(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩：
【化１】
0006403172.tif 000074
式中、
Ｒ１は、フェニルおよびピリジルから成る群から選択され、該フェニルおよびピリジルはそれぞれ独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、-OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7および-NHS(O)mR7から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素およびアルキルから成る群から選択され、該アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9および-C(O)NR8R9から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ４は、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9および-C(O)NR8R9から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから成る群から選択され、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノおよびハロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、ハロゲンおよびアルキルから成る群から選択され、該アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ８とＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルはN、OまたはS(O)mから成る群から選択される１以上のヘテロ原子を含有し、そして該ヘテロシクリルはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
ｍは０，１または２であり；そして
ｎは０，１または２である。
【請求項２】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素およびアルキルから成る群から選択され、該アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9および-C(O)NR8R9から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく、そしてR7、R８、R９、ｍおよびｎは請求項１で定義した通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４がアリールであり、該アリールは１以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５がアルキルであり、該アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノおよびハロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６が水素およびハロゲンから成る群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（II）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩：
【化２】
0006403172.tif 000075
（式中、
ＲaおよびＲbは、それぞれ水素、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ１はフェニルおよびピリジニルから成る群から選択され、該フェニルおよびピリジルはそれぞれアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-OR7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7および-NHS(O)mR7から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、ハロゲンおよびアルキルから成る群から選択され、該アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい）である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ７が水素、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、該アルキルはハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
化合物が、
【化３】
0006403172.tif 000076
0006403172.tif 000077
から成る群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（IA）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩：
【化４】
0006403172.tif 000078
式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は請求項１で定義した通りであり：
PGはアルキルおよびベンジルから成る群から選択され、該アルキルおよびベンジルはそれぞれハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび-OR7から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい。
【請求項１０】
化合物が、
【化５】
0006403172.tif 000079
0006403172.tif 000080
から成る群から選択される、請求項９に記載の式（IA）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物。
【請求項１１】
式（IA）の化合物の環をアルカリ条件下で開環し、任意にアミノ保護基PGを取り除いて式（I）の化合物を得る工程：
【化６】
0006403172.tif 000081
（式中：
Ｒ１〜Ｒ６は請求項１で定義した通りであり：
PGはアルキルおよびベンジルから選択され、該アルキルおよびベンジルはそれぞれハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび-OR7から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい）
を含む、請求項１に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
MEKを阻害するための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
炎症性疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、増殖性疾患または侵害受容性疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
癌がメラノーマ、脳腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、腎臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉種、セミノーマ、精巣がん、子宮がん、頭部および頸部がん、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、真正多血症、白血病、甲状腺がん、尿管がん、膀胱がん、胆のうがん、胆管細胞がん、絨毛がんおよび小児腫瘍から成る群から選択され、好ましくは結腸直腸がんまたは肺がんである、癌の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
癌が結腸直腸がんまたは肺がんから成る群から選択される、癌の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
薬剤がさらに１以上の抗がん剤を含有する、請求項１５または１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピリドン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびMEK阻害剤として、特に癌の治療剤としてのそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
２００８年における中国保健省からの統計データは、中国では毎年腫瘍の約212.7万の新たな症例があり、その内新たな症例の約106万が悪性腫瘍であったことを示していた；一方、約268.5万の現存している腫瘍患者があり、その内悪性腫瘍の現存する患者は約148.5万であった。第21回世界がん会議において厚生相CHEN Zhuは、中国人のがん死亡率が過去３０年で８０％増加し、癌による年間死者数は１８０万であり、癌は中国人にとって死亡の第一原因となったことを示した。「China Health Statistics Yearbook 2012」の概説によると、悪性腫瘍の死亡率は増加しており、悪性腫瘍の上位の５タイプは、それぞれ肺がん、肝臓がん、胃がん、食道がんおよび大腸がんであり、肺がんと肝臓がんの死亡率が最も早く増加していて、そしてこれら２つの癌が悪性腫瘍疾患の最も高い死亡率にランクされた。
【０００３】
この半世紀で、腫瘍治療の分野では多くの成果が挙げられている。腫瘍の遺伝学および生物学の研究を通して、腫瘍と関連する複数の細胞内キー（key）シグナル伝達経路が見つかっている。がん細胞は細胞外シグナルを細胞内に変換して、これらの細胞内経路を経て継続的な自己増殖とアポトーシスなどの活性を調整して、悪性形質を維持し、そして他方で、特定の遺伝子とそれらのタンパク生成物を調整することによって治療に対する抵抗性を発生させている。制御されない細胞増殖と遅延剤分化に導くMAPKｓキナーセ経路の異常は腫瘍発生に密接に関係していて、その結果MAPKｓキナーセシグナル経路は癌薬剤開発の好ましいターゲットとなっている。
【０００４】
セリン/スレオニンマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPKｓ、細胞外シグナル制御キナーセ、ERKsとも呼ばれる）は、チロシンキナーゼ受容体（例、EGFレセプター）および/またはGタンパクヘテロトリマーと関連するサイトカイン受容体によって活性化され、MAPKｓは異なる第２のメッセンジャーによってもたらされた細胞内シグナルと相互作用し、次いでリン酸化して、種々の酵素と転写因子（NF-κB、Rsk 90、ホスホリパーゼA2、c- Myc、CREB、Ets-1、AP-1およびc-jun等など）の活性を調整することができる。通常および異常細胞増殖に関与するMAPK経路において、Ras/Raf/MEK/Erkキナーゼ経路が最も明確に研究されたそして最も重要な経路の一つである。１０年以上前に、科学者は、タンパクキナーゼファミリーErksが増殖の促進に関与していることを見つけていた。Erkの上流キナーゼである、MEKファミリーは続く研究で直ぐに同定され、次いでRafがMEKｓを活性化し、Rafの上流がRasで、これがGタンパクに属して活性化GTPと結合し、これが間接的にRafを活性化できることが見い出された。Ras遺伝子の変異は悪性腫瘍患者の約３０％で見つかり、さらに、Ras遺伝子変異率は膵臓がんでは９０％にのぼる。B-Raf変異率はメラノーマでは５０％−７０％、卵巣がんでは３５％、甲状腺がんでは３０％、そして大腸がんでは１０％である。同様に、MAPKｓはRafに依存しないMEKキナーゼ（MEKKとも呼ばれる）によって活性化される。
【０００５】
MEKｓはMAPキナーセキナーゼ（MAPKKまたはErkキナーゼ）としても知られ、二特異性キナーゼに属し、MEKｓはMAPK（p44MAPK(Erk 1)およびp42MAPK(Erk 2)）のセリン/スレオニン残基およびチロシン残基をリン酸化することができる（Erk1のリン酸化部位はT202とY204であり、Erk2のリン酸化部位はT183とY185である）。MEKファミリーは５つの遺伝子：MEK1、MEK2、MEK3、MEK4およびMEK5を含む。MEKｓのN末端は負の制御領域であり；C末端の触媒領域はErksと結合してErksを活性化する機能を持っている。試験ではMEK1の制御領域のノックアウトがMEK1とErkの内在的な活性阻害に導くことが見いだされた。
【０００６】
約４４kDaの分子量で、全体で３９３のアミノ酸を持つMEK1は主として成人組織に、特に脳組織に発現する。微量のMEK1の発現も胚発生中に検出することができる。MEK1の活性はS218およびS222のリン酸化によって引き起こされる。研究では、NIH3T3細胞中で、２つの残基がアスパラギン酸またはグルタミン酸中にリン酸化されたときにMEK1の活性が増加し、そしてコロニー形成も増加することが判った。MEK1の内在的な活性は初代細胞培養で細胞の老化とp53およびp16INK4aの発現を促進する。しかしながら、MEK1の役割は不死化細胞とp16INK4aまたはp53欠損細胞においては逆である。約４５ｋDaの分子量を持つMEK2はMEK1と７９％の配列類似性を持ち、その活性はS226およびS222のリン酸化によって引き起こされる。MEK1とMEK2のリン酸化触媒活性は異なるMAPKイソ型、Erk1およびErk2で異なっている。MEK3、MEK4およびMEK5はErksに作用することによって役割を果たさない。
【０００７】
現在では、臨床試験やマーケティング段階にあるMAPKシグナル経路を経由するRafおよびMEKを特異的に阻害する多くの化合物がある。その中で２００６年に市販されたソラフェニブ（Bay 43-9006）は非特異的なセリン/スレオニンおよびチロシンキナーセであり、Raf、MEK、VEGFR2 / 3、Flt-3、PDGFR、c -Kit等をターゲットにしている。ダブラフェニブ（GSK2118436）およびベムラフェニブ（PLX4032）などのB-Raf特異的阻害剤は良い臨床結果を示したが、持続期間は十分に長くなく、一方、臨床研究はPLX4032の有効治療を受けた殆どの患者の症状が再発したことを示し、B-Raf阻害剤の長期間治療は薬剤耐性獲得を引き起こして患者をB-Raf阻害剤に対して非感受性にする可能性が示唆された。患者の耐性を克服するために、臨床治療においてMEK阻害剤がしばしばB-Raf阻害剤と併用される。GSKによって開発された特異的MEK1/2阻害剤トラメチニブ（GSK-1120212）が前登録段階に現在入っていて、セルメチニブ（AZD-6422）、ピマセルチブ塩酸塩（AS-703026）およびTAK-733等などの他のMEK1/2阻害剤が臨床試験段階に入っている。しかしながら、これらのMEK阻害剤とErk1またはErk2の間の相互作用データ開示されていない。
【０００８】
特許文献１〜３などの、MEK阻害剤の一連の特許出願が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】WO2007096259
【特許文献２】WO2010003022
【特許文献３】WO2012162293
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
より良い腫瘍治療の目的を達成し、市場の求めにより良く合せるために、我々はMAPKｓシグナル経路阻害剤、特に高い効果と低い毒性を持ったMEK阻害剤の新世代の開発を望んでいる。本発明は新規構造のMEK阻害剤を提供し、そのような構造を持つ化合物が低いCYP450阻害、よい活性を有し、そして優れたがん細胞の抗増殖活性示すことを見い出す。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩に関する：
【化１】
0006403172.tif 000002
式中、
Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9および-C(O)NR8R9から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素およびアルキルから成る群から選択され、該アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9および-C(O)NR8R9から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ４は、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9および-C(O)NR8R9から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから成る群から選択され、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノおよびハロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、ハロゲンおよびアルキルから成る群から選択され、該アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ８とＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルはN、OまたはS(O)mから成る群から選択される１以上のヘテロ原子を含有し、そして該ヘテロシクリルはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で任意にさらに置換されていてもよく；
ｍは０，１または２であり；そして
ｎは０，１または２である。
【００１２】
本発明の好ましい実施態様で、式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１はアリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9および-C(O)NR8R9から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく、そしてR7、R８、R９、ｍおよびｎは式（I）で定義した通りである。
【００１３】
本発明の他の好ましい実施態様で、式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１はフェニルおよびピリジルから成る群から選択され、該フェニルおよびピリジルはそれぞれアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-OR7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7および-NHS(O)mR7から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく、そしてR7およびｍは式（I）で定義した通りである。
【００１４】
本発明の他の好ましい実施態様で、式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素およびアルキルから成る群から選択され、該アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9および-C(O)NR8R9から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく、そしてR7、R８、R９、ｍおよびｎは式（I）で定義した通りである。
【００１５】
本発明の他の好ましい実施態様で、式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ４はアリールであり、該アリールは１以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい。
【００１６】
本発明の他の好ましい実施態様で、式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ５はアルキルであり、該アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノおよびハロアルキルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００１７】
本発明の他の好ましい実施態様で、式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ６は水素またはハロゲンから成る群から選択される。
【００１８】
本発明の他の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（II）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である：
【化２】
0006403172.tif 000003
ＲaおよびＲbは、それぞれ水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ１はフェニルおよびピリジルから成る群から選択され、該フェニルおよびピリジルはそれぞれアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-OR7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7および-NHS(O)mR7から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、ハロゲンおよびアルキルから成る群から選択され、該アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００１９】
本発明の他の好ましい実施態様で、式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、該アルキルはハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００２０】
本発明の代表的な化合物としては、以下のものに限られないが：
0006403172.tif 000004
0006403172.tif 000005
