(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのＸ線粉末回折パターンが４．１８°、６．６１°、８．４２°、１２．６９°、１７．８５°、１８．３４°、１９．２７°、２０．１０°、２０．５９°、２１．５８°、２３．７０°、２３．９６°、２５．５２°、２７．００°、２７．９０°、２９．５９°、および２９．９４°の２θに特徴的なピークを有し、その赤外線スペクトルが３４１２、３２８２、３１９９、３０４３、１６５４、１６１５、１５２４、１５１４、１４９７、１４４２、１４１８、１３３２、１２９６、１２３４、１１９８、１１８３、１１６６、および１０２７ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し、その示差走査熱量測定パターンが２３９．４℃に吸熱ピークを有することを特徴とするチダミド結晶形Ａ。
【請求項２】
ステップ１：チダミドを２ｍｏｌ／Ｌ希塩酸溶液に添加し、室温で撹拌することによって溶解させ、水で希釈し、結果として生じる溶液に２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ溶液を滴下して添加し、３０分間撹拌し、次いで濾過する；ここでステップ１におけるチダミドと該希塩酸溶液との重量比は、１：４．２〜１：４．４の範囲内であり、チダミドと水との重量比は、１：２５〜１：３０の範囲内であり、チダミドとＮａＯＨ溶液との重量比は、１：２．５〜１：２．７の範囲内である；
ステップ２：結果として生じる固体を収集し、水に添加し、混合物に２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ溶液を滴下して添加し、６０分間撹拌し、次いで濾過し、結果として生じる固体を収集し、水で洗浄して５〜７のｐＨ値にし、次いで乾燥させる；ここでステップ２におけるチダミドと水との重量比は、１：１５〜１：２５の範囲内であり、チダミドとＮａＯＨ溶液との重量比は、１：１．５〜１：２．０の範囲内である
を含むことを特徴とする、請求項１に記載のチダミド結晶形Ａを調製するための方法。
【請求項３】
細胞分化増殖関連疾患を処置するための医薬の調製における請求項１に記載のチダミド結晶形Ａの使用。
【請求項４】
そのＸ線粉末回折パターンが４．１８°、８．４３°、１２．６５°、１６．９０°、１７．８３°、１９．４７°、２０．１３°、２０．５８°、２１．２２°、２１．５４°、２１．９２°、２３．９４°、２５．５５°、２６．９８°、２７．９２°、２９．５８°、および２９．９０°の２θにピークを有し、その赤外線スペクトルが３４１２、３３２７、３２７２、３１９６、３０４３、１６５３、１６１９、１５７０、１５１５、１４９６、１４４４、１４１９、１３３１、１３５７、１２９６、１２７８、１２６７、１２３２、１１９８、１１８４、１１６６、および１０３８ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有し、その示差走査熱量測定パターンが２１４．１℃および２４１．２℃に吸熱ピークを有することを特徴とするチダミド結晶形Ｂ。
【請求項５】
チダミド結晶形Ａをジメチルスルホキシドに添加し、室温で撹拌することによって溶解させ、結果として生じる溶液に水を滴下して添加し、３０分間撹拌し、次いで濾過し、結果として生じる固体を収集し、乾燥させて化合物を得、ここで、該チダミド結晶形Ａとジメチルスルホキシドとの重量比は、１：１０〜１：２０の範囲内であり、該チダミド結晶形Ａと水との重量比は、１：１００〜１：２００の範囲内であることを特徴とする、請求項４に記載のチダミド結晶形Ｂを調製するための方法。
【請求項６】
細胞分化増殖関連疾患を処置するための医薬の調製における請求項４に記載のチダミド結晶形Ｂの使用。
【請求項７】
細胞分化増殖関連疾患を処置するための医薬製剤であって、請求項１に記載のチダミド結晶形Ａまたは／および請求項４に記載のチダミド結晶形Ｂ、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、「Ｃｒｙｓｔａｌ  ｆｏｒｍ  ｏｆ  ｃｈｉｄａｍｉｄｅ，ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ」の表題で中国特許庁に２０１２年１１月２７日に出願された中国特許出願第２０１２１０４８９１７８．８号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、製薬化学の分野、特に新規のチダミド結晶形ＡおよびＢ、ならびにその調製法および使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
