(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
β−カリオフィレン（ＢＣＰ）、［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル］−７，７−ジメチル−４−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−エニル］メタノール（ＨＵ３０８）、及びその組み合わせからなる群から選択される、実質的に純粋な形態にある少なくとも１つの選択的カンナビノイド受容体型２（ＣＢ２）受容体アゴニストと、薬学的に有効な担体とを含む組成物であって、
該組成物は統合失調症を患う患者を治療するために使用され、かつ該少なくとも１つの選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、統合失調症を患う患者を治療するのに十分な量で存在する、上記組成物。
【請求項２】
β−カリオフィレン（ＢＣＰ）、［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル］−７，７−ジメチル−４−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−エニル］メタノール（ＨＵ３０８）、及びその組み合わせからなる群から選択される、実質的に純粋な形態にある少なくとも１つの選択的カンナビノイド受容体型２（ＣＢ２）受容体アゴニストと、少なくとも１つの抗精神病薬と、少なくとも１つの薬学的に有効な担体とを含む組成物であって、
該組成物は統合失調症を患う患者を治療するために使用され、該少なくとも１つの選択的ＣＢ２受容体アゴニストは統合失調症を患う患者を治療するのに十分な量で存在し、該少なくとも１つの抗精神病薬は統合失調症を患う患者を治療するのに十分な量で存在する、上記組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つの抗精神病薬は、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
注射用液剤形として製剤化され、静脈内注射、筋肉内注射、皮内注射、腹腔内注射、髄腔内注射、又は皮下注射として投与される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項５】
経口投与、非経口投与、膣内投与、又は直腸投与用に製剤化される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの薬学的に有効な担体は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール又はその混合物からなる群から選択される請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項７】
錠剤、カプセル、糖剤、粉剤、顆粒、懸濁液、シロップ、胃耐性経口投与剤形、胃耐性軟ゲルカプセルとして製剤化される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも一つの選択的ＣＢ２受容体アゴニストがＢＣＰである、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＢＣＰが実質的に純粋な形態のＢＣＰ異性体Ｅである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＢＣＰが実質的に純粋な形態のＢＣＰ異性体Ｚである、請求項８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１２年３月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／６１２，４１１号の優先権を主張するものであり、ここでその全体を参照として援用する。
本発明は、幾つかの実施形態では、治療分野に関し、より詳しくは、排他的にではなく、β−カリオフィレン（ＢＣＰ）を含有する組成物、この組成物の製造方法、及び精神病の治療にＢＣＰを用いる方法に関する。また、本発明は、幾つかの実施形態では、治療分野に関し、より詳しくは、排他的ではなく、カンナビノイド受容体型２（ＣＢ２）受容体アゴニストを含有する組成物、この組成物の製造方法、及び精神病の治療にＣＢ２を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人口の約１％が精神病に罹患しており（Lｅｗｉｓ＆Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，２０００）、遺伝的及び環境的要因が、この病気の最終的な発症の根底にある原因である（Ｒｏｓｓ，２００６）。精神病は慢性的であることが多く、社会的接触の低下、認知障害、不安と憂鬱によって特徴付けられ、最終的に精神病患者の約１０％が自殺する（Lｅｗｉｓ＆Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，２０００）。  
最も顕著で一般的な特徴に応じて、精神病の異なる亜型は以下のように定義される。妄想型分裂症、解体性分裂症、未分化型精神分裂症、緊張性分裂症、及び残遺型統合失調症。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の幾つかの実施形態は、β−カリオフィレン（ＢＣＰ）を含有する組成物、この組成物の製造方法、及び精神病の治療にＢＣＰを用いる方法に関する。また、本発明の幾つかの実施形態は、カンナビノイド受容体型２（ＣＢ２）受容体アゴニストを含有する組成物、この組成物も製造方法、及び精神病の治療にＣＢ２を用いる方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の幾つかの実施形態の一態様によれば、精神病を治療する際に用いるβ−カリオフィレン（ＢＣＰ）と薬学的に有効な担体とを含有する治療用組成物を提供する。幾つかの実施形態では、組成物は、人間の被験体の治療に用いる。また、幾つかの実施形態では、組成物は、非人間の被験体の治療に用いる。
【０００５】
幾つかの実施形態では、精神病は、妄想型分裂症、解体性分裂症、未分化型精神分裂症、緊張性分裂症、及び残遺型統合失調症から成る群から選択される。
【０００６】
幾つかの実施形態では、治療は、精神病の陰性症状と精神病の陽性症状とから成る群から選択された少なくとも１つの精神病の症状を治療することを含む。
【０００７】
幾つかの実施形態では、薬学的に有効な担体は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する。幾つかの実施形態では、薬学的に有効な担体は、ＤＭＳＯ、生理食塩水、及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬを含有する。このような幾つかの実施形態では、１，０．６，１８の割合で、薬学的に有効な担体のＤＭＳＯ、生理食塩水、及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬを含有している。
【０００８】
幾つかの実施形態では、組成物の単一の個別単位（例えば、単一の錠剤、カプセル、計量液体）は、約２５〜約１００ｍｇの範囲の重量のＢＣＰを含有する。
【０００９】
幾つかの実施形態では、組成物は、注射用液剤形として調整される。幾つかの実施形態では、静脈内注射、筋肉内注射、皮内注射、腹腔内注射、髄腔内注射、及び皮下注射から成る群から選択される経路を介して投与される。
【００１０】
幾つかの実施形態では、組成物は、経口投与剤形として調整される。幾つかの実施形態では、組成物は、錠剤、カプセル、糖剤、粒剤、及び摂取可能な液体、特に錠剤やカプセルから成る群から選択される剤形として調整される。
【００１１】
幾つかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの追加抗精神病薬を含む。このような幾つかの実施形態では、少なくとも１つの追加抗精神病薬は、クロールプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、フルフェナジン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、及びパリペリドン又はこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００１２】
本発明の幾つか実施形態の一態様によれば、治療を必要とする精神病の被験体を治療する組成物（医薬品としても知られている）の製造で用いるβ−カリオフィレン（ＢＣＰ）と薬学的に有効な担体の使用も提供する。幾つかの実施形態では、組成物は、人間の被験体の治療に使用される。幾つかの実施形態では、組成物は、非人間の被験体の治療に使用される。
【００１３】
幾つかの実施形態では、精神病は、妄想型分裂症、解体性分裂症、未分化型精神分裂症、緊張性分裂症、及び残遺型統合失調症から成る群から選択される。
【００１４】
幾つかの実施形態では、治療は、精神病の陰性症状と精神病の陽性症状とから成る群から選択された少なくとも１つの精神病の症状の治療を含む。
【００１５】
幾つかの実施形態では、被験体に投与されるＢＣＰの１日の平均投与量は、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇである。
【００１６】
幾つかの実施形態では、投与することは、被験体へ組成物を注射することを含む。幾つかの実施形態では、注射することは、静脈内注射、筋肉内注射、皮内注射、腹腔内注射、髄腔内注射、及び皮下注射から成る群から選択される経路を介して注射することを含む。
【００１７】
幾つかの実施形態では、投与することは、被験体へ組成物を経口投与することを含む。
【００１８】
幾つかの実施形態では、方法は、少なくとも１つの抗精神病薬を同時投与することをさらに含む。幾つかの実施形態では、少なくとも１つの抗精神病薬は、クロールプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、フルフェナジン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、及びパリペリドン又はこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００１９】
幾つかの実施形態では、少なくとも１つの抗精神病薬は、ＢＣＰと一緒に、単一剤形で同時投与される。幾つかの実施形態では、少なくとも１つの抗精神病薬は、ＢＣＰと別に、単一剤形で同時投与される。幾つかの実施形態では、同時投与は、連続又は同時投与を含む。このような幾つかの実施形態では、連続投与は、ＢＣＰ投与前の少なくとも１つの追加抗精神病薬の投与を含む。幾つかの実施形態では、連続投与は、ＢＣＰ投与後の少なくとも１つの追加抗精神病薬の投与を含む。
【００２０】
自然界では、ＢＣＰ（β−カリオフィレン）は、一般的に、α−フムレン等のほぼ不活性なセスキタルペンとＢＣＰ酸化物等の誘導体と共に、２つの薬理活性異性体Ｅ−ＢＣＰとＺ−ＢＣＰの混合物として存在する。
0006326563.tif 000002
【００２１】
ここでの教示を実現するには、ＢＣＰは、Ｅ−ＢＣＰとＺ−ＢＣＰ両方か、いずれかのみ、又はこれらの組み合わせを含む。
【００２２】
幾つかの実施形態では、ここでの教示を実施するために用いたＢＣＰは、Ｅ−ＢＣＰの少なくとも６５重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８５重量％、及び少なくとも９５重量％である。幾つかの実施形態では、ＢＣＰは、ほぼ純粋（少なくとも９９重量％）なＥ−ＢＣＰである。
【００２３】
幾つかの実施形態では、ここでの教示を実施するために用いたＢＣＰは、Ｅ−ＢＣＰ及び／又はＺ−ＢＣＰの少なくとも６５重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８５重量％、及び少なくとも９５重量％である。幾つかの実施形態では、ＢＣＰは、ほぼ純粋（少なくとも９９重量％）なＺ−ＢＣＰである。
【００２４】
幾つかの実施形態では、ここでの教示を実施するために用いたＢＣＰは、Ｅ−ＢＣＰの少なくとも６５重量％、７５重量％、８５重量％、及び９５重量％である。幾つかの実施形態では、ＢＣＰは、ほぼ純粋（少なくとも９９重量％）なＥ−ＢＣＰ及び／又はＺ−ＢＣＰである。
