＡｃ）２除去の詳細なプロット。示された時間で、シリカゲルを沈降させ、一部を取り出し、重量測定し、濃縮し、ＩＣＰ‐ＭＳ分析の前に硝酸を用いて温浸（digest）させた。
【００２６】
図１６．シリカゲル１を用い、室温でトルエン中の０．０１Ｍ溶液からのＰｄ（ＰＰｈ３）４除去の詳細なプロット。示された時間で、シリカゲルを沈降させ、一部を取り出し、重量測定し、濃縮し、ＩＣＰ‐ＭＳ分析の前に硝酸を用いて温浸させた。
【００２７】
図１７．図式は、リンカーを示している。
【００２８】
図１８．トルエン溶液からのＰｄ（０）及びＰｄ（ＩＩ）の除去。条件：撹拌しながら、室温で１（ｎ当量）を用いて処理された、トルエン中の０．０１Ｍ  Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ（ＰＰｈ３）４。
【００２９】
図１９ａ−１９ｂ．（ａ）シリカゲル１（図１９ａ）、及び（ｂ）シリカゲル１‐Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（図１９ｂ）の反射ＩＲスペクトル。
【００３０】
図２０．シリカゲル１を用い、室温でトルエン中の０．０１Ｍ溶液からのＰｄ（ＯＡｃ）２除去の詳細なプロット。示された時間で、シリカゲルを沈降させ、一部を取り出し、重量測定し、濃縮し、ＩＣＰ‐ＭＳ分析の前に硝酸を用いて温浸させた。
【００３１】
図２１．シリカゲル１を用い、室温でトルエン中の０．０１Ｍ溶液からのＰｄ（ＰＰｈ３）４除去の詳細なプロット。示された時間で、シリカゲルを沈降させ、一部を取り出し、重量測定し、濃縮し、ＩＣＰ‐ＭＳ分析の前に硝酸を用いて温浸させた。
【００３２】
図２２．イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１の反射モードＩＲ。２１４７ｃｍ−１におけるピークは、シリカゲル結合したイソシアニドによるものである。
【００３３】
図２３．イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１と撹拌する前（左）及び３０分間撹拌した後（右）の、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の溶液。
【００３４】
図２４．Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２の溶液を用いた処理後の、イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１の反射モードＩＲ。２２３１ｃｍ−１におけるピークは、Ｐｄ（ＩＩ）に結合したイソシアニドによるものである。
【００３５】
図２５．２３００−２１００ｃｍ−１の領域を拡大したもの。２１４７ｃｍ−１におけるピークは、シリカゲル結合したイソシアニドによるものであり、２２３１ｃｍ−１における新たなピークは、Ｐｄ（ＩＩ）に結合したイソシアニドによるものである。
【００３６】
図２６−３０．ＩＣＰ‐ＭＳによる分析。
【発明の詳細な説明】
【００３７】
本発明は、溶液からの遷移金属及び遷移金属錯体の除去のための組成物及び方法を提供する。この遷移金属錯体は、例えば、触媒として使用することができ、リガンドに結合した１以上の遷移金属を含むことができる。ある具体例においては、金属触媒化反応の反応混合物から、遷移金属及び遷移金属錯体を除去するための組成物及び方法が提供される。遷移金属、遷移金属錯体の一部、又は全ての遷移金属錯体は、ここに開示された具体例を用いて、反応混合物から除去することができる。
【００３８】
ある面では、本発明は、固体支持されたシステム、及び当該固体支持されたシステムを用いた、溶液から遷移金属及び遷移金属錯体を封鎖及び除去するための方法を提供する。この固体支持システムは、固体支持された、イソシアニド‐ベースの不均一な系を含んでも良い。例えば、ある具体例においては、このシステムは、固体担体に結合したリンカーに結合した１以上のイソシアニドを有する金属封鎖材料を含む。
【００３９】
ある面では、本発明は、金属触媒化反応混合物を含む溶液から遷移金属及び遷移金属錯体を除去するための方法を提供する。この方法は、金属が遷移金属である金属触媒化反応を準備すること、ここに記載される固体支持システムと反応混合物を、遷移金属又は遷移金属錯体の少なくともいくつかが、固体支持システムに結合するようにして接触させること、を含む。反応混合物から固体支持システムを分離することによって、反応混合物から遷移金属又は遷移金属錯体の除去がもたらされ、これにより、遷移金属又はその錯体が激減された反応混合物の生成物を含む反応混合物が提供される。種々の具体例においては、金属触媒化反応の反応生成物を含む混合物は、遷移金属又はその錯体を５０〜８５％、８５〜９９％、又は１００％にまで減らすことができる。
【００４０】
ある面では、本発明は、遷移金属又は遷移金属錯体を含まない、又は実質的に含まない遷移金属触媒化反応の生成物を提供する。ある具体例においては、前記反応生成物を含む組成物は、遷移金属又はその錯体を１０００ｐｐｍ、１００ｐｐｍ又は１０ｐｐｍ以下しか含まない。ある具体例においては、遷移金属の９７％、９８％、又は９９％以上が、遷移金属触媒によって触媒化された反応混合物から除去される。
【００４１】
ある具体例においては、前記の金属封鎖固体支持システムは、支持材料、当該支持材料に結合したリンカー、及び当該リンカーに結合した少なくとも１つのイソシアニドを有する。この金属封鎖材料は、金属触媒化反応の反応混合物と接触させることができる。この反応混合物は溶液中に、遷移金属と反応生成物を有する。遷移金属は、例えば、グループ８の元素、グループ９の元素、グループ１０の元素、グループ１１の元素、グループ１２の元素、又はこれらの混合物であってよい。反応混合物から除去することが可能な金属の具体例としては、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ａｕ、又はＨｇが挙げられる。この遷移金属のうちのいくつかは、反応混合物中において少なくとも１つの配位リガンドを有していても良い。
【００４２】
適した固体担体としては、合成、半合成、又は天然に発生する物質を挙げることができ、これらは、有機又は無機、例えば、ポリマー、セラミック、又はメタリックであっても良い。リンカーと支持体との間の結合は一般的には共有結合であるが、必ずしもそうではなく、共有結合は直接的であっても間接的であっても良い。間接的な共有結合は典型的には支持体表面上の官能基によるものであるが、必ずしもそうではない。イオン結合もまた適しており、カチオン性基を含む支持体と結合した金属錯体上の１以上のアニオン性基の組み合わせ、又は、アニオン性基を含む支持体と結合した金属錯体上の１以上のカチオン性基の組み合わせを含む。具体例においては、イソシアニドは、カチオン性支持体とイオン対をなすアニオン性基と結合されても良い。
【００４３】
適した支持体材料の具体例としては、シリカ、シリケート、アルミナ、酸化アルミニウム、シリカ‐アルミナ、アルミノシリケート、ゼオライト、チタニア、二酸化チタン、マグネタイト、酸化マグネシウム、酸化ボロン、クレイ、ジルコニア、二酸化ジルコニウム、カーボン、ポリマー、セルロース、セルロース性ポリマーアミロース、アミロース性ポリマー、又はこれらの混合物が挙げられる。ある具体例においては、支持体は、シリカ、シリケート、又はこれらの混合物から成る。
【００４４】
ある具体例においては、有機固体支持体としては、いくつかの重合可能な基に結合した官能基（例えば、誘導体化可能であるもの）を有するものが挙げられる。この中には、ポリオレフィン（開環メタセシス重合によって通常製造される）、官能化されたポリスチレン、官能化されたアクリルアミド、官能化されたポリエチレン、ポリ（ビニル）アルコール、ポリ（エチレングリコール）結合したポリスチレン及びこれらのコポリマーが含まれる。
【００４５】
イソシアニドリガンドを有した最初に探究された固体支持体は、ある場合においてアルケンメタセシス反応からＲｕを除去するのに、ほとんど効果がなかった。特に、Ｗａｎｇ樹脂及びポリ（エチレングリコール）グラフトされたポリスチレンは、ルテニウムカルベン錯体の除去に効果がなかった。固体相有機合成において最も一般的に使用された樹脂は、ポリスチレン又は、特定の溶媒中で溶解性を助けるように設計されたリンカーとグラフトされたポリスチレンである。これらは、支持されたイソシアニド試薬を製造するのに必要な化学変化によって、高いイソシアニド充填を可能にする種々の充填範囲にて得られるので、魅力的である。我々は、最初に、これらに戻った。最初のスクリーニングアッセイにおいては、Ｗａｎｇ樹脂に結合したイソシアニドを、１．６ミリモル／ｇ充填イソシアニドに調製した。２０当量の変性ポリスチレン樹脂の使用は、２５〜６０℃の間の温度で、ジクロロエタン溶媒中０．５〜４ｈの範囲の処理時間では、標準ルテニウムカルベンのメタセシス活性をなくすことができなかった。これは、このような硬いポリスチレンの悪い膨潤特性によるものであったとの推論から、有機溶媒中での優れた膨潤特性を有することが知られているポリ（エチレングリコール）グラフトされたポリスチレンを使用した。このポリ（エチレングリコール）グラフトされたポリスチレンは、０．４４ミリモルの充填レベルにまでイソシアニドで充填され、ルテニウムカルベンの２０倍過剰にて使用された。しかしながら、イソシアニド変性されたＷａｎｇ樹脂について用いられたものと同様の条件を用いた、定性的な閉環メタセシス（ＲＣＭ）試験反応におけるメタセシス活性は、かなりの量の残留Ｒｕが残っていることを示唆しているが、その活性なカルベン形態で完全になくすことはできなかった。この樹脂は、溶液相ルテニウムを全て捕捉するのに効果的ではなかった。これらの固体支持体の予期しない欠点は、使用される高い当量（＞２０当量）、より可溶性のグラフト化されたポリスチレンにおける高い充填、長い接触時間、他の溶媒の使用、及び／又は、硬い固体支持体からイソシアニドを分離する異なる数のカーボンリンカーの使用のいくつかの組み合わせによって解消させることができる。Ｒｕを除去する効果が小さくても、これらの支持体は、他の遷移金属に対して効果的であることがある。
【００４６】
前記支持体はまた、ヒドロキシル、シロキシ、シロキサン、アミド、尿素、エーテル、エステル、無水物、カーバメート、又はこれらの組み合わせから選ばれた官能基を含んでも良い。前記支持体及びリンカーに対する官能基の適した組み合わせは、結合の点をもたらすように選択されても良い。適した組み合わせとしては、シロキシとアミド、シロキシと尿素、シロキシとエーテル、シロキシとエステル、シロキシと無水物、シロキシとカーバメート、シロキサンとアミド、シロキサンと尿素、シロキサンとエーテル、シロキサンとエステル、シロキサンと無水物、シロキサンとカーバメート結合が挙げられる。この他の組み合わせは、当業者には自明であろう。
【００４７】
ある具体例においては、支持体材料は、官能基、不活性部分、及び／又は過剰のリガンドを包含させるために処理されたものが使用できる。ここに記載されている官能基はいずれも、支持体上に取り込むのに適しており、従来より知られている技術によって一般的に達成することができる。不活性部分もまた、支持体上の有効な結合位置を一般的に減少させるため、例えば、支持体に結合した錯体の位置又は量を制御するために、支持体上に取り込まれても良い。なお更に、支持体上の過剰のリガンド、特に過剰の活性なリガンドの添加も可能であり、ある場合においては、触媒の封鎖を改良するのを助けることができる。
【００４８】
ある具体例では、これら支持体材料の官能基（例えばＨＯ‐）が、イソシアニドと直接的に官能化されても良く、又は、モノマー性シランを含有したイソシアニドが、均一な大きさ又は異なる大きさの官能化シリカゲルを製造するためにゾルゲル法又はＳｔｏｂｅｒ法にて使用されても良い。シリカゲルは、不規則な形状であっても、均一な形状であっても良い。このシリカゲルは、大きな表面積又は、ゼロゲルやアエロゲル等の小孔を有して形成されても良い。ガラスの表面上のＨＯ‐基は、変性されても良い。前記固体支持体は、有機溶媒中での浸透性及び／又は膨潤特性を高めるために設計された基で任意に置換されても良い。固体支持体の選択は、以下に基づく。１）溶液相と化学的に相互作用する能力、２）溶液相から分離される能力、３）イソシアニド被覆の程度（表面充填容量）。表面接近性、又は、シリカやアルミナ等の固体支持体の官能化された内部への接近性は、有効な捕捉試薬にとって重要であるが、イソシアニド基の最適な使用でなくても、内部にイソシアニド基を有した粒子でも金属除去に効果的である場合がある。例えば、化学反応において使用された場合、支持体の選択は、幾分、均質な触媒と、誘導体化された生成物とが溶解された溶液相と相互作用する能力、溶液から分離される能力（例えば、濾過による）、及び、理想的には１ミリモル／ｇを超える被覆の程度に基づく。別の実施例では、金属又は金属錯体の金属イオン封鎖のために使用された際、イソシアニドの被覆性の程度が高いことが、溶液又は溶出液からの効率的な金属捕捉にとって重要である。低い被覆性（１ミリモル／ｇ未満の固体支持された試薬）は、運動的にゆっくりした捕捉と不完全な捕捉をもたらし、本発明の方法の実用性を制限する。低い表面充填又は、小孔を有した支持体を使用することも可能であるが、この場合には、方法の効率が低下することがあり、長い接触時間、加熱、超音波処理又は大過剰の固体支持されたイソシアニド試薬のいくつかの組み合わせが必要となる。複数の交換可能なリガンドを有した多価金属又は金属錯体の場合、高い表面接近性もまた重要である。なぜなら、１以上のイソシアニドリガンドが、金属又は金属錯体と結合することがあるからである。これらの場合には、金属が、よりしっかりと、浸出の可能性を減少させる固体支持体に保持される。ある具体例においては、固体支持体は、高い表面被覆性、結合されたイソシアニドの高い移動性、及び幅広い有機溶媒中での高い表面接近性の正しい組み合わせを有する。
【００４９】
ある具体例においては、イソシアニドは、シリカゲル粒子上にグラフトされる。特殊な具体例では、イソシアニドは、図６のスキーム１に示されるような１によって表され、固体支持試薬は、３つのメチレン基を有したカーボンリンカーを有するシリカゲル粒子（スキーム１において２で示されているもの）である。シリカゲルが固体支持体として使用されている実施例では、このシリカゲルは、比較的均一な粒子径（６０Å、４０〜６３μｍ）であっても良く、又は、イソシアニドとＳｉ（ＯＥｔ）４等の他のシロキサンを含有したシロキサンを伴うゾルゲル法によって製造されたもののような、より不規則な形状の粒子から成っても良い。理想的には、シリカゲル上のヒドロキシル基の表面密度は、シリカゲル１グラム当たり少なくとも０．５ミリモルのイソシアニド充填となるように充分に高い。このシリカゲルが官能化されると、充填レベルを決定するために滴定することができる。
【００５０】
ある具体例においては、例えば、前記固体支持体が、官能化されたポリオレフィン（例えば、ＲＯＭＰゲル）、ポリスチレン、及び／又はポリ（ビニル）アルコールを含む場合、イソシアニドの高い表面被覆性、結合されたイソシアニドの高い移動性、幅広い有機溶媒中での高い表面接近性、及び、固体支持体にイソシアニド基を結合させる強いリンカーが、システムの効力にとって好ましい。適した固体支持体はまた、リンカーと支持体が金属又は金属錯体の効果的な捕捉のための溶媒系との相互作用を最大化するために調整される水溶液から、金属が封鎖される用途のために選択されても良い。
【００５１】
ある具体例においては、前記のイソシアニドは、アリール又はアルキルイソシアニドであって良い。別の具体例では、イソシアニドは、アルキル基と芳香族基を含む脂環式であっても良い。
【００５２】
ある具体例では、固体支持体に結合した１以上のイソシアニドを含むことが望ましい。固体支持体に結合した複数のイソシアニドを含有させる目的は、溶液から金属を捕捉する速度と効率を高めるためである。例えば、Ｒｕ金属と金属錯体の最大効率及び効果的捕捉が要望される場合は特に、固体支持体に結合したモノマー性イソシアニドの好ましい濃度は０．５〜４ミリモル／ｇの間である。より高い充填は、ジイソシアニドが固体支持体上の普通の結合点に結合する枝分かれによって達成することができる。イソシアニドの充填が低い固体支持体は、例えば、長い接触時間（＞１２ｈ）が可能な、ある種の用途において望ましいことがある。別の可能な用途では、例えば、固体支持体がリサイクル可能である場合、多量の固体支持体を使用することができる。ほとんどの場合には、固体支持体は高価であり、少量の固体支持された試薬の使用が魅力的で、より実際的である。例えば、化学反応物からルテニウム（Ｒｕ‐）ベースの触媒と副生成物を封鎖する際、溶液から使用された触媒を分離するだけでなく、触媒の活性なＲｕ＝Ｃ結合を消滅させることが望ましい。通常のアルケンメタセシスの間、触媒のいくつかの部分は活性化されたものではなくなり、活性を有していた触媒のかなりの部分が分解されて、特性の悪いルテニウム含有種となる。効果的な浄化方法は、このような状態のルテニウムを全て除去しなければならない。捕捉活性を完了させるためには、高濃度の表面接近可能なイソシアニドが好ましい。固体支持体として使用されるシリカゲルについては、表面充填は一般的には０．５〜４ミリモル／ｇ樹脂の範囲である。シリカゲルの表面上に、安定な配位錯体を形成させるには、少なくとも２つのイソシアニドが好ましい。
【００５３】
いくつかの具体例においては、固体支持体（例えばシリカゲル）上にグラフトされたイソシアニドは、他の官能基（例えばチオール、ホスフィン、アミン）を用いて共グラフトされても良く、方法は化学文献において充分に確立されている。固体支持体としてシリカゲルが選択される、ある種の具体例では、炭素鎖又は、シロキサンに対する芳香族スペーサーによって結合されるモノマー性イソシアニドは、ゾル‐ゲル法によってシリカゲルを生成させるために使用することができ、異なる大きさのシリカゲル粒子が生じる。
【００５４】
１以上のイソシアニドを固体支持体に結合させるために適した化学作用としては、炭素ベースのリンカー、又は、アルコールやアミン等の先在する官能基の官能化を可能にする規定の数の原子を有したリンカーによるイソシアニドの結合が挙げられる。ベンジルハロゲン化物等の親電子的官能基を有する固体支持体を用いると、イソシアニドに結合した求核基（Ｏ，Ｃ，Ｓ，Ｐ）との反応により、官能化された固体支持体となる。イソシアニド基、又はイソシアニド基と、他の配位リガンド（エーテル、ヒドロキシル基、チオール基、三価のアミンやホスフィン等）との組み合わせの表面被覆を高めるために、固体支持体に結合した先在の官能基への数多くの化学反応を行うことも可能である。アミン又はヒドロキシル基等の適した官能基からの鎖の延長は、いくつかの原子により固体支持体へ結合される。例えば、アミンは、ホルムアミドを用いてジアルキル化することができ、引き続いて、固体支持体上へのイソシアニド充填を倍にするために脱水される。固体支持体上のアミンは、イソシアニドに変換できるように存在する２以上の官能基当量を有したアリールハロゲン化物を用いてベンジル化することができる。又、このような方法は、表面充填を更に増加させるために繰り返されても良い。これに代わって、固体支持体に結合したヒドロキシル基が、イソシアニドに変換できるように存在する官能基当量を有した２以上の腕を有したアルキル又はベンジルハロゲン化物を用いて官能化されても良い。この種のリンカーは、金属封鎖の効率を増加させ得るリンカー中の更なる官能性を特徴付ける。
【００５５】
ある具体例においては、イソシアニド官能基は、固体支持体（例えばシリカゲルマトリックス）からイソシアニドを分離するのに役立つ、強いリンカーによって固体支持体に結合されても良い。このリンカーは、通過する遷移金属及び／又は繊維金属錯体を捕捉、消失又は錯体化させるのに必要とされる濃度及び移動性で、固体支持体（例えばシリカゲル）の表面からイソシアニドを放出させるのに役立つ。このリンカーは、金属との結合が起こり得る溶液中で、固体‐溶液界面を更に超えてイソシアニドを配置するのに重要である。このリンカーはまた、イソシアニドが、金属との衝突を速めるのに役立つ複数の立体配座及び形を採り得るようにいくらか可撓性があり、これにより、金属イオン封鎖に含まれる化学反応の速度が高められる。
【００５６】
ある具体例においては、前記リンカーは、独立して、ヒドロカルビレン、置換されたヒドロカルビレン、ヘテロ原子‐含有ヒドロカルビレン、及び置換されたヘテロ原子‐含有ヒドロカルビレンから選択され、これらのそれぞれは、任意に１以上の官能基を含んでいても良い。好ましくは、このリンカーは、イソシアニドと、シロキシ、シロキサン、シラノール、アミン、アミド、イミン、アルコール、アルコキシド、フェノキシド、アセタール、アルデヒド、カルボン酸、尿素、エーテル、エステル、無水物、カーバメート、カーボネート、チオール、スルホニル、アミノスルホニル、ヒドラジン、ホスフェート、ホスファイト、ホスホネート、ホスホナイト、ホスフィネート、ホスフィナイト、ホスフィン、ホスフィンオキシド、又はこれらの混合物から選ばれた官能基を含む。特殊な具体例では、このリンカーは、イソシアニドを含み、しかも、シロキシ及び／又はシロキサン基と、任意に１以上のアミド、尿素、エーテル、エステル、無水物、又はカルバメート基を含むことが好ましい。このリンカーはまた、支持体へのイソシアニドの直接結合をもたらす、このような１以上の官能基だけであっても良い。
【００５７】
