(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮および／または皮膚用組成物であって、
（ａ）前記経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２％〜２５％の、マカダミアナッツ油、メドウフォーム油、ホホバ油、および／またはエミュー油のエトキシル化油、
（ｂ）前記経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の１％〜７０％のアルコール、
（ｃ）前記経皮および／または皮膚用組成物の全重量または体積の０．５％〜１２．０％の有効成分、及び
（ｄ）場合により水、を含み、
前記有効成分の粒子の９０％より多くが、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５もしくは４ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値またはそれより小さい粒径を有する、
経皮および／または皮膚用組成物。
【請求項２】
前記有効成分が、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、薬剤、タンパク質、ポリペプチド、栄養補助食品、酸化防止剤、アミノ酸、糖もしくは糖含有化合物、ホルモン、ホルモン前駆体、ホルモン模倣体、抗菌薬、および抗しわ剤からなる群より選択される、請求項１に記載の経皮および／または皮膚用組成物。
【請求項３】
前記有効成分が、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ナプロキセン（２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸）、ジクロフェナク（２−（２，６−ジクロルアニリノ）フェニル酢酸）（ナトリウムおよび／またはエポラミン）、イブプロフェン（イソ−ブチル−プロパンフェノール酸）、ケトプロフェン（（ＲＳ）２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオン酸）、およびアセトアミノフェン（Ｎ−アセチル−パラ−アミノフェノール）からなる群より選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、請求項２に記載の経皮および／または皮膚用組成物。
【請求項４】
前記有効成分が、インスリン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、およびエリスロポエチンからなる群より選択されるホルモン、ホルモン前駆体、またはホルモン模倣体である、請求項２に記載の経皮および／又は皮膚用組成物。
【請求項５】
前記有効成分が、１以上のオピオイド、抗鬱剤、抗てんかん薬、補助薬剤、筋弛緩薬、神経アブレーション薬、脊髄刺激薬、機能性食品、ビタミン、ミネラル、神経障害治療薬
、男性ホルモンバランス薬、女性ホルモンバランス薬、バイオアイデンティカルホルモン、又は抗ウイルス剤を含む、請求項１に記載の経皮および／又は皮膚用組成物。
【請求項６】
前記有効成分が、コラーゲン、エラスチン、ペプチド、レチノール、レチノイン酸誘導体、ヒドロキシ酸、アルファヒドロキシ酸、乳酸、エクスフォリアント、キネチン、およびヒアルロン酸からなる群より選択される抗しわ剤である、請求項２に記載の経皮および／又は皮膚用組成物。
【請求項７】
前記エトキシル化油が、前記経皮および／又は皮膚用組成物の全重量または体積の２〜１２％で存在する、請求項１〜６のいずれかに記載の経皮および／又は皮膚用組成物。
【請求項８】
前記エトキシル化油が、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４エトキシル化／分子を有するエトキシル化マカダミアナッツ油である、請求項１〜７のいずれかに記載の経皮および／又は皮膚用組成物。
【請求項９】
前記エトキシル化油が、１６エトキシル化／分子を有する、エトキシル化マカダミアナッツ油である、請求項１〜７のいずれかに記載の経皮および／又は皮膚用組成物。
【請求項１０】
前記アルコールが、前記経皮および／又は皮膚用組成物の全重量または体積の３０〜７０％で存在する、請求項１〜９のいずれかに記載の経皮および／又は皮膚用組成物。
【請求項１１】
対象において疼痛、熱および／または炎症を軽減するために対象に投与される、請求項１〜１０のいずれかに記載の経皮および／又は皮膚用組成物。
【請求項１２】
対象において細菌感染またはホルモン不均衡を抑制するために対象に投与される、請求項１〜１０のいずれかに記載の経皮および／又は皮膚用組成物。
【請求項１３】
対象においてしわを軽減するために対象に投与される、請求項１〜１０に記載の経皮および／又は皮膚用組成物。
【請求項１４】
順に下記のステップ：
（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを、前記アルコールの最小量が、前記有効成分を可溶化するために使用され、前記アルコールが、経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の１％〜７５％の最終濃度で存在するように混合するステップ、
（ｂ）マカダミアナッツ油、メドウフォーム油、ホホバ油、および／またはエミュー油のエトキシル化油を、エトキシル化油が前記経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２％〜２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ、ならびに
（ｃ）場合により、ある量の水を、（ａ）および（ｂ）の混合物に加えるステップ
を含み、
前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が動的光散乱により決定した場合、平均して１００ナノメートル以下である粒子を含む、経皮および／または皮膚用組成物の製造方法。
【請求項１５】
前記エトキシル化油がペグ化（またはＰＥＧ）材料を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＥＧがＰＥＧ−１６マカダミアグリセリドを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
順に下記のステップを含む、請求項１に記載の経皮および／または皮膚用組成物を製造する方法：
（ａ）ある量の有効成分と、前記経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の最終濃度３０％〜７０％の最終濃度で存在するようにアルコールとを混合するステップ、
（ｂ）前記経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２〜２５％の最終濃度で存在するように、マカダミアナッツ油、メドウフォーム油、ホホバ油、および／またはエミュー油のエトキシル化油を添加するステップ、及び
（ｃ）場合により、（ａ）と（ｂ）の混合物に、ある量の水を添加して、前記経皮および／または皮膚用組成物を前記最終濃度にするステップ
【請求項１８】
前記有効成分が、非ステロイド系抗炎症薬（またはＮＳＡＩＤ）、薬剤、タンパク質、ポリペプチド、栄養補助食品、酸化防止剤、アミノ酸、糖もしくは糖含有化合物、ホルモン、ホルモン前駆体、ホルモン模倣体、抗菌薬、抗しわ剤、及び抗ウイルス剤からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記エトキシル化油が、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４エトキシル化／分子を有するエトキシル化マカダミアナッツ油である、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記アルコールが、前記経皮および／又は皮膚用組成物の全重量または体積の３０〜６０％で存在する、請求項１７〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記有効成分が、コラーゲン、エラスチン、ペプチド、レチノール、レチノイン酸誘導体、ヒドロキシ酸、アルファヒドロキシ酸、乳酸、エクスフォリアント、キネチン、およびヒアルロン酸からなる群より選択される抗しわ剤である、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１２年１２月３１日出願の米国仮出願第６１／７４８，０３６号の優先権を主張するものであり、当該仮出願は、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれ、さらに本出願は、２０１３年１月３０日出願の米国仮出願第６１／７５８，７２６号の優先権もまた主張するものであり、当該仮出願も、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明の態様は、有効成分の送達に有用な調製物を対象とする。これらの調製物のいくつかの実施形態としては、経皮および／または皮膚用組成物が挙げられ、これらの組成物は、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェンもしくはナプロキセンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのポリペプチドもしくはタンパク質を含む有効成分と一緒に製剤化され、当該有効成分は安定化され、有効成分の粒子の９０％より多くが、動的光散乱（ＤＬＳ）により決定した場合、１００ナノメートル以下、例えば４から２０ナノメートルの粒径を有する。
【背景技術】
【０００３】
現在、痛みの緩和および／または炎症の軽減に非ステロイド系抗炎症薬（これ以降「ＮＳＡＩＤ」）またはアセトアミノフェンを使用することは人々にとって一般的方法である。ＮＳＡＩＤはまた、急性疼痛、慢性疼痛、関節炎および熱を含む病態の治療に一般的に処方される医薬品である。今日、人々は、店頭薬の、処方箋なしで買うことができるＮＳＡＩＤ、例えば、アスピリンおよびイブプロフェンならびにアセトアミノフェンについて熟知している。さらに今日、多くの人々が糖尿病を患っており、この疾患と戦うためにインスリン療法に頼っている。
【０００４】
ＮＳＡＩＤは、鎮痛性の、抗炎症効果および解熱効果を提供する薬剤の一種である。ＮＳＡＩＤは、ステロイドと同様の抗炎症特性を有するが、非麻酔性であり、全身性ステロイド使用の実質的な副作用の多くを欠いているという点で、ＮＳＡＩＤは独特である。典型的なＮＳＡＩＤとしては、限定するものではないが、サリチル酸、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクエポラミン、ケトロラック、メロキシカム、ピロキシカムおよびナブメトンが挙げられ、これら全てがほとんどの国で利用可能である。アセトアミノフェンは、鎮痛剤および解熱剤であるが、その抗炎症特性は認識されておらず、したがって、ＮＳＡＩＤとはみなされない。
【０００５】
典型的な、非常に一般的なＮＳＡＩＤは、アセチルサリチル酸、すなわち周知の抗炎症薬のアスピリンである。１９１５年から、アスピリンは、痛みの治療のために医学界および科学界において有効に使用されてきている。その有効性にもかかわらず、アスピリンおよび他のＮＳＡＩＤは欠点が無いわけではない。経口摂取されたＮＳＡＩＤは、重篤な心血管血栓性事象、心筋梗塞および脳卒中のリスクの増加を引き起こすことがあり、これらは致命的であり得る。このリスクは、全身使用の継続により増加する可能性がある。心血管疾患または心血管疾患の危険因子を有する患者は、よりリスクが高いと思われる。アスピリンを含むＮＳＡＩＤの経口摂取により、出血、潰瘍形成および胃または腸の穿孔を含む重篤な胃腸の有害事象のリスクもまた増加する可能性があり、これらは致命的であり得る。これらの事象は、使用中および症状に注意していない間の任意の時点に起こり得る。年配の患者は、重篤な胃腸事象の危険性がさらに高い。
【０００６】
これらの問題を考慮すると、特に、経口ＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェン療法の臨床利益が、全身ＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェン療法、例えば、経口錠剤の摂取に一般的に伴う副作用なしに達成可能であれば、局所ＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェン療法が望ましい。しかし、ＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェンを含有する有用な局所製剤を得るためには、安全性、有効成分の継時的安定性および有効性を含む多くの障壁が存在する。
【０００７】
任意のＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェン系局所鎮痛剤の重要な態様は、鎮痛のために外皮（皮膚）の必要な層に浸透する能力である。したがって、有効な局所ＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェン製剤は、有効成分を懸濁または溶解した液体の形態であり、有効な鎮痛を提供するために、外皮を超える輸送を容易にしなければならない。液体形態の局所鎮痛製剤は、過去にも導入されてきているが、このような局所鎮痛剤は、伝統的に局所鎮痛製剤の液体内の懸濁液において有効成分を維持する能力を欠いている。
【０００８】
さらに、局所鎮痛製剤は、皮膚への適用と痛み／炎症の軽減との間の有意な時間差を有することがある。この時間差にはいくつかの理由があると思われる。例えば、局所鎮痛製剤は、皮膚に急速または効率良く浸透できない。結論として、有効成分の緩慢な透過または有効成分の意味のない用量だけの透過のため、いずれかの鎮痛を経験したユーザーには、たとえ鎮痛しても、長い時間がかかると思われる。
【０００９】
さらに、現行のＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェン含有局所鎮痛製剤は、液体中で有効成分が適切に安定化されていない。すなわち、現行のＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェン含有局所疼痛製剤は、有効成分が、例えば加水分解、解糖および／またはエステル転移反応により分解するので、概して有効保存期間が短い。産業界は、上記の問題の影響の最小化および安定な局所ＮＳＡＩＤの維持を探求しており、例えば、米国特許第５，３１８，９６０号、同第６，４１６，７２２号および同第６，７５９，０５６号を参照されたく、これらの開示は、それらの全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【００１０】
同様に、治験責任医師は、インスリンを含む治療有効量のタンパク質の安定化および皮膚的および／または経皮的送達を長い間探求しており、例えば、米国特許出願公開第２００６／００４６９６２号を参照されたく、この開示は、その全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。過去にはさまざまな取り組みが試されたが、有効成分、例えばＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンおよびインスリンなどのタンパク質を、これらの有効成分の治療有効量を経皮的および／または皮膚的に送達するように安定化する製剤の必要性が明らかである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５，３１８，９６０号
【特許文献２】米国特許第６，４１６，７２２号
【特許文献３】米国特許第６，７５９，０５６号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／００４６９６２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の態様は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アセトアミノフェンおよび／またはインスリンなどのポリペプチドもしくはタンパク質を含む有効成分の粒径を縮小し、それによって、エマルジョン（ナノエマルジョン）におけるこれらの有効成分を安定化し、順に、有効成分の送達を改善する、および／またはこれらの製品の有効保存期間を延長する、組成物および方法の発見に関する。例えば、経皮および／または皮膚用製剤を本明細書に記載のように調製する場合、有効成分（例えば、ＮＳＡＩＤ、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェンおよびナプロキセンならびにアセトアミノフェンならびにインスリンなどのポリペプチドもしくはタンパク質）の粒径が縮小されたことが見出された（例えば、本明細書に記載のように製剤化後、粒子の９０％より多くが、好ましくは体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱（ＤＬＳ）により決定した場合、１００ナノメートル以下、例えば４〜２０ナノメートルの粒径を有する）。したがって、本明細書に記載のように経皮および／または皮膚用製剤を調製する場合、経皮および／または皮膚用液体中の有効成分、例えば、ＮＳＡＩＤ、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンおよび／またはアセトアミノフェンおよび／またはインスリンなどのポリペプチドまたはタンパク質の粒子の９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％以上またはこれらの間の任意の数値が、好ましくは体積重量粒径分布計算法を使用し、ＤＬＳにより決定した場合、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４もしくは３ナノメートルの間の任意の数値以下の平均粒径に縮小されることが企図される。
【００１３】
有効成分の粒径の縮小は、組成物（例えば、経皮および／または皮膚調製物）内における有効成分の安定性を増加させることが企図される。有効成分と、アルコールまたはエトキシル化油または両方とを混合する前に、有効成分を水と接触させる、代替の方法により調製された製剤は、本明細書に提供された教示に従って調製された製剤より、有効成分の粒径が著しく大きく、粒子のサイズの不均一性が大きく、これらの製剤中の有効成分は安定性が低く、有効保存期間が短いことが企図される。
【００１４】
本明細書に記載の経皮および／または皮膚用製剤中の有効成分の粒径の縮小および安定性の増加は、製剤中の成分の特定量（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２のエトキシル化／分子を有するエトキシル化油、例えば、エトキシル化マカダミアナッツ油、エトキシル化メドウフォーム油またはエトキシル化エミュー油またはこれらの混合物の、水、アルコール（例えば１００％エタノール）および芳香剤などの任意の追加の原料の量に対する量）ならびに混合段階における有効成分（複数可）を液体成分（例えば、アルコール、エトキシル化油および水）に添加する順番の結果であることが企図される。例えば、本明細書に記載の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の製造工程は、アルコール（例えば、２００プルーフのエチルアルコール）および／またはエトキシル化油（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２のエトキシル化／分子にエトキシル化されているマカダミアナッツ油）と、有効成分（例えば、アスピリンなどのＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのタンパク質）との混合、およびその後の水の添加によって実践可能である。この取り組み、特に、有効成分をアルコールおよび／またはエトキシル化油と混合後に水を加えることにより、有効成分がその粒径を縮小し、有効成分が不安定化力、例えば、製剤中の水により媒介される加水分解から保護されることが考えられる。有効成分の安定性の増加に加えて、本明細書に記載の方法論により達成される有効成分の粒径の縮小はさらに、有効成分が長期間液体形態のままであることを可能にし、このことが、有効成分の経皮および／または皮膚送達を容易にする、および／または改善することが企図される。
【００１５】
ナノエマルジョン送達系技術は過去にも概説されており、例えば、「Ｅｄｉｂｌｅ  Ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ：ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ」（総説）、Ｄａｖｉｄ  Ｊｕｌｉａｎ  ＭｃＣｌｅｍｅｎｔｓ、Ｓｏｆｔ  Ｍａｔｔｅｒ、（２０１１）７：２２９７−２３１６を参照されたい。ナノエマルジョンは、通常、極めて低い界面張力により特徴付けられる。したがって、この系は、最小のせん断により形成されるだけでなく、皮膚または組織の表面に適用（例えば、局所適用した場合、または注射または経口消費により内部導入した場合）後、非常に容易に広がる。経皮および／または皮膚用組成物に関連して、この特性は、製剤を皮膚の表面を越えて急速に広げて、有効成分の輸送に十分先立って、真皮中の巨視的な穴（例えば、毛穴および毛嚢）のすべてに透過する。界面張力の低さは、マイクロアブレーションおよび注射または経口投与の方法論と併せて、さらに活用可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本明細書において使用する場合、「製剤」、「調製物」または「組成物」という用語は、文脈に依存して交換可能に使用され得る。本明細書に記載のいくつかの製剤は、１種以上の増粘剤を追加で含んでもよい。好ましい増粘剤としては、限定するものではないが、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体が挙げられる。すなわち、いくつかの実施形態は、増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を含む。
【００１７】
したがって、本明細書に記載の調製物（例えば、経皮および／または皮膚用組成物）は、液体、コロイド、ヒドロゲル、ローション、クリーム、リンス、セラム（ｓｅｒｕｍ）、ペーストまたはプディ（ｐｕｄｄｙ）であってよい。
【００１８】
本明細書に記載の本発明の態様は、薬剤および／または栄養補助食品の送達のための組成物（例えば、液体）であり、前記組成物は、局所（例えば、皮膚、頭皮、鼻膜、口腔粘膜、膣粘膜または肛門粘膜）または内部（例えば、注射または経口摂取による）に適用可能であり、前記組成物は、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン）、アセトアミノフェン、または、タンパク質（例えば、インスリン、コラーゲンまたはエラスチン）を含む有効成分、アルコール（例えば、全重量または体積で、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％または７０％の間の任意の数値以上のアルコール、例えば、２００プルーフのエチルアルコール）、エトキシル化油（例えば、重量または体積で、２％、４％、８％、１０％、１２％、１５％、２０％もしくは２５％の間の任意の数値以上の、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２のエトキシル化／分子を有するエトキシル化油、例えば、１６のエトキシル化／分子を有するエトキシル化マカダミアナッツ油）および水を含むナノエマルジョンで構成され、平均して、有効成分の粒子の９０％、９２％、９４％、９６％、９８％もしくは９９％以上、またはこれらの間の任意の数値が、いくつかの実施形態において、好ましくは体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱（ＤＬＳ）により決定した場合、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５もしくは４ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値の粒径を有する組成物に関する。
【００１９】
特徴的に、本明細書に提供される、経皮および／または皮膚用調製物の製剤化の方法論は、送達される材料または有効成分、例えば、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン）、アセトアミノフェン、または、タンパク質（例えば、インスリン、コラーゲンまたはエラスチン）の、アルコールおよび／またはエトキシル化油への添加または可溶化を伴う。有効成分は、アルコールおよび／またはエトキシル化油と一緒に、ナノエマルジョンのラメラ（フィルム）相に組み込まれ、これは、水との接触前に有効成分がアルコールおよび／またはエトキシル化油に添加された場合に作り出されると考えられる。
【００２０】
有効成分は、ナノエマルジョン領域に閉じ込められるので、有効成分は加水分解を受けることはなく、または酵素、プロテアーゼ、ハイドロラーゼおよび身体の他の分解成分、例えば、消化路と接触することはなく、有効成分は、保護され、安定化され、有効成分の有効保存期間は延長される。本明細書に記載の製剤に使用される主な界面活性剤は、界面活性剤の疎水部分（例えば、エトキシル化マカダミアナッツ油）が、標的器官の細胞膜の脂質構造と一致するように選択されるので、有効成分を含有するナノエマルジョンのラメラ相は、標的細胞膜内に容易に組み込まれる。
【００２１】
したがって、いくつかの実施形態としては、エトキシル化油、アルコール、水および有効成分を含み、有効成分の粒子の９０％より多くが、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５もしくは４ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値の粒径を有する、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）が挙げられる。いくつかの実施形態において、有効成分は、ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのタンパク質もしくはポリペプチドである。これらの実施形態のいくつかにおいて、経皮用液体中のエトキシル化油は、経皮用液体の全重量または全体積の２％〜２５％、例えば、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％で存在する。これらの実施形態のいくつかにおいて、エトキシル化油は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２のエトキシル化／分子を有するエトキシル化マカダミアナッツ油である。これらの実施形態のいくつかにおいて、経皮用液体中のアルコールは、経皮用液体の全重量または全体積の１％〜７０％、例えば、３０％〜７０％、例えば、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％または７０％で存在する。
