(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化１】
0006359560.tif 000139
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ独立に、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルはそれぞれ、０個〜３個のＲ７により置換されており；
Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６アルコキシであるか、
または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、０個〜３個のＲ７により置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アルコキシアルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、存在しないか、Ｃ１−４アルキレン、−Ｏ−、または−ＮＲ６−であり、ここで、Ｃ１−４アルキレンのＣＨ２はそれぞれ−Ｏ−またはＮＲ６−により置き換えられてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルはそれぞれ、０個〜３個のＲ７により置換されており；
Ｒ６はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７はそれぞれ独立に、ハロ、シアノ、Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロシクリルはそれぞれ、０個〜３個のＲ９により置換されており；
Ｒ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、アリール、またはベンジルであるか、
または、２つのＲ８基は、それらが結合している窒素と共にヘテロシクリルを形成し；且つ
Ｒ９はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６ハロアルキルである）。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がそれぞれ−ＣＨ＝である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ１−６アルキル、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ１−６アルキルである、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１が、０個〜３個のＲ７により置換されているＣ１−６アルキルである、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１が、１個〜２個のＲ７により置換されているＣ１−６アルキルであり；且つ
Ｒ７が、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキルであり、ここでヘテロシクリル及びヘテロアリールがそれぞれ、０個〜３個のＲ９により置換されている、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ２が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、ハロ、またはＣ１−６アルコキシである、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子と共に、０個〜３個のＲ７により置換されているシクロアルキルを形成する、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子と共に、０個〜３個のＲ７により置換されているヘテロシクリル環を形成する、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、０個〜３個のＲ７により置換されているアリールである、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ５が、０個〜３個のＲ７により置換されているナフチルである、請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ５が、０個〜３個のＲ７により置換されているシクロアルキルである、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ５が、それぞれ０個〜３個のＲ７により置換されている、２，３−ジヒドロインデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、または１，２−ジヒドロアセナフチルである、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ５が、０個〜３個のＲ７により置換されているアラルキルである、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ５が、０個〜３個のＲ７により置換されているＣ１−６アルキルである、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ４が存在しない、請求項１〜請求項１５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ３が水素である、請求項１〜請求項１６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化２】
0006359560.tif 000140
。
【請求項１９】
式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３】
0006359560.tif 000141
（式中、ｐは０〜３である）。
【請求項２０】
式（ＩＶａ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩から選択される、請求項１９に記載の化合物：
【化４】
0006359560.tif 000142
（式中、ｐは０〜３である）。
【請求項２１】
式（ＩＶｂ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩から選択される、請求項１９に記載の化合物：
【化５】
0006359560.tif 000143
（式中、ｐは０〜３である）。
【請求項２２】
式（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化６】
0006359560.tif 000144
（式中、Ｘはそれぞれ独立に−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立に、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはヒドロキシルであり；且つ
Ｒｚは水素またはＣ１−６アルキルである）。
【請求項２３】
下記表に示される化合物のいずれか１つまたはその医薬的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【表１】
0006359560.tif 000145
0006359560.tif 000146
0006359560.tif 000147
0006359560.tif 000148
0006359560.tif 000149
0006359560.tif 000150
0006359560.tif 000151
0006359560.tif 000152
0006359560.tif 000153
0006359560.tif 000154
0006359560.tif 000155
0006359560.tif 000156
0006359560.tif 000157
0006359560.tif 000158
0006359560.tif 000159
0006359560.tif 000160
0006359560.tif 000161
0006359560.tif 000162
0006359560.tif 000163
0006359560.tif 000164
0006359560.tif 000165
【請求項２４】
請求項１〜請求項２３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤または担体と、を含む医薬組成物。
【請求項２５】
ＮＯＰ媒介性疾患を治療するための、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
神経疾患を治療するための、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記神経疾患が、統合失調症、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症、スキゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、精神病、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、薬物誘発性精神病、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、パーキンソン精神病、興奮性精神病、トゥレット症候群、器質性精神病またはＮＯＳ精神病、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、ハンチントン病、認知症、気分障害、不安、情動障害、うつ病、大うつ病性障害、気分変調症、双極性障害、躁障害；季節性情動障害；注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、めまい、てんかん、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛に伴う過敏化、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）、運動障害、レストレスレッグ症候群、多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、日中過眠、時差ぼけ、医薬品の眠気を催させる副作用、不眠、物質濫用または依存症、中毒、摂食障害、性的機能不全、高血圧、嘔吐、レッシュ・ナイハン症候群、ウィルソン病、自閉症、ハンチントン舞踏病、及び月経前不機嫌である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記神経疾患が精神病または統合失調症である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｉ．分野
不安、うつ病、疼痛、睡眠障害、及び物質濫用／依存症を含むがこれらに限定されない種々の神経疾患を治療するのに有用なヘテロアリール化合物、前記化合物を含む組成物、並びにその使用方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
ＩＩ．背景
中枢神経系／神経疾患は、様々な重症度で広範囲の人々を冒す。ＣＮＳ／神経疾患は、不安、うつ病、疼痛、睡眠障害、及び物質濫用／依存症を含み得るが、これらに限定されない。これらの、及び種々の他のＣＮＳ／神経疾患の有効な治療が依然として大いに必要とされている。
【０００３】
ＯＲＬ−１（オーファンオピオイド受容体、現在ＮＯＰとしても知られる）Ｇタンパク質共役受容体は、ノシセプチン受容体としても知られ、１９９４年に最初に報告され、古典的なδ−、μ−、及びκ−オピオイド受容体との相同性に基づいて発見された。ノシセプチンとして知られる非常に基本的な１７アミノ酸ペプチドである、ＯＲＬ−１（ＮＯＰ）の内因性リガンドは、１９９５年に組織抽出物から単離された。ノシセプチンは、学習、記憶、不安、及びストレスなどの中枢神経系の機能に重要な役割を果たす（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２９，１２６１−１２８３（２０００））。
【０００４】
ＯＲＬ−１受容体は、脳及び脊髄を含むヒトの体全体に広く分布／発現している。脊髄において、ＯＲＬ−１受容体は背角と腹角の両方に存在し、前駆体ｍＲＮＡは背角の表面層（ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｌａｍｉｎａ）に見出されてきたが、そこで侵害受容体の一次求心性線維が終わる。従って、ＯＲＬ−１は、脊髄の侵害受容伝達に重要な役割を有する。
【０００５】
ＯＲＬ−１受容体へのノシセプチン結合は、ｃＡＭＰ合成の阻害、電位依存性カルシウムチャネルの阻害、及びカリウムコンダクタンスの活性化を起こす。インビボで、ノシセプチンは、オピオイドの作用に時折対抗する、痛覚過敏及びモルヒネ誘発性無痛覚症の阻害を含む種々の薬理学的作用を生み出す。
【０００６】
ノシセプチン受容体（ＮＯＰｒ）は、疼痛及び物質濫用の治療の標的である。ノシセプチン／オルファニンＦＱ（Ｎ／ＯＦＱ）、ＮＯＰｒの内因性ペプチドは、オピオイドアンチノシセプチン（ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）を調節するだけでなく、モルヒネ、コカイン、及びアンフェタミンなどのいくつかの濫用薬物の報酬効果を潜在的に遮断もする。
【０００７】
物質濫用及び依存症は、以下の種類の物質のいずれかを含む：アルコール、アンフェタミン、メタンフェタミン、大麻（マリファナ、ハシシを含む）、コカイン、幻覚剤（ＬＳＤ、メスカリン、ＭＤＭＡを含む）、ニコチン、オピオイド（モルヒネ、ヘロイン、コデイン、メタドンを含む）、フェンシクリジン、ケタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン（ジアゼパム、トリアゾラムを含む）、吸入剤（トルエン、塗料シンナーを含む）。
【０００８】
ノシセプチンが、アルコール依存症（Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．１４１，２２０−２２４，１９９９；Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）１７２，１７０−１７８，２００４；Ｍａｒｔｉｎ−Ｆａｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ．１１，１９３９−１９４３，２０００）、モルヒネまたはコカイン依存症（Ｓａｋｏｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）１７２，１２９−１３６，２００４）、メタンフェタミン依存症（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ．１４，２３８３−２３８５，２００３）に効果的であることは公知である。
【０００９】
従って、小分子ＯＲＬ−１受容体（ＮＯＰ）作動剤は、物質濫用及び依存症の予防または治療に効果的であることが期待される。しかし、最初に合成されたＯＲＬ−１受容体作動剤Ｒｏ６４−６１９８は、飲酒を低減せず、むしろ高摂取量に増加させる（Ｅｃｏｎｏｍｉｄｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２７，３２９９−３３０６，２００６）。この作用はおそらくμ−オピオイド受容体でのその残存作動活性により誘発されたものであろう。
【００１０】
上記を考慮すると、不安、うつ病、疼痛、睡眠障害、及び物質濫用／依存症を含むがこれらに限定されない種々の神経疾患の効果的な治療法が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ＩＩＩ．概要
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは立体異性体、またはその医薬的に許容可能な塩が本明細書で提供される：
【００１２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化１】
0006359560.tif 000002
（（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、本明細書に記載される通り定義される）。
【００１３】
本明細書に記載される化合物は、不安、うつ病、疼痛、睡眠障害、及び物質濫用／依存症を含むがこれらに限定されない神経疾患などの種々の疾患の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本明細書に提供される化合物及び１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含む組成物及び剤形も本明細書に提供される。本明細書に提供される組成物及び剤形は、１種以上の追加の有効成分をさらに含み得る。
【００１５】
本明細書に提供される化合物及び組成物を使用する、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を含む種々の神経疾患の治療、予防、及び／または管理の方法も本明細書に提供される。ある実施形態において、本明細書に提供される神経疾患の１つ以上の症状を治療または管理する方法が本明細書に提供される。そのような神経疾患には、統合失調症、精神病、認知障害、気分障害、注意欠陥障害、及び神経変性疾患があるが、これらに限定されない。ある実施形態において、前記疾患には、神経疾患、統合失調症、統合失調症関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症、スキゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、精神病、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、薬物誘発性精神病（例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン）、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、パーキンソン精神病、興奮性精神病（ｅｘｃｉｔａｔｉｖｅ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、トゥレット症候群、器質性またはＮＯＳ精神病、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、ハンチントン病、認知症、気分障害、不安、情動障害（例えば、うつ病、例えば、大うつ病性障害、及び気分変調症；双極性障害、例えば、双極性うつ障害；躁障害；季節性情動障害；並びに注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））、強迫性障害、めまい、てんかん、疼痛（例えば、神経因性疼痛、神経因性疼痛に伴う過敏化（ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ａｃｃｏｍｐａｎｙｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ）、及び炎症性疼痛）、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）、運動障害、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、日中過眠、時差ぼけ、医薬品の眠気を催させる副作用、不眠、物質濫用または依存症（例えば、ニコチン、コカイン）、中毒、摂食障害、性的機能不全、高血圧、嘔吐、レッシュ・ナイハン症候群（Ｌｅｓｃｈｅ−Ｎｙｈａｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ウィルソン病、自閉症、ハンチントン舞踏病、及び月経前不機嫌があるが、これらに限定されない。
【００１６】
ある実施形態において、精神病または統合失調症を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。ある実施形態において、統合失調感情障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想型パーソナリティ障害、スキゾイドパーソナリティ障害、及び統合失調型パーソナリティ障害；精神病成分を有する疾病、非限定的に、アルツハイマーの精神病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、パーキンソン精神病、共有精神病性障害、及び物質誘発性精神病性障害など；認知機能障害、非限定的に、統合失調症に伴う認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、及びパーキンソン病における認知障害など；気分障害、非限定的に双極性障害など；注意欠陥障害、非限定的に注意欠陥多動性障害など；神経変性疾患、非限定的にハンチントン病など；またはうつ病、非限定的に大うつ病性障害、単極性うつ、及び治療抵抗性うつ病などを含むがこれらに限定されない精神病、統合失調症、または関連疾患の１つ以上の症状を治療または管理する方法が本明細書に提供される。ある実施形態において、哺乳動物、例えば、とりわけ、ヒト、齧歯動物（例えば、マウス及びラットなど）、ネコ、イヌ、非ヒト霊長類などの対象の精神病または統合失調症、本明細書の他所に示される疾患（例えば、ＣＮＳ疾患または代謝疾患）を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。ある実施形態において、前記方法は、本明細書に提供される化合物を中枢神経系の１つ以上の受容体と接触させることを含む。ある実施形態において、前記方法は、細胞を本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。好ましい実施形態において、細胞は、脳細胞、例えば、神経細胞またはグリア細胞などである。
【００１７】
ある実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与することを含む、疼痛を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。他の実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与することを含む、物質濫用または依存症を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【００１８】
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物及び組成物は、ＮＯＰを調節する（例えば、阻害または活性化する）。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物及び組成物が使用され、ＮＯＰ媒介性疾患が治療される。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物及びそのような組成物を使用してＮＯＰ媒介性疾患を治療する方法も本明細書に記載される。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物及び組成物は、μ−オピオイド受容体に対する調節物質活性（例えば、阻害剤または活性化剤）に比べて、より高いＮＯＰ調節物質活性を有する（例えば、１００，０００：１、５０，０００：１、１０，０００：１、５，０００：１、１，０００：１、５００：１、２５０：１、１００：１、５０：１、２５：１、１０：１、５：１、または２：１）。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物または組成物は、様々な活性レベルにわたって（例えば、１０，０００μＭから０．１ｎＭ）μ−オピオイド受容体よりもＮＯＰに対する調節物質（例えば、阻害剤または活性化剤）選択性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
ＩＶ．詳細な説明
他に定義されないかぎり、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、当業者により通常理解される意味と同じ意味を有する。特定の実施形態において、略語はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，２３Ａに定義されている通りである。本明細書で引用されている刊行物及び特許は全て、その全体として引用により本明細書に組み込まれる。
定義
【００２０】
本明細書及び添付される特許請求の範囲では、不定冠詞「ａ（１つの）」及び「ａｎ（１つの）」並びに定冠詞「ｔｈｅ（その）」は、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、単数の指示対象のみならず複数の指示対象も含む。
【００２１】
本明細書では、特記されない限り、用語「アルキル」は直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基を指し、アルキルは、１つ以上の置換基により所望により置換されていてもよい。特定の実施形態において、アルキルは、１から２０（Ｃ１−２０）、１から１５（Ｃ１−１５）、１から１２（Ｃ１−１２）、１から１０（Ｃ１−１０）、若しくは１から６（Ｃ１−６）の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素基、または３から２０（Ｃ３−２０）、３から１５（Ｃ３−１５）、３から１２（Ｃ３−１２）、３から１０（Ｃ３−１０）、若しくは３から６（Ｃ３−６）の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基である。本明細書では、直鎖Ｃ１−６及び分岐鎖Ｃ３−６アルキル基は「低級アルキル」とも称される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピル及びイソプロピルなど全異性体形態を含む）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルなど全異性体形態を含む）、ペンチル（全異性体形態を含む）、及びヘキシル（全異性体形態を含む）があるが、これらに限定されない。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１から６の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基または３から６の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基を指す。特定の実施形態において、アルキルは、本明細書で別の場所に記載されている通り、所望により置換されている。
【００２２】
本明細書では、特記されない限り、用語「アルケニル」は、１つ以上の、ある実施形態において１から５つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指す。アルケニルは、１つ以上の置換基により所望により置換されていてもよい。用語「アルケニル」は、当業者に認識される通り、「シス」及び「トランス」配置、または「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する基も包含する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、２から６の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基または３から６の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２から２０（Ｃ２−２０）、２から１５（Ｃ２−１５）、２から１２（Ｃ２−１２）、２から１０（Ｃ２−１０）、若しくは２から６（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、または３から２０（Ｃ３−２０）、３から１５（Ｃ３−１５）、３から１２（Ｃ３−１２）、３から１０（Ｃ３−１０）、若しくは３から６（Ｃ３−６）の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニル、及び４−メチルブテニルがあるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルケニルは、本明細書で別の場所に記載されている通り、所望により置換されている。
【００２３】
本明細書では、特記されない限り、用語「アルキニル」は、１つ以上の、ある実施形態において１から５つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指す。アルキニルは、１つ以上の置換基により所望により置換されていてもよい。特定の実施形態において、アルキニルは、２から２０（Ｃ２−２０）、２から１５（Ｃ２−１５）、２から１２（Ｃ２−１２）、２から１０（Ｃ２−１０）、若しくは２から６（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、または３から２０（Ｃ３−２０）、３から１５（Ｃ３−１５）、３から１２（Ｃ３−１２）、３から１０（Ｃ３−１０）、若しくは３から６（Ｃ３−６）の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルキニル基の例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）があるが、これらに限定されない。例えば、Ｃ２−６アルキニルは、２から６の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基または３から６の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは、本明細書で別の場所に記載されている通り、所望により置換されている。
【００２４】
本明細書では、特記されない限り、用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の完全または部分的に飽和した橋架けまたは非橋架け炭化水素基または環系を指し、１つ以上の置換基により所望により置換されていてもよい。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３から２０（Ｃ３−２０）、３から１５（Ｃ３−１５）、３から１２（Ｃ３−１２）、３から１０（Ｃ３−１０）、または３から７（Ｃ３−７）の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルがあるがこれらに限定されない。特定の実施形態において、シクロアルキルは、結合点が完全または部分的に飽和した橋架けまたは非橋架けの炭化水素環であり、他の環（複数可）が飽和でも、部分的に不飽和でも、芳香族でもよい、二環式、三環式、または四環式の炭素環も指す。多環式シクロアルキル基の例には、２，３−ジヒドインジル（ｄｉｈｙｄｏｉｎｄｙｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、及び１，２−ジヒドロアセナフチルがある。特定の実施形態において、シクロアルキルは、結合点が完全または部分的に飽和した橋架けまたは非橋架けの炭化水素環であり、１つ以上の他の環（複数可）が飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、二環式、三環式、または四環式の環系でもよい。特定の実施形態において、シクロアルキルは、本明細書で別の場所に記載されている通り、所望により置換されている。特定の実施形態において、環炭素原子は、オキソにより所望により置換されていてもよい。
【００２５】
本明細書では、特記されない限り、用語「ヘテロアルキル」は、述べられた数の炭素原子及び、１つ以上の、ある実施形態において１から３つのＯ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が所望により四級化されていてもよい安定な直鎖若しくは分岐鎖若しくは環状の炭化水素基、またはこれらの組み合わせを指す。ある実施形態において、ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基のどのような内部の位置にも配置され得る。ある実施形態において、ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りに結合している位置を含むヘテロアルキル基のどのような位置にも（例えば、内部または末端の位置）配置され得る。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３があるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−ＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最高で２つのヘテロ原子が連続してよい。特定の実施形態において、ヘテロアルキルは、本明細書で別の場所に記載されている通り、所望により置換されている。
【００２６】
本明細書では、特記されない限り、用語「アルコキシル」は、述べられた数の炭素原子及び１つ以上の、ある実施形態において１から３つのＯ原子からなる安定な直鎖若しくは分岐鎖若しくは環状の炭化水素基、またはこれらの組み合せを指す。アルコキシルの例には、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３があるが、これらに限定されない。ある実施形態において、アルコキシルは、本明細書で別の場所に記載されている通り、所望により置換されている。
【００２７】
本明細書では、特記されない限り、用語「アミノアルキル」は、述べられた数の炭素原子及び１つ以上の、ある実施形態において１から３つのＮ原子からなる安定な直鎖若しくは分岐鎖若しくは環状の炭化水素基、またはこれらの組み合わせを指す。アミノアルキルの例には、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２があるが、これらに限定されない。ある実施形態において、アミノアルキルは、本明細書で別の場所に記載されている通り、所望により置換されている。いくつかの実施形態において、アミノアルキルは、所望により１つ以上のハロにより置換されている。
【００２８】
本明細書では、特記されない限り、用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含む、所望により置換されている単環式または多環式の基または環系を指す。特定の実施形態において、アリールは、６から２０、６から１５、または６から１０の環原子を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アンスリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルがあるが、これに限定されない。特定の実施形態において、アリールは、結合点が芳香族炭化水素環であり、他の環（複数可）が、飽和、部分的に不飽和、または芳香族の炭化水素の環でよい二環式、三環式、または四環式の炭素環、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）も指す。特定の実施形態において、アリールは、結合点が芳香族炭化水素環であり、１つ以上の環（複数可）が、（ａ）飽和、部分的不飽和、若しくは芳香族の炭素環式環であるか；または（ｂ）Ｏ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む飽和若しくは部分的に不飽和の環であり、窒素または硫黄原子が所望により酸化されていてもよく、窒素原子が所望により四級化されていてもよく、環炭素原子が所望によりオキソにより置換されていてもよい二環式、三環式、または四環式の環系のこともある。特定の実施形態において、アリールは、本明細書で別の場所に記載されている通り、所望により１つ以上の置換基により置換されている。
【００２９】
本明細書では、特記されない限り、用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アリールにより置換された一価アルキル基を指す。アラルキルの例にはベンジルがあるがこれに限定されない。特定の実施形態において、アルキルとアリールはどちらも、本明細書で別の場所に記載されている通り、所望により１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書では、特記されない限り、用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ部分により置換された一価アルキル基を指す。アルコキシアルキルの例には、−ＣＨ２−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３があるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルキルとアルコキシはどちらも、本明細書で別の場所に記載されている通り、所望により１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３１】
本明細書では、特記されない限り、用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルにより置換された一価アルキル基を指す。特定の実施形態において、アルキルとシクロアルキルはどちらも、本明細書で別の場所に記載されている通り、所望により１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書では、特記されない限り、用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を有する少なくとも１つの芳香環を含む、所望により置換された単環式若しくは多環式の基または環系を指す。ある実施形態において、各環のヘテロ原子の総数が４以下であり各環が少なくとも１つの炭素原子を含むという条件で、ヘテロアリール基の各環は、１または２つのＯ原子、１または２つのＳ原子、及び／または１から４つのＮ原子を含んでよい。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、５から２０、５から１５、または５から１０の環原子を有する。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、結合点が（ａ）Ｏ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含む芳香環であり、窒素または硫黄原子が所望により酸化されていてよく、窒素原子が所望により四級化されていてよく、他の環（複数可）が飽和、部分的に飽和、または芳香族であり、炭素環式でも、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、窒素または硫黄原子が所望により酸化されていてよく、窒素原子が所望により四級化されていてよく、環炭素原子がオキソにより所望により置換されているか；または（ｂ）結合点が芳香族炭素環式環であり、他の環（複数可）が芳香族であり、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、窒素または硫黄原子が所望により酸化されていてよく、窒素原子が所望により四級化されていてよい、二環式、三環式、または四環式の環を指す。単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルがあるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルがあるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルがあるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、本明細書で別の場所に記載されている通り、所望により１つ以上の置換基により置換されている。
【００３３】
本明細書では、特記されない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を有する少なくとも１つの非芳香環を含み、残りの環原子が炭素原子であり、窒素または硫黄原子が所望により酸化されていてよく、窒素原子が所望により四級化されていてよく、環炭素原子が所望によりオキソにより置換されている、所望により置換された単環式または多環式の基または環系を指す。特定の実施形態において、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル基は、３から２０、３から１５、３から１０、３から８、４から７、または５から６の環原子を有する。特定の実施形態において、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、縮合または橋架けの環系を含むことがあり、結合点がＯ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を有する非芳香族（すなわち部分的に飽和または完全に飽和）環であり、窒素または硫黄原子が所望により酸化されていてよく、窒素原子が所望により四級化されていてよく、環炭素原子が所望によりオキソにより置換されていてよく、他の環（複数可）が、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を所望により有する飽和、部分的に不飽和、または芳香環（複数可）でよく、窒素または硫黄原子が所望により酸化されていてよく、窒素原子が所望により四級化されていてよく、環炭素原子が所望によりオキソにより置換されていてよい、二環式、三環式、または四環式の環系である。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、非芳香族複素環式環のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合でき、安定な化合物の形成をもたらす。例には、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び１，３，５−トリチアニルがあるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル環が１つ以上のＯを含む���合、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、「シクロアルコキシル」とも呼ばれることがある。特定の実施形態において、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、本明細書で別の場所に記載されている通り、１つ以上の置換基により所望により置換されている。
【００３４】
本明細書では、特記されない限り、用語「ハロゲン」、」「ハライド」、または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【００３５】
本明細書では、特記されない限り、用語「水素」は、プロトン（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、及び／またはこれらの混合物を包含する。本明細書に記載される化合物において、水素により占められた１つ以上の位置が重水素及び／またはトリチウムにより濃縮されることがある。そのような同位体濃縮された類似体は、商業的供給源から得られた好適な同位体標識された出発物質から調製することも、公知の文献手順を利用して調製することもできる。
【００３６】
用語「併用療法」は、本明細書では、２種以上の薬剤及び／またはそれらの代謝物の両方が対象中に同時に存在するように、２種以上の薬剤を対象へ投与することを包含する。併用療法は、別々な組成物での同時投与、別々な組成物での異なる時間での投与、または両薬剤が存在する組成物での投与を含み得る。
【００３７】
本明細書では、特記されない限り、用語「所望により置換された」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルなどの基が、例えば、（ａ）１つ以上の、ある実施形態において、１、２、３、または４つの置換基Ｑ１により所望によりそれぞれ置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（ｂ）ハロ、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立に、（ｉ）水素；（ｉｉ）１つ以上の、ある実施形態において、１、２、３、若しくは４つの置換基Ｑ１により所望によりそれぞれ置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃは、それらが結合しているＮ原子と共に、１つ以上の、ある実施形態において、１、２、３、または４つの置換基Ｑ１により所望により置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する）から独立に選択される１つ以上の置換基により置換され得ることを意味する。本明細書では、特記されない限り、置換され得る基は全て、「所望により置換されて」いる。
【００３８】
ある実施形態において、Ｑ１はそれぞれ独立に、（ａ）シアノ、ハロ、オキソ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ；（式中、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈはそれぞれ独立に、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇは、それらが結合しているＮ原子と共にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する）からなる群から選択される。
【００３９】
本明細書では、特記されない限り、用語「医薬的に許容可能な塩」は、無機酸及び有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性の酸から調製された塩を指す。好適な非毒性の酸には、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸（ｇｌｕｃｏｒｅｎｉｃ）、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸がある。
【００４０】
本明細書では、特記されない限り、用語「溶媒和物」は、非共有結合の分子間力により結合した化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む本明細書に提供される化合物またはその塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、溶媒和物として提供され得る。特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、水和物として提供され得る。
【００４１】
本明細書では、特記されない限り、用語「立体異性体」は、全てのエナンチオマー的に／ジアステレオマー的に／立体異性体的に純粋な本明細書に提供される化合物及びエナンチオマー的に／ジアステレオマー的に／立体異性体的に富化された本明細書に提供される化合物を包含する。
【００４２】
本明細書では、特記されない限り、用語「立体異性体的に純粋な」は、ある化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないだろう。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないだろう。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の一方の立体異性体及び約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超えるその化合物の一方の立体異性体及び約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超えるその化合物の一方の立体異性体及び約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９７重量％を超えるその化合物の一方の立体異性体及び約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体、または約９９重量％を超えるその化合物の一方の立体異性体及び約１重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。
【００４３】
本明細書では、特記されない限り、用語「立体異性体的に富化された」は、約５５重量％を超えるある化合物の一方の立体異性体、約６０重量％を超えるある化合物の一方の立体異性体、約７０重量％を超える、または約８０重量％を超えるある化合物の一方の立体異性体を含む組成物を意味する。
【００４４】
本明細書では、特記されない限り、用語「エナンチオマー的に純粋な」は、１つのキラル中心を有する化合物を有する立体異性体的に純粋な組成物を意味する。同様に、用語「エナンチオマー的に富化された」は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に富化された組成物を意味する。
【００４５】
特定の実施形態において、本明細書では、特記されない限り、「光学活性な」及び「エナンチオマー的に活性な」は、約５０％以上の、約７０％以上の、約８０％以上の、約９０％以上の、約９１％以上の、約９２％以上の、約９３％以上の、約９４％以上の、約９５％以上の、約９６％以上の、約９７％以上の、約９８％以上の、約９９％以上の、約９９．５％以上の、または約９９．８％以上の鏡像体過剰率またはジアステレオマー過剰率を有する分子の集団を指す。特定の実施形態において、化合物は、検討しているラセミ体の総重量に基づいて、約９５％以上の望ましいエナンチオマーまたはジアステレオマー及び約５％以下のあまり好ましくないエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。
【００４６】
光学活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｒ及びＳは、そのキラル中心（複数可）に対して分子の絶対配置を示すために使用される。（＋）及び（−）は、化合物の旋光度、すなわち、光学活性化合物により偏光面が回転される方向を示すために使用される。（−）接頭語は、化合物が左旋性である、すなわち、化合物が偏光面を左すなわち反時計回りに回転させることを示す。（＋）接頭語は、化合物が右旋性である、すなわち、化合物が偏光面を右すなわち時計回りに回転させることを示す。しかし、旋光度の記号、（＋）及び（−）は、分子の絶対配置、Ｒ及びＳと関連していない。
【００４７】
本明細書では、特記されない限り、用語「約」または「およそ」は、当業者により決定される特定の値の許容可能な誤差を意味し、それは部分的にその値がどのように測定または決定されるかに依存する。特定の実施形態において、用語「約」または「およそ」は、１、２、３、または４標準偏差内を意味する。特定の実施形態において、用語「約」または「およそ」は、ある値または範囲の５０％以内、３０％以内、２５％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、０．５％以内、０．１％以内、または０．０５％以内を意味する。
【００４８】
本明細書では、特記されない限り、用語「医薬的に許容可能な担体」、「医薬的に許容可能な賦形剤」、「生理的に許容可能な担体」、または「生理的に許容可能な賦形剤」は、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、またはカプセル化材料などの医薬的に許容可能な物質、組成物、またはビヒクルを指す。ある実施形態において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合し、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織または器官に接触させて使用するのに好適で、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合っているという意味で「医薬的に許容可能な」ものである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照されたい。
【００４９】
本明細書では、特記されない限り、用語「有効成分」及び「活性物質」は、病態、疾患、または疾病の１つ以上の症状を治療、予防、または改善するために、単独または１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤との組み合わせで対象に投与される化合物を指す。本明細書では、「有効成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載される化合物の光学活性な異性体のことがある。
【００５０】
本明細書では、特記されない限り、用語「薬物」及び「治療剤」は、病態、疾患、または疾病の１つ以上の症状を治療、予防、管理、または改善するために、対象に投与される化合物またはその医薬組成物を指す。
【００５１】
本明細書では、特記されない限り、用語「治療する」「治療すること」、及び「治療」は、疾病若しくは疾患またはその疾病若しくは疾患に関連する１つ以上の症状の根絶または改善を指す。ある実施形態において、そのような症状は、当業者に、治療される疾病または疾患に関連することが知られているものである。特定の実施形態において、その用語は、そのような疾病または疾患を有する対象への１種以上の予防剤または治療剤の投与から生じる、その疾病または疾患の蔓延または悪化の最小化を指す。いくつかの実施形態において、その用語は、特定の疾病の症状の始まりの後で、他の追加の活性剤があってもなくても、本明細書に提供される化合物を投与することを指す。
【００５２】
本明細書では、特記されない限り、用語「予防する」、「予防すること」、及び「予防」は、疾病若しくは疾患またはその疾病若しくは疾患に関連する１つ以上の症状の始まり、再発、または蔓延の予防を指す。ある実施形態において、そのような症状は、当業者に、予防される疾病または疾患に関連することが知られているものである。特定の実施形態において、その用語は、症状の始まりの前に、特に本明細書に提供される疾病または疾患のリスクがある患者に、他の追加の活性化合物があってもなくても、本明細書に提供される化合物による治療またはその投与を指す。その用語は、特定の疾病の症状の抑制または低減を包含する。特に、疾病の家族歴を有する患者は、特定の実施形態における予防レジメンの候補である。さらに、再発する症状の履歴を有する患者も、予防の潜在的候補である。この点で、用語「予防」は、用語「予防的治療」と互換的に使用され得る。
【００５３】
本明細書では、特記されない限り、用語「管理する」、「管理すること」、及び「管理」は、疾病若しくは疾患またはその疾病若しくは疾患に関連する１つ以上の症状の進行、蔓延、または悪化の予防または緩徐化を指す。ある実施形態において、そのような症状は、当業者に、管理される疾病または疾患を関連することが知られているものである。多くの場合、対象が予防剤及び／または治療剤から引き出す有益な作用は、疾病または疾患の治癒をもたらさない。この点で、用語「管理すること」は、特定の疾病を患った患者を、疾病の再発を予防または最小化しようとして治療することを包含する。
【００５４】
本明細書では、特記されない限り、特定の医薬組成物の投与による特定の疾患の症状の「改善」は、永久的であろうが一時的であろうが、永続的であろうが一過性であろうが、組成物の投与に帰すことができるか、またはそれに関連し得る軽減を意味する。
【００５５】
本明細書では、特記されない限り、化合物の「治療上有効な量」は、疾病または疾患の治療または管理において治療効果を与えるか、疾病または疾患に関連する１つ以上の症状を遅延または最小化するのに充分な量である。化合物の治療上有効な量は、単独または他の療法との組み合わせで、疾病または疾患の治療または管理において治療効果を与える治療剤の量を意味する。用語「治療上有効な量」は、療法全体を向上させ、疾病若しくは疾患の症状若しくは原因を低減若しくは回避させ、または別な治療剤の治療効能を増大させる量を包含し得る。
【００５６】
本明細書では、特記されない限り、化合物の「予防上有効な量」は、疾病若しくは疾患を予防するか、またはその再発を予防するのに充分な量である。化合物の予防上有効な量は、単独または他の薬剤との組み合わせで、疾病の予防に予防的な利益を与える治療剤の量を意味する。用語「予防上有効な量」は、全体的な予防を向上させるか、または別な予防剤の予防的な効能を増大させる量を包含し得る。
【００５７】
本明細書では、特記されない限り、用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない、哺乳動物などの動物を含むように本明細書で定義される。具体的な実施形態において、対象はヒトである。
【００５８】
本明細書では、特記されない限り、用語「神経疾患」は、哺乳動物の中枢神経または末梢神経系のあらゆる病態を指す。用語「神経疾患」は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症）、神経精神病（例えば、統合失調症及び全般性不安障害などの不安）、及び情動障害（例えば、うつ病、双極性障害、躁状態、及び注意欠陥障害）を含むが、これらに限定されない。例示的な神経疾患には、ＭＬＳ（小脳性運動失調症）、ハンチントン病、ダウン症候群、多発梗塞性認知症、てんかん発作重積状態（ｓｔａｔｕｓ  ｅｐｉｌｅｃｔｉｃｕｓ）、打撲性損傷（例えば、脊髄損傷及び頭部損傷）、ウイルス感染誘発性神経変性、（例えば、ＡＩＤＳ、脳症）、てんかん、良性健忘、非開放性頭部損傷、睡眠障害、大うつ病性障害、気分変調症、季節性情動障害、認知症、運動障害、精神病、アルコール依存症、心的外傷後ストレス障害などがあるが、これらに限定されない。「神経疾患」は、その疾患に関連するあらゆる病態も含む。例えば、神経変性疾患を治療する方法は、神経変性疾患に関連した記憶喪失及び／または認知の喪失を治療する方法を含む。例示的な方法であれば、神経変性疾患に特徴的な神経機能の喪失を治療または予防することも含むだろう。「神経疾患」は、少なくとも部分的にモノアミン（例えば、ノルエピネフリン）シグナル伝達経路に関与しているあらゆる疾病または病態（例えば、心血管疾患）も含む。
【００５９】
本明細書では、特記されない限り、本明細書中の他所で記載される用語「精神病」、「統合失調症」、「強迫性障害」、「物質濫用」、「不安」、「摂食障害」、「片頭痛」、及び他のＣＮＳまたは神経疾患は、当技術分野における認められた意味と一致するように本明細書で使用される。例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９７）（ＤＳＭ  ＩＶＴＭ）を参照されたい。
【００６０】
本明細書では、特記されない限り、用語「発作」は神経疾患を指し、「痙攣」と互換的に使用され得るが、発作には多くの種類があり、その一部は痙攣の代りに微妙または軽度の症状を有する。ある実施形態において、本明細書での用語「発作」は、「痙攣」を包含するものとする。いくつかの実施形態において、発作は、脳内の無秩序で突然の電気活動により起こされ得る。いくつかの実施形態において、痙攣は、筋肉が繰り返し収縮及び弛緩する間の高速で制御不能な震えである。特記されない限り、用語「痙攣」及び「発作」は、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９７）（ＤＳＭ  ＩＶＴＭ）に見られる通りの認められた意味に従って本明細書で使用される。
【００６１】
本明細書では、特記されない限り、用語「情動障害」は、うつ病、注意欠陥障害、多動性を伴う注意欠陥障害、双極性障害、及び躁障害などを含む。
【００６２】
本明細書では、特記されない限り、用語「うつ病」は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）または単極性うつ病、双極性障害、気分変調症、季節性情動障害（ＳＡＤ）、及び治療抵抗性うつ病を含むが、これらに限定されない全形態のうつ病を含む。「大うつ病性障害」は、本明細書において、「単極性うつ」、「単極性うつ病性障害」、及び「大うつ病」と互換的に使用される。「うつ病」は、全形態の疲労（例えば、慢性疲労症候群）及び認知障害などの、通常うつ病と関連するあらゆる病態を含み得る。
【００６３】
特記されない限り、用語「双極性障害」及び「躁障害」は、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９７）（ＤＳＭ  ＩＶＴＭ）に見られる通りの認められた意味に従って本明細書で使用される。
【００６４】
特記されない限り、用語「注意欠陥障害」（ＡＤＤ）及び「多動性を伴う注意欠陥障害」（ＡＤＤＨ）または「注意欠陥多動性障害」（ＡＤＨＤ）は、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９７）（ＤＳＭ  ＩＶＴＭ）に見られる通りの認められた意味に従って本明細書で使用される。
【００６５】
本明細書では、特記されない限り、用語「疼痛」は、不快な感覚的及び感情的経験を指す。特記されない限り、用語「疼痛」は、本明細書では、刺激または神経応答の点で説明される疼痛、例えば、体性痛（侵害刺激に対する正常な神経応答）及び神経因性疼痛（明らかな侵害性入力が無いことが多い、損傷したまたは変化した感覚経路の異常な応答）；時間の点で分類される疼痛、例えば、慢性疼痛及び急性疼痛；重症度の点で分類される疼痛、例えば、軽度、中程度、または重症；並びに病状または症候群の症状または結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、癌疼痛、ＡＩＤＳ疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心臓虚血、及び糖尿病性末梢神経因性疼痛（例えば、それぞれ引用により本明細書に全体として組み込まれるＨａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐｐ．９３−９８（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１２ｔｈ  ｅｄ．１９９１）；Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：１４８１−１４８５（１９９９）を参照されたい）を含む全分類の疼痛を指す。「疼痛」は、混合病因性疼痛（ｍｉｘｅｄ  ｅｔｉｏｌｏｇｙ  ｐａｉｎ）、二重機構疼痛（ｄｕａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｐａｉｎ）、異痛症、カウザルギー、中枢性疼痛、知覚過敏、痛感過敏、感覚異常、及び痛覚過敏も含むものとする。ある実施形態において、用語「疼痛」は、神経系の機能不全から生じる疼痛：神経因性疼痛の臨床的特徴及び可能性のある一般的な病態生理学機構を共有するが、神経系のどの部分においても特定可能な障害によって開始しない器質性疼痛状態を含む。
【００６６】
特記されない限り、用語「体性痛」は、本明細書では、損傷または病気など、例えば、外傷、火傷、感染、炎症、または癌などの疾病プロセスなどの侵害刺激に対する正常な神経応答を指し、皮膚の疼痛（例えば、皮膚、筋、または関節由来）及び内臓痛（例えば、器官由来）の両方を含む。
【００６７】
特記されない限り、用語「神経因性疼痛」は、本明細書では、神経系の損傷から生じる雑多な群の神経学的状態を指す。その用語は、末梢及び／または中枢感覚経路の損傷または機能不全から生じる疼痛、並びに神経系の機能不全から生じる疼痛であって、しばしば明らかな侵害性入力なしに起こるか、または持続する疼痛も指す。これには、末梢神経障害に関連する疼痛並びに中枢性神経因性疼痛が含まれる。一般的な種類の末梢性神経因性疼痛には、糖尿病性神経障害（糖尿病性末梢神経因性疼痛、またはＤＮ、ＤＰＮ、若しくはＤＰＮＰとも呼ばれる）、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、及び三叉神経痛（ＴＧＮ）がある。脳または脊髄の損傷を含む中枢性神経因性疼痛は、脳卒中、脊髄損傷の後に、及び多発性硬化症の結果として起こることがあり、この用語により包含される。神経因性疼痛の定義に含まれるものとされる他の種類の疼痛には、神経因性癌性疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ誘発性疼痛、幻肢痛、及び複合性局所疼痛症候群があるが、これらに限定されない。特記されない限り、その用語は、感覚消失、異痛症（非侵害刺激が生み出す疼痛）、痛覚過敏、及び痛感過敏（知覚遅延、加重、及び有痛性の残感覚）を含むがこれらに限定されない、神経因性疼痛の通常の臨床的特徴も包含する。疼痛は、例えば、機械的脊椎疼痛と神経根傷害または脊髄症など、侵害受容性タイプと神経障害性タイプの組み合わせであることが多い。
【００６８】
本明細書では、特記されない限り、用語「急性疼痛」は、典型的には侵襲性処置、外傷、及び疾病に関連する侵害性の化学的、熱的、または機械的刺激に対する、正常な予測された生理学的反応を指す。それは一般的に時間が限られており、組織損傷を脅かしたり、及び／または生み出したりする刺激への適切な反応であるとみなされ得る。その用語は、短い持続時間または突然の発症により特徴づけられる疼痛も指す。
【００６９】
本明細書では、特記されない限り、用語「慢性疼痛」は、広範囲の疾病、例えば、外傷、悪性腫瘍、及び関節リウマチなどの慢性炎症性疾患に起こる疼痛を包含する。慢性疼痛は、約６か月より長く持続することがある。さらに、慢性疼痛の強度は、侵害刺激または基礎をなすプロセスの強度と不釣り合いなことがある。その用語は、慢性疾患に関連する疼痛、または基礎をなす疾患の消散若しくは損傷の治癒を超えて持続して、多くの場合基礎をなすプロセスから予測されるより強度の高い疼痛も指す。それは、頻繁に再発しやすい。
【００７０】
本明細書では、特記されない限り、用語「炎症性疼痛」は、組織損傷及び結果としての炎症性プロセスに反応した疼痛である。炎症性疼痛は、治癒を促進する生理的反応を惹起する点で適応を助けるものである。しかし、炎症は神経機能を冒すことがある。ＣＯＸ２酵素により誘導されるＰＧＥ２、ブラジキニン、及び他の物質を含む炎症メディエーターは、疼痛伝達ニューロンの受容体に結合し、その機能を変えて、それらの興奮性を増加させ、そのため痛覚が増加する。多くの慢性疼痛が炎症性成分を有する。その用語は、炎症または免疫系疾患の症状または結果として生み出される疼痛も指す。
【００７１】
本明細書では、特記されない限り、用語「内臓痛」は、内臓に位置する疼痛を指す。
【００７２】
本明細書では、特記されない限り、用語「混合病因性疼痛」は、炎症性と神経障害性の両成分を含む疼痛を指す。
【００７３】
本明細書では、特記されない限り、用語「二重機構疼痛」は、末梢性の増感と中枢性増感の両方により増幅され維持される疼痛を指す。
【００７４】
本明細書では、特記されない限り、用語「カウザルギー」は、血管運動神経及び発汗運動神経の機能不全並びに後の栄養変化を伴うことが多い、外傷性の神経病変の後の持続性灼熱痛、異痛症、及び痛感過敏の症候群を指す。
【００７５】
本明細書では、特記されない限り、用語「中枢性疼痛」は、中枢神経系中の初発病巣または機能不全により始まった疼痛を指す。
【００７６】
本明細書では、特記されない限り、用語「知覚過敏」は、特殊感覚を除く、刺激に対する感受性増大を指す。
【００７７】
本明細書では、特記されない限り、用語「痛感過敏」は、刺激、特に反復刺激に対する異常に痛みのある反応並びに閾値増大により特徴づけられる有痛性の症候群を指す。それは、異痛症、知覚過敏、痛覚過敏、または感覚異常と共に起こり得る。
【００７８】
本明細書では、特記されない限り、用語「感覚異常」は、自発性であろうと誘発性であろうと、不快で異常な感覚を指す。特定の実施形態において、感覚異常は痛覚過敏及び異痛症を含む。
【００７９】
本明細書では、特記されない限り、用語「痛覚過敏」は、通常有痛性である刺激に対する増大した反応を指す。それは、閾上刺激に対する増大した疼痛を反映する。
【００８０】
本明細書では、特記されない限り、用語「異痛症」は、通常疼痛を引き起こさない刺激による疼痛を指す。
【００８１】
本明細書では、特記されない限り、糖尿病性神経障害、ＤＮ、または糖尿病性末梢神経障害）とも呼ばれる用語「糖尿病性末梢神経因性疼痛」（ＤＰＮＰ）は、糖尿病に関連する神経障害により起こる慢性疼痛を指す。ＤＰＮＰの古典的な表現は、「焼けるような」または「ずきずきする」としてだけでなく、激しくうずく疼痛としても説明できる、足の疼痛または刺痛である。頻度は低いが、患者は、疼痛を、かゆい、引き裂くような、または歯痛のようと説明することがある。疼痛は、異痛症及び痛覚過敏並びに無感覚など症状の欠如を伴うことがある。
【００８２】
本明細書では、特記されない限り、用語「ヘルペス後神経痛」は、「帯状疱疹後神経痛」（ＰＨＮ）とも呼ばれ、神経線維及び皮膚を冒す有痛性の病態を指す。特定の理論により限定はされないが、それは、帯状疱疹の合併症、最初に水痘を起こす水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）の第二の出現である。
【００８３】
本明細書では、特記されない限り、用語「神経因性癌性疼痛」は癌の結果としての末梢性神経因性疼痛を指し、腫瘍による神経の浸潤または圧迫により直接起こることも、放射線療法及び化学療法などの癌治療法より間接的に起こることもある（化学療法誘発性神経障害）。
【００８４】
本明細書では、特記されない限り、用語「ＨＩＶ／ＡＩＤＳ末梢神経障害」または「ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連神経障害」は、急性または慢性の炎症性脱髄性神経障害（それぞれＡＩＤＰ及びＣＩＤＰ）、並びにＨＩＶ／ＡＩＤＳの治療に使用される薬物の副作用として起こる末梢神経障害などの、ＨＩＶ／ＡＩＤＳにより起こる末梢神経障害を指す。
【００８５】
本明細書では、特記されない限り、用語「幻肢痛」は、切断された足が存在した場所から生じるように思われる疼痛を指す。幻肢痛は、麻痺の後（例えば、脊髄損傷の後）にも手足に起こり得る。「幻肢痛」は、性質上、通常慢性である。
【００８６】
本明細書では、特記されない限り、用語「三叉神経痛」（ＴＮ）は、第５脳神経（三叉神経）の分岐が分布している顔の領域（唇、眼、鼻、頭皮、額、上顎、及び下顎）で、強力な、刺すような電撃様痛のエピソードを起こす第５脳神経の疾患を指す。それは、「自殺病」としても知られる。
【００８７】
本明細書では、特記されない限り、以前は「反射性交感神経性ジストロフィー」（ＲＳＤ）として知られていた用語「複合性局所疼痛症候群」（ＣＲＰＳ）は、主な症状が損傷の重症度と釣り合わない連続的で強い疼痛であり、時間経過と共に良くなるよりはむしろ悪くなる慢性疼痛状態を指す。その用語は、末梢神経以外の組織損傷により起こる病態を含むＣＲＰＳタイプ１と、症候群が主要な神経の損傷により起こりカウザルギーと呼ばれることがあるＣＲＰＳタイプ２を包含する。
【００８８】
本明細書では、特記されない限り、用語「線維筋痛症」は、疲労及び様々な他の症状に加えて、広汎性または特異的な筋、関節、または骨の疼痛により特徴づけられる慢性病態を指す。以前は、線維筋痛症は、線維炎、慢性筋肉痛症候群、心因性リウマチ、及び緊張性筋肉痛などの他の名称で知られていた。
【００８９】
本明細書では、用語／句「物質濫用及び依存症」は、アルコール、アンフェタミン、メタンフェタミン、大麻（マリファナ、ハシシを含む）、コカイン、幻覚剤（ＬＳＤ、メスカリン、ＭＤＭＡを含む）、ニコチン、オピオイド（モルヒネ、ヘロイン、コデイン、メタドンを含む）、フェンシクリジン、ケタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン（ジアゼパム、トリアゾラムを含む）、吸入剤（トルエン、塗料シンナーを含む）などの濫用及び依存症を含む。
【００９０】
本明細書では、特記されない限り、用語「過体重の」及び「肥満の」は、ボディマス指数（ＢＭＩ）により測定できる理想を超える体重（例えば、理想を超える体脂肪）を有する、１８歳以上の成人を指すが、ＢＭＩは、一般的に、総体脂肪量及び過体重または肥満状態の結果としての疾病による早死または障害を患う相対的リスクに相関している。ＢＭＩは、キログラムで表した体重を、メートルで表した身長の二乗で割って計算され（ｋｇ／ｍ２）、或いは、ポンドで表した体重を７０３倍し、インチで表した身長の二乗で割って計算される（ポンド×７０３／インチ２）。過体重の個体は、典型的には約２５から約２９のＢＭＩを有し、肥満の個体は、典型的には約３０以上のＢＭＩを有する（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ，Ｔｈｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．９８−４０８３，１９９８を参照されたい）。過剰な体重、過剰な体脂肪、及び肥満を示す他の手段には、体脂肪の直接測定及び／またはウェストとヒップの比の測定がある。
【００９１】
本明細書では、特記されない限り、用語「代謝症候群」は、当技術分野におけるその通常の意味に従い使用される。アメリカ心臓協会は、代謝症候群を、以下の症状の少なくとも３つ以上を有するものと特徴づけている：１）大きいウェスト周囲［男性で＞１０２ｃｍ（４０インチ）；女性で＞８８ｃｍ（３５インチ）］；２）高い中性脂肪［≧１５０ｍｇ／ｄＬ（＞１．６９５ｍｍｏｌ／Ｌ）または高中性脂肪のための薬物治療］；３）低いＨＤＬコレステロール［男性で＜４０ｍｇ／ｄＬ（１．０３６ｍｍｏｌ／Ｌ）；女性で＜５０ｍｇ／ｄＬ（１．２９５ｍｍｏｌ／Ｌ）；または低ＨＤＬ−Ｃのための薬物治療］；４）高血圧［≧１３０／８５ｍｍＨｇまたは高血圧のための薬物治療］；及び５）高い空腹時血糖［≧１１０ｍｇ／ｄＬまたは高血糖値のための薬物治療］。世界保健機関によると、代謝症候群は、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、またはインスリン抵抗性にプラスして、以下の症状の２つ以上を患っている個体を含む：１）高血圧［≧１６０／９０ｍｍＨｇ］；２）高脂血症［中性脂肪濃度≧１５０ｍｇ／ｄＬ（１．６９５ｍｍｏｌ／Ｌ）及び／またはＨＤＬコレステロール男性で＜３５ｍｇ／ｄＬ（０．９ｍｍｏｌ／Ｌ）及び女性で＜３９ｍｇ／ｄＬ（１．０ｍｍｏｌ／Ｌ）］；３）中心性肥満［ウェストとヒップの比、男性で＞０．９０及び女性で＞０．８５、及び／またはＢＭＩ＞３０ｋｇ／ｍ２］；並びに４）ミクロアルブミン尿症［尿中アルブミン排泄速度≧２０μｇ／分またはアルブミン／クレアチニン比≧２０ｍｇ／ｋｇ）。
化合物
【００９２】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物：
【００９３】
【化２】
0006359560.tif 000003
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ独立に、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、式中、アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルはそれぞれ、０個〜３個のＲ７により置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６アルコキシであるか、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、０個〜３個のＲ７により置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しているか、
または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ７により置換されているＣ２−６アルケニルを形成しており；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アルコキシアルキル、またはＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、存在しないか、Ｃ１−４アルキレン、−Ｏ−、またはＮＲ６−であり、ここで、Ｃ１−４アルキレンにおけるＣＨ２はそれぞれ−Ｏ−またはＮＲ６−により置き換えられてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルはそれぞれ、０個〜３個のＲ７により置換されており；
Ｒ６はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７はそれぞれ独立に、ハロ、シアノ、Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロシクリルはそれぞれ、０個〜３個のＲ９により置換されており；
Ｒ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、アリール、またはベンジルであるか、
または、２つのＲ８基は、それらが結合している窒素と共にヘテロシクリルを形成し；且つ
Ｒ９はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６ハロアルキルである）。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態において、Ｘ２は−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つは−Ｎ＝である。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３またはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、０個〜３個のＲ７により置換されているＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、０個のＲ７により置換されているＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個のＲ７により置換されているＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個のＲ７により置換されているＣ１−６アルキルであり、式中、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロシクリル（例えば、オキサゾリジン−２−オン）、またはヘテロアルキル（例えば、トリアゾールまたはオキサゾール）であり、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはそれぞれ、０個〜３個のＲ９により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２個のＲ７により置換されているＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２個のＲ７により置換されているＣ１−６アルキルであり、式中、１つのＲ７はヒドロキシルであり、１つのＲ７は−ＮＨ２であるか、または１つのＲ７はヒドロキシルであり、１つのＲ７は−ＮＨ−ＣＨ３であるか、または１つのＲ７はヒドロキシルであり、１つのＲ７は−Ｎ（ＣＨ３）２であるか、またはＲ７の両出現はヒドロキシルである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、０個〜３個のＲ７により置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、０個〜３個のＲ７により置換されているシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、１個のＲ７により置換されているシクロアルキルを形成し、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、及びＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、０個のＲ７により置換されているシクロアルキル（例えば、シクロペンチル）を形成する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、０個〜３個のＲ７により置換されているヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、０個のＲ７により置換されているヘテロシクリル環（例えば、イミダゾリン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、または１，３−ジオキソラン−２−オン）を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、１個のＲ７により置換されているヘテロシクリル環（例えば、１−メチルピロリジン−２−オン、１−メチルイミダゾリジン−２−オン、または３−メチルオキサゾリジン−２−オン）を形成する。
