(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩:
0006317669.tif 000498
式中、
X1はCR1であり；X2はCR2であり；X3はCR3であり；X4はCR4であり；X5はCR5であり；
Y6はCR6またはNであり；Y7はCR7であり；Y8はCR8またはNであり；Y9はCR9であり；Y10はCR10またはNであり；
ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(f) -CF3、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(l) -OCH3、(m) -CN、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11C(O)R11、(s) -OR11、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(ll) -窒素、および酸素からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(mm) -3〜14員飽和炭素環より選択され；
ここで(ff) 、(gg)、(ll)、および(mm)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R6、R7およびR8より選択される2個の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) 1個もしくは複数個の酸素原子を含有する3〜7員飽和複素環を形成し；ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(i) -OCH3、(j) -OR12、(l) -CN、(m) -NO2、(n) -CONH2、(o) -CONR12R12、(p) -COCH3、(q) -S(O)pCH3、(s) -SR12、(u) -C(O)OR12、(x) -NR12C(O)R12、(aa) -C1〜C8アルキル、(bb) -C2〜C8アルケニル、(dd) -ハロアルキル、(ee) -(C1〜C8アルキル)-(1個もしくは複数個の酸素原子を含有する3〜14員飽和複素環)、(ff) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和炭素環)、(gg) 1個もしくは複数個の窒素原子を含有する3〜14員飽和もしくは芳香族複素環、(hh) -3〜14員飽和炭素環、ならびに(ii) -(C=NH)NR12R12より選択され；
ここで(aa)、(bb)、(dd)、(ee)、(ff)、(gg)、および(hh)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(b) 1個もしくは複数個の窒素原子を含有する3〜7員飽和複素環を形成し、ここで(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R3は以下より選択され:
0006317669.tif 000499
式中、R3a、R3b、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、およびR3jは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(k) -C(O)R11、(q) -C(O)OH、(s) -C1〜C8アルキル、(t) -C2〜C8アルケニル、ならびに(x) -3〜14員芳香族炭素環より選択され；
ここで(s) 、(t)、および(x)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R3aおよびR3b、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、ならびにR3iおよびR3jより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和炭素環を形成し；
あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、およびR3jより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
Uは、-NR11-であり；
Tは、-NR11R11、および-NR11(C=NR11)NR11R11より選択され；
R9は以下より選択され:
0006317669.tif 000500
式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(g) -OCH3、(j) -OR11、(r) -C1〜C8アルキル、(s) -C2〜C8アルケニル、ならびに(w) -3〜14員飽和炭素環より選択され；
ここで(r)および(w)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) 3〜7員飽和炭素環、または(c) エキソ炭素-炭素二重結合を形成し；
あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和炭素環、または(b) 1個もしくは複数個の酸素原子を含有する3〜7員飽和複素環を形成し；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、非置換炭素-炭素二重結合を形成し；
Zは、-O-、および-S(O)p-より選択され；
Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され；
R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(g) -OCH3、(j) -O(C1〜C8アルキル)、(k) -CN、(n) C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(r) -S(O)pCH3、(t) -S(C1〜C8アルキル)、(u) -C(O)OH、(v) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(x) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -NH2、(aa) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -C1〜C8アルキル、(dd) -C2〜C8アルケニル、(ii) 1個もしくは複数個の酸素原子を含有する3〜14員飽和複素環、(jj) -3〜14員飽和炭素環、(kk) -(C=NH)NH2、(ll) -C(=NH)NH2、(mm) -C(O)R13、(nn) =O、ならびに(oo) =NR13より選択され；
ここで(aa) 、(cc)、(dd)、(ii)、および(jj)はそれぞれ1個もしくは複数個のR13で置換されていてもよく；
R13は独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -C1〜C8アルキル、(f) -ハロアルキル、(g) -OH、(h) -OC1〜C8アルキル、(l) -OCH3、(o) -NH2、ならびに(r) -S(O)pC1〜C8アルキルより選択され；
pは0、1または2であり；かつ
tは0である。
【請求項２】
式：
0006317669.tif 000501
を有する、請求項1記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式： 
0006317669.tif 000502
を有する、請求項2記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
0006317669.tif 000503
0006317669.tif 000504
0006317669.tif 000505
0006317669.tif 000506
0006317669.tif 000507
0006317669.tif 000508
0006317669.tif 000509
0006317669.tif 000510
0006317669.tif 000511
0006317669.tif 000512
0006317669.tif 000513
0006317669.tif 000514
0006317669.tif 000515
0006317669.tif 000516
0006317669.tif 000517
0006317669.tif 000518
0006317669.tif 000519
0006317669.tif 000520
0006317669.tif 000521
0006317669.tif 000522
0006317669.tif 000523
0006317669.tif 000524
0006317669.tif 000525
0006317669.tif 000526
0006317669.tif 000527
0006317669.tif 000528
0006317669.tif 000529
0006317669.tif 000530
より選択される式を有する、請求項3記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
(i) R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(g) -OCH3、(j) -OR11、(k) -C1〜C8アルキル、ならびに(n) -3〜14員飽和炭素環より選択され；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和炭素環を形成し；または
(a) R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素；(b) ハロゲン；(g) -OCH3；(j) -OH；(l) メチル、エチル、およびイソプロピルより選択される-C1〜C4アルキル；ならびに (n) シクロプロピルより選択されるか；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、またはシクロブチルを形成し；もしくは
(b) R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(h) -OCH3、(k) -OH、(l) メチル、(m) エチル、および(n) イソプロピルより選択され；
(ii) R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではないか、またはR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも2個の置換基が水素ではなく、
(iii) R1、R2、R4およびR5が、それぞれ独立して水素およびFより選択されるか、またはR1、R2、R4およびR5がそれぞれ水素であり、
(iv) R3aおよびR3bが、それぞれ独立して(a) 水素、および(d) -CH3より選択され、
(v) R10が水素、FおよびClより選択され、かつ
(vi) R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(e) -CFH2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(i) -OCH3、(j) -CN、(k) -OR11、(l) -S(O)pR11、(m) -SCF3、(n) -C1〜C8アルキル、(o) -窒素、および酸素からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和もしくは芳香族複素環、(p) -3〜14員飽和炭素環、(q) -CHCHCN、ならびに(r) -CHCH-C(O)NH-t-ブチルより選択される、または
(a) R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(i) -OCH3、(j) -CN、(k) -OR11、(l) -S(O)pR11、(m) -SCF3、(n) -C1〜C8アルキル、(o) -窒素、および酸素からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(p) -3〜14員飽和炭素環より選択される、もしくは
(b) R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F；(b) Cl；(c) -CF3；(d) -CF2H；(e) -CFH2；(f) -OCF3；(g) -OCF2H；(i) -OCH3；(j) -O(C1〜C4アルキル)；(k) -S(O)CH3；(m) -S(O)2CH3；(o) -SCF3； (p) メチル、エチル、およびイソプロピルより選択される-C1〜C4アルキル； (q) ピリジル、テトラヒドロフラニル、およびアゼチジニルより選択される-3〜7員飽和もしくは芳香族複素環；ならびに (r) シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択される、もしくは
(c) R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(d) -OCF3、(e) -OCH3、(f) メチル、(g) エチル、(h) イソプロピル、(k) シクロプロピル、(l) シクロブチル、(o) ピリジル、および(p) アゼチジニルより選択される、
請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
0006317669.tif 000531
0006317669.tif 000532
0006317669.tif 000533
0006317669.tif 000534
0006317669.tif 000535
0006317669.tif 000536
0006317669.tif 000537
0006317669.tif 000538
より選択される式を有する、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
(i) 前記化合物が式 (F1) または (F2) である場合、Zが、-O-および-S(O)p-より選択され；
R3aが、C1〜C6アルキルであり；
R3bが、水素であり；
R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(f) -CF3、(i) -OCF3、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(aa) -SCF3、(dd) -(OCH2CH2)tR11、および(ff) -C1〜C8アルキルより選択され；
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して(a) 水素および(h) -C1〜C8アルキルより選択され；
R11が、水素および-C1〜C6アルキルより選択され；
pが0、1または2であり；かつ
tが0であり；
(ii) 前記化合物が式 (F1) である場合、ZがOであり；
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素およびFより選択され；
R7が、水素、Cl、-CF3および-OCF3より選択され； 
R3aが、-C1〜C6アルキルであり；かつ
R3bが、水素であり；
(iii) 前記化合物が式 (F2) である場合、R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、および-C1〜C6アルキルより選択され；
R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、および-CF3より選択され；
R3aが、-C1〜C6アルキルであり；かつ
R3bが、水素であり；
(iv) 前記化合物が式 (G1)、(G2)、(G3)、または (G4) である場合、R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Clおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、-CF3および-OCF3より選択され；かつ
R3aが、C1〜C6アルキルであり；
(v) 前記化合物が式 (G1)、 (G2)、 (G3)、または (G4) である場合、R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6が、水素、F、Cl、および-C1〜C6アルキルより選択され；
R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、-CF3、および-OCF3より選択され；
R8が水素であり；かつ
R3aが、-C1〜C6アルキルであり；
(vi) 前記化合物が式 (H1)、(H2)、(H3)、または (H4) である場合、R9qおよびR9rが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、および-C1〜C6アルキルより選択され；
R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、-CF3および-OCF3より選択され；かつ
R3aが、-C1〜C6アルキルであり；
(vii) 前記化合物が式 (H1)、(H2)、(H3)、または (H4) である場合、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6が、水素、F、Cl、および-C1〜C6アルキルより選択され；
R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、-CF3および-OCF3より選択され；
R8が水素であり；かつ
R3aが、-C1〜C6アルキルであり；
(viii) 前記化合物が式 (H5)、(H6)、(H7)、(H8)、(H9)、(H10)、(H11)、または (H12) である場合、R9rが-C1〜C6アルキルであり；
R6が、水素、F、Cl、および-C1〜C6アルキルより選択され；
R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、-CF3、-OCHF2、および-OCF3より選択され；
R8が水素であり；かつ
R3aが、-C1〜C6アルキルであり；
(ix) 前記化合物が式 (H5)、(H6)、(H7)、(H8)、(H9)、(H10)、(H11)、または (H12) である場合、R9rが-CH3であり；
R6が、水素、F、Cl、および-C1〜C6アルキルより選択され；
R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、-CF3、-OCHF2、および-OCF3より選択され；
R8が水素であり；かつ
R3aが-CH3であり；
(x) 前記化合物が式 (I1)、(I2)、(I3)、または (I4) である場合、R9oおよびR9pが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、および-C1〜C6アルキルより選択され；
R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、-CF3および-OCF3より選択され；かつ
R3aが、-C1〜C6アルキルであり；
(xi) 前記化合物が式 (I1)、(I2)、(I3)、または (I4) である場合、R9oおよびR9pが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6が、水素、およびFより選択され；
R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、-CF3および-OCF3より選択され；
R8が水素であり；かつ
R3aが、-C1〜C6アルキルであり；
(xii) 前記化合物が式 (I5)、(I6)、(I7)、(I8)、(I9)、(I10)、(I11)、または (I12) である場合、R9oが-C1〜C6アルキルであり；
R6が、水素、およびFより選択され；
R7が、水素、Cl、および-CF3より選択され；
R8が水素であり；かつ
R3aが、-C1〜C6アルキルであり；あるいは
(xiii) 前記化合物が式 (I5)、(I6)、(I7)、(I8)、(I9)、(I10)、(I11)、または (I12) である場合、R9oが-CH3であり；
R6が、水素、およびFより選択され；
R7が、水素、Cl、および-CF3より選択され；
R8が水素であり；かつ
R3aが-CH3である、
請求項6記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
(i) 部分
0006317669.tif 000539
が
0006317669.tif 000540
であり；かつ
(ii) 部分
0006317669.tif 000541
が
0006317669.tif 000542
より選択される、請求項6または7記載の化合物。
【請求項９】
以下のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩
0006317669.tif 000543
0006317669.tif 000544
0006317669.tif 000545
0006317669.tif 000546
0006317669.tif 000547
0006317669.tif 000548
0006317669.tif 000549
0006317669.tif 000550
0006317669.tif 000551
0006317669.tif 000552
0006317669.tif 000553
0006317669.tif 000554
0006317669.tif 000555
0006317669.tif 000556
0006317669.tif 000557
0006317669.tif 000558
0006317669.tif 000559
0006317669.tif 000560
0006317669.tif 000561
0006317669.tif 000562
0006317669.tif 000563
0006317669.tif 000564
0006317669.tif 000565
0006317669.tif 000566
0006317669.tif 000567
0006317669.tif 000568
0006317669.tif 000569
0006317669.tif 000570
0006317669.tif 000571
0006317669.tif 000572
0006317669.tif 000573
0006317669.tif 000574
0006317669.tif 000575
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0006317669.tif 000579
0006317669.tif 000580
0006317669.tif 000581
0006317669.tif 000582
0006317669.tif 000583
0006317669.tif 000584
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0006317669.tif 000655
0006317669.tif 000656
0006317669.tif 000657
0006317669.tif 000658
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0006317669.tif 000664
0006317669.tif 000665
0006317669.tif 000666
0006317669.tif 000667
。
【請求項１０】
リボソームまたは細菌リボソームに結合する、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、または低減させるための医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
前記微生物感染症が、
皮膚感染症、グラム陽性感染症、グラム陰性感染症、院内肺炎、市中肺炎、ウイルス感染後肺炎、院内肺炎/人工呼吸器関連肺炎、慢性気道感染症(CRTI)などの気道感染症、急性骨盤内感染症、急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症(ABSSSI)および非複雑性皮膚・皮膚組織感染症(uSSSI)を含む皮膚感染症、複雑性腹腔内感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染症、バンコマイシン耐性腸球菌(Enterococci)感染症、リネゾリド耐性生物感染症、炭疽菌(Bacillus anthracis)感染症、野兎病菌(Francisella tularensis)感染症、ペスト菌(Yersinia pestis)感染症、ならびに結核からなる群より選択され；
(i) 該微生物感染症がグラム陽性感染症であり；
(ii) 該微生物感染症がグラム陰性感染症であり；
(iii) 該微生物感染症が、アシネトバクター属(Acinetobacter spp.)(アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumanni))、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、シトロバクター・フロインディイ(Citrobacter freundii)、シトロバクター・コセリ(Citrobacter koser)、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ(Clostridium clostridioforme)、クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、フェカリス菌(Enterococcus faecalis)、腸球菌属、大腸菌(Escherichia coli)、ユーバクテリウム・レンタム(Eubacterium lentum)、フソバクテリウム属(Fusobacterium spp.)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophilia)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、モルガネラ・モーガニイ(Morganella morganii)、マイコプラズマ属(Mycoplasma spp.)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus spp.)、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ(Porphyromonas asaccharolytica)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・スチュアルティイ(Providencia stuartii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、霊菌(Serratia marcescens)、ストレプトコッカス・アンギノサス(Streptococcus anginosus)、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・コンステラータス(Streptococcus constellatus)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、および化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)より選択される1種または複数種の微生物により引き起こされるかまたはそれを包含し；
(iｖ) 該微生物感染症が、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、腸球菌属、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌および表皮ブドウ球菌より選択される1種または複数種の好気性および通性のグラム陽性微生物により引き起こされるかまたはそれを包含し；
(v) 該微生物感染症が、大腸菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、シトロバクター・フロインディイ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、モルガネラ・モーガニイ、霊菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、モラクセラ・カタラーリス、プロテウス・ミラビリス、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、クレブシエラ・オキシトカ、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・レットゲリおよびプロビデンシア・スチュアルティイより選択される1種または複数種の好気性および通性のグラム陰性微生物により引き起こされるかまたはそれを包含し；
(vi) 該微生物感染症が、1種または複数種の嫌気性微生物：バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ、ユーバクテリウム・レンタム、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、プレボテラ・ビビア、バクテロイデス・ブルガタス、クロストリジウム・パーフリンジェンスおよびフソバクテリウム属により引き起こされるかまたはそれを包含し；
(vii) 微生物腸球菌属が、バンコマイシン感受性分離株およびバンコマイシン耐性分離株より選択され；
(viii) 微生物大腸菌が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択され；
(ix) 微生物インフルエンザ菌がβ-ラクタマーゼ陽性分離株であり；
(x) 微生物肺炎桿菌が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択され；
(xi) 微生物クレブシエラ・オキシトカが、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択され；
(xii) 微生物黄色ブドウ球菌が、メチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択され；
(xiii) 微生物表皮ブドウ球菌が、メチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択され；あるいは
(xiv) 微生物肺炎連鎖球菌が、ペニシリン感受性分離株およびペニシリン耐性分離株より選択される、
請求項12記載の使用。
【請求項１４】
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の量が、0.1mg〜1500mgを構成するか、あるいは約25mg、または約50mg、または約75mg、または約100mg、または約125mg、または約150mg、または約175mg、または約200mg、または約225mg、または約250mg、または約275mg、または約300mg、または約325、または約350mg、または約375mg、または約400mg、または約425mg、または約450mg、または約475mg、または約500mg、または約525mg、または約550mg、または約575mg、または約600mg、または約625mg、または約650mg、または約675mg、または約700mg、または約725mg、または約750mg、または約775mg、または約800mg、または約825mg、または約850mg、または約875mg、または約900mg、または約925mg、または約950mg、または約975mg、または約1000mg、または約1025mg、または約1050mg、または約1075mg、または約1100mg、または約1125mg、または約1150mg、または約1175mg、または約1200mg、または約1225mg、または約1250mg、または約1275mg、または約1300mg、または約1325mg、または約1350mg、または約1375mg、または約1400mg、または約1425mg、または約1450mg、または約1475mg、または約1500mgを構成する、請求項13記載の使用。
【請求項１５】
下記式を有する、請求項１記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩:
0006317669.tif 000668
式中、
0006317669.tif 000669
は、以下からなる群：
0006317669.tif 000670
0006317669.tif 000671
0006317669.tif 000672
より選択される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2011年4月15日出願の米国仮出願第61/476,138号、2011年9月15日出願の米国仮出願61/535,118号および2012年3月13日出願の米国仮出願第61/610,363号の優先権を主張する。上述の出願の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は全体として、抗菌化合物の分野、ならびにそれらを作製および使用する方法に関する。これらの化合物は、ヒトおよび動物における微生物感染症を治療し、予防しかつその危険性を低減させるために有用である。
【背景技術】
【０００３】
背景