【００２２】
さらなる実施形態は、順に下記のステップ：（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを、アルコールが、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の全重量または全体積の１％〜７０％、例えば、３０％〜７０％、例えば、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％または７０％の最終濃度で存在するように混合するステップ；（ｂ）次いで、エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の全重量または全体積の２％〜２５％、例えば、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ；ならびに（ｃ）次いで、ある量の水を、経皮用組成物（例えば、液体）をその最終体積になるように加えるステップを含む、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の製造方法に関する。いくつかの実施形態において、これらの方法は、得られた経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中の有効成分の粒径の均一性を評価するステップをさらに含む。これらの方法のいくつかは、得られた経皮用組成物（例えば、液体）中の有効成分の粒径を評価するステップをさらに含む。これらの方法のいくつかは、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中の有効成分の安定性、溶解性またはバイオアベイラビリティを評価するステップをさらに含む。これらの方法のいくつかは、経皮用組成物（例えば、液体）をろ過して、有効成分の粒子の９０％より多くを、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５もしくは４ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値である粒径で有する分画を単離するステップをさらに含む。これらの方法のいくつかにおいて、有効成分は、ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのタンパク質である。
【００２３】
さらなる実施形態は、順に下記のステップ：（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを、アルコールが、経皮用組成物（例えば、液体）の全重量または全体積の１％〜７０％、例えば、３０％〜７０％、例えば、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％または７０％の最終濃度で存在するように混合するステップ；（ｂ）エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮用組成物（例えば、液体）の全重量または全体積の２％〜２５％、例えば、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ；（ｃ）ある量の水を、経皮用組成物（例えば、液体）をその最終体積にするように加えるステップ；ならびに（ｄ）ステップ（ａ）から（ｃ）の後で、有効成分の粒径を分析するステップを含む、有効成分の粒径を縮小する方法に関する。
【００２４】
さらなる実施形態は、順に下記のステップ：（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを、アルコールが、経皮用組成物（例えば、液体）の全重量または全体積の１％〜７０％、例えば、３０％〜７０％、例えば、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％または７０％の最終濃度で存在するように混合するステップ；（ｂ）エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮用組成物（例えば、液体）の全重量または全体積の２％〜２５％、例えば、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ；（ｃ）ある量の水を、経皮用組成物（例えば、液体）をその最終体積にするように加えるステップ；ならびに（ｄ）ステップ（ａ）から（ｃ）の後で、有効成分の安定性を分析するステップを含む、組成物（例えば、液体）中の有効成分を安定化する方法に関する。
【００２５】
さらなる実施形態は、順に下記のステップ：（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを、アルコールが、経皮用組成物（例えば、液体）の全重量または全体積の１％〜７０％、例えば、３０％〜７０％、例えば、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％または７０％の最終濃度で存在するように混合するステップ；（ｂ）エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮用組成物（例えば、液体）の全重量または全体積の２％〜２５％、例えば、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ；（ｃ）ある量の水を、経皮用組成物（例えば、液体）をその最終体積にするように加えるステップ；ならびに（ｄ）ステップ（ａ）から（ｃ）の後で、有効成分の溶解性を分析するステップを含む、組成物（例えば、液体）中の有効成分の溶解性を改善する方法に関する。
【００２６】
さらなる実施形態は、順に下記のステップ：（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを、アルコールが、経皮用組成物（例えば、液体）の全重量または全体積の１％〜７０％、例えば、３０％〜７０％、例えば、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％または７０％の最終濃度で存在するように混合するステップ；（ｂ）エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮用組成物（例えば、液体）の全重量または全体積の２％〜２５％、例えば、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ；（ｃ）ある量の水を、経皮用組成物（例えば、液体）をその最終体積にするように加えるステップ；ならびに（ｄ）ステップ（ａ）から（ｃ）の後で、有効成分のバイオアベイラビリティを分析するステップを含む、組成物（例えば、液体）中の有効成分のバイオアベイラビリティを改善する方法に関する。
【００２７】
さらなる実施形態は、上記の経皮用組成物（例えば、液体）の１つ以上を対象に投与するステップを含む、前記対象において疼痛、熱および／または炎症を軽減する、またはインスリンの量を増加させる方法に関する。これらの方法のいくつかは、前記対象において、疼痛、熱および／または炎症またはグルコース不耐性の軽減を評価するステップをさらに含む。
【００２８】
さらなる実施形態としては、エトキシル化油、例えば、ＰＥＧ−１６マカダミアグリセリド、アルコールおよび有効成分を含み、有効成分が１００ナノメートル以下の粒径を有する（例えば、平均して、有効成分の粒子の９０％、９２％、９４％、９６％、９８％もしくは９９％以上またはこれらの間の任意の数値が、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱（ＤＬＳ）により決定した場合、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５もしくは４ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値である粒径を有する）、経皮または皮膚用組成物が挙げられる。場合により、これらの実施形態は、水および／または増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を含んでもよい。
【００２９】
これらの実施形態は、下記の順：ある量の有効成分とアルコールとを混合して、ある量のエトキシル化油、例えばＰＥＧ−１６マカダミアグリセリドをアルコール／有効成分混合物に加えることによって製造可能である。場合により、エトキシル化油の添加後に水および／または増粘剤を加えてもよい。
【００３０】
本発明の態様は、下記の実施形態を考慮することによって解明され得る：
１．
（ａ）エトキシル化油、
（ｂ）アルコール、
（ｃ）有効成分であって、有効成分の粒子の９０％より多くは、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５もしくは４ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値またはそれより小さい粒径を有する有効成分；ならびに
（ｄ）場合により水、
を含む、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）。
２．１以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体をさらに含む、実施形態１の経皮および／または皮膚用組成物。
３．有効成分が、非ステロイド系抗炎症薬（またはＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ナプロキセン（２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸）、ジクロフェナク（２−（２，６−ジクロルアニリノ）フェニル酢酸）（ナトリウムおよび／またはエポラミン）、イブプロフェン（イソ−ブチル−プロパンフェノール酸）、またはケトプロフェン（（ＲＳ）２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオン酸）；アセトアミノフェン（Ｎ−アセチル−パラ−アミノフェノール）；タンパク質、例えば、コラーゲン、エラスチンもしくはインスリンまたは抗生物質、例えば、ドキシサイクリン（４Ｓ，４ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，１２ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−２−テトラセンカルボキサミドまたはテトラサイクリン（（４Ｓ，６Ｓ，１２ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，６，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソナフタセン−２−カルボキサミド）である、実施形態１または２の経皮および／または皮膚用組成物。
４．経皮および／または皮膚用液体中の前記エトキシル化油が、経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２％〜２５％で存在する、実施形態１から３のいずれか１つの経皮および／または皮膚用組成物。
５．前記エトキシル化油が、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４のエトキシル化／分子を有するエトキシル化マカダミアナッツ油である、実施形態１から４のいずれか１つの経皮および／または皮膚用組成物。
６．経皮および／または皮膚用液体中の前記アルコールが、経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の１％〜７０％、例えば、％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、または７０％で存在する、実施形態１から５のいずれか１つの経皮および／または皮膚用組成物。
７．芳香剤をさらに含む、実施形態１から６のいずれか１つの経皮および／または皮膚用組成物。
８．順に下記のステップ：
（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを混合するステップ；ならびに
（ｂ）エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２％〜２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ；ならびに
（ｃ）場合により、ある量の水を、経皮および／または皮膚用組成物をその最終体積にするように、（ａ）および（ｂ）の混合物に加えるステップ
を含む、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の製造方法。
９．１以上の増粘剤を加えるステップをさらに含む、実施形態８の方法。
１０．前記１以上の増粘剤が、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を含む、実施形態９の方法。
１１．芳香剤を加えるステップをさらに含む、実施形態８〜１０のいずれか１つの方法。
１２．得られた経皮および／または皮膚用組成物中の有効成分の粒径の均一性を評価するステップをさらに含む、実施形態８〜１１のいずれか１つの方法。
１３．得られた経皮および／または皮膚用組成物中の有効成分の粒径を評価するステップをさらに含む、実施形態８〜１２のいずれか１つの方法。
１４．経皮および／または皮膚用組成物中の有効成分の化学的安定性、物理的安定性、バイオアベイラビリティおよび／または溶解性を評価するステップをさらに含む、実施形態８〜１３のいずれか１つの方法。
１５．経皮および／または皮膚用組成物をろ過して、有効成分の粒子の９０％より多くを、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５もしくは４ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値またはそれより小さい粒径で有する分画を単離するステップをさらに含む、実施形態８〜１４のいずれか１つの方法。
１６．有効成分が、非ステロイド系抗炎症薬、例えば、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ナプロキセン（２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸）、ジクロフェナク（２−（２，６−ジクロルアニリノ）フェニル酢酸）（ナトリウムおよび／またはエポラミン）、イブプロフェン（イソ−ブチル−プロパンフェノール酸）もしくはケトプロフェン（（ＲＳ）２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオン酸）；アセトアミノフェン（Ｎ−アセチル−パラ−アミノフェノール）；タンパク質、例えば、コラーゲン、エラスチンもしくはインスリンまたは抗生物質、例えば、ドキシサイクリン（４Ｓ，４ａＲ，５Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，１２ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−２−テトラセンカルボキサミド）またはテトラサイクリン（（４Ｓ，６Ｓ，１２ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，６，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソナフタセン−２−カルボキサミド）である、実施形態８〜１５のいずれか１つの方法。
１７．順に下記のステップ：
（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを混合するステップ、
（ｂ）エトキシル化油を、エトキシル化油が全重量または全体積の２％〜２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ、
（ｃ）場合により、ある量の水を、組成物をその最終体積にするように、混合物（ａ）および（ｂ）に加えるステップ、ならびに
（ｄ）ステップ（ａ）から（ｃ）の後で、有効成分の粒径を分析するステップ
を含む、有効成分の粒径を縮小する方法。
１８．前記有効成分が薬剤を含む、実施形態１７の方法。
１９．前記有効成分が栄養補助食品を含む、実施形態１７の方法。
２０．前記栄養補助食品が、ビタミンもしくはビタミンの混合物またはアミノ酸もしくはアミノ酸の混合物を含む、実施形態１９の方法。
２１．前記有効成分が酸化防止剤を含む、実施形態１７の方法。
２２．前記酸化防止剤が、アルファ−リポ酸、ビタミンＣ、レスベラトロール、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、緑茶抽出物、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの混合物を含むリストから選択される、実施形態２１の方法。
２３．前記有効成分がアミノ酸を含む、実施形態１７の方法。
２４．前記アミノ酸が、グルタミンまたはアルギニンもしくはアルギニン誘導体を含むリストから選択される、実施形態２３の方法。
２５．前記有効成分が、糖または糖含有化合物、例えば、シクロデキストリンもしくはベータ−シクロデキストリンを含む、実施形態１７の方法。
２６．前記有効成分が、ホルモン前駆体またはホルモン模倣体を含む、実施形態１７の方法。
２７．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体が、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）である、実施形態２６の方法。
２８．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）である、実施形態２６の方法。
２９．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がエリスロポエチン（ＥＰＯ）である、実施形態２６の方法。
３０．順に下記のステップ：
（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを混合するステップ、
（ｂ）エトキシル化油を、エトキシル化油が全重量または全体積の２％〜２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ、
（ｃ）場合により、ある量の水を、組成物をその最終体積にするように、（ａ）および（ｂ）の混合物に加えるステップ、ならびに
（ｄ）ステップ（ａ）から（ｃ）の後で、有効成分の化学的安定性および／または物理的安定性を分析するステップ
を含む、組成物（例えば、液体）中の有効成分を安定化する方法。
３１．前記有効成分が栄養補助食品を含む、実施形態３０の方法。
３２．前記栄養補助食品が、ビタミンもしくはビタミンの混合物またはアミノ酸もしくはアミノ酸の混合物を含む、実施形態３１の方法。
３３．前記有効成分が酸化防止剤を含む、実施形態３０の方法。
３４．前記酸化防止剤が、アルファ−リポ酸、ビタミンＣ、レスベラトロール、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、緑茶抽出物、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの混合物を含むリストから選択される、実施形態３３の方法。
３５．前記有効成分がアミノ酸を含む、実施形態３０の方法。
３６．前記アミノ酸が、グルタミンまたはアルギニンもしくはアルギニン誘導体を含むリストから選択される、実施形態３５の方法。
３７．前記有効成分が、糖または糖含有化合物、例えば、シクロデキストリンもしくはベータ−シクロデキストリンを含む、実施形態３０の方法。
３８．前記有効成分が、ホルモン前駆体またはホルモン模倣体を含む、実施形態３０の方法。
３９．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体が、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）である、実施形態３８の方法。
４０．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）である、実施形態３８の方法。
４１．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がエリスロポエチン（ＥＰＯ）である、実施形態３８の方法。
４２．順に下記のステップ：
（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを混合するステップ、
（ｂ）エトキシル化油を、エトキシル化油が全重量または全体積の２％〜２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ、
（ｃ）場合により、ある量の水を、組成物をその最終体積にするように、（ａ）および（ｂ）の混合物に加えるステップ、ならびに
（ｄ）ステップ（ａ）から（ｃ）の後で、有効成分の溶解性を分析するステップ
を含む、組成物（例えば、液体）中の有効成分の溶解性を改善する方法。
４３．前記有効成分が薬剤を含む、実施形態４２の方法。
４４．前記有効成分が栄養補助食品を含む、実施形態４２の方法。
４５．前記栄養補助食品が、ビタミンもしくはビタミンの混合物またはアミノ酸もしくはアミノ酸の混合物を含む、実施形態４４の方法。
４６．前記有効成分が酸化防止剤を含む、実施形態４２の方法。
４７．前記酸化防止剤が、アルファ−リポ酸、ビタミンＣ、レスベラトロール、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、緑茶抽出物、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの混合物を含むリストから選択される、実施形態４６の方法。
４８．前記有効成分がアミノ酸を含む、実施形態４２の方法。
４９．前記アミノ酸が、グルタミンまたはアルギニンもしくはアルギニン誘導体を含むリストから選択される、実施形態４８の方法。
５０．前記有効成分が、糖または糖含有化合物、例えば、シクロデキストリンもしくはベータ−シクロデキストリンを含む、実施形態４２の方法。
５１．前記有効成分が、ホルモン前駆体またはホルモン模倣体を含む、実施形態４２の方法。
５２．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体が、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）である、実施形態５１の方法。
５３．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）である、実施形態５１の方法。
５４．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がエリスロポエチン（ＥＰＯ）である、実施形態５１の方法。
５５．順に下記のステップ：
（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを混合するステップ、
（ｂ）エトキシル化油を、エトキシル化油が全重量または全体積の２％〜２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ、
（ｃ）場合により、ある量の水を、組成物をその最終体積にするように、（ａ）および（ｂ）の混合物に加えるステップ、ならびに
（ｄ）ステップ（ａ）から（ｃ）の後で、有効成分のバイオアベイラビリティを分析するステップ
を含む、組成物（例えば、液体）中の有効成分のバイオアベイラビリティを改善する方法。
５６．前記有効成分が薬剤を含む、実施形態５５の方法。
５７．前記有効成分が栄養補助食品を含む、実施形態５５の方法。
５８．前記栄養補助食品が、ビタミンもしくはビタミンの混合物またはアミノ酸もしくはアミノ酸の混合物を含む、実施形態５７の方法。
５９．前記有効成分が酸化防止剤を含む、実施形態５５の方法。
６０．前記酸化防止剤が、アルファ−リポ酸、ビタミンＣ、レスベラトロール、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、緑茶抽出物、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの混合物を含むリストから選択される、実施形態５９の方法。
６１．前記有効成分がアミノ酸を含む、実施形態５５の方法。
６２．前記アミノ酸が、グルタミンまたはアルギニンもしくはアルギニン誘導体を含むリストから選択される、実施形態６１の方法。
６３．前記有効成分が、糖または糖含有化合物、例えば、シクロデキストリンもしくはベータ−シクロデキストリンを含む、実施形態５５の方法。
６４．前記有効成分が、ホルモン前駆体またはホルモン模倣体を含む、実施形態５５の方法。
６５．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体が、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）である、実施形態６４の方法。
６６．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）である、実施形態６４の方法。
６７．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がエリスロポエチン（ＥＰＯ）である、実施形態６４の方法。
６８．実施形態２の経皮および／または皮膚用組成物を対象に投与するステップを含む、前記対象（例えば、ヒトまたは動物）において、疼痛、熱および／または炎症を軽減する、またはインスリンの量を増加させる方法。
６９．前記対象において、疼痛、熱および／または炎症またはグルコース不耐性の軽減を評価するステップをさらに含む、実施形態６８の方法。
７０．前記有効成分が薬剤を含む、実施形態６８の方法。
