(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫性糖尿病、すなわちＬＡＤＡ（成人の潜在性自己免疫性糖尿病）および／またはそれと関係もしくは関連する疾患（例えば、糖尿病性合併症）を、ＧＡＤ−６５に対する抗体が存在するそれらのＬＡＤＡヒト患者において、処置および／または予防するのに使用するための、１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい、式（Ｉ）
【化１】
0006374862.tif 000020
［式中、Ｒ１は、（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチルを意味し、Ｒ２は、３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イルを意味する］
のＤＰＰ−４阻害剤または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
自己免疫性糖尿病、すなわちＬＡＤＡ（成人の潜在性自己免疫性糖尿病）の、ＧＡＤ−６５に対する抗体を有するそれらのＬＡＤＡヒト患者における、疾患経過の修正に使用するための、例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）および／またはインスリンもしくはインスリン類似体を含めた他の抗糖尿病剤から例えば選択される１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＧＡＤ−６５に対する抗体を有するＬＡＤＡヒト患者における、自己免疫性糖尿病、すなわちＬＡＤＡを有するまたはそのリスクがある患者のＣ−ペプチド、膵臓β細胞および／または膵臓β細胞機能を保存することにおいて使用するための、例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）および／またはインスリンもしくはインスリン類似体を含めた他の抗糖尿病剤から例えば選択される１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＧＡＤ−６５に対する抗体を有するＬＡＤＡヒト患者における、自己免疫性糖尿病、すなわちＬＡＤＡを有するまたはそのリスクがある患者の別の代謝性疾患を処置および／または予防するのに使用するための、例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）および／またはインスリンもしくはインスリン類似体を含めた他の抗糖尿病剤から例えば選択される１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい、請求項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＧＡＤ−６５に対する抗体を有するＬＡＤＡヒト患者における、自己免疫性糖尿病、すなわちＬＡＤＡを有するまたはそのリスクがある患者のレスキュー治療（例えば、インスリン治療）の発生の遅延に使用するための、例えば、他の抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＧＡＤ−６５に対する抗体が存在するＬＡＤＡヒト患者において、下記の方法：
−成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）を予防し、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること；
−血糖コントロールを改善および／または維持し、かつ／あるいは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、吸収後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減させ、あるいはインスリン治療を必要とする血糖コントロールの悪化もしくは増悪、または処置にも関わらず上昇したＨｂＡ１ｃを予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること；
−糖尿病の合併症、例えば、微小血管および大血管疾患を予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること；
−体重および／もしくは体脂肪および／もしくは肝臓脂肪および／もしくは筋細胞内脂肪を低減させ、または体重および／もしくは体脂肪および／もしくは肝臓脂肪および／もしくは筋細胞内脂肪の増加を予防し、または体重および／もしくは体脂肪および／もしくは肝臓脂肪および／もしくは筋細胞内脂肪の低減を促進すること；
−膵臓β細胞の変性および／または膵臓β細胞の機能性の低下を予防し、遅くし、その発生を遅延させ、または処置し、かつ／あるいは膵臓β細胞の機能性を改善し、保存し、かつ／または回復させ、かつ／あるいは膵臓のインスリン、プロインスリン、および／またはＣ−ペプチド分泌の機能性を刺激し、かつ／または回復させ、または保護すること；
−肝脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または肝線維症を含めた非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を予防し、遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること（例えば、肝脂肪症、（肝臓）炎症および／または肝臓脂肪の異常な蓄積を予防し、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、処置し、または逆転させること）；
−従来の抗糖尿病の単独治療または併用治療が不成功であった糖尿病を予防し、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること；
−適当な治療効果のために必要とされる従来の抗糖尿病医薬品の用量の低減を達成すること；
−従来の抗糖尿病医薬品と関連する有害作用についてのリスク（例えば、低血糖または体重増加）を低減させること；
−レスキュー治療またはインスリン治療の開始を遅延させること；ならびに／あるいは
−インスリン感受性を維持し、かつ／または改善し、かつ／あるいは高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を処置し、または予防すること
の少なくとも１つに使用するための、１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＬＡＤＡヒト患者が、例えば、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、糖尿病性ネフロパシー、ミクロもしくはマクロアルブミン尿症、急性もしくは慢性の腎機能低下、高尿酸血症および／または高血圧症から選択される心血管疾患および／または腎疾患を有するまたはそのリスクがある患者である、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ＬＡＤＡヒト患者が、ネフロパシー、腎機能障害、慢性腎臓疾患、および／またはミクロもしくはマクロアルブミン尿症を有する、請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＬＡＤＡヒト患者が、軽度、中等度もしくは重度の腎機能低下、または末期腎疾患を有する、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＬＡＤＡヒト患者が、ミクロアルブミン尿症または糖尿病性ネフロパシーを有する、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記糖尿病性合併症が、微小血管および大血管疾患、例えば、糖尿病性ネフロパシー、網膜症またはニューロパシー、または脳血管もしくは心血管事象、例えば、心筋梗塞、脳卒中、または血管死または血管疾患（例えば、ＣＶ死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、または不安定狭心症のための入院）から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記１種または複数種の他の活性剤が、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリンもしくはインスリン類似体、およびＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体から選択される１種または複数種の他の抗糖尿病剤を含む、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＧＡＤ−６５に対する抗体が存在するＬＡＤＡヒト患者における、特に、自己免疫性糖尿病、すなわちＬＡＤＡを有する患者のネフロパシー、腎機能障害、慢性腎臓疾患、および／またはミクロもしくはマクロアルブミン尿症の処置および／または予防に使用するための、１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＤＰＰ−４阻害剤が、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（リナグリプチン）が、５ｍｇの総１日量で患者に経口的に投与される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡ（成人の潜在性自己免疫性糖尿病）を、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在するそれらの（ＬＡＤＡ）患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体が存在するそれらの（ＬＡＤＡ）患者において、および／またはそれと関係もしくは関連する疾患（例えば、糖尿病性合併症）を処置および／または予防するのに使用するためのＤＰＰ−４阻害剤、特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくはリナグリプチン（１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい）、このような活性構成要素を含む医薬組成物および組合せ、ならびにその特定の治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
成人の潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）は、緩徐進行性１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）、「軽度」Ｔ１ＤＭ、インスリン非依存性１型ＤＭ、１．５型ＤＭ、二重糖尿病または抗体陽性２型ＤＭ（Ｔ２ＤＭ）としても公知である。ＬＡＤＡは多くの場合、特徴がはっきりせず、Ｔ１ＤＭとは対照的に、急速進行性β−細胞不全による有意な体重減少およびケトアシドーシスをめったにまたは決して示さない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡ（成人の潜在性自己免疫性糖尿病）を、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在するそれらの（ＬＡＤＡ）患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体が存在するそれらの（ＬＡＤＡ）患者において、および／またはそれと関係もしくは関連する疾患（例えば、糖尿病性合併症、例えば、微小血管もしくは大血管疾患、例えば、心血管もしくは脳血管疾患、ネフロパシー、網膜症またはニューロパシー）を処置および／または予防するのに使用するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、リナグリプチン（１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい）、このような活性構成要素を含む医薬組成物および組合せ、ならびにその特定の治療的使用に関する。
【０００４】
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡ（成人の潜在性自己免疫性糖尿病）の、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、抗−ＺｎＴ８およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在するそれらの（ＬＡＤＡ）患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体を有するそれらの（ＬＡＤＡ）患者における、疾患経過（ｔｒａｊｅｃｔｏｒｙ）の修正に使用するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、リナグリプチン（例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）および／またはインスリンもしくはインスリン類似体を含めた他の抗糖尿病剤から例えば選択される１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい）に関する。
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡを有する、特に、早期糖尿病の患者において、膵臓β細胞および／またはこれらの機能の保存に使用するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、リナグリプチン（例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）および／またはインスリンもしくはインスリン類似体を含めた他の抗糖尿病剤から例えば選択される１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい）に関する。
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡを有するまたはそのリスクがある患者、例えば、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在するＬＡＤＡ患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体を有するＬＡＤＡ患者において、Ｃ−ペプチド、膵臓β細胞および／または膵臓β細胞機能の保存に使用するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、リナグリプチン（例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）および／またはインスリンもしくはインスリン類似体を含めた他の抗糖尿病剤から例えば選択される１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい）に関する。
【０００５】
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡを有するまたはそのリスクがある患者において、例えば、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在するそれらのＬＡＤＡ患者において、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体を有するＬＡＤＡ患者において、Ｃ−ペプチドレベルの増加または保存に使用するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、リナグリプチン（例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）および／またはインスリンもしくはインスリン類似体を含めた他の抗糖尿病剤から例えば選択される１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい）に関する。
【０００６】
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡを有するまたはそのリスクがある患者において、例えば、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２ＡおよびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在するそれらのＬＡＤＡ患者において、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体を有するＬＡＤＡ患者において、膵臓β細胞の変性および／または膵臓β細胞の機能性の低下を予防し、遅くし、遅延させ、または処置し、かつ／あるいは膵臓β細胞の機能性を改善し、保存し、かつ／または回復させ、かつ／あるいは膵臓のインスリン分泌の機能性を刺激し、かつ／または回復させ、または保護することに使用するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、リナグリプチン（例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）および／またはインスリンもしくはインスリン類似体を含めた他の抗糖尿病剤から例えば選択される１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい）に関する。
【０００７】
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡを有するまたはそのリスクがある患者（特に、ヒト患者）において、例えば、このようなＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在するＬＡＤＡ患者において、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体を有するＬＡＤＡ患者において、代謝性疾患を処置および／または予防するのに使用するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）および／またはインスリンもしくはインスリン類似体を含めた他の抗糖尿病剤から例えば選択される１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよいリナグリプチン）に関する。
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡを有するまたはそのリスクがある患者（特に、ヒト患者）において、例えば、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在するこのようなＬＡＤＡ患者において、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体を有するＬＡＤＡ患者において、レスキュー治療（例えば、インスリン治療）の発生の遅延に使用するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、例えば、他の抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよいリナグリプチン）に関する。
特に、本発明の意味の範囲内の糖尿病は、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡを指す。
特別な実施形態において、本発明の自己免疫性糖尿病（特に、ＬＡＤＡ）は、患者において診断されるように、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）抗体を示す。
【０００８】
さらなる特別な実施形態において、本発明の自己免疫性糖尿病（特に、ＬＡＤＡ）は、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する自己抗体、および任意選択で、１種または複数種の上記のようなさらなる自己抗体を示す。
【０００９】
特定の実施形態において、本明細書に記載されている患者は、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在する、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡを有する対象である。
より特定の実施形態において、本明細書に記載されている患者は、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）自己抗体が存在する、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡを有する対象である。
特に、本発明内の患者は、ヒトである。
【００１０】
さらに、本発明は、それを必要としている患者（特に、ヒト患者）（例えば、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在するＬＡＤＡ患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体が存在するＬＡＤＡ患者）において、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡ（成人の潜在性自己免疫性糖尿病）、および／またはそれと関係もしくは関連する疾患（例えば、糖尿病性合併症）を処置および／または予防する方法であって、有効量の特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくはリナグリプチン（１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、方法に関する。
