(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コラーゲンを分解するための組成物であって、前記コラーゲンを分解するのに有効な量の少なくとも１つの低分子量疎水変性ポリマーを含み、前記疎水変性低分子量ポリマーは、アクリル酸カリウム共重合体である、組成物。
【請求項２】
前記低分子量疎水変性ポリマーは、前記組成物の０．１重量％〜１０重量％の量で前記組成物内に存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記低分子量疎水変性ポリマーは、１００，０００以下の数平均分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１３年２月１９日に出願された米国特許仮出願第６１／７６６，２９２号及び２０１３年３月１２日に出願された米国特許仮出願第６１／７７７，０５９号の利益の優先権を主張するものであり、本願と共に出願され、かつ「瘢痕組織の外観及び形成を改善するための方法並びに組成物」と表題された、同時係属米国特許（出願代理人整理番号ＪＣＯ５６０９６ＵＳＮＰ）に関連する。前述の関連米国特許出願の開示全体は、全ての目的のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物の皮膚においてコラーゲンを分解し、それによって、過剰コラーゲンが問題である傷跡又はケロイド並びにセルライト又はその他の条件であり得る閉鎖創の外観を改善し及び／又は大きさを減少させる方法並びに組成物に関連する。
【背景技術】
【０００３】
瘢痕は、自然な創傷治癒プロセスの一環として、皮膚の損傷に応じて形成する。これは長期的かつ連続的なプロセスだが、通常は段階的に起こると認識されている。創傷治癒プロセスは、損傷後直ちに始まり、炎症段階を伴う。一般的に（創傷によって）２日から１週間続く本段階の間、損傷を受けた組織及び異物が創傷から除去される。増殖段階は、炎症段階の後に起こり、線維芽細胞増殖並びにコラーゲン及びプロテオグリカン生成によって特徴づけられる。創傷に構造的一体性を提供するために細胞外基質が合成されるのは、増殖段階の間である。増殖段階は、創傷の特徴によって通常約４日から数週間続き、かつ肥大性瘢痕が通常形成されるのは、本段階の間である。最終段階は、再構築段階と呼ばれる。再構築段階の間、予め構成されかつ無作為に組織された基質が、組織的構造体に再構築され、これは、機械強度を増すために高度に架橋及び整列されている。
【０００４】
創傷後の修復中の、結合組織基質の模様の変化は、コラーゲンとプロテオグリカンの合成と分解との間の微妙なバランスを要する。本来このバランスは維持される一方、多くの病的状態においては変化し、コラーゲンの過剰沈着、機能的組織の損失、又は美観損傷に至る。肥厚性瘢痕及びケロイドによって、創傷を修復するための生合成期が必要以上に継続する。栄養供給を維持するために血管の上皮増殖が起こり、見苦しくかつ身体的障害となる場合がある、巨大な、高度に血管新生化した瘢痕をもたらす。ケロイド及び肥厚性瘢痕は、機能的かつ表面的な奇形をもたらす。これらは、一般的な臨床的問題である。
【０００５】
肥厚性瘢痕を特徴づける組織学的特徴が詳細に文書化されたため、根本的な病態生理学がよく知られていない。肥厚性瘢痕は、過度の創傷治癒の付随反応であり、一般的に細胞、コラーゲン、及びプロテオグリカンの過剰生成をもたらす。肥厚性瘢痕は厚く、細胞、コラーゲン、及びプロテオグリカンの過剰生成の結果として、皮膚上で膨隆性瘢痕の形態を取る。
【０００６】
ケロイドは、最初の損傷の境界を超える膨隆性瘢痕であり（一般的に創傷の境界内に留まる肥厚性瘢痕とは異なる）、まれに外科的処置によって修正される。ケロイドは一般的に、感受性の高い個人の真皮及び隣接する皮下組織で起こる高度肥厚性集団からなる腫瘍として特徴づけられ、多くは通常トラウマになる。ケロイドは、元の瘢痕よりも何倍も大きい硬いしこりに発達する場合があり、一般的には、異形の線維芽細胞及び増加した多量の細胞外基質成分、特にコラーゲンの堆積を含む線維性の腫瘍である。
【０００７】
肥厚性瘢痕は、元の瘢痕の輪郭内に限定して残る傾向がある一方、ケロイドは、正常な隣接する組織に広がる傾向があるため、多くの場合ケロイドは、肥厚性瘢痕よりも深刻である。
【０００８】
一般的に良性だが、肥厚性瘢痕及びケロイドは、しばしば不快感、痛み、掻痒、身体的美観損傷及び生活の質の減損を引き起こす。
【０００９】
多くの瘢痕軽減製品は、シート又はゲル形式のシリコーン及びオニオンエキス（Ｍｅｄｅｒｍａ  Ｓｋｉｎ  Ｃａｒｅ製品）を含有している。これらの製品は、瘢痕形成の原因を標的にするコラゲナーゼのいずれかの形態等の効果的な有効成分を含有していないため、多少の効果を見るには通常３か月以上かかる。ｗｗｗ．ｍｅｄｅｒｍａ．ｃｏｍ／ｌｅａｒｎｉｎｇ／ｃａｒｉｎｇ＿ｆｏｒ＿ｓｃａｒｓを参照のこと。
【００１０】
