(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006356782.tif 000026
式中、
Ｚ1はＮでありかつＺ2はＣＨ、または
Ｚ1はＣＨでありかつＺ2はＮ、または
Ｚ1およびＺ2はＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、フェニル環または５〜１２員の複素環であり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルアミノＣ1-7アルキル、−Ｒ16−Ｃ（Ｏ）−Ｒ17または−Ｅ−Ｒ6であり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｂは、Ｒ3がハロゲン、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシである５〜１２員の炭素環、またはＲ3が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシである５〜１２員の複素環であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-7アルキルまたはオキソであり；
Ｒ5は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＳＯ2Ｒ8または任意に置換された５〜６員複素環であり；
Ｒ6は、任意に置換された５〜６員複素環であり；
Ｒ7は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、カルボキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルアミノＣ1-7アルキル、−ＮＨ−Ｒ10または−ＮＨ−Ｘ1−Ｒ11であり；
Ｒ8は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｘ2−Ｒ15、フェニルまたは任意に置換された５〜６員複素環であり；
Ｒ10は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ11は、フェニルまたは任意に置換された５〜６員複素環であり；
Ｒ13およびＲ14は、独立してＨ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ15は、フェニルまたは任意に置換された５〜６員複素環であり；
Ｒ16は、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ17は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルキルアミノ、アミノまたはヒドロキシであり；
Ｅは、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｘ1およびＸ2は、独立して結合またはＣ1-7アルキルである
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である化合物。
【請求項２】
ＺがＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ1がＮでありかつＺ2がＣＨである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ1がＣＨでありかつＺ2がＮである請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ1およびＺ2がＮである請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが、以下の基またはその互変異性体のいずれかである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【化２】
0006356782.tif 000027
【請求項７】
環Ｂが、以下の基またはその互変異生体のいずれかである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【化３】
0006356782.tif 000028
【請求項８】
Ａが、式（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（７’）、（１４’）、（１６’）または（２０’）の環であり；
Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルアミノＣ1-7アルキルまたは−Ｅ−Ｒ6であり；
Ｒ2がＨであり；
ＺがＣＨであり；
Ｂが、式（１''）、（２''）、（３''）、（４''）または（６''）の環であり；
Ｅが、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6が以下の基
【化４】
0006356782.tif 000029
のいずれかであり；
Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ4が、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、または−ＳＯ2Ｒ8または以下の基
【化５】
0006356782.tif 000030
のいずれかであり；
Ｒ7が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニルまたは−ＮＨ−Ｒ10であり；
Ｒ8が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキルまたは−ＮＲ13Ｒ14であり；および
Ｒ10が、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが、式（１''）、（３''）または（６''）の環である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、式（１’）、（２’）、（４’）、（５’）または（２０''）の環である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5が、−ＳＯ2Ｒ8である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＺがＣＨであり、Ｚ1がＮでありかつＺ2がＣＨであり、Ａが式（１’）の環であり、Ｂが式（１''）の環であり、Ｒ1がＣ1-7アルキルであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がハロゲンであり、Ｒ4がＨまたはハロゲンであり、Ｒ5が−ＳＯ2Ｒ8であり、およびＲ8がＣ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが５〜１２員の複素環である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3が、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドのイミド型のナトリウム塩；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタンスルホンアミドのイミド型のナトリウム塩；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドのイミド型；
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドのイミド型のナトリウム塩；
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタンスルホンアミドのイミド型のナトリウム塩；
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドのイミド型のナトリウム塩；
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドのイミド型のナトリウム塩；
Ｎ−（３−フルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−クロロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−フルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
１−（１−（６−（シクロプロパンスルホンアミド）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル；
Ｎ−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは互変異生体である請求項１〜１２記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に規定される化合物を、薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に規定される化合物の、ＦＧＦＲキナーゼの阻害が望まれている症状の治療のための医薬の製造における使用。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項に規定される化合物の、がんの治療のための医薬の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療上活性な化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関し、それらは例えばがんの治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、多様な細胞の機能を制御するタンパク質（酵素）の１分類である。それは、タンパク質基質の特定のアミノ酸のリン酸化により、その基質タンパク質のコンホメーションが変化することにより達成される。このコンホメーションの変化が、基質の活性または他の結合パートナーと相互作用するその能力を調節する。チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の末端リン酸のタンパク質基質上のチロシン残基への転移を触媒するタンパク質キナーゼのサブセットである。ヒトゲノムは、おおよそ９０個のチロシンキナーゼと４３個のチロシンキナーゼ様遺伝子を含み、その産物は、細胞の増殖、生存、分化、機能および運動性を制御する。
【０００３】
チロシンキナーゼには２つの種類、すなわち受容体チロシンキナーゼと非受容体チロシンキナーゼとがある。受容体チロシンキナーゼ（例えばＦＧＦＲ）は、リガンド結合細胞外ドメインと細胞内キナーゼ触媒ドメインとを有する膜貫通タンパク質であり、一方、非受容体チロシンキナーゼ（例えばｃ−ＡＢＬ）は、膜貫通ドメインをもたず、細胞質内、核内および細胞膜の内表面に見られる。すべてのチロシンキナーゼのキナーゼドメインは、ＡＴＰおよびマグネシウムに結合するＮ−末端葉、活性化ループを含むＣ−末端葉、そしてポリペプチド基質が結合する葉間の裂隙を備えた二葉性の構造を有する。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外ドメインにリガンドが結合すると活性化され、その結果、受容体のオリゴマー化と、キナーゼドメインの活性化ループ内の調節チロシンの自己リン酸化が生じる。これらの現象は、重要なアミノ酸残基を再配向し、それにより酵素の触媒活性を増強する。
【０００５】
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は、発達および血管新生のあいだの細胞の遊走、増殖、生存および分化などの多くの生理学的プロセスの重要なメディエータとして認識されている。現在、ＦＧＦファミリーには２５以上のメンバーが知られている。線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）ファミリーは４つのメンバーからなり、それぞれ細胞外リガンド結合ドメイン、単回膜貫通ドメインおよび細胞内細胞質タンパク質チロシンキナーゼドメインから構成される。ＦＧＦで刺激した場合、ＦＧＦＲｓは二量化およびリン酸転移を受ける。二量化の際、ＦＧＦＲｓは、ＭＡＰＫおよびＰＫＢ／Ａｋｔ経路などの下流のシグナル伝達経路の範囲を活性化する（非特許文献１）。多発性骨髄腫、胃、子宮内膜、前立腺および乳房など多くの種類の腫瘍において異常なＦＧＦＲシグナル伝達が報告されている（非特許文献２）。ＦＧＦｓは、腫瘍の血管形成においても役割を果たしており、血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）阻害剤に対する耐性に介在する（非特許文献３）。結果として、ＦＧＦおよびＦＧＦＲｓは、腫瘍形成を開始および／または促進する可能性がある。このため、主にＦＧＦＲｓおよび／またはＦＧＦシグナル伝達を標的とする治療は、腫瘍細胞および腫瘍血管形成の両方に影響を及ぼすことから、ＦＧＦシグナル伝達系は、魅力的な治療標的となり得る（Foote, K.M.ら、特許文献１）。結果として、ＦＧＦおよびＦＧＦＲｓは、腫瘍形成を開始および／または促進する可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００９／０１９５１８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Zhou, W. et al. Chemistry & Biology, 2010, 17, 285
【非特許文献２】Squires M. et al. Mol. Cancer Ther., September 2011, 10:1542-1552
【非特許文献３】Casanovas, O. et. al., Cancer Cell, 2005, 8, 299
【発明の概要】
【０００８】
式（Ｉ）の化合物が、あるタンパク質キナーゼ、より具体的にはタンパク質チロシンキナーゼの活性を阻害または調節することを見出した。特に、式（Ｉ）の化合物が、ＦＧＦＲキナーゼの強力で選択的な阻害剤であることを見出した。本発明の化合物は、抗増殖活性を有し、特にがんの治療に有用である。
【０００９】
本発明の化合物は、式（Ｉ）
【化１】
0006356782.tif 000002
式中、
Ｚ1はＮでありかつＺ2がＣＨ、または
Ｚ1はＣＨでありかつＺ2がＮ、または
Ｚ1およびＺ2はＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、フェニル環または５〜１２員の複素環であり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルキルカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルアミノＣ1-7アルキル、−Ｒ16−Ｃ（Ｏ）−Ｒ17または−Ｅ−Ｒ6であり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｂは、５〜１２員の炭素環または複素環であり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロＣ1-7アルキルまたはハロＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-7アルキルまたはオキソであり；
Ｒ5は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＳＯ2Ｒ8または任意に置換された５〜６員複素環であり；
Ｒ6は、任意に置換された５〜６員複素環であり；
Ｒ7は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、カルボキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルアミノＣ1-7アルキル、−ＮＨ−Ｒ10または−ＮＨ−Ｘ1−Ｒ11であり；
Ｒ8は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｘ2−Ｒ15、フェニルまたは任意に置換された５〜６員複素環であり；
Ｒ10は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ11は、フェニルまたは任意に置換された５〜６員複素環であり；
Ｒ12は、ＨまたはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14は、独立してＨ、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ15は、フェニルまたは任意に置換された５〜６員複素環であり；
Ｒ16は、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ17は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルキルアミノ、アミノまたはヒドロキシであり；
Ｅは、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｘ1およびＸ2は、独立して、結合またはＣ1-7アルキルである
で表される構造およびその薬学的に許容され得る塩を有する。
【００１０】
化合物の１つのクラスにおいて、式（Ｉ）の化合物は、ＺがＣＨの化合物である。化合物の別のクラスでは、式（Ｉ）の化合物は、Ｚ1がＮでありかつＺ2がＣＨの化合物である。化合物の別のクラスでは、式（Ｉ）の化合物は、Ｚ1がＣＨでありかつＺ2がＮである化合物である。化合物の別のクラスでは、式（Ｉ）の化合物は、Ｚ1およびＺ2がＮである化合物である。
【００１１】
上記クラスのいずれかのサブクラスにおいて、式（Ｉ）の化合物は、環Ａが、以下の基
【化２】
0006356782.tif 000003
またはその互変異性体のいずれかであり、上記で定義したＲ1およびＲ2がそのＡ環に結合している化合物である。
【００１２】
上記クラスのいずれかのサブクラスにおいて、式（Ｉ）の化合物は、環Ｂが、以下の基
【化３】
0006356782.tif 000004
またはその互変異性体のいずれかであり、上記で定義したＲ3およびＲ4がそのＢ環に結合している化合物である。
【００１３】
上記クラスの別のサブクラスは、
Ａが、式（１’）、（２’）、（３’）、（４’）、（５’）、（７’）、（１４’）、（１６’）または（２０’）の環であり；
Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルアミノＣ1-7アルキルまたは−Ｅ−Ｒ6であり；
Ｒ2がＨであり；
ＺがＣＨであり；
Ｂが、式（１''）、（２''）、（３''）、（４''）または（６''）の環であり；
Ｅが、結合またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ6が以下の基
【化４】
0006356782.tif 000005
のいずれかであり；
Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-7アルキルまたはＣ1-7アルコキシであり；
Ｒ4が、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、または−ＳＯ2Ｒ8または以下の基
【化５】
0006356782.tif 000006
のいずれかであり；
Ｒ7が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニルまたは−ＮＨ−Ｒ10であり；
Ｒ8が、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキルまたは−ＮＲ13Ｒ14であり；および
Ｒ10が、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである
の化合物である。
【００１４】
化合物の１つのクラスにおいて、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、または−ＳＯ2Ｒ8または以下の基
【化６】
0006356782.tif 000007
のいずれかである化合物である。
【００１５】
１つのクラスにおいて、化合物はＲ5が−ＳＯ2Ｒ8である式（Ｉ）の化合物である。
【００１６】
１つのクラスにおいて、化合物は、Ｒ6が以下の基
【化７】
0006356782.tif 000008
のいずれかである式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物も提供する。
【００１８】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の、ＦＧＦＲキナーゼの阻害が望まれている症状の治療のための医薬の製造における使用を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の、がんの治療のための医薬の製造における使用を提供する。
【００２０】
本発明は、ＦＧＦＲキナーゼの阻害が望まれる症状の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２１】
本発明は、がんの治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、ＦＧＦＲキナーゼの阻害が望まれる症状の治療方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、がんの治療方法であって、それを必要とする対象に治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の化合物は、適切な出発物質を用いて文献に公知の方法と類似した様々な合成経路により製造することができる。式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下の反応スキームに類似して、または以下の反応スキームにしたがって製造することができる。式（Ｉ）に含まれるいくつかの化合物は、以下のスキームにより得られる式（Ｉ）の他の化合物の官能基を、酸化、還元、加水分解、アシル化、アルキル化、アミド化、アミノ化、スルホン化、およびその他の周知の反応工程により変換することにより得ることができる。適切な脱離基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）基またはフェニルスルホニル基などのＮ−保護基が、反応工程の選択性を向上させるために、合成中、周知の方法において使用できるということに留意すべきである。
【００２５】