さらに、本発明は、それを必要としている患者（特に、ヒト患者）（例えば、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在するＬＡＤＡ患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体が存在するＬＡＤＡ患者）において、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡ（成人の潜在性自己免疫性糖尿病）の疾患経過を修正する方法であって、有効量の特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくはリナグリプチン（１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、方法に関する。
【００１１】
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡを有する患者（特に、ヒト患者）、例えば、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在するＬＡＤＡ患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体が存在するＬＡＤＡ患者において、Ｃ−ペプチド、膵臓β細胞および／または膵臓β細胞機能を保存する方法であって、有効量の特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくはリナグリプチン（１種または複数種の他の活性剤（例えば、他の抗糖尿病剤から選択される）と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、方法に関する。
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡを有する患者（特に、ヒト患者）、例えば、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在するＬＡＤＡ患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体が存在するＬＡＤＡ患者において、Ｃ−ペプチドレベルを増加させ、または保存する方法であって、有効量の特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくはリナグリプチン（１種または複数種の他の活性剤（例えば、他の抗糖尿病剤から選択される）と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、方法に関する。
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡを有する患者（例えば、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在するＬＡＤＡ患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体が存在するＬＡＤＡ患者）において、膵臓β細胞の変性および／または膵臓β細胞の機能性の低下を予防し、遅くし、遅延させ、または処置し、かつ／あるいは膵臓β細胞の機能性を改善し、保存し、かつ／または回復させ、かつ／あるいは膵臓のインスリン分泌の機能性を刺激し、かつ／または回復させ、または保護する方法であって、有効量の特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくはリナグリプチン（１種または複数種の他の活性剤（例えば、他の抗糖尿病剤から選択される）と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、方法に関する。
【００１２】
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡを有するまたはそのリスクがある患者（特に、ヒト患者）（例えば、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在するＬＡＤＡ患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体が存在するＬＡＤＡ患者）において、代謝性疾患を処置および／または予防する方法であって、有効量の特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくはリナグリプチン（１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、方法に関する。
本発明の他の態様は、上記および下記の記載（例および特許請求の範囲を含めた）から当業者には明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ＬＡＤＡの診断を満たすために通常３つの判断基準が必要とされる。
１）糖尿病の発生における成人年齢（＞３０歳）、
２）循環する膵島自己抗体が存在すること（ＬＡＤＡをＴ２ＤＭと区別するためのβ細胞自己免疫のマーカー、例えば、島細胞抗体（ＩＣＡ、β細胞中の細胞質タンパク質に対する、島細胞細胞質）、グルタミン酸デカルボキシラーゼに対する抗体（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、インスリン自己抗体（ＩＡＡ）、および／またはチロシンホスファターゼ様タンパク質ＩＡ−２の細胞質内ドメインに対するＩＡ−２Ａ抗体）、ならびに
３）診断後少なくとも６カ月インスリンを必要とすることがないこと（ＬＡＤＡを古典的なＴ１ＤＭから区別するため）。
【００１４】
しかし、ＬＡＤＡの代替の定義は、ＧＡＤ（グルタミン酸デカルボキシラーゼ）抗体力価≧０．０８Ｕ／ｍＬ、および１）生活習慣および経口治療、または２）診断の１２カ月後より後に開始したインスリン処置、または３）診断の１２カ月後より前に開始したインスリン治療があるが、空腹時Ｃ−ペプチドレベル＞１５０ｐｍｏｌ／ｌを伴うことを含む。
定義における１つの必要条件は、１種または複数種の循環自己抗体の存在である。この理由のために、ＬＡＤＡは単に「低力価のＴ１ＤＭ状態」であることが時々議論される。しかし、ＬＡＤＡ集団は、Ｔ１ＤＭとより、Ｔ２ＤＭと表現型形質を共有することが多い。したがって、ＬＡＤＡは病原学的に、一般のＴ２ＤＭよりβ−細胞機能のより急速な低下によって特徴付けられる独特の疾患実体を表し得る。
【００１５】
いくつかの研究において、インスリン依存性は一般のＴ２ＤＭを有する対象におけるよりＬＡＤＡにおいてより高い割合で起こることが示された。
一般の２型糖尿病の集団におけるＬＡＤＡの有病率は、少なくとも５〜１０％であることが想定される。さらに、ＬＡＤＡを有する成人は、病因論ではなく年齢に基づいて２型糖尿病を有すると最初に誤診されることが多い。豪州の１型糖尿病ネットワークによって行われたサーベイにおいて、１型糖尿病を有する全てのオーストラリア人の３分の１は、より一般的な２型真性糖尿病を有すると最初に誤診されたことが報告された。
現在、ＬＡＤＡの処置または管理についての「ゴールドスタンダード」は存在しない。一般に、ＬＡＤＡの処置は、血糖をコントロールし、任意の合併症の発生を予防するだけでなく、残りのβ細胞機能の保存を可能とすることに焦点を合わせなければならない。ＬＡＤＡにおいてインスリン治療は効果的であることが多いが、高力価のＧＡＤ（＞１０Ｕ／ｍＬ）および保存されているインスリン分泌（Ｃ−ペプチド＞１０ｎｇ／ｍＬ）の両方を有する患者において最も有益であり得る。膵島β細胞機能が保存されているとき、特に、インスリンと合わせた場合、これはまたチアゾリジンジオン（グリタゾン）に適用されるようである。スルホニル尿素（ＳＵ）（およびグリニド）は、いくつかの研究において、ＬＡＤＡにおけるβ細胞機能に対して有害であることが示されてきた。これは、ＳＵによる代謝コントロールはまた、インスリンと比較したとき、より低いことが多いことによって支持される。
【００１６】
治療（例えば、一次もしくは二次治療、および／または単独治療または（最初もしくは追加の）併用治療）において従来使用される経口抗糖尿病薬には、これだけに限定されないが、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニドおよびα−グルコシダーゼ阻害剤が含まれる。
【００１７】
治療（例えば、一次もしくは二次治療、および／または単独治療または（最初もしくは追加の）併用治療）において従来使用される非経口（典型的には注射される）抗糖尿病薬には、これだけに限定されないが、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、およびインスリンもしくはインスリン類似体が含まれる。
しかし、これらの従来の抗糖尿病剤または抗高血糖剤の使用は、様々な有害作用と関連することがある。例えば、メトホルミンは、乳酸アシドーシスまたは胃腸の副作用と関連することがあり、スルホニル尿素、グリニドおよびインスリンもしくはインスリン類似体は、低血糖および体重増加と関連することがあり、チアゾリジンジオンは、浮腫、骨折、体重増加および心不全／心臓への効果と関連することがあり、α−グルコシダーゼ遮断薬およびＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体は、胃腸の有害作用（例えば、消化不良、鼓腸もしくは下痢、または悪心もしくは嘔吐）と関連することがある。
【００１８】
したがって、当技術分野で効果的、安全および許容できる抗糖尿病治療を実現する必要性が引き続き存在する。
さらに、糖尿病の治療内で、これは、例えば、持続性の治療上の利点を達成するために、状態を効果的に処置し、状態に固有の合併症を回避し、疾患の進行を遅延させるための必要性である。
さらに、抗糖尿病処置が、糖尿病の進行した段階において見出されることが多い長期間の合併症を予防するだけでなく、合併症、例えば、腎機能低下を発症した、または発症するリスクがあるこれらの糖尿病患者における治療法の選択肢である必要性が引き続き存在する。
【００１９】
さらに、従来の抗糖尿病治療と関連する有害作用についてのリスクの予防または低減を実現する必要性が引き続き存在する。
本発明の範囲内で、本明細書に定義されているような特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、リナグリプチン、ならびにこのＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、１種または複数種の本明細書に定義されているような他の活性剤と組み合わせてもよいリナグリプチンの、本発明による医薬品の組合せ、組成物、使用または方法は、これらを本発明の目的のために適しているものとし、かつ／または本明細書において言及した必要性の１つまたは複数を満たすのに適したものとする特性を有することが今や見出された。
リナグリプチンは、特に、早期自己免疫性糖尿病において、潜在的にＬＡＤＡの過程をモジュレートし、β細胞機能を保存することができるいくつかの固有の特徴を保持する。
例えば、臨床研究は、ＤＰＰ−４阻害剤を使用したとき、恒常性モデルアセスメントβ−細胞機能インデックス（ＨＯＭＡ−ｂ）および空腹時プロインスリン／インスリン比における有意な増加を示す。
【００２０】
血糖変動幅を低減させることは、β細胞保護的であり得、高血糖を低減させることは、確実にβ−細胞保護的である。
ＤＰＰ−４は、ＧＬＰ−１およびＧＩＰを別にして、他のペプチドを切断するため、リナグリプチンによるＤＰＰ−４の阻害はまた、これらのペプチドの活性半減期を延長し得、これはこれらの受容体の相互作用によって、グルコースコントロールおよびβ−細胞機能または疾患の他の態様のために有益であり得る。
【００２１】
リナグリプチンは、免疫応答および炎症において関与しており、それによってＬＡＤＡにおいて有益であり得る。
例えば、その独特のキサンチン構造に基づいて、炎症と関連しており、β細胞のために有害である酸化ストレスを低減させるためのリナグリプチンの潜在的な抗酸化の可能性が存在する。
Ｃ−ペプチドはプロインスリンに由来し、体内でインスリンと共に産生される。これは、β−細胞保存の証明のための認められたバイオマーカーである。ＬＡＤＡを有する人は典型的には、疾患が進行するにつれ、低いが、時々中等度のレベルのＣ−ペプチドを有する。
【００２２】
ヒトＣ−ペプチドは、特定の細胞内過程を刺激し、細胞機能をモジュレートすることができる生物活性のあるペプチドホルモンである。Ｃ−ペプチドは、Ｇ−タンパク質共役の可能性が高い受容体にナノモル濃度で、いくつかの細胞型、例えば、神経細胞、内皮、線維芽細胞および腎尿細管の表面に結合することが示されてきた。
Ｃ−ペプチド欠乏を有する動物モデル（１型糖尿病モデル）におけるインビボでの研究は、Ｃ−ペプチドの投与が神経および腎臓機能の有意な改善をもたらすことを確立した。このように、糖尿病が誘発するニューロパシーの初期徴候を有する動物において、置換投与量でのＣ−ペプチド処置は、改善された末梢神経機能および神経構造の変化の有意な寛解をもたらす。同様に、ネフロパシーを伴うＣ−ペプチド欠乏を有する動物（１型糖尿病モデル）におけるＣ−ペプチドの投与は、腎機能および構造を改善し、尿中アルブミン排泄を減少させ、メサンギウムのマトリックス拡張に続発する糖尿病が誘発する糸球体の変化を予防または減少させる。Ｃ−ペプチドはまた、抗炎症効果（例えば、血管の損傷の炎症過程、例えば、内皮機能障害に対する）を有し、平滑筋細胞の修復を補助することが報告されてきた。
【００２３】
このように、Ｃ−ペプチドの「置換用量」の慢性投与は、Ｃ−ペプチド欠乏モデル（１型糖尿病）、例えば、糖尿病性ニューロパシー、ネフロパシーおよび網膜症における微小血管合併症を寛解することができる。１つの意見は、Ｃ−ペプチドが、このような患者において、腎臓、神経および目への糖尿病の合併症に対する、ならびに／または大血管合併症に対する有益な効果を有し得ることである。したがって、Ｃ−ペプチドベースの治療（置換治療）は、このような患者における糖尿病性血管合併症を予防し、遅らし、または処置するアプローチを提供し得ることを示唆し得る。
このように、本発明は、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ６５）自己抗体が存在するこのような患者において、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡ（成人の潜在性自己免疫性糖尿病）、および／またはそれと関係もしくは関連する疾患（例えば、糖尿病性合併症）の疾患経過を処置し、予防し、かつ／または修正することにおける使用のための、本明細書に定義されているような特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、リナグリプチン（１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい）を提供する。
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡを有する患者において、例えば、ＧＡＤ（ＧＡＤ６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ６５）自己抗体が存在するＬＡＤＡ患者において、膵臓β細胞および／または膵臓β細胞機能の保存において使用するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、リナグリプチン（１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい）に関する。
【００２４】
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡを有する患者、例えば、ＧＡＤ（ＧＡＤ６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ６５）自己抗体が存在するＬＡＤＡ患者において、代謝性障害の処置および／または予防において使用するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、リナグリプチン（１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい）に関する。
【００２５】
本発明の治療を受け入れられる代謝性障害または疾患の例は、これらに限定されないが、１型糖尿病、２型糖尿病、グルコース耐性異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、高血糖症、食後高血糖症、吸収後高血糖症、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、過体重、肥満症、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高ＮＥＦＡ血症、空腹時もしくは食後高脂血症、例えば、食後脂肪血症（例えば、食後高トリグリセリド血症）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、骨粗鬆症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、ネフローゼ症候群、多嚢胞性卵巣症候群、および／または代謝症候群を含み得る。
【００２６】
本発明はさらに、それを必要としている患者（例えば、本明細書に記載のような患者、例えば、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡを有するヒト患者）、例えば、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在する（ＬＡＤＡ）患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体が存在するＬＡＤＡ患者において、下記の方法
−代謝障害または疾患、例えば、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、グルコース耐性異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、高血糖症、食後高血糖症、吸収後高血糖症、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、過体重、肥満症、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高ＮＥＦＡ血症、食後脂肪血症（例えば、食後高トリグリセリド血症）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、骨粗鬆症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、ネフローゼ症候群、多嚢胞性卵巣症候群、および／または代謝症候群を予防し、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること；
−血糖コントロールを改善および／または維持し、かつ／あるいは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、吸収後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減させ、あるいはインスリン治療を必要とする血糖コントロールの悪化もしくは増悪、性、または処置にも関わらず上昇したＨｂＡ１ｃを予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること；
−糖尿病前症、グルコース耐性異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性および／または代謝症候群から糖尿病への進行を予防し、遅くし、その発生を遅延させ、または逆転させること；
−糖尿病の合併症、例えば、微小血管および大血管疾患、例えば、ネフロパシー、ミクロもしくはマクロアルブミン尿症、タンパク尿症、ネフローゼ症候群、網膜症、白内障、ニューロパシー、学習もしくは記憶機能低下、神経変性障害もしくは認知障害、心血管もしくは脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足病変もしくは潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、内皮機能障害、心筋梗塞、急性冠血管症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心臓リズム障害、血管再狭窄、および／または脳卒中を予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること；
−体重および／もしくは体脂肪および／もしくは肝臓脂肪および／もしくは筋細胞内脂肪を低減させ、または体重および／もしくは体脂肪および／もしくは肝臓脂肪および／もしくは筋細胞内脂肪の増加を予防し、または体重および／もしくは体脂肪および／もしくは肝臓脂肪および／もしくは筋細胞内脂肪の低減を促進すること；
