(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１：
【化３】
0006317319.tif 000018
ここで、化合物１は遊離塩基である、
の固体形態であって、
該固体形態が、６．７３±０．３、１８．３０±０．３、１８．９６±０．３および２５．４８±０．３°２θのＸ線粉末回折パターンのピークを有するか、または
該固体形態が、１０．６７±０．３、１２．２１±０．３、１８．１１±０．３、１９．２４±０．３および２１．５３±０．３°２θのＸ線粉末回折パターンのピークを有するか、または
該固体形態が、１６．３２±０．３、１８．８２±０．３、２０．２６±０．３、２２．５８±０．３および２５．３６±０．３°２θのＸ線粉末回折パターンのピークを有するか、または
該固体形態が、１８．４０±０．３、１９．３１±０．３、２０．１４±０．３、２０．５３±０．３および２５．２５±０．３°２θのＸ線粉末回折パターンのピークを有するか、または
該固体形態が、５．７８±０．３、１２．５７±０．３、１５．３４±０．３、１９．１０±０．３および２４．８０±０．３°２θのＸ線粉末回折パターンのピークを有するか、または
該固体形態が、１５．５１±０．３、１６．８６±０．３、１８．８０±０．３、２０．９７±０．３および２３．３２±０．３°２θのＸ線粉末回折パターンのピークを有するか、または
該固体形態が、６．７９±０．３、１７．８６±０．３、１９．４３±０．３、１９．９８±０．３および２２．３５±０．３°２θのＸ線粉末回折パターンのピークを有するか、または
該固体形態が、１０．８２±０．３、１１．０８±０．３、１８．４５±０．３、２２．８５±０．３および２５．０６±０．３°２θのＸ線粉末回折パターンのピークを有するか、または
該固体形態が、６．１３±０．３、１２．２２±０．３、１５．９１±０．３、１８．３５±０．３、１８．８８±０．３、および２１．９０±０．３°２θのＸ線粉末回折パターンのピークを有する、
固体形態。
【請求項２】
請求項１に記載の固体形態であって、該固体形態が結晶質であり、化合物１が非溶媒和型であり、該固体形態がＡ型であり、Ａ型が、以下のＸ線粉末回折パターンのピーク
【化４】
0006317319.tif 000019
によって特徴づけられる、固体形態。
【請求項３】
請求項１に記載の固体形態であって、該固体形態が結晶質であり、化合物１が非溶媒和型であり、該固体形態がＢ型であり、Ｂ型が、以下のＸ線粉末回折パターンのピーク
【化５】
0006317319.tif 000020
によって特徴づけられる、固体形態。
【請求項４】
請求項１に記載の固体形態であって、該固体形態が結晶質であり、化合物１がジメチルホルムアミド溶媒和物であり、該固体形態がＣ型であり、Ｃ型が、以下のＸ線粉末回折パターンのピーク
【化６】
0006317319.tif 000021
によって特徴づけられる、固体形態。
【請求項５】
請求項１に記載の固体形態であって、該固体形態が結晶質であり、化合物１が１，４−ジオキサン溶媒和物であり、該固体形態がＤ型であり、Ｄ型が、以下のＸ線粉末回折パターンのピーク
【化７】
0006317319.tif 000022
によって特徴づけられる、固体形態。
【請求項６】
請求項１に記載の固体形態であって、該固体形態が結晶質であり、化合物１がメチルエチルケトン溶媒和物であり、該固体形態がＥ型であり、Ｅ型が、以下のＸ線粉末回折パターンのピーク
【化８】
0006317319.tif 000023
によって特徴づけられる、固体形態。
【請求項７】
請求項１に記載の固体形態であって、該固体形態が結晶質であり、化合物１がＮ−メチル−２−ピロリドン溶媒和物であり、該固体形態がＦ型であり、Ｆ型が、以下のＸ線粉末回折パターンのピーク
【化９】
0006317319.tif 000024
によって特徴づけられる、固体形態。
【請求項８】
請求項１に記載の固体形態であって、該固体形態が結晶質であり、化合物１がＮ−メチル−２−ピロリドン溶媒和物であり、該固体形態がＧ型であり、Ｇ型が、以下のＸ線粉末回折パターンのピーク
【化１０】
0006317319.tif 000025
によって特徴づけられる、固体形態。
【請求項９】
請求項１に記載の固体形態であって、該固体形態が結晶質であり、化合物１が水和物であり、該固体形態がＨ型であり、Ｈ型が、以下のＸ線粉末回折パターンのピーク
【化１１】
0006317319.tif 000026
によって特徴づけられる、固体形態。
【請求項１０】
請求項１に記載の固体形態であって、該固体形態が結晶質であり、化合物１が水和物であり、該固体形態がＩ型であり、Ｉ型が、以下のＸ線粉末回折パターンのピーク
【化１２】
0006317319.tif 000027
によって特徴づけられる、固体形態。
【請求項１１】
請求項１に記載の固体形態および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の固体形態を含む、生物学的サンプルまたは患者において、野生型ＥＧＦＲ（ＷＴ  ＥＧＦＲ）と比較してＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体を選択的に阻害するための組成物。
【請求項１３】
前記固体形態がＷＴ  ＥＧＦＲについては控えめである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１種のＥＧＦＲの変異体が活性化変異体、欠失変異体、点変異体、またはＴ７９０Ｍ、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０、Ｌ８５８ＲもしくはＧ７１９Ｓから選択される変異体である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
患者の変異体ＥＧＦＲ介在性障害または状態を処置するための請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記障害または状態ががんである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記がんは非小細胞肺癌である、請求項１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１２年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／６１１，３７６号の優先権を主張し、この米国仮特許出願第６１／６１１，３７６号の全体が、本明細書で参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼの変異体選択的阻害剤として有用な化合物の固体形態を提供する。本発明はまた、本発明の固体形態を含む薬学的に許容され得る組成物および本組成物を種々の障害の処置に使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインチロシンキナーゼは、ＡＴＰまたはＧＴＰから、タンパク質基質に位置するチロシン残基へのリン酸基の移動を触媒する、あるクラスの酵素である。受容体チロシンキナーゼは、リン酸化事象を介して二次メッセージエフェクターを活性化させることにより細胞の外部から内部にシグナルを伝達するよう作用する。増殖、炭水化物利用、タンパク質合成、血管新生、細胞成長、および細胞生存を含む種々の細胞プロセスが、これらのシグナルにより促進される。
【０００４】
ヒトのがんにおけるＥＧＦＲの関与について、全ての充実性腫瘍の６０％超がこれらのタンパク質またはこれらのリガンドの少なくとも１種を過剰発現していることから、かなりの先例がある。ＥＧＦＲの過剰発現は通常、乳房、肺、頭頸部、膀胱の腫瘍に認められる。
【０００５】
ＥＧＦＲのチロシンキナーゼドメインの変異の活性化が、非小細胞肺癌の患者において同定されている（Ｌｉｎ，Ｎ．Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ，Ｅ．Ｐ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ６：２０４−２１０，２００４）。可逆的阻害剤タルセバ（エルロチニブ）およびイレッサ（ゲフィチニブ）は現在、活性化変異を伴う非小細胞肺癌患者の第一選択治療となっている。最も一般的な活性化変異は、Ｌ８５８ＲおよびｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。
さらに、再発する患者の大部分において、例えばゲートキーパー残基、Ｔ７９０Ｍの変異による薬剤耐性の獲得が、このような臨床上耐性のある患者の少なくとも半数に検出されている。さらに、Ｔ７９０Ｍは既に存在している可能性もあり、Ｔ７９０Ｍ変異に独立した腫瘍形成の役割がある可能性がある。例えば、これまでゲフィチニブ処置を受けたことがないＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍを伴う患者がいる。さらに、生殖細胞ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異は、特定の肺癌ファミリーと関連がある。
現在開発中の薬剤、例えば、次世代共有結合阻害剤、ＢＩＢＷ２９９２、ＨＫＩ−２７２およびＰＦ−０２９９８０４などは、Ｔ７９０Ｍ耐性変異に対して有効であるが、ＷＴ  ＥＧＦＲの同時阻害により用量制限毒性を示す。したがって、治療剤として有用な変異体選択的ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を見つけることが依然として求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｌｉｎ，Ｎ．Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ，Ｅ．Ｐ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ６：２０４−２１０，２００４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明の新規の固体形態およびそれらの組成物は、１種もしくは複数種のＥＧＦＲキナーゼの変異体選択的阻害剤として有用であり、これらに対して所望の特徴を示す。一般に、これらの固体形態、およびそれらの薬学的に許容され得る組成物は、本明細書において詳述される種々の疾患または障害を処置するかまたは上記疾患または障害の重症度を低減させるのに有用である。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
化合物１：
【化３】
0006317319.tif 000002
ここで、化合物１は遊離塩基である、
の固体形態。
（項目２）
前記固体形態が非晶質である、項目１に記載の固体形態。
（項目３）
前記固体形態が結晶質である、項目１に記載の固体形態。
（項目４）
化合物１が非溶媒和型である、項目３に記載の固体形態。
（項目５）
前記固体形態がＡ型である、項目４に記載の固体形態。
（項目６）
約６．７３、約１８．３０、約１８．９６および約２５．４８°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターンの一つまたは複数のピークを有する、項目５に記載の固体形態。
（項目７）
前記固体形態がＢ型である、項目４に記載の固体形態。
（項目８）
約１０．６７、約１２．２１、約１８．１１、約１９．２４および約２１．５３°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターンの一つまたは複数のピークを有する、項目７に記載の固体形態。
（項目９）
化合物１がジメチルホルムアミド溶媒和物である、項目３に記載の固体形態。
（項目１０）
前記固体形態がＣ型である、項目９に記載の固体形態。
（項目１１）
約１６．３２、約１８．８２、約２０．２６、約２２．５８および約２５．３６°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターンの一つまたは複数のピークを有する、項目１０に記載の固体形態。
（項目１２）
化合物１は１，４−ジオキサン溶媒和物である、項目３に記載の固体形態。
（項目１３）
前記固体形態がＤ型である、項目１２に記載の固体形態。
（項目１４）
約１８．４０、約１９．３１、約２０．１４、約２０．５３および約２５．２５°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターンの一つまたは複数のピークを有する、項目１３に記載の固体形態。
（項目１５）
化合物１がメチルエチルケトン溶媒和物である、項目３に記載の固体形態。
（項目１６）
前記固体形態がＥ型である、項目１５に記載の固体形態。
（項目１７）
約５．７８、約１２．５７、約１５．３４、約１９．１０および約２４．８０°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターンの一つまたは複数のピークを有する、項目１６に記載の固体形態。
（項目１８）
化合物１がＮ−メチル−２−ピロリドン溶媒和物である、項目３に記載の固体形態。
（項目１９）
前記固体形態がＦ型である、項目１８に記載の固体形態。
（項目２０）
約１５．５１、約１６．８６、約１８．８０、約２０．９７および約２３．３２°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターンの一つまたは複数のピークを有する、項目１９に記載の固体形態。
（項目２１）
前記固体形態がＧ型である、項目１８に記載の固体形態。
（項目２２）
約６．７９、約１７．８６、約１９．４３、約１９．９８および約２２．３５°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターンの一つまたは複数のピークを有する、項目２１に記載の固体形態。
（項目２３）
化合物１が水和物である、項目３に記載の固体形態。
（項目２４）
前記固体形態がＨ型である、項目２３に記載の固体形態。
（項目２５）
約１０．８２、約１１．０８、約１８．４５、約２２．８５および約２５．０６°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターンの一つまたは複数のピークを有する、項目２４に記載の固体形態。
（項目２６）
前記固体形態がＩ型である、項目２３に記載の固体形態。
（項目２７）
約６．１３、約１２．２２、約１５．９１、約１８．３５、約１８．８８、および約２１．９０°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターンの一つまたは複数のピークを有する、項目２６に記載の固体形態。
（項目２８）
項目１の固体形態および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物。
（項目２９）
生物学的サンプルまたは患者において、野生型ＥＧＦＲ（ＷＴ  ＥＧＦＲ）と比較してＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体を選択的に阻害する方法であって、項目１に記載の固体形態、またはその組成物を生物学的サンプルと接触させるか、または患者に投与することを含む、方法。
（項目３０）
前記方法がＷＴ  ＥＧＦＲについては控えめである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記少なくとも１種の変異体が活性化変異体、欠失変異体、点変異体、またはＴ７９０Ｍ、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０、Ｌ８５８ＲもしくはＧ７１９Ｓから選択される変異体である、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
患者の変異体ＥＧＦＲ介在性障害または障害を処置する方法であって、項目２８に記載の組成物を該患者に投与することを含む、方法。
（項目３３）
前記障害または障害ががんである、項目３２に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、化合物１のＡ型のＸ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【０００９】
【図２】図２は、化合物１のＡ型の熱重量分析／示差熱分析器（ＴＧＡ／ＤＴＡ）パターンを示す。
【００１０】
【図３】図３は、化合物１のＡ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。
【００１１】
【図４】図４は、化合物１のＡ型の赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す。
【００１２】
【図５】図５は、化合物１のＡ型の動的水蒸気収着（ＤＶＳ）パターンを示す。
【００１３】
【図６】図６は、化合物１のＢ型のＸＲＰＤパターンを示す。
【００１４】
【図７】図７は、化合物１のＢ型のＴＧＡ／ＤＴＡパターンを示す。
【００１５】
【図８】図８は、化合物１のＢ型のＤＳＣパターンを示す。
【００１６】
【図９】図９は、化合物１のＢ型のＩＲスペクトルを示す。
【００１７】
【図１０】図１０は、化合物１のＢ型のＤＶＳパターンを示す。
【００１８】
【図１１】図１１は、周囲温度にてＡ型およびＢ型と比較して、１２０℃および１６０℃それぞれに加熱したときの化合物１のＢ型のＸＲＰＤパターンの変化を示す。
【００１９】
【図１２】図１２は、化合物１のＣ型のＸＲＰＤパターンを示す。
【００２０】
【図１３】図１３は、化合物１のＣ型のＴＧＡ／ＤＴＡパターンを示す。