【０１００】
特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。特定の実施形態において、Ｒ４は存在しない。特定の実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は存在しない。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ｒ５は、０個〜３個のＲ７により置換されているアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、０個〜３個のＲ７により置換されている二環式アリール（例えば、ナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、０個〜３個のＲ７により置換されているナフチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１個のＲ７により置換されているナフチル（例えば、８−メチルナフチル）である。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ｒ５は、０個〜３個のＲ７により置換されているシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、０個〜３個のＲ７により置換されている２，３−ジヒドロインデニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、０個のＲ７により置換されている２，３−ジヒドロインデニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１個のＲ７により置換されている２，３−ジヒドロインデニル（例えば、１−メチル−２，３−ジヒドロインデニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、０個〜３個のＲ７により置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、０個のＲ７により置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１個のＲ７により置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（例えば、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルまたは２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）である。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ｒ５は、０個〜３個のＲ７により置換されている三環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、０個のＲ７により置換されている１，２−ジヒドロアセナフチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１個のＲ７により置換されている１，２−ジヒドロアセナフチル（例えば、２−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロアセナフチル、３−メトキシ−１，２−ジヒドロアセナフチル、１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチル、または２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、２個のＲ７により置換されている１，２−ジヒドロアセナフチル（例えば、２，２−ジフルオロ−１，２−ジヒドロアセナフチルまたは２−ヒドロキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチル）である。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｒ５は、０個〜３個のＲ７により置換されているアラルキル（例えば、単環式アラルキルまたは二環式アラルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、０個〜３個のＲ７により置換されている単環式アラルキル（例えば、ベンジル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、０個〜３個のＲ７により置換されているベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、０個のＲ７により置換されているベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、０個〜３個のＲ７により置換されている二環式アラルキル（例えば、ナフタレン−１−イルメチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１個のＲ７により置換されているナフタレン−１−イルメチル（例えば、（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル）である。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ５は、０個〜３個のＲ７により置換されているＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１個のＲ７により置換されているＣ１−６アルキル（例えば、４−メチルペンチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、０個〜３個のＲ８により置換されているアリールオキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、１個のＲ８により置換されているアリールオキシ（例えば、３−メトキシフェノキシ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、２個のＲ８により置換されているアリールオキシ（例えば、２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、以下の構造により表される。
【０１０６】
【化３】
0006359560.tif 000004
【０１０７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩から選択される：
【０１０８】
【化４】
0006359560.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は式（Ｉ）に定義された通りである）。
【０１０９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩から選択される：
【０１１０】
【化５】
0006359560.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は式（Ｉ）に定義された通りである）。
【０１１１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩から選択される：
【０１１２】
【化６】
0006359560.tif 000007
（式中、ｐは０〜３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は式（Ｉ）で定義された通りである）。
【０１１３】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩から選択される：
【０１１４】
【化７】
0006359560.tif 000008
（式中、ｐは０〜３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は式（Ｉ）で定義された通りである）。
【０１１５】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩から選択される：
【０１１６】
【化８】
0006359560.tif 000009
（式中、ｐは０〜３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は式（Ｉ）で定義された通りである）。
【０１１７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩から選択される：
【０１１８】
【化９】
0006359560.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｘはそれぞれ独立に、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立に、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはヒドロキシルであり、Ｒｚは、水素またはＣ１−６アルキルである）。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘはそれぞれ−ＣＨ＝である。
【０１１９】
他の実施形態において、化合物は、表１に述べられた化合物のいずれか１つまたはその医薬的に許容可能な塩から選択される。
【０１２０】
【表１】
0006359560.tif 000011
0006359560.tif 000012
0006359560.tif 000013
0006359560.tif 000014
0006359560.tif 000015
0006359560.tif 000016
0006359560.tif 000017
0006359560.tif 000018
0006359560.tif 000019
0006359560.tif 000020
0006359560.tif 000021
0006359560.tif 000022
0006359560.tif 000023
0006359560.tif 000024
0006359560.tif 000025
0006359560.tif 000026
0006359560.tif 000027
0006359560.tif 000028
0006359560.tif 000029
0006359560.tif 000030
0006359560.tif 000031
0006359560.tif 000032
0006359560.tif 000033
0006359560.tif 000034
0006359560.tif 000035
【０１２１】
描かれた構造と、その構造に与えられた化学名称との間に矛盾がある場合、描かれた構造により重点が与えられるべきであることに留意されたい。さらに構造または構造の一部の立体化学が、例えば太線または破線により示されていない場合、その構造またはその構造の一部は、その全立体異性体またはその混合物を包含すると解釈されるものとする。本明細書に提供される化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、その化合物は、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）の幾何異性体の一方としても混合物としても存在し得る。構造異性体が相互変換可能である場合、その化合物は、単一の互変異性体としても互変異性体の混合物としても存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含む化合物においてプロトン互変異性の形態を、または、例えば芳香族部分を含む化合物においていわゆる原子価異性の形態をとることがある。当然ながら、単一の化合物が２種以上の異性を示し得ることになる。
【０１２２】
本明細書に提供される化合物は、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーなどエナンチオマー的に純粋またはジアステレオマー的に純粋にも、エナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物、例えば、２つのエナンチオマーのラセミ若しくはエナンチオ富化された混合物；または２つ以上のジアステレオマーの混合物など、立体異性体混合物にもなり得る。いくつかの場合において、インビボでエピメリ化を受ける化合物では、その（Ｒ）形態にある化合物の投与がその（Ｓ）形態にある化合物の投与に等しく、逆もまた同様であることを当業者は認識するだろう。個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーの調製／単離の従来の技法には、好適な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発物質からの不斉合成、または立体異性混合物の分割、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩形成、若しくはジアステレオマー付加物への誘導体化とそれに続く分離によるものがある。
【０１２３】
本明細書に提供される化合物が酸性部分または塩基性部分を含む場合、それは医薬的に許容可能な塩としても提供できる（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９；及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，”  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい）。
【０１２４】
医薬的に許容可能な塩の調製に使用するための好適な酸には、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、ショウノウ酸，（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸，（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、イソエトン酸（ｉｓｏｅｔｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸，（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、ピログルタミン酸、ピログルタミン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸，（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸があるが、これらに限定されない。
【０１２５】
医薬的に許容可能な塩の調製に使用するための好適な塩基には、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化亜鉛、水酸化ナトリウム、またはアンモニアなどの無機塩基；並びに、一級、二級、三級、及び四級脂肪族及び芳香族アミンなどの有機塩基、例えば、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、及びトロメタミンが含まれるがこれらに限定されない。
【０１２６】
特記されない限り、例えば、式（Ｉ）の化合物などの本明細書に言及される用語「化合物」は、立体異性体または２つ以上の立体異性体の混合物、固体形態（例えば、結晶形態または非晶質形態）または２つ以上のその固体形態の混合物の１つ以上を包含するものとする。特定の実施形態において、本明細書に言及される用語「化合物」は、遊離塩基、立体異性体または２つ以上の立体異性体の混合物、固体形態（例えば、結晶形態または非晶質形態）または２つ以上の固体形態の混合物を含むがこれらに限定されない、化合物の医薬的に許容可能な形態を包含するものとする。
【０１２７】
本明細書に提供される化合物は、プロドラッグとしても提供することができるが、プロドラッグは、例えば式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体であり、インビボで親化合物に容易に転化可能である。いくつかの状況で、プロドラッグは親化合物よりも投与しやすくなり得るので、プロドラッグが有用であることが多い。それらは、例えば、経口投与によりバイオアベイラブルになり得るが、親化合物はそうではない。プロドラッグは、医薬組成物において親化合物よりも増大した溶解度を有することがある。プロドラッグは、酵素的プロセス及び代謝加水分解を含む種々の機構により、親薬物に転化することができる。Ｈａｒｐｅｒ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２，４，２２１−２９４；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，”  Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７；“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”  Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８７；“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，５，２６５−２８７；Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９７，２７，２３５−２５６；Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８，１１，３４５−３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６７１−６９６；Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ  ｉｎ  “Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１８５−２１８，２０００；Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０，１５，１４３−５３；Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１８３−２０９；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，２０，１−１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９，８６，１−３９；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７，１７，１７９−９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９２，８，１−３８；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５−１３０；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１２，３６０−３８１；Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３，７２，３２４−３２５；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，８７５−８７７；���ｒｉｉｓ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９６，４，４９−５９；Ｇａｎｇｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ，１９７７，４０９−４２１；Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ  １９９３，４５，８６６−９４；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，２４１−２７３；Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  １９８５，２９，４５５−７３；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１１７−１５１；Ｔａｙｌｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１３１−１４８；Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７，２，１４８−１５５；Ｗｉｅｂｅ  ａｎｄ  Ｋｎａｕｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，６３−８０；及びＷａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，２８，４９７−５０７を参照されたい。
治療、予防、及び／または管理の方法
１．アッセイ
【０１２８】
例えばＮＯＰを調節することによって、種々の神経疾患を治療する化合物または組成物を特定する方法は、被験細胞を化合物または組成物と接触させ、ＮＯＰの調節を分析することを含む。スクリーニングは、当業者に公知であるアッセイを利用してインビトロまたはインビボで実施できる。例えば、いくつかの例示的なスクリーニング及びインビボアッセイが、睡眠障害（例えば、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４６，３３−４０（２００５）、米国特許第  ８，００３，６６９号、及び米国特許第  ７，５６６，７２８号参照）、疼痛（例えば、国際公開第２０１２／０１６６９７号及びＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．“Ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ／Ｏｒｐｈａｎｉｎ  ＦＱ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  Ａｎａｓｌｇｅｓｉｃｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  Ａｂｕｓｅ  Ｌｉａｂｉｌｉｔｙ”  ｏｎｌｉｎｅ（２０１２年１０月２４日受理））に関して知られており、それらは引用により全体として本明細書に組み込まれている。
２．治療、予防、及び／または管理
【０１２９】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物または組成物を投与することを含む、中枢神経系の疾患を含む種々の疾患の治療、予防、及び／または管理の方法が本明細書に提供される。ある実施形態において、本明細書に提供される化合物または組成物を投与することを含む、疾患（例えば、ＣＮＳ疾患）の１つ以上の症状の治療、予防、及び／または改善の方法が本明細書に提供される。ある実施形態において、本明細書に提供される疾患には、統合失調症、精神病、認知障害、気分障害、うつ病、注意欠陥障害、及び神経変性疾患があるが、これらに限定されない。ある実施形態において、疾患には、神経疾患、統合失調症、統合失調症関連疾患、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想型パーソナリティ障害、スキゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、精神病、精神病成分を有する疾患、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマーの精神病、パーキンソン精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害（例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン）、一般身体疾患による精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮性精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、ＮＯＳ精神病、痙攣、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、認知症、気分障害、双極性障害、不安、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、めまい、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛に伴う過敏化、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病における認知障害、運動障害、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、多発性硬化症、睡眠障害、物質濫用または依存症（例えば、ニコチン、コカイン）、中毒、摂食障害、自閉症、肥満、望ましくない体重保持または体重増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、及び高血糖症があるが、これらに限定されない。ある実施形態において、本明細書に提供される疾患は、当技術分野に公知である中枢神経系を冒す疾患（すなわちＣＮＳ疾患）である。
【０１３０】
ある実施形態において、当技術分野に公知である疾患モデルに本明細書に提供される化合物を投与する方法が本明細書に提供される。ある実施形態において、疾患モデルは動物モデルである。ある実施形態において、ヒトの特定の疾病の治療における効能を予測する動物モデルに、本明細書に提供される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは立体異性体を投与する方法が本明細書に提供される。方法は、本明細書に提供される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは立体異性体を対象に投与することを含む。ある実施形態において、方法は、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは立体異性体を対象に投与することを含む。ある実施形態において、方法は、本明細書に提供される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは立体異性体による試験対象（例えば、マウスまたはラット）の治療を含む。ある実施形態において、方法は、別々な動物群で（例えば、参照化合物を対照群に投与し、本明細書に提供される化合物を試験群に投与する）または同じ動物群で（例えば、併用療法として）、本明細書に提供される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは立体異性体、並びに参照化合物による試験対象（例えば、マウスまたはラット）の治療を含む。ある実施形態において、本明細書に提供される化合物のインビボ活性は用量依存的である。
【０１３１】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、プレパルス抑制（ＰＰＩ）及びＰＣＰ誘発性自発運動亢進など、精神病の動物モデルにおいて活性がある。これらの２つのモデルは、オランザピン（Ｂａｋｓｈｉ  ａｎｄ  Ｇｅｙｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９５，１２２，１９８−２０１）及びクエタピン（ｑｕｅｔａｐｉｎｅ）（Ｓｗｅｄｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７９，１２９０−９９）を含むいくつかの抗精神病薬の開発において使用されており、ヒトの精神病患者における効能を予測する。ある実施形態において、精神病のインビボモデルにおいて活性のある化合物はさらに最適化されて、インビボアッセイにおける効力並びに例えば、溶解度及び親油性などの薬物様性質が向上される。統合失調症などの特定の疾病の正確な分子基盤の理解が乏しいとすると、この手法により、臨床においてヒトの効能につながることもつながらないこともある具体的な分子標的に集中せずに、予測性のある充分に確認された動物モデルを利用して、確立された効能を有する化合物を開発できる。
【０１３２】
ある実施形態において、神経疾患を含むがこれに限定されない種々の疾患を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。ある実施形態において、神経疾患の１つ以上の症状を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。ある実施形態において、方法は、対象（例えばヒト）に、治療上または予防上有効な量の本明細書に提供される組成物または化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩若しくは立体異性体を投与することを含む。ある実施形態において、対象はヒトである。ある実施形態において、対象は動物である。ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、対象において高度に脳透過性である。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物の有効濃度は、１０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１μＭ未満、１０μＭ未満、１００μＭ未満、または１ｍＭ未満である。ある実施形態において、化合物の活性は、本明細書で別の場所に記載されているかまたは文献において知られている、当技術分野で認識されている種々の動物モデルで評価できる。
【０１３３】
ある実施形態において、特定の理論により限定はされないが、治療、予防、及び／または管理は、ヒトにおける抗精神病活性を予測する動物モデルで、インビボの効能を示した本明細書に提供される化合物を投与することにより実施される。抗精神病薬を開発する表現型アプローチは精神薬理学に利用されてきており、抗精神病薬クロルプロマジンはこのように開発された。表現型アプローチは、従来のインビトロに基づく薬物発見アプローチにより開発された化合物よりも利点も与え得るが、その理由は、表現型アプローチを利用して開発された化合物は、ある分子標的に対する活性よりもむしろ確立された医薬性質及びインビボ活性を有するからであり、予測性が低く、例えば、臨床開発の後の段階での減少につながり得る。
【０１３４】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、統合失調症、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症、スキゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、精神病、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、薬物誘発性精神病（例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン）、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、パーキンソン精神病、興奮性精神病、トゥレット症候群、器質性またはＮＯＳ精神病、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、ハンチントン病、認知症、気分障害、不安、情動障害（例えば、うつ病、例えば、大うつ病性障害及び気分変調症；双極性障害、例えば、双極性うつ障害；躁障害；季節性情動障害；並びに注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））、強迫性障害、めまい、てんかん、疼痛（例えば、神経因性疼痛、神経因性疼痛に伴う過敏化、及び炎症性疼痛）、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）、運動障害、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、日中過眠、時差ぼけ、医薬品の眠気を催させる副作用、不眠、物質濫用または依存症（例えば、ニコチン、コカイン）、中毒、摂食障害、性的機能不全、高血圧、嘔吐、レッシュ・ナイハン症候群、ウィルソン病、自閉症、肥満、望ましくない体重保持または体重増加、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、または高血糖症を含む神経疾患を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。ある実施形態において、対象に有効量の本明細書に提供される化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは立体異性体を投与することを含む、統合失調症、統合失調症に伴う認知機能障害、認知機能障害、精神病、うつ病、及びハンチントン病から選択される疾患を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１３５】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、精神病、統合失調症、ＡＤＨＤ、気分障害、またはうつ病及び不安などの情動障害に関連する疾患を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１３６】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想型パーソナリティ障害、スキゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、及び精神病を含むがこれらに限定されない統合失調症または統合失調症関連疾患を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、統合失調症の１つ以上の陽性症状を治療、予防、及び／または改善する。ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、統合失調症の１つ以上の陰性症状を治療、予防、及び／または改善する。ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、統合失調症の１つ以上の認知症状を治療、予防、及び／または改善する。
【０１３７】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマーの精神病、パーキンソン精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害（例えば、コカイン、アルコール、またはアンフェタミン）、一般身体疾患による精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮性精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、及びＮＯＳ精神病を含むがこれらに限定されない、精神病成分を有する疾病を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１３８】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、統合失調症に伴う認知機能障害、アルツハイマー病における認知障害、パーキンソン病における認知障害を含むがこれらに限定されない認知機能障害を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１３９】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、気分障害、双極性障害、不安、うつ病、大うつ病性障害、単極性うつ、治療抵抗性うつ病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、または強迫性障害を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１４０】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、注意欠陥障害（ＡＤＤ）または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１４１】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、ハンチントン病、アルツハイマー病、及びパーキンソン病を含むがこれらに限定されない神経変性疾患を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、ハンチントン病を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１４２】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、激越、心的外傷後ストレス障害、または行動障害を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１４３】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、認知症を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１４４】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、めまいを治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１４５】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛に伴う過敏化、炎症性疼痛、片頭痛、または線維筋痛症を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１４６】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、運動障害またはレストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１４７】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、多発性硬化症、睡眠障害、物質濫用若しくは依存症（例えば、ニコチン、コカイン）、中毒、摂食障害、または自閉症を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１４８】
実施形態、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）などの認知機能障害に関連する疾患を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。例えば、特定の理論により限定はされないが、本明細書に提供される化合物は、受動的回避行動、新規な物体認識、社会認識、及び注意セットの移行などの認知促進効果（ｐｒｏ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ）を有し得る。さらに、特定の理論により限定はされないが、本明細書に提供される化合物は、社会的記憶を向上させ、環境の取得（ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）を増加させ、スコポラミン誘発欠損を逆転し得る。本明細書に提供される化合物は、受動的回避行動記憶試験において、スコポラミン誘発欠損を逆転し得る。
【０１４９】
他の実施形態において、ナルコレプシー、パーキンソン病、多発性硬化症、交代勤務者、時差ぼけ、他の医薬品の副作用の緩和、及び本明細書に提供される他のものなどの日中過眠に関連する疾患を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１５０】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、パニック及び強迫性障害を含むがこれらに限定されない不安障害を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。例えば、特定の理論により限定はされないが、本明細書に提供される化合物は、覚醒促進効果を有し得る。
【０１５１】
他の実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、不眠などの睡眠障害を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。ある実施形態において、本明細書に提供される化合物または医薬組成物を使用して治療、予防、及び／または管理することができる本明細書に提供される精神病性障害には、例えば、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、及び／または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば、妄想型及び／またはうつ病型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、及び／またはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想性パーソナリティ障害；及びスキゾイドパーソナリティ障害があるがこれらに限定されない。
【０１５２】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物または医薬組成物を使用して治療、予防、及び／または管理することができる本明細書に提供される運動障害には、ハンチントン病、ドーパミン作動剤療法に関連する運動障害、パーキンソン病、レストレスレッグ症候群、及び本態性振戦があるがこれらに限定されない。
【０１５３】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物または医薬組成物を使用して治療、予防、及び／または管理することができる本明細書に提供される他の疾患には、強迫性障害、トゥレット症候群、及びチック障害があるが、これらに限定されない。
【０１５４】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、パニック障害、広場恐怖、特定の恐怖症、社交恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、及び全般性不安障害を含むがこれらに限定されない不安障害を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１５５】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、アルコール、アンフェタミン、コカイン、及び／またはオピエート中毒を含むがこれらに限定されない薬物中毒を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。ある実施形態において、本明細書に提供される薬物中毒は、薬物に対する異常な欲求を表し、一般的に、所望の薬物を摂取する衝動及び強烈な薬物の渇望のエピソードなどの動機づけ障害（ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）により特徴づけられる。
【０１５６】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、注意及び／または認知の欠陥の症状を含む疾患を、治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。ある実施形態において、本明細書に提供される注意及び／または認知の欠陥は、同じ一般的集団及び／または年齢群内の他の対象に対する特定の対象の１つ以上の認知の局面、例えば、記憶、知性、学習能力、及び／または論理能力における正常より劣る機能を表し得る。ある実施形態において、本明細書に提供される注意及び／または認知の欠陥は、例えば加齢関連認知低下など、１つ以上の認知の局面における特定の亜集団の機能の低下を表すことがある。
【０１５７】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物または医薬組成物により治療、予防、及び／または管理することができる本明細書に提供される注意及び／または認知の欠陥の症状を含む疾患には、認知症、例えば、アルツハイマー病における認知症、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、薬物関連認知症、脳内腫瘍に関連する認知症、大脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病に関連する認知症、パーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば、読字障害、算数障害、または書字表出障害；注意欠陥／多動性障害；及び加齢関連認知低下があるが、これらに限定されない。
【０１５８】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、気分障害または気分エピソードを治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。ある実施形態において、本明細書に提供される化合物または医薬組成物により治療、予防、及び／または管理できる本明細書に提供される気分障害または気分エピソードには、軽症、中等症、または重症型の大うつ病エピソード；躁病エピソードまたは混合性の気分エピソード；軽躁病気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード；緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード；産後発症の気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；治療抵抗性うつ病；気分変調性障害；マイナー抑うつ障害；月経前不機嫌性障害；統合失調症の精神病後抑うつ障害；妄想性障害または統合失調症などの精神病性障害に重なった大うつ病性障害；双極性障害、例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、及び気分循環性障害があるが、これらに限定されない。
【０１５９】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、神経変性疾患または神経変性病態を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。ある実施形態において、本明細書に提供される化合物または医薬組成物により治療、予防、及び／または管理できる本明細書に提供される神経変性疾患または神経変性病態は、中枢神経系中のニューロンの機能不全及び／または死により起こる疾患または病態を表す。これらの疾患及び病態の治療は、危険に曝されたニューロンの機能不全または死を防ぎ、且つ／または損傷した若しくは健康なニューロンの機能を増大して、危険に曝されたニューロンの機能不全若しくは死により起こる機能の喪失を埋め合わせる薬剤の投与により促進することができる。ある実施形態において、本明細書に提供される化合物または医薬組成物により治療、予防、及び／または管理できる本明細書に提供される神経変性疾患または神経変性病態には、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、例えば、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、及び前頭側頭型（Ｆｒｏｎｔｏ  ｔｅｍｐｅｒａｌ）認知症；大脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性；脳梗塞に関連する神経変性；低血糖誘発性神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；及び多系統萎縮があるが、これらに限定されない。ある実施形態において、本明細書に提供される神経変性疾患または神経変性病態は、対象の線条体中型有棘神経細胞の神経変性を含む。ある実施形態において、神経変性疾患または神経変性病態はハンチントン病である。
【０１６０】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、精神病性障害、妄想性障害、薬物誘発性精神病、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性疾患、または薬物中毒を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１６１】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、薬物関連認知症、脳内腫瘍に関連する認知症、大脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病に関連する認知症、パーキンソン病に関連する認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、読字障害、算数障害、書字表出障害、注意欠陥多動性障害、加齢関連認知低下、軽症、中等症、または重症型の大うつ病エピソード、躁病エピソードまたは混合性の気分エピソード、軽躁病気分エピソード、非定型の特徴を伴ううつ病エピソード、メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード、緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード、産後発症の気分エピソード、脳卒中後うつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、マイナー抑うつ障害、月経前不機嫌性障害、統合失調症の精神病後抑うつ障害、妄想性障害または統合失調症などの精神病性障害に重なった大うつ病性障害、双極性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、前頭側頭型認知症、大脳外傷に関連する神経変性、脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性、低血糖誘発性神経変性、神経毒中毒に関連する神経変性、多系統萎縮、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型の統合失調症、統合失調症様障害；妄想型またはうつ病型の統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンにより誘発される精神病、妄想性パーソナリティ障害、及びスキゾイドパーソナリティ障害を含むがこれらに限定されない神経学的疾患を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１６２】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、精神病性障害、妄想性障害、薬物誘発性精神病、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性疾患、及び薬物中毒を含むがこれらに限定されない神経学的疾患を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１６３】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、物質濫用を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。例えば、特定の理論により限定はされないが、本明細書に提供される化合物は、ラットにおけるメタンフェタミン自己投与を変えることがあり、従って、本明細書に提供される化合物は、常用依存性薬物に対する渇望を改善することがある。
【０１６４】
他の実施形態において、他の種類の精神刺激薬に一般的に関連する濫用傾向を欠くことがある本明細書に提供される化合物を精神刺激薬として使用する方法が本明細書に提供される。特定の理論により限定はされないが、本明細書に提供される化合物は、前頭前皮質領域においてヒスタミン、ドーパミン、ノルエピネフリン、及び／またはアセチルコリンのレベルを増加させることができ、これは動物モデルに見られるそれらの認知促進効果及び覚醒促進効果と一致する。例えば、本明細書に提供される化合物は、前頭皮質においてドーパミンを増加させ得るが、線条体においては増加させない。本明細書に提供される化合物は、他の精神刺激に関連する自発運動活性の増大または過敏化を誘発しないことがある。
【０１６５】
他の実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、発作、てんかん、めまい、及び疼痛などの疾患を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。例えば、特定の理論により限定はされないが、本明細書に提供される化合物は、ペンチレン−テトラゾール（ＰＴＺ）及び電気刺激による発作に対して保護性であり得る。本明細書に提供される化合物は、ヒトの発作閾値を増加し得る。本明細書に提供される化合物は、内耳組織標本において求心性ニューロンからの放電を減少し得る。さらに、特定の理論により限定はされないが、本明細書に提供される化合物は神経因性疼痛の閾値を増加させ得るが、それは慢性絞扼性損傷（ＣＣＩ）モデル、ヘルペスウィルス誘発モデル、及びカプサイシン誘発性異痛症モデルなどのモデルに示されている。従って、いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、多くの神経因性疼痛疾患に伴う疼痛及び過敏化を含む疾患を治療、予防、及び／または管理するためのそれらの鎮痛性効果のために利用される。
【０１６６】
他の実施形態において、本明細書に提供される化合物を対象に有効量投与することを含む、パーキンソン病、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、及びハンチントン病などの運動障害を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書に提供される。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は少なくとも１つのモデルで活性があり、それは、化合物の活性を測定し、神経疾患の治療における効能を評価するのに使用できる。例えば、モデルが精神病のためのものである場合（例えば、ＰＣＰ多動性モデルまたは驚愕のプレパルス抑制モデル）、化合物は、化合物がビヒクルに比べて統計的に有意な量でマウスのＰＣＰ誘発性多動性を減少させる場合、または、化合物が、マウスのＰＣＰにより誘発されたプレパルス抑制（ＰＰＩ）の混乱を逆転させる場合に、活性がある。
【０１６８】
他の実施形態において、本明細書で別の場所に記載されている治療効果をもたらす方法が本明細書に提供される。方法は、対象（例えば、哺乳動物）に、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物または組成物を投与することを含む。特定の治療効果は、疾患の動物モデルを含むものなど、当技術分野に公知であり本明細書に記載されるどのようなモデルシステムを利用しても測定できる。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、神経疾患は、うつ病（例えば、大うつ病性障害または気分変調症）；双極性障害、季節性情動障害；認知障害；線維筋痛症；疼痛（例えば、神経因性疼痛）；精神病により生じる睡眠障害を含む睡眠関連障害（例えば、睡眠時無呼吸、不眠、ナルコレプシー、脱力発作）；慢性疲労症候群；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；レストレスレッグ症候群；統合失調症；不安（例えば、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害）；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；季節性情動障害（ＳＡＤ）；月経前不機嫌；閉経後の血管運動症状（例えば、ほてり、寝汗）；神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び筋萎縮性側索硬化症）；躁障害；気分変調性障害；気分循環性障害；肥満；及び物質濫用または依存症（例えば、コカイン中毒、ニコチン中毒）である。他の実施形態において、本明細書に提供される化合物は、精神病とうつ病など併発する２つ以上の病態／疾患を治療、予防、及び／または管理するのに有用である。
【０１７０】
神経疾患は、非限定的に、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、認知、記憶喪失、記憶喪失／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意の低下、言語障害、レノックス症候群、自閉症、及び多動症候群を含む大脳機能障害も含み得る。
【０１７１】
神経因性疼痛には、非限定的に、ヘルペス後（または帯状疱疹後）神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー／カウザルギーまたは神経外傷、幻肢痛、手根管症候群、及び末梢神経障害（糖尿病性神経障害または慢性のアルコール使用から生じる神経障害など）がある。
【０１７２】
本明細書に提供される方法、化合物、及び／または組成物を使用して治療、予防、及び／または管理できる他の例示的な疾病及び病態には、肥満；片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）または片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）；並びに、非限定的に、心理学的及び／または生理学的因子により起こる性的機能不全、勃起障害、早漏、膣内乾燥、性的興奮の欠如、オルガズムを得ることができないことを含む男性または女性の性的機能不全、並びに、非限定的に、性的欲求の阻害、性的関心の阻害、女性オルガズムの阻害、男性オルガズムの阻害、機能性性交疼痛症、機能性膣痙攣、及び非定型精神的性的機能不全を含む精神的な性的機能不全、過体重、代謝症候群、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、耐糖能異常、及び高血糖症があるがこれらに限定されない。
【０１７３】
ある実施形態において、神経疾患は日中過眠である。他の実施形態において、神経疾患は認知機能障害である。他の実施形態において、神経疾患は気分障害である。他の実施形態において、神経疾患は情動障害である。他の実施形態において、神経疾患は運動障害である。他の実施形態において、神経疾患は統合失調症である。他の実施形態において、神経疾患は注意障害である。他の実施形態において、神経疾患は不安障害である。他の実施形態において、神経疾患は発作である。他の実施形態において、神経疾患は精神病である。他の実施形態において、神経疾患はてんかんである。他の実施形態において、神経疾患はめまいである。他の実施形態において、神経疾患は疼痛である。他の実施形態において、神経疾患は神経因性疼痛である。他の実施形態において、神経因性疼痛は糖尿病性神経障害である。
【０１７４】
ある実施形態において、神経疾患は神経変性疾患である。ある実施形態において、神経変性疾患はパーキンソン病である。他の実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。
【０１７５】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、前記化合物に対する中毒を起こさずに、中枢神経系の神経疾患を治療、予防、及び／または管理する。
【０１７６】
どのような好適な投与経路も、患者に治療的または予防的に有効な投与量の有効成分を与えるために利用できる。例えば、経口、粘膜（例えば、鼻腔内、舌下、頬側、直腸、膣内）、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）、経皮、及び皮下経路を利用できる。例示的な投与経路には経口、経皮、及び粘膜がある。そのような経路のための好適な剤形には、経皮パッチ、眼科用液剤、スプレー、及びエアゾール剤があるが、これらに限定されない。経皮組成物は、クリーム、ローション、及び／またはエマルションの形態をとることがあり、皮膚に塗布するための適切な接着剤中に含まれることも、この目的のために当技術分野において従来通りである通りマトリックスまたはリザーバータイプの経皮パッチに含まれることもある。例示的な経皮剤形は「リザーバータイプ」または「マトリックスタイプ」のパッチであり、皮膚に適用されて、所望量の有効成分の浸透を可能にする特定の期間装着される。パッチは、患者への有効成分の一定の投与のために必要な場合に新しいパッチに交換できる。
【０１７７】
本明細書に記載される疾患を治療、予防、及び／または管理するために患者に投与すべき量は、利用される特定の化合物、またはそのエステル、塩、若しくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、利用している特定の化合物の排泄または代謝の速度、治療期間、利用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び／または物質、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康、及び以前の病歴、並びに医療技術分野に周知である同様の因子を含む種々の因子によるだろう。
【０１７８】
当技術分野の通常の知識を有する医師または獣医は、必要とされる有効量を容易に決定し、処方できる。例えば、医師または獣医ならば、望まれる治療効果を達成するために要求されるよりも低いレベルで、利用される化合物の投与量を始め、望まれる効果が達成されるまで用量を徐々に増やすことができるだろう。
【０１７９】
一般に、本明細書に提供される化合物の好適な１日量は、治療効果または予防効果を生み出すのに効果的な最低の投与量である化合物の量である。そのような効果的な投与量は、一般的には先に記載された因子によるだろう。一般的に、患者にとって本明細書に提供される化合物の経口、静脈内、脳室内、及び皮下投与量は、１日あたり体重キログラムあたり約０．００５ｍｇからキログラムあたり約５ｍｇの範囲だろう。ある実施形態において、本明細書に提供される化合物の経口投与量は、１日あたり約１０ｍｇから約３００ｍｇの範囲だろう。他の実施形態において、本明細書に提供される化合物の経口投与量は、１日あたり約２０ｍｇから約２５０ｍｇの範囲だろう。他の実施形態において、本明細書に提供される化合物の経口投与量は、１日あたり約１００ｍｇから約３００ｍｇの範囲だろう。他の実施形態において、本明細書に提供される化合物の経口投与量は、１日あたり約１０ｍｇから約１００ｍｇの範囲だろう。他の実施形態において、本明細書に提供される化合物の経口投与量は、１日あたり約２５ｍｇから約５０ｍｇの範囲だろう。他の実施形態において、本明細書に提供される化合物の経口投与量は、１日あたり約５０ｍｇから約２００ｍｇの範囲だろう。上述の用量範囲のそれぞれは、単一または多数の単位用量剤形として処方できる。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載される疾患を治療、予防、及び／または管理する１種以上の第二の活性薬剤との併用療法に使用され得る。ある実施形態において、１種以上の第二の活性薬剤は抗精神病剤である。特定の実施形態において、第二の活性薬剤は非定型抗精神病剤である。特定の実施形態において、第二の活性薬剤はアルツハイマー病の治療に有用な薬剤である。特定の実施形態において、第二の活性薬剤はコリンエステラーゼ阻害剤である。特定の実施形態において、第二の活性薬剤は抗うつ剤である。特定の実施形態において、第二の活性薬剤は、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、及び三環系抗うつ剤、パーキンソン病の治療に有用な薬剤、並びに抗精神病薬から選択される。例示的な抗精神病薬には、非定型抗精神病薬、例えば、アミスルピリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、モサプラミン、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、及びゾテピンなどがあるが、これらに限定されない。例示的な抗うつ剤には、シタロプラム、エクシタロプラム（ｅｘｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、ピマバンセリン、ロキサピン、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、ガランタミン、タクリン、アンフェタミン、メチルフェニデート、アトモキセチン、モダフィニル、セルトラリン、ビラゾドン、デスベンラファキシン、フルオキセチン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラム、バンラファキシン（ｖａｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ミアンセリン、ミルタザピン、アトモキセチン、マジンドール、ロボキセチン、ビロキサジン、ブプロピオン、アゴメラチン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、チミプラミン（ｔｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミン、ブスピロン、ゲピロン、ネファゾドン、タンドスピロン、及びトラゾドンがあるが、これらに限定されない。パーキンソン病の例示的な治療剤には、カルビドパ、レボドパ、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ロトゴチン（ｒｏｔｏｇｏｔｉｎｅ）、トルカポン、セレギリン、ラサジリン、ベンゾトロピン（ｂｅｎｚｏｔｒｏｐｉｎｅ）、トリヘキシルフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｙｌｐｈｅｎｉｄｙｌ）、及びアマンタジンがあるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、第二の活性薬剤は疼痛の治療剤である。例示的な疼痛医薬品／治療剤には、非オピオイド鎮痛剤、例えば、アセチルサリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、及びナプロキセンなど；並びに、オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、及びオキシモルホンなどがあるが、これらに限定されない。他のそのような治療剤は、非ステロイド抗炎症剤、抗片頭痛剤、またはＣｏｘ−ＩＩ阻害剤であり得る。
３．医薬組成物及び剤形
【０１８１】
医薬組成物を、個別の単一単位剤形（ｓｉｎｇｌｅ  ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）の調製に使用できる。本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、立体異性体、クラスレート、若しくはプロドラッグを含む。医薬組成物及び剤形は、１種以上の賦形剤もさらに含み得る。
【０１８２】
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、１種以上の追加の有効成分も含み得る。所望により含まれてもよい第二の、または追加の有効成分の例も本明細書に開示される。
【０１８３】
本明細書に提供される単一単位剤形は、患者への、経口、粘膜（例えば、鼻腔内、舌下、膣内、頬側、または腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、または動脈内）、局所（例えば、点眼剤または他の眼科用調製物）、経皮（ｔｒａｓｄｅｒｍａｌ）または経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与に好適である。剤形の例には、錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散剤；坐剤；散剤；エアゾール剤（例えば、鼻腔内スプレーまたは吸入器）；ゲル剤；患者への経口または粘膜投与に好適な液体剤形、例えば、懸濁剤（例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型エマルション、または油中水型液体エマルション）、液剤、及びエリキシル剤；患者への非経口投与に好適な液体剤形；局所投与に好適な点眼剤または他の眼科用調製物；並びに、再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を与えることができる滅菌された固体（例えば、結晶性または非晶質の固体）があるが、これらに限定されない。
【０１８４】
剤形の組成、形状、及び種類は、典型的には、その用途により変わるだろう。例えば、疾病の急性治療に使用される剤形は、同じ疾病の慢性治療に使用される剤形よりも、それを構成する１種以上の有効成分をより多量に含み得る。同様に、非経口剤形は、同じ疾病の治療に使用される経口剤形よりも、それを構成する１種以上の有効成分をより少量含み得る。具体的な剤形が使用されるこれらの方法及び他の方法は互いに異なり、当業者には明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）を参照されたい。
【０１８５】
ある実施形態において、医薬組成物及び剤形は、１種以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は調剤の当業者に周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例は本明細書に提供される。特定の賦形剤が医薬組成物または剤形への組み込みに好適であるか否かは、剤形が患者に投与される方法を含むがこれに限定されない当技術分野に周知である種々の因子による。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形での使用には適さない賦形剤を含み得る。特定の賦形剤の適合性は、剤形中の特定の有効成分によることもある。例えば、いくつかの有効成分の分解は、ラクトースなどのいくつかの賦形剤により、または水に曝された場合に加速されることがある。一級または二級アミンを含む有効成分は、そのような加速した分解を特に起こしやすい。従って、ラクトース及び他の単糖または二糖類を、あるとしてもわずかしか含まない医薬組成物及び剤形が提供される。本明細書では、用語「ラクトース不含」は、ラクトースが存在するとしてもその量が、有効成分の分解速度を実質的に増加させるには不充分であることを意味する。
【０１８６】
ラクトース不含組成物は、当技術分野に周知であり、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）に収載されている賦形剤を含み得る。一般に、ラクトース不含組成物は、有効成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を、医薬的に適合し医薬的に許容可能な量で含む。ある実施形態において、ラクトース不含剤形は、有効成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及び／またはステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１８７】
水はいくつかの化合物の分解を促進し得るので、有効成分を含む無水医薬組成物及び剤形が本明細書に提供される。例えば、水の添加（例えば、５％）は、貯蔵寿命または時間経過に伴う製剤の安定性などの特性を決定するために、長期貯蔵を模する手段として医薬分野に広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際に、水及び熱はいくつかの化合物の分解を加速させる。このように、水分及び／または湿度は、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、出荷、及び使用の間に通常遭遇されるので、製剤に対する水の作用は重要になり得る。
【０１８８】
無水医薬組成物及び剤形は、無水または低水分含有成分及び低水分または低湿度条件を利用して調製できる。ラクトース及び一級または第二級アミンを含む少なくとも１種の有効成分を含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／または貯蔵の間に水分及び／または湿度との相当な接触が予想される場合、好ましくは無水である。
【０１８９】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように製造及び貯蔵されるべきである。従って、ある実施形態において、無水組成物は、それらが好適な処方キットに含まれ得るように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。好適な包装の例には、密封ホイル、プラスチック、単位投与量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックなどがあるが、これらに限定されない。
【０１９０】
有効成分が分解する速度を低下させる１種以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形も提供される。そのような化合物は、本明細書において「安定剤」と称され、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤があるが、これらに限定されない。
【０１９１】
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の有効成分の量及び具体的な種類は、それが患者に投与されるべき経路を含むがこれに限定されない因子により変わり得る。ある実施形態において、剤形は、本明細書に提供される化合物を、約０．１０から約５００ｍｇの量で含む。他の実施形態において、剤形は、本明細書に提供される化合物を、約０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇの量で含む。
【０１９２】
他の実施形態において、剤形は、第二の有効成分を、１から約１０００ｍｇ、約５から約５００ｍｇ、約１０から約３５０ｍｇ、または約５０から約２００ｍｇの量で含む。もちろん、第二の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療または管理される疾病または疾患、及び本明細書に提供される化合物の量（複数可）、並びに患者に同時に投与される追加の活性薬剤によるだろう。
【０１９３】
ある実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物及び剤形は、本明細書に記載される疾患を治療、予防、及び／または管理する１種以上の第二の活性薬剤を含む。ある実施形態において、１種以上の第二の活性薬剤は、抗うつ剤、パーキンソン病の治療に有用な薬剤、及び抗精神病薬から選択される。
（ａ）経口剤形
【０１９４】
経口投与に好適な医薬組成物は、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル、及び液剤（例えば、風味をつけたシロップ）などがあるがこれらに限定されない個別の剤形で提供され得る。そのような剤形は所定量の有効成分を含み、当業者に周知である製剤方法により製造され得る。全般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照されたい。
【０１９５】
本明細書に提供される経口剤形は、有効成分を、少なくとも１種の賦形剤と従来の製剤混合技術により均質に混合して製造される。賦形剤は、投与に望まれる調合物の形態により多種多様な形態をとり得る。例えば、経口液剤またはエアゾール剤形での使用に好適な賦形剤には、水、グリコール、油類、アルコール類、着香剤、保存剤、及び着色剤があるが、これらに限定されない。固体経口剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル、及びカプレット）での使用に好適な賦形剤の例には、スターチ、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤があるが、これらに限定されない。
【０１９６】
ある実施形態において、経口剤形は錠剤またはカプセルであり、その場合固体の賦形剤が使用される。他の実施形態において、錠剤は、標準的な水性または非水性技術により被覆され得る。そのような剤形は、製薬方法のいずれによっても製造できる。一般に、医薬組成物及び剤形は、有効成分を、液体担体、微粉砕した固体担体、または両方と均一且つ均質に混合し、次いで、必要な場合、生成物を望ましい体裁（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）に付形して製造される。
【０１９７】
例えば、錠剤は、圧縮または成形により製造できる。打錠剤は、好適な機械中で、所望により賦形剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を圧縮することにより製造できる。湿製錠は、好適な機械中で、不活性な液体希釈剤により湿らされた粉末化化合物の混合物を成形して製造できる。
【０１９８】
本明細書に提供される経口剤形に使用できる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤があるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形での使用に好適な結合剤には、コーンスターチ、ポテトスターチ、または他のスターチ、ゼラチン、天然ゴム及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、２２０８、２９０６、２９１０番）、微結晶性セルロース、及びこれらの混合物があるがこれらに限定されない。
【０１９９】
好適な形態の微結晶性セルロースには、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡ）として販売されている材料、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。結合剤の具体的な例は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されている微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水若しくは低水分の賦形剤または添加剤には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）及びＳｔａｒｃｈ  １５００ＬＭがある。
【０２００】
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形での使用に好適な充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、スターチ、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。医薬組成物中の結合剤または充填剤は、ある実施形態において、医薬組成物または剤形の約５０から約９９重量パーセントで存在する。
