(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンおよび４−ヒドロキシ安息香酸を含む組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物の共結晶形態であって、回折角２θでの７．０°の回折ピークを、１８．８°、１６．１°、および１９．３°からなる群から選択される一以上のピークと組み合わせて有し；前記回折角についての許容誤差が０．２度である、ＣｕＫα照射を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、共結晶形態。
【請求項３】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンと、４−ヒドロキシ安息香酸と、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項４】
パーキンソン病を治療するための、請求項３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、特定の３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル化合物、その医薬
組成物、それを使用する方法、およびそれを調製する方法を提供する。
【０００２】
パーキンソン病は、脳におけるドーパミン作動性ニューロンの減少により特徴づけられ
る、慢性、進行性、神経変性障害である。パーキンソン病はその他の運動症状（例えば、
無動症および動作緩慢）および非運動症状（例えば、認知障害、睡眠障害、および抑欝）
とともに、静止時振戦として現れる。パーキンソン病の治療のための現在の治療法には、
レボドパ等のドーパミン前駆体、およびプラミペキソール等のドーパミンアゴニストが含
まれる。かかる直接作用型のドーパミン治療法は、高用量に関連する認知障害、（特定の
Ｄ１アゴニストについて齧歯類において示されたような）発作のリスク、および耐性発現
に部分的には起因して、有効性において制限されている。パーキンソン病の安全かつ有効
な治療についていまだに満たされていない重要な必要性が依然として存在する。
【０００３】
アロステリック調節因子は、リガンド−結合環境を調節することにより、リガンドとそ
れらの受容体の相互作用を離れて変化させる作用剤である。このタイプの調節の一例は、
アロステリック（二次）部位への調節因子の結合が、リガンドのオルソステリック（一次
）結合部位へと伝達される、受容体タンパク質の立体構造変化をもたらす場合である。ア
ロステリック効果の質は、調節因子が相互作用を促進もしくは増強する場合、正であると
いわれ、または、調節因子がリガンドとオルソステリック結合部位との相互作用を阻害す
る場合、負であるといわれる。
【０００４】
本発明の化合物は、ドーパミン１受容体（Ｄ１）の正のアロステリック調節因子（ＰＡ
Ｍ）である。したがって、本発明の化合物は、パーキンソン病における軽度の認知障害な
らびに統合失調症における認知障害および陰性症状等の随伴症状の軽減を含む、パーキン
ソン病および統合失調症等のＤ１が役割を果たしている状態の治療に有用である。本発明
の化合物はまた、認知障害等のアルツハイマー病の症状の治療においても有用であると信
じられている。本発明の化合物はまた、単剤療法として、パーキンソン病における運動症
状を改善することにおいても有用である。同様に、本発明の化合物は、抑欝および注意欠
陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療においても有用であると信じられている。
【０００５】
本発明は、Ｄ１受容体のＰＡＭであり、それ自体、上記の障害の治療に有用である、特
定の新規な化合物を提供する。本発明の新規な化合物は、かかる障害のための代替療法を
提供し得る。本発明はさらに、特定の新規な化合物の共結晶形態（ｃｏｃｒｙｓｔａｌｌ
ｉｎｅ  ｆｏｒｍ）を提供する。
【０００６】
欧州特許出願公開第３３０３６０号明細書は、オピオイドκ受容体のアゴニストとして
の、および鎮痛薬として有用な特定のイソキノリン化合物を開示している。
【０００７】
米国特許第５２３６９３４号明細書は、アンジオテンシンＩＩ受容体の阻害剤としての
、および認知機能障害を含むＣＮＳ障害の治療に有用な、特定の１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン化合物を開示している。
【０００８】
米国特許出願公開第２００６／０２８７３５９号明細書は、エストロゲン受容体アンタ
ゴニストとしての、および乳癌を含むエストロゲン関連疾患の治療において有用な、特定
のテトラヒドロイソキノリン化合物を開示している。
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
0006387433.tif 000002
（式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
および、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）
を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、式Ｉａの化合物：
【化２】
0006387433.tif 000003
【００１１】
（式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
および、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）
を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、式ＩまたはＩａの化合物：
（式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、ハロゲンであり；および、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシである）
を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、式ＩまたはＩａの化合物：
（式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、ＦまたはＢｒであり；
Ｒ２は、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｈ、Ｆ、ＣＮまたはＣＨ３であり；および、
Ｒ３は、ＯＣＨ３、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ
、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ３である）
を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、
ｎは、０または２であり；
Ｒ１は、Ｃｌであり；
Ｒ２は、ＣｌまたはＦであり；および、
Ｒ３は、ＨまたはＯＣＨ３である、
式ＩまたはＩａの化合物を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、式Ｉｂの化合物：
【化３】
0006387433.tif 000004
を提供する。
【００１６】
式Ｉの特定の化合物は式Ｉｃの化合物：
【化４】
0006387433.tif 000005
である。
【００１７】
式Ｉの特定の化合物は、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−
３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−
３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンである。
【００１８】
本発明はさらに、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（
ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４
−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸を
含む組成物を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（
ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４
−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸を
、約１対１の比で含む組成物を提供する。
【００２０】
本発明はさらに、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（
ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４
−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸を
含む組成物の共結晶形態を提供する。
【００２１】
本発明はさらに、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（
ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４
−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸を
含む組成物の安定な共結晶形態を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、回折角２θでの１８．２°の回折ピークを、１６．０°、２５．４°
、および７．０°からなる群から選択される一以上のピークと組み合わせて有し；回折角
についての許容誤差が０．２度である、ＣｕＫα照射を使用するＸ線粉末回折パターンを
特徴とする、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロ
キシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒ
ドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸を含む組
成物の共結晶形態を提供する。
【００２３】
式Ｉの特定の化合物は、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−
３−（ヒドロキシメチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−
３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンである。
【００２４】
本発明はさらに、回折角２θでの１４．２７°の回折ピークを、１５．７１°、１８．
０１°、１８．６８°、２２．４３°、および２５．０８°からなる群から選択される一
以上のピークと組み合わせて有し；回折角についての許容誤差が０．２度である、ＣｕＫ
α照射を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、２−（２，６−ジクロロフェニル
）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン
−２−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン
−１−オンの結晶形態を提供する。
【００２５】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を
含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
さらに、本発明は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含
む、パーキンソン病を治療する方法を提供する。
【００２７】
さらに、本発明は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含
む、パーキンソン病と関連する神経認知障害を治療する方法を提供する。
【００２８】
さらに、本発明は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含
む統合失調症を治療する方法を提供する。
【００２９】
さらに、本発明は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含
むアルツハイマー病を治療する方法を提供する。
【００３０】
さらに、本発明は、治療法における使用のための式Ｉの化合物を提供する。
【００３１】
さらに、本発明は、医薬としての使用のための式Ｉの化合物を提供する。
【００３２】
さらに、本発明は、パーキンソン病の治療における使用のための式Ｉの化合物を提供す
る。
【００３３】
さらに、本発明は、統合失調症の治療における使用のための式Ｉの化合物を提供する。
【００３４】
さらに、本発明は、アルツハイマー病の治療における使用のための式Ｉの化合物を提供
する。
【００３５】
さらに、本発明は、パーキンソン病のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を
提供する。
【００３６】
さらに、本発明は、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−
（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，
４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸
、ならびに医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
式Ｉの化合物は、パーキンソン病および統合失調症を含む、式Ｉの化合物が有用な疾患
または状態の治療／予防／抑制または回復において有用なその他の薬剤と組み合わせて使
用することができる。かかるその他の薬剤は、そのために一般に使用されている経路およ
び量にて、式Ｉの化合物と同時にまたは順次に投与し得る。式Ｉの化合物を一以上のその
他の薬剤と同時に使用する場合、式Ｉの化合物に加えてかかるその他の薬剤を含有する医
薬単位剤形が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて一以
上のその他の有効成分もまた含有する医薬組成物を含む。別々に、または同一の医薬組成
物中のいずれかにて投与される、式Ｉの化合物と組み合わせ得るパーキンソン病の治療に
有効なその他の有効成分の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：
（ａ）レボドパ；メレボドパ、およびエチレボドパ等のドーパミン前駆体；ならびに、
（ｂ）プラミペキソール、ロピニロール、アポモルヒネ、ロチゴチン、ブロモクリプチン
、カベルゴリン、およびペルゴリドを含む、ドーパミンアゴニスト。
【００３８】
本発明の化合物は立体異性体として存在し得ることが理解される。本発明の実施形態は
、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物を含む。好ましい
実施形態は主に一つのジアステレオマーである。より好ましい実施形態は主に一つのエナ
ンチオマーである。
【００３９】
式Ｉａの化合物：
【化５】
0006387433.tif 000006
（式中、
破線の結合：
【化６】
0006387433.tif 000007
および、くさび形の結合：
【化７】
0006387433.tif 000008
は、トランス立体配置のジアステレオマーを表す）
によって表される式Ｉの化合物の特定のジアステレオマーが好ましい。
【００４０】
実施例１の化合物：２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−
（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，
４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンを含む、実施例によって表され
る式ＩまたはＩａの化合物の特定のエナンチオマーがより好ましい。
【００４１】
本明細書において用いる場合、「共結晶」という用語は、二つの化合物を含む複数成分
結晶固体形態であって、化合物の会合が、主に、水素結合等の、非共有結合性かつ非イオ
ン性の化学的相互作用を介するものをいう。医薬技術分野において、共結晶は典型的には
、有効医薬成分である第一の化合物およびゲスト化合物または共形成剤（ｃｏｆｏｒｍｅ
ｒ）と称される第二の化合物を含む。共結晶は、第一の化合物が本質的に無電荷または中
性のままであるという点で、結晶塩形態から区別され得る。共結晶は、ゲスト化合物がも
っぱら水または溶媒ではないという点で結晶性水和物または溶媒和物形態から区別され得
る。好ましい共結晶は好適な融点を有する安定な形態の一つである。
【００４２】
本明細書において用いる場合、「ハロゲン」基は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨ
ードをいう。ハロゲンの特定の値はクロロおよびフルオロである。
【００４３】
本明細書において用いる場合、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシおよびｉ−プロポキシをいう。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシの特定の値はメトキ
シである。
【００４４】
本明細書において用いる場合、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピルおよびｉ−プロピルをいう。Ｃ１〜Ｃ３アルキルの特定の値はメチルである。
【００４５】
本明細書において用いる場合、「患者」という用語は、哺乳類等の動物をいい、ヒトを
含む。ヒトは好ましい患者である。
【００４６】
当業者であれば、現在症状を示している患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与すること
によってパーキンソン病を治療することができることが、また認識される。したがって、
「治療」、および「治療すること」という用語は、現存している障害および／またはその
症状の進行を、遅くすること、妨げること、停止させること、管理すること、もしくは止
めることが起こり得るすべてのプロセスのことをいうことが意図されるが、すべての症状
の完全な消失を必ずしも示すものではない。
【００４７】
当業者であれば、将来の症状のリスクにある患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与する
ことによってパーキンソン病を治療することができることが、また認識され、その予防的
処置を含むことが意図される。
【００４８】
本明細書において用いる場合、式Ｉの化合物の「有効量」という用語は、本明細書にお
いて記載されるパーキンソン病等の障害を治療することにおいて有効な量、すなわち用量
をいう。主治診断医であれば、当業者として、常套の技術の使用により、および類似の状
況の下で得られる結果を観察することにより、有効量を容易に決定することができる。式
Ｉの化合物の有効量または用量の決定において、以下を含むがそれらに限定されない多数
の因子が考慮される：投与される式Ｉの化合物；使用される場合、その他の作用剤の同時
投与；哺乳類の種；その大きさ、年齢および全体的な健康；合併症の程度またはパーキン
ソン病等の障害の重症度；個々の患者の応答；投与方法；投与される調製物のバイオアベ
イラビリティ特性；選択された用法；その他の併用薬物の使用；ならびにその他の関連す
る状況。
【００４９】
式Ｉの化合物は、単独で、または医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤ととも
に医薬組成物の形態で、投与することができる。かかる医薬組成物およびその製造方法は
当該技術分野において知られている（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ｄ．Ｂ．  Ｔｒｏｙ，  
Ｅｄｉｔｏｒ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００６を参照されたい）。
【実施例】
【００５０】
ヒトＤ１受容体陽性アロステリック調節アッセイ
ヒトＤ１受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞をｐＢＡＢＥ−ｂｌｅｏベクターお
よびＰｈｏｅｎｉｘレトロウイルスシステムを用いるレトロウイルス遺伝子導入を介して
作製する。細胞を、１０％ウシ血清、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭグルタミン酸、およ
び１５０μｇ／ｍｌゼオシンを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）中３７℃で５％
ＣＯ２中で培養する。およそ８０％の集密度において、細胞を０．２５％トリプシン／Ｅ
ＤＴＡを用いて収集し、ＦＢＳ＋８％ＤＭＳＯに懸濁し、液体窒素中で貯蔵する。アッセ
イの当日に、細胞を解凍し、ＳＴＩＭバッファー（０．１％ＢＳＡ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥ
Ｓ、２００μＭ  ＩＢＭＸ、および１００μＭアスコルビン酸を補充したハンクス平衡塩
類溶液）に再懸濁する。試験化合物をＤＭＳＯ中に段階希釈（１：３）し、次いでさらに
２×ＥＣ２０濃度のドーパミンを含有するＳＴＩＭバッファーに１：４０に希釈する。ド
