(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩
【化７８】
0006284545.tif 000093
［式中、Ｒ１は、フェニル、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルケニルまたはＨｅｔ１を表し、Ｒ１基は、非置換であるか、または１個もしくは２個の炭素原子上にて置換基Ｒａで置換されていてもよく、窒素原子上にて置換基Ｒａ１でさらに置換されていてもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、またはＲ６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−を表し、
Ｒａ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−を表し、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルケニル、フェニル、フラニル、チアゾリル、チエニルまたはピラゾリルを表し、Ｒ２は、非置換であるか、または１〜３個の炭素原子上にて置換基Ｒｂで置換されていてもよく、窒素原子上にて（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでさらに置換されていてもよく、
各Ｒｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−を表し、
Ｘは、Ｏ、ＮＨもしくはＮＭｅを表し、または
Ｘは、−ＣＨ２−Ｏ−を表し、ここでＯ原子は、環の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４’）原子に結合しており、
各Ｒ３は、独立に、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、フェニル、Ｈｅｔ１（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、Ｈｅｔ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、またはＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−を表し、
Ｒ４’は、Ｈまたはメチルを表し、
Ｒ４ａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、Ｈｅｔ１（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、Ｈｅｔ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、またはＲ６ＯＣ（Ｏ）−を表し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルまたはフェニルを表し、
Ｈｅｔ１は、ａ）１個の酸素もしくは硫黄原子および任意選択で１個もしくは２個の窒素原子；またはｂ）１〜４個の窒素原子を含む、５員もしくは６員のヘテロアリール環を表し、
Ｈｅｔ２は、ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子；またはｂ）−Ｃ（Ｏ）−、ならびにＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む、４員〜７員の複素環式環を表す］。
【請求項２】
Ｘが、Ｏを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、シクロヘキセニル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジン−２−イルまたはピリジン−２−イルを表し、Ｒ１が、非置換であるか、または１個もしくは２個の炭素原子上にて置換基Ｒａで置換されていてもよく、窒素原子上にて置換基Ｒａ１でさらに置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒａが、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、またはＲ６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−を表す、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、フェニル、フラニル、チアゾリル、チエニルまたはピラゾリルを表し、Ｒ２が、非置換であるか、または１〜３個の炭素原子上にて置換基Ｒｂで置換されていてもよく、窒素原子上にて（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでさらに置換されていてもよい、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒｂが、独立に、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、またはシアノを表す、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ３が、メチルを表す、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、水素、メチル、フェニルまたはＨＯＣＨ２−を表す、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉａ）で示される、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【化７９】
0006284545.tif 000094
【請求項１０】
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−５−フェニル−１０−（チアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチオフェン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−５−フェニル−１０−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（５−エチルフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルチオフェン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−５，１０−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（ｍ−トリル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（シクロヘキサ−３−エン−１−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（４−ブロモフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１０−イル）ベンゾニトリル；
１０−（フラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
３−（１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
５−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
メチル３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾエート；
メチル３−（１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾエート；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−ブロモフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１，３，７−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
５−（３−クロロフェニル）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１，３，８−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３，８−トリメチル−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（メトキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５，８−ジフェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３，８，８−テトラメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，１０，１１−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−（１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，１０，１１−オクタヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ベンゾニトリル；
８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
からなる群、および薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および１種もしくは複数の治療的に活性な併用薬剤を含む組合せ医薬。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、対象においてＣＦＴＲ活性を調節するための医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、多発性嚢胞腎疾患および下痢症から選択される障害または疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１６】
医薬として使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
多発性嚢胞腎疾患および下痢症から選択される障害または疾患の治療における使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
多発性嚢胞腎疾患および下痢症から選択される障害または疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、三環式化合物、ＣＦＴＲチャネルを阻害するためのその使用、およびそれを使用した疾患の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
嚢胞性線維症膜貫通調節因子タンパク質（ＣＦＴＲ）は、哺乳動物の気道、腸、膵臓、および睾丸の上皮細胞において発現しているｃＡＭＰ活性化クロライドチャネルである（Sheppard et al., Physiol.Rev. 79:S23-45 (1999)；Gadsby et al., Nature 40:477-83 (2006)）。ＣＦＴＲクロライドチャネルは、嚢胞性線維症（ＣＦ）、多発性嚢胞腎疾患および分泌性下痢症を含めたいくつかの疾患および状態に関連することが公知である。
【０００３】
下痢性疾患は、未だ対処されていない医学的必要性を大いに有する分野であり続けており、２００２年において概ね２百万件の死亡をもたらし、これらの内、９５％超が５歳未満の小児であった。衛生状態の不良および密集した生活環境の結果として起こる感染性分泌性下痢症は、最も急性な症状の発現の原因となり、既存の経口的水分補給および抗生物質治療と併用される補助治療が明確に必要とされている。
【０００４】
ＣＦＴＲ阻害剤は、Thiagarajah and Verkman in Clinical Pharmacology and Therapeutics (2012): 92, 3, 287-290によって考察されている。
【発明の概要】
【０００５】
良好な薬物候補である新規なＣＦＴＲ阻害剤を提供することが必要とされている。特に、本発明の化合物は、他の受容体への親和性を殆ど示さず、ＣＦＴＲ阻害剤として機能的活性を示す一方で、嚢胞性線維症膜貫通調節因子タンパク質に強力に結合すると予想される。これらは、胃腸管から良好に吸収され、代謝的に安定的であり、都合よい薬物動態特性を有すると予想される。さらに、理想的な薬物候補は、安定で、非吸湿性で、容易に製剤化される物理的形態で存在する。
【０００６】
本発明の化合物は、ＣＦＴＲチャネルの高親和性阻害剤であり、したがって、広範囲の障害、特に、多発性嚢胞腎疾患ならびに下痢症（感染性分泌性下痢症、旅行者下痢症、ＨＩＶに関連する下痢症および下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含めた）の治療において有用である可能性がある。
【０００７】
多発性嚢胞腎疾患および下痢症の治療は、予定されている使用である。多発性嚢胞腎疾患、ならびに感染性分泌性下痢症、旅行者下痢症、ＨＩＶに関連する下痢症および下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含めた下痢症の全ての形態は、本発明の化合物で治療できる可能性がある。
【０００８】
したがって、本発明は、実施形態１として、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供し、
【０００９】
【化１】
0006284545.tif 000002
式中、Ｒ１は、フェニル、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルケニルまたはＨｅｔ１を表し、Ｒ１基は、非置換であるか、または１個もしくは２個の炭素原子上にて置換基Ｒａで置換されていてもよく、窒素原子上にて置換基Ｒａ１でさらに置換されていてもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、またはＲ６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−を表し、
Ｒａ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−を表し、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルケニル、フェニル、フラニル、チアゾリル、チエニルまたはピラゾリルを表し、Ｒ２は、非置換であるか、または１〜３個の炭素原子上にて置換基Ｒｂで置換されていてもよく、窒素原子上にて（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでさらに置換されていてもよく、
各Ｒｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−を表し、
Ｘは、Ｏ、ＮＨもしくはＮＭｅを表し、または
Ｘは、−ＣＨ２−Ｏ−を表し、ここでＯ原子は、環の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４’）原子に結合しており、
各Ｒ３は、独立に、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、フェニル、Ｈｅｔ１（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、Ｈｅｔ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、またはＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−を表し、
Ｒ４’は、Ｈまたはメチルを表し、
Ｒ４ａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、Ｈｅｔ１（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、Ｈｅｔ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、またはＲ６ＯＣ（Ｏ）−を表し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルまたはフェニルを表し、
Ｈｅｔ１は、ａ）１個の酸素もしくは硫黄原子および任意選択で１個もしくは２個の窒素原子；またはｂ）１〜４個の窒素原子を含む、５員もしくは６員のヘテロアリール環を表し、
Ｈｅｔ２は、ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子；またはｂ）−Ｃ（Ｏ）−、ならびにＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む、４員〜７員の複素環式環を表す。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその下位式の化合物（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａｅ）、および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその下位式の化合物、および１種もしくは複数の治療活性剤を含む、組合せ医薬、特に医薬品の組合せ医薬を提供する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、対象においてＣＦＴＲ活性を調節する方法を提供し、方法は、対象に治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその下位式の化合物を投与することを含む。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、対象に治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはその下位式の化合物を投与することを含む、多発性嚢胞腎疾患および下痢症から選択される障害または疾患を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
したがって、本発明は、実施形態１として、本明細書の上記に記載のような式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１５】
他に特定しない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物、化合物の塩、化合物の水和物または溶媒和物、ならびに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含めた）、互変異性体および同位体標識化合物（重水素置換を含めた）を指す。本発明の化合物はさらに、式Ｉおよび式（Ｉａ）の化合物の多形、ならびにその塩を含む。
【００１６】
この明細書を解釈する目的のために、下記の定義を適用し、適当と認められるときは常に、単数形で使用する用語はまた複数形を含み、逆の場合も同じである。
【００１７】
「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する完全飽和の分岐状または枝分かれしていない炭化水素部分を指す。「Ｃ１〜４アルキル」および「Ｃ１〜２アルキル」という用語は、それに合うように解釈される。Ｃ１〜６アルキルの代表例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、およびｎ−ヘプチルが含まれる。
【００１８】
「ハロＣ１〜６アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に定義されているようなＣ１〜６アルキル基を指し、水素原子の少なくとも１つは、ハロ原子で置き換えられている。ハロＣ１〜６アルキル基は、モノハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、またはペルハロＣ１〜６アルキルを含めたポリハロＣ１〜６アルキルであってもよい。モノハロＣ１〜６アルキルは、アルキル基において１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロＣ１〜６アルキルおよびポリハロＣ１〜６アルキル基は、アルキル内で同じハロ原子の２個以上、または異なるハロ基の組合せを有することができる。典型的には、ポリハロＣ１〜６アルキル基は、１２個まで、または１０個まで、または８個まで、または６個まで、または４個まで、または３個まで、または２個までのハロ基を含有する。ハロＣ１〜６アルキルの非限定的例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。ペルハロＣ１〜６アルキル基は、全ての水素原子がハロ原子で置き換えられているＣ１〜６アルキル基を指す。
【００１９】
「アリール」という用語は、環部分において６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。典型的には、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式のアリールであり、１つまたは複数の非芳香族炭化水素環に縮合している１つまたは複数の芳香族環を含む。非限定的例には、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００２０】
「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−を指し、Ｃ１〜６アルキルは、本明細書において上記で定義する。Ｃ１〜１アルコキシの代表例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが含まれる。
【００２１】
「Ｈｅｔ２」または「複素環式環」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和または不飽和の非芳香族環または環系を指し、これは、ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子；またはｂ）−Ｃ（Ｏ）−、ならびにＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員、または７員の単環式環である。複素環基は、ヘテロ原子または炭素原子を介して結合することができる。複素環式環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、ピロリジノニル、オキサゾリジノニルおよびチオモルホリンが含まれる。
【００２２】
「Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子の完全飽和または不飽和の単環式炭化水素基を指す。例示的な単環式炭化水素基には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００２３】
「Ｈｅｔ１」または「ヘテロアリール環」という用語は、本明細書で使用される場合、ａ）１個の酸素もしくは硫黄原子および任意選択で１個もしくは２個の窒素原子；またはｂ）１〜４個の窒素原子を含む５員もしくは６員の単環式環である芳香族環系を指す。典型的なヘテロアリール環は、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−（１，２，４−トリアゾリル）、および４−または５−（１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、ピリミジニルおよびピリジニルを含む。
【００２４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００２５】
本発明の様々な（列挙した）実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態において特定したフィーチャを、他の特定のフィーチャと合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識される。
【００２６】
実施形態２．  式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩
【００２７】
【化２】
0006284545.tif 000003
［式中、Ｒ１は、フェニル、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルケニルまたはＨｅｔ１を表し、Ｒ１基は、非置換であるか、または１個もしくは２個の炭素原子上にて置換基Ｒａで置換されていてもよく、窒素原子上にて置換基Ｒａ１でさらに置換されていてもよく、
各Ｒａは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、またはＲ６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−を表し、
Ｒａ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−を表し、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルケニル、フェニル、フラニル、チアゾリル、チエニルまたはピラゾリルを表し、Ｒ２は、非置換であるか、または１〜３個の炭素原子上にて置換基Ｒｂで置換されていてもよく、窒素原子上にて（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでさらに置換されていてもよく、
各Ｒｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−またはＲ６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−を表し、
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＮＭｅを表し、
各Ｒ３は、独立に、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、またはフェニルを表し、
Ｒ４ａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、ジ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、Ｈｅｔ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、またはＲ６ＯＣ（Ｏ）−を表し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｈｅｔ１は、ａ）１個の酸素もしくは硫黄原子および任意選択で１個もしくは２個の窒素原子；またはｂ）１〜４個の窒素原子を含む、５員もしくは６員のヘテロアリール環を表し、
Ｈｅｔ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む、４員〜７員の複素環式環を表す］。
【００２８】
実施形態３．  Ｘが、Ｏを表す、実施形態１または実施形態２に記載の化合物。
【００２９】
実施形態４．  Ｒ１が、フェニル、シクロヘキセニル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジン−２−イルまたはピリジン−２−イルを表し、Ｒ１が、非置換であるか、または１個もしくは２個の炭素原子上にて置換基Ｒａで置換されていてもよく、窒素原子上にて置換基Ｒａ１でさらに置換されていてもよい、いずれかの先行する請求項に記載の化合物。
【００３０】
実施形態５．  Ｒ１が、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チエン−２−イルまたはピラゾール−４−イルを表し、Ｒ１基が、非置換であるか、または１個もしくは２個の炭素原子上にて置換基Ｒａで置換されていてもよく、窒素原子上にて置換基Ｒａ１でさらに置換されていてもよい、いずれかの先行する実施形態に記載の化合物。
【００３１】
実施形態６．  Ｒ１が、フェニルを表し、非置換であるか、または１個もしくは２個の置換基Ｒａで置換されていてもよい、いずれかの先行する実施形態に記載の化合物。
【００３２】
実施形態７．  Ｒａ置換基が、３位、２位および３位、３位および４位、３位および５位、または３位および６位にある、実施形態６に記載の化合物。
【００３３】
実施形態８．  各Ｒａが、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、またはＲ６ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−を表す、いずれかの先行する実施形態に記載の化合物。
【００３４】
実施形態９．  Ｒ２が、フェニル、フラニル、チアゾリル、チエニルまたはピラゾリルを表し、Ｒ２が、非置換であるか、または１〜３個の炭素原子上にて置換基Ｒｂで置換されていてもよく、窒素原子上にて（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでさらに置換されていてもよい、いずれかの先行する実施形態に記載の化合物。
【００３５】
実施形態１０．  各Ｒｂが、独立に、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、またはシアノを表す、いずれかの先行する実施形態に記載の化合物。
【００３６】
実施形態１１．  各Ｒｂが、独立に、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはシアノを表す、いずれかの先行する実施形態に記載の化合物。
【００３７】
実施形態１２．  各Ｒ３が、メチルを表す、いずれかの先行する実施形態に記載の化合物。
【００３８】
実施形態１３．  Ｒ４が、水素、メチル、フェニルまたはＨＯＣＨ２−を表す、いずれかの先行する実施形態に記載の化合物。
【００３９】
実施形態１４．  Ｒ４ａが、水素またはメチルを表す、いずれかの先行する実施形態に記載の化合物。
【００４０】
実施形態１５．  Ｒ６が、水素、メチルまたはエチルを表す、いずれかの先行する実施形態に記載の化合物。
【００４１】
実施形態１６．  式（Ｉａ）で示される、いずれかの先行する実施形態に記載の化合物。
【００４２】
【化３】
0006284545.tif 000004
【００４３】
実施形態１７．  式（Ｉ）の化合物が、ラセミ化合物であり、または式（Ｉａ）において示すような立体化学配置を有する、いずれかの先行する実施形態に記載の化合物。
【００４４】
実施形態１８．
実施例１．１
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．４
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．５
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．６
１０−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．７
１，３−ジメチル−５−フェニル−１０−（チアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．８
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチオフェン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．９
１，３−ジメチル−５−フェニル−１０−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．１０
１０−（５−エチルフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．１１
５−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．１２
１，３−ジメチル−１０−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．１３
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルチオフェン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．１４
１０−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．１５
１，３−ジメチル−５，１０−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．１６
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（ｍ−トリル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．１７
１０−（シクロヘキサ−３−エン−１−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．１８
１０−（４−ブロモフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．１９
３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１０−イル）ベンゾニトリル；
実施例１．２０
１０−（フラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．２１
１，３−ジメチル−１０−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．２２
１０−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．２３
１０−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１．２４
３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例１．２５
３−（１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例１．２６
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例２．１
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例２．２
１０−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例２．３
１０−（５−エチルフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例２．４
１，３−ジメチル−５−フェニル−１０−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例２．５