７１．前記有効成分が栄養補助食品を含む、実施形態６８の方法。
７２．前記栄養補助食品が、ビタミンもしくはビタミンの混合物またはアミノ酸もしくはアミノ酸の混合物を含む、実施形態７１の方法。
７３．前記有効成分が酸化防止剤を含む、実施形態６８の方法。
７４．前記酸化防止剤が、アルファ−リポ酸、ビタミンＣ、レスベラトロール、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、緑茶抽出物、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの混合物を含むリストから選択される、実施形態７３の方法。
７５．前記有効成分がアミノ酸を含む、実施形態６８の方法。
７６．前記アミノ酸が、グルタミンまたはアルギニンもしくはアルギニン誘導体を含むリストから選択される、実施形態７５の方法。
７７．前記有効成分が、糖または糖含有化合物、例えば、シクロデキストリンもしくはベータ−シクロデキストリンを含む、実施形態６８の方法。
７８．前記有効成分がホルモン前駆体またはホルモン模倣体を含む、実施形態６８の方法。
７９．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）である、実施形態７８の方法。
８０．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）である、実施形態７８の方法。
８１．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がエリスロポエチン（ＥＰＯ）である、実施形態７８の方法。
８２．実施形態２の経皮および／または皮膚用組成物を対象に投与するステップ、ならびに場合により前記投与後に前記対象において細菌の阻害を決定するステップを含む、
前記対象（例えば、ヒトまたは動物）において細菌感染を阻害する方法。
８３．前記有効成分が薬剤を含む、実施形態８２の方法。
８４．前記有効成分が栄養補助食品を含む、実施形態８２の方法。
８５．前記栄養補助食品が、ビタミンもしくはビタミンの混合物またはアミノ酸もしくはアミノ酸の混合物を含む、実施形態８４の方法。
８６．前記有効成分が酸化防止剤を含む、実施形態８２の方法。
８７．前記酸化防止剤が、アルファ−リポ酸、ビタミンＣ、レスベラトロール、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、緑茶抽出物、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの混合物を含むリストから選択される、実施形態８６の方法。
８８．前記有効成分がアミノ酸を含む、実施形態８２の方法。
８９．前記アミノ酸が、グルタミンまたはアルギニンもしくはアルギニン誘導体を含むリストから選択される、実施形態８８の方法。
９０．前記有効成分が、糖または糖含有化合物、例えば、シクロデキストリンもしくはベータ−シクロデキストリンを含む、実施形態８２の方法。
９１．前記有効成分が、ホルモン前駆体またはホルモン模倣体を含む、実施形態８２の方法。
９２．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体が、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）である、実施形態９１の方法。
９３．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）である、実施形態９１の方法。
９４．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がエリスロポエチン（ＥＰＯ）である、実施形態９１の方法。
９５．順に下記のステップ：
（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを、このようなアルコールの最小量が、このような有効成分を可溶化するために使用され、このようなアルコールが、経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の１％〜７５％の最終濃度で存在するように混合するステップ、
（ｂ）エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２％〜２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ、ならびに
（ｃ）場合により、ある量の水を、（ａ）および（ｂ）の混合物に加えるステップ
を含み、
前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が動的光散乱により決定した場合、平均して１００ナノメートル以下である粒子を含む、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の製造方法。
９６．１以上の増粘剤を加えるステップをさらに含む、実施形態９５の方法。
９７．前記１以上の増粘剤が、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を含む、実施形態９６の方法。
９８．芳香剤および着色剤の１以上を、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の混合物に加えるステップをさらに含む、実施形態９５の方法。
９９．前記アルコールが、１％〜７０％の最終濃度で存在する、実施形態９５の方法。
１００．前記アルコールが３０％〜７０％の最終濃度で存在する、実施形態９５の方法。
１０１．前記アルコールが４０％〜６０％の最終濃度で存在する、実施形態９５の方法。
１０２．前記アルコールが４５％〜５５％の最終濃度で存在する、実施形態９５の方法。
１０３．前記アルコールが４６％〜５４％の最終濃度で存在する、実施形態９５の方法。
１０４．前記アルコールが４７％〜５３％の最終濃度で存在する、実施形態９５の方法。
１０５．前記アルコールが４８％〜５２％の最終濃度で存在する、実施形態９５の方法。
１０６．前記アルコールが４９％〜５１％の最終濃度で存在する、実施形態９５の方法。
１０７．前記アルコールが５０％の最終濃度で存在する、実施形態９５の方法。
１０８．前記エトキシル化油が２％〜２０％の最終濃度で存在する、実施形態９５〜１０７のいずれかの方法。
１０９．前記エトキシル化油が４％〜２０％の最終濃度で存在する、実施形態９５〜１０７のいずれかの方法。
１１０．前記エトキシル化油が４％〜１６％の最終濃度で存在する、実施形態９５〜１０７のいずれかの方法。
１１１．前記エトキシル化油が５％〜１５％の最終濃度で存在する、実施形態９５〜１０７のいずれかの方法。
１１２．前記エトキシル化油が６％〜１４％の最終濃度で存在する、実施形態９５〜１０７のいずれかの方法。
１１３．前記エトキシル化油が７％〜１３％の最終濃度で存在する、実施形態９５〜１０７のいずれかの方法。
１１４．前記エトキシル化油が８％〜１２％の最終濃度で存在する、実施形態９５〜１０７のいずれかの方法。
１１５．前記エトキシル化油が９％〜ｌ１％の最終濃度で存在する、実施形態９５〜１０７のいずれかの方法。
１１６．前記エトキシル化油が１０％の最終濃度で存在する、実施形態９５〜１０７のいずれかの方法。
１１７．前記エトキシル化油がペグ化（またはＰＥＧ）材料を含む、実施形態９５〜１１６のいずれかの方法。
１１８．前記エトキシル化油が植物油を含む、実施形態１１７の方法。
１１９．前記エトキシル化油が植物ナッツ油を含む、実施形態１１８の方法。
１２０．前記植物ナッツ油がマカダミアナッツ油である、実施形態１１９の方法。
１２１．前記ＰＥＧがＰＥＧ−１６を含む、実施形態１１７〜１２０のいずれかの方法。
１２２．前記ＰＥＧ−１６がＰＥＧ−１６マカダミア（Ｍａｃａｄａｍｉｅ）グリセリドを含む、実施形態１１７〜１２１のいずれかの方法。
１２３．前記有効成分が非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む、実施形態９５〜１２２のいずれかの方法。
１２４．前記ＮＳＡＩＤが、少なくとも１つのアスピリン（アセチルサリチル酸）、ナプロキセン（２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸）、ジクロフェナク（２−（２，６−ジクロルアニリノ）フェニル酢酸）（ナトリウムおよび／またはエポラミン）、イブプロフェン（イソ−ブチル−プロパンフェノール酸）またはケトプロフェン（（ＲＳ）２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオン酸）および／またはアセトアミノフェン（Ｎ−アセチル−パラ−アミノフェノール）である、実施形態１２３の方法。
１２５．前記ＮＳＡＩＤがアスピリンである、実施形態１２３の方法。
１２６．前記有効成分が、１以上のオピオイド、抗鬱剤、抗てんかん薬、補助薬剤、筋弛緩薬、神経アブレーション薬、脊髄刺激薬、機能性食品、栄養改善のためのビタミン、ミネラル、神経障害治療薬、男性ホルモンバランス薬、女性ホルモンバランス薬およびバイオアイデンティカルホルモンを含む、実施形態９５〜１２２のいずれかの方法。
１２７．前記有効成分がポリペプチドを含む、実施形態９５〜１２２のいずれかの方法。
１２８．前記ポリペプチドがインスリンである、実施形態１２７の方法。
１２９．前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して９０ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態９５〜１２８のいずれかの方法。
１３０．前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して８０ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態９５〜１２８のいずれかの方法。
１３１．前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して７０ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態９５〜１２８のいずれかの方法。
１３２．前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して６０ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態９５〜１２８のいずれかの方法。
１３３．前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して５０ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態９５〜１２８のいずれかの方法。
１３４．前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して４０ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態９５〜１２８のいずれかの方法。
１３５．前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して３０ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態９５〜１２８のいずれかの方法。
１３６．前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して２５ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態９５〜１２８のいずれかの方法。
１３７．前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して２０ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態９５〜１２８のいずれかの方法。
１３８．前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して１９ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態９５〜１２８のいずれかの方法。
１３９．前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して１８ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態９５〜１２８のいずれかの方法。
１４０．前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して１７ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態９５〜１２８のいずれかの方法。
１４１．前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して１６ナノメートル以下である粒子を含む、実施形態９５〜１２８のいずれかの方法。
１４２．前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して２ナノメートル以上である粒子を含む、実施形態９５〜１２８のいずれかの方法。
１４３．前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して３ナノメートル以上である粒子を含む、実施形態９５〜１２８のいずれかの方法。
１４４．前記経皮および／または皮膚用組成物が、粒子の９０％が、動的光散乱によりアッセイした場合、平均して４ナノメートル以上である粒子を含む、実施形態９５〜１２８のいずれかの方法。
１４５．順に下記のステップ：
（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを混合するステップ、
（ｂ）エトキシル化油を、エトキシル化油が全重量または全体積の２％〜２５％の最終濃度で存在するように（ａ）の混合物に加えるステップ、
（ｃ）場合により、ある量の水を、組成物をその最終体積にするように、混合物（ａ）および（ｂ）に加えるステップ、ならびに
（ｄ）ステップ（ａ）から（ｃ）の後で、有効成分の粒径を分析するステップ
を含む、水を含む薬剤送達組成物中の有効成分の粒径を縮小する方法。
１４６．前記有効成分が薬剤を含む、実施形態１４５の方法。
１４７．前記有効成分が栄養補助食品を含む、実施形態１４５の方法。
１４８．前記栄養補助食品が、ビタミンもしくはビタミンの混合物またはアミノ酸もしくはアミノ酸の混合物を含む、実施形態１４７の方法。
１４９．前記有効成分が酸化防止剤を含む、実施形態１４５の方法。
１５０．前記酸化防止剤が、アルファ−リポ酸、ビタミンＣ、レスベラトロール、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、緑茶抽出物、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、トコフェロール、トコトリエノールまたはこれらの混合物を含むリストから選択される、実施形態１４９の方法。
１５１．前記有効成分がアミノ酸を含む、実施形態１４５の方法。
１５２．前記アミノ酸が、グルタミンまたはアルギニンもしくはアルギニン誘導体を含むリストから選択される、実施形態１５１の方法。
１５３．前記有効成分が、糖または糖含有化合物、例えば、シクロデキストリンもしくはベータ−シクロデキストリンを含む、実施形態１４５の方法。
１５４．前記有効成分が、ホルモン前駆体またはホルモン模倣体を含む、実施形態１４５の方法。
１５５．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体が、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）である、実施形態１５４の方法。
１５６．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）である、実施形態１５４の方法。
１５７．前記ホルモン前駆体またはホルモン模倣体がエリスロポエチン（ＥＰＯ）である、実施形態１５４の方法。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１Ａ】図１Ａは、基板として水晶板を使用した水に対する接触角である。
【００３２】
【図１Ｂ】図１Ｂは、基板として水晶板を使用したＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｄｉｒｅｃｔである「液体アスピリン」に対する接触角である。
【００３３】
【図２Ａ】図２Ａは、基板として水晶板を使用した拡水の顕微鏡写真である。各格子分割は２ｍｍである。
【００３４】
【図２Ｂ】図２Ｂは、基板として水晶板を使用したＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｄｉｒｅｃｔである「液体アスピリン」の拡散の顕微鏡写真である。各格子分割は２ｍｍである。
【００３５】
【図３Ａ】図３Ａは、アセトアミノフェン乾燥粉末の光学画像である（倍率４００×）。
【００３６】
【図３Ｂ】図３Ｂは、アセトアミノフェン懸濁液の粒径分布である。
【００３７】
【図３Ｃ】図３Ｃは、「液体アセトアミノフェン」の粒径分布である。
【００３８】
【図３Ｄ】図３Ｄは、ＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標）担体系（「プラセボ」）の粒径分布である。
【００３９】
【図３Ｅ】図３Ｅは、ラマンスペクトルの比較である。
【００４０】
【図４Ａ】図４Ａは、イブプロフェン乾燥粉末の光学画像である（倍率４００×）。
【００４１】
【図４Ｂ】図４Ｂは、イブプロフェン懸濁液の粒径分布である。
【００４２】
【図４Ｃ】図４Ｃは、「液体イブプロフェン」の粒径分布である。
【００４３】
【図４Ｄ】図４Ｄは、ラマンスペクトルの比較である。
【００４４】
【図５Ａ】図５Ａは、インスリン溶液の粒径分布である。
【００４５】
【図５Ｂ】図５Ｂは、インスリン懸濁液の粒径分布である。
【００４６】
【図５Ｃ】図５Ｃは、「液体イブプロフェン」の粒径分布である。
【００４７】
【図６Ａ】図６Ａは、ケトプロフェン乾燥粉末の光学画像である（倍率４００×）。
【００４８】
【図６Ｂ】図６Ｂは、ケトプロフェン懸濁液の粒径分布である。
【００４９】
【図６Ｃ】図６Ｃは、「液体ケトプロフェン」の粒径分布である。
【００５０】
【図６Ｄ】図６Ｄは、ラマンスペクトルの比較である。
【００５１】
【図７Ａ】図７Ａは、ナプロキセン乾燥粉末の光学画像である（倍率４００×）。
【００５２】
【図７Ｂ】図７Ｂは、ナプロキセン懸濁液の粒径分布である。
【００５３】
【図７Ｃ】図７Ｃは、「液体ナプロキセン」の粒径分布である。
【００５４】
【図７Ｄ】図７Ｄは、ラマンスペクトルの比較である。
【００５５】
【図８Ａ】図８Ａは、倍率１００×における乾燥アスピリンである。
【００５６】
【図８Ｂ】図８Ｂは、倍率１００×における製剤１である。
【００５７】
【図８Ｃ】図８Ｃは、倍率１００×における製剤１Ｃである。
【００５８】
【図８Ｄ】図８Ｄは、倍率１００×における製剤２である。
【００５９】
【図８Ｅ】図８Ｅは、倍率１００×における製剤３である。
【００６０】
【図８Ｆ】図８Ｆは、倍率４００×における乾燥アスピリン懸濁液である。
【００６１】
【図８Ｇ】図８Ｇは、水中２．２％の乾燥アスピリンのレーザー回折結果である。
【発明の詳細な説明】
【００６２】
製剤中の有効成分、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アセトアミノフェンおよび／またはタンパク質もしくはポリペプチド（例えば、インスリン）の粒径を安定化する、および／または、縮小する経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）が開発されている。ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンおよび／またはタンパク質、例えば、インスリンを含み、有効成分の粒子の９０％より多くが、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱（ＤＬＳ）により決定した場合、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５もしくは４ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値の粒径を有する、経皮および／または皮膚用製剤を調製可能であるという証拠を本明細書に提供する。これらの経皮および／または皮膚用製剤が、液体中の有効成分を長期間安定化するという証拠を本明細書においてさらに提供する。本明細書に記載の製剤によりもたらされるＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンおよび／またはインスリンの粒径の縮小および液体における安定性により、有効成分の経皮および／または皮膚送達の改善ならびに製品の有効保存期間の改善が企図される。
【００６３】
本発明の態様は、アルコール（例えば、無水エタノール）、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン）、アセトアミノフェンおよび／またはタンパク質（例えば、インスリン、コラーゲンまたはエラスチン）水、およそ重量または体積で４％〜２５％の、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２のエトキシル化／分子を有するエトキシル化油（例えば、１６のエトキシル化／分子を有するエトキシル化マカダミアナッツ油）ならびに、場合により芳香剤を含み、組成物（例えば、液体）中のＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンおよび／またはインスリンの粒子の９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％以上またはこれらの間の任意の数値が、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱（ＤＬＳ）により決定した場合、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５または４ナノメートル以下の粒径を有する、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）を含む。
【００６４】
アルコールの多数の異なるタイプが、本明細書に記載のように調製された経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）に使用可能である（例えば、イソプロパノール、アミル、エタノールまたはエトキシル化アルコール、例えば、ポリエチレングリコールヘキサデシルエーテル（ＢＲＩＪ）、これらは単独または、前述の他のアルコールの１つに加えて使用可能である）。望ましくは、本明細書に記載の経皮および／または皮膚用液体製剤中のアルコール（例えば、２００プルーフのエチルアルコール）の量は、経皮および／または皮膚用液体の全体積または重量の３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％もしくは６０％以上またはこれらの間の任意の数値である。好ましくは、前述の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中のアルコール（例えば、２００プルーフのエチルアルコール）の量は、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の全体積または重量の４８％、４９％、５０％、５１％もしくは５２％以上またはこれらの間の任意の数値である。最も好ましくは、前述の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中のアルコール（例えば、２００プルーフのエチルアルコール）の量は、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の全体積または重量の４９％、５０％もしくは５１％以上またはこれらの間の任意の数値である。いくつかの好ましい実施形態において、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中のアルコール（例えば、２００プルーフのエチルアルコール）の量は、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の全体積または重量の５０％である。
【００６５】
さまざまな有効成分が、本明細書に記載の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の１以上に使用可能である。記載の実施形態は、低分子量または高分子量の有効成分を送達するそれらの能力に従って構築することができる。低分子量分子（例えば、６，０００ダルトン未満の分子量を有する分子）は、本発明の実施形態を使用して効率的に送達可能であり、高分子量分子（例えば、６，０００ダルトン以上の分子量を有する分子）も、本発明の実施形態を使用して効率的に送達可能である。望ましくは、本明細書に記載の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）は、５０ダルトンから６，０００ダルトン未満の分子量を有する有効成分を含む。しかし、好ましくは、本明細書に記載の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）は、５０ダルトンから２，０００，０００ダルトン以下の分子量を有する有効成分を含む。すなわち、本明細書に記載の好ましい経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）は、５０、１００、２００、５００、１，０００、１，５００、２，０００、２，５００、３，０００、３，５００、４，０００、４，５００、５，０００、５，５００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００、２１，０００、２２，０００、２３，０００、２４，０００、２５，０００、２６，０００、２７，０００、２８，０００、２９，０００、３０，０００、３１，０００、３２，０００、３３，０００、３４，０００、３５，０００、３６，０００、３７，０００、３８，０００、３９，０００、４０，０００、４１，０００、４２，０００、４３，０００、４４，０００、４５，０００、４６，０００、４７，０００、４８，０００、４９，０００、５０，０００、５１，０００、５２，０００、５３，０００、５４，０００、５５，０００、５６，０００、５７，０００、５８，０００、５９，０００、６０，０００、６１，０００、６２，０００、６３，０００、６４，０００、６５，０００、６６，０００、６７，０００、６８，０００、６９，０００、７０，０００、７５，０００、８０，０００、８５，０００、９０，０００、９５，０００、１００，０００、１２５，０００、１５０，０００、１７５，０００、２００，０００、２２５，０００、２５０，０００、２７５，０００、３００，０００、３５０，０００、４００，０００、４５０，０００、５００，０００、６００，０００、７００，０００、８００，０００、９００，０００、１，０００，０００、１，５００，０００、１，７５０，０００、および２，０００，０００ダルトン以下またはこれらの間の任意の数値の分子量を有する有効成分を含む。
