(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ） 
【化１】
0006317360.tif 000123
式中、 
Ｒ１が、ＬＡ、Ｈａｌであり、 
Ｒ２が、Ｈであり、 
Ｒ３が、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）であり、 
あるいは 
Ｒ２、Ｒ３が、それらが付着したＣ原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、１つまたは２つのオキソ基によって置換されている、５または６員環の脂肪族複素環を形成し、当該複素環が、ＬＡによってさらに単置換されていてもよく、かつ当該複素環が、フェニル基との縮合環系を形成してもよく、 
Ｒ４、Ｒ５が、それらが付着した原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、任意に独立してオキソ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＨＯ（ＬＡ）−によって単置換、二置換もしくは三置換されている、５または６員環の複素環を形成し、 
Ｒ６が、ＨまたはＯＨであり、 
ＬＡが、１、２、３、４または５個の炭素原子を有し、飽和または部分的に不飽和であってもよく、ここで１、２または３個のＨ原子がＨａｌによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルであり、Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、 
で表される化合物、 
またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩。 
【請求項２】
より詳細に指定していない残基が、式（Ｉ）に対して示した意味を有するが、ここで 
式（I）において 
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着しているピペリジン環と一緒に、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン）−８−イル、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン）−８−イル、（１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン）−８−イル、（１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）−８−イル、（１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン）−９−イル、（４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イルを形成し、 
Ｒ６は、Ｈであるか、 
式（I）において、 
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着しているＣ原子と一緒に１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−３−イルまたはアザ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−３−イルを形成し、 
Ｒ６は、Ｈであるか、 
式（I）において、 
Ｒ４は、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、 
その各々は、非置換であるか、またはＬＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＨＯ（ＬＡ）−もしくはＮＨ２（ＬＡ）−によって単置換されていてもよく、 
Ｒ５は、Ｈであるか、 
式（I）において、 
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着したフェニル環と一緒に、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、
【化２】
0006317360.tif 000124
１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルを形成し、 
その各々は、非置換であるか、またはＬＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＨＯ（ＬＡ）−もしくはＮＨ２（ＬＡ）−によって置換されていてもよいか、 
式（I）において、 
Ｒ１は、ＨａｌまたはＣ（Ｈａｌ）３であるか、 
式（I）において、 
Ｒ４は、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、 
Ｒ５は、Ｈであるか、 
式（I）において、 
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着したフェニル環と一緒に、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル、（３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン）−５−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、
【化３】
0006317360.tif 000125
２−エチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルを形成するか、 
式（I）において、 
Ｒ１は、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であるか、 
式（I）において、 
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン）−８−イル、（１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン）−８−イル、（１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）−８−イルを形成し、 
Ｒ６は、Ｈであるか、 
式（I）において、 
Ｒ１は、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり、 
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン）−８−イル、（１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン）−８−イル、（１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）−８−イルを形成し、 
Ｒ６は、Ｈであるか、 
式（I）において、 
Ｒ２は、Ｈであり、 
Ｒ３は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２であり、 
Ｒ６は、Ｈであるか、または 
式（I）において、 
Ｒ２は、Ｈであり、 
Ｒ３は、ＣＮであり、 
Ｒ６は、ＯＨである、 
化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩。 
【請求項３】
化合物が以下のものからなる群： 
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−フェニル−ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、 
８−［２−アミノ−５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−クロロ−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
【化４】
0006317360.tif 000126
８−［２−アミノ−５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−クロロ−ピリジン−４−イル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、 
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、 
６−（６−アミノ−５−クロロ−４−（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、 
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、 
１’−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、 
８−［２−アミノ−５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−クロロ−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、 
６−［６−アミノ−５−クロロ−４−（１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
６−［６−アミノ−５−クロロ−４−（１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、 
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、 
１−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、 
８−｛２−アミノ−５−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−クロロ−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、 
１−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、 
１’−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、 
５−［６−アミノ−５−クロロ−４−（１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、 
８−［２−アミノ−５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−クロロ−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、 
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、 
８−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
９−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン、 
８−｛２−アミノ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、 
【化５】
0006317360.tif 000127
８−｛２−アミノ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
８−［２−アミノ−５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
９−（２−アミノ−３−クロロ−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン、 
【化６】
0006317360.tif 000128
２’−アミノ−５’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド、 
２’−アミノ−５’−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド、 
８−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、 
８−｛２−アミノ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、 
【化７】
0006317360.tif 000129
８−｛２−アミノ−５−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、 
【化８】
0006317360.tif 000130
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−｛４−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
【化９】
0006317360.tif 000131
【化１０】
0006317360.tif 000132
８−［２−アミノ−５−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
８−［２−アミノ−５−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
【化１１】
0006317360.tif 000133
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、 
ｒａｃ（３Ｒ，４Ｒ）−２’−アミノ−３’−クロロ−３−ヒドロキシ−５’−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル、 
【化１２】
0006317360.tif 000134
８−｛２−アミノ−３−フルオロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、 
８−［２−アミノ−３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
【化１３】
0006317360.tif 000135
【化１４】
0006317360.tif 000136
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、 
から選択される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩。 
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む、医薬組成物。 
【請求項５】
過剰増殖、炎症性または変性疾患の処置剤であって、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩を含む前記処置剤。 
【請求項６】
過剰増殖疾患が癌である、請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩を含む処置剤。 
【請求項７】
癌が脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎臓部、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、カポジ肉腫からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩を含む処置剤。 
【請求項８】
炎症性疾患が多発性硬化症、関節リウマチ、全身性ループスまたは炎症性腸疾患から選択される、請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩を含む処置剤。 
【請求項９】
変成疾患が骨関節炎またはアルツハイマー病から選択される、請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩を含む処置剤。 
【請求項１０】
ａ）  有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体、あるいは前記の各々の薬学的に許容し得る塩、ならびに 
ｂ）  有効量のさらなる医薬活性成分 
の個別のパックからなる、セット（キット）。 
【請求項１１】
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（Ｖ） 
【化１５】
0006317360.tif 000137
で表される化合物を、式（ＩＶ） 
【化１６】
0006317360.tif 000138
で表される化合物と反応させて、 
式（ＩＩＩ） 
【化１７】
0006317360.tif 000139
で表される化合物を得、 
それを次に、式（ＩＩ） 
【化１８】
0006317360.tif 000140
式中 
ＬＧ１、ＬＧ２は、独立してＨａｌであり、 
Ｘは、Ｈまたはアミン保護基であり、 
Ｙは、ボロン酸またはボロンエステルである、 
で表される化合物とさらに反応させて、 
式（Ｉ）で表される化合物を得る、 
前記方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、哺乳動物における過剰増殖疾患、例えば癌、ならびに炎症性疾患または変性疾患の処置において有用である、一連の新規な置換２−アミノピリジン化合物に関する。また、かかる化合物の、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖疾患、炎症性疾患または変性疾患の処置における使用、およびかかる化合物を含む医薬組成物も、本発明に包含される。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の概要
Ｗｎｔタンパク質は、種のあいだで高度に保存されるシステインリッチな分泌リガンドの大ファミリーを含む。現在、３つの異なる経路が、Ｗｎｔシグナル伝達によって活性化されると考えられる：標準Ｗｎｔ／β−カテニンカスケード、非標準平面状細胞極性経路、およびＷｎｔ／Ｃａ２＋経路。これらの３つの中で、標準経路が最も理解され、最も高い癌関連性を有する。したがって、本プロジェクトは、標準Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達に注目している。
【０００３】
標準経路において、β−カテニンは、Ｗｎｔシグナル伝達の重要なメディエーターである。Ｗｎｔリガンドの非存在下で、Ａｘｉｎ、大腸腺腫症（ＡＰＣ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）およびカゼインキナーゼ１（ＣＫ１）を含むタンパク質複合体は、β−カテニンをリン酸化するにあたって機能し、それによってそれをユビキチン化による破壊およびプロテアソームによる分解のためにマークする。７種の膜貫通Ｆｒｉｚｚｌｅｄ（Ｆｚ）ファミリーのメンバーから構成される受容体複合体に結合するＷｎｔに続いて、セルペンチン受容体および低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質５／６（ＬＲＰ５／６）、Disheveled（Ｄｓｈ）およびＡｘｉｎは、細胞膜にリクルートされる。
【０００４】
その後、Ａｘｉｎ−ＡＰＣ−ＧＳＫ３β複合体は阻害され、リン酸化されていないβ−カテニンは細胞質中に蓄積し、次に核中に移行し、ここでそれはＤＮＡ結合Ｔ細胞因子／リンパ系エンハンサー因子（ＴＣＦ／ＬＥＦ）ファミリーのメンバーと組み合わせて、標的遺伝子の発現を調節する。細胞成長、遊走および生存に関与する標準Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達の多くの様々な標的遺伝子が、記載されている（例えばｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、ＶＥＧＦ、サバイビン）(Logan & Nusse,  Annu Rev Cell Dev Biol. 2004;20:781-810)。
【０００５】
Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達カスケードは、しばしば種々の腫瘍タイプにおいて過剰活性化され、経路の数種のタンパク質は、癌遺伝子または腫瘍抑制因子として作用する(Giles et al., Biochim Biophys Acta. 2003 Jun 5;1653(1):1-24, van Es et al., Curr Opin Genet Dev. 2003 Feb;13(1):28-33)。
【０００６】
最も顕著にも、腫瘍抑制因子ＡＰＣは、すべての結腸癌の６０％近くにおいて変異する。さらに、多くの結腸癌が、リン酸化されることができず、したがって安定化される変異β−カテニンを発現する。さらに、腫瘍抑制因子Ａｘｉｎの機能変異の喪失は、肝細胞癌、肺癌および結腸癌において検出された。
【０００７】
したがって、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達での干渉は、癌の処置のための考えられる方略である（Dihlmann & von Knebel Doeberitz, Int. J. Cancer: 113, 515-524 (2005)、Luu et al., Curr Cancer Drug Targets. 2004 Dec;4(8):653-71中で調査された）。
【０００８】
WO 2010/041054には、Ｗｎｔ経路に対して作用する一連の化合物が開示されている。
しかしながら、この経路を対象とする療法は、未だ商業化されておらず、重大な満たされていない医学的必要性が未だに存在し、したがってさらなる有望なＷｎｔ経路阻害剤を同定し、開発しなければならない。
【０００９】
例えば、WO 2010/041054の７３頁に開示されている化合物「Ｅ６０」は、有望な阻害活性を示す（９３頁の表Ａを参照）一方、同時に高いヒト肝臓ミクロソーム固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を有する。これは、低いＣＬｉｎｔを有する化合物と比較して、より高くかつ／またはより頻繁な投薬を生じさせるため、薬学的活性成分にとっては好ましくない特性である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の説明
したがって、本発明の目的は、活性ならびに可溶性、代謝クリアランスおよび生物学的利用能特性の両方に関する優れた薬理学的特性を有する、炎症性疾患または過剰増殖疾患、例えば哺乳動物における癌の処置に有用な、新規なＷｎｔ経路阻害剤を提供することにある。
【００１１】
その結果、本発明は、Ｗｎｔ経路阻害剤であり、特に本明細書中で述べた疾患の処置において、医薬として有用である、新規の置換２−アミノピリジン化合物またはそれらの立体異性体もしくは互変異性体、または薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１２】
化合物は、式（Ｉ）によって定義される：
【化１】
0006317360.tif 000002
式中：
Ｒ１は、Ｈ、ＬＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｓ（ＬＡ）、ＣＡであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、ＬＡ、ＮＨ（ＬＡ）、Ｈａｌ、Ｘ−Ｃｙｃであり、
Ｒ３は、ＬＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）であり、
あるいは
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したＣ原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、１つまたは２つのオキソ基によって置換されている、５または６員環の脂肪族複素環を形成し、当該複素環は、さらにＬＡによって単置換されていてもよく、かつ当該複素環は、フェニルまたはピリジル基との縮合環系を形成してもよく、
【００１３】
Ｒ４は、Ｈ、ＬＡ、ＣＯＮＨ（ＬＡ）またはＸ−Ｃｙｃであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆであり、
あるいは
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着した原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、任意に独立してオキソ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＨＯ（ＬＡ）−によって単置換、二置換もしくは三置換されているか、または任意にＣＡによって単置換されている、５または６員環の複素環を形成し、
【００１４】
Ｒ６は、Ｈ、ＬＡ、ＯＨまたはＦであり、
