(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
セニクリビロックメシレート及びフマル酸を含む固形医薬組成物。
【請求項２】
フマル酸に対するセニクリビロックメシレートの重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約７：１０から約１０：７である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
フマル酸に対するセニクリビロックメシレートの重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約８：１０から約１０：８である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
フマル酸が、組成物の重量基準で、約１５％から約４０％の量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
セニクリビロックメシレートが、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１５％から約４０％の量で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
１種または複数のフィラーをさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
１種または複数のフィラーが、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、セルロース、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン及び炭酸カルシウムから選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
１種または複数のフィラーが微結晶セルロースである、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
セニクリビロックメシレートに対する１種または複数のフィラーの重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約２５：１０から約１０：８である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
セニクリビロックメシレートに対する１種または複数のフィラーの重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約２０：１０から約１０：１０である、請求項６〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
１種または複数の崩壊剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
１種または複数の崩壊剤が、架橋型ポリビニルピロリドン、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
１種または複数の崩壊剤が架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
セニクリビロックメシレートに対する１種または複数の崩壊剤の重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１０：１００から約３０：１００である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
１種または複数の潤滑剤をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
１種または複数の潤滑剤が、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
１種または複数の潤滑剤が、組成物の重量基準で、約０．２５％から約５％の量で存在する、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
容器中で乾燥剤で包装された場合に、約７５％の相対湿度で約４０℃へ約６週間曝露した後、組成物が約４重量％以下の含水量を有する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
容器中で乾燥剤で包装された場合に、約７５％の相対湿度で約４０℃へ１２週間曝露した後、組成物が約２．５％以下の総不純物及び分解物レベルを有する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤をさらに含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤が、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、侵入阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤及び成熟阻害剤から選択される１種または複数の追加的な抗レトロウイルス薬である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤が、マラビロク、ラミブジン、エファビレンツ、ラルテグラビル、ビベコン、ベビリマット、αインターフェロン、ジドブジン、アバカビル、ロピナビル、リトナビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルのプロドラッグ、エムトリシタビン、エルビテグラビル、コビシスタット  ダルナビル、アタザナビル、リルピビリン及びドルテグラビルから選択される、請求項２０または２１に記載の組成物。
【請求項２３】
セニクリビロックメシレート及びフマル酸並びにラミブジンを含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
エファビレンツをさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
組成が表３ａまたは表３ｂのものである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
組成が表１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４のものである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
組成が表２８または２９のものである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬製剤。
【請求項２９】
製剤中の組成物が顆粒、カプセル、小袋、または錠剤の形態である、請求項２８に記載の製剤。
【請求項３０】
１種または複数の医薬的に不活性な成分をさらに含む、請求項２８または２９に記載の製剤。
【請求項３１】
処方が表３ａ、３６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２８または２９のものである、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３２】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物、または請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の製剤の調製方法であって、
セニクリビロックメシレートとフマル酸を混合して、混合物を形成することと、
前記混合物を乾式造粒すること
を含む、前記方法。
【請求項３３】
１種または複数の
フィラー；
崩壊剤；および／または
潤滑剤
をセニクリビロックメシレート及びフマル酸と混合して、混合物を形成することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
乾式造粒した混合物を錠剤に圧縮すること；または
乾式造粒した混合物でカプセルを充填すること
をさらに含む、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
乾式造粒した混合物を１種または複数の顆粒外物質と混合することをさらに含む、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の方法であって、前記顆粒外物質が１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤である、方法。
【請求項３６】
１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤が、１種または複数の追加的な抗レトロウイルス薬、あるいは１種または複数の免疫系抑制剤である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
１種または複数の追加的な抗レトロウイルス薬が、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、侵入阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤及び成熟阻害剤から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
１種または複数の追加的な抗レトロウイルス薬が、マラビロク、ラミブジン、エファビレンツ、ラルテグラビル、ビベコン、ベビリマット、αインターフェロン、ジドブジン、アバカビル、ロピナビル、リトナビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルのプロドラッグ、エムトリシタビン、エルビテグラビル、コビシスタット  ダルナビル、アタザナビル、リルピビリン及びドルテグラビルから選択される、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
追加的な医薬的に活性な薬剤がラミブジンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤が、ラミブジン及びエファビレンツである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤が、シクロスポリン、タクロリムス、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸、メトトレキサート、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、抗胸腺細胞グロブリン及び抗リンパ球グロブリンから成る群から選択される、請求項３５または３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
ウイルス感染症、レトロウイルス感染症、肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、肉腫ウイルス、炎症、移植片対宿主疾患、糖尿病性炎症、心血管炎症、線維症またはその予防から選択される疾患、状態または障害の治療のための医薬の製造における、セニクリビロックメシレートを含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項４３】
対象の疾患、状態または障害の治療における使用のための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物、または請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の製剤であって、前記疾患、状態または障害は、ウイルス感染症、レトロウイルス感染症、肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、肉腫ウイルス、炎症、移植片対宿主疾患、糖尿病性炎症、心血管炎症、線維症またはその予防から選択される、組成物または製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、すべての目的のためにその内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１３年５月１５日に出願され、「セニクリビロック組成物並びにその製造及び使用方法」と題するＵ．Ｓ．特許仮出願第６１／８２３，７６６号に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
背景
技術分野
本開示は、セニクリビロックまたはその塩を含む医薬組成物、その調製方法、及び疾患または状態、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などのウイルス性疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
セニクリビロックは、（Ｓ，Ｅ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミドの一般名であり、その化学構造を図１に示す。セニクリビロックは、ウイルス性疾患、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などのレトロウイルスに対して有効であり得る、弱塩基性及び難水溶性の薬物である。しかし、既知のセニクリビロック組成物に付随するバイオアベイラビリティ及び安定性の問題のために、セニクリビロックの臨床的使用は制限され得る。その上、現在のセニクリビロック製剤は、１日量のセニクリビロックを単一錠剤に収容することができず、そのため、対象は、十分な治療効果を得るために複数の錠剤を服用する必要がある。したがって、セニクリビロックを含む新規の組成物及び製剤が、そうした組成物及び製剤の関連する製造及び使用方法とともに、必要とされる。本発明は、これらの必要性のいくつかに対処し、他の関連した利点を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
本開示は、数ある中でも、特に、単一の活性薬剤としてまたは複数の活性薬剤の１つとしてセニクリビロックを含む医薬組成物、その調製方法、及び疾患または状態、特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などのウイルス性疾患の治療におけるその使用を提供する。ある種の実施形態では、本組成物は固形剤型である。ある種の実施形態では、本組成物は経口組成物である。
【０００５】
一実施形態では、組成物のセニクリビロックまたはその塩とフマル酸が提供される。ある種の実施形態では、セニクリビロックまたはその塩はセニクリビロックメシレートである。
【０００６】
さらなる実施形態では、フマル酸に対するセニクリビロックまたはその塩の重量比は、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約７：１０から約１０：７、例えば、約８：１０から約１０：８、約９：１０から約１０：９、または約９５：１００から約１００：９５である。
【０００７】
他のさらなる実施形態では、フマル酸は、組成物の重量基準で、約１５％から約４０％、例えば、約２０％から約３０％または約２５％の量で存在する。
【０００８】
他のさらなる実施形態では、セニクリビロックまたはその塩は、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１５％から約４０％、例えば、約２０％から約３０％または約２５％の量で存在する。
【０００９】
他のさらなる実施形態では、組成物は、１種または複数の医薬的に不活性な成分、例えば、医薬的に許容可能な適切な賦形剤、例えば、フィラー、崩壊剤、潤滑剤などを含む。
【００１０】
他のさらなる実施形態では、組成物は１種または複数のフィラーを含む。より具体的な実施形態では、１種または複数のフィラーは、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、セルロース、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン及び炭酸カルシウムから選択される。例えば、ある種の実施形態では、１種または複数のフィラーは微結晶セルロースである。特定の実施形態では、セニクリビロックまたはその塩に対する１種または複数のフィラーの重量比は、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約２５：１０から約１０：８、例えば、約２０：１０から約１０：１０、または約１５：１０である。他の特定の実施形態では、１種または複数のフィラーは、組成物の重量基準で、約２５％から約５５％、例えば、約３０％から約５０％または約４０％の量で存在する。
【００１１】
他のさらなる実施形態では、組成物は１種または複数の崩壊剤をさらに含む。より具体的な実施形態では、１種または複数の崩壊剤は、架橋型ポリビニルピロリドン、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される。例えば、ある種の実施形態では、１種または複数の崩壊剤は架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）である。特定の実施形態では、セニクリビロックまたはその塩に対する１種または複数の崩壊剤の重量比は、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１０：１０から約３０：１００、例えば、約２５：１００である。他の特定の実施形態では、１種または複数の崩壊剤は、組成物の重量基準で、約２％から約１０％、例えば、約４％から約８％または約６％の量で存在する。
【００１２】
他のさらなる実施形態では、組成物は、１種または複数の潤滑剤をさらに含む。より具体的な実施形態では、１種または複数の潤滑剤は、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸から選択される。例えば、ある種の実施形態では、１種または複数の潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態では、１種または複数の潤滑剤は、組成物の重量基準で、約０．２５％から約５％、例えば、約０．７５％から約３％または約１．２５％の量で存在する。
【００１３】
他のさらなる実施形態では、組成物は、１種または複数の粘着防止剤、例えば、タルクなどをさらに含む。他のさらなる実施形態では、組成物は、１種または複数の流動助剤、例えばシリカなどをさらに含む。
【００１４】
他のさらなる実施形態では、組成物は、表３ａ及び表３ｂに記載されているものと実質的に類似している。
【００１５】
他のさらなる実施形態では、組成物は、表３ａの実施例２ｂのものと実質的に類似している。
【００１６】
他のさらなる実施形態では、上記の実施形態のいずれかは、乾式造粒を伴う方法によって生成される。例えば、上記の実施形態のいずれかは、セニクリビロックまたはその塩とフマル酸の混合物の乾式造粒を伴う方法によって生成され得る。
【００１７】