チダミドは、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ、中国）によって設計および合成された新規抗がん薬であり、完全に新しい化学構造および世界的な知的財産権を有する。チダミドの化学名は、Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−（３−ピリジルアクリロイル）アミノメチル）ベンズアミドであり、式Ｉの化学構造を有する：
【化１】
0006387011.tif 000002
【０００４】
特許ＺＬ０３１３９７６０．３およびＵＳ７，２４４，７５１に記載されているように、チダミドは、ヒストン脱アセチル化酵素に対して阻害活性を有し、分化および増殖関連疾患、例えば、がんおよび乾癬などの処置において使用することができ、特に、白血病および固形腫瘍に対して優れた治療有効性を有する。
【０００５】
チダミドの調製法は、特許ＺＬ０３１３９７６０．３およびＵＳ７，２４４，７５１に開示されているが、生成物が結晶質であるか否かも、化合物に多型が存在するか否かも示されなかった。上述した特許では、化合物の活性に対する評価は固体状態で実施されず、したがって、結晶特性に関連した記述は開示されなかった。
【０００６】
結晶形は、品質、治療有効性、および薬剤物質の製剤加工性能に影響する重要な要因の１つである。多型は、１つの化合物が条件を制御することによって２つ以上の分子空間配置を形成し得、したがって異なる固体結晶を形成しうる現象を指す。多型は、薬剤物質の開発において一般的な現象であり、薬剤製品の品質に影響する重要な要因である。化合物の異なる結晶形について、これらは、同じ化学組成を有するが、異なる結晶構造を有し、これらの外的形態、物理化学的性質、および生物活性の差異をもたらす。薬剤物質の異なる結晶形は、溶解度、貯蔵安定性、吸湿性、密度、および生物学的利用能が異なる傾向がある。薬剤物質の結晶形は、その医薬製剤の品質および人体における吸収挙動に直接影響を与え、したがって人体における治療効果／副作用比に影響を与える。したがって、薬剤物質の多型、および異なる結晶形の調製法を調査することは非常に重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記内容に基づいて、本発明の目的は、チダミドの新規結晶形、ならびにその調製法および使用を研究、発見、および提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
特許ＺＬ０３１３９７６０．３の実施例２に記載されたように調製されるチダミドの純度は低い（約９５％）。図１のＬＣ／ＭＳの結果によって示されているように、生成物は、４．７％の式ＩＩのＮ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−（３−ピリジルアクリロイル）アミノメチル）ベンズアミドを含有する。図２中の１Ｈ  ＮＭＲの結果によって示されているように、生成物は、１．８０％のテトラヒドロフランを含有し、これは、調和国際会議（ＩＣＨ）によって指定された、登録される薬剤物質の溶媒残留限界（０．０７２％）よりはるかに高い。したがって、この固体は、薬剤製品の製造に適していない。
【化２】
0006387011.tif 000003
【０００９】
結晶学的方法によって、チダミドの２種の結晶形、すなわち、チダミド結晶形Ａおよび結晶形Ｂが本発明によって調査、発見、および提供された。
【００１０】
チダミドの新規結晶形を、本発明においてよく認識された方法のＸ線粉末回折法（ＸＲＰＤ、Ｘ−ｒａｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）によって調査および特徴付けた。計測器：Ｘ線粉末回折計（Ｄ／ＭＡＸ−１２００）。検出の条件：Ｃｕ／Ｋ−アルファ１（ターゲット）、４０ＫＶ−４０ｍＡ（動作電圧および電流）、Ｉ（ｍａｘ）＝２２４４、２θ＝５〜６０°（走査範囲）、０．００５／０．０６秒（走査速度）、ならびにλ＝１．５４０５６。