【００６６】
低分子量有効成分に関して、さまざまなＮＳＡＩＤを、本明細書に記載の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の１以上に提供することができる。いくつかの実施形態において、下記のＮＳＡＩＤ：イブプロフェン（２−（イソブチルフェニル）−プロピオン酸）；メトトレキサート（Ｎ−［４−（２，４ジアミノ６−プテリジニル−メチル］メチルアミノ］ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸）；アスピリン（アセチルサリチル酸）；サリチル酸；ジフェンヒドラミン（２−（ジフェニルメトキシ）−ＮＮ−ジメチルエチルアミン塩酸塩）；ナプロキセン（２−ナフタレン酢酸、６−メトキシ−９−メチル−、ナトリウム塩、（−））；フェニルブタゾン（４−ブチル−１，２−ジフェニル−３，５−ピラゾリジンジオン）；スリンダク−（２）−５−フルオロ（ｆｕｏｒｏ）−２−メチル−１−［［ｐ−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−］−ｌＨ−−インデン−３−酢酸；ジフルニサル（２’，４’，−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸；ピロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−２−カルボキサミド１、１−二酸化物、オキシカム；インドメタシン（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｈ−インドール−３−酢酸）；メクロフェナム酸ナトリウム（Ｎ−（２，６−ジクロロ−ｍ−トリル）アントラニル酸、ナトリウム塩、一水和物）；ケトプロフェン（２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオン酸；トルメチンナトリウム（ナトリウム１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル−ｌＨ−ピロール−２−酢酸塩・二水和物）；ジクロフェナクナトリウム（２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸  ａｃｉｄ）、一ナトリウム塩）；ヒドロキシクロロキン硫酸塩（２−｛［４−［（７−クロロ−４−キノリル）アミノ］ペンチル］エチルアミノ｝エタノール硫酸塩（１：１）；ペニシラミン（３−メルカプト−Ｄ−バリン）；フルルビプロフェン（［１，１−ビフェニル］−４−酢酸、２−フルオロ−アルファメチル−、（＋−））；エトドラク（１−８−ジエチル−１３，４，９、テトラヒドロピラノ−［３−４−１３］インドール−１−酢酸；メフェナム酸（Ｎ−（２，３−キシリル）アントラニル酸；およびジフェンヒドラミン塩酸塩（２−ジフェニルメトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルエタミン塩酸塩）の１以上が、経皮組成物（例えば、液体）中に含まれる。好ましくは、本明細書に記載のように調製された経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）は、下記のＮＳＡＩＤ：イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、サリチル酸、インドメタシン、フェノプロフェン、トルメチン、スリンダク、メクロフェナム酸、ピロキシカム（ｐｒｏｘｉｃａｍ）、フルルビプロフェンまたはジクロフェナク（ナトリウムまたはエポラミン）の１以上を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のように調製された経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）は、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、アスピリンまたはサリチル酸の１以上を含む。
【００６７】
いくつかの実施形態において、有効成分が乾燥試薬である場合、例えば、望ましくは、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中の有効成分（例えば、低分子量有効成分、ＮＳＡＩＤまたはアセトアミノフェンなど）の量は、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の全体積または重量の０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．２５％、５．５％、５．８％、６．０％、６．２５％、６．５％、６．８％、７．０％、７．２５％、７．５％、７．８％、８．０％、８．２５％、８．５％、８．８％、９．０％、９．２５％、９．５％、９．８％、１０．０％、１０．２５％、１０．５％、１０．８％、１１．０％、１１．２５％、１１．５％、１１．８％、または１２．０％以上、またはこれらの間の任意の数値である。好ましくは、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中の有効成分（例えば、ＮＳＡＩＤまたはアセトアミノフェンなど）の量は、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の全体積または重量の１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．２５％、５．５％、５．８％、６．０％、６．２５％、６．５％、６．８％、７．０％、７．２５％、７．５％、７．８％、８．０％８．２５％、８．５％、８．８％、９．０％、９．２５％、９．５％、９．８％、１０．０％、１０．２５％、１０．５％、１０．８％、１１．０％、１１．２５％、１１．５％、１１．８％もしくは１２．０％以上またはこれらの間の任意の数値である。より好ましくは、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中の有効成分（例えば、ＮＳＡＩＤまたはアセトアミノフェンなど）の量は、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の全体積または重量の２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．２５％、５．５％、５．８％、６．０％、６．２５％、６．５％、６．８％、７．０％、７．２５％、７．５％、７．８％、８．０％８．２５％、８．５％、８．８％、９．０％、９．２５％、９．５％、９．８％、１０．０％、１０．２５％、１０．５％、１０．８％、１１．０％、１１．２５％、１１．５％、１１．８％もしくは１２．０％以上またはこれらの間の任意の数値である。最も好ましくは、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中の有効成分（例えば、ＮＳＡＩＤまたはアセトアミノフェンなど）の量は、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の全体積または重量の２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．２５％、５．５％、５．８％、６．０％、６．２５％、６．５％、６．８％、７．０％、７．２５％、７．５％、７．８％、８．０％８．２５％、８．５％、８．８％、９．０％、９．２５％、９．５％、９．８％、１０．０％、１０．２５％、１０．５％、１０．８％、１１．０％、１１．２５％、１１．５％、１１．８％もしくは１２．０％以上またはこれらの間の任意の数値である。いくつかの好ましい実施形態において、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）製剤中の有効成分（例えば、ＮＳＡＩＤまたはアセトアミノフェンなど）の量は、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の全体積または重量の２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、または２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．２５％、５．５％、５．８％、６．０％、６．２５％、６．５％、６．８％、７．０％、７．２５％、７．５％、７．８％、８．０％、８．２５％、８．５％、８．８％、９．０％、９．２５％、９．５％、９．８％、１０．０％、１０．２５％、１０．５％、１０．８％、１１．０％、１１．２５％、１１．５％、１１．８％、または１２．０％以上またはこれらの間の任意の数値である。
【００６８】
多数のポリペプチドおよび／またはタンパク質もまた、本明細書に記載の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）製剤の１以上に組み込むことができる。コラーゲンおよびエラスチンは数多くの形態で存在し、多数の供給源から単離することができる。さらに、コラーゲンのいくつかの形態は、市販品として入手可能である（例えば、Ｓｅｄｅｒｍａ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）。多くの低分子量コラーゲンおよびエラスチンは、例えば、加水分解またはプロテアーゼ消化により作製可能である。本明細書に記載のいくつかの経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）は、６，０００ダルトン以下の分子量を有するコラーゲンおよび／またはエラスチン（例えば、制限酵素消化または加水分解により達成可能）を含む。さらに、いくつかの高分子量コラーゲンおよびエラスチンが存在する。いくつかは、動物または植物供給源から単離され、いくつかは、分子生物学において一般的な技術により合成または作製される。本明細書に記載のいくつかの経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）は、１，０００ダルトン以上から２，０００，０００ダルトンを超える分子量を有するコラーゲンおよび／またはエラスチンを含む。すなわち、本明細書に記載の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の実施形態は、１，０００、１，５００、２，０００、２，５００、３，０００、３，５００、４，０００、４，５００、５，０００、５，５００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００、２１，０００、２２，０００、２３，０００、２４，０００、２５，０００、２６，０００、２７，０００、２８，０００、２９，０００、３０，０００、３１，０００、３２，０００、３３，０００、３４，０００、３５，０００、３６，０００、３７，０００、３８，０００、３９，０００、４０，０００、４１，０００、４２，０００、４３，０００、４４，０００、４５，０００、４６，０００、４７，０００、４８，０００、４９，０００、５０，０００、５１，０００、５２，０００、５３，０００、５４，０００、５５，０００、５６，０００、５７，０００、５８，０００、５９，０００、６０，０００、６１，０００、６２，０００、６３，０００、６４，０００、６５，０００、６６，０００、６７，０００、６８，０００、６９，０００、７０，０００、７５，０００、８０，０００、８５，０００、９０，０００、９５，０００、１００，０００、１２５，０００、１５０，０００、１７５，０００、２００，０００、２２５，０００、２５０，０００、２７５，０００、３００，０００、３５０，０００、４００，０００、４５０，０００、５００，０００、６００，０００、７００，０００、８００，０００、９００，０００、１，０００，０００、１，５００，０００、１，７５０，０００、および２，０００，０００ダルトン以上またはこれらの間の任意の数値の分子量を有するコラーゲンおよび／またはエラスチンを含む。
【００６９】
限定するものではないが、ヒトインスリン、組換えインスリン、ブタインスリン、ウシインスリンおよび／または修飾インスリン（例えば、ヘキシル−インスリンモノコンジュゲート２（ＨＩＭ２））を含むさまざまなインスリンが、本明細書において提供される経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の１以上に提供可能である。本明細書に記載のように調製された経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中のインスリンの量は、治療される患者および患者に送達される望ましいインスリン量に依存して、大幅に変動してよい。望ましくは、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中のインスリンの量は、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の１ミリリットル当たり、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９もしくは１２０ユニット以上またはこれらの間の任意の数値である。好ましくは、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）製剤中のインスリンの量は、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の１ｍｌ当たり、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４もしくは１０５ユニット以上またはこれらの間の任意の数値である。もっとも好ましくは、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中のインスリンの量は、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の１ｍｌ当たり、１９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１もしくは１０２ユニット以上またはこれらの間の任意の数値である。いくつかの好ましい実施形態において、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中のインスリンの量は、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の１ｍｌ当たり、１００ユニットである。
【００７０】
言い換えれば、本明細書に記載の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中のインスリンの量は、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の全体積または重量の０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％、０．２％、０．２１％、０．２２％、０．２３％、０．２４％、０．２５％、０．２６％、０．２７％、０．２８％、０．２９％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％もしくは２．０％以上またはこれらの間の任意の数値であってよい。好ましくは、本明細書に記載の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中のインスリンの量は、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の全体積または重量の０．１％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％、０．２％、０．２１％、０．２２％、０．２３％、０．２４％、０．２５％、０．２６％、０．２７％、０．２８％、０．２９％もしくは０．３％以上またはこれらの間の任意の数値であってよい。より好ましくは、本明細書に記載の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中のインスリンの量は、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の全体積または重量の０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％、０．２％、０．２１％、０．２２％、０．２３％、０．２４％もしくは０．２５％以上またはこれらの間の任意の数値であってよい。好ましい実施形態において、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中のインスリンの量は、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の全体積または重量の０．２％である。
【００７１】
さらに別の言い方をすれば、本明細書に記載の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中のインスリンの量は、患者の体重および／または必要な治療に従って調整される。例えば、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中のインスリンの量は、１、２、３またはそれ以上の適用において、０．５ｇ、０．６ｇ、０．７ｇ、０．８ｇ、０．９ｇ、１．０ｇ、１．１ｇ、１．２ｇもしくは１．３ｇ以上またはこれらの間の任意の数値のインスリン／患者の体重１ｋｇ／日の量のインスリンを患者に提供する量であってよい。
【００７２】
前述の製剤を指導原理として使用して、さらなるタンパク質を、本明細書に提供された経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の１以上に提供することができる。すなわち、例えば、本明細書に記載の経皮用組成物（例えば、液体）の１以上に含まれ得るポリペプチドおよび／またはタンパク質としては、バソプレシン、バソプレシンポリペプチド類似体、デスモプレシン、グルカゴン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ゴナドトロピン、カルシトニン、インスリンのＣ−ペプチド、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、成長ホルモン（ＨＧ）、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、オキシトシン、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）、ソマトスタチンもしくはソマトスタチンポリペプチド類似体、ゴナドトロピンアゴニストもしくはゴナドトロピンアゴニストポリペプチド類似体、ヒト心房性ナトリウム利尿−ペプチド（ＡＮＰ）、ヒトチロキシン放出ホルモン（ＴＲＨ）、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、プロラクチン、インスリン様成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）ソマトメジン−Ｃ（ＳＭ−Ｃ）、カルシトニン、レプチンおよびレプチン由来短鎖ペプチドＯＢ−３、メラトニン、ＧＬＰ−１もしくはグルカゴン様ペプチド−１、ＧｉＰ、神経ペプチド下垂体アデニル酸シクラーゼ、ＧＭ−１ガングリオシド、神経成長因子（ＮＧＦ）、ナファレリン、Ｄ−ｔｒｙｐ６）−ＬＨＲＨ、ＦＧＦ、ＶＥＧＦアンタゴニスト、ロイプロリド、インターフェロン（例えば、アルファ、ベータもしくはガンマ）低分子量ヘパリン、ＰＹＹ、ＬＨＲＨアンタゴニスト、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、グレリンおよびグレリンアンタゴニストが挙げられる。
【００７３】
前述の製剤を指導原理として使用して、さらなる分子を、本明細書に提供された経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の１以上に提供することができる。すなわち、例えば、本明細書に記載の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の１以上に含まれ得るさらなる有効成分としては、性ホルモン、例えば、エストラジオール、ジエチルスチルベストロール、結合型エストロゲン、エストロン、ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、ノルゲストレル、テストステロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロンもしくはチモシンベータ−４；タンパク質同化ステロイド、例えば、アンドロステンジオール  メタンドロステノロン、アンドロステンジオン  メテノロン、ボルデノン、メチルテストステロン、クロロテストステロン（４−クロルテストステロン）ミボレロン、クロステボル、メタンドリオール、デヒドロクロルメチルテストステロンナンドロロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）ノルアンドロステンジオール、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）ノルアンドロステンジオン、ドロモスタノロン  ノルエタンドロロン、ドロスタノロン  オキサンドロロン、エピトレンボロン（ｅｐｉｔｒｅｎｂｏｌｏｎｅ）、オキシメステロン、エチルエストレノールオキシメトロン、フルオキシメステロン  スタノロン、フォルメブロン（ｆｏｒｍｅｂｕｌｏｎｅ）、スタノゾロール、ゲストリノン  テストラクトン、メステロロン  テストステロン、メタンジエノン、テトラヒドロゲストリノン（ＴＨＧ）もしくはメタンドラノン（ｍｅｔｈａｎｄｒａｎｏｎｅ）トレンボロン；ステロイド系抗炎症薬、例えば、コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロンアルファメチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デソキシメタゾン、酢酸デソキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、ジフロラゾン二酢酸エステル、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン（ｆｌｕａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、フルクラロロンアセトニド（ｆｌｕｃｌａｒｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルドロコルチゾン、フルメタゾンピバレート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル（ｆｌｕｃｏｒｔｉｎｅ  ｂｕｔｙｌｅｓｔｅｒ）、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド（ｆｌｕｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルアドレナロンアセトニド（ｆｌｕｒａｄｒｅｎａｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、メドリゾン、ａｍｃ、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそのエステルのバランス（ｔｈｅ  ｂａｌａｎｃｅ）、クロルプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン、クロコルトロン、クレスシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドナート、フルクロロニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒ��ロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、トリアムシノロンおよびこれらの組み合わせ；抗生剤、例えば、クロラムフェニコール；合成および半合成ペニシリン；ベータラクタム系；キノロン系；フルオロキノロン系；マクロライド系抗生物質；ペプチド系抗生物質；シクロスポリン；エリスロマイシン；クリンダマイシン（ｃｌｉｎｎｄａｍｙｃｉｎ）；リンコマイシンファミリーの抗生物質；テトラサイクリンファミリーの抗生物質；ならびにイオウ系抗生物質、例えばスルホンアミドが挙げられる。リンコマイシンファミリーの例示的抗生物質としては、リンコマイシン（６，８−ジデオキシ−６−［［（１−メチル−４−プロピル−２−ピロリジニル）−カルボニル］アミノ］−１−チオ−Ｌ−トレオ−アルファ−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド）、クリンダマイシン、リンコマイシンの７−デオキシ、７−クロロ誘導体（すなわち、７−クロロ−６，７，８−トリデオキシ−６−［［（１−メチル−４−プロピル−２−ピロリジニル）カルボニル］アミノ］−１−チオ−Ｌ−トレオ−アルファ−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド）および他の公知の類似体および／または関連物質が挙げられる。本明細書に記載の製剤中に含まれ得るテトラサイクリンファミリーの例示的抗生物質としては、テトラサイクリン（４−（ジメチルアミノ）１，４，４−アルファ−，５，５−アルファ−，６，１１，１２アルファ−オクタヒドロ−３，−６，１２−，１２−アルファ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２ナフタセンカルボキサミド）−クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ロリテトラサイクリン、メタサイクリンおよびドキシサイクリンならびにこれらの医薬として許容される塩およびエステルが挙げられる。本明細書に記載の１以上の製剤中に含まれ得る例示的イオウ系抗生物質としては、スルホンアミドスルファセタミド、スルファベンザミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファメタジン（ｓｕｌｆａｎｅｔｈａｚｉｎｅ）、スルファメチゾール、スルファメトキサゾールおよびこれらの薬学的に許容される塩およびエステル、例えば、スルファセタミドナトリウムが挙げられる。本明細書に記載の製剤に使用するための抗ウイルス剤としては、逆転写酵素阻害剤、例えば、ネビラピン、デラビルジンおよびエファビレンツ；ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ヌクレオシド類似体）、例えば、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビルおよびエムトリシタビン；プロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、サクイナビルおよびネルフィナビル；ならびにヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤（ＮｔＡＲＴＩまたはＮｔＲＴＩ）、例えば、テノホビルおよびアデホビルが挙げられる。本明細書に記載の製剤に組み込まれ得る紫外線（ＵＶ）遮断剤または日焼け止め剤としては：ＵＶＢ遮断剤、例えば、サリチル酸誘導体��ケイ皮酸誘導体、リキッドベータ、ベータ’−ジフェニルアクリレート誘導体、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、４−メチルベンジリデンショウノウ、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸および１，３，５−トリアジン誘導体；ＵＶＡ遮断剤、例えば、ジベンゾイルメタン誘導体、ベンゾフェノン誘導体、ベンゾフェノン基を含有するシラン誘導体またはポリオルガノシロキサン、アントラニレート、Ｎ−置換ベンズイミダゾリルベンザゾールもしくはベンゾフリルベンザゾールのケイ素誘導体およびトリアジン誘導体；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。本明細書に記載の製剤に使用するための抗しわ剤としては、レチノールおよびレチノイン酸誘導体、例えば、１３−トランスレチノイン酸および１３−シスレチノイン酸およびレチノイルエステル；ヒドロキシ酸類、例えばヒドロキシ酸、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸、グリコール酸および乳酸；エクスフォリアント；コエンザイムＱ１０銅ペプチド；キネチン；ヒアルロン酸および茶抽出物；ならびに前述のコラーゲンおよびエラスチンが挙げられる。本明細書に記載の製剤に使用するための抗マラリア剤としては、キニーネ；キニマックス；キニジン；クロロキンおよび誘導体、例えば、リン酸クロロキンおよびヒドロキシクロロキン；アモジアキン；ピリメタミン；スルファドキシン；プログアニル；メフロキン；アトバコン；プリマキン；アルテミシニン；ハロファトリン；ドキシサイクリン；ならびにクリンダマイシンが挙げられる。いくつかの実施形態において、有効成分は、糖または糖含有化合物、例えば、シクロデキストリンまたはベータ−シクロデキストリンを含む。本明細書に記載の製剤に使用するための疼痛処理およびさらなる薬剤としては、オピオイド、抗鬱剤、抗てんかん薬、補助薬剤、筋弛緩薬、神経アブレーション（ｎｅｒｖｅ    ａｂａｌａｔｉｏｎ）、脊髄刺激薬、機能性食品、栄養改善のためのビタミン、ミネラル、神経障害治療薬、ホルモンバランス薬（男性および女性）ならびにバイオアイデンティカルホルモンが挙げられる。