他のさらなる実施形態では、上記の組成物のいずれかは、密閉ボトル形状などの容器、例えば誘導シールされたボトルにおいて乾燥剤で包装された場合に、約７５％の相対湿度で約４０℃へ６週間曝露した後、約４重量％以下、例えば、２重量％以下の含水量を有する。
【００１８】
他のさらなる実施形態では、上記の組成物のいずれかは、密閉ボトル形状などの容器、例えば誘導シールされたボトルにおいて乾燥剤で包装された場合に、７５％の相対湿度で４０℃へ１２週間曝露した後、約２．５％以下、例えば、１．５％以下の総不純物及び分解物レベルを有する。
【００１９】
他のさらなる実施形態では、上記の組成物のいずれかのセニクリビロックまたはその塩は、経口投与後の溶液状態のセニクリビロックまたはその塩の平均絶対バイオアベイラビリティと実質的に類似した、経口投与後の平均絶対バイオアベイラビリティを有する。さらに別の実施態様では、セニクリビロックまたはその塩は、約１０％から約５０％、約１０％から約３０％、約１０％から約２５％、約１５％から約２０％の平均絶対バイオアベイラビリティを、これらの間のすべての範囲及び部分範囲を含めて有する。特定の実施形態では、セニクリビロックまたはその塩は、約１５％から約２０％の平均絶対バイオアベイラビリティを、これらの間のすべての範囲及び部分範囲を含めて有する。一実施形態では、セニクリビロックまたはその塩は、約１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％または２７％の平均絶対バイオアベイラビリティを、これらの間のすべての範囲及び部分範囲を含めて有する。特定の実施形態では、セニクリビロックまたはその塩は、約１８％の平均絶対バイオアベイラビリティを有する。特定の実施形態では、前述のバイオアベイラビリティは、哺乳動物における、上記の組成物のいずれかのセニクリビロックまたはその塩に関する。特定の実施形態では、哺乳動物はイヌ、例えばビーグル犬である。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、摂食状態下で組成物を対象に投与した後に、約７，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌから約１１，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ、例えば、約７，５００ｈ＊ｎｇ／ｍｌから約９，５００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ、または約８，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌから約９，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの定常状態ＡＵＣ０〜ｌａｓｔを示す、約１５０ｍｇのセニクリビロックまたはその塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、摂食状態下で組成物を対象に投与した後に、約５００ｎｇ／ｍｌから約７５０ｎｇ／ｍｌ、例えば、約５５０ｎｇ／ｍｌから約７００ｎｇ／ｍｌの定常状態Ｃｍａｘを示す、約１５０ｍｇのセニクリビロックまたはその塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、この組成物は、摂食状態下で組成物を対象に投与した後に、約１００ｎｇ／ｍｌから約２３０ｎｇ／ｍｌ、例えば、約１３０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌの定常状態Ｃｍｉｎを示す、約１５０ｍｇのセニクリビロックまたはその塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、絶食状態下で組成物を単回用量投与した後に、約１３２００ｈ＊ｎｇ／ｍｌから約１４２００ｈ＊ｎｇ／ｍｌのＡＵＣ0〜last及び約５５０ｎｇ／ｍｌから約７００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを示す、約２００ｍｇのセニクリビロックまたはその塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
「絶食状況」または「絶食状態」は、いかなる栄養物も一晩摂取していないヒトなどの対象、例えば、睡眠から目覚めたがまだ食事をしていない、または就寝時刻あたりで胃が空である対象を含む。絶食状況の対象、特にヒトは、少なくとも６時間、特に、少なくとも８時間、より詳細には、少なくとも１０時間、及びさらにより詳細には少なくとも１２時間、水以外のいかなる栄養物も摂取していない対象でもよい。「摂食状況」または「摂食状態」は、標準的な食事、高脂肪食、高カロリー食、米食、低カロリー食、低脂肪食、低炭水化物食の１つまたは複数を、飲料または飲物、例えば、コーヒー、茶、水、フルーツジュース、ソーダなどの有無にかかわらず摂取した対象、例えばヒトを指す。食事は、絶食の少なくとも６、８または１０時間後、例えば、絶食の１０、１１または１２時間後でも良いが、別段の指定がない限り、これは必要とされない。
【００２３】
他のさらなる実施形態では、上記の組成物のいずれかは、経口投与後に基準固形製剤によって示されるセニクリビロックのＡＵＣ０〜ｌａｓｔの約１７５％以上、例えば、約２００％以上、または約２２５％以上、または約２５０％以上の、セニクリビロックのＡＵＣ０〜ｌａｓｔを示す。他のさらなる実施形態では、上記の組成物のいずれかは、経口投与後に基準固形製剤によって示されるセニクリビロックのＣｍａｘよりも、少なくとも４０％高い、例えば、少なくとも５０％高いまたは少なくとも５５％高い、セニクリビロックのＣｍａｘを示す。基準固形製剤は、製剤中にセニクリビロックまたはその塩及び１種または複数の医薬的に許容可能な適切な賦形剤を含むが、酸可溶化剤もｐＨ調整剤を含まない固形製剤を意味する。
【００２４】
他のさらなる実施形態では、上記の組成物のいずれかは、１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤をさらに含む。
【００２５】
より具体的な実施形態では、１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤は、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、侵入阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤及び成熟阻害剤から選択される、１種または複数の抗レトロウイルス薬である。
【００２６】
さらに別のより具体的な実施形態では、１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤は、マラビロク、ラミブジン、エファビレンツ、ラルテグラビル、ビベコン（ｖｉｖｅｃｏｎ）、ベビリマット、αインターフェロン、ジドブジン、アバカビル、ロピナビル、リトナビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルのプロドラッグ、エムトリシタビン、エルビテグラビル、コビシスタット  ダルナビル、アタザナビル、リルピビリン及びドルテグラビルから選択される。
【００２７】
さらに他のより具体的な実施形態では、１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤は、１種または複数の免疫系抑制剤を含む。さらになお他のより具体的な実施形態では、１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤は、シクロスポリン、タクロリムス、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸、メトトレキサート、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、抗胸腺細胞グロブリン及び抗リンパ球グロブリンから成る群から選択される。他の具体的な実施形態では、１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤は、タクロリムスまたはメトトレキサートの１つまたは複数である。
【００２８】
一実施形態では、セニクリビロックまたはその塩、フマル酸及びラミブジン（３ＴＣ）を含む組成物が提供される。ある種の実施形態では、セニクリビロックまたはその塩はセニクリビロックメシレートである。さらなる実施形態では、ラミブジンに対するセニクリビロックまたはその塩の重量比は、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１：１５から約１：１、例えば、約１：１２から約２：３、約１：１２、約１：４または約１：２である。他のさらなる実施形態では、ラミブジンは、組成物の重量基準で、約２５％から約６５％、例えば、約３０％から約６０％、約３１．６％、約３３．３％、約３７．５％、約４０．０％、約４６．２％または約６０％の量で存在する。別の実施形態では、組成物は、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１５．８％のセニクリビロックまたはその塩及び約３１．６％のラミブジンを含む。別の実施形態では、組成物は、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１６．７％のセニクリビロックまたはその塩及び約３３．３％のラミブジンを含む。別の実施形態では、組成物は、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１８．８％のセニクリビロックまたはその塩及び約３７．５％のラミブジンを含む。別の実施形態では、組成物は、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約２０％のセニクリビロックまたはその塩及び約４０．０％のラミブジンを含む。別の実施形態では、組成物は、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１１．５％のセニクリビロックまたはその塩及び約４６．２％のラミブジンを含む。別の実施形態では、組成物は、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約５％のセニクリビロックまたはその塩及び約６０％のラミブジンを含む。
【００２９】
他のさらなる実施形態では、セニクリビロックまたはその塩、フマル酸及び３ＴＣを含む上記の組成物は、１種または複数の医薬的に不活性な成分、例えば、医薬的に許容可能な適切な賦形剤、例えば、フィラー、崩壊剤、潤滑剤などをさらに含むことができる。
【００３０】
他のさらなる実施形態では、セニクリビロックまたはその塩、フマル酸及び３ＴＣを含む上記の組成物は、１種または複数のフィラーをさらに含むことができる。より具体的な実施形態では、１種または複数のフィラーは、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、セルロース、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン及び炭酸カルシウムから選択される。例えば、ある種の実施形態では、１種または複数のフィラーは微結晶セルロースである。特定の実施形態では、セニクリビロックまたはその塩に対する１種または複数のフィラーの重量比は、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約５：１から約１：５、例えば、約１：４から約１：５、または約２：３から約１：２、または約２：１から約４：３、または約５：１から約５：２である。他の特定の実施形態では、１種または複数のフィラーは、組成物の重量基準で、約５％から約３０％、例えば、約５．８％％、約６．６％、約１２％、約２０．５％、約２２．２％、約２３．４％、または約２４．８％の量で存在する。別の実施形態では、組成物は、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１５．８％のセニクリビロックまたはその塩、約３１．６％のラミブジン及び２４．８％の１種または複数のフィラーを含む。別の実施形態では、組成物は、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１６．７％のセニクリビロックまたはその塩、約３３．３％のラミブジン及び２３．４％の１種または複数のフィラーを含む。別の実施形態では、組成物は、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１８．８％のセニクリビロックまたはその塩、約３７．５％のラミブジン及び１２．０％の１種または複数のフィラーを含む。別の実施形態では、組成物は、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約２０％のセニクリビロックまたはその塩、約４０．０％のラミブジン及び５．８％の１種または複数のフィラーを含む。別の実施形態では、組成物は、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約２０％のセニクリビロックまたはその塩、約４０．０％のラミブジン及び６．６％の１種または複数のフィラーを含む。別の実施形態では、組成物は、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１１．５％のセニクリビロックまたはその塩、約４６．２％のラミブジン及び２０．５％の１種または複数のフィラーを含む。別の実施形態では、組成物は、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約５％のセニクリビロックまたはその塩、約６０％のラミブジン及び２２．２％の１種または複数のフィラーを含む。
【００３１】
他のさらなる実施形態では、セニクリビロックまたはその塩、フマル酸及び３ＴＣを含む上記の組成物は、１種または複数の崩壊剤をさらに含むことができる。より具体的な実施形態では、１種または複数の崩壊剤は、架橋型ポリビニルピロリドン、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される。例えば、ある種の実施形態では、１種または複数の崩壊剤は架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウムである。特定の実施形態では、セニクリビロックまたはその塩に対する１種または複数の崩壊剤の重量比は、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１：４から約３：２、例えば、約１：３、約２：５、約１：２、または約１：１である。他の特定の実施形態では、１種または複数の崩壊剤は、組成物の重量基準で、約３％から約９％の量で存在する。
【００３２】
他のさらなる実施形態では、セニクリビロックまたはその塩、フマル酸及び３ＴＣを含む上記の組成物は、１種または複数の潤滑剤をさらに含むことができる。より具体的な実施形態では、１種または複数の潤滑剤は、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸から選択される。例えば、ある種の実施形態では、１種または複数の潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態では、１種または複数の潤滑剤は、組成物の重量基準で、約０．５％から約４％、例えば、約０．７５％から約３％の量で存在する。他のさらなる実施形態では、組成物は、１種または複数の粘着防止剤、例えばタルクなどをさらに含む。他のさらなる実施形態では、組成物は、１種または複数の流動助剤、例えばシリカなどをさらに含む。
【００３３】
他のさらなる実施形態では、セニクリビロックまたはその塩、フマル酸及び３ＴＣを含む上記の組成物は、表１８、１９、２０、２１、２２、２３及び２４に記載されているそれらの例と実質的に類似している。
【００３４】
他のさらなる実施形態では、乾燥剤で包装された場合に、約７５％の相対湿度で約４０℃へ４週間曝露した後、セニクリビロックまたはその塩、フマル酸及び３ＴＣを含む上記の組成物のいずれかは、約４重量％以下、例えば、２重量％以下の含水量を有する。
【００３５】
他のさらなる実施形態では、セニクリビロックまたはその塩、フマル酸及び３ＴＣを含む上記の組成物のいずれかは、乾燥剤で包装された場合に、７５％の相対湿度で４０℃へ９週間曝露した後、約４％以下、例えば、２％以下の総不純物及び分解物レベルを有する。
【００３６】
他のさらなる実施形態では、セニクリビロックまたはその塩、フマル酸及び３ＴＣを含む上記の組成物のいずれかは、エファビレンツをさらに含むことができる。さらなる実施形態では、セニクリビロックまたはその塩とラミブジンとエファビレンツとの間の重量比は、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１：２：４である。他のさらなる実施形態では、組成物のいずれかは、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１０．３％のセニクリビロックまたはその塩、約１８．２％のラミブジン及び約３６．４％のエファビレンツを含む。他のさらなる実施形態では、組成物のいずれかは、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約９．５％のセニクリビロックまたはその塩、約１９．１％のラミブジン及び約３８．１％のエファビレンツを含む。他のさらなる実施形態では、組成物のいずれかは、表２８または２９に記載されている例と実質的に類似している。他のさらなる実施形態では、組成物のいずれかは、密閉ボトルなどの容器、例えば誘導シールされたボトルにおいて乾燥剤で包装された場合に、約７５％の相対湿度で約４０℃へ約４週間曝露した後、約４．０重量％以下、例えば、約２．０％以下の含水量を有する。他のさらなる実施形態では、組成物のいずれかは、密閉ボトルなどの容器、例えば誘導シールされたボトルにおいて乾燥剤で包装された場合に、約７５％で約４０℃へ９週間曝露した後、約４．０％以下、例えば約２．０％以下の総不純物及び分解物レベルを有する。
【００３７】
一実施形態では、本発明は、上記の組成物のいずれか１つを含む医薬製剤を提供する。一実施形態では、本発明は、セニクリビロックまたはその塩、ラミブジン（３ＴＣ）及び１種または複数の医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬製剤を提供する。別の実施形態では、本発明は、セニクリビロックまたはその塩、エファビレンツ（ＥＦＶ）及び１種または複数の医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬製剤を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、セニクリビロックまたはその塩、３ＴＣ、ＥＦＶ及び１種または複数の医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬製剤を提供する。前記実施形態のいずれかでは、セニクリビロックまたはその塩はセニクリビロックメシレートである。