【００１１】
本明細書に提供される実質的に純粋なチダミドの結晶形Ａは、図３に示したＸ線粉末回折パターンを有する。これは、以下の特性を有する：Ｘ線粉末回折パターンは、約４．１８°、６．６１°、８．４２°、１２．６９°、１７．８５°、１８．３４°、１９．２７°、２０．１０°、２０．５９°、２１．５８°、２３．７０°、２３．９６°、２５．５２°、２７．００°、２７．９０°、２９．５９°、および２９．９４°の２θにピークを有する。
【００１２】
本発明は、赤外分光分析（ＩＲ）によってチダミドの新規結晶形をさらに研究し、特徴付ける。計測器：ＦＴ−ＩＲ  ＮＩＣＯＬＥＴ６７００（ＵＳ）。測定：ＫＢｒディスク、スペクトル範囲：４００ｃｍ−１〜４０００ｃｍ−１、解像度：４ｃｍ−１。
【００１３】
本明細書に提供される実質的に純粋なチダミドの結晶形Ａは、図４に示した赤外線スペクトルを有する。これは、以下の特性を有する：赤外線スペクトルは、約３４１２、３２８２、３１９９、３０４３、１６５４、１６１５、１５２４、１５１４、１４９７、１４４２、１４１８、１３３２、１２９６、１２３４、１１９８、１１８３、１１６６、および１０２７ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する。
【００１４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの当技術分野で公知の他の分析技術も、結晶形を特徴付けるのに使用することができる。計測器：ＤＳＣ２０４（ドイツ）、温度ランプ速度：１０℃／分、窒素の流量：２０ｍＬ／分。
【００１５】
本明細書に提供される実質的に純粋なチダミドの結晶形Ａは、図５に示した示差走査熱量測定パターンを有し、これは、パターンが約２３９．４℃に吸熱ピークを有するという特性を有する。
【００１６】
本明細書に提供される実質的に純粋なチダミドの結晶形Ｂは、図６に示したＸ線粉末回折パターンを有する。これは、以下の特性を有する：Ｘ線粉末回折パターンは、約４．１８°、８．４３°、１２．６５°、１６．９０°、１７．８３°、１９．４７°、２０．１３°、２０．５８°、２１．２２°、２１．５４°、２１．９２°、２３．９４°、２５．５５°、２６．９８°、２７．９２°、２９．５８°、および２９．９０°の２θにピークを有する。
【００１７】
本明細書に提供される実質的に純粋なチダミドの結晶形Ｂは、図７に示した赤外線スペクトルを有する。これは、以下の特性を有する：赤外線スペクトルは、約３４１２、３３２７、３２７２、３１９６、３０４３、１６５３、１６１９、１５７０、１５１５、１４９６、１４４４、１４１９、１３３１、１３５７、１２９６、１２７８、１２６７、１２３２、１１９８、１１８４、１１６６、および１０３８ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する。
【００１８】
本明細書に提供される実質的に純粋なチダミドの結晶形Ｂは、図８に示した示差走査熱量測定パターンを有し、パターンが約２１４．１℃および２４１．２℃に吸熱ピークを有するという特性を有する。
【００１９】
上記結晶形のＸ線粉末回折ピークに関して、Ｘ線粉末回折パターンの２θは、装置間および試料間でわずかな変化を生じうることが留意されるべきである。その数値は、約１単位、または約０．８単位、または約０．５単位、または約０．３単位、または約０．１単位異なりうる。したがって、所与の数値は、絶対的であると見なされるべきでない。
【００２０】
実験結果は、本明細書に記載のチダミド結晶形Ａおよびチダミド結晶形Ｂはともに、溶解度に関して好都合な性能を有し、それによって高い生物学的利用能を有することを示す。
【００２１】
本発明はさらに、高純度（９９％超）で、溶媒残留物を含まないチダミド結晶形Ａおよび結晶形Ｂを調製するための方法を提供する。
【００２２】
本明細書に提供されるチダミド結晶形Ａを調製するための方法は、