１０−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例２．６
１０−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例２．７
１０−（フラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例２．８
１，３−ジメチル−５，１０−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例２．９
３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例２．１０
３−（１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例３．１
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例３．２
５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例３．３
５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例３．４
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例３．５
５−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例３．６
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例３．７
メチル３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾエート；
実施例３．８
メチル３−（１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾエート；
実施例３．９
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例４．１
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例４．４
１０−（５−ブロモフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例４．５
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例４．６
１０−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例４．７
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
実施例５．０
１，３，７−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例６．０
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例６．１
３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例７．０
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例７．１
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例７．２
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例７．３
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例８．０
５−（３−クロロフェニル）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例８．１
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例９ａ
３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例１０
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１１ａ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１２
１，３，８−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１２．１
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３，８−トリメチル−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１２．２
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（メトキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１２．３
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５，８−ジフェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１２．４
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１２．５
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３，８，８−テトラメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１３
１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，１０，１１−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１４
３−（１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，１０，１１−オクタヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例１５
８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１６
（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
からなる群、および薬学的に許容されるその塩から選択される、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物。
【００４５】
実施形態１９．
実施例６
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：
実施例８．０ａ
５−（３−クロロフェニル）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例７．０ａ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例８．１ａ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例６．１
３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例１１ａ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１２．２
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（メトキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１２．４
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例１２
１，３，８−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例７．１ａ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
からなる群、および薬学的に許容されるその塩から選択される、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物。
【００４６】
実施形態２０．
実施例６
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：
実施例８．０ａ
５−（３−クロロフェニル）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例７．０ａ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例８．１ａ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
実施例６．１
３−（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル；
実施例１１ａ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
実施例１２．２
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（メトキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
からなる群、および薬学的に許容されるその塩から選択される、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物。
【００４７】
「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明の所与の化合物ごとに存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合する場合もあることが理解される。「キラル」という用語は、これらの鏡像パートナー上に重ねることができない特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、これらの鏡像パートナー上に重ねることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ化合物を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ねることができない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合には、ラセミ混合物を命名するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学配置は、カーン−インゴルド−プレローグのＲ−Ｓシステムによって特定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学配置は、ＲまたはＳによって特定が可能である。その絶対配置が未知である分割された化合物は、これらがナトリウムＤ線の波長において平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）によって（＋）または（−）と命名することができる。本明細書に記載されている特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学配置に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義し得る他の立体異性体の形態を生じさせ得る。
【００４８】
出発材料および手順の選択によって、化合物は、可能性のある異性体の１つの形態で、またはこれらの混合物として、例えば、不斉炭素原子の数によって、純粋な光学異性体として、もしくは異性体混合物、例えば、ラセミ化合物およびジアステレオ異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含めて全てのこのような可能性のある異性体を含むことを意味する。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製し得、または従来の技術を使用して分割し得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性形態がまた含まれることを意図する。
【００４９】
「塩」または「塩（複数）」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には生物学的に、またはその他の点で望ましくないことはない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基、またはそれと同様の基の存在によって酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【００５０】
そこから塩が由来することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。そこから塩が由来することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機の塩基と形成させることができる。
【００５１】
そこから塩が由来することができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および周期律表の縦列Ｉ〜ＸＩＩの金属が含まれる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅に由来する。特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。
【００５２】
そこから塩が由来することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【００５３】
別の態様において、本発明は、実施形態２１として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩（mucate）、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレートトリフェナテート（tosylate trifenatate）、トリフルオロ酢酸塩またはキシナホ酸塩の形態の、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５４】
実施形態２２．  ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンまたはトロメタミン塩の形態の、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【００５５】
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸の形態と化学量論量の適当な塩基（例えば、水酸化、炭酸、炭酸水素Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、もしくはＫなど）とを反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基の形態と化学量論量の適当な酸とを反応させることによって調製することができる。このような反応は典型的には、水もしくは有機溶媒、または２種の混合物中で行われる。一般に、実行可能である場合、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルの使用が望ましい。さらなる適切な塩の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”、Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見出すことができる。
【００５６】
本明細書において示される任意の式はまた、化合物の標識されていない形態、および同位体標識された形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１つまたは複数の原子が選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書において示される式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈおよび１４Ｃが存在し、または非放射性同位体、例えば、２Ｈおよび１３Ｃが存在する、本明細書に定義されているような様々な同位体標識化合物を含む。このような同位体標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃによって）、反応速度論研究（例えば、２Ｈもしくは３Ｈによって）、検出もしくはイメージング技術、例えば、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めたポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、あるいは患者の放射能による治療において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために特に望ましい可能性がある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、当業者には公知の従来の技術によって、または従前に用いられた標識されていない試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を使用した添付の実施例および調製において記載したものと類似の工程によって調製することができる。
【００５７】
さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加または投与必要量の低減または治療係数の改善からもたらされる特定の治療的利点をもたらし得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基として見なされることが理解される。このようなより重い同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書で使用される場合、特定の同位体の同位体存在度および天然存在度の間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と表される場合、このような化合物は、それぞれの指定された重水素原子について、少なくとも３５００（それぞれの指定された重水素原子において５２．５％の重水素の組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の組込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００５８】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体的に置換し得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【００５９】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のための供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができ得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製されてもよい。このような手順は、結晶化条件下で溶液中で式（Ｉ）の化合物と共結晶形成剤とを粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ、それによって形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものを含む。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【００６０】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、当業者には公知のようなありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素など、およびこれらの組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照されたい）。任意の通常の担体が活性成分と不適合性である限りを除いて、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的反応、例えば酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害などを引き出す、または症状を寛解する、状態を軽減する、疾患の進行を減速もしくは遅延させる、または疾患を予防するなどと予想される、本発明の化合物の量を指す。
【００６１】
１つの非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与したとき、（１）（ｉ）ＣＦＴＲによって媒介され、または（ｉｉ）ＣＦＴＲ活性と関連し、または（ｉｉｉ）ＣＦＴＲの活性（正常もしくは異常）によって特徴付けられる、状態、または障害または疾患を少なくとも部分的に軽減し、阻害し、予防し、かつ／または寛解させ、あるいは（２）ＣＦＴＲの活性を低減または阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞、もしくは組織、もしくは細胞ではない生物材料、もしくは媒体に投与したとき、ＣＦＴＲの活性を少なくとも部分的に低減もしくは阻害し；またはＣＦＴＲの発現を少なくとも部分的に低減もしくは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。
【００６２】
「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを指す。特定の実施形態において、対象は、霊長類である。また他の実施形態において、対象は、ヒトである。
【００６３】
「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」という用語は、本明細書で使用される場合、所与の状態、症状、または障害、または疾患、または生物活性もしくは生物学的過程のベースライン活性における有意な減少の低減または抑制を指す。
【００６４】
任意の疾患または障害を「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、一実施形態において、疾患または障害を寛解する（すなわち、疾患、またはその臨床症状の少なくとも１つの発症を遅延または抑止または低減させる）ことを指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」とは、患者によって認識されない可能性があるものを含めた、少なくとも１つの身体的パラメーターを軽減または寛解することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」とは、身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、または両方において、疾患または障害を調節することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」とは、疾患または障害の開始または発症または進行を予防または遅延させることを指す。
【００６５】
対象が治療を「必要としている」とは、本明細書で使用される場合、このような対象が生物学的に、医学的にまたは生活の質においてこのような治療から利益を受けると予想される場合をいう。
【００６６】
本発明の状況において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語および同様の用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において他に示さない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるものとする。
【００６７】
全ての本明細書に記載されている方法は、本明細書において他に示されない限り、または他に文脈上明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提供するありとあらゆる実施例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、本発明をよりよく解明することを単に意図し、他に特許請求する本発明の範囲に対する限定を提起しない。
【００６８】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮された、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置において存在することができる。特定の実施形態において、それぞれの不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％鏡像体過剰率、少なくとも６０％鏡像体過剰率、少なくとも７０％鏡像体過剰率、少なくとも８０％鏡像体過剰率、少なくとも９０％鏡像体過剰率、少なくとも９５％鏡像体過剰率、または少なくとも９９％鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、ｃｉｓ−（Ｚ）−またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−形態で存在し得る。
【００６９】
したがって、本発明の化合物は、本明細書で使用される場合、可能性のある異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはこれらの混合物の１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（ｃｉｓもしくはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ化合物またはこれらの混合物としてでもよい。
【００７０】
異性体の任意のこのようにして得られた混合物は、構成物の物理化学的な差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋もしくは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離することができる。
【００７１】
最終生成物または中間体の任意のこのようにして得られたラセミ化合物は、公知の方法によって、例えば、光学活性な酸または塩基で得られるそのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。特にこのように、塩基性部分を用いて、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはショウノウ−１０−スルホン酸と共に形成される塩の分別結晶によって、本発明の化合物をこれらの光学対掌体に分割し得る。ラセミ生成物はまた、キラル吸着剤を使用してキラルクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することができる。
【００７２】
さらに、これらの塩を含めた本発明の化合物はまた、これらの水和物の形態で得ることができ、またはこれらの結晶化のために使用される他の溶媒を含む。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（水を含めて）と溶媒和物を固有にまたは意図的に形成し得る。したがって、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含めて）と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントに対して無害であることが公知である製薬技術において一般に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００７３】
その塩、水和物および溶媒和物を含めた本発明の化合物は、固有にまたは意図的に、多形を形成し得る。
【００７４】
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、下記で提供するスキームによって調製することができる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物（Ｘは、ＮＨであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａは、本明細書の上記で定義されている通りである）は、スキーム１によって調製されてもよい。
【００７６】
【化４】
0006284545.tif 000005
【００７７】
式中、Ｒは、メチルもしくはｉ−プロピルを表し、Ｅは、Ｉを表し、Ｇ１は、ボロン酸もしくはボロン酸エステルを表し、またはＥは、Ｂ（ＯＨ）２を表し、Ｇ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＯＴｆを表す。
【００７８】
ステップ１（ｉ）  式（ＩＩ）の中間体は、２−メチル−ＴＨＦ中のＤＭＳＯ／ＴＨＦまたはカリウムｔ−ブトキシド中、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下で、適切なピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと１−（イソシアノメチル）スルホニル）−４−メチルベンゼンとの反応によって調製されてもよい。
【００７９】
ステップ１（ｉｉ）  式（ＩＩＩ）の中間体は、ＴＨＦ中適切な塩基、例えば、ＮａＨの存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート−２，２−ジオキシドによる式（ＩＩ）の中間体のＮ−アルキル化によって調製されてもよい。
【００８０】
ステップ１（ｉｉｉ）  式（ＩＶ）の中間体は、適切な塩基、例えば、ＬＤＡまたはＢｕＬｉの存在下で、適切な求電子試薬、例えば、Ｉ２またはＢ（ＯＲ）３による反応によって式（ＩＩＩ）の中間体から調製されてもよい。Ｃ５−リチウム化種は、適当な求電子試薬の存在下で、ｉｎ  ｓｉｔｕで事前形成または形成し得ることを当業者は認識する。
【００８１】
ステップ１（ｉｖ）  式（Ｖ）の中間体は、適切なパラジウム触媒、例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または１，１”ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  ＰＤ−１１８）の存在下で、式Ｒ１−Ｇ１の化合物との鈴木クロスカップリング反応によって式（ＩＶ）の中間体から調製されてもよい。
【００８２】
ステップ１（ｖ）  式（ＶＩ）の中間体は、適切な酸、例えば、ＴＦＡの存在下で、ＢＯＣ保護基の除去によって式（Ｖ）の中間体から調製されてもよい。
【００８３】
ステップ１（ｖｉ）  式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、エタノール中で、任意選択で触媒的プロトン酸、例えば、ＴＦＡの存在下で、必要とされるアルデヒドによる反応および加熱によって式（ＶＩ）の中間体から調製されてもよい。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物（Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ４ａは、本明細書の上記で定義されている通りである）は、スキーム２によって調製されてもよい。
【００８５】
【化５】
0006284545.tif 000006
【００８６】
式中、Ｇ２は、ハライド、好ましくは、ブロミドを表す。
【００８７】
ステップ２（ｉ）  式（ＶＩＩＩ）の中間体は、エタノール中、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、式（ＶＩＩ）の中間体と必要とされる単保護されたジアミンとの反応によって調製されてもよい。
【００８８】
ステップ２（ｉｉ）  式（ＩＸ）の中間体を実現するための式（ＶＩＩＩ）の中間体の脱保護は、適切な酸、例えば、ＴＦＡの存在下で行い得る。
【００８９】
ステップ２（ｉｉｉ）  式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えば、エタノール中、任意選択で触媒的プロトン酸、例えば、ＴＦＡの存在下で、必要とされるアルデヒドとの反応および加熱によって式（ＩＸ）の中間体から調製されてもよい。
【００９０】
ステップ２（ｉｖ）  式（Ｘ）の中間体は、エタノール中、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、式（ＶＩＩ）の中間体と必要とされるアミノアルコールとの反応によって調製されてもよい。
【００９１】
ステップ２（ｖ）  式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒中、ルイス酸、例えば、ビスマストリフレートの存在下で、必要とされるアルデヒドとの反応によって、式（Ｘ）の中間体から調製されてもよい。
【００９２】
式（ＶＩＩ）の中間体は、スキーム３によって調製されてもよい。
【００９３】
【化６】
0006284545.tif 000007
【００９４】
ステップ３（ｉ）および（ｉｉ）  式（ＸＩ）の中間体は、無水酢酸およびジメチル尿素の反応、それに続く、適切なルイス酸、例えば、塩化亜鉛または三塩化アルミニウムの存在下での、必要とされる塩化アシルを使用したフリーデル−クラフツアシル化によって２−ステップ工程において調製されてもよい。
【００９５】
ステップ３（ｉｉｉ）  式（ＶＩＩ）の中間体は、ラジカル開始剤の存在下または非存在下で、式（ＸＩ）の中間体のハロゲン化によって調製されてもよい。適切には、クロロホルム中の臭素を使用し得る。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物（Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書の上記で定義されている通りである）は、スキーム４によって調製されてもよい。
【００９７】
【化７】
0006284545.tif 000008
【００９８】
式中、Ｇ１は、ハライドまたはボロン酸エステルを表し、Ｇ２は、ハライドまたはトリフレートを表し、ＰＧは、トリアルキルシリルを表す。
【００９９】
ステップ４（ｉ）  式（ＸＩａ）の中間体は、ＴＨＦ中、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下で、式（ＩＩ）の中間体とＳＥＭ−Ｃｌとの反応によって調製されてもよい。
【０１００】
ステップ４（ｉｉ）  式（ＸＩＩ）の中間体は、適切な塩基、例えば、ＬＤＡまたはＢｕＬｉの存在下で、適切な求電子試薬、例えば、Ｉ２またはＢ（ＯＲ）３との反応によって式（ＸＩ）の中間体から調製されてもよい。Ｃ５−リチウム化種は、適当な求電子試薬の存在下でｉｎ  ｓｉｔｕで事前形成または形成し得ることを当業者は認識する。
