(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物であって：
【化７】
0006391071.tif 000098
式中、
Ａは
【化８】
0006391071.tif 000099
であり；
Ｒ１は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルキルである、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ３である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造を有する式（Ｖ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物であって：
【化９】
0006391071.tif 000100
式中、
Ａは、
【化１０】
0006391071.tif 000101
であり；
Ｒ１は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６アルキルである、
化合物。
【請求項４】
医薬組成物であって、該医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤、請求項１乃至３の何れかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項５】
シスプラチン、アミノグリコシド、及び放射線学の造影剤を含む毒剤に付随して起こる急性腎臓損傷（ＡＫＩ）、侵害受容性疼痛、急性の術後痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性末梢性ニューロパチー、疱疹性神経痛、帯状疱疹後神経痛、炎症性疼痛、混合神経障害性疼痛及び炎症性疼痛状態、関節リウマチ、炎症性大腸疾患、過敏性大腸症候群、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性膵炎に関連する疼痛、慢性膵炎に関連する疼痛、片頭痛、痛風、強直性脊椎炎、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、システム炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能不全症候群（ＭＯＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敏感肌、ざ瘡、酒さ、接触皮膚炎、或いは癌に関連する疼痛の発生を処置、予防、又は減少するための薬の製造における、請求項１乃至３の何れか１つに記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な溶媒和物、もしくは請求項４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６】
急性の術後痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性末梢性ニューロパチー、疱疹性神経痛、帯状疱疹後神経痛、炎症性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、又は片頭痛の発生を処置、予防、又は減少させるための、薬の製造における、請求項１乃至３の何れか１つに記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な溶媒和物、もしくは請求項４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項７】
炭酸脱水酵素阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤、アデノシン阻害剤、プロゲステロン製剤、オピオイドアンタゴニスト、中枢神経興奮薬、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、二重５−ＨＴ−ＮＥ再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ’ｓ）、抗うつ薬、抗高血圧剤、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、呼吸興奮薬、アルファ−２アドレナリンアンタゴニスト、γ−アミノ酪酸アゴニスト、抗てんかん薬、ＮＳＡＩＤ、ステロイド、及びグルタミン酸アンタゴニストから選択される第２薬剤をさらに含む、請求項５または６に記載の医薬製剤の製造における請求項１乃至３に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な溶媒和物、もしくは請求項４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８】
アセタゾラミド、テオフィリン、プロゲステロン、ドネペジル、ナロキソン、ニコチン、パロキセチン、プロトリプチリン、メトプロロール、シラザプリル、プロプラノロール、アテノロール、ヒドロクロロチアジド、イスラジピン、スピラプリル、ドキサプラム、クロニジン、バクロフェン、サベルゾール、ガバペンチン、プレガバリン、及びデュロキセチンから選択された第２薬剤をさらに含む、請求項５または６に記載の医薬製剤の製造における請求項１乃至３に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な溶媒和物、もしくは請求項４に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１２年７月２５日出願の米国特許出願第６１／６７５，７５４号の利益を主張し、該出願は、その全体において引用により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
硫化水素（Ｈ２Ｓ）は、生理学的及び病理学的のプロセスの様々な態様に影響を与える、多数のシグナル経路に含まれる、認識された内因的なガス状伝達物質である。そのようなプロセスは、限定されないが、とりわけ、疼痛、炎症、神経変性障害、呼吸の調節、呼吸器疾患、皮膚損傷、血圧の調節、代謝障害、及び尿の障害を含む。シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）は、Ｈ２Ｓの生成に関与する主要な酵素であり、及び、Ｈ２Ｓ媒介性の病状及び障害における治療的介入に重要な標的である。効果的にＣＳＥ活性を調節することができる化合物は、Ｈ２Ｓ産生に敏感な障害における、重大な治療機会を提供する。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書には、シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）の阻害剤が記載される。また、本明細書には、前記ＣＳＥ阻害剤を合成する方法、及び、疾患の処置における前記ＣＳＥ阻害剤の使用方法が開示され、ここで、ＣＳＥ阻害は、疾患を患う患者に治療効果を与える。更に、ＣＳＥ阻害剤を含む医薬製剤が記載される。
【０００４】
１つの態様において、式（Ｉ）の構造を有する化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグが記載され：
【０００５】
【化１】
0006391071.tif 000002
【０００６】
式中、
Ａはカルボン酸同配体であり；
Ｒ１は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
【０００７】
本明細書に記載される別の態様において、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグが記載され：
【０００８】
【化２】
0006391071.tif 000003
【０００９】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ａは、
【００１０】
【化３】
0006391071.tif 000004
【００１１】
から選択される。
【００１２】
別の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグが記載され：
【００１３】
【化４】
0006391071.tif 000005
【００１４】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、及び−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２から選択されるカルボン酸同配体であり；ここで、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、或いは置換又は非置換のアリールであり；及びＲ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００１５】
別の態様において、式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグが記載され：
【００１６】
【化５】
0006391071.tif 000006
【００１７】
式中、
Ａは、
【００１８】
【化６】
0006391071.tif 000007
【００１９】
であり；
Ｒ１は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
【００２０】
別の態様において、式（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグが記載され：
【００２１】
【化７】
0006391071.tif 000008
【００２２】
式中、
Ａは、
【００２３】
【化８】
0006391071.tif 000009
【００２４】
であり；
Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールでる。
【００２５】
本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする個体における、毒剤（例えば、シスプラチン、アミノグリコシド、及び放射線学の造影剤）に付随して起こる急性腎臓損傷（ＡＫＩ）、侵害受容性疼痛、急性の術後痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性末梢性ニューロパチー、疱疹性神経痛、帯状疱疹後神経痛、炎症性疼痛、混合神経障害性疼痛及び炎症性疼痛状態、関節リウマチ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性膵炎に関連する疼痛、慢性膵炎に関連する疼痛、片頭痛、痛風、強直性脊椎炎、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、組織炎症反応症候群（ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＳＩＲＳ）、多臓器機能不全症候群（ＭＯＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敏感肌、ざ瘡、酒さ、接触皮膚炎、又は癌に関連する疼痛の発生を処置、予防、又は減少する方法が提供され、該方法は、必要とする個体への、治療上効果的な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の投与を含む。幾つかの実施形態において、癌に関連する疼痛は、膵癌に関連する。幾つかの実施形態において、癌に関連する疼痛は、肺癌に関連する。幾つかの実施形態において、癌に関連する疼痛は、前立腺癌に関連する。幾つかの実施形態において、癌に関連する疼痛は、乳癌に関連する。
【００２６】
また本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする個体における、急性の術後痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性末梢性ニューロパチー、疱疹性神経痛、帯状疱疹後神経痛、炎症性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、又は片頭痛の発生を処置、予防、又は減少する方法が提供され、該方法は、必要とする個体への、治療上効果的な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の投与を含む。
【００２７】
また本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする個体における、毒剤（例えば、シスプラチン、アミノグリコシド、及び放射線学の造影剤）に付随して起こる急性腎臓損傷（ＡＫＩ）、侵害受容性疼痛、急性の術後痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性末梢性ニューロパチー、疱疹性神経痛、帯状疱疹後神経痛、炎症性疼痛、混合神経障害性疼痛及び炎症性疼痛状態、関節リウマチ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性膵炎に関連する疼痛、慢性膵炎に関連する疼痛、片頭痛、痛風、強直性脊椎炎、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、システム炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能不全症候群（ＭＯＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敏感肌、ざ瘡、酒さ、接触皮膚炎、或いは癌に関連する疼痛の発生を処置、予防、又は減少する方法が提供され、該方法は、必要とする個体への、治療上効果的な量の２−ヒドラジニル酢酸塩酸塩、２−（２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル）酢酸、４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
（Ｅ）−４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、（Ｅ）−１−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）ナフタレン−２−ｏｌ、（Ｅ）−５−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノール、（Ｅ）−５−（２−（４−ニトロベンジリデン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−５−（２−（フラン−２−イルメチレン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−ヒドラジニル−１Ｈ−テトラゾール、５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オン、５−（１−エチルヒドラジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オン、又は５−（ヒドラジニルメチル）−１Ｈ−テトラゾールの投与を含む。
【００２８】
また本明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする個体における、急性の術後痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性末梢性ニューロパチー、疱疹性神経痛、帯状疱疹後神経痛、炎症性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、又は片頭痛の発生を処置、予防、又は減少する方法が提供され、該方法は、必要とする個体への、治療上効果的な量の２−ヒドラジニル酢酸塩酸塩、２−（２−（プロパノ−２−イリデン）ヒドラジニル）酢酸、４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、（Ｅ）−４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、（Ｅ）−１−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）ナフタレン−２−ｏｌ、（Ｅ）−５−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノール、（Ｅ）−５−（２−（４−ニトロベンジリデン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−５−（２−（フラン−２−イルメチレン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−ヒドラジニル−１Ｈ−テトラゾール、５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オン、５−（１−エチルヒドラジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オン、又は５−（ヒドラジニルメチル）−１Ｈ−テトラゾールの投与を含む。
【００２９】
幾つかの実施形態において、前記方法は、炭酸脱水酵素阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤、アデノシン阻害剤、プロゲステロン製剤、オピオイドアンタゴニスト、中枢神経興奮薬、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、二重５−ＨＴ−ＮＥ再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ’ｓ）、抗うつ薬、抗高血圧剤、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、呼吸興奮薬、アルファ−２アドレナリンアンタゴニスト、γ−アミノ酪酸アゴニスト、抗てんかん薬、ＮＳＡＩＤ、ステロイド、及びグルタミン酸アンタゴニストから選択される第２薬剤を投与する工程を更に含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、アセタゾラミド、テオフィリン、プロゲステロン、ドネペジル、ナロキソン、ニコチン、パロキセチン、プロトリプチリン、メトプロロール、シラザプリル、プロプラノロール、アテノロール、ヒドロクロロチアジド、イスラジピン、スピラプリル、ドキサプラム、クロニジン、バクロフェン、サベルゾール（ｓａｂｅｌｕｚｏｌｅ）、ガバペンチン、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂｌｉｎ）、及びデュロキセチンから選択された第２薬剤を投与する工程を更に含む。
【００３０】
前述の実施形態の幾つかにおいて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物は、シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）の活性を阻害する、又は部分的に阻害する。幾つかの特異的な実施形態において、ＣＳＥの活性を阻害する又は部分的に阻害する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物は、必要とする個体におけるカチオンコンダクタンスチャンネル（例えば、ＴＲＰ、ＣａＶ、ＮａＶ、Ｋａｔｐイオンチャンネル）の感化又は直接の活性化を、直接又は間接的に減少する。幾つかの特異的な実施形態において、ＣＳＥの活性を阻害する又は部分的に阻害する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物は、必要とする個体における痛覚過敏を改善する、カチオンコンダクタンスチャンネル（例えば、ＴＲＰ、ＣａＶ、ＮａＶ、Ｋａｔｐイオンチャンネル）の感化又は直接の活性化を、減少する。幾つかの実施形態において、シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）の活性を阻害する、又は部分的に阻害する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物は、経口、皮下、局所、筋肉内、又は静脈内で投与される。
【００３１】
前述の実施形態の幾つかにおいて、２−ヒドラジニル酢酸塩酸塩、２−（２−（プロパノ−２−イリデン）ヒドラジニル）酢酸、４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、（Ｅ）−４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、（Ｅ）−１−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）ナフタレン−２−ｏｌ、（Ｅ）−５−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノール、（Ｅ）−５−（２−（４−ニトロベンジリデン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−５−（２−（フラン−２−イルメチレン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−ヒドラジニル−１Ｈ−テトラゾール、５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オン、５−（１−エチルヒドラジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オン、又は５−（ヒドラジニルメチル）−１Ｈ−テトラゾールは、シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）の活性を阻害する、又は部分的に阻害する。幾つかの特異的な実施形態において、２−ヒドラジニル酢酸塩酸塩、２−（２−（プロパノ−２−イリデン）ヒドラジニル）酢酸、４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、（Ｅ）−４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、（Ｅ）−１−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）ナフタレン−２−ｏｌ、（Ｅ）−５−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノール、（Ｅ）−５−（２−（４−ニトロベンジリデン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−５−（２−（フラン−２−イルメチレン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−ヒドラジニル−１Ｈ−テトラゾール、５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オン、５−（１−エチルヒドラジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オン、又は５−（ヒドラジニルメチル）−１Ｈ−テトラゾールは、必要とする個体における、カチオンコンダクタンスチャンネル（例えば、ＴＲＰ、ＣａＶ、ＮａＶ、Ｋａｔｐイオンチャンネル）の感化又は直接の活性化を、直接又は間接的に減少する。
【００３２】
幾つかの特異的な実施形態において、２−ヒドラジニル酢酸塩酸塩、２−（２−（プロパノ−２−イリデン）ヒドラジニル）酢酸、４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、（Ｅ）−４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、（Ｅ）−１−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）ナフタレン−２−ｏｌ、（Ｅ）−５−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノール、（Ｅ）−５−（２−（４−ニトロベンジリデン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−５−（２−（フラン−２−イルメチレン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−ヒドラジニル−１Ｈ−テトラゾール、５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オン、５−（１−エチルヒドラジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オン、５−（ヒドラジニルメチル）−１Ｈ−テトラゾールは、必要とする個体における痛覚過敏を改善する、カチオンコンダクタンスチャンネル（例えば、ＴＲＰ、ＣａＶ、ＮａＶ、Ｋａｔｐイオンチャンネル）の感化又は直接の活性化を、減少する。幾つかの実施形態において、２−ヒドラジニル酢酸塩酸塩、２−（２−（プロパノ−２−イリデン）ヒドラジニル）酢酸、４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、（Ｅ）−４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、（Ｅ）−１−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）ナフタレン−２−ｏｌ、（Ｅ）−５−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−４−（（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェノール、（Ｅ）−５−（２−（４−ニトロベンジリデン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−５−（２−（フラン−２−イルメチレン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−ヒドラジニル−１Ｈ−テトラゾール、５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オン、５−（１−エチルヒドラジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（２Ｈ）−オン、又は５−（ヒドラジニルメチル）−１Ｈ−テトラゾールは、経口、皮下、局所、筋肉内、又は静脈内で投与される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】Ｌ−プロパルギルグリシン（Ｌ−ＰＡＧ）、１００ｍｐｋ  ＩＰ；化合物Ａ（Ｃｍｐｄ  Ａ）、３０ｍｐｋ  経口；及びＡＭＧ−５１７；ＣＣＩ接触性アロディニアモデル（実施例３ａ）における３ｍｐｋ  経口のグラフを示す。
【図２】Ｌ−ＰＡＧ、１００ｍｐｋ  ＩＰ；化合物Ａ（Ｃｍｐｄ  Ａ）、３０ｍｐｋ  経口；及びＡＭＧ−５１７；ＣＣＩ温熱性痛覚過敏モデル（実施例３ａ）における３ｍｐｋ  経口のグラフを示す。
【図３】Ｌ−ＰＡＧ、１００ｍｐｋ  ＩＰ；化合物Ａ（Ｃｍｐｄ  Ａ）、３０ｍｐｋ  経口；及びＡＭＧ−５１７；ＣＣＩ接触性痛覚過敏症モデル（実施例３ａ）における３ｍｐｋ  経口のグラフを示す。
【図４】Ｌ−ＰＡＧ、１００ｍｐｋ  ＩＰ；化合物Ａ（Ｃｍｐｄ  Ａ）、３０ｍｐｋ  経口；及びＡＭＧ−５１７；ＣＦＡ接触性アロディニアモデル（実施例４ａ）における３ｍｐｋ  経口のグラフを示す。
【図５】Ｌ−ＰＡＧ、１００ｍｐｋ  ＩＰ；化合物Ａ（Ｃｍｐｄ  Ａ）、３０ｍｐｋ  経口；及びＡＭＧ−５１７；ＣＦＡ温熱性痛覚過敏モデル（実施例４ａ）における３ｍｐｋ  経口のグラフを示す。
【図６】化合物Ａ（Ｃｍｐｄ  Ａ）、１、３、１０ｍｐｋ  経口；及びガバペンチン；ＣＣＩ接触性アロディニアモデル（例３ｂ）における３００ｍｐｋ  経口のグラフを示す。
【図７】化合物Ａ（Ｃｍｐｄ  Ａ）、１、３、１０ｍｐｋ  経口；及びナプロキセン；ＣＦＡ接触性アロディニアモデル（例４ｂ）における３０ｍｐｋ  経口のグラフを示す。
【図８】化合物Ａ（Ｃｍｐｄ  Ａ）、１、３、１０ｍｐｋ  経口；及びガバペンチン；ＭＩＡ接触性アロディニアモデル（実施例５）における３００ｍｐｋ  経口のグラフを示す。
【図９】ＣＳＥ阻害アッセイ（実施例６）における、化合物Ａ（Ｃｍｐｄ  Ａ）、０．１、０．３、１、３ｍｐｋ  経口の標的結合（ｔａｒｇｅｔ  ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）のグラフを示す。
【図１０】ＣＳＥ阻害アッセイ（実施例６）における、化合物Ａ（Ｃｍｐｄ  Ａ）、０．１、０．３、３ｍｐｋ  経口の効果の持続時間のグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
アメリカ合衆国及び海外における壊滅的な健康問題は、疼痛の不適切な処置である。疼痛は急性又は慢性の場合があり、痛覚の、病的／神経障害の、及び炎症性の疼痛として分類され得る。急性疼痛が通常、自己制限される一方で、慢性疼痛は３か月以上持続する。全てのアメリカ人の３分の１が慢性疼痛の幾つかの形態に苦しみ、その３分の１は、現在の薬物療法に耐性がある疼痛を有する。疼痛の経済的影響は、毎年、およそ１０００億ドルと等しく大きい。部分的に、慢性オピエート治療により減少した鎮痛性効果（即ち、痛覚過敏症及び耐性）が用量の拡大及び副作用の悩みに通じるため、激痛症候群は患者のクオリティオブライフを減少させる。
【００３５】
神経障害性疼痛は、複雑で可変的な病因論をもつ、特定の型の慢性の病理学的な疼痛である。それは頻繁に、神経の完全又は部分的な離断、神経、神経集網、又は軟組織の外傷又は損傷、或いは、癌及び突発性の原因を含む他の疾病に起因する、慢性疾病である。神経障害性疼痛は、痛覚過敏症（痛覚閾値の低下及び疼痛認識の上昇）及び異痛症（無害の機械的又は温度的な刺激からの疼痛）によって特徴付けられる。この疾病は本来進行性である。疼痛のより多くの全身性及び急性の形態が行うように、神経障害性疼痛の知覚過敏の構成要素が、同じ薬剤介入に反応しないため、効果的な維持療法の様式の進行が、問題であった。
【００３６】
疼痛の処置は、医学において非常に重要である。しかし、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び痛覚過敏症の進行を予防することにおいては、ほとんど進歩していない。故に、新規な薬剤、及び疼痛疾患の処置方法が、大いに必要とされる。
【００３７】
内因性の硫化水素は、シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）又はシスタチオニン−βシンターゼ（ＣＢＳ）による、Ｌ−システインの劣化を介して合成される。酵素シスタチオニン−γ−リアーゼ（ＣＳＥ）は、シスタチオニンをＬ−システインに変換し、ピルバート、アンモニア、及び硫化水素をもたらす。硫化水素（Ｈ２Ｓ）は、ニューロンの伝送及び血管緊張を生理学的に調節するガス状伝達物質である。ＣＢＳは、脳における主なＨ２Ｓ合成酵素であり、一方でＣＳＥは末梢組織において優勢である。
【００３８】
幾つかの実施形態における硫化水素は、血管拡張（例えば、血管平滑筋Ｋチャンネルの平滑筋弛緩及び／又は開口）、及び神経調節（例えば、海馬の長期増強の誘発）を含む他の多くの生理学的プロセスと同様に、痛覚過敏症にも潜在的に寄与する、様々なイオンチャンネル（例えば、ＴＲＰＶチャンネル、ＴＲＰＡ１、ＮａＶ及びＣａＶカチオンチャンネル）を感化又は直接活性化することにより、侵害受容において役割を果たすと知られる。研究は、硫化水素が、炎症（例えば、後足の浮腫）、急性膵炎、エンドトキシン血症、及び敗血症にも関連することを示した。
【００３９】
＜神経障害性疼痛＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体における神経障害性疼痛を処置する方法が開示される。神経障害性疼痛は、活性な組織傷害プロセスが付随する、又は付随しない場合がある、複雑な、慢性の、病的な疼痛状態である。神経障害性疼痛により、神経繊維自体は、ダメージを受ける、機能障害性である、又は損傷を受け得る。これらのダメージを受けた神経繊維は、他の疼痛中心へ不正確な信号を送り、中枢神経系のレベルでの機能の変更を潜在的にもたらす。神経繊維損傷の影響力は、損傷の部位及び損傷の周囲の領域の両方での、神経機能の変化を含む。
【００４０】
神経障害性疼痛の１つの例は、幻想肢症候群と呼ばれる。これは、病気又は損傷のため、腕又は脚が取り除かれた時に生じるが、脳は未だに、無くなった四肢からの衝撃を最初に運んだという神経からの疼痛メッセージを得る。これらの神経は現在効を奏さず（ｍｉｓｆｉｒｅ）、疼痛を引き起こす。
【００４１】
神経障害性疼痛の他の例は、限定されないが、三叉神経痛、苦痛を伴う糖尿病性末梢性ニューロパチー、坐骨神経痛、及び帯状疱疹後神経痛を含む。三叉神経痛は、顔面から脳まで感覚を運ぶ三叉神経に影響する慢性疼痛疾病である。三叉神経痛において、歯みがき又は化粧などからの顔の穏やかな刺激でさえも、激痛の衝撃を引き起こし得る。
【００４２】
三叉神経痛は、短く穏やかな発作として生じ得るが、三叉神経痛も進行して、より長く、より頻繁な回数の、焼け付くような痛みを引き起こし得る。三叉神経痛は、男性よりも大抵は女性に影響し、５０歳以上の人に生じる可能性が高い。
【００４３】
脳に送られる疼痛信号を和らげる又は遮断する薬物療法は、三叉神経痛に最も共通する初期治療である。カルバゼピンなどの抗痙攣薬は、三叉神経痛を処置するために処方され得る。カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ、Ｃａｒｂａｔｒｏｌ）は。最も共通して処方される薬物であり、三叉神経痛に対する最も実証された効果を伴う。三叉神経痛を処置するために使用される他の抗痙攣薬は、オキスカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ、Ｐｈｅｎｙｔｅｋ）、及びガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）を含む。
【００４４】
鎮痙薬も、三叉神経痛を処置するために使用され得る。バクロフェンなどの筋肉弛緩剤は、単独で、又はカルバマゼピン或いはフェニトインと組み合わせて使用され得る。副作用は、錯乱、吐き気、及び眠気を含み得る。
【００４５】
アルコール注射は、顔面の影響を受けた領域を麻痺させることにより、一時的な疼痛寛解を提供する。典型的に、アルコールは、疼痛を引き起こす三叉神経領域に対応する、顔面の部分に導入される。疼痛寛解は恒久的ではなく、そのため、将来的に反復注射又は異なる手順が必要とされ得るは必要かもしれない。副作用は、注射部位での感染、出血、及び付近の神経へのダメージを含み得る。
【００４６】
手術は、三叉神経痛の処置の別の選択肢である。三叉神経痛の手術の目的は、血管が三叉神経を圧縮するのを止めること、又は機能不全を回避するために三叉神経を傷つけることのどちらかである。神経を傷つけると大抵、一時的又は恒久的な顔のしびれ感が引き起こされ、及び外科手術手順の何れかにより、疼痛は数か月又は数年後に戻り得る。
【００４７】
三叉神経痛の外科手術の選択肢は、ガンマナイフ放射線外科（ＧＫＲ）；及び微小血管減圧術（ＭＶＤ）を含む。ＧＫＲは、三叉神経の根部へと、集中した高用量を送達する工程を含む。三叉神経痛の他の外科手術上の選択肢と比較して、ＧＫＲの効果及び安全性のため、手順は広く使用されつつあり、及び、他の外科手術手順より早期に提供され得る。
【００４８】
ガンマナイフ放射線外科療法は、三叉神経にダメージを与え、疼痛を減少又は排除するために、放射線を使用する。軽減が徐々に生じ、数週間で始まり得る。ＧＫＲは、大多数の人々の疼痛の排除に成功する。疼痛が再発する場合、手順は繰り返され得る。この手順を受ける人々の５パーセント未満は、顔の感覚の永続的な損失を含み得る副作用を経験する。手順は、無痛であり、典型的には麻酔無しで行われる。
【００４９】
微小血管減圧術（ＭＶＤ）は、三叉神経の根部に接する血管を再配置する工程又は除去する工程を含む。ＭＶＤの間、医師は、疼痛がある方の耳の後ろの切開を行う。その後、頭蓋骨の小さな孔を通って、脳の一部は、三叉神経を露出するために上げられる。神経根に接する任意の動脈は、神経から遠ざけて配向され、外科医は、神経と動脈の間にパッドを置く。静脈が神経を圧縮していれば、外科医は典型的にそれを取り除く。
【００５０】
ＭＶＤは、大抵、疼痛を成功裡に排除する又は軽減することができるが、疼痛は幾つかの人々に再発し得る。ＭＶＤの成功率は高い一方で、危険をもたらす。聴覚減少、顔面脱力、顔のしびれ感、複視、及び脳卒中又は死などの小さな可能性がある。この手順を受ける大半の人々は、後に顔のしびれ感を患わない。
【００５１】
動脈又は静脈が神経を圧迫すると考えられる場合、神経の一部が代わりに切断され得ることに注意する。この手順は、神経根切断と呼ばれる。
【００５２】
グリセロール注射中、針は、顔面を通って、頭蓋の基部にある開口部に挿入される。針は、三叉神経の槽、三叉神経が３つの枝に分離する三叉神経の神経節を囲む髄液の小さな嚢、及びその根部の一部に誘導される。画像が、針が適切な位置にあることを確認するために作られ、その後、少量の無菌のグリセロールが注入される。３又は４時間後に、グリセロールは三叉神経にダメージを与え、疼痛信号を遮断する。最初に、この手順は、大半の人々の疼痛を和らげる。しかし、人々の中には、後に疼痛が再発する者もおり、多くが顔のしびれ感又は刺痛を経験する。
【００５３】
三叉神経のバルーン圧縮において、中空針が、顔面を通って、頭蓋の基部にある開口部に挿入される。その後、端部上にバルーンを備えた薄いフレキシブルチューブ（カテーテル）が、針に通される。バルーンは、神経にダメージを与え且つ疼痛信号を遮断する十分な圧力で膨張する。バルーン圧縮は、少なくともしばらくの間、大半の人々の疼痛を成功裡に制御する。この手順を受ける大半の人々は、幾つかの顔のしびれ感を経験し、中には、噛むことに使用される筋肉の一時的又は恒久的な虚弱を経験する者もいる。
【００５４】
電流（高周波熱神経根切断）は、疼痛に関連した神経繊維を選択的に破壊する。中空針が、顔面を通って、頭蓋骨の開口部に入れられる。一旦針が位置付けられると、電極は、針を通って神経根に進む。その後、神経繊維にダメージを与え、損傷（病変）の領域を作るまで、電極は加熱される。疼痛が排除されない場合、更なる病変が作成され得る。高周波熱神経根切断を受ける略全ての人は、手順の後に幾つかの顔のしびれ感を患う。
【００５５】
部分的な三叉神経根切断術と呼ばれる手順は、脳の基部での三叉神経の切断部（ｃｕｔｔｉｎｇ  ｐａｒｔ）を含む。耳の後ろの切開を通じて、４分体サイズの孔が、神経にアクセスするために頭蓋骨に作られる。部分的な三叉神経根切断術が、そのソースにて神経を切断するため、顔のしびれ感は恒久的な副作用である。
【００５６】
糖尿病性神経障害は、糖尿病に関連する神経障害である。これら疾病は、糖尿病性神経障害において極度に達し得る大血管性疾病に加えて神経（神経の脈管）を供給する、微小血管に関する、糖尿病の微小血管の損傷に起因すると考えられる。糖尿病性神経障害に関連し得る、比較的一般的な疾病は、第３脳神経麻痺；単ニューロパチー；多発性単神経障害；糖尿病性筋萎縮症；苦痛を伴う多発ニューロパチー；自律神経ニューロパチー；及び胸膜の神経障害を含む。
【００５７】
神経障害の代謝性原因の理解における進歩にもかかわらず、これら病理学的プロセスの中断を目的とする処置は、制限されてきた。故に、厳しいグルコース制御を例外として、処置は、疼痛及び他の症状の軽減のためのものである。
【００５８】
疼痛制御のための選択肢は、三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）、セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）、及び抗てんかん薬（ＡＥＤ）を含む。系統的なレビューは、「三環系抗鬱薬及び従来の抗痙攣薬は、より新たな世代の抗痙攣薬よりも、短期の疼痛寛解に優れている」と結論を下した。これらの薬物（ガバペンチン＋ノルトリプチリン）の組み合わせはまた、単一の薬剤より優れているかもしれない。
【００５９】
糖尿病性末梢性ニューロパチーのためにＦＤＡによって承認された２つの薬物は、抗うつ性デュロキセチンおよび抗痙攣性プレガバリンである。全身性の薬物投与を試みる前に、医師の中には、リドカイン貼付剤による局所的な糖尿病の末梢神経障害の処置を推奨する者もいる。
【００６０】
帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）は、水痘帯状疱疹ウィルスによって引き起こされた損傷による神経痛である。典型的に、神経痛は、皮膚の皮節部に制限され、その同じ皮節部における帯状疱疹（帯状疱疹として共通して知られるＨＺ）の発生を伴う。ＨＺ包嚢が凝り固まり（ｃｒｕｓｔｅｄ  ｏｖｅｒ）、治癒し始めた場合、神経痛が典型的に発生するが、それは、ＨＺの欠如下で発生し得、その場合、無疱疹性帯状疱疹が推定される（帯状疱疹を参照）。
【００６１】
ＰＨＮの処置の選択肢は、抗うつ薬、抗痙攣薬（ガバペンチン又はプレガバリンなど）、及びリドカイン貼付剤又はカプサイシンローション剤などの局所薬剤を含む。オピオイド鎮痛薬も、多くの疾病に適切であり得る。神経根切断（疼痛を和らげるために罹患神経を切断する又はダメージを与える）及びＴＥＮＳ（一種の電気的な衝撃療法）などの、幾つかの散発的に成功した実験的な処置が存在する。
【００６２】
神経障害性疼痛は大抵、明白な原因を有していないように思われる；しかし、神経障害性疼痛の幾つかの共通の原因は、アルコール中毒；切断；後部、脚部、及び臀部の問題；化学療法；糖尿病；顔面神経問題；ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ；多発性硬化症；帯状疱疹；及び針外科手術を含む。
【００６３】
症状は、撃たれたような痛み（ｓｈｏｏｔｉｎｇ）及び焼灼痛；並びに、刺痛及びしびれ感を含む。
【００６４】
幾つかの神経障害性疼痛の研究は、Ａｌｅｖｅ又はＭｏｔｒｉｎなどの非ステロイド系抗炎症薬物の使用が疼痛を緩和し得ることを、示唆する。中には、モルヒネを含むものなどの、より強い鎮痛剤を必要とする人もいる。抗痙攣性薬物及び抗鬱剤は、幾つかの場合に機能するように思われる。
【００６５】
糖尿病などの別の疾病が関係する場合、その障害のより優れた処置が、疼痛を緩和し得る。
【００６６】
処置するのが難しい場合、疼痛の専門家は、効果的に疼痛を管理するために湿潤性又は移植可能なデバイスによる治療を使用し得る。神経障害性疼痛の生成に関係する神経の電気刺激は、疼痛症状を著しく制御し得る。
【００６７】
不運にも、神経障害性疼痛は大抵、標準の疼痛処置にあまり反応せず、時には、経時的により優れたものに変わって悪化し得る。幾つかの人々にとっては、重大な障害につながり得る。
【００６８】
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体における神経障害性疼痛を処置する方法が開示される。幾つかの実施形態において、神経障害性疼痛は３叉神経痛である。幾つかの実施形態において、神経障害性疼痛は糖尿病性末梢性ニューロパチーである。幾つかの実施形態において、神経障害性疼痛は疱疹性神経痛である。幾つかの実施形態において、前記方法はＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンと組み合わせて、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンの前、同時、又はその後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。
【００６９】
＜疾患又は疾病に関連する疼痛＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体における疾患又は疾病に関連する疼痛を処置する方法が開示される。幾つかの実施形態において、疾患又は疾病は自己免疫疾患である。幾つかの例において、自己免疫疾患は関節リウマチである。幾つかの実施形態において、自己免疫疾患は狼瘡である。幾つかの実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリトマトーデスである。幾つかの実施形態において、疾患又は疾病は炎症性疾患である。幾つかの例において、炎症性疾患は膵臓炎、急性膵炎、又は慢性膵炎である。幾つかの実施形態において、炎症性疾患は喘息である。幾つかの例において、炎症性疾患は関節炎である。幾つかの例において、炎症性疾患は骨関節炎である。幾つかの例において、炎症性疾患は痛風である。幾つかの例において、炎症性疾患は関節リウマチである。幾つかの例において、炎症性疾患は強直性脊椎炎である。幾つかの例において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患又は過敏性腸症候群である。幾つかの実施形態において、疾患又は疾病は癌である。幾つかの実施形態では、癌は、癌腫、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、又は白血病である。幾つかの実施形態において、癌は、膵癌、肺癌、前立腺癌、脳腫瘍、腸癌、咽喉癌、結腸癌、及び乳癌である。幾つかの例において、疾患又は疾病は肺疾患である。幾つかの例において、肺疾患は慢性閉塞性肺疾患である。幾つかの例において、肺疾患は慢性気管支炎である。幾つかの実施形態において、肺疾患は肺気腫である。幾つかの実施形態において、前記方法はＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンと組み合わせて、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンの前、同時、又はその後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。
【００７０】
＜急性術後痛＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体における急性術後疼痛を処置、予防、又は減少する方法が開示される。術後痛（外科手術の結果として）は通常、標準であると考えられる。しかし、制御が不十分な場合、疼痛は、心拍数及び呼吸数の増加、不安、悪心嘔吐、尿閉、並びに、アドレナリン及びコルチゾールのレベルの上昇、又は、免疫応答の減少及び感染の危険の増加を引き起こす。
【００７１】
制御されない疼痛は、「ファイト・オア・フライト」反応を促進するという点で、制御されない懸念に類似する。この反応は、創傷治癒を遅らせ、感染を含む合併症の速度を増加させる傾向がある。
【００７２】
手術又は手順の性質に関する教育は、懸念と不安を予め効果的に最小化にするために非常に重要である。
【００７３】
以下のものは全て、術後痛及び外科感染症を軽減し、且つ、手術前にイブプロフェンなどの非ステロイド抗炎症剤の創傷治癒の使用を促進すると示されてきた；縫合前の創傷への局所麻酔薬の注射；手術後の鎮痛薬のより寛大な処方；及び、複雑な手術のための手術前及び手術後の硬膜外注射の使用。多数の研究はまた、術後痛の軽減における催眠状態及びマッサージ療法などの、緩和法の効果を実証する。
【００７４】
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体における急性術後疼痛を処置、予防、又は減少する方法が開示される。幾つかの実施形態において、前記方法はＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンと組み合わせて、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンの前、同時、又はその後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、非ステロイド抗炎症剤と組み合わせて、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、イブプロフェンと組み合わせて、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、局所麻酔薬と組み合わせて、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、硬膜外中社と組み合わせて、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。
【００７５】
＜器官維持＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体における、毒剤（例えば、シスプラチン、アミノグリコシド、及び放射線の造影剤）に付随して起こる急性腎臓損傷（ＡＫＩ）の発生を予防又は減少させる方法が、開示される。幾つかの実施形態において、前記方法はＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンと組み合わせて、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンの前、同時、又はその後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。
【００７６】
本明細書には、特定の実施形態において、多臓器機能不全症候群（ＭＯＤＳ）を予防する方法が開示される。幾つかの実施形態において、前記方法はＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンと組み合わせて、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンの前、同時、又はその後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。
【００７７】
＜自己免疫疾患＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体における自己免疫疾患を処置する方法が開示される。自己免疫疾患は大抵、身体に通常存在する物質及び組織に対する、身体の不適当な免疫応答から生じる。要するに、免疫系は、病原体として身体の幾つかの部分を間違えて、それ自身の細胞を攻撃する。これは、（例えば、自己免疫性甲状腺炎における）特定の臓器に制限され得、又は、異なる場所における特定の組織に関係し得る（例えば、肺と腎臓の両方における基底膜に影響し得るグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の処置は典型的に、免疫抑制（免疫応答を減少させる薬物投与）によるものである。
【００７８】
自己免疫疾患の例は、限定されないが、急性散在性脳脊髄膜炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗シンテターゼ症候群、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性の腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ球増殖性症候群、自己免疫性の末梢性ニューロパシー、自己免疫性膵炎、自己免疫性多内分泌腺性症候群、自己免疫プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ブドウ膜炎、バロー病／バロー同心円性硬化症、ベーチェット病、ベルガー病、ビッカースタフ脳炎、ブラウ症候群、水疱性類天疱瘡、カストルマン病、セリアック病、シャガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性再発性多病巣性骨髄炎、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分２欠乏症、接触皮膚炎、頭部動脈炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病（特発性炎症性腸疾患「ＩＢＤ」の２つのタイプの１つ）、クッシング症候群、皮膚白血球崩壊性血管炎、Ｄｅｇｏ病、ダーカム病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、１型糖尿病、びまん性皮膚全身性硬化症、ドレスラー症候群、薬剤誘発性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、湿疹、子宮内膜症、腱靭帯付着部炎関連性関節炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、胎児赤芽球症、特発性（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ）混合型クリオグロブリン血症、エバン症候群、進行性化骨性線維異形成、線維化性肺胞炎（又は特発性肺線維症）、胃炎、胃腸の類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本脳障害、橋本病、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹（別名、懐胎類天疱瘡）、化膿性汗腺炎、Ｈｕｇｈｅｓ−Ｓｔｏｖｉｎ症候群、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄症、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、封入体筋炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎（別名、若年性慢性関節リウマチ）、川崎病、ランバート−イートン筋無力症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、リニアＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ルー・ゲーリッグ病（別名、筋萎縮性側索硬化症）、ルポイド肝炎（別名、自己免疫性肝炎）、紅斑性狼瘡、Ｍａｊｅｅｄ症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群（ギラン−バレー症候群を参照）、混合性結合組織病、斑状強皮症、ムーシャ・ハーベルマン病（別名、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹）、多発性硬化症、重症筋無力症、筋肉炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（また、デビック病）、神経性筋緊張病、眼の（ｏｃｃｕｌａｒ）瘢痕性類天疱瘡、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、Ｏｒｄ甲状腺炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（連鎖球菌に関連した小児科の自己免疫性神経精神障害）、腫瘍随伴性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンベルグ症候群、パーソナージュ−ターナー症候群、扁平部炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲の脳脊髄炎、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、赤芽球ろう、ラスムッセン脳炎、レイノウ現象、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、下肢不安症候群、後腹膜線維化症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、血清病、シェーグレン症候群、脊椎関節障害、スチル病、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スシャツ症候群、スイート症候群、シデナム舞踏病、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られる）、血小板減少、トローザ−ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎（特発性炎症性腸感染「ｉｂｄ」の２つのタイプの１つ）、混合性結合組織病と異なる未分化結合織疾患、未分化脊椎関節障害、蕁麻疹様血管炎、血管炎、尋常性白斑、及びヴェグナー肉芽腫症を含む。
【００７９】
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体における自己免疫疾患を処置する方法が開示される。幾つかの例において、自己免疫疾患は関節リウマチである。幾つかの実施形態において、自己免疫疾患は狼瘡である。幾つかの実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリトマトーデスである。幾つかの実施形態において、前記方法はＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンと組み合わせて、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンの前、同時、又はその後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。
【００８０】
＜炎症性疾患＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性疾患を処置する方法が開示される。炎症は、病原微生物、損傷を受けた細胞、又は刺激物などの、有害な刺激に対する維管束組織の複雑な生体応答の一部である。炎症は、有害な刺激を取り除き且つ治癒プロセスを開始するための、生物体による保護的な試みである。炎症は、炎症が感染によって引き起こされる場合でさえ、感染について同意語ではない。感染は微生物によって引き起こされるが、炎症は病原体に対する生物体の反応の１つである。しかし、炎症は常同的な反応であり、それ故、それは、適応免疫と比較して、各病原体に特異的である先天性免疫の機構と見なされる。
【００８１】
炎症無しで、創傷及び感染は治癒しなかった。同様に、組織の進行性破壊は、生体の生存を損なう。しかし、慢性炎症はまた、アレルギー性鼻炎、歯根膜炎、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、及び癌（例えば、胆嚢癌）などの多数の疾患に通じる。そのような理由で、炎症は通常、身体によって厳密に調節される。
【００８２】
炎症は、急性又は慢性の何れかに分類され得る。急性炎性は、有害な刺激に対する身体の初期応答であり、血液から損傷した組織への血漿及び白血球（特に顆粒球）の移動の増大によって達成される。生化学的事象のカスケードは、局所の維管束系、免疫系、及び損傷した組織内の様々な細胞に関係する、炎症反応を増殖し及び成熟させる。慢性炎症として知られる遷延性の炎症は、炎症の部位に存在する細胞のタイプにおける進行性の推移に通じ、同時の破壊、及び炎症プロセスからの組織の治癒により特徴付けられる。
【００８３】
炎症性異常は、様々なヒトの疾患の基礎となる障害の大きな群である。免疫系は大抵、アレルギー反応及び幾つかの筋障害の両方において実証される炎症性障害に関係し、多くの免疫系障害が異常な炎症を結果としてもたらす。炎症プロセスにおける病因の由来を伴う非免疫系疾患は、癌、アテローム性動脈硬化症、及び虚血性心疾患を含む。種々様々なタンパク質は炎症に関係し、それらの任意の１つは、そのタンパク質の正常機能及び発現を損なう又は他に調節異常にする、遺伝子突然変異と公開されている。
【００８４】
炎症に関連した障害の例は、限定されないが、尋常性ざ瘡、喘息、自己免疫疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、腎炎、過敏症、炎症性腸疾患、骨盤炎症性疾患、一次又は二次肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、再潅流障害、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶反応、血管炎、及び間質性膀胱炎を含む。炎症のタイプは、限定されないが、虫垂炎、滑液包炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、髄膜炎、静脈炎、鼻炎、腱炎、及び扁桃炎を含む。
【００８５】
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性疾患を処置する方法が開示される。幾つかの実施形態において、疾患又は疾病は炎症性疾患である。幾つかの例において、炎症性疾患は膵臓炎、急性膵炎、又は慢性膵炎である。幾つかの実施形態において、炎症性疾患は喘息である。幾つかの例において、炎症性疾患は関節炎である。幾つかの例において、炎症性疾患は骨関節炎である。幾つかの例において、炎症性疾患は痛風である。幾つかの例において、炎症性疾患は関節リウマチである。幾つかの例において、炎症性疾患は強直性脊椎炎である。幾つかの例において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患又は過敏性腸症候群である。幾つかの実施形態において、炎症性疾患は、全身性炎症反応症候群（ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＳＩＲＳ）である。幾つかの実施形態において、前記方法はＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンと組み合わせて、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンの前、同時、又はその後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。
【００８６】
＜頭痛＞
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体における頭痛を処置する方法が開示される。本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体における片頭痛を処置する方法が開示される。本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体における単純性片頭痛（ｓｉｍｐｌｅ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）を処置する方法が開示される。本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体における複雑型片頭痛を処置する方法が開示される。本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体における緊張性頭痛を処置する方法が開示される。本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体における群発性頭痛を処置する方法が開示される。幾つかの実施形態において、前記方法はＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンと組み合わせて、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンの前、同時、又はその後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。
【００８７】
＜脳卒中＞
脳卒中は、脳への血液供給における妨害による、脳機能の急速な損失である。虚血性脳血管障害において、脳の一部への血液供給が減少し、その領域において脳組織の機能不全に通じる。現在の証拠は、Ｈ２Ｓが大脳のニューロンに対する直接的な退行性効果によって虚血性障害を促進するが、脳血流に対する効果は除外されない場合がある、ことを示唆する。
【００８８】
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体における脳卒中を処置する方法が開示される。幾つかの実施形態において、前記方法はＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンと組み合わせて、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、第２処置レジメンの前、同時、又はその後に、ＣＳＥ阻害剤を投与する工程を含む。
【００８９】
＜定義＞
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、疾患又は疾病の少なくとも１つの症状を軽減、減少、又は改善すること、更なる症状を予防すること、疾病の進行を予防すること、疾患又は疾病を阻害すること（例えば、疾患又は疾病の進行を阻止すること）、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を緩和すること、或いは疾患又は疾病の症状を止めることを含む。１つの実施形態において、処置は予防的処置である。別の実施形態において、処置は治療上の処置を指す。
【００９０】
本明細書で使用されてように、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」は、処置を提供すること（例えば、処置を処方する、処置を適用する、又は処置を分配すること）を意味する。幾つかの例において、投与することは、医療の専門家が、患者が適用する（例えば、患者はＣＰＡＰデバイスを適用する、薬物を消費する、又は薬物を注入する）処置を処方することを意味する。医学的処置の管理は、医療の専門家の早急な又は一定の監督を必要としない。
【００９１】
「同時投与」などは、本明細書に使用されるように、一人の患者への選択された治療薬剤の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、もしくは同じ又は異なる投与時間により薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
【００９２】
用語「効果的な量」又は「治療上効果的な量」は、本明細書で使用されるように、処置される疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤又は化合物の十分な量を表す。その結果、疾患の兆候、症状、又は原因を減少及び／又は軽減し、或いは生物系の任意の他の所望の改変をもたらすことができる。例えば、治療上の使用に「効果的な量」は、疾患の症状を臨床的に大きく減少するのに必要とされる、本明細書に記載の化合物を含む組成物の量である。適切で「効果的」な量は、いかなる個体の場合でも、用量増加試験などの技術を使用して定められ得る。
【００９３】
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、及び他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００９４】
「組織」は、２以上の細胞を含む。２以上の細胞は、同様の機能及び／又は機能を有し得る。組織は、結合組織、上皮組織、筋組織、又は神経組織でもよい。代替的に、組織は、骨、腱（両方とも、筋骨格移植片と称される）、角膜、皮膚、心臓弁、又は静脈である。
【００９５】
「臓器」は、２以上の組織を含む。２以上の組織は、特異的な機能又は機能の群を実行し得る。幾つかの例において、臓器は、肺、口、鼻、副甲状腺、松果腺、脳下垂体、頸動脈小体、唾液腺、皮膚、胆嚢、膵臓、小腸、胃、脾臓、脊髄、胸腺、甲状腺、気管、子宮、又は虫垂である。代替的に、臓器は、副腎、虫垂（ａｐｐｅｎｄｉｘ）、脳、膀胱、腎臓、腸、大腸、小腸、肝臓、心臓、又は筋肉である。
【００９６】
用語「ＣＳＥ阻害剤」は、硫化水素の合成における、ＣＳＥ酵素活性の十分な又は部分的な阻害剤を包含する。
【００９７】
「頸動脈小体の活性」は、様々な信号に対する頸動脈小体の反応を指す。幾つかの実施形態において、前記信号は、動脈血中にｐＣＯ２又はｐＯ２を含む。幾つかの実施形態において、前記信号は、頸動脈小体、又は頸動脈小体の付近において、ＣＯ又はＨ２Ｓなどの特定のガス状伝達物質の有無（ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｒ  ａｂｓｅｎｃｅ）を含む。幾つかの実施形態において、前記信号は、頸動脈小体、又は頸動脈小体の付近において、Ｃａ２＋又はＫ＋イオンなどの特定のイオンの存在を含む、又は含まない。幾つかの実施形態において、前記信号は、頸動脈小体を神経支配する神経の作用電位を含む。
【００９８】
頸動脈小体の「化学療法感受性」は、限定されないがＯ２、ＣＯ２、ＣＯ、及びＨ２Ｓを含む化学的メッセンジャーによる刺激の既知のレベルに対する、頸動脈小体の反応の規模を指す。増大した化学療法感受性は、同様の刺激に対する標準の生理的条件下で観察されるものへの、増大した不相応な反応として定義される。
【００９９】
用語「随意に置換した」又は「置換した」は、参照の基が１つ以上の追加の基により置換されることを意味する。特定の実施形態において、１以上の追加の基（複数）は、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロゲン、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アミドから個々に及び独立して選択される。１つの実施形態において、参照の基は、１以上のハロゲンにより置換される。別の実施形態において、参照の基は、１以上のアルキルにより置換される。
【０１００】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基への言及は、「飽和したアルキル」及び／又は「不飽和のアルキル」を含む。アルキル基は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖、直鎖、又は環状の基を含む。ほんの一例として、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、及びヘキシルを含む。幾つかの実施形態において、アルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。「低級アルキル」はＣ１−Ｃ６アルキルである。「ヘテロアルキル」基は、付着される水素原子（例えば、ＮＨ基又はＯ基へのＣＨ２基）の適切な数を有するヘテロ原子を伴う、アルキル基の炭素の何れか１つを置換する。
【０１０１】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を表し、アルキルは本明細書に定義される通りである。
【０１０２】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りであり、ｘとｙは、基ｘ＝１、ｙ＝１と、ｘ＝２、ｙ＝０から選択される。ｘ＝２の場合、取り付けられる窒素と共に得たアルキル基は、環式の環系を随意に形成する。
【０１０３】
「アミド」は、式Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒを備えた化学部分であり、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、及びヘテロ脂環式（環炭素を通じて結合される）から選択される。
【０１０４】
用語「エステル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを備えた化学部分を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ脂環式から成る群から選択される。
【０１０５】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。本明細書に記載されるアリール環は、５、６、７、８、９、又は９より多い炭素原子を有する環を含む。アリール基は随意に置換される。アリール基の例は、フェニル、及びナフタレニルを含むが、これらに限定されない。
【０１０６】
用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（即ち、骨格原子）の各々は炭素原子である。様々な実施形態において、シクロアルキルは、飽和される、又は部分的に飽和されない。幾つかの実施形態において、シクロアルキルは芳香環と融合する。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の説明的な例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：
【０１０７】
【化９】
0006391071.tif 000010
【０１０８】
単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。二環式（Ｄｉｃｙｌｃｌｉｃ）シクロアルキルは、限定されないが、テトラヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロペンタレンなどを含む。多環式シクロアルキルは、アダマンタン、ノルボルナンなどを含む。用語「シクロアルキル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合又は１つの炭素炭素三重結合を含む、本明細書に記載されるような非芳香族炭素環式化合物を指す、「不飽和の非芳香族炭素環式化合物」又は「非芳香族の不飽和の炭素環式化合物」の基を含む。
【０１０９】
用語「ヘテロシクロ」は、各々がＯ、Ｓ及びＮから選択される１乃至４の環状のヘテロ原子を含む、ヘテロ芳香族及びヘテロ脂環式の基を指す。特定の例において、各複素環基は、その環系内に４乃至１０の原子を有するが、前記基の環が、２つの隣接したＯ又はＳの原子を含まない場合に限る。非芳香族複素環式基は、その環系内に３の原子を有する基を含むが、芳香族複素環式基は、その環系内に少なくとも５の原子を有していなければならない。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。３員環複素環式基の例は、アジリジニル（アジリジン由来）である。４員環複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジン由来）である。５員環複素環式基の例は、チアゾリルである。６員環複素環式基の例は、ピリジルであり、１０員環複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオクサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
【０１１０】
用語「ヘテロアリール」、又は代替的に、「複素芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１以上の環状へテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式又は多環式である。
単環式ヘテロアリール基の例は、以下のものを含むがこれらに限定されない：
【０１１１】
【化１０】
0006391071.tif 000011
【０１１２】
二環式ヘテロアリール基の例は、以下のものを含むがこれらに限定されない：
【０１１３】
【化１１】
0006391071.tif 000012
【０１１４】
【化１２】
0006391071.tif 000013
【０１１５】
「ヘテロシクロアルキル」基、又は「ヘテロシクロ」基、或いは「ヘテロシクリル」基は、シクロアルキル基を指し、ここで、少なくとも１つの骨格環状原子は、窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子である。様々な実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、飽和される、又は部分的に飽和されない。幾つかの実施形態において、ラジカルは、アリール又はヘテロアリールと融合する。飽和したヘテロシクロアルキル基の例は、以下のものを含む：
【０１１６】
【化１３】
0006391071.tif 000014
【０１１７】
部分的に不飽和のヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルの基の例は、以下のものを含む：
【０１１８】
【化１４】
0006391071.tif 000015
【０１１９】
非芳香族複素環としても称される、ヘテロシクロ又はヘテロシクロアルキルの基の典型的な例は、以下のものを含む：
【０１２０】
【化１５】
0006391071.tif 000016
【０１２１】
用語「ヘテロ脂環式」はまた、限定されないが単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態をすべて含む。
【０１２２】
用語「ハロ」、又は代替的に、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【０１２３】
用語「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、１以上のハロゲンにより置換されるアルキル及びアルコキシの構造を含む。実施形態において、１より多くのハロゲンが基に含まれる場合、ハロゲンは同じ又は異なるものである。用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」は、ハロアルキルとハロアルコキシの基をそれぞれ含み、その中でハロはフッ素である。
【０１２４】
用語「ヘテロアルキル」は、炭素以外の原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、又はそれらの組み合わせ）から選択される１つ以上の骨格鎖原子を有する、随意に置換したアルキル、アルケニル、及びアルキニルのラジカルを含む。特定の実施形態において、ヘテロ原子（複数）は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に置かれる。例は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、２つまでのヘテロ原子は、一例として、−ＣＨ２ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続している。
【０１２５】
「シアノ」基は、ＣＮ基を指す。
【０１２６】
「イソシアノ」基は、ＮＣＯ基を指す。
【０１２７】
「チオシアナート」基は、ＣＮＳ基を指す。
【０１２８】
「イソチオシアナート」基は、ＮＣＳ基を指す。
【０１２９】
「アルコイルオキシ」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を指す。
【０１３０】
「アルコイル」は、ＲＣ（＝Ｏ）−基を指す。
【０１３１】
化学基の「同配体」は、異なる分子式を有するが、同じ又は類似の特性を示す化学基である。例えば、たとえそれら（両方とも）非常に異なる分子式を有するとしても、テトラゾールはカルボン酸の特性を模倣するため、テトラゾールはカルボン酸の同配体である。テトラゾールは、カルボン酸に関する多くの可能な等比置換の１つである。熟考される他のカルボン酸同配体は、ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、及び−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２を含み；ここで、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、或いは置換又は非置換のアリールであり；及びＲ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。加えて、カルボン酸同配体は、５−７員環の炭素環式化合物、又は、任意の化学的に安定した酸化状態においてＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮの任意の組み合わせを含むヘテロ環を含み得、前記環構造の原子の何れかは、１以上の位置において任意に置換される。以下の構造は、熟考された好ましい炭素環式及びヘテロ環式の同配体の制限しない例である。
【０１３２】
【化１６】
0006391071.tif 000017
【０１３３】
化学的置換基がカルボン酸同配体に加えられると、その後、本発明の化合物は、カルボン酸同配体の特性を保持することも、熟考される。本発明は、カルボン酸同配体が任意に置換されると、その後、置換は、本発明の化合物のカルボン酸等比（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ）特性を排除することができないことを、熟考する。炭素環式又は複素環カルボン酸同配体への１以上の置換基の配置は、前記置換基が化合物のカルボン酸等比特性を破壊する場合、化合物のカルボン酸等比特性を維持する、又は化合物のカルボン酸等比特性に必須である、１以上の原子での置換ではないことが、熟考される。
【０１３４】
本明細書中で具体的に例証又は記載されない、他のカルボン酸同配体も、本発明によって熟考される。
【０１３５】
＜ＣＳＥ阻害剤＞
本明細書に記載される方法で使用するのに適切なＣＳＥ阻害化合物の以下の記載において、標準の化学用語に言及する定義は、（本明細書において定義されなければ）「Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ」を含む参考資料において見出され得る。特に指示がない限り、当業者の考え得る範囲内で、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が、使用される。特定の定義が与えられなければ、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、医薬、及び薬化学と組み合わせて利用した命名法、及び、それらの検査法並びに技術は、当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬学的調製、製剤、送達、及び患者の処置に、使用される。
【０１３６】
本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の何れかの化合物が開示される。また、そのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、及び薬学的に許容可能なプロドラッグが、本明細書に記載される。少なくとも１つのそのような化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグを含む医薬組成物が、提供される。特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の何れかによって表わされた構造を有している化合物の、異性体及び化学的に保護された形態が、提供される。
【０１３７】
１つの態様において、式（Ｉ）の構造を有する化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグが記載され：
【０１３８】
【化１７】
0006391071.tif 000018
【０１３９】
式中、
Ａはカルボン酸同配体であり；
Ｒ１は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物が開示され、ここで、Ａは次のものから選択されるカルボン酸同配体である：
【０１４１】
【化１８】
0006391071.tif 000019
【０１４２】
【化１９】
0006391071.tif 000020
【０１４３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物が開示され、ここで、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、及び−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２から選択されるカルボン酸同配体であり；ここで、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、或いは置換又は非置換のアリールであり；及びＲ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物が開示され、ここで、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、及び−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２から選択されるカルボン酸同配体であり；ここで、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、或いは置換又は非置換のアリールであり；及びＲ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ１は任意に置換したＣ３−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１がプロピルである式（Ｉ）の化合物が開示される。更なる実施形態において、Ｒ１がブチルである式（Ｉ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が任意に置換したヘテロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が任意に置換したヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が任意に置換したアリールである、式（Ｉ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が任意に置換したヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
【０１４６】
本明細書に記載される別の態様において、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグが記載され：
【０１４７】
【化２０】
0006391071.tif 000021
【０１４８】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ａは、
【０１４９】
【化２１】
0006391071.tif 000022
【０１５０】
から選択される。
【０１５１】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が開示され、ここで、Ａは次の式から選択される：
【０１５２】
【化２２】
0006391071.tif 000023
【０１５３】
幾つかの実施形態において、Ａは次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１５４】
【化２３】
0006391071.tif 000024
【０１５５】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１５６】
【化２４】
0006391071.tif 000025
【０１５７】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１５８】
【化２５】
0006391071.tif 000026
【０１５９】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１６０】
【化２６】
0006391071.tif 000027
【０１６１】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１６２】
【化２７】
0006391071.tif 000028
【０１６３】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１６４】
【化２８】
0006391071.tif 000029
【０１６５】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１６６】
【化２９】
0006391071.tif 000030
【０１６７】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１６８】
【化３０】
0006391071.tif 000031
【０１６９】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１７０】
【化３１】
0006391071.tif 000032
【０１７１】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１７２】
【化３２】
0006391071.tif 000033
【０１７３】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１７４】
【化３３】
0006391071.tif 000034
【０１７５】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１７６】
【化３４】
0006391071.tif 000035
【０１７７】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１７８】
【化３５】
0006391071.tif 000036
【０１７９】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１８０】
【化３６】
0006391071.tif 000037
【０１８１】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１８２】
【化３７】
0006391071.tif 000038
【０１８３】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１８４】
【化３８】
0006391071.tif 000039
【０１８５】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１８６】
【化３９】
0006391071.tif 000040
【０１８７】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１８８】
【化４０】
0006391071.tif 000041
【０１８９】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１９０】
【化４１】
0006391071.tif 000042
【０１９１】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１９２】
【化４２】
0006391071.tif 000043
【０１９３】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１９４】
【化４３】
0006391071.tif 000044
【０１９５】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１９６】
【化４４】
0006391071.tif 000045
【０１９７】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０１９８】
【化４５】
0006391071.tif 000046
【０１９９】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０２００】
【化４６】
0006391071.tif 000047
【０２０１】
幾つかの実施形態において、Ａが次の式である式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０２０２】
【化４７】
0006391071.tif 000048
【０２０３】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がＨである式（ＩＩ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が開示される。更なる実施形態において、Ｒ１がメチルである式（ＩＩ）の化合物が開示される。更なる実施形態において、Ｒ１がエチルである式（ＩＩ）の化合物が開示される。更なる実施形態において、Ｒ１がプロピルである式（ＩＩ）の化合物が開示される。更なる実施形態において、Ｒ１がブチルである式（ＩＩ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のヘテロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のアリールである、式（ＩＩ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物が開示される。
【０２０４】
別の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグが記載され：
【０２０５】
【化４８】
0006391071.tif 000049
【０２０６】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、及び−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２から選択されるカルボン酸同配体であり；ここで、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、或いは置換又は非置換のアリールであり；及びＲ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２０７】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物が開示される。更なる実施形態において、Ｒ１がメチルである式（ＩＩＩ）の化合物が開示される。更なる実施形態において、Ｒ１がエチルである式（ＩＩＩ）の化合物が開示される。更なる実施形態において、Ｒ１がプロピルである式（ＩＩＩ）の化合物が開示される。更なる実施形態において、Ｒ１がブチルである式（ＩＩＩ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のヘテロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物が開示される。
【０２０８】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ１はＨであり、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、及び−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２から選択されるカルボン酸同配体である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ１は置換又は非置換のアルキルであり、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、及び−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２から選択されるカルボン酸同配体である。更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ１はメチルであり、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、及び−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２から選択されるカルボン酸同配体である。更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ１はエチルであり、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、及び−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２から選択されるカルボン酸同配体である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ１は置換又は非置換のヘテロアルキルであり、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、及び−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２から選択されるカルボン酸同配体である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ１は置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、及び−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２から選択されるカルボン酸同配体である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ１は置換又は非置換のアリールであり、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、及び−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２から選択されるカルボン酸同配体である。幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ１は置換又は非置換のヘテロアリールであり、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、及び−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２から選択されるカルボン酸同配体である。式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の何れかは、Ａが−ＳＯ３Ｈである、式（ＩＩＩ）の化合物である。式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の何れかは、Ａが−ＳＯ２ＮＨＲ４である、式（ＩＩＩ）の化合物である。式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の何れかは、Ａが−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２である、式（ＩＩＩ）の化合物である。式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の何れかは、Ａが−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）である、式（ＩＩＩ）の化合物である。式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の何れかは、Ａが−ＣＯＮ（Ｒ４）２である、式（ＩＩＩ）の化合物である。式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の何れかは、Ａが−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４である、式（ＩＩＩ）の化合物である。式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の何れかは、Ａが−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４である、式（ＩＩＩ）の化合物である。式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の何れかは、Ａが−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２である、式（ＩＩＩ）の化合物である。式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の何れかは、Ａが−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２である、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０２０９】
別の態様において、式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグが記載され：
【０２１０】
【化４９】
0006391071.tif 000050
【０２１１】
式中、
Ａは、
【０２１２】
【化５０】
0006391071.tif 000051
【０２１３】
であり；
Ｒ１は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
【０２１４】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ１は任意に置換したＣ２−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１がエチルである式（ＩＶ）の化合物が開示される。更なる実施形態において、Ｒ１がプロピルである式（ＩＶ）の化合物が開示される。更なる実施形態において、Ｒ１がブチルである式（ＩＶ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のヘテロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のアリールである、式（ＩＶ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のヘテロアリールである、式（ＩＶ）の化合物が開示される。
【０２１５】
別の態様において、式（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグが記載され：
【０２１６】
【化５１】
0006391071.tif 000052
【０２１７】
式中、
Ａは、
【０２１８】
【化５２】
0006391071.tif 000053
【０２１９】
であり；
Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。
【０２２０】
別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がＨである式（Ｖ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ１は任意に置換したＣ３−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１がプロピルである式（Ｖ）の化合物が開示される。更なる実施形態において、Ｒ１がイソプロピルである式（Ｖ）の化合物が開示される。更なる実施形態において、Ｒ１がブチルである式（Ｖ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のヘテロアルキルである、式（Ｖ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである、式（Ｖ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のアリールである、式（Ｖ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のヘテロアリールである、式（Ｖ）の化合物が開示される。
【０２２１】
別の態様において、式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いはプロドラッグが記載され：
【０２２２】
【化５３】
0006391071.tif 000054
【０２２３】
式中、
Ａはカルボン酸同配体であり；
Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（置換又は非置換のアリール）であり；
Ｒ３は、Ｈ、或いは置換又は非置換のアルキルであり；又は
Ｒ２とＲ３は、それらが付けられる炭素原子と共に、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの環を形成する。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物が開示され、ここで、Ａは次のものから選択されるカルボン酸同配体である：
【０２２５】
【化５４】
0006391071.tif 000055
【０２２６】
幾つかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物が開示され、ここで、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、及び−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２から選択されるカルボン酸同配体であり；ここで、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、或いは置換又は非置換のアリールであり；及びＲ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２２７】
幾つかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物が開示され、ここで、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）（ＯＲ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２、及び−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２Ｂ（ＯＲ５）２から選択されるカルボン酸同配体であり；ここで、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ＯＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、或いは置換又は非置換のアリールであり；及びＲ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２２８】
別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ１は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１がＨである式（ＶＩ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のアルキルである、式（ＶＩ）の化合物が開示される。更なる実施形態において、Ｒ１がメチルである式（ＶＩ）の化合物が開示される。更なる実施形態において、Ｒ１がエチルである式（ＶＩ）の化合物が開示される。更なる実施形態において、Ｒ１がプロピルである式（ＶＩ）の化合物が開示される。更なる実施形態において、Ｒ１がブチルである式（ＶＩ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のヘテロアルキルである、式（ＶＩ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである、式（ＶＩ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のアリールである、式（ＶＩ）の化合物が開示される。幾つかの実施形態において、Ｒ１が置換又は非置換のヘテロアリールである、式（ＶＩ）の化合物が開示される。
【０２２９】
幾つかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ２は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（置換又は非置換のアリール）であり、Ｒ３はＨである。幾つかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物が開示され、ここで、Ｒ２は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（置換又は非置換のアリール）であり、Ｒ３は置換又は非置換のアルキルである。幾つかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物が開示され、式中、Ｒ２及びＲ３は、それらが付けられる炭素原子と共に、シクロアルキル環を形成する。幾つかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物が開示され、式中、Ｒ２及びＲ３は、それらが付けられる炭素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２３０】
幾つかの実施形態において、次のものから選択される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグが開示される：
【０２３１】
【化５５】
0006391071.tif 000056
【０２３２】
【化５６】
0006391071.tif 000057
【０２３３】
【化５７】
0006391071.tif 000058
【０２３４】
【化５８】
0006391071.tif 000059
【０２３５】
【化５９】
0006391071.tif 000060
【０２３６】
【化６０】
0006391071.tif 000061
【０２３７】
【化６１】
0006391071.tif 000062
【０２３８】
【化６２】
0006391071.tif 000063
【０２３９】
【化６３】
0006391071.tif 000064
【０２４０】
【化６４】
0006391071.tif 000065
【０２４１】
【化６５】
0006391071.tif 000066
【０２４２】
【化６６】
0006391071.tif 000067
【０２４３】
幾つかの実施形態において、次のものから選択される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグが開示される：
【０２４４】
【化６７】
0006391071.tif 000068
【０２４５】
本明細書には、治療上効果的な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ、並びに薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物が提供され、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物は、本明細書に記載される通りである。
【０２４６】
＜投与経路＞
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、経鼻投与、及び局所投与を含むが、これらに限定されない。更に、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入に加え、同様に、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、及び／又は鼻腔内の注入も含む。
【０２４７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物は、大抵はデポ製剤又は持続放出製剤で、例えば、化合物の皮膚への直接的な局所適用、静脈内、又は皮下などを介して、全身よりも局所的な方式で投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植（例えば皮下、又は筋肉内に）又は筋肉内注射により投与される。また他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、又は中間体放出製剤の形態で提供される。また他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、局所的に（例えば、パッチとして、軟膏として、或いは創傷包帯と組み合わせて、若しくは洗剤（ｗａｓｈ）又はスプレーとして）投与される。代替的な実施形態において、製剤は全身で（例えば、注射によって、又は丸剤として）投与される。
【０２４８】
＜医薬組成物／製剤＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと処方される。医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用され得る製剤への処理を促進する、１以上の生理学的に許容可能な不活性成分を使用する従来の方法で、処方される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及び、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見出され得、それらは開示のために、引用により本明細書に組み込まれる。
【０２４９】
本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む、医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、併用療法におけるように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物が、他の活性成分と混合される医薬組成物として、投与される。他の実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤又は医薬品、担体、アジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／又はバッファーを含む。また他の実施形態において、医薬組成物は、他の治療上有益な物質を含む。
【０２５０】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物と、他の化学成分（即ち、薬学的に許容可能な不活性成分）（担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、加湿剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、又はそれらの１以上の組み合わせなど）との混合物を指す。医薬組成物は、生体への化合物の投与を促進する。本明細書に提供される処置又は使用の方法の実施において、治療上効果的な量の本明細書に記載される化合物は、処置される疾患、障害、又は疾病を有する哺乳動物に医薬組成物として投与される。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。治療上効果的な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、及び他の要因に依存して広く変わり得る。化合物は、単一で、又は混合物の成分としての１以上の治療薬剤と組み合わせて、使用され得る。
【０２５１】
本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、又は経皮の投与経路を含むが、これらに限定されない適切な投与経路によって、被験体に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、即時混合且つ制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。
【０２５２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧縮のプロセスなどを用いて、従来の様式で生成される。
【０２５３】
医薬組成物は、遊離酸又は遊離塩基形態で、或いは薬学的に許容可能な塩形態で活性成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物を含む。加えて、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形態、非晶質相、同様に同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。
【０２５４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物は、溶媒和していない形態で、或いは、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒により溶媒和した形態で存在する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の溶媒和した形態も、本明細書に開示されると考慮される。
【０２５５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。そのため、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物、或いはその塩は、互変異性の現象を示し、それにより、２つの化合物が、何れかが共有結合を形成する２つの原子間の水素原子の交換により、容易な相互転換を可能にすることを、理解されたい。互変異性の化合物が互いに可動平衡で存在するため、それらは同じ化合物の異なる異性体と見なされ得る。本明細書内の式の図は、可能な互変異性体のほんの１つを表わすことができることを、理解されたい。しかし、本開示は、任意の互変異性体を包含し、式の図内で利用される任意の１つの互変異性体に単に限定されないことも、理解されたい。本明細書内の式の図は、可能な互変異性体のほんの１つを表わすことができ、本明細書は、本明細書で図表で示すのに都合の良いものだけでなく、図示される化合物の全ての可能な互変異性体を包含することを、理解されたい。例えば、互変異性は、波線によって示されるように結合したテトラゾール基又はトリアゾール基によって示され得る：
【０２５６】
【化６８】
0006391071.tif 000069
【０２５７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、又は他の立体異性形態として存在する。本明細書に開示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの混合物を含む。
【０２５８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして調製され得る。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を表す。幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載されるような化合物であり、それは、水溶性が可動性に対して有害である細胞膜をわたる伝達を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、一旦水溶性が有益な細胞内に入ると、カルボン酸、活性体へと代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝され、活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。特定の実施形態において、インビボでの投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、又は治療上活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程又はプロセスによって、化合物の、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。
【０２５９】
プロドラッグが本明細書に説明されるような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物をもたらすためにインビボで代謝される、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態が、請求項の範囲内に含まれる。プロドラッグが本明細書に説明されるような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）の化合物をもたらすためにインビボで代謝される、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態が、請求項の範囲内に含まれる。幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物の幾つかは、別の派生的又は活性な化合物のためのプロドラッグでもよい。本明細書に記載される幾つかの実施形態において、ヒドラゾンは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）の化合物をもたらすためにインビボで代謝される。幾つかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）の化合物をもたらすためにインビボで代謝される。
【０２６０】
特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、微生物活性を阻害するための１以上の防腐剤を含む。適切な防腐剤は、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）及びチオマーサルなどの水銀含有物質；安定した二酸化塩素；塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジウムなどの第四級アンモニウム化合物を含む。
【０２６１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び他の一般的な安定化剤から利益を得る。前記安定化剤の例は、限定されはないが：（ａ）約０．５％乃至約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％乃至約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％乃至約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ乃至約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％乃至約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％乃至約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％乃至約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの２価カチオン；又は（ｎ）それらの組み合わせを含む。
【０２６２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物を含む、本明細書に記載される医薬組成物は、水性経口分散剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固体の経口投薬形態、エアロゾル、制御放出製剤、速溶製剤、沸騰性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び混合した即時混合と制御放出の製剤などを含むが、これらに限定されない任意の適切な剤形へと処方される。
【０２６３】
＜特定の局所組成物＞
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物は、経皮剤形として調製される。１つの実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの構成成分：（１）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の製剤：（２）浸透促進剤；及び（３）任意の水性アジュバントを含む。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、限定されないがゲル化剤、クリーム剤、及び軟膏基剤などの追加の構成成分を含む。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、パッチ又は創傷包帯として提供される。幾つかの実施形態において、経皮製剤は更に、吸収を促進し、且つ皮膚から経皮製剤の除去を防ぐために、織布又は不織布のバッキング材を含む。他の実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、皮膚への拡散を促進するために、飽和又は過飽和の状態を維持することができる。
【０２６４】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物の経皮投与に適切な製剤は、経皮送達装置及び経皮送達パッチを利用し、且つ、ポリマー又は粘着剤で溶解及び／又は分散される、親油性エマルション又は緩衝水溶液であり得る。１つの態様において、前記パッチは、治療剤の連続送達、パルス送達、又はオンデマンド送達のために構築される。また更に、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの手段により達成され得る。１つの態様において、経皮パッチは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の制御送達を提供する。１つの態様において、経皮デバイスは、バッキング材、担体を随意に備える化合物を含むリザーバー、長時間にわたって制御された速度及び予め定められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための律速バリア、及び、皮膚にデバイスを固定する手段を含む、包帯の形態である。
【０２６５】
更なる実施形態において、局所製剤は、ゲル製剤（例えば、皮膚に付着するゲルパッチ）を含む。そのような実施形態の幾つかにおいて、ゲル状組成物は、身体との接触後にゲルを形成する任意のポリマーを含む（例えば、ヒアルロン酸、プルロニックポリマー、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）ベースのポリマーなど）。組成物の幾つかの形態において、製剤は、限定されないが、最初に融解するココアバターと任意に組み合わせた、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスを含む。任意に、製剤は更に保湿剤を含む。
【０２６６】
特定の実施形態において、医薬化合物のための送達システムは、例えばリポソーム及びエマルジョンなどで利用され得る。特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物はまた、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０２６７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、局所投与され得、且つ、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム剤、又は軟膏剤などの、様々な局所投与可能な組成物へと処方され得る。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、バッファー、及び保存剤を含み得る。
【０２６８】
代替的な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物は、影響を受けた領域を灌注するために使用される洗浄剤又はすすぎ液として、処方及び提供される。更なる実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物は、影響を受けた領域に塗布されるスプレー剤として処方及び提供される。
【０２６９】
＜創傷包帯＞
１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物は、創傷包帯の一部として提供される。包帯は、治癒を促進し及び／又は更なる傷害を防ぐために、創傷への適用のために使用されるアジュバントである。包帯は、創傷と直接接触するように設計される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＣＳＥ阻害剤を含む創傷包帯が、ＣＳＥ阻害剤の制御放出を提供する。他の実施形態において、本明細書に記載されるＣＳＥ阻害剤を含む創傷包帯が、ＣＳＥ阻害剤の持続放出を提供する。他の実施形態において、本明細書に記載されるＣＳＥ阻害剤を含む創傷包帯が、ＣＳＥ阻害剤の中間放出を提供する。更なる実施形態において、本明細書に記載されるＣＳＥ阻害剤を含む創傷包帯が、ＣＳＥ阻害剤の中間放出を提供する。他の実施形態において、本明細書に記載されるＣＳＥ阻害剤を含む創傷包帯が、ＣＳＥ阻害剤の持続放出、中間放出、又は即時放出の組み合わせを提供する。
【０２７０】
任意に、ＣＳＥ阻害剤を含む創傷包帯は、制御放出のために設計されるＣＳＥ阻害剤の粒子状物質を含む（例えば、微粒子、ナノ粒子、又はそれらの混合物、サイズが合わされていない粒子、制御放出及び／又は持続放出のためにコーティングした粒子）。幾つかの実施形態において、創傷包帯は、創傷、皮膚損傷、又は疾病の部位にて皮膚に付着するゲルパッチである。幾つかの実施形態において、ゲルパッチは、任意の適切なゲル化ポリマーを含む（例えば、ヒアルロナン、カルボマーポリマー、プルロニックポリマー、ＰＬＧＡポリマーなど）。幾つかの実施形態において、創傷包帯は、粘着テープへのコーティングを含む（例えば、薬用包帯又はテープ）。幾つかの実施形態において、創傷包帯は、皮膚への接触後にゲル化する液体であり、スプレー状又はペイントとして投与される。
【０２７１】
幾つかの追加の実施形態において、ＣＳＥ阻害剤は、創傷包帯と組み合わせて局所又は全身で投与される。そのような実施形態の幾つかにおいて、創傷包帯は非薬用である（即ち、ＣＳＥ阻害剤を含まない）。幾つかの他の実施形態において、創傷包帯は上に説明されるようなＣＳＥ阻害剤を含む。
【０２７２】
更なる実施形態において、ＣＳＥ阻害剤は、創傷包帯及び帯具と組み合わせて、局所又は全身で投与される。
【０２７３】
＜特定の全身投与された組成物＞
１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物は、筋肉内、皮下、又は静脈内の注入に適切な医薬組成物へと処方される。１つの態様において、筋肉内、皮下、腫瘍周囲、又は静脈内の注入に適切な製剤は、生理学的に許容可能な無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又は乳剤、及び無菌の注入可能な溶液又は分散液への再構成のための無菌の粉末剤を含む。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、及びオレイン酸エチルなどの有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散の場合に必要とされた粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって、維持され得る。幾つかの実施形態において、皮下注入に適した製剤は、保存料、湿潤剤、乳化剤、及び分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）などの添加剤も含む。微生物の増殖の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌性及び抗真菌性の薬剤によって確認され得る。幾つかの場合において、糖、塩化ナトリウムなどの等張性の薬剤を含むことが望ましい。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤の使用によって、注射可能な医薬形態の持続的吸収が引き起こされ得る。
【０２７４】
静脈注射、点滴、又は注入のために、本明細書に記載される化合物は、水溶液中で、好ましくはハンク溶液、リンガー溶液、又は生理的食塩水のバッファーなどの生理学的に互換性をもつバッファー中で処方される。口腔粘膜投与のために、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤が、製剤において使用される。前記浸透剤は一般的に当該技術分野で既知である。他の非経口注入のために、適切な製剤は、好ましくは生理学的に互換性をもつバッファー又は賦形剤を備えた、水性又は非水性の溶液を含む。前記賦形剤は既知である。
【０２７５】
非経口注入は、ボーラス注入又は持続注入を含み得る。注入用製剤は、単位投薬形態（例えば、アンプル）において、又は追加の保存料を伴う複数回用量容器において提供され得る。本明細書に記載される医薬組成物は、油性又は水性のビヒクル内で無菌の懸濁液、溶液、又はエマルジョンなど、非経口注入に適した形態であり、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含み得る。１つの態様において、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と共に構成するための粉末形態である。
【０２７６】
吸入による投与のために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物は、エアロゾル、霧、又は粉末として使用するために処方される。本明細書に記載される医薬組成物は、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを使用して、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレー提供の形態で、都合よく送達される。加圧したエアロゾルの場合、投与量単位は、測定した量を送達するためのバルブを提供することにより決定され得る。吸入器又は注入器で使用するため、ほんの一例ではあるが、ゼラチンなどで作られたカプセル及び薬包が処方され得、それらは、本明細書に記載される化合物の粉末混合、及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤を含む。
【０２７７】
代表的な鼻腔内製剤は、例えば米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号、及び第６，３９１，４５２号に記載される。式（Ｉ）の化合物を含む製剤は、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、フルオロカーボン、及び／又は当該技術分野で既知の他に可溶化剤又は分散剤を使用して、食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．  （１９９５）を参照。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、適切な無毒の薬学的に許容可能な成分と共に調製される。これらの成分は、鼻用の剤形の調製において当業者に既知であり、その幾つかが、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００５において見出され得る。適切な担体の選択は、所望される鼻用剤形の正確な性質、例えば、溶液、懸濁液、軟膏剤、又はゲル剤に依存する。鼻用剤形は一般的に、活性成分に加えて大量の水を含む。ｐＨ調整剤、乳化剤、又は分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、又はバッファー、及び他の安定化剤並びに可溶化剤などの少量の他の成分が、任意に存在する。好ましくは、鼻用剤形は、鼻汁と等張でなければならない。
【０２７８】
経口使用のための医薬調製物は、所望される場合、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、適切な助剤を添加した後、１以上の固形賦形剤を、本明細書に記載の１以上の化合物と混合し、結果として生じる混合物を随意に粉砕し、及び顆粒の混合物を処理することによって得られ得る。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填材；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物：又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）或いはリン酸カルシウムを含む。所望されれば、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸又はその塩などの、崩壊剤が加えられ得る。幾つかの実施形態において、染料又は色素は、活性化合物の用量の異なる組み合わせの識別又は特徴化のため、錠剤又は糖衣錠のコーティングに加えられる。
【０２７９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の医薬調製物は、ゼラチンで作られる押し出し型カプセル、同様に、ゼラチン及び（グリセロール又はソルビトール等の）可塑剤で作られる軟性の密封型カプセルを含む、カプセルの形態である。押し出し型カプセルは、ラクトースなどの充填材、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク或いはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び任意に安定剤を備えた混合剤中に、活性成分を含み得る。軟性カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解される又は懸濁される。幾つかの実施形態において、安定剤が加えられる。
【０２８０】
カプセルは、例えば、カプセルの内部に、上述の化合物の製剤のバルク配合（ｂｕｌｋ  ｂｌｅｎｄ）を入れることにより、調製され得る。幾つかの実施形態において、製剤（非水性の懸濁液及び溶液）は、柔かいゼラチンカプセル中に入れられる。他の実施形態において、製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセルなど、標準のゼラチンカプセル又は非ゼラチンカプセル中に入れられる。他の実施形態において、製剤は、スプリンクルカプセル中に入れられ、ここで、カプセルは、その全てが呑み込まれ得るか、又は、カプセルが開かれ、内容物が食事前に食物にまき散らされ得る。
【０２８１】
経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適した投与量である。
【０２８２】
１つの態様において、固形経口剤形は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物を、以下の１以上を混合することにより調整される：抗酸化剤、香味料、及び、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、及び希釈剤などの担体材料。
【０２８３】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される固形剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶性錠剤、咬傷崩壊錠剤、急崩壊錠剤、発泡錠、又はカプレットを含む）、丸剤、粉末剤、カプセル剤、固形分散剤、固溶体、生体分解可能な剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多重微粒子剤形、ビーズ、ペレット剤、果粒剤の形態である。他の実施形態において、医薬製剤は、粉末剤の形態である。
【０２８４】
圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク混合の圧縮により調製される、固形剤形である。様々な実施形態において、錠剤は、１以上の香味剤を含む。
【０２８５】
他の実施形態において、錠剤は、最終的な圧縮錠剤を囲むフィルムを含む。幾つかの実施形態において、フィルムコーティングは、製剤からの、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の遅延放出を提供できる。他の実施形態において、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスを援助する（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング、又は糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは典型的に、錠剤重量の約１％から約３％まで変動する。
【０２８６】
幾つかの実施形態において、固形剤形（例えば錠剤、発泡錠、カプセル）は、バルク混合組成物を形成するために、化合物の粒子を１以上の医薬賦形剤と混合することにより、調製される。バルク混合は、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの等しく効果的な単位剤形へと容易に細分される。幾つかの実施形態において、個々の単位投与量はフィルムコーティングを含む。これら製剤は、従来の製剤技術によって製造される。
【０２８７】
別の態様において、剤形はマイクロカプセル化した製剤を含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の他の互換性をもつ材料が、マイクロカプセル化材料の中に存在する。典型的な材料は、限定されないが、ｐＨ修飾因子、侵食ファシリテーター、抗発泡剤、抗酸化剤、香味料、及び、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、加湿薬、及び希釈剤などの担体材料を含む。
【０２８８】
典型的な有用なマイクロカプセル化材料は、限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標）又はＮｉｓｓｏ  ＨＰＣ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）（Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、及びＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３など）、メチルセルロースポリマー（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアリン酸塩Ａｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）、及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、エチルセルロース（ＥＣ）、及びＥ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）などのその混合物など）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢなど）、ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩（Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣなど）、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）など）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加工食物デンプン、アクリルポリマー及びアクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄ、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍｓ）（ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物など）、シクロデキストリン、及びこれら材料の混合物を含む。
【０２８９】
経口投与のための液体製剤の剤形は任意に、薬学的に許容可能な水性の経口分散剤、乳剤、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、及びシロップ剤を含むが、これらに限定されない群から選択された水性懸濁液である。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５４−７５７  （２００２）を参照。ＣＳＥ阻害剤に加え、液体剤形は、次のものなどの添加物を任意に含む：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）加湿薬；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味料、及び（ｇ）少なくとも１つの香味料。幾つかの実施形態において、水性分散剤は更に、結晶成形阻害剤を含む。
【０２９０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬製剤は、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）である。乳剤は、別の場合では（ｉｎ  ａｎｏｔｈｅｒ）不混和相における１つの不混和相の分散剤であり、通常は液滴の形態である。一般的に、乳剤は激しい機械分散によって作成される。任意の外部の機械的な分散又は撹拌無しで過剰な水を加えると、ＳＥＤＤＳは、乳剤又はマイクロエマルジョンとは反対に、自発的に乳剤を形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液の全体にわたって液滴を分配するように、緩やかな混合だけが要求されるということである。加えて、水又は水相は任意に、不安定又は疎水性の活性成分の安定性を確認する、投与の直前に加えられる。故に、ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分の経口及び非経口の送達のために効果的な送達システムを提供する。幾つかの実施形態において、ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分のバイオアベイラビリティの改善を提供する。自己乳化剤形を製造する方法は、限定されないが、米国特許第５，８５８，４０１号、第６，６６７，０４８号、及び第６，９６０，５６３号を含む。
【０２９１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物を含む頬側製剤は、当該技術分野で既知の様々な製剤を使用して投与される。例えば、前記製剤は、限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号、及び第５，７３９，１３６号を含む。加えて、本明細書に記載される頬側剤形は更に、頬側粘膜に剤形を付着させるようにも機能する、生体分解可能な（加水分解性の）ポリマー担体を含み得る。頬側投与又は舌下投与のために、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、又はゲル剤の形態を取り得る。
【０２９２】
静脈注射のために、ＣＳＥ薬剤は、水溶液中で、好ましくはハンク溶液、リンガー溶液、又は生理的食塩水のバッファーなどの生理学的に互換性をもつバッファー中で、随意に処方される。口腔粘膜投与のために、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤が、製剤において使用される。他の非経口注入のために、適切な製剤は、好ましくは生理学的に互換性をもつバッファー又は賦形剤を備えた、水性又は非水性の溶液を含む。
【０２９３】
非経口注入は、ボーラス注入又は持続注入を任意に含む。注入用製剤は、ユニット投薬形態（例えば、アンプル）において、又は追加の保存料を伴う複数回用量容器において随意に提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、油性又は水性のビヒクル内で無菌の懸濁液、溶液又は乳剤のように、非経口注入に適した形態であり、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの調合剤を含む。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態で頸動脈小体の化性を調節する薬剤の水溶液を含む。加えて、頸動脈小体の活性を調節する薬剤の懸濁液は、適切なもの、例えば、油性の注射懸濁液として任意に調製される。
【０２９４】
従来の製剤技術は、例えば、以下の方法の１つ又は組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）ミリング、（４）乾燥又は非水性の造粒、（５）湿式造粒法、又は（６）融合。他の方法は、例えば、スプレー乾燥、パンコーティング、溶解造粒（ｍｅｌｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、造粒、流動床スプレー乾燥又はコーティング（例えばウースターコーティング）、接点コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ  ｃｏａｔｉｎｇ）、トップスプレー、錠剤化、押し出しなどを含む。
【０２９５】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な担体は、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ナトリウムステアロイルラクチレート、カラゲーニン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどを含む。
【０２９６】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な充填剤は、限定されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどを含む。
【０２９７】
本明細書に記載される固形経口剤形で使用するのに適切な崩壊剤は、限定されないが、天然のデンプン（トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなど）、アルファ化デンプン、又はナトリウムデンプングリコラート、セルロース（メチル結晶セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、クロスカルメロース、又は架橋セルロースなど（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、又は架橋クロスカルメロース、ナトリウムデンプングリコラートなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドンなど）、アルギン酸などのアルギナート又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、寒天、ガム（グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、又はトラガカントなど）、ナトリウムデンプングリコラート、ベントナイト、ラウリル硫酸ナトリウム、組み合わせデンプンにおけるラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
【０２９８】
結合剤は、固形経口剤形の製剤に粘着性を与える：粉末を充填したカプセル製剤について、それらは、柔かい又は硬い殻のカプセルに充填され得る血栓形成を援助し、及び錠剤製剤について、それらは、圧縮後に錠剤を無傷で確実に残るようにし、圧縮又は充填の工程前に混合均一性を確実にするのを支援する。本明細書に記載される固形剤形において結合剤として使用するのに適切な材料は、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアリン酸塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、及び微結晶性セルロース、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリサッカリド酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセタートコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトースなど）、天然又は合成のガム（アカシア、トラガカント、ガッチガムなど）、イサポールハスクの粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン、カラマツアラボガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどを含む。
【０２９９】
一般に、２０−７０％の結合レベルが、粉末剤を充填したゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、又は、それ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤の使用の何れかで、異なる。錠剤製剤中で７０％までの結合レベルが一般的である。
【０３００】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な潤滑剤又は流動促進剤は、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ナトリウムステアリルフマレート、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール又はメトキシポリエチレングリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００など）、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、マグネシウム、又はラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
【０３０１】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な希釈剤は、限定されないが、糖（ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む）、ポリサッカリド（デキストラート、及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどを含む。
【０３０２】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な加湿薬は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、第四アンモニウム化合物（例えばＰｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどを含む。
【０３０３】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などを含む。
【０３０４】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な懸濁剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン（例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００乃至約６０００、約３３５０乃至約４０００、又は約７０００乃至約５４００の分子量を有し得る）、ビニルピロリドン／ビニル酢酸コポリマー（Ｓ６３０）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム（例えば、トラガカントガム及びアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなど）、砂糖、セルロース（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ソルビタンモノラウリン酸、ポリオキシエチレン硬化ソルビタンモノラウリン酸、ポビドンなどを含む。
【０３０５】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な抗酸化剤は、例えば、ブチル化したヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェロールを含む。
【０３０６】
本明細書に記載される固形剤形において使用される添加剤間に、相当な重複が存在することを、理解されたい。故に、上記のリストされた添加剤は、単に典型的なものとして、及び限定されないが、本明細書に記載される医薬組成物の固形剤形に含まれ得る添加剤のタイプのものとして、得られるべきである。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。
【０３０７】
様々な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の粒子及び１以上の賦形剤は、乾燥混合され、錠剤などの固まりに圧縮され、該固まりは、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、又は約６０分未満で実質的に崩壊し、それにより胃腸液の中に製剤を放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する。
【０３０８】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物を含む粉末剤は、１以上の医薬賦形剤及び香味料を含むように処方される。そのような粉末剤は、例えば、バルク混合組成物を形成するために化合物と任意の医薬賦形剤を混合することにより、処方され得る。追加の実施形態はまた、懸濁化剤及び／又は加湿薬を含む。このバルク混合は、単位投与量パッケージ又は多重投与量パッケージの単位に均一に細分される。
【０３０９】
また他の実施形態において、発泡散剤も調製される。発泡塩は、経口投与のために水中で薬を分散させるために使用されてきた。
【０３１０】
＜制御放出製剤＞
幾つかの実施形態において、医薬剤形は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の制御放出を提供するように処方される。制御放出は、長期間にわたり所望の特性に従って組み込まれる剤形からの、化合物の放出を指す。制御放出特性は、例えば、持続放出、長期放出、パルス放出、及び遅延放出の特性を含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、予め定義した特性に従って、長期間にわたる被験体への薬剤の送達を可能にする。そのような放出速度は、長期間、治療上効果的なレベルの薬剤を提供し、その結果として、より長期間の薬理反応を提供し、一方で、従来の急速放出剤形と比較して、副作用を最小限にする。そのような長期間の反応は、対応する短い作用の、即時放出調製により達成されない多くの固有の利益を提供する。
【０３１１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される固形剤形は、腸溶性の遅延放出経口剤形、即ち、胃腸管の小腸又は大腸における放出に影響を及ぼすために腸溶コーティングを利用する、本明細書で記載されるような医薬組成物の経口剤形として、処方され得る。１つの態様において、腸溶性の剤形は、活性成分及び／又は他の組成成分（それ自体がコーティングされる又はコーティングされない）の、果粒剤、粉末、ペレット、ビーズ、又は微粒子を含む、圧縮した、成型した、又は押し出し加工した錠剤／特徴（コーティングされる又はコーティングされない）であり得る。１つの態様において、腸溶性の経口剤形は、コーティング又はコーティングされない式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物を含む、ペレット剤、ビーズ、又は果粒剤を含有するカプセルの形態である。
【０３１２】
任意のコーティングは、全体のコーティングが、約５未満のｐＨで胃腸液中で溶解しないが、約５以上のｐＨでは溶解するような、十分な厚みに適用されねばならない。コーティングは、下記の何れかから典型的に選択される：
【０３１３】
Ｓｈｅｌｌａｃ−このコーティングはｐＨ＞７の培地で溶解する；アクリルポリマー−適切なアクリルポリマーの例は、メタクリル酸コポリマー及びアンモニウムメタクリル酸塩コポリマーを含む。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、及びＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水分散液、又は乾燥粉末中で可溶化されるように、利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、及びＲＳは、胃腸管において不溶性であるが、透過性であり、主として結腸の標的化に使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ、及びＳは、胃において不溶性であり、腸で溶解する；ポリビニルアセタートフタラート（ＰＶＡＰ）−ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、それは、水蒸気及び胃液に対する浸透性があまりない。
【０３１４】
スプレー又はパンコーティングなどの従来のコーティング技術が、コーティングを施すために利用される。コーティングの厚みは、経口剤形が、胃管中の局所送達の所望部位が到達するまで無傷のまま残ることを確実にするのに、十分でなければならない。
【０３１５】
他の実施形態において、本明細書に記載される製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、抑制された遅延時間の後の予め定めた時点で、又は特定の部位で、１以上の即時放出パルスを提供することができる。典型的なパルス剤形及びそれらの製造方法は、米国特許第５，０１１，６９２号、第５，０１７，３８１号、第５，２２９，１３５号、第５，８４０，３２９号、及び第５，８３７，２８４号に開示される。１つの実施形態において、パルス剤形は、粒子（即ち、多重微粒子）の少なくとも２つの群を含み、各々が本明細書に記載される製剤を含有する。粒子の第１の群は、哺乳動物による食物摂取後の、式（Ｉ）の化合物の実質的に即時の用量を提供する。粒子の第１の群は、コーティングされないか、又はコーティング及び／又は密封材を含むかの何れかである。１つの態様において、粒子の第２の群は、被覆粒子を含む。粒子の第２の群へのコーティングは、第２用量の放出の前、食物摂取後の約２時間乃至約７時間までの遅延を提供する。医薬組成物に適切なコーティングは、本明細書に記載される、又は当該技術分野で既知である。
【０３１６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の粒子、及び、被験体への経口投与のための少なくとも１つの分散剤又は懸濁化剤を含む医薬組成物が、提供される。製剤は、懸濁液用の粉末剤及び／又は顆粒剤でもよく、水との混合後、実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０３１７】
幾つかの実施形態において、制御放出のために調剤された粒子は、ゲル、パッチ、或いは創傷包帯に組み込まれる。
【０３１８】
１つの態様において、洗浄剤などの、経口投与及び／又は局所投与のための液体製剤の剤形は、薬学的に許容可能な水性の経口分散剤、乳剤、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、及びシロップ剤を含むが、これらに限定されない群から選択された水性懸濁液の形態である。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５４−７５７  （２００２）を参照。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の粒子に加え、液体剤形は、以下のものなどの添加物を含む：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）加湿薬；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味料、及び（ｇ）少なくとも１つの香味料。幾つかの実施形態において、水性分散剤は更に、結晶化阻害剤を含み得る。
【０３１９】
幾つかの実施形態において、液体製剤はまた、水又は他の溶媒などの当該技術分野で共通して使用される不活性希釈剤、可溶化剤、及び乳化剤を含む。典型的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、油（綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油など）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれら物質の混合物などである。
【０３２０】
更に、医薬組成物は任意に、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、硼酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；及び、シトラート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモニウムなどのバッファー、を含む１以上のｐＨ調整剤又は緩衝剤を含む。このような酸、塩基、及びバッファーは、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持することを必要とする量で含まれる。
【０３２１】
加えて、組成物は、組成物の重量モル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするために必要な量の１以上の塩を任意に含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、又はアンモニウムカチオン、及び塩化物アニオン、クエン酸塩アニオン、アスコルビン酸塩アニオン、ほう酸塩アニオン、リン酸塩アニオン、重炭酸塩アニオン、硫酸塩アニオン、チオ硫酸塩アニオン又は亜硫酸水素塩アニオンを有するものを含み；適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムを含む。
【０３２２】
他の医薬組成物は、微生物の活性を抑制する１以上の保存剤を任意に含む。適切な防腐剤は、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）及びチオマーサルなどの水銀含有物質；安定した二酸化塩素；及び、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジウムなどの第四級アンモニウム化合物を含む。
【０３２３】
１つの実施形態において、本明細書に記載される水性懸濁液及び分散液は、ＵＳＰ薬剤師薬局方（２００５年版、第９０５章）において明確なように、少なくとも４時間、均質な状態で残る。１つの実施形態において、水性懸濁液は、１分未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁される。また別の実施形態において、撹拌は、均質な水性分散液を維持するのに必要ではない。
【０３２４】
水性懸濁液及び分散液において使用される崩壊剤の例は、限定されないが、デンプン（例えばトウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなど天然のデンプン、アルファ化デンプン、ナトリウムデンプングリコラート）；セルロース（メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、或いは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロースなど）；ナトリウムデンプングリコラートなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などの、アルギナート；寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、又はトラガカントなどのガム；ナトリウムデンプングリコラート；ベントナイト；天然スポンジ；界面活性剤；カチオン交換樹脂などの樹脂；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウム；などを含む。
【０３２５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される水性懸濁液及び分散剤に適切な分散剤は、例えば、親水性ポリマー、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン、及び炭水化物ベースの分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセタートステアラート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセタートコポリマー、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを備えた４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られる）、ポロクサマー；及びポロクサミンを含む。他の実施形態において、分散剤は、以下の薬剤の１つを含まない群から選択される：親水性ポリマー；電解液；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル；ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタラート；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセタートステアラート；非晶質セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを備えた４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロクサマー；又はポロクサミン。
【０３２６】
本明細書に記載される水性懸濁液及び分散液に適切な加湿薬は、限定されないが、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販で入手可能なＴｗｅｅｎｓ２０（登録商標）及びＴｗｅｅｎ８０（登録商標）などのＴｗｅｅｎ（登録商標））、及びポリエチレングリコール、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸塩、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸塩、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリン等を含む。
【０３２７】
本明細書に記載される水性懸濁液又は分散液に適切な防腐剤は、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン（例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン）、安息香酸及びその塩、ブチルパラベンなどのパラオキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコール又はベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、或いは塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物を含む。本明細書で使用されるように、防腐剤は、微生物増殖を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれる。
【０３２８】
本明細書に記載される水性懸濁液又は分散液に適切な粘度増強剤は、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、アカシア、キトサン、及びそれらの組み合わせを含む。粘度増強剤の濃度は、選択された薬剤及び所望の粘度に依存する。
【０３２９】
本明細書に記載される水性懸濁液又は分散液に適切な甘味料の例は、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アスパルテーム、チョコレート、シナモン、シトラス、ココア、シクラマート、デキストロース、フルクトース、ショウガ、グリシルレチナート、カンゾウ（甘草）シロップ、モノアンモニウムグリチナート（ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メントール、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）  ＤＣ、ネオテーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末、サッカリン、ソルビトール、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、スクラロース、タガトース、タウマチン、バニラ、キシリトール、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
【０３３０】
＜投薬の方法及び処置レジメン＞
前記処置を必要とする被験体における本明細書に記載される疾患又は疾病の何れかを処置する方法は、治療上効果的な量で、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物の、前記被験体への投与を含む。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物は、毒剤（例えばシスプラチン、アミノグリコシド、及び放射線の造影剤）に付随して起こる急性腎臓損傷（ＡＫＩ）、侵害受容性疼痛、急性の術後痛、神経障害性疼痛（例えば三叉神経痛、糖尿病性末梢性ニューロパチー、及び疱疹性神経痛）、炎症性疼痛、神経障害性疼痛と炎症性疼痛が合わさった状態、関節リウマチ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性膵炎に関連した疼痛、慢性膵炎に関連した疼痛、片頭痛、痛風、強直性脊椎炎、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、システム炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能不全症候群（ＭＯＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敏感肌（例えば、ざ瘡、酒さ、燃焼、刺痛、及び接触皮膚炎）、又は癌（例えば膵癌、肺癌、前立腺癌、及び乳癌）に関連した疼痛、或いは本明細書に記載される疾病の処置のための薬の調製に使用される。
【０３３１】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。特定の治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状を治療するか、又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患又は疾病を患う被験体に投与される。この使用に効果的な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬への反応性、並びに処置を行う医師の判断に依存する。治療上効果的な量は、投与量増加臨床試験などを含むが、これらに限定されない方法により任意に決定される。
【０３３２】
予防的用途において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受け易く、又はその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、「予防に効果的な量又は用量」であると定義される。この用途において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用されると、この使用に効果的な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、及び薬物への反応性、並びに処置を行う医師の判断に依存する。１つの態様において、予防的処置は、疾患又は疾病の症状の回帰を防ぐために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物を含む医薬組成物を、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し且つ現在回復状態にある哺乳動物に投与する工程を含む。
【０３３３】
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患又は疾病の症状を改善、或いはその他に制御又は制限するために、医師の裁量により式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の投与は、慢性的に、即ち、患者の生存時間全体を含む長時間の間、投与される。
【０３３４】
患者の状態が改善される特定の実施形態において、投与される薬物の投与量は、一時的に減少するか、一定時間の間一時的に停止させられる（即ち休薬期間）場合もある。特異的な実施形態において、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、又は２８日より多くを含む、２日と１年の間である。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％といった一例を含む、１０％から１００％の間である。
【０３３５】
特定の実施形態において、投与される薬物の用量は、特定の期間、一時的に減らされ、又は一時的に中止され得る（即ち、「薬物転換（ｄｒｕｇ  ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ）」）。特異的な実施形態において、薬物転換の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、又は２８日より多くを含む、２日と１年の間である。薬物転換中の投与量の減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％といった一例を含む、１０％から１００％の間である。適切な期間の後、標準の服薬スケジュールが任意に復元される。
【０３３６】
幾つかの実施形態において、一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態において、投与量又は投与頻度、若しくはその両方が、症状に応じて、疾患、障害、又は疾病の改善が持続するレベルにまで減らされる。しかし、特定の実施形態において、患者は、任意の症状の再発後、断続的な処置を長期的に必要とする。
【０３３７】
このような量に相当する与えられた薬剤の量は、特定の化合物、処置を必要とする被験体又は宿主の疾患状態及びその重症度、アイデンティティ（例えば体重、性別）などの要因次第で変わるが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、及び処置される被験体又は宿主を含む症例を取り囲む、特定の環境に応じて定められ得る。しかし一般的に、成人の処置に利用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇである。１つの態様において、成人の処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。１つの実施形態において、所望の投与量は、単回投与で、又は同時に（若しくは短時間にわたり）投与される分割用量で、或いは適切な間隔（例えば一日に２回、３回、４回、又はそれ以上の下位投与量）で、都合よく提供される。
【０３３８】
幾つかの実施形態において、患者がＣＳＥ阻害剤のレジメン上で開始されるため、患者は、第２処置レジメン（例えばメチルキサンチン）から引き離される（例えば、用量が段階的に減らされる）。
【０３３９】
１つの実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物に適切な１日の投与量は、体重当たり約０．０１乃至約１０ｍｇ／ｋｇである。具体的な実施形態において、ヒトに限定されない大型哺乳動物における一日当たりの指示用量は、約０．５ｍｇ乃至約１０００ｍｇの範囲であり、１日４回までに限定されない分割用量で都合よく投与される。１つの実施形態において、一日当たりの用量は、拡張放出形態で投与される。１つの実施形態において、経口投与に適切な単位剤形は約１乃至５００ｍｇの活性成分を含む。他の実施形態において、剤形における活性の１日の用量又は量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づき、本明細書に示される範囲よりも低い又は高い。様々な実施形態において、１日の単位用量は、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の形態、個々の被験体の必要条件、処置される疾患又は疾病の重症度、及び医師の判断などを含むが、これらに限定されない多くの変化に依存して変更される。
【０３４０】
そのような治療レジメンの毒性及び治療効力は、限定されないがＬＤ５０及びＥＤ５０の決定を含む、細胞培養又は実験動物における標準の医薬的手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表わされる。特定の実施形態において、細胞培養アッセイ及び動物実験から得たデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用するための治療上効果的な１日の用量範囲及び／又は治療上効果的な単位投与量での処方の際に、用いられる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１日の投与量は、最小限の毒性を持つＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、１日の投与量及び／又は単位投与量は、利用される剤形及び使用される投与経路に依存してこの範囲内で変動する。
【０３４１】
＜併用療法＞
１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）のＣＳＥ阻害剤は、抗炎症剤と組み合わせて、必要とする個体に投与される。そのような抗炎症剤の例は、限定されないが、鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害剤などを含む。
【０３４２】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）のＣＳＥ阻害剤は、鎮痛剤と組み合わせて、必要とする個体に投与される。前記鎮痛剤の例は、限定されないが、パラセタモール、ガバペンチン、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂｌｉｎ）、デュロキセチン、サリチル酸塩などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、モルヒネ及びオピウムなどのオピオイド薬物、及びコデインなどのアナログ、オキシコドン、同様にオピオイド節約型（ｏｐｉｏｉｄ−ｓｐａｒｉｎｇ）化合物を含む。
【０３４３】
追加の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）のＣＳＥ阻害剤は、防腐剤（例えば、過酸化水素、ヨウ素、クロルヘキシジン、ホウ酸、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、セチルトリメチルアンモニウム臭化物（ＣＴＭＢ）、塩化セチルピリジウム（Ｃｅｔｒｉｍ、ＣＰＣ）、塩化ベンゼトニウム（ＢＺＴ））と組み合わせて、必要とする個体に投与される。
【０３４４】
更なる実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）のＣＳＥ阻害剤は、麻酔剤（例えば、ベンゾカイン、リドカインなど）と組み合わせて、必要とする個体に投与される。
【０３４５】
追加の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）のＣＳＥ阻害剤は、限定されないが以下のものを含む、アレルギーの処置に使用される１以上の薬剤と組み合わせて、必要とする個体に投与される。抗ヒスタミン剤とうっ血除去薬の組み合わせ（セチリジンとプソイドエフェドリン；デスロラタジンとプソイドエフェドリンＥＲ；フェキソフェナジンとプソイドエフェドリン；ロラタジンとプソイドエフェドリン）；抗ヒスタミン剤（アゼラスチン鼻内噴霧器；ブロムフェニラミン；ブロムフェニラミン経口懸濁液；カルビノキサミン；セチリジン；クロルフェニラミン；クレマスチン；デスロラタジン；デキスクロルフェニルアミンＥＲ；デキスクロルフェニルアミン経口シロップ；経口ジフェンヒドラミン；フェキソフェナジン；ロラタジン；プロメタジン）うっ血除去薬（プソイドエフェドリン）；ロイコトリエン調節剤（モンテルカスト；モンテルカストジレウトン）；鼻用抗コリン薬（イプラトロピウム）；鼻用コルチコステロイド（ベクロメタゾン鼻孔吸入；ブデソニド鼻吸入器；フルニソリド鼻孔吸入；フルチカゾン鼻孔吸入；モメタゾン鼻内噴霧器；トリアムシノロン鼻孔吸入；トリアムシノロン鼻内噴霧器）；鼻充血抑制薬（フェニレフリン）；鼻用肥満細胞安定化薬（クロモリン鼻内噴霧器）など。
【０３４６】
更なる実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）のＣＳＥ阻害剤は、抗生物質と組み合わせて、必要とする個体に投与される。また他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）のＣＳＥ阻害剤は、創傷包帯と組み合わせて、必要とする個体に投与される。
【０３４７】
頸動脈小体の活性を調節する薬剤との併用療法に適切な薬剤の例は、炭酸脱水酵素阻害剤（例えばアセタゾラミド）、コリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル）、アデノシン阻害剤（例えばテオフィリン）、プロゲステロン製剤（例えばプロゲストン）、オピオイド（ｏｐｉｏｄ）アンタゴニスト（例えばナロキソン）、中枢神経興奮薬（例えばニコチン）、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）を含むセロトニン作動性薬剤（例えばパロキセチン）、従来の及び／又は三環系の抗鬱薬を含む抗鬱薬（例えばプロトリプチリン）、抗高血圧剤（例えばメトプロロール、シラザプリル、プロプラノロール、アテノロール、ヒドロクロロチアジド）、カルシウムチャンネルアンタゴニスト（例えばイスラジピン）、ＡＣＥ阻害剤（例えばスピラプリル）、呼吸興奮薬（例えばドキサプラム）、アルファ−２アドレナリン作動薬（例えばクロニジン）、ガンマ（ｇａｍａ）アミノ酪酸アゴニスト（例えばバクロフェン）、グルタミン酸アンタゴニスト（例えばサベルゾール）、又は二酸化炭素などの気体の呼吸刺激薬を含む。
【０３４８】
＜複合製剤及びキット＞
また、本明細書には、本明細書に記載される治療のためのキットが提供される。幾つかの実施形態において、キットは、ＣＳＥ阻害剤及び第２処置レジメンを含む。このようなキットは、本明細書に開示されるような１以上の活性薬剤、及びキットを使用するための指示書を含む。
【０３４９】
幾つかの実施形態において、キットは、バイアル、チューブなどの１以上の容器を受け取るよう区画化した、キャリヤ、パッケージ、又は容器を含み、容器の各々は、本明細書に記載される方法で使用されるべき別個の要素の１つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。他の実施形態において、容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成される。
【０３５０】
特定の実施形態において、医薬組成物は、ＣＳＥ阻害剤を含む１以上の単位剤形を含む、パック又はディスペンサ装置で与えられる。別の実施形態において、パックは、例えば、ブリスター包装などの金属又はプラスチック箔を含む。
【０３５１】
＜ＣＳＥ阻害剤の識別のためのアッセイ＞
幾つかの実施形態において、ＣＳＥ阻害剤は、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）のアッセイの使用により識別される。一例として、ＣＳＥ酵素活性のためのインビトロのアッセイは、Ｚｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ２００９，  １２２，  ３２６−３３０に記載される。幾つかの実施形態において、インビトロの酵素アッセイは、任意の適切な方法を使用する、ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）に適している。
【０３５２】
幾つかの実施形態において、インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）のアッセイが、ＣＳＥ阻害剤の効果を決定するために使用される。幾つかの実施形態において、ＣＳＥ阻害剤を識別するためのインビボのアッセイは、
（ａ）試験化合物を投与した試験動物から臓器又は組織のホモジネートを調製する工程；及び
（ｂ）吸収に基づいてＨ２Ｓ濃度を計算する工程、を含み；
ここで、Ｈ２Ｓ濃度の減少は、試験化合物がＣＳＥ阻害剤であることを示す。前述のアッセイの幾つかの実施形態において、試験動物は、ノルモキシア、急性低酸素状態、慢性の断続的な低酸素症、高炭酸ガス血症、又はそれらの組み合わせにさらされる。任意の中間の工程は：
Ｌ−システインに対する酵素反応を達成する工程；
酢酸亜鉛とトリクロロ酢酸との酵素反応をクエンチする工程；
硫化亜鉛を、酸性のＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニルエンジアミンスルファート及び塩化第二鉄と反応させる工程；及び
マイクロプレートリーダーによりアッセイ混合物の吸収を測定する工程を含む。
【０３５３】
幾つかの実施形態において、ＣＳＥ阻害剤を識別するためのインビボのアッセイは、
（ａ）試験化合物を投与した試験動物から臓器又は組織を分離する工程；
（ｂ）酸素及び／又は二酸化炭素の変動するレベルで記録チャンバを潅流することにより、記録チャンバにおいて臓器又は組織を負荷する工程；及び
（ｃ）作用電位を記録する工程、を含み；
ここで、作用電位の減少は、試験化合物がＣＳＥ阻害剤であることを示す。前述のアッセイの幾つかの実施形態において、試験動物は、ノルモキシア、急性低酸素状態、慢性の断続的な低酸素症、高炭酸ガス血症、又はそれらの組み合わせにさらされる。任意の中間の工程は：
暖かい生理的食塩水で灌流した記録チャンバに、臓器又は組織を入れる工程を含む。
【０３５４】
作用電位を記録する任意の器具は、ＰｏｗｅｒＬａｂ／８Ｐ機械上の吸引電極を含む。
【実施例】
【０３５５】
以下の具体的な実施例は、単に実例となり、いかなる場合も任意の方法における開示の残りに制限されないものとして、解釈されるべきである。
【０３５６】
実施例において他に示されない限り、全ての合成化学が、標準の実験用ガラス容器において実行された。商用の試薬を、受け取ったまま使用した。
【０３５７】
＜実施例１：３−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（３）の合成＞
【０３５８】
【化６９】
0006391071.tif 000070
【０３５９】
＜工程１：３−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（２）の合成＞
２−プロパノール（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール（１）（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と（３−ヒドラジノプロピル）ジメチルアミン（４３６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残基を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）の混合物中に溶解した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。未精製の生成物を、ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン（１００：５：０．５）で溶出するカラムクロマトグラフィにより精製し、オレンジ色油として３−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（２）（３２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
＜工程２：３−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（３）の合成＞
（３−｛Ｎ−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヒドラジノ｝プロピル）ジメチルアミン（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と６Ｍ塩酸（１．２ｍＬ）の混合物を１．５時間、１２０℃で、マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を蒸発させ、未精製の生成物をジクロロメタン：メタノール：アンモニア（４：１：０．２→１：１：０．５）で溶出するカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物をメタノールで粉末化し、白色結晶固形物として３−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（３）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１３％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  １８６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）δ  ３．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０（ｓ，  ６Ｈ），  ２．０３−２．１３（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３６１】
＜実施例２：２−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（４）の合成＞
【０３６２】
【化７０】
0006391071.tif 000071
【０３６３】
２−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（４）を、実施例１と同様の手順に従い調製した。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  １７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
＜実施例３：５−（１−（ｐｒｏｐ−２−イニル）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（７）の合成＞
【０３６５】
【化７１】
0006391071.tif 000072
【０３６６】
＜工程１：１−（ｐｒｏｐ−２−イニル）ヒドラジンカルボニトリル（６）の合成＞
ジクロロメタン（１６．５ｍＬ）中の臭化シアノジェン（０．３７ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水（１０ｍＬ）中のｐｒｏｐ−２−イニルヒドラジン二塩化水素化物（５）（０．５０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９７ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を１時間、０℃で撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残基を、ジクロロメタン：メタノール（１００：１）で溶出するカラムクロマトグラフィにより精製し、浅黄色油として１−（ｐｒｏｐ−２−イニル）ヒドラジンカルボニトリル（６）（１２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３６％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ９６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２５（ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３（ｔ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３６７】
＜工程２：５−（１−（ｐｒｏｐ−２−イニル）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（７）の合成＞
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（ｐｒｏｐ−２−イニル）ヒドラジンカルボニトリル（６）（１４５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（１１９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（９８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物を１時間、９０℃で撹拌した。結果として生じる混合物を濾過し、蒸発させた。残基を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニウムヒドロキシド（４：１：０．２）により溶出するカラムクロマトグラフィにより精製し、浅黄色ガムとして表題化合物（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  １３９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  塩）  δ  ４．１３（ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ）。
【０３６８】
＜実施例４−１１＞
以下の化合物を、工程１の適切に官能化したヒドラジンを使用して、実施例３の方法により調製した。
【０３６９】
【表１】
0006391071.tif 000073
【０３７０】
＜実施例１２：３−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）プロパン−１−アミン二塩化水素化物（１３）の合成＞
【０３７１】
【化７２】
0006391071.tif 000074
【０３７２】
＜工程１：３−クロロプロピルアミン塩酸塩（８）の合成＞
無水クロロホルム（３０ｍＬ）中の塩化チオニル（８．６８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノプロパン−１−ｏｌ（４．４９ｇ、５９．１９ｍｍｏｌ）を滴下で加え、その間、温度を０−１０℃で維持した。混合物を室温にまで温め、その後３時間、還流で加熱した。混合物を室温にまで冷却し、沈殿物を集め、緑色固形物として３−クロロプロピルアミン塩酸塩（８）（７．０７ｇ、５５．１５ｍｍｏｌ、９３％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロプロピルカルバマート（９）の合成＞
ジクロロメタン中の３−クロロプロピルアミン塩酸塩（８）（５．００ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．１１ｇ、４０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間、室温で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（８．８６ｇ、４０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を２時間、暗所の中、室温で撹拌した。反応混合物を、１０％の水性の硫酸水素カリウム（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡褐色油としてｔｅｒｔ−ブチル３−クロロプロピルカルバマート（９）（７．８９ｇ、４０．７７ｍｍｏｌ、定量）を得た。未精製の材料を、更に精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  １３８（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）＋。
【０３７４】
＜工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドラジニルプロピルカルバマート（１０）の合成＞
エタノール（１４．５ｍＬ）中のヒドラジン水和物（６．４０ｇ、１２８．００ｍｍｏｌ）の還流溶液に、エタノール（１４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−クロロプロピルカルバマート（９）（３．８０ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０分にわたり滴下で加えた。混合物を１時間、還流で撹拌した。その後、反応混合物を蒸発させ、残基をジエチルエーテル（６０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離した。有機質層を、飽和炭酸ナトリウム溶液（１７ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドラジニルプロピルカルバマート（１０）（１．６０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、４３％）を得た。未精製の材料を、更に精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  １９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
＜工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シアノヒドラジニル）プロピルカルバマート（１１）の合成＞
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の臭化シアノジェン（１．６８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、水（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドラジニルプロピルカルバマート（１０）（３．００ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）と水（１６ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（８３７ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液との混合物と同時に加えた。反応混合物を１時間、０℃で撹拌した。その後、２つの層を分離した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、その間温度を１０℃未満に維持して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シアノヒドラジニル）プロピルカルバマート（１１）（２．１２ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、６３％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  １５９（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）＋。
【０３７６】
＜工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）プロピルカルバマート（１２）の合成＞
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シアノヒドラジニル）プロピルカルバマート（１１）（２．１２ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（７８０ｍｇ、１２．００ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（６４２ｍｇ、１２．００ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間、４０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。残基を、クロロホルム：メタノール（９５：５）で溶出するカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油としてｔｅｒｔ−３−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）プロピルカルバマート（１２）（１．０８、４．２０ｍｍｏｌ、４２％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
＜工程６：３−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）プロパノ−１−アミン二塩化水素化物（１３）の合成＞
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）プロピルカルバマート（１２）（１３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、メタノール（１．５ｍＬ）中の塩化水素の４．０Ｍ溶液を加え、混合物を２時間、室温で撹拌した。沈殿物を集め、メタノール（２×０．５ｍＬ）で洗浄し、白色固形物として３−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）プロパノ−１−アミン二塩化水素化物（１３）（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５１％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  １５８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ３．７３（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３７８】
＜実施例１３−１５＞
以下の化合物を、工程１の適切に官能化したアミンを使用して、実施例１２の方法により調製した。
【０３７９】
【表２】
0006391071.tif 000075
【０３８０】
＜実施例１６：５−（３−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）プロピル）−１Ｈ−テトラゾール（１９）の合成＞
【０３８１】
【化７３】
0006391071.tif 000076
【０３８２】
＜工程１：５−ヒドラジニル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール（１５）の合成＞
２−プロパノール（２５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール（１）（３．１０ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２．２１ｍＬ、４５．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間、６０℃で撹拌した。２−プロパノールを蒸発させ、残基を水（２０ｍＬ）で粉末化し、オフホワイト結晶固形物として５−ヒドラジニル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール（１５）（２．０４ｇ、９．１７ｍｍｏｌ、８０％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
＜工程２：１−（４−メトキシベンジル）−５−（２−（プロパノ−２−イリデン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（１６）の合成＞
ジエチルエーテル中の［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ヒドラジン（１５）（１．８０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）、アセトン（１８ｍＬ）、及び３滴の４Ｍ塩酸の混合物を１６時間、室温で撹拌した。沈殿物を集め、オフホワイト結晶固形物として１−（４−メトキシベンジル）−５−（２−（プロパノ−２−イリデン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（１６）（１．９１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、９０％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
＜工程３：４−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル）ブタンニトリル（１７）の合成＞
１−（４−メトキシベンジル）−５−（２−（プロパノ−２−イリデン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（１６）（０．５０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．１２ｇ、３．００ｍｍｏｌ、６０％分散）、及び無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物を０．５時間、０℃で撹拌した。４−ブロモブチロニトリル（２８５μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を０℃で、撹拌した混合物に加え、反応混合物を室温に暖め、１８時間撹拌した。水素化ナトリウム（７６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、６０％）及び４−ブロモブチロニトリル（１９０μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）の追加部分を室温で加え、反応混合物を２４時間撹拌し、蒸発させた。残基を水（１５ｍＬ）中で溶解し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。未精製の生成物を、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：３ｖ／ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色油として４−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（プロパノ−２−イリデン）ヒドラジニル）ブタンニトリル（１７）（４９２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、７８％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
＜工程４：５−（１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）ヒドラジニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール（１８）の合成＞
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（プロパノ−２−イリデン）ヒドラジニル）ブタンニトリル（１７）（４９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（１１７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（９６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間、９０℃で撹拌した。更にナトリウムアジド（７８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（６４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、撹拌を更に１８時間、９０℃で続けた。ナトリウムアジド（２×７８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２×６４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の追加部分を、２４時間の間隔で混合物に加え、反応物を９０℃で撹拌した。合計３日後に、混合物を蒸発させ、残基を２−プロパノール（２０ｍＬ）中で懸濁し、濾過した。濾液を蒸発させ、黄色油として５−（１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）ヒドラジニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール（１８）（３２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、６５％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋３３１。未精製の生成物を、精製することなく次の工程で使用した。
【０３８６】
＜工程５：５−（３−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）プロピル）−１Ｈ−テトラゾール（１９）の合成＞
水中の５−（１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）ヒドラジニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール（１８）（３２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と６Ｍ塩酸の混合物を、マイクロ波加熱下で３時間、１００℃で撹拌した。混合物を蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（４：１：０．２→３：２：０．５）で溶出するカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物をエタノールから再結晶化し、オフホワイト結晶固形物として５−（３−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジニル）プロピル）−１Ｈ−テトラゾール（１９）（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、７％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ３．６６（ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３（ｑｕｉｎｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３８７】
＜実施例１７：（Ｅ）−５−（２−ベンジリデンヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（２１）の合成＞
【０３８８】
【化７４】
0006391071.tif 000077
【０３８９】
１，４−ジオキサン（１００μＬ）中の５−ヒドラジニル−１Ｈ−テトラゾール（２０）（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間、室温で撹拌した。沈殿物を集め、白色結晶固形物として（Ｅ）−５−（２−ベンジリデンヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（２１）（６．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３４％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  １８９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７９（Ｓ，  １Ｈ），  ８．０４（Ｓ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４１（ｍ，  １Ｈ）。
【０３９０】
＜実施例１８−２５＞
以下の化合物を、適切に機能化したアルデヒド又はケトンを使用して、実施例１７の方法により調製した。
【０３９１】
【表３−１】
0006391071.tif 000078
【０３９２】
【表３−２】
0006391071.tif 000079
【０３９３】
＜実施例２６：（Ｅ）−３−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロパノ−１−オン（２３）の合成＞
【０３９４】
【化７５】
0006391071.tif 000080
【０３９５】
＜工程１：３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−オキソプロパナール（２２）の合成＞
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−ジメチルアミノアセトフェノン（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（５８０μＬ、７．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、メタノール（１．７０ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）中の２５％ナトリウムメトキシドを、０−５℃で加えた。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、その後室温で１８時間撹拌した。沈殿物を集め、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、浅黄色結晶固形物として３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−オキソプロパナール（２２）（０．５３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、４０％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  １９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
＜工程２：（Ｅ）−３−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロパノ−１−オン（２３）の合成＞
３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−オキソプロパナール（２２）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びエタノール（３ｍＬ）の混合物に、０℃で（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジン塩酸塩（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間、この温度で撹拌した。沈殿物を集め、エタノール（１ｍｌ）で洗浄し、浅黄色結晶固形物として（Ｅ）−３−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロパノ−１−オン（２３）（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４８％、４：１  Ｅ：Ｚ）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４１（ｓ，  ０．８Ｈ），  １０．９３（ｓ，  ０．２Ｈ），  ７．８０−７．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６（ｔ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  ０．８Ｈ），  ７．０９（ｔ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ，  ０．２Ｈ），  ６．７１−６．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０（ｄ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  ０．４Ｈ），  ３．９３（ｄ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  １．６Ｈ），  ３．０４（ｓ，  １．２Ｈ），  ３．０３（ｓ，  ４．８Ｈ）。
【０３９７】
＜実施例２７：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）アニリン（２６）の合成＞
【０３９８】
【化７６】
0006391071.tif 000081
【０３９９】
＜工程１：１−（４−メトキシベンジル）−５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（２４）の合成＞
２−プロパノール（５．３ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール（１）（６００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン（２３５μＬ、４．４６ｍｍｏｌ）の混合物を２０時間、６０℃で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残基を２−プロパノールから再結晶化し、オフホワイト結晶固形物として１−（４−メトキシベンジル）−５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（２４）（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１０％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
＜工程２：５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（２５）の合成＞
メタノール（４ｍＬ）中の１−（４−メトキシベンジル）−５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（２４）（３９１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭素（１９５ｍｇ）の混合物を２０時間、水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させた。未精製の生成物を２−プロパノール（３ｍＬ）から再結晶化し、オフホワイト結晶固形物として５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（２５）（７２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３８％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  １１４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １４．５７（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ４．９４（ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ３．１４（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４０１】
＜工程３：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）アニリン（２６）の合成＞
１，４−ジオキサン中の５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（２５）（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び少量の３．８Ｍ塩化水素溶液の混合物を１８時間、室温で１，４−ジオキサン（４００μＬ）中で撹拌した。沈殿物を集め、白色結晶固形物として（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ）メチル）アニリン（２６）（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、３７％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８４（ｓ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．００（ｓ，  ６Ｈ）。
【０４０２】
＜実施例２８：５−（１−メチル−２−（プロパノ−２−イリデン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（２７）の合成＞
【０４０３】
【化７７】
0006391071.tif 000082
【０４０４】
５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（２５）（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びアセトン（５００μＬ）の混合物を１８時間、室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、浅黄色油として５−（１−メチル−２−（プロパノ−２−イリデン）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（２７）（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  １５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．３１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２（ｂｒ．  ｓ，  ３Ｈ）。
【０４０５】
＜実施例２９：２−メチル−５−（１−メチルヒドラジニル）−２Ｈ−テトラゾール（２８）の合成＞
【０４０６】
【化７８】
0006391071.tif 000083
【０４０７】
５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（２５）（１００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とメタノール（２５ｍＬ）の混合物に、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中でジアゾメタン（８．７６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後１８時間、室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、未精製の生成物をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：２）により溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、浅黄色結晶固形物として２−メチル−５−（１−メチルヒドラジニル）−２Ｈ−テトラゾール（２８）（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、５％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  １２９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ４．１８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５（ｓ，  ３Ｈ），  １Ｈにより決定される構造，１５Ｎ  ＨＭＢＣ。
【０４０８】
＜実施例３０：５−（２−（１−エトキシシクロプロピル）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（２９）の合成＞
【０４０９】
【化７９】
0006391071.tif 000084
【０４１０】
エタノール（７．５ｍＬ）中の５−ヒドラジニル−１Ｈ−テトラゾール二塩化水素化物（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１４１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、及び（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１７４μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残基を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で倍散した。濾液を蒸発させ、未精製の生成物を２−プロパノール（３ｍＬ）から再結晶化した。生成物を集め、ジイソプロピルエーテル（１ｍＬ）で洗浄し、オフホワイト結晶固形物として５−（２−（１−エトキシシクロプロピル）ヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾール（２９）（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１８％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  １８５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １４．４７（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ８．４４（ｓ，  １Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ３．５６（ｑ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０３（ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７７−０．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ０．７１−０．７７（ｍ，  ２Ｈ）。
【０４１１】
＜実施例３１：５−（１−メチルヒドラジニル）−１Ｈ−１，２，４−テトラゾール塩酸塩（３７）の合成＞
【０４１２】
【化８０】
0006391071.tif 000085
【０４１３】
＜工程１：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチリデンヒドラジンカルボキシラート（３１）の合成＞
トルエン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシラート３０（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アセトアルデヒド（０．７ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間、５０℃に加熱し、その後２４時間、室温で撹拌した。混合物を濃縮し、無色の油として（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチリデンヒドラジンカルボキシラート（３１）を得た（９７．５％）。ＥＳＭＳ：１５９（Ｍ＋＋１）。
【０４１４】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドラジンカルボキシラート（３２）の合成＞
−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチリデンヒドラジンカルボキシラート（３１）（６．６ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン中の１．５Ｍ溶液としてＤＩＢＡＬ（３１ｍｌ、９２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間、−７８℃で維持し、その後２時間、−４０℃で維持した。その後、ロシェル塩（水性の酒石酸ナトリウムカリウム）溶液を加え、及び反応混合物を室温で一晩撹拌する前に、混合物を室温にまで暖めた。有機質相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（２×７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによる精製により、無色の油としてｔｅｒｔ−ブチル２−エチルヒドラジンカルボキシラート（３２）を得た（３．０ｇ、４９％）。ＥＳＭＳ：１８３（Ｍ＋＋２３）。
【０４１５】
＜工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモチオイル（ｃａｒｂａｍｏｔｈｉｏｙｌ）−２−エチルヒドラジンカルボキシラート（３３）の合成＞
酢酸エチル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−エチルヒドラジンカルボキシラート（３２）（５．８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＭＳＳＣＮ（４．８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間、還流で加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、４８％の収率でｔｅｒｔ−ブチル−２−カルバモチオイル−２−エチルヒドラジンカルボキシラート（３３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．２（ｔ，  ３Ｈ），  １．５（ｓ，  ９Ｈ），  ４．１（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．２（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【０４１６】
＜工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−２−（イミノ（メチルチオ）メチル）ヒドラジンカルボキシラート（３４）の合成＞
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモチオイル−２−エチルヒドラジンカルボキシラート（３３）（３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（９．３８ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間、６０℃で加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、未精製の残基をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、９４％の収率でｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−２−（イミノ（メチルチオ）メチル）ヒドラジンカルボキシラート（３４）を得た。ＥＳＭＳ：２３４．１（Ｍ＋＋１）。
【０４１７】
＜工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ヒドラジンカルボキシラート（３６）の合成＞
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−２−（イミノ（メチルチオ）メチル）ヒドラジンカルボキシラート（３４）（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）とホルミルヒドラジド（３５）（１５５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（８３０ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間、還流に加熱した。反応の完了後、水を反応混合物に加え、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機質層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製の生成物を得た。未精製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１２％の収率でｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ヒドラジンカルボキシラート（３６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．２（ｔ，  ３Ｈ），  １．５（ｓ，  ９Ｈ），  ３．６（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【０４１８】
＜工程６：５−（１−エチルヒドラジニル）−１Ｈ−１，２，４−テトラゾール塩酸塩（３７）の合成＞
ＭｅＯＨ・ＨＣｌ（５ｍｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ヒドラジンカルボキシラート（３６）（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を１２時間、室温で撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、エーテルで２回洗浄し、減圧下で乾燥して、７５％の収率で５−（１−エチルヒドラジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩（３７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．２（ｔ，  ３Ｈ），  ３．６（ｑ，  ２Ｈ），  ８．５（ｓ，  １Ｈ），  １０．２−１０．４（ｂｒｓ，  ２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９０．８９％；ＥＳＭＳ：１２７．８５（Ｍ＋）。
【０４１９】
＜実施例３２：３−（１−メチルヒドラジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（４２）の合成＞
【０４２０】
【化８１】
0006391071.tif 000086
【０４２１】
＜工程１：１−（ジフェニルメチレン）−２−メチルヒドラジン（３８）の合成＞
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中のベンゾフェノン（１８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン（１２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。３時間７０℃での撹拌後、混合物を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。有機質層を分離した。水層を、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で洗浄した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、白色油（１０．５ｇ）として３８を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１１．１（Ｍ＋１）＋。
【０４２２】
＜工程２：２−（ジフェニルメチレン）−１−メチルヒドラジンカルボニトリル（３９）の合成＞
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３８（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＢｒＣＮ（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に加熱し、その後、Ｋ２ＣＯ３を加え、５０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、溶液をブライン（２５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／酢酸エチル＝２０：１）によって精製される残基を得て、白色固形物として３９（５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．３９（ｓ，  ３  Ｈ），  ７．３５−７．４０（ｍ，  ４Ｈ），  ７．４５−７．４９（ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５５（ｍ，  ５Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３６（Ｍ＋１）＋。
【０４２３】
＜工程３：（Ｚ）−２−（ジフェニルメチレン）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチルヒドラジンカルボキシミドアミド（４０）の合成＞
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の３９（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＮａ（３．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、水及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色固形物として４０（５．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６９．１（Ｍ＋１）＋。
【０４２４】
＜工程４：３−（２−（ジフェニルメチレン）−１−メチルヒドラジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（４１）の合成＞
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４０（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を５時間、還流で撹拌した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／酢酸エチル＝３：１）で精製して、黄色固形物として４１（４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９５．１  （Ｍ＋１）＋。
【０４２５】
＜工程５：３−（１−メチルヒドラジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（４２）の合成＞
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の４１（０．９ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（１５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を濾過し、固形物を酢酸エチルとＭｅＯＨで洗浄し、白色固形物として３−（１−メチルヒドラジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンＨＣｌ塩（４２）（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １３１．１（Ｍ＋１）＋。
【０４２６】
＜実施例３３：Ｎ−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボヒドラジド（４６）の合成＞
【０４２７】
【化８２】
0006391071.tif 000087
【０４２８】
＜工程１：カリウム１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシラート（４４）の合成＞
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４３（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（５９１ｍｇ、０．１Ｍ）を加えた。混合物を室温で３分間撹拌し、濾過した。固形物を冷たいＥｔＯＨで洗浄し、その後真空下で乾燥し、白色固形物として４４（５００ｍｇ）を得た。化合物を、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４２９】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）ヒドラジンカルボキシラート（４５）の合成＞
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４４（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−エチルヒドラジンカルボキシラート（６３１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢＴ（５３３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８６３ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４時間、室温で撹拌し、水で洗浄し、その後、有機質層を濃縮した。残基をＨＰＬＣによって精製し、油として４５（２２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３２（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４２（ｓ，  ９Ｈ），  ３．８４（ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６（ｂｒ．ｓ，  １Ｈ）。
【０４３０】
＜工程３：Ｎ−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボヒドラジド（４６）の合成＞
４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（１５ｍＬ）中の４５（２２０ｍｇ）の混合物を０．５時間、室温で撹拌した。溶液を濃縮し、固形物を酢酸エチルで洗浄し、濾過し、白色固形物としてＮ−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボヒドラジド（４６）（１５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１５−１．３３（ｍ，  ３Ｈ），  ３．６３（ｍ，  １Ｈ），  ４．０４（ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １５７．１［Ｍ＋１］＋。
【０４３１】
＜実施例３４：１−エチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド（４９）の合成＞
【０４３２】
【化８３】
0006391071.tif 000088
【０４３３】
＜工程１：４−ニトロフェニル１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバマート（４７）の合成＞
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（７１８．６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流に加熱し、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残基をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ＰＥ＝１：１０）上で精製し、白色固形物として４７（３３０ｍｇ）を得た。
【０４３４】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル）−２−エチルヒドラジンカルボキシラート（４８）の合成＞
トルエン（２０ｍＬ）中の４７（３１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−エチルヒドラジンカルボキシラート（２９４．１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を加熱し、３時間還流した。反応溶液を室温に冷却し、水で洗浄し、濃縮した。残基を分取ＨＰＬＣによって精製し、油として４８（１９３ｍｇ）を得た。
【０４３５】
＜工程３：１−エチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド（４９）の合成＞
４Ｍ  ＨＣｌ−酢酸エチル（１５ｍＬ）中の４８（１９３ｍｇ）を３０分間、室温で撹拌した。溶媒を除去した。残基を酢酸エチルで洗浄し、濾過して、白色固形物として化合物１−エチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド（４９）（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：δ  １．０７（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４７（ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １７２．１［Ｍ＋１］＋。
【０４３６】
＜実施例３５：１−エチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）ヒドラジンカルボキサミド（５４）の合成＞
【０４３７】
【化８４】
0006391071.tif 000089
【０４３８】
＜工程１：（Ｅ）−ベンジル２−エチリデンヒドラジンカルボキシラート（５０）の合成＞
３０ｍＬのＣＨＣｌ３中のベンジルヒドラジンカルボキシラート（５ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（５ｇ）の混合物を、０℃で無水ＣＨ３ＣＨＯ（２ｇ、４５．１３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間、室温で撹拌し、その後濾過し、濃縮して、黄色固形物として５０（５．９ｇ）を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０４３９】
＜工程２：ベンジル２−エチルヒドラジンカルボキシラート（５１）の合成＞
３０ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（１．３７ｇ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で４０ｍＬのＴＨＦ中の５０（５．９ｇ、前の工程からの未精製の生成物）に加え、０℃で１時間撹拌し、その後、室温で１時間撹拌した。その後、水（１．３７ｍＬ）を滴下で加え、その後１０％水性ＮａＯＨ（１．３７ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濃縮し、（酢酸エチル中の５％−５０％のＰＥで溶出する）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、白色固形物として５１（３．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０８（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．８４−２．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３（ｓ，  １Ｈ），  ５．１５（ｓ，  ２Ｈ），  ６．６０（ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．４４（ｍ，  ５Ｈ）。
【０４４０】
＜工程３：エチルフェニルスルホニルカルバマート（５２）の合成＞
５１（１．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、５０ｍＬのアセトン中のＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）、及び５ｍＬのアセトン中のエチルクロロホルメート（４．０４ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間、還流で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残基を水中で溶解し、濃縮したＨＣｌ（ｐＨ＝１）で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機質層を水で２回洗浄し、濃縮し、無色の油として５２（１．１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２３（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．１３−４．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．７１（ｍ，  １Ｈ），  ７．８６（ｓ，  １Ｈ），  ８．０６−８．０９（ｍ，  ２Ｈ）。
【０４４１】
＜工程４：ベンジル２−エチル−２−（フェニルスルホニルカルバモイル）ヒドラジンカルボキシラート（５３）の合成＞
２０ｍＬのトルエン中の５２（７０４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及び５１（１．２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で一晩撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、（酢酸エチル中の５％−２０％のＰＥで溶出する）フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、白色固形物として５３（５６９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０７（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．６０（ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ５．１８（ｓ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．４８（ｍ，  ５Ｈ），  ７．４９−７．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．６５（ｍ，  １Ｈ），  ８．０４（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．６４（ｂｒ．ｓ，  １Ｈ）。
【０４４２】
＜工程５：３−（１−メチルヒドラジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（５４）の合成＞
４０ｍＬのＭｅＯＨ中の５３（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で（バルーン）、２時間、室温で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、固形物を酢酸エチル／ＰＥ（１：１）で洗浄し、白色固形物として１−エチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）ヒドラジンカルボキサミド（５４）（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９９（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．３５（ｍ，  ３Ｈ），  ６．７０（ｂｒ．ｓ，  ２Ｈ），  ７．５３−７．７０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．９０−７．９５（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４４．０［Ｍ＋１］＋。
【０４４３】
＜生物学的実施例＞
Ｈ２Ｓレベルの測定。肝臓のＨ２Ｓレベルを以下のようにアッセイした。簡潔に、肝臓組織ホモジネートを、１００ｍＭリン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．４＋０．５％  Ｔｒｉｒｏｎ−Ｘ１００の中で調製した。酵素反応を、ＴＦＥ／Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ＭｉｃｒｏＭａｔ密封カバー（Ｓｕｎ−ＳＲＩ  Ｃａｔ．  ＃４００  ０２６）を備えた７００μｌのガラスインサート（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｃａｔ．  ＃１８６０００３４９）を伴う、９６ウェルの深型正方形ウェルプレート中で実行した。２００μｌの全容積の外部のウェルにおいて、アッセイ混合物は、（終末濃度で）：Ｌシステイン（５ｍＭ）；ピリドキサール’５−リン酸塩（５０μＭ）；リン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．４（１００ｍＭ）；及び組織ホモジネート（５００μｇのタンパク質）を含んだ。ガラスインサートは、生成されたＨ２Ｓを捕捉するために１００μｌのアルカリ亜鉛酢酸塩溶液（０．１Ｎ  ＮａＯＨ中で１％）を含んだ。反応混合物を３時間、３７℃でインキュベートし、反応の終わりに、１００μｌのＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−パラフェニレンジアミン硫酸塩（７Ｎ  ＨＣｌ中で２０μＭ）及び１００μｌの塩化第二鉄（１．２Ｎ  ＨＣｌ中で３０μＭ）を、ガラスインサートに加えた。マイクロプレートリーダーを使用し、６７１ｎｍで吸収を測定した。Ｎａ２Ｓの濃度と吸収を関連づける標準曲線を使用し、Ｈ２Ｓ濃度を計算して、ナノモルのＨ２Ｓがタンパク質１ミリグラムにつき１時間ごとに形成されることを表わした。
【０４４４】
＜実施例１：ＣＳＥのインビトロアッセイ＞
（ＤＭＳＯ保存溶液からの）試験化合物を、全容積が１９０μｌの９６ウェルプレートにおいて、アッセイバッファー（１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．６）中の５０μＭのＰＬＰを加えた（終末濃度の）２０μｇ／ｍｌの酵素溶液（ヒト、マウス、又はラットの組み換え型ＣＳＥ）に加えた。１０μｌの２００ｍＭ（アッセイバッファーにおいて２０Ｘ最終）ＤＬ−ホモシステイン基質を各ウェルに加える前に、プレートを３０分間、室温でインキュベートした。プレートを３時間、３７℃でインキュベートした。７．２Ｎ  ＨＣｌ中の５０μｌの２０ｍＭ  ＤＭＰＤＡを各ウェルに加え、その後、１．２Ｎ  ＨＣｌ中の５０μｌの３０ｍＭ  ＦｅＣｌ３を加えた。室温で振り混ぜることでプレートを１０分間インキュベートし、その後、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＧｌｏＭａｘマイクロプレートリーダーにおいて６７１ｎｍでの吸収を読み取った。
【０４４５】
【表４−１】
0006391071.tif 000090
【０４４６】
【表４−２】
0006391071.tif 000091
【０４４７】
【表４−３】
0006391071.tif 000092
【０４４８】
【表５】
0006391071.tif 000093
【０４４９】
＜実施例２：ラットにおける疼痛の急性術後（ブレナン）モデル＞
術後痛を持つラットの抗痛覚過敏活性を検知する方法は、Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ  （Ｐａｉｎ，  ６４，  ４９３−５０１，  １９９６）に記載されるものに従う。
【０４５０】
ラットの後足の足裏面の切開は、３−４日間続き、且つそれ故、ヒトの術後痛のモデルを構築する、痛覚過敏症、異痛症、及び自発痛に関係する。抗痛覚過敏は、急性疼痛過敏症のこれら兆候を減少させる。
【０４５１】
ラットにイソフルランで麻酔をかけ、１ｃｍの縦方向の切開を、左後足の足底面の皮膚、筋膜、及び筋肉に行った。その後、創傷を縫合した。抗生物質ポマードの局所塗布の後、ラットは回復した。
【０４５２】
試験化合物を、疼痛試験の２時間前に投与した（Ｌ−プロパルギルグリシン（Ｌ−ＰＡＧ）、１００ｍｐｋ  ＩＰ；化合物Ｂ（Ｃｍｐｄ  Ｂ）、３０ｍｐｋ  経口；ＡＭＧ−５１７；３ｍｐｋ  経口）。化合物Ｂは式Ｉ−ＶＩの化合物である。ＡＭＧ−５１７は、Ｎ−［４−［［６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリミジニル］オキシ］−２−ベンゾチアゾリル］−アセトアミドである。
【０４５３】
＜温熱性痛覚過敏症の評価：足底の試験＞
熱刺激のために、装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：  ７３７１）を、高いガラス床に置かれた個々のアクリル酸プラスチック箱（１８×１１．５×１４ｃｍ）で構成した。ラットを箱に入れ、１０分間、慣らすために自由にした。携帯式の赤外線放射ソース（９６±１０ｍＷ／ｃｍ２）を、切開していない後足に、その後切開した後足に集中させ、足の離脱（ｐａｗ−ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）の潜在期を自動的に記録した。組織損傷を予防するために、４５秒後に熱源を自動的に切った。
【０４５４】
＜接触性痛覚過敏症の評価：ピンチメーター（Ｐｉｎｃｈｍｅｔｅｒ）試験＞
デバイスは、修正済の電子動力計に接続された２つの歪みゲージを備えた、１対の大きな鈍い鉗子（ｌａｒｇｅ  ｂｌｕｎｔ  ｆｏｒｃｅｐ）（長さ１５ｃｍ；水平な接触域：平滑縁７ｍｍ×１．５ｍｍ）から成る。鉗子の先端を、試験動物の後足周辺に置き、加えられる力は、足離脱反応まで手によって増加される。傷害のある足に加えられる最大の力を、動力計によって自動的に記録し、表示した。組織損傷を予防するために、加えられた力を最大１ｋｇに制限した。この手順を３回行い、足ごとの平均の力を計算した。
【０４５５】
＜実施例３ａ：ラットにおける神経障害性疼痛の慢性絞扼性損傷（ベネット）モデル＞
神経障害性疼痛を持つラットの抗痛覚過敏活性を検知する方法は、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｘｉｅ  （Ｐａｉｎ，  ３３，  ８７−１０７，  １９８８）に記載されるものに従う。
【０４５６】
ラットの一般的な坐骨神経の慢性絞扼性損傷（ＣＣＩ）は、痛覚過敏症、異痛症、及び自発痛に関係し、それ故、ヒトの辺縁の神経障害性疼痛に関するモデルを構成する。抗痛覚過敏は、疼痛過敏症のこれら慢性的兆候を減少させる。
【０４５７】
ラットに麻酔をかけ（ナトリウムペントバルビタール４０ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．）、中大腿部のレベルでの切開を行い、一般的な左の坐骨神経を露出した。４つの結紮糸を、１ｍｍ間隔で坐骨神経の周囲に緩く結び付けた。その後、創傷を縫合した。Ｄｕｐｈａｍｏｘ  ＬＡ（登録商標）の皮下注入を受けたラットは、回復した。
【０４５８】
試験化合物を、疼痛試験の２時間前に投与した（Ｌ−ＰＡＧ、１００ｍｐｋ  ＩＰ；化合物Ａ（Ｃｍｐｄ  Ａ）、３０ｍｐｋ  経口；ＡＭＧ−５１７；３ｍｐｋ  経口）。化合物Ａは、５−（１−エチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾールである。
【０４５９】
＜接触性アロディニアの評価：電子的なフォンフレイ試験＞
触覚刺激のために、動物を、グリッド床上の逆アクリル酸プラスチック箱（ｉｎｖｅｒｔｅｄ  ａｃｒｙｌｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃ  ｂｏｘ）（１８×１１．５×１４ｃｍ）の下に置いた。その後、電子的なフォンフレイプローブの先端を、傷害のある足（予備試験のための２つの後足）への力を増加させることにより加え、足の離脱を誘発するのに必要な力を自動的に記録した。この手順を３回行い、足ごとの平均の力を計算した（図１）。
【０４６０】
＜温熱性痛覚過敏症の評価：足底の試験＞
熱刺激のために、装置は、高いガラス床に置かれた個々のアクリル酸プラスチック箱（１８×１１．５×１４ｃｍ）から成る。ラットを箱に入れ、１０分間、慣らすために自由にした。その後、携帯型の赤外線放射ソースを、傷害のある後足に集中させ、足の離脱の潜在期を自動的に記録した。組織損傷を予防するために、４５秒後に熱源を自動的に切った（図２）。
【０４６１】
＜接触性痛覚過敏症の評価：ピンチメーター試験＞
デバイスは、修正済の電子動力計に接続された２つの歪みゲージを備えた、１対の大きな鈍い鉗子（長さ１５ｃｍ；水平な接触域：平滑縁７ｍｍ×１．５ｍｍ）から成る。鉗子の先端を、試験動物の後足周辺に置き、加えられる力は、足離脱反応まで手によって増加される。傷害のある足に加えられる最大の力を、動力計によって自動的に記録し、表示した。組織損傷を予防するために、加えられた力を最大１ｋｇに制限した。この手順を３回行い、足ごとの平均の力を計算した（図３）。
【０４６２】
＜実施例３ｂ：ラットにおける神経障害性疼痛の慢性絞扼性損傷（ベネット）モデル＞
神経障害性疼痛を持つラットの抗痛覚過敏活性を検知する方法は、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｘｉｅ  （Ｐａｉｎ，  ３３，  ８７−１０７，  １９８８）に記載されるものに従う。
【０４６３】
ラットの一般的な坐骨神経の慢性絞扼性損傷（ＣＣＩ）は、痛覚過敏症、異痛症、及び自発痛に関係し、それ故、ヒトの辺縁の神経障害性疼痛に関するモデルを構成する。抗痛覚過敏は、疼痛過敏症のこれら慢性的兆候を減少させる。
【０４６４】
ラットに麻酔をかけ（２．５％イソフルラン）、中大腿のレベルでの切開を行い、大腿二頭筋を通る一般的な左の坐骨神経を露出した。４つのクロミックガット（ｃｈｒｏｍｉｃ  ｇｕｔ）（３／０）の結紮糸を、１ｍｍ間隔で、坐骨神経の周囲に緩く結び付けた。その後、創傷を閉じた。アモキシリン（４ｍｇ／ｋｇ）の皮下注入を受けたラットは、回復した。
【０４６５】
試験化合物を疼痛試験の１時間又は２時間前に投与した。化合物Ａ（Ｃｍｐｄ  Ａ）、１、３、１０ｍｇ／ｋｇ、２時間後の予備試験；ガバペンチン；３００ｍｇ／ｋｇ、１時間後の予備試験）。化合物Ａは、５−（１−エチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾールである。
【０４６６】
＜接触性アロディニアの評価：電子的なフォンフレイ試験＞
触覚刺激のために、動物を、グリッド床上の逆アクリル酸プラスチック箱（１８×１１．５×１４ｃｍ）の下に置いた。その後、電子的なフォンフレイプローブの先端を、傷害のある足への力を増加させることにより加え、足の離脱を誘発するのに必要な力を自動的に記録した。この手順を５回行い、足ごとの平均の力を計算した（図６）。
【０４６７】
＜実施例４ａ：ラットにおける慢性炎症性疼痛（フロイントのアジュバントモデル）＞
急性炎性に苦しむラットの鎮痛性／抗炎症性活性を検知する方法は、Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  （Ｐａｉｎ，  ４８，  ７３−８１，  １９９２）に記載されるものに従う。
【０４６８】
ラットにおけるフロイントアジュバントの足底内への注入は、疼痛を伴う炎症の臨床的症状を誘発する。
【０４６９】
０日目に、ラットの重さを量り、片方の後足の足底面に牛酪菌（フロイントアジュバント）の懸濁液を注入した（０．０１ｍｌのパラフィン油、１８μｌ中で０．１ｍｇ）。他方の後足には、相当する量の食塩水を注入した。
【０４７０】
試験化合物を、疼痛試験の２時間前に投与した（Ｌ−ＰＡＧ、１００ｍｐｋ  ＩＰ；化合物Ａ（Ｃｍｐｄ  Ａ）、３０ｍｐｋ  経口；ＡＭＧ−５１７；３ｍｐｋ  経口）。化合物Ａは、５−（１−エチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾールである。
【０４７１】
＜接触性アロディニアの評価：電子的なフォンフレイ試験＞
触覚刺激のために、動物を、グリッド床上の逆アクリル酸プラスチック箱（１８×１１．５×１４ｃｍ）の下に置いた。その後、電子的なフォンフレイプローブの先端を、傷害のある足（予備試験のための２つの後足）への力を増加させることにより加え、足の離脱を誘発するのに必要な力を自動的に記録した。この手順を３回行い、足ごとの平均の力を計算した（図４）。
【０４７２】
＜温熱性痛覚過敏症の評価：足底の試験＞
熱刺激のために、装置は、高いガラス床に置かれた個々のアクリル酸プラスチック箱（１８×１１．５×１４ｃｍ）から成る。ラットを箱に入れ、１０分間、慣らすために自由にした。その後、携帯型の赤外線放射ソースを、最初に炎症のない後足に、次に炎症のある後足に集中させ、足の離脱の潜在期を自動的に記録した。組織損傷を予防するために、４５秒後に熱源を自動的に切った（図５）。
【０４７３】
＜実施例４ｂ：ラットにおける慢性炎症性疼痛（フロイントのアジュバントモデル）＞
急性炎性に苦しむラットの鎮痛性／抗炎症性活性を検知する方法は、Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  （Ｐａｉｎ，  ４８，  ７３−８１，  １９９２）に記載されるものに従う。
【０４７４】
ラットにおけるフロイントアジュバントの足底内への注入は、疼痛を伴う炎症の臨床的症状を誘発する。
【０４７５】
０日目に、ラットの重さを量り、片方の後足の足底面に牛酪菌（フロイントアジュバント）の懸濁液を注入した（０．０１ｍｌのパラフィン油、１８μｌ中で０．１ｍｇ）。
【０４７６】
試験化合物を疼痛試験の２時間前に投与した。化合物Ａ（Ｃｍｐｄ  Ａ）、１、３、１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ；ナプロキセン；３０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ。化合物Ａは、５−（１−エチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾールである。
【０４７７】
＜接触性アロディニアの評価：電子的なフォンフレイ試験＞
触覚刺激のために、動物を、グリッド床上の逆アクリル酸プラスチック箱（１８×１１．５×１４ｃｍ）の下に置いた。その後、電子的なフォンフレイプローブの先端を、傷害のある足（予備試験のための２つの後足）への力を増加させることにより加え、足の離脱を誘発するのに必要な力を自動的に記録した。この手順を３回行い、足ごとの平均の力を計算した（図７）。
【０４７８】
＜実施例５：ラットにおける関節痛（モノナトリウムヨードアセテートモデル（ＭＩＡ））＞
骨関節炎の誘発後のラットの鎮痛性／抗炎症性活性を検知する方法は、Ｇｕｉｎｇａｍｐ  ｅｔ  ａｌ  （Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，  ４０（９）：１６７０−９，  １９９７）に記載されるものに従う。
【０４７９】
ラットにおけるモノナトリウムヨードアセテートの関節内への注入は、炎症性骨関節炎疼痛の臨床的症状を誘発する。
【０４８０】
０日目に、ラットの重さを量り、片方の膝（後肢）の関節窩へモノナトリウムヨードアセテートの懸濁液を注入した（０．０４ｍｌの食塩水中で２ｍｇ）。
【０４８１】
試験化合物を疼痛試験の１時間又は２時間前に投与した。化合物Ａ（Ｃｍｐｄ  Ａ）、１、３、１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ；ガバペンチン；３００ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）。化合物Ａは、５−（１−エチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾールである。
【０４８２】
＜接触性アロディニアの評価：電子的なフォンフレイ試験＞
触覚刺激のために、動物を、グリッド床上の逆アクリル酸プラスチック箱（１８×１１．５×１４ｃｍ）の下に置いた。その後、電子的なフォンフレイプローブの先端を、傷害のない足及び傷害のある足への力を増加させることにより加え、足の離脱を誘発するのに必要な力を自動的に記録した。この手順を各足に３回行い、離脱を誘発する力の平均の差を計算した（図８）。
【０４８３】
＜実施例６：ＣＳＥ阻害のインビボアッセイ＞
＜標的結合（Ｔａｒｇｅｔ  Ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）＞
インビボのＣＳＥ阻害を評価するために、オスのスピローグドーリーラット（およそ３００グラム）に、０．１、０．３、１、３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（化合物Ａは５−（１−エチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾールである）又はビヒクル（水中で２０％  ＨＰβＣＤ）を経口投与した。投与の２時間後、動物にイソフルランで麻酔をかけ、およそ１グラムの肝臓組織を取り除き、素早く氷冷の生理食塩水ですすぎ、ＢｉｏＳｐｅｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｔｉｓｓｕｅ−Ｔｅａｒｏｒを使用して、０．５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を加えた氷冷のアッセイバッファー（１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．６）の中で均質化した。サンプルを３０分間、２０，０００ＸＧで、４℃で遠心分離し、上清を集めた。標準としてＢＳＡを使用する、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡアッセイにより、タンパク質を決定した。
【０４８４】
遊離するＨ２Ｓを捕捉するための１００μｌの捕捉溶液（０．２Ｎ  ＮａＯＨ中で１％のアルカリ亜鉛酢酸塩）を備えたガラスインサート（Ｗａｔｅｒｓ  ＃１８６０００３４９）を含む９６ウェルの深型ウェルプレートのアウターウェルにおいて、３７℃で３時間、１０ｍＭのＬ−システイン及び５０μＭのピリドキサル−５’−リン酸（２００μｌの最終用量）を加えたアッセイバッファー（１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．６）中の２００μｇの肝臓ホモジネートタンパク質をインキュベートすることにより、システインからのＣＳＥ媒介性Ｈ２Ｓの生成の阻害を決定し、ＴＦＥ／シリコーン密封マット（Ｓｕｎ  ＳＲＩ  ＃４００  ０２６）で密閉した。反応を止め、生成したＨ２Ｓを、７．２Ｎ  ＨＣｌ中の１００μｌの２０ｍＭ  Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−パラフェニレンジアミンスルファートの追加、その後、１．２Ｎ  ＨＣｌ中の１００μｌの３０ｍＭ  ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏの追加により、決定した。室温で２０分間混合した後、２００μｌのこの溶液を、標準の９６ウェルの透明な下部アッセイプレートに移し、６７１ｎｍでの吸収を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。結果を、溶解物の無い対照レベルに正常化した（図９）。
【０４８５】
＜効果の持続時間＞
ＣＳＥ阻害の効果のインビボの持続時間を評価するために、オスのスピローグドーリーラット（およそ３００グラム）に、０．１、０．３、３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（化合物Ａは５−（１−エチルヒドラジニル）−１Ｈ−テトラゾールである）又はビヒクル（水中で２０％  ＨＰβＣＤ）を経口投与した。投与の２、２４、４８、７２、又は９６時間後、動物にイソフルランで麻酔をかけ、およそ１グラムの肝臓組織を取り除き、素早く氷冷の生理食塩水ですすぎ、ＢｉｏＳｐｅｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｔｉｓｓｕｅ−Ｔｅａｒｏｒを使用して、０．５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を加えた氷冷のアッセイバッファー（１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．６）の中で均質化した。サンプルを３０分間、２０，０００ＸＧで、４℃で遠心分離し、上清を集めた。標準としてＢＳＡを使用する、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡアッセイにより、タンパク質を決定した。
【０４８６】
遊離するＨ２Ｓを捕捉するための１００μｌの捕捉溶液（０．２Ｎ  ＮａＯＨ中で１％のアルカリ亜鉛酢酸塩）を備えたガラスインサート（Ｗａｔｅｒｓ  ＃１８６０００３４９）を含む９６の深型ウェルプレートのアウターウェルにおいて、３７℃で３時間、１０ｍＭのＬ−システイン及び５０μＭのピリドキサル−５’−リン酸（２００μｌの最終用量）を加えたアッセイバッファー（１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．６）中の２００μｇの肝臓ホモジネートタンパク質をインキュベートすることにより、システインから生成したＣＳＥ媒介性Ｈ２Ｓの阻害を決定し、ＴＦＥ／シリコーン密封マット（Ｓｕｎ  ＳＲＩ  ＃４００  ０２６）で密閉した。反応を止め、生成したＨ２Ｓを、７．２Ｎ  ＨＣｌ中の１００μｌの２０ｍＭ  Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−パラフェニレンジアミンスルファートの追加、その後、１．２Ｎ  ＨＣｌ中の１００μｌの３０ｍＭ  ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏの追加により、決定した。室温で２０分間混合した後、２００μｌの溶液を、標準の９６ウェルの透明な下部アッセイプレートに移し、６７１ｎｍでの吸収を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。結果を、溶解物の無い対照レベルに正常化した（図１０）。
【０４８７】
＜実施例７：神経障害性疼痛（帯状疱疹後神経痛及び外傷後の神経痛）を持つ患者における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の効果、安全性、及び耐性を評価するための研究＞
この研究の目的は、帯状疱疹後神経痛及び外傷後の神経痛と診断された患者において、中度から重度の神経障害性疼痛の処置におけるＣＳＥ阻害剤の安全性及び効果を評価することである。
【０４８８】
【表６】
0006391071.tif 000094
【０４８９】
研究設計：介入
【０４９０】
研究設計：
【０４９１】
分配：無作為化
【０４９２】
エンドポイント分類：安全性／有効性研究
【０４９３】
介入モデル：並列の割当
【０４９４】
マスキング：二重盲検（被験体、研究者）
【０４９５】
第１の目的：処置
【０４９６】
第１評価項目：
【０４９７】
平均疼痛強度の毎日の均一な評価（ｄａｉｌｙ  ｅｖｅｎｉｎｇ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）［タイムフレーム：基線（無作為化の７日前）、及び１２週間の処置相の最後の７日］［安全性の問題として指定されたもの：無し］
【０４９８】
第２評価項目：
【０４９９】
最悪の疼痛［タイムフレーム：１２週間毎日］［安全性の問題として指定されたもの：無し］
【０５００】
簡潔な疼痛の目録［タイムフレーム：１３週まで（即ち、訪問１、３、７、８、９にて）］［安全性の問題として指定されたもの：無し］
【０５０１】
神経障害性疼痛症状の目録［タイムフレーム：１３週まで（即ち、訪問１、３、７、８、９にて）］［安全性の問題として指定されたもの：無し］
【０５０２】
患者の変化の全体的な影響（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ）［タイムフレーム：１３週まで（即ち、訪問１、３、７、８、９にて）］［安全性の問題として指定されたもの：無し］
【０５０３】
【表７】
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【０５０４】
詳述：
【０５０５】
現在の研究は、帯状疱疹後神経痛及び外傷後の神経痛を持つ患者における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の有効性、安全性、及び耐性を評価するための、無作為化された（偶然割り当てられた試験薬）、二重盲検の（研究医師も患者も、割り当てられた薬物の名前を知らない）、プラセボ対照の、用量漸増（ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ）研究であり、二重盲検拡張及び非盲検（研究医師及び患者は、治験薬の名前を知っている）拡張を伴う。この研究は、標準の疼痛治療により又はそれ無しで制御されず、且つ帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）又は外傷後の神経痛の診断を有する、中度から重度の慢性的な神経障害性疼痛を持つ患者の処置における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の安全性及び効果を評価する。研究の全持続時間は、およそ１３０週である（即ち、スクリーニング相、１２週間の二重盲検の効果相、二重盲検の安全性拡張相、及び非盲検の安全性拡張相を含む）。１２週の処置及び４０週の二重盲検の拡張相の間に、ＰＨＮ患者は、プラセボ、１、３、又は１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物を受け、外傷後の神経痛患者は、プラセボ、又は１０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物を受け；全ての用量は、２８日ごとに、単一の、皮下（皮膚の下の）（ＳＣ）注射として与えられる。５２週の非盲検拡張相の間に、全ての患者は、４、８、又は１２週ごとに、１０ｍｇまでの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の単一のＳＣ注射を受ける。
【０５０６】
適格性
【０５０７】
研究の資格を持つ年齢：１８歳〜８０歳
【０５０８】
研究の資格を持つ性別：両方
【０５０９】
健康なボランティアの受け入れ：無し
【０５１０】
包含基準：
【０５１１】
帯状疱疹後神経痛又は外傷後の神経痛と診断され、中度から重度の慢性神経障害性疼痛（＞６か月間の持続的な疼痛）を有する患者；現在鎮痛剤を摂取しているが、治療の標準によって適切に制御されず、又は、治療の標準に耐えられない或いはそれを進んで使用しないため、現在鎮痛剤を摂取していない。
【０５１２】
除外基準：
【０５１３】
ＰＨＮ又は外傷後の神経痛の診断による疼痛よりも重度の、個別の疼痛疾病（例えば、変形性関節症）の履歴
【０５１４】
１型複合性局所疼痛症候群の特徴である外傷後の神経痛を患う患者
【０５１５】
腰部の仙椎の神経根障害を持ち、背下部の手術に失敗し、又は脊髄損傷を持つ患者
【０５１６】
神経損傷又は疼痛が、次の４か月で回復すると予想される患者
【０５１７】
糖尿病性有痛性ニューロパチー、感覚性ニューロパチー、又は放射線、化学療法、アルコール、ＨＩＶ感染によって引き起こされた疼痛から結果として生じる疼痛など、研究下にはない別の神経障害性疼痛の証拠を持つ患者
【０５１８】
他の末梢性ニューロパシー、感覚異常症、又は知覚不全、或いは、研究下でＰＨＮ又は外傷後の神経痛に関連しない上述の症状を引き起こす他の以前に診断された神経学的疾病。
【０５１９】
妊娠している女性。
【０５２０】
ＰＨＮ又は外傷後の神経痛の診断による疼痛よりも重度の、個別の疼痛疾病（例えば、変形性関節症）の履歴；１型複合性局所疼痛症候群の特徴である外傷後の神経痛を患う患者；腰部の仙椎の神経根障害を持ち、背下部の手術に失敗し、又は脊髄損傷を持つ患者；神経損傷又は疼痛が、次の４か月で回復すると予想される患者；糖尿病性有痛性ニューロパチー、感覚性ニューロパチー、又は放射線、化学療法、アルコール、ＨＩＶ感染によって引き起こされた疼痛から結果として生じる疼痛など、研究下にはない別の神経障害性疼痛の証拠を持つ患者；他の末梢性ニューロパシー、感覚異常症、又は知覚不全、或いは、研究下のＰＨＮ又は外傷後の神経痛に関連しない上述の症状を引き起こす他の以前に診断された神経学的疾病；妊婦している又は授乳している女性；Ｉ型又はＩＩ型糖尿病。
【０５２１】
＜実施例８：糖尿病性神経障害性疼痛を持つ被験体における、プラセボに対する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の効果及び安全性を比較する研究＞
目的：糖尿病性神経障害性疼痛を持つ被験体における、プラセボと比較した、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物の効果及び安全性を評価すること。糖尿病を持つ人々は、手、腕、足、及び脚部における疼痛、刺痛、又はしびれ感（感覚の損失）などの症状を持つ身体の全体にわたって、神経損傷を経時的に進行し得る。
【０５２２】
【表８】
0006391071.tif 000096
【０５２３】
研究設計：介入
【０５２４】
研究設計：
【０５２５】
分配：無作為化
【０５２６】
エンドポイント分類：安全性／有効性研究
【０５２７】
介入モデル：並列の割当
【０５２８】
マスキング：二重盲検（被験体、介護者、研究者）
【０５２９】
第１の目的：処置
【０５３０】
第１評価項目：
【０５３１】
２４時間の平均疼痛スコア［タイムフレーム：１２週間］［安全性の問題として指定されたもの：無し］
【０５３２】
被験体の毎日の日誌にて仕上げられた１１点の数値化スケールによって測定される、２４時間の平均疼痛スコアの毎週の平均
【０５３３】
第２評価項目：
【０５３４】
神経障害性疼痛症候群の目録［タイムフレーム：１２週間］［安全性の問題として指定されたもの：無し］
【０５３５】
一般の神経障害性疼痛の性質（燃焼、圧力、圧迫）の重症度を測定する。
【０５３６】
患者の変化の全体的な影響［タイムフレーム：１２週間］［安全性の問題として指定されたもの：無し］
【０５３７】
研究薬物投与を始めてからの、被験体の感覚の全体的な一般的な影響の評価を捕捉する
【０５３８】
簡潔な疼痛の目録［タイムフレーム：１２週間］［安全性の問題として指定されたもの：無し］
【０５３９】
被験体の疼痛の重症度及び干渉を捕捉する
【０５４０】
クオリティオブライフ調査票に対する神経障害性疼痛の影響［タイムフレーム：１２週間］［安全性の問題として指定されたもの：無し］
【０５４１】
被験体の神経障害性疼痛の評価、及び日常生活の質に対する効果を捕捉する
【０５４２】
ＥｕｒｏＱｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ−５寸法−５レベル［タイムフレーム：１２週間］［安全性の問題として指定されたもの：無し］
【０５４３】
被験体の移動度、セルフケア、日常活動、疼痛／不快感、及び不安／うつ病を捕捉する
【０５４４】
【表９】
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【０５４５】
適格性：
【０５４６】
研究の資格を持つ年齢：１８歳〜７５歳
【０５４７】
研究の資格を持つ性別：両方
【０５４８】
健康なボランティアの受け入れ：無し
【０５４９】
包含基準：
【０５５０】
被験体は、糖尿病と診断された１８−７５歳の間の被験体であり、少なくとも６か月間、有痛性の末梢の対称的な糖尿病性多発ニューロパチーの診断、及び糖尿病性末梢性ニューロパチーによる進行中の疼痛の存在を有していなければならない。
【０５５１】
被験体は、基線の訪問前に、２４時間の平均疼痛スコア（０−１０の数値化スケール）にて４より大きな平均スコアを有していなければならない。
【０５５２】
被験体は過去３か月間、糖尿病性神経障害性疼痛のための薬物投与を受けていた。
【０５５３】
除外基準：
【０５５４】
被験体は、糖尿病性神経障害性疼痛と区別されない、又は糖尿病性神経障害性疼痛の疼痛評価に干渉する、臨床的に徴候的な神経障害性疼痛疾病を持つ。
【０５５５】
被験体は、関与を排除する、又は糖尿病性神経障害性疼痛の評価又は他の機能に干渉する、新しく診断された病状又は臨床的に有意な病状を有する。
【０５５６】
被験体は、臨床試験において臨床的に有意な異常性を有する。
【０５５７】
被験体は、スクリーニング前、過去３か月以内に、トラマドール以外に、オピオイドを慢性的に摂取した。
【０５５８】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されている一方で、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白であろう。多数の変形、変化、及び置換は、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構成がそれによって包含されることが、意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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