−膵臓β細胞の変性および／または膵臓β細胞の機能性の低下を予防し、遅くし、その発生を遅延させ、または処置し、かつ／あるいは膵臓β細胞の機能性を改善し、保存し、かつ／または回復させ、かつ／あるいは膵臓のインスリン、プロインスリン、および／またはＣ−ペプチド分泌の機能性を刺激し、かつ／または回復させ、または保護すること；
−肝脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または肝線維症を含めた非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を予防し、遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること（例えば、肝脂肪症、（肝臓）炎症および／または肝臓脂肪の異常な蓄積を予防し、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、処置し、または逆転させること）；
−従来の抗糖尿病の単独治療または併用治療が不成功であった糖尿病を予防し、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること；
−適当な治療効果のために必要とされる従来の抗糖尿病医薬品の用量の低減を達成すること；
−従来の抗糖尿病医薬品と関連する有害作用についてのリスク（例えば、低血糖または体重増加）を低減させること；
−レスキュー治療またはインスリン治療の開始を遅延させること；ならびに／あるいは
−インスリン感受性を維持し、かつ／または改善し、かつ／あるいは高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を処置し、または予防すること
の少なくとも１つにおける使用のための、特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、リナグリプチン（１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい）に関する。
【００２７】
したがって、本発明は、本明細書に記載されている治療（処置および／または予防）において使用するための、本明細書に定義されているような特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、リナグリプチン（ＢＩ１３５６）に関する。
【００２８】
本発明はさらに、本明細書に記載されている治療（処置および／または予防）において使用するための、本明細書に定義されているような特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、メトホルミンと組み合わせたリナグリプチン（ＢＩ１３５６）に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載されている治療（処置および／または予防）において使用するための、本明細書に定義されているような特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、ピオグリタゾンと組み合わせたリナグリプチン（ＢＩ１３５６）に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載されている治療（処置および／または予防）において使用するための、本明細書に定義されているような特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、テルミサルタンと組み合わせたリナグリプチン（ＢＩ１３５６）に関する。
【００２９】
本発明はさらに、本明細書に記載されている治療（処置および／または予防）において使用するための、本明細書に定義されているような特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、インスリンもしくはインスリン類似体と組み合わせたリナグリプチン（ＢＩ１３５６）に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載されている治療（処置および／または予防）において使用するための、本明細書に定義されているような特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えば、エキセナチド、エキセナチドＬＡＲ、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、リキシセナチドまたはデュラグルチド）と組み合わせた、リナグリプチン（ＢＩ１３５６）に関する。
【００３０】
本発明はさらに、本明細書に記載されている治療（処置および／または予防）において使用するための、本明細書に定義されているような特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリンもしくはインスリン類似体、およびＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体から選択される１種または複数種の他の抗糖尿病剤と組み合わせた、リナグリプチン（ＢＩ１３５６）に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載されている治療（処置および／または予防）において使用するための、本明細書に定義されているような特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、例えば、他の抗糖尿病性物質、血糖レベルを低下させる活性物質、血液中の脂質レベルを低下させる活性物質、血液中のＨＤＬレベルを上昇させる活性物質、血圧を低下させる活性物質、アテローム性動脈硬化症または肥満症の処置において適応となる活性物質から選択される１種または複数種の他の活性剤と組み合わせた、リナグリプチン（ＢＩ１３５６）に関する。
【００３１】
本発明はさらに、本明細書に記載されている治療（処置および／または予防）において使用するための、本明細書に定義されているような特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、１種または複数種のさらなる活性剤（例えば、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤および／またはＡＲＢ、例えば、テルミサルタンから選択される）と組み合わせてもよい、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−γ−アゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリンもしくはインスリン類似体、およびＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体からなる群から選択される１種または複数種の他の抗糖尿病剤と組み合わせた、リナグリプチン（ＢＩ１３５６）に関する。
【００３２】
本発明はさらに、本明細書に記載されている治療において使用するための、本明細書に定義されているような特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、リナグリプチン（ＢＩ１３５６）を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載されている治療において使用するための、本明細書に定義されているような特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、リナグリプチン（ＢＩ１３５６）と、メトホルミンとを含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載されている治療において使用するための、本明細書に定義されているような特定のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、リナグリプチン（ＢＩ１３５６）と、ピオグリタゾンとを含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、特に、本明細書に記載されている治療における同時、別々または逐次の使用のための、特定のＤＰＰ−４阻害剤（特に、リナグリプチン）、ならびに本明細書において言及したものから選択される、例えば、それぞれが本明細書に記載のような、他の抗糖尿病性物質、血糖レベルを低下させる活性物質、血液中の脂質レベルを低下させる活性物質、血液中のＨＤＬレベルを上昇させる活性物質、血圧を低下させる活性物質、アテローム性動脈硬化症または肥満症の処置において適応となる活性物質から例えば選択される１種または複数種の他の活性剤を含む組合せに関する。
本発明はさらに、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤および／またはＡＲＢ、例えば、テルミサルタンと組み合わせてもよい、本明細書に記載されている治療における、特に、同時、別々または逐次の使用のための、特定のＤＰＰ−４阻害剤（特に、リナグリプチン）、ならびにメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−γ−アゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリンもしくはインスリン類似体、およびＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体からなる群から選択される１種または複数種の他の抗糖尿病剤を含む組合せに関する。
本発明はさらに、本明細書に記載のような治療または治療的もしくは予防的な方法もしくは使用、例えば、代謝性疾患、例えば、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡ、および／またはそれに関係した状態（例えば、糖尿病性合併症）を処置および／または予防するための方法であって、それを必要としている患者（特に、ヒト患者）、例えば、本明細書に記載のような患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在する（ＬＡＤＡ）患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体が存在するＬＡＤＡ患者に、１種または複数種のさらなる活性剤（例えば、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤および／またはＡＲＢ、例えば、テルミサルタン）と組み合わせてもよい、有効量の本明細書に定義されているような特定のＤＰＰ−４阻害剤（特に、リナグリプチン）、ならびに任意選択で、１種または複数種の他の活性剤、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−γ−アゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリンもしくはインスリン類似体、およびＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体からなる群から選択される１種または複数種の他の抗糖尿病剤を投与する（例えば、同時に、別々にまたは逐次的に）ことを含む、方法に関する。
【００３３】
本発明はさらに、本明細書に記載のような治療または治療的もしくは予防的な方法もしくは使用、例えば、代謝性疾患、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡ、および／またはそれに関係した状態（例えば、糖尿病性合併症）を処置および／または予防するための方法であって、有効量のリナグリプチン（ＢＩ１３５６）およびメトホルミン、ならびに任意選択で、１種または複数種のさらなる活性剤を、それを必要としている患者（特に、ヒト患者）、例えば、本明細書に記載のような患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在する（ＬＡＤＡ）患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体が存在するＬＡＤＡ患者に投与することを含む、方法に関する。
【００３４】
本発明はさらに、本明細書に記載のような治療または治療的もしくは予防的な方法もしくは使用、例えば、代謝性疾患、例えば、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡ、および／またはそれに関係した状態（例えば、糖尿病性合併症）を処置および／または予防するための方法であって、有効量のリナグリプチン（ＢＩ１３５６）およびピオグリタゾン、ならびに任意選択で、１種または複数種のさらなる活性剤を、それを必要としている患者（特に、ヒト患者）、例えば、本明細書に記載のような患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在する（ＬＡＤＡ）患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体が存在するＬＡＤＡ患者に投与することを含む、方法に関する。
【００３５】
本発明はさらに、本明細書に記載のような治療または治療的もしくは予防的な方法もしくは使用、例えば、代謝性疾患、例えば、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡ、および／またはそれに関係した状態（例えば、糖尿病性合併症）を処置および／または予防するための方法であって、有効量のリナグリプチン（ＢＩ１３５６）およびインスリンもしくはインスリン類似体、ならびに任意選択で、１種または複数種のさらなる活性剤を、それを必要としている患者（特に、ヒト患者）、例えば、本明細書に記載のような患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在する（ＬＡＤＡ）患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体が存在するＬＡＤＡ患者に投与することを含む、方法に関する。
さらに、本発明は、それを必要としている患者（特に、ヒト患者）、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在する（ＬＡＤＡ）患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体が存在するＬＡＤＡ患者において、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡの疾患経過を処置し、予防し、かつ／または修正する方法であって、有効量のリナグリプチン（１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、方法に関する。
【００３６】
さらに、本発明は、それを必要としている患者（特に、ヒト患者）、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在する（ＬＡＤＡ）患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体が存在するＬＡＤＡ患者において、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡの疾患経過を処置し、予防し、かつ／または修正する方法であって、有効量のリナグリプチン（例えば、他の抗糖尿病性物質、血糖レベルを低下させる活性物質、血液中の脂質レベルを低下させる活性物質、血液中のＨＤＬレベルを上昇させる活性物質、血圧を低下させる活性物質、アテローム性動脈硬化症または肥満症の処置において適応となる活性物質から選択される、１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、方法に関する。
さらに、本発明は、それを必要としている患者（特に、ヒト患者）、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１種または複数種の自己抗体が存在する（ＬＡＤＡ）患者、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５）に対する抗体が存在するＬＡＤＡ患者において、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡの疾患経過を処置し、予防し、かつ／または修正する方法であって、有効量のリナグリプチン、ならびにメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−γ−アゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリンもしくはインスリン類似体、およびＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体からなる群から選択される１種または複数種の他の抗糖尿病剤（１種または複数種のさらなる活性剤と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、方法に関する。
【００３７】
さらに、本発明は、酸化ストレスを処置および／または予防するための特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）、ならびに心血管疾患および／または腎疾患のリスクがある患者群を含めた糖尿病（自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡ）患者の処置および／または予防における、このようなＤＰＰ−４阻害剤の使用に関する。
本発明はさらに、このような患者において内皮機能障害を処置および／または予防するための特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）に関する。
本発明はさらに、このような患者において抗酸化剤および／または抗炎症剤として使用するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）に関する。
本発明はさらに、特に、血糖コントロールとは独立に、または血糖コントロールの域を越えた、自己免疫性糖尿病（特に、ＬＡＤＡ）患者において、酸化ストレス、血管ストレスおよび／または内皮機能障害を処置および／または予防するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）に関する。
【００３８】
本発明はさらに、（例えば、血糖コントロールの域を越えた）高血糖が誘発するまたは関連する酸化ストレスを処置および／または予防するための特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）、ならびに抗糖尿病治療における、このようなＤＰＰ−４阻害剤の使用に関する。
本発明はさらに、特に、酸化ストレス、血管ストレスおよび／もしくは内皮機能障害、またはそれと関係もしくは関連する疾患もしくは状態を有するまたはそのリスクがある患者において、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡ、および／またはそれに関係する疾患（例えば、糖尿病性合併症）を処置および／または予防するための特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）に関する。
さらに、本発明は、心血管疾患および／または腎疾患、例えば、心筋梗塞、脳卒中または末梢動脈閉塞性疾患および／または糖尿病性ネフロパシー、ミクロもしくはマクロアルブミン尿症、または急性もしくは慢性の腎機能低下を有するまたはそのリスクがある患者において、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡ、および／またはそれに関係する疾患（例えば、糖尿病性合併症）を処置および／または予防するための特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）に関する。
【００３９】
さらに、本発明は、微小血管もしくは大血管性の糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、または心血管もしくは脳血管疾患（例えば、心筋梗塞、脳卒中または末梢動脈閉塞性疾患）を有するまたはそのリスクがある患者において、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡ、真性および／またはそれに関係する疾患を処置および／または予防するための特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）に関する。
【００４０】
さらに、本発明は、特に、糖尿病性合併症に対する高血糖の有害な代謝記憶効果（慢性または一過性エピソード）をモジュレートし、遮断し、または低減させるための、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）に関する。
さらに、本発明は、酸化ストレスへの曝露によって誘発される、記憶される、または関連し得る微小血管もしくは大血管疾患を処置し、予防し、またはそのリスクを低減させるための、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）に関する。
【００４１】