【００２５】
例えば、幾つかの実施形態では、ここでの教示を実施するために用いたＢＣＰは、４５〜４９％のＥ−ＢＣＰ，４５〜４９％のＺ−ＢＣＰ，１〜５％のＢＣＰ酸化物、及び１〜５％のＢＣＰα−フムレンを含有する。
【００２６】
例えば、幾つかの実施形態では、ここでの教示を実施するために用いたＢＣＰは、４５〜９０％のＥ−ＢＣＰ，５〜３０％のＺ−ＢＣＰ，１〜５％のＢＣＰ酸化物、及び少量のα−フムレンを含有する。
【００２７】
本発明の幾つかの実施形態の一態様によれば、精神病の治療に用いるＣＢ２受容体アゴニストを含有する組成物と薬学的に有効な担体も提供する。
【００２８】
本発明の幾つかの実施形態の一態様によれば、治療を必要とする被験体の精神病を治療する組成物の製造で用いるＣＢ２受容体アゴニストと薬学的に有効な担体も提供する。
【００２９】
本発明の幾つかの実施形態の一態様によれば、治療を必要とする被験体の精神病を治療する方法も提供し、この方法は、ＣＢ２受容体アゴニストを含有する治療用組成物と薬学的に有効な担体を投与することを含む。
【００３０】
任意の適切なＣＢ２受容体アゴニストは、幾つかの実施形態では、ＢＣＰ及び／又はＨＵ３０８である組成物、使用、又は治療方法を実施する際に用いても良い。幾つかの実施形態では、各種特徴、選択肢、及び実施形態をＢＣＰに関して明確に議論した。
【００３１】
幾つかの実施形態では、ここでの教示は、人間の被験体、例えば、精神病を患っている人間の治療に適用される。
【００３２】
幾つかの実施形態では、ここでの教示は、非人間の被験体、例えば、精神病を患っている非人間の動物の治療に適用される。
【００３３】
特に定義がない限り、ここで用いた科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者に慣用的に理解されている同じ意味を持つ。
【００３４】
ここで用いた、用語「comprising」，「including」，「having」、及び文法的異表記は、記載した特徴、完全体（integers）、工程、又は構成成分を明示するものであるが、１つ以上の追加特徴、完全体、工程、構成成分、又はその群を排除しない。
【００３５】
ここで用いた、不定冠詞「a」と「an」は、文脈で明確な規定が無い限り、「at least one（少なくとも１つ）」又は「one or more（１つ以上）」を意味する。
【００３６】
ここで用いた、用語「about（約）」が数値の前にあるときは、用語「about（約）」は、＋／−１０％を示すことを意図している。
【００３７】
ここで用いた、用語「treating（治療する）」は、病気（condition）を治癒、病気を治療、病気を予防、病気の症状を治療、病気の症状を治癒、病気の症状を改善、病気の作用を治療、病気の作用を改善、及び病気の影響を予防することを含む。
【００３８】
ここで用いた、「治療用組成物」は、薬学的に許容し得る担体等の他の組成物と賦形剤を用いた1つ以上の有効成分を調製することを指す。治療用組成物の目的は、被験体への有効成分の投与を容易にするためである。
【００３９】
用語「薬学的に許容し得る担体」は、被験体に重大な炎症を起こさず、投与された有効成分の活性と特性を大幅に抑制しない担体又は希釈剤を指す。免疫増強剤はこれらの表現に含まれる。用語「賦形剤」は、治療用組成物に添加され有効成分の投与をさらに容易にする不活性物質を指す。  
【００４０】
ここでの教示を実施するのに用いる治療用組成物は、平均的な当業者が、賦形剤と免疫増強剤を含む１つ以上の薬学的に許容し得る担体を用いた従来の方法に精通した技術を用いて調整することができ、これにより、医薬組成物への有効成分の混入を容易にし、通常、有効成分量の他の成分との混合を含む。適切な方法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ」に記載されており、ここで参照としてこれを援用する。例えば、ここでの教示を実施するのに有用な医薬組成物は、従来において周知の１つ以上の処理、例えば、混合、配合、均質化、溶解、顆粒化、乳化、カプセル封入、封入、及び凍結乾燥処理により製造できる。
【００４１】
ここでの教示を実現するのに適切な医薬組成物は、意図した目的を達成するのに有効な量（治療有効量）の有効成分を含有する組成物を含む。治療有効量の決定は、十分に当業者の能力範囲内にあり、例えば、猿や豚等の動物モデルから最初に概算される。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
添付した図面を参照して、本発明の幾つかの実施形態をここで説明する。図面を参照した説明は、本発明の幾つかの実施形態をどのように実施するのかを当業者に明らかにする。  
【００４３】
図面は、例示的議論の目的のためであり、本発明の基本的な理解に必要なより詳細の実施形態構造的詳細を示すことを意図していない。明確にするために、図面中に示した対象物は一定の縮尺率ではない。
【００４４】
【図１Ａ】ＰＮＤ１６〜１７目のマウスの体重に関する図であり、フェンシクリジン（ＰＣＰ），ＰＣＰ＋ＢＣＰ、又は対照（溶媒）で治療されたマウスの生後３〜１７日目の体重の変化を示す線グラフである。
【図１Ｂ】ＰＮＤ１６〜１７目のマウスの体重に関する図であり、生後１７日目の３つの群の体重の変化を示す棒グラフである。
【図２Ａ】ＰＮＤ１６〜１７目のオープンフィールド試験に関する図であり、ＰＮＤ１６〜１７目の歩行運動を示す線グラフである。
【図２Ｂ】ＰＮＤ１６〜１７目のオープンフィールド試験に関する図であり、ＰＮＤ１６〜１７目の立ち上がりを示す線グラフである。
【図２Ｃ】ＰＮＤ１６〜１７目のオープンフィールド試験に関する図であり、ＰＮＤ１７目の体重を示す棒グラフである。
【図３Ａ】ＰＮＤ１６〜１７目のオープンフィールド試験に関する図であり、雄マウスの体重を示す棒グラフである。
【図３Ｂ】ＰＮＤ１６〜１７目のオープンフィールド試験に関する図であり、雄マウスの歩行を示す棒グラフである。
【図３Ｃ】ＰＮＤ１６〜１７目のオープンフィールド試験に関する図であり、雄マウスの立ち上がりを示す線グラフである。
【図３Ｄ】ＰＮＤ１６〜１７目のオープンフィールド試験に関する図であり、雌マウスの体重を示す棒グラフである。
【図３Ｅ】ＰＮＤ１６〜１７目のオープンフィールド試験に関する図であり、雌マウスの歩行を示す棒グラフである。
【図３Ｆ】ＰＮＤ１６〜１７目のオープンフィールド試験に関する図であり、雌マウスの立ち上がりを示す線グラフである。
【図４Ａ】ＰＮＤ３５〜３７目のオープンフィールド試験に関する図であり、雄マウスの体重を示す棒グラフである。
【図４Ｂ】ＰＮＤ３５〜３７目のオープンフィールド試験に関する図であり、雄マウスの立ち上がりを示す線グラフである。
【図４Ｃ】ＰＮＤ３５〜３７目のオープンフィールド試験に関する図であり、雄マウスの歩行を示す線グラフである。
【図４Ｄ】ＰＮＤ３５〜３７目のオープンフィールド試験に関する図であり、雌マウスの体重を示す棒グラフである。
【図４Ｅ】ＰＮＤ３５〜３７目のオープンフィールド試験に関する図であり、雌マウスの立ち上がりを示す線グラフである。
【図４Ｆ】ＰＮＤ３５〜３７目のオープンフィールド試験に関する図であり、雌マウスの歩行を示す線グラフである。
【図５Ａ】生後８週目の前パルス抑制に関する図であり、生後８週目の雄マウスの驚愕刺激に対する応答を示す棒グラフである。
【図５Ｂ】生後８週目の前パルス抑制に関する図であり、生後８週目の雄マウスの前パルス抑制比率を示す線グラフである。
【図５Ｃ】生後８週目の前パルス抑制に関する図であり、生後８週目の雌マウスの驚愕刺激に対する応答を示す棒グラフである。
【図５Ｄ】生後８週目の前パルス抑制に関する図であり、生後８週目の雌マウスの前パルス抑制比率を示す線グラフである。
【図６Ａ】生後１３週目のマウスの高架式十字迷路試験に関する図であり、雌マウスのクローズアームへの進入期間を示す。
【図６Ｂ】生後１３週目のマウスの高架式十字迷路試験に関する図であり、雄マウスのクローズアームへの進入期間を示す。
【図６Ｃ】生後１３週目のマウスの高架式十字迷路試験に関する図であり、雌マウスのオープンアームへの進入期間を示す。
【図６Ｄ】生後１３週目のマウスの高架式十字迷路試験に関する図であり、雄マウスのオープンアームへの進入期間を示す。
【図６Ｅ】生後１３週目のマウスの高架式十字迷路試験に関する図であり、雌マウスの遠位オープンアームへの進入期間を示す。
【図６Ｆ】生後１３週目のマウスの高架式十字迷路試験に関する図であり、雄マウスの遠位オープンアームへの進入期間を示す。
【図６Ｇ】生後１３週目のマウスの高架式十字迷路試験に関する図であり、雌マウスのオープンアーム／クローズアームへの進入期間を示す。
【図６Ｈ】生後１３週目のマウスの高架式十字迷路試験に関する図であり、雄マウスのオープンアーム／クローズアームへの進入期間を示す。
【図７Ａ】生後９日目のマウスに対するカンナビノイド受容体のｍＲＮＡ発現を示す棒グラフであり、カンナビノイド受容体に対する左皮質の発現を示す。
【図７Ｂ】生後９日目のマウスに対するカンナビノイド受容体のｍＲＮＡ発現を示す棒グラフであり、カンナビノイド受容体に対する右皮質の発現を示す。
【図７Ｃ】生後９日目のマウスに対するカンナビノイド受容体のｍＲＮＡ発現を示す棒グラフであり、カンナビノイド受容体型１（ＣＢ１）に対する左皮質の発現を示す。
【図７Ｄ】生後９日目のマウスに対するカンナビノイド受容体のｍＲＮＡ発現を示す棒グラフであり、カンナビノイド受容体型１（ＣＢ１）に対する右皮質の発現を示す。
【図７Ｅ】生後９日目のマウスに対するカンナビノイド受容体のｍＲＮＡ発現を示す棒グラフであり、ＣＢ２に対する左皮質の発現を示す。
【図７Ｆ】生後９日目のマウスに対するカンナビノイド受容体のｍＲＮＡ発現を示す棒グラフであり、ＣＢ２に対する右皮質の発現を示す。
【図７Ｇ】生後９日目のマウスに対するカンナビノイド受容体のｍＲＮＡ発現を示す棒グラフであり、カンナビノイド受容体に対する脳幹の発現を示す。
【図７Ｈ】生後９日目のマウスに対するカンナビノイド受容体のｍＲＮＡ発現を示す棒グラフであり、カンナビノイド受容体型１（ＣＢ１）に対する脳幹の発現を示す。
【図７Ｉ】生後９日目のマウスに対するカンナビノイド受容体のｍＲＮＡ発現を示す棒グラフであり、ＣＢ２に対する脳幹の発現を示す。
【図８】生後２週目のカンナビノイド受容体のタンパクス質発現の対照動物に対する増減率（比率）の詳細を示す表である。
【図９Ａ】生理食塩水又はＰＣＰで治療した生後２週目のマウス６７ｋＤａグルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ６７）／アクチンのタンパク発現を示す棒グラフであり、左皮質の発現を示す。
【図９Ｂ】生理食塩水又はＰＣＰで治療した生後２週目のマウス６７ｋＤａグルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ６７）／アクチンのタンパク発現を示す棒グラフであり、右皮質の発現を示す。
【図９Ｃ】生理食塩水又はＰＣＰで治療した生後２週目のマウス６７ｋＤａグルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ６７）／アクチンのタンパク発現を示す棒グラフであり、脳幹の発現を示す。
【図９Ｄ】生理食塩水又はＰＣＰで治療した生後９日目のマウスの６７ｋＤａグルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ６７）／アクチンのタンパク発現を示すグラフであり、左皮質の発現を示す。
【図９Ｅ】生理食塩水又はＰＣＰで治療した生後９日目のマウスの６７ｋＤａグルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ６７）／アクチンのタンパク発現を示すグラフであり、右皮質の発現を示す。
【図９Ｆ】生理食塩水又はＰＣＰで治療した生後９日目のマウスの６７ｋＤａグルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ６７）／アクチンのタンパク発現を示すグラフであり、脳幹の発現を示す。
【図１０Ａ】生理食塩水又はＰＣＰで治療した生後２週目のモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＧＬ）発現を示す図であり、左皮質の発現を示す。
