(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは互変異性体：
【化１】
0006387391.tif 000102
［式中、
【化２】
0006387391.tif 000103
は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、Ｎ（Ｈ）、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個もしくは３個の環ヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールであり（ここで、フェニルまたはヘテロアリールは、０、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基により任意に置換されており、アルキルおよびハロアルキルは、０または１つのヒドロキシにより任意に置換されている）、
Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから出現する毎に独立して選択される、０、１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個もしくは３個の環ヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールであるか、
あるいは、Ｒ３とＲ５は組み合わされて、二価の−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−基を形成しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、［ＣＲＡ２］ｎＲ１０、Ｏ［ＣＲＡ２］ｎＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｒ９、ＯＣＨ２Ｒ９、Ｏ［ＣＲＡ２］ｎＲ７、Ｎ（Ｈ）［ＣＲＡ２］ｎＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮ（Ｈ）［ＣＲＡ２］ｎＣ（Ｏ）Ｒ７であるか、
あるいは、ＣＲ５Ｒ６は組み合わされて、二価のカルボニル基、二価の＝ＣＨ２基、またはシクロプロピルを形成しているか（ここで、シクロプロピルは、ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＯＨにより任意に置換されている）、
あるいは、Ｒ５が水素の場合、Ｒ６は、［ＣＲＡ２］ｎＲ７または［ＣＲＡ２］ｎＣ（Ｏ）Ｒ７から選択されてもよく、
ｎは、１、２または３であり、
ＲＡは、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから出現する毎に独立して選択され、
Ｒ７は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、またはモノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり、
Ｒ９は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり、０、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基により任意に置換されており、
Ｒ１０は、アミノ、またはモノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノである］。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化３】
0006387391.tif 000104
で表される、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項３】
Ｒ４が存在しない、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項４】
Ｒ３が水素、クロロまたはフェニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項６】
Ｒ２がメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ビニル、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロプロピルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシまたはＳ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、ブロモまたはジフルオロメトキシである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項９】
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１０】
Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、モノおよびジ−メチルアミノまたはＣＨ２Ｒ１０であるか、
あるいはＲ５が水素の場合、Ｒ６が、ＣＨ２Ｒ７またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、［ＣＨ２］２Ｒ７または［ＣＨ２］２Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択されてもよく、
Ｒ７が、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１０が、アミノ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１１】
Ｒ５がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６が、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはＣＨ２Ｒ７であり、
Ｒ７が、アミノ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはシクロプロピルであり、
Ｒ２が、メチルであり、
Ｒ３およびＲ４が、水素であり、
Ｒ５が、ヒドロキシル、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはトリフルオロメチルである、
請求項２に記載の化合物、その塩または互変異性体。
【請求項１３】
前記化合物が、
（＋）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
２−（２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（±）−２−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−アミノ−１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；ならびにその塩および互変異性体
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
【請求項１４】
１種以上の薬学的に許容される担体、および治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、および第２の治療活性剤を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物。
【請求項１６】
対象における補体代替経路の活性をモジュレートするための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
対象において補体活性化または補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患を処置するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
前記疾患または障害が、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
加齢黄斑変性を処置するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
医薬として使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
対象における、補体活性化または補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満の処置に使用するための、請求項１から１３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１３年３月１４日出願の米国仮特許出願第６１／７８２，７５０号への優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、および関連眼科疾患のような補体代替経路活性化に伴う状態および疾患の罹患患者における、補体代替経路の阻害、特に因子Ｂの阻害に関する。
【背景技術】
【０００３】
補体系は、自然免疫系の重要な構成要素であり、不活性状態で通常存在している一群のタンパク質を含む。これらのタンパク質は、３つの活性化経路：古典的経路、レクチン経路、および代替経路において組織化されている（V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice、R.R. Rich編、Mosby Press、1996年、363〜391頁）。微生物、抗体、または細胞構成要素に由来する分子は、これらの経路を活性化することができ、その結果、Ｃ３転換酵素およびＣ５転換酵素として知られているプロテアーゼ複合体が形成する。この古典的経路は、カルシウム／マグネシウム依存性カスケードであり、これは抗原−抗体複合体の形成により、通常、活性化される。この経路はまた、リガンドと複合体形成しているＣ反応性タンパク質の結合により、さらにはグラム陰性細菌を含む多くの病原体により、抗体に依存しない形でも活性化され得る。代替経路は、ある種の感受性表面（例えば、酵母および細菌の細胞壁多糖類、およびある種のバイオポリマー材料）上のＣ３の沈着および活性化により活性化されるマグネシウム依存性カスケードである。
【０００４】
因子Ｂは、ヒトにおけるその血漿中濃度が、通常、約２００μｇ／ｍＬ（または、約２μＭ）であるので、この補体経路の増幅を阻害する好適な標的となる可能性があり、代替補体経路を活性化するための重大な酵素であることが示された（P. H. LesavreおよびH. J. Muller-Eberhard. J. Exp. Med.、1978年、148巻、1498〜1510頁； J.E. Volanakisら、New Eng. J. Med.、1985年、312巻、395〜401頁）。
【０００５】
黄斑変性は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜、および／または網膜色素上皮の異常に伴う中央部視覚の進行性喪失を特徴とする、疾患ファミリーについて説明するために使用されている臨床用語である。網膜の中央に、直径約１／３〜１／２ｃｍの黄斑が存在する。この斑は、円錐の密度がより高く、かつ光受容体細胞に対する神経節細胞の比が高いので、特に中央部（中心窩）に詳細な視覚をもたらす。血管、神経節細胞、内顆粒層および細胞、ならびに網状層はすべて、（光受容体細胞の上に存在しているよりもむしろ）側面に位置しており、これにより光は、円錐に向かって一層まっすぐ通過することが可能になる。網膜の下には、脈絡膜、ブドウ膜の一部、および神経網膜と脈絡膜との間にある網膜色素上皮（ＲＰＥ）が存在している。脈絡膜血管は、網膜およびその視細胞に栄養を供給する。
【０００６】
黄斑変性の中で最も流行している形態である、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、視野の中央部における視力の進行性喪失、色覚の変化、ならびに暗順応および感度の異常を伴う。ＡＭＤの主要な２種の臨床的徴候は、乾燥型または萎縮型、および血管新生型または滲出型として説明される。乾燥型は、読み、運転、または顔認識のような活動に利用する繊細な視覚に必要な中央部の網膜または斑の萎縮性細胞死を伴う。これらのＡＭＤ患者の約１０〜２０％は、新生血管性ＡＭＤ（ウェット型ＡＭＤとも呼ばれる）として知られている第２形態のＡＭＤへと進行する。
【０００７】
血管新生型ＡＭＤは、斑および血管漏出下の血管の成長異常を特徴としており、網膜移動、出血および瘢痕が起こる。これにより、数週から数年の期間にわたり、視覚が悪化する。血管新生型ＡＭＤの症例は、中間性または進行性乾燥型ＡＭＤに起因している。この血管新生型形態は、ＡＭＤによる法的盲の８５％を占める。血管新生型ＡＭＤの中で、異常な血管が体液および血液を漏出するにつれて、中央部の網膜を破壊する瘢痕組織が形成される。
【０００８】
血管新生型ＡＭＤにおける新しい血管は、通常、脈絡膜から派生し、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）と呼ばれる。新しい脈絡膜血管の病因の理解は乏しいが、炎症、虚血、および血管新生因子の局所産生のような要因が重要であると考えられている。公表されている研究により、マウスのレーザーモデルにおいて、ＣＮＶは補体活性化により引き起こされることが示唆されている（Bora P. S.、J. Immunol.、2005年、174巻、491〜497頁）。
【０００９】
ヒトの遺伝的な証拠により、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の病因において、補体系、特に代替経路の関与が暗示されている。補体因子Ｈ（ＣＦＨ）において、ＡＭＤと多形現象との間に重要な関連性が見いだされている（Edwards AOら、Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、421〜4頁；Hageman GSら、Acommon haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration.、Proc Natl Acad Sci USA.、2005年5月17日、102巻（20号）、7227〜32頁；Haines JLら、Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、419〜21頁；Klein RJら、Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、385〜9頁；Lau LIら、Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients.、Invest Ophthalmol Vis Sci.、2006年8月、47巻（8号）、3242〜6頁；Simonelli Fら、Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population.、Br J Ophthalmol.、2006年9月、90巻（9号）、1142〜5頁、およびZareparsi Sら、Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration.、Am J Hum Genet.、2005年7月、77巻（1号）、149〜53頁）、補体因子Ｂ（ＣＦＢ）および補体Ｃ２（Gold Bら、Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration.、Nat Genet. 2006年4月、38巻（4号）：458〜62頁、およびJakobsdottir Jら、C2 and CFB genes in age-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes.、PLoS one.、2008年5月21日3巻（5号）:e2199頁）、および補体Ｃ３におけるごく最近のもの（Despriet DDら、Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration.、Ophthalmology.、2009年3月、116巻（3号）、474〜480頁、e2；Maller JBら、Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration.、Nat Genet.、2007年10月、39巻（10号）、1200〜1頁、およびPark KHら、Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration.、Invest Ophthalmol Vis Sci.、2009年7月、50巻（7号）：3386〜93頁、Epub 2009年2月21日）。まとめると、代替経路成分ＣＦＨ、ＣＦＢおよびＣ３における遺伝的変異は、症例のほぼ８０％において、臨床の転帰を予測することができる。
【００１０】
現在、乾燥型ＡＭＤに対する証明済みの医学的治療法が存在しておらず、ルセンチスのような抗ＶＥＧＦ剤による現在の治療法があるにもかかわらず、血管新生型ＡＭＤ患者の多くが、法的に盲目となっている。したがって、補体媒介性疾患の治療または予防のため、特にＡＭＤを処置するための治療剤を提供することが望ましいと思われる。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、代替補体経路の活性化をモジュレートする、好ましくは阻害する化合物を提供する。ある種の実施形態では、本発明は、因子Ｂ活性および／または因子Ｂ媒介性補体経路活性化をモジュレートする、好ましくは阻害する化合物を提供する。このような因子Ｂモジュレーターは、好ましくは、霊長類の因子Ｂ、特にヒト因子Ｂのような補体因子Ｂの触媒活性を阻害する、親和性の高い因子Ｂ阻害剤である。
【００１２】
本発明の化合物は、活性化の初期メカニズム（例えば、古典的経路、レクチン経路または代替経路の活性化を含む）に関わりなく、Ｃ３活性化により引き起こされる補体系の増幅を阻害する、または抑制する。
【００１３】
本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載されている。それぞれの実施形態において具体的に述べられている特徴は、他の具体的に述べられている特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供してもよいことが理解されよう。
【００１４】
ある種の態様の範囲内で、本明細書で提供されている因子Ｂモジュレーターは、式Ｉの化合物、ならびにその塩および互変異性体である。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）またはその下位式の定義による化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）またはその下位式の定義による化合物、および１種以上の追加的な治療活性剤を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物を提供する。
【００１７】
本発明は、補体媒介性疾患を治療または予防する方法であって、補体モジュレート療法を必要としている患者を特定することと、および式（Ｉ）またはその下位式の化合物を投与することとを含む、方法をさらに提供する。補体媒介性疾患には、眼科疾患（早期、または血管新生型加齢黄斑変性、および地図状萎縮を含む）、自己免疫疾患（関節炎、関節リウマチを含む）、呼吸器疾患、心臓血管疾患が含まれる。
【００１８】
本発明の他の態様を、以下に説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
上記の通り、本発明は、因子Ｂの活性化、および／または補体系の因子Ｂ媒介性シグナル伝達をモジュレートする化合物を提供する。こうした化合物は、様々な文脈において、因子Ｂの活性をインビトロまたはインビボでモジュレートする（好ましくは、阻害する）ために使用することができる。
【００２０】
第１の実施形態では、本発明は、補体系の代替経路をモジュレートする、式Ｉの化合物、ならびにその塩および互変異性体を提供する。式Ｉの化合物は
【００２１】
【化１】
0006387391.tif 000002
の構造で表される。式中、
【００２２】
【化２】
0006387391.tif 000003
は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｙは、Ｎ（Ｈ）、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個もしくは３個の環ヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールであり（ここで、フェニルまたはヘテロアリールは、０、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基により任意に置換されており、アルキルおよびハロアルキルは、０または１つのヒドロキシにより任意に置換されている）、
Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから出現する毎に独立して選択される、０、１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個もしくは３個の環ヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールであるか、
あるいは、Ｒ３とＲ５は組み合わされて、二価の−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−基を形成しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、［ＣＲＡ２］ｎＲ１０、Ｏ［ＣＲＡ２］ｎＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎＲ９、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ９、Ｏ［ＣＲＡ２］ｎＲ７、Ｎ（Ｈ）［ＣＲＡ２］ｎＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｏ［ＣＲＡ２］ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｈ）［ＣＲＡ２］ｎＣ（Ｏ）Ｒ７またはテトラゾリルであるか、
あるいは、ＣＲ５Ｒ６は組み合わされて、二価のカルボニル基、二価の＝ＣＨ２基またはシクロプロピルを形成しているか（ここで、シクロプロピルは、ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＯＨにより任意に置換されている）、あるいは、Ｒ５が水素の場合、Ｒ６は、［ＣＲＡ２］ｎＲ７または［ＣＲＡ２］ｎＣ（Ｏ）Ｒ７から選択されてもよく、
ｎは、１、２、３または４であり、
ＲＡは、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから出現する毎に独立して選択され、
Ｒ７は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり、
Ｒ８は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ９は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり、０、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基により任意に置換されており、
Ｒ１０は、アミノ、またはモノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノである。
【００２３】
第２の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）
【００２４】
【化３】
0006387391.tif 000004
で表される、第１の実施形態の化合物、その塩およびその互変異性体を提供する。
【００２５】
式Ｉａの化合物（および、ＸがＮであり、ＹがＮＨである式Ｉ）は、イミダゾール環の水素が、以下
【００２６】
【化４】
0006387391.tif 000005
の通り、該イミダゾール環の２個の窒素原子間で互変異性化し得る、互変異性体の混合物として存在する。
【００２７】
第３の実施形態では、本発明は、Ｒ４が存在していない、第１または第２の実施形態の化合物、その塩およびその互変異性体を提供する。
【００２８】
第４の実施形態では、本発明は、Ｒ３が水素、クロロまたはフェニルである、実施形態１から３のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００２９】
第５の実施形態では、本発明は、Ｒ３が水素である、実施形態１から４のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００３０】
第６の実施形態では、本発明は、Ｒ２がメチルである、実施形態１から５のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００３１】
第７の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ビニル、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロプロピルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシまたはＳ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態１から６のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００３２】
第８の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、ブロモまたはジフルオロメトキシである、実施形態１から８のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００３３】
第９の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、水素、メチル、エチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルである、実施形態１から８のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００３４】
第１０の実施形態では、本発明は、Ｒ６が水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、モノおよびジ−メチルアミノまたはＣＨ２Ｒ１０であるか、
あるいはＲ５が水素の場合、Ｒ６が、ＣＨ２Ｒ７もしくはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、［ＣＨ２］２Ｒ７もしくは［ＣＨ２］２Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択されてもよく、
Ｒ７が、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１０が、アミノ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、
実施形態１から９のいずれか１つの化合物、その塩およびその互変異性体を提供する。
【００３５】
第１１の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６が、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはＣＨ２Ｒ７であり、
Ｒ７が、アミノ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、実施形態１から１０のいずれか１つの化合物、その塩、およびその互変異性体を提供する。
【００３６】
第１２の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはシクロプロピルであり、
Ｒ２が、メチルであり、
Ｒ３およびＲ４が、水素であり、
Ｒ５が、ヒドロキシル、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ６が、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはトリフルオロメチルである
実施形態１から１１のいずれか１つの化合物、その塩およびその互変異性体を提供する。
【００３７】
第１３の実施形態では、本発明は、Ｒ５がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６が、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、またはメチルアミノである、
実施形態１から１１のいずれか１つの化合物、その塩または互変異性体を提供する。
【００３８】
第１４の実施形態では、本発明は、化合物が、
（＋）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
（＋）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
２−（２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（±）−２−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
（±）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；および
（±）−２−（１−アミノ−１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
からなる群から選択される、実施形態１の化合物、ならびにその塩および互変異性体
を提供する
【００３９】
別の実施形態では、１種以上の薬学的に許容される担体、および治療有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）、あるいはそれらの下位式のいずれか１つの化合物を含む、医薬組成物が提供される。
【００４０】
別の実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）、またはそれらの下位式のいずれか１つの化合物を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物が提供される。
【００４１】
別の実施形態では、対象における補体代替経路の活性をモジュレートする方法であって、治療有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）、あるいはそれらの下位式のいずれか１つを対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００４２】
さらに別の実施形態では、対象における補体活性化により媒介された、特に補体代替経路の活性化により媒介された、障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）、あるいはそれらの下位式のいずれか１つの化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００４３】
別の実施形態では、対象における加齢黄斑変性を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）、あるいはそれらの下位式のいずれか１つの化合物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００４４】
別の態様では、本発明は、医薬の調製において使用するための、より具体的には対象における、補体活性化または補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患の処置のための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）または（Ｉａ）、あるいはそれらの下位式のいずれか１つの化合物の使用を提供する。ある種の他の態様では、本発明は、加齢黄斑変性の処置における、式（Ｉ）または（Ｉａ）、あるいはそれらの下位式のいずれか１つによる化合物の使用を提供する。
【００４５】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくはそれらの下位式の定義、または具体的に開示されている本発明の化合物のいずれか１つによる化合物、および１種以上の治療活性剤（好ましくは、下記に列挙されているものから選択される）を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物を提供する。
【００４６】
