(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体:
【化１】
0006317034.tif 000042
式中において、
R7およびR8はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または無置換のC2-C10アルケニル基、置換または無置換のC3-C10アルキニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいは置換または無置換のC3-C14ヘテロアリール基で、R7およびR8はいっしょに3〜8員の環または3〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRfでもよい；
R9は、C6-C20アリール基、5員または6員のヘテロアリール基で、R9は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アルデヒド基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、カルボキシ基、-CORa、-CO2C1-C6アルキル基、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、ここで、各Raおよび各Rbはそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または無置換のC2-C10アルケニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいは置換または無置換のC3-C14ヘテロアリール基で、RaおよびRbはいっしょに3〜8員の環または4〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRgでもよい；
R2は、H、-CN、-C(O)Hまたは-C(O)Reである；
Xは、単結合、O、S、NHまたはNRdである；
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基で、R3およびR4はいっしょに3〜8員の環または3〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRhでもよい；
R1、Rd、Re、Rf、Rg、Rhは独立にC1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C6-C20アリール基、あるいはC3-C14ヘテロアリール基で、R1はハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、アルコキシ基、-CF3、-SF5からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい；R1およびRdは連結して6〜8員の環を形成してもよい；
R1およびR3は連結して5〜8員の環を形成してもよい；
nは2〜8である；
環Aは1,2,5-オキサジアゾール環である；
mは0〜2である。
【請求項２】
前記化合物は一般式（II）で表されることを特徴とする請求項1に記載の一般式I化合物：
【化２】
0006317034.tif 000043
式中において、
R9は、C6-C20アリール基、5員または6員のヘテロアリール基で、R9は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アルデヒド基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、カルボキシ基、-CORa、-CO2C1-C6アルキル基、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRbからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、ここで、各Raおよび各Rbはそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または無置換のC2-C10アルケニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいは置換または無置換のC3-C14ヘテロアリール基で、RaおよびRbはいっしょに3〜8員の環または4〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRgでもよい；
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基で、R3およびR4はいっしょに3〜8員の環または3〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRhでもよい；
R1、Rg、Rhは独立にC1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C6-C20アリール基、あるいはC3-C14ヘテロアリール基で、R1はハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、アルコキシ基、-CF3、-SF5からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい；
R1およびR3は連結して5〜8員の環を形成してもよい；
R2はHまたは-CNである；
nは2〜6である。
【請求項３】
R1はC1-C6アルキル基で
R2はHまたは-CNで、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素で、
R9は、C6-C10アリール基、5員または6員のヘテロアリール基で、R9は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アルデヒド基、-CF3、-CN、-SF5からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい、
ことを特徴とする請求項2に記載の一般式I化合物。
【請求項４】
R1はC1-C4アルキル基で、
R9は、C6-C10アリール基、5員または6員のヘテロアリール基で、R9は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、-CF3、-CN、-SF5からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい、
ことを特徴とする請求項3に記載の一般式I化合物。
【請求項５】
請求項2に記載の化合物のプロドラッグであって、
一般式（III）：
【化３】
0006317034.tif 000044
式中において、
R2は、Hまたは-CNである；
R3およびR4は、それぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基で、R3およびR4はいっしょに3〜8員の環または3〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRhでもよい；
R9は、C6-C20アリール基、5員または6員のヘテロアリール基で、R9は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アルデヒド基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、カルボキシ基、-CORa、-CO2C1-C6アルキル基、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRbからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい；
R10aは、置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換の5員または6員のヘテロアリール基、置換または無置換のC1-C12アルキル基、置換または無置換のC1-C12アルコキシ、置換または無置換のC3-C12シクロアルキル基、C3-C12シクロアルコキシ基、NRaRbである；
ここで、各Raおよび各Rbはそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または無置換のC2-C10アルケニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいは置換または無置換のC3-C14ヘテロアリール基で、RaおよびRbはいっしょに3〜8員の環または4〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRgでもよい；
R1、Rg、Rhは独立にC1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C6-C20アリール基、あるいはC3-C14ヘテロアリール基で、R1はハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、アルコキシ基、-CF3、-SF5からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい；
R1およびR3は連結して5〜8員の環を形成してもよい；
nは2〜6である；
ここで、前記の「置換」とは、ハロゲン、ヒドロキシ基、-NH2、ニトロ基、-CN、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、フェニル基、ベンジル基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基を有することをいう；
で表される前記プロドラッグ。
【請求項６】
前記化合物は、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシイミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシイミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシイミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、または
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-フェニルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-フェニルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-フェニルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ペンタフルオロチオフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ペンタフルオロチオフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(3-ペンタフルオロチオフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、 
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、 
(-)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、 
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、 
(-)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-アセテート、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-アセテート、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-アセテート、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-(3,3-ジメチル)ブチレート、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-(3,3-ジメチル)ブチレート、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-(3,3-ジメチル)ブチレート、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イソブチレート、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イソブチレート、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イソブチレート、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-トリメチルアセテート、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-トリメチルアセテート、または
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-トリメチルアセテートである、
ことを特徴とする請求項1に記載の一般式I化合物。
【請求項７】
前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、1-ナフタレンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、シュウ酸、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の一般式I化合物。
