(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物、そのＮオキシド、又はそれぞれの薬学的に許容できる塩である化合物：
【化１】
0006355711.tif 000062
（式中、
Ｒは、ホスファート、ジホスファート、ホスホナート、若しくはホスホルアミダート含有部分；又は、
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、各Ｒ３１が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであり；且つ
Ｒ１３及びＲ１４が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであるか；或いは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも１つのアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ基により置換されている４〜９員の複素環を形成するものである；又は
Ｒは、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ３４Ｒ３５、又はＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ３４Ｒ３５であり；ｍ、Ｒ３４、及びＲ３５は、以下に表にされた通り定義され：
【表１】
0006355711.tif 000063
Ｒ１は、３〜６のフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。）
【請求項２】
Ｒが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、各Ｒ３１が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであり；且つ
Ｒ１３及びＲ１４が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであるか；或いは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも１つのアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ基により置換されている４〜９員の複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がイソプロピルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ、ｍ、Ｒ３４、及びＲ３５は、以下に表にされた通り定義される請求項１に記載の化合物。
【表２】
0006355711.tif 000064
【請求項５】
式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩である請求項１に記載の化合物：
【化２】
0006355711.tif 000065
（式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、
水素；
任意選択で置換されている１〜３のＣ６〜Ｃ１２アリール基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；
任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１２アリール；及び
保護基
からなる群から独立に選択され；且つ
ｚは、１又は２である）。
【請求項６】
式（Ｖ−Ａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項５に記載の化合物：
【化３】
0006355711.tif 000066
【請求項７】
式（Ｖ−Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項５に記載の化合物：
【化４】
0006355711.tif 000067
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、並びに少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
【請求項９】
ヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させるための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の組成物を含む医薬。
【請求項１０】
鎌状赤血球症を治療するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の組成物を含む医薬。
【請求項１１】
癌、肺疾患、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、又は創傷を治療するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の組成物を含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として使用するための好適な化合物及び医薬組成物、それらの調製のための方法及び中間体、並びにヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患の治療におけるそれらの使用方法を与える。
【背景技術】
【０００２】
鎌状赤血球症は、特にアフリカ系及び地中海系の人々に見られる赤血球の疾患である。鎌状赤血球症の根本は鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）にあり、それはヘモグロビン（Ｈｂ）の優勢なペプチド配列に対して点突然変異を含む。
【０００３】
ヘモグロビン（Ｈｂ）は、肺から体中の種々の組織及び器官に酸素分子を運ぶ。ヘモグロビンは、配座変化により酸素と結合したり、酸素を放出したりする。鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）は、グルタミン酸がバリンにより置換されている点突然変異を含み、ＨｂＳが重合を起こしやすく、ＨｂＳを含む赤血球にその特徴的な鎌状の形状を与える。鎌状の細胞は、正常な赤血球より堅くもあり、柔軟性がないので血管の閉塞につながることがある。米国特許第７，１６０，９１０号明細書は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤である化合物を開示している。しかし、Ｈｂ又はＨｂＳなどの異常なＨｂにより媒介される疾患を治療できる追加の治療剤が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、全般的には、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物に関する。いくつかの態様において、本発明は、ヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患を治療する方法に関する。
【０００５】
本発明の特定の態様において、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006355711.tif 000002
若しくはそのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される（式中、
Ａは
【化２】
0006355711.tif 000003
からなる群から選択され；
式中、Ｒ１は、３〜６つのフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
環Ｂは
【化３】
0006355711.tif 000004
であり、
或いは、環ＢはＡと共に
【化４】
0006355711.tif 000005
及びその立体異性体であり；
Ｘは、酸素、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；
環Ｃは、
【化５】
0006355711.tif 000006
からなる群から選択され；
式中、Ｒ５は、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又は３つまでのフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；及びハロからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素又はハロであり；
Ｒは、水素、ホスファート、ジホスファート、ホスホナート、若しくはホスホルアミダート含有部分、又は他のプロモイエティ（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）であり；
但し、式（Ｉ）の化合物が、Ｒが水素でない少なくとも１つのＯＲ基を含むことを条件とする）。
【０００６】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供する：
【化６】
0006355711.tif 000007
（式中、
Ｒは、水素、ホスファート若しくはジホスファート含有部分、又は別のプロモイエティであり；且つ
Ｒ１は、３〜６つのフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
但し、式（Ｉ）の化合物が、Ｒが水素でない少なくとも１つのＯＲ基を含むこと条件とする）。
【０００７】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒが、−ＣＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
各Ｒ３１が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであり；且つ
Ｒ１３及びＲ１４が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであるか；或いは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも１つのアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ基により置換されている４〜９員の複素環を形成する、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０００８】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がイソプロピルである式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０００９】
特定の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化７】
0006355711.tif 000008
（式中、Ｒは、ホスファート、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ３４Ｒ３５、又はＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ３４Ｒ３５であり；且つｍ、Ｒ１、Ｒ３４、及びＲ３５は、以下に表にされる通り定義される）
【００１０】
【表１】
0006355711.tif 000009
【００１１】
そのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１２】
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
0006355711.tif 000010