ーパミンのＥＣ２０濃度は、サイクリックＡＭＰをドーパミンによって誘導することがで
きる最大量の２０％まで上昇させる濃度として規定する；このアッセイにおいて、ＥＣｍ
ａｘは５μＭであり、ＥＣ２０は通常１２ｎＭである。２５μｌのこの溶液を２５μｌの
細胞懸濁液（１２５０細胞）と混合し、９６−ウェル、ハーフエリアプレートの各ウェル
に分注する；最終ＤＭＳＯ濃度は１．２５％である。プレートを２５℃で６０分間インキ
ュベートする。ｃＡＭＰ生成をＨＴＲＦ検出（Ｃｉｓｂｉｏ（商標））を用いて販売者の
指示にしたがって定量する：抗−ｃＡＭＰクリプテートおよびＤ２−複合体を含有する溶
解バッファー（各２５μｌ）をウェルに添加し、プレートをさらに６０〜９０分間インキ
ュベートし、蛍光をＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標
））を用いて検出する。データをｃＡＭＰ検量線を用いてｃＡＭＰ濃度に変換し、４−パ
ラメータ非線形ロジスティック方程式（Ａｂａｓｅ（商標）ｖ５．３．１．２２）を用い
て絶対ＥＣ５０として分析する。陽性アロステリック調節因子についての絶対ＥＣ５０は
、最小応答を規定するドーパミンＥＣ２０から５μＭドーパミンの添加によって規定され
るＥＣｍａｘ応答の範囲のウィンドウに基づいて、最大半量のｃＡＭＰを生じる濃度とし
て算出する。
【００５１】
上記アッセイにおいて、本明細書において例証する化合物は、ヒトＤ１受容体において
３００ｎＭ未満の絶対ＥＣ５０を示す。実施例１の化合物は、３．６６±０．６７ｎＭ（
ＳＥＭ；ｎ＝９）の絶対ＥＣ５０を示し、ヒトＤ１受容体における最大応答が８３．８±
４．４％である。実施例２の共結晶は、ヒトＤ１受容体において１．１１±０．１１ｎＭ
（ＳＥＭ；ｎ＝２）の絶対ＥＣ５０を示す。実施例３の化合物は、１１．７５±１．２７
ｎＭ（ＳＥＭ；ｎ＝１６）の絶対ＥＣ５０を示し、ヒトＤ１受容体における最大応答が９
１．３±２．４％である。これらのデータは、例証される式Ｉの化合物がヒトＤ１受容体
の陽性アロステリック調節因子であることを示す。
【００５２】
本発明の化合物の抗パーキンソン病効果は、ヒト化ドーパミン１受容体（Ｄ１）ノック
インマウスにおける基底（馴化）自発運動活性およびレセルピン−誘導性無動症に対する
効果を含む、自発運動活性の動物モデル等の、当該技術分野において周知の手順を用いて
決定することができる。
【００５３】
ヒトＤ１受容体ノックインマウスの作製
マウスドーパミン１（Ｄ１）受容体がそのヒト対応物によって置換されているトランス
ジェニックマウスは、標準的技術によって作製することができる。例えば、マウスゲノム
断片をＲＰ２３細菌人工染色体ライブラリーからサブクローニングし、ＰＧＫ−ｎｅｏタ
ーゲッティングベクターへと再クローニングする。マウスのオープンリーディングフレー
ムをエクソン２におけるヒトＤ１受容体のオープンリーディングフレームと置換する。エ
クソン２の上流のｎｅｏ選択マーカーに、後で除去するためにｆｒｔ部位を隣接させる。
エクソン２のｌｏｘＰ選択部位による隣接は、ｃｒｅヌクレアーゼ遺伝子を発現するマウ
スとの交雑によりＤ１ノックアウトマウスを作製する選択肢を可能とする。
【００５４】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ胚性幹細胞株Ｂ６−３を２０％ウシ胎仔血清および２×１０６単位／
ｌ白血病抑制因子を有する高グルコースＤＭＥＭ中で、マウス胚線維芽細胞の有糸分裂を
不活化した支持細胞層上で培養する。１０００万の胚性幹細胞＋３０μｇの直線化ベクタ
ーＤＮＡをエレクトロポレーションし、Ｇ４１８選択（２００μｇ／ｍｌ）に供する。ク
ローンを単離し、サザンブロッティングにより分析する。
【００５５】
予測されるサイズのインサートを含有するクローンを胚盤胞に挿入し、ＰＣＲにより結
果として得られるマウスの遺伝子型を同定する。雄キメラをＦｌｐヌクレアーゼ遺伝子を
含有する雌と交雑して選択マーカーを除去する。選択マーカーを有さずヒトＤ１受容体を
含有する子孫をＰＣＲにより同定する。雄ヘテロ接合体を雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスと交配
する。ヒトＤ１受容体を含有する雄子孫および雌子孫を交配し、ホモ接合体をＰＣＲによ
り同定する。ホモ接合体の行動および生殖は正常であり、コロニーをホモ接合体状態にお
いて続く世代のために維持する。
【００５６】
基底（馴化）自発運動活性
自発運動活性を自動化システムを用いて測定して、マウスにおける運動を追跡する。ヒ
トＤ１受容体ノックインマウスをチャンバーに入れ、６０分間チャンバーに慣らす。この
時間の間に、マウスは徐々に自発運動の低下を示す。本発明の化合物の投与の後、動物の
運動は用量依存的に上昇する。
【００５７】
より具体的には、自発運動活性箱は、歩行と称される運動活性（水平および垂直活性）
の測定のために赤外ビームを備えた四角い枠内に位置している。自発運動活性は７時３０
分から１５時００分の時間の間に記録する。
【００５８】
マウスを無作為に表１に示す治療群に割り当てる。各マウスを個々に自発運動活性箱の
一つに６０分間の馴化のために入れる。マウスに次いで経口投与し、歩行の総数を各マウ
スについて６０分間の期間にわたり１０分間毎に記録する。レセルピン前処理を受けたマ
ウスにおいては、以前の馴化期間は含めない。したがって、投与直後に、歩行の総数を６
０分間測定する。データはさらなる分析のためにソフトウェア／コンピュータから集計表
に移す。統計分析は一元配置分散分析を用いて行い、次いでＦｉｓｈｅｒの最小有意差（
ＬＳＤ）法またはダネット検定を用いる事後分析を行う。
【００５９】
基底（馴化）自発運動アッセイにおいて、実施例１、２、３、４および１３の化合物は
用量応答性にマウスにおける運動を促進する（表１から５）。これは、実施例１、２、３
、４および１３の化合物が環境に馴化された動物の自発運動活性化において有効であるこ
とを示す。
【００６０】
【表１】
0006387433.tif 000009
【００６１】
【表２】
0006387433.tif 000010
【００６２】
【表３】
0006387433.tif 000011
【００６３】
【表４】
0006387433.tif 000012
【００６４】
【表５】
0006387433.tif 000013
【００６５】
レセルピン−誘導性無動症の回復
レセルピンは、（ドーパミンおよびノルエピネフリンを枯渇させる）カテコールアミン
除去剤である。１８〜２４時間後に、レセルピンで処理されたマウスは無動となり自発運
動活性カウントが低下する。レセルピン−誘導性無動症は、皮下への０．１５、０．３ｍ
ｇ／ｋｇまたは０．６ｍｇ／ｋｇのレセルピンの単一用量のおよそ１８〜２４時間後の自
発運動活性に対する化合物の効果を測定することによって評価する。使用する機器は、表
６および７における実施例１の評価について馴化自発運動活性のために使用するものと同
じである。実施例３の化合物について（表８に示すように）、Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ８ビ
デオ追跡システムを自発運動活性の測定のために使用する。
【００６６】
雄ヒト化ドーパミンＤ１受容体ノックインマウスを無作為に治療群に割り当てる。各マ
ウスを個々に自発運動活性箱の一つに入れる。投与の６０分後まで１０分毎に各マウスに
ついて歩行を測定する。したがって、レセルピン−誘導性探索行動に対する効果を合計６
０分間にわたって評価する。データをソフトウェア／コンピュータから集計表にさらなる
分析のために移す。統計分析を一元配置分散分析を用いて行い、次いで事後分析をｔ−検
定を用いて行う。
【００６７】
上記アッセイにおいて、赤外ビームによって測定して、実施例１の化合物はレセルピン
処理の効果を逆戻りさせ、マウスにおける運動を用量応答性に回復させる（表６および７
）。これは実施例１の化合物がパーキンソン病のインビボモデルにおいて有効であること
を示す。
【００６８】
【表６】
0006387433.tif 000014
【００６９】
【表７】
0006387433.tif 000015
【００７０】
上記アッセイにおいて、ビデオ追跡によって測定して、実施例３の化合物はレセルピン
処理の効果を逆戻りさせ、マウスにおける運動を用量応答性に回復させる（表８）。これ
は実施例３の化合物がパーキンソン病のインビボモデルにおいて有効であることを示す
【００７１】
【表８】
0006387433.tif 000016
【００７２】
前頭前野におけるアセチルコリンの細胞外レベルに対する効果
アセチルコリン（Ａｃｈ）は、高次認知機能のための鍵となる脳の神経伝達物質である
。アルツハイマー病において、コリン作動性ニューロンが減少している海馬等の、記憶機
能のために重要な大脳皮質野の変性が存在する。ドネペジル（アリセプト（登録商標））
は、アセチルコリンの脳内レベルを上昇させるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり
、認知改善の臨床的証拠を示す。ドーパミンＤ１アゴニストは、動物モデルにおいてアセ
チルコリン放出および認知能力を調節することが示されている。自由に運動するヒト化ド
ーパミンＤ１受容体ノックイン（ｈＤ１ＫＩ）マウスの海馬におけるＡｃｈの細胞外レベ
ルを上昇させる化合物は、アルツハイマー病と関連する認知機能障害の治療において有用
であると信じられている。
【００７３】
実験手順
微小透析プローブをイソフルラン麻酔下で雄ｈＤ１ＫＩマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉ
ｖｅｒ、Ｕ．Ｋ）の海馬腹側（ＨＰＣ）に定位的に植え込んだ。プローブ埋め込みのため
の十字縫合からの座標は以下のとおりである：ＡＰ−３．１；ＬＭ＋２．８；ＤＶ−４．
５ｍｍ。
【００７４】
翌日、動物をつなげてプローブが人工ＣＳＦ（ＮａＣｌ（１４１ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍ
Ｍ）、ＭｇＣｌ２（０．８ｍＭ）およびＣａＣｌ２（１．５ｍＭ）を含有する）により灌
流されることを可能とする。９０分間の休薬期間の後、透析液サンプルを２０分間隔で収
集する。２時間後、動物に媒体（２０％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン）
または試験化合物のいずれかを経口的に注入し、サンプルをさらに３時間にわたり収集す
る。すべてのサンプルをドライアイス上で直ちに凍結し、広範な神経伝達物質および代謝
産物についての分析まで−８０℃で貯蔵する。
【００７５】
サンプル分析
各透析サンプル（２９μＬ）に以下を添加する：２０μＬバッファー（１Ｍ  Ｂｉｓ−
Ｔｒｉｓ、ｐＨ１０）、２０μＬ混合重水素化標準および２６０μＬ  ０．１重量／容量
％ダンシルクロリド（アセトン中）。サンプルをボルテックスし、６５℃で３０分間加熱
し、次いでＮ２下で乾燥させ、４０μｌ  ５０：５０（ｖ／ｖ）ＡＣＮ：水（１０ｍＭギ
酸アンモニウムおよび０．０６％ギ酸を含有する）に再懸濁する。サンプルを次いで外界
温度で１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、３５μｌを０３−ＦＩＶＲバイアルにピ
ペットで入れ；１０μｌをＣＴＣ  ＰＡＬ  ＨＴＣ−ｘｔ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒを用
いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入する。
【００７６】
ダンシル化サンプル（薬剤標準を含む）のクロマトグラフィー分離を、グラジエント下
でＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＤ  ＸＲバイナリポンプおよび２．６μｍ  Ｐｈｅｎ
ｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ、ＸＢ−Ｃ１８  ＨＰＬＣカラムを用いて行う。移動相Ａ
は、アセトニトリル／水  ５％：９５％（ｖ／ｖ）、２ｍＭギ酸アンモニウムおよび０．
０６％ギ酸からなり、そして移動相Ｂは、アセトニトリル／水９５％：５％（ｖ／ｖ）、
２ｍＭギ酸アンモニウムおよび０．０６％ギ酸からなる。
【００７７】
ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ５５００を二期間作動させ、期間１はアセチルコリン（Ａｃ
ｈ）の検出のための陽性ＴＩＳモードであり、期間２は陽性および陰性ＴＩＳモードを有
している。
【００７８】
データ処理
データは、薬剤送達の前の三つのサンプルを平均することにより得られる注入前対照期
間（＝１００％）のパーセンテージとして表し、この値のパーセンテージとして値を表す
。統計分析はＲＭ／Ｆｉｔ（繰り返しのある分散分析）を用いて行い、治療群の間で応答
を比較する。確率値ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなす。
【００７９】
結果
ＡＣｈ応答を、注入前対照ベースラインに対する、薬剤投与の後２時間の期間にわたる
各薬剤条件についての曲線下面積（ＡＵＣ）を測定することによって算出する。データを
次いで分散分析（Ｏｎｅｗａｙ；ＪＭＰ  ｖ９）によって、次いで事後ｔ−検定によって
分析する。
【００８０】
実施例４の化合物の３０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で
あるドネペジルの１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰでの投与は、Ａｃｈの細胞外レベルにおいて媒体対
照と比較して統計的に有意な上昇をもたらす（表９）。これは実施例４の化合物がアルツ
ハイマー病のインビボモデルにおいて有効であることを示す。
【００８１】
【表９】
0006387433.tif 000017
【００８２】
式Ｉａ、Ｉｂ、およびＩｃの化合物を含む、式Ｉの化合物は化学分野において公知の方
法によって、または本明細書において記載される新規な方法によって、調製することがで
きる。式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の製造のための新規な中間体の調製方法は、本発
明のさらなる特徴を提供し、以下の手順によって説明する。
【００８３】
一般に、ｎが０、１または２である式Ｉａの化合物は、ｎが０、１または２であり、Ｐ
ｇ１が好適なヒドロキシル保護基を表す、式ＩＩの化合物から調製することができる（ス
キーム１）。Ｐｇ１の特定の値は、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルおよびｔｅｒｔ
−ブチル（ジフェニル）シリルを含む。より具体的には、Ｐｇ１がｔｅｒｔ−ブチル（ジ
メチル）シリルである式ＩＩの化合物はテトラヒドロフラン等の溶媒中でフッ化テトラブ
チルアンモニウムと反応して、式Ｉａの化合物をもたらす。
【００８４】
【化８】
0006387433.tif 000018
【００８５】
ｎが２でありＰｇ１がｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである式ＩＩの化合物は、
式ＩＩＩの化合物とメチルリチウムとを好適な溶媒中で反応させることにより調製するこ
とができる（スキーム２）。好適な溶媒にはテトラヒドロフランが含まれる。Ｐｇ１がｔ
ｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物と水素と
を１，１’−ビス（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）フェロセン（１，５−シクロオクタジ
エン）ロジウム（ｉ）テトラフルオロボレート等の好適な遷移金属触媒の存在下で反応さ
せることにより調製することができる。反応はメタノール等の溶媒中で好都合に行われる
。Ｐｇ１がｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである式ＩＶの化合物は、酢酸パラジウ
ム等の遷移金属カップリング触媒、トリ−ｏ−トリルホスフィン等の配位子およびトリエ
チルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙａｍｉｎｅ）等の塩基の存在下で式Ｖの化合物とアクリル酸
エチルとを反応させることにより調製することができる。反応はアセトニトリル等の溶媒
中で好都合に行われる。式Ｖの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を適切なＲ１、Ｒ２、Ｒ３
−フェニル酢酸により、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート等の活性化剤およびトリエチルアミン等の塩基の存在下
でアシル化することにより調製することができる。反応はジメチルホルムアミド等の溶媒
中で好都合に行われる。
【００８６】
【化９】
0006387433.tif 000019
【００８７】
あるいは、式ＩＩの化合物は、Ｐｇ１が好適なヒドロキシル保護基である式ＶＩの化合
物から調製することができる（スキーム３）。Ｐｇ１の特定の値には、ｔｅｒｔ−ブチル
（ジメチル）シリルおよびｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルが含まれる。より具体
的には、Ｐｇ１がｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである式ＶＩの化合物を１，１’
−カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存在下で２，６−ジクロロフェニル酢酸によ
りアシル化することで式ＩＩの化合物が生じる。反応はテトラヒドロフラン等の溶媒中で
好都合に行われる。式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物を、パラジウム等の触媒の存在
下で水素により還元することにより調製することができる。反応はエタノール等の溶媒中
で好都合に行われる。式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物と２−メチルブタ−３−
エン−２−オールとを、酢酸パラジウム等の触媒、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２
’，６’−ジメトキシビフェニル等の配位子および炭酸カリウム等の（ｓｕｃｈ）塩基の
存在下でカップリングすることにより調製することができる。反応はジメチルホルムアミ
ド等の溶媒中で好都合に行われる。式ＶＩＩＩの化合物は、化学分野において知られてい
るように式Ｘの化合物から式ＩＸの中間体化合物を介して多段階様式で調製することがで
き、または調製および実施例に記載されている方法によって調製することができる。式Ｘ
の化合物は、調製および実施例に記載されているようにして調製することができる。
【００８８】
【化１０】
0006387433.tif 000020
【００８９】
ｎが０でありＰｇ１がｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである式ＩＩの化合物は、
式ＩＩＩａの化合物とメチルマグネシウムブロミドとを好適な溶媒中で反応させることに
より調製することができる（スキーム４）。式ＩＩＩａの化合物は、式ＶＩＩａの化合物
を適切なＲ１、Ｒ２、Ｒ３−フェニル酢酸によって、ベンゾトリアゾール−１−イル−オ
キシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等の活性化剤およびトリエ
チルアミン等の塩基の存在下でアシル化することにより調製することができる。反応はジ
メチルホルムアミド等の溶媒中で好都合に行われる。式ＶＩＩａの化合物は、式ＶＩＩＩ
の化合物と一酸化炭素およびメタノールとをパラジウム（０）触媒の存在下で反応させる
ことにより調製することができる。
【００９０】
【化１１】
0006387433.tif 000021
【００９１】
ｎが１でありＰｇ１がｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルである式ＩＩの化合物は、
式ＩＩＩｂの化合物とメチルマグネシウムクロリドとを好適な溶媒中で反応させることに
より調製することができる（スキーム５）。式ＩＩＩｂの化合物は、式ＶＩＩｂの化合物
を適切なＲ１、Ｒ２、Ｒ３−フェニル酢酸によって、ベンゾトリアゾール−１−イル−オ
キシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等の活性化剤およびトリエ
チルアミン等の塩基の存在下で、アシル化することにより調製することができる。反応は
ジメチルホルムアミド等の溶媒中で好都合に行われる。式ＶＩＩｂの化合物は、式ＶＩＩ
Ｉの化合物とアセトンとを実施例および調製に記載されているようにパラジウム（０）触
媒および配位子の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００９２】
【化１２】
0006387433.tif 000022
【００９３】
本明細書において用いる場合、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドのことをいい；「
Ｔｒｉｓ」はトリスヒドロキシメチルアミノメタンのことをいい；「ＤＴＴ」はジチオス
レイトールのことをいい；「ＨＥＣ」はヒドロキシエチルセルロースのことをいい；「Ｄ
ＭＥＭ」はダルベッコ変法イーグル培地のことをいい；「ＭＳ」は質量スペクトルのこと
をいい；および「ＨＥＰＳ」は４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンス
ルホン酸のことをいう。
【００９４】
調製例１