1920年代のペニシリンの発見および1940年代のストレプトマイシンの発見以降、多くの新規化合物が抗生物質としての使用のために発見または具体的に設計された。いったんは、そのような治療薬の使用によって感染症を完全に制御または根絶することができると考えられた。しかし、そのような考えには、現在有効な治療薬に耐性がある細胞株または微生物株が進化し続けていることから異議が唱えられた。臨床用に開発されたほぼすべての抗生物質が、最終的に耐性菌の出現による問題に遭遇した。例えば、メチシリン耐性ブドウ球菌(staphylococci)、ペニシリン耐性連鎖球菌(streptococci)およびバンコマイシン耐性腸球菌(enterococci)などのグラム陽性菌の耐性株が発生した。耐性菌は感染患者において重大な、さらには致死的な結果を引き起こしうる。例えばLowry, F.D. "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus," J. Clin. Invest., vol. 111, no. 9, pp. 1265-1273 (2003)（非特許文献1）；およびGold, H.S. and Moellering, R.C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance," N. Engl. J. Med., vol. 335, pp. 1445-53 (1996)（非特許文献2）を参照。
【０００４】
新規抗細菌薬の発見および開発は、多くの製薬企業において数十年にわたって主要な重点課題であった。にもかかわらず、近年、この研究および薬物開発分野からの製薬企業の撤退が生じている。この撤退の結果として、市場に出回る新規抗生物質の数が非常に少なくなっている。新規抗生物質のこの欠如は、特に現行の治療法に対する細菌耐性が院内環境および市中環境の両方において増大しているなかで特に憂慮すべきものである。
【０００５】
新規抗生物質の探求において、研究者は、抗生物質分子の様々な部分を結合させるかまたは連結することで多機能性化合物またはハイブリッド化合物を作り出すことを試みた。他の研究者は公知のクラスの抗生物質の誘導体を作製することを試みた。例えば、商品名Ketek(登録商標)で販売されているテリスロマイシンはエリスロマイシンの誘導体である。しかし、これらのアプローチでは限定的な成功しか得られていない。
【０００６】
新規抗菌化合物を開発する1つのアプローチは、細菌リボソーム機能のモジュレーター、例えば阻害剤を設計することである。細菌リボソーム機能を調節または阻害することで、そのような抗菌化合物は、RNA翻訳およびタンパク質合成などの必須過程に干渉し、それにより抗菌効果を示すことがある。実際、エリスロマイシン、クリンダマイシンおよびリネゾリドなどのいくつかの抗生物質化合物はリボソームに結合することが知られている。
【０００７】
本発明は、新規抗菌薬を発見および開発するために、構造に基づく薬物設計アプローチを利用する。このアプローチは、特定の化学構造、リボソーム結合特性および抗菌活性を有する新規クラスの抗菌化合物を設計するために、リボソームの高分解能X線結晶で出発する。構造に基づくこの薬物発見アプローチは以下の刊行物に記載されている: Franceschi, F. and Duffy, E.M., "Structure-based drug design meets the ribosome", Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025 (2006)（非特許文献3）。
【０００８】
構造に基づくこの薬物設計アプローチに基づいて、本発明は、ヒトおよび動物において微生物感染症を治療するために有用な新規化学クラスの抗菌化合物を記述する。理論により限定されるものではないが、これらの化合物は、リボソームに結合することで細菌リボソーム機能を阻害すると考えられる。これらのリボソーム結合部位を利用することで、本発明の抗菌化合物は現行の抗生物質化合物よりも良好な活性、特に細菌の耐性株に対する活性を示すことができる。
【０００９】
したがって、本発明は新規抗菌薬、特に耐性病原性細菌性生物に対する活性を有する抗菌薬を提供するという現在進行中の重要な要求を満たすものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Lowry, F.D. "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus," J. Clin. Invest., vol. 111, no. 9, pp. 1265-1273 (2003)
【非特許文献２】Gold, H.S. and Moellering, R.C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance," N. Engl. J. Med., vol. 335, pp. 1445-53 (1996)
【非特許文献３】Franceschi, F. and Duffy, E.M., "Structure-based drug design meets the ribosome", Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025 (2006)
【発明の概要】
【００１１】
本発明は全体として、抗菌化合物の分野、ならびにそれらを作製および使用する方法に関する。これらの化合物およびその互変異性体は、ヒトおよび動物における微生物感染症を治療し、予防しかつその危険性を低減させるために有用である。本発明はまた、これらの化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグを提供する。
【００１２】
一局面では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する：
0006317669.tif 000002
式中、
X1はCR1またはNであり；X2はCR2またはNであり；X3はCR3またはNであり；X4はCR4またはNであり；X5はCR5またはNであるが；但し、X1、X2、X3、X4およびX5がすべてNであることはなく；
Y6はCR6またはNであり；Y7はCR7またはNであり；Y8はCR8またはNであり；Y9はCR9またはNであり；Y10はCR10またはNであるが；但し、Y6、Y7、Y8、Y9およびY10がすべてNであることはなく；
ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11C(O)R11、(r) -C(O)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(hh) -C2〜C8アルキニル、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR11-NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され；
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R6、R7およびR8より選択される2個の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -OR12、(k) -COR12、(l) -CN、(m) -NO2、(n) -CONH2、(o) -CONR12R12、(p) -COCH3、(q) -S(O)pCH3、(r) -S(O)pNR12R12、(s) -SR12、(t) -C(O)OH、(u) -C(O)OR12、(v) -N3、(w) -NH2、(x) -NR12C(O)R12、(y) -NH(C1〜C8アルキル)、(z) -N(C1〜C8アルキル)2、(aa) -C1〜C8アルキル、(bb) -C2〜C8アルケニル、(cc) -C2〜C8アルキニル、(dd) -ハロアルキル、(ee) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ff) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(gg) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(hh) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ii) -(C=NH)NR12R12より選択され；
ここで(y)〜(hh)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R3は以下より選択され:
0006317669.tif 000003
式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N3、(e) -NO2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -OR11、(k) -C(O)R11、(l) -C(O)NR11R11、(m) -NH2、(n) -NR11R11、(o) -NR11C(O)R11、(p) -S(O)pR11、(q) -C(O)OH、(r) -C(O)OR11、(s) -C1〜C8アルキル、(t) -C2〜C8アルケニル、(u) -C2〜C8アルキニル、(v) ハロアルキル、(w) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(x) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(s)〜(x)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、R3iおよびR3j、ならびにR3kおよびR3lより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Uは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-、-NR11S(O)pNR11-および-NR11C(O)NR11-より選択され；
Tは、-NR11R11、-NR11(C=O)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11およびOR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R9は以下より選択され:
0006317669.tif 000004
式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N3、(e) -NO2、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OR11、(k) -NH2、(l) -NR11R11、(m) -C(O)R11、(n) -C(O)OR11、(o) -C(O)NR11R11、(p) -NR11C(O)R11、(q) -S(O)pR11、(r) -C1〜C8アルキル、(s) -C2〜C8アルケニル、(t) -C1〜C8アルキニル、(u) ハロアルキル、(v) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(w) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(r)〜(w)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Zは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-、-NR11S(O)pNR11-および-NR11C(O)NR11-より選択され；
Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -O(C1〜C8アルキル)、(k) -CN、(l) -NO2、(m) -CONH2、(n) C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(o) C(O)N(C1〜C8アルキル)2、(p) -COH、(q) -COCH3、(r) -S(O)pCH3、(s) -S(O)pN(C1〜C8アルキル)2、(t) -S(C1〜C8アルキル)、(u) -C(O)OH、(v) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(w) -N3、(x) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(y) -N(C1〜C8アルキル)C(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -NH2、(aa) -NH(C1〜C8アルキル)、(bb) -N(C1〜C8アルキル)2、(cc) -C1〜C8アルキル、(dd) -C2〜C8アルケニル、(ee) -C2〜C8アルキニル、(ff) -ハロアルキル、(gg) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(ii) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(jj) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(kk) -(C=NH)NH2、(ll) -C(=NH)NH2、(mm) -C(O)R13、(nn) =O、ならびに(oo) =NR13より選択され；
ここで(aa)〜(jj)はそれぞれ1個もしくは複数個のR13で置換されていてもよく；
R13は独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -C1〜C8アルキル、(d) -C2〜C8アルケニル、(e) -C2〜C8アルキニル、(f) -ハロアルキル、(g) -OH、(h) -OC1〜C8アルキル、(i) -OC2〜C8アルケニル、(j) -OC2〜C8アルキニル、(k) -OCF3、(l) -OCH3、(m) -OCF2H、(n) -OCFH2、(o) -NH2、(p) -CN、(q) -N3、(r) -S(O)pC1〜C8アルキル、(s) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(t) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
pは0、1または2であり；かつ
tは0、1または2である。
【００１３】
一局面では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000005
式中、
X1はCR1またはNであり；X2はCR2またはNであり；X3はCR3またはNであり；X4はCR4またはNであり；X5はCR5またはNであるが；但し、X1、X2、X3、X4およびX5がすべてNであることはなく；
Y6はCR6またはNであり；Y7はCR7またはNであり；Y8はCR8またはNであり；Y9はCR9またはNであり；Y10はCR10またはNであるが；但し、Y6、Y7、Y8、Y9およびY10がすべてNであることはなく；
ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11(CO)R11、(r) -(CO)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(hh) -C2〜C8アルキニル、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR11-NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され；
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C1〜C8アルキル)OH、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -OR12、(n) -COR12、(o) -CN、(p) -NO2、(q) -CONH2、(r) -CONR12R12、(s) -C(O)CH3、(t) -S(O)pCH3、(u) -S(O)pNR12R12、(v) -SR12、(w) -C(O)OH、(x) -C(O)OR12、(y) -N3、(z) -NH2、(aa) -NR12C(O)R12、(bb) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -N(C1〜C8アルキル)2、(dd) -C1〜C8アルキル、(ee) -C2〜C8アルケニル、(ff) -C2〜C8アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ll) -(C=NH)NR12R12より選択され；
ここで(bb)〜(kk)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R3は以下より選択され:
0006317669.tif 000006
式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH3、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OCH3、(k) -OR11、(l) -C1〜C8アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、ならびにR3iおよびR3jより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Uは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され；
Tは、-NR11R11、-NR11(C=O)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11およびOR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R9は以下より選択され:
0006317669.tif 000007
式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH3、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCH3、(i) -OCF2H、(j) -OCFH2、(k) -OR11、(l) -C1〜C8アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、および(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Zは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され；
Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C1〜C8アルキル)OH、(i) -OCF3、(j) -OCH3、(k) -OCF2H、(l) -OCFH2、(m) -O(C1〜C8アルキル)、(n) -CN、(o) -NO2、(p) -CONH2、(q) -C(O)H、(r) -C(O)CH3、(s) -S(O)pCH3、(t) -S(O)pN(C1〜C8アルキル)2、(u) -S(C1〜C8アルキル)、(v) -C(O)OH、(w) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(x) -N3、(y) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -N(C1〜C8アルキル)C(O)(C1〜C8アルキル)、(aa) -NH2、(bb) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -N(C1〜C8アルキル)2、(dd) -C1〜C8アルキル、(ee) -C2〜C8アルケニル、(ff) -C2〜C8アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(ll) -(C=NH)NH2、(mm) -C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(nn) -C(O)N(C1〜C8アルキル)2、ならびに(oo) -C(=NH)NH2より選択され；
pは0、1または2であり；かつ
tは0、1または2である。
【００１４】
さらに、本発明は、前述の化合物およびその互変異性体、ならびに該化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグを合成する方法を提供する。合成後、有効量の1種または複数種の前記化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、ヒトまたは動物への投与用に薬学的に許容される担体と共に調剤することで、抗菌薬、特に抗細菌薬として使用することができる。特定の態様では、本発明の化合物は、微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるために、あるいは微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造のために有用である。したがって、前記化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、あるいはそれらの製剤を例えば経口、非経口、静脈内、経耳、経眼、経鼻もしくは局所経路を経由して投与することで、ヒトまたは動物に、有効量の前記化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを与えることができる。
【００１５】
[本発明1001]
下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ:
0006317669.tif 000008
式中、
X1はCR1またはNであり；X2はCR2またはNであり；X3はCR3またはNであり；X4はCR4またはNであり；X5はCR5またはNであるが；但し、X1、X2、X3、X4およびX5がすべてNであることはなく；
Y6はCR6またはNであり；Y7はCR7またはNであり；Y8はCR8またはNであり；Y9はCR9またはNであり；Y10はCR10またはNであるが；但し、Y6、Y7、Y8、Y9およびY10がすべてNであることはなく；
ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11C(O)R11、(r) -C(O)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(hh) -C2〜C8アルキニル、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR11-NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され；
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R6、R7およびR8より選択される2個の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -OR12、(k) -COR12、(l) -CN、(m) -NO2、(n) -CONH2、(o) -CONR12R12、(p) -COCH3、(q) -S(O)pCH3、(r) -S(O)pNR12R12、(s) -SR12、(t) -C(O)OH、(u) -C(O)OR12、(v) -N3、(w) -NH2、(x) -NR12C(O)R12、(y) -NH(C1〜C8アルキル)、(z) -N(C1〜C8アルキル)2、(aa) -C1〜C8アルキル、(bb) -C2〜C8アルケニル、(cc) -C2〜C8アルキニル、(dd) -ハロアルキル、(ee) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ff) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(gg) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(hh) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ii) -(C=NH)NR12R12より選択され；
ここで(y)〜(hh)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R3は以下より選択され:
0006317669.tif 000009
式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N3、(e) -NO2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -OR11、(k) -C(O)R11、(l) -C(O)NR11R11、(m) -NH2、(n) -NR11R11、(o) -NR11C(O)R11、(p) -S(O)pR11、(q) -C(O)OH、(r) -C(O)OR11、(s) -C1〜C8アルキル、(t) -C2〜C8アルケニル、(u) -C2〜C8アルキニル、(v) ハロアルキル、(w) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(x) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(s)〜(x)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、R3iおよびR3j、ならびにR3kおよびR3lより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Uは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-、-NR11S(O)pNR11-および-NR11C(O)NR11-より選択され；
Tは、-NR11R11、-NR11(C=O)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11およびOR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R9は以下より選択され:
0006317669.tif 000010
式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N3、(e) -NO2、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OR11、(k) -NH2、(l) -NR11R11、(m) -C(O)R11、(n) -C(O)OR11、(o) -C(O)NR11R11、(p) -NR11C(O)R11、(q) -S(O)pR11、(r) -C1〜C8アルキル、(s) -C2〜C8アルケニル、(t) -C1〜C8アルキニル、(u) ハロアルキル、(v) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(w) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(r)〜(w)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Zは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-、-NR11S(O)pNR11-および-NR11C(O)NR11-より選択され；
Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -O(C1〜C8アルキル)、(k) -CN、(l) -NO2、(m) -CONH2、(n) C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(o) C(O)N(C1〜C8アルキル)2、(p) -COH、(q) -COCH3、(r) -S(O)pCH3、(s) -S(O)pN(C1〜C8アルキル)2、(t) -S(C1〜C8アルキル)、(u) -C(O)OH、(v) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(w) -N3、(x) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(y) -N(C1〜C8アルキル)C(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -NH2、(aa) -NH(C1〜C8アルキル)、(bb) -N(C1〜C8アルキル)2、(cc) -C1〜C8アルキル、(dd) -C2〜C8アルケニル、(ee) -C2〜C8アルキニル、(ff) -ハロアルキル、(gg) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(ii) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(jj) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(kk) -(C=NH)NH2、(ll) -C(=NH)NH2、(mm) -C(O)R13、(nn) =O、ならびに(oo) =NR13より選択され；
ここで(aa)〜(jj)はそれぞれ1個もしくは複数個のR13で置換されていてもよく；
R13は独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -C1〜C8アルキル、(d) -C2〜C8アルケニル、(e) -C2〜C8アルキニル、(f) -ハロアルキル、(g) -OH、(h) -OC1〜C8アルキル、(i) -OC2〜C8アルケニル、(j) -OC2〜C8アルキニル、(k) -OCF3、(l) -OCH3、(m) -OCF2H、(n) -OCFH2、(o) -NH2、(p) -CN、(q) -N3、(r) -S(O)pC1〜C8アルキル、(s) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(t) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
pは0、1または2であり；かつ
tは0、1または2である。
[本発明1002]
下記式を有する、本発明1001の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ:
0006317669.tif 000011
式中、
X1はCR1またはNであり；X2はCR2またはNであり；X3はCR3またはNであり；X4はCR4またはNであり；X5はCR5またはNであるが；但し、X1、X2、X3、X4およびX5がすべてNであることはなく；
Y6はCR6またはNであり；Y7はCR7またはNであり；Y8はCR8またはNであり；Y9はCR9またはNであり；Y10はCR10またはNであるが；但し、Y6、Y7、Y8、Y9およびY10がすべてNであることはなく；
ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11(CO)R11、(r) -(CO)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(hh) -C2〜C8アルキニル、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR11-NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され；
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C1〜C8アルキル)OH、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -OR12、(n) -COR12、(o) -CN、(p) -NO2、(q) -CONH2、(r) -CONR12R12、(s) -C(O)CH3、(t) -S(O)pCH3、(u) -S(O)pNR12R12、(v) -SR12、(w) -C(O)OH、(x) -C(O)OR12、(y) -N3、(z) -NH2、(aa) -NR12C(O)R12、(bb) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -N(C1〜C8アルキル)2、(dd) -C1〜C8アルキル、(ee) -C2〜C8アルケニル、(ff) -C2〜C8アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ll) -(C=NH)NR12R12より選択され；
ここで(bb)〜(kk)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R3は以下より選択され:
0006317669.tif 000012
式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH3、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OCH3、(k) -OR11、(l) -C1〜C8アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、ならびにR3iおよびR3jより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Uは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され；
Tは、-NR11R11、-NR11(C=O)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11およびOR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R9は以下より選択され:
0006317669.tif 000013
