(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラパマイシン誘導体薬を含む埋め込み型医療用デバイスの製造方法であって、
ラパマイシン誘導体薬を合成する工程と；
溶媒に溶解した実質的に純粋なラパマイシン誘導体薬が得られる技術を使用して、前記ラパマイシン誘導体薬を精製する工程であって、当該精製技術に使用される溶媒が、前記ラパマイシン誘導体薬を含むコーティング組成物の製造に使用される工程と；
前記溶媒中のラパマイシン誘導体薬の重量パーセントを測定する工程と；
前記溶媒中のラパマイシン誘導体薬の重量パーセントが、埋め込み型医療用デバイスに塗布される前記コーティング組成物中に所望される重量パーセントとなるように、前記溶媒の量を調節する工程と；
薬学的に許容される抗酸化安定剤を、前記ラパマイシン誘導体薬の重量に基づいて所望の重量パーセント添加し、前記コーティング組成物を形成する工程と；
前記コーティング組成物を前記埋め込み型医療用デバイス上に配置して、薬物リザーバ層を形成する工程と；
を含み、
ラパマイシン誘導体薬が、４０−Ｏ−置換ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムス、デフォロリムス、リダフォロリムス、メリリムス、バイオリムス、ウミロリムスおよび１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシンからなる群から選択され、
前記精製の後で且つ前記配置の前に、実質的に純粋なラパマイシン誘導体薬が乾燥固体として単離されない、方法。
【請求項２】
前記組成物を前記埋め込み型医療用デバイス上に配置する前に、マトリックスポリマーを前記コーティング組成物に添加する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬物リザーバ層を乾燥する工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記埋め込み型医療用デバイスを担持輸送手段上に取り付ける工程を更に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記担持輸送手段がカテーテルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記埋め込み型デバイスが取り付けられた担持輸送手段が滅菌される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
滅菌がエチレンオキサイド滅菌、電子線滅菌またはγ線滅菌を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
滅菌された、前記埋め込み型デバイスが取り付けられた担持輸送手段が不活性雰囲気下で遮光性容器に包装される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記薬学的に許容される抗酸化安定剤が、ブチルフェノール、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール、ｔ−ブチルハイドロキノン、キノン、没食子酸アルキル、没食子酸メチル、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、レスベラトロール、システイン、ｎ−アセチルシステイン、ブシラミン、グルタチオン、７−ヒドロキシエチルルトシド、カルベジロール、ビタミンＣ、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、トコフェロール、α−トコフェロール、酢酸α−トコフェロール、トコトリエノール、ビタミンＥ、リコピン、フラボノイド、カロテノイド、カロチン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬学的に許容される抗酸化安定剤がＢＨＴである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
合成されたラパマイシン誘導体薬の精製が、溶出（カラム）クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、高速向流クロマトグラフィー、平面クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、液−液抽出および固液抽出からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記精製処理に使用され、また、前記コーティング組成物用の溶媒としても好適な前記溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、トルエン、キシレン、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
溶媒中のラパマイシン誘導体薬が所望の重量パーセントになるように前記溶媒の量を調節する工程が、前記コーティング組成物から溶媒を除去することまたは前記コーティング組成物に溶媒を添加することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記マトリックスポリマーが、ポリエステル、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（メソラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（メソラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（エチレングリコール−ｃｏ−ブチレンテレフタレート）、ポリ（メタクリル酸ｎ−ブチル）、フルオロポリマー、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）ならびに、これらのブレンドおよび共重合体からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記マトリックスポリマーがポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記コーティング組成物を埋め込み型医療用デバイス上に配置して、前記薬物リザーバ層を形成する工程が、スプレーコーティングを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記埋め込み型医療用デバイスがステントである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記埋め込み型医療用デバイスがステントである、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬学的に許容される抗酸化安定剤がＢＨＴである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ラパマイシン誘導体薬がエベロリムスまたはノボリマスである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ラパマイシン誘導体薬がエベロリムスであり、前記ステント上に存在するエベロリムスの重量に基づくＢＨＴの前記重量パーセントが約０．００１〜約０．０１％であるか、あるいは
前記ラパマイシン誘導体薬がノボリマスであり、前記ステント上に存在するノボリマスの重量に基づくＢＨＴの前記重量パーセントが約０．００１〜約０．０１％である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
全処理工程が終了した後に前記ステント上に残存するＢＨＴの量が検出不可能である、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本発明は、ラパマイシン誘導体薬を含む薬物リザーバ層を備えた埋め込み型医療用デバイスの製造方法に関し、本プロセス中の工程は苛酷な加工条件への薬物の暴露を最小限に抑え、薬物を乾燥固体として単離する必要をなくし、大環状環構造中に共役トリエンが存在することによる、この種の薬物全般に見られる酸素感受性により引き起こされる薬物の劣化を改善する。
【背景技術】
【０００２】
背景
１９８０年代半ばまで、冠動脈硬化症、即ち、冠動脈の狭小化に対して一般に認められている治療は冠動脈バイパス手術であった。非常に有効であり、侵襲的処置としては安全性が比較的高くなったが、バイパス手術は重篤になる可能性がある合併症を依然として伴い、一般的に回復時間が長い。
【０００３】
１９７７年に経皮経管的冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）が出現し、状況は劇的に変化した。本来は心臓の試験切開用に開発されたカテーテル法を用いて、膨張可能なバルーンを展開させ、動脈内の閉塞部を再開通させた。この処置は比較的低侵襲性であり、バイパス手術と比較して所要時間が短く、回復時間が最小限であった。しかしＰＴＣＡには、血管痙攣、伸展した動脈壁の弾性反跳および再狭窄、治療した動脈が処置部の近傍の新生内膜過形成により再閉塞することを含むそれ自体の問題が伴い、これらはいずれも、達成されたものの多くを無効にし得る。
【０００４】
１９８０年代半ばに進展した次の改善は、ＰＴＣＡを用いて回復した管腔径を、ステントを使用して維持することであった。これにより、事実上、血管痙攣および弾性反跳がなくなるが、再狭窄の問題は解決されなかった。即ち、ステントの導入前は、ＰＴＣＡを受けた患者の約３０〜５０％で再狭窄が起こった。ステント術により、それは約１５〜３０％に減少し、これはかなりの改善であるが望ましい発生率より依然として高い。
