(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
0006391586.tif 000012
の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物
［式中、
Ｘ１は、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｘ２は、水素原子またはフッ素原子または塩素原子であり；
Ｒ１は、水素原子またはフッ素原子または塩素原子またはメチル基またはメトキシ基またはシアノ基を表し；
Ｒ２は、独立にまたは一緒にメチル基またはエチル基を表す］。
【請求項２】
Ｘ１が水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｘ２が水素原子またはフッ素原子または塩素原子であり；
Ｒ１が水素原子またはフッ素原子または塩素原子またはメチル基またはメトキシ基またはシアノ基を表し；
Ｒ２がエチル基である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記化合物：
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２−フルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−フルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−クロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−メチルフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−シアノフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド
の中から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を含む、鬱病の治療剤。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を含む、疼痛の治療剤。
【請求項６】
痛覚過敏による疼痛、神経因性疼痛および混合性疼痛の治療の治療に用いられる、請求項５に記載の治療剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの一般式（１）の化合物と、少なくとも１つの薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
経口投与用に処方される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
局所投与用に処方される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１〜１０００ｍｇの一般式（１）の化合物の一日用量単位の形態で提供される、請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
鬱病の治療および／または予防のための薬剤として使用するための、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
疼痛の治療のための薬剤として使用するための、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
痛覚過敏による疼痛、神経因性疼痛および混合性疼痛の治療のための薬剤として使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜３のいずれか一項に定義される一般式（１）の化合物の製造方法であって、式（Ｒ２）２ＮＨの第二級アミンを式（Ｃ）
【化２】
0006391586.tif 000013
の化合物と反応させて式（Ｄ）
【化３】
0006391586.tif 000014
の化合物を得、次いで、前記式（Ｄ）の化合物を下記式（Ｅ）
【化４】
0006391586.tif 000015
のアジドに変換し、次いで、前記式（Ｅ）の化合物のアジド基を第一級アミンヘ還元して、式（１）の化合物を得、
上記一般式中に存在するＲ１、Ｒ２、Ｘ１およびＸ２基は請求項１に定義される通りである、方法。
【請求項１５】
前記式（Ｅ）の化合物のアジド基の還元が、触媒的水素化またはＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応によって行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜３のいずれか一項に定義される一般式（１）の化合物の製造方法であって、式（Ｒ２）２ＮＨの第二級アミンを式（Ｃ）  
【化５】
0006391586.tif 000016
の化合物と反応させて式（Ｄ）
【化６】
0006391586.tif 000017
の化合物を得、次いで、前記式（Ｄ）の化合物をＧａｂｒｉｅｌ合成により、下記式（Ｆ）
【化７】
0006391586.tif 000018
のフタルイミドの中間体を介して式（１）のアミンに変換し、
上記一般式中に存在するＲ１、Ｒ２、Ｘ１およびＸ２基は請求項１に定義される通りである、方法。
【請求項１７】
請求項１〜３に定義される一般式（１）の化合物の製造に使用するための、式（Ｄ）の化合物を含む合成試薬
【化４】
0006391586.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＸ２は請求項１に定義される通りである）。
【請求項１８】
請求項１７に定義される一般式（Ｄ）の化合物の製造に使用するための、式（Ｃ）の化合物を含む合成試薬
【化５】
0006391586.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｘ１およびＸ２は請求項１に定義される通りである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノシクロブタン誘導体、ならびにそれらの製造方法およびヒトの治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＭＤＡサブタイプ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）のグルタミン酸受容体は、主としてＣａ＋＋イオンを透過可能なイオンチャンネル型受容体である。生理学的には、それらの活性化はイオンチャネルの開口、および徐々にしか不活性化されない流入電流の生成を誘発する。この受容体の刺激には、グルタミン酸（内因性アゴニスト）およびグリシンまたはＤ−セリン（内因性共アゴニスト）が同時に存在し、非ＮＭＤＡ電流により誘発される原形質膜の脱分極が生じることが必要である。ＮＭＤＡ受容体は広く中枢神経系に分布し、末梢にも存在する。ＮＭＤＡ受容体はニューロン、星状細胞および乏突起神経膠細胞に見られる(Karadottir et al., 2005, Nature, 438, 1162-1166)。ニューロンレベルでは、ＮＭＤＡ受容体は主として後シナプスに存在するが、軸策に沿ったシナプス外領域にも存在する。ＮＭＤＡ受容体は、情報伝達およびニューロンの可塑性ならびに興奮毒性に重要な役割を果たしている。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体の生理活性は、正常なニューロン機能に不可欠である(Chen and Lipton, 2006, J. Neurochem., 97, 1611-1626)。一方、これらの受容体の過剰な活性化は、急性ニューロン障害、例えば、脳卒中または頭部外傷、および慢性ストレス状態、例えば、神経変性疾患の両方に関与する。それはまた、てんかん発作をもたらす過興奮の主要な原因の１つでもある。ＮＭＤＡ受容体の過活性に関連する、従って、潜在的にＮＭＤＡアンタゴニストに感受性であると考えられる多くの病態が存在する。下記のものが例として挙げられる：てんかん、例えばハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症または多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連認知症、不安、鬱病および疼痛症候群。
【０００４】
本発明では、出願人は特に、式（１）のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの抗鬱および鎮痛特性に注目する。
【０００５】
本発明に関して、用語「慢性疼痛」は、３か月を超える期間進行するが、重篤度が経時的に変動し得る有痛性症候群を意味する。他方、用語「急性疼痛」は、持続が３か月未満の疼痛を意味する。
【０００６】
本発明の範囲内で、疼痛は、大脳皮質の最も高いレベルで知覚および統合され、感情的および情動的性質を与える、異常、不快、苦痛でさえある感覚的および感情的経験と定義される。「鎮痛」により、本発明者らは、有痛性刺激に応答して感じる疼痛の強度の低下を意味する。「鎮痛薬」（または「鎮痛剤」）により、本発明者らは、感覚または意識の低下をもたらすことなく疼痛を緩和または抑制する薬剤を意味する。
【０００７】
原因が異なる疼痛には、異なる治療戦略が必要である。一般的に、関与するメカニズムに応じていくつかの疼痛のカテゴリーがある：
−末梢または内臓組織の損傷または興奮（例えば、炎症）を原因とする痛覚過敏による疼痛；
−神経因性（または神経原性）疼痛は、体性感覚系の損傷または機能不全または破壊に関連し、これは異なる症候学を有するという点で侵害受容性疼痛とは異なる；
−心因性（または特発性疼痛）は、損傷の不在下で存在する疼痛である。このタイプの疼痛の生理学的機構は明らかに定義されていない。この疼痛は一般に鎮痛剤に耐性である。
【０００８】
しかしながら、ある種の疼痛は、いくつかのタイプの疼痛に共通する特徴を有する。例えば、痛覚過敏により引き起こされる疼痛の形態または神経因性疼痛の形態、またはほとんどの場合ではこの２つの混合で存在する腰痛または癌性疼痛の場合がそうである。
【０００９】
鬱病は、精神医学では気分障害として定義される。鬱病は、絶望、自尊心の低下、不安、苦悩、および極端な場合では幻覚などの種々の症状に関連するかまたは関連しない、意欲の欠如を特徴とする。鬱病は多因子性であることが多く、一般に複数の原因を有する。
【００１０】
欧州人のおよそ７％が鬱病を患っていること、およびこれらの３分の１が臨床使用されている抗鬱薬に耐性を持つことが報告されている。１５〜４４歳群における鬱病の社会的コストは、知られている総ての病態のうち最も高いものに入る。本発明の１つの目的は、既存の治療が全く満足のいくものでないこの症状において有利な特性を有する新規なＮＭＤＡアンタゴニストを記載することである。
【００１１】
マウスにおいて、異なる作用機序を有する複数の抗鬱薬（モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗鬱薬、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、または混合型セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤）の習慣的な投与がＮＭＤＡ受容体の分布および密度を改善することが示されている。ラットでは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるケタミンの腹腔内経路による急性投与は、分子の抗鬱活性を検出するための前臨床モデルとして広く認められている強制水泳試験において無動時間を減少させる。さらに、最近の研究では、ケタミンはヒトにおいて抗鬱特性を有することが示されている。よって、耐性鬱病患者に静脈内経路で単回の麻酔未満の用量のケタミンを投与すると、それらの状態が著しく改善し、これは注射のわずか２時間後である。さらに、観察される抗鬱作用はさらに１週間持続する(Zarate et al., 2006, Arch. Gen. Psychiatry, 63, 856-864)。この作用の迅速性は、従来の抗鬱薬、言い換えれば、有益な効果が得られるまでに数週間の治療を必要とする第一世代の三環系抗鬱薬、およびＳＳＲＩまたはＳＮＲＩにおいて反応が見られるまでにかかる時間とは対照的である。よって、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、特にケタミンは、鬱病の治療、特に既存の薬剤に耐性のある鬱病の治療に有効であると思われる。
【００１２】
疼痛治療の治療需要は大きい。実際に、数え切れない数の人が急性疼痛に苦しみ、欧州および米国の両方で５人のうち１人を超える成人が慢性疼痛に苦しんでいる(Johannes et al., 2010, J. Pain, 11, 1230-1239)。本発明の目的は、式（１）の化合物が有する有利な鎮痛特性ならびにそれらが急性および慢性疼痛の治療において開く治療展望を記載することである。
【００１３】
動物およびヒトに対する多くの研究は、ケタミンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが例えば、神経因性、術後または癌性疼痛などの多くの種類の病因の疼痛を緩和し得ることを示している(Cohen et al., 2011, Adv. Psychosom. Med., 30, 139-161)。よって、静脈内経路によるケタミンは、従来の抗鬱薬による治療に耐性のある患者の神経因性疼痛を軽減する。ケタミンはまた、ＣＲＰＳ(複合性局所疼痛症候群(complex regional pain syndrome))患者の異痛および痛覚過敏を改善する(Finch et al., 2009, Pain, 146, 18-25)。アジュバントとして、低用量のケタミンの術中投与は鎮痛剤の消費を低減し、術後の急性モルヒネ耐性を制限する(Elia et Tramer, 2005, Pain, 113, 61-70)。予防処置として、ケタミンおよびデキストロメトルファン（別のＮＭＤＡアンタゴニスト）は、術後の疼痛の取り扱いを改善する(Muir, 2006, Current Opinion in Pharmacology, 6, 53-60)。ケタミンはまた、慢性術後疼痛の発生を予防すると思われる(Wilder-Smith et al., 2002, Pain, 97, 189-194)。神経因性疼痛においてアマンタジンまたはＭＫ−８１などの他のＮＭＤＡアンタゴニストで得られた結果は、それでもなお確定的でない(Muir, 2006, 既述)。
【００１４】
ＮＭＤＡチャネルの開口は、細胞内カルシウムの増加を引き起こし、とりわけ、ＮＯシンセターゼおよびタイプＩＩシクロオキシゲナーゼを活性化してプロスタグランジン合成（ＰＧ）をもたらす。従って、ＰＧ、特にＰＧＥ２を阻害することにより、ＮＭＤＡアンタゴニストは炎症状態の調節に直接的影響を有することとなる(Beloeil et al., 2009, Anesth. Analg., 109, 943-950)。このＮＭＤＡアンタゴニストの補足的抗炎症活性は、炎症に端を発する急性または慢性疼痛の治療に有利であり得る。同様に、ＮＭＤＡ受容体は軟骨細胞で発現し、細胞の機械的機能に寄与する(Salter et al., 2004, Biorheology, 41, 273-281)。特に、ＮＭＤＡ受容体は、それらの増殖および炎症に関与して関節軟骨の破壊をもたらすと思われる(Piepoli et al., 2009, Osteoarthritis and Cartilage, 17, 1076-1083)。軟骨は成人では再生されないので、ＮＭＤＡアンタゴニストの使用は、例えば、炎症性単関節炎、関節リウマチ、敗血性関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、痛風、脊椎関節炎、急性非関節性リウマチなどの特定の病状を伴う関節軟骨の破壊を予防または緩徐化する上で特に有利であると思われる。
【００１５】