さらに、本発明は、心血管疾患および／または腎疾患を有するまたはそのリスクがある患者において、特に、心血管または脳血管事象のリスクがあるそれらの糖尿病患者、例えば、Ａ）、Ｂ）、Ｃ）およびＤ）
Ａ）従前のもしくは現存する血管疾患（例えば、心筋梗塞（例えば、無症候性もしくは非無症候性）、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス移植、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全（例えば、ＮＹＨＡクラスＩもしくはＩＩ、例えば左心室機能＜４０％）、または末梢閉塞性動脈疾患）、
Ｂ）血管が関係する終末器官損傷（例えば、ネフロパシー、網膜症、ニューロパシー、腎機能障害、慢性腎臓疾患、および／またはミクロもしくはマクロアルブミン尿症）、
Ｃ）高齢（例えば、年齢≧６０〜７０歳）、ならびに
Ｄ）−進行性糖尿病（例えば、＞１０年の持続期間）、
−高血圧症（例えば、＞１３０／８０ｍｍ  Ｈｇ、または収縮期血圧＞１４０ｍｍＨｇ、または少なくとも１つの血圧低下処置を受けている）、
−毎日の巻きタバコ喫煙が現在ある、
−異脂肪血症（例えば、アテローム生成的異脂肪血症、食後脂肪血症、または血液中の高レベルのＬＤＬコレステロール（例えば、ＬＤＬコレステロール≧１３０〜１３５ｍｇ／ｄＬ）、低レベルのＨＤＬコレステロール（例えば、男性において＜３５〜４０ｍｇ／ｄＬもしくは女性において＜４５〜５０ｍｇ／ｄＬ）および／もしくは高レベルのトリグリセリド（例えば、＞２００〜４００ｍｇ／ｄＬ）、または脂質異常のための少なくとも１つの処置を受けている）、
−肥満症（例えば、腹部肥満および／もしくは内臓肥満、または肥満度指数≧４５ｋｇ／ｍ２）、
−年齢≧４０歳および≦８０歳、
−代謝症候群、高インスリン血症またはインスリン抵抗性、ならびに
−高尿酸血症、勃起機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度親族における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される１つまたは複数のリスク因子を有する糖尿病患者において、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡ、および／またはそれに関係する疾患（例えば、糖尿病性合併症）を処置および／または予防するための特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）であって、前記方法が治療有効量のＤＰＰ−４阻害剤（１種または複数種の他の治療用物質と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、ＤＰＰ−４阻害剤に関する。
【００４２】
さらに、本発明は、例えば、自己免疫性糖尿病（特に、ＬＡＤＡ）患者、特に、心血管または脳血管事象のリスクがあるそれらの患者、例えば、Ａ）、Ｂ）、Ｃ）およびＤ）
Ａ）従前のもしくは現存する血管疾患（例えば、心筋梗塞（例えば、無症候性もしくは非無症候性）、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス移植、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全（例えば、ＮＹＨＡクラスＩもしくはＩＩ、例えば左心室機能＜４０％）、または末梢閉塞性動脈疾患）、
Ｂ）血管が関係する終末器官損傷（例えば、ネフロパシー、網膜症、ニューロパシー、腎機能障害、慢性腎臓疾患、および／またはミクロもしくはマクロアルブミン尿症）、
Ｃ）高齢（例えば、年齢≧６０〜７０歳）、ならびに
Ｄ）−進行性糖尿病（例えば、＞１０年の持続期間）、
−高血圧症（例えば、＞１３０／８０ｍｍ  Ｈｇ、または収縮期血圧＞１４０ｍｍＨｇ、または少なくとも１つの血圧低下処置を受けている）、
−毎日の巻きタバコ喫煙が現在ある、
−異脂肪血症（例えば、アテローム生成的異脂肪血症、食後脂肪血症、または血液中の高レベルのＬＤＬコレステロール（例えば、ＬＤＬコレステロール≧１３０〜１３５ｍｇ／ｄＬ）、低レベルのＨＤＬコレステロール（例えば、男性において＜３５〜４０ｍｇ／ｄＬもしくは女性において＜４５〜５０ｍｇ／ｄＬ）および／もしくは高レベルのトリグリセリド（例えば、＞２００〜４００ｍｇ／ｄＬ）、または脂質異常のための少なくとも１つの処置を受けている）、
−肥満症（例えば、腹部肥満および／もしくは内臓肥満、または肥満度指数≧４５ｋｇ／ｍ２）、
−年齢≧４０歳および≦８０歳、
−代謝症候群、高インスリン血症またはインスリン抵抗性、ならびに
−高尿酸血症、勃起機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度親族における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される１つまたは複数のリスク因子を有するそれらの患者において、心血管もしくは脳血管事象、例えば、心血管死、（致命的もしくは非致命的）心筋梗塞（例えば、無症候性もしくは非無症候性ＭＩ）、（致命的もしくは非致命的）脳卒中、または入院（例えば、急性冠血管症候群、脚切断、（緊急の）血行再建手技、心不全のための、もしくは不安定狭心症のための）を予防し、そのリスクを低減させ、またはその出現を遅延させる方法において使用するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）であって、
前記方法が治療有効量のＤＰＰ−４阻害剤（１種または複数種の他の治療用物質と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、ＤＰＰ−４阻害剤に関する。
【００４３】
またさらに、本発明は、血管が関係する終末器官損傷、特に、ネフロパシー、腎機能障害、慢性腎臓疾患、ミクロもしくはマクロアルブミン尿症を有する自己免疫性糖尿病（特に、ＬＡＤＡ）患者において、心血管もしくは脳血管事象、例えば、心血管死、（致命的もしくは非致命的）心筋梗塞（例えば、無症候性もしくは非無症候性ＭＩ）、（致命的もしくは非致命的）脳卒中、または入院（例えば、急性冠血管症候群、脚切断、（緊急の）血行再建手技、心不全のための、もしくは不安定狭心症のための）を予防し、そのリスクを低減させ、またはその出現を遅延させる方法において使用するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）であって、前記方法が治療有効量のＤＰＰ−４阻害剤（１種または複数種の他の治療用物質と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、ＤＰＰ−４阻害剤に関する。
【００４４】
またさらに、本発明は、認知機能を改善させ（例えば、認知低下を減弱させ、逆転させ、または処置する）、β−細胞機能を改善させ（例えば、３時間の食事負荷試験から由来するインスリン分泌速度を改善させ、長期間のβ−細胞機能を改善させ）、日周のグルコースパターンを改善させ（例えば、携帯型グルコースプロファイル、血糖変動、酸化、炎症または内皮機能のバイオマーカーを改善させ）、ならびに／あるいはβ−細胞自己抗体の現状（例えば、グルタミン酸デカルボキシラーゼＧＡＤ）によるグルコースコントロールの耐久性を改善させる方法において使用するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）であって、前記方法が治療有効量のＤＰＰ−４阻害剤（１種または複数種の他の治療用物質と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、ＤＰＰ−４阻害剤に関する。
【００４５】
またさらに、本発明は、認知機能障害または認知低下を予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、逆転させ、または処置する方法において使用するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）であって、前記方法が治療有効量のＤＰＰ−４阻害剤（１種または複数種の他の治療用物質と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、ＤＰＰ−４阻害剤に関する。
【００４６】
またさらに、本発明は、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）を予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、逆転させ、または処置する方法において使用するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）であって、前記方法が治療有効量のＤＰＰ−４阻害剤（１種または複数種の他の治療用物質と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、ＤＰＰ−４阻害剤に関する。
【００４７】
さらに、本発明は、
それを必要としている患者（例えば、本明細書に記載のような患者、例えば、自己免疫性糖尿病（特に、ＬＡＤＡ）患者）において、
心血管または脳血管の疾患または事象（例えば、本明細書に記載されているもの）を予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、逆転させ、または処置し、かつ／あるいは
糖尿病性ネフロパシーを予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、逆転させ、または処置する
方法（例えば、共同の目的）において使用するための、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）であって、
前記方法が治療有効量のＤＰＰ−４阻害剤（１種または複数種の他の治療用物質と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、ＤＰＰ−４阻害剤に関する。
【００４８】
さらに、本発明は、
それを必要としている患者（例えば、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡ、患者）において、
特に、血糖コントロールとは独立して、または血糖コントロールの域を越えて、
下記の方法
−酸化ストレス、例えば、非糖尿病または糖尿病（高血糖症）が誘発する、または関連する酸化ストレスを処置し、低減させ、予防し、かつ／またはそれから保護すること；
−内皮機能障害を処置し、予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、または逆転させ、あるいは内皮機能を改善させること；
−酸化ストレスと関連する疾患または状態、例えば、本明細書に記載されているものを処置し、予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、または逆転させること；
−（腎臓、心臓、脳または肝臓の）虚血／再灌流傷害を処置し、予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、または逆転させ、かつ／あるいは心臓における心筋梗塞のサイズ（例えば、心筋虚血／再灌流の後）を低減させること；
−心筋細胞肥大、間質性線維症、心室拡張、収縮機能障害および／または細胞死／アポトーシスによって特徴付けてもよい、（有害な）血管リモデリング、例えば、心臓リモデリング（特に、心筋梗塞後）を処置し、予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、または逆転させること；
−慢性もしくは急性腎不全および／または末梢動脈の閉塞を処置し、予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、または逆転させること；
−うっ血性心不全（例えば、ＮＹＨＡクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶ）および／または心肥大（例えば、左室肥大）、および／またはネフロパシーおよび／またはアルブミン尿症を処置し、予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、または逆転させること；
−尿毒症性心筋症、間質の膨張および／または（心臓の）線維症（特に、糖尿病と関連することが多い慢性腎疾患および心疾患を有する患者における）を処置し、予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、または逆転させること；
−特に、糖尿病性合併症に対する高血糖の有害な代謝記憶効果（慢性、早期もしくは一過性エピソード）をモジュレートし、遮断し、予防し、低減させ、またはそれから保護すること；
−アテローム生成的もしくはアテローム生成誘発性低密度リポタンパク質（特に、小型高密度ＬＤＬ粒子）の酸化および／またはアテローム動脈硬化性プラーク形成を予防し、またはそれから保護すること；
−膵臓β細胞の機能または生存能についての酸化ストレスが誘発する機能低下を予防し、またはそれから保護すること；
−膵島炎症、または膵島における脂肪毒性および糖毒性を処置し、予防し、寛解させ、または改善し、あるいはβ細胞／α細胞比を増加させ、β細胞を保護し、あるいは膵島の形態学または機能を正常化／改善させること；ならびに／あるいは
−糖尿病の合併症、例えば、微小血管および大血管疾患、例えば、ネフロパシー、ミクロもしくはマクロアルブミン尿症、タンパク尿症、網膜症、白内障、ニューロパシー、学習もしくは記憶機能低下、神経変性障害もしくは認知障害、心血管もしくは脳血管疾患、内皮機能障害、組織虚血、糖尿病性足病変もしくは潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心筋梗塞、急性冠血管症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症（例えば、尿毒症性心筋症を含めた）、心不全、心臓リズム障害、血管再狭窄、および／または脳卒中を予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、逆転させ、または処置すること
の１つまたは複数であって、
有効量の特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）（有効量の１種または複数種の他の活性物質と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、方法に関する。
【００４９】
さらに、本発明は、
アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ、例えば、テルミサルタン）による治療に適当に反応しない患者（例えば、本明細書に記載のような患者、例えば、自己免疫性糖尿病、特に、ＬＡＤＡ、患者）において、
糖尿病性ネフロパシーを予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、逆転させ、または処置する
方法において使用するための特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）であって、前記方法が治療有効量のＤＰＰ−４阻害剤（１種または複数種の他の治療用物質（例えば、ＡＲＢ、例えば、テルミサルタン）と組み合わせてもよい）を患者に投与することを含む、ＤＰＰ−４阻害剤に関する。
【００５０】
糖尿病性ネフロパシーのフィーチャは、（初期段階の）過剰濾過、ミクロもしくはマクロアルブミン尿症、ネフローゼ症候群、タンパク尿症、高血圧症、体液貯留、浮腫、ならびに／または腎不全もしくは末期腎疾患を最終的にもたらす進行的に機能低下もしくは減少した腎臓および腎臓のフィルター機能（例えば、糸球体濾過速度、ＧＦＲ）を含み得る。さらなるフィーチャは、びまん性もしくは結節性糸球体硬化症、硝子様輸入細動脈および輸出細動脈硬化症、ならびに／または尿細管間質性線維症および萎縮を含み得る。さらなるフィーチャは、異常なアルブミン／クレアチニンもしくはタンパク質／クレアチニン比および／または異常な糸球体濾過速度を含み得る。
【００５１】
本発明はさらに、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ、例えば、テルミサルタン）による治療に対して適当ではない反応を伴う患者における、糖尿病性ネフロパシーの予防法または処置法において使用するための特定のＤＰＰ−４（好ましくは、リナグリプチン）に関する。方法は、治療有効量のＤＰＰ−４阻害剤およびテルミサルタンを患者に投与することを含み得る。
したがって、特定の実施形態において、本発明の意味の範囲内の好ましいＤＰＰ−４阻害剤は、リナグリプチンである。
任意選択で１種または複数種の他の活性剤と一緒の本明細書に定義されているような特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）を含むこれらの治療（処置または予防）において使用するための医薬組成物または組合せをまた意図する。
【００５２】
さらに、本発明は、本明細書に記載のような治療（処置または予防）において使用するための、それぞれが本明細書に定義されているような１種、２種またはそれ以上のさらなる活性剤と組み合わせてもよい、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）に関する。
さらに、本発明は、本発明の処置および／または予防の目的に適した医薬組成物を調製するための、それぞれが本明細書に定義されているような１種、２種またはそれ以上のさらなる活性剤と組み合わせてもよい、特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）の使用に関する。
さらに、本発明は、本明細書に記載のような治療的（処置または予防）方法に関し、前記方法は、有効量の特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）、および任意選択で、それぞれが本明細書に記載されているような１種または複数種の他の活性剤または治療剤を、それを必要としている患者に投与することを含む。
【００５３】
本発明の他の態様は、上記および下記の記載（例および特許請求の範囲を含めた）から当業者には明らかとなる。
本発明の態様、特に、医薬化合物、組成物、組合せ、方法および使用は、本明細書の上および下に定義されているような１種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい特定のＤＰＰ−４阻害剤（好ましくは、リナグリプチン）を指す。
【００５４】
ＣＤ２６としてもまた公知である酵素ＤＰＰ−４（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）は、これらのＮ−末端においてプロリン（ｐｒｏｌｉｎ）またはアラニン（ａｌａｎｉｎ）残基を有するいくつかのタンパク質のＮ−末端からのジペプチドの切断をもたらすことが公知であるセリンプロテアーゼである。この特性によって、ＤＰＰ−４阻害剤は、ペプチドＧＬＰ−１を含めた生理活性ペプチドの血漿レベルを妨げ、真性糖尿病の処置のための有望な薬物であると考えられる。
例えば、ＤＰＰ−４阻害剤およびこれらの使用は、ＷＯ２００２／０６８４２０、ＷＯ２００４／０１８４６７、ＷＯ２００４／０１８４６８、ＷＯ２００４／０１８４６９、ＷＯ２００４／０４１８２０、ＷＯ２００４／０４６１４８、ＷＯ２００５／０５１９５０、ＷＯ２００５／０８２９０６、ＷＯ２００５／０６３７５０、ＷＯ２００５／０８５２４６、ＷＯ２００６／０２７２０４、ＷＯ２００６／０２９７６９、ＷＯ２００７／０１４８８６；ＷＯ２００４／０５０６５８、ＷＯ２００４／１１１０５１、ＷＯ２００５／０５８９０１、ＷＯ２００５／０９７７９８；ＷＯ２００６／０６８１６３、ＷＯ２００７／０７１７３８、ＷＯ２００８／０１７６７０；ＷＯ２００７／１２８７２１、ＷＯ２００７／１２８７２４、ＷＯ２００７／１２８７６１、またはＷＯ２００９／１２１９４５において開示されている。
【００５５】
糖尿病の処置のモニターにおいて、ヘモグロビンＢ鎖の非酵素的糖化の産物であるＨｂＡ１ｃ値は、ことのほか重要である。その形成は赤血球の血糖レベルおよび寿命によって本質的に決まるため、「血糖記憶」という意味でのＨｂＡ１ｃは、直前の４〜１２週間の平均血糖レベルを反映する。より集中的な糖尿病処置によってそのＨｂＡ１ｃレベルが長時間にわたり良好にコントロールされてきた（すなわち、試料中の総ヘモグロビンの＜６．５％）糖尿病患者は、糖尿病性微小血管障害から有意により良好に保護される。糖尿病についての利用可能な処置は、糖尿病患者にほぼ１．０〜１．５％程度のこれらのＨｂＡ１ｃレベルの平均的な改善を与えることができる。ＨｂＡ１Ｃレベルのこの低減は、全ての糖尿病患者において、＜７．０％、好ましくは、＜６．５％、より好ましくは、＜６％のＨｂＡ１ｃの所望の標的範囲をもたらすのに十分ではない。
【００５６】
本発明の意味の範囲内で、不適当または不十分な血糖コントロールは、特に、患者が６．５％超、特に、７．０％超、さらにより好ましくは、７．５％超、特に、８％超のＨｂＡ１ｃ値を示す状態を意味する。不適当または不十分な血糖コントロールを有する患者の一実施形態は、これらに限定されないが、７．５〜１０％（または、別の実施形態において、７．５〜１１％）のＨｂＡ１ｃ値を有する患者を含む。不適当にコントロールされた患者の特別なサブ実施形態は、これらに限定されないが、≧９％のＨｂＡ１ｃ値を有する患者を含めた乏しい血糖コントロールを伴う患者を指す。
【００５７】