【００７４】
多数の異なるエトキシル化油を使用して、本明細書に記載のように経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）を調製することができる（例えば、マカダミアナッツ油、メドウフォーム油、ホホバ油、エミュー油、および／または合成油）。好ましくは、これらのエトキシル化油は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２のエトキシル化／分子を有するようにエトキシル化されている。好ましくは、本明細書に記載の調製物に使用されるエトキシル化油は、１６、１７または１８のエトキシル化／分子を有し、最も好ましいエトキシル化油は、１６のエトキシル化／分子を有するものである。いくつかの実施形態において、１６のエトキシル化／分子を有するマカダミアナッツ油が本明細書に記載の経皮用組成物（例えば、液体）に使用される。
【００７５】
経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）に含まれる前述エトキシル化油の量は、好ましくは、全重量または体積の２％〜２５％以上またはこれらの間の任意の数値である。すなわち、経皮用組成物（例えば、液体）に組み込むことができるエトキシル化油の量は、本明細書に記載のように、２．０％、２．２５％、２．５％、２．７５％、３．０％、３．２５％、３．５％、３．７５％、４．０％、４．２５％、４．５％、４．７５％、５．０％、５．２５％、５．５％、５．７５％、６．０％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７．０％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８．０％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９．０％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０．０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１．０％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２．０％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３．０％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４．０％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５．０％、１５．５％、１６．０％、１６．５％、１７．０％、１７．５％、１８．０％、１８．５％、１９．０％、１９．５％、２０．０％、２０．５％、２１．０％、２１．５％、２２．０％、２２．５％、２３．０％、２３．５％、２４．０％、２４．５％、または２５．０％以上またはこれらの間の任意の数値であり得る。
【００７６】
経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中の水の量は、存在するアルコール、有効成分およびエトキシル化油の量に従って変動する。すなわち、例えば、本明細書に記載のように１００ｍｌの経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）を製造する場合、水は、アルコール、エトキシル化油および有効成分を含み、芳香剤を含む、または含まないエマルジョンの体積を、全体積が１００ｍｌになるように使用される。
【００７７】
下記により詳細に記載するように、有効成分を分解力（例えば、加水分解）から保護し、安定性および皮膚透過を改善する有効成分の粒径縮小のために、有効成分をアルコールおよび／またはエトキシル化油に加えた後に、水が、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）に加えられなければならないことが企図される。さまざまな芳香剤を、本明細書に記載の経皮用液体に加えてもよい（例えば、Ｐｅａｃｅ  ａｎｄ  Ｃａｌｍｉｎｇ  ｏｉｌ、サンダルウッド油またはタンジェリン油）。芳香剤は、水の添加後に経皮用組成物（例えば、液体）に加えられることが好ましい。
【００７８】
本明細書に記載の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）を製造する１つの取り組みは、ある量（例えば、上記のように、全重量または体積の１％〜７０％、例えば、３０％〜７０％もしくは３０％〜６０％またはこの範囲の間の任意の数値）のアルコール（例えば、２００プルーフのエチルアルコール）と、ある量（例えば、上記のように、全重量または体積の０．５％〜１２．０％またはこの範囲の間の任意の数値）の有効成分、例えばＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン）、アセトアミノフェンまたはタンパク質、例えば、インスリンとを、アルコールを撹拌プレートおよび磁気撹拌子により連続的に撹拌しながら混合するステップを伴う。インスリンが有効成分である場合、製剤に加えるインスリンの量は、上記のように、８０〜１２０ユニットのインスリン／ｍｌまたはこの範囲の間の任意の数値の最終濃度を達成するために十分な量であってよい。ひとたび有効成分をアルコールと混合したら、ある量（例えば、上記のように、全重量または体積の２％〜２５％またはこれらの範囲のいずれかの間の任意の数値）のエトキシル化油（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２エトキシル化／分子を有するマカダミアナッツ油）を、アルコールおよび有効成分混合物に、連続的に撹拌しながら加え、ナノエマルジョンが作製される。ひとたびナノエマルジョンが形成されたら、水（例えば、蒸留水）を、好ましくは滴下して加え、残りの体積を調製物の全体積にする。
【００７９】
例えば、このような調製物の１つの取り組みにより、１００ｍｌの経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の調製物は、５０ｍｌの無水エタノールと、２．２グラムのアスピリン粉末を、連続して撹拌しながら混合するステップ、１０ｍｌのエトキシル化マカダミアナッツ油（１６のエトキシル化／分子）を、アルコールおよびアスピリン混合物に、エマルジョンが生成されるように撹拌しながら加えるステップ、ならびに、蒸留水を滴下して加えることにより残りの全体積を１００ｍｌにするステップにより調製される。場合により、芳香剤が、水を加えた後で加えられる。さらなるステップのカラムクロマトグラフィー（例えば、サイズ排除または逆相ＨＰＬＣまたはＦＰＬＣ）を、比較的均一なサイズの有効成分を有する経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）（例えば、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱（ＤＬＳ）により決定した場合、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５もしくは４ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値のサイズの有効成分を有する経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体））を分離、単離および／または精製するように、用いることもできる。
【００８０】
本明細書に記載の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）を製造するために使用可能な別の取り組みは、ある量（例えば、上記のように、全重量または体積の２％〜２５％またはこの範囲の間の任意の数値）のエトキシル化油（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２のエトキシル化／分子を有するマカダミアナッツ油）と、ある量（例えば、上記のように全重量または体積の０．５％〜１２．０％またはこの範囲の間の任意の数値）の有効成分、例えばＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン）、アセトアミノフェンまたはタンパク質、例えばインスリンとを、エトキシル化油を、（例えば、撹拌プレートおよび磁気撹拌子により）連続的に撹拌しながら混合するステップを伴う。インスリンが有効成分である場合、例えば、製剤に加えるインスリンの量は、上記のように、８０〜１２０ユニットのインスリン／ｍｌまたはこの範囲の間の任意の数値の最終濃度を達成するために十分な量であってよい。次に、ある量（例えば、上記のように、全重量または体積の１％〜７０％、例えば、３０％〜７０％またはこの範囲の間の任意の数値）のアルコール（例えば、２００プルーフのエチルアルコール）を、エトキシル化油および有効成分混合物に、連続して撹拌しながら加える。ひとたびナノエマルジョンが形成されたら、水（例えば、蒸留水）を、好ましくは滴下して加え、残りの体積を調製物の全体積にする。
【００８１】
例えば、このような調製物の１つの取り組みにより、１００ｍｌの経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の調製物は、１０ｍｌのエトキシル化マカダミアナッツ油（１６のエトキシル化／分子）と、２．２グラムのアスピリン粉末とを、連続して撹拌しながら混合するステップ、５０ｍｌの無水エタノールを、エトキシル化油およびアスピリン混合物に、ナノエマルジョンが生成されるように撹拌しながら加えるステップ、ならびに、蒸留水を滴下して加えることにより残りの全体積を１００ｍｌにするステップにより調製される。場合により、芳香剤が、水を加えた後で加えられる。さらなるステップのカラムクロマトグラフィー（例えば、サイズ排除または逆相ＨＰＬＣまたはＦＰＬＣ）を、比較的均一なサイズの有効成分を有し、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱（ＤＬＳ）により決定した場合、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５もしくは４ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値のサイズの有効成分を有する経皮用組成物（例えば、液体）を分離、単離および／または精製するように用いることもできる。
【００８２】
本明細書に記載の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）は、容器、例えば、好ましくは簡便なアプリケーター（例えば、噴霧器、ローラーボールまたはロールオンアプリケーター）を有するボトルに導入することができる。アプリケーターは、有効用量の有効成分が投与され得るような計量された量の経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）が、適用ごとに提供されるように構成されてもよい。
【００８３】
本明細書の教示に従って製造された経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）は、有効成分の粒子の９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％以上またはこれらの間の任意の数値を、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱（ＤＬＳ）により決定した場合、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５もしくは４ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値の粒径で含み、この粒径は、本明細書に記載の方法に従った製剤化前の有効成分の粒径より明確に小さい。いずれの理論にも縛られることを望むものではないが、有効成分とアルコールおよび／またはエトキシル化油とを、有効成分が水と接触する前に混合することにより、有効成分の粒径の縮小が促進されることが企図される。このことは粒径を縮小し、本明細書に提供された方法論により作製されたナノエマルジョンが、有効成分を分解、例えば加水分解から保護し、それによって、有効成分のより優れた安定性を提供し、製品の有効保存期間および有効成分の皮膚および／または経皮送達を改善することが想定される。
【００８４】
実験の第１のセットにおいて、本明細書の教示に従って調製された経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）が、有効成分が製剤内に希釈される前の有効成分の粒径と比較して、実質的に縮小された有効成分の粒径を有することが、予期せずに発見された。実施例４および８に示すように、ＮＳＡＩＤ：イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンおよびアスピリン、鎮痛剤のアセトアミノフェンならびにインスリンが、本明細書の教示に従った経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）内に製剤化された場合、製剤化前のＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンおよびインスリンと比較してＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンおよびインスリンの粒径の有意な縮小が検出された。
【００８５】
例えば、アセトアミノフェンでは、ＤＬＳ測定に基づき、本明細書に記載の方法に従った製剤化の後でアセトアミノフェン粒子の９９％より多くが、体積重量粒径分布計算を使用した場合、１０ｎｍ未満のサイズであったことが見出された。製剤化前に、アセトアミノフェン（乾燥粉末）の粒径は、極めて可変（１〜１００ミクロンサイズ）であった。同様に、本明細書の教示に従って調製されたイブプロフェン含有経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）をＤＬＳにより分析した場合、イブプロフェン粒子の９９．５％より多くが、体積重量粒径分布計算を使用した場合、１０ｎｍ未満であったことが見出された。しかし、製剤化前に、イブプロフェン（乾燥粉末）の粒径は、極めて可変（１０〜１００ミクロンサイズ）であった。本明細書の教示に従って調製されたケトプロフェン含有経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）をＤＬＳにより分析した場合もまた、ケトプロフェン粒子の９０％より多くが、体積重量粒径分布計算を使用した場合、６ｎｍ未満であったことが見出された。しかし製剤化前に、ケトプロフェン（乾燥粉末）の粒径は著しく可変（１０〜１００ミクロンサイズ）であった。本明細書の教示に従って調製されたナプロキセン含有経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）をＤＬＳにより分析した場合もまた、ナプロキセン粒子の９９．９％より多くが、体積重量粒径分布計算を使用した場合、１２ｎｍ未満であったことが見出された。しかし製剤化前に、ナプロキセン（乾燥粉末）の粒径は極めて可変（およそ１００ミクロンサイズ）であった。本明細書の教示に従って調製されたアスピリン含有経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）をＤＬＳにより分析した場合もまた、製剤化後のアスピリン粒子がおよそ１２．３ナノメートルサイズであったことが見出されたが、製剤化前に、アスピリン（乾燥）の粒径は平均６７０ミクロンであった。実験の別のセットにおいて、本明細書の教示に従って調製されたインスリン含有経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）をＤＬＳにより分析した場合、インスリン粒子の９０％より多くが、体積重量粒径分布計算を使用した場合、３ｎｍ未満であることが見出されたが、製剤化前に、インスリンの９９．９％は約６ｎｍサイズの粒径を有した。
【００８６】
有効成分と、アルコールまたはエトキシル化油または両方とを混合する前に、水を有効成分と接触させる別の方法により調製された製剤が、本明細書の教示に従って調製された製剤より、相当大きなサイズの有効成分粒子を有し、粒子のサイズの不均一性が大きく、これらの製剤の安定性が低く、有効保存期間が短いことが企図される。
【００８７】
本発明のさらなる態様は、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）中の有効成分（例えば、アスピリンなどのＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのポリペプチドもしくはタンパク質）の粒径を縮小させる方法に関する。これらの方法は、ある量（例えば、上記のように、全重量または体積の０．５％〜１２．０％またはこの範囲の間の任意の数値）の有効成分、例えばＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン）、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのタンパク質と、ある量（例えば、上記のように、全重量または体積の１％〜７０％、例えば、３０％〜７０％またはこの範囲の間の任意の数値）のアルコール（例えば、２００プルーフのエチルアルコール）またはある量の（例えば、上記のように、全重量または体積の２％〜２５％またはこの範囲の間の任意の数値）のエトキシル化油（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２のエトキシル化／分子を有するマカダミアナッツ油）とを、（例えば、撹拌プレートおよび磁気撹拌子により）連続して撹拌しながら接触させるステップにより実行可能である。インスリンが有効成分である場合、製剤に加えるインスリンの量は、上記のように、８０〜１２０ユニットのインスリン／ｍｌまたはこの範囲の間の任意の数値の最終濃度を達成するために十分な量であってよい。場合により、ひとたびエマルジョンが形成されたら、水（例えば、蒸留水）を、好ましくは滴下して加えて、残りの体積を所望の調製物の全体積にしてよい。有効成分と、アルコールおよび／またはエトキシル化油との混合は、経皮および／または皮膚用液体中の有効成分の粒径の縮小を誘導することが企図される。場合により、上記の方法は、製剤が調製された後、または有効成分がアルコールおよび／またはエトキシル化油と混合された後で、粒径を測定するステップを含んでもよい。実施例４および８を参照されたい。これらの方法と一緒に実行可能な別の任意選択のステップとしては、（例えば、製剤および／または有効成分とアルコールおよび／またはエトキシル化油との混合物を、ＨＰＬＣまたはＦＰＬＣカラムクロマトグラフィー（例えば、サイズ排除クロマトグラフィー）により分離することによって）調製された製剤および／または有効成分とアルコールおよび／またはエトキシル化油との混合物を、分離、単離および／または精製するステップが挙げられる。
【００８８】
同様に、本発明の別の態様は、経皮および／または皮膚または経口もしくは注射用組成物（例えば、液体）中の有効成分（例えば、ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのタンパク質）の安定性改善または分解もしくは加水分解の予防の方法に関する。これらの方法は、ある量（例えば、上記のように、全重量または体積の０．５％〜１２．０％またはこの範囲の間の任意の数値）の有効成分、例えば、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン）、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのタンパク質と、ある量（上記のように、全重量または体積の１％〜７０％、例えば、３０％〜７０％またはこの範囲の間の任意の数値）のアルコール（例えば、２００プルーフのエチルアルコール）またはある量（例えば、上記のように、全重量または体積の２％〜２５％またはこの範囲の間の任意の数値）のエトキシル化油（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２のエトキシル化／分子を有するマカダミアナッツ油）とを、（例えば、撹拌プレートおよび磁気撹拌子により）連続して撹拌しながら接触させるステップにより実行可能である。インスリンが有効成分である場合、製剤に加えるインスリンの量は、上記のように、８０〜１２０ユニットのインスリン／ｍｌまたはこの範囲の間の任意の数値の最終濃度を達成するために十分な量であってよい。場合により、ひとたびエマルジョンが形成されたら、水（例えば、蒸留水）を、好ましくは滴下して加えて、残りの体積を所望の調製物の全体積にしてよい。有効成分と、アルコールおよび／またはエトキシル化油との混合は、組成物（例えば、液体）中の有効成分を安定化し、分解（例えば、タンパク質分解）および／または加水分解を防止することが企図される。場合により、上記の方法は、調製後に、製剤または有効成分、アルコールおよび／またはエトキシル化油の混合物の安定性を測定するステップを含んでもよい（例えば、高温および高湿度ステレス試験の後で、ＨＰＬＣにより有効成分の分解または加水分解を測定する）。
【００８９】
本発明のまたさらなる態様は、経皮および／または皮膚用または経口もしくは注射用組成物（例えば、液体）中の有効成分（例えば、ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンまたはタンパク質、例えばインスリン）の溶解性および／またはバイオアベイラビリティを改善する方法に関する。これらの方法は、ある量（例えば、上記のように、全重量または体積の０．５％〜１２．０％またはこの範囲の間の任意の数値）の有効成分、例えば、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン）、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのタンパク質と、ある量（例えば、上記のように、全重量または体積の１％〜７０％または３０％〜７０％またはこの範囲の間の任意の数値）のアルコール（例えば、２００プルーフのエチルアルコール）またはある量（例えば、上記のように、全重量または体積の２％〜２５％またはこの範囲の間の任意の数値）のエトキシル化油（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２のエトキシル化／分子を有するマカダミアナッツ油）とを、（例えば、撹拌プレートおよび磁気撹拌子により）連続して撹拌しながら接触させるステップにより実行可能である。インスリンが有効成分である場合、製剤に加えられるインスリンの量は、上記のように、８０〜１２０ユニットのインスリン／ｍｌまたはこの範囲の間の任意の数値の最終濃度を達成するために十分な量であってよい。場合により、ひとたびエマルジョンが形成されたら、水（例えば、蒸留水）を、好ましくは滴下して加えて、残りの体積を所望の調製物の全体積にしてよい。有効成分と、アルコールおよび／またはエトキシル化油との混合は、組成物（例えば、液体）中の有効成分を安定化し、分解（例えば、タンパク質分解）および／または加水分解を防止することが企図される。場合により、上記の方法は、調製後に、製剤または有効成分、アルコールおよび／またはエトキシル化油の混合物の溶解性および／またはバイオアベイラビリティを測定するステップを含んでもよい。