0006403172.tif 000006
0006403172.tif 000007
0006403172.tif 000008
0006403172.tif 000009
0006403172.tif 000010
0006403172.tif 000011
0006403172.tif 000012
またはこれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはこれらの混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００２１】
他の態様において、本発明は式（IA）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩に関し、これらは式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマーを製造するための中間体として使用することができる、
【化３】
0006403172.tif 000013
式中、
Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６は式（Ｉ）で定義した通りであり：
PGはアルキルおよびアミノ保護基から成る群から選択され、該アミノ保護基は好ましくはベンジルであり；該アルキルおよびベンジルはそれぞれハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび-OR7から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００２２】
本発明の代表的な式（IA）の化合物としては、以下のものに限られないが：
0006403172.tif 000014
0006403172.tif 000015
0006403172.tif 000016
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0006403172.tif 000018
0006403172.tif 000019
0006403172.tif 000020
0006403172.tif 000021
またはこれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはこれらの混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００２３】
他の態様において、本発明は式（Ii）の化合物を求核試薬Ｒ１Ｈと反応させて式（IA）の化合物を得る工程：
【化４】
0006403172.tif 000022
（式中：
Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６は式（Ｉ）で定義した通りであり：
−OGは脱離基、好ましくはスルホニルオキシであり；
PGはアルキルおよびアミノ保護基から成る群から選択され、該アミノ保護基は好ましくはベンジルであり；該アルキルおよびベンジルはそれぞれハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび-OR7から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい）
を含む、式（IA）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。
【００２４】
上記の技術解決において、アルカリ条件は有機アルカリおよび無機アルカリなどの試薬によって提供され、該有機アルカリとしては、これらに限られないが、トリエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、ナトリウムメトキシド、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、n-ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシドおよびテトラブチルアンモニウムブロミドが挙げられ；そして無機アルカリとしては、これらに限られないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられ；アルカリ試薬は好ましくは無機アルカリ、より好ましくは水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムである。
【００２５】
他の態様において、本発明は式（IA）の化合物の環をアルカリ条件下で開環し、任意にアミノ保護基PGを取り除いて式（I）の化合物を得る工程：
【化５】
0006403172.tif 000023
（式中：
Ｒ１〜Ｒ６は式（Ｉ）で定義した通りであり：
PGはアルキルおよびアミノ保護基から成る群から選択され、該アミノ保護基は好ましくはベンジルであり；該アルキルおよびベンジルはそれぞれハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび-OR7から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい）
を含む、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。
【００２６】
上記の技術解決において、アルカリ条件は有機アルカリおよび無機アルカリなどの試薬によって提供され、該有機アルカリとしては、これらに限られないが、トリエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、ナトリウムメトキシド、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、n-ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシドおよびテトラブチルアンモニウムブロミドが挙げられ；そして無機アルカリとしては、これらに限られないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられ；本発明の方法の開環反応におけるアルカリ試薬は好ましくは無機アルカリ、より好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドである。
【００２７】
本発明はまた式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量、および薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤を含有する、医薬組成物に関する。
【００２８】
本発明はまたMEKを阻害するための薬剤の製造における、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
【００２９】
本発明はまた炎症性疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、増殖性疾患または侵害受容性疾患（該増殖性疾患は、下記で定義するように、癌になり得る）の治療のための薬剤の製造における、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
【００３０】
本発明はまた癌の治療のための薬剤の製造における、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関し、該癌はメラノーマ、脳腫瘍（星状細胞腫および乏突起神経膠腫を含む神経膠腫等）、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、結腸直腸がん（結腸がん、直腸がん等）、肺がん（非小細胞肺がん、小細胞肺がん、原発性または転移性扁平上皮がん等）、腎臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉種、セミノーマ、精巣がん、子宮がん（子宮頸がん、子宮内膜がん等）、頭部および頸部がん（上顎骨がん、喉頭がん、上咽頭がん、舌がん、口腔がん等）、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（細網肉腫、リンパ肉腫、Hodgkinリンパ腫等）、真正多血症、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病等）、甲状腺がん、尿管がん、膀胱がん、胆のうがん、胆管細胞がん、絨毛がんおよび小児腫瘍（Ewing肉腫、Wilms 肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、胎児精巣がん、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肝芽腫、腎芽細胞腫等）から成る群から選択される。
【００３１】
本発明はまた癌が好ましくは結腸直腸がんまたは肺がんである、がんの治療のための薬剤の製造における、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
【００３２】
本発明はまた式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量をそれらを必要とする患者に投与する工程を含む、MEKの活性を阻害する方法に関する。
【００３３】
さらに、本発明は式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量をそれらを必要とする患者に投与する工程を含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、増殖性疾患または侵害受容性疾患（該増殖性疾患は癌になり得る（下記で定義するように））の治療方法に関する。
【００３４】
本発明はさらに癌がメラノーマ、脳腫瘍（星状細胞腫および乏突起神経膠腫を含む神経膠腫等）、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、結腸直腸がん（結腸がん、直腸がん等）、肺がん（非小細胞肺がん、小細胞肺がん、原発性または転移性扁平上皮がん等）、腎臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉種、セミノーマ、精巣がん、子宮がん（子宮頸がん、子宮内膜がん等）、頭部および頸部がん（上顎骨がん、喉頭がん、上咽頭がん、舌がん、口腔がん等）、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（細網肉腫、リンパ肉腫、Hodgkinリンパ腫等）、真正多血症、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病等）、甲状腺がん、尿管がん、膀胱がん、胆のうがん、胆管細胞がん、絨毛がんおよび小児腫瘍（Ewing肉腫、Wilms 肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、胎児精巣がん、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肝芽腫、腎芽細胞腫等）から成る群から選択される、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量をそれらを必要とする患者に投与する工程を含む、癌の治療方法に関する。
【００３５】
本発明はまたMEKの活性を阻害する薬剤として使用するための、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物に関する。
【００３６】
本発明はまた炎症性疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、増殖性疾患または侵害受容性疾患（該増殖性疾患は癌になり得る）の治療のために薬剤として使用するための、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物に関する。
【００３７】
本発明はまた癌がメラノーマ、脳腫瘍（星状細胞腫および乏突起神経膠腫を含む神経膠腫等）、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、直腸がん（結腸がん、結腸直腸がん等）、肺がん（非小細胞肺がん、小細胞肺がん、原発性または転移性扁平上皮がん等）、腎臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉種、セミノーマ、精巣がん、子宮がん（子宮頸がん、子宮内膜がん等）、頭部および頸部がん（上顎骨がん、喉頭がん、上咽頭がん、舌がん、口腔がん等）、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（細網肉腫、リンパ肉腫、Hodgkinリンパ腫等）、真正多血症、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病等）、甲状腺がん、尿管がん、膀胱がん、胆のうがん、胆管細胞がん、絨毛がんおよび小児腫瘍（Ewing肉腫、Wilms 肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、胎児精巣がん、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肝芽腫、腎芽細胞腫等）から成る群から選択される、癌の治療のための薬剤として使用するための、式（I）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物に関する。
【００３８】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、口内錠（lozenge）、水性または油性懸濁剤、分散性粉末または顆粒剤、乳剤、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップ剤またはエリキシル剤であってもよい。経口用途を意図した組成物は任意に公知の方法に従って製造され、そのような組成物は薬剤的にエレガントで美味な製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される1以上の化学物質を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬剤的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有している。これらの賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な賦形剤；結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアラビアゴムなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤はコーティングしなくても、または公知の技術でコーティングして薬物の味をマスクしたり又は消化管での崩壊と吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる持続放出を提供してもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性の味をマスクする物質、またはエチルセルロースまたは酢酸酪酸セルロースなどの時間を延長させる物質が用いられる。
【００３９】
経口製剤はまた活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性な固形希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセル、または活性成分をポリエチレングリコールなどの水溶性担体や例えばピーナッツオイル、流動パラフィン、またはオリーブ油などのオイル媒体と混合したソフトカプセルにしてもよい。
【００４０】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物で活性成分を含んでいる。そのような賦形剤はカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびアラビアゴムなどの懸濁剤であり；レシチンなどの天然起源のリン脂質、またはステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導した部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導した部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物である分散剤または湿潤剤である。水性懸濁剤はまたエチルパラベンまたはｎ−プロピルパラベンなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味料、およびショ糖、サッカリンまたはアスパルテームなどの１以上の甘味料を含んでいてもよい。
【００４１】
油性懸濁剤は、活性成分をピーナッツオイル、オリーブオイル、ゴマ油またはヤシ油などの植物油に、または流動パラフィンなどの鉱物油に懸濁させて製造される。油性懸濁剤はミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増ちょう剤を含んでいてもよい。前述の甘味料や香味料は味の良い製剤を供給するために添加してもよい。これらの組成物はブチル化ヒドロキシアニソールやα-トコフェロールなどの抗酸化剤を添加して保存することができる。
【００４２】
水を加えて水性懸濁剤を製造するのに適した分散性粉末剤または顆粒剤は、分散または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合して活性成分を供給する。適当な分散または湿潤剤および懸濁剤としては、既に上述したものが挙げられる。甘味料、香味料および着色剤などの更なる賦形剤も添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤を添加して保存してもよい。
【００４３】
医薬組成物はまたＯ/Ｗ型乳剤の形態であってもよい。油相はオリーブオイルまたはピーナッツオイルなどの植物油、または流動パラフィンなどの鉱物油、またはそれらの混合物でもよい。適切な乳化剤は、大豆レシチンなどの天然由来のリン脂質、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導したエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物である。乳剤は甘味料、芳香剤、保存剤および抗酸化剤を含んでいてもよい。シロップ剤およびエリキシル剤はグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味料と製剤化してもよい。そのような製剤はまた粘滑剤、保存剤、着色剤および抗酸化剤を含んでいてもよい。
【００４４】
医薬組成物は無菌の注射用水溶液の形態でもよい。用いられる許容される溶剤または溶媒としては、水、リンゲル液および等張の食塩液である。無菌の注射用製剤は活性成分が油相に溶解した無菌の注射用Ｏ/Ｗ型マイクロエマルションであってもよい。例えば、活性成分を先ず大豆油とレシチンの混合物に溶解し、次いでオイル溶液を水とグリセリンの混合物に入れ、そしてマイクロエマルションを形成させる。注射用溶液またはマイクロエマルションは局所迅速投与により個々の血流に導入してもよい。または、本発明化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で該溶液またはマイクロエマルションを投与するのが有利である。そのような一定の濃度を維持するために、持続静脈輸送デバイスが用いられる。そのようなデバイスの例としては、Deltec CADD-PLUS. TM. model 5400静脈ポンプがある。
【００４５】
医薬組成物は筋肉内または皮下投与のための無菌の注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。該懸濁液は前述の適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知技術により製造できる。無菌の注射用製剤は、また非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒の無菌の注射用溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール溶液であってもよい。さらに、無菌の不揮発性オイルが溶媒または懸濁媒体として慣習的に用いられている。この目的のために、モノまたはジグリセリドを合成するための何らかのブレンドした不揮発性オイルが用いられる。また、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の製造に用いられる。
【００４６】
本発明の化合物はまた直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。該組成物は活性成分を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造できる。そのような物質としては、カカオバター、グリセロゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物が挙げられる。
【００４７】
薬物の用量は、これらに限られないが、以下の因子：特定化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的な健康、患者の挙動、患者の食事、投与時間、投与ルート、排泄速度、併用薬剤等を含む、種々の因子に依存することが当業者に知られている。また、治療モデルや、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のタイプの一日量などのベストの治療が、伝統的な治療プログラムによって証明できる。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
発明の詳細な説明
特に言及しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いた用語は以下に述べる意味を有する。