Ｃｙｃは、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、オキソ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＨＯ（ＬＡ）−によって単置換もしくは二置換されているか、またはＣＡによって単置換されていてもよい、５または６員環の単環式、脂肪族または芳香族の単素環または複素環であり、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−、−ＮＨ−、−Ｏ−または結合であり、
【００１５】
ＬＡは、１、２、３、４または５個の炭素原子を有し、飽和または部分的に不飽和であってもよく、ここで１、２または３個のＨ原子がＨａｌによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルであり、かつ／あるいは
１つのＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−ＳＯ２−によって置き換えられていてもよく、かつ／あるいは
１つのＣＨ基は、Ｎによって置き換えられていてもよく、
ＣＡは、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、または
３、４、５もしくは６個の環の炭素原子および１もしくは２個の環でない炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、当該シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルにおいて、１つのＣＨ２基は、−Ｏ−によって置き換えられていてもよく、または１つのＣＨ基は、Ｎによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００１６】
一般的に、１回よりも多く出現するすべての残基は、同一であっても異なっていてもよく、つまり互いに独立している。本明細書中で、残基およびパラメーターは、他に明確に示さない限り式（Ｉ）に対して示した意味を有する。
したがって、本発明は特に、前記残基の少なくとも１つが以下に示す好ましい意味の１つを有する式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１７】
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を示す。
「ＬＡ」は、例えばメチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、メトキシエチル、ジメチルアミノメチル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、イソプロペニル、エテニル、エチニルまたはプロパ−１−イニルを示す。
「ＣＡ」は、例えばシクロプロピル、（シクロプロピル）メチル、シクロブチル、（シクロペンチル）エチル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン−１−イル−エチル、ピペリジニルまたはオキセタニルを示す。
【００１８】
「Ｃｙｃ」は、例えばフェニル、オキサゾリジン−２−、３−、４−または５−イル、イソキサゾリジン−２−、３−、４−または５−イル、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−、１−、５−または６−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジン−２−または３−イル、ピリダジン−３−または４−イル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリルを示す。
【００１９】
好ましい態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の副次式１〜１３に適合し、ここで
副次式１において
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着しているピペリジン環と一緒に、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン）−８−イル、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン）−８−イル、（１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン）−８−イル、（１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）−８−イル、（１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン）−９−イル、（４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イルを形成し、
Ｒ６は、Ｈであり、
【００２０】
副次式２において、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着しているＣ原子と一緒に１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−３−イルまたはアザ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−３−イルを形成し、
Ｒ６は、Ｈであり、
【００２１】
副次式３において、
Ｒ４は、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
その各々は、非置換であるか、またはＬＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＨＯ（ＬＡ）−もしくはＮＨ２（ＬＡ）−によって単置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈであり、
【００２２】
副次式４において、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着したフェニル環と一緒に、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル、１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルを形成し、
その各々は、非置換であるか、またはＬＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＨＯ（ＬＡ）−もしくはＮＨ２（ＬＡ）−によって置換されていてもよく、
【００２３】
副次式６において、
Ｒ１は、ＨａｌまたはＣ（Ｈａｌ）３であり、
副次式７において、
Ｒ４は、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
【００２４】
副次式８において、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着したフェニル環と一緒に、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル、（３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン）−５−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル、１−エチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル、２−エチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルを形成し、
【００２５】
副次式９において、
Ｒ１は、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり、
副次式１０において、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン）−８−イル、（１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン）−８−イル、（１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）−８−イルを形成し、
Ｒ６は、Ｈであり、
【００２６】
副次式１１において、
Ｒ１は、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン）−８−イル、（１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン）−８−イル、（１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）−８−イルを形成し、
Ｒ６は、Ｈであり、
【００２７】
副次式１２において、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２であり、
Ｒ６は、Ｈであり、
副次式１３において、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、ＣＮであり、
Ｒ６は、ＯＨであり、
ならびに、残りの残基は、式（Ｉ）に対して示した意味を有する。
【００２８】
式（Ｉ）で表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラリティーの中心を有し得る。それらは、したがって様々な鏡像異性体形態において存在し、ラセミ体または光学的に活性な形態にあり得る。本発明は、したがってまたこれらの化合物の光学的に活性な形態、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、まとめて：立体異性体に関する。
【００２９】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、鏡像異性体化合物に、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって分離するか、またはさらに合成においてそれ自体で使用することができる。
【００３０】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、光学的に活性な分割剤との反応によって混合物から生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲ体およびＳ体である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたはシリカゲル上で固定化された炭水化物もしくはキラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマーの他の誘導体）を用いたクロマトグラフィー的鏡像異性体分割である。この目的のために好適な溶離剤は、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの、例えば比率８２：１５：３における水性またはアルコール性溶媒混合物である。
【００３１】
エステル基（例えばアセチルエステル）を含むラセミ体の分割のための的確な方法は、酵素、特にエステラーゼの使用である。
【００３２】
通常天然に発生する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を原子が有し得ることは、周知である。容易に商業的に入手でき、周知の方法によって本発明の化合物中に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを含む。より重い同位体、特に重水素（２Ｈ）の本発明の化合物中への包含は、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、増加したｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期またはより低い投与量に直接変換可能である。したがって、これらの同位体は、本発明の化合物において使用するように原子Ｈ、Ｃ、Ｎなどの定義に含まれる。
【００３３】
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態にあり得る。「プロドラッグ化合物」は、本発明の生物学的に活性な化合物に生体中の生理学的条件の下で、例えば酸化、還元、加水分解などによって変換され、その各々は酵素的に、または酵素関与を伴わずに行われる誘導体を意味する。
【００３４】
プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化もしくはリン酸化されている化合物、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ、または水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化されているかもしくはホウ酸塩に変換されている化合物、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化されている化合物、またはスルフヒドリル基が担体分子とジスルフィド架橋を形成する化合物、例えばペプチドであり、それは薬物を標的および／または細胞の細胞質ゾルに選択的に送達する。
【００３５】
これらの化合物を、本発明の化合物から周知の方法によって生産することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物中のカルボキシレートが例えばアルキル、アリール、コリン、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルに変換されている化合物である。
【００３６】
本発明の化合物またはそれらのプロドラッグの互変異性、例えばケト−エノール互変異性が生じ得る場合には、個々の形態、例えばケトまたはエノール形態を、あらゆる比率における混合物として別個に、および一緒にクレームする。同一のことは、立体異性体、例えば鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座異性体などに該当する。
【００３７】
所望により、異性体を、当該分野において周知の方法によって、例えば、液体クロマトグラフィーによって分離することができる。同じことは、例えばキラルの固定相の使用によって鏡像異性体に該当する。さらに、鏡像異性体を、それらをジアステレオマーに変換すること、つまり鏡像異性体的に純粋な補助的化合物とのカップリング、得られたジアステレオマーのその後の分離および補助的残基の切断により単離してもよい。あるいはまた、本発明の化合物の任意の鏡像異性体を、光学的に純粋な出発物質を使用して、立体選択的合成から得てもよい。
【００３８】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得る溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物の形態にあり得る。
【００３９】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸などの、薬学的に許容し得る塩基または酸から製造された塩を指す。本発明の化合物が１つまたは２つ以上の酸性基または塩基性基を含む場合において、本発明はまた、それらの対応する薬学的に許容し得る塩を含む。したがって、酸性基を含む本発明の化合物は、塩の形態において存在し得、本発明において、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として使用することができる。
【００４０】
かかる塩のより正確な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニアもしくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸との塩を含む。１つまたは２つ以上の塩基性基、つまりプロトン化することができる基を含む本発明の化合物は、塩形態において存在し得、本発明において無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態において使用することができる。
【００４１】
好適な酸の例は、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン二スルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に知られている他の酸を含む。
【００４２】
本発明の化合物が酸性基および塩基性基を分子中に同時に含む場合には、本発明はまた、述べた塩形態に加えて、内塩またはベタイン（両性イオン）を含む。それぞれの塩を、当業者に知られている慣習的な方法によって、例えばこれらを有機または無機の酸または塩基とともに溶媒または分散体中で接触させることにより、あるいは他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、低い生理学的適合性のために医薬において使用するには直接適していないが、例えば化学反応のための、または薬学的に許容し得る塩の調製のための中間体として使用することができる、本発明の化合物のすべての塩を含む。
【００４３】
用語「薬学的に許容し得る溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する、薬学的に許容し得る溶媒との付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定されたモル比の溶媒分子を結晶性固体状態で捕捉する傾向を有し、そのようにして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合には、生成する溶媒和物は水和物、例えば一または二水和物である。溶媒がアルコールである場合には、生成する溶媒和物はアルコラート、例えばメタノラートまたはエタノラートである。溶媒がエーテルである場合には、生成する溶媒和物はエーテラート、例えばジエチルエーテラートである。
【００４４】
したがって、以下の項目がまた、本発明に従う：
ａ）  化合物のすべての立体異性体または互変異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物、
ｂ）  化合物のプロドラッグ、またはこれらのプロドラッグの立体異性体もしくは互変異性体、
ｃ）  化合物の、ならびに（ａ）および（ｂ）のもとで述べた項目の薬学的に許容し得る塩、
ｄ）  化合物の、ならびに（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のもとで述べた項目の薬学的に許容し得る溶媒和物。
【００４５】
本明細書中の化合物へのすべての言及は、これらの項目、特に化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物を含むことを意味することを理解するべきである。
【００４６】
さらに、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、およびすべての比率でのそれらの混合物を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む、医薬組成物に関する。
【００４７】
「医薬組成物」は、１種または２種以上の活性成分、および担体を構成する１種または２種以上の不活性成分、ならびに、成分の任意の２種または３種以上の組み合わせ、錯体形成または凝集から、あるいは成分の１種または２種以上の解離から、あるいは成分の１種または２種以上の他のタイプの反応または相互作用から直接、または間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を混合することにより作製されたいかなる組成物をも包含する。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての１種または２種以上の他の化合物、例えば本発明の１種または２種以上の追加の化合物、または他のＷｎｔ経路阻害剤をさらに含んでもよい。
【００４９】
医薬組成物は、経口、直腸内、局所的、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼の(ocular)（眼科的(ophthalmic)）、肺内（経鼻もしくは口腔吸入）、または鼻腔内投与に適している組成物を含むが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、処置する状態の性質および重篤度、ならびに活性成分の性質に依存する。それらは、単位投薬形態において便宜的に提示され、薬学の分野において周知のいずれの方法によって調製してもよい。
【００５０】
一態様において、前記化合物および医薬組成物は、癌、例えば脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎臓部、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、ならびに血液系腫瘍、例えば急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、カポジ肉腫、または任意の他のタイプの固形もしくは液体腫瘍の処置のためである。好ましくは、処置するべき癌は、結腸、肺、乳房および血液腫瘍タイプから選択される。
【００５１】
さらに、前記化合物および医薬組成物は、炎症性疾患、例えば多発性硬化症、関節リウマチ、全身性ループス、炎症性腸疾患または変性疾患、例えば骨関節炎およびアルツハイマー病の処置のためである。
【００５２】
本発明はまた、ある量の本発明の化合物をある量の別の抗癌治療と組み合わせて含み、ここで当該化合物および別の抗癌治療の量が一緒に異常な細胞成長を抑制するにあたり有効である、哺乳動物における異常な細胞成長を抑制するための化合物または医薬組成物に関する。多くの抗癌治療は現在、当該分野において知られている。一態様において、抗癌治療は、以下の剤の群から選択される：
【００５３】
アルキル化剤、例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシル酸、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、ＴＨ−３０２、ＶＡＬ−０８３。
【００５４】
白金化合物、例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン。
DNA変化剤、例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)。
【００５５】
トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate)、ボレロキシン。
微小管変性剤、例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)。
【００５６】
代謝拮抗薬、例えばアスパラギナーゼ、アザシチジン、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サパシタビン(sapacitabine)、テガフール、トリメトレキセート；
抗癌抗生物質、例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン。
【００５７】
ホルモン／アンタゴニスト、例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド。
アロマターゼ阻害薬、例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタン。
【００５８】
小分子キナーゼ阻害剤、例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリセルチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)4、カボザンチニブＳ−マレート、イブルチニブ、イコチニブ(icotinib)、ブパルリシブ(buparlisib)、シパチニブ(cipatinib)、コビメチニブ、イデラリシブ、フェドラチニブ(fedratinib)、ＸＬ−６４７。
【００５９】
光線感作物質、例えばメトキサレン；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；
抗体、例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)、オナルツズマブ(onartuzumab)、ラコツモマブ(racotumomab)、タバルマブ(tabalumab)、ＥＭＤ−５２５７９７、ニボルマブ。
【００６０】