ステップ１：チダミドを２ｍｏｌ／Ｌ希塩酸溶液に添加し、室温で撹拌することによって溶解させ、水で希釈し、結果として生じる溶液に２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ溶液を滴下して添加し、３０分間撹拌し、次いで濾過する；ここでステップ１におけるチダミドと希塩酸溶液との重量比は、１：４．２〜１：４．４の範囲内であり、チダミドと水との重量比は、１：２５〜１：３０の範囲内であり、チダミドとＮａＯＨ溶液との重量比は、１：２．５〜１：２．７の範囲内である；
ステップ２：結果として生じる固体を収集し、水に添加し、混合物に２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ溶液を滴下して添加し、６０分間撹拌し、次いで濾過し、結果として生じる固体を収集し、水で洗浄して５〜７のｐＨ値にし、次いで乾燥させる；ここでステップ２におけるチダミドと水との重量比は、１：１５〜１：２５の範囲内であり、チダミドとＮａＯＨ溶液との重量比は、１：１．５〜１：２．０の範囲内である
を含む。
【００２３】
好ましくは、ステップ２の乾燥プロセスは、真空下で８０℃にて２４時間乾燥させることである。
【００２４】
本明細書に提供されるチダミド結晶形Ｂの調製法は、以下の通りであった：チダミド結晶形Ａをジメチルスルホキシドに添加し、室温で撹拌することによって溶解させ、結果として生じる溶液に水を滴下して添加し、３０分間撹拌し、次いで濾過し、結果として生じる固体を収集し、乾燥させて化合物を得、ここで、チダミド結晶形Ａとジメチルスルホキシドとの重量比は、１：１０〜１：２０の範囲内であり、チダミド結晶形Ａと水との重量比は、１：１００〜１：２００の範囲内である。
【００２５】
好ましくは、乾燥プロセスは、真空下で８０℃にて２４時間乾燥させることである。
【００２６】
本明細書に記載のチダミド結晶形Ａおよび結晶形Ｂの調製法によって得られた結晶形Ａおよび結晶形Ｂの純度は、ともに９９．０％超であった。
【００２７】
本明細書に記載のチダミド結晶形Ａおよびチダミド結晶形Ｂの安定性を、高温（６０℃）、高湿度（９０％±５％）、および強光曝露（４５００Ｌｘ±５００Ｌｘ）で試験した。結果は、チダミド結晶形Ａおよびチダミド結晶形Ｂはともに、元の結晶形を保持し、含量および総不純物量の有意な変化はまったく観察されなかったことを示した。チダミド結晶形Ａおよびチダミド結晶形Ｂはともに、薬剤製品の製造および長期貯蔵に適している。本明細書に記載のチダミド結晶形Ａおよびチダミド結晶形Ｂは、経口吸収、ならびに細胞分化および増殖の阻害に関して優れた性能を有する。さらに、両結晶形は、低毒性、ならびに好都合な貯蔵および処理安定性を有し、細胞分化増殖関連疾患を処置するための医薬の調製で使用することができる。したがって、本発明は、細胞分化増殖関連疾患を処置するための医薬の調製におけるチダミド結晶形Ａおよびチダミド結晶形Ｂの使用を提供する。
【００２８】
さらに、細胞分化増殖関連疾患は、がんまたは乾癬から選択され、がんには、白血病または固形腫瘍が含まれる。
【００２９】
本明細書に記載のチダミドの新規結晶形は、経口投与用の様々な固体剤形、例えば、錠剤、カプセル、または顆粒剤などにさらに調製することができる。
【００３０】
本明細書に記載の細胞分化増殖関連疾患の処置用医薬製剤は、チダミド結晶形Ａまたは／およびチダミド結晶形Ｂ、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、チダミド結晶形Ａおよび薬学的に許容される賦形剤を含み、いくつかの実施形態では、医薬製剤は、チダミド結晶形Ｂおよび薬学的に許容される賦形剤を含み、いくつかの実施形態では、医薬製剤は、チダミド結晶形Ａおよびチダミド結晶形Ｂの混合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００３１】
いくつかの具体的な実施形態では、製剤は、５〜２０％のチダミド結晶形Ａまたは／およびチダミド結晶形Ｂ、ならびに８０〜９５％の薬学的に許容される賦形剤を含む。このような剤形では、活性化合物は、薬学的に許容される不活性な賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、増量剤、接着剤、保水剤、崩壊剤、遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、または滑剤、およびこれらの混合物などの少なくとも１種と混合された。