【請求項８】
請求項1に記載の一般式I化合物の製造方法であって、
【化４】
0006317034.tif 000045
(a) 化合物V1と過酸化物であるモノペルオキシフタル酸マグネシウムを反応させ、化合物V2を得る工程と、
(b) 化合物V2とトリフルオロアセトアミドを反応させ、化合物V3を得る工程と、
(c) 化合物V3を水酸化ナトリウム水溶液において開環させ、同時にトリフルオロアセチルアミノ基を脱離させ、最終産物である一般式I化合物を得る工程と、
を含むことを特徴とする方法。（各式において、
R7およびR8はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または無置換のC2-C10アルケニル基、置換または無置換のC3-C10アルキニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいは置換または無置換のC3-C14ヘテロアリール基で、R7およびR8はいっしょに3〜8員の環または3〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRfでもよい；
R9は、C6-C20アリール基、5員または6員のヘテロアリール基で、R9は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アルデヒド基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、カルボキシ基、-CORa、-CO2C1-C6アルキル基、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、ここで、各Raおよび各Rbはそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または無置換のC2-C10アルケニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいは置換または無置換のC3-C14ヘテロアリール基で、RaおよびRbはいっしょに3〜8員の環または4〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRgでもよい；
R2は、H、-CN、-C(O)Hまたは-C(O)Reである；
Xは、単結合、O、S、NHまたはNRdである；
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基で、R3およびR4はいっしょに3〜8員の環または3〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRhでもよい；
R1、Rd、Re、Rf、Rg、Rhは独立にC1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C6-C20アリール基、あるいはC3-C14ヘテロアリール基で、R1はハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、アルコキシ基、-CF3、-SF5からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい；R1およびRdは連結して6〜8員の環を形成してもよい；
R1およびR3は連結して5〜8員の環を形成してもよい；
nは2〜8である；
環Aは1,2,5-オキサジアゾール環である；
mは0〜2である。）
【請求項９】
（i） インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤の製造、
（ii） インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼが仲介する疾患を予防および/または治療する薬物の製造、または
（iii） 抗炎症薬の製造、
に使用されることを特徴とする請求項1に記載の一般式I化合物の使用。
【請求項１０】
前記インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼが仲介する疾患は、癌症、神経変性疾患、眼疾患、心理障害、うつ病、不安障害、アルツハイマー型認知症および/または自己免疫疾患であることを特徴とする請求項9に記載の使用。
【請求項１１】
請求項1に記載の一般式I化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、または請求項5に記載のプロドラッグと、
薬学的に許容される担体および/または抗腫瘍薬と、
を含むことを特徴とする薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物科学技術の分野に属し、具体的に、スルホキシイミンおよび1,2,5-オキサジアゾールの構造を含むIDO阻害剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(Indoleamine-2,3-dioxygenase、IDO)は、1967年にHayaishiチームが初めて細胞内で見出したヘムを含有する単量体酵素で、cDNAによってコードされるタンパク質は403のアミノ酸からなり、分子量は45 kDaで、トリプトファン-キヌレニン経路に沿って分解代謝する律速酵素で、かつ多くの哺乳動物の組織において幅広く発現される(Hayaishi O.ら Science, 1969, 164, 389 - 396)。腫瘍患者の細胞において、IDOはよく腫瘍微小環境の免疫耐性を誘導して重要な生理的作用を果たし、それが仲介するトリプトファン(Tryptophan、Trp)-キヌレニン(Kynurenine、Kyn)代謝経路は腫瘍の免疫逃避に関与し、IDOは腫瘍微小環境の免疫耐性を誘導する酵素としても重要な作用を果たす。
【０００３】
トリプトファンは哺乳動物の体内における重要な必須アミノ酸の一つで、食物から大量に摂取し、細胞の活性化および増殖、ならびにタンパク質および一部の神経伝達物質の合成を維持することが必要である。そのため、その欠乏は一部の重要な細胞の機能障害につながる。IDOは体内でトリプトファンを触媒してN-ホルミルキヌレニンに転換することができ、トリプトファンの含有量を低下させて体内でトリプトファンが不足すると、腫瘍の発生につながる。また、免疫組織学の研究では、キヌレニン経路は興奮性毒素のキノリン酸を増加させ、そしてアルツハイマー病などの神経系疾患など、多くの重症のヒト疾患を引き起こすことがある(Guillemin G. J.ら Neuropathol. and Appl. Neurobiol. 2005, 31, 395 - 404)。
【０００４】
哺乳動物の体内におけるトリプトファンの律速酵素は、主に、トリプトファンジオキシゲナーゼ（TDO）とIDOの2種類がある。1937年に、Kotakeらはウサギの腸からタンパク質を精製したところ、初めてTDOが主に哺乳動物の肝臓で発現されることを見出したが、まだこれが免疫系と何らの密接な関連があるか判明されていない。TDOはキヌレニン経路を触媒し、トリプトファンをN-ホルミルキヌレニンに転化させることができる[Higuchi K.ら J.Biochem.1937, 25, 71 - 77; Shimizu T.ら J.Biol. Chem. 1978, 253, 4700 - 4706]。1978年に、ウサギの腸管から精製された酵素は、ヘムを含有するジオキシゲナーゼ（IDO）と同定され、IDOは肝臓以外で唯一のトリプトファン分子におけるインドールの酸化分解を触媒し、かつキヌレニン経路に沿って分解代謝する酵素で、通常、粘膜の多い器官、たとえば肺、小腸と大腸、直腸、脾臓、腎臓、胃や脳などにおいて発現され、分布が幅広い(Hayaishi O.ら, Proceedings of the tenth FEBS meeting, 1975, 131 - 144)。一部の特殊の条件または病理的な条件、たとえば妊娠、慢性感染、器官移植や腫瘍などにおいて、IDOの発現は顕著に増加し、局部の免疫抑制の仲介に関与する。
【０００５】
研究では、IDOは腫瘍微小環境においてトリプトファン枯渇、毒性代謝および制御性T細胞の増殖の誘導のような様態によって局部T細胞免疫反応を抑制することができる。大半の場合、腫瘍で過剰発現されることで、局部のトリプトファンが消耗され、大量のキヌレニンなどの代謝物が発生する。実は、トリプトファンまたはキヌレニンのない培養条件において、T細胞は増殖の抑制が生じ、活性が低下し、ひいてはアポトーシスが発生する。また、T細胞にはトリプトファンのレベルに非常に敏感な調節ポイントが存在し、IDOの作用で、トリプトファンが消耗されることで、T細胞の増殖が抑制され、T細胞の免疫応答も抑制される。そして、T細胞の増殖が停止すると、刺激されて作用することがなくなるが、これはIDOの体内免疫作用の機序である(Mellor A.ら Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 338 (1): 20 - 24)(LeRond S.ら J. Exp. Med. 2002, 196 (4):447 - 457)。
本分野では、未だに新規なIDO阻害剤の研究・開発が必要である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、効率的なIDO酵素阻害剤として、スルホキシイミンおよび1,2,5-オキサジアゾールの構造を含む新規な化合物IDO阻害剤を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、当該化合物の製造方法を提供することにある。
【０００７】
本発明の第一では、一般式I化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、またはそのプロドラッグを提供する。
【化１】
0006317034.tif 000002
（式中において、
R7およびR8はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または無置換のC2-C10アルケニル基、置換または無置換のC3-C10アルキニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいは置換または無置換のC3-C14ヘテロアリール基で、R7およびR8はいっしょに3〜8員の環または3〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRfでもよい。
【０００８】
R9は、C6-C20アリール基、5員または6員のヘテロアリール基で、R9は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アルデヒド基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、カルボキシ基、-CORa、-CO2C1-C6アルキル基、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、ここで、各Raおよび各Rbはそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または無置換のC2-C10アルケニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいは置換または無置換のC3-C14ヘテロアリール基で、RaおよびRbはいっしょに3〜8員の環または4〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRgでもよい。
R2は、H、-CN、-C(O)Hまたは-C(O)Reである。
Xは、単結合、O、S、NHまたはNRdである。
【０００９】
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基で、R3およびR4はいっしょに3〜8員の環または3〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRhでもよい。
R1、Rd、Re、Rf、Rg、Rhは独立にC1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C6-C20アリール基、あるいはC3-C14ヘテロアリール基で、R1はハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、アルコキシ基、-CF3、-SF5からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
R1およびRdは連結して6〜8員の環を形成してもよい。
R1およびR3は連結して5〜8員の環を形成してもよい。
nは2〜8である。
環Aは1,2,5-オキサジアゾール環である。
mは0〜2である。）
【００１０】
もう一つの好適な例において、前記の「置換」とは、ハロゲン、ヒドロキシ基、-NH2、ニトロ基、-CN、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、フェニル基、ベンジル基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基を有することをいう。
もう一つの好適な例において、R2は水素または-CNである。
【００１１】
もう一つの好適な例において、R3およびR4はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基で、R3およびR4はいっしょに3〜8員の環または3〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRhでもよい。
もう一つの好適な例において、nは2〜6である。
もう一つの好適な例において、XはNHである。