【００３８】
医薬製剤の一実施形態では、組成物は顆粒形態である。さらなる実施形態では、セニクリビロックまたはその塩は、顆粒形態の医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、顆粒は、フマル酸などの酸可溶化剤を含むことができる。例えば、一実施形態では、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸は、適切な賦形剤と混合され、造粒されて、セニクリビロックまたはその塩を含む顆粒剤が得られる。セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸を含む顆粒剤を追加的な賦形剤と組み合わせて、本発明の組成物を調製することができる。セニクリビロックの顆粒剤内に存在する成分は、「顆粒内」成分と呼ばれ、一方顆粒剤の外側の成分は、「顆粒外」成分と呼ばれる。一実施形態では、「顆粒内」成分は、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸を含み、「顆粒外」成分は、１種または複数の医薬的に活性な薬剤、例えば、３ＴＣ及び／またはＥＦＶを含む。他の実施形態では、「顆粒内」成分は、セニクリビロックまたはその塩、フマル酸及び１種または複数の医薬的に活性な薬剤、例えば、３ＴＣ及び／またはＥＦＶを含み、「顆粒外」成分は、セニクリビロックまたはその塩以外の１種または複数の医薬的に活性な薬剤、例えば、３ＴＣ及び／またはＥＦＶを含む。他の実施形態では、「顆粒内」成分は、セニクリビロックまたはその塩、フマル酸及び１種または複数の医薬的に活性な薬剤、例えば、３ＴＣ及び／またはＥＦＶを含み、「顆粒外」成分は、いかなる医薬的に活性な薬剤も含まない。
【００３９】
別の実施形態では、上記の実施形態のいずれかの組成物を含む医薬製剤が提供される。他のさらなる実施形態では、製剤中の組成物はカプセル中に配置される。他のさらなる実施形態では、製剤の組成物は小袋中に配置される。他のさらなる実施形態では、製剤の組成物は、錠剤または錠剤の成分である。
【００４０】
さらに他のさらなる実施形態では、製剤の組成物は、多層錠剤の１つまたは複数の層にある。さらに他のさらなる実施形態では、製剤の組成物は単層錠剤の中にある。
【００４１】
多層錠の一実施形態では、組成物は、単一コア及び単一コアの外側の層を含む二層錠剤中にある。二層錠剤の一実施形態では、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸は、コア中に存在し、ラミブジンは、単一コアの外側の層に存在する。二層錠剤の別の実施形態では、セニクリビロックまたはその塩、フマル酸及びラミブジンはコア中に存在し、エファビレンツは単一コアの外側の層に存在する。
【００４２】
さらなる実施形態では、上記の医薬製剤中の組成物のいずれかは、表３ａ、３６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２８または２９に記載されている例と実質的に類似している。さらなる実施形態では、医薬製剤は錠剤などの経口投与剤形であり、これは、表３ａ、３６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２８または２９のものと実質的に類似した組成物を含む。
【００４３】
さらなる実施形態では、上記の組成物のいずれか、上記の医薬製剤のいずれか、または上記の錠剤のいずれかは、被覆された基材である。
【００４４】
別の実施形態では、上記の実施形態のいずれかの調製方法が提供される。さらなる実施形態では、方法は、セニクリビロックまたはその塩とフマル酸を混合して、混合物を形成することと、その混合物を乾式造粒することを含む。他のさらなる実施形態では、方法は、１種または複数のフィラーをセニクリビロックまたはその塩及びフマル酸と混合して、混合物を形成することをさらに含む。より具体的な実施形態では、１種または複数のフィラーは、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、セルロース、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン及び炭酸カルシウムから選択される。例えば、ある種の実施形態では、１種または複数のフィラーは微結晶セルロースである。他のさらなる実施形態では、方法は、１種または複数の崩壊剤をセニクリビロックまたはその塩及びフマル酸と混合して、混合物を形成することをさらに含む。より具体的な実施形態では、１種または複数の崩壊剤は、架橋型ポリビニルピロリドン、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される。例えば、ある種の実施形態では、１種または複数の崩壊剤は架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウムである。他のさらなる実施形態では、方法は、１種または複数の潤滑剤をセニクリビロックまたはその塩及びフマル酸と混合して、混合物を形成することをさらに含む。より具体的な実施形態では、１種または複数の潤滑剤は、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸から選択される。例えば、ある種の実施形態では、１種または複数の潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。他のさらなる実施形態では、方法は、乾式造粒した混合物を錠剤に圧縮することをさらに含む。他のさらなる実施形態では、方法は、乾式造粒した混合物でカプセルを充填することを含む。
【００４５】
他のさらなる実施形態では、方法は、乾式造粒した混合物を１種または複数の顆粒外物質と混合することをさらに含む。より具体的な実施形態では、１種または複数の顆粒外物質は、１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤である。他のより具体的な実施形態では、１種または複数の医薬的に活性な薬剤は、１種または複数の追加的な抗レトロウイルス薬である。他のより具体的な実施形態では、１種または複数の追加的な抗レトロウイルス薬は、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、侵入阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤及び成熟阻害剤から選択される。他のより具体的な実施形態では、１種または複数の追加的な抗レトロウイルス薬は、マラビロク、ラミブジン、エファビレンツ、ラルテグラビル、ビベコン、ベビリマット、αインターフェロン、ジドブジン、アバカビル、ロピナビル、リトナビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルのプロドラッグ、エムトリシタビン、エルビテグラビル、コビシスタット  ダルナビル、アタザナビル、リルピビリン及びドルテグラビルの１つまたは複数から選択される。さらに他のより具体的な実施形態では、１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤は、１種または複数の免疫系抑制剤を含む。さらになお他のより具体的な実施形態では、１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤は、シクロスポリン、タクロリムス、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸、メトトレキサート、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、抗胸腺細胞グロブリン及び抗リンパ球グロブリンから成る群から選択される。他の具体的な実施形態では、１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤は、タクロリムスまたはメトトレキサートの１つまたは複数である。
【００４６】
ある種の実施形態では、追加的な医薬的に活性な薬剤の一部を、セニクリビロックまたはその塩とともに顆粒内に加えることができる。
【００４７】
別の実施形態では、セニクリビロックまたはその塩を投与する方法であって、組成物、製剤、錠剤、または上記実施形態のいずれかの方法によって生成される組成物を投与すること含む方法が提供される。別の実施形態では、疾患、障害または状態を治療する方法であって、治療有効量の組成物、製剤、錠剤、または上記実施形態のいずれかによって生成される組成物を投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、疾患、障害または状態はウイルス感染症である。他のさらなる実施形態では、ウイルス感染症はレトロウイルス感染症である。他のさらなる実施形態では、疾患、状態または障害は、肝炎、ヒト免疫不全ウイルスまたは肉腫ウイルスである。ある種の実施形態では、疾患、状態または障害は、ヒト免疫不全ウイルスである。追加的な実施形態では、疾患、障害または状態は炎症である。さらに追加的な実施形態では、疾患、障害または状態は、移植片対宿主疾患、糖尿病性炎症、心血管炎症または線維症である。
【００４８】
本発明のさらなる実施形態は、以下の説明及び実施例から、当業者明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】セニクリビロックの化学式を示す図である。
【図２】ビーグル犬において、湿式造粒法によって調製され、様々な酸可溶化剤の賦形剤と混合されたセニクリビロックメシレートを用いた経口液剤として調合されたセニクリビロックメシレートの絶対バイオアベイラビリティを比較するグラフである。
【図３】誘導シールされたボトルにおいて乾燥剤で包装された場合に、４０℃及び７５％相対湿度で加速安定性試験にかけた異なるセニクリビロック製剤の総不純物及び分解物含量を示すグラフである。
【図４】４０℃及び７５％相対湿度で貯蔵した後の錠剤からのセニクリビロックの溶解プロファイルを示すグラフである。
【図５】異なるセニクリビロック製剤に対する動的蒸気吸着等温線を示すグラフである。
【図６】ビーグル犬での３種の前処理状態における異なる製剤からのセニクリビロックの吸収を示すグラフである。
【図７】図７及び８は、それぞれ、実施例２ａ〜２ｅの錠剤の溶解プロファイル及び崩壊プロファイルを示すグラフである。
【図８】図７及び８は、それぞれ、実施例２ａ〜２ｅの錠剤の溶解プロファイル及び崩壊プロファイルを示すグラフである。
【図９】実施例２ａ〜２ｅの錠剤のビーグル犬の絶対バイオアベイラビリティを示すグラフである。
【図１０】実施例１４及び１５の製粉した顆粒剤の圧縮性プロファイルを示すグラフである。
【図１１】異なるローラー圧縮機を使用して圧縮した場合の、実施例１４の製粉した顆粒剤の圧縮性プロファイルを示すグラフである。
【図１２】実施例１７、１９及び２０の粉末混合物の圧縮性プロファイルを示すグラフである。
【図１３】４０℃／７５％ＲＨで４週間貯蔵した後の、実施例２８の錠剤の溶解特性を示すグラフである。パネルＡは３ＴＣの溶解プロファイルを示し、パネルＢはＣＶＣの溶解プロファイルを示し、パネルＣはＥＦＶの溶解プロファイルを示す。
【図１４】４０℃／７５％ＲＨで４週間貯蔵した後の、実施例２９の錠剤の溶解特性を示すグラフである。パネルＡは３ＴＣの溶解プロファイルを示し、パネルＢはＣＶＣの溶解プロファイルを示し、パネルＣはＥＦＶの溶解プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
特記した場合を除き、すべての用語は当技術分野におけるそれらの通常の意味を有することが意図され、本開示時にそれらが当業者に使用されていたと思われるように使用される。本出願の全体を通して、単数形、例えば「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は便宜上使用されることが多いが、こうした単数形は、別段の指定がない限り、または文脈が明らかに単数だけを必要としない限り、複数形を包含することが意図されることを理解されたい。本出願で言及する、すべての刊行物、特許、書籍、雑誌論文などは、本開示と矛盾しない程度まで、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれることも理解されたい。
定義：
【００５１】
「セニクリビロック」（ＣＶＣとしても知られる）は、化学化合物の（Ｓ，Ｅ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド（これは、８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［４−［（Ｓ）−［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミドという化学名も有する）を指す。セニクリビロックはまた、４９７２２３−２５−３というＣＡＳ登録番号も有する。ある種の実施形態では、ＣＶＣは、酸付加塩、例えばメタンスルホン酸の塩を形成する。一実施形態では、本組成物はセニクリビロックメシレートを含む。
【００５２】
「実質的に類似」は、組成物または製剤の同一性及び量の両方において、かなりの程度まで、基準組成物または製剤に似ている組成物または製剤を意味する。
【００５３】
「約」は、基準値と同一または実質的に同一の性質を有するように、基準値に十分に近い値を有することを意味する。したがって、文脈に応じて、「約」は、例えば、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％または±１％未満を意味し得る。
【００５４】
「医薬的に許容可能な」は、獣医学的目的を含めた医学または薬学において、例えば対象への投与において、使用することができる材料または方法を指す。
【００５５】
「塩」及び「医薬的に許容可能な塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果及び性質を保持する塩であって、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではなく、無機酸及び有機酸を用いて形成される塩を指す。「塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果及び性質を保持する塩であって、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではなく、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される塩を指す。
【００５６】
「医薬製剤」は、本開示の化合物と、哺乳動物、例えばヒトに生物学的に活性な化合物を送達するための当技術分野で一般に認容される媒体との製剤を指す。そうした媒体としては、そのための、すべての医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤が挙げられる。本明細書に記載の医薬製剤は、様々な剤形、例えば、経口または固形または両方の剤形であり得る。いくつかの実施形態では、本医薬製剤は、錠剤またはカプセル剤の剤形である。
【００５７】
「治療」は、疾患もしくは状態の事実または疾患または状態の症状を、寛解させること、緩和すること及び軽減することを含む。多くの疾患または状態の事実は、疾患または状態が現れる前に軽減され得るので、治療は予防を含むこともできる。
【００５８】
「投与」は、経口、皮下、舌下、経粘膜、非経口、静脈内、動脈内、頬側、舌下、局所、腟、直腸、眼、耳、鼻、吸入及び経皮などの任意の投与様式を含む。「投与」は、特定の化合物を含む剤形のための処方薬を処方するまたは充填することを含むこともできる。「投与」は、特定の化合物またはその化合物を含む剤形を伴う方法を行うための指示を提供することを含むこともできる。
【００５９】
「治療有効量」は、疾患、障害または他の望ましくない医学的状態を治療するために対象に投与される場合に、その疾患、障害または状態に関して有益効果を有するのに十分である活性物質の量を意味する。治療有効量は、活性物質の化学的同一性及び製剤形態、疾患または状態及びその重症度、並びに治療される患者の年齢、体重及び他の関連する特性によって変わる。所与の活性物質の治療有効量の決定は、当分野の通常の技術の範囲内であり、一般的には、単なる慣例的実験しか必要としない。
【００６０】
上記のように、本開示は、組成物、例えば、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸を含む固形組成物を提供する。セニクリビロックまたはその塩は、セニクリビロックメシレートでもよい。セニクリビロックまたはその塩とフマル酸の間の重量比は、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約７：１０から約１０：７、例えば、約８：１０から約１０：８、約９：１０から約１０：９、または約９５：１００から約１００：９５であり得る。フマル酸は、組成物の重量基準で、約１５％から約４０％、例えば、約２０％から約３０％または約２５％の量で存在し得る。セニクリビロックまたはその塩は、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、組成物の重量基準で、約１５％から約４０％、例えば、約２０％から約３０％または約２５％存在し得る。
【００６１】
組成物中のフマル酸は、可溶化剤として働くこと及び組成物に有益な性質を与えることの両方ができる。例えば、フマル酸は、他の可溶化剤、特に、クエン酸、マレイン酸及び硫酸水素ナトリウムを使用する組成物と比較した場合に、組成物のバイオアベイラビリティを増大させることができる。
【００６２】
場合によっては、フマル酸とともにセニクリビロックメシレートを含む組成物のバイオアベイラビリティは、経口液剤のものに近づき得る。経口液剤の吸収は、薬物溶解の速度または程度によって損なわれない。したがって、液剤からの薬物吸収は、溶解した薬物と、身体と、摂り入れた物質、例えば食物、飲料及び他の薬物との間の相互作用によってのみ制限される。したがって、経口液剤のバイオアベイラビリティに近づく、または等しい組成物が特に所望され得る。
【００６３】
この結果は、驚くべきことであり、予期しないことである。表１で示すように、フマル酸は、他の酸よりもはるかに長い溶解時間を有する。賦形剤は活性な医薬成分以上に速く溶解するはずであるという理論に基づいて、急速に溶解する酸性賦形剤は高い可溶化力を有すると以前に考えられていた。フマル酸は、その低い溶解度及び長い溶解時間のために、特に経口投与剤形に使用されるべきでないということが、いくつかの雑誌論文で議論されている。したがって、フマル酸の長い溶解時間がセニクリビロックのより高いバイオアベイラビリティと関係があることは、驚くべきことである。
【００６４】
表１に記載されている結果は、指定の温度で維持された、２５０ｒｐｍでの上方ポンピング用の４枚羽根インペラを有するＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏの混合チャンバーを使用して、２００ｍｇの酸を９０ｍＬの精製水に加えることによって行われた。収束ビーム反射測定（ＦＢＲＭ）によって、溶解中の粒子の消失をモニターした。個々の２秒間の測定傾向並びに１０秒間及び３０秒間にわたって平均された傾向を精査することによって、データを解析した。