肥厚性瘢痕及びケロイドの治療を試みるその他のものには、手術、機械圧力、ステロイド、Ｘ線照射、及び冷凍療法が挙げられる。これらの方法にそれぞれ関連する多くの不都合がある。瘢痕組織の外科的除去は、しばしば不完全であり、切開及び縫合部において、肥厚性瘢痕並びにケロイドの更なる発達につながる場合がある。ステロイド治療は予測不能であり、しばしば皮膚の色素脱失につながる。Ｘ線治療は、現在までで唯一予測可能な効果的治療だが、癌を引き起こす可能性のため、一般的に推奨又は容認されていない。瘢痕、特に過度の瘢痕形成を制御する最も一般的なアプローチは、圧力をかけることであり、多くの事例においてある程度効果的であると思われる。この治療には適用の制限があり、一般的には身体上の瘢痕組織の大きさ及び位置に基づく。その他の一般的に用いられる治療は、ビタミンＥ及びコルチコイドの適用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、瘢痕、並びにケロイド及び肥厚性瘢痕を含む治癒創傷及びセルライトのその他の可視的効果の外観を改善し、かつ／又は実質的にそれらの形成を軽減する方法に関連し、前記瘢痕組織又は創傷内に含有されるコラーゲンを、前記コラーゲンを分解するのに有効な量の少なくとも１つの低分子量疎水変性ポリマーを含む抗ウイルス性組成物に接触させることを含む、これから本質的になる、及びこれからなる。私達は、コラーゲンを分解又は破壊する様式の治療によって利点を得るいかなる条件の治療を含むため、本発明の方法及び組成物を想起する。
【００１２】
驚くべきことに、私達は低濃度のいくらかの低分子量疎水変性ポリマーを発見し、この穏やかな特性は、皮膚内又は周り、特に皮膚の上皮層に位置するコラーゲンをうまく分解することが可能なことで知られている。このようなポリマーは更に、創傷治癒に関連して及びセルライトと一体化して形成されたような細胞外気質でコラーゲンを分解することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の方法の１つは、哺乳類対象の皮膚表面上に瘢痕組織を有する閉鎖創を治療するための方法及び組成物に関連する。このような瘢痕組織には、肥厚性瘢痕及び／又はケロイド瘢痕を挙げることができる。
【００１４】
好ましくは、本発明の組成物を投与する方法は、閉鎖創の上に形成された瘢痕内に、低分子量疎水変性ポリマー（低ＭＷ  ＨｍＰ）を含有する組成物を注射することを含む、これから本質的になる、及びこれからなる。
【００１５】
その他の実施形態では、組成物が、瘢痕形成の前に開放創に適用されてもよいことを提案する。本発明による組成物は、創傷の上に位置する創傷の部位に又は包帯の一部として局所的に直接適用されてもよい。
【００１６】
好ましくは、本発明の組成物は、少なくとも１つの低ＭＷ  ＨｍＰ及び水性溶媒を含有する。溶媒は、脱イオン水及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）等の任意の非刺激性溶媒であってもよく、創傷内への注射にふさわしい。その他の実施形態では、組成物は、下記に示すように、ローション又はクリーム等の皮膚の表面に直接投与することに適した局所用組成物であってもよい。
【００１７】
本発明の組成物は、皮膚に適用可能な装置に配置されてもよく、粘着ハイドロゲル包帯、注射可能な組成物、キット、並びにコラーゲンを分解することによって創傷部位の瘢痕及び／又はケロイドの形成を改善するための方法を含む。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、用語「創傷」とは、皮膚が断裂した、切れた、又は穿刺した種類の損傷（開放創）、又は鈍力外傷が挫傷を引き起こす場合（閉鎖創）を意味する。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、用語「閉鎖創」とは、肥厚性瘢痕、ケロイド、デュピュイトラン拘縮、線維性瘢痕、又は反応性瘢痕等を含んでもよい。
【００２０】
好ましくは、治癒及び／又は閉鎖創の瘢痕化を治療する際、本発明の方法は、瘢痕組織に本発明による組成物を注射することを含む、これから本質的になる、及びこれからなる。好ましくは、組成物は、皮膚の最外層である角質層の層の下に配置されるべきである。
【００２１】
好ましくは、本発明の注射可能な組成物は、少なくとも約０．１％の低分子量疎水変性ポリマー並びに好ましくは、懸濁剤、コロイド、ハイドロゲル、及び水又は水プロピレングリコール混合物等の乳剤を含む少なくとも約５０％の溶媒を含有する。このような組成物は、液体溶液又は懸濁液のいずれかとして、注射可能に調製されてもよい。ハイドロゲル又は液体溶液内で溶解すること又は使用前に液体内に懸濁することに好適な固形形態が、更に調製されてもよい。調製は、更に乳化されてもよい。有効成分は、薬学的に許容され及び有効成分と相溶性のある賦形剤と混合されてもよく、治療方法において使用するのに適した量が本明細書に記載される。好適な賦形剤には、水、生理食塩水、ぶどう糖、グリセロール、エタノール等及びこれらの組み合わせが挙げられる。更に所望により、組成物は、有効成分の効果を高める湿潤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の、少量の補助剤を含有しても良い。配合及び投与の詳細な技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）の最新版で見出すことができる。
【００２２】
好ましくは、局所的投薬方法には、少なくとも約０．１％の低分子量疎水変性ポリマー並びに好ましくは脱イオン水及びリン酸緩衝液を含む少なくとも約５０％の溶媒を含む組成物が包帯に組み込まれてもよく、又は創傷の表面に直接適用されてもよい。
【００２３】