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用されている用語は複数形も含み、逆もまた同様である。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、最大２０個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。特に提示されない限り、アルキルとは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」とは、１〜２０個の炭素原子を有する、上記で定義されている二価のアルキル基を指す。アルキレンは、１〜２０個の炭素原子を含む。特に提示されない限り、アルキレンは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表的な例には、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどが含まれる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」とは、本明細書で定義されている１つ以上のハロ基により置換されている、本明細書で定義されているアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはパーハロアルキルを含むポリハロアルキルであってよい。モノハロアルキルは、アルキル基内に、１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。通常、ポリハロアルキルは、最大１２、または１０、または８つ、または６つ、または４つ、または３つ、または２つのハロ基を含有している。ハロアルキルの非限定的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。パーハロアルキルとは、水素原子のすべてがハロ原子により置き換えられているアルキルを指す。
【００５０】
用語「アリール」とは、環部分に、６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式アリールである。
【００５１】
さらに、本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一芳香族環、または一緒に縮合している多芳香族環であってよい、芳香族置換基を指す。
【００５２】
非限定的な例には、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが含まれ、これらの各々は、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、フェニル、およびヘテロシクリルのような１〜４つの置換基により、任意に置換されていてもよい。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは上記で定義されている。アルコキシの代表的な例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが含まれる。通常、アルコキシ基は、約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」とは、飽和または不飽和の非芳香族環または環系を指し、この環系は、例えば、４、５、６もしくは７員の単環式、７、８、９、１０、１１もしくは１２員の二環式、または１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５員の三環式環系であり、かつＯ、ＳおよびＮから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有しており、ＮおよびＳはやはり、任意に、様々な酸化状態に酸化され得る。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環、ならびにスピロ環式環を含むことができる。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。
【００５５】
用語「ヘテロシクリル」とは、さらに以下からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基により置換されている、本明細書で定義されている、複素環式基のことを指す：
（ａ）  アルキル、
（ｂ）  ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ）  アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ、
（ｆ）  アルコキシ、
（ｇ）  シクロアルキル、
（ｈ）  カルボキシル、
（ｉ）  酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ）  アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）  メルカプト、
（ｌ）  ニトロ、
（ｍ）  シアノ、
（ｎ）  スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ）  アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ）  アリール−Ｓ−、
（ｓ）  アリールオキシ、
（ｔ）  アルキル−Ｓ−、
（ｕ）  ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ）  カルバモイル、
（ｗ）  アリール−アルキル−、および、
（ｘ）  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子からなる、飽和または不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。特に提示しない限り、シクロアルキルとは、３〜９個の環炭素原子、または３〜７個の環炭素原子を有する環式炭化水素基を指し、これらの各々は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１つ、または２つ、または３つ以上の置換基により任意に置換され得る。例示的な単環式炭化水素基には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、アダマンチルなどが含まれる。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基と−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指し、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書で定義されている。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式、または二環式、または三環式芳香族環系を指す。通常、ヘテロアリールは、５〜１０員の環系（例えば、５〜７員の単環、または８〜１０員の二環）、または５〜７員の環系である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−または５−ピリミジニルが含まれる。
【００５９】
用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ芳香族環が、１個以上のアリール環、シクロ脂肪族環、またはヘテロシクリル環に縮合している基も指し、ラジカルまたは結合点は、このヘテロ芳香族環上にある。非限定的な例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが含まれる。典型的な縮合ヘテロアリール基には、以下に限定されないが２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、および２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。
【００６０】
ヘテロアリール基は、以下からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基により置換されていてもよい：
（ａ）  アルキル、
（ｂ）  ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ）  アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ）  アルコキシ、
（ｇ）  シクロアルキル、
（ｈ）  カルボキシル、
（ｉ）  酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ）  アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）  メルカプト、
（ｌ）  ニトロ、
（ｍ）  シアノ、
（ｎ）  スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ）  アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ）  アリール−Ｓ−、
（ｓ）  アリールオキシ、
（ｔ）  アルキル−Ｓ−、
（ｕ）  ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ）  カルバモイル、
（ｗ）  アリール−アルキル−、および、
（ｘ）  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「任意に置換されている」という用語は、別段の指定がない限り、無置換であるか、または１以上の、通常、１、２、３もしくは４つの適切な非水素置換基により置換されている基を指し、それらの各々は、以下からなる群から独立して選択される：
（ａ）  アルキル、
（ｂ）  ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ）  アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ）  アルコキシ、
（ｇ）  シクロアルキル、
（ｈ）  カルボキシル、
（ｉ）  酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ）  アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）  メルカプト、
（ｌ）  ニトロ、
（ｍ）  シアノ、
（ｎ）  スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）  アリール、
（ｐ）  アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ）  アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ）  アリール−Ｓ−、
（ｓ）  アリールオキシ、
（ｔ）  アルキル−Ｓ−、
（ｕ）  ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ）  カルバモイル、
（ｗ）  アリール−アルキル−、および、
（ｘ）  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を指す。また、本明細書で使用される場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合していてもよいことが理解される。したがって、本発明には、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すために使用される。化合物名中に示されているアスタリスク（＊）は、ラセミ混合物を意味する。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。その絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載されているある種の化合物は、１個以上の不斉中心または軸を含み、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる、他の立体異性形態を生じることができる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含めて、このような可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来的な技法を用いて分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、その置換基は、ＥまたはＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、それらのシクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有することができる。
【００６４】
互変異性形態のすべても、包含されることが意図される。特に、本発明のシアノ置換ベンゾイミダゾールは、互変異性形態の混合物、例えば、５−シアノ−ベンゾイミダゾールおよび６−シアノ−ベンゾイミダゾールの形態として存在することができる。すなわち、Ｎ−Ｈ水素は、ベンゾイミダゾール環の環窒素間で交換し得る。これらの形態は、約０℃の温度またはそれより高い温度で相互変換することができる。例えば、式（ＩＩ）の化合物は、治療に関連する温度において、容易に相互交換することができる、互変異性形態の混合物として存在する。便宜上、本出願では、本化合物の１つの互変異性形態のみが表されている。しかし、当業者であれば、両方の互変異性形態が本発明の範囲内にあることを意図されているものと認識し、かつ理解しよう。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「塩（単数）」または「塩（複数）」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、典型的には、生物学的あるいはその他の点で望ましくないものでない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似している基の存在によって酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【００６６】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができる。
【００６７】
塩に誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【００６８】
塩に誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピロン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。
【００６９】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成することができる。
【００７０】
塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および周期表の第Ｉ〜ＸＩＩ列からの金属が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。
【００７１】
塩に誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタアミンが含まれる。
【００７２】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００７３】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００７４】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００７５】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００７６】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００７７】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（−）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００７８】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の２−（２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００７９】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（±）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００８０】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形態の（±）−２−（１−アミノ−１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸の付加塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００８１】
本明細書に記載のいずれの式もまた、化合物の標識されていない形態、および同位体標識されている形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に記載の式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２４Ｉ、１２５Ｉなど）が含まれる。本発明には、本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃのような放射性同位元素がその中に存在しているものが含まれる。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含めて、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、検出またはイメージング技法（ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）、または患者の放射線処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがある。本発明の同位体標識化合物、およびその塩は、一般に、非同位体標識試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームにおいて、または実施例において開示されている手順、および以下に記載されている調製を実施することによって調製することができる。
【００８２】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少または治療指数の改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことができる。この文脈における重水素とは、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされるものと理解される。こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の存在度と天然の存在度との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を示す場合、このような化合物は、各指定重水素原子について少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００８３】
ある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の選択的重水素化には、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５および／またはＲ６の重水素化が含まれ、例えば、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５および／またはＲ６のいずれかがメチル、メトキシ、またはエトキシである場合、このアルキル残基は、好ましくは、重水素化されている（例えば、ＣＤ３、ＯＣＤ３、またはＯＣ２Ｄ５）。Ｒ３が、アルカノイルである場合、例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＤ３である。
【００８４】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、以前に使用された非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識試薬を用いて、当業者に公知の従来的な技法により、または添付されている実施例および調製において記載されているものと類似の方法により調製することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、１種以上の溶媒分子と本発明の化合物（その塩を含む）との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている、医薬分野で一般的に使用されているもの、例えば、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、および他の一般的な有機溶媒である。用語「水和物」とは、本発明の化合物および水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体により置換されているもの（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）が含まれる。
【００８６】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のための供与体および／または受容体として作用し得る基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成し得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。このような手順には、結晶化条件下で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と一緒に、粉砕、加熱、共昇華、共融、または溶液中で接触させることと、それにより形成される共結晶を単離することとが含まれる。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものが含まれる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に公知と思われる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、潤沢剤、甘味剤、着香剤、色素剤など、およびそれらの組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁を参照されたい）。何らかの従来的な担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物または医薬組成物において、担体の使用が企図される。
【００８８】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答（例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低下または阻害）を引き起こす、または症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を減速もしくは遅延させる、あるいは疾患を予防することになるなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（１）（ｉ）因子Ｂにより媒介される、または（ｉｉ）因子Ｂの活性に関連する、または（ｉｉｉ）補体代替経路の（正常または異常な）活性を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患もしくは生物的過程（例えば、組織再生および複製）の少なくとも部分的な軽減、阻害、予防および／または改善、あるいは（２）因子Ｂの活性の低下または阻害、あるいは（３）因子Ｂの発現の低減または阻害、あるいは（４）補体系の活性化の低下または阻害、具体的にはＣ３ａ、ｉＣ３ｂ、Ｃ５ａ、または補体代替経路の活性化により産生される膜侵襲複合体の産生の低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与される場合、因子Ｂおよび／もしくは補体代替経路の活性の少なくとも部分的な低下または阻害、あるいは因子Ｂおよび／もしくは補体代替経路の発現の少なくとも部分的な低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。用語「治療有効量」の意味は、因子Ｂおよび／または補体代替経路に関する上記の実施形態において例示されている。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。ある種の実施形態では、対象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害している（inhibiting）」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。
【００９１】
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害を「処置する（treat）」、「処置している（treating）」、またはそれらの「処置（treatment）」という用語は、一実施形態において、疾患または障害の改善（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症の減速または停止または低減）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」とは、患者によって認識することができないものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害の、物理的な（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的な（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか一方、または両方をモジュレートすることを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害の発生または発症または進行の予防または遅延を指す。
【００９２】
本明細書で使用される場合、対象がこうした処置から生物学的に、医学的に、または生活の質の面で利益を得ると思われる場合、こうした対象は、処置「を必要としている」。
【００９３】
本明細書で使用される場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語、および類似用語は、本明細書で特に示されていないか、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶものと解釈すべきである。
【００９４】
本明細書で記載されている方法はすべて、本明細書において特に示されていないか、または特に文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提示されている例のいずれかおよびすべて、または例示的な言葉（例えば、「など（such as）」）の使用は、単に本発明をより一層明解にするよう意図されており、特に特許請求されている本発明の範囲に限定を課すものではない。
【００９５】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性的に濃縮された、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型で存在することができる。
【００９６】
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物のうちの１つの形態をとることができる。
【００９７】
得られた異性体の混合物のいずれも、構成成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なもしくは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００９８】
得られた最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性化合物または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶化により、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ体生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
【００９９】
さらに、本発明の化合物（それらの塩を含む）は、それらの水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことができる。
【０１００】
本文の範囲内で、文脈が特に示さない限り、本発明の化合物の特定の所望最終生成物の構成成分ではない、容易に除去可能な基だけが、「保護基」と称される。こうした保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、London and New York 1973年、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley、New York 1999年、「The Peptides」、第3巻（編者E. GrossおよびJ. Meienhofer）、Academic Press、London and New York 1981年、「Methoden der organischen Chemie」（Methods of Organic Chemistry）、Houben Weyl、第4版、第15巻／I、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年、H.-D. JakubkeおよびH. Jeschkeit、「Aminosauren, Peptide, Proteine」（Amino acids, Peptides, Proteins)、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield BeachおよびBasel 1982年、およびJochen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」（Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives）、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年のような標準的な参照図書に記載されている。保護基の特徴とは、保護基が、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、または代替として、生理的条件下で（例えば、酵素による開裂により）、容易に除去することができる（すなわち、望ましくない二次的な反応を起こすことがない）ことである。
【０１０１】
少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法で調製することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、金属化合物（適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩））により、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物（対応する水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩（水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなど））により、対応するカルシウム化合物により、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンにより処理することによって形成することができ、化学量論量またはわずかに小過剰量の塩形成剤が、好ましくは使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用的な方法で、例えば、該化合物を酸または適切な陰イオン交換試薬により処理することによって得られる。酸性および塩基性の塩形成基、例えば、遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含有している本発明の化合物の内部塩は、例えば、弱塩基で酸付加塩のような塩を等電点まで中和することにより、またはイオン交換体で処理することにより形成することができる。
【０１０２】
塩は、当業者に公知の方法により、遊離化合物に変換することができる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸で処理することにより、および酸付加塩は例えば適切な塩基性剤により処理することによって変換することができる。
【０１０３】
本発明により入手可能な異性体の混合物は、当業者に公知の方法で、個々の異性体に分離することができる。ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間に分配することにより、再結晶化により、および／または例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィー分離により、あるいは例えば、逆相カラム上での中圧液体クロマトグラフィーにより分離することができ、またラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成、およびそうして得ることができるジアステレオ異性体混合物の分離により、例えば、分別結晶化により、または光学的に活性なカラム材料上でのクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１０４】