式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH3、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCH3、(i) -OCF2H、(j) -OCFH2、(k) -OR11、(l) -C1〜C8アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、および(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Zは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され；
Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C1〜C8アルキル)OH、(i) -OCF3、(j) -OCH3、(k) -OCF2H、(l) -OCFH2、(m) -O(C1〜C8アルキル)、(n) -CN、(o) -NO2、(p) -CONH2、(q) -C(O)H、(r) -C(O)CH3、(s) -S(O)pCH3、(t) -S(O)pN(C1〜C8アルキル)2、(u) -S(C1〜C8アルキル)、(v) -C(O)OH、(w) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(x) -N3、(y) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -N(C1〜C8アルキル)C(O)(C1〜C8アルキル)、(aa) -NH2、(bb) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -N(C1〜C8アルキル)2、(dd) -C1〜C8アルキル、(ee) -C2〜C8アルケニル、(ff) -C2〜C8アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(ll) -(C=NH)NH2、(mm) -C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(nn) -C(O)N(C1〜C8アルキル)2、ならびに(oo) -C(=NH)NH2より選択され；
pは0、1または2であり；かつ
tは0、1または2である。
[本発明1003]
式：
0006317669.tif 000014
を有する、本発明1002の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1004]
式：
0006317669.tif 000015
を有する、本発明1003の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1005]
式：
0006317669.tif 000016
を有する、本発明1004の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1006]
0006317669.tif 000017
0006317669.tif 000018
0006317669.tif 000019
より選択される式を有する、本発明1005の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1007]
0006317669.tif 000020
0006317669.tif 000021
0006317669.tif 000022
より選択される式を有する、本発明1006の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1008]
0006317669.tif 000023
0006317669.tif 000024
0006317669.tif 000025
より選択される式を有する、本発明1005の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1009]
0006317669.tif 000026
0006317669.tif 000027
および
0006317669.tif 000028
より選択される式を有する、本発明1008の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1010]
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、本発明1001〜1009のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1011]
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも2個の置換基が水素ではない、本発明1001〜1009のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1012]
R1、R2、R4およびR5が、それぞれ独立して水素およびFより選択される、本発明1001〜1011のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1013]
R1、R2、R4およびR5がそれぞれ水素である、本発明1012の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1014]
R3aおよびR3bが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) -CH3、(e) -CF3、(f) -CF2H、(g) -CFH2、(h) -OCF3、(i) -OCF2H、(j) -OCFH2、(k) -OCH3および(l) -OHより選択される、本発明1001〜1013のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1015]
R3aおよびR3bがそれぞれ水素である、本発明1014の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1016]
0006317669.tif 000029
0006317669.tif 000030
より選択される式を有する、本発明1008の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1017]
0006317669.tif 000031
0006317669.tif 000032
より選択される式を有する、本発明1008の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1018]
0006317669.tif 000033
0006317669.tif 000034
より選択される式を有する、本発明1008の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1019]
0006317669.tif 000035
0006317669.tif 000036
より選択される式を有する、本発明1008の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1020]
0006317669.tif 000037
0006317669.tif 000038
より選択される式を有する、本発明1008の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1021]
0006317669.tif 000039
0006317669.tif 000040
0006317669.tif 000041
より選択される式を有する、本発明1016の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1022]
0006317669.tif 000042
0006317669.tif 000043
0006317669.tif 000044
より選択される式を有する、本発明1017の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1023]
0006317669.tif 000045
0006317669.tif 000046
0006317669.tif 000047
より選択される式を有する、本発明1018の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1024]
0006317669.tif 000048
0006317669.tif 000049
0006317669.tif 000050
より選択される式を有する、本発明1019の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1025]
0006317669.tif 000051
0006317669.tif 000052
より選択される式を有する、本発明1020の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1026]
R10が水素、FおよびClより選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1027]
R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -CN、(k) -OR11、(l) -S(O)pR11、(m) -SCF3、(n) -C1〜C8アルキル、(o) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(p) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(q) -CHCHCN、ならびに(r) -CHCH-C(O)NH-t-ブチルより選択される、本発明1001〜1026のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1028]
R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -CN、(k) -OR11、(l) -S(O)pR11、(m) -SCF3、(n) -C1〜C8アルキル、(o) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(p) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択される、本発明1027の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1029]
R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F；(b) Cl；(c) -CF3；(d) -CF2H；(e) -CFH2；(f) -OCF3；(g) -OCF2H；(h) -OCFH2；(i) -OCH3；(j) -O(C1〜C4アルキル)；(k) -S(O)CH3；(l) -S(O)CF3；(m) -S(O)2CH3；(n) -S(O)2CF3；(o) -SCF3；
(p) メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルより選択される-C1〜C4アルキル；
(q) オキセタニル、アゼパニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペリデニル(piperidenyl)より選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環；ならびに
(r) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環
より選択される、本発明1028の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1030]
R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(d) -OCF3、(e) -OCH3、(f) メチル、(g) エチル、(h) イソプロピル、(i) t-ブチル、(j) アゼパニル、(k) シクロプロピル、(l) シクロブチル、(m) シクロヘキシル、(n) フェニル、(o) ピリジル、(p) アゼチジニル、(q) ピロリジニル、(r) ピペリジニルおよび(s) ピペリデニルより選択される、本発明1029の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1031]
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OR11、(k) -C1〜C8アルキル、(l) ハロアルキル、(m) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(n) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；かつ
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
本発明1001〜1019、1021〜1024および1026〜1030のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1032]
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素；(b) ハロゲン；(c) -CF3；(d) -CF2H；(e) -CFH2；(f) -OCF3；(g) -OCH3；(h) -OCF2H；(i) -OCFH2；(j) -OH；(k) -O(C1〜C4アルキル)；
(l) メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルより選択される-C1〜C4アルキル；
(m) オキセタニル、アゼパニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペリデニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環；ならびに
(n) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環
より選択されるか；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルを形成し；かつ
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
本発明1031の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1033]
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCH3、(i) -OCF2H、(j) -OCFH2、(k) -OH、(l) -OCH3、(l) メチル、(m) エチル、(n) イソプロピルおよび(o) t-ブチルより選択され；かつ
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
本発明1032の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1034]
式：
0006317669.tif 000053
を有する、本発明1001〜1005のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1035]
式：
0006317669.tif 000054
を有する、本発明1001〜1005のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1036]
Zが、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され；
R3aが、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルより選択され；
R3bが、水素、ハロゲン、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-OCH3、-OR11、-C1〜C6アルキルおよびハロアルキルより選択され；
R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11(CO)R11、(r) -(CO)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニルおよび(hh) -C2〜C8アルキニルより選択され；
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OCF3、(d) -OCH3、(e) -OCF2H、(f) -OCFH2、(g) -OR11、(h) -C1〜C8アルキルおよび(i) ハロアルキルより選択され；
R11が、水素、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニルおよびハロアルキルより選択され；
pが0、1または2であり；かつ
tが0、1または2である、
本発明1034〜1035のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1037]
ZがOであり；
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；かつ
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
R3bが、水素、ハロゲン、-CF3、-CF2H、-CFH2、-C1〜C6アルキルおよびハロアルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1034の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1038]
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、O-CHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；かつ
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
R3bが、水素、ハロゲン、-CF3、-CF2H、-CFH2、-C1〜C6アルキルおよびハロアルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1035の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1039]
0006317669.tif 000055
より選択される式を有する、本発明1001〜1005のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1040]
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；かつ
R3aが、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1039の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1041]
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1039〜1040のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1042]
0006317669.tif 000056
より選択される式を有する、本発明1001〜1005のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1043]
0006317669.tif 000057
0006317669.tif 000058
0006317669.tif 000059
より選択される式を有する、本発明1001〜1005のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1044]
R9qおよびR9rが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；かつ
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1042の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1045]
R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1042の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1046]
R9rが-C1〜C6アルキルであり；
R6が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1043の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1047]
R9rが-CH3であり；
R6が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aが-CH3であり；かつ
pが0、1または2である、
本発明1043の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1048]
0006317669.tif 000060
0006317669.tif 000061
より選択される式を有する、本発明1001〜1005のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1049]
0006317669.tif 000062
0006317669.tif 000063
より選択される式を有する、本発明1001〜1005のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1050]
R9oおよびR9pが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；かつ
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1048の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1051]
R9oおよびR9pが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、OCHF2、-OCF3、S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1048の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1052]
R9oが-C1〜C6アルキルであり；
R6が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、CHF2および-CF3より選択され；
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1049の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1053]
R9oが-CH3であり；
R6が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aが-CH3であり；かつ
pが0、1または2である、
本発明1049の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1054]
部分
0006317669.tif 000064
が
0006317669.tif 000065
0006317669.tif 000066
より選択される、本発明1034(R3bはH)、1035(R3bはH)、1039、1042、1043、1048および1049のいずれかの化合物。
[本発明1055]
部分
0006317669.tif 000067
が
0006317669.tif 000068
0006317669.tif 000069
より選択される、本発明1034(R3bはH)、1035(R3bはH)、1039、1042、1043、1048および1049のいずれかの化合物。
[本発明1056]
表1、表2、表2aおよび表2aaの化合物のいずれかである化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1057]
リボソームに結合する、本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1058]
リボソームが細菌リボソームである、本発明1057の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1059]
本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1060]
ヒトまたは動物における疾患状態を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、それを必要とする該ヒトまたは動物に、有効量の本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法。
[本発明1061]
ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、または低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法。
[本発明1062]
ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、または低減させるための医薬の製造における、本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
[本発明1063]
ヒトまたは動物における微生物感染症の治療、予防または低減において使用するための、本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1064]
ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該方法が、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含み、該微生物感染症が以下からなる群より選択される、方法:
皮膚感染症、グラム陽性感染症、グラム陰性感染症、院内肺炎、市中肺炎、ウイルス感染後肺炎、院内肺炎/人工呼吸器関連肺炎、慢性気道感染症(CRTI)などの気道感染症、急性骨盤内感染症、急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症(ABSSSI)および非複雑性皮膚・皮膚組織感染症(uSSSI)を含む皮膚感染症、複雑性腹腔内感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染症、バンコマイシン耐性腸球菌(Enterococci)感染症、リネゾリド耐性生物感染症、炭疽菌(Bacillus anthracis)感染症、野兎病菌(Francisella tularensis)感染症、ペスト菌(Yersinia pestis)感染症、ならびに結核。
[本発明1065]
微生物感染症がグラム陽性感染症である、本発明1064の方法。
[本発明1066]
微生物感染症がグラム陰性感染症である、本発明1064の方法。
[本発明1067]
ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該方法が、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含み、該感染症が以下より選択される1種もしくは複数種の微生物により引き起こされるかまたはそれを包含する、方法:
アシネトバクター属(Acinetobacter spp.)(アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumanni))、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、シトロバクター・フロインディイ(Citrobacter freundii)、シトロバクター・コセリ(Citrobacter koser)、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ(Clostridium clostridioforme)、クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、フェカリス菌(Enterococcus faecalis)、腸球菌属、大腸菌(Escherichia coli)、ユーバクテリウム・レンタム(Eubacterium lentum)、フソバクテリウム属(Fusobacterium spp.)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophilia)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、モルガネラ・モーガニイ(Morganella morganii)、マイコプラズマ属(Mycoplasma spp.)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus spp.)、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ(Porphyromonas asaccharolytica)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・スチュアルティイ(Providencia stuartii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、霊菌(Serratia marcescens)、ストレプトコッカス・アンギノサス(Streptococcus anginosus)、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・コンステラータス(Streptococcus constellatus)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)および化膿性連鎖球菌。
[本発明1068]
前記感染症が、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、腸球菌属、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌および表皮ブドウ球菌より選択される1種または複数種の好気性および通性のグラム陽性微生物により引き起こされるかまたはそれを包含する、本発明1067の方法。
[本発明1069]
前記感染症が、大腸菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、シトロバクター・フロインディイ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、モルガネラ・モーガニイ、霊菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、モラクセラ・カタラーリス、プロテウス・ミラビリス、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、クレブシエラ・オキシトカ、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・レットゲリおよびプロビデンシア・スチュアルティイより選択される1種または複数種の好気性および通性のグラム陰性微生物により引き起こされるかまたはそれを包含する、本発明1067の方法。
[本発明1070]
前記感染症が、1種または複数種の嫌気性微生物：バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ、ユーバクテリウム・レンタム、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、プレボテラ・ビビア、バクテロイデス・ブルガタス、クロストリジウム・パーフリンジェンスおよびフソバクテリウム属により引き起こされるかまたはそれを包含する、本発明1067の方法。
[本発明1071]
微生物腸球菌属が、バンコマイシン感受性分離株およびバンコマイシン耐性分離株より選択される、本発明1067および1068のいずれかの方法。
[本発明1072]
微生物大腸菌が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される、本発明1067および1069のいずれかの方法。
[本発明1073]
微生物インフルエンザ菌がβ-ラクタマーゼ陽性分離株である、本発明1067および1069のいずれかの方法。
[本発明1074]
微生物肺炎桿菌が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される、本発明1067および1069のいずれかの方法。
[本発明1075]
微生物クレブシエラ・オキシトカが、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される、本発明1067および1069のいずれかの方法。
[本発明1076]
微生物黄色ブドウ球菌が、メチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される、本発明1067および1068のいずれかの方法。
[本発明1077]
微生物表皮ブドウ球菌が、メチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される、本発明1067および1068のいずれかの方法。
[本発明1078]
微生物肺炎連鎖球菌が、ペニシリン感受性分離株およびペニシリン耐性分離株より選択される、本発明1067および1068のいずれかの方法。
[本発明1079]