メチル２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニネートヒドロクロリドの合成
【００９５】
【化１３】
0006387433.tif 000023
【００９６】
２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン（２２．４ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（
４５９ｍＬ）に溶解する。塩化アセチル（６５．３ｍＬ、９１７．７ｍｍｏｌ）を室温で
添加する。３６時間攪拌する。減圧下で濃縮し、標題化合物（２７．２ｇ、９２．３ｍｍ
ｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋１）。
【００９７】
メチル２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニネートヒドロクロリドの代替的合成
塩化アセチル（５６２．７９ｇ、７．１７ｍｏｌ）をメタノール（１０．００Ｌ）に０
℃で適切な容器中で添加する。混合物を１７．５℃に加熱し、攪拌する。３０分後、２−
ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン（５００．００ｇ、２．０５モル）を添加し、加熱して還
流させる。４時間後、２０℃まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（５８９ｇ
、１．９６ｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ−Ｃ
ｌ（７９Ｂｒ））、２６０（Ｍ−Ｃｌ（８１Ｂｒ））。
【００９８】
調製例２
メチル２−ブロモ−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニネートの合成
【００９９】
【化１４】
0006387433.tif 000024
【０１００】
メチル２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニネートヒドロクロリド（２７．２ｇ、９２．３
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９２３ｍＬ）および水（１８５ｍＬ）に溶解する。炭酸水
素ナトリウム（３１．０ｇ、３６９．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（７．８６ｍ
Ｌ、１０１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を２．５時間攪拌する。水で希釈し
、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル：ヘキサン（１０−７５％グラジエント）で溶出する
。シリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題化合物（２９．１ｇ、９２
．１ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ＋１）。
【０１０１】
メチル２−ブロモ−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニネートの代替的合
成
水（２．９４Ｌ）および炭酸水素ナトリウム（６４８．２５ｇ、７．６４ｍｏｌ）を、
ジクロロメタン（９．８６Ｌ）中のメチル２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニネートヒドロ
クロリド（５８０ｇ、１．９１ｍｏｌ）に１０℃で適切な容器中で添加する。５分後、ク
ロロギ酸メチル（１９８．５３ｇ、２．１０ｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で攪拌す
る。３時間後、水（２．５Ｌ）を添加し、層を分離する。水層（ｔｈｅ  ａｑｕｅｏｕｓ
）をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下
で濃縮し、標題化合物（５５６ｇ、１．７４ｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．
８（Ｍ＋１（７９Ｂｒ））、３１７．８（Ｍ＋１（８１Ｂｒ））。
【０１０２】
調製例３
ジメチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカ
ルボキシレートの合成
【０１０３】
【化１５】
0006387433.tif 000025
【０１０４】
氷酢酸（１１５ｍＬ、２．０１ｍｏｌ）および濃硫酸（３８．４ｍＬ、７１９．９ｍｍ
ｏｌ）中のメチル２−ブロモ−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニネート
（２９．１ｇ、９２．１０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（９．１３ｇ、１０１
．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で７時間攪拌する。水および酢酸エチルに分配する。層を
分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（５−４０％グラジエ
ント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（２７．６
ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋１）。
【０１０５】
調製例３ａ
ジメチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカ
ルボキシレートおよび（３Ｒ）−５−ブロモ−２−メトキシカルボニル−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−３−カルボン酸の合成
【０１０６】
【化１６】
0006387433.tif 000026
【０１０７】
適切な容器中の酢酸（４．２９Ｌ）に１０℃で、２−ブロモ−Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｄ−フェニルアラニネート（５７２ｇ、１．８１ｍｏｌ）およびパラホルムアルデ
ヒド（２０５．８６ｇ、２．１７ｍｏｌ）を添加する。１０分後、濃硫酸（２．６３ｋｇ
、２６．８３ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで３５℃で攪拌する。１２時間後、１５
℃まで冷却し、水（７．５Ｌ）および酢酸エチル（６Ｌ）を添加する。層を分離し、水層
（ｔｈｅ  ａｑｕｅｏｕｓ）を酢酸エチル（２．５Ｌ）で再抽出する。合わせた有機抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物の酢酸との混合物
（６４０ｇ、１．６９モル）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３ａ：３２７．９５（
Ｍ＋１（７９Ｂｒ））、３３０．０５（Ｍ＋１（８１Ｂｒ））。３ｂ：３１４（Ｍ＋１（
７９Ｂｒ））、３１５．９５（Ｍ＋１（８１Ｂｒ））。
【０１０８】
調製例４
メチル（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ
キシレートヒドロクロリドの合成
【０１０９】
【化１７】
0006387433.tif 000027
【０１１０】
ジメチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジ
カルボキシレート（２７．５５ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を５Ｎ塩酸（３３０．６ｍＬ、１
．６５ｍｏｌ）に溶解し、３日間加熱して還流させる。減圧下で濃縮し、白色固体を得る
。固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で４０℃で一晩乾燥させ、（３Ｒ）−５−ブ
ロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ヒドロクロリド（１
：１）（２０．８ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を得る。塩化アセチル（５０．６ｍＬ、７１１
．０ｍｍｏｌ）をメタノール（４７４ｍＬ）中の（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ヒドロクロリド（１：１）（２０．８ｇ、
７１．１ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に添加する。室温まで昇温させ、３６時間攪拌する。
減圧下で濃縮し、乾燥させて標題化合物（２１．９ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ
（ｍ／ｚ）：２７０（Ｍ＋１）。
【０１１１】
調製例５
（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ヒ
ドロクロリドの合成
【０１１２】
【化１８】
0006387433.tif 000028
【０１１３】
水（１．３Ｌ）および３６．５％塩酸（９．０７Ｋｇ、９０．８１モル）を適切な容器
中のジメチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−
ジカルボキシレートおよび（３Ｒ）−５−ブロモ−２−メトキシカルボニル−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−３−カルボン酸（調製例３ａ）（５２０ｇ、１．２７モル
）の混合物に添加し、混合物を９５℃で攪拌する。１２時間後、混合物を１０℃まで冷却
し、１５分間攪拌する。混合物を濾過し、固体を真空下で４０℃で乾燥させ、標題化合物
（３３２ｇ、１．１３モル）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６．１（Ｍ−Ｃｌ（７９Ｂｒ
））、２５８（Ｍ−Ｃｌ（８１Ｂｒ））。
【０１１４】
調製例６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２，３−ジカルボキシレートの合成
【０１１５】
【化１９】
0006387433.tif 000029
【０１１６】
１，４−ジオキサン（６８５ｍＬ）にメチル（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートヒドロクロリド（２１．０ｇ、６８．
５ｍｍｏｌ）を溶解する。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（６８５ｍＬ、１７．５ｍｏｌ）
およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２９．９ｇ、１３７．０ｍｍｏｌ）を室温
で添加する。二相性混合物を９０分間攪拌する。酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルを硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（
５−５０％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標
題化合物（１９．５ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０（Ｍ−ｔＢ
ＯＣ＋１）。
【０１１７】
調製例７
［（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタ
ノールの合成
【０１１８】
【化２０】
0006387433.tif 000030
【０１１９】
水素化アルミニウムリチウム（２Ｌ、２．００ｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、適切な容器
中のテトラヒドロフラン（４．８８Ｌ）中の（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ヒドロクロリド（３２５．４ｇ、１．１１ｍｏ
ｌ）に−３５℃で添加し、次いで６０分間かけて２５℃まで昇温させ、攪拌する。３時間
後、混合物を−５℃まで冷却し、次いで水（７６ｍＬ）、１５重量％水酸化ナトリウム水
溶液（７６ｍＬ）および水（２２８ｍＬ）を添加する。混合物を２５℃に加熱し、無水硫
酸マグネシウム（７５０ｇ）を添加し、攪拌する。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して固
体を得る。ジクロロメタン（６９０ｍＬ）を固体に添加し、３０分間かけてスラリーにし
、その後、濾過して固体を得る。固体を真空下３５℃で乾燥させ、標題化合物（１４８．
９ｇ、０．５５ｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ＋１（７９Ｂｒ））、２４
４（Ｍ＋１（８１Ｂｒ））。
【０１２０】
調製例８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレートの合成
【０１２１】
【化２１】
0006387433.tif 000031
【０１２２】
メタノール（１０．１ｍＬ、２４８．５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（９９
．４ｍＬ、１９８．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、テトラヒドロフラン（４９７ｍＬ）
中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボキシレート（１８．４ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の溶
液に室温で水浴上で添加する。４０分間攪拌し、反応を水でクエンチする。酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
残渣を酢酸エチル：ヘキサン（５−８０％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製する。高真空下で一晩乾燥させて、標題化合物を白色固体（１９
．１ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６（Ｍ−ｔＢｕ＋１）。
【０１２３】
調製例９
（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
【０１２４】
【化２２】
0006387433.tif 000032
【０１２５】
トリフルオロ酢酸（７５．５ｍＬ、９９８．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２２６
ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（１５．５ｇ、４５．３ｍｍｏ
ｌ）の溶液に室温で添加する。３０分間攪拌し、減圧下で濃縮する。真空下で乾燥させて
、［（３Ｒ）−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メ
タノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸を湿った固体として得る。［（３Ｒ）−５−ブ
ロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタノール；２，２，２
−トリフルオロ酢酸をジクロロメタン（７５３ｍＬ）に溶解する。１Ｈ−イミダゾール（
５１．３ｇ、７５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（４６０ｍｇ、
３．７７ｍｍｏｌ）、およびｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１３．６ｇ、９０．４ｍ
ｍｏｌ）を添加する。室温で一晩攪拌する。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、ジクロ
ロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮する。１９．４ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（ヒド
ロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレートを用い
て行われた実質的に同じ反応からの粗生成物と合わせる。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（
５−４０％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標
題化合物（１４．３ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋１）
。
【０１２６】
（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの代替的合成
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１９３．７ｇ、１．２９ｍｏｌ）をジクロロ
メタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（２．６１Ｌ）中の［（３Ｒ）−５−ブロモ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタノール（１４８．９ｇ、０
．５８ｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（２０２．９ｇ、２．９２ｍｏｌ）、４−ジメチル
アミノピリジン（０．７２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１．０４Ｌ）の混合物に２０℃で添加し、適切な容器中で攪拌する。３時間後、混合物
を１０℃まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１．３Ｌ）を添加する。水層（ｔｈ
ｅ  ａｑｕｅｏｕｓ）をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（２×２Ｌ
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を得る。メチルｔｅ
ｒｔ−ブチルエーテル（１．５Ｌ）に残渣を溶解し、塩水（２×１Ｌ）で洗浄する。有機
相をトルエン（５Ｌ）で希釈し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。トルエン（２．６Ｌ）を
残渣に添加し、減圧下で濃縮し、標題化合物（２１０ｇ、０．５３ｍｏｌ）を得る。ＭＳ
（ｍ／ｚ）。３５６（Ｍ＋１（７９Ｂｒ））、３５８（Ｍ＋１（８１Ｂｒ））。
【０１２７】
調製例１０
（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチ
ル）−３，４ジヒドロイソキノリンの合成
【０１２８】
【化２３】
0006387433.tif 000033
【０１２９】
（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を
ジエチルエーテル（１１８ｍＬ）に溶解する。Ｎ−クロロスクシンイミド（２．３６ｇ、
１７．７ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間室温で攪拌し、減圧下で濃縮する。残渣を水酸
化カリウム（４２．０ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中５％）に溶解し、３０分間室
温で攪拌する。水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（５−１０
０％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合
物（３．４０ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋１）。
【０１３０】
（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチ
ル）−３，４ジヒドロイソキノリンの代替的合成
Ｎ−クロロスクシンイミド（１０６．７ｇ、０．７９ｍｏｌ）を、適切な容器中のテト
ラヒドロフラン（３．８５Ｌ）中の（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル
（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（
２２０ｇ、０．５２ｍｏｌ）の溶液に２０℃で添加し、攪拌する。３０分後、混合物を減
圧下で濃縮し、残渣をメタノール（２．２Ｌ、１．６９モル）中の５重量％水酸化カリウ
ムに溶解し、２０℃で攪拌する。３０分後、混合物を水（３Ｌ）に添加し、ジクロロメタ
ン（３×１Ｌ）で３回抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
、減圧下で濃縮し、標題化合物（２１０ｇ、０．５０ｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：
３５４（Ｍ＋１（７９Ｂｒ））、３５６（Ｍ＋１（８１Ｂｒ））。
【０１３１】
調製例１１
（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ
｝メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
【０１３２】
【化２４】
0006387433.tif 000034
【０１３３】
（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メ
チル）−３，４ジヒドロイソキノリン（３．４ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテ
ル（１６０ｍＬ）に溶解する。ドライアイス−アセトン浴上で−７８℃まで冷却する。メ
チルマグネシウムクロリド（２６．９ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を滴下す
る。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、一晩攪拌する。塩化アンモニウム飽和溶
液でゆっくりとクエンチする。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮する。１．７３ｍｍｏｌの（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒ
ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３，４ジヒドロイソキノリンを用い
て行われた実質的に同じ反応からの粗生成物と合わせる。合わせた残渣を酢酸エチル：ヘ
キサン（５−６５％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精
製し、標題化合物（３．７８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（
Ｍ＋１）。
【０１３４】
化合物（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル
］オキシ｝メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの相対立
体配置を一次元ＮＯＥ実験（１Ｄ−ＮＯＥＳＹ）を用いてＮＭＲ分光法により決定する。
メチル基の１．３０ｐｐｍでの選択的励起は３．１１ｐｐｍでのＨａについてのＮＯＥを
生じる。シス異性体においてはメチルのプロトンがＮＯＥを示すにはＨａから離れすぎて
いるため、このＮＯＥ増強は、メチルおよびＨａが環の同じ側に存在する立体配置（トラ
ンス異性体）についてのみ一致する。３位についての絶対化学はＲであることが知られて
いるため、１位での絶対化学はＳであると推定される。
【０１３５】
【化２５】
0006387433.tif 000035
【０１３６】
（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ
｝メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの代替的合成
【０１３７】
【化２６】
0006387433.tif 000036
【０１３８】
メチルマグネシウムクロリド（０．６６Ｌ、１．９９ｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を、ジエ
チルエーテル（２．８Ｌ）中の（３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジ
メチル）シリル］オキシ｝メチル）−３，４ジヒドロイソキノリン（９３．５ｇ、０．２
４ｍｏｌ）の溶液に−６５℃で適切な容器中で添加する。次いで反応混合物を２時間かけ
て２０℃に加熱し、攪拌する。１６時間後、混合物を０℃まで冷却し、反応を塩化アンモ
ニウム飽和水溶液（２．５Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２．５Ｌ）で抽出し、混合物
を濾過する。合わせた有機抽出物を塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、減圧下で濃縮し、粗標題化合物を油として得る。油を、４８ｍｍｏｌおよび２２９
ｍｍｏｌの［（３Ｒ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル］メトキ
シ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランを用いて行われた実質的に同じ反応からの粗生
成物と合わせ、それらをヘキサン中の酢酸エチル（グラジエント５−６５％酢酸エチル）
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（１５１ｇ、０．
４１ｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．１（Ｍ＋１（７９Ｂｒ））、３７２．１
（Ｍ＋１（８１Ｂｒ））。
【０１３９】
調製例１２
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）
シリル］オキシメチル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カ
ルボキシレートの合成
【０１４０】
【化２７】
0006387433.tif 000037
【０１４１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．２３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロ
メタン（１５ｍＬ）中の［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
（２．０１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を一晩外界温度で攪拌
する。減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、水および塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル：ヘキサン（０−４％グ
ラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（２
．５４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．２、３７２．２（Ｍ−
ＢＯＣ＋１）。
【０１４２】
調製例１３
１−［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］
オキシ｝メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−
２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンの合成
【０１４３】
【化２８】
0006387433.tif 000038
【０１４４】
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート（７．９７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５１．０ｍＬ
）中の（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］
オキシ｝メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．７８
ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロフェニル酢酸（２．３０ｇ、１１．２ｍ
ｍｏｌ）の混合物に添加する。トリエチルアミン（２．１３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を
添加し、室温で３時間攪拌する。水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタ
ン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル：
ヘキサン（５−５０％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって
精製し、標題化合物（４．７０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６
（Ｍ＋１）。
【０１４５】
調製例１４
エチル（２Ｅ）−３−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリ
ル］オキシ｝メチル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝プロパ−２−エノエートの合成
【０１４６】
【化２９】
0006387433.tif 000039
【０１４７】
窒素をアセトニトリルに通気する。トリ−ｏ−トリルホスフィン（７２．３ｍｇ、０．
２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および
アセトニトリル（０．９６ｍＬ）をマイクロ波容器に入れる。１０分間攪拌する。アクリ
ル酸エチル（０．３１ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加する。１−［（１Ｓ，３Ｒ）−５
−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メ
チル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフ
ェニル）エタノン（０．５４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加する。トリエチルアミン（０
．４０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、激しく攪拌する。窒素を反応液表面に吹く。
容器を密封し、マイクロ波中で３５分間かけて１６０℃に加熱する。室温まで冷却し、酢
酸エチルで希釈する。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、褐
色油を得る。０．２７ｍｍｏｌの１−［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒ
ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ
キノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンを用いて行
われた実質的に同じ反応からの粗生成物と合わせる。合わせた残渣を酢酸エチル：ヘキサ
ン（グラジエント、０−１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
し、標題化合物（０．５４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６（Ｍ
＋１）。
【０１４８】
以下の化合物を本質的に調製例１４の方法によって調製する。
【０１４９】
【表１０】
0006387433.tif 000040
【０１５０】
調製例１６
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキ
シメチル］−５−（３−エトキシ−３−オキソ−プロピル）−１−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレートの合成
【０１５１】
【化３０】
0006387433.tif 000041
【０１５２】
１０％パラジウム炭素（０．０９ｇ）を１００ｍｌＰａｒｒビンに添加する。窒素でパ
ージする。エタノール（５ｍＬ）を添加して触媒を湿らせる。ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，
３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−［（Ｅ）
−３−エトキシ−３−オキソ−プロパ−１−エニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、エタ
ノール（１５ｍＬ）中の溶液として添加する。ビンを密封し、窒素でパージする。容器を
水素でパージし、４１４ｋＰａの水素となるよう加圧する。室温で１．５時間振盪する。
容器を開孔して開ける。反応混合物を濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エ
チル：ヘキサン（０−１０％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製し、標題化合物を無色透明油（２５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）として得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．２（Ｍ−ＢＯＣ＋１）。
【０１５３】
調製例１７
エチル３−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ
｝メチル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝プロパノエートの合成
【０１５４】
【化３１】
0006387433.tif 000042
【０１５５】
乾燥箱において、攪拌棒およびガラスライナーを備えた８５ｍｌＰａｒｒオートクレー
ブに、１，１’−ビス（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）フェロセン（１，５−シクロオク
タジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添
加する。エチル（２Ｅ）−３−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチ
ル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−１−
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル｝プロパ−２−エノエー
ト（１３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）中の溶液として添加す
る。オートクレーブを密封し、乾燥箱から取り出す。容器を水素でパージし、６９０ｋＰ
ａの水素となるまで加圧する。室温で一晩攪拌する。容器を開孔して開ける。反応混合物
を減圧下で濃縮する。残渣を、２５％メチルｔ−ブチルエーテル：ヘキサンで溶出するシ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を無色透明油（１２１ｍｇ、０
．２１ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８（Ｍ＋１）。
【０１５６】
調製例１８
（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ
｝メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリドの
合成
【０１５７】
【化３２】
0006387433.tif 000043
【０１５８】
塩化水素（２６７．２４ｇ、１．０２ｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を、酢酸イ
ソプロピル（４．１９Ｌ）中の（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチ
ル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン（４１９ｇ、１．０２ｍｏｌ）に１０℃で添加し、１５分間適切な容器中で
攪拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸イソプロピル（２．５Ｌ）で洗浄し、フィ
ルター上で３０分間、次いで、真空下で乾燥器中で４０℃で１６時間乾燥させ、標題化合
物（３８０ｇ、０．８９ｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ−Ｃｌ（７９Ｂｒ
））、３７２（Ｍ−Ｃｌ（８１Ｂｒ））。
【０１５９】
調製例１９
（Ｅ）−４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ
メチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−
メチル−ブタ−３−エン−２−オールの合成
【０１６０】
【化３３】
0006387433.tif 000044
【０１６１】
（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキ
シ｝メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリド
（３１０ｇ、７２３．８３ｍｍｏｌ）および２−メチルブタ−３−エン−２−オール（５
０８．９５ｇ、５．７９ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０８Ｌ）に適切
な容器中で添加し、窒素を溶液に１０分間通気することによって脱気する。炭酸カリウム
（３１５．１２ｇ、２．２８ｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−
ジメトキシビフェニル（１５．３２ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（Ｉ
Ｉ）（８．２９ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を混合物に１５分間通気するこ
とによって脱気し、次いで１２５℃に加熱する。１６時間後、混合物を２０℃に冷却し、
酢酸エチル（１．５Ｌ）および水（２．５Ｌ）で希釈する。酢酸エチル層を塩水（２．５
Ｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得る。残渣を
、イソヘキサン中の０−５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、標題化合物（１９３ｇ、４５９．１ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７
６（Ｍ＋１）。
【０１６２】
調製例２０
４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］
−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−メチル−
ブタン−２−オールの合成
【０１６３】
【化３４】
0006387433.tif 000045
【０１６４】
エタノール（８１６ｍＬ）中の（Ｅ）−４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブ
チル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−５−イル］−２−メチル−ブタ−３−エン−２−オール（６８ｇ、１６８
．８３ｍｍｏｌ）の溶液を加圧水素化容器に添加し、５％パラジウム担持活性炭（３５．
８３ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）を添加する。容器を水素ガスでパージし、４７０ｋＰａの
水素ガスとなるよう加圧し、２５℃で攪拌する。１６時間後、容器を開孔し、反応混合物
を珪藻土で濾過する。珪藻土を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して油を得る。
油を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、減圧下で濃縮し、標題化合物（６４ｇ、１６１ｍｍｏ
ｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．２（Ｍ＋１）。
【０１６５】
調製例２１
１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチ
ル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ
キノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンの合成
【０１６６】
【化３５】
0006387433.tif 000046
【０１６７】
４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル
］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−メチル
−ブタン−２−オール（０．２１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解
する。ドライアイス−アセトン浴上で冷却する。メチルリチウム（０．６７ｍＬ、１．０
７ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１．６Ｍ）をゆっくりと添加し、ドライアイス−アセト
ン浴上で４時間攪拌する。塩化アンモニウム飽和溶液（２ｍＬ）を添加する。ドライアイ
ス−アセトン浴を除き、混合物を室温まで昇温させる。酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル抽出物を合わせる；塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
して、無色透明油を得る。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、０−３０％）で