のホスファートプロドラッグが、経口投与時に式（ＩＩＩ）の化合物と同等な全血曝露を与えながら、増大した水溶性を与えるという発見から部分的に発生する。本発明は、全般的には、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤としての使用に好適な化合物及び医薬組成物に関する。いくつかの態様において、本発明は、ヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるだろう疾患を治療する方法に関する。
【００１３】
本発明のさらなる態様において、式（ＩＶ）の化合物：
【化９】
0006355711.tif 000011
若しくはその塩、又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【００１４】
本発明のさらなる態様において、本明細書に開示される化合物のいずれか及び少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
【００１５】
本発明のさらなる態様において、対象のヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物又は組成物のいずれかを投与する方法が提供される。
【００１６】
本発明のさらなる態様において、鎌状細胞貧血に関連した酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。ヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法及び鎌状細胞貧血に関連する酸素欠乏を治療する方法は、周知であるか、且つ／又は本開示に鑑みて当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、１０ｍｇ／ｋｇで試験対象に投与された場合の本発明のモノホスファートプロドラッグ化合物（Ｖ−Ｂ）からの式（ＩＩＩ）の化合物のインビボ放出を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書及び添付される特許請求の範囲では、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、及び「ｔｈｅ（その）」が複数の指示対象を含むことに留意されたい。そのため、例えば、「１種の溶媒」への言及は、複数のそのような溶媒を含む。
【００１９】
本明細書では、用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒ
ｉｓｅｓ）」は、その組成物及び方法が列挙された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味するものとする。組成物及び方法の定義に使用される「〜から本質的になる」は、述べられた目的のための組み合わせにとって本質的な重要性のある他の要素を除外することを意味するものとする。そのため、本明細書に定義される要素から本質的になる組成物又はプロセスならば、特許請求される発明の基本的で新規な特性に実質的に影響しない他の材料又は工程を除外しないであろう。「〜からなる」は、微量元素を超える他の成分及び実質的な方法工程を除外することを意味するものとする。これらの移行語のそれぞれにより定義される実施形態は、本発明の範囲内にある。
【００２０】
特記されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で使用される成分、反応条件などの量を表す全数字は、全ての場合で用語「約」により修飾されていると理解すべきである。したがって、そうでないと示されない限り、以下の明細書及び添付される特許請求の範囲に述べられる数値パラメーターは近似値である。各数値パラメーターは、報告される有効桁数に照らして、通常の丸め技術を適用して、少なくとも解釈されるべきである。数値の名称、例えば、範囲を含む、温度、時間、量、及び濃度の前に使用される用語「約」は、（＋）又は（−）１０％、５％、又は１％変動し得る近似値を示す。
【００２１】
本明細書では、基の前に使用されるＣ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、又はＣ１〜Ｃ６などのＣｍ〜Ｃｎは、基がｍからｎの炭素原子を含むことを指す。
【００２２】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを指す。
【００２３】
用語「アルキル」は、１から１２の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ１２アルキル）又は１から８の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ８アルキル）、又は１から４の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例としては、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの直鎖及び分岐鎖ヒドロカルビル基を含む。
【００２４】
用語「アリール」は、６〜１０の環炭素原子を有する一価の芳香族単環式又は二環式の環を指す。アリールの例には、フェニル及びナフチルがある。縮合環は、結合点が芳香族炭素原子にあるという条件で、芳香族のことも芳香族でないこともある。例えば、非限定的に、下記はアリール基である：
【化１０】
0006355711.tif 000012
【００２５】
用語「−ＣＯ２Ｈエステル」は、−ＣＯ２Ｈ基と、アルコール、好ましくは脂肪族アルコールの間に形成されたエステルを指す。好ましい例には、−ＣＯ２ＲＥが含まれたが、式中、ＲＥは、アミノ基により任意選択で置換されているアルキル又はアリール基である。
【００２６】
用語「キラル部分」は、キラルである部分を指す。そのような部分は、１つ以上の不斉中心を有する。好ましくは、キラル部分はエナンチオマー的に富化されており、より好ましくは単一のエナンチオマーである。キラル部分の非限定的な例には、キラルなカルボン酸、キラルなアミン、天然のアミノ酸などのキラルなアミノ酸、キラルなステロイドを含
むキラルなアルコールなどがある。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２の環炭素原子を有する一価の好ましくは飽和のヒドロカルビル単環、二環、又は三環式の環を指す。シクロアルキルは、好ましくは飽和のヒドロカルビル環を本明細書では指すが、それは１〜２つの炭素−炭素二重結合を含む環も含む。シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどがある。縮合環は、結合点がシクロアルキル炭素原子にあるという条件で、非芳香族ヒドロカルビル環のことも、そうでないこともある。例えば、非限定的に、下記はシクロアルキル基である：
【化１１】
0006355711.tif 000013
【００２８】
用語「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩを指す。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は、環が少なくとも５つの環原子を含むという条件で、２〜１６の環炭素原子並びに好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰ、並びにＮ、Ｓ、及びＰの酸化された形態から選択される１〜８つの環ヘテロ原子を有する一価の芳香族単環、二環、又は三環式の環を指す。ヘテロアリールの非限定的な例には、フラン、イミダゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピリジン、キノリンなどがある。縮合環は、結合点がヘテロアリール原子であるという条件で、ヘテロ原子含有芳香環のこともそうでないこともある。例えば、非限定的に、下記はヘテロアリール基である：
【化１２】
0006355711.tif 000014
【００３０】
用語「ヘテロシクリル」又は複素環は、環が少なくとも３つの環原子を含むという条件で、２〜１２の環炭素原子並びに好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰ、並びにＮ、Ｓ、及びＰの酸化された形態から選択される１〜８つの環ヘテロ原子を含む非芳香族の単環、二環、又は三環式の環を指す。ヘテロシクリルは、好ましくは、飽和の環系を指すが、それは、環が非芳香族であるという条件で１〜３の二重結合を含む環系も含む。ヘテロシクリルの非限定的な例には、アズラクトン、オキサゾリン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルがある。縮合環は、結合点がヘテロシクリル基であるという条件で、非芳香族ヘテロ原子含有環を含むことも、含まないこともある。例えば、非限定的に、下記はヘテロシクリル基である：
【化１３】
0006355711.tif 000015
【００３１】
用語「加水分解すること」は、好ましくは、分解される結合にわたって水を加えることにより、ＲＨ−Ｏ−ＣＯ−、ＲＨ−Ｏ−ＣＳ−、又はＲＨ−Ｏ−ＳＯ２−部分をＲＨ−ＯＨに分解することを指す。加水分解することは、当業者に周知である種々の方法を利用して実施され、その非限定的な例には、酸性及び塩基性の加水分解がある。
【００３２】
用語「オキソ」は、Ｃ＝Ｏ基、及び２つのジェミナル水素原子のＣ＝Ｏ基による置換を
指す。
【００３３】
用語「任意選択で置換されている」は、置換又は非置換の基を指す。基は、１つ以上の置換基、例えば、１、２、３、４、又は５つの置換基により置換されていてよい。好ましくは、置換基は、オキソ、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ２＋、−ＣＯ２Ｒ１００、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−ＳＯＲ１００、−ＳＯ２Ｒ１００、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＲ１００＝Ｃ（Ｒ１００）２、−ＣＣＲ１００、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、及びＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選択されるが、式中、各Ｒ１００は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル；Ｃ６〜Ｃ１２アリール；若しくはＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリールであり；式中、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１〜３のハロ、１〜３のＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜３のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は１〜３のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により任意選択で置換されている。好ましくは、置換基は、クロロ、フルオロ、−ＯＣＨ３、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、及び−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【００３４】
本明細書で使用されるように、Ｒ１０１及びＲ１０２は、独立に、水素；−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＣＲ１０３＝Ｃ（Ｒ１０３）２、−ＣＣＲ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又はＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、各Ｒ１０３は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル；Ｃ６〜Ｃ１２アリール；又はＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリールであり；式中、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１〜３のアルキル基又は１〜３のハロ基により任意選択で置換されているか、或いは、Ｒ１０１及びＲ１０２は、それらが結合している窒素原子と共に、５〜７員の複素環を形成する。