血糖コントロールの範囲内で、糖尿病患者についての他の推奨される治療上のゴールは、ＨｂＡ１ｃレベルの改善に加えて、正常またはできる限り正常に近い空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）および食後血漿グルコース（ＰＰＧ）レベルへの改善である。食事前（空腹時）血漿グルコースの推奨される所望の標的範囲は、７０〜１３０ｍｇ／ｄＬ（もしくは９０〜１３０ｍｇ／ｄＬ）または＜１１０ｍｇ／ｄＬであり、食後２時間の血漿グルコースは、＜１８０ｍｇ／ｄＬまたは＜１４０ｍｇ／ｄＬである。
【００５８】
一実施形態において、本発明の意味の範囲内の糖尿病患者は、抗糖尿病薬で従前処置を受けてこなかった患者（薬物未処置患者）を含み得る。このように、一実施形態において、本明細書に記載されている治療は、未処置患者において使用し得る。別の実施形態において、本発明の意味の範囲内の糖尿病患者は、（従来の抗糖尿病治療が不成功であった患者を含めた）進行したまたは後期糖尿病を有する患者、例えば、１種、２種またはそれ以上の本明細書に定義されているような従来の経口および／または非経口抗糖尿病薬に対して適当ではない血糖コントロールを有する患者、例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン（特に、ピオグリタゾン）、スルホニル尿素、グリニド、ＧＬＰ−１もしくはＧＬＰ−１類似体、インスリンもしくはインスリン類似体、またはα−グルコシダーゼ阻害剤による（単独）治療に関わらず、あるいはメトホルミン／スルホニル尿素、メトホルミン／チアゾリジンジオン（特に、ピオグリタゾン）、スルホニル尿素／α−グルコシダーゼ阻害剤、ピオグリタゾン／スルホニル尿素、メトホルミン／インスリン、ピオグリタゾン／インスリンまたはスルホニル尿素／インスリンによる２剤併用治療に関わらず、不十分な血糖コントロールを有する患者を含み得る。このように、一実施形態において、本明細書に記載されている治療は、治療、例えば、本明細書において記載したような従来の経口および／または非経口の抗糖尿病の単剤または２剤または３剤の組合せ医薬品を経験した患者において使用し得る。
本発明の意味の範囲内の糖尿病患者のさらなる実施形態は、
−メトホルミン治療が禁忌となる患者、例えば、ラベルによってメトホルミン治療に対する１つまたは複数の禁忌を有する患者、例えば、
腎疾患、腎機能低下または腎障害（例えば、局所的に承認されたメトホルミンの製品情報によって特定されるような）、
脱水、
不安定性または急性のうっ血性心不全、
急性または慢性の代謝性アシドーシス、および
遺伝性ガラクトース不耐症
から選択される少なくとも１つの禁忌を有する患者：
ならびに
−メトホルミンに起因する１つまたは複数の耐えられない副作用、特に、メトホルミンと関連する胃腸の副作用を患っている患者、例えば、
悪心、
嘔吐、
下痢、
腸内ガス、および
重度の腹部不快感
から選択される少なくとも１つの胃腸の副作用を患っている患者
を含めた、メトホルミン治療に不適格な患者を指す。
【００５９】
本発明の治療を受け入れられる糖尿病患者のさらなる実施形態は、これらに限定されないが、通常のメトホルミン治療が適切でないこれらの糖尿病患者、例えば、低減した忍容性、メトホルミンに対する不耐容性もしくは禁忌によって、または（軽度に）機能低下した／低減した腎機能によって、低減した用量のメトホルミン治療を必要とするこれらの糖尿病患者（高齢の患者、例えば、≧６０〜６５歳を含めた）を含み得る。
【００６０】
本発明の意味の範囲内の患者（例えば、糖尿病または非糖尿病であり得る）のさらなる実施形態は、例えば、上昇した血清クレアチニンレベル（例えば、患者の年齢についての正常上限を超えた血清クレアチニンレベル、例えば、男性において≧１３０〜１５０μｍｏｌ／ｌ、もしくは≧１．５ｍｇ／ｄｌ（≧１３６μｍｏｌ／ｌ）、および女性において≧１．４ｍｇ／ｄｌ（≧１２４μｍｏｌ／ｌ））、または異常なクレアチニンクリアランス（例えば、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）≦３０〜６０ｍｌ／分）によって示唆されるような、腎疾患、腎障害、または腎機能の機能不全もしくは機能低下（軽度、中等度および重度の腎機能低下を含めた）を有する患者を指す。
【００６１】
この状況において、より詳細な例のために、軽度の腎機能低下は、例えば、５０〜８０ｍｌ／分のクレアチニンクリアランス（男性において≦１．７ｍｇ／ｄＬおよび女性において≦１．５ｍｇ／ｄＬの血清クレアチニンレベルに概ね対応する）によって示唆され、中等度の腎機能低下は、例えば３０〜５０ｍｌ／分のクレアチニンクリアランス（男性において＞１．７ｍｇ／ｄＬ〜≦３．０ｍｇ／ｄＬ、および女性において＞１．５ｍｇ／ｄＬ〜≦２．５ｍｇ／ｄＬの血清クレアチニンレベルに概ね対応する）によって示唆され、重度の腎機能低下は、例えば、＜３０ｍｌ／分のクレアチニンクリアランス（男性において＞３．０ｍｇ／ｄＬ、および女性において＞２．５ｍｇ／ｄＬの血清クレアチニンレベルに概ね対応する）によって示唆し得る。末期腎疾患を有する患者は、透析（例えば、血液透析または腹膜透析）を必要とする。
他のより詳細な例について、腎疾患、腎障害または腎機能低下を有する患者は、慢性腎機能不全または機能低下を有する患者を含み、これは糸球体濾過速度（ＧＦＲ、ｍｌ／分／１．７３ｍ2）によって５つの疾患ステージに層別化することができる。正常なＧＦＲ≧９０、および持続性のアルブミン尿、または公知の構造的もしくは遺伝性腎疾患によって特徴付けられるステージ１；軽度の腎機能低下を表すＧＦＲの軽度の低減（ＧＦＲ６０〜８９）によって特徴付けられるステージ２；中等度の腎機能低下を表すＧＦＲの中等度の低減（ＧＦＲ３０〜５９）によって特徴付けられるステージ３；重度の腎機能低下を表すＧＦＲの重度の低減（ＧＦＲ１５〜２９）によって特徴付けられるステージ４；透析を必要とすること、または確立した腎不全（末期腎疾患、ＥＳＲＤ）を表すＧＦＲ＜１５によって特徴付けられる末期ステージ５。
【００６２】
本発明の意味の範囲内の糖尿病患者のさらなる実施形態は、例えば、本明細書に記載されている微小血管または大血管性の糖尿病性合併症を有するまたは発症するリスクがある糖尿病患者（例えば、下記のようなリスクがある患者）を指す。
本発明の意味の範囲内の患者のさらなる実施形態は、腎臓の合併症、例えば、糖尿病性ネフロパシー（慢性および進行性の腎機能不全、アルブミン尿症、タンパク尿症、体内の体液貯留（浮腫）および／または高血圧症を含めた）を有するまたは発症するリスクがある糖尿病患者を指す。
本発明の治療を受け入れられる糖尿病患者のさらなる実施形態は、これらに限定されないが、網膜の合併症、例えば、糖尿病性網膜症を有するまたは発症するリスクがあるそれらの糖尿病患者を含み得る。
【００６３】
本発明の治療を受け入れられる糖尿病患者のさらなる実施形態は、これらに限定されないが、大血管合併症、例えば、心筋梗塞、冠動脈疾患、虚血性もしくは出血性脳卒中、および／または末梢閉塞性動脈疾患を有するまたは発症するリスクがあるそれらの糖尿病患者を含み得る。
本発明の治療を受け入れられる糖尿病患者のさらなる実施形態は、これらに限定されないが、心血管または脳血管の疾患または事象を有するまたはそのリスクがあるこれらの糖尿病患者（例えば、本明細書に記載されているこれらの心血管系のリスクがある患者）を含み得る。
【００６４】
本発明の治療を受け入れられる糖尿病患者のさらなる実施形態は、これらに限定されないが、高齢および／または進行性糖尿病を有するこれらの糖尿病患者、例えば、インスリン処置を受けている患者、３剤抗糖尿病経口治療を受けている患者、先行する心血管および／もしくは脳血管事象を有する患者、ならびに／または進行性疾患の持続期間（例えば、≧５〜１０年）を伴う患者を含み得る。
【００６５】
本発明の治療を受け入れられる糖尿病患者のさらなる実施形態は、これらに限定されないが、Ａ）、Ｂ）、Ｃ）およびＤ）
Ａ）従前のもしくは現存する血管疾患（例えば、心筋梗塞（例えば、無症候性もしくは非無症候性）、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス移植、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全（例えば、ＮＹＨＡクラスＩもしくはＩＩ、例えば左心室機能＜４０％）、または末梢閉塞性動脈疾患）、
Ｂ）血管が関係する終末器官損傷（例えば、ネフロパシー、網膜症、ニューロパシー、腎機能障害、慢性腎臓疾患、および／またはミクロもしくはマクロアルブミン尿症）、
Ｃ）高齢（例えば、年齢≧６０〜７０歳）、ならびに
Ｄ）−進行性糖尿病（例えば、＞１０年の持続期間）、
−高血圧症（例えば、＞１３０／８０ｍｍ  Ｈｇ、または収縮期血圧＞１４０ｍｍＨｇ、または少なくとも１つの血圧低下処置を受けている）、
−毎日の巻きタバコ喫煙が現在ある、
−異脂肪血症（例えば、アテローム生成的異脂肪血症、食後脂肪血症、または血液中の高レベルのＬＤＬコレステロール（例えば、ＬＤＬコレステロール≧１３０〜１３５ｍｇ／ｄＬ）、低レベルのＨＤＬコレステロール（例えば、男性において＜３５〜４０ｍｇ／ｄＬもしくは女性において＜４５〜５０ｍｇ／ｄＬ）および／もしくは高レベルのトリグリセリド（例えば、＞２００〜４００ｍｇ／ｄＬ）、または脂質異常のための少なくとも１つの処置を受けている）、
−肥満症（例えば、腹部肥満および／もしくは内臓肥満、または肥満度指数≧４５ｋｇ／ｍ２）、
−年齢≧４０歳および≦８０歳、
−代謝症候群、高インスリン血症またはインスリン抵抗性、ならびに
−高尿酸血症、勃起機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度親族における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される１つまたは複数の心血管系のリスク因子を有するそれらの糖尿病患者を含み得る。
【００６６】
特定の実施形態において、本発明の治療を受け入れられる患者は、下記の疾患、障害または状態の１つまたは複数を有し得るまたはそのリスクがある。１型糖尿病、２型糖尿病、グルコース耐性異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、高血糖症、食後高血糖症、吸収後高血糖症、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、過体重、肥満症、異脂肪血症（例えば、アテローム生成的異脂肪血症を含めた）、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高ＮＥＦＡ血症、食後脂肪血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、骨粗鬆症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、多嚢胞性卵巣症候群、高尿酸血症、代謝症候群、ネフロパシー、ミクロもしくはマクロアルブミン尿症、タンパク尿症、ネフローゼ症候群、網膜症、白内障、ニューロパシー、学習もしくは記憶機能低下、神経変性障害もしくは認知障害、心血管もしくは脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足病変もしくは潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、内皮機能障害、心筋梗塞、急性冠血管症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症（例えば、尿毒症性心筋症を含めた）、心不全、心肥大、心臓リズム障害、血管再狭窄、脳卒中、（腎臓、心臓、脳もしくは肝臓の）虚血／再灌流傷害、（腎臓、心臓、脳もしくは肝臓の）線維症、（腎臓、心臓、脳もしくは肝臓の）血管リモデリング；糖尿病、例えば自己免疫性糖尿病（特に、ＬＡＤＡ）が特に留意される（例えば、基礎疾患として）、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１つまたは複数の陽性自己抗体を伴う自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）陽性ＬＡＤＡ。
【００６７】
さらなる実施形態において、本発明の治療を受け入れられる患者は、糖尿病、例えば、自己免疫性糖尿病（特に、ＬＡＤＡ）、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８（抗−ＺｎＴ８）およびＩＡＡから選択される１つまたは複数の陽性自己抗体を伴う自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、特に、ＧＡＤ（ＧＡＤ−６５、抗−ＧＡＤ）陽性ＬＡＤＡを有し、かつ任意選択で、例えば、直前に言及したものから選択される１種または複数種の他の疾患、障害または状態を有し得るまたはそのリスクがある。
【００６８】
本発明の意味の範囲内のＤＰＰ−４阻害剤は、これらに限定されないが、本明細書の上記および下記のこれらのＤＰＰ−４阻害剤、好ましくは、経口的および／または皮下的に活性なＤＰＰ−４阻害剤のいずれかを含む。
【００６９】
第１の実施形態（実施形態Ａ）において、本発明の状況におけるＤＰＰ−４阻害剤は、
式（Ｉ）
【化１】
0006374862.tif 000002
または式（ＩＩ）
【化２】
0006374862.tif 000003
または式（ＩＩＩ）
【化３】
0006374862.tif 000004
または式（ＩＶ）
【化４】
0006374862.tif 000005
［式中、Ｒ１は、（［１，５］ナフチリジン−２−イル）メチル、（キナゾリン−２−イル）メチル、（キノキサリン−６−イル）メチル、（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル、２−シアノ−ベンジル、（３−シアノ−キノリン−２−イル）メチル、（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル、（４−メチル−ピリミジン−２−イル）メチル、または（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）メチルを意味し、Ｒ２は、３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル、（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−メチルアミノまたは（２−（Ｓ）−アミノ−プロピル）−メチルアミノを意味する］
の任意のＤＰＰ−４阻害剤または薬学的に許容されるその塩である。
【００７０】
第１の実施形態（実施形態Ａ）に関して、好ましいＤＰＰ−４阻害剤は、下記の化合物および薬学的に許容されるその塩のいずれかまたは全てである。
・  １−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００４／０１８４６８、例２（１４２）と比較されたい）：
【化５】
0006374862.tif 000006
【００７１】
・  １−［（［１，５］ナフチリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００４／０１８４６８、例２（２５２）と比較されたい）：
【化６】
0006374862.tif 000007
【００７２】
・  １−［（キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００４／０１８４６８、例２（８０）と比較されたい）：
【化７】
0006374862.tif 000008
【００７３】
・  ２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（ブタ−２−イニル）−５−（４−メチル−キナゾリン−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン（ＷＯ２００４／０５０６５８、例１３６と比較されたい）：
【化８】
0006374862.tif 000009
【００７４】
・  １−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−メチルアミノ］−キサンチン（ＷＯ２００６／０２９７６９、例２（１）と比較されたい）：
【化９】
0006374862.tif 000010
【００７５】
・  １−［（３−シアノ−キノリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００５／０８５２４６、例１（３０）と比較されたい）：
【化１０】
0006374862.tif 000011
【００７６】
・  １−（２−シアノ−ベンジル）−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００５／０８５２４６、例１（３９）と比較されたい）：
【化１１】
0006374862.tif 000012
【００７７】
・  １−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｓ）−（２−アミノ−プロピル）−メチルアミノ］−キサンチン（ＷＯ２００６／０２９７６９、例２（４）と比較されたい）：
【化１２】
0006374862.tif 000013
【００７８】
・  １−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００５／０８５２４６、例１（５２）と比較されたい）：
【化１３】
0006374862.tif 000014
【００７９】
・  １−［（４−メチル−ピリミジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００５／０８５２４６、例１（８１）と比較されたい）：
【化１４】
0006374862.tif 000015
【００８０】
・  １−［（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００５／０８５２４６、例１（８２）と比較されたい）：
【化１５】
0006374862.tif 000016
【００８１】
・  １−［（キノキサリン−６−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ２００５／０８５２４６、例１（８３）と比較されたい）：
【化１６】
0006374862.tif 000017
【００８２】
ＤＰＰ−４阻害剤は、例外的な効力および持続性の効果と、好ましい薬理学的特性、受容体の選択性および好ましい副作用プロファイルとを合わせ、または他の医薬活性物質と合わせたときに予想外の治療的利点または改善をもたらすため、これらのＤＰＰ−４阻害剤は、構造的に匹敵するＤＰＰ−４阻害剤から区別される。これらの調製は、言及した公開資料に開示されている。
【００８３】
第２の実施形態（実施形態Ｂ）において、本発明の状況におけるＤＰＰ−４阻害剤は、
シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１，−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）  −プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−イル）メタノン、
（１（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］−アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（Ｒ）−２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル、
５−｛（Ｓ）−２−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−プロピル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２，８−ジカルボン酸  ビス−ジメチルアミド、
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジン、
［（２Ｒ）−１−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−イル］ボロン酸、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル］−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メチル）−４−フルオロベンゾニトリル、
６−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、および
（Ｓ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］プリミジン−６−カルボン酸｛２−［（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ］−２−メチルプロピル｝アミド、
または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるＤＰＰ−４阻害剤である。
【００８４】
本発明の実施形態Ａの上記のＤＰＰ−４阻害剤の中でより好ましいＤＰＰ−４阻害剤は、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン、特に、その遊離塩基（リナグリプチンまたはＢＩ１３５６としてもまた公知である）である。