増量剤の例としては、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸があり、接着剤の例としては、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアがあり、保水剤の例としては、グリセロールがあり、崩壊剤の例としては、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはキャッサバデンプン、アルギン酸、いくつかのシリケートおよび炭酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがあり、遅延剤溶液の例としては、パラフィンがあり、吸収促進剤の例としては、四級アミン化合物があり、湿潤剤の例としては、ヘキサデカノールおよびモノステアリン酸グリセリンがあり、吸収剤の例としては、カオリンおよびベントナイトがあり、滑剤の例としては、タルク粉末、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、およびラウリル硫酸ナトリウムがある。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】特許ＺＬ０３１３９７６０．３の実施例２によって調製された固体のＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【図２】特許ＺＬ０３１３９７６０．３の実施例２によって調製された固体の１Ｈ  ＮＭＲ  スペクトルを示す図である。
【図３】銅Ｋα線で照射することによって得られる、本発明の実施例１で提供されるチダミド結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンを示す図である。Ｘ線粉末回折パターンでは、縦軸は、秒当たりカウント（ｃｐｓ）で表した回折強度を表し、横軸は、度で表した回折角２θを表す。
【図４】本発明の実施例１で提供されるチダミド結晶形Ａの赤外線スペクトルパターンを示す図である。縦軸は、百分率（％）で表した光線透過率（Ｔ）を表し、横軸は、ｃｍ−１で表した波数を表す。
【図５】本発明の実施例１で提供されるチダミド結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す図である。縦軸は、ｃａｌ／秒で表した熱流量を表し、横軸は、℃で表した温度を表す。
【図６】銅Ｋα線で照射することによって得られる、本発明の実施例３で提供されるチダミド結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンを示す図である。Ｘ線粉末回折パターンでは、縦軸は、秒当たりカウント（ｃｐｓ）で表した回折強度を表し、横軸は、度で表した回折角２θを表す。
【図７】本発明の実施例３で提供されるチダミド結晶形Ｂの赤外線スペクトルを示す図である。縦軸は、百分率（％）で表した光線透過率（Ｔ）を表し、横軸は、ｃｍ−１で表した波数を表す。
【図８】本発明の実施例３で提供されるチダミド結晶形Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す図である。縦軸は、ｃａｌ／秒で表した熱流量を表し、横軸は、℃で表した温度を表す。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００３３】
チダミドの結晶形、ならびにその調製法および使用を本発明の実施例で開示する。本発明は、本明細書の内容を参照して、当業者によって処理パラメータを適切に改変することによって実行されうる。特に、すべての類似の置換および改変は当業者に明らかであり、これらのすべては本発明に含まれるように見なされることが留意されるべきである。本発明の方法は、好適な実施例によって記載されており、本発明に開示の技法を実現および適用するために、本発明の内容、趣旨、および射程から逸脱することなく、改変または適切な変更、およびこれらの組合せが当業者によって本明細書に記載の方法に対して行われうることが明らかである。
【００３４】
本発明をより良好に理解するために、これを、以下の具体例を参照してさらに記載する。本明細書に記載の百分率は、別段の指定のない限り、重量百分率を指す。本明細書に記載のすべての数値範囲、例えば、測定単位、反応条件、および物理的状態または化合物の百分率などは、明確な参照のために提供されている。予期される結果はまた、本発明が範囲外または個々の値と異なる温度、濃度、または量などで実行されるとき、当業者によって実現されうる。