【図１０Ｂ】生理食塩水又はＰＣＰで治療した生後２週目のモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＧＬ）発現を示す図であり、右皮質の発現を示す。
【図１０Ｃ】生理食塩水又はＰＣＰで治療した生後２週目のモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＧＬ）発現を示す図であり、ウェスタンブロットを示す。
【図１１Ａ】Ａｎａｖｉ−Ｇｏｆｆｅｒ，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ２００９に記載された内在性カンナビノイド合成と劣化経路を概略的に示す。
【図１１Ｂ】Ａｎａｖｉ−Ｇｏｆｆｅｒ，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ２００９に記載された内在性カンナビノイド合成と劣化経路を概略的に示す。
【図１２Ａ】ＤＭＳＯ系の溶媒を用いたＰＮＤ１７目のマウスに関する図であり、雄マウスの歩行を示す線グラフである。
【図１２Ｂ】ＤＭＳＯ系の溶媒を用いたＰＮＤ１７目のマウスに関する図であり、雄マウスの立ち上がりを示す線グラフである。
【図１２Ｃ】ＤＭＳＯ系の溶媒を用いたＰＮＤ１７目のマウスに関する図であり、雄マウスの体重を示す線グラフである。
【図１３Ａ】ＰＮＤ１６目のマウスに関する図であり、ＰＮＤ３〜１７目の体重を示す線グラフである。
【図１３Ｂ】ＰＮＤ１６目のマウスに関する図であり、雄マウスと雌マウスの歩行を示す線グラフである。
【図１３Ｃ】ＰＮＤ１６目のマウスに関する図であり、雄マウスと雌マウスの立ち上がりを示す線グラフである。
【図１４Ａ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、歩行へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ４８〜６８目の体重を示す線グラフである。
【図１４Ｂ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、歩行へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６８目の雌マウスと雄マウスの体重を示す棒グラフである。
【図１４Ｃ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、歩行へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６３目の雄マウスの歩行を示す線グラフである。
【図１４Ｄ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、歩行へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６３目の雌マウスの歩行を示す線グラフであり、図１４Ｅは、ＰＮＤ６３目の雌マウスの歩行を示す線グラフである。
【図１４Ｅ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、歩行へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６３目の雌マウスの歩行を示す線グラフとＰＮＤ６３目の雄マウスと雌マウスの歩行を示す線グラフである。
【図１５Ａ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、立ち上がりへのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６３目の雄マウスと雌マウスの立ち上がりを示す線グラフである。
【図１５Ｂ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、立ち上がりへのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６３目の雄マウスの立ち上がりを示す線グラフである。
【図１５Ｃ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、立ち上がりへのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６３目の雌マウスの立ち上がりを示す線グラフである。
【図１６Ａ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＰＩへのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６８目のＰＰＩ比率を示す線グラフである。
【図１６Ｂ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＰＩへのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６８目の雌マウスの驚愕刺激に対する応答を示す。
【図１６Ｃ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＰＩへのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６８目の雄マウスの驚愕刺激に対する応答を示す。
【図１７Ａ】Ｃ未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、音（ＰＰＩ試験）の応答へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６８目の音への応答を示す線グラフである。
【図１７Ｂ】Ｃ未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、音（ＰＰＩ試験）の応答へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６８目の音への雌マウスの応答を示す線グラフである。
【図１７Ｃ】Ｃ未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、音（ＰＰＩ試験）の応答へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６８目の音への雄マウスの応答を示す線グラフである。
【図１８Ａ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＰＩ試験の最後で、驚愕刺激への応答に影響を与えないことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６８目の雌マウスの驚愕刺激への応答を示す図である。
【図１８Ｂ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＰＩ試験の最後で、驚愕刺激への応答に影響を与えないことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６８目の雄マウスの驚愕刺激に対する応答を示す図である。
【図１８Ｃ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＰＩ試験の最後で、驚愕刺激への応答に影響を与えないことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６８目の全雌マウスの驚愕刺激に対する応答を示す図である。
【図１９Ａ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、十字迷路試験で、ＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６４目のオープンアーム／クローズアームへの進入期間を示す図である。
【図１９Ｂ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、十字迷路試験で、ＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６４目の遠位オープンアーム／（遠位クローズアーム＋遠位オープンアーム）への進入期間を示す図である。
【図１９Ｃ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、十字迷路試験で、ＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６４目のオープンアーム／（クローズアーム＋オープンアーム）への進入期間を示す図である。
【図１９Ｄ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、十字迷路試験で、ＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６４目のオープンアーム／クローズアームへの進入頻度を示す図である。
【図１９Ｅ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、十字迷路試験で、ＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６４目の遠位オープンアーム／（遠位クローズアーム＋遠位オープンアーム）への進入頻度を示す図である。
【図１９Ｆ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、十字迷路試験で、ＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ６４目の遠位オープンアーム／（クローズアーム＋オープンアーム）への進入頻度を示す図である。
【図２０Ａ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、隠れ領域（フェノタイパー檻での挙動）に進入した時間へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ９１目の雌マウスの隠れ領域への進入期間を示す棒グラフである。
【図２０Ｂ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、隠れ領域（フェノタイパー檻での挙動）に進入した時間へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ９１目の雄マウスの隠れ領域への進入期間を示す棒グラフである。
【図２０Ｃ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、隠れ領域（フェノタイパー檻での挙動）に進入した時間へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ９１目の雄マウスと雌マウスの隠れ領域への進入期間を示す棒グラフである。
【図２０Ｄ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、隠れ領域（フェノタイパー檻での挙動）に進入した時間へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ９１目の雄マウスの隠れ領域への進入頻度を示す棒グラフである。
【図２０Ｅ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、隠れ領域（フェノタイパー檻での挙動）に進入した時間へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ９１目の雌マウスの隠れ領域への進入頻度を示す棒グラフである。
【図２１Ａ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、車輪（フェノタイパー檻での運動挙動）への進入頻度へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ９１目の雌マウスの車輪領域への侵入頻度を示す棒グラフである。
【図２１Ｂ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、車輪（フェノタイパー檻での運動挙動）への進入頻度へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ９１目の雄マウスの車輪領域への侵入頻度を示す棒グラフである。