【００８５】
好ましくは、本発明のＤＰＰ−４阻害剤は、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン、ゲミグリプチンおよびデュトグリプチン、または本明細書において記載されているＤＰＰ−４阻害剤の１つの薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグからなる群から選択される。
【００８６】
本発明内で強調される特に好ましいＤＰＰ−４阻害剤は、リナグリプチンである。「リナグリプチン」という用語は、本明細書において用いられるように、その水和物および溶媒和物、ならびにその結晶形態を含めたリナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩を指し、好ましくは、リナグリプチンは、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンを指す。結晶形態は、ＷＯ２００７／１２８７２１に記載されている。リナグリプチンの製造のための方法は、例えば、特許出願ＷＯ２００４／０１８４６８およびＷＯ２００６／０４８４２７に記載されている。リナグリプチンは並外れた効力および持続性の効果と、好ましい薬理学的特性、受容体の選択性および好ましい副作用プロファイルとを合わせ、または単剤もしくは２剤もしくは３剤併用治療における予想外の治療的利点または改善をもたらすため、リナグリプチンは、構造的に匹敵するＤＰＰ−４阻害剤から区別される。
【００８７】
疑義を回避するために、特定のＤＰＰ−４阻害剤に関連して上で引用した上記および下記の文献のそれぞれの開示は、特に参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
【００８８】
本発明の一実施形態は、患者における代謝性疾患（特に、糖尿病）の処置および／または予防における使用に適したＤＰＰ−４阻害剤を指し、前記患者は、腎疾患、腎障害または腎機能低下をさらに患っており、特に、前記ＤＰＰ−４阻害剤は、正常な腎機能を有する患者に対するものと同じ用量レベルで前記患者に投与されることを特徴とし、したがって、例えば、前記ＤＰＰ−４阻害剤は、腎機能障害のための下向きの用量調節を必要としない。
【００８９】
例えば、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤（特に、腎機能障害を有する患者に適し得るもの）は、その活性代謝物が好ましくは、相対的に広範な（例えば、約＞１００倍）治療濃度域を有し、かつ／または、特に、肝代謝または胆汁中排泄によって主に排出される（好ましくは、腎臓に対してさらなる負担を加えることなしに）このような経口ＤＰＰ−４阻害剤であり得る。
より詳細な例において、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤（特に、腎機能障害を有する患者に適し得るもの）は、相対的に広範な（例えば、＞１００倍）治療濃度域（好ましくは、プラセボと匹敵する安全性プロファイル）を有し、かつ／または下記の薬物動態特性の１つまたは複数（好ましくは、その治療的経口用量レベルで）を満たすこのような経口的に投与されるＤＰＰ−４阻害剤であり得る。
−ＤＰＰ−４阻害剤は、肝臓によって実質的にまたは主に排泄され（例えば、投与した経口用量の＞８０％、またはそれどころか＞９０％）、かつ／あるいは腎排泄は、実質的ではないまたは軽微のみの排出経路を表す（例えば、放射性標識された炭素（14Ｃ）物質の経口用量の排出を例えば追跡することによって、測定した投与した経口用量の＜１０％、好ましくは、＜７％）；
−ＤＰＰ−４阻害剤は主に、親薬物として未変化で排泄され（例えば、放射性標識された炭素（14Ｃ）物質の経口投与後に、尿および糞中に排泄された放射能の平均で＞７０％、または＞８０％、または好ましくは、９０％）、かつ／あるいは代謝によって実質的ではないまたは軽微な程度のみまで排出される（例えば、＜３０％、または＜２０％、または好ましくは、１０％）；
−ＤＰＰ−４阻害剤の（主要な）代謝物（複数可）は、薬理学的に不活性である。例えば、主要な代謝物は、標的酵素ＤＰＰ−４に結合せず、かつ任意選択で、親化合物と比較して急速に排出される（例えば、≦２０時間、または好ましくは、≦約１６時間、例えば、１５．９時間の代謝物の終末半減期を伴う）。
【００９０】
一実施形態において、３−アミノ−ピペリジン−１−イル置換基を有するＤＰＰ−４阻害剤の血漿中の（主要な）代謝物（薬理学的に不活性であり得る）は、３−アミノ−ピペリジン−１−イル部分のアミノ基がヒドロキシル基で置き換えられ、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル部分（例えば、キラル中心の立体配置の反転によって形成される３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル部分）を形成するこのような誘導体である。
【００９１】
本発明によるＤＰＰ−４阻害剤のさらなる特性は、下記の１つまたは複数であり得る。定常状態を急速に達成すること（例えば、治療的経口用量レベルによる処置の２日目から５日目の間に定常状態の血漿レベル（定常状態血漿濃度の＞９０％）に達する）、僅かな蓄積（例えば、治療的経口用量レベルで平均蓄積率ＲA,AUC≦１．４）、ならびに／または、好ましくは、１日１回使用されるときＤＰＰ−４阻害に対する長期にわたる効果を保つこと（例えば、治療的経口用量レベルでの殆ど完全な（＞９０％）ＤＰＰ−４阻害、治療的経口薬物用量の１日１回摂取の後２４時間の間隔にわたり＞８０％の阻害）、治療用量レベルで食後２時間の血中グルコース変動の≧８０％の有意な減少（既に、治療の１日目に）、ならびに１日目に尿中に排泄された未変化の親化合物の累計量が投与された用量の１％未満であり、増加は定常状態において約３〜６％以下であること。
【００９２】
このように、例えば、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤は、前記ＤＰＰ−４阻害剤が主に腎臓でない排泄の経路を有し、すなわち、腎臓によって前記ＤＰＰ−４阻害剤が実質的ではないまたは軽微な程度のみまで排泄されることを特徴とし得る（例えば、投与した経口用量、好ましくは、経口治療用量の＜１０％、好ましくは、＜７％、例えば約５％）（例えば、放射性標識された炭素（14Ｃ）物質の経口用量の排出を追跡することによって測定）。
さらに、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤は、前記ＤＰＰ−４阻害剤が、肝臓、胆汁または糞によって実質的または主に排泄されることを特徴とし得る（例えば、放射性標識された炭素（14Ｃ）物質の経口用量の排出を追跡することによって測定）。
さらに、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤は、
前記ＤＰＰ−４阻害剤が主に、親薬物として未変化で排泄され（例えば、放射性標識された炭素（14Ｃ）物質の経口投与後に、尿および糞中に排泄された放射能の平均で＞７０％、または＞８０％、または好ましくは、９０％）、
前記ＤＰＰ−４阻害剤が、代謝によって実質的ではないまたは軽微な程度のみまで排出され、かつ／あるいは
前記ＤＰＰ−４阻害剤の主要な代謝物が、薬理学的に不活性であり、または相対的に広範な治療濃度域を有する
ことを特徴とし得る。
【００９３】
さらに、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤は、
前記ＤＰＰ−４阻害剤が、慢性腎機能不全（例えば、軽度、中等度または重度の腎機能低下または末期腎疾患）を有する糖尿病患者の糸球体および／または尿細管機能を有意に機能低下させず、かつ／あるいは
軽度または中等度の腎機能低下を有する糖尿病患者の血漿中の前記ＤＰＰ−４阻害剤のトラフレベルが、正常な腎機能を有する患者におけるレベルと匹敵し、かつ／あるいは
前記ＤＰＰ−４阻害剤が、腎機能障害（例えば、好ましくは、腎機能低下の段階に関わらず、軽度、中等度または重度の腎機能低下または末期腎疾患）を有する糖尿病患者において用量調節する必要がない
ことを特徴とし得る。
【００９４】
さらに、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤は、
前記ＤＰＰ−４阻害剤が、患者の＞８０％においてトラフ（最後の用量の２４時間後）でのＤＰＰ−４活性の＞５０％の阻害をもたらすその用量においてその最小の有効用量を実現し、かつ／あるいは
前記ＤＰＰ−４阻害剤が、患者の＞８０％においてトラフ（最後の用量の２４時間後）でのＤＰＰ−４活性の＞８０％の阻害をもたらすその用量においてその完全な治療用量を実現する
ことを特徴とし得る。
【００９５】
さらに、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤は、診断された腎機能低下または合併症を有し、かつ／または腎臓の合併症を発症するリスクがある糖尿病患者、例えば、糖尿病性ネフロパシー（慢性および進行性の腎機能不全、アルブミン尿症、タンパク尿症、体内の体液貯留（浮腫）および／または高血圧症を含めた）を有するまたはそのリスクがある患者において使用するために適切であることを特徴とし得る。
ＧＬＰ−１受容体アゴニストには、これらに限定されないが、外因性ＧＬＰ−１（天然または合成）、ＧＬＰ−１模倣物または類似体（ＤＰＰ−４およびＮＥＰ２４．１１によって、酵素分解に耐性であるか、または低減した感受性を有する、より長時間作用する類似体を含めた）、ならびにＧＬＰ−１受容体によるシグナル伝達を促進する他の物質（ペプチド性または非ペプチド性の、例えば小分子）が含まれる。
【００９６】
ＧＬＰ−１類似体の例は、エキセナチド（合成エキセンディン−４、例えば、Ｂｙｅｔｔａとして製剤化される）；エキセナチドＬＡＲ（エキセナチドの長時間作用性放出製剤、例えば、Ｂｙｄｕｒｅｏｎとして製剤化される）；リラグルチド（例えば、Ｖｉｃｔｏｚａとして製剤化される）；タスポグルチド；セマグルチド；アルビグルチド（例えば、Ｓｙｎｃｒｉａとして製剤化される）；リキシセナチド；デュラグルチド；およびＷＯ２００６／１２４５２９（この開示は本明細書において組み込まれている）による式Ｉ（配列番号１）のペグ化された化合物のアミノ酸配列を含むジペグ化されたＧＬＰ−１化合物（Ｘａａ8は、Ｖａｌであり、Ｘａａ22は、Ｇｌｕであり、Ｘａａ33は、Ｉｌｅであり、Ｘａａ46は、Ｃｙｓ−ＮＨ2であり、１個のＰＥＧ分子は、Ｃｙｓ45に共有結合的に付着しており、１個のＰＥＧ分子は、Ｃｙｓ46−ＮＨ2に共有結合的に付着しており、ペグ化反応のために使用されるＰＥＧ分子のそれぞれは、２０，０００ダルトンの線状メトキシＰＥＧマレイミドである）（好ましくは、ＧＬＰ−１誘導体は、Ｖａｌ8−Ｇｌｕ22−Ｉｌｅ33−Ｃｙｓ−ＮＨ246−ＧＬＰ−１のアミノ酸配列からなる（ｃｆ．その開示が本明細書において組み込まれているＷＯ２００９／０２０８０２の配列番号２１））。
【００９７】
本発明のＧＬＰ−１受容体アゴニスト（ＧＬＰ−１類似体）の好ましい例は、エキセナチド、エキセナチドＬＡＲ、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、リキシセナチドおよびデュラグルチドである。
ＧＬＰ−１類似体は典型的には、ＧＬＰ−１に対する有意な配列同一性（例えば、５０％超、７５％超、９０％超または９５％超）を有し、例えば、他のタンパク質（例えば、アルブミンもしくはＩｇＧ−Ｆｃ融合タンパク質）への結合によって、または化学修飾によって誘導体化し得る。
一実施形態において、ＧＬＰ−１受容体アゴニストは好ましくは、注射によって投与される（好ましくは、皮下に）。
特に断りのない限り、本発明によって、本明細書の上記および下記で言及した活性剤（ＤＰＰ−４阻害剤およびＧＬＰ−１受容体アゴニストを含めた）の定義はまた、その薬学的に許容される塩、およびそのプロドラッグ、水和物、溶媒和物および多形形態を意図し得ることを理解すべきである。特に、本明細書において示す治療剤という用語は、それぞれの活性薬物を指す。その塩、水和物および多形形態に関して、本明細書において言及したものに対して特に言及を行う。
【００９８】
化合物の有効量は、本明細書において使用する場合、所与の状況または状態の臨床病態、例えば、疾患または障害、およびその合併症に影響を与え、例えば治癒し、軽減し、または部分的に抑止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに適当な量は、「有効量」と定義される。それぞれの目的のための有効量は、状態、疾患または傷害の重症度、ならびに対象の体重および全身の状況、ならびに投与のモードなどによって決まる。適当な投与量の決定は、通常の実験法を使用して、例えば、値のマトリックスを構成し、マトリックスにおける異なるポイントを試験することによって達成し得ることが理解され、これは全て訓練を受けた医師または獣医学の通常の技術の範囲内である。
【００９９】
この文脈において、処置または処置することは、状態、疾患または障害と戦う目的のための患者または対象の管理およびケアを意味する。この用語は、患者または対象が患っている所与の状態のための広範囲の処置、例えば、症状または合併症を軽減し、疾患、障害または状態の進行を遅延させ、症状および合併症を軽減し、または緩和し、患者の現状または転帰を改善させ、かつ／あるいは疾患、障害または状態を治癒し、または排出し、かつ状態を予防するための活性化合物の投与を含むことを意図し、予防は、疾患、状態、または障害と戦う目的のための患者の管理およびケアとして理解され、症状または合併症の発生を予防し、または遅延させるための活性化合物の投与を含む。
【０１００】
本発明内で、本発明による組合せ、組成物または合わせた使用は、活性構成要素または成分の同時投与、逐次的投与または別々の投与を想定し得ることを理解すべきである。
この状況において、本発明の意味の範囲内の「組合せ」または「合わせること」は、これらに限定されないが、構成要素または成分の固定されたおよび固定されていない（例えば、自由な）形態（キットを含めた）ならびに使用、例えば、同時使用、逐次的使用または別々の使用を含み得る。
本発明の合わせた投与は、活性構成要素または成分を一緒に投与することによって、例えば、これらを１つの単一の製剤もしくは剤形で、または２つの別々の製剤もしくは剤形で同時に投与することによって行い得る。代わりに、投与は、活性構成要素または成分を逐次的に、例えば、連続的に２つの別々の製剤または剤形で投与することによって行い得る。
【０１０１】
本発明の併用治療のために、活性構成要素または成分は、別々に投与（これらが別々に製剤化されることを暗に示す）し、または一緒に製剤化（これらが同じ調製物または同じ剤形で製剤化されることを暗に示す）し得る。したがって、本発明の組合せの１つの要素の投与は、組合せの他の要素の投与の前に、投与と同時に、または投与の後であることができる。
特に断りのない限り、併用治療は、一次、二次もしくは三次治療、または最初もしくは追加の併用治療もしくは置換治療を指し得る。
実施形態Ａに関して、本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤についての合成方法は、当業者に公知である。有利なことには、本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤は、文献において記載されているような合成法を使用して調製することができる。このように、例えば、式（Ｉ）のプリン誘導体は、これらの開示が本明細書において組み込まれているＷＯ２００２／０６８４２０、ＷＯ２００４／０１８４６８、ＷＯ２００５／０８５２４６、ＷＯ２００６／０２９７６９またはＷＯ２００６／０４８４２７に記載されているように得ることができる。
式（ＩＩ）のプリン誘導体は、例えば、これらの開示が本明細書において組み込まれているＷＯ２００４／０５０６５８またはＷＯ２００５／１１０９９９に記載されているように得ることができる。
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のプリン誘導体は、例えば、これらの開示が本明細書において組み込まれているＷＯ２００６／０６８１６３、ＷＯ２００７／０７１７３８またはＷＯ２００８／０１７６７０に記載されているように得ることができる。本明細書の上記で特に言及したこれらのＤＰＰ−４阻害剤の調製は、それに関連して言及した公開資料において開示されている。特定のＤＰＰ−４阻害剤の多形結晶の修正形態および製剤は、それぞれ、これらの開示のその全体が本明細書において組み込まれているＷＯ２００７／１２８７２１およびＷＯ２００７／１２８７２４に開示されている。メトホルミンまたは他の組合せパートナーを伴う特定のＤＰＰ−４阻害剤の製剤は、その開示内容のその全体が本明細書中に組み込まれているＷＯ２００９／１２１９４５に記載されている。
リナグリプチン／メトホルミンＩＲ（即時放出）の二剤の固定された組合せ（錠剤）の典型的な有効性成分含量（ｄｏｓａｇｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）は、２．５／５００ｍｇ、２．５／８５０ｍｇおよび２．５／１０００ｍｇであり、これは１日１〜３回、特に、１日２回投与し得る。
リナグリプチン／メトホルミンＸＲ（持続放出）の二剤の固定された組合せ（錠剤）の典型的な有効性成分含量は、５／５００ｍｇ、５／１０００ｍｇおよび５／１５００ｍｇ（それぞれ１個の錠剤）、または２．５／５００ｍｇ、２．５／７５０ｍｇおよび２．５／１０００ｍｇ（それぞれ２個の錠剤）であり、１日１〜２回、特に、１日１回投与してもよく、好ましくは、食事と共に夕方摂取される。
【０１０２】
本発明はさらに、メトホルミンとの（追加または最初の）併用治療において使用するための、本明細書に定義されているようなＤＰＰ−４阻害剤を提供する（例えば、総１日量で５００〜２０００ｍｇのメトホルミン塩酸塩、例えば、１日１回または１日２回、５００ｍｇ、８５０ｍｇまたは１０００ｍｇ）。
実施形態Ｂに関して、実施形態ＢのＤＰＰ−４阻害剤についての合成方法は、科学文献および／または公開された特許文献、特に、本明細書において引用したものに記載されている。
【０１０３】
本発明の組合せの要素は、様々な方法、例えば、経口、口腔内頬側、舌下、腸管、非経口（例えば、経皮的、筋内または皮下）、吸入（例えば、液体または粉末の吸入、エアゾール）、肺、鼻腔内（例えば、スプレー）、腹腔内、膣、直腸、または局所的投与経路によって投与し得、単独でまたは一緒に、各投与経路に適した従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投与量単位製剤に製剤化し得る。
一実施形態において、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤は好ましくは、経口的に投与される。
【０１０４】
ＤＰＰ−４阻害剤の適切な用量および剤形は、当業者が決定してもよく、本明細書または関連性のある参照文献に記載されているものを含み得る。
温血脊椎動物、特に、ヒトにおける医薬品用途のために、本発明の化合物は通常、いずれの場合にも、１日１〜４回、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．０１〜１５ｍｇ／ｋｇまたは０．１〜１５ｍｇ／ｋｇの投与量で使用される。この目的のために、他の活性物質と合わせてもよい化合物は、１種または複数種の不活性な従来の担体および／または希釈剤と一緒に、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは脂肪物質、例えば、ハードファットまたは適切なこれらの混合物と一緒に、従来のガレヌス調製物、例えば、単純なもしくはコーティングした錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤または坐剤に組み込み得る。
【０１０５】
本明細書に定義されているようなＤＰＰ−４阻害剤を含む本発明による医薬組成物は、当技術分野で記載されているように、および所望の投与経路に適した薬学的に許容される製剤賦形剤を使用して、当業者によってこのように調製される。このような賦形剤の例には、これらだけに限定されないが、希釈剤、結合剤、担体、充填剤、滑沢剤、流動促進剤、結晶化遅延剤、崩壊剤、可溶化剤、着色剤、ｐＨレギュレーター、界面活性剤および乳化剤が含まれる。
【０１０６】
本発明のＤＰＰ−４阻害剤の経口製剤または剤形は、公知の技術によって調製し得る。
本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤の医薬組成物または剤形（例えば、経口錠剤）は典型的には、賦形剤として（活性成分に加えて）、例えば、好ましくは、それぞれ本明細書の下記に開示されている１種または複数種の希釈剤、結合剤、崩壊剤、および滑沢剤を含有し得る。一実施形態において、崩壊剤は、任意選択であり得る。
実施形態Ａによる化合物のための適切な希釈剤の例には、セルロースパウダー、リン酸水素カルシウム、エリトリトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アルファ化デンプンまたはキシリトールが含まれる。
実施形態Ａによる化合物のための適切な滑沢剤の例には、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、水添ヒマシ油またはステアリン酸マグネシウムが含まれる。