【００２１】
【図１４】図１４は、化合物１のＣ型のＤＳＣパターンを示す。
【００２２】
【図１５】図１５は、化合物１のＣ型のＩＲスペクトルを示す。
【００２３】
【図１６】図１６は、化合物１のＣ型のＤＶＳパターンを示す。
【００２４】
【図１７】図１７は、Ａ型およびＣ型の最初の形態と比較して、４０℃／７５％ＲＨで１週間または２週間それぞれ保存したときの化合物１のＣ型のＸＲＰＤパターンの変化を示す。
【００２５】
【図１８】図１８は、乾燥前のＡ型およびＣ型と比較して、４０℃および１２０℃に加熱したときの化合物１のＣ型のＸＲＰＤパターンの変化を示す。
【００２６】
【図１９】図１９は、Ｂ型との混合物に存在する、化合物１のＤ型のＸＲＰＤパターンを示す。
【００２７】
【図２０Ａ】図２０Ａは、化合物１のＤ型のＴＧＡ／ＤＴＡパターンを示す。
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、化合物１のＤ型のＴＧＡ／ＤＴＡパターンを示す。
【００２８】
【図２１】図２１は、化合物１のＤ型のＤＳＣパターンを示す。
【００２９】
【図２２】図２２は、化合物１のＤ型のＩＲスペクトルを示す。
【００３０】
【図２３】図２３は、化合物１のＤ型のＤＶＳパターンを示す。
【００３１】
【図２４】図２４は、Ａ型およびＤ型の最初の形態と比較して、４０℃／７５％ＲＨで１週間または２週間それぞれ保存したときの化合物１のＤ型のＸＲＰＤパターンの変化を示す。
【００３２】
【図２５】図２５は、化合物１のＥ型のＸＲＰＤパターンを示す。
【００３３】
【図２６】図２６は、化合物１のＥ型のＴＧＡ／ＤＴＡパターンを示す。
【００３４】
【図２７】図２７は、化合物１のＥ型のＤＳＣパターンを示す。
【００３５】
【図２８】図２８は、化合物１のＥ型のＩＲスペクトルを示す。
【００３６】
【図２９】図２９は、化合物１のＥ型のＤＶＳパターンを示す。
【００３７】
【図３０】図３０は、Ａ型およびＥ型の最初の形態と比較して、４０℃／７５％ＲＨで１週間または２週間それぞれ保存したときの化合物１のＥ型のＸＲＰＤパターンの変化を示す。
【００３８】
【図３１】図３１は、乾燥前のＡ型およびＥ型と比較して、４０℃および１２０℃に加熱したときの化合物１のＥ型のＸＲＰＤパターンの変化を示す。
【００３９】
【図３２】図３２は、化合物１のＦ型のＸＲＰＤパターンを示す。
【００４０】
【図３３】図３３は、化合物１のＦ型のＴＧＡ／ＤＴＡパターンを示す。
【００４１】
【図３４】図３４は、化合物１のＦ型のＤＳＣパターンを示す。
【００４２】
【図３５】図３５は、化合物１のＦ型のＩＲスペクトルを示す。
【００４３】
【図３６】図３６は、化合物１のＦ型のＤＶＳパターンを示す。
【００４４】
【図３７】図３７は、Ａ型およびＦ型の最初の形態と比較して、４０℃／７５％ＲＨで１週間または２週間それぞれ保存したときの化合物１のＦ型のＸＲＰＤパターンの変化を示す。
【００４５】
【図３８】図３８は、乾燥前のＡ型およびＦ型と比較して、４０℃および１２０℃に加熱したときの化合物１のＦ型のＸＲＰＤパターンの変化を示す。
【００４６】
【図３９】図３９は、化合物１のＧ型のＸＲＰＤパターンを示す。
【００４７】
【図４０Ａ】図４０Ａは、化合物１のＧ型のＴＧＡ／ＤＴＡパターンを示す。
【図４０Ｂ】図４０Ｂは、化合物１のＧ型のＴＧＡ／ＤＴＡパターンを示す。
【図４０Ｃ】図４０Ｃは、化合物１のＧ型のＴＧＡ／ＤＴＡパターンを示す。
【００４８】
【図４１】図４１は、化合物１のＧ型のＤＳＣパターンを示す。
【００４９】
【図４２】図４２は、化合物１のＧ型のＩＲスペクトルを示す。
【００５０】
【図４３】図４３は、化合物１のＧ型のＤＶＳパターンを示す。
【００５１】
【図４４】図４４は、Ａ型およびＧ型の最初の形態と比較して、４０℃／７５％ＲＨで１週間または２週間それぞれ保存したときの化合物１のＧ型のＸＲＰＤパターンの変化を示す。
【００５２】
【図４５】図４５は、乾燥前のＡ型およびＧ型と比較して、４０℃および８０℃に加熱したときの化合物１のＧ型のＸＲＰＤパターンの変化を示す。
【００５３】
【図４６】図４６は、化合物１のＨ型のＸＲＰＤパターンを示す。
【００５４】
【図４７】図４７は、化合物１のＨ型のＴＧＡ／ＤＴＡパターンを示す。
【００５５】
【図４８】図４８は、１１５℃に加熱後の化合物１のＨ型のＸＲＰＤパターンを示す。
【００５６】
【図４９】図４９は、化合物１のＨ型のＤＳＣパターンを示す。
【００５７】
【図５０】図５０は、１１５℃に加熱したときの化合物１のＨ型のＴＧＡ／ＤＴＡパターンを示す。
【００５８】
【図５１】図５１は、加熱した材料をおよそ１時間作業台に放置した化合物１のＨ型のＴＧＡ／ＤＴＡパターンを示す。
【００５９】
【図５２】図５２は、化合物１のＩ型のＸＲＰＤパターンを示す。
【００６０】
【図５３】図５３は、化合物１のＩ型のＩＲスペクトルを示す。
【００６１】
【図５４】図５４は、化合物１のＩ型の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【００６２】
【図５５】図５５は、真空下で３日間乾燥後の化合物１のＩ型のＴＧＡ／ＤＴＡサーモグラムを示す。
【００６３】
【図５６】図５６は、約１時間、周囲温度にて乾燥および静置した後の化合物１のＩ型のＴＧＡ／ＤＴＡサーモグラムを示す。
【００６４】
【図５７】図５７は、化合物１のＩ型のＤＳＣサーモグラムを示す。
【００６５】
【図５８】図５８は、化合物１のＩ型のＤＶＳ分析を示す。
【００６６】
【図５９】図５９は、化合物１のＩ型のＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析を示す。
【００６７】
【図６０】図６０は、化合物１のＩ型のＨＰＬＣ分析を示す。
【００６８】
【図６１】図６１は、化合物１のＩ型の熱力学的溶解度試験後に残存する固体のＸＲＰＤ分析を示す。
【００６９】
【図６２】図６２は、蓋なし容器を使用する化合物１のＩ型の１週間の安定性試験のＸＲＰＤ分析を示す。
【００７０】
【図６３】図６３は、蓋付き容器を使用する化合物１のＩ型の１週間の安定性試験のＸＲＰＤ分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
本発明の詳細な説明
本発明の特定の態様の一般的な説明：
全体が参考として本明細書に援用される、２０１１年１０月３１日に出願された米国特許出願第１３／２８６，０６１号（「‘０６１出願」）は、ＥＧＦＲキナーゼの活性を共有結合的におよび不可逆的に阻害する特定の２，４−二置換ピリミジン化合物について記載する。このような化合物は、化合物１：
【化１】
0006317319.tif 000003
を含む。
【００７２】
化合物１（Ｎ−（３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド））は、化合物番号Ｉ−４として指定され、化合物１の合成は、‘０６１出願の実施例３に詳述されている。
【００７３】
化合物１は、変異ＥＧＦＲキナーゼの選択的共有結合の不可逆的阻害を示す種々のアッセイおよび治療モデルにおいて（酵素アッセイおよび細胞アッセイにおいて）活性である。なお、化合物１は、インビトロおよびインビボの両方において、ヒト非小細胞肺癌細胞増殖を阻害することがわかっていた。したがって、化合物１は、変異ＥＧＦＲキナーゼの活性に関連する一つもしくは複数の障害の処置に有用である。
【００７４】
化合物１と比較して、改善された水性溶解度、安定性および易配合性などの特徴を付与する、化合物１の固体形態を提供することが望ましい。したがって、本発明は化合物１の数種の固体形態を提供する。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、上記化合物は非晶質形態、結晶質形態、またはその混合物を提供する。例示的な固体形態を以下にさらに詳述する。
【００７６】
他の実施形態において、本発明は、実質的に不純物を含まない化合物１を提供する。本明細書において使用される場合、用語「実質的に不純物を含まない」は、化合物が相当量の異物を含有しないことを意味する。このような異物は、出発物質、残留溶媒、あるいは化合物１の調製および／または単離から生じ得る任意の他の不純物を含み得る。特定の実施形態において、少なくとも約９０重量％の化合物１が存在する。特定の実施形態において、少なくとも約９５重量％の化合物１が存在する。本発明のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の化合物１が存在する。
【００７７】
一実施形態において、化合物１は、少なくとも約９５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、ここで、上記パーセンテージは組成物の総重量に基づく。別の実施形態において、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対して、約５．０面積％ＨＰＬＣ以下の総有機不純物を含有し、特定の実施形態において、約３．０面積％ＨＰＬＣ以下の総有機不純物、そして特定の実施形態においては、約１．５面積％ＨＰＬＣ以下の総有機不純物を含有する。他の実施形態において、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対して、約１．０面積％ＨＰＬＣ以下の任意の単種の不純物、約０．６面積％ＨＰＬＣ以下の任意の単種の不純物、そして特定の実施形態においては、約０．５面積％ＨＰＬＣ以下の任意の単種の不純物を含有する。
【００７８】
化合物１に対して示される構造も、化合物１の互変異性形態全てを含むことが意図される。さらに、本明細書において示される構造はまた、一種もしくは複数種の同位体的に富化された原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素による水素の置換、三重水素による水素の置換、１３Ｃ富化炭素による炭素の置換、および１４Ｃ富化炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物は本発明の範囲内である。
【００７９】
化合物１の固体形態
化合物１は種々の固体形態で存在し得ることがわかっている。このような形態は多形および非晶質形態を含む。固体形態は、化合物１の溶媒和物、水和物および非溶媒和型形態であり得る。全てのこのような形態を本発明により検討する。特定の実施形態において、本発明は化合物１の一種もしくは複数種の固体形態の混合物として化合物１を提供する。
【００８０】
本明細書において使用される場合、用語「多形」は、化合物が結晶化し得る（溶媒和形態または非溶媒和形態の）異なる結晶構造を指す。
【００８１】
本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの量の溶媒を有する固体形態（例えば、チャネル溶媒和物）を指す。多形において、溶媒は結晶構造に組み込まれる。同様に、用語「水和物」は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの量の水を有する固体形態を指す。多形において、水は結晶構造に組み込まれる。
【００８２】
本明細書において使用される場合、用語「約」は、°２θの値を参照して使用されるときに、表示の値±０．３°２θを指す。特定の実施形態において、「約」は、±０．２°２θまたは±０．１°２θを指す。
【００８３】
特定の実施形態において、化合物１は結晶質固体である。他の実施形態において、化合物１は非晶質化合物１を実質的に含まない結晶質固体である。本明細書において使用される場合、用語「非晶質化合物１を実質的に含まない」は、化合物が相当量の非晶質化合物１を含有しないことを意味する。特定の実施形態において、少なくとも約９０重量％の結晶質化合物１が存在するか、または少なくとも約９５重量％の結晶質化合物１が存在する。本発明のさらに他の実施形態において、少なくとも約９７重量％、９８重量％、または９９重量％の結晶質化合物１が存在する。
【００８４】
特定の実施形態において、化合物１は、ニートまたは非溶媒和型の結晶形態であり、それ故に、その結晶構造中に水も溶媒も全く組み込まれていない。化合物１は、少なくとも２種の個別のニート（すなわち、無水の）結晶形態または多形で存在し得ることがわかっている。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書においてＡ型と称される化合物１の無水多形形態を提供する。他の実施形態において、本発明は、本明細書においてＢ型と称される化合物１の無水多形形態を提供する。
【００８５】
特定の実施形態において、本発明は化合物１のＡ型を提供する。一実施形態において、化合物１のＡ型は、約６．７３、約１８．３０、約１８．９６および約２５．４８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１のＡ型は、約６．７３、約１８．３０、約１８．９６および約２５．４８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、化合物１のＡ型は、約６．７３、約１８．３０、約１８．９６および約２５．４８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、化合物１のＡ型は、約６．７３、１４．２４、１６．１３、１８．３０、１８．９６、２０．５９、２１．０２、２１．２３、２３．９９および２５．４８°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。例示の実施形態において、化合物１のＡ型は、約
【数１】
0006317319.tif 000004
のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
【００８６】
一態様において、化合物１のＡ型は、図１に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する。別の態様において、化合物１のＡ型は、図２に示される熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、化合物１のＡ型は、図３に示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。さらなる実施形態において、化合物１のＡ型は、図４に示される赤外線スペクトルと実質的に同様の赤外線スペクトルを有する。別の実施形態において、化合物１のＡ型は、図５に示される動的水蒸気収着パターンと実質的に同様の動的水蒸気収着パターンを有する。化合物１のＡ型は、同時にこれらの図の２つ以上と実質的に同様であることを特徴とし得る。
【００８７】
特定の実施形態において、本発明は化合物１のＢ型を提供する。別の実施形態において、化合物１のＢ型は、約１０．６７、約１２．２１、約１８．１１、約１９．２４および約２１．５３°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１のＢ型は、約１０．６７、約１２．２１、約１８．１１、約１９．２４および約２１．５３°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、化合物１のＢ型は、約１０．６７、約１２．２１、約１８．１１、約１９．２４および約２１．５３°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、化合物１のＢ型は、約８．９６、１０．６７、１２．２１、１４．５６、１６．４９、１７．７４、１８．１１、１９．２４、１９．９０、２１．５３および２３．９３°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。例示の実施形態において、化合物１のＢ型は、約
【数２】
0006317319.tif 000005
のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
【００８８】
一態様において、化合物１のＢ型は、図６に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する。別の態様において、化合物１のＢ型は、図７に示される熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、化合物１のＢ型は、図８に示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。さらなる実施形態において、化合物１のＢ型は、図９に示される赤外線スペクトルと実質的に同様の赤外線スペクトルを有する。別の実施形態において、化合物１のＢ型は、図１０に示される動的水蒸気収着パターンと実質的に同様の動的水蒸気収着パターンを有する。化合物１のＢ型は、同時にこれらの図の２つ以上と実質的に同様であることを特徴とし得る。
【００８９】
特定の実施形態において、化合物１はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物結晶形態である。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書においてＣ型と称される化合物１のＤＭＦ溶媒和物多形形態を提供する。
【００９０】