【００９０】
さらなる実施形態は、本明細書に記載の組成物（例えば、液体）を使用して、対象（例えば、ヒト、動物および／または飼いならされたペット）に治療利益を提供する方法に関する。いくつかの実施形態において、疼痛、熱および／または炎症の軽減の方法は、本明細書に記載のＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェンを含む経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の１以上を、疼痛、熱および／または炎症を軽減する医薬品を必要とする対象（ヒトまたは動物）（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、関節炎、炎症または熱を有すると診断されている患者、これらはすべて、日常の臨床的または診断的評価により確認可能である）に提供することによって実行される。したがって、いくつかの実施形態において、対象（ヒトまたは動物）は、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５もしくは４ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値であるＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、サリチル酸）および／またはアセトアミノフェンの粒径を提供する経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）（例えば、ＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェンの粒子の９０％より多くを、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５もしくは４ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値の粒径で有する皮膚および／または経皮用組成物（例えば、液体））を必要とする対象として同定される。このような対象は、前記対象が、疼痛、熱および／または炎症を経験していること、およびこのような対象が、安定化されたＮＳＡＩＤまたはアセトアミノフェンを提示する皮膚および／または経皮用組成物（例えば、液体）、または小型の粒径のために深く浸透する皮膚および／または経皮用液体を必要としていることを評価することによって同定可能である。対象はその後、本明細書に記載のように調製されたＮＳＡＩＤ−および／またはアセトアミノフェン−含有経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の１以上を提供される。場合により、ＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェンを含む経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の投与後、対象は、疼痛軽減、熱軽減および／または炎症の軽減に関して評価される。
【００９１】
同様に、いくつかの実施形態において、インスリンを対象に投与または提供する方法は、本明細書に記載の、ある量のインスリンを含む経皮および／または皮膚または経口もしくは注射用組成物（例えば、液体）の１以上を、糖尿病もしくは糖尿病に伴う病態またはインスリン欠乏を治療、寛解または軽減する医薬品を必要とする対象（例えば、インスリン欠乏または糖尿病と診断された患者、これらは全て、日常の臨床的または診断的評価により確認可能である）に提供することにより実行される。したがって、いくつかの実施形態において、対象は、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、１６ナノメートル以下の粒径のインスリンまたは修飾インスリンを提供する組成物（例えば、液体）（例えば、インスリンまたは修飾インスリンの粒子の９０％より多くを、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、１６ｎｍ未満の粒径で有する皮膚および／または経皮組成物（例えば、液体））を必要とする対象として同定される。このような対象は、前記対象がインスリン産生の減少を経験していること、およびこのような対象が、安定化されたインスリンもしくは修飾インスリンを提示する経皮および／または皮膚または経口もしくは注射用組成物（例えば、液体）、またはインスリンの小型の粒径のために深く浸透する経皮および／または皮膚用液体を必要としていることを評価することによって同定可能である。対象はその後、本明細書に記載のように調製されたインスリンおよび／または修飾インスリン含有組成物（例えば、液体）の１以上を提供される。場合により、インスリンおよび／または修飾インスリンを含む組成物（例えば、液体）の投与後、対象は、インスリンの増加および／または耐糖能に関して評価される。
【００９２】
同様に、本明細書において提供される、有効成分の送達に有用な組成物は、１ｎｍ、２ｎｍ、３ｎｍ、４ｎｍ、５ｎｍ、６ｎｍ、７ｎｍ、８ｎｍ、９ｎｍ、１０ｎｍ、１１ｎｍ、１２ｎｍ、１３ｎｍ、１４ｎｍ、１５ｎｍ、１６ｎｍ、１７ｎｍ、１８ｎｍ、１９ｎｍ、２０ｎｍ、２１ｎｍ、２２ｎｍ、２３ｎｍ、２４ｎｍ、２５ｎｍ、２６ｎｍ、２７ｎｍ、２８ｎｍ、２９ｎｍ、３０ｎｍ、３１ｎｍ、３２ｎｍ、３３ｎｍ、３４ｎｍ、３５ｎｍ、３６ｎｍ、３７ｎｍ、３８ｎｍ、３９ｎｍ、４０ｎｍ、４１ｎｍ、４２ｎｍ、４３ｎｍ、４４ｎｍ、４５ｎｍ、４６ｎｍ、４７ｎｍ、４８ｎｍ、４９ｎｍ、５０ｎｍ、５１ｎｍ、５２ｎｍ、５３ｎｍ、５４ｎｍ、５５ｎｍ、５６ｎｍ、５７ｎｍ、５８ｎｍ、５９ｎｍ、６０ｎｍ、６１ｎｍ、６２ｎｍ、６３ｎｍ、６４ｎｍ、６５ｎｍ、６６ｎｍ、６７ｎｍ、６８ｎｍ、６９ｎｍ、７０ｎｍ、７１ｎｍ、７２ｎｍ、７３ｎｍ、７４ｎｍ、７５ｎｍ、７６ｎｍ、７７ｎｍ、７８ｎｍ、７９ｎｍ、８０ｎｍ、８１ｎｍ、８２ｎｍ、８３ｎｍ、８４ｎｍ、８５ｎｍ、８６ｎｍ、８７ｎｍ、８８ｎｍ、８９ｎｍ、９０ｎｍ、９１ｎｍ、９２ｎｍ、９３ｎｍ、９４ｎｍ、９５ｎｍ、９６ｎｍ、９７ｎｍ、９８ｎｍ、９９ｎｍ、１００ｎｍ以下またはこれらの間の任意の数値、例えば１ｎｍ−１００ｎｍ、１ｎｍ−７５ｎｍ、１ｎｍ−５０ｎｍ、１ｎｍ−３０ｎｍ、１ｎｍ−２５ｎｍ、１ｎｍ−２４ｎｍ、１ｎｍ−２３ｎｍ、１ｎｍ−２２ｎｍ、１ｎｍ−２１ｎｍ、１ｎｍ−２０ｎｍ、１ｎｍ−１９ｎｍ、１ｎｍ−１８ｎｍ、ｌｎｍ−１７ｎｍ、２ｎｍ−２０ｎｍ、３ｎｍ−２０ｎｍ、４ｎｍ−２０ｎｍ、４ｎｍ−１９ｎｍ、４ｎｍ−１８ｎｍ、４ｎｍ−１７ｎｍ、または４ｎｍ−１６ｎｍの動的光散乱により測定されたＺ−Ａｖｇ粒径を有する。これらの組成物において、アルコール（例えば、エチルアルコールなど）の量は、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、または６５％を含むまたはこれらの間の任意の数値以下、例えば２０％〜６０％、２５％〜５５％、３０％〜５５％、３５％〜５５％、４０％〜５５％、４５％〜５５％、または５０％の最終濃度であってよい。これらの組成物において、製剤中の有効成分（ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン）、アセトアミノフェン、または、インスリン、コラーゲンもしくはエラスチンなどのタンパク質を含む））の量は、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％、１０．０％、１０．５％、１１．０％、１１．５％もしくは１２％以下またはこれらの間の任意の数値の最終濃度であってよい。これらの組成物において、エトキシル化油（例えば、ＰＥＧ−１６マカダミアグリセリド）の量は、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％以下またはこれらの間の任意の数値、例えば、５％〜２０％、５％〜１５％、６％〜１４％、７％〜１３％、８％〜１２％、９％〜１１％もしくは１０％の最終濃度で存在してよい。いくつかの実施形態において、水は、経皮および／または皮膚用組成物を、その最終体積またはその最終体積に近くするために、下記のさらなる添加剤、例えば芳香剤に適応するためのわずかな誤差内で、例えば、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、もしくは７０％、例えば、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％もしくは４５％または例えば、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％もしくは４５％加えられる。場合により、１以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を加えてもよく、場合により、芳香剤もしくは着色剤または芳香剤および着色剤を、例えば、全重量または体積の約０．１％から約１％（すなわち、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０％または１．１％まで）で加えてもよく、加えられる水の量と併せて計算して、最終体積を１００％とする。
【００９３】
同様に、動的光散乱により測定して１ｎｍ、２ｎｍ、３ｎｍ、４ｎｍ、５ｎｍ、６ｎｍ、７ｎｍ、８ｎｍ、９ｎｍ、１０ｎｍ、１１ｎｍ、１２ｎｍ、１３ｎｍ、１４ｎｍ、１５ｎｍ、１６ｎｍ、１７ｎｍ、１８ｎｍ、１９ｎｍ、２０ｎｍ、２１ｎｍ、２２ｎｍ、２３ｎｍ、２４ｎｍ、２５ｎｍ、２６ｎｍ、２７ｎｍ、２８ｎｍ、２９ｎｍ、３０ｎｍ、３１ｎｍ、３２ｎｍ、３３ｎｍ、３４ｎｍ、３５ｎｍ、３６ｎｍ、３７ｎｍ、３８ｎｍ、３９ｎｍ、４０ｎｍ、４１ｎｍ、４２ｎｍ、４３ｎｍ、４４ｎｍ、４５ｎｍ、４６ｎｍ、４７ｎｍ、４８ｎｍ、４９ｎｍ、５０ｎｍ、５１ｎｍ、５２ｎｍ、５３ｎｍ、５４ｎｍ、５５ｎｍ、５６ｎｍ、５７ｎｍ、５８ｎｍ、５９ｎｍ、６０ｎｍ、６１ｎｍ、６２ｎｍ、６３ｎｍ、６４ｎｍ、６５ｎｍ、６６ｎｍ、６７ｎｍ、６８ｎｍ、６９ｎｍ、７０ｎｍ、７１ｎｍ、７２ｎｍ、７３ｎｍ、７４ｎｍ、７５ｎｍ、７６ｎｍ、７７ｎｍ、７８ｎｍ、７９ｎｍ、８０ｎｍ、８１ｎｍ、８２ｎｍ、８３ｎｍ、８４ｎｍ、８５ｎｍ、８６ｎｍ、８７ｎｍ、８８ｎｍ、８９ｎｍ、９０ｎｍ、９１ｎｍ、９２ｎｍ、９３ｎｍ、９４ｎｍ、９５ｎｍ、９６ｎｍ、９７ｎｍ、９８ｎｍ、９９ｎｍ、１００ｎｍ以下またはこれらの間の任意の数値、例えば１ｎｍ−１００ｎｍ、１ｎｍ−７５ｎｍ、１ｎｍ−５０ｎｍ、１ｎｍ−３０ｎｍ、１ｎｍ−２５ｎｍ、１ｎｍ−２４ｎｍ、１ｎｍ−２３ｎｍ、１ｎｍ−２２ｎｍ、１ｎｍ−２１ｎｍ、１ｎｍ−２０ｎｍ、１ｎｍ−１９ｎｍ、１ｎｍ−１８ｎｍ、１ｎｍ−１７ｎｍ、２ｎｍ−２０ｎｍ、３ｎｍ−２０ｎｍ、４ｎｍ−２０ｎｍ、４ｎｍ−１９ｎｍ、４ｎｍ−１８ｎｍ、４ｎｍ−１７ｎｍ、または４ｎｍ−１６ｎｍのＺ−平均粒径を有する、本明細書に提供される有効成分の送達に有用な組成物の製造に有用な方法を本明細書に提供する。これらの組成物において、アルコール（例えば、エチルアルコールなど）の量は、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、または６５％を含むまたはこれらの間の任意の数値以下、例えば２０％〜６０％、２５％〜５５％、３０％〜５５％、３５％〜５５％、４０％〜５５％、４５％〜５５％、または５０％の最終濃度であってよい。これらの組成物において、製剤中の有効成分（ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロキセン）、アセトアミノフェンまたはタンパク質（例えば、インスリン、コラーゲンもしくはエラスチン））の量は、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％、１０．０％、１０．５％、１１．０％、１１．５％または１２％以下またはこれらの間の任意の数値の最終濃度であってよい。これらの組成物において、エトキシル化油（例えば、ＰＥＧ−１６マカダミアグリセリド）の量は、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％以下またはこれらの間の任意の数値、例えば、５％〜２０％、５％〜１５％、６％〜１４％、７％〜１３％、８％〜１２％、９％〜１１％もしくは１０％の最終濃度で存在してよい。いくつかの実施形態において、水は、経皮および／または皮膚用組成物を、その最終体積またはその最終体積に近くするために、下記のさらなる添加剤、例えば芳香剤に適応するためのわずかな誤差内で、例えば、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％もしくは７０％、例えば、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％もしくは４５％または、例えば、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％もしくは４５％加えられる。場合により、１以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を加えてもよく、場合により、芳香剤もしくは着色剤または芳香剤および着色剤を、例えば、全重量または体積の約０．１％から約１％（すなわち、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０％または１．１％まで）で加えてもよく、加えられる水の量と併せて計算して、最終体積を１００％とする。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される方法は前記組成物の製造に有用であり、順に下記のステップ：ある量の上記の有効成分と、上記のアルコールとを混合するステップ、上記のエトキシル化油を加えるステップ、場合によりある量の水を、経皮および／または皮膚用組成物をその最終体積、または実質的にその最終体積にするように加えるステップ、ならびに場合により、１以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を加えるステップ、および／または芳香剤もしくは着色剤または芳香剤および着色剤を加えるステップを含む。
【００９４】
同様に、順に下記のステップ：（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを、このようなアルコールが経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の１％〜７０％、例えば、３０％〜７０％の最終濃度で存在するように混合するステップ；（ｂ）エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２％〜２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ；（ｃ）場合により、ある量の水を、経皮および／または皮膚用組成物をその最終体積にするように加えるステップ；ならびに（ｄ）場合により、１以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体および／または１以上の芳香剤もしくは着色剤を加えるステップを含む、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の製造方法を本明細書において開示する。
【００９５】
同様に、順に下記のステップ：（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを、このようなアルコールが経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の１％〜７０％、例えば、３０％〜７０％の最終濃度で存在するように混合するステップ；（ｂ）エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２％〜２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ；（ｃ）場合により、ある量の水を、経皮および／または皮膚用組成物をその最終体積にするように加えるステップ、および／または１以上の芳香剤もしくは着色剤を、（ａ）および（ｂ）の混合物に加えるステップ；ならびに（ｄ）場合により、１以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体および／または１以上の芳香剤もしくは着色剤を（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の混合物に加えるステップを含む、経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の製造方法を本明細書において開示する。
【００９６】
これらの方法のいくつかの実施形態において、経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２％〜２５％の最終濃度で存在し得るエトキシル化油（例えば、ＰＥＧ−１６マカダミアグリセリドを１０％）の添加は、動的光散乱により測定された最終Ｚ−Ａｖｇ値により示されるように、粒径に実質的な影響を与える。経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２％〜２５％の最終濃度で存在するエトキシル化剤（例えばＰＥＧ−１６マカダミアグリセリドが１０％）が加えられた場合、加えられなかった場合の製剤と比較して、粒径は１００倍以上小さくなり得る。このことは、経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２％〜２５％の最終濃度で存在するエトキシル化油の添加が、最終の粒径または粒子体積に実質的な影響を与えることを示している。
【００９７】
これらの方法のいくつかの実施形態において、成分の添加の順番は、動的光散乱により測定された最終Ｚ−Ａｖｇ値により示されるように、粒径に実質的影響を与える。本明細書の方法に開示された成分の下記の連続的組み合わせにより構成された（順に下記のステップ：（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを、このようなアルコールが経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の１％〜７０％、例えば、３０％〜７０％の最終濃度で存在するように混合するステップ；（ｂ）エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２％〜２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ；（ｃ）ある量の水を、経皮および／または皮膚用組成物をその最終体積にするように加えるステップ；ならびに（ｄ）場合により、１以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体および／または１以上の芳香剤もしくは着色剤または両方を加えるステップを含む経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の製造方法を実行することにより構成された）組成物の粒径は、同じ構成要素を含むが、構成要素の添加が異なる順番で組み立てられた組成物の製剤に関して見られるサイズより実質的に小さい粒径を有する組成物を生み出す。例えば、添加の順番が改変された製剤の粒径は、１００ｎｍを超える粒径をもたらすことがあり、一方、本明細書に示された構成要素の連続添加により作製された組成物は、動的光散乱により測定されたＺ−Ａｖｇ値により示されるように、１００ｎｍ、１００ｎｍ未満、９０ｎｍ未満、８０ｎｍ未満、７０ｎｍ未満、６０ｎｍ未満、４０ｎｍ未満、３０ｎｍ未満または２０ｎｍ未満の粒径をもたらす。
【００９８】
同様に、成分の連続添加の順番が組成物の特性に関係があることを、本明細書において開示する。有効成分の送達に有用な製剤は、本明細書に開示の成分を使用して調製されたが、成分を加える順番が異なっていた。
【００９９】
製剤１において、製剤は、順に下記のステップ：（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを、アルコールが経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の３０〜７０％の最終濃度で存在するように混合するステップ；（ｂ）エトキシル化油のＰＥＧ−１６マカダミアグリセリドを、エトキシル化油が経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２〜２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ、；（ｃ）ある量の水を、経皮および／または皮膚用組成物をその最終体積にするように加えるステップ、ならびに、場合により、最少比率の体積の芳香剤を加えるステップ、ならびに場合により、１以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体および／または１以上の芳香剤もしくは着色剤または両方を加えるステップにより構成された。
【０１００】
製剤１ｃにおいて、製剤は、順に下記のステップ：（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを、アルコールが経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の３０〜７０％の最終濃度で存在するように混合するステップ；（ｂ）ある量の水を、経皮および／または皮膚用組成物をその最終体積にするように加えるステップ、ならびに、場合により、最少比率量の芳香剤を加えるステップ、ならびに場合により、１以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体および／または１以上の芳香剤もしくは着色剤または両方を加えるステップにより構成された。製剤１ｃは製剤１に対する対照であり、ＰＥＧ−１６マカダミアグリセリドを欠いている。
【０１０１】
製剤２において、製剤は、順に下記のステップ：（ａ）ある量の有効成分とある量の水とを混合するステップ；（ｂ）アルコールを、アルコールが経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の３０〜７０％の最終濃度で存在するように加えるステップ；（ｃ）エトキシル化油のＰＥＧ−１６マカダミアグリセリドを、エトキシル化油が経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２〜２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ、ならびに場合より、最少比率の量の芳香剤を加えるステップ、ならびに場合により、１以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体、および／または、１以上の芳香剤もしくは着色剤または両方を加えるステップにより構成された。
【０１０２】
製剤３において、製剤は、順に下記のステップ：（ａ）ある量の水とエトキシル化油のＰＥＧ−１６マカダミアグリセリドとを、エトキシル化油が経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２〜２５％の最終濃度で存在するように混合するステップ；（ｂ）ある量の有効成分を混合するステップ、；（ｃ）場合により、最少比率の量の芳香剤を加えるステップ；ならびに（ｄ）アルコールを、アルコールが経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の３０〜７０％の最終濃度で存在するように加えるステップ、ならびに場合により、１以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体、および／または、１以上の芳香剤もしくは着色剤または両方を加えるステップにより構成された。
【０１０３】
製剤４において、製剤は、順に下記のステップ：（ａ）ある量のアルコールを、アルコールが経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の３０〜７０％の最終濃度で存在するように提供するステップ；（ｂ）エトキシル化油のＰＥＧ−１６マカダミアグリセリドを、エトキシル化油が経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２〜２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）のアルコールに加えるステップ；（ｃ）ある量の水を、経皮および／または皮膚用組成物をその最終体積にするように加えるステップ、ならびに、場合により、最少比率の量の芳香剤を加えるステップ、ならびに場合により、１以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体、および／または、１以上の芳香剤もしくは着色剤または両方を加えるステップにより構成された。
【０１０４】
上記の製剤が、上記のように任意選択でない構成要素の順序で構成される場合、製剤１に関するナノメートルのＺ−ａｖｇ値が、製剤２、３および４より実質的に小さいことが、動的光散乱により観察される。例えば、製剤１の粒子は、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱（ＤＬＳ）により決定した場合、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５もしくは４ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値の粒径を有し、製剤２、３および４の粒子は、１００ｎｍより大きい。いくつかの実施形態において、製剤２、３および４の粒子は、製剤１の粒子の少なくとも２×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、２０×、またはそれより大きい。
