(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩ：
【化１】
0006356364.tif 001280
の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を調製する方法であって、
ａ）酸または塩基の存在下で、式Ｖ
【化２】
0006356364.tif 001281
の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を環化して、式ＶＩの化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を形成するステップを含み、
式中：
Ｒ１は、非置換ピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ−オキシドであるか、または１、２、３または４個のＲ１ａ置換基で置換されているピリジル、ピリドニル、もしくはピリジンＮ−オキシドであり；
各場合におけるＲ１ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）、またはヘテロシクリル基から選択され、ここで、−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）のヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員環であり；
Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１、２または３個のＲ３ａ置換基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキル、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基、式−ＮＨ−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）−（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）−Ｑの基または式−（ヘテロシクリル）−Ｑの基から選択され、ここで、−（ヘテロシクリル）−Ｑのヘテロシクリルは、５から７個の環員を有し、その１、２または３個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、且つ非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ３ｈ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ３ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｆおよびＲ３ｇは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
各場合におけるＲ３ｈは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、またはオキソから選択され、
Ｑは、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する３から７員のヘテロシクリル基であり、ここで、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１、２、３もしくは４個のＲＱ置換基で置換されており；
各場合におけるＲＱは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニル、またはヘテロアリール基から選択され、前記Ｑヘテロシクリル基は、１個のオキソ置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ４ａ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ４ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され、前記ヘテロシクリルＲ４基は、１個のオキソ置換基でさらに置換されてよい、方法。
【請求項２】
環化するステップが、酸または塩基の存在下で、式Ｖの化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を加熱するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｖの化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を加熱するステップが、前記化合物を５０℃から１００℃の温度に加熱するステップを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式Ｖの化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を加熱するステップが、前記化合物を６０℃から８５℃の温度に加熱するステップを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
式Ｖの化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を環化するステップが、塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
塩基が金属水酸化物である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
金属水酸化物が、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
環化するステップが、アルコール溶媒中で実行される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
アルコールがイソプロパノールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
環化するステップが、酸の存在下で、式Ｖの化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を加熱するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
酸が、スルホン酸、カルボン酸、ポリリン酸、リン酸、硫酸または塩酸から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
スルホン酸がメタンスルホン酸である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
酸がトリフルオロ酢酸、酢酸またはトリクロロ酢酸である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
環化するステップが、環式エーテル、非環式エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中で実行される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
環化するステップが、環式エーテル中で実行される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
環式エーテルが、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランまたは１，４−ジオキサンから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
環式エーテルが１，４−ジオキサンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１が非置換ピリジルであるか、または、１もしくは２個のＲ１ａ置換基で置換されているピリジルであり、ここで、各場合におけるＲ１ａが、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、フェニルまたは式
【化３】
0006356364.tif 001282
の基から選択され、
式中、記号
【化４】
0006356364.tif 001283
は、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１が、
【化５】
0006356364.tif 001284
から選択され、式中、記号
【化６】
0006356364.tif 001285
は、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ４が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、インドリル、ナフチルまたはピリジニルであり、そのいずれもが非置換であっても、１、２または３個のＲ４ａ置換基で置換されていてもよく、ここで、各場合におけるＲ４ａが、独立して、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ４が、
【化７】
0006356364.tif 001286
0006356364.tif 001287
0006356364.tif 001288
0006356364.tif 001289
から選択され、式中、記号
【化８】
0006356364.tif 001290
は、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ４が、１または２個のＲ４ａ置換基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｑが、ピリミジニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フェニル、テトラヒドロピリミジノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾリルまたはオキセタニルから選択され、且つそのいずれもが非置換であっても、１、２または３個のＲＱ置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｑが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６個の環員を有する、単環式ヘテロアリール基であり、且つＱが非置換であるか、または１もしくは２個のＲＱ置換基で置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
Ｑが、
【化９】
0006356364.tif 001291
0006356364.tif 001292
0006356364.tif 001293
から選択され、式中、記号
【化１０】
0006356364.tif 001294
は、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ３が式−（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）−（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）−Ｑの基である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ３が、式
【化１１】
0006356364.tif 001295
を有し、式中、記号
【化１２】
0006356364.tif 001296
は、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
式ＶＩの化合物が、
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；もしくは
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド
であるか、または上記化合物のいずれかの塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
式Ｖ：
【化１３】
0006356364.tif 001297
の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
［式中：
Ｒ１は、非置換ピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ−オキシドであるか、または１、２、３または４個のＲ１ａ置換基で置換されているピリジル、ピリドニル、もしくはピリジンＮ−オキシドであり；
各場合におけるＲ１ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）、またはヘテロシクリル基から選択され、ここで−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）のヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員環であり；
Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１、２または３個のＲ３ａ置換基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキル、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基、式−ＮＨ−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）−（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）−Ｑの基または式−（ヘテロシクリル）−Ｑの基から選択され、ここで、−（ヘテロシクリル）−Ｑのヘテロシクリルは、５から７個の環員を有し、その１、２または３個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、且つ非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ３ｈ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ３ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｆおよびＲ３ｇは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
各場合におけるＲ３ｈは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、またはオキソから選択され；
Ｑは、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する３から７員のヘテロシクリル基であり、ここで、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１、２、３もしくは４個のＲＱ置換基で置換されており；
各場合におけるＲＱは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニル、またはヘテロアリール基から選択され、前記Ｑヘテロシクリル基は、１個のオキソ置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ４ａ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ４ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され、前記ヘテロシクリルＲ４基は、１個のオキソ置換基でさらに置換されてよい。］
【請求項３０】
Ｒ１が非置換ピリジルであるか、または、１もしくは２個のＲ１ａ置換基で置換されているピリジルである、請求項２９に記載の化合物、またはその塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項３１】
各場合におけるＲ１ａが、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、フェニルまたは式
【化１４】
0006356364.tif 001298
の基から選択され、
式中、記号
【化１５】
0006356364.tif 001299
は、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、請求項３０に記載の化合物、またはその塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項３２】
Ｒ１が、
【化１６】
0006356364.tif 001300
0006356364.tif 001301
0006356364.tif 001302
から選択され、式中、記号
【化１７】
0006356364.tif 001303
は、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、請求項２９に記載の化合物、またはその塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項３３】
Ｒ１が、
【化１８】
0006356364.tif 001304
から選択され、式中、記号
【化１９】
0006356364.tif 001305
は、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、請求項２９に記載の化合物、またはその塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項３４】
Ｒ４が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、インドリル、ナフチルまたはピリジニルであり、そのいずれもが非置換であっても、１、２または３個のＲ４ａ置換基で置換されていてもよい、請求項２９に記載の化合物、またはその塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項３５】
各場合におけるＲ４ａが、独立して、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、請求項３４に記載の化合物、またはその塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項３６】
Ｒ４が、
【化２０】
0006356364.tif 001306
0006356364.tif 001307
0006356364.tif 001308
0006356364.tif 001309
から選択され、式中、記号
【化２１】
0006356364.tif 001310
は、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、請求項２９に記載の化合物、またはその塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項３７】
Ｒ４が、１または２個のＲ４ａ置換基で置換されているフェニルである、請求項２９に記載の化合物、またはその塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項３８】
Ｒ４ａ置換基が、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基である、請求項３７に記載の化合物、またはその塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項３９】
Ｑが、ピリミジニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フェニル、テトラヒドロピリミジノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾリルまたはオキセタニルから選択され、且つそのいずれもが非置換であっても、１、２または３個のＲＱ置換基で置換されていてもよい、請求項２９に記載の化合物、またはその塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項４０】
Ｑが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６個の環員を有する、単環式ヘテロアリール基であり、且つＱが非置換であるか、または１もしくは２個のＲＱ置換基で置換されている、請求項２９に記載の化合物、またはその塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項４１】
Ｑが、
【化２２】
0006356364.tif 001311
0006356364.tif 001312
0006356364.tif 001313
から選択され、式中、記号
【化２３】
0006356364.tif 001314
は、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、請求項２９に記載の化合物、またはその塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項４２】
Ｒ３が式−（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）−（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）−Ｑの基である、請求項２９に記載の化合物、またはその塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項４３】
Ｒ３が、式
【化２４】
0006356364.tif 001315
0006356364.tif 001316
0006356364.tif 001317
0006356364.tif 001318
を有し、式中、記号
【化２５】
0006356364.tif 001319
は、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、請求項４２に記載の化合物、またはその塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項４４】
Ｒ３が、式
【化２６】
0006356364.tif 001320
を有し、式中、記号
【化２７】
0006356364.tif 001321
は、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、請求項４２に記載の化合物、またはその塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項４５】
式ＶＩＩ：
【化２８】
0006356364.tif 001322
の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
［式中：
Ｒ３ｅ’は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３ｇ’は−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｑ’は、１、２または３個のＮヘテロ原子を有する単環式６員のヘテロアリール基であり、ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、または１、２、３もしくは４個のＲＱ’置換基で置換されており；
各場合におけるＲＱ’は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される。］
【請求項４６】
Ｑ’が、非置換であるか、または１もしくは２個のＲＱ’置換基で置換されているピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基から選択される、請求項４５に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項４７】
Ｑ’が、
【化２９】
0006356364.tif 001323
0006356364.tif 001324
から選択され、
式中、記号
【化３０】
0006356364.tif 001325
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、請求項４５に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項４８】
Ｑ’が、
【化３１】
0006356364.tif 001326
から選択され、
式中、記号
【化３２】
0006356364.tif 001327
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、請求項４５に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項４９】
Ｒ３ｅ’が−ＣＨ３である、請求項４８に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項５０】
Ｒ３ｇ’が−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項４９に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項５１】
Ｒ３ｇ’が−ＣＨ３である、請求項５０に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項５２】
Ｒ３ｇ’が−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である、請求項４９に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項５３】
Ｒ３ｇ’が、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３または−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される、請求項５２に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項５４】
Ｒ３ｅ’が−ＣＨ３である、請求項４５に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項５５】
Ｒ３ｇ’が−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項４５に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項５６】
Ｒ３ｇ’が−ＣＨ３である、請求項５５に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項５７】
Ｒ３ｇ’が−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である、請求項４５に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項５８】
Ｒ３ｇ’が、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３または−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される、請求項５７に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項５９】
化合物が
【化３３】
0006356364.tif 001328
0006356364.tif 001329
から選択される、請求項４５に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【請求項６０】
Ｑ’が、
【化３４】
0006356364.tif 001330
から選択され、
式中、記号
【化３５】
0006356364.tif 001331
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、請求項５９に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年５月２０日に出願された米国仮出願第６２／１６４，１０６号の利益を主張し、該明細書は、本明細書に完全に明記されているように、参照により、その全体をあらゆる目的のために本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、ＡＰＪ受容体のアゴニストとして作用することが可能な化合物、およびＡＰＪ受容体のアゴニストである化合物を含む組成物に関する。化合物および組成物は、ＡＰＪ受容体を活性化するために、および様々な疾患状態を処置するために使用され得る。そのような化合物が使用され得るある分野の例は、心血管状態の処置における分野である。特に、この化合物は、慢性心不全を有する対象における収縮性および駆出率を改善するために使用され得る、ならびに、駆出率が低下した心不全を有する患者、および駆出率が保たれた心不全を有する患者を処置するために使用され得る。
【背景技術】
【０００３】
アペリンは、ＡＰＪ（ＡＰＬＮＲ、アンギオテンシン受容体様−１）に対する内因性リガンドである。ＡＰＪ受容体は、ロドプシン様Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーのメンバーである。アペリン／ＡＰＪ系は、多くの組織、例えば心臓、腎臓、膵臓、肺および中枢神経系で観察されている。これは、哺乳類の生理機能および病変における系の多様な役割を示唆する。
【０００４】
アペリンペプチドは、７７残基のプレプロ形態から、より小さい生物活性断片、主に３６残基の形態（アペリン４２−７７、アペリン−３６とも呼ばれる。）およびより小さい１３残基ポリペプチド（アペリン６５−７７、アペリン−１３とも呼ばれる。）へと処理される（Ｈｏｓｏｙａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２１０６１−２１０６７頁、２０００）。アペリンペプチドは、７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである、オーファンＡＰＪ受容体のための内因性リガンドであると以前に判定されている。Ｔａｔｅｍｏｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５１：４７１−４７６頁、１９９８。特定された、より短くより活性なアイソフォームの１つであるピログルタミン酸化アペリン−１３（［ＰＥ６５］アペリン−１３（６５−７７））は、心臓組織において最も強力であり、豊富な形態のアペリンであることが報告されている。Ｍａｇｕｉｒｅら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ５４：５９８−６０４頁、２００９。インビトロおよび前臨床モデルにより、アペリン／ＡＰＪ系が心血管恒常性ならびに代謝において役割を有することが示されている。Ｂａｒｎｅｓら、Ｈｅａｒｔ、９６：１０１１−１０１６頁、２０１０。循環アペリンレベルは一時的であり、アペリン−１３は＜５分の短い血漿半減期を有することから、心血管効果は短命となる。
【０００５】
インビトロでの外因性アペリンは、心房片およびラットの全心臓においてサブナノモル濃度で収縮性を増加させ、単離心筋細胞において筋節短縮を最大１４０％増加させる。Ｂａｒｎｅｓら、Ｈｅａｒｔ、９６：１０１１−１０１６頁、２０１０。アペリンは、エクスビボの単離心臓アッセイにおいて強力な変力効果も有する。インビボでの急激なアペリン注入は、慢性心不全を有するラットにおいて、駆出率を回復させ、心拍出量を増加させ、左心室拡張末期圧を低下させる。Ｂｅｒｒｙら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１１０：１８７−１９３頁、２００４。外因性アペリンは、心室前負荷および後負荷の減少に付随して左心室肥大を誘導することなく、心筋収縮性を強力に向上させる。Ｂａｒｎｅｓら、Ｈｅａｒｔ、９６：１０１１−１０１６頁、２０１０。
【０００６】
ＫａｗａｍａｔａらおよびＨｏｓｏｙａらの研究は、より短いペプチドのアペリン−１３が、ＡＰＪ受容体へのインビトロの親和性をアペリン−３６よりもおよそ３．５倍高く有することを示した。Ｋａｗａｍａｔａら、ＢＢＡ１５３８：１６２−１７１頁、２００１、Ｈｏｓｏｙａら、ＪＢＣ、２７５：２１０６１−２１０６７頁。アペリン−１３類似体は、標準または非標準アミノ酸による単一置換を有することが報告された。著者らは、二重および三重置換がアペリン６６−７７およびアペリン６３−７７中にはあるが、アペリン−１３中にはないことも報告した。アペリン−１３より高いインビトロの親和性および力価を有すると報告されるペプチドに重点が置かれた。Ｎｉｓｈｉｚａｗａら：Ｔ．Ｓｈｉｏｉｒｉ（ｅｄ．）、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ２０００：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ３７ｔｈ  Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、１５１−１５４頁中。これらの修飾ペプチドのすべてではないが、いくつかが後の研究で報告されている。ＵＳ７，６３５，７５１。
【０００７】
２００３年の研究（Ｍｅｄｈｕｒｓｔら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、８４：１１６２−１１７２頁、２００３）では、アペリン−３６、アペリン−１７、およびアペリン−１３のインビトロ活性が比較された。３つすべてのペプチドがほぼ同等の効力であったと結論付けられた。Ｃ末端アミド化により、親和性の約１４倍の低下が生じた。より最近の研究（Ｈａｍａｄａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２２：５４７−５５２頁、２００８）では、アペリン−１３の環状類似体が報告された。インビトロ活性について試験すると、３つすべての類似体が機能活性を維持したが、力価はアペリン−１３と比較して低下した。
【０００８】
ＡＰＪにリガンド活性を有する短縮された１２アミノ酸−アペリンペプチドが、２００９年の特許（ＵＳ７，６３５，７５１）で報告されている。ペプチドは、１個の非標準アミノ酸の置換を有することができる。別の出願、ＷＯ２０１３／１１１１１０Ａ２およびＵＳ８，６７３，８４８では、アペリンの環状模倣薬も報告されている。
【０００９】
別の研究では、分子のＣ−末端側終端での非標準アミノ酸によるアミノ酸置換を用いるが、−ＮもしくはＣ−末端、または別の部位特異的位置でのＰＥＧ化はしないアペリン−１３の類似体の合成について報告されている。しかし、内部ＰＥＧスペーサー（短いＰＥＧ（ｎ＝４または６））の使用は、アペリン−１３よりも少ないアミノ酸残基を含有する配列の半ばにおける欠失を有する、より低い活性のペプチド類似体においても報告された。Ｍｕｒｚａら、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ、７：３１８−３２５頁、２０１２。さらに、ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７５７７３は、とりわけ、分子の力価に影響を与え得る非標準アミノ酸の置換、ならびにアペリン分子のＮ−およびＣ−末端の変化を含む、基の修飾について記載している。力価を上昇させると、野生型のアペリンと比較して、半減期が増加する、または分解が低下する結果になり得る。
【００１０】
ペプチドに関して発展がなされたものの、ＡＰＪ受容体の小分子アゴニストの必要性は存在する。しかし、この分野においても多少の進展がなされている。例えば、ＷＯ２０１４／０４４７３８は、ＡＰＪ受容体の修飾物質として様々なベンズイミダゾール−カルボン酸アミド誘導体について開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第７，６３５，７５１号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１３／１１１１１０号
【特許文献３】米国特許第８，６７３，８４８号明細書
【特許文献４】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７５７７３号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１４／０４４７３８号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｈｏｓｏｙａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２１０６１−２１０６７頁、２０００
【非特許文献２】Ｔａｔｅｍｏｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５１：４７１−４７６頁、１９９８
【非特許文献３】Ｍａｇｕｉｒｅら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ５４：５９８−６０４頁、２００９
【非特許文献４】Ｂａｒｎｅｓら、Ｈｅａｒｔ、９６：１０１１−１０１６頁、２０１０
【非特許文献５】Ｂｅｒｒｙら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１１０：１８７−１９３頁、２００４
【非特許文献６】Ｋａｗａｍａｔａら、ＢＢＡ１５３８：１６２−１７１頁、２００１
【非特許文献７】Ｈｏｓｏｙａら、ＪＢＣ、２７５：２１０６１−２１０６７頁
【非特許文献８】Ｎｉｓｈｉｚａｗａら：Ｔ．Ｓｈｉｏｉｒｉ（ｅｄ．）、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ２０００：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ３７ｔｈ  Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、１５１−１５４頁中
【非特許文献９】Ｍｅｄｈｕｒｓｔら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、８４：１１６２−１１７２頁、２００３
【非特許文献１０】Ｈａｍａｄａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２２：５４７−５５２頁、２００８
【非特許文献１１】Ｍｕｒｚａら、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ、７：３１８−３２５頁、２０１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
様々な心血管状態および他の状態を処置するために使用できる、ＡＰＪ受容体のアゴニストの必要性は存在し続けている。本出願は、多彩な状態の処置における治療剤としての使用に適し得る、ＡＰＪ受容体のそのようなアゴニストについて開示する。こうした化合物では、心血管状態の処置における特別な利益が見出せる。例えば、そのような化合物は、状態、例えば慢性収縮期心不全および慢性拡張期心不全等の状態の処置において有益になり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一態様において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩ：
【００１５】
【化１】
0006356364.tif 000002
の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を提供し、
式中：
Ｒ１が、非置換ピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ−オキシドであるか、または１、２、３または４個のＲ１ａ置換基で置換されているピリジル、ピリドニル、もしくはピリジンＮ−オキシドであり；
各場合におけるＲ１ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）またはヘテロシクリル基から選択され、ここで、−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）のヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員環であり；
Ｒ２が、−ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、または式ＩＩの化合物中に存在せず；
Ｒ３が、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１、２または３個のＲ３ａ置換基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキル、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基、式−ＮＨ−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）−（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）−Ｑの基または式−（ヘテロシクリル）−Ｑの基から選択され、ここで、−（ヘテロシクリル）−Ｑのヘテロシクリルは、５から７個の環員を有し、その１、２または３個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、且つ非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ３ｈ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ３ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｄおよびＲ３ｅが、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｆおよびＲ３ｇが、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
各場合におけるＲ３ｈが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２またはオキソから選択され；
Ｑが、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する３から７員のヘテロシクリル基であり、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１、２、３もしくは４個のＲＱ置換基で置換されており；
各場合におけるＲＱが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニル、またはヘテロアリール基から選択され、前記Ｑヘテロシクリル基が、１個のオキソＲＱ置換基で置換されていてよく；
Ｒ４が、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ４ａ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ４ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され、前記ヘテロシクリルＲ４基が、１個のオキソ置換基でさらに置換されてよい。
【００１６】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物の一部の実施形態において、Ｒ４が非置換のまたは置換されているフェニル環であり、Ｒ３が式−（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）−Ｑの基である場合、以下：
ａ）Ｒ４が少なくとも１個の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換され；
ｂ）Ｑがオキサジアゾールではなく；
ｃ）Ｒ３ｂが−Ｈではなく；
ｄ）Ｒ３ｃが−Ｈではなく；
ｅ）Ｒ１が２−ピリジル基ではなく；または
ｆ）Ｒ４が、２個以上の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換されている
の少なくとも１つが当てはまる。
【００１７】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の、他多数の実施形態は、本明細書に明記されている。
【００１８】
少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、担体もしくは希釈剤および化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物を含む医薬組成物も提供される。
【００１９】
他の実施形態において、本発明は、心血管状態を処置する方法を提供する。このような方法は、典型的には、化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、もしくは実施形態のいずれかの医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む。そのような一部の実施形態では、心血管状態は心不全である。そのような一部の実施形態では、心血管状態は、駆出率が低下した心不全である一方、他の実施形態では駆出率が保たれた心不全である。したがって、一部の実施形態では、心血管状態は、慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である。他の実施形態では、心血管状態は急性心不全である一方、他の実施形態では、心血管状態は高血圧である。
【００２０】
さらに他の実施形態において、本発明は、対象における心臓収縮を改善する方法を提供する。このような方法は、典型的には、化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、もしくは実施形態のいずれかの医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む。
【００２１】
さらに他の実施形態において、本発明は、心血管状態に罹患した対象における駆出率を上昇させる方法を提供する。このような方法は、典型的には、化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、もしくは実施形態のいずれかの医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む。そのような実施形態において、駆出率は、投与後に対象において上昇する。
【００２２】
さらに他の実施形態において、本発明は、ＡＰＪ受容体を活性化することが望ましい場合に、対象における状態を処置する方法を提供する。このような方法は、典型的には、化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、もしくは実施形態のいずれかの医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む。そのような一部の実施形態では、状態は肥満または糖尿病である一方、他のそのような実施形態では、状態は糖尿病性腎症または慢性腎臓疾患である。
【００２３】
他の実施形態において、本発明は、心血管状態の処置に使用するための化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、もしくは実施形態のいずれかの医薬組成物を提供する。そのような一部の実施形態では、心血管状態は心不全である。そのような一部の実施形態では、心血管状態は駆出率が低下した心不全である一方、他の実施形態では、駆出率が保たれた心不全である。したがって、一部の実施形態では、心血管状態は、慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である。他の実施形態において、心血管状態は急性心不全である一方、他の実施形態において、心血管状態は高血圧である。
【００２４】
さらに他の実施形態において、本発明は、心血管状態に罹患した対象における心臓収縮を改善する化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、もしくは実施形態のいずれかの医薬組成物を提供する。
【００２５】
さらに他の実施形態において、本発明は、心血管状態に罹患した対象における駆出率を改善する化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、もしくは実施形態のいずれかの医薬組成物を提供する。
【００２６】
さらに他の実施形態において、本発明は、ＡＰＪ受容体を活性化することが望ましい場合に、対象における状態を処置する化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、もしくは実施形態のいずれかの医薬組成物を提供する。そのような一部の実施形態では、状態は肥満または糖尿病である一方、他のそのような実施形態では、状態は糖尿病性腎症である。
【００２７】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から当業者に明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１Ａ】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット心臓中におけるビヒクルに対する、実施例３７１の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔｍａｘのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例３７１が、負荷非依存性の心臓収縮を増加させることを示す。
【図１Ｂ】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット心臓中におけるビヒクルに対する、実施例３７１の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔｍｉｎのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例３７１が、負荷非依存性の心臓弛緩を増加させることを示す。
【図２Ａ】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット心臓中におけるビヒクルに対する、実施例１０９の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔｍａｘのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例１０９が、負荷非依存性の心臓収縮を増加させることを示す。
【図２Ｂ】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット心臓中におけるビヒクルに対する、実施例１０９の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔｍｉｎのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例１０９が、負荷非依存性の心臓弛緩を増加させることを示す。
【図３Ａ】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット心臓中におけるビヒクルに対する、実施例５８６の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔｍａｘのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例５８６が、負荷非依存性の心臓収縮を増加させることを示す。
【図３Ｂ】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット心臓中におけるビヒクルに対する、実施例５８６の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔｍｉｎのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例５８６が、負荷非依存性の心臓弛緩を増加させることを示す。
【図４Ａ】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット心臓中における、実施例２６３の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔｍａｘのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例２６３が、負荷非依存性の心臓収縮を増加させることを示す。
【図４Ｂ】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット心臓中における、実施例２６３の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔｍｉｎのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例２６３が、負荷非依存性の心臓弛緩を増加させることを示す。
【図５Ａ】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット心臓中におけるビヒクルに対する、実施例２７の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔｍａｘのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例２７が、負荷非依存性の心臓収縮を増加させることを示す。
【図５Ｂ】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット心臓中におけるビヒクルに対する、実施例２７の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔｍｉｎのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例２７が、負荷非依存性の心臓弛緩を増加させることを示す。
【図６Ａ】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット心臓中における、実施例９９の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔｍａｘのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例９９が、負荷非依存性の心臓収縮を増加させることを示す。
【図６Ｂ】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット心臓中における、実施例９９の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔｍｉｎのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例９９が、負荷非依存性の心臓弛緩を増加させることを示す。
【図７】ヒトＡＰＪ−ＡＴ１Ｒ（アンギオテンシンタイプ１）ＣＨＯ二重安定細胞株に加えられる一定濃度のｐｙｒアペリン−１３を伴う、様々な濃度のアンギオテンシン（ＡｎｇＩＩ）をプロットするグラフである。時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により、イノシトールリン酸蓄積（ＩＰ１）の関数を、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでそれぞれ測定した。ＡＰＪ受容体による活性化の際に、ｐｙｒアペリン−１３を加えると、ＡＴ１Ｒに正の協同作用が誘導される。
【図８】ＣＨＯ細胞株で発現させたヒトＡＰＪ受容体に加えられる一定濃度のｐｙｒアペリン−１３を伴う、様々な濃度のアンギオテンシン（ＡｎｇＩＩ）をプロットするグラフである。時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により、イノシトールリン酸蓄積（ＩＰ１）の関数を、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでそれぞれ測定した。ヒトＡＰＪ受容体を単独で発現させた場合、ｐｙｒアペリン−１３を用いた処理の際に、正の協同作用は観察されなかった。
【図９】ＣＨＯ細胞株で発現させたヒトＡＴ１Ｒ受容体に加えられる一定濃度のｐｙｒアペリン−１３を伴う、様々な濃度のアンギオテンシン（ＡｎｇＩＩ）をプロットするグラフである。時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により、イノシトールリン酸蓄積（ＩＰ１）の関数を、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでそれぞれ測定した。ヒトＡＴ１Ｒ受容体を単独で、ＡＰＪ発現なしでｐｙｒアペリン−１３により発現させた場合、正の協同作用は観察されなかった。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
別段の断りがない限り、本明細書および特許請求の範囲に使用される原料の量、反応条件などを表現するすべての数は、すべての場合で、「約」という用語により修飾されていると理解されるべきである。したがって、そうではないとの指摘がない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数字のパラメータは、それぞれの試験測定で見出される標準偏差に応じて変化し得る近似値である。
【００３０】
本明細書で使用されているように、あらゆる変動要素が化学式に１回超出現する場合、各出現におけるその定義は、他の出現毎におけるその定義と無関係である。化学構造および化学名が不一致の場合、化学構造により化合物の同一性が判定される。本開示の化合物は、１個以上のキラル中心および／または二重結合を含有することができ、したがって、立体異性体、例えば二重結合の異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在することができる。したがって、相対配置で全体的または部分的に描写されている、本明細書の範囲内のいかなる化学構造も、図示されている化合物の、可能性のあるあらゆる鏡像異性体および立体異性体を包含し、それらは、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオ異性的に純粋）、ならびに鏡像異性体混合物および立体異性体混合物を含む。鏡像異性体混合物および立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、成分の鏡像異性体または立体異性体へと分割できる。
【００３１】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を所有し得る；ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体はいずれも、本発明の範囲内に包含されるよう意図されている。さらに、アトロプ異性体およびその混合物、例えば、互いに結合した２個の芳香族またはヘテロ芳香族環の周囲の束縛回転から生じるものは、本発明の範囲内に包含されるように意図されている。例えば、Ｒ４がフェニル基であり、且つトリアゾールのＮ原子への付着点に隣接したＣ原子に結合する２個の基で置換される場合、その結果としてフェニルの回転は束縛され得る。一部の例では、回転のバリアは、異なるアトロプ異性体を分離させ、単離させることが十分にできるほど高い。
【００３２】
本明細書で使用されているように、別段の断りがない限り、「立体異性体」または「立体異性的に純粋」という用語は、化合物の１種類の立体異性体を意味し、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない。例えば、１個のキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２個のキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、化合物の立体異性体１種類を約８０重量％超、および化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満含み、より好ましくは、化合物の立体異性体１種類を約９０重量％超、および化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満含み、より一層好ましくは、化合物の立体異性体１種類を約９５重量％超、および化合物の他の立体異性体を約５重量％未満含み、最も好ましくは化合物の立体異性体１種類を約９７重量％超、および化合物の他の立体異性体を約３重量％未満含む。構造、または構造の一部の立体化学が、例えば太線または破線で指し示されていない場合、構造または構造の一部は、その立体異性体のすべてを包含すると解釈されるべきである。波線で引かれた結合は、両方の立体異性体が包含されることを指し示す。
【００３３】
本発明の様々な化合物は、１個以上のキラル中心を含有し、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、または鏡像異性体的もしくは光学的に純粋な化合物として存在し得る。本発明は、そのような化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、ならびに、そうした形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の化合物の鏡像異性体を等量または不等量含む混合物は、本発明の方法および組成物に使用できる。こうした異性体は、不斉合成しても、標準技術、例えばキラルカラムまたはキラル分割剤を使用して分割してもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．ら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５頁；Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．Ｌ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｅｄ．、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、ＩＮ、１９７２）を参照されたい。
【００３４】
当業者に公知なように、本発明の特定の化合物は、１つ以上の互変異性型で存在してよい。１つの化学構造は、１つの互変異性型を表すためだけに使用され得るので、便宜のため、示された構造式の化合物に言及することは、構造式で表されている構造の互変異性体を含むと理解されるはずである。
【００３５】
上記のように、本発明の化合物は、複数の互変異性型で存在してよい。これは、具体的には、式Ｉの化合物であって、式中Ｒ２がＨである化合物に当てはまる。こうした形態は、互変異性体Ａおよび互変異性体Ｂとして下に図示されている：
【００３６】
【化２】
0006356364.tif 000003
【００３７】
本発明の化合物は、「互変異性体Ａ」形態の化合物として構造的に描写され、且つ名付けられている。しかし、化合物が「互変異性体Ｂ」形態で存在し、ひいては「互変異性体Ｂ」形態の化合物が明らかに本発明の一部とみなされることは、特に熟慮されており、公知である。この理由から、特許請求の範囲は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を言及している。化合物によっては、一部の化合物は、別の形態より多い１つの形態で主に存在し得る。また、化合物、および１つの互変異性体を他の互変異性体に変換するために必要とされるエネルギーによっては、一部の化合物は、室温で混合物として存在し得る一方、他方は１つの互変異性型、または他の互変異性型で単離され得る。本発明の化合物に関連する、他の互変異性体の例は、ヒドロキシピリジンが互変異性体であるピリドン基（ピリジニル）を有するもの、およびケトン基とエノール互変異性体を有する化合物である。これらの例を下に示す。
【００３８】
【化３】
0006356364.tif 000004
【００３９】
本開示の化合物は、式Ｉの化合物、およびすべての医薬として許容されるその形態を含むが、それらに限定されない。本明細書で列挙された化合物の医薬として許容される形態は、医薬として許容される塩、溶媒和物、結晶形態（多形体および包摂化合物を含む。）、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグおよびそれらの混合物を含む。ある実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、医薬として許容される塩の形態である。本明細書で使用されているように、「化合物」という用語は、化合物そのものだけではなく、医薬として許容されるその塩、その溶媒和物、そのキレート、その非共有結合複合体、そのプロドラッグ、および先述のいずれか１つの混合物も包含する。一部の実施形態において、「化合物」という用語は、化合物そのもの、医薬として許容されるその塩、化合物の互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩およびエステルプロドラッグ、例えば（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステルを包含する。他の実施形態において、「化合物」という用語は、化合物そのもの、医薬として許容されるその塩、化合物の互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩を包含する。
【００４０】
「溶媒和物」という用語は、溶媒および化合物の相互反応により形成される化合物を指す。適切な溶媒和物は、医薬として許容される溶媒和物、例えば、一水和物および半水和物を含む水和物である。
【００４１】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する１個以上の原子に、通常ではない比率の原子同位体も含有し得る。例えば、化合物は、放射性同位体、例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）で放射能標識できる。放射性標識化合物は、治療剤または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬および診断剤、例えば、インビボ造影剤として有用である。本発明の化合物の同位体の変化はすべて、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されるよう意図されている。例えば、変動要素がＨといわれるまたは示される場合、これは、当該変動要素が重水素（Ｄ）であっても三重水素（Ｔ）であってもよいことを意味する。
【００４２】
「アルキル」は、親アルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる、一価の飽和分岐または直鎖炭化水素基を指す。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、例えばプロパン−１−イルおよびプロパン−２−イル、ブチル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含むが、それらに限定されない。ある実施形態において、アルキル基は、１から２０個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、アルキル基は、１から１０個の炭素原子、または１から６個の炭素原子を含む一方、他の実施形態では、アルキル基は１から４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１または２個の炭素原子を含む。分岐鎖アルキル基は、少なくとも３個の炭素原子を含み、典型的には３から７個の炭素原子を含み、または一部の実施形態において、３から６個の炭素原子を含む。１から６個の炭素原子を有するアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基と呼ぶことができ、１から４個の炭素原子を有するアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルと呼ぶことができる。この命名法は、様々な数の炭素原子を有するアルキル基にも使用できる。「アルキル」という用語は、アルキル基が置換基であり、第２の水素原子とアルキル置換基のＣ原子との間における結合が、別の原子、例えば、以下に限定されないが、ハロゲンまたはＯ、ＮもしくはＳ原子への結合で置き換えられるケースで、アルキル置換基がさらに置換される置換基であるときにも使用され得る。例えば、基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨは、−Ｏ原子がＣ１−Ｃ６アルキル基に結合し、Ｃ１−Ｃ６アルキル基のＣ原子に結合したＨ原子１個が、−ＯＨ基のＯ原子への結合で置き換えられる基として認識される。別の例として、基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−Ｏ原子が第１のＣ１−Ｃ６アルキル基に結合し、第１のＣ１−Ｃ６アルキル基のＣ原子に結合しているＨ原子１個が、第２のＣ１−Ｃ６アルキル基に結合している第２のＯ原子への結合で置き換えられる基として認識される。