しかしながら、ヒトにおけるＮＭＤＡアンタゴニストの臨床有用性は、特に中枢神経系に対する、そして、特に反復治療の過程における、それらの望ましくない作用により制限される。ＮＭＤＡアンタゴニストの副作用としては、例えば、幻覚、錯乱、人格障害、悪夢、興奮、集中力欠如、気分変動、痙攣、鎮静、嗜眠、吐き気(Aarts et Tymianski, 2003, Biochem. Pharmacol., 66, 877-886)を挙げることができる。これらの副作用は、ＮＭＤＡアンタゴニストがグルタミン酸／ＮＭＤＡ系の過活性化を遮断するだけでなく、その正常な生理機能も破壊するという事実によるものである。従って、実際には、臨床的に利用可能なＮＭＤＡアンタゴニストのリスク−利益比を改善することが不可欠であると思われる。
【００１６】
治療する疼痛のタイプが適切である場合、例えば、関節炎の場合には、ＮＭＤＡアンタゴニストのリスク−利益比は、例えば局所適用の手段により中枢神経系へのその作用を制限することによって改善することができる。従って、標的組織中の化合物濃度はその血中濃度よりも極めて高いので、毒性リスクが低減される。結果として、いくつかのＮＭＤＡアンタゴニストは、硬膜外または局所的経路により試験されている。局所適用されるケタミンは、従来の薬剤によっては緩和されない神経因性疼痛の治療に有効であることが示されている。また、局部適用において、ＮＭＤＡアンタゴニストと１以上の他の鎮痛薬の種々の合剤も試験されている。例えば、ケタミンまたは他のＮＭＤＡアンタゴニストが、抗鬱薬または抗高血圧薬と（米国特許第６３８７９５７号）；抗癲癇薬と（ＷＯ０３／０６１６５６、ＷＯ９８／０７４４７、ＷＯ９９／１２５３７、ＵＳ２００４０２０４３６６、ＷＯ２０１００３６９３７）；アドレナリン作動性アゴニストと（ＵＳ２００４０１０１５８２）；またはオピオイドと（ＷＯ２０００００３７１６）組み合わせられている。
【００１７】
多くの精神疾患および神経疾患においてＮＭＤＡ受容体が果たす中枢的役割が示されたことから、この受容体は鋭意研究の対象となっており、多数のアンタゴニスト／ブロッカー／モジュレーターが記載されている。これらの薬剤は、ＮＭＤＡ受容体に対する作用部位に応じて３つの主要な群に大別することができる。よって、それらは下記を含む：
１．例えばセルホテル、ペルジンホテルおよびプロドラッグなどの、グルタミン酸結合部位を標的とする競合的アンタゴニスト（ＷＯ２００９０２９６１８）、または、例えば、ガベスチネル、ＧＶ−１９６７７１(Wallace et al., 2002, Neurology, 59, 1694-1700)および特許出願ＷＯ２０１００３７５３３に報告されているキノリンなどの、グリシン結合部位を標的とする競合的アンタゴニスト。このカテゴリーは、Ｄ−サイクロセリン（ＵＳ２０１１１６０２６０）などのグリシン部位の部分アゴニストも含む。
２）例えば、ポリアミンおよびフェニルエタノールアミン部位などの受容体調節の多くのモジュレーター部位に作用する非競合的（またはアロステリック）アンタゴニスト。この系列に属する化合物はほとんどが現在臨床試験中である。最有力候補の１つがイフェンプロジル（２３２１０−５６−２）であり、例えば、トラキソドプリル(traxodopril）、ＲＧＨ−８９６、ＭＫ−０６５７、ＥＶＴ−１０１およびＥＶＴ−１０３など、ＮＭＤＡ受容体に対してより選択性の高い後者の誘導体が現在臨床評価下にある(Mony et al., 2009, Br. J. Pharmacol., 157, 1301-1317)。
【００１８】
３）非競合的アンタゴニストとしてのチャネルプローブブロッカー。ケタミン（Ｋｅｔａｌａｒ（登録商標）、麻酔薬／鎮痛薬）、デキストロメトルファン（Ａｔｕｘａｎｅ（登録商標）、鎮咳薬）、メマンチン（Ｅｂｉｘａ（登録商標）、抗アルツハイマー薬）、アマンタジン（Ｍａｎｔａｄｉｘ（登録商標）、抗ウイルス薬、後に、抗パーキンソン病薬）、フェルバメート（Ｔａｌｏｘａ（登録商標）、抗痙攣薬）が市販されているので、これは臨床上最も成功している系列である。麻酔薬として開発されたフェンシクリジン（Ｓｅｒｎｙｌ（登録商標））は市場から回収され、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１）は薬剤として市販されていない。
【００１９】
本発明の化合物は、ＮＭＤＡ受容体チャネルを遮断する非競合的アンタゴニストのこの後者のファミリーに属する。このタイプの化合物の主な利点は、チャネルが開いている場合以外にはこのチャネルを遮断するので、ＮＭＤＡ受容体活性が過大であればあるほど有効であるということにある。本発明者らはまた、チャネル開口の頻度および持続時間に影響を及ぼす前記ブロッカー／アンタゴニストの生物物理学的特徴が、その薬理活性およびそのリスク／利益比に重要な役割を果たすことについても容易に理解することができる。このタイプのいくつかの化合物、例えば、ＣＮＳ−５１６１（１６０７５４−７６−７）、ネラメキサン（２１９８１０−５９−０）、ジミラセタム（１２６１００−９７−８）、Ｖ−３３８１（１１０４５２５−４５−２）、ＮＥＵ−２０００（６４０２９０−６７−１）などが臨床試験を受けている。他のものは前臨床段階にあり、例として、特許出願ＷＯ２００９０９２３２４で特許請求されたオキサゾリジン、インダン（ＷＯ２００９０６９６１０）、ジアリールエチルアミン（ＷＯ２０１００７４６４７）、アリールシクロヘキシルアミン（ＷＯ２０１０１４２８９０）、ケタミンおよびフェンシクリジン類似体(Zarantonello et al., 2011, Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, 2059-2063)が挙げられる。
【００２０】
本発明は、一般式（１）：
【化１】
0006391586.tif 000002
［式中、
Ｘ１は、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｘ２は、水素原子またはフッ素原子または塩素原子であり；
Ｒ１は、水素原子またはフッ素原子または塩素原子またはメチル基またはメトキシ基またはシアノ基を表し；
Ｒ２は、独立にまたは一緒にメチル基またはエチル基を表す］。
で表される誘導体に関する。
【００２１】
好ましくは、本発明による一般式（１）の化合物は、
Ｘ１が水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｘ２が水素原子またはフッ素原子または塩素原子であり；
Ｒ１が水素原子またはフッ素原子または塩素原子またはメチル基またはメトキシ基またはシアノ基であり；
Ｒ２がエチル基である、ものである。
【００２２】
本発明の化合物は、純粋なジアステレオ異性体またはジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。より具体的には、本発明は、１−カルボキサミド基および３−アミノ基が、シクロブタンにより規定される平面の反対側を占有する、純粋なジアステレオ異性体に関する。前記置換基間のこの立体化学的な関係を、本発明では「トランス」と呼ぶ。従って、本発明は、下記の生成物：
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２−フルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−フルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−クロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−メチルフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−シアノフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド、
トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド
の純粋なトランスジアステレオ異性体ならびにそれらの薬学上許容される塩に関する。
【００２３】
用語「純粋なジアステレオ異性体」は、一般式（１）の化合物の「トランス」ジアステレオ異性体が、「シス」ジアステレオ異性体、言い換えれば、１−カルボキサミド基および３−アミノ基が、シクロブタンにより規定される平面の同じ半分を占有するものを５％未満含有することを意味する。
【００２４】
用語「ジアステレオ異性体」は、本発明に関して、互いに鏡像でない立体異性体を意味する。
【００２５】
用語「立体異性体」は、本発明において、それらの原子の空間配置が異なること以外は同一の構成の異性体を意味する。
【００２６】
本技術に最も近い状態は、特許出願ＷＯ２００３０６３７９７に記載され、下式：
【化２】
0006391586.tif 000003
［式中、
ｍおよびｐは独立に、０、１、２または３に等しく；
点線は、Ｒ１ａが存在しない場合には二重結合を表し；
Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７基であり得、Ｒ６およびＲ７は水素原子を示していてもよく；
Ｒ１ａは、水素原子であり得；
Ｒ２は、置換または非置換型のアリール基であり得；
Ｊは、結合であり得；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｚ１）−Ｒ５基であり得、Ｒ５はＮＲ６ａＲ７ａ基を示していてもよく；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、置換または非置換型のアルキル基を示していてもよく、Ｚ１はカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を示していてもよく；
Ｒｘは、環内の利用可能な総ての炭素原子に対する１もしくは複数の置換または非置換の基(substituted or non-attached group(s))、または水素原子であってもよい］
を有する誘導体により表される。
【００２７】
よって、本特許出願は相当な数の化合物を包含し、それらの大部分はシクロブタン型（ｍ＝Ｏおよびｐ＝１）である。前記のもののうち４つのみが前記特許で例として示されている。これは下式：
【化３】
0006391586.tif 000004
［式中、ＧはＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２またはＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）またはＮＨ（ＣＨ２ＣＨＣＨ２）基である］
の化合物に関する。
【００２８】
この特許出願の化合物は、Ｋｖ１型電位依存性カリウムチャネルにより生じる電流、特に、アイソフォームＫｖ１．５により生じる電流の阻害剤として特許請求されている。
【００２９】
それらは、鬱病または疼痛の治療を含まない広範囲の症状に有用であるとされている。
【００３０】
本発明の化合物はカリウムチャネル、特に、Ｋｖ１．５型チャネルと相互作用しない点に言及することが重要である。さらに、本発明の化合物のＮＭＤＡアンタゴニスト活性は、式（１）の化合物の構造変化に対して感受性が高いことが分かっている。従って、ＮＭＤＡアンタゴニスト活性は、次の場合には抑制される：
１）特許ＷＯ２００３／０６３７９７のシクロブタン化合物の場合のように、１−カルボキサミド基が１−アミノメチル基に還元される；
２）シクロブタンの３位のアミノ基が第一級アミン基（ＮＨ２）とは異なる。特許出願ＷＯ２００３０６３７９７では、この３−アミノ基はＣ（Ｇ）＝ＮＣＮ基で置換される；
３）１−アリール基と３−アミノ基の間の「シス」立体化学が存在しない。実際に、１−アリールおよび３−アミノ基が「トランス」立体化学である場合には、対応する化合物はＮＭＤＡ受容体に対する親和性を持たない。
【００３１】
本技術の状態はまた、特許出願ＷＯ９９／５２８４８に記載され、下式：
【化４】
0006391586.tif 000005
［式中、
Ｘは、水素原子とは異なり；
Ａは、ＮＲ７基であり得、Ｒ７は水素原子とは異なり；
Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１０基であり得、Ｒ８およびＲ１０はＣ１−Ｃ４アルキル鎖であり得る］
に相当する誘導体により表される。前記化合物は、炎症および自己免疫疾患の治療に有用な４型ホスホジエステラーゼの選択的阻害剤として特許請求されている。従って、本発明の化合物は、それらの化学構造とそれらの薬理活性の両方で出願ＷＯ９９／５２８４８に記載されているものとは異なる。
【００３２】
本技術の状態はまた、特許出願ＷＯ２０１０／１１２５９７に記載され、一般式：
【化５】
0006391586.tif 000006
［式中、
ａは、一重結合であり得；
Ａｒは、置換もしくは非置換フェニル基、または１以上のハロゲン原子もしくはアルキル基もしくはアルコキシド基もしくはシアノ基で置換されたピリジン−３−イルコアを表し；
Ｒ１およびＲ２は独立にまたは一緒に、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し得る］
を有する誘導体によっても表される。
【００３３】
特許出願ＷＯ２０１０／１１２５９７の化合物とは対照的に、本発明の化合物はセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み部位に対して親和性を有しない。従って、式（１）の化合物は、出願ＷＯ２０１０／１１２５９７に記載されているものとは、それらの化学構造の点だけでなくそれらの薬理活性の点でも異なる。
【００３４】
最後に、本技術の状態は、特許出願ＷＯ２０００／０５１６０７に記載され、一般式：
【化６】
0006391586.tif 000007
［式中、Ｒ１２およびＲ１３は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ２−Ｃ６アルケニル基またはＣ２−Ｃ６アルキニル基を表す］
を有する化合物により表される。
【００３５】
前記誘導体は、特定の炎症または免疫系疾患の予防または治療に有用なケモカインモジュレーターである。従って、この場合にもまた、本発明の化合物は出願ＷＯ２０００／０５１６０７に記載されている化合物とは、それらの化学構造の点だけでなくそれらの薬理活性の点でも異なる。
【００３６】
本発明はまた、一般式（１）の誘導体と薬学上許容される有機酸または無機酸との塩を包含する。本発明において、用語「薬学上許容される」とは、ヒトに投与された際に有害もしくはアレルギー作用またはいずれの望ましくない反応もない分子実体および組成物を意味する。本明細書で使用する場合、用語「薬学上許容される賦形剤」には、任意の希釈剤、アジュバントまたは賦形剤、例えば、保存剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、抗菌剤もしくは抗真菌剤、またはさらには腸管および消化管の吸収および再吸収の遅延を促進する薬剤が含まれる。これらの媒体または担体の使用は当業者に周知である。化合物の「薬学上許容される塩」という用語は、親化合物の薬理活性を有する、本明細書で定義される塩を意味する。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似物などの無機酸を伴って形成されるか、または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸(proprionic acid)、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸(tartic acid)、酒石酸(tartric acid)、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸および類似物などの有機塩を伴って形成される酸付加塩が含まれる。
【００３７】
薬学上許容される塩にはまた、同じ酸付加塩の、本明細書で定義されるものなどの溶媒（溶媒和物）付加形態または結晶形態（多形体）も含まれる。
【００３８】
本発明はまた、薬剤として使用するための式（１）の化合物ならびにそれらの薬学上許容される塩を包含する。
【００３９】
本発明は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとして使用するための式（１）の化合物ならびにそれらの薬学上許容される塩に関する。
【００４０】
本発明はまた、鬱病の治療および／または予防のために意図される薬剤として使用するための式（１）化合物ならびにそれらの薬学上許容される塩に関する。
【００４１】
本発明はまた、疼痛、特に、痛覚過敏による疼痛、神経因性疼痛および混合性疼痛の治療のための薬剤として使用するための式（１）の化合物ならびにそれらの薬学上許容される塩に関する。