記載された前記リンカーが、図１７に表されている。本開示のある種の点では、このリンカーは、構造−Ａ  Ｆｎを有しており、この際、Ａは二価の炭化水素部分（即ち、メチレン（−ＣＨ２−）ｎであり、この際、ｎは１〜２４の範囲の整数である）で、アルキレン及びアリールアルキレンから選択され、この際、アルキレン及びアリールアルキレン基のアルキル部分は、直鎖であっても分枝であっても、飽和でも不飽和でも、環状でも非環状でも、置換されていても置換されていなくても良く、アリールアルキレンのアリール部分は、置換されていても置換されていなくても、アルキレン基、アリールアルキレン基のアリール又はアルキル部分のいずれかに、ヘテロ原子及び／又は官能基が存在していても良く、Ｆｎは官能基である。この官能基は必ずしも限定されないが、適した官能基としては、シロキシ、シロキサン、シラノール、アミン、アミド、イミン、アルコール、アルコキシド、フェノキシド、アセタール、アルデヒド、カルボン酸、尿素、エーテル、エステル、無水物、カーバメート、カーボネート、チオール、スルホニル、アミノスルホニル、ヒドラジン、ホスフェート、ホスファイト、ホスホネート、ホスホナイト、ホスフィネート、ホスフィナイト、ホスフィン、ホスフィンオキシドホスフェート、ホスファイト、ホスホネート、ホスフィン、ホスフィンオキシド、又はこれらの混合物が挙げられる。
【００５８】
適したリンカーとしては、構造ＣＮ−Ａ−Ｓｉ（Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３）３−ｘ（Ｏ）ｘ−を有するものが挙げられ、この式において、ｎは０〜３の範囲の整数であり、ｘは１〜３の範囲の整数であり、Ａは、アルキレン及びアリールアルキレンから選択された二価の炭化水素部分であり、この際、アルキレン及びアリールアルキレン基のアルキル部分は、直鎖であっても分枝であっても、飽和でも不飽和でも、環状でも非環状でも、置換されていても置換されていなくても良く、アリールアルキレンのアリール部分は、置換されていても置換されていなくても良く、アルキレン及びアリールアルキレン基のアリール又はアルキル部分のいずれかに、ヘテロ原子及び／又は官能基が存在していても良い。
【００５９】
ある具体例においては、前記リンカーは、官能基Ｆｎの他に、アルキレン及びアリールアルキレン基Ａのアリール又はアルキル部分のいずれかに、ヘテロ原子及び／又は官能基を含んでいても良い。このようなヘテロ原子及び／又は官能基は、アルキレン又はアリールアルキレン基におけるいずれかの場所に位置していても良い。好ましい具体例では、このようなヘテロ原子及び／又は官能基は、リガンドに対するリンカーの結合点に位置される。これに限定されないが、このようなヘテロ原子及び／又は官能基の導入は、リガンド前駆体と、構造−Ａ−Ｆｎを有したリンカー（この式にて、ＡとＦｎは上述のものである）との間の反応によって達成することができる。このような反応によって導入される、適したヘテロ原子としては、Ｏ，Ｎ及びＳが挙げられ、一方、リガンド前駆体とリンカーとの間の反応によって形成される代表的な官能基としては、アミド、尿素、及びカルバメート基が挙げられる。リガンド前駆体とリンカー上に存在する、適した官能基の選択に基づく他の組み合わせは、当業者には自明であると思われ、限定されないが、シロキシとアミド、シロキシと尿素、シロキシとエーテル、シロキシとエステル、シロキシと無水物、シロキシとカーバメート、シロキサンとアミド、シロキサンと尿素、シロキサンとエーテル、シロキサンとエステル、シロキサンと無水物、及び、シロキサンとカーバメート結合が挙げられる。
【００６０】
種々の具体例においては、前記リンカーは、有機基、又はヘテロ原子（Ｎ，Ｏ，Ｐ，Ｓ）と共に散在した、又はシリコン原子によって結合した有機基である。例えば、前記リンカーは、芳香族環又は脂肪族炭素鎖（ヘテロ原子を含む）、又はこの２つの組み合わせから成るものであって良い。このイソシアニド基は、１個の炭素原子〜５０個の炭素原子の間、好ましくは２個の炭素原子〜１０個の間の範囲の距離で、これらの有機基のいずれかによって、固定する固体支持体に結合させることができる。イソシアニドと固体支持体（例えばシリカゲル）との間の前記リンカーは、固体支持体（例えばシリカゲル）の表面上のイソシアニドの数を増加させる１以上の連結点の位置で、２つ又は３つに分岐されても良い。この２つに分岐又は３つに分岐されたリンカーは、対称的に配置されても良く、あるいは、各腕に等しくない数の炭素構成部、又は、各腕に異なる炭素リンカー（例えば、芳香族イソシアニドを有するものと、脂肪族イソシアニドを有するもの）を有した非対称であっても良い。濃度を高めると、金属への複数の結合を生じさせる遷移金属試薬に結合するイソシアニドリガンドの数を多くすることができ、これによって、固体支持体からの遷移金属の分離又は浸出の可能性が減少する。
【００６１】
固体支持されたイソシアニドを用いる、ある応用においては、分解可能なリンカーを有することが望ましいことがある。このリンカーは、光の作用によって、あるいは、化学試薬の添加によって切断され得る。分解可能なリンカーとしては、酸に反応しやすく酸化的に分解可能なリンカーが挙げられるが、これに限定されるものではない。これらの分解可能なリンカーは、再使用又はリサイクルのため、又は定量目的のために樹脂から金属が回収できる用途に利用される。
【００６２】
ある具体例においては、本発明の組成物は、支持体、当該支持体に結合したリンカー、及び当該リンカーに結合した少なくとも１つのイソシアニドを含む金属イオン封鎖材料である。このイソシアニドは、支持体１ｇ当たり１．１〜１．６ミリモル存在することができる。この支持体は、５００ｍ２／ｇ〜６００ｍ２／ｇの密度とすることができる。この支持体は、例えばシリカ、シリケート、又はこれらの混合物であって良い。
【００６３】
前記の固体支持されたイソシアニド‐ベースのシステムは、金属イオン封鎖のために使用することができ、遷移金属又は遷移金属錯体を溶液から取り除くことができる。ある実施例においては、前記遷移金属又は遷移金属錯体は、グループ８の遷移金属を含む。他の実施例では、前記遷移金属又は遷移金属錯体は、グループ９の遷移金属を含む。更に別の実施例では、前記遷移金属又は遷移金属錯体は、グループ１０の遷移金属、グループ１１の遷移金属、及び／又はグループ１２の遷移金属を含む。
【００６４】
溶液からの金属の封鎖は、受動的な機構（例えば、リガンド交換）を経て起こり得る。例えば、このような受動的機構は、前記システムが、溶液からパラジウム及び／又はイリジウムを封鎖するのに使用される時に起こる。他の場合には、溶液からの金属の封鎖は、活性的な機構を経て起こる。この活性的機構は、アルケン及びアルキンとの化学反応性を抑制（クエンチ）するルテニウム触媒における化学反応を引き起こす。結果として、抑制された触媒はもはや、アルケンメタセシス、アルケン‐アルキンメタセシス又は、メタセシス‐関連触媒反応に基づく関連した相互依存又は連続的な方法を触媒化することができない。例えば、このような活性的機構は、溶液からルテニウムをイオン封鎖するのに使用される。このような活性方法は、反応の目的の有機生成物から生じる次に続く化学反応を防ぐのに役立つ。これらの生成物は通常、アルケン又は共役したジエン部分を含む。
【００６５】
ある具体例では、溶液から遷移金属及び／又は遷移金属錯体を除去するための方法は、（ａ）本発明の固体支持されたイソシアニド‐ベースのシステムを、当該固体支持システムに金属が結合できる条件の下で、遷移金属又は遷移金属錯体を含有するか、あるいは含有することが推測される溶液と接触させること、及び、（ｂ）（例えば、濾過等によって）前記システムを除去し、これにより、溶液から遷移金属及び／又は遷移金属錯体を封鎖すること、を含む。種々の具体例においては、前記溶液の元になるものは、廃棄流水、医薬品反応、及び／又は工業的過程からのものである。ある具体例においては、この溶液は、遷移金属を含んでいる。別の具体例では、前記溶液は、遷移金属錯体を含んでいる。いくつかの実施例では、本発明の固体支持されたイソシアニド‐ベースのシステムの接触は、化学反応工程の間に起こる。他の実施例では、本発明の固体支持されたイソシアニド‐ベースのシステムは、化学反応工程が起こった後に溶液と接触される。この方法は、１以上の追加の精製工程（例えば、カラムクロマトグラフィー、濾過等）を更に含んでも良い。
【００６６】
固体支持体に結合したイソシアニドが、イソシアニドと同様に効果的に金属を封鎖できたことは驚くべき発見であった。一般的に、固体支持試薬は、均質な試薬と同様には作用しない。なぜならば、成功した衝突の頻度が低くなった溶液相／固体相界面位置の表面で化学反応が起こり、ゆっくりした反応となるからである。
【００６７】
ある点では、溶液から遷移金属（錯体）を除去するのに使用される本発明の固体支持されたイソシアニド‐ベースのシステムの当量数は、１〜５００の範囲であり、この間にある全ての値が含まれる。いくつかの具体例においては、２つ又は３つに分岐したリンカー及び／又はより長い長さのリンカーを含み、そのいずれか／両方がより効果的に金属を捕捉する能力を有するイソシアニド支持体の使用は、少量（少ない当量の）固体‐支持されたイソシアニドの使用を可能にできる。例えば、表面密度がより高いために、少ない当量の試薬が必要とされることになる。
【００６８】
ある具体例においては、本発明のイソシアニド‐ベースのシステムは、遷移金属又は遷移金属錯体を含有する溶液と０．０１６７（１秒）〜６００分の間、接触し、この間にある全ての値が含まれる。別の具体例では、このイソシアニド‐ベースのシステムは、２４時間未満の間、遷移金属又は遷移金属錯体を含有する溶液と接触する。この接触時間は、遷移金属又は遷移金属錯体によって変えることができる。
【００６９】
本発明のイソシアニド‐ベースのシステムは、広い範囲の温度にて溶液から遷移金属（錯体）をイオン封鎖することができる。金属触媒化及び不整金属触媒化反応は一般に、室温以下の温度で行われないが、本発明のイソシアニド‐ベースのシステムは、非常に低い温度にて遷移金属（錯体）を除去することができる。ある具体例においては、前記システム及び方法が使用される温度は、少なくとも０，５，１０，１５，２０，２５，３０，３５，４０，４５，５０，５５，６０，６５，７０，７５，８０，８５，９０，９０又は１００℃である。ある実施例では、このシステムは室温で使用される。別の実施例では、このシステムは反応温度で使用される。更に別の実施例では、このシステムは約５０℃以下で使用される。低い温度（２５℃以下）では、より長い接触時間を必要とすることがある。いくつかの遷移金属又は遷移金属錯体は、リガンド交換反応を起こすように加熱を必要とすることがある。
【００７０】
溶液相と前記支持体の表面との間で起こる化学交換及び化学反応は、溶液中で起こる化学反応よりも速度が遅い。例えば、ＫＯ２ＣＣＨ２ＮＣを含む均一なシステムを用いたルテニウムカルベンのイソシアニドクエンチ（quench）は瞬間に起こる。結果として、より長い時間が、溶液相‐固体相反応には必要とされ、典型的には、最適な結果のために３０〜４５分の間で、これよりも長い時間は、更なる利点をもたらさない。支持された試薬の量（３０〜６０当量）は、均一なイソシアニドの必要量（４．４〜８．８当量）に比べて約１０倍過剰にて使用される。モル‐当量数は、使用される触媒に基づき、しかも、シリカゲルの充填レベルに基づく。Ｒｕについては、この数は、典型的には１．１〜１．６ミリモル／ｇの間である。シリカゲル支持されたイソシアニドを用いたクエンチは、合成の便利さにより、メタセシス反応が行われるのと同じ温度で行うことができる。室温（２５℃）か８０℃のいずれかの温度が、同等の有効性で使用された。
【００７１】
ここに開示されている前記システム及び方法を用いた、溶液からの遷移金属（錯体）の除去率は８５〜１００％の範囲であり、この間にある全てのパーセンテージを含む。ある具体例では、溶液からの遷移金属（錯体）除去率は、少なくとも８８％，８９％，９０％，９１％，９２％，９３％，９４％，９５％，９６％，９７％，９８％又は９９％である。好ましい具体例においては、遷移金属（錯体）除去率は、少なくとも９５％である。いくつかの具体例では、遷移金属（錯体）除去率は、接触（即ち、反応）時間、又は、シリカゲルを用いた処理等の追加の精製工程によって改良することができる。ある実施例では、３０分の処置後、９４〜９９％のＲｕが、いかなる追加の精製を行わずに、本発明のイソシアニド‐ベースのシステムによって除去された。有機生成物は一般に、シリカゲルによるクロマトグラフィー等の技術によって更に精製される。別の実施例では、シリカゲルによる追加の精製により９８％が除去され、サンプルからのＲｕ残留物の除去が達成された。
【００７２】
ある具体例においては、ここに開示されている前記システム及び方法を用いた、溶液からの遷移金属（錯体）の除去率は、遷移金属（錯体）のｐｐｍにて測定することができ、この際、最終溶液（前記システムと接触させた後）のｐｐｍは、１ｐｐｍ未満〜２０００ｐｐｍの範囲であり、この間にある全ての値が含まれる。ある具体例では、ここに開示されている方法を適用した後の、溶液中の遷移金属（錯体）のｐｐｍは、０．５，１，２，４，６，８，１０，２０，３０，４０，５０，７５，１００，２００，３００，４００，５００，７５０，１０００，１５００又は２０００未満である。
【００７３】
前記の金属封鎖材料を反応混合物と接触させ、前記金属封鎖材料を反応混合物から分離した後、遷移金属は、その後、再使用又はリサイクルのために、金属封鎖材料から除去されても良い。ある具体例においては、金属イオン封鎖の後に、遷移金属及び／又は遷移金属錯体が、官能化された固体支持から回収される。このような回収方法は、従来技術において良く知られており、乾式冶金（例えば、製錬）方法が挙げられるが、これに限定されない。
【００７４】
ある点では、前記システム及び方法は、化学反応物から遷移金属及び／又は遷移金属錯体を除去するのに使用できる。これは一種の挑戦である。なぜなら、固体支持体上の結合リガンドは、接近可能でなければならず、金属に対する高い結合親和性を有し、しかも、固体相‐溶液界面での高い運動活性を有していなければならないからである。ここに記載したシステムは、溶液の外に金属錯体を効果的の引き出すことができ、これを支持体に強く固定できる。それゆえ、このシステム及び方法は、人間の健康に対する危険性のために活性医薬品成分における遷移金属不純物が厳しく規制されている化学品及び医薬品工業にて使用される反応から遷移金属触媒を除去するのに使用することができる。医薬品の製造において最もよく使用される反応の一つが、鈴木反応（Magano, 2011）等のＰｄ‐ベースのクロスカップリングである。
【００７５】
ある具体例においては、本発明の方法及びシステムは、種々の遷移金属を除去するために使用できる。例えば、シリカゲル支持されたイソシアニドを用いたルテニウムの除去は、メタセシス反応からのＲｕのクエンチ及び除去に有効である。我々は、３０分の処理時間で、９４．１４〜９９．９９％のＲｕが除去されたことを観察した。最も良好な場合には、精製されたサンプル中に２〜５ｐｐｍのＲｕが残った。ＲＣＭ厳重テストを用いた最初のスクリーニングでは、シリカゲルは驚くべきことに、ポリスチレンベースのイソシアニド試薬に比べて充分に機能することがわかった。即ち、残留メタセシス活性がなく、完全なクエンチを示すことがわかった。従来の均一な方法を評価するために使用された同様の分析では、試薬２が、以前の方法と同等に機能し、サンプル５ｍｇ当たり０．６６μｇの残留Ｒｕ（１３２ｐｐｍ  Ｒｕ）であった。変性されたイソシアニドシリカゲルクエンチを用いた典型的なシリカゲル精製を組み合わせた場合、有機サンプル５ｍｇ当たり０．０１μｇのＲｕが測定された（＜２ｐｐｍ残留Ｒｕ）。
【００７６】
本開示にあるようなルテニウム触媒及びルテニウム副生成物の除去を容易とするクエンチ剤の添加は魅力的である。なぜなら、これらは、市販されている触媒のいずれかと共に使用することができ、それによって、クリーンアッププロトコルに一般的な解決法を提供するからである。このようなシステム及び方法は、以下に挙げたもののような、いずれかのＲｕベース触媒の除去に役立つが、利用可能なルテニウムカルベン触媒の具体例は、グラブス触媒として知られており、このシステム及び方法が除去できるものについては、以下に挙げられている。即ち、例えば、前記システム及び方法は、化学反応からルテニウム（Ｒｕ）を除去するために使用される。Ｒｕ触媒及び、溶液からの除去の実例となる実施例が、実施例４に提供されている。この全ての触媒は、Ｒｕ応用にて除去できる。この除去されたイソシアニド錯体は、その周囲に更に他のリガンドを有し、これらの２つ又は３つのいずれかがイソシアニドであるルテニウム錯体である。
【００７７】
除去可能ないくつかの例示的なＲｕ錯体としては、０、＋２及び＋４の形式の酸化状態であるＲｕ、中性及びカチオン性の錯体が挙げられる。一般式Ｉａのものでは、Ｌ１とＬ２が、Ｃ，Ｎ，Ｏ，Ｐ，Ｓ原子のいずれかの組み合わせによってＲｕ原子に結合したリガンド基のいずれかの組み合わせであり、このリガンド基は、独立していても（一般構造Ｉａ）であっても、アルキル鎖にある主に炭素原子から成る５原子以下から成る共有結合によって、又は、Ｎ，Ｏ，Ｐ，Ｓ原子を含むことが可能な、アリーレン環の一部として、相互結合されても良く、これらのキラルな組み合わせ（一般構造Ｉｂ）においては、Ｘ１とＸ２は、ヒドリド、ハライド、オキシアルキル又はオキシアリール、カルボキシレート、フェノレート及びアクリレート、ＳＣ（Ｏ）Ｒ，ＳＣ（Ｓ）Ｒ等のアニオン性リガンドであっても良く、あるいは、Ｘ１、Ｘ２は、ＣＨ２Ｃｌ２等の１又は２溶媒分子であっても良い。いずれかの可能な立体化学の一般式ＩＩのものでは、Ｌ１，Ｌ２，Ｌ３，Ｌ４が、Ｃ，Ｎ，Ｏ，Ｐ，Ｓ原子のいずれかの組み合わせによってＲｕ原子に結合したリガンド基のいずれかの組み合わせであり、このリガンド基は、独立していても（一般構造ＩＩａ）であっても、アルキル鎖にある主に炭素原子から成る５原子以下から成る共有結合（一般構造ＩＩｂ）によって、又は、Ｎ，Ｏ，Ｐ，Ｓ原子を含むことが可能な、アリーレン環の一部として、相互結合されても良く、これらのキラルな組み合わせにおいて、Ｌ１とＬ２は、前記のものであるが、Ｌ３とＬ４は、アレーン基（式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂに示されるもの等）によって置き換えられ、Ｌ１基が無いか、あるいは、Ｌ１とＬ２基が無いこともあり、この際、Ｘ１とＸ２基は、ヒドリド、ハライド、オキシアルキル又はオキシアリール、カルボキシレート、フェノレート及びアクリレート、ＳＣ（Ｏ）Ｒ，ＳＣ（Ｓ）Ｒ等のアニオン性リガンドのいくつかの組み合わせであっても良く、これらのいずれかは、共有結合で一緒に結合されても、Ｘ２が無くても良く、あるいは、Ｘ基の一つを置き換えた対アニオンから成っても良い。一般式ＩＶのものは、独立した基（一般式ＩＶａ）として、上記のリガンドＬ１とＬ２を有しているか、あるいは、上記のように相互結合されており（一般式ＩＶｂ）、この際、Ｘ１〜Ｘ４は、ヒドリド、ハライド、オキシアルキル又はオキシアリール、カルボキシレート、フェノレート及びアシレート、ＳＣ（Ｏ）Ｒ，ＳＣ（Ｓ）であって良く、これらのいずれかは、２種の金属を用いた錯体中の他のルテニウム原子又は他の金属に結合するように架橋していても良い。
【００７８】
【化１】
0006403783.tif 000002
【００７９】
