(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006387402.tif 000063
またはその立体異性体型（式中、
Ｒは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；およびハロ、−ＣＮおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ１は、水素；ハロ；およびＣ１〜４アルキルの群から選択され；
Ｒ２は、フルオロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；およびＣ３〜７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、各例において独立に選択されるハロ置換基であり；
ｎは、１および２から選択される整数であり；
Ｒ４は、（ａ）および（ｂ）：
【化２】
0006387402.tif 000064
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得；
ここでアリールはフェニルであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
から選択される）
または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒが、１〜３つのハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり、および可変要素の残りのものが請求項１で定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が水素またはハロであり、および前記可変要素の残りのものが請求項１で定義されるとおりである、請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１〜４アルキルであり、および前記可変要素の残りのものが請求項１〜３の何れか一項で定義されるとおりである、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ４が、
【化３】
0006387402.tif 000065
（式中、Ｒ５は、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるヘテロアリールであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールから選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
であり；
前記可変要素の残りのものが、請求項１〜４の何れか一項で定義されるとおりである、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式（Ｉ’）で示される立体配置：
【化４】
0006387402.tif 000066
（式中、Ａｒは、
【化５】
0006387402.tif 000067
であり、式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１〜５の何れか一項で定義されるとおりである）
を有する、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
（６Ｒ）−８−アミノ−６−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イルフェニル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−２，６−ジメチル−３−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−２−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−２，６−ジメチル−３−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−２，６−ジメチル−３−オキソ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−５−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−２，６−ジメチル−３−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−２，６−ジメチル−３−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−２，６−ジメチル−３−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−６−メチル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−６−メチル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−６−メチル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−６−メチル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド；
からなる群から選択される化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
治療的有効量の請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物と、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
【請求項９】
医薬的に許容可能な担体が治療的有効量の請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物と緊密に混合されることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
【請求項１０】
薬剤としての使用のための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病の処置または予防における使用のための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記障害がアルツハイマー病または２型糖尿病である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体疾患による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害、血管神経認知障害および２型糖尿病から選択される疾患または状態の処置または予防における使用のための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記疾患または状態が、アルツハイマー病による神経認知障害または２型糖尿病である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
それを必要とする対象において、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病からなる群から選択される障害を処置するかまたは予防するのに用いるための、請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
それを必要とする対象において、アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体疾患による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害、血管神経認知障害または２型糖尿病から選択される疾患または状態を処置するかまたは予防するのに用いるための、請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物またはその立体異性体型、または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β部位アミロイド切断酵素、ＢＡＣＥ、特にＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２としても知られるβ−セクレターゼの阻害剤としての新規５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン誘導体に関する（ＢＡＣＥ１はＡｓｐ２またはメマプシン２としても知られ、ＢＡＣＥ２はＡｓｐ１、メマプシン１またはＤＲＡＰとしても知られる）。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物を調製するためのプロセス、ならびにアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、β−アミロイドに伴う認知症など、β−セクレターゼが関与する障害の予防および処置のためのこのような化合物および組成物の使用も対象とする。アルツハイマー病、ダウン症および関連疾患に加えて、ＢＡＣＥ阻害は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、細胞ストレス、神経炎症性障害、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病、加齢性黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、皮膚筋炎、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、２型糖尿病および他の代謝性疾患、悪性黒色腫、多発性骨髄腫および関節リウマチ、高血圧、悪性黒色腫および多発性黒色腫および乳癌などの状態における、治療的および／または予防的処置使用を満たし得る。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、神経変性疾患であり、認知症の最も一般的な原因である。初期の記憶障害の問題および正常な加齢を超える認知機能の漸進的および進行性の低下はＡＤの特徴である。死後研究から、この疾患の神経病理学的特徴には、Ａβペプチドと呼ばれる主に３８〜４３アミノ酸長ペプチドからなる細胞外アミロイド斑および特徴的なコンポーネントとしての高リン酸化ＴＡＵタンパク質を伴う細胞内神経原線維性濃縮体が含まれる。
【０００３】
Ａβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からアミロイド形成経路において生成される。この経路において、Ａβペプチドは、２種類のプロテアーゼ、β−およびγ−セクレターゼの連続的な作用により生成される。β−セクレターゼ活性はβ−部位ＡＰＰ切断酵素１（ＢＡＣＥ１）により発揮され、ＢＡＣＥ１介在性ＡＰＰ切断の結果、細胞外ＡＰＰ外部ドメイン（ｓＡＰＰβ）の脱落が起こる。残りの膜結合性のＣ末端断片（Ｃ９９）は、膜貫通領域内での異常なタンパク質分解を触媒するγ−セクレターゼによりさらにプロセシングされ、その結果、サイトゾルにおいてＡＰＰ細胞内ドメイン（ＡＩＣＤ）が放出され、細胞外環境においてＡβペプチドのエキソサイトーシスが起こる。生成されるＡβの殆どが４０アミノ酸残基長（Ａβ４０）である。４２残基型（Ａβ４２）は少数種であるにもかかわらず、これはより容易に凝集して原線維および最終的にはアミロイド斑を生成させる。
【０００４】
病理学の次に、ヒト遺伝学研究も、ＡβがＡＤ発症において中心的役割を担うことを強く示唆する。今日、家族性ＡＤ（ＦＡＤ）を引き起こす２００種類を超える常染色体性優性突然変異が、ＡＰＰおよびプレセニリン、γ−セクレターゼの活性サブユニットに対する遺伝子において見出されている。これらの突然変異は、例外なくＡβ４２対Ａβ４０比の上昇または総Ａβの過剰産生の何れかにつながる。とりわけ、ＡＰＰにおけるＦＡＤ突然変異は、β−およびγ−セクレターゼ切断部位の付近で見出され、これによりＡＰＰがセクレターゼによる細胞内タンパク質分解のためのより効率的な基質となる。ここで特定の関連性があるのは、Ｋ６７０Ｎ；Ｍ６７１Ｌ（Ｓｗｅｄｉｓｈ）二重突然変異およびβ−セクレターゼ切断部位に隣接し、β−セクレターゼプロセシングおよび総Ａβ産生を向上させることによりＦＡＤを引き起こす、Ａ６７３Ｖ突然変異である。興味深いことに、ＡＤを阻止する遺伝子変異体が同定されている。ＡＰＰにおける低頻度突然変異であるＡ６７３Ｔコーディング置換は、最近、高齢者においてＡＤのリスク減少および認知低下の軽減と関連があることが示された（Ｊｏｎｓｓｏｎら、２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  ４８８，９６−９９）。β−セクレターゼ切断部位に対して２つのアミノ酸Ｃ末端を置かれるＡ６７３Ｔ置換を抱えるＡＰＰは、β−セクレターゼによる切断があまり効率的ではなく、インビトロでのＡβ産生が約４０％減少することになる。
【０００５】
β部位ＡＰＰ切断酵素１（ＢＡＣＥ１）によるＡＰＰの切断は、Ａβペプチドの産生における律速段階である。ＢＡＣＥ１は、僅かに酸性のｐＨで最適に活性がある膜結合アスパルチルプロテアーゼである。様々な小器官にＢＡＣＥ１が局在するにもかかわらず、その活性は、エンドソームで最大であり、トランスゴルジネットワーク（ＴＧＮ）ではその度合いはより低く、ゆえに殆どのＡＰＰが細胞内区画においてＢＡＣＥ１により切断される。脳においてＢＡＣＥ−１が唯一のβ−セクレターゼ活性である証拠は、ＢＡＣＥ−１ノックアウトマウスがβ−セクレターゼ酵素活性およびβ−切断の産物、ＣＴＦ９９の両方を完全に欠いたという観察によりもたらされる（Ｒｏｂｅｒｄｓら、２００１，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１０，１３１７−１３２４，Ｌｕｏら、２００１，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４、２３１−２３２）。ＢＡＣＥ１阻害剤を用いた進行中の臨床試験から、薬理学的ＢＡＣＥ１阻害がＡβ産生を阻止するため、ＢＡＣＥ１がヒト脳における唯一のβ−セクレターゼ活性であることが確認される。
【０００６】
ＢＡＣＥ１の発見直後、関連する膜結合型アスパラギン酸プロテアーゼＢＡＣＥ２が、ＢＡＣＥ１と６４％アミノ酸類似性を共有することが同定された。ＢＡＣＥ２はインビトロでＡβを産生させ得るにもかかわらず、上述のようにインビボではＡβを産生させないと思われる。ＢＡＣＥ１およびその相同ＢＡＣＥ２は、アスパラギン酸プロテアーゼのペプシン様ファミリーのメンバー（カテプシンＤおよびＥ、ペプシンＡおよびＣ、レニン、ナプシンＡ）である。これらは、触媒性部位がＮとＣ末端ローブとの間の境界面に局在する、典型的な２ローブ構造を呈する（Ｈｏｎｇら、２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９０，１５０−１５３，Ｏｓｔｅｒｍａｎｎら、２００６，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ，３５５，（２），２４９−６１）。ＢＡＣＥ１および２は、膜貫通ドメインを介して細胞膜に係留され、これより、いくつかの特有のアミノ酸ストレッチおよび３つのジスルフィド架橋の配列とともに（Ｈａｎｉｕら、２０００，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５，２１０９９−２１１０６）、ＢＡＣＥがペプシンファミリーの他のものとは区別され、ＢＡＣＥ１および２に対する比較的特異的な阻害剤の生成が容易となる。
【０００７】
ＡＰＰとは別に、様々なＣＮＳおよび末梢ＢＡＣＥ１基質および付随する機能が記載されている（Ｈｅｍｍｉｎｇら、２００９，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ４，ｅ８４７７，Ｋｕｈｎら、２０１２，ＥＭＢＯ  Ｊ．３１，３１５７−３１６８；Ｚｈｏｕら、２０１２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７，２５９２７−２５９４０，Ｓｔｕｔｚｅｒら、２０１３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８８，１０５３６−１０５４７，Ｖａｓｓａｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（２０１４）１０．１１１１／ｊｎｃ．１２７１５において概説）。ＢＡＣＥ１基質の例は、Ｌ１、ＣＨＬ１、ＧＬＧ１、ＰＡＭ、ＳＥＺ６、ＳＥＺ６Ｌ、Ｊａｇ１、ＮＲＧ１、ＮａＶβ２、ＶＥＧＦＲ１およびＡＰＬＰ１である。結果的に、ＢＡＣＥ１は、細胞分化、免疫制御、ミエリン形成、シナプス発達および可塑性、細胞死、神経発生および軸索誘導（Ｗａｎｇら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｐｒ  ２０１３，Ｖｏｌ  ３４，Ｎｏ．４，ｐｐ．２１５−２２５；ＹａｎおよびＶａｓｓａｒ  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４，Ｖｏｌ．１３，ｐｐ．３１９−３２９；Ｙａｎら、Ｊ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ．２０１４，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．４，ｐｐ．７０５−７１８）を含むが限定されない、多岐にわたる潜在的な生理学的機能を有する。