特定の実施形態において、本発明は化合物１のＣ型を提供する。一実施形態において、化合物１のＣ型は、約１６．３２、約１８．８２、約２０．２６、約２２．５８および約２５．３６°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１のＣ型は、約１６．３２、約１８．８２、約２０．２６、約２２．５８および約２５．３６°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、化合物１のＣ型は、約１６．３２、約１８．８２、約２０．２６、約２２．５８および約２５．３６°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、化合物１のＣ型は、約８．１４、１４．４５、１５．３７、１６．３３、１８．１６、１８．８２、２０．２６、２２．５８、２２．９６、２４．３３、２５．３６および２６．３６°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。例示の実施形態において、化合物１のＣ型は、約
【数３】
0006317319.tif 000006
のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
【００９１】
一態様において、化合物１のＣ型は、図１２に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する。別の態様において、化合物１のＣ型は、図１３に示される熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、化合物１のＣ型は、図１４に示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。さらなる実施形態において、化合物１のＣ型は、図１５に示される赤外線スペクトルと実質的に同様の赤外線スペクトルを有する。別の実施形態において、化合物１のＣ型は、図１６に示される動的水蒸気収着パターンと実質的に同様の動的水蒸気収着パターンを有する。化合物１のＣ型は、同時にこれらの図の２つ以上と実質的に同様であることを特徴とし得る。
【００９２】
特定の実施形態において、化合物１は１，４−ジオキサン溶媒和物結晶形態である。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書においてＤ型と称される化合物１の１，４−ジオキサン溶媒和物多形形態を提供する。
【００９３】
特定の実施形態において、本発明は化合物１のＤ型を提供する。一実施形態において、化合物１のＤ型は、約１８．４０、約１９．３１、約２０．１４、約２０．５３および約２５．２５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１のＤ型は、約１８．４０、約１９．３１、約２０．１４、約２０．５３および約２５．２５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、化合物１のＤ型は、約１８．４０、約１９．３１、約２０．１４、約２０．５３および約２５．２５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、化合物１のＤ型は、約１３．５１、１６．９７、１７．８６、１８．４０、１９．３１、２０．１４、２０．５３、２１．０４、２２．５０、２４．９８および２５．２５°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。例示の実施形態において、化合物１のＤ型は、約
【数４】
0006317319.tif 000007
のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
【００９４】
一態様において、化合物１のＤ型は、図１９に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する。別の態様において、化合物１のＤ型は、図２０Ａまたは２０Ｂに示される熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、化合物１のＤ型は、図２１に示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。さらなる実施形態において、化合物１のＤ型は、図２２に示される赤外線スペクトルと実質的に同様の赤外線スペクトルを有する。別の実施形態において、化合物１のＤ型は、図２３に示される動的水蒸気収着パターンと実質的に同様の動的水蒸気収着パターンを有する。化合物１のＤ型は、同時にこれらの図の２つ以上と実質的に同様であることを特徴とし得る。
【００９５】
特定の実施形態において、化合物１はメチルエチルケトン（ＭＥＫ）結晶形態である。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書においてＥ型と称される化合物１のＭＥＫ溶媒和物多形形態を提供する。
【００９６】
特定の実施形態において、本発明は化合物１のＥ型を提供する。一実施形態において、化合物１のＥ型は、約５．７８、約１２．５７、約１５．３４、約１９．１０および約２４．８０°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１のＥ型は、約５．７８、約１２．５７、約１５．３４、約１９．１０および約２４．８０°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、化合物１のＥ型は、約５．７８、約１２．５７、約１５．３４、約１９．１０および約２４．８０°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、化合物１のＥ型は、約５．７８、１２．３８、１２．５７、１４．１４、１５．３４、１８．２２、１９．１０、２０．０５、２４．３６および２４．８０°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。例示の実施形態において、化合物１のＥ型は、約
【数５】
0006317319.tif 000008
のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
【００９７】
一態様において、化合物１のＥ型は、図２５に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する。別の態様において、化合物１のＥ型は、図２６に示される熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、化合物１のＥ型は、図２７に示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。さらなる実施形態において、化合物１のＥ型は、図２８に示される赤外線スペクトルと実質的に同様の赤外線スペクトルを有する。別の実施形態において、化合物１のＥ型は、図２９に示される動的水蒸気収着パターンと実質的に同様の動的水蒸気収着パターンを有する。化合物１のＥ型は、同時にこれらの図の２つ以上と実質的に同様であることを特徴とし得る。
【００９８】
特定の実施形態において、化合物１はＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）溶媒和物結晶形態である。化合物１が少なくとも２種の個別のＮＭＰ結晶形態または多形で存在し得ることがわかっている。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書においてＦ型と称される化合物１のＮＭＰ溶媒和物多形形態を提供する。他の実施形態において、本発明は、本明細書においてＧ型と称される化合物１のＮＭＰ溶媒和物多形形態を提供する。
【００９９】
特定の実施形態において、本発明は化合物１のＦ型を提供する。一実施形態において、化合物１のＦ型は、約１５．５１、約１６．８６、約１８．８０、約２０．９７および約２３．３２°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１のＦ型は、約１５．５１、約１６．８６、約１８．８０、約２０．９７および約２３．３２°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、化合物１のＦ型は、約１５．５１、約１６．８６、約１８．８０、約２０．９７および約２３．３２°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、化合物１のＦ型は、約５．６４、１０．３２、１２．９７、１３．５４、１５．５１、１６．３９、１６．８６、１８．８０、１９．１６、２０．９７、２３．３２および２４．５５°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。例示の実施形態において、化合物１のＦ型は、約
【数６】
0006317319.tif 000009
のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
【０１００】
一態様において、化合物１のＦ型は、図３２に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する。別の態様において、化合物１のＦ型は、図３３に示される熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、化合物１のＦ型は、図３４に示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。さらなる実施形態において、化合物１のＦ型は、図３５に示される赤外線スペクトルと実質的に同様の赤外線スペクトルを有する。別の実施形態において、化合物１のＦ型は、図３６に示される動的水蒸気収着パターンと実質的に同様の動的水蒸気収着パターンを有する。化合物１のＦ型は、同時にこれらの図の２つ以上と実質的に同様であることを特徴とし得る。
【０１０１】
特定の実施形態において、本発明は化合物１のＧ型を提供する。別の実施形態において、化合物１のＧ型は、約６．７９、約１７．８６、約１９．４３、約１９．９８および約２２．３５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１のＧ型は、約６．７９、約１７．８６、約１９．４３、約１９．９８および約２２．３５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。さらなる実施形態において、化合物１のＧ型は、約６．７９、約１７．８６、約１９．４３、約１９．９８および約２２．３５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、化合物１のＧ型は、約６．７９、６．８９、１６．５０、１７．８６、１９．４３、１９．９８、２２．３５、２３．７７および２４．０６°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。例示の実施形態において、化合物１のＧ型は、約
【数７】
0006317319.tif 000010
のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
【０１０２】
一態様において、化合物１のＧ型は、図３９に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する。別の態様において、化合物１のＧ型は、図４０Ａ、４０Ｂまたは４０Ｃのいずれかに示される熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、化合物１のＧ型は、図４１に示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。さらなる実施形態において、化合物１のＧ型は、図４２に示される赤外線スペクトルと実質的に同様の赤外線スペクトルを有する。別の実施形態において、化合物１のＧ型は、図４３に示される動的水蒸気収着パターンと実質的に同様の動的水蒸気収着パターンを有する。化合物１のＧ型は、同時にこれらの図の２つ以上と実質的に同様であることを特徴とし得る。
【０１０３】
特定の実施形態において、化合物１は水和型結晶形態である。化合物１が少なくとも２種の個別の水和型結晶形態または多形で存在し得ることがわかっている。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書においてＨ型と称される化合物１の水和型結晶多形形態を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書においてＩ型と称される化合物１の水和型多形形態を提供する。
【０１０４】
特定の実施形態において、本発明は化合物１のＨ型を提供する。一実施形態において、化合物１の形態Ｈは、約１０．８２、約１１．０８、約１８．４５、約２２．８５および約２５．０６°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１のＨ型は、約１０．８２、約１１．０８、約１８．４５、約２２．８５および約２５．０６°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、化合物１のＨ型は、約１０．８２、約１１．０８、約１８．４５、約２２．８５および約２５．０６°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、化合物１のＨ型は、約１０．１４、１０．８２、１１．０８、１８．４５、２２．８５、２４．３３、２５．０６および２６．５４°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。例示の実施形態において、化合物１のＨ型は、約
【数８】
0006317319.tif 000011
のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
【０１０５】
一態様において、化合物１のＨ型は、図４６に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する。別の態様において、化合物１のＨ型は、図４７に示される熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、化合物１のＨ型は、図４９に示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＨ型は、図５０または図５１に示される熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。化合物１のＨ型は、同時にこれらの図の２つ以上と実質的に同様であることを特徴とし得る。
【０１０６】
特定の実施形態において、本発明は化合物１のＩ型を提供する。一実施形態において、化合物１のＩ型は、約６．１３、約１２．２２、約１５．９１、約１８．３５、約１８．８８、および約２１．９０°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１のＩ型は、約６．１３、約１２．２２、約１５．９１、約１８．３５、約１８．８８、および約２１．９０°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１のＩ型は、約６．１３、約１２．２２、約１５．９１、約１８．３５、約１８．８８、および約２１．９０°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１のＩ型は、約６．１３、約１２．２２、約１５．９１、約１８．３５、約１８．８８、および約２１．９０°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの四つまたは四つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１のＩ型は、約６．１３、約１２．２２、約１５．９１、約１８．３５、約１８．８８、約２１．９０°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物１のＩ型は、約
【数９】
0006317319.tif 000012
のピークから選択される実質的に全てのピークを特徴とする。
【０１０７】
一態様において、化合物１のＩ型は、図５２に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、図５３に示される赤外線スペクトルと実質的に同様の赤外線スペクトルを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｉは、図５４に示される１Ｈ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同様の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有する。別の態様において、化合物１のＩ型は、図５５または図５６に示される熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、化合物１のＩ型は、図５７に示される示差走査熱量測量パターンと実質的に同様の示差走査熱量測量パターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＩ型は、図５８に示される動的水蒸気収着パターンと実質的に同様の動的水蒸気収着パターンを有する。化合物１のＩ型は、同時にこれらの図の２つ以上と実質的に同様であることを特徴とし得る。
【０１０８】