【００４３】
「アルケニル」という語は、親アルケンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、不飽和分岐または直鎖炭化水素基を指す。この基は、二重結合の周囲で、Ｚ−またはＥ−形態（シスまたはトランス）のいずれであってもよい。典型的なアルケニル基は、エテニル；プロペニル、例えばプロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）およびプロパ−２−エン−２−イル；ブテニル、例えばブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イルおよびブタ−１，３−ジエン−２−イル；などを含むが、それらに限定されない。ある実施形態において、アルケニル基は２から２０個の炭素原子を有し、他の実施形態において、２から６個の炭素原子を有する。２から６個の炭素原子を有するアルケニル基は、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基と呼ばれ得る。
【００４４】
「アルキニル」は、親アルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和分岐または直鎖炭化水素を指す。典型的なアルキニル基は、エチニル；プロピニル；ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどを含むが、それらに限定されない。ある実施形態において、アルキニル基は、２から２０個の炭素原子を有し、他の実施形態では、２から６個の炭素原子を有する。２から６個の炭素原子を有するアルキニル基は、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基と呼ばれ得る。
【００４５】
「アルコキシ」は、基−ＯＲを指し、ここで、Ｒが本明細書で定義されているアルキル基を表す。代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどを含むが、それらに限定されない。典型的なアルコキシ基は、Ｒ基に１から１０個の炭素原子、１から６個の炭素原子、または１から４個の炭素原子を含む。１から６個の炭素原子を含むアルコキシ基は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基として表され得る。一部の実施形態において、アルコキシ基は、１から４個の炭素原子を含み、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基として表され得る。
【００４６】
「アリール」は、親芳香族環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる、一価の芳香族炭化水素基を指す。アリールは、単環式炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼンを包含する。アリールも、環の各々が芳香族である二環式炭素環式芳香族環系、例えば、ナフタレンを包含する。したがって、アリール基は、各環が炭素環式芳香族環である縮合環系を含み得る。ある実施形態において、アリール基は、６から１０個の炭素原子を含む。そのような基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール基と呼ばれ得る。しかし、アリールは、下に別途定義されているように、決してヘテロアリールを包含しない、またはそれに部分的に一致しない。したがって、１個以上の炭素環式芳香族環が、少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族環で縮合される場合、生じた環系は、本明細書で定義されているようにヘテロアリール基であり、アリール基ではない。
【００４７】
「カルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）または−Ｃ（＝Ｏ）基を指す。
【００４８】
「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す
「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【００４９】
「シクロアルキル」は、親シクロアルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる飽和環状アルキル基を指す。典型的なシクロアルキル基は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどに由来する基を含むが、それらに限定されない。シクロアルキル基は、環の炭素原子の数により説明できる。例えば、３から７個の環員を有するシクロアルキル基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルと呼ばれ、４から７個の環員を有するシクロアルキル基は、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルと呼ばれ得る。ある実施形態において、シクロアルキル基は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキル基であってよく、これらは、別の言い方を使用して、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７シクロアルキル基と呼ばれることもある。
【００５０】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の飽和または不飽和であるが、非芳香族である環状環を含む環状基を指す。ヘテロシクリル基は、少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含む。典型的なヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮを含み、これらは独立して選択される。ヘテロシクリル基は、単環式環系および二環式環系を含む。二環式ヘテロシクリル基は、シクロアルキル環に縮合し得る、または、芳香族環が炭素環式であり得る、もしくは１個以上のヘテロ原子を含み得る場合に、芳香族環に縮合し得る少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する、少なくとも１つの非芳香族環を含む。二環式ヘテロシクリル基の付着点は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香族環状環においてでも、または当該ヘテロシクリル基の別の環においてでもよい。例えば、下に示されている９員の複素環式化合物の１つから水素原子を除去することにより得られるヘテロシクリル基は、５員環または６員環において、分子の残部に付着し得る。
【００５１】
【化４】
0006356364.tif 000005
【００５２】
一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は５から１０個の環員を含み、その１、２、３もしくは４個、または１、２もしくは３個は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子である。他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３から７個の環員を含み、その１、２または３個のヘテロ原子は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮから選択される。そのような３〜７員のヘテロシクリル基において、環が３員しか含まない場合、環原子の１個のみがヘテロ原子であり、環が４員を含む場合、１または２個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３または４環員を含み、その１個は、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子である。他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、５から７個の環員を含み、その１、２または３個は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子である。典型的なヘテロシクリル基は、エポキシド、アジリジン、アゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンズイミダゾロン、ピリジノンなどに由来する基を含むが、それらに限定されない。置換ヘテロシクリルも、１つ以上のオキソ（＝Ｏ）またはオキシド（−Ｏ−）置換基、例えばピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル、ピリジノニル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、インドリン−オニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オニル、イミダゾリジン−２−オニル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなどで置換される環系を含む。
【００５３】
「疾患」は、あらゆる疾患、障害、状態、症状または症候を指す。
【００５４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。
【００５５】
「ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素がハロゲンで置き換えられるアルキル基を指す。したがって、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されるアルキル）およびポリハロアルキル（２個以上のハロゲン原子で置換されるアルキル）を含む。代表的な「ハロアルキル」基は、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどを含む。「ペルフルオロアルキル」という用語は、別段の断りがない限り、水素原子の各々がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を意味する。例えば、「ペルハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むが、それらに限定されない。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香族環系の単一の原子から１個の水素原子を除去することにより得られる一価のヘテロ芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、典型的には、５から１４員の、しかしより典型的には５から１０員の芳香族単環式、二環式および三環式環を含み、これは、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を１個以上、例えば、１、２、３もしくは４個、またはある実施形態において、１、２もしくは３個含有し、環原子の残部は炭素である。単環式ヘテロアリール基では、単環は芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態において、単環式ヘテロアリール基は、５または６個の環員を含み、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子、１、２もしくは３個のヘテロ原子、１もしくは２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含んでいてよく、ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮから選択される。二環式芳香族環では、環のいずれも芳香族である。二環式ヘテロアリール基では、環の少なくとも１つはヘテロ原子を含まなければならないが、環の両方がヘテロ原子を含むことは認められているものの、それは必須ではない。例えば、「ヘテロアリール」という用語は、炭素環式芳香族環に縮合した、または別のヘテロ芳香族環に縮合した５から７員のヘテロ芳香族環を含む。三環式芳香族環では、環の３つすべてが芳香族であり、環の少なくとも１つが、少なくとも１個のヘテロ原子を含む。環の１つのみが１個以上のヘテロ原子を含有する縮合した二環式および三環式ヘテロアリール環系に関しては、付着点は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む環であっても、炭素環式環であってもよい。ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。ある実施形態において、ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の合計数は２以下である。ある実施形態において、芳香族複素環におけるＳおよびＯ原子の合計数は１以下である。ヘテロアリールは、上で定義したようにアリールを包含しない、またはそれに部分的に一致しない。ヘテロアリール基の例は、アクリジン、カルバゾール、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾールなどに由来する基を含むが、それらに限定されない。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、５から２０員の間のヘテロアリール、例えば、５から１４員または５から１０員のヘテロアリールであってよい。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾール、テトラゾールおよびピラジンに由来するものであってよい。
【００５７】
「医薬として許容される」は、動物、より具体的にはヒトに使用するために、一般的に認識されているものを指す。
【００５８】
「医薬として許容される塩」は、医薬として許容され、親化合物の望ましい薬理学的活性を所有する化合物の塩を指す。このような塩は：（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などで形成される酸付加塩；または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられる場合；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどに配位させる場合に形成される塩を含む。
【００５９】
「医薬として許容される賦形剤」「医薬として許容される担体」または「医薬として許容されるアジュバント」は、それぞれ、本開示の少なくとも１つの化合物と共に投与される賦形剤、担体またはアジュバントを指す。「医薬として許容されるビヒクル」は、本開示の少なくとも１つの化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体のいずれかを指す。
【００６０】
「立体異性体」は、空間における構成原子の配置が異なる異性体を指す。互いが鏡像であり、光学活性の立体異性体は「鏡像異性体」と呼ばれ、互いが鏡像ではなく、光学活性である立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれる。
【００６１】
「対象」は、哺乳類およびヒトを含む。「ヒト」および「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００６２】
「治療有効量」は、疾患、または疾患もしくは障害の少なくとも１つの臨床症状を処置するために対象に投与される場合、疾患、障害または症状に対するそのような処置に影響を与えるのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患、障害および／または疾患もしくは障害の症状、疾患、障害および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、処置される対象の年齢、ならびに／または処置される対象の体重に応じて変化し得る。示されているあらゆる例における適切な量は、当業者に容易に明らかになり得る、または、日常的な実験により判定することが可能である。
【００６３】
あらゆる疾患または障害を「処置すること（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置」は、疾患、障害、または疾患もしくは障害の少なくとも１つの臨床症状の停止または寛解、疾患、障害、または疾患もしくは障害の少なくとも１つの臨床症状を発現する危険性の低下、疾患、障害、または疾患もしくは障害の少なくとも１つの臨床症状の発症の減少、または、疾患または障害、または疾患もしくは障害の少なくとも１つの臨床症状を発症する危険性の低下を指す。「処置すること」または「処置」は、疾患もしくは障害の物理的阻害（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的阻害（例えば、物理的パラメータの安定化）、もしくはその両方での阻害、または、対象に認識可能ではないことがある少なくとも１つの物理的パラメータの阻害も指す。さらに、「処置すること」または「処置」は、疾患もしくは障害に曝露した、またはそれに罹りやすい可能性がある対象において、その対象が疾患または障害の症状を経験していない、または呈していないとしても、疾患もしくは障害、または少なくともその症状の発症の遅延を指す。
【００６４】
ここでは、本開示の実施形態に対する言及が詳細に行われる。本開示のある実施形態が記載されるが、本開示の実施形態が実施形態に記載されているものに限定されるよう意図されていないことは理解されるものとする。それとは反対に、本開示の実施形態の言及は、添付の特許請求の範囲に定義されている本開示の実施形態の精神および範囲内に含まれ得る代替物、改変および均等物を包括するよう意図されている。
【００６５】
下に列挙される実施形態は、複数の実施形態を遡って言及する際の便宜のために、且つ参照の容易さおよび明確さのため番号付けした形態で提示される。
【００６６】
１．第１の実施形態において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩ：
【００６７】
【化５】
0006356364.tif 000006
の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を提供し、
式中：
Ｒ１が、非置換ピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ−オキシドであるか、または１、２、３または４個のＲ１ａ置換基で置換されているピリジル、ピリドニル、もしくはピリジンＮ−オキシドであり；
各場合におけるＲ１ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）またはヘテロシクリル基から選択され、ここで、−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）のヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員環であり；
Ｒ２が、−ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、または式ＩＩの化合物中に存在せず；
Ｒ３が、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１、２または３個のＲ３ａ置換基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキル、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基、式−ＮＨ−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）−（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）−Ｑの基または式−（ヘテロシクリル）−Ｑの基から選択され、ここで、−（ヘテロシクリル）−Ｑのヘテロシクリルは、５から７個の環員を有し、その１、２または３個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、且つ非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ３ｈ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ３ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｄおよびＲ３ｅが、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｆおよびＲ３ｇが、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
各場合におけるＲ３ｈが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２またはオキソから選択され；
Ｑが、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する３から７員のヘテロシクリル基であり、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１、２、３もしくは４個のＲＱ置換基で置換されており；
各場合におけるＲＱが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニル、またはヘテロアリール基から選択され、前記Ｑヘテロシクリル基が、１個のオキソＲＱ置換基で置換されていてよく；
Ｒ４が、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ４ａ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ４ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され、前記ヘテロシクリルＲ４基は、１個のオキソ置換基でさらに置換されてよく；ならびに
さらに、式中：
Ｒ４が非置換のまたは置換されているフェニル環であり、Ｒ３が式−（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）−Ｑの基である場合、以下：
ａ）Ｒ４が少なくとも１個の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換され；
ｂ）Ｑがオキサジアゾールではなく；
ｃ）Ｒ３ｂが−Ｈではなく；
ｄ）Ｒ３ｃが−Ｈではなく；
ｅ）Ｒ１が２−ピリジル基ではなく；または
ｆ）Ｒ４が２個以上の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換されている
の少なくとも１つが当てはまるである。
【００６８】
１．代わりの第１の実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩ：
【００６９】
【化６】
0006356364.tif 000007
の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を提供し、
式中：
Ｒ１が、非置換ピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ−オキシドであるか、または１、２、３もしくは４個のＲ１ａ置換基で置換されているピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ−オキシドであり；
各場合におけるＲ１ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基またはヘテロシクリル基から選択され、ここで、−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）のヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、３から７員環の環であり；
Ｒ２が、−ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、または式ＩＩの化合物中に存在せず；
Ｒ３が、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１、２または３個のＲ３ａ置換基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキル、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基、式−ＮＨ−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）−（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）−Ｑの基または式−（ヘテロシクリル）−Ｑの基から選択され、ここで、−（ヘテロシクリル）−Ｑのヘテロシクリルは、５から７個の環員を有し、その１、２または３個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、且つ非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ３ｈ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ３ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｆおよびＲ３ｇが、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する、３から７員のヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、または３から７員のヘテロシクリルＲ３ｆまたはＲ３ｇ基が、非置換であっても、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２またはオキソから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
各場合におけるＲ３ｈが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２またはオキソから選択され；
Ｑが、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する３から７員のヘテロシクリル基であり、ここで、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１、２、３もしくは４個のＲＱ置換基で置換されており；
各場合におけるＲＱが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニル、または、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有するヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する３から７員のヘテロシクリル基から選択され、前記Ｑヘテロシクリル基およびＱシクロアルキル基が１個のオキソＲＱ置換基で置換されていてよく、ＲＱシクロアルキル基およびＲＱヘテロシクリクル基が非置換であっても、独立して、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４が、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ４ａ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ４ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され、前記ヘテロシクリルＲ４基は、１個のオキソ置換基でさらに置換されてよく；ならびに
さらに式中：
Ｒ４が非置換のまたは置換されているフェニル環であり、Ｒ３が式−（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）−Ｑの基である場合、以下：
ａ）Ｒ４が少なくとも１個の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換され；
ｂ）Ｑがオキサジアゾールではなく；
ｃ）Ｒ３ｂが−Ｈではなく；
ｄ）Ｒ３ｃが−Ｈではなく；
ｅ）Ｒ１が２−ピリジル基ではなく；または
ｆ）Ｒ４が２個以上の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換されている
の少なくとも１つが当てはまる。
【００７０】
２．Ｒ１が非置換ピリジルであるか、または、１もしくは２個のＲ１ａ置換基で置換されているピリジルである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【００７１】
３．Ｒ１が式
【００７２】
【化７】
0006356364.tif 000008
を有するピリジルであり、
式中、ピリジルが非置換であるか、または１もしくは２個のＲ１ａ置換基で置換されており、記号
【００７３】
【化８】
0006356364.tif 000009
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１に記載の化合物もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【００７４】
４．Ｒ１が式
【００７５】
【化９】
0006356364.tif 000010
を有するピリジルであり、
式中、ピリジルが非置換であるか、または１もしくは２個のＲ１ａ置換基で置換されており、記号
【００７６】
【化１０】
0006356364.tif 000011
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１に記載の化合物もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【００７７】
５．Ｒ１が式
【００７８】
【化１１】
0006356364.tif 000012
を有するピリジルであり、
式中、ピリジルが非置換であるか、または１もしくは２個のＲ１ａ置換基で置換されており、記号
【００７９】
【化１２】
0006356364.tif 000013
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１に記載の化合物もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【００８０】
６．Ｒ１が非置換ピリジルである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【００８１】
７．各場合におけるＲ１ａが、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、フェニルまたは式
【００８２】
【化１３】
0006356364.tif 000014
の基から選択され、
式中、記号
【００８３】
【化１４】
0006356364.tif 000015
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【００８４】
８．Ｒ１が、
【００８５】
【化１５】
0006356364.tif 000016
0006356364.tif 000017
0006356364.tif 000018
0006356364.tif 000019
から選択され、式中、記号
【００８６】
【化１６】
0006356364.tif 000020
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【００８７】
９．Ｒ１が、
【００８８】
【化１７】
0006356364.tif 000021
0006356364.tif 000022
から選択され、式中、記号
【００８９】
【化１８】
0006356364.tif 000023
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【００９０】
１０．Ｒ１が、
【００９１】
【化１９】
0006356364.tif 000024
から選択され、式中、記号
【００９２】
【化２０】
0006356364.tif 000025
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態９に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【００９３】
１１．Ｒ１が、
【００９４】
【化２１】
0006356364.tif 000026
から選択され、式中、記号
【００９５】
【化２２】
0006356364.tif 000027
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態９に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【００９６】
１２．Ｒ１が、
【００９７】
【化２３】
0006356364.tif 000028
から選択され、式中、記号
【００９８】
【化２４】
0006356364.tif 000029
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態９に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【００９９】
１３．Ｒ１が、
【０１００】
【化２５】
0006356364.tif 000030
から選択され、式中、記号
【０１０１】
【化２６】
0006356364.tif 000031
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態９に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１０２】
１４．Ｒ１が、
【０１０３】
【化２７】
0006356364.tif 000032
から選択され、式中、記号
【０１０４】
【化２８】
0006356364.tif 000033
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態９に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１０５】
１５．Ｒ２が、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択される、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１０６】
１６．Ｒ２が、−Ｈである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１０７】
１７．Ｒ４が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、インドリル、ナフチルまたはピリジニルであり、そのいずれもが非置換であっても、１、２または３個のＲ４ａ置換基で置換されていてもよい、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１０８】
１８．各場合におけるＲ４ａが、独立して、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１０９】
１９．Ｒ４が、
【０１１０】
【化２９】
0006356364.tif 000034
0006356364.tif 000035
0006356364.tif 000036
0006356364.tif 000037
から選択され、式中、記号
【０１１１】
【化３０】
0006356364.tif 000038
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１１２】
２０．Ｒ４が、１または２個のＲ４ａ置換基で置換されているフェニルである、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１１３】
２１．Ｒ４ａ置換基が、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基である、実施形態２０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１１４】
２２．Ｒ４が、
【０１１５】
【化３１】
0006356364.tif 000039
であり、式中、記号
【０１１６】
【化３２】
0006356364.tif 000040
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態２１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１１７】
２３．Ｒ３が非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、または１もしくは２個のＲ３ａ置換基で置換されているＣ１−Ｃ８アルキルである、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１１８】
２４．Ｒ３が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または
【０１１９】
【化３３】
0006356364.tif 000041
から選択される基から選択され、式中、記号
【０１２０】
【化３４】
0006356364.tif 000042
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態２３に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１２１】
２５．Ｒ３ａが−ＯＨである、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１２２】
２６．Ｒ３が、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基、式−ＮＨ−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）−（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）−Ｑの基または式−（ヘテロシクリル）−Ｑの基から選択され、ここで、−（ヘテロシクリル）−Ｑのヘテロシクリルが５から７個の環員を有し、その１、２または３個が、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、且つ非置換であるか、または１、２または３個のＲ３ｈ置換基で置換されている、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１２３】
２７．Ｑが、ピリミジニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フェニル、テトラヒドロピリミジノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾリルまたはオキセタニルから選択され、且つそのいずれもが非置換であっても、１、２または３個のＲＱ置換基で置換されていてもよい、実施形態２６に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１２４】
２８．Ｑが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６個の環員を有する、単環式ヘテロアリール基であり、且つＱが非置換であるか、または１もしくは２個のＲＱ置換基で置換されている、実施形態２６に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１２５】
２９．Ｑがピリミジニルまたはピリジル基であり、Ｑが非置換であるか、または１もしくは２個のＲＱ置換基で置換されている、実施形態２８に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１２６】
３０．Ｑが、
【０１２７】
【化３５】
0006356364.tif 000043
0006356364.tif 000044
0006356364.tif 000045
から選択され、式中、記号
【０１２８】
【化３６】
0006356364.tif 000046
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１２９】
３１．Ｑが、
【０１３０】
【化３７】
0006356364.tif 000047
であり、式中、記号
【０１３１】
【化３８】
0006356364.tif 000048
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１３２】
３２．Ｑが、
【０１３３】
【化３９】
0006356364.tif 000049
であり、式中、記号
【０１３４】
【化４０】
0006356364.tif 000050
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１３５】
３３．Ｑが、
【０１３６】
【化４１】
0006356364.tif 000051
であり、式中、記号
【０１３７】
【化４２】
0006356364.tif 000052
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１３８】
３４．Ｑが、
【０１３９】
【化４３】
0006356364.tif 000053
であり、式中、記号
【０１４０】
【化４４】
0006356364.tif 000054
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１４１】
３５．Ｑが、
【０１４２】
【化４５】
0006356364.tif 000055
であり、式中、記号
【０１４３】
【化４６】
0006356364.tif 000056
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１４４】
３６．Ｑが、
【０１４５】
【化４７】
0006356364.tif 000057
であり、式中、記号
【０１４６】
【化４８】
0006356364.tif 000058
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１４７】
３７．Ｑが、
【０１４８】
【化４９】
0006356364.tif 000059
であり、式中、記号
【０１４９】
【化５０】
0006356364.tif 000060
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１５０】
３８．Ｑが、
【０１５１】
【化５１】
0006356364.tif 000061
であり、式中、記号
【０１５２】
【化５２】
0006356364.tif 000062
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１５３】
３９．Ｑが、
【０１５４】
【化５３】
0006356364.tif 000063
であり、式中、記号
【０１５５】
【化５４】
0006356364.tif 000064
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１５６】
４０．Ｒ３が、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基である、実施形態１〜２２または２６〜３９のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１５７】
４１．Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの一方が−Ｈであり、他方が−Ｈまたは−ＣＨ３である、実施形態４０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１５８】
４２．Ｒ３が、式−ＮＨ−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基である、実施形態１〜２２または２６−３９のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１５９】
４３．Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの一方が−Ｈであり、他方が−Ｈまたは−ＣＨ３である、実施形態４２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１６０】
４４．Ｒ３が、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑの基である、実施形態１〜２２または２６−３９のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１６１】
４５．Ｒ３ｂおよびＲ３ｃの一方が−Ｈであり、他方が−Ｈまたは−ＣＨ３である、実施形態４４に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１６２】
４６．Ｒ３が、式−（ＣＲ３ｂ＝Ｒ３ｃ）−Ｑの基である、実施形態１〜２２または２６〜３９のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１６３】
４７．Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択される、実施形態４６に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１６４】
４８．Ｒ３が式−（ヘテロシクリル）−Ｑの基であり、ここで、−（ヘテロシクリル）−Ｑのヘテロシクリルが５から７個の環員を有し、その１、２もしくは３個がＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、且つ非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ３ｈ置換基で置換されている、実施形態１〜２２または２６〜３９のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１６５】
４９．Ｒ３が、式
【０１６６】
【化５５】
0006356364.tif 000065
の基であり、式中、記号
【０１６７】
【化５６】
0006356364.tif 000066
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態４８に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１６８】
５０．Ｒ３が式−（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）−（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）−Ｑの基である、実施形態１〜２２または２６−３９のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１６９】
５１．Ｒ３が、式
【０１７０】
【化５７】
0006356364.tif 000067
0006356364.tif 000068
0006356364.tif 000069
0006356364.tif 000070
を有し、式中、記号
【０１７１】
【化５８】
0006356364.tif 000071
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１７２】
５２．Ｒ３が、式
【０１７３】
【化５９】
0006356364.tif 000072
を有し、式中、記号
【０１７４】
【化６０】
0006356364.tif 000073
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１７５】
５３．Ｒ３が、式
【０１７６】
【化６１】
0006356364.tif 000074
を有し、式中、記号
【０１７７】
【化６２】
0006356364.tif 000075
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１７８】
５４．Ｒ３が、式
【０１７９】
【化６３】
0006356364.tif 000076
を有し、式中、記号
【０１８０】
【化６４】
0006356364.tif 000077
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１８１】
５５．Ｒ３が、式
【０１８２】
【化６５】
0006356364.tif 000078
を有し、式中、記号
【０１８３】
【化６６】
0006356364.tif 000079
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１８４】
５６．Ｒ３が、式
【０１８５】
【化６７】
0006356364.tif 000080
を有し、式中、記号
【０１８６】
【化６８】
0006356364.tif 000081
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１８７】
５７．Ｒ３が、式
【０１８８】
【化６９】
0006356364.tif 000082
を有し、式中、記号
【０１８９】
【化７０】
0006356364.tif 000083
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１９０】
５８．Ｒ３が、式
【０１９１】
【化７１】
0006356364.tif 000084
を有し、式中、記号
【０１９２】
【化７２】
0006356364.tif 000085
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１９３】
５９．Ｒ３が、式
【０１９４】
【化７３】
0006356364.tif 000086
を有し、式中、記号
【０１９５】
【化７４】
0006356364.tif 000087
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１９６】
６０．Ｒ３が、式
【０１９７】
【化７５】
0006356364.tif 000088
を有し、式中、記号
【０１９８】
【化７６】
0006356364.tif 000089
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０１９９】
６１．Ｒ３が、式
【０２００】
【化７７】
0006356364.tif 000090
を有し、式中、記号
【０２０１】
【化７８】
0006356364.tif 000091
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２０２】
６２．Ｒ３が、式
【０２０３】
【化７９】
0006356364.tif 000092
を有し、式中、記号
【０２０４】
【化８０】
0006356364.tif 000093
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２０５】
６３．
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；または
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド
である、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２０６】
６４．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２０７】
６５．（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２０８】
６６．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２０９】
６７．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２１０】
６８．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２１１】
６９．（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２１２】
７０．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２１３】
７１．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２１４】
７２．（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２１５】
７３．（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２１６】
７４．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２１７】
７５．（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２１８】
７６．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２１９】
７７．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２２０】
７８．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２２１】
７９．（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２２２】
８０．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２２３】
８１．（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２２４】
８２．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２２５】
８３．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２２６】
８４．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２２７】
８５．（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２２８】
８６．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２２９】
８７．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２３０】
８８．（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２３１】
８９．（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２３２】
９０．
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（（６Ｓ）−３，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（６−クロロ−２−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（１−オキシド−６−フェニル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−フェニル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（５−クロロ−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−（５−クロロ−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
６−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メチルエチル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メチルエチル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メチルエチル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メチルエチル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（６−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（６−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロポキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（メチルアミノ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（２−メトキシエトキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（ジメチルアミノ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ビス（［２Ｈ３］）メチルオキシ）フェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ビス（［２Ｈ３］）メチルオキシ）フェニル）−５−（６−（［２Ｈ３］メトキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（［２Ｈ３］メトキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−エトキシ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−オキソ−１−（１−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−オキソ−１−（１−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（２−ナフタレニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
メチル３−（３−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エチル）スルホニル）アミノ）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンゾエート；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−ブロモフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（４−（３−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−クロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，３−ジメチルフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アセチルフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ’−（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）エチル）スルファミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エテニル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エテニル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
６−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メチルエチル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メチルエチル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（６−シアノ−２−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−（６−シアノ−２−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（６−（１−アゼチジニルカルボニル）−２−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−（６−（１−アゼチジニルカルボニル）−２−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
６−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メチルプロピル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メチルプロピル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（６−（ジフルオロメトキシ）−２−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−（６−（ジフルオロメトキシ）−２−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−４−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−４−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−４−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（（６Ｒ）−３，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピラジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピラジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブテン−２−スルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブテン−２−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−シアノ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロ−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロ−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
２−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−３−オキセタニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−３−オキセタニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−フェニル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
４−（３−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−フェニルプロパンアミド；または
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−フェニルプロパンアミド
である、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。
【０２３３】
９１．別の実施形態において、本発明は、下に列挙される化合物の１つ、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を提供し、化合物は、
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（２−メトキシエトキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロポキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル）−５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロポキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−（（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）−５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（メチルアミノ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（メチルアミノ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（メチルアミノ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−エトキシ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（３，５−ジブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（５−シクロプロピル−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−１−（１−メチルエトキシ）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−１−（１−メチルエトキシ）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシ−１−アゼチジニル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシ−１−アゼチジニル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシ−１−アゼチジニル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシ−１−アゼチジニル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−ヘキシン−２−スルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−ヘキシン−２−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−（メチルアミノ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（６−ブロモ−３−メトキシ−２−ピリジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（４−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−（１−メチルエトキシ）−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−（１−メチルエトキシ）−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−（１−メチルエトキシ）−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−（１−メチルエトキシ）−３−ピペリジンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−１−（１−メチルエトキシ）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−１−（１−メチルエトキシ）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（５−シアノ−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