「アルキル」とは、Ｃ１−Ｃ２０の直鎖および分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。好ましくは、アルキル基は１〜１０個の炭素原子を持つアルキル、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を持つアルキル、さらに好ましくは、１〜４個の炭素原子を持つアルキル、そして最も好ましくは、メチルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、およびそれらの種々の分岐鎖異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は１〜６個の炭素原子を持つ低級アルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル―２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル等が挙げられる。該アルキル基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基はどの置換可能な位置で置換されていてもよく、好ましくは置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、オキソ基、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9および-C(O)NR8Rから成る群から独立して選択される１以上の基である。
【００４９】
「アルケニル」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を有する上記で定義したアルキルをいい、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−，２−または３−ブテニルなど、好ましくはＣ２−１０アルケニル、より好ましくはＣ２−６アルケニル、そして最も好ましくはＣ２−４アルケニルである。該アルケニル基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ基、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9および-C(O)NR8Rから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００５０】
「アルキニル」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素‐炭素三重結合を有する上記定義のアルキルをいい、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−，２−または３−ブチニルなど、好ましくはＣ２−１０アルキニル、より好ましくはＣ２−６アルキニル、そして最も好ましくはＣ２−４アルキニルである。該アルキニル基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ基、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００５１】
「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基で、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは３〜６個の炭素原子を持つものをいい、最も好ましくはシクロプロピルである。単環式シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等、好ましくはシクロプロピル、またはシクロヘキセニルが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、スピロ環、縮合環または架橋環を持つシクロアルキルが挙げられる。
該シクロアルキル基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、オキソ基、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9および-C(O)NR8Rから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００５２】
「ヘテロシクリル」とは、３〜２０員の飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基であって、環原子としてＮ，Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０，１および２から成る群から選択される整数である）から成る群から選ばれる１以上のヘテロ原子を有するが、環内に−Ｏ−Ｏ−，−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−はなく、残りの環原子がＣであるものをいう。好ましくは、ヘテロシクリルは、１〜４個の原子がヘテロ原子である、３〜１２個の原子を有し；より好ましくは３〜１０個の原子；最も好ましくは５〜６個の原子を有する。単環式ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、スルホ−モルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。多環式ヘテロシクリルとしては、スピロ環、縮合環または架橋環を持つヘテロシクリルが挙げられる。該ヘテロシクリル基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、オキソ基、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9および-C(O)NR8Rから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００５３】
「アリール」とは、６〜１４員の全て炭素の単環式環または多環式縮合環（「縮合」環系とは、系内の各環が隣り合った炭素原子対を系内の他の環と共有していることを意味する）をいい、完全に共役したπ電子系を持っている。好ましくは、アリールは６〜１０員であり、より好ましくはフェニルおよびナフチル、もっとも好ましくはフェニルである。該アリールは、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、ここでは親構造に結合した環がアリールである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
【化６】
0006403172.tif 000024
アリール基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9および-C(O)NR8Rから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００５４】
「ヘテロアリール」とは、完全に共役したπ電子系を持ち、さらに酸素、硫黄または窒素から成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１４個の単環式環または多環式縮合環をいう。好ましくは、ヘテロアリールは５〜１０員、より好ましくは５〜６員で、最も好ましくは、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリルまたはテトラゾリルなどである。該ヘテロアリールは、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合してもよく、ここでは親構造に結合する環がヘテロアリールである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
【化７】
0006403172.tif 000025
該ヘテロアリール基は、置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9および-C(O)NR8Rから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００５５】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−（アルキル）および−Ｏ−（無置換シクロアルキル）基の両者をいい、ここでアルキルおよびシクロアルキルは上記で定義した通りである。代表例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。該アルコキシルは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環式アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環式アルキルチオ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9および-C(O)NR8Rから成る群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００５６】
「ハロアルキル」とは、１以上のハロゲンで置換されたアルキル基をいい、ここでアルキルは上記で定義した通りである。
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基をいう。
「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基をいい、ここでアルキルは上記で定義した通りである。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
「アミノ」とは、−ＮＨ２基をいう。
「シアノ」とは、‐ＣＮ基をいう。
「ニトロ」とは、‐ＮＯ２基をいう。
「オキソ基」とは、＝Ｏ基をいう。
「カルボキシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基をいう。
「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）または（シクロアルキル）基をいい、ここでアルキルおよびシクロアルキルは上記で定義した通りである。
【００５７】
「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が生じても、生じなくてもよいことを意味し、その記載は出来事や状況の事例が生じても、生じなくてもよいことを含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換された複素環式基」は、アルキル基が存在しても、しなくてもよいことを意味し、その記載はアルキルで置換されている複素環式基とアルキルで置換されていない複素環式基の場合を含んでいる。
【００５８】
「置換された」は、基内の１以上の水素原子、好ましくは５まで、より好ましくは１〜３の水素原子が、対応する数の置換基でそれぞれ独立して置換されていることをいう。置換基はそれらの化学的に可能な位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は過剰な努力を払うことなく経験や理論により置換が可能かどうか判断することができる。例えば、フリーの水素を持つアミノまたはヒドロキシル基と不飽和結合を持つ炭素原子（例、オレフィン）の組合せは不安定である。
【００５９】
「医薬組成物」は、本発明記載の１以上の化合物またはそれらの生理学的/薬学的に許容される塩またはプロドラッグおよび生理学的/薬学的に許容される担体や賦形剤などの他の化学成分の混合物をいう。医薬組成物の目的は、生体への薬物投与を容易にすることであり、これにより活性成分の吸収を助け、生物活性を実現できる。
Ｒ７〜Ｒ９、ｍおよびｎは上記式（Ｉ）で定義した通りである。
【００６０】
本発明の化合物の合成方法
本発明の目的を達成するため、本発明は以下の技術的解決法を適用する：
本発明の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法で、次の工程を含む：
【化８】
0006403172.tif 000026
スキーム１
氷浴中で、式（Ia）の化合物をN,N’-カルボニルジイミダゾールおよびアンモニア水とアルカリ条件下で反応させて式（Ib）の化合物を得て；式（Ib）の化合物を２-シアノ酢酸と塩化メタンスルホニルの存在下で反応させて式（Ic）の化合物を得；式（Ic）の化合物をアルカリ条件下で環化させて式（Id）の化合物を得て；式（Id）の化合物をアセタールと反応させて式（Ie）の化合物を得；式（Ie）の化合物をアミノ保護試薬と反応させて式（If）の化合物を得て；式（If）の化合物を水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元して式（Ig）の化合物を得；式（Ig）の化合物とマロン酸ジエチルを加熱して環化を経て式（Ih）の化合物を得て；式（Ih）の化合物をヒドロキシ保護試薬と反応させて式（Ii）の化合物を得て；式（Ii）の化合物を求核試薬Ｒ１Ｈと反応させて式（IA）の化合物を得；式（IA）の化合物の環をアルカリ条件下で開環し、任意にアミノ保護基PGを取り除いて式（I）の化合物を得る；
式中：Ｒ１〜Ｒ６は式（I）で定義した通りであり；
-OGは脱離基で、好ましくはスルホニルオキシであり；
PGはアルキルおよびアミノ保護基から成る群から選択され、該アミノ保護基は好ましくはベンジルであり；該アルキルおよびベンジルはそれぞれハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび-OR7から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
Ｒ７は式（I）で定義した通りである。
【００６１】
本発明の式（II）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、またはジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法で、次の工程を含む：
【化９】
0006403172.tif 000027
スキーム２
氷浴中で、式（IIa）の化合物をN,N’-カルボニルジイミダゾールとアルカリ条件下で反応させて式（IIb）の化合物を得て；式（Ib）の化合物を２-シアノ酢酸と塩化メタンスルホニルの存在下で反応させて式（IIc）の化合物を得；式（IIc）の化合物をアルカリ条件下で環化させて式（IId）の化合物を得て；式（IId）の化合物をアセタールと反応させて式（IIe）の化合物を得；式（IIe）の化合物をアミノ保護試薬と反応させて式（IIf）の化合物を得て；式（If）の化合物を水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元して式（IIg）の化合物を得；式（IIg）の化合物とマロン酸ジエチルを加熱して環化を経て式（IIh）の化合物を得て；式（IIh）の化合物をヒドロキシ保護試薬と反応させて式（IIi）の化合物を得て；式（IIi）の化合物を求核試薬Ｒ１Ｈと反応させて式（IIA）の化合物を得；式（IIA）の化合物の環をアルカリ条件下で開環し、任意にアミノ保護基PGを取り除いて式（II）の化合物を得る；
式中：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ６は式（II）で定義した通りであり；
-OGは脱離基で、好ましくはスルホニルオキシであり；
PGはアルキルおよびアミノ保護基から成る群から選択され、該アミノ保護基は好ましくはベンジルであり；該アルキルおよびベンジルはそれぞれハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび-OR7から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；そして
Ｒ７は式（I）で定義した通りである。
【００６２】
上記スキームにおいて、アルカリ条件は有機アルカリおよび無機アルカリなどの試薬によって提供され、該有機アルカリとしては、これらに限られないが、トリエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、ナトリウムメトキシド、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、n-ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシドおよびテトラブチルアンモニウムブロミドが挙げられ；そして無機アルカリとしては、これらに限られないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられ；本発明の方法の求核置換反応におけるアルカリ試薬は好ましくは無機アルカリ、より好ましくは水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムであり；本発明の方法の開環反応におけるアルカリ試薬は好ましくは無機アルカリ、より好ましくは水酸化リチウムまたは水素化ナトリウムである。
【００６３】
好ましい実施態様
本発明を以下の具体的実施例に基づいてさらに説明する。これらの実施例は単に発明を明示するためのもので、発明の範囲を限定するものではない。
具体的な条件が示されていない以下の実施例における実験方法は慣用的な条件または原料物質や製品製造者の推奨の条件に従って実施できる。具体的な起源が示されていない実験試薬は市場から一般に購入できる慣用的な試薬である。
【００６４】
実施例
化合物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／またはマススペクトル（ＭＳ）により同定した。ＮＭＲのケミカルシフト（δ）は１０−６（ｐｐｍ）で示した。ＮＭＲはBruker AVANCE-400で測定した。溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）および重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）で、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いた。
ＭＳはFINNIGAN LCQAd (ESI)マススペクトロメータ（製造者：Thermo、型：Finnigan LCQ advantage MAX）で測定した。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）はAgilent 1200DAD 高圧液体クロマトグラフィースペクトロメーター（Sunfire C18 150x4.6mmクロマトグラフィーカラム）およびWaters 2695-2996 高圧液体クロマトグラフィースペクトロメーター（Gimini C18 150x4.6mmクロマトグラフィーカラム）で測定した。
キナーゼの平均阻害率およびＩＣ５０はNovoStar ELIASA (BMG Co., ドイツ)で測定した。
薄層シリカゲルクロマトグラフィー（TLC）についてはYantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートを用いた。ＴＬＣで用いたプレートの厚さは０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍで、生成物の精製に用いたプレートの厚さは０．４ｍｍ〜０．５ｍｍであった。
カラムクロマトグラフィーでは、通常、担体としてYantai Huanghai 200-300メッシュシリカゲルを用いた。
本発明の公知の出発物質は、技術分野で慣用の合成方法により製造できるか、またはABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.、またはDari Chemical Companyなどから購入できる。
特に明示しない限り、以下の反応は、窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気下で行った。
用語「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」は、反応フラスコが１Ｌのアルゴンまたは窒素の風船を備えていることをいう。
特に明記しない限り、実施例で用いた溶液は水溶液をいう。
特に明示しない限り、実施例における反応温度は２０℃〜３０℃のの範囲の室温であった。
反応の進行は薄層クロマトグラフィー（TLC）でモニターし、そして展開溶媒の系としては：A：ジクロロメタンとメタノールの系、B：ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの系、C：石油エーテルと酢酸エチルの系、D：アセトンが挙げられる。溶媒の容積比は化合物の極性に従って調節した。
カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーによる化合物精製の溶出系としては：Ａ：ジクロロメタンとメタノールの系、Ｂ：ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの系、Ｃ：ジクロロメタンとアセトンの系、Ｄ：酢酸エチルとジクロロメタンの系が挙げられる。溶媒の容積は化合物の極性により調節し、そしてときには、トリエチルアミンなどの少量のアルカリ試薬または酸性試薬も添加した。
【実施例１】
【００６５】
4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化１０】
0006403172.tif 000028
【化１１】
0006403172.tif 000029
工程１
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)ウレア
2-フルオロ-4-ヨードアニリン1a（５０．８０ｇ，２１４ｍｍｏｌ）をトリクロロメタン２５４ｍLに溶解して、トリエチルアミン（６０ｍL,４２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は０℃に冷却して、N,N-カルボニルジイミダゾール（６９．５０ｇ、４２９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌後、反応溶液を室温に温めて４時間撹拌した。反応溶液は０℃に冷却し、次いでアンモニア水２５４ｍLを加えて、ろ過した。ろ過ケーキは水（５０ｍL×２）、トリクロロメタン（２０×２）および酢酸エチル（５０ｍL×２）で連続して洗浄し、乾燥して、粗標題化合物1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)ウレア1b（５３g、白色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 281.0 [M+1]