【０００８】
例えばＢＡＣＥ１ノックアウトマウスにおいて、ＩＩＩ型ニューレグリン１（ＮＲＧ１）の切断がなくなると、その結果、ＰＮＡおよびＣＮＳにおける生後のミエリン形成が損なわれる（Ｆｌｅｃｋら、２０１２，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．９，１７８−１８３；Ｗｉｌｌｅｍら、２００９，Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２０、１７５−１８２）。Ｉ型ＮＲＧ１の切断がなくなる結果、異常な筋紡錘形成および維持が起こり、関連する協調運動の異常が起こる（Ｃｈｅｒｅｔら、２０１３）。電位依存性ナトリウムチャネルのβ−サブユニットのＢＡＣＥ１プロセシングは細胞表面ＮａＶチャネル密度、神経細胞興奮性および痙攣感受性を調節する（Ｋｉｍら、２０１１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６，８１０６−８１１６）。ＢＡＣＥ１−依存性ＣＨＬ１切断は、軸索伸長および神経細胞生存に関与することが知られている（Ｎａｕｓら、２００４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９，１６０８３−１６０９０）。ＢＡＣＥ１−依存性Ｊａｇ１切断は、Ｎｏｔｃｈ１シグナル伝達を調整することによって生後の神経発生およびアストロサイト形成を制御する。
【０００９】
したがって、アルツハイマー病、ダウン症および関連疾患に加えて、ＢＡＣＥ阻害は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、細胞ストレス、神経炎症性障害、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病、加齢性黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、皮膚筋炎、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫および関節リウマチなどの状態において治療的および／または予防的処置使用を満たし得る。
【００１０】
ＢＡＣＥ２もまた広い発現プロファイルを有し、殆どの異なる細胞型および末梢の器官において相対的に発現レベルが高く、脳のアストロサイトにおいて発現レベルがより低い。上述のように、上述の膵島における研究（Ｓｔｕｔｚｅｒら、２０１３）により例証されるように、ＢＡＣＥ２も基質の広いスペクトルを有する。
【００１１】
ＢＡＣＥ２は、膵臓β細胞で発現され、これはＴｍｅｍ２７を切断する（Ｅｓｔｅｒｈａｚｙら、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０１１）。したがってＢＡＣＥ２の阻害は、結果としてβ細胞質量を増加させるための機序の可能性および２型糖尿病の処置または予防における作用方式の可能性を提供し得る。
【００１２】
ＢＡＣＥ２はまた、ＡＰＰ（Ｗａｎｇら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｐｒ  ２０１３，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．４，ｐｐ．２１５−２２５）、ＩＬ−１Ｒ２（Ｋｕｈｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，Ｖｏｌ．２８２，Ｎｏ．１６，ｐｐ．１１９８２−１１９９５）および色素細胞特異的なメラノサイトタンパク質（ＰＭＥＬ）（Ｒｏｃｈｉｎら、ＰＮＡＳ，Ｊｕｎｅ  ２５，２０１３，Ｖｏｌ．１１０，Ｎｏ．２６，ｐｐ．１０６５８−１０６６３）の切断に関与することも知られており、したがってダウン症、高血圧、悪性黒色腫および多発性黒色腫の処置におけるＢＡＣＥ２阻害剤に対する適用の可能性が示される。ＢＡＣＥ２は、ヒト乳癌において上方制御され（Ｋｏｎｄｏｈら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．，２００３，Ｖｏｌ．７８，ｐｐ．３７−４４）、したがってＢＡＣＥ２阻害剤は、乳癌の処置における可能性を提供し得る。
【００１３】
したがって、ＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２の阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、β−アミロイドに伴う認知症の治療的および／または予防的処置に有用であり得る。アルツハイマー病および関連疾患に加えて、ＢＡＣＥ阻害は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、細胞ストレス、神経炎症性障害、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病、加齢性黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、皮膚筋炎、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫および関節リウマチ、２型糖尿病および他の代謝性疾患、高血圧、悪性黒色腫および多発性黒色腫および乳癌などの状態において治療的および／または予防的処置使用を満たし得る。
【００１４】
国際公開第２０１２／１２００２３号パンフレット（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  ＮＶ）は、ＢＡＣＥ阻害剤として有用な３，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イルアミン化合物を開示する。国際公開第２０１２／０５７２４７号パンフレット（塩野義製薬株式会社）は、ＢＡＣＥ阻害剤として有用な縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体を記載する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の目的は、ＢＡＣＥ阻害活性がある化合物を提供することである。本発明は、式（Ｉ）の５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン誘導体：
【化１】
0006387402.tif 000002
およびその立体異性体型（式中、
Ｒは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；およびハロ、−ＣＮおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ１は、水素；ハロ；およびＣ１〜４アルキルの群から選択され；
Ｒ２は、フルオロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；およびＣ３〜７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、各例において独立に選択されるハロ置換基であり；
ｎは、１および２から選択される整数であり；
Ｒ４は、（ａ）および（ｂ）：
【化２】
0006387402.tif 000003
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得；
ここでアリールはフェニルであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
から選択される）
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物を対象とする。
【００１６】
本発明の例証は、医薬的に許容可能な担体と、上記化合物の何れかと、を含む医薬組成物である。本発明の例は、上記化合物の何れかと、医薬的に許容可能な担体と、を混合することにより調製される医薬組成物である。本発明を例証するものは、上記化合物の何れかと、医薬的に許容可能な担体と、を混合することを含む、医薬組成物を調製するためのプロセスである。
【００１７】
本発明を代表するものは、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の何れかを、β−セクレターゼ酵素が介在する障害の処置を必要とする対象に投与することを含む、β−セクレターゼ酵素が介在する障害を処置する方法である。
【００１８】
本発明を代表するさらなるものは、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の何れかを、β−セクレターゼ酵素の阻害を必要とする対象に投与することを含む、β−セクレターゼ酵素を阻害する方法である。
【００１９】
本発明の例は、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型を伴う混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病からなる群から選択される障害を処置するかまたは予防する方法である。本発明のさらなる例は、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症、好ましくはアルツハイマー病からなる群から選択される障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の何れかを投与することを含む、方法である。
【００２０】
本発明のさらなる例は、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病または血管ＮＣＤ（多発性硬化とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害から選択される神経認知障害（ＮＣＤ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物または医薬組成物の何れかを投与することを含む、方法である。
【００２１】
本発明の別の例は、それを必要とする対象において（ａ）アルツハイマー病、（ｂ）軽度認知機能障害、（ｃ）老化、（ｄ）認知症、（ｅ）レビー小体型認知症、（ｆ）ダウン症、（ｇ）脳卒中に伴う認知症、（ｈ）パーキンソン病に伴う認知症、（ｉ）アルツハイマー型認知症、（ｊ）β−アミロイドに伴う認知症、（ｋ）加齢性黄斑変性、（ｋ）２型糖尿病および（ｌ）他の代謝性疾患を処置することにおける使用のための上記化合物の何れかである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、本明細書中で前に定められるとおりの式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物を対象とする。式（Ｉ）の化合物は、β−セクレターゼ酵素（β部位切断酵素、ＢＡＣＥ、特にＢＡＣＥ１としても知られ（Ａｓｐ２またはメマプシン２としても知られる）および／またはＢＡＣＥ２（Ａｓｐ１、メマプシン１またはＤＲＡＰ）としても知られる）の阻害剤であり、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、老化、認知症、脳卒中に伴う認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、β−アミロイドに伴う認知症、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、好ましくはアルツハイマー病、軽度認知機能障害または認知症、２型糖尿病および他の代謝性疾患、より好ましくはアルツハイマー病および／または２型糖尿病の処置または予防において有用であり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管ＮＣＤ（多発性梗塞とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害の処置において有用であり得る。特に、式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、老化、認知症、脳卒中に伴う認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症、好ましくはアルツハイマー病、軽度認知機能障害または認知症、より好ましくはアルツハイマー病の処置において有用であり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管ＮＣＤ（多発性梗塞とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害の処置において有用であり得る。特に、式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病（またはアルツハイマー型認知症またはアルツハイマー病による神経認知障害）の処置または予防において有用であり得る。特に、式（Ｉ）の化合物は、２型糖尿病の処置または予防において有用であり得る。
【００２３】
実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、Ｒは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のフルオロ置換基で任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキルおよび１つ以上のフルオロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；およびハロ、−ＣＮおよび１つ以上のフルオロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ１は、水素；ハロ；およびＣ１〜４アルキルの群から選択され；
Ｒ２は、フルオロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、各例において独立に選択されるハロ置換基であり；
ｎは、１および２から選択される整数であり；
Ｒ４は、
【化３】
0006387402.tif 000004
（式中、Ｒ５は、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得；
ここでアリールはフェニルであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。
【００２４】
本発明の実施形態において、Ｒは、１〜３つのハロ置換基、特にフルオロで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり、可変要素の残りのものは、本明細書中で式（Ｉ）で定義されるとおりである。
【００２５】
本発明の実施形態において、ＲはＣ１〜４アルキル、特にＲはメチルであり、可変要素の残りのものは、本明細書中で式（Ｉ）で定義されるとおりである。
【００２６】
本発明の実施形態において、Ｒ１は、水素またはハロ、特に水素であり、可変要素の残りのものは、本明細書中で式（Ｉ）で定義されるとおりである。
【００２７】
本発明の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、特にメチルであり、可変要素の残りのものは、本明細書中で式（Ｉ）で定義されるとおりである。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、
【化４】
0006387402.tif 000005
（式中、Ｒ５は、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるヘテロアリールであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールから選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
であり；
可変要素の残りのものは、本明細書中で式（Ｉ）で定義されるとおりである。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、
【化５】
0006387402.tif 000006
（式中、Ｒ５は、ハロ、−ＣＮおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるヘテロアリールであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールから選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