５−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチル−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）プロピル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピリジンカルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メトキシ−２−ピリジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；または
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド
である。
【０２３４】
９２．一部の実施形態において、本発明は、実施形態９１の化合物もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を提供し、化合物は、
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである。
【０２３５】
９３．一部の実施形態において、本発明は、実施形態９１の化合物もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を提供し、化合物は、
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである。
【０２３６】
９４．実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【０２３７】
９５．α遮断剤、β遮断剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、過分極活性化内向き電流阻害剤、ミオシン活性剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤から選択される治療剤をさらに含む、実施形態９４に記載の医薬組成物。
【０２３８】
９６．アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）から選択される治療剤をさらに含む、請求項９４に記載の医薬組成物。
【０２３９】
９７．有効量の実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物、または実施形態９４に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、心血管状態を処置する方法。
【０２４０】
９８．心血管状態が、心不全である、実施形態９７に記載の方法。
【０２４１】
９９．心血管状態が、駆出率が低下した心不全である、実施形態９７に記載の方法。
【０２４２】
１００．心血管状態が、駆出率が保たれた心不全である、実施形態９７に記載の方法。
【０２４３】
１０１．心血管状態が、慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である、実施形態９７に記載の方法。
【０２４４】
１０２．心血管状態が、急性心不全である、実施形態９７に記載の方法。
【０２４５】
１０３．心血管状態が、高血圧である、実施形態９７に記載の方法。
【０２４６】
１０４．心血管状態に罹患した対象における心臓収縮を改善する方法であって：有効量の実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物、または実施形態９４に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含み、投与後に心臓収縮が改善する、方法。
【０２４７】
１０５．心血管状態に罹患した対象における駆出率を上昇させる方法であって：有効量の実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物、または実施形態９４に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含み、投与後に対象における駆出率が上昇する、方法。
【０２４８】
１０６．有効量の実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物、または実施形態９４に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、ＡＰＪ受容体を活性化することが望ましい場合に、対象における状態を処置する方法。
【０２４９】
１０７．状態が、肥満または糖尿病である、実施形態１０６に記載の方法。
【０２５０】
１０８．状態が、糖尿病性腎症または慢性腎臓疾患である、実施形態１０６に記載の方法。
【０２５１】
１０９．少なくとも１つの追加の治療剤を対象に投与するステップを含み、追加の治療剤が、α遮断剤、β遮断剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、過分極活性化内向き電流阻害剤、ミオシン活性剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤から選択される、実施形態９７〜１０８のいずれか１つに記載の方法。
【０２５２】
１１０．少なくとも１つの追加の治療剤を対象に投与するステップを含み、追加の治療剤が、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）から選択される、実施形態９７〜１０８のいずれか１つに記載の方法。
【０２５３】
１１１．心血管状態の処置に使用するための、実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物、または実施形態９４に記載の医薬組成物。
【０２５４】
１１２．心血管状態が、心不全である、実施形態１１１に記載の化合物。
【０２５５】
１１３．心血管状態が、駆出率が低下した心不全である、実施形態１１１に記載の化合物。
【０２５６】
１１４．心血管状態が、駆出率が保たれた心不全である、実施形態１１１に記載の化合物。
【０２５７】
１１５．心血管状態が、慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である、実施形態１１１に記載の化合物。
【０２５８】
１１６．心血管状態が、急性心不全である、実施形態１１１に記載の化合物。
【０２５９】
１１７．心血管状態が、高血圧である、実施形態１１１に記載の化合物。
【０２６０】
１１８．ＡＰＪ受容体の活性化に使用するための、またはＡＰＪ受容体の活性化が望ましい場合の状態の処置をするための、実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物、または実施形態９４に記載の医薬組成物。
【０２６１】
１１９．状態が、肥満または糖尿病である、実施形態１１８に記載の化合物。
【０２６２】
１２０．状態が、糖尿病性腎症または慢性腎臓疾患である、実施形態１１８に記載の化合物。
【０２６３】
１２１．心血管状態を処置する医薬の調製における、実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物の使用。
【０２６４】
１２２．α遮断剤、β遮断剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、過分極活性化内向き電流阻害剤、ミオシン活性剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤から選択される治療剤をさらに含む、実施形態１２１に記載の使用。
【０２６５】
１２３．アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）から選択される治療剤をさらに含む、実施形態１２１に記載の使用。
【０２６６】
１２４．心血管状態が、心不全である、実施形態１２１に記載の使用。
【０２６７】
１２５．心血管状態が、駆出率が低下した心不全である、実施形態１２１に記載の使用。
【０２６８】
１２６．心血管状態が、駆出率が保たれた心不全である、実施形態１２１に記載の使用。
【０２６９】
１２７．心血管状態が、慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である、実施形態１２１に記載の使用。
【０２７０】
１２８．心血管状態が、急性心不全である、実施形態１２１に記載の使用。
【０２７１】
１２９．心血管状態が、急性心不全である、実施形態１２１に記載の使用。
【０２７２】
１３０．ＡＰＪ受容体を活性化するための、または、ＡＰＪ受容体を活性化することが望ましい場合の状態を処置するための医薬の調製における、実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物の使用。
【０２７３】
１３１．状態が、肥満または糖尿病である、実施形態１３０に記載の使用。
【０２７４】
１３２．状態が、糖尿病性腎症または慢性腎臓疾患である、実施形態１３０の使用。
【０２７５】
１３３．実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を含む、心血管疾患に対する処置レジメン。
【０２７６】
１３４．α遮断剤、β遮断剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、過分極活性化内向き電流阻害剤、ミオシン活性剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤から選択される治療剤をさらに含む、実施形態１３３に記載の処置レジメン。
【０２７７】
１３５．アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、またはアンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）から選択される治療剤をさらに含む、実施形態１３３に記載の処置レジメン。
【０２７８】
１３６．実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を含む、キット。
【０２７９】
１３７．α遮断剤、β遮断剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、過分極活性化内向き電流阻害剤、ミオシン活性剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤から選択される治療剤をさらに含む、実施形態１３６に記載のキット。
【０２８０】
１３８．アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、またはアンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）から選択される治療剤をさらに含む、実施形態１３６に記載のキット。
【０２８１】
１３９．別の実施形態において、本発明は、式Ｖ：
【化８１】
0006356364.tif 000094
の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を提供し、
式中：
Ｒ１は、非置換ピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ−オキシドであるか、または１、２、３または４個のＲ１ａ置換基で置換されているピリジル、ピリドニル、もしくはピリジンＮ−オキシドであり；
各場合におけるＲ１ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）、またはヘテロシクリル基から選択され、ここで−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）のヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員環であり；
Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１、２または３個のＲ３ａ置換基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキル、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基、式−ＮＨ−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）−（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）−Ｑの基または式−（ヘテロシクリル）−Ｑの基から選択され、ここで、−（ヘテロシクリル）−Ｑのヘテロシクリルは、５から７個の環員を有し、その１、２または３個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、且つ非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ３ｈ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ３ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｆおよびＲ３ｇは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
各場合におけるＲ３ｈは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、またはオキソから選択され；
Ｑは、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する３から７員のヘテロシクリル基であり、ここで、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１、２、３もしくは４個のＲＱ置換基で置換されており；
各場合におけるＲＱは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニル、またはヘテロアリール基から選択され、前記Ｑヘテロシクリル基は、１個のオキソ置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ４ａ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ４ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され、前記ヘテロシクリルＲ４基は、１個のオキソ置換基でさらに置換されてよい。
【０２８２】
１４０．化合物が、実施形態２〜６２のいずれか１つに記載のＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ４、Ｒ４ａ、ＱまたはＲＱ、値または値の組合せを有する、実施形態１３９の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【０２８３】
１４１．別の実施形態において、本発明は、式ＶＩ：
【化８２】
0006356364.tif 000095
の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を調製する方法を提供し、この方法は：
ａ）酸または塩基の存在下で、式Ｖ
【化８３】
0006356364.tif 000096
の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を環化して、式ＶＩの化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を形成するステップを含み、
式中：
Ｒ１は、非置換ピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ−オキシドであるか、または１、２、３または４個のＲ１ａ置換基で置換されているピリジル、ピリドニル、もしくはピリジンＮ−オキシドであり；
各場合におけるＲ１ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）、またはヘテロシクリル基から選択され、ここで−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）のヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員環であり；
Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、１、２または３個のＲ３ａ置換基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキル、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基、式−ＮＨ−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）−（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）−Ｑの基、式−（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）−Ｑの基または式−（ヘテロシクリル）−Ｑの基から選択され、ここで、−（ヘテロシクリル）−Ｑのヘテロシクリルは、５から７個の環員を有し、その１、２または３個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、且つ非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ３ｈ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ３ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ３ｆおよびＲ３ｇは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
各場合におけるＲ３ｈは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、またはオキソから選択され；
Ｑは、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する３から７員のヘテロシクリル基であり、ここで、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１、２、３もしくは４個のＲＱ置換基で置換されており；
各場合におけるＲＱは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニル、またはヘテロアリール基から選択され、前記Ｑヘテロシクリル基は、１個のオキソ置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ４ａ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ４ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され、前記ヘテロシクリルＲ４基は、１個のオキソ置換基でさらに置換されてよい。
【０２８４】
１４２．Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ４、Ｒ４ａ、ＱまたはＲＱ、値または値の組合せが、実施形態２〜６２のいずれか１つに記載のいずれかである、実施形態１４１に記載の方法。
【０２８５】
１４３．環化するステップが、酸または塩基の存在下で、式Ｖの化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を加熱するステップをさらに含む、実施形態１４１または実施形態１４２に記載の方法。
【０２８６】
１４４．式Ｖの化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を加熱するステップが、前記化合物を５０℃から１００℃の温度に加熱するステップを含む、実施形態１４３に記載の方法。
【０２８７】
１４５．式Ｖの化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を加熱するステップが、前記化合物を６０℃から８５℃の温度に加熱するステップを含む、実施形態１４３に記載の方法。
【０２８８】
１４６．式Ｖの化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を環化するステップが、塩基の存在下で行われる、実施形態１４１〜１４５のいずれか１つに記載の方法。
【０２８９】
１４７．塩基が金属水酸化物である、実施形態１４１〜１４６のいずれか１つに記載の方法。
【０２９０】
１４８．金属水酸化物が、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨから選択される、実施形態１４７に記載の方法。
【０２９１】
１４９．環化するステップが、アルコール溶媒中で実行される、実施形態１４６〜１４８のいずれか１つに記載の方法。
【０２９２】
１５０．アルコールがイソプロパノールである、実施形態１４９に記載の方法。
【０２９３】
１５１．環化するステップが、酸の存在下で、式Ｖの化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を加熱するステップをさらに含む、実施形態１４１〜１４５のいずれか１つに記載の方法。
【０２９４】
１５２．酸が、スルホン酸、カルボン酸、ポリリン酸、リン酸、硫酸または塩酸から選択される、実施形態１５１に記載の方法。
【０２９５】
１５３．スルホン酸がメタンスルホン酸である、実施形態１５２に記載の方法。
【０２９６】
１５４．酸が、トリフルオロ酢酸、酢酸またはトリクロロ酢酸である、実施形態１５２に記載の方法。
【０２９７】
１５５．環化するステップが、環式エーテル、非環式エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中で実行される、実施形態１５１〜１５４のいずれか１つに記載の方法
【０２９８】
１５６．環化するステップが、環式エーテル中で実行される、実施形態１５５に記載の方法。
【０２９９】
１５７．環式エーテルが、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランまたは１，４−ジオキサンから選択される、実施形態１５６に記載の方法。
【０３００】
１５８．環式エーテルが１，４−ジオキサンである、実施形態１５６に記載の方法。
【０３０１】
１５９．別の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩ：
【化８４】
0006356364.tif 000097
の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩を提供し、
式中：
Ｒ３ｅ’は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３ｇ’は−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｑ’は、１、２または３個のＮヘテロ原子を有する単環式６員のヘテロアリール基であり、ここで、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または１、２、３もしくは４個のＲＱ’置換基で置換されており；
各場合におけるＲＱ’は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ペルハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される。
【０３０２】
１６０．Ｑ’が、非置換であるか、または１もしくは２個のＲＱ’置換基で置換されているピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基から選択される、実施形態１５９に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【０３０３】
１６１．Ｑ’が、
【化８５】
0006356364.tif 000098
から選択され、
式中、記号
【化８６】
0006356364.tif 000099
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１５９に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【０３０４】
１６２．Ｑ’が、
【化８７】
0006356364.tif 000100
から選択され、
式中、記号
【化８８】
0006356364.tif 000101
が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１５９の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【０３０５】
１６３．Ｒ３ｅ’が−ＣＨ３である、実施形態１５９〜１６２のいずれか１つに記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【０３０６】
１６４．Ｒ３ｇ’が−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施形態１５９〜１６３のいずれか１つに記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【０３０７】
１６５．Ｒ３ｇ’が−ＣＨ３である、実施形態１６４に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【０３０８】
１６６．Ｒ３ｇ’が、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である、実施形態１５９〜１６３のいずれか１つに記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【０３０９】
１６７．Ｒ３ｇ’が、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３または−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される、実施形態１６６に記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【０３１０】
１６８．化合物が、
【化８９】
0006356364.tif 000102
から選択される、実施形態１５９〜１６２のいずれか１つに記載の化合物、その塩、その互変異性体または互変異性体の塩。
【０３１１】
さらに他の実施形態において、本発明は、実施形態１６８に記載の化合物のいずれか１つを提供する。
【０３１２】
一部の実施形態において、化合物は塩である。このような塩は、無水であってもよく、水和物として水を伴ってもよい。一部の実施形態において、化合物は、塩基として、または酸としてニュートラル型であってよい。
【０３１３】
化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供される。そのような一部の実施形態では、化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物は、ＡＰＪ受容体を活性化する、心血管状態または他の状態、例えば肥満または糖尿病の処置に有効な量で存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口送達用に製剤される一方、他の実施形態では、医薬組成物は、静脈内送達用に製剤される。一部の実施形態において、医薬組成物は、１日１回または１日４回の経口投与用に製剤され、そのような一部の製剤では、活性成分の有効量が５ｍｇから６０ｍｇ、６ｍｇから５８ｍｇ、１０ｍｇから４０ｍｇ、１５ｍｇから３０ｍｇ、１６ｍｇから２５ｍｇ、１７ｍｇから２０ｍｇに及ぶ場合、錠剤である。そのような一部の組成物では、活性成分の量は１７ｍｇである。
【０３１４】
一部の実施形態において、対象は哺乳類である。そのような一部の実施形態において、哺乳類はげっ歯類である。他のそのような実施形態において、哺乳類はイヌである。さらに他の実施形態において、対象は霊長類であり、そのような一部の実施形態では、ヒトである。
【０３１５】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物または製剤は、単位剤形で簡便に提示することができ、当業界で周知の方法のいずれかにより調製できる。すべての方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と合わせるステップを含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方に、均一および密接に合わせることにより調製され、次いで、必要な場合は、生成物を望ましい製剤に成形する。医薬組成物には、活性な目的化合物が、疾患のプロセスまたは状態に望ましい効果を生むのに十分な量で含まれる。
【０３１６】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適している形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは粒剤、エマルション剤、ハードもしくはソフトカプセル剤またはシロップ剤もしくはエリキシル剤であってよい。経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物を製造するための、当技術分野で公知のいかなる方法に従っても調製できる。そのような組成物は、医薬として洗練され、口当たりのよい調製物を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から選択される１つ以上の作用剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適し、非毒性で医薬として許容される他の賦形剤との混和物中に、活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例として炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアおよび滑沢剤、例としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石であってよい。錠剤は、コーティングされていなくても、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり作用を持続させる公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、時間を遅延させる材料、例としてモノステアリン酸グリセリル、またはジステアリン酸グリセリルが用いられ得る。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６０，４５２号および第４，２６５，８７４号に記載されている技術によってもコーティングして、制御放出用の浸透圧治療錠剤を形成することができる。
【０３１７】
経口使用の製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル剤、または、活性成分が、水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセル剤としても提示することができる。
【０３１８】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適している賦形剤との混和物中に活物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散剤または湿潤剤は、天然起源ホスファチド、例えばレシチンもしくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンまたはエチレンオキシドと、長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールまたはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートまたはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。水性懸濁液剤は、１つ以上の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤および１つ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有してよい。
【０３１９】
油性懸濁液剤は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油中に、または鉱油、例えば流動パラフィン中に活性成分を懸濁することにより製剤され得る。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。甘味剤、例えば上記のものおよび香味剤は、口当たりのよい経口調製物を得るために加えてよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を加えることにより保存できる。
【０３２０】
水を加えることによる水性懸濁液剤の調製に適している分散性散剤および粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の防腐剤との混和物中に活性成分を備える。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で既に言及されたものにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在してよい。
【０３２１】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然起源ゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然起源ホスファチド、例えばダイズ、レシチンおよびエステルまたは脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステル、例としてソルビタンモノオレエート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルション剤は甘味剤および香味剤も含有してよい。
【０３２２】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤され得る。このような製剤は、鎮痛薬、防腐剤および香味剤および着色剤も含有してよい。
【０３２３】
医薬組成物は、無菌注入可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液剤は、上で言及された適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤され得る。無菌注入可能な調製物は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤として、無菌注入可能な液剤または懸濁液剤であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、用いられ得るものは、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁剤媒体として従来通り用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む、いかなる無菌不揮発性油も用いてよい。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸では、注入可能な調製物における使用が見出される。
【０３２４】
医薬組成物は、薬物を直腸投与するために坐剤の形態でも投与してよい。こうした組成物は、薬物を、普通の温度で固体であるが直腸温度で液体であり、ひいては、直腸で溶融して薬物を放出する刺激の少ない適切な賦形剤と混合することにより調製できる。そのような材料は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。
【０３２５】
局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤または懸濁液剤などが用いられる。本明細書で使用されているように、局所塗布は、マウスウォッシュおよびうがい薬の使用を含むことも意味する。
【０３２６】
本発明の化合物は、投与して、患者の内部で化合物を全身へ分散させることができる。したがって、一部の実施形態において、本発明の化合物は、体に全身効果を生むために投与される。
【０３２７】
上で指し示されているように、本発明の化合物は、経口、粘膜（舌下、口腔内、直腸、経鼻または経膣を含む。）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内または静脈内を含む。）、経皮または局所投与により投与され得る。一部の実施形態において、本発明の化合物は、粘膜（舌下、口腔内、直腸、経鼻または経膣を含む。）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内または静脈内を含む。）、経皮または局所投与により投与され得る。他の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与により投与される。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与によっては投与されない。
【０３２８】
当業者には容易にわかるように、様々な治療有効量が、様々な状態に適用可能になり得る。同様に、そのような状態を処置または防ぐのに十分であるが、従来の治療法に伴う副作用を引き起こすのに不十分、またはそれを低下させるのに十分な量も、上に記載されている投与量および投与回数スケジュールにより包含される。
【０３２９】
本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物では、いくつかの状態の処置における使用が見出される。例えば、一部の実施形態において、本発明は、心血管状態に罹患した対象の処置において、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を使用または投与するステップを含む、方法または使用を含む。一部の実施形態において、心血管状態は、冠動脈性心疾患、卒中、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全、心筋症、心筋梗塞、心臓手術後の心筋リモデリング、心臓弁膜症、本態性高血圧、肺高血圧症、門脈高血庄症、収縮期高血圧を含む高血圧、大動脈瘤、例えば腹部大動脈瘤、または好転した不整脈を含む心房細動を含むが、それらに限定されない。一部の実施形態において、心血管状態は心不全である。そのような一部の実施形態では、心不全は、駆出率が低下した心不全である一方、他の実施形態では、駆出率が保たれた心不全である。他のそのような実施形態において、対象は収縮期心不全または慢性拡張期心不全を有する可能性があり、したがって、心臓収縮機能不全を有する心不全患者の処置、および心臓拡張機能不全を有する心不全患者の処置において有用である。一部の実施形態において、心血管状態は、急性心不全であり得る一方、他の実施形態において、心血管状態は高血圧である。
【０３３０】
先に述べた通り、本発明の化合物は、いくつかの疾患および障害を処置するために使用できる。したがって、一部の実施形態において、本発明は、対象における急性非代償性心不全、慢性心不全、肺高血圧症、心房細動、ブルガダ症候群、心室頻拍、アテローム性動脈硬化、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水貯留、糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷、日焼け、浮腫および子癇前症から選択される疾患または障害を処置する方法を提供する。このような方法は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、それらの混合物またはこれらのいずれかを含む医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０３３１】
一部の実施形態において、本発明は、心血管状態に罹患した対象における心臓収縮を改善する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を、対象に投与するステップを含む。心臓収縮の改善は、心不全患者を処置する方法に有意な改善を引き起こし得る。
【０３３２】
一部の実施形態において、本発明は、心血管状態に罹患した対象における心臓弛緩を改善する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を、対象に投与するステップを含む。心臓弛緩の改善は、心不全患者を処置する方法に有意な改善を引き起こし得る。
【０３３３】
一部の実施形態において、本発明は、心血管状態に罹患した対象における心室動脈カップリングを改善する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を、対象に投与するステップを含む。心室動脈カップリングの改善は、心不全患者を処置する方法に有意な改善を引き起こし得る。
【０３３４】
一部の実施形態において、本発明は、心血管状態に罹患した対象における駆出率を上昇させる方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を、対象に投与するステップを含む。
【０３３５】
本発明の化合物では、心臓弛緩の改善における有望な利益も見出され、ひいては特定の心不全患者の処置における実用性が見出される。したがって、本発明の化合物では、一部の実施形態において、変力機能の改善における実用性が見出され、変弛緩機能の改善における実用性も見出される。
【０３３６】
一部の実施形態において、本発明は、ＡＰＪ受容体を活性化することが望ましい場合に、対象における状態を処置する方法を提供する。このような方法は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を、対象に投与するステップを含む。そのような一部の実施形態では、状態は、肥満または糖尿病である一方、他の実施形態では、状態は糖尿病性腎症または慢性腎臓疾患である。そのような一部の実施形態では、状態はＩＩ型糖尿病である。別の実施形態において、状態は、心臓性消耗（ｃａｒｄｉａｃ  ｗａｓｔｉｎｇ）である。
【０３３７】
本発明の化合物では、いくつかの他の状態の処置における実用性が見出される。例えば、本発明の化合物では、腎灌流、高血糖、水利尿および利尿に関連した状態を有する患者の処置における実用性が見出される。一部の実施形態において、本発明は、こうしたある対象を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を、対象に投与するステップを含む。本発明の化合物では、さらに、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）の調節およびアンギオテンシン受容体（ＡＴ１Ｒ）の調節における実用性が見出される。
【０３３８】
本発明の化合物では、いくつかの他の状態の処置、または望ましい転帰もしくは結果の結実における実用性が見出される。例えば、本発明の化合物では、幹細胞、より具体的には心幹細胞（ｃａｒｄｉａｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ）、より一層具体的には内在性心幹細胞の活性化における実用性が見出せる。したがって、本発明の化合物では、ヒト患者のような対象での、心臓幹細胞（ｈｅａｒｔ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ）の活性化における実用性が見出せる。本発明の化合物では、組織の再生、および骨髄由来間葉系幹細胞を伴う細胞のような細胞を移植した後での機能回復の補助における実用性がさらに見出せる。本発明の化合物では、心幹細胞増殖の増加における実用性も見出せ、心筋梗塞に罹患した患者においてそのようにするために使用できる。別の例として、本発明の化合物では、梗塞サイズの減少、心臓の修復の促進、ならびに対象の心筋梗塞後の幹細胞およびプロジェネイターの活性化における実用性が見出せる。さらに別の例として、本発明の化合物は、心臓バイパス手術または心臓移植の手順のような手術中に、再灌流傷害を抑制させる治療法（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）として使用できる。一部の実施形態において、本発明は、こうしたある対象を処置する方法、または対象における状態を改善する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を、対象に投与するステップを含む。
【０３３９】
本発明の一部の方法は、本発明の化合物および追加の治療剤を投与するステップを含む（すなわち、本発明の化合物以外の治療剤。）。したがって、本発明の化合物は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて使用できる。追加の治療剤の例は、抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗新生物剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤および他の抗癌剤、免疫調節剤、α−インターフェロン、β−インターフェロン、アルキル化剤、ホルモンおよびサイトカインを含むが、それらに限定されない。一実施形態において、本発明は、慢性心不全または高血圧を有する対象を処置するために使用される、追加の治療剤の投与を包含する。
【０３４０】
上に記載した本発明の一部の方法は、本発明の化合物および追加の治療剤の投与（すなわち、本発明の化合物以外の治療剤。）を含む。一部の実施形態において、本発明は、慢性心不全または高血圧を有する対象を処置するために使用される、追加の治療剤の投与を包含する。一部の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物および治療剤、例えば、それらに限定されないが、α遮断剤、β遮断剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、過分極活性化内向き電流阻害剤、ミオシン活性剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、血管拡張剤、アルドステロンアンタゴニスト、ナトリウム利尿薬、塩利尿薬、中枢作用高血圧剤、アルドステロンシンターゼ阻害剤またはエンドセリン受容体アンタゴニストの使用を含む、方法または使用を含む。一部の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物およびα遮断剤、β遮断剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、過分極活性化内向き電流阻害剤、ミオシン活性剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤から選択される治療剤の使用を含む、方法または使用を含む。そのような一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物および追加の治療剤、例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、またはアンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）を投与するステップを含む方法を含む。したがって、そのような一部の実施形態では、追加の治療剤は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である一方、他方ではアンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）である。他のそのような実施形態では、本発明は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物および追加の治療剤、例えば中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤を投与するステップを含む方法を含む。他のそのような実施形態において、本発明は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物および追加の治療剤、例えば過分極活性化内向き電流阻害剤を投与するステップを含む方法を含む。一部の実施形態において、使用する方法は、２つ以上の追加の治療剤を含み得る。例えば、一部の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物ならびに追加の治療剤、例えばＡＣＥ阻害剤およびＮＥＰ阻害剤を含み得る。
【０３４１】
治療剤、例えばα遮断剤は、本発明の化合物と一緒に使用してよい。α遮断剤の例は、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシンおよびテラゾシンならびに医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。
【０３４２】
治療剤、例えばβ遮断剤は、本発明の化合物と一緒に使用してよい。β遮断剤の例は、アセブトロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、ブプラノロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、メピンドロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、タリプロロールおよび医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。
【０３４３】
カルシウムチャネル遮断剤も、本発明の化合物と一緒に治療剤として使用してよい。カルシウムチャネル遮断剤の例は、ジヒドロピリジン系（ＤＨＰ系）および非ＤＨＰ系を含むが、それらに限定されない。ＤＨＰ系の例は、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、リオシジンおよび医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。非ＤＨＰ系の例は、アニパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、チアパミル、ベラパミルおよび医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。
【０３４４】
利尿剤も、本発明の化合物と一緒に使用してよい。例は、チアジド誘導体、例えば、以下に限定されないがアミロリド、クロルタリドン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジドおよびメチルクロルチアジドならびに医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。
【０３４５】
中枢作用高血圧剤も、本発明の化合物と一緒に使用してよい。例は、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドーパおよび医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。
【０３４６】
ＡＣＥ阻害剤は、本発明の化合物と一緒に使用してよい。使用できるＡＣＥ阻害剤の例は、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナザプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルおよびゾフェノプリルならびに医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。いくつかのＡＣＥ／ＮＥＰデュアル阻害剤の例は、オマパトリラート、ファシドトリルおよびファシドトリラート、ならびに医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。
【０３４７】
ＡＲＢも、本発明の化合物と一緒に治療剤として使用してよい。ＡＲＢの例は、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンならびに医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。いくつかのＡＲＢ／ＮＥＰデュアル阻害剤の例は、バルサルタンおよびサクビトリルの組合せならびに医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。
【０３４８】
ＮＥＰ阻害剤も、本発明の化合物と一緒に治療剤として使用してよい。ＮＥＰ阻害剤の例は、サクビトリルおよび医薬として許容されるその塩を含むが、それらに限定されない。
【０３４９】
アルドステロンシンターゼ阻害剤も、本発明の化合物と組み合わせて治療剤として使用してよい。アルドステロンシンターゼ阻害剤の例は、アナストロゾール、ファドロゾールおよびエキセメスタンならびに医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。
【０３５０】
エンドセリンアンタゴニストは、本発明の化合物と一緒に使用してよい別の治療剤である。例は、ボセンタン、エンラセンタン、アトラセンタン、ダルセンタン、マシテンタン、シタキセンタンおよびテゾセンタンならびに医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。
【０３５１】
過分極活性化内向き電流（Ｉｆ）阻害剤も、本発明の化合物と一緒に使用してよい。過分極活性化内向き電流阻害剤の例は、イバブラジンおよび医薬として許容されるその塩である。
【０３５２】
ミオシン活性化物質も、本発明の化合物と一緒に使用してよい。ミオシン活性化物質の例は、心臓のミオシン活性化物質を含む。
【０３５３】
本出願の目的のために、本発明の治療剤以外の治療剤は、化合物、例えば、投与後に治療剤に変換される公知のプロドラッグを含むことが認識されるはずである。例えば、抗新生物活性がないが、投与後に体内で抗新生物剤に変換される化合物は、本発明の化合物と合わせて投与され得る。別の例として、サクビトリルは、エステラーゼによる脱エチル化でサクビトリラートに変換されるプロドラッグであるが、本出願の目的のためのＮＥＰ阻害剤とみなされる。
【０３５４】
組合せとして投与される場合、治療剤は、同時もしくは異なる時間に連続して投与される別々の組成物として製剤しても、治療剤は、単一組成物として得てもよい。本発明の化合物および別の医薬品の使用を定義する際に、「併用療法」（または「組合せ療法」）という語句は、薬物の組合せに有益な効果を挙げるレジメンにおいて、連続手段での各作用剤の投与を含むよう意図されており、同様に、実質的に同時手段、例えば一定比のこうした活性剤を有する単一のカプセル剤、または各作用剤に対して別々の、複数のカプセル剤での、こうした作用剤の共投与を含むよう意図されている。具体的に、本発明の化合物の投与は、心血管状態の予防または処置において、当業者に公知の追加治療法と一緒であってよい。
【０３５５】
一定用量として製剤される場合、そのような組み合わせた生成物は、許容される投与量の範囲内で本発明の化合物を用いる。本明細書に記載されているいずれの実施形態の化合物も、組み合わせた製剤が不適切な場合は、心血管状態、例えば心不全および高血圧の処置に使用するための公知の作用剤と連続して投与してよい。本発明の化合物は、公知の治療剤の投与前に、それと同時にまたはその投与後に投与されてもよいので、本発明は、投与の順序に関して限定されない。
【０３５６】
本発明は、以下の実施例を参照することによりさらに説明され、この実施例は、請求されている発明を例示するよう意図されているが、決してそれを限定しない。
【実施例】
【０３５７】
別段の断りがない限り、材料はすべて商用供給業者から得て、さらに精製することなく使用した。無水溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から得て、直接使用した。空気または湿度感受性試薬を伴う反応は、すべて窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。純度は、２５４ｎｍおよび２１５ｎｍでＵＶ検出を用いるＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズの高速液体クロマトグラフィー  （ＨＰＬＣ）システムを使用して測定した（システムＡ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８  ４．６×１５０ｍｍ、５ミクロン、１．５ｍＬ／分において１５分間で、０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の５から１００％ＡＣＮ、；システムＢ：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、４．６×７５ｍｍ、１．０ｍＬ／分において１２分間で、０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ中の１０から９０％ＡＣＮ。）。シリカゲルクロマトグラフィーを、予充填シリカゲルカートリッジ（ＢｉｏｔａｇｅまたはＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ）を用いて、一般的に行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、周囲温度にてＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−４００（４００ＭＨｚ）分光計またはＶａｒｉａｎ４００ＭＨｚ分光計で記録した、または、ＮＭＲスペクトルを１０μＬ  Ｐｒｏｔａｓｉｓ  ＣａｐＮＭＲフロープローブを使用して５００．１３ＭＨｚのプロトン周波数で作動する、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計で収集した。Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｗｅｒ（商標）Ｓａｍｐｌｅ  ＭａｎａｇｅｒおよびＣＴＣ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄにより作られたＷａｔｅｒｓ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ（モデル２７７７）で構成されるＰｒｏｔａｓｉｓ  Ｏｎｅ−Ｍｉｎｕｔｅ  ＮＭＲ（商標）Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して、フロープローブにＮＭＲ試料を送達した。観察したプロトンはすべて、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または、指示された適切な溶媒の別の内部参照からの１００万分の１（ｐｐｍ）ダウンフィールドとして報告した。データは、以下のように報告されている：化学シフト、多重性（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重線）、結合定数およびプロトンの数。２５４ｎｍおよび２１５ｎｍでのＵＶ検出、および低共鳴エレクトロスプレーモード（ＥＳＩ）を用いた、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ−ＭＳで、低分解能質量スペクトル（ＭＳ）データを測定した。
【０３５８】
以下の略語は、様々な試薬および溶媒を指すために使用される：
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡｃＯＨ  酢酸
ＣＶ  カラム容積
ｄ  日
ＤＡＳＴ  三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＩＰＡ  イソプロパノール
ｍｉｎ  分
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＴＢＥ  メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリドン
ＲＴ  室温
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＭＥ  ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＳ  ｔ−ブチルジメチルシラン
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０３５９】
本明細書において、「AND」あるいは「and」との標記は「および」を意味し、「or」あるいは「OR」との表記は、「または」を意味する。
【０３６０】
［実施例１］
２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼンの調製
【０３６１】
【化９０】
0006356364.tif 000103
２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン、実施例１．０。  ２，６−ジメトキシアニリン（５００ｇ、３．２５ｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５．０Ｌ）中溶液に、２，６−ルチジン（１．５Ｌ、１３．０ｍｏｌ、４当量）を加えた。反応混合物を０℃（内部温度）に冷却し、ＣＳＣｌ２（３７４ｍＬ、４．８８ｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上で精製して、表題化合物１．０である２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼンを白色固体（１．０６ｇ、２．８０ｍｏｌ、８６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，６Ｈ）。
【０３６２】
下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例１．０の手順に従って合成した。
【０３６３】
【表１】
0006356364.tif 000104
【０３６４】
［実施例１．３］
３−イソチオシアナト−１−メチル−１Ｈ−インドールの調製
【０３６５】
【化９１】
0006356364.tif 000105
ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルバメート、実施例１．３１：  １−メチルインドール−３−カルボン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）（１０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（７．９ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてジフェニルホスホリルアジド（１２．３ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３６時間撹拌し、その後、反応物を真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブタノール（５４．６ｍＬ）中に入れた。反応物を週末にわたって９０℃でさらに撹拌した。その後、水を反応物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲル上で精製して、１．３１（７．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
【化９２】
0006356364.tif 000106
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−アミン、実施例１．３２：  １．３１（７．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（９６ｍＬ）中撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（２８．８ｍＬ）を加えた。次いで反応物を７日間撹拌した。その後、混合物を真空下で部分的に濃縮して沈殿物を形成し、この沈殿物を濾別した。固体１．３２（１．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）をさらには精製せずに次のステップに供した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
【化９３】
0006356364.tif 000107
３−イソチオシアナト−１−メチル−１Ｈ−インドール、実施例１．３：  １，１”−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１．６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１７．１ｍＬ）中撹拌溶液に、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−アミン１．３２（１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７．１ｍＬ）中溶液を４０分間かけて室温で添加漏斗により加えた。反応物を１６時間さらに撹拌した。その後、反応物を真空下で濃縮し、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム上で精製し、１．３を白色固体（１．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、７８％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
［実施例１．４］
２−イソチオシアナト−１，３−ジ（［２Ｈ３］メトキシ）ベンゼンの調製
【０３６９】
【化９４】
0006356364.tif 000108
ステップ１：２−ブロモ−１，３−ジ（［２Ｈ３］メトキシ）ベンゼン、実施例１．４１。  ２−ブロモレソルシノール（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ  Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．８２８ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル−Ｄ３（０．９８８ｍＬ、１５．８７ｍｍｏｌ、ＩｓｏＴｅｃ）を加えた。反応物をＮ２下において室温で２０時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２  ０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、２−ブロモ−１，３−ジ（［２Ｈ３］メトキシ）ベンゼン（１．４１、１．０６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。
【０３７０】