【００４２】
一般式（１）の化合物の作用に感受性がある可能性のある疼痛の種類としては、より具体的な非限定的な例として、外傷起源（例えば、脳卒中）、代謝起源（例えば、糖尿病）、感染起源（例えば、ＨＩＶ、帯状疱疹、ヘルペス）の神経病変から起こる末梢もしくは中枢神経因性疼痛、三叉神経痛、化学療法および／または放射線療法による疼痛；
炎症性疼痛、例えば、関節リウマチ、敗血性関節炎、骨関節炎、多発性関節炎、痛風、脊椎関節炎、急性非関節性リウマチ、内臓痛、例えば、過敏性腸症候群、クローン病；
痛覚過敏による疼痛、例えば、外傷後疼痛、術後痛、火傷、捻転／膨張、腎疝痛または肝疝痛発作、関節痛、関節炎、脊椎関節症；
混合性疼痛、例えば、癌性疼痛、背痛および腰痛、または頭痛、線維筋痛症、アンギナやレイノー病といった血管／虚血問題に関連する疼痛などの分類が困難な他のタイプの疼痛
が挙げられる。
【００４３】
本発明はまた、関節の炎症の治療および／または予防のための薬剤として使用するための式（１）の化合物ならびにそれらの薬学上許容される塩に関する。一般式（１）の化合物の作用に感受性がある可能性のある炎症の種類としては、より具体的な非限定的な例として、炎症性単関節炎、関節リウマチ、敗血性関節炎、骨関節炎、リウマチ性多発性関節炎、痛風、脊椎関節炎、急性非関節性リウマチが挙げられる。
【００４４】
本発明はさらに、有効成分として少なくとも１つの一般式（１）の化合物またはその薬学上許容される塩の１つを含有することを特徴とする医薬組成物に関する。
【００４５】
本発明はまた、少なくとも１つの一般式（１）の化合物またはその薬学上許容される塩の１つと少なくとも１つの薬学上許容される賦形剤を含有することを特徴とする医薬組成物を包含する。
【００４６】
本発明はまた、鬱病の治療および／または予防のための薬剤として使用するための医薬組成物を包含する。
【００４７】
本発明はさらに、疼痛、特に、痛覚過敏による疼痛および神経因性および混合性疼痛の治療のための薬剤として使用するための医薬組成物を包含する。
【００４８】
本発明による医薬組成物は、ヒトへの投与のために処方することができる。これらの組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸経路によって投与できるように製造される。この場合、有効成分は、従来の製薬支持体と混合した単位投与形でヒトに投与することができる。好適な単位投与形としては、経口経路による形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤および経口溶液または懸濁液、舌下および口内投与形、皮下、局所、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投与形および直腸投与形が含まれる。
【００４９】
有利には、本発明による医薬組成物は、経口または局所経路による投与用に処方される。局所経路による投与は、例えば関節痛などの特定のタイプの疼痛の治療に好ましい経路である。
【００５０】
用語局所投与は、皮膚または粘膜への部分的な投与を意味する。
【００５１】
選択される投与形に好適な処方物は当業者に公知であり、例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, 1995, Mack Publishing Companyに記載されている。
【００５２】
錠剤形態の固体組成物が調製される場合、主要な有効成分をゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガム、シリカまたは類似物などの医薬担体と混合する。錠剤はサッカロースまたは他の適当な材料でコーティングすることができ、またはそれらは、持続的または遅延型の活性を有し、かつ、所定量の有効成分を持続的に放出するように処理することができる。
【００５３】
カプセル製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をソフトカプセルまたはハードカプセルに注入することにより得られる。
【００５４】
シロップまたはエリキシルの形態の製剤は、有効成分を甘味剤および抗敗血薬、ならびに香味剤および好適な色素とともに含有することができる。
【００５５】
水に分散される散剤または顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、または沈殿防止剤、ならびに矯味矯臭剤または甘味剤と混合した有効成分を含有することができる。
【００５６】
直腸投与には、直腸温度で溶解する結合剤、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールとともに調製された坐剤が用いられる。
【００５７】
非経口（静脈内、筋肉内、皮内、皮下）、鼻腔内または眼内投与では、分散剤および／または薬理学的に適合する湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張生理食塩水、または無菌注射液が使用される。
【００５８】
これらの有効成分はまた、おそらくは、必要であれば１以上のさらなる支持体を伴ったマイクロカプセルとして処方することができる。
【００５９】
医薬組成物の局所投与は、溶液、分散物、ゲル、ローション、ミルク、軟膏、サルブクリーム、滴剤または局所適用に用いられかつ当業者に周知である他の担体の適用によって得ることができる。１つの可能性のある方法としては、微細液滴を噴霧して処置面全体に分布させることを可能とする、もしくは逆にこれを特定の処置領域に正確に限定することを可能とするエアゾールスプレーの手段による、またはスティックなどの固体形態での医薬組成物の投与がある。別の例としては、局所用組成物の持続的放出を可能とするパッチまたはストリップがある。前記パッチは、当業者に周知のリザーバーおよび多孔質膜または固体マトリックスであり得る。イオン泳動またはエレクトロポレーションなどの他の投与様式も使用可能である。
【００６０】
本発明に記載される組成物はまた、このような局所用製剤と通常混合される成分または化合物も含むことができ、例えば、本組成物は、担体、保湿剤、オイル、脂肪、ワックス、界面活性剤、増粘剤、酸化防止剤、粘度安定剤、キレート剤、バッファー、保存剤、香料、着色剤、保湿剤、軟化剤、分散剤、放射線を遮断する化合物、特にＵＶ遮断薬を含むサンクリーム、抗菌剤、抗真菌剤、殺菌剤、ビタミン、抗生物質または他の抗座瘡薬、ならびに局所用組成物の活性に有害な副作用のない他の適合物質などの付加的成分も含むことができる。例えば、リン酸ナトリウム、マンサク抽出物、グリセリン、杏仁油、トウモロコシ油などの付加的成分が使用可能である。上記の化合物に加え、本発明の組成物は任意に他の成分を含有することができる。例えば、トリエタノールアミンは網状化剤として添加することができる。ブチル化ヒドロキシトルエンなどの保存剤も添加可能である。他の刺激低減剤も添加可能であり、この点で、これは限定されるものではないがグリセロールを含む。局所投与の場合、本組成物は、アルギン酸塩、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ケチルアルコール、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ソルビトール、エトキシル化アンヒドロソルビトールモノステアレート（ＴＷＥＥＮ）、白色ワセリン（ヴァセリン）、トリエタノールアミン(triethaolamine)、エミューオイル、アロエベラ、ラノリン、ココアバターおよび他の抽出物を含む従来の軟化剤および乳化剤を含有することができる。
【００６１】
記載の組成物は、処置する患者の皮膚領域に塗布することができる。塗布の頻度は状況および患者によって異なる。例えば、本組成物は、毎日、１日に２回、またはさらにより高頻度で塗布することができる。
【００６２】
本発明の組成物中の一般式（１）の化合物またはその薬学上許容される塩の１つの用量は、投与方法に特異的な組成物に対する所望の治療応答を達成するのに有効な物質量が得られるように調整することができる。本発明の化合物の有効用量は、例えば、選択される投与経路、治療される個体の体重、齢、性別、疾病のタイプ、感受性などの多くのパラメーターに応じて変化する。したがって、最適用量は、当技術分野の専門家により、専門家が関連すると考えるパラメーターに応じて設定することができる。有効用量は、広い範囲内で変更可能であるが、平均体重７０ｋｇの成人に対する一日用量は、２４時間で１ｍｇ〜１０００ｍｇの間で１回以上の分割用量で見積もることができる。
【００６３】
最後に、本発明は、一般式（１）の化合物の生成物の合成方法ならびに式（Ｃ）および（Ｄ）の中間体の合成方法を含む。
【００６４】
一般式（１）の化合物は、以下の反応図に記載されているプロセスにより得ることができる。
【００６５】
【化７】
0006391586.tif 000008
【００６６】
本発明の化合物の製造には、出発材料として、ベンゼン酢酸（ＲＮ１０３−８２−２）；２−フルオロベンゼン−酢酸（ＲＮ４５１−８２−１）；３−フルオロベンゼン酢酸（ＲＮ３３１−２５−９）；３−クロロベンゼン酢酸（ＲＮ１８７８−６５−５）；３−メチルベンゼン酢酸（ＲＮ６２１−３６−３）；３−シアノベンゼン酢酸（ＲＮ１８７８−７１−３）；３−メトキシベンゼン酢酸（ＲＮ１７９８−０９−０）；２，５−ジフルオロベンゼン酢酸（ＲＮ８５０６８−２７−５）；３，５−ジフルオロベンゼン酢酸（ＲＮ１０５１８４−３８−１）；３，５−ジクロロベンゼン酢酸（ＲＮ５１７１９−６５−４）；２−フルオロ−３−クロロベンゼン酢酸（ＲＮ２６１７６２−９６−３）など、市販されている式（Ａ）のベンゼン酢酸の誘導体を使用する。式（Ａ）の誘導体は特許出願ＷＯ２００７／０３８４５２に記載されているものから適合させた方法に従い、エピクロルヒドリンと縮合させて、アルコールおよびカルボン酸基が「シス」立体化学を示す式（Ｂ）の誘導体を得る。前記特許は、式（Ｂ）の中間体を記載していない。次に、例えば、出願ＷＯ２００８／０９２９５５に記載のようにクロロギ酸アルキルを使用するなどの、酸基を活性化させる従来の方法を使用することによって、式（Ｂ）の誘導体から式（Ｃ）のラクトンを形成させる。その後、式（Ｃ）のラクトンの開環は、有利には、Williams et al. (Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5461-5464)に従って、適当な第二級アミンのマグネシウム塩を用いて行い、式（Ｄ）の対応するカルボキサミドを生成する。立体化学が逆転したシクロブタンの３位における第一級アミン基の導入は、Soltani Rad et al. (Tetrahedron Lett., 2007, 48, 3445-3449)に従って、式（Ｅ）のアジドの中間体を介して達成することができる。次に、このアジド基の対応する第一級アミンへの還元は、触媒的水素化またはStaudinger反応のいずれかによって達成される。あるいは、式（Ｄ）の化合物の式（１）のアミンへの変換は、Gabrielの従来の方法（例えば、出願ＷＯ２００６０８１１７９）に従い、式（Ｆ）のフタルイミドの中間体を介して行うことができる。
【００６７】
下記の例は、限定されることなく本発明を説明する。以下の例では、
（ｉ）異なる結晶形状は異なる融点を生じ、本出願で報告される融点は、記載の方法に従って製造された生成物のものであり、補正されていない；
（ｉｉ）本発明に従って得られた生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび質量分析により確認され、最終生成物の純度は、ＴＬＣおよび百分率分析により確認する；
（ｉｉｉ）ＮＭＲスペクトルは所与の溶媒中で記録し、化学シフト（δ）はテトラメチルシランに対して百万分の一（ｐｐｍ）で表し、シグナルの多重度は、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｑｕ、五重線；ｍ、多重線；ｌ、ラージで表す；
（ｉｖ）単位に関する種々の記号はそれらの通常の意味を有する：μｇ（マイクログラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｇ（グラム）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍＶ（ミリボルト）；℃（摂氏度）；ｍｍｏｌ（ミリモル；ｎｍｏｌ（ナノモル）；ｃｍ（センチメートル）；ｎｍ（ナノメートル）；ｍｉｎ（分）；ｍｓ（ミリ秒）、Ｈｚ（ヘルツ）；
（ｖ）略号は下記の意味を有する：Ｍｐ（融点）；Ｂｐ（沸点）；
（ｖｉ）用語「周囲温度」は、２０℃〜２５℃の間の温度を意味する。
【００６８】
実施例１：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド（１ａ１）
工程１：シス−１−フェニル−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸（Ｂ１）
２．２当量の塩化イソプロピルマグネシウムを三つ口フラスコに入れ、反応媒体を０℃に冷却する。ＴＨＦに希釈した１当量のフェニル酢酸を加え、温度は４０〜５０℃の間に維持しなければならない。この媒体を２０℃に冷却し、１．８当量のエピクロルヒドリンを加え、温度は２０〜２５℃の間に維持しなければならず、この温度で４５分間撹拌する。次に、２当量の塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ）を滴下し、室温で２時間撹拌する。次に、この反応媒体を１９時間６０℃に加熱する。この媒体を放冷した後、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）でｐＨ１に酸性化する。ジクロロメタン（ＤＣＭ）を加え、抽出する。デカントし、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧下でＤＣＭを蒸発させた。下記溶出剤：ＤＣＭ、その後ＤＣＭ／メタノール７０：３０を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。標題生成物が淡黄色固体の形態で得られる（収率＝７０％）。
C11H12O3 (分子量 = 192)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.50 (m, 2H), 2.74 (t, 2H, J = 9.4 Hz), 3.32 (s, 1H), 3.85 (qu, 1H, J = 7.2 Hz), 7.22-7.38 (m, 5H), 12.21 (s, 1H)
SM-ESI: 193.1 (MH+)
【００６９】
工程２：４−フェニル−２−オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−オン（Ｃ１）
１当量の化合物Ｂ１）をフラスコに入れ、ＴＨＦおよび１．０３当量のトリエチルアミンで希釈する。溶解するまで室温で撹拌した後、この反応媒体を０℃に冷却する。１当量のクロロギ酸エチルを加え、この温度で１時間撹拌した後、室温に戻し、２０時間撹拌する。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）にとる。デカントし、このアセテートをＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で蒸発させる。下記溶出剤：ヘプタン、その後ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ６０：４０を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝８７％）。
C11H10O2 (MW = 174)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 2.71 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 5H)
SM-ESI: 175 (MH+)
【００７０】
工程３：シス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド（Ｄ１ａ）
