(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍マーカーのレベルを、転移性乳癌を有する対象におけるＳＮ−３８及びイリノテカンから選択される長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療に対する反応の指標とする方法であって、
（ｉ）前記対象から得られた体液試料中の腫瘍マーカーのレベルを決定して前記腫瘍マーカーの基準レベルを提供するステップであって、前記腫瘍マーカーが、ＣＡ２７．２９である、ステップと、
（ｉｉ）ある投薬量の前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬を所与の投薬スケジュールで投与することによる前記対象の少なくとも２週間の期間にわたる治療の後に前記対象から得られた体液試料中の前記腫瘍マーカーのレベルを決定するステップであって、前記体液がステップ（ｉ）と同じである、ステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記腫瘍マーカーの前記レベルを前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療に対する前記乳癌の反応と相関付けるステップであって、ステップ（ｉ）における前記基準レベルと変わらないか又はそれより低下しているステップ（ｉｉ）における前記腫瘍マーカーのレベルは、正の治療反応を示し、及びステップ（ｉ）における前記基準レベルより増加しているステップ（ｉｉ）における腫瘍マーカーのレベルは、負の治療反応を示す、ステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記治療により生じるＳＮ−３８に対する前記乳癌の曝露が、前記対象における前記腫瘍マーカーのレベル及び前記治療レジメンの有効性と相関する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が、１つ以上の水溶性ポリマーとの遊離可能な共有結合により修飾されているＳＮ−３８を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が、１つ以上の水溶性ポリマーとの遊離可能な共有結合により修飾されているイリノテカンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記１つ以上の水溶性ポリマーがポリエチレングリコールを含む、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が、ペンタエリスリトリル−４−アーム−（ポリエチレングリコール−１−メチレン−２オキソ−ビニルアミノアセテート結合イリノテカン）である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が構造：
【化６】
0006284541.tif 000012
を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｉ）において、前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療の前に前記腫瘍マーカーのレベルが決定される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）における前記体液試料が、血漿、血清、及び血液から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｉ）における前記腫瘍マーカーの前記基準レベルが正常ベースラインレベルと比べて高い、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記腫瘍マーカーがＣＡ２７．２９であり、ＣＡ２７．２９の前記基準レベルが３８Ｕ／ｍｌ超である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療期間が少なくとも３週間である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療期間が少なくとも６週間である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療期間が少なくとも１２週間である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記腫瘍マーカーのレベルがイムノアッセイにより決定される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
第６週までの少なくとも２５％の前記腫瘍マーカーのレベルの低下が、少なくとも４ヶ月の前記対象における無進行生存と正の相関を示す、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による追加的な治療後か又は治療中止後のいずれかに、ステップ（ｉｉ）が任意選択で繰り返される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ｉｉｉ）において負の治療反応が、前記治療における前記投薬量又は投薬スケジュールの一方又は両方の変更が必要であることを示す、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
血液、血清、及び血漿から選択される体液中における腫瘍マーカーＣＡ２７．２９のレベルの、転移性乳癌と診断された対象における長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療の有効性の指標としての使用であって、前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が長時間作用型イリノテカン及び長時間作用型ＳＮ−３８から選択される、使用。
【請求項２０】
前記方法又は使用以前、前記対象は前記乳癌に対するタキサン系治療が不奏効であった、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法又は請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
転移性乳癌を有する対象を治療するための組成物であって、前記組成物は、ＳＮ−３８及びイリノテカンから選択される長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬を含み、腫瘍マーカーＣＡ２７．２９のレベルが、ある投薬量の前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬を所与の投薬スケジュールで投与することによる少なくとも２週間の期間にわたる前記対象の治療前および治療後に決定されることを特徴とし、前記治療後に決定された前記腫瘍マーカーの前記レベルが前記治療前に決定された基準レベルより増加している場合、前記治療における前記組成物の投薬量又は投薬スケジュールの一方又は両方が変更される、組成物。
【請求項２２】
ステップ（ｉｉ）が、前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬の初回投与後、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間および／または１６週間で、または、これらのうちの任意の組み合わせで、前記対象から得られた体液試料中の前記腫瘍マーカーのレベルを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
ステップ（ｉｉ）が、前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬の初回投与後、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間および／または１６週間で、または、これらのうちの任意の組み合わせで、前記対象から得られた体液試料中の前記腫瘍マーカーのレベルを決定することを含む、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１２年１１月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／７３０，９００号明細書に対する優先権の利益を主張するものであり、この仮特許出願の開示は全体として参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、（特に）癌化学療法の分野に関する。より具体的には、本発明は、乳癌などの癌に罹患している者の治療であって、その罹患者に長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬を投与し、且つ罹患者における１つ以上の腫瘍マーカーのレベルを長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬による治療に対する癌の反応と相関付けることによる、それによって治療の治療効果を予測及び評価する方法を提供する治療に関わる。
【背景技術】
【０００３】
トポイソメラーゼＩは、細胞増殖において重要且つ決定的な役割を担う酵素である。そのため、この酵素を阻害することにより高増殖細胞が選択的に標的化され、増殖不能となる。従って、この酵素は、特にヒト癌において、化学療法剤の極めて魅力的な標的である。
【０００４】
トポイソメラーゼＩは複製及び転写中にＤＮＡをほどくこと（ｕｎｃｏｉｌｉｎｇ）を触媒する。Ｐｏｍｍｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８），Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１４００（１−３）：８３−１０５及びＷａｎｇ（１９９６），Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６５：６３５−９２を参照のこと。トポイソメラーゼＩの活性は、主にセリン残基におけるリン酸化により調節され（Ｔｕｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｍｅｔａｂ．Ｂｉｏｌ．，５０（２）：２１０−２５；Ｃｏｄｅｒｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０），Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２（７）：７３７−４６；Ｋａｉｓｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７（９）：３２１６−２２；Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（１６）：１１５６−６２）］、酵素とＤＮＡとの間の最初の複合体形成に必要であるものと見られる（Ｃｏｄｅｒｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０），Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２（７）：７３７−４６）。