【０００５】
２００３年に、薬剤溶出性ステント（ＤＥＳ）が導入された。ＤＥＳに最初に使用された薬物は、細胞増殖抑制（cytostatic）化合物、即ち、再狭窄を促進する細胞の増殖を抑える化合物であった。ＤＥＳを用いると再狭窄の発生は約５〜７％に減少し、これは比較的許容される数値である。しかし、ＤＥＳの使用により、さらに別の合併症である遅発性ステント血栓症、即ち、ステントを留置してしばらく経った後に発生する血餅の形成が起こった。細胞増殖抑制薬の使用の副作用である治癒の遅延により血餅が形成する可能性が最も高いと仮定された。従って、細胞増殖抑制剤の使用に関連する遅発性ステント血栓症および他の合併症の発生を低減する他の種類の薬物が探索された。増殖を抑制する化合物系、特に、ラパマイシンおよびその誘導体に有望な解決が見出され、それは驚くほど有効であるように思われた。ラパマイシン系の化合物を含むＤＥＳは広く研究され、幾つかは市販品となった。しかし、少なくとも一部には、ラパマイシンおよびその薬理活性のある誘導体には３つの共役二重結合があるため、ラパマイシン誘導体薬系は全て酸化分解およびフリーラジカル誘発分解を受け易いことが判明した。即ち、大環状トリエンを含有するＤＥＳ中およびその周囲の酸素によりラジカル種の生成が促進され、それによりトリエン部分の自動酸化が開始する。化合物のこの負の特性に対する対応は当業者には明らかであり：薬学的に許容される抗酸化剤を薬物と共に、合成・精製された単離固体として、且つＤＥＳ上のラパマイシン誘導体を含有する薬物リザーバ層中に含むことによりラパマイシン誘導体を保護する。
【０００６】
問題は、ＤＥＳ上に使用するのに好適なものを含む抗酸化剤の多くが患者の健康に特によいというわけではないということである。このことと、製造され、光から保護された本質的に酸素を含まない雰囲気中で包装された後、ラパマイシン誘導体薬は実際に十分安定であることを考え合わせると、苛酷な加工条件への薬物の暴露を全般的に低減することに加えて、ラパマイシン誘導体含有ＤＥＳの製造中には抗酸化剤が存在するが、ＤＥＳが担持輸送手段上に取り付けられ、滅菌され、遮光性の不活性雰囲気容器内に包装された後の、またはＤＥＳが患者の体内に埋め込まれた後の残存量ができるだけ少ないことが有利になり得るということが示唆される。本発明は、この目的を達成する方法を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
従って、一態様では、本発明は、ラパマイシン誘導体薬を含む埋め込み型医療用デバイスの製造方法に関し、本方法は：
ラパマイシン誘導体薬を合成する工程と；
溶媒に溶解した実質的に純粋なラパマイシン誘導体薬が得られる技術を用いて、ラパマイシン誘導体薬を精製する工程であって：
精製技術に使用する溶媒が、ラパマイシン誘導体薬を含むコーティング組成物の製造に好適である工程と；
溶媒中のラパマイシン誘導体の重量パーセントを測定する工程と；
溶媒中のラパマイシン誘導体の重量パーセントが埋め込み型医療用デバイスに塗布されるコーティング組成物中に所望される重量パーセントになるように、溶媒の量を調節する工程と；
薬学的に許容される抗酸化安定剤を、ラパマイシン誘導体薬の重量に基づいて所望の重量パーセント添加し、コーティング組成物を形成する工程と；
コーティング組成物を埋め込み型医療用デバイス上に配置して、薬物リザーバ層を形成する工程と；
を含む。
【０００８】
本発明の一態様では、本方法は、組成物を埋め込み型医療用デバイス上に配置する前に、コーティング組成物にマトリックスポリマーを添加する工程をさらに含む。
【０００９】
本発明の一態様では、本方法は、薬物リザーバ層を乾燥する工程をさらに含む。
【００１０】
本発明の一態様では、本方法は、埋め込み型医療用デバイスを担持輸送手段上に取り付ける工程をさらに含む。
【００１１】
本発明の一態様では、担持輸送手段はカテーテルである。
【００１２】
本発明の一態様では、埋め込み型デバイスが取り付けられた担持輸送手段を滅菌する。
【００１３】
本発明の一態様では、滅菌は、エチレンオキサイド滅菌、電子線滅菌またはγ線滅菌を含む。
【００１４】
本発明の一態様では、滅菌された送達デバイス／埋め込み型デバイスを、不活性雰囲気下で遮光性容器に包装する。
【００１５】
本発明の一態様では、合成ラパマイシン薬は、４０−Ｏ−置換ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムス、デフォロリムス、リダフォロリムス、メリリムス、バイオリムス、ウミロリムス、および１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシンからなる群から選択される。
【００１６】
本発明の一態様では、合成ラパマイシン薬は、ゾタロリムス、ＡＢＴ−５７８、１６−Ｏ−置換ラパマイシン、ノボリマス、またはマイオリムスからなる群から選択される。
【００１７】
本発明の一態様では、抗酸化安定剤は、ブチルフェノール、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール、ｔ−ブチルハイドロキノン、キノン、没食子酸アルキル、没食子酸メチル、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、レスベラトロール、システイン、ｎ−アセチルシステイン、ブシラミン、グルタチオン、７−ヒドロキシエチルルトシド、カルベジロール、ビタミンＣ、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、トコフェロール、α−トコフェロール、酢酸α−トコフェロール、トコトリエノール、ビタミンＥ、リコピン、フラボノイド、カロテノイド、カロチン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１８】
本発明の一態様では、抗酸化安定剤はＢＨＴである。
【００１９】
本発明の一態様では、合成ラパマイシン誘導体薬の精製は、溶出（カラム）クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、高速向流クロマトグラフィー、平面クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、液−液抽出、および固液抽出からなる群から選択される。
【００２０】
本発明の一態様では、精製処理に関与し、また、コーティング組成物用の溶媒としても好適な溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、トルエン、キシレン、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２１】
本発明の一態様では、溶媒中のラパマイシン誘導体薬が選択された重量／重量パーセントになるように溶媒の量を調節する工程は、溶媒を除去すること、またはコーティング組成物に溶媒を添加することを含む。
【００２２】
本発明の一態様では、ポリマーは、ポリエステル、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（メソラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（メソラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（エチレングリコール−ｃｏ−ブチレンテレフタレート）、ポリ（メタクリル酸ｎ−ブチル）、フルオロポリマー、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）、ならびに、これらのブレンドおよび共重合体からなる群から選択される。
【００２３】
本発明の一態様では、ポリマーはポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）である。
【００２４】
本発明の一態様では、コーティング組成物を埋め込み型医療用デバイス上に配置して、薬物リザーバ層を形成する工程は、スプレーコーティングを含む。
【００２５】
本発明の一態様では、埋め込み型医療用デバイスはステントである。
【００２６】
本発明の一態様では、ラパマイシン誘導体薬はエベロリムスである。
【００２７】
本発明の一態様では、ステント上に存在するエベロリムスの重量に基づくＢＨＴの重量パーセントは０．００１〜０．０１％である。
【００２８】
本発明の一態様では、全処理工程が終了した後にステント上に残存するＢＨＴの量は、検出不可能な量である。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】ラパマイシン誘導体を合成工程から、ＤＥＳ上に配置する工程および不活性雰囲気下で遮光性容器に最終包装する工程まで持っていく、従来技術のプロセスを示すフローチャートである。
【図２】ラパマイシン誘導体を合成工程から、ＤＥＳ上に配置する工程および不活性雰囲気下で遮光性容器に最終包装する工程まで持っていく、本発明のプロセスを示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
考察
特記しない限り、本明細書における単数形の使用は複数形を含み、その逆の場合も同様である。即ち、「１つの（a）」および「その（the）」は、その用語が修飾するものが何であれ１つ以上のものを指す。例えば、「薬学的に許容される１種の抗酸化剤」は、１種のこのような酸化体、２種のこのような酸化体、または、適切な状況下では、さらにより多くの種類の抗酸化剤を含む。同様に、限定されるものではないが、「複数のコーティング」および「複数の層」などの用語は、ここでも、明記しない限り、またはこのような意図がないことが文脈から明らかでない限り、複数のコーティングまたは層だけでなく、１つのコーティングまたは層も指す。