ステップ２：２−アミノ−１，３−ジ（［２Ｈ３］メトキシ）ベンゼン、実施例１．４２。  ２−ブロモ−１，３−ジ（［２Ｈ３］メトキシ）ベンゼン（実施例１．４１、９６０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９７３ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３７９ｍｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１６４ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（１０ｍＬ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１６６ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。明るい青色の懸濁液にアルゴンを５分間スパージし、次いでフラスコに、空気冷却された凝縮器を取り付け、８０℃の油浴中で加熱し、Ｎ２下において１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、反応物を６５℃の油浴中で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加えた。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、アミンを黄褐色泡状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、０〜１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘプタン）による精製により、２−アミノ−１，３−ジ（［２Ｈ３］メトキシ）ベンゼン（１．４２、４００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄褐色泡状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
２−イソチオシアナト−１，３−ジ（［２Ｈ３］メトキシ）ベンゼン、実施例１．４。  室温のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−１，３−ジ（［２Ｈ３］メトキシ）ベンゼン（１．４２、４００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに、１，１”−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（６１３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下において室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を１０ｍＬまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製して、１．４（４８０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
［実施例１．５］
１，３−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−イソチオシアナトベンゼンの調製
【０３７３】
【化９５】
0006356364.tif 000109
ステップ１：２−ブロモ−１，３−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンゼン  １．５１。  ２−ブロモレソルシノール（１．０７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ  Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸セシウム（５．５３ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（２．５９ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物をＮ２下において１００℃の油浴中で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、２−ブロモ−１，３−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１．５１、６８０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率４１．６％）を透明な無色油状物として得た。
【０３７４】
ステップ２：２，６−ビス（ジフルオロメトキシ）アニリン  １．５２。２−ブロモ−１，３−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１．５１、４１０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（５４．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２７７ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）および（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（５６．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加え、反応混合物をＮ２下で撹拌し、Ａｒで１０分間脱気した。ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２，シクロヘキサンジアミン（４４．７μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、青色懸濁液を８０℃の油浴中で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、９：１の飽和塩化アンモニウム：水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）水溶液中に希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、９：１の飽和塩化アンモニウム：水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、茶褐色油状物（１．５２）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。上記の油状物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、水（２ｍＬ）およびトリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下において室温で４時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、２，６−ビス（ジフルオロメトキシ）アニリン（１．５２、１０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２つのステップを経て収率３３％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
ステップ３：１，３−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−イソチオシアナトベンゼン  １．５。室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の２，６−ビス（ジフルオロメトキシ）アニリン（２５１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）が入った丸底フラスコに、１，１”−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（２７２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物をＮ２下において室温で５．５時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮してオレンジ色固体を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０３７６】
［実施例１．６］
４−イソチオシアナトピリジンの調製
【０３７７】
【化９６】
0006356364.tif 000110
４−イソチオシアナトピリジン、実施例１．６。  室温のＤＣＭ（２ｍＬ）中のピリジン−４−アミン（３０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む２０ｍＬバイアルに、１，１”−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物をＮ２下において室温で５時間撹拌した。反応物を濃縮してオレンジ色固体を得、これをさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
［実施例１．７］
１−エトキシ−２−イソチオシアナト−３−メトキシベンゼンの調製
【０３７９】
【化９７】
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ステップ１：１−エトキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン、実施例１．７１。  Ｎ２下の１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（２１９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含むフラスコに、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．５６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下において室温で７３時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、１−エトキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼンを薄い黄褐色の油状物として得、この油状物を、所望の生成物と望ましくない副生成物（この副生成物は、キャラクタリゼーションしなかった。）との２：１混合物として単離し、混合物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
【０３８０】
ステップ２：２−エトキシ−６−メトキシアニリン、実施例１．７２。  １−エトキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（１．７１）に、鉄粉（１４２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２７．１ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）を加え、バイアルを密封し、油浴中において８０℃で２時間加熱した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、２−エトキシ−６−メトキシアニリン（１．７２）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
ステップ３：１−エトキシ−２−イソチオシアナト−３−メトキシベンゼン、実施例１．７。  室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−エトキシ−６−メトキシアニリン（８５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬ丸底フラスコに、１，１’−チオカルボニルビス（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）（１１８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下において室温で２０時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮して、表題化合物をオレンジ色固体として得、これをさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
［実施例１．８］
５−イソチオシアナト−４，６−ジメトキシピリミジンの調製
【０３８３】
【化９８】
0006356364.tif 000112
５−イソチオシアナト−４，６−ジメトキシピリミジン、実施例１．８。  １，１”−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１４．９７ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（７５ｍＬ）中撹拌溶液に、４，６−ジメトキシピリミジン−５−アミン（Ｄ−Ｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、１０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中溶液を４０分間かけて室温で添加漏斗により滴下添加した。反応物を１６時間さらに撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、所望の化合物１．８を白色固体（１２．７５ｇ、６４．７ｍｍｏｌ、収率１００％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
［実施例２．０］
３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジンの調製
【０３８５】
【化９９】
0006356364.tif 000113
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（５−メチルニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミド、実施例２．０２。  ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（６３ｇ、０．４６ｍｏｌ、１．０５当量）および２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン（１．０、８６ｇ、０．４４ｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（１．８Ｌ）中溶液に、炭酸セシウム（１８６ｇ、０．５７ｍｏｌ、１．３当量）を８〜１０回に小分けして加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。イソチオ尿素の形成がＬＣＭＳおよびＮＭＲによって確認された。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：３３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０７（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，６Ｈ）、１．０６（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）。イソチオ尿素に、５−メチルニコチノヒドラジド（７０ｇ、０．４６ｍｏｌ、１．０５当量）および硝酸銀（１４９ｇ、０．８８ｍｏｌ、２当量）を１０回に小分けして順次加えた（注記：この添加により少しだけ発熱があった。）。次いで、得られた混合物を２時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）という商品名の濾過材（２ｗ／ｗ）を反応物に加え、混合物を１０〜１５分間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）という商品名の濾過材に再び通した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）という商品名の濾過材の栓をＤＣＭおよびＤＣＭ中５％ＭｅＯＨですすいだ後、混合物を減圧下で濃縮して黒色残留物を得、この黒色残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２（６０〜１２０メッシュ）、溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを使用した。（生成物はＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨで溶出した。）］によって精製して、１６０ｇの表題化合物２．０２を白色固体（０．３５ｍｏｌ、８０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０．７。ＭＳ（ＥＳＩ  負イオン）ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）＋＝４４８．４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．９１−８．５３（ｍ，３Ｈ）、８．１４−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６−６．６７（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．２６−１．２１（ｍ，９Ｈ）。
【０３８６】
【化１００】
0006356364.tif 000114
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド、実施例２．０３。  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（５−メチルニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミド（２．０２、１６０ｇ、０．３５ｍｏｌ、１当量）のジオキサン（８００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１３６ｍＬ、２０３ｇ、１．７８ｍｏｌ、５当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固し、さらには精製せずに次のステップに供した。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：４３１．８（Ｍ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝０．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。
【０３８７】
【化１０１】
0006356364.tif 000115
４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、実施例２．０４。  ＴＦＡ（ニート、７６０ｍＬ、５ｖ／ｗ）中のＮ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（実施例２．０３、１５３．０ｇ、０．３６ｍｏｌ）に、アニソール（１１５ｇ、１．０６ｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を１００℃で終夜加熱した（ＴＦＡが激しく沸騰する。）。反応の完了後、ＴＦＡを、高真空ポンプを使用して除去した。残留物を最低限の量の氷中に取り込ませ、１０％ＮａＨＣＯ３溶液を使用してｐＨ８〜９に塩基性化した。形成した固体を、ブフナー漏斗を使用して濾過し、水、石油エーテルおよびジエチルエーテルで洗浄した。固体を乾燥させて、表題化合物実施例２．０４を白色固体（８８ｇ、０．２９ｍｏｌ、２つのステップにより８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：３１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０３８８】
【化１０２】
0006356364.tif 000116
３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン、実施例２．０。  ４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２．０４、８８ｇ、０．２８ｍｏｌ、１当量）のジブロモメタン（３．５Ｌ）中撹拌溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（２３１ｇ、０．８５ｍｏｌ、３当量）および亜硝酸ナトリウム（３９０ｇ、５．６５ｍｏｌ、２０当量）を室温で加えた。ジクロロ酢酸（４６ｍＬ、７３ｇ、０．６６ｍｏｌ、２当量）を０℃（内部温度）で滴下添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上に載せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、３６ｇ（０．０９ｍｏｌ、３４％）の表題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｔ，Ｊ＝０．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝０．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，６Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０３８９】
記載された公知の出発物質を使用し、実施例２．０の手順を使用して、下記の表中の化合物を合成した。
【０３９０】
【表２】
0006356364.tif 000117
【０３９１】
［実施例３．０］
６−（ジフルオロメトキシ）ピコリノヒドラジドの調製
【０３９２】
【化１０３】
0006356364.tif 000118
メチル６−（ジフルオロメトキシ）ピコリネート  ３．０１：  １０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（０．６０３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．０４６ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）およびメチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート（０．３０３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、次いで８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、生成物を白色油状物として得た。得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、実施例３．０１（０．２８１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２０３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
【化１０４】
0006356364.tif 000119
６−（ジフルオロメトキシ）ピコリノヒドラジド、実施例３．０。  実施例３．０１（０．２８０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（０．０４７ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、反応混合物を真空下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を残留物に加えた。白色懸濁液をドライアイス／アセトン浴によって冷凍し、凍結乾燥させて、実施例３．０（０．２８０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７３．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２０３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
表３中の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例３．０の手順に従って合成した。
【０３９５】
【表３】
0006356364.tif 000120
0006356364.tif 000121
0006356364.tif 000122
0006356364.tif 000123
0006356364.tif 000124
【０３９６】
［実施例３．２８］
メチル６−（エチルカルバモイル）ピコリネートの調製
【０３９７】
【化１０５】
0006356364.tif 000125
メチル６−（エチルカルバモイル）ピコリネート、実施例３．２８。  ６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（０．７４ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）およびエタンアミンヒドロクロリド（０．６７５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（２．３１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）を小分けにして室温で加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９２１ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。完了したら、混合物をシリカゲルの栓上に直接吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２５ｇ）の中を通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．１１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
［実施例３．２９］
メチル６−（ジメチルカルバモイル）ピコリネートの調製
【０３９９】
【化１０６】
0006356364.tif 000126
メチル６−（ジメチルカルバモイル）ピコリネート、実施例３．２９。  この化合物を、実施例３．２８に記載の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
［実施例３．３０］
メチル６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリネートの調製
【０４０１】
【化１０７】
0006356364.tif 000127
メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート、実施例３．３１。  氷／水浴中の６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（５．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）中冷却懸濁液に、塩化チオニル（７．８２ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、乾燥させて、表題化合物（５．６ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
【化１０８】
0006356364.tif 000128
メチル６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリネート、実施例３．３０。  メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）（実施例３．３１）および炭酸セシウム（３．１９ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（２．７４ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、３０ｍＬの水を加え、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用して、混合物をｐＨ＝約５に中和した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてのヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリネート（１３４ｍｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
［実施例３．３２］
メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピコリネートの調製
【０４０４】
【化１０９】
0006356364.tif 000129
メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピコリネート、実施例３．３２。  メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート（３．３１、１．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６．３３ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヨードエトキシ）ジメチルシラン（２．８０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を８０℃で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。完了したら、１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（×２）およびブライン（×２）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてのヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用する１２０ｇシリカゲルカラム上でＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、実施例３．３２（９６９ｍｇ、４７．６％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
［実施例３．３３］
メチル６−（２−メトキシエトキシ）ピコリネートの調製
【０４０６】
【化１１０】
0006356364.tif 000130
メチル６−（２−メトキシエトキシ）ピコリネート、実施例３．３３。  表題化合物を、実施例３．３２に記載の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
［実施例３．３４］
エチル６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピコリネートの調製
【０４０８】
【化１１１】
0006356364.tif 000131
エチル６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピコリネート、実施例３．３４。  エチル６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート（０．４１ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および炭酸セシウム（０．２９ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．９８ｍＬ）中混合物に、イソブチレンオキシド（０．３２ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）を室温で加えた。得られた混合物を４０℃で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。完了したら、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、水（×２）とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．３４、５６４ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
［実施例３．３５］
メチル６−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロポキシ）ピコリネートの調製
【０４１０】
【化１１２】
0006356364.tif 000132
メチル６−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロポキシ）ピコリネート、実施例３．３５。  メチル６−ヒドロキシピコリネート（３．３１、１．５０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．７９ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９．５９ｍＬ）中撹拌混合物に、２，２−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン（２．６５ｍＬ、１４．６９ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．）を室温で加え、混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。反応が完了したら、混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機溶液を水（×２）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．３５、１．１３ｇ、３４．６％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
［実施例３．３６］
メチル６−（メチルアミノ）ピコリネートの調製
【０４１２】
【化１１３】
0006356364.tif 000133
メチル６−（メチルアミノ）ピコリネート、実施例３．３６。  ６−アミノ−２−ピコリン酸（０．９６ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ  Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および炭酸セシウム（７．８２ｍＬ、９７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ヨードメタン（１．５２ｍＬ、２４．４３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。混合物を、セライト（登録商標）という商品名の濾過材のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．３６、２８３ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
［実施例３．３７］
メチル６−（ジメチルアミノ）ピコリネートの調製
【０４１４】
【化１１４】
0006356364.tif 000134
メチル６−（ジメチルアミノ）ピコリネート、実施例３．３７。  表題化合物を、実施例３．３６に記載の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
［実施例３．３８］
メチル５−クロロニコチネートの調製
【０４１６】
【化１１５】
0006356364.tif 000135
メチル５−クロロニコチネート、実施例３．３８。  ５−クロロニコチン酸（０．６８ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中懸濁液に、塩化チオニル（１．５ｍＬ、２０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を還流状態で２４時間加熱した。混合物を濃縮し、５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残留物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、乾燥させて、表題化合物（３．３８、６９８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０４１７】
［実施例３．４０］
６−（［２Ｈ３］メトキシ）ピコリノヒドラジドの調製
【０４１８】
【化１１６】
0006356364.tif 000136
ステップ１：（［２Ｈ３］メチル）−６−（［２Ｈ３］メトキシ）ピコリネート  ３．３９。  ２５ｍＬ丸底フラスコに、メチル６−クロロピコリネート（２．００ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１，４−ジオキサン、ＣＤ３ＯＤ（５．３１ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１．３１ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物を室温で１９時間撹拌し、次いで５０℃でさらに２４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、（［２Ｈ３］メチル）−６−（［２Ｈ３］メトキシ）ピコリネート（３．３９、８４０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、収率４１．６％）を白色固体として得た。
【０４１９】
ステップ２：６−（［２Ｈ３］メトキシ）ピコリノヒドラジド  ３．４０。周囲温度の水浴中の（［２Ｈ３］メチル）−６−（［２Ｈ３］メトキシ）ピコリネート（３．３９、８４０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（０．２４４ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）（無水）を１分間かけて加えた。次いで反応物をＮ２下において室温で２２時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を濾過して、固体を収集した。固体をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３．４０、５４５ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、収率６６．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
［実施例３．４２］
６−メチルピコリノヒドラジドの調製
【０４２１】
【化１１７】
0006356364.tif 000137
メチル６−メチルピコリネート  ３．４１：  ２５０ｍＬ丸底フラスコに、６−メチルピコリン酸（ＴＣＩ、５．３５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。濃硫酸（３．１２ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を還流状態で４８時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒の大部分を蒸発させた。得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、６−メチルピコリネート（５．３３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、収率９０％）を薄黄色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１５２．０。
【０４２２】
【化１１８】
0006356364.tif 000138
６−メチルピコリノヒドラジド  ３．４２。  ２５０ｍＬ丸底フラスコ内のメチル６−メチルピコリネート（１．５０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン（０．４０７ｍＬ、１２．９５ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、混合物を真空下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃおよびヘキサンですり混ぜて、真空下で乾燥させて、表題化合物（１．４０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、収率９３％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
表４中の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例３．４２の手順に従って合成した。
【０４２４】
【表４】
0006356364.tif 000139
0006356364.tif 000140
【０４２５】
［実施例３．５２］
メチル６−（エチルカルバモイル）ピコリネートの調製
【０４２６】
【化１１９】
0006356364.tif 000141
メチル６−（エチルカルバモイル）ピコリネート、実施例３．５２。  ６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（０．７３５ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡから市販）およびエタンアミンヒドロクロリド（０．６７５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから市販）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（２．３１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡから市販）を小分けにして室温で加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９２ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。完了したら、混合物をシリカゲルの栓上に直接吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２５ｇ）に通すカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物であるメチル６−（エチルカルバモイル）ピコリネート（１．１１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
下記の表５中の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例３．５２の手順に従って合成した。
【０４２８】
【表５】
0006356364.tif 000142
【０４２９】
［実施例３．５５］
メチル６−（エチルカルバモイル）ピコリネートの調製
【０４３０】
【化１２０】
0006356364.tif 000143
メチル６−（エチルカルバモイル）ピコリネート、実施例３．５５。  表題化合物を、実施例３．５２に記載の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
［実施例３．５６］
メチル６−（ジメチルカルバモイル）ピコリネートの調製
【０４３２】
【化１２１】
0006356364.tif 000144
メチル６−（ジメチルカルバモイル）ピコリネート、実施例３．５６。  表題化合物を、実施例３．５２に記載の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）：２０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
［実施例４．０］
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）メタンスルホンアミドの調製
【０４３４】
【化１２２】
0006356364.tif 000145
（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（６−メトキシピコリノイル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミド、実施例４．０１。  室温で２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン（実施例１．０、３．８３ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（１．９６ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（９８ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウムを加えた。反応物をＮ２下で終夜撹拌した。６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（実施例３．１８、３．４４ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）を混合物に一度に加え、続いて硝酸銀（Ｉ）（６．６６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を２時間撹拌した。得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４．０１（３．８３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４４８．４（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４３５】
【化１２３】
0006356364.tif 000146
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンスルホンアミド、実施例４．０２）：  （Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（６−メトキシピコリノイル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミド（３．８２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、実施例４．０１）の１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（３．３５ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、生成物を得、この生成物をシリカゲルの栓上に吸着させ、０〜５０％Ｂ／Ａ（Ｂ＝ＥｔＯＡｃ中２６％ＥｔＯＨ、Ａ＝ＤＣＭ）の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４．０２（２．９８ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、収率８１％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．３４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，０．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，０．５９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，６Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
【化１２４】
0006356364.tif 000147
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）メタンスルホンアミド、実施例４．０。  Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンスルホンアミド４．０２（２．８６ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸させ、次いでトルエン（３５ｍＬ）に懸濁させた。この混合物に、２−（トリメチルシリル）エタノール（２．０２２ｍＬ、１４．１１ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２を溶液に３分間吹き込んだ。シアノメチレントリブチルホスホラン（３．０６ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２を再び溶液に２分間吹き込んだ。次いで反応混合物を９０℃で１５分間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（３３０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４．０（３．０７ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、収率８６％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４−４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．２７−１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．０９−０．１２（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
［実施例５．０］
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドの調製
【０４３８】
【化１２５】
0006356364.tif 000148
（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（６−メトキシピコリノイル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミド、実施例５．０１。  周囲温度で２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン（実施例１．０、３．９０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびエチルスルホンアミド（１．８１ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（８．４６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を週末にわたって撹拌した。混合物に、６−メトキシピコリノヒドラジド（３．５１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて硝酸銀（Ｉ）（６．７９ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した。得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、０〜１００％Ｂ／Ａ（Ｂ＝１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ａ＝ＤＣＭ）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５．０１（８．２２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、収率９４％）をオフホワイト色粉末として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
【化１２６】
0006356364.tif 000149
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド、実施例５．０２。  （Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−（６−メトキシピコリノイル）ヒドラジンカルボキシミドアミド５．０１（７．１８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６．１ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。溶媒およびＴＦＡを、ロータリーエバポレータ上において５０℃で可能な限り除去した。残留物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）との間で分配し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の添加によって７−８に調整した。層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、０〜５０％Ｂ／Ａ（Ｂ＝ＥｔＯＡｃ中２３％ＥｔＯＨ、Ａ＝ＤＣＭ）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（３３０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５．０２（６．４７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、収率９４％）をオフホワイト色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，０．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，６Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｑ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
【化１２７】
0006356364.tif 000150
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例５．０。  Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド５．０２（７．３６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸させ、トルエン（８８ｍＬ）に懸濁させた。混合物に２−（トリメチルシリル）エタノール（５．０３ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスを３分間吹き込んだ。次いでシアノメチレントリブチルホスホラン（７．６２ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素で２分間さらにパージした。反応物を９０℃で１５分間加熱した。反応物を室温に冷却した。溶液をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（３３０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５．０（７．９０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、収率８７％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８−４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，６Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）、０．０９−０．１２（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
［実施例６．０］
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）メタンスルホンアミドの調製
【０４４２】
【化１２８】
0006356364.tif 000151
４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、実施例６．０１。  実施例６．０１を、５−メチルニコチノヒドラジド（Ａｐｏｌｌｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を使用して実施例２．０４の方法と同様の方法で調製した。
【０４４３】
【化１２９】
0006356364.tif 000152
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンスルホンアミド、実施例６．０２。  ２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（４８ｍＬ）中の６．０１（２．０９ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１４．７７ｍＬ、１４．７７ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＮ２下で滴下添加した。反応混合物が茶褐色溶液に変わった。次いで反応混合物を２３℃で１５分間撹拌し、メタンスルホニルクロリド（０．５７１ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を３．５時間撹拌し、ＬＣＭＳ分析により、反応がほぼ完了したことが示された。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。不溶性白色固体を濾過によって単離すると、所望の生成物であることが判明した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、物質を薄黄色固体として得た。２つに小分けされた生成物を合わせて、６．０２（１．５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を薄黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
【化１３０】
0006356364.tif 000153
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）メタンスルホンアミド、実施例６．０。  ６．０２（１．５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸させ、次いでトルエン（３０ｍＬ）に懸濁させた。２−（トリメチルシリル）エタノール（１．１０ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（１．６７ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物を９０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、表題化合物６．０（１．４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．１６−２．１９（ｍ，３Ｈ）、１．１４−１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．００（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
［実施例７．０］
２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドの調製
【０４４６】
【化１３１】
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５−フルオロ−２−ビニルピリミジン、実施例７．０１。  ２−クロロ−５−フルオロピリミジン（１０．０ｇ、７５．４６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（３１．１ｇ、９８．０９ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物をＮ２で５分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．６２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で５分間さらに脱気し、１００℃で２４時間撹拌した。反応（ＴＬＣによってモニターした）の完了後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。水層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、初期生成物を得、この初期生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐカラム１２０ｇ、溶出：ヘキサン中６％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７．０１（８．０ｇ、８５．１％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，正イオン）ｍ／ｚ：１２５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８−８．４９（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４７】
【化１３２】
0006356364.tif 000155
２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンスルホン酸、実施例７．０２。  ７．０１（２０．０ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）の飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（８０ｍＬ）中溶液を、周囲温度で１２時間撹拌した。反応（ＴＬＣによってモニターした）の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  溶出：ＡＣＮ中４〜１０％Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物７．０２（１６．０ｇ、４７．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８９−８．７３（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４４８】
【化１３３】
0006356364.tif 000156
２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド、実施例７．０３。  ７．０２（１６．０ｇ、７７．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３８５ｍＬ）中懸濁液に、０℃で塩化オキサリル（２９．４ｇ、２３１．８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシクロペンチルメチルエーテルと共沸させて、塩化オキサリルの痕跡を除去した。反応混合物をＤＣＭ（３８５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、４−メトキシベンジルアミン（３１．８ｇ、２３１．８８ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（３９．１ｇ、３８６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣによってモニターした）後、反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、初期物質を得、この初期物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ；溶出  ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物７．０３（１３．５ｇ、５３．５％）をオフイエロー色固体（ｏｆｆ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３２６．１。
【０４４９】
【化１３４】
0006356364.tif 000157
２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミド、実施例７．０。  ７．０３（１３．５ｇ、４１．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４６ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（２０７ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン中６５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物７．０（５．３ｇ、６２．５％）をオフイエロー色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，正イオン）ｍ／ｚ：２０６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７７（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，２Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．２０（ｓ，２Ｈ）。
【０４５０】
［実施例８．０］
２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）エタンスルホンアミドの調製
【０４５１】
【化１３５】
0006356364.tif 000158
メチル２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセテート、実施例８．０１。  ２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡから市販）（２５．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（２３．５ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。次いで、得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発物を真空下で除去した。このようにして得られた物質をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物８．０１（２６ｇ、１００％）を得、これをそのままの状態で次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０４５２】
【化１３６】
0006356364.tif 000159
メチル２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）アセテート、実施例８．０２。  ８．０１（８．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）中溶液に、シアン化亜鉛（５．７ｇ、０．０４９ｍｏｌ）を加えた。次いでフラスコをアルゴンで脱気し、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１．７ｇ、０．００３ｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を、密封済みチューブ内において１１０℃で１８時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。このようにして得られた生成物を、シリカゲルおよび溶離液としての２０〜２５％ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物８．０２（５．４ｇ、８６％）を薄茶褐色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９１−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｚ：１９２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５３】