１当量の化合物（Ｃ１）、２当量のジエチルアミンおよびＴＨＦを三つ口フラスコに入れる。反応媒体を−２０℃に冷却した後、３当量の塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ）を、温度を−５℃より低く維持しながら滴下する。この混合物を−１０〜−２０℃の間の温度で２時間撹拌する。この反応媒体を飽和ＮａＣｌ溶液で加水分解した後、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）を加え、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。溶出剤として下記混合物：ＤＣＭ／メタノール８５：１５を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。標題生成物が淡黄色固体の形態で得られる（収率＝９９％）。
C15H21NO2 (MW = 247)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.63 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.72 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.90 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.21 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.36 (qu, 1H, J = 7.4 Hz), 7.21-7.36 (m, 5H)  このスペクトルには、ＯＨのＨに相当するシグナルは見られない。
SM-ESI: 248 (MH+)
【００７１】
工程４：トランス−３−アジド−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド（Ｅ１ａ）
１当量の化合物（Ｄ１ａ）、１．５当量のＮ−（ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾール、２当量のトリエチルアミン、０．０２５当量のテトラブチルヨウ化アンモニウム、３当量のアジ化ナトリウムおよびＤＭＦをフラスコに入れる。この反応媒体を撹拌し、１６０℃で４時間加熱する。この反応媒体を氷水に注ぎ、エチルエーテルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。溶出剤として下記混合物：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ７０：３０を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝６５％）。
C15H20N4O (MW = 272)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.52 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.47 (m, 2H), 2.89 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.14 (m, 2H), 3.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.96 (qu, 1H, J = 7.8 Hz), 7.23 (m, 3H), 7.35 (m, 2H)
SM-ESI: 273 (M+H+)
【００７２】
工程５：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド（１ａ１）
１当量の化合物（Ｅ１ａ）をフラスコ内でメタノールに溶かす。この溶液を３０分間窒素で脱気した後、Ｐｄ／Ｃ（２０重量％）を加える。この系をパージし（サイクル：真空／Ｈ２ガス）、この反応媒体を室温で３時間、撹拌しながら水素化する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させる。溶出剤として下記混合物：ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ：  ９０：９：１を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝７０％）。
C15H22N2O (MW = 246)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.50 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.11 (m, 2H), 2.92 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.12 (m, 2H), 3.32 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.46 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18-7.35 (m, 5H)  このスペクトルにはＮＨ２のＨに相当するシグナルは見られない。
SM-ESI: 247 (MH+)
【００７３】
標題化合物のマレイン酸塩
前記化合物のマレイン酸による塩化によって、白色粉末形態の標題化合物のマレイン酸塩が得られる。
Mp: 185℃
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.42 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.56 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 4H), 3,25 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.54 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 6.03 (s, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.39 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 8.00 (s, 2H)  このスペクトルにはＮＨ２のＨに相当するシグナルは見られない。
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 12.02, 12.15, 36.93, 39.19, 40.07, 41.19, 46.61, 124.87, 126.51, 128.71, 136.02, 142.69, 167.19, 171.10
%理論値: C 62.97, H 7.23, N 7.73
%実測値: C 63.00, H 7.17, N 7.78
【００７４】
実施例２：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド（１ａ２）
工程３：シス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド（Ｄ１ｂ）
実施例１に記載の工程３と同様、ジエチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝８９％）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 2.65 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 4.27 (qu, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19-7.35 (m, 5H)  このスペクトルにはＯＨのＨに相当するシグナルは見られない。
【００７５】
工程４：トランス−３−アジド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド（Ｅ１ｂ）
実施例１に記載の工程４と同様。標題生成物がベージュ色の固体の形態で得られる（収率＝９５％）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 2.50 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.97 (qu, 1H, J = 7.8 Hz), 7.24 (m, 3H), 7.36 (m, 2H)
【００７６】
工程５：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド（１ａ２）
実施例１に記載の工程５と同様。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝８４％）。
C13H18N2O (MW = 218)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 2.13 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.47 (qu, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19-7.35 (m, 5H)  このスペクトルにはＮＨ２のＨに相当するシグナルは見られない。
SM-ESI: 219 (MH+)
【００７７】
標題化合物のマレイン酸塩
前記化合物のマレイン酸による塩化によって、白色粉末形態の標題化合物のマレイン酸塩が得られる。
Mp: 163℃
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.51 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.53 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 6.03 (s, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.39 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 8.05 (s, 3H)
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 35.80, 37.20, 37.34, 39.91, 46.54, 124.94, 126.59, 128.72, 136.00, 142.43, 167.15, 171.68
%理論値: C 61.07, H 6.63, N 8.38
%実測値: C 60.73, H 6.43, N 8.15
【００７８】
実施例３：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２−フルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（１ｂ）
工程１：シス−３−ヒドロキシ−１−（２−フルオロフェニル）−シクロブタンカルボン酸（Ｂ２）
１に記載の工程１と同様、出発生成物として２−フルオロフェニル酢酸を使用する。標題生成物が白色固体の形態で得られる（収率＝４９％）。
C11H11FO3 (MW = 210)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 2.80 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 4.29 (qu, 1H, J = 6.4 Hz), 7.04-7.23 (m, 4H)  このスペクトルにはアルコールおよび酸におけるＯＨのＨに相当するシグナルが見られない。
SM-ESI: 211 (MH+)
【００７９】
工程２：４−（２−フルオロフェニル）−２−オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−オン（Ｃ２）
実施例１に記載の工程２と同様。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝８１％）。
C11H9FO2 (MW = 192)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 2.75 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.07-7.42 (m, 4H)
SM-ESI: = 193 (MH+)
【００８０】
工程３：シス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２−フルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（Ｄ２ａ）
実施例１の工程３と同様。標題生成物が白色固体の形態で得られる（収率＝８５％）。
C15H20NO2F (MW = 265)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.47 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.77-2.89 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 4.32 (qu, 1H, J = 6.8 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.37 (t, 1H, J = 7.8 Hz)  このスペクトルにはＯＨのＨに相当するシグナルは見られない。
SM-ESI: 266 (MH+)
【００８１】
工程４：トランス−３−アジド−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２−フルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（Ｅ２ａ）
１に記載の工程４と同様。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝７５％）。
C15H19N4OF (MW = 290).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.42 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.55 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.19 (m, 2H), 3.31 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.02 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (m, 1H) , 7.14-7.29 (m, 3H)
SM-ESI: 291 (MH+)
【００８２】
工程５：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２−フルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（１ｂ）
実施例１に記載の工程５と同様。得られる標題生成物は無色の油状物の形態である（収率＝９０％）。
C15H21N2OF (MW = 264)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.42 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.19 (m, 2H), 3.00 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.17 (m, 2H), 3.31 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.53 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 7.00 (m, 1H) , 7.11-7.31 (m, 3H)  このスペクトルにはＮＨ２のＨに相当するシグナルは見られない。
SM-ESI: 265 (MH+)
【００８３】
標題化合物のマレイン酸塩
