(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0006317367.tif 000058
のフルオロラクトン誘導体の製造方法であって、
ａ）式
【化２】
0006317367.tif 000059
のアルデヒドを式
【化３】
0006317367.tif 000060
のフルオロプロピオネート誘導体
[式中、Ａはキラル部分
【化４】
0006317367.tif 000061
から選択され、そしてＰｈはフェニルを表す]
と反応させ、式
【化５】
0006317367.tif 000062
[式中、Ａは上記の通りである]
のアルドール付加物を形成させること；及び
ｂ）式ＩＶのアルドール付加物を変換して、式Ｉのフルオロラクトン誘導体にすること；
の工程を含む、前記方法。
【請求項２】
式ＩＩＩのフルオロプロピオネート誘導体におけるキラル部分ＡがＡ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
フルオロラクトン誘導体が式
【化６】
0006317367.tif 000063
で表され、そしてＡがキラル部分
【化７】
0006317367.tif 000064
より選択され、そしてＰｈがフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩＩのフルオロプロピオネート誘導体におけるキラル部分ＡがＡ３ａである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉのフルオロラクトン誘導体がアシル化され、式
【化８】
0006317367.tif 000065
[式中、Ｒ１はアシル基を表す]
のアシル化フルオロラクトンを形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アシル化フルオロラクトンが式
【化９】
0006317367.tif 000066
[式中、Ｒ１はアシル基を表す]
で表される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アシル基Ｒ１がベンゾイルを表す、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
キラル部分Ａが式
【化１０】
0006317367.tif 000067
のそれぞれのキラルアミンＡ−Ｈの形で回収することができる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程ａ）において反応が、トリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボロン、塩化チタン、チタン（ＩＶ）トリクロリドイソプロポキシド、チタンイソプロポキシド、塩化マグネシウム、マグネシウムトリフレート又は塩化亜鉛から選択される触媒の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
触媒が、トリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボロンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程ａ）において反応が、塩基及び有機溶媒の存在下、−７８℃から５０℃の反応温度で行われる、請求項１、９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｂ）において加水分解が、アルカリ水酸化物の塩基の存在下、酸化剤を用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
工程ｂ）において加水分解が、酸化剤として過酸化水素、及びアルカリ水酸化物の塩基として水酸化リチウムを用いて行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程ｂ）において加水分解が、−３０℃から５０℃の反応温度で行われる、請求項１、１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
アシル化が、第３級アミンの存在下、−２０℃から８０℃の反応温度で行われる、請求項５の方法。
【請求項１６】
アシル化剤が塩化ベンゾイルである、請求項１５の方法。
【請求項１７】
式
【化１１】
0006317367.tif 000068
[式中、Ａはキラル部分
【化１２】
0006317367.tif 000069
から選択され、Ｐｈはフェニルを表す]
のフルオロプロピオネート誘導体。
【請求項１８】
Ａが
【化１３】
0006317367.tif 000070
[式中、Ｐｈはフェニルを表す]
である、請求項１７に記載のフルオロプロピオネート誘導体。
【請求項１９】
式
【化１４】
0006317367.tif 000071
[式中、Ａはキラル部分
【化１５】
0006317367.tif 000072
から選択され、Ｐｈはフェニルを表す]
のアルドール付加物。
【請求項２０】
式
【化１６】
0006317367.tif 000073
[式中、Ａは請求項１９に記載の通りである]
の請求項１９に記載のアルドール付加物。
【請求項２１】
Ａが
【化１７】
0006317367.tif 000074
[式中、Ｐｈはフェニルを表す]
から選択される、請求項１９又は２０に記載のアルドール付加物。
【請求項２２】
ＡがＡ３ａである、請求項１９から２１のいずれか１項に記載のアルドール付加物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【０００２】
【化１】
0006317367.tif 000002
【０００３】
のフルオロラクトン誘導体、
及び式
【０００４】
【化２】
0006317367.tif 000003
【０００５】
[式中、Ｒ１はヒドロキシ保護基を表す]
のそのアシル化された誘導体
の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００６】
式Ｖのアシル化フルオロラクトン、特にＲ１がベンジルであるベンゾイル誘導体は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの強力な阻害剤となる可能性を有するプロドラッグ化合物の合成のための重要な前駆体である（ＰＣＴ国際公開番号 ＷＯ ２００７／０６５８２９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００７／０６５８２９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、式Ｉのフルオロラクトン及び式Ｖのそのアシル化誘導体を製造するための、選択的かつ拡張可能な合成を発見することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