【図２１Ｃ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、車輪（フェノタイパー檻での運動挙動）への進入頻度へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ９１目の雄マウスと雌マウスの車輪領域への侵入頻度を示す棒グラフである。
【図２２Ａ】飲物領域と食物領域（フェノタイパー檻）に進入した時間への未成年期のマウスへのＢＣＰ治療効果を実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ９１目の雄マウスの食物領域への進入期間を示す棒グラフである。
【図２２Ｂ】飲物領域と食物領域（フェノタイパー檻）に進入した時間への未成年期のマウスへのＢＣＰ治療効果を実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ９１目の雌マウスの食物領域への進入期間を示す棒グラフである。
【図２２Ｃ】飲物領域と食物領域（フェノタイパー檻）に進入した時間への未成年期のマウスへのＢＣＰ治療効果を実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ９１目の雄マウスと雌マウスの食物領域への進入期間を示す棒グラフである。
【図２２Ｄ】飲物領域と食物領域（フェノタイパー檻）に進入した時間への未成年期のマウスへのＢＣＰ治療効果を実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ９１目の雄マウスの飲物領域への進入期間を示す棒グラフである。
【図２２Ｅ】飲物領域と食物領域（フェノタイパー檻）に進入した時間への未成年期のマウスへのＢＣＰ治療効果を実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ９１目の雌マウスの飲物領域への進入期間を示す棒グラフである。
【図２２Ｆ】飲物領域と食物領域（フェノタイパー檻）に進入した時間への未成年期のマウスへのＢＣＰ治療効果を実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ９１目の雄マウスと雌マウスの飲物領域への進入期間を示す棒グラフである。
【図２３Ａ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０４目のＰＣＰで治療された雄マウスの探索と立ち上り動作を改善したことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０４目の雌マウスの歩行を示す線グラフである。
【図２３Ｂ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０４目のＰＣＰで治療された雄マウスの探索と立ち上り動作を改善したことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０４目の雄マウスの歩行を示す線グラフである。
【図２３Ｃ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０４目のＰＣＰで治療された雄マウスの探索と立ち上り動作を改善したことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０４目の雌マウスの立ち上りを示す線グラフである。
【図２３Ｄ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０４目のＰＣＰで治療された雄マウスの探索と立ち上り動作を改善したことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０４目の雄マウスの立ち上りを示す線グラフである。
【図２３Ｅ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０４目のＰＣＰで治療された雄マウスの探索と立ち上り動作を改善したことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０４目の雄マウスと雌マウスの立ち上りを示す線グラフである。
【図２４Ａ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０４目のマウスの身繕いへのＰＣＴの作用を逆転させなかったことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０４目の雌マウスの身繕いを示す棒グラフである。
【図２４Ｂ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０４目のマウスの身繕いへのＰＣＴの作用を逆転させなかったことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０４目の雄マウスの身繕いを示す棒グラフである。
【図２４Ｃ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０４目のマウスの身繕いへのＰＣＴの作用を逆転させなかったことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０４目の雄マウスと雌マウスの身繕いを示す棒グラフである。
【図２５Ａ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０６目のマウスの注意力へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０６目の雌マウスの驚愕刺激に対する応答を示す棒グラフである。
【図２５Ｂ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０６目のマウスの注意力へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０６目の雄マウスの驚愕刺激に対する応答を示す棒グラフである。
【図２５Ｃ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０６目のマウスの注意力へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０６目の雄マウスと雌マウスの驚愕刺激に対する応答を示す棒グラフである。
【図２５Ｄ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０６目のマウスの注意力へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、強度が変化する音に対する雌マウスの応答を示す線グラフである。
【図２５Ｅ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０６目のマウスの注意力へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、強度が変化する音に対する雄マウスの応答を示す線グラフである。
【図２５Ｆ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０６目のマウスの注意力へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、強度が変化する音に対する雌マウスの応答を示す線グラフである。
【図２５Ｇ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０６目のマウスの注意力へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０６目の雌マウスの前パルス抑制比率を示す線グラフである。
【図２５Ｈ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０６目のマウスの注意力へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０６目の雄マウスの前パルス抑制比率を示す線グラフである。
【図２５Ｉ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０６目のマウスの注意力へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０６目の雄マウスと雌マウスの前パルス抑制比率を示す線グラフである。
【図２６Ａ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０５目のマウスの隠れ領域（フェノタイパー檻）への進入頻度へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０５目の雄マウスの隠れ領域への進入頻度を示す棒グラフである。
【図２６Ｂ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０５目のマウスの隠れ領域（フェノタイパー檻）への進入頻度へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０５目の雌マウスの隠れ領域への進入頻度を示す棒グラフである。
【図２６Ｃ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０５目のマウスの隠れ領域（フェノタイパー檻）への進入頻度へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０５目の雄マウスと雌マウスの隠れ領域への進入頻度を示す棒グラフである。
【図２６Ｄ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０５目のマウスの隠れ領域（フェノタイパー檻）への進入頻度へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０５目の雄マウスの車輪領域への進入頻度を示す棒グラフである。
【図２６Ｅ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０５目のマウスの隠れ領域（フェノタイパー檻）への進入頻度へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０５目の雌マウスの車輪領域への進入頻度を示す棒グラフである。
【図２６Ｆ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０５目のマウスの隠れ領域（フェノタイパー檻）への進入頻度へのＰＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０５目の雄マウスと雌マウスの車輪領域への進入頻度を示す棒グラフである。
【図２７Ａ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０５目のマウスの隠れ領域への進入時間へのＰＣＰの作用を逆転させたが、車輪領域（フェノタイパー檻）への進入時間へのＰＣＰの作用を逆転させなかったことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０５目の雄マウスの隠れ領域への進入期間を示す棒グラフである。
【図２７Ｂ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０５目のマウスの隠れ領域への進入時間へのＰＣＰの作用を逆転させたが、車輪領域（フェノタイパー檻）への進入時間へのＰＣＰの作用を逆転させなかったことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０５目の雌マウスの隠れ領域への進入期間を示す棒グラフである。
【図２７Ｃ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０５目のマウスの隠れ領域への進入時間へのＰＣＰの作用を逆転させたが、車輪領域（フェノタイパー檻）への進入時間へのＰＣＰの作用を逆転させなかったことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０５目の雄マウスの車輪領域への進入期間を示す棒グラフである。