【００６６】
工程2
2-シアノ-N-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)カルバモイル)アセトアミド
粗1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)ウレア1b（１１３g、４０４ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド４５０ｍLに溶解して、2-シアノ酢酸（４１g、４８８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却後、反応溶液に塩化メタンスルホニル（５５．４４ｇ，４８４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温に温めて２時間撹拌した。反応溶液に水とイソプロパノールの混合液（Ｖ：Ｖ＝１：２）７８０ｍＬを加え、１時間撹拌して、ろ過した。ろ過ケーキは水（２００ｍL×２）および酢酸エチル（５０ｍL）で連続して洗浄し、乾燥して、粗標題化合物2-シアノ-N-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)カルバモイル)アセトアミド1c（１４３ｇ、白色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 345.9 [M-1]
【００６７】
工程３
6-アミノ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
粗2-シアノ-N-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)カルバモイル)アセトアミド1c（１５６ｇ，４３０ｍｍｏｌ）を水６２８ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２２．６ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は８５℃に温め、１時間撹拌した。０℃に冷却後、反応溶液に２Ｍ塩酸を滴下し、ｐＨを３に調整して、イソプロパノール３００ｍＬを加え、ろ過した。ろ過ケーキは水（２００ｍL×２）およびイソプロパノール（１００ｍL×３）で連続して洗浄し、乾燥して、粗標題化合物6-アミノ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン1d（１２８ｇ、白色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 348.0 [M+1]
【００６８】
工程４
(E)-N'-(3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミダミド
粗6-アミノ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン1d（１２８ｇ，３６８．８０ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド２５０ｍLに溶解し、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１２４ｍＬ，９３５ｍｍｏｌ）を添加して、４．５時間撹拌した。反応溶液に水とイソプロパノールの混合液（Ｖ：Ｖ＝５：１）７２０ｍＬを加え、１時間撹拌して、ろ過した。ろ過ケーキは水（２００ｍL×２）およびイソプロパノール（５０ｍL×２）で連続して洗浄し、乾燥して、粗標題化合物(E)-N'-(3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミダミド1e（１３２ｇ、白色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 403.0 [M+1]
【００６９】
工程５
(E)-N'-(3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミダミド
粗(E)-N'-(3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミダミド1e（２０ｇ，５０ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド１５０ｍLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（２２．４ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）および塩化4-メトキシベンジル（１４．１ｍＬ，１０４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は７５℃に温め、３時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液に水とイソプロパノールの混合液（Ｖ：Ｖ＝２：１）６７５ｍＬを加え、１時間撹拌して、ろ過した。ろ過ケーキは水（２００ｍL×２）およびイソプロパノール（５０ｍL×２）で連続して洗浄し、乾燥して、粗標題化合物(E)-N'-(3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミダミド1f（３５ｇ、白色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 523.0 [M+1]
【００７０】
工程６
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
水素化ホウ素ナトリウム（３．８０ｇ，１００ｍｍｏｌ）をエタノールとtert-ブタノールの混合液（Ｖ：Ｖ＝１：２）２１０ｍLに溶解し、粗(E)-N'-(3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミダミド1f（３５ｇ，６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は６５℃に温め、１時間撹拌した。０℃に冷却後、反応溶液に水１７５ｍＬおよび１０％クエン酸１４０ｍＬを続けて添加し、ろ過した。ろ過ケーキは水（２００ｍL×２）およびイソプロパノール（５０ｍL×２）で連続して洗浄し、乾燥して、粗標題化合物1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン1g（３３ｇ、白色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 482.0 [M+1]
【００７１】
工程７
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
粗1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン1g（１０．８０ｇ，２２．４４ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（２１．２０ｇ，１５７．０９ｍｍｏｌ）をフェニルエーテル１００ｍＬに溶解した。反応溶液は２３０℃まで加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン1h（８．９７ｇ、オレンジ色固体）を収率：７２．９％で得た。
MS m/z (ESI): 550.0 [M+1]
【００７２】
工程８
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン1h（８．９７ｇ，１６．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（７．００ｇ，６５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却後、反応溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．２１ｇ，３２．６６ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温に温めて、３時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（４．１３ｇ、黄色固体）を収率：３７．１％で得た。
MS m/z (ESI): 682.0 [M+1]
【００７３】
工程９
5-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
3-フルオロ-2-メチルフェノール（３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に温めて、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物5-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン1k（１３１ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 658.1 [M+1]
【００７４】
工程１０
4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン1k（１３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（V:V=2:1）６ｍLに溶解し、水酸化リチウム（１６８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を４０℃に温め、０．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を１２時間撹拌し、ジクロロメタン５０ｍＬを添加した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し（２５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド1m（１２６ｍｇ、褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 632.1 [M+1]
【００７５】
工程１１
4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド1m（１２６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１２０℃に加熱して、３．５時間撹拌し、水１０ｍＬと１Ｍ塩酸１ｍＬを添加して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して標題化合物4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド1（３３ｍｇ、淡褐色固体）を収率：３２．３％で得た。
MS m/z (ESI): 512.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
【実施例２】
【００７６】
N,1-ジメチル-4-(3-(エチルスルホンアミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化１２】
0006403172.tif 000030
工程１
3-メチル-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシ-8-メチルピリド [2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
3-メチル-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 2a（２．７０ｇ，７．１９ｍｍｏｌ，特許出願「WO2005/121142 A1」記載の方法により調製）およびマロン酸ジエチル（８．０７ｇ，５０．３８ｍｍｏｌ）をフェニルエーテル２４ｍＬに溶解した。反応溶液を２３０℃に加熱して、２時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮し、得られた残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物3-メチル-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシ-8-メチルピリド [2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン2b（２．２０ｇ、赤褐色固体）を収率：６８．９％で得た。
MS m/z (ESI): 444.1 [M+1]
【００７７】
工程２
3,8-ジメチル-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2,4,7-トリオキソ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート
3-メチル-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシ-8-メチルピリド [2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン2b（２．２０ｇ，５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（２．１４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．８２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温まで温めて、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物3,8-ジメチル-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2,4,7-トリオキソ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート2c（１．５０ｇ、黄色固体）を収率:５２．１％で得た。
MS m/z (ESI): 576.0 [M+1]
【００７８】
工程３
tert-ブチル (3-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)カルバメート
3-アミノ-2-メチルフェノール2d（２ｇ，１６．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍＬに溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル（４．２５ｇ，１９．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物tert-ブチル (3-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)カルバメート2e（３．０ｇ、白色固体）を収率８３．１％で得た。
MS m/z (ESI): 222.2 [M-1]
【００７９】
工程４
tert-ブチル (3-(3,8-ジメチル-(1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2,4,7-トリオキソ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-メチルフェニル)カルバメート
tert-ブチル (3-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)カルバメート2e（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（２５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２時間撹拌し、3,8-ジメチル-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2,4,7-トリオキソ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート2c（３００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加して、７０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル５０ｍＬと水２０ｍＬを添加した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物tert-ブチル (3-(3,8-ジメチル-(1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2,4,7-トリオキソ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-メチルフェニル)カルバメート2f（３３９ｍｇ、褐色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 649.1 [M+1]
【００８０】
工程５
tert-ブチル (3-(5-(メチルカルバモイル)-(6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)-2-メチルフェニル)カルバメート
粗tert-ブチル (3-(3,8-ジメチル-(1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2,4,7-トリオキソ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-メチルフェニル)カルバメート2f（３３９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、水２ｍＬを加えて、水酸化リチウム（２１８ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を４０℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル５０ｍＬを加えて、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物tert-ブチル (3-(5-(メチルカルバモイル)-(6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)-2-メチルフェニル)カルバメート2g（３２５ｍｇ、褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 623.0 [M+1]
【００８１】
工程６
N,1-ジメチル-4-(3-アミノ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)- 6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗tert-ブチル (3-(5-(メチルカルバモイル)-(6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)-2-メチルフェニル)カルバメート2g（３２５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸３ｍＬを添加して、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、酢酸エチル１００ｍＬを加えた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物N,1-ジメチル-4-(3-アミノ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)- 6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド2h（２５３ｍｇ、褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 522.9 [M+1]
工程７
N,1-ジメチル-4-(3-(エチルスルホンアミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗N,1-ジメチル-4-(3-アミノ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)- 6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド2h（１７５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、ピリジン２．５ｍＬを添加した。０℃以下に冷却した後、反応溶液に塩化エタンスルホニル（６５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温まで温めて、１２時間撹拌し、次いで酢酸エチル１００ｍＬと水３０ｍＬを添加した。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して標題化合物N,1-ジメチル-4-(3-(エチルスルホンアミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド2（８５ｍｇ、黄色固体）を収率:４１．４％で得た。
MS m/z (ESI): 615.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.03-8.07 (m, 1H), 7.59-7.64 (dd, 1H), 7.40-7.44 (dd, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.07-7.10 (dd, 1H), 6.67-6.72 (t, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.10-3.17 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.25-1.29 (t, 3H).