本発明での使用に好適な浸透エンハンサ／溶媒は、アルコールであり、エタノール、プロピレングリコール、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書での使用に好適な湿潤剤／溶媒には、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ゾルビトール、キシリトール、又は上記のいずれかの任意の組み合わせが挙げられる、これらに限定されない。本明細書での使用に好適な無水溶媒には、アルコール浸透エンハンサと同じ又は異なってもよいアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。このようなアルコールの非限定例は、イソブタノール及びイソプロピルアルコールである。更に、機械的浸透エンハンサが利用されてもよい。浸透促進方法は、米国特許第７，８７９，８２３号、同第７，１７９，４７５号、同第６，８９０，５５３号及び米国特許出願第２０１２／０３２１５７４号において見出すことができ、本記載において参照として本明細書内に組み込まれる。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、用語「界面活性剤」とは、表面活性剤、又は、水若しくは水溶液中に溶解したとき、物質とその他の液体との間の表面張力又は界面張力を軽減する物質である。
【００２５】
高分子材料
本発明の組成物及び方法において有用なポリマー材料の例には、低分子量アクリル、その他のエチレン性不飽和ポリマー、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリウレア、ポリイミド、ポリスルフォン、ポリスルフィド、これらの２つ又は３つ以上の組み合わせ等が挙げられる。好適な低分子量アクリルポリマーの例には、疎水変性アクリル、多糖類、セルロース、デンプンポリマー、これらの２つ又は３つ以上の組み合わせ等が挙げられる。好適な低分子量アクリルポリマーには、疎水変性アクリルポリマーが挙げられ、同様に、溶液、懸濁剤、沈殿、分散、乳剤、逆エマルション、マイクロエマルション、ミセル重合法、及びこれらの２つ又は３つ以上の組み合わせから形成されてもよい任意のその他のアクリルポリマーが挙げられる。本発明において使用するためのアクリルポリマーは、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルアミド、ビニルエーテル、エステル、及びアミド、アリルエーテル、エステル、アミン、及びアミド、イタコン酸エステル、クロトン酸エステル、スチレン系、及びオレフィンからなる群から選択される任意の１つ又は２つ以上のモノマーから誘導されてもよい。アクリルポリマーは、非イオン親水性、非イオン疎水性、アニオン性、カチオン性、両性イオン性、非会合性マクロマ、会合性マクロマ、又は多機能性／架橋性であってもよい。
【００２６】
本明細書で使用するとき、用語「低分子量」ポリマーとは、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）標準により較正されたゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定された約１００，０００以下の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリマーを指す。特定の好適な実施形態においては、低分子量ポリマーは約５，０００〜約８０，０００Ｍｎ、より好適には約１０，０００〜約５０，０００Ｍｎ、及びより好適には約１５，０００〜４０，０００Ｍｎの範囲にわたる分子量を有するものである。
【００２７】
特定の疎水変性ポリマー及びこのようなポリマーの作製方法は、Ｍａｒｃｈａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．により出願された米国特許第６，４３３，０６１号に記載されており、参照として本明細書に組み込まれる。本明細書の組成物において有用なポリマー材料は、好ましくは、皮膚及び粘膜に対して非常に優しい、非架橋性の直鎖アクリル共重合体である。これらの非架橋性の線状のポリマーは、好適には、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）標準により較正されたゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）による測定で、１００，０００以下の数平均分子量を有する低分子量のものである（本明細書で使用するとき、特に指示がない限り全ての数平均分子量（Ｍｎ）は、かかる様式で測定された分子量を指す）。したがって、ポリマー材料は、共重合化合物として機能する。共重合化合物は、少なくとも２つのモノマー性成分から重合される。第１のモノマー性成分は少なくとも１つのカルボン酸基を含む１つ又は２つ以上のα，β−エチレン性不飽和モノマーから選択される。これらの酸基は、一塩基酸又は二塩基酸、ジカルボン酸の無水物、二塩基酸のモノエステル、及びそれらの塩から誘導することができる。第２のモノマー性成分は、疎水的に修飾され（第１のモノマー性成分と比較して）、かつ（メタ）アクリル酸の直鎖及び分岐鎖Ｃ１〜Ｃ９アルキルエステル、直鎖及び分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１０カルボン酸のビニルエステル、並びにそれらの混合物を含み、Ｃ１〜Ｃ９アルキル基を含む１種又は２種以上のα，β−エチレン性不飽和非酸モノマーから選択される。本発明の一態様では、第２のモノマー成分は下式で表される：
ＣＨ２＝ＣＲＸ