【図２７Ｄ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０５目のマウスの隠れ領域への進入時間へのＰＣＰの作用を逆転させたが、車輪領域（フェノタイパー檻）への進入時間へのＰＣＰの作用を逆転させなかったことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０５目の雌マウスの車輪領域への進入期間を示す棒グラフである。
【図２７Ｅ】未成年期のマウスへのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０５目のマウスの隠れ領域への進入時間へのＰＣＰの作用を逆転させたが、車輪領域（フェノタイパー檻）への進入時間へのＰＣＰの作用を逆転させなかったことを実証する結果を示す図であり、ＰＮＤ１０５目の雄マウスと雌マウスの車輪領域への進入期間を示す棒グラフである。
【図２８Ａ】ＡＭ６３０が、歩行と立ち上がりのＰＣＰ誘導抑制へのＢＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、生後１７日目の雄マウスの歩行を示す線グラフである。
【図２８Ｂ】ＡＭ６３０が、歩行と立ち上がりのＰＣＰ誘導抑制へのＢＣＰの作用を逆転させたことを実証する結果を示す図であり、生後１７日目の雄マウスの立ち上りを示す線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明の幾つかの実施形態は、β−カリオフィレン（ＢＣＰ）を含有する組成物、この組成物の製造方法、及び精神病の治療にＢＣＰを用いる方法に関する。本発明の幾つかの実施形態では、カンナビノイド受容体型２（ＣＢ２）受容体アゴニストを含有する組成物、この組成物の製造方法、及び精神病の治療にＣＢ２受容体アゴニストを用いる方法に関する。
【００４６】
ここで述べた教示の原理、使用、及び実施は、明細書と添付図面を参照することでより良く理解し得る。ここに示した明細書と図面を熟読することで、当業者であれば、過度の努力と実験をすることなく、本発明を実施できる。
カンナビノイド受容体型２（ＣＢ２）は、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）結合受容体であり、人間の体内でＣＮＲ２遺伝子によりコード化される。
【００４７】
最近の研究により、カンナビノイドＣＢ２受容体を脳中で特定した。中枢神経系疾患時に、脳中のＣＢ２受容体発現の発現増加は、幾つかの神経性疾患で実証されている。
【００４８】
β−カリオフィレン（ＢＣＰ，ＣＡＳ８７−４４−５）は、ＣＢ２受容体アゴニストである（Ｇｅｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２００８，Ａｎａｖｉ−Ｇｏｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）。経口投与ＢＣＰが、消化管から吸収され、全身的に利用でき、明らかに実質的に非毒性である事実は、可能性のある有効な医薬成分としてＢＣＰを魅力的にする。  
【００４９】
精神病の治療において、一般的にＣＢ２受容体アゴニスト、特にＢＣＰの役割は、これまで研究されていなかった。
本願発明の発明者等は、精神病のマウスモデルで、Ｎ−メチル−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、フェンシクリジン（ＰＣＰ）の投与により生成されたＢＣＰの作用の研究を行った。ラット（例えば、Ｊｏｓｓｅｌｙｎ，Ｖａｃｃａｒｉｎｏ  １９９８；Ｗａｎｇ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，２００５；Ｂａｌｌｍａｉｅｒ  ２００７；Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ２００６）又はマウス（例えば、Ｌｏｎｇ，  ２００６；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ２００５）へのフェンシクリジンの投与は、精神病への動物モデルとして用いられている。成体又は生後発育時に、異なる投量範囲（２．５〜２０ｍｇ／ｋｇ）を用いて、フェンシクリジンを急性的又は慢性的に投与し得る。急性、持続性精神病様挙動と内在性カンナビノイド系の神経化学的変化を誘発するために、発明者等は、ラットについて上述した新生児フェンシクリジンモデルに基づき、今回新生児マウスモデルを開発した（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ２００６）。発明者等は、Ｓａｂｒａ株マウス（Ｈａｌａｎ，Ｉｓｒａｅｌ）の内在性カンナビノイド系を広範囲にわたって研究したので（例えば、Ｆｒｉｄｅ  ２００５，Ｆｒｉｄｅ  ２００７参照）、これらのマウスを本研究に用いている。
【００５０】
発明者等は、以下のＰＣＰを投与することで、ＣＢ２受容体の発現レベルが、異なる脳の領域において選択的に下方制御されることを見出した。またさらに、推定ＣＢ２受容体発現の上方制御は、フェンシクリジンにより新生児期に治療されたマウスの右大脳皮質と基底核／間脳で検出された。これらの結果は、推定ＣＢ２受容体が、精神病マウスの特定の脳領域で上方制御されるここでの教示のある態様を支持する。
【００５１】
従って、ここでの教示の幾つかの実施形態の一態様によれば、精神病の治療に用いられるβ−カリオフィレン（ＢＣＰ）と薬学的に有効な担体を含有する組成物提供する。
【００５２】
ここでの教示の幾つかの実施形態の一態様によれば、治療を必要とする被験体の精神病を治療する薬剤製造でのβ−カリオフィレン（ＢＣＰ）と薬学的に有効な担体の使用も提供する。
【００５３】
幾つかの実施形態では、上記の組成物は、人間の被験体への投与用に形成される。幾つかの実施形態では、上記の組成物は、人間以外の動物の被験体への投与用に形成される。
【００５４】
ここで開示した幾つかの実施形態の一態様によれば、治療を必要とする被験体の精神病を治療する方法も提供し、この方法は、薬学的に有効な量のβ−カリオフィレン（ＢＣＰ）を被験体に投与することを含む。幾つかの実施形態では、被験体は、人間の被験体である。幾つかの実施形態では、被験体は、人間以外の動物の被験体である。
【００５５】
ここでの教示による方法と組成物の効能は、以下の実験により実証される。
【００５６】
幾つかの実施形態によれば、ここで開示した組成物と治療方法は、妄想型分裂症、解体性分裂症、未分化型精神分裂症、緊張性分裂症、及び残遺型統合失調症の１つ以上の治療に有効である。  
【００５７】
幾つかの実施形態では、ここで開示した組成物と治療方法は、精神病の陰性症状の治療に有効である。
【００５８】
幾つかの実施形態では、ここで開示した組成物と治療方法は、精神病の陽性症状の治療に有効である。
【００５９】
ここでの教示による精神病の治療方法に応じた治療期間は、治療健康管理の専門家、通常、精神医学の医者が決めた適切な期間である。
【００６０】
ここでの教示による精神病の治療方法の幾つかの実施形態では、人間の被験体に投与されたＢＣＰの１日の平均投与量は、約０．４〜２ｍｇ／ｋｇであり、例えば、約０．４〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．４〜約１．８ｍｇ／ｋｇ、約０．４〜約１．６ｍｇ／ｋｇ、約０．４〜約１．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４〜約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．４〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．４〜約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．４〜約０．６ｍｇ／ｋｇ、又は約０．４〜約０．５ｍｇ／ｋｇ等の範囲である。
【００６１】
ここでの教示による精神病の治療方法の幾つかの実施形態では、人間の被験体（特に、体重約４０〜１２０ｋｇの成人）の１日の平均投与量は、約２５〜約１００ｍｇであり、例えば、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、又は約１００ｍｇ等の範囲である。
【００６２】
ここでの教示による精神病の治療方法の幾つかの実施形態では、１日の平均投与量は、１週間に１回〜1日に約３回の頻度であり、例えば、１週間に１回、２週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１日に１回、1日に２回、又は１日に３回である。
【００６３】
幾つかの実施形態では、ここでの教示による組成物は、剤形として提供又は製造され、複数の個別の単位（例えば、個別の固形物又は計量液体）、特に、丸薬（錠剤、カプレットを含む）とカプセル（ゲルカップを含む）等の個別の固形物単位を含み、各単位が、約２５〜約１００ｍｇのＢＣＰ含み、例えば、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、又は約１００ｍｇの範囲である。このような幾つかの実施形態では、上記の剤形は、所望の１日の平均投与量の１日に１回の投与に非常に有効である。
【００６４】
幾つかの実施形態によれば、ここで開示した組成物は、経口投与、非経口投与（静脈内注射、筋肉内注射、皮内注射、腹腔内注射、髄腔内注射、及び皮下注射を含む）、及び直腸投与等の適切な投与経路を取り得るが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、それは、実証済みの経口アベイラビリティとＢＣＰの実質的な非毒性により、経口投与が好ましい。
【００６５】
経口投与の場合は、ここで開示した組成物は、被験体の経口摂取のための、丸薬、カプセル、糖剤、粉剤、顆粒、摂取可能溶液（液体、ゲル、シロップ、又は懸濁液等）を含み得る。好適な実施形態では、経口投与のための組成物は、丸薬又はカプセルを含む。
【００６６】
好適な実施形態では、組成物は、胃耐性のある経口投与剤形、すなわち、胃を通ってＢＣＰを運搬し、十二指腸を通過した後のみ消化管に接触して放出するように形成される経口投与剤形である。例えば、上記の幾つかの実施形態では、組成物は、胃耐性軟ゲルカプセルの形態で、担体は、植物油を含む２５〜１００ｍｇの間のＢＣＰを含有する。この方法の幾つかの実施形態は、成人の人間の被験体で実施されたとき、少なくとも１ヶ月の間１日に２回上記の単一カプセルを経口摂取することを含むので、１日の平均投与量は、約５０〜約２００ｍｇ間のＢＣＰである。
【００６７】
幾つかの実施形態では、ここで記載した組成物は、例えば、代表的な抗精神病薬（クロールプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、又はフルフェナジンの１つ以上を含むがこれらに限定されない）、及び／又は代表的でない抗精神病薬（クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、及びパリペリフドンを含むが、これらに限定されない）、又はこれらの組み合わせ等の少なくとも１つの追加抗精神病薬をさらに含む。
【００６８】
治療方法の幾つかの実施形態では、ＢＣＰは、例えば、代表的な抗精神病薬（クロールプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、又はフルフェナジンの１つ又はそれ以上を含むが、これらに限定されない）、及び／又は代表的でない抗精神病薬（クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、及びパリペリフドンを１つ又はそれ以上含むが、これらに限定されない）、又はこれらの組み合わせ等の少なくとも１つの追加抗精神病薬と一緒に投与される。
【００６９】
ＢＣＰと抗精神病薬が一緒に投与される幾つかの実施形態では、ＢＣＰと追加抗精神病薬は、単一の剤形で同時投与される。
【００７０】
ＢＣＰと抗精神病薬が一緒に投与される幾つかの実施形態では、ＢＣＰと追加抗精神病薬は、連続的又は同時のいずれかで、別の剤形で同時投与される。例えば、追加抗精神病薬は、ＢＣＰの投与の前、又はＢＣＰの投与の後に投与し得る。
【００７１】