【表１】
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【００６５】
理論に拘束されないが、投与の際に、フマル酸は他の酸可溶化剤ほど速く溶解しないので、フマル酸のより長い溶解時間は、有益であり得る。したがって、フマル酸は、クエン酸などの他のより可溶性の酸可溶化剤よりも長期間、セニクリビロックまたはその塩の周囲に酸性の環境を提供することができる。
【００６６】
セニクリビロック及びフマル酸に加えて、組成物は、１種または複数の追加的な成分、例えば、１種もしくは複数のフィラー、１種もしくは複数の崩壊剤または１種もしくは複数の潤滑剤を有することができる。さらなる追加的な成分も存在し得るが、別段の指定がない限り、特定の追加的な成分は必要とされないことを理解されたい。
【００６７】
１種または複数のフィラーは、使用する場合、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、セルロース、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン及び炭酸カルシウムの少なくとも１つを含むことができる。例えば、１種または複数のフィラーは微結晶セルロースでもよい。セニクリビロックまたはその塩に対する１種または複数のフィラー、例えば微結晶セルロースの重量比は、遊離セニクリビロックの重量に基づいて約２５：１０から約１０：８、例えば、約２０：１０から約１０：１０または約１５：１０であり得る。１種または複数のフィラー、例えば微結晶セルロースは、組成物の重量基準で、約２５％から約５５％、例えば、約３０％から約５０％または約４０％の量で存在し得る。
【００６８】
１種または複数の崩壊剤は、使用する場合、架橋型ポリビニルピロリドン、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムの少なくとも１つを含むことができる。例えば、１種または複数の崩壊剤は、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウムでもよい。セニクリビロックまたはその塩に対する１種または複数の崩壊剤、例えば架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウムの重量比は、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１０：１００から約３０：１００、例えば、約２５：１００であり得る。１種または複数の崩壊剤は、組成物の重量基準で、約２％から約１０％、例えば、約４％から約８％または約６％の量で存在し得る。
【００６９】
１種または複数の潤滑剤は、使用する場合、タルク、シリカ、ステアリン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸の少なくとも１つを含むことができる。例えば、１種または複数の潤滑剤はステアリン酸マグネシウムでもよい。１種または複数の潤滑剤は、組成物の重量基準で、約０．２５％から約５％、例えば、約０．７５％から約３％または約１．２５％の量で存在し得る。
【００７０】
使用することができるさらなる追加的な成分は、すべての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙに列挙されている。
【００７１】
組成物は、様々な形態であり得る。医薬用途に適した形態の例は、すべての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙに列挙されている。組成物は、例えば、顆粒、マトリックス、錠剤、または錠剤の一部、例えば、多層錠剤の１つまたは複数の層でもよい。組成物は、カプセル、小袋、ボトル、バイアル、アンプルなどに充填することができる粉末でもよい。組成物は、組成物に適用することができる、１種または複数の被覆層、例えば当技術分野で既知の医薬的被覆層用の基材でもよい。組成物が顆粒である場合、平均粒径は、約７５ミクロン以上、例えば、約３００ミクロン以上であり得る。
【００７２】
セニクリビロックまたはその塩、例えばセニクリビロックメシレートをフマル酸と混合して、混合物を形成し、その混合物を乾式造粒することによって、組成物を製造することができる。乾式造粒の例示的方法としては、ローラー圧縮、スラッギング及びペレット化が挙げられる。必要に応じて、乾式造粒した組成物のサイズを、製粉などの方法によって縮小することができる。しかし、別段の指定がない限り、造粒、乾式造粒またはサイズの縮小に関する特定の方法は必要とされないことを理解されたい。フィラー、崩壊剤、潤滑剤及び上記の他の追加的な成分の１つまたは複数も、混合物中に混合することができる。混合物の様々な成分の比率または量は、組成物に関する上記のものと同じでもよい。乾式造粒した混合物は、７５ミクロンを越える、例えば３００ミクロンを越える平均粒径を有することができる。
【００７３】
乾式造粒は、低レベルの水を有するだけでなく、有意に吸湿性でない、すなわち、周辺環境から追加的な有意な量の水を吸収しない組成物を生成することができる。例えば、組成物の含水量は、乾燥剤で包装された場合に、約７５％の相対湿度で約４０℃へ約６週間曝露した後、重量基準で約４％以下または約２％以下であり得る。
【００７４】
乾式造粒後に、組成物を１種または複数の製剤に製剤化することができる。例えば、組成物をカプセルまたは小袋に充填することができる。さらなる例として、乾式造粒した混合物を、例えば圧縮によって、マトリックス、錠剤、もしくは単層錠剤もしくは多層錠剤の１つもしくは複数の層に製剤化することができ、または医薬組成物を製剤化するための当技術分野で既知の方法、例えば、すべての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙに記載されている方法によって、さらに製剤化することができる。
【００７５】
例えば顆粒形態の組成物を他の顆粒または粉末と混合することができるが、例えば、様々な成分の比率または相対量を計算する目的にとって、組成物の成分とともに造粒されない、そうした顆粒外物質は、組成物の一部ではない。しかし、顆粒形態の組成物を含み、顆粒外物質をさらに含む１種または複数の製剤は、本明細書に記載の実施形態の一部として意図される。
【００７６】
一例を挙げると、製剤は、顆粒形態の本明細書に記載の組成物を、１種または複数の顆粒外成分、例えば１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤とともに含むことができる。１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤は、抗レトロウイルス薬の１種または複数、例えば、１種または複数のＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、侵入阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤及び成熟阻害剤、例えば、マラビロク、ラミブジン、エファビレンツ、ラルテグラビル、ビベコン、ベビリマット、αインターフェロン、ジドブジン、アバカビル、ロピナビル、リトナビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルのプロドラッグ、エムトリシタビン、エルビテグラビル、コビシスタット  ダルナビル、アタザナビル、リルピビリン及びドルテグラビルの１つまたは複数を含むことができる。別の例として、１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤は、１種または複数の免疫系抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸、メトトレキサート、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、抗胸腺細胞グロブリン及び抗リンパ球グロブリンの１つまたは複数、例えば、タクロリムスまたはメトトレキサートを含むことができる。
【００７７】
例えば、本明細書に記載の組成物を、１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤及び任意に１種または複数の賦形剤と混合することができ、次いで、モノリシックな固定用量の配合錠剤に圧縮することができる。別の例として、当技術分野でその目的に適することが知られている錠剤機の使用によって、本明細書に記載の組成物及び追加的な医薬的に活性な薬剤を含む第二の組成物を多層錠剤に形成することができる。
【００７８】
ＨＩＶに関する現在の治療指針は、固定用量配合（ＦＤＣ）単一錠剤を好む。ＦＤＣ生成物の主な利点は投薬の便利さ及び容易さであり、これによって、患者の服薬遵守が高まり、臨床転帰が改善される。ＨＩＶ治療用のＦＤＣ製品は、３つのカテゴリーに分けられる：（１）２種の薬剤を単一錠剤に共製剤化したバックボーン製剤、例えば、ツルバダ（エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）及びエプジコム（アバカビル／ラミブジン）、（２）ブーストされたプロテアーゼの単一錠剤生成物、例えばカレトラ（ロピナビル／リトナビル）、（３）１日１回服用する、完全な治療レジメンを単一錠剤に含む単一錠剤レジメン（ＳＴＲ）生成物、例えばアトリプラ（エファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）、コムプレラ（エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）、及びスタリビルド（エルビテグラビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）。
【００７９】
一実施形態では、本発明は、ラミブジン（３ＴＣ）と組み合わせて、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸を含む組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、エファビレンツ（ＥＦＶ）と組み合わせてセニクリビロックまたはその塩及びフマル酸を含む組成物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、３ＴＣ及びＥＦＶと組み合わせてセニクリビロックまたはその塩及びフマル酸を含む組成物を提供する。ある種の実施形態では、本発明に従って調製された、セニクリビロック、３ＴＣ及び／またはＥＦＶを含む配合生成物は、ウイルス感染症、特にＨＩＶ感染症の治療に関する単一錠剤レジメンとして効果的である。
【００８０】
一実施形態では、配合製剤における３ＴＣに対するセニクリビロックの用量強度比は、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１：２から約１：１２、例えば、約１：２、１：４、１：１０または１：１２であり、これらの間のすべての範囲及び部分範囲を含める。例えば、セニクリビロックまたはその塩及び３ＴＣを含む単一錠剤は、２５ｍｇのセニクリビロック遊離塩基及び３００ｍｇの３ＴＣの用量強度を含むことができ、それによって、１：１２の用量強度比がもたらされる。あるいは、セニクリビロックまたはその塩及び３ＴＣを含む単一錠剤は、１５０ｍｇのセニクリビロック遊離塩基及び３００ｍｇの３ＴＣの用量強度を含むことができ、それによって、１：２の用量強度比がもたらされる。
【００８１】
一実施形態では、配合製剤におけるＥＦＶに対するセニクリビロックの用量強度比は、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１：２から約１：１２、例えば、約１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：８、１：１０または１：１２であり、これらの間のすべての範囲及び部分範囲を含める。例えば、セニクリビロックまたはその塩及びＥＦＶを含む単一錠剤は、１５０ｍｇのセニクリビロック遊離塩基及び６００ｍｇのＥＦＶの用量強度を含むことができ、それによって、１：４の用量強度比がもたらされる。あるいは、セニクリビロックまたはその塩及びＥＦＶを含む単一錠剤は、１２０ｍｇのセニクリビロック遊離塩基及び６００ｍｇのＥＦＶの用量強度を含むことができ、それによって、１：２の用量強度比がもたらされる。
【００８２】
本発明は、セニクリビロック、３ＴＣ及び／またはＥＦＶを含む配合製剤を調製する方法も提供する。一実施形態では、配合製剤を調製する方法は、セニクリビロックまたはその塩、フマル酸及び他の医薬品賦形剤を混合して、混合物を形成することと、その混合物を乾式造粒して、セニクリビロックの顆粒剤を得ることと、セニクリビロックの顆粒剤を３ＴＣ及び／またはＥＦＶ並びに適切な賦形剤と混合することと、得られた混合物を錠剤に圧縮して、配合生成物を得ることを含む。すなわち、本実施形態では、追加的な活性薬剤が顆粒外に存在する。代替の実施形態では、一部または全部の量の追加的な活性薬剤が顆粒内に存在し得る。さらに別の実施形態では、セニクリビロック、３ＴＣ及びＥＦＶを含む配合生成物を、二層錠剤の形態で調製することができ、この場合、一方の層はセニクリビロック及び３ＴＣを含み、他方の層はＥＦＶを含む。二層錠剤の一実施形態では、セニクリビロックは顆粒内に存在し、３ＴＣは顆粒外に存在する。
【実施例】
【００８３】
実施例１
酸可溶化剤の同一性を除いては同一である一連のセニクリビロックメシレート組成物を、Ｋｅｙの１Ｌのボウル造粒機で湿式造粒法によって調製し、続いてトレイ乾燥し、ふるい分けし、混合し、カーバープレスで錠剤に圧縮した。製剤の組成を表２に示す。
【表２】
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【００８４】
この錠剤をビーグル犬に投与した。対照として経口液剤も投与した。製剤及び経口液剤の絶対バイオアベイラビリティを決定し、図２に示す。これらの結果はフマル酸を伴うセニクリビロックメシレートは、試験した他の可溶化剤のどれよりも有意に高いバイオアベイラビリティを有することを示す。
実施例２ａ−２ｅ
【００８５】
セニクリビロックメシレート、フマル酸、微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋型ポリビニルピロリドン（使用する場合）及びステアリン酸マグネシウムを混合し、乾燥造粒し、製粉し、顆粒外の微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮した。実施例２ｃでは、フマル酸をセニクリビロックメシレート及び他の賦形剤と造粒しなかった。代わりに、フマル酸を顆粒外の微結晶セルロースと混合し、この混合物を乾燥顆粒と混合してから、錠剤に圧縮した。実施例２ａでは、３９．００ｍｇの架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウムは乾燥顆粒の一部であり、残りのものを顆粒外の微結晶セルロースと混合し、この混合物を乾燥顆粒と混合してから、錠剤に圧縮した。すべての錠剤は、１０ｋＰを越える硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の破砕性を有していた。錠剤は、表３ａに示す組成を有していた。
【表３−１】
0006391674.tif 000004
【００８６】
実施例２ｂの成分の、錠剤あたりの濃度パーセンテージ（ｗ／ｗ）及び質量を表３ｂに示す。
【表３−２】
0006391674.tif 000005
実施例３
【００８７】
セニクリビロックメシレート、微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合し、乾燥造粒し、乾燥させ、製粉し、顆粒外の微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム、フマル酸、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムと混合し、１０ｋＰを越える硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の破砕性を有する錠剤に圧縮した。得られた錠剤は、表４に示す組成を有していた。
【表４】
0006391674.tif 000006
【００８８】
特に、表４の製剤は表３ｂのものと同じ成分比を有しており、各錠剤に使用される成分の総量のみが異なる。したがって、表３ｂは、（遊離塩基に基づいて）１５０ｍｇのセニクリビロックを有する錠剤を示すが、表４は、表３ｂに示す実施例２ｂの１５０ｍｇの錠剤と同じ成分比で、（遊離塩基に基づいて）２５ｍｇのセニクリビロックを有する錠剤を示す。
実施例４−基準物
【００８９】
表５のクエン酸ベースの製剤を以下のように調製した。セニクリビロック、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール及び架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウムを混合し、湿式造粒し、乾燥させ、製粉し、微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸、コロイド状二酸化ケイ素、タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合した。得られた混合物を、１０ｋＰを越える硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の破砕性を有する錠剤に圧縮した。この錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール８０００、二酸化チタン及び黄色酸化鉄で被覆した。このようにして生成した被覆された錠剤は、Ｕ．Ｓ．特許出願公開第２００８／０３１９４２号に開示されているものと実質的に同一であった（例えば、表３を参照されたい）。
【表５】
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実施例５−基準物
実施例５ａ：
【００９０】
セニクリビロック及び酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースをメタノールに溶解し、噴霧乾燥して、重量基準で（セニクリビロック遊離塩基の重量に基づいて）２５％のセニクリビロックを含む微粉にした。この粉末をコロイド状二酸化ケイ素、微結晶セルロース、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合した。この混合物を、１０ｋＰを越える硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の破砕性を有する錠剤に圧縮した。錠剤の最終的な組成を表６ａに示す。
【表６−１】