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量が、0.1mg〜1500mgを構成する、本発明1060〜1078のいずれかの方法、使用または化合物。
[本発明1080]
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量が、約25mg、または約50mg、または約75mg、または約100mg、または約125mg、または約150mg、または約175mg、または約200mg、または約225mg、または約250mg、または約275mg、または約300mg、または約325、または約350mg、または約375mg、または約400mg、または約425mg、または約450mg、または約475mg、または約500mg、または約525mg、または約550mg、または約575mg、または約600mg、または約625mg、または約650mg、または約675mg、または約700mg、または約725mg、または約750mg、または約775mg、または約800mg、または約825mg、または約850mg、または約875mg、または約900mg、または約925mg、または約950mg、または約975mg、または約1000mg、または約1025mg、または約1050mg、または約1075mg、または約1100mg、または約1125mg、または約1150mg、または約1175mg、または約1200mg、または約1225mg、または約1250mg、または約1275mg、または約1300mg、または約1325mg、または約1350mg、または約1375mg、または約1400mg、または約1425mg、または約1450mg、または約1475mg、または約1500mgを構成する、本発明1079の方法、使用または化合物。
[本発明1081]
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、経耳、経眼、経鼻、経口、非経口、局所または静脈内投与される、本発明1060〜1080のいずれかの方法、使用または化合物。
[本発明1082]
本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを合成する方法。
[本発明1083]
本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、医療デバイス。
[本発明1084]
ステントである、本発明1083の医療デバイス。
本発明の前述のおよび他の局面および態様は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲を参照することでより完全に理解することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、抗菌薬、より特別には抗細菌薬として使用可能な、化合物またはその互変異性体のファミリーを提供する。
【００１７】
本発明はまた、前記化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグを含む。
【００１８】
本明細書に記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、不斉中心を有しうる。不斉置換原子を含有する、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、光学活性体またはラセミ体として単離することができる。光学活性体を例えばラセミ体の分割または光学活性出発原料からの合成によってどのように調製するかは当技術分野において周知である。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書に記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに存在することがあり、すべてのそのような安定な異性体が本発明において想定される。本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグのシスおよびトランス幾何異性体は記載の通りであり、異性体混合物または別々の異性体として単離することができる。特定の立体化学配置または異性体が特に示されない限り、ある構造のすべてのキラル体、ジアステレオ異性体、ラセミ体および幾何異性体が意図される。本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを調製するために使用されるすべての方法、および該方法において作製されるすべての中間体は、本発明の一部であるとみなされる。図示または記載される化合物のすべての互変異性体も本発明の一部であるとみなされる。さらに、本発明はまた、本明細書に記載の化合物の代謝産物を含む。
【００１９】
本発明はまた、自然界に最も一般的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で1個もしくは複数個の原子が置き換えられているという事実を除けば本発明の式および以下において列挙されるそれらと同一である、同位体標識化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを包含する。本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに組み入れ可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば3H、11C、14Cおよび18Fが挙げられる。
【００２０】
上述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、本発明の範囲内である。本発明の、同位体標識化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、例えば、3H、14Cなどの放射性同位体が組み入れられたそれらは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識同位体、すなわち3H、および炭素14同位体、すなわち14Cは、調製の容易さおよび検出性が理由で特に好ましい。11Cおよび8F同位体はPET(陽電子放出断層撮影)において特に有用である。PETは脳画像診断において有用である。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体による置換は、代謝安定性の増大により得られる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または投薬量要件の減少を与えることができ、したがっていくつかの状況において好ましいことがある。概して、本発明の式を有する、同位体標識化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置換することで以下のスキームおよび/または実施例に開示される手順を行うことによって調製することができる。一態様では、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、同位体標識されていない。
【００２１】
本発明の任意の構成要素または式中で任意の変動要素(例えばR12)が2回以上出現する場合、出現ごとのその定義は他の出現ごとのその定義とは無関係である。したがって、例えば、ある基が1個もしくは複数個のR12部分で置換されていると示される場合、出現ごとのR12は独立してR12の定義より選択される。また、置換基および/または変動要素の組み合わせが許容されるが、但しそのような組み合わせによって所定の原子の通常の原子価の範囲内の安定な化合物が得られる場合のみである。
【００２２】
化学結合について点線の表示を示す化学構造は、その結合が場合によって存在することを示す。例えば、実線の単結合の隣に描かれる点線は、その結合が単結合または二重結合でありうることを示す。
【００２３】
置換基への結合が環中の2個の原子を接続する結合を横切ると示される場合、そのような置換基は環上のどの原子に結合していてもよい。ある置換基がそれを経由して所与の式の化合物の残りに結合する原子を示すことなく、そのような置換基が列挙される場合、そのような置換基はそのような置換基中のどの原子を経由して結合していてもよい。置換基および/または変動要素の組み合わせが許容されるが、但しそのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合のみである。
【００２４】
本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ中に窒素原子が存在する場合、適宜これらを酸化剤(例えばMCPBAおよび/または過酸化水素)による処理によってN-オキシドに変換することができる。したがって、図示および特許請求される窒素原子は、図示される窒素およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方を適宜網羅すると見なされる。いくつかの態様では、本発明は、本明細書に開示される、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグのN-オキシドに関する。
【００２５】
改善された抗増殖薬および抗感染症薬を開発する1つのアプローチは、リボソーム機能のモジュレーター(例えば阻害剤)を提供することである。
【００２６】
リボソームは、原核生物および真核生物の両方に存在するリボ核タンパク質である。リボソームは、タンパク質合成を担う細胞小器官である。遺伝子発現の間、リボソームは、メッセンジャーRNA内でコードされる遺伝情報をタンパク質に翻訳する(Garrett et al. (2000) "The Ribosome: Structure, Function, Antibiotics and Cellular Interactions," American Society for Microbiology, Washington, D.C.)。
【００２７】
リボソームは2つの不等なリボ核タンパク質サブユニットを含む。より大きなサブユニット(「リボソーム大サブユニット」としても知られる)は、より小さなサブユニット(「リボソーム小サブユニット」としても知られる)のサイズの約2倍である。リボソーム小サブユニットは、メッセンジャーRNA(mRNA)に結合し、mRNAと翻訳の忠実度がそれに依存する転移RNA(tRNA)アンチコドンとの間の相互作用を媒介する。リボソーム大サブユニットは、ペプチド結合形成、すなわち、タンパク質合成のペプチジルトランスフェラーゼ反応を触媒し、アミノアシル部位、ペプチジル部位および出口部位として知られる3つの異なるtRNA結合部位を少なくとも含む。アミノアシル部位またはA部位は入ってくるアミノアシル-tRNAを収容し、tRNAはそのアミノ酸を成長するペプチド鎖に提供する。また、A部位のA空間も重要である。ペプチジル部位またはP部位は、ペプチジル-tRNA複合体、すなわち、成長するペプチド鎖の一部であるアミノ酸を有するtRNAを収容する。出口部位またはE部位は、脱アシル化tRNAがそのアミノ酸を成長するポリペプチド鎖に供与した後でそれを収容する。
【００２８】
1. 定義
「異性」とは、同一の分子式を有するが原子の性質もしくは結合順序または原子の空間配置が異なる化合物を意味する。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。互いの鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオ異性体」と呼び、重ね合わせ不可能な鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」、または時として光学異性体と呼ぶ。4個の同一ではない置換基に結合している炭素原子を「キラル中心」と呼ぶ。
【００２９】
「キラル異性体」とは、少なくとも1個のキラル中心を有する化合物を意味する。1個のキラル中心を有する化合物は、キラリティーが反対である2つの鏡像異性体を有するものであり、個々の鏡像異性体、または鏡像異性体の混合物として存在しうる。キラリティーが反対である等量の個々の鏡像異性体を含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。2個以上のキラル中心を有する化合物は2n-1個の鏡像異性体の対を有し、ここでnはキラル中心の数である。2個以上のキラル中心を有する化合物は個々のジアステレオマー、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在しうる。1個のキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置(RまたはS)を特徴としうる。絶対配置とは、キラル中心に結合する置換基の空間配置を意味する。考慮されるキラル中心に結合する置換基はCahn、IngoldおよびPrelogの順位則に従って順位づけられる(Cahn et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
【００３０】
「幾何異性体」とは、二重結合の周りの回転障害に起因して存在するジアステレオマーを意味する。これらの配置はシスおよびトランスまたはZおよびEという接頭辞により名称が区別され、これら接頭辞は、Cahn-Ingold-Prelog則に従って複数の基が分子中の二重結合の同一側または反対側に存在することを示す。
【００３１】
さらに、本出願において論じる化合物はすべてのそのアトロプ異性体を含む。「アトロプ異性体」とは、2つの異性体の原子が異なって空間配置される立体異性体の一種のことである。アトロプ異性体は、中心結合の周りの大きな基の回転障害により引き起こされる回転制限に起因して存在する。そのようなアトロプ異性体は通常、混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進展の結果として、限定的な場合に2つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になった。
【００３２】
「互変異性体」とは、その構造が原子の配置において著しく異なるが、容易かつ速やかに平衡状態で存在する、化合物を意味する。本発明の化合物を異なる互変異性体として示すことができると理解すべきである。また、化合物が互変異性体を有する場合、すべての互変異性体が本発明の範囲内であるように意図され、化合物の命名が任意の互変異性体を排除するものではないと理解すべきである。
【００３３】
本発明のいくつかの化合物は互変異性体として存在しうるものであり、互変異性体はやはり本発明の範囲内に包含されるように意図される。
【００３４】
本発明の化合物、薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグは、エノールおよびイミン型、ならびにケトおよびエナミン型を含むいくつかの互変異性体、ならびに幾何異性体、ならびにそれらの混合物として存在しうる。すべてのそのような互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は溶液中の一組の互変異性体の混合物として存在する。固体形態では、通常は1つの互変異性体が優勢である。1つの互変異性体が記述されることがあるが、本発明は本化合物のすべての互変異性体を含む。
【００３５】
互変異性体は、平衡状態で存在しかつ1つの異性体から別の異性体に容易に変換される、2つ以上の構造異性体のうちの1つである。この反応により、水素原子のホルマール移動と、それに伴う隣接する共役二重結合の切り替えとが生じる。互変異性化が可能な溶液中で、互変異性体の化学平衡に到達することができる。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびpHを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念を互変異性と呼ぶ。
【００３６】
ありうる様々な種類の互変異性のうち2つが一般的に観察される。ケト-エノール互変異性では電子および水素原子の同時移動が生じる。環鎖互変異性はグルコースにより阻害される。それは、糖鎖分子中のアルデヒド基(-CHO)が同一分子中の1個のヒドロキシ基(-OH)と反応することで該分子が環状(環形)形態になる結果として生じる。
【００３７】
互変異性化は以下により触媒される: 塩基: 1. 脱プロトン化；2. 非局在化アニオン(例えばエノラート)の形成；3. 該アニオンとは異なる位置でのプロトン化；酸: 1. プロトン化；2. 非局在化カチオンの形成；3. 該カチオンに隣接する異なる位置での脱プロトン化。
【００３８】
一般的な互変異性体の対は以下の通りである: 複素環中(例えば核酸塩基グアニン、チミンおよびシトシン中)のケトン-エノール、アミド-ニトリル、ラクタム-ラクチム、アミド-イミド酸互変異性、アミン-エナミンならびにエナミン-エナミン。以下の一例は例示目的で含まれるものであり、本発明はこの例に限定されない。
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【００３９】
「結晶多形」または「多形」または「結晶形」という用語は、化合物(またはその塩もしくは溶媒和物)が異なる結晶充填配置で結晶化しうる結晶構造であって、いずれも同一の元素組成を有する結晶構造を意味する。通常、異なる結晶形は異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的性質、安定性、ならびに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度および他の要因によって1つの結晶形が優勢になりうる。化合物の結晶多形は異なる条件下の結晶化により調製することができる。
【００４０】
本明細書において使用される「置換される」という用語は、所定の原子、通常は炭素原子、酸素原子または窒素原子上の任意の1個もしくは複数個の水素が、所定の原子が通常の原子価を超過せず、また置換により安定な化合物が得られるという条件で、指示された群からの選択により置き換えられることを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合、原子上の2個の水素が置き換えられる。本明細書において使用される環二重結合とは、2個の隣接する環原子(例えばC=C、C=N、N=Nなど)の間に形成される二重結合のことである。
【００４１】
本明細書において使用される「アノマー炭素」という用語は配糖体のアセタール炭素を意味する。
【００４２】
本明細書において使用される「配糖体」という用語は環状アセタールのことである。
【００４３】
本明細書において使用される「アルキル」は、指定される数の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むように意図される。例えば、C1〜4はC1、C2、C3およびC4を含むように意図され、C1〜6アルキルはC1、C2、C3、C4、C5およびC6アルキル基を含むように意図され、C1〜8はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8を含むように意図される。アルキルのいくつかの例としてはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、s-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチルおよびn-オクチルが挙げられるがそれに限定されない。
【００４４】
本明細書において使用される「アルケニル」は、直鎖配置または分岐配置と鎖に沿った任意の安定な地点において出現しうる1個もしくは複数個の不飽和炭素-炭素結合とを有する炭化水素鎖、例えばエテニルおよびプロペニルを含むように意図される。例えば、C2〜6アルケニルはC2、C3、C4、C5およびC6アルケニル基を含むように意図され、C2〜8アルケニルはC2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8を含むように意図される。
【００４５】
本明細書において使用される「アルキニル」は、直鎖配置または分岐配置と鎖に沿った任意の安定な地点において出現しうる1個もしくは複数個の三重炭素-炭素結合とを有する炭化水素鎖、例えばエチニルおよびプロピニルを含むように意図される。例えば、C2〜6アルキニルはC2、C3、C4、C5およびC6アルキニル基を含むように意図され、C2〜8アルキニルはC2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8を含むように意図される。
【００４６】
さらに、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、ジラジカルである、すなわち2個の結合点を有する部分を含むように意図される。ジラジカルであるそのようなアルキル部分の非限定的な一例は-CH2CH2-、すなわち、各末端炭素原子を経由して分子の残りに共有結合しているC2アルキル基である。アルキルジラジカルは「アルキレニル」基としても知られる。アルケニルジラジカルは「アルケニレニル」基としても知られる。アルキニルジラジカルは「アルキニレニル」基としても知られる。
【００４７】
本明細書において使用される「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルなどの飽和環基を含むように意図される。C3〜8シクロアルキルはC3、C4、C5、C6、C7およびC8シクロアルキル基を含むように意図される。
【００４８】
本明細書において使用される「対イオン」は、反対の電荷を有するイオンとの組み合わせで存在する正もしくは負に帯電した種を意味するように使用される。対イオンの非限定的な一例は、有機化合物上の1つもしくは複数の電荷に均衡するように存在する1つもしくは複数のイオンである。対イオンの非限定的な例としては塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオンおよびアンモニウムイオンが挙げられる。
【００４９】
本明細書において使用される「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード置換基を意味する。
【００５０】
本明細書において使用される「ハロアルキル」は、指定される数の炭素原子を有し、1個もしくは複数個のハロゲンで置換された、直鎖および分岐鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基(例えば-CvFw、ここでv=1〜3、w=1〜(2v+1))を含むように意図される。ハロアルキルの例としてはトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルが挙げられるがそれに限定されない。
【００５１】
本明細書において使用される「アルコキシ」とは、指示される数の炭素原子を有し、酸素橋を通じて結合している、上記定義のアルキル基を意味する。C1〜6アルコキシはC1、C2、C3、C4、C5およびC6アルコキシ基を含むように意図される。C1〜8アルコキシはC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8アルコキシ基を含むように意図される。アルコキシの例としてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、s-ペントキシ、n-ヘプトキシおよびn-オクトキシが挙げられるがそれに限定されない。
【００５２】
本明細書において使用される「アルキルチオ」とは、指示される数の炭素原子を有し、硫黄橋を通じて結合している、上記定義のアルキル基を意味する。C1〜6アルキルチオはC1、C2、C3、C4、C5およびC6アルキルチオ基を含むように意図される。C1〜8アルキルチオはC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8アルキルチオ基を含むように意図される。
【００５３】
本明細書において使用される「炭素環(carbocycle)」または「炭素環(carbocyclic ring)」は、別途指定されない限り、任意の安定な3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12員単環式環、二環式環または三環式環であって、いずれも飽和、不飽和(部分不飽和および完全不飽和を含む)または芳香族でありうる環であって、コア環構造において炭素原子からなる環を意味するように意図される。そのような炭素環(carbocycles)または炭素環(carbocyclic rings)の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるがそれに限定されない。上記に示すように、架橋環も炭素環の定義に含まれる(例えば[2.2.2]ビシクロオクタン)。1個もしくは複数個の炭素原子が2個の隣接しない炭素原子を連結する際に架橋環が生じる。好ましい架橋は1個もしくは2個の炭素原子である。架橋が常に単環式環を三環式環に変換することに留意されたい。環が架橋している場合、環について列挙される置換基は架橋上に存在していてもよい。縮合環(例えばナフチルおよびテトラヒドロナフチル)ならびにスピロ環も含まれる。
【００５４】
本明細書において使用される「複素環(heterocycle)」または「複素環(heterocyclic ring)」という用語は、別途明記しない限り、安定な3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12員単環式環、二環式環または三環式環であって、飽和、不飽和(部分不飽和および完全不飽和を含む)または芳香族である環であって、コア環構造において炭素原子と窒素、酸素および硫黄より独立して選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子、例えば1個または1〜2個または1〜3個または1〜4個または1〜5個または1〜6個のヘテロ原子とからなる環であって、上記定義の複素環のいずれかが第2の環(例えばベンゼン環)に縮合または結合した任意の二環式基または三環式基を含む環を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここでp=1または2)。窒素原子が環に含まれる場合、環中の二重結合に結合しているか否かに応じてNまたはNHとなる(すなわち、窒素原子の三価性を維持する必要がある場合には水素が存在する)。窒素原子は置換されていても置換されていなくてもよい(すなわちNまたはNRであり、ここでRはHまたは定義される別の置換基である)。複素環(heterocycle)または複素環(heterocyclic ring)は、安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合しうる。得られる化合物が安定である場合に、本明細書に記載の複素環(heterocycle)または複素環(heterocyclic rings)は炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環(heterocycle)または複素環(heterocyclic ring)中の窒素は四級化されていてもよい。架橋環も複素環(heterocycle)または複素環(heterocyclic ring)の定義に含まれる。1個もしくは複数個の原子(すなわちC、O、NまたはS)が2個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する際に架橋環が生じる。好ましい架橋としては1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および炭素-窒素基が挙げられるがそれに限定されない。環が架橋している場合、環について列挙される置換基は架橋上に存在していてもよい。スピロ環および縮合環も含まれる。
【００５５】
本明細書において使用される「芳香族複素環(heterocycle)」、「芳香族複素環(heterocyclic ring)」または「ヘテロアリール環」という用語は、安定な5、6、7、8、9、10、11もしくは12員単環式芳香環または二環式芳香環であって、炭素原子と窒素、酸素および硫黄より独立して選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子、例えば1個または1〜2個または1〜3個または1〜4個または1〜5個または1〜6個のヘテロ原子とからなる環を意味するように意図される。二環式の芳香族複素環(heterocyclic ring)もしくは複素環(heterocycle)またはヘテロアリール環の場合、2つの環のうち一方しか芳香族である必要はないが(例えば2,3-ジヒドロインドール)、両方が芳香族であってもよい(例えばキノリン)。第2の環は、複素環について上記定義のように縮合または架橋していてもよい。窒素原子は置換されていても置換されていなくてもよい(すなわちNまたはNRであり、ここでRはHまたは定義される別の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここでp=1または2)。特定の化合物では、芳香族複素環中のSおよびO原子の総数は1を超えない。
【００５６】
芳香族複素環(heterocycle)、芳香族複素環(heterocyclic)またはヘテロアリールの例としてはアクリジニル、アザビシクロオクタノニル、アゼパニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、シクロヘプチル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニルイミン、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾロニル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル(isatinoyl)、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、メチルベンゾトリアゾリル、メチルフラニル、メチルイミダゾリル、メチルチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、オキサゾリル、オキシインドリル(oxindolyl)、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル(phenoxathinyl)、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピペリデニル(piperidenyl)、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、チオモルホリニルジオキシジル(thiomorpholinyldioxidyl)、トリアジニル、トリアゾロピリミジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるがそれに限定されない。
【００５７】
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という語句は、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な損益比に相応している、化合物もしくはその互変異性体、またはそれらの塩、エステルもしくはプロドラッグ、材料、組成物、および/あるいは剤形を意味する。
【００５８】
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」とは、開示される化合物またはその互変異性体の誘導体であって、親化合物またはその互変異性体が、その酸性塩または塩基性塩を作製することで修飾された誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などが挙げられるがそれに限定されない。薬学的に許容される塩としては、無毒の無機酸または有機酸から例えば形成される親化合物またはその互変異性体の従来の無毒の塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の無毒の塩としては、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸(hydrabamic)、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸(napsylic)、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸(subacetic)、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸より選択される無機酸および有機酸に由来する塩が挙げられるがそれに限定されない。
【００５９】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物またはその互変異性体から従来の化学的方法により合成することができる。概して、そのような薬学的に許容される塩は、これらの化合物またはその互変異性体の遊離酸形態または遊離塩基形態と化学量論的量の適切な塩基または酸とを水もしくは有機溶媒または両者の混合物中で反応させることで調製することができ、概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストはRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, p. 1445 (1990)に見られる。
【００６０】