任意の1つの理論に束縛するつもりはないが、発明者等は、全てでないとしても、精神病を治療する際のここで実証したＢＣＰの効能の少なくとも一部は、ＢＣＰのＣＢ２受容体アゴニスト特性に関連している可能性があると考えている。
【００７２】
従って、ここで教示した幾つかの実施形態の一態様によれば、精神病を治療する際に用いるＣＢ２受容体アゴニストと薬学的に有効な担体を提供する。
【００７３】
ここで教示した幾つかの実施形態の一態様によれば、治療を必要とする被験体の精神病を治療する薬剤製造でのＣＢ２受容体アゴニストと薬学的に有効な担体の使用も提供する。
【００７４】
ここで教示した幾つかの実施形態の一態様によれば、治療を必要とする被験体の精神病の治療方法を提供し、この方法は、薬学的に有効量のＣＢ２受容体アゴニストを被験体へ投与することも含む。
【００７５】
ここで教示した例示的実施形態は、特定の材料、方法、実施例を参照して以下に議論する。ここで議論したデータ、方法、実施例は、あくまで例示的なものであり、限定することを意図していない。ここで議論したものと類似又は同等の方法は、本発明の実施形態の実施又は試験で用いられる。本発明は、その応用が、下記の実施形態及び／又は図面に示した構成の細部、構成部品の配置、及び／又は方法に必ずしも限定されないことを理解すべきである。本発明は、ほかの実施形態を取ることも、様々な方法で実施することも可能である。
【００７６】
実施例
材料と方法
ＢＣＰは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ），ｃａｔａｌｏｇｕｅＮｒ．Ｗ２２５２０７により入手し、さらに調整用ＨＰＬＣ（ＨＰ１０９０  ｓｅｒｉｅｓ，  ｃｏｌｕｍｎ，ＰＥＧＡＳＩＩ．ＯＤＳ（Ｓｅｎｓｈｕ  Ｓｃｉ．ｉ．ｄ．１０×２５０ｍｍ）を用いて精製され；溶媒、７０％ＣＨ３ＯＨ；流量，２０ｍＬ／ｍｉｎ；検出，その他のセスキテルペンを除去するＵＶ２２０ｎｍ。ＧＣ−ＭＳ解析の結果、以下で用いたＢＣＰは、９５％Ｅ−ＢＣＰ，３％Ｚ−ＢＣＰ，１％ＢＣＰ酸化物、及び少量のαフムレンを含有することが分かった。ＡＭ６３０は、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）から入手した。ＰＣＰ，Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬとＤＭＳＯは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から入手した。
【００７７】
精神病の動物モデル
精神病のマウスモデルを構築した。フェンシクリジン（ＰＣＰ）、及び人間に精神病と精神病性作用を引き起こすＮＭＤＡを、生後３，５，７，９，１１，１３，及び１６日目のマウスの子供（５ｍｇ／ｋｇの生理食塩水を注射）を投与した。この治療により、持続性精神病様作用をマウスに引き起こし、これは成体になるまで持続した。β−カリオフィレン、食事性カンナビノイド、及びＣＢ２受容体の治療効果を、ここでの教示により評価した。
【００７８】
Ｉ．生後３〜１６日目のＢＣＰによるマウスの治療
ＰＣＰ投与１時間後の注射により、ＢＣＰ（１，０．６，１８の割合のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、エタノール、生理食塩水から成る１０ｍｇ／ｋｇの最終投与量）を投与した。この結果は、各々３つ群に分類され、２つの異なる同産児から得られた。
群１：溶媒（それぞれｎ＝６，４匹の子供マウス）；      
群２：ＰＣＰ（それぞれｎ＝６，４匹の子供マウス）；      
群３：ＰＣＰ＋ＢＣＰ（それぞれｎ＝６，４匹の子供マウス）；      
図１７において、ＢＣＰ（１，０．６，１８の割合のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、エタノール、生理食塩水から成る１０ｍｇ／ｋｇの最終投与量）ＰＣＰ投与１時間後に注射により投与した。この結果は、３つ群に分類された１匹の同産児から得られた。
【００７９】
陽性／陰性精神病用様挙動の評価
オープンフィールド試験（横断と立上がり）
生後１６日目にマウスの活動亢進挙動を評価した（図２）。７．５×７．５ｃｍの正方形に分割された透明なガラス製の立方体の檻３０×４０×３１ｃｍにマウスを入れた。正方形（squares）と立ち上がり動作回数を８分間計数した。
【００８０】
陽性症状、驚愕に対する反射作用の前パルス抑制
この実験的モデルでは、弱い刺激（７４〜９０ｄＢの音）が、続く強い刺激（１２０ｄＢの音）への反応を抑制した。驚愕に対する反射作用の前パルス抑制の低下（ＰＰＩ）を、精神病の陽性症状の指標とした（Ｊｏｓｓｅｌｙｎ，Ｖａｃｃａｒｉｎｏ，１９９８）。
【００８１】
Ｖａｒｔｙ他に記載された方法に対しＰＰＩを同様に評価した。使用したモデルにおいて、マウスに驚愕刺激を与える小部屋に入れ、そこで５分間順応させた。ラウドスピーカーは、６５ｄＢ背景ホワイトノイズ、又は７４，７８，８２，８６，及び９０（２０ｍｓ）の様々な音響前パルス刺激を与えた。１２０ｄＢ（４０ｍｓ）の刺激を最初に与えて、驚愕刺激に対する応答を誘発した。マウスの応答は、変換されて、コンピュータに記憶された。各試験は、１１分間続けられ、順不同に１５秒間隔で分離された試行型の各々の５つの症状（presentations）から構成される。前パルス抑制量は、ＰＰＩ比率＝［１−（前パルス＋驚愕パルスに対する応答）／（驚愕パルスのみへの応答）］×１００として算出した。
【００８２】
陰性症状
不安を惹起する「高架十字迷路」の２つのオープンアーム（２つのクローズアームの反対側）に進入した少しの時間の間測定した不安を、精神病の陰性症状のパラメータとして用いた（Ｊｏｓｓｅｌｙｎ，Ｖａｃｃａｒｉｎｏ，１９９８）。十字迷路は、テーブル上部の上５０ｃｍに上げた。各マウスの挙動は、ビデオカメラで５分間記録し、多数の進入並びにオープンアーム又はクローズアームの各アームに進入した時間を測定する、「ＥｔｈｏＶｉｓｉｏｎ」ソフトウェア（Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて得点を付けた。クローズアームに進入した時間の増加は、不満が増したことを示す。一方、オープンアームに進入した時間の増加は、抗不安挙動を示す（ストレス低下）。
【００８３】
結果
体重
注射時、毎日体重を記録した（図１Ａ）。ＰＣＰは、体重を著しく減少させることが明らかになった。これらの結果は、ＢＣＰが、体重へのＰＣＰの抑制効果を著しく逆転させることを示した（ＰＣＰ＋ＢＣＰ対ＰＣＰの場合、ｐ＜０．０００１）。
【００８４】
ＰＮＤ７目では、ＰＣＰが体重の著しい減少を引き起こした。ＢＣＰは、マウスの生涯の第1週の間体重の減少を逆転させた（図１Ｂ）が、これらの条件下（上述したエタノール系の溶媒の注射）では、体重は、完全に元には戻らなかった。しかしながら、溶媒混合物をＤＭＳＯ系に変更したとき、ＢＣＰは、ＰＣＰの体重への作用を完全に逆転させた（図１２Ｃ）。
【００８５】
生後（ＰＮＤ）１７日目では、溶媒とＰＣＰで治療した群の間の体重差は、依然として顕著であった（ｐ＜０．０００１）（図２Ｃ）。ＰＣＰで治療した群とＢＣＰで治療しなかった群の間に著しい差はなかった。
【００８６】
立ち上がりと探索
ＰＮＤ７目で、ＢＣＰによる治療の最後で、歩行活動、活動亢進、及び探索挙動を、オープンフィールド試験により試験した（図２Ａ，２Ｂ）。その結果、ＰＣＰは、歩行と立ち上り挙動の両方を著しく抑制した。ＢＣＰによる治療は、立ち上りと探索へのＰＣＰの作用を逆転させた。また、エタノールは、溶剤であるので、ＢＣＰの作用は、エタノールに依存していないことが分かった。ＤＭＳＯ系の担体は、歩行（図１２Ａ）と立ち上り挙動（図１２Ｂ）へのＰＣＰの作用を完全に逆転させることが分かった。
【００８７】
性別に応じた結果
マウスの性別に応じて、体重の変化とＰＮＤ１７目のマウスのオープンフィールド試験から得られた結果を分類した（図３Ａ〜３Ｆ）。
【００８８】
雌マウスの方が、ＰＣＰの作用に対しより敏感なように思われる（歩行ｐ＜０．００６；ｐ＜０．００３立ち上り）。ＢＣＰによる治療は、雌マウスの歩行と立ち上り挙動への作用の割合を逆転させたが（それぞれ、図３Ｅ，３Ｆ）、ＰＣＰの体重への作用は逆転させなかった（図３Ｄ）。雄マウスの歩行活動は、ＰＣＰ又はＰＣＰ＋ＢＣＰの治療へより敏感でなかったように思われる（図３Ａ〜３Ｃ）。しかしながら、雄マウスのＰＣＰ誘発体重減少へのＢＣＰの作用は、より顕著なように思われる（図３Ａ）。
【００８９】
これらの結果は、幾つかの実施形態では、精神病治療のためのＢＣＰの投与は、雄マウスと雌マウスとでは作用が異なり、雌マウスの治療でより効果的であることを示唆している。
【００９０】
ＰＮＤ３５〜３７目のマウスをオープンフィールド試験で再評価した。マウスの性別に応じて、体重、立ち上り、及び歩行結果に分類した（図４Ａ〜４Ｆ）。
【００９１】
ＢＣＰによる治療は、雌のマウスの体重への作用を著しく逆転させた（図４Ｄ）。この年齢で、雄のマウスの体重の顕著な差は群の間で認められなかった（図４Ａ）。
【００９２】
雄のマウスで、ＢＣＰによる治療は、溶媒とＰＣＰ治療群に比較し、立ち上り挙動を著しく逆転させた（図４Ｂ）。
【００９３】
雄のマウスで、ＰＣＰによる治療は、溶媒治療に比較し、歩行活動を著しく増加させた（図４Ｃ）。一方、ＢＣＰの投与は、歩行活動を減少させた。
【００９４】
雌のマウスで、立ち上りと歩行動作の差は異なる群の間で認められなかった（それぞれ、図４Ｅ，４Ｆ）。  
【００９５】
ＢＣＰによる治療は、雄のマウスのＰＣＰ作用を著しく逆転させることが結論付けられた。
【００９６】
前パルス抑制試験
生後８週目のマウスを前パルス抑制試験した（図５Ａ〜５Ｄ）。
驚愕刺激への応答は、雄マウス（図５Ａ）又は雌マウス（５Ｃ）の群間で著しい差はなかった。このことから、全ての群のマウスは、聴覚に何の問題もなく、無関心であることが結論付けられた。
【００９７】
抑制比率
ＰＣＰで治療した雄マウスは、溶媒で治療したマウスに比較して、音刺激に対して順応する能力が著しく低下することを示した。ＢＣＰは、この作用を逆転させた（図５Ｂ）。
【００９８】
音刺激に対する順応能力の著しい差は、ＰＣＰで治療した群又はＰＣＰ＋ＢＣＰで治療した群の雄マウスで認められなかった（図５Ｄ）。
【００９９】
このことから、ＢＣＰによる治療は、雄マウスの感覚運動ゲーティングへのＰＣＰの作用を著しく逆転させると結論付けられた。
【０１００】
高架十字迷路試験
生後１３週目で、不安レベルを示す高架十字迷路試験をマウスに実施した（図６Ａ〜６Ｈ）。
フェンシクリジンは、不安レベルを変化させた。しかしながら、その作用は、マウスの種族、性別、及びおそらく年齢に依存している（Ｔｕｒｇｅｏｎ，２０１１；Ｗｉｌｙ，１９９５）。
【０１０１】
雄マウス又は雌マウスいずれの場合も、クローズアーム又はオープンアーム（アームの全長）に進入した時間の間に著しい差は認められなかった（それぞれ、図６Ａ，６Ｂ，６Ｃ，６Ｄ）。ＰＣＰは、雌マウスが、遠位オープンアーム（中心からとても離れた末端）に進入した時間を減少させ、ＢＣＰはこの作用を逆転させた（図６Ｆ，６Ｇ）。図６Ｆ，６Ｈにおいて、ＰＣＰは、雄マウスが、遠位オープンアーム（中心からとても離れた末端）に進入した時間を増加させ、ＢＣＰはこの作用を逆転させた。
【０１０２】
このことから、ＰＣＰは、雌マウスの不安を誘発し、雄マウスの抗不安作用を誘発すると結論付けられた。ＢＣＰは両方の作用を逆転させた。
【０１０３】
生後９日目（ｍＲＮＡ）又は生後２週目（タンパク質）でのマウスのＣＢ１，  ＣＢ２受容体の発現レベル
対照マウス（生理食塩水で治療）とＰＣＰで治療されたマウスの脳組織を、左右の皮質と脳幹で分析した（図７Ａ〜７Ｉ，図８）。皮質と脳幹の分析結果は、２０１１年に発明者等により報告された（Ａｎａｖｉ−Ｇｏｆｆｅｒ他）。
【０１０４】
その結果、左皮質、右皮質、又は脳幹でＧＡＰＤＨの差は認められなかった（それぞれ、図７Ａ〜７Ｃ）。
【０１０５】
また、ＣＢ１受容体のｍＲＮＡ発現の著しい増加は、ＰＣＰで治療したマウスの左又は右皮質に認められなかった（それぞれ、図７Ｄ，７Ｅ）。ＰＣＰで治療したマウスの脳幹には、ＣＢ１受容体のｍＲＮＡ発現の著しい増加も認められた（図７Ｆ）。
【０１０６】
ＰＣＰで治療したマウスの左皮質には、ＣＢ２受容体のｍＲＮＡ発現の著しい増加が認められたが（図７Ｇ）、右皮質には、対照マウスとＰＣＰで治療したマウスの間に差は認められなかった（図７Ｈ）。ＰＣＰで治療したマウスの脳幹には、ＣＢ２受容体のｍＲＮＡ発現の著しい増加が認められた（図７Ｉ）。