【００３５】
本明細書での用語「保護基」は、当技術分野に周知であり、そのそれぞれの全体が引用により本明細書に組み込まれているＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９及びその後の改訂版に詳述されているものを含む。好適な保護基には、ベンジル、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベン
ジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アンスリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アンスリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、アダマントアート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート（ｍｅｓｉｔｏａｔｅ））、アルキルメチルカーボナート、９−フルオレニルメチルカーボナート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボナート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボナート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボナート、アルキルビニルカーボナート、アルキルアリ���カーボナート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボナート、アルキルベンジルカーボナート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボナート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボナート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボナート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボナート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボナート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボナート、メチルジチオカーボナート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルス
ルホナート、及びトシラート（Ｔｓ）がある。１，２−又は１，３−ジオールを保護するためには、保護基は、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリジンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カーボナート、環状ボロナート、エチルボロナート、及びフェニルボロナートを含む。
【００３６】
用語「薬学的に許容できる」は、インビボの、好ましくはヒトの投与に安全で非毒性であることを指す。
【００３７】
用語「薬学的に許容できる塩」は、薬学的に許容できる塩を指す。
【００３８】
用語「塩」は、酸と塩基の間に形成されるイオン性化合物を指す。本明細書に提供される化合物が酸性官能基を含む場合、そのような塩には、非限定的に、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアンモニウム塩がある。本明細書では、アンモニウム塩には、プロトン化された窒素塩基及びアルキル化窒素塩基を含む塩がある。薬学的に許容できる塩に有用な例示的で非限定的なカチオンには、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、ＮＨ４、Ｃａ、Ｂａ、イミダゾリウム、及び天然アミノ酸に基づくアンモニウムカチオンがある。本明細書に利用される化合物が塩基性官能基を含む場合、そのような塩には、非限定的に、カルボン酸及びスルホン酸などの有機酸の塩、並びにハロゲン化水素、硫酸、リン酸などの鉱酸の塩がある。薬学的に許容できる塩に有用な例示的で非限定的なアニオンには、オキサラート、マレアート、アセタート、プロピオナート、スクシナート、タルトラート、クロリド、スルファート、バイスルファート、一塩基性、二塩基性、及び三塩基性ホスファート、メシラート、トシラートなどがある。
【００３９】
用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書では、疾病若しくは病態又はその１つ以上の症状を軽減、減少、又は改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根源的な代謝的な原因を改善又は予防すること、疾病若しくは病態を阻害すること、例えば、疾病若しくは病態の進展を停止又は抑制すること、疾病若しくは病態を緩和すること、疾病若しくは病態の後退を起こすこと、疾病若しくは病態により起こった状態を緩和すること、又は疾病若しくは病態の症状を抑制することを含み、予防を含むものとする。その用語は、疾病又は病態を緩和すること、例えば、臨床症状の後退を起こすことも含む。その用語は、治療効果及び／又は予防効果を達成することも含む。治療効果とは、治療される根源的な疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、個人が根源的な疾患にまだ悩んでいるにもかかわらず改善が個人に観察されるように、根源的な疾患に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶又は改善により達成される。予防効果のためには、組成物は、特定の疾病を起こす危険性のある個人に、又は疾病の１つ以上の生理学的症状を報告している個人に、この疾病の診断がまだなされていないとしても投与される。
【００４０】
用語「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾病又は疾患を得る危険性の低減を指す（すなわち、疾病に曝されるか、又は罹りやすい可能性があるが、その疾病の症状を経験していないか、又は示していない対象に、疾病の臨床的症状の少なくとも１つが起こらないようにする）。その用語は、例えば、そのような疾病又は疾患を患う危険性がある対象に、臨床症状が起こらないようにし、それにより実質的に疾病又は疾患の発症を回避することをさらに含む。
【００４１】
用語「有効量」は、本明細書に記載される化合物又は組成物の鼻腔内投与による、病態又は疾患の治療のために有効な量を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物又は剤形のいずれかの有効量は、ヘモグロビンにより媒介される疾患又は組織及び／若しくは細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患を治療するために利用される、その必要のある対象への本明細書に記載される組成物又は剤形のいずれかの量である。
【００４２】
本明細書の用語「担体」は、細胞、例えば、赤血球又は組織への化合物の組み込みを促進する比較的非毒性の化学化合物又は作用物質を指す。
【００４３】
本明細書では、「プロドラッグ」は、投与後に、代謝又は他の方法で転化されて、少なくとも１つの性質に関して活性又はより活性な形態になる化合物である。プロドラッグを製造するには、薬学的に活性な化合物を化学的に修飾して、それをより低活性又は不活性にすることができるが、化学修飾は、活性な形態の化合物が代謝又は他の生物学的プロセスにより生じるようなものである。プロドラッグは、薬物に比べて、変化した代謝安定性又は輸送特性、より少ない副作用又はより低い毒性を有し得る。例えば、参照文献Ｎｏｇｒａｄｙ，１９８５，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２を参照されたい。プロドラッグは、薬物でない化合物を利用しても調製できる。
【００４４】
本発明は、ヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる、置換されたベンズアルデヒド化合物のプロドラッグを提供する。化合物及びその誘導体の構造、並びにそれらの合成の方法、その医薬製剤、及び使用方法も提供される。
【００４５】
化合物
本発明の特定の態様において、式（Ｉ）の化合物：
【化１４】
0006355711.tif 000016
若しくはそのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される（式中、
Ａは
【化１５】
0006355711.tif 000017
からなる群から選択され；
式中、Ｒ１は、３〜６つのフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
環Ｂは、
【化１６】
0006355711.tif 000018
であるか、或いは、環ＢはＡと共に：
【化１７】
0006355711.tif 000019
であり、
Ｘは、酸素、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；
環Ｃは、
【化１８】
0006355711.tif 000020
からなる群から選択され、
式中、Ｒ５は、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又は３つまでのフッ素原子により任意選択
で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；及びハロからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素又はハロであり；
Ｒは、水素、ホスファート、ジホスファート、ホスホナート、若しくはホスホルアミダート含有部分、又は別のプロモイエティであり；
但し、式（Ｉ）の化合物が、Ｒが水素でない少なくとも１つのＯＲ基を含むことを条件とし；且つ
プロモイエティは構造的及び機能的に本明細書において定義される）。
【００４６】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が提供される：
【化１９】
0006355711.tif 000021
（式中、
Ｒは、水素、ホスファート、ジホスファート、ホスホナート、若しくはホスホルアミダート含有部分、又は別のプロモイエティであり；
Ｒ１は、３〜６つのフッ素原子により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
但し、式（Ｉ）の化合物が、Ｒが水素でない少なくとも１つのＯＲ基を含むことを条件とし、且つ
プロモイエティは、構造的及び機能的に本明細書に定義される）。
【００４７】
一態様において、Ｒは、水素、ホスファート、ジホスファート、ホスホナート、若しくはホスホルアミダート含有部分、又は別のプロモイエティ（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）若しくはプロドラッグ部分である。好ましくはプロドラッグ部分は、活性部分（Ｒが水素である）に、少なくとも２倍、より好ましくは４倍の増大された溶解度及び／又はバイオアベイラビリティを与え、より好ましくは、インビボで加水分解される。プロモイエティは、構造的及び機能的に本明細書において定義される。
【００４８】