プロドラッグが医薬品の数多くの望ましい性質(例えば溶解度、バイオアベイラビリティ、製造性など)を強化することが知られていることから、本発明の化合物またはその互変異性体をプロドラッグ形態で送達することができる。したがって、本発明は、本明細書で特許請求される化合物またはその互変異性体のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含有する組成物を網羅するように意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与する際に本発明の活性親薬物をインビボで放出する任意の共有結合担体を含むように意図される。本発明のプロドラッグは、修飾が日常的操作でまたはインビボで開裂されて親化合物またはその互変異性体になるように、化合物またはその互変異性体に存在する官能基を修飾することで調製される。プロドラッグとしては、本発明のプロドラッグを哺乳動物対象に投与する際に開裂して遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基または遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成する任意の基にヒドロキシ基、アミノ基またはスルフヒドリル基が結合した、本発明の化合物またはその互変異性体が挙げられる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸ならびに安息香酸誘導体が挙げられるがそれに限定されない。
【００６１】
本明細書において使用される「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度での単離、および有効な治療薬への調剤に耐えるほど十分に頑強である化合物を示すように意図される。
【００６２】
本明細書において使用される「患者」という用語は、外科的手順または侵襲的医療手順に供されるヒト対象または動物(動物の場合、より典型的には哺乳動物)対象を意味する。そのような患者または対象は、外科的手順または侵襲的医療手順による感染症を治療し、その危険性を低減させ、またはそれを予防する方法を必要とすると見なされることがある。そのような患者または対象は手術前後の予防を必要とすると見なされることもある。
【００６３】
本明細書において使用される「治療すること」という用語は、感染症を治癒するまたは寛解させる治療介入を行うことを意味する。
【００６４】
本明細書において使用される「予防すること」という用語は、例えば患者または対象が感染症に罹患しやすいかまたは感染症に罹患する危険性がある場合に感染症の発生を完全にまたはほぼ完全に停止させることを意味する。予防することは、感染症を阻害すること、すなわちその発生を停止させることも含みうる。
【００６５】
本明細書において使用される「危険性を低減させること」という用語は、例えば患者または対象が感染症に罹患しやすいかまたは感染症に罹患する危険性がある場合に感染症が発生する可能性または確率を低下させることを意味する。
【００６６】
本明細書において使用される「不飽和」は、少なくとも1つの不飽和度(例えば少なくとも1つの多重結合)を有する化合物を意味し、部分不飽和および完全不飽和化合物を含む。
【００６７】
本明細書において使用される「有効量」という用語は、抗菌薬として単独または組み合わせで投与される際に有効な、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ(化合物および/もしくはその互変異性体、ならびに/または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの組み合わせを含む)の量を意味する。例えば、有効量とは、生物活性、例えば抗感染症活性、例えば抗菌活性、抗細菌活性、抗真菌活性、抗ウイルス活性または抗寄生虫活性を誘発するために十分な、レシピエントの患者または対象に与えられる組成物中、製剤中または医療デバイス上に存在する、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量を意味する。
【００６８】
「予防有効量」という用語は、抗菌薬として単独または組み合わせで投与される際に予防的に有効な、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ(化合物および/もしくはその互変異性体、ならびに/または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの組み合わせを含む)の量を意味する。例えば、予防有効量とは、外科的手順または侵襲的医療手順による感染症を予防しまたはその危険性を低減させるために十分な、レシピエントの患者または対象に与えられる組成物中、製剤中または医療デバイス上に存在する、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量を意味する。
【００６９】
さらに、「水素結合受容体-水素結合受容体-水素結合供与体」および「水素結合受容体-水素結合受容体-水素結合受容体」という表現が、水素結合受容体および供与体の相対配向を示すように意図されており、そのような基が直接一緒に接続されていることに限定されるように意図されておらず、さらなる原子または原子団がそのような基の間に含まれうると想定されるということを理解すべきである。
【００７０】
本明細書では、文脈上別途明らかな指示がない限り、単数形は複数も含む。別途定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。矛盾がある場合は本明細書が制御する。本明細書において使用される「哺乳動物」とはヒトおよび非ヒト患者を意味する。
【００７１】
本明細書において使用される「治療有効量」という用語は、抗菌薬として単独または組み合わせで投与される際に有効な、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ(化合物および/もしくはその互変異性体、ならびに/または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの組み合わせも含む)の量を意味する。例えば、治療有効量とは、生物活性、例えば抗菌活性、抗真菌活性、抗ウイルス活性、抗寄生虫活性、抗下痢活性および/または抗増殖活性を誘発するために十分な、レシピエントの患者または対象に与えられる組成物中、製剤中または医療デバイス上に存在する、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量を意味する。一局面では、化合物および/もしくはその互変異性体、ならびに/または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの組み合わせは、相乗的組み合わせである。Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. vol. 22, pp. 27-55 (1984)に例えば記載の相乗作用は、組み合わせで投与される場合の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの効果が、単剤として単独で投与される場合の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの相加効果を上回る際に生じる。概して、相乗効果は、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの最適以下の濃度において最も明らかに示される。相乗作用は、個々の成分に比べての、組み合わせの細胞毒性の低下、抗増殖および/もしくは抗感染症効果の増大、または何らかの他の有益な効果に関するものでありうる。
【００７２】
本明細書において使用される「RNAマイクロヘリックス結合部位」という用語は、式IIIのRNAマイクロヘリックスが占有するリボソーム大サブユニットのリボファンクショナル位置を意味する。RNAマイクロヘリックス結合部位はE部位の少なくとも一部分を規定し、またはE部位と重複する。
【００７３】
本明細書において使用される「A部位」という用語は、アミノアシル-tRNA分子がペプチド結合形成反応に関与する直前に占有するリボファンクショナル位置を意味する。
【００７４】
本明細書において使用される「E部位」という用語は、脱アシル化tRNA分子がペプチド結合形成反応に関与した後に占有するリボファンクショナル位置を意味する。
【００７５】
本明細書において使用される「P部位」という用語は、ペプチジル-tRNAがペプチド結合形成反応に関与する時点で占有するリボファンクショナル位置を意味する。
【００７６】
本明細書において使用される「A空間」という用語は、アミノアシル化t-RNAのアミノ酸部分が結合するペプチジルトランスフェラーゼ中心内のA部位の部分、あるいは、リネゾリドのオキサゾリジノン環が結合するA部位の部分を意味する。
【００７７】
本明細書においておよびリボソームまたはリボソームサブユニットに関して使用される「一部分」または「三次元構造の一部分」という用語は、リボソームまたはリボソームサブユニットの少なくとも3個、より好ましくは少なくとも3〜10個、最も好ましくは少なくとも10個のアミノ酸残基および/またはヌクレオチド残基により形成される、電荷分布特性および親水性/疎水性を含むリボソームまたはリボソームサブユニットの三次元構造の一部分を意味するものと理解される。そのような部分を形成する残基は、例えば(i) リボソームRNAもしくはリボソームタンパク質の一次配列に例えば基づく隣接残基、(ii) リボソームもしくはリボソームサブユニットの三次元構造の隣接部分を形成する残基、または(c) その組み合わせでありうる。本明細書においておよびRNAマイクロヘリックスに関して使用される「一部分」または「三次元構造の一部分」という用語は、式IIIの1個もしくは複数個のコア残基の少なくとも3個、より好ましくは少なくとも3〜10個の原子により形成される、電荷分布特性および親水性/疎水性を含むRNAマイクロヘリックスの三次元構造の一部分を意味するものと理解される。そのような部分を形成する原子は、例えば(i) RNAマイクロヘリックスのコア内に埋め込まれた溶媒が到達不可能な原子、(ii) RNAマイクロヘリックスの溶媒が到達可能な原子、または(iii) その組み合わせでありうる。
【００７８】
本明細書において使用されるESBLという用語は基質特異性拡張型β-ラクタマーゼのことである。KPCという用語は肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)カルバペネマーゼのことである。
【００７９】
本明細書において使用される急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症(ABSSSI)という用語は複雑性皮膚・皮膚組織感染症(cSSSI)ならびに複雑性皮膚・軟部組織感染症(cSSTI)を包含し、これらは互換的に使用されている。非複雑性皮膚・皮膚組織感染症(uCSSSI)ならびに非複雑性皮膚・軟部組織感染症(uCSSTI)という用語は互換的に使用されている。
【００８０】
本明細書において使用される「spp.」という用語は菌種の略語である。
【００８１】
本明細書において使用される「本発明の式」という用語は、1種または複数種の下記式を含む：
0006317669.tif 000071
。
【００８２】
本明細書において使用される「本発明の化合物」という用語は、1種もしくは複数種の本発明の式の化合物、または本明細書に明確に開示されている化合物を含む。
【００８３】
本明細書において使用されるすべての百分率および比率は、別途指示されない限り重量比である。
【００８４】
本明細書を通じて、組成物が特定の成分を有する、包含するまたは含むものとして記載される場合、あるいは、方法が特定の工程を有する、包含するまたは含むものとして記載される場合、本発明の組成物が列挙される成分から本質的になるかまたはそれからなることもあり、本発明の方法が列挙される工程から本質的になるかまたはそれからなることもあると想定される。さらに、本発明が実行可能であり続ける限り、工程の順序または特定の行為を行うための順序は重要でないと理解すべきである。さらに、2つ以上の工程または行為を同時に行ってもよい。
【００８５】
2. 本発明の化合物
一態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000072
式中、
X1はCR1またはNであり；X2はCR2またはNであり；X3はCR3またはNであり；X4はCR4またはNであり；X5はCR5またはNであるが；但し、X1、X2、X3、X4およびX5がすべてNであることはなく；
Y6はCR6またはNであり；Y7はCR7またはNであり；Y8はCR8またはNであり；Y9はCR9またはNであり；Y10はCR10またはNであるが；但し、Y6、Y7、Y8、Y9およびY10がすべてNであることはなく；
ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11C(O)R11、(r) -C(O)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(hh) -C2〜C8アルキニル、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR11-NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され；
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R6、R7およびR8より選択される2個の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -OR12、(k) -COR12、(l) -CN、(m) -NO2、(n) -CONH2、(o) -CONR12R12、(p) -COCH3、(q) -S(O)pCH3、(r) -S(O)pNR12R12、(s) -SR12、(t) -C(O)OH、(u) -C(O)OR12、(v) -N3、(w) -NH2、(x) -NR12C(O)R12、(y) -NH(C1〜C8アルキル)、(z) -N(C1〜C8アルキル)2、(aa) -C1〜C8アルキル、(bb) -C2〜C8アルケニル、(cc) -C2〜C8アルキニル、(dd) -ハロアルキル、(ee) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ff) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(gg) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(hh) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ii) -(C=NH)NR12R12より選択され；
ここで(y)〜(hh)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R3は以下より選択され:
0006317669.tif 000073
式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N3、(e) -NO2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -OR11、(k) -C(O)R11、(l) -C(O)NR11R11、(m) -NH2、(n) -NR11R11、(o) -NR11C(O)R11、(p) -S(O)pR11、(q) -C(O)OH、(r) -C(O)OR11、(s) -C1〜C8アルキル、(t) -C2〜C8アルケニル、(u) -C2〜C8アルキニル、(v) ハロアルキル、(w) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(x) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(s)〜(x)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、R3iおよびR3j、ならびにR3kおよびR3lより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Uは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-、-NR11S(O)pNR11-および-NR11C(O)NR11-より選択され；
Tは、-NR11R11、-NR11(C=O)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11およびOR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R9は以下より選択され:
0006317669.tif 000074
式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N3、(e) -NO2、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OR11、(k) -NH2、(l) -NR11R11、(m) -C(O)R11、(n) -C(O)OR11、(o) -C(O)NR11R11、(p) -NR11C(O)R11、(q) -S(O)pR11、(r) -C1〜C8アルキル、(s) -C2〜C8アルケニル、(t) -C1〜C8アルキニル、(u) ハロアルキル、(v) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(w) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(r)〜(w)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Zは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-、-NR11S(O)pNR11-および-NR11C(O)NR11-より選択され；
Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -O(C1〜C8アルキル)、(k) -CN、(l) -NO2、(m) -CONH2、(n) C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(o) C(O)N(C1〜C8アルキル)2、(p) -COH、(q) -COCH3、(r) -S(O)pCH3、(s) -S(O)pN(C1〜C8アルキル)2、(t) -S(C1〜C8アルキル)、(u) -C(O)OH、(v) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(w) -N3、(x) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(y) -N(C1〜C8アルキル)C(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -NH2、(aa) -NH(C1〜C8アルキル)、(bb) -N(C1〜C8アルキル)2、(cc) -C1〜C8アルキル、(dd) -C2〜C8アルケニル、(ee) -C2〜C8アルキニル、(ff) -ハロアルキル、(gg) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(ii) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(jj) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(kk) -(C=NH)NH2、(ll) -C(=NH)NH2、(mm) -C(O)R13、(nn) =O、ならびに(oo) =NR13より選択され；
ここで(aa)〜(jj)はそれぞれ1個もしくは複数個のR13で置換されていてもよく；
R13は独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -C1〜C8アルキル、(d) -C2〜C8アルケニル、(e) -C2〜C8アルキニル、(f) -ハロアルキル、(g) -OH、(h) -OC1〜C8アルキル、(i) -OC2〜C8アルケニル、(j) -OC2〜C8アルキニル、(k) -OCF3、(l) -OCH3、(m) -OCF2H、(n) -OCFH2、(o) -NH2、(p) -CN、(q) -N3、(r) -S(O)pC1〜C8アルキル、(s) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(t) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
pは0、1または2であり；かつ
tは0、1または2である。
【００８６】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000075
式中、
X1はCR1またはNであり；X2はCR2またはNであり；X3はCR3またはNであり；X4はCR4またはNであり；X5はCR5またはNであるが；但し、X1、X2、X3、X4およびX5がすべてNであることはなく；
Y6はCR6またはNであり；Y7はCR7またはNであり；Y8はCR8またはNであり；Y9はCR9またはNであり；Y10はCR10またはNであるが；但し、Y6、Y7、Y8、Y9およびY10がすべてNであることはなく；
ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11(CO)R11、(r) -(CO)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(hh) -C2〜C8アルキニル、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR11-NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され；
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C1〜C8アルキル)OH、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -OR12、(n) -COR12、(o) -CN、(p) -NO2、(q) -CONH2、(r) -CONR12R12、(s) -C(O)CH3、(t) -S(O)pCH3、(u) -S(O)pNR12R12、(v) -SR12、(w) -C(O)OH、(x) -C(O)OR12、(y) -N3、(z) -NH2、(aa) -NR12C(O)R12、(bb) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -N(C1〜C8アルキル)2、(dd) -C1〜C8アルキル、(ee) -C2〜C8アルケニル、(ff) -C2〜C8アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ll) -(C=NH)NR12R12より選択され；
ここで(bb)〜(kk)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R3は以下より選択され:
0006317669.tif 000076
式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH3、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OCH3、(k) -OR11、(l) -C1〜C8アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、ならびにR3iおよびR3jより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Uは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され；
Tは、-NR11R11、-NR11(C=O)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11およびOR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R9は以下より選択され:
0006317669.tif 000077
式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH3、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCH3、(i) -OCF2H、(j) -OCFH2、(k) -OR11、(l) -C1〜C8アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、および(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Zは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され；
Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C1〜C8アルキル)OH、(i) -OCF3、(j) -OCH3、(k) -OCF2H、(l) -OCFH2、(m) -O(C1〜C8アルキル)、(n) -CN、(o) -NO2、(p) -CONH2、(q) -C(O)H、(r) -C(O)CH3、(s) -S(O)pCH3、(t) -S(O)pN(C1〜C8アルキル)2、(u) -S(C1〜C8アルキル)、(v) -C(O)OH、(w) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(x) -N3、(y) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -N(C1〜C8アルキル)C(O)(C1〜C8アルキル)、(aa) -NH2、(bb) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -N(C1〜C8アルキル)2、(dd) -C1〜C8アルキル、(ee) -C2〜C8アルケニル、(ff) -C2〜C8アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(ll) -(C=NH)NH2、(mm) -C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(nn) -C(O)N(C1〜C8アルキル)2、ならびに(oo) -C(=NH)NH2より選択され；
pは0、1または2であり；かつ
tは0、1または2である。
【００８７】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000078
式中、X1、X2、X4、X5、Y6、Y7、Y8、Y10、R3およびR9は本明細書に定義の通りである。
【００８８】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000079
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は本明細書に定義の通りである。
【００８９】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000080
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は本明細書に定義の通りである。
【００９０】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000081
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【００９１】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000082
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【００９２】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000083
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【００９３】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000084
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【００９４】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000085
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【００９５】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000086
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【００９６】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000087
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【００９７】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000088
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【００９８】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000089
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9は本明細書に定義の通りである。
【００９９】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000090
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０１００】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000091
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０１０１】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000092
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０１０２】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000093
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０１０３】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000094
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０１０４】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000095
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０１０５】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000096
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０１０６】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000097
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１０７】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000098
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１０８】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000099
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１０９】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000100
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１１０】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000101
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１１１】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000102
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１１２】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000103
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１１３】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000104
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１１４】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000105
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０１１５】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000106
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０１１６】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000107