であり；
可変要素の残りのものは、本明細書中で式（Ｉ）で定義されるとおりである。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、
ＲはメチルまたはＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、特にメチルであり；
Ｒ３はハロ、特にフルオロであり；ｎは１であり；
Ｒ４は、（ａ）：
【化６】
0006387402.tif 000007
（式中、Ｒ５は、オキサゾール、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシの群から選択される１または２つの置換基で任意選択的に置換され得る）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、
Ｒはメチルであり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３はハロ、特にフルオロであり；ｎは１であり；
Ｒ４は、（ａ）：
【化７】
0006387402.tif 000008
（式中、Ｒ５は、オキサゾール、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、−ＣＮおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルの群から選択される置換基で任意選択的に置換され得る）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。
【００３２】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、
Ｒはメチルであり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３はハロ、特にフルオロであり；ｎは１であり；
Ｒ４は（ａ）：
【化８】
0006387402.tif 000009
（式中、Ｒ５は、オキサゾール、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮおよび１つ以上のフルオロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルの群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基で任意選択的に置換され得る）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、本明細書中上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体型（式中、
Ｒはメチルであり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３はハロ、特にフルオロであり；ｎは１であり；
Ｒ４は、（ａ）：
【化９】
0006387402.tif 000010
（式中、Ｒ５は、オキサゾール、ピリジニルおよびピリミジニルであり、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮおよびＣ１〜４アルキルの群から選択される置換基で任意選択的に置換され得る）
である）
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物に関する。
【００３４】
さらなる実施形態において、Ｒ４は、（ａ）：
【化１０】
0006387402.tif 000011
（式中、Ｒ５は、下記（ｉ）から（ｖ）の１つ：
（ｉ）Ｃ１〜４アルキルで置換されるオキサゾール；または
（ｉｉ）ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシの群から選択される１または２つの置換基で任意選択的にそれぞれ置換され得る、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル；または
（ｉｉｉ）ハロおよび−ＣＮの群から選択される置換基で置換されるピリジニル；
（ｉｖ）ハロ、−ＣＮおよびメチルの群から選択される１または２つの置換基で置換されるピリジニル；
（ｖ）Ｃ１〜４アルキルオキシ、特にメトキシで置換されるピラジニル
から選択される）
ならびに医薬的に許容可能なその塩および溶媒和物である。
【００３５】
またさらなる実施形態において、本発明は、本明細書中で前に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２で置換される四級炭素原子は、下記構造（Ｉ’）で示されるような立体配置（式中、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オンのコアは、図の面にあり、Ｒ２は、図の面の下方に突出し（楔形の平行線
【化１１】
0006387402.tif 000012
で示される結合による）、Ａｒは、図の面の上方に突出する（太い楔形
【化１２】
0006387402.tif 000013
で示される結合による））、
【化１３】
0006387402.tif 000014
を有し、
式中、Ａｒは、
【化１４】
0006387402.tif 000015
であり、特に、
【化１５】
0006387402.tif 000016
である）
に関する。
【００３６】
したがって、さらなる実施形態において、本明細書中で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物は、特に、式（Ｉ’ａ）
【化１６】
0006387402.tif 000017
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書中で定義されるとおりである）
を有する。
【００３７】
本発明による具体的な化合物としては、
（６Ｒ）−８−アミノ−６−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イルフェニル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−２，６−ジメチル−３−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−２−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−２，６−ジメチル−３−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−２，６−ジメチル−３−オキソ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−５−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−２，６−ジメチル−３−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−２，６−ジメチル−３−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−２，６−ジメチル−３−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−６−メチル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−６−メチル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−６−メチル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−６−メチル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド；
ならびにこのような化合物の医薬的に許容可能な塩および溶媒和物が挙げられる。
【００３８】
定義
「Ｃ１〜４アルキル」は、本明細書中で使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチルなど、１、２、３または４つの炭素原子を有する、飽和、直鎖状または分岐状、炭化水素ラジカルを定義する。「Ｃ１〜４アルキルオキシ」は、エーテルラジカルを示し、ここで、Ｃ１〜４アルキルは、本明細書中で定義されるとおりである。「ハロ」は、フルオロ、クロロおよびブロモを示す。「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルおよびシクロヘプチルを示す。
【００３９】
「置換される」という用語が本発明において使用される場合は常に、別段の断りがない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換される」を用いた表現において示される原子またはラジカル上の１つ以上の水素、好ましくは１〜３つの水素または１〜２つの水素または１つの水素が、指定の基から選択されるもので置き換えられることを示すものとし、ただし、通常の価を超えず、置換の結果、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な度合いの純度への単離および治療用薬剤への処方に耐えるのに十分にロバストな化合物であるものとする。
【００４０】
「対象」という用語は、本明細書中で使用される場合、処置、観察または実験の目的であるかまたは目的となってきた、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００４１】
「治療的有効量」という用語は、本明細書中で使用される場合、処置されている疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床家による求められている組織系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、指定の量の指定の成分を含む生成物ならびに指定の量の指定の成分の組み合わせの結果から直接または間接的に得られる何らかの生成物を包含するものとする。
【００４３】
本明細書中の上記および本明細書中の下記の、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物および立体異性体を含むものとする。
【００４４】
「立体異性体」または「立体化学的異性体型」という用語は、本明細書中の上記または本明細書中の下記で、交換可能に使用される。
【００４５】
本発明は、純粋な立体異性体または２以上の立体異性体の混合物の何れかとしての、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００４６】
鏡像異性体は、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体である。鏡像異性体のペアの１：１混合物はラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわちそれらは鏡像として関連しない。したがって、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体を含む。
【００４７】
絶対立体配置は、カーンインゴルドプレローグ系に従い特定される。不斉原子における立体配置は、ＲまたはＳの何れかにより特定される。絶対立体配置が不明の分割化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向に依存して、（＋）または（−）により表され得る。
【００４８】
特異的な立体異性体が同定される場合、これは、前記の立体異性体が実質的に他の異性体について不含であること、すなわち、他の異性体の付随が、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満および最も好ましくは１％未満であることを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、化合物が実質的に（Ｓ）異性体不含であることを意味する。
【００４９】
さらに、本発明の化合物に対する結晶形態のうち一部は多形体として存在し得、それ自体本発明中に含まれるものとする。さらに、本発明の化合物のうち一部は水（すなわち水和物）または一般的な有機溶媒とともに溶媒和物を形成し得、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００５０】
医薬品中での使用の場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容可能な塩」を指す。しかし、本発明による化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩の調製において他の塩が有用であり得る。本化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば、医薬的に許容可能な酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの溶液と本化合物の溶液を混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、適切な医薬的に許容可能なその塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機配位子とともに形成される塩、例えば四級アンモニウム塩が挙げられ得る。
【００５１】
医薬的に許容可能な塩の調製において使用され得る代表的な酸としては、次のものが挙げられるが限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、β−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸およびウンデシレン酸。医薬的に許容可能な塩の調製において使用され得る代表的な塩基としては、次のものが挙げられるが限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛。
【００５２】
本発明の化合物の名称は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０１；１５４９４、２００６年１２月１日構築またはＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．５；４７８７７、２０１１年４月２０日構築）を用いてＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により同意される命名規則に従い、またはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０１．０．１４１０５、２００６年１０月）を用いて国際純正および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）により同意される命名規則に従い生成させた。互変異性体の場合、その構造の示される互変異性体型の名称を生成させた。他の示されていない互変異性体型もまた本発明の範囲内に含まれる。
【００５３】
化合物の調製
Ａ．最終化合物の調製
実験手順１
式（Ｉ）による最終化合物（式中、Ｒ４は−ＮＨＣＯＲ５であり、本明細書により（Ｉ−ａ）と名付ける）は、式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることによって調製され得る（反応スキーム１）。その反応は、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、例えば４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−塩化モルホリニウム（ＤＭＴＭＭ）などの縮合剤存在下で、メタノール（ＭｅＯＨ）などの適切な溶媒中で行われ得る。式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、市販品を購入するかまたは文献の手順に従い合成され得る。反応スキーム１において、可変要素は全て式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化１７】
0006387402.tif 000018
【００５４】
実験手順２