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を無色透明油（０．
１６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４（Ｍ＋１）。
【０１６８】
１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチ
ル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ
キノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンの代替的合
成
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１２．９ｇ、６８２．３６ｍｍｏｌ）を、テ
トラヒドロフラン（１．６３Ｌ）中の２，６−ジクロロフェニル酢酸（１７３．０９ｇ、
８１８．８３ｍｍｏｌ）の混合物に適切な容器中で添加し、２５℃で攪拌する。１時間後
、テトラヒドロフラン（１．６３Ｌ）中の４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブ
チル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−５−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール（２１７ｇ、５４５．８９
ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加し、混合物を４５℃に加熱し、攪拌する。２４時間後、
混合物を２０℃に冷却し、２Ｌのテトラヒドロフランを減圧下で濃縮することにより除き
、残渣を酢酸エチル（２．５Ｌ）で希釈する。酢酸エチル溶液を塩化アンモニウム飽和水
溶液（１．５Ｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１Ｌ）、水（１Ｌ）および塩水（１．
５Ｌ）で洗浄する。有機層（ｔｈｅ  ｏｒｇａｎｉｃｓ）を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で濃縮し、標題化合物（３７６ｇ、５３２．７０ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ
／ｚ）：５６４．２（Ｍ＋１（３５Ｃｌ））、５６６．２（Ｍ＋１（３７Ｃｌ））。
【０１６９】
以下の化合物を本質的に調製例２１の方法により調製する。
【０１７０】
【表１１】
0006387433.tif 000047
【０１７１】
実施例１
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）
−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノ
リン−２（１Ｈ）−イル］エタノンの合成
【０１７２】
【化３６】
0006387433.tif 000048
【０１７３】
１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メ
チル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイ
ソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン（０．１
６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．８ｍＬ）に溶解する。フッ化テトラブチルアン
モニウム（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加する。４０分間攪拌
する。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を
合わせる；水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し
、残渣を得る。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、０−６０％）で溶出するシ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（０．１２ｇ、
０．２６ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋１）。
【０１７４】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）
−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノ
リン−２（１Ｈ）−イル］エタノンの代替的合成
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（６５１．７１ｍＬ、６５１．７１ｍｍｏ
ｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をテトラヒドロフラン（４Ｌ）中の１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−（３−ヒドロキシ−３−メ
チル−ブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２
−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン（４００ｇ、５６６．７１ｍｍｏｌ）の溶液に
５℃で適切な容器中で添加する。混合物を２０℃に加熱し、攪拌する。３時間後、３Ｌの
テトラヒドロフランを減圧下で濃縮することにより除き、残渣を酢酸エチル（２．５Ｌ）
で希釈する。有機層（ｔｈｅ  ｏｒｇａｎｉｃｓ）を塩化アンモニウム飽和水溶液（２Ｌ
）、水（２Ｌ）および塩水（２×２Ｌ）で洗浄する。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下で濃縮して油を得る。この油を２−プロパノール（２．５Ｌ）に溶
解し、減圧下で濃縮し、油を得る。８０％の超臨界二酸化炭素および２０％のイソプロピ
ルアルコール中のジエチルメチルアミンの０．２％溶液で２８０ｇ／分で溶出する、ＡＳ
−Ｈカラム（５０×２５０ｍｍ、５ミクロン粒径）を用いるキラルＳＦＣにより精製し、
標題化合物（１８２．８ｇ、３８９．６２ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．
２（Ｍ＋１（３５Ｃｌ））、４５２．２（Ｍ＋１（３７Ｃｌ））。旋光度：［α］２０Ｄ
−３９．４°（ｃ＝０．９５、ＭｅＯＨ）。
【０１７５】
実施例２
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）
−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノ
リン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶化
【０１７６】
【化３７】
0006387433.tif 000049
【０１７７】
化合物、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキ
シメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒド
ロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン（４０２．５６ｍｇ）および４−ヒドロキ
シ安息香酸（１４４．７ｍｇ）を攪拌棒とともに４０ｍＬバイアルに入れる。バイアルの
縁まで水（３９ｍＬ）で満たす。サンプルを１２００ｒｐｍで５０℃で攪拌する（攪拌プ
レート設定）。シリコーン油をバイアルの底部の周りに滴下し、ホットプレートとの良好
な熱伝導を確実にする。高粘度白色スラリーがオフホワイトの固体のかたまりとともに生
じる。スラリー化の１時間後、バイアルの隔壁を介して挿入された温度計の読みは４０．
５℃であり、サンプルは白一色の固体の均質なスラリーになっていた。スラリー化の一晩
後、サンプルは均質な綿状白色固体のスラリーである。温度計の読みは４３．１℃である
。偏光顕微鏡は完全な複屈折を示す。白一色の固体を真空濾過により単離し、原位置で気
流下で１０分間乾燥させる。サンプルを７５℃の真空乾燥器に２時間入れて標題組成物を
白色結晶固体（４８４ｍｇ、９４．９％収率）として得る。
融点オンセット＝１６０．０℃（示差走査熱量測定）。
【０１７８】
Ｘ線粉末回折法
結晶固体のＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを、ＣｕＫａ源λ＝１．５４０６０オングスト
ローム）およびＶａｎｔｅｃ検出器を備え、３５ｋＶおよび５０ｍＡで作動するＢｒｕｋ
ｅｒ  Ｄ４  ＥｎｄｅａｖｏｒＸ線粉末回折計上で得る。サンプルを４°から４０°の間
を２θにて走査し、２θにて０．００９°のステップサイズ、０．５秒／ステップの走査
速度、０．６ｍｍ発散、５．２８固定散乱除去、および９．５ｍｍ検出器スリットを用い
る。乾燥粉末を石英サンプルホルダー上に充填し、滑面をスライドグラスを用いて得る。
結晶形態回折パターンを外界の温度および相対湿度で収集する。あらゆる所与の結晶形態
について、回折ピークの相対強度は結晶形態または晶癖等の因子の結果である優先配向に
起因して変動し得ることが結晶学分野において周知である。優先配向の効果が存在する場
合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。さらに、あら
ゆる所与の結晶形態について、角度ピーク位置はわずかに変動し得ることも結晶学分野に
おいて周知である。例えば、ピーク位置は、サンプルが分析される温度もしくは湿度の変
動、サンプル変位、または内部標準の存在もしくは非存在に起因してシフトし得る。本ケ
ースの場合、２θにおいて０．２のピーク位置変動は、示された結晶形態の明白な同定を
妨げることなく、これらの可能な変動を考慮するであろう。結晶形態の確認は、（°２θ
の単位における）特徴的なピーク、典型的にはより突出したピークの特有の組合せのいず
れかに基づいて行うことができる。（米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｐｅｉａ）＃３５、国民医薬品集（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）
＃３０、チャプター＜９４１＞、ページ４２７−４３２、２０１２）。外界の温度および
相対湿度で収集した結晶形態回折パターンは、２θが８．８５３度および２６．７７４度
にピークを有するＮＢＳ標準参照試料６７５（雲母）に基づいて調整する。
【０１７９】
実施例２の共結晶の調製したサンプルは、回折角についての許容誤差を０．２度とし；
以下の表３に記載するような回折ピーク（２θ値）、特に１８．２のピークを、１６．０
、２５．４、および７．０からなる群から選択される一以上のピークと組み合わせて有す
るとして、ＣｕＫａ照射を用いるＸ線回折パターンによって特徴づけられる。
【０１８０】
【表１２】
0006387433.tif 000050
【０１８１】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）
−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノ
リン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶の代替的調製
２０ｍＬバイアルに、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３
−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３
，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン（２．００ｇ、１．００当量
；４．４４ミリモル）を添加する。アセトン（４ｍＬ）を室温で攪拌しながら添加する。
透明溶液が形成する。４−ヒドロキシ安息香酸（０．７５６ｇ；１．２３当量；５．４７
ミリモル）を室温で攪拌しながら添加する。薄い懸濁液、次いで濃い懸濁液が形成する。
混合物をホットプレート上で６０℃に加熱する。良好な混合性の懸濁液が６０℃で観察さ
れるまで１ｍＬアリコット中のアセトンを添加する。添加した合計のアセトンは９．００
ｍＬ（１２２．４３ミリモル、７．１１ｇ）である。温度を約６０℃に数時間保持する。
混合物を室温まで冷却し、冷蔵庫に入れて回収率を向上させる。結果として得られる固体
を真空濾過により収集し、２ｍＬのアセトンですすぎ、真空乾燥器中で一晩４０℃で乾燥
させて標題組成物を白色結晶固体として得る。ＨＰＬＣ分析は、共結晶中の２−（２，６
−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−
ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１
Ｈ）−イル］エタノン対４−ヒドロキシ安息香酸のモル比が１対１であることを示す。
【０１８２】
ＨＰＬＣ分析
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ、Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕ
ｔｉｏｎ、４．６×７５ｍｍ、３．５μ
カラム温度：３０℃
注入体積：２μＬ
検出：ＵＶ
【０１８３】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル
）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキ
ノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン（実施例１）＠２１９ｎｍ
４−ヒドロキシ安息香酸＠２５６ｎｍ
流速：１．５ｍＬ／分。
移動相：Ａ）水中０．１％ＴＦＡ
Ｂ）アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
【０１８４】
【表１３】
0006387433.tif 000051
【０１８５】
【表１４】
0006387433.tif 000052
【０１８６】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）
−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノ
リン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶の第二の代替
的調製
化合物、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキ
シメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒド
ロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン（４５．０６ｇ、０．１ｍｏｌ）および４
−ヒドロキシ安息香酸（１４．５ｇ、１．０５モル当量）を２３℃で５３：４７イソプロ
ピルアルコール：ヘプタン（２３６ｍＬ、４容積）中でスラリーとし、６５℃に加熱する
。結果として得られる溶液に、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ
）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチ
ル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ
安息香酸の共結晶（ｃｏｃｙｓｔａｌｓ）（５５３ｍｇ、１．０重量％種負荷）を播種し
、６５℃で３０分間攪拌する。ヘプタン（９４３ｍＬ、１６容積３）を６５℃で４．６時
間かけて添加する。スラリーを６５℃でさらに３０分間攪拌し、２時間かけて２３℃に冷
却し、一晩２３℃で攪拌し、真空濾過する。生成物固体を１０：９０イソプロピルアルコ
ール：ヘプタン（２×５０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）ですすぎ、次いで真空乾燥
器中で４０℃で２時間乾燥させ、標題組成物を白色結晶生成物（５１．３ｇ、８６．３重
量％収率）として得る。
融点オンセット＝１６２．２℃（示差走査熱量測定）。
【０１８７】
調製例２３
４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−メチル−ブタン−２−オールヒドロクロリドの
合成
【０１８８】
【化３８】
0006387433.tif 000053
【０１８９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オ
キシメチル］−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（１６１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）
を酢酸エチル（９６２μＬ）に溶解する。氷浴上で冷却する。塩化水素（８４３μＬ、３
．３７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、氷浴上で４時間攪拌する。減圧下で濃縮
する。エタノールに溶解し、減圧下で濃縮し、標題化合物（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏ
ｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４．２（Ｍ＋１）。
【０１９０】
以下の化合物を本質的に調製例２３の方法により調製する。
【０１９１】
【表１５】
0006387433.tif 000054
【０１９２】
調製例２５
１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］
−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−イソキノリン−２−イル］−２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エタノンの
合成
【０１９３】
【化３９】
0006387433.tif 000055
【０１９４】
４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル
］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−メチル
−ブタン−２−オール（０．３６ｇ、ジクロロメタン（９．５ｍＬ）中０．９５ｍｏｌ）
を溶解する。ジイソプロピルエチルアミン（４９９μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加する
。２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）酢酸（２２９．５ｍｇ、１．１４ｍｍｏ
ｌ）を添加する。Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ
’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５６１ｍｇ、１．４０
ｍｍｏｌ）を添加し、外界温度で一晩攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、
水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油を
得る。残渣を、アセトン：ヘキサン（グラジエント、０−２０％）で溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を不透明油（０．４６ｇ、０．８２ｍｍ
ｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０．２（Ｍ＋１）。
【０１９５】
以下の化合物を本質的に調製例２５の方法によって調製する。
【０１９６】
【表１６】
0006387433.tif 000056
【０１９７】
調製例２８
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）
−１−メチル−５−ビニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−
（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オンの合成
【０１９８】
【化４０】
0006387433.tif 000057
【０１９９】
１−［（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル
］オキシ｝メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］
−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノン（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および
ビニルボロン酸ジブチルエステル（０．２４ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキ
サン（５．４ｍＬ）に溶解する。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．７ｍＬ、水中２Ｍ）を添加す
る。窒素で１０分間脱気する。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロ
リド（７６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加する。８０℃に加熱する。２時間攪拌する。
水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（グラ
ジエント、５−８０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題
化合物を白色泡状物質（２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：
５０４（Ｍ＋１）。
【０２００】
調製例２９
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）
−５−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１
Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（ジアステレオマー
の混合物）および１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）
オキシ）メチル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ
キノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オンの
合成
【０２０１】
【化４１】
0006387433.tif 000058
【０２０２】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル
）−１−メチル−５−ビニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２
−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（４７７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ（９．５ｍＬ）に溶解する。０℃まで冷却する。ＢＨ３（１．９ｍＬ、１．８９ｍ
ｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加する。４時間室温で攪拌する。０℃まで冷却する。ＮａＯ
Ｈ（３．８ｍＬ、水中３Ｍ）およびＨ２Ｏ２（０．５８ｍＬ、水中３０重量％）を添加す
る。一晩室温で攪拌する。酢酸エチルを添加し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を、酢酸エ
チル：ヘキサン（グラジエント、５−６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製し、１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）
オキシ）メチル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ
キノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（
ジアステレオマーの混合物）を白色泡状物質（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）として得る
。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋１）；および１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メ
チル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフ
ェニル）エタン−１−オンを白色泡状物質（２５４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）として得る
。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋１）。
【０２０３】
調製例３０
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−アセチル−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシ）メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２
−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オンの合成
【０２０４】
【化４２】
0006387433.tif 000059
【０２０５】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル
）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（
１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（９２ｍｇ、１７
６μｍｏｌ、二つのジアステレオマーの混合物）をＣＨ２Ｃｌ２（１．８ｍＬ）に溶解す
る。ＮａＨＣＯ３（９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリアセトキシ−３
−ヨードフタリド（９０ｍｇ、２１１μｍｏｌ）を室温で添加する。４０分間攪拌する。
ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和溶液を添加し、酢酸エチルで３回抽出す
る。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、
残渣を得る。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、５−６０％）で溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（０．０６８ｇ、
１３０μｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋１）。
【０２０６】
以下の化合物を本質的に調製例３０の方法によって調製する。
【０２０７】
【表１７】
0006387433.tif 000060
【０２０８】
調製例３３
２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）
−２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル）−１−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアルデヒド
の合成
【０２０９】
【化４３】
0006387433.tif 000061
【０２１０】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル
）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（
１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（１６０ｍｇ、０
．３１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３．１ｍＬ）に溶解する。ＮａＨＣＯ３（１６０ｍｇ
、１．９０ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリアセトキシ−３−ヨードフタリド（１５６
ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加する。４０分間攪拌する。ＮａＨＣＯ３飽和溶液
およびＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和溶液を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物
を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を、
酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、５−６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と
して得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０．２（Ｍ＋１）。
【０２１１】
調製例３４
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）
−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（
１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（二つのジアステ
レオマーの混合物）の合成
【０２１２】
【化４４】
0006387433.tif 000062
【０２１３】
２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル
）−２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル）−１−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアルデヒド（１３８ｍｇ、０．２７ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（２．７ｍＬ）に溶解する。０℃まで冷却し、ＭｅＭｇＣｌ（０．０９７
ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を添加する。３０分間０℃で攪拌する。水を
添加し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（グラジエ
ント、２−６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合
物を白色泡状物質（１２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３
６．２（Ｍ＋１）。
【０２１４】
以下の化合物を本質的に調製例３４の方法により調製する。
【０２１５】
【表１８】
0006387433.tif 000063
【０２１６】
調製例３６
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ）メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−
（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタン−１−オンの合成
【０２１７】
【化４５】
0006387433.tif 000064
【０２１８】
（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）
メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．８５ｇ、４．
９９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロフェニル酢酸（１．０４ｇ、５．４９ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解する。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール
−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（２．８５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、
７．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加する。３時間攪拌する。水を添加し、ジクロロメタンで
３回抽出する。ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、５−６０％）
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（
２．２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０．２（Ｍ＋１）。
【０２１９】
調製例３７
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）
−１−メチル−５−ビニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−
（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタン−１−オンの合成
【０２２０】
【化４６】
0006387433.tif 000065
【０２２１】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシ）メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２
−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタン−１−オン（１．８ｇ、３．３３ｍｍｏ
ｌ）およびビニルボロン酸ジブチルエステル（１．５ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を１，４
−ジオキサン（２２ｍＬ）に溶解する。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１１ｍＬ、水中２Ｍ）を添
加する。窒素で１０分間脱気する。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
クロリド（４６７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加する。８０℃に加熱する。２時間攪拌
する。水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（
グラジエント、５−４０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、
標題化合物を白色泡状物質（１．５４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ
）：４８８．２（Ｍ＋１）。
【０２２２】
調製例３８
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）
−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１
Ｈ）−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタン−１−オンの合成
【０２２３】
【化４７】
0006387433.tif 000066
【０２２４】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル
）−１−メチル−５−ビニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２
−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタン−１−オン（１．５４ｇ、３．１５ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（３１ｍＬ）に溶解する。０℃まで冷却する。ＢＨ３（６．３ｍＬ、６．
３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加する。４時間室温で攪拌する。０℃まで冷却する。Ｎ
ａＯＨ（１２．６ｍＬ、水中３Ｍ）およびＨ２Ｏ２（１．９２ｍＬ、水中３０重量％）を
添加する。一晩室温で攪拌する。酢酸エチルを添加し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を酢
酸エチル：ヘキサン（グラジエント、５−６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製し、１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）メチル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ
イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタン
−１−オンを白色泡状物質（１．０８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ
）：５０６．２（Ｍ＋１）。
【０２２５】
調製例３９
２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）
−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセチル）−１−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアルデヒドの合成
【０２２６】
【化４８】
0006387433.tif 000067
【０２２７】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル
）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（
１Ｈ）−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタン−１−オン（１．０
８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）に溶解する。ＮａＨＣＯ３（１．
０８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリアセトキシ−３−ヨードフタリド（
１．０９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加する。４０分間攪拌する。ＮａＨＣＯ３飽
和溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和溶液を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル
抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残
渣を酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、５−６０％）で溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（０．８７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ
）として得る。
【０２２８】
調製例４０
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）
−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）プロパン−２−
オンの合成
【０２２９】
【化４９】
0006387433.tif 000068
【０２３０】
（１Ｓ，３Ｒ）−５−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）
メチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリド（２
．５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、アセトン（３０ｍＬ）、三塩基性リン酸カリウムＮ−水和
物（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，  Ｔｒｉｂａｓｉｃ，  Ｎ−ｈｙｄｒａ
ｔｅ）（３．９９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ  Ａ（ジ（１−アダマン
チル）−ｎ−ブチルホスフィン、２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベン
ジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を混合する。
２日間７０℃で攪拌する。０℃まで冷却する。水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。
酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣
を得る。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、１０−１００％）で溶出するシ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（１．３ｇ、３
．７４ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ＋１）。
【０２３１】
調製例４１
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）
−２−（２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）アセチル）−１−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）プロパン−２−オンの合