【００３１】
本明細書で使用する場合、限定されるものではないが、「約」、「実質的に」、「本質的に」および「ほぼ」などの近似の用語は、このように修飾された特徴が厳密に明記されているものである必要はなく、記載されている記述とある程度異なってもよいことを意味する。記述が異なり得る程度は、どれくらいの大きさの変化であれば取り入れることができるか、また修飾された特徴が修飾されていない特徴の必要な特性および能力を依然として有していると当業者が認識するかに依存する。一般に、しかし前述の考察を受けて、「約」などの近似の用語により修飾されている本明細書の数値は、記載されている値から±１５％異なってもよい。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「埋め込み型医療用デバイス」は、外科的にまたは医学的に患者の体内に、または医学的介入により自然孔内に完全にまたは部分的に導入され、処置後、そこに留置されることが意図されている任意の種類の機器を指す。埋め込み時間は本質的に永久的であっても、即ち、患者の残りの寿命の間、所定の位置に留置されることが意図されていてもよく；デバイスが物理的に除去されるまでであっても；または、通常は、デバイスが所定の期間かけて分解するようにデバイスの製造に生分解性物質を意図的に使用した結果としてデバイスが生分解するまでであってもよい。埋め込み型医療用デバイスの例としては、限定されるものではないが、埋め込み型心臓ペースメーカーおよび除細動器；前述のもののリード線および電極；埋め込み型臓器刺激装置、例えば、神経、膀胱、括約筋および横隔膜の刺激装置、人工内耳；プロテーゼ、代用血管、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト、移植片、人工心臓弁および髄液シャントが挙げられる。
【００３３】
埋め込み型医療用デバイスは、幾つかの目的に同時に役立つことができ、このようなものは本発明の範囲に入るが、治療剤を局所送達するためだけに特別に設計され、そのように意図されている埋め込み型医療用デバイスも本発明の範囲に入る。
【００３４】
しかし、本発明により記載されるのは、本発明の現在好ましい埋め込み型医療用デバイスである、主としてデバイスの機能に、デバイスに関連する既知の合併症、即ち、ステントを埋め込んだ後に起こる再狭窄の発生を軽減する治療剤を加えた、薬物とデバイスとの組み合わせ製品であり、これは、例えば、ＰＴＣＡにより、血管の開存性を機械的に回復した後、血管の開存性を維持する目的で血管内に留置される。
【００３５】
ステントとは、一般に、組織を患者の体内の所定の位置に保持するために使用されるデバイスを指す。しかし、特に有用なステントは、限定されるものではないが、腫瘍（例えば、胆管、食道、気管／気管支内等の）、良性膵臓疾患、冠動脈疾患、頸動脈疾患および末梢動脈疾患、例えば、動脈硬化症、再狭窄および不安定プラークを含む疾患または障害のため血管が狭小化または閉鎖しているとき、患者の体内で血管の開存性を維持するために使用されるものである。不安定プラーク（ＶＰ）とは、炎症および動脈硬化症により引き起こされると考えられる動脈壁内の脂肪蓄積を指す。ＶＰは薄い線維性被膜により被覆されており、これは破裂して、血餅の形成に繋がるおそれがある。ステントを使用してＶＰの近傍の血管壁を補強し、このような破裂が起こらないように遮蔽材の役割をすることができる。ステントは、限定されるものではないが、神経動脈、頸動脈、冠動脈、肺動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈、および脛骨動脈内で、ならびに胆道用におよび他の末梢血管系に使用することができる。ステントは、限定されるものではないが、血栓症、再狭窄、出血、血管切除または穿孔、動脈瘤、慢性完全閉塞、跛行、吻合部増殖、胆管閉塞および尿管閉塞などの障害の治療または予防に使用することができる。
【００３６】
上記用途の他に、ステントは、治療剤を患者の体内の特定の治療部位に局所送達するのに使用することもできる。実際、治療剤の送達がステントの唯一の目的であってもよく、またはステントは主として、薬物送達により付随的利点がもたらされる前述のものなどの別の用途に意図されたものであってもよい。ＤＥＳは、本発明の埋め込み型医療用デバイスの非限定例である。ＤＥＳの主な目的は脈管管腔の開存性の維持であるが、ステント上の薬物はステントの埋め込みに付随する症状を軽減する役割を果たす。
【００３７】
開存性の維持に使用されるステントは、通常、圧縮された状態で標的部位に送達された後、拡張して、それが挿入された脈管にフィットする。ステントは、標的部位に到達した後、自己拡張可能なものであっても、またはバルーン拡張可能なものであってもよい。いずれにしても、ステントが拡張するため、ステント上のコーティングは柔軟性があり、伸長できるものでなければならない。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「デバイス本体」は、デバイス自体を製造する材料とは異なる材料のコーティングまたは層が外面に塗布されていない、完全に形成された埋め込み型医療用デバイス本体を指す。デバイス本体の一般的な例としては、ベアメタルステント（ＢＭＳ）があり、これは、その名前が暗示するように、身体組織または体液と接触するどの表面にも、ステントを製造する金属とは異なる任意の材料の層がコーティングされていない、完全に形成された使用可能なステントである。もちろん、デバイス本体は、ＢＭＳだけでなく、何で製造されているかにかかわらず任意のコーティングされていないデバイスも指す。生体再吸収性ポリマーと腐食性金属とからなるデバイス本体も知られている。
【００３９】
事実上どのような材料で製造された埋め込み型医療用デバイスであっても、即ち、埋め込み型医療用デバイスの製造に有用であることが現在知られている材料および将来そうであると判明する可能性がある材料で製造された埋め込み型医療用デバイスを、本発明の方法に使用することができる。例えば、限定されるものではないが、本発明に有用な埋め込み型医療用デバイスは、コバルト−クロム合金（ELGILOY、L-605）、コバルト−ニッケル合金（MP-35N）、３１６Ｌステンレス鋼、高窒素ステンレス鋼、例えば、BIODUR 108、ニッケル−チタン合金（ニチノール）、タンタル、白金、白金−イリジウム合金、鉄−白金−クロム合金、金およびこれらの組み合わせを含む、１種以上の生体適合性金属またはその合金から製造されていてもよいが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
埋め込み型医療用デバイスは、生体適合性且つ生体安定性または生分解性のポリマーで製造されていてもよく、後者の用語には、生体吸収性、生体再吸収性および生体浸食性が含まれる。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「生体適合性」ポリマーは、合成時のように化学的にインタクトな形態とその分解生成物が両方とも生組織に対して毒性がないか、または少なくとも毒性が最小限である；生組織を損傷しないか、または生組織の損傷が少なくとも最小限で、修復可能である；および、生組織に免疫反応を引き起こさないか、または生組織に引き起こす免疫反応が少なくとも最小限で、制御可能であるポリマーを指す。本発明の生体適合性ポリマーは生体安定性であってもまたは生分解性であってもよく、ここで「生分解性」は単に、生理的環境、即ち、ｐＨ、酵素の存在、体温等の患者の体内に存在する条件に曝されると、ポリマーが経時的に分解されることを意味する。他方、「生体安定性」は、患者の体内に留置される本質的に全期間にわたり、生理的条件下で著しく分解しないポリマーを指す。
【００４２】
本発明の埋め込み型医療用デバイスに使用され得る生体適合性で、比較的生体安定性のポリマーの例としては、限定されるものではないが、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリウレア、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリハロゲン化ビニル、ポリハロゲン化ビニリデン、ポリビニルエーテル、ポリビニル芳香族化合物、ポリビニルエステル、ポリアクリロニトリル、ポリシロキサン、アルキド樹脂、およびエポキシ樹脂が挙げられる。
【００４３】
生体適合性、生分解性ポリマーとしては、限定されるものではないが、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、アルギネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース系材料、デンプン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヘパリン、グリコサミノグリカン、多糖類、およびエラスチンなどの天然ポリマーが挙げられる。
【００４４】
また、１種以上の合成または半合成の生体適合性、生分解性ポリマーを使用して、本発明の埋め込み型医療用デバイス本体を製造してもよい。本明細書で使用する場合、合成ポリマーは、全部実験室で製造されるものを指すが、半合成ポリマーは実験室で化学修飾された天然ポリマーを指す。合成生分解性ポリマーの例としては、限定されるものではないが、ポリホスファジン、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリヒドロキシ酸、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ酸無水物、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアミノ酸、ポリオキシメチレン、ポリ（エステルアミド）、およびポリイミドが挙げられる。