あるいは式（Ｉ）による最終化合物（式中、Ｒ４は、−Ｒ６であり、本明細書により（Ｉ−ｂ）と名付ける）は、式（ＩＶ）の中間体化合物を式（Ｖ）の中間体と反応させることにより調製され得る（反応スキーム２）。この反応は、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）などの適切な塩基の存在下で、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体などのＰｄ−錯体触媒の存在下で、好都合な温度、一般的には１００℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で行われ得る。式（Ｖ）の中間体化合物は、市販品を購入するかまたは文献の手順に従い合成され得る。反応スキーム２において、Ｘはハロであり、ＲａおよびＲｂは、水素またはＣ１〜４アルキルであり得るか、または一緒になって、例えば式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の二価ラジカルを形成し得、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化１８】
0006387402.tif 000019
【００５５】
Ｂ．中間体化合物の調製
実験手順３
式（ＩＩ）の中間体化合物は、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅触媒の存在下で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどの適切な配位子存在下で、Ｎａ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適切な溶媒中での、アジ化ナトリウムとの式（ＩＶ）の中間体化合物の銅触媒カップリング反応によって調製され得る。Ｎ２またはアルゴンなどの不活性ガスによる反応混合物の脱気および反応混合物を約１１０℃などの高温に加熱することにより、反応の成果が促進され得る。反応３スキームにおいて、Ｘはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化１９】
0006387402.tif 000020
【００５６】
実験手順４
式（ＩＶ）の中間体化合物（式中、Ｘはハロである）は、例えば塩化アンモニウムおよび／またはＭｅＯＨ中のアンモニアなどの適切なアンモニア源と式（ＶＩ）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る（反応スキーム４）。その反応は、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で、好都合な温度、一般的には８０℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり行われ得る。反応スキーム４において、Ｘはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２０】
0006387402.tif 000021
【００５７】
実験手順５
式（ＶＩ）の中間体化合物（式中、Ｘはハロである）は、水酸化ナトリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムの存在下で式（ＶＩＩ）の中間体化合物を反応させることによって調製され得る（反応スキーム５）。その反応は、好都合な温度、一般的には室温でなどの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な反応不活性溶媒中で行われ得る。反応スキーム５において、Ｘはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２１】
0006387402.tif 000022
【００５８】
実験手順６
式（ＶＩＩ）の中間体化合物（式中、Ｒは、シクロプロピルまたは１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、例えばメチル基などであり、Ｘはハロであり、本明細書により（ＶＩＩ−ａ）と名付ける）は、例えば炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、例えばアセトンなどの反応不活性溶媒中で、活性化された脱離基がある適切なアルキル化剤、例えばヨウ化メチルと式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。反応スキーム６において、Ｘはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２２】
0006387402.tif 000023
【００５９】
実験手順７
式（ＩＶ−ａ）の中間体化合物は、例えば塩化アンモニウムおよび／またはＭｅＯＨ中のアンモニアなどの適切なアンモニア源と式（ＶＩＩ’）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る（反応スキーム７）。その反応は、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で、好都合な温度、一般的には８０℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり行われ得る。
【００６０】
式（ＶＩＩ’）の中間体化合物は、次亜塩素酸ナトリウムの存在下で式（ＶＩＩ−ｂ）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。その反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な反応不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり行われ得る。
【００６１】
式（ＶＩＩ−ｂ）の中間体化合物は、例えばアセトニトリルなどの反応不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には６０℃などの適切な反応条件下で、１６時間にわたり、２，２，２−トリフルオロエチルパーフルオロブチルスルホナートなどの適切なフルオロアルキル化剤と式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。
【００６２】
式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体化合物は、例えばエタノールなどの反応不活性溶媒中で、例えば水酸化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、活性化脱離基がある適切なアルキル化剤、例えば、ヨウ化メチルと式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。
【００６３】
反応スキーム７において、Ｘはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２３】
0006387402.tif 000024
【００６４】
実験手順８
式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物（式中、Ｘはハロである）は、例えば五硫化二リンなどのチオアミドの合成のための適切な硫黄供与試薬と式（ＩＸ）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。その反応は、例えばピリジンなどの反応不活性溶媒中で、例えばピリジンなどの適切な塩基の存在下で、好都合な温度、一般的には１１０℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり行われ得る。反応８スキームにおいて、Ｘはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２４】
0006387402.tif 000025
【００６５】
実験手順９
式（ＩＸ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の環化手順に従い、式（Ｘ）の中間体化合物から調製され得る。前記の環化は、例えばＭｅＯＨなどの適切な反応溶媒中で、好都合な温度、一般的には６０℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドなどの適切な塩基で式（Ｘ）の中間体化合物を処理することによって都合よく行われ得る。
【００６６】
あるいは、前記の環化は、２段階で都合よく行われ得る。最初に、例えばＴＨＦ／水の混合液などの適切な反応溶媒中での、水酸化リチウムなどの適切な塩基での式（Ｘ）の中間体化合物の処理によって、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒中での、好都合な温度、一般的には室温〜９０℃の範囲などの適切な反応条件下での、確実に反応が完了する時間にわたる、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−Ｎ−Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）などの縮合剤での処理による。
【００６７】
式（Ｘ）の中間体化合物（式中、ＲｃはＣ１〜４アルキルである）は、当技術分野で公知のプロセスに従い行われる保護基の除去によって、式（ＸＩ）の中間体化合物から調製され得る。
【００６８】
式（ＸＩ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のアルキル化手順に従い、式（ＸＩＩ）の中間体化合物から調製され得る（式中、ＰＧは、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアミンの保護基である）。前記のアルキル化は、アセトニトリルなどの適切な不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には９０℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの適切な塩基を用いて式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物で（ＸＩＩ）を処理することによって都合よく行われ得る。
【００６９】
式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物は、市販品を購入するかまたは文献の手順に従い合成され得る。反応スキーム９において、ＲｃはＣ１〜４アルキルであり、Ｘはハロであり、ＰＧは保護基であり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２５】
0006387402.tif 000026
【００７０】
実験手順１０
式（ＩＸ）の中間体化合物（式中、Ｒ１は水素であり、Ｘはハロであり、本明細書により（ＩＸ−ａ）と名付ける）は、例えばＤＭＳＯなどの反応不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には１５０℃〜１９０℃の範囲などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、式（ＸＩＶ）の中間体化合物を撹拌することにより調製され得る。反応スキーム１０において、Ｘはハロであり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２６】
0006387402.tif 000027
【００７１】
実験手順１１
式（ＸＩＶ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の環化手順に従い、式（Ｘ−ａ）の中間体化合物から調製され得る。前記の環化は、例えばＭｅＯＨなどの適切な反応溶媒中で、好都合な温度、一般的には６０℃などの適切な反応条件下で、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドなどの適切な塩基で式（Ｘ−ａ）の中間体化合物を処理し、それに続き、確実に反応が完了する時間にわたり、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で処理することによって都合よく行われ得る。
【００７２】
式（Ｘ−ａ）の中間体化合物（式中、ＲｃはＣ１〜４アルキルである）は、当技術分野で公知のプロセスに従い行われる保護基の除去によって式（ＸＩ−ａ）の対応する中間体化合物から調製され得る。
【００７３】
式（ＸＩ−ａ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のアシル化手順に従い、式（ＸＩＩ）の中間体化合物（式中、ＰＧは、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアミンの保護基である）から調製され得る。前記のアルキル化は、アセトニトリルなどの適切な不活性溶媒中で、好都合な温度、一般的には９０℃などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、例えばＤＢＵなどの適切な塩基を用いて式（ＸＩＩＩ−ａ）の中間体化合物で（ＸＩＩ）を処理することによって都合よく行われ得る。
【００７４】
式（ＸＩＩＩ−ａ）の中間体化合物は、市販品を購入するかまたは文献の手順に従い合成され得る。反応スキーム１１において、ＲｃはＣ１〜４アルキルであり、Ｘはハロであり、ＰＧは保護基であり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２７】
0006387402.tif 000028
【００７５】
実験手順１２
式（ＸＩＩ）の中間体化合物は、当技術分野で公知の酸化手順に従い、式（ＸＶＩ）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。前記の酸化は、例えばアセトニトリル／水などの適切な不活性溶媒中で、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）の存在下で、好都合な温度、一般的には室温などの適切な反応条件下で、確実に反応が完了する時間にわたり、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤で式（ＸＶＩ）の中間体化合物を処理することによって都合よく行われ得る。
【００７６】
式（ＸＶＩ）の中間体化合物は、当技術分野で公知のスルファミン酸形成手順に従い、式（ＸＶ）の中間体化合物を反応させることにより調製され得る。前記の変換は、例えば、ピリジンなどの塩基の存在下で、例えば、アセトニトリルなどの適切な反応不活性溶媒中で、例えば−４０℃などの低温で、例えば３０分間、続いて例えば２５℃などの少々高温で例えば２４時間〜７２時間にわたり、塩化チオニルで式（ＸＶ）の中間体化合物を処理することにより都合よく行われ得る。
【００７７】
式（ＸＶ）の中間体化合物（式中、Ｘはハロであり、ＰＧは、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアミンの保護基である）は、当技術分野で公知の、文献に記載のストレッカー型の手順に従い、一般に調製され得る。
【００７８】
反応スキーム１２において、Ｘはハロであり、ＰＧは保護基であり、他の可変要素は全て、式（Ｉ）におけるとおりに定義される。
【化２８】
0006387402.tif 000029
【００７９】
薬理学
本発明の化合物および医薬的に許容可能なその組成物は、ＢＡＣＥ（ＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２）を阻害し、したがってアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病の処置または予防において有用であり得る。
【００８０】
本明細書中で使用される場合、「処置」という用語は、疾患の進行の緩徐化、遮断、阻止もしくは停止または症状の軽減があり得る全てのプロセスを指すものとするが、全症状の全体的な排除を必ずしも指さない。
【００８１】
本発明は、薬剤としての使用のための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型または医薬的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩に関する。
【００８２】
本発明はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病；特にＡＤ、ＭＣＩ、老化、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症からなる群から選択される疾患または状態の処置または予防における使用のための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型または医薬的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩にも関する。
【００８３】