サイトカイン、例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ２、インターフェロンアルファ２ａ３、インターフェロンアルファ２ｂ；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン１、３、組換えインターフェロンベータ−１ａ。
薬物抱合体、例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン(trastuzumab emtansine)、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シントレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム（９９ｍＴｃ）  アルシツモマブ、ビンタフォリド。
【００６１】
ワクチン、例えばシプロイセル；ビテスペン、エメペピムト(emepepimut)−Ｓ、ｏｎｃｏＶＡＸ、リンドペピムト(rindopepimut)3、ｔｒｏＶａｘ、ＭＧＮ−１６０１、ＭＧＮ−１７０３。
様々なもの：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレングチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トセドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)、ピシバニール、レオリシン(reolysin)、レタスピマイシン塩酸塩、トレバナニブ(trebananib)、ビルリジン(virulizin)、カーフィルゾミブ、エンドスタチン、イムコテル(immucothel)、ベリノスタット(belinostat)、ＭＧＮ−１７０３。
【００６２】
本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞成長を抑制するか、または過剰増殖障害を処置するための方法であって、哺乳動物に、ある量の本発明の化合物または医薬組成物を、放射線療法と組み合わせて投与することを含み、ここで当該量の化合物または医薬組成物を、哺乳動物において異常な細胞成長を抑制するかまたは過剰増殖障害を処置するにあたって有効な放射線療法と組み合わせる、前記方法に関する。
【００６３】
放射線療法を施すための手法は、当該分野において知られており、これらの手法を、本明細書中に記載した併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物または医薬組成物の投与を、本明細書中に記載したように決定することができる。本発明の化合物は、異常な細胞を、かかる細胞を死滅させ、かつ／または成長を抑制する目的のための放射線での処置に対してより感受性にすることができると考えられる。
【００６４】
したがって、本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞を放射線での処置に対して感作するための方法であって、哺乳動物に、ある量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを含み、当該量が異常な細胞を放射線での処置に対して感作するにあたって有効である、前記方法に関する。この方法における化合物の量を、本明細書中に記載したかかる化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。
【００６５】
実用において、本発明の化合物を、活性成分として、医薬担体との密な混合において、慣用の医薬配合手法に従って組み合わせることができる。担体は、投与のために所望される製剤の形態に依存して幅広い種類の形態、例えば経口または非経口（静脈内を含む）を採ってもよい。経口投薬形態のための組成物を調製するにあたって、通常の医薬媒体のいずれも、例えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などを使用してもよい。
【００６６】
経口液体製剤の場合において、通常の医薬媒体のいずれも、例えば懸濁液、エリキシル剤および溶液；または担体、例えばデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用してもよい。経口固体製剤の場合において、組成物は、例えば散剤、硬質および軟質カプセルおよび錠剤のような形態をとってもよく、固体の経口製剤が、液体製剤よりも好ましい。
【００６７】
それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態を表し、この場合において固体の医薬担体を、明らかに使用する。所望により、錠剤を、標準的な水性または非水性手法によって被覆してもよい。かかる組成物および製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物の百分率はもちろん、変化させてもよく、便宜的にはユニットの重量の約２パーセント〜約６０パーセントであってもよい。かかる治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られる程度である。活性化合物をまた、鼻腔内に、例えば液滴またはスプレーとして投与することができる。
【００６８】
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンを含んでもよい。投薬単位形態がカプセルである場合には、それは、上記のタイプの材料に加えて、液体担体、例えば脂肪油を含んでもよい。
【００６９】
様々な他の材料が、コーティングとして、または投薬単位の物理的形態を修正するために存在してもよい。例えば、錠剤を、セラック、糖または両方で被覆してもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料および風味剤、例えばサクランボ風味剤またはオレンジ風味剤を含んでもよい。
【００７０】
本発明の化合物をまた、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液を、界面活性剤、例えばヒドロキシ−プロピルセルロースと好適に混合した水中に調製することができる。分散体をまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物中に調製することができる。保存および使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の生育を防止するための防腐剤を含む。
【００７１】
注射可能な使用に適している医薬形態は、無菌の水性溶液または分散体および無菌の注射可能な溶液または分散体の即座の調製のための無菌の散剤を含む。すべての場合において、当該形態は無菌でなければならず、容易なシリンジ可能性(syringability)が存在する程度に流動性でなければならない。それは製造および保存の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌および菌類の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。
【００７２】
任意の好適な投与の経路を、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効な用量を提供するために使用してもよい。例えば、経口、直腸内、局所的、非経口、点眼、肺内、経鼻などを、使用してもよい。投薬形態は、錠剤、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾールなどを含む。好ましくは、本発明の化合物を、経口的に投与する。
【００７３】
使用する活性成分の有効な投与量は、使用する特定の化合物、投与の様式、処置する状態および処置する状態の重篤度に依存して変化し得る。かかる投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
【００７４】
本発明の化合物が必要を示される炎症性疾患、変性疾患または過剰増殖疾患を処置する場合には、一般的に満足のいく結果は、本発明の化合物を、好ましくは単一の１日用量として施与して、体重１キログラムあたり約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日投与量で投与する場合に得られる。ほとんどの大型哺乳動物について、合計の１日投与量は、約０．１ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは約０．２ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人のヒトの場合において、合計１日用量は、一般的に約０．２ミリグラム〜約２００ミリグラムである。この投薬計画を調整して、最適な治療応答を提供してもよい。
【００７５】
本発明はまた、
ａ）  有効量の本発明の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体、あるいは前記の各々の薬学的に許容し得る塩、およびすべての比率でのそれらの混合物、ならびに
ｂ）  有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなるセット（キット）に関する。
【００７６】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルを含む。
例として、当該セットは、有効量の本発明の化合物、および溶解形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分をそれぞれ含有する、別々のアンプルを含んでもよい。
【００７７】
実験セクション
本出願中に出現し得るいくつかの略語は、以下のとおりである：
略号
【表１】
0006317360.tif 000003
【００７８】
本発明の化合物を、以下のスキームおよび例の手順に従って、好適な材料を使用して製造することができ、以下の特定の例によってさらに例示する。
【００７９】
さらに、本明細書中に記載した手順を当該分野における通常の技術と併せて利用することによって、本出願においてクレームした本発明の追加の化合物を、容易に製造することができる。しかしながら、実施例において例示した化合物を、本発明として考慮される唯一の属を形成するものと解釈するべきではない。当該例はさらに、本発明の化合物の製造のための詳細を例示する。当業者は、以下の製造手順の条件およびプロセスの既知の変法を使用してこれらの化合物を製造することができることを容易に理解する。
【００８０】
本化合物を、一般的にそれらの薬学的に許容し得る塩、例えば上に記載したものの形態において単離する。単離した塩に対応するアミン非含有塩基を、好適な塩基、例えば水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムでの中和、ならびに遊離したアミン非含有塩基の有機溶媒中への抽出、続いて蒸発によって発生させることができる。このようにして単離したアミン非含有塩基を、別の薬学的に許容し得る塩に、有機溶媒への溶解、続いて適切な酸の添加およびその後の蒸発、沈殿または結晶化によってさらに変換することができる。
【００８１】
本発明を、以下の例に記載する特定の態様への参照によって説明するが、それらには限定されない。スキームにおいて他に示さない限り、変数は、上に記載したのと同一の意味を有する。
他に特定しない限り、すべての出発物質を、商業的な供給者から得、さらに精製せずに使用する。他に特定しない限り、すべての温度を℃で表現し、すべての反応をＲＴで行う。化合物を、シリカクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製した。
【００８２】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（Ｖ）
【化２】
0006317360.tif 000004
で表される化合物を、式（ＩＶ）
【化３】
0006317360.tif 000005
で表される化合物と反応させて、
式（ＩＩＩ）
【化４】
0006317360.tif 000006
で表される化合物を得、
それを次に、式（ＩＩ）
【化５】
0006317360.tif 000007
で表される化合物とさらに反応させて、
式（Ｉ）で表される化合物を得る、
前記方法に関する。
【００８３】
ＬＧ１は、求核芳香族置換において典型的に使用する脱離基、好ましくはＨａｌ、例えばＦ、ＣｌまたはＢｒである。ＬＧ２は、金属触媒反応（例えば鈴木反応）において反応することができる反応性基、例えばＣｌ、ＢｒまたはＩである。
Ｘは、Ｈ、または典型的なアミン保護基、例えばＢＯＣであり、それは、反応条件の下で切断される。Ｙは、ボロン酸またはボロン酸エステルである。
【００８４】
例
ＨＰＬＣ方法（Ａ）
溶媒Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸 
流量：２ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０ｍｉｎ  １％のＢ
０．２ｍｉｎ  １％のＢ
３．８ｍｉｎ  １００％のＢ
４．２ｍｉｎ  １００％のＢ
カラム：Chromolith Speed ROD RP-18e 100-3.0 mm (Merck KGaA)
【００８５】
ＨＰＬＣ方法（Ｂ）
溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ
勾配：０．０ｍｉｎ  １０％のＢ
２．５ｍｉｎ  ９０％のＢ
３．５ｍｉｎ  ９０％のＢ
３．８ｍｉｎ  １０％のＢ
４．０ｍｉｎ  １０％のＢ
カラム：Purospher STAR RP-18e 30 x 4 mm (Merck KGaA)
【００８６】
ＨＰＬＣ方法（Ｃ）
溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０ｍｉｎ  １０％のＢ
２．５ｍｉｎ  ９０％のＢ
３．５ｍｉｎ  ９０％のＢ
３．８ｍｉｎ  １０％のＢ
４．０ｍｉｎ  １０％のＢ
カラム：Purospher STAR RP-18e 30 x 4 mm (Merck KGaA)
【００８７】
ＨＰＬＣ方法（Ｄ）
溶媒Ａ：水＋０．０５％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
流量：２ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０ｍｉｎ  ４％のＢ
２．８ｍｉｎ  １００％のＢ
３．３ｍｉｎ  １００％のＢ
カラム：Chromolith Performance RP18e 100-3
【００８８】
以下に提示する作業例は、本発明の特定の態様を例示することを意図し、いかなる様式においても明細書または特許請求の範囲を限定することを意図しない。
【００８９】
化学合成
このセクションにおいて、式（Ｉ）による多数の例の化合物およびそれらの合成中間体についての実験的詳細を提供する。
【００９０】
１．  ８−（２−アミノ−３−クロロ−５−フェニル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン誘導体（２２，  ７，  １６）
【化６】
0006317360.tif 000008
１ａ．  ５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミン
【化７】
0006317360.tif 000009
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．９ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２−アミノ−ピリジン（７．５０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＲＴで窒素雰囲気下で加えた。黄色溶液を、３時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル）上のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（１０．０ｇ、８３％）として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.16 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 4.57 (bs, 2 H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C5H5BrClN2, calc 208.9297, 観測値 208.9297, Rt = 2.96 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【００９１】
１ｂ．  ５−ブロモ−３，４−ジクロロピリジン−２−アミン
【化８】
0006317360.tif 000010
Ｎ−クロロスクシンイミド（６．１１ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＲＴで窒素雰囲気下で分割して加え、反応混合物を、９５℃で３時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、結晶化した固体を濾別し、低温アセトニトリルで洗浄した。残留物を高温アセトニトリルから再結晶させて、表題化合物を薄茶色固体（１０．０ｇ、８３％）として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.13 (s, 1H), 6.85 (s, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C5H4BrCl2N2, calc 240.8929, 観測値 240.8928, Rt = 2.96 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【００９２】
１ｃ．  ８−（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
【化９】
0006317360.tif 000011
５−ブロモ−３，４−ジクロロピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、８−ｂｏｃ−２，８−ジアザ−スピロ−［４．５］デカン−１−オン（３４７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（１４４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入した。ふたをしたバイアルを、高度の真空を使用して排気し、窒素でパージした（各々３回）。トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（３ｍＬ）を加え、混合物を、高度の真空を使用して脱気し、窒素で３回パージした。反応混合物を、マイクロ波中で２２０℃で２時間加熱し、冷却し、次に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた沈殿物を、シリカゲル（ジクロロメタン／エタノール）上のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を５％のＮＭＰ（２６０ｍｇ、６０％）を含む白色固体として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.92 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.34 (bs, 2H), 3.27 - 2.99 (m, 6H), 2.01 (t, J=6.8, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C13H17BrClN4O, calc 359.0269, 観測値 359.0268, Rt= 2.05 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【００９３】
１ｄ１．８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２２）
【化１０】
0006317360.tif 000012
８−（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（３０．０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２３．７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３．０５ｍｇ、４．１７μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入した。ふたをしたバイアルを、高度の真空を使用して排気し、窒素でパージした（各々３回）。アセトニトリル（０．７ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（０．５Ｍ、０．２３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、高度の真空を使用することにより再び脱気し、再び窒素でパージした（各々３回）。混合物をマイクロ波中で１２０℃で１ｈ加熱し、その後それをクロロホルム／メタノールの補助と共にフラスコ中に移し、水を、トルエンとの共沸的除去によって２回蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲル（ジクロロメタン／エタノール）上のクロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣ（Gilson、アセトニトリル／水）によってさらに精製し、酢酸エチルから再結晶させて、表題化合物を白色固体（６．００ｍｇ、１６％）として得た。
【００９４】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.82 (d, J=8.2, 2H), 7.74 (d, J=2.2, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.2 , 2H), 6.72 (d, J=2.2, 1H), 6.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.10 (t, J=6.8, 2H), 2.96 (d, J=12.4, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 1.81 (t, J=6.8, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.25 - 1.12 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C23H26ClN6O, calc 437.1851, 観測値 437.1838, Rt = 2.00 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【００９５】
１ｄ２．６−（６−アミノ−５−クロロ−４−（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン（７）
【化１１】
0006317360.tif 000013
８−（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１５．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（１１．９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．４１ｍｇ、２．０９μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入した。ふたをしたバイアルを、高度の真空を使用して排気し、窒素でパージした（各々３回）。アセトニトリル（０．４ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（０．５Ｍ、０．１８ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、高度の真空を使用して脱気し、窒素で再び３回パージした。混合物を、マイクロ波中で１２０℃で１ｈ加熱し、その後それを、クロロホルム／メタノールの補助と共にフラスコ中に移し、水を、トルエンとの共沸的除去によって２回蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲル（ジクロロメタン／エタノール）上のクロマトグラフィーおよび酢酸エチル／ジエチルエーテルからの再結晶によって精製して、表題化合物を白色固体（６．０ｍｇ、３５％）として得た。