【０１０１】
ステップ４（ｉｉｉ）  式（ＸＩＩＩ）の中間体は、適切なパラジウム触媒、例えば、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または１，１”ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  ＰＤ−１１８）の存在下で、式Ｒ１−Ｇ１の化合物との鈴木クロスカップリング反応によって、式（ＸＩＩ）の中間体から調製されてもよい。
【０１０２】
ステップ４（ｉｖ）  式（ＸＩＶ）の中間体は、ＴＨＦ中、試薬、例えば、ＴＢＡＦの存在下で、ＳＥＭ保護基の除去によって、式（ＸＩＩＩ）の中間体から調製されてもよい。
【０１０３】
ステップ４（ｖ）  式（ＸＶ）の中間体は、ＴＨＦ中、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下で、適切な求電子試薬、例えば、中間体（ＸＶＩＩＩ）との反応によって、式（ＸＩＶ）の中間体から調製されてもよい。
【０１０４】
ステップ４（ｖｉ）  式（ＸＶＩ）の中間体は、ジエチルエーテル中、酸、例えば、ＨＣｌの存在下で、アセトニド保護基の除去によって、式（ＸＶ）の中間体から調製されてもよい。
【０１０５】
ステップ４（ｖｉｉ）  式（ＸＶＩＩ）の中間体は、適切な塩基、例えば、ｔｅｒｔブチルジメチルシリルクロリドの存在下で、ＤＭＦ中のイミダゾールの存在下で、適切な塩化シリルとの反応によって、式（ＸＶＩ）の中間体から調製されてもよい。
【０１０６】
ステップ４（ｖｉｉｉ）  式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、エタノール中、プロトン酸、例えば、ＴＦＡ、および触媒的ルイス酸、例えば、ビスマストリフレートの存在下で、必要とされるアルデヒドとの反応および加熱によって式（ＸＶＩＩ）の中間体から調製されてもよい。
【０１０７】
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、スキーム５によって調製されてもよい。
【０１０８】
【化８】
0006284545.tif 000009
【０１０９】
ステップ５（ｉ）  式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、ＴＨＦ中の２，６−ルチジンの存在下で、適切な塩基、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の存在下で、適切なスルホン酸無水物との反応によって、市販のアルコールから調製されてもよい。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物（Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ４ａは、本明細書の上記で定義されている通りである）は、スキーム６によって調製されてもよい。
【０１１１】
【化９】
0006284545.tif 000010
【０１１２】
式中、Ｇ２は、ハライド、好ましくは、ブロミドを表す。
【０１１３】
ステップ６（ｉ）  式（ＸＩＸ）の中間体は、エタノール中、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、式（ＶＩＩ）の中間体と式（ＸＸＩＩ）の中間体との反応によって調製されてもよい。
【０１１４】
ステップ６（ｉｉ）  式（ＸＸ）の中間体は、エタノール中の還元剤、例えば、水酸化ホウ素ナトリウム−塩化リチウムによる式（ＸＩＸ）の中間体の処理によって調製されてもよい。
【０１１５】
ステップ６（ｉｉｉ）  式（ＸＸＩ）の中間体は、接触水素化の条件下で、エタノール中、水素化触媒、例えば、パラジウム担持カーボンを使用して、Ｃｂｚ−保護基の除去によって、式（ＸＸ）の中間体から調製されてもよい。
【０１１６】
ステップ６（ｉｖ）  式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えば、エタノール中、必要とされるアルデヒドとの反応および加熱によって式（ＸＸＩ）の中間体から調製し得る。
【０１１７】
式（ＸＸＩＩ）の中間体は、スキーム７によって調製されてもよい。
【０１１８】
【化１０】
0006284545.tif 000011
【０１１９】
ステップ７（ｉ）  式（ＸＸＩＩ）の中間体は、メタノールとの反応によって、塩化アセチルをメタノールに加えることによって調製した無水酸の存在下で、市販のアミノ酸から調製されてもよい。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物（特に、Ｘ＝上記に定義されているような−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４およびＲ４ａは、本明細書の上記で定義されている通りである）は、スキーム８によって調製されてもよい。
【０１２１】
【化１１】
0006284545.tif 000012
【０１２２】
式中、Ｇ２は、ハライド、好ましくは、ブロミドまたはヨージドを表し、ＰＧは、保護基、例えば、トリアルキルシリルを表す。
【０１２３】
ステップ８（ｉ）  式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、アセトン中の、適切な溶媒、例えば、炭酸カリウム中で、適切な塩基の存在下で、式（ＸＸＩＩ）の中間体との反応によって式（ＸＶＩＩ）の化合物から調製されてもよい。
【０１２４】
ステップ８（ｉｉ）  式（ＸＸＶ）の中間体は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で、式（ＸＸＩＶ）の中間体との反応によって式（ＸＸＩＩＩ）の中間体から調製されてもよい。式（ＸＸＩＶ）の中間体は、適当なハロ化合物および適切なメタレーション剤、例えば、塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウムから直接調製されてもよい。
【０１２５】
ステップ８（ｉｉｉ）  式（ＸＸＶＩ）の中間体は、メタノール中、適切な溶媒、例えば、水酸化ホウ素ナトリウム中で、適切な還元剤による処理によって式（ＸＸＶ）の中間体から調製し得る。
【０１２６】
ステップ８（ｉｖ）  式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、ＤＣＭ中のトリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物中、適切な塩基の存在下で、適切な活性化剤による処理によって式（ＸＸＶＩ）の中間体から調製されてもよい。
【０１２７】
ステップ８（ｖ）  式（Ｉ）の化合物は、メタノール−水中、適切な溶媒、このようなトリフルオロ酢酸中、適切な酸を使用した保護基の除去によって式（ＸＸＶＩＩ）の中間体から調製されてもよい。
【０１２８】
式（ＸＸＩＩ）の中間体は、スキーム９によって調製されてもよい。
【０１２９】
【化１２】
0006284545.tif 000013
【０１３０】
式中、Ｇ２は、ハライド、好ましくは、ブロミドである。
【０１３１】
ステップ９（ｉ）  式（ＸＸＩＩ）の中間体は、二相性ＤＣＭ−水混合物中の適切な溶媒、例えば、炭酸カリウム中で適切な塩基の存在下で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンによる処理によって市販の酸ハロゲン化物から調製されてもよい。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物（Ｘ＝Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＨｅｔ２は、本明細書の上記で定義されている通りである）は、スキーム１０によって調製されてもよい。
【０１３３】
【化１３】
0006284545.tif 000014
【０１３４】
式中、ＬＧは、脱離基、例えば、メタンスルホニルである。
【０１３５】
ステップ１０（ｉ）  式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、ＤＣＭ中のトリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えば、メタンスルホニルクロリド中、適切な塩基の存在下で、適当な活性化剤による処理によって式（Ｉ）の化合物から調製されてもよい。
【０１３６】
ステップ１０（ｉｉ）  式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＦ中の適切な溶媒、例えば、炭酸セシウム中、適切な塩基の存在下で、適切な複素環との反応によって式（ＸＸＶＩＩ）の中間体から調製されてもよい。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物（Ｘ＝Ｏであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＨｅｔ２は、本明細書の上記で定義されている通りである）は、スキーム１１によって調製されてもよい。
【０１３８】
【化１４】
0006284545.tif 000015
【０１３９】
式中、Ｇ２は、ハライド、好ましくは、ブロミドであり、ＰＧは、保護基、例えば、トリアルキルシリルであり、Ｗは、特に、Ｃ＝Ｏであり、Ｒａは、特に、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０１４０】
ステップ１１（ｉ）  式（ＸＸＩＸ）の中間体は、ジメチルアセトアミド中の適切な溶媒、例えば、炭酸セシウム中、適切な塩基の存在下で、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体との反応によって式（ＸＩＶ）の中間体から調製されてもよい。
【０１４１】
ステップ１１（ｉｉ）は、適切な酸、例えば、ＴＦＡの添加を伴って、ステップ６（ｉｖ）と同様の様式で行い得る。
【０１４２】
ステップ１１（ｉｉｉ）  Ｎ−フタルイミド基の脱保護は、エタノールアミンおよび加熱を使用して行い得る。
【０１４３】
ステップ１１（ｉｖ）  式（ＸＸＸＩＩ）の中間体は、ＤＣＭ中のＤＩＰＥＡの存在下で、適切な溶媒、例えば、ハロアルキルクロリド中、適切な塩基の存在下で、適切なアシル化剤による処理によって、式（ＸＸＸＩ）の中間体から調製されてもよい。
【０１４４】
ステップ１１（ｖ）  式（Ｉ）の化合物は、加熱を伴って適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中の水素化ナトリウム中で、適切な塩基による処理によって、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体から調製されてもよい。
【０１４５】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、スキーム１２によって調製されてもよい。
【０１４６】
【化１５】
0006284545.tif 000016
【０１４７】
式中、Ｇ２は、ハライド、好ましくは、ブロミドであり、ＰＧは、適切な保護基、例えば、トリアルキルシリルである。
【０１４８】
ステップ１２（ｉ）  式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体は、適切な酸、例えば、濃縮されたＨＢｒによる処理によって市販のエポキシドから調製されてもよい。
【０１４９】
ステップ１２（ｉｉ）  式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、ステップ４（ｖｉｉ）と類似の反応によって式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体から調製されてもよい。
【０１５０】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経口投与、および直腸投与などのために製剤することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤もしくは坐剤を含めて）で、または液体形態（これらに限定されないが、溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤を含めて）で作製することができる。医薬組成物は、通常の医薬操作、例えば、無菌化に供することができ、かつ／または通常の不活性な賦形剤、滑沢剤、もしくは緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含有することができる。
【０１５１】
典型的には、医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石粉、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；あるいは錠剤のために
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；望ましい場合
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、フレイバーおよび甘味剤
と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１５２】
錠剤を、当業界公知の方法によってフィルムコーティングまたは腸溶コーティングしてもよい。
【０１５３】
経口投与のための適切な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤の形態の有効量の本発明の化合物を含む。経口用である組成物は、医薬組成物の製造のための当業界公知の任意の方法によって調製され、このような組成物は、薬学的に洗練された味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存料からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される添加剤と混合した、活性成分を含有し得る。これらの添加剤は、例えば、不活性な賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または公知の技術によってコーティングされ、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間に亘る持続性作用を実現する。例えば、時間遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提供されてもよく、活性成分は、不活性な固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合され、または軟質ゼラチンカプセル剤として提供されてもよく、その場合活性成分は、水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される。
【０１５４】
特定の注射可能な組成物は、水性等張の溶液剤または懸濁剤であり、坐剤は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から有利に調製される。前記組成物は無菌化してもよく、かつ／またはアジュバント、例えば、保存料、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧をレギュレートするための塩および／または緩衝液を含有し得る。さらに、これらはまた、他の治療的に価値のある物質を含有し得る。前記組成物は、それぞれ、通常の混合、造粒またはコーティング方法によって調製され、約０．１〜７５％の活性成分を含有するか、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０１５５】
経皮的用途のための適切な組成物は、適切な担体を有する有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を助ける吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮用デバイスは、裏張り部材を含む包帯、任意選択で担体を有する化合物を含有するレザバー、化合物を長期間に亘り制御された所定の速度でホストの皮膚に送達する任意選択で速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に留める手段の形態である。
【０１５６】
例えば、皮膚および目への局所用途に適した組成物は、水溶液、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアゾールによる送達のための噴霧可能な製剤などを含む。このような局所送達系は、皮膚用途のために、例えば、皮膚がんの治療のために、例えば、サンクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のために特に適当である。これらはこのように当業界周知の化粧品を含めて局所製剤における使用に特に適している。これらは、可溶化剤、安定剤、浸透圧増強剤、緩衝液および保存剤を含有し得る。
【０１５７】
局所用途はまた、本明細書で使用される場合、吸入または鼻腔内用途に関連し得る。これらは、乾燥粉末吸入器またはエアゾールスプレー形から、適切な噴射剤の使用を伴う、または伴わない加圧型容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから、乾燥粉末の形態（単独で、混合物、例えば、ラクトースを有する乾燥ブレンドとして、または例えば、リン脂質を有する混合した構成要素粒子）で好都合に送達し得る。
【０１５８】
水は特定の化合物の分解を促進する可能性があるため、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および剤形をさらに提供する。
【０１５９】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および貯蔵し得る。したがって、無水組成物を、これらが適切な規定のキットに含めることができるように、水への曝露を防止することが公知の材料を使用してパッケージ化する。適切な包装の例には、これらに限定されないが、密封されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
【０１６０】
本発明は、それによって本発明の化合物が活性成分として分解する速度を低減させる、１種または複数の薬剤を含む医薬組成物および剤形をさらに提供する。本明細書において「安定剤」として称されるこのような薬剤には、これらに限定されないが、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝液などが含まれる。
【０１６１】
ＣＦＴＲクロライドチャネルは、嚢胞性線維症（ＣＦ）（Quinton, Physiol. Rev. 79:S3-S22 (1999)；Boucher, Eur. Respir. J 23:146-58 (2004)）、多発性嚢胞腎疾患（O'Sullivan et al., Am. J Kidney Dis. 32:976-983 (1998)；Sullivan et al., Physiol. Rev. 78:1165-91 (1998)；Strong et al., J Clin. Invest. 93:347-54 (1994)；Mall et al., Gastroenterology 126:32-41 (2004)；Hanaoka et al., Am. J Physiol. 270:C389-C399 (1996)；Kunzelmann et al., PhysioI. Rev. 82:245-289 (2002)；Davidow et al., Kidney Int. 50:208-18 (1996)；Li et al., Kidney Int. 66:1926-38 (2004)；AI-Awqati, J Clin. Invest. 110:1599-1601 (2002)；Thiagarajah et al., Curr. Opin. Pharmacol. 3:594-99 (2003)）ならびに分泌性下痢症（Clarke et al., Science 257:1125-28 (1992)；Gabriel et al., Science 266:107-109 (1994)；Kunzelmann and Mall, Physiol. Rev. 82:245-89 (2002)；Field, M. J Clin. Invest. 111:931-43 (2003)；およびThiagarajah et al., Gastroenterology 126:511-519 (2003)）を含めたいくつかの疾患および状態に関連することが公知である。
【０１６２】
遊離形態または塩の形態の式（Ｉ）の化合物は、例えば、次の章で記載されるようなｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの試験で示されるように、価値のある薬理学的特性、例えばＣＦＴＲ調節特性を示すことから、治療のために、または研究化学物質として、例えばツール化合物として使用するために適用される。式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、嚢胞性線維症のモデルの開発においてｉｎ  ｖｉｖｏにて有用であり得る。
【０１６３】
本発明の化合物は、多発性嚢胞腎疾患、ならびに感染性分泌性下痢症、旅行者下痢症、ＨＩＶに関連する下痢症および下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含めた下痢症から選択される適応症の治療において有用であり得る。
【０１６４】
このように、さらなる実施形態として、本発明は、治療における式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療は、ＣＦＴＲの阻害によって治療し得る疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上述の群、適切には、多発性嚢胞腎疾患および下痢症、より適切には、多発性嚢胞腎疾患、感染性分泌性下痢症、旅行者下痢症、ＨＩＶに関連する下痢症および下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される。
【０１６５】
別の実施形態において、本発明は、治療的に許容される量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を投与することを含む、ＣＦＴＲの阻害によって治療される疾患を治療する方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、上述の群、適切には、多発性嚢胞腎疾患および下痢症、より適切には、多発性嚢胞腎疾患、感染性分泌性下痢症、旅行者下痢症、ＨＩＶに関連する下痢症および下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される。
【０１６６】
このように、さらなる実施形態として、本発明は、医薬の製造のための式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、医薬は、ＣＦＴＲの阻害によって治療し得る疾患の治療のためである。別の実施形態において、疾患は、上述の群、適切には、多発性嚢胞腎疾患および下痢症、より適切には、多発性嚢胞腎疾患、感染性分泌性下痢症、旅行者下痢症、ＨＩＶに関連する下痢症および下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される。
【０１６７】
実施形態２３．  多発性嚢胞腎疾患および下痢症、より適切には、多発性嚢胞腎疾患、感染性分泌性下痢症、旅行者下痢症、ＨＩＶに関連する下痢症および下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療における使用のための、従前の実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【０１６８】
本発明の医薬組成物または組合せ医薬は、約５０〜７０ｋｇの対象の場合、約１〜２０００ｍｇの活性成分、または約１〜１０００ｍｇまたは約１〜５００ｍｇまたは約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇまたは約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量であってもよい。化合物、医薬組成物、またはこれらの組合せ医薬の治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢、および治療される個々の状態、障害または疾患またはその重症度によって決まる。通常の技量の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防し、治療し、または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１６９】
上記の投与量特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびその調製物を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの試験において実証可能である。本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、溶液、例えば、水溶液の形態で、およびｉｎ  ｖｉｖｏで、経腸的に、非経口的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液として、または水溶液において適用することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの投与量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。ｉｎ  ｖｉｖｏでの治療有効量は、投与経路によって、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１７０】
本発明による化合物の活性は、下記の方法によって評価することができる。
【０１７１】
ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏアッセイ：
ＣＦＴＲ活性は、パッチクランプ法のホールセル配置を使用して電気生理学方法によって定量化することができる（Hamill O, Marty A, Neher E, Sakmann B and Sigworth F. “Improved patch-clamp techniques for high resolution current recording from cells and cell-free membrane patches.”Pflugers Archive 1981 391: 85-100）。このアッセイは、膜貫通電圧を維持または調節しながら、ＣＦＴＲチャネルを通るクロライド流に関連する電流を直接測定する。このアッセイは、単一のガラス製マイクロピペットまたは平行な平面アレイを使用して、天然または組換え細胞系からのＣＦＴＲ活性を測定することができる。平行な平面アレイを使用して測定した電流は、適当に装備した機器、例えば、ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して定量化することができる。Ｑｕａｔｔｒｏシステムは、記録ウェル毎に単一の細胞（ＨＴ配置）から、または代わりにウェル毎に６４個の細胞の集団（集団パッチクランプＰＰＣ）からＣＦＴＲ電流を測定することができる（Finkel A, Wittel A, Yang N, Handran S, Hughes J, Costantin J.“Population patch clamp improves data consistency and success rates in the measurement of ionic currents.”J Biomol Screen. 2006 Aug; 11(5):488-96）。
【０１７２】
細胞培養：
ＷＴ−ＣＦＴＲチャネルを安定的に発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ実験のために使用した。細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン、および１００μｇ／Ｌのメトトレキサートを補充したＭＥＭアルファ媒体中で３７℃にて５％ｖ／ｖＣＯ２において１００％湿度にて維持した。実験のために、２２５ｃｍ２の組織培養フラスコにおいて、殆どコンフルエントまで細胞を増殖させた。トリプシン−ＥＤＴＡを使用して細胞をフラスコから取り出し、即時の実験のために細胞外記録溶液に再懸濁させた。
【０１７３】
ＣＦＴＲ阻害剤アッセイ：
１．５〜２百万個／ｍＬの密度の細胞を、Ｑｕａｔｔｒｏシステム上に配置し、平面パッチプレートに加え、シールを５〜１０分間確立させた。シール抵抗（典型的には、＞５０ＭΩ）を評価した後、１００μｇ／ｍＬのアンホテリシンＢによる穿孔によってホールセルアクセスを得た。ベースライン電流を、−１００から＋１００ｍＶの電圧勾配の適用によって得られるプレ化合物スキャンによって測定した。ＣＦＴＲを、パッチプレートの３８４ウェルのそれぞれへの１０μＭのフォルスコリンの添加によって活性化した。５分のインキュベーション後に、−１００から＋１００ｍＶの電圧勾配の適用によって再び、ポスト化合物１電流を測定した。細胞外溶液中のＤＭＳＯ中の１０ｍＭのストックから希釈した試験化合物を、次いで、パッチプレートに加え、さらに１０分間インキュベートした。ポスト化合物２電流を、−１００から＋１００ｍＶの同じ電圧勾配の適用によって測定した。ＣＦＴＲの阻害は、フォルスコリン添加（ポスト化合物１）および試験化合物（ポスト化合物２）の間の、電流における差異から決定した。これは、それぞれ、内向き電流および外向き電流を表す、−１００ｍＶおよび＋１００ｍＶの両方において決定した。
【０１７４】
溶液：
細胞外溶液（ＥＣＳ）：１４５ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＣｓＣｌ、５ｍＭのＤ−グルコース、１０ｍＭのＴＥＳ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４ＮａＯＨ
細胞内溶液（ＩＣＳ）：１１３ｍＭのＬ−アスパラギン酸、１１３ｍＭのＣｓＯＨ、２７ｍＭのＣｓＣｌ、１ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＴＥＳ。ＣｓＯＨによってｐＨ７．２。使用前に濾過滅菌した。
【０１７５】
Ｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏアッセイ（本出願で記載された通り）を使用して、本発明の化合物は、表Ａに記載された通りのＣＦＴＲ阻害有効性を示す。
【０１７６】
【表１】
0006284545.tif 000017
【０１７７】
本発明の化合物は、１種または複数の他の治療剤と当時に、または前に、または後に投与してもよい。本発明の化合物は、別々に、同じもしくは異なる投与経路によって、または他の薬剤と同じ医薬組成物において一緒に投与してもよい。
【０１７８】
一実施形態において、本発明は、治療における同時の、別々の、または逐次の使用のための調製物の組合せ医薬としての、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む生成物を提供する。一実施形態において、治療は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態の治療である。調製物の組合せ医薬として提供される生成物としては、式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを同じ医薬組成物中で一緒に含む組成物、または式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを別々の形態、例えばキットの形態で含む組成物が挙げられる。
【０１７９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成物は、上記のような薬学的に許容される担体を含み得る。
【０１８０】
一実施形態において、本発明は、２種以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供し、これらの少なくとも１つは、式（Ｉ）の化合物を含有する。一実施形態において、キットは、前記組成物を別々に保持するための手段、例えば、容器、分割されたボトル、または分割されたホイルパケットを含む。このようなキットの一例は、典型的には、錠剤、カプセル剤などを包装するために使用されるようなブリスターパックである。
【０１８１】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口および非経口剤形を投与するために、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するために、または別々の組成物を互いに滴定するために使用することが可能である。服薬遵守を助けるために、本発明のキットは典型的には、投与に関する指示を含む。
【０１８２】
本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なるメーカーによって製造および／または製剤されてもよい。さらに、本発明の化合物と他の治療剤とを、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（または医師のガイダンスの下で）；（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に患者自身において統合して併用療法にしてもよい。
【０１８３】
したがって、本発明は、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態の治療のための式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の使用を提供し、医薬は、別の治療剤との投与のために調製される。本発明はまた、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用を提供し、医薬は、式（Ｉ）の化合物と共に投与される。
【０１８４】
本発明はまた、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を提供し、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、別の治療剤との投与のために調製される。本発明はまた、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための別の治療剤を提供し、他の治療剤は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物との投与のために調製される。本発明はまた、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を提供し、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、別の治療剤と共に投与される。本発明はまた、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための別の治療剤を提供し、他の治療剤は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物と共に投与される。