もう一つの好適な例において、R3は水素である。
もう一つの好適な例において、R4は水素である。
もう一つの好適な例において、mは0である。
【００１２】
もう一つの好適な例において、前記化合物は一般式（II）で表される通りである。
【化２】
0006317034.tif 000003
（式中において、
R9は、C6-C20アリール基、5員または6員のヘテロアリール基で、R9は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アルデヒド基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、カルボキシ基、-CORa、-CO2C1-C6アルキル基、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRbからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
ここで、Ra、Rb、R3、R4、R1の定義は、上記の通りである。
R2は、Hまたは-CNである。
nは2〜6である。）
【００１３】
もう一つの好適な例において、R1は独立にC1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C6-C20アリール基、あるいはC3-C10ヘテロアリール基で、R1は１つ以上のハロゲンで置換されてもよい。
もう一つの好適な例において、R1はC1-10アルキル基で、
R2はHまたは-CNで、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素で、
R9は、C6-C10アリール基、5員または6員のヘテロアリール基で、R9は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アルデヒド基、-CF3、-CN、-SF5からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
もう一つの好適な例において、R1はC1-4アルキル基で、
【００１４】
R9は、C6-C10アリール基、5員または6員のヘテロアリール基で、R9は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、-CF3、-CN、-SF5からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。もう一つの好適な例において、前記の一般式I化合物のプロドラッグは、一般式（III）で表される通りである。
【化３】
0006317034.tif 000004
（式中において、
R1、R2、R3、R4およびR9の定義は、上記の通りである。
R10aは、置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換の5員または6員のヘテロアリール基、置換または無置換のC1-C12アルキル基、置換または無置換のC1-C12アルコキシ、置換または無置換のC3-C12シクロアルキル基、C3-C12シクロアルコキシ基、NRaRbで、ここで、Ra、Rbの定義は上記の通りである。
【００１５】
ここで、前記の「置換」とは、ハロゲン、ヒドロキシ基、-NH2、ニトロ基、-CN、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、フェニル基、ベンジル基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基を有することをいう。）
もう一つの好適な例において、X、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10aおよび環Aなどの各基はそれぞれ独立に実施例で製造された式I、II、およびIIIの各具体的な化合物における相応の基である。
【００１６】
もう一つの好適な例において、前記化合物は、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシイミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシイミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシイミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
【００１７】
(±)(Z)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、または
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-フェニルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-フェニルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-フェニルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ペンタフルオロチオフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ペンタフルオロチオフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(-)(Z)-N-(3-ペンタフルオロチオフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
【００１８】
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、 
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、 
(-)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、 
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(±)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
(+)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、 
(-)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン、
【００１９】
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-アセテート、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-アセテート、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-アセテート、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-(3,3-ジメチル)ブチレート、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-(3,3-ジメチル)ブチレート、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-(3,3-ジメチル)ブチレート、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イソブチレート、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イソブチレート、
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イソブチレート、
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-トリメチルアセテート、
(+)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-トリメチルアセテート、または
(-)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-トリメチルアセテートである。
【００２０】
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、実施例で製造される化合物1〜15である。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、ラセミ体である。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、エナンチオマーである。
もう一つの好適な例において、前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩（トルエンスルホン酸塩）、1-ナフタレンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、シュウ酸、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩からなる群から選ばれる。
【００２１】
本発明の第二では、第一に記載の一般式I化合物の製造方法であって、
【化４】
0006317034.tif 000005
(a) 化合物V1と過酸化物であるモノペルオキシフタル酸マグネシウム(MMPP)を反応させ、化合物V2を得る工程と、
(b) 化合物V2とトリフルオロアセトアミドを反応させ、化合物V3を得る工程と、
(c) 化合物V3を水酸化ナトリウムの存在下(たとえば水酸化ナトリウム水溶液)で開環させ、同時にトリフルオロアセチルアミノ基を脱離させ、最終産物である一般式I化合物を得る工程と、
（各式において、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、n、m、Xおよび環Aの定義は上記の通りである。）
を含む方法を提供する。
本発明において、マロノニトリルを出発原料とし、一連の酸化、付加、環化、ジアゾ化、置換などの反応を経て化合物V1を得る。
【００２２】
本発明の第三では、第一に記載の一般式I化合物の使用であって、
（i） インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤の製造、
（ii） インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼが仲介する疾患を予防および/または治療する薬物の製造、または
（iii） 抗炎症薬の製造、
における使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼが仲介する疾患は、IDOが仲介するトリプトファン代謝経路の病理学的特徴の疾患である。
もう一つの好適な例において、前記インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼが仲介する疾患は、癌症、眼疾患、心理障害、うつ病、不安障害、アルツハイマー型認知症および/または自己免疫疾患である。
もう一つの好適な例において、前記癌症は、結腸癌、乳癌、胃癌、肺癌、大腸癌、膵臓腺癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、脳癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍、リンパ腫、ほかの腫瘍の原発部位から離れた組織または器官の転移病変を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明の第四では、
第一の一般式I化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、またはそのプロドラッグと、
薬学的に許容される担体と、
を含む薬物組成物を提供する。
【００２４】
本発明の第五では、
第一に記載の一般式I化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、またはそのプロドラッグと、
抗腫瘍薬と、
を含む薬物組成物を提供する。
もう一つの好適な例において、前記抗腫瘍薬は、PD-1抗体、CTLA-4抗体、PD-L1抗体、PD-L2抗体のような癌症の免疫治療薬、任意の一つのほかの化学治療薬または標的治療薬を含むが、これらに限定されない。
【００２５】
本発明の第六では、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼが仲介する疾患を予防および/または治療する方法であって、患者に第一に記載の一般式I化合物あるいは第四または第五に記載の薬物組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼが仲介する疾患は癌症で、前記方法は患者にほかの抗癌剤（抗腫瘍薬とも呼ばれ、前記抗腫瘍薬は上記の通りである）を施用する工程を含む。
【００２６】
本発明の一般式I化合物は、抗腫瘍、神経変性疾患（アルツハイマー病）治療、抗炎症などの多くの薬理的活性を有する。
【００２７】
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（例えば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図1は、本発明化合物6はマウス初代直腸癌腫瘍CT-26モデルにおいて対照物であるINCB24360よりも有効な腫瘍生長抑制作用を有することを示す。
【００２９】
具体的な実施形態