実施形態Ａによる化合物のための適切な結合剤の例には、コポビドン（ビニルピロリドンと他のビニル誘導体との共重合体）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、アルファ化デンプン、または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）が含まれる。
実施形態Ａによる化合物のための適切な崩壊剤の例には、トウモロコシデンプンまたはクロスポビドンが含まれる。
【０１０７】
本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤の（経口）調製物または剤形を調製する適切な方法は、
・適切な打錠賦形剤を有する粉末混合物中の活性物質の直接の打錠；
・適切な賦形剤との造粒、およびそれに続く適切な賦形剤との混合、およびそれに続く打錠およびフィルムコーティング；または
・カプセルへの粉末混合物もしくは顆粒のパッキング
である。
適切な造粒方法は、
・強力ミキサーにおける湿式造粒、それに続く流動床乾燥；
・ワンポット造粒；
・流動床造粒；または
・適切な賦形剤との乾式造粒（例えば、ローラー圧縮による）、およびそれに続く打錠もしくはカプセルへのパッキング
である。
【０１０８】
本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤の例示的な組成物（例えば、錠剤コア）は、第１の希釈剤であるマンニトール、さらなる結合剤特性を伴う第２の希釈剤としてアルファ化デンプン、結合剤であるコポビドン、崩壊剤であるトウモロコシデンプン、および滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを含み、コポビドンおよび／またはトウモロコシデンプンは任意選択であり得る。
本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤の錠剤は、フィルムコートしてもよく、好ましくは、フィルムコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、タルク、二酸化チタンおよび酸化鉄（例えば、赤色および／または黄色）を含む。
さらなる実施形態において、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤は、注射（好ましくは、皮下）によって投与し得る。別の実施形態において、ＧＬＰ−１受容体アゴニストは好ましくは、注射（好ましくは、皮下）によってまた投与される。
【０１０９】
本発明のＧＬＰ−１受容体アゴニストおよび／またはＤＰＰ−４阻害剤の注射用製剤（特に、皮下使用のための）は、公知の製剤技術によって、例えば、滅菌水、および任意選択で、さらなる添加物、例えば、保存剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、等張化剤、溶解助剤および／または界面活性剤などを通常含む適切な液体担体を使用して調製して、注射可能な溶液剤または懸濁剤を得てもよい。さらに、注射用製剤は、薬物（複数可）の放出を遅らせるさらなる添加物、例えば、塩、溶解性修正剤または沈殿剤を含み得る。さらに、注射可能なＧＬＰ−１製剤は、ＧＬＰ−１安定化剤（例えば、界面活性剤）を含み得る。
【０１１０】
例えば、任意選択で本発明のＤＰＰ−４阻害剤と一緒に、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えば、エキセナチド）を含有する注射用製剤（特に、皮下使用のための）は、下記の添加物をさらに含み得る：等張化剤（例えば、マンニトール）、抗菌保存剤（例えば、メタクレゾール）、緩衝液またはｐＨ調整剤（例えば、ｐＨ４．５での緩衝溶液として注射のために水中の氷酢酸および酢酸ナトリウム三水和物）、ならびに任意選択で、可溶化剤および／または安定化剤（例えば、界面活性剤もしくは洗剤）。
さらなる実施形態において、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤は、経皮的送達系によって投与し得る。別の実施形態において、ＧＬＰ−１受容体アゴニストは好ましくはまた、経皮的送達系によって投与される。
【０１１１】
本発明のＧＬＰ−１受容体アゴニストおよび／またはＤＰＰ−４阻害剤の経皮的な製剤（例えば、経皮パッチまたはゲルのための）は、公知の製剤技術によって、例えば、適切な担体、および任意選択で、さらなる添加物を使用して調製し得る。経皮的な通過を促進するために、例えば、皮膚においてマイクロチャネルまたはマイクロポアを形成することを伴う技術、例えば、イオン導入（低レベルの電流に基づく）、ソノフォレーシス（低周波超音波に基づく）またはマイクロニードル、あるいは薬物担体剤（例えば、弾性もしくは脂質小胞、例えば、ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ）または浸透促進剤の使用など異なる方法論および系を使用し得る。
本発明のＤＰＰ−４阻害剤および／または本発明のＧＬＰ−１受容体アゴニストの剤形、製剤および投与についてのさらなる詳細について、科学文献および／または公開された特許文献、特に、本明細書において引用したものを参照されたい。
【０１１２】
医薬組成物（または製剤）は、種々の方法でパッケージし得る。一般に、分配のための物品は、適当な形態の１種または複数種の医薬組成物を含有する１つまたは複数の容器を含む。錠剤は典型的には、容易な取扱い、分配および貯蔵のため、ならびに貯蔵の間に環境と長期間接触する組成物の適切な安定性を確実にするため、適当な一次パッケージ中にパックされる。錠剤のための一次容器は、ボトルまたはブリスターパックであり得る。
例えば、本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤を含む医薬組成物または組合せ（錠剤）のための適切なボトルは、ガラスまたはポリマー（好ましくは、ポリプロピレン（ＰＰ）または高密度ポリエチレン（ＨＤ−ＰＥ））から作製され、ねじ蓋で密封し得る。ねじ蓋は、小児による内容物へのアクセスを防止または妨害するために、小児がいたずらできない安全にできたクロージャー（例えば、プレスツイスト型のクロージャー）が備わっていてもよい。必要である場合（例えば、高湿度を伴う地域において）、乾燥剤（例えば、ベントナイトクレイ、分子篩、または好ましくは、シリカゲル）をさらに使用することによって、パッケージされた組成物の保存寿命を延長することができる。
【０１１３】
本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤を含む、例えば、医薬組成物または組合せ（錠剤）のための適切なブリスターパックは、トップホイル（錠剤によって破ることができる）およびボトムパーツ（錠剤のためのポケットを含有する）を含み、またはこれらで形成される。トップホイルは、その内側（シーリング側）上がヒートシール性ポリマー層でコーティングされている金属ホイル、特に、アルミニウムまたはアルミニウム合金ホイル（例えば、２０μｍ〜４５μｍ、好ましくは、２０μｍ〜２５μｍの厚さを有する）を含有し得る。ボトムパーツは、多層ポリマーホイル（例えば、ポリ（塩化ビニリデン（ｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅ  ｃｈｏｒｉｄｅ））（ＰＶＤＣ）でコーティングされたポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）；もしくはポリ（クロロトリフルオロエチレン（ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｆｌｏｕｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ））（ＰＣＴＦＥ）と積層したＰＶＣホイル）または多層ポリマー−金属−ポリマーホイル（例えば、冷間成形可能な積層ＰＶＣ／アルミニウム／ポリアミド組成物）を含有し得る。
【０１１４】
特に、熱く湿った気候条件下で長い貯蔵期間を確実にするために、多層ポリマー−金属−ポリマーホイル（例えば、積層ポリエチレン／アルミニウム／ポリエステル組成物）でできているさらなるオーバーラップまたはパウチを、ブリスターパックのために使用し得る。このパウチパッケージ中の補足の乾燥剤（例えば、ベントナイトクレイ、分子篩、または好ましくは、シリカゲル）は、このような厳しい条件下で保存寿命をさらにより延長し得る。
注射のための溶液剤は、典型的な適切な提示形態、例えば、バイアル、カートリッジまたは事前充填（使い捨て）ペンで利用可能であってもよく、これらはさらにパッケージし得る。
【０１１５】
物品は、治療用製品の市販のパッケージ中に通常含まれる説明書を指すラベルまたは添付文書をさらに含んでもよく、これは、このような治療用製品の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌および／または警告についての情報を含有し得る。一実施形態において、ラベルまたは添付文書は、組成物が本明細書に記載されている目的のいずれかのために使用することができることを示す。
【０１１６】
第１の実施形態（実施形態Ａ）に関して、本明細書の実施形態Ａにおいて言及するＤＰＰ−４阻害剤に典型的に必要な投与量は、静脈内に投与するとき、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは、０．２５ｍｇ〜５ｍｇであり、経口的に投与するとき、０．５ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは、２．５ｍｇ〜５０ｍｇまたは０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、より好ましくは、２．５ｍｇ〜１０ｍｇまたは１ｍｇ〜５ｍｇであり、いずれの場合にも、１日１〜４回である。このように、例えば、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの投与量は、経口的に投与するとき、患者毎に１日当たり０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは、患者毎に１日当たり２．５ｍｇ〜１０ｍｇまたは１ｍｇ〜５ｍｇである。
例えば、リナグリプチンの用量は、ヒト患者のために皮下またはｉ．ｖ．で投与されるとき、患者毎に１日当たり０．３〜１０ｍｇの範囲、好ましくは、１〜５ｍｇ、特に、２．５ｍｇである。
さらなる実施形態において、例えば、リナグリプチンの用量は、ヒト患者（例えば、肥満のヒト患者において、または肥満症を処置するため）のために皮下に投与されるとき、患者毎に１日当たり０．１〜３０ｍｇの範囲、好ましくは、１〜１０ｍｇ、特に、５ｍｇである。
本明細書において実施形態Ａで言及したＤＰＰ−４阻害剤を含む医薬組成物によって調製される剤形は、０．１〜１００ｍｇの投与量範囲で活性成分を含有する。このように、例えば、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの特定の経口有効性成分含量は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇである。
【０１１７】
第２の実施形態（実施形態Ｂ）に関して、哺乳動物、例えば、概ね７０ｋｇの体重の、例えば、人間に投与される、実施形態Ｂにおいて本明細書において言及するＤＰＰ−４阻害剤の用量は一般に、１人毎に１日当たり、約０．５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、好ましくは、２０〜２００ｍｇ、より好ましくは、２０〜１００ｍｇの活性部分、または好ましくは、例えば、同じサイズでよい１〜４つの単回用量に分割された、１人毎に１日当たり、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは、２．５〜１０ｍｇでよい。単一の経口有効性成分含量は、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇおよび２００ｍｇのＤＰＰ−４阻害剤の活性部分を含む。
【０１１８】
ＤＰＰ−４阻害剤であるシタグリプチンの経口有効性成分含量は通常、２５ｍｇ〜２００ｍｇの活性部分である。シタグリプチンの推奨される用量は、１日１回の活性部分（遊離塩基無水物）について計算して１００ｍｇである。シタグリプチン遊離塩基無水物（活性部分）の単位有効性成分含量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇおよび２００ｍｇである。シタグリプチンの特定の単位有効性成分含量（例えば、錠剤毎）は、２５ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇである。シタグリプチン遊離塩基無水物に対して当量のシタグリプチンリン酸塩一水和物、すなわち、それぞれ、３２．１３ｍｇ、６４．２５ｍｇ、９６．３８ｍｇ、１２８．５ｍｇ、１９２．７５ｍｇ、および２５７ｍｇを、医薬組成物中で使用する。２５ｍｇおよび５０ｍｇのシタグリプチンの調節した投与量を、腎不全を有する患者のために使用する。シタグリプチン／メトホルミンの２剤の組合せの典型的な有効性成分含量は、５０／５００ｍｇおよび５０／１０００ｍｇである。
【０１１９】
ＤＰＰ−４阻害剤であるビルダグリプチンの経口投与量範囲は通常、１日に１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、特に、１日に２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、２５ｍｇ〜１００ｍｇまたは２５ｍｇ〜５０ｍｇまたは５０ｍｇ〜１００ｍｇである。１日の経口投与量の特定の例は、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇまたは１５０ｍｇである。より特定の態様において、ビルダグリプチンの１日の投与は、２５ｍｇ〜１５０ｍｇまたは５０ｍｇ〜１００ｍｇであり得る。別のより特定の態様において、ビルダグリプチンの１日の投与は、５０ｍｇまたは１００ｍｇであり得る。活性成分の適用は、１日３回まで、好ましくは、１日１回または２回行い得る。特定の有効性成分含量は、５０ｍｇまたは１００ｍｇのビルダグリプチンである。ビルダグリプチン／メトホルミンの２剤の組合せの典型的な有効性成分含量は、５０／８５０ｍｇおよび５０／１０００ｍｇである。
【０１２０】
アログリプチンは、５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日、任意選択で、１０ｍｇ〜２００ｍｇ、任意選択で、１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、および任意選択で、１０ｍｇ〜１００ｍｇのアログリプチンの経口１日用量で患者に投与し得る（どの場合にも、アログリプチンの遊離塩基の形態の分子量に基づく）。このように、使用し得る特定の経口投与量には、これらに限定されないが、１日当たり１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇおよび１００ｍｇのアログリプチンが含まれる。アログリプチンは、その遊離塩基の形態で、または薬学的に許容される塩として投与し得る。
サクサグリプチンは、２．５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、任意選択で、２．５ｍｇ〜５０ｍｇの経口１日用量で患者に投与し得る。使用し得る特定の経口投与量には、これらに限定されないが、１日当たり２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇのサクサグリプチンが含まれる。サクサグリプチン／メトホルミンの２剤の組合せの典型的な有効性成分含量は、２．５／５００ｍｇおよび２．５／１０００ｍｇである。
【０１２１】
本発明のＤＰＰ−４阻害剤の特別な実施形態は、優先的に、経口的に１日１回または１日２回（より優先的には、１日１回）投与され、有利なことには、１日の任意の時点で、食物と共にもしくは伴わず投与される、低用量レベルで、例えば、患者毎に１日当たり、＜１００ｍｇまたは＜７０ｍｇ、好ましくは、患者毎に１日当たり、＜５０ｍｇ、より好ましくは、＜３０ｍｇまたは＜２０ｍｇ、さらにより好ましくは、１ｍｇ〜１０ｍｇ、特に、１ｍｇ〜５ｍｇ（より特定すると、５ｍｇ）の経口用量レベルで治療的に効果的な経口的に投与されるＤＰＰ−４阻害剤を指す（必要に応じて、同じサイズでよい１〜４つの単回用量、特に、１つまたは２つの単回用量に分割される）。このように、例えば、１日の経口量である５ｍｇのＢＩ１３５６は、１日の任意の時点で、食物と共にもしくは伴わず、１日１回の投薬レジメン（すなわち、１日１回の５ｍｇのＢＩ１３５６）で、または１日２回の投薬レジメン（すなわち、１日２回の２．５ｍｇのＢＩ１３５６）で与えることができる。
【０１２２】
本発明による組合せおよび組成物中の活性成分の投与量は変化し得るが、活性成分の量は、適切な剤形が得られるようなものであるべきである。したがって、選択した投与量および選択した剤形は、所望の治療効果、投与経路および処置の持続期間によって決まる。組合せについての投与量範囲は、単一の薬剤についての最大の許容される用量からより低い用量までであり得る。
【０１２３】
本発明の意味の範囲内で強調される特に好ましいＤＰＰ−４阻害剤は、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＢＩ１３５６またはリナグリプチンとしてもまた公知である）である。ＢＩ１３５６は、高い効力、２４時間の作用持続時間、および広範な治療濃度域を示す。１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇのＢＩ１３５６の複数の経口用量を１日１回、１２日間投与されている２型糖尿病を有する患者において、ＢＩ１３５６は、定常状態を急速に達成すること（例えば、全ての用量群において処置の２日目から５日目の間に定常状態の血漿レベル（１３日目に投与前血漿濃度の＞９０％）に達する）、僅かな蓄積（例えば、１ｍｇ超の用量で平均蓄積率ＲA,AUC≦１．４）、ならびにＤＰＰ−４阻害に対する長期にわたる効果を保つこと（例えば、５ｍｇおよび１０ｍｇの用量レベルでの殆ど完全な（＞９０％）ＤＰＰ−４阻害、すなわち、定常状態において、それぞれ、９２．３％および９７．３％の阻害、ならびに薬物摂取後２４時間の間隔にわたり＞８０％の阻害）、ならびに≧２．５ｍｇの用量における食後２時間の血中グルコース変動の≧８０％の有意な減少（既に、１日目に）、ならびに１日目に尿中に排泄された未変化の親化合物の累計量が投与された用量の１％未満であり、１２日間に増加は約３〜６％以下であること（腎クリアランスＣＬR,ssは、投与した経口用量について約１４〜約７０ｍＬ／分であり、例えば、５ｍｇの用量について、腎クリアランスは、約７０ｍｌ／分である）を伴い、好ましい薬力学的および薬物動態プロファイル（例えば、下記の表３を参照されたい）を示す。２型糖尿病を有する人において、ＢＩ１３５６は、プラセボのような安全性および忍容性を示す。約≧５ｍｇの低用量で、ＢＩ１３５６は、完全な２４時間のＤＰＰ−４阻害の持続期間を伴って真の１日１回の経口薬物として作用する。治療的経口用量レベルで、ＢＩ１３５６は、肝臓によって主に排泄され、腎臓によって軽微な程度のみ（投与された経口用量の約＜７％）排泄される。ＢＩ１３５６は、胆汁によって未変化で主に排泄される。腎臓によって排出されるＢＩ１３５６の画分は、時間と共におよび用量の増加と共に極めて僅かにのみ増加し、その結果、患者の腎機能に基づいてＢＩ１３５６の用量を修正する必要性はない可能性がある。ＢＩ１３５６の低い蓄積の可能性および広範な安全マージンと組み合わせたＢＩ１３５６の腎臓によらない排出は、腎機能不全および糖尿病性ネフロパシーの有病率が高い患者集団において有意に有益であり得る。
【０１２４】
【表１】
0006374862.tif 000018
【０１２５】
異なる代謝性機能障害は同時に起こることが多いため、いくつかの異なる活性成分を互いに合わせることが示されることが非常に多い。このように、診断された機能障害によって、ＤＰＰ−４阻害剤を、それぞれの障害に慣例的であり得る１種または複数種の活性物質、例えば、他の抗糖尿病性物質から選択される１種または複数種の活性物質、特に、血液中の血糖レベルもしくは脂質レベルを低下させ、血液中のＨＤＬレベルを上昇させ、血圧を低下させ、またはアテローム性動脈硬化症もしくは肥満症の処置において適応となる活性物質と合わせる場合、改善された処置成果が得られてもよい。
【０１２６】
上記のＤＰＰ−４阻害剤はまた、単独治療におけるそれらの使用に加えて、それによって改善された処置結果を得ることができる他の活性物質と併せて使用し得る。このような合わせた処置は、物質の自由な組合せとして、または固定された組合せの形態で、例えば、錠剤もしくはカプセル剤で与え得る。このために必要とされる組合せパートナーの医薬製剤は、医薬組成物として商業的に得てもよく、または従来の方法を使用して当業者が製剤化してもよい。医薬組成物として商業的に得ることができる活性物質は、従来技術において多数の場所において、例えば、毎年出版される薬物の一覧である医薬品産業連合の「Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ（登録商標）」において、または「医師用添付文書集」として公知である処方薬についてのメーカー情報の毎年更新されている編集物に記載されている。
【０１２７】