具体的なＲｕ触媒としては、ＲｕＯＡｃ２（Ｒ‐ＢＩＮＡＰ）又はＲｕＯＡｃ２（Ｓ‐ＢＩＮＡＰ）、キラルなジホスフィンリガンドを有したＲｕＸ２、ＣＡＳ［１９２１３９‐９２‐７］及び誘導体、［ＲｕＣｌ２（ｐ‐サイメン）２（ホスフィン又はジホスフィン）ＲｕＣｌ（ｐ‐サイメン）、ＤＩＯＰ、ＳＥＧＰＨＯＳ、ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、ＤｕＰＨＯＳ配位されたＲｕ（ＩＩ）種及び金属カルベンオレフィンメタセシス触媒、例えば、Ｒｕ（ＩＩ）ジクロロ（３‐メチル‐２‐ブテニリデン）ビス（トリシクロペンチルホスフィン）（Ｃ７１６）；Ｒｕ（ＩＩ）ジクロロ（３‐メチル‐２‐ブテニリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）（Ｃ８０１）；Ｒｕ（ＩＩ）ジクロロ（フェニルメチレン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）（Ｃ８２３）；Ｒｕ（ＩＩ）（１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリフェニルホスフィン）（Ｃ８３０）；Ｒｕ（ＩＩ）ジクロロフェニルビニリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）（Ｃ８３５）；Ｒｕ（ＩＩ）ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）（ｏ‐イソプロポキシフェニルメチレン）（Ｃ６０１）；Ｒｕ（ＩＩ）（１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）ビス（３‐ブロモピリジン）（Ｃ８８４）；［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン］ジクロロ（ｏ‐イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｃ６２７）；［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン］ジクロロ（ベンジリデン）（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｃ８３１）；［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン］ジクロロ（ベンジリデン）（メチルジフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｃ７６９）；［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン］ジクロロ（ベンジリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｃ８４８）；［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン］ジクロロ（ベンジリデン）（ジエチルフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｃ７３５）；［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン］ジクロロ（ベンジリデン）（トリ‐ｎ‐ブチルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｃ７７１）；［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３‐メチル‐２‐ブテニリデン）（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｃ８０９）；［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３‐メチル‐２‐ブテニリデン）（メチルジフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｃ７４７）；［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３‐メチル‐２‐ブテニリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｃ８２７）；［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３‐メチル‐２‐ブテニリデン）（ジエチルフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｃ７１３）；［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン］ジクロロ（３‐メチル‐２‐ブテニリデン）（トリ‐ｎ‐ブチルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｃ７４９）；［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニリンデニリデン）（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｃ９３１）；［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニリンデニリデン）（メチルジフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｃ８６９）；［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニリンデニリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｃ９４９）；［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニリンデニリデン）（ジエチルフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｃ８３５）；及び［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）‐２‐イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニリンデニリデン）（トリ‐ｎ‐ブチルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（Ｃ８７１）が挙げられる。
【００８０】
ある具体例においては、前記システム及び方法は、化学反応からパラジウム（Ｐｄ）を除去するために使用される。Ｐｄ触媒及び、溶液からのこれらの除去の実例が、実施例１及び２に提供されている。いくつかの例示的なＰｄ錯体としては、以下の一般式ＰｄＸ２Ｌ１Ｌ２（一般構造Ｉａ）及びＰｄＬ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４（一般構造Ｉｂ）の、Ｐｄ（０）及びＰｄ（ＩＩ）の両方の酸化状態にあるＰｄが挙げられ、上記式にて、Ｘは、ハロゲン化物又はカルボキシレート等のアニオン性リガンドであり、リガンドＬ１Ｌ２Ｌ３Ｌ４のいずれかは、以下のグループからの同じ又は異なるリガンドの４つと同じであっても、それ以下が同じであっても良く、ホスフィン（Ｒ３Ｐ，Ａｒ３Ｐ又はＲｎＰ（Ａｒ）３−ｎ、この際、ｎ＝１−３）；ホスフィナイト（（ＲＯ）ｎＰＲ３−ｎ（ｎ＝１，２，３））；ホスフィンイミン（（ＲＲ’Ｎ）ｎＰＲ３−ｎ（ｎ＝１，２，３））；アミンＲ３Ｎ及び脂肪族及び芳香族ジアミン；ジホスフィン（Ｒ２Ｐ（ＣＨ２）ｎＰＲ２、この際、Ｒはアリール又はアルキル基であって良く、ｎ＝１−６；ビフェニル（一般構造ＩＩ）、ビナフチル芳香族結合（一般構造ＩＩＩ）又はフェロセニル芳香族サブユニットによって結合したジホスフィン；１，３‐ジアリールイミダゾリウムカルビル（一般構造ＩＶ）；１，３‐ジアルキルイミダゾリウムカルビル；１，３‐アルキルアリールイミダゾリウムカルビル；１，３‐ジアリールイミダゾリジニウムカルビル（一般構造Ｖ）；１，３‐ジアルキルイミダゾリジニウムカルビル；１，３‐アルキルアリールイミダゾリジニウム；１，３‐ジアリールベンズイミダゾリウムカルビル（一般構造ＶＩ）；１，３‐ジアルキルベンズイミダゾリウムカルビル；アルキル；アリール及び、ＰｄＸ２と上記のグループからのＬとＬ’リガンドから成る、Ｐｄ２と（ジベンジリデンアセトン）３と上記のグループからのＬとＬ’リガンドから成る、Ｐｄ（溶媒）２又は４と上記のグループからのＬとＬ’リガンドから成るＰｄのその場での配合物が挙げられる。
【００８１】
【化２】
0006403783.tif 000003
【００８２】
更なるＰｄ触媒の具体例としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリ‐tert‐ブチルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウムヒドロキシド、パラジウム（ＩＩ）アセテート、パラジウム（ＩＩ）ブロミド、パラジウム（ＩＩ）ニトレート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、アリルパラジウムクロリドダイマー、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセテート、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート、［１，２‐ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）アセテート、ビス［１，２‐ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、ビス［トリ（ｏ‐トリル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及び、trans‐ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。
【００８３】
シリカゲル支持されたイソシアニドを用いたパラジウムの除去は、溶液からＰｄ（０）及びＰｄ（ＩＩ）種の除去に効果的である。ある実施例では、１の４当量を用いると、２４時間以内に９９．９％のＰｄが除去された（＜１．０ｐｐｍ）。別の実施例では、１の８当量によって、たった１時間後に５．４ｐｐｍとなり、４時間後には１．４ｐｐｍ（９９．８％除去）となった。
【００８４】
別の実施例においては、前記のシステム及び方法は、有機溶液からイリジウム（Ｉｒ）を除去するために使用される。Ｉｒ触媒及び、溶液からのこれらの除去の実例が、実施例３に提供されている。いくつかの例示的なＩｒ錯体としては、０、＋１及び＋３の形式の酸化状態で、一般式Ｉの中性及びカチオン性錯体であるＩｒが挙げられ、上式にて、Ｌ１とＬ２は、Ｃ，Ｎ，Ｏ，Ｐ，Ｓ原子によってＩｒ原子に結合したリガンド基のいずれかの組み合わせであり、このリガンド基は、独立であっても、アルキル鎖にある主に炭素原子から成る５原子以下から成る共有結合によって、又は、Ｎ，Ｏ，Ｐ，Ｓ原子及び、これらのキラルな組み合わせを含むことが可能な、アリーレン環の一部として、相互結合されても良く；Ｘは、ヒドリド、ハライド、オキシアルキル又はオキシアリール、カルボキシレート、フェノレート及びアリレート等のアニオン性リガンドであっても良く、あるいは、Ｉｒ含有錯体が最終的に正の電荷を有する場合には、対アニオンから成っても良く、あるいは、Ｘは、エテンや１，５‐オクタジエン等のジエンのような１以上のアルケンであっても良く、あるいは、いずれかの可能な立体化学の一般式ＩＩのものでは、Ｌ１，Ｌ２，Ｌ３が、Ｃ，Ｎ，Ｏ，Ｐ，Ｓ原子によってＩｒ原子に結合したリガンド基のいずれかの組み合わせであり、このリガンド基は、独立であっても、アルキル鎖にある主に炭素原子から成る５原子以下から成る共有結合によって、又は、Ｎ，Ｏ，Ｐ，Ｓ原子及び、これらのキラルな組み合わせを含むことが可能な、アリーレン環の一部として、相互結合されても良く、Ｌ１基が無いことも、あるいは、Ｌ１とＬ２基が無いこともあり；Ｘ１，Ｘ２及びＸ３基は、ヒドリド、ハライド、オキシアルキル又はオキシアリール、カルボキシレート、フェノレート及びアリレート等のアニオン性リガンドのいくつかの組み合わせであっても良く、これらのいずれかは、共有結合で一緒に結合されても、Ｘ２が無いか、あるいは、Ｘ２とＸ３が無く、あるいは、Ｘ基の一つを置き換えた対アニオンから成っても良い。
【００８５】
【化３】
0006403783.tif 000004
【００８６】
Ｉｒ触媒の具体例としては、クロロ（１，５‐シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）ダイマー、（１，５‐シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー、（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム（ＩＩＩ）ジクロリドダイマー、トリベンジルホスフィン（１，５‐シクロオクタジエン）［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）イミダゾール‐２‐イリデン］、イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート、トリフェニルホスフィン（１，５‐シクロオクタジエン）［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）イミダゾール‐２‐イリデン］、イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート、トリス（ジメチルフェニルホスフィン）（１，５‐シクロオクタジエン）［１，３‐ビス‐（２，４，６‐トリメチルフェニル）、イミダゾール‐２‐イリデン］イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート、１，５‐シクロオクタジエン｛［ジベンジル（（４Ｒ，５Ｒ）‐５‐メチル‐２‐フェニル‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキサゾリル）メチル］ジフェニルホスフィナイトκＮ：κＰ｝イリジウム（Ｉ）テトラキス（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ボレート、１，５‐シクロオクタジエン｛［ジベンジル（（４Ｓ，５Ｓ）‐５‐メチル‐２‐フェニル‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキサゾリル）メチル］ジフェニルホスフィナイトκＮ：κＰ｝イリジウム（Ｉ）テトラキス（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ボレート、１，５‐シクロオクタジエン｛［ジベンジル（（４Ｒ，５Ｒ）‐５‐メチル‐２‐フェニル‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキサゾリル）メチル］ジシクロヘキシルホスフィナイトκＮ：κＰ｝イリジウム（Ｉ）テトラキス（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ボレート、１，５‐シクロオクタジエン｛［ジベンジル（（４Ｓ，５Ｓ）‐５‐メチル‐２‐フェニル‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキサゾリル）メチル］ジシクロヘキシルホスフィナイトκＮ：κＰ｝イリジウム（Ｉ）テトラキス（３，５‐ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ボレート、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２，Ｉｒ／ＣａＣＯ３，Ｉｒ／Ａｌ２Ｏ３及びＩｒ／Ｃが挙げられる。
【００８７】
更に別に例においては、前記のシステム及び方法は、化学反応からロジウム（Ｒｈ）を除去するために使用される。Ｒｈ触媒の具体例は、以下のものである。Ｌ３ＲｈＸ、この式にて、Ｌ＝Ｐｈ３Ｐ、トリアリールホスフィン、トリアルキルホスフィン等で、Ｘ＝ハロゲン化物、及びカチオン性変形体で、上式にて、Ｘ基は、正の電荷又は対アニオンで置き換えられる。カチオン性Ｒｈ触媒はいずれも、好ましくは、キラルなホスフィン又はキラルなジホスフィンリガンドを有し、［Ｒｈ  ｃｏｄ（Ｒ）‐Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ］ＢＦ４，［８４９９５０‐５６‐７］，［Ｒｈ  ｃｏｄ（Ｒ）‐ＰＰｈｏｓ］ＢＦ４［５７３７１８‐５６‐６］，［Ｒｈ  ｃｏｄ（（Ｓ）‐Ｂｉｎａｐ）２］ＢＦ４［９８３０２‐５３‐５］，（Ｓ）‐［Ｒｈ  ＣＯＤ  ＴＣＦＰ］ＢＦ４［７０５９４５‐６８‐２］，［Ｒｈ  ｃｏｄ  ＤｉＰＦｃ］ＢＦ４［２５５０６４‐３９‐９］，［Ｒｈ  ｃｏｄ（Ｓ）‐Ｘｙｌ‐Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ］ＢＦ４［８８０１３６‐４１‐４］，［Ｒｈ  ｃｏｄ（Ｓ）‐Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ］Ｏ３ＳＣＦ３［２００８０８‐７４‐８］，等である。タイプＲｈ２Ｌ４及びＲｈ２Ｌ３Ｌ’である、ランタンタイプ（Lantern-type）のジロジウム錯体においては、前記Ｌ基が、カロボキシレート、カルボキシアミドであり、キラルな置換基を有しているか、これらを有していないかのいずれかである。このような触媒のいくつかの例としては、ジロジウム（ＩＩ）テトラキス［Ｎ‐テトラフルオロフタロイル‐（Ｓ）‐tert‐ロイシネート］、ジロジウム（ＩＩ）テトラキス［Ｎ‐フタロイル‐（Ｓ）‐tert‐ロイシネート］、ジロジウム（ＩＩ）テトラキス［Ｎ‐テトラクロロフタロイル‐（Ｓ）‐tert‐ロイシネート］及び、アミノ酸から誘導された（Ｒ）又は（Ｓ）‐立体配置を有するもの（この際、Ｒ基はＰｈ，Ｍｅ，ｉＰｒ，アダマンチル等であって良い）が挙げられる。
【００８８】
別の具体例においては、前記のシステム及び方法は、化学反応から白金（Ｐｔ）を除去するために使用される。Ｐｔ触媒の具体例は、以下のものである。ＰｔＸ２、この際、Ｘ＝ハロゲン化物、ＰｔＸ２Ｌ２、この際、Ｘ＝ハロゲン化物、アセテート又は他のアニオン性リガンドで、Ｌはトリアリール‐又はトリアルキルホスフィン、Ｐｔ（ＰＲ３）２，Ｘ２Ｐｔ（１，５‐シクロオクタジエン）、この際、Ｘ＝ハロゲン化物、Ｘ２Ｐｔ（ＮＨ３）２，Ｘ２Ｐｔ（ＮＨＲ）２，ＰｔＸ４，Ｐｔ（ＮＨ３）４，Ｐｔ（ＮＨＲ）４、この際、Ｒ＝アルキル又はアリール、及びＬＰｔＸ、この際、ＬはＮ‐ヘテロ環状のカルベンリガンドを含む。
【００８９】
本発明の方法が使用できる金属触媒化反応にて使用される金属触媒の他の例としては、式（Ｉ）の構造を有したグループ８の遷移金属錯体であって良い金属カルベンオレフィン触媒が挙げられる。
【００９０】
【化４】
0006403783.tif 000005
【００９１】
式（Ｉ）において、Ｍは、グループ８の遷移金属であり；Ｌ１，Ｌ２，及びＬ３は中性の電子供与リガンドであり；ｎは０又は１で、Ｌ３は存在しても存在していなくても良く；ｍは０，１又は２で；ｋは０又は１で；Ｘ１とＸ２はアニオン性リガンドであり；しかもＲ１とＲ２は独立して、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロ原子‐含有カルビル、置換されたヘテロ原子‐含有カルビル、及び官能基から選ばれたものであり、この際、Ｘ１，Ｘ２，Ｌ１，Ｌ２，Ｌ３，Ｒ１，及びＲ２のいずれか２つ以上は、１以上の環状基を形成するように一緒に考慮され、さらに、Ｘ１，Ｘ２，Ｌ１，Ｌ２，Ｌ３，Ｒ１，及びＲ２のいずれか１つ以上が支持体に結合され得る。
【００９２】
ここに開示されている反応において使用できる他の触媒としては、第１世代グラブス型触媒、第２世代グラブス型触媒、「グラブス‐ホベイダ（Grubbs-Hoveyda）」触媒、他の遷移金属カルビン錯体、グループ８遷移金属錯体、又は、シッフ塩基リガンドとのグループ８遷移金属錯体が挙げられる。これらの他の遷移金属カルビン錯体としては、形式的に＋２酸化状態で、１６の電子数を有し、５配位された金属中心を含有する、中性のルテニウム又はオスミウム金属カルベン錯体；形式的に＋２酸化状態で、１８の電子数を有し、６配位された金属中心を含有する、中性のルテニウム又はオスミウム金属カルベン錯体；形式的に＋２酸化状態で、１４の電子数を有し、４配位された金属中心を含有する、カチオン性のルテニウム又はオスミウム金属カルベン錯体；及び、形式的に＋２酸化状態で、１４又は１６の電子数を有し、４配位又は５配位された金属中心を含有する、カチオン性のルテニウム又はオスミウム金属カルベン錯体が、それぞれ挙げられる。
【００９３】
他の触媒としては、水素化触媒（Ｒｕ，Ｉｒ又はＲｈを用いたもの等）、不整水素化触媒（Ｒｕ，Ｉｒ又はＲｈを用いたもの等）、ＲＯＭＰ反応において、及び／又は、閉環メタセシス、交差メタセシス、開環交差メタセシス、自己‐メタセシス、エテノリシス、アルケノリシス、非環ジエンメタセシス重合等の他のメタセシス反応において有用な触媒、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００９４】
更に、Schrockが充分に規定したモリブデン及びタングステン触媒もまた使用できる。これらとしては、Schrock, R.R.Chem.Rev. 2009,109,3211; Hartford, B. Chemical & Engineering News, “Z-Selective Metathesis of Macrocycles”, Volume 89, Issue 45, November 7, 2011, page 11; Yu,M., Wang,C.; Kyle, A.F.; Jakubec, P.; Dixon, D.J.; Schrock, R.R.; Hoveyda, A.H. Nature, November 3, 2011, 479, 88に記載されている触媒が挙げられ、これらのそれぞれが、参照文献として組み込まれる。
【００９５】
一般に、触媒としてここで使用される遷移金属錯体は、いくつかの異なった方法により製造することができ、Schwab等 (1996) J.Am.Chem.Soc. 118:100-110, Scholl等 (1999) Org.Lett. 6: 953-956, Sanford等(2001) J.Am.Chem.Soc. 123:749-750, U.S.Pat. No.5,312,940,及びU.S.Pat. No.5,342,909に記載されているもの等であり、これらのそれぞれの開示内容は、参照文献としてここに組み込まれる。Grubbs等によるU.S.Pat.Pub. No.2003/0055262、WO 02/079208,及びGrubbs等によるU.S.Pat. No.6,613,910もまた参照され、これらのそれぞれの開示内容は、参照文献としてここに組み込まれる。好ましい合成方法は、Grubbs等によるWO 03/11455A1に記載されており、この開示内容は参照文献としてここに組み込まれる。
【００９６】
金属触媒化反応から遷移金属又は遷移金属錯体を除去することによって、遷移金属又は遷移金属錯体を含んでいない反応生成物組成物が得られる。本開示に記載された前記の方法は、医薬品、薬候補物、サプリメント、生体活性化合物、又は診断薬を含む種々の反応生成物の合成において有用である。
【００９７】
ある具体例においては、本開示はまた、キットを提供する。このキットは、金属封鎖材料と、使用説明書を含む。この金属封鎖材料は、支持体、当該支持体に結合したリンカー、及び当該リンカーに結合した少なくとも１つのイソシアニドを有する。前記の使用説明書は、使用のための説明及び条件を含んでも良く、前記材料が適した金属触媒に関するリスト又は案内を提供しても良い。