本発明者は、幅広く深く研究したところ、初めて意外にスルホキシイミンおよび1,2,5-オキサジアゾールの構造を含む新規な化合物を研究・開発し、当該化合物は効率的なIDO酵素阻害剤として、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼが仲介する疾患の予防および/治療に使用することができ、抗炎症薬としても有用である。これに基づき、本発明を完成させた。
【００３０】
定義
用語「アルキル基」とは、1価の飽和脂肪族炭化水素基で、1〜10個の炭素原子を有し、直鎖および分枝鎖の炭化水素基を含み、たとえばメチル基(すなわちCH3-)、エチル基(すなわちCH3CH2-)、n-プロピル基(すなわちCH3CH2CH2-)、イソプロピル基(すなわち(CH3)2CH-)、n-ブチル基(すなわちCH3CH2CH2CH2-)、イソブチル基(すなわち(CH3)2CHCH2-)、s-ブチル基(すなわち(CH3)(CH3CH2)CH-)、t-ブチル基(すなわち(CH3)3C-)、n-ペンチル基(すなわちCH3CH2CH2CH2CH2-)、ネオペンチル基(すなわち(CH3)3CCH2-)が挙げられる。本発明において、当該用語は置換または無置換のアルキル基を含む。
【００３１】
ここで用いられるように、用語「置換または無置換の」とは、前記基は無置換のものでもよく、あるいは前記基におけるHが一つまたは複数（好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜3個）の置換基で置換されることをいう。
ここで用いられるように、前記の「置換」または「置換の」とは、前記基はハロゲン、ヒドロキシ基、-NH2、ニトロ基、-CN、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C3-C6シクロアルキル基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、フェニル基、ベンジル基からなる群から選ばれる一つまたは複数（好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜3個）の置換基を有することをいう。
ここで用いられるように、用語「シクロアルキル基」とは置換または無置換のC3-C12シクロアルキル基をいう。
【００３２】
ここで用いられるように、用語「アルコキシ基」とは-O-アルキル基をいい、ここで、前記アルキル基は飽和または不飽和のものでもよく、分枝鎖、直鎖のもの、または環状のものでもよい。好適に、アルコキシ基は1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する。代表的な例例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基を含むが、これらに限定されない。
ここで用いられるように、用語「アリール基」とは6〜20個（好ましくは6〜14個）の炭素原子の1価の芳香族炭素環基をいい、単環（たとえばフェニル基）または縮合環（たとえばナフチル基またはアントリル基）を有し、連結点が芳香族炭素原子にある場合、縮合環は非芳香性ものであることもある（たとえば2-ベンゾオキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-基など）。好適なアリール基は、フェニル基およびナフチル基を含む。当該用語は置換または無置換の形態を含み、ここで、置換基の定義は上記の通りである。
【００３３】
ここで用いられるように、用語「アルケニル基」とは2〜10（たとえば2〜6または2〜4）個の炭素原子を有するアルケニル基をいい、かつ少なくとも1（たとえば1〜2）個の不飽和オレフィン結合（＞C＝C＜）を有する。このような基の例は、たとえばビニル基、アリル基、3-ブテニル基が挙げられる。ここで用いられるように、用語「シクロアルキル基」とは3〜10個炭素原子を有し、単環または多環（縮合環系、橋架け環系およびスピロ環系を含む）を有する環状アルキル基をいう。縮合環系において、１つ以上の環はシクロアルキル基、複素環、アリール基またはヘテロアリール基でもよく、連結部位はシクロアルキル基を介する環であればよい。適切なシクロアルキル基の例は、たとえばアダマンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロオクチル基を含む。
ここで用いられるように、用語「ハロ」または「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【００３４】
ここで用いられるように、用語「ヘテロアリール基」とは環に1〜10個の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族基をいい、このようなヘテロアリール基は単環のもの（たとえばピリジル基やフリル基）または縮合環（たとえばインドリジニル（indolizinyl）やベンゾチエニル基）でもよく、ここで、前記縮合環は非芳香性のものでかつ/またはヘテロ原子を一つ含有してもよく、連結点は芳香性ヘテロアリール基を介する原子であればよい。一つの実施例において、ヘテロアリール基の環原子である窒素および/または硫黄は任意にN-オキシド（N-O）、スルフィニル基またはスルホニル基に酸化される。このましくは、ヘテロアリールは、ピリジル基、ピロリル基、インドリル基、チエニル基およびフリル基を含む。本当該用語は置換または無置換のヘテロアリール基を含む。
【００３５】
ここで用いられるように、用語「置換のヘテロアリール基」とは1〜5個、好ましくは1〜3個、より好ましくは1〜2個の置換基で置換されたヘテロアリール基をいい、前記置換基は置換のアリール基で定義されたものと同様の置換基から選ばれる。
ここで用いられるように、用語「複素環」または「複素環の」または「ヘテロシクロアルキル基」または「複素環基」とは飽和、部分飽和または不飽和の基（芳香性のものを除く）で、単環または縮合環（橋架け環系およびスピロ環系を含む）を有し、環に1〜10個の炭素原子ならびに窒素、硫黄または酸素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有し、縮合環系において、１つ以上の環はシクロアルキル基、複素環、アリール基またはヘテロアリール基でもよく、連結部位は非芳香性環を介するものであればよい。一つの実施例において、複素環基の窒素原子および/または硫黄原子は任意に酸化され、N-オキシド、スルフィニル基またはスルホニル基の部分を提供する。
【００３６】
ここで用いられるように、用語「置換の複素環の」または「置換のヘテロシクロアルキル基」または「置換の複素環基」とは1〜5（たとえば1〜3）個の置換基で置換された複素環基をいい、前記置換基は置換のシクロアルキル基で定義された置換基と同様である。
ここで用いられるように、用語「立体異性体」とは１つ以上の立体中心を有する異なるキラリティを持つ化合物をいう。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
ここで用いられるように、用語「互変異性体」とはプロトン位置の異なる化合物の代替形態をいい、たとえばエノール-ケトおよびイミン-エナミン互変異性体、またはヘテロアリール基の互変異性形態が挙げられ、前記ヘテロアリール基は環の-NH-部分および環の＝N-部分と連結する環原子を含み、たとえばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾールやテトラゾールが挙げられる。
【００３７】
「プロドラッグ」とは、実施例の化合物の任意の誘導体で、被試者に施用される場合、直接または間接に実施例の化合物あるいはその活性代謝物または残留物を提供することができる。特に好適な誘導体およびプロドラッグは、被試者に施用される場合、実施例の化合物の生物的利用能を向上させ（たとえば経口投与の化合物がより吸収されて血液に入りやすい）、あるいは母体の種類に対して母体化合物の生物の局部（たとえば脳やリンパ系）への輸送を向上させる誘導体およびプロドラッグである。プロドラッグは本発明化合物のエステル系形態を含む。
【００３８】
本発明化合物
ここで用いられるように、用語「本発明化合物」とは一般式I（または式II）化合物、またはそのラセミ体、その立体異性体またはその互変異性体、またはプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を提供する。もちろん、当該用語はさらに式IIIで表される化合物、そのラセミ体、その立体異性体またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を含む。
本発明は、これらの化合物のラセミ混合物、任意の一種類の鏡像異性体が豊富に含まれる混合物、および任意の一種類の単離された鏡像異性体に関する。本発明の範囲に関し、前記ラセミ混合物とは、RとSの2種類の鏡像異性体の50％:50％の混合物をいうと理解される前記単離された鏡像異性体は、単一の鏡像異性体（すなわち100％）またはある種類の鏡像異性体が高度に豊富に含まれる（純度≧98％、≧95％、≧93％、≧90％、≧88％、≧85％、≧80％）混合物と理解される。
【００３９】
典型的に、本発明は、一般式I化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、またはそのプロドラッグを提供する。
【化５】
0006317034.tif 000006
（式中において、
R7およびR8はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または無置換のC2-C10アルケニル基、置換または無置換のC3-C10アルキニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいは置換または無置換のC3-C14ヘテロアリール基で、R7およびR8はいっしょに3〜8員の環または3〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRfでもよい。
【００４０】
R9は、C6-C20アリール基、5員または6員のヘテロアリール基で、R9は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アルデヒド基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、カルボキシ基、-CORa、-CO2C1-C6アルキル基、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよく、ここで、各Raおよび各Rbはそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または無置換のC2-C10アルケニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、あるいは置換または無置換のC3-C14ヘテロアリール基で、RaおよびRbはいっしょに3〜8員の環または4〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRgでもよい。
R2は、H、-CN、-C(O)Hまたは-C(O)Reである。
Xは、単結合、O、S、NHまたはNRdである。
【００４１】
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C10アルキル基で、R3およびR4はいっしょに3〜8員の環または3〜8員の複素環を形成してもよく、ここで、ヘテロ原子は硫黄、酸素、NH或いはNRhでもよい。
R1、Rd、Re、Rf、Rg、Rhは独立にC1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C6-C20アリール基、あるいはC3-C14ヘテロアリール基で、R1はハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、アルコキシ基、-CF3、-SF5からなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
R1およびRdは連結して6〜8員の環を形成してもよい。
R1およびR3は連結して5〜8員の環を形成してもよい。
nは2〜8である。
環Aは1,2,5-オキサジアゾール環である。
mは0〜2である。）
【００４２】
もう一つの好適な例において、前記一般式I化合物は、以下のものである。
【化６】
0006317034.tif 000007
ここで、R1は独立にC1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C1-C10アルケニル基、アリール基、またはヘテロアリール基で、R1は１つ以上のハロゲンで置換されてもよい。
R2はHまたは-CNである。
R10およびR11はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C2-C6アルキニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルデヒド基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、カルボキシ基、-CO2C1-C6アルキル基、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb置換で、RaおよびRbの定義は上記の通りである。
nは1〜8である。
【００４３】
もう一つの好適な例において、本発明はさらに式IIIのプロドラッグを提供する。
【化７】
0006317034.tif 000008
式中において、各基の定義は前述のようである。
【００４４】
本発明に係る化合物に立体異性体が存在する場合、本発明は化合物のすべての立体異性体を含む。
本発明に係る化合物に互変異性体が存在する場合、本発明は化合物のすべての互変異性体を含む。