式中、Ｒは水素又はメチルであり；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２であり；Ｒ１は直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ９アルキルであり；Ｒ２は水素又は直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ９アルキルである。本発明の他の態様では、Ｒ１及びＲ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、及び更なる態様では、Ｒ１及びＲ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ２〜Ｃ５アルキルである。
【００２８】
したがって、好ましくは、本発明の組成物及び方法において有用な疎水変性ポリマーは、（メタ）アクリル酸からなる群から選択される少なくとも１つの第１のモノマー成分、並びに１つ又は２つ以上のＣ１〜Ｃ９アルキル（メタ）アクリル酸からなる群から選択される少なくとも１つの第２のモノマー成分から誘導される低分子量、非架橋性、線状アクリル共重合体を含み、これから本質的になり、及びこれからなり、低分子量共重合体は、約１００，０００以下の数平均分子量を有する。
【００２９】
例示的な第１のモノマー成分としては（メタ）アクリル酸、イタコン酸、シトラコン酸、マレイン酸、フマル酸、クロトン酸、アコニット酸、及びそれらの混合物が挙げられる。例示的な第２のモノマー成分としては、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、１−メチル酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、２−エチルヘキサン酸ビニル、ピバル酸ビニル、ネオデカン酸ビニル、及びそれらの混合物が挙げられる。本明細書で使用するとき、用語「（メタ）アクリル」酸及び「（メタ）アクリル酸」は、アクリル酸の対応するメチル誘導体及び対応するアクリル酸アルキルを含むことを意味する。例えば、「（メタ）アクリル」酸は、アクリル酸及び／又はメタクリル酸を指し、「（メタ）アクリル酸」は、アクリル酸アルキル及び／又はメタクリル酸アルキルを指す。
【００３０】
より好ましくは、上記第１のモノマー成分は、（メタ）アクリル酸からなる群から選択され、上記第２のモノマー成分は、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ９アルキル（メタ）アクリル酸からなる群から選択される。
【００３１】
本発明の組成物及び方法で有用な、非架橋性の線状アクリル共重合体化合物は、当該技術分野において既知のフリーラジカル重合技法により合成され得る。本発明の一態様では、第１のモノマー成分の第２のモノマー成分に対する重量比は、約２０：８０から約５０：５０の範囲で利用される。他の態様では、第１のモノマー成分の第２のモノマー成分に対する重量比は約３５：６５であり、更なる態様では、第１のモノマー成分の第２のモノマー成分に対する重量比は約２５：７５である。
【００３２】
本発明の組成物及び方法において有用なポリマーを合成する方法は、米国特許第６，４３３，０６１号本記載において見出すことができ、参照として本明細書に組み込まれる。
【００３３】
本発明の方法及び組成物において有用な線状共重合体材料は、好ましくは、脱イオン化した水の中で、５重量％のポリマー固形物濃度で５００ｍＰａ・ｓ以下（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ、２０ｒｐｍ、１号スピンドル）の粘度を有し、１８重量％のＮａＯＨ溶液でｐＨ  ７に中和された。粘度は、他の態様では約１〜約５００ｍＰａ・ｓ、更なる態様では約１０〜約２５０ｍＰａ・ｓ、及びなお更なる態様では約１５〜約１５０ｍＰａ・ｓの範囲にわたり得る。
【００３４】
好ましくは、本発明の組成物及び方法で示す低分子量の非架橋性線状アクリル共重合体は、アクリル酸カリウム共重合体である。
【００３５】
本発明の組成物及び方法において有用な低分子量疎水変性ポリマーは、好ましくは、創傷治癒モデルにおいてコラーゲン基質を抑制、妨害、又は分解するのに効果的な量で前記組成物内に存在する。したがって、本発明の組成物及び方法はコラーゲンを分解するので、ケロイド及び肥厚性瘢痕の形成を妨げる。
【００３６】
好ましくは、これらは組成物の約０．１重量％〜約１００重量％の量で本発明の組成物内に存在するべきである。更に好ましくは、これらは組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の量で本発明の組成物内に存在するべきである。更により好ましくは、これらは組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在するべきである。更に好ましくは、これらは組成物の約０．１重量％〜約０．５重量％の量で存在するべきである。最も好ましくは、これらは組成物の約０．１重量％〜約０．５重量％の量で存在するべきである。
【００３７】