【００９８】
本開示に記載された前記の方法はまた、溶出液から、廃棄物処理工程等から、遷移金属及び／又は遷移金属錯体を除去するために使用できる。これらの方法は、金属回収及び／又は、遷移金属を含有する溶出液の精製又は汚染除去に有用である。
【００９９】
本願を通じて、個別の形態は、単独及び複数の形態を包含でき、同様に、複数の形態は、単独及び複数の形態の両方を包含し得る。
【０１００】
以下の実施例は、本発明を更に説明している。これらの実施例は、説明の目的で提供されており、限定と解釈されるものではない。
【実験の詳細】
【０１０１】
イソシアニドグラフトされたシリカゲルの合成
先に報告された方法に従って、オーブンにて乾燥させた５０ｍＬの丸底フラスコに、３１．６ｍＬ（１３５ミリモル、３０ｇ１当量）の（３‐アミノプロピル）トリエトキシシラン（ＡＰＴＥＳ）を入れ、この溶液を氷浴を用いて０℃にまで冷却した。その後、冷却された前記溶液に、１０．９ｍＬ（１３５ミリモル、１０ｇ、１当量）の蟻酸エチルを３０分かけて添加した。上記の添加後、氷浴から反応物を取出し、３０分かけて室温にまで温め、その時点で、予め加熱したオイルバス中に６０℃で２時間置いた。その後、この反応物をオイルバスから取出し、一晩、室温で放置した。次の日に、未反応の蟻酸エチルを全て、エタノール共生成物と一緒に蒸留除去した。このようにして得られた透明な油状物を、９７％の収率で採取し、スペクトルを測定したところ、以前に報告されたデータと良く一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（主な異性体）８．１６（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），３．３０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，９Ｈ），０．６７−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０１０２】
先に報告された方法と同様にして、オーブンにて乾燥させた２５０ｍＬの３つ首丸底フラスコに、窒素下で、１００ｍＬのＴＨＦに、２０ｇ（８０ミリモル、１当量）のホルムアミドＳ１と、５５．６ｍＬ（４００ミリモル、５当量）のトリエチルアミンを添加し、−７８℃にまで冷却した。その後、この反応物に、４５ｍＬのＴＨＦ中の溶液として９．０ｍＬ（９６ミリモル、１当量）のＰＯＣｌ３を添加した。この溶液を３０分かけて滴下して加え、−７８℃で更に３０分間、撹拌状態とした。その後、この反応物を氷浴の中に置き、１時間放置し、その時点で、この反応物に１００ｍＬの氷水をゆっくりと加えた。その後、この反応物を、多量のジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を一緒にし、３Åのモレキュラーシーブで乾燥させ、その後、真空で濃縮すると（ロータリーエバポレーター）、オレンジがかった赤色の油状物が得られた。その後、この油状物を、乾燥シリカゲルのショートプラグ（３×１０ｃｍ）で精製し、ヘキサン中の２０％ジエチルエーテルを用いて溶出すると、文献１にて以前に報告されたものと良く一致するスペクトルを有した透明なオイルとして、１６．６ｇ（８９％）のイソシアニド１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，９Ｈ），０．７５−０．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０１０３】
【化５】
0006403783.tif 000006
【０１０４】
この方法は、以前に報告されたもの１から適合され、２５０ｍＬの丸底フラスコに、５０ｍＬの新しく蒸留したトルエン、３．５ｇの乾燥シリカゲル（４８ｈ，１４０℃）、及び０．７ｍＬ（５ミリモル）のトリエチルアミンを入れた。激しく撹拌された懸濁液に、９．７ｇ（４２ミリモル）のイソシアニド１を添加し、この反応物を、８０℃に前もって加熱したオイルバス内に位置させ、１２時間反応させた。その後、反応物をオイルバスから取出し、室温にまで冷却した。シリカゲルを中位の多孔性フィルターフリット上に収集し、新しく蒸留したトルエン１００ｍＬとジエチルエーテル１００ｍＬを用いて洗浄した。その後、このシリカゲルを、真空中で２４時間乾燥させた。
【０１０５】
【化６】
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【０１０６】
実施例１−溶液からのＰｄの除去
方法。２０ドラムのガラス瓶に、３５ｍｇ（０．０４９ミリモル）のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２と１０ｍＬのＴＨＦを入れた。この溶液を、完全に溶解するまで５分間撹拌した。錯体が完全に溶解して直ぐに、シリガゲルを含有した５００ｍｇ（１６当量）のイソシアニドを添加したところ、その直後に、明るい黄色から透明への色の変化が観察された。この溶液を室温で３０分間撹拌し、その時点で、シリカゲルを中位の多孔性フィルターフリットを通して濾過することにより除去した。残りのシリカゲルを、更に１０ｍＬのＴＨＦを用いて洗浄した。この有機フラクションを一緒にし、予め重量測定したガラス瓶内で、真空（ロータリーエバポレーター）にて濃縮した。濃縮された溶出物は、金属中心から置換されたトリフェニルホスフィン１９ｍｇ（０．０７２ミリモル、１．５当量）を含有することが見出された。
【０１０７】
実施例２−溶液からのＰｄの除去
我々は、イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１と、均一な（可溶性）イソシアニド２の両方を用いたＰｄ除去を調査した（図９）。この実施例における化合物、中間物等の数字表示は、本願における他の場所で使用されているものとは意図的に異なっている。
【０１０８】
固体‐支持されたイソシアニドの最初の評価として、Ｐｄ錯体の２つの異なる溶液をシリカゲルを用いて処理し、種々の時間間隔の後に、残留Ｐｄ濃度を測定した。それぞれ公知の濃度のＰｄ（ＰＰｈ３）４及びＰｄ（ＯＡｃ）２を含有した２つの溶液を、Ｐｄ（０）及びＰｄ（ＩＩ）種の除去を評価するために調製した。各溶液を、４及び８当量のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１を用いて処理し、室温で撹拌した。イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１を沈殿させた後、イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１の添加後、１，４及び２４時間の間隔で一部を取出し、温浸プロトコル及び誘導結合プラズマ質量分析装置（ＩＣＰ‐ＭＳ）を用いてＰｄについて分析した。
【０１０９】
最初に、イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１を、１２２７．６ｐｐｍ  Ｐｄの初期濃度を有したトルエン中のＰｄ（ＯＡｃ）２の溶液を用い、Ｐｄ（ＩＩ）の除去について評価した（図１０）。４当量のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１を用いた場合、１．０ｐｐｍ未満（９９．９％のＰｄが除去）になるまでに２４時間に時間が必要であった。５モル％のＰｄ触媒が使用された反応については、２０モル％のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１が必要であった。８当量のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１を用いた場合、より速くＰｄが捕捉された。たった１時間後に５．４ｐｐｍのＰｄとなり、４時間後には１．４ｐｐｍのＰｄ（９９．８％のＰｄが除去）に達した。いかなる理論に拘束されることなく、恐らく、少ない当量のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１の使用においては、材料の表面上で少ししか利用できないイソシアニドの増加が必要となる。イソシアニドシリカゲルの高い充填が使用された場合には、いかなる理論に拘束されることなく、表面接近可能なイソシアニドの大きなフラクションが、Ｐｄ結合の速い速度の原因となり得る。
【０１１０】
次に、トルエン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４の保存溶液からのＰｄ（０）の除去について、イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１を評価した。興味深いことに、イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１は、Ｐｄ（ＩＩ）に比べてＰｄ（０）に対してより速いＰｄレベルを減少した。更に、４又は８当量のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１を用いたＰｄ除去においては、劇的な違いは少なかった。４当量と８当量の使用の間の違いを説明するために、０〜１００ｐｐｍの範囲を拡大したものが示されている。１２２７ｐｐｍのＰｄの出発値は、スケール外である（図１０ｂ）。４当量のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１だけが、１時間後にＰｄの９９．０％除去（１１．９ｐｐｍ）をもたらした。これより長い処理時間（＞４時間）では、２ｐｐｍ以下のＰｄレベルとなった。８当量のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１の使用は、多少、より短時間でより効果的であったが、４及び８当量のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１は両方とも２４時間後に、＞９９．８％Ｐｄ除去に達することができた。
【０１１１】
スクリーニングが将来有望な結果を示したので、前記のイソシアニド捕捉剤を、標準的な鈴木カップリングにて評価した（表４）。交差カップリングが完了した後、いくつかの異なる処理条件を調査した。基準を決めるために、未精製の反応物をセライトに通した（表４、エントリー１）。未精製物中に１５９６５ｐｐｍという高いＰｄの潜在的濃度によって、セライト処理は、非極性生成物３からＰｄのかなりのフラクションを除去することが見出された。これらの場合の全てにおいて、表に報告されているｐｐｍ  Ｐｄは、未精製の、蒸発された有機生成物（反応溶媒の除去後）において検出されたＰｄの量である。従って、ｐｐｍ  Ｐｄは、分析測定のために作られた溶出物中のＰｄの濃度ではない。たった４時間後に、８当量（２４モル％）のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１が、シリカゲルを除去するための簡単な濾過（フリット化されたフィルター漏斗）後に９９．９９８％のＰｄを除去した（エントリー２）。１６当量（４８モル％）のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１は、より効果的であった（エントリー３）。４時間後、８当量のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１は、シリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーによって取り除くことができ、９９．９９９％のＰｄを除去することが見出された（エントリー４）。エントリー２〜５では、高価な白金グループ金属のシリカゲルベースの回収に適したセライトを用いる前処理を行わなかった。シリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーによる精製は、小規模の反応においては好ましいが、副生成物がほとんどない大規模な反応においては、濾過を伴うイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１上での撹拌が好ましい。
【０１１２】
均一なイソシアニドＫＯ２ＣＣＨ２ＮＣもまた、シリカゲルクロマトグラフィーと組み合わせた際に、鈴木反応からの残留パラジウムの除去に特に効果的であった（表４、エントリー５）。以前に（Ｇａｌａｎ等，２００７‐参考文献２）、我々の実験室は、溶液ベースのイソシアニドが、メタセシス反応からのルテニウム金属の除去に効果的であったことを示した。このような溶液ベースの方法を用いる場合、生成され得られる極性の（イソシアニド）パラジウム錯体を取り除くのにカラムクロマトグラフィーを使用することが必要であった。エントリー５は、ｐｐｍレベル以下のＰｄが、５当量のＫＯ２ＣＣＨ２ＮＣを用いて速やかに達成できたことを示している。我々の知っている限りでは、このような市販のイソシアニドが、交差カップリング反応からＰｄを除去することは、これまでには示されていなかった。
【０１１３】
【表１】
0006403783.tif 000008
【０１１４】
鈴木交差カップリングのより極性のある生成物からのＰｄの除去は、より困難であるが、イソシアニドを用いると可能である。フェニルボロン酸との３‐ブロモピリジンの交差カップリングにより、Ｐｄに対して配位可能なビアリール４が生成した（表５）。この場合には、セライトは効果的ではなく、３２．１％のＰｄしか除去されなかった（エントリー１）。この反応が完了した時点で、パラジウムのかなりのフラクションが、まだ溶解可能であり、セライトによって取り除くことができなかった。金属捕捉剤を添加しない直接カラムクロマトグラフィーでは、９９．５％のＰｄが除去された（エントリー２）。しかしながら、９４ｐｐｍの残留Ｐｄはまだかなり高く、黄色の生成物が残った。イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１の添加と、８及び１６当量のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１を用いた濾過除去（中位の多孔性フリットを用いたフリット化されたフィルター漏斗）により、Ｐｄの不純物レベルは２３．２９及び１４．２６ｐｐｍにまで減少した（エントリー３，４）。シリカゲルクロマトグラフィーと一緒に均一なイソシアニド試薬を使用すると（エントリー５）、１６当量のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１と同様の結果が達成された（エントリー４）。
【０１１５】
【表２】
0006403783.tif 000009
【０１１６】
極性の生成物では、イソシアニドは、異なるＰｄ（ＩＩ）プレ触媒が使用された際、Ｐｄを効果的に除去した（表６）。セライトは効果的ではなく（エントリー１）、シリカゲルクロマトグラフィー自体では、４７０ｐｐｍまでＰｄを除去した（エントリー２）。８又は１６当量のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１を用いた処理では、３９．５６及び７．８ｐｐｍのＰｄとなった（エントリー３，４）。このデータは、Ｐｄ除去の有効性にいくらかバラツキがあることを示しているが、１６当量のシリカ１を用いた未精製物の床濾過精製では、１０ｐｐｍ以下のＰｄレベルがもたらされた。フラッシュクロマトグラフィーを組み合わせた、溶液相試薬ＫＯ２ＣＣＨ２ＮＣは、効果が少なかった（エントリー５）。
【０１１７】
【表３】
0006403783.tif 000010
【０１１８】
同じ系列の処理条件は、前記のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１が、Ｈｅｃｋ反応の生成物からのＰｄの除去において最も良好であったことを示した。この場合、プレ触媒としてＰｄ（ＩＩ）が使用され、反応は１８時間にわたって行われた。セライトは、適度に効果的であることを証明した（表７、エントリー１）。イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１は、４時間の処理時間を用い、その後、シリカゲルを除去するために簡単な濾過を行うことによって、Ｐｄレベルをかなり減少させた（エントリー２，３）。シリカゲルクロマトグラフィーの使用は、この場合においてわずかな改良しかもたらさなかった（エントリー４）。均一なイソシアニドＫＯ２ＣＣＨ２ＮＣは、その後にシリカゲルクロマトグラフィーを行った際、９９．９５％のＰｄ除去をもたらした（エントリー５）。
【０１１９】
【表４】
0006403783.tif 000011
【０１２０】
イソシアニド捕捉剤を用いたパラジウムの除去もまた、広く使用されるＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化について適用した。我々は、広範囲にわたる用途のため、使用される独特なＰｄリガンド系であるため、高い反応温度のため、そして、Ｐｄを結合して保持する、置換されたアニリン生成物の可能性のために、この反応の代表的なものを調査した。この後者の問題は、特に、極性及び／又は配位官能基によって多く修飾されたアニリンにおいて、精製を困難にし、Ｐｄ除去を複雑にすることがある。セライトを通す簡単な濾過は、効果的ではなく、高いレベルの残留Ｐｄとなった（表８、エントリー１）。イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１は、４時間の処理時間と簡単な濾過を用いることにより、Ｐｄレベルを３ｐｐｍ未満のＰｄにまで減少させた（エントリー２，３）。カラムクロマトグラフィーと組み合わせたイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１の使用は、９９．９９９％のＰｄを除去し、Ｐｄレベルを１ｐｐｍ以下にまで減少させた（エントリー４）。均一なイソシアニドＫＯ２ＣＣＨ２ＮＣは、その後にシリカゲルクロマトグラフィーを行った際、０．５ｐｐｍのＰｄ、即ち９９．９９９％除去を達成した（エントリー５）。
【０１２１】
【表５】
0006403783.tif 000012
【０１２２】
前記イソシアニドは、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化によって得られた非常に極性のあるキレートジアミン生成物からＰｄを除去することができた（図１２）。１，２‐ジブロモベンゼン上でのアミンの２倍のＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応は、ベンズイミダゾール及びベンズイミダゾリウム環系を作るためのキーとなる工程をもたらす。ヘテロ環合成において使用される中間物として、ジアミン７は、医薬品及び薬剤候補物の合成において遭遇し得る典型的な中間物である。１，２‐ベンゼンジアミン７は、Ｐｄへの二座配位が可能であり、Ｐｄ除去をより困難にすることが予想された。この場合には、我々は未精製物７を分離し、これには、２２１ｐｐｍのＰｄが混入されていることがわかった。このように非常に難しい場合では、８又は１６当量のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１を用いて１６時間、室温で未精製のジアミン７のトルエン溶液を混合した後に濾過を行うと、カラムクロマトグラフィーの追加工程なしに、ジアミン７中の残留パラジウムの同様の１０倍減少が生じた。これらのより困難な場合においては、イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１の当量を高くすることが、Ｐｄ除去にとって最も望ましい。
【０１２３】
Ｐｄ（ＩＩ）及びＰｄ（０）のイソシアニド錯体は、文献で証明されている。例えば、Ａｎｇｅｌｉｃｉ等（Inorg.Chem 1988,27,85）は、Ｃｌ２Ｐｄ（ＮＣＣＨ３）２から出発して置換反応によりｃｉｓ‐Ｃｌ２Ｐｄ（ＣＮＲ）２を製造した。伊藤と共同研究者は（J.Org.Chem. 1991, 56,1948）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２‐ｔ‐オクチルイソシアニド触媒系を使用し、その場でＰｄ（０）イソシアニド触媒を生成させることにより、アルキンの分子内ビスシリル化を達成した。Ｐｄ（ＩＩ）錯体（Angew.Chem.Int.Ed. 1995,33,2445）では、イソシアニドは、Ｐｈ３Ｐリガンドを置換することができる。ｔｅｒｔ‐ブチルイソシアニドは、Ｐｔ（ＰｔＢｕ３）２から両方のホスフィンを置換することができ、三核種［Ｐｔ３（μ‐ＣＮｔ‐Ｂｕ）３（ＣＮｔ‐Ｂｕ）３］を生成する（J.Orgomet.Chem. 1981,214,405）。最近では、Ｆｉｇｕｅｒｏａ等（J.Am.Che.Soc. 2009,131,11318）は、非常に嵩張った芳香族基を有するアリールイソシアニドを用いてモノマー性の（ＡｒＮＣ）２Ｐｄ（０）をうまく製造した。大部分において、Ｐｄ（０）イソシアニド錯体の製造では、多核種、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３が生じ、ＡｒＮＣは［Ｐｄ３（ＣＮＡｒ）６］（この際、Ａｒ＝２，６‐ジメチルフェニル）を与えた（J.Orgomet.Chem 1983,259,355）。我々の知る限り、Ｐｄ（０）錯体からのホスフィンの置換は、Ｐｄ（ＣＮＲ）ｎを生成させるための準備経路として使用されていなかった。図１３には、いくつかの金属結合されたイソシアニドリガンドのＩＲ伸縮周波数が、文献化合物を選択するために記載されている。