【０２０１】
崩壊剤は、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を与えるために組成物中に使用され得る。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は貯蔵中に崩壊することがあり、少なすぎる崩壊剤を含む錠剤は、所望の速度または所望の条件下で崩壊しないことがある。そのため、有効成分の放出を有害に変えるほど多すぎるのでも少なすぎるのでもない充分な量の崩壊剤を、固体経口剤形の形成に使用できる。使用される崩壊剤の量は製剤の種類によって様々であり、当業者には容易に認識される。ある実施形態において、医薬組成物は、約０．５から約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１から約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０２０２】
医薬組成物及び剤形に使用できる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、他のスターチ、アルファ化デンプン、他のスターチ、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【０２０３】
医薬組成物及び剤形に使用できる滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウリアート（ｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。追加の滑沢剤には、例えば、サイロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、メリーランド州、バルチモアのＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．により製造）、合成シリカの凝固エアゾール（テキサス州、プラノのＤｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．により販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（マサチューセッツ州、ボストンのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．により販売されている発熱性二酸化ケイ素製品）、及びこれらの混合物がある。仮に使用される場合、滑沢剤は、それが組み込まれる医薬組成物または剤形の約１重量パーセント未満の量で使用され得る。
【０２０４】
ある実施形態において、固体経口剤形は、本明細書に提供される化合物、無水ラクトース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンなどの所望により含まれる賦形剤を含む。
（ｂ）制御放出剤形
【０２０５】
本明細書に提供される有効成分は、制御放出手段により、または当業者に周知である送達装置により投与できる（例えば、静脈内または筋肉内などの非経口投与）。例には、それぞれ引用により本明細書に組み込まれている米国特許第３，８４５，７７０号；３，９１６，８９９号；３，５３６，８０９号；３，５９８，１２３号；及び４，００８，７１９号、５，６７４，５３３号、５，０５９，５９５号、５，５９１，７６７号、５，１２０，５４８号、５，０７３，５４３号、５，６３９，４７６号、５，３５４，５５６号、及び５，７３３，５６６号に記載されているものがあるが、これらに限定されない。そのような剤形を利用して、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、またはこれらの組み合わせを利用することにより、１種以上の有効成分を緩徐放出または制御放出して、種々の比率で所望の放出プロファイルを与えることができる。本明細書に記載されるものを含む当業者に公知である好適な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性薬剤との使用のために容易に選択できる。ある実施形態において、非限定的に、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、及びカプレットなどの、制御放出に適合した経口投与に好適な単一単位剤形が提供される。
【０２０６】
ある実施形態において、制御放出医薬製品は、その非制御の対応物により達成されるよりも薬物療法を向上させる。他の実施形態において、医療における制御放出調合物の使用は、最低限の時間で病態を治癒または制御するために最低限の原薬が使用されるという特徴がある。制御放出製剤の利点には、薬物の活性延長、投与頻度の低減、及び患者のコンプライアンスの増大がある。さらに、制御放出製剤を利用して、作用の発現の時間または薬物の血中濃度などの他の特性に影響を与えることができ、そのため、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を与えることができる。
【０２０７】
他の実施形態において、制御放出製剤は、所望の治療効果または予防効果を迅速に生み出す薬物（有効成分）の量を最初に放出し、このレベルの治療効果または予防効果を長期間にわたって維持する他の量の薬物を徐々に且つ断続的に放出するように設計される。ある実施形態において、体内に薬物の一定濃度を維持するために、代謝され体から排泄される薬物の量を補う速度で、剤形から薬物を放出させることができる。有効成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理的条件若しくは化合物を含むがこれらに限定されない種々の条件により刺激することができる。
（ｃ）非経口剤形
【０２０８】
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内、及び動脈内を含むがこれらに限定されない種々の経路により患者に投与できる。いくつかの実施形態において、非経口剤形の投与は汚染物質に対する患者の自然な防御を回避するため、このような実施形態において、非経口剤形は無菌であるか、患者への投与前に殺菌することができる。非経口剤形の例には、すぐに注射できる溶液、注射用の医薬的に許容可能なビヒクルに溶解または懸濁させるための乾燥製品、すぐに注射できる懸濁液、及び乳剤があるがこれらに限定されない。
【０２０９】
非経口剤形を提供するのに使用できる好適なビヒクルは当業者に周知である。例には下記があるが、これらに限定されない：注射水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンゲル液などがあるがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどがあるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；並びにコーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどがあるがこれらに限定されない非水性ビヒクル。
【０２１０】
本明細書に開示される１種以上の有効成分の溶解度を増加させる化合物も、非経口剤形に組み込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、本明細書に提供される化合物の溶解度を増加させることができる。例えば、引用により本明細書に組み込まれる米国特許第５，１３４，１２７号を参照されたい。
（ｄ）局所及び粘膜剤形
【０２１１】
本明細書に提供される局所及び粘膜剤形には、スプレー剤、エアゾール剤、液剤、乳剤、懸濁剤、点眼剤若しくは他の眼科用調合物、または当業者に公知である他の形態があるが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）；及びＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５）を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、洗口液として、または経口用ゲルとして処方できる。
【０２１２】
本明細書において包含される、局所及び粘膜剤形を与えるのに使用できる好適な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）並びに他の材料は、医薬分野の当業者に周知であり、ある医薬組成物または剤形が適用される特定の組織に依存する。ある実施形態において、賦形剤には、非毒性で医薬的に許容可能な液剤、乳剤、またはゲル剤を形成する水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物があるがこれらに限定されない。保湿剤または保水剤も医薬組成物及び剤形に加えることができる。追加成分の例は当分野に周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照されたい。
【０２１３】
医薬組成物または剤形のｐＨを調整して、１種以上の有効成分の送達を向上させることもできる。また、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張性を調整して、送達を向上させることができる。ステアレートなどの化合物を医薬組成物または剤形に加えて、送達を向上させるために１種以上の有効成分の親水性または親油性を変えることもできる。他の実施形態において、ステアレートは、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤若しくは界面活性剤として、または送達増強剤若しくは浸透増強剤として作用することができる。他の実施形態において、有効成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、または立体異性体を使用して、生じる組成物の性質をさらに調整できる。
４．キット
【０２１４】
ある実施形態において、本明細書に提供される複数の有効成分は、同じ時間に、または同じ投与経路によっては患者に投与されない。他の実施形態において、適切な量の有効成分の投与を簡易化できるキットが提供される。
【０２１５】
ある実施形態において、キットは、本明細書に提供される化合物の剤形を含む。キットは、本明細書に記載される１種以上の第二の有効成分、またはその薬理活性のある変種若しくは誘導体、またはその組み合わせをさらに含み得る。
【０２１６】
他の実施形態において、キットは、有効成分の投与に使用される装置をさらに含み得る。そのような装置の例には、シリンジ、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器があるが、これらに限定されない。
【０２１７】
キットは、移植用の細胞または血液並びに１種以上の有効成分の投与に使用できる医薬的に許容可能なビヒクルをさらに含み得る。例えば、有効成分が非経口投与用に再構成されなければならない固体形態で与えられる場合、キットは、有効成分を溶かして非経口投与に好適な粒子のない滅菌溶液を形成できる好適なビヒクルの密閉された容器を含み得る。医薬的に許容可能なビヒクルの例には下記があるが、これらに限定されない：注射水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンゲル液などがあるがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどがあるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；並びにコーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどがあるがこれらに限定されない非水性ビヒクル。
【実施例】
【０２１８】
Ｖ．実施例
特定の実施形態は、以下の非限定的な例により説明される。
化合物合成の全般的手順
【０２１９】
以下のスキームは、本明細書に提供される化合物の調製の例示的な合成方法を与える。当業者は、類似の方法を利用して本明細書に提供される化合物を調製できることを理解するだろう。言い換えると、当業者は、試薬、保護基、反応条件、及び反応順序の適切に調整して、所望の実施形態を調製できることを認識するだろう。反応の規模を拡大または縮小して、調製すべき物質の量を適合させることができる。
【０２２０】
以下の実施例において、特記されない限り、温度は全てセルシウス度で述べられ、部及びパーセンテージは全て重量によるものである。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙなどの商業的供給業者から購入でき、特記されない限り、さらに精製せずに使用できる。試薬は、当業者に公知である標準的な文献手順に従っても調製できる。溶媒は、Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ（登録商標）ボトルでＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）から購入でき、受け取ったまま使用できる。特記されない限り、溶媒は全て、当業者に公知である標準的な方法を使用して精製できる。
【０２２１】
以下に述べる反応は、特記されない限り、一般的に周囲温度で実施した。特記されない限り、一般的に、反応フラスコには、基質及び試薬をシリンジにより導入するためのゴムのセプタムを取り付けた。ガラス基板上（ｇｌａｓｓ−ｂａｃｋｅｄ）シリカゲルプレコートプレートを使用し、適切な溶媒比率（ｖ／ｖ）で溶出させて分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を実施した。反応物はＴＬＣまたはＬＣＭＳにより検査し、出発物質の消費により判断して停止させた。ＴＬＣプレートの可視化は、紫外線（波長２５４）または熱により活性化される塩基性ＫＭｎＯ４水溶液などの適切なＴＬＣ可視化溶媒により実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（例えば、Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３：２９２３（１９７８）参照）は、例えば、シリカゲル６０または種々のＭＰＬＣ系（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）またはＩＳＣＯ（登録商標）分離系など）を使用して実施した。
【０２２２】
以下の実施例の化合物構造は、以下の方法の１つ以上により確認した：プロトン核磁気共鳴分光法、質量分析法、微量元素分析、及び融点。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、特定の磁界強度で運転しているＮＭＲ分光計を使用して決定した。ケミカルシフトは、ＴＭＳなどの内部標準から低磁場に百万分率（ｐｐｍ、δ）で報告する。あるいは、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、例えば、ＣＤＣｌ３＝７．２５ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６＝２．４９ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６＝７．１６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ＝３．３０ｐｐｍなどの、重水素化溶媒中の残存プロトンのシグナルに基準を合わせた。ピークの多重度は、例えば以下の通り示す：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｔ、トリプレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｑ、カルテット；ｂｒ、ブロード化；及びｍ、マルチプレット。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で与える。質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＡＰＣＩまたはＥＳＩイオン化を備えた質量分析計を利用して得た。
実施例１Ａ：化合物１−８の調製
スキーム１：
【０２２３】
【化１０】
0006359560.tif 000036
メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物１−２）の調製
【０２２４】
室温の化合物１−１（１８．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、チオニルクロリド（ＳＯＣｌ２、１３．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を６０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、薄黄色の油が得られたが、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、１５０ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると所望の生成物化合物１−２（１９．１ｇ、収率：９８％）が薄黄色の油として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １９６［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．２  Ｈｚ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ）．
メチル２−（２−ニトロフェニル）プロパノアート（化合物１−３）の調製
【０２２５】
１−２（１９ｇ、９７ｍｍｏｌ）のメチルスルフィニルメタン（２００ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（２０．７ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物に炭酸セシウム（６３ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×３）、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、それをシリカゲル（石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌ  ｅｔｈｅｒ）中の酢酸エチル、２０％、ｖ／ｖ）で精製すると、生成物化合物１−３（１８．７ｇ、収率：９２％）が無色の油として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１−５）の調製
【０２２６】
化合物１−３（６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートヨードメタン（１０．８５ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）及びパラジウム／活性炭触媒（０．６ｇ）を室温で加えた。混合物を室温で水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１−６）の調製
【０２２７】
すぐ前の工程の化合物１−５のメタノール中の混合物に、酢酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物を還流状態で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に注ぎ、炭酸ナトリウム（水溶液）でｐＨ７に調整した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると所望の生成物化合物１−６が得られ、それをシリカゲル（石油エーテル中の酢酸エチル、１０％、ｖ／ｖ）（５．７７ｇ、収量：６１％、２工程）で白色固体として精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２６−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３７−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１−７）の調製
【０２２８】
化合物１−６（５．７７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の混合物に、メチル２−ブロモアセタート（２．９４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物に炭酸セシウム（１１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると所望の生成物化合物１−７が得られ、それをシリカゲル（石油エーテル中の酢酸エチル１０％、ｖ／ｖ）（３．８ｇ、収量：５４％）で白色固体として精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２−（３−メチル−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタート（化合物１−８）の調製
【０２２９】
化合物１−７（３．８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の塩化水素／メタノール（２０ｍＬ、４Ｎ）中の混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、炭酸ナトリウム（水溶液）によりｐＨを８に調整した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×６）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると所望の生成物化合物１−８（２ｇ、収量：７０％）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１Ｂ：化合物１６の調製
スキーム２：
【０２３０】
【化１１】
0006359560.tif 000037
メチル２−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２−１）の調製
【０２３１】
化合物１−８（３０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び酢酸（１滴）を混合物に加えた。生じた混合物を３５℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水（１０ｍＬ×３）及びブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮すると粗生成物（２１７ｍｇ、５５％）が茶色の油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１６）の調製
【０２３２】
密封したチューブ中の化合物２−１（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメチルアミン（メタノール中３３％、４ｍＬ）中の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中のメタノール１０％、ｖ／ｖ）により精製すると、白色固体が得られた（４８ｍｇ、収率：４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３８−７．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２９−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝１０．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６６−２．６１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９−２．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１７−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例１Ｃ：化合物１７の調製
スキーム３：
【０２３３】
【化１２】
0006359560.tif 000038
２−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物３−１）の調製
【０２３４】
化合物１−８（２８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、シクロヘキサノン（９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び酢酸（１滴）を混合物に加えた。生じた混合物を３５℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水（１０ｍＬ×３）及びブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮すると茶色の油が得られ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（１−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１７）の調製
【０２３５】
密封したチューブ中の化合物３−１（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とメチルアミン（メタノール中３３％、４ｍＬ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中のメタノール１０％、ｖ／ｖ）により精製すると、白色固体が得られた（１０ｍｇ、収率：１０％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ３８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ：  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８５〜２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７〜２．４６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．９９〜１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６〜１．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７７〜１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８〜１．２９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２１〜１．１５  （ｍ，  １Ｈ）．
実施例１Ｄ：化合物２３、２４、２５、及び２６の調製
スキーム４：
【０２３６】
【化１３】
0006359560.tif 000039
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（化合物４−２）の調製
【０２３７】
化合物４−１（１．４６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７６０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。完了して、混合物を真空中で濃縮すると残渣が得られ、５０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると生成物が得られた（１．３６ｇ、無色の油、純度：８８％、収率：９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１３１  ［Ｍ−１８＋Ｈ］＋。
１−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（化合物４−３）の調製
【０２３８】
化合物４−２（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）とジメチルホルムアミド（２滴、触媒（ｃａｔ））のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、チオニルクロリド（３６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を−２０℃で滴加した。混合物をこの温度で２時間撹拌した。完了して、混合物を２０℃未満で真空中で濃縮すると、化合物４−３が得られた（黄色の固体としての１６０ｍｇ粗製物、次の工程に直接使用）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１３１  ［Ｍ＋Ｈ−３６］＋。
メチル２−（３−メチル−２−オキソ−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタート（化合物４−４）の調製
【０２３９】
１−８（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と化合物４−３（２５０ｍｇ粗製物、１．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、水（１００ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、０．０１％アンモニア水溶液中で分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物４−４（８０ｍｇ、収率：３７％）が白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８３−７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３２−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３−３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．０６−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８−２．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３９−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．２２（ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−１−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミド（化合物２３、２４、２５、及び２６）の調製
【０２４０】
密封したチューブ中の化合物４−４（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とメチルアミン（メタノール中３３％、４ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し減圧下で濃縮した。残渣を０．０１％アンモニア水溶液中で分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物４−５（５１ｍｇ、収率：６４％）が白色固体として得られた。生成物（８０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣにより分離すると、生成物化合物２３（１３ｍｇ）、化合物２４（１０ｍｇ）、化合物２５（１２ｍｇ）、及び化合物２６（２０ｍｇ）が得られた。  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物２３：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０８−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．０３−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．５６  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．３７−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ）．化合物２４：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０９−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２６−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．０５−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．６１  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．４０−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ３Ｈ）．化合物２５：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０９−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．０３−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．６１  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．３９−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．６７（ｍ，  ４Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ３Ｈ）．化合物２６：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０８−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．０３−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．６２  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．３６−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．６４（ｍ，  ４Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例１Ｅ：化合物１９、２０、２１、及び２２の調製
スキーム５：
【０２４１】
【化１４】
0006359560.tif 000040
１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−オール（化合物５−２）の調製
【０２４２】
化合物５−１（１．０４ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４７０ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。混合物を室温で２間撹拌した。完了して、混合物を真空中で濃縮すると残渣が得られ、５０ｍＬの水に希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると化合物５−２（９２０ｍｇ、収率：８７％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１５３  ［Ｍ−１８＋Ｈ］＋。
１−クロロ−１，２−ジヒドロアセナフチレン（化合物５−３）の調製
【０２４３】
化合物５−２（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）とジメチルホルムアミド（２滴、触媒）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、チオニルクロリド（４５６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を−２０℃で滴加した。混合物をこの温度で２時間撹拌した。完了して、混合物を２０℃未満で真空中で濃縮すると、５−３（２７０ｍｇ、次の工程に直接使用）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１５３［Ｍ−３６＋Ｈ］＋。
メチル２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物５−４）の調製
【０２４４】
化合物１−８（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と粗製化合物５−３（４６９ｍｇ粗製物、１．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（８１１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、水（１００ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を０．０１％アンモニア水溶液中で分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物５−４（１５０ｍｇ、収率：４０％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１８、１９、２０、２１、及び２２）の調製
【０２４５】
密封したチューブ中の化合物５−４（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とメチルアミン（メタノール中３３％、８ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し減圧下で濃縮した。残渣を０．０１％アンモニア水溶液中で分取ＨＰＬＣにより精製すると化合物１８（１８０ｍｇ、収率：７８％）が白色固体として得られた。生成物（１８０ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣにより分離すると、化合物１９（１２ｍｇ）、化合物２０（１０ｍｇ）、化合物２１（１１ｍｇ）、及び化合物２２（１５ｍｇ）が得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物１８：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７２−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２０−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６９−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ）．化合物１９：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７３−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ）．化合物２０：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７３−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．５８−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ）．化合物２１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２０．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．５７−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ）．    ２２：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０８−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ  ），  ２．５７−２．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例１Ｆ：化合物１５の調製
スキーム６：
【０２４６】
【化１５】
0006359560.tif 000041
メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（化合物６−１）の調製
【０２４７】
化合物１−２（９．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／活性炭触媒（乾燥、５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過して、パラジウム／活性炭触媒を除き、濾液を濃縮すると、化合物６−１（８．０２ｇ、収率：９７％）が薄黄色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物６−２）の調
【０２４８】
化合物６−１（３．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（４．３８ｇ、２２ｍｍｏｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ、６００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ、８０ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、４０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×２）及び炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、５％、ｖ／ｖ）により精製すると化合物６−２（２．６５ｇ、収率：４２％）が白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ２６１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．
化合物６−３の調製
【０２４９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物６−２、１．６８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を、塩化アンモニウム（水溶液）で中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（１０％、ｖ／ｖ）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物６−３が白色固体として得られた（４００ｍｇ、収率：２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
化合物６−４の調製
【０２５０】
化合物６−３（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（５ｍＬ）中の３Ｎ塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮すると粗製化合物６−４が黄色固体として得られた（２７０ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５の調製
【０２５１】
化合物６−４（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と３，４−ジヒドロナフタレン−
【０２５２】
１（２Ｈ）−オン（７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、オルトチタン酸テトライソプロピル（５６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。１３０℃で１２時間マイクロ波条件下で撹拌した後、混合物を室温に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、室温で混合物に加えた。混合物を１００℃で１時間マイクロ波条件下で撹拌した。粗生成物をカラムフラッシュ（４０ｇ、０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で精製すると、化合物１５が白色固体として得られた（３０ｍｇ、１５％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４０１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．００−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−１．９６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７７−１．６６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５４−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例１Ｇ：化合物１４の調製
スキーム７：
【０２５３】
【化１６】
0006359560.tif 000042
【０２５４】
化合物６−４（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とアセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、オルトチタン酸テトライソプロピル（５６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。１３０℃で１２時間マイクロ波条件下で撹拌した後、混合物を室温に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で混合物に加えた。混合物を、１００℃で、１時間マイクロ波条件下で撹拌した。粗生成物を、カラムフラッシュ（４０ｇ、０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で精製すると、化合物１４が灰色の固体として得られた（３０ｍｇ、１５％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．  １ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ  ７．７０−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２−６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４−２．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５−２．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９９−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例２Ａ：調製化合物１
スキーム７Ａ．
【０２５５】
【化１７】
0006359560.tif 000043
１−ベンジル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−アミン（化合物７−２）の調製
【０２５６】
アニリン（化合物７−１、３．７２ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、１−ベンジルピペリジン−４−オン（７．９４ｇ、４２ｍｍｏｌ）及び酢酸（２４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２．７２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に中和し、ジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、１−ベンジル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−アミン（化合物７−２、９．４９ｇ、収率：８９％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（フェニル）アミノ）−２−オキソアセチルクロリド（化合物７−３）の調製
【０２５７】
塩化オキサリル（９．１４ｇ、７２ｍｍｏｌ）の室温のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、（１−ベンジル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−アミン（化合物７−２、９．４９ｇ、３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。２時間撹拌した後、ジクロロメタン及び塩化オキサリルを真空中で除去した。残渣（化合物７−３）を、濃い緑の油として次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物７−４）の調製
【０２５８】
２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（フェニル）アミノ）−２−オキソアセチルクロリド（１２．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の室温の混合物に、無水塩化アルミニウム（９．５８ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に中和し、濾過した。濾液をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製すると、１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物７−４、５．１５ｇ、収率：４５％）が得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６０−７．５５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．２８（ｍ，  ６Ｈ），  ７．２４−７．１８（ｍ，  １Ｈ），  ７．１０（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１（ｍ，  １Ｈ），  ３．５７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．１４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７５（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物７−５）の調製
【０２５９】
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物７−４、５．１５ｇ、１６ｍｍｏｌ）とクロロギ酸２−クロロエチル（２．７４ｇ、１９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）及び濃塩酸（５ｍＬ）で希釈し、８０℃で５時間加熱し、蒸発させた。残渣をクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミンによりｐＨ７に中和し、濃縮し、次いでシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製すると、１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物７−５、２．１５ｇ、収率：５８％）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物７−６）の調製
【０２６０】
１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物７−５、１．３８ｇ、６ｍｍｏｌ）と１−クロロ−１，２−ジヒドロアセナフチレン（１．３５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（１．２１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封したチューブ中で５０℃で１３時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製すると、１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物７−６、８００ｍｇ、収率：３５％）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７２（ｍ，  １Ｈ），  ７．６５−７．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．４５（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３０（ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．０９（ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７（ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２−４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．３７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１（ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．３２（ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．７４（ｍ，  ２Ｈ）．
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イルアセタート（化合物１）の調製
【０２６１】
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物７−６、１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の室温の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をアルゴン条件下で加えた。１５分間撹拌した後、メタノールを真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）で希釈し、０℃に冷却した。アセチルクロリド（４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで混合物を５時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製すると、１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イルアセタート（化合物１、２０ｍｇ、収率：１１％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７１（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２９（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８８（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０（ｍ，  １Ｈ），  ３．４２（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｓ，  １Ｈ），  ２．７８（ｍ，  １Ｈ），  ２．５４−２．３４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８（ｓ，  ３Ｈ），  １．７２（ｍ，  ２Ｈ）．
実施例２Ｂ：１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イルメチルカルバマート（化合物７−７）の調製
スキーム７Ｂ．
【０２６２】
【化１８】
0006359560.tif 000044
【０２６３】
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物７−６、８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３０６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びメチルカルバミド酸クロリド（２３４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）に加え、密封したチューブ中で、アルゴン下８０℃で一晩撹拌した。生じた混合物をジクロロメタンで希釈し、プレ（ｐｒｅ）ＴＬＣで２回（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１及び２０：１）精製すると粗生成物が得られ、それをプレ（ｐｒｅ）ＨＰＬＣにより精製すると、化合物７−７（５．２ｍｇ、収率：４．７％）が白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７１−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８４−４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７０−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例２Ｃ：１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルインドリン−２−オン（化合物３７）の調製
スキーム７Ｃ．
【０２６４】
【化１９】
0006359560.tif 000045
【０２６５】
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物７−６、３８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の−７８℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ）（０．７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間−７８℃で５時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により精製すると、１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルインドリン−２−オン（化合物３７、１２０ｍｇ、収率：３０％）が黄色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５５−２．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７（ｓ，  ３Ｈ）
実施例２Ｄ：１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イルアセタート（化合物３８）の調製
スキーム７Ｄ．
【０２６６】
【化２０】
0006359560.tif 000046
【０２６７】
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルインドリン−２−オン（化合物３７、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、無水酢酸（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の混合物を、室温で撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により精製すると、１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イルアセタート（化合物３８、１４ｍｇ、収率：６４％）が得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８−２．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７（ｓ，  ３Ｈ）．
実施例２Ｅ：１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イルメチルカルバマート（化合物４２）の調製
スキーム７Ｅ．
【０２６８】
【化２１】
0006359560.tif 000047
【０２６９】
密封したチューブ中のメチルカルバミド酸クロリド（９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルインドリン−２−オン（化合物３７、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を混合物に加えた。添加後、混合物を１時間１００℃で撹拌し、次いで濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製すると１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イルメチルカルバマート（化合物４２、８ｍｇ、収率：３６％）が白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０７−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４２−２．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４（ｓ，  ３Ｈ）．
実施例２Ｆ：化合物２及び５１の調製
スキーム８．
【０２７０】
【化２２】
0006359560.tif 000048
（Ｚ）−エチル２−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イリデン）−２−シアノアセタート（化合物８−１）の調製
【０２７１】
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物７−４、１６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）と、エチル２−シアノアセタート（６．７８ｇ、６０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１０．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の混合物を、５０℃で３時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３回）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製の（Ｚ）−エチル２−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イリデン）−２−シアノアセタート（化合物８−１、２３．６ｇ、収率：１００％）が黒色の油として得られ、それを直接次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（エチル２−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（ニトロメチル）−２−オキソインドリン−３−イル）−２−シアノアセタート（化合物８−２）の調製
【０２７２】
（Ｚ）−エチル２−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イリデン）−２−シアノアセタート（化合物８−１、２０．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のニトロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ピペリジン（８．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ニトロメタンを減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により精製すると（エチル２−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（ニトロメチル）−２−オキソインドリン−３−イル）−２−シアノアセタート（化合物８−２、１１．９８ｇ、収率：５０％）が黒色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（ニトロメチル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセトニトリル（化合物８−３）の調製
【０２７３】
（エチル２−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（ニトロメチル）−２−オキソインドリン−３−イル）−２−シアノアセタート（化合物８−２、４．５ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１．０６ｇ、ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の混合物を８５℃で２時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により精製すると２−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（ニトロメチル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセトニトリル（化合物８−３、１．０７ｇ、収率：２８％）が黄色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２１  （ｍ，  ９Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｑ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．
２−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（ニトロメチル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセトアミド（化合物８−４）の調製
【０２７４】
２−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（ニトロメチル）−２−オキソインドリン−３−イル）−アセトニトリル（化合物８−３、１．０７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水１．５ｍＬ）中の室温の混合物に、アセトアミド（１．５６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）及び塩化パラジウム（９４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製の２−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（ニトロメチル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセトアミド（化合物８−４、８１４ｍｇ、収率：７３％）が黄色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４０−７．３７（ｍ，  ５Ｈ），  ７．３１−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４（ｓ，  ２Ｈ），  ２．９６（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６９（ｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９−２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．
化合物８−５の調製
【０２７５】
２−（１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（ニトロメチル）−２−オキソインドリン−３−イル）−アセトアミド（化合物８−４、８１４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の０℃の酢酸（２０ｍＬ）溶液に、亜鉛（１．２４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。酢酸を真空中で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４：１０により精製すると化合物８−５（５３９ｍｇ、収率：９８％）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５１の調製
【０２７６】
化合物８−５（４５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、アセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（３１７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）とオルトチタン酸テトライソプロピル（２．２４ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４６６ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製すると化合物５１（１２０ｍｇ、収率：１７％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６６（ｍ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．９２（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８（ｍ，  ３Ｈ），  ２．９５（ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８（ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４（ｍ，  １Ｈ），  ２．５２−２．２９（ｍ，  ５Ｈ），  １．６６−１．５８（ｍ，  ２Ｈ）．
化合物２の調製
【０２７７】
化合物５１（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１０分間撹拌した後、ヨードメタン（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらに１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３回）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製すると化合物２（２０ｍｇ、収率：４４％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７３−７．６８（ｍ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２２（ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８（ｔ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３−２．９６（ｍ，  ５Ｈ），  ２．７９（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８−２．３３（ｍ，  ５Ｈ），  １．７１（ｍ，  ２Ｈ）．
実施例３：化合物３２の調製
スキーム９．
【０２７８】
【化２３】
0006359560.tif 000049
２−クロロ−５−メトキシフェノ−ル（化合物９−２）の調製
【０２７９】
３−メトキシフェノ−ル（化合物９−１、３７．２ｇ、３００ｍｍｏｌ）の０℃のジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、３００ｍＬ）溶液に、塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２、４８．６ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、２５０ｍＬ×３）、ブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／３０−１／２０ｖ／ｖ）により精製すると所望の生成物２−クロロ−５−メトキシフェノ−ル（化合物９−２、１６．０ｇ、収率：３４％）が薄黄色の油として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １５９［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ６．４４（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．８  Ｈｚ），  ５．５８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物９−４）の調製
【０２８０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物９−３、５．８２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のメタンアミン（３３ｗｔ．％エタノール溶液、１８ｍＬ）懸濁液をシールチューブ中で６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／１５−１／１０−１／５ｖ／ｖ）により精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物９−４、４．００ｇ、収率：６９％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋，３３２［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミド（化合物９−５）の調製
【０２８１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物９−４、４．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（５．７０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ、２０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮してトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンを除去すると、粗生成物Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（化合物９−５、４．１０ｇ、収率：９９％）が薄黄色のシロップとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル３−ヒドロキシ−４−メチルペンタノアート（化合物９−７）の調製
【０２８２】
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４、１．９０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、メチル４−メチル−３−オキソペンタノアート（化合物９−６、１４．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ、１５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を１時間室温で撹拌し、蒸発乾固させ、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、ブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると所望の生成物メチル３−ヒドロキシ−４−メチルペンタノアート（化合物９−７、１２．５ｇ、収率：８６％）が薄黄色の油として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １４７［Ｍ＋Ｈ］＋，  １６９［Ｍ＋Ｈ＋２３］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ２．３８−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ０．９２  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ）．
メチル４−メチル−３−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノアート（化合物９−８）の調製
【０２８３】
メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ、１５．６ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、メチル３−ヒドロキシ−４−メチルペンタノアート（化合物９−７、２０．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ、２０．８ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（ＤＣＭ、２００ｍＬ）溶液に滴加し、混合物を４時間室温で撹拌した。混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ、２００ｍＬ）で希釈し、水（３５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると所望の生成物４−メチル−３−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノアート（化合物９−８、１８．０ｇ、収率：６０％）が薄黄色の油として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ２４７［Ｍ＋Ｈ＋２３］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ０．９７  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イルメタンスルホナート（化合物９−９）の調製
【０２８４】