また、本発明は前記化合物における任意の１つ以上の水素原子がその安定した同位元素である重水素で置換された重水素化化合物も含む。
【００４５】
薬物組成物
また、本発明は、安全有効量の範囲内の活性成分と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明に記載の「活性成分」とは、本発明に係る一般式I化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体またはその互変異性体、またはそのプロドラッグをいう。
本発明に記載の「活性成分」および薬物組成物はIDO阻害剤として有用である。もう一つの好適な例において、腫瘍を予防および/治療する薬物の製造に使用される。もう一つの好適な例において、IDOが仲介する疾患を予防および/治療する薬物の製造に使用される。
「安全有効量」とは、活性成分の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことをいう。通常、薬物組成物は、1単位製剤あたりに、1〜2000mg、好ましくは10〜200mgの活性成分を含む。好ましくは、前記の「1単位製剤」は、一つの錠である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質を指す。ここで、「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の活性成分と、またその同士の間で配合することができ、活性成分の効果を顕著に低下させないことを指す。
【００４６】
本発明の好適な実施例の化合物は単独の活性薬剤として投与してもよく、１つ以上のほかの癌症治療用試薬と組み合わせて使用してもよい。本発明の好適な実施例の化合物は既知の治療剤および抗癌剤と組み合わせて使用するのも有効で、現在既知の化合物およびほかの抗癌剤または化学治療剤の組み合わせは好適な実施例の範囲内に含まれる。このような薬剤の例は、「癌症原理と実践腫瘍学」(Cancer Principles and Practice of Oncology)，V. T. DevitaとS. Hellman(著者)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams ＆Wilkins出版社を参照する。薬物の特殊な性質および関連の癌症に基づき、当業者は有効な薬剤の組み合わせを判断することができる。このような抗癌剤は、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノール系受容体調節薬、細胞毒性/細胞生長阻害剤、抗増殖剤、イソペンテニルタンパク質転移酵素阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤およびほかの血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル阻害剤、アポトーシス誘導剤および細胞周期チェックポイント(cell cycle checkpoint)を干渉する試薬、CTLA4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体などを含むが、これらに限定されない。好ましい態様の化合物は放射線治療と同時に施用する場合も有効である。
【００４７】
通常、好適な実施例の化合物は治療有効量で類似の作用を有する薬剤の任意の一つの許容される様態によって施用される。好適な実施例の化合物（すなわち活性成分）の実際の使用量は治療される疾患の重篤度、患者の年齢および相対健康度、使用される化合物の効果、施用の経路および様態、ならびにほかの要素など、多くの要素によって決定する。当該薬物は、1日に数回施用してもよく、好ましくは1日に1回または2回施用してもよい。これらの要素はいずれも主治医の考慮範囲内である。
【００４８】
好適な実施例の目的のため、治療有効量は、通常、患者に一回でまたは分けて施用する1日の合計投与量で、たとえば1日に約0.001〜約1000 mg/kg体重、好ましくは1日に約1.0〜約30 mg/kg体重でもよい。投与単位組成物（Dosage unit composition）は、1日の投与量になるようにその投与量の約数で含んでもよい。剤形の選択は様々な要素、たとえば投与様態および薬物の物質の生物的利用能によって決まる。通常、好適な実施例の化合物は、薬物組成物として、経口投与、全身投与（たとえば経皮、鼻内または坐剤による投与）、または腸外投与（たとえば筋肉内、静脈内または皮下）のうちの任意の一つの経路によって投与することができる。好適な投与様態は経口投与で、苦さによって適切な1日の投与量を決めてもよい。組成物に使用される形態は、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉剤、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、噴霧剤またはほかの適切な組成物である。好適な実施例の化合物のもう一つの好適な施用様態は吸入である。これは治療剤を直接気道に送達する有効な方法である（たとえば米国特許番号5,607,915を参照する）。
【００４９】
適切な薬学的に許容される担体または賦形剤は、たとえば処理剤および薬物送達変性剤および促進剤、たとえばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロースナトリウム、カルメロース、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、およびこれらの任意の2つまたは複数の組み合わせを含む。液体および半固体の賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物油、植物油または合成由来のもの、たとえば落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含む様々な油から選ばれてもよい。好適な液体担体、特に注射可能な溶液に使用される担体は、水、食塩水、ブドウ糖水性溶液およびエチレングリコールを含む。ほかの適切な薬学的に許容される賦形剤は、「レミントン・ファーマシューティカル・サイエンシーズ(Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Pub. Co.，ニュージャージー（1991）)」に記載され、引用によってここに組み込まれる。
【００５０】
ここで用いられるように、用語「薬学的に許容される塩」とは一般式I化合物の非毒性の酸またはアルカリ土類金属との塩である。これらの塩は、一般式I化合物の最終の分離および精製の時そのまま得てもよく、あるいはそれぞれ適切な有機・無機酸または塩基を塩基性または酸性の官能基と反応させて得てもよい。代表的な塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、チオシアン酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびウンデカノン酸を含むが、これらに限定されない。また、窒素含有塩基性基は、ハロゲン化アルキル、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基の塩化物、臭化物およびヨウ化物、ジアルキル硫酸塩、たとえばジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩およびジペンチル硫酸塩、長鎖ハロゲン化物、たとえばデシル基、ラウリル基、ミリスチル基、ステアリル基の塩化物、臭化物およびヨウ化物、ハロゲン化アルアルキル、たとえばベンジル基およびフェネチル基の臭化物のような試薬によって第四級アンモニウム塩化されてもよい。
【００５１】
これによって、水溶性または油溶性または分散可能な製品が得られる。薬学的に許容される酸付加塩の形成に使用できる酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸のような無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、クエン酸のような有機酸を含む。塩基付加塩は、一般式I化合物の最終の分離および精製の時そのまま得てもよく、あるいはカルボン酸の部分をそれぞれ適切な塩基（たとえば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）またはアンモニア、あるいは有機の第一級、第二級または第三級アミンと反応させて得てもよい。薬学的に許容される塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づいたカチオン、たとえばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムの塩などを含むが、これらに限定されない。そして、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンのような無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンのカチオンを含むが、これらに限定されない。ほかの代表的な塩基付加塩の形成に使用される有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
【００５２】
ここで用いられるように、用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、好適な実施例の化合物のプロドラッグで、体内ですぐ上記一般式で表される母体化合物に転化する化合物で、たとえば血液で加水分解する。「T. HiguchiおよびV. Stella，新規な送達システムとしてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S.  15 Symposium Seriesの14巻」および「Edward B. Roche編，薬物設計における生体内で可逆性のキャリア(Bioreversible Carriers in Drug Design)，米国薬学会およびPergamon出版社，1987年」で完全な検討が提供され、この両者を参照としてここに引用する。
【００５３】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。下述実施例で具体的な条件が示されていない実験方法は、通常、例えばSambrookら、「モレキュラー・クローニング：研究室マニュアル」(ニューヨーク、コールド・スプリング・ハーバー研究所出版社、1989) に記載の条件などの通常の条件に、或いは、メーカーのお薦めの条件に従う。特に断らない限り、％と部は、重量で計算される。
【００５４】
本発明の利点は、以下の通りである。
（1）  新規な構造の一般式I化合物を提供する。
（2）  本発明の化合物は、効率的なIDO酵素阻害剤として有用である。
（3）  合成方法は穏やかで、操作は簡単で、収率は高く、誘導体化しやすく、工業化の大規模生産に適する。
（4）  抗腫瘍、神経変性疾患（アルツハイマー病）治療、抗炎症などの多くの薬理的活性を有する。
【００５５】
別の定義がない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、本分野の技術者に知られている意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
【００５６】
実施例1
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物1）の製造
【化８】
0006317034.tif 000009
【００５７】
工程1：4-アミノ-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物D）の製造
【化９】
0006317034.tif 000010
マロノニトリル(3.2 g, 48.5 mmol)を70 mLの水に溶解させ、完全に溶解するまで加熱した。氷水浴による冷却下で、亜硝酸ナトリウム(3.8 g, 55 mmol)および6 N塩酸(0.6 mL)を入れた。氷浴下で0.5時間反応させた後、室温に昇温させて2時間反応させた。反応液を続いて氷浴で冷却し、50％の塩酸ヒドロキシアミン水溶液(9.9 g, 150 mmol)を反応液に滴下し、半時間撹拌した後、室温に昇温させて1時間反応させた。加熱して還流させながら2時間反応させ、完全に反応したら、氷浴下で8 mLの6 N塩酸でpHを7.0に調整した。ろ過し、沈殿物を水および酢酸エチルでそれぞれ1回洗浄し、乾燥し、白色の化合物6.0 gを得、収率93％であった。
13C NMR(75 MHz, DMSO-d6): δ 154.4, 144.0, 140.0。
MS ESI: m/z = 144.0, [M+H]+.
【００５８】
工程2：4-アミノ-N-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジンクロリド（化合物E）の製造
【化１０】
0006317034.tif 000011
化合物D(4.2 g, 29.4 mmol)を30 mLの酢酸に溶解させ、それぞれ水60 mL、塩酸15 mLおよび塩化ナトリウム(5.2 g, 88.2 mmol)を入れた。氷浴下で、7 mLの水に溶解させた亜硝酸ナトリウム(2.0 g, 29.4 mmol)を滴下し、零度のままにして1時間反応させた後、室温に昇温させて5時間反応させた。反応終了後、ろ過し、沈殿物を水で1回洗浄し、乾燥し、白色固体の化合物2.6 gを得、収率55％であった。
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 154.4, 142.3, 126.9。
MS ESI：m/z = 160.9, [M+H]-.