前記化合物のマレイン酸による塩化によって、白色粉末形態の標題化合物のマレイン酸塩が得られる。
Mp: 193℃
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.01 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.77 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.36 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.97 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.22 (s, 1H), 3.38 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 5.81 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.75 (s, 3H)
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 12.00, 12.20, 36.14, 39.97, 40.60, 41.19, 43.60, 115.71 (d, 2JC-F = 21 Hz), 124.64 (d, 4JC-F = 4 Hz), 128.00 (d, 3JC-F = 5 Hz), 128.80 (d, 3JC-F = 8 Hz), 130.07 (d, 2JC-F = 13 Hz), 136.04, 158.52, 160.96, 167.14, 169.93
%理論値: C 59.99, H 6.62, N 7.36
%実測値: C 60.15, H 6.48, N 7.20
【００８４】
実施例４：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−フルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（１ｃ）
工程１：シス−３−ヒドロキシ−１−（３−フルオロフェニル）−シクロブタンカルボン酸（Ｂ３）
実施例１の工程１と同様、出発酸として３−フルオロフェニル酢酸を使用する。標題生成物が白色固体の形態で得られる（収率＝５２％）。
C11H11FO3 (MW = 210)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.50 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.86 (qu, 1H, J = 7.2 Hz), 5.18 (s, 1H), 7.07-7.21 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 12.40 (s, 1H)
SM-ESI: 211 (MH+)
【００８５】
工程２：４−（３−フルオロフェニル）−２−オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−オン（Ｃ３）
実施例１に記載の工程２と同様。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝９１％）。
C11H9O2F (MW = 192)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.83 (s, 4H), 5.09 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.38-7.47 (m, 1H)
SM-ESI: 193 (MH+)
【００８６】
工程３：シス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−フルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（Ｄ３ａ）
実施例１の工程３と同様。標題生成物が白色固体の形態で得られる（収率＝９２％）。
C15H20NO2F (MW = 265)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.62 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.50 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.86 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.05 (m, 1H), 5.12 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.04-7.15 (m, 3H), 7.39 (m, 1H)
SM-ESI: 266 (MH+)
【００８７】
工程４：トランス−３−アジド−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−フルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（Ｅ３ａ）
１に記載の工程４と同様。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝７２％）。
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.59 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.40 (m, 2H), 2.86 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.04 (m, 2H), 3.24 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.07 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 3H), 7.39 (m, 1H)
【００８８】
工程５：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−フルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（１ｃ）
実施例１に記載の工程５と同様。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝９３％）。
C15H21N2OF (MW = 264)
SM-ESI: 265 (MH+)
【００８９】
標題化合物のマレイン酸塩
前記化合物のマレイン酸による塩化によって、白色粉末形態の標題化合物のマレイン酸塩が得られる。
【００９０】
Mp: 174℃
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.49 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.56 (m, 2H), 2.91 (m, 4H), 3.26 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.35 (s, 1H), 3.53 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 6.03 (s, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.09-7.20 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.99 (s, 3H)
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 12.10, 36.93, 39.23, 39.91, 41.18, 46.40, 111.03 (d, 2JC-F = 22 Hz), 113.39 (d, 2JC-F = 21 Hz), 121.11 (d, 4JC-F = 2 Hz), 130.77 (d, 3JC-F = 9 Hz), 136.02, 145.55 (d, 3JC-F = 7 Hz), 161.21, 163.64, 167.14, 170.60
%理論値: C 59.99, H 6.62, N 7.36
%実測値: C 59.11, H 6.40, N 7.07
【００９１】
実施例５：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（１ｄ）
工程１：シス−３−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）−シクロブタンカルボン酸（Ｂ４）
実施例１の工程１と同様、フェニル酢酸の代わりに３−メトキシフェニル酢酸を使用する。標題生成物が白色固体の形態で得られる（収率＝５０％）。
C12H14O4 (MW = 222)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.50 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.86 (qu, 1H, J = 7.2 Hz), 5.14 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H, J = 8.0 HzおよびJ = 2.0 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 12.23 (s, 1H)
SM-ESI: 222
【００９２】
工程２：４−（３−メトキシフェニル）−２−オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−オン（Ｃ４）
実施例１に記載の工程２と同様。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝８５％）。
C12H12O2 (MW = 188)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.80 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 5.06 (s, 1H), 6.87-6.91 (m, 3H), 7.30 (t, 1H, J = 8.0 Hz)
SM-ESI: 189 (MH+)
【００９３】
工程３：シス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（Ｄ４ａ）
実施例１に記載の工程３と同様。標題生成物が白色固体の形態で得られる（収率＝９２％）。
C16H23NO3 (MW = 277)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.62 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.50 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.86 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.19 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.73 (s, 3H), 4.06 (se, 1H, J = 7.6 Hz), 5.08 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.81 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.27 (m, 1H)
SM-ESI: 278 (MH+)
【００９４】
工程４：トランス−３−アジド−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（Ｅ４ａ）
実施例１に記載の工程４と同様。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝８２％）。
C16H22N4O2 (MW = 302)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.59 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.40 (m, 2H), 2.86 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.05 (m, 2H), 3.24 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.95 (qu, 1H, J = 7.6 Hz), 6.76 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 7.30 (m, 1H)
SM-ESI: 303 (MH+)
【００９５】
工程５：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（１ｄ）
実施例１に記載の工程５と同様。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝８８％）。
C16H24N2O2 (MW = 276)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.50 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.02 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 3.10 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 3.23 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.33 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.73-6.79 (m, 3H), 7.25 (t, 1H, J = 8.0 Hz)
SM-ESI: 277 (MH+)
【００９６】
標題化合物のマレイン酸塩
前記化合物のマレイン酸による塩化によって、白色粉末形態の標題化合物のマレイン酸塩が得られる。
Mp: 156℃
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.47 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.55 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 3.26 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.35 (s, 1H), 3.52 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 3.75 (s, 3H), 6.03 (s, 2H), 6.78-6.86 (m, 3H), 7.31 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.98 (s, 3H)
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 12.11, 36.98, 39.23, 39.99, 41.23, 46.57, 55.03, 111.05, 111.54, 117.12, 129.89, 136.03, 144.22, 159.54, 167.12, 171.02
%理論値: C 61.21, H 7.19, N 7.14
%実測値: C 61.38, H 7.09, N 6.98
【００９７】
実施例６：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−クロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（１ｅ）
工程１：シス−３−ヒドロキシ−１−（３−クロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸  （Ｂ５）
１に記載の工程１と同様、出発酸として３−クロロフェニル酢酸を使用する。標題化合物が白色固体の形態で得られる（収率＝５２％）。
C11H11O3Cl (MW = 226.5)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.50 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.86 (qu, 1H, J = 7.2 Hz), 5.19 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 4H), 12.44 (s, 1H)
【００９８】
工程２：４−（３−クロロフェニル）−２−オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−オン（Ｃ５）
実施例１に記載の工程２と同様。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝７８％）。
C11H9O2Cl (MW = 208)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.84 (m, 4H), 5.09 (s, 1H), 7.29-7.45 (m, 4H)
SM-ESI: 209 (MH+)
【００９９】
工程３：シス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−クロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（Ｄ５ａ）
実施例１に記載の工程３と同様。標題化合物が白色固体の形態で得られる（収率＝９９％）。
C15H20NO2Cl (MW = 281.5)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.63 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.51 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.86 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.19 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 4.05 (qu, 1H, J = 7.6 Hz), 5.13 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 4H)
SM-ESI: 282.1 (MH+)
【０１００】
工程４：トランス−３−（ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−クロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（Ｆ５ａ）
フラスコ内、窒素雰囲気下で、１当量の化合物（Ｄ５ａ）、１．１当量のトリフェニルホスフィン、１．０５当量のフタルイミドおよびＴＨＦを加える。次に、１．２当量のジアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を滴下し、室温で１６時間撹拌する。水を加え、ＤＣＭで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、溶出剤として下記混合物：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：  ８０：２０を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。標題生成物が７７％の収率で得られる。
C23H23N2O3Cl (MW = 410.5)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.67 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.91 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.11 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.42 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.79 (qu, 1H, J = 8.8 Hz), 7.23 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.83 (m, 2H)
SM-ESI: 411.1 (MH+)
【０１０１】
工程５：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−クロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（１ｅ）
フラスコ内のエタノールアミン溶液に誘導体（Ｆ５ａ）を入れる。この反応媒体を１時間３０分、６０℃で加熱する。氷と水の混合物を加え、１５分間撹拌し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、デカントする。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、溶出剤として下記混合物：ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ：  ９０：９：１を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。標題生成物が４０％の収率で得られる。
C15H21N2OCl (MW = 280.5)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.58 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.08 (m, 2H), 2.91 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.11 (m, 2H), 3.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.46 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 7.6 HzおよびJ = 1.2 Hz), 7.19 (m, 2H), 7.26 (m, 1H)  このスペクトルには、ＮＨ２のＨに相当するシグナルは見られない。
SM-ESI: 281.1 (MH+)
【０１０２】
標題化合物のマレイン酸塩
前記化合物のマレイン酸による塩化によって、白色粉末形態の標題化合物のマレイン酸塩が得られる。
Mp: 167℃
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.50 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.56 (m, 2H), 2.86-2.95 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.54 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 6.03 (s, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.34-7.44 (m, 3H), 8.00 (s, 3H)
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 12.09, 12.12, 36.88, 39.19, 39.90, 41.14, 46.37, 123.76, 124.94, 126.61, 130.65, 133.51, 136.00, 145.09, 167.14, 170.54
%理論値: C 57.50, H 6.35, N 7.06
%実測値: C 57.36, H 6.26, N 6.68
【０１０３】
実施例７：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−メチルフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（１ｆ）
工程１：シス−３−ヒドロキシ−１−（３−メチルフェニル）−シクロブタンカルボン酸（Ｂ６）
実施例１の工程１と同様、フェニル酢酸の代わりに３−メチルフェニル酢酸を使用する。標題生成物が白色固体の形態で得られる（収率＝４０％）。
C12H14O3 (MW = 206)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 2.35 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 4.21 (qu, 1H, J = 6.4 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.16 (s, 2H), 7.24 (m, 1H)  このスペクトルにはアルコールおよび酸におけるＯＨのＨに相当するシグナルは見られない。
SM-ESI: 205
【０１０４】
工程２：４−（３−メチルフェニル）−２−オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−オン（Ｃ６）
実施例１に記載の工程２と同様。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝７４％）。
C12H12O2 (MW = 188)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.37 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 7.09-7.30 (m, 4H)
SM-ESI: 189 (MH+)
【０１０５】
工程３：シス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−メチルフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（Ｄ６ａ）
実施例１に記載の工程３と同様。標題生成物が７７％の収率で得られる。
【０１０６】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.65 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.69 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.90 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.31 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.35 (qu, 1H, J = 7.4 Hz), 7.04 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.23 (m, 1H)  このスペクトルにはＯＨのＨに相当するシグナルは見られない。
【０１０７】
工程４：トランス−３−アジド−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−メチルフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（Ｅ６ａ）
１に記載の工程４と同様。標題生成物が７０％の収率で得られる。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.54 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.89 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.12 (m, 2H), 3.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.95 (qu, 1H, J = 7.8 Hz), 7.04 (m, 3H), 7.23 (m, 1H)
【０１０８】
工程５：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３−メチルフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（１ｆ）
実施例１に記載の工程５と同様。標題生成物が５７％の収率で得られる。
C16H24N2O (MW =260)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.52 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.11 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.92 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.10 (m, 2H), 3.33 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.44 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (m, 3H), 7.21 (m, 1H)  このスペクトルにはＮＨ２のＨに相当するシグナルは見られない。
SM-ESI: 261 (MH+)
【０１０９】
標題化合物のマレイン酸塩
前記化合物のマレイン酸による塩化によって、白色粉末形態の標題化合物のマレイン酸塩が得られる。
Mp: 173℃
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.45 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 3.25 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.52 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 6.02 (s, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.27 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 8.00 (s, 2H)  このスペクトルにはＮＨ２のＨに相当するシグナルは見られない。
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 12.07, 12.13, 21.05, 36.97, 39.15, 40.09, 41.18, 46.56, 48.53, 121.99, 125.43, 127.15, 128.63, 136.07, 137.88, 142.66, 167.21, 171.19
%理論値: C 63.81, H 7.50, N 7.44
%実測値: C 63.93, H 7.45, N 7.27
【０１１０】
実施例８：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（１ｇ）
工程１：シス−３−ヒドロキシ−１−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸（Ｂ７）
実施例１の工程１と同様、フェニル酢酸の代わりに２−フルオロ−３−クロロフェニル酢酸を使用する。標題生成物が白色固体の形態で得られる（収率＝３０％）。
C11H10FClO3 (MW = 244.5)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.58 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.93 (qu, 1H, J = 7.6 Hz), 5.33 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 12.56 (m, 1H)