【００４５】
本発明の大環状トリエンラクトン薬／抗酸化安定剤薬物リザーバ層でコーティングされるデバイスの製造に使用され得る他の生体適合性ポリマーとしては、限定されるものではないが、ポリエステル、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、場合によりアルキル基、アミノ酸基、ＰＥＧ基および／またはアルコール基を含有してもよいポリ（エステルアミド）、ポリカプロラクトン、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＧ）ブロック共重合体、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリカーボネート、ポリウレタン、エーテルエステル共重合体（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ＰＨＡ−ＰＥＧ、およびこれらの組み合わせが挙げられる。ＰＨＡとしては、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（β−ヒドロキシ酸）、例えば、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）（ＰＨＢＶ）、ポリ（３−ヒドロキシプロピオネート）（ＰＨＰ）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）（ＰＨＨ）、またはポリ（４−ヒドロキシ酸）、例えば、ポリ  ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（チロシンカーボネート）、ポリ（チロシンアリレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）、例えば、ポリ（３−ヒドロキシプロピオン酸）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタノエート）、およびポリ（３−ヒドロキシオクタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシアルカナオート）、例えば、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノート）、ポリ（４−ヒドロキシヘプタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシオクタノエート）、および本明細書に記載の３−ヒドロキシアルカノエートモノマーまたは４−ヒドロキシアルカノエートモノマーのいずれかを含む共重合体またはこれらのブレンド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（酸無水物）、ポリ（チロシンカーボネート）およびこれらの誘導体、ポリ（チロシンエステル）およびこれらの誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリホスファゼン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン−αオレフィン共重合体、アクリル重合体および共重合体、ハロゲン化ビニル重合体および共重合体、例えば、ポリ塩化ビニル、ポリビニルエーテル、例えば、ポリビニルメチルエーテル、ポリハロゲン化ビニリデン、例えば、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物、例えば、ポリスチレン、ポリビニルエステル、例えば、ポリ酢酸ビニル、ビニルモノマー同士の共重合体およびビニルモノマーとオレフィンとの共重合体、例えば、エチレン−メタクリル酸メチル共重合体、アクリロニトリル−スチレン共重合体、ＡＢＳ樹脂、およびエチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリアミド、例えば、ナイロン６６およびポリカプロラクタム、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（メタクリル酸ｎ−ブチル）、ポリ（メタクリル酸ｓｅｃ−ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル）、ポリ（メタクリル酸ｎ−プロピル）、ポリ（メタクリル酸イソプロピル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリエーテル、例えば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、エーテルエステル共重合体（例えば、ポリ（エチレンオキサイド−ｃｏ−乳酸）（ＰＥＯ／ＰＬＡ））、ポリアルキレンオキサイド、例えば、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（プロピレンオキサイド）、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ホスホリルコリン含有ポリマー、コリン、ポリ（アスピリン）、ヒドロキシル含有モノマー、例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレートの重合体および共重合体、２−メタクリロイルオキシエチル−ホスホリルコリン（ＭＰＣ）およびｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）を含有するメタクリレートポリマー、カルボン酸含有モノマー、例えば、メタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、および３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メタクリル酸メチル）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ���、PLURONIC（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキサイド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、生体分子、例えば、コラーゲン、キトサン、アルギネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の断片および誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片および誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、エラスチン、エラスチンタンパク質模倣物、またはこれらの組み合わせが挙げられる。エラスチンタンパク質模倣物の幾つかの例としては、（ＬＧＧＶＧ）ｎ、（ＶＰＧＶＧ）ｎ、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、または合成生体模倣ポリ（Ｌ−グリタンメート）−ｂ−ポリ（２−アクリロイルオキシエチルラクトシド）−ｂ−ポリ（ｌ−グルタメート）トリブロック共重合体が挙げられる。
【００４６】
本発明の幾つかの実施形態では、デバイスと共に、および本発明の方法に使用されるポリマーは、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ジヒドロキシルプロピルメタクリレート）、ポリメタクリルアミド、脂肪族ポリウレタン、芳香族ポリウレタン、ニトロセルロース、ポリ（エステルアミドベンジル）、コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］０．７５−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リシンベンジルエステル］０．２５｝（ＰＥＡ−Ｂｚ）、コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］０．７５−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リシン−４−アミノ−ＴＥＭＰＯアミド］０．２５｝（ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ）、脂肪族ポリエステル、芳香族ポリエステル、フッ素化ポリマー、例えば、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）、ポリ（フッ化ビニリデン）（ＰＶＤＦ）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン−ｃｏ−テトラフルオロエチレン）、およびTeflon（商標）（ポリテトラフルオロエチレン）、生体高分子、例えば、エラスチン模倣タンパク質ポリマー、星形またはハイパーブランチＳＩＢＳ（スチレン−block−イソブチレン−block−スチレン）、またはこれらの組み合わせであってもよい。ポリマーが共重合体である幾つかの実施形態では、それは、例えば、ジブロック共重合体、トリブロック共重合体、テトラブロック共重合体またはオリゴブロック共重合体であってもよいブロック共重合体であっても、またはランダム共重合体であってもよい。幾つかの実施形態では、ポリマーはまた、星形ポリマーなどの分岐鎖ポリマーであってもよい。