当業者は、本明細書中で言及される疾患または状態に対する、代替的な命名、疾病分類学および分類系に熟知しているであろう。例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−５（商標））ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの第５版は、神経認知障害（ＮＣＤ）（重度（ｍａｊｏｒ）および軽度の両方）、特に、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管ＮＣＤ（多発性梗塞とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害などの用語を利用する。このような用語は、当業者により本明細書中で言及される疾患または状態の一部に対して代替的な命名として使用され得る。
【００８４】
本発明はまた、本明細書中上記で言及される疾患状態の何れか１つの処置または予防のための薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型または医薬的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩の使用にも関する。
【００８５】
本発明はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病；特にＡＤ、ＭＣＩ、老化、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症からなる群から選択される疾患もしくは状態の、処置、予防、改善、調節またはリスクの軽減において使用するための；またはアルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管ＮＣＤ（多発性梗塞とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害から選択される疾患もしくは状態の、処置、予防、改善、調節またはリスクの低下において使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型または医薬的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩にも関する。
【００８６】
本明細書中上記で既に言及されるように、「処置」という用語は、全ての症状の全体的な排除を必ずしも指さないが、上記で言及される障害の何れかにおける症状の処置も指し得る。（Ｉ）の化合物の有効性を考慮して、本明細書中上記で言及される疾患の何れか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を処置する方法または本明細書中上記で言及される疾患の何れか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を予防する方法が提供される。
【００８７】
前記の方法は、投与、すなわち、ヒトを含む温血動物などの対象への、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体型、医薬的に許容可能なその付加塩または溶媒和物の全身的または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【００８８】
したがって、本発明はまた、本明細書中上記で言及される疾患の何れかの予防および／または処置を必要とする対象に治療的有効量の本発明による化合物を投与することを含む、本明細書中上記で言及される疾患の何れかの予防および／または処置のための方法にも関する。
【００８９】
処置の方法はまた、１日あたり１〜４回の間の摂取の計画において活性成分を投与することも含み得る。これらの処置方法において、本発明による化合物は、好ましくは投与前に処方される。本明細書中で下記に記載のように、適切な製剤処方は、周知の、および容易に入手可能な成分を用いて公知の手順によって調製される。
【００９０】
アルツハイマー病（または代替的な命名により、アルツハイマー型認知症またはアルツハイマー病による神経認知障害）またはその症状を処置または予防するために適切であり得る本発明の化合物は、単独でまたは１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与され得る。併用療法は、式（Ｉ）の化合物および１つ以上のさらなる治療剤を含有する単一の医薬剤形処方物の投与ならびに、それ自体個別の医薬剤形処方物中の式（Ｉ）の化合物およびさらなる各治療剤の投与を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療剤は、錠剤またはカプセル剤などの単回経口投与組成物において一緒に患者に投与され得るか、または各薬剤が個別の経口投与処方物中で投与され得る。
【００９１】
医薬組成物
本発明はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病；特にアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、ダウン症、脳卒中に伴う認知症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症およびβ−アミロイドに伴う認知症など、β−セクレターゼの阻害が有益である疾患を予防または処置するための組成物も提供する。代替的な命名に従い、本発明は、アルツハイマー病による、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による、レビー小体疾患による、パーキンソン病によるかまたは血管ＮＣＤ（多発性梗塞とともに存在する血管ＮＣＤなど）による神経認知障害など、β−セクレターゼの阻害が有益である疾患を予防または処置するための組成物を提供する。前記の組成物は、治療的有効量の式（Ｉ）による化合物および医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む。
【００９２】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物としてそれを提示することが好ましい。したがって、本発明は、医薬的に許容可能な担体または希釈剤と一緒に本発明による化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、その受容者にとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、薬剤学の技術分野で周知の何れかの方法によって調製され得る。治療的有効量の特定の化合物は、塩基形態または付加塩形態で、活性成分として、医薬的に許容可能な担体と念入りな混合物中で合わせられ、投与に所望される調製物の形態に依存して多岐にわたる形態をとり得る。これらの医薬組成物は、望ましく、好ましくは経口、経皮的もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼薬を介したものまたはクリーム、ジェル、シャンプーを介したものなどの局所投与のために適切な単位剤形である。例えば、経口剤形で本組成物を調製することにおいて、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合は、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体の何れか、または粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合は、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固形担体を使用し得る。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形の典型であり、この場合、固形医薬担体が明らかに使用される。非経口組成物の場合、例えば溶解性を促進するための他の成分が含まれ得るものの、担体は通常、少なくとも大部分、滅菌水を含む。例えば、担体が塩水溶液、グルコース溶液または塩水およびグルコース溶液の混合液を含む注射用溶液が調製され得る。注射用懸濁液もまた調製され得、この場合、適切な液体担体、懸濁剤などが使用され得る。経皮的な投与に適切な組成物において、担体は、任意選択的に少量のあらゆる性質の適切な添加物と組み合わせて、任意選択的に浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を含み、この添加物は皮膚上で何らかの顕著な有害作用を引き起こさない。前記の添加物は、皮膚への投与を促進し得、および／または所望の組成物を調製するために役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとしてまたは軟膏として投与され得る。
【００９４】
投与の容易性および投与量の均一性のために単位剤形で上述の医薬組成物を処方することは特に有利である。本明細書中の記載および特許請求の範囲で使用される場合の単位剤形は、各単位が、必要とされる医薬担体とともに所望の治療効果を生じさせるために計算された、定められた量の活性成分を含有する単位投与として適切な物理学的に個別の単位を指す。このような単位剤形の例は、錠剤（分割錠または被覆錠剤）、カプセル、丸剤、粉末包、ウエハース、注射用溶液または懸濁液、茶さじ一杯、大匙一杯などおよび分離されたその倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ）である。
【００９５】
投与の正確な投与量および頻度は、当業者にとって周知のように、使用される特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、年齢、体重、性別、障害の程度、特定の患者の全身的健康状態ならびに、個人が摂取していることがあり得る他の医薬品に依存する。さらに、処置を受ける対象の反応に依存して、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、前記の有効な１日量を減少させるかまたは増加させ得ることは明らかである。
【００９６】
投与方式に依存して、本医薬組成物は、０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の活性成分および、１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の医薬的に許容可能な担体を含み、パーセンテージは全て、本組成物の総重量に基づく。
【００９７】
本化合物は、経口、経皮的もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレーを介したもの、点眼薬またはクリーム、ジェル、シャンプーを介したものなどの局所投与のために使用され得る。本化合物は、好ましくは経口投与される。正確な投与量および投与頻度は、当業者にとって周知のように、使用される式（Ｉ）による特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、年齢、体重、性別、障害の程度、特定の患者の全身的健康状態ならびに、その個体が摂取していることがあり得る他の医薬品に依存する。さらに、処置を受ける対象の反応に依存して、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、前記の有効な１日量を減少させるかまたは増加させ得ることは明らかである。
【００９８】
単回剤形を生成させるために担体物質と組み合わせられ得る式（Ｉ）の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物種および特定の投与方式に依存して変動する。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物に対する適切な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇの間である。さらにより好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。このような単位用量は、７０ｋｇの成人に対する総投与量が投与１回あたり対象の体重１ｋｇあたり０．００１〜約１５ｍｇの範囲となるように、１日あたり複数回、例えば１日あたり２、３、４、５または６回投与され得るが、好ましくは１日あたり１または２回である。好ましい投与量は、１回の投与あたり０．０１〜約１．５ｍｇ／ｋｇ対象体重であり、このような治療は、数週間または数カ月、一部の場合では数年にわたり得る。しかし、当業者によりよく理解されるように、何れかの特定の患者に対する具体的な用量レベルが、使用される具体的化合物の活性；処置される個体の年齢、体重、総体的健康状態、性別および食餌；投与時間および経路；排泄速度；以前に投与されたことがある他の薬物；および治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されよう。
【００９９】
典型的な投与量は、１日に１回または１日複数回摂取の、１粒の１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠剤または１ｍｇ〜約３００ｍｇ、または１日１回摂取され、比例的により高含量の活性成分を含有する１つの時間放出カプセル剤または錠剤であり得る。時間放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によりゆっくりと放出するカプセルによって、または制御放出の何らかの他の既知の手段によって、得られ得る。
【０１００】
当業者にとって明らかとなるであろうように、一部の場合では、これらの範囲外の投与量を使用することが必要であり得る。さらに、注目すべきこととして、臨床家または処置を行う医師は、個別の患者反応と連動して、治療をどのように、およびいつ、開始、中止、調整または終了させるかが分かるであろう。
【０１０１】
上記で提供される組成物および方法に対して、当業者は、それぞれでの使用に対して好ましい化合物が、上記で好ましいものとして示される化合物であることを理解するであろう。本組成物および方法に対するまたさらなる好ましい化合物は、下記の実施例で提供される化合物である。
【０１０２】
実験パート
次の実施例は、説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０３】
化学物質
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を次の実施例で説明する。別段の断りがない限り、全ての出発物質は、市販業者から得て、さらなる精製なく使用した。
【０１０４】
本明細書中で以後、「ＣＩ」は化学イオン化を意味し；「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し；「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エンを意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し；「ＥＳ」はエレクトロスプレーを意味し；「ｈ」は時間を意味し；「Ｌ」はリットルを意味し；「ＬＲＭＳ」は低分解能質量分析／スペクトルを意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析／分光分析を意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ＮＨ４Ａｃ」は酢酸アンモニウムを意味し；「ｅｑ」は当量を意味し；「ＲＰ」は逆相を意味し；「ｒｔ」は室温を意味し；「Ｍ．ｐ．」は融点を意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｓ」は秒を意味し；「ＴＯＦ」は飛行時間を意味し；「ｓａｔ．」は飽和を意味し；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し；「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
【０１０５】
試薬グレードの溶媒を用いてシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。標準技術を用いて、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０−４００（Ｍｅｒｃｋ）上でオープンカラムクロマトグラフィーを行った。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ｉｓｏｌｅｒａ（商標）４またはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＰ−１を用いて自動フラッシュカラムクロマトグラフィー順相を行った。（ａ）２５℃で４０ｍＬ／分の流速でのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８  １００Ａカラム（１００ｍｍ長×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；５μｍ粒子）を備えた、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ（登録商標）ソフトウェアにより動作されるＧＩＬＳＯＮ（登録商標）半分取系または（ｂ）２５℃で２０ｍＬ／分の流速でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８  １００Ａカラム（１００ｍｍ長×２１．２ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；５μｍ粒子）を備えたＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアにより動作されるＧＩＬＳＯＮ（登録商標）半分取系を用いて、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー逆相を行った。