【０１２４】
モデルのＰｄ触媒Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２を、イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１によって溶液から除去した。Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２のＴＨＦ溶液を、２５当量のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１を用いて処理した。この黄色の溶液は、上記シリカゲルを数分後に沈殿させた際に透明で、無色となった。３０分後、シリカゲルを除去するために濾過を行うと、溶出液にはトリフェニルホスフィンが含まれていることがわかり、これは、リガンド置換反応が起こったことを示していた。この捕捉シリカゲルは分離され、反射ＩＲ分光法によって確認された。
【０１２５】
イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１とＣｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２との間に生成した生成物の反射ＩＲスペクトルは、Ｐｄ（ＩＩ）結合したイソシアニドと一致する新しいイソシアニド吸収を示した。このような一般に使用されるプレ触媒は、いくつかのＸ２Ｐｄ（ＣＮＲ）２有機金属錯体が文献にて知られているので、分光学的な比較を行うことができるために選択された（図１３）。特徴的なＩＲ吸収は、パラジウム原子に配位したイソシアニドの直接的な証拠を示している。図１０Ａには、イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１の反射ＩＲスペクトルが提供されている。２１４７ｃｍ−１における強い吸収は、シリカゲル結合したイソシアニドを示している（これに比べて、イソシアニド前駆体であるＣＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＯＥｔ）３のｖ（ＣＮＲ）吸収は２１５０ｃｍ−１である）。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を捕捉（ＴＨＦ中で３０分、室温）した後に分離されたシリカゲルの反射ＩＲスペクトルが、図１０Ｂに示されている。２１４７ｃｍ−１における「フリーな」イソシアニドピークの他に、新たなＩＲピークが２２３１ｃｍ−１に現れた。このピークは、フリーなイソシアニドに比べて８４ｃｍ−１シフトしており、これは、フリーなイソシアニドにおけるピーク周波数と、Ｐｄ（ＩＩ）とＰｄ（ＩＩ）錯体の両方に結合したイソシアニドにおけるピーク周波数との間の、Ａｎｇｅｌｉｃｉが観察した違いと一致している。上記の新たなピークの幅の広さは、単一種又は異なる配位数を有した複合種によるものと思われる。１Ｃの２つの吸光度は１５ｃｍ−１離れており、ｃｉｓ‐Ｃｌ２Ｐｄ（１）２による幅広いピーク内で区別できないことがある。又、文献には知られていない一座の種が存在しているか、あるいは、二座のｔｒａｎｓ異性体であるｔｒａｎｓ‐Ｃｌ２Ｐｄ（１）２が存在していることもあり得る。我々の知る限りでは、ｔｒａｎｓ‐Ｃｌ２Ｐｄ（ＣＮＲ）２種が公知であるとは思われないが、同種のものであるｔｒａｎｓ‐Ｂｒ２Ｐｄ（ＣＮｔ‐Ｂｕ）２は、２２２４ｃｍ−１において吸光度を有しており、観察された伸縮周波数（J.Amer.Chem.Soc. 1971,93,6705）と良く一致している。この新たなピークは、少なくとも１つのＰｄ‐（ＣＮＲ）結合と一致している。前述の理論は、本開示を拘束しない。
【０１２６】
結論として、イソシアニド試薬は、交差カップリング反応からの残留パラジウムの除去において効果的な手段をもたらす。シリカゲル結合した試薬は、Ｐｄに結合したイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１を除去するのに必要とされる簡単な濾過を用いて、それ自体で溶液からＰｄを結合するのに使用できる。市販のイソシアニドＫＯ２ＣＣＨ２ＮＣは、シリカゲルクロマトグラフィーと組み合わせた際、イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル１の場合に匹敵する結果で。短時間のうちにＰｄレベルを減少させた。交差カップリングの非極性生成物を用いる場合、セライト及び未処理のシリカゲルは、Ｐｄを除去するのにいくらか効果的であった。一般には、前記のイソシアニド捕捉試薬は、残留Ｐｄを１〜１０ｐｐｍレベルにまですることが可能であり、多くの場合、クロマトグラフィー工程を必要としなかった。反射ＩＲ測定は、Ｐｄ（ＩＩ）に対する結合と一致した新たなイソシアニドの発現を示している。
【０１２７】
材料及び方法
Ｐｄ（ＩＩ）について。それぞれが、５ｍＬのトルエン中に溶解された１１．３ｍｇ（０．０５ミリモル）のＰｄ（ＯＡｃ）２を含む２つの溶液を準備した。撹拌した前記溶液に、１３３ｍｇ（０．２ミリモル）又は２６６ｍｇ（０．４ミリモル）のシリガケル１のいずれかを添加した。この溶液の分液を、シリカゲルを沈殿させた後、トルエン溶液から〜１ｍＬのサンプルを取り出すことによって、１時間、４時間、２４時間の処理時間後に採取した。得られたサンプルの重さ（８００〜１１００ｍｇの間）を分析天秤にて記録し、溶液中に残ったパラジウムの相対ｐｐｍを測定するのに使用した。取り出した各分液の重さを記録し、溶媒を蒸発させ、残留物質を２ｍＬのＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔグレードの硝酸を用いて温浸させた。これらのサンプルを、その後、５０ｍＬの最終容積となるように希釈し、ＩＣＰ‐ＭＳによって分析した。この値は、最初に取り除かれた分液中のＰｄのレベルを逆算するのに用いられ、分液が取り除かれた時の溶液中のＰｄの量を示している。
【０１２８】
Ｐｄ（０）について。５ｍＬのトルエン中に５７．８ｍｇ（０．０５ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４が溶解された２つの溶液を準備し、撹拌した前記溶液に、１３３ｍｇ（０．２ミリモル）又は２６６ｍｇ（０．４ミリモル）のシリガケル１を添加した。この溶液の分液（０．８８０〜１．３３９ｍＬ）を、シリカを沈殿させてトルエン溶液からサンプルを取り出すことによって、１時間、４時間、２４時間の処理後に採取した。得られたサンプルの重さを記録し、溶液中に残ったパラジウムの相対ｐｐｍを測定するのに使用した。得られたサンプルの重さ（７６３〜１１６１ｍｇの間）を記録し、溶液中に残ったパラジウムの相対ｐｐｍを測定するのに使用した。取り出した各分液の重さを記録し、溶媒を蒸発させ、残留物質を２ｍＬのＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔグレードの硝酸を用いて温浸させた。これらのサンプルを、その後、５０ｍＬの最終容積となるように希釈し、ＩＣＰ‐ＭＳによって分析した。この値は、最初に取り除かれた分液中のＰｄのレベルを逆算するのに用いられ、分液が取り除かれた時の溶液中の残留Ｐｄを反映している。
【０１２９】
表Ｓ１に示されている以下のデータは、図１１Ａにおけるプロットを作成するために使用された。詳細なグラフは、図１５において以下に提供される。
【０１３０】
【表６】
0006403783.tif 000013
【０１３１】
表Ｓ２に示されている以下のデータは、図１Ａにおけるプロットを作成するために使用された。詳細なグラフは、図１６において以下に提供される。
【０１３２】
【表７】
0006403783.tif 000014
【０１３３】
反応ワークアップのための一般的な方法
対照ワークアップ
反応物は、０．５ｇのセライト上で直接、精製され、等しい容積の反応溶媒を用いて溶離された。このサンプルを真空下（ロータリーエバポレーター）で濃縮し、回収された物質の重さが得られ、その後、目的の生成物を、１２時間、室温にて２ｍＬの濃硝酸中で温浸させた。
【０１３４】
方法１
反応物を、いずれかの捕捉材料を用いて処理せず、単に真空下（ロータリーエバポレーター）で濃縮し、その後、使用された触媒１ミリモル当たり１ｇのシリカゲルによって直接、精製し、ヘキサン中の１０％ジエチルエーテルの移動層を用いて溶離した。生成物を含有したフラクションをプールし、濃縮し、回収された物質の重さが得られ、その後、目的の生成物を、１２時間、室温にて２ｍＬの濃硝酸中で温浸させた。
【０１３５】
方法２
反応物に、溶液として、１ｍＬのメタノール中の５当量（使用されたＰｄ触媒に対して）のＫＯ２ＣＣＨ２ＮＣを添加した。この反応物中でイソシアニドを、反応温度にて１〜４時間、撹拌状態とした。その後、この反応物を、使用された触媒１ミリモル当たり１ｇのシリカゲルによって直接、精製し、ヘキサン中の１０％ジエチルエーテルの移動層を用いて溶離した。生成物を含有したフラクションをプールし、濃縮し、回収された物質の重さが得られ、その後、目的の生成物を、１２時間、室温にて２ｍＬの濃硝酸中で温浸させた。
【０１３６】
方法３
反応物に、シリカゲル１を含有する４〜８当量（使用されたＰｄ触媒に対して）のイソシアニドを添加し、この反応物を、反応温度にて１〜４時間、撹拌状態とした。その後、この反応物を、使用されたＰｄ触媒１ミリモル当たり１ｇのシリカゲルによって直接、精製し、移動層としてヘキサン中の１０％ジエチルエーテルを用いて溶離した。生成物を含有したフラクションをプールし、濃縮し、回収された物質の重さが得られ、その後、目的の生成物を、１２時間、室温にて２ｍＬの濃硝酸中で温浸させた。
【０１３７】
方法４
反応物に、シリカゲル１を含有する８〜１６当量（使用されたＰｄ触媒に対して）のイソシアニドを添加し、この反応物を、反応温度にて４時間、撹拌状態とした。その後、この反応物を、中位の多孔性フィルターフリット上で濾過し、この物質を等量（５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、溶出液を集め、真空下（ロータリーエバポレーター）で濃縮した。回収された物質の重さが得られ、その後、目的の生成物を、１２時間、室温にて２ｍＬの濃硝酸中で温浸させた。
【０１３８】
交差カップリング反応
【０１３９】
フェニルボロン酸と４‐ブロモアセトフェノンとの鈴木反応についての一般的方法
【０１４０】
【化７】
0006403783.tif 000015
【０１４１】
オーブンにて乾燥させた５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋ管に、１．０ミリモルのアリールブロミド、１．５ミリモル（１．５当量）のアリールボロン酸、及び１．５ミリモル（１．５当量）の炭酸カリウムを入れた。その後、新しく蒸留したトルエン５ｍＬを前記Ｓｃｈｌｅｎｋ管に加え、引き続き、０．０３ミリモル（３モル％）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。その後、この反応物を、予め加熱したオイルバス中に８０℃で２時間、直接置き、その後、先に記載した方法：対照又は方法１〜４の一つに従い処理した。いかなる処理も行わないと、反応物の濃度及び温浸／ＩＣＰ‐ＭＳ分析から、Ｐｄ濃度は１５，９５９ｐｐｍＰｄであった。目的の生成物を、確認目的のために分離することが可能で、以前に発表された結果と良く一致したスペクトルデータが提供された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０１４２】
【表８】
0006403783.tif 000016
【０１４３】
フェニルボロン酸と３‐ブロモピリジンとの鈴木反応についての一般的方法
【０１４４】
【化８】
0006403783.tif 000017
【０１４５】
金属源としてテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）を用いる際には、オーブン乾燥させた５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋ管に、１．０ミリモルの３‐ブロモピリジン、１．２５ミリモル（１．２５当量）のアリールボロン酸、及び１．２５ミリモル（１．２５当量）の炭酸カリウムを入れた。その後、新しく蒸留したトルエン５ｍＬを前記Ｓｃｈｌｅｎｋ管に加え、引き続き、０．０３ミリモル（３モル％）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。その後、この反応物を、予め加熱したオイルバス中に８０℃で１８時間、直接置き、その後、先に記載した方法：対照又は方法１〜４の一つに従い処理した。いかなる処理も行わないと、反応物の濃度及び温浸／ＩＣＰ‐ＭＳ分析から、Ｐｄ濃度は２０，１０３ｐｐｍＰｄであった。目的の生成物を、確認目的のために分離することが可能で、以前に発表された結果と良く一致したスペクトルデータが提供された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９−８．５７（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，４Ｈ）。
【０１４６】
【表９】
0006403783.tif 000018
【０１４７】
【化９】
0006403783.tif 000019
【０１４８】
金属源としてパラジウム（ＩＩ）アセテートを用いる際には、オーブン乾燥させた５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋ管に、１．０ミリモルの３‐ブロモピリジン、１．２５ミリモル（１．２５当量）のアリールボロン酸、１．２５ミリモル（１．２５当量）の炭酸カリウム、及び０．１２ミリモル（１２モル％）のトリフェニルホスフィンを入れた。その後、新しく蒸留したトルエン５ｍＬを前記Ｓｃｈｌｅｎｋ管に加え、引き続き、０．０３ミリモル（３モル％）のパラジウム（ＩＩ）アセテートを添加した。その後、この反応物を、予め加熱したオイルバス中に８０℃で１８時間、直接置き、その後、先に記載した方法：対照又は方法１〜４の一つに従い処理した。いかなる処理も行わないと、反応物の濃度及び温浸／ＩＣＰ‐ＭＳ分析から、Ｐｄ濃度は２０，１０３ｐｐｍＰｄであった。目的の生成物を、確認目的のために分離することが可能で、以前に発表された結果と良く一致したスペクトルデータが提供された。
【０１４９】
【表１０】
0006403783.tif 000020
【０１５０】
２‐ブロモメシチレンとエチルアクリレートとの間のＨｅｃｋ反応についての一般的方法
【０１５１】
【化１０】
0006403783.tif 000021
【０１５２】
オーブン乾燥させた５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋ管に、１．０ミリモルのアリールブロミド、２．０ミリモル（２．０当量）のエチルアクリレート、及び１．５ミリモル（１．５当量）の炭酸カリウムを入れた。その後、新しく蒸留したトルエン５ｍＬを前記Ｓｃｈｌｅｎｋ管に加え、引き続き、０．０５ミリモル（５モル％）のＰｄ（ＯＡｃ）２及び０．２ミリモル（２０モル％）のトリフェニルホスフィンを添加した。その後、この反応物を、予め加熱したオイルバス中に９０℃で１８時間、直接置き、その後、先に記載した方法：対照又は方法１〜４の一つに従い処理した。いかなる処理も行わないと、反応物の濃度及び温浸／ＩＣＰ‐ＭＳ分析から、Ｐｄ濃度は２３，５７１ｐｐｍＰｄであった。目的の生成物を、確認目的のために分離することが可能で、以前に発表された結果と良く一致したスペクトルデータが提供された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５３】
【表１１】
0006403783.tif 000022
【０１５４】
２‐ブロモメシチレンとモルホリンとの間のＢｕｃｈｗａｌｄ‐Ｈａｒｔｗｉｇ反応についての一般的方法
【０１５５】
【化１１】
0006403783.tif 000023
【０１５６】
オーブン乾燥させた５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋ管に、１．０ミリモルのアリールブロミド、１．２ミリモル（１．２当量）のモルホリン、及び１．２ミリモル（１．２当量）のナトリウムtert‐ブトキシドを入れた。その後、新しく蒸留したトルエン５ｍＬを前記Ｓｃｈｌｅｎｋ管に加え、引き続き、０．０２５ミリモル（５モル％）のＰｄ２（ｄｂａ）３及び０．０７５ミリモル（７．５モル％）の（＋／−）ＢＩＮＡＰを添加した。その後、この反応物を、予め加熱したオイルバス中に９０℃で１８時間、直接置き、その後、先に記載した方法：対照又は方法１〜４の一つに従い処理した。いかなる処理も行わないと、反応物の濃度及び温浸／ＩＣＰ‐ＭＳ分析から、Ｐｄ濃度は２５，１１０ｐｐｍＰｄであった。目的の生成物を、確認目的のために分離することが可能で、以前に発表された結果と良く一致したスペクトルデータが提供された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ６．８９（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
【表１２】
0006403783.tif 000024
【０１５８】
反射ＩＲ測定
【０１５９】
トルエン溶液からのＣｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２の除去
【０１６０】
マグネティック撹拌バーを備えた２０ドラムのガラス瓶に、３５ｍｇ（０．０４９ミリモル）のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２と１０ｍＬのＴＨＦを入れた。この溶液を、完全に溶解するまで５分間撹拌した。錯体が完全に溶解して直ぐに、シリガゲル１を含有した５００ｍｇ（１６当量）のイソシアニドを添加したところ、その直後に、明るい黄色から透明への色の変化が観察された（図１参照）。この溶液を室温で３０分間撹拌し、その時点で、シリカゲルを中位の多孔性フィルターフリットを通して濾過することにより集めた。分離したシリカゲルを、別の１０ｍＬのＴＨＦを用いて洗浄した。この濾液と洗浄液を一緒にし、予め重量測定したガラス瓶内で、真空（ロータリーエバポレーター）にて濃縮した。濃縮された溶出物は、金属中心から置換されたトリフェニルホスフィン１９ｍｇ（０．０７２ミリモル、１．５当量）を含有することが見出された。
【０１６１】
ＩＣＰ‐ＭＳによるＰｄの測定についての分析方法
【０１６２】
標準曲線    校正曲線は、５％ＨＣｌ中において１ｍＬあたりＰｄが１０００μｇである高純度Ｐｄ標準の希釈溶液から作成した。校正曲線は、２．７６％のＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔグレードの硝酸溶液中においてＰｄが０．０，０．０１，０．１，１．０，１０，１００，２００，４００，６００，８００，１０００ｐｐｂの標準を用いて作成した。
【０１６３】
分析用のサンプルを濃縮し、予め重量測定した５０ｍＬの金属フリーの遠心分離管に移し、その重量を記録した。その後、これらのサンプルを、２ｍＬのＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔグレードの濃硝酸（６９％）を用いて温浸させた（１２時間、室温）。前記の温浸時間後、これらサンプルを、蒸留脱イオンした水を用いて５０ｍＬの最終容積となるように希釈した。温浸後、全てのサンプルを引き続き、分析を行う前に０．４５ミクロンのシリンジフィルターを通して濾過した。総パラジウム含量は、１０５Ｐｄ，１０６Ｐｄ及び１０８Ｐｄをモニタリングすることによって測定した。これらサンプルについて３回実験を行い、３回の実験の平均を最終的な値とした。
【０１６４】
対照    前記の有機サンプルの温浸についての適した方法を決定するために、２つの公知のサンプルを作成し、分析した。サンプルＡは、固体のＰｄ（ＯＡｃ）２を１０．８ｍｇ（０．０４８ミリモル）含有し、サンプルＢは５．６ｍｇ（０．０２５ミリモル）含有していた。両方のサンプルを、２．０ｍＬのＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔグレードの硝酸（＞６９％）中に、室温で１２時間溶解させた。その後、これらのサンプルを、ナノピュア水中に全容積が５０ｍＬとなるよう希釈し、０．４５μｍのシリンジフィルターを通して濾過した。
【０１６５】
サンプルＡは、０．０４８１ミリモルのパラジウム、即ち、５０ｍＬ中に５．１２ｍｇ、濃度としては１ｍＬあたり１０２４μｇ、即ち１０２４ｐｐｍを含有していた。このサンプルの１ｍＬを更に、１００ｍＬとなるよう希釈し、最終濃度を１．０２ｐｐｍとした。その後、このサンプルを直接、分析し、標準曲線と比較した。このサンプルについて観察された濃度は、０．９８５ｐｐｍであり、３．９％の誤差であった。
【０１６６】
サンプルＢは、０．０２５ミリモルのパラジウム、即ち、５０ｍＬ中に２．６５ｍｇ、濃度としては１ｍＬあたり５３０μｇ、即ち５３０ｐｐｍを含有していた。このサンプルの１ｍＬを更に、１００ｍＬとなるよう希釈し、最終濃度を５３０ｐｐｂとした。その後、このサンプルを直接、分析し、標準曲線と比較した。このサンプルについて観察された濃度は、５３７ｐｐｂであり、１．３％の誤差であった。
【０１６７】