最初に同定されたトポイソメラーゼＩ阻害薬（ｉｎｈｂｉｔｏｒ）はカンプトテシンであった。カンプトテシン（多くの場合に「ＣＰＴ」と略される）は、当初カンレンボク（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ  ａｃｕｍｉｎａｔａ）（ヌマミズキ科（Ｎｙｓｓａｃｅａｅ））の木及び樹皮から単離された植物毒アルカロイドである。この化合物は、２０Ｓ配置のラクトンＥ環に不斉中心を持つ五環系を有する。この五環系は、ピロロ［３，４−ｂ］キノリン（Ａ環、Ｂ環及びＣ環）、共役ピリドン（Ｄ環）、及び２０位水酸基を有する六員ラクトン（Ｅ環）を含む。カンプトテシンは水に不溶性であるため、最初は、ラクトン環を開環させてナトリウム塩を形成して水溶性カルボン酸塩の形態で臨床的に評価された。カンプトテシン及びその誘導体の多くに付随する低い水溶解度に対処しようと、いくつかの合成の試みは、Ａ環及び／又はＢ環を誘導体化するか又は２０−ヒドロキシルをエステル化することにより、細胞傷害活性を維持しながらも水溶解度を改善することに向けられてきた。例えば、トポテカン（９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシＣＰＴ）、１０−ヒドロキシ−７−エチル−カンプトテシン（ＳＮ−３８としても知られる、イリノテカンの加水分解により生じる代謝産物）及び別名ＣＰＴ−１１として知られるイリノテカン（７−エチル−１０［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシＣＰＴは、臨床的に有用な活性を示している水溶性ＣＰＴ誘導体である。最近になって、前述したようなトポイソメラーゼＩ阻害薬の長時間作用形態が開発されている。例えば、米国特許第８，２６３，０６２号明細書及び同第７，７４４，８６１号明細書、Ｚｈａｏ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２００８，１９，８４９−８５９、及びＳａｐｒａ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２００９；９４（１０），１４５６−１４５９を参照のこと。かかる長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬は、乳癌を含む様々なヒト異種移植片腫瘍に対して有効であることが示されている（Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ  Ｉｎｔｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｏｃｔ．２２−２６，２００７，Ｓ．Ｆ．ＣＡ．Ｐｏｓｔｅｒ  Ｎｏ．Ｃ１０）。
初期全身療法（ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ）を受けた後に手術を行う乳癌診断患者が増え続けている。乳癌などのある種の癌では、治療に対する患者の反応をモニタすることが、その反応の程度によって無病生存及び全生存に関する重要な予後判定情報が提供され得るため、治療の不可欠な要素である。組織病理学は、残存腫瘍の規模及び腫瘍組織内の退行性病変に基づき治療有効性の正確な評価を提供する。しかしながら病理学的完全奏効を得る乳癌患者は僅か２０％に過ぎず、治療の初期に治療有効性をモニタする方法を必要とすることは事実である（Ａｖｒｉｌ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５０（５）Ｓｕｐｐｌ．，Ｍａｙ  ２００９，５５Ｓ−６３Ｓ）。効果のない治療を早期に特定することは、転移性乳癌患者においても、緩和治療の選択肢の数に起因して有用であり得る。治療初期における有効性の評価に一般に用いられる方法としては、ＭＲＩ（磁気共鳴画像法）（これは高価で、且つ極めて特殊な機器及び高度な訓練を受けた専門家の両方が必要である）、及びＣＴ（コンピュータ体軸断層撮影）走査などの放射線に基づく方法が挙げられる。乳癌治療中に治療有効性を予測するための新規の改良された方法、特に効率的で簡便な、且つ費用対効果の高い方法があれば、治療を個別化及びオーダーメイド化し、且つ効果のない化学療法を回避する助けとなり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第８，２６３，０６２号明細書
【特許文献２】米国特許第７，７４４，８６１号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｐｏｍｍｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８），Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１４００（１−３）：８３−１０５
【非特許文献２】Ｗａｎｇ（１９９６），Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６５：６３５−９２
【非特許文献３】Ｔｕｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｍｅｔａｂ．Ｂｉｏｌ．，５０（２）：２１０−２５
【非特許文献４】Ｃｏｄｅｒｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０），Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２（７）：７３７−４６
【非特許文献５】Ｋａｉｓｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７（９）：３２１６−２２
【非特許文献６】Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（１６）：１１５６−６２
【非特許文献７】Ｚｈａｏ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２００８，１９，８４９−８５９
【非特許文献８】Ｓａｐｒａ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２００９；９４（１０），１４５６−１４５９
【非特許文献９】Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ  Ｉｎｔｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｏｃｔ．２２−２６，２００７，Ｓ．Ｆ．ＣＡ．Ｐｏｓｔｅｒ  Ｎｏ．Ｃ１０
【非特許文献１０】Ａｖｒｉｌ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５０（５）Ｓｕｐｐｌ．，Ｍａｙ  ２００９，５５Ｓ−６３Ｓ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、（特に）乳癌治療レジメンの有効性を、詳細には長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療を受けている患者において評価及び予測する方法を提供することが、依然として必要とされている。
【０００８】
本発明は、当該技術分野におけるこれら及び他の必要性に応えようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は、長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療に対する反応を評価する方法に関する。
【００１０】
より具体的には、本明細書には、乳癌と診断された対象における長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療に対する反応を評価する方法であって、以下のステップ：（ｉ）対象の体液試料中の腫瘍マーカーのレベルを決定してその腫瘍マーカーの基準レベルを提供するステップであって、腫瘍マーカーが、例えば、ＣＡ２７．２９、ＣＡ１５−３、及び癌胎児性抗原（ＣＥＡ）から選択される、ステップと、（ｉｉ）ある投薬量の長時間作用型トポイソメラーゼ阻害薬を所与の投薬スケジュールで投与することにより、対象を少なくとも２週間の期間にわたり治療するステップと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の治療後に対象の体液試料中の腫瘍マーカーのレベルを決定するステップであって、体液がステップ（ｉ）のものと同じである、ステップと、（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）における腫瘍マーカーのレベルを長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬による治療に対する乳癌の反応と相関付けるステップであって、ステップ（ｉｉｉ）における腫瘍マーカーのレベルがステップ（ｉ）における基準レベルと変わらないか又はそれより低下している場合、正の治療反応と判定され、及びステップ（ｉｉｉ）における腫瘍マーカーのレベルがステップ（ｉ）における基準レベルより増加している場合、負の治療反応と判定される、ステップを含む方法が提供される。
【００１１】
詳細な実施形態では、腫瘍マーカーはＣＡ２７．２９である。
【００１２】
前述の方法に関連するさらなる実施形態及び関連の実施形態では、治療ステップによりもたらされるＳＮ−３８に対する乳癌の曝露が、対象における腫瘍マーカーのレベル及び治療レジメンの有効性と相関する。
【００１３】
さらに別の態様によれば、本発明は、乳癌と診断された対象における長時間作用型イリノテカン及び長時間作用型ＳＮ−３８などの長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療の有効性を予測するための、血液、血清、及び血漿から選択される体液中における、例えば、ＣＡ２７．２９、ＣＡ１５−３、及びＣＥＡから選択される腫瘍マーカーのレベルの使用に関する。
【００１４】
さらに別の態様において、本明細書には、乳癌と診断された対象における長時間作用型イリノテカン及び長時間作用型ＳＮ−３８などの長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による乳癌の治療によりもたらされる諸レベルのＳＮ−３８に対する乳癌の曝露を予測するための、血液、血清、及び血漿から選択される体液中における、例えば、ＣＡ２７．２９、ＣＡ１５−３、及びＣＥＡから選択される腫瘍マーカーのレベルの使用が提供され、ＳＮ−３８に対する乳癌の曝露が治療の有効性と相関する。
【００１５】
前述の方法及び使用に関連する一実施形態では、長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬による治療に対する乳癌の反応を判定するため腫瘍マーカーが単独で使用される。
【００１６】
乳癌と診断された対象における長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療に対する反応を評価する方法に関連する一実施形態では、ステップ（ｉ）における腫瘍マーカーの基準レベルが正常ベースラインレベルと比べて上昇する。１つ以上の関連する実施形態では、腫瘍マーカーはＣＡ２７．２９であり、ＣＡ２７．２９の基準レベルは３８Ｕ／ｍＬ超である。さらに別の１つ以上の実施形態では、腫瘍マーカーはＣＡ１５−３であり、ＣＡ１５−３の基準レベルは３０Ｕ／ｍｌ超である。さらに追加的な実施形態では、腫瘍マーカーはＣＥＡであり、ＣＥＡの基準レベルは約４ｎｇ／ｍｌ超である。