Ｒ5が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3である式（Ｉ）の化合物は、例えば、スキーム１（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、環Ａ、環ＢおよびＺ、Ｚ1およびＺ2は上記で定義したとおりであり、Ｒは水素またはアルキルである）により、製造することができる。スキーム１の方法において、Ｎ−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド［１］は、１，２−ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中、高温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2および炭酸ナトリウム水溶液の存在下、ボロン酸誘導体［２］またはその適切なエステルと結合される。得られた化合物［３］のニトロ基は、例えば水素およびＰｄ／Ｃ触媒、鉄粉および塩化カルシウム水溶液、または亜鉛および塩化アンモニウム水溶液などにより還元され、得られたアミン［４］は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、高温でフッ化カリウムの存在下、化合物［５］と反応して化合物［６］を得る。化合物［５］のＺがＣＨの場合、Ｘ''は好適にはフッ素であり、ＺがＮの場合、Ｘ''は好適には塩素である。化合物［６］のニトロ基は、例えば、亜鉛および塩化アンモニウム水溶液または鉄粉および塩化カルシウム水溶液を用いて還元され、得られたアミン［７］は、ギ酸と加熱して、閉環反応により化合物［８］を生成する。最後に、化合物［１０］は、１，２−ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中、高温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2および炭酸ナトリウム水溶液の存在下、化合物［８］とボロン酸誘導体［９］または適切なそのエステルとの間のスズキカップリングにより得られる。
【００２６】
【化８】
0006356782.tif 000009
【００２７】
あるいは、式［３］の化合物は、スキーム２（Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1およびＺ2、環ＢおよびＲは上記に定義したとおりである）にしたがって、ボロン酸誘導体［１１］または適切なそのエステルを用いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2および炭酸ナトリウム水溶液の存在下、製造することができる。化合物［１１］は、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2および酢酸カリウムの存在下、Ｎ−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミドをビス（ピナコラト）ジボロンで処理することにより製造することができる。
【００２８】
【化９】
0006356782.tif 000010
【００２９】
化合物［３］におけるＢ環が窒素原子を介してフェニルに結合した複素環である場合、化合物［３］は、スキーム３（Ｚ1、Ｚ2、Ｒ3およびＲ4は上記で定義したとおりである）にしたがって、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、銅−触媒ブッフバルトアミノ化を用いて製造することもできる。
【００３０】
【化１０】
0006356782.tif 000011
【００３１】
化合物［３］におけるＢ環が窒素原子を介してフェニルに結合したピロールである場合、化合物［３］は、スキーム４（Ｚ1およびＺ2は上記で定義したとおりである）にしたがって、３，５−ジニトロアニリン［１５］および２，５−ジメトキシテトラヒドロフランから製造することもできる。形成されるピロール誘導体［１６］は、硫化アンモニウムを用いて還元して化合物［１７］が得られ、その後、無水酢酸と反応して化合物［１８］を与える。
【００３２】
【化１１】
0006356782.tif 000012
【００３３】
化合物［１０］における環Ａがオキサゾール−５−イル環である場合、化合物［１０］は、スキーム５（環Ｂ、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1およびＺ2は上記で定義したとおりである）にしたがって製造することもできる。この方法では、化合物［４］は、４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒドで処理され、得られる化合物［２０］は、その後、トルエンスルホニルメチルイソシアニドと反応させて、閉環反応でオキサゾール−５−イル化合物［２１］を生成する。化合物［２１］のニトロ基は、例えば水素化によりさらに還元して対応するアミンを得ることができ、その後スキーム１によりギ酸で処理して閉環反応で最終生成物を与えることができる。
【００３４】
【化１２】
0006356782.tif 000013
【００３５】
化合物［１０］における環Ａが窒素原子により二環式環の炭素原子に結合される複素環である場合、化合物［１０］は、スキーム６（Ｘ’、環Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1およびＺ2は上記で定義したとおりである）によるブッフバルトカップリングを用いて製造することもできる。
【００３６】
【化１３】
0006356782.tif 000014
【００３７】
化合物［１０］における環Ａが１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル環であり、Ｒ2が水素である場合、化合物［１０］は、スキーム７（Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2および環Ｂは上記で定義したとおりである）にしたがって製造することもできる。出発化合物［８］は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）およびヨウ化Ｃｕ（Ｉ）の存在下、エチニルトリメチルシランと反応させることによりシリル化して化合物［３２］を生成する。ＴＢＡＦとの処理により、エチニル化合物［３３］が与えられ、これは、ＤＭＳＯ：ＴＨＦ：水（１：１：１）またはＤＭＳＯ：ＤＣＭ：水（１：１：１）などの適切な溶媒中でアジド化合物Ｒ1−Ｎ3と反応し、化合物［３４］を与えることができる。
【００３８】
【化１４】
0006356782.tif 000015
【００３９】
化合物［１０］における環Ａが１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル環である場合、化合物［１０］は、スキーム８（Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2および環Ｂは上記で定義したとおりである）にしたがって製造することもできる。この方法においては、化合物［４］は、１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタノンで処理され、その後、得られる化合物［３６］は、ＤＭＦジメチルアセタールと反応し、オキサゾール−５−イル化合物［３７］を生成する。メチルヒドラジンとのその後の処理により、閉環反応で化合物［３８］を生成する。化合物［３８］のニトロ基は、例えば、アンモニウム水溶液および亜鉛によりさらに還元することができ、対応するアミンを生成する。アミンはその後、スキーム１によりギ酸と処理して閉環反応で最終生成物を与えることができる。
【００４０】
【化１５】
0006356782.tif 000016
【００４１】
化合物［１０］における環Ａが１Ｈ−イミダゾール−２−イル環である場合、化合物［１０］は、スキーム９（Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2および環Ｂは上記で定義したとおりである）にしたがって製造することもできる。この方法においては、スキーム５の化合物［２０］は、エチレンジアミンおよびＮ−ブロモスクシンイミドで処理され、閉環反応で化合物［３９］を与える。化合物［３９］のニトロ基はさらに、例えばアンモニウム水溶液および亜鉛などにより還元され、対応するアミンを生成する。アミンはその後、スキーム１によりギ酸で処理して閉環反応で最終生成物を与えることができる。
【００４２】
【化１６】
0006356782.tif 000017
【００４３】
式（Ｉ）の種々の化合物であって、式中、Ｒ5が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3以外である化合物は、例えば、スキーム１０（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2、環Ａおよび環Ｂは上記で定義したとおりである）にしたがい製造することができる。アセトアミド化合物［１０］は、例えば、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液などの塩基、またはＨＣｌ水溶液などの酸の存在下、エタノール中で加熱することにより対応するアミン［２４］に変換することができる。得られるアミン［２４］は、次の反応工程のための出発物質として用いることができる。式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ5が−ＳＯ2Ｒ8である化合物は、例えば、アミン［２４］を、ピリジン存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中でＣｌ−ＳＯ2Ｒ8と処理することにより製造することができる。式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ5が−Ｃ（Ｏ）Ｒ7であり、かつＲ7がＣ1-7アルキルまたはＣ1-7アルキルアミノＣ1-7アルキルである化合物は、例えば、アミン［２４］を、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸メタンアミニウム（ＨＡＴＵ）およびＤＩＰＥＡの存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中でＨＯＯＣ−Ｒ7と反応させることにより製造することができる。
【００４４】
【化１７】
0006356782.tif 000018
【００４５】
式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ7が−ＮＨ−Ｒ10または−ＮＨ−Ｘ−Ｒ11である化合物は、例えば、スキーム１１にしたがい、アミン［２４］を、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの適切な塩基の存在下、イソシアナート誘導体Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ10またはＯ＝Ｃ＝Ｎ−Ｘ−Ｒ11と、ｎ−ブタノールなどの適切な溶媒中で反応させることにより製造することができる。あるいは、Ｒ7が−ＮＨ−Ｘ−Ｒ11である化合物は、アミン［２４］をＤＣＭなどの適切な溶媒中、ホスゲンで処理し、その後Ｈ2Ｎ−Ｘ−Ｒ11で処理することにより製造することができる（スキーム１１参照）。
【００４６】
【化１８】
0006356782.tif 000019
【００４７】
Ｒ5が−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＳＯ2Ｒ8または任意に置換された５〜６員複素環である化合物は、スキーム１２にしたがって、化合物［４０］（式中、ＸがＢｒまたはＣｌなどのハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2および環Ｂは上記で定義したとおりである）から開始して、キサントホスなどの金属キレート配位子の存在下、パラジウム（例えばＰｄ2（ｄｂａ）3）触媒Ｃ−Ｎカップリングを用いて製造することもできる。
【００４８】
【化１９】
0006356782.tif 000020
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１３にしたがって、化合物［４２］を化合物［４３］と反応させて化合物［４４］（式中、ＸがＣｌまたはＢｒなどのハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2および環Ｂは上記で定義したとおりである）を生成し、その後スキーム１のように二環式環を閉環し、スキーム１２にしたがって−ＮＨＲ5基を付加することにより製造することもできる。
【００５０】
【化２０】
0006356782.tif 000021
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１４にしたがって、化合物［４５］を化合物［４６］（式中、ＸがＣｌまたはＢｒなどのハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2、環Ａおよび環Ｂは上記で定義したとおりである）と反応させて製造することもできる。
【００５２】
【化２１】
0006356782.tif 000022
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１５にしたがって、化合物［４８］を化合物［４９］（式中、ＸがＣｌまたはＢｒなどのハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2、環Ａおよび環Ｂは上記で定義したとおりである）と反応させて製造することもできる。生成された化合物［５０］は、スキーム１に記載したように、二環式環の閉環およびスズキカップリングによりＢ環の付加に付して式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００５４】
【化２２】
0006356782.tif 000023
【００５５】
薬学的に許容され得る塩は製剤の分野において周知である。これらの塩の非限定的な例としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、および塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の非限定的な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。無機または有機酸との塩の非限定的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩などが挙げられる。薬学的に許容され得るエステルは、適用できる場合、医薬の分野において慣用されている薬学的に許容され得る酸を用いて既知の方法により製造することができ、遊離の形態の薬理学的性質を保持する。これらのエステルの非限定的な例としては、脂肪族または芳香族アルコールのエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルエステルが挙げられる。リン酸エステルおよび炭酸エステルもまた本発明の範囲内である。
【００５６】
本明細書に用いられる用語は、以下の意味を有する。
【００５７】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
【００５８】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルキル」は、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1-7アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、iso−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。用語「Ｃ1-3アルキル」は、１、２または３個の炭素原子を有する「Ｃ1-7アルキル」の好ましい実施形態を意味する。
【００５９】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ3-7シクロアルキル」は、３、４、５、６または７個の炭素原子を含む飽和の環状の炭化水素基を意味する。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６０】
本明細書において用いられる用語「Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義されるＣ3-7シクロアルキル基を意味する。
【００６１】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ2-7アルケニル」は、２〜７個の炭素原子を有し、１つまたはいくつかの二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味する。代表的な例としては、エテニル、プロペニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６２】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「カルボニル」は、酸素原子に二重結合した炭素原子（Ｃ＝Ｏ）を意味する。本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「オキソ」は、二重結合により他の原子に結合される酸素原子（＝Ｏ）を意味する。
【００６３】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルコキシ」は、酸素原子を通して親分子部分に付加される、本明細書において定義されるＣ1-7アルキルを意味する。Ｃ1-7アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６４】
本明細書において用いられる用語「ヒドロキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシＣ1-7アルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６５】
本明細書において用いられる用語「ハロＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロＣ1-7アルキルの代表的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチルおよび３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６６】
本明細書において用いられる用語「シアノＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加されるシアノ基を意味する。シアノＣ1-7アルキルの代表的な例としては、シアノメチル、１−シアノエチル、１−シアノプロピルおよび２−シアノプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６７】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「カルボキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加されるカルボキシ基を意味する。
【００６８】
本明細書において用いられる用語「ハロＣ1-7アルコキシ」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルコキシ基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。
【００６９】
本明細書において用いられる用語「フェニルＣ1-7アルコキシ」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルコキシ基を通して付加される、少なくとも１つのフェニル基を意味する。
【００７０】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルキルカルボニル」は、親分子部分に本明細書において定義されるカルボニル基を通して付加される、本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を意味する。
【００７１】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルコキシカルボニル」は、親分子部分に本明細書において定義されるカルボニル基を通して付加される、本明細書において定義されるＣ1-7アルコキシ基を意味する。
【００７２】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義されるＣ1-7アルコキシカルボニル基を意味する。
【００７３】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「アミノカルボニル」は、親分子部分に本明細書において定義されるカルボニル基を通して付加されるアミノ基を意味する。
【００７４】
本明細書において用いられる用語「アミノＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される少なくとも１つのアミノ基を意味する。アミノＣ1-7アルキルの代表的な例としては、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、２，２−ジアミノエチル、３−アミノプロピル、２−アミノプロピル、４−アミノブチルおよび１−メチル−１−アミノエチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００７５】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルキルアミノ」は、親分子部分にアミノ基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのＣ1-7アルキル基を意味する。Ｃ1-7アルキルアミノの代表的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００７６】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「Ｃ1-7アルキルアミノＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのＣ1-7アルキルアミノ基を意味する。
【００７７】
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「カルボキシＣ1-7アルキルアミノ」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキルアミノ基を通して付加される本明細書において定義される少なくとも１つのカルボキシ基を意味する。