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０１１７】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000108
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０１１８】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000109
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０１１９】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000110
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０１２０】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000111
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０１２１】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000112
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０１２２】
いくつかの態様では、本発明は、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、本発明のいずれかの式に記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０１２３】
いくつかの態様では、本発明は、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも2個の置換基が水素ではない、本発明のいずれかの式に記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０１２４】
いくつかの態様では、本発明は、R1、R2、R4およびR5がそれぞれ独立して水素およびFより選択される、本発明のいずれかの式に記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。いくつかの態様では、R1、R2、R4およびR5はそれぞれ水素である。
【０１２５】
いくつかの態様では、本発明は、R3aおよびR3bが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) -CH3、(e) -CF3、(f) -CF2H、(g) -CFH2、(h) -OCF3、(i) -OCF2H、(j) -OCFH2、(k) -OCH3および(l) -OHより選択される、本発明のいずれかの式に記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。いくつかの態様では、R3aおよびR3bはそれぞれ水素である。いくつかの態様では、R3aおよびR3bの立体化学配置は
0006317669.tif 000113
であり、R3aはメチルであり、R3bは水素である。いくつかの態様では、R3aおよびR3bの立体化学配置は
0006317669.tif 000114
であり、R3aはメチルであり、R3bは水素である。いくつかの態様では、R3aおよびR3bの立体化学配置は
0006317669.tif 000115
であり、R3aは水素であり、R3bはメチルである。いくつかの態様では、R3aおよびR3bの立体化学配置は
0006317669.tif 000116
であり、R3aは水素であり、R3bはメチルである。
【０１２６】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000117
式中、R6、R7、R8、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１２７】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000118
式中、R6、R7、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１２８】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000119
式中、R6、R8、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１２９】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000120
式中、R7、R8、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１３０】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000121
式中、R6、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１３１】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000122
式中、R7、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１３２】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000123
式中、R8、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１３３】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000124
式中、R6、R7、R8、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１３４】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000125
式中、R6、R7、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１３５】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000126
式中、R6、R8、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１３６】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000127
式中、R7、R8、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１３７】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000128
式中、R6、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１３８】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000129
式中、R7、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１３９】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000130
式中、R8、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１４０】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000131
式中、R6、R7、R8、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１４１】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000132
式中R6、R7、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１４２】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000133
式中、R6、R8、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１４３】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000134
式中、R7、R8、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１４４】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000135
式中、R6、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１４５】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000136
式中、R7、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１４６】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000137
式中、R8、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１４７】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000138
式中、R6、R7、R8、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１４８】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000139
式中、R6、R7、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１４９】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000140
式中、R6、R8、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１５０】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000141
式中、R7、R8、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１５１】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000142
式中、R6、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１５２】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000143
式中、R7、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１５３】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000144
式中、R8、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１５４】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000145
式中、R6、R7、R8およびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１５５】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000146
式中、R6、R7およびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１５６】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000147
式中、R6、R8およびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１５７】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000148
式中、R7、R8およびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１５８】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000149
式中、R6およびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１５９】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000150
式中、R7およびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１６０】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000151
式中、R8およびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１６１】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000152
式中、R6、R7、R8、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
【０１６２】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000153
式中、R6、R7、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
【０１６３】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000154
式中、R6、R8、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
【０１６４】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000155
式中、R7、R8、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
【０１６５】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000156
式中、R6、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
【０１６６】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000157
式中、R7、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
【０１６７】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000158
式中、R8、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
【０１６８】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000159
式中、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１６９】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000160
式中、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
【０１７０】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000161
式中、R6、R7、R8、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
【０１７１】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000162
式中、R6、R7、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
【０１７２】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000163
式中、R6、R8、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
【０１７３】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000164
式中、R7、R8、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
【０１７４】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000165
式中、R6、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
【０１７５】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000166
式中、R7、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
【０１７６】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000167
式中、R8、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
【０１７７】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000168
式中、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１７８】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000169
式中、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
【０１７９】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000170
式中、R6、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０１８０】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000171
式中、R6、R7、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０１８１】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000172
式中、R6、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０１８２】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000173
式中、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０１８３】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000174
式中、R6、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０１８４】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000175
式中、R7、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０１８５】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000176
式中、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０１８６】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000177
式中、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１８７】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000178
式中、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０１８８】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000179
式中、R6、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０１８９】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000180
式中、R6、R7、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０１９０】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000181
式中、R6、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０１９１】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000182
式中、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０１９２】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000183
式中、R6、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０１９３】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000184
式中、R7、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０１９４】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000185
式中、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０１９５】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000186
式中、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
【０１９６】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000187
式中、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０１９７】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000188
式中、R6、R7およびR8は本明細書に定義の通りである。
【０１９８】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000189
式中、R6およびR7は本明細書に定義の通りである。
【０１９９】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000190
式中、R6およびR8は本明細書に定義の通りである。
【０２００】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000191
式中、R7およびR8は本明細書に定義の通りである。
【０２０１】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000192
式中、R6は本明細書に定義の通りである。
【０２０２】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000193
式中、R7は本明細書に定義の通りである。
【０２０３】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000194
式中、R8は本明細書に定義の通りである。
【０２０４】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000195
式中、R10は本明細書に定義の通りである。
【０２０５】
いくつかの態様では、本発明は、R10が水素、FおよびClより選択される、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０２０６】
いくつかの態様では、本発明は、R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -CN、(k) -OR11、(l) -S(O)pR11、(m) -SCF3、(n) -C1〜C8アルキル、(o) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(p) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(q) -CHCHCN、ならびに(r) -CHCH-C(O)NH-t-ブチルより選択される、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０２０７】
いくつかの態様では、本発明は、R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -CN、(k) -OR11、(l) -S(O)pR11、(m) -SCF3、(n) -C1〜C8アルキル、(o) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(p) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択される、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０２０８】
いくつかの態様では、本発明は、R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F；(b) Cl；(c) -CF3；(d) -CF2H；(e) -CFH2；(f) -OCF3；(g) -OCF2H；(h) -OCFH2；(i) -OCH3；(j) -O(C1〜C4アルキル)；(k) -S(O)CH3；(l) -S(O)CF3；(m) -S(O)2CH3；(n) -S(O)2CF3；(o) -SCF3；
(p) メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルより選択される-C1〜C4アルキル；
(q) オキセタニル、アゼパニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペリデニル(piperidenyl)より選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環；ならびに
(r) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択される、
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０２０９】
いくつかの態様では、本発明は、R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(d) -OCF3、(e) -OCH3、(f) メチル、(g) エチル、(h) イソプロピル、(i) t-ブチル、(j) アゼパニル、(k) シクロプロピル、(l) シクロブチル、(m) シクロヘキシル、(n) フェニル、(o) ピリジル、(p) アゼチジニル、(q) ピロリジニル、(r) ピペリジニルおよび(s) ピペリデニルより選択される、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０２１０】
いくつかの態様では、本発明は、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OR11、(k) -C1〜C8アルキル、(l) ハロアルキル、(m) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(n) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；かつ
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０２１１】
いくつかの態様では、本発明は、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素；(b) ハロゲン；(c) -CF3；(d) -CF2H；(e) -CFH2；(f) -OCF3；(g) -OCH3；(h) -OCF2H；(i) -OCFH2；(j) -OH；(k) -O(C1〜C4アルキル)；
(l) メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルより選択される-C1〜C4アルキル；
(m) オキセタニル、アゼパニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペリデニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環；ならびに
(n) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルを形成し；かつ
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０２１２】
いくつかの態様では、本発明は、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCH3、(i) -OCF2H、(j) -OCFH2、(k) -OH、(l) -OCH3、(l) メチル、(m) エチル、(n) イソプロピルおよび(o) t-ブチルより選択され；かつ
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０２１３】
いくつかの態様では、本発明は、
0006317669.tif 000196
が以下より選択される、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
0006317669.tif 000197
0006317669.tif 000198
0006317669.tif 000199
0006317669.tif 000200
0006317669.tif 000201
【０２１４】
いくつかの態様では、
0006317669.tif 000202
は以下より選択される。
0006317669.tif 000203
0006317669.tif 000204
0006317669.tif 000205
0006317669.tif 000206
【０２１５】
いくつかの態様では、本発明は、R3が以下より選択される、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
0006317669.tif 000207
【０２１６】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000208
式中、R3a、R3b、R6、R7、R8、Z、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２１７】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000209
式中、R3a、R3b、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２１８】
いくつかの態様では、本発明は、
Zが-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
R3bが水素、ハロゲン、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-OCH3、-OR11、-C1〜C6アルキルおよびハロアルキルより選択され；
R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11(CO)R11、(r) -(CO)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニルおよび(hh) -C2〜C8アルキニルより選択され；
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OCF3、(d) -OCH3、(e) -OCF2H、(f) -OCFH2、(g) -OR11、(h) -C1〜C8アルキルおよび(i) ハロアルキルより選択され；
R11が水素、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニルおよびハロアルキルより選択され；
pが0、1または2であり；
tが0、1または2である、
式F1もしくはF2の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【０２１９】