水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４、３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、４−メチル−３−（メチルスルホニルオキシ）ペンタノアート（化合物９−８、２．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４０ｍＬ）溶液に少量ずつ加え、混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４、５ｇ）の水（１００ｍＬ）中の混合物に注ぎ、１０分間撹拌し、濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相を水（２５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると所望の生成物１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イルメタンスルホナート（化合物９−９、１．５８ｇ、収率：８１％）が薄黄色の油として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ２１９［Ｍ＋Ｈ＋２３］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０１  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ０．９７  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ）．
３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンタン−１−オール（化合物９−１０）の調製
【０２８５】
１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イルメタンスルホナート（化合物９−９、１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メトキシフェノ−ル（化合物９−２、８０６ｍｇ、５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、３．３３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、２０ｍＬ）中の混合物を、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、ブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／１０−１／５ｖ／ｖ）により精製すると、所望の生成物３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンタン−１−オール（化合物９−１０、２２０ｍｇ、収率：１７％）が得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２８１［Ｍ＋Ｈ＋２３］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ６．４１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．８  Ｈｚ），  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５−２．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ０．９２  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ）．
３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチルメタンスルホナート（化合物９−１１）の調製
【０２８６】
メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ、１．３８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンタン−１−オール（化合物９−１０、３．１０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ、２．４２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（ＤＣＭ、４０ｍＬ）溶液に滴加し、混合物を１０分間室温で撹拌した。混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ、１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると所望の生成物３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチルメタンスルホナート（化合物９−１１、３．５０ｇ、収率：８７％）が薄黄色の油として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ３５９［Ｍ＋Ｈ＋２３］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．５５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ６．４４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ），  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ０．９８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ）．
３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンタン−１−オール（化合物３２）の調製
【０２８７】
３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチルメタンスルホナート（化合物９−１１、１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（化合物９−２、２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ、５ｍＬ）中の混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させてアセトニトリルを除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、プレＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ、１／１５ｖ／ｖ）により精製すると、所望の生成物３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンタン−１−オール（化合物３２、２０ｍｇ、収率：７％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．１８−７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ６．４０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．０  Ｈｚ），  ６．０２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ２．７３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ），  ２．４０−２．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９５−２．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０１  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ０．９８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
実施例４：化合物４１及び４７の調製
スキーム１０．
【０２８８】
【化２４】
0006359560.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１０−２）の調製
【０２８９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１０−１、２ｇ、５ｍｍｏｌ）のメタンアミン（３３ｗｔ．％エタノール溶液、１５ｍＬ）中の懸濁液を、シールチューブ中で８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させると、生成物（２ｇ、１００％）が黄色の油として得られ、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋，３４６［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミド（化合物１０−３）の調製
【０２９０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１０−２、２ｇ、５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（２．５Ｍ、１５ｍＬ）中の混合物を還流状態で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去すると、粗生成物Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミドＨＣｌ塩（化合物１０−３、１．９ｇ、収率：１００％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（１−（１−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物４１）の調製
【０２９１】
３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチルメタンスルホナート（化合物１０−４、１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミドＨＣｌ塩（化合物１０−３、２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ、５ｍＬ）中の混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させてアセトニトリルを除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、カラムフラッシュ（４０ｇ、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、０．１％）により精製すると生成物２−（１−（１−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物４１、１３５ｍｇ、収率：５０％）が白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，），  ６．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，），  ６．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｂ  ｒｓ，  １Ｈ），  ４．２５−４．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９６−２．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
２−（１−（１−（３−（３−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物４７）の調製
【０２９２】
２−（１−（１−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物４１、５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると粗生成物が得られ、それをプレＴＬＣにより精製すると、純粋な生成物２−（１−（１−（３−（３−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物４７、８ｍｇ、１７％）が白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．５９−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ，），  ６．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，），  ６．５７−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５３−６．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．４０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．８９−２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
実施例５：化合物２７及び２８の調製
スキーム１１．
【０２９３】
【化２５】
0006359560.tif 000051
メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物１１−２）の調製
【０２９４】
２−（２−ニトロフェニル）酢酸（化合物１１−１、１８．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（１５０ｍＬ）溶液にチオニルクロリド（ＳＯＣｌ２、１３．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を６０℃に加熱し３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮すると薄黄色の油が得られ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、１５０ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると所望の生成物メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物１１−２、１９．１ｇ、収率：９８％）が薄黄色の油として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １９６［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．２  Ｈｚ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  １Ｈ）．
メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（化合物１１−３）の調製
【０２９５】
メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物１１−２、９．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／活性炭触媒（乾燥、５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の混合物をＨ２（１気圧）下で室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過してパラジウム／活性炭触媒を除去し、濾液を濃縮すると所望の生成物メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（化合物１１−３、８．０２ｇ、収率：９７％）が薄黄色の油として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １６６［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１１−４）の調製
【０２９６】
メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（化合物１１−３、３．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（４．３８ｇ、２２ｍｍｏｌ）と、酢酸（ＨＯＡｃ、６００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ、８０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、４０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（ＤＣＭ、２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×２）及び炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／２０−１／１５−１／１０ｖ／ｖ）により精製すると所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１１−４、２．６５ｇ、収率：４２％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ２６１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１１−５）の調製
【０２９７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１１−４、３．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）溶液をドライアイスアセトン浴により−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加し、−７８℃で１時間撹拌した。メチル２−ブロモアセタート（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、５分かけて滴加した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、−７８℃の塩化アンモニウム（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸（ＨＯＡｃ、１ｍＬ）を加えて、反応混合物を中性（ｐＨ＝７）にし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／１５−１／１０ｖ／ｖ）により精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１１−５、１．９８ｇ、収率：５１％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ３３３［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １２．８  Ｈｚ），  ２．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．
メチル２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタートＴＦＡ塩（化合物１１−６）の調製
【０２９８】
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、５．７０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１１−５、３．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ、１００ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去すると、粗製の所望の生成物メチル２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタートＴＦＡ塩（化合物１１−６、３．９０ｇ、収率：９７％）が薄黄色のシロップとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物１１−７）の調製
【０２９９】
メチル２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタートＴＦＡ塩（化合物１１−６、４．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えて１５分間撹拌し、アセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（２．０１ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（４．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、濾過し、濾液を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物（４．７０ｇ、収率＞１００％）が得られ、メタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（ＨＯＡｃ、２滴）を加え、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４、７６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、３０分間撹拌し、濃縮乾固し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×１）、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１／１５０−１／１００−１／８０ｖ／ｖ）により精製すると所望の生成物エチル２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物１１−７、１．６３ｇ、収率：３６％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．４２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８  （ｍ，  ３Ｈ）．
２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物２７）の調製
【０３００】
エチル２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物１１−７、４５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５ｍＬ）溶液にメチルアミン（４０％ｗ／ｗ水溶液、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、逆相クロマトグラフィー（メタンアミン／水＝０％−４５％、０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ添加）により精製すると所望の生成物２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物２７、２１８ｍｇ、収率：４８％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ５．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ２．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ），  ２．８５  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．
２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物２８）の調製
【０３０１】
２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物２７、８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ、２ｍＬ）溶液に、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固させ、逆相クロマトグラフィー（メタンアミン／水＝０％−７０％、０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ添加）により精製すると所望の生成物２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物２８、４５ｍｇ、収率：５６％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ２．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  −１５４．２８  （ｍ，  １Ｆ）．
化合物２８をキラルＨＰＬＣにより分離すると、化合物３０及び化合物３１が得られた。
【０３０２】
【化２６】
0006359560.tif 000052
実施例６：化合物２７のキラル分割
【０３０３】
化合物２７をキラルＨＰＬＣ分離に付すと、化合物３３、化合物３４、化合物３５、及び化合物３６が得られた。
【０３０４】
【化２７】
0006359560.tif 000053
実施例７Ａ：化合物４０の調製
スキーム１３Ａ．
【０３０５】
【化２８】
0006359560.tif 000054
２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセトアミド（化合物１３−８）の調製
【０３０６】
トリメチルアルミニウム（ヘプタン中１Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、塩化アンモニウム（５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中の懸濁液に滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。このアルミニウムアミン錯体溶液（２．５ｍＬ、約０．５ｍｍｏｌ）を、エチル２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物１３−１、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に加え、混合物をシールチューブ中で一晩撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、濾過し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ×３）及びメタノール（１ｍＬ×２）で洗浄し、濾液をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、プレＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン、１／１０ｖ／ｖ）により精製すると、所望の生成物２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセトアミド（化合物１３−８、８ｍｇ、収率：４０％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ８７３  ［２Ｍ＋Ｎａ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ３．８１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．４３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｄｄ，  １Ｈ，  １Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  ２Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．３２−２．５４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ）．
２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）アセトアミド（化合物４０）の調製
【０３０７】
２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセトアミド（化合物１３−８、３６ｍｇ（ＬＣ−ＭＳ純度：７６％）、０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／ジメチルスルホキシド（ＴＨＦ／ＤＭＳＯ、１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム（２８％ｗ／ｗ水溶液、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、プレＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン、１／８ｖ／ｖ）により精製すると所望の生成物２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）アセトアミド（化合物４０、７ｍｇ、収率：１９％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ２．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例７Ｂ：化合物３９の調製
スキーム１３Ｂ．
【０３０８】
【化２９】
0006359560.tif 000055
２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１３−７）の調製
【０３０９】
トリメチルアルミニウム（ヘプタン中１Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン塩酸塩（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中の懸濁液に滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。このアルミニウムアミン錯体溶液（２．５ｍＬ、約０．５ｍｍｏｌ）を、エチル２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物１３−１、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に加え、混合物をシールチューブ中で一晩撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、濾過し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ×３）及びメタノール（１ｍＬ×２）で洗浄し、濾液をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、プレＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン、１／１５ｖ／ｖ）により精製すると、所望の生成物２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１３−７、１１ｍｇ、収率：５５％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ９２９  ［２Ｍ＋Ｎａ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ３．０１−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ）．
２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物３９）の調製
【０３１０】
２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１３−７、１３０ｍｇ（ＬＣ−ＭＳ純度：８０％）、０．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン及びジメチルスルホキシド（ＴＨＦ／ＤＭＳＯ、１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）中の溶液に、ジメチルアミン（４０％ｗ／ｗ水溶液、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、プレＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン、１／１０ｖ／ｖ）により精製すると所望の生成物２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物３９、２９ｍｇ、収率：２１％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋，  ９６１  ［２Ｍ＋Ｎａ］＋．．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例７Ｃ：化合物４３の調製
スキーム１３Ｃ．
【０３１１】
【化３０】
0006359560.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１３−３）の調製
【０３１２】
トリメチルアルミニウム（ヘプタン中１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン塩酸塩（１６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）中の懸濁液に滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。このアルミニウムアミン錯体溶液（１０ｍＬ、約２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１３−２、３８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に加え、混合物をシールチューブ中で４時間撹拌し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、濾過し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）及びメタノール（１ｍＬ×３）で洗浄し、濾液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、プレＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン、１／２０ｖ／ｖ）により精製すると所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１３−３、２４０ｍｇ、収率：６０％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０−４．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｄｄ，  １Ｈ，  １Ｊ  ＝  ８．８，  ２Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ３．１１  （ｄｄ，  １Ｈ，  １Ｊ  ＝  １６．８，  ２Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ）．
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（化合物１３−４）の調製
【０３１３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１３−３、２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（６８４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ、３．５ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮してトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンを除去すると粗生成物Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（化合物１３−４、２４５ｍｇ、収率：９８％）が薄黄色のシロップとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（１−（１−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１３−９）の調製
【０３１４】
３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチルメタンスルホナート（化合物１３−５、３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（化合物１３−４、２４５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ、５ｍＬ）中の混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させてアセトニトリルを除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、プレＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ、１／１５ｖ／ｖ）により精製すると所望の生成物が得られ、プレＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ添加）により精製すると所望の生成物（蒸発させてＣＨ３ＣＮを除去、ジクロロメタンで抽出、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄）（化合物１３−９、１００ｍｇ、収率：３１％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１８−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄｄ，  １Ｈ，  １Ｊ  ＝  ８．８，  ２Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ４．２５−４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．７０  （ｍ，  ５Ｈ），１．９５−２．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０１  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ０．９８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
２−（１−（１−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物４３）の調製
【０３１５】
２−（１−（１−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１３−９、９０ｍｇ（ＬＣ−ＭＳ純度：９９％）、０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／ジメチルスルホキシド（ＴＨＦ／ＤＭＳＯ、１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（４０％ｗ／ｗ水溶液、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、プレＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン、１／１２ｖ／ｖ）により精製すると所望の生成物２−（１−（１−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物４３、３８ｍｇ、収率：４０％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．１５−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ），  ４．２５−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．６４  （ｍ，  ５Ｈ），１．９５−２．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０１  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ０．９８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
実施例７Ｄ：化合物４５の調製
スキーム１３Ｃ．
【０３１６】
【化３１】
0006359560.tif 000057
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１３−６）の調製
【０３１７】
トリメチルアルミニウム（ヘプタン中１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、アンモニアを５分間入れた。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。このアルミニウムアミン錯体溶液（７ｍＬ、約２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１３−２、３８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に加え、混合物をシールチューブ中で４時間撹拌し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、濾過し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）及びメタノール（１ｍＬ×３）で洗浄した。濾液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１３−６、３５０ｍｇ、収率：９４％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（化合物１３−７）の調製
【０３１８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１３−６、３５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（１．０７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮してトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンを除去すると、粗生成物２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（化合物１３−７、４９０ｍｇ、収率：９７％）が薄黄色のシロップとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（１−（１−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセトアミド（化合物１３−１０）の調製
【０３１９】
３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチルメタンスルホナート（化合物１３−５、４８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（化合物１３−７、４９０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（６３２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させてアセトニトリルを除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０１％ＮＨ３−Ｈ２Ｏ添加）により精製すると、所望の生成物（化合物１３−１０、１６４ｍｇ、収率：２８％）が白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ５１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ），  ７．２８〜７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ），  ６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄｄ，  １Ｈ，  １Ｊ  ＝  ８．８，  ２Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ５．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４Ｈｚ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２Ｈｚ），  ２．９５−２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５−１．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８８−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０１  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ），  ０．９９  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ）．
２−（１−（１−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）アセトアミド（化合物４５）の調製
【０３２０】
２−（１−（１−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１３−１０、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／ジメチルスルホキシド（ＴＨＦ／ＤＭＳＯ、１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（２８％ｗ／ｗ水溶液、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、プレＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン、１／１０ｖ／ｖ）により精製すると所望の生成物２−（１−（１−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）アセトアミド（化合物４５、２５ｍｇ、収率：２４％）が白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ５３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ：  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ，  ７．２  Ｈｚ），  ７．２６  （ｔ，  １Ｈ，  ７．６  Ｈｚ），  ７．２０−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｔ，  １Ｈ，  ７．２  Ｈｚ），  ６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，１Ｈ，  １Ｊ  ＝  ８．８，  ２Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ），  ４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２Ｈｚ），  ２．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．６Ｈｚ），  ２．９２−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７３−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ），  ０．９７  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ）．
実施例８Ａ：化合物５２の調製
スキーム１４Ａ．
【０３２１】
【化３２】
0006359560.tif 000058
１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−オール（化合物１４−２）の調製
【０３２２】
アセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（化合物１４−１、１．０４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４７０ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。完了してから、混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−オール（化合物１４−２、９２０ｍｇ、収率：８７％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１５３  ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
１−クロロ−１，２−ジヒドロアセナフチレン（化合物１４−３）の調製
【０３２３】
１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−オール（化合物１４−２、２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、チオニルクロリド（４５６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴加した。混合物をこの温度で２時間撹拌した。完了して、混合物を２０℃未満で真空中で濃縮すると、粗製の１−クロロ−１，２−ジヒドロアセナフチレン（化合物１４−３、２７０ｍｇ）が茶色の油として得られ、それを次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１５３  ［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
１−ベンジル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−アミン（化合物１４−５）の調製
【０３２４】
アニリン（化合物１４−４、３．７２ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、１−ベンジルピペリジン−４−オン（７．９４ｇ、４２ｍｍｏｌ）及び酢酸（２４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２．７２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７に中和し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると１−ベンジル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−アミン（化合物１４−５、９．４９ｇ、収率：８９％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（フェニル）アミノ）−２−オキソアセチルクロリド（化合物１４−６）の調製
【０３２５】
塩化オキサリル（９．１４ｇ、７２ｍｍｏｌ）の室温のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、（１−ベンジル−Ｎ−フェニルピペリジン−４−アミン（化合物１４−５、９．４９ｇ、３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌した後、ジクロロメタン及び塩化オキサリルを真空中で除去すると、化合物１４−３が濃緑色の油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物１４−７）の調製
【０３２６】
２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（フェニル）アミノ）−２−オキソアセチルクロリド（１２．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）の室温のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の混合物に、無水塩化アルミニウム（９．５８ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。生じた混合物を炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７に中和し、次いで濾過した。濾液をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製すると１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物１４−７、５．１５ｇ、収率：４５％）が白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ３２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６０−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．２８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２４−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｄｄ，  １Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ２Ｊ    ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物１４−８）の調製：
【０３２７】
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物１４−７、５．１５ｇ、１６ｍｍｏｌ）とクロロギ酸２−クロロエチル（２．７４ｇ、１９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸（５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を８０℃に５時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミンでｐＨ＝７に中和し、濃縮し、次いでシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製すると、１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物１４−８、２．１５ｇ、収率：５８％）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物１４−９）の調製
【０３２８】
１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物１４−８、１．３８ｇ、６ｍｍｏｌ）と１−クロロ−１，２−ジヒドロアセナフチレン（１．３５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（１．２１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封したチューブ中で５０℃で１３時間撹拌した。生じた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製すると、１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物１４−９、８００ｍｇ、収率：３５％）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ３８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，２’−オキシラン］−２−オン（化合物１４−１０）の調製
【０３２９】
トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．８６ｇ、１３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８．５２ｇ、２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下５０℃で１時間撹拌した。混合物に、１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物１４−９、５．００ｇ、１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液をゆっくりと加えた。生じた混合物を５０℃で５時間撹拌した。生じた混合物を冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製すると、１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，２’−オキシラン］−２−オン（化合物１４−１０、３．３０ｍｇ、収率：６４％）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（アミノメチル）−１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１４−１１）の調製
【０３３０】
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，２’−オキシラン］−２−オン（化合物１４−１０、２．２０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）中の混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了後、溶媒を除去すると、粗製の３−（アミノメチル）−１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１４−１１、２．３０ｇ、次の工程に直接使用）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，５’−オキサゾリジン］−２，２’−ジオン（化合物５２）の調製
【０３３１】
３−（アミノメチル）−１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１４−１１、１２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。生じた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりクエンチし、濃縮した。残渣をプレＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により精製すると、所望の生成物１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，５’−オキサゾリジン］−２，２’−ジオン（化合物５２、２０ｍｇ、収率：１５％）が白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：    ８．０９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄｄ，  １Ｊ  ＝  ２２  Ｈｚ，  ２Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５−２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例８Ｂ：化合物４８の調製
スキーム１４Ｂ．
【０３３２】
【化３３】
0006359560.tif 000059
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（（メチルアミノ）メチル）インドリン−２−オン（化合物１４−１２）の調製
【０３３３】
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，２’−オキシラン］−２−オン（化合物１４−１０、３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）及びメチルアミン（水中２８％、２０ｍＬ）中の混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了後、溶媒を除去すると粗製の１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（（メチルアミノ）メチル）インドリン−２−オン（化合物１４−１２、３２０ｍｇ、次の工程に直接使用）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３’−メチルスピロ［インドリン−３，５’−オキサゾリジン］−２，２’−ジオン（化合物４８）の調製
【０３３４】
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（（メチルアミノ）メチル）インドリン−２−オン（化合物１４−１２、８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。生じた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりクエンチし、濃縮した。残渣をプレＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により精製すると、所望の生成物１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３’−メチルスピロ［インドリン−３，５’−オキサゾリジン］−２，２’−ジオン（化合物４８、３６ｍｇ、収率：４３％）が白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７３−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４−２．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例８Ｃ：化合物５３の調製
スキーム１４Ｃ．
【０３３５】
【化３４】
0006359560.tif 000060
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）インドリン−２−オン（化合物１４−１３）の調製
【０３３６】
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，２’−オキシラン］−２−オン（化合物１４−１０、０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）中の溶液に過塩素酸（０．５ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を５０℃で滴加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７に中和し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮すると、粗製の１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）インドリン−２−オン（化合物１４−１３、２６０ｍｇ、収率：７４％）が得られ、それをさらに精製せずに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１’−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［［１，３］ジオキソラン−４，３’−インドリン］−２，２’−ジオン（化合物５３）の調製
【０３３７】
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）インドリン−２−オン（化合物１４−１３、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。生じた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりクエンチし、濃縮した。残渣をプレＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により精製すると、所望の生成物（化合物５３、６ｍｇ、収率：１１％）が白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７３−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例８Ｄ：化合物５の調製
スキーム１４Ｄ．
【０３３８】
【化３５】
0006359560.tif 000061
メチル（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）メチルカルバマート（化合物１４−１４）の調製
【０３３９】
３−（アミノメチル）−１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１４−１１、２．３０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、カルボノクロリジン酸メチル（０．７８５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）及び次いでトリエチルアミン（１．５５ｍＬ、１１．１４ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了後、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝６０：１）により精製すると、メチル（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）メチルカルバマート（化合物１４−１４、２．０９ｇ、収率：８８％）が茶色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（３−クロロ−１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）メチルカルバマート（化合物１４−１５）の調製：
【０３４０】
メチル（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）メチルカルバマート（化合物１４−１４、０．６８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．２６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、溶媒を除去すると、粗製のメチル（３−クロロ−１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）メチルカルバマート（化合物１４−１５）が茶色の油として得られ、それをさらに精製せずに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（３−クロロ−１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）メチルカルバマート（化合物１４−１６）の調製
【０３４１】
上記で得られたメチル（３−クロロ−１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）メチルカルバマート（化合物１４−１５）の粗生成物を、２５℃の２８％水酸化アンモニウム溶液（４５ｍＬ）に溶解させた。混合物を７０℃で３．０時間撹拌した。完了後、溶媒を除去すると、粗製のメチル（３−クロロ−１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）メチルカルバマート（化合物１４−１６）が茶色の油として得られ、それをさらに精製せず直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１’−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドリン］−２，２’−ジオン（化合物５）の調製
【０３４２】
メチル（３−クロロ−１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）メチルカルバマート（化合物１４−１６、７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１８ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を一度に室温で加えた。混合物を密封したチューブ中で１０５℃で４．０時間撹拌した。完了後、固体を濾去し、溶媒を除去すると粗生成物が得られ、プレＨＰＬＣにより精製すると１’−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドリン］−２，２’−ジオン（化合物５、２１ｍｇ、収率：３３％）が白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５１  （  ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．４０  （  ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｔｔ，  １Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  ２Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９−２．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例８Ｅ：化合物６の調製
スキーム１４Ｅ．
【０３４３】
【化３６】
0006359560.tif 000062
メチル（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（メチルアミノ）−２−オキソインドリン−３−イル）メチルカルバマート（化合物１４−１７）の調製
【０３４４】
上記で得られたメチル（３−クロロ−１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）メチルカルバマート（化合物１４−１５）の粗生成物を、２５℃の３１％メチルアミンアルコール溶液（４５ｍＬ）に加えた。混合物を７０℃で３．０時間撹拌した。完了後、溶媒を除去すると、粗製のメチル（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（メチルアミノ）−２−オキソインドリン−３−イル）メチルカルバマート（化合物１４−１７）が茶色の油として得られたが、それをさらに精製せずに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１’−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチルスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドリン］−２，２’−ジオン（化合物６）の調製
【０３４５】
メチル（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（メチルアミノ）−２−オキソインドリン−３−イル）メチルカルバマート（化合物１４−１７、上記で得られた粗製物）のメタノール（１８ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．１７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を一度に室温で加えた。混合物を密封したチューブ中で１０５℃で４．０時間撹拌した。完了後、固体を濾去し、溶媒を除去すると粗生成物が得られ、それをプレＨＰＬＣにより精製すると、１’−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチルスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドリン］−２，２’−ジオン（化合物６、５０ｍｇ、３工程の収率：７．６％）が白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５７  （  ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  １Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ２Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８−２．６３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６０−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例８Ｆ：化合物７の調製
スキーム１４Ｆ．
【０３４６】
【化３７】
0006359560.tif 000063
化合物１４−１８の調製
【０３４７】
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）インドリン−２−オン（化合物１４−１３、上記で得られた粗製物）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．１７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、溶媒を除去すると粗生成物が得られ、それをさらに精製せずに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（メチルアミノ）−３−（（メチルアミノ）メチル）インドリン−２−オン（化合物１４−１９）の調製
【０３４８】
化合物１４−１８（上記手順で得られた粗製物）を、２５℃の３１％メチルアミンアルコール溶液（３０ｍＬ）に溶解させた。混合物を７０℃で３．０時間撹拌した。完了後、溶媒を除去すると、粗製の１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（メチルアミノ）−３−（（メチルアミノ）メチル）インドリン−２−オン（化合物１４−１９）が茶色の油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１’−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−１，３−ジメチルスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドリン］−２，２’−ジオン（化合物７）の調製
【０３４９】
【化３８】
0006359560.tif 000064
【０３５０】
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（メチルアミノ）−３−（（メチルアミノ）メチル）インドリン−２−オン（化合物１４−１９、上記で得られた粗生成物）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（１１１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いでトリエチルアミン（５．２５ｍｍｏｌ、０．７２ｍＬ）を２５℃で滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりｐＨ＝７にクエンチした。有機層をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、それをプレＨＰＬＣにより精製すると、１’−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−１，３−ジメチルスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドリン］−２，２’−ジオン（化合物７、７０ｍｇ、３工程の収率：１９．８％）が白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５７  （  ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３８  （  ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６−２．６３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５８−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例８Ｇ：化合物４４の調製
スキーム１５．
【０３５１】
【化３９】
0006359560.tif 000065
メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（１５−２）の調製
【０３５２】
２−（２−ニトロフェニル）酢酸（化合物１５−１、１８．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、チオニルクロリド（１３．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を６０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮すると薄黄色の油が得られ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物１５−２、１９．１ｇ、収率：９８％）が薄黄色の油として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．２  Ｈｚ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  １Ｈ）．
メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（化合物１５−３）の調製
【０３５３】
メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物１５−２、９．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）とパラジウムカーボン（１０％Ｐｄ、乾燥、５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の混合物を、水素（１気圧）下室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過してパラジウムカーボンを除去し、濾液を濃縮すると、所望の生成物メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（化合物１５−３、８．０２ｇ、収率：９７％）が薄黄色の油として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ）．