上記多形形態のいずれかが、例えば、該形態のそれぞれのＸ線回折パターンのピークのいずれかを参照して特徴づけることができることが理解される。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の多形は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０、またはそれより多くのＸＲＰＤピーク（°２θ）を特徴とする。別の実施形態において、本発明は非晶質固体として化合物１を提供する。非晶質固体は、当業者に周知であり、典型的には、とりわけ凍結乾燥、融解、および超臨界流体からの析出などの方法により調製される。
【０１０９】
化合物１を提供する一般的な方法：
化合物１を、全体が参考として本明細書に援用される、‘０６１出願に詳細に記載されている方法に従い調製する。化合物１の種々の固体形態は、種々の適切な溶媒に化合物１を溶解させた後、化合物１を固体相に戻すことにより調製することができる。溶媒および化合物１が固体相に戻る条件の具体的な組み合わせを実施例においてより詳細に説明する。
【０１１０】
適切な溶媒は、化合物１を部分的にまたは完全に、可溶性にすることができる。本発明に有用な適切な溶媒の例は、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはその混合物である。特定の実施形態において、適切な溶媒は、エーテル、エステル、アルコール、ケトン、またはそれらの混合物を含む。特定の実施形態において、適切な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはアセトンであり、上記溶媒は、無水であるか、または水、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）もしくはヘプタンとの組み合わせである。他の実施形態において、適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グリム、ジグリム、メチルエチルケトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、メチルｔ−ブチルエーテル、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、およびアセトニトリルを含む。別の実施形態において、適切な溶剤は無水エタノールである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はＭＴＢＥである。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明は、化合物１の固体形態を調製する方法であって、化合物１を適切な溶媒を用いて溶解させ、場合により加熱してその溶液を形成し、化合物１を単離する方法を提供する。
【０１１２】
概ね、上に記載したように、化合物１を適切な溶媒に、場合により加熱して溶解させる。特定の実施形態において、化合物１を約５０〜約６０℃にて溶解させる。他の実施形態において、化合物１を約５０〜約５５℃にて溶解させる。さらに他の実施形態において、化合物１を溶媒の沸点にて溶解させる。他の実施形態において、化合物１を加熱せずに（例えば、周囲温度、およそ２０〜２５℃にて）溶解させる。
【０１１３】
特定の実施形態において、化合物１が混合物から析出する。別の実施形態において、化合物１が混合物から結晶化する。他の実施形態において、化合物１が、溶液へのシーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）（すなわち、化合物１の結晶を溶液に添加した）後に、その溶液から結晶化する。
【０１１４】
結晶質化合物１は、反応混合物から析出し得るか、あるいは、溶媒の一部もしくは全てを、蒸発、蒸留、ろ過（例えば、ナノろ過、限外ろ過）、逆浸透圧法、吸収および反応などの方法によって除去することにより、または逆溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）（例えば、ＭＴＢＥおよび／もしくはヘプタン）を添加することにより、または冷却（例えば、急速冷却（ｃｒａｓｈ  ｃｏｏｌｉｎｇ））することにより、またはこれらの方法を様々に組み合わせることにより生成され得る。
【０１１５】
概ね上記のように、化合物１を場合により単離する。化合物１を当業者に公知の任意の適切な物理的手段により単離することができることが理解される。特定の実施形態において、析出した固体化合物１を、ろ過により上清から分離する。他の実施形態において、析出した固体化合物１を上清をデカントすることにより上清から分離する。
【０１１６】
特定の実施形態において、析出した固体化合物１を、ろ過により上清から分離する。
【０１１７】
特定の実施形態において、単離された化合物１を空気乾燥させる。他の実施形態において、単離された化合物１を、減圧下、場合により高温にて乾燥させる。
【０１１８】
用途、配合および投与
薬学的に許容され得る組成物
別の実施形態において、本発明は、化合物１および薬学的に許容され得る担体、補助剤またはベヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物１の量は、生物学的サンプルまたは患者において、プロテインキナーゼ、特にＥＧＦＲキナーゼまたはその変異体を測定可能に阻害するのに有効である程度の量である。特定の実施形態において、本発明の組成物を、このような組成物を必要とする患者に投与するために配合する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物を、患者に経口投与するために配合する。
【０１１９】
本明細書において使用される場合、用語「患者」は動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０１２０】
用語「薬学的に許容され得る担体、補助剤、またはベヒクル」は、化合物（この化合物と共に上記担体、補助剤、またはベヒクルが配合される）の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、補助剤、またはベヒクルを意味する。本発明の組成物に使用され得る薬学的に許容され得る担体、補助剤またはベヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム，ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート（ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、および羊毛脂を含むが、それらに限定されない。
【０１２１】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧により、局所、経腸、経鼻、頬内、経膣または移植リザーバーにより投与され得る。本明細書において使用される場合、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または注入法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性懸濁液であっても油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当業者に公知の技法において配合され得る。滅菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒の滅菌注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液として）であり得る。使用されてもよい許容され得るベヒクルおよび溶媒のうち、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。
【０１２２】
この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容され得る油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化形態である場合、注射可能物質の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは乳濁液および懸濁液を含む薬学的に許容され得る剤形の配合物で通常使用される類似の分散剤を含有し得る。薬学的に許容され得る固体、液体、または他の剤形の製造に通常使用される他の通常使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、配合のため使用され得る。
【０１２３】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、カプセル、錠剤、水性もしくは非水性懸濁液または水性もしくは非水性溶液を含むがそれらに限定されない任意の経口的に許容され得る剤形で経口投与され得る。経口使用における錠剤の場合、通常使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも典型的に添加される。カプセル形態の経口投与において、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液を経口使用に必要とする場合、有効成分は典型的に乳化剤および懸濁化剤と混和される。所望の場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。
【０１２４】
代替えとして、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、経腸投与のための座剤の形態で投与することができる。これらを、上記剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それゆえ直腸において融解し、薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤を混合することにより調製することができる。このような材料は、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【０１２５】
本発明の薬学的に許容され得る組成物はまた、局所、特に処置の標的が目、皮膚または下部腸管の疾患を含む局所適用により容易に到達可能な領域または器官を含むときに投与され得る。適切な局所配合物は、これらの領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。
【０１２６】
下部腸管に対する局所適用は、直腸座剤配合物（上記を参照のこと）または適切な浣腸配合物において実施され得る。局所経皮パッチも使用することができる。
【０１２７】
局所適用において、提供される薬学的に許容され得る組成物は、１種もしくは複数種の担体に懸濁または溶解させた活性構成要素を含有する適切な軟膏に配合され得る。化合物１の局所投与用の担体は、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むがそれらに限定されない。代替えとして、提供される薬学的に許容され得る組成物は、１種もしくは複数種の薬学的に許容され得る担体に懸濁または溶解させた活性構成要素を含有する適切なローションまたはクリームに配合され得る。適切な担体は、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリル（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むがこれらに限定されない。
【０１２８】
眼科用使用において、提供される薬学的に許容され得る組成物は、等張性の、ｐＨ調節された滅菌食塩水の微細化された懸濁液または好ましくは等張性の、ｐＨ調節された滅菌食塩水の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を伴ってかまたは伴わずに、配合され得る。代替えとして、眼科用使用において、薬学的に許容され得る組成物は、ワセリンなどの軟膏に配合され得る。
【０１２９】
本発明の薬学的に許容され得る組成物はまた、鼻腔用エアロゾルまたは吸入により投与され得る。このような組成物は、薬学的配合の技術分野において周知の技法に従い調製され、そして、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強させるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶解剤または分散剤を使用して食塩水の溶液として調製され得る。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、経口投与用に配合される。
【０１３１】
担体材料と混和されて単回剤形の組成物を生成し得る化合物１の量は、処置される宿主、具体的な投与形態に応じて異なる。特定の実施形態において、提供される組成物は、化合物１の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量を、これらの組成物を与えられる患者に投与することができるように配合される。
【０１３２】
任意の具体的な患者に対する特定の投薬量および処置方法が、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食生活、投与時間、排泄率、薬剤併用および処置する医師の判断ならびに処置される具体的な疾患の重症度を含む種々の因子に依存するということが理解されるはずである。
【０１３３】
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
本明細書に記載の化合物１および組成物は、一般に１種もしくは複数種の酵素のプロテインキナーゼ活性の阻害に有用である。本明細書に記載の化合物１および組成物により阻害され、本明細書に記載の方法が有用であるキナーゼの例として、ＥＧＦＲキナーゼまたはその変異体がある。化合物１は野生型（「ＷＴ」）ＥＧＦＲと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異の選択的阻害剤であることがわかっている。特定の実施形態において、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異はＴ７９０Ｍである。特定の実施形態において、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異は欠失変異である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異は活性化変異である。特定の実施形態において、化合物１はＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、少なくとも１種の耐性変異および少なくとも１種の活性化変異を選択的に阻害する。いくつかの実施形態において、化合物１は、少なくとも１種の欠失変異および／または少なくとも１種の点変異を選択的に阻害し、ＷＴ  ＥＧＦＲ阻害については控えめである（ｓｐａｒｉｎｇ）。
【０１３４】
ＥＧＦＲの変異は、Ｔ７９０Ｍ（耐性または発がん性）、Ｌ８５８Ｒ（活性化）、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０（活性化）、Ｇ７１９Ｓ（活性化）、またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【０１３５】
本明細書において使用される場合、ＷＴ  ＥＧＦＲの阻害と比較して使用される場合の用語「選択的に阻害する」は、化合物１が、本明細書に記載の少なくとも１種のアッセイ（例えば、生化学的または細胞アッセイ）においてＥＧＦＲの少なくとも１種の変異（すなわち、少なくとも１種の欠失変異、少なくとも１種の活性化変異、少なくとも１種の耐性変異、または少なくとも１種の欠失変異および少なくとも１種の点変異の組み合わせ）を阻害することを意味する。いくつかの実施形態において、ＷＴ  ＥＧＦＲ阻害と比較して使用される場合、用語「選択的に阻害する」は、化合物１がＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、本明細書において定義および記載されるように、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異の阻害剤として少なくとも５０倍効力があるか、または、少なくとも４５倍、少なくとも４０倍、少なくとも３５倍、少なくとも３０倍、少なくとも２５倍、もしくは少なくとも２０倍効力があることを意味する。
【０１３６】
本明細書において使用される場合、用語「ＷＴ  ＥＧＦＲについては控えめである」は、上記および本明細書において定義および記載されるように、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異の選択的阻害剤が、少なくとも１種のアッセイ、例えば、‘０６１出願に記載のもの（例えば、実施例５６〜５８の詳述されている生化学的または細胞アッセイ）の検出の上限にてＥＧＦＲを阻害することを意味する。インビトロアッセイは、リン酸化活性および／または続く機能的な結果、または活性化したＥＧＦＲ（ＷＴまたは変異体）のＡＴＰａｓｅ活性の阻害を決定するアッセイを含む。代替えのインビトロアッセイは、ＥＧＦＲ（ＷＴまたは変異体）に結合する阻害剤の能力を定量化する。阻害剤結合は、結合前の阻害剤を放射性標識し、阻害剤／ＥＧＦＲ（ＷＴまたは変異体）複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することにより測定することができる。代替えとして、阻害剤結合は、新たな阻害剤を、公知の放射性リガンドに結合したＥＧＦＲ（ＷＴまたは変異体）とインキュベーションする競合的実験を行うことにより決定することができる。いくつかの実施形態において、用語「ＷＴ  ＥＧＦＲにについては控えめである」は、化合物１が少なくとも１０μＭ、少なくとも９μＭ、少なくとも８μＭ、少なくとも７μＭ、少なくとも６μＭ、少なくとも５μＭ、少なくとも３μＭ、少なくとも２μＭ、または少なくとも１μＭのＩＣ５０でＷＴ  ＥＧＦＲを阻害することを意味する。