一実施形態において、Ｒは、−ＣＯＲ９０、ＣＯ２Ｒ９１、又はＣＯＮＲ９２Ｒ９３であり、式中、Ｒ９０及びＲ９１は、独立に、それぞれ少なくとも１つの塩基性窒素部分を含む、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであり；且つ
Ｒ９２及びＲ９３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ少なくとも１つの塩基性窒素部分を含む、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであるか；或いは、Ｒ９２及びＲ９３は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも１つのアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ基により置換されている４〜９員の複素環を形成する。
【００４９】
特定の実施形態において、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
各Ｒ３１は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであり；且つ
Ｒ１３及びＲ１４は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであるか；或いは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも１つのアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−アミノ基により置換されている４〜９員の複素環を形成する。
【００５０】
好ましくは、Ｒ１はイソプロピルである。
【００５１】
一態様において、Ｒは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ３１、又はＣＯＲ３１であり、式中、Ｒ３１は本明細書に定義される通りである。
【００５２】
一実施形態において、Ｒ３１は、式（ＣＲ３２Ｒ３３）ｅＮＲ３４Ｒ３５の基であり、式中、Ｒ３２及びＲ３３のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリールであるか、或いは、Ｒ３２及びＲ３３は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール環系を形成するか、或いは、２つの隣接するＲ３２部分又は２つの隣接するＲ３３部分は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ３４及びＲ３５のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであるか、或いは、Ｒ３４及びＲ３５は、それらが結合している窒素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ９ヘテロシクリル環系を形成し；複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨ、アミノ、及びカルボキシル基により任意選択で置換されており；且つ
ｅは、１から４の整数である。
【００５３】
いくつかのあまり好ましくない実施形態において、Ｒ３４及びＲ３５は水素であり得る。
【００５４】
一実施形態において、下付き文字ｅは好ましくは２であり、Ｒ３２及びＲ３３のそれぞれは、好ましくは、Ｈ、ＣＨ３、及びＲ３２とＲ３３が共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ｌΔ６−チオピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成する要素からなる群から独立に選択される。
【００５５】
プロドラッグ基に関して、好ましい実施形態は、ＮＲ３４Ｒ３５がモルホリノである化合物である。
【００５６】
一実施形態において、Ｒは
【化２０】
0006355711.tif 000022
であり、式中、
Ｒ３２及びＲ３３のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、或いは、任意選択で、両方が同じ置換基上に存在する場合、共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール環系を形成する。
【００５７】
この実施形態の中で、Ｒ３２及びＲ３３のそれぞれは、独立に、Ｈ、ＣＨ３であるか、或いは共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ｌλ６−チオピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成する。
【００５８】
好ましい実施形態において、活性分子の残りへのプロドラッグ部分の連結は、プロドラッグの血清半減期が約８から約２４時間であるほど安定である。
【００５９】
本発明の一実施形態において、プロドラッグ部分は、生理学的ｐＨである７．５に近いｐＫａを有する三級アミンを含む。７．５の１単位以内にｐＫａを有するあらゆるアミンが、この目的のための好適な選択肢のアミンである。アミンは、モルホリノ基のアミンにより与えられ得る。６．５から８．５のこのｐＫａ範囲により、かなりな濃度の基本的な中性（ｂａｓｉｃ  ｎｅｕｔｒａｌ）アミンが弱アルカリ性の小腸に存在することができる。基本的な中性形態のアミンプロドラッグは親油性であり、小腸の壁を通って血液中に吸収される。血流への吸収の後、プロドラッグ部分は、血清に天然に存在するエステラーゼにより切断され、活性化合物を放出する。
【００６０】
Ｒの例には、非限定的に下記がある：
【化２１】
0006355711.tif 000023
【化２２】
0006355711.tif 000024
【００６１】
別の実施形態において、Ｒは、以下に表にされている通りである：
【００６２】
【表２】
0006355711.tif 000025
【００６４】
別の態様において、Ｒは、
【化２３】
0006355711.tif 000026
であり、式中、
Ｒ３６は、低級アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【００６５】
さらに別の態様において、Ｒは、
【化２４】
0006355711.tif 000027
であり、式中、Ｘ１、Ｙ１、及びＸ２は本明細書に定義される通りである。
【００６６】
一実施形態において、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ３７からなる群から選択され、式中、Ｒ３７は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｙ１は、−Ｃ（Ｒ３８）２又は糖部分であり、式中、各Ｒ３８は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｘ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジアシルグリセロール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ＰＥＧ部分、胆汁酸部分、糖部分、アミノ酸部分、ジ−又はトリ−ペプチド、ＰＥＧカルボン酸、及び−Ｕ−Ｖからなる群から選択され、式中、
Ｕは、Ｏ又はＳであり；且つ
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ（Ｗ２）Ｘ３、ＰＯ（Ｘ３）２、及びＳＯ２Ｘ３からなる群から選択され；
式中、Ｗ２は、Ｏ又はＮＲ３９であり、
式中、Ｒ３９は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；且つ
各Ｘ３は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロア
ルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、ＰＥＧ部分、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ４０）ＣＨ２Ｘ４Ｒ４０であり、
式中：
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及びＳＯ２からなる群から選択され；且つ
各Ｒ４０は、独立に、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、又はＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである。
【００６７】
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、アミノ、及びカルボキシル基により任意選択で置換されている。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、以下のＹ１基を利用する：ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＨ（イソプロピル）、ＣＨ（ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｅｔ）２、Ｃ（イソプロピル）２、及びＣ（プロピル）２。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、以下のＸ２基を利用する：
【化２５】
0006355711.tif 000028
−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（イソプロピル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（イソブチル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＭｅ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＭｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｒ４１）−ＣＯ２Ｅｔ（式中、Ｒ４１は、必須アミノ酸に存在する側鎖基から選択される側鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロシクリル基である）；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−イソプロピル）２、及び−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−イソブチル）２。各ヘテロシクリル基は、１つ以上の、好ましくは、１〜３のＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、アミノ、及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。
【００７０】
別の実施形態において、Ｒは
【化２６】
0006355711.tif 000029
である（式中、
Ｘ３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；且つＲ４２は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
【００７１】
各複素環は、１つ以上の、好ましくは、１〜３のＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、アミノ、及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。
【００７２】
一実施形態において、Ｒは
【化２７】
0006355711.tif 000030
である（式中、