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実施例５ｂ：実施例５ａのフィルム被覆した組成物
【００９１】
セニクリビロック及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルをメタノールに溶解し、噴霧乾燥して、重量基準で２５％のＣＶＣ源を含む微粉にした。この粉末をコロイド状二酸化ケイ素、微結晶セルロース、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合した。この混合物を、１０ｋＰを越える硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の破砕性を有する錠剤に圧縮した。次いで、この錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ  Ｙｅｌｌｏｗ  ２１Ｋ１２０００１（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）で、３．５％という理論的な重量増加までフィルム被覆した。錠剤の最終的な組成を表６ｂに示す。
【表６−２】
0006391674.tif 000009
実施例６
【００９２】
ビーグル犬における実施例３の錠剤の絶対バイオアベイラビリティを、実施例４及び５の錠剤のものと、並びにセニクリビロックメシレートの経口液剤及びセニクリビロックメシレート粉末を含むゼラチンカプセル剤の両方と比較した。結果を表７に示す。
【表７】
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【００９３】
本実施例は、フマル酸とともに乾式造粒した錠剤（実施例３）におけるセニクリビロックのバイオアベイラビリティが、経口液剤のものと実質的に類似しており、クエン酸とともに湿式造粒した錠剤（実施例４）におけるセニクリビロックのバイオアベイラビリティよりも有意に高く、ＨＰＭＣ−ＡＳとともに噴霧乾燥した分散体中に非晶性のセニクリビロックを有する錠剤（実施例５）におけるセニクリビロックの２倍を超えることを示す。結晶性ＡＰＩの乾式造粒が、湿式造粒及び非晶性の噴霧乾燥した分散体よりもバイオアベイラビリティの有意な増大をもたらすことを疑う理由がなかったので、これらの結果は驚くべきことである。これは、非晶性の噴霧乾燥した分散体が、難水溶性薬物のバイオアベイラビリティを増大させるのにしばしば使用されるので、特にそうである。これらの結果はまた、フマル酸がクエン酸より遅い溶解時間を有し、セニクリビロックＡＰＩに対して、より低い酸の質量比（クエン酸：ＡＰＩについて３：１対フマル酸：ＡＰＩについて１．０６：１）で使用されたので、驚くべきことである。したがって、フマル酸は、セニクリビロックについて、クエン酸よりも効果的な可溶化剤であるという発見は、驚くべきことであり、予期しないことである。
実施例７
【００９４】
加速安定性試験下での実施例２ｂの錠剤の安定性を、実施例１ｂ、４及び５の錠剤のものと比較し、これは、そうした各実施例の錠剤を４０℃での７５％相対湿度の環境に曝露することによって行った。すべての錠剤は、試験の間、誘導シールされたボトルにおいて乾燥剤で包装した。図３で示すように、実施例２ｂの錠剤は、驚いたことに、他の湿式造粒された錠剤よりもはるかに安定であり、噴霧乾燥した分散体の錠剤と類似した安定性を有する。実施例２ｂの錠剤及び実施例４の錠剤の間の安定性のこの違いは、特に驚くべきことであり、なぜならば、２つの間の有意な差のみが、製剤を製造する方法であるからである（乾式造粒対湿式造粒法）。造粒方法がセニクリビロックのバイオアベイラビリティ及び錠剤の安定性に対する効果を有し得ることは以前に知られていなかったので、これらの結果はまた、驚くべきことである。
実施例８
【００９５】
加速安定性試験下での実施例２ｂの錠剤の安定性を、４０℃での７５％相対湿度の環境に６週間錠剤を曝露することによって試験した。すべての錠剤は、試験の間、誘導シールされたボトルにおいて乾燥剤で包装した。錠剤を、含水量、強度及び総不純物について試験した。結果を表８に示し、これは、錠剤がこれらの条件下で非常に安定であることを示す。
【表８】
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【００９６】
上記の条件下での貯蔵後に、実施例３、４及び５の錠剤からのセニクリビロックの溶解プロファイルも試験した。図４に結果を示し、これは、実施例４の湿式造粒したクエン酸含有錠剤が、実施例３の乾式造粒したフマル酸含有錠剤及び実施例５の噴霧乾燥した分散体の錠剤よりもはるかに不安定であったことを示す。
実施例９
【００９７】
２５℃での動的蒸気吸着等温線は、セニクリビロックメシレートのものを有する実施例２ｂ及び４の錠剤の安定性と相関する。吸着は、０％の相対湿度から９０％の相対湿度まで５％間隔で実施した。各間隔で、１０分以上３０分以下にわたって各試料を平衡化した。平衡化は、質量増大速度が１分あたり０．０３％ｗ／ｗ以下であったとき、または３０分後のどちらか短い方で止めた。図５に示す結果は、実施例２ｂの錠剤が実施例４のものよりも有意に安定であることを示す。この結果は、実施例４よりも吸湿性が有意に低い実施例２ｂと矛盾がない。実施例２ｂと比較した際の実施例４の吸湿性の増大は、実施例４の部分的なゲル化及びその後の安定性の低下を引き起こす可能性のある、可動水の高い含量と関係があり得る。
実施例１０
【００９８】
ビーグル犬（ｎ＝５）の異なる胃状態において、実施例３の錠剤のバイオアベイラビリティを、実施例５のもの及びゼラチンカプセル中のセニクリビロックメシレート粉末のものと比較した。バイオアベイラビリティは、胃のｐＨが変えられている異なる前処理状態下で試験した。特に、ペンタガストリンの前処理は最も低いｐＨをもたらし、無処理は中間のｐＨをもたらし、ファモチジン処理は、最も高いｐＨをもたらす。ペンタガストリンは、胃酸の産生を刺激し、それによって、胃のｐＨを低下させる合成ポリペプチドである。
【００９９】
図６に示す結果は、試験したすべての条件下で、実施例３の錠剤が、より高いバイオアベイラビリティを有することを示す。実施例３のバイオアベイラビリティは、ペンタガストリン処理したイヌと未処理のイヌの間であまり変動しなかったが、実施例５は、ペンタガストリン処理したイヌ（最も低い胃のｐＨ）のものと比較して、絶食させた、無処理のイヌ（中間の胃のｐＨ）においてバイオアベイラビリティの有意な低下を示した。胃の酸性度を抑制し、胃のｐＨを上昇させるＨ２受容体アゴニストであるファモチジンによる前処理は、すべての試料についてバイオアベイラビリティを低下させたが、実施例３についての低減は、実施例５についてのものよりもはるかに少なかった。
【０１００】
これらの結果は、フマル酸とともに乾式造粒したセニクリビロック組成物のさらなる予期しない利益を示す。特に、そうした製剤の薬物動態は、ヒトの胃の可能なｐＨ状態の全範囲にわたって投与した場合、実施例５の噴霧乾燥した分散体の製剤のものほど変動しない。アタザナビルなどの他の弱塩基性抗レトロウイルス薬のバイオアベイラビリティは胃のｐＨに大きく影響されるので、この結果は予期されず、驚くべきことである。そうした薬物に関して、無酸症の患者などの疾患または医学的状態に、または制酸薬、プロトンポンプ阻害剤もしくはＨ２受容体アゴニストなどの薬物の同時投与に起因し得る胃のｐＨの変化は、バイオアベイラビリティを治療レベル以下に低下させ得る。実施例３の、乾燥造粒した、フマル酸ベースのセニクリビロックメシレート製剤が、胃のｐＨ変化としてのバイオアベイラビリティの変化の傾向がより少ないことを示すこれらの結果は、実施例３が、胃のｐＨレベルの変動を有する、またはそれを有する可能性がある患者において使用することができる、より確固たる製剤であることを示す。
実施例１１
【０１０１】
実施例２ａ〜２ｅの製剤の溶解プロファイルを、０．１％（ｗ／ｗ）のＣＴＡＢを含む０．１ＮのＨＣｌ中で、５０ｒｐｍのパドルスピードでＵＳＰ２型器械を使用して測定した。結果を図７に示す。実施例２ａ〜２ｅの製剤の崩壊プロファイルを、ＦＢＲＭを使用して測定した。これらの結果を図８に示す。ともに、図７及び８は、異なる溶解プロファイルを有する、セニクリビロックメシレート及びフマル酸を含む組成物及び製剤を得ることができることを示す。
【０１０２】
ビーグル犬（ｎ＝５）における、試料２ａ〜２ｅの絶対バイオアベイラビリティも取得し、結果を図９に示す。この結果は、絶対バイオアベイラビリティは製剤によって変動し得るが、高いバイオアベイラビリティがすべての試料について得られたことを示す。
実施例１２
【０１０３】
この試験では、実施例２の錠剤を市販のフィルム被覆製剤で被覆し、加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下でフィルム被覆された錠剤の安定性を試験した。
【０１０４】
フィルム被覆ステップは、一般に、味を隠すまたは意図された所期の市販製剤に関する独特なトレードドレスを確立する目的で用いられる。実施例２の錠剤を、異なる基礎ポリマー系を含む３つのフィルム被覆製剤で被覆した。特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）を含むＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ  ５７Ｕ１８５３９、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び部分的に加水分解されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ  ８５Ｆ１８４２２（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、及びメタクリル酸コポリマーを含むＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ  ２００Ｆ２８００００を使用して、錠剤を被覆した。
【０１０５】
穴のあいたコーティングパン中で被覆製剤の水性懸濁液を錠剤表面に噴霧することによって、錠剤を被覆した。錠剤表面から水を蒸発させて、被覆製剤をフィルム層として錠剤表面に沈着させておくための対流性の熱伝達を提供する温かい処理空気とともに、パンを連続的に回した。上記のポリマーで被覆した錠剤組成物を、以下の表９〜１１に示す。フィルム被覆された錠剤の表面の解析を表１２にまとめる。
【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【０１０６】
フィルム被覆された錠剤の表面の解析を以下の表１２にまとめる。Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ  ２００Ｆ２８０００での被覆（実施例１２ｃの錠剤、表１１）は、均一な被覆率を示さなかったので、実施例１２ｃの錠剤は、安定性について試験しなかった。実施例１２ａ及び１２ｂの被覆は、許容可能な被覆率及び錠剤表面への優れた接着を示した。
【表１２】
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【０１０７】
４０℃での７５％相対湿度の環境へ曝露した後、実施例１２ａ及び１２ｂのフィルム被覆された錠剤の安定性を、実施例２の被覆なしの錠剤のものと比較した。すべての錠剤は、試験の間、誘導シールされたボトルにおいて乾燥剤で包装した。安定性試験の結果を表１３に示す。
【表１３】
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【０１０８】
表１３で示すように、実施例１２ａ及び１２ｂの錠剤は、実施例２の被覆なしの錠剤のものと類似した、許容可能な安定性プロファイル示し、不純物または分解物の実質的な形成がなかった。以前の実験は、水環境の存在下でのセニクリビロック錠剤の処理は、錠剤の化学的及び物理的安定性に悪影響を及ぼしたことを示したので、これらの結果は有望である。
実施例１３
【０１０９】
この試験では、実施例２ｂ（表３ｂに示す）、実施例３（表４に示す）及び実施例５ｂ（表６ｂに示す）の組成物の薬物動態（ＰＫ）プロファイルをヒト臨床試験で評価した。実施例５ｂの組成物を基準物として使用した。
【０１１０】
朝食とともに服用される２００ｍｇの推奨セニクリビロック用量に対するＰＫプロファイルを確立するために、実施例５ｂの組成物を使用して第２ｂ相概念実証試験（「試験２０２」）を行った。試験２０２では、２００ｍｇ用量の実施例５ｂの組成物を、１０日間連続して１日あたり１回患者に投与した。実施例５ｂの製剤は５０ｍｇの錠剤であるので、２００ｍｇ用量を投与するために、患者は毎回４錠を服用する必要があった。
【０１１１】
試験１１０では、実施例２ｂの組成物についての複数回投与レジメンを評価した。この試験では、１５０ｍｇ用量の実施例２ｂの組成物を、朝食とともに１０日間連続して１日あたり１回患者に投与した。毎回、患者は、１５０ｍｇ用量を含む実施例２ｂの組成物の単一錠剤を摂取した。
【０１１２】
試験１１１では、就寝時刻の直前にまたは就寝時刻に空の胃に投与される２００ｍｇの単回投与レジメンのＰＫプロファイルを評価した。１錠の実施例２ｂ（１５０ｍｇ用量）及び２錠の実施例３（２５ｍｇ用量／錠剤）を与えることによって、２００ｍｇ用量を投与した。２００ｍｇ用量を与えるための３錠の投与は、単に実施例２ｂ及び３の錠剤の利用能に基づき、本発明によるセニクリビロックの２００ｍｇの錠剤の製造におけるいかなる制限によるものでもない。
【０１１３】
上記の試験で得られたＰＫプロファイルを以下の表１４にまとめる。
【表１４】
0006391674.tif 000017
【０１１４】
上記のデータは、本発明の組成物を投与した試験１１０で得られたＡＵＣ値は、基準組成物を投与した試験２０２で得られたＡＵＣ値よりも１．６倍高かったことを示す。したがって、（１０日間にわたる複数回投与の曝露に特徴づけられる）定常状態条件下で、発明の組成物の形態の１５０ｍｇのセニクリビロックを朝食とともに投与することによって、基準組成物の形態の２００ｍｇのセニクリビロックを朝食とともに投与することよりも高いセニクリビロックのバイオアベイラビリティがもたらされた。このデータは、微小環境が酸を含み、それによりｐＨ調整される本発明のＣＶＣ組成物は、噴霧乾燥した分散体の製剤よりも優れたバイオアベイラビリティを有することを示す。したがって、本発明の組成物によって、患者１人につき１日あたり、より低い量のＣＶＣを使用することが可能になり、それによって、薬物療法費用が軽減される。より低い量のＣＶＣの使用はまた、錠剤サイズを縮小し、嚥下の容易さを改善する。より低い量のＣＶＣの必要性はまた、他の抗レトロウイルス剤を単一錠剤中でＣＶＣと組み合わせることを可能にする。
【０１１５】
就寝時刻または就寝時刻の直前に本発明の組成物を投与する際のＰＫパラメーターを評価するために、試験１１１を行った。ＨＩＶ治療のためには、単一の活性薬剤よりも、２種以上の活性薬剤の組み合わせが好ましい。例えば、エファビレンツ（ＥＦＶ）及びラミブジン（３ＴＣ）が、互いに、または他の活性薬剤と組み合わせて使用される。ＨＩＶ治療のためには、ＥＦＶ含有組成物を、好ましくは就寝時刻または就寝時刻あたりに、空の胃に与えられることが推奨される。これは、ＥＦＶのＰＫプロファイルは胃の食物量の影響を受け、ＥＦＶの投与は、主に最高血漿濃度（Ｔｍａｘ）時あたりに経験するＣＮＳ毒性（例えば眩暈）などの副作用と関係があるからである。ＥＦＶ投与のこれらの態様に対処するためには、就寝時刻の投薬が好ましい。セニクリビロックが、ＥＦＶと同時投与されるまたは共製剤化されることになる場合は、就寝時刻に空の胃に与えられた場合に、セニクリビロックの投与が所望の曝露レベルに達することが重要である。さらに、ＥＦＶはＰ４５０（特にＣＹＰ３Ａ４酵素）の代謝誘発剤である。ＣＹＰ３Ａ４のより高い活性によって、ＣＶＣの迅速な代謝が導かれ、その結果、ＣＶＣの吸収が低下する。したがって、就寝時刻あたりに空の胃にＥＦＶと組み合わせてセニクリビロックを投与することになる場合は、ＣＶＣに対するＥＦＶの代謝作用を補う目的でより高い曝露レベルを提供するために、より高い量のＣＶＣが必要であろうことが推定された。
【０１１６】
噴霧乾燥分散体の形態の２００ｍｇのセニクリビロックを含む基準製剤を朝食とともに使用して、ＨＩＶ治療のためのセニクリビロックの推奨曝露レベルを試験２０２で確立した（表１４を参照されたい）。セニクリビロックの異なる製剤に基づく様々な他の臨床試験によって、セニクリビロックの定常状態の曝露レベル（ＡＵＣ）（１０日目の曝露として特徴づけられる）は、１つを超える投与間隔をとって定常レベルまで累積するＣＶＣの長い半減期の理由から単回投与から得られた曝露レベルより約１．５倍高いことが立証された。より高い量のＣＶＣがＥＦＶとの組み合わせに必要とされるという予想は、定常状態及び単回投与曝露レベルに関する上記のデータと矛盾がなかった。
【０１１７】
予想外に試験１１１は、就寝時刻あたりでの空の胃への、発明の組成物の形態の２００ｍｇのセニクリビロックの投薬が、基準定常状態の曝露レベルより２．６倍高い単回投与曝露レベルに達することを示した（表１４）。すなわち、就寝時刻あたりの、本発明の組成物の単回の２００ｍｇ投与は、朝食とともに投与された基準組成物の複数回の２００ｍｇ投与より高いバイオアベイラビリティを有していた。２００ｍｇ用量の発明の組成物を使用して試験１１１で達成されたＣＶＣ曝露レベルは、ＥＦＶの代謝作用または食物の影響を相殺するのに十分過ぎるほどであった。したがって、試験１１１から、ＣＶＣ／ＥＦＶ／３ＴＣなどの単一錠剤レジメン（ＳＴＲ）生成物でのＥＦＶとのその共製剤にとって、２００ｍｇより低いＣＶＣが至適であろうと結論した。したがって、配合生成物のプロトタイピングに関するさらなる試験は、ＣＶＣ／ＥＦＶ／３ＴＣを含むＳＴＲ生成物について１５０ｍｇのＣＶＣを使用した。
実施例１４
【０１１８】
平滑なステンレス鋼逆回転ロール（直径２５ｍｍ、幅１２５ｍｍ及びギャップ幅０．５から３ｍｍ）を有する特別注文の実験室規模のローラー圧縮機を使用して、乾燥造粒したＣＶＣ組成物を調製した。ローラー圧縮の前及び後に粉末を含むように、スパンボンデッドオレフィン（Ｔｙｖｅｋ（登録商標））スリーブを使用し、これによって、圧縮ゾーンを通じて小量の粉末が適切に運搬された。
【０１１９】
セニクリビロックメシレート、フマル酸、微結晶セルロース及び架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウムを適切なサイズの容器中で混合し、２分かけて合計で４０回転にわたって、タンブリング作用によって混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、この混合物を、再度、２分かけて４０回転にわたって混合した。混合された粉末が実験室規模のローラー圧縮機を通過したときに、混合された粉末を含むと思われる規定の圧縮ゾーン用に、１００ｍｍ×４８０ｍｍの寸法のＴｙｖｅｋシートに折り目を作って５０ｍｍ幅のスリーブを形成した。約１０から１５ｇの粉末をスリーブに加え、均等に分布させた。この粉末を含むスリーブを、約２ｍｍのギャップ幅及び４５ｒｐｍのスピード（線速度＝０．０６ｍ／ｓ）でローラー圧縮機に送り込んだ。得られたリボンを、デジタル式キャリパーゲージを使用して測定したときに約１．０から１．５ｍｍの厚に圧縮した。より混合された粉末を用いて、全バッチがローラー圧縮機を完全に通過するまで、この方法を繰り返した。次いで、６インチ径の、２０メッシュステンレス鋼の回転式スクリーンミルを使用して、得られた圧縮リボンを製粉して顆粒剤を製造した。この顆粒剤は、表１５に示す組成を有していた。