【化１３７】
0006356364.tif 000160
５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル、実施例８．０３。  ０℃で８．０２（５．３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（１．２０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を小分けにして加えた。得られた混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣによってモニターした）後、反応混合物を０℃に冷却し、水でクエンチした。溶媒を蒸発させて、初期物質を得、この初期物質を水でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、生成物を得、この生成物を、シリカゲルおよび溶離液としてのヘキサン中１５〜２０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、表題化合物８．０３（３．１ｇ、６７％）を薄茶褐色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８１−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．８２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４５４】
【化１３８】
0006356364.tif 000161
２−（２−クロロエチル）−５−フルオロベンゾニトリル、実施例８．０４。  ８．０３（３．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で塩化チオニル（６．６ｍＬ、０．０９１ｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（４滴）を滴下添加した。得られた混合物を５５℃で７時間加熱した。反応の完了（ＴＬＣによってモニターした）後、反応混合物を真空下で濃縮して、初期生成物を得、この初期生成物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物８．０４（３．０ｇ、９０％）を茶褐色液体として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８１−７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２−３．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｚ：１８２．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５５】
【化１３９】
0006356364.tif 000162
２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）エタンスルホン酸ナトリウム、実施例８．０５。  室温で８．０４（３．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、亜硫酸ナトリウム（３．１ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流状態で１８時間加熱した。反応の完了（ＴＬＣによってモニターした）後、反応混合物を真空下で濃縮して、初期物質を得、この初期物質をＥｔＯＡｃでさらに撹拌し、濾過して、８．０５（５．８ｇ）をオフホワイト色固体として得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４−７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９−２．７４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１６．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｚ：２２８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５６】
【化１４０】
0006356364.tif 000163
２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）エタンスルホニルクロリド、実施例８．０６。  ８．０５（５．８ｇ）のベンゼン（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で塩化チオニル（２．５ｍＬ、０．０３５ｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（３滴）を滴下添加した。得られた混合物を１６時間加熱還流した。反応の完了（ＴＬＣによってモニターした）後、混合物を２５℃に冷却し、氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物８．０６（３．４ｇ、２つのステップを経て８４％）を茶褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｚ：２４５．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５７】
【化１４１】
0006356364.tif 000164
２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド、実施例８．０。  アンモニア水（１０ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ、４６８ｍｍｏｌ）の混合物に、８．０６（１．４２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を小分けにして室温で加えた。反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。混合物を濃ＨＣｌ溶液の添加によって中和し、次いでＤＣＭで抽出した。抽出物を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を乾燥させて、表題化合物８．０（１．１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：２２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
［実施例９．０］
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０４５９】
【化１４２】
0006356364.tif 000165
（Ｅ）−５−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジンおよび（Ｚ）−５−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン、実施例９．０１。  削り状マグネシウム（９．０ｇ、３７１．９ｍｍｏｌ）に、無水条件下で１−２個のヨウ素の結晶を加えた。混合物を減圧下において６０℃で５分間加熱して、マグネシウムを活性化した。次いでフラスコを室温に冷却し、ＴＨＦ（３７０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６５℃に加熱し、（Ｚ／Ｅ）−１−ブロモ−１−プロペン（４５ｇ、３７１．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を窒素雰囲気下において６５℃で２時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、氷浴に移した。次いで塩化亜鉛（ジエチルエーテル中１Ｍ、２８３ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴下添加した。添加中、反応物の内部温度を、約１０℃〜１５℃に保持し、得られた有機亜鉛試薬を室温で４５分間撹拌した。別の丸底フラスコ内で、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（Ｎｏｖｏｃｈｅｍｙ、Ｊｕｐｉｔｅｒ、ＦＬ、ＵＳＡから市販）（２５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（７．７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８ｍＬ）中溶液を窒素ガスで５分間脱気した。次いで有機亜鉛試薬を滴下添加した。得られた混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応の完了（ＴＬＣによってモニターした）後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ塩酸（７００ｍＬ、ｐＨ約２）で酸性化した。次いで混合物をジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下において２０℃で濃縮して約５０ｍＬの体積にし、これをそのままの状態で次のステップに使用した。
【０４６０】
【化１４３】
0006356364.tif 000166
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホン酸および（Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホン酸、実施例９．０２。  ９．０１（１８８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、重亜硫酸ナトリウム水溶液（１９．６ｇ、１００ｍＬのＨ２Ｏ中１８８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応が完了（ＴＬＣによってモニターした）したらすぐに、混合物を、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）で約ｐＨ１に酸性化した。水層を減圧下で濃縮して、初期生成物を得、この初期生成物をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）に懸濁させた。このようにして得られた生成物を加熱還流させ、熱時濾過し、温ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、茶褐色固体を得、この茶褐色固体をＩＰＡ（５０ｍＬ）から再結晶して、表題化合物９．０２（２０ｇ、４８％）を茶褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ８．６９（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｔｄ，Ｊ＝９．８，８．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｚ：１１８．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６１】
【化１４４】
0006356364.tif 000167
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例９．０。  ９．０２（８０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２６８ｍＬ、３６００ｍｍｏｌ）中溶液を６０℃で３時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮して、塩化スルホニル化合物を得、この塩化スルホニル化合物をトルエン（３×３００ｍＬ）と共沸させた。残留物をＤＣＭ（１．０Ｌ）で希釈し、アンモニアガスを溶液に−７８℃で１５分間吹き込んだ。次いで混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を、セライト（登録商標）という商品名の濾過材パッドに通して濾過し、パッドをＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、この残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出  ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物９．０（４３ｇ、５４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、３．５７−３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
［実施例１０．０］
実施例（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドの調製
【０４６３】
【化１４５】
0006356364.tif 000168
（Ｅ）−２−（ブタ−２−エン−２−イル）−５−メチルピリミジン、実施例１０．０１。  ２−クロロ−５−メチル−ピリミジン（１８ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）、カリウム（Ｚ）−ブタ−２−エン−２−イルトリフルオロボレート（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、３１ｇ、１９１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３．８２ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、次いでこのフラスコを脱気し、窒素を再充填した。フラスコに、１，４−ジオキサン（２５２ｍＬ）および第三リン酸カリウム水溶液（３７．５ｍＬ、４５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を１００℃で１６時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却した。残留物をシリカゲルの栓に通して濾過し、次いでシリカゲル（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）上に載せて、（Ｅ）−２−（ブタ−２−エン−２−イル）−５−メチルピリミジン１０．０１（１９ｇ、１２５ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
【０４６４】
【化１４６】
0006356364.tif 000169
２−（２−クロロ−３−（ピリミジン−２−イルチオ）ブタン−２−イル）−５−フルオロピリミジン、実施例１０．０２。  ピリミジン−２−チオール（１４．８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４４０ｍＬ）中溶液に、塩化スルフリル（１０．７３ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間、２３℃でさらに１時間撹拌した。濁った反応混合物に、（Ｅ）−２−（ブタ−２−エン−２−イル）−５−メチルピリミジン１０．０１（２０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を２時間さらに撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮した。重炭酸ナトリウム水溶液を混合物に加えて、反応混合物を中和した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮した。残留物をヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃによってシリカゲル上で精製して、所望の生成物２−（２−クロロ−３−（ピリミジン−２−イルチオ）ブタン−２−イル）−５−フルオロピリミジン１０．０２（３０ｇ、収率７６％）を得た。
【０４６５】
【化１４７】
0006356364.tif 000170
２−（２−クロロ−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−メチルピリミジン、実施例１０．０３。  ２−（２−クロロ−３−（ピリミジン−２−イルチオ）ブタン−２−イル）−５−メチルピリミジン１０．０２（３０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０１ｍＬ）中溶液に、メタクロロペルオキシ安息香酸（４５．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で１日間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、重炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮して、所望の生成物２−（２−クロロ−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−メチルピリミジン１０．０３（３３．２ｇ、１００ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０４６６】
【化１４８】
0006356364.tif 000171
カリウム（Ｅ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルフィネート、実施例１０．０４。  ２−（２−クロロ−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−フルオロピリミジン１０．０３（３３ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２４９ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で１６時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、所望の生成物カリウム（Ｅ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルフィネート１０．０４（２１．５７ｇ、収率１００％）を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０４６７】
【化１４９】
0006356364.tif 000172
（Ｅ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルホンアミド、実施例１０．０５。  カリウム（Ｅ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルフィネート（実施例１０．０４、２１．５７ｇ、８５ｍｍｏｌ）の水（４２４ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）中溶液に、酢酸カリウム（５．３０ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）、続いてアミドペルオキシ一硫酸（１９．１８ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で２４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮した。このようにして得られた生成物を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、所望の生成物（Ｅ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルホンアミド１０．０５（１２ｇ、収率６１％）を得た。
【０４６８】
【化１５０】
0006356364.tif 000173
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例１０．０。  （Ｅ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルホンアミド１０．０５（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．８１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（０．３１４ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、（ｒ）−（−）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）［２．２］パラシクロファン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムテトラフルオロボレート（ｓｔｒｅｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、０．１５１ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、続いて水素（８．７２ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間撹拌した。反応物を濾過して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド１０．０（０．６５ｇ、収率６４％）を得た。母液を真空下で濃縮し、物質を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）で溶出するシリカゲル上で精製して、所望の生成物を無色固体として得た。物質のｅｅが、ＥｔＯＨからの再結晶によって＞９９％ｅｅに上昇した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，Ｈ  ３Ｈ）、３．６０−３．７９（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，２Ｈ）、８．６１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
下記の表の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例１０．０の手順に従って合成した。
【０４７０】
【表６】
0006356364.tif 000174
【０４７１】
［実施例１１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０４７２】
【化１５１】
0006356364.tif 000175
５−メチル−２−ビニルピリミジン、実施例１１．０１。  ３Ｌ三つ口丸底フラスコに還流凝縮器、温度制御装置およびセプタムを取り付け、２−クロロ−５−メチルピリミジン（８１ｍＬ、７７８ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（１５６ｇ、１１６７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８．０２ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５６ｍＬ、１９４５ｍｍｏｌ）および大型の撹拌子を装入した。水（１５６５ｍＬ）を加え、混合物を数分撹拌し、次いでＴＨＦ（２４４ｍＬ）を加えた。アルゴンを混合物に５分間吹き込み、次いで塩化パラジウム（ＩＩ）（１．７２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物にアルゴンを５分間さらにスパージした。温度を６２℃に上昇させ、完了するまで撹拌を継続した。次いで反応物を室温に冷却し、２つのＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｆフィルターカップに通して濾過し、エーテルですすいだ。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濾過した。混合物を、ロータリーエバポレータ上において２０℃、１１５ｔｏｒｒで長時間部分的に濃縮して、オレンジ色液体を得た。物質をクーゲルロール蒸留によってさらに精製して、表題化合物（６５．４ｇ、７０％）を薄黄色油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．３１（ｓ，３Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１７．２２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．４１，１０．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
【化１５２】
0006356364.tif 000176
１−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール、実施例１１．０２。  ２０００ｍＬ丸底フラスコに、５−メチル−２−ビニルピリミジン（６４．５ｇ、５３７ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（０．２０４ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５３７ｍＬ、５３７ｍｍｏｌ）、水中５０ｗｔ％の４−メチルモルホリン−ｎ−オキシド（４０ｍＬ、３４１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン−４−オキシド（９４ｇ、８０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示されたら、溶媒を真空下で除去した。化合物をシリカゲルによって精製した。勾配は、３ＣＶの間１００％ヘプタン、次いで６ＣＶの間ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）、次いで５ＣＶの間１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）だった。所望の化合物を収集し、真空下で濃縮した。物質をヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃとすり混ぜ固体を得、この固体を濾過した。固体をヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで数回洗浄し、次いで乾燥させて、表題化合物（６７．３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（ｓ，２Ｈ）、４．８１−４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８８−４．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０４７４】
【化１５３】
0006356364.tif 000177
５−メチルピリミジン−２−カルボアルデヒド、実施例１１．０３。  機械式撹拌機を装着した５Ｌフラスコに、１−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（６４．３ｇ、４１７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０４３ｍＬ）および水（２６１ｍＬ）を装入した。反応物を氷水浴中で冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム（２２３ｇ、１０４３ｍｍｏｌ）を加え、内部温度を、室温に戻るまでモニターした。反応物を室温で２時間２０分さらに撹拌した。次いでＤＣＭ（２Ｌ）を加えた。得られた溶液を、乾燥済みＭｇＳＯ４（７００ｇ）の栓に通して濾過した。栓をＤＣＭ（７Ｌ）で洗浄した。溶媒を真空下で濃縮し、アルデヒドをトルエンと共沸させて、表題化合物（４４ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１２２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
【化１５４】
0006356364.tif 000178
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１１．０４。  スルホンアミド１２．０をトルエンと共沸させた。３Ｌフラスコに、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（１５１ｇ、４３２ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１２００ｍＬ）を窒素下で装入し、次いで、予備乾燥された窒素下の添加漏斗を装着した。フラスコをドライアイス−アセトン浴中で冷却した。最初に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、２７０ｍＬ、４３２ｍｍｏｌ）を、添加漏斗中にカニューレにより移した。このｎ−ブチルリチウムを反応フラスコ中にゆっくり加え、１０分間撹拌した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の５−メチルピリミジン−２−カルボアルデヒド（１１．０３、４４ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を、反応物中にカニューレにより移した。反応を−７８℃で４５分間継続し、次いで室温に加温し、撹拌を２時間１０分間継続した。塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて反応物をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮して、生成物を得た。
【０４７６】
【化１５５】
0006356364.tif 000179
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１１．０。  ジアステレオマーの混合物を分離し、ＤＣＭ中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（５６．４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
【化１５６】
0006356364.tif 000180
（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１１．０５。  実施例１１．０に記載の条件下でのさらなる溶出により、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
［実施例１２．０］
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミドの調製
【０４７９】
【化１５７】
0006356364.tif 000181
ビス（４−メトキシベンジル）アミン、実施例１２．０１。  ４−メトキシベンジルアミン（ニート、６００ｇ、４．３７ｍｏｌ、１当量）および４−メトキシベンズアルデヒド（５３２ｍＬ、４．３７ｍｏｌ、１当量）を、撹拌しながら周囲温度で１０Ｌ丸底フラスコに加えた。反応物が自然に加温されると、白色沈殿物が観察された。混合物を１時間撹拌した。上記混合物に、無水ＥｔＯＨ（４．８Ｌ）を加え、撹拌を室温で１５〜３０分間継続した。この後、水素化ホウ素ナトリウム顆粒（９９ｇ、２．６２ｍｏｌ、０．６当量）を小分けにして約２時間かけて加え（注記：ＮａＢＨ４の添加中、反応物の内部温度が４２℃にまで上昇した。）、周囲温度で終夜さらに撹拌した。反応物を水（６００ｍＬ）でゆっくりクエンチした。混合物をロータリーエバポレータ上において５０℃で濃縮した。残留物を、水（４Ｌ）とＤＣＭ（４Ｌ）との間で分配した。水層をさらなるＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ビス（４−メトキシベンジル）アミン１２．０１（１１１２ｇ、収率９９％）を半固体として得た。物質を、さらには精製せずに次のステップに直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，４Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，４Ｈ）、３．８３（ｓ，６Ｈ）、３．７６（ｓ，４Ｈ）（−ＮＨプロトンが認められない）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：＝２５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
【化１５８】
0006356364.tif 000182
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド、実施例１２．０。  ビス（４−メトキシベンジル）アミン１２．０１（９００ｇ、３．４９ｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（９Ｌ）中溶液に、ＴＥＡ（６３４ｍＬ、４．５５ｍｏｌ、１．３当量）を加え、続いてエタンスルホニルクロリド（３９９ｍＬ、４．１９ｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。（エタンスルホニルクロリドの添加中、内部温度を５〜１０℃の間に保持した。）。添加が完了したらすぐに、冷却浴を除去した。１．５時間後、ＴＬＣにより、出発物質の完全な消失が示された。水（４Ｌ）を反応混合物に加えることによって反応をクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）、ヘキサン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する）によって精製して、表題化合物１２．０（１１２５ｇ、３．２２ｍｏｌ、９２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，６．６２Ｈｚ，４Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．１２，６．６０Ｈｚ，４Ｈ）、４．２９（ｓ，４Ｈ）、３．８３（ｓ，６Ｈ）、２．９２（ｑ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：３７２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４８１】
［実施例１３．０］
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
【０４８２】
【化１５９】
0006356364.tif 000183
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド、実施例１３．０。  ビス（４−メトキシベンジル）アミン１２．０１（１００ｇ、０．３８９ｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１Ｌ）中溶液に、ＴＥＡ（７１ｍＬ、０．５０６ｍｏｌ、１．３当量）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（３６ｍＬ、０．４６ｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。（メタンスルホニルクロリドの添加中、内部温度を５〜１０℃の間に保持した。）。添加が完了したらすぐに、冷却浴を除去した。１．５時間後、ＴＬＣにより、出発物質の完全な消失が示された。水（１Ｌ）を反応物に加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）、ヘキサン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する）によって精製して、１２０ｇ（０．３６ｍｏｌ、９２％）の表題化合物実施例１３．０を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．１２，６．６０Ｈｚ，４Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．１２，６．６２Ｈｚ，４Ｈ）、４．２８（ｓ，４Ｈ）、３．８３（ｓ，６Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：＝３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
［実施例１４．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製、１４．０
【０４８４】
【化１６０】
0006356364.tif 000184
（Ｅ）−５−メチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン、実施例１４．０１。  ５００ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−５−メチルピリミジン（１２ｇ、９３ｍｍｏｌ）、カリウム（Ｅ）−トリフルオロ（プロパ−１−エン−１−イル）ボレート（１７．２７ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５９．４ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをＮ２（５×）でパージし、次いで１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。得られた黄色懸濁液にＡｒを１５分間吹き込み、次いで１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（Ａｍｐｈｏｓ、Ｓｔｒｅｍから市販、２．６４ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、還流凝縮器を取り付け、反応物を油浴中で９０℃に加温し、Ｎ２下で１６．５時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却した。反応物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、０〜２０％ＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−５−メチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン１４．０１（１２．９６ｇ、９７ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色／オレンジ色油状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４９（ｓ，２Ｈ）、７．０１−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：１３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
【化１６１】
0006356364.tif 000185
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール、実施例１４．０２。  ラセミ条件。（Ｅ）−５−メチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン、１４．０１（５．７５ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン−４−オキシド（７．５３ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中溶液に、水（０．６８１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中４ｗｔ％の四酸化オスミウムを加えた。得られた反応混合物をＮ２下において室温で２１．５時間撹拌した。反応物をＶａｒｉａｎ  Ｃｈｅｍ−Ｅｌｕｔカートリッジに通し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解させ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ラセミ体状ｓｙｎ−ジオール（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオールおよび（２Ｒ，２Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール（５．８５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、収率８１％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．０９−４．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：１６９．２（Ｍ＋Ｈ）。キラル条件。ＡＤ−ｍｉｘ−ｂｅｔａのバッチを、（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４；（１６．４ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）Ｋ３Ｆｅ（Ｃｎ）６；（６．８９ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３；（１２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬから調製した。５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）、水（５．００ｍＬ）および１．４ｇのＡＤ−ｍｉｘ−ｂｅｔａ（上記で調製した）およびメタンスルホンアミド（９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を透明になるまで室温で撹拌し、次いで０℃に冷却した。ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｅ）−５−メチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン（中間体１４．０１  １６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（１．５時間）により、約１０％の転化が示されている。反応物を、氷浴が溶融しつつある中で室温にゆっくり加温し、さらに２２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、約９０％の転化が示された。反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３中１０％ｉＰｒＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、５〜１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘプタン）によって精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール（実施例１４．０２、８８．６ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、収率５２．７％）を透明な無色油状物として得た。キラル分析：ＡＳ−Ｈ（１００×２．１ｍｍ、３μｍ）、１０％有機モディファイアー（２０ｍＭアンモニア含有のｉＰｒＯＨ）、９０％二酸化炭素。Ｆ＝１．０ｍＬ／分、カラム温度＝室温、ＢＲＰ＝１０５ｂａｒを使用するＳＦＣキラル分析により、％ｅｅが９４．８％であることが示されている。
【０４８６】
【化１６２】
0006356364.tif 000186
５−メチル−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチルオキシラン−２−イル）ピリミジン、実施例１４．０３。  ｓｙｎ−ジオール（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール１４．０２（１．４６ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）（室温の水浴で冷却した）中溶液に、１，１，１−トリメトキシエタン（２．５０ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次いでクロロトリメチルシラン（２．５０ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を、５分間間隔を空けて２つに小分けして加えた。反応物には、第１の小分け分のＴＭＳＣｌ（２３〜２８℃）を加えたときに少しばかりの発熱があった。反応物をＮ２下において室温で２３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、不完全な転化が示された。このため、さらなる１．２５当量の１，１，１−トリメトキシエタン（１．２５ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１．２５ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ；（（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２９）。反応物を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（４時間）により、所望のエポキシドに相当する生成物への完全な転化が示されている  ＬＣＭＳ；（（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５１）。反応物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−メチル−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチルオキシラン−２−イル）ピリミジン１４．０３（１．００ｇ、６．６ｍｍｏｌ、７７％）を透明な薄黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２−３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：１５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
【化１６３】
0006356364.tif 000187
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１−オール、実施例１４．０４。  ５−メチル−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチルオキシラン−２−イル）ピリミジン１４．０３（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（２４５ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）、続いてトリス（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）イッテルビウム（８３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を３５℃のヒートブロック中で１７時間加熱し、所望の生成物への１００％の転化が示された。反応物を室温に冷却し、シリカの栓上に載せ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、５〜１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘプタン）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１−オール１４．０４（４２８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率１００％）を透明な無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
【化１６４】
0006356364.tif 000188
２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール、実施例１４．０５。  磁気撹拌子を装着した５０ｍＬフラスコに、２−メチルテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１−オール１４．０４（３５０ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を−７８℃に冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．３２μＬ、１．３２ｍｍｏｌ））を滴下添加した（合計添加時間：２分間、黄色溶液に変わった）。得られた混合物を１時間撹拌し、次いでメチルトリフルオロメタンスルホネート（３７４μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を滴下添加した（より薄い黄色の溶液に変わった）。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、生成物への完全な転化が示された。反応混合物を、−７８℃において飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。反応物を室温に加温し、水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。このようにして得られた物質を、ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ  ｕｌｔｒａシリカゲルカラムに通すクロマトグラフィーによって精製して、２−（（（１Ｒ，２Ｓ））−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール１４．０５（０．３２ｇ、２回のランの場合で７５％）を薄黄色油状物として得た。
【０４８９】
【化１６５】
0006356364.tif 000189
２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、実施例、実施例１４．０６。  ０℃で２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール１４．０５（３１３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．８ｍＬ）中溶液を、最大７７％の３−クロロペルオキシ安息香酸（４７６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、氷浴を除去した。混合物を周囲温度に加温し、さらに４０時間撹拌した。反応物を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、次いで１０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。ヨウ化物／デンプンストリップ型指示薬により、過酸化物が存在しないことが示された。濾液を濃縮して、透明な無色油状物（３６０ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、０〜１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘプタン）による残留物の精製により、２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール１４．０６（２８５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率８３％、純度７７％）を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｓ，２Ｈ）、８．１８−８．２８（ｍ，１Ｈ）７．９７−８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．６７（ｍ，２Ｈ）、５．２５−５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｑｄ，Ｊ＝７．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：３６４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９０】
【化１６６】
0006356364.tif 000190
カリウム（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルフィネート、実施例１４．０７。  ２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール１４．０６（２６８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８４３μＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２０４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物１４．０７がスルフィン酸として形成されたことが示された。ＬＣＭＳ（（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３１．１）。反応物を真空下で濃縮し（黄色固体）、下記のステップに直接使用した。注記：エピマー化がこの反応において起きた（約１５％）。
【０４９１】
【化１６７】
0006356364.tif 000191
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１４．０。  カリウム（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルフィネート（実施例１４．０７、１９８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の水（３．７ｍＬ）中懸濁液に、酢酸カリウム（７２．４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、続いてヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸、９７％（１６７ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物形成と、立体異性体に相当する小さなピークとが示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残留物を、０〜３０％（３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラム上に載せて、（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド１４．０（１１４ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、収率６３．０％）を白色固体（約１５％の他のジアステレオマーを含有していた）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｓ，２Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．７４（ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
下記の表７に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例１４．０の手順に従って合成した。
【０４９３】
【表７】
0006356364.tif 000192
【０４９４】
［実施例１４．８］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０４９５】
【化１６８】
0006356364.tif 000193
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１４．８。  この化合物を、ステップ１４．０７中に（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例１４．２）の合成の副生成物として得、実施例１４．２の合成の最終ステップにおいて単離して、表題化合物１４．８（２４０ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２８４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４９６】
［実施例１５．０］
実施例（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−エトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０４９７】
【化１６９】
0006356364.tif 000194
（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１５．０１。  １１．０（１．６２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中−７８℃溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１０．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。１．２５時間後、エチルトリフルオロメタンスルホネート（１．４ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。得られたオレンジ色溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液および水の２：１混合物（７５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０分間でヘキサン中１０〜６５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１５．０１（１．０２ｇ、収率６０％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
【化１７０】
0006356364.tif 000195
（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−エトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１５．０。  実施例１５．０１（１．０２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１４ｍＬ）に溶解させた。次いでアニソール（４６６μＬ、４．３ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。得られたオレンジ色溶液を室温で１６．５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４５分間で純粋なＤＣＭからＤＣＭ中４．５％ＭｅＯＨまで勾配をかける）によって精製して、表題化合物１５．０（４９５ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例１５．０の手順に従って合成した。  
【０５００】
【表８】
0006356364.tif 000196
【０５０１】
［実施例１６．０］
実施例（Ｒ）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０５０２】
【化１７１】
0006356364.tif 000197
（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）プロパン酸および（Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）プロパン酸、実施例１６．０１。  オーブンにより乾燥させた二口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（９７８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、実施例１２．０）および２−メチルテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を加えた。溶液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却し、温度が−６０℃未満に保持される速度においてブチルリチウム溶液（１．９ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）で処理した。１０分間撹拌した後、反応物を−２０℃に加温し、１分間撹拌し、次いで−７５℃に冷却し、エチルクロロホルメート（０．３７ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応物を水で希釈した。次いで水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を真空下で濃縮し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（８ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）で処理した。次いで溶液を室温で撹拌した。３日後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（０．６４ｇ、収率５８％）を薄黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）、６．８２−６．８９（ｍ，４Ｈ）、４．２５−４．４１（ｍ，４Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ，６Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４１６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５０３】
【化１７２】
0006356364.tif 000198
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１６．０２。  （Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）プロパン酸および（Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）プロパン酸（３９６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、プロピルホスホン酸無水物溶液（１．５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％）、続いてピロリジン（９５μＬ、１．１３５ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（４６２ｍｇ、収率１０３％）を金色油状物として得た。物質をさらには全く精製せずに供した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
【化１７３】
0006356364.tif 000199
（Ｒ）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１６．０。  （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（４４９ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．５ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下添加した。週末にわたって撹拌した後、反応物を真空下で濃縮し、シリカゲルの栓上に吸着させ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ  シリカゲルカラム（１２ｇ）に通して精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．８６（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８−３．３６（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
［実施例１７．０］
（Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタン−１−スルファミドの調製
【０５０６】
【化１７４】
0006356364.tif 000200
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル）スルホニル）アミド、実施例１７．０１。  ｔｅｒｔ−ブタノール（３．３ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中氷冷溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（３．０ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をシリンジによりゆっくり加えた。１０分後、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８．４２ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濃厚な白色スラリーを室温に加温し、２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１７．０１（６．６１ｇ、収率６４％）を白色固体として得、これをさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
【化１７５】
0006356364.tif 000201
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）スルファモイルカルバメート、実施例１７．０２。  １７．０１（１．６０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中スラリーに、（Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）エチルアミンヒドロクロリド（９４３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ）、直後にＴＥＡ（７７５μＬ、５．６ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。得られた白色スラリーを室温で１７時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０分間でヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物１７．０２（１．５６ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３４３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５０８】
【化１７６】
0006356364.tif 000202
（Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタン−１−スルファミド、実施例１７．０。  １７．０２（１．５６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）中氷冷溶液に、ＴＦＡ（６．５ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。氷浴を除去し、得られた無色溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１４０ｍＬ）を１０分間かけてゆっくり加えることによって反応をクエンチした。得られた混合物を部分的に濃縮して、水の一部を除去し、次いでＤＣＭ（×６）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１７．０（９６７ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