【００７８】
本明細書において用いられる用語「Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのＣ1-7アルコキシ基を意味する。
【００７９】
本明細書において使用される用語「Ｃ1-7アルコキシカルボニルＣ1-7アルキル」は、親分子部分に本明細書において定義されるＣ1-7アルキル基を通して付加される、本明細書において定義される少なくとも１つのＣ1-7アルコキシカルボニル基を意味する。
【００８０】
様々な残基と関連して本明細書において使用される用語「置換された」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン置換基、またはＣ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロＣ1-7アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アシルＣ1-7アルキルアミノ、アミノＣ1-7アルキル、ニトロ、シアノ、チオールまたはメチルスルホニル置換基を意味する。好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、ハロＣ1-7アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-7アルコキシおよびメチルスルホニル置換基である。特に好ましい置換基は、１〜３個のＣ1-3アルキル置換基である。
【００８１】
「置換された」基は、１〜３個、好ましくは１個または２個の上記置換基を含むことができる。
【００８２】
本明細書において用いられる用語「５〜６員複素環」は、５または６個の環原子を有する飽和環、部分飽和環または芳香環であって、その１〜４個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である環を意味する。５〜６員複素環の代表的な例としては、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、ピリミジニル、ピリジニル、テトラゾリル、ピペラジニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、１，２，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリルおよび４，５−ジヒドロイミダゾリル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００８３】
本明細書において用いられる用語「５〜１２員複素環」は、５〜１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式の、飽和環、部分飽和環または芳香環であって、その１〜５個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である環を意味する。５〜１２員複素環の代表的な例としては、上記例に加えて、インダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリルおよびベンゾフラニル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００８４】
本明細書において用いられる用語「５〜１２員炭素環」は、炭素原子のみからなる５〜１２個の環原子を有する飽和環、部分飽和環または芳香環を意味する。５〜１２員炭素環の代表的な例としては、フェニル、ナフチルおよびシクロヘキシル環などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００８５】
上述の式（Ｉ）の定義は、化合物の可能であるすべての同位体および、ＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）などの幾何異性体を含む立体異性体、およびジアステレオマーおよびエナンチオマーなどの光学異性体などの異性体、ならびにリン酸エステルおよび炭酸エステルなどのすべてのプロドラックエステルを含める。
【００８６】
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有することができるということは、当業者によって理解されるであろう。したがって、化合物は、任意に、光学的に活性な形態またはラセミ体で存在することができる。式（Ｉ）は、任意のラセミ体または光学的に活性な形態またはそれらの混合物を含むことが理解されるべきである。１つの実施形態においては、化合物は純粋な（Ｒ）−異性体である。また別の実施形態においては、化合物は純粋な（Ｓ）−異性体である。別の実施形態においては、化合物は（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体の混合物である。別の実施形態では、化合物は（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との等量混合物を含むラセミ混合物である。化合物は２つのキラル中心を有する場合もある。そのような場合には、１つの実施形態によれば、本発明の化合物は、純粋なジアステレオマーである。他の実施形態によれば、化合物はいくつかのジアステレオマーの混合物である。個々の異性体は、出発物質の対応する異性体を用いて得てもよく、または慣用の分離方法にしたがい最終化合物の製造後に分離してもよい。光学異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーのその混合物からの分離には、慣用の分割方法、例えば分別結晶を用いてもよい。
【００８７】
本発明の化合物は、互変異性体として、または化合物のプロトンが１つの原子から別の原子にシフトするその等量混合物として存在してもよい。互変異性体の例としては、アミド−イミド、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシ、イミン−エナミンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物の互変異性型は、たとえ１つの互変異性型しか示されていなくても、式（Ｉ）の化合物に包含すべきことが意図されている。例えば、式（Ｉｂ’）
【化２３】
0006356782.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｚ、Ｚ2ならびに環ＡおよびＢは上記で定義したとおりである）の化合物は、式（Ｉｂ）のアミド化合物のイミド互変異性体であり、したがって、本明細書に定義されるように、式（Ｉ）の範囲内である。
【００８８】
式（Ｉ）の好ましい化合物の例としては、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドのイミド型のナトリウム塩；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタンスルホンアミドのイミド型のナトリウム塩；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドのイミド型；
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドのイミド型のナトリウム塩；
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタンスルホンアミドのイミド型のナトリウム塩；
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドのイミド型のナトリウム塩；
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドのイミド型のナトリウム塩；
Ｎ−（３−フルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−クロロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−フルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
１−（１−（６−（シクロプロパンスルホンアミド）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル；
Ｎ−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体が挙げられる。
【００８９】
本発明の化合物は、年齢、体重、民族、患者の症状、治療すべき症状、投与経路および使用する活性成分によって、通常１日あたり約０．１〜約５０００ｍｇ、好ましくは約１〜約２０００ｍｇの範囲の治療的に有効な量で患者に投与することができる。本発明の化合物は、本技術分野において既知の原理を用いて投与形態に製剤化することができる。化合物は、そのまま、または適切な薬学的賦形剤と組み合わせて、錠剤、顆粒剤、カプセル、座剤、エマルジョン、懸濁液または溶液などの形態で患者に投与することができる。組成物のための適切な成分の選択は、当業者にとって日常的な作業である。適切な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、抗酸化剤、着色剤、甘味料、湿潤剤およびこの技術分野において通常用いられている他の成分も使用することができる。活性化合物を含む組成物は、経腸でまたは非経口で投与することができ、経口経路が最も好ましい経路である。組成物における活性化合物の含有量は、組成物の全重量に対して約０．５〜１００％であり、好ましくは約０．５〜約２０％である。
【００９０】
本発明の化合物は、単独活性成分として、またはがんなどの特定の疾患の治療のための１つ以上の他の活性成分と組み合わせて対象に投与することができる。
【００９１】
本発明は、以下の実験および実施例により、より詳細に説明される。実験および実施例は、説明の目的のみを意図しており、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００９２】
実験
１．ＦＧＦＲ１キナーゼの阻害
ＦＧＦＲ１アッセイ
化合物をＦＧＦＲ１キナーゼを用いてＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいてスクリーニングした。ＦＧＦＲ１［アップステート（Upstate）、米国］キナーゼ５ｎｇをアッセイに用いた。化合物をそのキナーゼと共に室温で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、混合基質［４０ｎＭ Ｕｌｔｒａ ｌｉｇｈｔ ポリＧＴ（パーキンエルマー、米国）および１３μＭ ＡＴＰ（シグマ）］を添加した。上記反応を、３０分のキナーゼ反応の後、４０ｍＭのＥＤＴＡの添加により停止させた。Ｅｕ−標識化抗ホスホチロシン抗体［パーキンエルマー、米国］を０．５ｎＭで添加し、６１５ｎｍ／６６５ｎｍ［３４０ｎｍで励起］での蛍光発光を測定した。まず、化合物を１００ｎＭおよび１μＭ濃度でスクリーニングした。ＦＧＦＲ１の１００ｎＭで＞５０％阻害を有する化合物を、総用量応答試験に供した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は１％とした。ＩＣ50決定のために、１／３段階希釈を、２０ｍＭ ＤＭＳＯ原液から行った。これらの２μｌを、２０μｌの反応混合物［全反応容量２０μｌ］を含むテストウェルに移した。蛍光は、パーキンエルマー・ワラック１４２０多重標識計数器 Ｖｉｃｔｏｒ３（Perkin Elmer Wallac 1420 Multilabel Counter Victor 3）で測定した。ＩＣ50は、用量応答データを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍソフトウェアＶ５を用いてＳ字形曲線適合方程式へのフィッティングにより決定した。
【００９３】
結果
異なるキナーゼでの本発明の選択された化合物の酵素活性および選択性を表１に示す。本発明の化合物は、強力なそして選択的なＦＧＦＲキナーゼ阻害剤であることがわかった。
【００９４】
【表１】
0006356782.tif 000025
【００９５】
本発明の化合物の製造は、以下の実施例により説明する。
【００９６】
実施例
ＬＣＭＳデータは、特段の断りがない限り、＋ｖｅモードで記録した。
【００９７】
中間体実施例１
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６．９０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物をさらに５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２．２５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（８．７９ｇ、８２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）水溶液を順次添加し、混合物をさらに５分間脱気し、その後９０℃で２時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチル）で精製し、表題の生成物を収率７５％（４．５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：２１８．２１；実測質量：２１８．９［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．３９０分）。
【００９８】
中間体実施例２
３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【００９９】
ａ）３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．８ｍｌ、５．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物をＲＴで１５分間撹拌した。ついで、塩化メタンスルホニル（０．２３ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を３時間撹拌した。その後、混合物を水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍｌ）で抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率８６％（０．６ｇ）で得た。
【０１００】
ｂ）３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム（０．１０８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で、加えて中間体実施例２（ａ）の化合物（０．４４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌し、９０℃で４時間加熱し、氷でクエンチし、中間体実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して粗残渣を収率５０％（０．４ｇ）で得た。
【０１０１】
ｃ）３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の脱気（Ｎ2バブリング）した１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、中間体実施例２（ｂ）の化合物（０．０５２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸セシウム（０．１１８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．５当量）を中間体実施例１の手順を用いて加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して生成物を収率４０％（２０ｍｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３５３．２；実測質量：３５４．４［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．１１分）。
【０１０２】
中間体実施例３
４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン
【０１０３】
ａ）２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（５．０４ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（２．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物をＲＴで８時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗生成物を収率３８％（１ｇ）で得た。
【０１０４】
ｂ）４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン
実施例３（ａ）の化合物（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．７４ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．１６ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（０．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ、２．５当量）水溶液を、中間体実施例１の手順を用いて順次加え、混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中７０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率６５％（０．３ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：２７５．１４；実測質量：２７６．１５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．１８分）。
【０１０５】
中間体実施例４
５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０１０６】
ａ）２−ニトロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液に、ピラゾール（１．１２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、酸化銅（Ｉ）（０．１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．０５当量）および炭酸セシウム（８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．８当量）を加え、混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチル）で精製して表題の生成物を収率５３．５％（１．５ｇ）で得た。
【０１０７】
ｂ）５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
実施例４（ａ）の化合物（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および鉄粉（１．３９ｇ、２５ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を、ギ酸（２０ｍｌ）中で一晩還流した。ギ酸を留去して粗生成物を酢酸エチルに溶解し、ろ過した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して表題の生成物を収率８７％（０．４ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：１８４．０７；実測質量：１８５．３［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．０９７分）。
【０１０８】
中間体実施例５
Ｎ−（６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０１０９】
ａ）２，６−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン
２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．８６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．３５８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．０８当量）および炭酸ナトリウム（１．４５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、２．５当量）水溶液を、中間体実施例１の手順を用いて順次加え、混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中３％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率９８．５％（１．４ｇ）で得た。
【０１１０】
ｂ）Ｎ−（６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
中間体実施例５（ａ）の化合物（０．９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。シクロプロパンスルホンアミド（０．３６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。酢酸パラジウム（３９ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびキサントホス（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ2ＣＯ3（３．３７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、その後１００℃で１６時間加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率５０％（０．６ｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.05 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 1.22-1.09(m, 2H), 1.08-1.03 (m, 2H).