SM-ESI: 243.0
【０１１１】
工程２：４−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−２−オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−オン（Ｃ７）
実施例１に記載の工程２と同様。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝６６％）。
C11H8O2ClF (MW = 226.5)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.89 (s, 4H), 5.16 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.61 (m, 1H)
SM-ESI: 227 (MH+)
【０１１２】
工程３：シス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（Ｄ７ａ）
実施例１に記載の工程３と同様。標題生成物が８７％の収率で得られる。
C15H19NO2ClF (MW = 299.5)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.35 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.57 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.87 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.16 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.00 (se, 1H, J = 8.0 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 8.0 Hz)
SM-ESI: 300 (MH+)
【０１１３】
工程４：トランス−３−（ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（Ｆ７ａ）
実施例６に記載の工程４と同様。標題生成物が４５％の収率で得られる。
C23H22FClN2O3 (MW = 428.5)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.29 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.04 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.94-3.04 (m, 4H), 3.22-3.28 (m, 4H), 4.61 (qu, 1H, J = 8.8 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.83 (s, 4H)
SM-ESI: 429 (MH+)
【０１１４】
工程５：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（１ｇ）
実施例６に記載の工程５と同様。標題生成物が９３％の収率で得られる。
C15H20FClN2O (MW = 298.5)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.27 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.08 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 4H), 3.17-3.25 (m, 3H), 7.26 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44-7.49 (m, 2H)  このスペクトルにはＮＨ２のＨに相当するシグナルは見られない。
SM-ESI: 299 (MH+)
【０１１５】
標題化合物のマレイン酸塩
前記化合物のマレイン酸による塩化によって、白色粉末形態の標題化合物のマレイン酸塩が得られる。
Mp: 179℃
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.26 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.99 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.60 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 4H), 3.20 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.34 (s, 1H), 3.61 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 6.02 (s, 2H), 7.32 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.97 (s, 3H)
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 12.15, 12.21, 36.19, 40.08, 40.56, 41.16, 43.81, 120.16, 125.59, 127.11, 129.12, 132.00, 136.11, 153.74, 156.22, 167.19, 169.48
%理論値: C 55.01, H 5.83, N 6.75
%実測値: C 54.73, H 5.98, N 6.46
【０１１６】
実施例９：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（１ｈ）
工程１：シス−３−ヒドロキシ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロブタンカルボン酸（Ｂ８）
１に記載の工程１と同様、出発酸として２，５−ジフルオロフェニル酢酸を使用する。標題生成物が白色固体の形態で得られる（収率＝６９％）。
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.55 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.94 (qu, 1H, J = 7.2 Hz), 5.32 (s, 1H), 7.12-7.23 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 12.48 (s, 1H)
【０１１７】
工程２：４−（２，５−ジフルオフェニル(difluophenyl)）−２−オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−オン（Ｃ８）
実施例１に記載の工程２と同様。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝９１％）。
C11H8F2O2 (MW = 210)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 2.77 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 6.93-7.08 (m, 3H)
SM-ESI: 228 (M+NH4+)
【０１１８】
工程３：シス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（Ｄ８ａ）
実施例１の工程３と同様。標題生成物が白色固体の形態で得られる（収率＝１００％）。
C15H19NO2F2 (MW = 283)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.56 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.09 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.82 (m, 5H), 2.95 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.31 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 4.32 (qu, 1H, J = 7.2 Hz), 6.91-7.11 (m, 3H)
SM-ESI: 284 (MH+)
【０１１９】
工程４：トランス−３−アジド−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（Ｅ８ａ）
１に記載の工程４と同様。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝７６％）。
C15H18N4OF2 (MW = 308)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.51 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.51 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.19 (m, 2H), 3.32 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.02 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 6.90-7.04 (m, 3H)
SM-ESI: 309 (MH+)
【０１２０】
工程５：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（１ｈ）
１当量の化合物（Ｅ８ａ）をフラスコに入れ、２０容量のＴＨＦに溶かす。窒素雰囲気下で撹拌した後、１容量の水および１．５当量のトリフェニルホスフィンを加える。一晩、撹拌を行う。減圧下でＴＨＦを蒸発させ、得られた残渣を水にとり、ＤＣＭで２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた油状物を、溶出剤として下記混合物：ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ９５：４．５：０．５を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。標題生成物が９７％の収率で、無色の油状物の形態で得られる。
C15H20N2OF2 (MW = 282)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.51 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.15 (m, 2H), 2.99 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.16 (m, 2H), 3.32 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.52 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 6.85-7.02 (m, 3H)  このスペクトルにはＮＨ２のＨに相当するシグナルは見られない。
SM-ESI: 283 (MH+)
【０１２１】
標題化合物のマレイン酸塩
前記化合物のマレイン酸による塩化によって、白色粉末形態の標題化合物のマレイン酸塩が得られる。
Mp:184℃
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.31 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.99 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.58 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 4H), 3.20 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.34 (s, 1H), 3.59 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 6.02 (s, 2H), 7.13-7.30 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.97 (s, 3H)
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 12.04, 12.15, 36.08, 40.00, 40.61, 41.20, 43.48, 114.90, 117.2, 124.37, 132.1, 136.00, 154.6, 157.05, 157.13, 159.51, 167.12, 169.41
%理論値: C 57.28, H 6.07, N 7.03
%実測値 C: 57.21, H 6.01, N 6.66
【０１２２】
実施例１０：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（１ｉ）
工程１：シス−３−ヒドロキシ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−シクロブタンカルボン酸（Ｂ９）
１に記載の工程１と同様、予め３，５−ジクロロフェニル酢酸を合成し、その後、それを出発酸として使用する。標題生成物が白色固体の形態で得られる（収率＝５０％）。
C11H10Cl2O3 (MW = 261)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 2.53 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.87 (qu, 1H, J = 7.4 Hz), 5.23 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 12.62 (s, 1H)
SM-ESI: 259
【０１２３】
工程２：４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−オン（Ｃ９）
実施例１に記載の工程２と同様。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝８７％）。
C11H8Cl2O2 (MW = 243)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 2.72 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.34 (m, 1H)
SM-ESI: 244 (MH+)
【０１２４】
工程３：シス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（Ｄ９ａ）
実施例１の工程３と同様。標題生成物が白色固体の形態で得られる（収率＝１００％）．
C15H19Cl2O2N (MW = 316)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.77 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.09 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.58 (s, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.88 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.32 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.34 (qu, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20-7.27 (m, 3H)