【０１０７】
これらの結果は、約５０ｋＤａである（ＣＢ２受容体の予測分子量）ウェスタンブロット法による観察結果（図８）と逆の結果であるが、６４ｋＤａでの観察結果に従って、ＣＢ２受容体は、他のタンパク質Ｘと錯体を形成し得ることを示唆していることは注目すべきである。このことは、カンナビノイド受容体発現の変化は、特異的であることを示している（ＧＡＰＤＨ又はアクチンに対し変化は認められなかったので）。また、このことは、カンナビノイド受容体合成の調節に障害があり、左皮質と脳幹にカンナビノイド受容体ｍＲＮＡが蓄積することになることも示している。一方、右皮質での合成は、ＣＢ２受容体−タンパク質Ｘ錯体を形成することになるように思われる。
【０１０８】
生後９日目（ｍＲＮＡ）又は生後２週目（タンパク質）のマウスのＧＡＤ６７の発現レベル
対照マウスとＰＣＰで治療したマウスを、ＧＡＤ６７、精神病の神経科学的マーカーについて分析した（図９Ａ〜９Ｆ）。左皮質では、ＧＡＤ６７のタンパク質レベルは、著しく減少したが（図９Ａ）、ｍＲＮＡレベルでの変化は認められなかった（図９Ｄ）。右皮質では、ＧＡＤ６７のタンパク質レベルの減少は、顕著なレベルまで達せず、ｍＲＮＡレベルの変化は認められなかった（図９Ｂ，９Ｅ）。脳幹では、ウェスタンブロット法による観察結果が、ＧＡＤ６７のタンパク質レベルの著しい減少を示さなかったが（図９Ｃ）、ＧＡＤ６７のｍＲＮＡレベルは、ＰＣＰで治療した群で増加した（図９Ｆ）。このことは、ＧＡＤ６７の変化をＣＢ１，ＣＢ２の変化に結合する共通の機構が存在し、この機構は、ＧＡＢＡｅｒｇｉｃニューロンの形成に関連するかも知れないことを示している。
【０１０９】
生後２週目のマウスのＭＧＬの発現  
脳組織をＭＧＬと、対照マウスとＰＣＰで治療したマウスの２−ＡＧ内在性カンナビノイド（図１０Ａ〜図１０Ｃ，図１１Ｂ）を低下させた酵素とを分析した。ＭＧＬのｍＲＮＡレベルは、ＰＣＰで治療した群の左皮質で低下したが（図１０Ａ）、右皮質では低下しなかった（図１０Ｂ）。これらの結果の傾向は、ウェスタンブロット法で分析したように、ＭＧＬのタンパク質レベルの減少と相関していた（図１０Ｃ）。
【０１１０】
合成方式と内在性カンナビノイド系の分解性酵素を図１１Ａに示す（図１１Ａ，１１Ｂは、Ａｎａｖｉ−Ｇｏｆｆｅｒ  ＆  Ｍｕｌｄｅｒ，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ．２００９  １０：１５９１〜８に掲載された）。
【０１１１】
ＩＩ．精神病の生後誘発（３〜１５日）後のＢＣＰ法による若いマウス（生後４３〜６１日）の治療
ＰＮＤ３，５，７，１０，１２，１３，１５，１７目で注射によりＰＣＰ５ｍｇ／ｋｇを投与した。ＰＮＤ３〜１７目の間で、注射毎に体重を測定した。ＰＮＤ１６目で、オープンフィールド試験を実施した。
【０１１２】
マウスが若いとき（ＰＮＤ４３〜６１）、ＢＣＰ（０．６，１，１８．４の割合のＤＭＳＯ，Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ，生理食塩水の５ｍｇ／ｋｇの混合物）を３週間の間、週に２回注射した（日曜日と水曜日）、合計で６回投与した。最後のＢＣＰ注射後、オープンフィールド試験（ＰＮＤ６３），高架十次迷路試験（ＰＮＤ６４），ＰＰＩ試験（ＰＮＤ６８），及びフェノタイパー檻でのマウスの行動（ＰＮＤ９１）試験を実施した。ＰＮＤ１０４目（オープンフィールド），ＰＮＤ１０５目（フェノタイパー），及びＰＮＤ１０６目（ＰＰＩ）の成体マウスを再試験した。
【０１１３】
結果
体重
図１３Ａから分かるように、３，５，７，１０，１２，１５，１７日に測定した、雄マウスと雌マウスの体重は著しく減少した。
ＰＮＤ４３〜６１目でＢＣＰ（５ｍｇ／ｋｇ）を注射しても、体重に影響を与えなかった（図１４Ａ）。ＰＮＤ６３目で、溶媒で治療したマウスとＰＣＰで治療したマウスの間に体重の顕著な差はなかった（図１４Ｂ）。
【０１１４】
歩行、立ち上がり
ＰＮＤ１６目で、ＰＣＰは、歩行と立ち上がり挙動を著しく抑制した（図１３Ｂ，１３Ｃ）。
【０１１５】
未成年期マウスのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ６３目の雄マウスと雌のマウスの歩行に対するＰＣＰの作用を著しく逆転させた（図１４Ｃ〜１４Ｅ）。未成年期マウスのＢＣＰ治療は、生理食塩水で治療したマウスに比較して、探索を著しく抑制した。ＢＣＰは、雌マウスと雄マウス両方の立ち上がりへのＰＣＰの作用を逆転させた（図１５Ａ〜１５Ｃ）。
図２３Ａ，２３Ｃから分かるように、ＰＮＤ１０４目は、探索挙動の再発は、ＢＣＰで治療されている雌の精神分裂症マウスで顕著であった（最後のＢＣＰ治療は、ＰＮＤ６１目であった）。ＢＣＰで治療をしているＰＣＰで治療した雄マウス立ち上がり挙動は、ＢＣＰで治療をしていないＰＣＰで治療したマウスと比較して依然として著しく高かった（図２４Ｂ，２４Ｃ）。群間の体重の差は認められなかった（図２４Ｅ）。ＢＣＰ治療は、雌マウスと雄のマウスの体重を増加させず、むしろ、ＰＣＰ＋ＢＣＰで治療した群の体重を減少させた（溶媒対ＰＣＰ＋ＢＣＰ，Ｐ＝０．０６）。
【０１１６】
未成年期マウスでのＢＣＰ治療は、ＰＮＤ１０４目の雌マウス又は雄マウスの一人毛繕いへ（全体、刺激なし）のＰＣＰの作用を逆転させなかった（図２４Ａ，２４Ｂ，２４Ｃ）。
【０１１７】
前パルス抑制と驚愕刺激に対する応答
未成年期マウスでのＢＣＰ治療は、前パルス抑制へのＰＣＰの作用を著しく逆転させた（図１６Ａ）。ＢＣＰは、生理食塩水で治療したマウスに大した作用を与えなかった。未成年期マウスのＢＣＰ治療は、雌マウスの驚愕刺激に対する応答へのＰＣＰの作用を著しく逆転させた（図１６Ｂ）。雄マウスでは、群の間で驚愕刺激に対する応答の差はなかった（図１６Ｃ）。
【０１１８】
未成年期マウスでのＢＣＰ治療は、前パルス音に対する応答へのＰＣＰの影響を著しく減少させた（図１７Ａ〜１７Ｃ）。ＢＣＰは、生理食塩水で治療したマウスに何の影響も与えなかった。
【０１１９】
ＰＰＩ試験の最後での驚愕刺激に対する応答の群間の差はなかった（図１８Ａ〜１８Ｃ）。未成年期マウスでのＢＣＰ治療は、ＰＰＩ試験の最後での驚愕刺激に対する応答に何の影響を与えなかった（図１８Ａ〜１８Ｃ）。
【０１２０】
ＰＮＤ１０６目で、群間で驚愕刺激（１２０ｄＢ）に対する応答の差はなかった（図２５Ａ〜２５Ｃ）。ＢＣＰは、音に対する応答へのＰＣＰの作用を逆転させた（図２５Ｄ〜２５Ｆ）。未成年期マウスでのＢＣＰ治療は、前パルス抑制比率（ＰＰＩ）比率へのＰＣＰの作用を逆転させた（図２５Ｇ〜図２５Ｉ）。
【０１２１】
十字迷路試験
未成年期マウスでのＢＣＰ治療は、生後６４日（６週）目のマウスの十字迷路試験での挙動へのＰＣＰの作用を逆転させなかった，（図１９Ａ〜１９Ｆ）。
【０１２２】
フェノタイパー試験
ＰＮＤ９１目で、ＰＣＰは、隠れ領域に進入した時間を増加させ、このことは、ＰＣＰで治療したマウスが、溶媒で治療したマウスと比較して、フェノタイパー檻で不安のレベルが高かったことを示している。未成年期マウスでのＢＣＰ治療は、それぞれ雌マウスと雄マウスのフェノタイパー檻の隠れ領域に進入した時間へのＰＣＰの作用を逆転させた（図２０Ａ，２０Ｂ）。図２０Ｃは、組み合わせ結果を示し、ＢＣＰが、不安レベルへのＰＣＰの作用を逆転させたことを示している。ＰＣＰは、雄マウスの隠れ領域への進入頻度を減少させたように思えるが（図２０Ｄ）、雌マウスでは減少されなかった（図２０Ｅ）。ＢＣＰは、雄マウスのＰＣＰの作用を逆転させた（図２０Ｄ）。
【０１２３】
ＰＣＰは、車輪への進入頻度を減少させた。未成年期マウスでのＢＣＰ治療は、雌マウスと雄マウス両方でフェノタイパー檻の車輪への進入頻度へのＰＣＰの作用を逆転させた（図２１Ａ，２１Ｂ）。図２１Ｃは、両方の性を組み合わせた結果を示す。これらの結果は、ＢＣＰが歩行運動へのＰＣＰの作用を逆転させたことを示している。
【０１２４】
未成年期マウスでのＢＣＰ治療は、食物領域に進入した時間に影響を与えなかった（図２２Ａ，２２Ｂ，２２Ｃ）。
【０１２５】
ＰＣＰで治療した群と比較して、未成年期マウスでのＢＣＰ治療は、飲物領域に進入した時間を減少させたように思われる（図２２Ｄ，２２Ｅ，２２Ｆ）。
【０１２６】
ＰＮＤ１０５目で、ＰＣＰは、隠れ領域への進入頻度を増加させ、このことは、不安レベルが増大したことを示している。
【０１２７】
未成年期マウスでのＢＣＰ治療は、隠れ領域への進入頻度へのＰＣＰの作用を逆転させた（図２６Ａ，２６Ｂ，２６Ｃ）。これらの結果は、ＢＣＰによる治療が、ストレスと不安レベルを減少させたことを示している。ＢＣＰによる治療は、図２６に示す車輪領域への進入頻度へのＰＣＰの作用を逆転させたように思われる。この効果は、雌マウスよりも雄マウスで顕著だった（図２６Ｄ，２６Ｅ）。
【０１２８】
ＰＮＤ１０５目で、未成年期マウスでのＢＣＰ治療は、隠れ領域に進入した時間へのＰＣＰの作用を逆転させた(図２７Ａ，２７Ｂ)。これらの結果は、ＢＣＰによる治療が、ストレスと不安レベルを逆転させたことを示している。未成年期マウスでのＢＣＰ治療は、車輪に進入した時間へのＰＣＰの作用を逆転させる傾向があることを示している（図２７Ｃ，２７Ｄ，２７Ｅ）。
【０１２９】
ＩＩＩ．ＡＭ６３０（６−ヨードプラバドリン）の作用
ＡＭ６３０（６−ヨードプラバドリン，ＣＡＳ１６１７８−３３−０）は、ＣＢ２で３２．１ｎＭのＫｉとＣＢ１を超える１６５倍の選択性で、カンナビノイド受容体ＣＢ２への効能のある選択的逆アゴニストとして作用する分子であり、弱い部分アゴニストとして作用する。これは、ＣＢ２媒介応答の研究に用いられる。
【０１３０】
材料と方法
精神病のマウスモデル
生後ＰＮＤ４，６，８，１１，１３，１５，１８目で、ＰＣＰ（生理食塩水５ｍｇ／ｋｇ）を注射して、精神病のマウスモデルを構築した。対照群には、溶媒（０．６，１，１８．４の割合のＤＭＳＯ，Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ，生理食塩水）のみを注射した。
各実験は２回繰り返した。各実験では、雄マウスを４つの群に分類した。
群１：溶媒（それぞれ、ｎ＝４子供マウス，１＋３子供マウス）  
群２：ＰＣＰ（それぞれ、ｎ＝５子供マウス，２＋３子供マウス）
群３：ＰＣＰ＋ＢＣＰ（それぞれ、ｎ＝６子供マウス，２＋４子供マウス）
群４：ＰＣＰ＋ＢＣＰ＋ＡＭ３６０（それぞれ、ｎ＝３子供マウス，１＋２子マウス）
【０１３１】
ＢＣＰ又はＢＣＰ＋ＡＭ３６０の投与
ＡＭ３６０とＢＣＰの同時投与の作用を研究した。
ＰＣＰの各注射の１時間後に、マウスに溶媒又はＢＣＰ（１，０．６，１８の割合のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ，ＤＭＳＯ，生理食塩水から成る１０ｍｇ／ｋｇの最終投与量）又はＢＣＰ＋ＡＭ３６０（ＤＭＳＯ中で２０ｍｇ／ｋｇのＢＣＰ及びＤＭＳＯ中で２０ｍｇ／ｋｇのＡＭＰ３６０等分で、ＢＣＰとＡＭ３６０の各々を一緒に混合して、１０ｍｇ／ｋｇの最終濃度にする）
【０１３２】
結果
立ち上がりと探索
ＰＮＤ１７目で、歩行運動、活動亢進、探索、及び身繕い挙動を、オープンフィールド試験で試験した（図２９Ａ，２９Ｂ）。この結果、ＰＣＰは、歩行と立ち上がり挙動を著しく抑制した。ＢＣＰによる治療は、立ち上がりと探索へのＰＣＰの作用を逆転させた。ＡＭ３６０は、歩行と立ち上がり挙動へのＢＣＰの作用を逆転させた。ＡＭ３６０で治療しているマウスの挙動は、ＰＣＰで治療したマウスの挙動と著しく違わない。
【０１３３】
明確化のために、別の実施形態に記載した本発明のある特徴は、単一の実施形態で組み合わせて提供してもよい。逆に、簡潔化のために、単一の実施形態に記載した本発明の様々な特徴は、別々に提供しても、任意の適切な部分的組み合わせでも、又は適切であれば、本発明の任意の他の実施形態で提供してもよい。この実施形態が、これらの要素が無いと実施不能でない限り、各種実施形態で説明したある特徴は、これらの実施形態の重要な特徴と考えるべきではない。
【０１３４】
特定の実施形態と併せて本発明を説明したが、多くの代替例、変更例、及び変形例は、当業者に明らかであろう。従って、添付した特許請求の範囲内に入る全てのそのような多くの代替例、変更例、及び変形例を包含することを意図している。
【０１３５】