【０１１１】
中間体実施例６
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
中間体実施例１の化合物（３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および鉄粉（７．６８ｇ、１３７ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物をギ酸（５０ｍｌ）中で一晩還流した。ギ酸を留去して粗生成物を酢酸エチルに溶解し、ろ過した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して表題の生成物を収率５５．５％（１．５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：１９８．０９；実測質量：１９９．２［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．０９７分）。
【０１１２】
中間体実施例７
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７．２ｇ、３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．８８ｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（６．１ｇ、５２ｍｍｏｌ、２．５当量）水溶液を、中間体実施例１の手順を用いて順次加え、混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中７０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率５０％（２．５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：２１９．０８；実測質量：２２０．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．２２分）。
【０１１３】
中間体実施例８
４−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン
【０１１４】
ａ）４−（２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン
４−（２−クロロエチル）モルホリン（２．５５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．１６ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物をＲＴで２４時間撹拌した。ついで、混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗生成物を収率５７％（２ｇ）で得た。
【０１１５】
ｂ）４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン
中間体実施例８（ａ）の化合物（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍｌ）溶液を５分間のＮ2バブリングにより脱気した。ビスピナコラトジボラン（１．４６ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．３１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．１当量）および酢酸カリウム（１．３２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、３．５当量）を、中間体実施例１の手順を用いて順次加え、ついで混合物を１００℃で４時間加熱した。その後、反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率８７％（１ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３０７．２；実測質量：３０８．５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．１０分）。
【０１１６】
ｃ）４−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン
中間体実施例８（ｂ）の化合物（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）溶液を、５分間のＮ2バブリングにより脱気した。４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１．４１ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．３８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（１．４１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、３当量）水溶液を、中間体実施例１の手順を用いて順次加え、ついで混合物を１００℃で４時間加熱した。その後、反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率４２％（０．６ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３１７．１５；実測質量：３１８．０５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．２０分）。
【０１１７】
中間体実施例９
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ニトロアニリン
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液に、イミダゾール（２．７１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、２当量）、酸化銅（Ｉ）（０．１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．０５当量）および炭酸セシウム（１３．４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル）で精製して表題の生成物を収率４０％（１．１ｇ）で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (s, 1H).
【０１１８】
中間体実施例１０
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０１１９】
ａ）２−ニトロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン
４−ヨード−２−ニトロアニリン（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−Ｅｔ3Ｎ（１：１、２０ｍｌ）溶液を、１５分間のＮ2バブリングにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７３ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびエチニルトリメチルシラン（０．４５ｍｌ、４．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）を順次加え、混合物をＲＴで１２時間撹拌した。混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製して表題の生成物を収率６７％（０．６ｇ）で得た。
【０１２０】
ｂ）４−エテニル−２−ニトロアニリン
中間体実施例１０（ａ）の化合物（０．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。混合物をシリカ床でろ過し、蒸留して表題の生成物を収率８６％（０．３ｇ）で得た。
【０１２１】
ｃ）４−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン
中間体実施例１０（ｂ）の化合物（０．３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（０．２４ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨウ化メチル（０．２３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、アスコルビン酸ナトリウム（０．３６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）および硫酸銅五水和物（０．２３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、０．５当量）の、ＤＭＳＯ、ＴＨＦおよび水（１：１：０．５、５ｍｌ）の混合物を、ＲＴで１２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、形成した沈殿をろ過し、乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製して表題の生成物を収率２５％（１００ｍｇ）で得た。
【０１２２】
ｄ）５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
中間体実施例１０（ｃ）の化合物（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のギ酸（２ｍｌ）溶液に、鉄（０．２３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間加熱した。ギ酸を減圧下で留去して粗生成物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して表題の生成物を収率３３％（３０ｍｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：２１３．１；実測質量：２１４．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．１４分）。
【０１２３】
中間体実施例１１
５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０１２４】
ａ）４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン
２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．４５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）溶液を、５分間のＮ2バブリングにより脱気した。４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．８１ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．４ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（１．５９ｇ、１５ｍｍｏｌ、３当量）水溶液を、中間体実施例１の手順を用いて順次加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。ついで、反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率６０％（０．６ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：２１８．０８；実測質量：２１９．２［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．０９分）。
【０１２５】
ｂ）５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
中間体実施例１１（ａ）の化合物（０．３ｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍｌ）溶液に、鉄（０．７７ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１２時間加熱した。ギ酸を留去して粗生成物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して表題の生成物を収率２６％（０．０７ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：１９８．０９；実測質量：１９９．２［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．１０分）。
【０１２６】
中間体実施例１２
５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０１２７】
ａ）５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
４−ヨード−２−ニトロアニリン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍｌ）溶液に、鉄（２．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１２時間加熱した。ギ酸を留去して粗生成物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して表題の生成物を収率６８％（０．８５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：２４３．９５；実測質量：２４４．８［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．１７３分）。
【０１２８】
ｂ）５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
中間体実施例１２（ａ）の化合物（０．７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−Ｅｔ3Ｎ（１：１、１０ｍｌ）溶液を、１５分間のＮ2バブリングにより脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびエチニルトリメチルシラン（０．３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）を順次加え、混合物をＲＴで１２時間撹拌した。混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣をヘキサンから再結晶して表題の生成物を収率５７％（０．３５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：２１４．０９；実測質量：２１５．５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．２２分）。
【０１２９】
中間体実施例１３
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
中間体実施例１の化合物（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（１．４８６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、６当量）の水（５ｍｌ）溶液および亜鉛（１．７８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。反応混合物をＲＴで６時間撹拌し、ろ過した。ろ液を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ＤＣＭ中３％メタノール）により精製して、表題の生成物を収率５８％（０．５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：１８８．１１；実測質量：１８９．０［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．１１３分）。
【０１３０】
中間体実施例１４
１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
【０１３１】
ａ）１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン
５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃを加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、ろ過した。ろ液を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗残渣を得、ジエチルエーテルで洗浄することにより精製し、表題の生成物を収率８５％（２．５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：１３３．０６；実測質量：１３４．２［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．１７５分）。
【０１３２】
ｂ）５−アジド−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
中間体実施例１４（ａ）の化合物（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（８ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮａＮＯ2（１．３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．２５当量）の水溶液を滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、ＮａＮ3（１．１３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を０℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。混合物を中間体実施例１（ａ）と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して生成物を収率７５％（１．８ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：１５９．０５；実測質量：１６０．０［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．１３６分）。
【０１３３】
ｃ）１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
中間体実施例１４（ｂ）の化合物（１．７５ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）、プロピオン酸エチル（１．０８ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、アスコルビン酸ナトリウム（０．２２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）および硫酸銅五水和物（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．０１当量）のｔ−ブタノールおよび水（１：０．５、２０ｍｌ）の混合物を、ＲＴで４８時間撹拌した。揮発分を蒸発させ、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2中１０％メタノール（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた明るい茶色の固体（１．６ｇ、収率５６．６％）を、さらに精製することなく、直接次工程に供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：２５７．０９；実測質量：２５８．０５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．１９３分）。
【０１３４】
中間体実施例１５
Ｎ−（６−クロロ−４−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０１３５】
ａ）１−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロベンゼン
２−ブロモ−５−フルオロフェノール（３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（７．７ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（６ｇ、３９．２６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。ついで、反応混合物を、水および酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により収率５８％（２．２ｇ）に精製した。
【０１３６】
ｂ）２，６−ジクロロ−４−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル）ピリジン
中間体実施例１５（ａ）の化合物（２．２ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）溶液を、５分間のＮ2バブリングにより脱気した。２，６−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２．７５ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．７４ｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（２．９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、２．５当量）水溶液を、中間体実施例１の手順を用いて順次加え、その後１１０℃で４時間加熱した。ついで、反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率４３％（１．２ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３０６．９８；実測質量：３０７．８５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：２．０分）。
【０１３７】
ｃ）Ｎ−（６−クロロ−４−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
中間体実施例１５（ｂ）の化合物（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を、５分間のＮ2バブリングにより脱気した。シクロプロパンスルホンアミド（０．１９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。酢酸パラジウム（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびキサントホス（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）および炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を順次加え、反応混合物をさらに５分間脱気し、その後１００℃で５時間加熱した。反応混合物をセライト床を通してろ過し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチル）により収率４７％（０．３ｇ）に精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３９２．０２；実測質量：３９２．８５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．８２分）。
【０１３８】
中間体実施例１６
Ｎ−（６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
中間体実施例５（ａ）の化合物（０．５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液を、５分間のＮ2バブリングにより脱気した。アセトアミド（０．１１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。酢酸パラジウム（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキサントホス（２２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ2ＣＯ3（１．８８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物をさらに５分間脱気し、その後１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して、表題の生成物を収率６４．５％（０．３５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：２８２．０４；実測質量：２８３．０［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．６０分）。
【０１３９】
実施例１
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン
【０１４０】
ａ）６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミン
中間体実施例５（ａ）の化合物（０．８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を、５分間のＮ2バブリングにより脱気した。中間体実施例１の化合物（０．８ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。酢酸パラジウム（０．０２７ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびＢＩＮＡＰ（０．０７６ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびtert−ブトキシカリウム（０．６９ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）を順次加え、混合物をさらに５分間脱気し、その後１００℃で５時間加熱した。混合物をセライト床を通してろ過し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチル）により収率２９．５％（０．４ｇ）に精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４４１．２；実測質量：４４２．０［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．８４分）。
【０１４１】
ｂ）１−（６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
実施例１（ａ）の化合物（０．４ｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍｌ）溶液に、鉄（０．５ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間加熱した。ギ酸を留去して粗生成物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して表題の生成物を収率４７％（０．１８ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４２１．２；実測質量：４２２．５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．８３分）。
【０１４２】
ｃ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン
実施例１（ｂ）の化合物（０．０７ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を、５分間のＮ2バブリングにより脱気した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．０２４ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．００７ｇ、０．００８３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびキサントホス（０．００５ｇ、０．００８３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｓ2ＣＯ3（０．１６２ｇ、０．４９８８ｍｍｏｌ、３．０当量）を、実施例１（ａ）の手順を用いて順次加え、混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を実施例１（ａ）の手順を用いてろ過し、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の生成物を収率１５％（１２ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, 2H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30-7.25 (d, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.43-6.42 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４８２．１８；実測質量：４８３．５５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５７分）。
【０１４３】
実施例２
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例１（ｂ）の化合物（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液を、５分間のＮ2バブリングにより脱気した。シクロプロパンスルホンアミド（０．１１ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびキサントホス（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびＣｓ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で１６時間加熱した。混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗残渣を得、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の生成物を収率２０％（１０ｍｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.33 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.16-3.09 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５０６．１；実測質量：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５２分）。