注射による適用には、低ＭＷ  ＨｍＰが、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳと略す）内に溶解されていてもよい。ＰＢＳは、生物学研究において一般的に使用される緩衝液である。これは、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、並びにいくつかの配合においては、塩化カリウム及びリン酸カリウムを含有する水性の食塩水である。緩衝液のリン酸塩群は、一定のｐＨを維持するのに役立つ。溶液のモル浸透圧濃度及びイオン濃度は、通常人体のそれと一致する（等張）。薬理組成物内で溶解又は分散された活性成分を含有する薬理組成物の調製は、当該技術分野においてよく理解されており、配合に基づいて制限される必要がない。液状製剤には、溶液、懸濁剤、コロイド、ハイドロゲル、及び水又は水プロピレングリコール混合物等の乳剤が挙げられる。このような組成物は、液体溶液又は懸濁液のいずれかとして、注射可能に調製されてもよい。ハイドロゲル又は液体溶液内で溶解すること又は使用前に液体内に懸濁することに好適な固形形態が、更に調製されてもよい。調製は、更に乳化されてもよい。有効成分は、薬学的に許容され及び有効成分と相溶性のある賦形剤と混合されてもよく、治療方法において使用するのに適した量が本明細書に記載される。好適な賦形剤には、水、生理食塩水、ぶどう糖、グリセロール、エタノール等及びこれらの組み合わせが挙げられる。更に所望により、組成物は、有効成分の効果を高める湿潤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の、少量の補助剤を含有しても良い。配合及び投与の詳細な技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）の最新版で見出すことができる。
【００３８】
本発明の組成物は、創傷を有する皮膚の表面又は無生物表面上に適用することが可能なローション又は液体の形態であってもよい。これは、皮膚に直接適用される又は粘着性包帯に含有される（すなわち、処理液が包帯の吸収部に含有される）組成物であってもよく、かつ創傷を有する皮膚表面上に配置することができる。これらの種類の組成物は、より粘着性があってもよく、かつゲル又はハイドロゲル組成物に基づいていてもよい。
【００３９】
本発明の組成物から、液体、ローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、剃毛クリーム、軟膏、洗浄液及び固形棒、シャンプー、ペースト、粉末剤、ムース、ワイプ、パッチ、創傷包帯及び接着包帯、ハイドロゲル及びフィルムが挙げられるが、これらに限定されない多種多様の製品種類を作製することができる。これらの製品種類は、溶液、乳剤（例えば、マイクロエマルション及びナノエマルション）、ゲル、固形物及びリポソームが挙げられるが、これらに限定されない、数種類の化粧学的に許容できる局所キャリアを含有してもよい。以下は、このようなキャリアの非限定例である。その他のキャリアは、このような製品種類を処方する当業者によって配合されてもよい。
【００４０】
本発明の方法において有用な局所組成物は、溶液として配合されてもよい。溶液は、水性溶媒（例えば、約５０％〜約９９．９９％又は約９０％〜約９９％の化粧用として許容できる水性溶媒）を含むことが好ましい。
【００４１】
本発明の方法において有用な局所組成物は、皮膚軟化剤を含有する溶液として配合されてもよい。このような組成物は、約２％〜約５０％の皮膚軟化剤を含有することが好ましい。本明細書で使用されるとき、「皮膚軟化剤」は、乾燥状態の防止又は軽減、並びに皮膚の保護のために使用する材料を意味する。多種多様の好適な皮膚軟化剤が周知であり、本明細書で使用されている。Ｓａｇａｒｉｎ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．３２〜４３（１９７２）及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ｅｄｓ．Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  ＭｃＥｗｅｎ，ｐｐ．１６５６〜６１，１６２６，ａｎｄ  １６５４〜５５（Ｔｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９７）（以下「ＩＣＩ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」）は、本発明の組成物及び方法において使用するための材料の多数の例を含む。
【００４２】
更に、ローションは溶液から作製されてもよい。ローションは、好ましくは、約１％〜約２０％（より好ましくは、約５％〜約１０％）の皮膚軟化剤と、約５０％〜約９０％（より好ましくは、約６０％〜約８０％）の水とを含有する。
【００４３】
溶液から配合できる別の種類の製品はクリームである。クリームは、好ましくは、約５％〜約５０％（より好ましくは、約１０％〜約２０％）の皮膚軟化剤と、約４５％〜約８５％（より好ましくは、約５０％〜約７５％）の水とを含有する。
【００４４】
更に、溶液から配合できる別の種類の製品は軟膏である。軟膏は、動物又は植物油の単一塩基又は半固体の炭化水素を含有してもよい。軟膏は、好ましくは約２％〜約１０％の皮膚軟化剤と、約０．１％〜約２％の増粘剤とを含有してもよい。本明細書において有用な増ちょう剤又は増粘剤の更に完全な開示は、Ｓａｇａｒｉｎ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．７２〜７３（１９７２）及びＩＣＩ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｐｐ．１６９３〜１６９７において見出されてもよい。
【００４５】
また、本発明の方法で有用な局所組成物は、乳剤として配合されてもよい。キャリアが乳剤である場合、好ましくは、約１％〜約１０％（例えば、約２％〜約５％）のキャリアが乳化剤を含有する。乳化剤は、非イオン性、アニオン性又はカチオン性であってよい。好適な乳化剤は、例えば、米国特許第３，７５５，５６０号、米国特許第４，４２１，７６９号、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．３１７〜３２４（１９８６）及びＩＣＩ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ｐｐ．１６７３〜１６８６で明らかにされており、参照として本明細書に組み込まれる。