【００５９】
工程3：4-アミノ-N'-ヒドロキシ-N-(2-メチルチオエチル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物F）の製造
【化１１】
0006317034.tif 000012
化合物E(2.1 g, 13.0 mmol)を10 mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴下で2-メチルチオ-1-エチルアミン(1.6 mL, 14.3 mmol)を反応液に入れ、10分間撹拌した後、トリエチルアミン(2.7 mL, 19.5 mmol)を入れ、1時間反応させた。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合併し、水で1回洗浄し、食塩水で1回洗浄し、溶媒を回転によって除去し、乾燥し、淡黄色固体2.8 gを得、収率93％であった。
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6)：δ 9.85 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.80 (q, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.09 (s, 3H)。
【００６０】
工程4：N'-ヒドロキシ-4-(((2-メチルチオ)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物G）の製造
【化１２】
0006317034.tif 000013
化合物F(2.4 g, 10.4 mmol)を20 mLの水に入れ、水酸化カリウム(1.8 g, 31.2 mmol)を入れ、還流させながら20時間反応させた。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合併し、乾燥し、溶媒を回転によって除去し、乾燥し、白色の粗製品2.0 gを得、収率83％であった。
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6)：δ 9.83 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.49 (q, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.10 (s, 3H)。
【００６１】
工程5：N-ヒドロキシ-4-(((2-メチルチオ)エチル)アミノ)1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジンクロリド（化合物H）の製造
【化１３】
0006317034.tif 000014
化合物G(1.0 g, 4.3 mmol)を5 mLの酢酸に溶解させ、それぞれ水5 mL、塩酸5 mL、塩化ナトリウム(0.8 g, 13.2 mmol)を入れた。氷浴下で、7 mLの水に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.3 g, 4.3 mmol)を滴下し、零度のままにして1時間反応させた後、室温に昇温させて5時間反応させた。反応終了後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合併し、水および食塩水でそれぞれ1回洗浄し、溶媒を回転によって除去し、乾燥し、白色固体の化合物1.1 gを得、収率110％であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.13 (t, 1H), 3.45 (q, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.09 (s, 3H)。
【００６２】
工程6：N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-(((2-メチルチオ)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物I）の製造
【化１４】
0006317034.tif 000015
化合物H(1.0 g, 4.0 mmol)を3 mLのジオキサンおよび3 mLの水に溶解させ、60℃に加熱し、3-ブロモ-4-フルオロアニリン(0.8 g, 4.2 mmol)を入れ、10分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液3 mLを入れた。1時間反応させた後、室温に冷却した。反応終了後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合併し、溶媒を回転によって除去し、乾燥し、黄色固体1.5 gを得、収率95％であった。
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ 10.59 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.18(s, 1H), 3.48 (q, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.05 (s, 3H)。
【００６３】
工程7：4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-4-(((2-メチルチオ)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-1,2-4-オキサジアゾロン（化合物J）の製造
【化１５】
0006317034.tif 000016
化合物I(1.0 g, 2.5 mmol)を10 mLの酢酸エチルに溶解させ、カルボニルジイミダゾール(0.6 g, 3.8 mmol)を入れ、60℃に加熱して1時間反応させた。溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合併し、溶媒を回転によって除去し、乾燥し、黄色固体1.1 gを得、収率99％であった。
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ 8.08 (d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.66 (q, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)。
【００６４】
工程8：(±)4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)3-4-(((2-(メチルスルホキシド)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾロン（化合物K）の製造
【化１６】
0006317034.tif 000017
化合物J(0.8 g, 1.9 mmol)を11 mL(塩化メチレン：メタノール = 10 : 1)に溶解させ、MMPP(0.5 g, 1.0 mmol)を入れ、室温で4時間反応させた。反応終了後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合併し、溶媒を回転によって除去し、乾燥し、黄色固体0.7 gを得、収率88％であった。
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ 8.08 (dd, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.54 (t, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.80-3.89 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.63 (s, 3H)。
【００６５】
工程9：(±)4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)3-4-(((2-(メチルトリフルオロアセチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾロン（化合物L）の製造
【化１７】
0006317034.tif 000018
化合物K(0.5 g, 1.1 mmol)、トリフルオロアセトアミド(0.3 g, 2.2 mmol)、酸化マグネシウム(0.2 g, 4.8 mmol)、酢酸ロジウム(触媒量)を2 mLの塩化メチレン溶液に溶解させ、ヨードベンゼンジアセテート(0.6 mg, 1.7 mmol)を入れ、室温で一晩撹拌した。ろ過し、母液を回転によって乾燥し、水を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合併し、溶媒を回転によって除去し、乾燥し、粗製品0.5 gを得、収率97％であった。
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6): δ 8.07 (dd, 1H), 7.78 (ddd, 1H), 7.55 (t, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.04-4.14 (m, 4H), 3.67 (s, 3H)。
【００６６】
工程10：(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物1）の製造
【化１８】
0006317034.tif 000019
化合物L(0.5 g, 1.1 mmol)を2 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液0.5 mLを入れ、室温で1時間反応させ、溶媒を回転によって除去した。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合併し、溶媒を回転によって除去し、33％エタノール溶液で再結晶させ、乾燥し、白色固体0.3 gを得、収率71％であった。  
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6): δ 7.29 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.01 (ddd, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.83 (q, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.07 (s, 3H)；
MS ESI: m/z = 420.9, [M+H]+ 。
【００６７】
実施例2
キラル異性体の選別
UltiMate3000標準型液相クロマトグラフによってキラル分割を行った
キラルカラム：ダイセルID3，0.46*15 cm, 3 mM；流速0.7 mL/min; 検出波長：254 nm; 単一の鏡像異性体を収集；溶離剤(n-ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン = 70: 30: 0.1、体積比)。
化合物L：(±)4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)3-4-(((2-(メチルトリフルオロアセチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾロン(60 mgを1.5 mLの塩化メチレン溶液に溶解させ、17 minごとに1回仕込み、7 minおよび9 minでそれぞれサンプルを収集し、得られた異性体はそれぞれ20 mg、17mgであった。
実施例1の工程10の方法によってそれぞれ化合物を加水分解して開環させ、相応の光学異性体1Aおよび異性体1Bを得た。
【００６８】
実施例3
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシイミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物2）の製造
【化１９】
0006317034.tif 000020
実施例1の製造方法に基づき、工程3で化合物3-メチルチオ-1-プロピルアミンを2-メチルチオ-1-エチルアミンの代わりに原料とし、化合物2を得た。 
1HNMR(500 NMR, アセトン-d6): δ 10.71 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 3, 6.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.36 (q, 7.0 Hz), 2.98 (s, 3H), 2.20-2.25 (m, 2H)；
MS ESI: m/z = 433.2, [M+H]-。
【００６９】
実施例4
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物3）の製造
【化２０】
0006317034.tif 000021
実施例1の製造方法に基づき、工程3で4-メチルチオ-1-ブチルアミンを2-メチルチオ-1-エチルアミンの代わりに原料とし、化合物3を得た。
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6): δ 11.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 6.21 (t, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H)；
MS ESI: m/z = 448.8, [M+H]+ 。
【００７０】
実施例5
(±)(Z)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物4）の製造
【化２１】
0006317034.tif 000022
実施例1の製造方法に基づき、工程3で4-メチルチオ-1-ブチルアミンを2-メチルチオ-1-エチルアミンの代わりに原料とし、工程6で3-トリフルオロメチル-4-フルオロアニリンを3-ブロモ-4-フルオロアニリンの代わりに原料とし、化合物4を得た。
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ 11.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.38 (q, 2H), 3.20 (t, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.92-1.94 (m, 2H), 1.83-1.86 (m, 2H)；
MS ESI: m/z = 438.9, [M+H]+。
【００７１】
実施例6
(±)(Z)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシイミン)ブチル)アミノ)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物5）の製造
【化２２】
0006317034.tif 000023
実施例1の製造方法に基づき、工程3で4-メチルチオ-1-ブチルアミンを2-メチルチオ-1-エチルアミンの代わりに原料とし、工程6で3-トリフルオロメチルアニリンを3-ブロモ-4-フルオロアニリンの代わりに原料とし、化合物5を得た。
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.22 (t, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.22-3.25 (q, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.90-2.02 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H)；
MS ESI: m/z = 420.9, [M+H]+ 。
【００７２】
実施例7
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物6）の製造
【化２３】
0006317034.tif 000024
【００７３】
工程1：(±)4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)3-4-(((2-(メチルシアノチオイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾロン（化合物M）の製造
実施例1の製造方法に基づき、化合物J(100 mg, 0.24 mmol)、シアナミド(19.8 mg, 0.47 mmol)を2mLのアセトニトリルに溶解させ、氷浴下で、ヨードベンゼンジアセテート(85.3 mg, 0.26 mmol)を入れ、この温度のままで3時間反応させた。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合併し、溶媒を回転によって除去し、ショートカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離剤：塩化メチレンDCM:メタノールMeOH＝20:1、体積比）、白色固体96 mgを得、収率88％であった。
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ 8.08 (d, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.55 (t, 3H), 6.54 (t, 1H), 3.97(q, 1H), 3.60-3.62 (s, 1H), 3.44-3.49 (s, 1H), 2.92 (s, 1H).
【００７４】
工程2：(±)4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)3-4-(((2-(メチルスルホキシシアノイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾロン（化合物N）の製造
氷浴下で、化合物M(90 mg, 0.20 mmol)を2 mLのエタノールに溶解させ、無水炭酸カリウム(83 mg, 0.60 mmol)、m-クロロ過安息香酸(52 mg, 0.30 mmol)を入れ、室温で2時間反応させた。反応終了後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合併し、溶媒を回転によって除去し、乾燥し、黄色固体62 mgを得、収率67％であった。
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6): δ 8.08 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.75 (q, 2H), 2.83(s, 3H).