【０１３７】
特定の実施形態において、化合物１は、（ａ）少なくとも１種の活性化変異、および（ｂ）Ｔ７９０Ｍを選択的に阻害し、ならびに（ｃ）ＷＴについては控えめである。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の活性化変異は、欠失変異である。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の活性化変異は、点変異である。いくつかの実施形態において、活性化変異は、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。いくつかの実施形態において、活性化変異はＬ８５８Ｒである。いくつかの実施形態において、活性化変異はＧ７１９Ｓである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異はＬ８５８Ｒおよび／またはＴ７９０Ｍである。
【０１３９】
任意の具体的な理論に束縛されることを望まないが、少なくとも１種の活性化変異を有する患者に化合物１を投与することは、Ｔ７９０Ｍ耐性変異の形成を阻止し得ると考えられる。したがって、特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される化合物１またはその組成物を患者に投与することを含む、患者の活性化変異を阻害する方法を提供する。
【０１４０】
当業者であれば、特定の患者が発がん性形態のＴ７９０Ｍ変異を有すること、すなわち、Ｔ７９０Ｍ変異が患者に任意のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を投与する前に存在し、したがって発がん性であることを理解する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載される、提供される化合物またはその組成物を患者に投与することを含む、患者の発がん性Ｔ７９０Ｍを阻害する方法を提供する。
【０１４１】
特定の実施形態において、組成物中の化合物１の量は、生物学的サンプルまたは患者におけるＷＴ  ＥＧＦＲおよび他のプロテインキナーゼ（例えば、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼ、および／またはＪＡＫ３）と比較して選択的にＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体を測定可能に阻害するのに有効な量である。
【０１４２】
本明細書において使用される場合、用語「処置」、「処置する」および「処置している」は、本明細書に記載の疾患もしくは障害、またはそれらの一つもしくは複数の症状の発症を逆行させるか、緩和させるか、遅延させるか、または進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、処置は一つもしくは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態において、処置は症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、（例えば、症状の既往歴に照らし、かつ／または遺伝的または他の疑いのある因子に照らして）症状の発症前に疑いのある個体に施され得る。処置はまた、症状が回復した後に、例えば、再発を予防するかまたは遅延させるために継続してもよい。
【０１４３】
化合物１は、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体の阻害剤であり、それゆえ、１種もしくは複数種のＥＧＦＲ変異体の活性（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ）に関連する一つもしくは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、特定の実施形態において、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容され得る組成物をそれを必要とする患者に投与するステップを含む変異体ＥＧＦＲ介在性障害を処置する方法を提供する。
【０１４４】
本明細書において使用される場合、用語「変異ＥＧＦＲ介在性」障害または本明細書において使用される「変異ＥＧＦＲ介在性」状態は、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体が役割を担うことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。特定の実施形態において、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体は、Ｔ７９０Ｍである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体は、欠失変異である。特定の実施形態において、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体は、活性化変異である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体はＬ８５８Ｒおよび／またはＴ７９０Ｍである。特定の実施形態において、化合物１は、（ａ）少なくとも１種の活性化変異、（ｂ）Ｔ７９０Ｍを選択的に阻害し、かつ（ｃ）ＷＴについては控えめである。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の活性化変異は、欠失変異である。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の活性化変異は、点変異である。いくつかの実施形態において、活性化変異は、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。いくつかの実施形態において、活性化変異はＬ８５８Ｒである。いくつかの実施形態において、活性化変異はＧ７１９Ｓである。
【０１４５】
したがって、本発明の別の実施形態は、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体が役割を担うことが公知である一つもしくは複数の疾患を処置するかまたは上記疾患の重症度を低減させることに関する。特に、本発明は増殖性障害から選択される疾患または状態を処置するかまたは上記疾患または状態の重症度を低減させる方法であって、上記の方法が本発明における化合物または組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本発明は、がんから選択される一つもしくは複数の障害を処置するかまたは上記障害の重症度を低減させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、がんは充実性腫瘍に関連する。特定の実施形態において、がんは乳癌、膠芽腫、肺癌、頭頸部の癌、結直腸癌、膀胱癌、または非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、本発明は、扁平上皮癌、唾液腺癌、卵巣癌、または膵臓癌から選択される一つもしくは複数の障害を処置するかまたは上記障害の重症度を低減させる方法を提供する。
【０１４７】
特定の実施形態において、本発明は、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）、シュワン細胞新生物（例えば、ＭＰＮＳＴの）、またはシュワン腫を処置するかまたはそれらの重症度を低減させる方法を提供する。
【０１４８】
本発明の方法において、化合物１およびその組成物は、がんを処置するかまたはがんの重症度を低減させるのに有効な任意の投与量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、各被験体により、被験体の人種、年齢および全般的な状態、感染の重症度、具体的な剤、およびその投与形態などに応じて異なる。化合物１は好ましくは、投与が容易であり、かつ投薬量が均一であるように投薬量単位形態で配合される。本明細書において使用される場合、表現「投薬量単位形態」は、処置される患者に対して適切な、物理的に個別の単位の剤を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医により決定されることが理解される。任意の具体的な患者または器官に対する特定の有効な用量レベルは、医学分野で周知の、治療される障害および障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食生活、投与時間、投与経路、および使用される特定の化合物の排泄率、処置期間、使用される特定の化合物と併用または同時に使用される薬剤などを含む種々の因子に依存する。
【０１４９】
本発明の薬学的に許容され得る組成物を、ヒトおよび他の動物に、経口、経腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または点滴により）、頬内、または、経口もしくは経鼻噴霧としてなどで、処置される感染の重症度に応じて投与することができる。特定の実施形態において、化合物１を、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ被験体体重、および好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ被験体体重の投薬量レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口投与し、所望の治療効果を得ることができる。
【０１５０】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容され得る乳濁液、マイクロ乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含むがそれらに限定されない。化合物１に加え、液体剤形は、当技術分野において通常使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００）、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（具体的に綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート（ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート）、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤などの補助剤を含むことができる。上記の液体形態は、軟質または硬質カプセルに充填され、固体剤形を形成することもできる。適切なカプセルは、例えば、ゼラチン、デンプンおよびセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース）から形成され得る。
【０１５１】
注射可能製剤、例えば、水性または油性の滅菌注射可能懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術分野に従って配合され得る。滅菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒の滅菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば１，３−ブタンジオールの溶液として）であり得る。使用することができる許容され得るベヒクルおよび溶媒のうち、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射可能物質の調製に使用する。
【０１５２】
注射可能配合物は、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
【０１５３】
本発明の化合物１の効果を持続させる目的で、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶解度が低い結晶質または非晶質材料の液体懸濁液の使用により実現され得る。この時、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、つまり、結晶の大きさおよび結晶質形態に依存しうる。代替えとして、非経口投与される化合物形態の吸収の遅延は、油ベヒクル中に化合物を溶解または懸濁させることにより実現される。注射可能デポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中の化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより作製される。化合物とポリマーの割合および使用される具体的なポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーとして、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射可能配合物はまた、体組織と相溶性のあるリポソームまたはマイクロ乳濁液の中に化合物を閉じ込めることにより調製される。
【０１５４】
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物１と適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックス（これらは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、それ故に直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する）と混合することにより調製することができる座剤である。
【０１５５】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含む。このような固体剤形において、化合物１を、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウム、または第二リン酸カルシウムおよび／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリルなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含むことができる。
【０１５６】
類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖など賦形剤ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填型カプセル中の充填剤として使用し得る。固体剤形の錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル、および顆粒を、被覆およびシェル、例えば、腸溶性被覆および薬学的配合分野において周知の他の被覆を用いて調製することができる。これらは場合により、乳白剤を含有することができ、また、有効成分（単数または複数）を、腸管の特定の部分のみでまたは腸管の特定の部分で優先的に、場合により遅延様式で、放出する組成物であってよい。使用することができる封入組成物の例として、ポリマー物質および蝋がある。類似の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどを使用して軟質および硬質充填型カプセル中の充填剤として使用することができる。
【０１５７】
化合物１は、上記の１種もしくは複数種の賦形剤を伴うマイクロ封入形態であってよい。固体剤形の錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル、および顆粒を被覆およびシェル、例えば、腸溶性被覆、放出制御被覆および薬学的配合物分野において周知の他の被覆を用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形はまた、通常実施されているように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤、例えば（ｓｕｃｈ）、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含むことができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含むことができる。これらは、場合により乳白剤を含有することができ、また、有効成分（単数または複数）を、腸管の特定の部分のみでまたは腸管の特定の部分で優先的に、場合により遅延様式で、放出する組成物であってよい。使用することができる封入組成物の例として、ポリマー物質および蝋がある。
【０１５８】
化合物１の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧、吸入剤またはパッチを含む。活性構成要素を、滅菌条件下で、薬学的に許容され得る担体および、必要とされ得る場合、任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合する。眼科用配合物、点耳剤、および点眼剤も本発明の範囲内にあるものと企図される。さらに、本発明は、人体に化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体内に化合物を溶解または分散させることにより作製され得る。吸収増強剤を使用して、皮膚を通して化合物の流動を増大させることもできる。速度は、速度制御膜を備えることによってか、またはポリマーマトリクスまたはゲル中に化合物を分散させることによって、制御することができる。