【００４７】
本発明に使用するのに現在好ましいポリマーとしては、ポリエステル、例えば、限定されるものではないが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（メソラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（メソラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（エチレングリコール−ｃｏ−ブチレンテレフタレート）が挙げられる。
【００４８】
本発明の現在好ましい他のポリマーとしては、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）などのフルオロポリマーがある。使用する場合、現在好ましいポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）は構成単位の重量対重量（ｗｔ／ｗｔ）比が約８５：１５である。「構成単位」は、それがポリマーに現れる時のモノマーの組成を指す。例えば、限定されるものではないが、アクリル酸モノマー、ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨの構成単位は−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−である。現在好ましいポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）ポリマーの平均分子量は、約５０，０００〜約５００，０００ダルトンである。さらに、本明細書の薬物リザーバ層の形成に使用されるポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）ポリマーは半結晶性であることが現在好ましい。ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）薬物リザーバ層の現在好ましいコーティング厚は約１ｕｍ〜約２０ｕｍである。
【００４９】
上記ポリマーのブレンドおよび共重合体を使用してもよく、それらは本発明の範囲に入る。本明細書の開示に基づいて、当業者には、本発明のコーティングに有用となる埋め込み型医療用デバイスおよびそれらのデバイスを製造し得る材料が分かるであろう。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「プライマー層」は、デバイス本体を製造する材料に対して良好な接着性を示し、デバイス本体にコーティングされるどのような材料に対しても良好な接着性を示すポリマーまたはポリマーのブレンドからなるコーティングを指す。従って、プライマー層は、デバイス本体とデバイス本体に付着される材料との間の中間層となり、従って、デバイス本体に直接塗布される。限定されるものではないが、プライマーの例としてはアクリレートポリマーおよびメタクリレートポリマーが挙げられ、ポリ（メタクリル酸ｎ−ブチル）は現在好ましいプライマーである。プライマーのその他の幾つかの例としては、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（アクリレート）、ポリエチレンアミン、ポリアリルアミン、キトサン、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、およびパリレン−Ｃが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「薬物リザーバ層」は、未希釈で塗布される治療剤の層、またはポリマーマトリックス中に溶解もしくは分散された治療剤の層を指す。ポリマー薬物リザーバマトリックスは、何等かの機構により、例えば、限定されるものではないが、溶出により、またはポリマーの生分解の結果として、治療物質がこの層から周囲環境中に放出されるように設計される。薬物リザーバ層は、放出速度制御層の役割も果たし得る。
【００５２】
任意選択のプライマー層および薬物リザーバ層の他に、本発明の埋め込み型医療用デバイスはトップコート層を含んでもよい。本明細書で使用する場合、「トップコート層」は、デバイス上にポリマーの最外層を構成するように、即ち、デバイスを埋め込む環境と直接接触する層となるように、本発明の埋め込み型医療用デバイス上に配置されるポリマー層を指す。トップコート層は生分解性であってもよく、この層がデバイスから大環状トリエンラクトン薬を放出するための速度制御層の役割も果たす場合、生分解は比較的ゆっくり起こり得、またはトップコート層がその下の層の保護層の役割しか果たさない場合、生分解は迅速に起こり得る。トップコート層は、体内の異物除去機構との反応に対してデバイスがより不活性になるようにする適合性誘導層の役割も果たし得る。
【００５３】
本明細書で使用する場合、デバイス本体であれ、または別の層であれ、特定の基材上への層または材料の「配置」とは、指示される基材の露出面に直接塗布される材料をコーティングすることを指す。「露出面」とは、デバイスの形状に対するその物理的位置にかかわらず、使用時に身体組織または体液と接触する任意の表面を意味する。しかし、「配置」は、ステント本体に塗布された介在層上に層を塗布することを指すこともでき、この層は、介在層が存在しない場合、この層が指示される基材の露出面に塗布されるように塗布される。介在層の例としてはプライマー層がある。
【００５４】
コーティング組成物中にマトリックスポリマーを含むことなく、未希釈の薬物がステントの表面の全部または一部に塗布される薬剤溶出ステントも知られている。場合により、未希釈の薬物が塗布されるステントの表面は粗面であるか、または未希釈の薬物をステント上に保持するのに役立つ窪み、貯留部（depots）もしくは溝などの特徴を有する。本発明が有用となり得ることができるＤＥＳの別の実施形態は、中空体またはステントであり、その空洞には薬物が少なくとも部分的に充填されており、後でその薬物がステントの表面に形成された細孔を通ってステントから溶出する。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「薬物」、「治療剤」、および「薬理活性物質」等の用語は互換性があり、食品医薬品局（Food and Drug Administration（ＦＤＡ））、海外の規制機関、指定団体、またはＵＳＤＡにより、任意の動物種、特にヒトの疾患および障害の治療に使用することが認可された物質を指す。一般に、薬物、治療剤または薬理活性物質は、疾患に罹患している患者に治療有効量投与すると、患者の健康と健全性に有益な治療効果がある任意の物質を指す。患者の健康と健全性に対する有益な治療効果としては：（１）疾患の治癒；（２）疾患の進行速度を遅くすること；（３）疾患を後退させる；または、（４）疾患の１つ以上の症状を軽減すること；が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、治療剤としては、疾患に特に罹り易いことが分かっているまたは疑われる患者に予防有効量投与すると、患者の健康と健全性に有益な予防効果がある任意の物質も含まれる。患者の健康と健全性に対する有益な予防効果としては：（１）第一に、疾患の発症を予防または遅延すること；（２）予防有効量使用される物質と同じであってもまたは異なってもよい治療有効量の物質により疾患が後退したレベルに達した後、疾患をこのようなレベルに維持すること；または、（３）予防有効量使用される物質と同じであってもまたは異なってもよい治療有効量の物質で治療する過程が終了した後、疾患の再発を予防または遅延すること；が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
「治療有効量」は、患者が罹患していることが分かっているまたは疑われる疾患または障害に関する患者の健康と健全性に対して、治癒的であってもまたは緩和的であってもよい有益な効果がある治療剤の量を指す。治療有効量は、単回ボーラスとして、間欠的なボーラス注入（charges）として、短期、中期、もしくは長期の徐放性製剤として、またはこれらの任意の組み合わせとして投与されてもよい。本明細書で使用する場合、短期徐放は、治療有効量の治療剤を約数時間〜約３日間にわたり投与することを指す。中期徐放は治療有効量の治療剤を約３日間〜約１４日間にわたり投与することを指し、長期徐放は治療有効量を、約１４日間を超える期間にわたり送達することを指す。埋め込み型医療用デバイス上にそれが存在すること、または本発明の方法におけるその使用に関して治療剤に言及する場合、それは、治療有効量の治療剤を指すものと理解されたい。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」は、動物種、ここでも特にヒトに使用することが当該機関により認可された物質を指す。これには、もちろん、薬物が含まれるが、薬物それ自体ではないが他の目的で動物種に使用される他の材料も含まれる。これには、安全性が試験され、動物種に「一般的に安全と見なされる」（ＧＲＡＳ）ことが判明した物質が含まれる。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される抗酸化安定剤」は、少なくとも十分に低い用量で、それが投与された患者の生理的健全性に悪影響を及ぼさず、治療剤が酸素、または酸素と他の成分との反応により放出されるフリーラジカルと反応することによる治療剤の損傷を防止することができる化学物質を指す。本発明の目的では、薬学的に許容される抗酸化剤としては、限定されるものではないが、ブチルフェノール、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔ−ブチルハイドロキノン、キノン、没食子酸アルキル、没食子酸メチル、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、レスベラトロール、システイン、ｎ−アセチルシステイン、ブシラミン、グルタチオン、７−ヒドロキシエチルルトシド、カルベジロール、ビタミンＣ、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、トコフェロール、α−トコフェロール、酢酸α−トコフェロール、トコトリエノール、ビタミンＥ、リコピン、フラボノイド、カロテノイドおよびカロチンが挙げられる。