中間体および最終生成物は、標準的方法、例えば、クロマトグラフ法、分配方法、（再）結晶化などによって、後処理および／または精製することができる。
【０１０５】
以下は、一般に、本明細書の上記または下記のすべての方法に適用される。
【０１０６】
前記の処理工程はすべて、溶媒または賦形剤（例えば、使用される試薬に対して不活性であり、かつそれらを溶解する溶媒または賦形剤を含む）の非存在下、または、慣用的には存在下、あるいは触媒、縮合剤、もしくは中和剤（例えば、反応および／または反応物の性質に応じて、例えばＨ＋型の陽イオン交換体のようなイオン交換体）の非存在下または存在下、低温、通常の温度、または高温、例えば約−１００℃〜約２５０℃の温度範囲（例えば、約−８０℃〜約２５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃、室温、−２０℃〜４０℃、または還流温度を含む）で、大気圧下、または密封容器中（適切な場合、加圧下および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下）、具体的に言及されているものを含めた、当業者に公知の反応条件下で実施することができる。
【０１０７】
反応のすべての段階において、形成される異性体の混合物は、個々の異性体（例えばジアステレオ異性体または鏡像異性体）に、または任意の所望の異性体混合物（例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物）に、例えば「追加的な処理工程」で記載されている方法と同様に分離することができる。
【０１０８】
選択することができる、任意の特定の反応に適した溶媒は、具体的に記載されているもの、または方法の説明において特に示されていない限り、例えば、水、エステル（低級アルキル−低級アルカノエート（例えば、酢酸エチル）、エーテル（脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル）または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、液体芳香族炭化水素（ベンゼンまたはトルエンなど）、アルコール（メタノール、エタノール、または１−もしくは２−プロパノールなど）、ニトリル（アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンまたはクロロホルムなど）、酸アミド（ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなど）、塩基（複素環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、カルボン酸無水物（低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸、環式、直鎖、または分岐炭化水素（シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサン）、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が含まれる。こうした溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは分配により後処理に使用することもできる。
【０１０９】
それらの塩を含む化合物はまた、水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶には、例えば結晶化に使用した溶媒が含まれることがある。異なる結晶形態が存在することがある。
【０１１０】
本発明はまた、本方法の任意の段階の中間体として得ることができる化合物が出発原料として使用され、かつ残りの処理工程が実施される方法、または出発原料が反応条件下で形成されるか、もしくは誘導体の形態（例えば、保護形態または塩の形態）で使用されるか、または本発明による方法により得ることができる化合物が処理条件下で生成し、かつインサイチューでさらに処理される方法の形態にも関する。
【０１１１】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第4版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。
【０１１２】
以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つものである。
【０１１３】
一般的な合成態様
以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つものである。
【０１１４】
通常、式（Ｉ）の化合物は、以下に提供されているスキームに従って調製することができる。
【０１１５】
ＰＧが保護基（好ましくは、ＢｏｃまたはＴｓ）であり、Ｒａがハロまたはアルキルであり、Ｒｂがアルコキシルであり、Ｆａが水素またはフルオロである、５のような化合物は、スキーム１において概要が示されている一般的方法により調製することができる。
【０１１６】
【化５】
0006387391.tif 000006
【０１１７】
インドリン１の対応する５−ヒドロキシインドール２への変換は、好ましくはアセトン／緩衝水溶液（ｐＨ＝７）の溶媒混合物中、０℃または室温のどちらかで、ニトロソ二スルホン酸カリウムで処理することにより達成することができる。次に、２のヒドロキシル基を、トルエンのような適切な溶媒中、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ型反応を利用して、アリルアルコールによりアルキル化することができる。次に、この生成物は、溶媒を使用しないで、２００℃〜２５０℃の温度で、熱により推進されるシグマトロピー転位により３のようなＣ−アリル誘導体に変換することができる。次に、化合物３は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ型条件を利用して、アルコール（例えば、ＭｅＯＨ、ＢｎＯＨ）と反応させると、Ｒｂにおける区別を可能にすることができる。その後の、ＴｓＣｌおよび適切な塩基（好ましくは、ＮａＨ）を用いるか、または代替として触媒量のＤＭＡＰの存在下でＢｏｃ２Ｏによる、インドール窒素の保護により、４のような化合物を得ることができる。ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰＡ）中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を用いる処理により、４の二重結合の異性化を達成することができる。次に、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムとの反応によりオレフィンの開裂を行うと、５を得ることができる。
【０１１８】
ＰＧが保護基（好ましくはＢｏｃ）であり、Ｒａがアルキルであり、Ｒｂがアルコキシルであり、Ｆａが水素である、５のような化合物はまた、スキーム１ａにおいて示されている通り、アセトニトリル中、０℃〜室温の温度で、塩化Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルベンゼンアミニウムのようなビルスマイヤー試薬を使用する、インドール５ａのホルミル化により調製することもできる。
【０１１９】
【化６】
0006387391.tif 000007
【０１２０】
Ｘａが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＳＭｅである、１０のような化合物は、スキーム２に従って調製することができる。
【０１２１】
【化７】
0006387391.tif 000008
【０１２２】
６（ＣＡＳ＃  １２０２８５８−６５−８）の芳香族求核置換は、ＤＭＦ中、６０℃でナトリウムチオメトキシドにより達成することができ、８（Ｘａ＝ＳＭｅ）を得ることができる。あるいは、７（ＣＡＳ＃  １０１５８０−９６−５）は、１，１，１−トリクロロ−２−メチルプロパン−２−イルカルボノクロリデートおよびＮａＢＨ４を使用する還元、その後の、ＴｓＯＨの存在下での、生成ヒドロキシルの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランによる保護により、８（Ｘａ＝Ｃｌ、Ｖａ＝ＣＨ２ＯＴＨＰ）に変換することができる。８（Ｖａは、−ＣＮまたは−ＣＨ２−ＯＴＨＰのどちらかである）のインドール９への変換は、−７８℃〜室温の範囲の温度において、ＴＨＦ中、臭化ビニルマグネシウムを使用するバートリ反応、それに続くインドールの保護により、達成することができる。保護は、ＴｓＣｌ、および適切な塩基（好ましくは、ＮａＨ）の使用により行うことができるか、または、代替的には、保護は触媒量のＤＭＡＰの存在下、Ｂｏｃ２Ｏにより達成することができる。Ｖａ＝ＣＮである場合、アルデヒド１０は、ＤＩＢＡＬによる還元、続く酸加水分解、好ましくは水性ＨＣｌを用いることにより、得ることができる。あるいは、Ｖａ＝ＣＨ２ＯＴＨＰの場合、１０は、ＥｔＯＨ中、酸（好ましくは、ＴｓＯＨを使用する）を媒介とする加水分解によるＴＨＰ保護基の脱保護、その後の酸化（好ましくは、ＭｎＯ２またはＳＯ２ピリジン錯体を使用する）により得ることができる。
【０１２３】
Ｒｃがアルキルであり、Ｒｄが−ＣＨ２Ｏ−アルキルまたは−ＣＨ２−フタロイルである、１４のような化合物は、スキーム３に従って調製することができる。
【０１２４】
【化８】
0006387391.tif 000009
【０１２５】
インドール９（Ｘａ＝ＣｌまたはＢｒ、Ｖａ＝ＣＮまたはＣＨ２ＯＴＨＰ）は、適切なボロン酸エステル（トリフルオロボロン酸アルキル、または２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン錯体など）とのＳｕｚｕｋｉカップリングを利用して、１１（Ｒｃ＝アルキルまたビニル）に変換することができる。あるいは、Ｓｕｚｕｋｉ反応の代わりに、ハロゲン化アルキル亜鉛を使用するＮｅｇｉｓｈｉ型カップリングを使用することができる。Ｒｃ＝ビニルである場合、１１は、好ましくはＡＤｍｉｘ−αを使用するジヒドロキシル化、その後のＮａＩＯ４を使用する酸化的開裂、および得られたアルデヒドのＮａＢＨ４による還元により、１２にさらに変換することができる。１２のヒドロキシル基のアルキル化は、適切な塩基（好ましくは、ＮａＨ）による脱プロトン化、およびＭｅＩまたはＳＥＭ−Ｃｌのような適切な求電子体との反応により達成され、１３を得ることができる。あるいは、１２は、フタルイミドとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を受けることができる。最後に、タイプ１３のインドールは、スキーム２（すなわち、９→１０）に従い、１４に変換することができる。
【０１２６】
１８または１９のようなアルデヒドは、スキーム４において記載される通り、調製することができる。
【０１２７】
【化９】
0006387391.tif 000010
【０１２８】
インドール１５ａ（ＣＡＳ＃  １１９０３１４−３５−２）は、ＴｓＣｌおよび適切な塩基（好ましくは、ＮａＨ）の使用により保護して、１５ｂを得ることができる。好ましくはＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの溶媒混合物中、亜鉛金属によるニトロ官能基の還元により、アニリン１６を得ることができ、このアニリンは、ＮａＮＯ２、次いでＩ２により処理すると、ヨウ化物１７に変換することができる。ＤＭＦの存在下、１７をブチルリチウムにより処理すると、アルデヒド１８を得ることができる。さらなる合成は、ＮＢＳを使用してインドールのブロモ化を行い、次いで、適切なアリールボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステルによるＳｕｚｕｋｉカップリングを行うことにより、達成することができる。
【０１２９】
Ｘｂ＝Ｃｌ、Ｂｒである、２５のような化合物は、スキーム５において記載されている流れにより調製することができる。
【０１３０】
【化１０】
0006387391.tif 000011
【０１３１】
インドール２０ａ（ＣＡＳ＃  ４７６９−９７−５）は、ＴｓＣｌおよび適切な塩基（好ましくは、ＮａＨ）の使用により保護して、２０ｂを得ることができる。好ましくは、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの溶媒混合物中、亜鉛金属を用いる２０ｂのニトロ官能基の還元、それに続いて好ましくはＮＢＳによる臭素化により、２１を得ることができる。アニリン２１をＢｏｃ保護し、続いてメチルトリフルオロボロン酸カリウムを使用するＳｕｚｕｋｉカップリングにより、２２を得ることができる。酸を媒介とする２２のＢｏｃ基の脱保護とその後のＮＢＳまたはＮＣＳを使用するハロゲン化により、タイプ２３のハライドが得られる。アニリン２３のアルデヒド２５への変換は、スキーム４（すなわち、１７→１８）に従って達成することができる。
【０１３２】
スキーム６において概要が示されている通り、タイプ２６の複素環（ＷａはＮ−ＳＥＭ、Ｏ、またはＳであり、Ｙａは、Ｈ、ハロであってよく、Ｒｆはハロまたはアルキルであり、Ｑ＝ＮまたはＣＨである）を使用して、２８のような化合物を得ることができる。
【０１３３】
【化１１】
0006387391.tif 000012
【０１３４】
タイプ５、１０、１４、１９、２５のアルデヒドへの２６の求核付加は、０℃〜−７８℃の温度で、適切な塩基、好ましくはＬＤＡを用いて達成することができる。得られた２７のヒドロキシル基の酸化は、ＭｎＯ２のような酸化剤を用いることにより達成され、タイプ２８のケトンを得ることができる。
【０１３５】
３０のような化合物（Ｒｇがアルキル、アリール、または−ＣＦ３であり、Ｒｈが−アルキルまたは置換アルキルである）は、スキーム７に概要が示されている一般的方法により調製することができる。
【０１３６】
【化１２】
0006387391.tif 000013
【０１３７】
タイプ２８のケトンは、適切な求核剤、好ましくはグリニャール試薬の付加により、タイプ２９のアルコールを得ることができる。あるいは、ＴＢＡＦのようなフッ化物源の存在下で、ＣＦ３−ＴＭＳを使用することができる。２９は、強塩基、好ましくはＮａＨの存在下で、ＭｅＩまたはブロモ酢酸メチルのような適切な求電子剤によるヒドロキシルのアルキル化によりさらに合成が行われ、タイプ３０の化合物を得ることができる。
【０１３８】
タイプ３１のアルケンは、スキーム８に示されている通り、Ｅｔ３Ｎのような塩基、および触媒量のＤＭＡＰの存在下、０℃で、三級アルコール２９（Ｒｇ＝Ｍｅ）をＭｓＣｌで処理し、次いで室温まで温めることにより調製することができる。
【０１３９】
【化１３】
0006387391.tif 000014
【０１４０】
３２のような化合物（Ｒｂ＝アルコキシ）は、スキーム９に示されている通り、スキーム７におけるタイプ２９ａの化合物（Ｒｂ＝−ＯＢｎ）を水素化分解し、続いてＣｓ２ＣＯ３のような適切な塩基の存在下で、適切な求電子剤（例えば、ＭｅＩまたはＢｒＣＨ２ＣＯＯＭｅ）でアルキル化することにより調製することができる。
【０１４１】
【化１４】
0006387391.tif 000015
【０１４２】
３４のような化合物（ＲｇはＨ、またはアルキル、またはＣＦ３である）は、スキーム１０に記載されている通り調製することができる。
【０１４３】
【化１５】
0006387391.tif 000016
【０１４４】
ケトン２８は、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドの存在下、Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ４）のような脱水試薬を用いることにより、追加的な溶媒を必要とせず、スルフィニルイミン３３に変換することができる。あるいは、この脱水は、トルエンのような適切な溶媒中、Ｚｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）４を利用することにより達成することができる。スルフィニルイミン３３をＭｅＭｇＩのような適切な有機金属求核剤と反応させて、その後に、ＭｅＯＨ中、ＨＣｌで処理することにより３４を得ることができる。あるいは、３３をＭｅＯＨ中、ＮａＢＨ４で還元すると、Ｒｇ＝Ｈである化合物を得ることができ、次に、得られたスルフィニル基をＭｅＯＨ中、ＨＣｌで処理することにより除去すると、３４を得ることができる。３４のような化合物（Ｒｇ＝ＣＦ３、とりわけＷａ＝ＯおよびＱ＝Ｎである場合）は、ＴＨＦ中、０℃〜室温の温度で、フッ化テトラメチルアンモニウムの存在下、３３とトルフルオロメチルトリエチルシランとを反応させて、次いで、ＭｅＯＨ中、ＨＣｌで処理することによりスルフィニル基を除去することによって得ることができる。
【０１４５】
３４のような化合物（ＲｇはＣＦ３である）もまた、５のようなアルデヒドから始めて調製することもできる。例えば、ＴＨＦ中、０℃〜室温の温度で、ＴＢＡＦの存在下、５をトリフルオロメチルトリメチルシランで処理し、続いて、例えば、ＤＣＭ中、デス−マーチンペルヨージナン（ＣＡＳ＃  ８７４１３−０９−０）を使用して酸化すると、ケトン３５を得ることができる。ケトン３５は、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドの存在下、Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ４）のような脱水試薬を用いることにより、追加的な溶媒を必要とせず、スルフィニルイミン３６に変換することができる。あるいは、この脱水は、トルエンのような適切な溶媒中、Ｚｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）４を利用することにより達成することができる。２６のスルフィニルイミン３６への求核付加（とりわけ、Ｑ＝ＮおよびＷａ＝Ｎ−ＳＥＭである）は、０℃〜−７８℃の温度で、適切な塩基、好ましくはＬＤＡを用いて達成することができる。スルフィニル基を除去して３４を得るのは、ＭｅＯＨ中、ＨＣｌで処理することにより達成することができる。
【０１４６】
Ｒｈが、Ｍｅ、−Ａｃ、または−Ｍｓである、３７のような化合物は、スキーム１１に従って調製することができる。
【０１４７】
【化１６】
0006387391.tif 000017
【０１４８】
アミン３４（Ｒｇ＝Ｈ）を、適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下、ＭｅＩ、ＭｓＣｌ、ＡｃＣｌのような様々な求電剤と反応させると、３７（Ｒｇ＝Ｈ）を得ることができる。あるいは、Ｒｇ＝Ｍｅである場合、３４におけるアミンは、まず、６０℃で、Ｂｏｃ２Ｏをそのまま利用することにより保護することができる。
【０１４９】
とりわけＱ＝Ｎである場合、およびＲｇがメチルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＲｄがＨ、メチルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである４１のような化合物は、スキーム１２に従って調製することができる。
【０１５０】
【化１７】
0006387391.tif 000018
【０１５１】
タイプ２８のケトンは、ルイス酸、好ましくはＺｒ（ＯｔＢｕ）４の存在下で、２−（トリメチルシリル）エタンスルホンアミドと反応させると、タイプ３８のイミンを得ることができる。このイミンは、ヨウ化メチルマグネシウムのようなアルキルグリニャールと反応させると、タイプ３９のスルホンアミドを得ることができる。得られたスルホンアミドは、ハロゲン化アルキルの存在下で塩基と、好ましくはＭｅＩの存在下でＫ２ＣＯ３と反応させることにより、アルキル化されてタイプ４０の化合物を得ることができる。３９および４０のような化合物は、ＴＨＦ中のＴＢＡＦによる処理により、分子全体（global）が脱保護を受けて、タイプ４１の化合物を得ることができる。
【０１５２】
４２のような化合物は、スキーム１３に概要が示されている一般方法により調製することができる。
【０１５３】
【化１８】
0006387391.tif 000019
【０１５４】
タイプ４２の化合物は、室温で、ＤＣＭのような非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンのような温和な塩基の存在下、化合物タイプ２７をＭｓＣｌと反応させて、次いでこの生成物を酢酸中、室温でＺｎと反応させることにより得ることができる。
【０１５５】
とりわけＷａ＝ＮＳＥＭの場合、およびＲｉがＮＨ２またはＮ−アルキルである４４のような化合物は、スキーム１４に記載されている通り、調製することができる。
【０１５６】
【化１９】
0006387391.tif 000020
【０１５７】
２９（Ｗａ＝Ｎ−ＳＥＭ、Ｒｇ＝ＣＦ３）からＳＥＭ基を除去して４３を得ることは、ＭｅＯＨ中、６０℃でＨＣｌにより処理することにより、または室温〜７０℃の温度、好ましくは６０℃で、ＴＨＦ中、エチレンジアミンの存在下、ＴＢＡＦを用いることにより、達成することができる。触媒量のＤＭＦの存在下、ＣＨ３Ｃｌ中、６０℃で、４３をＳＯＣｌ２で処理し、次いでＥｔＯＨ中、２Ｍアンモニア、またはＥｔＯＨ中、３３％メチルアミンのようなアミンのアルコール溶液と反応させると、タイプ４４のアミンを得ることができる。
【０１５８】
タイプ４７の化合物（Ｒｊは、ＨまたはＲｇであり、Ｒｋは、ＯＨ、ＯＲｈ、ＮＨ２、ＮＨＲｈまたはＲｉであるか、またはＲｊおよびＲｋは、一緒になって＝ＣＨ２もしくは＝Ｏであるか、またはＲｊ＝Ｒｋ＝Ｈである）は、スキーム１５において概要が示されている、脱保護により得ることができる。
【０１５９】
【化２０】
0006387391.tif 000021
【０１６０】
化合物４８の脱保護（この過程は、上記の、２８、３０、３１、３２、３４、３７、４１、４２、４４のような、本発明の他の化合物の脱保護にも適している）が、ここに示されている。４５のＳＥＭ基の除去（Ｗａ＝Ｎ−ＳＥＭの場合）は、０℃〜７０℃の温度で、適切な酸溶液、好ましくはＭｅＯＨ中のＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ、または水性ＣＨ３ＣＮ中のＬｉＢＦ４を用いることにより、達成することができる。あるいは、４５のＳＥＭ基を除去するために、ＴＨＦ中、５０℃〜７０℃の温度で、ＴＢＡＦ（好ましくは、エチレンジアミンの存在下）を使用することができる。最後に、インドール４６（Ｗｂ＝ＮＨ、Ｏ、またはＳである）中のＰＧの脱保護は、ＥｔＯＨのようなアルコール溶媒中、一級アミン、好ましくはイソアミルアミンの存在下、８０℃〜１００℃の温度で、ＫＯＨで処理することにより達成され、ＰＧ＝Ｔｓの場合、４７を得ることができる。あるいは、高温、好ましくは６０℃で、ＭｅＯＨのようなアルコール溶媒中のＣｓ２ＣＯ３により、４７（ＰＧ＝Ｂｏｃの場合）を得ることができる。あるいは、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合、ジオキサンのような無水溶媒中のＨＣｌを用いて、４７のような化合物を得ることができる。
【０１６１】
化合物５０（スキーム６およびスキーム７において、Ｗｂ＝ＮＨ、ＯまたはＳであり、とりわけＷａ＝ＮＳＥＭ（Ｗｂ＝ＮＨ）およびＱ＝Ｎであり、Ｒｍが、ＨまたはＭｅであり、Ｒｎは、ＯＨまたはＯＭｅである）は、スキーム１６において概要が示されている通り、得ることができる。
【０１６２】
【化２１】
0006387391.tif 000022
【０１６３】
スルフィド４８は、過酸化水素の存在下、モリブデン酸アンモニウム四水和物により酸化して、スルホン４９を得ることができる。スキーム１５に従って、ＳＥＭ基、次にＰＧを除去すると、タイプ５０の化合物が得られる。
【０１６４】
５３のような化合物と組み合わせて採用されるＲｐ／Ｒｑ（とりわけ、Ｗａ＝ＮＳＥＭ（Ｗｂ＝ＮＨ）およびＱ＝Ｎである場合、ＨとＮＨ２、ＭｅとＮＨ２、ＣＦ３とＯＨ、ＣＦ３とＮＨ２、またはＣＦ３とＮＨ−アルキルであり得る）は、スキーム１７において概説されている通り、得ることができる。
【０１６５】
【化２２】
0006387391.tif 000023
【０１６６】
５２は、ＭｅＯＨ中、６０℃でＨＣｌにより処理することによって５１のＳＥＭ基を除去し、次いで、過酸化水素の存在下、モリブデン酸アンモニウム四水和物を用いるスルフィドの酸化により得ることができる。スキーム１５に従ってＰＧを除去すると、５３を得ることができる。
【０１６７】
５５のような化合物Ｒｒ（とりわけ、Ｗｂ＝ＮＨである場合、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、メチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチルである）は、スキーム１８に示されている通り、調製することができる。
【０１６８】
【化２３】
0006387391.tif 000024
【０１６９】
インドール５４は、ＤＭＦのような適切な溶媒中、ＮＣＳ、クロロスルホニルイソシアネートのような適切な求電子剤と反応させると、５５（例えば、Ｒｒ＝Ｃｌ、ＣＮ）を得ることができる。あるいは、５０は、無水物およびクロロイミニウムイオンと反応させて、次にＴＨＦ中、ＬｉＢＨ４で還元することにより、タイプ５５の化合物（Ｒｒは、アルキルまたはヒドロキシ置換アルキルである）を得ることができる。
【０１７０】
６０のような化合物（とりわけ、Ｗａ＝ＮＳＥＭ（Ｗｂ＝ＮＨ）およびＱ＝Ｎである場合）は、スキーム１９に従って調製することができる。
【０１７１】
【化２４】
0006387391.tif 000025
【０１７２】
ケトン５６は、ＴＨＦのような適切な溶媒中、−７８℃〜０℃の温度で、タイプ１４および１８（ＰＧ＝Ｔｓ）のアルデヒドへの臭化ビニルマグネシウムの求核付加と、その後に、ＤＣＭのような適切な溶媒中、０℃〜室温の温度、好ましくは室温で、デス・マーチンペルヨージナンのような酸化剤で処理することにより得ることができる。５６の分子内環化は、高温、好ましくは１００℃で、ＡｃＯＨのような適切な溶媒中、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノンのような酸化剤の存在下、化学量論量のＰｄ（ＯＡｃ）２で処理することにより達成することができ、５７を得ることができる。２６（Ｗａ＝Ｎ−ＳＥＭ、Ｑ＝Ｎ）の求核付加は、スキーム６における例と同様に達成され、５８を得ることができる。５８は、ＭｅＯＨのような適切な溶媒中、Ｈ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化すると、５９を得ることができる。スキーム１５に示されている通り、ＳＥＭおよびＴｓ基の脱保護により、６０を得ることができる。
【０１７３】
６２のような化合物（Ｒｒは、−アルキルまたは置換アルキルである）は、スキーム２０に概説されている一般的方法により調製することができる。
【０１７４】
【化２５】
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【０１７５】
スキーム１０および１４に示されている通り調製された、インドール３４および４４（Ｒｉ＝ＮＨ２）は、ＭｅＯＨのようなアルコール溶媒中、ＮａＢＨ４またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような温和な還元剤の存在下、適切なアルデヒド（グリオキシル酸エチルなど）と反応させると、化合物６１を得ることができる。インドール６２は、スキーム１５に示されている通り、保護基の脱保護の後に得ることができる。
【０１７６】
６５および６６のような化合物（ＲｓおよびＲｔは、−アルキル、置換アルキル、またはカルボキシであってよく、とりわけＷａがＮ−ＳＥＭまたはＯ（Ｗｂは、Ｎ−ＨまたはＯである）である場合、Ｑ＝Ｎである）は、スキーム２０において概説されている一般的方法により入手することができる。
【０１７７】
【化２６】
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【０１７８】
インドール４２は、ＴＨＦ（ＬｉＨＭＤＳおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの場合）、ＤＭＦ（ＮａＨの場合）のような適切な溶媒中、ＮａＨ（とりわけ、求電子剤としてＭｅＩを使用する場合）、ＬｉＨＭＤＳまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８−クラウン−６と一緒に）のような適切な塩基で脱プロトン化し、その陰イオンをＭｅＩ、ブロモ酢酸メチル、クロロギ酸エチル、アクリル酸メチルのような適切な求電子剤によりクエンチすると、化合物６３を得ることができる。６３と同様に類似の脱プロトン化／クエンチストラテジーを使用すると、６３はさらに官能基化されて、さらにベンジル型置換（Ｒｔ）が導入され、化合物６４を得ることができる。６３および６４は、スキーム１５において示されている流れを使用して脱保護することができる。Ｒｓおよび／またはＲｔがエステル部分を有する場合、これは、室温から６０℃の範囲の温度で、ＭｅＯＨおよび／または水のようなプロトン性溶媒中、ＮａＯＨまたはＣｓ２ＣＯ３のような塩基を使用して、カルボン酸に加水分解することができる。Ｒｓおよび／またはＲｔがエステル部分を有しており、かつとりわけＷｂ＝Ｏである、他の例の場合、６３または６４は、０℃〜室温の温度で、ジクロロメタン中、ＳｎＣｌ４と反応させて、保護基の脱保護を行うことができる。
【０１７９】
６９のような化合物は、とりわけＷａがＮ−ＳＥＭまたはＯ（Ｗｂは、Ｎ−ＨまたはＯである）であり、Ｑ＝Ｎである場合、スキーム２２に概説されている一般的方法により入手することができる。
【０１８０】
【化２７】
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【０１８１】
ケトン２８を、トルエンのような適切な溶媒中、１１０℃で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチルと反応させると、タイプ６７の化合物を得ることができる。６７を、ＤＭＳＯの存在下、室温で、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよびＮａＨのような塩基と反応させると、化合物６８を得ることができる。６８は、ジクロロメタン中、０℃〜室温の温度でＳｎＣｌ４と反応させると、Ｂｏｃ基およびＳＥＭ基の脱保護を行うことができる一方、ピリジン中のヨウ化リチウムにより、エステル部分を加水分解して、タイプ６９の化合物である所望のカルボン酸にすることができる。
【０１８２】
本発明はさらに、その任意の段階で得られる中間体生成物が出発原料として使用され、かつその残りの工程が実施される、もしくはその出発原料がその反応条件下で、インサイチューで形成される、またはその反応構成成分がそれらの塩もしくは光学的に純粋な原料の形態で使用される、本発明の方法の任意の変形を含む。
【０１８３】
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に公知の方法によって互いに変換することもできる。
【０１８４】
互変異性形態のすべても、含まれることが意図される。特に、本発明のシアノ置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、互変異性形態の混合物、例えば、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの形態として存在することができる。すなわち、Ｎ−Ｈ水素は、ベンゾイミダゾール環の環窒素間で交換し得る。これらの形態は、約０℃の温度またはそれより高い温度で相互変換することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、治療に関連する温度において、容易に相互交換することができる、互変異性形態の混合物として存在する。便宜上、本出願では、本化合物の１つの互変異性形態のみしか図示されていない。しかし、当業者であれば、両方の互変異性形態が本発明の範囲内にあることが意図されているものと認識し、かつ理解しよう。
【０１８５】
【化２８】
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【０１８６】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、本組成物は、本明細書に記載されているもののような、少なくとも２種の薬学的に許容される担体を含む。本発明の目的のためには、特に指定されない限り、溶媒和物および水和物が、一般的に考慮される組成物である。好ましくは、薬学的に許容される担体は無菌である。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与のような特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（非限定的に、溶液剤、懸濁剤または乳剤を含む）で作製することができる。医薬組成物は、滅菌のような従来の医薬操作を施すことができ、かつ／または従来の不活性な賦形剤、滑沢剤、または緩衝化剤、ならびにアジュバント（保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤など）を含有することができる。
【０１８７】
通常、本医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、また錠剤のための、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
の１種以上と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１８８】
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのどちらかがなされてもよい。
【０１８９】