【００７５】
工程3：(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物6）の製造
化合物N(62 mg, 0.13 mmol)を2 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液0.5 mLを入れ、室温で1時間反応させ、溶媒を回転によって除去した。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合併し、溶媒を回転によって除去し、33％エタノール溶液で再結晶させ、乾燥し、白色固体47 mgを得、収率80％であった。
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6): δ 10.75 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.14 (t,1H), 6.97-7.06 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.93-4.07 (m, 4H), 3.53 (s, 3H)；
MS ESI: m/z = 446.4, [M+H]+。
実施例2の方法によって実施例3〜7で製造された化合物を分割し、それぞれの光学異性体を得ることができる。
【００７６】
実施例8  キラル異性体の選別
Novasepの30-50型超臨界流体クロマトグラフによってキラル分割を行った。
キラルカラム：ダイセルCHIRALCE OZ，5.0*25 cm, フィラー粒子径10 mM；流速140 mL/min; 検出波長：220 nm; 単一の鏡像異性体を収集；溶離剤(CO2：MeOH = 70:30、体積比)。 
条件：化合物6(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン(14.99 g)(製法は実施例7と同様)を1.5 Lのメタノール溶液に溶解させ、5 minごとに1回仕込み、12 minおよび14.8 minでそれぞれサンプルを収集し、2つの光学異性体を得、先に出た化合物は6A（6.46 g）で、後に出た化合物は6B（6.53 g）であった。
【００７７】
実施例9 
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-フェニルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物7）の製造
【化２４】
0006317034.tif 000025
実施例1の製造方法に基づき、工程3で4-フェニルチオ-1-ブチルアミンを2-メチルチオ-1-エチルアミンの代わりに原料とし、化合物7を得た。
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ: 11.0 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.61-7.80 (m, 3H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.92-7.03 (m, 1H), 6.70 (s. 1H), 3.72 (s, 1H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.5 (t, 2H) ;
MS ESI: m/z = 485.2, [M+H]+ 。
【００７８】
実施例10 
(±)(Z)-N-(3-ペンタフルオロチオフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシイミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物8）の製造
【化２５】
0006317034.tif 000026
実施例1の製造方法に基づき、工程3で3-メチルチオ-1-プロピルアミンを2-メチルチオ-1-エチルアミンの代わりに原料とし、工程6で3-トリフルオロメチルアニリンを3-ブロモ-4-フルオロアニリンの代わりに原料とし、化合物8を得た。
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.31-8.41 (m 1H), 7.92-8.03 (m, 1H), , 7.38-7.44 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 6.18-6.26 (t, 1H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.09-3.22 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.85-2.97 (m, 3H), 2.05-2.24 (m, 2H)；
MS ESI: m/z = 465.0, [M+H]+ 。
【００７９】
実施例11
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物9）の製造
【化２６】
0006317034.tif 000027
実施例1の製造方法に基づき、工程3で3-メチルチオ-1-プロピルアミンを2-メチルチオ-1-エチルアミンの代わりに原料とし、さらに実施例7の製造方法に基づき、化合物9を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.18(t, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.37 (t, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.335-3.38 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 2H) ;
MS ESI: m/z = 461.8, [M+H]+ 。
【００８０】
実施例12
(±)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((3-(S-メチルスルホキシシアノアミン)プロピル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物10）の製造
【化２７】
0006317034.tif 000028
実施例1の製造方法に基づき、工程3で3-メチルチオ-1-プロピルアミンを2-メチルチオ-1-エチルアミンの代わりに原料とし、工程6で3-クロロ-4-フルオロアニリンを3-ブロモ-4-フルオロアニリンの代わりに原料とし、さらに実施例7の製造方法に基づき、化合物10を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.18(t, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.37 (t, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.35-3.38 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 2H) ;
MS ESI: m/z = 415.9, [M+H]+ 。
【００８１】
実施例13 
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物11）の製造
【化２８】
0006317034.tif 000029
実施例1の製造方法に基づき、工程4で3-メチルチオ-1-ブチルアミンを2-メチルチオ-1-エチルアミンの代わりに原料とし、さらに実施例7の製造方法に基づき、化合物11を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.11(t, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.25 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.23-3.27 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 2H)，1.70-1.73 (m, 2H) ;
MS ESI: m/z = 497.8, [M+Na]+ 。
【００８２】
実施例14 
(±)(Z)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((4-(S-メチルスルホキシシアノアミン)ブチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-ホルムアミジン（化合物12）の製造
【化２９】
0006317034.tif 000030
実施例1の製造方法に基づき、工程4で3-メチルチオ-1-ブチルアミンを2-メチルチオ-1-エチルアミンの代わりに原料とし、工程6で3-クロロ-4-フルオロアニリンを3-ブロモ-4-フルオロアニリンの代わりに原料とし、さらに実施例7の製造方法に基づき、化合物12を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.94-6.96 (m, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.25 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.20-3.24 (m, 2H), 1.77-1.79 (m, 2H)，1.66-1.70 (m, 2H) ;
MS ESI: m/z = 429.9, [M+Na]+ 。
【００８３】
実施例15 
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-(2,2-ジメチル)ブチレート（化合物13）の製造
【化３０】
0006317034.tif 000031
化合物6(50 mg, 0.11 mmol)を2 mLのDMFに溶解させ、3,3-ジメチルブタン酸(13  mg,0.11 mmol)、EDCI(43 mg, 0.22 mmol)、HOBt(30 mg,0.22 mmol)、トリエチルアミン(34 mg, 0.34 mmol)を入れた。反応終了後、10 mLの水を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合併し、溶媒を回転によって除去し、乾燥し、黄色固体50 mgを得、収率82％であった。
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ: 7.40 (d, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.96-3.93 (m, 4H) , 3.47 (s, 3H), 1.36-1.30 (m, 2H), 0.98 (s, 6H), 0.79 (t, 3H);
MS ESI: m/z = 544.1, [M+H]+ 。
【００８４】
実施例16 
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-イソブチレート（化合物14）の製造
【化３１】
0006317034.tif 000032
化合物6(50 mg, 0.11 mmol)を2 mLのDMFに溶解させ、イソプロピオン酸(10  mg,0.11 mmol)、EDCI(43 mg, 0.22 mmol)、HOBt(30 mg,0.22 mmol)、トリエチルアミン(34 mg, 0.34 mmol)を入れた。反応終了後、10 mLの水を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合併し、溶媒を回転によって除去し、乾燥し、黄色固体50 mgを得、収率87％であった。
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ: 7.39 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.49-2.58(m, 1H); 1.10 (s, 6H);
MS ESI: m/z = 516.1, [M+H]+ 。
【００８５】
実施例17 
(±)(Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-((2-(S-メチルスルホキシシアノアミン)エチル)アミノ)-1,2,5-オキサジアゾール-3-トリメチルアセテート（化合物15）の製造