【００１７】
前述の方法に関連するさらに別の実施形態では、治療期間は以下のうちの一つから選択される：少なくとも３週間；少なくとも６週間、及び少なくとも１２週間。
【００１８】
さらに別の実施形態では、腫瘍マーカーのレベルはイムノアッセイにより決定される。
【００１９】
本方法のさらに別の実施形態では、第６週までの少なくとも２５％の腫瘍マーカーのレベルの低下は、少なくとも４ヶ月の対象における無進行生存と正の相関を示す。
【００２０】
本方法のさらに追加的な実施形態では、長時間作用型トポイソメラーゼ阻害薬Ｉによる追加的な治療後か又は治療中止後のいずれかに、ステップ（ｉｉｉ）が任意選択で繰り返される。
【００２１】
本方法のさらに追加的な実施形態では、ステップ（ｉｖ）において負の治療反応を判定する場合、ステップ（ｉｉ）における投薬量又は投薬スケジュールの一方又は両方が変更される。
【００２２】
本発明の前述の態様及び使用に関連するさらなる実施形態、及び関連の実施形態では、対象は転移性乳癌を有する。
【００２３】
本発明の前述の態様及び使用に関連するさらに別の実施形態及び関連の実施形態では、対象は乳癌に対する化学療法前治療が不奏効であった。前述に関連する一実施形態では、対象はドセタキセル又はパクリタキセルなどのタキサンによる化学療法前治療が不奏効であった。前述に関連するさらに別の実施形態では、対象はシスプラチンなどの白金系化学療法剤による化学療法前治療が不奏効であった。
【００２４】
前述の方法及び使用に関連する１つ又は複数の実施形態では、長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬は、１つ以上の水溶性ポリマーとの遊離可能な共有結合により修飾されているトポイソメラーゼ−Ｉ阻害化合物を含む。例示的長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害化合物には、１つ以上の水溶性ポリマーとの遊離可能な共有結合により修飾されているＳＮ−３８、及び１つ以上の水溶性ポリマーとの遊離可能な共有結合により修飾されているイリノテカンが含まれる。
【００２５】
前述の方法及び使用に関連する１つ又は複数の追加的な実施形態では、トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬に結合した１つ以上の水溶性ポリマーは、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカライド）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）、又はこれらのコポリマー若しくはターポリマーから選択される。好ましい実施形態では、水溶性ポリマーはポリ（エチレングリコール）である。
【００２６】
本方法で使用される例示的な長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害化合物としては、ペンタエリスリトリル−４−アーム−（ポリエチレングリコール−１−メチレン−２オキソ−ビニルアミノアセテート結合イリノテカン）及びテトラキス［（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−９−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−４−イル］Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−（｛α，α’，α’’，α’’’−［オキシビス（プロパン−３，１，２−トリイル）］テトラキス［ポリ（オキシエチレン）］｝テトラキス［オキシ（１−オキソエチレン）］）テトラグリシネートが挙げられる。加えて、前述の混合塩（ＴＦＡ−ＨＣｌ混合塩など）及びハロゲン化水素酸塩（例えば塩酸塩）を使用することができる。
【００２７】
さらに本方法の別の実施形態及び関連の実施形態では、ステップ（ｉ）において、長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療の前に腫瘍マーカーのレベルが決定される。
【００２８】
前述の態様又は実施形態の任意の１つ以上に関連するさらに追加的な実施形態において、ステップ（ｉ）及び（ｉｉｉ）における体液試料は、血漿、血清、及び血液から選択される。
【００２９】
本発明の本明細書に記載する特徴の各々は、特に指示されない限り、本明細書に記載されるとおりのあらゆる実施形態に等しく適用されることが意図される。
【００３０】
本発明のさらなる実施形態が、以下の説明及び特許請求の範囲に示される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
乳癌を有する対象におけるＳＮ−３８及びイリノテカンから選択される長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療に対する反応を評価する方法であって、
（ｉ）前記対象の体液試料中の腫瘍マーカーのレベルを決定して前記腫瘍マーカーの基準レベルを提供するステップであって、前記腫瘍マーカーが、ＣＡ２７．２９、ＣＡ１５−３及びＣＥＡから選択される、ステップと、
（ｉｉ）ある投薬量の前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬を所与の投薬スケジュールで投与することにより、前記対象を少なくとも２週間の期間にわたり治療するステップと、
（ｉｉｉ）前記ステップ（ｉｉ）における前記治療の後に前記対象の体液試料中の前記腫瘍マーカーのレベルを決定するステップであって、前記体液がステップ（ｉ）と同じである、ステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）における前記腫瘍マーカーの前記レベルを前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療に対する前記乳癌の反応と相関付けるステップであって、ステップ（ｉｉｉ）における前記腫瘍マーカーのレベルがステップ（ｉ）における前記基準レベルと変わらないか又はそれより低下している場合、正の治療反応と判定され、及びステップ（ｉｉｉ）における腫瘍マーカーのレベルがステップ（ｉ）における前記基準レベルより増加している場合、負の治療反応と判定される、ステップと
を含む方法。
（項目２）
前記治療ステップにより生じるＳＮ−３８に対する前記乳癌の曝露が、前記対象における前記腫瘍マーカーのレベル及び前記治療レジメンの有効性と相関する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が、１つ以上の水溶性ポリマーとの遊離可能な共有結合により修飾されているＳＮ−３８を含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が、１つ以上の水溶性ポリマーとの遊離可能な共有結合により修飾されているイリノテカンを含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記１つ以上の水溶性ポリマーがポリエチレングリコールを含む、項目３又は４に記載の方法。
（項目６）
前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が、ペンタエリスリトリル−４−アーム−（ポリエチレングリコール−１−メチレン−２オキソ−ビニルアミノアセテート結合イリノテカン）である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が構造：
【化６】
0006284541.tif 000002
を有する、項目５に記載の方法。
（項目８）
ステップ（ｉ）において、前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療の前に前記腫瘍マーカーのレベルが決定される、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
ステップ（ｉ）及び（ｉｉｉ）における前記体液試料が、血漿、血清、及び血液から選択される、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
ステップ（ｉ）における前記腫瘍マーカーの前記基準レベルが正常ベースラインレベルと比べて高い、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記腫瘍マーカーがＣＡ２７．２９であり、ＣＡ２７．２９の前記基準レベルが３８Ｕ／ｍｌ超である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記腫瘍マーカーがＣＡ１５−３であり、ＣＡ１５−３の前記基準レベルが３０Ｕ／ｍｌ超である、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記治療期間が少なくとも３週間である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記治療期間が少なくとも６週間である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記治療期間が少なくとも１２週間である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記腫瘍マーカーのレベルがイムノアッセイにより決定される、項目１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
第６週までの少なくとも２５％の前記腫瘍マーカーのレベルの低下が、少なくとも４ヶ月の前記対象における無進行生存と正の相関を示す、項目１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記長時間作用型トポイソメラーゼ阻害薬Ｉによる追加的な治療後か又は治療中止後のいずれかに、ステップ（ｉｉｉ）が任意選択で繰り返される、項目１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
ステップ（ｉｖ）において負の治療反応を判定する場合、ステップ（ｉｉ）における前記投薬量又は投薬スケジュールの一方又は両方が変更される、項目１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
乳癌と診断された対象における長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療の有効性を予測するための、血液、血清、及び血漿から選択される体液中におけるＣＡ２７．２９、ＣＡ１５−３及びＣＥＡから選択される腫瘍マーカーのレベルの使用であって、前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が長時間作用型イリノテカン及び長時間作用型ＳＮ−３８から選択される、使用。
（項目２１）
乳癌と診断された対象における長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による前記乳癌の治療によりもたらされる諸レベルのＳＮ−３８に対する前記乳癌の曝露を予測するための、血液、血清、及び血漿から選択される体液中におけるＣＡ２７．２９、ＣＡ１５−３及びＣＥＡから選択される腫瘍マーカーのレベルの使用であって、前記長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬が長時間作用型イリノテカン及び長時間作用型ＳＮ−３８から選択され、及びＳＮ−３８に対する前記乳癌の曝露が治療の有効性と相関する、使用。