経口投与のための適切な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で、有効量の本発明の化合物が含まれる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知のいずれの方法によっても調製され、このような組成物は、薬学的に洗練され、かつ口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の作用剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合されている活性成分を含有してもよい。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）である。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によりコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水性もしくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【０１９０】
ある種の注射可能な組成物は、水性等張性溶液剤または懸濁剤であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤のようなアジュバントを含有してもよい。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０１９１】
経皮適用のための適切な組成物は、適切な担体と一緒に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮用装具は、裏当て部材、任意に担体と一緒に化合物を含有するリザーバー、任意に長期間にわたって制御される所定の速度でホストの皮膚の化合物を送達するための速度制御バリヤー、および皮膚に装具を固定する手段を含む帯具の形態にある。
【０１９２】
例えば、皮膚および眼への局所適用のために適した組成物には、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアゾール剤による送達のための噴霧可能製剤などが含まれる。このような局所送達系は、皮膚適用、例えば皮膚がんの処置のため、例えば日焼け止めクリーム剤、ローション剤、スプレー剤のような予防的使用に特に適するであろう。したがって、局所送達系は、当技術分野で周知の化粧用を含む局所用製剤に使用するのに特に適している。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
【０１９３】
本明細書で使用される場合、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用にも関連してよい。それらは、ドライパウダー吸入器から乾燥散剤（単独で、混合物（例えばラクトースとの乾燥ブレンド）として、または例えばリン脂質との混合構成成分粒子として）の形態で、または適切な噴射剤の使用の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物（presentation）の形態で都合よく送達することができる。
【０１９４】
局所投与用の眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤、懸濁剤なども、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。
【０１９５】
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進する恐れがあるので、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
【０１９６】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および貯蔵されてもよい。したがって、無水組成物は、適切な製剤キットに同封され得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
【０１９７】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種以上の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と称される、このような作用剤には、以下に限定されないが、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれる。
【０１９８】
予防的および治療的使用
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態にある式Ｉの化合物は、例えば、次の項目で提供されるインビトロおよびインビボ試験で示される通り、価値のある薬理学的特性、例えば、因子Ｂモジュレート特性、補体経路モジュレート特性、および補体代替経路特性のモジュレートを示し、したがって、治療に適用される。
【０１９９】
本発明は、補体の活性向上に伴う疾患または障害を処置する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、方法を提供する。ある種の態様では、補体経路のＣ３増幅ループの活性向上に伴う、疾患の処置のための方法が提供される。ある種の実施形態では、補体媒介性疾患を処置するか、または予防する方法であって、この補体活性化が、抗体−抗原相互作用により、自己免疫疾患の構成要素により、または虚血障害により誘発される、方法が提供される。
【０２００】
特定の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療するか、または予防する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、方法を提供する。ある種の実施形態では、現在のところ無症状ではあるが、症候性の黄斑変性関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物による投与に好適である。ＡＭＤを治療するかまたは予防する方法には、以下に限定されないが、眼球のドルーゼンの形成、眼または眼組織の炎症、光受容体細胞の喪失、視覚喪失（視力または視野の喪失を含む）、血管新生（ＣＮＶを含む）、網膜剥離、光受容体の変性、ＲＰＥ変性、網膜の変性、脈絡網膜の変性、錐体変性、網膜の機能異常、網膜の光曝露への応答障害、ブルッフ膜の障害、および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択される、１つ以上のＡＭＤの症状または特徴を治療または予防する方法が含まれる。
【０２０１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＡＭＤの発生の予防、血管新生型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む、早期ＡＭＤの進行型ＡＭＤへの進行の予防、地図状萎縮の進行の減速および／または予防、ＡＭＤ由来の黄斑浮腫もしくは他の状態（糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、または手術後外傷もしくは非手術外傷など）の治療または予防、ＡＭＤ由来の視覚喪失の予防または低減、ならびに既存の早期または進行性ＡＭＤによる視覚喪失の改善のために使用することができる。本化合物はまた、血管新生型ＡＭＤ患者の処置のため、または血管新生型ＡＭＤの予防のための、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎（birdshot retino-chorioditis）、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡（ocular dicatricial pemphigoid）、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、および網膜静脈閉塞症から選択される方法を提供する。
【０２０２】
一部の実施形態では、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することによる、方法を提供する。公知の補体関連疾患または障害の例には、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、火傷または凍傷を含む熱損傷、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、および神経再生が含まれる。さらに、他の公知の補体関連疾患は、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患（fibrogenic dust diseases）、不活性粉塵および鉱物（例えば、シリコン、炭塵、ベリリウム、およびアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガスおよび化学品、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、および塩酸によるもの）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎（ベーチェット病および他のサブタイプのブドウ膜炎を含む）、抗リン脂質症候群のような肺疾患および障害である。
【０２０３】
特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、喘息、関節炎（例えば、関節リウマチ）、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、バラクワ−シモンズ症候群、血液透析、ａｎｃａ脈管炎、クリオグロブリン血症、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患（アルツハイマー病および他の神経変性状態）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、デンスデポジット病、水疱形成性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡、および表皮水泡症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ  ＩＩである、方法を提供する。
【０２０４】
特定の実施形態では、本発明は、糸球体腎炎を処置する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。糸球体腎炎の症状には、以下に限定されないが、タンパク尿、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）の低下、高窒素血症を含む血漿電解質変化（尿毒症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ）および塩分貯留（高血圧症および浮腫に至る水分貯蔵となる）、血尿および異常尿沈渣（赤血球円柱を含む）、低アルブミン血症、高脂血症、および脂肪尿が含まれる。特定の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、Ｓｏｌｉｒｉｓのような補体Ｃ５阻害剤またはＣ５変換酵素阻害剤の共投与を伴うかまたは伴わない、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。
【０２０５】
特定の実施形態では、本発明は、体外循環に伴う、免疫系および／または止血系の機能異常を低減する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者の血管から導管に循環させるステップ、および患者の血管に戻すステップを含む、任意の手順で使用することができ、この導管は、補体活性化、血小板活性化、白血球活性化、または血小板−白血球接着の少なくとも１つを引き起こすことが可能な物質を含む、管腔表面を有する。こうした手順には、以下に限定されないが、ＥＣＣのすべての形態、および人工もしくは他人の臓器、組織、または血管を患者の血液循環に導入することを含む手順が含まれる。より詳細には、こうした手順には、以下に限定されないが、腎臓、肝臓、肺、または心臓の移植手順、および膵島細胞の移植手順を含む、移植手順が含まれる。
【０２０６】
他の実施形態では、本発明の化合物は、肥満および他の代謝障害を含む、脂肪酸代謝に伴う疾患および障害の処置に使用するのに適している。
【０２０７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血液採取およびサンプリングにおいて使用される、血液用アンプル、診断用キット、および他の器具に使用することができる。こうした診断用キットにおける本発明の化合物の使用により、血液のサンプリングに関連する補体経路の生体外活性化が阻害され得る。
【０２０８】
本発明の医薬組成物または組合せ物は、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量にすることができる。化合物、その医薬組成物、またはそれらの組合せ物の治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個人状態、処置される障害または疾患またはそれらの重症度に依存する。当業の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、処置または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０２０９】
上に引用した投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはそれらの摘出臓器、組織および調製物を用いて、インビトロおよびインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態においてインビトロで、および例えば、懸濁液としてまたは水溶液で、経腸的に、非経口的に、有利には静脈内のいずれかでインビボで適用することができる。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の範囲とすることができる。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。
【０２１０】
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボ法によって評価することができる。
【０２１１】
本発明の化合物は、１種以上の他の治療剤と同時に、またはその治療剤の投与前または投与後に投与することができる。本発明の化合物は、同じ、または異なる投与経路によって別個に、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
【０２１２】
一実施形態では、本発明は、治療における同時、別個または逐次使用のための組合せ調製物として、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態では、治療とは、代替補体経路により媒介される疾患または状態の処置のことである。組合せ調製物として提供される製品には、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態、例えばキットの形態にある式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を含む組成物が含まれる。
【０２１３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意に、本医薬組成物は、上に記載されている通りの、薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
【０２１４】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物を含有する、キットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割瓶、または分割ホイルパケットのような、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、錠剤、カプセル剤のような包装に一般に使用されている、ブリスターパックである。
【０２１５】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに漸増するために使用されてもよい。服薬遵守を補助するために、本発明のキットは、通常、投与のための指示書を含む。
【０２１６】
本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者により製造および／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下）、（ｉｉｉ）患者自身において（例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に）一緒にされて、併用療法に用いられてもよい。
【０２１７】
したがって、本発明は、補体代替経路により媒介される疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬が別の治療剤と一緒に投与するために調製される使用を提供する。本発明はまた、補体代替経路によって媒介される疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用であって、医薬が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される使用を提供する。
【０２１８】
本発明はまた、補体代替経路によって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が別の治療剤と一緒に投与するために調製される、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、その他の治療剤を式（Ｉ）の化合物と一緒に投与するために調製される、別の治療剤を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が別の治療剤と一緒に投与される、式（Ｉ）の化合物も提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、その他の治療剤を式（Ｉ）の化合物と一緒に投与する、別の治療剤も提供する。
【０２１９】
本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を処置するための、式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者が別の治療剤により事前に（例えば、２４時間以内に）処置されている、使用を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｂによって媒介される疾患または状態を処置するための、別の治療剤の使用であって、患者が式（Ｉ）の化合物により事前に（例えば、２４時間以内に）処置されている、使用を提供する。
【０２２０】
本医薬組成物は、単独で、あるいは組織修復および再生、ならびに／または炎症を阻害することができる分子を含め、網膜接着、または損傷した網膜組織に対して有益な作用を有することが知られている他の分子と組み合わせて投与することができる。有用な補因子の例には、補体阻害剤（因子Ｄ、Ｃ５ａ受容体、およびＣ５、Ｃ３、プロペリジン（properidin）、因子Ｈに対する抗体またはＦａｂのような阻害剤）、抗ＶＥＧＦ剤（ＶＥＧＦに対する抗体またはＦＡＢ、例えばＬｕｃｅｎｔｉｓまたはＡｖａｓｔｉｎなど）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、アクソキン（ＣＮＴＦの突然変異タンパク質）、白血病阻止因子（ＬＩＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４（ＮＴ−４）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子ＩＩ、プロスタグランジンＥ２、３０ｋＤ生存因子、タウリン、およびビタミンＡが含まれる。他の有用な補因子には、防腐剤、抗生剤、抗ウイルス剤および抗真菌剤、ならびに鎮痛剤および麻酔剤を含む、症状軽減補因子が含まれる。本発明の化合物による併用処置に適した薬剤には、当技術分野に公知の、補体成分の活性をモジュレートすることができる薬剤が含まれる。
【０２２１】
併用療法のレジメンは、追加的であってもよく、またはそのレジメンは、相乗的な結果（例えば、補体経路活性は、２種の薬剤の組合せ使用について予期されるよりも低下する）を生じることがある。一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と抗ＶＥＧＦ剤のような抗血管新生剤（ＬｕｃｅｎｔｉｓおよびＡｖａｓｔｉｎを含む）または光線力学療法（ベルテポルフィンなど）とによる、ＡＭＤまたは上記の別の補体関連眼疾患を予防および／または処置するための併用療法を提供する。
【０２２２】
一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物とＢ細胞またはＴ細胞モジュレート剤（例えば、シクロスポリンまたはそのアナログ、ラパマイシン、ＲＡＤ００１、またはそれらのアナログなど）とによる、上記の自己免疫疾患を予防および／または治療するための併用療法を提供する。特に、多発性硬化症に関すると、治療には、本発明の化合物と、フィンゴリモド、クラドリビン、タイサルビ（tysarbi）、ラキニモド、レビフ、アボネックスなどから選択される第２のＭＳ剤との組合せが含まれ得る。
【０２２３】
一実施形態では、本発明は、対象における補体代替経路の活性をモジュレートする方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。本発明はさらに、対象における因子Ｂの活性をモジュレートすることによる、補体代替経路の活性をモジュレートする方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２２４】
一実施形態では、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの任意の下位式の定義による化合物を提供する。
【０２２５】
一実施形態では、本発明は、対象において、補体活性化により媒介される障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの任意の下位式の定義による化合物の使用を提供する。特に、本発明は、補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの任意の下位式の定義による化合物の使用を提供する。
【０２２６】
一実施形態では、本発明は、対象において補体系の活性化を特徴とする障害または疾患を処置するための医薬製造における、より詳細には、対象において補体代替経路の過剰な活性化を特徴とする、疾患または障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの下位式の定義による化合物の使用を提供する。
【０２２７】
一実施形態では、本発明は、対象において補体系の活性化を特徴とする障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの下位式の定義による化合物の使用を提供する。より詳細には、本発明は、補体代替経路または代替経路のＣ３増幅ループの過剰な活性化を特徴とする、疾患または障害の処置における、本明細書において提供されている化合物の使用を提供する。ある種の実施形態では、本使用は、網膜疾患（加齢黄斑変性など）から選択される疾患または障害の処置におけるものである。
【０２２８】
本発明は、補体活性の向上に伴う疾患または障害を処置するための本発明の化合物の使用であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、使用を提供する。ある種の態様では、補体経路のＣ３増幅ループの活性向上に伴う、疾患の処置のための使用が提供される。ある種の実施形態では、補体媒介性疾患の治療、または予防のための使用であって、この補体活性化が、抗体−抗原相互作用により、自己免疫疾患の構成要素により、または虚血障害により誘発される、使用が提供される。
【０２２９】
特定の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する、または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態では、現在のところ無症状ではあるが、症候性の黄斑変性関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物による投与に好適である。ＡＭＤの治療または予防における使用には、以下に限定されないが、眼球のドルーゼンの形成、眼または眼組織の炎症、光受容体細胞の喪失、視覚喪失（視力または視野の喪失を含む）、血管新生（ＣＮＶを含む）、網膜剥離、光受容体の変性、ＲＰＥ変性、網膜の変性、脈絡網膜の変性、錐体変性、網膜の機能異常、網膜の光曝露への応答障害、ブルッフ膜の障害、および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択される、１つ以上のＡＭＤの症状または特徴の治療または予防における使用が含まれる。
【０２３０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＡＭＤの発生の予防、血管新生型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む、早期ＡＭＤの進行型ＡＭＤへの進行の予防、地図状萎縮の進行の減速および／または予防、ＡＭＤ由来の黄斑浮腫もしくは他の状態（糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、または手術後外傷もしくは非手術外傷など）の治療または予防、ＡＭＤ由来の視覚喪失の予防または低減、ならびに既存の早期または進行性ＡＭＤによる視覚喪失の改善のために使用することができる。本化合物はまた、血管新生型ＡＭＤ患者の処置のため、または血管新生型ＡＭＤの予防のため、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部（imtermediate）ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、および網膜静脈閉塞症から選択される方法を提供する。
【０２３１】
一部の実施形態では、本発明は、補体関連疾患または障害を処置するための使用を提供する。公知の補体関連疾患または障害の例には、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、火傷または凍傷を含む熱損傷、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、および神経再生が含まれる。さらに、他の公知の補体関連疾患は、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、不活性粉塵および鉱物（例えば、シリコン、炭塵、ベリリウム、およびアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガスおよび化学品、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、および塩酸によるもの）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎（ベーチェット病および他のサブタイプのブドウ膜炎を含む）、抗リン脂質症候群のような肺疾患および障害である。
【０２３２】
特定の実施形態では、本発明は、補体関連疾患または障害を処置するための本発明の化合物の使用であって、前記疾患または障害が、喘息、関節炎（例えば、関節リウマチ）、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、バラクワ−シモンズ症候群、血液透析、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患（アルツハイマー病および他の神経変性状態など）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、水疱形成性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡、および表皮水泡症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ  ＩＩである、使用を提供する。
【０２３３】
特定の実施形態では、本発明は、糸球体腎炎を処置するための本発明の化合物の使用を提供する。糸球体腎炎の症状には、以下に限定されないが、タンパク尿、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）の低下、高窒素血症を含む血漿電解質変化（尿毒症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ）および塩分貯留（高血圧症および浮腫に至る水分貯蔵となる）、血尿および異常尿沈渣（赤血球円柱を含む）、低アルブミン血症、高脂血症、および脂肪尿が含まれる。特定の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、Ｓｏｌｉｒｉｓのような補体Ｃ５阻害剤またはＣ５変換酵素阻害剤の共投与を伴うかまたは伴わない、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。
【０２３４】
特定の実施形態では、本発明は、体外循環に伴う、免疫系および／または止血系の機能異常を低減するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者の血管から導管に循環させるステップ、および患者の血管に戻すステップを含む、任意の手順で使用することができ、この導管は、補体活性化、血小板活性化、白血球活性化、または血小板−白血球接着の少なくとも１つを引き起こすことが可能な物質を含む、管腔表面を有する。こうした手順には、以下に限定されないが、ＥＣＣのすべての形態、および人工もしくは他人の臓器、組織、または血管を患者の血液循環に導入することを含む手順が含まれる。より詳細には、こうした手順には、以下に限定されないが、腎臓、肝臓、肺、または心臓の移植手順、および膵島細胞の移植手順を含む、移植手順が含まれる。
【０２３５】
本発明の一実施形態では、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、（−）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルが提供される。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２３６】
本発明の別の実施形態では、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルが提供される。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２３７】
本発明の別の実施形態では、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルが提供される。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２３８】
本発明の別の実施形態では、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルが提供される。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２３９】
本発明の別の実施形態では、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、（−）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルが提供される。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２４０】
本発明の別の実施形態では、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、２−（２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルが提供される。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２４１】
本発明の別の実施形態では、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、（±）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルが提供される。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２４２】
本発明の別の実施形態では、対象において、補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患の処置において使用するための、（±）−２−（１−アミノ−１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルが提供される。ある種の実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満から選択される。ある種の好ましい実施形態では、補体活性化により媒介される疾患または障害は、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、または黄斑浮腫から選択される。