【０１８５】
本発明はまた、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、患者は、従前に（例えば、２４時間以内に）別の治療剤で治療されている。本発明はまた、ＣＦＴＲによって媒介される疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用を提供し、患者は、従前に（例えば、２４時間以内に）式（Ｉ）の化合物で処置されている。
【０１８６】
一実施形態において、本発明は、いずれかの先行する実施形態による治療有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組合せ医薬を提供し、１種または複数の治療的に活性な併用薬剤は、経口的水分補給剤を含めた止瀉薬；抗生物質；および腸運動抑制剤、例えば、ロペラミドから選択される。
【０１８７】
特定の治療の利点を実現し得る特定の個々の組合せ医薬は、いずれかの先行する実施形態による式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびロペラミドの組合せ医薬を含む。
【実施例】
【０１８８】
一般条件：
質量スペクトルを、下記の配置の一連の機器からのエレクトロスプレー、化学および電子衝撃イオン化方法を使用して、ＬＣ−ＭＳ、ＳＦＣ−ＭＳ、またはＧＣ−ＭＳシステムで得た。Ａｇｉｌｅｎｔ６１１０質量分析計、またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計またはＴｈｅｒｍｏ  ＬＴＱ質量分析計を有するＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣシステム；ＳＱＤ質量分析計を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム、３１００質量分析計を有するＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＨＰＬＣシステム、ＴＱＤ質量分析計を有するＷａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２システム、またはＳＱＤ２質量分析計を有するＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ１００ＳＦＣ−ＭＳシステム。［Ｍ＋Ｈ］＋は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。
【０１８９】
ＮＭＲスペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下でＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用してＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で行った。他に示さない限り、スペクトルを２９８Ｋにて測定し、溶媒共鳴に対して参照した。
【０１９０】
下記の例は本発明を例示することを意図し、それに対する限定と解釈されない。温度は、摂氏温度で示す。他に記述しない場合、全ての蒸発は、減圧下、好ましくは約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ミリバール）で行う。最終生成物、中間体および出発材料の構造を、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認する。使用した略語は、当業界において通常のものである。定義されていない場合、用語は、これらの一般的に認められている意味を有する。
【０１９１】
略語：
ＢＯＣ  第三級ブチルカルボキシ
ｂｒ  幅広い
ＣＢＡ  弱陽イオン交換（例えば、ＢｉｏｔａｇｅからのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＣＢＡカラム）
ｄ  二重項
ｄｄ  二重項の二重項
ｄｄｄ  二重項の二重項の二重項
ｄｅ  ジアステレオマー過剰率
ｄ．ｅ．  ジアステレオマー過剰率
ｄｅｇＣ  ℃
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｅｅ  鏡像体過剰率
ｅ．ｅ．  鏡像体過剰率
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＧＣ−ＭＳ  ガスクロマトグラフィーおよび質量分析法
ｈ  時間
ＨＣｌ  塩酸
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
Ｉｎｔ．  中間体
ＩＲ  赤外分光法
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィーおよび質量分析法
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィーおよび質量分析法
ＭｅＯＨ  メタノール
２−Ｍｅ−ＴＨＦ  ２−メチルテトラヒドロフラン
ＭＳ  質量分析法
ｍ  多重項
ｍｕｌｔ  多重項
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍ／ｚ  質量電荷比
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ  核磁気共鳴
Ｏ／Ｎ  一晩
Ｐｄ−１１８  １，１”ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド
ｐｐｍ  百万分率
ＰＳ  高分子に支持された
ＰＥ−ＡＸ  ＰＥ−陰イオン交換（例えば、ＢｉｏｔａｇｅからのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＰＥ−ＡＸカラム）
ＲＴ  室温
Ｒｔ  保持時間
ｓ  一重項
ＳＣＸ−２  強陽イオン交換（例えば、ＢｉｏｔａｇｅからのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム）
ＳＥＭ−Ｃｌ  （２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ  三重項
Ｔ３Ｐ（登録商標）  ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−三酸化物溶液
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム溶液
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ  超高性能液体クロマトグラフィー
【０１９２】
以下の実施例を参照すると、好ましい実施形態の化合物は、本明細書に記載の方法、または当業界公知の他の方法を使用して合成した。
【０１９３】
好ましい実施形態の様々な出発材料、中間体、および化合物は、適切な場合には、従来の技術、例えば、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィーを使用して単離および精製し得る。特に明記しない限り、全ての出発材料は商業的な供給業者から得て、それ以上精製することなく使用する。塩は、公知の塩形成手順によって化合物から調製されてもよい。
【０１９４】
好ましい実施形態による有機化合物は、互変異性の現象を示し得ることを理解すべきである。この明細書における化学構造は可能性のある互変異性形態の１つのみを表す場合があるため、好ましい実施形態は、描かれた構造の任意の互変異性形態を包含することを理解すべきである。
【０１９５】
他に示さない限り、分析的ＨＰＬＣ条件は、下記の通りである。
低ｐＨ＿ｖ００２
カラム  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３．０μｍ
カラム温度  ５０℃
溶離液  Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＯＨ、両方とも０．１％ＴＦＡを含有
流量  １．０ｍＬ／ｍｉｎ
濃度勾配  ２．０ｍｉｎで５％〜９５％Ｂ、０．２ｍｉｎ、９５％Ｂ
２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３
カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度  ５０℃
溶離液  Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、両方とも０．１％ＴＦＡを含有
流量  ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
濃度勾配  ０．２０ｍｉｎ、５％Ｂ；１．３０ｍｉｎで５％〜９５％Ｂ、０．２５ｍｉｎ、９５％Ｂ
１０ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３
カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度  ５０℃
溶離液  Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、両方とも０．１％ＴＦＡを含有
流量  ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
濃度勾配  ０．２０ｍｉｎ、５％Ｂ；７．８０ｍｉｎで５％〜９５％Ｂ、１．００ｍｉｎ、９５％Ｂ
２ｍｉｎＬＣ＿３０＿ｖ００３
カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度  ５０℃
溶離液  Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、両方とも０．１％ＴＦＡを含有
流量  ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
濃度勾配  ０．２５ｍｉｎ、３０％Ｂ；１．００ｍｉｎで３０％〜９５％Ｂ、０．２５ｍｉｎ、９５％Ｂ
２ｍｉｎ低ｐＨ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
濃度勾配：０．０ｍｉｎ、５％Ｂ、０．２〜１．３ｍｉｎ、５〜９８％Ｂ、１．３〜１．５５ｍｉｎ、９８％Ｂ、１．５５〜１．６ｍｉｎ、９８〜５％Ｂ
２ｍｉｎ低ｐＨｖ０１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
濃度勾配：０．０ｍｉｎ、５％Ｂ、０．２〜１．５５ｍｉｎ、５〜９８％Ｂ、１．５５〜１．７５ｍｉｎ、９８％Ｂ、１．７５〜１．８ｍｉｎ、９８〜５％Ｂ
２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
濃度勾配：０．０ｍｉｎ、５％Ｂ、０．２〜１．８ｍｉｎ、５〜９８％Ｂ、１．８〜２．１ｍｉｎ、９８％Ｂ、２．１〜２．３ｍｉｎ、９８％Ｂ
２ｍｉｎ低ｐＨ３０：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
濃度勾配：０．０ｍｉｎ、３０％Ｂ、０．２〜１．３ｍｉｎ、３０〜９８％Ｂ、１．３〜１．５５ｍｉｎ、９８％Ｂ、１．５５〜１．６ｍｉｎ、９８〜３０％Ｂ
２ｍｉｎ低ｐＨ５０：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
濃度勾配：０．０ｍｉｎ、５０％Ｂ、０．２〜１．３ｍｉｎ、５０〜９８％Ｂ、１．３〜１．５５ｍｉｎ、９８％Ｂ、１．５５〜１．６ｍｉｎ、９８〜５０％Ｂ
２ｍｉｎ低ｐＨ８０：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
濃度勾配：０．０ｍｉｎ、８０％Ｂ、０．２〜１．３ｍｉｎ、８０〜９８％Ｂ、１．３〜１．５５ｍｉｎ、９８％Ｂ、１．５５〜１．６ｍｉｎ、９８〜８０％Ｂ
１０ｍｉｎ低ｐＨ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
濃度勾配：０．０ｍｉｎ、２％Ｂ、０．５〜８．０ｍｉｎ、２〜９８％Ｂ、８．０〜９．０ｍｉｎ、９８％Ｂ、９．０〜９．１ｍｉｎ、９８〜２％Ｂ
２ｍｉｎ高ｐＨ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％アンモニア、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％アンモニア
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
濃度勾配：０．０ｍｉｎ、５％Ｂ、０．２〜１．３ｍｉｎ、５〜９８％Ｂ、１．３〜１．５５ｍｉｎ、９８％Ｂ、１．５５〜１．６ｍｉｎ、９８〜５％Ｂ
２ｍｉｎ高ｐＨ３０：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％アンモニア、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％アンモニア
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
濃度勾配：０．０ｍｉｎ、３０％Ｂ、０．２〜１．３ｍｉｎ、３０〜９８％Ｂ、１．３〜１．５５ｍｉｎ、９８％Ｂ、１．５５〜１．６ｍｉｎ、９８〜３０％Ｂ
２ｍｉｎ高ｐＨ５０：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％アンモニア、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％アンモニア
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
濃度勾配：０．０ｍｉｎ、５０％Ｂ、０．２〜１．３ｍｉｎ、５０〜９８％Ｂ、１．３〜１．５５ｍｉｎ、９８％Ｂ、１．５５〜１．６ｍｉｎ、９８〜５０％Ｂ
２ｍｉｎ高ｐＨ８０：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％アンモニア、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％アンモニア
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
濃度勾配：０．０ｍｉｎ、８０％Ｂ、０．２〜１．３ｍｉｎ、８０〜９８％Ｂ、１．３〜１．５５ｍｉｎ、９８％Ｂ、１．５５〜１．６ｍｉｎ、９８〜８０％Ｂ
１０ｍｉｎ高ｐＨ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％アンモニア、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％アンモニア
流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
濃度勾配：０．０ｍｉｎ、２％Ｂ、０．５〜８．０ｍｉｎ、２〜９８％Ｂ、８．０〜９．０ｍｉｎ、９８％Ｂ、９．０〜９．１ｍｉｎ、９８〜２％Ｂ
【０１９６】
最終化合物の調製
他に示さない限り、化学名は、ラセミ化合物またはジアステレオマー混合物を指す。「エナンチオマー１」という用語は、分離したエナンチオマーのより活性なものを指し、クロマトグラムにおける溶出したピークの相対的位置を示さない（分離は、特定した条件下でＳＦＣによって達成される）。「ジアステレオマー１」という用語は、分離したジアステレオマーのより活性なものを指し、クロマトグラムにおける溶出したピークの相対的位置を示さない（分離は、特定した条件下でＳＦＣによって達成される）。
【０１９７】
実施例１．１
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１９８】
【化１６】
0006284545.tif 000018
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の６−（２−アミノ−エチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（中間体Ａ）（５１９ｍｇ、１．７４０ｍｍｏｌ）を、５−メチルフラン−２−カルバルデヒド（市販）（０．１７３ｍＬ、１．７４０ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波照射を使用して１００℃にて３０分間加熱した。５−メチルフラン−２−カルバルデヒドの追加分（０．１７３ｍＬ、１．７４０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１０分間加熱を続けた。溶媒を減圧下で除去し、シリカ上のクロマトグラフィーでイソ−ヘキサン中の４０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出させることによる精製によって、表題化合物を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (5H, s), 5.97 (1H, d), 5.89 (1H, d), 5.73 (1H, s), 3.77-3.74 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.06 (1H, br s), 2.92-2.86 (2H, m), 2.26 (3H, s);
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝０．８５ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋３９１（方法２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）。
【０１９９】
下記の条件を使用して超臨界流体クロマトグラフィーによるラセミ化合物のキラル分離を行い、本明細書の下記で一覧表示した化合物を得た。
移動相：４０％のＭｅＯＨ／６０％のＣＯ２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
流量：１０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：２００μｌ
【０２００】
実施例１．２および１．３は、エナンチオマーである。
実施例１．２：エナンチオマー１、Ｒｔ＝５．０６ｍｉｎ、（Ｒ）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51-7.41 (5H, m), 5.88 (1H, d), 5.80 (1H, d), 5.77 (1H, s), 3.97-3.83 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.18-3.07 (1H, m), 3.08-3.01 (1H, m), 2.32 (3H, s);
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋３９１（方法２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）。
キラル純度＞９９％ｅｅ
【０２０１】
実施例１．３：エナンチオマー２、Ｒｔ＝３．２６ｍｉｎ、（Ｓ）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
【０２０２】
【化１７】
0006284545.tif 000019
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51-7.41 (5H, m), 5.88 (1H, d), 5.80 (1H, d), 5.76 (1H, s), 3.96-3.83 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.18-3.07 (1H, m), 3.07-3.00 (1H, m), 2.32 (3H, s);
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝０．８５ｍｉｎ、ＭＳ  ｍ／ｚ、３９１［Ｍ＋Ｈ］（方法２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）。
キラル純度９５％ｅｅ
【０２０３】
Ｘ線結晶構造解析
エナンチオマーの絶対立体化学配置を、（Ｓ）−１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例１．３）のＸ線結晶構造解析によって確認した。
【０２０４】
【化１８】
0006284545.tif 000020
結晶データおよび構造
実験式  Ｃ２２  Ｈ２２  Ｎ４  Ｏ３
式量  ３９０．４４
温度  １００（２）Ｋ
波長  １．５４１７８Å
晶系  斜方晶
空間群  Ｐ２１２１２１
単位格子の寸法  ａ＝１０．０５３（３）Å  α＝１０
ｂ＝１１．８３２（３）Å  β＝１１
ｃ＝１５．９９８（４）Å  γ＝１５
体積  １９０２．９（９）Å３
Ｚ  ４
密度（計算値）  １．３６３ｇ／ｃｍ３
吸収係数  ０．７５６ｍｍ−１
Ｆ（０００）  ８２４
結晶サイズ  ０．４０×０．３３×０．０３ｍｍ３
データ収集のためのシータ範囲  ４．６５〜６６．６９°
インデックス範囲  −１１≦ｈ≦１１、−１４≦ｋ≦１４、−１９≦ｌ≦１９
集められた反射  ３８０８０
独立反射  ３３６１［Ｒ（ｉｎｔ）＝０．０３８２］
シータ＝６６．６９°に対する完全性  ９９．７％
吸収補正  同等物から半経験的
最大および最小透過  ０．９７７７および０．７５１９
精密化方法  Ｆ２に対するフルマトリックス最小二乗法
データ／制限／パラメーター  ３３６１／０／２６５
Ｆ２に対する適合度  １．０７９
最終Ｒインデックス［Ｉ＞２シグマ（Ｉ）］  Ｒ１＝０．０２４８、ｗＲ２＝０．０６４０
Ｒインデックス（全てのデータ）  Ｒ１＝０．０２５３、ｗＲ２＝０．０６４７
絶対構造パラメーター  ０．０１（１４）
最大回折ピークおよびホール  ０．１４７および−０．１７５ｅ．Å−３
【０２０５】
下記の表にした実施例の化合物（表１）は、中間体Ａ、中間体Ａａ、中間体Ａｂ、中間体Ｂｅまたは中間体Ｂｆ（必要に応じて）および市販のアルデヒドから、実施例１．１の方法と同様の方法によって調製された。
【０２０６】
【表２−１】
0006284545.tif 000021
【表２−２】
0006284545.tif 000022
【表２−３】
0006284545.tif 000023
【表２−４】
0006284545.tif 000024
【表２−５】
0006284545.tif 000025
【表２−６】
0006284545.tif 000026
【０２０７】
下記の表にした実施例の化合物（表２）は、６−（２−アミノ−エチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（中間体Ａ）または３−（６−（２−アミノエチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（中間体Ｂｅ）および市販のアルデヒドから、実施例１．１の方法と同様の方法によって調製された。このようにして得られたラセミ化合物を、ＳＦＣクロマトグラフィーの分割によって分離し、単一のエナンチオマーを得た。
【０２０８】
【表３−１】
0006284545.tif 000027
【表３−２】
0006284545.tif 000028
【表３−３】
0006284545.tif 000029
【０２０９】
実施例３．１
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２１０】
【化１９】
0006284545.tif 000030
６−（２−アミノ−エチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（中間体Ｂ）（１５０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）および５−クロロフラン−２−カルバルデヒド（市販、５８．８ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．２ｍｌ）に懸濁した。混合物を５０℃にてマイクロ波照射下で１時間加熱した。ＴＦＡ（４滴）を反応混合物に加え、マイクロ波照射下で６０℃にてさらに３０分間加熱を続けた。反応混合物をエタノール（０．５ｍＬ）で希釈し、質量に基づいたＨＰＬＣを使用して精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、白色の固体を得て、これを真空下で５０℃にて１６ｈ乾燥させ、表題化合物を淡い黄褐色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．８６ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ４４５／４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法２ｍｉｎ低ｐＨ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.40 (3H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 6.12 (1H, d), 5.93 (1H, dd), 5.78 (1H, d), 3.94-3.84 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.08 (2H, q), 2.31 (1H, br s)
【０２１１】
下記の表にした化合物（表３）は、実施例３．１と同様に適当な出発化合物（中間体Ｂ、Ｂａ、Ｂｂ、ＢｃまたはＢｄ）および市販のアルデヒドから調製した。
【０２１２】
【表４−１】
0006284545.tif 000031
【表４−２】
0006284545.tif 000032
【表４−３】
0006284545.tif 000033
【０２１３】
実施例４．１
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０２１４】
【化２０】
0006284545.tif 000034
６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体Ｃ）（２４４ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）、ビスマストリフレート（５０．９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）およびＥｔＯＨ（２．４ｍＬ）を、５−メチルフラン−２−カルバルデヒド（市販、０．０８９ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）で処理した。マイクロ波照射を使用して混合物を１００℃に１０分間加熱した。５−メチルフラン−２−カルバルデヒドの追加分（２５μＬ）を反応混合物に加え、１００℃にて５分間加熱を続けた。冷却によって固体が形成され、これを減圧濾過によって集め、ＥｔＯＨ、それに続いてジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.45 (5H, m), 6.39 (1H, s), 6.01 (1H, d), 5.94 (1H, d), 4.03-3.87 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.35 (3H, s);
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝１．１３ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋３９２（方法２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）。
【０２１５】
超臨界流体クロマトグラフィーによるラセミ化合物のキラル分離を、下記の条件を使用して行い、本明細書の下記で一覧表示する化合物を得た。
移動相：５０％のＭｅＯＨ／５０％のＣＯ２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
流量：１０ｍＬ／ｍｉｎ
試料濃度：１２ｍＬのＴＨＦ中２５０ｍｇ
注入量：２００μｌ
【０２１６】
実施例４．２および４．３は、エナンチオマーである。
実施例４．２：１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのエナンチオマー２（Ｒｔ＝２．９７ｍｉｎ）：
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49-7.45 (5H, m), 6.39 (1H, s), 6.01 (1H, d), 5.95 (1H, d), 4.03-3.88 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.35 (3H, s);
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ、ＭＳ  ｍ／ｚ、３９２［Ｍ＋Ｈ］（方法２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）。
キラル純度＞９９％ｅｅ
【０２１７】
実施例４．３：
１，３−ジメチル−１０−（５−メチルフラン−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１（Ｒｔ＝４．２１ｍｉｎ）：
第２の溶出ピーク、Ｒｔ＝４．２１ｍｉｎ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49-7.35 (5H, m), 6.30 (1H, s), 5.92 (1H, d), 5.86 (1H, d), 4.94-3.78 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.24 (3H, s), 2.26 (3H, s);
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝１．１３ｍｉｎ、ＭＳ  ｍ／ｚ、３９２［Ｍ＋Ｈ］（方法２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）。
キラル純度＞９９．９％ｅｅ
【０２１８】
下記の表にした実施例の化合物（表４）は、適当なアルコール（調製は本明細書の下に記載されている）および市販のアルデヒドから、実施例４．１の方法と同様の方法によって調製された。
【０２１９】
【表５】
0006284545.tif 000035
【０２２０】
実施例４．７
１，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０２２１】
【化２１】
0006284545.tif 000036
表題化合物は、実施例４．１と同様に適当なアルコール（調製は本明細書の下に記載されている）および市販のアルデヒドから調製した。ラセミ化合物を、キラルＳＦＣによって分離し、エナンチオマーを得た。
【０２２２】
実施例４．７．１  １，３−ジメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１
ＳＦＣ条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相：２５％のＥｔＯＨ／７５％のＣＯ２
流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
検出：２２０ｎｍのＵＶ。システム：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ２
ＳＦＣ保持時間：Ｒｔ９．４６ｍｉｎ；
ＬＣＭＳ、Ｒｔ１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋４２３；方法２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.37 (1H, m), 7.29 (3H, m), 6.97 (1H, s), 6.65 (1H, s), 4.12-3.94 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.44 (3H, s)
＞９９．９％ｅｅ
【０２２３】
実施例５．０
（７Ｒ）−１，３，７−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０２２４】
【化２２】
0006284545.tif 000037
６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（中間体Ｄ）（１９５ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、ビスマストリフレート（３８．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）および４−メチルチアゾール−２−カルバルデヒド（市販）（７９ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中で合わせ、混合物をマイクロ波照射下で１２０℃にて３．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによって残渣を精製し、ジアステレオマー化合物の混合物を得た。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製を下記の条件を使用して行い、実施例５．１を得た。
移動相：４０％のＭｅＯＨ／６０％のＣＯ２
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、２５０×１０ｍｍ
検出：２２０〜２９９ｎｍのＵＶ
流量：１０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：２００μｌ
【０２２５】
実施例５．１
（７Ｒ）−１，３，７−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
ＳＦＣ保持時間＝３．０ｍｉｎ
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44-7.37 (5H, m); 6.87 (1H, s); 6.56 (1H, s); 4.08-4.00 (1H, m); 3.82 (1H, dd, J 3.3 12.7); 3.54 (1H, dd, J 3.3 12.7); 3.29 (3H, s); 3.27 (3H, s); 2.39 (3H, s); 1.19 (3H, d, J 6.6).