［実施例１８．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０５１０】
【化１７７】
0006356364.tif 000203
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロピル４−ニトロベンゾエート、実施例１８．０１。  （１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（２２．７ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２４１ｍＬ）中撹拌溶液に、４−ニトロ安息香酸（１２．０７ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８．９４ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｅ）−ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１４．２２ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌すると、ＬＣＭＳにより所望の生成物が示された。反応物を真空下で濃縮し、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上で精製して、所望の化合物（１Ｒ，２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロピル４−ニトロベンゾエート（２９．９ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
【化１７８】
0006356364.tif 000204
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロピル４−ニトロベンゾエート、実施例１８．０２。  ０℃で１８．０１（７６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６１２ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（１６．９２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって室温に加温すると、ＬＣＭＳにより所望の生成物が示された：反応物を真空下で濃縮し、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
【化１７９】
0006356364.tif 000205
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１８．０。  ０℃で（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１８．０２、２８ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２９７ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１５．００ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（９．１２ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって室温に加温すると、ＬＣＭＳにより所望の生成物が示された。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、所望の化合物（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
［実施例１９．０］
（Ｓ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０５１４】
【化１８０】
0006356364.tif 000206
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミド、実施例１９．１。  １１．０（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．９５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加えた。得られた混合物をＮ２下において室温で７時間撹拌した。水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）、ＣＨＣｌ３中１０％ｉＰｒＯＨ（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。このようにして得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（２２０ｇのシリカ、ヘキサン中１０〜４０％アセトン）によって精製して、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドを薄黄色泡状物１９．１（４．９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７４（ｓ，２Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ，４Ｈ）、６．７４−６．８２（ｍ，４Ｈ）、５．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６−４．３６（ｍ，４Ｈ）、３．７４−３．８６（ｍ，７Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
【化１８１】
0006356364.tif 000207
（Ｓ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミド、実施例１９．０。  （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミド１９．１（４．９ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、アニソール（５．３ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＴＦＡ（３０．０ｍＬ）を添加漏斗により滴下添加することによって処理した。添加後、得られた混合物を１時間撹拌し、次いで室温に加温し、２日間さらに撹拌した。この期間後、反応混合物を濃縮した。初期に得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、ヘキサン中５〜５０％アセトン）によって精製して、（Ｓ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドを白色泡状物１９．０（１．９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，２Ｈ）、５．９７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
［実施例２０．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０５１７】
【化１８２】
0006356364.tif 000208
（Ｚ）−５−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン、実施例２０．０１。  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．６２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２１．２ｇ、１６０ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ｃｉｓ−１−プロペン−１−イルボロン酸（１６．５ｇ、１９２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸ナトリウム（３３．９ｇ、３２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１３ｍＬ）および水（１０７ｍＬ）の混合物中脱気済み溶液に加えた。反応容器を密封し、反応物を１００℃で２．５日間加熱した。この期間後、白色沈殿物を濾別し、エーテルですすいだ。濾液をＤＣＭ（２×）で抽出した。次いで、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、部分的に濃縮した（なお、生成物は揮発性である。）。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中０〜５０％ＤＣＭ）によって精製して、２０．０１（１９．４ｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５８（ｓ，２Ｈ）、６．５１−６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｄｑ，Ｊ＝１１．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
【化１８３】
0006356364.tif 000209
（５−フルオロ−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルオキシラン−２−イル）ピリミジンおよび５−フルオロ−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルオキシラン−２−イル）ピリミジン、実施例２０．０２。  ２０．０１（１２．６５ｇ、９２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノールおよび水（１／１、ｖ／ｖ、１８３ｍＬ）の混合物中氷冷溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３２．６ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に終夜加温し、次いでＮａＯＨの１０Ｍ溶液（２７．５ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）を、内部温度が３２℃を超えないように慎重にゆっくり加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：純粋なヘキサンから純粋なＤＣＭまで勾配をかける）によって精製して、表題化合物２０．０２（１０．２ｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
【化１８４】
0006356364.tif 000210
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルチオ）プロパン−１−オールおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルチオ）プロパン−１−オール、実施例２０．０３。  ２０．０２（２．１４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４６ｍＬ）中溶液に、ピリミジン−２−チオール（３．１１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いてイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（４３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた黄色スラリーを終夜撹拌し、次いでさらなるイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（４３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３時間後、反応物をセライト（登録商標）という商品名の濾過材に通して濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中３０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物２０．０３（２．５３ｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
【化１８５】
0006356364.tif 000211
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ピリミジン−２−イルチオ）プロピル）−５−フルオロピリミジンおよび２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ピリミジン−２−イルチオ）プロピル）−５−フルオロピリミジン、実施例２０．０４。  ２０．０３（２．４４ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（２．３２ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いて２，６−ルチジン（１．１７ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２０．０４（３．２８ｇ、収率９４％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
【化１８６】
0006356364.tif 000212
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ピリミジン−２−イルスルホニル）プロピル）−５−フルオロピリミジンおよび２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ピリミジン−２−イルスルホニル）プロピル）−５−フルオロピリミジン、実施例２０．０５。  ２０．０４（３．２７ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４３ｍＬ）中溶液に、最大７７％の３−クロロペルオキシ安息香酸（３．８５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間後、反応物を４０℃でさらに２時間加熱した。この期間後、加熱浴を除去し、撹拌を室温で終夜継続した。反応物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２０．０５（３．５４ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
【化１８７】
0006356364.tif 000213
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２０．０。  ２０．０５（３．４０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４１ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、さらなる炭酸カリウム（３４２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに６時間後、反応物を真空下で濃縮した。残留物を水（８０ｍＬ）に溶解させ、次いで酢酸カリウム（１．２９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１．２１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物２０．０（１．５１ｇ、収率５４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例２０．０の手順に従って合成した。
【０５２４】
【表９】
0006356364.tif 000214
【０５２５】
［実施例２１．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０５２６】
【化１８８】
0006356364.tif 000215
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２１．０。  この化合物を、実施例Ａの手順に従って調製した；実施例２０．０（７００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、５−メチルニコチニックヒドラジド（３６３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および中間体１．０．（４１１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を一緒にして、表題化合物２１．０（８５７ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
［実施例２２．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０５２８】
【化１８９】
0006356364.tif 000216
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２２．０１。  ２０．１（５．５０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（５２．５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（７．８４ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルクロリド（４．７０ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２６１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で終夜加熱し、次いでさらなる炭酸カリウム（２．６１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（２．１４ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で終夜加熱し、次いで水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をさらなる水（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２２．０１（５．５１ｇ、収率５９％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
【化１９０】
0006356364.tif 000217
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２２．０２。  ２２．０１（５．５１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中溶液（１．０Ｍ、１９．６ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られたオレンジ色溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水（３×）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２２．０２（３．３６ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４９８．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５３０】
【化１９１】
0006356364.tif 000218
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２２．０。  ２２．０２（３．２０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６７ｍＬ）中−７８℃溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１６．８ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。得られた茶褐色溶液を１０分間−５０℃に加温し、次いで−７８℃に再冷却した。メチルトリフルオロメタンスルホネート（２．９５ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、次いでアニソール（２．１９ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５００μＬ、６．７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応物を終夜撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、初期生成物を得た。このようにして得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中０〜５０％３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物）によって再精製して、２２．０（８６７ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２４９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
［実施例２３．０］
（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製
【０５３２】
【化１９２】
0006356364.tif 000219
（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド、実施例２３．０１。  １３．０（２．６２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．５ｍＬ）中−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１．６Ｍ、７．３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）中溶液をシリンジによりゆっくり加えた。３０分後、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．６７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、カニューレにより加えた。反応物を室温に終夜加温し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物２３．０１（２．８６ｇ、収率７７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５００．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５３３】
【化１９３】
0006356364.tif 000220
（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２３．０。  実施例２３．０１（２．６５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１８．５ｍＬ）に溶解させた。アニソール（２．４３ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物２３．０（８０７ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２６０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５３４】
［実施例２４．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０５３５】
【化１９４】
0006356364.tif 000221
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２４．０１。  実施例１２．０（３．０１ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ丸底フラスコ中のＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。内部温度が−７５℃に到達したら、ｎＢｕＬｉ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ヘキサン中２．５Ｍ、３．７９ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７１℃未満に保持しながら２２分間かけて滴下添加し、オレンジ色混合物を得た。混合物を１５分間撹拌した。次いでシクロブタンカルボアルデヒド（ＡｓｔａＴｅｃｈ、０．７３９ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７０℃未満に保持しながら１０分間かけて滴下添加した。混合物を、冷浴が効果を失いつつある中で撹拌し、温度を室温にゆっくり（終夜）上昇させた。反応物を２ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。次いで反応混合物を、半飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で溶出するＣｈｅｍ  Ｅｌｕｔｅ抽出カートリッジ（１０ｍＬ  １２１９−８００７）に通すことによって乾燥させた。次いで有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、第１の溶出ピーク（２４．０１）を透明な油状物（１．３１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、収率３５％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４５６．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５３６】
【化１９５】
0006356364.tif 000222
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２４．０２。  さらなる溶出により、第２の溶出ピーク２４．０２を透明な油状物（０．８９７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率２４％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４５６．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。さらに１．０１ｇの混合フラクションも得られた。
【０５３７】
【化１９６】
0006356364.tif 000223
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２４．０３。  表題化合物を、実施例２４．０１を使用して実施例１４．０５の方法と同様の方法で調製した。
【０５３８】
【化１９７】
0006356364.tif 000224
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２４．０。  表題化合物を、２４．０３を使用して実施例１５．０の方法と同様の方法で調製した。
【０５３９】
［実施例２５．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アリルオキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（アリルオキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０５４０】
【化１９８】
0006356364.tif 000225
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アリルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（アリルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２５．０１。  １１．０（２．０１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中−７８℃溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。５分後、アリルブロミド（１．５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。得られた明るい黄色溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで０℃に加温し、さらに６０分間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液および水の６：１混合物（７０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０分間でヘキサン中５〜７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２５．０１（１．３９ｇ、収率６４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
【化１９９】
0006356364.tif 000226
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アリルオキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（アリルオキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２５．０。  実施例２５．０１（１．３９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１５ｍＬ）に溶解させた。次いでアニソール（６２０μＬ、５．７ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。得られたオレンジ色溶液を室温で２９時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０分間でＤＣＭ中４．５〜１００％ＭｅＯＨ）によって精製して、２５．０（６８２ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
［実施例２６．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（アリルオキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アリルオキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０５４３】
【化２００】
0006356364.tif 000227
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（アリルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アリルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２６．０１。  実施例１１．０５（３．１８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中−７８℃溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。５分後、アリルブロミド（２．３ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。得られた明るい黄色溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで０℃に加温し、さらに１．７５時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液および水の１１：１混合物（１１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０分間でヘキサン中５〜７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２６．０１（１．６２ｇ、収率４７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
【化２０１】
0006356364.tif 000228
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（アリルオキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アリルオキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２６．０。  実施例２６．０１（１．６２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１３ｍＬ）に溶解させた。次いでアニソール（７５５μＬ、６．９ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。得られた黄色溶液を室温で２１．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４５分間でＤＣＭ中４．５〜１００％ＭｅＯＨ）によって精製して、２６．０（８０７ｍｇ、収率９４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
実施例Ａ
［実施例２７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０５４６】
【化２０２】
0006356364.tif 000229
（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）−２−（６−メトキシピコリノイル）ヒドラジンカルボキシミドアミド、実施例２７．０１。  ＡＣＮ（７．５ｍＬ）中の１４．０（６１７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および１．０（５２２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、炭酸セシウム（１．０７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２３℃で撹拌し、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。１９時間後、混合物を氷水浴中で冷却した。１５分後、６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（４５４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、次いで硝酸銀（８５９ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を小分けにして慎重に加えた。混合物を２３℃に加温し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによってモニターした。さらに５分後、混合物を減圧下で濃縮した。黒色残留物をＤＣＭで希釈し、次いでシリカゲルカラム（ヘプタン中０〜７０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）上に載せた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、薄オレンジ色フィルム状物を得、この薄オレンジ色フィルム状物が、（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）−２−（６−メトキシピコリノイル）ヒドラジンカルボキシミドアミド２７．０１（１．３５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、収率９４％）としてオフホワイト色のねばついた泡状物に固化し、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ（正）ｍ／ｅ：５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
【化２０３】
0006356364.tif 000230
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２７．０。  １，４−ジオキサン（６．６ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）−２−（６−メトキシピコリノイル）ヒドラジンカルボキシミドアミド２７．０１（１．３５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、メタンスルホン酸（０．５５ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）を反応混合物に慎重に滴下添加した。メタンスルホン酸を完全に加えたら、混合物を、予備加熱された撹拌板上において９０℃で加熱した。５時間後、反応物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。ｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の滴下添加によってｐＨ約７に慎重に調整した。固体を濾過し、水で１回すすぎ、次いでＩＰＡに懸濁させた。５分後、懸濁液を濾過して、白色固体を（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド２７．０（８００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率６１．０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２５（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（正）ｍ／ｚ：５５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。
【０５４９】
【表１０】
0006356364.tif 000231
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【０５５０】
［実施例２０５．０］
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製
【０５５１】
【化２０４】
0006356364.tif 000333
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例２０５．１。  Ｎ−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルバモチオイル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例４３１．０）（０．２００ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびニコチン酸ヒドラジド（０．１９９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物に、酢酸第二水銀（０．０４９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてＴＦＡ（０．２２３ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ）を滴下添加した。次いで、得られた混合物を１１０℃で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、逆相ＨＰＬＣ精製に直接かけて、表題化合物２０５．１（１８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
【化２０５】
0006356364.tif 000334
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例２０５．０。  ラセミ化合物（実施例２０５．１）を、超臨界流体クロマトグラフィー（２×１５ｃｍ  ＡＤ−Ｈカラム、６０ｍＬ／分の２２％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３）／ＣＯ２。出口圧力＝１００ｂａｒ；温度＝２３℃；波長＝２２０ｎｍ；注入量＝０．６ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬの２：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって分離した。２つの鏡像異性体が得られた。表題化合物２０５．０は、上記条件下で溶出した第１の異性体だった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．５４（ｓ，２Ｈ）、７．７１−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６７，９．９８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
［実施例２０６．０］
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製
【０５５４】
【化２０６】
0006356364.tif 000335
実施例２０６．０は、実施例２０５．０の鏡像異性体である。表題化合物２０６．０は、２０５．１を実施例２０５．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第２の異性体だった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９−８．６４（ｍ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，２Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．４７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８４，６．７９，４．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６７，１０．０３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例２０５．０の手順に従って合成した。
【０５５６】
【表１１】
0006356364.tif 000336
0006356364.tif 000337
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【０５５７】
［実施例２３４．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製
【０５５８】
【化２０７】
0006356364.tif 000352
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例２３４．１。  氷浴中の、４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．６９６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）（実施例２．０４）のＴＨＦ（１０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）中溶液に、ＴＨＦ（２．２４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＬＨＭＤＳ１．０Ｍを滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、この混合物に、４３２．０（０．２６４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルの栓上に載せ、ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（２４ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２３４．１（０．０９１ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
【化２０８】
0006356364.tif 000353
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例２３４．０。  ２３４．１のラセミ混合物を分取ＳＦＣによって精製したが、次のものを含む方法を使用して複数回の精製が必要だった：それぞれ（ａ）ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（Ｓｅｐａｘ）（１５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７５：２５（液体ＣＯ２：ＩＰＡ（２０ｍＭ  ＮＨ３））、流量：７０ｍＬ／分；（ｂ）ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（Ｓｅｐａｘ）（１５０×２１ｍｍ、５μｍ）、６０：４０液体ＣＯ２：ＩＰＡ（２０ｍＭ  ＮＨ３）；流量：７０ｍＬ／分および（ｃ）ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、８８：１２（液体ＣＯ２／ＭｅＯＨ（２０ｍＭ  ＮＨ３））、流量：７０ｍＬ／分。４つの異性体が得られた。表題化合物２３４．０は、上記条件下で溶出した第１の異性体だった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６−６．６４（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，６．９４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
［実施例２３５．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製
【０５６１】
【化２０９】
0006356364.tif 000354
【０５６２】
表題化合物である実施例２３５．０は、２３４．１を実施例２３４．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第２の異性体だった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５−６．６４（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，６．８５Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
［実施例２３６．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製
【０５６４】
【化２１０】
0006356364.tif 000355
【０５６５】
表題化合物である実施例２３６．０は、２３４．１を２３４．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第３の異性体だった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．４５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６６】
［実施例２３７．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製
【０５６７】
【化２１１】
0006356364.tif 000356
【０５６８】
表題化合物である実施例２３７．０は、２３４．１を２３４．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第４の異性体だった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．５４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５３−３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
実施例Ｂ
［実施例２３８．０］
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドの調製
【０５７０】
【化２１２】
0006356364.tif 000357
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例２３８．０。  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（３７８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン（実施例２．０、８０９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．５３ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を含むバイアルを脱気し、次いで自家製窒素を再充填した。排気および再充填を３回繰り返した。無水１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）を混合物に加え、次いで暗い青色の不均一溶液を、予備加熱された撹拌板上において８０℃で加熱し、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。２０時間後、反応物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ約７になるまで暗い青色の均一溶液に慎重に加えた。ＤＣＭで４回抽出した後、有機物を合わせ、次いで１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した後、青緑色残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中０〜７５％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）上に載せて、白色固体（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド２３８．０（４０１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．３７（ｓ，１Ｈ）、８．６３−８．５５（ｍ，２Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ，７Ｈ）、３．６０（ｄｑ，Ｊ＝３．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ｂの手順に従って合成した。
【０５７２】
【表１２】
0006356364.tif 000358
0006356364.tif 000359
0006356364.tif 000360
0006356364.tif 000361
0006356364.tif 000362
0006356364.tif 000363
0006356364.tif 000364
【０５７３】
実施例Ｃ
［実施例２５５．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０５７４】
【化２１３】
0006356364.tif 000365
（１Ｓ，２Ｒ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２５５．１。  フラスコに、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド１２．０（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、Ｊｕｂｉｌａｎｔ）を装入し、トルエンと共沸させ、ＴＨＦ（７ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（０．７２ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を１０分間撹拌した。次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（３８３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で４５分間さらに撹拌し、次いで反応物の温度を室温に上昇させ、さらに３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド２５５．１（８１１ｍｇ、８５％）を４つの異性体のラセミ混合物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
【化２１４】
0006356364.tif 000366
（１Ｓ，２Ｒ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２５５．０：  １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド２５５．１（６０３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を装入したフラスコに、ＴＦＡ（１０．９ｍＬ）、続いてアニソール（０．４７７ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮し、トルエンと共沸させて、残留したＴＦＡを除去した。このようにして得られた物質を、ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド２５５．０（３０８ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ｃの手順に従って合成した。
【０５７７】
【表１３】
0006356364.tif 000367
0006356364.tif 000368
0006356364.tif 000369
0006356364.tif 000370
0006356364.tif 000371
【０５７８】
［実施例２６３．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドの調製
【０５７９】
【化２１５】
0006356364.tif 000372
（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（５−メチルニコチノイル）−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−イル）スルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミド、実施例２６３．１。  実施例１０．０（１．１０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＡＣＮ（２３ｍＬ）を加えた。３分後、実施例１．０（９８１ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を小分けにして慎重に加えた。混合物を氷浴中で１０℃に冷却し、次いで炭酸セシウム（２．０７ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を小分けにして慎重に加えた。炭酸セシウムを完全に加えたら、混合物を２３℃に加温し、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。２２時間後、混合物を氷水浴中で冷却した。２０分後、５−メチルニコチノヒドラジド（７７３ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）（Ｂｅｌｌｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｃｏ．から市販）、次いで硝酸銀（１．６５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を小分けにして慎重に加えた。混合物を２３℃に加温し、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。さらに３０分後、混合物を減圧下で濃縮した。黒色残留物をクロロホルムで希釈し、次いでシリカゲルカラム（ヘプタン中０〜８５％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）上に載せた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、薄黄色フィルム状物を得、この薄黄色フィルム状物が、オフホワイト色のねばついた泡状物（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（５−メチルニコチノイル）−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−イル）スルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミド２６３．１（２．５８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、収率９９％）に固化し、これをさらには精製せずに使用した。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
【化２１６】
0006356364.tif 000373
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例２６３．０。  １，４−ジオキサン（１９ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（５−メチルニコチノイル）−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−イル）スルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミド２６３．１（２．５８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、メタンスルホン酸（０．９３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。メタンスルホン酸を完全に加えたら、混合物を予備加熱された撹拌板上において１００℃で加熱し、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。７．５時間後、反応物を室温に冷却し、次いで１５ｍＬの水で希釈した。ｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の滴下添加によって慎重に調整して、ｐＨ約７を得た。次いで混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、次いで減圧下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘプタン中０〜７５％（３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（８０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで濃縮して、白色固体を（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド２６３．０（１．６３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．３６（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，２Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９−３．６４（ｍ，７Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（正）ｍ／ｚ：５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
［実施例２６４．０］
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製
【０５８２】
【化２１７】
0006356364.tif 000374
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例２６４．１。  Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）メタンスルホンアミド（実施例４．０、２１０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸させ、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。次いで溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ（０．１８３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加し、−７８℃で１０分間撹拌した。４−クロロベンズアルデヒド（０．０５９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴下添加し、−７８℃で４５分撹拌を継続した。次いで混合物を１時間室温に加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２６４．１（２４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．５９−７．６２（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ）６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，０．９８Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）４．４３−４．５７（ｍ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）２．８６−２．９９（ｍ，２Ｈ）１．３４−１．４４（ｍ，２Ｈ）０．１１−０．１４（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
【化２１８】
0006356364.tif 000375
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２６４．０。  ２６４．１（２４３ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（３１１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、６０℃で１６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および０．１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をさらなる０．１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％（３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２６４．０（１８６ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ）６．７９−６．８５（ｍ，３Ｈ）５．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，４．１１Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ）３．１３−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
［実施例２６５．０］
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製
【０５８５】
【化２１９】
0006356364.tif 000376
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２６５．０。  表題化合物２６５．０は、２６４．０を下記のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第１の異性体だった：ＯＪ−Ｈ（２×２５ｃｍ）カラム、２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、１００ｂａｒ、７０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ、注入量：１ｍＬ、ＭｅＯＨ中の２６４．０の５ｍｇ／ｍＬ溶液。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７８（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．７５−６．８４（ｍ，３Ｈ）、５．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，４．０１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）３．１５−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
［実施例２６６．０］
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製
【０５８７】
【化２２０】
0006356364.tif 000377
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２６６．０。  実施例２６６．０は、２６５．０の鏡像異性体である。２６６．０は、２６４．０を２６５．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第２の異性体だった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，０．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．４０（ｍ，３Ｈ）７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ）６．７４−６．８１（ｍ，３Ｈ）５．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，４．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．１６−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
［実施例２６７．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製
【０５８９】
【化２２１】
0006356364.tif 000378
（Ｒ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｒ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例２６７．１。  表題化合物を、実施例２６４．０に記載の手順を使用して実施例４．０（１．５２ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から市販）（０．７３２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物２６７．１（１．７７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：７０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９０】