【０１０６】
重要な中間体ならびに一部の最終化合物に対して、既知の立体配置の試料との比較またはＶＣＤ（振動円二色性）またはＸ線結晶学などの絶対立体配置の決定に適切な分析技術の使用を介して、不斉中心の絶対立体配置（Ｒおよび／またはＳとして示される）を確立した。
【０１０７】
中間体化合物の合成
中間体１（Ｉ−１）
（Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸４−エチルエステル５−メチルエステル（Ｉ−１）
【化２９】
0006387402.tif 000030
ＤＢＵ（１１．３ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）をｒｔでアセトニトリル（１９０ｍＬ）中の（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸２，２−ジオキシド１，１−ジメチルエチルエステル［ＣＡＳ  １３９８１１３−０３−５］（１８．７ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）およびジエチル１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシラート（８．０６ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を９０℃で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ  １Ｎで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０／１００〜４０／６０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−１（２１．７ｇ、８８％）を得た。
【０１０８】
中間体２（Ｉ−２）
（Ｒ）−３−［２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−２）
【化３０】
0006387402.tif 000031
中間体Ｉ−１に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物Ｉ−２を合成した。エチル１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（３９３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）から出発して、無色油状物質として中間体化合物Ｉ−２（１４５ｍｇ、７４％純度、１２％）を得た。
【０１０９】
中間体３（Ｉ−３）
（Ｒ）−１−［２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸４−エチルエステル５−メチルエステル塩酸塩（Ｉ−３）
【化３１】
0006387402.tif 000032
１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（４０．２ｍＬ、１６０．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−１（２１．８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を７０℃で１５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。トルエンを添加し、混合物を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−３（１９．２ｇ、定量分析）を得て、さらに精製せずに次の段階でこれを使用した。
【０１１０】
中間体４（Ｉ−４）
（Ｒ）−３−［２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（Ｉ−４）
【化３２】
0006387402.tif 000033
中間体Ｉ−３に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物Ｉ−４を合成した。中間体化合物Ｉ−２（１４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−４（１１４ｍｇ、定量分析）を得た。
【０１１１】
中間体５（Ｉ−５）
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（Ｉ−５）
【化３３】
0006387402.tif 000034
ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３０ｗｔ．％、０．１６ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）をｒｔでＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−３（２５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を５５℃で１８時間撹拌した。次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。ｐＨ４になるまで残渣を１Ｍ  ＨＣｌで処理した。固形物をろ過して、中間体Ｉ−５（１９５ｍｇ、定量分析）を得て、さらに精製せずに次の段階でこれを使用した。
【０１１２】
中間体６（Ｉ−６）
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（Ｉ−６）
【化３４】
0006387402.tif 000035
方法１：
ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３０ｗｔ．％、０．１６ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）をｒｔでＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−４（２５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を５５℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（２０：１、ｖ／ｖ）、０／１００〜７０／３０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、油状物質として中間体Ｉ−６（１２５ｍｇ、６５％）を得た。
【０１１３】
方法２：
中間体化合物Ｉ−５（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で溶解させ、混合物を１７０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）、０／１００〜５０／５０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−６（１．２２ｇ、９９％）を得た。
【０１１４】
中間体７（Ｉ−７）
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−チオン（Ｉ−７）
【化３５】
0006387402.tif 000036
五硫化リン（５．０９ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）をピリジン（１４ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−６（１．８６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０／１００〜５０／５０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−７（１．９５ｇ、定量分析）を得た。
【０１１５】
中間体８（Ｉ−８）
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，６−ジメチル−８−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イウムヨウ素酸塩（Ｉ−８）
【化３６】
0006387402.tif 000037
ヨウ化メチル（０．３２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）をアセトン（２８ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−７（１．９５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）、０／１００〜１００／０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−８（４２９ｍｇ、１５％）を得た。
【０１１６】
中間体９（Ｉ−９）
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，６−ジメチル−８−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン（Ｉ−９）
【化３７】
0006387402.tif 000038
１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−８（４２９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加し、続いてｒｔで１０分間にわたり次亜塩素酸ナトリウム（１．５７ｍＬ）を滴下して添加した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−９（３３２ｍｇ、定量分析）を得て、さらに精製せずに次の段階でこれを使用した。
【０１１７】
中間体１０（Ｉ−１０）
（Ｒ）−８−アミノ−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］ピラジン−３−オン（Ｉ−１０）
【化３８】
0006387402.tif 000039
塩化アンモニウム（４６５ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア溶液（５ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−９（５５７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に分割して添加した。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。ＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア溶液（５ｍＬ）および塩化アンモニウム（４６５ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で４８時間撹拌した。ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１０：１（２５％ＮＨ３）、ｖ／ｖ）、０／１００〜１００／０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−１０（３８５ｍｇ、定量分析）を得た。
【０１１８】
中間体１１（Ｉ−１１）
（Ｒ）−８−アミノ−６−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン（Ｉ−１１）
【化３９】
0006387402.tif 000040
アジ化ナトリウム（７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をドライＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−１０（３５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を十分に脱気した後、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン（０．１９ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で４時間撹拌した。混合物をＮＨ３溶液で希釈した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）、０／１００〜１００／０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−１１（３１０ｍｇ、９３％純度、定量分析）を得た。
【０１１９】
中間体１２（Ｉ−１２）
【化４０】
0006387402.tif 000041
中間体化合物Ｉ−７（１０．７２ｇ、２７．４１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（８２ｍＬ）中の６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９．１ｍＬ、５４．８３ｍｍｏｌ）の混合物にヨウ化メチル（５．１２ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで６時間撹拌した。追加のヨウ化メチル（１．７ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで１５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００〜３０／７０）によって精製した。所望の分画を回収し、真空濃縮して、中間体Ｉ−１２（６．２ｇ、６４％）を得た。
【０１２０】
中間体１３（Ｉ−１３）
【化４１】
0006387402.tif 000042
２，２，２−トリフルオロエチルパーフルオロブチルスルホナート（１．２ｍＬ、５３０８ｍｍｏｌ）をｒｔでアセトニトリル（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ−１２（１．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。追加の２，２，２−トリフルオロエチルパーフルオロブチルスルホナート（０．３ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。ｒｍを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ（１０：１、ｖ／ｖ）、０／１００〜８０／２０）によって精製した。所望の分画を回収し、真空濃縮して、中間体Ｉ−１３（２．１ｇ、６７％）を得た。
【０１２１】
中間体１４（Ｉ−１４）
【化４２】
0006387402.tif 000043
５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４３ｍＬ）を０℃でＴＨＦ（４５ｍＬ）中の中間体Ｉ−１３（２．１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌した。ｒｍを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体Ｉ−１４（１．３８ｇ、１００％）を得て、次の反応段階でさらに精製せずにこれを使用した。
【０１２２】
中間体１５（Ｉ−１５）
【化４３】
0006387402.tif 000044
中間体Ｉ−１０に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物Ｉ−１５を合成した。中間体化合物Ｉ−１４（１．３８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−１５（０．６９ｇ、５７％）を得た。
【０１２３】
中間体１６（Ｉ−１６）
【化４４】
0006387402.tif 000045
中間体Ｉ−１１に対して記載される類似のアプローチに従い、中間体化合物Ｉ−１６を合成した。中間体化合物Ｉ−１５（０．６９３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−１６（０．３４５ｍｇ、５８％）を得た。
【０１２４】
最終化合物
実施例１