【０２４３】
以下の実施例は、本発明を例示することが意図されており、その限定であると解釈されるべきではない。温度は、摂氏度（℃）で表される。特に断りのない限り、溶媒蒸発はすべて、減圧下、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光分析特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用されている略語は、当技術分野において従来的なものである。
【０２４４】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第４版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例で示されている通り、当業者に公知の有機合成法により製造することができる。
【０２４５】
とりわけ、以下のインビトロ試験を使用することができる。
【０２４６】
生物学的実施例１：ヒト補体因子Ｂ  ＥＬＩＳＡアッセイ
精製済みコブラ毒因子（１μＭ）、組換えヒト補体因子Ｂ（ショウジョウバエ細胞において発現し、標準法を使用して精製したもの）、およびヒト補体因子Ｄ（大腸菌（E. Coli）において発現し、リホールドして標準法を使用して精製したもの）からＣＶＦ−Ｂｂ複合体を調製した。３ｎＭ濃度のＣＶＦ−Ｂｂ複合体を、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．０５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含有しているＰＢＳ（ｐＨ７．４）中、様々な濃度の試験化合物と共に、室温で１時間、インキュベートした。血漿から精製したヒト補体Ｃ３基質を加えて、最終濃度を１μＭにした。室温で１時間のインキュベート後、高濃度のパン−プロテアーゼ阻害剤のカクテルを添加することにより、酵素反応を停止した。反応の生成物であるＣ３ａを、酵素結合免疫吸着検査法により定量した。試験化合物濃度の関数として、ＣＶＦ−Ｂｂ活性の阻害率から、ＩＣ５０値を算出した。
【０２４７】
生物学的実施例２：ヒト補体因子Ｂ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
生物学的実施例２．１．（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２４８】
【化２９】
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【０２４９】
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ＃  ８８９９５６−７６−７）の鏡像異性体の分割は、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９０／５／５＋０．１ジエチルアミンでＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣにより達成され、（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｒ＝９．７分）、および（−）または（＋）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｒ＝１５．７分）が得られた。
【０２５０】
生物学的実施例２．２．（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２５１】
【化３０】
0006387391.tif 000031
【０２５２】
（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ｔｒ＝９．７分）（生物学的実施例２．１）（３００ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）、およびベンジル２−ヒドロキシエチルカーバメート（２１０ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。トリブチルホスフィン（０．４０４ｍｌ、１．６１７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却後、トルエン中の４０％ＤＥＡＤ（０．６４０ｍｌ、１．６１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物を０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３により希釈した。層を分離し、水層をＡｃＯＥｔにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製残さを分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−１０  Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
生物学的実施例２．３．（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２５４】
【化３１】
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【０２５５】
２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（ＣＡＳ＃  ２３６８０−８４−４）（１０５ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、および（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のイソアミルアルコール（５ｍｌ）溶液を１３５℃で１６時間撹拌した。溶媒蒸発後、粗製物を分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標）１００−１０  Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
生物学的実施例２．４．（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−３−（４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）カーバメート
【０２５７】
【化３２】
0006387391.tif 000033
【０２５８】
（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を溶媒蒸発させた。粗製残さをＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸（２１．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍｌ、０．２３８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６０．２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、真空で溶媒蒸発した。この粗製残さを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
生物学的実施例２．５．（＋）または（−）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２−（３−（１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−４−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−２−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−５−スルホ−３Ｈ−インドール−１−イウム
【０２６０】
【化３３】
0006387391.tif 000034
【０２６１】
（＋）または（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−３−（４−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−３−（３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）カーバメート（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２．２４ｍｇ、２．１０９μｍｏｌ）を加えた。この反応物をＨ２下、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、溶媒蒸発した。得られた残さをＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−１−イウム−５−スルホネート（Ｃｙ−５、ＣＡＳ＃  １４６３６８−１４−１）（１３．３２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍｌ、０．１０１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１５．４０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空で溶媒蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標）１００−１０  Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５６．１（Ｍ／２）。
【０２６２】
生物学的実施例２．６．（＋）または（−）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２−（３−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノイル）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−２−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−５−スルホ−３Ｈ−インドール−１−イウム
【０２６３】
【化３４】
0006387391.tif 000035
【０２６４】
（＋）または（−）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２−（３−（１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−４−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−２−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−５−スルホ−３Ｈ−インドール−１−イウム（４ｍｇ、３．０５μｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。この粗製混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８  ＯＢＤ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製すると、表題化合物が得られた。画分を合わせ、溶媒蒸発させて乾燥した。残さを最少量のＣＨ３ＣＮに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を溶媒蒸発すると、ＨＣｌ塩として表題化合物が得られた。1H NMR (HCl塩, 400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.30 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 37 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.37-7.47 (m, 5 H), 7.07-7.28 (m, 4 H), 6.86-6.95 (m, 3 H), 6.68 (t, J = 12.5 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J = 4.5, 18.4 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 5.95 (br. s, 1 H), 4.76-4.84 (m, 1 H), 4.68-4.71 (m, 1 H), 4.46-4.57 (m, 1 H), 4.18-4.31 (m, 3 H), 4.05-4.11 (m, 3 H), 3.80-4.00 (m, 8 H), 3.41-3.60 (m, 3 H), 3.06-3.09 (m, 2 H), 2.84 (dd, J = 3.8, 22.5 Hz, 1 H), 2.12-2.22 (m, 2 H), 1.75-1.86 (m, 2 H), 1.73 (s, 6 H), 1.70 (s, 6 H), 1.59-1.69 (m, 2 H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.29-1.37 (m, 2 H).ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０６．１（Ｍ／２）；機器：Ｗａｔｅｒｓ、ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、５０℃、溶離液Ａ：水：＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、グラジエント：１．４分間でＢ５％から９８％まで、流速：１．０ｍｌ／分；保持時間：０．６４分。
【０２６５】
生物学的実施例２．７．ビオチンにより標識した組換えヒト因子Ｂ（ショウジョウバエ細胞において発現し、標準法を使用して精製したもの）（１０ｎＭ）、ユーロビウム標識ストレプトアビジン（５ｎＭ）、および（＋）または（−）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２−（３−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノイル）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−２−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−５−スルホ−３Ｈ−インドール−１−イウム（生物学的実施例２．６、生物学的実施例１のアッセイを使用して試験した場合、因子Ｂに対して２４０ｎＭの活性）（７５ｎＭ）を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０中、様々な濃度の試験化合物と共に、室温で最大２時間、インキュベートした。
【０２６６】
標識因子Ｂと非標識因子Ｂのリガンド間の競合に関連する、蛍光強度の時間ゲート低下を、マイクロプレート分光蛍光光度計を使用し、３３７ｎｍでの励起の７０μｓ後に、６２０ｎｍと６６５ｎｍの両方で記録した。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数として置き換えた補体因子Ｂ−（＋）または（−）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２−（３−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノイル）−１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）ピペラジン−２−イル）フェノキシ）エチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−５−スルホ−３Ｈ−インドール−１−イウム（生物学的実施例２．６、生物学的実施例１のアッセイを使用して試験した場合、因子Ｂに対して２４０ｎＭの活性）の阻害率から算出した。
【０２６７】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を表しているが、その範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つ。
略語
Ａｃ  アセチル
ＡｃＯＨ  酢酸
ａｐｐ  観測値
ａｑ．  水性
ａｔｍ  気圧
Ｂｏｃ  三級ブチルカルボキシ
ｂｒ．  広幅
ＢｕＯＨ  ブタノール
ｃａｌｃｄ．  計算値
ＣＨＡＰＳ  ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート
ＣＶＦ  コブラ毒因子
Ｃｙ５  ２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−５−（１−（６−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−６−オキソヘキシル）−３，３−ジメチル−５−スルホインドリン−２−イリデン）ペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−１−エチル−３，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−１−イウム−５−スルホネート
ｄ  二重線
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ｄｄ  二重二重線
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４，４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，４−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
デス−マーチンペルヨージナン
デス−マーチン試薬；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＥｔ  酢酸エチル
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＣＣ  フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｇ  グラム
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＣ  ＨＰＬＣ条件
ＨＦＩＰ  １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  ２−プロパノール
ＩＲ  赤外分光法
Ｌ  リットル
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ＴＭＰ  ２，２’，６，６’−テトラメチルピペリジン、２，２’，６，６’−テトラメチルピペリジル
Ｍ  モル濃度
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍ  多重線
Ｍｅ  メチル
ＭｅＩ  ヨードメタン
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｇ  ミリグラム
ｍｍ  ミリメートル
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ＭＳ  質量分析法
Ｍｓ２Ｏ  メタンスルホニル無水物
ｍ／ｚ  質量対電荷比
Ｎ  ノルマル
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ  炭素担持パラジウム
Ｐｈ  フェニル
ｐｐｍ  百万分率
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒａｃ  ラセミ
ＲＰ−  逆相
ｒｔ  室温
ｔｒ  保持時間
ｓ  一重線
ｓａｔ．  飽和した
ＳＥＭ  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ  三重線
ＴＢＡＦ  フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＳＣｌ  塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ｔｅｒｔ−  三級
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ  トリエチルシリル
ＴＭＳ  トリメチルシリル
Ｔｓ  ｐ−トルエンスルホニル
ＴｓＯＨ  ｐ−トルエンスルホン酸
ｖ／ｖ  体積／体積
ｗ／ｖ  重量／体積
【０２６８】
以下の実施例は、本発明を例示することが意図されており、それに対する限定であると解釈すべきではない。特に明記しない限り、以下に記載されている実施例の化合物の１つ以上の互変異性形態は、インサイチューで調製することができ、かつ／または単離することができる。以下に記載されている実施例の化合物のすべての互変異性形態が開示されていると考えるべきである。温度は、摂氏度で与えられている。特に断りのない限り、溶媒蒸発はすべて、減圧下、好ましくは、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光分析特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用されている略語は、当技術分野において従来的なものである。
【０２６９】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第４版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例で示されている通り、当業者に公知の有機合成法により製造することができる。
【０２７０】
特に明記されていない限り、反応はすべて窒素下またはアルゴン下で実施される。旋光度は、ＭｅＯＨ中で測定した。
【０２７１】
プロトンＮＭＲ（１Ｈ  ＮＭＲ）は、重水素化溶媒中で行う。本明細書で開示されているある種の化合物では、１個以上の１Ｈシフトが、残存プロテオ（proteo）溶媒シグナルと重なる。これらのシグナルは、以下に提示されている実験では報告していない。
【０２７２】
本発明の化合物が、１つ以上の臭素原子を含有している場合、質量分光法データに関して複数の親イオン質量が報告されている。臭素は、７９Ｂｒ：８１Ｂｒのほぼ１：１のモル比として存在している。したがって、１個の臭素原子を有する化合物は、２ａｍｕの差異を有する２つの親質量イオンを示すことになろう。
【０２７３】
ＲＰ−ＨＰＬＣに関すると、以下の調製方法を使用した。
ＨＣ−Ａ：
−  固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×１００ｍｍ
−  移動相：グラジエント、０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリル
ＨＣ−Ｂ
−  固定相：Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ  １００×３０ｍｍ
−  移動相：グラジエント、０．１％（２８％水酸化アンモニウム）を含む水／アセトニトリル
【実施例１】
【０２７４】
中間体１．  ３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０２７５】
【化３５】
0006387391.tif 000036
０℃の３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ＣＡＳ５１７９１８−９５−５、２．５ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（０．８３２ｇ、油中６０％、２０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で２０ｍｉｎ撹拌し、次に、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（３．３３ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で１５ｍｉｎ、次に、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりゆっくりクエンチした。この混合物を酢酸エチルおよびヘプタン（１／１）の混合溶媒により、３回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【０２７６】
中間体２．
実施例２−Ａ．  ７−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
【０２７７】
【化３６】
0006387391.tif 000037
ニトロソジスルホン酸カリウム（４６．１ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を、ｐＨ＝７のリン酸ナトリウムの０．１Ｍ水溶液（１Ｌ）に室温で添加した。７−メチルインドリン（ＣＡＳ＃：６５６７３−８６−１）（１０．４ｇ、７８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトンに溶解し、反応物に室温で一度に添加した。３０分後、反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカに吸収させ、次いで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
実施例２−Ｂ．  ５−（アリルオキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール
【０２７９】
【化３７】
0006387391.tif 000038
７−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（５．２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）（実施例２−Ａ）をトルエン（２２１ｍＬ）に溶解し、プロパ−２−エン−１−オール（２．４２ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）、続いてシアノメチレントリブチルホスホラン（２１．３２ｇ、８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０：１００  ＥＡ：ヘプタン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
実施例２−Ｃ．  ４−アリル−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
【０２８１】
【化３８】
0006387391.tif 000039
５−（アリルオキシ）−７−メチル−１Ｈ−インドール（２．０２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）（実施例２−Ｂ）を、そのままで２３０℃で６分間加熱した。次いで、反応物を氷浴中で冷却した。次いで、反応物をメタノールに溶解し、シリカに吸収させ、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％塩化メチレン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【０２８２】
中間体３．
実施例３−Ａ．  ４−アリル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール
【０２８３】
【化３９】
0006387391.tif 000040
４−アリル−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（実施例２−Ｃ）（２．７７ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）をトルエン（７４．０ｍＬ）に溶解し、メタノール（０．５９９ｍＬ、１４．７９ｍｍｏｌ）、続いてシアノメチレントリブチルホスホラン（８．９３ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで濃縮した。次いで、残留物をシリカに吸収させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
実施例３−Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０２８５】
【化４０】
0006387391.tif 000041
４−アリル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール（６．４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）（実施例３−Ａ）をアセトニトリル（１０６ｍＬ）に溶解し、次いでＢｏｃ２Ｏ（１１．０７ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（０．０３９ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、シリカに吸収させ、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
実施例３−Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（プロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０２８７】
【化４１】
0006387391.tif 000042
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパノール（ＨＦＩＰＡ）（４０．６ｍＬ）（実施例３−Ｂ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（９．８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４ｍＬのＨＦＩＰＡ中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７３ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカに吸収させ、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
実施例３−Ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０２８９】
【化４２】
0006387391.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（プロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．２９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）（実施例３−Ｃ）をジオキサン（７．２７ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）に溶解し、２，６−ルチジン（０．２３ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）、続いて四酸化オスミウム（０．２４ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．８３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を氷浴から取り出し、室温で１時間撹拌させた。反応物を塩化メチレンおよび水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカに吸収させ、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４】
【０２９０】
中間体４．
実施例４−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０２９１】
【化４３】
0006387391.tif 000044
ＴＨＦ（７．２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．４４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）（実施例３−Ｄ）の溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．７１ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．５６ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で撹拌した。２０分後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
実施例４−Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０２９３】
【化４４】
0006387391.tif 000045
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．４６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）（実施例４−Ａ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．８１４ｇ、１．９２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。１０分後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