代表的な温浸方法    （固体については０．１ｍｇまで正確に、液体についてはｍｇまで正確に重量測定された）全てのサンプルの既知の量を、２ｍＬのＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔグレードの硝酸（＞６９％）中に、室温で１２時間温浸させた。前記の温浸時間後、これらサンプルをナノピュア水中に全容積が５０ｍＬとなるよう希釈した。その後、サンプルを０．４５μｍのシリンジフィルターを通して濾過し、粒状物質を取り除いた。希釈したサンプルを、その後、直接、ＩＣＰ‐ＭＳにより分析した。
【０１６８】
実施例３−溶液からのＩｒの除去
方法。２０ドラムのガラス瓶に、１０ｍＬのトルエン中の３０ｍｇ（０．０３８ミリモル）の（Ｐｈ３Ｐ）２Ｉｒ（ＣＯ）Ｃｌ（Ｖａｓｋａの錯体）を入れ、この溶液を、錯体が完全に溶解するまで３０分間撹拌した。錯体が溶解して直ぐに、最初の０．２ｍＬ分液を反応液から取り出し、１ドラムのガラス瓶に移した。この後、溶液に、シリガゲルを含有した５００ｍｇ（２０当量）のイソシアニドを添加した。反応中、撹拌バーを定期的に止めて、シリカゲルを沈殿させた。この際、シリカゲルを添加した後、５、１５及び３０分後に反応液から、等しい容積の分液を取り出した。この分液を真空（ロータリーエバポレーター）にて濃縮し、薄膜ＩＲにより分析した。最初の分液は、Ｖａｓｋａの錯体のカルボニルの特徴を示す１９６０ｃｍ−１に強い吸収ピークを含んでいた。残りの分液は、前記錯体が溶液相から除去されて、シリガゲルによって固体相上にあることを示す、いかなる吸収ピークも示さなかった。又、この時間の間、黄色から透明な溶液への色の変化も観察された。
【０１６９】
実施例４−溶液からのルテニウム（Ｒｕ）触媒の除去
ここに、我々は、メタセシス反応からルテニウムを迅速に、かつ効率よく除去するのに適した、使用者が使いやすい濾過方法を開示している。固体支持されたイソシアニド試薬は、明確なＢｕｃｈｎｅｒ反応によってルテニウムカルベン活性を消失させ、アルケン及びエン‐インメタセシスを促進させるのに現在使用されている、種々のグラブス触媒に適用可能である。
【０１７０】
前記のイソシアニド‐変性シリカゲルは、以前に報告されている方法と同様にして合成された。イソシアニドモノマー１のグラフト化は、文献（Ｂｅｒｒｙ等、１９８６年）からも適応された方法で行われた。２（スキーム１）というポリマー結合されたイソシアニドは、反射ベースのＩＲ顕微鏡法を用いて検出された。この方法の利点は、単一のシリカゲル粒子を分析することができることである。２１４７ｃｍ−１における吸収シグナルが見出され、これは、表面結合したイソシアニドに対応するものである（図３）。この値は、前記モノマーに対して見出された吸収バンド、２１５０ｃｍ−１と良く一致しており、以前に公表された結果（Ｂｅｒｒｙ等、１９８６年）とも一致していた。シリカゲル上でのイソシアニドの充填は、引き続き、滴定によって測定された。典型的に、前記イソシアニドは、シリカゲル１ｇあたり１．１〜１．６ミリモルの間であることが滴定された。
【０１７１】
前記のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲルは、グラブス触媒（Ｒｕ２）及びグラブス‐ホベイダ触媒（Ｒｕ３）を除去することが可能であった。これらの触媒は、ジエチルジアリルマロネートの閉環メタセシス（ＲＣＭ）を促進するのに非常に効果的である。定性的な試験として、Ｒｕ２は、前記の変性されたシリカゲル２に曝された。３０分間の撹拌後、溶液の色は、赤から黄色に変化した。その後、シリカゲルを除去し、溶出液を集めた。この溶出液に、５０ｍｇのジエチルジアリルマロネートを添加して２時間後、ＴＬＣ又は１Ｈ  ＮＭＲによって、反応は観察されなかった。Ｒｕ３を用いても、同じ結果が得られた。
【０１７２】
シリカゲルの表面上にあるイソシアニドリガンドに金属が結合しているかどうかを測定するために、クエンチされたＲｕ２及びＲｕ３をＩＲ顕微鏡法によって分析し、イソシアニドモノマーの溶液ベースの結果と比較した（図３）。以前の研究は、我々の実験室で行われ、１以上のイソシアニドが金属中心に配位することを示した。このモノマーを用いた場合、我々は、１以上のイソシアニドが金属中心に配位される可能性のあることを示す、２つの異なるイソシアニド吸収バンドを観察した（図３ｄ）。Ｒｕ２及びＲｕ３についての、シリカベース及び溶液ベースのイソシアニド配位された生成物のＩＲ周波数は、互いに近く一致していた（表１、エントリー３〜６）。
【０１７３】
【表１３】
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【０１７４】
残留ルテニウムの除去は、標準的な分析である、ジエチルジアリルマロネートの閉環メタセシス（ＲＣＭ）にて評価された（表１）。残留ルテニウムは、誘導結合プラズマ質量分析装置（ＩＣＰ‐ＭＳ）にて測定された。対照としての、未処理のシリカゲルは、部分的にしかルテニウムを除去しなかった（エントリー１）。可溶性イソシアニドを用い、シリカゲルプラグを通過させる溶液処理（我々の以前の方法）は、ルテニウムの１０倍減少をもたらした（エントリー２）。次に、３０当量及び６０当量のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル２の添加を試験した（エントリー３及び４）。６０当量の２は、最も良好に作用したが、少なくとも３０分が必要であった。より長い時間は不必要であることがわかった（エントリー５〜７）。最初の３０分間の間、赤／茶色から明るい黄色への色の変化が示された。エントリー８は、２の量を２倍にして１ｇ（１２０当量）としても、驚くべきことに、ルテニウムの残留濃度が減少しなかったことを示していた。この方法の限界を更に試験するために、触媒充填を増加させて反応を行った（エントリー９）。又、この方法は、２．５及び１０モル％の触媒充填の時と同様の効率で、Ｒｕ３触媒を用いて作用することが見出された（エントリー１０及び１１）。
【０１７５】
シリカゲル精製と組み合わせた際、ルテニウムは約１ｐｐｍにまで除去された。単一のＲＣＭ反応を用いると、シクロペンテン生成物の精製は、副生成物がエチレンガスだけなので大したことはない。より一般的には、目的の生成物を精製するのには、カラムクロマトグラフィーが必要である。エントリー１２は、この方法をカラムクロマトグラフィーと組み合わせている。この反応物は、５００ｍｇのシリカゲルと共に３０分間撹拌され、その後、直接濃縮され、予め平衡とされた１×１０ｃｍのシリカゲル床上に乾燥充填される。この生成物は、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いて溶離され、９３％の収率で目的のシクロペンテン生成物を与える。この結果は、カラムクロマトグラフィーとの組み合わせにより、この方法が、最初のルテニウムの９９．９９％以上を除去することができ、最終のサンプル中に１．１７ｐｐｍのＲｕが残ることを示している。
【０１７６】
次に、我々は、より典型的な反応条件下で触媒について、この方法を評価することにした（表３）。
【０１７７】
【表１４】
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【０１７８】
困難な閉環及び交差‐メタセシス反応を促進させるために、高温がしばしば使用される。高い反応温度は、触媒分解及びオレフィン異性化をもたらすことがあるので予備選択された。ＲＣＭにおいては、ルテニウムメチリデンは、二核ヒドリド種への熱的分解を示してきた伝播種である。我々は、活性なルテニウムカルベンだけでなく、触媒から生成した明らかでない分解生成物の「浄化」について試験したかった。使用された適用及び温度により、ルテニウムカルベンは、メタセシス反応の終了時点では、もはや存在していない。エントリー１及び２は、この方法が高温反応には等しくうまく作用したことを示した。又、これらの反応の浄化の間、赤（Ｒｕ２）、又は緑（Ｒｕ３）から黄色への色の変化が、ほんの数分で起こったことも示された。この処理の有効性が、温度によるものではなく、シリカゲルによるものであったことを確かめるため、２つの追加実験を行った。エントリー３は８０℃にて室温クエンチで行われ、エントリー４は、クエンチを伴う室温反応は８０℃にて行った。両方のエントリーは、残留ルテニウムの同様の値をもたらし、クエンチ操作の温度が決定的変数ではないことを示した。
【０１７９】
最後に、この方法の有効性を、より難しいメタセシス応用にて評価した。三置換されたアルケンの合成では、より強制的な条件と、より活性な触媒が必要とされる。グラブス‐スチュアート触媒Ｒｕ４は、このＲＣＭについて評価された（式３）。２つのサンプルが評価され、一つは、変性されたシリカゲルの除去の後に直ちに分析され、他方のサンプルは、分析前にカラム精製された。両方のサンプルは、ルテニウムの低いレベルをもたらした。次に、アルケノールとのエン‐インメタセシス反応を、触媒Ｒｕ２及びＲｕ３を用いて評価した（式４，５）。この反応もまた、触媒分解を引き起こし、ルテニウムヒドリドの生成を促進することが知られている。この反応の間にいくつかの異なるルテニウム種が生成する可能性があるにもかかわらず、シリカゲル２を用いたクエンチングは、生成物中のルテニウム含量を減少させるのに効果的であった。最後に、最近報告されたＺ‐選択的触媒Ｒｕ５もまた、メチル１０‐ウンデセノエートのホモ二量化において評価した。この触媒もまた、独特な分解機構を有していることが知られており、ルテニウム触媒の初期の世代とは異なっている。シリカゲル２を用いたクエンチングは、ルテニウムのレベルをかなり減少させた。方法Ａでは、Ｒｕの量は、装置の検出レベル以下であった。
【０１８０】
結論として、イソシアニド‐グラフトされたシリカゲル２を用いることは、メタセシス反応からルテニウムを除去する効果的な方法であることが見出された。この方法は、いくつかのこれまでに使用されてきたメタセシス触媒を用いる典型的な応用において効果的であることが見出された。又、この方法は、単に濾過を必要とするだけの独立型の方法として使用することもでき、あるいは、残留Ｒｕのレベルを更に減少させるためにクロマトグラフィーと組み合わせて使用することもできる。
【０１８１】
原料。グラブスのルテニウムカルベン錯体は、Ｍａｔｅｒｉａ  Ｉｎｃ．（パサデナ、ＣＡ）から入手した。シリカゲル（６０Å、４０−６３μｍ（２３０−４００メッシュ））は、Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手し、使用する前にオーブン（２４−４８時間、１４０℃）内で乾燥させた。ＡＰＴＥＳ（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、蟻酸エチル（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ），ＰＯＣｌ３（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ），及びＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔ  グレードの硝酸（Ｆｌｕｋａ）は、一般に認められたものとして使用した。トリエチルアミンは、使用する前に蒸留し、水酸化カリウム上で貯蔵した。他のすべての溶媒は、アルミナ（ＴＨＦ，ジクロロメタン）又はアルミナ及びＱ５（トルエン）を通過させることにより乾燥させ、窒素下で貯蔵した。ルテニウム貯蔵溶液は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｉ‐Ｑ水精製システムから高純水（１８ＭΩ‐ｃｍ）を用いて調製した。ルテニウムは、２％ＨＣｌ（高純度標準品）中の１０００μｇ／ｍＬ（＋／−５μｇ／ｍＬ）の標準溶液から得られた。ルテニウム標準品は、４％硝酸（サンプルバックグラウンド）中にて調製した。薄層クロマトグラフィーは、ガラスが裏面にあるシリカプレート（Ｆ２５４，２５０ミクロン厚み）上で行い、ＵＶライトにて可視化するか、あるいは、ＫＭｎＯ４染料を用いて染色した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、５００又は３００ＭＨｚにて記録した。１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（δ＝０．０ｐｐｍ）に対するｐｐｍで報告されている。ＩＣＰ測定は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｘ‐シリーズ２誘導結合プラズマ四重質量分析装置（ＩＣＰ‐ＭＳ）にて行った。ＦＴＩＲスペクトルは、焦点面アレイ検出器（ＦＰＡ）又は、Ｖｅｒｔｅｘモデル７０ｂｅｎｃｈにインターフェース連結された単一元素ＭＣＴ検出器を有したＢｒｕｋｅｒ  Ｏｐｔｉｃｓ  Ｈｙｐｅｒｉｏｎ  ３０００顕微鏡（１５×対物レンズ）を用いることによって反射モードにて記録した。
【０１８２】
【化１２】
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【０１８３】
クエンチされた触媒の薄膜ＦＴ‐ＩＲ確認
１ドラムのガラス瓶に、１０ｍｇ（０．０１２ミリモル）のＲｕ２と、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を入れた。触媒が完全に溶解したら直ぐに、８．４ｍｇのイソシアニドモノマー１を添加し、溶液は速やかに赤から黄色に変化した。この溶液を真空（ロータリーエバポレーター）にて直接、濃縮した。残った残渣を、最小容量のＣＨＣｌ３中に溶解させ、塩板上にスポットし、ＦＴ‐ＩＲ（薄膜）によって分析した。この錯体について観察された、前記イソシアニドに関連する周波数は、２１４３及び２１８４ｃｍ−１であった。
【０１８４】
【化１３】
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【０１８５】
１ドラムのガラス瓶に、７ｍｇ（０．０１２ミリモル）のＲｕ３と、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を入れた。触媒が完全に溶解したら直ぐに、８．４ｍｇの前記イソシアニドモノマーを添加し、溶液は速やかに緑色から黄色に変化した。この溶液を真空（ロータリーエバポレーター）にて直接、濃縮した。残った残渣を、最小容量のＣＨＣｌ３中に溶解させ、塩板上にスポットした。この錯体について観察された、前記イソシアニドに関連する周波数は、２１３３及び２１７４ｃｍ−１であった。
【０１８６】
シングルビードＦＴ‐ＩＲによる、変性されたシリカゲルの確認
スペクトル解像度は４ｃｍ−１であり、１２８スキャンが典型的に平均された。ＭＣＴ‐ベースのスペクトルは、単一粒子を捕捉するために不連続エリア（７０μｍ×７０μｍ又は、８０μｍ×８０μｍ）にて記録された。
【０１８７】
典型的な閉環メタセシス及びＩＣＰ分析方法
【０１８８】
活性についての最初のスクリーン
蒸留された１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、１０ｍｇ（０．０１１ミリモル）のＲｕ２溶液に、５００ｍｇのシリカゲルを加え、この溶液を室温で３０分間撹拌すると、この間に、溶液は赤から黄色に変化した。このシリカゲルを、パスツールピペットによって濾過することにより除去し、蒸留された４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルを洗浄し、溶出液を全て、オーブンにて乾燥させた２０ドラムのガラス瓶に集めた。その後、この溶出液に５０ｍｇ（０．２１ミリモル）のジエチルジアリルマロネートを添加した。その後、この反応物を２時間、撹拌状態とし、その時点で、反応物をＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により分析し、変化していないことが観察された。この反応物を濃縮し、１Ｈ  ＮＭＲにより分析したところ、メシチレンに比べ、出発物質の変化がないことが示された。この実験は、１０ｍｇ（０．０１６ミリモル）のＨｏｖ２を用いて繰り返され、同じ結果となった。
【０１８９】
方法の最適化
無水ＣＨ２Ｃｌ２中のジエチルジアリルマロネートの２０．５ミリモル貯蔵溶液を、この溶媒中にて行われる閉環メタセシス反応のために調製した。以下は、使用された代表的な方法である。
【０１９０】
窒素下で、オーブン乾燥させた５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋ管に、１２５ｍｇ（０．５２４ミリモル）のジエチルジアリルマロネートを含有するＣＨ２Ｃｌ２の貯蔵溶液２５ｍＬを入れた。その後、この溶液に、１１．１ｍｇ（０．０１３１ミリモル、２．５モル％）のＲｕ２を添加し、この溶液を室温にて２時間、撹拌状態とした。反応が完了した後、５００ｍｇ（６０当量）のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル２を添加し、３０分間、撹拌状態とした。３０分後、シリカゲルを中位の多孔性フィルターフリットを用いて除去し、別の１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄した。この溶出液を、予め重量測定した５０ｍＬの金属フリーの遠心分離管に集め、真空（ロータリーエバポレーター）にて濃縮した。濃縮されたらすぐに、サンプル重量を記録し、その後、このサンプルをＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔグレードの濃硝酸２ｍＬを用いて温浸させた（１時間、室温）。前記温浸時間後、サンプルを、蒸留脱イオンした水を用いて５０ｍＬの最終容積となるように希釈した。温浸後、全てのサンプルを引き続き、分析を行う前に０．４５ミクロンのシリンジフィルターを通して濾過した。ルテニウムの校正標準（０．０，１．０，１０．０，１００．０，４００．０，６００．０，８００．０，１，０００．０，２，５００．０ｐｐｂ）を、ルテニウムの１０００μｇ／ｍＬ標準溶液を希釈することにより調製した。総ルテニウム含量は、９９Ｒｕ，１００Ｒｕ及び１０１Ｒｕをモニタリングすることによって測定した。これらサンプルは３回実験され、３回の実験の平均を最終的な値とした。
【０１９１】
ルテニウム含量の測定について用いられた計算の具体例としては、表２のエントリー８からの代表例がある。表２は、標準メタセシス反応からのルテニウムの除去の最適化を示しており、（ａ）正規のシリカゲルを用いた場合、（ｂ）この反応物が引き続いて５．２ｇ（１×１０ｃｍ）のシリカゲル上で精製された場合である。処理されたサンプルの総ルテニウム含量は、０．０３８ｐｐｍ、即ち０．０３８μｇ／ｍＬであった。それゆえ、５０ｍＬの溶液は１．９１μｇのルテニウムを含有していた。この反応物から最初に分離された生成物は１０９ｍｇであり、１．９１μｇのルテニウムを含有していた。これは、８７．６μｇＲｕ／５０００ｍｇサンプル、即ち、未精製の単離された有機生成物中１７．５ｐｐｍＲｕとして表すことができた。
【０１９２】
【表１５】
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【０１９３】
他のメタセシス例
【０１９４】
変数としての温度の評価
窒素下で、オーブン乾燥させたＳｃｈｌｅｎｋ管に、新しく蒸留したトルエン２５ｍＬを入れ、引き続いて１２５ｍｇ（０．５２４ミリモル）のジエチルジアリルマロネートを添加した。その後、この溶液を、触媒を添加する前に、予め加熱したオイルバス中に８０℃で３０分間、置いた。この加熱された溶液に、１１．１ｍｇ（０．０１３１ミリモル、２．５モル％）のＲｕ２を添加し、この反応液を３０分間、反応させた。３０分後、５００ｍｇ（６０当量）のイソシアニド‐グラフトされたシリカゲル２を反応液に添加し、この反応液を８０℃にて３０分間、撹拌状態とした。３０分後、反応物をオイルバスから取出し、シリカゲルを除去するために、中位の多孔性フィルターフリットを通して濾過した。残ったシリカを、別の１０ｍＬのトルエンを用いて洗浄した。この溶出液を集めて一つにし、予め重量測定したガラス瓶内で、真空（ロータリーエバポレーター）にて濃縮した。このサンプル重量を記録し、その後、上に概略を述べた方法に従って、サンプルを温浸させた。
【０１９５】
【化１４】
0006403783.tif 000030
【０１９６】
窒素下で、オーブン乾燥させた５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋ管に、１５６ｍｇ（０．９ミリモル、１．０当量）のブチニルベンゾエート、３１０ｍｇ（３．６ミリモル、３．０当量）の４‐ペンテン‐１‐オール、及び、新しく蒸留した１，２‐ＤＣＥ１５ｍＬを入れた。その後、この反応物に、３８．２ｍｇ（０．０４５ミリモル、５モル％）のＲｕ２を添加し、反応物を、予め加熱したオイルバス中に６０℃にて置いた。２時間後、ＴＬＣによって反応が終了していることを判断し、シリカゲル２を含有した５７０ｍｇ（３０当量）のイソシアニドを添加してクエンチし、６０℃にて３０分間、撹拌状態とした。その後、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄された中位の多孔性フィルターフリットを用いて、反応物からシリカゲルを除去した。この溶出液を一つにして、半分に分けた。この溶出液の半分を濃縮し、分析前に、３ｇのシリカゲル（使用された触媒０．０１ミリモルあたり２．０ｇ）上でカラム精製し、もう一方の半分を濃縮し、更なる精製方法を用いることなく、ルテニウム含量について直接、分析した。
【０１９７】
【化１５】
0006403783.tif 000031
【０１９８】
ジエチル２‐アリル‐２‐（２‐メチルアリル）マロネート