【００４６】
また、ローション及びクリームを乳剤として配合してもよい。好ましくは、このようなローションは、０．５％〜約５％の乳化剤を含有する。このようなクリームは、好ましくは約１％〜約２０％（更に好ましくは、約５％〜約１０％）の皮膚軟化剤と、約２０％〜８０％（更に好ましくは、３０％〜約７０％）の水と、約１％〜約１０％（更に好ましくは、約２％〜約５％）の乳化剤とを含有する。
【００４７】
本発明の方法において有用なその他の組成物には、ウイルスの伝染を妨げるために粘膜表面に適用されてもよいゲル及び液体組成物が含まれる。粘膜表面には、膣、直腸、鼻腔、口及び喉が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このような組成物は、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゾルビトール、又はこれらの組み合わせを含む少なくとも１つの多価アルコールを含むべきである。当業者に既知のその他の多価アルコールは、本発明の組成物及び方法において使用されてもよく、約３００〜約１４５０の分子量の範囲のポリエチレングリコールを含む。好ましくは、約０．１重量％〜約５０重量％のグリセリン及び約２重量％〜約４０重量％のプロピレングリコールが含まれるべきである。
【００４８】
本発明の粘膜組成物は、１つ又は２つ以上の水溶性のセルロース由来のポリマーを更に含有する。好ましくは、このようなポリマーは、１つ又は２つ以上のヒドロキシアルキルセルロースポリマー等のセルロースガムであるべきである。更に好ましくは、ヒドロキシアルキルセルロースポリマーは、１つ又は２つ以上のヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等であるべきである。好ましくは、セルロース由来のポリマーは、約０．１〜約２重量％の組成物の量で、本発明の組成物内に存在するべきである。
【００４９】
膣への使用を対象とした本発明の組成物は更に、１つ又は２つ以上の殺精剤を含んでもよく、これにはノノキシノール−９等が挙げられるが、これらに限定されない。このような殺精剤は、界面活性剤として分類されてもよいが、これらは一般的に１６未満のＨＬＢを有し、及び洗浄組成物として、又は組成物の洗浄に有用ではなく、かつ泡立たない。
【００５０】
好ましくは、組成物のｐＨを調整して、膣、口腔、又は直腸の粘膜と相溶性を持たせるために、無機塩基が使用されてもよい。水酸化カリウム又はその他のアルカリ金属又はアルカリ性の土類金属基は、適切なｐＨを提供するのに有用であってもよい。無論、任意のその他の生理学的に許容可能な基体も、このようにして使用されてもよい。約０．０５〜約５重量％の無機塩基が、好ましくは使用される。
【００５１】
本発明の組成物は、当業者に既知の方法及びプロセスにしたがって、又は本発明の調製方法にしたがって調製されてもよい。例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ゾルビトール、無機塩基、防腐剤等の水溶性の組成物は、水に溶解することができ、かつこの組み合わせに対してセルロース由来のポリマーが追加されてもよい。調製のその他の方法は、水なしでスラリー内に全ての成分を混合し、その後スラリーを水に加えるものである。
【００５２】
組成物は、好ましくは実質的に界面活性剤を含まず、アニオン性、カチオン性、両性、又は非イオン性界面活性剤を含む。
【００５３】
組成物の液体又はローション形態に含まれるのは、水、油類、防腐剤、乳化剤、粘度促進剤、皮膚軟化剤、電解物、芳香剤、緩衝剤、ｐＨ変性剤、皮膚保護剤、金属イオン封鎖剤等であってもよい。
【００５４】
創傷ケア包帯
包帯等の吸収性物品は、開放創を覆うために使用されてもよく、かつ低ＭＷ  ＨｍＰを含有する処理液を送達してもよい。本発明において、任意の吸収性包帯が使用されてもよい。典型的には、包帯は、皮膚対向層、並びに吸収性層及びユーザの皮膚から反対に面する上層の３つの層を有する。包帯の底層は、ユーザの皮膚向きに配向されており、及び創傷に付着しないが処理液の浸透を行う開口フィルム又はその他の材料で作製されてもよい。吸収性層は、吸収性繊維で作製されてもよく、処理液を含有する。更に、上層も開口フィルムであってもよい。上層は、底層よりも小さい開放領域を有してもよい。これは、吸収性層から処理液の望ましくない漏れを防ぐ。包帯は、正方形、長方形、円形、楕円形、三角形の形状であってもよい。包帯は異なってもよく、一般的に０．２５ｍｍ〜５ｍｍ厚の範囲であろう。
【００５５】
材料