【０１４４】
実施例２（イミド）
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドのイミド型のナトリウム塩
この化合物（３４ｍｇ）は、実施例２の表題の化合物から開始して実施例１７（イミド）に記載された手順を用いて製造した。所望の化合物は、エタノールから結晶化した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.81-8.78 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.53-7.5 (d, 1H), 7.45-7.37 (dt, 1H), 7.27-7.20 (dt, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 0.81-0.8 (m, 2H), 0.6-0.58 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５０６．１；実測質量：５０６．８［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５４分）。
【０１４５】
実施例３
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
この化合物は、実施例１（ｂ）の化合物から、実施例２の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.32-8.22 (m, 2H), 7.96-7.95 (m, 2H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.61-7.49 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４４４．１５；実測質量：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．４３分）。
【０１４６】
実施例４
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
この化合物は、実施例１（ｂ）の化合物から、実施例２の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.2 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.38 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４８０．１２；実測質量：４８１．０５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．３９分）。
【０１４７】
実施例５
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタンスルホンアミド
この化合物は、実施例１（ｂ）の化合物から、実施例２の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.1 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 2H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (quartet, 2H), 1.26 (t, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４９４．１３；実測質量：４９４．８［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５分）。
【０１４８】
実施例５（イミド）
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタンスルホンアミドのイミド型のナトリウム塩
この化合物（３０ｍｇ）は、実施例５の表題の化合物から開始して、実施例１７（イミド）の手順を用いて製造した。所望の化合物は、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.8-8.7 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.52-7.49 (dd, 1H), 7.27-7.21 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.11-3.04 (q, 2H), 1.14-1.07 (t, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４９４．１３；実測質量：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．４２分）。
【０１４９】
実施例６
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
この化合物は、実施例１（ｂ）の化合物から、実施例２の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.1 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.33 (d, 6H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５０８．１５；実測質量：５０９．０５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．６５分）。
【０１５０】
実施例６（イミド）
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドのイミド型
実施例６の化合物の粗残渣のスラリー（１２ｇ）を６５℃でＴＨＦ（１６６ｍｌ）と共に撹拌し、熱い状態でろ過した。固体物質を真空下で乾燥し、表題の化合物３．５ｇを得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.83-8.81 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.5-7.48 (d, 1H), 7.43-7.37 (dt, 1H), 7.25-7.21(dt, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.65 (sep, 1H), 1.16-1.14 (d, 6H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５０８．１５（遊離塩基）；実測質量：５０８．８［Ｍ＋Ｈ］+（遊離塩基）（ｒｔ：１．５１分）。
【０１５１】
実施例７
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン
この化合物は、実施例１（ｂ）の化合物から、実施例２の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.90-8.87 (m, 1H), 8.43-8.42 (m, 1H), 8.24-8.18 (m, 2H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.5-7.44 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 3.87 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４８０．１６；実測質量：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．３９分）。
【０１５２】
実施例８
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０１５３】
ａ）２，６−ジクロロ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン
２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１．０９ｇ、４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）溶液を、Ｎ2バブリングにより５分間脱気した。２−フルオロフェニルボロン酸（０．６７ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．３３ｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（１．２７ｇ、１２ｍｍｏｌ、３当量）水溶液を、中間体実施例１の手順を用いて順次加え、その後、混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中１％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率１００％（０．９７ｇ）で得た。
【０１５４】
ｂ）６−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミン
実施例８（ａ）の化合物（０．９７ｇ、４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を、Ｎ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例１の化合物（０．９６ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。酢酸パラジウム（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびＢＩＮＡＰ（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびtert−ブトキシカリウム（０．６７ｇ、６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、実施例１（ａ）の手順に従い順次加えた。生成物の粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル）により収率３６％（０．６ｇ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４２３．０９；実測質量：４２４．０５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：２．０４分）
【０１５５】
ｃ）１−（６−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
実施例８（ｂ）の化合物（０．５９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍｌ）溶液に、鉄（０．７８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間加熱した。ギ酸を留去して粗生成物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して表題の生成物を収率５３％（０．３ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４０３．１；実測質量：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．６６分）
【０１５６】
ｄ）Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例８（ｃ）の化合物（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液を、Ｎ2バブリングにより５分間脱気した。シクロプロパンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびキサントホス（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびＣｓ2ＣＯ3（０．２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で１６時間加熱した。混合物を、セライトを通してろ過し、実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の生成物を収率８％（１０ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.91 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.17-3.15 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 2H), 1.06-1.04 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４８８．１４；実測質量：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．４６分）
【０１５７】
実施例８（イミド）
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドのイミド型のナトリウム塩
この化合物（４５ｍｇ）は、実施例８の表題の化合物から開始して、実施例１７（イミド）の手順を用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (s, 1H), 8.79-8.76 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 0.82-0.79 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４８８．１４；実測質量：４８９．４［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．４９分）
【０１５８】
実施例９
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
この化合物は、実施例８（ｃ）の化合物から、実施例８の手順を用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.26 (m, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４２６．１６；実測質量：４２７．２５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．４分）。
【０１５９】
実施例１０
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
この化合物は、実施例８（ｃ）の化合物から実施例８の手順を用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.2 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.38 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４６２．１３；実測質量：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．３１分）。
【０１６０】
実施例１１
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタンスルホンアミド
この化合物は、実施例８（ｃ）の化合物から実施例８（ｄ）の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.1 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.55 (quartet, 2H), 1.26 (t, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４７６．１４；実測質量：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．４１分）。
【０１６１】
実施例１１（イミド）
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタンスルホンアミドのイミド型のナトリウム塩
この化合物（３４ｍｇ）は、実施例１１の表題の化合物から開始して、実施例１７（イミド）の手順を用いて製造した。所望の化合物は、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.8-8.78 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, 1H), 7.68-7.65 (dt, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.11-3.06 (q, 2H), 1.14-1.08 (t, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４７６．１４；実測質量：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．４１分）。実測質量：４７６．８［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．３７分）
【０１６２】
実施例１２
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン２−スルホンアミド
この化合物は、実施例８（ｃ）の化合物から実施例８の手順を用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.03 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.33 (d, 6H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４９０．１６；実測質量：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．４８分）。
【０１６３】
実施例１２（イミド）
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン２−スルホンアミドのイミド型のナトリウム塩
この化合物（２４ｍｇ）は、実施例１２の化合物から開始して、実施例１７（イミド）の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83-8.81 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.67-7.63 (dt, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 1.16-1.14 (d, 6H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４９０．１６；実測質量：４９１．４［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５分）。
【０１６４】
実施例１３
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン
この化合物は、実施例８（ｃ）の化合物から実施例８の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.49 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.85-8.83 (m, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 3H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 4H), 7.47-7.41 (m, 2H), 3.87 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４６２．１７；実測質量：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．９５分）。
【０１６５】
実施例１４
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０１６６】
ａ）２，６−ジクロロ−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン
２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（２．１８ｇ、８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）溶液を、Ｎ2バブリングにより５分間脱気した。４−フルオロフェニルボロン酸（１．３４ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（２．５４ｇ、２４ｍｍｏｌ、３当量）水溶液を、中間体実施例１の手順を用いて順次加え、その後、混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中１％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率７７％（１．５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：２４０．９９；実測質量：２４２．０［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．９５分）。
【０１６７】
ｂ）６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミン
実施例１４（ａ）の化合物（０．９７ｇ、４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を、Ｎ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例１の化合物（０．９６ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。酢酸パラジウム（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびＢＩＮＡＰ（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびtert−ブトキシカリウム（０．６７ｇ、６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、実施例１（ａ）の手順に従い順次加えた。生成物の粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル）により収率１５％（０．２５ｇ）に精製した。
【０１６８】
ｃ）Ｎ１−（６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例１４（ｂ）の化合物（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（０．２６ｇ、４．８ｍｍｏｌ、８当量）の水（２ｍｌ）溶液および亜鉛（０．３１ｇ、４．８ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。混合物をＲＴで６時間撹拌し、ろ過した。ろ液を水で希釈し、中間体実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率１００％（０．２４ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３９３．１２；実測質量：３９４．５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５９分）。
【０１６９】
ｄ）１−（６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
実施例１４（ｃ）の化合物（０．２４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍｌ）溶液を、１００℃で１６時間加熱した。ギ酸を留去して粗生成物を実施例８（ｃ）と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率３８％（９０ｍｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４０３．１；実測質量：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．６８分）
【０１７０】
ｅ）Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例１４（ｄ）の化合物（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液を、Ｎ2バブリングにより５分間脱気した。シクロプロパンスルホンアミド（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびキサントホス（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびＣｓ2ＣＯ3（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で１６時間加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の生成物を収率２０％（１０ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.97 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 4H), 7.73 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.16-3.09 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４８８．１４；実測質量：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５分）。
【０１７１】
実施例１５
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
この化合物は、実施例１４（ｄ）の化合物から実施例１４の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.93-7.89 (m, 5H), 7.56 (d, 2H), 7.43-7.4 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.19 (m, 3H); ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４２６．１６；実測質量：４２７．５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．４７分）。
【０１７２】
実施例１６
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
この化合物は、実施例１４（ｄ）の化合物から実施例１４の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.2 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.38 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４６２．１３；実測質量：４６２．８［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．４３分）。
【０１７３】
実施例１７
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
この化合物は、実施例１４（ｄ）の化合物から実施例１４（ｅ）の手順を用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.0 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96-7.87 (m, 5H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.34 (d, 6H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４９０．１６；実測質量：４９１．０５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５８分）。
【０１７４】
実施例１７（イミド）
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドのイミド型のナトリウム塩
実施例１７の化合物（３７ｍｇ）に、イソプロピルアルコール（１ｍｌ）およびtert−ブトキシナトリウム（７ｍｇ）を加え、一晩還流した後、混合物を蒸発させ、表題の化合物３２ｍｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.9 (s, 1H), 8.87-8.84 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.85-7.8 (m, 3H), 7.49-7.46 (d, 1H), 7.35-7.29 (t, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, 1H), 1.15-1.31 (d, 6H)：計算質量：４９０．１６；実測質量：４９１．４５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５２分）。
【０１７５】
実施例１８
Ｎ−（３−フルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０１７６】
ａ）２，６−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１５ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液を、５分間のＮ2バブリングにより脱気した。ビスピナコラトジボラン（１７．６３ｇ、８２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２．２４ｇ、２．７ｍｍｏｌ、０．０５当量）および酢酸カリウム（８．０７ｇ、８２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、中間体実施例１の手順を用いて順次加え、その後、混合物を９０℃で３時間加熱した。ついで、反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率６７％（１０ｇ）で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).