【実施例３】
【００８２】
4-(3-(エチルスルホンアミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化１３】
0006403172.tif 000031
工程１
tert-ブチル (3-((1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ- 1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-メチルフェニル)カルバメート
tert-ブチル (3-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)カルバメート（１６５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（３７ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２時間撹拌し、1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（４２０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加温した。０．５時間撹拌後、反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物tert-ブチル (3-((1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ- 1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-メチルフェニル)カルバメート3a（４６５ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 755.1 [M+1]
【００８３】
工程２
tert-ブチル (3-((6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-((4-メトキシベンジル)カルバモイル)- 1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)-2-メチルフェニル)カ
ルバメート
粗tert-ブチル (3-((1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ- 1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-メチルフェニル)カルバメート3a（４６５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝４：１）１２．５ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（５１７ｍｇ，１２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を４０℃に加温し、１時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を１２時間撹拌し、水１５ｍＬとジクロロメタン５０ｍＬを添加した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物tert-ブチル (3-((6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-((4-メトキシベンジル)カルバモイル)- 1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)-2-メチルフェニル)カルバメート3b（４４９ｍｇ、褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 729.2 [M+1]
【００８４】
工程３
4-(3-アミノ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗tert-ブチル (3-((6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-((4-メトキシベンジル)カルバモイル)- 1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)-2-メチルフェニル)カルバメート3b（４４９ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸（１．４０ｇ，１２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液を減圧下に濃縮して、ジクロロメタン１０ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍＬを加えた。反応溶液は１２時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物4-(3-アミノ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド3c（３８７ｍｇ、淡褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 629.0 [M+1]
【００８５】
工程４
4-(3-(エチルスルホンアミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(3-アミノ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド3c（１９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとピリジンの混合液（Ｖ：Ｖ＝１：１）１０ｍＬに溶解した。０℃に冷却後、反応溶液に塩化エタンスルホニル（４２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで温めて、１２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍＬを加え、有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物4-(3-(エチルスルホンアミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド3d（２１６ｍｇ、褐色がかった黒色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 720.9 [M+1]
【００８６】
工程５
4-(3-(エチルスルホンアミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(3-(エチルスルホンアミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド3d（２００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をアニソール１０ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１８５ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１２０℃に加熱して、１時間撹拌し、水１０ｍＬと１Ｍ塩酸１ｍＬを添加して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して標題化合物4-(3-(エチルスルホンアミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド3（３５ｍｇ、淡褐色固体）を収率:２０．８％で得た。
MS m/z (ESI): 601.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.13 (q, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
【実施例４】
【００８７】
4-(3-アセトアミド-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化１４】
0006403172.tif 000032
工程１
4-(3-アセトアミド-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(3-アミノ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド3c（１９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとピリジンの混合液（Ｖ：Ｖ＝１：１）１０ｍＬに溶解した。０℃に冷却後、反応溶液に塩化アセチル（２６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで温めて、１２時間撹拌し、ジクロロメタン５０ｍＬを加えた。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物4-(3-アセトアミド-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド4a（２０１ｍｇ、淡褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 671.1 [M+1]
【００８８】
工程２
4-(3-アセトアミド-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(3-アセトアミド-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド4a（２０１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をアニソール１０ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（２００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１２０℃に加熱して、５時間撹拌し、減圧下に濃縮して、得られた残渣を分取法により精製して標題化合物4-(3-アセトアミド-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド4（３０ｍｇ、褐色固体）を収率:１８．２％で得た。
MS m/z (ESI): 551.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.42 (t, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)
【実施例５】
【００８９】
4-(3-(エチルスルホンアミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化１５】
0006403172.tif 000033
4-(3-(エチルスルホンアミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド3（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン９ｍＬに溶解した。０℃に冷却後、反応溶液にN-クロロコハク酸イミド（７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液３ｍＬを添加し、次いで４０℃に加温して、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して標題化合物4-(3-(エチルスルホンアミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド5（１９ｍｇ、白色固体）を収率:５９．４％で得た。
MS m/z (ESI): 635.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 6.99-7.09 (m, 2H), 6.74 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.09 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)
【実施例６】
【００９０】
4-(3-(エチルスルホンアミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化１６】
0006403172.tif 000034
4-(3-(エチルスルホンアミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド3（１２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解した。０℃に冷却後、反応溶液に1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボレート)（７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液３ｍＬを添加し、次いで室温に温めて、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して標題化合物4-(3-(エチルスルホンアミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド6（６ｍｇ、淡褐色固体）を収率:３１．５％で得た。
MS m/z (ESI): 619.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.20 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.42-7.66 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.00-7.22 (m, 2H), 6.78-7.88 (m, 1H), 6.58-6.70 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.10(q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.25 (t, 3H)
【実施例７】
【００９１】
4-(3-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化１７】
0006403172.tif 000035
【化１８】
0006403172.tif 000036
工程１
4-(3-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(3-アミノ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド3c（１２６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとピリジンの混合液（Ｖ：Ｖ＝１：１）２ｍＬに溶解した。０℃に冷却後、反応溶液に塩化シクロプロパンカルボニル（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで温めて、１２時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮して、ジクロロメタン５０ｍＬを加えた。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物4-(3-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド7a（１３９ｍｇ、淡褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 697.1 [M+1]
【００９２】
工程２
4-(3-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(3-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド7a（１３９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１２０℃に加熱して、１．５時間撹拌し、水１０ｍＬと１Ｍ塩酸１ｍＬを添加して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物4-(3-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド7（４９ｍｇ、淡褐色固体）を収率:４２．６％で得た。
MS m/z (ESI): 577.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 3H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.14 (s, 3H),  2.01 (s, 3H), 1.83-1.94 (m, 1H), 0.75-0.83 (m, 4H)
【実施例８】
【００９３】
4-(3-プロピオンアミド-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化１９】
0006403172.tif 000037
工程１
4-(3-プロピオンアミド-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(3-アミノ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド3c（１２６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとピリジンの混合液（Ｖ：Ｖ＝１：１）２ｍＬに溶解し、塩化プロピオニル（２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間撹拌後、反応溶液を減圧下に濃縮し、ジクロロメタン３０ｍＬを添加した。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物4-(3-プロピオンアミド-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド8a（１３７ｍｇ、褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 685.1 [M+1]
【００９４】
工程２
4-(3-プロピオンアミド-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(3-プロピオンアミド-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド8a（１３７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１２０℃に加熱して、１．５時間撹拌し、水１０ｍＬと１Ｍ塩酸１ｍＬを添加して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物4-(3-プロピオンアミド-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド8（５５ｍｇ、淡褐色固体）を収率：４８．７％で得た。
MS m/z (ESI): 565.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 3H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.14 (s, 3H),  2.36 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).
【実施例９】
【００９５】
(S)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化２０】
0006403172.tif 000038
工程１
(S)-2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノール
メタンスルホン酸(R)-テトラヒドロフラン-3-イル9a（３７３ｍｇ，３ｍｍｏｌ，「Journal of Organic Chemistry, 73(14), 5397-5409; 2008」に記載の公知方法により調製）、2-メチルベンゼン-1,3-ジオール（５００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解した。反応溶液を８０℃に加熱して、１２時間撹拌し、水１０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬを添加して、１Ｍ塩酸を滴下しｐＨを３に調整し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(S)-2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノール9b（２９０ｍｇ、褐色固体）を収率:４９．８％で得た。
MS m/z (ESI): 195.1 [M+1]
【００９６】
工程２
(S)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-5-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
(S)-2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノール9b（２９０ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１１９ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（３００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加温して、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物(S)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-5-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン9c（３１９ｍｇ、淡黄色オイル）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【００９７】
工程３
(S)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗(S)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-5-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン9c（３１９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝５：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（１８５ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間撹拌後、反応溶液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル５０ｍＬと水１０ｍＬを添加した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物(S)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド9d（１３０ｍｇ、灰色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 700.1 [M+1]
【００９８】
工程４
(S)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗(S)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド9d（１３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１２４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１２０℃に加熱して、４時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮して、酢酸エチル５０ｍＬと水１０ｍＬを添加した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物(S)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド9（５０ｍｇ、淡褐色固体）を収率:４６．５％で得た。
MS m/z (ESI): 580.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 7.62-7.67 (m, 3H), 7.42-7.44 (d, 1H), 7.26-7.31 (t, 1H), 6.93-6.96 (d, 1H), 6.83-6.85 (d, 1H), 6.64-6.69 (t, 1H), 5.10 (br, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.76-3.95 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 4H)
【実施例１０】
【００９９】
4-(2-メチル-3-(メチルカルバモイル)フェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化２１】
0006403172.tif 000039
工程１
メチル 3-((1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-メチルベンゾエート
メチル 3-ヒドロキシ-2-メチルベンゾエート（１２２ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，「Tetrahedron Letters, 48 (31), 5465-5469; 2007」に記載の公知方法により調製）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（５００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃に加温して、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物メチル 3-((1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-メチルベンゾエート10a（５０９ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 698.1 [M+1]
【０１００】
工程２
3-((6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-((4-メトキシベンジル)カルバモイル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)-2-メチル安息香酸
粗メチル 3-((1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)-2-メチルベンゾエート10a（５０９ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝５：１）２４ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（３０８ｍｇ，７．３４ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間撹拌後、反応溶液に水１０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬを添加した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物3-((6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-((4-メトキシベンジル)カルバモイル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)-2-メチル安息香酸10b（５００ｍｇ、黄色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 658.1 [M+1]
【０１０１】
工程３
4-(2-メチル-3-(メチルカルバモイル)フェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗3-((6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-((4-メトキシベンジル)カルバモイル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)-2-メチル安息香酸10b（２５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１４６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ），1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン０．５ｍＬを続けて添加した。１０分間撹拌後、反応溶液にメチルアミン（０．２ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌して、１０％塩化リチウム２０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬを加えた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物4-(2-メチル-3-(メチルカルバモイル)フェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド10c（２００ｍｇ、褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１０２】
工程４
4-(2-メチル-3-(メチルカルバモイル)フェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(2-メチル-3-(メチルカルバモイル)フェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド10c（２００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（２００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１２０℃に加熱して、３時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮して、酢酸エチル５０ｍＬと水１５ｍＬを添加した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物4-(2-メチル-3-(メチルカルバモイル)フェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド10（３５ｍｇ、白色固体）を収率:２１．３％で得た。
MS m/z (ESI): 551.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.31-8.33 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.27-7.45 (m, 4H), 6.65-6.70 (t, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.76-2.78 (d, 3H), 2.12 (s, 3H)
【実施例１１】
【０１０３】
4-(3-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化２２】
0006403172.tif 000040
工程１
4-(3-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
3-((6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-5-((4-メトキシベンジル)カルバモイル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)-2-メチル安息香酸10b（２５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１４６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ），1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン０．５ｍＬを続けて添加した。１０分間撹拌後、反応溶液にシクロプロパンメチルアミン（２２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌して、１０％塩化リチウム２０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬを加えた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物4-(3-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド11a（１３０ｍｇ、褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１０４】