成
【０２３２】
【化５０】
0006387433.tif 000069
【０２３３】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル
）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）プロパン−２
−オン（１．３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ｄｉｃｈｏｌｏｒｍｅｔｈａ
ｎｅ）（３７ｍＬ）に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．２２
ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）酢酸（１．０６
ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ
’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．９１ｇ、４．８６
ｍｍｏｌ）を室温で添加する。１６時間攪拌する。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を、酢酸エチル：
ヘキサン（グラジエント、５−５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製し、標題化合物を白色泡状物質（１．６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ
（ｍ／ｚ）：５４８．６（Ｍ＋１）。
【０２３４】
調製例４２
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）
−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノ
リン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オンの合成
【０２３５】
【化５１】
0006387433.tif 000070
【０２３６】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−アセチル−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）
オキシ）メチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−
２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（６８ｍｇ、１３０μｍｏｌ）をＴ
ＨＦ（１．３ｍＬ）に溶解する。０℃まで冷却し、ＭｅＭｇＣｌ（８７μＬ、２６１μｍ
ｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を添加する。３０分間０℃で、そして３０分間室温で攪拌する。
ＭｅＭｇＣｌ（８７μＬ、２６１μｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を室温で添加する。６０分
間攪拌する。水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色泡状物質（０．０５
４ｇ、１００μｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６．２（Ｍ＋１）。
【０２３７】
以下の化合物を本質的に調製例４２の方法によって調製する。
【０２３８】
【表１９】
0006387433.tif 000071
【０２３９】
実施例３
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）
−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノ
リン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンの合成
【０２４０】
【化５２】
0006387433.tif 000072
【０２４１】
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル
）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキ
ノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（０
．０５４ｇ、１００μｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解する。フッ化テトラブチル
アンモニウム（０．１１ｍＬ、１１０μｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加する。３０分間攪
拌する。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽
出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣
を、酢酸エチル：ヘキサン（グラジエント、１０−１００％）で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（０．０３ｇ、７１μｍｏｌ
）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋１）。
【０２４２】
実施例３ａ
結晶２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチ
ル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ
キノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンの調製
１．９３２ｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒ
ドロキシメチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−３，４−
ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンを８０℃／１０００ｒｐｍ
で攪拌しながらシクロペンチルメチルエーテルに１２８ｍｇ／ｍＬの濃度となるように溶
解する。溶液は白色固体を沈殿し始め、これを次いで短いスラリー期間の後に外界温度ま
で冷却する。固体を真空濾過により単離し、窒素下で乾燥させ、その少し後、６５℃の真
空乾燥器で２時間乾燥させ続ける。１．６０６ｇの標題化合物を８６．８％の収率にて回
収する。
【０２４３】
Ｘ線粉末回折法
結晶固体のＸＲＤパターンを、ＣｕＫａ源（λ＝１．５４０６０オングストローム）お
よびＶａｎｔｅｃ検出器を備え、３５ｋＶおよび５０ｍＡで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ４
ＥｎｄｅａｖｏｒＸ線粉末回折計上で得る。サンプルを４°から４０°の間を２θにて
走査し、２θにて０．００８７°のステップサイズ、０．５秒／ステップの走査速度、０
．６ｍｍ発散、５．２８固定散乱除去、および９．５ｍｍ検出器スリットを用いる。乾燥
粉末を石英サンプルホルダー上に充填し、滑面をスライドグラスを用いて得る。あらゆる
所与の結晶形態について、回折ピークの相対強度は結晶形態および晶癖等の因子の結果で
ある優先配向に起因して変動し得ることが結晶学分野において周知である。優先配向の効
果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない
。例えば、米国薬局方３５−国民医薬品集３０チャプター＜９４１＞結晶性および部分的
に結晶性の固体のＸ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）による特徴決定、公式（Ｏｆｆｉｃｉａｌ
）２０１２年１２月１日〜２０１３年５月１日を参照されたい。さらに、あらゆる所与の
結晶形態について、角度ピーク位置はわずかに変動し得ることも結晶学分野において周知
である。例えば、ピーク位置は、サンプルが分析される温度もしくは湿度の変動、サンプ
ル変位、または内部標準の存在もしくは非存在に起因してシフトし得る。本ケースの場合
、２θにおいて±０．２のピーク位置変動は、示された結晶形態の明白な同定を妨げるこ
となく、これらの可能な変動を考慮するであろう。結晶形態の確認は、（°２θの単位に
おける）特徴的なピーク、典型的にはより突出したピークの特有の組合せのいずれかに基
づいて行うことができる。外界の温度および相対湿度で収集した結晶形態回折パターンは
、２θが８．８５度および２６．７７度のＮＩＳＴ  ６７５標準ピークに基づいて調整す
る。
【０２４４】
実施例３ａの結晶化合物の調製したサンプルは、以下の表１０に記載するような回折ピ
ーク（２θ値）を有するとして、ＣｕＫａ照射を用いるＸＲＤパターンにより特徴付けら
れる。具体的には、回折角についての許容誤差を０．２度とし、パターンは１４．３のピ
ークを、１５．７、１８．０、１８．７、２２．４および２５．１からなる群から選択さ
れる一以上のピークと組み合わせて含む。
【０２４５】
【表２０】
0006387433.tif 000073
【０２４６】
以下の化合物を本質的に実施例３の方法によって調製する。
【０２４７】
【表２１】
0006387433.tif 000074
【０２４８】
実施例４ａ
共結晶の、２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−（２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒ
ドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンおよび４−ヒドロキシ安息香酸
の調製
２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソ
キノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン（９８．３３ｍｇ）および４−ヒドロキ
シ安息香酸（３５．４０ｍｇ）を攪拌棒を備えた２０ｍＬバイアルに入れる。バイアルを
縁まで水（約２０ｍＬ）で満たし、４５℃で一晩スラリーとする（攪拌プレート設定）。
サンプルをさらに４８時間にわたって６０℃でスラリーとしても結晶は形成されない。ア
セトン（１ｍＬ）を添加し、サンプルを一晩４０℃／１０００ｒｐｍでスラリーとする。
物質は結晶性にみえる。結果として得られる白色固体を真空濾過により単離し、原位置で
真空下および気流下で１０分間乾燥させる。
【０２４９】
Ｘ線粉末回折法
結晶固体のＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを、ＣｕＫａ源λ＝１．５４０６０オングスト
ローム）およびＶａｎｔｅｃ検出器を備え、３５ｋＶおよび５０ｍＡで作動するＢｒｕｋ
ｅｒ  Ｄ４  ＥｎｄｅａｖｏｒＸ線粉末回折計上で得る。サンプルを４°から４０°の間
を２θにて走査し、２θにて０．００９°のステップサイズ、０．５秒／ステップの走査
速度、０．６ｍｍ発散、５．２８固定散乱除去、および９．５ｍｍ検出器スリットを用い
る。乾燥粉末を石英サンプルホルダー上に充填し、滑面をスライドグラスを用いて得る。
結晶形態回折パターンを外界の温度および相対湿度で収集する。あらゆる所与の結晶形態
について、回折ピークの相対強度は結晶形態および晶癖等の因子の結果である優先配向に
起因して変動し得ることが結晶学分野において周知である。優先配向の効果が存在する場
合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。さらに、あら
ゆる所与の結晶形態について、角度ピーク位置はわずかに変動し得ることも結晶学分野に
おいて周知である。例えば、ピーク位置は、サンプルが分析される温度もしくは湿度の変
動、サンプル変位、または内部標準の存在もしくは非存在に起因してシフトし得る。本ケ
ースにおいて、２θにおいて０．２のピーク位置変動は、示された結晶形態の明白な同定
を妨げることなく、これらの可能な変動を考慮するであろう。結晶形態の確認は、（°２
θの単位における）特徴的なピーク、典型的にはより突出したピークの特有の組合せのい
ずれかに基づいて行うことができる。（米国薬局方＃３５、国民医薬品集＃３０、チャプ
ター＜９４１＞、ページ４２７−４３２、２０１２）。外界の温度および相対湿度で収集
した結晶形態回折パターンを、２θが８．８５度および２６．７７度にピークを有するＮ
ＢＳ標準参照試料６７５（雲母）に基づいて調整する。
【０２５０】
実施例４ａの共結晶の調製したサンプルは、回折角についての許容誤差を０．２度とし
；以下の表１１に記載するような回折ピーク（２θ値）、特に７．０のピークを、１８．
８、１６．１、および１９．３からなる群から選択される一以上のピークと組み合わせて
有するとして、ＣｕＫａ照射を用いるＸ線回折パターンにより特徴付けられる。
【０２５１】
【表２２】
0006387433.tif 000075
【０２５２】
実施例７
２−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキ
シメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンの合成
【０２５３】
【化５３】
0006387433.tif 000076
【０２５４】
１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル
］−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）エタノン
（０．５８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．３ｍＬ）に溶解する。酢酸（１６ｍＬ
、２７９ｍｍｏｌ）および水（５．３ｍＬ）を添加する。５０℃で１．５時間攪拌する。
減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、およ
び塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、ア
セトン：ヘキサン（グラジエント、０−３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製し、標題化合物を白色泡状物質（０．３４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）として
得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．０（Ｍ＋１）。
【０２５５】
以下の化合物を本質的に実施例８の方法により調製する。
【０２５６】
【表２３】
0006387433.tif 000077
【０２５７】
実施例１０
２−（２−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−
（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イル］エタノンの合成
【０２５８】
【化５４】
0006387433.tif 000078
【０２５９】
２−（２−クロロフェニル）酢酸（９６．８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＯ−（７
−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウ
ロニウムヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（２ｍＬ）に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン（１８３μＬ、１．０５ｍｍｏｌ
）を添加する。外界温度で２０分間攪拌する。この反応混合物をジクロロメタン（０．４
ｍＬ）中の４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール（９２
ｍｇ、０．３５ｍｏｌ）の溶液に添加する。ジクロロメタン（１ｍＬ）ですすぎ、外界温
度で３．５時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、攪拌する。ジクロロメタンで抽出し
、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチル
：ヘキサン（グラジエント、０−６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製し、残渣を得る。残渣を、１０％（メタノール中２Ｎアンモニア）：ジクロロメ
タンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色泡状物
質（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．２（Ｍ＋１）
。
【０２６０】
以下の化合物を本質的に実施例１０の方法により調製する。
【０２６１】
【表２４】
0006387433.tif 000079
【０２６２】
実施例１２
３−クロロ−２−［２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒド
ロキシ−３−メチル−ブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−
２−イル］−２−オキソ−エチル］ベンゾニトリルの合成
【０２６３】
【化５５】
0006387433.tif 000080
【０２６４】
バイアル中で２−（２−クロロ−６−シアノ−フェニル）酢酸（７５．４ｍｇ、０．３
７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．３ｍＬ）中のスラリーにする。トリエチルアミン（
１１４μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、固体が溶解するまで攪拌する。Ｏ−（ベンゾ
トリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオ
ロボレート（１６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、外界温度で１０分間攪拌する。
別のフラスコ中で、４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−メチル−ブタン−２−オー
ルヒドロクロリド（１０２ｍｇ、０．３４ｍｏｌ）をアセトニトリル（０．３ｍＬ）中の
スラリーにする。トリエチルアミン（２２７μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、沈殿が
形成する。１０分間外界温度で攪拌する。２−（２−クロロ−６−シアノ−フェニル）酢
酸、アセトニトリル、トリエチルアミン、およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）
−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート反応混合物をバ
イアルから４−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−２−メチル−ブタン−２−オールヒドロ
クロリド、アセトニトリルおよびトリエチルアミン反応混合物を含有するフラスコに移す
。アセトニトリル（０．９ｍＬ）ですすぎ、均質な反応混合物を外界温度で一晩攪拌する
。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を水、炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液および塩水で洗浄する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮する。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０−６０％グラジエント）で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、残渣を得る。Ｃ１８修飾シリカでの逆
相クロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を緑色油（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏ
ｌ）として得る：（ｍ／ｚ）：４４１．２（Ｍ＋１）。
【０２６５】
調製例４６
２−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）酢酸の合成
【０２６６】
【化５６】
0006387433.tif 000081
【０２６７】
１００ｍＬねじ口バイアルに、２−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）アセトニト
リル（８．０ｇ、４８．３０ｍｍｏｌ）および３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ、
２４０．００ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１１０℃で１８時間加熱する。混合物を１
０℃まで冷却し、濃塩酸（１５ｍＬ）で酸性化してｐＨ１とする。混合物を酢酸エチルで
抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濃縮乾固する。ジエ
チルエーテルから結晶化して標題化合物をオフホワイトの固体（７．２０ｇ、３９．００