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１５−４）の調製
【０３５４】
メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（化合物１５−３、３．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（４．３８ｇ、２２ｍｍｏｌ）と、酢酸（６００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、４０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×２）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、それをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２０−１：１５−１：１０）により精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１５−４、２．６５ｇ、収率：４２％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ２６１  ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２’−ジオキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１５−５）の調製
【０３５５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１５−４、１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、１３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。２−ブロモエチルイソシアナート（４７０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに２０分間撹拌した。酢酸エチルを加え、生じた混合物をブライン（２０ｍＬ×６）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８０：１）により精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２’−ジオキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１５−５、７２６ｍｇ、収率：６０％）が黄色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ３８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−６．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５８−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．
１−（ピペリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２，２’−ジオン（化合物１５−６）の調製
【０３５６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２’−ジオキソスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１５−５、５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のメタノールと塩化水素（１０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル２２％ｖ／ｖ、０．０１％水酸化アンモニウム）により精製すると、所望の生成物１−（ピペリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２，２’−ジオン（化合物１５−６、３６１ｍｇ、収率：９７％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２，２’−ジオン（化合物４４）の調製
【０３５７】
１−（ピペリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２，２’−ジオン（化合物１５−６、１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、アセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、チタンエトキシド（４４４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下１２０℃で１２時間マイクロ波マシンで撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１時間マイクロ波マシンで撹拌した。生じた混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、濾過し、分離した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル４５％ｖ／ｖ、０．０１％トリフルオロ酢酸）により精製すると、所望の生成物１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−２，２’−ジオン（化合物４４、４６ｍｇ、収率：２０％）が白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９−６．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５１−５．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９−４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５２−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例９Ａ：化合物４６の調製
スキーム１６Ａ．
【０３５８】
【化４０】
0006359560.tif 000066
メチル２−（３−メトキシ−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタート（化合物１６−２）の調製
【０３５９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６２１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）中の懸濁液を室温で撹拌した。硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１．７５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物は少し発熱した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液の色は徐々に赤から橙に変わった。溶媒を真空中で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）により塩基性化した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、次いで室温で５分間撹拌した。固体を濾過により除去した。分離した水層をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮した。粗製の化合物１６−２を薄黄色の油として得たが（１ｇ）、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３１９  ［Ｍ＋１］＋，    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  ７．３２−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．１９  （ｍ，１Ｈ），  ７．０６−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｔ，１Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ）．
２−（３−メトキシ−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１６−３）の調製
【０３６０】
メチル２−（３−メトキシ−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタート（化合物１６−２、１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のメチルアミン／エタノール（２０ｍＬ、３５％）溶液を密封したチューブ中で８０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相で精製すると、生成物２−（３−メトキシ−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１６−３、２９０ｍｇ、５７％、アセトニトリル／水（アンモニウム）＝２８％）が桃色の固体として得られた。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３１８  ［Ｍ＋１］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９−７．３４  （ｍ，２Ｈ），  ７．０６−７．１７  （ｍ，２Ｈ），  ６．６７  （ｂ  ｒｓ，１Ｈ），  ４．２８−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｓ，３Ｈ），  ２．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７０−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０−２．４２  （ｍ，２Ｈ），  １．７１−１．７５  （ｍ，２Ｈ）．
２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物４６）の調製
【０３６１】
２−（３−メトキシ−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１６−３、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、アセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（１０６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（４４４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をマイクロ波により１３０℃に加熱し、１２時間撹拌した。次いで、冷たい反応混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）に加えて、マイクロ波により１時間１００℃に刺激した（ｉｒｒｉｔａｔｅ）。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮すると粗生成物が得られた。プレＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製すると、５０ｍｇ（３３％）の化合物４６が黄色固体として得られた：ｍ／ｚ  ４７０．１［Ｍ＋１］＋，    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７２−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１−６．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７−２．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８７−２．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７−２．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７３−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例９Ｂ：２−（１−（１−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物４９）の調製
スキーム１６Ｂ．
【０３６２】
【化４１】
0006359560.tif 000067
【０３６３】
２−（３−メトキシ−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１６−３、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチルメタンスルホナート（化合物１６−５、１０６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中の混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮してアセトニトリルを除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をプレＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン、１／１５ｖ／ｖ）及びプレＨＰＬＣにより精製すると、化合物４９が白色固体として得られた（２５ｍｇ、収率：１４％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３４−７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｂ  ｒｓ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０９  （  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−２．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６９−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１３−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
実施例９Ｃ：２−（３−メトキシ−１−（１−（３−（３−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物５０）の調製
スキーム１６Ｃ．
【０３６４】
【化４２】
0006359560.tif 000068
【０３６５】
２−（１−（１−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物４９、１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とパラジウムカーボン１０％Ｐｄ（乾燥、３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の混合物を、水素下室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、プレＨＰＬＣにより精製すると、２−（３−メトキシ−１−（１−（３−（３−メトキシフェノキシ）−４−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物５０、１５ｍｇ、収率：８９％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３４−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｂ  ｒｓ，  １Ｈ），  ６．５７−６．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４９−６．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０９−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９７−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６９−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１１−１．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８１−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
実施例１０Ａ：化合物３及び５９の調製
スキーム１７．
【０３６６】
【化４３】
0006359560.tif 000069
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（化合物１７−２）の合成
【０３６７】
１４．６ｇ（０．１ｍｏｌ）のα−テトラロンの無水エーテル（２００ｍｌ）溶液を、３０分かけて、磁気撹拌しながら、６０ｍＬ（０．２ｍｏｌ）の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウムのエーテル溶液に加えた。添加完了後に、反応物を３０分間還流加熱し、放冷し、次いで１２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。エーテル層を灰白色の固体から移動させ、水（４００ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると粗生成物を得たが、粗生成物を酢酸エチル及び石油エーテル中での再結晶化により精製すると、化合物１７−２（１１ｇ白色固体、収率６８％，純度：９９％、２１４ｎｍ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １４５［Ｍ−ＯＨ］＋）。
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリル（化合物１７−３）の合成
【０３６８】
テフロンコートされた磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬのシュレンク管に、ＩｎＢｒ３（１．７７ｇ、０．００５ｍｏｌ）、ジクロロメタン（６０ｍＬ）、及びトリメチルシランカルボニトリル（９．９ｇ、０．１ｍｏｌ）を連続的にアルゴン雰囲気下で加えた。次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物１７−２（８．１ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、反応系に、シリンジにより滴下して導入した。混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた黄色の溶液を真空下で蒸発させ、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）を溶離液とするシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー分離に付すと、化合物１７−３（５．１３ｇ、収率：６０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １４５［Ｍ−ＣＮ］＋）。
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（化合物１７−４）の合成
【０３６９】
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に溶解させた化合物１７−３（５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２．１ｇ、８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で過酸化水素（２９２ｍｍｏｌ、１７ｍＬ）に加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）とブライン（４０ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮すると粗生成物が得られたが、それを酢酸エチル及び石油エーテル中での再結晶化により精製して、化合物１７−４（３．５ｇ白色固体、収率６４％、純度：９９％、２１４ｎｍ）を得ることができる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９０［Ｍ＋Ｈ］＋
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（化合物１７−５）の合成
【０３７０】
化合物１７−４（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリルと水の混合物（８０ｍＬ、１：１）中の溶液に、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（６．４５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ化した。水層を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮すると黒色の油が得られた。黒色の油をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物１７−５（１．０ｇ、黒色の油、収率：６２％、純度：９０％、２１４ｎｍ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １４５［Ｍ−ＮＨ２］＋
１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−オン（化合物１７−６）の合成
【０３７１】
化合物１７−５（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２１４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中の混合物に、８０℃の水（２ｍＬ）に溶解させた１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１−イウムヨージド（４．１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を８０℃で６時間撹拌し、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離）により精製すると、化合物１７−６（６８０ｍｇ、収率：４５％）が薄黄色の油として得られた。ＥＳＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋
１−（１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（化合物１７−７）の合成
【０３７２】
化合物１７−６（４８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びメチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（９９６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、酢酸（１５０．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２７ｇ、６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を３０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を、飽和炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲル（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５から１：２）により精製すると、化合物１７−７（５００ｍｇ、収量６９％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（１−（１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物１７−８）の合成
【０３７３】
化合物１７−７（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、−７８℃で３０分かけてリチウムジイソプロピルアミド（０．３７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。メチル２−ブロモアセタート（８４．１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の１ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液を−７８℃で混合物に加えた。反応混合物を−７８℃で６時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）をゆっくりと加え、０℃で１０分間撹拌し、引き続いてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウムの溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると、粗製の化合物１７−８が得られた。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
化合物３の調製
【０３７４】
化合物１７−８（先の工程からの粗生成物）の、水中のメチルアミン（２８％〜３０％、１０ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物３を白色固体として得た（１０ｍｇ、純度：１００％、２工程で収率４．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４８  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋．
【０３７５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７３−７．７１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．８８  （ｂｒｓ，  １Ｈ）  ，  ５．６３（ｄ，  Ｊ  ＝  １９．６Ｈｚ，１Ｈ）  ４．１７−４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．３４  （ｍ，  １Ｈ）  ２．８９−２．８７  （ｍ，  ３Ｈ）  ２．７７−２．７１  （ｍ，  ３Ｈ）  ２．６４−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２７−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９１  （ｍ，２Ｈ），  １．７９−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ）  １．６５−１．５８  （ｍ，  １Ｈ）  １．５２−１．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ）
メチル２−（３−メチル−１−（１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物１７−９）の合成
【０３７６】
化合物１７−８（２１６ｍｇ、純度：５５％）と、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、ヨードメタン（２１３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。完了して、混合物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５）により精製すると、化合物１７−９（６０ｍｇ、収率：５４％、純度：２１４ｎｍ９３％）を白色固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋１］＋
化合物５９の調製
【０３７７】
化合物１７−９（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメチルアミンメタノール（５ｍＬ）溶液を、マイクロ波中で９０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物５９を白色固体として得た（１１ｍｇ、純度１００％、収率１８％）。
【０３７８】
ＥＳＩＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４４６  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋．    １Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７７−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３０  （ｂｒｓ，  １Ｈ）  ，４．２５−４．１８  （ｍ，  １Ｈ）  ，３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０Ｈｚ，  １Ｈ）  ２．８３−２．７４  （ｍ，  ３Ｈ）  ２．７２−２．５８  （ｍ，  ５Ｈ）  ２．５２−２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．４０  （ｍ，  ６Ｈ）．
実施例１０Ｂ：化合物４の調製
スキーム１８．
【０３７９】
【化４４】
0006359560.tif 000070
ナフタレン−１，８−ジイルジメタノール（化合物１８−１）の調製
【０３８０】
乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）、水素化アルミニウムリチウム（４．５５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、及び塩化亜鉛（ＩＩ）（８．１８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、１Ｌの丸底フラスコに入れ、１，８−ナフタル酸無水物（化合物１８−１、１９．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくりと室温でフラスコに加えた。６時間後、過剰の水素化アルミニウムリチウムを、５ｍＬの水、次いで１０ｍＬの１５％水酸化ナトリウム溶液、最後に−１０℃の１５ｍＬの水の添加により破壊し、混合物を濾過し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を石油エーテルと酢酸エチル（１０／１）により再結晶化すると、化合物１８−２の白色結晶を得た：１３．５ｇ（６９％、収率）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １７１  ［Ｍ−１７］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＨ）  δ：  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ４Ｈ）．
１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソクロメン（化合物１８−３）の調製
【０３８１】
ナフタレン−１，８−ジイルジメタノール（化合物１８−２、１１ｇ、５８ｍｍｏｌ）のリン酸（１２０ｍＬ、５０％）溶液を１００℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（１００ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ×２）、及びブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、生成物が白色固体化合物１８−３（９．２ｇ、９２％）として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  ４Ｈ）．
（８−メチルナフタレン−１−イル）メタノール（化合物１８−４）の調製
【０３８２】
５００ｍＬの四つ口フラスコに、カリウム（５．８６ｇ、０．１５ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を入れた。金属懸濁液を１０分間６０℃に加熱し、次いで室温に撹拌した。次いで、反応混合物にナフタレン（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で１０分間撹拌し、次いで−２０℃に冷却すると、青色の懸濁剤が得られた。反応混合物が−１５℃を超えないように添加を制御しながら、１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソクロメン（化合物１８−３、５．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下漏斗によりゆっくりと加えた。−１５℃で５時間撹拌後、懸濁液を冷却浴から除き、撹拌しながら０℃に温め、次いで撹拌しないで静置した。溶液をデカンテーションし、残存カリウムをイソプロピルアルコールにより注意深く分解した。デカンテーションされた溶液を、水（１０ｍＬ）で注意深く処理した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると粗生成物が得られ、それをシリカゲル（石油エーテル中の酢酸エチル、１０％ｖ／ｖ）で精製すると、生成物が白色固体化合物１８−４（３ｇ、５８％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：なし。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３Ｈ）．
１−（クロロメチル）−８−メチルナフタレン（化合物１８−５）の調製
【０３８３】
化合物（８−メチルナフタレン−１−イル）メタノール（化合物１８−４、５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、チオニルクロリド（７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０℃で蒸発させた。粗製の化合物１８−５をさらに精製せずに使用した。
メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物１８−７）の調製
【０３８４】
２−（２−ニトロフェニル）酢酸（化合物１８−６、１８．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に、チオニルクロリド（ＳＯＣｌ２、１３．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を６０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮すると薄黄色の油が得られ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１５０ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物１８−７、１９．１ｇ、収率：９８％）が薄黄色の油として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １９６［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．２  Ｈｚ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  １Ｈ）．
メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（化合物１８−８）の調製
【０３８５】
メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物１８−７、９．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（乾燥、５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）中の混合物をＨ２（１気圧）下室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮すると、所望の生成物メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（化合物１８−８、８．０２ｇ、収率：９７％）が薄黄色の油として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １６６［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１８−９）の調製
【０３８６】
メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（化合物１８−８、３．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（４．３８ｇ、２２ｍｍｏｌ）と、酢酸（ＨＯＡｃ、６００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中の混合物を室温で２時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、４０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍＬ×２）及び炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、１／２０−１／１５−１／１０ｖ／ｖ）により精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１８−９、２．６５ｇ、収率：４２％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ２６１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１８−１０）の調製
【０３８７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１８−９、３．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を、ドライアイスアセトン浴により−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加し、−７８℃で１時間撹拌した。メチル２−ブロモアセタート（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を５分かけて滴加した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、−７８℃の塩化アンモニウム（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸（１ｍＬ）を加えて反応混合物を中性（ｐＨ＝７）にし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、１／１５−１／１０、ｖ／ｖ）により精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１８−１０、１．９８ｇ、収率：５１％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ３３３［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １２．８  Ｈｚ），  ２．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．
メチル２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタートＴＦＡ塩（化合物１８−１１）の調製
【０３８８】
トリフルオロ酢酸（５．７０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１８−１０、３．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去すると、粗製の所望の生成物メチル２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタートＴＦＡ塩（化合物１８−１１、３．９０ｇ、収率：９７％）が薄黄色のシロップとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２−（３−ヒドロキシ−１−（１−（（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物１８−１２）の調製
【０３８９】
化合物メチル２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタートの２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物１８−１１、８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、混合物にヨウ化ナトリウム（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−８−メチルナフタレン（化合物１８−５、５８ｍｇ、粗製）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄させ、乾燥し、濃縮すると粗生成物が得られ、それをＴＬＣにより精製した。（１６ｍｇ、収量１２％，白色固体として）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（３−ヒドロキシ−１−（１−（（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物４）の調製
【０３９０】
メチル２−（３−ヒドロキシ−１−（１−（（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物１８−１２、１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメチルアミン／エタノール（２ｍＬ、３５％）溶液を、密封したチューブ中で８０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をＴＬＣにより精製すると、生成物２−（３−ヒドロキシ−１−（１−（（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物４、７ｍｇ、４４％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５８  ［Ｍ＋１］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３７−７．３３  （  ｍ，  ５  Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．００−７．０４  （  ｍ，  ２  Ｈ），  ５．９２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．６３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．２７−４．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９９  （ｑ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ３  Ｈ），   ２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．２６  −  ２．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０７  −  ２．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５９  −１．７０  （ｍ，  ２  Ｈ）．
実施例１１Ａ：化合物１９−１１及び５６の調製
スキーム１９Ａ．
【０３９１】
【化４５】
0006359560.tif 000071
化合物１９−２の調製
【０３９２】
化合物１９−１（１．５８ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、系を−７８℃に冷却した。次いで、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１０分間撹拌し、次いでＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１．０６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いで２−（オキシラン−２−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．０２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を５分以内に滴下した。次いで、混合物をさらに２時間−７８℃で撹拌し、放置して一晩室温に温めた。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣をケイ素カラム（２００〜３００ｍ、ガソリン（ｐｅｔｒｏｌ）：エチルエステル（ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）＝２：１、Ｒｆ＝０．２）で精製した。化合物１９−２（６００ｍｇ、２３％）を固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：４２０（Ｍ−１００＋１）。
化合物１９−３の調製
【０３９３】
化合物１９−２（０．６０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン（８５％、１．０ｍＬ）を入れ、混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応物を逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝１：４）で精製し、化合物１９−３（４００ｍｇ、８８％）を、凍結乾燥の後に固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３９０（Ｍ＋１）。
化合物１９−４の調製
【０３９４】
化合物１９−３（０．４０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（０．３１ｇ、３．０９ｍＬ）を入れた。系を０℃に冷却し、トリホスゲン（１０１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を２時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターすると１９−３は消失した。反応物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。濃縮後、残渣を逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝１：３）で精製し、化合物１９−４（２００ｍｇ、４７％）を、凍結乾燥の後に、固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３１６（Ｍ−１００＋１）。
化合物１９−５の調製
【０３９５】
化合物１９−４（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）と、Ｋ２ＣＯ３（０．０６６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を室温で撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（０．０７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、それが完了したことを示した。溶液を水でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗製の化合物１９−５（８０ｍｇ、７７％）を得て、さらに精製せずに次のために使用した。ＥＳＩ／ＭＳ：３３０（Ｍ−１００＋１）。
化合物１９−６の調製
【０３９６】
化合物１９−５（８０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）と、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）と、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、それが完了することを示した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗製の化合物１９−６（４０ｍｇ、６６％）を得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＥＳＩ／ＭＳ：３３０（Ｍ＋１）。
化合物１９−１１の調製
【０３９７】
化合物１９−６（４０．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３（４２．０ｍｇ）と混合し、室温で１２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝１：３）で精製し、化合物１９−１１（１５ｍｇ、２６％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：  ４８４  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＤ）：  ８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  １Ｈ），７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．６０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１−７．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２−４．８８  （ｍ  ，２Ｈ），  ３．６１−３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１０−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｓ  ，３Ｈ），  ２．７１−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−２．４０  （ｍ，  Ｈ），  １．８０−１．８５（ｍ，  ３Ｈ）．
化合物１９−７の調製
【０３９８】
化合物１９−４（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）と、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）と、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、それが完了したことを示した。溶液をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗製物（６０ｍｇ、７９％）を得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＥＳＩ／ＭＳ：３１６（Ｍ＋１）。
化合物５６の調製
【０３９９】
化合物１９−７（３１．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）と１−（クロロメチル）−８−メチルナフタレン（１８．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３（１３．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝３：１０）で精製し、化合物５６（８．０ｍｇ、１６％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：  ４８６  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＤ）：  ７．９９−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），７．６２−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４９（ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３１−４．３５  （ｍ  ，１Ｈ），  ３．９６−３．９８  （ｍ  ，１Ｈ），  ３．４２−３．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｓ  ，３Ｈ），  ２．５９−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−２．０３（ｍ，  ２Ｈ）．
実施例１１Ｂ：化合物１２及び１３の調製
スキーム１９Ｂ．
【０４００】
【化４６】
0006359560.tif 000072
化合物１９−８の調製
【０４０１】
化合物１９−２（６２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）と、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）と、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、それが完了したことを示した。溶液をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗製の化合物１９−８（３８７ｍｇ、７７％）を得て、さらに精製せずに次のために使用した。ＥＳＩ／ＭＳ：４２０（Ｍ＋１）。
化合物１９−９の調製
【０４０２】
化合物１９−８（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）と１−（クロロメチル）−８−メチルナフタレン（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をＴＥＡ（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝１：３）で精製し、化合物１９−９（３０ｍｇ、２１％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：５９０（Ｍ＋１）。
化合物１２の調製
【０４０３】
化合物１９−９（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン（８５％、０．５ｍＬ）を入れた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応は完了した。反応物を、逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝３：１０）で精製し、化合物１２（１２ｍｇ、５２％）を、凍結乾燥の後に、固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：  ４６０  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＤ，  δ）：  ８．０５−８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），７．７２−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５７（ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．３９（ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３５−４．４６  （ｍ  ，１Ｈ），  ３．５８−３．６０  （ｍ  ，２Ｈ），  ３．３４−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３−３．１２（ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｓ  ，３Ｈ），  ２．６６−２．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１６−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−２．０７（ｍ，  ３Ｈ），  １．２５−１．２７  （ｍ，  １Ｈ）．
化合物１９−１０の調製
【０４０４】
化合物１９−８（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）と１−クロロ−１，２−ジヒドロアセナフチレン（１３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をＴＥＡ（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝１：３）で精製し、化合物１９−１０（３６ｍｇ、２５％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：５８８（Ｍ＋１）。
化合物１３の調製
【０４０５】
化合物１９−１０（３６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン（８５％、０．５ｍＬ）を入れ、混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターすると、反応は完了した。反応物を逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝３：１０）で精製し、化合物１３（１１ｍｇ、４０％）を、凍結乾燥後に、固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：  ４５８  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＤ）：  ７．９４−７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），７．７６−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７−７．７１（ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．６１（ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４９（ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４３（ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３５（ｍ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５９−５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９−４．８１  （ｍ  ，１Ｈ），  ３．８７  （ｍ  ，２Ｈ），  ３．３０−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−２．９７  （ｍ  ，２Ｈ），  ２．７１−２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１７−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−２．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２５−１．２６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４０６】
化合物１３をキラルＨＰＬＣにより精製すると化合物１７９及び化合物１８０が生じた。
【０４０７】
【化４７】
0006359560.tif 000073
実施例１２Ａ：化合物８の調製
スキーム２０．
【０４０８】
【化４８】
0006359560.tif 000074
８−メトキシアセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（化合物２０−３）の調製
【０４０９】
２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）酢酸（化合物２０−１）（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（７００ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）に滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、粉砕した塩化アルミニウム（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で１５分で加えた。黒い混合物を０℃から室温で２時間撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注いだ。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると粗生成物が薄黄色の固体として得られた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製すると化合物２０−３が白色固体として得られた（８００ｍｇ、８７％、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１−５０／１）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９９［Ｍ＋１］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９−８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ  １Ｈ），  ７．７５−７．３１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ  １Ｈ），  ７．４７−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ  １Ｈ），  ４．１５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ２Ｈ）．
メチル２−（１−（１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２０−５）の調製
【０４１０】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に８−メトキシアセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（化合物２０−３）（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、メチル２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタート（化合物２０−４）（２９１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を含む密封したチューブに、チタンエトキシド（１．１４ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波条件下で８時間１３０℃に加熱し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、マイクロ波条件下で１００℃１時間加熱し続け、混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製すると、目的化合物（８０ｍｇ、１７％）が白色固体として得られた。（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（３−ヒドロキシ−１−（１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物８）の調製
【０４１１】
メチル２−（１−（１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２０−５）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１ｍＬ）溶液に、メチルアミン（４０％ｗ／ｗ水溶液、１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物２−（３−ヒドロキシ−１−（１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物８）（１０ｍｇ、３４％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７４−７．７２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２５−７．２３（ｍ，  １Ｈ），  ７．１７（ｍ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０３（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．９２−５．９１（ｍ，  １Ｈ），  ５．６８（ｓ，  １Ｈ），  ５．０３−５．０１（ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．１６（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０−３．４９（ｍ，１Ｈ），  ３．３７−３．３２（ｍ，１Ｈ），  ２．８７−２．８２  （ｍ，５Ｈ），  ２．７５−２．７０  （ｍ，２Ｈ），  ２．５０−２．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），１．６６−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例１２Ｂ：化合物９、１０、５５、及び２１−９の調製
スキーム２１．
【０４１２】
【化４９】
0006359560.tif 000075
0006359560.tif 000076
メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物２１−２）の調製
【０４１３】
２−（２−ニトロフェニル）酢酸（化合物２１−１、１８．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、チオニルクロリド（ＳＯＣｌ２、１３．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を６０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮すると薄黄色の油が得られ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１５０ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物２１−２、１９．１ｇ、収率：９８％）が薄黄色の油として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １９６［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５９（ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４９（ｍ，  １Ｈ），  ７．３６（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２（ｓ，  １Ｈ）．
メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（化合物２１−３）の調製
【０４１４】
メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物２１−２、９．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（乾燥、５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の混合物をＨ２下（１気圧）室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除き、濾液を濃縮すると、所望の生成物メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（化合物２１−３、８．０２ｇ、収率：９７％）が薄黄色の油として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １６６［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ６．９８−６．９３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３−６．５０（ｍ，  １Ｈ），  ４．８８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２（ｓ，  ２Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物２１−４）の調製
【０４１５】
メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（化合物２１−３、３．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（４．３８ｇ、２２ｍｍｏｌ）と、酢酸（ＨＯＡｃ、６００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ、８０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、４０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（ＤＣＭ、２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×２）及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／２０−１／１５−１／１０ｖ／ｖ）により精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物２１−４、２．６５ｇ、収率：４２％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ２６１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２６−７．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５−６．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４６−４．３８（ｍ，  １Ｈ），  ４．２８（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．５３（ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．２８（ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６６（ｍ，  ２Ｈ），  １．５０（ｓ，  ９Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物２１−５）の調製
【０４１６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物２１−４、３．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）溶液をドライアイスアセトン浴により−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加し、−７８℃で１時間撹拌した。メチル２−ブロモアセタート（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を５分かけて滴加した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、−７８℃のＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸（ＨＯＡｃ、１ｍＬ）を加えて反応混合物を中性（ｐＨ＝７）にし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／１５−１／１０ｖ／ｖ）により精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物２１−５、１．９８ｇ、収率：５１％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ３３３［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２６〜７．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４〜６．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９（ｓ，  １Ｈ），  ４．３０（ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４〜３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ３．６５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６（ｄ，  １Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  ２Ｊ＝４．４，  １Ｈ），  ２．８９〜２．８０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８〜２．３０（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３（ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５０（ｓ，  ９Ｈ）．
メチル２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタートＨＣｌ塩（化合物２１−６）の調製
【０４１７】
２０ｍＬのメタノール中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物２１−５、３．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）と塩化水素の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をメチル２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタートＨＣｌ塩（化合物２１−６、３．９０ｇ、収率：９７％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル２−（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２１−７）及びエチル２−（１−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２１−８）の調製
【０４１８】
メチル２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタートＨＣｌ塩（化合物２１−６、６４８ｍｇ２．０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、２−メチルアセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（化合物２２−３、４３７ｍｇ２．４ｍｍｏｌ）、及びオルトチタン酸テトライソプロピル（９１２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波条件下で１００℃で４時間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１００℃でさらに１．５時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）により精製するとエチル２−（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２１−７、１００ｍｇ、収率：１１％）（高い極性）が薄黄色の固体として得られ、ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋．）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７３（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９〜７．５０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０〜７．２２（ｍ，  ４Ｈ），  ７．０２（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７（ｓ，  １Ｈ），  ４．３１（ｓ，  １Ｈ），  ４．１８〜４．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５（ｔ，  ２Ｈ），  ３．０９〜３．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６〜２．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６（ｄ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７０（ｔ，  Ｊ  ＝  ３２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１８（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．及びエチル２−（１−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２１−８、５０ｍｇ、収率：５．５％）（低い極性）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋．）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７−７．２３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０７（ｍ，  ３Ｈ），  ３．８７−３．８３（ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ３．２０−３．１４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６−３．０１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−２．７９（ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．５６（ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．３０���ｍ，  １Ｈ），  ２．１６（ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７８（ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６２（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５３（ｓ，  １Ｈ），  １．３６（ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２０−１．１４（ｍ，  ３Ｈ）．