【００３５】
実験方法：
Ｘ線粉末回折の試験条件：計測器：Ｄ／ＭＡＸ−１２００（日本）；線源：Ｃｕ−Ｋα（４０ｋＶ、４０ｍＡ）。
【００３６】
赤外線スペクトルの試験条件：計測器：ＦＴ−ＩＲ  ＮＩＣＯＬＥＴ６７００（ＵＳ）；ＫＢｒディスク。
【００３７】
示差走査熱量測定の試験条件：計測器：ＤＳＣ  ２０４（ドイツ）；温度ランプ速度：１０℃／分；窒素の流量：２０ｍＬ／分。
【００３８】
プロトン磁気共鳴の試験条件：計測器：ＡＶ−４００（ドイツ）；溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６。
【００３９】
実施例１：チダミド結晶形Ａの調製
チダミド（約９５％の純度）４．８４ｋｇを、２ｍｏｌ／Ｌ希塩酸溶液２０．９１ｋｇに添加し、室温で撹拌によって溶解させた。引き続いて、水１３７．８ｋｇを添加し、５分間撹拌した。得られた溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ溶液２１．３５ｋｇを滴下して添加し、３０分間撹拌し、濾過した。結果として生じる固体を水９６．７０ｋｇに添加し、引き続いて２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ溶液８．３９ｋｇを滴下して添加した。混合物を６０分間撹拌し、濾過し、水で洗浄して５〜７のｐＨ値にした。結果として生じる固体を真空下で８０℃にて２４時間乾燥させてチダミド結晶形Ａ  ４．３２ｋｇを９９．２％の純度で得た。この結晶形のＸ線粉末回折パターン、赤外線スペクトル、および示差走査熱量測定パターンを、それぞれ図３、図４、および図５に示した。
【００４０】
実施例２：チダミド結晶形Ｂの調製
チダミド結晶形Ａ  １ｇをジメチルスルホキシド１０ｍＬに添加し、室温で撹拌することによって溶解させた。結果として生じる溶液に水１００ｍＬを滴下して添加し、３０分間撹拌し、濾過した。結果として生じる固体を真空下で８０℃にて２４時間乾燥させてチダミド結晶形Ｂを９９．２％の純度で得た。この結晶形のＸ線粉末回折パターン、赤外線スペクトル、および示差走査熱量測定パターンを、それぞれ図６、図７、および図８に示した。
【００４１】
実施例３：チダミド結晶形Ａの錠剤の調製
配合（１０００錠）：
チダミド結晶形Ａ  ５ｇ
可溶性デンプン  ５０ｇ
ラクトース  ２０ｇ
微結晶性セルロース  ２０ｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン  ８ｇ
タルク粉末  ０．５ｇ
【００４２】
調製プロセス：チダミド結晶形Ａ、ラクトース、可溶性デンプン、微結晶性セルロース、およびナトリウムカルボキシメチルデンプンを、それぞれ所定量で秤量し、均一に混合した。混合物を適当な量の水で湿らせて柔らかい練り粉を調製した。湿った粒状物を、２０メッシュのシーブを使用して調製し、６０℃で乾燥させた。粒状物を、１８メッシュのシーブを使用して篩分けした。引き続いて、タルク粉末を所定量で添加し、均一に混合した。錠剤は、錠剤化した後に得た。
【００４３】
実施例４：チダミド結晶形Ａのカプセルの調製
配合（１０００カプセル）：
チダミド結晶形Ａ  ５ｇ
微結晶性セルロース  ５５ｇ
ラクトース  ３５ｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン  ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．５ｇ
【００４４】
調製プロセス：チダミド結晶形Ａを１００メッシュのシーブに通過させることによって篩にかけ、微結晶性セルロース、ラクトース、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、およびステアリン酸マグネシウムを、８０メッシュの篩に通過させることによって篩にかけた。微結晶性セルロース、ラクトース、およびナトリウムカルボキシメチルデンプンを所定量で秤量し、均一に混合した。引き続いて混合物を、等増法（ｅｑｕａｌ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｍｅｔｈｏｄ）を使用して均一にチダミド結晶形Ａと混合した。所定量のステアリン酸マグネシウムと混合した後、カプセルに充填した。