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−２，６−ジメチル−３−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミド（化合物１）
【化４５】
0006387402.tif 000046
５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（１１８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル塩化モルホリニウム（２５７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。５分後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−１１（２１６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をｒｔで２４時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１（２５％ＮＨ３）、ｖ／ｖ）、０／１００〜１００／０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。固形物をＥｔ２Ｏとともに磨砕し、ろ過して、固形物として化合物１（４８ｍｇ、１５％）を得た。
【０１２５】
実施例２
（６Ｒ）−８−アミノ−６−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イルフェニル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（化合物２）
【化４６】
0006387402.tif 000047
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−１０（９２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間窒素で脱気した。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１０：１（２５％ＮＨ３）、ｖ／ｖ）、０／１００〜８０／２０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。次いで、移動相として（９５％Ｈ２Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−５％ＣＨ３ＣＮ−ＭｅＯＨ〜０％Ｈ２Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−１００％ＣＨ３ＣＮ−ＭｅＯＨ）を用いてＲＰ  ＨＰＬＣにより生成物を精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をＤＩＰＥとともに磨砕して、白色固形物として化合物２（１７ｍｇ、１８％）を得た。
【０１２６】
実施例３
Ｎ−｛３−［（６Ｒ）−８−アミノ−６−メチル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド（化合物８）
【化４７】
0006387402.tif 000048
５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（４８．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル塩化モルホリニウム（１５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。５分後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体化合物Ｉ−１６（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ−ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１０：１（２５％ＮＨ３）、ｖ／ｖ）、０／１００〜４０／６０）によって精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。固形物をＤＩＰＥとともに磨砕し、ろ過して、固形物として化合物８（６９ｍｇ、５０％）を得た。
【０１２７】
下記の表１はさらなる式（Ｉ）の化合物を列挙する。
表１．実験パートで例示される方法に従い、次の化合物を調製した（実施例番号）。実験パートで例示され、記載される化合物に星印＊を付す。
【０１２８】
【表１】
0006387402.tif 000049
【０１２９】
分析パート
融点（ｍｐ）
値はピーク値または融解範囲の何れかであり、この分析的方法に一般的に付随する実験的な不確実性を伴って得られる。多くの化合物の場合、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０機器上でまたはＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＥＰ  ６２上でオープン毛細管において融点を決定した（下記表２ｂで（ａ）として示される）。１０℃／分の温度勾配で融点を測定した。最大温度は３００℃であった。融点はデジタル表示から読み取った。
【０１３０】
ＬＣＭＳ
本発明の化合物の（ＬＣ）ＭＳ−特性に対して、次の方法を使用した。
【０１３１】
個々の方法で特定されるような、ＬＣポンプ、ダイオード−アレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器およびカラムを用いて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を行った。必要に応じて、さらなる検出器が含まれた（下記の方法２ａの表を参照）。
【０１３２】
カラムからの流れを、大気圧イオン源とともに設定された質量分析装置（ＭＳ）に持って行った。化合物の名目上のモノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能とするイオンを得るためにチューニングパラメーター（例えばスキャニング範囲、滞留時間など）を設定することは、技術者の知識内である。適切なソフトウェアを用いてデータ収集を行った。
【０１３３】
それらの実験的保持時間（Ｒｔ）およびイオンによって化合物を記載する。データの表において異なるように特定されない場合、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に対応する。本化合物が直接イオン化されなかった場合、付加物のタイプが特定される（すなわち［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンがある分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）の場合、報告値は、最小同位体質量に対して得られるものである。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的な不確実性とともに得られた。
【０１３４】
本明細書中で以後、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は質量選択検出器、「ＲＴ」は室温、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器、「ＨＳＳ」は高強度シリカ、「Ｑ−Ｔｏｆ」は四重極飛行時間型質量分析装置、「ＣＬＮＤ」は化学発光窒素検出器、「ＥＬＳＤ」は蒸発光散乱検出器を意味する。
【０１３５】
【表２】
0006387402.tif 000050
【０１３６】
【表３】
0006387402.tif 000051
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ
多くの化合物に対して、標準的なパルスシーケンスで、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を用いて、３００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ３００ＭＨｚ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ上で１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で報告し、これを内部標準として使用した。
【０１３８】
【表４】
0006387402.tif 000052
【０１３９】
【表５】
0006387402.tif 000053
【０１４０】
薬理学的な実施例
本発明で提供される化合物は、β部位ＡＰＰ−切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害剤である。ＢＡＣＥ１の阻害、アスパラギン酸プロテアーゼは、アルツハイマー病（ＡＤ）の処置に適していると考えられる。β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からのβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の産生および蓄積は、ＡＤの発症および進行において重要な役割を果たすと考えられている。Ａβは、それぞれβ−セクレターゼおよびγ−セクレターゼによるＡβドメインのＮ−およびＣ末端での連続的切断によってアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から産生される。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物は、それらの酵素性活性阻害能の理由で、ＢＡＣＥ１において実質的にそれらの効果を有すると予想される。このような阻害剤の挙動は、生化学的な蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイおよび下記に記載のＳＫＮＢＥ２細胞での細胞αＬｉｓａアッセイを用いて試験され、これらはこのような化合物、とりわけ式（Ｉ）による化合物の同定に適切であり、表３および表４で示す。
【０１４２】
ＢＡＣＥ１生化学的ＦＲＥＴに基づくアッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイのための基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）β−セクレターゼ切断部位の‘Ｓｗｅｄｉｓｈ’Ｌｙｓ−Ｍｅｔ／Ａｓｎ−Ｌｅｕ突然変異を含有する、ＡＰＰ由来の１３アミノ酸ペプチドである。この基質はまた２つのフルオロフォアも含有する：（７−メトキシクマリン−４−イル）酢酸（Ｍｃａ）は、励起波長が３２０ｎｍであり、発光波長が４０５ｎｍである蛍光ドナーであり、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）は、適切な消光アクセプターである。これらの２つの基の間の距離は、光励起時に共鳴エネルギー移動を通じてドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより顕著に消光されるように選択されている。ＢＡＣＥ１による切断時に、フルオロフォアＭｃａが消光基Ｄｎｐから分離され、ドナーの完全な蛍光収率を回復する。蛍光の増強は、タンパク質分解速度と直線的に相関する。
【０１４３】
簡潔に述べると、３８４ウェル方式において、化合物またはＤＭＳＯの存在下で温置緩衝液（５０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０、０．０５％ＰＥＧ）中の２０μＭ基質とともに０．０４μｇ／ｍＬの最終濃度の組み換えＢＡＣＥ１タンパク質を室温で４５０分間温置する。次に、様々な温置時間（０、３０、６０、９０、１２０および４５０分）で蛍光測定（３２０ｎｍで励起および４０５ｎｍで発光）によってタンパク質分解量を直接測定する。全ての実験に対して、時間曲線（０分〜１２０分の間、３０分ごと）を使用して、発明者らが高対照の最小基底シグナルを見出す時間を決定する。この時間（Ｔｘ）でのシグナルは、４５０分でのシグナルから差し引くために使用する。結果は、Ｔ４５０とＴｘとの差としてＲＦＵで表す。
【０１４４】
最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：酵素なしの反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：酵素ありの反応
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
【０１４５】
次の代表的化合物を基本的に上記のように試験し、次の活性を示した。
【０１４６】
【表６】
0006387402.tif 000054
【０１４７】
ＳＫＮＢＥ２細胞における細胞αＬｉｓａアッセイ
２つのαＬｉｓａアッセイにおいて、Ａβ全体のレベルおよび、産生され、ヒト神経芽細胞ＳＫＮＢＥ２細胞の培地中に分泌されるＡβ１−４２のレベルを定量する。このアッセイは、野生型アミロイド前駆体タンパク質（ｈＡＰＰ６９５）を発現するヒト神経芽細胞ＳＫＮＢＥ２に基づく。本化合物を希釈し、これらの細胞に添加し、１８時間温置し、次いでＡβ１−４２およびＡβ全体の測定を行う。Ａβ全体およびＡβ１−４２は、サンドイッチαＬｉｓａにより測定する。αＬｉｓａは、Ａβ全体およびＡβ１−４２それぞれの検出のための、ストレプトアビジン被覆ビーズおよび抗体Ａｂ４Ｇ８またはｃＡｂ４２／２６複合アクセプタービーズに連結されたビオチン化抗体ＡｂＮ／２５を用いたサンドイッチアッセイである。Ａβ全体またはＡβ１−４２の存在下で、ビーズは近接近の状態になる。ドナービーズの励起は、アクセプタービーズにおいてエネルギー移動のカスケードを惹起する一重項酸素分子の放出を誘発し、その結果、発光が起こる。発光は１時間の温置後に測定する（６５０ｎｍで励起および６１５ｎｍで発光）。
【０１４８】
最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：αＬｉｓａにおいて、化合物なし、ビオチン化Ａｂなしで予め温置した細胞
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：化合物なしで予め温置した細胞
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
【０１４９】
次の代表的化合物は、基本的に上記のように試験し、次の活性を示した。
【０１５０】
【表７】
0006387402.tif 000055
【０１５１】
ＢＡＣＥ２生化学的ＦＲＥＴに基づくアッセイ
このアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイのための基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）β−セクレターゼ切断部位の‘Ｓｗｅｄｉｓｈ’Ｌｙｓ−Ｍｅｔ／Ａｓｎ−Ｌｅｕ突然変異を含有する。この基質はまた２つのフルオロフォアも含有する：（７−メトキシクマリン−４−イル）酢酸（Ｍｃａ）は、励起波長が３２０ｎｍであり、発光波長が４０５ｎｍである蛍光ドナーであり、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）は、適切な消光アクセプターである。これらの２つの基の間の距離は、光励起時に、共鳴エネルギー移動を通じて、ドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより顕著に消光されるように選択されている。β−セクレターゼによる切断時に、フルオロフォアＭｃａが消光基Ｄｎｐから分離され、ドナーの完全な蛍光収率を回復する。蛍光の増強は、タンパク質分解速度と直線的に相関する。
【０１５２】
簡潔に述べると、３８４ウェル方式において、化合物の非存在下または存在下で温置緩衝液（５０ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０、０．０５％ＰＥＧ、ＤＭＳＯなし）中の１０μＭ基質とともに０．４μｇ／ｍＬの最終濃度の組み換えＢＡＣＥ２タンパク質を室温で４５０分間温置する。次に、Ｔ＝０およびＴ＝４５０で蛍光測定（３２０ｎｍで励起および４０５ｎｍで発光）によってタンパク質分解量を直接測定する。結果は、Ｔ４５０とＴ０との間の差としてＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。
【０１５３】
最小二乗和法により、％対照ｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：酵素なしの反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：酵素ありの反応
％効果＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％対照＝（試料／ＨＣ）＊１００