【０１５９】
別の実施形態において、本発明は、生物学的サンプルと化合物１または上記化合物を含む組成物を接触させるステップを含む、上記生物学的サンプル中のＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ）の活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態において、本発明は、生物学的サンプルと化合物１または上記化合物を含む組成物を接触させるステップを含む、上記生物学的サンプルにおけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ）の活性を不可逆的に阻害する方法に関する。
【０１６０】
特定の実施形態において、化合物１は、生物学的サンプルにおいて、（ａ）少なくとも１種の活性化変異、（ｂ）Ｔ７９０Ｍを選択的に阻害し、かつ（ｃ）ＷＴについては控えめである。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の活性化変異は欠失変異である。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の活性化変異は点変異である。いくつかの実施形態において、活性化変異はｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。いくつかの実施形態において、活性化変異はＬ８５８Ｒである。いくつかの実施形態において、活性化変異はＧ７１９Ｓである。
【０１６１】
本明細書において使用される場合、用語「生物学的サンプル」は、細胞培養物もしくはその抽出物、哺乳動物から得られた剖検材料もしくはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液もしくはその抽出物を含むがそれらに限定されない。
【０１６２】
生物学的サンプルにおけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ）の活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的に対して有用である。このような目的の例として、輸血、臓器移植、生物学的検体保存および生物学的アッセイがあるが、それらに限定されない。
【０１６３】
本発明の別の実施形態は、患者に化合物１または上記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、上記患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ）の活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態において、本発明は、患者における（ａ）少なくとも１種の活性化変異および（ｂ）Ｔ７９０Ｍを阻害し、（ｃ）ＷＴについては控えめである方法であって、上記患者に化合物１またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の活性化変異は欠失変異である。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の活性化変異は点変異である。いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体を阻害する方法であって、活性化変異がｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体を阻害する方法であって、活性化変異がＬ８５８Ｒである方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体を阻害する方法であって、活性化変異がＧ７１９Ｓである方法を提供する。
【０１６４】
別の実施形態において、本発明は、患者に化合物１または上記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、上記患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ）の活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態において、本発明は、患者に化合物１または上記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、上記患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体の活性（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ）を不可逆的に阻害する方法に関する。特定の実施形態において、本発明は、患者における（ａ）少なくとも１種の活性化変異および（ｂ）Ｔ７９０Ｍを不可逆的に阻害し、（ｃ）ＷＴについては控えめである方法であって、上記患者に化合物１またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、不可逆的に阻害された少なくとも１種の活性化変異は欠失変異である。いくつかの実施形態において、不可逆的に阻害された少なくとも１種の活性化変異は点変異である。いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体を不可逆的に阻害する方法であって、活性化変異がｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体を不可逆的に阻害する方法であって、活性化変異がＬ８５８Ｒである方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体を不可逆的に阻害する方法であって、活性化変異がＧ７１９Ｓである方法を提供する。
【０１６５】
他の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ）の１種もしくは複数種により介在される障害を処置する方法であって、上記患者に化合物１またはその薬学的に許容され得る組成物を投与するステップを含む方法を提供する。このような障害は本明細書において詳述される。
【０１６６】
処置される具体的な状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も本発明の組成物中にまたは化合物１を含む処置方法の一部として存在し得る。本明細書において使用される場合、具体的な疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態に適切」であることが知られている。
【０１６７】
例えば、化合物１またはその薬学的に許容され得る組成物を、増殖性疾患およびがんを処置するために化学療法剤と併用して投与する。公知の化学療法剤の例として、とりわけアドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンフォテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、およびグリベック（商標）があるが、これらに限定されない。他の実施形態において、化合物１を、生物学的剤、例えばアバスチンまたはベクティビックスと併用して投与する。
【０１６８】
特定の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容され得る組成物を、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバシズマブ（ｂａｖａｃｕｚｉｍａｂ）、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロランブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エクゼメスタン、フィルグラスチム、フロクリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）  フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカセ、リツキシマブ、サルグラモスチン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、またはゾレドロン酸のうちのいずれか一つまたは複数から選択される抗増殖剤または化学療法剤と併用して投与する。
【０１６９】
本発明の阻害剤と併用し得る剤の他の例として、アルツハイマー病の処置、例えば、ドネペジル塩酸塩（アリセプト（登録商標））およびリバスチグミン（エクセロン（登録商標））；パーキンソン病の処置、例えば、Ｌ−ドパ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための剤、例えば、ベータインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、グラチラマー酢酸塩（コパクソン（登録商標））、およびミトキサントロン；喘息のための処置、例えば、アルブテロールおよびモンテルカスト（シングレア（登録商標））；精神分裂病を処置するための剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断剤、リルゾール、および抗パーキンソン病剤；心血管疾患を処置するための剤、例えば、ベータ遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトラート、カルシウムチャネル遮断剤、およびスタチン；肝疾患を処置するための剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、増殖因子、および成長因子；および免疫不全障害を処置するための剤、例えば、ガンマグロブリンがあるが、それらに限定されない。
【０１７０】
特定の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容され得る組成物を、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療剤と併用して投与する。
【０１７１】
追加の剤を、化合物１を含有する組成物とは別に、複数回投薬方法の一部として投与することができる。代替えとして、こういった剤は、単一組成物中に化合物１と共に混合されている単回剤形の一部であってよい。複数回投薬方法の一部として投与される場合、２種の活性剤を同時に、逐次的に、または互いをある期間（例えば、１時間、２時間、６時間、１２時間、１日、１週間、２週間、１か月）内に投与することができる。
【０１７２】
本明細書において使用される場合、用語「併用」、「併用する」および関連する用語は、本発明において治療剤の同時または逐次投与を指す。例えば、化合物１は、個別の単位剤形で同時にまたは逐次的に別の治療剤と共に投与されてもよく、単回単位剤形で別の治療剤と一緒に投与されてもよい。したがって、本発明は、化合物１、追加の治療剤および薬学的に許容され得る担体、補助剤またはベヒクルを含む単回単位剤形を提供する。
【０１７３】
担体材料と併用し、単回剤形を生成し得る（上記の追加の治療剤を含む組成物中の）化合物１および追加の治療剤の量は、処置される宿主および具体的な投与形態に応じて異なる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の化合物１の投薬量を投与することができるように配合されるものとする。
【０１７４】
追加の治療剤を含む組成物において、この追加の治療剤および化合物１は、相乗的に作用し得る。それゆえ、このような組成物中の追加の治療剤の量は、この治療剤のみを利用する単剤療法において必要な量より少ない場合がある。このような組成物において、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の追加の治療剤の投薬量を投与することができる。
【０１７５】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物において通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その剤を唯一の治療的に活性な剤としてを含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１７６】
化合物１またはその薬学的組成物はまた、植込み型医療デバイス、例えば、補綴物、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルを被覆するための組成物に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄）を克服するために使用されてきた。しかしステントまたは他の植込み型デバイスを使用する患者は、血塊形成または血小板活性化の恐れがある。これらの望ましくない作用をキナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容され得る組成物でデバイスを予め被覆することにより、予防または軽減することができる。化合物１で被覆した植込み型デバイスは、本発明の別の実施形態である。
【０１７７】
本発明の態様のそれぞれの全ての特徴を準用して全ての他の態様に適用する。
【０１７８】
本明細書に記載の本発明をより完全に理解し得るために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は例示を目的にするに過ぎず、本発明を任意の様式において制限するものとして解釈されるべきではないことが理解されるはずである。
【実施例】
【０１７９】
以下の実施例に示されるように、特定の例示的実施形態において、化合物を以下の一般的な手法に従い調製する。一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法および当業者に公知の他の方法を、本明細書において記載されるように、全ての化合物およびこれらの化合物のそれぞれの亜型および種に適用することができることが理解される。
【０１８０】
化合物１の調製
化合物１の合成は‘０６１出願の実施例３に詳述されている。
【化２】
0006317319.tif 000013
【０１８１】
ステップ１：
磁気撹拌器、サーモポケットおよびＣａＣｌ２ガードチューブを予め備えた２５ｍＬの３つ首丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノベンゼン（０．９６ｇ）およびｎ−ブタノール（９．００ｍＬ）を入れた。反応混合物を０℃に冷却した。２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（１．０ｇ）を滴下にて上記反応混合物に０℃にて添加した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．９６ｍＬ）を滴下にて上記反応混合物に０℃にて添加し、反応混合物を０℃〜５℃にて１時間撹拌した。最後に、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を室温にてさらに４時間撹拌した。反応の完了は、ヘキサン：酢酸エチル（７：３）を使用するＴＬＣによりモニタリングした。析出した固体を濾別し、１−ブタノール（２ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で４０℃、１時間乾燥させた。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ１．４８  （Ｓ，  ９  Ｈ），  ７．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５８  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．５７  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．４８  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．５５  （Ｓ，  １  Ｈ）。
【０１８２】
ステップ２
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍＬ）中の上記粗製物（３．１ｇ）に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１２．４ｍＬ）を０℃にてゆっくり添加した。反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を室温にてさら１０分間撹拌した。粗製物を減圧濃縮した。
【０１８３】
ステップ３
濃縮した粗製物をＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、次いで−３０℃に冷却した。反応混合物に塩化アクリロイル（０．７６ｇ）を−３０℃にてゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、１．０時間室温にて撹拌した。反応を移動相としてヘキサン：酢酸エチル（７：３）を使用するＴＬＣにおいてモニタリングした。反応は１時間後に完了した。ステップ３は中間体１を生成した。
【０１８４】
ステップ４