（項目２２）
前記対象が転移性乳癌を有する、項目１〜１９のいずれか一項に記載の方法又は項目２０又は２１に記載の使用。
（項目２３）
前記方法又は使用以前、前記対象は前記乳癌に対するタキサン系治療が不奏効であった、項目１〜１９のいずれか一項に記載の方法又は項目２０又は２１に記載の使用。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１Ａ】図１Ａ及び図１Ｂは、実施例２に記載されるとおり、１４５ｍｇ／ｍ２の４−アーム−ＰＥＧ−ｇｌｙ−ｉｒｉｎｏ−２０Ｋ  ｑ１４ｄ（図１Ａ）又はｑ２１ｄ（図１Ｂ）を投与した後の血清中ＣＡ２７．２９プロファイルの変化（％）を示し、ここでｎは、各サイクル後に利用可能なＣＡ２７．２９評価可能試料の数に等しい。
【図１Ｂ】図１Ａ及び図１Ｂは、実施例２に記載されるとおり、１４５ｍｇ／ｍ２の４−アーム−ＰＥＧ−ｇｌｙ−ｉｒｉｎｏ−２０Ｋ  ｑ１４ｄ（図１Ａ）又はｑ２１ｄ（図１Ｂ）を投与した後の血清中ＣＡ２７．２９プロファイルの変化（％）を示し、ここでｎは、各サイクル後に利用可能なＣＡ２７．２９評価可能試料の数に等しい。
【図２Ａ】図２Ａ、図２Ｂ、及び図２Ｃは、実施例１に記載されるとおり治療した個々の患者の典型的な経時的ＣＡ２７．２９プロファイルの例であり、ここで観測値は丸に対応し、個々の予測ＣＡ２７．２９レベルは実線に対応する。
【図２Ｂ】図２Ａ、図２Ｂ、及び図２Ｃは、実施例１に記載されるとおり治療した個々の患者の典型的な経時的ＣＡ２７．２９プロファイルの例であり、ここで観測値は丸に対応し、個々の予測ＣＡ２７．２９レベルは実線に対応する。
【図２Ｃ】図２Ａ、図２Ｂ、及び図２Ｃは、実施例１に記載されるとおり治療した個々の患者の典型的な経時的ＣＡ２７．２９プロファイルの例であり、ここで観測値は丸に対応し、個々の予測ＣＡ２７．２９レベルは実線に対応する。
【図３】図３は、実施例３に記載するモデルに基づくｑ１４ｄ及びｑ２１ｄ投与レジメンの両方に関する初期治療後の経時的なＳＮ−３８濃度（ｎｇ／ｍＬ）の予測を含むプロットであり、ここで実線はｑ１４ｄレジメンを表し、破線はｑ２１ｄレジメンを表す。
【図４Ａ】図４Ａ〜図４Ｄは、実施例に記載するとおりの各反応群における個々の患者に関する例示的な長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬の初回投与後の血清ＣＡ２７．２９の観察された経時的変化（パーセント単位）を示すプロットである。図４Ａは、ＲＥＣＩＳＴ  ＣＲ又はＰＲの患者に対応する（ｎ＝１５）；図４Ｂは、６ヶ月以上のＲＥＣＩＳＴ  ＳＤの患者に対応する（ｎ＝５）；図４Ｃは、６ヶ月未満のＲＥＣＩＳＴ  ＳＤの患者に対応する（ｎ＝１１）；及び図４Ｄは、ＲＥＣＩＳＴ  ＰＤの患者に対応する（ｎ＝１０）。
【図４Ｂ】図４Ａ〜図４Ｄは、実施例に記載するとおりの各反応群における個々の患者に関する例示的な長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬の初回投与後の血清ＣＡ２７．２９の観察された経時的変化（パーセント単位）を示すプロットである。図４Ａは、ＲＥＣＩＳＴ  ＣＲ又はＰＲの患者に対応する（ｎ＝１５）；図４Ｂは、６ヶ月以上のＲＥＣＩＳＴ  ＳＤの患者に対応する（ｎ＝５）；図４Ｃは、６ヶ月未満のＲＥＣＩＳＴ  ＳＤの患者に対応する（ｎ＝１１）；及び図４Ｄは、ＲＥＣＩＳＴ  ＰＤの患者に対応する（ｎ＝１０）。
【図４Ｃ】図４Ａ〜図４Ｄは、実施例に記載するとおりの各反応群における個々の患者に関する例示的な長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬の初回投与後の血清ＣＡ２７．２９の観察された経時的変化（パーセント単位）を示すプロットである。図４Ａは、ＲＥＣＩＳＴ  ＣＲ又はＰＲの患者に対応する（ｎ＝１５）；図４Ｂは、６ヶ月以上のＲＥＣＩＳＴ  ＳＤの患者に対応する（ｎ＝５）；図４Ｃは、６ヶ月未満のＲＥＣＩＳＴ  ＳＤの患者に対応する（ｎ＝１１）；及び図４Ｄは、ＲＥＣＩＳＴ  ＰＤの患者に対応する（ｎ＝１０）。
【図４Ｄ】図４Ａ〜図４Ｄは、実施例に記載するとおりの各反応群における個々の患者に関する例示的な長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬の初回投与後の血清ＣＡ２７．２９の観察された経時的変化（パーセント単位）を示すプロットである。図４Ａは、ＲＥＣＩＳＴ  ＣＲ又はＰＲの患者に対応する（ｎ＝１５）；図４Ｂは、６ヶ月以上のＲＥＣＩＳＴ  ＳＤの患者に対応する（ｎ＝５）；図４Ｃは、６ヶ月未満のＲＥＣＩＳＴ  ＳＤの患者に対応する（ｎ＝１１）；及び図４Ｄは、ＲＥＣＩＳＴ  ＰＤの患者に対応する（ｎ＝１０）。
【図５】図５は、実施例１〜３に記載するとおり例示的な長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬により治療された乳癌患者に関するＲＥＣＩＳＴ奏効基準に基づくＣＡ２７．２９の観察された最大の低下のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、文脈上特に明確に指示されない限り複数の指示対象が含まれる。
【００３３】
本発明の記載及び特許請求の範囲においては、以下に記載する定義に従い以下の用語を使用する。
【００３４】
「水溶性非ペプチドポリマー」は、室温で水に対して少なくとも３５％（重量基準）可溶であり、好ましくは７０％超（重量基準）、より好ましくは９５％超（重量基準）可溶であるポリマーを指す。典型的には、「水溶性」ポリマーの未ろ過水溶液調製物は、ろ過後の同じ溶液によって透過される光の量の少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％を透過する。しかしながら、水溶性ポリマーは水に対して少なくとも９５％（重量基準）可溶であるか又は水に対して完全に可溶であることが最も好ましい。「非ペプチド性」であることに関して、ポリマーは、それが有するアミノ酸残基が３５％未満（重量基準）であるとき非ペプチド性である。
【００３５】
用語「単量体」、「単量体サブユニット」及び「単量体ユニット」は、本明細書では同義的に使用され、ポリマーの基本構造単位の１つを指す。ホモポリマーの場合、単一の繰り返し構造単位がポリマーを形成する。コポリマーの場合、２つ以上の構造単位が−あるパターンで又はランダムに−繰り返すことでポリマーを形成する。本発明との関連において使用される好ましいポリマーはホモポリマーである。水溶性非ペプチドポリマーは、連続的に結合された１つ以上の単量体を含んで単量体の鎖を形成する。
【００３６】
「ＰＥＧ」又は「ポリエチレングリコール」は、本明細書で使用されるとき、任意の水溶性ポリ（エチレンオキシド）を包含することが意図される。特に指示されない限り、「ＰＥＧポリマー」又はポリエチレングリコールは、実質的に全ての（好ましくは全ての）単量体サブユニットがエチレンオキシドサブユニットであるものであり、しかしながらポリマーは、例えばコンジュゲーション用に、個別のエンドキャッピング部分又は官能基を含有してもよい。本発明で使用されるＰＥＧポリマーは、１つ又は複数の末端酸素が例えば合成変換中に置換されたか否かに応じて、以下の２つの構造のうちの一方を含み得る：「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−」又は「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−１ＣＨ２ＣＨ２−」。前述のとおり、ＰＥＧポリマーについては、変量（ｎ）は約３〜４０００の範囲であり、末端基及びＰＥＧ全体の構造は様々であり得る。
【００３７】
ポリマーの幾何学的配置又は全体構造に関して「分枝状」は、分岐点から延在する２つ以上のポリマー「アーム」を有するポリマーを指す。
【００３８】
「生理学的に切断可能な」又は「加水分解性の」又は「分解性の」又は「遊離可能な」結合とは、生理学的条件下で水と反応する（即ち加水分解される）比較的不安定な結合である。結合が水中で加水分解する傾向は、所与の分子内で２つの原子をつなぐ一般的な種類の結合に依存するのみならず、それらの原子に結合した置換基にもまた依存し得る。加水分解に不安定な又は弱い適切な結合としては、限定はされないが、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド、オリゴヌクレオチド、チオエステル、及びカーボネートが挙げられる。
【００３９】
「酵素分解性の結合」は、１つ以上の酵素により分解を受ける結合を意味する。
【００４０】
「安定な」結合（ｌｉｎｋａｇｅ）又は結合（ｂｏｎｄ）は、水中で実質的に安定な化学結合、即ち、長期間にわたり生理学的条件下でいかなる認め得る程度の加水分解も受けない結合を指す。加水分解に安定な結合の例としては、限定はされないが、以下が挙げられる：炭素−炭素結合（例えば脂肪族鎖中の）、エーテル類、アミド類、ウレタン類、アミン類など。概して、安定な結合は、生理学的条件下で１日約１〜２％未満の加水分解速度を呈するものである。代表的な化学結合の加水分解速度は、多くの標準的な化学テキストブックを参照することができる。
【００４１】
「実質的に」又は「本質的に」とは、ほぼ全体的にまたは完全に、例えば、ある所与の分量の９５％以上、より好ましくは９７％以上、さらにより好ましくは９８％以上、さらにより好ましくは９９％以上、なおもさらにより好ましくは９９．９％以上を意味し、９９．９９％以上が最も好ましい。
【００４２】
「薬学的に許容可能な賦形剤」又は「薬学的に許容可能な担体」は、患者に有意な有害毒性効果を引き起こさない本発明の組成物に含まれ得る成分を指す。
【００４３】
用語「患者」は、本明細書に記載されるとおりの本発明の化合物の投与によって予防又は治療することのできる病態に罹患している又はそれに罹り易い生物を指し、ヒト及び動物の両方を含む。
【００４４】
概要
上記に指摘したとおり、本発明は、（特に）乳癌などの癌に罹患している者の治療であって、その罹患者に長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬を投与し、且つ罹患者における１つ以上の腫瘍マーカーのレベルを長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬による治療に対する癌の反応と相関付けることによる、それによって治療の治療効果を予測及び評価する方法を提供する治療に関する。
【００４５】
腫瘍マーカーは、悪性腫瘍に関連付けられる物質である。腫瘍マーカーは腫瘍細胞により産生されるか（腫瘍由来型）又は腫瘍細胞に反応して生体により産生される（腫瘍関連型）。腫瘍マーカーは典型的には循環中に放出される物質であり、従って計測することができる。２００７年、アメリカ臨床腫瘍学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：ＡＳＣＯ）が、乳癌の予防、スクリーニング、治療及びサーベイランスにおける腫瘍マーカーの使用に関する改訂版の勧告を発表した。この改訂は１９９９年以降に発表されたデータのレビュー及び分析に基づいた（Ｈａｒｒｉｓ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００７，２５：５２８７−５３１２）。