ｍｍｏｌ）として得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４．８（Ｍ＋１）。
【０２６８】
調製例４７
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−イソプロピル−フェニル）アセテートの合成
【０２６９】
【化５７】
0006387433.tif 000082
【０２７０】
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４９．２ｍｇ、８５．６μｍｏｌ）を丸
底フラスコに添加し、隔壁で密封する。窒素で洗い流す。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフ
ィン（８５．６μＬ、８５．６μｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）およびリチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド（１２．８ｍＬ、１１．５６ｍｍｏｌ、メチルシクロヘキサン中０．
９Ｍ）をシリンジで添加する。２−ブロモ−１−クロロ−４−イソプロピル−ベンゼン（
１．０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアセテート（８６５．２μＬ、６．４２
ｍｍｏｌ）をシリンジで添加する。トルエン（１０．７ｍＬ）をシリンジで添加し、反応
混合物が触れるには熱くなる。外界温度の水浴に置き、３時間攪拌する、反応混合物を冷
凍庫中で週末を通じて貯蔵する。反応混合物を外界温度まで昇温させる。反応混合物をジ
エチルエーテルで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液を添加する。層を分離し、ジエチル
エーテル層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮する。残渣を、アセトン：ヘキサン（０−２％グラジエント）で溶出するシ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（１．０４ｇ）を得る。ジクロ
ロメタン：ヘキサン（０−２０％グラジエント）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって再度精製し、標題化合物（４９０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ
／ｚ）：２１３．０（Ｍ−ｔＢｕ＋１）。
【０２７１】
以下の化合物を本質的に調製例４７の方法により調製する。
【０２７２】
【表２５】
0006387433.tif 000083
【０２７３】
調製例４９
２−（２−クロロ−５−イソプロピル−フェニル）酢酸の合成
【０２７４】
【化５８】
0006387433.tif 000084
【０２７５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−イソプロピル−フェニル）アセテート（４８
３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．１ｍＬ）に溶解する。トリフルオロ
酢酸（１．０９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を３時間外界
温度で攪拌する。減圧下で濃縮し、標題化合物（３８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を得る
。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．８（Ｍ＋１８）。
【０２７６】
以下の化合物を本質的に調製例４９の方法により調製する。
【０２７７】
【表２６】
0006387433.tif 000085
【０２７８】
調製例５１
イソプロピル２−（３−イソプロポキシフェニル）アセテートの合成
【０２７９】
【化５９】
0006387433.tif 000086
【０２８０】
２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸（５．０４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）をジメチルホ
ルムアミド（４９．９ｍＬ）に溶解する。炭酸カリウム（１５．１ｇ、１０８．２ｍｍｏ
ｌ）および２−ヨードプロパン（１５．１ｍＬ、１５０．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応
混合物を８０℃まで６時間加熱する。外界温度で６４時間攪拌する。反応混合物を９５℃
まで６時間加熱する。
【０２８１】
さらなる炭酸カリウム（９．２ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（１
５．１ｍＬ、１５０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に一晩加熱する。反応
混合物の温度を１５０℃まで上げ、一晩加熱する。外界温度まで冷却し、減圧下で濃縮す
る。残渣を水および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル抽出物を合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、減圧下で濃縮する。残渣を、アセトン：ヘキサン（０−２０％グラジエント）で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（４．７９ｇ、２０．２７
ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．０（Ｍ＋Ｈ）、２５４．０（Ｍ＋１８）。
【０２８２】
以下の化合物を本質的に調製例５１の方法により調製する。
【０２８３】
【表２７】
0006387433.tif 000087
【０２８４】
調製例５３
２−（３−イソプロポキシフェニル）酢酸の合成
【０２８５】
【化６０】
0006387433.tif 000088
【０２８６】
イソプロピル２−（３−イソプロポキシフェニル）アセテート（４．２ｇ、１７．８ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５．６ｍＬ）に溶解する。水（３５．６ｍＬ）および
水酸化リチウム（６．０５ｇ、２４８．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６６℃に
一晩加熱する。減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除く。反応混合物を水で希釈し、
ジエチルエーテルで洗浄する。水層を５ＮＨＣｌで酸性化してｐＨ１とする。水層をジエ
チルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル抽出物を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（３．３７ｇ、１７．３５ｍｍ
ｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．０（Ｍ＋１）、２１２．０（Ｍ＋１８）。
【０２８７】
以下の化合物を本質的に調製例５３の方法により調製する。
【０２８８】
【表２８】
0006387433.tif 000089
【０２８９】
調製例５５
２−（２−クロロ−５−イソプロポキシ−フェニル）酢酸の合成
【０２９０】
【化６１】
0006387433.tif 000090
【０２９１】
２−（３−イソプロポキシフェニル）酢酸（３．２４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をジメチ
ルホルムアミド（１１．１ｍＬ）に溶解する。氷浴上で冷却し、ジメチルホルムアミド（
１２．２ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（２．４４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液
を添加する。一晩攪拌して、反応が外界温度に達するのを可能とする。反応混合物をジエ
チルエーテルで希釈する。水で洗浄する。水を抽出し、ジエチルエーテルで洗浄する。ジ
エチルエーテル抽出物を合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮する。残渣を、アセトン：ヘキサン（０−２５％グラジエント）で溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（３．０８ｇ、１３．
４７ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．８（Ｍ＋１８）。
【０２９２】
以下の化合物を本質的に調製例５５の方法により調製する。
【０２９３】
【表２９】
0006387433.tif 000091
【０２９４】
調製例５７
メチル２−（２−クロロ−６−シアノ−フェニル）酢酸の合成
【０２９５】
【化６２】
0006387433.tif 000092
【０２９６】
テトラヒドロフラン（６２．６ｍＬ、４６１．８ｍｍｏｌ）中のリチウムジイソプロピ
ルアミドの２Ｍ溶液をテトラヒドロフラン（１Ｌ）に−７８℃で添加する。１，３−ジメ
チル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１９．９４ｍＬ、１
６４．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりとを添加し、次いで３−クロロ−２−メチル−ベンゾニ
トリル（２０ｇ、１３１．９３ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を５分間攪拌しながら−７
８℃で維持する。反応容器を二酸化炭素（１Ｌ；２５．６５モル）で１５分間パージする
。水（１００ｍＬ）を添加し、２時間攪拌する。１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加し
て水相のｐＨを＞１２に上げる。水層を分離し、ジエチルエーテルで洗浄する。水層を濃
塩酸で酸性化してｐＨ−１とし、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させる。濾過し、濃縮乾固して標題化合物をオフホワイトの固体（１６．０ｇ；
８１．８０ｍｍｏｌ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．９（Ｍ＋１）。
【０２９７】
調製例５８
メチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］
−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシレートの合
成
【０２９８】
【化６３】
0006387433.tif 000093
【０２９９】
マグネティックスターラーバーを含有するガラス圧力容器中で、（１Ｓ，３Ｒ）−５−
ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム
（１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ビス−（１，３−ジフェニルホスフィノ）プロパン（６
．７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３４．３ｇ、３２４．０ｍｍｏｌ）
を、ジメチルスルホキシド（３６０ｍＬ）およびメタノール（１８０ｍＬ）の混合物に懸
濁する。容器に一酸化炭素（４１０ｋＰａ）を加え、攪拌しながら１００℃まで昇温させ
る。温度を１００℃で１９時間維持する。混合物を外界温度まで冷却することを可能とす
る。結果として得られる懸濁液を濾過し、濾液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０
００ｍＬ）で希釈する。溶液を塩水（３×５００ｍＬ）で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を濃橙色油（２６．７ｇ、７６．４ｍｍｏ
ｌ）として得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．０（Ｍ＋１）。
【０３００】
調製例５９
メチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］
−２−［２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）アセチル］−１−
メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−カルボキシレートの合成
【０３０１】
【化６４】
0006387433.tif 000094
【０３０２】
トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６
．４ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］
オキシメチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボ
キシレート（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ
）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０２ｇ、１．９３ｍｍ
ｏｌ）および２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）酢酸（３５６
ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加する。室温で１６時間攪拌する。塩化アンモ
ニウム飽和水溶液（６０ｍＬ）を添加する。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合
わせた有機層を塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮す
る。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をアモルファス黄色固体（
７０３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）として得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０．０（Ｍ＋１）。
【０３０３】
以下の化合物を本質的に調製例５９の方法によって調製する。
【０３０４】
【表３０−１】
0006387433.tif 000095
【表３０−２】
0006387433.tif 000096
【表３０−３】
0006387433.tif 000097
【表３０−４】
0006387433.tif 000098
【０３０５】
実施例１３
２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−
３−（ヒドロキシメチル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メチル
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンの合成
【０３０６】
【化６５】
0006387433.tif 000099
【０３０７】
テトラヒドロフラン（１．９２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）中の塩化ランタン（ＩＩＩ）
ビス（塩化リチウム）錯体の０．６Ｍ溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−
［２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）アセチル］−１−メチル
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−５−カルボキシレート（７０３ｍｇ、１．１
５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加する。室温で４０分間攪拌する。ジエチルエーテル中のメ
チルマグネシウムブロミドの３Ｍ溶液（３．５０当量；４．０３ｍｍｏｌ；１．３４ｍＬ
；１．３９ｇ）を滴下する。反応混合物を１．５時間攪拌する。塩水（２５ｍＬ）でクエ
ンチする。ガス放出が止まった後、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有
機層を塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣
をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に再溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和
物（４９２ｍｇ、１．７３ミリモル）を添加する。室温で２時間攪拌する。減圧下で濃縮
する。残渣を短いフラッシュシリカパッド（１５ｇ）を介して酢酸エチル（５０ｍＬ）で
洗浄する。減圧下で濃縮する。Ｃ１８修飾シリカでの逆相クロマトグラフィーにより精製
し、標題化合物を白色固体（３４９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）として得る：（ｍ／ｚ）：
４３６．０（Ｍ＋１）。
【０３０８】
以下の化合物を本質的に実施例１３の方法によって調製する。
【０３０９】
【表３１−１】
0006387433.tif 000100
【表３１−２】
0006387433.tif 000101
【表３１−３】
0006387433.tif 000102
【表３１−４】
0006387433.tif 000103
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  下記式の化合物：
【化６６】
0006387433.tif 000104
（式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）。
［２］  下記式の［１］記載の化合物：
【化６７】
0006387433.tif 000105
（式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）。
［３］  ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルコキシである、
［１］または［２］のいずれかに記載の化合物。
［４］  ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、ＦまたはＢｒであり；
Ｒ２は、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｈ、Ｆ、ＣＮまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、ＯＣＨ３、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ３である、
［１］または［２］のいずれかに記載の化合物。
［５］  ｎは、０または２であり；
Ｒ１は、Ｃｌであり；
Ｒ２は、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ３は、ＨまたはＯＣＨ３である、
［１］、［２］または［３］のいずれかに記載の化合物。
［６］  ２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンである、［１］記載の化合物。
［７］  ２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンおよび４−ヒドロキシ安息香酸を含む組成物。
［８］  ［７］記載の組成物の共結晶形態。
［９］  回折角２θでの１８．２°の回折ピークを、１６．０°、２５．４°、および７．０°からなる群から選択される一以上のピークと組み合わせて有し；前記回折角についての許容誤差が０．２度である、ＣｕＫα照射を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、［８］記載の組成物の共結晶形態。
［１０］  ２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノンと、４−ヒドロキシ安息香酸と、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
［１１］  ［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物と、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
［１２］  有効量の、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、パーキンソン病を治療する方法。
［１３］  有効量の、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症を治療する方法。
［１４］  治療法における使用のための、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［１５］  パーキンソン病の治療における使用のための、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［１６］  統合失調症の治療における使用のための、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物。