各Ｘ３は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、ＰＥＧ部分、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ４０）ＣＨ２Ｘ４Ｒ４０であり、
式中：
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及びＳＯ２からなる群から選択され；且つ
各Ｒ４０は、独立に、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、又はＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンであり；且つ
Ｒ４２は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４２は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；且つ、各Ｘ３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルチオである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒは以下の構造により表される：
【化２８】
0006355711.tif 000031
【化２９】
0006355711.tif 000032
（式中、上記の例において、Ｒ４３は、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル又はアルキレンであり、Ｒ４４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＲ４５は、天然のαアミノ酸に存在する側鎖アルキル基を表す）；
【化３０】
0006355711.tif 000033
（式中、Ｒ４６は（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝２−４、且つ、ＣＯ−Ｒ４７−ＮＨ２はアミノアシル基を表す）；又は
【化３１】
0006355711.tif 000034
（式中、Ｒ４６は（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝２−４、Ｒ４７は（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝１−３、且つ、Ｒ４９はＯ又はＮＭｅである）。
【００７５】
一実施形態において、Ｒは
【化３２】
0006355711.tif 000035
である。
【００７６】
一態様において、Ｒは、−Ｃ（Ｒ２００Ｒ２０１）Ｏ（Ｒ２０２Ｒ２０３）Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０４ＮＲ２０５Ｒ２０６であり、式中、各Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、及びＲ２０６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり、式中、各アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択で置換されている。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒは、−ＣＨ（Ｒ２０１）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０４ＮＨＲ２０６であり、式中、Ｒ２０１はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２０４は、任意選択で置換されているフェニルである。一実施形態において、Ｒ２０６は−ＣＨＲ２０７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０８であり、式中、Ｒ２０７は、天然のアミノ酸側鎖及びその−ＣＯ２Ｈエステルからなる群から選択され、Ｒ２０８はＣ１〜Ｃ８アルキルである。一実施形態において、Ｒ２０６は、１〜３の、ＣＯ２Ｈ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリールにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７８】
一実施形態において、Ｒは
【化３３】
0006355711.tif 000036
である。
【００７９】
一実施形態において、Ｒは
【化３４】
0006355711.tif 000037
である（式中、Ｙ１は−Ｃ（Ｒ３８）２であり、式中、各Ｒ３８は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
【００８０】
種々のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分及び本発明の化合物の製造に利用又は適合可能なそれに関する合成方法は、米国特許第６，６０８，０７６号明細書；同第６，３９５，２６６号明細書；同第６，１９４，５８０号明細書；同第６，１５３，６５５号明細書；同第６，１２７，３５５号明細書；同第６，１１１，１０７号明細書；同第５，９６５，５６６号明細書；同第５，８８０，１３１号明細書；同第５，８４０，９００号明細書；同第６，０１１，０４２号明細書及び同第５，６８１，５６７号明細書に記載され
ている。
【００８１】
一実施形態において、Ｒは
【化３５】
0006355711.tif 000038
である（式中、
Ｒ５０は、−ＯＨ又は水素であり；
Ｒ５１は、−ＯＨ又は水素であり；
Ｗは、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｗ１であり；
式中、Ｗ１は、生理学的ｐＨで、任意選択で負に帯電している部分を含む置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル基であり、
前記部分は、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（ＯＨ）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５２）（ＯＨ）、及びＯＳＯ３Ｈからなる群から選択され、
式中、Ｒ５２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
【００８２】
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、１つ以上の、好ましくは１〜３のＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＨ、アミノ及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。
【００８３】
一実施形態において、Ｒは
【化３６】
0006355711.tif 000039
である（式中、Ｒ５３は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【００８４】
別の態様において、ＲはＳＯ３Ｈである。
【００８５】
別の態様において、Ｒは、切断可能なリンカーであり、式中、用語「切断可能なリンカー」は、インビボで短い半減期を有するリンカーを指す。化合物中のリンカーＺが分解すると、活性化合物が放出されたり、発生したりする。一実施形態において、切断可能なリンカーは、１０時間未満の半減期を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、１時間未満の半減期を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーの半減期は、１から１５分である。一実施形態において、切断可能なリンカーは、構造：Ｃ＊−Ｃ（＝Ｘ＊）Ｘ＊−Ｃ＊（式中、Ｃ＊は置換又は非置換のメチレン基であり、Ｘ＊はＳ又はＯである）と少なくとも１つの結合を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、少なくとも１つのＣ＊−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ＊結合を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、少なくとも１つのＣ＊−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｃ＊結合を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、少なくとも１つの−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＊−Ｃ＊−ＳＯ２−Ｎ＊−結合を有する（式中、Ｎ＊は、−ＮＨ−又はＣ１〜Ｃ６アルキルアミノである）。一実施形態において、切断可能なリンカーは、エステラーゼ酵素により加水分解される。
【００８６】
一実施形態において、リンカーは、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅの米国特許公開第２００２／０１４７１３８号明細書；ＰＣＴ出願第ＵＳ０５／０８１６１号明細書及び国際公開第２００４／０８７０７５号パンフレットに開示されるものなど、自壊性リンカー（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｎｇ  ｌｉｎｋｅｒ）である。別の実施形態において、リンカーは、酵素の基質である。全般的には、Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５６：５３−１０２を参照されたい。
【００８７】
本発明の特定の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物のプロドラッグ：
【化３７】
0006355711.tif 000040
又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【００８８】
本発明のさらなる態様において、式（ＩＶ）の化合物：
【化３８】
0006355711.tif 000041
又はその薬学的に許容できる塩が提供される（式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、
水素、
任意選択で置換されている１〜３のＣ６〜Ｃ１２アリール基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；
任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１２アリール；及び
保護基；
からなる群から独立に選択され、且つ
ｚは、１、２、又は３である）。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ｚは１である。いくつかの実施形態において、ｚは２である。いくつかの実施形態において、ｚは３である。
【００９０】
一実施形態において、式（Ｖ）の化合物：
【化３９】
0006355711.tif 000042
又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、メチル、エチル、又はプロピルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、任意選択で置換されている１〜３のＣ６〜Ｃ１２アリール基により置換されている
Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、任意選択で置換されている１〜３のフェニル基により置換されているメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、及びニトロからなる群から選択される１〜３の基により任意選択で置換されているフェニル基により置換されているメチルである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、及びニトロからなる群から選択される１〜３の基により任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、及びニトロからなる群から選択される１〜３の基により置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、フェニルである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、保護基である。いくつかの実施形態において、保護基は、独立に、２−シアノエチル、２−シアノ−１，１−ジメチルエチル、２−ベンズアミドエチル、アリル、４−メチルチオ−１−ブチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリフェニルシリル）エチル、２，２，２，−トリクロロエチル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、４−クロロベンジル、及びフルオレニル−９−メチルからなる群から選択される。
【００９４】
一態様において、式（Ｖ−Ａ）の化合物：
【化４０】
0006355711.tif 000043
又はその薬学的に許容できる塩が本明細書に提供される。
【００９５】
追加の一態様において、式（Ｖ−Ｂ）の化合物
【化４１】
0006355711.tif 000044
又はその薬学的に許容できる塩が本明細書に提供される。
【００９６】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される化合物のいずれか及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。
【００９７】
そのような組成物は、様々な投与経路用に製剤できる。経口送達に好適な組成物が恐らく最も頻繁に使用されるであろうが、利用可能な他の経路には、経皮、静脈内、動脈内、
肺、直腸、鼻腔内、膣内、舌、筋肉内、腹腔内、皮内、頭蓋内、及び皮下経路がある。本明細書に記載される化合物のいずれかの投与に好適な剤形には、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、エアゾール剤、坐剤、非経口薬品、並びに懸濁剤、液剤、及び乳剤を含む経口液剤がある。持続放出剤形も、例えば、経皮パッチ形態で使用できる。剤形は全て、当技術分野において標準的である方法を利用して調製できる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ｅｄ．，Ａ．Ｏｓｌｏ  ｅｄｉｔｏｒ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．１９８０を参照されたい）。
【００９８】
薬学的に許容できる賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、本発明の化合物の治療効果に悪影響を与えない。そのような賦形剤は、どのような固体、液体、半固体でもよく、エアゾール組成物の場合、一般的に当業者に利用可能である気体の賦形剤でもよい。本発明による医薬組成物は、当技術分野に公知である方法を利用して従来の手段により調製される。
【００９９】
本明細書に開示される組成物は、医薬調製物に通常利用されるビヒクル及び賦形剤、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性溶媒、油類、パラフィン誘導体、グリコールなどのいずれとも一緒に利用できる。着色剤及び着香剤を、調製物に、特に経口投与用の調製物に加えることもできる。液剤は、水、又はエタノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール、ジメチルスルホキシド、脂肪族アルコール、トリグリセリド、グリセリンの部分エステルなどの生理学的に適合する有機溶媒を使用して調製できる。
【０１００】
固体の医薬賦形剤には、スターチ、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどがある。液体及び半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び、石油系、動物系、植物系、又は合成の油を含む種々の油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択できる。特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、α−トコフェロール、アラビアゴム、及び／又はヒドロキシプロピルセルロースの１つ以上を含む。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、有効量の本明細書に提供される化合物を含む、薬物デポ（ｄｒｕｇ  ｄｅｐｏｔｓ）又はパッチなどの持続放出製剤を提供する。別の実施形態において、パッチは、α−トコフェロールが存在する状態で、アラビアゴム又はヒドロキシプロピルセルロースを別々に、又は組み合わせてさらに含む。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースは、１０，０００から１００，０００の平均ＭＷを有する。より好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、５，０００から５０，０００の平均ＭＷを有する。
【０１０２】
本発明の化合物及び医薬組成物は、単独でも、他の化合物との組み合わせでも使用できる。他の薬剤と共に投与される場合、共投与は、両方の薬理学的効果が同時に患者において明らかであるようなどのような方法でもよい。そのため、共投与は、単一の医薬組成物、同じ剤形、又は同じ投与経路ですら、本発明の化合物と他の薬剤の両方の投与に利用されることを必要とせず、２つの薬剤が正確に同時に投与されることも必要でない。しかし、共投与は、最も簡便には、同じ剤形及び同じ投与経路により、実質的に同時に達成されるであろう。明らかに、そのような投与は、本発明による新規な医薬組成物において両有効成分を同時に送達することにより、最も好都合に進行する。
【０１０３】
治療の方法
本発明の態様において、組織及び／又は細胞の酸素供給を増加させる方法であって、そ
の必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【０１０４】
本発明の態様において、対象におけるヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【０１０５】
本発明の態様において、酸素欠乏に関連する病態を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【０１０６】
本発明のさらなる態様において、鎌状細胞貧血に関連する酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【０１０７】
本発明のさらなる態様において、鎌状赤血球症を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。本発明のなおさらなる態様において、癌、肺疾患、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、及び創傷を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【０１０８】
合成方法
本明細書に記載される化合物を製造する特定の方法も提供される。反応は、好ましくは、本開示を読めば当業者には明らかであろう好適な不活性な溶媒中で、薄層クロマトグラフィー、１Ｈ−ＮＭＲなどにより観察して反応の実質的な完了を確実にするのに充分な期間実施される。反応を加速する必要がある場合、当業者に周知である通り反応混合物を加熱できる。最終化合物及び中間化合物は、必要な場合、本開示を読めば当業者には明らかであろう通り、結晶化、沈殿、カラムクロマトグラフィーなどの、当技術分野に公知である種々の方法により精製される。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物を合成する、例示的で非限定的な方法が、以下に概略的に示される。
【０１１０】
本願全体を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されていない場合、用語は、その一般的に受け入れられている意味を有する。
℃＝セルシウス度
ＲＴ＝室温
ｍｉｎ＝分
ｈ＝時間
μＬ＝マイクロリットル
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｅｑ＝当量
ｍｇ＝ミリグラム
ｐｐｍ＝百万分率
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｈ３ＰＢｒ２＝トリフェニルホスフィンジブロミド
ＤＭＦ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート
ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール
ＨβＣＤ＝ヒドロキシ−プロピル−β−シクロデキストリン
【０１１１】
以下のスキームにおいて、「Ａ」は、本明細書に記載される置換基「Ａ」を指す。
【化４２】
0006355711.tif 000045
は、本明細書に記載される置換基「Ａ」のアリール又はヘテロアリール要素を指す。
【化４３】
0006355711.tif 000046
は、本明細書に記載される環Ｂ及びＣを指す。
【０１１２】
【化４４】
0006355711.tif 000047
置換されたメチレンアルコール（１）及びヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）から、アリールオキシ／ヘテロアリールエーテルアナログ（４ａ／４ｂ）を調製する全般的方法Ａ（スキーム１）。無水ＴＨＦ（１〜１０ｍＬ）中の置換されたメチレンアルコール（１）（０．８から１．２当量）及びＰＰｈ３（１〜１．５当量）との、ヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）（０．１〜２ｍｍｏｌ）混合物を、完全な溶解まで窒素下で撹拌した。溶液を氷浴上で０℃に冷却し、ＴＨＦ又はトルエン中のＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ（１．１当量）を、１〜２０分の期間をかけて滴加した。氷冷浴を放置して９０分かけて効果がなくなるようにし、混合物を室温で２〜４８時間撹拌した。混合物を１０分間撹拌し、次いでシリカのパッドに通して濾過した。シリカを、酢酸エチル２〜２０ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を高真空（ｈｉｇｈｖａｃ）で乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１１３】
置換されたメチレンハライド（２）及びヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）から、アリールオキシ／ヘテロアリールエーテルアナログ（４ａ／４ｂ）を調製する全般的方法Ｂ（スキーム１）。ヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）（０．１〜２ｍｍｏｌ、１〜４当量）、置換された塩化メチレン又は臭化メチレン（２）（１当量）、及びＫ２ＣＯ３（２〜５当量）（触媒量のＮａＩ又はＢｕ４ＮＩを加えてもよい）のＤＭＦ又はアセトニトリル（１から１０ｍＬ）中の混合物を、室温で、又は１２０℃まで加熱して、０．５〜８時間、窒素雰囲気下で撹拌した。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ４Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを、適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を使用して自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１１４】