【００４６】
乳癌と高度な関連性を有する２つのバイオマーカーが癌抗原１５−３及び２７．２９であり、これらは一般にＣＡ１５．３及びＣＡ２７−２９と称される。両方ともＭＵＣ１遺伝子に由来する。ＡＳＣＯにより２００７年に発表された改訂版の勧告に基づけば、目下のデータは（ｉ）ＣＡ１５．３或いはＣＡ２７−２９をスクリーニング、診断及び病期分類に推奨するには不十分であり、（ｉｉ）乳癌一次療法後の再発について患者をモニタするためのＣＡ１５．３又はＣＡ２７−２９の使用を裏付けるものでなく、及び（ｉｉｉ）治療反応のモニタリングにＣＡ１５．３又はＣＡ２７．２９の単独での使用を推奨するには不十分である。これらの腫瘍マーカーは、画像診断、病歴、及び理学的検査と併せて使用することで、能動的治療の間に転移性疾患患者をモニタし得る。乳癌における腫瘍マーカーＣＥＡに関しても同様の勧告がＡＳＣＯにより提供されている（２００７年）。
【００４７】
スクリーニング、診断、病期分類、及び一次療法後の再発に関するモニタリングに腫瘍マーカーＣＡ１５．３及びＣＡ２７．２９を使用することに難色を示す前述の勧告にも関わらず、かかる腫瘍マーカーを能動的治療の間に他の検出方法と併せて使用して転移性疾患患者をモニタすることができると明言するＡＳＣＯガイドライン（２００７年）と一致して、乳癌と診断された患者における長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療経過において血清ＣＡ２７．２９レベルの予想外の且つ意外な傾向が観察され（例えば図１Ａ及び図１Ｂを参照のこと）、ＭＵＣ−１抗原の動態をＳＮ−３８曝露、腫瘍サイズ及びＲＥＣＩＳＴ（固形がんにおける効果判定規準）と関係付ける数学的モデルの開発につながったことで、様々な臨床シナリオ下での長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療に対する反応を予測する方法が提供されることになった。理論によって拘束されることは全く意図しないが、トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬の長時間作用する性質が、活性代謝産物ＳＮ−３８の薬物動態を改善するその能力によって、従って投与間隔全体にわたり固形腫瘍にＳＮ−３８に対する持続的曝露が提供されることによって、観察されたＭＵＣ−１腫瘍マーカー濃度とＳＮ−３８曝露との相関に寄与するものと考えられる。
【００４８】
方法
本明細書に記載される方法は、長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬の投与を含む。これに関して、本発明は、トポイソメラーゼＩ阻害薬が長時間作用型である限り、いかなる特定のトポイソメラーゼＩ阻害薬にも限定されるものではない。トポイソメラーゼ阻害薬の実効半減期が以下の範囲の１つ以上を満たすとき、トポイソメラーゼＩ阻害薬は長時間作用型である：約５日〜約６０日；約９日〜約６０日；約１３日〜約６０日；約２１日〜約６０日；約２８日〜約６０日；約３５日〜約６０日；約４２日〜約６０；及び約４９日〜約６０日。本方法で使用される例示的長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害化合物としては、長時間作用形態のカンプトテシン、カンプトテシン誘導体及び代謝産物、例えばカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８、１０−ヒドロキシカンプトテシン、及び１１−ヒドロキシカンプトテシンが挙げられる。
【００４９】
トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬などの薬物の実効半減期に関して、一部のトポイソメラーゼＩ阻害薬はＳＮ−３８に代謝され、ＳＮ−３８はトポイソメラーゼＩの阻害活性に一次的に関与し得るものである。そのため、ＳＮ−３８に代謝されるこうしたトポイソメラーゼＩ阻害薬は、多くの場合にその半減期を（トポイソメラーゼＩ阻害薬それ自体の消失よりむしろ）ＳＮ−３８の消失の観点で記述する。従って、本明細書で使用されるとき、トポイソメラーゼＩ阻害薬物の「実効」半減期は、トポイソメラーゼＩの阻害活性に最も大きく関与する実体−当初投与された薬物であるか、それとも当初投与された薬物の代謝産物であるかに関わらず−の半減期である。例として、文献の報告によれば、イリノテカンの実効半減期（ＳＮ−３８の消失に基づく）は約２日であり、一方、トポイソメラーゼ阻害薬ポリマーコンジュゲートの実効半減期（この場合もＳＮ−３８の消失に基づく）は約５０日である。例えば、それぞれＫｅｈｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．，６：３４５１−３４５８及びＪａｍｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．，１９：２６８−２７８を参照のこと。
【００５０】
長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬の例示的且つ非限定的な例としては、以下の式により包含される化合物：
Ｃ−［ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２−Ｔｅｒｍ］４、
［式中、ｎは、それぞれの場合に、５〜１５０の値（例えば約１１３）を有する整数であり；及びＴｅｒｍは、それぞれの場合に、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【化１】
0006284541.tif 000003
、及び−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｉｒｉｎｏ（式中、Ｉｒｉｎｏはイリノテカンの残基であり、且つ、かかる化合物の組成中、少なくとも９０％がＩｒｉｎｏであり、残りの１０％は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【化２】
0006284541.tif 000004
からなる群から選択される）からなる群から選択される］、及びその薬学的に許容可能な塩（混合塩を含む）が挙げられる。好ましくは、イリノテカンはその１０環位、１１環位又は２０環位が修飾されている。これら及び他の化合物及び組成物が、国際公開第２０１１／０６３１５６号パンフレットに記載されている。
【００５１】
長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬のさらなる例示的且つ非限定的な例としては、以下の式により包含される化合物：
【化３】
0006284541.tif 000005
［式中、Ｒは３〜１５０個の炭素原子を有する有機ラジカルであり、Ｑはリンカーであり、ここでＲは、Ｑと一緒になってＲ（−Ｑ−）ｑを形成するとき、「ｑ個」のヒドロキシル又はチオールプロトン除去後にＰＯＬＹ１との結合点を形成するそれぞれポリオール又はポリチオールの残基であり；ＰＯＬＹ１は、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシルアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）、及びこれらのコポリマー若しくはターポリマーからなる群から選択される水溶性非ペプチドポリマーであり、Ｄはその１０環位、１１環位又は２０環位で結合するカンプトテシンであり、及びｑは３〜５０の値を有する］、及びその薬学的に許容可能な塩（混合塩を含む）が挙げられる。
【００５２】
例えば、以下のペンタエリスリトール系マルチアーム構造が、長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬である例示的且つ非限定的な化合物：
【化４】
0006284541.tif 000006
［式中、各ｎは、４０〜約５００の範囲の整数（例えば、約１１３及び約２２６）である］、及びその薬学的に許容可能な塩（混合塩を含む）である。上記及び他の化合物が米国特許第７，７４４，８６１号明細書に記載されており、「イリノテカンのペンタエリスリトール系マルチアームポリマーコンジュゲート（ｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ−ｂａｓｅｄ  ｍｕｌｔｉ−ａｒｍ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｏｆ  ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）」、即ち「ＰＢＭＡＰＣＩ」と見なされる。
【００５３】
長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬の別のさらなる例示的且つ非限定的な例としては、以下の式により包含される化合物
【化５】
0006284541.tif 000007
［式中、各（ｎ）は約２８〜約３４１の正の整数であり、各ＳＮ−３８はＳＮ−３８の残基である］が挙げられる。これら及び他の化合物が、国際公開第２００７／０９２６４６号パンフレット、Ｓａｐｒａ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｂｓｔｒａｃｔ  １４５、表題「乳癌及び結腸直腸癌の異種移植モデルにおける新規ポリ（エチレングリコール）コンジュゲート型ＳＮ３８コンジュゲートの顕著な治療効果（Ｍａｒｋｅｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｇｌｙｃｏｌ）ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ＳＮ３８  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｉｎ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ａｎｄ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒｓ）」、Ｐａｔｎａｉｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）、ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣで発表されたポスターＣ２２１に記載されている。本明細書に記載される方法及び使用に関連する詳細な実施形態において、長時間作用型トポイソメラーゼ阻害薬−Ｉ化合物は、フィルテカンペゴル（ｆｉｒｔｅｃａｎ  ｐｅｇｏｌ）（ＥＺＮ−２２０８又はテトラキス［（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−９−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−４−イル］Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−（｛α，α’，α’’，α’’’−［オキシビス（プロパン−３，１，２−トリイル）］テトラキス［ポリ（オキシエチレン）］｝テトラキス［オキシ（１−オキソエチレン）］）テトラグリシネートとしても知られる）である。