【０１７７】
ｂ）２’，６’−ジクロロ−３−フルオロ−２，４’−ビピリジン
２−ブロモ−３−フルオロピリジン（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）溶液を、５分間のＮ2バブリングにより脱気した。実施例１８（ａ）の化合物（９．３ｇ、３４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．３９ｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（４．５ｇ、４２ｍｍｏｌ、２．５当量）水溶液を、中間体実施例１の手順を用いて順次加え、その後、混合物を１１０℃で４時間加熱した。ついで、反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率３０％（１．２ｇ）で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.55 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 3H).
【０１７８】
ｃ）６’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−アミン
実施例１８（ｂ）の化合物（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍｌ）溶液を、５分間のＮ2バブリングにより脱気した。中間体実施例１の化合物（１．２９ｇ、６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。酢酸パラジウム（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（６１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸セシウム（４．０７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を、実施例１（ａ）の手順に従い順次加えた。生成物の粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中７０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率３８％（０．８ｇ）で得た。
【０１７９】
ｄ）Ｎ１−（６’−クロロ−３−フルオロ−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例１８（ｃ）の化合物（０．８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（０．８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、８当量）の水（５ｍｌ）溶液および亜鉛（０．９７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。混合物をＲＴで６時間撹拌し、ろ過した。ろ液を水で希釈し、中間体実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率１００％（０．８ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３９４．１１；実測質量：３９５．０［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．３４分）。
【０１８０】
ｅ）１−（６’−クロロ−３−フルオロ−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
実施例１８（ｄ）の化合物（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍｌ）溶液を、１１０℃で１２時間加熱した。ギ酸を留去して粗生成物を実施例８（ｃ）と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率１００％（０．４ｇ）で得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.95 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29-8.27 (m, 2H), 8.03-8.02 (m, 2H), 7.92-7.81 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 3.95 (s, 3H).
【０１８１】
ｆ）Ｎ−（３−フルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例１８（ｅ）の化合物（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液を、５分間のＮ2バブリングにより脱気した。シクロプロパンスルホンアミド（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキサントホス（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ2ＣＯ3（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１１０℃で１６時間加熱した。混合物を、セライトを通してろ過し、実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ＣＨＣｌ3中１０％メタノール）により精製し、表題の生成物を収率５０％（１５ｍｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.69-8.63 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 4H), 7.71-7.6 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.17-3.15 (m, 1H), 1.13-1.12 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４８９．１４；実測質量：４９０．０１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．５７分）。
【０１８２】
実施例１９
Ｎ−（３−フルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）アセトアミド
この化合物は、実施例１８（ｅ）の化合物から実施例１８の手順を用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.1 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.22 (m, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４２７．１６；実測質量：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．７分）。
【０１８３】
実施例２０
Ｎ−（３−フルオロ−６’−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０１８４】
ａ）６’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ニトロピリジン−２−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−アミン
２’，６’−ジクロロ−４−フルオロ−２，４’−ビピリジン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍｌ）溶液を、５分間のＮ2バブリングにより脱気した。中間体実施例７の化合物（０．５５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキサントホス（０．２４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸セシウム（１．６８ｇ、５．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を、実施例１（ａ）の手順にしたがい順次加えた。生成物の粗残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中７０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率３２％（０．２８ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４２５．０８；実測質量：４２６．３［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．７２分）。
【０１８５】
ｂ）Ｎ２−（６’−クロロ−３−フルオロ−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，３−ジアミン
実施例２０（ａ）の化合物（０．２８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（０．２８ｇ、５．６ｍｍｏｌ、８当量）の水（５ｍｌ）溶液および亜鉛（０．３３ｇ、５．６ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を水で希釈し、中間体実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率７２％（０．２ｇ）で得た。
【０１８６】
ｃ）３−（６’−クロロ−３−フルオロ−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例２０（ｂ）の化合物（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍｌ）溶液を、１００℃で１６時間加熱した。ギ酸を留去して粗生成物を実施例８（ｃ）と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率７５％（０．１５ｇ）で得た。
【０１８７】
ｄ）Ｎ−（３−フルオロ−６’−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例２０（ｃ）の化合物（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液を、５分間のＮ2バブリングにより脱気した。シクロプロパンスルホンアミド（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキサントホス（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ2ＣＯ3（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１１０℃で１６時間加熱した。混合物を、セライトを通してろ過し、実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ＣＨＣｌ3中１０％メタノール）により精製し、表題の生成物を収率８％（５ｍｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.24 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.08-1.1 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４９０．１３；実測質量：４９１．０［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．１６分）。
【０１８８】
実施例２１
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０１８９】
ａ）６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（１−（２−ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミン
中間体実施例５（ａ）の化合物（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍｌ）溶液を、Ｎ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例３の化合物（０．２３ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。酢酸パラジウム（０．０１７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸セシウム（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ、２．０当量）を順次加え、混合物をさらに５分間脱気し、その後、１１０℃で１２時間加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中１０％メタノール）により精製し、表題の生成物を収率５５％（０．１ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４９８．１４；実測質量：４９９．７［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．４１分）。
【０１９０】
ｂ）Ｎ１−（６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例２１（ａ）の化合物（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（８５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、８当量）の水（２ｍｌ）溶液および亜鉛（０．１ｇ、１．６ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。混合物をＲＴで１２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を水で希釈し、中間体実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率１００％（９３ｍｇ）で得た。
【０１９１】
ｃ）２−（４−（１−（６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
実施例２１（ｂ）の化合物（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍｌ）溶液を、１００℃で１２時間加熱した。ギ酸を留去して粗生成物を実施例８（ｃ）と同様に抽出した。溶媒を留去して所望の表題の生成物を収率８３％（８０ｍｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４７８．１５；実測質量：４７９．４５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．３６分）。
【０１９２】
ｄ）Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−（２−ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例２１（ｃ）の化合物（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液を、５分間のＮ2バブリングにより脱気した。シクロプロパンスルホンアミド（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキサントホス（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ2ＣＯ3（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１１０℃で１２時間加熱した。混合物を、セライトを通してろ過し、実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中１０％メタノール）により精製し、所望の表題の生成物を収率３５％（２０ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.7 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.08 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５６３．１９；実測質量：５６４．２５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．５９分）。
【０１９３】
実施例２２
Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０１９４】
ａ）４−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）溶液を、Ｎ2バブリングにより５分間脱気した。２−フルオロフェニルボロン酸（４．２７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．２５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、０．０５当量）および炭酸ナトリウム（８．１２ｇ、７６．６ｍｍｏｌ、２．５当量）水溶液を、中間体実施例１の手順を用いて順次加え、その後、混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率１５％（１ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：２２３．０３；実測質量：２２４．０［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５３分）。
【０１９５】
ｂ）Ｎ−（４−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例２２（ａ）の化合物（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）の氷冷溶液に、ＮａＨ（０．１６ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、塩化シクロプロピルスルホニル（０．７６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をＲＴで２４時間撹拌した。ついで、混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率３４％（０．５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３２７．０２；実測質量：３２７．８［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．６１分）。
【０１９６】
ｃ）Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
密閉チューブ内の実施例２２（ｂ）の化合物（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）の氷冷溶液に、ＮａＨ（２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、中間体実施例６の化合物（０．１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物をＲＴで２４時間撹拌し、その後、クエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗生成物の混合物を得、表題の化合物を分取ＴＬＣにより収率０．０１％（３ｍｇ）で単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.39-7.37 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 1.12-1.10 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４８９．１４；実測質量：４９０．４［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．４３分）。
【０１９７】
実施例２３
Ｎ−（６−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
中間体実施例５の表題の化合物（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液を、Ｎ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例４の化合物（２６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。ＣｕＩ（１．３ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．４ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ2ＣＯ3（１４１ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を留去して粗生成物の混合物を得、表題の化合物を分取ＨＰＬＣにより単離して、表題の化合物を収率１４％（１０ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.2 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.23 (d, 1H),7.96-7.86 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.59-7.51 (m,1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 1.24-1.12 (m, 2H), 1.06-1.03 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４９２．１２；実測質量：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．７１分）。
【０１９８】
実施例２４
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０１９９】
ａ）６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ニトロピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
中間体実施例５（ａ）の化合物（０．５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液を、Ｎ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例７の化合物（０．４２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０８７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびキサントホス（０．１１ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を、実施例１（ａ）の手順に従い順次加え、ついで、混合物を１１０℃で１６時間加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率４６％（０．４ｇ）で得た。
【０２００】
ｂ）Ｎ２−（６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２，３−ジアミン
実施例２４（ａ）の化合物（０．３９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（０．３７ｇ、７ｍｍｏｌ、８当量）の水（２ｍｌ）溶液および亜鉛（０．４６ｇ、７ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。混合物をＲＴで６時間撹拌し、ろ過した。ろ液を水で希釈し、中間体実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率８８％（０．３２ｇ）で得た。
【０２０１】
ｃ）３−（６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例２４（ｂ）の化合物（０．３２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍｌ）溶液を、１００℃で１６時間加熱した。ギ酸を留去して粗生成物を実施例８（ｃ）と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率７０％（０．２３ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４２２．０９；実測質量：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．７４分）。
【０２０２】
ｄ）Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例２４（ｃ）の化合物（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。シクロプロパンスルホンアミド（５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびキサントホス（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ2ＣＯ3（２８８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１１０℃で１２時間加熱した。混合物を、セライトを通してろ過し、実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中３％メタノール）により精製し、表題の生成物を収率２７％（４８ｍｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.07 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.49-8.45 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H),7.38-7.32 (m, 1H), 7.11(s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.41-3.37 (m, 1H), 1.13-1.10 (m, 4H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５０７．１３；実測質量：５０８．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５４分）。
【０２０３】
実施例２５
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０２０４】
ａ）２’，６’−ジクロロ−３，５−ジフルオロ−２，４’−ビピリジン
２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン（１．６ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。実施例１８（ａ）の化合物（１．３６ｇ、７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．４７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（１．８５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、３当量）水溶液を、中間体実施例１の手順を用いて順次加え、その後、混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率７２％（１．１ｇ）で得た。
【０２０５】
ｂ）６’−クロロ−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−アミン
実施例２５（ａ）の化合物（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例１の化合物（０．４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。酢酸パラジウム（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびtert−ブトキシカリウム（０．２６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、実施例１（ａ）の手順に従い順次加え、ついで、混合物を１１０℃で７２時間加熱した。生成物の粗残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率１８％（０．１２ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４４２．０８；実測質量：４４３．０５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．９８分）。
【０２０６】
ｃ）Ｎ１−（６’−クロロ−３，５−ジフルオロ−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例２５（ｂ）の化合物（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（０．１５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、８当量）の水（２ｍｌ）溶液および亜鉛（０．１８ｇ、２．７ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。混合物をＲＴで６時間撹拌し、ろ過した。ろ液を水で希釈し、中間体実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率９０％（０．１ｇ）で得た。
【０２０７】
ｄ）１−（６’−クロロ−３，５−ジフルオロ−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
実施例２５（ｃ）の化合物（０．１ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍｌ）溶液を１００℃で１６時間加熱した。ギ酸を留去して粗生成物を実施例８（ｃ）と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率７８％（８０ｍｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４２２．０９；実測質量：４２２．８［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．６９分）。
【０２０８】
ｅ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例２５（ｄ）の化合物（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液を５分間のＮ2バブリングにより脱気した。シクロプロパンスルホンアミド（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキサントホス（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ2ＣＯ3（１８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１１０℃で１２時間加熱した。混合物を、セライトを通してろ過し、実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、分取ＴＬＣにより精製し、表題の生成物を収率５％（５ｍｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.25-8.18 (m, 2H), 7.96 (m, 3H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 1.14-1.12 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５０７．１３；実測質量：５０８．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．２７分）。