実施例４−Ｃ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０２９５】
【化４５】
0006387391.tif 000046
トルエン（１２．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−７−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）（実施例４−Ｂ）および２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．４６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）４（２．５２ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を１００℃に加熱した。１５分後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ブライン水溶液で希釈した。得られた混合物を濾過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５】
【０２９６】
実施例５−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０２９７】
【化４６】
0006387391.tif 000047
窒素雰囲気下、−７８℃の３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１）（５１９ｍｇ、１．８９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の２Ｎ  ＬＤＡ（１．１ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例４−Ｃ）（５１２ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を−７８℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次に室温まで温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルにより３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮により、さらに精製する必要のない、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７３５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
実施例５−Ｂ  ａ）（±）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０２９９】
【化４７】
0006387391.tif 000048
メタノール中の１．２５Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）を（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例５−Ａ）（４５３ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。この反応混合物を２時間で５０℃に加熱し、次に７０℃まで昇温し、３．５時間加熱した。次に、この反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール中の７Ｎアンモニアの溶液（５ｍｌ）により塩基性にした。この反応混合物を溶媒蒸発させて、揮発物を除去し、得られた残留物をＦＣＣ（メタノール／ＤＣＭ＝０〜７％）により精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.62 (d, J=1.64Hz, 1 H) 8.28 (d, J=1.52Hz, 1 H) 7.10 (d, J=3.28Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.20 (d, J=2.91Hz, 1 H) 3.54 (s, 3 H) 2.51 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４０１．１３３８、実測値４０１．１３３６。
【０３００】
ｂ）（＋）および（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
ＣＯ２中の３５％ＭｅＯＨによるＡＳ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより、鏡像異性体（±）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを分割すると、（＋）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ｔｒ＝１．４ｍｉｎ）および（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ｔｒ＝３．１ｍｉｎ）が得られた。
【実施例６】
【０３０１】
実施例６−Ａ  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３０２】
【化４８】
0006387391.tif 000049
窒素雰囲気下、−７８℃の３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１）（１．２００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の２Ｎ  ＬＤＡ（２．４７ｍｌ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例３−Ｄ）（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を−７８℃で３０ｍｉｎ撹拌し、次に室温まで温めた。次に、この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮により、さらに精製する必要のない、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
実施例６−Ｂ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３０４】
【化４９】
0006387391.tif 000050
メタノール中の１Ｎ  ＨＣｌの溶液（４ｍｌ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例６−Ａ）（３２０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。次に、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈した。次に、この混合物を水およびブラインにより連続して洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
実施例６−Ｃ．ａ）（±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０３０６】
【化５０】
0006387391.tif 000051
メタノール（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）−メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例６−Ｂ）（２４６ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で５時間撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲル上に吸収させて、ＦＣＣ（ジクロロメタン／２Ｍ  ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）＝９３／７、定組成）により精製すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
ｂ）（＋）および（−）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
ＣＯ２中の３５％ＭｅＯＨ（＋５ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）によるＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより、鏡像異性体（±）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルの分割を達成し、（−）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ｔｒ＝３．１ｍｉｎ）および（＋）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ｔｒ＝５．１ｍｉｎ）が得られた。これらの各々は、酸性ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを含む）＝１０％〜４０％）によりさらに精製すると、対応するＴＦＡ塩が得られた。最初に溶出した鏡像異性体（ｔｒ＝３．１ｍｉｎ）のデータ：1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 9.20 (br. s., 1H), 8.58 (d, J=1.77Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.70Hz, 1H), 7.16 (t, J=2.80Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.26-6.36 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３４．１３０４、実測値３３４．１３０６。２番目に溶出した鏡像異性体（ｔｒ＝５．１ｍｉｎ）のデータ：1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 9.20 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=1.90Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.90Hz, 1H), 7.15 (td, J=2.80, 3.00Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.31 (dd, J=2.02, 3.03Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３４．１３０４、実測値３３４．１３１２。
【実施例７】
【０３０８】
実施例７−Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３０９】
【化５１】
0006387391.tif 000052
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例６−Ａ）（２．１４２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に、ＭｎＯ２（６．６１ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドにより濾過した。濾液を濃縮した後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ヘプタン＝０〜３０％）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
実施例７−Ｂ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３１１】
【化５２】
0006387391.tif 000053
−４０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例７−Ａ）（５６０ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の３Ｎ  ＭｅＭｇＩ（０．６６５ｍｌ、１．９９４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を−４０℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチして、酢酸エチルにより３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ヘプタン＝０〜８０％）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
実施例７−Ｃ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３１３】
【化５３】
0006387391.tif 000054
ＴＨＦ中の１Ｎ  ＴＢＡＦの溶液（４２．４ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例７−Ｂ）（４９０ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）、次いでエチレンジアミン０．５ｍｌを加えた。この反応物を４０ｍｉｎ、６０℃に加熱した。この反応混合物をブラインおよび酢酸エチルにより希釈した。分離後、この水層を酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ヘプタン＝０〜８０％）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
実施例７−Ｄ．  ａ）（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０３１５】
【化５４】
0006387391.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）（実施例７−Ｃ）のメタノール（７ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９２７ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３０ｍｉｎ、４５℃に加熱した。次に、この反応混合物をブラインにより希釈し、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ＤＣＭ＝０〜１００％）により精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.61 (s, 1 H), 8.22 (br. s., 1 H), 7.21 (d, J=3.2Hz, 1 H), 6.53-6.80 (m, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４８．１４６１、実測値３４８．１４５７。
【０３１６】
ｂ）（＋）および（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
ＣＯ２中の３０％イソプロパノール（＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）によるＩＡ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより、鏡像異性体（±）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルの分割を達成し、（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ｔｒ＝４．６ｍｉｎ）および（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ｔｒ＝８．０ｍｉｎ）が得られた。
【実施例８】
【０３１７】
実施例８−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メトキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３１８】
【化５５】
0006387391.tif 000056
０℃の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例７−Ｂ）（２８０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（油中６０％懸濁）（３８．８ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１５ｍｉｎ撹拌し、次に、ＭｅＩ（０．１５２ｍｌ、２．４２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチして、ジエチルエーテルにより３回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ヘプタン＝０〜６０％）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
実施例８−Ｂ．  ａ）（±）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０３２０】
【化５６】
0006387391.tif 000057
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メトキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例８−Ａ）（２０６ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の１Ｎ  ＴＢＡＦ（１０ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）を混合し、４８時間、６５℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水により希釈した。層の分離後、この水層を酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ＤＣＭ＝０〜１００％）により精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.14 (br. s., 1 H), 10.89 (br. s., 1 H), 8.34 (br. s., 1 H), 7.26 (t, J=2.8Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=3.0, 2.0Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３６２．１６１０、実測値３６２．１６０８。
【０３２１】
ｂ）（＋）および（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
ＣＯ２中のＭｅＯＨ（＋５ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）の２５％〜５５％のグラジエントによるＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＢカラムを使用するキラルＳＦＣにより、鏡像異性体（±）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルの分割を達成し、（＋）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ｔｒ＝３．１８ｍｉｎ）および（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ｔｒ＝６．２５ｍｉｎ）が得られた。
【実施例９】
【０３２２】
実施例９−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３２３】
【化５７】
0006387391.tif 000058
０℃の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例７−Ａ）（５００ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＣｓＦ（１３．５２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、次いで、トリメチル−（トリフルオロメチル）シラン（０．４１７ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で１５分間、次に室温で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ中の１Ｎ  ＴＢＡＦの溶液（２ｍＬ）を加え、この反応物をさらに１５分間撹拌した。次に、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ヘプタン＝０〜３０％）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
実施例９−Ｂ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３２５】
【化５８】
0006387391.tif 000059
メタノール中の１．２５Ｍ  ＨＣｌの溶液（１５ｍＬ、１８．７５ｍｍｏｌ）を（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例９−Ａ）（０．５６２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に加えた。この反応物を４０℃で１．５時間撹拌した。次に、この反応混合物を０℃まで冷却し、水により希釈して、固体のＮａＨＣＯ３をゆっくり加えることにより中和した。この有機生成物を酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ヘプタン＝０〜５０％）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
実施例９−Ｃ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３２７】
【化５９】
0006387391.tif 000060
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例９−Ｂ）（３２０ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）溶液に、ＤＭＦを１滴（約１０μＬ）加えた。次に、塩化チオニル（４６６μＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３０ｍｉｎ、７５℃に加熱し、次に０℃まで冷却した。次に、エタノール（５ｍｌ）中の３３％メチルアミン溶液を非常に注意深く加え、ゆっくりと上記の反応混合物に加えた。添加後、この反応物を室温で１５ｍｉｎ撹拌し、酢酸エチルおよびブラインにより希釈した。層の分離後、この水層を酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮により、さらに精製する必要のない表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
実施例９−Ｄ．  ａ）（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０３２９】
【化６０】
0006387391.tif 000061
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例９−Ｃ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４０３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４５分間、４０℃に加熱した。この反応混合物をブラインおよび酢酸エチルにより希釈した。層の分離後、この水層を酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％）により精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.67 (br. s., 1 H) 8.39 (br. s., 1 H) 7.18 (d, J=3.28Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.64 (d, J=2.40Hz, 1 H) 3.34 (s, 3H) 2.50 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４１５．１４９４、実測値４１５．１４８５。
【０３３０】
ｂ）（＋）および（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
ＣＯ２中の３０％ＭｅＯＨ（＋５ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）によるＩＡ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより、鏡像異性体（±）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルの分割を達成し、（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ｔｒ＝１．９ｍｉｎ）および（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ｔｒ＝３．８ｍｉｎ）が得られた。
【実施例１０】
【０３３１】
実施例１０−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３３２】
【化６１】
0006387391.tif 000062
０．５Ｎ  Ｚｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）４のトルエン保存溶液を最初に調製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例７−Ａ）（８２０ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エタンスルホンアミド（３９７ｍｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下で、０．５Ｎ  Ｚｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）４トルエン保存溶液（６．６ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで冷却した。次に、追加の２−（トリメチルシリル）エタンスルホンアミド（２６４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、次いで追加の０．５Ｎ  Ｚｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）４トルエン保存溶液（４．４ｍＬ、２．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を撹拌して１００℃でさらに２時間加熱した。次に、この反応混合物を−４０℃まで冷却し、ＴＨＦ中の３Ｍ  ＭｅＭｇＩの溶液（３．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をシリンジにより非常にゆっくりと滴下して加えた。添加の終了後、この反応物をメタノールおよび１Ｎ  ＨＣｌを連続してゆっくり加えることによりクエンチした。次に、この反応混合物をＤＣＭおよび水により希釈し、固体のＮａＨＣＯ３を加えることにより、ｐＨ約７にした。次に、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を加え、この混合物を３０分間撹拌し、この時点で、不均一混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドにより濾過し、このパッドをＤＣＭにより洗浄した。分離濾液を分配し、水層をＤＣＭにより２回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（（ＤＣＭ中の３０％酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７４１．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
実施例１０−Ｂ．  ａ）（±）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０３３４】
【化６２】
0006387391.tif 000063
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１０−Ａ）に、ＴＨＦ中の１Ｎ  ＴＢＡＦの溶液（３．５ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４８時間加熱して還流した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルにより希釈した。分離後、この水層を酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％）により精製し、酸性ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中の０．１％ＴＦＡ＝２０％〜５０％）によりさらに精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.70 (d, J=1.8Hz, 1 H), 8.31 (br. s., 1 H), 7.38 (d, J=3.3Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.48 (d, J=3.3Hz, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４７．２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６Ｏ（Ｍ−ＮＨ２）＋の計算値３３０．１３５５、実測値３３０．１３５７。
【０３３５】
ｂ）（＋）および（−）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
ＣＯ２中の３５％イソプロパノール（＋５ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）によるＡＳ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより、鏡像異性体（±）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルの分割を達成し（−）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ｔｒ＝２．０ｍｉｎ）、および（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ｔｒ＝３．８ｍｉｎ）が得られた。
【実施例１１】
【０３３６】
実施例１１−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３３７】
【化６３】
0006387391.tif 000064
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１０−Ａ）（４２０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８３ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、次いで、ＭｅＩ（０．７０９ｍｌ、１１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を撹拌して、１６時間、６５℃に加熱した。次に、この反応混合物を室温にして水により希釈し、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（（ＤＣＭ中の３０％酢酸エチル）／ヘプタン＝０〜１００％）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７５５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
実施例１１−Ｂ．  ａ）（±）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０３３９】
【化６４】
0006387391.tif 000065