【００５４】
長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬のさらなる例示的且つ非限定的な例としては、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカライド）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）、又はこれらのコポリマー若しくはターポリマーなどの１つ以上の水溶性ポリマーとの遊離可能な共有結合により修飾されているイリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、又はＳＮ−３８などのトポイソメラーゼ−Ｉ阻害化合物が挙げられる。好ましくは、水溶性ポリマーはポリ（エチレングリコール）である。水溶性ポリマーとトポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬との遊離可能な共有結合のための例示的な遊離可能な結合としては、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド及びオリゴヌクレオチドが挙げられる。
【００５５】
所与の化合物が長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬として作用し得るかどうかを決定するためのアッセイは、当業者により常法の薬物動態実験を用いて決定され得る。
【００５６】
本明細書に記載される方法において、長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害化合物による治療の前に、ベースライン又は基準値を提供するため初めにＣＡ１５−３又はＣＡ２７．２９などのＭＵＣ−１抗原腫瘍マーカーのレベルが決定される。腫瘍マーカーのレベルは、血液、血清、血漿又は尿などの体液で決定することができる。好ましくは、レベルは血液、血漿又は血清で決定される。概して、ＣＡ１５−３はモノクローナル抗体により、競合結合原理に基づくラジオイムノアッセイを用いるか、或いはＥＬＩＳＡ法でサンドイッチフォーマットを用いて定量化される。ＣＡ１５−３検出用のＥＬＩＳＡ試験キットは、ＧｅｎＷａｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．及びＰａｎｏｍｉｃｓから入手可能である。
【００５７】
ＣＡ１５−３  ＥＬＩＳＡ試験は固相酵素結合免疫吸着アッセイの原理に基づく。このアッセイシステムはインタクトなＣＡ１５−３分子上の個別的な抗原決定基に対するモノクローナル抗体を利用し、固相の（マイクロタイターウェル上への）固定化に使用される。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）にコンジュゲートしたウサギ抗ＣＡ１５−３抗体が、抗体−酵素コンジュゲート溶液中にある。試験試料を順次２つの抗体と反応させると、ＣＡ１５−３分子が固相と酵素結合抗体との間に挟まれるようになる。３７℃における２つの別個の１時間インキュベーションステップの後、ウェルを洗浄緩衝液で洗浄して未結合の標識抗体を取り除く。ＴＭＢ試薬（３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン）の溶液を添加して２０分間インキュベートすると、青色が発色するようになる。色を黄色に変える停止液を添加して発色を停止させる。ＣＡ１５−３の濃度は試験試料の色の強度に正比例する。吸光度を分光光度法により４５０ｎｍで計測する。
【００５８】
ＣＡ１５．３の検出はまた、Ｃｈｏｕｒｂ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，ＳｃｉＲｅｓ．，３（８），５２４−５２８（２０１１）により記載されるとおりのＡＬＹＧＮＳＡ蛍光免疫測定法（ｆｌｕｏｒｉｍｍｕｎｏａｓｓｙ）を用いて決定されてもよい。
【００５９】
ＣＡ１５−３の正常レベルは２５Ｕ／ｍｌ未満であると考えられ、従って、長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害化合物による治療開始前のＣＡ１５−３の基準レベルは、乳癌と診断された患者において概して２５Ｕ／ｍｌより高く、より典型的には概して３０Ｕ／ｍｌより高くなり得る。
【００６０】
同様に、ＣＡ２７．２９検出用のＥＬＩＳＡ試験キットもまたＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ−Ｏｎｌｉｎｅ．ｃｏｍから入手可能である。このキットは、ＣＡ２７．２９に特異的な抗体がプレコーティングされたマイクロタイタープレートからなる。標準又は試料を、ＣＡ２７．２９に特異的なビオチンコンジュゲートポリクローナル抗体調製物を有する適切なマイクロタイタープレートウェルに添加する。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）にコンジュゲートしたアビジンを各マイクロプレートウェルに添加し、インキュベートする。次にＴＭＢ（３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン）基質溶液を各ウェルに添加し、ここではＣＡ２７．２９、ビオチンコンジュゲート抗体及び酵素コンジュゲートアビジンを含むウェルのみが色の変化を呈する。硫酸溶液を添加して酵素−基質反応を終了させ、色の変化を分光光度法により４５０ｎｍ±２ｎｍの波長で計測する。次に、試料のＯ．Ｄ．を標準曲線と比較することにより、試料中のＣＡ２７．２９の濃度を決定する。
【００６１】
ＣＡ２７．２９の正常レベルは３８Ｕ／ｍｌ未満であると考えられ、従って、長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害化合物による治療開始前のＣＡ２７．２９の基準レベルは、乳癌と診断された患者において概して３８Ｕ／ｍｌより高くなり得る。
【００６２】
本明細書に記載される方法において、ＣＥＡなどの腫瘍マーカーのレベルもまた用いられ得る。長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬による治療の前に、ベースライン又は基準値を提供するため初めにＣＥＡのレベルが決定される。ＣＥＡは、胚及び胎児の胃腸管及び体液中に存在する１８０キロダルトンの癌胎児性糖タンパク質である。成人の血中に少量のＣＥＡが存在する。２．５ｎｇ／ｍｌ未満の正常ＣＥＡ濃度が健常人の約９７％に見られる。本方法における使用について、乳癌と診断された患者におけるＣＥＡの基準は概して４ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。ＣＥＡの検出は、典型的には化学発光免疫測定アッセイにより行われる。臨床状況におけるＣＥＡ検査の説明が、例えば、Ｄｅｌｇａｄｏ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００１），Ｎｏ．２，３２，９２−９５に提供される。腫瘍マーカーのレベルは、血液、血清、血漿又は尿などの体液で決定することができる。好ましくは、レベルは血液、血漿又は血清で決定される。
【００６３】
本明細書に記載される方法において、長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬は少なくとも２週間の時間経過にわたり所与の投薬スケジュールで患者に投与される。好ましくは、長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬は、トポイソメラーゼＩ阻害量（即ち治療有効量）で患者に投与される。当業者は、トポイソメラーゼＩの臨床的に有意味な阻害を提供するのに十分な所与のトポイソメラーゼＩ阻害薬の投薬量を決定することができる。例えば、当業者は文献を参照し及び／又はトポイソメラーゼ阻害薬の一連の漸増投薬量を投与し、どの量がトポイソメラーゼＩの臨床的に有意味な阻害を提供するかを決定することができる。
【００６４】
しかしながら、１つ以上の場合において、トポイソメラーゼＩ阻害量は（特にイリノテカンのペンタエリスリトール系マルチアームポリマーコンジュゲートに関して）、以下の範囲の１つ以上により包含される量である：約１ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２体表面；約２ｍｇ／ｍ２〜約９００ｍｇ／ｍ２体表面；約３ｍｇ／ｍ２〜約８００ｍｇ／ｍ２体表面；約４ｍｇ／ｍ２〜約７００ｍｇ／ｍ２体表面；約５ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２体表面；約６ｍｇ／ｍ２〜約５５０ｍｇ／ｍ２体表面；約７ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２体表面；約８ｍｇ／ｍ２〜約４５０ｍｇ／ｍ２体表面；約９ｍｇ／ｍ２〜約４００ｍｇ／ｍ２体表面；約１０ｍｇ／ｍ２〜約３５０ｍｇ／ｍ２体表面；約２０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２体表面；約３０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２体表面；約４０ｍｇ／ｍ２〜約２７０ｍｇ／ｍ２体表面；及び約５０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２体表面。
【００６５】
投与される実際の用量は、対象の年齢、体重、及び全身状態、並びに治療する病態の重症度、医療専門家の判断、及び特に関連する毒性を考慮した、投与される詳細な長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害化合物に応じて異なり得る。
【００６６】
所与の長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬の単位投薬量は、臨床医の判断、患者の必要性などに応じて種々の投薬スケジュールで投与することができる。具体的な投薬スケジュールは当業者に公知であり、又は常法を用いて実験的に決定することができる。例示的投薬スケジュールとしては、限定なしに、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回、及びこれらの任意の組み合わせの投与が挙げられる。例えば、投薬スケジュールには、７日おき、１０日おき、１４日おき、２１日おきなどの投与が含まれ得る。臨床エンドポイントに達した時点で組成物の投与は中止される。例えば、乳癌を有する患者に投与されるイリノテカンのペンタエリスリトール系マルチアームポリマーコンジュゲートについての例示的な投薬量及び投薬スケジュールを記載している実施例１を参照されたい。見て分かるとおり、実施例１では、患者に１４５ｍｇ／ｍ２を１４日おき（ｑ１４ｄ）又は２１日おき（ｑ２１ｄ）に投与した。表１を見ると分かるとおり、いずれの投薬スケジュールも患者集団の間に好ましい有効性及び忍容性をもたらした。
【００６７】