窒素下で、オーブン乾燥させた１００ｍＬの３首丸底フラスコに、６０ｍＬのＴＨＦと、鉱油中に４６０ｍｇ（１２ミリモル、１．２当量）の６０％のナトリウムヒドリド懸濁液を入れた。この溶液を氷水浴中で３０分間冷却し、その時点で、２ｇ（１０ミリモル、１当量）のジエチルアリルマロネートを反応物に、ゆっくりと添加した。ガスの発生が終了したら直ちに、１．０８ｇ（１２ミリモル、１．２当量）の３‐クロロ‐２‐メチルプロプ‐１‐エンを反応物に添加した。氷浴を取り除き、この反応物を１時間かけて室温にまで加温した。その後、この反応物を、予め加熱したオイルバス中に６０℃にて置き、一晩反応状態とした。次の日に、反応物を熱源から取出し、塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチする前に、室温にまで冷却した。この反応物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、有機抽出物を一つにして、塩性溶液を用いて洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その後、この有機層を真空下（ロータリーエバポレーター）で濃縮し、黄色の油状物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルの移動相を用いてＳｉＯ２上でカラム精製した。目的の生成物Ｓ２は、透明な油として８６％の収率にて集められ、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、文献値と良く一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．７６−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６６（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９９】
【化１６】
0006403783.tif 000032
【０２００】
窒素下で、オーブン乾燥させたＳｃｈｌｅｎｋ管に、新しく蒸留したトルエン１０ｍＬと、２５４ｍｇ（１．０ミリモル）のジエチル２‐アリル‐２‐（２‐メチルアリル）マロネートを入れた。その後、この反応物を、触媒を添加する前に、予め加熱したオイルバス中に６０℃で３０分間、置いた。３０分後、この反応物に、４０ｍｇ（０．０５ミリモル、５モル％）のＲｕ４触媒を添加した。２時間後、ＴＬＣによって反応が終了していることを判断し、５００ｍｇ（３０当量）の官能化されたシリカゲル２を添加してクエンチした。その後、この溶液を、前記反応温度で３０分間、撹拌状態とし、その後、１０ｍＬのトルエンを用いて洗浄された中位の多孔性フィルターフリットを用いてシリカゲルを除去した。この溶出液を一つにして、半分に分けた。半分については直接、濃縮し、ルテニウム含量について分析を行い、もう一方の半分については、分析前に、５ｇのシリカゲル（使用された触媒０．０１ミリモルあたり２．０ｇ）上でカラム精製した。
【０２０１】
【化１７】
0006403783.tif 000033
【０２０２】
メチル１０‐ウンデネノエート
５０ｍＬの丸底フラスコに、２５ｍＬのメタノールと、１２．４ｇ（９０．０ミリモル、３当量）の炭酸カリウムを入れた。撹拌させた反応液に、６ｍＬ（３０．０ミリモル、１当量）のウンデク‐１０‐エノイルクロリドを一滴ずつ滴下する様式にて添加した。この反応物を一晩、撹拌状態とし、その後、水を添加してクエンチした。この反応物をジエチルエーテルにて抽出し、有機抽出物を一つにして、水と塩性溶液を用いて洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下（ロータリーエバポレーター）で濃縮した。未精製の油状物を、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いてＳｉＯ２上でカラム精製すると、生成物Ｓ５が、透明な油として８７％の収率で得られ、以前に報告されたものと一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルが提供された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．８５−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０２−４．９０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２９（ｍ，１０Ｈ）。
【０２０３】
【化１８】
0006403783.tif 000034
【０２０４】
オーブン乾燥させた５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋ管に、新しく蒸留したＴＨＦ１．１ｍＬ中の９９０ｍｇ（５．０ミリモル）のメチル１０‐ウンデネノエートを入れた。この反応物を、予め加熱したオイルバス中に３５℃にて置き、この反応物に、１６ｍｇ（０．０２５、０．０５モル％）のＲｕ５を添加した。この反応物を１２時間放置し、その後、５００ｍｇ（３０当量）のイソシアニドグラフトされたシリカゲル２を添加してクエンチした。この反応物を３５℃で３０分間、撹拌状態とし、その時点で、中位の多孔性フィルターフリットを通して反応物を濾過することにより、シリカゲルを除去した。このシリカゲルを、１０ｍＬの蒸留されたＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出させ、この溶出液を一つにして、半分に分けた。この反応液の半分については、直接、濃縮し、ルテニウム含量について分析を行い、反応液のもう一方の半分については、分析前に、２．５ｇ（触媒０．０１ミリモルあたり２．０ｇのシリカゲル）上でカラム精製した。
【０２０５】
実施例５‐イソシアニド試薬を用いた交差カップリング反応からのパラジウム（Ｐｄ）の除去
交差カップリング反応における有用性のために、パラジウム（Ｐｄ）は、有機合成において幅広い応用が見出されている。有機合成においてＰｄが尊ばれている状況にもかかわらず、Ｐｄ‐媒介する交差カップリングに関連する問題が、実際に現存している。パラジウム触媒と、分解されたＰｄ副生成物は、目的の生成物から除去することが困難となり得る。これは、特に、微量の遷移金属が好ましくない生物活性な化合物の合成に関係している。医薬品工業においては、すべての活性医薬品成分（ＡＰＩ）中の残留パラジウムが５〜１０ｐｐｍ未満であることが必要とされる旨の規制標準がある。結果として、スクリーニング分析はしばしば、最も良い利用可能な捕捉剤を同定するのに役立つよう使用されたり、あるいは、精製が交差カップリング工程後に行われることを明らかにするのに役立つよう使用される。イソシアニド１と２は、いくつかの異なる交差カップリング反応において、Ｐｄ（０）及びＰｄ（ＩＩ）酸化状態の両方に対し、Ｐｄを効率的に除去することが見出された（スキームＢ１）。
【０２０６】
【化１９】
0006403783.tif 000035
【０２０７】
Ｐｄ（０）又はＰｄ（ＩＩ）酸化状態のいずれかにて存在する広範囲のＰｄ触媒に対して効率的に作用する新規な捕捉剤が必要とされている。既存の捕捉剤材料としては、固体支持されたアミン及びチオールが挙げられるが、イソシアニドではない。例えば、トリメルカプトトリアジンは、パラジウム種を除去することが可能であることが確認された最初の試薬の一つであり、ポリスチレン支持体上に置かれた時に、反応生成物からパラジウムを除去することが可能であった。Ｃｒｕｄｄｅｎ等は、チオール‐及びアミン‐含有シリカと、メソポーラスシリカ支持体の両方が、溶液からパラジウム（ＩＩ）を効率良く除去したことを示した。従って、チオール‐グラフトされたシリカゲルが、パラジウムの除去についての工業グループによって使用されてきた。既存の試薬の欠点の一つは、金属の多酸化状態に対して強く結合するための能力である。使用された最初の触媒にもかかわらず、Ｐｄ（ＩＩ）とＰｄ（０）酸化状態の両方が、交差カップリング反応の終了時点で存在している。チオール‐ベースの系は、パラジウム（ＩＩ）に対して最も良く作用し、ホスフィンリガンドは、パラジウム（０）に対して最も良く作用する傾向がある。結果として、存在する全ての異なる金属種を効率的に除去することができる単一の捕捉剤は現れておらず、このような欠点は、新しい金属捕捉剤の発展を妨げる方向へと押しやり続けている。
【０２０８】
イソシアニドは、そのシグマドナー強度と弱いｐｉ酸性度によって独特なリガンド特性を示す。極性のイソシアニド２は、以前に、溶液中でのメタセシス反応からルテニウムをクエンチして除去することが示されており、もっと最近では、シリカゲル上に支持されたイソシアニド１が、メタセシス反応から幅広い種類のグラブスルテニウムカルベンを、１０ｐｐｍ未満のＲｕにまで効果的に除去することが示されている。イソシアニドは、他の後期の遷移金属に対する良好なリガンドであり、交差カップリング反応におけるＰｄの重要性のために、我々は、独特のイソシアニドＰｄ結合が、同様の有効性でＰｄ（０）とＰｄ（ＩＩ）に結合するために必要とされる可撓性をもたらす可能性のあるイソシアニド試薬を用いてＰｄ除去を調査した。
【０２０９】
最初に、前記のイソシアニドシリカゲル１は、図１８に見られるように、１２２７ｐｐｍＰｄの初期濃度にて、トルエン中のＰｄ（ＯＡｃ）２の溶液を用いてＰｄ（ＩＩ）の除去について評価された。この溶液には、４又は８当量の何れかの１を添加した。ある時間間隔の後、シリカゲルを沈殿させ、溶液の一部を取り出し、その後に誘導結合プラズマ質量分析装置（ＩＣＰ‐ＭＳ）を用いた分析を実施する温浸プロトコルを用いてＰｄについて分析した。４当量の１を用いると、１ｐｐｍ（９９．９３５％のＰｄが除去）未満に達するのに２４時間が必要であった。５モル％のＰｄ触媒を使用した反応では、２０モル％のシリカゲル１が必要な量である。８当量の１を用いると、Ｐｄの捕捉が速くなり、わずか１時間後には５ｐｐｍＰｄとなり、４時間後には１ｐｐｍＰｄに達した（９９．８８６％のＰｄが除去された）。恐らく、少ない当量の１の使用においては、材料の表面上で少しは利用できると思われるイソシアニドを採用することが必要である。
【０２１０】
次に、イソシアニド１は、トルエン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４の貯蔵溶液からのＰｄ（０）の除去について評価された。イソシアニド１は、Ｐｄ（０）についてより速くＰｄレベルを減少させ、４又は８当量の１の間の劇的な差は小さかった。４当量の１だけで、１時間後にＰｄの９９．０３１％除去（１２ｐｐｍ）となった。より長い処理時間（＞４時間）では、２ｐｐｍ以下のＰｄレベルがもたらされた。８当量の１の使用は、より短時間で、いくらかより効果的であるが、４及び８当量の処理は両方とも、２４時間後に＞９９．７６４％のＰｄ除去に達することができた。
【０２１１】
スクリーニングが有望な結果を示したので、標準の鈴木カップリングにおいて前記のイソシアニド捕捉剤を評価した（表Ｂ１）。交差カップリングが完了した後、いくつかの異なる処理条件を調査した。基準点を確立させるために、未精製の反応物をセライトに通した（表Ｂ１，エントリー１）。生成物中に１６０００ｐｐｍＰｄという高いＰｄ濃度を用いると、セライト処理は、非極性の生成物３からＰｄのかなりのフラクションを除去することが見出された。これら反応の全てにおいて、報告されたｐｐｍＰｄは、未精製の、蒸発された有機生成物（反応溶媒の除去後）中にて検出されたＰｄの量である。わずか４時間後に、８当量（２４モル％）の１は、シリカゲルを除去するために簡単な濾過（フリット化されたフィルター漏斗）を行った後に、９９．９９９％のＰｄを除去した（エントリー２）。１６当量（４８モル％）のシリカゲル１は、より効果的であった（エントリー３）。４時間後、８当量のシリカゲル１は、シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって除去され、これは、９９．９９９％Ｐｄの除去をもたらした（エントリー４）。エントリー２〜５においては、高価な白金グループ金属の、シリカゲル‐ベース回収に都合の良いセライトを用いた前処理はしなかった。シリカゲルを通した精製は、小規模の反応には受け入れられるが、シリカ１上で撹拌し、引き続いて濾過を行うのが、大規模の反応においては好ましいであろう。
【０２１２】
前記の均一なイソシアニドＫＯ２ＣＣＨ２ＮＣもまた、シリカゲルクロマトグラフィーと組み合わせた時、鈴木反応からの残留パラジウムの除去に、非常に効果的であった（表Ｂ１，エントリー５）。以前に、我々の実験室は、前記イソシアニド２が、メタセシス反応からのルテニウム金属の除去に効果的であったことを示した。我々の知る限り、このような市販のイソシアニドが、交差カップリング反応からＰｄを除去することは、これまでには示されていない。
【０２１３】
【表１６】
0006403783.tif 000036
【０２１４】
鈴木交差カップリングの極性を有した生成物からのＰｄの除去は、より困難であるが、イソシアニドを用いると可能である。フェニルボロン酸との３‐ブロモピリジンの交差カップリングは、２つの異なるＰｄプレ触媒を用いて行われた（表Ｂ２）。生成したビアリール４は、Ｐｄに配位可能であるので、セライト等の受動的処理方法は、効果がないものと予想された。セライト単独は、いずれかのＰｄ源を伴った悪い捕捉剤であることが見出された（図１９）。シリカゲル精製は、Ｐｄ（０）について実質的な改良をもたらしたが、Ｐｄ（ＩＩ）とでは、ほとんど改良は見られなかった。前記のシリカ１は、未精製の反応物を処理するのに使用され、引き続き、クロマトグラフィーを行わずに簡単な濾過が行われ、いずれかのＰｄ源（４時間、室温）を用いた場合と同様の結果が得られた。シリカゲル精製と組み合わせた、極性を有した２の使用は、非常に良い結果をもたらした。セライトと、変性されていないシリカゲルは、Ｐｄを除去するのに効果的ではなく、処理後に黄色のサンプルが残った。このような鈴木カップリングの生成物は、ピリジンの存在によって、精製することが困難である。前記のイソシアニド処理はそれぞれ、いかなる事前のセライト精製を行うことなく行われた。
【０２１５】
パラジウムもまた、表Ｂ１及びＢ２に見られるものと同様の結果で、Ｈｅｃｋ反応から効果的に除去され得る。
【０２１６】
イソシアニド捕捉剤を用いたパラジウム除去はまた、広く使用されるＢｕｃｈｗａｌｄ‐Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化にも効果的である。使用された独特のＰｄリガンド系、高い反応温度、及びＰｄを結合して保持するための置換アニリン生成物のポテンシャルは、Ｐｄ除去工程に難題をもたらすことが予測された。セライトを通す簡単な濾過は効果がなく、高いレベルの残留Ｐｄのままであった（表Ｂ３，エントリー１）。対照的に、イソシアニドシリカ１は、４時間の処理時間と簡単な濾過を用いて３ｐｐｍＰｄ未満にまでＰｄレベルを減少させた（エントリー２，３）。カラムクロマトグラフィーと組み合わせたシリカゲル１の使用は、９９．９９８％Ｐｄを除去し、Ｐｄレベルを１ｐｐｍ以下にまで減少させる（エントリー４）。均一なイソシアニドは、続いてシリガゲルクロマトグラフィーを行った時に０．５ｐｐｍＰｄ、即ち、９９．９９８％の除去を示した（エントリー５）。
【０２１７】
【表１７】
0006403783.tif 000037
【０２１８】
【表１８】
0006403783.tif 000038
【０２１９】
最後に、より難しい場合までも、イソシアニド捕捉剤を用いたＰｄ除去について検討した。高いＰｄ触媒充填と高い反応温度を必要とする、二重のＢｕｃｈｗａｌｄ‐Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化を行った。１，２‐ジブロモアレーン上でのアミンの二重Ｂｕｃｈｗａｌｄ‐Ｈａｒｔｗｉｇ反応は、ベンズイミダゾールとベンズイミダゾリウム環系を形成するキーとなる工程を提供する。ヘテロ環合成において使用される中間体として、ジアミン７は、医薬品及び薬剤候補物の合成において遭遇され得る中間体の代表的なものである。更に、この１，２‐ベンゼンジアミン７は、Ｐｄへの二座配位が可能であり、これは、Ｐｄ除去をより困難にする。ジアミン７は、分離され、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、２２１ｐｐｍのＰｄを含有していた。１を用いて処理した際、Ｐｄの１０倍の減少が見出された（スキームＢ２）。特に、極性のあるキレートジアミンからＰｄを除去することは困難である。
【０２２０】
【化２０】
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【０２２１】
Ｐｄ（ＩＩ）及びＰｄ（０）のイソシアニド錯体は、文献に示されている。例えば、Ａｎｇｅｌｉｃｉ等は、Ｃｌ２Ｐｄ（ＮＣＣＨ３）２から出発して変位反応においてｃｉｓ‐Ｃｌ２Ｐｄ（ＣＮＲ）２を製造した。伊藤と共同研究者は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２‐ｔ‐オクチルイソシアニド触媒システムを使用し、その場でＰｄ（０）イソシアニド錯体を生成させることによって、アルキンの分子内ビスシリル化を達成した。Ｐｄ（ＩＩ）錯体においては、イソシアニドは、Ｐｈ３Ｐリガンドを変位させることが可能である。tert‐ブチルイソシアニドは、Ｐｔ（Ｐｔ‐Ｂｕ３）２から両方のホスフィンを変位させることができ、三核の種［Ｐｔ３（μ‐ＣＮｔ‐Ｂｕ）３（ＣＮｔ‐Ｂｕ）３］を生成する。Ｆｉｇｕｅｒｏａ等は、非常に嵩高い芳香族基を有したアリールイソシアニドを用いて、モノマー性の（ＡｒＮＣ）２Ｐｄ（０）をうまく製造した。通常、Ｐｄ（０）イソシアニド錯体の製造は、多核の種を生成する。
【０２２２】
Ｐｄ錯体Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２は、シリカゲルによって溶液から除去された。Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２のＴＨＦ溶液は、１６当量のシリカゲル１を用いて処理された。シリカゲルを沈殿させて数分後に、黄色の溶液は、透明で無色になった。３０分後、濾過によってシリカゲルが分離され、溶出液が、リガンド変位反応が起こったことを示すＰｈ３Ｐを含有することが見出された。
【０２２３】
シリカゲル１とＣｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２との間に生成した生成物の反射ＩＲスペクトルは、Ｐｄ（ＩＩ）‐結合イソシアニドと一致する新しいイソシアニド吸収を示した（図１９）。いくつかのＸ２Ｐｄ（ＣＮＲ）２有機金属錯体は文献において知られており、分光学的比較を行うことができるので、このような一般に使用されるプレ触媒が選択された。図１９ａでは、シリカゲル１の反射ＩＲスペクトルは、イソシアニドを示す２１４７ｃｍ−１の位置に強い吸収を示している。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を捕捉した後に分離されたシリカゲルの反射ＩＲスペクトルが、図１９ｂに示されている。２１４７ｃｍ−１におけるイソシアニドピークの他に、新しい吸収が、２２３１ｃｍ−１に現れた。この新しいピークは、フリーのイソシアニドに比べて８４ｃｍ−１シフトしており、これは、フリーのイソシアニドにおけるピーク周波数と、Ｐｄ（ＩＩ）とＰｄ（ＩＩ）錯体の両方に結合したイソシアニドにおけるピーク周波数との間の、Ａｎｇｅｌｉｃｉが観察した違いと一致している。この新しいピークの幅は、単一の種によるものか、あるいは、異なる配位数を有する多種によるものと思われる。又、文献において知られていない一座の種が存在しているか、あるいは、二座のtrans‐異性体、trans‐Ｃｌ２Ｐｄ（１）２が存在していることもあり得る。我々の知る限り、trans‐Ｃｌ２Ｐｄ（ＣＮＲ）２種は、公知であるとは思われないが、同種のtrans‐Ｂｒ２Ｐｄ（ＣＮｔ‐Ｂｕ）２は、観察された伸縮周波数と同様の２２２４ｃｍ−１の位置に吸収を有している。この新しいピークは、少なくとも１つのＰｄ‐（ＣＮＲ）結合と一致している。
【０２２４】
イソシアニド試薬は、交差カップリング反応からの残留パラジウムの除去についての有効な手段を提供する。イソシアニドは、交差カップリング反応からＰｄを除去するのに、これまで使用されていない。イソシアニド試薬は、その独特なリガンド特性のために、同様の有効性でＰｄ（０）とＰｄ（ＩＩ）を効果的に除去することが可能である。一般に、前記のイソシアニド捕捉試薬は、多くの場合、クロマトグラフィー工程を必要とせずに、残留Ｐｄを１〜１０ｐｐｍレベルにまですることができた。Ｐｄ処理されたシリカゲルの反射ＩＲは、Ｐｄ‐イソシアニド結合と一致する新しいピークを示す。
【０２２５】
実験の詳細‐シリカゲル１
以前に報告されたようにして、１．１〜１．６ミリモル／ｇのイソシアニド充填レベルを有するものを製造した。
【０２２６】
実験の詳細‐Ｐｄ（ＩＩ）
それぞれ５ｍＬのトルエン中に溶解された１１．３ｍｇ（０．０５ミリモル）のＰｄ（ＯＡｃ）２を含む２つの溶液を調製した。撹拌した前記溶液に、１３３ｍｇ（０．２ミリモル）又は２６６ｍｇ（０．４ミリモル）のシリカゲル１のいずれかを添加した。この溶液の一部を、シリカゲルを沈殿させ、その後、トルエン溶液から〜１ｍＬのサンプルを取り出すことによって、１時間、４時間及び２４時間の処理時間後に採取した。得られたサンプルの重さ（８００〜１１００ｍｇの間）を分析天秤にて記録し、溶液中に残ったパラジウムの相対ｐｐｍを測定するのに使用した。取り出した各分液の重さを記録し、溶媒を蒸発させ、残留物質を２ｍＬのＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔグレードの硝酸を用いて温浸させた。これらのサンプルを、その後、５０ｍＬの最終容積となるように希釈し、ＩＣＰ‐ＭＳによって分析した。この値は、最初に取り除かれた分液中のＰｄのレベルを逆算するのに用いられ、分液が取り出された時の溶液中のＰｄの量を示している。