【００５９】
本明細書のデバイスおよび方法に使用するのに現在好ましい薬学的に許容される抗酸化安定剤は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である。
【００６０】
前述のように、本明細書の薬物の安定化に使用されるタイプの抗酸化剤は、患者に特に有益なわけではない。重要なことには、これは理論上大きな問題ではない。埋め込み型医療用デバイスを製造し、保護包装に入れた後、またはそれを患者の体内に埋め込んだ後、抗酸化安定剤はそれ以上必要でないと思われる。例えば、薬物リザーバ層が大環状トリエンラクトン薬としてエベロリムスを、抗酸化安定剤としてＢＨＴを含み、アルゴン雰囲気下で遮光性包装に包装されるXience Prime（登録商標）ステント（Abbott Cardiovascular Systems Inc.）、貯蔵寿命試験から、ＢＨＴは、長期（２５℃、相対湿度６０％）貯蔵条件または中期（３０℃、相対湿度６５％）貯蔵条件では製品安定性のために必要ではないことが分かった。全含有量、薬物放出および分解生成物などのコーティングされたデバイスの重要な属性は、デバイス上にＢＨＴが存在しなくても影響がないことが判明した。前述のことから、完成した、即ち、完全に製造された埋め込み型医療用デバイス上の抗酸化安定剤の量を最小限に抑えることは、患者に有益となり、修飾ラパマイシン薬物に悪影響を及ぼさないことが示唆される。
【００６１】
従って、本明細書と同一日付に出願され、本明細書に完全に記載されているかのごとく参照により援用される同時係属中の特許出願第１３／７８８，５８４号では、薬学的に許容される抗酸化安定剤は埋め込み型医療用デバイス上にコーティングされる１つ以上の層の成分として含むことができ、その重量の合計はデバイス上に存在する大環状トリエンラクトン（本発明のラパマイシン誘導体を含む）の全重量の約０．０００１％〜約０．０１％となることが教示されている。１３／７８８，５８４号出願は、薬学的に許容される抗酸化安定剤が現在好ましい抗酸化安定剤であるＢＨＴであり、ラパマイシン誘導体がエベロリムスであり、埋め込み型医療用デバイスがステントである場合、完成したカテーテル／ステント製品の残留ＢＨＴが所望の量、即ち、ステント上のエベロリムスの重量に基づいて約０．０００１％〜約０．０１％ｗ／ｗになるようにするためには、初期コーティング組成物中のＢＨＴの量は、エベロリムスに基づいて約０．１６６％ｗ／ｗ以下のＢＨＴでなければならないことをさらに教示している。しかし、現在、市販のエベロリムスは０．２％のＢＨＴ（ｗ／ｗ）を含み、この量は、主として、コーティング組成物に組み込む前の単離された固体の状態の純粋なエベロリムスを保護しようとする量である。本発明では、純粋なエベロリムスを乾燥固体として単離しないため、その必要性がなくなり、エベロリムスを含むＤＥＳの全製造段階でＢＨＴの初期量を実質的に低減することが可能となり、それにより、完成品、例えば、カテーテル送達輸送手段上に取り付けられた滅菌ステントでは残留ＢＨＴ含有量が１３／７８８，５８４号特許出願に記載されている範囲内またはそれ以下に、さらには検出不可能な点にまでなるものと考えられる。合成からコーティングおよび最終包装までの手順の更なる利点は、ラパマイシン誘導体を乾燥固体として単離せず、純度の低下または生物学的活性の損失をもたらし得るどのような苛酷な処理にも概ね曝されないことである。
【００６２】
本発明の主要な方法の実行可能な代替形態があり、この方法は本手順に比較的近似しているが、乾燥ラパマイシン誘導体の単離を依然として行わず、従って、依然として従来技術より優れた新規な方法である。この手順では、ラパマイシン誘導体を適切な溶媒から再結晶し、エベロリムスの場合はエタノールから再結晶する。次いで、まだ溶媒で湿っている純粋なラパマイシン誘導体を少量の冷再結晶溶媒で洗浄し、極微量の不純物を除去する。次いで、再結晶溶媒で湿っている純粋なラパマイシン誘導体を適切なコーティング組成物溶媒に直ぐに溶解し、抗酸化剤を添加し、ここでもエベロリムスの場合はＢＨＴを添加する。この代替形態の残りの部分は、この時点以降、図２に示す本発明の手順に準ずる。
【００６３】
本明細書で使用する場合、ラパマイシン誘導体は、分子の１つ以上の位置が化学修飾されているラパマイシンを指す。このようなラパマイシン誘導体の製造は、簡便に、化合物の「合成」と称される。現在、好ましい修飾位置の１つは４０−Ｏ−位であり、それ自体、当業者に既知であり、理解されている。現在好ましい４０−Ｏ−ラパマイシン誘導体としては、エベロリムス、テムシロリムス、デフォロリムス（リダフォロリムス）、メリリムスおよびバイオリムス（ウミロリムス）が挙げられるが、他の４０−Ｏ−置換ラパマイシンを含む、他の修飾ラパマイシンを本発明の方法に使用してもよく、それらは本発明の範囲に入ることを理解されたい。ラパマイシンの誘導体化に好ましい別の位置は１６−Ｏ−位であり、これにはラパマイシン誘導体であるノボリマスが含まれる。別の有用なラパマイシン誘導体はゾタロリムス（AB-578）である。最後に、ラパマイシンと類似の生物学的活性を有する有用な治療剤があり、その例としてはマイオリムスおよび１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシンが挙げられる。
【００６４】
ラパマイシン誘導体合成プロセスの重要な部分は、最終生成物の精製である。明確に何が、および特定の薬物が正確にどれくらい患者に投与されるのかの知見に関して規制機関により厳しい要件が課されるため、それは必要である。従って、ラパマイシン誘導体のどの合成にも１つ以上の精製工程が含まれる。本発明の一態様では、ラパマイシン誘導体の合成に使用されるどのような精製方法を選択しても、それはラパマイシン誘導体を乾燥固体として単離することを必要としない、または乾燥固体として単離しない。限定されるものではないが、溶出（カラム）クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、高速向流クロマトグラフィー、平面クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、液−液抽出、および固液抽出等の精製方法（これらは全て本発明の範囲に入る）では、溶媒に溶解している精製化合物が得られる。
【００６５】
精製用に選択される溶媒は精製手順自体に好適であることに加えて、限定されるものではないが、ＤＥＳなどの埋め込み型医療用デバイス上に薬物リザーバ層をコーティングするのに使用される溶媒としても好適でなければならない。
【００６６】
「コーティング組成物」は、単に、選択される溶媒、ラパマイシン誘導体、抗酸化安定剤、および薬物リザーバ層に望ましい可能性がある他の任意の添加剤、賦形剤またはアジュバントを含む製剤であり、それらはそれぞれ、選択される溶媒に溶解または懸濁することができる。特に、ラパマイシン誘導体薬のマトリックスの役割を果たすことになるポリマーをコーティング組成物中に含んでもよい。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「マトリックスポリマー」は、コーティング組成物に含まれたポリマーであって、選択した溶媒を除去した後、コーティング組成物の成分の担体の役割を果たすことになるポリマーを指す。マトリックスポリマーは、特に、所望の薬物放出特性を有するように選択される。
【００６８】
選択される溶媒に関して、精製プロセスに「好適」であるとは、本明細書では一般に、ラパマイシン誘導体が選択された溶媒に最初は可溶でなければならないことを指す。コーティング組成物の溶媒として好適であるためには、溶媒は、デバイス上に堆積した後、薬物リザーバ層から容易に除去できるように適切な揮発性を有していなければならないか、または、限定されるものではないが、ＤＭＳＯのように、特に揮発性というわけではない場合、薬物リザーバ層中の残留溶媒が薬理学的に重要でないように、それ自体、薬学的に許容されるものでなければならない。とりわけこの最後の可能性に関して、精製／コーティング組成物に選択される溶媒はICH Tripartite Guidelines for safetyも満たすことが現在好ましい。上記特性を示す、そのために本方法に使用するのに好適な可能性がある溶媒としては、限定されるものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、トルエン、キシレン、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが挙げられる。
【００６９】
コーティングされた薬物リザーバ層では、本発明のラパマイシン誘導体は、本質的に結晶性であっても、本質的に非晶質であっても、またはその間のどこかであってもよい。「本質的に結晶性」または「本質的に非晶質」とは、ラパマイシン誘導体の試料の大部分は結晶性または非晶質の特性を示すが、他の粒子形態も少量、依然として試料中に検出され得ることを意味する。ラパマイシン誘導体が少なくとも本質的に非晶質であり、より好ましくは、例えば、限定されるものではないが、示差走査熱量測定による方法などの、コーティング中の結晶性薬物を検出するのに適切な方法の検出限界内で完全に非晶質であることが現在好ましい。