典型的には、長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害化合物、好ましくはポリマー修飾イリノテカン又はＳＮ−３８、さらにより好適にはマルチアームポリマー修飾イリノテカン又はＳＮ−３８、即ちアミノ酸リンカー、例えばグリシンリンカーを介してマルチアームポリ（エチレングリコール）コアに結合したトポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬分子を平均して３．５〜４個有するマルチアームポリ（エチレングリコール）イリノテカン又はＳＮ−３８化合物の投与による治療期間は、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間などである。
【００６８】
少なくとも１つの用量の長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害化合物を投与した後、血液、血漿、又は血清などの体液試料中の腫瘍マーカーのレベルが決定される（即ち投与後レベル）。概して、投与後に測定される腫瘍マーカーのレベルは、治療前に採取した基準試料に使用した体液と同じ体液を使用して決定される。概して、治療後腫瘍マーカーレベルの決定は、長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害化合物の初回用量の投与の１週間後、又は初回用量の投与の１０日後、又は初回用量の投与の２週間後、又は初回用量の投与の３週間後などに行われる。しかしながら、初回投与後の腫瘍マーカーのレベルは初回投与後任意の日数で決定してよく、但し、長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害化合物は長時間作用する性質であるため、化合物が治療上の計測可能な効果を腫瘍マーカーに十分な時間及ぼすことができるように、最初の投与後腫瘍マーカーレベルは初回用量の投与の少なくとも３〜１４日後（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日後）に取ることが好ましい。治療の経過にわたり、１回以上のさらなる腫瘍マーカー測定を実施することができる。例えば、腫瘍マーカーレベルは、初回用量の投与後１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間及び／又は１６週間など、又は上記の時点の任意の組み合わせで測定することができる。
【００６９】
例えば、治療経過にわたる様々な時点の血清ＣＡ２７．２９レベルの変化率を示す図１Ａ及び図１Ｂを参照されたい。見て分かるとおり、ＣＡ２７．２９のレベルは両方の例示的治療レジメンとも時間の経過に伴い著しく低下し、いずれの場合にも少なくとも２５パーセント低下した。
【００７０】
見て分かるとおり、治療経過にわたるベースライン又は基準レベルからのＭＵＣ−１抗原バイオマーカーＣＡ２７．２９の低下は、長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害化合物による治療に対する乳癌の反応と相関する。例えば実施例３及び図５を参照のこと。
【００７１】
実施例３に詳細に記載するとおり、予測ＳＮ−３８血漿濃度と血清ＣＡ２７．２９レベルとの間の関係を調べ、長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬の投与により生じる代謝産物ＳＮ−３８がＣＡ２７．２９の産生を間接的に阻害するかどうかを決定するため、各患者の血漿ＳＮ−３８濃度時間プロファイルを予測するモデルを上記に指摘した相関に基づき考案した。本方法で利用した長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害化合物、例えば、本明細書に記載されるイリノテカンのペンタエリスリトール系マルチアームポリマーコンジュゲート、並びにＳＮ−３８のマルチアームポリマーコンジュゲートは、未修飾の、即ち短時間作用型のトポイソメラーゼ−Ｉ阻害化合物と比較したとき、概してＳＮ−３８に対する固形腫瘍の持続的な連続曝露を提供する。少なくとも一部には、本方法において投与されるトポイソメラーゼ−Ｉ阻害化合物が長時間作用する性質であることから、例示的なＭＵＣ−１抗原ＣＡ２７．２９のレベルに基づき臨床転帰との相関をモデル化することに成功した。図２Ａ、図２Ｂ及び図２Ｃに示されるとおり、腫瘍マーカーＣＡ２７．２９の予測値（モデルに基づく）は、その観測値と極めて良好に相関する。従って、本明細書に記載されるＰＫ／ＰＤモデルはＣＡ２７．２９などのＭＵＣ−１抗原腫瘍マーカーを正確に記述し、さらに、ＳＮ−３８  ＰＫデータからの長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬反応の予測を可能にする。
【００７２】
図４Ａ〜図４Ｄは、各治療群の個々の患者に関する初回投与後のＣＡ２７．２９血清レベルの観察された経時的変化（パーセント単位）を示す。特に、ＲＥＣＩＳＴ  ＣＲ（完全奏効者）又はＰＲ（部分奏効者）の患者の９３％がＣＡ２７．２９の低下を呈した。ＲＥＣＩＳＴ反応別のＣＡ２７．２９の観察された最大の低下を図５にプロットする。
【００７３】
上記に基づき、乳癌と診断された患者の長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害化合物による治療により生じるＳＮ−３８に対する乳癌の曝露が患者の腫瘍マーカー（即ちＣＡ２７．２９又はＣＡ１５−３）のレベル及び治療レジメンの有効性と相関し、従って治療の臨床転帰に関する予測を可能にする方法が提供される。この方法の一実施形態において、第６週までの少なくとも２５％の腫瘍マーカーレベルの（基準又はベースラインレベルからの）低下が、少なくとも４ヶ月の患者における無進行生存と正の相関を示す。例えば実施例３を参照のこと。
【００７４】
治療経過にわたり決定される腫瘍マーカーのレベル、及び本明細書に記載されるようなモデルを使用した治療有効性とのその相関に応じて、投薬量、投与レジメン、又はその両方が、その患者により好ましい臨床転帰が達成されるように調整され得る。
【００７５】
本発明は、（特に）長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害化合物による治療に反応を示す病態に罹患している患者の治療に有用な方法を提供する。投与は概して非経口経路を介するが、経肺、経鼻、頬側、直腸、舌下、及び経皮などの他の投与方法もまた企図される。本明細書で使用されるとき、用語「非経口」は、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、心臓内、髄腔内、及び筋肉内注射、並びに輸注を含む。
【００７６】
長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害化合物が患者に投与される本記載の方法は、この手法によって改善又は予防することのできる任意の病態の治療に用いられ得る。例示的病態は、癌、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫及び白血病である。最も一般的には、患者は乳癌と診断された患者である。
【００７７】
本明細書に記載される方法において治療される対象は、非浸潤性乳管癌、浸潤性腺管癌、トリプルネガティブ乳癌、炎症性乳癌、転移性乳癌、髄様癌腫、管状腺癌、又は粘液性癌を含む複数種の乳癌のいずれかを有し得る。乳癌はＨＥＲ２陽性であり得る。詳細な実施形態では、患者は転移性乳癌を有する。
【００７８】
本方法に従い治療される乳癌を有する対象はまた、１つ以上の化学療法剤による前治療を受けたことがあってもよい。例えば、対象は転移性乳癌を有し、且つ以下の１つ以上の前化学療法を受けたことがあってもよい：ドセタキセル又はパクリタキセルなどのタキサン系薬物；エピルビシン（ｅｐｉｒｉｂｕｉｃｉｎ）、ドキソルビシン、又はミトキサントロンなどのアントラサイクリン；カペシタビン、ベバシズマブ、又はトラスツズマブ。
【００７９】
本明細書で参照される全ての論文、書籍、特許、特許公報及び他の刊行物は、全体として参照により援用される。本明細書の教示と参照によって援用される技術との間に矛盾が生じた場合、本明細書の教示及び定義の意味が（特に本明細書に添付される特許請求の範囲で使用される用語に関して）優先されるものとする。例えば、本願及び参照によって援用される刊行物が同じ用語を別様に定義する場合、その定義が位置付けられる文書の教示の範囲内でその用語の定義が保持されるものとする。
【実施例】
【００８０】
本発明は特定の好ましい具体的な実施形態を伴い記載されているが、前述の記載並びに以下の例は例示することを意図するもので、本発明の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。本発明の範囲内にある他の態様、利点及び変形例は、本発明が関係する技術分野の当業者に明らかであろう。
【００８１】
ペンタエリスリトリル−４−アーム−（ＰＥＧ−１−メチレン−２オキソ−ビニルアミノアセテート結合イリノテカン）−２０Ｋ（「４−アーム−ＰＥＧ−ｇｌｙ−ｉｒｉｎｏ−２０Ｋ」）をＮｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）から入手した。前述の化合物の調製については、米国特許第８，２６３，０６２号明細書に記載される。
【００８２】
実施例１
以前治療された転移性乳癌を有する患者におけるペンタエリスリトリル−４−アーム−（ＰＥＧ−１−メチレン−２オキソ−ビニルアミノアセテート結合イリノテカン）−２０Ｋの２つの異なる投薬スケジュールの有効性及び安全性評価
この試験には７０人の患者が登録した（各治療群ｎ＝３５）。患者の年齢中央値は５４．５歳（範囲３３〜８３歳）であり、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは４０％が０及び６０％が１であり、初期診断から化学療法薬投与までの時間の中央値は４．５年（範囲０〜１９年）であり、及びＭＢＣ（転移性乳癌）に対する細胞傷害レジメン数の中央値は２であった。全ての患者が以前にタキサンによる治療を受けたことがあった（７６％ドセタキセル；４０％パクリタキセル）；８９％が先行するアントラサイクリン（６３％エピルビシン；２４％ドキソルビシン及び１人の患者はミトキサントロンによる）を受けたことがあった；及び２７％の患者がカペシタビンを受けたことがあった。１５人（２１．４％）の患者が先行するベバシズマブを受けたことがあった。５人のＨＥＲ２陽性疾患患者の中では、全患者が先行するトラスツズマブを受けたことがあり；先行するラパチニブを受けたことがある者はいなかった。
【００８３】
患者を１：１で２つの治療群に無作為化し、同じ用量を異なる投与頻度で比較した。４−アーム−ＰＥＧ−ｇｌｙ−ｉｒｉｎｏ−２０Ｋを１４５ｍｇ／ｍ２で１４日おき（ｑ１４ｄ）又は２１日おき（ｑ２１ｄ）に、１日目に９０分間の静脈内注入として投与した。患者は疾患の進行又は許容できない毒性が生じるまで治療を受けた。薬物投薬量は、グレード３〜４血液毒性、グレード３〜４下痢、及び他のグレード２〜４非血液毒性（脱毛、食欲不振、無力、及び未治療の悪心／嘔吐を除く）について２５ｍｇ／ｍ２ずつ用量減量した。プロトコル再治療基準は、毒性及び血液学的パラメータが次の用量の投与前に以下のグレード又はレベルまで消散することを必要とした：下痢、完全に消散；他の非血液毒性、グレード１；好中球≧１，５００／ｍｍ３；血小板≧１００，０００／ｍｍ３；及びヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ。
【００８４】