【０２２７】
実験の詳細‐Ｐｄ（０）
５ｍＬのトルエン中に５７．８ｍｇ（０．０５ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４が溶解された２つの溶液を準備し、撹拌した前記溶液に、１３３ｍｇ（０．２ミリモル）又は２６６ｍｇ（０．４ミリモル）のシリガケル１を添加した。この溶液の一部（０．８８０〜１．３３９ｍＬ）を、シリカを沈殿させ、トルエン溶液からサンプルを取り出すことによって、１時間、４時間及び２４時間の処理後に採取した。得られたサンプルの重さを記録し、溶液中に残ったパラジウムの相対ｐｐｍを測定するのに使用した。得られたサンプルの重さを記録し、溶液中に残ったパラジウムの相対ｐｐｍを測定するのに使用した。得られたサンプルの重さ（７６３〜１１６１ｍｇの間）を記録し、溶液中に残ったパラジウムの相対ｐｐｍを測定するのに使用した。取り出した各分液の重さを記録し、溶媒を蒸発させ、残留物質を２ｍＬのＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔグレードの硝酸を用いて温浸させた。これらのサンプルを、その後、５０ｍＬの最終容積となるように希釈し、ＩＣＰ‐ＭＳによって分析した。この値は、最初に取り除かれた分液中のＰｄのレベルを逆算するのに用いられ、分液が取り除かれた時の溶液中の残留Ｐｄを反映している。
【０２２８】
表Ｂ４に示された以下のデータは、図１８におけるプロットを作成するために使用された。詳細なグラフは、図２０に提供されている。
【０２２９】
【表１９】
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【０２３０】
表Ｂ５に示された以下のデータは、図１８におけるプロットを作成するために使用された。詳細なグラフは、図２１に提供されている。
【０２３１】
【表２０】
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【０２３２】
パラジウムの除去のための一般的な方法‐セライト濾過
反応物を、０．５ｇのセライト上で直接、精製し、等しい容積の反応溶媒を用いて溶離した。このサンプルを真空下（ロータリーエバポレーター）で濃縮し、回収された物質の重さを得、その後、目的の生成物を１２時間、室温にて２ｍＬの濃硝酸中で温浸させた。
【０２３３】
方法１
反応物を、何も捕捉材料を用いて処理せずに、単に真空下（ロータリーエバポレーター）で濃縮し、その後、使用された触媒１ミリモル当たり１ｇのシリカゲル上で直接、精製し、ヘキサン中の１０％ジエチルエーテルの移動層を用いて溶離した。生成物を含有したフラクションをプールし、濃縮し、回収された物質の重さを得、その後、目的の生成物を１２時間、室温にて２ｍＬの濃硝酸中で温浸させた。
【０２３４】
方法２
反応物に、溶液として、１ｍＬのメタノール中に５当量（使用されたＰｄ触媒に対して）のＫＯ２ＣＣＨ２ＮＣを添加した。イソシアニドを、前記反応温度にて１〜４時間、反応物中で撹拌状態とした。その後、この反応物を、真空下（ロータリーエバポレーター）で濃縮し、その後、使用された触媒１ミリモル当たり１ｇのシリカゲル上で直接、精製し、ヘキサン中の１０％ジエチルエーテルの移動層を用いて溶離した。生成物を含有するフラクションをプールし、濃縮し、回収された物質の重さを得、その後、目的の生成物を１２時間、室温にて２ｍＬの濃硝酸中で温浸させた。
【０２３５】
方法３
反応物に、シリカゲル１を含有する４〜８当量（使用されたＰｄ触媒に対して）のイソシアニドを添加し、この反応物を、前記反応温度にて１〜４時間、撹拌状態とした。その後、この反応物を、真空下（ロータリーエバポレーター）で濃縮し、その後、使用されたＰｄ触媒１ミリモル当たり１ｇのシリカゲル上で直接、精製し、移動層としてヘキサン中の１０％ジエチルエーテルを用いて溶離した。生成物を含有するフラクションをプールし、濃縮し、回収された物質の重さを得、その後、目的の生成物を１２時間、室温にて２ｍＬの濃硝酸中で温浸させた。
【０２３６】
方法４
反応物に、シリカゲル１を含有する８〜１６当量（使用されたＰｄ触媒に対して）のイソシアニドを添加し、この反応物を、前記反応温度にて４時間、撹拌状態とした。その後、この反応物を、中位の多孔性フィルターフリット上で濾過し、この物質を等量（５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、溶出液を集め、真空下（ロータリーエバポレーター）で濃縮した。回収された物質の重さが得られ、その後、目的の生成物を１２時間、室温にて２ｍＬの濃硝酸中で温浸させた。
【０２３７】
フェニルボロン酸と４‐ブロモアセトフェノンとの鈴木反応についての一般的方法
【０２３８】
【化２１】
0006403783.tif 000042
【０２３９】
オーブンにて乾燥させた５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋ管に、１．０ミリモルのアリールブロミド、１．５ミリモル（１．５当量）のアリールボロン酸、及び１．５ミリモル（１．５当量）の炭酸カリウムを入れた。その後、新しく蒸留したトルエン５ｍＬを前記Ｓｃｈｌｅｎｋ管に加え、引き続き、０．０３ミリモル（３モル％）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。その後、この反応物を、予め加熱したオイルバス中に８０℃で２時間、直接置き、その後、先に記載した方法の一つに従って処理した。いかなる処理も行わないと、生成物中の元素Ｐｄの理論最大濃度は１６，０００ｐｐｍＰｄ（０．０３ミリモルのＰｄを含有する１ミリモル生成物サンプル中に３．１９ｍｇＰｄ）であると計算される。これは、「除去されたＰｄ％」を決定するのに使用される値であった。目的の生成物は、確認目的のために分離することが可能で、以前に発表された結果と良く一致したスペクトルデータを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４０】
フェニルボロン酸と３‐ブロモピリジンとの鈴木反応についての一般的方法
【０２４１】
【化２２】
0006403783.tif 000043
【０２４２】
金属源としてテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）を用いる際には、オーブン乾燥させた５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋ管に、１．０ミリモルの３‐ブロモピリジン、１．２５ミリモル（１．２５当量）のアリールボロン酸、及び１．２５ミリモル（１．２５当量）の炭酸カリウムを入れた。その後、新しく蒸留したトルエン５ｍＬを前記Ｓｃｈｌｅｎｋ管に加え、引き続き、０．０３ミリモル（３モル％）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。その後、この反応物を、予め加熱したオイルバス中に８０℃で１８時間、直接置き、その後、先に記載した方法の一つに従って処理した。いかなる処理も行わないと、生成物中の元素Ｐｄの理論最大濃度は２０，１００ｐｐｍＰｄ（０．０３ミリモルのＰｄを含有する１ミリモル生成物サンプル中に３．１９ｍｇＰｄ）であると計算される。これは、「除去されたＰｄ％」を決定するのに使用される値であった。目的の生成物は、確認目的のために分離することが可能で、以前に発表された結果と良く一致したスペクトルデータを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９−８．５７（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，４Ｈ）。
【０２４３】
【表２１】
0006403783.tif 000044
【０２４４】
【化２３】
0006403783.tif 000045
【０２４５】
金属源としてパラジウム（ＩＩ）アセテートを用いる際には、オーブン乾燥させた５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋ管に、１．０ミリモルの３‐ブロモピリジン、１．２５ミリモル（１．２５当量）のアリールボロン酸、１．２５ミリモル（１．２５当量）の炭酸カリウム、及び０．１２ミリモル（１２モル％）のトリフェニルホスフィンを入れた。その後、新しく蒸留したトルエン５ｍＬを前記Ｓｃｈｌｅｎｋ管に加え、引き続き、０．０３ミリモル（３モル％）のパラジウム（ＩＩ）アセテートを添加した。その後、この反応物を、予め加熱したオイルバス中に８０℃で１８時間、直接置き、その後、先に記載した方法の一つに従って処理した。いかなる処理も行わないと、生成物中の元素Ｐｄの理論最大濃度は２０，１００ｐｐｍＰｄ（０．０３ミリモルのＰｄを含有する１ミリモル生成物サンプル中に３．１９ｍｇＰｄ）であると計算される。これは、「除去されたＰｄ％」を決定するのに使用される値であった。目的の生成物は、確認目的のために分離することが可能で、以前に発表された結果と良く一致したスペクトルデータを提供した。
【０２４６】
【表２２】
0006403783.tif 000046
【０２４７】
２‐ブロモメシチレンとエチルアクリレートとの間のＨｅｃｋ反応についての一般的方法
【０２４８】
【化２４】
0006403783.tif 000047
【０２４９】
オーブン乾燥させた５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋ管に、１．０ミリモルのアリールブロミド、２．０ミリモル（２．０当量）のエチルアクリレート、及び１．５ミリモル（１．５当量）の炭酸カリウムを入れた。その後、新しく蒸留したトルエン５ｍＬを前記Ｓｃｈｌｅｎｋ管に加え、引き続き、０．０５ミリモル（５モル％）のＰｄ（ＯＡｃ）２及び０．２ミリモル（２０モル％）のトリフェニルホスフィンを添加した。その後、この反応物を、予め加熱したオイルバス中に９０℃で１８時間、直接置き、その後、先に記載した方法の一つに従って処理した。いかなる処理も行わないと、生成物中の元素Ｐｄの理論最大濃度は２３，８００ｐｐｍＰｄ（０．０５ミリモルのＰｄを含有する１ミリモル生成物サンプル中に５．３２ｍｇＰｄ）であると計算される。これは、「除去されたＰｄ％」を決定するのに使用される値であった。目的の生成物は、確認目的のために分離することが可能で、以前に発表された結果と良く一致したスペクトルデータを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５０】
【表２３】
0006403783.tif 000048
【０２５１】
２‐ブロモメシチレンとモルホリンとの間のＢｕｃｈｗａｌｄ‐Ｈａｒｔｗｉｇ反応についての一般的方法
【０２５２】
【化２５】
0006403783.tif 000049
【０２５３】
オーブン乾燥させた５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋ管に、１．０ミリモルのアリールブロミド、１．２ミリモル（１．２当量）のモルホリン、及び１．２ミリモル（１．２当量）のナトリウムtert‐ブトキシドを入れた。その後、新しく蒸留したトルエン５ｍＬを前記Ｓｃｈｌｅｎｋ管に加え、引き続き、０．０２５ミリモル（５モル％）のＰｄ２（ｄｂａ）３及び０．０７５ミリモル（７．５モル％）の（＋／−）ＢＩＮＡＰを添加した。その後、この反応物を、予め加熱したオイルバス中に９０℃で１８時間、直接置き、その後、先に記載した方法の一つに従って処理した。いかなる処理も行わないと、生成物中の元素Ｐｄの理論最大濃度は２５，３００ｐｐｍＰｄ（０．０５ミリモルのＰｄを含有する１ミリモル生成物サンプル中に５．３２ｍｇＰｄ）であると計算される。これは、「除去されたＰｄ％」を決定するのに使用される値であった。目的の生成物は、確認目的のために分離することが可能で、以前に発表された結果と良く一致したスペクトルデータを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ６．８９（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０２５４】
ジアミン７からのＰｄの除去
【０２５５】
【化２６】
0006403783.tif 000050
【０２５６】
オーブン乾燥させた１００ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋ管に、トルエン５ｍＬ中の、０．１０５ミリモル（４モル％）のＰｄ２（ｄｂａ）３及び０．２１ミリモル（８．０モル％）の（＋／−）ＢＩＮＡＰを入れた。このＳｃｈｌｅｎｋ管を窒素を用いて１５分間、脱気し、その後、密封して、オイルバス中に１４０℃で１５分間置いた。１５分後、この溶液を室温にまで冷却し、その時点で、トルエン１３ｍＬ中の、２．５ミリモルのアリールブロミド、１２．５ミリモル（５．０当量）の前記アミン、及び１０．０ミリモル（４．０当量）のナトリウムtert‐ブトキシドを添加した。その後、この反応物を窒素にて１５分間、脱気し、その後、密封して、オイルバス中に１４０℃で９０分間、直接置いた。この反応物を室温にまで冷却し、４５ｍＬのジエチルエーテルを用いて希釈し、１０ｃｍプラグのセライトを通過させ、その後、別の４５ｍＬのジエチルエーテルを用いて洗浄した。この溶液を濃縮すると、赤い油状物として未精製物が得られた。この物質を充分なトルエン中に溶解させ、溶液の最終容積が１０ｍＬとなるようにし、５つの等しいフラクションに分けた。各フラクションを更に、処理前に最終容積が５ｍＬとなるように希釈した。対照は、いかなる処理も行わずに直接、分析し、残りのサンプルは、シリカゲル１を含有する８又は１６当量のイソシアニドと、室温で１６時間混合した。１６時間の処理時間後、シリカゲルを濾過によって除去し、集められたシリカゲルのパッドを、等しい容量のジエチルエーテルを用いて洗浄した。その後、この有機フラクションを濃縮し、残留Ｐｄについて分析した。この生成物７は、確認目的のために分離することが可能で、以前に発表された結果と良く一致したスペクトルデータを提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５７−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．４５−６．４２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２５７】
【表２４】
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【０２５８】
反射ＩＲ測定
シリカゲルの単一粒子を反射ＩＲ顕微鏡によって観察し、ＩＲスペクトルを記録した。このスペクトル解像度は４ｃｍ−１で、１２８スキャンが平均化され、図２２に示されている。
【０２５９】
トルエン溶液からのＣｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２の除去
マグネティック撹拌バーを備えた２０ドラムのガラス瓶に、３５ｍｇ（０．０４９ミリモル）のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２と１０ｍＬのＴＨＦを入れた。この溶液を、完全に溶解するまで５分間撹拌した。錯体が完全に溶解して直ぐに、シリガゲル１を含有した５００ｍｇ（１６当量）のイソシアニドを添加したところ、その直後に、明るい黄色から透明への色の変化が観察された（以下の図２３参照）。この溶液を室温で３０分間撹拌し、その時点で、シリカゲルを中位の多孔性フィルターフリットを通して濾過することにより集めた。分離されたシリカゲルを、別の１０ｍＬのＴＨＦを用いて洗浄した。この濾液と洗浄液を一緒にし、予め重量測定したガラス瓶内で、真空（ロータリーエバポレーター）にて濃縮した。濃縮された溶出物は、金属中心から置換されたトリフェニルホスフィン１９ｍｇ（０．０７２ミリモル、１．５当量）を含有することが見出された。
【０２６０】
文献からのいくつかの金属イソシアニド錯体
いくつかのＰｄ‐イソシアニド錯体が、文献において構造的に特徴付けられてきた。いくつかの関連性のある錯体が、以下にまとめられている。
【０２６１】
【化２７】
0006403783.tif 000052
【０２６２】
ＩＣＰ‐ＭＳによるＰｄの測定についての分析方法
校正曲線は、５％ＨＣｌ中において１ｍＬあたりＰｄが１０００μｇである高純度Ｐｄ標準の希釈液から作成した。校正曲線は、２．７６％のＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔグレードの硝酸溶液中においてＰｄが０．０，０．０１，０．１，１．０，１０，１００，２００，４００，６００，８００，１０００ｐｐｂの標準を用いて作成した。
【０２６３】
分析用のサンプルを濃縮し、予め重量測定した５０ｍＬの金属フリーの遠心分離管に移し、その重量を記録した。その後、これらのサンプルを、２．０ｍＬのＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔグレードの濃硝酸（６９％）を用いて温浸させた（１２時間、室温）。上記の温浸時間後、サンプルを、蒸留脱イオンした水を用いて５０ｍＬの最終容積となるように希釈した。温浸後、全てのサンプルを引き続き、分析を行う前に０．４５ミクロンのシリンジフィルターを通して濾過した。総パラジウム含量は、１０５Ｐｄ，１０６Ｐｄ及び１０８Ｐｄをモニタリングすることによって測定した。これらサンプルについて３回実験を行い、３回の実験の平均を最終的な値とした。
【０２６４】
対照    前記の有機サンプルの温浸についての適した方法を決定するために、２つの公知のサンプルを作成し、分析した。サンプルＡは、固体のＰｄ（ＯＡｃ）２を１０．８ｍｇ（０．０４８ミリモル）含有し、サンプルＢは５．６ｍｇ（０．０２５ミリモル）含有していた。両方のサンプルを、２ｍＬのＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔグレードの硝酸（＞６９％）中に、室温で１２時間溶解させた。その後、これらのサンプルを、ナノピュア水中に全容積が５０ｍＬとなるよう希釈し、０．４５μｍのシリンジフィルターを通して濾過した。
【０２６５】
サンプルＡは、０．０４８１ミリモルのパラジウム、即ち、５０ｍＬ中に５．１２ｍｇ、濃度としては１ｍＬあたり１０２４μｇ、即ち１０２４ｐｐｍを含有していた。このサンプルの１ｍＬを更に、１００ｍＬとなるよう希釈し、最終濃度を１．０２ｐｐｍとした。その後、このサンプルを直接、分析し、標準曲線と比較した。このサンプルについて観察された濃度は、０．９８５ｐｐｍであり、３．９％の誤差であった。
【０２６６】
サンプルＢは、０．０２５ミリモルのパラジウム、即ち、５０ｍＬ中に２．６５ｍｇ、濃度としては１ｍＬあたり５３０μｇ、即ち５３０ｐｐｍを含有していた。このサンプルの１ｍＬを更に、１００ｍＬとなるよう希釈し、最終濃度を５３０ｐｐｂとした。このサンプルを直接、分析し、標準曲線と比較した。このサンプルについて観察された濃度は５３７ｐｐｂであり、１．３％の誤差であった。
【０２６７】
代表的な温浸方法
（固体については０．１ｍｇまで正確に、液体についてはｍｇまで正確に重量測定された）全てのサンプルの既知の量を、２ｍＬのＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔグレードの硝酸（＞６９％）中に、室温で１２時間温浸させた。前記の温浸時間後、これらサンプルをナノピュア水中に全容積が５０ｍＬとなるよう希釈した。その後、サンプルを０．４５μｍのシリンジフィルターを通して濾過し、全ての粒状物質を取り除いた。希釈したサンプルを、その後、直接、ＩＣＰ‐ＭＳにより分析した（図２６〜３０）。
【０２６８】
本願において挙げられている引用文献は全て、参照としてここに組み込まれる。
【０２６９】
先の説明は、本願の開示の特殊な具体例を提供している。当業者であれば、これらの具体例についての通常の改変が、本開示の範囲内であると意図されるものを作り出し得ることを認識するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
0006403783.tif 000056
【図５】
0006403783.tif 000057
【図６】
0006403783.tif 000058
【図７】
0006403783.tif 000059
【図８】
0006403783.tif 000060
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
0006403783.tif 000064
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
0006403783.tif 000069
【図１８】
0006403783.tif 000070
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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