【０２０９】
実施例２６
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）アセトアミド
この化合物は、実施例２５（ｄ）の化合物から実施例２８の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４４５．１５；実測質量：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．０８分）。
【０２１０】
実施例２７
Ｎ−（６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２１１】
ａ）２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン
２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシフラン（１．９４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．２当量）の酢酸（１０ｍｌ）溶液を、９０℃で２時間加熱した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して表題の生成物を収率８０％（２．１ｇ）で得た。
【０２１２】
ｂ）６−クロロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−２−アミン
実施例２７（ａ）の化合物（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（０．１３ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、中間体実施例１の化合物（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率２５％（０．４５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３９４．０９；実測質量：３９４．８［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．８７分）。
【０２１３】
ｃ）Ｎ１−（６−クロロ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例２７（ｂ）の化合物（０．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（０．５３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１０当量）の水（５ｍｌ）溶液および亜鉛（０．７１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物をＲＴで６時間撹拌し、ろ過した。ろ液を水で希釈し、中間体実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して生成物を収率９０％（０．３６ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３６４．１２；実測質量：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．４７分）。
【０２１４】
ｄ）１−（６−クロロ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
実施例２７（ｃ）の化合物（０．３５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍｌ）溶液を、１００℃で１６時間加熱した。ギ酸を留去して粗生成物を実施例８（ｃ）と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率９７％（３５０ｍｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３７４．１０；実測質量：３７５．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５９分）。
【０２１５】
ｅ）Ｎ−（６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例２７（ｄ）の化合物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。アセトアミド（１９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびキサントホス（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ2ＣＯ3（２６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１１０℃で１２時間加熱した。混合物を、セライトを通してろ過し、実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の生成物を収率７５％（８０ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.60-7.57 (m, 3H), 6.41-6.40 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３９７．１７；実測質量：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．２４分）。
【０２１６】
実施例２８
Ｎ−（４−（２−クロロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０２１７】
ａ）２，６−ジクロロ−４−（２−クロロフェニル）ピリジン
２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。２−クロロフェニルボロン酸（０．６８ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（１．１６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、３当量）水溶液を、中間体実施例１の手順を用いて順次加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率７４％（０．７ｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53-7.49 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.26 (m, 1H).
【０２１８】
ｂ）６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミン
実施例２８（ａ）の化合物（０．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例１の化合物（０．６ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。酢酸パラジウム（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびＢＩＮＡＰ（６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびtert−ブトキシカリウム（０．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）を、実施例１（ａ）の手順に従い順次加え、混合物を１００℃で一晩加熱した。生成物の粗残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率７１％（０．５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４３９．０６；実測質量：４３９．９５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：２．０２分）。
【０２１９】
ｃ）１−（６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
実施例２８（ｂ）の化合物（０．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍｌ）溶液に、鉄（０．６３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間加熱した。ギ酸を留去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して表題の生成物を収率６３％（０．３ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４１９．０７；実測質量：４２１．８［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．８４分）。
【０２２０】
ｄ）Ｎ−（４−（２−クロロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例２８（ｃ）の化合物（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。シクロプロパンスルホンアミド（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびキサントホス（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｓ2ＣＯ3（４５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１１０℃で１２時間加熱した。混合物を、セライトを通してろ過し、実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去し、粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3中２％メタノール）により精製し、表題の生成物を収率１５％（３０ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 1.12-1.11 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５０４．１１；実測質量：５０４．７［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５９分）。
【０２２１】
実施例２９
Ｎ−（３−クロロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０２２２】
ａ）２’，３，６’−トリクロロ−２，４’−ビピリジン
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ボロン酸（０．７６ｇ、４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。２−ブロモ−３−クロロピリジン（０．７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（１．１５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、３当量）水溶液を、中間体実施例１の手順を用いて順次加え、ついで、９０℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率７４％（０．７ｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.63 (dd, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.37 (dd, 1H).
【０２２３】
ｂ）３，６’−ジクロロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−アミン
実施例２９（ａ）の化合物（０．６９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例１の化合物（０．６９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびＢＩＮＡＰ（７１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびtert−ブトキシカリウム（０．３８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、実施例１（ａ）の手順に従い順次加え、混合物を１００℃で一晩加熱した。生成物の粗残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率４３％（０．３ｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.25 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
【０２２４】
ｃ）１−（３，６’−ジクロロ−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
実施例２９（ｂ）の化合物（０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍｌ）溶液に鉄（０．３８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間加熱した。ギ酸を留去して粗生成物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して表題の生成物を収率６４％（０．１８ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４２０．０７；実測質量：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５６分）。
【０２２５】
ｄ）Ｎ−（３−クロロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例２９（ｃ）の化合物（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。シクロプロパンスルホンアミド（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびキサントホス（６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｓ2ＣＯ3（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１１０℃で１２時間加熱した。混合物を、セライトを通してろ過し、実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3中２％メタノール）により精製し、表題の生成物を収率１５％（１７ｍｇ）で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.74-8.67 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 1.13-1.12 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５０５．１１；実測質量：５０６．００［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５２分）。
【０２２６】
実施例３０
Ｎ−（５−フルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０２２７】
ａ）２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２，４’−ビピリジン
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）溶液を、Ｎ2バブリングにより５分間脱気した。実施例１８（ａ）の化合物（３．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．３１ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（９．２８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、２．５当量）水溶液を、中間体実施例１の手順を用いて順次加え、ついで、９０℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率３９％（１ｇ）で得た。
【０２２８】
ｂ）６’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−アミン
実施例３０（ａ）の化合物（０．２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例１の化合物（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。酢酸パラジウム（１４．７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびＢＩＮＡＰ（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびtert−ブトキシカリウム（０．２３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、２．５当量）を、実施例１（ａ）の手順に従い順次加え、ついで、１１０℃で１６時間加熱した。生成物の粗残渣をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率２９％（０．１ｇ）で得た。
【０２２９】
ｃ）Ｎ１−（６’−クロロ−５−フルオロ−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例３０（ｂ）の化合物（０．２８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（０．２９ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、８当量）の水（２ｍｌ）溶液および亜鉛（０．３４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌し、ろ過した。ろ液を水で希釈し、中間体実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率９６％（０．２５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３９４．１１；実測質量：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．４２分）。
【０２３０】
ｄ）１−（６’−クロロ−５−フルオロ−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
実施例３０（ｃ）の化合物（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍｌ）溶液を、１００℃で４時間加熱した。ギ酸を留去して粗生成物を実施例８（ｃ）と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率５５％（１５０ｍｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４０４．１；実測質量：４０４．８［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．７分）。
【０２３１】
ｅ）Ｎ−（５−フルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例３０（ｄ）の化合物（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。シクロプロパンスルホンアミド（１５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびキサントホス（５．７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびＣｓ2ＣＯ3（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で２４時間加熱した。混合物を、セライトを通してろ過し、実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、分取ＴＬＣにより精製し、表題の生成物を収率２５％（１５ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05-8.0 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.16-3.12 (m, 1H), 1.13-1.10 (m, 2H), 1.03-1.0 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４８９．１４；実測質量：４９０．４［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．２３分）。
【０２３２】
実施例３１
Ｎ−（５−フルオロ−６’−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）アセトアミド
この化合物は、実施例３０（ｄ）の化合物から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.82-8.78 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 8.22-8.20 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.23 (m, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４２７．１６；実測質量：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．９１分）。
【０２３３】
実施例３２
Ｎ−（６−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０２３４】
ａ）Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ニトロフェニル）−６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン
中間体実施例５（ａ）の化合物（０．６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例９の化合物（０．７６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。酢酸パラジウム（３２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＢＩＮＡＰ（１８２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびtert−ブトキシカリウム（０．９ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）を順次加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で１２時間加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製して、表題の生成物を収率１２％（１５０ｍｇ）で得た。
【０２３５】
ｂ）Ｎ１−（６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例３２（ａ）の化合物（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（０．１５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、８当量）の水（２ｍｌ）溶液および亜鉛（０．１８ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌し、ろ過した。ろ液を水で希釈し、中間体実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率７２％（０．１ｇ）で得た。
【０２３６】
ｃ）１−（６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
実施例３２（ｂ）の化合物（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のギ酸（２ｍｌ）溶液を、９０℃で４時間加熱した。ギ酸を留去して粗生成物を実施例８（ｃ）と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率５０％（５０ｍｇ）で得た。
【０２３７】
ｄ）Ｎ−（６−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例３２（ｃ）の化合物（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。シクロプロパンスルホンアミド（１５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびキサントホス（５．７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびＣｓ2ＣＯ3（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で１２時間加熱した。混合物を、セライトを通してろ過し、実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、分取ＴＬＣにより精製し、表題の生成物を収率３３％（２０ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 3.16-3.11 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 2H), 1.03-1.01 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４９２．１２；実測質量：４９３．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．３０分）。
【０２３８】
実施例３３
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−1−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０２３９】
ａ）６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミン
中間体実施例５（ａ）の化合物（０．４９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例８の化合物（０．６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。酢酸パラジウム（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびＢＩＮＡＰ（９４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびtert−ブトキシカリウム（０．５３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、２．５当量）を順次加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で１２時間加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製して、表題の生成物を収率２０％（２００ｍｇ）で得た。
【０２４０】
ｂ）Ｎ１−（６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例３３（ａ）の化合物（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（０．１６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、８当量）の水（２ｍｌ）溶液および亜鉛（０．１９ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌し、ろ過した。ろ液を水で希釈し、中間体実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率７９％（０．１５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５１０．１７；実測質量：５１１．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．６６分）。
【０２４１】
ｃ）４−（２−（４−（１−（６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン
実施例３３（ｂ）の化合物（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のギ酸（２ｍｌ）溶液を、９０℃で１２時間加熱した。ギ酸を留去して粗生成物を実施例８（ｃ）と同様に抽出した。溶媒を留去して表題の生成物を収率５０％（７５ｍｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５２０．１６；実測質量：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．０３分）。
【０２４２】
ｄ）Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例３３（ｃ）の化合物（７５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。シクロプロパンスルホンアミド（１７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびキサントホス（８．３ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ2ＣＯ3（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で１２時間加熱した。混合物を、セライトを通してろ過し、実施例１と同様に抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、分取ＴＬＣにより精製し、表題の生成物を収率２９％（２５ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.27-4.24 (m, 2H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.53-2.49 (m, 4H), 1.15-1.07 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：６０５．２；実測質量：６０５．８［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．４４分）。
【０２４３】
実施例３４
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０２４４】
ａ）３−（４−（１−（６−（シクロプロパンスルホンアミド）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
中間体実施例５の化合物（１１３ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例２の化合物（１２０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。ＣｕＩ（３．３ｍｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．７ｍｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｓ2ＣＯ3（２８２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で２４時間加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を留去して粗生成物の混合物を得、分取ＴＬＣにより精製して表題の生成物を収率１０％（２０ｍｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：６６１．２３；実測質量：６６２．６［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．７１分）。