スクリーニング時及び各サイクルの１日目に病歴を取った。スクリーニング時、各サイクルの１日目、及び治療終了時に理学的検査を実施し、血清ＣＡ２７．２９、分画を伴う全血球計算、及び血清生化学を分析した。スクリーニング時及び各サイクルの１日目に凝固パラメータを分析した。スクリーニング時（サイクル１の１日目から２８日以内）及びその後ほぼ６週間おきに、進行性疾患、新規抗癌療法の開始、又は試験終了まで放射線検査（コンピュータ断層撮影法又は磁気共鳴画像法のいずれか、試験全体を通じて病変毎に同じ方法を使用）を行った。患者には治療最後の来診後ほぼ３ヶ月おきに連絡し、進行（試験中の進行がない場合）、生存、続いて抗癌療法を受けたか、及び毒性の消散を評価した。
【００８５】
ＲＥＣＩＳＴ  １．０版（Ｔｈｅｒａｓｓｅ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，２０００，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９２（３），２０５−２１６）により反応を測り、国立癌研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ：ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ）３．０版に従い毒性を類別した。
【００８６】
一次エンドポイントはＯＲＲであり、初回の反応観察から少なくとも２８日の時点で第２のイメージング手技により全ての反応を確認した。二次エンドポイントは、ＰＦＳ、全生存（ＯＳ）、６ヶ月及び１年生存、及び安全性であった。予備的エンドポイントには、ベースラインからのＣＡ２７．２９の変化、選択の毒性との相関についてＵＧＴ１Ａ１及びＡＢＣＣ２多型が含まれた。
【００８７】
３つの分析用集団を定義した：１）治療意図集団（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ：ＩＴＴ）、２）有効性評価可能集団、及び３）安全性集団。ＩＴＴ集団は全ての有効性分析の一次集団であり、無作為化した全ての患者を含んだ。有効性評価可能集団は、試験薬物投与後少なくとも１つの腫瘍評価を有したか又は初回試験薬物投与の６週間以内に疾患の進行を有した若しくは死亡した測定可能な疾患を有する無作為化した全ての患者を含んだ。安全性集団は、化学療法剤の少なくとも１つの用量又は部分用量を受けた全ての患者からなった。
【００８８】
連続変数には要約統計量を使用し、カテゴリー変数には度数及び百分率を使用した。ＯＲＲについては正確法（Ｅｘａｃｔ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて９５パーセント信頼区間を計算した。カプラン・マイヤー法を用いて時間事象変数を分析した。
【００８９】
化学療法剤４−アーム−ＰＥＧ−ｇｌｙ−ｉｒｉｎｏ−２０Ｋは本試験の有効性閾値を実質的に超え、１４日おき又は２１日おきに投与したとき２８．６％の奏効率（ＯＲＲ）をもたらした。以下の表１を参照のこと。
【００９０】
【表１】
0006284541.tif 000008
【００９１】
実施例２
スクリーニングにおけるＣＡ２７．２９バイオマーカー測定
実施例１に記載する試験に基づき分析データセットを作成した。利用可能なスクリーニング値を有する４８人の患者からのベースラインＣＡ２７．２９測定値を表２に示す。
【００９２】
【表２】
0006284541.tif 000009
【００９３】
利用した分析データセットは、少なくとも２つのＣＡ２７．２９測定値（初回投与前及び初回投与後）を有する４５人の患者からなった。
【００９４】
図１Ａ及び図１Ｂは、１４５ｍｇ／ｍ２の４−アーム−ＰＥＧ−ｇｌｙ−ｉｒｉｎｏ−２０Ｋ  ｑ１４ｄ（図１Ａ）又はｑ２１ｄ（図１Ｂ）を投与した後の血清ＣＡ２７．２９プロファイルの変化（％）を示し、ここでｎは、各サイクル後に利用可能なＣＡ２７．２９評価可能試料の数に等しい。見て分かるとおり、評価した両方の治療レジメンで、長時間作用型トポイソメラーゼＩ阻害薬による治療の時間経過に伴いＣＡ２７．２９バイオマーカーのレベルが低下することが認められた。
【００９５】
実施例３
ＣＡ２７．２９の動態をＳＮ−３８曝露、腫瘍サイズ、及びＲＥＣＩＳＴと関係付ける数学的モデルの開発
各患者の血漿ＳＮ−３８濃度−時間プロファイルを予測するモデルを、投与情報及び以前開発された母集団ＰＫモデル（Ｍ．Ａ．Ｅｌｄｏｎ，Ｕ．Ｈｏｃｈ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２９：２０１１（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ２５９８））に基づき考案した。このモデルの目的は、予測された血漿ＳＮ−３８濃度と血清ＣＡ２７．２９濃度との関係を調べること、及びＳＮ−３８がＣＡ２７．２９の産生を（間接的に）阻害するかどうかを試験することであった。
【００９６】
モデルは以下に基づいた：
【数１】
0006284541.tif 000010
式中、ｋｉｎは血清ＣＡ２７．２９の産生速度であり；ｋｏｕｔは血清ＣＡ２７．２９の消失速度であり；［ＣＡ２７．２９］はＣＡ２７．２９の血清濃度（Ｕ／ｍＬ）であり、及び［ＣＳＮ３８］はＳＮ−３８濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。変数ｅβｔはＣＡ２７．２９産生速度の指数関数的増加を表し、一方、
【数２】
0006284541.tif 000011
は阻害効果を表す。
【００９７】
このモデルの使用により以下の結果が提供された。ＳＮ−３８レベル（投与した化学療法剤４−アーム−ＰＥＧ−ｇｌｙ−ｉｒｉｎｏ−２０Ｋから生じた）とバイオマーカーＣＡ２７．２９との間の相関の発見に基づき長時間作用型トポイソメラーゼＩ−阻害薬の投与に対する反応パターンをモデル化することに成功した。４−アーム−ＰＥＧ−ｇｌｙ−ｉｒｉｎｏ−２０Ｋなどの長時間作用型トポイソメラーゼＩ−阻害薬又は別の同様に修飾されたトポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬については、修飾されていない薬物それ自体と比較してＳＮ−３８に対する腫瘍の曝露が大幅に長くなる。４−アーム−ＰＥＧ−ｇｌｙ−ｉｒｉｎｏ−２０Ｋは、消失半減期がイリノテカンの２日と比較して５０日であるが、しかしながら最大濃度は５倍〜１０倍低く、毒性の大幅な低下をもたらす。従って、この化学療法剤の長時間作用する性質（従ってその代謝産物ＳＮ−３８に対する持続的な曝露）により、ＣＡ−２７．２９のレベルに基づく臨床転帰との相関のモデル化が成功した。
【００９８】
このモデルにより、反応パターンとは無関係にＣＡ２７．２９濃度−時間プロファイルが十分に記述された。ＣＡ２７．２９の動態がＳＮ−３８曝露、腫瘍サイズ及びＲＥＣＩＳＴと関係付けられ、それにより、用量及び／又はスケジュールの変更、投薬遅延の発生など、様々な臨床シナリオにおける治療の反応を予測する能力が提供された。
【００９９】
図２Ａ、図２Ｂ、及び図２Ｃは、実施例１に記載されるとおり治療した個々の患者の典型的な経時的ＣＡ２７．２９プロファイルの例であり、ここで観測値は丸に対応し、個々の予測ＣＡ２７．２９レベルは実線に対応する。見て分かるとおり、相関が明らかである。
【０１００】
ＣＡ２７．２９低下の半減期は１５日と推定された一方、モデル化した集団のＳＮ−３８の平均ＩＣ５０は１．６ｎｇ／ｍＬであった。投与の中断がない場合、定常状態における最小血漿ＳＮ−３８濃度（Ｃｍｉｎ）は、ｑ１４ｄ及びｑ２１ｄレジメンについて、ＩＣ５０のそれぞれ約９４％及び５５％に達した。
【０１０１】
図３は、ｑ１４ｄ及びｑ２１ｄ投与レジメンの両方に関する初期治療後の経時的なＳＮ−３８濃度（ｎｇ／ｍＬ）の予測を含むプロットであり、ここで実線はｑ１４ｄレジメンを表し、破線はｑ２１ｄレジメンを表す。
【０１０２】
治療経過にわたる腫瘍サイズとの相関に関してもまたＣＡ２７．２９のレベルを評価した。図４Ａ〜図４Ｄを参照されたく、これらの図は、各反応群の個々の患者に関する初回投与後の血清ＣＡ２７．２９の観察された経時的変化（パーセント単位）を示すプロットである。４１人の患者が、ＣＡ２７．２９反応を腫瘍サイズと相関付けるための治療前及び治療後腫瘍測定値を有した。ＲＥＣＩＳＴ  ＣＲ（完全奏効）又はＰＲ（部分奏効）の患者の９３パーセント（１４／１５）がＣＡ２７．２９の低下を呈した。ＲＥＣＩＳＴ  ＳＤ（安定）≧６ヶ月の全ての患者（ｎ＝５）もまた低下を示した一方、ＳＤ＜６ヶ月の患者は僅か５５％（６／１１）のみがＣＡ２７．２９の低下を示した。ＲＥＣＩＳＴ  ＰＤ（進行）の患者の８０パーセント（８／１０）がベースラインからのＣＡ２７．２９の上昇を示した（上記で用いたものなどの標的病変の客観的腫瘍縮小効果の決定に使用される奏効基準に関連する定義についてはＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，４５（２００９），２２８−２４７を参照のこと）。ベースラインからのＣＡ２７．２９の低下が大きい程、より良好なＲＥＣＩＳＴ反応に関連付けられた。
【０１０３】
ＲＥＣＩＳＴ反応別のＣＡ２７．２９の観察された最大の低下を図５にプロットする。ＰＲ及びＣＲでは、最大ＣＡ２７．２９低下の中央値が５０％超であった。ＳＤ≧６ヶ月では、ＣＡ２７．２９の最大低下の中央値は同様に有意であったが３０％とより小さかった一方、ＳＤ＜６ヶ月の中央値の低下は無視し得る程度であった。ＰＤでは、中央値は低下する代わりに増加した。
【０１０４】
第６週における２６％の最小ＣＡ２７．２９低下に基づき無進行生存（ＰＦＳ）の予測因子を調査した。最初の４〜６週間に起こり得るＣＡ２７．２９の誤った早期上昇を回避するため（ＡＳＣＯの勧告に基づく）、第６週の低下を選択した。ＣＡ２７．２９の≧２５％の低下を有した２６人の患者のうち、１２人が第６週までに進行しなかったか又は治療を中断しなかった。第６週までに≧２５％の低下があった患者（ｎ＝１２）は１２ヶ月のＰＦＳ中央値を有した一方、第６週までにＣＡ２７．２９の＜２５％の低下があった患者（ｎ＝４）又は上昇があった患者（ｎ＝１３）は６ヶ月のＰＦＳ中央値を有した。１４５ｍｇ／ｍ２  ｑ２１ｄの投与を受ける１０００人の患者のシミュレーションから、用量の減量／中断がない場合に４６％がＣＡ２７．２９の≧２５％の低下を達成し得ると予想される。
【０１０５】
記載したモデル化研究の結果として、本明細書に記載されるＰＫ／ＰＤモデルがＣＡ２７．２９プロファイルを正確に記述し、それにより記載される例示的な化学療法剤などの長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬による治療処置により得られるＳＮ−３８ＰＫデータから薬物反応を予測する手段を提供することが分かった。さらに、ベースラインレベルからのＣＡ２７．２９の変化が、長時間作用型トポイソメラーゼ−Ｉ阻害薬物に対する治療反応の初期マーカーとなり得る。最後に、１４５ｍｇ／ｍ２  ４−アーム−ＰＥＧ−ｇｌｙ−ｉｒｉｎｏ−２０Ｋ  ｑ２１ｄの投与後のモデル予測によるＣＡ２７．２９プロファイルは、より良好に忍容されるｑ２１ｄスケジュールが、第２相試験で使用した両方のスケジュールからのものと一致する臨床結果を生じ得ることを示唆している。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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