いくつかの態様では、本発明は、
ZがOであり；
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
R3bが水素、ハロゲン、-CF3、-CF2H、-CFH2、-C1〜C6アルキルおよびハロアルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式F1の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０２２０】
いくつかの態様では、本発明は、
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
R3bが水素、ハロゲン、-CF3、-CF2H、-CFH2、-C1〜C6アルキルおよびハロアルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式F2の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０２２１】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000210
式中、R3a、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２２２】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000211
式中、R3a、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２２３】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000212
式中、R3a、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２２４】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000213
式中、R3a、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２２５】
いくつかの態様では、本発明は、
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式G1、G2、G3もしくはG4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【０２２６】
いくつかの態様では、本発明は、
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式G1、G2、G3もしくはG4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【０２２７】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000214
式中、R3a、R6、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２２８】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000215
式中、R3a、R6、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２２９】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000216
式中、R3a、R6、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２３０】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000217
式中、R3a、R6、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２３１】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000218
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２３２】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000219
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２３３】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000220
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２３４】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000221
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２３５】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000222
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２３６】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000223
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２３７】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000224
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２３８】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000225
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
【０２３９】
いくつかの態様では、本発明は、
R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式H1、H2、H3もしくはH4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【０２４０】
いくつかの態様では、本発明は、
R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式H1、H2、H3もしくはH4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【０２４１】
いくつかの態様では、本発明は、
R9rが-C1〜C6アルキルであり；
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11もしくはH12の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【０２４２】
いくつかの態様では、本発明は、
R9rが-CH3であり；
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aが-CH3であり；
pが0、1または2である、
式H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11もしくはH12の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【０２４３】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000226
式中、R3a、R6、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０２４４】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000227
式中、R3a、R6、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０２４５】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000228
式中、R3a、R6、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０２４６】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000229
式中、R3a、R6、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
【０２４７】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000230
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
【０２４８】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000231
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
【０２４９】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000232
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
【０２５０】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000233
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
【０２５１】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000234
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
【０２５２】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000235
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
【０２５３】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000236
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
【０２５４】
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
0006317669.tif 000237
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
【０２５５】
いくつかの態様では、本発明は、
R9oおよびR9pが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、OCHF2、-OCF3、S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式I1、I2、I3もしくはI4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【０２５６】
いくつかの態様では、本発明は、
R9oおよびR9pが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6が水素、F、Cl、Br、I、C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式I1、I2、I3もしくはI4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【０２５７】
いくつかの態様では、本発明は、
R9oが-C1〜C6アルキルであり；
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式I5、I6、I7、I8、I9、I10、I11もしくはI12の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【０２５８】
いくつかの態様では、本発明は、
R9oが-CH3であり；
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aが-CH3であり；
pが0、1または2である、
式I5、I6、I7、I8、I9、I10、I11もしくはI12の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【０２５９】
いくつかの態様では、本発明は、部分
0006317669.tif 000238
が以下より選択され、R3bがHである、式
0006317669.tif 000239
もしくはF2の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する：
0006317669.tif 000240
0006317669.tif 000241
。
【０２６０】
いくつかの態様では、本発明は、部分
0006317669.tif 000242
が以下より選択される、式F1(R3bはH)、F2(R3bはH)、G2、G4、H2、H4、H6、H8、H10、H12、I2、I4、I6、I8、I10もしくはI12の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する：
0006317669.tif 000243
。
【０２６１】
いくつかの態様では、本発明は、部分
0006317669.tif 000244
が以下より選択される、式F1(R3bはH)、F2(R3bはH)、G1、G3、H1、H3、H5、H7、H9、H11、I1、I3、I5、I7、I9もしくはI11の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する：
0006317669.tif 000245
。
【０２６２】
いくつかの態様では、本発明は、表1、表2、表2aおよび表2aaの化合物のいずれか1つに係る、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０２６３】
いくつかの態様では、本発明は、リボソームに結合する、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。いくつかの態様では、リボソームは細菌リボソームである。
【０２６４】
いくつかの態様では、本発明は、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物に関する。いくつかの態様では、本発明は、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および送達手段に関する。
【０２６５】
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における疾患状態を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、それを必要とする該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法に関する。
【０２６６】
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、または低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法に関する。
【０２６７】
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、または低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
【０２６８】
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、または低減させる上で使用される、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【０２６９】
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における1種または複数種の以下の微生物により引き起こされる微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法に関する: アシネトバクター属(Acinetobacter spp.)(アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumanni))、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、シトロバクター・フロインディイ(Citrobacter freundii)、シトロバクター・コセリ(Citrobacter koser)、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ(Clostridium clostridioforme)、クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、フェカリス菌(Enterococcus faecalis)、腸球菌属(バンコマイシン感受性および耐性分離株)、大腸菌(Escherichia coli)(ESBLおよびKPC産生分離株を含む)、ユーバクテリウム・レンタム(Eubacterium lentum)、フソバクテリウム属(Fusobacterium spp.)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)(β-ラクタマーゼ陽性分離株を含む)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、肺炎桿菌(ESBLおよびKPC産生分離株を含む)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)(ESBLおよびKPC産生分離株を含む)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophilia)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、モルガネラ・モーガニイ(Morganella morganii)、マイコプラズマ属(Mycoplasma spp.)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus spp.)、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ(Porphyromonas asaccharolytica)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・スチュアルティイ(Providencia stuartii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、霊菌(Serratia marcescens)、ストレプトコッカス・アンギノサス(Streptococcus anginosus)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(メチシリン感受性および耐性分離株)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)(メチシリン感受性および耐性分離株)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・コンステラータス(Streptococcus constellatus)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)(ペニシリン感受性および耐性分離株)、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)または化膿性連鎖球菌。
【０２７０】
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における以下より選択される1種または複数種の微生物により引き起こされるかまたはそれを包含する微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法に関する: アシネトバクター属(アシネトバクター・バウマンニ)、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・ブルガタス、シトロバクター・フロインディイ、シトロバクター・コセリ、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ、クロストリジウム・パーフリンジェンス、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、フェカリス菌、腸球菌属、大腸菌、ユーバクテリウム・レンタム、フソバクテリウム属、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ、レジオネラ・ニューモフィラ、モラクセラ・カタラーリス、モルガネラ・モーガニイ、マイコプラズマ属、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、プレボテラ・ビビア、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スチュアルティイ、緑膿菌、霊菌、ストレプトコッカス・アンギノサス、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、ステノトロホモナス・マルトフィリア、ストレプトコッカス・アガラクチア、ストレプトコッカス・コンステラータス、肺炎連鎖球菌、化膿性連鎖球菌および化膿性連鎖球菌。
【０２７１】
いくつかの態様では、本発明は、感染症が、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、腸球菌属、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌および表皮ブドウ球菌より選択される1種または複数種の好気性および通性のグラム陽性微生物により引き起こされるかまたはそれを包含する、方法に関する。
【０２７２】
いくつかの態様では、本発明は、感染症が、大腸菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、シトロバクター・フロインディイ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、モルガネラ・モーガニイ、霊菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、モラクセラ・カタラーリス、プロテウス・ミラビリス、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、クレブシエラ・オキシトカ、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・レットゲリおよびプロビデンシア・スチュアルティイより選択される1種または複数種の好気性および通性のグラム陰性微生物により引き起こされるかまたはそれを包含する、方法に関する。
【０２７３】
いくつかの態様では、本発明は、感染症が、1種または複数種の嫌気性微生物バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ、ユーバクテリウム・レンタム、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、プレボテラ・ビビア、バクテロイデス・ブルガタス、クロストリジウム・パーフリンジェンスおよびフソバクテリウム属により引き起こされるかまたはそれを包含する、方法に関する。
【０２７４】
いくつかの態様では、本発明は、微生物腸球菌属がバンコマイシン感受性分離株およびバンコマイシン耐性分離株より選択される、方法に関する。
【０２７５】
いくつかの態様では、本発明は、微生物大腸菌が基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される、方法に関する。
【０２７６】
いくつかの態様では、本発明は、微生物インフルエンザ菌がβ-ラクタマーゼ陽性分離株である、方法に関する。
【０２７７】
いくつかの態様では、本発明は、微生物肺炎桿菌が基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される、方法に関する。
【０２７８】
いくつかの態様では、本発明は、微生物クレブシエラ・オキシトカが基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される、方法に関する。
【０２７９】
いくつかの態様では、本発明は、微生物黄色ブドウ球菌がメチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される、方法に関する。
【０２８０】
いくつかの態様では、本発明は、微生物表皮ブドウ球菌がメチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される、方法に関する。
【０２８１】
いくつかの態様では、本発明は、微生物肺炎連鎖球菌がペニシリン感受性分離株およびペニシリン耐性分離株より選択される、方法に関する。
【０２８２】
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における以下からなる群より選択される微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、ヒトまたは動物における以下からなる群より選択される微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する:
皮膚感染症、グラム陽性感染症、グラム陰性感染症、院内肺炎、市中肺炎、ウイルス感染後肺炎、院内肺炎/人工呼吸器関連肺炎、慢性気道感染症(CRTI)などの気道感染症、急性骨盤内感染症、複雑性皮膚・皮膚組織感染症、非複雑性皮膚・軟部組織感染症(uSSTI)ならびに複雑性皮膚・軟部組織感染症を含む皮膚・軟部組織感染症(SSTI)、腹部感染症、複雑性腹腔内感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球微生物感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物感染症、炭疽菌(Bacillus anthracis)感染症、野兎病菌(Francisella tularensis)感染症、ペスト菌(Yersinia pestis)感染症、ならびに結核。
【０２８３】
本発明の化合物は、示された微生物の感受性分離株により引き起こされうる中程度〜重度の感染症を有する患者の治療に例えば使用することができる。
【０２８４】
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における複雑性腹腔内感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、ヒトまたは動物における複雑性腹腔内感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
【０２８５】
いくつかの態様では、複雑性腹腔内感染症は、大腸菌、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ、ユーバクテリウム・レンタム、ペプトストレプトコッカス属、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、ストレプトコッカス・アンギノサス、ストレプトコッカス・コンステラータス、フェカリス菌、プロテウス・ミラビリスまたはクロストリジウム・パーフリンジェンスによる膿瘍などの複数微生物感染症より選択される。
【０２８６】
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における複雑性皮膚・皮膚組織感染症(cSSSI、急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症またはABSSSIとしても知られる)を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、複雑性皮膚・皮膚組織感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
【０２８７】
いくつかの態様では、複雑性皮膚・皮膚組織感染症は、黄色ブドウ球菌(メチシリン感受性および耐性分離株)、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌、大腸菌、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリス、バクテロイデス・フラジリス、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス・アサッカロリティカまたはプレボテラ・ビビアによる骨髄炎なしの糖尿病性足感染症より選択される。
【０２８８】
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における市中肺炎(CAP)を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、市中肺炎を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
【０２８９】
いくつかの態様では、市中肺炎は、同時菌血症を伴う場合を含む肺炎連鎖球菌(ペニシリン感受性および耐性分離株)、インフルエンザ菌(β-ラクタマーゼ陽性分離株を含む)、モラクセラ・カタラーリス、またはマイコプラズマ属のような非定型菌による。
【０２９０】
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における複雑性尿路感染症(cUTI)を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、複雑性尿路感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
【０２９１】
いくつかの態様では、複雑性尿路感染症は、大腸菌、同時菌血症または肺炎桿菌による腎盂腎炎より選択される。
【０２９２】
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における急性骨盤内感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、急性骨盤内感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
【０２９３】
いくつかの態様では、急性骨盤内感染症は分娩後子宮内膜筋層炎、敗血性流産および術後婦人科感染症より選択され、該感染症は、ストレプトコッカス・アガラクチア、大腸菌、バクテロイデス・フラジリス、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、ペプトストレプトコッカス属およびプレボテラ・ビビアより選択される微生物による。
【０２９４】
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における院内肺炎(HAP)/人工呼吸器関連肺炎(VAP)を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、院内肺炎/人工呼吸器関連肺炎を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
【０２９５】
いくつかの態様では、院内肺炎/人工呼吸器関連肺炎は、肺炎連鎖球菌(ペニシリン感受性および耐性分離株)、黄色ブドウ球菌(メチシリン感受性および耐性分離株)、肺炎桿菌、緑膿菌、アシネトバクター属、ステノトロホモナス・マルトフィリア、インフルエンザ菌(β-ラクタマーゼ陽性分離株を含む)、ならびにレジオネラ・ニューモフィラより選択される微生物による。
【０２９６】
本発明の化合物もしくは互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、手術部位感染症の予防(prevention)、予防(prophylaxis)または低減にも有用でありうる。いくつかの態様では、本発明の化合物もしくは互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、待機的結腸直腸手術後に有用である。
【０２９７】
原因生物を単離および同定するために、かつ本発明の化合物に対するそれらの感受性を決定するために、細菌学的検査に適した試料が得られるはずである。本発明の化合物もしくは互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグによる治療は、これらの試験の結果が判明する前に経験的に開始することがあり、結果が入手可能になった時点でそれに合わせて抗菌治療を調整すべきである。
【０２９８】
薬物耐性菌の発生を減少させ、かつ本発明の化合物もしくは互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および他の抗細菌薬の有効性を維持するには、該化合物もしくは互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、感受性菌により引き起こされることが証明されるまたは強く疑われる感染症を治療または予防するためにのみ使用すべきである。培養情報および感受性情報が入手可能である場合、抗細菌治療を選択または修正する上で考慮すべきである。そのようなデータの非存在下では、局在的な疫学および感受性のパターンが治療法の経験的選択に寄与することがある。