置換された塩化メチレン（２ａ）を調製する全般的方法Ｃ。置換されたメチレンアルコール（１）（０．１から２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１〜１０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２を（２当量から５当量）を０℃又は室温で滴加した。反応混合物を室温で１０分から６時間、又は反応が完了したと判断される（ＬＣ／ＭＳ）まで、撹拌した。反応混合物を、ロータバップで濃縮乾固させる。粗製の塩化物残渣をトルエンに懸濁させ、超音波処理し、濃縮乾固させた。プロセスを３回繰り返し、真空下で乾燥させると、置換された塩化メチレン（２）を、通常灰白色の固体として与え、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。或いは、次いで、１ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液を加えると、ｐＨおよそ８の溶液が生じる。混合物をＤＣＭ（３×１０〜５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製の置換された塩化メチレン（２ａ）にしたが、次いで、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製する。
【０１１５】
置換された臭化メチレン（２ｂ）を調製する全般的方法Ｄ。置換されたメチレンアルコール（１）（０．１から２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１〜１０ｍＬ）溶液に、Ｐｈ３ＰＢｒ２を（２当量から５当量）を０℃又は室温で滴加した。反応混合物を、室温で１０分から２時間、又は反応が完了したと判断される（ＬＣ／ＭＳ）まで、撹拌した。反応混合物を、ロータバップで、濃縮乾固させる。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製すると、純粋な臭化物２ｂを与えた。
【０１１６】
エステルプロドラッグの合成は、三級アミンを有する遊離カルボン酸で始まる。遊離の酸は、エステル形成のために非プロトン性溶媒中で活性化され、次いで遊離のアルコール基と、トリエチルアミンなどの不活性な塩基の存在下で反応して、エステルプロドラッグを与える。カルボン酸の活性化条件には、任意選択で触媒量のジメチルホルムアミドを含む非プロトン性溶媒中での塩化オキサリル又は塩化チオニルを使用する酸クロライドの形成、それに続いて蒸発がある。非プロトン性溶媒の例には、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されない。或いは、活性化は、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなどの試薬を用い（Ｎａｇｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６３７３−６３７６参照）、それに続く遊離アルコールとの反応によりインサイチュで実施できる。エステル生成物の単離は、弱酸性水溶液に対する酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出；それに続いて酸性水相を塩基性にするための塩基処理；それに続いて、例えば酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出；有機溶媒層の蒸発；及びエタノールなどの溶媒からの再結晶化により達成され得る。任意選択で、溶媒は、ＨＣｌ又は酢酸などの酸により酸性化されて、その薬学的に許容できる塩を与えることができる。或いは、粗反応物を、プロトン化された形態のスルホン酸基を有するイオン交換カラムに通して、脱イオン水で洗浄し、アンモニア水溶液により溶離し；それに続いて蒸発させることもできる。
【０１１７】
三級アミンを有する好適な遊離酸は、２−（Ｎ−モルホリノ）−プロピオン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニンなど市販されている。市販されていない酸は、標準的な文献手順により直接的に合成できる。
【０１１８】
カーボナート及びカルバマートプロドラッグは、同様の方法で調製できる。例えば、アミノアルコール及びジアミンを、ホスゲン又はカルボニルジイミダゾールなどの活性化剤により活性化して、活性化されたカーボナートを与えることができ、それを本明細書で利用される化合物上のアルコール及び／又はフェノール性ヒドロキシ基と反応させると、カーボナート及びカルバマートプロドラッグを与えることができる。
【０１１９】
本発明の化合物の製造に利用又は改変できる種々の保護基及びそれらに関連する合成方法を、参照文献、Ｔｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｊｕｎｅ  ２００３，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ，４１９−５３４及びＢｅａｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．２００３，４：４６１−８５から改変できる。
【０１２０】
以下のスキーム２は、参照文献、Ｓｏｂｏｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：４０１−４１０の方法の改変により、アシルオキシメチル版のプロドラッグを合成する方法を与える。
【化４５】
0006355711.tif 000048
式中、Ｒ５１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２１】
以下のスキーム３は、Ｍａｎｔｙｌａ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７：１８８−１９５の方法の改変により、ホスホノオキシメチル版のプロドラッグを合成する方法を与える。
【化４６】
0006355711.tif 000049
【０１２２】
以下のスキーム４は、アルキルオキシメチル版のプロドラッグを合成する方法を与える。
【化４７】
0006355711.tif 000050
式中、Ｒ５２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１２３】
式（ＩＩＩ）の化合物を、以下に概略的に記載され、以降に詳述されるとおり合成した。
【化４８】
0006355711.tif 000051
【０１２４】
実施例１：化合物１５の合成
【化４９】
0006355711.tif 000052
２−ブロモベンゼン−１，３−ジオール（５ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１．５４ｍＬ、６６．１３ｍｍｏｌ）及びＭＯＭＣｌ（４．４２ｍＬ、５８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に温めた。溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製すると、所望の生成物１５．５８ｇ（９０％）を与えた。
【０１２５】
実施例２：化合物１５からの１３の合成
【化５０】
0006355711.tif 000053
２−ブロモ−１，３−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン（１５）（１９．９ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３１．６ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を−７８℃で２５分間撹拌し（白色の濁った混合物が生じた）、次いでそれを０℃に温め、２５分間撹拌した。反応混合物はゆっくりと均質になった。溶液に、ＤＭＦを０℃で加えた。２５分後、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、エーテル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をエーテル（２×２００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをトリチュレートすると、１４．６ｇの所望の生成物を与えた。次いで、濾液を濃縮し、カ
ラムにより精製すると、追加の０．７ｇを与え、全質量は１５．３ｇである。
【０１２６】
実施例３：レゾルシノール１１からの化合物１３の合成
【化５１】
0006355711.tif 000054
メカニカルスターラーを備えた三つ口丸底フラスコに、０．２２ｍｏｌのＮａＨ（鉱油中５０％懸濁液）を窒素雰囲気下で入れた。ＮａＨを、２回分（１００ｍＬ）のｎ−ヘキサンで洗浄し、次いで３００ｍＬの乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、次いで８０ｍＬの無水ＤＭＦを加えた。次いで、１００ｍＬのジエチルエーテルに溶解している０．０９ｍｏｌのレゾルシノール１１を滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌したままにした。次いで、０．１８ｍｏｌのＭＯＭＣｌをゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌した後、２５０ｍＬの水を加え、有機層をジエチルエーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、化合物１２（収率９３％）を与えた。
【０１２７】
三つ口丸底フラスコに、１１０ｍＬのｎ−ヘキサン、０．７９ｍｏｌのＢｕＬｉ、及び９．４ｍＬのテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）を窒素雰囲気下で入れた。混合物を−１０℃で冷却し、０．０７９ｍｏｌのビス−フェニルエーテル１２をゆっくりと加えた。生じた混合物を−１０℃で２時間磁気撹拌したままにした。次いで、温度を０℃に上げ、０．０６７ｍｏｌのＤＭＦを滴加した。１時間後、ｐＨが酸性になるまでＨＣｌ水溶液を加えた。次いで、混合物をエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮するとアルデヒド１３（８４％）を与えた。
【０１２８】
２，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１３）：ｍｐ５８−５９℃（ｎ−ヘキサン）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｎ：１６８５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．５１（ｓ，６Ｈ，２  ＯＣＨ３），５．２８（ｓ，４Ｈ，２  ＯＣＨ２Ｏ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，Ｈ−４），１０．５５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；ＭＳ，ｍ／ｅ（相対強度）２２６（Ｍ＋，３），１８０（４），１６４（１４），１２２（２），９２（２），４５（１００）；分析値  Ｃ１１Ｈ１４Ｏ５に対する計算値：Ｃ，５８．４０；Ｈ，６．２４．実測値：Ｃ，５７．９８；Ｈ，６．２０．
【０１２９】
実施例４：化合物１６の合成
【化５２】
0006355711.tif 000055