【００４５】
実施例５：チダミド結晶形Ａの顆粒剤の調製
配合（１０００袋）：
チダミド結晶形Ａ  ５ｇ
可溶性デンプン  ５００ｇ
ラクトース  ２００ｇ
微結晶性セルロース  １７５ｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン  １００ｇ
【００４６】
調製プロセス：チダミド結晶形Ａ、ラクトース、可溶性デンプン、微結晶性セルロース、およびナトリウムカルボキシメチルデンプンを、それぞれ所定量で秤量し、均一に混合した。混合物を適当な量の水で湿らせて柔らかい練り粉を調製した。湿った粒状物を、２０メッシュの篩を使用して調製し、６０℃で乾燥させた。粒状物を、１８メッシュの篩を使用して篩分けした。充填した後、顆粒剤を得た。
【００４７】
実施例６：チダミド結晶形Ｂの錠剤の調製
配合（１０００錠）：
チダミド結晶形Ｂ  ５ｇ
可溶性デンプン  ５０ｇ
ラクトース  ２０ｇ
微結晶性セルロース  ２０ｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン  ８ｇ
タルク粉末  ０．５ｇ
【００４８】
調製プロセス：チダミド結晶形Ｂ、ラクトース、可溶性デンプン、微結晶性セルロース、およびナトリウムカルボキシメチルデンプンを、それぞれ所定量で秤量し、均一に混合した。混合物を適当な量の水で湿らせて柔らかい練り粉を調製した。湿った粒状物を、２０メッシュの篩を使用することによって篩分けし、６０℃で乾燥させた。粒状物を、１８メッシュの篩を使用して篩分けした。引き続いてタルク粉末を所定量で添加し、均一に混合した。錠剤は、錠剤化した後に得た。
【００４９】
実施例７：チダミド結晶形Ｂのカプセルの調製
配合（１０００カプセル）：
チダミド結晶形Ｂ  ５ｇ
微結晶性セルロース  ５５ｇ
ラクトース  ３５ｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン  ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．５ｇ
【００５０】
調製プロセス：チダミド結晶形Ｂを１００メッシュのシーブに通過させることによって篩にかけ、微結晶性セルロース、ラクトース、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、およびステアリン酸マグネシウムを、８０メッシュの篩に通過させることによって篩にかけた。微結晶性セルロース、ラクトース、およびナトリウムカルボキシメチルデンプンを所定量で秤量し、均一に混合した。引き続いて混合物を、等増法を使用して均一にチダミド結晶形Ａと混合した。所定量のステアリン酸マグネシウムと混合した後、カプセルに充填した。
【００５１】
実施例８：チダミド結晶形Ｂの顆粒剤の調製
配合（１０００袋）：
チダミド結晶形Ｂ  ５ｇ
可溶性デンプン  ５００ｇ
ラクトース  ２００ｇ
微結晶性セルロース  １７５ｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン  １００ｇ
【００５２】
調製プロセス：チダミド結晶形Ｂ、ラクトース、可溶性デンプン、微結晶性セルロース、およびナトリウムカルボキシメチルデンプンを、それぞれ所定量で秤量し、均一に混合した。混合物を適当な量の水で湿らせて柔らかい練り粉を調製した。湿った粒状物を、２０メッシュの篩を使用して篩分けし、６０℃で乾燥させた。粒状物を、１８メッシュの篩を使用して篩分けした。充填した後、顆粒剤を得た。
【００５３】
上記実施例は、本発明の方法および主要な概念を理解するためだけに記載されている。本発明の原理から逸脱することなく、いくつかの改善および改変が当業者によって本発明に対して行われうることが留意されるべきである。これらの改善および改変も、本発明の特許請求の範囲の射程内に入る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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