アクリル酸カリウム共重合体（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ，Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ，ＯＨ）は、３０％活性の配合として供給された。溶液は、０．５％活性に希釈され、希釈された水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、又はアクリル酸クロスポリマー−４（ＳＦ２）内で５％活性となった。以下の溶液は異なる濃度で供給され、かつ全ての溶液は、水で０．５％活性の配合に希釈された。ＥＤＰ  ２００  Ｕｒｅｉｄｏアクリル／メタアクリル酸共重合体（Ｒｈｏｄｉａ，Ａｕｂｅｒｖｉｌｌｉｅｒ，Ｃｅｄｅｘ）は、１７．７％活性の配合で供給された。ＥＤＰ  ３００  Ｕｒｅｉｄｏ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドメタアクリル酸共重合体（Ｒｈｏｄｉａ，Ａｕｂｅｒｖｉｌｌｉｅｒ，Ｃｅｄｅｘ）は、１６．４％活性の配合で供給された。Ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｔｅ−３３（Ｒｈｏｄｉａ，Ｃｒａｎｂｕｒｙ，ＮＪ）は、２９％活性の配合で供給された。Ａｃｒｙｌａｔｅｓ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  ４（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ，Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ，ＯＨ）は、３２％活性の配合として供給された。Ａｃｒｙｌａｔｅｓ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ，Ｐｅｄｒｉｃｋｔｏｗｎ，ＮＪ）は、３０％活性の配合として供給された。Ｉｎｕｌｉｎ  Ｌａｕｒｙｌ  Ｃａｒｂａｍａｔｅ（Ｂｅｎｅｏ−Ｂｉｏ  Ｂａｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｂｅｌｇｉｕｍ）は、１００％活性の配合で供給された。Ｓｏｄｉｕｍ  Ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ  Ｐｏｔａｔｏ  Ｓｔａｒｃｈ  Ｄｏｄｅｃｅｎｙｌｓｕｃｃｉｎａｔｅ（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ，Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ，ＮＣ）は、１００活性の配合で供給された。Ｏｃｔａｄｅｃｅｎｅ／ＭＡ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ（Ｃｈｅｖｒｏｎ−Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，Ｔｅｘａｓ）は、２％活性の配合で供給された。半希釈溶液が、実験のために水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（Ｍａｔｔｅｋ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ）内で更に作製された。
【実施例】
【００５６】
（実施例１）
創傷治癒分析
以下に記載される創傷治癒実験は、本発明による材料の再上皮形成特性を評価するために使用された。更に実験は、配合のコラーゲン分解を考慮するために使用されてもよい。
【００５７】
全層皮膚等価物は、繊維芽細胞で覆われたヒトコラーゲン基質上で製造された。ヒトケラチノサイトは、コラーゲン基質上部の上に培養され、その後培地から取り出して、異なった角質層を作製した。全層皮膚等価物は、Ｍａｔｔｅｋ（Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ）によって製造及び注文され、かつ培地は、余剰増殖因子を含むために注文された。更に培地は、２％のヒト血清で補充された（Ｌｏｎｚａ，Ｇａｍｐｅｌ，Ｖａｌａｉｓ）。等価物は、以下の製造元の指示により享受及び培養された。３ｍｍの生検穿孔器（Ｍｉｌｔｅｘ，Ｐｌａｉｎｓｂｏｒｏ，ＮＪ）は、皮膚組織等価物の中央に作製され、表皮層は除去したが、コラーゲン層は完全に残した。６μＬの界面活性剤溶液は、生検穿孔器の領域に適用された。等価物は、製造元の指示にしたがって５日間培養された。５日目に細胞は収集され、１０％のホルマリン緩衝液（ＶＷＲ，Ｂｒｉｄｇｅｐｏｒｔ，ＮＪ）へ移動された。サンプルは、Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ  ａｎｄ  ｅｏｓｉｎ（Ｈ＆Ｅ）染色（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｉｓｔｏｌａｂｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）で染色された。サンプルは、移動可能な台を持つＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＨ２顕微鏡（Ｃｅｎｔｅｒ  Ｖａｌｌｅｙ，ＰＡ）を用いて４倍でスキャンされた。これらはその後Ｎｉｋｏｎ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＮＩＳ）（Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて分析された。表面面積及びミクロンの計算は、較正されたＮＩＳソフトウェアを用いて分析された。
【００５８】
【表１】
0006284956.tif 000002
数字は±ＳＥＭで報告、＊一元配置分散分析ごとに比較されたｐ＜０．００１
【００５９】
結果