【００９６】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.39 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.6, 1H), 6.81 (dd, J=7.5, 1.3 , 1H), 6.68 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.12 (t, J=6.8 , 2H), 2.95 (d, J=12.6, 2H), 2.65 (d, J=9.8, 2H), 1.82 (t, J=6.8, 2H), 1.71 (td, J=12.6, 3.6, 2H), 1.23 (d, J=12.6, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C21H23ClN5O2, calc 412.1535, 観測値 412.1526, Rt = 1.72 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【００９７】
１ｄ３．８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１６）
【化１２】
0006317360.tif 000014
８−（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（３０．０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２４．９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．８２ｍｇ、４．１７μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入した。ふたをしたバイアルを、高度の真空を使用して排気し、窒素でパージした（各々３回）。アセトニトリル（０．７７ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（０．５Ｍ、０．２３ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、高度の真空を使用して脱気し、窒素で３回パージした。混合物をマイクロ波中で１２０℃で１ｈ加熱し、その後それを冷却し、クロロホルム／メタノールの補助と共にフラスコ中に移し、水を、トルエンとの共沸的除去によって２回蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲル（ジクロロメタン／エタノール）上のクロマトグラフィーによって精製し、続いてＳＣＸ２−カートリッジを使用することによってさらに精製した（ジクロロメタン／メタノール中の１Ｎ  ＮＨ３で溶出させた）。酢酸エチル／ジエチルエーテルからの再結晶によって、表題化合物が白色固体（１０．０ｍｇ、２７％）として得られる。
【００９８】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.17 (s, 1H), 7.89 (d, J=0.6, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.3, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.2, 2H), 6.11 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.10 (t, J=6.8, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.81 (t, J=6.8, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C23H26ClN6O, calc 437.1851, 観測値 437.1862, Rt = 1.98 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【００９９】
代替のアプローチは、置換反応の間にピリジンの２−アミノ官能を保護することである。
【０１００】
２．  ８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２５）
【化１３】
0006317360.tif 000015
２ａ．  ５−ブロモ−３，４−ジクロロ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン
【化１４】
0006317360.tif 000016
５−ブロモ−３，４−ジクロロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン（０．２７ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３９．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（３．５ｍＬ）に溶解した溶液を、還流にて５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた茶色油を、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル）上のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄茶色油（３６０ｍｇ、５５％）として得た。
【０１０１】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.69 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 2.02 (s, 6H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C11H10BrCl2N2, calc 318.9399, 観測値 318.9384, Rt = 3.40 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１０２】
２ｂ．  ８−（５−ブロモ−３−クロロ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
【化１５】
0006317360.tif 000017
５−ブロモ−３，４−ジクロロ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン（２２５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および８−ｂｏｃ−２，８−ジアザ−スピロ−［４．５］デカン−１−オン（１９７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入した。ふたをしたバイアルを、高度の真空を使用して排気し、窒素でパージした（各々３回）。トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２．３ｍＬ）を加え、混合物を、高度の真空を使用することにより脱気し、窒素で３回パージした。反応混合物をマイクロ波中で２２０℃で１ｈ加熱し、その後それを冷却し、激しく撹拌した水（８ｍＬ）中に滴下した。得られた沈殿物を濾別し、残留物をシリカゲル（ジクロロメタン／エタノール）上のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄茶色固体（１５３ｍｇ、５０％）として得た。
【０１０３】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.47 (s, 1H), 6.53 (bs, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.52 - 3.32 (m, 6H), 2.25 - 2.10 (m, 4H), 2.01 (s, 6H), 1.58 (d, J=13.0, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C19H22BrClN4O, calc 437.0738, 観測値 437.0733, Rt = 3.05 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１０４】
２ｃ．  ８−（３−クロロ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
【化１６】
0006317360.tif 000018
８−（５−ブロモ−３−クロロ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸（６１．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１１．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入した。ふたをしたバイアルを、高度の真空を使用して排気し、窒素でパージした（各々３回）。アセトニトリル（３ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（０．５Ｍ、０．８９５ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、高度の真空を使用することにより再び脱気し、再び窒素でパージした（各々３回）。混合物をマイクロ波中で１２０℃で１ｈ加熱し、その後それを、クロロホルム／メタノールの補助と共にフラスコ中に移し、水を、トルエンとの共沸的除去によって２回蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲル（ジクロロメタン／エタノール）上のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄茶色固体（１２６ｍｇ、８１％）として得た。
【０１０５】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.6, 1H), 7.41 (d, J=8.6, 1H), 6.17 (bs, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.99 - 1.91 (m, 4H), 1.36 (d, J=13.2, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C27H30ClN6O, calc 489.2164, 観測値 489.2157, Rt = 3.01 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１０６】
２ｄ．  ８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２５）
【化１７】
0006317360.tif 000019
８−（３−クロロ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２４９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をエタノール（０．６ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、還流にて８ｈ撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、その後ジクロロメタンおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、有機層を分離した。水層を、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（ジクロロメタン／エタノール）上のクロマトグラフィーによって精製し、ＳＣＸ２−カートリッジを使用することによってさらに精製して（ジクロロメタン／メタノール中の１Ｎ  ＮＨ３で溶出させた）、表題化合物を白色固体（１０．０ｍｇ、２４％）として得た。
【０１０７】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.06 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (dd, J=8.7, 1.6, 1H), 6.09 (bs, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.07 (t, J=6.8, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 1.75 (t, J=6.8, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C21H23ClN6O, calc 411.1695, 観測値 411.1692, Rt = 1.78 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１０８】
ピリジンの２−アミノ官能をまた、２，５−ジメチル−ピロロ誘導体の代わりにビス（４−メトキシベンジル）誘導体として保護することができる。
【０１０９】
３．  ８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（３８）および８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２５）
【化１８】
0006317360.tif 000020
３ａ．  ５−ブロモ−３，４−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン
【化１９】
0006317360.tif 000021
５−ブロモ−３，４−ジクロロ−ピリジン−２−イルアミン（７．５０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解し、４−メトキシベンジルクロリド（１２．４ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を、加えた。撹拌下で、水素化ナトリウム（３．７０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ、パラフィン油に溶解した６０％溶液）を、ゆっくり加え、混合物を、ＲＴで２ｈ撹拌した。６００ｍＬのｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）を使用して精製して、オフホワイト固体（１２．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
【０１１０】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.26 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.6, 4H), 6.85 (d, J=8.7, 4H), 4.42 (s, 4H), 3.81 (s, 6H). HRMS m/z (ESI+) [M+H-PMB]＋C13H12BrCl2N2O, calc 360.9505, 観測値 360.9492, Rt = 3.51 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１１１】
３ｂ．  ８−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−ブロモ−３−クロロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン
【化２０】
0006317360.tif 000022
５−ブロモ−３，４−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（７７．０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（４８．２ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入した。ふたをしたバイアルを、高度の真空を使用して排気し、窒素でパージした（各々３回）。トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）を加え、混合物を、高度の真空を使用することにより再び脱気し、再び窒素でパージした（各々３回）。反応混合物をマイクロ波中で２２０℃で２ｈ加熱し、冷却し、次に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（ジクロロメタン／エタノール）上のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油として得た。生成物混合物を、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０１１２】
３ｃ．  ８−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン
【化２１】
0006317360.tif 000023
８−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−ブロモ−３−クロロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（９０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３４．４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４．０２ｍｇ、５．５０μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入した。ふたをしたバイアルを、高度の真空を使用して排気し、窒素でパージした（各々３回）。アセトニトリル（０．８ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（０．５Ｍ、０．３０８ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、高度の真空を使用することにより再び脱気し、再び窒素でパージした（各々３回）。混合物をマイクロ波中で１２０℃で１ｈ加熱し、その後それを冷却し、クロロホルム／メタノールの補助と共にフラスコ中に移し、水を、トルエンとの共沸的除去によって２回蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲル（ジクロロメタン／エタノール）上のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色油（３５．０ｍｇ、４６％）として得、それを、さらに精製せずに後続のステップにおいて使用した。
【０１１３】
３ｄ．  ８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（３８）
【化２２】
0006317360.tif 000024
８−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（３５．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、オレンジ色溶液をＲＴで１ｈ撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３中に滴加し、その後ジクロロメタンを加え、有機層を分離した。水層を、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた沈殿物を濾別し、残留物をシリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル）上のクロマトグラフィーによって精製し、続いてＳＣＸ２−カートリッジを使用して精製した（メタノール中のジクロロメタン／１Ｎ  ＮＨ３で溶出させた）。得られた白色固体を、最後に分取ＨＰＬＣ（Gilson、アセトニトリル／水）によって精製して、表題化合物を白色固体（５．００ｍｇ、３ステップにわたって７％）として得た。
【０１１４】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, J=0.5, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.2, 2H), 7.24 (d, J=8.2, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.98 (d, J=12.8, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.78 (t, J=11.9, 2H), 1.44 (d, J=11.9, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C23H24ClN6O2, calc 451.1644, 観測値 451.1632, Rt = 1.93 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１１５】
３ｅ．  ８−｛２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化２３】
0006317360.tif 000025
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の（５−ブロモ−３，４−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１．６０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７５５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で２２０℃で６０ｍｉｎ加熱した。混合物を水（６００ｍＬ）中に注ぎ、生成した沈殿物を濾過し、洗浄した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）を使用して精製した。１．０８ｇ（１．８０ｍｍｏｌ、５４％）の無色固体が、得られた。
【０１１６】
３ｆ．  ８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２５）
【化２４】
0006317360.tif 000026
８−｛２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（５００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）および１−メチルインダゾール−５−ボロン酸（１６５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を脱気し、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−パラジウムジクロリドジクロロメタン複合体（２５．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で１２０℃で６０ｍｉｎマイクロ波にかけた。反応混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。保護基の除去のために、残留物を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、ＲＴで２ｈ撹拌した。溶液を蒸発乾固させ、２０ｍＬの水を加え、弱い塩基性ｐＨを、固体炭酸水素ナトリウムを加えて調整し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）を使用して精製した。１４３ｍｇ（０．３４８ｍｍｏｌ、４５％（２ステップ））の表題化合物が、無色油として得られた。
【０１１７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) ppm =  8.06 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (dd, J=8.7, 1.6, 1H), 6.09 (bs, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.07 (t, J=6.8, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 1.75 (t, J=6.8, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 2H).