【化３２】
0006317034.tif 000033
化合物6(100 mg, 0.22 mmol)を2 mLのDMFに溶解させ、t-ブタン酸(23 mg,0.22 mmol)、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCl)(76mg, 0.45 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(61 mg, 0.45mmol)、トリエチルアミン(68 mg,0.68 mmol)を入れた。反応終了後、10 mLの水を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合併し、溶媒を回転によって除去し、乾燥し、黄色固体100 mgを得、収率86％であった。
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ: 7.39 (d, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H); 3.99-4.02 (m, 2H), 3.73-3.82 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.05 (s, 9H);
MS ESI: m/z = 530.1, [M+H]+ 。
実施例2または8の方法によってすべての実施例で製造された化合物を分割し、それぞれの光学異性体を得ることができる。
【００８６】
実施例18
活性テスト
（1）  IDOタンパク質の誘導発現および精製方法
まず、PCRでIDO遺伝子を増幅し、増幅されたPCR産物を回収し、さらにpET28aプラスミド(上海宝曼生物科技有限公司から購入)およびIDOゲル回収産物をEcoR IおよびXho Iの2種類の制限酵素で切断し(37℃、酵素切断2h)、ゲルで分離し、回収し、T4リガーゼで一晩連結して連結産物をDH5α感受性細胞に入れて、氷上に30min置き、42℃で熱衝撃を90s与え、菌液を振とうしてプレートに塗り、単一クローンを取り、PCRで同定し、配列決定で確認し、全部正しく、すなわち、pET28a-IDOプラスミドの構築に成功した。
構築されたpET28a-IDOプラスミドを含有するBL21を37℃でOD600が0.6〜0.8になるように大幅に振とうし、最終濃度が7 mMになるようにヘミンを、そして1mMのIPTG(イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド)を入れ、28℃で4 h誘導した。誘導後、4℃、6000rpmで遠心して菌体を収集し、収集された菌体を20 mM PBS(pH6.5)で1回洗浄し、また遠心して菌体を収集した。
【００８７】
収集された菌体を分解液(20 mM PBS pH6.5)で再懸濁させ、超音波分解(出力40％で20min分解させ、氷上に置く)を行い、分解した細菌を13000 rpmで15min遠心し、沈殿を捨て、上清を残し、ニッケルカラムをカラムの3倍体積の分解液(20 mM PBS pH6.5)で平衡化した後、分解上清をネッケルカラムにかけ、仕込んだ後、カラムの4倍体積のリンス液(20 mM PBS pH6.5，20 mMイミダゾール)で清浄し、最後に溶離液(20 mM PBS pH6.5，250 mMイミダゾール)でタンパク質を溶離させ、溶離したタンパク質溶液を4h透析し、透析溶液は20 mM PBS pH6.5で、透析後タンパク質サンプルを濃縮し、分けて液体窒素で快速冷凍し、-80℃で保存して使用に備えた。
【００８８】
(2) IDO酵素抑制活性の測定方法
まず、化合物に対して3倍の勾配希釈を行い、各濃度で1μL取って96ウェルプレートに入れ、50μLの調製されたIDO酵素溶液(最終濃度600ng/100μL)を入れ、25μLの基質1混合溶液を入れ、25μLの基質2混合溶液を入れて反応を開始させた。最後にOD321 nmで60 min数値を読み取った。
(3) 細胞活性の測定方法
Hela細胞(100μL)を96ウェルプレートに接種し、接種量は5×103/ウェルで、一晩生長させた。2日目に、化合物を希釈した後、1μL取って96ウェルプレートに入れ、さらにヒトインターフェロンγを含有する(最終濃度50 ng/mL)培地100μLを96ウェルプレートに入れ、最終体積を200μLとした。48時間インキュベートした後、各ウェルから140μLずつ上清液を取って新しい96ウェルプレートに移した。各ウェルに10μLの6.1 Nトリクロロ酢酸を入れて混合し、50℃で30分間インキュベートし、IDOの触媒でN-ホルミルキヌレニンがキヌレニンになった。反応混合物を回転数2500で10分間遠心して沈殿物を捨てた。各ウェルから100μLずつ上清液を取って新しい96ウェルプレートに移して100μLの2％ジメチルアミノベンズアルデヒドの酢酸溶液と混合した。キヌレニンが分離したら、SPECTRAmax i3 readerによって480 nmで数値を測定した。
【００８９】
各化合物のIDO酵素抑制活性および細胞抑制活性のテスト結果は表1に示す。
【表１】
0006317034.tif 000034
上記結果から、本発明化合物（ラセミ体およびエナンチオマーを含む）はいずれも優れたIDO酵素および細胞に対する抑制活性を有することがわかる。
【００９０】
実施例19 マウス結腸癌CT26移植腫瘍生長の体内薬物効果試験
無菌条件において、生長増殖期にあるCT26細胞を取り、消化後細胞濃度を調整し、マウスの右側の脇下に接種し，毎匹の接種体積は0.1mL(腫瘍細胞胞数3 x 105)であった。接種後24hで、腫瘍を持つマウスを30匹選出し、体重によってランダムに5群に分け、各群は以下のように設定した実験案で投与し、投与の当日はd1とし、陰性コントロール群は等量の溶媒を、陽性コントロール群はINCB24360を投与し、その後週に2回腫瘍の長径と短径を測定した。
【００９１】
結果は表2に示す。
【表２】
0006317034.tif 000035
化合物6の腫瘍増長に対する抑制効果は図1に示す。結果から、本発明化合物6はマウス初代直腸癌腫瘍CT-26モデルにおいて対照物であるINCB24360よりも有効な腫瘍生長抑制作用を有することがわかる。
【００９２】
実施例20  化合物6のラットにおける薬物動態学のデータ
１．  投与プラン
健康SD雄ラット6匹で、体重が180〜200 gで、胃内または静脈で化合物6を投与した（表3）。
【表３】
0006317034.tif 000036
胃内投与は、1％MCで懸濁液を調製し、静脈注射はDMSO:20％PEG400（5:95）で調製した。試験前、12h断食し、水を自由に飲ませた。薬物を投与してから2h後、一緒に食事をさせた。
【００９３】
２．採血の時点およびサンプルの処理：
胃内投与：投与後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24 h。
静脉投与：投与後5min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24h。
以上の所定の時点でラットの眼球後静脈叢から静脈血0.3mLを取り、EDTA-2K試験管に置き、11000rpmで5 min遠心し、血漿を分離し、-20℃の冷蔵庫で冷凍した。
【００９４】
３．サンプルのテストおよびデータの分析
LC/MS/MS法でラットの血漿における化合物6の濃度を測定した。
ソフトWinNonlin 5.3(米国Pharsight社)の非コンパートメントモデルを使用して投与後の薬物動態学のパラメーターを算出した。
ピーク到達濃度Cmaxおよびピーク到達時間Tmaxは実測値である。
薬物-時間曲線下面積AUC0-t値：台形法で計算した。AUC0-∞ = AUC0-t + Ct/ke、Ctは測定できた最後の時刻の血中薬物濃度で、keは消失速度定数である。
消失半減期t1/2 =0.693 / ke
平均滞留時間MRT = AUMC / AUC0
クリアランスCL = D/AUC0-∞
定常状態分布容積Vss = CL × MRT
絶対生物的利用能F = (AUC胃内 × D静脈)/ (AUC静脈× D胃内)× 100％
【００９５】
４．  試験結果
ラットに胃内投与による10 mg/kg化合物6、静脈注射による10 mg/kg化合物6の投与後の薬物動態学のパラメーターを表4および表5に示す。
【表４】
0006317034.tif 000037
【００９６】
【表５】
0006317034.tif 000038
結果から、静脈注射による投与後、化合物6のラット体内のクリアランス(CL)は1.82 L/h/kgで、定常状態分布容積(Vss)は3.40 L/kgで、曝露量(AUC0-t)は533 ng・h/mLであったことがわかる。胃内投与後、化合物6はラット体内で血漿ピーク到達時間％maxは1.33 hで、曝露量(AUC0-t)は2651 ng・h/mLで、投与量の正規化後、絶対生物的利用能は49.8％であったことがわかる。
【００９７】
実施例21  化合物13（化合物6のプロドラッグ）のマウスにおける薬物動態学のデータ
１．実験目的
ICRマウスに化合物13を経口投与した後、異なる時点で血液サンプルを採取し、LC-MS/MSによって被試物を投与した後のマウスの血漿における化合物6の濃度を測定して関連の薬物動態学のパラメーターを計算し、化合物6のマウス体内における薬物動態学の性質を考察した。
２．測定方法
実施例20と同様である。
動物実験
実験設計：ICRマウス3匹で、蘇州昭衍新薬研発有限公司によって提供され、表6のように実験を行った。
【００９８】
【表６】
0006317034.tif 000039
【００９９】
サンプル採取
各動物は毎回イソフルランで麻酔した後、目縁から約25 μL血液を採血し、EDTAK2で抗凝固し、採取時点は、被試物投与前(0 hr)および被試物投与後15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 hおよび24 hである。血液サンプルを採取した後、氷の上に置き、そして1時間以内で遠心で血漿を分離した(遠心条件：5000回/分間、10分間、4℃)。収集した血漿は分析前-20℃で保存した。
【０１００】
４．データ処理  データの採取および制御システムソフトはAnalyst1.5.1ソフトであった(Applied Biosystem)。スペクトルのサンプルのピークの積分モードは自動積分で、サンプルのピーク面積と内部基準のピーク面積の比を指標とし、サンプルの濃度と回帰を行った。回帰モデル：線形回帰、重み付け1/X2。薬物動態学のパラメーターは、WinNonlin Professional v6.3 (Pharsight, USA)によってノンコンパートメントモデルで処理した。Cmaxは実測の最大血中薬物濃度で、血中薬物濃度-時間曲線下面積AUC(0→t)は台形法によって算出され、Tmaxは投与後の血中薬物濃度ピーク到達時間である。実験データは「平均値±標準偏差」(Mean ± SD, n ≧ 3)または「平均値」(Mean, n = 2)で示す。
【０１０１】
５．実験結果
化合物6のプロドラッグである化合物13の経口投与後(投与量は30.0 mg/kg)のICRマウス体内における薬物動態学の研究結果から、 プロドラッグ化合物13はほぼ化合物R00038-0A03に転化したことがわかる。ICRマウス体内における薬物動態学の研究結果から、 化合物6はマウス体内の血中薬物濃度の平均ピーク到達時間は2 hrで、ピーク到達濃度は250 ± 21.9 ng/mLで、AUC0→tは2359±184 hr*ng/mLで、体内平均滞留時間MRTは9.76±4.64 hrであったことがわかる。
ICRマウスに化合物13を投与した後の化合物6の血漿における異なる時点の濃度(PO, 30 mg/kg)は表7に示す。
【表７】
0006317034.tif 000040
【０１０２】
3．投与後の薬物動態学のパラメーターを計算し、薬物動態学のパラメーターを参照する。
血中薬物濃度のデータからWinNonlinV6.3によって非コンパートメントモデルで算出した投与後の薬物動態学のパラメーターを表8に示す。
【表８】
0006317034.tif 000041
結果から、マウスにプロドラッグ化合物13を投与した後、有効に化合物6に転化し、化合物6は優れた薬物動態学のパラメーターを有することがわかる。
【０１０３】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【図１】
0006317034.tif 000046