２，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１３）（１５．３ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０５ｍＬ）（溶媒をＮ２でパージした）溶液に、濃ＨＣｌ（１２Ｎ、７ｍＬ）をＮ２下で加え、次いでそれをＮ２下で１．５時間さらに撹拌した。溶液に、ブライン（１００ｍＬ）及びエーテル（１５０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水層をエーテル（２×２００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、
乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（３００ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５）により精製すると、所望の生成物１６（９．９ｇ）を黄色の液体として与えた。
【０１３０】
実施例５：化合物１７の合成
【化５３】
0006355711.tif 000056
２−ヒドロキシ−６−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１６）（１０．８８ｇ、５９．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液（ＤＭＦ溶液をＮ２で１０分間パージした）に、Ｋ２ＣＯ３（３２．０５ｇ、２３１．９２ｍｍｏｌ）及び３−（クロロメチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン塩酸塩（１０）（１５．７８ｇ、５７．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１．５時間加熱し、室温に冷却し、氷水（８００ｍＬ）に注いだ。沈殿した固体を濾過により単離し、乾燥させ、濃縮すると所望の生成物（１７、１８ｇ）を与えた。
【０１３１】
実施例６：化合物（ＩＩＩ）の合成
【化５４】
0006355711.tif 000057
２−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−６−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１７）（１８ｇ、４７．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１３５ｍＬ、溶液をＮ２でパージした）に、濃ＨＣｌ（１２Ｎ、２０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌したが、その時ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（１５ｇ）の水（１．２Ｌ）溶液に加え、生じた沈殿物を濾過により回収し、乾燥させると粗製の固体を与え、それをカラム（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝６０：４０）によりさらに精製すると、純粋な生成物（１５．３ｇ）を与えた。
【０１３２】
実施例７：化合物ＩＩＩ（遊離塩基）及びそのＨＣｌ塩形態の合成
化合物（ＩＩＩ）遊離塩基（４０ｇ）は、光延条件下でのアルコール中間体７と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｄｈｙｅ）９のカップリングにより得られた。手順を以下にも与える。
【化５５】
0006355711.tif 000058
【０１３３】
実施例８：光延カップリングによる化合物（ＩＩＩ）の合成
窒素の不活性な雰囲気でパージし維持した２０００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、［２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル］メタノール（７）（７０ｇ、３２２．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）溶液を入れた。２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（９）（４９．２ｇ、３５６．２１ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＰＰｈ３（１０１ｇ、３８５．０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を反応混合物に加えた。それに続いて、ＤＩＡＤ（７８．１ｇ、３８６．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を、撹拌しながら滴加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。生じた溶液を５００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。生じた溶液を３×５００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥＡ：ＰＥ（１：５０−１：３）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、粗生成物が生じた。粗生成物を、１／１．５の比率のｉ−プロパノール／Ｈ２Ｏから再結晶した。これにより、４０ｇ（３７％）の２−ヒドロキシ−６−（［２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ）ベンズアルデヒドが薄黄色の固体として生じた。化合物は、８０〜８２℃の融点を示した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３８．１［Ｍ＋１］．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７２（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｍ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．９６（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓｅｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１３４】
別の手法において、複数のバッチの化合物（ＩＩＩ）遊離塩基を、多グラム量（２０ｇ）で調製する。この経路の利点は、モノ保護された２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１６）の使用であり、それはビス−アルキル化副生成物の可能性を効果的に除去する。２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１６）のモノ−ＭＯＭエーテルは、２つの出発点、ブロモレゾルシノール（１４）又はレゾルシノール（１１）から得ることができる［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７４（１１），４３１１−４３１７；２００９に記載の手順］。全工程及び手順を以下に与える。フェノール性アルデヒド基の存在のため、対策（すなわち、全反応を、窒素などの不活性ガスの下で実施する）を講じて、フェノール及び／又はアルデヒド基の酸化を避けるべきである。
【０１３５】
実施例９．モノホスファートプロドラッグ形成
【化５６】
0006355711.tif 000059
２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１．０６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．１０ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０３８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び四塩化炭素（１．５２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。生
じた混合物をアルゴンガスでパージし（１５分）、冷却し（−１０℃）、ジベンジルホスホナート（０．７３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。１時間後、反応混合物を飽和ＫＨ２ＰＯ４で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、ジベンジル（２−ホルミル−３−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ホスファート（１．２ｇ、収率６５％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．３９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．５８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −７．０９．Ｃ３３Ｈ３２Ｎ３Ｏ６Ｐに対するＭＳ（ＥＳ）：５９８（ＭＨ＋）．
【化５７】
0006355711.tif 000060
【０１３６】
（２−ホルミル−３−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ホスファート（０．６００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（炭素担持１０％、５０ｍｇ）を加えた。反応容器を、３回真空にして次いで水素雰囲気でパージした。１時間後、容器を、３回真空にしてＮ２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。生じた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、２−ホルミル−３−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル二水素ホスファート（３２ｍｇ、収率８％）が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，７Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６．４６．Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３Ｏ６Ｐに対するＭＳ（ＥＳ）：４１８（ＭＨ＋）．
【０１３７】
実施例１０．モノホスファートプロドラッグの有利な薬物動態的性質
モノホスファートプロドラッグ化合物（式（Ｖ−Ｂ））のナトリウム塩を、１０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）の投与量でラットに経口投与した。投与したビヒクルは、ジメチルアセトアミド：ＰＥＧ４００：３０％ＨβＣＤ（５：２５：７０）であった。薬物動態的結果を以下に表にし、図１に図示する。
【０１３８】
【表３】
0006355711.tif 000061
【０１３９】
モノホスファート（ｍｏｎｏｐｈｏｓｐａｔｅ）プロドラッグは、効率よく式（ＩＩＩ）の化合物に転化した。投与されたモノホスファート投与量では、式（ＩＩＩ）の化合物の全血Ｃｍａｘは約７８μＭであったが、これは、同じ投与量の式（ＩＩＩ）の化合物の投与後に達成されたＣｍａｘと同等である。
【０１４０】
上記のことから、本発明の具体的な実施形態が説明のために本明細書に記載されてきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに種々の改良がなされ得ることを認識するであろう。
【０１４１】
本発明の記載全体にわたって、種々の特許出願及び刊行物が参照されるが、そのそれぞれは引用により本明細書にその全体として組み込まれる。
【図１】
0006355711.tif 000068