Ｎ−メチル−２−（１−（１−（２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセトアミド（化合物１０）及び２−（３−ヒドロキシ−１−（１−（２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物９）の調製
【０４１９】
２−（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２１−７、１８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、メチルアミン溶液（５．０ｍＬ）（４０％）を加え、密封したチューブ中で混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）により精製すると、Ｎ−メチル−２−（１−（１−（２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセトアミド（化合物１０、２３ｍｇ、１３％）が灰白色固体として得られ、ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：７．７３（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．４９（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１−７．２７（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０（ｓ，  １Ｈ），  ４．４７（ｓ，  １Ｈ），  ４．２６（ｓ，  １Ｈ），  ３．８４−３．８１（ｍ，  １Ｈ），  ３．７４（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８−２．８２（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７６（ｓ，  １Ｈ），  ２．６２−２．４３（ｍ，  ５Ｈ），  １．７４−１．７１（ｍ，  ２Ｈ），  １．５１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）、及び２−（３−ヒドロキシ−１−（１−（２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物９、４ｍｇ、２％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７−７．４８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８７（ｓ，  １Ｈ），  ５．６５（ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４（ｓ，  １Ｈ），  ４．１９（ｓ，  １Ｈ），  ３．７１（ｓ，  １Ｈ），  ３．０５（ｓ，  １Ｈ），  ２．８６（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７３（ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．３７（ｍ，  ５Ｈ），  １．７０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４９（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
Ｎ−メチル−２−（１−（１−（（２Ｓ）−２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセトアミド（化合物５４）及び２−（３−ヒドロキシ−１−（１−（（２Ｓ）−２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物５５）の調製
【０４２０】
２−（１−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２１−８、１８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、メチルアミン溶液（５．０ｍＬ）（４０％）を加え、密封したチューブ中で混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）により精製すると、Ｎ−メチル−２−（１−（１−（（２Ｓ）−２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセトアミド（化合物５４、６０ｍｇ、３３％）が灰白色固体として得られ、ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４５（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９−７．２４（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３（ｓ，  １Ｈ），  ４．６７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６（ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−３．７７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３（ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６−２．７９（ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９−２．６０（ｍ，  １Ｈ），  ２．１５（ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７３（ｓ，  １Ｈ），  １．６１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５１（ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３３（ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）、及び２−（３−ヒドロキシ−１−（１−（（２Ｓ）−２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物５５、２３ｍｇ、１２％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７２（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２４（ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．０１−５．９９（ｍ，  １Ｈ），  ４．６５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００−３．９８（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．８２（ｍ，  １Ｈ），  ３．１９（ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５（ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７１（ｔ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５１−２．４６（ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．４２（ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．２２（ｍ，  １Ｈ），  ２．１３（ｓ，  １Ｈ），  １．７６−１．７３（ｍ，  １Ｈ），  １．６０（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４７−１．４５（ｍ，  １Ｈ），  １．３１（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．
実施例１３：２−メチルアセナフチレン−１（２Ｈ）−オンの調製
スキーム２２．
【０４２１】
【化５０】
0006359560.tif 000077
２−（ナフタレン−１−イル）プロパン酸（化合物２２−２）の調製
【０４２２】
Ａｒ下のＬｉＮ（ｉＰｒ）２（６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌されている−７８℃の溶液に、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（ナフタレン−１−イル）酢酸（化合物２２−１、１１．１６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。溶液を０℃で２時間撹拌し、再び−７８℃に冷却し、ヨードメタン（１２．７８ｇ、９０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、反応物を水でクエンチした。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣を水に溶解させ、エチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、次いで残渣を石油エーテルから再結晶化すると、粗製の２−（ナフタレン−１−イル）プロパン酸（化合物２２−２、１０．３９ｇ、収率：８６％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２０１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−メチルアセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（化合物２２−３）の調製
【０４２３】
化合物２２−２（１０．３８ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１２．３５ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン及び塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解させた。塩化アルミニウム（１３．８１ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ混合物に加えた。３５℃で２時間撹拌した後、混合物を氷水に注ぎ、濃塩酸でｐＨ１−２に酸性化し、次いで濾過した。濾液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：石油エーテル＝１：４０から１：２０）により精製すると、（２−メチルアセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（化合物２２−３、２．０６ｇ、収率：２２％）が得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．０９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６９（ｍ，  １Ｈ），  ７．６３〜７．５９（ｍ，  １Ｈ），  ７．４４（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３（ｑ，  １Ｈ），  １．５５（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
実施例１４Ａ：化合物１１の調製
スキーム２３Ａ．
【０４２４】
【化５１】
0006359560.tif 000078
２−（ナフタレン−１−イル）アセチルクロリド（化合物２３−２）の調製
【０４２５】
化合物２３−１（１００ｇ、０．５３ｍｏｌ）の１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、（４２ｍＬ０．５８３ｍｏｌ）のＳＯＣｌ２を３０分かけて０℃で滴加した。室温で２時間撹拌した後、溶液を真空濃縮し、粗製の化合物２３−２をさらに精製せずに次の工程に使用した。
アセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（化合物２３−３）の調製
【０４２６】
化合物２３−２（１０８．１ｇ、０．５３ｍｏｌ）の５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ＡｌＣｌ３（１５０ｇ、１．１２ｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物を、注意深く５００ｍＬの氷水に注いだ。次いで、それをＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮すると、粗製の油が得られた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、４６ｇの化合物２３−３が黄色固体として生じた（２工程で収率５１％）。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
アセナフチレン−１−カルボニトリル（化合物２３−４）の調製
【０４２７】
（３３．６ｇ．０．２ｍｏｌ）の化合物２３−３と３６ｍＬ（０．２７ｍｏｌ）のＭｅ３ＳｉＣＮの撹拌されている２５℃の混合物に、１０滴のＢＦ３・ＯＥｔ２を滴加した。混合物を６０℃に加熱し、さらに１０滴のＢＦ３・ＯＥｔ２を加え、それに続いて１２０ｍＬの無水ピリジン及び３６ｍＬ（０．３９ｍｏｌ）のＰＯＣｌ３を加えた。次いで、混合物を１００℃で１時間加熱し、冷却し、３００ｍＬの氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を１ＭのＨＣｌ及び飽和ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲル（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０から１：１０）により精製すると、アセナフチレン−１−カルボニトリル化合物２３−４（２２ｇ、収量６２％）を黄色の粉末として得た。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１７７  ［Ｍ−２６］＋
１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−カルボニトリル（化合物２３−５）の調製
【０４２８】
窒素下の化合物２３−４（２１．２４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、活性炭に担持されたパラジウム１０ｗｔ．％（１０．３ｇ）を加えた。反応混合物を真空下で脱酸素し、次いで室温で一晩水素化した。反応が完了した後、反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮すると、所望の生成物化合物２３−５（１９．２ｇ、収率：９０％）が黄色の油として得られた。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９［Ｍ−２６］＋
１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−カルボニトリル（化合物２３−６）の調製
【０４２９】
トルエン（５０ｍＬ）に溶解させた化合物２３−５（１５．２ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムアミド（４．９６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（７．９２ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を窒素下で一晩４５℃で撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とブライン（４０ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣層をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物化合物２３−６（６．２ｇ、収率：３８％）が薄黄色の油として得られた。ＥＳＩＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ−２６］  ＋    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６−７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ３Ｈ）．
１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−カルボキサミド（化合物２３−７）の調製
【０４３０】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させた化合物２３−６（６．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３．３ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（６４ｍｍｏｌ、３．７４ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とブライン（４０ｍｌ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を濃縮すると、化合物２３−７（６．３４ｇ、収率：９４％）が白色固体として得られたが、それをさらに精製せずに使用できる。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１  ［Ｍ＋１］＋
１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−アミン（化合物２３−８）の調製
【０４３１】
化合物２３−７（６．３２ｇ、ｌ．３０ｍｍｏｌ）の８０ｍＬのＣＨ３ＣＮと８０ｍＬのＨ２Ｏの混合物中の溶液に、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１９．４ｇｌ、４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。次いで、混合物を室温で３時間撹拌し、反応が完了した後で飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して塩基性にした。水層を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮すると、粗製の黄色の油が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーの後で、化合物２３−８（３．２ｇ、収率：５８％）を得た。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１８３［Ｍ−１６］＋
１−（１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−オン（化合物２３−９）の調製
【０４３２】
化合物２３−８（３．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＥｔＯＨ中の溶液に、６０℃の６ｍＬのＨ２Ｏに溶解している１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１−イウムヨージド（１４．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を８０℃で６時間撹拌し、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、化合物２３−９（２．８ｇ、収率：６０％）が薄黄色の油として得られた。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ−９８］＋または２６５［Ｍ＋１８］＋
１−（１−（１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（化合物２３−１０）の調製
【０４３３】
１−（１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−オン化合物２３−９（１３２．６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とメチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（２４７．４９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、酢酸（１５０．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１６．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を３０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ×２）、及び飽和炭酸ナトリウム（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５から１：２）により精製すると１−（１−（１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（化合物２３−１０、１０１．５ｍｇ、収量５３％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２−（１−（１−（１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２３−１１）の調製
【０４３４】
１−（１−（１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（化合物２３−１０、９９．４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の８ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、−７８℃のリチウムジイソプロピルアミド（０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。メチル２−ブロモアセタート（５１．６８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液を−７０℃で混合物に加えた。反応混合物を−７０℃で３時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウムの２０ｍＬ溶液をゆっくりと加え、０℃で１０分間撹拌した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウムの溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５から１：１）により精製すると、メチル２−（１−（１−（１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２３−１１、６５ｍｇ、収量５５％）を白色固体として得た。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１の合成：
【０４３５】
メチル２−（１−（１−（１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２３−１１、６３．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の２ｍＬのメチルアミンメタノール中の溶液を密封したチューブ中で一晩８０℃で撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製すると、化合物１１が白色固体として得られた（２１ｍｇ、収量３３％）。ＥＳＩＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  −  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９  −  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２  −  ４．１２  （ｍ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  −  ２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ２．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７４  −  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０２  −  １．８７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２６  −  １．１８  （ｍ，  １Ｈ）．
実施例１４Ｂ：化合物８０の調製
スキーム２３Ｂ．
【０４３６】
【化５２】
0006359560.tif 000079
【０４３７】
２−（３−ヒドロキシ−１−（１−（１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１１、５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（２２．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１７．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで混合物を、水、飽和炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄した。有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ＨＰＬＣ精製により、２−（３−フルオロ−１−（１−（１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物８０、１３ｍｇ、２２％）が生じた。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．１  ［Ｍ＋１］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  −  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  −  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  −  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  −  ７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０  −  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．５３  （ｍ  １Ｈ），  ３．１５  −  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  −  ２．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２３７−２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．００−１．９２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１９−１．２３  （ｍ，  １Ｈ）．
実施例１４Ｃ：化合物５８の調製
スキーム２３Ｃ．
【０４３８】
【化５３】
0006359560.tif 000080
メチル２−（３−メチル−１−（１−（１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２３−１２）の調製
【０４３９】
２−（１−（１−（１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２３−１１、６３．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液に、０℃で１０分かけて炭酸セシウム（６８．２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。ヨードメタン（２９．６１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液を０℃の混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、メチルメチル２−（３−メチル−１−（１−（１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２３−１２、４９．１ｍｇ、収量７５％）が白色固体として得られた。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５８の調製
【０４４０】
メチル２−（３−メチル−１−（１−（１−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２３−１２、４６．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬのメチルアミンメタノール中の溶液を、密封したチューブ中で一晩８０℃で撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製すると、化合物５８が白色固体（１９ｍｇ、収率：４１％）として生じた。ＥＳＩＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４６７  （Ｍ＋Ｈ）  ＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  −  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  −  ２．６４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０２  −  １．８９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２６  −  １．１４  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０４４１】
化合物５８をキラルＨＰＬＣにより精製すると、化合物１７４、化合物１７５、化合物１７６、化合物１７７、及び化合物１７８が得られた。
【０４４２】
【化５４】
0006359560.tif 000081
実施例１５：化合物２４−３の調製
スキーム２４．
【０４４３】
【化５５】
0006359560.tif 000082
２，２−ジフルオロアセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（化合物２４−２）の調製
【０４４４】
アセナフチレン−１，２−ジオン（化合物２４−１、０．６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（１．０６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）により精製すると、２，２−ジフルオロアセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（化合物２４−２、０．３３ｇ、収量４９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６０、６１、及び６２の調製
【０４４５】
メチル２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドイン（ｉｎｄｏｉｎ）−３−イル）アセタート塩酸塩（４２８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、トリエチルアミン（２４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで２，２−ジフルオロアセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（化合物２４−２、２４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（８２１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物をマイクロ波反応器中で１２０℃で５時間反応させた。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器中で１２０℃で１時間反応させた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、２−（１−（１−（２，２−ジフルオロ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物２４−３、２０ｍｇ、収量３％）が得られ、それをキラルＨＰＬＣによりさらに精製すると、２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物６０）（４．１ｍｇ、純度８５％）を無色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４９０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９８６〜７．９６８  （ｄ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５４〜７．８３４  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４２〜７．６５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１３〜７．５８８  （ｄ，  Ｊ  ＝１０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９４〜７．２７５  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２４〜７．１９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０５〜７．０６８  （ｔ，  Ｊ  ＝１４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９６５〜４．９０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９０〜４．２６９  （ｔ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０９〜３．２２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８３〜３．０６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３８〜２．８１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７８０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４６３〜２．４０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１４  （ｓ，１Ｈ），  １．７９６〜１．７１９（ｍ，  １Ｈ），  １．４６５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０４４６】
無色液体としての２−（（Ｓ）−１−（１−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物６１）（２．６３ｍｇ、純度７４％）ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４９０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９８７〜７．９６９  （ｄ，  Ｊ  ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５３〜７．８３３  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２５〜７．６４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６０２〜７．５８６  （ｄ，  Ｊ  ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２２４〜７．２０４  （ｄ，  Ｊ  ＝７８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０６〜７．０７０  （ｔ，  Ｊ  ＝１４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９６５〜４．９０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３１６〜３．１８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１５〜２．８３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１５〜２．７７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７１〜２．５７２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４９６〜２．４３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２２〜１．７９１  （ｄ，  Ｊ  ＝１２．４  Ｈｚ  ，１Ｈ），  １．６４７〜１．６１７  （ｄ，  Ｊ  ＝１２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０４４７】
白色固体である２−（（Ｒ）−１−（１−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物６２）（３．２５ｍｇ、純度１００％）ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４９０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９２〜７．９７３  （ｄ，  Ｊ  ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５８〜７．８３７  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２７〜７．６５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１４〜７．５９７  （ｄ，  Ｊ  ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２１５〜７．１９７  （ｄ，  Ｊ  ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０６〜７．０６９  （ｍ，１Ｈ），  ６．２４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９６７〜４．９１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２８８〜３．２３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１３〜２．８６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１８〜２．７８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９３〜２．６３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４３３〜２．４０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０６〜１．７７６  （ｄ，  Ｊ  ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６６２〜１．６３０  （ｄ，  Ｊ  ＝１２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２２  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例１６Ａ：化合物６３の調製
スキーム２５．
【０４４８】
【化５６】
0006359560.tif 000083
化合物２５−１の調製
【０４４９】
乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）、水素化アルミニウムリチウム（４．５５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、及び塩化亜鉛（ＩＩ）（８．１８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、１Ｌ丸底フラスコに加え、次いで１，８−ナフタル酸無水物（化合物２５−１、１９．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。６時間後、５ｍＬの水を加え、それに続いて１０ｍＬの１５％水酸化ナトリウム及び１５ｍＬの水を−１０℃で加えた。混合物を濾過し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をエーテル及び酢酸エチル（１０／１）で再結晶化すると、ナフタレン−１，８−ジイルジメタノール（化合物２５−２）が１３．５ｇの白色結晶として得られた（６９％、収率）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １７１  ［Ｍ−１７］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＨ）  δ：  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ４Ｈ）．
化合物２５−３の調製
【０４５０】
ナフタレン−１，８−ジイルジメタノール（化合物２５−２、１１ｇ、５８ｍｍｏｌ）のリン酸（１２０ｍＬ、５０％）溶液を１００℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると化合物２５−３が白色固体として生じた（９．２ｇ、９２％）。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  ４Ｈ）．
化合物２５−４の調製
【０４５１】
５００ｍＬの四つ口フラスコに、カリウム（５．８６ｇ、０．１５ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた。懸濁液を１０分間６０℃に加熱し、次いで室温で撹拌した。反応混合物に、ナフタレン（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、次いで懸濁液を室温で１０分間撹拌し、次いで−２０℃に冷却すると青い懸濁液が得られた。１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソクロメン（５．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。−１５℃で５時間撹拌した後、懸濁液を撹拌しながら０℃に温め、次いで撹拌せずに放置した。溶液をデカンテーションし、移された溶液を水（１０ｍＬ）で注意深く処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると粗生成物が得られ、それをシリカゲル（ペトロ（ｐｅｔｒｏ）エーテル中の酢酸エチル、１０％ｖ／ｖ）で精製すると、化合物２５−４が白色固体として得られた（３ｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３Ｈ）．
化合物２５−５の調製
【０４５２】
化合物（８−メチルナフタレン−１−イル）メタノール（化合物２５−４、５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、チオニルクロリド（７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１０℃で蒸発させると、粗製の化合物２５−５が得られた。化合物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
化合物２５−７の調製
【０４５３】
２−（２−ニトロフェニル）酢酸（化合物２５−６、１８．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に、チオニルクロリド（ＳＯＣｌ２、１３．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を６０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮すると薄黄色の油が得られ、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物２５−７、１９．１ｇ、収率：９８％）が薄黄色の油として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １９６［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．１２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．２  Ｈｚ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  １Ｈ）．
化合物２５−８の調製
【０４５４】
メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物２５−７、９．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（乾燥、５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）中の混合物を、Ｈ２下（１気圧）室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、所望の生成物メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（化合物２５−８、８．０２ｇ、収率：９７％）が薄黄色の油として得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  １６６［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ）．
化合物２５−９の調製
【０４５５】
メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（化合物２５−８、３．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（４．３８ｇ、２２ｍｍｏｌ）と、酢酸（６００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中の混合物を室温で２時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水及び炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物２５−９、２．６５ｇ、収率：４２％）が薄黄色の固体として生じた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ２６１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．
化合物２５−１０の調製
【０４５６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物２５−９、３．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を、−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。メチル２−ブロモアセタート（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を５分かけて滴加した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、−７８℃の塩化アンモニウム（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、１ｍＬの酢酸（１ｍＬ）で中和した。溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物２５−１０、１．９８ｇ、収率：５１％）が薄黄色の固体として生じた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ３３３［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １２．８  Ｈｚ），  ２．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．
化合物２５−１１の調製
【０４５７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物２５−１０、３．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５．７０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮するとメチル２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタート（化合物２５−１１、ＴＦＡ塩３．９０ｇ、収率：９７％）が薄黄色のシロップとして生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２５−１２の調製
【０４５８】
メチル２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタートトリフルオロ酢酸塩（化合物２５−１１、８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、混合物にヨウ化ナトリウム（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−８−メチルナフタレン（化合物２５−５、５８ｍｇ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ＴＬＣにより精製すると、化合物２５−１２（１６ｍｇ、収量１２％）が白色固体として生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６３の調製
【０４５９】
メチル２−（３−ヒドロキシ−１−（１−（（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２５−１２、１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメチルアミン／エタノール（２ｍＬ、３５％）溶液を、密封したチューブ中で８０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、ＴＬＣにより精製すると、２−（３−ヒドロキシ−１−（１−（（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物６３、７ｍｇ、４４％）が薄黄色の固体として生じた。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５８  ［Ｍ＋１］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３７−７．３３  （  ｍ，  ５  Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．００−７．０４  （  ｍ，  ２  Ｈ），  ５．９２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．６３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．２７−４．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９９  （ｑ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ３  Ｈ），   ２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．２６  −  ２．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０７  −  ２．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５９  −１．７０  （ｍ，  ２  Ｈ）．
実施例１６Ｂ：化合物６４及び６５の調製
スキーム２６．
【０４６０】
【化５７】
0006359560.tif 000084
化合物２６−２の調製
【０４６１】
化合物２６−１（２．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）をエチルエーテル（４０ｍｌ）に溶解させ、系を０℃に冷却した。次いで、ＣＨ３ＭｇＢｒ（エチルエーテル中１Ｍ、２６ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を３０分かけて加え、混合物を２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル（２００−３００ｍ、ガソリン／エチルエステル＝２：１、Ｒｆ＝０．２）で精製すると、化合物２６−２（２．１３ｇ、７２％）が固体として生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：１３２（Ｍ−１７＋１）。
化合物２６−３の調製
【０４６２】
ＴＭＳＣＮ（４．２８ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）及びＩｎＢｒ３（３５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、５分間撹拌した。化合物２６−２（２．１３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲル（ガソリン／エチルエステル＝２０／１）で精製すると、化合物２６−３（１．１８ｇ、５０％）が油として生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：１３２  ［Ｍ−１７＋Ｈ］＋。
化合物２６−４の調製
【０４６３】
化合物２６−３（１．１８ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ２Ｏ２（１．００ｍｌ、２９．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物２６−４（２．０１ｇ、１５２％）が生じ、それをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ／ＭＳ：１７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２６−５の調製
【０４６４】
化合物２６−４（２．０１ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解させた。ジトリフルオロアセチヂオベンゼン（Ｄｉｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｄｉｏｂｅｎｚｅｎｅ）（６．４５ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。混合物を１２時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。完了してから、溶液を水酸化ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ／メタノール）で精製すると、化合物２６−５（０．７６ｇ、６９％）が油として生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：１３２  ［Ｍ−１６＋Ｈ］＋。
化合物２６−６の調製
【０４６５】
化合物２６−５（０．７６ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（０．４５ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（３．０ｍＬ）中で混合し、混合物を８０℃に加熱した。次いで、水（１．０ｍＬ）中の１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨージド（４．４５ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流状態で２時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。完了してから、溶液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ／メタノール）で精製すると、化合物２６−６（５００ｍｇ、３８％）が生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：１３２（フラグメント）。
化合物２６−７の調製
【０４６６】
化合物２６−６（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（１．０８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）及び酢酸（６５０ｍｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４７ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。完了してから、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ガソリン／酢酸エチル）で精製すると、化合物２６−７（４５２ｍｇ、６０％）が固体として生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：３４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２６−８の調製
【０４６７】
化合物２６−７（４５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、混合物を−７８℃に冷却し、ＬＤＡ（１．０ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１時間撹拌し、次いでメチル３−ブロモプロパノアート（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を６時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水亜硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の化合物２６−８（５００ｍｇ、９３．６％）が生じ、それをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ／ＭＳ：４１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６４の調製
【０４６８】
化合物２６−８（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、メチルアミン溶液（水溶液、３３％、１ｍｌ）を加えた。混合物を密封したチューブ中で３時間還流加熱し、ＬＣＭＳによりモニターした。完了してから、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製すると、化合物６４（１６ｍｇ、３７％）が生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：  ４３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．１９−７．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１０−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９２−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７−３．３０  （ｍ  ，１Ｈ），  ２．７３−２．８６  （ｍ  ，５Ｈ），  ２．２６−２．４８  （ｍ＋ｓ，  ６Ｈ），  ２．１２−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ  ，３Ｈ）．
化合物２６−９の調製
【０４６９】
化合物２６−８（４５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ヨードメタン（３０３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を入れ、それに続いてＫ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を室温で１時間チューブ（ｔｕｂｅ）撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。完了してから、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル（ガソリン／酢酸エチル）で精製すると、化合物２６−９（３６０ｍｇ、７８％）が生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：４３３  ［Ｍ＋Ｈ］；。
化合物６５の調製
【０４７０】
化合物２６−９（３６０．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、密封したチューブ中でメチルアミン溶液（２．０ｍＬ、３０％）に溶解させた。混合物を６時間還流加熱し、反応物をＬＣＭＳによりモニターした。混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水亜硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ：メタノール）で精製すると、化合物６５（１２０ｍｇ、３３％）が固体として生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：  ４３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＳＥＰ−０３７５０９３，  ４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：７．２０−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８９−６．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８−３．２９  （ｍ  ，１Ｈ），  ２．６４−２．８９  （ｍ  ，６Ｈ），  ２．２０−２．３０  （ｍ＋ｓ，  ５Ｈ），  ２．１２−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．７６  （ｍ，    ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例１６Ｃ：化合物６５のキラル分離
化合物６５を、キラルクロマトグラフィーを利用して４つの異性体に分離した：
【０４７１】
【化５８】
0006359560.tif 000085
【０４７２】
化合物６６（１５ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，    ＭｅＯＤ）：７．２４−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．２３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９８−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７−３．４０  （ｍ  ，１Ｈ），  ２．８１−２．９６  （ｍ  ，３Ｈ），  ２．６９−２．７７  （ｍ  ，３Ｈ），  ２．２５−２．５９  （ｍ＋ｓ，  ５Ｈ），  ２．２２−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｓ  ，３Ｈ），  １．２３−１．２５  （ｍ  ，４Ｈ）．
【０４７３】
化合物６７（１６ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＤ）：  ７．２４−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８９−６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７−３．３１  （ｍ  ，１Ｈ），  ２．８１−２．８６  （ｍ  ，３Ｈ），  ２．７２−２．７９  （ｍ  ，２Ｈ），  ２．３２−２．４６  （ｍ＋ｓ，  ５Ｈ），  ２．１１−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．５１  （ｍ，  １Ｈ），１．４８  （ｓ  ，３Ｈ），  １．２５−１．２６  （ｍ  ，４Ｈ）．
【０４７４】
化合物６８（２５ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：７．３０−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９９−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４−３．４１  （ｍ  ，１Ｈ），  ２．８７−２．９７  （ｍ  ，３Ｈ），  ２．７０−２．８２  （ｍ  ，２Ｈ），  ２．４２−２．５７  （ｍ＋ｓ，  ５Ｈ），  ２．２５−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．６５  （ｍ，  １Ｈ），１．４８  （ｓ  ，３Ｈ），  １．２５−１．２６  （ｍ  ，４Ｈ）．
【０４７５】
化合物６９（２６ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＤ，    ）：７．２４−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９９−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４−３．４１  （ｍ  ，１Ｈ），  ２．８７−２．９７  （ｍ  ，３Ｈ），  ２．７３−２．８２  （ｍ  ，２Ｈ），  ２．４２−２．６９  （ｍ＋ｓ，  ５Ｈ），  ２．２２−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｓ  ，３Ｈ），  １．２５−１．２６  （ｍ  ，４Ｈ）．
実施例１６Ｄ：化合物７０及び７１の調製
スキーム２７．
【０４７６】
【化５９】
0006359560.tif 000086
化合物２７−２の調製
【０４７７】
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリル（化合物２７−１、７．８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（２．１６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加え、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（１４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮すると、粗製の化合物２７−２（６．５ｇ）が生じ、それをさらに精製せずに使用した。（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２７−３の調製
【０４７８】
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリル（化合物２７−２、５ｇ、２９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１２ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０％、８０ｍＬ）を滴加し、次いで混合物を室温で５時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。粗生成物をリバースゲル（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｇｅｌ）（水から７５：２５の水：アセトニトリル、０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏで溶離）により精製すると、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（化合物２７−３、２．４２ｇ、４４％）が茶色の油として生じた。（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２７−４の調製
【０４７９】
０℃で撹拌されている１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（化合物２７−３、２．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の水／アセトニトリル（４０ｍＬ／４０ｍＬ）中の混合物に、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（７．１７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。水相を水酸化アンモニウムで中和し（ｐＨ＝７まで）、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られた。粗生成物をリバースゲル（水から９０：１０の水／アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ）により精製すると、１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−オン（化合物２７−４、１．３１ｇ、収率：７３％）が黒色の油として生じた。（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２７−５の調製
【０４８０】
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（１．３１５ｇ、８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中の混合物を８０℃で撹拌し、次いで、水（３ｍＬ）中の１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨージド（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８０℃で６時間撹拌し、次いで水を加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル）により精製すると、１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−オン（化合物２７−５、１．０３ｇ、収率：４９％）が白色固体として生じた。（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋）
化合物２７−６の調製
【０４８１】
１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−オン（化合物２７−５、８１０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）とメチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（３．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．５３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（２ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水を加え、水相をｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル）により精製すると、１−（１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（化合物２７−６、５９６ｍｇ、収率：４９．６％）が灰白色の固体として生じた。（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋）
化合物７０の調製
【０４８２】
１−（１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（化合物２７−６、５９６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の混合物に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１．２４ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。３０分後、メチル３−ブロモプロパノアート（２７８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を−７８℃で６時間撹拌した。完了してから、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ、濃縮すると、メチル２−（１−（１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物７０）が生じた。（ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  −  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  −  ２．７１（ｍ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２  −  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  −  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｓ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ３Ｈ）．
化合物２７−８の調製
【０４８３】
メチル２−（１−（１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物７０、５７７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物に、ヨードメタン（３４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。完了してから、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をＴＬＣにより精製すると、メチル２−（３−メチル−１−（１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２７−８、１５０ｍｇ、収率：２５％）が白色固体として生じた。（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋）
化合物７１の調製
【０４８４】
メチル２−（３−メチル−１−（１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物２７−８、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメチルアミン（１ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射下で９０℃に１２時間加熱した。完了して、混合物をＨＰＬＣにより精製すると、化合物７１（５０ｍｇ、収率：３３％）が白色固体として生じた。（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１６Ｅ：化合物７１のキラル分離
化合物７１を、キラルクロマトグラフィーを利用して、４つの異性体に分離した：
【０４８５】
【化６０】
0006359560.tif 000087
【０４８６】