【化２２２】
0006356364.tif 000379
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例２６７．２。  メタンスルフィン酸ナトリウム（５０８ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）、ヨウ化銅（Ｉ）（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡから市販）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９１μＬ、０．８５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）のＤＭＳＯ（８．５ｍＬ）中混合物に、窒素を２分間吹き込んだ。混合物に、２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド（２６７．１、６００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２を混合物にさらに１分間吹き込んだ。次いで混合物を１１０℃で２２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（２４ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２６７．２（３８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色固体として得、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：７０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；および副生成物Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド（実施例２６７．３）（１１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率２２％）を白色固体として得た。
【０５９１】
【化２２３】
0006356364.tif 000380
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２６７．０。  表題化合物を、実施例２６４．０に記載の手順を使用して２６７．２（１５０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物実施例２６７．０（４５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率３５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．６３（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．７６−６．８５（ｍ，３Ｈ）５．８２−５．８８（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．３４−３．４５（ｍ，２Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９２】
［実施例２６８．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製
【０５９３】
【化２２４】
0006356364.tif 000381
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２６８．０。  表題化合物は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：２４ｇ／分のＥｔＯＨ（ニート）＋５６ｇ／分のＣＯ２、８０ｇ／分の３０％共溶媒を用いる、２５０×３０ｍｍ  ＡＳカラム付きのＴｈａｒ８０  ＳＦＣ。温度＝２３℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２９３ｎｍ。１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた４０ｍｇの試料２６７．０の溶液を０．３５ｍＬ注入、ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり１．４ｍｇ。サイクルタイム８分間、ランタイム＝１４分間。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，５．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６３（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．７５−６．８５（ｍ，３Ｈ）５．８２−５．８８（ｍ，１Ｈ）５．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．３４−３．４６（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
［実施例２６９．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製
【０５９５】
【化２２５】
0006356364.tif 000382
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２６９．０。  実施例２６９．０は、実施例２６８．０の鏡像異性体である。実施例２６９．０は、２６７．０を２６８．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第２の異性体だった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，５．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６３（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．７５−６．８５（ｍ，３Ｈ）５．８２−５．８８（ｍ，１Ｈ）５．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．３４−３．４６（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９６】
［実施例２７０．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製
【０５９７】
【化２２６】
0006356364.tif 000383
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例２７０．１。  表題化合物は、実施例２６７．２の合成からの副生成物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
【化２２７】
0006356364.tif 000384
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２７０．０。  表題化合物を、実施例２６４．０に記載の手順を使用して２７０．１（１１３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（１４８ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）から調製した。これにより、表題化合物２７０．０（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）６．７９−６．８５（ｍ，３Ｈ）５．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ）３．１３−３．１９（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
［実施例２７１．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製
【０６００】
【化２２８】
0006356364.tif 000385
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２７１．０。  表題化合物は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：２５０×３０ｍｍ  ＡＤカラム付きのＴｈａｒ８０  ＳＦＣ、４０ｇ／分のＥｔＯＨ（ニート）＋４０ｇ／分のＣＯ２、８０ｇ／分の５０％共溶媒を用いる。温度＝２２℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２９５ｎｍ。１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた実施例２７０．０の６３ｍｇの試料の溶液を１．０ｍＬ注入、ｃ＝６．３ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり６．３ｍｇ。サイクルタイム８．２分間、ランタイム＝１４分間。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ）６．７８−６．８５（ｍ，３Ｈ）５．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，３．５２Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
［実施例２７２．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製
【０６０２】
【化２２９】
0006356364.tif 000386
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２７２．０。  実施例２７２．０は、実施例２７１．０の鏡像異性体である。表題化合物は、２７０．０を２７１．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第２の異性体だった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ）６．７８−６．８６（ｍ，３Ｈ）５．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，３．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）３．２８（ｍ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２８，４．１１Ｈｚ，１Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
［実施例２７３．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製
【０６０４】
【化２３０】
0006356364.tif 000387
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例２７３．１。  ０℃でＮ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド２６７．２（２２４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物（１５．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ））（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加えた。混合物を１５分間室温に加温した。ヨードメタン（安定化済み、０．０２６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＮＪ、ＵＳＡから市販）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中溶液を滴下注入した。３０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２７３．１（１６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：７２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０５】
【化２３１】
0006356364.tif 000388
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例２７３．０。  表題化合物を、実施例２６４．０に記載の手順を使用して２７３．１（１６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（ＩＶ）（１８５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）から調製した。これにより、表題化合物２７３．０（１３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４０（ｓ，１Ｈ）７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．７８−６．８４（ｍ，３Ｈ）５．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，４．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４８，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３８，４．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
［実施例２７４．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製
【０６０７】
【化２３２】
0006356364.tif 000389
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例２７４．０。  表題化合物は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：ＩＡカラム（２×１５ｃｍ）、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、１００ｂａｒ、６０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ。注入量：１：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ中の２７３．０の４ｍｇ／ｍＬ溶液の注入１回当たり１．０ｍＬ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４０（ｓ，１Ｈ）７．７５−７．８３（ｍ，２Ｈ）７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．７８−６．８４（ｍ，３Ｈ）５．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４８，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５７，４．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
［実施例２７５．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製
【０６０９】
【化２３３】
0006356364.tif 000390
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミド。実施例２７５．０。  実施例２７５．０は、２７４．０の鏡像異性体である。この化合物は、実施例２７４．０に記載の条件下でＩＡカラムから溶出した第２の異性体だった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４０（ｓ，１Ｈ）７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．７７−６．８４（ｍ，３Ｈ）５．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４８，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５７，４．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
［実施例２７６．０］
（Ｒ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド。
【０６１１】
【化２３４】
0006356364.tif 000391
（Ｒ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例２７６．１。  ０℃で２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド２６７．１（８８１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物（５９．７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加えた。混合物を１５分間室温に加温した。この混合物に、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のヨードメタン（安定化済み（０．１００ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＮＪ、ＵＳＡから市販）を滴下添加した。５０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２７６．１（８７５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：７２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
【化２３５】
0006356364.tif 000392
（Ｒ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例２７６．２。  マイクロ波管に、２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド２７６．１（１９９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５３．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ系の会社の一つ、Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ、ＵＳＡから市販）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を装入し、次いでＮ２を３分間吹き込んだ。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡから市販）を加え、混合物を窒素で再び脱気した。反応物をマイクロ波照射装置内において１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２７６．２（１４１ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
【化２３６】
0006356364.tif 000393
（Ｒ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例２７６．０。  表題化合物を、実施例２６４．０に記載の手順を使用して２７６．２（１３７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（ＩＶ）（１６９ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）から調製した。これにより、表題化合物２６７．０（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．３８（ｓ，１Ｈ）７．７８−７．８５（ｍ，２Ｈ）７．５３−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）４．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．０４，５．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｓ，６Ｈ）３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２８，７．２４Ｈｚ，１Ｈ）３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２８，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
［実施例２７７．０］
（Ｒ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製
【０６１５】
【化２３７】
0006356364.tif 000394
（Ｒ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例２７７．０。  表題化合物２７７．０は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：２５０×３０ｍｍ  ＣＣ４カラム付きのＴｈａｒ８０  ＳＦＣ上において４０ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋４０ｇ／分のＣＯ２、８０ｇ／分の５０％共溶媒を用いるラン。温度＝２６℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２９７ｎｍ。１４ｍＬの８：６のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた２７６．０の７７ｍｇの試料の溶液を０．６ｍＬ注入、ｃ＝５．５ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり３．３ｍｇ。サイクルタイム６．２分間、ランタイム＝１５分間。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１６】
［実施例２７８．０］
（Ｒ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製
【０６１７】
【化２３８】
0006356364.tif 000395
（Ｒ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例２７８．０。  実施例２７８．０は、実施例２７７．０の鏡像異性体である。実施例２７８．０は、実施例２７７．０に記載の条件下でＣＣ４カラムから溶出した第２の異性体だった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１８】
［実施例２７９．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６１９】
【化２３９】
0006356364.tif 000396
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２７９．１。  Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド（実施例５．０）（３１１ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸させ、次いでＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。溶液を−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ（０．２４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加し、その後、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次いで２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１０２ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから市販）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液を滴下注入した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで１時間室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた残留物をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（２４ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２７９．１（２６６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、収率６７％）を無色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２０】
【化２４０】
0006356364.tif 000397
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２７９．２。  ２７９．１（２６３ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（ＩＶ）（４３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、続いてブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ＤＣＭ中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２７９．２（１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率４６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２１】
【化２４１】
0006356364.tif 000398
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２７９．０。  実施例２７９．０は、下記の条件下でＡＤ−Ｈカラムから溶出した第１の鏡像異性体だった：２５０×３０ｍｍ  ＡＤ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ８０  ＳＦＣ上において３２ｇ／分のＥｔＯＨ（ニート）＋４８ｇ／分のＣＯ２、８０ｇ／分の４０％共溶媒を用いるラン。出口圧力＝１００ｂａｒ；温度＝２１℃；波長＝２１５ｎｍ。１：１のＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解させた２７９．２の溶液を０．５ｍＬ注入（ｃ＝１２．５ｍｇ／ｍＬ、１滴のアンモニアを使用して、試料を溶解した。）、注入１回当たり６．２ｍｇ。サイクルタイム１８分間、ランタイム２２分間。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７６−７．８２（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９６，９．１０，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．７６−６．８４（ｍ，３Ｈ）５．４３（ｓ，１Ｈ）５．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１Ｈ）１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２２】
［実施例２８０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６２３】
【化２４２】
0006356364.tif 000399
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８０．０。  実施例２８０．０は、２７９．０の鏡像異性体である。実施例２８０．０は、実施例２７９．０に記載の条件下でＡＤ−Ｈカラムから溶出した第４のジアステレオマーだった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２４】
［実施例２８１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６２５】
【化２４３】
0006356364.tif 000400
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８１．０。  実施例２８１．０は、実施例２７９．０に記載の条件下でＡＤ−Ｈカラムから溶出した第２のジアステレオマーだった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．１８（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．５６，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）６．７６−６．８４（ｍ，３Ｈ）５．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．０４（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）３．２７（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２６】
［実施例２８２．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６２７】
【化２４４】
0006356364.tif 000401
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８２．０。  実施例２８２．０は、２８１．０の鏡像異性体である。実施例２８２．０は、実施例２７９．０に記載の条件下でＡＤ−Ｈカラムから溶出した第３のジアステレオマーだった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２８】
［実施例２８３．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６２９】
【化２４５】
0006356364.tif 000402
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２８３．１。  表題化合物を、実施例Ｃに記載の手順を使用して（実施例５．０）（４０１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（１１５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）から調製した。表題化合物２８３．１（４５１ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ、収率９１％）が、オフホワイト色固体として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
【化２４６】
0006356364.tif 000403
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８３．０。  表題化合物を、実施例２７９．２に記載の手順を使用して２８３．１（４４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、表題化合物２８３．０（２３６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
［実施例２８４．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６３２】
【化２４７】
0006356364.tif 000404
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８４．０。  ４つの異性体（実施例２８３．０）の混合物を、ＳＦＣキラル分離によって３つのステップで精製すると、４つの純粋な鏡像異性体が得られた。ステップ１．分取式の方法による２８６．０（分析用キラルＨＰＬＣ中のＯＤ−Ｈカラムからの第３の溶離液）および２８７．０（分析用キラルＨＰＬＣ中のＯＤ−Ｈカラムからの第４の溶離液）からの２８４．０（分析用キラルＨＰＬＣ中のＯＤ−Ｈカラムからの第１の溶離液）および２８５．０（分析用キラルＨＰＬＣ中のＯＤ−Ｈカラムからの第２の溶離液）の分離：ＯＤ−Ｈカラム（２×２５ｃｍ−３×１５ｃｍ）、１５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、１００ｂａｒ、６５ｍＬ／分、２２０ｎＭ。注入量０．７５ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬの１：４のＤＣＭ／ＭｅＯＨ。ステップ２．分取式の方法による実施例２８７．０からの実施例２８６．０の分離：ＩＣ−カラム（２×１５ｃｍ）、２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、１００ｂａｒ、６５ｍＬ／分、２２０ｎＭ。ステップ３．分取式の方法による実施例２８５．０の再処理：ＡＤ−Ｈカラム（２×１５ｃｍ）、３５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、１００ｂａｒ、６５ｍＬ／分。
【０６３３】
実施例２８４．０は、上記のＯＤ−Ｈカラム（ステップ１．）から溶出した第１の鏡像異性体だった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４１（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，０．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９０（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ）３．６５−３．６８（ｍ，３Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．０２（ｑｄ，Ｊ＝６．９１，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
［実施例２８５．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６３５】
【化２４８】
0006356364.tif 000405
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８５．０。  実施例２８５．０は、２８４．０の鏡像異性体である。実施例２８５．０は、ＯＤ−Ｈカラム（ステップ１．）から溶出した第２の鏡像異性体であり、次いでＡＤ−Ｈカラム（ステップ３．）によって、実施例２８４．０に上記されたように再精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
［実施例２８６．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６３７】
【化２４９】
0006356364.tif 000406
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８６．０。  実施例２８６．０は、実施例２８４．０に上記されたようにＩＣカラム（ステップ２．）から溶出した第１の鏡像異性体だった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４５（ｓ，１Ｈ）７．７６−７．８５（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，５．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）５．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．０６，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３８】
［実施例２８７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６３９】
【化２５０】
0006356364.tif 000407
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８７．０。  実施例２８７．０は、２８６．０の鏡像異性体である。実施例２８７．０は、実施例２８４．０に上記されたＩＣカラム（ステップ２．）から溶出した第２の鏡像異性体だった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４０】
［実施例２８８．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６４１】
【化２５１】
0006356364.tif 000408
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２８８．１。  表題化合物を、実施例Ｃに記載の手順を使用して実施例５．０（１．０１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．４７３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡから市販）から調製した。これにより、表題化合物２８８．１（１．２９ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：７２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４２】
【化２５２】
0006356364.tif 000409
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２８８．２。  メタンスルフィン酸ナトリウム（３３２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）、ヨウ化銅（Ｉ）（５２．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ  ＵＳＡから市販）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５９．６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）のＤＭＳＯ（５．５ｍＬ）中混合物に、Ｎ２を２分間吹き込んだ。混合物に、１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド２８８．１（４００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、窒素を混合物にさらに１分間吹き込んだ。次いで混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する２４ｇシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物２８８．２（２３３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：７２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
【化２５３】
0006356364.tif 000410
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８８．０。  表題化合物を、実施例２７９．２に記載の手順を使用して実施例２８８．２（２５７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、表題化合物２８８．０（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。４つのジアステレオマー２８８．０の混合物を、ＳＦＣキラル分離によって精製した。２つの主要なジアステレオマーは、純粋なものが得られたが、２つの副次的なジアステレオマーは、キラル分離中に不慮により失われた。
【０６４４】
［実施例２８９．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６４５】
【化２５４】
0006356364.tif 000411
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８９．０。  表題化合物２８９．０は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の主要な異性体だった：ＩＣ（１０μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、Ｓ／Ｎ＝２２７１）、４５％有機モディファイアー：５５％二酸化炭素。有機モディファイアー：２０ｍＭアンモニア含有のＭｅＯＨ。Ｆ＝６０ｍＬ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、Ｐ＝１８６ｂａｒ、２２０ｎｍ。注入量１．２ｍＬ、ｃ＝ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４：６）中の２８８．０の１．８ｍｇ／ｍＬ。化合物を、ＯＺ−Ｈ（１０μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、Ｓ／Ｎ＝１０５１）、４５％有機モディファイアー：５５％二酸化炭素。有機モディファイアー：２０ｍＭアンモニア含有のＭｅＯＨ。Ｆ＝６０ｍＬ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、Ｐ＝２０６ｂａｒ、２２０ｎｍ。注入量１．２ｍＬ、ｃ＝ＭｅＯＨ中の６．０ｍｇ／ｍＬによって第２の溶離液としてさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７６−７．８４（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
［実施例２９０．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６４７】
【化２５５】
0006356364.tif 000412
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９０．０。  実施例２９０．０は、実施例２８９．０の鏡像異性体である。実施例２９０．０は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第２の主要な異性体だった：ＩＣ（１０μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、Ｓ／Ｎ＝２２７１）、４５％有機モディファイアー：５５％二酸化炭素。有機モディファイアー：２０ｍＭアンモニア含有のＭｅＯＨ。Ｆ＝６０ｍＬ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、Ｐ＝１８６ｂａｒ、２２０ｎｍ。注入量１．２ｍＬ、ｃ＝ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４：６）中の１．８ｍｇ／ｍＬ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７６−７．８４（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）５．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
［実施例２９１．０］
［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］または［（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］の調製
【０６４９】
【化２５６】
0006356364.tif 000413
［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド］または［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド］、実施例２９１．１。  −７８℃で５００ｍＬ丸底フラスコ内のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（４．７０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）（実施例１２．０）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液（５．９２ｍＬ、１４．７９ｍｍｏｌ））（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下注入した。得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。この混合物に、４，５−ジメチルチアゾール−２−カルボアルデヒド（１．９０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を、−７８℃で滴下注入した。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質を薄オレンジ色油状物として得た。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（２２０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２９１．１（３．３３ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、収率５１％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４９０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５０】
【化２５７】
0006356364.tif 000414
［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド］または［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド］、実施例２９１．２。  実施例２９１．２（２９１．１のジアステレオマー）を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配でさらに溶出して、表題化合物（１．６１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、収率２４％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４９０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
【化２５８】
0006356364.tif 000415
［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］または［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］、実施例２９１．３。  １−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２９１．１（６７５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、無水アニソール（０．５９８ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加え、続いてＴＦＡ（タンパク質シーケンサーグレード、５．１１ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加した。次いで反応混合物を室温で２５時間撹拌した。反応物を真空下において３６℃で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ＤＣＭ中０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色油状物を得、このオレンジ色油状物をジエチルエーテル（２ｍＬ）とすり混ぜて、表題化合物２９１．３（３１８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７３（ｓ，２Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｑｄ，Ｊ＝６．７０，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．２０−２．２２（ｍ，３Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５２】
【化２５９】
0006356364.tif 000416
［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］または［（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９１．０。  ３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン（２７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）（実施例２．０）、１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）２９１．３、炭酸セシウム（４６９．２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡから市販）のＡＣＮ（２．４０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２流中で脱気した。次いで混合物に、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１８１μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加えた。混合物を、予備加熱されたヒートブロック中で１８時間８０℃に加熱した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）で希釈し、１０分間激しく撹拌した。次いで反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、富化された生成物を得、富化されたこの生成物をジエチルエーテル（２ｍＬ）とすり混ぜて、表題化合物２９１．０（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
［実施例２９２．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］または（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６５４】
【化２６０】
0006356364.tif 000417
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］または（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９２．０。  ２９１．０の精製により、表題化合物２９２．０が生じ、この表題化合物２９２．０は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：２５０×２１ｍｍ  ＩＡカラム付きのＴｈａｒ８０  ＳＦＣ上において２４．０ｍＬ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋５１．０ｇ／分のＣＯ２、７５ｇ／分の３２％共溶媒を用いるラン。温度＝３５℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２６０ｎｍ。試料溶液（１０．０ｍＬのＭｅＯＨ中の６５ｍｇの２９１．０）を０．３５ｍＬ注入；ｃ＝６．５ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり２．２８ｍｇ。サイクルタイム＝４．５分間、ランタイム６．０分間。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｑｄ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５５】
［実施例２９３．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６５６】
【化２６１】
0006356364.tif 000418
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９３．０。  実施例２９３．０は、２９２．０の鏡像異性体である。２９１．０のさらなる精製により、２９３．０が生じ、この２９３．０は、２９１．０を実施例２９２．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＩＡカラムから溶出した第２の異性体だった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５７】
［実施例２９４．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６５８】
【化２６２】
0006356364.tif 000419
［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］または［（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９４．０。  実施例２９４．０は、２９１．０のジアステレオマーである。実施例２９４．０を、実施例２９１．０に記載の手順を使用して２９１．２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．２０−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５９】
［実施例２９５．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６６０】
【化２６３】
0006356364.tif 000420
［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］または［（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９５．０。  実施例２９５．０は、実施例２９６．０のジアステレオマーである。２９４．０の精製により、表題化合物２９５．０が生じ、この表題化合物２９５．０は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：段階１：２５０×２１ｍｍ  ＩＡカラム付きのＴｈａｒ２００  ＳＦＣ上において２４．０ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ  ＮＨ３）＋４６．０ｇ／分のＣＯ２、７０ｇ／分の３５％共溶媒を用いるラン。温度＝３０℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２６３ｎｍ。１５ｍＬの１３：２のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた８３ｍｇの試料２９４．０を０．６ｍＬ注入；ｃ＝５．５３ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり３．３２ｍｇ。この物質を、２５０×２１＋１５０×２１ｍｍ  ＩＡカラム付きのＴｈａｒ２００  ＳＦＣ上において１８．０ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ  ＮＨ３）＋３７．０ｇ／分のＣＯ２、５５ｇ／分の３２％共溶媒を用いて再精製した。温度＝３０℃、出口圧力＝９９−１００ｂａｒ、波長＝２６３ｎｍ。５ｍＬの４：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた２９ｍｇの試料を０．３ｍＬ注入；ｃ＝５．８ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり１．７４ｍｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ：１１．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｔ，Ｊ＝２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６１】
［実施例２９６．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６６２】
【化２６４】
0006356364.tif 000421
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９６．０。  実施例２９６．０は、２９５．０の鏡像異性体である。実施例２９４．０のさらなる精製により、２９６．０が生じ、この２９６．０は、２９４．０を２９５．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＩＡカラムから溶出した第２の異性体だった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ：１１．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
［実施例２９７．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６６４】
【化２６５】
0006356364.tif 000422
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２９７．１。  １−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド（３３５ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）２９１．１（使用前にトルエンと共沸させた）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、混合物を−７８℃に冷却した。この混合物に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加えた。次いで冷浴を除去し、混合物を２５分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に再冷却し、ヨードメタン（０．０６４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物を２時間で室温に加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質をオレンジ色油状物として得た。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、富化された表題化合物２９７．１（３３５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色ゴム状物として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６５】
【化２６６】
0006356364.tif 000423
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９７．２。  １−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド２９７．１（３３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、無水アニソール（０．２５０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ））（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加え、続いてＴＦＡ（タンパク質シーケンサーグレード（２．１４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ））（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加した。次いで反応混合物を室温で２日間撹拌した。次いで、得られた混合物を真空下において３６℃で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、０〜１００％Ｂ／Ａ（Ｂ＝３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、Ａ＝ＤＣＭ）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色油状物を得、このオレンジ色油状物をジエチルエーテル（２ｍＬ）とすり混ぜて、表題化合物２９７．２（１３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率８９％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６６】
［実施例２９７．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６６７】
【化２６７】
0006356364.tif 000424
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９７．０。  表題化合物２９７．０を、実施例Ｂに記載の手順を使用して２９７．２（７６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、実施例２９７．０（１３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６８】
［実施例２９８．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６６９】
【化２６８】
0006356364.tif 000425
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９８．０。  ２９７．０の精製により、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体として表題化合物２９８．０が生じた：ＡＳ−Ｈ（２×１５ｃｍ）２５％ＩＰＡ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２、１００ｂａｒの６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ。注入量：０．７５ｍＬ、２９７．０の１２ｍｇ／ｍＬの（２：１）ＭｅＯＨ：ＤＣＭ溶液。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ：１１．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｔｄ，Ｊ＝２．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−６．６９（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｑｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７０】
［実施例２９９．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６７１】
【化２６９】
0006356364.tif 000426
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９９．０。  実施例２９９．０は、２９８．０の鏡像異性体である。２９７．０のさらなる精製により、２９７．０を実施例２９８．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＡＳ−Ｈカラムから溶出した第２の異性体として表題化合物、実施例２９９．０が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ：１１．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−６．６９（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｑｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７２】
［実施例３００．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６７３】
【化２７０】
0006356364.tif 000427
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３００．０。  実施例３００．０を、実施例２９７．０に記載の手順を使用して２９１．２から出発して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７４】
［実施例３０１．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６７５】
【化２７１】
0006356364.tif 000428
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３０１．０。  実施例３００．０の精製により、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体として表題化合物、実施例３０１．０が生じた：２５０×３０ｍｍ  ＣＣ４カラム付きのＴｈａｒ８０  ＳＦＣ上において３７．６０ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ  ＮＨ３）＋４２．４０ｇ／分のＣＯ２、８０ｇ／分の４７％共溶媒を用いるラン。温度＝２８℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２６４ｎｍ。１１７ｍｇの試料（１０ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬのＤＣＭ（２：１）に溶解させた３００．０）を０．５ｍＬ注入；ｃ＝７．８ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり３．９ｍｇ。サイクルタイム９．０分間、ランタイム１５．５分間。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ：８．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４１−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
［実施例３０３．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６７７】
【化２７２】