％対照ｍｉｎ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
【０１５４】
次の代表的化合物を基本的に上記のように試験し、次の活性を示した。
【０１５５】
【表８】
0006387402.tif 000056
【０１５６】
インビボ効力の証明
ヒトなどの哺乳動物においてＡＤを処置するために、本発明のＡβ低下剤を使用し得るか、またはあるいはマウス、ラットまたはモルモットなどであるが限定されない動物モデルにおいて効力を明らかにする。哺乳動物は、ＡＤと診断されなくてもよいし、またはＡＤに対する遺伝性素因を有さなくてもよいが、ＡＤ罹患者で見られるものと同様にＡβを過剰産生し、最終的に蓄積させるようなトランスジェニックであり得る。
【０１５７】
Ａβ低下剤は、何らかの標準的方法を用いて何らかの標準的な形態で投与され得る。例えば、Ａβ低下剤は、経口摂取されるかまたは注射による、液体、錠剤またはカプセル剤の形態であり得るが限定されない。Ａβ低下剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）または脳におけるＡβのレベルを顕著に低下させるのに十分である何らかの用量で投与され得る。
【０１５８】
Ａβ低下剤の急性投与がインビボでＡβレベルを低下させるか否かを決定するために、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウスまたはラットを使用した。Ａβ低下剤で処置した動物を試験し、未処置であるかまたはビヒクルで処置した動物と比較し、メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（ＭＳＤ）電気化学発光検出技術によって、可溶性Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の脳レベルを定量した。処置期間は時間（ｈ）単位から日単位まで変動し、効果の開始の時間経過を確立することができた時点で、Ａβ低下の結果に基づいて調整した。
【０１５９】
インビボでＡβ低下を測定するための典型的なプロトコールが示されるが、これは、検出可能なＡβのレベルを最適化するために使用され得る多くのバリエーションのうちの１つにすぎない。例えば、Ａβ低下化合物は、水または２０％ヒドロキシプロピルβサイクロデキストリン中の２０％カプチゾール（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（登録商標）（β−サイクロデキストリンのスルホ−ブチルエーテル）中で処方した。単回経口用量として、または何らかの許容可能な投与経路によって、一晩絶食させたマウスに対してＡβ低下剤を投与した。４時間後、動物を屠殺し、Ａβレベルを分析した。
【０１６０】
ＥＤＴＡ処理した回収試験管中で断頭および放血によって血液を回収した。血液を４℃で１９００ｇで１０分間（ｍｉｎ）遠心し、血漿を回収し、後の分析のために瞬間凍結した。頭蓋および後脳から脳を摘出した。小脳を摘出し、左および右半球を分離した。試験化合物レベルの定量的分析のために左半球を−１８℃で保存した。右半球をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）でリンスし、ドライアイス上ですぐに凍結し、生化学的アッセイのためにホモジェナイズ処理するまで−８０℃で保存した。
【０１６１】
非トランスジェニック動物からのマウス脳を組織１ｇあたり、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１または０４６９３１５９００１）を含有する８体積の０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌ中で再懸濁し、例えば０．１５８ｇの脳の場合、１．２６４ｍＬの０．４％ＤＥＡを添加した。ライシングマトリクスＤ（ｌｙｓｉｎｇ  ｍａｔｒｉｘ  Ｄ）（ＭＰＢｉｏ＃６９１３−１００）を用いて、全ての試料をＦａｓｔＰｒｅｐ−２４ｓｙｓｔｅｍ（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）中で６ｍ／ｓで２０秒間ホモジェナイズ処理した。ホモジェネートを２０８００×ｇで５分間遠心し、上清を回収した。上清を２２１．３００×ｇで５０分間遠心した。次いで、得られた高速上清を新しいエッペンドルフチューブに移した。９部の上清を１部の０．５Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ６．８で中和し、Ａβを定量するために使用した。
【０１６２】
脳ホモジェネートの可溶性分画中のＡβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の量を定量するために、ＭＳＤの電気化学発光多重検出技術を用いて、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の同時特異的検出を行った。このアッセイにおいて、Ａβ３７（ＪＲＤ／Ａβ３７／３）、Ａβ３８（Ｊ＆ＪＰＲＤ／Ａβ３８／５）、Ａβ４０（ＪＲＦ／ｃＡβ４０／２８）およびＡβ４２（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）に特異的な精製モノクローナル抗体でＭＳＤ４−ｐｌｅｘプレートを被覆した。簡潔に述べると、１００００〜０．３ｐｇ／ｍの範囲の最終濃度で標準物質（合成Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の希釈液）をＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅにおいて１．５ｍＬエッぺンドルフチューブ中で調製した。検出抗体としてのＡβのＮ−末端へのスルホタグ標識ＪＲＦ／ｒＡβ／２抗体とともに試料および標準物質を同時温置した。次いで、５０μＬの複合物／試料または複合物／標準物質混合物を抗体被覆プレートに添加した。抗体−アミロイド複合体を形成させるために、このプレートを４℃で一晩温置した。この温置および続く洗浄段階後、製造者の説明書（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｂｕｒｇ，ＭＤ）に従い、リード緩衝液を添加することによって、アッセイを終了させた。
【０１６３】
ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧは、電極で起動させる電気化学刺激時に発光する。シグナル読み出しのために、ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ機器ＳＩ６０００を使用した。
【０１６４】
このモデルにおいて、未処置動物と比較してＡβ低下は有利であり、特に少なくとも１０％のＡβ低下、より特定には少なくとも２０％のＡβ低下がある。
【０１６５】
結果
結果は表７で示す（対照（Ｃｔｒｌ）としての未処置動物に対する値を１００に設定した）。
【０１６６】
【表９】
0006387402.tif 000057
【０１６７】
予測的な組成物例
「活性成分」は、これらの例を通じて使用される場合、式（Ｉ）の最終化合物、医薬的に許容可能なその塩、その溶媒和物および立体化学的異性体型に関する。本発明の処方物に対する典型的な処方箋の例は次のとおりである。
【０１６８】
１．錠剤
活性成分    ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム    ２０ｍｇ
ラクトース    ３０ｍｇ
タルク    １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ５ｍｇ
ジャガイモデンプン    ２００ｍｇまで
【０１６９】
この実施例において、活性成分を同じ量の本発明による化合物の何れかで、特に代表的化合物の何れかの同じ量によって、置き換えることができる。
【０１７０】
２．懸濁液
各１ｍＬが１〜５ｍｇの活性化合物のうち１つ、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍＬまでの水を含有するように、経口投与用に水性懸濁液を調製する。
【０１７１】
３．注射用
非経口組成物は、水中１０体積％プロピレングリコール中の１．５重量％の本発明の活性成分を撹拌することによって調製される。
【０１７２】
４．軟膏
活性成分    ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール    ３ｇ
ラノリン    ５ｇ
白色ワセリン    １５ｇ
水    １００ｇまで
【０１７３】
この例において、活性成分を同じ量の本発明による化合物の何れかで、特に代表的化合物の何れかの同じ量によって、置き換えることができる。
【０１７４】
理論的な変動は、本発明の範囲から逸脱するものとみなされない。したがって、記載される発明は、当業者により多くの方法によって変更され得ることは明らかである。
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  式（Ｉ）の化合物
【化４８−１】
0006387402.tif 000058
またはその立体異性体型（式中、
Ｒは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；およびハロ、−ＣＮおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ３〜７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ１は、水素；ハロ；およびＣ１〜４アルキルの群から選択され；
Ｒ２は、フルオロおよびＣ１〜４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル；およびＣ３〜７シクロアルキルの群から選択され；
Ｒ３は、各例において独立に選択されるハロ置換基であり；
ｎは、１および２から選択される整数であり；
Ｒ４は、（ａ）および（ｂ）：
【化４８−２】
0006387402.tif 000059
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよび１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され得；
ここでアリールはフェニルであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールからなる群から選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
から選択される）
または医薬的に許容可能なその付加塩もしくは溶媒和物。
［２］  Ｒが、１〜３つのハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり、および可変要素の残りのものが上記［１］で定義されるとおりである、上記［１］に記載の化合物。
［３］  Ｒ１が水素またはハロであり、および前記可変要素の残りのものが上記［１］で定義されるとおりである、上記［１］または［２］に記載の化合物。
［４］  Ｒ２がＣ１〜４アルキルであり、および前記可変要素の残りのものが上記［１］〜［３］の何れか一項で定義されるとおりである、上記［１］〜［３］の何れか一項に記載の化合物。
［５］  Ｒ４が、
【化４８−３】
0006387402.tif 000060
（式中、Ｒ５は、ハロ、−ＣＮ、１つ以上のハロ置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるヘテロアリールであり；
ここでヘテロアリールは、オキサゾールおよびピラゾールから選択される５員芳香族複素環であるか；またはピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員芳香族複素環である）
であり；
前記可変要素の残りのものが、上記［１］〜［４］の何れか一項で定義されるとおりである、上記［１］〜［４］の何れか一項に記載の化合物。
［６］  式（Ｉ’）で示される立体配置：
【化４８−４】
0006387402.tif 000061
（式中、Ａｒは、
【化４８−５】
0006387402.tif 000062
であり、式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記［１］〜［５］の何れか一項で定義されるとおりである）
を有する、上記［１］〜［５］の何れか一項に記載の化合物。
［７］  治療的有効量の上記［１］〜［６］の何れか一項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
［８］  医薬的に許容可能な担体が治療的有効量の上記［１］〜［７］の何れか一項に記載の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、上記［７］に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
［９］  薬剤としての使用のための、上記［１］〜［６］の何れか一項に記載の化合物または上記［７］に記載の医薬組成物。
［１０］  アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病の処置または予防における使用のための、上記［１］〜［６］の何れか一項に記載の化合物または上記［７］に記載の医薬組成物。
［１１］  前記障害がアルツハイマー病または２型糖尿病である、上記［１０］に記載の使用のための化合物。
［１２］  アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体疾患による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害、血管神経認知障害および２型糖尿病から選択される疾患または状態の処置または予防における使用のための、上記［１］〜［６］の何れか一項に記載の化合物または上記［７］に記載の医薬組成物。
［１３］  前記疾患または状態が、アルツハイマー病による神経認知障害または２型糖尿病である、上記［１２］に記載の使用のための化合物。
［１４］  対象において、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶障害、老化、認知症、レビー小体型認知症、進行性の核麻痺を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマーおよび血管型の混合型認知症、びまん性レビー小体疾患を伴うアルツハイマー障害、アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病に伴う認知症、アルツハイマー型認知症、老人性アルツハイマー型認知症、血管認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルトヤコブ病による認知症、前頭側頭型認知症、拳闘家認知症、β−アミロイドに伴う認知症、脳および他の器官のアミロイドーシス（加齢性および非加齢性）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、低酸素、虚血、脳代謝の崩壊、加齢性黄斑変性、２型糖尿病および他の代謝性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、癌、例えば乳癌、心血管系疾患、例えば心筋梗塞および発作、高血圧、皮膚筋炎、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病）、胃腸疾患、多形膠芽細胞腫、グレーブズ病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン症、紅斑性狼瘡、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調１型、脊髄小脳失調７型、ウィップル病およびウィルソン病からなる群から選択される障害を処置するかまたは予防する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療的有効量の上記［１］〜［６］の何れか一項に記載の化合物または上記［７］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［１５］  アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体疾患による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害、血管神経認知障害または２型糖尿病から選択される疾患または状態を処置するかまたは予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の上記［１］〜［６］の何れか一項に記載の化合物または治療的有効量の上記［７］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。