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ、ＭＳ  ｍ／ｚ、４２３［Ｍ＋Ｈ］（方法２ｍｉｎ低ｐＨ）。
キラル純度＞９９％ｄｅ
【０２２６】
実施例６．０：
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０２２７】
【化２３】
0006284545.tif 000038
【０２２８】
ステップ１：（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（２３４ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を、５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体Ｇｂ）（１０００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（１３２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８．１ｍＬ）溶液に０℃にて少しずつ加えた。溶液を室温に温め、２０分間撹拌し、次いで、０℃に再冷却した。（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅａ）（１５４７ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を５分に亘り滴下で添加した。混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を赤色／茶色のアモルファス固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．２０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．３（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０２２９】
ステップ２：（Ｒ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ）（９２ｍｌ、１８５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（ステップ１）（７．１５ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）および水（６．６５ｇ、３６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５．１ｍＬ）溶液に滴下で添加した。混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物の真空下での蒸発によって、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．３（方法２ｍｉｎ低ｐＨＶ０３）。
【０２３０】
ステップ３：（８Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
エタノール（１３．６ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（ステップ２）（８０６ｍｇ、２．３２０ｍｍｏｌ）、ビスマストリフレート（３０５ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）および５−クロロフラン−２−カルバルデヒド（市販）（３３３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で１００℃にて２５分間加熱した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣を、０．１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）に分配し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣＭＳ、Ｒｔ１．１９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．４（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０２３１】
ステップ４：（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
下記の条件下でのＳＦＣによる（８Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー混合物の分離によって、表題化合物を得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相：４０％のイソプロパノール／６０％のＣＯ２
流量：１００ｍＬ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
Ｒｔ＝２．９０ｍｉｎ
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.45 (1H, m), 7.30-7.23 (2H, m), 7.21-7.15 (1H, m), 6.47 (1H, s), 6.16 (1H, d), 6.12 (1H, d), 4.08-3.98 (1H, d), 3.86-3.78 (3H, m), 3.72-3.66 (1H, m), 3.37 (6H, s)
ＬＣＭＳ、Ｒｔ１．１９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．４（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
キラル純度＞９９％ｄ．ｅ．
【０２３２】
表題化合物はまた、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅａ）の代わりに（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅｂ）から調製し、ＳＦＣによってジアステレオマーの最終混合物を分割し得る。
【０２３３】
実施例６．１：
３−（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル
【０２３４】
【化２４】
0006284545.tif 000039
【０２３５】
表題化合物は、実施例６．０と類似の方法によって、５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体Ｇｂ）（ステップ１）を３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（中間体Ｇａ）で置き換えて、ジアステレオマーの最終混合物を下記の条件下でＳＦＣによって精製して調製した。
分離条件；
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相：２５％のメタノール／７５％のＣＯ２
流量：１０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
Ｒｔ＝８．０１ｍｉｎ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (1H, s), 7.95-7.91 (1H, m), 7.90-7.86 (1H, m), 7.71-7.67 (1H, m), 6.69 (1H, s), 6.50 (1H, d), 6.35 (1H, d), 4.92 (1H, t), 3.94-3.83 (3H, m), 3.55-3.42 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.17 (3H, s).
ＬＣＭＳ、Ｒｔ１．１４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４６７．４（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
キラル純度＞９９％ｄ．ｅ．
【０２３６】
実施例７．０ａおよび実施例７．０ｂ
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｒ）−−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０２３７】
【化２５】
0006284545.tif 000040
【０２３８】
ステップ１：６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンナトリウムヒドリド（鉱油中６０％、０．４１７ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）を、１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体Ｇｃ）（１．８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（０．２３５ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６５．１ｍＬ）溶液に０℃にて加えた。混合物を室温に温め、２０分間撹拌し、次いで、０℃に再冷却した。（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅｂ）（３．４４ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を、次いで滴下で添加した。混合物を、０℃にて３０分間および室温にて１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出させることによる精製によって、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．１５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．３（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０２３９】
ステップ２：６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（５．３６ｍｌ、１０．７１ｍｍｏｌ）を、６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（４７０ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０．７ｍｌ）および水（３８６ｍｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）溶液に滴下で添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋３５１．３（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０２４０】
ステップ３：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
エタノール（９．５８４ｍｌ）中の６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（４５０ｍｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）、５−クロロフラン−２−カルバルデヒド（１８４ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）およびビスマストリフレート（１６９ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２．５時間撹拌した。ＴＦＡ（３１０μｌ）を加え、混合物をマイクロ波放射下で８０℃にて２０分間加熱し、次いで、マイクロ波放射下で８０℃にて１０時間さらに加熱した。次いで、反応物を半分の容量に真空下で濃縮し、ビスマストリフレートの追加分（１６９ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および粉末状分子篩（２００ｍｇ）を加え、混合物をマイクロ波放射下で８０℃にて１０時間加熱した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と飽和Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（１００ｍｌ）に分配し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで４０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．１１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４６３．２（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０２４１】
ステップ４：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー混合物の分離
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー混合物の分離を、下記の条件下でＳＦＣによって行い、下記の化合物を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２５０×１０ｍｍ、３３．８℃で５μｍ
濃度勾配：定組成５０％のＭｅＯＨ／５０％のｓｃＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２０〜２６０ｎｍのＵＶ
【０２４２】
実施例７．０ａ  １０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
Ｒｔ＝６．８１ｍｉｎ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.49 (1H, d), 6.38 (1H, d), 4.96 (1H, t), 4.66 (1H, d), 3.97-3.82 (2H, m), 3.60-3.47 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.22 (3H s), 2.45 (3H, s)
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．１７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４６３．２（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
キラル純度＞９９％ｄ．ｅ．
【０２４３】
実施例７．０ｂ  １０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー２
Ｒｔ＝８．９５ｍｉｎ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ .49 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.49 (1H, d), 6.38 (1H, d), 4.96 (1H, t), 4.66 (1H, d), 3.97-3.82 (2H, m), 3.60-3.47 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.22 (3H s), 2.45 (3H, s)
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．１２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４６３．１（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
キラル純度＞９９％ｄ．ｅ．
【０２４４】
下記の実施例は、関連するステップにおいて１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンの代わりに適当な出発材料、および適当な市販のアルデヒドから実施例７．０ａおよび７．０ｂと同様の様式で調製した。ジアステレオマー混合物の精製を、一覧表示した条件下でＳＦＣによって行い、表題化合物を得た。
【０２４５】
実施例７．１ａおよび実施例７．１ｂ
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０２４６】
【化２６】
0006284545.tif 000041
【０２４７】
個々のジアステレオマーを、下記で示すように精製した。
【０２４８】
実施例７．１ａ：
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＸ  Ｃ４、２５０×１０ｍｍ、３５℃で５μｍ
移動相：５０％のメタノール／５０％のＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
Ｒｔ＝６．４１ｍｉｎ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.49 (1H, d), 6.39 (1H d), 5.39 (1H, t), 4.96 (1H, t), 4.65 (3H, d), 3.96-3.82 (2H, m), 3.59-3.47 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.22 (3H, s).
ＬＣ−ＭＳＲｔ１．００ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４７９．３（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
キラル純度＞９９％ｄ．ｅ．
【０２４９】
実施例７．１ｂ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ、２５０×１０ｍｍ、３５℃で５μｍ
移動相：５０％のメタノール／５０％のＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
Ｒｔ＝３．５６ｍｉｎ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.50 (2H, q), 5.38 (1H, t), 5.03 (1H, t), 4.65 (2H, d), 4.43 (1H, dd), 4.08 (1H, dd), 3.93 (1H, m), 3.64-3.53 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.10 (3H, s)
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．２（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
キラル純度＞９９％ｄ．ｅ．
【０２５０】
実施例７．２ａおよび実施例７．２ｂ：
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０２５１】
【化２７】
0006284545.tif 000042
【０２５２】
ジアステレオマー混合物の分離は、下記の条件下でＳＦＣによって行い、下記の化合物を得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、３５℃で５μｍ
移動相：５０％のメタノール／５０％のＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
【０２５３】
実施例７．２ａ：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
Ｒｔ＝３．８７ｍｉｎ
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (1H, s), 6.37 (1H, s), 6.08-6.02 (2H, m), 4.57-4.48 (1H, m), 4.06-3.95 (2H, m), 3.74-3.60 (2H, m), 3.31 (6H, s), 2.60 (3H, s).
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．１０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４６３．２（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
キラル純度＞９９％ｄ．ｅ．
【０２５４】
実施例７．２ｂ：
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー２
Ｒｔ＝２．４２ｍｉｎ
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (1H, s), 6.37 (1H, s), 6.23-6.17 (2H, m), 4.43-4.27 (2H, m), 4.10-4.03 (1H, m), 3.95-3.76 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.26 (3H, s), 2.83 (3H, s).
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．０９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４６３．３（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
キラル純度＞９９％ｄ．ｅ．
【０２５５】
実施例７．３ａ：
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０２５６】
【化２８】
0006284545.tif 000043
【０２５７】
ジアステレオマー混合物の分離は、下記の条件下でＳＦＣによって行い、表題化合物を得た。
分離条件；
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、３５℃で５μｍ
移動相：５０％のメタノール／５０％のＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオ異性体１
Ｒｔ＝２．８２ｍｉｎ
1H NMR (400 MHz, CDCl3). δ 8.28 (1H, s), 7.15 (1H, s), 6.69 (1H, s), 4.63 (1H, d), 4.33-4.25 (1H, m), 4.14 (1H, s), 3.99 (1H, dd), 3.85 (1H, dd), 3.58 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.81 (3H, s).
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．０７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．３（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
キラル純度＞９９％ｄ．ｅ．
【０２５８】
実施例８．０ａ：
（８Ｒ，１０Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０２５９】
【化２９】
0006284545.tif 000044
【０２６０】
ステップ１：６−（ブロモメチル）−５−（３−クロロベンゾイル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
表題化合物は、ステップ２において塩化ベンゾイルを３−クロロベンゾイルクロリドで置き換えて、５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（中間体Ａ、ステップ３）と同様にして調製した。
ＬＣＭＳ、Ｒｔ１．２３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．４（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０２６１】
ステップ２：（Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ＥｔＯＨ（１７．９４ｍｌ）中の６−（ブロモメチル）−５−（３−クロロベンゾイル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（０．４９０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７５０ｍｌ、５．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で１００℃にて１時間加熱した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）に分配した。相を分離し、有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.44 (3H, m), 7.37 (1H, m), 6.58 (1H, br s), 4.02 (2H, t), 3.94 (1H, m), 3.61 (1H, dd), 3.43 (4H, m), 3.36 (3H, s)
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．２（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０１）
【０２６２】
ステップ３：（Ｒ）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１．３９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（６３３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５２０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液を、室温にて２時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランの追加分（１７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、０．５ＭのＨＣｌ（３×３５ｍＬ）およびブライン（１×３５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。ヘキサンによる粉砕によって、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．４１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．４（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０１）
【０２６３】
ステップ４：（８Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
ジオキサン中のＨＣｌ（０．６５４ｍｌ、２．６１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２５０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、４−クロロチアゾール−２−カルバルデヒド（中間体Ｈ）（８５ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）およびビスマストリフレート（１０３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４ｍｌ）懸濁液に加え、混合物を５０℃にて３６時間加熱した。ジオキサン中の追加分のＨＣｌ（０．６５４ｍｌ、２．６１ｍｍｏｌ）を必要に応じて加え、反応を完了させた。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで１０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．１９／１．２３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４９３．１（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０２６４】
ステップ５：（８Ｒ，１０（ＲまたはＳ））−５−（３−クロロフェニル）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
（８Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー混合物を、下記の条件下でＳＦＣを使用して分離し、表題化合物を得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、３５℃で５μｍ
移動相：４０％のメタノール＋０．１％ｖ／ｖＤＥＡ／６０％のＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
【０２６５】
実施例８．０ａ：５−（３−クロロフェニル）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
Ｒｔ＝３．６８ｍｉｎ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.56-7.48 (3H, s), 6.99 (1H, s), 4.97 (1H, t), 3.96-3.85 (3H, m), 3.53 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.18 (3H, s)
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．２０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４９３．１（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
キラル純度＞９９％ｄ．ｅ．
【０２６６】
５−（３−クロロフェニル）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの第２のジアステレオマーも単離された。
Ｒｔ＝５．７７ｍｉｎ
【０２６７】
下記の実施例は、ステップ４において適当な市販のアルデヒドを使用して、実施例８．０ａと同様の態様で調製した。
【０２６８】
実施例８．１ａ：
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０２６９】
【化３０】
0006284545.tif 000045
【０２７０】
下記の条件下でのＳＦＣによるジアステレオマー混合物の精製によって、単一のジアステレオマー生成物を得た。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ−Ｃ２、２５０×１０ｍｍ、３５℃で５μｍ
移動相：５０％のメタノール／５０％のＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
Ｒｔ＝１０．５３ｍｉｎ
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．２５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４７６．３（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.45 (3H, m), 7.36 (1H, m), 6.47 (1H, s), 6.16 (1H, d), 6.12 (1H, d), 4.00 (1H, m), 3.94 - 3.77 (3H, s), 3.68 (1H, dd), 3.36 (6H, s)
【０２７１】
実施例９ａ：
３−（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル
【０２７２】
【化３１】
0006284545.tif 000046
ステップ１：３−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、ステップ１において５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体Ｇｂ）の代わりに３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（中間体Ｇａ）、および（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅａ）の代わりにラセミの（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅｂ）を使用して、実施例８．０ａ、ステップ３と類似の方法によって調製された。
【０２７３】
ステップ２：３−（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリルおよび３−（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリルおよび
３−（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリルおよび３−（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル
ｃｉｓ−異性体
【０２７４】
【化３２】
0006284545.tif 000047
【０２７５】
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０６７μｌ、４．２７ｍｍｏｌ）を、ビスマストリフレート（８４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、４−クロロチアゾール−２−カルバルデヒド（中間体Ｈ）（６９．３ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）および３−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）のエタノール（４２６８μＬ）溶液に加えた。混合物を室温にて２時間、および５０℃にて２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。下記の条件を使用した質量に基づいたＨＰＬＣによる精製によって、２種のジアステレオマー生成物を得た。
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ。
移動相：Ａ＝水中の０．１％ＤＥＡ、Ｂ＝ＭｅＣＮ中の０．１％ＤＥＡ
濃度勾配：
０．０〜０．５ｍｉｎ：３０％Ｂ、３０ｍＬ／ｍｉｎ
０．５〜１．０ｍｉｎ：３０％Ｂ、３０〜５０ｍＬ／ｍｉｎ
１．０〜７．２ｍｉｎ：３０〜７０％Ｂ、７．２〜７．３ｍｉｎ：７０〜９８％Ｂ、７．３〜９．４ｍｉｎ：９８％Ｂ
９．４〜９．５、３０％Ｂ、５０ｍＬ／ｍｉｎ
【０２７６】
３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー１
第１の溶出ピーク
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．０７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４８４．０（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー２
第２の溶出ピーク
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．１０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４８４．２（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０２７７】
ステップ３：３−（（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは３−（（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリルまたは３−（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル
ステップ２の第１の溶出ピークを、下記の条件下でＳＦＣによって分離し、表題エナンチオマー生成物の１つを得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、３５℃で５μｍ
移動相：５０％のメタノール＋０．１％ｖ／ｖＤＥＡ／５０％のＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
【０２７８】
実施例９ａ：３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー１
Ｒｔ＝３．７５ｍｉｎ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (1H, s), 7.95-7.88 (3H, m), 7.71-7.68 (1H, m), 7.0 (1H, s), 4.97 (1H, t), 3.94-3.89 (3H, m), 3.57-3.44 (2H, m), 3.34-3.29 (6H, m).
ジエチルアミンが存在。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．０６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４８４．１（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
キラル純度＞９９％ｄ．ｅ．
Ｒｔ＝４．９３ｍｉｎにて第２のエナンチオマーも単離された。
【０２７９】
実施例９ａ、ステップ２の第２の溶出ピークを、下記の条件下でＳＦＣによって分離し、表題エナンチオマー生成物を得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、３５℃で５μｍ
移動相：４５％のメタノール＋０．１％ｖ／ｖＤＥＡ／５５％のＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
【０２８０】
実施例９ｂ：３−（１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー２
Ｒｔ＝２．９０ｍｉｎ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (1H, s), 7.95-7.90 (2H, m), 7.83 (1H, s), 7.72-7.67 (1H, m), 6.91 (1H, s), 5.06 (1H, t), 4.15-4.09 (1H, m), 3.95-3.89 (2H, m), 3.68-3.57 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.20 (3H, s).