【表１５】
0006391674.tif 000018
【０１２０】
上記で調製した顆粒剤をさらに微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合して、表１６に示すＣＶＣ単剤の錠剤を調製した。この単剤錠剤の強度は、適宜、錠剤総重量を単に調整することによって、容易に変化させることができる。例えば、３２５ｍｇの総質量の錠剤を、単に成分の半量を使用して調製することができ、これは、７５ｍｇのＣＶＣ遊離塩基と等価な強度（一般的な混合を使用する線形スケーリング）を有し、一方で、表１６のものと同じ成分間比率を維持すると思われる。
【表１６】
0006391674.tif 000019
実施例１５
【０１２１】
実施例１４に記載されている方法を使用して、より低い賦形剤レベル、及びそれによるより低い錠剤総質量を含む、単剤ＣＶＣ錠剤を調製した。この錠剤は、表１７に示す組成を有していた。この製剤は、配合生成物に関して、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせる目的のために、及び過度に大きな錠剤総サイズを回避するために、より高い濃度のセニクリビロックを含む。
【表１７】
0006391674.tif 000020
実施例１６
【０１２２】
実施例１４及び１５において実験室規模のローラー圧縮機によって調製した、製粉した顆粒剤の圧縮性を、標準的な圧縮性試験を使用して測定し、図１０に示す。特に、錠剤混合物の圧縮プロファイルを、１／４”の平面Ｂツーリングを備える、計機を備えた圧縮装置（テクスチャー分析機）を使用して生成した。１００ｍｇの圧縮物の３つの反復物を１００ｋｇから７００ｋｇまでの４つの力で圧縮した。排出された圧縮物を４桁天秤で直ちに秤量し、圧縮物の厚さを精密なキャリパーで測定した。引張破損を誘導するために、直径圧縮試験によって圧縮物を試験した。圧縮物の引張強度（ＴＳ）は、以下の式で決定する：
ＴＳ＝２・Ｆ／（π・Ｄ・Ｔ）
【０１２３】
式中、Ｆは圧縮物において引張破損をもたらすのに必要とされる力であり、Ｄは圧縮物の直径であり、Ｔは圧縮物の厚さである。圧縮物の固形割合（ＳＦ）は、以下の式で計算する：
ＳＦ＝ｍ／（Ｖ・ρａｂｓｏｌｕｔｅ）＝ｍ／［（π（Ｄ／２）２Ｔ）・ρａｂｓｏｌｕｔｅ］
【０１２４】
式中、ｍは圧縮物の質量であり、Ｖは錠剤の体積であり、及びρabsoluteは、ヘリウム比重計で測定した場合の錠剤混合物の絶対密度である。
【０１２５】
実施例１４において実験室規模のローラー圧縮機によって調製した、製粉した顆粒剤の圧縮性を、販売業者から入手可能な大規模処理設備によって調製した顆粒剤の圧縮性と比較した。結果を図１１に示す。実施例１４の顆粒剤の圧縮性は、Ｖｅｃｔｏｒ−Ｆｒｅｕｎｄ  ＴＦ−２２０を５００ｐｓｉのローラー圧（実施例１６ａ）で、及びＧｅｒｔｅｉｓ  Ｍｉｎｉｐａｃｔｏｒを４ｋＮ／ｃｍのローラー圧力（実施例１６ｂ）で使用して製造した顆粒剤と匹敵することが分かった。これらの結果は、大規模処理設備に匹敵する、圧縮圧力の生成における実験室規模のローラー圧縮機の有用性を示す。
実施例１７
【０１２６】
実施例１４の顆粒剤（セニクリビロックメシレート、フマル酸、微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）の一部を、顆粒外のラミブジン（３ＴＣ）、微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、６ｋＰを越える硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の破砕性を有する錠剤に圧縮した。得られた粉末混合物及び錠剤は、表１８に示す組成を有していた。
【表１８】
0006391674.tif 000021
実施例１８
【０１２７】
実施例１４の顆粒剤（セニクリビロックメシレート、フマル酸、微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）の一部を、顆粒外のラミブジン、微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮した。得られた粉末混合物及び錠剤は、表１９に示す組成を有していた。
【表１９】
0006391674.tif 000022
実施例１９
【０１２８】
実施例１４の顆粒剤（セニクリビロックメシレート、フマル酸、微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）の一部を、顆粒外のラミブジン、微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、１０ｋＰを越える硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の破砕性を有する錠剤に圧縮した。得られた錠剤は、表２０に示す組成を有していた。
【表２０】
0006391674.tif 000023
実施例２０
【０１２９】
実施例１５の顆粒剤（セニクリビロックメシレート、フマル酸、微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）の一部を、顆粒外のラミブジン、微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、１０ｋＰを越える硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の破砕性を有する錠剤に圧縮した。得られた錠剤は、表２１に示す組成を有していた。
【表２１】
0006391674.tif 000024
実施例２１：顆粒内（ＩＧ）セニクリビロック及び半量のＩＧ／半量の顆粒外（ＥＧ）ラミブジンを含む組成物
【０１３０】
本実施例では、顆粒剤が所望の量の半量のラミブジンも含んでいることを除いて、実施例１４に記載されているように顆粒剤を調製した。この顆粒剤をラミブジンの残部、微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、この粉末混合物を錠剤に圧縮した。すなわち、ラミブジンの半量が顆粒内部分に存在し、ラミブジンの残りの半分が顆粒外部分に存在した。得られた粉末混合物及び錠剤は、表２２に示す組成を有していた。
【表２２】
0006391674.tif 000025
実施例２２
【０１３１】
本実施例では、顆粒剤が全量のラミブジンを含んでいることを除いては、実施例１４に記載されているように顆粒剤を調製した。すなわち、ラミブジンは、ただ単にＩＧ部分に存在していた。この顆粒剤を微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮した。得られた粉末混合物及び錠剤は、表23に示す組成を有していた。
【表２３】
0006391674.tif 000026
実施例２３
【０１３２】
実施例１４の顆粒剤（セニクリビロックメシレート、フマル酸、微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）の一部を、顆粒外の微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合して、セニクリビロックの顆粒剤を含む粉末混合物を得た。ラミブジを微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと別途混合して、ラミブジンを含む粉末混合物を得た。このセニクリビロックの顆粒剤を含む粉末混合物及びラミブジンを含む粉末混合物を使用して、二層錠剤を調製した。得られた二層錠剤は、表２４に示す組成を有していた。
【表２４】
0006391674.tif 000027
実施例２４
【０１３３】
実施例１８〜２３（セニクリビロック及び３ＴＣの組み合わせを含む）並びに実施例１４（単一の活性薬剤としてセニクリビロックを含む）の錠剤の絶対バイオアベイラビリティを、絶食させた、未処理のビーグル犬において試験した。２５ｍｇの一定用量のセニクリビロックを送達するように、すべての錠剤を縮小し、実施例１８について１００ｍｇまたは実施例１９〜２３について５０ｍｇのいずれかまで、対応して比例的にラミブジンを低下させた。絶対バイオアベイラビリティの結果を表２５にまとめる。実施例１４（単剤としてのセニクリビロック）並びに実施例１９〜２０（セニクリビロック及び３ＴＣの組み合わせ）の錠剤のバイオアベイラビリティは、ヒトの胃のｐＨ状態と似た、最も低い胃のｐＨを誘発するペンタガストリン前処理状態下でも試験した。
【表２５】
0006391674.tif 000028
【０１３４】
絶対バイオアベイラビリティのデータは、実施例１９及び２１の配合製剤を使用して得られたＣＶＣの曝露が、実施例１４のＣＶＣ単剤の製剤に匹敵することを示す。ペンタガストリン前処理あり及びなしの、実施例１９についてのバイオアベイラビリティのデータは、胃のｐＨ条件に関係なく、ＣＶＣ曝露のレベルが同等であることを示した。より重要なことに、データは、ＣＶＣ製剤の酸性微小環境の機能性が、配合生成物の製剤で維持されることも示す。実施例２１（1/2ＩＧ  1/2ＥＧ  ３ＴＣ）についてのデータは、弱塩基性である３ＴＣの半量をＣＶＣ／フマル酸の顆粒剤（ＩＧ）と直接接触させた場合でさえ、得られたＣＶＣ及び３ＴＣの曝露は、３ＴＣが顆粒外（ＥＧ）に完全に位置し、ＣＶＣ／フマル酸と密接な接触が少ない実施例１９のものと匹敵していたことを示す。このデータは、高度に水溶性である３ＴＣは、ＣＶＣについてのゆっくり溶解する可溶化剤として本発明で使用されるフマル酸よりも速い速度で溶解し、それによって、弱塩基性の３ＴＣがフマル酸を中和すると思われる可能性が除かれることを示す。このデータはまた、ゆっくり溶解するフマル酸賦形剤に基づく、本発明の酸性微小環境の特徴は、弱塩基性薬物である３ＴＣが存在するにもかかわらず、インビボでの所望のＣＶＣ放出特性を提供することを確証する。高濃度ＣＶＣ製剤を使用して調製された顆粒剤を使用した実施例２０は、前処理なしの下でわずか１２．０％のＣＶＣ曝露を示し、より低い胃のｐＨ条件で２２．１％を示す。実施例１８、２０、２２及び２３についての曝露の値は、まだ許容可能であり、相対バイオアベイラビリティを比較するためにヒト対象に投与される場合に、用量調整を必要としてもよいし、しなくてもよい。すべての製剤について９０％を越える、ラミブジンに対する絶対バイオアベイラビリティは許容可能であり、製剤組成及び製造方法と無関係であるように思われる。
実施例２５
【０１３５】
ＣＶＣ／３ＴＣの錠剤の崩壊挙動を、イヌ薬物動態評価用に調製した、各試料の単一錠剤を約２５０ｍＬの水に入れ、崩壊の様式及びスピードを観察することによって特徴づけした。
【０１３６】
表２６に、実施例１８及び２０〜２２についての崩壊の結果をまとめる。全量のラミブジンを顆粒外に含む実施例１８及び２０の錠剤は、錠剤として圧縮されたラミブジン活性成分と類似した、迅速な崩壊を示した。半量または全量のラミブジンが顆粒内に存在する実施例２１〜２２は、予期しない崩壊パターンを示した。特に、ラミブジンの半量が顆粒内に存在する実施例２１は、数分かけて緩徐に崩壊した。ラミブジンの全量が顆粒内に存在する実施例２２は全く崩壊しなかった。７０ｍｇ／ｍＬでのラミブジンの高い水溶解度を仮定すると、これらの結果は予期されなかった。顆粒内成分間の相互作用が、錠剤及び顆粒剤の本来の湿潤及び崩壊を妨げ得る可能性がある。セニクリビロック造粒の顆粒内部分へのラミブジンの添加は、錠剤の質量を保つための方略であるけれども、錠剤の崩壊挙動の変化の理由から、生物製剤の性能に関して特に考慮されなければならない。
【表２６】
0006391674.tif 000029
実施例２６
【０１３７】
実施例１７、１９及び２０のＣＶＣ／３ＴＣの錠剤並びに実施例１４のＣＶＣ単剤の錠剤を、４０℃での７５％相対湿度の環境に錠剤を曝露することによって、加速安定性条件下で、総不純物について試験した。すべての錠剤を、試験の間、誘導シール及び乾燥剤を伴うＨＤＰＥボトル中に包装した。表に２７ａ及び２７ｂにまとめるように、実施例１７、１９及び２０のＣＶＣ／３ＴＣの錠剤は、９週間の加速貯蔵にわたって０．１％以下の分解物の増大を伴って、実施例１４のＣＶＣ単剤の錠剤及び市販の３ＴＣ単剤の錠剤Ｅｐｉｖｉｒと同じくらい安定であった。これは、上記の製剤及び方法において、活性成分が十分に化学的に適合性であり、安定であったことを示す。表２７ｂで示すように、ラミブジンの不純物または分解物は、いずれの実施例でも観察されなかった。
【表２７】
0006391674.tif 000030
実施例２７
【０１３８】
実施例１７、１９及び２０のＣＶＣ／３ＴＣ粉末混合物の圧縮プロファイルを測定し、図１２に示す。３ＴＣの添加は、図１０に示すＣＶＣ単剤粉末混合物の圧縮性を低下させたが、すべてのＣＶＣ／３ＴＣ粉末混合物は、それでも、市販品目的に必要とされる許容可能な圧縮性特性を示した。ラミブジンは、圧縮工程を受けている粉末マトリックスを乱す大きな離散粒子を有する、高度に結晶性の脆性物質である。より高い濃度のラミブジンを有する実施例１７及び２０は、実施例２０よりもより多い１５０ｍｇの賦形剤量を含む実施例１９よりも低い圧縮性を示す。
実施例２８
【０１３９】
ＨＩＶの単一錠剤レジメン（ＳＴＲ）治療試験のために、３種の活性薬剤、すなわちＣＶＣ、３ＴＣ及びエファビレンツ（ＥＦＶ）の組み合わせを含む二層錠剤を調製した。この二層錠剤では、ＣＶＣ／３ＴＣの組み合わせは単層として存在するが、第三の活性薬剤のＥＦＶは第二層として存在する。実施例２０の高濃度組成物を使用して、錠剤のＣＶＣ／３ＴＣ層を調製した。しかし、上で開示したＣＶＣ／３ＴＣの組み合わせのいずれかまたは関連した変形物を、このＳＴＲ錠剤形状において同様に使用することができる。
【０１４０】
５Ｌのステンレス鋼造粒機ボウルを使用して、従来の高せん断湿式造粒法によって、ＥＦＶ層を調製した。ＥＦＶ、微結晶セルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロースを、高せん断混合機中で＃２に設定したスピードで２分間混合して、３００ｇのバッチを調製した。この混合物に、２３８ｍｌの精製水を約６分かけて加えて、適切な造粒を得、必要ならばさらに混合した。この顆粒剤を前方刃ハンマーミルで製粉し、トレイ乾燥器中で８０℃で乾燥した。この乾燥した顆粒剤をさらに製粉し、ステアリン酸マグネシウムと混合した。二層錠剤のＥＦＶ層の重量は８５０ｍｇであり、これは、６００ｍｇのＥＦＶ活性成分及び２５０ｍｇの賦形剤に対応する。ＣＶＣ／３ＴＣ及びＥＦＶの別々の層を、１５ｋＰを越える硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の破砕性を有する二層錠剤に圧縮した。この二層錠剤は表２８に示す組成を有していた。
【表２８】
0006391674.tif 000031
実施例２９
【０１４１】
ＥＦＶ層の重量が７７５ｍｇであったことを除いては、実施例２８に記載されているように、活性薬剤としてＣＶＣ、３ＴＣ及びＥＦＶを含む二層錠剤を調製した。実施例２０の高濃度組成物を使用して、錠剤のＣＶＣ／３ＴＣ層を調製した。しかし、上で開示したＣＶＣ／３ＴＣの組み合わせのいずれかまたは関連した変形体を、このＳＴＲ錠剤形状において同様に使用することができる。錠剤は、１５ｋＰを越える硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の破砕性を有していた。この二層錠剤は表２９に示す組成を有していた。
【表２９】
0006391674.tif 000032
実施例３０
【０１４２】
実施例２８〜２９のＣＶＣ／３ＴＣ／ＥＦＶの錠剤の絶対バイオアベイラビリティを、絶食させた、ペンタガストリンで前処理したビーグル犬において測定し、実施例１４のＣＶＣ単剤の錠剤のものと比較した。一定用量の２５ｍｇのセニクリビロック遊離塩基を送達するように、すべての錠剤を縮小し、５０ｍｇの用量を送達するようにラミブジンを、及び１００ｍｇの用量を送達するようにエファビレンツを、対応して比例的に低下させた。絶対バイオアベイラビリティの結果を表３０にまとめる。
【表３０】
0006391674.tif 000033
【０１４３】
絶対バイオアベイラビリティのデータは、エファビレンツの存在下で投与した場合に、ＣＶＣの曝露でかなりの低減を示す。エファビレンツは、肝臓の酵素であるＣＹＰ３Ａ４の既知の誘導剤であり、エファビレンツが、ヒトにおいてセニクリビロックの代謝を増大させ、それによって、セニクリビロックの血漿濃度を約２倍低下させることが示されている。
実施例３１
【０１４４】
実施例２８及び２９の錠剤を、４０℃での７５％相対湿度の環境に錠剤を曝露することによって、加速安定性条件下で、総不純物について試験した。すべての錠剤を、誘導シールされたＨＤＰＥボトルにおいて乾燥剤で包装した。表３１にまとめるように、ＣＶＣ総不純物は、加速貯蔵条件の４週にわたって有意な変化を示さなかった。表３１で示すように、いずれの実施例においてもラミブジン不純物は測定されなかった。さらに、表１７はエファビレンツ分解産物の有意な変化がないことを示す。
【表３１】
0006391674.tif 000034
実施例３２
【０１４５】
実施例２８〜２９の錠剤及び実施例１７、１９及び２０の錠剤を４０℃での７５％相対湿度の環境に包装した錠剤を曝露することによって、加速安定性条件下で、強度及び含水量について試験した。以下の３２〜３３表にまとめるように、実施例１９及び２０の錠剤並びに実施例２８〜２９のＳＴＲ錠剤のＣＶＣ及び３ＴＣの強度において、有意な変化は観察されなかった。実施例１７の錠剤は、２週間後にいかなる有意な変化も示さなかったが、４週間後にＣＶＣ及び３ＴＣの強度において数値の減少を示した。さらなる試験によって、この減少は有意でなく、分析試験法のアーティファクトの結果として生じたことが確証された。
【表３２】
0006391674.tif 000035
【表３３】
0006391674.tif 000036
【０１４６】
表３４は、４０℃／７５％ＲＨで４週間貯蔵した後に、カールフィッシャー法によって測定した場合の含水量に有意な変化がないことが、実施例１７、１９及び２０のＣＶＣ／３ＴＣの錠剤並びに実施例２８〜２９のＳＴＲ錠剤のどれについても観察されたことを示す。
【表３４】
0006391674.tif 000037
【０１４７】
実施例１７、１９及び２０の錠剤を、４０℃／７５％ＲＨで９週間貯蔵した後に、溶解について試験した。４０℃／７５％ＲＨで９週間貯蔵している間、３ＴＣ及びＣＶＣの溶解プロファイルにおいて有意な変化は観察されなかった。
【０１４８】
実施例２８〜２９の錠剤も４０℃／７５％ＲＨで４週間貯蔵した後に、溶解について試験した。溶解データを図１３〜１４にまとめる。
実施例３３
【０１４９】