【０１１８】
化合物１、３、７、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２４、２５、２６、２８、３２、３３、３５、３８、３９、４３、４４、４９、５８、５９、６２、６７、６９、７０、７１、７２および７３を、上に記載した方法の１つによって製造した。
【０１１９】
同一の反応カスケードを使用して、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンまたは２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを保護されていない、または保護された５−ブロモ−３，４−ジクロロ−ピリジン−２−イルアミンと反応させ、続いて、適用可能な場合には鈴木反応および脱保護を施し、２、４、５、６、８、９、１０、２０、２１、２９、３４、３６、３７、４１、４２、５４、５５、６０および６３を得た。
【０１２０】
４．  １’−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（３１）および１’−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（１１）
【化２５】
0006317360.tif 000027
４ａ．  １’−（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
【化２６】
0006317360.tif 000028
ブロモ−３，４−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（９２．０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（４８．０ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入した。ふたをしたバイアルを、高度の真空を使用して排気し、窒素でパージした（各々３回）。トリエチルアミン（０．１５９ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）を加え、混合物を、高度の真空を使用することにより再び脱気し、再び窒素でパージした（各々３回）。反応混合物をマイクロ波中で２２０℃で１．５ｈ加熱し、その後混合物を、激しく撹拌した水（２０ｍＬ）に滴加した。得られた沈殿物を濾別し、シリカゲル（ジクロロメタン／エタノール）上のクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチル／ジエチルエーテルからの再結晶によって、表題化合物が白色固体（４５．５ｍｇ、２７％）として得られた。
【０１２１】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.45 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.2, 1H), 7.22 (t, J=7.7, 1H), 7.01 (dd, J=7.2, 7.2, 1H), 6.88 (d, J=7.2, 1H), 6.39 (s, 2H), 3.70 - 3.36 (m, 4H), 2.08 - 1.64 (m, 4H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋ C17H17BrClN4O, calc 407.0269, 観測値 407.0264, Rt = 2.99 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１２２】
４ｂ１．１’−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（３１）
【化２７】
0006317360.tif 000029
１’−（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（２０．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（８．６３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８３ｍｇ、２．４５μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入した。ふたをしたバイアルを、高度の真空を使用して排気し、窒素でパージした（各々３回）。アセトニトリル（０．５ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（０．５Ｍ、０．１３７ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、高度の真空を使用することにより再び脱気し、再び窒素でパージした（各々３回）。混合物をマイクロ波中で１２０℃で１ｈ加熱し、その後それをクロロホルム／メタノールの補助と共にフラスコ中に移し、水を、トルエンとの共沸的除去によって２回蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲル（ジクロロメタン／エタノール）上のクロマトグラフィーによって精製し、続いてＳＣＸ２−カートリッジを使用して精製した（メタノール中のジクロロメタン／１Ｎ  ＮＨ３で溶出させた）。酢酸エチル／ジエチルエーテルからの再結晶によって、表題化合物が白色固体（１０．０ｍｇ、４４％）として得られた。
【０１２３】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 3H), 7.41 (d, J=8.2, 1H), 7.21 (d, J=7.5, 1H), 7.15 (dd, J=7.6, 7.6, 1H), 6.88 (dd, J=7.6, 7.6, 1H), 6.8 (d, J=7.5, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 1.87 - 1.62 (m, 2H), 1.53 - 1.21 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C25H23ClN6O, calc 459.1695, 観測値 459.1682, Rt = 2.33 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１２４】
４ｂ２．１’−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（１１）
【化２８】
0006317360.tif 000030
１’−（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１５．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１２ｍｇ、２．７０μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入した。ふたをしたバイアルを、高度の真空を使用して排気し、窒素でパージした（各々３回）。アセトニトリル（０．６ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（０．５Ｍ、０．１５１ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、高度の真空を使用することにより再び脱気し、再び窒素でパージした（各々３回）。混合物をマイクロ波中で１２０℃で１ｈ加熱し、その後それを、クロロホルム／メタノールの補助と共にフラスコ中に移し、水を、トルエンとの共沸的除去によって２回蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲル（ジクロロメタン／エタノール）上のクロマトグラフィーによって精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（Gilson、アセトニトリル／水）によってさらに精製して、表題化合物を白色固体（１０．０ｍｇ、３８％）として得た。
【０１２５】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69 (d, J=6.1, 2H), 7.35 (d, J=8.0, 2H), 7.30 (d, J=7.4, 1H), 7.17 (dd, J=7.7, 0.9, 1H), 6.97 (dd, J=7.6, 0.9, 1H), 6.83 (d, J=7.6, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.56 - 1.34 (m,2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C27H26ClN6O, calc 485.1851, 観測値 485.1831, Rt = 2.38 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１２６】
５．  ８−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（３９）
【化２９】
0006317360.tif 000031
５ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバメート
【化３０】
0006317360.tif 000032
ＮａＨ（０．３９８ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で窒素雰囲気下で加えた。反応を、ＲＴで６０ｍｉｎ撹拌し、その後反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（０．９０６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＲＴに加温し、１６ｈ撹拌した。反応をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で停止し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）による精製は成功せず、生成物は尚約４％の未反応の出発物質で汚染されていた。一晩の昇華（３０ｍｂａｒ、１１０℃）によって、生成物（０．５４ｇ、３８％）が無色結晶として得られた。
【０１２７】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.68 (d, J=2.4, 1H), 8.01 (dd, J=2.4, 0.6, 1H), 7.00 (s, 1H), 1.54 (s, 9H). HRMS m/z (ESI+) [M+H-Boc]＋C6H5BrF3N2 calc 240.9583, 観測値 240.9581, Rt = 2.92 min（（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１２８】
５ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバメート
【化３１】
0006317360.tif 000033
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７６６ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．１８９ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）に、−７８℃で窒素雰囲気下で加えた。３０ｍｉｎ後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバメート（１９０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を滴加し、暗い黄色の溶液を得た。１ｈ後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（３４３ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）を、黄褐色懸濁液に滴加し、暗褐色溶液を得た。−７８℃で８０ｍｉｎ撹拌した後、反応を１５ｍｉｎにわたってＲＴに放置して加温し、次にｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で反応停止した。反応混合物をジエチルエーテル（３×）で抽出し、合わせた有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して、生成物（１５７ｍｇ、７５％）をクリーム色固体として得た。
【０１２９】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.67 (s, 1H), 7.24 (bs, 1H), 1.51 (s, 9H). HRMS m/z (ESI+) [M+H-Boc]＋C6H4BrClF3N2, calc 274.9193, 観測値 274.9191, Rt = 3.11 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１３０】
５ｃ．  ５−ブロモ−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化３２】
0006317360.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバメート（１５０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）をＲＴで加えた。２．５ｈ後、反応は完了し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＤＣＭに再溶解し、ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（０．５Ｍ）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、生成物（１０９ｍｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.31 (s, 1H), 5.27 (s, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C6H4BrClF3N2 calc 274.9193, 観測値 274.9190, Rt = 3.02 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１３１】
５ｄ．  ８−（２−アミノ−５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
【化３３】
0006317360.tif 000035
５−ブロモ−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８７．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２４１ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−２−イソプロパノール（１ｍＬ）中の混合物を、２２０℃で２ｈ、窒素雰囲気下でマイクロ波中で反応させた。溶媒を蒸発させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（３５．０ｍｇ、２８％）を淡黄色固体として得た。
【０１３２】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.19 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.24 - 4.92 (m, 2H), 3.37 (t, J=6.7, 2H), 3.67 - 2.80 (m, 4H), 2.16 (t, J=6.7, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.47 (d, J=13.8, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C14H17BrF3N4O calc 393.0532, 観測値 393.0535, Rt = 2.51 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１３３】
５ｅ．  ８−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（３９）
【化３４】
0006317360.tif 000036
８−（２−アミノ−５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２２．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（１０．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．３０ｍｇ、２．８０μｍｏｌ）を、密閉し、窒素で洗い流したマイクロ波バイアル中に投入した。アセトニトリル（０．７ｍＬ）およびａｑ．炭酸ナトリウム（０．５Ｍ、０．１５４ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、ゴム隔壁を取り外し、バイアルにふたをした。反応混合物をマイクロ波中で１２０℃で７５ｍｉｎ加熱し、次に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、続いて分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、表題化合物（３．３０ｍｇ、１３％）が白色固体として得られた。
【０１３４】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.03 (d, J=1.0, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (dd, J=1.6, 0.8, 1H), 7.49 (d, J=8.6, 1H), 7.36 (d, J=8.6, 1H), 5.33 (bs, 1H), 5.07 (bs, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.21 (t, J=6.8, 2H), 3.07 (dt, J=12.3, 3.4, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 4H), 1.16 (d, J=13.1, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C22H24F3N6O calc 445.1958, 観測値 445.1955, Rt = 1.94 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１３５】
６．  １−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３０）および１−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２７）
【化３５】
0006317360.tif 000037
６ａ．  １−（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【化３６】
0006317360.tif 000038
５−ブロモ−３，４−ジクロロピリジン−２−アミン（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２．５ｍＬ）に溶解し、４−シアノピペリジン（９１１ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を、加えた。バイアルを密閉し、沸騰が停止するまで高度の真空の下に配置した。５回の真空／窒素サイクルの後、隔壁を取り外し、バイアルにふたをし、マイクロ波中で窒素雰囲気下で２００℃で３ｈ加熱した。反応を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ（１：１、３×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン／ＤＣＭ）によって精製して、生成物（０．３９３ｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０１３６】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.00 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (ddd, J=12.7, 6.7, 4.6, 2H), 2.97 - 2.71 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 4H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C11H13BrClN4 calc 315.0007, 観測値 315.0008, Rt = 2.44 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１３７】
６ｂ．  １−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３０）
【化３７】
0006317360.tif 000039
１−（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルボロン酸（３６．６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６．４７ｍｇ、７．９２μｍｏｌ）を、密閉し、窒素で洗い流したマイクロ波バイアル中に投入し、アセトニトリル（１ｍＬ）およびａｑ．炭酸ナトリウム（０．５Ｍ、０．４３７ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルにふたをし、マイクロ波中で１２０℃で１ｈ加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の「ＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３」）によって精製した。少量の不純物が生成物と同時溶出し、その後高温ＥｔＯＡｃからの再結晶によって除去して、表題化合物（２０．０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。
【０１３８】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.75 (s, 1H),  7.11 (d, J=8.7, 2H), 6.96 (d, J=8.7, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.27 - 3.25 (m, 4H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.85 - 2.60 (m, 3H), 2.61 - 2.59 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 4H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C22H28ClN6 calc 411.2058, 観測値 411.2056, Rt = 1.38 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１３９】
６ｃ．  １−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２７）
【化３８】
0006317360.tif 000040
１−（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中の４−モルホリノフェニルボロン酸（３４．４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６．４７ｍｇ、７．９２μｍｏｌ）と、上で使用した手順に従って反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の「ＭｅＯＨ中の１Ｍ  ＮＨ３」）による精製、続いて高温ＥｔＯＡｃからの再結晶によって、表題化合物（２０．０ｍｇ、３２％）が白色固体として得られた。
【０１４０】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.76 (s, 1H). 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.90 - 3.88 (m, 4H), 3.22 - 3.20 (m, 4H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.90 - 2.52 (m, 3H), 1.91 - 1.76 (m, 4H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C21H25ClN5O, calc 398.1742, 観測値 398.1733, Rt = 2.04 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１４１】
同様の様式において、イソニペコタミドまたはその誘導体を、４−シアノピペリジンの代わりに反応させることができる。これらの中間体はまた、Ｐｄ触媒反応を受けて、最終的な化合物４７および４８を生成した。
【０１４２】
７．  ８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２６）
【化３９】
0006317360.tif 000041
７ａ．  （２−クロロフェニル）メタンスルホンアミド
【化４０】
0006317360.tif 000042
２−クロロベンジルスルホニルクロリド（１．８６ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）をアセトン（２７ｍＬ）に溶解し、次に水酸化アンモニウム（１８．０ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＲＴで２．５ｈ撹拌し、溶媒を蒸発させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空の下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）によって精製して、表題化合物を白色固体（１．５０ｇ、８８％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 4.66 (bs, 2H), 4.57 (s, 2H). Rt = 1.77 min（ＨＰＬＣ  方法Ｃ）。
【０１４３】
７ｂ．  １，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド
【化４１】
0006317360.tif 000043
（２−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（４５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１００ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピルビフェニル（１８６ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入し、ＴＨＦ（８．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１３ｈ撹拌し、その後塩化アンモニウムの飽和溶液で反応停止した。溶媒を次に蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン）によって精製して、表題化合物を白色固体（２９６ｍｇ、８０％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.07 (td, J=7.6, 0.9, 1H), 6.90 (d, J=8.0, 1H), 6.48 (bs, 1H), 4.39 (s, 2H). Rt = 1.69 min（ＨＰＬＣ  方法Ｃ）。
【０１４４】
７ｃ．  １−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−２，２−ジオキシド
【化４２】
0006317360.tif 000044