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．１０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４８４．１（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
キラル純度＞９９％ｄ．ｅ．
Ｒｔ＝３．９８ｍｉｎにて別のジアステレオマーも単離された。
【０２８１】
下記の実施例は、実施例６．０と同様の様式で、関連するステップにおいて１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンの代わりに適当な出発材料（中間体Ｇｂ）、および適当な市販のアルデヒドを使用して調製した。ジアステレオマー混合物の精製は、一覧表示した条件下でＳＦＣによって行い、表題化合物を得た。
【０２８２】
実施例１０ａおよび１０ｂ：
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０２８３】
【化３３】
0006284545.tif 000048
【０２８４】
表題化合物は、実施例９ａおよび９ｂと類似の方法によって適当な出発化合物から調製した（実施例６、ステップ２と同様に中間体Ｅｂおよび中間体Ｇｂから調製）。
【０２８５】
第１の溶出したジアステレオマーを、下記の条件下でＳＦＣによって分離し、表題エナンチオマー生成物の１つを得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、３５℃で５μｍ
移動相：４５％のメタノール／５５％のＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
【０２８６】
実施例１０ａ：１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
Ｒｔ＝３．６７ｍｉｎ
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.45 (1H, m), 7.31-7.16 (4H, m), 6.70 (1H, s), 4.13-4.05 (1H, m), 3.98-3.86 (2H, m), 3.84-3.67 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.36 (3H, s)
２０１３年３月２８日
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ２．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４７７．２（５ｍｉｎ高ｐＨｖ０１）
キラル純度＞９９％ｄ．ｅ．
【０２８７】
第２の溶出したジアステレオマーを、下記の条件下でＳＦＣによって分離し、表題エナンチオマー生成物の１つを得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相：４５％のメタノール／５５％のＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
【０２８８】
実施例１０ｂ：１０−（４−クロロチアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー２
Ｒｔ＝２．３０ｍｉｎ
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.46 (1H, m), 7.31-7.16 (4H, m), 6.72 (1H, s), 4.18-4.10 (1H, m), 4.08-4.02 (1H, m), 3.97-3.92 (2H, m), 3.80-3.73 (1H, dd), 3.59 (3H, s), 3.39 (3H, s)
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．１５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４７７．１（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
キラル純度＞９９％ｄ．ｅ．
【０２８９】
実施例１１ａ：
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２９０】
【化３４】
0006284545.tif 000049
【０２９１】
ステップ１：メチル３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート
塩化アセチル（０．６２７ｍｌ、８．８１ｍｍｏｌ）を、市販のＺ−Ｄａｐ−ＯＨ（（Ｓ）−３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸）（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）懸濁液に０℃にて滴下で添加した。混合物を０℃にて４時間および室温にて１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (3H, br s), 7.90 (1H, d), 7.43-7.28 (5H, m), 5.07 (2H, s), 4.43 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.22 (1H, dd), 3.06 (1H, dd)
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ０．４７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋２５３．５（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０２９２】
ステップ２：メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパノエート
５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ａ、ステップ３）（１．３４２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（１．２０７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６６５ｍｌ、１１．９４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）に懸濁した。混合物を１６時間加熱還流させ、次いで、室温に冷却し、濾過した。残渣をメタノール（２０ｍｌ）ですすぎ、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (1H, d), 7.49-7.36 (5H, m), 7.36-7.21 (5H, m), 6.88 (1H, s), 4.98 (1H, d), 4.88 (1H, d), 4.04-4.27 (3H, m), 4.17 (1H, dd), 3.55 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.15 (3H, s).
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．２０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４９１．３（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０２９３】
ステップ３：ベンジル（１−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートおよび１，３−ジメチル−６−（（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
水酸化ホウ素ナトリウム（０．２３４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を、メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパノエート（１．５２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．２６３ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７９ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３９．７ｍｌ）溶液に０℃にて加えた。混合物を、室温にて１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させ、表題化合物および１，３−ジメチル−６−（（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを副生成物として得た。このようにして得られた混合物を、それ以上精製することなく、次のステップに進めた。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．０５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４６３．６（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）。
【０２９４】
ステップ４：６−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ベンジル（１−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートおよび１，３−ジメチル−６−（（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１．６７ｇ）および１０％パラジウム担持カーボン（２００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、水素雰囲気下にて１８時間撹拌した。混合物を事前パックしたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）カートリッジ（１０ｇ、フィルター材料）に通過させ、残渣をエタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１８ｍｌ）および水（５ｍｌ）に懸濁させた。水酸化リチウム（２０ｍｇ）を加え、混合物を室温にて４時間撹拌し、次いで、２ＭのＨＣｌ（水溶液）でクエンチした。ＮａＨＣＯ３（水）溶液（２０ｍｌ）を加え、ｐＨ６を達成し、混合物をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出し、疎水性フリットを通過させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋３２８．９（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０２９５】
ステップ５：（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）および５−クロロフラン−２−カルバルデヒド（８７ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．２ｍｌ）に懸濁し、混合物をマイクロ波放射下で５０℃にて１５分間、それに続いて、さらに３０分加熱した。混合物を真空下で蒸発させた。下記の条件を使用して質量に基づいたＨＰＬＣによって精製を行い、ジアステレオマーの混合物を得た。
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ。
移動相：Ａ＝水中の０．１％ＤＥＡ、Ｂ＝ＭｅＣＮ中の０．１％ＤＥＡ
溶出濃度勾配：
０．０〜０．５ｍｉｎ：３０％Ｂ、３０ｍＬ／ｍｉｎ
０．５〜１．０ｍｉｎ：３０％Ｂ、３０〜５０ｍＬ／ｍｉｎ
１．０〜７．２ｍｉｎ：３０〜７０％Ｂ、７．２〜７．３ｍｉｎ：７０〜９８％Ｂ、７．３〜９．４ｍｉｎ：９８％Ｂ
９．４〜９．５、３０％Ｂ、５０ｍＬ／ｍｉｎ
２種のジアステレオマーを、下記の条件を使用してＳＦＣクロマトグラフィーによって分離し、表題化合物を得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×１０ｍｍ、３５℃で５μｍ
移動相：５０％のメタノール／５０％のＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
【０２９６】
実施例１１ａ：
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
Ｒｔ＝５．８９ｍｉｎ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.40 (5H, m), 6.39 (1H, d), 6.08 (1H ,d), 5.87 (1H, s), 4.78 (1H, t), 3.84 (1H, dd), 3.50 (1H, t), 3.42 (1H, m), 3.35 (1H, q), 3.30 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.02-2.91 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．０４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．３（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
Ｒｔ＝８．１３ｍｉｎにて第２のジアステレオマーを単離した。
【０２９７】
実施例１２：
（８Ｓ，１０Ｓ）−１，３，８−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｒ）−１，３，８−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０２９８】
【化３５】
0006284545.tif 000050
ステップ１：（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
エタノール（２ｍｌ）中の５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ａ、ステップ３）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８２μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（４４．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波放射下で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、残渣をエタノールですすぎ、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.43 (5H, m); 6.55 (1H, s); 4.07-3.83 (1H, m); 3.96-3.82 (3H, m); 3.42 (3H, s); 3.34 (3H, s); 1.11 (3H, d)
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋３１４、方法２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３
【０２９９】
ステップ２：１，３，８Ｓ−トリメチル−１０（ＲまたはＳ）−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
エタノール（２ｍｌ）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−メチルチアゾール−２−カルバルデヒド（６４．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびビスマストリフレート（３１．９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波放射下で１００℃にて２０分間加熱し、次いで、１００℃にて４０分間再び加熱した。追加分の４−メチルチアゾール−２−カルバルデヒド（６４．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびビスマストリフレート（３１．９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波放射下で１００℃にて４０分間加熱した。混合物を真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ４．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４２３（方法１０ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）
【０３００】
ステップ３：（８Ｓ，１０Ｓ）−１，３，８−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは（８Ｓ，１０Ｒ）−１，３，８−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
ジアステレオマーの混合物を、ＳＦＣによって下記の条件下で分離し、表題化合物を単一のジアステレオマーとして得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、３５℃で５μｍ
移動相：４０％のメタノール／６０％のＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
【０３０１】
実施例１２：（８Ｓ）−１，３，８−トリメチル−１０−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２、４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
Ｒｔ２．１４ｍｉｎ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.46 (5H, m), 6.97 (1H, s), 6.66 (1H, s), 4.18-4.09 (1H, m), 3.91 (1H, dd), 3.64 (1H, dd), 3.38 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.28 (3H, d)
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．０４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４２３（方法２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）
ジアステレオマー純度＞９９％ｄ．ｅ．
Ｒｔ２．１４ｍｉｎにて第２のジアステレオマーを単離した。
【０３０２】
下記の実施例を、適当な出発化合物から実施例１２のそれと同様の方法によって調製した（出発ブロミドの調製において、ステップ１において適当な市販のアミノアルコール、およびステップ３において適当な市販のアルデヒドを使用して、必要に応じて塩化ベンゾイルを適当な置換塩化ベンゾイルで置き換える）。ジアステレオマー混合物の最終精製を、一覧表示した条件下でＳＦＣによって行い、表題化合物を得た。
【０３０３】
実施例１２．１：
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３，８−トリメチル−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３，８−トリメチル−５−（ｍ−トリル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０３０４】
【化３６】
0006284545.tif 000051
【０３０５】
表題化合物を、実施例１２と類似の方法によって、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−５−ｍ−トリル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンおよび５−クロロフラン−２−カルバルデヒドから調製した。精製は、シリカ上のクロマトグラフィーでイソ−ヘキサン中の０〜５５％ＥｔＯＡｃで溶出させることによって行った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, t); 7.30-7.23 (4H, m); 6.40 (1H, s); 6.15 (1H, d); 6.08 (1H, d); 4.05-3.98 (1H, m); 3.85 (1H, dd); 3.57 (1H, dd); 3.35 (6H, s); 2.45 (3H, s); 1.27 (3H, d).
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．３４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４４０（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０１）
【０３０６】
実施例１２．２
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（メトキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（メトキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（メトキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（メトキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０３０７】
【化３７】
0006284545.tif 000052
【０３０８】
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（メトキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー混合物を、下記の条件下でＳＦＣによって分離し、表題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、３５℃で５μｍ
移動相：３５％のイソプロパノール／６５％のＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
【０３０９】
実施例１２．２  １０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（メトキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
Ｒｔ３．５７ｍｉｎ
ＬＣＭＳ、Ｒｔ１．４３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４９０．１（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47-7.43 (3H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 6.45 (1H, s), 6.17 (1H, s), 6.11 (1H, s), 4.11-4.03 (1H, m), 3.92-3.86 (2H, m), 3.58-3.50 (2H, m), 3.39-3.33 (9H, m).
キラル純度＞９９％ｄ．ｅ．
【０３１０】
実施例１２．３：
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５，８−ジフェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５，８−ジフェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０３１１】
【化３８】
0006284545.tif 000053
【０３１２】
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンおよび市販の５−クロロフラン−２−カルバルデヒドから表題化合物を調製した。このようにして得られたジアステレオマーの混合物を、下記の条件下でＳＦＣによって分離し、表題化合物を単一のジアステレオマーとして得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、２５０×１０ｍｍ
移動相：４０％のメタノール＋０．１％ｖ／ｖＤＥＡ／３０％のＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
【０３１３】
実施例１２．３：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５，８−ジフェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
Ｒｔ＝２．９２ｍｉｎ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.44 (5H, m); 7.38-7.34 (5H, m); 6.62 (1H, s); 6.20 (1H, d); 6.18 (1H, d); 4.94 (1H, dd); 4.08 (1H, dd); 3.89 (1H, dd); 3.39 (3H, s); 3.38 (3H, s)
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．４３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４８８、方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０１
ジアステレオマー純度＞９９％ｄ．ｅ．
【０３１４】
実施例１２．４：
（８Ｒ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０３１５】
【化３９】
0006284545.tif 000054
【０３１６】
表題化合物は、実施例１２、ステップ２と同様に５−（３−クロロフェニル）−６−（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンおよび５−クロロフラン−２−カルバルデヒドから調製した。Ａｇｉｌｅｎｔ分取システム（１０〜３５％、低ｐＨ）による第１の溶出したジアステレオマーを単離し、下記の条件下でＳＦＣによって分離し、表題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。
カラム：２×Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、３５℃で５μｍ
移動相：３５％のイソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖＤＥＡ／６５％のＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
【０３１７】
実施例１２．４：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
ＳＦＣ、Ｒｔ３．０３ｍｉｎ
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.42 (3H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.20-6.13 (2H, m), 3.93-3.87 (1H, m), 3.72-3.65 (1H, m), 3.38 (6H, s), 2.76-2.58 (1H, br s), 2.40-2.18 (6H, br s)
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ３．２９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋５０３．３（方法５ｍｉｎ高ｐＨＶ０１）
キラル純度＞９９％ｄ．ｅ．
ＳＦＣ、Ｒｔ２．４７ｍｉｎにて第２のエナンチオマーを単離した。
【０３１８】
実施例１２．５：
１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３，８，８−テトラメチル−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０３１９】
【化４０】
0006284545.tif 000055
表題化合物は、実施例１２、ステップ２と同様にトルエン中の６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンおよび市販の５−クロロフラン−２−カルバルデヒドから調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.54-7.44 (5H, m), 6.48 (1H, d), 6.44-6.41 (2H, m), 4.0-3.95 (1H, m), 3.72-3.67 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.16 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.07 (3H, s).
ＬＣＭＳ、Ｒｔ１．２９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４４０．２（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０１）
【０３２０】
実施例１３：
（Ｓ）−１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，１０，１１−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは
（Ｒ）−１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，１０，１１−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３２１】
【化４１】
0006284545.tif 000056
【０３２２】
ステップ１：２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【０３２３】
【化４２】
0006284545.tif 000057
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．３５ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。２−ブロモアセチルブロミド（２．９５ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、混合物を０℃にて短時間撹拌し、次いで、室温に温め、４０分間撹拌した。反応混合物を相分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を無色の油として得た。
【０３２４】
ステップ２：２−（２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）エトキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（７００ｍｇ、２．３３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（２８１ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃にて１５分間撹拌した。２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（５５３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温め、２０分間撹拌した。さらなる水素化ナトリウム（２８１ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（５５３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４５分間続けた。反応物を水でクエンチし、クロロホルム（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕し、固体を濾過によって集め、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．９９ｍｉｎ；ＭＳ４０１．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (5H, 多重線), 6.72 (1H, br s), 4.26 (2H, s), 4.16 (2H, t), 3.81 (2H, t), 3.66 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.20 (3H, s).
【０３２５】
ステップ３：６−（２−（２−（４−クロロチアゾール−２−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン２−（２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）エトキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（８００ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−クロロチアゾール（中間体Ｈ、ステップ２）（３９７ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体（４６１０μｌ、５．９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温にて２０分間撹拌し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、シリカ上に蒸発させた。シリカを２５ｇのシリカカートリッジ上に堆積させ、系を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物画分を合わせ、蒸発させた。このようにして得られた残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサンで粉砕し、濾過し、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．２４ｍｉｎ；ＭＳ４５９．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (1H, s), 7.48 (5H, 多重線), 6.69 (1H, br s), 4.91 (2H, s), 4.19 (2H, t), 3.85 (2H, t), 3.46 (3H, s), 3.36 (3H, s).
【０３２６】
ステップ４：６−（２−（２−（４−クロロチアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
６−（２−（２−（４−クロロチアゾール−２−イル）−２−オキソエトキシ）エチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（５４０ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２５分間撹拌し、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、クロロホルム（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．１０ｍｉｎ；ＭＳ４６１．１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.40 (5H, 多重線), 7.08 (1H, s), 6.46 (1H, br s), 5.03 (1H ,dd), 4.11 (2H, t), 3.86 (1H, dd), 3.80-3.65 (3H, 多重線), 3.43 (3H, s), 3.37 (3H, s).