工程２
4-(3-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(3-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド11a（１３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１２０℃に加熱して、３時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮して、酢酸エチル５０ｍＬと水１５ｍＬを添加した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物4-(3-(シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド11（４０ｍｇ、褐色固体）を収率:３５．４％で得た。
MS m/z (ESI): 577.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.43-8.45 (d, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.24-7.45 (m, 4H), 6.65-6.70 (t, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.83-2.84 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 0.68-0.71 (m, 2H), 0.52-0.54 (m, 2H)
【実施例１２】
【０１０５】
(R)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化２３】
0006403172.tif 000041
工程１
(R)-2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノール
メタンスルホン酸(S)- テトラヒドロフラン-3-イル12a（１．６５ｇ，９．３３ｍｍｏｌ，「Journal of Organic Chemistry, 73 (14), 5397-5409; 2008」に記載の公知方法により調製）、2-メチルベンゼン-1,3-ジオール（２．４６ｇ，１９．９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２３ｇ，９．９３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２５０ｍＬに溶解した。反応溶液を８０℃に加熱して、１２時間撹拌し、１Ｍ塩酸を滴下しｐＨを７に調整し、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(R)-2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノール12b（１．０３ｇ、灰色がかった白色固体）を収率：５３．３％で得た。
MS m/z (ESI): 195.1 [M+1]
【０１０６】
工程２
(R)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-5-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
(R)-2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノール12b（４７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加温して、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物(R)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-5-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン12c（１４５ｍｇ、淡黄色オイル）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１０７】
工程３
(R)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗(R)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-5-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン12c（１４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝４：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（１６８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を４０℃に加温し、１時間撹拌して、水１０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物(R)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド12d（１４０ｍｇ、淡褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 700.0 [M+1]
【０１０８】
工程４
(R)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗(R)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド12d（１４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１２０℃に加熱して、３．５時間撹拌し、水１０ｍＬと１Ｍ塩酸１ｍＬを添加して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物(R)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-(2-メチル-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェノキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド12（３５ｍｇ、淡褐色固体）を収率:３０．１％で得た。
MS m/z (ESI): 580.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 3H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.07-5.13(m, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.75-3.95 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.95 (s, 3H)
【実施例１３】
【０１０９】
4-(3-アセチル-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化２４】
0006403172.tif 000042
工程１
2-メチル-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェノール
1-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)エタノン13a（３ｇ，２０ｍｍｏｌ，「Journal of Medicinal Chemistry, 52 (20), 6433-6446; 2009」に記載の公知方法により調製）およびエチレングリコール３０ｍＬをトルエン３０ｍＬに溶解した。３．５時間還流下で撹拌した後、反応溶液に酢酸エチル２００ｍＬを加え、水で洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物2-メチル-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェノール13b（１．０３ｇ、白色固体）を収率:５４．１％で得た。
MS m/z (ESI): 195.1 [M+1]
【０１１０】
工程２
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-5-(2-メチル-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
2-メチル-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェノール13b（４７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加温して、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-5-(2-メチル-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン13c（１４５ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 726.2 [M+1]
【０１１１】
工程３
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-(2-メチル-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェノキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-5-(2-メチル-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン13c（１４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝４：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（１６８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を４０℃に加温し、１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル５０ｍＬを加え、水で洗浄し（２５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-(2-メチル-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェノキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド13d（１４０ｍｇ、淡褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 700.1 [M+1]
【０１１２】
工程４
4-(3-アセチル-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-4-(2-メチル-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェノキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド13d（１４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１２０℃に加熱して、３．５時間撹拌し、水１０ｍＬと１Ｍ塩酸１ｍＬを添加して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物4-(3-アセチル-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド13（７ｍｇ、淡褐色固体）を収率:６．５％で得た。
MS m/z (ESI): 536.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.59-7.69 (m, 3H), 7.39-7.49 (m, 3H), 6.67 (t, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
【実施例１４】
【０１１３】
4-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化２５】
0006403172.tif 000043
工程１
5-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
3-クロロ-2-メチル-フェノール（２６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１０２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物5-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン14a（１００ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 674.0 [M+1]
【０１１４】
工程２
4-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン14a（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝５：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（３１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２時間撹拌し、水１０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬを添加した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物4-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド14b（１０６ｍｇ、黄褐色オイル）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 648.0 [M+1]
【０１１５】
工程３
4-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド14b（１０６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で３時間撹拌後、反応溶液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル５０ｍＬと水１５ｍＬを添加した。有機相は１Ｍ塩酸で洗浄し（２５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取により精製して、標題化合物4-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド14（２１ｍｇ、白色固体）を収率:２６．５％で得た。
MS m/z (ESI): 528.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
【実施例１５】
【０１１６】
4-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化２６】
0006403172.tif 000044
工程１
5-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
2-クロロ-4-メチル-フェノール（３４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物5-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン15a（１３５ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 674.0 [M+1]
【０１１７】
工程２
4-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン15a（１３５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝４：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（１６８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を４０℃に加温し、１時間撹拌して、酢酸エチル５０ｍＬを加えた。有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し（２５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物4-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド15b（１３０ｍｇ、黄褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 648.1 [M+1]
【０１１８】
工程３
4-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド15b（１３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２０℃に加熱し、１．５時間撹拌して、水１０ｍＬと１Ｍ塩酸１ｍＬを添加して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物4-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド15（５０ｍｇ、灰色‐白色固体）を収率:４７．２％で得た。
MS m/z (ESI): 528.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 6.67 (t, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
【実施例１６】
【０１１９】
4-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化２７】
0006403172.tif 000045
工程１
5-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
3-メトキシ-2-メチル-フェノール（２７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加温して、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物5-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン16a（１２７ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１２０】
工程２
4-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン16a（１２７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝４：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（８０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間撹拌後、反応溶液に酢酸エチル５０ｍＬを添加した。有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し（２５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物4-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド16b（１７０ｍｇ、褐色オイル）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 644.1 [M+1]
【０１２１】
工程３
4-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド16b（１７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１２７ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２０℃に加熱し、１．５時間撹拌して、水１０ｍＬと１Ｍ塩酸１ｍＬを添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物4-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド16（２８ｍｇ、灰色‐白色固体）を収率：２８．０％で得た。
MS m/z (ESI): 524.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7.61-7.67 (m, 3H), 7.42-7.44 (d, 1H), 7.28-7.33 (t, 1H), 6.95-6.98 (d, 1H), 6.82-6.85 (d, 1H), 6.64-6.69 (t, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)
【実施例１７】
【０１２２】
4-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化２８】
0006403172.tif 000046
工程１
5-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
2-フルオロ-4-メチル-フェノール（３３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物5-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン17a（１３１ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 658.0 [M+1]
【０１２３】
工程２
4-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン17a（１３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝４：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。４時間撹拌後、反応溶液に酢酸エチル５０ｍＬを添加した。有機相を水（３０ｍＬ×１）、０．５Ｍ塩酸（３０ｍＬ×１）、および飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物4-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド17b（１２６ｍｇ、褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 632.0 [M+1]
【０１２４】
工程３
4-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド17b（１２６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアニソール３ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１００℃に加熱し、１時間撹拌して、ジクロロメタン６０ｍＬを添加した。有機相を水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取により精製して、標題化合物4-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド17（３２ｍｇ、灰色がかった白色固体）を収率:３１．４％で得た。
MS m/z (ESI): 512.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.84(s, 1H), 7.61-7.66 (m, 3H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
【実施例１８】
【０１２５】
4-(2,3-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化２９】
0006403172.tif 000047
工程１
5-(2,3-ジメチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
2,3-ジメチル-フェノール（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物5-(2,3-ジメチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン18a（１２５ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１２６】
工程２
4-(2,3-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-(2,3-ジメチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン18a（１２５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝４：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（８０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に酢酸エチル５０ｍＬを加えた。有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し（２５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物4-(2,3-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド18b（１３０ｍｇ、黄色オイル）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１２７】
工程３
4-(2,3-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(2,3-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド18b（１３０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ））をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１２７ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２０℃に加熱し、１．５時間撹拌して、水１０ｍＬと１Ｍ塩酸１ｍＬを添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物4-(2,3-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド18（２６ｍｇ、白色固体）を収率：２８．９％で得た。
MS m/z (ESI): 506.0 [M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.42-7.44 (d, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.04-7.06 (d, 1H), 6.64-6.69 (t, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
【実施例１９】
【０１２８】
4-(2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化３０】
0006403172.tif 000048
【化３１】
0006403172.tif 000049
工程１
5-(2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
2-フルオロ-3-メチルフェノール（３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加温して、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物5-(2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン19a（１３１ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 658.1 [M+1]
【０１２９】
工程２
4-(2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-(2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン19a（１３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝４：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（１６８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を４０℃に加温し、１時間撹拌して、酢酸エチル５０ｍＬを加えた。有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し（２５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物4-(2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド19b（１２６ｍｇ、淡褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 632.1 [M+1]
【０１３０】
工程３
4-(2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド19b（１２６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２０℃に加熱し、１．５時間撹拌して、水１０ｍＬと１Ｍ塩酸１ｍＬを添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物4-(2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド19（３５ｍｇ、灰色‐白色固体）を収率:３４．３％で得た。
MS m/z (ESI): 512.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 3H), 6.67 (t, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
【実施例２０】
【０１３１】
4-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化３２】
0006403172.tif 000050
工程１
5-(2,4-ジメチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
2,4-ジメチル-フェノール（３２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物5-(2,4-ジメチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン20a（１３０ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１３２】
工程２
4-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-(2,4-ジメチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン20a（１３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝４：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。４時間撹拌後、反応溶液に酢酸エチル５０ｍＬを添加した。有機相を水（３０ｍＬ×１）、０．５Ｍ塩酸（３０ｍＬ×１）、および飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物4-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド20b（１２４ｍｇ、赤みを帯びた褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 628.1 [M+1]
【０１３３】
工程３
4-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド20b（１２４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアニソール３ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１００℃に加熱し、１時間撹拌して、ジクロロメタン６０ｍＬを添加した。有機相を水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物4-(2,4-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド20（１５ｍｇ、白色固体）を収率:３１．４％で得た。
MS m/z (ESI): 508.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.0 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 6.64-6.68 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)
【実施例２１】
【０１３４】
4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化３３】
0006403172.tif 000051
工程１
5-(2,6-ジメチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
2,6-ジメチル-フェノール（３２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物5-(2,6-ジメチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン21a（１３０ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１３５】
工程２
4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-(2,6-ジメチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン21a（１３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝４：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。４時間撹拌後、反応溶液にジクロロメタン７０ｍＬを添加した。有機相を水（３０ｍＬ×１）および飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド21b（１２５ｍｇ、赤みを帯びた褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 628.1 [M+1]
【０１３６】
工程３
4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド21b（１２５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアニソール３ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１００℃に加熱し、１．５時間撹拌して、ジクロロメタン６０ｍＬを添加した。有機相を水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物4-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド21（１０ｍｇ、白色固体）を収率:９．９％で得た。
MS m/z (ESI): 508.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 7.62-7.67 (m, 3H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 3H), 6.69-6.74 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.13 (s, 6H)
【実施例２２】
【０１３７】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化３４】
0006403172.tif 000052
工程１
5-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
4-フルオロ-2-メチルフェノール（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物5-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン22a（１２４ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１３８】
工程２
4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン22a（１２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝４：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（８０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に酢酸エチル５０ｍＬと水１０ｍＬを添加し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド22b（１５０ｍｇ、黄色オイル）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 630.1 [M-1]
【０１３９】
工程３
4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド22b（１５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１２７ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２０℃に加熱し、１．５時間撹拌して、ジクロロメタン２０ｍＬと水５ｍＬを添加した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド22（２６ｍｇ、白色固体）を収率:２６．６％で得た。
MS m/z (ESI): 510.0 [M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.42-7.45 (d, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 6.64-6.70 (t, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
【実施例２３】
【０１４０】
4-(2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化３５】
0006403172.tif 000053
工程１
5-(2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
2-メチルフェノール（２１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物5-(2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン23a（１２２ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１４１】
工程２
4-(2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-(2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン23a（１２２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝４：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（８０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に酢酸エチル５０ｍＬと水１０ｍＬを添加し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物4-(2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド23b（１４０ｍｇ、黄色オイル）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１４２】
工程３
4-(2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド23b（１５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１２７ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２０℃に加熱し、１．５時間撹拌して、ジクロロメタン２０ｍＬと水５ｍＬを添加した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物4-(2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド23（２９ｍｇ、白色固体）を収率:３０．９％で得た。
MS m/z (ESI): 492.0 [M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 7.64-7.67 (m, 3H), 7.21-7.45 (m, 5H), 6.65-6.70 (t, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
【実施例２４】
【０１４３】
4-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化３６】
0006403172.tif 000054
工程１
5-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
3-ヒドロキシ-2-メチルフェノール（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物5-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン24a（１２５ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 656.0 [M+1]
【０１４４】
工程２
4-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン24a（１２５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝４：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（８０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間撹拌後、反応溶液に酢酸エチル５０ｍＬと水１０ｍＬを添加し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物4-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド24b（１４０ｍｇ、褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 629.9 [M+1]
【０１４５】
工程３
4-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド24b（１４０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１２７ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１００℃に加熱し、３時間撹拌して、酢酸エチル２０ｍＬと水５ｍＬを添加した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物4-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド24（１５ｍｇ、灰色固体）を収率:１５．４％で得た。
MS m/z (ESI): 508.1 [M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.80 (s, 1H),7.59-7.67 (m, 3H), 7.42-7.44 (d, 1H), 7.09-7.14 (t, 1H), 6.78-6.81 (d, 1H), 6.64-6.69 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)
【実施例２５】
【０１４６】
4-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化３７】
0006403172.tif 000055
工程１
5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
5-フルオロ-2-メチル-フェノール（３３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン25a（１３１ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１４７】
工程２
4-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン25a（１３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝４：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に酢酸エチル６０ｍＬを添加した。有機相を水（３０ｍＬ×１）および飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物4-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド25b（１２６ｍｇ、褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 632.1 [M+1]
【０１４８】
工程３
4-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド25b（１２６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアニソール３ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１００℃に加熱し、１時間撹拌して、ジクロロメタン４０ｍＬを添加した。有機相は水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取により精製して、標題化合物4-(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド25（１０ｍｇ、淡褐色固体）を収率:２３．５％で得た。
MS m/z (ESI): 512.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.64-6.69 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
【実施例２６】
【０１４９】
5-フルオロ-4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化３８】
0006403172.tif 000056
4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド1（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６ｍＬに溶解した。０℃まで冷却後、反応溶液に1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボレート)（１１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍＬを添加し、室温まで温めて、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取により精製して、標題化合物5-フルオロ-4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド26（３ｍｇ、赤みがかった褐色固体）を収率:３０．０％で得た。
MS m/z (ESI): 530.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 6.76-6.78 (m, 1H), 6.62-6.66(m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
【実施例２７】
【０１５０】
(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化３９】
0006403172.tif 000057
工程１
(R,E)-N'-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-(1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミダミド
粗(E)-N'-(3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミダミド1e（３．３０ｇ，８．２０ｍｍｏｌ）、(R)-4-クロロメチル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン（２．４７ｇ，１６．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．３４ｇ，１６．４０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド３３ｍＬに溶解した。反応溶液を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液に酢酸エチル２００ｍＬを加えた。有機相は水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物(R,E)-N'-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-(1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミダミド27a（３．５６ｇ、暗褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 517.0 [M+1]
【０１５１】
工程２
(R)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
水素化ホウ素ナトリウム（３９１ｍｇ，１０．３４ｍｍｏｌ）をエタノールとtert-ブタノールの混合液（Ｖ：Ｖ＝１：２）１５ｍＬに溶解した。０℃に冷却後、反応溶液に粗(R,E)-N'-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-(1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミダミド27a（３．５６ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１５ｍＬを添加し、１時間撹拌した。反応溶液を室温に温め、１２時間撹拌した。０℃に冷却後、反応溶液に水１００ｍＬを添加し、有機相を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物(R)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン27b（３．１６ｇ、褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 476.0 [M+1]
【０１５２】
工程３
(R)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシ-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
粗(R)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン27b（３．１６ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）をマロン酸ジエチル３５ｍＬに溶解した。反応溶液は還流下１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(R)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシ-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン27c（３５６ｍｇ、黄色固体）を収率:９．８６％で得た。
MS m/z (ESI): 544.0 [M+1]
【０１５３】
工程４
(R)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート
(R)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシ-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン27c（３５６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（２８１ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却後、反応溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３７０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、室温に温めて、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(R)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート27d（１５０ｍｇ、淡黄色固体）を収率:３３．９％で得た。
MS m/z (ESI): 693.1 [M+18]
【０１５４】
工程５
(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
3-フルオロ-2-メチルフェノール（３４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に(R)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート27d（１５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン27e（１４５ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１５５】
工程６
(R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗(R)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン27e（１４５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝２：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（１８６ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は４０℃に加温し、１時間撹拌して、酢酸エチル２０ｍＬを添加した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ×３）と水（２０ｍＬ×１）で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物(R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド27f（１３９ｍｇ、赤みがかった褐色固体））を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 626.1 [M+1]
【０１５６】
工程７
(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗(R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド27f（１３９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、１Ｍ塩酸５ｍＬを添加した。４時間撹拌後、反応溶液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド27（７０ｍｇ、淡褐色固体）を収率:５３．８％で得た。
MS m/z (ESI): 586.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.33 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.11-3.24 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.93-3.00 (m, 1H), 2.06 (s, 3H)
【実施例２８】
【０１５７】
(S)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化４０】
0006403172.tif 000058
工程１
(S,E)-N'-(3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミダミド
粗(E)-N'-(3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミダミド1e（３．３０ｇ，８．２０ｍｍｏｌ）、(S)-4-クロロ-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン（２．４７ｇ，１６．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．３４ｇ，１６．４０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド３３ｍＬに溶解した。反応溶液を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液に酢酸エチル２００ｍＬを加えた。有機相は水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物(S,E)-N'-(3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミダミド28a（３．８０ｇ、暗褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 517.0 [M+1]
【０１５８】
工程２
(S)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
水素化ホウ素ナトリウム（４１８ｍｇ，１１．０４ｍｍｏｌ）をエタノールとtert-ブタノールの混合液（Ｖ：Ｖ＝１：２）１５ｍＬに溶解した。０℃に冷却後、反応溶液に粗(S,E)-N'-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-(1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミダミド28a（３．８０ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。室温に温めた後、反応溶液を１２時間撹拌し、次いで０℃に冷却して、水１００ｍＬを添加した。有機相を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物(S)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン28b（３．５５ｇ、褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 476.1 [M+1]
【０１５９】
工程３
(S)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシ-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
粗(S)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-6-(メチルアミノ)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン28b（３．３５ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）をマロン酸ジエチル３５ｍＬに溶解した。反応溶液は還流下１時間撹拌して、減圧下に濃縮し、得られた残渣を溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(S)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシ-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン28c（３００ｍｇ、黄色固体）を収率:７．８３％で得た。
MS m/z (ESI): 544.0 [M+1]
【０１６０】
工程４
(S)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート
(S)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシ-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン28c（３００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、2,6-ルチジン（２３７ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却後、反応溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３１１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温に温めて、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(S)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート28d（１５０ｍｇ、淡黄色固体）を収率:４０．２％で得た。
MS m/z (ESI): 676.1 [M+1]
【０１６１】
工程５
(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
3-フルオロ-2-メチルフェノール（３４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に(S)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート28d（１５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に温めて、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン28e（１４５ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１６２】
工程６
(S)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗(S)-5-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン28e（１４５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝２：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（１８６ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は４０℃に加温し、１時間撹拌して、酢酸エチル２０ｍＬを添加した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ×３）と水（２０ｍＬ×１）で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物(S)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド28f（１３９ｍｇ、淡褐色固体））を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 626.2 [M+1]
【０１６３】
工程７
(S)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗(S)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド28f（１３９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、１Ｍ塩酸５ｍＬを添加した。２時間撹拌後、反応溶液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物(S)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド28（７０ｍｇ、淡褐色固体）を収率:５３．８％で得た。
MS m/z (ESI): 586.2 [M+1]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.33 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.11-3.24 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.93-3.00 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
【実施例２９】
【０１６４】
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化４１】
0006403172.tif 000059
工程１
5-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
2-メチル-3-ヒドロキシ-ピリジン（５５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（２４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物5-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン29a（１２８ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１６５】
工程２
4-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン29a（１２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝５：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。４時間撹拌後、反応溶液に酢酸エチル５０ｍＬと水１０ｍＬを添加した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物4-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド29b（１２３ｍｇ、赤褐色オイル）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 615.1 [M+1]
【０１６６】
工程３
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド29b（１２３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ））をアニソール４ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２０℃に加熱し、１時間撹拌して、酢酸エチル５０ｍＬと水１５ｍＬを添加した。有機相は１Ｍ塩酸（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド29（９ｍｇ、淡褐色固体）を収率:９．１％で得た。
MS m/z (ESI): 495.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 7.59-7.70 (m, 4H), 7.43 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.68 (t, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
【実施例３０】
【０１６７】
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化４２】
0006403172.tif 000060
工程１
5-((5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
5-メチル-3-ヒドロキシ-ピリジン（４３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物5-((5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン30a（１２８ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１６８】
工程２
4-((5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-((5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン30a（１２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝４：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌後、反応溶液に酢酸エチル５０ｍＬと水１０ｍＬを添加した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物4-((5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド30b（１２２ｍｇ、褐色オイル）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 615.0 [M+1]
【０１６９】
工程３
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-((5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド30b（１２２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアニソール４ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１００℃に加熱し、４時間撹拌して、酢酸エチル５０ｍＬと水１５ｍＬを添加した。有機相を水（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド30（１８ｍｇ、灰色がかった白色固体）を収率:１８．２％で得た。
MS m/z (ESI): 495.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 8.36-8.38 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 4H), 7.42-7.44 (m, 1H), 6.63-6.68 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
【実施例３１】
【０１７０】
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化４３】
0006403172.tif 000061
【化４４】
0006403172.tif 000062
工程１
5-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
6-メチル-3-ヒドロキシ-ピリジン（２６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加温して、１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物5-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン31a（１２８ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 641.1 [M+1]
【０１７１】
工程２
4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン31a（１２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝４：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（１６８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を４０℃に加温して、１時間撹拌し、酢酸エチル５０ｍＬを添加した。有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド31b（１２３ｍｇ、褐色オイル）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 615.0 [M+1]
【０１７２】
工程３
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド31b（１２３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１２０℃に加熱し、４時間撹拌して、酢酸エチル５０ｍＬと水１５ｍＬを添加した。有機相を水（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド31（３０ｍｇ、淡褐色固体）を収率:３０．３％で得た。
MS m/z (ESI): 495.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 8.38-8.44 (m, 1H), 7.57-7.75 (m, 4H), 7.35-7.49 (m, 2H), 6.65 (t, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)
【実施例３２】
【０１７３】
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((2-メチルピリジン-4-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化４５】
0006403172.tif 000063
工程１
5-((2-メチルピリジン-4-イル)オキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
2-メチル-4-ヒドロキシ-ピリジン（２１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１３０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間撹拌後、反応溶液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物5-((2-メチルピリジン-4-イル)オキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン32a（１２２ｍｇ、淡黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１７４】
工程２
4-((2-メチルピリジン-4-イル)オキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-((2-メチルピリジン-4-イル)オキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン32a（１２２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝４：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（８０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に酢酸エチル５０ｍＬと水１０ｍＬを添加した。水相は酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物4-((2-メチルピリジン-4-イル)オキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド32b（１４０ｇ、黄色オイル）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１７５】
工程３
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((2-メチルピリジン-4-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-((2-メチルピリジン-4-イル)オキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド32b（１４０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１２７ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１００℃に加熱し、３時間撹拌して、酢酸エチル５０ｍＬと水１５ｍＬを添加した。有機相を水（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((2-メチルピリジン-4-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド32（５ｍｇ、黄色固体）を収率:５．３％で得た。
MS m/z (ESI): 495.1 [M+1]
【実施例３３】
【０１７６】
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((4-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
【化４６】
0006403172.tif 000064
工程１
5-((4-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン
4-メチル-3-ヒドロキシ-ピリジン（４４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチル-2,4,7-トリオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル トリフルオロメタンスルホネート1j（１４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（２４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、反応溶液に添加して、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、粗標題化合物5-((4-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン33a（１２８ｍｇ、黄色液体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１７７】
工程２
4-((4-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗5-((4-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン33a（１２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（Ｖ：Ｖ＝６：１）１２ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応溶液に酢酸エチル５０ｍＬと水１０ｍＬを添加した。水相は酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物4-((4-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド33b（１２２ｇ、黄色オイル）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１７８】
工程３
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((4-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
粗4-((4-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド33b（１２２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアニソール５ｍＬに溶解し、塩化アルミニウム（１３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は１００℃に加熱し、１２時間撹拌して、ジクロロメタン５０ｍＬと水１５ｍＬを添加した。有機相を水（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取法により精製して、標題化合物2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((4-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド33（３１ｍｇ、淡黄色固体）を収率:３１．３％で得た。
MS m/z (ESI): 495.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51-8.53 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 4H), 7.43-7.46 (dd, 1H), 6.68-6.73 (t, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
【試験例】
【０１７９】
生物学的評価
【試験例１】
【０１８０】
MEK１に対する本発明化合物の活性測定試験
MEK１キナーゼ活性は以下の方法によりin vitroで試験を行った。
試験で用いたMEKキナーゼ：MEK１（遺伝子組み換えヒトタンパク質、Invitrogen、Catalog No. PV3093）
試験で用いたキット：Z'-LYTE(登録商標)Kinase Assay Kit-Ser/Thr 03 Peptide (Invitrogen, Catalog No. PV3176)
以下のin vitro試験はMEKキナーゼの増殖阻害に対する本発明化合物の活性を測定するものである。試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解して望みの濃度にした。1 × Buffer A (Invitrogen, Catalog No. PV3189)を準備し、ATPを1 × Buffer Aで希釈して400 μM ATP溶液を得て、Z'-LYTE(登録商標) Ser/Thr 03 Peptide (Invitrogen, Catalog No. PV3200)、MEKキナーゼ（MEK1）酵素および1 × Buffer Aの適切な量を混合し、そしてZ'-LYTE(登録商標)Ser/Thr 03 リンペプチド基質(Invitrogen, Catalog No. PV3215)および1 × Buffer Aの適切な量を試験する混合物中に処方した。試験化合物の４％DMSO溶液を1 × bufferと試験化合物のDMSO溶液から調製した。試験化合物のDMSO溶液2.5μLを反応ウェルに添加し、次いで1 × Buffer A、400 μM ATP溶液の2.5μL、酵素5μLおよび基質混合物を加えて10μLの反応系にした。反応系は37℃で4時間インキュベートし、そして混合物をReagent A: Buffer B = 1: 1024に従って調製した。Reagent A (Invitrogen, Catalog No. PV3295)とBuffer B (Invitrogen, Catalog No. P3127)の混合物5μLを反応ウェルに添加し、反応系を25℃で60分間インキュベートして、蛍光を励起波長：400nm、発光波長：445nmおよび520nmでNovoStar ELIASAにより読み取った。
本発明化合物の活性：上記試験をMEKキナーゼ（MEK1）の阻害に対する本発明化合物の生化学活性を測定するために用いた。IC50値は表１に示した。
表１：MEKキナーゼ（MEK1）の阻害に対する本発明化合物の活性
0006403172.tif 000065
結論：本発明化合物はMEK1の阻害に対し著しい活性を有した。
【試験例２】
【０１８１】
MEK 2に対する本発明化合物の増殖阻害活性を測定する試験
MEK2キナーゼ活性は以下の方法によりin vitroで試験を行った。
試験で用いたMEKキナーゼ：
MAP2K2 (MEK2) 遺伝子組み換えヒトタンパク質 (Invitrogen, Catalog No. PV3615)
MAPK1 (ERK2) 遺伝子組み換えヒトタンパク質 (Invitrogen, Catalog No. PV3314)
試験で用いたキット：Z'-LYTE(登録商標)Kinase Assay Kit-Ser/Thr 03 Peptide (Invitrogen, Catalog No. PV3176)
以下のin vitro試験はMEKキナーゼの増殖阻害に対する本発明化合物の活性を測定するものである。試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解して望みの濃度にした。1 × Buffer A (Invitrogen, Catalog No. PV3189)を準備し、ATPを1 × Buffer Aで希釈して400 μM ATP溶液を得て、Z'-LYTE(登録商標) Ser/Thr 03 Peptide (Invitrogen, Catalog No. PV3200)、MEKキナーゼ（MEK2）酵素、（ERK2）酵素および1 × Buffer Aの適切量を混合し、そしてZ'-LYTE(登録商標)Ser/Thr 03 リンペプチド基質(Invitrogen, Catalog No. PV3215)および1 × Buffer Aの適切量を試験する混合物中に処方した。試験化合物の４％DMSO溶液を1 × bufferと試験化合物のDMSO溶液から調製した。試験化合物のDMSO溶液2.5μLを反応ウェルに添加し、次いで400 μM ATP溶液2.5μL、酵素5μLおよび基質混合物を加えて10μLの反応系にした。反応系は２５℃で１．５時間インキュベートし、そして混合物をReagent A: Buffer B = 1: 1024に従って調製した。Reagent A (Invitrogen, Catalog No. PV3295)とBuffer B (Invitrogen, Catalog No. P3127)の混合物5μLを反応ウェルに添加し、反応系を25℃で60分間インキュベートして、蛍光を励起波長：400nm、発光波長：445nmおよび520nmでNovoStar ELIASAにより読み取った。
上記試験をMEKキナーゼ（MEK2）の阻害に対する本発明化合物の生化学活性を測定するために用いた。IC50値は表３に示した。
表３：MEKキナーゼ（MEK2）の阻害に対する本発明化合物の活性
0006403172.tif 000066
結論：本発明化合物はMEK2の阻害に対し著しい活性を有した。
【試験例３】
【０１８２】
Colo205に対する本発明化合物の増殖阻害活性の測定試験
試験で用いた細胞株：Colo205 (Cell Bank of the Chinese Academy of Sciences, Catalog No. TCHu102)
以下のin vitro細胞試験は、ヒト大腸がん細胞の増殖抑制に対する本発明化合物の活性を測定するものであり、活性はIC50で表される。この種の試験法の一般的なプログラムは次の通りである：まず、試験する細胞株（Cell Bank of the Chinese Academy of Sciencesから購入）を４０００細胞/ｍL培地の適切な細胞濃度で９６穴培養プレートに播種し、３７℃で二酸化炭素インキュベーター中で培養して、終夜生育した。培地は一連の濃度（10000 nM, 1000 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 0.1 nM）の試験化合物溶液を添加した新しい培地と入れ替えた。プレートはインキュベーターに戻して、７２時間連続して培養した。７２時間後、CCK8（Cell Counting Kit-8, Catalog No.: CK04、同僚の化学会社より購入）の方法を試験化合物の増殖阻害活性を測定するために用いた。IC50値は一連の異なる濃度での試験化合物の阻害データから計算した。
上記試験は本発明化合物の生化学活性を測定するために用いた。IC50値は表２に示した。
表２：Colo205細胞に対する本発明化合物の増殖阻害活性
0006403172.tif 000067
結論：本発明化合物はColo205細胞に対して著しい増殖阻害活性を有した。
【試験例４】
【０１８３】
ヒト大腸がん細胞HCT116に対する本発明化合物の増殖阻害活性の測定試験
次のin vitro細胞試験は、ヒト大腸がん細胞の増殖抑制に対する本発明化合物の活性を測定するものであり、活性はIC50で表される。
試験で用いた細胞株：HCT116 (Cell Bank of the Chinese Academy of Sciences, Catalog No. TCHu99)
この種の試験法の一般的なプログラムは次の通りである：まず、試験する細胞株を１０００細胞/ウェルの適切な細胞濃度で３８４穴培養プレートに播種し、３７℃および５％CO2の条件下にインキュベーター中で培養して、終夜生育した。培地は一連の濃度(1000 nM, 250 nM, 62.50 nM, 15.63 nM, 3.91 nM, 0.98nM, 0.24 nM, 0.06 nM, 0.015 nM, 0.004 nM)の試験化合物溶液を添加した新しい培地と入れ替えた。プレートはインキュベーターに戻して、７２時間連続して培養した。７２時間後、CCK8（Cell Counting Kit-8, Catalog No.: CK04、同僚の化学会社より購入）の方法を試験化合物の増殖阻害活性を測定するために用いた。IC50値は一連の異なる濃度での試験化合物の阻害データから計算した。
上記試験は本発明化合物の生化学活性を測定するために用いた。IC50値は表４に示した。
表４：HCT116細胞に対する本発明化合物の増殖阻害活性
0006403172.tif 000068
結論：本発明化合物はHCT116細胞に対して著しい増殖阻害活性を有した。
CYP酵素についての本発明化合物の阻害活性に対するin vitro評価
【試験例５】
【０１８４】
CYP酵素に対する本発明の実施例１、実施例３、実施例４、実施例２２、実施例２９、実施例３０および実施例３１の化合物の阻害活性を測定するin vitro試験
１．アブストラクト
ヒト肝ミクロソームのインキュベーションシステムを、代謝物の産生量により酵素活性を示すために用いた。試験化合物の酵素阻害はCYP1A2, CYP2C9, CYP2C6, CYP3A4m, CYP3A4tおよびCYP2C19について調べ、IC50値（酵素活性の５０％阻害に必要な試験化合物の濃度）を測定した。
２．プロトコール
２．１  サンプル
実施例１、実施例３、実施例４、実施例２２、実施例２９、実施例３０および実施例３１の化合物
２．２  物質
２．２．１．
リン酸緩衝食塩水（PBS）の調製
18.303 g K2HPO4、2.695 g KH2PO4、11.175 g KClおよび372.2 mg EDTAを秤量し、超純水で1000ｍLに希釈して、ｐH7.4のリン酸緩衝食塩水（EDTAは1mMで、KClは0.15Mである）を得て、PBSは冷蔵庫中4℃で保存した。
２．２．２．  NADPHの秤量と調製
40mM NADPH溶液の調製：100ｍｇのNADPH（MW = 833.4 g/mol）の標準サンプルを秤量し、PBS緩衝液３ｍｌに溶解し、次いで溶液を均一に撹拌した。
２．２．３．  肝ミクロソームのPBS溶液の調製
肝ミクロソームの0.25mg/ml溶液の調製：ヒト肝ミクロソーム（20mg/ml）をPBS緩衝液で0.25mg/mlに希釈した。
２．２．４．  試験化合物の反応溶液の調製
試験化合物標準サンプルの適切な量を秤量し、DMSOで50ｍMに希釈してストック溶液Iを得た。ストック溶液IをPBSで100 μMに希釈してインキュベーションに用いる反応液を得た。
２．２．５．  CYPプローブ基質および選択的阻害剤の調製
0006403172.tif 000069
上記プローブ基質と陽性対照阻害剤の最終濃度はPBSで調製した。
３．方法      
反応混合物を調製した：60 μL
0006403172.tif 000070
上記混合物を37℃で5分間プレインキュベートして、40μL のNADPH（2.5mM、PBS製剤）を添加した。混合溶液は37℃で20分間インキュベートした。全てのインキュベートしたサンプルはダブルサンプルにした。300μL の氷冷アセトニトリルを添加して反応を終わらせた。反応溶液に100μL の内部標準を添加し、均一に撹拌して、3500rpmで10分間遠心分離した。上澄み液をLC-MS / MS分析にかけた。
４．データ解析
酵素の活性は代謝物の産生量によって反映される。シングルポイント法を用いて、以下のように式から計算した：
0006403172.tif 000071
（Assumeヒルスロープ（Hill slope）= 1）
C0 = 試験化合物の濃度
公知文献に従って：IC50> 10 μMは弱い阻害に属し、1 μM <IC50 <10 μMは中程度の阻害に属し、IC50 <1 μMは強い阻害に属する。
５．in vitro CYP酵素阻害の結果
本発明化合物のin vitro CYP酵素阻害の結果を以下に示した：
0006403172.tif 000072
本発明の好ましい化合物は、CYP1A2, CYP2C9, CYP2C6, CYP3A4m, CYP3A4tおよびCYP2C19酵素に対して弱い阻害を示した。従って、本発明の化合物は臨床投与において薬物代謝の相互作用が少ないと思われた。
薬物動態試験
【試験例６】
【０１８５】
本発明の実施例１、実施例２２、実施例２９および実施例３１の化合物の薬物動態試験
１．アブストラクト
試験動物としてSprague-Dawley（ＳＤ）ラットを用いた。実施例１、実施例２２、実施例２９および実施例３１の化合物をラットの胃内に投与し、異なった時点での薬物血漿濃度をLC/MS/MS法により測定した。本発明化合物の薬物動態学的挙動をラットで調べ評価した。
２．プロトコール
２．１  サンプル
実施例１、実施例２２、実施例２９および実施例３１の化合物
２．２  試験動物
SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO、証明書 No.：SCXK (Shanghai) 2008-0016から購入した１６匹の健康な成体ＳＤラット、雄と雌半々、を、各グループ4ラットで４つのグループに分けた。
２．３  試験化合物の調製
試験化合物の適切な量を量り、40μLのtween 80および0.5％CMC-Naと混合して、1 mg/mL懸濁液を超音波法で調製した。
２．４  投与
一夜絶食した後、１６匹のＳＤラット、雄と雌半々、を、各グループ4ラットで４つのグループに分け、10 mg/kgの投与量と10 mL/kgの投与容量で胃内に試験化合物を投与した。
３．経過
血液サンプル（0.1 mL）を眼窩洞から投与前および投与後０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１１時間、２４時間および４８時間で採取し、ヘパリン処理したチューブに入れて３,５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、血漿を分離した。血漿サンプルは−２０℃で保存した。ラットは投与後２時間で給餌した。
試験化合物を胃内に投与した後のラットの血漿中の試験化合物濃度は、LC-MS/MS法により分析した。この方法の直線性の範囲は1.0-2000 ng/mlであり、定量の下限は1.00 ng/mlであった。血漿サンプルは蛋白を沈降させた後に解析した。
４．薬物動態パラメーターの結果
本発明化合物の薬物動態パラメーターを以下に示した：
0006403172.tif 000073
結論：本発明化合物は、よい薬物動態学的吸収と薬物動態特性の重要な利点を有していた。