【００７０】
前述のように、ラパマイシン誘導体は、共役トリエン、即ち、第１の二重結合と第２の二重結合との間の単結合および第２の二重結合と第３の二重結合との間の単結合により連結された３つの二重結合が存在するため、酸素感受性である。投与方法にかかわらず、患者に投与される薬理活性物質の組物および量が正確に分かっていることが、必須ではないとしても、望ましいため、それが投与される前に、薬理活性物質に悪影響を及ぼすおそれがある機構をできるだけ十分制御することが非常に望ましい。化合物の酸化は、薬理活性物質にこのような悪影響を及ぼすことが多く、制御されなければならない。ステントなどの埋め込み型医療用デバイスを用いた本発明の大環状トリエンラクトン薬理活性物質の送達に関して、この問題の解決法は、デバイスの製造中に薬物リザーバ層中に薬学的に許容される抗酸化剤化合物を含有させることにある。前述のように、「薬学的に許容される」は、本明細書で使用する場合、本発明に有用な抗酸化剤が、食品医薬品局（Food and Drug Administration）（米国におけるＦＤＡ；外国の同等の政府機関はその各国でこのような認可を担当する）によりヒトでの使用に許容されると判明していることを意味する。もちろん、ＦＤＡによりヒトでの使用に許容されると将来判明し得る抗酸化剤も明らかに本発明の範囲に入る。抗酸化剤は、ラジカル捕捉および酸化促進金属種との錯体化などの幾つかの周知の機構により大環状トリエンラクトンの酸化を抑える。本発明の埋め込み型医療用デバイスに使用するのに現在好ましい抗酸化剤であるＢＨＴは前者のタイプである、即ち、それはフリーラジカル捕捉剤として機能する。
【００７１】
必要に応じて、本明細書の埋め込み型医療用デバイス上に別の１種または複数種の治療剤をラパマイシン誘導体と共に含むことは全く可能であり、実際、本発明の一態様である。他の治療剤が酸素感受性でないことが知られている場合、抗酸化剤の使用量に関する本明細書における開示を変更する必要はない。他方、追加の治療剤のいずれかが酸素感受性であることが知られている場合、各製造段階で消費される抗酸化安定剤の量に対する製造工程の影響を調べるために行われる実験に、大環状トリエンラクトンの総量＋他の任意の酸素感受性治療剤の量を使用すること以外、使用する抗酸化剤の総量は前述のように決定することができる。
【００７２】
本発明に使用するのに好適な可能性がある他の治療剤の中で、抗炎症化合物が特に現在好ましい。本明細書の大環状トリエンラクトンと併用できる好適な抗炎症剤としては、限定されるものではないが、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、クロベタゾール、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、α−アミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザク、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメラインス、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン、コルトドキソン、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリゾン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサル、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルカゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダプ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、二酪酸メクロリゾン、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、グリセリン酸フェンブタゾンナトリウム、ピルフェニドン、ピロキシカム、桂皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレックス、サルナセジン、サルサレート、塩化サンギナリウム（sanguinarium chloride）、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサレート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシ���ム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナク、ピバル酸チキソコルトール、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラクナトリウム、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、コルチコステロイド、グルココルチコイド、タクロリムス、ピメコルリムス、ならびにこれらのプロドラッグ、これらのコドラッグ（co-drugs）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００７３】
本明細書の方法に使用するのに好適な可能性がある他の治療剤としては、抗腫瘍剤、有糸分裂阻害剤、抗血小板剤、抗フェブリン剤、アンチトロンビン剤、細胞増殖抑制剤および増殖抑制剤が挙げられる。
【００７４】
抗腫瘍剤または有糸分裂阻害剤としては、限定されるものではないが、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、およびマイトマイシンが挙げられる。
【００７５】
抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤、およびアンチトロンビン剤としては、限定されるものではないが、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、ホルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリンデキストラン、Ｄ−ｐｈｅｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗抗体、組換えヒルジンおよびトロンビン、トロンビン阻害剤、例えば、Angiomaxae、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、コルヒチン、魚油（ω３−脂肪酸など）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、モノクローナル抗体（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なものなど）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗薬）、酸化窒素または酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣物、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、およびエストラジオールが挙げられる。
【００７６】
細胞増殖抑制剤または増殖抑制剤としては、限定されるものではないが、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、シラザプリルまたはリシノプリル、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン；コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗薬、魚油（ω３−脂肪酸）；ヒスタミン拮抗薬；ロバスタチン、モノクローナル抗体、例えば、限定されるものではないが、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの；ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗薬）、酸化窒素が挙げられる。
【００７７】
有用となり得る他の治療剤としては、限定されるものではないが、α−インターフェロン、遺伝子操作された上皮細胞、ＤＮＡおよびＲＮＡの核酸配列、アンチセンス分子、およびリボザイム、抗体、受容体リガンド、酵素、接着性ペプチド、血液凝固因子、阻害剤または血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲンアクチベーター、免疫用の抗原、ホルモンおよび成長因子、オリゴヌクレオチド、レトロウィルスベクター；抗ウィルス薬；鎮痛剤；食欲抑制薬；駆虫薬；関節炎治療薬；抗喘息薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗利尿薬；止瀉薬；抗ヒスタミン薬；片頭痛治療薬；制吐薬；抗パーキンソン薬；止痒薬；抗精神病薬；解熱剤；鎮痙薬；抗コリン作動薬；交感神経様作用物質；キサンチン誘導体；カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬（例えば、ピンドロール）、抗不整脈薬を含む心血管薬；降圧薬；利尿薬；一般的な冠血管拡張薬を含む血管拡張薬；末梢および脳；中枢神経系興奮剤；充血除去薬を含む鎮咳薬及び感冒薬：睡眠薬；免疫抑制剤；筋弛緩剤；副交感神経遮断薬；精神刺激薬；鎮静薬；精神安定剤；天然または遺伝子操作されたリポタンパク質；および再狭窄低減薬が挙げられる。