【０３２７】
ステップ５：１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，１０，１１−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−（２−（２−（４−クロロチアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２７２ｍＬ、１．９５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｔｆ２Ｏ（０．１６５ｍＬ、０．９７６ｍｍｏｌ）を１回分で加えた。混合物を室温にて１５分間撹拌し、さらなるトリエチルアミン（０．２７２ｍＬ、１．９５３ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（０．１６５ｍＬ、０．９７６ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、さらなるトリエチルアミン（０．２７２ｍＬ、１．９５３ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（０．１６５ｍＬ、０．９７６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに４５分間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに再溶解し、シリカ上で蒸発させた。シリカを１０ｇシリカカートリッジ上に堆積させ、系を１０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから濃度勾配溶出させた。生成物画分を合わせ、蒸発させた。このようにして得られた残渣を、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで粉砕し、沈殿物を濾過によって集め、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．２３ｍｉｎ；ＭＳ４４３．５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３。
【０３２８】
ステップ６：（Ｓ）−１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，１０，１１−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ラセミの１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，１０，１１−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを、下記の条件下でＳＦＣによって分離し、表題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。
ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、２５０×１０ｍｍ、３５℃で５μｍ、４０％のメタノール＋０．１％ｖ／ｖＤＥＡ／６０％のＣＯ２、１０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：２２０ｎｍのＵＶ
１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−７，８，１０，１１−テトラヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのエナンチオマー１
ＳＦＣ保持時間＝５．６１ｍｉｎ、＞９９％ｅ．ｅ．
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．２６ｍｉｎ；ＭＳ４４３．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］、方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.31 (5H, 多重線), 7.12 (1H, s), 5.16 (1H, d), 4.98 (1H, dd), 4.23-4.07 (2H, 多重線), 4.07-3.92 (2H, 多重線), 3.65 (3H, s), 3.62 (1H, 多重線), 3.36 (3H, s)
ＳＦＣ保持時間＝７．６１ｍｉｎにて第２のエナンチオマーを単離した。
【０３２９】
実施例１４：
３−（（８Ｓ，１１Ｓ）−１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，１０，１１−オクタヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（８Ｒ，１１Ｓ）−１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，１０，１１−オクタヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（８Ｓ，１１Ｒ）−１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，１０，１１−オクタヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ベンゾニトリルまたは
３−（（８Ｒ，１１Ｒ）−１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，１０，１１−オクタヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ベンゾニトリル
【０３３０】
【化４３】
0006284545.tif 000058
【０３３１】
ステップ１：２−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
撹拌した３−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（実施例９ａ、ステップ１）（２８０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５９７５μＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（７１．７ｍｇ、１．７９２ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。このようにして得られた赤色の溶液を室温に温め、０℃に冷却する前に２０分間撹拌した。次いで、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１３、ステップ１）（１４１ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を、５分に亘り滴下で添加した。反応混合物を３時間に亘り室温に温め、次いで、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を、二相性溶液に加えた。水相を分離し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。油は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（１２ｇ、ＳｉＯ２）を使用して０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることにより精製し、表題化合物をアモルファスの白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ；Ｒｔ１．４８ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ５７０．７［Ｍ＋Ｈ］＋；２ｍｉｎ低ｐＨＶ０３。
【０３３２】
ステップ２：３−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−（４−クロロチアゾール−２−イル）−２−オキソエトキシ）プロピル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、実施例１３、ステップ３と同様に２−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（２Ｈ）−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドおよび２−ブロモ−４−クロロチアゾールから調製した。
ＬＣＭＳ；Ｒｔ１．６５ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；２ｍｉｎ低ｐＨＶ０３。
【０３３３】
ステップ３：３−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−（４−クロロチアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエトキシ）プロピル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリルの混合物ジアステレオマー
表題化合物は、実施例１３、ステップ４と同様に３−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−（４−クロロチアゾール−２−イル）−２−オキソエトキシ）プロピル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリルから調製した。
ＬＣＭＳ；Ｒｔ１．５５、１．５７ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ６３０．６、６３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；２ｍｉｎ低ｐＨＶ０３。ジアステレオマーの概ね１：１混合物。
【０３３４】
ステップ４：３−（１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，１０，１１−オクタヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー対１および対２
表題化合物は、実施例１３、ステップ５と同様に３−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−（４−クロロチアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエトキシ）プロピル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリルから調製した。Ａｇｉｌｅｎｔ分取システム（２０〜５０％、低ｐＨ）を使用して残渣を精製し、ジアステレオマーアモルファス白色の固体の表題対を得た。
【０３３５】
第１の溶出ピーク：
３−（１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，１０，１１−オクタヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー対１：
ＬＣＭＳ；Ｒｔ１．０６ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；２ｍｉｎ低ｐＨＶ０３。
第２の溶出ピーク：
３−（１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，１０，１１−オクタヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー対２：
ＬＣＭＳ；Ｒｔ１．０８ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ４９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；２ｍｉｎ低ｐＨＶ０３。
【０３３６】
ステップ５：１１−（４−クロロチアゾール−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，１０，１１−オクタヒドロピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）ベンゾニトリルのジアステレオマー１を、ＳＦＣによって下記の条件下でジアステレオマー対２から分離した。
ＳＦＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ、２５０×１０ｍｍ、３５℃で５μｍ、４０％のイソプロパノール／６０％のＣＯ２、１０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：２２０ｎｍのＵＶ
第２の溶出ピーク：ＳＦＣ保持時間＝７．０１ｍｉｎ
ＬＣＭＳ；Ｒｔ１．１２ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；２ｍｉｎ低ｐＨＶ０３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71-7.50 (4H, m), 7.05 (1H, s), 5.09 (1H, d), 4.98-4.92 (1H, m), 4.08-4.03 (2H, m), 3.82-3.73 (1H, m), 3.70-3.63 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.57-3.42 (1H, m), 3.27 (3H, s).
【０３３７】
実施例１５：
（８Ｒ，１０Ｒ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０３３８】
【化４４】
0006284545.tif 000059
【０３３９】
ステップ１：（（８Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）メタンスルホン酸メチル
メタンスルホニルクロリド（０．０２１ｍｌ、０．２７４ｍｍｏｌ）を、（８Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（実施例６、ステップ３）（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３９ｍｌ、０．２８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．６６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に滴下で添加した。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．３１ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋５３８．５（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０３４０】
ステップ２：（８Ｒ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
アセトニトリル（６ｍＬ）中の（（８Ｒ）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）メタンスルホン酸メチル（１１７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４２ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２２．５１ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて１６時間、次いで、８５℃にて３．５時間加熱した。イミダゾール（２２．５１ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４２ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の追加分を加え、混合物をさらに２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させることによる精製によって、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ０．８５ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋５１０．５およびＲｔ０．８９ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋５１０．４（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０３４１】
ステップ３：（８Ｒ，１０Ｒ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
下記の条件下でのＳＦＣによる（８Ｒ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー混合物の分離によって、表題化合物を得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、３５℃で５μｍ
移動相：３０％のメタノール＋０．１％ｖ／ｖＤＥＡ／７０％のＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
ジアステレオマー（８Ｒ，１０Ｒ）−８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
Ｒｔ＝５．９８ｍｉｎ
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ０．８４ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋５１０．５、方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (m, 2H), 7.19 (dd, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.47 (s,1H), 6.11 (d, 1H), 6.06 (d, 1H), 4.12 (m, 3H), 3.88 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.34 (s, 3H)
キラル純度＞９９％ｄ．ｅ．
第２のジアステレオマーは、Ｒｔ＝３．７４ｍｉｎにて溶出した。
【０３４２】
実施例１６：
（８Ｒ，１０Ｒ）−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｒ，１０Ｓ）−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｒ）−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンまたは
（８Ｓ，１０Ｓ）−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【０３４３】
【化４５】
0006284545.tif 000060
【０３４４】
ステップ１：２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン
４８％ＨＢｒ（１２．２５ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ）を、２，３−エポキシプロピルフタルイミド（２ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍｌ）溶液に０℃にて滴下で添加した。混合物を１６時間撹拌し、次いで、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．９５ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋２８４．１（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０３４５】
ステップ２：２−（３−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン
２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＤＭＡＰ（４３．０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４７．９ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔブチルジメチルシリルクロリド（７４．３ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の混合物に滴下で添加した。混合物を、室温にて１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍｌ）およびブライン（３×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．７２ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．３（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０３４６】
ステップ３：６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
炭酸セシウム（１１５ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を、１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体Ｇｃ）（５３．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）および２−（３−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（７０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２７３μｌ）溶液に加えた。混合物を５０℃にて１８時間加熱し、次いで、室温に冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（９０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．６８ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋５９４．６（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０３４７】
ステップ４：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
トリフルオロ酢酸（０．０３２ｍｌ、０．４２１ｍｍｏｌ）を６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液に加え、混合物を３０分間撹拌した。ビスマストリフレート（２７．６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および５−クロロフラン−２−カルバルデヒド（１６．４９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．４２ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋５９２．５（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０３４８】
ステップ５：８−（アミノメチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
エタノールアミン（１０８μｌ、１．７９０ｍｍｏｌ）を、１０−（５−クロロフラン−２−イル）−８−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（１０６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０８７μｌ）溶液に加えた。混合物を７０℃にて６．５時間、次いで、室温にて１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を１ＭのＮａＯＨ（水溶液）（２０ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させ、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ０．７４ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．４およびＲｔ０．７８ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．４（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０３４９】
ステップ６：４−ブロモ−Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）メチル）ブタンアミド
４−ブロモブチリルクロリド（２９．４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、８−（アミノメチル）−１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（６１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温にて３．５時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を粗材料として得て、これを直接使用した。
【０３５０】
ステップ７：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、２６．８ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−Ｎ−（（１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）メチル）ブタンアミド（８２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６７１１μｌ）溶液に加えた。混合物を１時間加熱還流させ、次いで、室温に冷却し、水（３０ｍｌ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させ、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．２０ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．４（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０３５１】
ステップ８：１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
下記の条件下でのＳＦＣによるラセミの１０−（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの精製によって、表題化合物を粗材料として得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、３５℃で５μｍ
移動相：４０％のイソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖＤＥＡ／６０％のＣＯ２
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：３５ｄｅｇＣ
検出：２２０ｎｍのＵＶ
【０３５２】
実施例１６：（５−クロロフラン−２−イル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４’，５’：３，４］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのジアステレオマー１
ＳＦＣ、Ｒｔ＝５．１８ｍｉｎ
下記の条件下での質量に基づいたＨＰＬＣによるこのジアステレオマーの最終精製によって、表題化合物を得た。
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ。
移動相：Ａ＝水中の０．１％ＦＡ、Ｂ＝ＭｅＣＮ中の０．１％ＦＡ
濃度勾配：０．０〜０．５ｍｉｎ：３０％Ｂ、３０ｍＬ／ｍｉｎ
０．５〜１．０ｍｉｎ：３０％Ｂ、３０〜５０ｍＬ／ｍｉｎ
１．０〜７．２ｍｉｎ：３０〜７０％Ｂ、
７．２〜７．３ｍｉｎ：７０〜９８％Ｂ、
７．３〜９．４ｍｉｎ：９８％Ｂ
９．４〜９．５ｍｉｎ：３０％Ｂ、５０ｍＬ／ｍｉｎ
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.10 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.65 (dd, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.07 (m, 2H)
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．２０ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．５（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０３５３】
中間体の調製
中間体Ａ：
６−（２−アミノ−エチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３５４】
【化４６】
0006284545.tif 000061
ステップ１：１，３，６−トリメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３５５】
【化４７】
0006284545.tif 000062
Ｎ２下で撹拌したＮ，Ｎ’−ジメチル尿素（市販）（７２．１ｇ、８１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（市販）（１００ｇ、８１９ｍｍｏｌ）のピリジン（３００ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながら無水酢酸（２５５ｍＬ、２７０１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。完全に添加すると、反応混合物をＲＴにて３時間撹拌した。この時間の後で、揮発性物質を減圧下で除去し、粘性のオレンジ色のピリジン溶液を得て、これに生成物を添加した。混合物を０〜４℃にて７日間貯蔵した。このようにして得られた結晶性固体を減圧下で濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色の結晶として得た。シリカ上のクロマトグラフィーでイソ−ヘキサン中の３０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出させることによって母液をさらに精製した。このようにして得られた固体をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、０〜４℃にて一晩貯蔵した。このようにして得られた結晶を濾別し、イソ−ヘキサンで洗浄し、次いで、乾燥させ、表題化合物を無色の結晶として得て、合わせた。表題生成物を、白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.58 (1H, s), 3.38 (3H, s), 3.30 (3H, s), 2.22 (3H, s);
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝０．５５ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋１５５．４（方法：２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）。
【０３５６】
ステップ２：５−ベンゾイル−１，３，６−トリメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３５７】
【化４８】
0006284545.tif 000063
１，３，６−トリメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ステップ１）（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）およびクロロベンゼン（５０ｍＬ）を３つ口フラスコに充填し、槽を窒素で排気した。塩化ベンゾイル（市販）（１１．２ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）、それに続いて塩化亜鉛（ＩＩ）（５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を１回分で加え、反応物を１１０℃に１６ｈ加熱した。反応物をＲＴに冷却し、次いで、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過し、蒸発させ、オレンジ色の固体が残った。固体をヘキサン、それに続いて熱いジエチルエーテルで洗浄し、生成物をオフホワイトの固体として得た。シリカ上のクロマトグラフィーで１０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによって母液をさらに精製した。表題生成物を、淡いオレンジ色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (2H, dd), 7.60 (1H, t), 7.48 (2H, t), 3.52 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.26 (3H, s);
ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝０．８０ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋２５９（方法２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）。
【０３５８】
ステップ３：５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３５９】
【化４９】
0006284545.tif 000064
臭素（０．４９７ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）を、５−ベンゾイル−１，３，６−トリメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ステップ２）（２．５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に窒素下で撹拌しながら加えた。混合物を５５℃に２ｈ加熱した。臭素の追加分（０．２５ｍＬ、０．５当量）を加え、５５℃にてさらに３０分間加熱を続けた。混合物をＲＴに冷却し、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水相をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、淡黄色の固体を得た。この固体を熱いＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、結晶化が観察されるまでゆっくりと蒸発させた。このようにして得られた白色の固体を減圧濾過によって集め、冷たいＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、空気中で乾燥させた。化合物を、真空下で５０℃にて２ｈさらに乾燥させた。表題生成物を、白色の微小針状物質として単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (2H, d), 7.67 (1H, t), 7.52 (2H, t), 4.40 (2H, s), 3.50 (3H, s), 3.17 (3H, s);
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝２．７５ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋３３７／３３９（方法１０ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）。
【０３６０】
ステップ４：［２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３６１】
【化５０】
0006284545.tif 000065
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ステップ３）（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０．４１ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（市販）（０．４６５ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）で処理した。マイクロ波照射を使用して混合物を１００℃に１ｈ加熱した。この時間の後で、白色の沈殿物が形成された。減圧濾過によって固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物を白色の針状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.42 (5H, m), 6.43 (1H, bs), 4.50 (1H, bs), 4.05 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.34 (2H, m), 1.42 (9H, s);
ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋３９９（方法２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）。
【０３６２】
ステップ５：６−（２−アミノ−エチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３６３】
【化５１】
0006284545.tif 000066
［２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ４）（１．１１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、ＲＴにて４ｈ撹拌した。反応物を、撹拌した２ＭのＮａＯＨ中に加えることによりクエンチし、ｐＨ紙に対してアルカリ性となるまでさらなるＮａＯＨを加えた。層を分離し、水相をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通過させた。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.45 (5H, m), 6.48 (1H, s), 3.98 (2H, t), 3.44 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.97 (2H, t), 1.27 (1H, br s);
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝０．７２ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋２９９（方法２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）。
【０３６４】
中間体Ａａ
６−（２−アミノ−エチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３６５】
【化５２】
0006284545.tif 000067
この化合物は、塩化ベンゾイル（ステップ２）を４−フルオロベンゾイルクロリドで置き換えることによって、中間体Ａと同様にして調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (2H, dd), 7.29 (2H, t), 6.96 (1H, s), 3.82 (2H, t), 3.21 (3H, s), 3.14 (3H, s), 2.79 (2H, t), 1.57 (2H, br s);
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝０．７４ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋３１７（方法２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）。
【０３６６】
中間体Ａｂ
６−（２−アミノエチル）−１，３−ジメチル−５−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３６７】
【化５３】
0006284545.tif 000068
この化合物は、塩化ベンゾイル（ステップ２）を３−メチルベンゾイルクロリド（市販）で置き換えることによって、中間体Ａと同様にして調製した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．５８ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２ｍｉｎ低ｐＨ
【０３６８】
中間体Ｂ
６−（２−アミノ−エチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３６９】
【化５４】
0006284545.tif 000069
【０３７０】
ステップ１、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン）
【０３７１】
【化５５】
0006284545.tif 000070
１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（市販）（４０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）および１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（市販）（８４ｇ、４２８ｍｍｏｌ）を窒素下で３０℃にて２−ＭｅＴＨＦ（１０００ｍＬ）に溶解し、５分間保持した。次いで、槽を０℃（内部）に冷却した。内部温度が５℃未満のままであるように、ＫＯｔＢｕ（市販）（６４．１ｇ、５７１ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を、滴下漏斗によって０．５ｈに亘り溶液に加えた。ＫＯｔＢｕ溶液の添加によって、オレンジ色の沈殿物が形成された。２−ＭｅＴＨＦの追加分（４５５ｍＬ）を、滴下漏斗によって５分に亘り充填した。４０分後、濃いオレンジ色の懸濁液を、滴下漏斗によって１５分に亘り充填した飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２×４００ｍＬ）によってクエンチした。次いで、懸濁液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、茶色の半固体を得た。固体をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に懸濁し、超音波処理し、室温にて１５分間撹拌し、減圧濾過によって濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で５０℃にて２４ｈ乾燥させた。表題化合物を、薄茶色のアモルファス固体（２６．３４ｇ、５２％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．５９ｍｉｎ；イオン化されていない；方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０１；＞９５面積％の純度を示す。
材料の第２のクロップは、ＭｅＯＨの蒸発によって得ることができ、赤色の油を得た。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）による粉砕、減圧下での濾過、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）による洗浄、および真空下での５０℃にて１６ｈの乾燥によって、表題化合物を薄茶色のアモルファス固体（１．０３ｇ、２％）として得た
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (1H, s), 7.43 (1H, dd), 6.74 (1H, t), 3.29 (3H, s), 3.19 (3H, s).
【０３７２】
ステップ２、ｔｅｒｔ−ブチル１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド
【０３７３】
【化５６】
0006284545.tif 000071
【０３７４】
ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシエチルカルバメート（市販）（６．１９ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水ＭｅＣＮ（１８ｍＬ）に溶解した。内部温度が−１５℃超に上昇しないように、溶液をＳＯＣｌ２（市販）（３．６５ｍｌ、５０．０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（２００ｍｌ）溶液に−２０℃（内部）にて滴下で添加した。無水ＭｅＣＮ（２ｍＬ）を使用して、滴下漏斗をすすぎ、これを反応物に加えた。１０分後、無水ピリジン（１２．９４ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗によって１０分に亘り滴下に充填し、温度を−１５℃未満に保った。次いで、反応物を−２０℃にて１ｈ、それに続いて０℃にてさらに１ｈ撹拌した。この時間の後で、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチした。層を分離し、有機層を１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、濃いオレンジ油を得た。
【０３７５】
ステップＢ
ステップＡからの油をＭｅＣＮ（１６０ｍｌ）に溶解し、０℃（内部）に冷却した。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（市販）（０．０４５ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、それに続いてＮａＩＯ４（市販）（１２．８３ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）および水（１６０ｍｌ）を充填した。反応物を勢いよく０℃にて１ｈ撹拌し、次いで、水（８０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を充填し、層を分離した。水相をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、黒色／緑色が除去されるまで合わせた有機物を水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、白色の固体を得た。固体を沸騰しているＭＴＢＥ（１１０ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を熱い（＞８０℃）間に濾過した。無色の溶液を室温に一晩ゆっくりと冷却させ、白色の針状物質を得た。減圧濾過によって針状物質を集め、次いで、真空下で５０℃にて２ｈ乾燥させた。表題化合物を、白色の針状物質として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.62 (2H, t); 4.06 (2H, t); 1.57 (9H, s).
【０３７６】
ステップ３、［２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７７】
【化５７】
0006284545.tif 000072
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン）（ステップ１）（４．４３ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（市販）（鉱油中６０％分散物）（１．２８６ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を、１５分間窒素で脱気した。次いで、試薬を無水ＴＨＦ（４４．５ｍＬ）に懸濁し、室温にて１５分間撹拌し、次いで、０℃（外部）に冷却した。１０分後、ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（ステップ２）（６．０７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４４．５ｍＬ）溶液を、２回に分けて（２×２４ｍＬ）充填した。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応物を室温にて５０分間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチした。反応混合物を水（３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ＮａＣｌ（塩）で飽和させ、ＭｅＣＮ（４×５０ｍＬ）で抽出した。水層を（約２０ｍＬに）蒸発させ、ＭｅＣＮ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過し、溶媒を蒸発させた。このようにして得られた固体をシリカ上に吸着させ、ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２  １２５ｇカラムで６０〜９５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによって精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させ、白色の結晶性固体を得た。固体を、真空下で５０℃にて３ｈ乾燥させた。表題化合物を、白色の結晶性固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．８１ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法２ｍｉｎ低ｐＨ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (1H, d), 6.95 (1H, t), 6.76 (1H, d), 4.03 (2H, t), 3.29 (2H, q), 3.27 (3H, s), 3.20 (3H, s), 1.35 (9H, s).