化合物１の塩を得るために、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１６ｍｇ）および２−メトキシ−４−（４−アセチルピペラジニル）アニリンと、触媒のトリフルオロ酢酸との混合物を、５０℃にて一晩撹拌した。粗製物を減圧濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡ変性剤）を使用して精製し、ＴＦＡ塩として化合物１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ１０．２  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．２  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ８．３０  （Ｓ，  １  Ｈ），  ７．７３  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２６  （Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１４  （ｂｅ，  １  Ｈ），  ６．６０  （Ｓ，  １  Ｈ），  ６．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  １６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７６  （Ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０４  （ｂｒ，  ４  Ｈ），  ２．０４  （Ｓ，  ３  Ｈ）；  Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ３の算出質量：  ５５５．２，実測質量：  ５５６．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
ステップ５
ＴＦＡ塩から化合物１の遊離塩基形態を得るために、上記塩をＤＣＭに添加し、０℃に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３溶液（９．６％ｗ／ｗ）を０℃にて添加した。混合物を２０℃に加温し、３５分間撹拌した。水性層のｐＨは８より大きかった。各層を分離した。水性層の抽出をＤＣＭを使用して行った。各有機層を混合し、ブラインで洗浄した。有機層を収集し、蒸発させ、化合物１の固体を生成した。
【０１８６】
一般的手法
Ｘ線粉末回折。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００において３〜３０または５０°２θでサンプルを走査して行った。１００ｍｇ未満のサンプルにおいて、約５〜１０ｍｇのサンプルをサンプルホルダーに嵌合させたガラススライド上で静かに圧縮した。１００ｍｇより多いサンプルにおいて、約１００ｍｇのサンプルをプラスチックサンプルホルダーに静かに圧縮し、その結果、サンプル表面が滑らかになり、サンプルホルダー面の真上になった。測定は以下のとおりになされた：
ステップサイズ    ０．０２°２θ
走査ステップ時間    １秒
オフセット    ０°２θ
発散スリット型    固定
発散スリットのサイズ    ２．００００°
受光スリットのサイズ    ０．２ｍｍ
温度    ２０℃
アノード材料    銅
Ｋ−α１                １．５４０６０オングストローム
Ｋ−α２                １．５４４４３オングストローム
Ｋ−β                  １．３９２２５オングストローム
Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１比    ０．５００００
ジェネレータ設定        ４０ｍＡ、４０ｋＶ
ゴニオメータ径          ２１７．５０
【０１８７】
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）において、結晶化度の存在（複屈折）をＭｏｔｉｃカメラおよび画像取り込みソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ  Ｉｍａｇｅｓ  Ｐｌｕｓ  ２．０）を備えたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５０偏光顕微鏡を使用して決定した。全ての画像を、他に明記しない限り、２０倍の対物レンズを使用して記録した。
【０１８８】
熱重量分析（ＴＧＡ）において、およそ５〜１０ｍｇの材料を蓋のないアルミニウムの受け皿に正確に秤量し、同時に熱重量／示差熱分析器（ＴＧ／ＤＴＡ）に入れ、室温にて保持した。次いで、サンプルを２５℃〜３００℃に１０℃／分の速度で加熱し、その間のサンプル重量の変化を任意の示差熱事象（ＤＴＡ）とともに記録した。窒素をパージガスとして１００ｃｍ３／分の流量にて使用した。
【０１８９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、およそ５〜１０ｍｇの材料をアルミニウムのＤＳＣの受け皿に秤量し、穴を開けたアルミニウムの蓋で密閉せずに封印した。次いで、サンプルの受け皿を（冷却器を備えた）Ｓｅｉｋｏ  ＤＣＳ６２００に入れ、２５℃に冷却し、保持した。安定した熱流反応を得ると、サンプルおよび参照物質を約２６０℃に、１０℃／分の走査速度で加熱し、得られた熱流反応をモニタリングした。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ実験をＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００（１Ｈ周波数：４００ＭＨｚ）にて行った。各サンプルの１Ｈ実験を重水素化ＤＭＳＯで行い、各サンプルを約１０ｍｇ濃度に調製した。
【０１９１】
動的水蒸気収着（ＤＶＳ）において、およそ１０ｍｇのサンプルをワイヤメッシュの水蒸気収着平衡受け皿に載せ、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ＳｙｓｔｅｍｓのＤＶＳ−１水蒸気収着平衡（ｄｙｎａｍｉｃ  ｖａｐｏｕｒ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂａｌａｎｃｅ）に入れた。サンプルを安定した重量が得られるまで（９９．５％でステップ完了）、各ステップにてサンプルを維持しながら、１０％増分で２０〜９０％相対湿度（ＲＨ）の勾配特性下においた。収着サイクルの完了後、サンプルを同じ手法であるが最後は０％まで下がる手法を使用して乾燥させ、最終的に開始点の２０％ＲＨに戻った。収着／脱着サイクルの間の重量変化をプロットし、サンプルの吸湿性を決定した。
【０１９２】
赤外線分光法（ＩＲ）をＢｒｕｋｅｒ  ＡＬＰＨＡ  Ｐ分光計において行った。十分な材料を分光計のプレートの中央に載せ、スペクトルを以下のパラメータを使用して得た：
解像度  −  ４ｃｍ−１
バックグラウンド走査時間  −  １６走査
サンプル走査時間  −  １６走査
データ収集  −  ４０００〜４００ｃｍ−１
結果スペクトル  −  透過率
【０１９３】
カール・フィッシャー（ＫＦ）電量滴定において、１０〜１５ｍｇの固体材料を正確にバイアルに秤量した。次いで、固体をＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｃ３０  Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｔｉｔｒａｔｏｒの滴定セルに手動で導入した。バイアルは、固体を添加後に秤量し直し、添加した固体の重量を計器に入力した。サンプルがセル内で完全に溶解すると、滴定を開始した。水分含量を計器で百分率で自動で算出し、データを印字した。
【０１９４】
逆相勾配高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ｃ１８、３．０×１００ｍｍ×３．５μｍカラムに適合したＡｇｉｌｅｎｔ１１００において行った。検出波長は２４０ｎｍであった。
【０１９５】
Ｓｏｔａｘ  ＡＴ７  溶解槽（ＵＳＰ２、ＥＰ２装置）を溶解試験に使用し、媒体を撹拌するためにパドルを使用した。全ての試験を３７℃および１００ｒｐｍのパドル速度にて行った。
【０１９６】
各形態のサンプルを、４０℃／７５％ＲＨの環境に１週間および２週間暴露し、安定性を決定した。得られた固体をＸＲＰＤおよびＨＰＬＣにより分析し、何らかの変化が生じたかを確かめた。
【０１９７】
全ての各多形形態のスラリーを脱イオン水で作製し、約２４時間振とうした。次いで、得られた固体をＨＰＬＣにより分析し、溶解した材料の濃度を決定した。
【０１９８】
実施例１
Ａ型の調製
約１２０ｍｇの化合物１をバイアルに秤量し、約２ｍｌのアセトニトリル中でスラリー化した。これを２〜３日間の２時間サイクルで撹拌しながら、約０℃〜周囲温度（約２２℃）で温度循環させた。一晩、サンプルを約２〜５℃にて維持した。固体材料を単離し、真空下で７日間放置し、乾燥させた。
【０１９９】
ＸＲＰＤ分析（図１）は、材料が結晶質であることを示した。ＰＬＭ分析（図示せず）は、非常に微細な複屈折の針様結晶を示した。ＴＧＡ／ＤＴＡ（図２）は、恐らく非結合の溶媒により、開始から約１５０℃までに０．４％の重量損失を示した。分解前に有意な重量損失は見られなかった。ＤＳＣ分析（図３）は、融解により開始約２０３．２℃（ピーク２０７．５℃）にて単一の吸熱を示した。ＩＲ分析（図４）は、投入遊離塩基材料に対応する。重水素化ＤＭＳＯで行われた１Ｈ  ＮＭＲ（図示せず）は、投入遊離塩基に対応するスペクトルを示した。アセトニトリルは存在しないと思われる。ＤＶＳ分析（図５）は、２０〜７０％ＲＨで０．８７％の水の取り込みを示し、非吸湿性材料を示した。ＤＶＳ後のＸＲＰＤは、材料がＡ型のままであることを示した（データは図示せず）。多形形態の変化は明らかではなかった。結晶化度の一部の損失が観察された。ＫＦ分析は水の存在を検出しなかった。ＨＰＬＣ純度分析は、約９７．６％の純度を示した。Ａ型の水性溶解度はＨＰＬＣ分析により検出することができなかった。それゆえ、水性溶解度は不良である。
【０２００】
４０℃／７５％ＲＨで１週間保存（蓋なし容器）後のＸＲＰＤ分析は、材料が結晶化度を一部損失しながらなおＡ型と一致することを示した。ＨＰＬＣ分析は、約９７．５％の純度を示した。４０℃／７５％ＲＨで２週間保存（蓋なし容器）後のＸＲＰＤ分析は、材料がなおＡ型と一致したが、結晶質は不良になることを示した。ＨＰＬＣ分析は約９６．３％の純度を示した。
【０２０１】
実施例２
Ｂ型の調製
約１２０ｍｇの化合物１をバイアルに秤量し、約２ｍｌのテトラヒドロフラン中でスラリー化した。これを２〜３日間の２時間サイクルで撹拌しながら、約０℃〜周囲温度（約２２℃）で温度循環させた。一晩、サンプルを約２〜５℃にて維持した。固体材料を単離し、真空下、周囲温度にて７日間および４０℃にてさらに２日間放置し、乾燥させた。
【０２０２】
ＸＲＰＤ分析（図６）は、生成された材料が結晶質であることを示した。ＰＬＭ分析（図示せず）は、複屈折の棒状結晶を示した。ＴＧＡ／ＤＴＡ（図７）は、真空下、周囲温度にて７日間および４０℃にてさらに２日間の乾燥後、分解前に有意な重量損失は示されなかった。ＤＳＣ分析（図８）は、開始１５３．６℃（ピーク１５７．６°）での吸熱、そのまま続いて多形転移を示すピーク１６１．３℃での吸熱を示した。さらなる小さい吸熱がピーク１８６．０℃で、その後、開始２０３．９℃（ピーク２０７．９℃）での最終の吸熱が存在し、これは、融解したＡ型に対応すると思われる。ＩＲ分析（図９）は、Ａ型と比較してかなりの数の差およびシフトを示した。重水素化ＤＭＳＯで行われた１Ｈ  ＮＭＲ（図示せず）は、投入遊離塩基に対応するスペクトルを示した。微量のＴＨＦが存在すると思われる。ＤＶＳ分析（図１０）は、２０〜７０％ＲＨで０．７４％の水の取り込みを示し、非吸湿性材料であることを示した。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ（図示せず）は、材料がＢ型のままであることを示した。多形形態の変化は明らかではなかった。ＫＦ（図示せず）分析は、約０．９７％の水の存在を示した。ＨＰＬＣ純度分析は、約９７．０％の純度を示した。Ｂ型の水性溶解度は、ＨＰＬＣにより検出することができなかった。それゆえ、水性溶解度は不良である。
【０２０３】
４０℃／７５％ＲＨで１週間保存（蓋なし容器）後のＸＲＰＤ分析では、材料は大部分が非晶質であることを示した。ＨＰＬＣ分析は、約９６．８％の純度を示した。４０℃／７５％ＲＨで２週間保存（蓋なし容器）後のＸＲＰＤ分析では、材料は大部分が非晶質であることを示した。ＨＰＬＣ分析は約９５．９％の純度を示した。
【０２０４】
Ａ型およびＢ型の関係を決定するため、Ｂ型のサンプルを１２０℃に加熱し、次いでＸＲＰＤ分析を行った。ＸＲＰＤは、Ｂ型およびＡ型の混合物を示し、Ｂ型を加熱したときにＡ型に変換し始めることを示した。また、Ｂ型を１６０℃（ＤＳＣで見られる相転移より上の温度）に加熱後にＸＲＰＤ分析が行われ、これにより材料はこの温度にて大部分がＡ型に変換することを示した。比較のＸＲＰＤ結果を図１１に示す。
【０２０５】
実施例３
Ｃ型の調製
約１２０ｍｇの化合物１をバイアルに秤量し、約１００μｌのＤＭＦ中でスラリー化した。これを２時間サイクルで撹拌しながら、約０℃〜周囲温度（約２２℃）で温度循環させた。約２時間後、さらに３００μｌのＤＭＦを添加した。温度循環を２〜３日間継続した。一晩、サンプルを約２〜５℃にて維持した。固体材料を単離し、真空下、周囲温度にて７日間および４０℃にてさらに２日間放置し、乾燥させた。
【０２０６】
ＸＲＰＤ分析（図１２）は、材料が結晶質であることを示した。ＰＬＭ分析（図示せず）は、複屈折の棒状結晶を示した。ＴＧＡ／ＤＴＡ（図１３）は、真空下、周囲温度にて７日間および４０℃にてさらに２日間の乾燥後、約８．２％の重量損失（１１．６重量％ＤＭＦが一溶媒和物に必要）を示した。ＤＳＣ分析（図１４）は、ＴＧＡの重量損失に対応する８５〜１２５℃の広い吸熱を示した。最終の吸熱は、融解したＡ型に対応する開始約２０４．４℃（ピーク２０８．３℃）にて見られる。ＩＲ分析（図１５）は、Ａ型と比較していくらかの差およびシフトを示した。重水素化ＤＭＳＯで行われた１Ｈ  ＮＭＲ（図示せず）は、一部のＤＭＦが存在する（約３：１のＡＰＩ：ＤＭＦ）投入遊離塩基に対応するスペクトルを示した。ＤＶＳ分析（図１６）は、材料が溶媒（これは、相対湿度が増加するにつれて消失する）を含有すると見られるＴＧＡデータに対応した。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ（図示せず）は、材料がＤＶＳ分析中にＡ型に変換したことを示した。ＫＦ分析（図示せず）は、約０．０１％の水の存在を示した。ＨＰＬＣ純度分析は、約９７．３％の純度を示した。Ｃ型の水性溶解度は、ＨＰＬＣ分析により検出することができなかった。それゆえ、溶解度は不良である。
【０２０７】
４０℃／７５％ＲＨで１週間保存（蓋なし容器）後のＸＲＰＤ分析は、材料が一部結晶化度を損失しながら、Ａ型に変換したことを示した。ＨＰＬＣ分析は、約９７．１％の純度を示した。４０℃／７５％ＲＨで２週間保存（蓋なし容器）後のＸＲＰＤ分析では、材料は結晶質が不良であり、ピークがＡ型に対応して存在することを示した。ＨＰＬＣ分析は約９６．８％の純度を示した。比較のＸＲＰＤの結果を図１７に示す。
【０２０８】
Ｃ型が、存在する溶媒が消失した後に同じままであるかを決定するため、Ｃ型のサンプルを１２０℃（すなわち、溶媒を除去した温度をちょうど超える）に加熱し、次いでＸＲＰＤ分析を行った。ＸＲＰＤは、材料がＡ型に変換されたことを示した。同様に、真空下、周囲温度にて７日間および次いで４０℃にてさらに２日間の乾燥後に、Ｃ型は一部結晶化度を損失したことを示し、Ａ型に変換した。比較のＸＲＰＤの結果を図１８に示す。
【０２０９】
実施例４
Ｄ型の調製
約１２０ｍｇの化合物１をバイアルに秤量し、約２ｍｌの１，４−ジオキサン中でスラリー化した。これを２〜３日間の２時間サイクルで撹拌しながら、約０℃〜周囲温度（約２２℃）で温度循環させた。一晩、サンプルを約２〜５℃にて維持した。固体材料を単離し、真空下、周囲温度にて７日間および４０℃にてさらに２日間放置し、乾燥させた。
【０２１０】
ＸＲＰＤ分析は、上記のＤ型の調製がＢ型およびＤ型の混合物を生じることを示した（図１９）。ＰＬＭ分析は、複屈折の棒状結晶を示した（図示せず）。ＴＧＡ／ＤＴＡ（図２０Ａ）は、真空下、周囲温度にて７日間の乾燥後に、６０〜１００℃で約５．５％の重量損失を示した。真空下、周囲温度にて７日間および４０℃にてさらに２日間の乾燥後、ＴＧＡ（図２０Ｂ）は１００〜１５０℃で約１．４％の重量損失を示した。４０℃で乾燥後のＤＳＣ分析（図２１）は、約１４６℃で非常小さい吸熱を示した。次いで、最終の吸熱は、融解したＡ型に対応する開始約２０２．６℃（ピーク２０７．４℃）で見られた。ＩＲ分析（図２２）は、小さな１，４−ジオキサンのピークが存在する、Ｂ型のスペクトルに対応した。真空下、周囲温度にて７日間の乾燥後に重水素化ＤＭＳＯで行われた１Ｈ  ＮＭＲ（図示せず）は、一部の１，４−ジオキサンが存在する（約２：１のＡＰＩ：１，４−ジオキサン）投入遊離塩基に対応するスペクトルを示した。ＤＶＳ分析（図２３）は、材料が溶媒（これは、相対湿度が増加するにつれて消失する）を含有すると見られるＴＧＡデータに対応した。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ（図示せず）は、材料がＤＶＳ分析中にＢ型に完全に変換したことを示した。ＫＦ分析（図示せず）は、約１．１％の水の存在を示した。ＨＰＬＣ純度分析は、約９６．６％の純度を示した。Ｄ型の水性溶解度は、ＨＰＬＣにより検出することができなかった。それゆえ、溶解度は極めて不良である。