実施例１７、１９及び２０の錠剤は、４０℃／７５％ＲＨで９週間貯蔵した後に、関連物質の形成についても試験した。この試験のために、実施例１７の単一錠剤を１００ｍｌのフラスコに入れ、５ｍｌのＭｉｌｉＱ水を加え、このフラスコを、２００ｒｐｍで３０分間振盪機に設置し、続いて６５ｍｌのメタノールを添加した。このフラスコを、２００ｒｐｍでさらに３０分間振盪機に戻し、メタノールで内容物を１００ｍｌに希釈した。実施例１９及び２０の錠剤について、単一錠剤を５００ｍｌのフラスコに入れ、２５ｍｌのＭｉｌｉＱ水を加え、このフラスコを２００ｒｐｍで３０分間振盪機に設置し、３２５ｍｌのメタノールを加え、このフラスコを、２００ｒｐｍでさらに３０分間振盪機に設置し、メタノールを使用して内容物を５００ｍｌに希釈することによって、ＨＰＬＣ用試料を調製した。この試料を、ＨＰＬＣを使用して関連物質の形成について分析した。ＣＶＣ関連物質は、４０℃／７５％ＲＨで９週間貯蔵した後に、＜ＬＯＱ（０．０５％）から約０．２％に増大した。３ＴＣ関連物質は、４０℃／７５％ＲＨで９週間貯蔵した後に、ＬＯＱ（０．０５％）を越えるレベルで観察されなかった。
【０１５０】
関連物質のＨＰＬＣ方法のパラメーターを以下の表に列挙する：
【表３５】
0006391674.tif 000038
実施例３４
【０１５１】
絶食させた、ペンタガストリン処理したビーグル犬において、実施例２８の錠剤（セニクリビロック、３ＴＣ及びＥＦＶの組み合わせを含む）の薬物動態プロファイルを試験した。一定用量の２５ｍｇのＣＶＣ、５０ｍｇの３ＴＣ及び１００ｍｇのＥＦＶを送達するように、すべての錠剤を縮小した。結果を表３６にまとめる。
【表３６】
0006391674.tif 000039
【０１５２】
上記の説明は本開示の製造、使用及び実施のための十分な指針を当業者に提供するが、制限を意図したものではないことを理解されたい。本開示の範囲または趣旨を逸脱することなくこの説明に対して様々な修正を行うことができる。当業者は、必要に応じてそのような変更を用いることができ、本開示は、具体的に本明細書で記載されたもの以外の方法で実施することができる。例えば、いくつかの実施形態は、特定の種類の不活性成分、例えばフィラー、崩壊剤などに関して記載されているが、他の不活性成分を、同様の結果を達成するのに使用することもできることを当業者なら認識するであろう。したがって、本開示は、適用可能な法律に許容されるように、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載された主題のすべての修飾及び均等物を含む。さらに、本明細書で別段指示がない限り、または文脈に明らかに矛盾していない限り、それらのすべての可能な変更における上記の要素の任意の組み合わせが本開示に包含される。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸を含む組成物。
（項目２）
セニクリビロックまたはその塩がセニクリビロックメシレートである、項目１に記載の組成物。
（項目３）
フマル酸に対するセニクリビロックまたはその塩の重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約７：１０から約１０：７である、項目１または２に記載の組成物。
（項目４）
フマル酸に対するセニクリビロックまたはその塩の重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約８：１０から約１０：８である、項目１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５）
フマル酸に対するセニクリビロックまたはその塩の重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約９：１０から約１０：９である、項目１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６）
フマル酸に対するセニクリビロックまたはその塩の重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約９５：１００から約１００：９５である、項目１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７）
フマル酸が、組成物の重量基準で、約１５％から約４０％の量で存在する、項目１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８）
フマル酸が、組成物の重量基準で、約２０％から約３０％の量で存在する、項目１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９）
フマル酸が、組成物の重量基準で、約２５％の量で存在する、項目１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０）
セニクリビロックまたはその塩が、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１５％から約４０％の量で存在する、項目１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１）
セニクリビロックまたはその塩が、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約２０％から約３０％の量で存在する、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１２）
セニクリビロックまたはその塩が、組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約２５％の量で存在する、項目１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１３）
１種または複数のフィラーをさらに含む、項目１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１４）
１種または複数のフィラーが、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、セルロース、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン及び炭酸カルシウムから選択される、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
１種または複数のフィラーが微結晶セルロースである、項目１３〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１６）
セニクリビロックまたはその塩に対する１種または複数のフィラーの重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約２５：１０から約１０：８である、項目１３〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１７）
セニクリビロックまたはその塩に対する１種または複数のフィラーの重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約２０：１０から約１０：１０である、項目１３〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１８）
セニクリビロックまたはその塩に対する１種または複数のフィラーの重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１５：１０である、項目１３〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１９）
１種または複数のフィラーが、組成物の重量基準で、約２５％から約５５％の量で存在する、項目１３〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２０）
１種または複数のフィラーが、組成物の約３０％重量から約５０％重量の量で存在する、項目１３〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２１）
１種または複数のフィラーが、組成物の重量基準で、約４０％の量で存在する、項目１３〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２２）
１種または複数の崩壊剤をさらに含む、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２３）
１種または複数の崩壊剤が、架橋型ポリビニルピロリドン、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、項目２２に記載の組成物。
（項目２４）
１種または複数の崩壊剤が架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウムである、項目２２〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２５）
セニクリビロックまたはその塩に対する１種または複数の崩壊剤の重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１０：１００から約３０：１００である、項目２２〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２６）
セニクリビロックまたはその塩に対する１種または複数の崩壊剤の重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約２５：１００である、項目２２〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２７）
１種または複数の崩壊剤が、組成物の重量基準で、約２％から約１０％の量で存在する、項目２２〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２８）
１種または複数の崩壊剤が、組成物の重量基準で、約４％から約８％の量で存在する、項目２２〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２９）
１種または複数の崩壊剤が、組成物の重量基準で、約６％の量で存在する、項目２２〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３０）
１種または複数の潤滑剤をさらに含む、項目１〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３１）
１種または複数の潤滑剤が、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸から選択される、項目３０に記載の組成物。
（項目３２）
１種または複数の潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、項目３０〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３３）
１種または複数の潤滑剤が、組成物の重量基準で、約０．２５％から約５％の量で存在する、項目３０〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３４）
１種または複数の潤滑剤が、組成物の重量基準で、約０．７５％から約３％の量で存在する、項目３０〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３５）
１種または複数の潤滑剤が、組成物の重量基準で、約１．２５％の量で存在する、項目３０〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３６）
組成が表３ａのものと実質的に類似した、項目１〜３５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３７）
組成が表３ｂのものと実質的に類似した、項目１〜３５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３８）
組成物が乾式造粒を伴う方法によって生成される、項目１〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３９）
容器中で乾燥剤で包装された場合に、約７５％の相対湿度で約４０℃へ約６週間曝露した後、組成物が約４重量％以下の含水量を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４０）
容器中で乾燥剤で包装された場合に、約７５％の相対湿度で約４０℃へ約６週間曝露した後、組成物が約２重量％以下の含水量を有する、項目１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４１）
容器中で乾燥剤で包装された場合に、約７５％で約４０℃へ１２週間曝露した後、組成物が約２．５％以下の総不純物及び分解物レベルを有する、項目１〜４０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４２）
容器中で乾燥剤で包装された場合に、約７５％で約４０℃へ１２週間曝露した後、組成物が約１．５％以下の総不純物及び分解物レベルを有する、項目１〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４３）
セニクリビロックまたはその塩が、経口投与後の溶液状態のセニクリビロックまたはその塩の平均絶対バイオアベイラビリティと実質的に類似した、経口投与後の平均絶対バイオアベイラビリティを有する、項目１〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４４）
経口投与後に基準固形製剤によって示されるセニクリビロックのＡＵＣの約２００％以上である、セニクリビロックのＡＵＣを示す、項目１〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４５）
経口投与後に基準固形製剤によって示されるセニクリビロックのＣｍａｘよりも少なくとも５０％高い、セニクリビロックのＣｍａｘを示す、項目１〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４６）
１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤をさらに含む、項目１〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４７）
１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤が、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、侵入阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤及び成熟阻害剤から選択される１種または複数の追加的な抗レトロウイルス薬である、項目４６に記載の組成物。
（項目４８）
１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤が、マラビロク、ラミブジン、エファビレンツ、ラルテグラビル、ビベコン、ベビリマット、αインターフェロン、ジドブジン、アバカビル、ロピナビル、リトナビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルのプロドラッグ、エムトリシタビン、エルビテグラビル、コビシスタット  ダルナビル、アタザナビル、リルピビリン及びドルテグラビルから選択される、項目４６〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４９）
セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸並びにラミブジンを含む、項目４８に記載の組成物。
（項目５０）
セニクリビロックまたはその塩がセニクリビロックメシレートである、項目４９に記載の組成物。
（項目５１）
ラミブジンに対するセニクリビロックまたはその塩の重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１：１５から約１：１である、項目４９または５０に記載の組成物。
（項目５２）
ラミブジンに対するセニクリビロックまたはその塩の重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１：１２から約２：３である、項目４９〜５１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５３）
ラミブジンに対するセニクリビロックまたはその塩の重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１：１２、約１：４または約１：２である、項目４９〜５２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５４）
ラミブジンが、組成物の重量基準で、約２５％から約６５％の量で存在する、項目４９〜５３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５５）
ラミブジンが、組成物の重量基準で、約３０％から約６０％の量で存在する、項目４９〜５４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５６）
ラミブジンが、組成物の重量基準で、約３１．６％、約３３．３％、約３７．５％、約４０．０％、約４６．２％または約６０％の量で存在する、項目４９〜５５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５７）
組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、
約１５．８％のセニクリビロックもしくはその塩及び約３１．６％のラミブジン、
約１６．７％のセニクリビロックもしくはその塩及び約３３．３％のラミブジン、
約１８．８％のセニクリビロックもしくはその塩及び約３７．５％のラミブジン、
約２０％のセニクリビロックもしくはその塩及び約４０．０％のラミブジン、
約１１．５％のセニクリビロックもしくはその塩及び約４６．２％のラミブジン、または
約５％のセニクリビロックもしくはその塩及び約６０％のラミブジン
を含む、項目４９〜５６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５８）
１種または複数のフィラーをさらに含む、項目４９〜５７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５９）
１種または複数のフィラーが、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、セルロース、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン及び炭酸カルシウムから選択される、項目５８に記載の組成物。
（項目６０）
１種または複数のフィラーが微結晶セルロースである、項目５８または５９に記載の組成物。
（項目６１）