【０３７８】
ステップ４、（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ボロン酸
【０３７９】
【化５８】
0006284545.tif 000073
【０３８０】
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ３）（１．８ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４９ｍｌ）に室温にて溶解した。次いで、フラスコを排気し、窒素（×３）で再び満たし、−７８℃（外部）に冷却した。１０分後、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の０．７３１Ｍ、２２．９２ｍｌ、１６．７５ｍｍｏｌ、標準的な手順によってＢｕＬｉおよびジイソプロピルアミンから新たに調製）を、３分に亘り充填した。−７８℃にて１５分後、トリイソプロピルボレート（３．８７ｍｌ、１６．７５ｍｍｏｌ）を２分に亘り滴下で充填し、反応物を−７８℃にて２時間保持した。次いで、反応物をシリンジによって窒素下で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過し、淡黄色の溶液を得た。溶媒容量を減圧下で半分だけ低減させ、白色の固体の懸濁液を得た。減圧濾過によって固体を回収し、空気中で乾燥させ、それに続いて５０℃に真空下で３ｈ加熱した。これによって、表題化合物を白色の結晶性固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．８６ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法２ｍｉｎ低ｐＨ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (2H, s), 6.96 (1H, s), 6.82 (1H, t), 4.41 (2H, t), 3.32 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.28 (3H, s), 1.32 (9H, s).
【０３８１】
ステップ５、｛２−［５−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３８２】
【化５９】
0006284545.tif 000074
（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ボロン酸（ステップ４）（６３１ｍｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１１８（市販、ＣＡＳ９５４０８−４５−０）（５１．１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（４３３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブチルアセテート（１１．２ｍＬ）に懸濁した。槽を排気し、Ｎ２（×４）で再び満たした。Ｎ２の流れの下で、１−ブロモ−３−クロロベンゼン（市販）（０．１８４ｍＬ、１．５６７ｍｍｏｌ）および水（０．０５６ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を充填した。槽を、マイクロ波照射下で８０℃に２時間加熱した。さらなる量の水（１００μＬ）および１−ブロモ−３−クロロベンゼン（０．１８４ｍＬ、１．５６７ｍｍｏｌ）を充填し、混合物をマイクロ波照射下で８０℃にさらに２時間加熱した。反応混合物を水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過した。シリカゲルを溶液に加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＩＳＣＯ  ＳｉＯ２  ８０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカラムで５０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによって残渣を精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させ、淡い黄褐色の固体を得て、これを真空下で５０℃にて３時間乾燥させた。これによって、表題生成物を淡い黄褐色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．０４ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ４３３／４３５［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法２ｍｉｎ低ｐＨ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.40 (3H, m), 7.37-7.32 (1H, m), 6.45 (1H, s), 4.50 (1h, br s), 4.05 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.35 (2H, q), 1.43 (9H, s).
【０３８３】
ステップ６：６−（２−アミノ−エチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０３８４】
【化６０】
0006284545.tif 000075
｛２−［５−（３−クロロ−フェニル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ５）（４２９ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡ（１．３７４ｍｌ、１７．８４ｍｍｏｌ）を２回分で充填し、反応物を窒素下で撹拌した。２時間後、飽和Ｋ３ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で混合物のｐＨをｐＨ１１に調節した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通過させ、減圧下で蒸発させ、黄褐色の固体を得て、これを真空下で５０℃にて５ｈ乾燥させ、表題化合物を黄褐色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．５８ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ３３３／３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法２ｍｉｎ低ｐＨ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.5-7.31 (4H, m), 6.50 (1H, s), 3.97 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.99 (2H, t), 1.29 (2H, br s).
【０３８５】
中間体Ｂａ
６−（２−アミノエチル）−１，３−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３８６】
【化６１】
0006284545.tif 000076
表題化合物は、１−ブロモ−３−クロロベンゼンを１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンで置き換えることによって、中間体Ｂと同様にして調製した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．６２ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ３６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２ｍｉｎ低ｐＨ
【０３８７】
中間体Ｂｂ
６−（２−アミノエチル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３８８】
【化６２】
0006284545.tif 000077
表題化合物は、１−ブロモ−３−クロロベンゼンを３−ブロモアニソールで置き換えることによって、中間体Ｂと同様にして調製した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．６３ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２ｍｉｎ低ｐＨ
【０３８９】
中間体Ｂｃ
６−（２−アミノエチル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３９０】
【化６３】
0006284545.tif 000078
表題化合物は、１−ブロモ−３−クロロベンゼンを１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼンで置き換えることによって、中間体Ｂと同様にして調製した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．６９ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ３２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２ｍｉｎ低ｐＨ＿
【０３９１】
中間体Ｂｄ
メチル３−（６−（２−アミノエチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾエート
【０３９２】
【化６４】
0006284545.tif 000079
表題化合物は、１−ブロモ−３−クロロベンゼンをメチル３−ブロモベンゾエートで置き換えることによって、中間体Ｂと同様にして調製した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．９８ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２ｍｉｎ低ｐＨ
【０３９３】
中間体Ｂｅ
３−（６−（２−アミノエチル）−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
【０３９４】
【化６５】
0006284545.tif 000080
表題化合物は、１−ブロモ−３−クロロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルで置き換えることによって、中間体Ｂと同様にして調製した。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ０．５２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．４（方法２ｍｉｎ低ｐＨ）
【０３９５】
中間体Ｂｆ
６−（２−アミノエチル）−１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３９６】
【化６６】
0006284545.tif 000081
表題化合物は、１−ブロモ−３−クロロベンゼンを２−ヨード−４−メチルチアゾール（中間体Ｆ）で置き換えることによって、中間体Ｂと同様にして調製した。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋３２０．４（方法２ｍｉｎ高ｐＨｖ０１）
【０３９７】
中間体Ｃ
６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０３９８】
【化６７】
0006284545.tif 000082
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ａ、ステップ３）（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（７２．５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、マイクロ波照射下で１００℃に１ｈ加熱した。エタノールアミンの追加分（９６μＬ）を加え、さらに２０分間加熱を続けた。反応物を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、疎水性フリットに通過させた。溶媒を減圧下で除去し、淡黄色の固体を得た。固体を熱いＥｔＯＨ中で粉砕し、冷却させた。表題生成物を、減圧濾過によって白色の粉末として集めた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.45 (5H, m), 6.54 (1H, s), 4.07 (2H, t), 3.87 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.35 (3H, s), 1.69 (1H, br s), 1.56 (1H, br s);
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ＝０．８３ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋３００（方法２ｍｉｎＬＣ＿ｖ００３）。
【０３９９】
中間体Ｄ
６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，３−ジメチル−５−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【０４００】
【化６８】
0006284545.tif 000083
５−ベンゾイル−６−（ブロモメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（中間体Ａ、ステップ３）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８２μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（４５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）（市販）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中で合わせた。混合物をマイクロ波照射下で１００℃にて１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。固体残渣をＤＣＭおよび水に溶解し、抽出した（×３）。合わせた有機相を水で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、減圧下で蒸発させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.46-7.44 (5H, m); 6.54 (1H, s); 4.06-4.00 (1H, m); 3.96-3.82 (2H, m); 3.41 (3H, s); 3.35 (3H, s); 1.11 (3H, d).
ＬＣＭＳ、Ｒｔ＝０．８２ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋３１４（方法２ｍｉｎ低ｐＨ）。
【０４０１】
中間体Ｅａ：
（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート
【０４０２】
【化６９】
0006284545.tif 000084
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３９８ｍｌ、８．３２ｍｍｏｌ）を、市販のＲ−ソルケタール（１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）および２．６−ルチジン（１．１３９ｍｌ、９．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５．２ｍＬ）溶液に０℃にて滴下で添加した。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、表題化合物を粗材料として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０４０３】
中間体Ｅｂ：
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート
【０４０４】
【化７０】
0006284545.tif 000085
表題化合物は、中間体Ｅａと類似の方法によって市販のラセミソルケタールから調製した。
【０４０５】
中間体Ｆ：
２−ヨード−４−メチルチアゾール
【０４０６】
【化７１】
0006284545.tif 000086
メチルリチウム溶液（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、１８９ｍｌ、３０３ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（５０５ｍｌ）中の４−メチルチアゾール（２２．９４ｍｌ、２５２ｍｍｏｌ）に−７８℃にて滴下で添加した。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、ヨウ素（８３ｇ、３２８ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を０℃にゆっくりと温め、４５分間撹拌した。水（１５０ｍｌ）を加えることによって反応物をクエンチし、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水相をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで０〜５％のＴＢＭＥ／イソ−ヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (1H, s), 2.48 (3H, s)
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．００ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋２．２６（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０４０７】
中間体Ｇａ：
３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
【０４０８】
【化７２】
0006284545.tif 000087
【０４０９】
ステップ１：１，３−ジメチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３３５ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、氷で冷却した１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体Ｂ、ステップ１）（１．００ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．４８５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）部分懸濁液に加えた。混合物をゆっくりと室温に達しさせ、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（８０ｍＬ、滴下で添加）で注意してクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×４０ｍＬ）、ブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をイソ−ヘキサンで粉砕し、真空下で５０℃にて乾燥させ、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (1H, s), 6.47 (1H, s), 5.26 (2H, s), 3.48 (2H, t), 3.41 (3H, s), 3.40 (3H, s), 0.93 (2H, t), 0.00 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．１５ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ３１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０１）
【０４１０】
ステップ２：１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イルボロン酸
ブチルリチウム（１．２６Ｍ、２８．４ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（３．６３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃にて滴下で添加し、内部温度を−４０℃未満に保った。添加が完了すると、フラスコの内容物を−５℃に温め、次いで、−７８℃に再冷却した。このようにして得られた混合物を、約３０分の期間に亘り１，３−ジメチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（ステップ１）（６．９３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）懸濁液中に−７８℃にてカニューレ処理した。混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（８．３ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。溶液を−７８℃にて１．５時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を注意深く加えることによってクエンチした。混合物を室温に達しさせ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。粗材料をエーテル／ヘキサンで粉砕し、真空下で５０℃にて乾燥させた。固体を母液と再び合わせ、これを真空下で減少させた。生成した半固体材料をイソ−ヘキサンで粉砕し、真空下で５０℃にて乾燥させ、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．１９ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ３５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０１）
【０４１１】
ステップ３：３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
ｎ−ブチルアセテート（４０ｍＬ）中の１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イルボロン酸（ステップ２）（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゾニトリル（９３７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１１８（１６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に加熱し、次いで、水（２．２３ｍＬ、１２４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて９０分間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、層をできる限り分離し、水相（および残留する有機部分）をＤＣＭ（１×１００ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた残渣を、メタノールから再結晶化させ、真空下で５０℃にて乾燥させ、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.82 (2H, 多重線), 7.74 (1H, d), 7.59 (1H, t), 6.59 (1H, s), 5.14 (2H, s), 3.50 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.56 (3H, s), 0.91 (2H, t), 0.00 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．３４ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０１）
【０４１２】
ステップ４：３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル
ＴＢＡＦ溶液（２０．３ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（ステップ３）（８３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）懸濁液に加え、溶液を得て、これを６０℃にて１時間撹拌した。有機溶媒の大部分を反応混合物から除去し、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌した。水性懸濁液をクロロホルム（４×１００ｍＬ）で抽出した。多量の混合物は、エマルジョンとして残った。飽和ブライン（１００ｍＬ）を加え、エマルジョンを分解し、水相をさらなるクロロホルム（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、赤色の油を得た。赤色の粗油をメタノールで粉砕し、ピンク色の固体を得て、これを真空下で５０℃にて乾燥させた。固体をメタノールで再び粉砕し、真空下で５０℃にて乾燥させ、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．９１ｍｉｎ；ＭＳ  ｍ／ｚ２８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０１）
【０４１３】
中間体Ｇｂ：
５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０４１４】
【化７３】
0006284545.tif 000088
【０４１５】
ステップ１：５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ｎ−ブチルアセテート（６４ｍＬ）中の１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イルボロン酸（中間体Ｇａ、ステップ２）（７．３１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（２．１０ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１１８（２４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および水酸化バリウム（６．４４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に加熱した。水（４．０６ｍＬ、２２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を勢いよく８０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１ＭのＨＣｌ（水溶液）（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をメタノールから再結晶化し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (1H, 多重線), 7.34 (1H, d), 7.29 (1H, 多重線), 7.18 (1H, t), 6..59 (1H, s), 5.20 (2H, s), 3.49-3.43 (5H, 多重線), 3.38 (3H, s), 0.88 (2H, t), 0.00 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．３８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．２（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０２）
【０４１６】
ステップ２：５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
テトラ−ｎ−ブチルフッ化アンモニウム溶液（１．０Ｍ、２４．８ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を、５−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１．００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を６０℃にて２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を水（３×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (1H, br s), 7.94 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 7.18 (1H, t), 6.94 (1H, s), 3.33 (3H, s)*, 3.24 (3H, s)
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ０．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋２７４．５（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０１）
【０４１７】
中間体Ｇｃ：
１，３−ジメチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０４１８】
【化７４】
0006284545.tif 000089
表題化合物は、３−ブロモベンゾニトリル（ステップ３）を２−ヨード−４−メチルチアゾール（中間体Ｆ）で置き換えることによって、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（中間体Ｇａ）と類似の方法によって調製された。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ０．９５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋２７７．４（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）。
【０４１９】
中間体Ｇｄ：
１，３−ジメチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０４２０】
【化７５】
0006284545.tif 000090
表題化合物は、３−ブロモベンゾニトリル（ステップ３）を４−ブロモ−２−メチルチアゾールで置き換えることによって、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（中間体Ｇａ）と類似の方法によって調製された。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ０．９５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋２７７．４（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０４２１】
中間体Ｈ：
４−クロロチアゾール−２−カルバルデヒド
【０４２２】
【化７６】
0006284545.tif 000091
【０４２３】
ステップ１：２，５−ジブロモ−４−クロロチアゾール
２，４−ジクロロチアゾール（１０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を酢酸（５０．０ｍｌ）に溶解し、６０℃に加熱した。臭素（１５．０５ｍｌ、２９２ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、次いで、反応混合物を９０℃にて５．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、固体炭酸ナトリウムをゆっくり加えることによって塩基性とし、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、表題化合物を淡黄色の油として得た。
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．４３ｍｉｎ［Ｍ＋Ｈ］＋２７５．９／２７７．９／２７９．９／２８１．９（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０４２４】
ステップ２：２−ブロモ−４−クロロチアゾール
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７．２１ｍＬ、１８．０３ｍｍｏｌ）を、−９０℃にて２０分に亘りＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−４−クロロチアゾール（ステップ１）（５ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）に滴下で添加し、混合物を−９０℃にて３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の水（０．３４１ｍＬ、１８．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温にゆっくりと温める一方で、混合物を撹拌した。反応混合物を０．１ＭのＨＣｌ（水溶液）（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、生成物を淡黄色の油として得て、これを淡黄色の針状物質としてゆっくりと結晶化した。
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.09 (1H, s).
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．１２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋１９９．９（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０４２５】
ステップ３：４−クロロチアゾール−２−カルバルデヒド
ｎ−ブチルリチウム（１．７３２ｍｌ、２．７７ｍｍｏｌ）を、−７８°にて２０分に亘り２−ブロモ−４−クロロチアゾール（ステップ２）（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５．２００ｍｌ）溶液に滴下で添加した。混合物を−７８℃にて２０分間撹拌し、ＤＭＦ（０．２１５ｍｌ、２．７７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４０分に亘り−３５℃に温めた。反応物を６ＭのＨＣｌでクエンチし、相を分離した。水相をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で抽出した。固体炭酸カリウムを５℃にて添加することによって水層のｐＨをｐＨ１０に調節し、ジエチルエーテル（３×３５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーでヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.98 (1H, s), 7.59 (1H, s).
【０４２６】
中間体Ｉ：
５−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０４２７】
【化７７】
0006284545.tif 000092
【０４２８】
ステップ１：エチル２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（中間体Ｇａ、ステップ３）と同様に、１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イルボロン酸（中間体Ｇａ、ステップ２）および市販のエチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (1H, s), 7.33 (1H, s), 5.94 (2H, s), 4.33 (2H, q), 3.44 (2H, t), 3.34 (3H, s), 3.24 (3H, s), 1.32 (3H, t), 0.75 (2H, t), -0.15 (9H, s)
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４６５．３（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０４２９】
ステップ２：５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
水酸化ホウ素ナトリウム（０．８５６ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）を、エチル２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（ステップ１）（５．２５４ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．９５９ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（１４５ｍｌ）およびＴＨＦ（２９０ｍｌ）溶液に０℃にて加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した。追加分の塩化リチウム（０．９５９ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）および水酸化ホウ素ナトリウム（０．８５６ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２５０ｍｌ）でクエンチし、水（１００ｍｌ）で希釈し、クロロホルム（３×３５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍｌ）およびブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (1H, s), 7.23 (1H, s), 5.80 (2H, s), 5.38 (1H, t), 4.63 (2H, dd), 3.37 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.22 (3H, s), 0.73 (2H, m), -0.12 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．２８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．２（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）
【０４３０】
ステップ３：５−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンおよび５−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンの混合物
水素化ナトリウム（６０重量％、０．６３７ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）を、５−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（ステップ２）（４．４３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４４ｍｌ）溶液に０℃にて少しずつ加え、１時間撹拌した。パラ−メトキシベンジルクロリド（１．４０４ｍｌ、１０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて５時間撹拌した。パラ−メトキシベンジルクロリド（２２０μｌ）および水素化ナトリウム（６０重量％、６４ｍｇ）の追加分を加え、混合物をさらに１６時間撹拌した。反応物を０℃にて飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍｌ）でクエンチし、水（２００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで４０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによる精製によって、化合物の表題混合物を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
【０４３１】
ステップ５：５−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
テトラ−ｎ−ブチルフッ化アンモニウム溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４８．３ｍｌ、４８．３ｍｍｏｌ）を、５−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンおよび５−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チアゾール−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（ステップ４）（５．２４ｇ）のＴＨＦ（１３．９１ｍｌ）溶液に６０℃にて加えた。６０℃にて６時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）に分配し、相を分離した。有機相を水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、両方の相を６０時間静置した。両方の相を濾過し、固体を真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.12-7.05 (3H, m), 4.77 (2H, s), 4.68 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.40 (3H, s)
ＬＣ−ＭＳ、Ｒｔ１．２４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．５（方法２ｍｉｎ低ｐＨｖ０３）