SM-ESI: 316
【０１２５】
工程４：トランス−３−アジド−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（Ｅ９ａ）
１に記載の工程４と同様。標題生成物が無色の油状物の形態で得られる（収率＝７９％）。
C15H18N4OCl2 (MW = 341)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 0.67 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.12 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.40 (m, 2H), 2.87 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.15 (m, 2H), 3.36 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.99 (qu, 1H, J = 7.6 Hz), 7.13 (m, 2H), 7.25 (m, 1H)
SM-ESI: 341
【０１２６】
工程５：トランス−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−シクロブタンカルボキサミド（１ｉ）
実施例９の工程５と同様。標題生成物が７８％の収率で、無色の油状物の形態で得られる。
C15H20N2OClF (MW = 283)
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.58 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.90 (s, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.11 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 3.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.23 (m, 2H), 7.48 (m, 1H)
SM-ESI: 283
【０１２７】
標題化合物のマレイン酸塩
前記化合物のマレイン酸による塩化によって、白色粉末形態の標題化合物のマレイン酸塩が得られる。
Mp: 180℃
1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ (ppm): 0.57 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.58 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 4H), 3.28 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.54 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 6.02 (s, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.99 (s, 3H)
13C-NMR (DMSO d6, 100 MHz) δ (ppm): 11.96, 12.19, 36.83, 39.20, 41.10, 46.2, 124.03, 126.38, 134.50, 136.02, 146.66, 167.12, 170.04
%理論値: C 52.91, H 5.61, N 6.50
%実測値: C 53.01, H 5.53, N 6.11
【０１２８】
下記の例は、本発明をより良く理解することを可能とするものであり、その範囲を何ら限定しない。
【０１２９】
一般式（１）の化合物ならびに薬学上許容される供給源は顕著な薬理学的特性を呈し、それらは一般にＮＭＤＡチャネルブロッカーとしてケタミンよりも強力であると同時に中枢神経系に対する望ましくない作用がケタミンよりも少ない。
【０１３０】
本発明者らは、ＮＲ１およびＮＲ２Ｂサブユニットから構築される組換えヒトＮＭＤＡ受容体を発現するアフリカツメガエル(Xenopus laevis)において、ＮＭＤＡ電流の阻害に対する本発明の化合物の作用を検討した。内因性アゴニストによるこれらの受容体の刺激によって生じた電流を、Planells-Cases et al., 2002, J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, 163-173により報告されている二電極膜電位固定技術に従って調べた。
【０１３１】
プロトコル：卵母細胞を成体アフリカツメガエルから外科的に摘出し、酵素的に濾胞を除去し、９６ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１．８ｍＭのＣａＣｌ２および５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５（ＮａＯＨ）および５０ｍｇ／Ｌのゲンタマイシンを含有する溶液中で１７℃にて保存した(Heusler et al., 2005, Neuropharmacology, 49, 963-976)。ＮＲ１サブユニットをコードする相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を、公開された配列（Genebank受託番号M_007327）中の開始コドンおよび終止コドンを標的としたプライマーを用いたＰＣＲによりクローニングした。ＮＲ２ＢサブユニットをコードするｃＤＮＡは、公開された配列（Genebank受託番号NM_000834）に従ってEurogentec（セラン、ベルギー）により合成された。次に、ＮＲ１およびＮＲ２ＢのｃＤＮＡを、ｃＤＮＡのin vitro転写用のpGEMHE高発現担体にサブクローニングした。ＮＲ１およびＮＲ２ＢをコードするｃＲＮＡを、Heuslerら（すでに引用）により記載されている方法に従って作製した。ｃＲＮＡ溶液のアリコートを卵母細胞に注入した（ＮＲ１の場合には２０〜５００ｐｇ／卵母細胞、ＮＲ２Ｂの場合には４０〜１０００ｐｇ／卵母細胞）。すべての残留する塩素電流を遮断するために、各卵母細胞に４ｍＭのＮａ＋ＢＡＰＴＡ（ｐＨ７．２）を含有する溶液１００ｎＬを注入した。安定化の後、各１０μＭ濃度のグルタミン酸およびグリシンの過融解により、ＮＭＤＡ電流を活性化した。次に、供試化合物を、グルタミン酸およびグリシンの存在下、濃度を上げながら（１卵母細胞につき４〜５濃度を試験した）、リンゲルＢａ＋＋溶液中で過融解した。得られた濃度−応答コードを非線形回帰により各卵母細胞に関して分析し、ｐＩＣ５０値を算出した。ｐＩＣ５０は、ＮＭＤＡ電流の大きさを半分まで減少させるのに必要とされる供試化合物濃度の負の対数を意味する。
【０１３２】
結果：下記表１は、本発明の特定の化合物のｐＩＣ５０値を示す。これらの試験条件下で、化合物（１ａ１）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）および（１ｅ）は濃度依存的にＮＭＤＡ電流を遮断し、臨床使用されているＮＭＤＡアンタゴニストであるケタミンよりも強力であることが明らかとなる。
【０１３３】
【表１】
0006391586.tif 000009
【０１３４】
経口経路によるケタミンの低い生体利用効率を考慮して、本発明者らは、in vivo試験の単独投与経路として腹腔内（ｉｐ）経路を選択した。式（１）の化合物および対照化合物として選択されたケタミンの鎮痛性を、一般的な急性炎症性疼痛モデルである、ホルムアルデヒドの皮内注射にて測定した(Bardin et al., 2001, Eur. J. Pharmacol., 421, 109-114)。
【０１３５】
プロトコル：雄ラット（Sprague-Dawley Iffa Credo、フランス）を、後肢の観察を容易にするためにプレキシガラス観察箱のアングルミラー上に載せた。３０分の馴化の後に、これらの動物の右後肢の足底表面に、２．５％に希釈したホルムアルデヒド注射を行った。ホルムアルデヒドの注射は、２段階の行動的応答をもたらす：
−初期段階、ホルムアルデヒド注射の０〜５分後、侵害受容刺激の伝達に特化した受容体の刺激に相当；
−後期段階、注射２０〜３０分後に見られる。この段階は炎症性メディエーターによる受容体の刺激、および／または第一段階の間に誘導された後角の過興奮に相当する。従って、この後期段階は、グルタミン酸／ＮＭＤＡ系が主要な役割を果たす疼痛神経伝達系の中枢性感作を引き起こす。この結果として、第二段階の疼痛は、第一段階の間に生じる疼痛よりも典型的な神経因性疼痛となる。このため、本出願では、この後期段階で得られた結果のみを考慮に入れる。
【０１３６】
本発明者らは、疼痛の定量化のための行動パラメーターとして注射を受けた肢を舐める行為を選択し、観察期間として後期段階に相当する期間（言い換えれば、ホルムアルデヒド注射の２２．５〜２７．５分後）を選択した。この５分の期間、動物が「注射された」肢を舐めているかいないかを記録するために動物を３０秒ごとに観察し、従って最大スコアは１０である。本発明の生成物または担体をホルムアルデヒド注射の１５分前にｉｐ経路により投与する。
【０１３７】
結果：この試験では、本発明の化合物を代表する式（１ａ１）および（１ｅ）の化合物は、顕著な鎮痛作用を有する（表２）。従って、式（１ａ１）および（１ｅ）の化合物の最小有意用量（ＭＳＤ、注射された肢を舐める行為を有意に減少させるのに必要な用量）はケタミンよりも低い。ケタミンと比べた式（１ａ１）および（１ｅ）の化合物の別の利点は、鎮痛作用の大きさに関する。実際に、本発明者らは、４０ｍｇ／ｋｇの用量で、肢を舐める行為が化合物（１ａ１）および（１ｅ）により完全に阻害され、ケタミンでは７４％の減少に達したに過ぎないことに注目する。従って、化合物（１ａ１）および（１ｅ）は、ケタミンよりも強力かつ有効である。
【０１３８】
【表２】
0006391586.tif 000010
【０１３９】
要約すると、式（１）の化合物を代表する化合物（１ａ１）および（１ｅ）の鎮痛作用は、ラットの急性炎症性疼痛モデルにおいてケタミンによりもたらされる作用よりも高い。
【０１４０】
本発明者らはまた、本発明の化合物がin vivoにおいて抗鬱活性を有することも示す。式（１）の化合物およびケタミンの抗鬱活性は、ヒトにおける抗鬱活性を予測することで広く使用されているモデルである、ラットの強制水泳モデルで測定した。
【０１４１】
プロトコル：雄ラット（Sprague-Dawley Iffa Credo、フランス）を、高さ１７ｃｍまで２５℃±０．５℃の水を満たしたシリンダー（高さ４５ｃｍおよび直径２０ｃｍ）に入れた。この高さは、ラットを泳がせ、シリンダーの底部にラットの肢が付くことなく浮かせるものである。試験日の２４時間前に、ラットを１５分間このシリンダーに入れ、その後、ラットは逃げようとしなくなり、水面で動かないままとなる。試験当日、供試化合物または担体を動物に注射し（ｉｐ）、３０分後にその動物をシリンダーに入れる。無動持続時間（ラットが単に浮いている場合、および表面に留まるために小さな動きをするだけの場合と定義される）を５分間、０．１秒の精度で測定する。
【０１４２】
結果：強制水泳試験では、本系列を代表する式（１ｃ）および１（ｅ）の化合物は動物の無動時間を有意に減少させる。対照動物の半分まで無動時間を減少させる用量であるＥＤ５０を比較すると、これらは化合物（１ｃ）および１（ｅ）ではケタミンよりも低いことが分かる、表３参照。同様に、２０ｍｇ／ｋｇの用量で観察される抗無動効果の大きさは、化合物（１ｃ）および１（ｅ）の場合に、ケタミンで得られたものよりも大きい。
【０１４３】
【表３】
0006391586.tif 000011
【０１４４】
要約すると、式（１）の化合物を代表する化合物（１ｃ）および１（ｅ）は、抗鬱活性を予測する試験においてケタミンよりも強力かつ有効である。
【０１４５】
本発明者らは、ＮＭＤＡ受容体機能を正常化すること、言い換えれば、その正常な生理学的機能と干渉することなく、またはできる限り干渉することなく、その過活性を遮断することが重要であることをすでに強調した。本発明の生成物とＮＭＤＡ受容体の正常な機能の間の相互作用のマーカーとして、本発明者らは、驚愕反射（ＰＰＩ）に関するプレパルス抑制試験を選択した。この試験は、非必須情報をフィルターにかける生物体の能力の測定を表す。非競合的および競合的アンタゴニストならびにチャネルブロッカーはラットにおいてＰＰＩを減少させ(Depoortere et al., 1999, Behav. Pharmacol., 10, 51-62)、このような減少は、ヒトにおいてＮＭＤＡアンタゴニストの精神異常作用の予測となると考えられる。
【０１４６】
プロトコル：雄ラット（Sprague-Dawley Iffa Credo、Les Oncins、フランス）を、その下に驚愕反応の検出器として機能する圧電型加速度計が固定された台に載っている１８．４ｃｍ×８．８ｃｍ径のシリンダーに入れた。これを、音波パルスおよび先行パルスを伝えるように天井面にラウドスピーカーが取り付けられた箱に収め、音響的に隔離する（SR LAB、San Diego Instruments、サンディエゴ、ＵＳＡ）。すべてのイベントをソフトウエアにより管理した。動物をまず、手順に馴れさせ、一連の最小反応基準に応答しないラットを排除するために１３分の前試験下に置いた。３種類の音響刺激（ホワイトノイズ）を伝達した；１）１１８  ｄＢのパルス（Ｐ、持続時間４０ミリ秒）；２）７８  ｄＢの先行パルス（持続時間２０ミリ秒）、次いで、１１８  ｄＢのパルス（ｐＰ）；および３）先行パルスもパルスも無し（ＮＰ）。先行パルスの開始とパルスの開始の間隔は１００ミリ秒であり、７０  ｄＢにバックグラウンドノイズを持つ。驚愕反応は、刺激（ｐＰまたはＮＰ）の開始の１００ｍｓ後に１００ｍｓ間、数値／アナログアクイジションカード（１２ビット）により記録する。セッションは動物を１０Ｐ（平均１５秒離し、驚愕反応を安定化させることを意図した）に曝した後に５分の無刺激期間で開始する。これらの１０Ｐで記録した反応は計算には使用しない。この後、１０Ｐ、１０ｐＰおよび３ＮＰを準ランダムな順序で、間に平均１５秒の間隔を設けて伝達する。この前試験の終了時に、ラットに供試化合物または対照としての生理学的血清のｉｐ注射を施し、ケージに戻す。実際の試験セッション（すべての点において前試験と同様）を６０分後に行う。先行パルスの阻害パーセンテージを、式：
（Ｐ振幅中央値−ｐＰ振幅中央値）×１００／（Ｐ振幅中央値）
に従い、この試験セッションからのデータを用いて算出する。
【０１４７】
結果：付表の図１によれば、化合物（１ａ１）は、用量２０ｍｇ／ｋｇを除き、先行パルス（ＰＰＩ）により誘導された驚愕反射の阻害を妨害しないことが明らかである。しかしながらやはり、驚くことに、このＰＰＩの低下は、ケタミンで見られるものよりもはるかに小さい。実際に、２０ｍｇ／ｋｇ  ｉｐの用量で、ケタミンはＰＰＩの完全な消失を引き起こすが、化合物（１ａ１）は３０％の低下を生じるに過ぎない。４０ｍｇ／ｋｇ用量であってもＰＰＩの低下は大きくはない。結果として、化合物（１ａ１）は、ケタミンよりも中枢起源の副作用を生じる傾向が明らかに小さい。
【０１４８】
要約すると、本発明の化合物は、上記の動物モデルにおいてケタミンよりも優れた鎮痛活性および抗鬱活性を有する。驚くことに、本発明の化合物は、極めて小さい中枢作用を生じるに過ぎない。従って、これらの実験から、本発明の化合物のリスク／利益比はケタミンのものよりも明らかに好適であるということが分かる。この結果として、本発明の化合物ならびに有効成分として一般式（１）の化合物を含有する医薬組成物またはその薬学上許容される塩の１つは、治療需要が十分に満たされておらず、新たな治療法の発見が非常に望まれる分野である、特に、例えば、鬱病および疼痛、特に、急性または慢性疼痛などの特定の疾患の治療における薬剤として有用である可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【０１４９】
【図１】
【図１】
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