１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−２，２−ジオキシド（２８０ｍｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、ヨードメタン（４１４μＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＲＴで６ｈ撹拌し、次に塩化アンモニウムの飽和溶液で反応停止した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン）によって精製して、表題化合物を白色固体（２７０ｍｇ、８９％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.02 (td, J=7.6, 1.0, 1H), 6.73 (d, J=8.0, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.14 (s, 3H). Rt = 2.07 min（ＨＰＬＣ  方法Ｃ）。
【０１４５】
７ｄ．  ５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−２，２−ジオキシド
【化４３】
0006317360.tif 000045
１−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−２，２−ジオキシド（２７２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（２６４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで４ｈ撹拌した。水を加えた後、反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン）によって精製して、表題化合物を白色固体（３３０ｍｇ、８５％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 6.59 (d, J=8.5, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.09 (s, 3H). Rt = 2.46 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１４６】
７ｅ．  １−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド
【化４４】
0006317360.tif 000046
５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−２，２−ジオキシド（２６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４２．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入し、ＤＭＥ（７．４ｍＬ）を加えた。反応を、油浴中で８０℃で一晩撹拌した。反応を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン）によって精製して、表題化合物を白色固体（２９０ｍｇ、９２％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 6.71 (d, J=8.0, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.33 (s, 12H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 2.82 min - 310 (M+H)＋（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１４７】
７ｆ．  ８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２６）
【化４５】
0006317360.tif 000047
８−（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（４０．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−２，２−ジオキシド（４１．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．４０ｍｇ、５．５６μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入し、次に脱気したアセトニトリル（２ｍＬ）および脱気した０．５Ｍ水性炭酸ナトリウム（３１０μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、１２０℃でマイクロ波照射の下で６０分間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）によって精製して、表題化合物を白色固体（２２ｍｇ、４３％）として得た。
【０１４８】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.2, 1H), 6.98 (d, J=8.2, 1H), 6.14 (bs, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.11 (t, J=6.9, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 1.84 (t, J=6.9, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.21 - 1.16 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C21H24ClN5OS, calc 462.1361, 観測値 462.1352, Rt = 1.76 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１４９】
追加的なボロン酸またはエステルの製造：
１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
【化４６】
0006317360.tif 000048
７ｇ．  ４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化４７】
0006317360.tif 000049
１−クロロ−４−ヨードベンゼン（６．３９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．５８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．２５ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．２０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、フラスコ中に投入し、次にＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  ３／１の混合物（１１７ｍＬ）を、加えた。反応混合物を、油浴中で８０℃で一晩加熱した。それを、次に真空の下で濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体（３．８０ｇ、７４％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.7, 2H), 7.31 (d, J=8.7, 2H), 3.93 (s, 3H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 2.88 min - 193 (M+H)＋（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１５０】
７ｈ．  １−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化４８】
0006317360.tif 000050
４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３．３０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．２０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．００ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（６５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（３１０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を、フラスコ中に投入し、次にジオキサン（３４．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、油浴中で８５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体（３．９ｇ、１０％の１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールによって汚染された、補正された収率７５％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.79 (d, J=8.3, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.3, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.35 (s, 12H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 3.06 min - 285 (M+H)＋（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１５１】
７ｉ．  ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
【化４９】
0006317360.tif 000051
４個のマイクロ波バイアルに、以下のように投入した：６−ブロモインドリン−２−オン（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８９８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６９４ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（９６．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１７ｍＬ）に溶解した。反応を、８０℃で一晩加熱した。４個のバイアルの内容物を、次に合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体（２．２７ｇ、７５％、純度８０％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.57 (bs, 1H), 7.48 (d, J=7.3, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.3, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.33 (s, 12H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 2.75 min - 260 (M+H)+（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１５２】
７ｊ．  １−メチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化５０】
0006317360.tif 000052
３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８７６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６２１ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入し、次にＤＭＥ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、油浴中で８０℃で一晩撹拌し、次に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体（５５１ｍｇ、９２％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.83 (d, J=8.3, 2H), 7.80 (d, J=8.3, 2H), 7.37 (d, J= 2.2, 1H), 6.57 (d, J=2.2, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.35 (s, 12H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 3.06 min - 285 (M+H)＋（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１５３】
７ｋ．  ５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
【化５１】
0006317360.tif 000053
５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（９８％、５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および１，４−ベンゼンジボロン酸ビス（ピナコール）エステル（１．４０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５．７ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を脱気し、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−パラジウムジクロリドジクロロメタン複合体（１１６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下で１２０℃で６０ｍｉｎマイクロ波にかけた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。５３４ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ、６４％）の無色油が、得られた。
【０１５４】
１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾールの製造
【化５２】
0006317360.tif 000054
７ｌ．  ４−（４−ブロモ−フェニル）−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール
【化５３】
0006317360.tif 000055
４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール（２．００ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（４．３８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン（９６％、２．５４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。その後、混合物を、７０℃で２４時間撹拌した。淡黄色反応混合物を、Celiteで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、さらに精製せずに次のステップにおいて使用して、黄色油（９４％純度、３．１０ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、９３％）において得られた。
【０１５５】
７ｍ．  １−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【化５４】
0006317360.tif 000056
４−（４−ブロモ−フェニル）−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール（９３％、３．１０ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．２２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−パラジウムジクロリドジクロロメタン複合体（６６４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下で７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、蒸発させた。暗褐色残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、２．３５ｇ（９４％純度、５．５５ｍｍｏｌ、６７％）の黄色の粘性油において得た。
【０１５６】
ＴＨＰ保護基を、ピリジンのアミノ官能を脱保護するために使用する条件にて、３ｆに記載したようにＴＦＡを適用して切断した。
【０１５７】
（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸の製造
【化５５】
0006317360.tif 000057
７ｎ．  ｔｅｒｔ−ブチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−インダゾール−１−カルボキシレート
【化５６】
0006317360.tif 000058
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．５２ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２７ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を、ＲＴで３日撹拌した。反応混合物を、１００ｍｌの水中に注いだ。混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、１．４２ｇ（７３％純度、２．０２ｍｍｏｌ、８６％）の茶色油において得た。
【０１５８】
７ｏ．  ｔｅｒｔ−ブチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール−１−カルボキシレート
【化５７】
0006317360.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−インダゾール−１−カルボキシレート（８６％、１．１４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解した。ビス（ピナコラト）ジボロン（４８６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３７５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を脱気し、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−パラジウムジクロリドジクロロメタン複合体（７８．１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で７０℃で一晩撹拌した。追加的なビス（ピナコラト）ジボロン（４８６ｍｇ、１９１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−パラジウムジクロリドジクロロメタン複合体（７８．１ｍｇ、０，０９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、蒸発させた。暗褐色残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ジクロロメタン）によって精製して、１．００ｇ（１．７９ｍｍｏｌ、９４％）の黄色ガラス様固体において得た。
【０１５９】
７ｐ．  （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸
【化５８】
0006317360.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール−１−カルボキシレート（１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解した塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。淡黄色溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発乾固させ、残留物をジエチルエーテルで処理して、オフホワイト固体を得た。混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。残留物を一晩乾燥して、ＨＣｌ塩であると確認された薄茶色固体（３７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、９７％）を生成した。
【０１６０】
８．  ８．９−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オン（４０）
【化５９】
0006317360.tif 000061
８ａ．  ９−（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−４−イル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オン
【化６０】
0006317360.tif 000062
５−ブロモ−３，４−ジクロロピリジン−２−アミン（４５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−５−オキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート（５０１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（２１６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入した。ふたをしたバイアルを、高度の真空を使用して排気し、窒素でパージした（各々３回）。トリエチルアミン（０．７１５ｍｌ、５．５８ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（４．５ｍＬ）を加え、混合物を、高度の真空を使用することにより再び脱気し、再び窒素でパージした（各々３回）。反応混合物を、マイクロ波中で２２０℃で２ｈ加熱した。暗褐色溶液を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた茶色油を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ）上のクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３８０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
【０１６１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.90 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.29 (bs, 2H), 3.53 (td, J=12.1, 2.1, 2H), 3.14 (td, J=5.4, 2.4, 2H), 2.92-2.81 (m, 4H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.11 (td, J=12.5, 3.7, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C13H18BrClN45O calc 374.0378, 観測値 374.0374, Rt = 0.61 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１６２】
８  ｂ．９−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オン（４０）
【化６１】
0006317360.tif 000063
１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（４５．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、９−（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−４−イル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オン（５０．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．７０ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入し、次に脱気したアセトニトリル（２．４ｍＬ）および脱気した０．５Ｍ水性炭酸ナトリウム（３７４μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、加えた。反応を、１２０℃でマイクロ波照射の下で６０ｍｉｎ加熱した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）によって精製した。得られた固体を、高温ＥｔＯＡｃで粉末にし、濾別した。固体を、次にＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物に溶解し、ＳＣＸ−２カラム上で濾過した。生成物をＭｅＯＨ中の１Ｍアンモニアと共に放出させて、表題化合物を白色固体（２９．０ｍｇ、５０％）として得た。
【０１６３】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.3, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.3, 2H), 6.06 (bs, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.08-3.04 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 4H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C23H27ClN7O calc 452.1960, 観測値 452.1952, Rt = 1.37 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１６４】
この手順に従って、また化合物４５および４６を、合成した。
【０１６５】
９．  ８−［２−アミノ−３−フルオロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（６１）および８−［２−アミノ−３−フルオロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（６０）
【化６２】
0006317360.tif 000064
９ａ．  ４，５−ジクロロ−３−フルオロピリジン−２−アミン
【化６３】
0006317360.tif 000065
ＬＤＡ（８．０ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３１ｍＬ）に溶解した溶液に、−７８℃で、５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−アミン（９３４ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。−７８℃で５０ｍｉｎ後、ヘキサクロロエタン（１．４０ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．０ｍＬ）に溶解した溶液を、加えた。反応混合物を４０ｍｉｎ撹拌し、その後ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をシリカゲル（ＤＣＭ）上のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９５０ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.92 (d, J=0.9, 1H), 4.74 (s, 2H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 2.66 min - 180 (M+H)+（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１６６】