【０２１１】
４０℃／７５％ＲＨで１週間保存（蓋なし容器）後のＸＲＰＤ分析は、材料が、一部結晶化度を損失しながらＢ型に完全に変換したことを示した。ＨＰＬＣ分析は、約９６．５％の純度を示した。４０℃／７５％ＲＨで２週間保存（蓋なし容器）後のＸＲＰＤ分析では、材料は結晶質が不良であり、ピークがＢ型に対応して存在することを示した。ＨＰＬＣ分析は約９５．５％の純度を示した。比較のＸＲＰＤの結果を図２４に示す。
【０２１２】
実施例５
Ｅ型の調製
約１２０ｍｇの化合物１をバイアルに秤量し、次いで、材料が溶解するように約１２ｍｌのＭＥＫを添加した。非常に粘性の低いスラリーが生じ、次いでこれをろ過し、飽和溶液を得た。この溶液を２〜３日間の破壊冷却のため約−１８℃にて静置した。固体材料を単離し、真空下、周囲温度にて７日間および４０℃にてさらに２日間放置し、乾燥させた。
【０２１３】
ＸＲＰＤ分析（図２５）は、材料が結晶質であることを示した。ＰＬＭ分析（図示せず）は、複屈折の、薄い、棒状結晶を示した。ＴＧＡ／ＤＴＡ（図２６）は、真空下、周囲温度にて７日間の乾燥後、約７０〜１１０℃で約５．２％の重量損失を示した。ＤＳＣ分析（図２７）は、ＴＧＡの重量損失に対応する７０〜１１０℃で広い吸熱を示した。最終の吸熱は、開始約１９８．４℃（ピーク２０３．３℃）で見られた。ＩＲ分析（図２８）は、Ａ型と比較していくらかの小さいシフトを示した。真空下、周囲温度にて７日間の乾燥後に重水素化ＤＭＳＯで行われた１Ｈ  ＮＭＲ（図示せず）は、非化学量論量のＭＥＫが存在する投入遊離塩基に対応するスペクトルを示した。ＤＶＳ分析（図２９）は、２０〜７０％ＲＨで０．２５％の水の取り込みを示した。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ（図示せず）は、材料がＤＶＳ分析中にＡ型に変換することを示した。ＫＦ分析（図示せず）は、約１．２％の水の存在を示した。ＨＰＬＣ純度分析は、約９７．８％の純度を示した。Ｅ型の水性溶解度は、ＨＰＬＣ分析により検出することができなかった。それゆえ、溶解度は極めて不良である。
【０２１４】
４０℃／７５％ＲＨで１週間保存（蓋なし容器）後のＸＲＰＤ分析では、材料は大部分が非晶質であり、目視可能なピークがＡ型に対応して存在することを示した。ＨＰＬＣ分析は約９７．７％の純度を示した。４０℃／７５％ＲＨで２週間保存（蓋なし容器）後のＸＲＰＤ分析では、材料は大部分が非晶質であり、目視可能なピークがＡ型に対応して存在することを示した。ＨＰＬＣ分析は約９７．３％の純度を示した。比較のＸＲＰＤの結果を図３０に示す。
【０２１５】
Ｅ型が、存在する溶媒が消失した後に同じままであるかを決定するため、Ｅ型のサンプルを１２０℃（すなわち、溶媒が消失した温度をちょうど超える）に加熱し、次いでＸＲＰＤ分析を行った。ＸＲＰＤは、材料がＡ型に変換することを示した。同様に、真空下、周囲温度にて７日間および次いで４０℃にてさらに２日間の乾燥後に、Ｅ型は結晶化度を一部損失し、Ａ型に変換した。比較のＸＲＰＤの結果を図３１に示す。
【０２１６】
実施例６
Ｆ型の調製
約１２０ｍｇの化合物１をバイアルに秤量し、次いで、材料を溶解させるために約２００μｌのＮＭＰを添加した。次いで、貧溶媒添加を、５００μｌの分割量で合計約４．５ｍｌのＴＢＭＥを添加することにより行い、混濁した溶液を得た。次いでサンプルを約２時間静置させてから固体を単離した。次いで、固体材料を真空下、周囲温度にて７日間および４０℃にてさらに２日間放置し、乾燥させた。
【０２１７】
ＸＲＰＤ分析（図３２）は、材料が結晶質であることを示した。ＰＬＭ分析（図示せず）は、複屈折の、非常に薄い、板様結晶を示し、これは塊状に成長すると思われる。ＴＧＡ／ＤＴＡ（図３３）は、真空下、周囲温度にて７日間の乾燥後、７０〜１２０℃で約１０．２％（１５．１重量％のＮＭＰが一溶媒和物に必要）の重量損失を示した。ＤＳＣ分析（図３４）は、ＴＧＡの重量損失に対応する開始９７℃（ピーク１００．９℃）の吸熱を示した。最終の吸熱は、融解したＡ型に対応する開始約２０４．２℃（ピーク２０８．３℃）で見られた。ＩＲ分析（図３５）は、Ａ型と比較していくらかの小さいシフトを示した。真空下、周囲温度で７日間の乾燥後に重水素化ＤＭＳＯで行われた１Ｈ  ＮＭＲ（図示せず）は、非化学量論量のＮＭＰが存在する投入遊離塩基に対応するスペクトルを示した。ＤＶＳ分析（図３６）は、材料が溶媒（相対湿度が増加するにつれて消失する）を含有すると見られるＴＧＡデータに対応した。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ（図示せず）は、材料がＡ型に大部分変換したことを示した（微量のＦ型が残存する）。ＫＦ分析（図示せず）は、約０．８７％の水の存在を示した。ＨＰＬＣ純度分析は、約９７．０％の純度を示した。Ｆ型の水性溶解度は、ＨＰＬＣ分析により検出することができなかった。それゆえ、溶解度は不良である。
【０２１８】
４０℃／７５％ＲＨで１週間保存（蓋なし容器）後のＸＲＰＤ分析は、材料が結晶化度を一部損失しながらＡ型に変換することを示した。ＨＰＬＣ分析は、約９６．８％の純度を示した。４０℃／７５％ＲＨで２週間保存（蓋なし容器）後のＸＲＰＤ分析では、材料は部分的に結晶質であり、ピークがＡ型に対応して存在することを示した。ＨＰＬＣ分析は約９６．３％の純度を示した。比較のＸＲＰＤの結果を図３７に示す。
【０２１９】
Ｆ型が、存在する溶媒が消失した後に同じままであるかを決定するため、Ｆ型のサンプルを１２０℃（すなわち、溶媒が消失した温度をちょうど超える）に加熱し、次いでＸＲＰＤ分析を行った。ＸＲＰＤは、材料は大部分がＡ型に変換したことを示した。同様に、真空下、周囲温度にて７日間および次いで４０℃にてさらに２日間の乾燥後に、Ｆ型は結晶化度を一部損失し、Ａ型に大部分変換した。比較のＸＲＰＤの結果を図３８に示す。
【０２２０】
実施例７
Ｇ型の調製
約１２０ｍｇの化合物１をバイアルに秤量し、約１００μｌのＮＭＰ中でスラリー化した。これを２〜３日間の２時間サイクルで撹拌しながら、約０℃〜周囲温度（約２２℃）で温度循環させた。一晩、サンプルを約２〜５℃にて維持した。固体材料を単離し、真空下、周囲温度にて７日間および４０℃にてさらに２日間放置し、乾燥させた。また、固体の一部を８０℃にて約４日間乾燥させた。
【０２２１】
ＸＲＰＤ分析（図３９）は、材料が結晶質であることを示した。ＰＬＭ分析（図示せず）は、複屈折の板様結晶を示した。ＴＧＡ／ＤＴＡ（図４０Ａ）は、真空下、周囲温度にて４日間の乾燥後、約２３．６％および１０．２％の重量損失を示した。真空下、周囲温度にて７日間および４０℃にてさらに２日間の乾燥後に、ＴＧＡ（図４０Ｂ）は、約７０〜１１０℃で約６．３％の重量損失を示した。８０℃にて４日間の乾燥後に、ＴＧＡ（図４０Ｃ）は、約７０〜１１０℃で約２．８％の重量損失を示した。８０℃での乾燥後のＤＳＣ分析（図４１）は、開始約２０５．３℃（ピーク２１０．０℃）の吸熱を示した。周囲温度にて４日間の乾燥後のＩＲ分析（図４２）は、Ａ型と比較していくらかのシフトおよびＮＭＰの存在も示した。真空下、周囲温度にて４日間の乾燥後に重水素化ＤＭＳＯで行われた１Ｈ  ＮＭＲ（図示せず）は、かなりの量のＮＭＰが存在する投入遊離塩基に対応した。ＤＶＳ分析（図４３）は、材料がかなりの量の溶媒（これは、相対湿度が増加するにつれて消失する）を含有すると見られるＴＧＡデータに対応した。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ（図示せず）は、材料がＡ型に変換することを示した。ＫＦ分析（図示せず）は、約０．４５％の水の存在を示した。ＨＰＬＣ純度分析は、約９７．０％の純度を示した。水性溶解度を決定するＨＰＬＣクロマトグラムでのＦ型は、定量化の限界より下であった。それゆえ、水性溶解度は不良である。
【０２２２】
４０℃／７５％ＲＨで１週間保存（蓋なし容器）後のＸＲＰＤ分析では、材料は結晶化度を一部損失しながら、大部分がＡ型に変換することを示した。ＨＰＬＣ分析は、約９６．８％の純度を示した。４０℃／７５％ＲＨで２週間保存（蓋なし容器）後のＸＲＰＤ分析では、材料は結晶化度を一部損失しながら、大部分がＡ型に変換することを示した。ＨＰＬＣ分析は約９６．２％の純度を示した。比較のＸＲＰＤの結果を図４４に示す。
【０２２３】
真空下、周囲温度にて７日間および次いで４０℃にてさらに２日間の乾燥後に、Ｇ型はＡ型に変換した。８０℃にて４日間の乾燥後に、Ｇ型はＡ型に変換した。比較のＸＲＰＤの結果を図４５に示す。
【０２２４】
実施例８
多形安定性試験
周囲温度（約２２℃）および６０℃にて行われた競合的スラリーからの結果を以下に表にする。
【表１】
0006317319.tif 000014
周囲温度および６０℃の両方でのスラリー化から、大部分の実験がＡ型への変換を生じたため、Ａ型は恐らくＢ型と比較してより安定な形態であることを示した。Ｂ型は、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランからの試験を通して一貫して得られていた。Ｈ型と標識された新たな多形形態は、６０℃にてアセトン：水（８０：２０）で行われた競合的スラリーから得られた。
【０２２５】
実施例９
Ｈ型の調製
約１０ｍｇのＡ型および約１０ｍｇのＢ型をバイアルに秤量した。約２００μｌのアセトン：水（８０：２０）をバイアルに添加し、スラリーを形成した。サンプルを約５０℃にて３日間撹拌させた。固体材料を単離し、周囲温度にて放置し、乾燥させてから分析を行った。さらなる乾燥は、４０℃にて２日間でも行われた。
【０２２６】
ＸＲＰＤ分析（図４６）では、材料が結晶質であり、全ての同定された多形形態と異なるディフラクトグラムを有することを示した。ＰＬＭ分析（図示せず）は、複屈折のブロック様結晶を示した。材料は目視により黄色を示した。４０℃にて２日間の乾燥後のＴＧＡ／ＤＴＡ（図４７）は、開始から最大約１２０℃までに４．４％の重量損失を示した。ＤＴＡトレースの最終の吸熱は、融解したＡ型に対応すると思われた（３．１４重量％が１モル当量の水に必要）。
【０２２７】
Ｈ型が、１１５℃（溶媒損失後の点）に加熱後にＡ型に変化するかを調べるため、Ｈ型材料を１１５℃に加熱し、次いでＸＲＰＤ分析およびＤＳＣ分析が行われた。加熱後のＸＲＰＤディフラクトグラム（図４８）は、恐らく厳しい加熱条件により結晶化度を一部損失しながらＨ型になお対応した。ＤＳＣ分析（図４９）は、約１１５〜１３５℃での吸熱、続いて恐らく多形転移を示すピーク１４３．９℃の発熱と重なることを示した。最終の吸熱は、融解したＡ型に対応する開始２０２．７℃（ピーク２０６．６℃）で存在した。
【０２２８】
Ｈ型が１１５℃に加熱することにより材料を脱溶媒和／脱水した後に水を取り込むかを試験するため、Ｈ型をＴＧＡの受け皿で１１５℃に加熱するさらなる試験を行った。次いで、サンプルをＴＧＡの受け皿から取り出し、約１時間作業台に静置させた。１時間後、別のＴＧＡを最大１１５℃で行った。１１５℃に加熱したサンプルに対するＴＧＡは、存在する溶媒／水の約４．２％の重量損失を示した（図５０）。脱溶媒和／脱水させた材料を約１時間作業台に放置した後のＴＧＡは、最大１１５℃で約３．７％の損失を示した（図５１）。それゆえ、材料は作業台の周囲条件で静置しているときに水を取り込んでいた。これは、脱水／脱溶媒和した後、吸湿性となったか、または急速に再水和したかのどちらかを示す。
【０２２９】
実施例１０
Ｉ型の調製
およそ約５ｍＬのアセトニトリル：水（１０％）を約１ｇの化合物１遊離塩基に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルに、約３ｍＬのアセトニトリル：水（１０％）を１当量の臭化水素酸（４８％）に添加した。次いで、酸溶液を、撹拌し、かつ０〜５℃の温度を維持しながら、１時間にわたり滴下にて遊離塩基スラリーに添加した。酸の添加が完了後、さらに３ｍＬのアセトニトリル：水（１０％）を添加した。反応物を約１日間撹拌してから、真空下、周囲温度（約２２℃）にて単離し、乾燥させた。約７９％の収率が得られた。
【０２３０】
化合物１の臭化水素酸塩材料をＲｅｔｓｃｈ  Ｂａｌｌ  Ｍｉｌｌを使用し、サンプルを過熱から守るため途中５分間中断しながら約２５分間粉砕した。
【０２３１】
およそ５００ｍｇの非晶質の化合物１の臭化水素酸塩材料を約１８ｍＬのアセトン：水（９０：１０）中でスラリー化した。次いで、懸濁液を約２日間、４時間サイクルで４〜２５℃にて温度循環させてから真空下、周囲温度（約２２℃）にて単離および乾燥させた。乾燥後のＩ型に第２のスクリーニング分析を行った。
【０２３２】
Ｉ型をさらなる分析のために増量させた。増量中、黄色から淡ベージュ／クリーム色への色の変化を観察した。ＸＲＰＤ分析（図５２）は、増量から生成された材料が結晶質であり、大部分が少量のＩ型のディフラクトグラムと一致することを示した。ＩＲおよび１Ｈ  ＮＭＲをそれぞれ図５３および図５４に示す。ＰＬＭ分析は、湿潤したときに複屈折の、繊維状の針様結晶を示した。乾燥させるときに、材料は針様形態を消失すると思われ、明確に定義されていない形態の小さい粒子として現れた。高温顕微鏡は約１３５℃で融解し、約１８０℃で一部の再結晶化を生じた後、約２１０℃で完全に融解することを示した。真空下で約７２時間の乾燥後、ＴＧＡ／ＤＴＡは、ＤＴＡトレースの吸熱に対応する約８０〜１２０℃で２．８％の重量損失を示した（図５５）。発熱が、開始約１４９℃（ピーク約１６６℃）にてＤＴＡトレースに観察された後、開始約１９７℃（ピーク約２０１℃）にてさらなる吸熱を観察した。周囲条件にて静置後、ＴＧＡ／ＤＴＡを再試行し、開始から約８０℃までに２．６％の重量損失、続いてＤＴＡトレースの２つの吸熱に対応する約８０℃〜１２０℃で２．８％のさらなる重量損失を示した（図５６）。次いで、発熱は開始約１５５℃（ピーク約１６７℃）、続いて開始約１９６℃（ピーク約２０２℃）にてさらなる吸熱をＤＴＡトレースに観察した。ＤＳＣ分析は、開始から始まる各吸熱と重なった後、開始約１３８℃（ピーク約１４９℃）での発熱および開始約９２℃（ピーク約２００℃）でのさらなる吸熱と重なることを示した（図５７）。ＤＶＳ分析（図５８）は、以下の観察を示した：
・サイクル１−収着２０〜９０％ＲＨ
サンプルは徐々に約０．６６％の質量を取り込む。
・サイクル２−脱着９０〜０％ＲＨ
９０〜１０％ＲＨで、サンプル質量は徐々に約１．２％低下する。
約２．７％の急速な損失が１０〜０％ＲＨで生じる。
・サイクル３−収着０〜２０％ＲＨ
水分は０〜２０％ＲＨで約２．８％取り込まれる。
【０２３３】
約５．６％の水を含有する投入材料は、相対的に非吸湿性であると思われた。ＲＨ率がより低いときに、およそ１当量の水を損失した。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析は、材料がＩ型のままであることを示した（図５９）。多形形態の変化は明らかではなかった。ＫＦ分析は、約５．４％の水の存在を示した。ＨＰＬＣ純度分析は、約９９．６６％の純度を示した（図６０）。イオンクロマトグラフィーは、１．６４％の臭素の存在（約１２．５７％が１当量に必要）を示した。２４時間後に残存する熱力学的溶解度実験の固体に行われたＸＲＰＤ分析は、ｐＨ６．６、４．５および３．０において、材料がＩ型のままであることを示した（図６１）。ｐＨ１において、材料は、Ｉ型および恐らくスクリーニング中に形成されたＨＣｌ塩の混合物であると思われた。
【０２３４】
Ｉ型に行われた特徴付けから、この形態は、臭素塩形態よりむしろ遊離塩基の水和型バージョンであると決定した。ＴＧＡ／ＤＴＡおよびＤＶＳデータは、これが吸湿性一水和物または二水和物形態のいずれかであり得ることを示唆すると思われる。
【０２３５】
２５℃、８０℃、４０℃／７５％ＲＨの７日間安定性試験（蓋なしおよび蓋付き条件）。およそ１５ｍｇのＩ型を別々にバイアルに入れた後、１週間２５℃、８０℃および４０℃／７５％ＲＨ環境（蓋なしおよび蓋付きバイアル）に暴露し、安定性を決定した。得られた固体をＸＲＰＤおよびＨＰＬＣにより分析し、何らかの変化が生じたかを確かめた。結果を表２および表３ならびに図６２および図６３に示す。
【表２】
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【表３】
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【０２３６】
熱力学的溶解度試験。Ｉ型のスラリーを、種々のｐＨ（ｐＨ１、ｐＨ３、ｐＨ４．５およびｐＨ６．６）の媒体で作製し、約２４時間振とうさせた。２４時間後、スラリーをろ過し、溶液をＨＰＬＣにより分析し、種々のｐＨレベルでの溶解度を決定した。緩衝溶液としては、ＫＣｌ／ＨＣｌをｐＨ１において、シトレート／ホスフェートの組み合わせをｐＨ３、４．５および６．６（１０ｍＭ）において使用した。溶液のｐＨもＨＰＬＣ分析の前に測定した。ＸＲＰＤ分析は２４時間の振とう後に残存する固体において行われた。結果を表４に示す。
【表４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０Ａ】
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【図４０Ｂ】
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【図４０Ｃ】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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