0006356364.tif 000429
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３０３．０。  実施例３００．０のさらなる精製により、実施例３０３．０が生じ、この実施例３０３．０は、３００．０を実施例３０１．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＣＣ４カラムから溶出した第２の異性体だった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ：１１．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７−６．７２（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７８】
［実施例３０４．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６７９】
【化２７３】
0006356364.tif 000430
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０４．１。  −７８℃でＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（２．５０ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）（実施例１２．０）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ（３．１５ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。この混合物に、５−メトキシピラジン−２−カルボアルデヒド（０．９８８ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ、ＵＳＡから市販）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物を−７８℃で１時間継続した。冷浴を１０分間除去した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質を薄オレンジ色油状物として得た。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（２２０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３０４．１（１．４６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率４２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８０】
【化２７４】
0006356364.tif 000431
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０４．２。  ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配によるさらなる溶出により、表題化合物３０４．２（０．６６３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率１９％）をオレンジ色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８１】
【化２７５】
0006356364.tif 000432
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０４．３。１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０４．１（５５８ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、無水アニソール（０．４９８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加え、続いてＴＦＡ（タンパク質シーケンサーグレード、４．２５ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加した。反応混合物を室温で３９時間撹拌した。次いで反応物を真空下において３０℃で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ＤＣＭ中０〜４０％（３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（２４ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３０４．３（１２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率４４％）をオフホワイト色白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８２】
【化２７６】
0006356364.tif 000433
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０４．０。  表題化合物３０４．０を、実施例Ｂに記載の手順を使用して３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン２．０（２７３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および３０４．３（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、表題化合物実施例３０４．０（１１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ：８．５５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８−６．７８（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｑｄ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８３】
［実施例３０５．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６８４】
【化２７７】
0006356364.tif 000434
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０５．０。  ３０４．０の精製により、表題化合物３０５．０が生じ、この表題化合物３０５．０は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：１５０×３０ｍｍ  ＩＡカラム付きのＴｈａｒ８０  ＳＦＣ上において２８．０ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍｍ  ＮＨ３）＋５２．０ｇ／分のＣＯ２、８０ｇ／分の３５％共溶媒を用いるラン。温度＝２９℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２７７ｎｍ。試料溶液（１３ｍＬの８：５のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた１０８ｍｇの３０４．０）を０．７ｍＬ注入；ｃ＝８．３１ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり５．８１ｍｇ）。サイクルタイム５．８分間、ランタイム１０分間。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｑｄ，Ｊ＝７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８５】
［実施例３０６．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６８６】
【化２７８】
0006356364.tif 000435
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０６．０。  実施例３０４．０のさらなる精製により、実施例３０６．０が生じ、この実施例３０６．０は実施例３０４．０を実施例３０５．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＩＡカラムから溶出した第２の異性体だった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｔｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｑｄ，Ｊ＝７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８７】
［実施例３０７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６８８】
【化２７９】
0006356364.tif 000436
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０７．１。  １−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド３０４．２（３５６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、無水アニソール（０．３１７ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加え、続いてＴＦＡ（タンパク質シーケンサーグレード（２．７１ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加した。反応混合物を室温で３９時間撹拌した。次いで反応物を真空下において３０℃で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、０〜４０％Ｂ／Ａ（Ｂ＝３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、Ａ＝ＤＣＭ）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色油状物を得、このオレンジ色油状物をジエチルエーテル（２ｍＬ）とすり混ぜて、表題化合物３０７．１（１０８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、収率６０％）をオレンジ色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８９】
【化２８０】
0006356364.tif 000437
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０７．０。  表題化合物３０７．０を、実施例Ｂに記載の手順を使用して３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン（２３９ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）（実施例２．０）および１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド３０７．１（１０５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、表題化合物３０７．０（６４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率２３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５３（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９０】
［実施例３０８．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６９１】
【化２８１】
0006356364.tif 000438
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０８．０。  ３０７．０の精製により、表題化合物３０８．０が生じ、この表題化合物３０８．０は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：２５０×２１ｍｍ  ＩＣカラム付きのＴｈａｒ８０  ＳＦＣ上において２９．０ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍｍ  ＮＨ３）＋５２．０ｇ／分のＣＯ２、６０ｇ／分の４８％共溶媒を用いるラン。温度＝２８℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２７７ｎｍ。試料溶液（３ｍＬの２：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた５７ｍｇの試料３０７．０）を０．３ｍＬ注入；ｃ＝１９．０ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり５．７ｍｇ）。サイクルタイム６．４分間、ランタイム１７分間。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９２】
［実施例３０９．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６９３】
【化２８２】
0006356364.tif 000439
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０９．０。  表題化合物は、３０８．０の鏡像異性体である。３０７．０のさらなる精製により、３０７．０を実施例３０８．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＩＣカラムから溶出した第２の異性体として３０９．０が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９４】
［実施例３１０．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６９５】
【化２８３】
0006356364.tif 000440
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３１０．１。  （１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（７６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）実施例３０４．１を、（使用前にトルエンと共沸させておいた）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させ、次いで−７８℃に冷却した。この混合物に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．８７ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次いでヨードメタン（０．１４５ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．００ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）中溶液を滴下添加した。反応物を１．５時間室温に加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質をオレンジ色油状物として得た。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３１０．１（７４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率９５％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．１８（ｍ，４Ｈ）６．８１−６．８５（ｍ，４Ｈ）４．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，０．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝１５．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．２４−４．２７（ｍ，１Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝１５．１６Ｈｚ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，６Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳ���（正）ｍ／ｚ：５０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９６】
【化２８４】
0006356364.tif 000441
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３１０．２。  ３１０．１（７３７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、無水アニソール（０．６３９ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加え、続いてＴＦＡ（ｒｅａｇｅｎｔｐｌｕｓ、５．４６ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加した。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。次いで反応物を真空下において３０℃で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、０〜４０％Ｂ／Ａ（Ｂ＝３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、Ａ＝ＤＣＭ）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（２４ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３１０．２（２３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率６２％）をオフホワイト色白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９７】
【化２８５】
0006356364.tif 000442
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３１０．０。  表題化合物３１０．０を、実施例Ｂに記載の手順を使用して３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン２．０（２２６ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）および３１０．２（１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、実施例３１０．０（１５９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率５９％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ：８．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９−８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８−６．７３（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９８】
［実施例３１１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０６９９】
【化２８６】
0006356364.tif 000443
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３１１．０。  ３１０．０の精製により、表題化合物が生じ、この表題化合物は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：３０×２５０ｍｍ  ＣＣ４カラム付きのＴｈａｒ２００  ＳＦＣ上において５０ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ  ＮＨ３）＋５０ｇ／分のＣＯ２、１００ｇ／分の５０％共溶媒を用いるラン。温度＝３０℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２７８ｎｍ。試料溶液（２０ｍＬの１：１のｉＰｒＯＨ：ＤＣＭに溶解させた１１５ｍｇの３１０．０）を３．０ｍＬ注入；ｃ＝５．７５ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり１７．３ｍｇ）。サイクルタイム１１分間、ランタイム１３分間。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ：１１．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７００】
［実施例３１２．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０７０１】
【化２８７】
0006356364.tif 000444
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３１２．０。  実施例３１２．０は、３１１．０の鏡像異性体である。３１０．０のさらなる精製により、表題化合物が生じ、この表題化合物は、３１０．０を３１１．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＣＣ４カラムから溶出した第２の異性体だった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ：１１．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９−８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｔｄ，Ｊ＝２．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０２】
［実施例３１３．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製
【０７０３】
【化２８８】
0006356364.tif 000445
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例３１３．１。  ５００ｍＬ丸底フラスコに、ＥｔＯＨ中の（Ｅ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルホンアミド（実施例１０．０５、２．５ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．８００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−４、１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）［２．２］パラシクロファン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、０．４８１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１ａｔｍのＨ２下で１６時間撹拌した。次いで固体を濾過した。固体をヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで洗浄して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドの混合物（１．３９ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。
【０７０４】
【化２８９】
00063563㐶琮晩ꃂ〰㐰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢隃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣誁苣뎁볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢隃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣膀껥붖뻤鎼볯鎼볯銼胣₂閼볯趽볯閃菣릂苣ꮁ胣꒼볯ꚼ룤꺁볯銈苣붂菣ꪂ苣ꊂ菣袃裢醼볯鎼裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣뎃볯躼볯袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯뎼뷯螽뷯膽裢ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽胣醼볯閼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯隃苣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣袂臣袼볯뎼볯鎼볯覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣鎼볯鎼볯銼볯钼볯邼뷯螽胣醼볯颼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀볯閼볯趽볯閃菣릂苣ꮁ胣袼볯늼볯鎼볯覼裢꺼裢袼볯銼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣膃苣ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣誁苣뎁볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣ꊃ菣ꪂ苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯隃苣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鎼볯颼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣ꆼ뷯꾼볯袼볯覽뷯趽뷯銈볯貽뷯銽뷯莽뷯膀볯颼볯캙겼胣鎼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣隼裢ꆃ菣궂苣钃苣ꪃ菣銃菣ꦃ苣覃볯뎼뷯螽뷯膽裢ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽胣醼볯钼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣钼뷯겼臣꒼볯ꚼ臣袂臣鶡藩肊볯뎼뷯螽뷯膽裢ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽胣銼볯醼뷯螽胣醼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ껥ꦸ臣릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ볯钽볯ꆼ뷯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣ꚁ胣ꆼ뷯㲇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼苣꒙軥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣ꆬ臣膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣誁苣뎁볯ꚼ볯袼볯覽뷯趽뷯膀볯貽뷯銽뷯莽뷯膀볯邼볯캔겼胣钼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣랷郥ꦉ臣ꂊ臣膀곦蒁臣鎁臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖諥놆臣���胣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁胣뚺뛦銂胣뚺ꫥ貁냥辇臣ꪁ苣뺁臣鮸냥閁臣龁胣鎁臣袂臣ꮁ臣ꚁ뻥覂苣龁觧ꪳ苣膀볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽†볯閽뷯膽苣ꦃ菣膀볯龃苣궃菣膀볯颼볯銼볯膀볯邼볯ꮄ胣醼볯邼韃볯醼볯銼뷯趽胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼룤邼볯醼볯뒼볯ꆼ胣銼볯蚈雩ꞁ볯鲀볯邼볯꺁该超苣뾽铧鞁臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢隃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣誁苣뎁볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢隃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鎼볯鎼볯銼볯醼볯隼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯閼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㔳㌶㐶琮晩㸢〰㘰㔳㌶㐶琮晩ꃂ〰㐰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢隃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣膀껥붖뻤鎼볯鎼볯邼胣₂龮雦设볯醼볯躼볯ꮁ룤風臣貂臣袂臣ꮁ뻥覂苣龁럦袐觧銂胣뒼뷯膽뷯颼볯ₐ뎼볯ꎼ룤ꮁ臣蒁臣膀볯閼볯趽뷯쎍銼볯趽뷯₍ꆼ볯銈볯쎨ꆼ볯銈볯ꮂ菣ꂃ룤ꞁ볯閼볯궼뷯꾼볯込볯邼볯芽뷯銽†볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꢔ臣ꚁ鯧ꖎ닧붣臣龁胣견볯꺁뫦몇菣ꦃ苣랂菣뎃볯閼볯躼볯鎼뷯螽胣馼볯薼뷯薽볯꾁胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯銼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣鎼볯鎼볯邼臣ꎁ臣芀볯ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎†볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯醼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯鎼볯覼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯躼볯颼볯鎽볯鎼���覼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯躼볯閼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鎼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯鞼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯隼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯貼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯躼볯鞼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯颼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯뎼†볯뎼볯袼귦覼뷯込뷯骼볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯醼볯躼볯붼戼㹲袼볯늼볯鎼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯銼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㔳㌶㐶琮晩㸢〰㘰㔳㌶㐶琮晩ꃂ〰㐰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢隃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣膀껥붖뻤鎼볯钼볯邼胣₂ꢡꇩ隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤鎼볯鎼볯邼臣風볨꺁鷦뚻苣뾽铧鞁臣膀볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢钃菣龃苣讃菣覼裢銼裢隃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鎼볯钼볯邼볯醼볯躼볯隼뷯螽胣馼볯躼볯薼뷯薽볯銂뻥讂臣膂臣膀곧銼臣뚺蟥閃菣꾂苣ꞃ菣ꂁ臣龁胣醼볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉₴醼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯鎼볯覼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯閼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯隼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯骽볯銼볯覼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯醼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鞼볯閼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯躼볯鎼볯鎽볯銼볯覼볯궼볯₳ꖼ볯ꦼ볯ꎭ볯趽볯骽볯閼볯邼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯���볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤鎼볯閼볯邼볯㲽牢ਾ볯銼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯銼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣誁苣뎁볯銼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯銼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣ꪃ苣讃菣覼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢钃菣뢂菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌶㘵㘳⸴楴≦〾〰㌶㘵㘳⸴楴쉦゠〰㐴㰹愯㰾䐯噉ਾ袼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯銼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣誁苣뎁볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢꺼裢袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣膃菣覼苣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣龮雦设볯醼볯躼볯芀†菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼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ꪼ볯醼볯鎼볯貼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼胣鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼胣銼볯颼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼胣銼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼胣醼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼胣醼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼胣醼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼胣醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯鎼볯覼胣醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼胣겼볯궼볯銈볯뎼볯袼귦覼뷯込뷯骼볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯躼볯붼戼㹲袼볯뎼볯鎼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯隃苣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㔳㌶㐶琮晩㸢〰㘰㔳㌶㐶琮晩ꃂ〰㤰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣隃菣ꊃ裢銼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣膀껥붖뻤鞼볯銼볯邼胣₂鲼볯莄臣꒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯궸臣꺼볯뎼볯钼볯隼뷯螽胣銼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣邃苣ꊂ菣ꮁ胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯銼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼껥붖뻤銼볯鎼볯邼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯趽볯覼룤趸鷥肸뫦늶苣ꂊ臣龁胣뮷諥貁껥蚺臣龁苣膀럦袐觧銂볯鎼蓢ꮁ諥ꦸ臣膀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ臣袂臣ꚁ菣讃苣벃臣龁胣醼볯芙雩貾胣랷郥ꦉ苣랰뗦궸臣랆跥鞁臣芀볯邼裥貾胣閁苣ꪁ苣꺼볯뎼볯钼볯醼뷯螽胣銼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣辰裥醁臣鞁臣ꂊ臣ꚁ胣趏뿥銂껥蚺臣���鮁苣蚁臣ꚩ臣龁胣꺼볯뎼苣貮藥ꮁ諥袁臣覂胣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣ꂊ룦鞁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯ꮁ苣ꎁ臣ꊃ菣뾂菣鞁臣芀郥袨臣馼볯芙雩貾胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣ꆬ臣ꞁꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣鎼鯥鞴뗦鞁臣芀냦Ꞁ듦늶苣꾲闧鞁胣ꆬ臣ꞁ볯钽볯ꆼ뷯ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣ꆬ臣ꞁ뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼菣鞃苣뎃룤邼胣隼볯薼볯骼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯骼볯钽볯ꢼ볯誸臣覼臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣閃菣꾂苣ꞃ菣銂郥辂臣膀곦蒁臣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣隃菣ꊃ裢銼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼껥붖뻤鞼볯銼볯邼볯銂駧늉鯥鎽볯醼볯馼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯醼볯覼臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉₴醼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼胣颼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼胣颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼胣鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽볯鎼볯覼胣銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯鎼볯覼胣醼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ볯ꎭ볯趽볯骽볯隼볯銼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤鞼볯鎼볯邼볯㲽牢ਾ볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯隃苣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㔳㌶㐶琮晩㸢〰㘰㔳㌶㐶琮晩ꃂ〰㤰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯隃苣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣龮雦设볯鎼볯躼볯芀†볯邼볯趽볯Ꞝ諥趏뿥ꢙ臣銪듧膵룤ꞁ胣袼볯覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢���裢ꒂ菣覼菣뾂裢銼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣膀껥붖뻤醼볯躼볯閼볯钼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯鞼볯邼뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩鲺觩袼볯銼볯鞼볯螽胣邼볯邼볯閼볯趽뷯貽胣邼볯銼뷥辇胣ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽볯膀菣릂볯醼볯閼裢랂苣궃苣꾂苣뢂苣뎃볯궃苣Ꚃ菣袼볯覼菣袃菣閃菣ꪂ菣鲃菣벃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯邼볯閼볯趽뷯貽胣邼볯邼볯鎽蟩膀볯钽뷯薽뷯趽†볯袽뷯趽뷯莽뷯貽뷯貼볯躽뷯躼볯膀볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼苣銈볯銈菣閃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣ꮃ볯銈苣膃菣銈苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯邼볯邼볯趽뷯貽胣邼볯邼볯鎼뷥辇胣뎼뷯貽뷯覽뷯鎽볯誁苣뎁볯薽볯ꢼ볯閼볯邼뷯겼볯銂ꏨꖅ臣龁胣랷郥ꦉ苣銪듧ꞁ胣ꆬ臣ꞁ냦ꂴ臣醃菣뢂臣膀럦袐觧銂볯鲀볯芽뷯銽臣뒰듧许臣銼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ菣讃苣벃臣讂臣膀껥ꢅ臣ꊻ賥貁ꓧ閁苣龁胣趏뿥ꢙ苣銪듧ꞁ菣벃苣鞁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣ꖷꗦꢔ鳧목룤ꮁ臣蒁臣鎼볯莄臣莿룧鞁臣膀苣것菣뢂觨몛뷤銂뻥龁胣鎁臣袂臣ꮁ臣ꚁ뻥覂苣龁觧ꪳ苣ꖼ뷯꾼볯袼볯钼볯趽볯覼臣랷郥鞁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣銼볯鲀볯閼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣몛뷤銂뿦躁臣膀볯钽볯ꢼ볯銼韃볯鞼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀鳧목룤ꮁ臣蒁臣钼볯莄臣뺹蟧閁臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣붙觨覲鳦袼迥螎볯閼볯銼볯膀볯馼볯薽뷯覼臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎†볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼胣隼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯钽뷯貼볯鶼볯銼볯钼볯钼볯閼볯骽볯銼볯覼胣銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯隼볯馼볯骽볯鎼볯覼胣醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯ꎭ苣ꪂ菣覼뷯込뷯鮼볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣ꢡ臣風볨꺁賥袐觧銂胣風볨閁苣龁藥ꖟ臣몇駧ꦉ돨銂뷤ꢔ臣ꚁ껥붖뻤ꆼ臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣袐裦鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㔳㌶㐶琮晩㸢〰㘰㔳㌶㐶琮晩ꃂ〰㤰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯鎼볯躼볯붼戼㹲袼볯뎼볯鎼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢钼볯銈볯���貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌶㘵㘳⸴楴≦〾〰㌶㘵㘳⸴楴쉦゠〰㠹㰹愯㰾䐯噉ਾ袼볯뎼볯鎼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣膀껥붖뻤鞼볯钼볯邼胣₂袼볯뎼볯鎼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯閼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼껥붖뻤鞼볯鎼볯邼볯袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯邼볯隼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯躼볯隼뷯겼볯ꮁ蟦膿臣鮁臣芀곦蒁臣膀苣ꪃ苣ꂃ苣꾂菣鞃菣钃菣袃菣閃菣ꪂ菣鲃菣벃菣袼볯钼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣뮼볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯銈苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯膀볯ꎼ볯ꢁ臣꾌뷤袼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯馼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣邃苣ꊂ菣ꮁ諥袁臣芀ꫧꂴ苣랷郥ꦉ臣醼볯蚈雩릐臣벾臣膀곦蒁臣랷郥ꦉ苣馼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯邼駦鎖뻥膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꆬ臣ꞁ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯颃菣뾂菣궸볯邼胣颼볯薼볯骼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯骼볯钽볯ꢼ볯誸臣覼臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣閃菣꾂苣ꞃ菣銂郥辂臣膀곦蒁臣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯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袃苣랂苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣膀껥붖뻤鞼볯邼볯邼胣₂袼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯銼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣誁苣뎁볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼裢ꪂ苣붂菣궃菣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣龮雦设볯銼볯躼볯袼볯躼볯邼볯螽胣邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣鎼裢ꆃ菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃菣覃菣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯鞼볯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯蚼볯₷낼뷯膽뷯趽뷯膽뷯膀볯薽뷯覽뷯钽뷯鞽뷯膀볯ꆼ볯膀苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯邼볯趽볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽胣뎼뷯躼볯辽뷯覽뷯膀볯꾼볯膀菣ꪃ苣膃菣ꪂ菣袃菣ꮃ菣벃菣袼볯躼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯貽뷯銽뷯莽뷯膀볯钽볯겼뷯閽뷯鎽胣궼볯覼臣袂臣銼믦꺁볯莽볯ꢼ苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꮁ臣蒁臣꒮룦ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ臣膀냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯貽뷯銽뷯莽뷯膀볯钽볯겼뷯���뷯鎽胣궼볯覼臣袂臣궼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣銼볯蚈雩릒详鞁臣芀곦蒁臣趏뿥ꦉ苣뒰볯鎼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀냦袼볯閼뷯겼볯ꢁ볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀냦꒱苣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵궸볯邼볯覽볯銽볯ꢼ볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣鎁臣袂臣ꮁ臣ꚁ뻥覂苣龁铧邈觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯钼볯螽臣랂菣ꮂ胣꒼볯궼룤邼臣覂볯薼볯薽볯ꢼ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣誁苣뎁볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼껥붖뻤鞼볯邼볯邼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎†볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼胣鞼볯閼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼胣鞼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼胣隼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼胣隼볯閼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼胣钼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼胣鎼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼胣鎼볯閼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼胣鎼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯隼볯隼볯骽볯醼볯覼胣銼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽볯鎼볯覼胣꒺迦꾏菨ꪁ菣궃菣뎃볯ꒁ臣趪苣覂苣ꪁ臣ꎁ臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ裢ꖼ볯ꦼ볯ꎭ볯趽볯骽볯隼볯醼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤鞼볯醼볯邼볯㲽牢ਾ볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂���閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣誁苣뎁볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌶㘵㘳⸴楴≦〾〰㌶㘵㘳⸴楴쉦゠㄰㌰㰶愯㰾䐯噉ਾ袼볯늼볯銼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯銼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣袂臣袼볯뎼볯銼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯銼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣龮雦设볯閼볯躼볯芀†껥붖뻤鞼볯邼볯邼臣風볨꺁鷦뚻룤ꞁ臣閁苣ꪁ苣뚺蟥ꮁ苣誂胣袼볯뎼볯銼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯銼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣袂臣袼볯늼볯銼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯銼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯龮雦设볯閼볯躼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉₴颼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀���躼볯颼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢隼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯醼볯覼胣鎼볯馼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼胣鎼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼胣鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼胣鎼볯鎼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼胣鎼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽볯隼볯覼胣鎼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼胣銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯鎼볯覼胣꒺迦꾏菨ꪁ菣궃菣뎃볯ꒁ臣趪苣覂苣ꪁ臣ꎁ臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ裢ꖼ볯ꦼ볯ꎭ볯趽볯骽볯隼볯醼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤鞼볯銼볯邼볯㲽牢ਾ볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㔳㌶㐶琮晩㸢〰㘰㔳㌶㐶琮晩ꃂ〰〱㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣龮雦设볯閼볯躼볯芀†볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢閼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣궃菣뎃裢銼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣龮雦设볯銼볯躼볯袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣ꪃ苣뎃菣궃菣뢅菣誃苣벃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽胣꾼뷯讽뷯辽뷯蒽†볯銽뷯蒽뷯莽뷯鎽胣랼뷯鎽뷯ₔꎼ뷯貽뷯趽뷯覽뷯膀볯ꎼ볯膀菣뎃藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽胣ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽胣뎼뷯躼볯辽뷯覽뷯膀볯꾼볯袼볯趽볯袽뷯鎽볯醼볯醼裢鎃苣뮼볯뢂裢钽裢隃菣ꮃ裢邽裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣閃苣讃菣붼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯趽뷯膀���躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯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辽뷯袽뷯趽볯ꊼ뷯辽뷯袽뷯鎽볯늼뷯鎽볯ꎼ뷯趽뷯閽뷯躼胣銼볯醼胣钼볯醼裢钼볯隼ꃩ袼볯馼볯颼볯鮼볯膽뷯貽뷯貼볯躼苣膀볯莽뷯薽뷯莽뷯膀볯钼볯膀볯銼볯颼볯鎼볯膠볯銼볯醼볯覼볯芀臣꺁駧讦믤ꖝ胣莿ꇨꆮ雧ꎂ臣薗藦龔郧ꚭ臣誁臣ꚁ胣ꊂ菣ꪃ菣銈볯낼볯鞏껥鎽臣립觥銂賦鞁ꓧ馁듧趩꣨ꂋ臣颭鳥馁苣芀觥ꢇ뫥蒚臣袂臣ꢇ뫥蒚ꃧ뚩臣膀뿥趸藥꺁꣨骮룤ꮁ臣蒁臣膀苣骃菣뎃臣龁臣ꆼ볯ꪼ苣뒂菣릂菣銂胦肿臣ꢳ藥馁苣ꢁ胣莿蟨꺁ꧦ붃臣릔雥馁苣鎁臣銂ꓧ鞁臣蒁苣袼볯薽뷯銽뷯貼볯躼볯躼苣膀볯覽뷯莽뷯貽뷯钽뷯辽뷯膀볯醼볯袼볯醼볯醼볯醼볯鞼裢醼볯醼볯鎼ꃩ袼볯邼볯钼볯鮼볯膽뷯邽볯ꆼ볯Ꞽ볯覂胣ꎼ뷯銽뷯閽뷯膽뷯覽뷯躽胣醼볯醼胣醼볯醼볯銈볯颼볯鞼ꃩ袼볯邼볯邼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣骃菣뎃裢ꆼ볯ꪼ돧꺁胣낖臣ꮁ뗦誸臣龁蟩膦臣讅꟦꾁胣것菣뎃裢ꊂ菣꺂苣蚃菣랂菣뮳臣꺁鯧銺迥鲿臣芁苣芀苣骃菣뎃臣膀볯躽뷯ꦼ볯꺁ꇨꆮ迥꺸뷤ꢔ苣蚀ꫨ肯臣讂臣ꢁ苣겅鿧ꞁ臣讂胣ꊂ菣ꪃ菣躃菣꾂苣Ꚃ菣麃苣릂臣膀볯躽뷯ꦼ볯ꮁ꿥鞁臣鞑臣辁ꋥꂊ臣龁飦Ꞝ迥鲿苣몤臣膀臣貂臣膀볯躽뷯ꦼ볯꺁飦Ꞝ뷤ꢔ臣뺯臣ꚁ胣ꊂ菣ꪃ菣込볯낼볯뮳臣ꒂ菣鎃菣趙鳥릊黦銂駧꺏臣���讂臣ꢁ苣螌臣몤臣芀臣覂臣膀苣骃菣뎃듦Ꞁ賥ꆼ볯ꪼ뗧꾷臣膀볯뒼볯늼臣꺁鯧銺迥鲿苣貵臣膀苣뎃苣ꪂ菣뎃苣뎃臣讻鳥ꮁ苣讂苣蚃菣벃菣Ꞁ该袄ꇧ隌臣ꊽ裦銂飩뎮臣龁볯ꎼ뷯閽뷯貼볯躼볯躼苣膀볯躼볯貽뷯躽볯ꦼ뷯隽뷯鎽뷯躼胣醼볯颼胣鎼볯钼볯銈볯鎼볯钼ꃩ袼볯邼볯颼볯膀볯覽뷯蒽뷯醽뷯薽뷯貼볯躼苣膀볯躼볯馽뷯薽뷯钽뷯躽뷯躼胣銼볯膀볯銼볯銈볯鎼볯膠볯銼볯醼볯覼胣뎼뷯躽볯뢼볯覂胣ꢼ뷯邽뷯銽뷯薽뷯鎽볯늼뷯鎽볯膀볯钼胣鞼볯醼裢鞼볯隼ꃩ袼볯邼볯醼볯覼胣鎁苣꾁胣銼臣꺁诧讫臣龁듧麃蛥랂苣誃菣鶼臩貵럨꺁鯩궸臣袂苣膀臣龁臣ꆼ볯ꪼ臣ꆼ볯醼볯꺁鯧ꖎ髧ꪁ觧蚐髧뢛뫤趏뿥ꮁ苣誂믤ꢜ臣貂臣膀菣蚃菣貺蟩鎽苣ꊽ裦鞁뻥讂胣뎼뷯蒽뷯覽뷯閽뷯薽苣꾁胣ꆼ뷯螽볯ꦼ苣낂菣ꮃ볤钁臣膀苣骃菣뎃뻤颭胦꺁菣蚃菣貺蟩鎽賥誁苣뎁볯뒼볯늼ꧦ붃臣趃苣蚃苣隃苣궃苣蚃菣莃苣뾪꿧ꞁ믤ꢜ臣貂苣ꆼ볯ꪼ臣袂苣꺋諦馁苣鎁臣銂ꓧ鞁臣袼볯覽뷯蒽뷯醽뷯薽뷯貼볯躼苣膀볯銽볯ꪼ볯낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽볯膀볯隼볯膀볯醼볯钼裢醼볯醼볯膠볯銼볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†뿥趸藥ꎂ胨꺁ꓥ認臣놂苣겖觧膀뻤袁臣ꊂ菣꺂苣蚃菣랂菣꺁雦ꒉ볯ꊂ菣꺂苣蚃菣랂菣ꦼ볯鞏껥鎽苣뎃苣뒂菣릂菣뺁臣꾁苣뎃苣ꪂ菣뎃苣뎃迥릮뷤꺁雦ꒉ볯ꆼ볯ꊼ볯覼臣袂臣ꊂ菣꺂苣蚃菣랂菣覤迦떅듧袼볯ꎼ볯覼飩뎮觥꺁鿥隺臣袐臣ꢁ臣ꪁ臣膀볯낼볯銈볯뒼볯늼臣颃菣궃뫤辇뷤隌臣膀볯낼볯ꊂ苣讃苣袃臣袂苣뮴胦隌臣鮚臣膀뿥趸藥ꎂ胨ꮁ臣蒁臣ꢇ뫥蒚臣覜鯧ꪁ뷤覂臣꺁裦鲞苣覜臣讂臣Ꚑ臣銂郧ꎧ臣讂臣ꢁ臣膀裦薀臣袈釥銂賦ꎁ臣芀볯낼볯誁苣뎁볯뒼볯늼迥릮뷤꺁雩꺁苣궃苣袃菣꾂苣ꊎ鿦馁苣龁苣ꮁ胣醈胣꾁胣ꆼ볯ꪼ苣뒂菣릂菣ꢁ듦Ꞁ賥閁臣讂髩ꮁ胣ꆼ볯醼볯ꮁ苣誂믤ꢜ臣貂苣ꦼ볯醼苣낂菣ꮃ볤钁苣鲤鿦鞁臣芀ꧩ辁臣趁臣ꢁ臣膀볯覽뷯蒽뷯醽뷯薽뷯覂臣袂苣钠ꧧ邵黦ꢁ臣趏꿥ꮁ胣ꆼ볯ꪼ뗧꾷苣뮴胦隌臣鮁苣ꢁ胣鶁臣鮊뻤貁럥ꮁ苣閃菣鞁胣ꦼ볯趏뿥꺁諥趁鯧节ꋥꂊ臣讂臣ꢁ臣膀볯躽뷯ꦼ볯꺁귦꺁藥貐뷤ꢔ臣龔臣龁볯许臣릖돦誁苣뎁뗧鲞臣뮂苣랂菣뎃苣芏藧閁苣龁臣芀볯芀迥뺯臣膀볯늼볯膀뻤袁臣궃苣ꮃ苣뎃臣袂苣ꆼ볯醼볯鞏껥鎽臣꺁雦꾁胣ꆼ볯ꪼ迥릮뷤꺁飩뎮苣莿胩鞁胣ꢂ苣릂菣鲃臣袂臣ꒂ菣鎃菣钠ꧧ꺁룤릖臣뢛매릊黦ꢁ臣ꚁꛨ龯臣貂苣鶁臣랂苣誃菣鶼臩銂룤릖ꫨ肯臣讂胣鎁臣���鲽ꗦꮁ苣誂胣莿룤ꢅ臣蚛鯥ꮁ臣醁苣겖郧ꚭ髧讻藥뢁臣随苣蒵臣ꮁ뷥뾟苣覜臣鞾苣ꆼ볯ꪼ臣袂臣ꆼ볯醼볯꺁雩ꮁ臣醁苣膀苣궃苣袃菣꾂鯧銺迥鲿볯颃菣궃뫤辇뷤隌臣낖臣ꪁ꣦蒯臣몢꣨閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣뮂菣ꮃ苣ꪃ菣릂菣ꊂ菣벃苣袼볯ꎼ볯銼볯誁苣뎁苣骃菣뎃臣龔觧ꚭ臣鎖臣誁臣讂鯧銺迥鲿臣螤鯩ꞁ臣讂胣ꊂ菣ꪃ菣銈볯낼볯誁苣뎁볯ꎼ볯랂苣誃菣鶼臩貵럨꺁雩ꮁ臣醁苣뢛뫤趏뿥銂ꫨ뮟臣讂臣膂臣膀裦薀臣膀苣뎃菣鲃뿥趸藥ꦃ菣袃臣誁臣ꚁ胣ꆼ볯ꖼ飩뎮觥ꞁ臣讂苣鞃菣鞃菣ꮃ臣颭鳥许臣膀볯낼볯辰裥邭苣뒂菣릂菣銂铧蒁臣莿蟨龩菨꺁铦蒖苣鲤鿦鞁臣芀苣鞃菣鞃菣ꮃ跥겋臣膀胦Ꞁ臣궨껥许臣膀迥꺸胦뺁臣꾁꟩몇軧ꮁ臣蒁臣膀胦肿臣閡釨ꪁ铦蒖苣몤臣ꪁ臣芀臣讁臣膀볯낼볯ꊂ苣讃苣袃臣颭鳥许臣꾁胣莿详銂ꓥ袁苣鎁臣ꪁ臣膀諥ꆾ臣ꚷ臣랂菣袃臣膀迥꺸胦誁苣뎁꟩몇軧貁ꇩ鞑臣릔雥鞁臣芀臣蚁臣龁ꃧ뚩뗧鲞臣覂胣ꆼ볯醼볯랂苣誃菣鶼臩ꢁ臣ꊖ苣誂臣辁胣것菣뎃苣뎃苣ꪂ菣뎃苣뎃苣ꮃ菣릂菣궃菣뮳볯늼볯ꆼ볯覼臣뺯臣讂볯ꎼ볯銼臣뾪꿧銂郧ꎧ臣讂臣膂臣낖臣ꪁ迥莀臣鞾苣貂胣뺖苦膀뻤袁臣颫ꇨꞜ臣袂臣莿룤ꢅ苣ꚇ뷧馁苣낖臣ꪁ鳦鮜臣겖觧馨髧貁迦몤臣貂苣芀臣꺁뷤궥臣袂苣膀볯낼볯鞏껥鎽臣ꊂ苣讃苣袃臣ꆼ볯ꊼ胣设臣낁菣떂菣뾂菣膀臣袂臣込臣龁臣ꆼ볯ꖼ飩뎮觥膀뻤袁臣ꮂ菣袃菣ꪃ菣꺁뗧袐臣貁飦覂臣ꮁꋧ벨臣貂胣鎁臣蒵郥鮁臣膀뿥趸藥ꎂ胨꺁蟥꺽胣设臣낁뿥趋苣覤臣ꪁ臣躏룧Ꞁ臣袂臣蚧蟥螎臣릔雥ꮁ臣蒁臣膀臣覂臣ꪄ苣龁諥趁鯧銂뻥讂髩ꮁ蟩膦臣립觥銂黦龁臣鞾苣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꦼ볯ꊂ菣뮂苣銂뷤ꢔ臣龁胣ꆼ볯ꪼ臣袂臣ꆼ볯醼볯꺁雩ꮁ臣醁苣ꊂ菣릂菣ꪃ菣꾂鯧銺迥鲿臣벨详㲠牢ਾ雦閳戼㹲 ꚼ볯ꆼ볯뺁臣꾁菣麃苣ꮃ菣讃菣袼볯ꆼ볯뾂苣ꞁ苣낂믤醁臣龁볯ꢼ볯₯ꮼ볯내菨ꮁ臣醁苣銃菣ꆼ볯ꪼ臣袂臣ꆼ볯醼볯鞏껥鎽臣뺯臣ꚁ胣颍룤誁苣뎁볯ꒁ臣覮껥ꪁ뗧뾁迦袁듧麃ꃦ銂铧邈臣龁胣ꆰ뷦ꮁ臣膀볯ꢼ볯銈볯醼†볯낼볯込볯뒼볯늼듧麃苣膀볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣궸臣ꚁ볯閼뷯込苣Ꞃ菣꺁꿥ꚺ臣膀볯궼볯궼裢ꚼ볯銼臣릟鳥誁苣뎁볯邼볯ꚼ볯뎼룤ꞁ룤ꦙ苣벃菣鞁臣芀뿧ꖗ胣鎁臣릟鳥銂胣股룦銂郥覜臣ꪁ臣릟鳥ꞁ볯芙雩꺽臣鮏臣龁胣袼볯邽볯鲀볯邼볎볯覼臣莿뫥蒯鯥꺁賥袐觧ꆼ뷯螽볯ꦼ臣膀꟦薀臣莿뫥꺁볯낼볯ꊂ苣讃苣袃臣覜蓧銂闥辂臣���裥肿럧鶡뛦궸臣貸蟩鞁胣내菨鞃菣벃菣ꮁ諥袁臣芀菣것菣袃苣蚯雩鞁胣醼駦鎖臣辂臣誂苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀臣貂臣骶臣ꚁ胣ꦼ볯銈뷯銼ꓨ袐뷤銂諥袁胣骶臣ꚁ菣벃菣钃苣ꂃ苣ꪃ菣蚃菣袃諦鎽ꓨ袐뷤銂苣Ꞃ菣ꮁ諥袁臣芀菣것菣袃苣蚯雩鞁胣骶臣ꚁ껥ꦸ臣銼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣銂ꇨꎁ臣芀볯芙雩貾臣ꖼ뷯隽뷯鎽뷯辽뷯₎銽뷯膽뷯薽뷯銂铧蒁臣膀볯銼볯躽뷯誁苣뎁볯隼볯躽뷯ꞁ駦鎖裥ꎧ鯨覅藥뒳苣趃菣꺂菣ꊻ꟧袼볯늼裢ꚼ볯ꖼ볯覼苣겸껥鞁臣芀苣낂菣ꮃ臣钯臣袂臣螃菣뾂볯銂꣨鞮臣膀铧邈臣貂臣ꦼ볯醼臣辇臣膀볯隼볯込볯銼볯躽뷯꺁볯늼裢ꚼ볯ꖼ볯钯臣趏꿦设臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ뗧鲞戼㹲 ꆼ볯ꪼ臣袂臣ꆼ볯醼볯鞏껥鎽臣ꆸ雦ꞁ臣내菨몙迧ꮁ臣蒁臣膀꟦薀臣莿뫥ꞁ臣ꆼ볯ꪼ苣뒂菣릂菣銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂胣ꆼ뷯螽볯ꦼ臣肜ꓥ趏뿥貁ꋥꂊ臣膀諥ꆾ苣ꚷ臣랂菣袃臣龁胣ꦼ볯醼迥鲿臣鞢諥꾁胣鮊뻤誁苣뎁볯趽뷯颽臣ꆸ雦ꞁ鳦Ꞥ諥鲞臣낈臩鞁胣鎁苣ꮁ苣誂胣ꆼ볯醼볯誁苣뎁볯낼볯鞏껥鎽臣鎖臣誁臣讂苣궃苣蚃菣莃苣钍郥Ꞁ臣릉뻥ꞁ臣讂ꓥ閺諥鲞臣螌臣몤臣貂臣袼鯥鞼볯芀臣讁臣膀臣꺁跥貐胦꺁諥鲞臣膀볯낼볯뺁臣꾁볯뒼볯늼臣覮껥ꪁ뗧뾁迦袁듧麃ꃦꞁ臣뎦꿥閁苣骁胣鎁苣ꮁ苣誂胣ꦉ郧蒚鯧銺迥鲿苣骀臣龁胣뺁臣꾁룤膵苣閃苣꾂苣벃臣袂苣膀볯ꒁ臣鞏껥鎽臣鎖臣龩菨蒚苣궃苣袃菣꾂臣颭鳥馁苣鎁臣貁賦鞁ꓧ閁苣龁볯뎛볯誁苣뎁鯥馼볯芀룤風跥貐胦꺁ꃧ뚩뗧鲞臣몟臣趁胣ꆼ볯ꪼ苣뒂菣릂菣貁볯뒼볯늼臣ꆼ볯ꪼ臣颃菣궃뫤辇뷤隌苣颪냥鞁뻥讂ꃥ袐胣궃苣ꮃ苣뎃苣ꢔ臣ꚁ볯뒼볯늼苣꺁雦馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣辰裥邭苣뒂菣릂菣銂諥袁苣鮚臣ꆼ볯ꪼ臣뮴胦隌臣醐룤馁苣鎁臣銂裦薀臣袐郧蒚臣겪飦鞁臣芀볯낼볯辰裥邭苣뒂菣릂菣貁胣ꆼ뷯螽볯ꦼ臣颭鳥许臣ꎭ臣钍郥Ꞁ苣颪냥鞁胣궃苣ꮃ苣뎃苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀臣꺁跥貐胦銂뿤늀臣膀볯낼볯鞏껥鎽臣릊臣꺛苣醐룤閁臣讂鯧鞹諥鲞臣龔臣龁臣ꢁ苣醈胣꾁ꛨ龯臣龁胣鎁臣鲽ꗦꮁ苣誂胣ꆼ볯ꪼ迥릮뷤꺁苣뒂菣릂菣ꢁ볯늼볯膀뻤袁臣궃苣ꮃ苣뎃臣龁臣ꆼ볯ꖼ飩뎮觥膀뻤袁臣ꮂ菣袃菣ꪃ菣꺁뗧袐臣꾁胣莿룤ꢅ苦薀臣ꚇ뷧ꞁ苣誂蓥貂臣릊臣꺛苣龔苣鮚臣趇ꛨꪁ뷥늉苣鲞臣鞁뻥讂臣ꢁ臣躘苣讁臣몢꣨閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂臣릁臣꺁裥財觧誁苣뎁觧놨蟥颡臣膀胥ꖈ臣蒐裥財觧뺁���꾁觧놨蟥颡臣芏藧ꮁ苣誂뗧뾁뻨뺁苣讂臣랅뷤蒚臣钸臣讀胣ꮁ賦频臣貂苣讁臣蚁苣蚁臣膀臣覂臣ꮁ郥芏胨螖賧꺁藥鎽臣貮藥ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣讁苣蚁臣膀臣꺁藥鎽苣钸臣芁苣蚂苣꺛髧꺁臣膂臣겜飦내鯦ꮁ뗧뾁뻨肂胣袅뿨꺁駧躘臣膀郧ꎧ苣躘ꋧꮁ臣讂鯧蒚臣龁苣膀鯥몤臣袂臣设臣꺛髧ꞁ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