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エチル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１１−Ａ）（３８０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の１Ｎ  ＴＢＡＦの溶液（１０ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）を混合し、１６時間、７５℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水により希釈した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ＤＣＭ＝０〜１００％）により精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.53 (d, J=1.9Hz, 1 H), 8.14 (d, J=2.0Hz, 1 H), 7.15 (d, J=3.3Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.18 (d, J=3.3Hz, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３６１．１７７７、実測値３６１．１７７８。
【０３４０】
ｂ）（＋）および（−）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
ＣＯ２中の１５％エタノール（＋０．２％ジエチルアミン）によるＯＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより、鏡像異性体（±）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルの分割を達成し、（−）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ｔｒ＝７．１ｍｉｎ）および（＋）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ｔｒ＝９．２ｍｉｎ）が得られた。
【実施例１２】
【０３４１】
実施例１２−Ａ．  ２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０３４２】
【化６５】
0006387391.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例７−Ａ）（４３０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０５８ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２時間、６５℃に加熱した。次に、この反応混合物を室温にし、水により希釈し、および酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物は、さらに精製する必要のない表題化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
実施例１２−Ｂ．  ２−（５−メトキシ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０３４４】
【化６６】
0006387391.tif 000067
０℃の２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１２−Ａ）（２７０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（油中６０％懸濁）（４６．８ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次に１５ｍｉｎ、室温に置き、次に塩化ｐ−トルエンスルホニル（１６７ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を１時間撹拌した。次に、２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液（３ｍｌ）を添加することによりこの混合物をクエンチし、水（１０ｍｌ）によりさらに希釈した。この反応混合物を混合溶媒（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）により、３回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ＤＣＭ＝０〜６０％）により精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 8.84 (d, J=1.89Hz, 1 H) 8.39 (d, J=1.89Hz, 1 H) 7.92 (d, J=3.79Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.08Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.34Hz, 2 H) 7.10 (d, J=3.79Hz, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 5.87 (s, 2 H) 3.53-3.60 (m, 2 H) 3.47 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 0.86-0.94 (m, 2 H) -0.07-0.02 (s, 9H).
【０３４５】
実施例１２−Ｃ．  ２−（２−（５−メトキシ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０３４６】
【化６７】
0006387391.tif 000068
１００ｍｌの丸底フラスコにＤＣＭ中の１Ｎ  ＴｉＣｌ４（１．４６ｍＬ、１．４６２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）を入れ、０℃で置いた。次に、１Ｎ  Ｚｎ（ＣＨ３）２のヘプタン溶液（１．４６ｍＬ、１．４６２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を室温に置き、１５分間撹拌し、次に、−４０℃に再冷却し、次に、２−（５−メトキシ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１２−Ｂ）（１５０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を−４０℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次に室温までゆっくり温めた。この反応物を室温で１６時間撹拌し、次に、水によりクエンチして、酢酸エチルにより３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０〜８０％）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５００．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
実施例１２−Ｄ．  ２−（２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０３４８】
【化６８】
0006387391.tif 000069
マイクロ波用バイアルに、２−（２−（５−メトキシ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１２−Ｃ）（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４９．４ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、３−メチルブタン−１−アミン（１５４ｍｇ、１．７６１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）を入れた。この反応混合物をマイクロ波照射下、１００℃で２時間、および１１０℃でさらに１．５時間加熱した。次に、この反応混合物を室温まで冷却して、水により希釈し、１Ｎ塩酸（hydrochloride）水溶液により酸性にし、次に固体のＮａＨＣＯ３を添加することにより中和した。この混合物を酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ＤＣＭ＝０〜１００％）により精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.65 (d, J=1.8Hz, 1 H), 8.19 (d, J=1.8Hz, 1 H), 7.23 (d, J=3.3Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.51 (d, J=3.3Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.04 (s, 6 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４６．１６６８、実測値３４６．１６６８。
【実施例１３】
【０３４９】
中間体５．
実施例１３−Ａ．  ５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【０３５０】
【化６９】
0006387391.tif 000070
ＴＨＦ中の１Ｍ臭化ビニルマグネシウム（２４９ｍｌ、２４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−２０℃未満でＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ番号１２０２８５８−６５−８、１５ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加終了後、この混合物を室温に置き、１．５時間撹拌した。次に、この反応混合物を−２０℃未満に冷却し、内部反応温度を０℃未満に維持しながら、ＭｅＯＨによりクエンチした。この混合物に、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）、および５％水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、ＳｉＯ２パッドにより濾過した。ＳｉＯ２ケーキをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡの１：１混合物により洗浄した。この濾液を濃縮すると、表題化合物が得られ、これはさらに精製する必要がなく、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３５．０、２３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
実施例１３−Ｂ．  ５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【０３５２】
【化７０】
0006387391.tif 000071
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中の５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（実施例１３−Ａ）（１１．９９ｇ、５１ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（１４．５８ｇ、７７ｍｍｏｌ）、および塩化トリエチルベンジルアンモニウム（１．１６２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（３．０６ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加え、次に、この混合物を室温で１９時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、この混合物を１時間、激しく撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２によりさらに希釈し、この混合物をＨ２Ｏおよびブラインにより連続して洗浄し、次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨにより摩砕し、この固体を濾過により収集すると表題化合物が得られ、これは、さらに精製する必要がなく次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８７．０、３８９．０（Ｍ−Ｈ）。
【実施例１４】
【０３５３】
実施例１４−Ａ．  ５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【０３５４】
【化７１】
0006387391.tif 000072
５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（実施例１３−Ｂ）（７ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に、ヘキサン中の１Ｍ  ＺｎＥｔ２の溶液（２５ｍｌ、２５．００ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ［（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ］２（５００ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で３時間撹拌し、次に、Ｎ２雰囲気下、ＭｅＯＨによりクエンチした。この混合物を１時間撹拌した。この反応物を、ＥｔＯＡｃ／Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）／半飽和水性ＫＨＳＯ４の混合物に注ぎ入れた。得られた不均一混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドにより濾過した。次に、濾液を分配し、有機相をＨ２Ｏおよびブラインにより連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物は、さらに精製する必要がなく、次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３７．１（Ｍ−Ｈ）。
【０３５５】
実施例１４−Ｂ．  ５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０３５６】
【化７２】
0006387391.tif 000073
−７８℃の５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（実施例１４−Ａ）（５．６ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍｌ）溶液に、トルエン中の１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（２１．５１ｍｌ、２１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を−７８℃で約１時間撹拌した。次に、この反応物を−７８℃でＭｅＯＨによりクエンチした。この混合物に５Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、次に、この反応混合物を室温に置き、約１時間撹拌した。次に、酒石酸Ｎａ＋／Ｋ＋（ロッシェ塩）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を室温で約１２時間、激しく撹拌した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドにより濾過した。この濾液を分配し、有機層を５％水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインにより連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると、さらに精製する必要のない表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
実施例１４−Ｃ．  ５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０３５８】
【化７３】
0006387391.tif 000074
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の５−エチル−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（実施例１４−Ｂ）（５．６３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４．６３ｇ、８３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で５時間撹拌した。次に、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、ＳｉＯ２パッドにより濾過した。ＳｉＯ２パッドをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（約６／１）により洗浄した。この濾液を濃縮すると、さらに精製する必要がない表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
実施例１４−Ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチル５−エチル−４−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３６０】
【化７４】
0006387391.tif 000075
５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（実施例１４−Ｃ）（３．０９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．８３ｍｌ、１６．５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．３００ｍｌ、１６．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（２．０１６ｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）を加え、次に、この混合物を室温で撹拌した。約４時間後、この反応物をＨ２Ｏによりクエンチした。この混合物全体を室温で約１８時間、激しく撹拌した。次に、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、次に、有機相をＨ２Ｏおよびブラインにより連続して洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＥｔＯＡｃ＝８２／１８］により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
実施例１４−Ｅ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３６２】
【化７５】
0006387391.tif 000076
窒素雰囲気下、−７８℃の３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１）（１．２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の２Ｎ  ＬＤＡ（２．８４ｍｌ、５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次に、ｔｅｒｔ−ブチル５−エチル−４−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１４−Ｄ）（１．３２０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を−７８℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次に室温まで温めた。次に、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。この混合物を酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６２．４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
実施例１４−Ｆ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３６４】
【化７６】
0006387391.tif 000077
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１４−Ｅ）（２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に、ＭｎＯ２（６．１９ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドにより濾過し、ＤＣＭにより洗浄した。集めた有機層を濃縮すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６０．３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
実施例１４−Ｇ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３６６】
【化７７】
0006387391.tif 000078
０℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１４−Ｆ）（６６０ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１７．９１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチル（トリフルオロ−メチル）シラン（０．５５３ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この反応物を０℃で１５ｍｉｎ、次に室温で２時間撹拌した。次に、ＴＨＦ中の１Ｎ  ＴＢＡＦ溶液（４．７２ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を加え、次に、この反応混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌し、次にブラインを加えて反応物をクエンチした。この混合物をＤＣＭにより３回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ヘプタン＝０〜４０％）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３０．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
実施例１４−Ｈ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３６８】
【化７８】
0006387391.tif 000079
メタノール中の１．２５Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ、１２．５０ｍｍｏｌ）に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１４−Ｇ）（６５０ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、水により希釈して、固体のＮａＨＣＯ３をゆっくり添加することにより中和した。この反応混合物を酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮により、さらに精製する必要のない表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５００．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
実施例１４−Ｉ．  ａ）（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０３７０】
【化７９】
0006387391.tif 000080
ｔｅｒｔ−ブチル（±）−４−（１−（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）（実施例１４−Ｈ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（６０９ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４５℃で３０ｍｉｎ撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却して水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。層の分離後、この水層を酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ＤＣＭ＝０〜１００％）により精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.68 (br. s., 1 H), 8.36 (br. s., 1 H), 6.96 (d, J=3.3Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 5.97 (d, J=2.0Hz, 1 H), 2.94-3.11 (m, 1 H), 2.52-2.66 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.13 (t, J=7.3Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４００．１３８５、実測値４００．１３７８。
【０３７１】
ｂ）（＋）および（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
ＣＯ２中の１０％エタノール（＋０．２％ジエチルアミン）によるＯＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより、鏡像異性体（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１４−Ｉ）の分割を達成し、（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ｔｒ＝１０．４６ｍｉｎ）および（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（ｔｒ＝１５．４４ｍｉｎ）が得られた。
【実施例１５】
【０３７２】
実施例１５−Ａ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エチル）−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３７３】
【化８０】
0006387391.tif 000081
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１４−Ｆ）（８１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）−エタンスルホンアミド（３９４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下で、トルエン中の０．５Ｍ  Ｚｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）４の保存溶液（６．５２ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を撹拌して１００℃で３時間加熱した。次に、この反応物を室温まで冷却し、追加の２−（トリメチルシリル）エタンスルホンアミド（２６２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、次いで追加のトルエン中の０．５Ｍ  Ｚｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）４保存溶液（４．３４ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を撹拌して１００℃で２時間加熱した。次に、この反応混合物を−４０℃まで冷却し、ＴＨＦ中の３Ｍ  ＭｅＭｇＩの溶液（３．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をシリンジにより非常にゆっくりと滴下して加えた。添加終了後、この反応物を、メタノールおよび１Ｎ  ＨＣｌを連続してゆっくり加えることによりクエンチした。次に、この反応混合物をＤＣＭおよび水により希釈し、ｐＨ＞７になるまで固体のＮａＨＣＯ３固体を加えることにより、ｐＨ約７にした。次に、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を加え、この混合物を３０分間撹拌し、この時点で、この不均一混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドにより濾過し、このパッドをＤＣＭにより洗浄した。分離濾液を分配し、水層をＤＣＭにより２回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（（ＤＣＭ中の３０％酢酸エチル）／ヘプタン＝０〜１００％）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７３９．４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
実施例１５−Ｂ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エチル）−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３７５】
【化８１】
0006387391.tif 000082
アセトン（１５ｍｌ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エチル）−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１５−Ａ）（３００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５６１ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（２５４μｌ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６５℃に加熱して、２０時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却して、水により希釈した。この混合物を酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物を精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７５３．４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
実施例１５−Ｃ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３７７】
【化８２】
0006387391.tif 000083
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エチル）−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１５−Ｂ）（４４０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、ＣｓＦ（８８７ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３時間、１００℃に加熱した。次に、この反応混合物を水（１０ｍｌ）により希釈し、酢酸エチルとヘプタン（１／１）の混合溶液２０ｍｌにより抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル−ヘプタン（１／１）溶液により２回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ＤＣＭ＝０〜５０％）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
実施例１５−Ｄ．  （±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０３７９】
【化８３】
0006387391.tif 000084