９ｂ．  ８−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６４】
0006317360.tif 000066
４，５−ジクロロ−３−フルオロピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２１１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に導入し、次にＮＭＰ（１．４ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、沸騰が停止するまで高度の真空の下に配置した。３回の真空／アルゴンサイクルの後、トリエチルアミン（２３０μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中で２２０℃で２ｈ加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）上のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。
【０１６７】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.19 (t, J=6.8, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.01 (t, J=6.8, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 1.73 min - 299 (M+H)+（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１６８】
９ｃ．  ８−［２−アミノ−３−フルオロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（６１）
【化６５】
0006317360.tif 000067
８−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２０ｍｇ、６．７μｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド（２７ｍｇ、８．７μｍｏｌ）およびトランス−ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（２．５０ｍｇ、３．３５μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入し、次に脱気したアセトニトリル（１．１ｍＬ）および脱気した０．５Ｍ水性炭酸ナトリウム（１８７μＬ、９．４μｍｏｌ）を、加えた。反応混合物を、１５０℃でマイクロ波照射の下で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）によって精製して、表題化合物を白色固体（１７ｍｇ、５７％）として得た。
【０１６９】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.54 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.2, 1H), 6.97 (d, J=8.2, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.13 (t, J=6.8, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 1.91 (t, J=6.8, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.20 - 1.15 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C21H25FN5O3S, calc 446.1657, 観測値 446.1656, Rt = 1.73 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１７０】
この手順に従って、また化合物６４を、合成した。
【０１７１】
９ｄ．  ８−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化６６】
0006317360.tif 000068
４，５−ジクロロ−３−フルオロピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、酢酸塩（１７８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に導入し、次にＮＭＰ（１．４ｍＬ）を、加えた。バイアルを密閉し、沸騰が停止するまで高度の真空の下に配置した。３回の真空／アルゴンサイクルの後、トリエチルアミン（２３３μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中で２２０℃で５ｈ加熱した。反応混合物を濃縮し、固体をＤＣＭおよび次にＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物（６０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
【０１７２】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 4H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 1.63 min - 301 (M+H)+（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１７３】
９ｅ．  ８−［２−アミノ−３−フルオロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（６０）
【化６７】
0006317360.tif 000069
８−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド（６２．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトランス−ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（３．７ｍｇ、４．９９μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入した。脱気したアセトニトリル（１．７ｍＬ）および脱気した０．５Ｍ水性炭酸ナトリウム（２８０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、次に加えた。反応を、１５０℃でマイクロ波照射の下で３０ｍｉｎ加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）によって精製して、表題化合物を白色固体（１５ｍｇ、３４％）として得た。
【０１７４】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.484 (s, 1H), 7.477 (s, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.8, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 4H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C20H23FN5O4S, calc 448.1449, 観測値 448.1447, Rt = 1.63 min（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１７５】
この手順に従って、また化合物６３を、合成した。
【０１７６】
１０．  ８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（２−エチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（６８）
【化６８】
0006317360.tif 000070
１０ａ．４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【化６９】
0006317360.tif 000071
Ｎ２下で−２０℃（ＣＨ３ＣＮを有するドライアイス浴）で無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した３−ブロモトルエン（３．５５ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬの３つ首フラスコ中に、クロロスルホン酸（１３．７ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を１５ｍｉｎにわたって滴加した。反応混合物を、Ｎ２下で０℃で２ｈおよびＲＴで４ｈ撹拌した。反応混合物を氷上に用心深く注ぎ、得られた懸濁液をＤＣＭ（３回８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、低温飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、５０ｍＬに到達するまで濃縮した。
【０１７７】
Ｎ２下でＲＴで無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解したトリエチルアミン（４．２７ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（３．２３ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬの３つ首フラスコに、上で製造したスルホニルクロリドの溶液を、加えた。添加を、温度を２０℃より低く維持して２０分にわたって行った。反応混合物を、完了までＲＴで１５ｈ撹拌した。
【０１７８】
混合物を、ＨＣｌ（０．１Ｎ、１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで洗浄した。次に、ＭｇＳＯ４での乾燥、濾過および濃縮によって、表題化合物（８．０９ｇ、９０％）が帯黄色固体として得られた。
【０１７９】
１０ｂ．５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキシド
【化７０】
0006317360.tif 000072
ＲＴでＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（８．０９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を含む１５０ｍＬフラスコ中に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．７０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を一部で加え、続いてα，α’−アゾイソブチロニトリル（８６．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、還流で１６ｈ撹拌した。
【０１８０】
濃縮およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）での希釈の後、水酸化ナトリウム（２．１１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、激しい撹拌の下でＲＴで３ｈ撹拌した。混合物を水中に注ぎ、得られた懸濁液を濾過して、白色固体を得、それをジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．７２ｇ、２１．４％）を白色固体として得た。
【０１８１】
１０ｃ．５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
【化７１】
0006317360.tif 000073
ねじぶたをしたバイアル中で、５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（３８８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解し、５０℃で１６ｈ撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。淡いベージュ色の残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ）によって精製して、３１６ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ、１００％）のオフホワイト固体において得た。Ｒｔ＝２．０６３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ  方法Ａ）
【０１８２】
１０ｄ．５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
【化７２】
0006317360.tif 000074
１２ｍＬのねじぶたをした容器中で、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（３１６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（３９９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで２日間撹拌した。混合物を、５０ｍＬの水で処理した。生成した白色沈殿物を、真空の下で濾過し、水で洗浄した。固体をＤＣＭに溶解し、相分離器を通して濾過し、蒸発乾固させて、２４６ｍｇ（６０％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。Ｒｔ＝２．４７７ｍｉｎ（ＨＰＬＣ  方法Ａ）。
【０１８３】
１０ｅ．５−ジヒドロキシボリル−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
【化７３】
0006317360.tif 000075
５０ｍＬのねじぶたをした容器中で、５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（２４６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（最大０．００７５％のＨ２Ｏ、１５ｍＬ）に溶解した。ビス（ピナコラト）ジボロン（３３９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２６２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７２．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、加えた。赤色反応混合物を、７０℃で１６ｈ撹拌した。暗褐色反応混合物を酢酸エチルで処理し、濾過し、蒸発させた。粗製の残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ）によって精製して、１０７ｍｇ（４５％）の表題化合物を白色固体として得た。Ｒｔ＝１．８２ｍｉｎ（ＨＰＬＣ  方法Ａ）。
【０１８４】
１０ｆ．８−［２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−３−クロロ−５−（２−エチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化７４】
0006317360.tif 000076
マイクロ波バイアル中で、８−｛２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁させた。５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（６７．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１８．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、加えた。閉じたバイアルを排気し、窒素で３回洗い流し、マイクロ波オーブン(Emrys Optimizer)中で１２０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで処理し、濾過し、蒸発させた。粗製の茶色残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１６７ｍｇ（６７％）の表題化合物を白色固体として得た。Ｒｔ＝２．９５３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ  方法Ａ）。
【０１８５】
１０ｇ．８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（２−エチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（６８）
【化７５】
0006317360.tif 000077
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、８−［２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−３−クロロ−５−（２−エチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１６７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解した。暗い赤色の反応溶液を、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。赤色残留物を、ＤＣＭに溶解した。水および固体炭酸ナトリウムを加えて、ｐＨ＝９に調整した。それを相分離器を通して濾過し、ＤＣＭ層を蒸発させた。茶色残留物をアセトニトリルで処理して、白色沈殿物を得た。反応混合物を真空の下で濾過し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空中で２ｈ乾燥して、４３ｍｇ（５３％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０１８６】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.85 (d, J=8.0, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 4H), 3.12 (t, J=6.8, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 1.86 (t, J=6.8, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2, 3H), 1.25 - 1.18 (m, 2H).  ＨＰＬＣ：（パーセント面積）１００％；Ｒｔ＝１．９３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ  方法Ａ）。
【０１８７】
１１．  ラセミ体トランス−２’−アミノ−３’−クロロ−３−ヒドロキシ−５’−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル（５７）
【化７６】
0006317360.tif 000078
１１ａ．ラセミ体トランス−５’−ブロモ−３’−クロロ−３−ヒドロキシ−２’−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル
【化７７】
0006317360.tif 000079
マイクロ波合成のための１５ｍＬ管中で、５−ブロモ−３，４−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびラセミ体トランス−４−シアノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を、ＲＴで加えた。管を密閉し、排気し、窒素で洗い流した。反応混合物を、マイクロ波中で２２０℃で２ｈ撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳによって、所望の生成物質量および一保護されたＰＭＢ生成物、しかしまた出発物質の質量が示された。混合物を、２２０℃でさらに８ｈ、マイクロ波オーブン中で加熱した：出発物質は検出されず、モノ−ＰＭＢ生成物の質量のみが検出された。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を水で３回、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２０５ｍｇ（１３％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
【０１８８】
１１ｂ．ラセミ体トランス−３’−クロロ−３−ヒドロキシ−２’−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５’−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ラムダ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル
【化７８】
0006317360.tif 000080
マイクロ波合成のための容器に、ラセミ体トランス−５’−ブロモ−３’−クロロ−３−ヒドロキシ−２’−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド（５０．３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６．７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５．４２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を満たし、次にアセトニトリル（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。混合物を、１２０℃でマイクロ波オーブン中で１ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリルに溶解し、不溶性の塩を濾別した。濾液を蒸発させ、粗生成物を分取クロマトグラフィーによって精製した。透明な画分を合わせ、蒸発させて、３２．３ｍｇ（４２％）の所望の生成物を無色固体として得た。
【０１８９】
１１ｃ．ラセミ体トランス−２’−アミノ−３’−クロロ−３−ヒドロキシ−５’−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル（５７）
【化７９】
0006317360.tif 000081
ラセミ体トランス−３’−クロロ−３−ヒドロキシ−２’−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５’−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ラムダ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル（３２．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１ｈ撹拌した（黄色溶液は赤色に変化した）。混合物を、ＲＴで１６ｈ放置して撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残留物を分取クロマトグラフィーによって精製した。残留物を、酢酸エチルに再び溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で１回洗浄して、遊離塩基を得、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、凍結乾燥して、１７．３ｍｇ（７２％）の所望の生成物を無色固体として得た。
【０１９０】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm =  7.63 (s, 1H),  7.24 - 7.15 (m, 2H),  6.98 (d, J=8.1, 1H),  6.15 (s, 2H),  5.60 (d, J=5.4, 1H),  4.68 (s, 2H),  3.68 - 3.38 (m, 1H),  3.14 - 3.01 (m, 4H),  2.96 - 2.83 (m, 1H),  2.65 - 2.22 (m, 3H),  1.98 - 1.81 (m, 1H),  1.76 - 1.58 (m, 1H).  ＬＣ／ＭＳ：（パーセント面積）１００％；Ｒｔ  １．３７２ｍｉｎ（ＨＰＬＣ  方法Ｄ）。
【０１９１】
この手順に従って、化合物５６を合成した。
鏡像異性体を、標準的な条件下でキラルＨＰＬＣによって分離した：
機器：SFC MiniGram（登録商標）
カラム：Chiralpak AS-H、２５０×４．６ｍｍ
溶離剤：ＣＯ２＋３０％メタノール＋０．５％ジエチルアミン
流量：５ｍＬ／ｍｉｎ．
λ＝２２０ｎｍ
試料注入：１００μＬ／試行（５ｍＬのメタノールに溶解した５０ｍｇの試料）
Ｒｔ（化合物６５）＝４．２０ｍｉｎ、１９．９ｍｇ
Ｒｔ（化合物６６）＝５．９０ｍｉｎ、２１．２ｍｇ
【０１９２】
新たなボロンエステル
１２．  １−エチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールおよび１−イソプロピル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
【化８０】
0006317360.tif 000082
１２ａ．４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化８１】
0006317360.tif 000083
４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．７０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３２ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１８３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、フラスコ中に投入し、ＤＭＥ（３２．５ｍＬ）を加えた。反応を、８０℃で一晩加熱した。さらに１７０ｍｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２を加え、反応混合物をさらに３０ｈ加熱した。水およびＤＣＭの添加の後、水性層をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル）上のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８２０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.94 (s, 2H), 7.84 (d, J= 8.2, 2H), 7.54 (d, J= 8.2, 2H), 1.38 (s, 12H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 2.94 min - 271 (M+H)+（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１９３】
１２ｂ．１−エチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化８２】
0006317360.tif 000084
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（４３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．０ｍＬ）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（５７６ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（３４０μＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌し、次に濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル）上のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.83 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.2, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.2, 2H), 4.20 (q, J=7.3, 2H),1.53 (t, J=7.3, 3H), 1.36 (s, 12H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 3.14 min - 299 (M+H)+（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１９４】