０．５％の活性アクリル酸カリウム共重合体は、創傷治癒モデルにおいて試験したときにコラーゲン基質の有意な分解を引き起こした。表１は、創傷床の中央で測定されたコラーゲン基質の深さを示す。アクリル酸カリウム共重合体は、その他のカルボマーポリマーであるＡｃｒｙｌａｔｅｓ  Ｃｒｏｓｓｐｏｌｙｍｅｒ−４と比較された。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）と混合されたアクリル酸カリウム共重合体又はＡｃｒｙｌａｔｅｓ  Ｃｒｏｓｓｐｏｌｙｍｅｒ−４と混合されたアクリル酸カリウム共重合体は、コラーゲン基質の有意な分解を引き起こした（ｐ＜０．００１）。興味深いことに、コラーゲンのみが分解され、ケラチノサイトは完全に残された。
【００６０】
（実施例２）
ゼラチン分解分析
ゼラチンは、不可逆的に加水分解された形態のコラーゲンであるため、コラーゲンハイドロゲルの良好なモデルである。本実験は、異なる濃度のアクリル酸カリウム共重合体を含有する本発明による組成物が、どのようにゼラチンを経時的に液化するかを検査する。
【００６１】
２．５％（ｗ／ｖ）の精製ゼラチン（Ａｍｒｅｓｃｏ，Ｓｏｌｏｎ，ＯＨ）は、リン酸緩衝生理食塩水（Ｍａｔｔｅｋ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ）内で作製され、かつ溶解するまで８０℃になるまで加熱された。溶液は冷却され、かつ６ウェル又は２４ウェルプレートのいずれかの中へ配置された。溶液は、室温で最低２４時間凝固された。固形ゲルが形成された後、１００μＬのアクリル酸カリウム共重合体を含有する多様な組成物が凝固されたゼラチンに添加された。異なる時点で、サンプルは吸引及び化学天秤上で秤量され、液化ゼラチンの量を測定した。吸引された量は、秤量後にウェルの中へピペットで戻された。実験は、６日間で終了した。
【００６２】
アクリル酸カリウム共重合体がコラーゲンを分解することを確認するため、アクリル酸カリウム共重合体の希釈溶液が精製ゼラチン基質に適用された。１００μＬのアクリル酸カリウム共重合体がゼラチンハイドロゲルへ異なる条件で適用され、液化したゼラチンの量は、適用の４８時間後に測定され、これは表２に示される。
【００６３】
【表２】
0006284956.tif 000003
数字は±ＳＥＭで報告、＊水と比較したｐ＝０．０５、＊＊一元配置分散分析によって分析した水と比較したｐ＜０．００１。
【００６４】
アクリル酸カリウム共重合体は、適用の４８時間後にコラーゲンの容量依存性の分解を引き起こした。０．１％活性の配合のアクリル酸カリウム共重合体は、水よりもゼラチン基質の更なる分解を有意に引き起こした。これは、溶液内でアクリル酸カリウム共重合体の濃度が増加した傾向を継続した。
【００６５】
コラーゲン基質を分解するためのＨＭＰの能力は、全てのＨＭＰで異なる特殊機能である。この能力は、ＨＭＰの大きさ及び形状と概ね関係がある。
【００６６】
例えば、穏やかな疎水変性ポリマー界面活性剤であるアクリル酸カリウムポリマーは、広い範囲の濃度で効果的にコラーゲンを分解する驚くべき能力を示す。これは、ケロイドの瘢痕化の軽減からコラーゲン移植の縮小まで、広範囲の臨床的適応を有する。
【００６７】
〔実施の態様〕
（１）  瘢痕、並びに治癒創傷、ケロイド及び肥厚性瘢痕のその他の可視的効果（visible effects）の外観を改善し、かつ／又は実質的にそれらの形成を軽減する方法であって、前記瘢痕組織又は創傷内に含有されるコラーゲンを、前記コラーゲンを分解するのに有効な量の少なくとも１つの低分子量疎水変性ポリマーを含む組成物に接触させることを含む、方法。
（２）  対象の瘢痕、治癒創傷、ケロイド又は肥厚性瘢痕に前記組成物を注射により適用することを更に含む、実施態様１に記載の方法。
（３）  対象の瘢痕、治癒創傷、ケロイド又は肥厚性瘢痕に前記組成物を局所的に適用することを更に含む、実施態様１に記載の方法。
（４）  前記組成物は、浸透エンハンサを更に含む、実施態様１に記載の方法。
（５）  前記低分子量疎水変性ポリマーは、前記組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の量で前記組成物内に存在する、実施態様１に記載の方法。
【００６８】
（６）  前記組成物は、少なくとも５０％のプロトン性溶媒を更に含む、実施態様１に記載の方法。
（７）  前記組成物は、少なくとも９７％の水を含む、実施態様１に記載の方法。
（８）  前記組成物は、機械的浸透エンハンサを用いて適用される、実施態様１に記載の方法。
（９）  前記組成物は、溶液、液体、ローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、剃毛クリーム、軟膏、洗浄液（cleansing liquid wash）、固形棒、シャンプー、ペースト、粉末、ムース、ワイプ（wipe）、パッチ、創傷包帯、粘着包帯、ハイドロゲル及びフィルムからなる群から選択される剤形を含む、実施態様１に記載の方法。
（１０）  前記低分子量疎水変性ポリマーは、低分子量アクリル、セルロース、その他のエチレン性不飽和ポリマー、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリウレア、ポリイミド、ポリスルフォン、ポリスルフィド、これらの２つ又は３つ以上の組み合わせ等からなる群から選択される、実施態様１に記載の方法。
【００６９】
（１１）  低分子量疎水変性ポリマーは、（メタ）アクリル酸である少なくとも１つの第１のモノマー成分と、１つ又は２つ以上のＣ１〜Ｃ９アルキル（メタ）アクリレートからなる群から選択される少なくとも１つの第２のモノマー成分と、から誘導されるポリマーを含み、該低分子量共重合体は、約１００，０００以下の数平均分子量を有する、実施態様１０に記載の方法。
（１２）  前記疎水変性低分子量ポリマーは、アクリル酸カリウム共重合体である、実施態様１１に記載の方法。