【０２９９】
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における好気性もしくは通性のグラム陽性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、好気性もしくは通性のグラム陽性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
【０３００】
いくつかの態様では、好気性もしくは通性のグラム陽性微生物は以下より選択される:
黄色ブドウ球菌(メチシリン感受性および耐性分離株)、肺炎連鎖球菌(ペニシリン感受性および耐性分離株)、腸球菌属(バンコマイシン感受性および耐性分離株)、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌ならびに表皮ブドウ球菌(メチシリン感受性および耐性分離株)。
【０３０１】
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における好気性および通性のグラム陰性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、好気性もしくは通性のグラム陽性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
【０３０２】
いくつかの態様では、好気性および通性のグラム陰性微生物は以下より選択される: 大腸菌[基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)および肺炎桿菌(KPC)産生分離株を含む)、インフルエンザ菌(β-ラクタマーゼ陽性分離株を含む)、肺炎桿菌(ESBLおよびKPC産生分離株を含む)、シトロバクター・フロインディイ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、モルガネラ・モーガニイ、霊菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、モラクセラ・カタラーリス、プロテウス・ミラビリス、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、クレブシエラ・オキシトカ(ESBLおよびKPC産生分離株を含む)、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・レットゲリ、ならびにプロビデンシア・スチュアルティイ。
【０３０３】
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における嫌気性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、嫌気性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
【０３０４】
いくつかの態様では、嫌気性微生物は以下より選択される: バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ、ユーバクテリウム・レンタム、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、プレボテラ・ビビア、バクテロイデス・ブルガタス、クロストリジウム・パーフリンジェンスおよびフソバクテリウム属。
【０３０５】
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における微生物感染症を治療しまたはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
【０３０６】
いくつかの態様では、微生物はレジオネラ・ニューモフィラである。
【０３０７】
いくつかの態様では、微生物腸球菌属はバンコマイシン感受性分離株およびバンコマイシン耐性分離株より選択される。いくつかの態様では、微生物大腸菌は基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される。いくつかの態様では、微生物インフルエンザ菌はβ-ラクタマーゼ陽性分離株である。いくつかの態様では、微生物肺炎桿菌は基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される。いくつかの態様では、微生物クレブシエラ・オキシトカは基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される。いくつかの態様では、微生物黄色ブドウ球菌はメチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される。いくつかの態様では、微生物表皮ブドウ球菌はメチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される。いくつかの態様では、微生物肺炎連鎖球菌はペニシリン感受性分離株およびペニシリン耐性分離株より選択される。
【０３０８】
いくつかの態様では、本発明は、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量が0.1mg〜1500mgを構成する、本発明の方法、使用または化合物に関する。
【０３０９】
いくつかの態様では、本発明は、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量が約25mg、または約50mg、または約75mg、または約100mg、または約125mg、または約150mg、または約175mg、または約200mg、または約225mg、または約250mg、または約275mg、または約300mg、または約325、または約350mg、または約375mg、または約400mg、または約425mg、または約450mg、または約475mg、または約500mg、または約525mg、または約550mg、または約575mg、または約600mg、または約625mg、または約650mg、または約675mg、または約700mg、または約725mg、または約750mg、または約775mg、または約800mg、または約825mg、または約850mg、または約875mg、または約900mg、または約925mg、または約950mg、または約975mg、または約1000mg、または約1025mg、または約1050mg、または約1075mg、または約1100mg、または約1125mg、または約1150mg、または約1175mg、または約1200mg、または約1225mg、または約1250mg、または約1275mg、または約1300mg、または約1325mg、または約1350mg、または約1375mg、または約1400mg、または約1425mg、または約1450mg、または約1475mg、または約1500mgを構成する、本発明の方法、使用または化合物に関する。
【０３１０】
いくつかの態様では、本発明は、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが経耳、経眼、経鼻、経口、非経口、局所もしくは静脈内に投与される、本発明の方法、使用または化合物に関する。
【０３１１】
いくつかの態様では、本発明は、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを合成する方法に関する。
【０３１２】
いくつかの態様では、本発明は、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医療デバイスに関する。いくつかの態様では、デバイスはステントである。
【０３１３】
3. 本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、当技術分野において公知の方法に従って調製することができる。より具体的には、本発明の化合物は、本明細書に記載の手順および実施例に従って調製することができる。一局面では、2つの断片AおよびBをカップリングすることで本発明の化合物を合成することができる。
0006317669.tif 000246
【０３１４】
一局面では、スキーム1に概説するように本発明の化合物を合成することができる。
スキーム1
0006317669.tif 000247
【０３１５】
一局面では、スキーム2に概説するように本発明の化合物を合成することができる。このスキームは、X3がCR3であり、Y9がCR9である、特定の値を有する式Iの化合物の調製を示す。当業者が、本明細書に記載の他のR3およびR9基を有する化合物の合成にこのスキームを容易に適用することができると理解されよう。
スキーム2
0006317669.tif 000248
【０３１６】
一局面では、上記合成の工程1の変換は、コアピロロシトシン環を形成するための断片AおよびBのカップリング反応に基づく。例えばWojciechowski, F., Hudson, R. H. E. "Peptide Nucleic Acid Containing a Meta-Substituted Phenylpyrrolocytosine Exhibits a Fluorescence Response and Increased Binding Affinity toward RNA." Org. Lett. 2009, 11(21), 4878-4881およびWojciechowski, F., Hudson, R. H. E. "Fluorescence and Hybridization Properties of Peptide Nucleic Acid Containing a Substituted Phenylpyrrolocytosine Designed to Engage Guanine with an Additional H-Bond" J. Am. Chem. Soc., 2008, 130(38), 12574-12575を参照。一局面では、断片A中のXはIまたはBrであり、R3a、R3b、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R6、R7、R8、R9k、R9l、R9o、R9p、R9q、R9p、R9q、R9rおよびZは本明細書に記載の通りである。
【０３１７】
断片AおよびBは、当技術分野において公知である種々の方法を使用してカップリングすることができる。この合成の工程2は、当技術分野において公知の方法を使用するグアニジン官能基の導入を包含する。一局面では、分子の左手側の保護末端アミンを脱保護することで第一級アミンを得ることができる。次に、立体因子とベンジル窒素の反応性低減とに基づく第一級アミンへの選択的付加によってグアニジンを導入することができる。次に全体的脱保護によってポリアミン塩の形態の最終化合物が生成される。
【０３１８】
一局面では、スキーム3に示すように本発明の化合物を合成することができる。このスキームは、定義される特定の値を有する化合物の調製を示すが、当業者は、以下に概説される方法論が本明細書に記載の本発明の他の化合物の調製に容易に適用可能であることを理解するであろう。
スキーム3
0006317669.tif 000249
【０３１９】
上記に示すスキーム3はR3a、R9o、R9rおよびZに関する特定の値について示されるが、当業者は、他のR3a、R9o、R9rおよびZ基を有する化合物の合成にこのスキームを容易に適用することができると理解されよう。さらに、上記スキーム3が本明細書に記載の種々のアリール基、例えば以下に適用可能であると理解されよう：
0006317669.tif 000250
。
【０３２０】
断片Aの調製
断片A中間体は、当技術分野において公知の方法に従って調製することができる。以下のスキームは、断片A中間体の合成に適用可能でかつ本発明の化合物を調製するために使用可能な戦略を概説する。断片A中間体の調製用の手順は、本明細書に示される実施例にも見られる。一局面では、以下に概説する4工程方法を使用して断片Aを合成することができる。
【０３２１】
工程1は、ベンジルアミン中間体を形成するために還元的アミノ化戦略を使用する。アミン基およびアルデヒド基は、還元的アミノ化反応に関与するいずれか一方の化合物上に存在しうる。還元的アミノ化は化学分野において周知の手順であり、したがって当業者は本発明の化合物の調製に工程1を最適化することができるであろう。
スキーム4
0006317669.tif 000251
【０３２２】
ベンジルアミン中間体の形成に続いて、工程2は、ピナコールボラン化合物を形成するためのカップリング反応であり、次にこれを工程3においてヨードシトシン部分とカップリングする。工程4は、断片A中間体を形成するためのピリミジノンのアミン基のアシル化を包含する。
スキーム5
0006317669.tif 000252
【０３２３】
以下のスキーム6およびスキーム7は、断片A中間体：
0006317669.tif 000253
の合成用の4工程を示す。
【０３２４】
このスキームは、定義される特定の値を有する化合物の調製を示すが、当業者は、以下に概説される方法論が本明細書に記載の本発明の他の化合物の調製に容易に適用可能であることを理解するであろう。以下のスキームは、上記断片A中間体の合成における工程1の2つの代替手順を示す。第1の手順では、得られたベンジルアミン中間体はベンジル位置において置換基を有さない(すなわちR3a=H)。第2の手順では、得られたベンジルアミン中間体はベンジル位置において少なくとも1個の置換基を有する(R3aはHではない)。種々の異なるベンジルアミン中間体、例えば、エチル、プロピル、アルケニル、シクロプロピル、CO2H、CO2Me、CO2Meで置換されたアルキル、CO2Hで置換されたアルキルなどより選択されるR3aを有する中間体を調製するために第2の手順を使用することができると理解されよう。
スキーム6
0006317669.tif 000254
【０３２５】
断片Aの調製用の工程2〜4を以下に示す。この工程は、R3aをHまたはCH3として有する化合物と同一である。この工程は、HまたはCH3として定義されるR3aを有する化合物について示されるが、当業者は、本明細書および実施例に記載の手順を、異なる断片A、例えばエチル、プロピル、アルケニル、シクロプロピル、CO2H、CO2Me、CO2Meで置換されたアルキル、CO2Hで置換されたアルキルなどより選択されるR3aを有する断片Aの調製に容易に適用することができるであろう。
スキーム7
0006317669.tif 000255
【０３２６】
断片Bの調製
断片B中間体は、当技術分野において公知の方法に従って調製することができる。以下のスキームは、断片B中間体の合成に適用可能でかつ本発明の化合物を調製するために使用可能な戦略を概説する。断片B中間体の調製用の手順は、本明細書に示される実施例にも見られる。以下のスキーム8は、R9基をアリール部分に結合させるための戦略を示す逆合成分析である。この戦略は、ハロゲン化アリールとアミノアルケン部分とのカップリングを包含する。この戦略は、R9基が全炭素鎖である(すなわちZがCH2である)断片B中間体の合成に適用可能である。スキーム8は、特定のR9基を有する断片B中間体を形成するための変換を示すが、ZがCH2である、本明細書に記載の異なるR9基を有する異なる断片B中間体を調製するためにこの戦略を適用することができると理解されよう。
スキーム8
0006317669.tif 000256
【０３２７】
アミノアルケン化合物の調製の一例を以下に示す。このアミノアルケン化合物の調製に関するさらなる詳細は本明細書の実施例に見られる。
0006317669.tif 000257
【０３２８】
代替的に、以下のスキーム9は、R9鎖中に酸素原子を有する断片B中間体の合成用の逆合成戦略を示す。一局面では、断片B中間体の合成は二臭化もしくはジハロゲン化(BrおよびI)アリール化合物(以下にAおよびBと表示)で開始する。この合成は、臭化アリールまたはヨウ化アリールからアルデヒド基への変換、アルデヒドから第一級アルコールへの還元を包含し、次にアルコールは脱離基(LG)に変換される。次にOLG基を第一級アルコールで置き換えることでR9鎖が合成される。第一級アルコールは、当技術分野において公知の化学反応を使用して曝露および窒素基に改質することが可能な官能基を有する。
スキーム9
0006317669.tif 000258
【０３２９】
代替的に、アルデヒドアリール化合物(スキーム9においてCと表示)で出発する断片B中間体を生成するために、R9鎖を導入することができる。断片Bの逆合成を示すスキーム10に示されるように、この合成は、R9鎖を導入するためのウィッティヒオレフィン化反応を包含しうる。
スキーム10
0006317669.tif 000259
【０３３０】
種々の異なるアリール基を有する本発明の化合物を調製するために、上記および実施例に記載の合成手順を使用することができると理解されよう。いくつかの代表的アリール基としては例えば以下が挙げられる：
0006317669.tif 000260
。
【０３３１】
種々の異なるR9鎖を有する本発明の化合物を調製するために、上記および実施例に記載の合成手順を使用することができると理解されよう。いくつかの代表的R9鎖としては例えば以下が挙げられる：
0006317669.tif 000261
。
【０３３２】
最後のR9鎖においては、アリール基と環状基との間にCH2基は存在しない。
【０３３３】
R9鎖の調製用の前駆体としては例えば以下が挙げられる：
0006317669.tif 000262
。
【０３３４】
以下の3つのスキーム(スキーム11〜13)は、断片B中間体を調製するためのいくつかの一般的戦略を示す。スキーム11は、ジハロゲン化アリール化合物(化合物8と表示)がどのようにして、断片B中間体を合成するために種々の異なるR9鎖とカップリング可能でかつ本発明の多くの化合物を調製するために使用可能な主要中間体となるかを示す。本発明の化合物を調製するために使用されるジハロゲン化アリール中間体の調製用の合成手順は本明細書の実施例に見られる。
スキーム11
0006317669.tif 000263
【０３３５】
スキーム12はジハロゲン化アリール中間体化合物8から化合物21への主要な変換を示し、化合物21は多くの異なる断片B中間体に改質可能である。
スキーム12
0006317669.tif 000264
【０３３６】
スキーム13は、段階的な(例えば2→6→7)またはワンポットでの(2→3)ヨージドまたはブロミドの位置選択的導入に関するアニリン部分の有用性を強調する。市販されているかまたは他の出発原料から調製される(例えば1→2)アニリン化合物の多様性により、種々の置換パターンを得ることが可能になる。
スキーム13
0006317669.tif 000265
【０３３７】
以下のスキーム14は、R9鎖中に環を有する断片B中間体の調製を示す。一局面では、R9基をアリール部分に結合させる過程は、ジハロゲン化アリール中間体化合物8と環構造、例えば以下を有するアミノアルケン部分とのカップリングを含む：
0006317669.tif 000266
。
【０３３８】
スキーム14は、鎖に組み込まれる任意のサイズの環、例えば3員環、4員環、5員環、6員環などを有するR9鎖を調製するための戦略を示す。一局面では、クルチウス転位(2→3)またはニトリル還元(1→7)を経由してアミノ基を導入することができる。一局面では、鈴木カップリング反応を経由してアミノアルケン部分をアリール部分に結合させることができる。例えば、アミノアルケンを最初に9-BBNによる処理によってアルキルボランに変換した後、化合物8と反応させて、比較的反応性の高いヨージドを最初に置き換えることができる。当技術分野において公知である種々の方法によって末端アルキンを導入することができる。トリメチルシリルアセチレンなどの試薬を使用することで断片Bを発生させることができる。
スキーム14
0006317669.tif 000267
【０３３９】
4. 本発明の化合物の特性決定
生成された時点で上記方法によって設計、選択および/または最適化された化合物を、当業者に公知である種々のアッセイを使用して特定決定することで、該化合物が生物活性を有するか否かを決定することができる。例えば、以下に記載のアッセイを含むがそれに限定されない従来のアッセイによって分子を特性決定することで、それらが予測された活性、結合活性および/または結合特異性を有するか否かを決定することができる。
【０３４０】
さらに、ハイスループットスクリーニングを使用することで、そのようなアッセイを使用する分析の速度を上げることができる。結果として、本明細書に記載の分子を例えば抗がん薬、抗細菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬または抗ウイルス薬としての活性について速やかにスクリーニングすることが可能になりうる。また、該化合物がどのようにしてリボソームもしくはリボソームサブユニットと相互作用するか、および/またはタンパク質合成のモジュレーター(例えば阻害剤)として有効であるかを、当技術分野において公知の技術を使用してアッセイすることも可能になりうる。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的方法論は例えばDevlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; および米国特許第5,763,263号に記載されている。ハイスループットアッセイでは、以下に記載の技術を含むがそれに限定されない1種または複数種の異なるアッセイ技術を使用することができる。
【０３４１】
(1) 表面結合試験
新規分子をそれらの結合活性についてスクリーニングする上で、種々の結合アッセイが有用でありうる。1つのアプローチは、関心対象の分子のリボソーム、リボソームサブユニットまたはその断片に対する結合特性を評価するために使用可能な表面プラズモン共鳴法(SPR)を含む。
【０３４２】
SPR方法論では、2個以上の巨大分子間の相互作用を量子力学的表面プラズモンの発生を通じてリアルタイムで測定する。1つの装置(ニュージャージー州ピスカタウェイPharmacia BiosensorのBIAcoreバイオセンサ(登録商標))は、金膜(使い捨てバイオセンサ「チップ」として設けられる)とユーザーが調節可能な緩衝区画との間の界面に多色光の集束ビームを与える。関心対象の分析物の共有結合性固定化用のマトリックスを与える、カルボキシル化デキストランで構成される100nm厚の「ヒドロゲル」を、金膜に取り付ける。集束光が金膜の自由電子雲と相互作用する際にプラズモン共鳴が強化される。得られる反射光は、共鳴を最適に発生させた波長においてスペクトル的に枯渇する。反射多色光をその成分波長に分離すること(プリズムによって)、および枯渇した周波数を決定することで、BIAcoreは、発生した表面プラズモン共鳴の挙動を正確に報告する光学界面を確立する。上記のように設計される場合、プラズモン共鳴(したがって枯渇スペクトル)はエバネッセント場における質量(ヒドロゲルの厚さにほぼ対応する)に対して感受性を示す。相互作用対の一方の成分がヒドロゲルに固定化されて、相互作用パートナーが緩衝区画を通じて設けられる場合、エバネッセント場における質量の蓄積、およびそれに対応する、枯渇スペクトルにより測定されるプラズモン共鳴の効果に基づいて、2つの成分間の相互作用をリアルタイムで測定することができる。このシステムは、いずれかの成分を標識する必要性なしに分子相互作用の速やかで感受性のあるリアルタイム測定を可能にする。
【０３４３】
(2) 蛍光偏光法
蛍光偏光法(FP)は、2つの分子間の会合反応のIC50およびKdを導出するためにタンパク質-タンパク質、タンパク質-リガンドまたはRNA-リガンド相互作用に容易に適用可能な測定技術である。この技術では、関心対象の分子の一方をフルオロフォアに抱合させる。これは概して系中の比較的小さな分子(この場合は関心対象の化合物)である。リガンド-プローブ抱合体とリボソーム、リボソームサブユニットまたはその断片との両方を含有する試料混合物を垂直偏光で励起させる。光をプローブフルオロフォアに吸収させ、その後すぐに再発光させる。発光した光の偏光度を測定する。発光した光の偏光はいくつかの要因に依存するが、最も重要な要因として、溶液の粘度、およびフルオロフォアの見かけの分子量に依存する。適切な制御によって、発光した光の偏光度の変化はフルオロフォアの見かけの分子量の変化にのみ依存し、この分子量の変化はプローブ-リガンド抱合体が溶液中で遊離しているかまたは受容体に結合しているかに依存する。FPに基づく結合アッセイは、真の均一な平衡条件下でのIC50およびKdの測定、分析の速度および自動化の適性、ならびに混濁懸濁液および着色溶液中でスクリーニングする能力を含むいくつかの重要な利点を有する。
【０３４４】
(3) タンパク質合成
前述の生化学アッセイによる特性決定に加えて、関心対象の化合物をリボソームまたはリボソームサブユニットの機能活性のモジュレーター(例えばタンパク質合成の阻害剤)として特性決定することもできると想定される。
【０３４５】
さらに、化合物を生物全体、組織、器官、小器官、細胞、細胞抽出物もしくは細胞内抽出物、または精製リボソーム調製物に投与すること、ならびに例えばタンパク質合成を阻害するためのその阻害定数(IC50)の決定によりその薬理特性および阻害特性を観察することによって、より特異的なタンパク質合成阻害アッセイを行うことができる。3Hロイシンもしくは35Sメチオニンの取り込みまたは同様の実験を行うことでタンパク質合成活性を調査することができる。関心対象の分子の存在下での細胞中のタンパク質合成の量または速度の変化は、該分子がタンパク質合成のモジュレーターであることを示す。タンパク質合成の速度または量の減少は、該分子がタンパク質合成の阻害剤であることを示す。
【０３４６】
(4) 抗菌アッセイおよび他の評価
さらに、化合物を細胞レベルでの抗増殖または抗感染症特性についてアッセイすることができる。例えば、標的生物が微生物である場合、関心対象の化合物の活性を、該化合物を含有するかまたは欠く培地中で関心対象の微生物を成長させることでアッセイすることができる。成長の阻害は、分子がタンパク質合成阻害剤として作用することができることを示しうる。より具体的には、病原菌に対する関心対象の化合物の活性を、規定のヒト病原株の成長を阻害する該化合物の能力によって示すことができる。この目的で、種々の標的病原種を含む菌株のパネルを集めることができ、該病原種の一部は特性決定済みの耐性機構を含有する。そのような生物パネルの使用は、効力およびスペクトルに関する構造-活性関係の決定だけでなく、耐性機構を除去することを目指す構造-活性関係の決定をも可能にする。
【０３４７】
本発明の化合物のインビトロ活性を決定することができる。通常、抗菌試験を行うことで最小阻害濃度(MIC)を決定する。最小阻害濃度(MIC)は、The Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)が概説するプロトコールに従って最終容量100μlの微量希釈法によって決定する。参考株の性能標準を同一実験設計内で評価することで品質管理を維持する。例えば、Clinical Laboratory Standards Institute: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically M7-A8.  Approved Standard-Eighth Edition. Wayne, PA: CLSI; December 2008; およびClinical Laboratory Standards Institute: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing M100-S20; Approved Standard-Twentieth Edition. Wayne, PA: CLSI; June 2010を参照。
【０３４８】
本化合物の抗菌特性および他の薬物特性をマウスもしくはラット腹膜炎感染モデル、皮膚・軟部組織モデル(しばしば大腿モデルと呼ばれる)、またはマウス肺炎モデルなどの様々なインビボ哺乳動物アッセイにおいてさらに評価することができる。敗血症モデルまたは器官感染症モデルが当業者に公知である。これらの有効性モデルは評価過程の一部として使用することができ、ヒトにおける潜在的有効性の指針として使用することができる。エンドポイントは細菌負荷の減少から致死まで多様でありうる。後者のエンドポイントでは、結果はPD50値、または動物の50%を死亡から保護する薬物の用量としてしばしば表される。
【０３４９】
化合物の薬物様特性をさらに評価するために、チトクロムP450酵素および第II相代謝酵素の活性の阻害を組換えヒト酵素系、またはヒト肝ミクロソームのようなより複雑な系を使用して測定することもできる。さらに、化合物をこれらの代謝酵素活性の基質として同様に評価することができる。これらの活性は、薬物-薬物相互作用を引き起こす化合物の潜在能力、または有用な抗菌活性を保持もしくは保有しない代謝産物を発生させる化合物の潜在能力を決定する上で有用である。
【０３５０】
経口バイオアベイラビリティを有する本化合物の潜在能力の推定値を得るために、溶解度およびCaco-2のアッセイを行うこともできる。後者は、ヒト上皮由来の細胞株であり、Caco-2細胞単層を通じた薬物の取り込みおよび通過の測定が可能であり、1ミクロン膜を備えた24ウェルマイクロタイタープレートのウェル内で成長することが多い。遊離薬物濃度を単層の基底外側で測定することで、腸単層を通過可能な薬物の量を評価することができる。単層の完全性およびギャップ結合の堅固さを確実にするための適切な制御が必要である。この同一の系を使用してP-糖タンパク質媒介性流出の推定値を得ることができる。P-糖タンパク質は、細胞の頂端膜に局在化されることで分極単層を形成する、ポンプである。このポンプは、Caco-2細胞膜を介する能動的もしくは受動的な取り込みを抑制することで、腸上皮層を通過する薬物を少なくすることができる。これらの結果は溶解度測定との関連でしばしば得られ、これらの因子は両方とも哺乳動物における経口バイオアベイラビリティに寄与することが知られている。伝統的な薬物動態実験を使用する動物、最終的にはヒトにおける経口バイオアベイラビリティの測定により、絶対経口バイオアベイラビリティが決定される。
【０３５１】
実験結果は、薬物様特性に寄与する物理化学的パラメータを予測することに役立つモデルを構築するために使用することもできる。そのようなモデルが立証された場合、モデルの予測可能性に対する信頼性の増大によって実験の方法手順を減少させることができる。
【０３５２】
(5) 動物薬理学および毒性学
本発明の化合物を周知の動物モデルにおける有効性について評価することができる。以下の表は、様々な感染症徴候の代表的な動物モデルを示す。
0006317669.tif 000268
【０３５３】
複雑性皮膚・皮膚組織感染症(cSSSI)の動物モデル:
好中球減少性雌CD-1マウスの大腿中の肺炎桿菌1705966のマウス皮膚・軟部組織感染症モデル
このモデルは、雌ICR(CD-1)マウスを使用して肺炎桿菌1705966好中球減少性マウス大腿感染症モデルにおける本発明の化合物の有効性を評価するために有用である。
【０３５４】
試験設計:
種: 雌ICR(CD-1)マウス、8〜9週齢、体重25〜29g
接種材料: 肺炎桿菌17059663を凍結ストックから血液寒天(トリプシン大豆寒天+5%ヒツジ血、BD、#221261)上に画線し、35℃で終夜インキュベートした。終夜のインキュベーション後、OD625=0.990を測定するために十分な細菌(約1完全ループ)をプレートから移し、10mlの予熱したMueller-Hinton培地中に希釈した。この培養液を、予熱したMH培地中に1:1000にさらに希釈し、35℃で約2時間振盪しながら成長させた。各マウスの両尾大腿筋に1:1000希釈培養液0.1mLをイソフルラン吸入麻酔下で注射した。
【０３５５】
希釈度 初期O.D. 最終O.D.(約2時間のインキュベーション後)
1:10      0.135        0.424
1:100     0.014        0.215
1:1000    0.001        0.035
【０３５６】
好中球減少症を-4日目(150mg/kg)および-1日目(100mg/kg)のシクロホスファミド一水和物の腹腔内(I.P.)投与によって誘発させた。
媒体: 0.9%塩化ナトリウム
投薬: 細菌接種の2時間後および8時間後に、処置群の各マウスに容量0.2ml中の適切な用量の試験すべき化合物を与えた。
【０３５７】
時点:
対照: 0、2、6および24時間
処置: 24時間
【０３５８】
試料採取: マウス2匹または3匹/時点をCO2経由で安楽死させ、尾大腿筋を切除および均質化した。大腿筋をStomacherフィルターバッグ中の滅菌PBS 5mlに入れ、MicroBiomaster80 (Brinkmann)によって通常設定で60秒間均質化し、96ウェルプレート中で標準プロトコールに従って1:10希釈液を作製した。各希釈液25ulのアリコート、およびホモジネートを血液寒天プレート上にプレーティングし、35℃でインキュベートすることで、時間経過にわたるCFU/mLを決定した。終夜のインキュベーション後、コロニーを計数した。
【０３５９】
敗血症の動物モデル:
マウス腹膜炎モデル(大腸菌、肺炎桿菌、フェカリス菌、MRSA)
このモデルは、雌スイスウェブスターマウスを使用してマウス腹膜炎モデルにおける大腸菌ATCC 25922の成長に対する本発明の化合物による皮下(SC)処置の効果を評価するために使用される。
【０３６０】
対照:
陰性: 接種材料のみ
接種材料は腹腔内媒体
陽性: シプロフロキサシン
【０３６１】
試験設計:
種: 雌スイスウェブスターマウス
接種: (4/6/07)ストック1mlを0.25%ビール酵母9mlに加えて(1:10)にし、次に(1:10)1mlを0.25%ビール酵母9mlに加えて(1:100)にし、次に(1:100)1mlを0.25%ビール酵母9mlに加えて(1:1000)にし、次に(1:1000)2.5mlを0.25%ビール酵母122.5mlに加えて(1:50,000)にし、1ml/マウスを腹腔内(IP)接種することで、大腸菌ATCC 25922を作り出した。
【０３６２】
投与経路: 皮下
投薬: 本発明の化合物用の媒体: 水中10% 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