１２ｃ．１−イソプロピル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化８３】
0006317360.tif 000085
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３９０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．１ｍＬ）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（５１５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（１８０μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、ＲＴで一晩撹拌した。さらに１８０μＬの２−ヨードプロパンを加え、反応混合物をＲＴで１日間撹拌した。変換は、この段階で完了しておらず、したがって追加的な３６０μＬの２−ヨードプロパンを加え、反応混合物をＲＴで２日間撹拌した。それを次に濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル）上のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.83 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.2, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.2, 2H), 4.54 (七重項, J=6.7, 1H),1.56 (d, J=6.7, 6H), 1.37 (s, 12H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 3.20 min - 313 (M+H)+（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１９５】
１３．  １−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド、１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシドおよび１−（シクロプロピルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシドの製造
【化８４】
0006317360.tif 000086
１３ａ．５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド
【化８５】
0006317360.tif 000087
５−ブロモ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７６８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５９３ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入し、ＤＭＥ（１４．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を、８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル（シクロヘキサン／アセトン）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、２３％のピナコールによって汚染された、補正した収率７５％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.72 (d, J=7.9, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.9, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 1.33 (s, 12H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 2.67 min - 232 (M-SO2+H)+（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１９６】
１３ｂ．１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド
【化８６】
0006317360.tif 000088
ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド（３３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（３８６ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１８０μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル（シクロヘキサン／アセトン）上のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.79 (d, J=7.9, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.75 (d, J=7.9, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.73 (q, J=7.2, 2H), 1.42 (t, J=7.2, 3H), 1.35 (s, 12H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 2.97 min - 232 (M-SO2+H)+（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１９７】
１４．  １−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの製造
【化８７】
0006317360.tif 000089
１４ａ．６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール
【化８８】
0006317360.tif 000090
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ブロモ−エタン（０．３７９ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０５２ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物を、７５℃で２ｈ加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた茶色油を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（３３６ｍｇ、５９％）を白色固体として、および対応するＮ２−インダゾールアルキル化副産物（２１０ｍｇ、３７％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.97 (d, J=1.0, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 1.2, 1H), 7.25 (dd, J=8.5, 1.2, 1H), 4.40 (q, J=7.3, 2H), 1.52 (t, J=7.3, 3H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C9H9BrN2, calc 225.0022, 観測値 225.0020, Rt = 2.98（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１９８】
１４ｂ．１−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化８９】
0006317360.tif 000091
６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール（３２５ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（４４０ｍｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５２．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４２５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＥ（１０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で３ｈ加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を白色固体（３３２ｍｇ、８４％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.00 (d, J=1.0, 1H), 7.94 (d, J=1.0, 1H), 7.74 (dd, J=8.0, 0.9, 1H), 7.57 (dd, J=8.0, 0.9, 1H), 4.50 (q, J=7.3, 2H), 1.54 (t, J=7.3, 3H), 1.40 (s, 12H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C15H21N2O2, calc 273.1769, 観測値 273.1765, Rt = 3.17（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０１９９】
１５．  １−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの製造
【化９０】
0006317360.tif 000092
５−ブロモ−１−イソプロピルインダゾール（４００ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（５５２ｍｇ、２．１７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６１．２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４９３ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入し、脱気したＤＭＥ（１２ｍＬ）を加え、混合物を、８０℃で油浴中で一晩加熱した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を無色油（３８２ｍｇ、８０％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.6, 1.1, 2H), 7.44 (d, J=8.6, 1H), 4.87 (p, J=6.7, 1H), 1.61 (d, J=6.7, 6H), 1.38 (s, 12H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C16H24BN2O2, calc 286.1962, 観測値 286.1957, Rt = 1.85（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０２００】
１６．  １−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの製造
【化９１】
0006317360.tif 000093
１Ｈ−インダゾール−６−ボロン酸ピナコールエステル（５００ｍｇ、２．０４８ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（０．３５２ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８４９ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２４ｈ加熱した。追加的な２−ブロモプロパン（０．３５２ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を８５℃で４８ｈ加熱し、その後混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水性層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた茶色油を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を白色固体（２３２ｍｇ、４０％）として、および対応するＮ２−インダゾールアルキル化副産物（９９ｍｇ、１７％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.02 (d, J=1.0, 1H), 7.99 (d, J=1.0, 1H), 7.73 (dd, J=8.1, 1.0, 1H), 7.57 (dd, J=8.1, 1.0, 1H), 4.95 (p, J=6.7, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.37 (s, 12H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C16H24BN2O2, calc 286.1962, 観測値 286.1963, Rt = 3.26（ＨＰＬＣ  方法Ｂ）。
【０２０１】
１７．  ２−メチル−１−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オールの製造
【化９２】
0006317360.tif 000094
１７ａ．１−［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
【化９３】
0006317360.tif 000095
４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ．）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に、厚肉の反応管中で溶解した。炭酸カリウム（４３５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−オキシラン（０．４０ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、管をテフロン（登録商標）(teflon)ねじ蓋で密閉し、１００℃に１６ｈ加熱した。ＲＴに冷却した後、反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、６６０ｍｇ（１００％）の白色結晶において得た。
【０２０２】
１７ｂ．２−メチル−１−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール
【化９４】
0006317360.tif 000096
ねじぶたをした容器中で、１−［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール（６６０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６６０ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１６８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を秤量し、アセトニトリル（３０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固させた。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を蒸発させて、２８０ｍｇ（２５％）の表題化合物を無色固体として得た。Ｒｔ＝２．２９８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ  方法Ａ）。
【０２０３】
１８．  １−（２−メタンスルホニル−エチル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾールの製造
【化９５】
0006317360.tif 000097
１０ｍＬのねじ蓋容器中で、４−ブロモ−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、１，４−ベンゼンジボロン酸ビス（ピナコール）エステル、９７％（３７９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３０．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させた。混合物を、１００℃で１ｈマイクロ波オーブン中で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリル中で超音波処理し(sonificated)、不溶性部分を濾別した。濾液を蒸発させ、粗生成物を分取クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）によって精製した。画分を合わせ、蒸発させて、１０８ｍｇ（３８％）の無色固体を得た。
【０２０４】
１９．  ２−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの製造
【化９６】
0006317360.tif 000098
１９ａ．５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド
【化９７】
0006317360.tif 000099
１００ｍＬのねじぶたをした容器中で、５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（２．３０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、アセトン（４６ｍｌ）に溶解した。Oxone（登録商標）、単過硫酸塩(monopersulfate)（カリウムペルオキシモノサルフェート）（２７．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）および水を加え、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物に、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。黄色残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ）によって精製して、７６９ｍｇ（２９％）の表題化合物を白色固体として得た。Ｒｔ＝２．３９３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ  方法Ａ）。
【０２０５】
１９ｂ．２−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化９８】
0006317360.tif 000100
１００ｍＬのねじぶたをした容器中で、５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（７６７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９２１ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、加えた。赤色反応混合物を、７０℃で一晩撹拌した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ）によって精製して、８７０ｍｇ（９５％）の表題化合物を無色固体として得た。Ｒｔ＝１．５９９ｍｉｎ（ＨＰＬＣ  方法Ａ）。
【０２０６】
１９ｃ．２−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化９９】
0006317360.tif 000101
２−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（４６３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％のＥ１０１Ｒ、５４％の水、０．１０ｇ）を加え、混合物を水素の下でＲＴで２ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、４５４ｍｇ（９７％）の表題化合物を白色固体として得た。Ｒｔ＝１．４３７（ＨＰＬＣ  方法Ａ）。
【０２０７】
生物学的活性
Ｗｎｔ経路に対する化合物の阻害ポテンシャルを評価するために、ＩＣ５０値を、以下の表１に示すように決定した。また示すのは、ヒト肝臓ミクロソーム固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）であり、それによって以下の分類を使用する：
【表２】
0006317360.tif 000102
【０２０８】
１．  Ｗｎｔ経路活性についての細胞アッセイ
ＬＳ１７４Ｔ−ｓｈｌ−ｆＬｕｃクローン５（ＬＳ１７４Ｔ−Ｌ５）レポーターアッセイ原理：
このアッセイは、in-vitroルシフェラーゼ活性読み取りに基づく。ヒト結腸癌細胞系、ＬＳ１７４Ｔを、短い半減期ルシフェラーゼ（不安定化ＰＥＳＴ配列構築物；構築物Ｆ１７５６を有する）：１６×ＴＣＦ／ＬＥＦ転写部位−基本ｐＴＡプロモーター上の短い半減期ホタルルシフェラーゼ−ＥＦ−１−αプロモーター上のプロマイシン耐性遺伝子をコード化するレンチウイルスで形質導入した。この構築物を、レンチウイルス基本ベクターを使用して作成した：System BiosciencesからのｐＣＤＦ１−ＭＣＳ２−ＥＦ１−Ｐｕｒｏ（ｃａｔ．＃  ＣＤ１１０Ｂ−１）。ルシフェラーゼは、約６０分のＴ１／２を有する。
【化１００】
0006317360.tif 000103
【０２０９】
安定なルシフェラーゼ発現クローンを、１μｇ／ｍＬプロマイシン選択を使用して選択し、クローンは大きくなった。クローン５を、それが背景比率に対して良好なシグナルを有し、試験基準化合物に対して応答性であったので、常習的な使用のために選択した。
【０２１０】
ルシフェラーゼ読み取りを、ＴＣＦ調節転写およびしたがってＷｎｔシグナル伝達活性化のレポーターとしてアッセイする。Ｗｎｔ経路を阻害する化合物は、ＴＣＦによるルシフェラーゼ転写の誘導を阻害すると予測される；この結果、低減されたルシフェラーゼタンパク質産生およびルシフェラーゼシグナル読み取りがもたらされるだろう。
【０２１１】
化合物を、それらのＷｎｔ経路阻害活性に関して、記載したホタルルシフェラーゼレポーター細胞に基づいたアッセイを使用して試験した。ＬＳ１７４Ｔルシフェラーゼレポーター細胞系を使用し、それは、Ｔ細胞因子（ＴＣＦ）依存性遺伝子プロモーターホタルルシフェラーゼ構築物を含んでいた。
【０２１２】
３０μＭ〜１ｎＭの濃度における化合物を、細胞上で２４時間インキュベートした。ルシフェラーゼ活性を、Steady Glo Luciferase Assay System (Promega)およびTOPCOUNTマイクロプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して決定した。
分析のために、得られたデータを、未処理のビヒクル対照に対して標準化し、Excel SoftwareのExcel Fitアプリケーション(Microsoft)を使用してＩＣ５０値の決定のために適合させた。
【０２１３】
２．  ＣＬｉｎｔ（固有クリアランス）アッセイ
器具類
Tecan Genesisワークステーション(RWS ASY 150/8)を使用して、ミクロソームインキュベーションを行った。分析を、ABSciex API3000質量分析計に結合させたWaters ACQUITY UPLCシステムを使用して行った。データ分析を、Assay Explorer (Symyx)を使用して行った。
【０２１４】
【表３】
0006317360.tif 000104
【０２１５】
化学品
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液  ｐＨ７．４
リン酸緩衝液中の１５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ
リン酸緩衝液中の５．０ｍｇタンパク質／ｍＬ肝臓ミクロソーム
アセトニトリル
水中の２０％ＤＭＳＯ
【０２１６】
ミクロソームインキュベーション
各実験は、１２種の試験および２種の基準化合物からなる。基準化合物を、カクテルとしてインキュベートする。
試験化合物の希釈を、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液から２つのステップにおいて行った。最初の４μＬの原液を、１９６μＬのリン酸カリウム緩衝液中の２０％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．４に加えた。第２のステップにおいて、１０μＬの最初の希釈を、１８９０μＬのリン酸カリウム緩衝液および１００μＬの内部標準液に加えて、０．８μＭの最終濃度とした。
【０２１７】
１００μＬの最終的な化合物希釈を、９６個の深いウェルプレートに等分した。１２．５μＬの肝臓ミクロソームを、各ウェルに加え（０．５ｍｇ／ｍＬの最終的なタンパク質濃度）、試料を、３７℃および８００ｒｐｍの撹拌にて５ｍｉｎプレインキュベートした。
プレインキュベーションの後、２５０μＬの低温アセトニトリルを、０ｍｉｎの試料に加えて、反応を防止した。これに続いて、１２．５μＬのＮＡＤＰＨ溶液を、すべてのウェルに加えて、インキュベーションを開始し、例外としては共同因子のない０ｍｉｎおよび３０ｍｉｎの対照であり、ここでＮＡＤＰＨを、リン酸緩衝液の代わりに用いた。
【０２１８】
インキュベーションを、５、１０、２０および３０ｍｉｎ後に、２５０μＬの低温アセトニトリルを個々のウェルに加えることにより停止した。
反応停止した試料を、次に４０００ｇで４℃で１ｈ遠心分離した。１００μＬの上清を、９６ウェルプレート中に分析のために移送した。
【０２１９】
データ分析
各化合物の代謝的安定性を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳピーク面積の経時的な変化の測定によって決定した。Assay Explorerソフトウェアを使用して、下落の勾配ｋを自動的に計算した。各化合物の固有のクリアランス（ＣＬｉｎｔ）を、次に式：
ＣＬｉｎｔ（μｌ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質）＝ｋ  １０００／タンパク質濃度
に従って計算した。
【０２２０】
【表４】
0006317360.tif 000105
【０２２１】
【表５】
0006317360.tif 000106
【０２２２】
【表６】
0006317360.tif 000107
【０２２３】
【表７】
0006317360.tif 000108
【０２２４】
【表８】
0006317360.tif 000109
【０２２５】
【表９】
0006317360.tif 000110
【０２２６】
【表１０】
0006317360.tif 000111
【０２２７】
【表１１】
0006317360.tif 000112
【０２２８】
【表１２】
0006317360.tif 000113
【０２２９】
【表１３】
0006317360.tif 000114
【０２３０】
【表１４】
0006317360.tif 000115
【０２３１】
【表１５】
0006317360.tif 000116
【０２３２】
【表１６】
0006317360.tif 000117
【０２３３】
【表１７】
0006317360.tif 000118
【０２３４】
【表１８】
0006317360.tif 000119
【０２３５】
【表１９】
0006317360.tif 000120
【０２３６】
本発明はまた、上に記載した方法に従って製造し、試験することができる以下の化合物に関する：
【化１０１】
0006317360.tif 000121
【０２３７】
【化１０２】
0006317360.tif 000122