化合物７２：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７７−７．７５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．０４（ｍ，  ３Ｈ），  ６．２２−６．２１（ｍ，  １Ｈ），  ４．２１（ｓ，  １Ｈ），  ３．３９−３．３７（ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．７４（ｍ，  ３Ｈ），  ２．６７−２．６２（ｍ，  ５Ｈ），  ２．５３−２．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５−２．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９２（ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．４４（ｓ，  ３Ｈ），  １．４２（ｓ，  ３Ｈ）．
【０４８７】
化合物７３：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７６−７．７４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．０４（ｍ，  ３Ｈ），  ６．３０−６．２９（ｍ，  １Ｈ），  ４．２１（ｓ，  １Ｈ），  ３．３９−３．３７（ｍ，  １Ｈ），  ２．７９−２．７４（ｍ，  ３Ｈ），  ２．６７−２．６２（ｍ，  ５Ｈ），  ２．５３−２．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５−２．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９２（ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．４４（ｓ，  ３Ｈ），  １．４２（ｓ，  ３Ｈ）．
【０４８８】
化合物７４：（１．９８  ｍｇ，黄色の固体）；  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７６−７．７４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．０４（ｍ，  ３Ｈ），  ６．２９−６．２８（ｍ，  １Ｈ），  ４．２１（ｓ，  １Ｈ），  ３．３９−３．３７（ｍ，  １Ｈ），  ２．７９−２．７４（ｍ，  ３Ｈ），  ２．６７−２．６２（ｍ，  ５Ｈ），  ２．５３−２．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５−２．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９２（ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．４４（ｓ，  ３Ｈ），  １．４２（ｓ，  ３Ｈ）．
【０４８９】
化合物７５：（１．９１  ｍｇ，白色の固体）；  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７７−７．７５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．０５（ｍ，  ３Ｈ），  ６．３２−６．３１（ｍ，  １Ｈ），  ４．２３−４．２１（ｍ，  １Ｈ），  ３．３９−３．３７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１−２．７５（ｍ，  ３Ｈ），  ２．７０−２．６３（ｍ，  ５Ｈ），  ２．５３−２．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４−２．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．９３（ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．７７（ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．４４（ｓ，  ３Ｈ），  １．４２（ｓ，  ３Ｈ）．
実施例１７Ａ：化合物５７の調製
スキーム２８Ａ．
【０４９０】
【化６１】
0006359560.tif 000088
化合物２８−２の調製
【０４９１】
化合物２８−１（１．５８ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、系を−７８℃に冷却した。次いでＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を１０分間撹拌し、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１．０６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いで２−（オキシラン−２−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．０２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、５分以内に滴加した。次いで混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、放置して室温に一晩温めた。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、エチルエステルで３回（２０ｍＬ×３）抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣をケイ素カラム（２００−３００ｍ、ガソリン／エチルエステル＝２：１、Ｒｆ＝０．２）で精製した。化合物２８−２（６００ｍｇ、２３％）を固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：４２０（Ｍ−１００＋Ｈ）。
化合物２８−３の調製
【０４９２】
化合物２８−２（０．６０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン（８５％、１．０ｍＬ）を入れ、混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターすると、化合物１−３が形成した。反応物を逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＝２５％）により精製すると、化合物２８−３（４００ｍｇ、８８％）を、凍結乾燥の後に、固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２８−４の調製
【０４９３】
化合物２８−３（０．４０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（０．３１ｇ、３．０９ｍＬ）を入れた。系を０℃に冷却し、トリホスゲン（１０１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を２時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターすると化合物２８−３は消失した。反応物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。濃縮後、残渣を逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＝３３％）で精製し、化合物２８−４（２００ｍｇ、４７％）を、凍結乾燥の後に、固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３１６  ［Ｍ−１００＋Ｈ］＋。
化合物２８−５の調製
【０４９４】
化合物１−４（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）と、Ｋ２ＣＯ３（０．０６６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を室温で撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（０．０７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、それが完了することを示した。溶液を水でクエンチし、エチルエステル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗製の化合物２８−５（８０ｍｇ、７７％）を得て、さらに精製せずに次のために使用した。ＥＳＩ／ＭＳ：３３０  ［Ｍ−１００＋Ｈ］＋。
化合物２８−６の調製
【０４９５】
化合物２８−５（８０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）と、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）と、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、それが完了することを示した。溶液をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、エチルエステル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗製の化合物２８−６（４０ｍｇ、６６％）を得て、さらに精製せずに次のために使用した。ＥＳＩ／ＭＳ：３３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５７の調製
【０４９６】
化合物２８−６（４０．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３（４２．０ｍｇ）と混合し室温で１２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、反応が完了することを示した。水でクエンチし、エチルエステル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＝３５％）で精製し、化合物５７（１５ｍｇ、２６％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：  ４８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭＥＯＤ）：  ８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．６０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１−７．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２−４．８８  （ｍ  ，２Ｈ），  ３．６１−３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１０−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｓ  ，３Ｈ），  ２．７１−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−２．４０  （ｍ，  Ｈ），  １．８０−１．８５  （ｍ，  ３Ｈ）．
実施例１７Ｂ：化合物５６及び７６の調製
スキーム２８Ｂ．
【０４９７】
【化６２】
0006359560.tif 000089
化合物２８−７の調製
【０４９８】
化合物２８−４（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）及びＤＣＭ（３．０ｍＬ）を、室温で２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、それが完了することを示した。溶液をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、エチルエステル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗製の化合物２８−７（６０ｍｇ、７９％）を得て、さらに精製せずに次のために使用した。ＥＳＩ／ＭＳ：３１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５６及び７６の調製
【０４９９】
化合物２８−７（３１．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）と１−（クロロメチル）−８−メチルナフタレン（１８．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、反応が完了することを示した。水でクエンチし、エチルエステル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＝２９％）で精製すると、化合物５６（８．０ｍｇ、１６％）及び化合物７６（５．０ｍｇ、１０％）を得た。化合物５６：ＥＳＩ／ＭＳ，  ４８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．９９−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），７．６２−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４９（ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３１−４．３５  （ｍ  ，１Ｈ），  ３．９６−３．９８  （ｍ  ，１Ｈ），  ３．４２−３．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｓ  ，３Ｈ），  ２．５９−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−２．０３（ｍ，  ２Ｈ）．  ＳＥＰ−０３７３２４２：  ＥＳＩ／ＭＳ，  ４７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物７６：ＥＳＩ／ＭＳ，  ４７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ８．０７−８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），７．７３−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６−７．６０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６−４．５０  （ｍ  ，２Ｈ），  ３．５３−３．６４  （ｍ  ，４Ｈ），  ３．３４−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｓ  ，３Ｈ），  ２．７２−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−２．０３（ｍ，  ２Ｈ）
実施例１７Ｃ：化合物７７の調製
スキーム２８Ｃ．
【０５００】
【化６３】
0006359560.tif 000090
【０５０１】
化合物２８−７（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）と１−クロロ−１，２−ジヒドロアセナフチレン（１８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、反応が完了することを示した。水でクエンチし、エチルエステル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＝３０％）で精製して、化合物７７（１０．０ｍｇ、２７％）を得た。  ＥＳＩ／ＭＳ，  ４５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．９５−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８−７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３１−４．３５  （ｍ  ，１Ｈ），  ３．９６−３．９８  （ｍ  ，１Ｈ），  ３．４２−３．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｓ  ，３Ｈ），  ２．５９−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−２．０３（ｍ，  ２Ｈ）．
実施例１７Ｄ：化合物１２の調製
スキーム２８Ｄ．
【０５０２】
【化６４】
0006359560.tif 000091
化合物２８−８の調製
【０５０３】
化合物２８−２（６２０．００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）と、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）と、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いでＬＣＭＳは、それが完了することを示した。溶液をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、エチルエステル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、化合物２８−８（３８７ｍｇ、７７％）を得て、さらに精製せずに次のために使用した。ＥＳＩ／ＭＳ：４２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２８−９の調製
【０５０４】
化合物２８−８（１００．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）と１−（クロロメチル）−８−メチルナフタレン（４５．４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物をＴＥＡ（１０１．００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、反応が完了することを示した。反応溶液を逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＝３２％）で精製すると、化合物２８−９（３０ｍｇ、２１％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：５９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２の調製
【０５０５】
化合物２８−９（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン（８５％、０．５ｍＬ）を入れ、混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターすると、反応は完了した。反応物を逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＝２９％）で精製すると、化合物１２（１２ｍｇ、５２％）を、凍結乾燥の後に、固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：  ４６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ８．０５−８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），７．７２−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５７（ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．３９（ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３５−４．４６  （ｍ  ，１Ｈ），  ３．５８−３．６０  （ｍ  ，２Ｈ），  ３．３４−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３−３．１２（ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｓ  ，３Ｈ），  ２．６６−２．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１６−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−２．０７（ｍ，  ３Ｈ），  １．２５−１．２７  （ｍ，  １Ｈ）．
実施例１７Ｅ：化合物１３の調製
スキーム２８Ｅ．
【０５０６】
【化６５】
0006359560.tif 000092
化合物２８−１０の調製
【０５０７】
化合物２８−８（１００．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１−クロロ−１，２−ジヒドロアセナフチレン（１３５．６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をＴＥＡ（１０１．００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、反応が完了することを示した。反応溶液を逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＝３３％）で精製すると、化合物２８−１０（３６ｍｇ、２５％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：５８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３の調製
【０５０８】
化合物２８−１０（３６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン（８５％、０．５ｍＬ）を入れ、混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターすると反応は完了した。反応物を逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＝３０％）で精製すると、化合物１３（１１ｍｇ、４０％）を、凍結乾燥の後に、固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：  ４５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．９４−７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），７．７６−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７−７．７１（ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．６１（ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４９（ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４３（ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３５（ｍ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５９−５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９−４．８１  （ｍ  ，１Ｈ），  ３．８７  （ｍ  ，２Ｈ），  ３．３０−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−２．９７  （ｍ  ，２Ｈ），  ２．７１−２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１７−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−２．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２５−１．２６  （ｍ，  １Ｈ）．
実施例１７Ｆ：化合物７８の調製
スキーム２８Ｆ．
【０５０９】
【化６６】
0006359560.tif 000093
化合物２８−１１の調製
【０５１０】
化合物２８−１（１．２６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）に溶解させ、系を−７８℃に冷却し、ＬＤＡ（４．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジベンジル（オキシラン−２−イル）メタンアミン（１．０１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）溶液を５分以内に滴加した。溶液を１５分間撹拌し、次いでＢＦ３．エーテル（０．８５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで一晩放置して室温まで温めた。次いで反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、エチルエステルで３回抽出した。合わせた有機層を無水亜硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣をケイ素カラム（ガソリン／エチルエステル＝１：１）で精製すると、化合物２８−１１（０．５２ｇ、２３％）を橙色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ，５７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２８−１２の調製
【０５１１】
化合物２８−１１（５１０．００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）と、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）と、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、それが完了することを示した。溶液をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、エチルエステル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、化合物２８−１２（２９５ｍｇ、７０％）を得て、さらに精製せずに次のために使用した。ＥＳＩ／ＭＳ：４７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７８の調製
【０５１２】
化合物２８−１２（１１６．００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）と１−クロロ−１，２−ジヒドロアセナフチレン（７５．６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をＴＥＡ（８０．００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳは、反応が完了することを示した。反応溶液を逆相カラム（ＴＦＡ０．１％、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＝３１％）で精製すると、化合物７８（１２ｍｇ、１０％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：  ６２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．９４−７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），７．７６−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７−７．７１（ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．６１（ｍ，  １Ｈ），  ７．４６−７．５２  （ｍ，  １１Ｈ），  ７．０５−７．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５８−５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１−４．４９  （ｍ  ，６Ｈ），  ３．８６−３．８８  （ｍ  ，２Ｈ），  ３．３０−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１−３．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８３−２．８８  （ｍ  ，３Ｈ），  １．７８−１．９６  （ｍ，  ５Ｈ）．
実施例１８：化合物７９の調製
スキーム２９
【０５１３】
【化６７】
0006359560.tif 000094
化合物２９−２の調製
【０５１４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物２９−１、３８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のメチルアミンアルコール溶液（２ｍＬ）の溶液を３時間８０℃に加熱した。冷却後、溶媒を除去し、粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物２９−２、３７０ｍｇ）を、精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２９−３の調製
【０５１５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物２９−２、３７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、ｐＨを８．０〜９．０に調整し、次いで混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）により精製すると、Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミド（化合物２９−３、１５０ｍｇ）が白色固体として生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８８  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋。
化合物７９の調製
【０５１６】
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の８−メトキシアセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（化合物２０−３、９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミド（化合物２９−３、１４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む密封したチューブに、チタンエトキシド（５７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波条件下で８時間１３０℃に加熱し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、マイクロ波条件下で１時間１００℃に加熱し続けた。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製すると、２−（１−（１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物７９、３０ｍｇ、１３％）が白色固体として生じた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４７０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４−７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０６−７．０２  （ｔ，  Ｊ１  ＝  ７．２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０５−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．８２−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７５−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７−２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），１．６４−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例１９Ａ：６ｂ，７ａ−ジヒドロアセナフト［１，２−ｂ］オキシレン（化合物３０−２）の調製
スキーム３０Ａ．
【０５１７】
【化６８】
0006359560.tif 000095
【０５１８】
アセナフチレン（化合物３０−１、２０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２８．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、溶液をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、水酸化ナトリウム（２６．４ｇ、６６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、６ｂ，７ａ−ジヒドロアセナフト［１，２−ｂ］オキシレン（化合物３０−２、２２ｇ、収率：９９％）が黄色固体として生じた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １６９  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ４．８９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
実施例１９Ｂ：１−メチル−６ｂ，７ａ−ジヒドロアセナフト［１，２−ｂ］オキシレン（化合物３０−９）の調製
スキーム３０Ｂ．
【０５１９】
【化６９】
0006359560.tif 000096
化合物３０−４の調製
【０５２０】
Ａｒ下の８００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２００ｍＬ（４００ｍｍｏｌ）のＬｉＮ（ｉＰｒ）２の撹拌されている−７８℃の溶液に、２００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３７．２４ｇ（２００ｍｍｏｌ）の１−ナフチル酢酸を２５分かけて滴加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、再び−７８℃に冷却し、１８．７５ｍＬ（３０１ｍｍｏｌ）のＭｅＩを一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、反応物を水でクエンチし、混合物を真空濃縮し、残渣を水に溶解させた。酸性化の前と後の両方でＥｔ２Ｏで抽出すると、２−（ナフタレン−１−イル）プロパン酸が白色固体として得られた（化合物３０−４、３８．３８ｇ収率：９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０−５の調製
【０５２１】
Ａｒ下の６５０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の２−（ナフタレン−１−イル）プロパン酸（化合物３０−４、３８．３８ｇ、１９１．８ｍｍｏｌ）の撹拌されている２５℃の懸濁液に、１７．９ｍＬ（２５０ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを３０分かけて滴加した。２５℃で３．５時間撹拌した後、溶液を真空濃縮した。Ａｒ下０℃の５５０ｍＬの乾燥ジクロロメタン中で撹拌されている残渣に、４４．５ｇ（３３４ｍｍｏｌ）のＡｌＣｌ３を少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、反応物を、−７８℃で、２００ｍＬの４ＮのＨＣｌの滴加によりクエンチした。水層のジクロロメタン抽出物と合わせた有機層は、粗製の油を生じた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、２−メチルアセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（化合物３０−５、２７ｇ、収量７７％）が無色油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０−６の調製
【０５２２】
２−メチルアセナフチレン−１（２Ｈ）−オン（化合物３０−５、１４．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．８０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。生じた混合物を室温で１．５時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、次いで溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン及び水に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−オール（化合物３０−６、１４．２ｇ、収量１００％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １６７［Ｍ−１７（−ＯＨ）］＋。
化合物３０−７の調製
【０５２３】
２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−オール（化合物３０−６、１４．２ｇ、７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、三臭化リン（４１．７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物１−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン（化合物３０−７、１８．９ｇ、収量１００％）が茶色の油として得られた。
化合物３０−８の調製
【０５２４】
１−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン（化合物３０−７、１８．９ｇ、７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１５．６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。完了後、溶液を酢酸エチル／石油エーテルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物１−メチルアセナフチレン（化合物３０−８、１０．７ｇ、収量９０％）が黄色の油として得られ、シリカゲルを使用して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０−９の調製
【０５２５】
１−メチルアセナフチレン（化合物３０−８、４９８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６４１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、溶液をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、水酸化ナトリウム（２８２ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、１−メチル−６ｂ，７ａ−ジヒドロアセナフト［１，２−ｂ］オキシレン（化合物３０−９、１６０ｍｇ、収量３７％）が茶色の油として生じた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １８３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４６−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
実施例１９Ｃ：化合物８６の調製
スキーム３０Ｃ．
【０５２６】
【化７０】
0006359560.tif 000097
化合物３０−１５の調製
【０５２７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３０−１４、１２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．０当量）と二酸化セレン（８．９ｇ、８０ｍｍｏｌ、２．０当量）のジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）中の混合物を、撹拌しながら１時間６０℃に加熱した。完了してから、混合物を濾過し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物が得られた。石油エーテル中の酢酸エチルから再結晶化すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジオキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３０−１５、１２．２ｇ、収量９３％）が黄色固体として生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７５［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
化合物３０−１６の調製
【０５２８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジオキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３０−１５、１１．３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の混合物に、メチル２−ブロモアセタート（７．８ｇ、５１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｉｎ粉末（７．８ｇ、６８．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＮａＩ（７．７ｇ、５１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下で加えた。混合物を撹拌しながら一晩２５℃に加熱した。完了してから、混合物を５０ｍＬの１Ｎ塩酸塩水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物が得られた。酢酸エチルからの再結晶化により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３０−１６、６．４ｇ、収量４６％）が灰白色の固体として生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
化合物３０−１７の調製
【０５２９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３０−１６、１０．２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）とアルコール中のメタンアミン（３０％、１００ｍＬ）の混合物を、撹拌しながら３時間５０℃に加熱した。完了してから、混合物を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノール）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３０−１７、９．０４ｇ、収量８９％）が灰白色の固体として生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
化合物３０−１８の調製
【０５３０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３０−１７、９．１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（８０ｍＬ）中の３Ｎ塩酸塩中の混合物を、室温で３時間撹拌した。完了して、混合物を真空中で蒸発させると、４−（３−ヒドロキシ−３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジニウム塩酸塩（化合物３０−１８、８．８ｇ、収量１００％）が灰白色の固体として生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８６の調製
【０５３１】
４−（３−ヒドロキシ−３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジニウム塩酸塩（化合物３０−１８、８．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）と水酸化リチウム（９４９ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の混合物を、４０℃で１時間撹拌し、次いで化合物３０−２（７．６ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を、撹拌しながら１時間１２０℃に加熱した。完了してから、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物が生じ、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノール）により精製し、次いで０．１％アンモニア水溶液中でリバースフラッシュ（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｆｌａｓｈ）により精製すると、２−（３−ヒドロキシ−１−（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物８６、３．４ｇ、収量４９．８％）が白色固体として生じた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４７２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８０−７．６３（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．４０（ｄ，  Ｊ   ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９９−５．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７−５．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１３−３．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３−２．５０  （ｍ，  １１Ｈ），  １．７７−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５３２】
化合物８６を、キラルクロマトグラフィーを利用して、４つの異性体、化合物８７、化合物８８、化合物８９、及び化合物９０に分離した。
【０５３３】
【化７１】
0006359560.tif 000098
実施例１９Ｄ：化合物９１の調製
スキーム３０Ｄ．
【０５３４】
【化７２】
0006359560.tif 000099
化合物３０−２０の調製
【０５３５】
２−（２−ニトロフェニル）酢酸（化合物３０−１９、１８．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、チオニルクロリド（１３．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を６０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮すると薄黄色の油が得られ、次いで酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物３０−２０、１９．１ｇ、収量９８％）が薄黄色の油として生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０−２１の調製
【０５３６】
メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物３０−２０、１９ｇ、９７ｍｍｏｌ）のメチルスルフィニルメタン（２００ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（２０．７ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物に炭酸セシウム（６３ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、それをシリカゲル（石油エーテル中の酢酸エチル）で精製すると、メチル２−（２−ニトロフェニル）プロパノアート（化合物３０−２１、１８．７ｇ、収量９２％）が無色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０−２２の調製
【０５３７】
メチル２−（２−ニトロフェニル）プロパノアート（化合物３０−２１、６．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１０．８５ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（０．６ｇ）を室温で加えた。混合物を、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。混合物を濾過すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３０−２２）のメタノール溶液が生じ、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０−２３の調製
【０５３８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３０−２２）のメタノール中の混合物に、酢酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物を還流状態で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水に注ぎ、溶液を炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル（石油エーテル中の酢酸エチル）で精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３０−２３、５．７７ｇ、収量６１％）が白色固体として生じた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３３１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２６−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３７−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．
化合物３０−２４の調製
【０５３９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３０−２３、５．７７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の混合物に、メチル２−ブロモアセタート（２．９４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物に、炭酸セシウム（１１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（石油エーテル中の酢酸エチル）で精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートｗ（化合物３０−２４、３．８ｇ、収量５４％）が白色固体として生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０−２５の調製
【０５４０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３０−２４、１１．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のメチルアミン（メタノール中３３％、２００ｍＬ）中の混合物を５０℃で一晩撹拌した。別な量のメチルアミン（メタノール中３３％、１５０ｍＬ）を加え、反応物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３０−２５、１０．０ｇ、収率：８６．９％）が茶色の油として生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
化合物３０−２６の調製
【０５４１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３０−２５、１０．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の塩化水素／メタノール（１５０ｍＬ、３．６Ｎ）中の混合物を、室温で２．０時間撹拌した。混合物を濃縮すると、Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミド塩酸塩（化合物３０−２６、９．０ｇ、収量１００％）が茶色の油として生じ、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１の調製
【０５４２】
Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミド塩酸塩（化合物３０−２６、３３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（５０．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の混合物を、４０℃で撹拌しながら１時間撹拌し、次いで６ｂ，７ａ−ジヒドロアセナフト［１，２−ｂ］オキシレン（化合物３０−２、３３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、撹拌しながら５時間１２０℃に加熱した。完了してから、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製すると、２−（１−（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物９１、１０ｍｇ、収量２．１％）が得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４７０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５４−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４５−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０３  −  ４．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３−２．７６  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．４１−２．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５３−１．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ３Ｈ）．
実施例１９Ｅ：化合物９３の調製
スキーム３０Ｅ：
【０５４３】
【化７３】
0006359560.tif 000100
【０５４４】
４−（３−ヒドロキシ−３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジニウム塩酸塩（化合物３０−１８、３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いで１−メチル（ｍｔｈｙｌ）−６ｂ，７ａ−ジヒドロアセナフト［１，２−ｂ］オキシレン（化合物３０−９、４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら１時間１２０℃に加熱した。完了してから、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。ＨＰＬＣにより精製すると、２−（３−ヒドロキシ−１−（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物９３、１３０ｍｇ、収量４９．８％）が白色固体として生じた。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８６  （Ｍ＋Ｈ＋）．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．６８−７．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８−７．６２（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ   ＝６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝１１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），．  １．６２−１．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３６−１．４８  （ｍ，  １Ｈ）．
実施例１９Ｆ：化合物９４の調製
スキーム３０Ｆ：
【０５４５】
【化７４】
0006359560.tif 000101
【０５４６】
Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミド塩酸塩（化合物３０−２６、３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（４４．６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いで１−メチル−６ｂ，７ａ−ジヒドロアセナフト［１，２−ｂ］オキシレン（化合物３０−９、４００ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら５時間１２０℃に加熱した。完了してから、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。ＨＰＬＣにより精製すると、２−（１−（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物９４、２００ｍｇ、収量４６．０％）が生じた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４８４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．７３−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝７．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  −  ４．０６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．９，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８−２．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝４．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１９−２．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９６−２．０６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６３−１．７４  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．３８−１．４８  （ｍ，  １  Ｈ），    １．１３−１．２０  （ｍ，  ３Ｈ）．
実施例２０Ａ：化合物９５の調製
スキーム３１Ａ：
【０５４７】
【化７５】
0006359560.tif 000102
化合物３１−１の調製
【０５４８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３０−２３、１．３４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、０℃の水素化ナトリウム（０．１９ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで２−（クロロメチル）オキサゾール（０．９５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液を加え、生じた混合物を０℃で３０分間撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−メチル−３−（オキサゾール−２−イルメチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３０−２３、０．２６ｇ、収率１５．５％）が黄色固体として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：  ７．４０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．３９−４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２６−３．３６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７５−２．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２７−２．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６９−１．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ３  Ｈ）．  ｍ／ｚ  ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３１−２の調製
【０５４９】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−メチル−３−（オキサゾール−２−イルメチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３１−２、１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、塩化水素酸のメタノール（５ｍＬ）溶液中の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、粗製の３−メチル−３−（オキサゾール−２−イルメチル）−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（化合物３１−２、９０ｍｇ）が黄色の油として得られた。ｍ／ｚ  ３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９５の調製
【０５５０】
３−メチル−３−（オキサゾール−２−イルメチル）−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（化合物３１−２、９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、６ｂ，７ａ−ジヒドロアセナフト［１，２−ｂ］オキシレン（９７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた固体をＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、１−（１−（２−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−３−（オキサゾール−２−イルメチル）インドリン−２−オン（化合物９５、６０ｍｇ、４４％）が黄色固体として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：  ７．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５６−７．６２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１９−７．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０６−７．１２  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９３−７．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７９  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．２３−３．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１１−３．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９０−３．９６  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．７１−２．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４５−２．５９  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．６２−１．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ３  Ｈ）．  ｍ／ｚ  ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０Ｂ：化合物９６、９７、及び９８の調製
スキーム３１Ｂ：
【０５５１】
【化７６】
0006359560.tif 000103
化合物３１−３の調製
【０５５２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３０−２３、４．９６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９．７７ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いでメチル２−ブロモアセタート（３．４４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３１−３、４．７６ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）が白色固体として得られた。ｍ／ｚ  ３４７．２（Ｍ−５６＋１）＋。
化合物３１−４の調製
【０５５３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３１−３、０．８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素酸のメタノール溶液を加えた。反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液によりｐＨ＝８に調整した。水性液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、メチル２−（３−メチル−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタート（化合物３１−４、５７６ｍｇ、９５％）が白色固体として得られた。ｍ／ｚ  ３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３１−５の調製
【０５５４】
メチル２−（３−メチル−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタート（化合物３１−４、５７４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、６ｂ，７ａ−ジヒドロアセナフト［１，２−ｂ］オキシレン（０．６４ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、２−（１−（１−（２−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）酢酸（化合物３１−５、６７０ｍｇ、７７％）が黄色固体として得られた。ｍ／ｚ  ４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３１−６の調製
【０５５５】
２−（１−（１−（２−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）酢酸（化合物３１−５、６７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．５６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、及びアンモニアのテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３５℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、２−（１−（１−（２−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）アセトアミド（化合物３１−６、６４８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）が黄色固体として得られた。ｍ／ｚ  ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９６の調製
【０５５６】
２−（１−（１−（２−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）アセトアミド（化合物３１−６、５４８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１０ｍＬ）中の混合物を１２０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで抱水ヒドラジン（５ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を水酸化ナトリウムの溶液（１Ｎ）でｐＨ＝８に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／０．１％水酸化アンモニウム含むメタノール）により精製すると、３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−１−（１−（２−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチルインドリン−２−オン（化合物９６、０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）が黄色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：  ７．７２−７．８０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．４７−７．５４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．１４−７．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．３８−２．５７  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．５０−１．５９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３  Ｈ）．  ｍ／ｚ  ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物９７及び９８の調製
【０５５７】
３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−１−（１−（２−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチルインドリン−２−オン（化合物９６、０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、一酸化銀（Ｉ）銀（ＩＩＩ）（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びヨードメタン（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、１２時間撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた固体をＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、１−（１−（２−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）インドリン−２−オン（化合物９７、２０ｍｇ、１４％）及び１−（１−（２−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）インドリン−２−オン（化合物９８、１０ｍｇ、７％）が黄色の固体として得られた。
【０５５８】
化合物９７：１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：  ７．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５２−７．６０  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．１９−７．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，１  Ｈ），  ７．０１−７．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．２２−４．２７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．０７−３．１８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９１−２．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３６−２．６７  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．４９−１．６８  （ｍ，  ５  Ｈ）．  ｍ／ｚ  ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５９】
化合物９８：１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：  ７．７７−７．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５８−７．６２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．１０−７．２２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．８３  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．７８  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．４０−４．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０３−３．３０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．４６−２．７７  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７４−１．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３  Ｈ）．  ｍ／ｚ  ４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０Ｃ：化合物９９の調製
スキーム３１Ｃ．
【０５６０】
【化７７】
0006359560.tif 000104
化合物３１−８の調製
【０５６１】
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（化合物３１−７、５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と、インジウム（５０３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）と、メチル２−ブロモアセタート（３９８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（１９６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じ、それをシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、メチル２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物３１−８、３６０ｍｇ、収率６０％）が黄色固体として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５７．１［Ｍ＋１］＋。
化合物３１−９の調製
【０５６２】
メチル２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物３１−８、３６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム水和物（１６６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、混合物のｐＨを１Ｎ塩酸により５に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去すると、２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）酢酸（化合物３１−９、３２０ｍｇ、収率９２％）が黄色固体として生じた：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４３．１［Ｍ＋１］＋。
化合物３１−１０の調製
【０５６３】