セニクリビロックまたはその塩に対する１種または複数のフィラーの重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約５：１から約１：５である、項目５８〜６０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６２）
セニクリビロックまたはその塩に対する１種または複数のフィラーの重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１：４から約１：５、または約２：３から約１：２、または約２：１から約４：３、または約５：１から約５：２である、項目５８〜６１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６３）
１種または複数のフィラーが、組成物の重量基準で、約５％から約３０％の量で存在する、項目５８〜６２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６４）
１種または複数のフィラーが、組成物の重量基準で、約５．８％％、約６．６％、約１２％、約２０．５％、約２２．２％、約２３．４％または約２４．８％の量で存在する、項目５８〜６３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６５）
組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、
約１５．８％のセニクリビロックもしくはその塩、約３１．６％のラミブジン、及び２４．８％の１種もしくは複数のフィラー、
約１６．７％のセニクリビロックもしくはその塩、約３３．３％のラミブジン、及び２３．４％の１種もしくは複数のフィラー、
約１８．８％のセニクリビロックもしくはその塩、約３７．５％のラミブジン、及び１２．０％の１種もしくは複数のフィラー、
約２０％のセニクリビロックもしくはその塩、約４０．０％のラミブジン、及び５．８％の１種もしくは複数のフィラー、
約２０％のセニクリビロックもしくはその塩、約４０．０％のラミブジン、及び６．６％の１種もしくは複数のフィラー、
約１１．５％のセニクリビロックもしくはその塩、約４６．２％のラミブジン、及び２０．５％の１種もしくは複数のフィラー、または
約５％のセニクリビロックもしくはその塩、約６０％のラミブジン、及び２２．２％の１種もしくは複数のフィラー
を含む、項目５８〜６４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６６）
１種または複数の崩壊剤をさらに含む、項目４９〜６５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６７）
１種または複数の崩壊剤が、架橋型ポリビニルピロリドン、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、項目６６に記載の組成物。
（項目６８）
１種または複数の崩壊剤が架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウムである、項目６６または６７に記載の組成物。
（項目６９）
セニクリビロックまたはその塩に対する１種または複数の崩壊剤の重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１：４から約３：２である、項目６６〜６８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７０）
セニクリビロックまたはその塩に対する１種または複数の崩壊剤の重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１：３、約２：５、約１：２、または約１：１である、項目６６〜６９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７１）
１種または複数の崩壊剤が、組成物の重量基準で、約３％から約９％の量で存在する、項目６６〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７２）
１種または複数の潤滑剤をさらに含む、項目４９〜７１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７３）
１種または複数の潤滑剤が、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸から選択される、項目７２に記載の組成物。
（項目７４）
１種または複数の潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、項目７２または７３に記載の組成物。
（項目７５）
１種または複数の潤滑剤が、組成物の重量基準で、約０．５％から約４％の量で存在する、項目７２〜７４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７６）
組成が表１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４のものと実質的に類似した、項目４９〜７５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７７）
容器中で乾燥剤で包装された場合に、約７５％の相対湿度で約４０℃へ約４週間曝露した後、組成物が約４．０重量％以下の含水量を有する、項目４９〜７６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７８）
容器中で乾燥剤で包装された場合に、約７５％の相対湿度で約４０℃へ約４週間曝露した後、組成物が約２．０重量％以下の含水量を有する、項目４９〜７７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７９）
容器中で乾燥剤で包装された場合に、約７５％で約４０℃へ９週間曝露した後、組成物が約４．０％以下の総不純物及び分解物レベルを有する、項目４９〜７８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８０）
容器中で乾燥剤で包装された場合に、約７５％で約４０℃へ９週間曝露した後、組成物が約２．０％以下の総不純物及び分解物レベル有する、項目４９〜７９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８１）
エファビレンツをさらに含む、項目４９〜８０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８２）
セニクリビロックまたはその塩とラミブジンとエファビレンツの間の重量比が、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、約１：２：４である、項目８１に記載の組成物。
（項目８３）
組成物の重量基準で、遊離セニクリビロックの重量に基づいて、
約１０．３％のセニクリビロックもしくはその塩、約１８．２％のラミブジン、及び約３６．４％のエファビレンツ、または
約９．５％のセニクリビロックもしくはその塩、約１９．１％のラミブジン、及び約３８．１％のエファビレンツ
を含む、項目８１または８２に記載の組成物。
（項目８４）
組成が表２８または２９のものと実質的に類似した、項目８１〜８３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８５）
容器中で乾燥剤で包装された場合に、約７５％の相対湿度で約４０℃へ約４週間曝露した後、組成物が約４．０重量％以下の含水量を有する、項目８１〜８４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８６）
容器中で乾燥剤で包装された場合に、約７５％の相対湿度で約４０℃へ約４週間曝露した後、組成物が約２．０重量％以下の含水量を有する、項目８１〜８４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８７）
容器中で乾燥剤で包装された場合に、約７５％で約４０℃へ９週間曝露した後、組成物が約４．０％以下の総不純物及び分解物レベルを有する、項目８１〜８４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８８）
容器中で乾燥剤で包装された場合に、約７５％で約４０℃へ９週間曝露した後、組成物が約２．０％以下の総不純物及び分解物レベル有する、項目８１〜８４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８９）
項目１〜８８のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬製剤。
（項目９０）
製剤中の組成物が顆粒形態である、項目８９に記載の製剤。
（項目９１）
製剤中の組成物がカプセルの形態である、項目８９または９０に記載の製剤。
（項目９２）
製剤中の組成物が小袋の形態である、項目８９または９０に記載の製剤。
（項目９３）
製剤中の組成物が錠剤または錠剤の成分である、項目８９または９０に記載の製剤。
（項目９４）
１種または複数の医薬的に不活性な成分をさらに含む、項目８９〜９３のいずれか１項に記載の製剤。
（項目９５）
組成物が多層錠剤の１つまたは複数の層にある、項目８９〜９４のいずれか１項に記載の製剤。
（項目９６）
組成物が単層錠剤の中にある、項目８９〜９４のいずれか１項に記載の製剤。
（項目９７）
組成物が、単一コア及び単一コアの外側の層を含む二層錠剤中にある、項目９５に記載の製剤。
（項目９８）
セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸がコア中に存在し、ラミブジンが単一コアの外側の層に存在する、項目９７に記載の製剤。
（項目９９）
セニクリビロックまたはその塩、フマル酸及びラミブジンがコア中に存在し、エファビレンツが単一コアの外側の層に存在する、項目９７に記載の製剤。
（項目１００）
処方が表３ａ、３６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２８または２９のものと実質的に類似した、項目８９〜９９のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１０１）
表３ａ、３６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２８または２９のものと実質的に類似している組成を有する錠剤。
（項目１０２）
被覆された基材である、項目１〜８８のいずれか１項に記載の組成物、項目８９〜１００のいずれか１項に記載の製剤または項目１０１に記載の錠剤。
（項目１０３）
項目１〜８８のいずれか１項に記載の組成物、項目８９〜１００のいずれか１項に記載の製剤または項目１０１に記載の錠剤の調製方法であって、
セニクリビロックまたはその塩とフマル酸を混合して、混合物を形成することと、
前記混合物を乾式造粒すること
を含む、前記方法。
（項目１０４）
セニクリビロックまたはその塩がセニクリビロックメシレートである、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
１種または複数のフィラーをセニクリビロックまたはその塩及びフマル酸と混合して、混合物を形成することをさらに含む、項目１０３または１０４に記載の方法。
（項目１０６）
１種または複数のフィラーが、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、セルロース、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン及び炭酸カルシウムから選択される、項目１０３〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０７）
１種または複数のフィラーが微結晶セルロースである、項目１０３〜１０６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０８）
１種または複数の崩壊剤をセニクリビロックまたはその塩及びフマル酸と混合して、混合物を形成することをさらに含む、項目１０３〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０９）
１種または複数の崩壊剤が、架橋型ポリビニルピロリドン、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
１種または複数の崩壊剤が架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウムである、項目１０８または１０９に記載の方法。
（項目１１１）
１種または複数の潤滑剤をセニクリビロックまたはその塩及びフマル酸と混合して、混合物を形成することをさらに含む、項目１０３〜１１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１２）
１種または複数の潤滑剤が、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸から選択される、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
１種または複数の潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、項目１１１または１１２に記載の方法。
（項目１１４）
乾式造粒した混合物を錠剤に圧縮することをさらに含む、項目１０３〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１５）
乾式造粒した混合物でカプセルを充填することをさらに含む、項目１０３〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１６）
乾式造粒した混合物を１種または複数の顆粒外物質と混合することをさらに含む、項目１０３〜１１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１７）
１種または複数の顆粒外物質が１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤である、項目１１６に記載の方法。
（項目１１８）
１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤が、１種または複数の追加的な抗レトロウイルス薬である、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
１種または複数の追加的な抗レトロウイルス薬が、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、侵入阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤及び成熟阻害剤から選択される、項目１１８に記載の方法。
（項目１２０）
１種または複数の追加的な抗レトロウイルス薬が、マラビロク、ラミブジン、エファビレンツ、ラルテグラビル、ビベコン、ベビリマット、αインターフェロン、ジドブジン、アバカビル、ロピナビル、リトナビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルのプロドラッグ、エムトリシタビン、エルビテグラビル、コビシスタット  ダルナビル、アタザナビル、リルピビリン及びドルテグラビルから選択される、項目１１８または１１９に記載の方法。
（項目１２１）
追加的な医薬的に活性な薬剤がラミブジンである、項目１１８に記載の方法。
（項目１２２）
１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤が、ラミブジン及びエファビレンツである、項目１１８に記載の方法。
（項目１２３）
１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤が、１種または複数の免疫系抑制剤である、項目１１７に記載の方法。
（項目１２４）
１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤が、シクロスポリン、タクロリムス、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸、メトトレキサート、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、抗胸腺細胞グロブリン及び抗リンパ球グロブリンから成る群から選択される、項目１１７または１２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２５）
１種または複数の追加的な医薬的に活性な薬剤が、タクロリムス及びメトトレキサートから成る群から選択される、項目１１７または１２３〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２６）
セニクリビロックまたはその塩の対象への投与方法であって、項目１〜８８のいずれか１項に記載の組成物、項目８９〜１００のいずれか１項に記載の製剤、項目１０１に記載の錠剤、または項目１１１〜１２５のいずれか１項に記載の方法によって生成される組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
（項目１２７）
対象の疾患、状態または障害の治療方法であって、治療有効量の、項目１〜８８のいずれか１項に記載の組成物、項目８９〜１００のいずれか１項に記載の製剤、項目１０１に記載の錠剤、または項目１１１〜１２５のいずれか１項に記載の方法によって生成される組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
（項目１２８）
疾患、状態または障害がウイルス感染症である、項目１２７に記載の方法。
（項目１２９）
疾患、状態または障害がレトロウイルス感染症である、項目１２７または１２８に記載の方法。
（項目１３０）
疾患、状態または障害が、肝炎、ヒト免疫不全ウイルスまたは肉腫ウイルスである、項目１２７〜１２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３１）
疾患、状態または障害がヒト免疫不全ウイルスである、項目１２７〜１３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３２）
疾患、障害または状態が炎症である、項目１２７に記載の方法。
（項目１３３）
疾患、障害または状態が、移植片対宿主疾患、糖尿病性炎症または心血管炎症である、項目１２７または１３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３４）
疾患、障害または状態が、移植片対宿主疾患またはその予防である、項目１２７または１３２〜１３３のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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