【０２４５】
ｂ）Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例３４（ａ）の化合物（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液に、０℃でジオキサン中のＨＣｌを加え、ＲＴで１時間撹拌した。溶媒を留去して残渣をジエチルエーテルで数回洗浄し、表題の生成物を収率７８％（１０ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.23 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.20-5.18 (m, 1H), 3.62-3.37 (m, 3H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５６１．１８；実測質量：５６２．６［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．４０分）。
【０２４６】
実施例３５
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
中間体実施例５の化合物（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例１０の化合物（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ2ＣＯ3（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で２４時間加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を留去して粗生成物の混合物を得、分取ＴＬＣにより精製して表題の生成物を収率３３％（２４ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.44 (quartet, 2H), 3.18-3.13 (m, 1H), 1.51 (t, 3H), 1.14-1.09 (m, 2H), 1.07-1.02 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５２１．１４；実測質量：５２２．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５２分）。
【０２４７】
実施例３６
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０２４８】
ａ）Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−エチニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
中間体実施例５の化合物（０．１７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例１２の化合物（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をもう５分間脱気した。ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ2ＣＯ3（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で２４時間加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、３％メタノール／クロロホルムで洗浄し、粗生成物の混合物を得、ジエチルエーテルから再結晶して生成物の混合物を収率４０％（８０ｍｇ）で得た。これを次工程に直接供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４５０．１；実測質量：４５１．３［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．６５分）。
【０２４９】
ｂ）Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例３６（ａ）（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ヨウ化メチル（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、アスコルビン酸ナトリウム（４３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１当量）および硫酸銅五水和物（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＳＯおよび水（１：０．５、３ｍｌ）中の混合物を、ＲＴで１２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、形成された沈殿をろ過し、乾燥した。粗生成物の混合物をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ＣＨＣｌ3中２％メタノール）により精製して、表題の生成物を収率６．３％（７ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.34-3.13 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 2H), 1.06-0.94 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５０７．１３；実測質量：５０８．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５２分）。
【０２５０】
実施例３７
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
中間体実施例５の化合物（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例１１の化合物（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物をもう５分間脱気した。ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．５２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｓ2ＣＯ3（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で２４時間加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を留去して粗生成物の混合物を得、分取ＴＬＣにより精製して表題の化合物を収率１０％（５ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 1H), 1.15-1.12 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５０６．１３；実測質量：５０７．３５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．１８分）。
【０２５１】
実施例３８
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−1−イル）ピリミジン−２−イル）アセトアミド
【０２５２】
ａ）Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）アセトアミド
４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（５ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、無水酢酸（１５ｍｌ、１５２．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をヘキサン（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（６ｍｌ）にとり、ろ過して表題の生成物を収率８０％（５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：２０６．０；実測質量：２０８．０［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．２４５分）。
【０２５３】
ｂ）Ｎ−（４−（（２−アミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−６−クロロピリミジン−２−イル）アセトアミド
中間体実施例１３の化合物（１．４ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、実施例３８（ａ）の化合物（１．５３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．５６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、２．５当量）のエタノール溶液を８０℃で１６時間加熱した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ＤＣＭ中３％メタノール）により精製して表題の生成物を収率１９．２％（０．５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３５７．１１；実測質量：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．１２３分）。
【０２５４】
ｃ）Ｎ−（４−クロロ−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アセトアミド
実施例３８（ｂ）の化合物（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびギ酸（２ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。ギ酸を留去して粗生成物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して表題の生成物を収率９７％（０．１５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３６７．０７；実測質量：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．３１８分）。
【０２５５】
ｄ）Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アセトアミド
実施例３８（ｃ）の化合物（０．０８ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０４ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０２５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸セシウム（０．１０６ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、１．５当量）水溶液を順次加え、混合物をさらに５分間脱気し、その後、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗残渣を得、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の生成物を収率１０．４％（１０ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.1 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４４５．１５；実測質量：４４５．９［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．３３分）。
【０２５６】
実施例３９
１−（１−（６−（シクロプロパンスルホンアミド）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
中間体実施例５の化合物（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例１４の化合物（１４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物をもう５分間脱気した。ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ2ＣＯ3（５７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で２４時間加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を留去して粗生成物の混合物を得、分取ＨＰＬＣにより精製して表題の生成物を収率５％（１８ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 9.59 (d, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.51-7.34 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.38 (quartet, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 1.36 (t, 3H), 1.13-1.12 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５６５．１３；実測質量：５６６．２［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．６３分）。
【０２５７】
実施例４０
Ｎ−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
中間体実施例１５の化合物（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例６の化合物（１４９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物をもう５分間脱気した。ＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ2ＣＯ3（７３０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で２日間加熱した。反応混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を留去して粗生成物の混合物を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、クロロホルム中２％メタノール）により精製して表題の生成物を収率２％（８ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.97 (s, 0.5 H), 6.79 (s, 0.5 H), 3.94 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 2H), 1.00-0.87 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５５４．１３；実測質量：５５５．５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．６６分）。
【０２５８】
実施例４１
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０２５９】
ａ）４−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（４．３８ｇ、２７ｍｍｏｌ、０．９当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）および炭酸ナトリウム（４．９ｇ、４６ｍｍｏｌ、１．５当量）水溶液を、中間体実施例１の手順を用いて順次加え、９０℃で６時間加熱した。反応混合物を中間体実施例１と同様にクエンチし、抽出した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中７０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率７０％（４ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：２４１．０２；実測質量：２４２．０５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５８分）。
【０２６０】
ｂ）６−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例４１（ａ）の化合物（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例１の化合物（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ2ｄｂａ3（０．１９ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキサントホス（０．２４ｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸セシウム（１．６８ｇ、５．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を順次加え、混合物をもう５分間脱気し、ついで、１１０℃で１６時間加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中７０％酢酸エチル）により収率２２．５％（０．２ｇ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４２３．１３；実測質量：４２３．９［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．２６分）。
【０２６１】
ｃ）Ｎ４−（２−アミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例４１（ｂ）の化合物（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（０．１２ｇ、２．３ｍｍｏｌ、８当量）の水（５ｍｌ）溶液および亜鉛（０．１４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗生成物を収率８３％（０．１ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３９３．１５；実測質量：３９４．３［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．１４分）。
【０２６２】
ｄ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例４１（ｃ）の化合物（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍｌ）溶液を１００℃で１６時間加熱した。ギ酸を留去して粗生成物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して表題の生成物を収率２４％（２０ｍｇ）で得た。
【０２６３】
ｅ）Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例４１（ｄ）の化合物（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）の氷冷溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、塩化シクロプロピルスルホニル（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物をＲＴで１２時間撹拌した。ついで、混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の生成物を収率６％（３ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.36-8.27 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.20-7.01 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.30-3.26 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.16-1.12 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５０７．１３；実測質量：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．４８分）。
【０２６４】
実施例４２
１−（１−（６−アセトアミド−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
中間体実施例１６の化合物（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。中間体実施例６の化合物（１３７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物をもう５分間脱気した。ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ2ＣＯ3（０．５２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１１０℃で１６時間加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を留去して粗生成物の混合物を得、分取ＨＰＬＣにより精製して表題の生成物を収率４．５％（１６ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 9.58 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 1H), 4.39 (quartet, 2H), 2.22 (s, 1H), 1.36 (t, 3H)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５０３．１５；実測質量：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．６３分）。
【０２６５】
実施例４３
Ｎ−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０２６６】
ａ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリン
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６．９０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２．２５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸ナトリウム（８．７９ｇ、８２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）水溶液を順次加え、混合物をさらに５分脱気し、ついで、９０℃で２時間加熱した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチル）により精製し、表題の生成物を収率７５％（４．５ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：２１８．２１；実測質量：２１８．９［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．３９０分）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10-8.08 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.44(s, 2H), 7.05-7.03(d, 1H), 3.84 (s, 3H).
【０２６７】
ｂ）２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル）ピリジン−４−アミン
２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。実施例４３（ａ）の化合物（０．９５８ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。酢酸パラジウム（０．０３２ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびＢＩＮＡＰ（０．０９１ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびtert−ブトキシカリウム（０．６１６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を順次加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で５時間加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中２５％酢酸エチル）により収率４２．３％（５５０ｍｇ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３６３．０４；実測質量：３６４．０［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５７８分）。
【０２６８】
ｃ）１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
実施例４３（ｂ）の化合物（０．５５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍｌ）溶液および鉄（０．８４３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を１００℃で１６時間加熱した。ギ酸を減圧下で留去して粗生成物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して表題の生成物を収率７７％（０．４ｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：３４３．０４；実測質量：３４４．０５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．１６９分）。
【０２６９】
ｄ）Ｎ−（６−クロロ−４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例４３（ｃ）の化合物（０．５４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍｌ）溶液を５分間のＮ2バブリングにより脱気した。シクロプロパンスルホンアミド（０．１８９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。酢酸パラジウム（０．０２８ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびキサントホス（０．０７２ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびＣｓ2ＣＯ3（１．５３ｇ、４．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で１６時間加熱した。混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して粗残渣を得、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、ヘキサン中３％メタノール）により精製し、表題の生成物を収率３７％（２５０ｍｇ）で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：４２８．０８；実測質量：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：０．８５４分）。
【０２７０】
ｅ）Ｎ−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
実施例４３（ｄ）の化合物（０．１５ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍｌ）溶液をＮ2バブリングにより５分間脱気した。２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０６ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物をもう５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０３９ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸セシウム（０．３４１ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ、３当量）水溶液を順次加え、混合物をさらに５分間脱気し、ついで、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して粗残渣を得、分取ＴＬＣにより精製し、表題の生成物を収率１１．２％（２０ｍｇ）で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.0 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, 2H), 7.65-7.63 (d, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.23 (m,1H), 1.13-1.06 (m,4H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量：５０６．１３；実測質量：５０７．５［Ｍ＋Ｈ］+（ｒｔ：１．５８３分）。
【０２７１】
略語：
ＲＴ−  室温
ｒｔ−  室温
ＢＩＮＡＰ−  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＤＭＦ−  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ−  テトラヒドロフラン
ＴＥＡ−  トリエチルアミン
ＴＬＣ−  薄層クロマトグラフィー
ＤＣＭ−  ジクロロメタン
ＤＭＥ−  ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ−  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ−  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ−  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸メタンアミニウム
ＨＯＢｔ−  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＰＥＡ−  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＡＦ−  フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロライド
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4−  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ2（ｄｂａ）3−  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）