その目的は、以下に説明するように、本発明の合成で達成することができた。
本発明の方法は、式
【００１０】
【化３】
0006317367.tif 000004
【００１１】
のフルオロラクトン誘導体の製造を含み、
ａ）式
【００１２】
【化４】
0006317367.tif 000005
【００１３】
のアルデヒドを式
【００１４】
【化５】
0006317367.tif 000006
【００１５】
のフルオロプロピオネート誘導体、
[式中、Ａはキラル部分
【００１６】
【化６】
0006317367.tif 000007
【００１７】
から選択され、そしてＰｈはフェニルを表す]
と反応させ、式
【００１８】
【化７】
0006317367.tif 000008
【００１９】
[式中、Ａは上記の通りである]
のアルドール付加物を形成させること；及び
ｂ）式Ｉのフルオロラクトン誘導体を得るために、式ＩＶのアルドール付加物を加水分解に付すこと；
の工程を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
置換基Ｒ１に用いられる「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ基の反応性を妨げるのに従来用いられる任意の置換基を意味する。適切なヒドロキシ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．による「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９９１，  １０−１４２）の第１章で説明されており、例えばベンジル、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はジヒドロピラニルから選択することができるが、具体的にはベンジルである。
【００２１】
波線
【００２２】
【化８】
0006317367.tif 000009
【００２３】
は、
【００２４】
【化９】
0006317367.tif 000010
【００２５】
又は
【００２６】
【化１０】
0006317367.tif 000011
【００２７】
のキラル結合を示す。
工程ａ）
工程ａ）は、式ＩＶのアルドール付加物を形成するための、式ＩＩのアルデヒドと式ＩＩＩのフルオロプロピオネート誘導体の反応を必要とする。
【００２８】
Ｄ−グリセルアルデヒドアセトニドは式ＩＩのアルデヒドであり、購入により入手可能である。
式ＩＩＩのフルオロプロピオネート誘導体は下のスキーム
【００２９】
【化１１】
0006317367.tif 000012
【００３０】
にしたがって、２−フルオロプロピオン酸クロリドを、例えば５０℃から−１０℃のテトラヒドロフラン中のブチルリチウムを用いて、変換することによって、製造され得る。
Ａがキラル部分
【００３１】
【化１２】
0006317367.tif 000013
【００３２】
から選択される、キラルアミンＡ−Ｈは、購入により入手可能であるか、又は以下のスキーム：
スキーム１ａ（Ａ＝Ａ１であるＡ−Ｈ）
【００３３】
【化１３】
0006317367.tif 000014
【００３４】
スキーム１ｂ（Ａ＝Ａ２であるＡ−Ｈ）
【００３５】
【化１４】
0006317367.tif 000015
【００３６】
スキーム１ｃ（Ａ＝Ａ３であるＡ−Ｈ）
【００３７】
【化１５】
0006317367.tif 000016
【００３８】
にしたがって、製造され得る。
具体的な態様においては、ＡがＡ３である式ＩＩＩのフルオロプロピオネート誘導体が用いられる。
【００３９】
より具体的な態様においては、式ＩＩＩのフルオロプロピオネート誘導体における置換基Ａはキラル部分
【００４０】
【化１６】
0006317367.tif 000017
【００４１】
から選択され、さらにより具体的にはＡ３ａから選択される。
式ＩＩＩ
【００４２】
【化１７】
0006317367.tif 000018
【００４３】
[式中、Ａはキラル部分
【００４４】
【化１８】
0006317367.tif 000019
【００４５】
から選択され、そしてＰｈはフェニルを表す]
のフルオロプロピオネート誘導体は現在までのところ当技術分野において説明されておらず、それ故に本発明の具体的な態様を表す。
【００４６】
より具体的な式ＩＩＩのフルオロプロピオネート誘導体においては、Ａは
【００４７】
【化１９】
0006317367.tif 000020
【００４８】
から選択され、さらにより具体的にはＡ３ａから選択される。
反応は、トリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボロン、塩化チタン、チタン（ＩＶ）トリクロリドイソプロポキシド、チタンイソプロポキシド、塩化マグネシウム、マグネシウムトリフレート又は塩化亜鉛から選択される触媒の存在下で行われる。
【００４９】
具体的には、トリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボロンが用いられる。
通例、第３級アミンのような塩基は、２，６−ルチジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン又は１，６−ジメチルピリジンから選択され、そして適切な有機溶媒は、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン又はメチルイソブチルエーテル、又はそれらの混合物が提示される。
【００５０】
具体的に適切な第３級アミンは、２，６−ルチジンであり、具体的に適切な有機溶媒は、塩化メチレンである。
反応温度は、通常−７８℃から５０℃に維持される。
【００５１】
得られた式ＩＶのアルドール付加物は、当業者に知られた方法を適用することで、反応混合物から得ることができる。具体的には、反応混合物に水を加え、有機相を分離させて溶媒を除くことにより得ることができる。さらなる精製は、ヘキサンを加えた塩化メチレン溶液から結晶化することにより達成され得る。
【００５２】
式ＩＶのアルドール付加物は当技術分野において知られておらず、それ故に本発明の具体的な態様を表す。
より具体的なアルドール付加物は、式
【００５３】
【化２０】
0006317367.tif 000021
【００５４】
[式中、キラル部分Ａは上記の通りであり、Ａ１、Ａ２又はＡ３から選択され、より具体的にはＡ１ａ、Ａ２ａ、Ａ３ａから選択され、さらにより具体的には、Ａ３ａから選択される]
で表される。
【００５５】
工程ｂ）
工程ｂ）は、式Ｉのフルオロラクトン誘導体を得るために、式ＩