(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006359634.tif 000167
［式中、意味は以下の通りである：
ＸはＳもしくはＯであり；
ＤはＮもしくはＣ（Ｒ３）＝であり；
ＲはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり；
Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであって；ここで、アルキルは、１個もしくはそれ以上のＦ−原子によって場合により置換されており；
Ｒ３はＨ、メチルもしくはエチルであり；
Ｒ２は水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｅ１はＮもしくはＣ（Ｒ４）＝であり；
Ｅ２はＮもしくはＣ（Ｒ５）＝であり；
Ｅ３はＮもしくはＣ（Ｒ６）＝であり；
Ｅ４はＮもしくはＣ（Ｒ７）＝であって；ここで、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３もしくはＥ４のいずれもＮではなく、もしくは１つはＮであり；
Ｒ４はＨもしくはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロア
ルキルであり；
Ｒ６はＨもしくはＯ−ＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ７はＨであり；
Ｇ１はＮもしくはＣ（Ｒ８）＝であり；
Ｇ２はＮもしくはＣ（Ｒ９）＝であり；
Ｇ３はＮもしくはＣ（Ｒ１０）＝であり；
Ｇ４はＮもしくはＣ（Ｒ１１）＝であって；ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３もしくはＧ４のいずれもＮではなく、もしくは１つはＮであり；
またはＧ３およびＧ４が−Ｃ（Ｒ１０）＝および−Ｃ（Ｒ１１）＝であって、Ｒ１０およびＲ１１は、４から７員の、飽和炭素環もしくは１個もしくは２個の酸素原子を有する複素環を形成し；飽和炭素環もしくは複素環は、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによって場合により一置換もしくは二置換されており；
Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＯＣＦ３であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０Ｒ２１）、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくはＯＣＦ３であって；ここでＲ２０およびＲ２１は、互いに独立してＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、もしくはそれらが結合する窒素と一緒になって５もしくは６員飽和環を形成する］
の化合物であって、その立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の形態の前記式Ｉの化合物。
【請求項２】
Ｒ２は水素である、請求項１に記載の、その立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の形態の、式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒは水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１はＨ、メチル、エチル、ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ４はＨまたはＯ−メチルであり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シクロプロピルであり；
Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、Ｏ−メチル、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
Ｒ９はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−プロピル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−ＮＨ２、メチル、Ｏ−メチル、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−Ｏ−メチル、ＳＯ２−メチル、ＣＮ、メチル、Ｏ−メチル、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｏ−ｉ−プロピル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−メチル、ＣＯ−Ｎ（メチル）２、ＣＯ−ピロリジン、ＣＯ−Ｏ−メチル、ＣＮ、メチルまたはＯＣＦ３である、
請求項１または２のいずれか１項に記載の、その立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの
生理学的に許容される溶媒和物の形態の、式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｇ３およびＧ４は、−Ｃ（Ｒ１０）＝および−Ｃ（Ｒ１１）＝であって、Ｒ１０およびＲ１１は、５または６員の飽和炭素環または１個または２個の酸素原子を有する複素環を形成し；飽和炭素環または複素環が、ハロゲンおよび／または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによって場合により一置換または二置換されている、
請求項１または２に記載の、その立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の形態の、式Ｉの化合物。
【請求項５】
式Ｉ−１もしくはＩ−１１
【化２】
0006359634.tif 000168
［式中、
基Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、請求項１〜４に記載の式Ｉの化合物で定義されている通りであり、
Ｇ１は−Ｃ（Ｒ８）＝であり；
Ｇ２は−Ｃ（Ｒ９）＝であり；
Ｇ３は−Ｃ（Ｒ１０）＝であり；
Ｇ４は−Ｃ（Ｒ１１）＝である］
の化合物であって、その立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の形態の前記式式Ｉ−１もしくはＩ−１１の化合物。
【請求項６】
化合物は、
（Ｓ）−３−（５’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−チアゾール−２−イル−プロピオン酸
３−（５−フルオロ−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−（５−クロロ−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−（５−クロロ−２’−フルオロ−６’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−（５−クロロ−２’，３’，６’−トリメトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−（５−クロロ−５’−ヒドロキシ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−（５−フルオロ−４’−ヒドロキシメチル−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−オキサゾール−２−イル−プロピオン酸
３−（５−クロロ−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−（５−クロロ−２’，６’−ジメトキシ−４’−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−［３−クロロ−５−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−フェニル］−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
（Ｒ）−３−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−（２’−メトキシ−５’−メチル−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−（５’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−（２’，６’−ジメトキシ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−（２’，６’−ジメトキシ−４’−メチル−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−［３−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−（２’−フルオロ−６’−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−［５’−（シアノ−ジメチル−メチル）−５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−ｙｌ］−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、その立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の形態の、式Ｉの化合物。
【請求項７】
医薬品として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物と、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
心不全、鬱血性心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能不全、心臓肥大、心臓弁膜症、高血圧、アテローム性動脈硬化、末梢動脈閉塞性疾患、再狭窄、血管透過性障害、浮腫の処置、血栓症、慢性関節リウマチ、変形関節炎、腎不全、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、免疫疾患、糖尿病性合併症、線維性疾患、疼痛、虚血もしくは再灌流障害、もしくは神経変性疾患を処置するための、または心保護もしくは腎臓保護のための、または利尿剤（スタンドアローン処置または確立した利尿剤との組合せ）として
の薬物を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の使用。
【請求項１０】
心房細動を処置する薬物を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、価値のある医薬活性化合物である、式Ｉ
【化１】
0006359634.tif 000002
［式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｄ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、以下に指示される意味を有する］
の化合物に関する。これらは、プロテアーゼであるカテプシンＡの阻害剤であり、疾患、例えばアテローム性動脈硬化、心不全、腎疾患、肝疾患または炎症性疾患の処置に有用である。本発明は、式Ｉの化合物を製造するための方法、それらの使用、およびそれらを含む医薬組成物にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
カテプシンＡ（ＥＣ＝３．４．１６．５；遺伝子記号ＣＴＳＡ）は、リソソームのカルボキシペプチダーゼＡ、または保護タンパク質としても知られているプロテアーゼである。これは、セリンカルボキシペプチダーゼのファミリーに属し、このファミリーは哺乳類における典型を他に２種類、レチノイド誘導性セリンカルボキシペプチダーゼ、および卵黄形成カルボキシペプチダーゼ様タンパク質のみ含む。細胞内のカテプシンＡは、リソソームに存在し、β−ガラクトシダーゼおよびノイラミニダーゼと共に高分子量複合体を形成する。カテプシンＡと、これらのグリコシダーゼの相互反応は、リソソームへの正確な経路に不可欠であり、リソソーム内のタンパク質分解からそれらを保護する。カテプシンＡの欠乏は、ｃｔｓａ遺伝子の様々な変異から生じ、常染色体劣性リソソーム蓄積症であるガラクトシアリドーシスとして明白な、β−ガラクトシダーゼおよびノイラミニダーゼの欠乏を派生的に引き起こす（非特許文献１を参照されたい）。ｃｔｓａで同定された変異の大多数は、タンパク質の折り畳みまたは安定性に影響を与えるミスセンス変異である。それらのうち、酵素の活性部位において発生することを示すものはなかった（非特許文献２）。したがって、リソソーム蓄積症は、触媒的に不活性なカテプシンＡ変異体を用いて治すことができる（非特許文献３）。したがって、カテプシンＡの構造的な機能は、その触媒活性から分けられる。これは、ｃｔｓａ遺伝子を欠くマウスと対照的に、ｃｔｓａ遺伝子に触媒的に不活化している変異体を保有するマウスは、ヒト疾患であるガラクトシアリドーシスの兆候を発現させないという観察によっても強調される（非特許文献４；非特許文献５）。
【０００３】
カテプシンＡは、様々な自然に発生する生物活性ペプチドに対して、酸性ｐＨでカルボキシペプチダーゼ活性、中性ｐＨでデアミダーゼおよびエステラーゼ活性を表す。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究は、カテプシンＡが、アンギオテンシンＩをアンギオテンシン１−９に、ブラジキニンを、ブラジキニンＢ１受容体のリガンドであるブラジキニン１−８に変換することを示している。これは、エンドセリン−１、ニューロキニンおよびオキシトシンを加水分解し、Ｐ物質を脱アミド化する（非特許文献６を参照されたい）。高いカテプシンＡ活性は、尿で検出され、これが、尿細管のブラジキニン分解に反応することを示唆する（非特許文献７）。しかし、この酵素は、血小板およびリンパ球からも放出されることがあり、抗原提示細胞において発現し、そこで抗原プロセシングに関与することがある（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０））。ヒト器官の免疫組織化学により、腎臓の尿細管細胞、気管支上皮細胞、精巣のライディッヒ細胞および脳の大型ニューロンにおける顕著な発現が明らかになっている（非特許文献１１）。これは、単球からマクロファージへの分化中に上方制御される（非特許文献１２）。構造的および酵素機能は別として、カテプシンＡは、ノイラミニダーゼおよび選択的スプライスされたβ−ガラクトシダーゼに関連して、線維芽細胞、平滑筋細胞、軟骨芽細胞、白血球およびある癌細胞型にて発現する、細胞表面のラミニンおよびエラスチン受容体の複合体を形成することを示している（非特許文献１３）。
【０００４】
局所のブラジキニン値を制御するために、カテプシンＡが重要であることは、高血圧の動物モデルで実証されている。カテプシンＡ活性の薬理学的阻害は、腎臓のブラジキニン値を上昇させ、食塩誘発性高血圧の発症を防止した。（非特許文献１４）。これは、カテプシンＡの発現を抑制する、アンチセンスオリゴヌクレオチドによっても達成できる（非特許文献１５）。高血圧において以外にも、様々なさらなる心血管疾患および他の疾患において、ブラジキニンの有益な効果が実証されている（非特許文献１６、非特許文献１７を参照されたい）。したがって、カテプシンＡ阻害剤の重要な適応は、アテローム性動脈硬化、心不全、心筋梗塞、心臓肥大、血管肥大、左心室機能不全、特に心筋梗塞後の左心室機能不全、腎疾患、例えば腎線維症、腎不全および腎機能不全；肝疾患、例えば肝線維症および肝硬変、糖尿病合併症、例えば腎症、ならびに器官、例えば心臓および腎臓の器官保護を含む。
【０００５】
上で示されているように、カテプシンＡ阻害剤は、ブラジキニンＢ１受容体のリガンドであるブラジキニン１−８の生成を防止できる（非特許文献７）。これにより、ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬に関して示されているように、疼痛、特に神経障害性疼痛および炎症を処置するために、カテプシンＡ阻害剤を使用する好機が得られる（非特許文献１８を参照されたい）。カテプシンＡ阻害剤は、高血圧性の動物において血小板凝集を抑制するカテプシンＡ阻害剤であるエベラクトンＢ（プロピオラクトン誘導体）に対して実証されているように、抗血小板剤としてさらに使用できる（非特許文献１９）。
【０００６】
さらに、他のセリンプロテアーゼ、例えばプロスタシン、エラスターゼまたはマトリプターゼのように、カテプシンＡは、アミロリド感受性の上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）を刺激し、それにより、上皮膜を通る液量の制御に関与できる（非特許文献２０を参照されたい）。したがって、呼吸器の疾患、例えば嚢胞性線維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道感染症および肺癌腫は、カテプシンＡ阻害剤の使用により改善できる。腎臓におけるカテプシンＡの調節を使用すれば、利尿が促進され、それにより降圧効果を誘導できるであろう。また、カテプシンＡ阻害剤の心房細動に対する有益な効果が、非特許文献２１で報告されている。
【０００７】
上述の化合物エベラクトンＢに関する以外にも、特許文献１に記載の、特定のジペプチドフェニルアラニン誘導体に関して、カテプシンＡに対する阻害効果が見出されている。また、特許文献２〜８でも、カテプシンＡに対する阻害活性を有する化合物が開示されている。カテプシンＡを阻害し、言及される疾患、およびカテプシンＡが関係するさらなる疾患を処置する機会を提供する、さらなる化合物が必要である。本発明は、下で定義されている式Ｉの酸素置換３−ヘテロアロイルアミノ−プロピオン酸誘導体を得ることにより、この必要性を満たす。
【０００８】
３−ヘテロアロイルアミノ−プロピオン酸部分が存在し得る、特定の化合物は、既に記載されている。例えば、特許文献９では、アミン官能基の窒素原子上に、ヘテロアロイル基およびきわめて広範囲に定義されているさらなる基を保有する、ステロイド核内受容体の活性を調節するアミン誘導体が記載されている。特許文献１０では、β−アミノ基にアシル基を保有し、マトリクスメタロプロテアーゼの阻害因子および／または腫瘍壊死因子である、広範囲に定義されているβ−アミノ酸誘導体が記載されている。血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬に関し、血小板凝集を阻害する特許文献１１および１２では、ピラゾロイルアミノ−置換カルボン酸誘導体が記載されているが、ピラゾロイルアミノ基を保有する炭素原子に、さらにカルボン酸誘導体基を保有する。他のピラゾロイルアミノ−置換化合物（ここで、アミノ基の窒素原子が環系に連結し、この化合物は血液凝固酵素因子Ｘａおよび／または因子ＶＩＩａの阻害剤である）は、特許文献１３に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００５／１４５８３９
【特許文献２】ＷＯ２０１１／０９２１８７
【特許文献３】ＷＯ２０１２／１０１１９７
【特許文献４】ＷＯ２０１２／１０１１９９
【特許文献５】ＷＯ２０１３／０１４２０４
【特許文献６】ＷＯ２０１３／０１４２０５
【特許文献７】ＷＯ２０１３／０７２３２７
【特許文献８】ＷＯ２０１３／０７２３２８
【特許文献９】ＷＯ２００６／０７６２０２
【特許文献１０】ＵＳ２００４／００７２８０２
【特許文献１１】ＷＯ２００９／０８０２２６
【特許文献１２】ＷＯ２００９／０８０２２７
【特許文献１３】ＷＯ２００４／０５６８１５
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ａ．ｄ’Ａｚｚｏら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、第２巻（１９９５年）、２８３５〜２８３７頁
【非特許文献２】Ｇ．Ｒｕｄｅｎｋｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５（１９９８年）、６２１〜６２５頁
【非特許文献３】Ｎ．Ｊ．Ｇａｌｊａｒｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（１９９１年）、１４７５４〜１４７６２頁
【非特許文献４】Ｒ．Ｊ．Ｒｏｔｔｉｅｒら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．７（１９９８年）、１７８７〜１７９４頁
【非特許文献５】Ｖ．Ｓｅｙｒａｎｔｅｐｅら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１１７（２００８年）、１９７３〜１９８１頁
【非特許文献６】Ｍ．Ｈｉｒａｉｗａ、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５６（１９９９年）、８９４〜９０７頁
【非特許文献７】Ｍ．Ｓａｉｔｏら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１７（１９９５年）、１８１〜１９０頁
【非特許文献８】Ｗ．Ｌ．Ｈａｎｎａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５３（１９９４年）、４６６３〜４６７２頁
【非特許文献９】Ｈ．Ｏｓｔｒｏｗｓｋａ、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．８６（１９９７年）、３９３〜４０４頁
【非特許文献１０】Ｍ．Ｒｅｉｃｈら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．（オンライン、２００９年１１月３０日
【非特許文献１１】Ｏ．Ｓｏｈｍａら、Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０（１９９９年）、２１０〜２１４頁
【非特許文献１２】Ｎ．Ｍ．Ｓｔａｍａｔｏｓら、ＦＥＢＳ  Ｊ．２７２（２００５年）、２５４５〜２５５６頁
【非特許文献１３】Ａ．Ｈｉｎｅｋ、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３７７（１９９６年）、４７１〜４８０頁
【非特許文献１４】Ｈ．Ｉｔｏら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２６（１９９９年）、６１３〜６２０頁
【非特許文献１５】Ｉ．Ｈａｊａｓｈｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３１（２０００年）、８２０〜８２６頁
【非特許文献１６】Ｊ．Ｃｈａｏら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８７（２００６年）、６６５〜７５頁
【非特許文献１７】Ｐ．Ｍａｄｅｄｄｕら、Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．３（２００７年）、２０８〜２２１頁
【非特許文献１８】Ｆ．Ｍａｒｃｅａｕら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．３（２００４年）、８４５〜８５２頁
【非特許文献１９】Ｈ．Ｏｓｔｒｏｗｓｋａら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５（２００５）、３４８〜３５３頁
【非特許文献２０】Ｃ．Ｐｌａｎｅｓら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．７８（２００７年）、２３〜４６頁
【非特許文献２１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２年、５５、第１７号、７６３６〜７６４９頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の主題は、式Ｉ
【化２】
0006359634.tif 000003
［式中、意味は以下の通りである：
ＸがＳもしくはＯであり；
ＤがＮもしくはＣ（Ｒ３）＝であり；
ＲがＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり；
Ｒ１がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであって；ここで、アルキルは、１個もしくはそれ以上のＦ−原子によって場合により置換されており；
Ｒ３がＨ、メチルもしくはエチルであり；
Ｒ２が水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｅ１がＮもしくはＣ（Ｒ４）＝であり；
Ｅ２がＮもしくはＣ（Ｒ５）＝であり；
Ｅ３がＮもしくはＣ（Ｒ６）＝であり；
Ｅ４がＮもしくはＣ（Ｒ７）＝であって；ここで、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３もしくはＥ４のいずれもＮではなく、もしくは１つはＮであり；
Ｒ４がＨもしくはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキルであり；
Ｒ６がＨもしくはＯ−ＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｇ１がＮもしくはＣ（Ｒ８）＝であり；
Ｇ２がＮもしくはＣ（Ｒ９）＝であり；
Ｇ３がＮもしくはＣ（Ｒ１０）＝；
Ｇ４がＮもしくはＣ（Ｒ１１）＝であって；ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３もしくはＧ４のいずれもＮではなく、もしくは１つはＮであり；
またはＧ３およびＧ４が−Ｃ（Ｒ１０）＝および−Ｃ（Ｒ１１）＝であって、Ｒ１０およびＲ１１は、４から７員の、飽和炭素環もしくは１個もしくは２個の酸素原子を有する複素環を形成し；飽和炭素環もしくは複素環は、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによって場合により一置換もしくは二置換されており；
Ｒ８がＨ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ９がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ１０がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２）−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＯＣＦ３であり；
Ｒ１１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−メチル、ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０Ｒ２１）、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくはＯＣＦ３であって；ここでＲ２０およびＲ２１は、互いに独立してＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、もしくはそれらが結合する窒素と一緒になって５もしくは６員飽和環を形成する］
の化合物であって、その立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の形態の前記式Ｉの化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
Ｄ、Ｘ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４、またはＧ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧの意味を組み込むことにより式Ｉに由来する式に関して、本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−１からＩ−２０の化合物のいずれか１種またはそれ以上、例えば式Ｉ−１の化合物、または式Ｉ−２の化合物、または式Ｉ−３の化合物、または式Ｉの化合物−４、または式Ｉ−５の化合物、または式Ｉ−６の化合物、または式Ｉの化合物−７、または式Ｉ−８の化合物、または式Ｉ−９もしくは式Ｉ−１０の化合物、または式Ｉ−１１もしくは式Ｉ−１２の化合物、または式Ｉ−１３、もしくは式Ｉ−１４、もしくは式Ｉ−１５、もしくは式Ｉ−１６、もしくは式Ｉ−１７、もしくは式Ｉ−１８、もしくは式Ｉ−１９、もしくは式Ｉ−２０の化合物、その立体異性体のいずれかもしくは立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるそれらの塩、または生理学的に許容されるそれらの溶媒和物であって、式Ｉ−１からＩ−２０の化合物において、基Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、一般に、式Ｉの化合物で、または上もしくは下で明記される実施形態のいずれかで定義される。
【００１３】
【化３】
0006359634.tif 000004
【００１４】
【化４】
0006359634.tif 000005
【００１５】
【化５】
0006359634.tif 000006
【００１６】
【化６】
0006359634.tif 000007
【００１７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４またはＩ−１５の化合物であって、基Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４は、一般に、式Ｉの化合物で、または上もしくは下で明記される実施形態のいずれかで定義され、
Ｇ１が−Ｃ（Ｒ８）＝；
Ｇ２が−Ｃ（Ｒ９）＝；
Ｇ３が−Ｃ（Ｒ１０）＝；
Ｇ４が−Ｃ（Ｒ１１）＝
である。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４またはＩ−１５の化合物であって、基Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４は、一般に、式Ｉの化合物で、または上もしくは下で明記される実施形態のいずれかで定義され、
Ｇ１がＮ；
Ｇ２が−Ｃ（Ｒ９）＝；
Ｇ３が−Ｃ（Ｒ１０）＝；
Ｇ４が−Ｃ（Ｒ１１）＝
である。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４またはＩ−１５の化合物であって、基Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４は、一般に、式Ｉの化合物で、または上もしくは下で明記される実施形態のいずれかで定義され、
Ｇ１が−Ｃ（Ｒ８）＝；
Ｇ２がＮ；
Ｇ３が−Ｃ（Ｒ１０）＝；
Ｇ４が−Ｃ（Ｒ１１）＝
である。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４またはＩ−１５の化合物であって、基Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４は、一般に、式Ｉの化合物で、または上もしくは下で明記される実施形態のいずれかで定義され、
Ｇ１が−Ｃ（Ｒ８）＝；
Ｇ２が−Ｃ（Ｒ９）＝；
Ｇ３がＮ；
Ｇ４が−Ｃ（Ｒ１１）＝
である。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４またはＩ−１５の化合物であって、基Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４は、一般に、式Ｉの化合物で、または上もしくは下で明記される実施形態のいずれかで定義され、
Ｇ１が−Ｃ（Ｒ８）＝；
Ｇ２が−Ｃ（Ｒ９）＝；
Ｇ３が−Ｃ（Ｒ１０）＝；
Ｇ４がＮ
である。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９またはＩ−２０の化合物であって、基Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、一般に、式Ｉの化合物で、または上もしくは下で明記される実施形態のいずれかで定義され、
Ｅ１が−Ｃ（Ｒ４）＝；
Ｅ２が−Ｃ（Ｒ５）＝；
Ｅ３が−Ｃ（Ｒ６）＝；
Ｅ４が−Ｃ（Ｒ７）＝
である。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９またはＩ−２０の化合物であって、基Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、一般に、式Ｉの化合物で、または上もしくは下で明記される実施形態のいずれかで定義され、
Ｅ１がＮ；
Ｅ２が−Ｃ（Ｒ５）＝；
Ｅ３が−Ｃ（Ｒ６）＝；
Ｅ４が−Ｃ（Ｒ７）＝
である。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９またはＩ−２０の化合物であって、基Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、一般に、式Ｉの化合物で、または上もしくは下で明記される実施形態のいずれかで定義され、
Ｅ１が−Ｃ（Ｒ４）＝；
Ｅ２がＮ；
Ｅ３が−Ｃ（Ｒ６）＝；
Ｅ４が−Ｃ（Ｒ７）＝
である。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９またはＩ−２０の化合物であって、基Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、一般に、式Ｉの化合物で、または上もしくは下で明記される実施形態のいずれかで定義され、
Ｅ１が−Ｃ（Ｒ４）＝；
Ｅ２が−Ｃ（Ｒ５）＝；
Ｅ３がＮ；
Ｅ４が−Ｃ（Ｒ７）＝
である。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９またはＩ−２０の化合物であって、基Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、一般に、式Ｉの化合物で、または上もしくは下で明記される実施形態のいずれかで定義され、
Ｅ１が−Ｃ（Ｒ４）＝；
Ｅ２が−Ｃ（Ｒ５）＝；
Ｅ３が−Ｃ（Ｒ６）＝；
Ｅ４がＮ
である。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ−１またはＩ−１１の化合物
【化７】
0006359634.tif 000008
であって、基Ｄ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、一般に、式Ｉの化合物で、または上もしくは下で明記される実施形態のいずれかで定義され、
Ｇ１が−Ｃ（Ｒ８）＝；
Ｇ２が−Ｃ（Ｒ９）＝；
Ｇ３が−Ｃ（Ｒ１０）＝；
Ｇ４が−Ｃ（Ｒ１１）＝
である。
【００２８】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒが水素、メチルまたはエチルである。
【００２９】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１がＨ、メチル、エチル、ＣＦ３、−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３である。
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１がＨ、メチル、エチル、−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３である。
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１がメチルまたはエチルである。
【００３０】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ２が水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ２が水素である。
【００３１】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ４がＨまたはＯ−メチルである。
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シクロプロピルである。
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ６がＨである；
【００３２】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ８がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、Ｏ−メチル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である。
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ８がＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはＯ−メチルである。
【００３３】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ９がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−プロピル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−ＮＨ２、メチル、Ｏ−メチル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である；
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ９がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−プロピル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−ＮＨ２、メチル、Ｏ−メチルである。
【００３４】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１０がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である；
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１０がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−Ｏ−メチル、ＳＯ２−メチル、ＣＮ、メチル、Ｏ−メチル、ＣＦ３またはＯＣＦ３である。
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１０がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−Ｏ−メチル、Ｏ−メチルである。
【００３５】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｏ−ｉ−プロピル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−メチル、ＣＯ−Ｎ（メチル）２、ＣＯ−ピロリジン、ＣＯ−Ｏ−メチル、ＣＮ、メチルまたはＯＣＦ３である；
【００３６】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、Ｏ−ｉ−プロピル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−メチル、ＣＯ−Ｎ（メチル）２、ＣＯ−Ｏ−メチル、Ｏ−メチルである。
【００３７】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｇ３およびＧ４が−Ｃ（Ｒ１０）＝および−Ｃ（Ｒ１１）＝であり、Ｒ１０およびＲ１１が、１個または２個の酸素原子を有する５または６員の飽和炭素環または複素環を形成し；飽和炭素環または複素環が、ハロゲンおよび／または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによって場合により一置換または二置換されている。
【００３８】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｇ１が−Ｃ（Ｒ８）＝；
Ｇ２が−Ｃ（Ｒ９）＝；
Ｇ３が−Ｃ（Ｒ１０）＝；
Ｇ４が−Ｃ（Ｒ１１）＝であり；
Ｒ１０およびＲ１１が、１個または２個の酸素原子を有する、５または６員の飽和炭素環または複素環を形成し；飽和炭素環または複素環が、
【化８】
0006359634.tif 000009
から選択される二環構造を形成する、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによって場合により一置換または二置換されている。
【００３９】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｇ１が−Ｃ（Ｒ８）＝；
Ｇ２が−Ｃ（Ｒ９）＝；
Ｇ３が−Ｃ（Ｒ１０）＝；
Ｇ４が−Ｃ（Ｒ１１）＝であり；
Ｒ１０およびＲ１１が、１個または２個の酸素原子を有する５員の飽和炭素または複素環を形成し、飽和炭素または複素環が、
【化９】
0006359634.tif 000010
から選択される二環構造を形成する、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによって場合により一置換または二置換されている。
【００４０】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｇ１が−Ｃ（Ｒ８）＝；
Ｇ２が−Ｃ（Ｒ９）＝；
Ｇ３が−Ｃ（Ｒ１０）＝；
Ｇ４が−Ｃ（Ｒ１１）＝；
であって、Ｒ１０およびＲ１１が、１個または２個の酸素原子を有する６員の飽和炭素または複素環を形成し、飽和炭素または複素環が、
【化１０】
0006359634.tif 000011
から選択される二環構造を形成する、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによって場合により一置換または二置換されている。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物であって、
Ｇ１が−Ｃ（Ｒ８）＝；
Ｇ２が−Ｃ（Ｒ９）＝；
Ｇ３およびＧ４が−Ｃ（（メチル）２）−ＣＨ２−Ｏ−；
Ｒ８がＨ；
Ｒ９がＨである。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物であって、
ＸがＳ；
Ｄが−Ｃ（Ｒ３）＝；
Ｒが水素またはメチルまたはエチル；
Ｒ３がＨ、メチルまたはエチルである。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物であって、
ＸがＯ；
Ｄが−Ｃ（Ｒ３）＝；
Ｒが水素またはメチルまたはエチル；
Ｒ３がＨ、メチルまたはエチルである。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物であって、
ＸがＯ；
ＤがＮ；
Ｒが水素またはメチルまたはエチル；
Ｒ３がＨ、メチルまたはエチルである
【００４５】
アルキル基、すなわち飽和炭化水素の残基は、直線状（直鎖）であってもよく、分岐していてもよい。これは、アルキル基が、置換されている、または別の基、例えばアルキル−Ｏ−基（アルキルオキシ基、アルコキシ基）もしくはＨＯ−置換アルキル基（ヒドロキシアルキル基）の一部である場合にもあてはまる。それぞれの定義に応じて、アルキル基における炭素原子の数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０であってもよく、または例えば１、２、３、４、５、６、７もしくは８、または１、２、３、４、５もしくは６、または１、２、３もしくは４、または１、２もしくは３、または１もしくは２、または１であってよい。本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物に存在する（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル基であり、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基であり、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基であり、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基であり、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル基であり、別の実施形態において（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキル基であり、別の実施形態においてメチル基である。本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物のあらゆる位置に存在する（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基であり、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基であり、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基であり、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル基であり、別の実施形態において（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキル基であり、別の実施形態においてメチル基であり、式Ｉの化合物に存在する（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル基のいずれも、他の各（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル基から独立して、これらの実施形態のいずれかの基であってよい。本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物のいずれかの位置に存在する（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基であり、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基であり、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル基であり、別の実施形態において（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキル基であり、別の実施形態においてメチル基であり、式Ｉの化合物に存在するいずれかの（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、他の各（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基から独立して、これらの実施形態のいずれかの基であってよい。本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物のいずれかの位置に存在する（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基であり、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル基であり、別の実施形態において（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキル基であり、別の実施形態においてメチル基であり、式Ｉの化合物に存在する（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基のいずれかも、他の各（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基から独立して、これらの実施形態のいずれかの基であってよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル基（プロピル（すなわちｎ−プロピル）およびイソプロピルを含む）、ブチル基（ブチル（すなわちｎ−ブチル）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル基（ペンチル（すなわちｎ−ペンチル）、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｔｅｒｔ−ペンチルを含む）、ヘキシル基（ヘキシル（すなわちｎ−ヘキシル）、３，３−ジメチルブチルおよびイソヘキシルを含む）、ヘプチル基（ヘプチル（すなわちｎ−ヘプチル）を含む）、オクチル基（オクチル（すなわちｎ−オクチル）を含む）、ノニル基（ノニル（すなわちｎ−ノニル）を含む）、ならびにデシル基（デシル（すなわちｎ−デシル）を含む）である。アルキル−Ｏ−基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（すなわちｎ−プロポキシ）、イソプロポキシ、ブトキシ（すなわちｎ−ブトキシ）、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ（すなわちｎ−ペントキシ）である。アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−の例は、メチルスルファニル−（ＣＨ３−Ｓ−）、メタンスルフィニル−（ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）−）、メタンスルホニル−（ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−）、エチルスルファニル−（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｓ−）、エタンスルフィニル−（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−）、エタンスルホニル−（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−）、１−メチルエチルスルファニル−（（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｓ−）、１−メチルエタンスルフィニル−（（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｓ（Ｏ）−）、１−メチルエタンスルホニル（（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｓ（Ｏ）２−）である。本発明の一実施形態において、数ｍは、０および２から選択され、数ｍすべては、互いに独立し、同一であってもよく、異なっていてもよい。別の実施形態において、数ｍは、いかなる出現においても、他の出現における意味から独立して、０である。別の実施形態において、数ｍは、いかなる出現においても、他の出現における意味から独立して、２である。
【００４６】
置換アルキル基は、あらゆる位置で置換できるが、それぞれの化合物が十分に安定であり、医薬活性化合物として適切であることが条件である。特定の基および式Ｉの化合物が十分に安定であり、医薬活性化合物として適切であるという前提条件は、一般に、式Ｉの化合物における基すべての定義に関して当てはまる。本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物における、あらゆるアルキル基、ならびに他の基、例えばシクロアルキル基および複素環式基における個々の炭素原子は、例えば、他のいかなる炭素原子からも独立して、酸素原子、窒素原子または硫黄原子、例えばＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−置換基を経由して結合する１個超の置換基を保有しない。１個またはそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されているアルキル基は、無置換、すなわちフッ素置換基を保有していなくてもよく、または、あらゆる位置に配置できる、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個もしくは１１個のフッ素置換基により、または１個、２個、３個、４個、５個、６個もしくは７個のフッ素置換基により、または１個、２個、３個、４個もしくは５個のフッ素置換基により、または１個、２個もしくは３個のフッ素置換基により置換されていてもよい。例えば、フルオロ−置換アルキル基において、１個またはそれ以上のメチル基は、３個の各フッ素置換基を保有でき、トリフルオロメチル基として存在できる、ならびに／または１個またはそれ以上のメチレン基（ＣＨ２）は、２個の各フッ素置換基を保有でき、ジフルオロメチレン基として存在できる。フッ素による基の置換に関する説明は、基が、他の置換基をさらに保有する、および／または別の基、例えばアルキル−Ｏ−基の一部である場合にも当てはまる。フルオロ−置換アルキル基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチルおよびヘプタフルオロイソプロピルである。フルオロ−置換アルキル−Ｏ−基の例は、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシおよび３，３，３−トリフルオロプロポキシである。フルオロ−置換アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基の例は、トリフルオロメチルスルファニル−（ＣＦ３−Ｓ−）、トリフルオロメタンスルフィニル−（ＣＦ３−Ｓ（Ｏ）−）およびトリフルオロメタンスルホニル−（ＣＦ３−Ｓ（Ｏ）２−）である。
【００４７】
（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基における環炭素原子の数は、３、４、５、６または７であってよい。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。１個またはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基による、シクロアルキル基の場合による置換に関しては、それらは無置換である、すなわちアルキル置換基を保有していない、または、例えば１個、２個、３個もしくは４個、または１個もしくは２個の、同一もしくは異なる（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基により、例えばメチル基により置換されており、置換基はあらゆる位置に配置できる。そのようなアルキル−置換シクロアルキル基の例は、１−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−イソプロピルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルおよび３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルである。１個またはそれ以上のフッ素置換基によるシクロアルキル基の場合による置換に関しては、それらは無置換であってよく、すなわちフッ素置換基を保有していなくてもよく、または、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個もしくは１１個のフッ素置換基により、または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のフッ素置換基により、または１個、２個、３個もしくは４個のフッ素置換基により、または１個もしくは２個のフッ素置換基により置換されていてもよい。フッ素置換基は、シクロアルキル基のいかなる位置にも配置でき、シクロアルキル基におけるアルキル置換基にも配置できる。フルオロ−置換シクロアルキル基の例は、１−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルおよび３，３，４，４，５，５−ヘキサフルオロシクロヘキシルである。シクロアルキル基は、フッ素およびアルキルによっても同時に置換できる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物に関するいかなる出現においても、ハロゲンは、他の出現すべてから独立して、フッ素、塩素または臭素であり、別の実施形態において、フッ素または塩素、別の実施形態においてフッ素である。
【００４８】
オキソ置換基、すなわち、炭素原子に結合する場合、二重結合を経由して結合する酸素原子は、結合する親系（ｐａｒｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ）の炭素原子上の２個の水素原子と取って代わる。したがって、ＣＨ２基がオキソにより置換される場合、これはカルボニル基（Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｏ）になる。オキソ置換基は、芳香族環における炭素原子上に存在できない。
【００４９】
本発明は、式Ｉの化合物の立体異性体すべて、例えばシス／トランス異性体を含む鏡像異性体およびジアステレオ異性体すべてを含む。本発明は、２種以上の立体異性体の混合物、例えば鏡像異性体の混合物、および／またはあらゆる比でシス／トランス異性体を含むジアステレオ異性体を同様に含む。式Ｉの化合物に、例えば無置換または置換アルキル基に含まれる不斉中心は、いずれも互いに独立してＳ形状またはＲ形状を有することができる。本発明は、鏡像異性体的に純粋な形態および本質的に鏡像異性体的に純粋な形態（例えば２つの鏡像異性体が９９：１またはそれ以上のモル比を有する）、ラセミ化合物の形態、ならびに２つの鏡像異性体のあらゆる比の混合物の形態での、鏡像異性体、左旋性および右旋性両方の対掌体に関する。本発明は、純粋および本質的に純粋なジアステレオ異性体の形態、ならびに２種以上のジアステレオ異性体のあらゆる比の混合物の形態でのジアステレオ異性体に同様に関する。本発明は、純粋な形態および本質的に純粋な形態（例えばシス／トランス異性体が９９：１またはそれ以上のモル比を有する）、ならびにシス異性体およびトランス異性体のあらゆる比の混合物の形態での、式Ｉの化合物のシス／トランス異性体すべても含む。シス／トランス異性は、置換環において発生し得る。個々の立体異性体の製造は、必要に応じて、慣例的な方法に従って混合物を溶解することにより、例えば、クロマトグラフィーもしくは結晶化により、または合成の際に立体化学的に均一な出発化合物を使用することにより、または立体選択的な反応により実行できる。立体異性体を分離する前に、場合により、誘導体化を実行できる。立体異性体の混合物の分離は、合成の経過中に、式Ｉの化合物の段階で、または中間体の段階で実行できる。本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体すべても含む。
【００５０】
医薬として利用可能な塩を含む、式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩は、一般的に非毒性塩成分を含む。これらは、無機または有機塩成分を含む。そのような塩は、例えば、酸性基、例としてカルボン酸基（ヒドロキシカルボニル基、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−）および非毒性無機もしくは有機塩基を含む、式Ｉの化合物から形成できる。適切な塩基は、例えば、アルカリ金属化合物またはアルカリ土類金属化合物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、またはアンモニア、有機アミノ化合物および水酸化第四級アンモニウムである。塩を製造するための式Ｉの化合物と塩基の反応は、一般に、慣例的な手順に従って、溶媒または希釈剤中で実行される。したがって、酸性基の塩の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、または窒素原子に１つまたはそれ以上の有機基も保有できるアンモニウム塩である。塩基性、すなわちプロトン化可能な基、例えばアミノ基または塩基複素環を含む式Ｉの化合物は、生理学的に許容される酸を有するそれらの酸付加塩の形態で、例えば塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩（一般に式Ｉの化合物から、慣例的な手順に従って、溶媒または希釈剤中の酸と反応させることにより、製造できる）として存在できる。式Ｉの化合物が、分子中に酸性および塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及した塩の形態に加えて、分子内塩（ベタイン、双性イオン）も含む。本発明は、式Ｉの化合物の塩すべても含み、これらは、生理学的な忍容性が低いため、医薬品としての使用に直接的には適していないが、例えばアニオン交換またはカチオン交換によって、化学反応させるため、または生理学的に許容される塩を製造するための中間体として適切である。本発明は、式Ｉの化合物の溶媒和物すべておよびそれらの塩も含み、生理学的に許容される溶媒和物、例えば水和物、すなわち水との付加体、および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノールのようなアルコールとの付加体、ならびに式Ｉの化合物の活性代謝物および式Ｉの化合物のプロドラッグ、すなわちｉｎ  ｖｉｔｒｏで必ずしも薬理学的活性を示さない可能性があるが、ｉｎ  ｖｉｖｏでは薬理学的に活性な式Ｉの化合物、例えば、代謝加水分解により式Ｉの化合物に変換される化合物（例として、カルボン酸基がエステル化した形態、またはアミドの形態で存在する化合物）を含む。
【００５１】
本発明の主題は、式Ｉの化合物すべてであって、構造要素、例えば基、置換基および数のいずれか１つまたはそれ以上が、特定の実施形態、もしくは要素の定義のいずれかで定義され、または要素の例として本明細書で言及される１つもしくはそれ以上の特定の意味を有し、１つまたはそれ以上の特定の実施形態、および／または要素の定義、および／または特定の意味の組み合わせすべてが、本発明の主題である。そのような式Ｉの化合物すべてに関しても、それらの立体異性体および立体異性体の任意の比の混合物、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩、ならびにそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物のすべてが、本発明の主題である。
【００５２】
また、本発明の主題は、本明細書で開示されている式Ｉの特定の化合物のいずれかから選択される、または、本明細書で開示されている式Ｉの特定の化合物のいずれか１つである式Ｉの化合物（それらが遊離化合物として、および／または特定の塩として開示されているか否かに関わらず）であり、または生理学的に許容されるそれらの塩、もしくはそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物であって、式Ｉの化合物は、それらの立体異性体のいずれかまたは立体異性体の任意の比の混合物の形態が、本発明の主題である。
【００５３】
本発明の別の主題は、式Ｉの化合物であって、それらのあらゆる立体異性体もしくは立体異性体の任意の比の混合物、およびそれらの塩およびそれらのいずれかの溶媒和物の形態の式Ｉの化合物の合成に見られる新規な出発化合物および中間体、ならびに合成中間体または出発化合物としてのそれらの使用である。式Ｉの化合物に関して上で示されている、一般的な説明、実施形態の詳述、ならびに数および基の定義すべては、前記中間体および出発化合物に対応して当てはまる。本発明の主題は、特に、本明細書に記載されている、新規な特定の出発化合物および中間体である。これらは、遊離化合物として、および／または特定の塩として記載されているか否かに関わりなく、遊離化合物の形態およびそれらの塩の形態の両方として、特定の塩が記載されている場合は、さらにこの特定の塩の形態として、本発明の主題である。
【００５４】
式Ｉの化合物は、下に記載されている薬理学的試験、および当業者に公知の他の試験で実証できるように、プロテアーゼであるカテプシンＡを阻害する。したがって、式Ｉの化合物および生理学的に許容されるそれらの塩、および溶媒和物は、価値のある医薬活性化合物である。式Ｉの化合物、および生理学的に許容されるそれらの塩、および溶媒和物は、心血管疾患、例えば心不全（収縮不全、拡張不全、糖尿病性心不全および駆出率が保たれた心不全を含む）、心筋症、心筋梗塞、左心室機能不全（心筋梗塞後の左心室機能不全を含む）、心臓肥大、心筋リモデリング（梗塞後もしくは心臓手術後の心筋リモデリングを含む）、心臓弁膜症、血管肥大、血管リモデリング（血管硬化を含む）、高血圧（肺高血圧、門脈高血庄および収縮期高血圧を含む）、アテローム性動脈硬化、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、再狭窄、血栓症および血管透過性障害、虚血および／もしくは再灌流障害（心臓の虚血および／もしくは再灌流障害、ならびに網膜の虚血および／もしくは再灌流障害を含む）、炎症および炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチおよび変形関節炎、腎疾患、例えば腎乳頭壊死および腎不全（虚血／再潅流後の腎不全を含む）、肺疾患、例えば嚢胞性線維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性呼吸窮迫（ｄｙｓｔｒｅｓｓ）症候群（ＡＲＤＳ）、気道感染症および肺癌、免疫疾患、糖尿病性合併症（糖尿病性腎症および糖尿病性心筋症を含む）、線維性疾患、例えば肺線維症（特発性肺線維症を含む）、心臓線維症、血管線維症、血管周囲線維症、腎線維症（尿細管間質線維症を含む）、線維化皮膚症状（ケロイド形成、結合組織病および強皮症を含む）および肝線維症、肝疾患、例えば肝硬変、疼痛、例えば神経障害性疼痛、糖尿病性疼痛および炎症性疼痛、黄斑変性、神経変性疾患もしくは精神障害の処置に、または心保護（心筋梗塞後、および心臓手術後の心保護を含む）もしくは腎臓保護に使用できる。式Ｉの化合物、および生理学的に許容されるその塩、および溶媒和物は、利尿剤として使用できる（スタンドアローン処置、または定評のある利尿剤と組み合わせて）。式Ｉの化合物、および生理学的に許容されるその塩、および溶媒和物は、心房細動の処置および／または防止に使用することもできる。疾患の処置は、軽減、緩和もしくは治癒を目的として、存在する病理学的な変化、または生命体の機能不良、または、存在する症状を治療すること、ならびに病理学的な変化、または生命体の機能不良、またはそれらに感受性があるヒトもしくは動物における症状を予防もしくは防止することの両方の意味として理解されるべきであり、それらの発生を防止もしくは抑制する、またはそれらの発生した症例で弱毒化する目的で、そのような予防または防止が必要である。例えば、病歴のため、心筋梗塞への感受性がある患者において、予防的または防止的医薬処置によって、心筋梗塞の発生または再発を防止できる、または、その程度および続発症を抑えることができる、または、喘息の発作に感受性がある患者において、予防的または防止的医薬処置によって、そのような発作は防止できる、またはそれらの重症度を低下させることができる。疾患の処置は、急性症例および慢性症例の両方で発生し得る。式Ｉの化合物の効能は、下に記載されている薬理学的試験、および当業者に公知の他の試験で実証できる。
【００５５】
したがって、式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩および溶媒和物は、動物、特に哺乳類に、特定するとヒトに、医薬品または薬物として、単独で、および相互の混合物として、または医薬組成物の形態で使用できる。本発明の主題はまた、医薬品として使用するための式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩および溶媒和物、ならびに活性成分としての少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩および／またはその溶媒和物の有効用量と、医薬として許容される担体、すなわち、１種またはそれ以上の医薬として無毒のまたは有害でないビヒクルおよび／または賦形剤と、場合により１種もしくはそれ以上の他の医薬活性化合物とを含む医薬組成物および薬物である。本発明の主題はさらにまた、上または下で言及される疾患の処置、例えば、言及される疾患のいずれか１つの処置、例えば、心不全、心筋梗塞、心臓肥大、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心臓線維症、または虚血および／もしくは再灌流障害の処置に、または心保護に使用するための、式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩および溶媒和物、上または下で言及される疾患の処置、例えば、言及される疾患のいずれか１つの処置、例えば心不全、心筋梗塞、心臓肥大、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心臓線維症、または虚血および／もしくは再灌流障害の処置のためのまたは心保護のための薬物を製造するための、式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用（ここで、疾患の処置は、上で言及したそれらの治療および予防を含む）、ならびにカテプシンＡの阻害のための薬物を製造するためのそれらの使用である。本発明の主題はまた、上または下で言及される疾患を処置、例えば、言及される疾患のいずれか１つの処置、例えば心不全、心筋梗塞、心臓肥大、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心臓線維症、または虚血および／もしくは再灌流障害の処置のためのまたは心保護のための方法であって、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩および／またはその溶媒和物の有効量を、それを必要とするヒトまたは動物に投与する工程を含む、方法である。式Ｉの化合物ならびにそれらを含む医薬組成物および薬物は、例えば経口、舌下または直腸投与により腸内投与でき、例えば静脈内、筋肉内、皮下もしくは腹腔内注射もしくは注入により非経口投与でき、または別の種類の投与、例えば局所、経皮、経皮的、関節内もしくは眼内投与により投与できる。
【００５６】
式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩および溶媒和物は、他の医薬活性化合物と組み合わせて使用することもでき、そのような組み合わせ使用では、式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩および／または溶媒和物と、１種またはそれ以上の他の医薬活性化合物とは、個別投与、同時投与または逐次投与のために、１種のおよび同一の医薬組成物中に、または２種以上の医薬組成物中に存在し得る。そのような他の医薬活性化合物の例は、利尿剤、水利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬、レニン阻害剤、β遮断薬、ジゴキシン、アルドステロン拮抗薬、ＮＯ供与体、ニトレート、ヒドララジン、イオノトロープ（ｉｏｎｏｔｒｏｐｅ）、バソプレシン受容体拮抗薬、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、スタチン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−α（ＰＰＡＲ−α）活性化剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲ−γ）活性化剤、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、メトホルミン、スルホニル尿素、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、インスリン、抗不整脈薬、エンドセリン受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、第ＩＩ因子／第ＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸ因子／第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘ因子／第Ｘａ因子阻害剤、第ＸＩＩＩ因子／第ＸＩＩＩａ因子阻害剤、ヘパリン、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬、クロピドグレル、クマリン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アセチルサリチル酸、ＲＡＦキナーゼ阻害剤およびｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤である。本明細書で開示されている式Ｉの化合物、および生理学的に許容されるその塩、および溶媒和物のいずれか１つまたはそれ以上と、言及される他の医薬活性化合物のいずれか１つまたはそれ以上、例えば１つまたは２つを組み合わせた前記使用も本発明の主題である。
【００５７】
本発明による医薬組成物および薬物は、通常は、約０．５から約９０重量パーセントの式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩および／または溶媒和物を含み、一般に、単位用量当たり約０．２ｍｇから約１．５ｇ、特に約０．２ｍｇから約１ｇ、さらに特には約０．５ｍｇから約０．５ｇ、例えば約１ｍｇから約０．３ｇの量の式Ｉの活性成分および／または生理学的に許容されるその塩、および／または溶媒和物を含む。医薬組成物および特定の場合の他の詳細に応じて、量は指示されたものから逸脱することがある。医薬組成物および薬物の生成は、公知の手段自体で実行できる。このため、式Ｉの化合物、および／または生理学的に許容されるその塩および／または溶媒和物は、１種またはそれ以上の固体または液体ビヒクルおよび／または賦形剤と共に、必要に応じて１種またはそれ以上の他の医薬活性化合物、例えば上で言及されたものとも組み合わせて混合され、次いでヒト医薬品または獣医薬品に使用できる投与量および投与に適した形態になる。
【００５８】
希釈剤またはバルク剤、および賦形剤としてみなされ得るビヒクルとして、適切な有機および無機物質が使用でき、これらは、望ましくない手段で式Ｉの化合物と反応しない。医薬組成物および薬物に含まれ得る賦形剤または添加剤の型の例として、潤滑油、防腐剤、増粘剤、スタビライザ、崩壊剤、湿潤剤、デポ効果を達成するための作用剤、乳化剤、例えば浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝物質、着色剤、香味料および芳香物質が挙げられる。ビヒクルおよび賦形剤の例は、水、植物油、ロウ、アルコール、例えばエタノール、２−プロパノール、１，２−プロパンジオール、ベンジルアルコール、グリセリン、ポリオール、ポリエチレングリコールもしくはポリプロピレングリコール、グリセロールトリアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、炭水化物、例えばラクトースもしくはコーンスターチのようなデンプン、塩化ナトリウム、ステアリン酸およびその塩、例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、ラノリン、ワセリン、またはそれらの混合物、例えば生理食塩水もしくは水と、１種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物、例えば水とアルコールの混合物である。経口および直腸使用のために、医薬品形態、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、粒剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、坐剤、液剤（油性溶液、アルコール性溶液もしくは水溶液、シロップ、ジュースもしくはドロップ、さらに懸濁液またはエマルションを含む）が使用できる。例えば注射または注入による非経口使用のために、医薬品形態、例えば液剤、例として水溶液が使用できる。局所使用のために、医薬品形態、例えば軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ローション剤、ゲル剤、スプレー剤、フォーム剤、エアロゾル剤、液剤または散剤が使用できる。さらに適切な医薬品形態は、例えば、インプラントおよびパッチ、吸入に適用される形態である。式Ｉの化合物、および生理学的に許容されるその塩は、凍結乾燥であってもよく、得られた凍結乾燥物は、例えば、注入可能な組成物の生成に使用してもよい。特に局所塗布のために、リポソーム組成物も適切である。医薬組成物および薬物は、１種またはそれ以上の他の活性成分、および／または、例えば、１種またはそれ以上のビタミンも含み得る。
【００５９】
平常通り、式Ｉの化合物の投与量は、特定の症例の状況によって決まり、慣例的な規則および手順に従って医師により調整される。これは、例えば、投与される式Ｉの化合物、ならびにその効力および作用持続時間、個々の症候群の性質および重症度、性別、年齢、処置される予定のヒトまたは動物の体重および個々の反応、処置が急性もしくは慢性もしくは予防的であるか否か、または式Ｉの化合物に加えて、さらなる医薬活性化合物が投与されるか否かによって決まる。通常、約７５ｋｇの重量がある成人への投与の場合、１日につき、１ｋｇあたり約０．１ｍｇから約１００ｍｇ、特に１日につき、１ｋｇあたり約１ｍｇから約２０ｍｇ、例えば１日につき、１ｋｇあたり約１ｍｇから約１０ｍｇ（各例では、体重ｋｇ当たりｍｇ単位）が投与される。一日用量は、単一用量の形態で投与され得る、または数回の個別用量、例えば２回、３回もしくは４回の個別用量に分けられ得る。例えば、連続した注射または注入により、投与も連続的に実行できる。特定の例における個々の挙動に応じて、指示されている投与量から上方または下方に逸脱させることが必須の場合がある。
【００６０】
ヒト医薬品および獣医薬品における医薬活性化合物として以外に、式Ｉの化合物は、生化学的調査の補助として、または科学的ツールとして、または、カテプシンＡの阻害が意図される場合、例えば生物学的サンプルのｉｎ−ｖｉｔｒｏ診断の際に、診断目的のために用いることもできる。式Ｉの化合物およびその塩は、例えば、さらなる医薬活性物質を製造するために、中間体としても使用できる。
【００６１】
以下の例は、本発明を例示する。
略語
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＡ  酢酸エチル
ＥＤＩＡ  Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン
ＦＡ  ギ酸
ＭＯＨ  メタノール
ＮＥＭ  Ｎ−エチル−モルホリン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＯＴＵ  Ｏ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
【００６２】
塩基性基を含む例の化合物が、逆相（ＲＰ）カラム材料での分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、慣例通りに精製された場合、溶出液は、トリフルオロ酢酸を含む、水およびアセトニトリルのグラジエント混合物であり、これらは、処理の詳細、例えば、蒸発または凍結乾燥条件に応じて、トリフルオロ酢酸を有する酸付加塩の形態で部分的に得られる。例の化合物および構造式の名称に関して、そのような、含まれているトリフルオロ酢酸は、特定されない。一般に名称および式について定められていない酸付加塩の形態で得られる、例の化合物の他の酸成分も同様である。
【００６３】
製造された化合物は、一般に、分光分析データおよびクロマトグラフデータ、特に、質量スペクトル（ＭＳ）およびＨＰＬＣ保持時間（室温；分単位）に特徴づけられ、これらは、分析によるＨＰＬＣ／ＭＳ特性化（ＬＣ／ＭＳ）、および／または核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを組み合わせることにより得られた。特に明記されていなければ、溶媒としての２９８ＫのＤ６−ＤＭＳＯ中にて、５００ＭＨｚで１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。ＮＭＲの特性化に関しては、化学シフトδ（ｐｐｍ単位）、水素原子（Ｈ）の数、およびグラフで描写されるスペクトルから判定されるピークの多重度（ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｄｄ：二重線の二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線）が示される。ＭＳの特性化に関しては、一般に、分子イオン［Ｍ］、例えば［Ｍ＋］、または関連したイオン、例えばイオン［Ｍ＋１］、例えば［（Ｍ＋１）＋］、すなわちプロトン化した分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋］、またはイオン［Ｍ−１］、例えば［（Ｍ−１）−］、すなわち脱プロトン化した分子イオン［（Ｍ−Ｈ）−］のピーク質量数（ｍ／ｚ）が示され、これは、使用されるイオン化方法に応じて形成される。一般的に、イオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ）であった。使用されるＬＣ／ＭＳ方法の詳細は、以下の通りである。
【００６４】
方法ＬＣ１
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ；流れ：０．９ｍｌ／分；５５℃；溶出液Ａ：水＋０．０５％ＦＡ；溶出液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＦＡ；グラジエント：９８％Ａ＋２％Ｂから５％Ａ＋９５％Ｂ、２．０分以内、次いで５％Ａ＋９５％Ｂ、０．６分間、次いで９５％Ａ＋５％Ｂまで、０．１分以内、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ、０．３分間；ＭＳイオン化方法：ＥＳ＋
【００６５】
方法ＬＣ２
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、２．５μｍ；流れ：１．７ｍｌ／分；４０℃；溶出液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶出液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：９５％Ａ＋５％Ｂ、０．２分間、次いで５％Ａ＋９５％Ｂまで、２．２分以内、次いで５％Ａ＋９５％Ｂ、０．８分間、次いで９５％Ａ＋５％Ｂまで、０．１分間、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ、０．７分間；ＭＳイオン化方法：ＥＳ＋
【００６６】
方法ＬＣ３
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、２．５μｍ；流れ：１．７ｍｌ／分；４０℃；溶出液Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；溶出液Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；グラジエント：９７％Ａ＋３％Ｂ、０．２分間、次いで４０％Ａ＋６０％Ｂまで、３．５分以内、次いで２％Ａ＋９８％Ｂまで、０．５分以内、次いで２％Ａ＋９８％Ｂ、０．５分間、次いで９７％Ａ＋３％Ｂまで、０．２分以内、次いで９７％Ａ＋３％Ｂ、０．３分間；ＭＳイオン化方法：ＥＳ＋
【００６７】
実験
一般に、式Ｉの化合物は、下記一般的なスキームの１つに従って合成される：
【００６８】
【化１１】
0006359634.tif 000012
【００６９】
０．３ｍｍｏｌのボロン酸を反応管に入れ、２ｍｌのＤＭＦに溶解した０．２ｍｍｏｌの中間体Ａ、および１ｍｌの水に溶解した０．８ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３を加え、反応管をＡｒでパージする。０．０２ｍｍｏｌのＰｄ［ＰＰｈ３］Ｃｌ２を加えた後で、反応混合物を９５℃で終夜加熱した。
２ＮのＨＣｌ、１５ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５ｍｌの５％ＮａＣｌ溶液を用いて、ｐＨ＝５に調整した反応混合物を加え、有機相を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水する。溶媒を真空中で除去し、粗生成物にＨＰＬＣクロマトグラフィーを施す。収率は１０から９５％の範囲である。
【００７０】
【化１２】
0006359634.tif 000013
【００７１】
０．３ｍｍｏｌのボロン酸を反応管に入れ、２ｍｌのＤＭＦ中に溶解した０．２ｍｍｏｌの中間体Ｄ、および１ｍｌの水に溶解した０．８ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３を加え、反応管をＡｒでパージする。０．０２ｍｍｏｌのＰｄ［ＰＰｈ３］Ｃｌ２を加えた後で、反応混合物を９５℃で終夜加熱した。２ＮのＨＣｌ、１５ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５ｍｌの５％ＮａＣｌ溶液を用いて、ｐＨ＝５に調整した反応混合物を加え、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水する。溶媒を真空中で除去し、２ｍｌのＥｔＯＨおよび０．５ｍｌ、１ＮのＮａＯＨに溶解した粗生成物を加える。室温で終夜撹拌した後で、溶媒を除去し、単離した材料に、ＨＰＬＣクロマトグラフィーを施す。収率は１０から９５％の範囲である。
【００７２】
上記の鈴木反応は、当業者に周知のいかなる手順でも実行でき、例えばＭ．Ｍｏｒａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２年、１１２８〜１１５０頁に記載されており、ＤＭＦ以外の溶媒（２−プロパノール、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、水のような溶媒、またはそれらのいずれかの組み合わせ）を使用でき、イオン性液体を使用することによる反応も実行可能である。パラジウム塩およびリガンド、または予め形成されたあらゆるパラジウム触媒系のいずれかの組み合わせが、これらの反応に適用され得る。ポリマー結合Ｐｄ触媒、またはポリマー結合リガンドも使用できる。塩基に関しては、Ｃｓ２ＣＯ３の代わりにＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＡｇＣＯ３またはＣｓＦを使用してよい。反応温度は、４０℃から１５０℃の範囲であり、熱的加熱により、または５分間から４８時間にわたるマイクロ波反応器の使用により、達することができる。
【００７３】
スキームＢにおいて、エステル加水分解により最終生成物を形成する前に、最初の工程から鈴木カップリングの生成物を単離できる、またはエステル材料を単離せずにワンポット法で両方の反応を実施できる。スキームＢのエチルエステルの代わりに、当業者に公知の他のいかなるエステルも使用してよい。しかし、スキームＢのトリフレートの代わりに、鈴木反応に適した他のいかなる脱離基も使用してよい。
【００７４】
中間体Ａは、メタル化５員複素環Ｆを芳香族酸誘導体Ｅに加えることにより、一般的なスキームＣに従って合成される：Ｅは、芳香族酸エステル、芳香族酸塩化物または芳香族カルボン酸Ｅのワインレブアミドであってよい。生じたケトンＧに、ウィッティヒ反応を施し、Ｚｎ／ＨＯＡｃおよびエステル残基を適用することにより還元されるウィッティヒ縮合生成物Ｈを、遊離酸Ａに変換させる。
メタル化工程において、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉまたはＭｅＬｉの代わりに、ＭｅＭｇＢｒ、イソプロピル−ＭｇＢｒまたはイソプロピル−ＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌのようなグリニャール試薬を使用してよい。中間体Ｅに加え易くするために、銅または亜鉛のような別の金属イオンに対するトランスメタル化が必須な場合がある。
ウィッティヒ反応のために、ＮａＯｔＢｕまたはＫＯｔＢｕまたはホスファゼン塩基のようなＮａＨの代わりに、他の強塩基を使用してよい。また、還元は、塩酸中のＺｎを使用して、０．０１Ｍから１２Ｍに及ぶ濃度の塩酸を使用して、または希釈したＨ２ＳＯ４中で実行できる。
中間体Ｅは、商用であっても、または商用カルボン酸から一段工程で製造されていてもよい。
【００７５】
【化１３】
0006359634.tif 000014
【００７６】
ある状況下で、基Ｙは、芳香族アルデヒド中間体Ｅ〜Ｈを形成する水素原子を表し得る。メタル化複素環Ｆを加えた後で、対応するアルコールＩは、ＭｎＯ２、またはＫＭｎＯ４、ＣｒＯ３およびＨ２Ｏ２のような他の酸化剤を使用することにより、望ましい中間体Ｇに酸化できる。
【００７７】
【化１４】
0006359634.tif 000015
【００７８】
スキームＣに記載の合成の代替手段では、基礎的要素Ｅにおける残基Ｈａｌは、基礎的要素Ｍを生じさせるベンジルオキシ残基で置き換えられる。ウィッティヒ縮合生成物ＯのＣＣ−二重結合の還元が、Ｐｄ／ＣおよびＨ２を用いて実行されると、ベンジル残基は、同時に除去される。新たに形成される芳香族ヒドロキシ基をトリフレートへと変換することにより、中間体Ｐである、パラジウム触媒クロスカップリングに適切な出発原料が得られる。
出発原料Ｍは、Ｊのような遊離ヒドロキシ置換基を有する、芳香族カルボン酸エステルから得られる。ヒドロキシ置換基は、芳香族ヒドロキシ基と共に求核置換反応を施すことが可能な臭化ベンジル、塩化ベンジルもしくはヨウ化ベンジル、または他のあらゆるベンジルの誘導体を用いてアルキル化される。中間体Ｌのメタル化反応に対する反応性に応じて、当業者に周知の標準的な手順により、Ｌを、対応する誘導体Ｍに変換してよい。
【００７９】
【化１５】
0006359634.tif 000016
【００８０】
中間体Ｐ１の合成：
３−（５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル−スルホニルオキシ）ピリジン−２−イル）プロパノエート
【化１６】
0006359634.tif 000017
【００８１】
工程１：メチル６−ヒドロキシピコリネートの合成
【化１７】
0006359634.tif 000018
メタノール（１５０ｍＬ）中の６−ヒドロキシピコリン酸（１３．０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）中のＨＣｌを加えた。生じた混合物を、室温で４８時間にわたり撹拌した。反応混合物を濃縮して、メチル６−ヒドロキシピコリネート（１３ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
【００８２】
メチル６−（ベンジルオキシ）ピコリネートの合成
【化１８】
0006359634.tif 000019
トルエン（１５０ｍＬ）中のメチル６−ヒドロキシピコリネート（３．０６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（６．８４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）および炭酸銀（１１ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。冷却および濾過の後で、減圧下にて濾液を濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、メチル６−（ベンジルオキシ）ピコリネート（２．６ｇ、５３％）を白色の固体として得た。
【００８３】
（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノンの合成
【化１９】
0006359634.tif 000020
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、１６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、５−メチルチアゾール（４．１７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて２０分間かけて滴加した。混合物を−７８℃で２時間にわたり撹拌し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル６−（ベンジルオキシ）ピコリネート（４．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて滴加した。−７８℃で１時間にわたり撹拌した後で、ＨＣｌ（１Ｎ）を用いて、ｐＨおよそ６に混合物を酸化させ、酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、濃縮した有機層を、ＭＴＢＥを用いて希釈した。濾過により、白色の沈殿物を収集した。残った濾液を濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製した。合計６．２ｇの（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン（８５％収率）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【００８４】
（Ｚ）−エチル３−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）アクリレートの合成
【化２０】
0006359634.tif 000021
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で、エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（７．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間にわたり撹拌した後で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン（３．４７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴加した。−２０から−３０℃で２時間にわたり撹拌した後で、ＨＣｌ（０．５Ｎ）を用いて混合物を酸化し、次いで、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。ＭＴＢＥおよび石油エーテルを用いて残留物を洗浄して、（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン（６．２ｇ、８５％収率）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８〜７．２５（ｍ，８Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８５】
エチル３−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパノエートの合成
【化２１】
0006359634.tif 000022
エタノール（９０Ｌ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン（８．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、酢酸（１．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、４ｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下にて室温で終夜撹拌した。セライトパッドを通した濾過および溶媒の蒸発後、ＭＴＢＥおよび石油エーテルを用いて残留物を洗浄して、生成物（３ｇ）を白色の固体として得た。濾液をＴＦＡ（２０ｍＬ）と混合し、生じた混合物を２時間にわたり還流させた。冷却後、混合物を水で処理し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。ＭＴＢＥおよび石油エーテルを用いて残留物を洗浄して、エチル３−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパノエート（１．４ｇ、合計７１％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８６】
エチル３−（５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−２−イル）プロパノエートの合成
【化２２】
0006359634.tif 000023
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のエチル３−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパノエート（３．４５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン無水物（５．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．００ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴加した。生じた混合物を、−７８℃で３０分間にわたり撹拌し、終夜室温に温めた。混合物を０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を用いて処理した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を脱水し、濃縮した。油性残留物を、エーテルで処理し、固体を濾別した。濾液を濃縮して、エチル３−（５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−２−イル）プロパノエート（４．６ｇ、９３％）を褐色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８７】
中間体Ｐ２の合成：
エチル３−（５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−３−イル）−プロパノエート
【化２３】
0006359634.tif 000024
【００８８】
メチル５−ヒドロキシニコチネートの合成
【化２４】
0006359634.tif 000025
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５−ヒドロキシニコチン酸（１０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、塩化チオニル（１ｍＬ）を５分間かけて滴加した。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。生じた溶液に、１００ｍＬのＮａＨＣＯ３を加えた。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨを用いて数サイクルにわたって洗浄して、８．５ｇ（７５％収率）を得て、これにさらなる精製をせずに、次の工程に使用した。
【００８９】
メチル５−（ベンジルオキシ）ニコチネートの合成
【化２５】
0006359634.tif 000026
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中にメチル５−ヒドロキシニコチネート（８．５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で、（ブロモメチル）ベンゼン（８ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。生じた混合物を室温で２時間にわたり撹拌した。水（１００ｍＬ）を用いて混合物をクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。ブライン（１００ｍＬ）を用いて、組み合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、石油エーテル／酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、メチル５−（ベンジルオキシ）ニコチネート（４ｇ、３０．７％）を黄色の油として得た。
【００９０】
（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノンの合成
【化２６】
0006359634.tif 000027
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−メチルチアゾール（３．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（３３ｍｍｏｌ、ヘキサン中に１３．２ｍＬの溶液）を窒素雰囲気下にて、−７８℃で１０分間かけて滴加した。−７８℃から−６０℃で１．５時間にわたり混合物を撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル５−（ベンジルオキシ）ニコチネート（４．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）溶液を１０分間かけて滴加した。生じた混合物を−７８℃で３０分間にわたり撹拌し、終夜撹拌しながら室温に温めた。混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を用いて処理した。ＨＣｌ（１Ｎ）を用いて、生じた混合物をｐＨおよそ６に調整し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下にて濃縮した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、（５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノン（３．２ｇ、４２％）を黄色のゲルとして得た。
【００９１】
（Ｚ）−エチル３−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）アクリレートの合成
【化２７】
0006359634.tif 000028
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１．２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃でエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（６．９ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間にわたり撹拌した後で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン（３．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて滴加した。混合物を−７８℃で３０分間にわたり撹拌し、次いで、終夜撹拌しながら室温に温めた。混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を用いて処理し、ＨＣｌ（０．５Ｎ）を用いてｐＨ値を６に調整し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）を用いて抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下にて濃縮した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、（Ｚ）−エチル３−（５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（チアゾール−２−イル）アクリレート（３．１ｇ、８０．０％）を黄色のゲルとして得た。
【００９２】
エチル３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパノエートの合成
【化２８】
0006359634.tif 000029
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、（Ｚ）−エチル３−（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）アクリレート（３．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、乾燥、８２０ｍｇ）をＨ２雰囲気下にて加えた。混合物を、Ｈ２雰囲気下にて４８時間にわたり室温で撹拌した。セライトパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させた後で、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパノエート（２．２ｇ、９２％）を黄緑色のゲルとして得た。
【００９３】
エチル３−（５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−３−イル）プロパノエートの合成
【化２９】
0006359634.tif 000030
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、エチル３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパノエート（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン無水物（２．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。生じた混合物を−７８℃で３０分間にわたり撹拌し、終夜撹拌しながら室温に温めた。混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を用いて処理し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）を用いて抽出した。ブライン（５０ｍＬ）を用いて、組み合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、エチル３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−３−（チアゾール−２−イル）プロパノエート（９００ｍｇ、２８．０％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，１Ｈ）、４．１０〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．１８〜１．１４
（ｍ，３Ｈ）。
【００９４】
中間体Ｐ３の合成：
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【化３０】
0006359634.tif 000031
【００９５】
メチル５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾエート
【化３１】
0006359634.tif 000032
次いで、メタノール（１８０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（３５０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３２．８ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の還流させた懸濁液に、メタノール／ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ／２５ｍＬ）中のメチル２，５−ジヒドロキシベンゾエート（１０．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）およびブロモメチルベンゼン（７．１０ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間かけて滴加した。還流の際に、生じた混合物をさらに４時間にわたり撹拌した。冷却および濾過後に、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）を用いて濾過ケーキを洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下にて濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に再び溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ）（１００ｍＬ×２）を用いて洗浄した。次いで、ブライン（１００ｍＬ）を用いて有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（８：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、メチル５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾエート（１０．６ｇ、６９．０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。
ＮＯＥＳＹにより、同様に望ましい生成物が示された。
【００９６】
メチル５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシベンゾエート
【化３２】
0006359634.tif 000033
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾエート（１０．６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．３ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（２．６０ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）５分間かけて滴加した。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、濾過し、固体を収集した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で固体を溶解し、水（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下にて濃縮してメチル５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシベンゾエート（１０．４ｇ、９８％）を黄色の固体として得た。
【００９７】
（５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン
【化３３】
0006359634.tif 000034
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５−メチルチアゾール（３．８０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、１５．３ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、窒素雰囲気下にて２０分間かけて滴加した。混合物を、−７８℃から−６０℃で１．５時間にわたり撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシベンゾエート（１０．４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて滴加した。生じた混合物を、−７８℃で３０分間にわたり撹拌し、終夜撹拌しながら室温に温めた。混合物を、０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を用いて処理した。ＨＣｌ（１Ｎ）を用いて、生じた混合物をｐＨおよそ６に調整した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下にて濃縮した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、（５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン（２．５ｇ、１９％）を黄色のゲルとして得た。３．０ｇの、出発原料であるメチル５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシベンゾエートを回収した。
【００９８】
（Ｚ）−エチル３−（５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）アクリルレートの合成
【化３４】
0006359634.tif 000035
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、８８４ｍｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で、エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（４．９６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間にわたり撹拌した後で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル）（５−メチルチアゾール−２−イル）メタノン（２．５０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴加した。−７８℃で３０分間にわたり混合物を撹拌し、次いで、終夜撹拌しながら室温に温めた。混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を用いて処理し、ＨＣｌ（０．５Ｎ）を用いてｐＨ値を６に調整した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下にて濃縮した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、（Ｚ）−エチル３−（５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）アクリレート（１．７５ｇ、５８．０％）を黄色のゲルとして得た。
【００９９】
エチル３−（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）−プロパノエートの合成
【化３５】
0006359634.tif 000036
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中の、（Ｚ）−エチル３−（５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）アクリレート（４．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下にてＰｄ／Ｃ（１０％、乾燥、５．０ｇ）を加えた。混合物を、Ｈ２雰囲気下にて４８時間にわたり室温で撹拌した。セライトパッドを通した濾過および溶媒の蒸発後に、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、エチル３−（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパノエート（１．９ｇ、６０％）を黄緑色のゲルとして得た。
【０１００】
エチル３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパノエート
【化３６】
0006359634.tif 000037
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の、エチル３−（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパノエート（４．５０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン無水物（４．７４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴加した。生じた混合物を、−７８℃で３０分間にわたり撹拌し、終夜撹拌しながら室温に温めた。混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を用いて処理した。ブライン（５０ｍＬ）を用いて有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、エチル３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパノエート（４．６３ｇ、７３．０％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０１】
中間体Ｐ４の合成：
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−３−チアゾール−２−イル−プロピオン酸エチルエステル
出発原料として、５−メチル−１，３−チアゾールの代わりに１，３−チアゾールを使用して、中間体Ｐ３の合成について記載されているように合成が実行される。
【０１０２】
中間体Ｐ５の合成
エチル３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−イル）−プロパノエート
【化３７】
0006359634.tif 000038
【０１０３】
メチル６−ヒドロキシピコリネート
【化３８】
0006359634.tif 000039
メタノール（１５０ｍＬ）中の６−ヒドロキシピコリン酸（１３．０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）中のＨＣｌが加えられる。生じた混合物を、室温で４８時間にわたり撹拌した。反応混合物を濃縮して、メチル６−ヒドロキシピコリネート（１３．０ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
【０１０４】
６−（ベンジルオキシ）ピコリネート
【化３９】
0006359634.tif 000040
トルエン（１５０ｍＬ）中のメチル６−ヒドロキシピコリネート（３．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（６．８４ｇ、４０ｍｍｏｌ）および炭酸銀（１１ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で終夜撹拌した。冷却し、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１で溶出される）により、残留物を精製して、メチル６−（ベンジルオキシ）ピコリネート（２．６ｇ、５３％）を白色の固体として得た。
【０１０５】
６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸
【化４０】
0006359634.tif 000041
ＴＨＦ（７５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中のメチル６−（ベンジルオキシ）ピコリネート（６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（３．１２ｇ、７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌した。処理により、６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（５ｇ、１００％）を白色のフォームとして得た。
【０１０６】
［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【化４１】
0006359634.tif 000042
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（２．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）を室温で加え、反応物を徐々に加熱して、２０分間にわたり還流させた。冷却および濃縮後、残留物である酸塩化物に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、続いて（Ｎ−イソシアニミン（ｉｓｏｃｙａｎｉｍｉｎｅ））トリフェニルホスホラン（３．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間後、酢酸（１．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えてから、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。溶液をさらに８時間撹拌し、水を用いてクエンチした。ブラインを用いて有機層を洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８；１）により、残留物を精製して、［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン（２００ｍｇ、７％）を褐色の油として得た。
【０１０７】
エチル３−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アクリレート
【化４２】
0006359634.tif 000043
ベンゼン（１５ｍＬ）中の［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびエチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４８時間にわたり撹拌した。溶液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ＝１：８）で、残留物を精製して、エチル３−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アクリレート（２．３ｇ、８４％）を褐色の油として得た。
【０１０８】
エチル３−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート
【化４３】
0006359634.tif 000044
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のエチル３−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アクリレート（２．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ、１０％）を加えた。系を空にし、次いでＨ２で３回再充填した。混合物溶液を、Ｈ２雰囲気下にて室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、エチル３−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート（１．４ｇ、８４％）を得た。
【０１０９】
３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−２−イル）プロパノエート
【化４４】
0006359634.tif 000045
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の、エチル３−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃で０．５時間にわたり撹拌した。次いで、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン無水物（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。混合物溶液を−７８℃で１時間にわたり撹拌し、次いで、終夜室温に温めた。混合物を真空中で濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー（溶出はＰＥ中にＥＡ１２％であった）でこれを精製して、エチル３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−２−イル）プロパノエート（１．４７ｇ、９９％）を黄色の液体として得た。
【０１１０】
中間体Ｐ６の合成
エチル３−（３−クロロ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート
【化４５】
0006359634.tif 000046
【０１１１】
３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾエート
【化４６】
0006359634.tif 000047
メタノール（２０ｍＬ）中の３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を加えた。次いで、生じた混合物を６時間にわたり還流させた。反応混合物を濃縮し、残留物に、ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、メチル３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾエート（１．８ｇ、９７％）を褐色の固体として得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
【０１１２】
メチル３−（ベンジルオキシ）−５−クロロベンゾエート
【化４７】
0006359634.tif 000048
アセトン（３００ｍＬ）中のメチル３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾエート（１２．７５ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（１１ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたり還流させた。冷却および濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１で溶出した）で残留物を精製して、メチル３−（ベンジルオキシ）−５−クロロベンゾエート（１８ｇ、９５％）を淡黄色の油として得た。
【０１１３】
３−（ベンジルオキシ）−５−クロロ安息香酸
【化４８】
0006359634.tif 000049
メタノール（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のメチル３−（ベンジルオキシ）−５−クロロベンゾエート（５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＯＨ（２．１８ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜還流させた。処理により、３−（ベンジルオキシ）−５−クロロ安息香酸（４．８ｇ、１００％）を白色の固体として得た。
【０１１４】
［３−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニル］（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【化４９】
0006359634.tif 000050
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−クロロ安息香酸（１．３１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＳＯＣｌ２（２．５ｍＬ）を加え、次いで、徐々に加熱して、２０分間にわたり還流させた。冷却および濃縮し、残留物である酸塩化物に、室温で、ジクロロメタン（２５ｍＬ）、続いて、（Ｎ−イソシアニミン）トリフェニルホスホラン（１．５１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、酢酸（６００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えてから、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。溶液をさらに８時間にわたり撹拌し、ブラインを用いて洗浄し、ロータリーエバポレーターで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１）により、残留物を精製して、［３−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニル］（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン（７００ｍｇ、４２％）を褐色の油として得た。
【０１１５】
エチル３−（３−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アクリレート
【化５０】
0006359634.tif 000051
ベンゼン（２０ｍＬ）中の、［３−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニル］（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン（７００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびエチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（８００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を終夜還流させた。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１から４／１）により、生じた残留物を精製して、エチル３−（３−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アクリレート（７８０ｍｇ、９３％）を褐色の油として得た。
【０１１６】
エチル３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート
【化５１】
0006359634.tif 000052
エタノール（２０ｍＬ）中のエチル３−（３−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アクリレート（７００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下にてＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｈ２雰囲気下にて、室温で終夜撹拌した。セライトパッドを通した濾過後、濾液を濃縮して、粗エチル３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート（６５０ｍｇ、１００％）を黄色の油として得た。
【０１１７】
エチル３−（３−クロロ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート
【化５２】
0006359634.tif 000053
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、エチル３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン無水物（８４６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を、−７８℃で３０分間にわたり撹拌し、終夜室温に温めた。混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。油性残留物にエーテルを加え、固体を濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１）により、生じた残留物を精製して、エチル３−（３−クロロ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート（３７５ｍｇ、４２％）を黄色の油として得た。
【０１１８】
中間体Ｐ７の合成
エチル３−（２−メチルチアゾール−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）プロパノエート
【化５３】
0006359634.tif 000054
【０１１９】
（Ｚ）−エチル３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）アクリレート
【化５４】
0006359634.tif 000055
ベンゼン（２０ｍＬ）中の（３−（ベンジルオキシ）フェニル）（２−メチルチアゾール−５−イル）メタノン（１．９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａ０４０−３−ｂ（２．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を終夜還流させた。反応生成物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）およびＥＡ（１００ｍＬ）を用いて希釈した。有機層を分離し、水性層をＥＡ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、粗残留物をシリカゲル（４：１ＰＥ／ＥＡ）で精製して、透明な油（１．６ｇ、７０％）を得た。
【０１２０】
エチル３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）プロパノエート
【化５５】
0006359634.tif 000056
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）アクリレート（１．６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下にて、Ｐｄ／Ｃ（１０％、乾燥、１．６ｇ）を加えた。混合物を、室温で、Ｈ２雰囲気下にて４８時間にわたり撹拌した。セライトパッドを通した濾過および溶媒の蒸発後、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）プロパノエート（１．１ｇ、９０％）を黄色の油として得た。
【０１２１】
エチル３−（２−メチルチアゾール−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）
【化５６】
0006359634.tif 000057
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、エチル３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）プロパノエート（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン無水物（１．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。生じた混合物を−７８℃で３０分間にわたり撹拌し、終夜撹拌しながら室温に温めた。混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を用いて処理した。ブライン（５０ｍＬ）を用いて有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−３−（チアゾール−２−イル）プロパノエート（４５０ｍｇ、３２％）を黄色の油として得た。
【０１２２】
中間体Ｐ８の合成
エチル３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート
【化５７】
0006359634.tif 000058
【０１２３】
ベンジル３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロベンゾエート
【化５８】
0006359634.tif 000059
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の出発原料（１０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．５ｇ、１９２．３ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（２４．１ｇ、１４１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間にわたり撹拌した。反応が完了した後で、混合物に水（２００ｍＬ）を加え、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）を用いて抽出した。ＬｉＣｌ水溶液、ブラインを用いて、組み合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３０）により残留物を精製して、生成物（１７ｇ、７８．９％）を無色の油として得た。
【０１２４】
３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ安息香酸
【化５９】
0006359634.tif 000060
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の出発原料（１７ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応溶液を撹拌し、５０℃に終夜加熱した。反応が完了した後で、４０ｍＬのＨＣｌ（３Ｎ）を加えた。ＥＡ（１００ｍＬ×３）を用いて、混合物を抽出した。ブラインを用いて、組み合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、生成物（１２．５ｇ、９９．６％）を得た。
【０１２５】
３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロベンゾイルクロリド
【化６０】
0006359634.tif 000061
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の出発原料（４．５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、１０ｍＬのＳＯＣｌ２を加えた。混合物を撹拌し、８０℃に０．５時間にわたり加熱した。冷却した後で、溶液を蒸発させ、残留物（４．６ｇ、粗残留物）を、次の工程に直接使用した。
【０１２６】
（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【化６１】
0006359634.tif 000062
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の出発原料（４．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ＝Ｎ−ＣＮ（５．３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間にわたり撹拌した。酢酸（２．１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後で、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＮＥｔ３（３．５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後で、溶液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ＝１：１０）で、残留物を精製して、生成物（３．０ｇ、５５．２％）を黄色の油として得た。
【０１２７】
エチル３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アクリレート
【化６２】
0006359634.tif 000063
ベンゼン（２０ｍＬ）中の出発原料（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および２（３．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４８時間にわたり撹拌した。冷却した後で、揮発性物質を真空中で除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ＝１：８）で残留物を精製して、生成物（２．８ｇ、７６．０％）を赤い油として得た。
【０１２８】
エチル３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート
【化６３】
0006359634.tif 000064
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の出発原料（５．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。系を空にし、次いでＨ２で３回再充填した。混合物溶液をＨ２雰囲気下にて室温で終夜撹拌した。反応が完了した後で、セライトパッドで混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。収率９６．３％で生成物（４．０ｇ）を得た。
【０１２９】
エチル３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート
【化６４】
0006359634.tif 000065
ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中に出発原料（２．４ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、０．５時間にわたり−７８℃で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＴｆ２Ｏ（４．６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴加した。混合物溶液を、−７８℃で１時間にわたり撹拌し、次いで終夜室温に温めた。揮発性物質を真空中で除去して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶出はＰＥ中にＥＡ１２％であった）により精製して、生成物（２．２ｇ、６３．２％）を黄色の液体として得た。
【０１３０】
中間体Ｐ９：エチル３−（５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエート
【化６５】
0006359634.tif 000066
この中間体は、３−ヒドロキシ−安息香酸から出発して、中間体Ｐ８と同様にして合成される。
【０１３１】
中間体Ａ１の合成
３−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオン酸
【化６６】
0006359634.tif 000067
【０１３２】
（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−メタノン
【化６７】
0006359634.tif 000068
乾燥ＴＨＦ（３０Ｌ）中の５−メチルチアゾール（４．３７ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下にて、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（４４．１ｍｍｏｌ、ヘキサン中に１７．６４ｍｌ溶液）を１０分間かけて滴加した。混合物を、−７８℃から−６０℃の間で３０分間にわたり撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、３−ブロモ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（１１．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけて滴加した。生じた混合物を−７８℃で３０分間にわたり撹拌し、終夜撹拌しながら室温に温めた。混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を用いて処理した。ＨＣｌ（１Ｎ）を用いて、生じた混合物をｐＨおよそ６に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下にて濃縮した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−メタノン（１４ｇ、収率＝１００％）を固体として得た。
【０１３３】
（Ｚ）−３−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アクリル酸エチルエステル
【化６８】
0006359634.tif 000069
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１．７７ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で、エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（１０．１２ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間にわたり撹拌した後で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１４ｇ（４４．２ｍｍｏｌ）の（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−メタノンの溶液を３０分間かけて滴加した。−７８℃で３０分間にわたり混合物を撹拌し、次いで、終夜撹拌しながら室温に温めた。混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を用いて処理し、ＨＣｌ（０．５Ｎ）を用いてｐＨ値を６に調整し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）を用いて抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下にて濃縮した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、（Ｚ）−３−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アクリル酸エチルエステルを、ゲル（１８ｇ、収率＝１０６％）として得た。さらなる精製なしで、材料を次の工程に使用した。
【０１３４】
３−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【化６９】
0006359634.tif 000070
１８ｇ（４６．５５ｍｍｏｌ）の（Ｚ）−３−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アクリル酸エチルエステルを、２５０ｍＬのジエチルエーテルおよび８０ｍｌのＡｃＯＨに溶解した。３Ｅｑ（１４０ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末を６０分間かけて加えた。生じた混合物を、終夜撹拌し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて希釈し、セライトパッド越しに濾過した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒の蒸発後、１７ｇ（収率＝９９％）の粗生成物を得て、これを最終工程に使用した。
【０１３５】
３−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオン酸
【化７０】
0006359634.tif 000071
１７ｇ（４３．７３ｍｍｏｌ）の３−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオン酸エチルエステルを、３０ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝２：１：１混合物に溶解し、ＬｉＯＨ（２Ｅｑ）を加えた。室温で終夜撹拌した後で、真空中で溶媒を除去し、粗材料を、３０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび３０ｍｌの水を用いてｐＨ＝４に処理した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を真空中で除去した。粗材料をヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物から再結晶化し、９．２ｇ（収率＝５８％）の３−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオン酸を得た。
【０１３６】
上記の手順に従って、以下のさらなる中間体を製造できる：Ａ１ａ：３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオン酸
４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−安息香酸メチルエステルを出発原料として使用。
Ａ４：３−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオン酸
メチル−３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾエートを出発原料として使用。
Ａ６：３−（３−ブロモ−フェニル）−３−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオン酸
安息香酸メチルを出発原料として使用。
Ａ７：３−（３−ブロモ−フェニル）−３−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−プロピオン酸
安息香酸メチルおよび４，５−ジメチル−１，３−チアゾールを出発原料として使用。
Ｃ２：３−（３−ブロモ−フェニル）−３−チアゾール−２−イル−プロピオン酸
この材料は、ＺｅｒｅｎｅＸ（ＣＡＳ番号：１０８２８２９−３８−６）から市販されているが、出発原料として安息香酸メチルおよび１，３−チアゾールから適切に開始して、製造できる
【０１３７】
中間体Ａ２の合成
３−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
【化７１】
0006359634.tif 000072
【０１３８】
（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メタノール
【化７２】
0006359634.tif 000073
２．７９ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）の２−メチル−１，３，４−オキサジアゾールを、−５℃で、４５ｍｌのＴＨＦに溶解し、３３．２ｍｍｏｌ（２５．５４ｍｌ）のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体を２０分間加える一方、温度を＜０℃に保持した。混合物を０℃で３０分間にわたり保持し、次いで、０．８Ｅｑ（６．７ｇ）の３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを加え、生じた混合物を室温に到達させ、さらに６０分間にわたり撹拌した。次いで、１０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることにより反応を停止させた。５０ｍｌのＭＴＢＥを加え、有機相を分離し、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を真空中で除去し、さらなる精製なしで、次の工程で粗材料（９ｇ）を使用した：
【０１３９】
（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メタノン
【化７３】
0006359634.tif 000074
最初の工程からの粗材料を、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２０ｇのＭｎＯ２を加えた。生じた混合物を、６０分間にわたり室温で撹拌し、濾過した。溶媒の蒸発後に、９．０６ｇ（９８％）の粗材料を得て、これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
【０１４０】
（Ｚ）−３−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アクリル酸エチルエステル
【化７４】
0006359634.tif 000075
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１．１３ｇ、２８．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で、エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（６．４９ｇ、２８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間にわたり撹拌した後で、２０ｍｌのＴＨＦ中の（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メタノン（９．０４７ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて滴加した。混合物を−７８℃で３０分間にわたり撹拌し、次いで、室温に温め、続いて終夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を用いて処理し、ＨＣｌ（０．５Ｎ）を用いてｐＨ値を６に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）を用いて抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下にて濃縮した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、９ｇの望ましい生成物（収率：９０％）を得た。
【０１４１】
３−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
【化７５】
0006359634.tif 000076
１１．２ｇ（２７．６４ｍｍｏｌ）の（Ｚ）−３−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アクリル酸エチルエステルを、２００ｍＬの酢酸に溶解し、１４．１ｇの亜鉛粉末（２１５．６ｍｍｏｌ、７．８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて徐々に加えた。反応混合物の温度は、亜鉛粉末を加える間に、＞３０℃に到達させなかった。生じた混合物を終夜撹拌した。濾過後、２００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２００ｍｌの水を加え、有機相を分離し、ブラインを用いて洗浄した。溶媒の除去後、溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３：１を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗材料を精製した。３．９７ｇの３−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル（収率＝３５％）を単離した。
【０１４２】
３−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸の合成
【化７６】
0006359634.tif 000077
３．９７ｇ（９．７５ｍｍｏｌ）の３−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸エチルエステルを、１０ｍｌのエタノールに溶解し、６．３４ｍｌ、２ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。混合物を４時間にわたり室温で撹拌し、エタノールを除去し、残留物を３０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２０ｍｌの水に取り込んだ。相の分離後、有機相をＭｇ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を真空中で除去して、３．３ｇ（収率＝８９％）の望ましい生成物である３−（３−ブロモ−５−トリフルオロ−メチル−フェニル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸を得た。
【０１４３】
上記の手順に従って、以下のさらなる中間体を製造できる：
Ａ８：３−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−ブロモ−５−クロロ−ベンズアルデヒドを出発原料として使用。
Ａ９：３−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
３−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒドを出発原料として使用。
Ａ１０：３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
５−ブロモ−ニコチンアルデヒドを出発原料として使用。
【０１４４】
Ａ１４：３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
【化７７】
0006359634.tif 000078
４−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒドを出発原料として使用。
【０１４５】
３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸の置換手順は、下に一覧表示される：
【化７８】
0006359634.tif 000079
【０１４６】
メチル２−（５−ブロモピリジン−３−イル）アセテートの合成
【化７９】
0006359634.tif 000080
ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中の化合物２−（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸（１．１５ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を終夜還流させた。反応が完了した後で、揮発性物質を真空中で除去した。残留物で、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間を分割した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ×２）を用いて有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、１４ｇのＡ０３４−２を８８％収率で黄色の固体として得た。
【０１４７】
４−ブチル１−メチル２−（５−ブロモピリジン−３−イル）サクシネートの合成
【化８０】
0006359634.tif 000081
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の出発原料（１４ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、ＴＨＦ（２Ｍ、３６ｍＬ）中のＬＤＡに滴加した。生じた混合物そのものを２時間にわたり撹拌してから、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１３ｇ、６７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、徐々に０℃に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を用いて反応をクエンチした。酢酸エチル（２００ｍＬ×３）を用いて、有機相を抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）で、生じた残留物を精製して、中間体（１５ｇ）を７５％収率で黄色の油として得た。
【０１４８】
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−ブトキシ−４−オキソブタン酸の合成
【化８１】
0006359634.tif 000082
水酸化リチウム（５．５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、２７０ｍＬ）中の出発原料（１５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後で、揮発性物質を真空中で除去し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を滴加して、溶液をｐＨ＝４に調整した。ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）を用いて、溶液を抽出し、有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、粗生成物（１１ｇ）を赤い油として得た。
【０１４９】
ブチル４−（２−アセチルヒドラジニル）−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−オキソブタノエートの合成
【化８２】
0006359634.tif 000083
出発原料（２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のアセトヒドラジド（４５０ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）に連続して加えた。ＨＡＴＵ（２．４ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。水（１５０ｍＬ）を用いて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．４ｇ、６０％）を黄色の固体として得た。
【０１５０】
ブチル３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパノエートの合成
【化８３】
0006359634.tif 000084
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の出発原料（１．４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およびバージェス試薬（２．６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃でマイクロ波にて３０分間にわたり加熱した。冷却後、水（５０ｍＬ）を用いて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（８００ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。
【０１５１】
３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン酸の合成
【化８４】
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水酸化リチウム（６００ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、２１ｍＬ）中の出発原料（８００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた混合物を室温で２時間にわたり撹拌した。反応混合物をｐＨ＝４に酸化させ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×５）を用いて抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、生成物（３５０ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。
【０１５２】
Ｃ１：３−（３−ブロモ−フェニル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸
この中間体は、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓ（ＣＡＳ番号：１０８２９１６−８０−０）から市販されているが、３−ブロモ−ベンズアルデヒドを使用して得られる。
Ｃ２  ３−（３−ブロモ−フェニル）−３−チアゾール−２−イル−プロピオン酸
この中間体はＺｅｒｅｎｅＸから市販されている。
【０１５３】
中間体Ａ３の合成
３−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３−オキサゾール−２−イル−プロピオン酸
【化８５】
0006359634.tif 000086
【０１５４】
３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイルクロリドの合成
【化８６】
0006359634.tif 000087
１００ｍＬのＤＣＭに１０ｇの３−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸を懸濁し、０．５ｍｌのＤＭＦおよび４．５ｍｌの塩化オキサリル（１．１５Ｅｑ）を加え、生じた混合物を室温で１００分間にわたり撹拌した。溶媒を真空中で除去し、安息香酸塩化物を蒸留により単離した。
【０１５５】
（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル−メタノンの合成
【化８７】
0006359634.tif 000088
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，３−オキサゾール（３．４６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．１Ｅｑ、ヘキサン中に２０．０１ｍｌ溶液）を、窒素雰囲気下にて、−７８℃で１０分間かけて滴加した。−７８℃で３０分間にわたり撹拌した後で、５−メチル−テトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（０．１ｍｍｏｌ、２．２Ｅｑ）を２Ｍの溶液として、３０分以内に加え、加える最中に混合物を−２０℃に到達させた。次いで、混合物を０℃で４０分間にわたり撹拌し、ＣｕＩ（８．６６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１０分間続けた。３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイルクロリド（４５．５ｍｍｏｌ、８．６６ｇ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、メタル化１，３−オキサゾールに加えた。ＬＣＭＳにより観察される変換が完了するまで撹拌を続け、５０ｍｌの水および５０ｍＬ、０．５Ｍのクエン酸溶液を加えた。反応混合物から固体材料を濾別し、５−メチル−ｔｈｆを用いて洗浄した。有機相を分離し、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。１０．８ｇの粗材料（収率＝８８％）を得て、直接的に次の工程に使用した。
【０１５６】
−７８℃から−６０℃の間で３０分間にわたり混合物を撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（１１．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴加した。生じた混合物を−７８℃で３０分間にわたり撹拌し、終夜撹拌しながら室温に温めた。混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を用いて処理した。ＨＣｌ（１Ｎ）を用いて、生じた混合物をｐＨおよそ６に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下にて濃縮した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−メタノン（１４ｇ、収率＝１００％）を固体として得た。
【０１５７】
（Ｚ）−３−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３−オキサゾール−２−イルアクリル酸エチルエステルの合成
【化８８】
0006359634.tif 000089
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で、エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（９．１５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間にわたり撹拌した後で、２０ｍｌのＴＨＦ中の（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル−メタノン（１０．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて滴加した。混合物を、−７８℃で３０分間にわたり撹拌し、次いで室温に温め、続いて終夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を用いて処理し、ＨＣｌ（０．５Ｎ）を用いてｐＨ値を６に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）を用いて抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下にて濃縮した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、９．５ｇの望ましい生成物（収率：６１％）を得た。
【０１５８】
３−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３−オキサゾール−２−イル−プロピオン酸エチルエステルの合成
【化８９】
0006359634.tif 000090
９．５ｇ（２７．９３ｍｍｏｌ）の（Ｚ）−３−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３−オキサゾール−２−イル−アクリル酸エチルエステルを、２００ｍＬの酢酸に溶解し、９．５ｇの亜鉛粉末（１１Ｅａ））を３０分間かけて徐々に加えた。反応混合物の温度は、亜鉛粉末を加える最中に＞３０℃に到達させなかった。生じた混合物を終夜撹拌した。濾過後、２００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２００ｍｌの水を加え、有機相を分離し、ブラインを用いて洗浄した。溶媒の除去後、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３：１を溶出液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗材料を精製した。９．５０ｇの３−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３−オキサゾール−２−イル−プロピオン酸エチルエステルを単離した（収率＝６１５）
【０１５９】
３−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３−オキサゾール−２−イル−プロピオン酸の合成
【化９０】
0006359634.tif 000091
９．５０ｇ（２７．７６ｍｍｏｌ）の３−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３−オキサゾール−２−イル−プロピオン酸エチルエステルを、３０ｍｌのエタノールに溶解し、２０．８２ｍｌ、２ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。混合物を室温で４時間にわたり撹拌し、エタノールを除去し、残留物を３０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２０ｍｌの水に取り込んだ。相を分離した後で、有機相をＭｇ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を真空中で除去して、８．３５ｇ（収率＝５８％）の望ましい生成物である３−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３−オキサゾール−２−イル−プロピオン酸を得た。
【０１６０】
この手順に従って以下のさらなる中間体が製造される：
【０１６１】
Ａ３ａ：３−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−３−オキサゾール−２−イル−プロピオン酸
【化９１】
0006359634.tif 000092
３−ブロモ−５−クロロ−安息香酸を出発原料として使用。
【０１６２】
Ａ５：３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキサゾール−２−イル−プロピオン酸
【化９２】
0006359634.tif 000093
３−ブロモ安息香酸を出発原料として使用。
【０１６３】
中間体Ａ１１の合成
３−（３−ブロモフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン酸
【化９３】
0006359634.tif 000094
【０１６４】
メチル２−（３−ブロモフェニル）アセテート
【化９４】
0006359634.tif 000095
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の出発原料（１２．０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を加えた。反応溶液を撹拌し、加熱して終夜還流させた。反応が完了した後で、２００ｍＬの水および３０ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。ＥＡ（１５０ｍＬ×３）を用いて、混合物を抽出した。ブラインを用いて、組み合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、生成物（１１．０ｇ、８６．１％）を得た。
【０１６５】
４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（３−ブロモフェニル）サクシネート
【化９５】
0006359634.tif 000096
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の出発原料（１１．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、ＴＨＦ（２Ｍ、２４ｍＬ）中のＬＤＡに滴加した。生じた混合物そのものを２時間にわたり撹拌してから、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１０．３ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。反応混合物を２時間にわたり−７８℃で撹拌し、徐々に０℃に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応をクエンチした。酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を用いて、有機相を抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で、生じた残留物を精製して、標的とする生成物（１４．４ｇ、８７．５％）を黄色の油として得た。
【０１６６】
２−（３−ブロモフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸
【化９６】
0006359634.tif 000097
水酸化リチウム（２．６ｇ、１０９．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、５００ｍＬ）中の出発原料（１２．５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後で、揮発性物質を真空中で除去し、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）を滴加して、溶液をｐＨ＝４に調整した。ＥＡ（１５０ｍＬ×３）を用いて、溶液を抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、粗生成物（１２．０ｇ、９９％）を黄色の油として得た。
【０１６７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アセチルヒドラジニル）−３−（３−ブロモフェニル）−４−オキソブタノエート
【化９７】
0006359634.tif 000098
ＨＡＴＵ（１０．４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．０４ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の出発原料（６．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）に連続して加え、次いでアセトヒドラジド（１．６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（１５０ｍＬ）を用いて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、逆相クロマトグラフィー［Ａ：ＣＨ３ＣＮ；Ｂ：ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（０．０１％）、Ａ：２０％〜９５％、２２分、室温＝１２〜１５分］で残留物を精製して、生成物（５．８ｇ、８２．７％）を黄色の油として得た。
【０１６８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパノエート
【化９８】
0006359634.tif 000099
ローソン試薬（１０．４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の出発原料（４．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた混合物を、室温で１時間にわたり撹拌し、次いで、加熱して３時間にわたり還流させた。水（２００ｍＬ）を用いて反応をクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、逆相クロマトグラフィー［Ａ：ＣＨ３ＣＮ；Ｂ：ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（０．０１％）、Ａ：２０％〜９５％、２２分、室温＝１０〜１２分］で残留物を精製して、生成物（３．８ｇ、８４．８％）を黄色の油として得た。
【０１６９】
３−（３−ブロモフェニル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン酸
【化９９】
0006359634.tif 000100
水酸化リチウム（１．３ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、１００ｍＬ）中のＡ０４１−６（４．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応が完了した後で、揮発性物質を真空中で除去し、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）を滴加して、溶液をｐＨ＝４に調整した。ＥＡ（１００ｍＬ×３）を用いて、溶液を抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、生成物（３．６４ｇ、９９％）を黄色の固体として得た。
【０１７０】
中間体Ａ１２の合成
３−（３−ブロモフェニル）−３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）プロパン酸
【化１００】
0006359634.tif 000101
【０１７１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−４−（２−オキソプロピルアミノ）ブタノエート
【化１０１】
0006359634.tif 000102
ＨＡＴＵ（１８．０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０．２ｇ、７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の出発原料（５．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）に連続して加え、続いて、２（４．３ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（１００ｍＬ）を用いて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、逆相クロマトグラフィー［Ａ：ＣＨ３ＣＮ；Ｂ：ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（０．０１％）、Ａ：２０％〜９５％、２２分、室温＝１３〜１４分］で残留物を精製して、生成物（５．３ｇ、８７．３％）を黄色の油として得た。
【０１７２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）プロパノエート
【化１０２】
0006359634.tif 000103
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の出発原料（２．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、バージェス試薬（３．９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物溶液を撹拌し、マイクロ波下にて３０分間にわたり１５０℃に加熱した。反応が完了した後で、揮発性物質を真空中で除去し、逆相クロマトグラフィー［Ａ：ＣＨ３ＣＮ；Ｂ：ＮＨ４ＨＣＯ３．Ｈ２Ｏ（０．０１％）、Ａ：２０％〜９５％、１５分、室温＝８．６〜９．７分］により、残留物を精製して、生成物（１．８５ｇ、９２％）を黄色の油として得た。
【０１７３】
３−（３−ブロモフェニル）−３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）プロパン酸
【化１０３】
0006359634.tif 000104
水酸化リチウム（１．８ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、１５０ｍＬ）中の出発原料（５．６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後で、揮発性物質を真空中で除去し、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）を滴加して、溶液をｐＨ＝４に調整した。ＥＡ（１５０ｍＬ×３）を用いて、溶液を抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、生成物（４．１５ｇ、８７．５％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１７４】
中間体Ａ１３の合成：
３−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）プロパン酸
【化１０４】
0006359634.tif 000105
この中間体は、４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）サクシネートを使用して中間体Ａ１２と同様に合成される。後者は、Ａ１１の合成に記載されている手順と同様に合成され、メチル２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）アセテートから始まる。
【０１７５】
新規なボロン酸Ｂの合成：
６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルボロン酸
【化１０５】
0006359634.tif 000106
【０１７６】
メチル２−（３−メトキシフェノキシ）アセテート
【化１０６】
0006359634.tif 000107
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の、３−メトキシフェノール（２０ｇ、１６１．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５２．４ｇ、１６１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルブロモアセテート（２４．５ｇ、１６１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン下にて、室温で終夜撹拌した。無機沈殿物を濾別し、濾液を減圧下にて濃縮した。残留物で、水（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）の間を分割した。組み合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、（２８ｇ、９０％）の生成物を得た。
【０１７７】
１−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１０７】
0006359634.tif 000108
氷水浴で冷却したエーテル（２００ｍＬ）中のメチル２−（３−メトキシフェノキシ）アセテート（２８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中のメチルマグネシウムブロミド（１４３ｍｍｏｌ、エーテル中に３Ｍ）の溶液を滴加した。１時間後、反応混合物を５００ｍＬ、２ＮのＨＣｌに注いだ。ＥＡ（２００ｍＬ×３）を用いて、混合物を抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、中間体（２５ｇ、９０％）を得た。
【０１７８】
６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【化１０８】
0006359634.tif 000109
メタンスルホン酸（１００ｍＬ）中の五酸化二リン（５５．１ｇ、３８３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（２５ｇ、１２７．６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴加した。反応混合物を３時間にわたり室温で撹拌した。反応混合物を５００ｍＬの氷水に注ぎ、エーテル（２００ｍＬ×３）を用いて抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させた。石油エーテル／  エーテル（９：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（５．５ｇ、２５％）を黄色の油として得た。
【０１７９】
６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルボロン酸
【化１０９】
0006359634.tif 000110
ｓ−ＢｕＬｉ（３５ｍＬ、シクロヘキサン中に１．３Ｍ）を、−７８℃で、ＴＭＥＤＡ（６．６ｍＬ）に、３０分以内に滴加し、２０ｍＬのＴＨＦを加えて、撹拌し続けた。２０分後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（５．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を、リチウム溶液に徐々に加えた。溶液を−７８℃で１．５時間にわたり撹拌し、ホウ酸トリメチル（１８ｍＬ）を加えた。混合物を室温に温め、室温で終夜撹拌した。溶液をｐＨ＝５〜６に酸化させ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／石油エーテル＝３／１）で、生じた残留物を精製して、粗生成物を得て、これを、石油エーテルを用いて超音波処理した。白色の沈殿物を濾過し、乾燥させて、６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルボロン酸（３．５５ｇ、５３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５８（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）。
【０１８０】
２−（２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１１０】
0006359634.tif 000111
【０１８１】
２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェノール
【化１１１】
0006359634.tif 000112
エーテル（１００ｍＬ）中の４−（メチルスルホニル）フェノール（５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−１５℃で、酢酸（５ｍＬ）を徐々に加えた。この冷たい溶液に、Ｂｒ２（５．１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応物を、−１０℃で１時間にわたり撹拌し、次いで室温に温め、さらに１０時間撹拌した。反応が完了した後で、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥＡ（５０ｍＬ×３）を用いて、混合物を抽出した。ブラインを用いて、組み合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェノール（３．２ｇ、４３．６％）を白色の固体として得た。
【０１８２】
２−ブロモ−１−メトキシ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン
【化１１２】
0006359634.tif 000113
ＤＭＦ中（３５ｍＬ）の、２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェノール（３．２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（５．３ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を０℃で０．５時間にわたり撹拌し、この冷たい溶液に、ＣＨ３Ｉ（２．７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。反応生成物を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後で、８０ｍＬの氷水を加えた。ＥＡ（６０ｍＬ×３）を用いて、混合物を抽出した。ブラインを用いて、組み合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒の蒸発後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）で、得られた残留物を精製して、２−ブロモ−１−メトキシ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（２．１２ｇ、６３．０％）を黄色の固体として得た。
【０１８３】
２−（２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１１３】
0006359634.tif 000114
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の、２−ブロモ−１−メトキシ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（２．１２ｇ、８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．６５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６００ｍｇ）の混合物を、８０℃に終夜加熱した。冷却後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／石油エーテル＝３／１）で、生じた残留物を精製して、２−（２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２００ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
【０１８４】
２−メトキシ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸
【化１１４】
0006359634.tif 000115
【０１８５】
（３−メトキシフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化１１５】
0006359634.tif 000116
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−メトキシ安息香酸（１３．５ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（９ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間にわたり撹拌した。溶液に水を加え、および酢酸エチル（２００ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１から１：１で溶出する）により、残留物を精製して、（３−メトキシフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２３ｇ、１００％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９４〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４〜１．８３（ｍ，４Ｈ）。
【０１８６】
２−メトキシ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸
【化１１６】
0006359634.tif 000117
ｓ−ＢｕＬｉ（７０ｍＬ、シクロヘキサン中に１．３Ｍ）を、−７８℃で、ＴＭＥＤＡ（１５．３ｇ、１３１．９ｍｍｏｌ）に３０分以内に滴加した。２０分間にわたり撹拌した後で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（３−メトキシフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１６ｇ、７８ｍｍｏｌ）を、リチウム溶液に徐々に加えた。溶液を−７８℃で１．５時間にわたり撹拌し、ホウ酸トリメチル（３６ｍＬ、３２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、室温で終夜撹拌した。溶液をｐＨ＝５〜６に酸化させ、沈殿物を濾過した。水および酢酸エチルを用いて濾過ケーキを洗浄して、２−メトキシ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸（５．５ｇ、２８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ０，７．０１（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４〜３．７４（ｍ，５Ｈ）、２．１１〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０１８７】
２−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリルの合成
【化１１７】
0006359634.tif 000118
【０１８８】
２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリルの合成
【化１１８】
0006359634.tif 000119
ＮａＨ（３．７ｇ、９３ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に徐々に加え、続いて（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル（７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１時間にわたり撹拌し、次いで、ＭｅＩ（２６．４ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ＥＡを用いて混合物を抽出した。ブラインを用いて、有機層を洗浄し、ＥＡで脱水し、濃縮して、２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリルを無色の油（９ｇ、８５％）として得た。
【０１８９】
【化１１９】
0006359634.tif 000120
ＤＭＥ（１００ｍＬ、Ｎ２をスパージすることにより脱ガスする）中の２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル（７．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（９．４ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１１０℃で２時間にわたり撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリルを白色の固体（４．１ｇ、４４％）として得た。
【０１９０】
（Ｓ）−３−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸および（Ｒ）−３−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸の合成
【化１２０】
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１２．８３ｇ（６６．１１ｍｍｏｌ）の５−イソプロピル−２−メトキシベンゼンボロン酸、４８．９７ｇ（１５０．３ｍｍｏｌ）および１８．７ｇ（６０．１ｍｍｏｌ）の３−（３−ブロモ−フェニル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸を、２００ｍｌのＤＭＦ中の３ｍｍｏｌのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、および３０ｍｌの水と共に、１００℃で１０時間にわたり加熱した。濃ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍｌ）を用いて反応混合物を希釈し、メチル−テトラヒドロフランを用いて抽出した。有機相をセライト越しに濾過し、１００ｇのＳｉＯ２および溶媒を真空中で除去した。得られた粗３−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸を、次の工程で直接的に使用した。（収率＝５７％、２８ｇ）
【０１９１】
ラセミ３−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸に、ヘプタン−メタノールグラジエントを使用するキラルカラムでのクロマトグラフィーを施して、純粋鏡像異性体である（Ｓ）−３−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸、および（Ｒ）−３−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオン酸を単離した。キラル炭素原子の形状は、加えられたキラルカラムにおける保持時間が最短の鏡像異性体に対しては（Ｓ）を、加えられたキラルカラムにおける保持時間が最長の鏡像異性体に対しては（Ｒ）を任意で割り当てた。
【０１９２】
２−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−イソプロピル−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化１２１】
0006359634.tif 000122
【０１９３】
一般的な合成スキーム：
【化１２２】
0006359634.tif 000123
【０１９４】
工程１：２−ブロモ−４−イソプロピル−フェノール（２）の合成
ＣＣｌ４（１５０ｍＬ）中の４−イソプロピルフェノール（１）（１５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２１．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を、氷／水浴の際にいくつかのバッチで加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた。水（１００ｍＬ×３）を用いて有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製して２を黄色の油（１０ｇ、４２％）として得た。
【０１９５】
工程２：トルエン−４−スルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル（４）の合成
ピリジン（７０ｍＬ）中の３（１０．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、氷／水浴時に、ピリジン（５０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（３２．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）を加えた。次いで、ＥＡ（２００ｍＬ×３）を用いて、これを抽出した。ＨＣｌ（１Ｎ、１５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（水溶液、１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）を用いて組み合わせた有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製して、４を白色の固体（１６．０ｇ、５８％）として得た。
【０１９６】
工程３：２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−４−イソプロピル−ベンゼン（５）
ＨＭＰＡ中の２（１０．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）および４（１５．７ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯＨ（３．９ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で７２時間にわたり激しく撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注いだ。次いで、ＥＡ（２００ｍＬ×３）を用いて、これを抽出した。ＨＣｌ（１Ｎ、２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（水溶液、２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）を用いて、組み合わせた有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製して５を淡黄色の油（７．８ｇ、５９％）として得た。
【０１９７】
工程４：２−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−イソプロピル−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの合成
ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の５（７．８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、６（８．６ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．３ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２でパージし、Ｎ２雰囲気下にて、１６時間にわたり１００℃で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ：ＥＡ＝１００：１）により精製して、７．５ｇの淡黄色の固体を得た。ＰＥ（８ｍＬ）を加えた。混合物を濾過して、２−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−イソプロピル−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを白色の固体（３．１ｇ、３６％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０３（ｓ，９Ｈ）、１．２１（ｄ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）
【０１９８】
１−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−メチル−プロパン−２−オール
【化１２３】
0006359634.tif 000124
【０１９９】
一般的な合成スキーム：
【化１２４】
0006359634.tif 000125
【０２００】
工程１：（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２）の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１（９．７ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（７ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液に、氷／水浴時に、Ｂｒ２（９．４ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を、０℃で２０分間にわたり撹拌し、次いで、氷水（１００ｍＬ）に注いだ。ＤＣＭを用いて、生成物を抽出した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインを用いて有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。生成物を無色の油（１２．１ｇ、８０％）として得るための溶媒の蒸発。
【０２０１】
工程２：１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オール（３）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２（１２．１ｇ、４７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、氷／水浴時に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（ジエチル中に３Ｍの溶液、４７ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間にわたり撹拌した。次いで、混合物を０℃に再度冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて徐々にクエンチした。ブラインを用いて、有機溶液を洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１からＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、３を黄色の油（６ｇ、９６％）として得た。
【０２０２】
工程３：１−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−メチル−プロパン−２−オールの合成
ＤＭＥ（１００ｍＬ、Ｎ２をスパージすることにより脱ガスする）中の３（６．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５（７．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．７ｇ、６９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１１０℃で１６時間にわたり撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１からＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、１−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−メチル−プロパン−２−オールを、白色の固体（３．５ｇ、５０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２（ｓ，６Ｈ）；１．３５（ｓ，１２Ｈ）、２．７１（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）
【０２０３】
４−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−メチル−ブタン−２−オール
【化１２５】
0006359634.tif 000126
【０２０４】
一般的な合成スキーム：
【化１２６】
0006359634.tif 000127
【０２０５】
工程１：３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２）の合成
ＤＭＦ中の１（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＨ３Ｉ（２６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。ＥＡ（５００ｍｌ）を加えた。水（１５０ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて、混合物を洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２を淡黄色の油（１２．０ｇ）として得た。
【０２０６】
工程２：３−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（３）の合成
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２（１２．０ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、氷／塩浴時に、ＡｌＣｌ３（８．３ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｂｒ２（９．９ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、０℃で２０分間にわたり撹拌した。反応混合物を氷／水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）を用いて抽出した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液、１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）を用いて、組み合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、３を淡黄色の油（１６．８ｇ）として得た。
【０２０７】
工程３：４−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ブタン−２−オール（４）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３（１６．８ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷／水浴時に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（３Ｍ、３７ｍｌ）を滴加した。次いで、これを室温で３時間にわたり撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、１５０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。ＥＡ（３００ｍＬ）を加え、水性層を分離した。ブライン（１５０ｍＬ）を用いて、有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１からＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製して、４を無色の油（１０．０ｇ）として得た。
【０２０８】
工程４：４−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−メチル−ブタン−２−オールの合成
ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の４（１０．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、５（１１．２ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２でパージし、Ｎ２雰囲気下にて、１６時間にわたり１００℃で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１からＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、８．７ｇの無色の油を得た。ＰＥ／ＥＡ（１００：１、４０ｍＬ）を加え、室温で２日間置いた。混合物を濾過して、００２３８を白色の固体（３．８ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２８（ｓ，６Ｈ）；１．３６（ｓ，１２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）
【０２０９】
１−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メチル−プロパン−２−オール
【化１２７】
0006359634.tif 000128
【０２１０】
一般的な合成スキーム：
【化１２８】
0006359634.tif 000129
【０２１１】
工程１：１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オン（３）の合成
アセトン中の１（８．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２（４．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で８時間にわたり撹拌し、穏やかな還流を維持した。混合物を水に注ぎ、ＥＡを用いて抽出した。ブラインを用いて、有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して３を油（１２．８ｇ、８０％）として得た。
【０２１２】
工程２：１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−２−オール（４）の合成
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の３（１０．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、氷／水浴時に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（ジエチル中に３Ｍの溶液、２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間にわたり混合物を撹拌した。次いで、混合物を０℃に再度冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて徐々にクエンチした。ブラインを用いて、有機溶液を洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１からＰＥ：ＥＡ＝８：１）により、粗生成物を精製して、４を黄色の油（７．２ｇ、９２％）として得た。
【０２１３】
工程３：１−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メチル−プロパン−２−オールの合成
ＤＭＥ（１００ｍＬ、Ｎ２をスパージすることにより脱ガスした）中の３（７．２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５（８．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７．７ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて、１１０℃で１６時間にわたり撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝７：１からＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、００２３９を白色の固体（３．１ｇ、３７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）；３．７７（ｓ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）
【０２１４】
１−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン
【化１２９】
0006359634.tif 000130
【０２１５】
一般的な合成スキーム：
【化１３０】
0006359634.tif 000131
【０２１６】
工程１：１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェノキシ）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（３）の合成
アセトン（５０ｍＬ）中の１（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２（４．９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で８時間にわたり撹拌しつつ、穏やかな還流を維持した。混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出した。ブラインを用いて、有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、３を無色の油（７．４ｇ、９０％）として得た。
【０２１７】
工程２：１−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンの合成
ＤＭＥ（１００ｍＬ、Ｎ２をスパージすることにより脱ガスする）中の３（６．７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４（６．３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．５ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．９ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１１０℃で２時間にわたり撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１からＰＥ：ＥＡ＝６：１）により精製して、白色の固体（４．０ｇ、５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｓ，９Ｈ）；１．３４（ｓ，１２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；６．９７（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）。
【０２１８】
２−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリル
【化１３１】
0006359634.tif 000132
【０２１９】
一般的な合成スキーム：
【化１３２】
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【０２２０】
工程１：２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル（２）の合成
ＮａＨ（３．７ｇ、９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に、０℃で徐々に、続いて、１（７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１時間にわたり撹拌し、次いで、ＭｅＩ（２６．４ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で終夜にわたり撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ＥＡを用いて混合物を抽出した。ブラインを用いて、有機層を洗浄し、ＥＡで脱水し、濃縮して、２を無色の油（９ｇ、８５％）として得た。
【０２２１】
工程２：２−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリルの合成
ＤＭＥ（１００ｍＬ、Ｎ２をスパージすることにより脱ガスする）中の２（７．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液に、３（９．４ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１１０℃で２時間にわたり撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（４．１ｇ、４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３６（ｓ，１２Ｈ）、１．７２（ｓ，６Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）。
【０２２２】
合成の例に記載されているものと同様に、表１に列挙されている式Ｉの例の化合物を製造した。
【０２２３】
【表１】
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【０２２４】
【表２】
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【０２２５】
【表３】
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【０２２６】
【表４】
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【０２２７】
【表５】
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【０２２８】
【表６】
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【０２２９】
【表７】
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【０２３０】
【表８】
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【０２３１】
【表９】
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【０２３２】
【表１０】
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【０２３３】
【表１１】
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【０２３４】
【表１２】
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【０２３５】
【表１３】
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【０２３６】
【表１４】
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【０２３７】
【表１５】
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【０２３８】
【表１６】
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【０２３９】
【表１７】
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【０２４０】
【表１８】
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【０２４１】
【表１９】
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【０２４２】
【表２０】
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【０２４３】
【表２１】
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【０２４４】
【表２２】
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【０２４５】
【表２３】
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【０２４６】
【表２４】
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【０２４７】
【表２５】
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【０２４８】
【表２６】
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【０２４９】
【表２７】
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【０２５０】
【表２８】
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【０２５１】
【表２９】
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【０２５２】
【表３０】
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【０２５３】
【表３１】
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【０２５４】
【表３２】
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【０２５５】
【表３３】
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【０２５６】
薬理学的試験
ａ）カテプシンＡ阻害活性
組み換えヒトカテプシンＡ（２９〜４８０残基、Ｃ−末端に１０−Ｈｉｓタグを有する；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、＃１０４９−ＳＥ）を、組み換えヒトカテプシンＬ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、＃９５２−ＣＹ）でタンパク質分解的に活性化した。簡潔には、活性化緩衝液（２５ｍＭの２−（モルホリン−４−イル）−エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、ｐＨ６．０、５ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）を含む）中に１μｇ／ｍｌのカテプシンＬと共に、カテプシンＡを１０μｇ／ｍｌで、３７℃で１５分間インキュベートした。次いで、システインプロテアーゼ阻害剤Ｅ−６４（Ｎ−（トランス−エポキシサクシニル）−Ｌ−ロイシン−４グアニジノブチルアミド；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、＃Ｅ３１３２；活性化緩衝液／ＤＭＳＯに溶解した）を加えることにより、カテプシンＬ活性を停止させ、１０μＭの最終濃度とした。
【０２５７】
活性化させたカテプシンＡを、アッセイ緩衝液（２５ｍＭのＭＥＳ、ｐＨ５．５、５ｍＭのＤＴＴを含む）に希釈し、試験化合物（３％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液に溶解した）と混合した、または、対照実験において、多重アッセイプレート中のビヒクルと混合した。室温で１５分間にわたるインキュベーション後、次いで基質として、Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ｂｏｄｉｐｙ（登録商標）ＦＬ（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオニル）標識（ＪＰＴ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＧｍｂＨ；アッセイ緩衝液に溶解した）を保有するブラジキニンを、混合物に加えた。カテプシンＡの最終濃度は８３３ｎｇ／ｍｌであり、標識したブラジキニンの最終濃度は２μＭであった。１５分間にわたる室温でのインキュベーション後、停止緩衝液（１３０ｍＭの２−（４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホン酸、ｐＨ７．４、０．０１３％（ｖ／ｖ）のＴｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００、０．１３％のコーティング試薬３（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、６．５％のＤＭＳＯおよび２０μＭのエベラクトンＢ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｅ０８８６）を含む）を加えることにより反応を停止させた。
【０２５８】
次いで、ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）３０００  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｒｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（１２−Ｓｉｐｐｅｒ−Ｃｈｉｐ；Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）でマイクロ流体キャピラリー電気泳動により、未開裂の基質および生成物を分離し、それぞれのピーク面積の判定により定量した。生成物のピーク面積を基質および生成物のピーク面積の合計で割ることにより、基質の代謝回転を計算し、ひいては試験化合物の酵素活性および阻害効果を定量した。いくつかの濃度の試験化合物を用いて観察されたカテプシンＡ活性の阻害の割合から、阻害濃度ＩＣ５０、すなわち酵素活性の５０％阻害をきたす濃度を計算した。様々な例の化合物のＩＣ５０値を表１に示す（「Ａ」は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を意味し、「Ｂ」は、０．１μＭから１μＭのＩＣ５０値を意味し、「Ｃ」は１μＭから３０μＭのＩＣ５０値を意味する）。
【０２５９】
Ｂ）Ｉｎ  ｖｉｖｏ抗肥大および腎保護活性
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学的活性は、例えば、片側腎切除を施したＤＯＣＡ塩に感受性があるラットのモデルで調査できる。簡潔には、このモデルでは、体重１５０ｇから２００ｇのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに左腎臓の片側腎切除（ＵＮＸ）を行った。手術後並びにその後の各週の始まりに、３０ｍｇ／体重ｋｇのＤＯＣＡ（酢酸デスオキシコルチコステロン）を、皮下注射によりラットに投与した。ＤＯＣＡで処置した腎切除したラットには、１％の塩化ナトリウムを含む飲用水を供給する（ＵＮＸ／ＤＯＣＡラット）。ＵＮＸ／ＤＯＣＡラットは、高血圧、内皮機能不全、心筋肥大および線維症、ならびに腎機能不全を発症する。ランダム化したＵＮＸ／ＤＯＣＡラットからなる試験群（ＵＮＸ／ＤＯＣＡ試験）およびプラセボ群（ＵＮＸ／ＤＯＣＡプラセボ）において、強制経口投与により、試験化合物の一日用量（例えば１０ｍｇ／体重ｋｇをビヒクルに溶解した）またはビヒクルのみをそれぞれ用いて、午前６および午後６時の二部投与で、ラットを経口的に処置した。ＵＮＸおよびＤＯＣＡ投与を施していない動物からなる対照群（対照）において、通常の飲用水を供給される動物はビヒクルのみで処置する。処置の５週間後、テールカフ法により、収縮期圧（ＳＢＰ）および心拍（ＨＲ）を非侵襲的に測定した。アルブミン尿およびクレアチニンを判定するために、代謝ケージで２４時間尿を収集する。以前に記載されている（Ｗ．Ｌｉｎｚら、ＪＲＡＡＳ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ）７（２００６年）、１５５〜１６１頁）ように、切除した胸部大動脈の大動脈環で、内皮機能を評価した。心筋肥大および線維症の測定として、心臓の重量、左心室の重量、ならびにヒドロキシプロリンおよびプロリンの関係が切除した心臓で判定される。