【０１０５】
製剤１ｃの粒径は、製剤２、３および４の粒径より実質的に大きい。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、水は、場合により本明細書に開示の組成物から除外される。すなわち、「乾燥」製剤１が、順に下記のステップ：（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを混合するステップ；（ｂ）エトキシル化油のＰＥＧ−１６Ｍａｃを、エトキシル化油が経皮および／または皮膚用組成物の全体積の２〜２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ；（ｃ）ならびに、場合により、最少比率の体積の芳香剤を加えるステップ、ならびに場合により、１以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体および／または１以上の芳香剤もしくは着色剤または両方を加えるステップにより構成可能である。
【０１０７】
同様に、直前の段落に列挙された構成要素を有するが、有効成分、アルコールおよび経皮および／または皮膚用組成物の全体積の２〜２５％の最終濃度で存在するエトキシル化油のＰＥＧ−１６Ｍａｃの添加の順番が、上記の「乾燥」製剤とは変更された「乾燥」製剤は、得られた粒子が、上記の「乾燥」製剤１に関するｎｍのＺ−ａｖｇ値を測定するために動的光散乱により観察された粒子より実質的に大きい。
【０１０８】
本発明を実施形態および例を参照して記載してきたが、さまざまな変更が、本発明の精神から逸脱することなく実施可能であることは理解されるべきである。
【実施例１】
【０１０９】
この実施例において、ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンまたはインスリンを含み、ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンまたはインスリンの粒子の９０％より多くが、体積重量粒径分布計算により決定した場合、１３ナノメートル以下のサイズである経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）を調製する取り組みを提供する。例示的製剤を下記に示すが、別のＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンまたはインスリンを、アスピリンの代わりに用いることによって別の製剤を製造することが可能である（下記を参照されたい）。さらに、上記のように、アルコール、有効成分および／またはエトキシル化油の量は、加える水の量を調節して、アルコール、有効成分および／またはエトキシル化油の量を改変することによってもたらされる重量または体積の増減に適応する限り、本開示に提供された範囲内で改変可能である。
【０１１０】
液体アスピリン２．２％製剤（分量＝１００ｇ、これはおよそ１００ｍＬである）。
【０１１１】
順に下記のステップを実行する：
１．５０ｇの２００プルーフのエチルアルコール（およそ５０％）を提供する。
２．調製の間、撹拌子で連続して混合する。
３．２．２±０．１ｇのＵＳＰグレードのアスピリンをゆっくりと加える。
４．ひとたびアスピリンをアルコールと混合したら、１０ｇ（およそ１０％）の１６のエトキシル化／分子を有するマカダミアナッツ油をゆっくりと加える。
５．ひとたびエマルジョンが形成されたら、３７．７ｍｌの蒸留水または脱イオン水を滴下して加える（およそ３８％）。
６．０．１３ｇのＰｅａｃｅ＆Ｃａｌｍｉｎｇ  Ｏｉｌ（芳香剤）を加える。
７．瓶詰まで撹拌し続ける。
８．場合により、得られた製剤をサイズ排除クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣまたはＦＰＬＣ）により分離し、縮小された粒径（例えば、１３ｎｍ、１２ｎｍ、１１ｎｍ、１０ｎｍ、９ｎｍ、８ｎｍ、７ｎｍ、６ｎｍまたは５ｎｍ以下の粒径）を有する、皮膚および／または経皮用液体中の可溶化されたアスピリンを提示する分画を、非可溶化アスピリン（１３ｎｍ、１２ｎｍ、１１ｎｍ、１０ｎｍ、９ｎｍ、８ｎｍ、７ｎｍ、６ｎｍまたは５ｎｍより大きい粒径を有する）から単離する。
９．場合により、クリーム、リンス、ヒドロゲル、セラム（ｓｅｒｕｍ）、ローション、ゲル、ペーストまたはプディ（ｐｕｄｄｙ）が、適切な量の１以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を加えることによって得ることができる。
【０１１２】
さらなるＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンおよびインスリン製剤を、下記の変更を加え、上記の取り組みを使用して製造した：
【０１１３】
アセトアミノフェン２．２％製剤：２．２％のアセトアミノフェンを２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１１４】
ナプロキセン２．２％製剤：２．２％のナプロキセンを２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１１５】
ケトプロフェン２．２％製剤：２．２％のケトプロフェンを２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１１６】
イブプロフェン２．２％製剤：２．２％のイブプロフェンを２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１１７】
インスリン２．２％製剤：２．２％のインスリンを２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１１８】
２．２％液体アスピリン製剤の試料の粘度を、（周囲室温において）Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｍｏｄｅｌ  ＬＶ粘度計（スピンドル＃６、速度３）を使用して測定した。製剤の粘度は、わずか２０ｃＰである事が見出された。参考までに、水の粘度は、およそ１ｃＰである。２．２％液体アスピリン製剤に関する粘度の値を、Ｔｈｅｒｍａｚｅｎｅ（商標）の試料（１９２，０００ｃＰの粘度を有する）と、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＡＲ１０００を使用して比較した。Ｔｈｅｒｍａｚｅｎｅ（商標）は、Ａｓｃｅｎｄ  Ｋｅｎｄａｌｌ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅにより製造されている、店頭薬（またはＯＴＣ）の局所抗菌薬製品である。Ｔｈｅｒｍａｚｅｎｅ（商標）は、１％のスルファジアジン銀（微粒子化されていると謳われている）を含有する、柔らかい、水分散性クリームとして販売されており、２度および３度のやけどを有する患者において膿創の予防および治療に補助剤として使用される。２．２％液体アスピリン製剤の並外れて低い粘度は、皮膚への適用において、製剤が薄膜のように分散し、有効成分（すなわち、アスピリン）を急速に拡散させるという証拠を提供する。
【０１１９】
別のセットの実験において、水晶板の基板上の蒸留水／脱イオン水の（周囲室温における）接触角を、Ｋｒｕｓｓ  Ｍｏｄｅｌ  ＤＳＡ  １０接触角ゴニオメーターを使用して上記の液体アスピリン２．２％製剤の接触角と比較した（図１Ａおよび１Ｂを参照されたい）。これら条件下の水の接触角は、約１５°であることが見出されたが、上記の液体アスピリン２．２％製剤の接触角は、水晶板をぬらし、あまりに急速にその上に広がり、あまりに薄い膜をもたらしたので、測定できなかった。この結果は拡散実験によっても確認でき、各液体（すなわち、水および上記の液体アスピリン２．２％製剤）の０．０２ｍＬの液滴を、ガラスの注射器を使用して、水平水晶板の上に配置した（図２Ａおよび２Ｂを参照されたい）。液体アスピリンが純水の４×拡散することは、顕微鏡写真から明らかであった。
【０１２０】
したがって、これらの結果は、上記の液体アスピリン２．２％製剤が、（ｉ）製剤の低粘度特性、（ｉｉ）有意に粒径を縮小し（実施例４を参照されたい）、分散を強化する（例えば、アスピリンの溶解性を劇的に増加させる）その能力、ならびに（ｉｉｉ）表面上を効率的（および急速）に濡らし、拡散するその能力のため、ヒトの皮膚への深部透過を促進するという証拠を提供している。
【実施例２】
【０１２１】
さらなるＮＳＡＩＤ経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）は、下記の変更を加え、実施例１に記載の取り組みに従って容易に調製可能である：
【０１２２】
ジクロフェナクナトリウム２．２％製剤：２．２％のジクロフェナクナトリウムを、２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１２３】
ジクロフェナクエポラミン２．２％製剤：２．２％のジクロフェナクエポラミンを、２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１２４】
サリチル酸２．２％製剤：２．２％のサリチル酸を、２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１２５】
インドメタシン２．２％製剤：２．２％のインドメタシンを、２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１２６】
エトドラク２．２％製剤：２．２％のエトドラクを、２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１２７】
ケトロラック２．２％製剤：２．２％のケトロラックを、２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１２８】
メロキシカム２．２％製剤：２．２％のメロキシカムを、２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１２９】
ピロキシカム２．２％製剤：２．２％のピロキシカムを、２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１３０】
ナブメトン２．２％製剤：２．２％のナブメトンを、２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１３１】
より高濃度のＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンまたはインスリン、例えば、４．４％もしくは６．６％またはそれより高濃度の有効成分を含む経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）に関して、加える水の量は、それに応じて減少するが、混合物中の追加の成分は、記載のように同じ量で加えられる。同様に、より高濃度または低濃度のアルコールまたはエトキシル化油を所望すべき場合、体積の差は、先に述べたように、同じ合計体積を維持するように、加える水の量を変更することによって適応可能である。
【実施例３】
【０１３２】
粒径および安定性の比較研究に使用するための、先行技術の皮膚および／または経皮用組成物（液体）を、下記のように調製する：
【０１３３】
液体アスピリン２．２％（先行技術）製剤（分量＝１００ｇ、これはおよそ１００ｍＬである）。
【０１３４】
順に下記のステップを実行する：
１．２．２±０．１ｇのＵＳＰグレードのアスピリンを、３７．７ｍｌ（およそ３８％）の蒸留水または脱イオン水（ｄｅｏｎｉｚｅｄ  ｗａｔｅｒ）に入れる。
２．５０ｇの２００プルーフのエチルアルコール（およそ５０％）を、撹拌子で連続して混合しながら加える。
３．１０ｇ（およそ１０％）の、１６のエトキシル化／分子を有するマカダミアナッツ油を、混合しながらゆっくりと加える。
４．ひとたびエマルジョンが形成されたら、０．１３ｇのＰｅａｃｅ  ＆  Ｃａｌｍｉｎｇ  Ｏｉｌ（芳香剤）を滴下しながら加える。
５．瓶詰まで撹拌し続ける。
６．場合により、クリーム、リンス、ヒドロゲル、セラム（ｓｅｒｕｍ）、ゲル、ローション、ペーストまたはプディ（ｐｕｄｄｙ）が、適切な量の１以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を加えることによって得ることができる。
【０１３５】
さらなる先行技術のＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンおよびインスリン製剤が、下記の変更を加え、上記の取り組みを使用して製造可能である：
【０１３６】
アセトアミノフェン２．２％製剤：２．２％のアセトアミノフェンを、２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１３７】
ナプロキセン２．２％製剤：２．２％のナプロキセンを、２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１３８】
ケトプロフェン２．２％製剤：２．２％のケトプロフェンを、２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１３９】
イブプロフェン２．２％製剤：２．２％のイブプロフェンを、２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１４０】
インスリン２．２％製剤：２．２％のインスリンを、２．２％のアスピリンの代わりに用いる。
【０１４１】
これらの先行技術の製剤を使用して、実施例１および２に提供された本発明の製剤の粒径、安定性および有効性を比較することができる。
【実施例４】
【０１４２】
アスピリン（乾燥粉末）および実施例１に示す皮膚および／または経皮用液体製剤中に希釈されたアスピリンの粒径を比較した。２種の研究を実施して、（ｉ）アスピリンだけを欠いた実施例１の製剤、（送達系対照）、（ｉｉ）アスピリンを含む実施例１の製剤（実験）および（ｉｉｉ）純粋（乾燥）アスピリン（対照）の試料の粒径（および分布）を決定した。この分析により、アスピリンを含有する実施例１の製剤に関する、動的光散乱（ＤＬＳ）測定により決定されたＺ−平均（Ｚ−Ａｖｇ）径が、１２．３ナノメートル（１０-9）であり、アスピリンだけを欠いた実施例１の製剤（送達系対照、これは１５．９ナノメートルと測定された）に関して得られた測定と非常に類似していたことが明らかにされた。対照的に、純粋（乾燥）アスピリンは、平均「粒径」が６７０ミクロン（１０-6）と測定され、これは、実施例１に示された製剤（アスピリンを含有する製剤）中に存在するアスピリンより１０，０００倍大きい。これらの結果は、アスピリンが、エタノール、エトキシル化油および水を含む担体系内に（分子レベルで）可溶化されたという証拠を提供している。
【実施例５】
【０１４３】
実施例１に示した液体アスピリン２．２％製剤を、有効保存期間／安定性に関して分析する。アスピリンは非常に加水分解されやすいので、液体中に置かれた場合のアスピリンの安定性は、アスピリン系液体製剤にとって特に問題である。実施例１の製剤は、アスピリンの安定性にとって好ましい環境を作り出す。製造方法の最後に水を加えるので、アスピリンが組み込まれる乳化粒子の内部から水を排除できる。実施例１に示した方法論はアスピリンの加水分解を軽減し、したがって、製剤の安定性を増加させ、製品の有効保存期間を改善することが企図される。
【実施例６】
【０１４４】
ヒトにおける液体ＮＳＡＩＤの安全性。ＮＳＡＩＤを含む液体製剤の局所投与は、ＮＳＡＩＤの局所経口用量と比較して、必要なＮＳＡＩＤの投薬量が非常に少量である。５人の対象に、２．２％液体アスピリン（実施例１による製剤）の単回の１グラム（およそ１ｍｌ）を与え、対象の血中アスピリン量を、局所適用の１５および３０分後、ならびに１および３時間後に再度（３連に）決定した。これらの条件下で、アスピリンまたはサリチル酸塩は、５人の対象すべての血漿中において検出されず、あったとしても、非常に低い全身曝露を示した。実施例１に示した液体アスピリン２．２％製剤を、ヒト連続パッチテスト（ＨＲＩＰＴ）により皮膚刺激性およびアレルゲン性に関してさらに試験した。刺激性およびアレルゲン性は、別々に、それぞれ５０人のヒト対象に対して６週間にわたって試験した。皮膚刺激性またはアレルギー反応は、５０人の被験ヒト対象のいずれに対しても、試験クールの間に観察されなかった。
【実施例７】
【０１４５】
ヒトにおける液体ＮＳＡＩＤの有効性。臨床研究を実施して、治療有効量のＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェンを対象の皮膚を通して、治療利益を提供するように効率的に送達する、実施例１に示したＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェン製剤の能力を評価する。実施例１に示したＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェン製剤を、変形性関節炎を患う対象に１０日にわたって投与する。試験群は、下記のように分割する：（ｉ）ＮＳＡＩＤまたはアセトアミノフェンを含まない、対照の局所薬剤；（ｉｉ）実施例１に示したＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェン製剤、（ｉｉｉ）実施例３に従って調製されたＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェン製剤（先行技術対照）、ならびに（ｖｉ）経口ＮＳＡＩＤまたはアセトアミノフェン投薬。参加者は、鎮痛および顕著な副作用の量を詳細に述べる毎日の調査に必要事項を書き入れるために質問される。実施例１に示したＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェン製剤が、実施例３に示したＮＳＡＩＤおよび／またはアセトアミノフェン製剤よりも迅速な鎮痛および長期間の疼痛の大幅な軽減を提供することが予想される。
【実施例８】
【０１４６】
この実施例において、実施例１の教示に従って調製された皮膚および／または経皮用液体（「液体アセトアミノフェン」、「液体イブプロフェン」、「液体インスリン」、「液体ケトプロフェン」、および「液体ナプロキセン」）中におけるアセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンおよびインスリンの粒径を、乾燥アセトアミノフェン、乾燥イブプロフェン、乾燥ケトプロフェンおよび乾燥ナプロキセン粉末ならびに蒸留水中のインスリン懸濁液の粒径と比較した。下記により詳細に記載するように、動的光散乱測定に基づき、実施例１に記載の方法に従った製剤化の後で、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンおよびインスリン粒子の９０％より多くが、重量体積粒径分布計算を使用した場合、１３ｎｍ未満のサイズであった。
材料：
【０１４７】
評価される有効成分（未希釈ＡＰＩ）は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インスリン、ケトプロフェン、ナプロキセンであった。
【０１４８】
すべての有効成分は、インスリンを除いて乾燥粉末として供給され、インスリンは、水溶液／水性懸濁液として供給された。実施例１に記載のように調製されたアセトアミノフェン、イブプロフェン、インスリン、ケトプロフェンおよびナプロキセンを含む対応する液体製剤（液体ＡＰＩ）は、ローラーボトル中に供給された。
方法：
試料調製
【０１４９】
未希釈ＡＰＩ：光学顕微鏡／画像分析試験のために、材料を、受け取ったまま使用した。少量のアリコートを、清潔な顕微鏡スライドグラスに載せ、清潔なガラスカバーを上に載せた。
【０１５０】
レーザー回折（ＬＤ）による粒径分析のために、乾燥粉末の少量の試料を、超音波処理によりシクロヘキサン中に分散させ、次いで適切なシグナルレベルに希釈した。
【０１５１】
液体ＡＰＩ：動的光散乱（ＤＬＳ）による粒径分析のために、試料をローラーボトルから取り出し、直接測定した。
器具類
【０１５２】
光学顕微鏡は、４０×対物レンズを取り付けたＺｅｉｓｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｓｔｄ  ２５であった。粒径分析器は、Ｈｏｒｉｂａ  ＬＡ  ９５０（ＬＤ）およびＭａｌｖｅｒｎ  ＮａｎｏＳｉｚｅｒ  ９０Ｚ（ＤＬＳ）であった。ラマン分光計は、Ｈｏｒｉｂａ  ＸｐｌｏＲＡ  Ｒａｍａｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅであった。
結果および考察
試料１：アセトアミノフェン
（Ａ）未希釈ＡＰＩ：
光学顕微鏡検査
【０１５３】
視覚像（図３Ａ）を得、この視覚像から、アセトアミノフェン乾燥粉末材料の粒径分布（ＰＳＤ）が、測定範囲に依存して、ほぼ１または２ミクロン（μｍ）から１００μｍ以上のサイズ範囲という非常に広い推定値であることが明らかにわかる。
レーザー回折による粒径分析
【０１５４】
粒径分布測定の結果を、図３Ｂに示し、表１Ａに要約する。
【表１Ａ】
0006403686.tif 000002
【０１５５】
図３Ｂは、約１μｍから約４００μｍに及ぶ非常に広い不規則分布を示す。ＬＤ法が「球相当径」サイズだけを提供することを前提として、このようにして得られたＰＳＤデータは、顕微鏡検査による推定値と一致している。
（Ｂ）液体ＡＰＩ
動的光散乱による粒径分析
【０１５６】
データを表１Ｂに要約する。
【表１Ｂ】
0006403686.tif 000003
【０１５７】
ＤＬＳ測定において、生の光「強度」データは、粒子直径の６乗により荷重（すなわち、影響および強調）されている。したがって、粒径分布（ＰＳＤ）内の任意の大型の粒子に対して非常に感度が高い。液体アセトアミノフェンに関する強度データは複数のピークを明らかにし、６．５μｍサイズほどの粒子の存在を示している。測定された多分散指数（ＰＤＩ）（分散として考えることができる）は１．００であり、極めて広い粒径分布を示唆しており、これは、表１Ｂのサイズデータと明白に合致している。ＰＤＩ値を大局的にみるために、「狭い」分布は、通常ＰＤＩ＜０．０３を有するものである。しかし、これらのより大きい分画の実際の量は、下記に例示されるように実に非常に小さい。
【０１５８】
医薬用途のためには、投薬量が普通は質量または体積によるので、粒径の結果を「体積重量」サイズで表すことが普通である。ＤＬＳ強度データは、数学的に体積データに変換することができ、そのようにして得られたＰＳＤを図３Ｃに示す。ここで本発明者らは、データを体積重量に変換した場合、これらのより大きい「分画」が消失することを見ることができ、これは、非常にわずかしか存在しないという事実と一致する。実際、体積重量に基づき、＞９９％のアセトアミノフェン粒子が＜１０ｎｍサイズである。生データをさらに数重量に変換した場合、＞８ｎｍの粒子は統計的にカウントできないほど少数である事を見ることができる。
【０１５９】
２つの結論を、ＤＬＳデータの調査から引き出すことができる。第１は、実施例１に示したように調製された液体アセトアミノフェン製剤の「サイズ」が、送達系単独（例えば、エタノール、エトキシル化油および水を含み、有効成分を含まない液体）の試料の先行測定により見出されたサイズと同様なことである。
【０１６０】
元の送達系単独（例えば、エタノール、エトキシル化油および水を含み、有効成分を含まない液体、または本明細書において、「ＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標）」と称される）に関して決定された強度−重量データは、より大きな粒子がごく少量存在することをさらに示した。したがって、ＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標）単独の第２の試料を再評価することが決定された。結果を表１Ｃに要約し、体積−重量ＰＳＤを図３Ｄに示す。
【表１Ｃ】
0006403686.tif 000004
【０１６１】
この場合も同様に、送達系単独（ＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標））の「サイズ」が、実施例１に示したように調製された液体アセトアミノフェン製剤のサイズと一致することが見出された。
【０１６２】
第２の結論は、結果として（バルク乾燥粉末試料におけるサイズ測定と比較して）アセトアミノフェン粉末材料が、ＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標）担体系内で可溶化されていることである。これは、アセトアミノフェンのさらにより効率的な送達をもたらすものである。
【０１６３】
「液体アセトアミノフェン」が、実際にＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標）内で可溶化された医薬品有効成分（またはＡＰＩ）であると考えられる。このことを確認するために、未希釈アセトアミノフェン、ＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標）単独（ＡＰＩは存在しない）および「液体アセトアミノフェン」のラマン分光検査を実施した。図３Ｅに示す３つのスペクトル（赤：未希釈アセトアミノフェン；青：ＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標）だけ；緑：液体ＡＰＩ）の比較により、液体ＡＰＩが可溶化アセトアミノフェンであることが明確に示されている。
試料２：イブプロフェン
（Ａ）未希釈ＡＰＩ：
光学顕微鏡検査
【０１６４】
視覚像（図４Ａ）を得、この視覚像から、乾燥粉末イブプロフェンのＰＳＤが、測定範囲に依存して、ほぼ１０μｍから１００μｍ以上のサイズ範囲という非常に広い推定値であることを見ることができる。
レーザー回折による粒径分析
【０１６５】
粒径分布測定の結果を図４Ｂに示し、表２Ａに要約する。
【表２Ａ】
0006403686.tif 000005
【０１６６】
図４Ｂは、約２μｍから約３００μｍに及ぶ非常に広い不規則分布を示す。ＬＤ法が「球相当径」サイズだけを提供することを前提として、このようにして得られたＰＳＤデータは、上記の顕微鏡検査による推定値と一致している。
（Ｂ）液体ＡＰＩ
動的光散乱による粒径分析
データを表２Ｂに要約する。
【表２Ｂ】
0006403686.tif 000006
【０１６７】