メタノール中の１．２５Ｎ  ＨＣｌ溶液（６．２５ｍｌ、７．８１ｍｍｏｌ）に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１５−Ｃ）（２３０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４０℃で０．５時間撹拌し、次にこの反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール（１０ｍｌ）により希釈して、次に、固体の炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れて、混合物を塩基性にした。次に、この反応混合物を１時間、４５℃で加熱した。次に、この反応混合物を室温まで冷却して水により希釈し、酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ＤＣＭ＝０〜１００％）により精製した。生成物を酸性ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％ＴＦＡ＝２０％〜８０％）によりさらに精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.63-8.90 (m, 1 H), 8.06-8.63 (m, 1 H), 7.28 (br. s., 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.30 (br. s., 1 H), 2.67-2.79 (m, 1 H), 2.55-2.64 (m, 4 H), 2.54 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 1.05 (t, J=7.4Hz, 3 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６（Ｍ−ＮＨＭｅ）＋の計算値３２８．１５６２、実測値３２８．２５６３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１６】
【０３８０】
実施例１６−Ａ．  ５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０３８１】
【化８４】
0006387391.tif 000085
−７８℃の５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（実施例１３−Ｂ）（１０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍｌ）溶液に、トルエン中の１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３８．５ｍｌ、３８．５ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎかけて加えた。次に、この混合物を−７８℃で約７５分間、撹拌した。次に、この反応物を−７８℃でＭｅＯＨによりクエンチした。次に、この混合物に５Ｎ水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、次に、この反応混合物を室温で２時間置き、この時点で、固体の酒石酸Ｎａ＋／Ｋ＋（ロッシェの塩）、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を室温で約３時間、激しく撹拌し、次にＥｔＯＡｃにより希釈した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドにより濾過し、濾液を分配した。有機相を５％水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインにより連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると、さらに精製する必要のない表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９２．０、３９４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
実施例１６−Ｂ．  ５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
【０３８３】
【化８５】
0006387391.tif 000086
５−ブロモ−７−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（実施例１６−Ａ）（６．５ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）溶液に、ＫＯＨ（２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で約３時間撹拌した。次に、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、この混合物をＨ２Ｏおよびブラインにより洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮すると、さらに精製する必要のない表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３７．９、２３９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
実施例１６−Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３８５】
【化８６】
0006387391.tif 000087
５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（実施例１６−Ｂ）（３．６ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７．０２ｍｌ、３０．２ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（０．１８５ｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で約１時間撹拌した。次に、この反応物をＨ２Ｏによりクエンチした。この混合物全体を０．５時間、激しく撹拌した。次に、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈した。次に、有機相をＨ２Ｏおよびブラインにより連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＥｔＯＡｃ＝８５／１５］により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３８．０、３４０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
実施例１６−Ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３８７】
【化８７】
0006387391.tif 000088
室温のトルエン（５０ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１６−Ｃ）（９．５ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルテトラフルオロホウ酸カリウム（４．１６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、およびＲｕ−Ｐｈｏｓ（ＣＡＳ番号７８７６１８−２２−８）（２．６２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．６３１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物全体を１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２により希釈した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインにより連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘプタン／（ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＥｔＯＡｃ）＝８２／１８］により精製し、得られた固体をヘプタンにより摩砕し、次にヘプタン層をデカンテーションして除くと、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
実施例１６−Ｅ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３８９】
【化８８】
0006387391.tif 000089
窒素雰囲気下、−７８℃の３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１．５６７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）（実施例１）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の１．８Ｍ  ＬＤＡの溶液（４．３４ｍｌ、７．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次に、ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−４−ホルミル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１６−Ｄ）（１．８ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を−７８℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次に室温まで温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。この混合物を酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ヘプタン＝０〜８０％）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
実施例１６−Ｆ  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３９１】
【化８９】
0006387391.tif 000090
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１６−Ｅ）（３４５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）に、メタノール中の１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４０℃で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を０℃まで冷却して、ＤＣＭにより希釈した。この反応混合物を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア＝９６／４、定組成）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
実施例１６−Ｇ  （±）−２−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０３９３】
【化９０】
0006387391.tif 000091
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１６−Ｆ）（２２０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で４時間撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲル上に吸収させて、ＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝９６／４、定組成）により精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400MHz, TFA 5μLを含むCD3CN) δ ppm 9.32 (br. s., 1 H), 8.78 (d, J=1.90Hz, 1 H), 8.39 (d, J=1.89Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=2.80, 2.90Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.20-6.23 (m, 1 H), 2.46 (d, J=0.76Hz, 3 H), 2.11-2.18 (m, 1 H), 0.74-0.94 (m, 3 H), 0.51-0.57 (m, 1 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４４．１５０６、実測値３４４．１４６８。
【実施例１７】
【０３９４】
実施例１７−Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３９５】
【化９１】
0006387391.tif 000092
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３．０２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）（実施例１６−Ｅ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液に、ＭｎＯ２（９．１５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドにより濾過した。このパッドを洗浄するため、ＤＣＭを使用した。集めた濾液を濃縮すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７２．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
実施例１７−Ｂ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０３９７】
【化９２】
0006387391.tif 000093
−２０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１７−Ａ）（６００ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の３Ｍ  ＣＨ３ＭｇＩ溶液（１．０４９ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を−２０℃で１０ｍｉｎ撹拌し、次に室温で１０ｍｉｎ撹拌した。この反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮により、さらに精製する必要のない表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
実施例１７−Ｃ．  （±）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
ＴＨＦ中の１Ｎ  ＴＢＡＦ（２０．０８ｍＬ、２０．０８ｍｍｏｌ）および（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１７−Ｂ）（５９０ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）の混合物に、エチレンジアミン１ｍＬを加えた。この反応混合物を３０ｍｉｎ、４５℃に加熱し、次に反応混合物を濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２７７５ｍｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を１．５時間、６０℃に加熱した。次に、この反応混合物を室温まで冷却して水により希釈し、酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ＤＣＭ＝０〜１００％で７０％において）により精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.51-8.78 (m, 1 H), 8.02-8.41 (m, 1 H), 7.15 (d, J=3.3Hz, 1 H), 6.74 (d, J=14.1Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.31 (br. s., 3 H), 1.71-1.91 (m, 1 H), 0.46-0.72 (m, 2 H), 0.40 (dd, J=8.0, 5.7Hz, 1 H), 0.14-0.27 (m, 1 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３５８．１６６８、実測値３５８．１６６３。
【０３９９】
実施例１７−Ｄ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４００】
【化９３】
0006387391.tif 000094
０℃のＴＨＦ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．１ｇ、１．９２４ｍｍｏｌ）（実施例１７−Ａ）およびＣｓＦ（０．０５８ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．７５２ｍｌ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この反応物を０℃で１５ｍｉｎ、次に室温で２時間撹拌した。次に、ＴＨＦ中の１Ｎ  ＴＢＡＦの溶液（９．６２ｍｌ、９．６２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温でさらに３０ｍｉｎ撹拌した。次に、この混合物をブラインによりクエンチし、ＤＣＭにより３回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ヘプタン＝０〜４０％）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０１】
実施例１７−Ｅ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４０２】
【化９４】
0006387391.tif 000095
ＭｅＯＨ中の１．２５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２２．４ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）および（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１７−Ｄ）（９００ｍｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、水により希釈して、固体のＮａＨＣＯ３をゆっくり添加することにより中和した。この反応混合物を酢酸エチルにより２回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物を精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
実施例１７−Ｆ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノ−１−（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４０４】
【化９５】
0006387391.tif 000096
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１７−Ｅ）（２５０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍｌ）溶液に、ＤＭＦを１滴（約１０μＬ）加えた。次に、塩化チオニル（３５７μＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３０ｍｉｎ、７５℃に加熱し、次に０℃まで冷却した。次に、この反応混合物に、メタノール中の７Ｎアンモニア溶液（３ｍＬ）を注意深く、ゆっくりと加えた。添加後、この反応物を室温で１５ｍｉｎ撹拌し、次に、酢酸エチルおよびブラインにより希釈した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
実施例１７−Ｇ．  （±）−２−（１−アミノ−１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０４０６】
【化９６】
0006387391.tif 000097
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノ−１−（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１７−Ｆ）（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７０．４ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間、４５℃に加熱した。次に、この反応混合物をブラインおよび酢酸エチルにより希釈した。得られた層の分離後、水層を酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物をＦＣＣ（酢酸エチル／ヘプタン＝０〜１００％）により精製し、酸性ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡを含有する水＝２０％〜６０％）によりさらに精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.66 (d, J=1.9Hz, 1 H), 8.32 (d, J=1.6Hz, 1 H), 7.10 (d, J=3.3Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.50 (br. s., 1 H), 2.46 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.13-2.28 (m, 1 H), 0.78-0.86 (m, 1 H), 0.66-0.76 (m, 1 H), 0.46-0.55 (m, 1 H), 0.11-0.24 (m, 1 H).ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４１１．１５４５、実測値４１１．１５４６。
【０４０７】
本発明の化合物はＢ因子阻害に活性である。生物学的実施例２．７のアッセイを用いて、表１のデータを収集した。
【０４０８】
【表１】
0006387391.tif 000098
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは互変異性体：
【化９７】
0006387391.tif 000099
［式中、
【化９８】
0006387391.tif 000100
は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、Ｎ（Ｈ）、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個もしくは３個の環ヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールであり（ここで、フェニルまたはヘテロアリールは、０、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基により任意に置換されており、アルキルおよびハロアルキルは、０または１つのヒドロキシにより任意に置換されている）、
Ｒ４は、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから出現する毎に独立して選択される、０、１つまたは２つの置換基であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個、２個もしくは３個の環ヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールであるか、
あるいは、Ｒ３とＲ５は組み合わされて、二価の−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−基を形成しており、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アミノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、［ＣＲＡ２］ｎＲ１０、Ｏ［ＣＲＡ２］ｎＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＳ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２Ｒ９、ＯＣＨ２Ｒ９、Ｏ［ＣＲＡ２］ｎＲ７、Ｎ（Ｈ）［ＣＲＡ２］ｎＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮ（Ｈ）［ＣＲＡ２］ｎＣ（Ｏ）Ｒ７であるか、
あるいは、ＣＲ５Ｒ６は組み合わされて、二価のカルボニル基、二価の＝ＣＨ２基、またはシクロプロピルを形成しているか（ここで、シクロプロピルは、ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＯＨにより任意に置換されている）、
あるいは、Ｒ５が水素の場合、Ｒ６は、［ＣＲＡ２］ｎＲ７または［ＣＲＡ２］ｎＣ（Ｏ）Ｒ７から選択されてもよく、
ｎは、１、２または３であり、
ＲＡは、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから出現する毎に独立して選択され、
Ｒ７は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、またはモノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり、
Ｒ８は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ９は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり、０、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基により任意に置換されており、
Ｒ１０は、アミノ、またはモノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノである］。
［２］  式（Ｉａ）
【化９９】
0006387391.tif 000101
で表される、［１］に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［３］  Ｒ４が存在しない、［１］または［２］に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［４］  Ｒ３が水素、クロロまたはフェニルである、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［５］  Ｒ３が水素である、［１］から［４］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［６］  Ｒ２がメチルである、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［７］  Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ビニル、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロプロピルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシまたはＳ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、［１］から［６］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［８］  Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、ブロモまたはジフルオロメトキシである、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［９］  Ｒ５が、水素、メチル、エチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルである、［１］から［８］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［１０］  Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、モノおよびジ−メチルアミノまたはＣＨ２Ｒ１０であるか、
あるいはＲ５が水素の場合、Ｒ６が、ＣＨ２Ｒ７またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、［ＣＨ２］２Ｒ７または［ＣＨ２］２Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択されてもよく、
Ｒ７が、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１０が、アミノ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、
［１］から［９］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［１１］  Ｒ５がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６が、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはＣＨ２Ｒ７であり、
Ｒ７が、アミノ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である、
［１］から［１０］のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［１２］  Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはシクロプロピルであり、
Ｒ２が、メチルであり、
Ｒ３およびＲ４が、水素であり、
Ｒ５が、ヒドロキシル、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはトリフルオロメチルである、
［２］に記載の化合物、その塩または互変異性体。
［１３］  前記化合物が、
（＋）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（ヒドロキシ（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−メトキシ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−アミノ−１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
２−（２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（＋）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（−）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（±）−２−（（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
（±）−２−（１−アミノ−１−（５−シクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；ならびにその塩および互変異性体
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物、またはその塩もしくは互変異性体。
［１４］  １種以上の薬学的に許容される担体、および治療有効量の［１］から［１３］のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
［１５］  治療有効量の［１］から［１３］のいずれかに記載の化合物、および第２の治療活性剤を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物。
［１６］  対象における補体代替経路の活性をモジュレートする方法であって、治療有効量の［１］から［１３］のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
［１７］  対象において補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の［１］から［１３］のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
［１８］  前記疾患または障害が、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満からなる群から選択される、［１７］に記載の方法。
［１９］  加齢黄斑変性を処置する方法であって、それを必要とする対象に、［１］から［１３］のいずれかに記載の化合物を含む有効量の組成物を投与することを含む、方法。
［２０］  医薬として使用するための、［１］から［１３］のいずれかに記載の化合物。
［２１］  対象における、補体活性化または補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患を処置するための医薬の製造における、［１］から［１３］のいずれかに記載の化合物の使用。
［２２］  加齢黄斑変性の処置のための、［１］から［１３］のいずれかに記載の化合物の使用。
［２３］  加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満の処置に使用するための、［１］から［１３］に記載の化合物。