抗糖尿病性組合せパートナーの例は、メトホルミン；スルホニル尿素、例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎ）、グリボルヌリドおよびグリクラジド；ナテグリニド；レパグリニド；ミチグリニド；チアゾリジンジオン、例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン；ＰＰＡＲγモジュレーター、例えば、メタグリダーゼ（ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｓ）；ＰＰＡＲ−γアゴニスト、例えば、リボグリタゾン、ミトグリタゾン、ＩＮＴ−１３１およびバラグリタゾン；ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト；ＰＰＡＲ−γ／αモジュレーター、例えば、テサグリタザル、ムラグリタザル、アレグリタザル、インデグリタザルおよびＫＲＰ２９７；ＰＰＡＲ−γ／α／δモジュレーター、例えば、ロベグリタゾン；ＡＭＰＫ活性化剤、例えば、ＡＩＣＡＲ；アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１およびＡＣＣ２）阻害剤；ジアシルグリセロール−アセチルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤；膵臓β細胞ＧＣＲＰアゴニスト、例えば、ＧＰＲ１１９アゴニスト（ＳＭＴ３−受容体−アゴニスト）、例えば、ＧＰＲ１１９アゴニストである５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンまたは５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン；１１β−ＨＳＤ−阻害剤；ＦＧＦ１９アゴニストまたは類似体；α−グルコシダーゼ遮断薬、例えば、アカルボース、ボグリボースおよびミグリトール；α２−アンタゴニスト；インスリンおよびインスリン類似体、例えば、ヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングルリジン（ｇｌｕｓｉｌｉｎ）、ｒ−ＤＮＡ−インスリンアスパルト、ＮＰＨインスリン、インスリンデテミル、インスリンデグルデク、インスリントレゴピル、インスリン亜鉛懸濁液およびインスリングラルギン；胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）；アミリンおよびアミリン類似体（例えば、プラムリンチドまたはダバリンチド）；ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体、例えば、エキセンディン−４、例えばエキセナチド、エキセナチドＬＡＲ、リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド（ＡＶＥ−００１０）、ＬＹ−２４２８７５７（ＧＬＰ−１のペグ化されたバージョン）、デュラグルチド（ＬＹ−２１８９２６５）、セマグルチドまたはアルビグルチド；ＳＧＬＴ２−阻害剤、例えば、ダパグリフロジン、セルグリフロジン（ＫＧＴ−１２５１）、アチグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジンまたはトホグリフロジン；タンパク質チロシン−ホスファターゼの阻害剤（例えば、トロズスクエミン）；グルコース−６−ホスファターゼの阻害剤；フルクトース−１，６−ビスホスファターゼモジュレーター；グリコーゲンホスホリラーゼモジュレーター；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）阻害剤；チロシン−キナーゼ（５０ｍｇ〜６００ｍｇ）、例えば、ＰＤＧＦ−受容体−キナーゼの阻害剤（ＥＰ−Ａ−５６４４０９、ＷＯ９８／３５９５８、ＵＳ５０９３３３０、ＷＯ２００４／００５２８１、およびＷＯ２００６／０４１９７６を参照されたい）またはセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤；グルコキナーゼ活性化剤を含めたグルコキナーゼ／制御タンパク質モジュレーター；グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤；ＳＨ２−ドメイン含有イノシトール５−ホスファターゼ２型（ＳＨＩＰ２）の阻害剤；ＩＫＫ阻害剤、例えば、高用量サリチレート；ＪＮＫ１阻害剤；タンパク質キナーゼＣ−θ阻害剤；β３アゴニスト、例えば、リトベグロン、ＹＭ１７８、ソラベグロン、タリベグロン、Ｎ−５９８４、ＧＲＣ−１０８７、ラファベグロン、ＦＭＰ８２５；アルドースレダクターゼ阻害剤、例えば、ＡＳ３２０１、ゼナレスタット、フィダレスタット、エパルレスタット、ラニレスタット、ＮＺ−３１４、ＣＰ−７４４８０９、およびＣＴ−１１２；ＳＧＬＴ−１またはＳＧＬＴ−２阻害剤；ＫＶ１．３チャネル阻害剤；ＧＰＲ４０モジュレーター、例えば、［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸；ＳＣＤ−１阻害剤；ＣＣＲ−２アンタゴニスト；ドパミン受容体アゴニスト（ブロモクリプチンメシレート［Ｃｙｃｌｏｓｅｔ］）；４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；サーチュイン刺激剤；ならびに他のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤である。
【０１２８】
メトホルミンは通常、約１００ｍｇ〜５００ｍｇもしくは２００ｍｇ〜８５０ｍｇ（１日１〜３回）、または１日１回もしくは１日２回、約３００ｍｇ〜１０００ｍｇの様々な投薬レジメン、あるいは１日１回もしくは１日２回、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、もしくは好ましくは、５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、または１日１回、約５００ｍｇ〜２０００ｍｇの用量の遅延放出メトホルミンを使用して、１日当たり約５００ｍｇ〜２０００ｍｇから２５００ｍｇまで変化する用量で与えられる。特定の有効性成分含量は、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、６２５ｍｇ、７５０ｍｇ、８５０ｍｇおよび１０００ｍｇのメトホルミン塩酸塩であり得る。
【０１２９】
１０〜１６歳の小児について、メトホルミンの推奨されるスタート用量は、１日１回与えられる５００ｍｇである。この用量が適当な結果を生じない場合、用量を１日２回、５００ｍｇに増加し得る。さらなる増加は、２０００ｍｇの最大１日用量まで毎週５００ｍｇずつで行ってもよく、分割用量（例えば、２つまたは３つの分割用量）で与えられる。メトホルミンは、食物と共に投与して、悪心を減少し得る。
ピオグリタゾンの投与量は通常、１日１回、約１〜１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、または４５ｍｇである。
【０１３０】
ロシグリタゾンは通常、１日１回、４〜８ｍｇの用量（または２回に分割される）で与えられる（典型的な有効性成分含量は、２ｍｇ、４ｍｇおよび８ｍｇである）。
グリベンクラミド（グリブリド）は通常、１日１回、２．５〜５ｍｇから２０ｍｇまでの用量（または２回に分割される）で（典型的な有効性成分含量は、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇおよび５ｍｇである）、あるいは微粒子化グリベンクラミドは、１日１回、０．７５〜３ｍｇから１２ｍｇまでの用量（または２回に分割される）で与えられる（典型的な有効性成分含量は、１．５ｍｇ、３ｍｇ、４．５ｍｇおよび６ｍｇである）。
【０１３１】
グリピジドは通常、１日１回、２．５ｍｇから１０〜２０ｍｇまでの用量（または２回に分割されて４０ｍｇまで）で（典型的な有効性成分含量は、５ｍｇおよび１０ｍｇである）、あるいは持続放出グリベンクラミドは、１日１回、５〜１０ｍｇ（２０ｍｇまで）の用量で与えられる（典型的な有効性成分含量は、２．５ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇである）。
グリメピリドは通常、１日１回、１〜２ｍｇから４ｍｇまで（８ｍｇまで）の用量で与えられる（典型的な有効性成分含量は、１ｍｇ、２ｍｇおよび４ｍｇである）。
グリベンクラミド／メトホルミンの２剤の組合せは通常、１日１回、１．２５／２５０ｍｇから１日２回、１０／１０００ｍｇの用量で与えられる（典型的な有効性成分含量は、１．２５／２５０ｍｇ、２．５／５００ｍｇおよび５／５００ｍｇである）。
グリピジド／メトホルミンの２剤の組合せは通常、１日２回、２．５／２５０ｍｇ〜１０／１０００ｍｇの用量で与えられる（典型的な有効性成分含量は、２．５／２５０ｍｇ、２．５／５００ｍｇおよび５／５００ｍｇである）。
グリメピリド／メトホルミンの２剤の組合せは通常、１日２回、１／２５０ｍｇ〜４／１０００ｍｇの用量で与えられる。
ロシグリタゾン／グリメピリドの２剤の組合せは通常、１日１回または１日２回、４／１ｍｇから１日２回、４／２ｍｇの用量で与えられる（典型的な有効性成分含量は、４／１ｍｇ、４／２ｍｇ、４／４ｍｇ、８／２ｍｇおよび８／４ｍｇである）。
ピオグリタゾン／グリメピリドの２剤の組合せは通常、１日１回、３０／２ｍｇ〜３０／４ｍｇの用量で与えられる（典型的な有効性成分含量は、３０／４ｍｇおよび４５／４ｍｇである）。
ロシグリタゾン／メトホルミンの２剤の組合せは通常、１日２回、１／５００ｍｇ〜４／１０００ｍｇの用量で与えられる（典型的な有効性成分含量は、１／５００ｍｇ、２／５００ｍｇ、４／５００ｍｇ、２／１０００ｍｇおよび４／１０００ｍｇである）。
【０１３２】
ピオグリタゾン／メトホルミンの２剤の組合せは通常、１日１回または１日２回、１５／５００ｍｇから１日３回、１５／８５０ｍｇの用量で与えられる（典型的な有効性成分含量は、１５／５００ｍｇおよび１５／８５０ｍｇである）。
非スルホニル尿素インスリン分泌促進剤であるナテグリニドは通常、食事と共に６０〜１２０ｍｇの用量で与えられる（３６０ｍｇ／日まで、典型的な有効性成分含量は、６０ｍｇおよび１２０ｍｇである）。レパグリニドは通常、食事と共に０．５〜４ｍｇの用量で与えられる（１６ｍｇ／日まで、典型的な有効性成分含量は、０．５ｍｇ、１ｍｇおよび２ｍｇである）。レパグリニド／メトホルミンの２剤の組合せは、１／５００ｍｇおよび２／８５０ｍｇの有効性成分含量で利用可能である。
【０１３３】
アカルボースは通常、食事と共に２５〜１００ｍｇの用量で与えられる。ミグリトールは通常、食事と共に２５〜１００ｍｇの用量で与えられる。
血液中の脂質レベルを低下させる組合せパートナーの例は、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチン；フィブラート、例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、エトフィブラートおよびエトフィルリンクロフィブラート；ニコチン酸およびその誘導体、例えば、アシピモクス；ＰＰＡＲ−αアゴニスト；ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えば、｛４−［（Ｒ）−２−エトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；アシル−コエンザイムＡの阻害剤：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ；ＥＣ２．３．１．２６）、例えば、アバシミブ；コレステロール再吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂ）；胆汁酸に結合する物質、例えば、コレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラム；胆汁酸輸送の阻害剤；ＨＤＬ調節活性物質、例えば、Ｄ４Ｆ、リバースＤ４Ｆ、ＬＸＲ調節活性物質およびＦＸＲ調節活性物質；ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５（ダルセトラピブ）またはＷＯ２００７／００５５７２からの化合物１２（アナセトラピブ）；ＬＤＬ受容体モジュレーター；ＭＴＰ阻害剤（例えば、ロミタピド）；ならびにＡｐｏＢ１００アンチセンスＲＮＡである。
【０１３４】
アトルバスタチンの投与量は通常、１日１回、１ｍｇ〜４０ｍｇまたは１０ｍｇ〜８０ｍｇである。
血圧を低下させる組合せパートナーの例は、β遮断薬、例えば、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロールおよびカルベジロール；利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｔａｌｉｄｏｎ）、キシパミド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロライドおよびトリアムテレン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｐｉｄｉｎｅ）、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミルおよびジルチアゼム；ＡＣＥ阻害剤、例えば、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、ホシノプリルおよびトランドラプリル；ならびにアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、例えば、テルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、アジルサルタンおよびエプロサルタンである。
【０１３５】
テルミサルタンの投与量は通常、１日当たり２０ｍｇ〜３２０ｍｇまたは４０ｍｇ〜１６０ｍｇである。
血液中のＨＤＬレベルを増加させる組合せパートナーの例は、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼの阻害剤；ＡＢＣ１のレギュレーター；ＬＸＲαアンタゴニスト；ＬＸＲβアゴニスト；ＰＰＡＲ−δアゴニスト；ＬＸＲα／βレギュレーター、ならびにアポリポタンパク質Ａ−Ｉの発現および／または血漿濃度を増加させる物資である。
【０１３６】
肥満症の処置のための組合せパートナーの例は、シブトラミン；テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）；アリザイム（セチリスタット）；デキスフェンフルラミン；アキソキン；カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、例えば、ＣＢ１アンタゴニストであるリモナバン（ｒｉｍｏｎｏｂａｎｔ）；ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト；ＭＣ４受容体アゴニスト；ＮＰＹ５およびＮＰＹ２アンタゴニスト（例えば、ベルネペリット）；β３−ＡＲアゴニスト、例えば、ＳＢ−４１８７９０およびＡＤ−９６７７；５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、例えば、ＡＰＤ３５６（ロルカセリン）；ミオスタチン阻害剤；Ａｃｒｐ３０およびアディポネクチン；ステアロイル（ｓｔｅｒｏｙｌ）ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ１）阻害剤；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤；ＣＣＫ受容体アゴニスト；グレリン受容体モジュレーター；Ｐｙｙ３−３６；オレキシン受容体アンタゴニスト；テソフェンシン；ならびに２剤の組合せであるブプロピオン／ナルトレキソン、ブプロピオン／ゾニサミド、トピラメート／フェンテルミンおよびプラムリンチド／メトレレプチンである。
【０１３７】
アテローム性動脈硬化症の処置のための組合せパートナーの例は、ホスホリパーゼＡ２阻害剤；チロシン−キナーゼの阻害剤（５０ｍｇ〜６００ｍｇ）、例えば、ＰＤＧＦ−受容体−キナーゼ（ＥＰ−Ａ−５６４４０９、ＷＯ９８／３５９５８、ＵＳ５０９３３３０、ＷＯ２００４／００５２８１、およびＷＯ２００６／０４１９７６を参照されたい）；ｏｘＬＤＬ抗体およびｏｘＬＤＬワクチン；ａｐｏＡ−１Ｍｉｌａｎｏ；ＡＳＡ；ならびにＶＣＡＭ−１阻害剤である。
【０１３８】
さらに、本発明の特定のＤＰＰ−４阻害剤は、本発明による目的のために、ＧＬＰ−１以外でよい、ＤＰＰ−４の基質（特に、ＤＰＰ−４の抗炎症性基質）と組み合わせて使用してもよく、ＤＰＰ−４のこのような基質には、例えば、これらに限定されないが、下記の１つまたは複数が含まれる。
インクレチン：
グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）−１
グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド（ＧＩＰ）
向神経活性：
サブスタンスＰ
ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）
ペプチドＹＹ
エネルギー恒常性：
ＧＬＰ−２
プロラクチン
下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）
他のホルモン：
ＰＡＣＡＰ２７
ヒト絨毛性ゴナドトロピンα鎖
成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）
黄体形成ホルモンα鎖
インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）
ＣＣＬ８／エオタキシン
ＣＣＬ２２／マクロファージ−由来ケモカイン
ＣＸＣＬ９／インターフェロン−γ−誘発モノカイン
ケモカイン：
ＣＸＣＬ１０／インターフェロン−γ−誘発タンパク質−１０
ＣＸＣＬ１１／インターフェロン−誘発Ｔ細胞化学誘引物質
ＣＣＬ３Ｌ１／マクロファージ炎症性タンパク質１αアイソフォーム
ＬＤ７８β
ＣＸＣＬ１２／ストローマ−由来因子１αおよびβ
その他：
エンケファリン、ガストリン放出ペプチド、バソスタチン−１、
ペプチドヒスチジンメチオニン、サイロトロピンα
【０１３９】
本発明は、本明細書に記載されている特定の実施形態によって範囲が限定されない。本発明の様々な修正は、本明細書に記載されているものに加えて、当業者には本開示から明らかになり得る。このような修正は、添付の特許請求の範囲内に入ることを意図する。
本明細書において引用した全ての特許出願は、参照により本明細書にその全体が組み込まれている。
【０１４０】
本発明のさらなる実施形態、フィーチャおよび利点は、下記の例から明らかとなり得る。下記の例は、例として、本発明を制限することなく本発明の原理を例示する役割を果たす。
【実施例】
【０１４１】
リナグリプチンに対してグリメピリドで処置した成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）におけるβ−細胞機能：２年の二重盲検無作為化対照研究からの調査結果：
成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）は、一般の２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）と比較して、β−細胞機能のより急速な低下と関連する。現在、処置を行わないことは、ＬＡＤＡにおいて選択薬である。
【０１４２】
２年の研究におけるメトホルミン治療に関わらず不十分な血糖コントロールを有したＬＡＤＡであるとレトロスペクティブに同定した患者におけるβ−細胞機能に対する５ｍｇ／ｄのＤＰＰ４−阻害剤であるリナグリプチン（ｌｉｎａ）、および１〜４ｍｇ／ｄのスルホニル尿素であるグリメピリド（ｇｌｉｍ）による処置の影響を比較する。
アセスメントした自己抗体（ＧＡＤ６５、ＩＣＡ、ＩＡ−２Ａ、ＩＡＡ）の１つまたは複数がベースラインまたは任意の処置中の来診において存在した場合は、患者をＬＡＤＡとして分類した。ＲＩＡ方法論を使用してＧＡＤをアセスメントした（カットオフ、０．０５［糖尿病自己抗体標準化プログラム２０１０において感受性、８２％／特異性、９８．８９％］）。
研究コホートは、一般のＴ２Ｄを有すると推測される１５１９人の患者（１６カ国）を含んだ。ＬＡＤＡの有病率は、７．８％であった（ｎ＝１１８）。ＧＡＤ６５は最も優勢な自己抗体（６．５％）であり、一方、ＩＣＡ（０．３％）、ＩＡ−２Ａ（１．２％）およびＩＡＡ（０．２％）はまれであった。２つ超の陽性抗体を有する患者の割合は、０．４％であった。ｌｉｎａ（ｎ＝６５）またはｇｌｉｍ（ｎ＝５３）で処置したＧＡＤ６５＋ＬＡＤＡ患者におけるベースライン特性は、非常にバランスが取れていた（それぞれの年齢、５９／６３歳、ＢＭＩ、３０．３／３１．７ｋｇ／ｍ２、および糖尿病持続期間＞５年、６２％／５９％）。
【０１４３】
Ｃ−ペプチドはサブセットにおいて利用可能であり、示されるように、ｌｉｎａで処置されたＧＡＤ６５＋患者は、２年の経過にわたってｇｌｉｍで処置された者より有意に良好にＣ−ペプチドを保存した（表）。ＨｂＡ１ｃの低減は、群において同様の規模であった。
【０１４４】
結論として、ＬＡＤＡにおけるｌｉｎａまたはｇｌｉｍによる処置は、長期間のβ−細胞機能に対して異なる影響を有することができた。
【０１４５】
【表２】
0006374862.tif 000019