２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）酢酸（化合物３１−９、３２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ｈＨｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）（１９５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２７５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、及び２，２−ジメトキシエタンアミン（１５２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると粗生成物が得られ、それをＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）アセトアミド（化合物３１−１０、３００ｍｇ、収率７８％）が黄色固体として生じた：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３０．１［Ｍ＋１］＋。
化合物３１−１１の調製
【０５６４】
２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）アセトアミド（化合物３１−１０、３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−（２−オキソエチル）アセトアミド（化合物３１−１１、２６０ｍｇ、収率９５％）が黄色固体として生じた：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８４．１［Ｍ＋１］＋。
化合物９９の調製
【０５６５】
２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−（２−オキソエチル）アセトアミド（化合物３１−１１、２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、ヨウ素（１３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１４１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られ、それをＨＰＬＣにより精製すると、１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（オキサゾール−２−イルメチル）インドリン−２−オン（化合物９９、１８ｍｇ、収率７％）が黄色固体として生じた：ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４６６．１  ［Ｍ＋１］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３０−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７０−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例２０Ｄ：化合物１００の調製
スキーム３１Ｄ．
【０５６６】
【化７８】
0006359560.tif 000105
化合物３１−１２の調製
【０５６７】
８−ブロモイソキノリン（１．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）と、Ｑ−ｐｈｏｓ（５２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｂａ）２（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液に、４０ｍＬの（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド溶液（２０ｍｌ、０．５Ｍ）をＮ２下で加えた。生じた混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製の残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させると残渣が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（イソキノリン−８−イル）アセタート（化合物３１−１２、１．３３ｇ、収量７５％）が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４［Ｍ＋１］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６−８．５４（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ  １Ｈ），  ７．７６−７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ  １Ｈ），  ７．６６−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），７．４８−７．４７（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ  １Ｈ  ），４．０７（ｓ，２Ｈ），  １．４２（ｓ，９Ｈ）．
化合物３１−１３の調製
【０５６８】
Ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（イソキノリン−８−イル）アセタート（化合物３１−１２、１．３３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）とＫＣＮ（１．０７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ中の激しく撹拌されている溶液に加え、反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−シアノ−２−トシル−１，２−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アセタート（化合物３１−１３、８００ｍｇ、収量３４％）が白色固体として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋１］＋。
化合物３１−１４の調製
【０５６９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−シアノ−２−トシル−１，２−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アセタート（化合物３１−１３、８００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、０℃のｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．６４ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）に加え、次いで混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル８−アミノシクロペンタ［ｉｊ］イソキノリン−７−カルボキシラート（化合物３１−１４、２５７ｍｇ、収率：５１％）が白色固体として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ２６９［Ｍ＋１］＋。
化合物３１−１５の調製
【０５７０】
８−アミノシクロペンタ［ｉｊ］イソキノリン−７−カルボキシラート（７−４）（化合物３１−１４、２５７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン及び１ＮのＨＣｌ（９：１）（１０ｍＬ）中の溶液を、３時間還流加熱し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨを８に調整し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、シクロペンタ［ｉｊ］イソキノリン−８（７Ｈ）−オン（化合物３１−１５、１００ｍｇ、収量６２％）が白色固体として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７０［Ｍ＋１］＋。
化合物３１−１６の調製
【０５７１】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のシクロペンタ［ｉｊ］イソキノリン−８（７Ｈ）−オン（７−５）（化合物３１−１５、１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びエチル２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタート（２６７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を含む密封されたチューブに、チタンエトキシド（８３１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波条件下で８時間１３０℃に加熱し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波条件下で１００℃で１時間加熱した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、エチル２−（１−（１−（７，８−ジヒドロシクロペンタ［ｉｊ］イソキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物３１−１６、７７ｍｇ、２９％）が白色固体として生じた。（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］。
化合物１００の調製
【０５７２】
エチル２−（１−（１−（７，８−ジヒドロシクロペンタ［ｉｊ］イソキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物３１−１６、７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、ＣＨ３ＮＨ２水溶液（１ｍＬ）に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２−（１−（１−（７，８−ジヒドロシクロペンタ［ｉｊ］イソキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１００、２８ｍｇ、４０％）が白色固体として生じた。（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．５５−８．５４（ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５−７．７１（ｔ，  Ｊ１＝８．０  Ｈｚ，  Ｊ２＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．６４−７．６２（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），７．５１−７．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４４（ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３９（ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），７．３１−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２３（ｍ，  １Ｈ），７．０７−７．０４（ｔ，  Ｊ１＝７．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．０５−６．０３（ｍ，  １Ｈ），５．８１−５．７０（ｍ，  １Ｈ），  ４．８９−４．８７（ｍ，１Ｈ），  ４．２７−４．２３（ｍ，１Ｈ），  ３．５７−３．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．０７  （ｍ，１Ｈ），  ２．８８−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７８−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．３５（ｍ，４Ｈ），  １．７７−１．６８（ｍ，  ３Ｈ）．
実施例２０Ｅ：化合物１０１の調製
スキーム３１Ｅ．
【０５７３】
【化７９】
0006359560.tif 000106
化合物３１−１７の調製
【０５７４】
２，３，８，８ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｉｊ］イソキノリン−７（１Ｈ）−オン（５１９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍＬ）溶液に、ＨＣＨＯ（水溶液）（１ｍＬ）を加え、混合物を１６時間８０℃に加熱した。完了してから、反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨを８に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１−メチル−２，３，８，８ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｉｊ］イソキノリン−７（１Ｈ）−オン（化合物３１−１７、３６８ｍｇ、６６％）が黄色固体として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８８［Ｍ＋１］＋。
化合物３１−１８の調製
【０５７５】
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の１−メチル−２，３，８，８ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｉｊ］イソキノリン−７（１Ｈ）−オン（化合物３１−１７、１８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びエチル２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタート（１５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む密封されたチューブに、チタンエトキシド（５７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波条件下で８時間１３０℃に加熱し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波条件下で１時間１００℃に加熱した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、エチル２−（１−（１−（１−メチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｉｊ］イソキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物３１−１８、３６ｍｇ、１５％）が白色固体として生じた。（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］。
化合物１０１の調製
【０５７６】
エチル２−（１−（１−（１−メチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｉｊ］イソキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）アセタート（化合物３１−１８、３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１ｍＬ）溶液に、メチルアミン（４０％ｗ／ｗ水溶液、１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、２−（３−ヒドロキシ−１−（１−（１−メチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｉｊ］イソキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１０１、７ｍｇ、１９％）が白色固体として生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７５［Ｍ＋１］＋１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４２−７．４０（ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３１（ｔ，  Ｊ１＝８．０  Ｈｚ，Ｊ２＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，  ２Ｈ），  ６．０７−６．０３（ｍ，１Ｈ），  ４．４６−４．４４（ｍ，１Ｈ），  ４．２３−４．１９（ｍ，１Ｈ），  ３．１４−３．００（ｍ，４Ｈ），  ２．８７−２．７５（ｍ，６Ｈ），  ２．７２−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４７−２．２４（ｍ，５Ｈ），  ２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），  １．９２−１．６０（ｍ，４Ｈ）．
実施例２１：化合物１０２の調製
スキーム３２．
【０５７７】
【化８０】
0006359560.tif 000107
化合物３２−１の調製
【０５７８】
２−（２−ニトロフェニル）酢酸（１８．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、チオニルクロリド（１３．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を６０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮すると薄黄色の油が得られ、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物３２−１、１９．１ｇ、収率：９８％）が薄黄色の油として生じた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １９６  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．２  Ｈｚ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  １Ｈ）．
化合物３２−２の調製
【０５７９】
メチル２−（２−ニトロフェニル）アセタート（化合物３２−１、９．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、パラジウムカーボン１０％Ｐｄ（５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の混合物を水素下（１気圧）室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（化合物３２−２、８．０２ｇ、収率：９７％）が薄黄色の油として生じた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １６６  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ）．
化合物３２−３の調製
【０５８０】
メチル２−（２−アミノフェニル）アセタート（化合物３２−２、３．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（４．３８ｇ、２２ｍｍｏｌ）と、酢酸（ＨＯＡｃ、６００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、４０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水及び炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３２−３、２．６５ｇ、収率：４２％）が薄黄色の固体として生じた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２６１  ［Ｍ  ＋  Ｈ  −  ５６］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．
化合物３２−４の調製
【０５８１】
トリフルオロ酢酸（１１．２ｇ、９９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３２−３、６．２７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮すると、メチル２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタートＴＦＡ塩（化合物３２−４、１２ｇ、収量９９％）が薄黄色の油として生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３２−５の調製
【０５８２】
２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセタートＴＦＡ塩（化合物３２−４、１２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０．０ｇ、９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（５０ｍＬ）中の混合物に、１−ブロモ−１，２−ジヒドロアセナフチレン（５．０９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（化合物３２−５、５．７８ｇ、収率：７９％）が緑色の固体として生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０２の調製
【０５８３】
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（化合物３２−５、１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と、エチル２−オキソアセタート（トルエン中５０％、０．８３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）とピリジン（４６２ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の混合物を還流状態で３時間撹拌した。生じた混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチリデン）インドリン−２−オン（化合物１０２、４４０ｍｇ、収量３３％）が橙色の固体として生じた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４９２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１  〜  ７．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５７  〜  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．３０  〜  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．９７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ４．２８  〜  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  〜  ３．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ２．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ），  ２．５６  〜  ２．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７２  〜  １．５９  （ｍ，  ８Ｈ）．
実施例２２Ａ：化合物１０４、１０５、１０６、及び１０７の調製
スキーム３３Ａ．
【０５８４】
【化８１】
0006359560.tif 000108
化合物３３−１の調製
【０５８５】
３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（７．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．８５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１．５時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、次いで溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン及び水に溶解させた。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（化合物３３−１、７．３ｇ、収率：９９％）が白色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１３１［Ｍ−１７（−ＯＨ）］＋。
化合物３３−２の調製
【０５８６】
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（化合物３３−１、７．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、三臭化リン（２６．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物１−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（化合物３３−２、７．０ｇ、収率：７０％）が黄色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１３１［Ｍ−７８（−Ｂｒ）］＋。
化合物３３−３の調製
【０５８７】
１−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（化合物３３−２、７．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０．１ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。完了後、溶液をＥｔＯＡｃ／ＰＥで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物１，２−ジヒドロナフタレン（化合物３３−３、４．０ｇ、収率：９０％）が、濃い黄色の油として得られた。
化合物３３−４の調製
【０５８８】
１，２−ジヒドロナフタレン（化合物３３−３、３９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６４１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、溶液をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過すると溶液が得られ、それを次の工程に直接使用した。
化合物３３−５の調製
【０５８９】
１−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（化合物３３−４）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン（化合物３３−５）が黄色の油として得られた（１６０ｍｇ、収率：３７％）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０４、１０５、１０６、及び１０７の調製
【０５９０】
Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−３−イル）アセトアミドＨＣｌ塩（３３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水和物（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、化合物１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン（化合物３３−５、２９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をマイクロ波下で１００℃で２時間撹拌した。完了後、混合物をＨＰＬＣにより精製すると生成物が得られ、それをキラルＨＰＬＣにより精製すると、目的化合物が得られた。
【０５９１】
白色固体である２−（（Ｒ）−１−（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１０４、１４ｍｇ、収率：３．２％）ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ：  ７．７４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ７．２８−７．０２（ｍ，  ８Ｈ），  ４．２１−４．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ３．１２−３．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．８１（ｍ，  ３Ｈ），  ２．７４（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ），  ２．６５−２．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．３７（ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０６（ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．７１（ｍ，  ３Ｈ），  １．３１（ｓ，  ３Ｈ）．
【０５９２】
白色固体である２−（（Ｓ）−１−（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１０５、（２０ｍｇ、収率：４．５％）ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ：  ７．７４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ７．３０−７．０２（ｍ，  ８Ｈ），  ４．２２−４．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．１３−３．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．７３（ｍ，  ５Ｈ），  ２．６４−２．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２−２．３９（ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０６（ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．８１（ｍ，  ２Ｈ），  １．６５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ），  １．３１（ｓ，  ３Ｈ）．
【０５９３】
白色固体である２−（（Ｓ）−１−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１０６、１３ｍｇ、収率：３．０％）ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ：  ７．７４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ７．２９−７．０２（ｍ，  ８Ｈ），  ４．２２−４．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．１３−３．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．７３（ｍ，  ５Ｈ），  ２．６５−２．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２−２．３８（ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０６（ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．８１（ｍ，  ２Ｈ），  １．６６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ），  １．３０（ｓ，  ３Ｈ）．
【０５９４】
白色固体である２−（（Ｒ）−１−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１０７、１４ｍｇ、収率：３．２％）ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ：  ７．７４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ７．３０−７．０２（ｍ，  ８Ｈ），  ４．２２−４．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．１３−３．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５−２．７３（ｍ，  ５Ｈ），  ２．６５−２．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．３６（ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０６（ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．７１（ｍ，  ３Ｈ），  １．３１（ｓ，  ３Ｈ）．
実施例２２Ｂ：化合物１０８及び１０９の調製
スキーム３３Ｂ．
【０５９５】
【化８２】
0006359560.tif 000109
化合物３３−６の調製
【０５９６】
トリメチルスルホキソニウムヨージド（８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の混合物を５０℃で１時間撹拌した。１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮すると、１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，２’−オキシラン］−２−オン（化合物３３−６、９５ｍｇ、収率：９２％）が白色固体として生じ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０８の調製
【０５９７】
１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，２’−オキシラン］−２−オン（化合物３３−６、９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム（２８％溶液、４ｍＬ）を加えた。生じた混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製すると３−（アミノメチル）−１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１０８、４５ｍｇ、収率：４５％）が得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６５  （ｄ，１Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．５１  〜  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．２８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．０１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  〜  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  〜  ２．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３  〜  １．４９  （ｍ，  ４Ｈ）．
化合物１０９の調製
【０５９８】
３−（アミノメチル）−１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１０８、１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。カルボノクロリジン酸メチル（２９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をプレＨＰＬＣにより精製すると、設計された生成物メチル（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−３−イル）メチルカルバマート（化合物１０９、５５ｍｇ、収率：４２％）が得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  ４７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５６  〜  ７．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３４  〜  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ５．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  〜  ３．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４５  〜  ３．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  〜  ２．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例２３Ａ：化合物１１０、１１１、１１２、１１３、及び１１４の調製
スキーム３４Ａ．
【０５９９】
【化８３】
0006359560.tif 000110
化合物３４−２の調製
【０６００】
化合物３４−１（１．５８ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を１０分間撹拌し、次いでＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１．０６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いでトルエン（１０ｍＬ）中の２−（オキシラン−２−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．０２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製すると、化合物３４−２（８００ｍｇ、３１％）が生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：４２０（Ｍ−１００＋１）。
化合物３４−３の調製
【０６０１】
化合物３４−２（０．８０ｇ、１．１５ｍｏｌ）とヨードメタン（０．３２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（１５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水亜硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製すると、化合物３４−３（０．４６ｇ、７５％）が生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：４３４（Ｍ−１００＋１）。
化合物３４−４の調製
【０６０２】
化合物３４−３（０．４６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（５．０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ／ｍＬ）に溶解させた。混合物を２時間撹拌すると、固体が沈殿した。固体を回収し、化合物３４−４（０．３５ｇ、８６％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：４３４（Ｍ＋１）。
化合物３４−５の調製
【０６０３】
化合物３４−４（０．３５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）とＫ２ＣＯ３（０．０６６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物に、ＮａＩ（０．２２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−１，２−ジヒドロアセナフチレン（０．２７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。完了してから、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製すると、化合物３４−５（０．３３ｇ、７５％）が生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：５８６（Ｍ＋１）。
化合物１１０の調製
【０６０４】
化合物３４−５（０．３３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドラジン（８５％、２ｍｌ）を入れた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物（２３０ｍｇ、９０％）を得た。粗製物の一部をＨＰＬＣにより精製すると、化合物１１０（２０ｍｇ、７０％）が生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：  ４５６  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７０−７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５８−７．６３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５１−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２５−７．３２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．０６−７．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．９８−５．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１７−４．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４５−３．４９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３２−３．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０４−３．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７４−２．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３２−２．６３  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．０１−２．０６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６０−１．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ３  Ｈ）．
化合物１１１及び１１２の調製
【０６０５】
化合物１１１（１０ｍｇ）及び化合物１１２（１２ｍｇ）は、（Ｒ）−２−（オキシラン−２−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオンを使用して、化合物１１０の合成と同じシーケンスを利用して得た。化合物１１１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７０−７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５９−７．６３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５２−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２４−７．３２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．０３−７．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．９２−５．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１８−４．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４６−３．４９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０３−３．１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７５−２．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３９−２．６０  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．０６−２．１２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９３−１．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５８−１．６５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ３  Ｈ）．化合物１１２：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７０−７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５８−７．６３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５１−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２５−７．３２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．０６−７．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．９８−５．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１７−４．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４５−３．４９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３２−３．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０４−３．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７４−２．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３２−２．６３  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．９５−２．０６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６０−１．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ３  Ｈ）．
化合物１１３の調製
【０６０６】
化合物１１０（２０．００ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）とホルムアルデヒド（３０％水溶液、０．１ｍＬ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を室温で０．５時間撹拌した。次いでＮａＢＨ４（７．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２時間撹拌しながら入れた。完了してから、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＴＬＣにより精製すると、化合物１１３が生じた（１０ｍｇ、４７％）。ＥＳＩ／ＭＳ：  ４８４  （Ｍ＋１）． １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７０−７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５８−７．６３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５１−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２３−７．３１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．０３−７．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．９７−４．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１８−４．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４４−３．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１７−３．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０２−３．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７４−２．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３８−２．５８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．０１−２．１８  （ｍ，  ９  Ｈ），  １．６７−１．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ３  Ｈ）．
化合物３４−６の調製
【０６０７】
化合物１１０（１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を入れた。Ｂｏｃ２Ｏ（８７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、化合物３４−６（２２０ｍｇ、９９％）をさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ／ＭＳ：５５６（Ｍ＋１）
化合物３４−７の調製
【０６０８】
化合物３４−６（２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、イミダゾール（６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＢＤＭＳＣｌ（９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製すると化合物３４−７（２００ｍｇ、７４％）が生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：６７０（Ｍ＋１）
化合物３４−８の調製
【０６０９】
化合物３４−７（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（ｌ０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ）（鉱油中６０％、２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨードメタン（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物３４−８（２１６ｍｇ、１０５％）が生じ、さらに精製せずに使用した。ＥＳＩ／ＭＳ：６８４（Ｍ＋１）。
化合物１１４の調製
【０６１０】
化合物３４−８（２１６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を入れた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝８に中和し、酢酸エチルで抽出した。残渣をＨＰＬＣにより精製すると、化合物１１４（５０ｍｇ、３６％）が生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：  ４７０  （Ｍ＋１）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７０  （Ｍ＋Ｈ＋）    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３０−７．２２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．５７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ３  Ｈ）．
実施例２３Ｂ：化合物１１５の調製
スキーム３４Ｂ．
【０６１１】
【化８４】
0006359560.tif 000111
化合物３４−１０の調製
【０６１２】
化合物３４−９（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解させ、Ｉｎ粉末（１３８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を入れ、それに続いて臭化アリル（７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると化合物３４−１０（２２３ｍｇ、９８％）が生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：３７３（Ｍ＋１）
化合物３４−１１の調製
【０６１３】
化合物３４−１０（２２３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、ＤＡＳＴ（１９３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で２時間撹拌した。完了してから、反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物３４−１１（１６０ｍｇ、７１％）が生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：３７５（Ｍ＋１）。
３４−１２の調製
【０６１４】
化合物３４−１１（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（２．３３ｍｍｏｌ／ｍＬ、５．０ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。水層をｐＨ＝８に中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物３４−１２（１００ｍｇ、８５％）が生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：２７５（Ｍ＋１）
化合物３４−１３の調製
【０６１５】
化合物３４−１２（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）と、Ｋ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を室温で撹拌した。ＮａＩ（１１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−１，２−ジヒドロアセナフチレン（１３５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。完了してから、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＬＣにより精製すると、化合物３４−１３（７６ｍｇ、４９％）が生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：４２７（Ｍ＋１）。
化合物１１５の調製
【０６１６】
化合物３４−１３（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をアセトン／水（４：１、５ｍＬ）に溶解させ、次いでＮＭＯ（４１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を入れ、続いてＯｓＯ４（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、化合物１１５（１０ｍｇ、１２％）が生じた。ＥＳＩ／ＭＳ：  ４６１（Ｍ＋１）． １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７２−７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６１−７．６５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５４−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．５１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．２９−７．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１２−７．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．０１−５．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１６−４．１８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３−３．７５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３４−３．５６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．０６−３．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７７−２．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４０−２．５８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．３５−２．３８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７０−１．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ３  Ｈ）．
実施例２４：化合物１１８及び１１９の調製
スキーム３５．
【０６１７】
【化８５】
0006359560.tif 000112
化合物３５−１の調製
【０６１８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート１−１（３．０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）及び二酸化セレン（２．６３ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドに懸濁させ、混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了してから、反応混合物を減圧下で濾過した。ＥｔＯＡｃ及び水を濾液に加え、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジオキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３５−１、３．１２ｇ、９８％）が橙色の固体として生じ、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
化合物３５−２の調製
【０６１９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジオキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３５−１、１．０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）とＬ−プロリン（２１０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。完了して、溶媒を減圧下で除去すると粗生成物が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−３−（２−オキソプロピル）インドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３５−２、１．１ｇ、９３％）が茶色の油として生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１１．１（Ｍ＋２３）＋。
化合物３５−３の調製
【０６２０】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−３−（２−オキソプロピル）インドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３５−２、１．１０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで水（１５ｍＬ）を残渣に加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３５−３、１．２ｇ）が薄黄色の油として生じ、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１３．１（Ｍ＋２３）＋。
化合物３５−４の調製
【０６２１】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３．０Ｍ）（３０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物３５−３、１．２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後に、溶液を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去すると、３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシプロピル）−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン塩酸塩（化合物３５−４、１．１６ｇ）が薄茶色の固体として生じ、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９２．１（Ｍ＋１）＋。
化合物３５−５の調製
【０６２２】
３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシプロピル）−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン塩酸塩（化合物３５−４、７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、１−クロロ−１，２−ジヒドロアセナフチレン（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＮａＩ（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の混合物を４５℃で一晩撹拌した。完了してから、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、それをＨＰＬＣにより精製すると、化合物１１８（１５ｍｇ）及び化合物１１９（１２ｍｇ）が生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４３．１
【０６２３】
化合物１１８：１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５０〜７．４７  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ６．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．２  Ｈｚ，１  Ｈ），  ７．３６〜７．３１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．１１〜７．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．０２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１９〜４．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５７〜３．４４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．０９〜３．０６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８１〜２．７７  （ｄｄ，  Ｊ  １＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．８  Ｈｚ，１  Ｈ），  ２．６５〜２．３８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．２６〜２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７〜１．９６  （ｄｄ，  Ｊ  １＝  ６．８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７６〜１．６８  （ｍ，２  Ｈ）．
【０６２４】
化合物１１９：１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５０〜７．４７  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ６．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．２  Ｈｚ，１  Ｈ），  ７．４４〜７．４２  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ６．４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ０．８  Ｈｚ，１  Ｈ），  ７．３７〜７．２９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１４〜７．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．０３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２０〜４．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９９〜３．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５７〜３．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  Ｊ＝  １２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），  ２．７９  （ｄ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），  ２．６〜２．４１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．０８〜１．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７５〜１．６６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１８（ｄ，  Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ，３  Ｈ））．
実施例２５Ａ：化合物１２０及び１２１の調製
スキーム３６Ａ．
【０６２５】
【化８６】
0006359560.tif 000113
化合物３６−２の調製
【０６２６】
（Ｅ）−エチル２−（１−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イリデン）アセタート（化合物３６−１、１．３６ｇ、３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８ｍｍｏｌ、２．６０ｇ）の溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１．６５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮すると、茶色の油が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、エチル１’−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−カルボキシラート（化合物３６−２、１．０２ｇ、収率７２％）が白色固体として生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３６−３の調製
【０６２７】
２．５ｍＬの水酸化ナトリウム（２Ｍ）を、化合物３６−２（１ｍｍｏｌ、４６７ｍｇ）の２０ｍＬのメタノール中の溶液に加えた。混合物を３時間還流し、次いで周囲温度に冷却し、１ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させると、１’−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−カルボン酸（４０１ｍｇ、９１％）が白色固体として生じた。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２
化合物１２０及び化合物１２１の調製
【０６２８】
１’−（１−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−カルボン酸（化合物３６−３、４０１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、アンモニアのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ）３０ｍＬに溶解させた。次いで、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを反応混合物に加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると薄黄色の油が得られた。薄黄色の油をＨＰＬＣにより精製すると、化合物１２０（１０２ｍｇ、収量２５％）及び化合物１２０（９２ｍｇ、収量２３％）が生じた。ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．３
【０６２９】
化合物１２０：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  −  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  −  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９１  −  ３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  −  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  −  ３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  −  ２．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９２  −  １．７７  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０６３０】
化合物１２１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  −  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  −  ６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０２  −  ４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５  −  ３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６３  −  ２．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７４  −  １．５２  （ｍ，  ３Ｈ）．
実施例２５Ｂ：化合物１２２及び１２３の調製
スキーム３６Ｂ．
【０６３１】
【化８７】
0006359560.tif 000114
【０６３２】
５ｍＬのメチルアミン（２Ｍ、メタノール溶液）を、化合物３６−２（１ｍｍｏｌ、４６７ｍｇ）の２０ｍｌのメタノール溶液に加え、混合物を一晩還流した。溶液を周囲温度に冷却し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、薄黄色の油が生成した。薄黄色の油をＨＰＬＣにより精製すると、化合物１２２（７３ｍｇ、収量１６％）及び化合物１２３（６２ｍｇ、収量１４％）が生じた。  ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２
【０６３３】
化合物１２２：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０６  −  ６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．００  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  −  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  −  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  −  ３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  −  ２．７４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６５  −  ２．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２２  −  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  −  １．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  −  １．４８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０６３４】
化合物１２３：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  −  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  −  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  −  ２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  −  ２．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６３  −  ２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  −  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２４．４，  １１．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０６３５】
本明細書に記載される方法に類似の方法を利用して、以下の化合物を調製した。
【０６３６】
0006359560.tif 000115
0006359560.tif 000116
0006359560.tif 000117
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0006359560.tif 000134
0006359560.tif 000135
実施例２６：インビトロアッセイ
ヒトＮＯＰ／ＭＯＰ受容体を発現しているＣＨＯ細胞に対するｃＡＭＰアッセイ
【０６３７】
ヒトＮＯＰを発現しているＨＥＫ細胞に対するｃＡＭＰアッセイ（「ＮＯＰアッセイ」）またはμ−オピオイド受容体を発現しているＣＨＯ細胞に対するｃＡＭＰアッセイ（「ＭＯＲアッセイ」）を、標準的なプロトコル、例えばＣａｒｒａら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ  ａｎｄ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３１２：３，１１１４−１１２３（２００５））に従って実施した。ＮＯＰアッセイ及びＭＯＲアッセイにおける本発明の種々の化合物のデータは、以下の表２に表されている。各アッセイで、「Ａ」と示された値はＥＣ５０が１００ｎＭ未満であることを表し、「Ｂ」と示された値はＥＣ５０が１００ｎＭから１μＭであることを表し、「Ｃ」と示された値はＥＣ５０１μＭを超え５μＭまでであることを表し、「Ｄ」と示された値はＥＣ５０が５μＭを超えることを表す。
【０６３８】
【表２】
0006359560.tif 000136
0006359560.tif 000137
0006359560.tif 000138
【０６３９】
上述の実施形態は単なる例示であることが意図されており、当業者は、高々ルーチン的な実験を利用することで、具体的な化合物、物質、及び手順の多数の等価物を認識し、または確認可能であろう。そのような等価物は全て本開示の範囲内であると考えられ、添付される請求項により包含される。
本明細書に引用される特許、特許出願、及び刊行物は全て、その全体として参照により本明細書に組み込まれる。本願における参考文献の引用または特定は、そのような参考文献が本願の従来技術として利用可能であることを認めるものでない。本開示の完全な範囲は、添付される請求項を参照して最もよく理解される。