液体イブプロフェンに関する強度データは複数のピークを明らかにし、５．５μｍサイズほどの粒子の存在を示している。測定されたＰＤＩは０．９４であり、極めて広いＰＳＤを示唆しており、これは、表２Ｂのサイズデータと明白に合致している。これらのより大きい分画の実際の量は、体積−重量ＰＳＤ（図４Ｃ）から見ることができるように非常に少量であり、イブプロフェン粒子の９９．５％が＜１０ｎｍサイズである。数−重量に基づき、＞８ｎｍの粒子は統計的にカウントできないほど少数である。
【０１６８】
２つの結論を、ＤＬＳデータの調査から引き出すことができる。第１は、液体イブプロフェンの「サイズ」が、ＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標）単独（ＡＰＩを含まない）の測定により見出されたサイズと同様なことである（図３Ｄ）。第２の結論は、イブプロフェン粉末が、ＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標）担体系内で可溶化されていることである（ラマン分光分析により確認−図４Ｄ）。これは、イブプロフェンのさらにより効率的な送達をもたらすものである。
試料３：インスリン
（Ａ）未希釈ＡＰＩ：
光学顕微鏡検査
【０１６９】
インスリンは溶液／懸濁液として供給されたので、視覚像化は試みなかったが、粒径は、ヒトの眼による検出限界より低い（約１μｍ）と推測された。
動的光散乱による粒径分析
【０１７０】
初回調査の後で、レーザー回折が、このインスリン溶液／懸濁液に関する粒径の測定に最も適切な技術であるとは思われないことが決定された。したがって、ＤＬＳを選択し、分析の結果を図５Ａおよび５Ｂに示し、表３Ａに要約する。
【表３Ａ】
0006403686.tif 000007
【０１７１】
供給されたインスリン溶液／懸濁液に関する強度データは、複数のピークを明らかにし、５μｍサイズほどの粒子の存在を示している。測定された多分散指数（ＰＤＩ）は０．９７であり、極めて広いＰＳＤを示唆しており、これは、表３Ａのサイズデータと明白に合致している。これらのより大きい分画の実際の量は、体積−重量ＰＳＤ（図４Ｃ）から見ることができるように少量であり、インスリン粒子の９９．９％がほぼ６ｎｍサイズである。
【０１７２】
これらの測定されたサイズを考慮して、本発明者らは、供給された「未希釈インスリン」が、いくらかの懸濁された粒子物質を含有する、実質的に溶液（糖分子が３ｎｍの大きさを有する）であると仮定する。インスリンは、かなり水溶性であることが公知なので、懸濁された粒子物質が、インスリン粒子であるとは思われない。
（Ｂ）液体ＡＰＩ
動的光散乱による粒径分析
データを表３Ｂに要約する。
【表３Ｂ】
0006403686.tif 000008
【０１７３】
液体インスリンに関する強度データは複数のピークを明らかにし、５μｍサイズほどの粒子の存在を示している。測定された多分散指数（ＰＤＩ）は０．２６であり、非常に広いＰＳＤを示唆しており、これは、表３Ｂのサイズデータと明白に合致している。これらのより大きい分画の実際の量は、体積−重量ＰＳＤ（図５Ｃ）から見ることができるように少量である。数−重量に基づき、インスリン「粒子」の＞９０％が＜３ｎｍである。
【０１７４】
２つの結論を、ＤＬＳデータの調査から引き出すことができる。第１は、液体インスリンの「サイズ」が、ＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標）単独（ＡＰＩを含まない）の測定により見出されたサイズと同様なことである（図３Ｄ）。未希釈のインスリンは基本的に溶液なので、これは驚くべきことでもない。第２の結論は、インスリンが、ＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標）担体系内でより有効に可溶化されていることであり、これは、インスリンのさらにより効率的な送達をもたらすものである。
【０１７５】
「未希釈インスリン」であってもそこからのシグナルは弱すぎるので、おそらく、インスリンの濃度が非常に低かったので、ラマンスペクトル分析は実施できなかった。にもかかわらず、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンに関する先行する結果からの類推により、「液体インスリン」がＡＰＩを含有することは合理的と思われる。
試料４：ケトプロフェン
（Ａ）未希釈ＡＰＩ：
光学顕微鏡検査
【０１７６】
視覚像（図６Ａ）を得、この視覚像から、乾燥粉末ケトプロフェンのＰＳＤが、ほぼ１０μｍの単一粒子から５０μｍから１００μｍの間の凝集体のサイズ範囲の広い推定値であることを明確に見ることができる。
レーザー回折による粒径分析
【０１７７】
粒径分布測定の結果を図６Ｂに示し、表４Ａに要約する。
【表４Ａ】
0006403686.tif 000009
【０１７８】
図６Ｂは、約１μｍから約２００μｍに及ぶサイズを有する非常に広い分布を示し、大部分は約３０μｍである。ＬＤ法が「球相当径」サイズだけを提供することを前提として、このようにして得られたＰＳＤデータは、上記の顕微鏡検査による推定値と一致している。
（Ｂ）液体ＡＰＩ
動的光散乱による粒径分析
【０１７９】
データを表４Ｂに要約する。
【表４Ｂ】
0006403686.tif 000010
【０１８０】
液体ケトプロフェンに関する強度データは複数のピークを明らかにし、６μｍサイズほどの粒子の存在を示している。測定された多分散指数（ＰＤＩ）は０．７３であり、広いＰＳＤを示唆しており、これは、表４Ｂのサイズデータと明白に合致している。これらのより大きい分画の実際の量は、体積−重量ＰＳＤ（図６Ｃ）から見ることができるように少量である。数−重量に基づき、ケトプロフェン「粒子」の＞９０％が＜６ｎｍである。
【０１８１】
２つの結論を、ＤＬＳデータの調査から引き出すことができる。第１は、液体ケトプロフェンの「サイズ」が、ＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標）単独（ＡＰＩを含まない）の測定により見出されたサイズと同様なことである（図３Ｄ）。第２の結論は、ケトプロフェン粉末が、ＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標）担体系内で可溶化されていることである（ラマン分光分析により確認、図６Ｄ）。これは、ケトプロフェンのさらにより効率的な送達をもたらすものである。
試料５：ナプロキセン
（Ａ）未希釈ＡＰＩ：
光学顕微鏡検査
【０１８２】
視覚像（図７Ａ）を得、この視覚像から、乾燥粉末ナプロキセンのＰＳＤが広いことを明確に見ることができる。わずか数ミクロンの多数の単一粒子および１００μｍほどの凝集体が存在する。
レーザー回折による粒径分析
【０１８３】
粒径分布測定の結果を図７Ｂに示し、表５Ａに要約する。
【表５Ａ】
0006403686.tif 000011
【０１８４】
図７Ｂは、約２μｍから２００μｍ以上に及ぶ非常に広い対称的分布を示し、大部分はほぼ２０μｍである。ＬＤ法が「球相当径」サイズだけを提供することを前提として、このようにして得られたＰＳＤデータは、上記の顕微鏡検査による推定値と一致している。
（Ｂ）液体ＡＰＩ
動的光散乱による粒径分析
【０１８５】
データを表５Ｂに要約する。
【表５Ｂ】
0006403686.tif 000012
【０１８６】
液体ナプロキセンに関する強度データは複数のピークを明らかにし、６００ｎｍサイズほどの粒子の存在を示している。測定された多分散指数（ＰＤＩ）は０．５０であり、広いＰＳＤを示唆しており（しかし、すべての液体ＡＰＩ系の中で最も狭い）、これは、表５Ｂのサイズデータと明白に合致している。これらの大きい分画の実際の量は、体積−重量ＰＳＤ（図６Ｃ）から見ることができるように非常に少量である。数−重量に基づき、粒子の９９．９％が＜１２ｎｍである。
【０１８７】
２つの結論を、ＤＬＳデータの調査から引き出すことができる。第１は、液体ナプロキセンの「サイズ」が、ＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標）単独（ＡＰＩを含まない）の測定により見出されたサイズと同様なことである（図３Ｄ）。第２の結論は、ナプロキセン粉末が、ＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標）担体系内で十分可溶化されていることである（ラマン分光分析により確認、図７Ｄ）。これは、ナプロキセンのさらにより効率的な送達を明らかにもたらすものである。
【０１８８】
上記のように、研究された液体ＡＰＩ系に関するＤＬＳ粒径測定は、先行するバッチおよびさらにＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標）担体系単独の現在のバッチの両方から得られたデータと非常に類似していた。すべての事例において、問題のＡＰＩは、ＤｅｒｍＸ（登録商標）Ｍｅｇａｓｐｈｅｒｅｓ（商標）担体系内で可溶化された。これは、各ＡＰＩのさらにより効率的な送達をもたらすものである。
【実施例９】
【０１８９】
１セットの実験において、実施例１および２の教示に従って調製された経皮および／または皮膚用液体製剤を、実施例３の教示に従って調製された先行技術の液体製剤ならびに実施例４、５および８に詳細に記載した粒径および安定性評価と比較する。これらの実験において、実施例１および２に示した教示に従って調製された経皮および／または皮膚用液体製剤は、有効成分の粒子の９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％以上を、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、１３ｎｍ、１２ｎｍ、１１ｎｍ、１０ｎｍ、９ｎｍ、８ｎｍ、７ｎｍ、６ｎｍもしくは５ｎｍ以下の粒径で有することが見出されている。実施例１および２に示した教示に従って調製された経皮および／または皮膚用液体製剤は、例えば、４０℃／７５％相対湿度に９０日、次いで２５℃において３０日曝露後、有効成分のＨＰＬＣ分析により決定した場合、分解および加水分解に対する長期安定性をさらに有する。
【０１９０】
対照的に、実施例３に示した教示に従って調製された液体製剤は、有効成分の粒子の９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％未満を、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、１３ｎｍ、１２ｎｍ、１１ｎｍ、１０ｎｍ、９ｎｍ、８ｎｍ、７ｎｍ、６ｎｍもしくは５ｎｍ以下の粒径で有することが企図される。実施例３に示した教示に従って調製された液体製剤は、４０℃／相対湿度７５％に９０日、次いで２５℃において３０日曝露後、有効成分のＨＰＬＣ分析により決定した場合、実施例１および２に示した教示に従って調製された経皮および／または皮膚用液体製剤より、分解および加水分解に対して安定性が低いことがさらに予想される。したがって、これらの実験は、経皮および／または皮膚用液体の製造の間に、有効成分と水との接触を減らすことが、有効成分の粒径を縮小し、液体中の粒子の集団のサイズの均一性を改善し、液体中の有効成分の安定性を改善することを実証している。
【実施例１０】
【０１９１】
ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、および／またはケトプロフェン）、アセトアミノフェン、および／またはインスリンを含有するさらなる経皮および／または皮膚用液体製剤は、実施例１および２に示した手順に従って作り出されるが、製剤中に使用されるエトキシル化油（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２のエトキシル化／分子を有するマカダミアナッツ油）の量は、変動する。これらの実験に関して作製される経皮および／または皮膚用液体製剤は、例えば、全体積または重量の３．０％、４．０％、５．０％、６．０％、７．０％、８．０％、９．０％、１０．０％、１１．０％、１２．０％、１３．０％、１４．０％、１５．０％、１６．０％、１７．０％、１８．０％、１９．０％、２０．０％、２１．０％、２２．２％、２３．０％、２４．０％または２５．０％のこのようなエトキシル化油を有することができる。製剤に加えられる水の量は、したがって、調製物中のエトキシル化油の量の増減に適応するように変動するものである。これらの経皮および／または皮膚用液体製剤は、次いで、実施例４、５および８に詳細に記載した、粒径および安定性試験において評価される。
【０１９２】
調製物中のエトキシル化油を、経皮および／または皮膚用液体の全体積または重量の１０．０％、１１．０％、１２．０％、１３．０％、１４．０％、１５．０％、１６．０％、１７．０％、１８．０％、１９．０％もしくは２０．０％の量で有する経皮および／または皮膚用液体製剤は、有効成分の粒子の９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％以上を、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、１３ｎｍ、１２ｎｍ、１１ｎｍ、１０ｎｍ、９ｎｍ、８ｎｍ、７ｎｍ、６ｎｍもしくは５ｎｍ以下の粒径で有することが見出される。これらの経皮および／または皮膚用液体製剤は、４０℃／相対湿度７５％において９０日、次いで２５℃において３０日曝露後、有効成分のＨＰＬＣ分析により決定した場合、分解および加水分解に対して長期安定性を例えばさらに有する。
【０１９３】
対照的に、調製物中のエトキシル化油を、経皮および／または皮膚用液体の全体積または重量の７．０％、８．０％、９．０％または２１．０％、２２．０％、２３．０％、２４．０％もしくは２５．０％の量で有する経皮および／または皮膚用液体製剤は、有効成分の粒子の９０％、９１、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％未満を、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱により決定した場合、１３ｎｍ、１２ｎｍ、１１ｎｍ、１０ｎｍ、９ｎｍ、８ｎｍ、７ｎｍ、６ｎｍもしくは５ｎｍ以下の粒径で有することが予想される。調製物中のエトキシル化油を、経皮および／または皮膚用液体の全体積または重量の３．０％、４．０％、５．０％、６．０％、７．０％、８．０％、９．０％または２１．０％、２２．２％、２３．０％、２４．０％もしくは２５．０％の量で有する経皮および／または皮膚用液体製剤は、４０℃／相対湿度７５％において９０日曝露後、有効成分のＨＰＬＣ分析により決定した場合、調製物中のエトキシル化油を、経皮および／または皮膚用液体の全体積または重量の１０．０％、１１．０％、１２．０％、１３．０％、１４．０％、１５．０％、１６．０％、１７．０％、１８．０％、１９．０％もしくは２０．０％の量で有する経皮および／または皮膚用液体製剤より安定性が低く、分解および加水分解を受けやすいこともまた予想される。したがって、これらの実験は、実施例１および２に記載のように調製された経皮および／または皮膚用液体中のエトキシル化油の量が１０．０％、１１．０％、１２．０％、１３．０％、１４．０％、１５．０％、１６．０％、１７．０％、１８．０％、１９．０％もしくは２０．０％である場合、エトキシル化油の量が、経皮および／または皮膚用液体の全体積または重量の７．０％、８．０％、９．０％または２１．０％、２２．０％、２３．０％、２４．０％もしくは２５．０％である、実施例１および２の方法に従って調製された経皮および／または皮膚用液体と比較して、有効成分の粒径の縮小が起こり、経皮および／または皮膚用液体中の粒子の集団のサイズの均一性が改善され、液体中の有効成分の安定性が改善されることを実証している。
【実施例１１】
【０１９４】
ラットにおける液体インスリンの有効性。正常なラット（これらの背面部分を剃毛）に、キシラジンおよびケタミンの混合物で麻酔をかけ、これらの血糖レベルを評価する。麻酔に応じて起こるｄ−グルコースの上昇レベルは、局所送達インスリンの有効性を測定するための最適なモデル系を提供する。この動物モデルは、糖尿病の動物およびヒトに見られる高血糖状態を模倣する。麻酔をかけたラットは、３種の群：（ｉ）実施例１の教示に従って調製された液体インスリン製剤により治療されたラット、（ｉｉ）インスリンを欠いた対照製剤（インスリンを含まないＤｅｒｍＸ（登録商標）送達系）を与えられたラット、ならびに（ｉｉｉ）実施例３の教示に従って調製された液体インスリン製剤（先行技術の製剤）により治療されたラットに分割される。
【０１９５】
各群に、同じ局所「用量」を与え、動物において検出された血糖レベルの変化は、インスリンの経皮吸収の効果（すなわち、全身循環に吸収されたインスリンの量）を反映している。実施例１の教示にしたがって調製された液体インスリン製剤を提供されたラットは、インスリンを欠いた対照製剤（インスリンを含まないＤｅｒｍＸ（登録商標）送達系）を与えられたラット、および実施例３の教示に従って調製された液体インスリン製剤（先行技術の製剤）により治療されたラットより、ラットの体内で検出されたインスリンの量が多く、血糖レベルの大きな降下を体験することが予想される。
【実施例１２】
【０１９６】
成分の連続添加の妥当性。有効成分の送達に有用な調製物を、下記のように調製した。製剤１、２、３および４は、アルコール（５０％）、アスピリン（２．２％）、ＰＥＧ−１６マカダミアグリセリド（１０％）、水（３７．６７％）および芳香剤（０．１３％）で、合計１００％を含んだ。製剤１Ｃは、アルコール（５０％）、アスピリン（２．２％）、ＰＥＧ−１６マカダミアグリセリド（０％）、水（４７．６７％）および芳香剤（０．１３％）で、合計１００％を含み、ＰＥＧ−１６マカダミアグリセリドを含まなかった。製剤１、２、３および４は、同じ構成要素を含むが、各構成要素を加え、製剤を組み立てる順番が異なる。
【０１９７】
製剤１において、調製物は順に下記のステップ：（ａ）ある量の有効成分（アスピリン、最終製剤の２．２％）とアルコールとを、アルコールが、経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の３０〜７０％（本実施例において５０％）の最終濃度で存在するように混合するステップ、（ｂ）エトキシル化油のＰＥＧ−１６マカダミアグリセリドを、エトキシル化油が経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２〜２５％（本実施例において１０％）の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ、（ｃ）ある量の水（３７．６７％）を、経皮および／または皮膚用組成物をその最終体積にするように、（ａ）および（ｂ）の混合物に加えるステップ、ならびに（ｄ）最少比率の体積（０．１３％）の芳香剤を、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の混合物に加えるステップにより構成された。
【０１９８】
製剤１ｃにおいて、製剤は、順に下記のステップ：（ａ）ある量の有効成分（アスピリン、最終製剤の２．２％）とアルコールとを、アルコールが、経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の３０〜７０％の最終濃度（本実施例において５０％）で存在するように混合するステップ、（ｂ）ある量の水（本実施例において４７．６７％）を、経皮および／または皮膚用組成物をその最終体積にするように加えるステップ、ならびに最少比率の量（０．１３％）の芳香剤を加えるステップにより構成された。製剤１ｃはＰＥＧ−１６マカダミアグリセリドを欠いている。
【０１９９】
製剤２において、製剤は、順に下記のステップ：（ａ）ある量の有効成分（アスピリン、最終製剤の２．２％）とある量の水（３７．６７％）とを混合するステップ、（ｂ）アルコールを、アルコールが、経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の３０〜５０％（本実施例において５０％）の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ、（ｃ）エトキシル化油のＰＥＧ−１６マカダミアグリセリドを、エトキシル化油が経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２〜２５％（本実施例において１０％）の最終濃度で存在するように、（ａ）および（ｂ）の混合物に加えるステップ、ならびに最少比率の量（０．１３％）の芳香剤を加えるステップにより構成された。
【０２００】
製剤３において、製剤は、順に下記のステップ：（ａ）ある量の水（３７．６７％）とエトキシル化油のＰＥＧ−１６マカダミアグリセリドを、エトキシル化油が経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２〜２５％（本実施例において１０％）の最終濃度で存在するように混合するステップ、（ｂ）ある量の有効成分（アスピリン、最終製剤の２．２％）を（ａ）の混合物に混合するステップ、（ｃ）最少比率の量（０．１３％）の芳香剤を、（ａ）および（ｂ）の混合物に加えるステップ、ならびに（ｄ）アルコールを、アルコールが、経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の３０〜７０％の最終濃度（本実施例において５０％）で存在するように、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の混合物に加えるステップにより構成された。
【０２０１】
製剤４において、製剤は、順に下記のステップ：（ａ）ある量のアルコールを、アルコールが、経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の３０〜７０％の最終濃度（本実施例において５０％）で存在するように提供するステップ、（ｂ）エトキシル化油のＰＥＧ−１６マカダミアグリセリドを、エトキシル化油が経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２〜２５％（本実施例において１０％）の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ、（ｃ）ある量の水（３９．８７％）を、経皮および／または皮膚用組成物をその最終体積にするように、（ａ）および（ｂ）の混合物に加えるステップ、ならびに（ｄ）最少比率の量（０．１３％）の芳香剤を（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の混合物に加えるステップにより構成された。製剤４はアスピリンを欠いている。
【０２０２】
各製剤は、上記の順番で連続製剤化ステップを使用して構成された。これらの製剤の画像は、光学顕微鏡により倍率１００×で撮影され、図８Ａ−８Ｆに提示する。粒径分布は、動的光散乱により各製剤の試料に関して決定し、ナノメートル（ｎｍ）のＺ−ａｖｇを決定した。同様の測定を、乾燥アスピリンに対しても行った。
【０２０３】
結果を、下記の表６に提示する。
【表６】
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【０２０４】
Ｚ−Ａｖｇ（ｎｍ）は、動的光散乱結果の産物であり、各粒径の粒子の強度重量調和平均サイズを表す。
【０２０５】
表６に示すように、経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２〜２５％の最終濃度で存在するエトキシル化油の添加（本実施例において１０％のＰＥＧ−１６マカダミアグリセリド）は、動的光散乱により測定された最終Ｚ−Ａｖｇ値により示される粒径に実質的な影響を与える。製剤１ｃに関する粒径は、製剤１の粒径より１００倍以上大きく、製剤２、３および４の粒径より６から１８倍大きかった。これは、経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２〜２５％の最終濃度で存在するエトキシル化油の添加が、最終の粒子のサイズまたは体積に実質的な影響を与えることを示した。
【０２０６】
さらに上記のように、この実施例は、成分の添加の順番が、動的光散乱により測定された最終Ｚ−Ａｖｇ値により示される粒径に実質的な影響を与えるという証拠を提供する。
。製剤１（順に下記のステップ：（ａ）ある量の有効成分とアルコールとを、アルコールが経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の１％〜７０％（またはより例示的には３０％〜７０％、３０％〜６０％または４０％〜６０％または４５％〜５５％または５０％）の最終濃度で存在するように混合するステップ、（ｂ）エトキシル化油を、エトキシル化油が経皮および／または皮膚用組成物の全重量または全体積の２％〜２５％の最終濃度で存在するように、（ａ）の混合物に加えるステップ、（ｃ）場合により、ある量の水を、経皮および／または皮膚用組成物をそれらの最終体積にするように、混合物（ａ）および（ｂ）に加えるステップ、ならびに（ｄ）場合により、芳香剤および／または１以上の増粘剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４）およびヒドロキシエチルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体を、混合物（ａ）、（ｂ）および（ｃ）に加えるステップを含む経皮および／または皮膚用組成物（例えば、液体）の製造方法を実行することにより構成される）に関する粒径は、同じ構成要素を含むが、構成要素の添加が異なる順番で組み立てられた製剤２、３および４に関する粒径より実質的に小さかった。製剤２、３および４に関する粒径は、動的光散乱により測定された最終Ｚ−Ａｖｇ値により示されるサイズにおいて、製剤１に関する粒径より、それぞれ、７倍、２０倍および７倍より大きかった。アッセイされた製剤の中で、製剤１だけが、各粒径の粒子のＺ−ａｖｇ、強度重量調和平均サイズにより測定された場合、１００ｎｍ以下のサイズを有する粒子を生成した。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
0006403686.tif 000031
【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
0006403686.tif 000037
【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図８Ｆ】
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【図８Ｇ】
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