【００７８】
従って、本発明の方法は、以下の工程を含むことができる。
当業者に現在周知のまたは所望の合成を達成するために独自に到達され得るような合成化学反応および手順を用いて、所望のラパマイシン誘導体を合成する。次いで、精製自体に、コーティング組成物の製造に、および前述の埋め込み型医療用デバイスへのコーティング組成物の塗布に使用するのに好適であることが確認された溶媒の使用を可能にする方法を用いてラパマイシン誘導体を精製する。このような方法は、限定されるものではないが、溶出（カラム）クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、高速向流クロマトグラフィー、平面クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、液−液抽出、および固液抽出を含むことができる。精製されたラパマイシン誘導体は精製に使用した溶媒中に存在したままとなる。コーティング組成物中に所望される精製ラパマイシン誘導体の量は、通常、コーティング溶媒中のラパマイシン誘導体の重量パーセントとして選択される。精製溶媒中のラパマイシン誘導体の実際の重量パーセントを測定し、これらのパーセンテージが同じでない場合、ラパマイシン誘導体を含有する混合物に精製溶媒を添加するか、またはその混合物から精製溶媒を除去する。溶媒を除去する必要がある場合、できるだけ穏やかな条件下でそれを行うことが好ましい。溶媒を減圧下で蒸留すること、即ち、減圧蒸留は好ましい溶媒除去方法である。本プロセスは加熱を必要とすることがあるが、その温度は、ラパマイシン誘導体の分解が起こらないように慎重に選択しなければならない。もちろん、任意の特定のラパマイシンに対する温度の影響を実験により事前に調べることができる。
【００７９】
精製溶媒中のラパマイシンのパーセントを調節した後、抗酸化安定剤を、存在するラパマイシン誘導体の量に基づく重量パーセントとして混合物に添加する。その結果、埋め込み型医療用デバイス上に直ぐに配置できる状態にあるコーティング組成物が得られる。しかし、ポリマーをコーティング組成物に添加することが可能であり、それは本発明の一態様である。ポリマーは、溶媒を除去したとき、中にラパマイシン誘導体、抗酸化剤、ならびに他の賦形剤およびアジュバント等が懸濁しているマトリックスの役割を果たすことになる。ポリマーは、所望の力学的特性、生物学的特性、および、生体再吸収性ポリマーの場合は分解性、および選択されるラパマイシン誘導体の所望の薬物放出特性を有するように選択される。ここでもまた、これらの特性は既知であるか、または当業者により容易に測定され、本明細書に具体的に記載する必要がない。任意のこのようなラパマイシン誘導体／ポリマーの組み合わせは、他の賦形剤または他の薬物またはその両方の添加と同様に本発明の範囲に入る。
【００８０】
次いで、溶解または分散したラパマイシン誘導体薬をスプレーコーティングにより埋め込み型医療用デバイスに塗布し、薬物リザーバ層を形成する。埋め込み型デバイス上に所望のコーティング厚および薬物量を達成するために、スプレーコーティングはワンパスプロセスまたはマルチパスを含むことができる。
【００８１】
次いで、スプレーコーティングされた埋め込み型デバイスを、上記のようにラパマイシン誘導体薬に悪影響を及ぼさないように選択される高温で、即ち、実験を行うことにより許容可能であると経験的に決定される温度で乾燥させる。
【００８２】
次いで、少なくとも薬物リザーバ層を含む埋め込み型医療用デバイスを送達輸送手段に取り付け、取り付けられたデバイス／カテーテルを滅菌する。送達輸送手段は、埋め込み型医療用デバイスを患者の体内の治療部位に運び、適切な時間に患者の体内の治療部位で埋め込み型医療用を放出することが意図されたどのような種類のデバイスであってもよい。ＤＥＳの場合、ステントは、通常、送達輸送手段であるカテーテルに取り付けられる。
【００８３】
取り付けられたデバイスの滅菌は、エチレンオキサイド滅菌、電子線滅菌またはγ線滅菌により達成することができ、これらは全て当業者に周知であり、本明細書では詳述する必要はない。
【００８４】
その後、滅菌されたデバイス／担持輸送手段は、直ぐに使用できる状態にある、または前述のように、即ち、不活性ガス雰囲気下で遮光性包装内に直ぐに貯蔵できる状態にある。
【００８５】
本発明の新規性は、ラパマイシン誘導体の合成から、埋め込み型医療用デバイス上にラパマイシン誘導体を含む薬物リザーバ層をコーティングするまでの現在のプロセスである図１を比較することにより容易に分かる。分かり易く具体的にするために、以下の説明は、特に、ラパマイシン誘導体であるエベロリムス、薬学的に許容される抗酸化安定剤であるＢＨＴ、および埋め込み型医療用デバイスである脈管用ステントに関する。しかし、同じ工程または明らかに類似の工程が事実上どのラパマイシン誘導体にも適すると考えられることを理解されたい。従って、図１、工程１は、エベロリムスの実際の合成に関する。工程２は、適切な溶媒系から再結晶することによるエベロリムスの精製である。エベロリムスに関して、現在好ましい溶媒系は、限定されるものではないが酢酸エチルなどのエステルと、限定されるものではないがヘプタンなどの炭化水素との混合物である。このプロセスにより、純粋な結晶性エベロリムスが得られる。次いで、純粋な結晶性エベロリムスを別の溶媒、現在は、アルコール、例えば、限定されるものではないが、エタノールに溶解し、所望のＢＨＴの量を溶液に添加する（図１、工程３）。ＢＨＴの量は、溶液中のエベロリムスの量に基づいて０．０１〜０．５重量パーセントの範囲であることが現在好ましく；最も好ましくは、現在市販されているエベロリムスと配合されるＢＨＴの量は約０．２％である。次いで、アルコール溶液を多量の水に長時間かけて慎重に添加し、エタノール／水からエベロリムス／０．２％ＢＨＴの沈殿物を非晶質固体として得る（図１、工程３）。非晶質固体を乾燥させ、不活性雰囲気下で包装し、例えば、医療用デバイスの製造業者に発送する。図１、工程４では、エベロリムス／ＢＨＴを、コーティング組成物の製造および薬物リザーバ層としてステント上にコーティングするのに好適な溶媒に再溶解する。溶媒を除去した後、コーティング組成物の全成分を懸濁させるマトリックスの役割を果たすポリマーを、この時点でコーティング組成物に導入することが可能である。最後に、図１、工程５で、コーティング組成物をステントに塗布し、薬物リザーバ層を形成する。この最後の工程は、トップコート層の塗布等の他のサブステップを含んでもよいが、この実施例の目的ではこれらのサブステップは図１と図２の両方で同一であると考えることができ、当業者に周知であり、ここでは詳細に検討する必要はない。
【００８６】
上記と非常に対照的に、本発明の新規なプロセスである図２は、本質的に以下の工程からなる：
図２、工程１は図１、工程１：エベロリムスの合成と同じである。しかし、図１、工程２では、プロセスは異なる。図１、工程２は再結晶工程であるが、この工程は、その本質から、結晶化したエベロリムスを再結晶溶媒中に残存する不純物から単離することを必要とするが、図２、工程２は、精製溶媒に溶解した純粋なエベロリムスが得られる精製手順を含む。このような精製技術としては、限定されるものではないが、溶出（カラム）クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、高速向流クロマトグラフィー、平面クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、液−液抽出および固液抽出が挙げられる。重要な要因は、選択した技術により、溶媒に溶解した純粋なエベロリムスが得られるということである。前述のように、溶媒は、コーティング組成物を使用するのに、およびステントにコーティングを実際に塗布するのに好適なものでなければならない。いずれにしても、図２、工程３では、エベロリムスの量を全エベロリムス／溶媒溶液の重量パーセントとして測定し、選択された量のＢＨＴを添加する。必要に応じて、選択された量のマトリックスポリマーをこの工程で添加することもできる。次いで、コーティング組成物中に所望されるエベロリムスのパーセントは、エベロリムス／ＢＨＴ／任意選択のポリマー溶液に溶媒を添加する、またはその溶液から溶媒を除去することにより達成される。もちろん、この工程で、他の溶媒、賦形剤、添加剤、薬理活性物質等を算出された量で添加することもできる。いずれにしても、図２、工程２により、ステントに直ぐに塗布できる状態にあるコーティング組成物が得られる。図２、工程３では、コーティング組成物をこの工程に塗布した後、図１のように、塗布されたコーティングを乾燥させて薬物リザーバ層を形成する工程、ステントをカテーテル上に取り付ける工程、アセンブリ全体を滅菌する工程、および最後にアセンブリを不活性雰囲気下で遮光性容器に包装する工程などの追加の工程が行われ、前述のように、エベロリムスは十分な貯蔵安定性があることが分かった。
【００８７】
既に明らかであるように、図２の本発明のプロセスは、図１に記載する現在のプロセスと比較して、必要とする個別の工程が少なく、必要とするラパマイシン誘導体薬の操作、とりわけ乾燥状態での操作が少なく、エベロリムスに対してかなり穏やかである。
【図１】
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【図２】
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