本出願中での参考文献の引用も特定も、このような参考文献が、本発明に対する従来技術として入手可能なことを認容すると解釈しないものとする。
参考文献
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Ｇａｍｂｉ  Ｆ，  Ｄｅ  Ｂｅｒａｒｄｉｓ  Ｄ，  Ｓｅｐｅｄｅ  Ｇ，  Ｑｕａｒｔｅｓａｎ  Ｒ，  Ｃａｌｃａｇｎｉ  Ｅ，  Ｓａｌｅｒｎｏ  ＲＭ，  Ｃｏｎｔｉ  ＣＭ，  Ｆｅｒｒｏ  ＦＭ  （２００５）  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｗｉｔｈ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. １８：９−２５．
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Ｈｅｎｓｔｒｉｄｇｅ，  Ｃ．  Ｍ．，  Ｎ．  Ａ．  Ｂａｌｅｎｇａ，  Ｒ．  Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，  Ｊ．  Ｋ．  ａｒｇｌ，  Ｗ．  Ｐｌａｔｚｅｒ，  Ｌ．  Ｍａｒｔｉｎｉ，  Ｓ．  Ａｒｔｈｕｒ，  Ｊ．  Ｐｅｎｍａｎ，  Ｊ．  Ｌ．  Ｗｈｉｓｔｌｅｒ，  Ｅ．  Ｋｏｓｔｅｎｉｓ，  Ｍ．  Ｗａｌｄｈｏｅｒ，  ａｎｄ  Ａ．  Ｊ．  Ｉｒｖｉｎｇ．  （２０１０）．  ＧＰＲ５５  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｔｏ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １６０：  ６０４−１４．
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Ｊｏｓｓｅｌｙｎ  ＳＡ  ａｎｄ  Ｖａｃｃａｒｉｎｏ  ＦＪ  （１９９８）  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ａｎｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，  ｉｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｎｅｕｒｏｍｅｔｈｏｄｓ  （Ｂｏｕｌｔｏｎ  ＡＡ，  Ｂａｋｅｒ  ＧＢ  ａｎｄ  Ｂａｔｅｓｏｎ  ＡＮ  ｅｄｓ）  ｐｐ  １７７−２２５，  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｔｏｔｏｗａ．
Ｌｅｗｅｋｅ  ＦＭ，  Ｇｉｕｆｆｒｉｄａ  Ａ，  Ｗｕｒｓｔｅｒ  Ｕ，  Ｅｍｒｉｃｈ  ＨＭ，  Ｐｉｏｍｅｌｌｉ  Ｄ  （１９９９）  Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．  １０：１６６５−１６６９．  Ｌｏｎｇ  ＬＥ，  Ｍａｌｏｎｅ  ＤＴ，  Ｔａｙｌｏｒ  ＤＡ．  （２００６）  Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ＭＫ−８０１  −ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．  ４：  ７９５−８０３．
Ｎｅｗｅｌｌ  ＫＡ，  Ｄｅｎｇ  Ｃ，  Ｈｕａｎｇ  ＸＦ．  （２００６）  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｃｉｎｇｕｌａｔｅ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １７２：５５６−６０．
Ｏｒｔｅｇａ−  Ａｌｖａｒｏ，  Ａ．，  Ａ．  Ａｒａｃｉｌ−Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，  Ｍ．  Ｓ．  Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ，  Ｆ．  Ｎａｖａｒｒｅｔｅ，  ａｎｄ  Ｊ．  Ｍａｎｚａｎａｒｅｓ．  （２０１１）  Ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３６：  １４８９．
Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｍ，  Ｋａｋｉｔａ  Ａ，  Ｆｕｔａｍｕｒａ  Ｔ，  Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，  Ｍｉｚｕｎｏ  Ｍ，  Ｓａｋｉｍｕｒａ  Ｋ，  Ｃａｓｔｒｅｎ  Ｅ，  
Ｎａｂｅｓｈｉｍａ  Ｔ，  Ｓｏｍｅｙａ  Ｔ，  Ｎａｗａ  Ｈ  （２００６）  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ｕｐ−  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒ  ｇａｔｉｎｇ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｐｏｓｔｎａｔａｌ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ：  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｄｕｌｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．  Ｊ  ｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ９９：７７０−７８０．
Ｔｕｒｇｅｏｎ  ＳＭ，  Ｋｉｍ  Ｄ，  Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ  Ｍ，  Ｓａｌｇａｄｏ  Ｓ，  Ｔｈａｌｅｒ  Ａ  （２０１１）  Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｉｄｉｎｅ
（ＰＣＰ）  ｏｎ  ａｎｘｉｅｔｙ−ｌｉｋｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｐｌｕｓ  ｍａｚｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｌｉｇｈｔ−ｄａｒｋ  ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ａｒｅ  ａｇｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ，  ｓｅｘｕａｌｌｙ  ｄｉｍｏｒｐｈｉｃ  ａｎｄ  ｔａｓｋ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ．
Ｖａｒｔｙ  ＧＢ，  Ｗａｌｔｅｒｓ  Ｎ，  Ｃｏｈｅｎ−  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｍ，  Ｃａｒｅｙ  ＧＪ  （２００１）  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ，  ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｉｎｂｒｅｄ  ａｎｄ  ｏｕｔｂｒｅｄ  ｍｉｃｅ  ｓｔｒａｉｎｓ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ４２４：２７−３６．
Ｗａｎｇ  ＣＺ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＫＭ  （２００５）  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｅｒｉｎａｔａｌ  ｒａｔ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ．  ８１：２８４−２９２．  Ｗｉｌｅｙ  ＪＬ，  Ｃｒｉｓｔｅｌｌｏ  ＡＦ，  Ｂａｌｓｔｅｒ  ＲＬ  （１９９５）  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｉｔｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ａｎ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｐｌｕｓ−ｍａｚｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏ．  ２９４：  １０１−１０７
【図１Ａ】
0006326563.tif 000003
【図１Ｂ】
0006326563.tif 000004
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図６Ｇ】
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【図６Ｈ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図７Ｇ】
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【図７Ｈ】
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【図７Ｉ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図９Ｆ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｅ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｃ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｆ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｃ】
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【図２２Ｆ】
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【図２３Ｅ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｃ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｃ】
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【図２５Ｆ】
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【図２５Ｇ】
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【図２５Ｈ】
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【図２５Ｉ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【図２６Ｄ】
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【図２６Ｅ】
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【図２６Ｆ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２７Ｃ】
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【図２７Ｄ】
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【図２７Ｅ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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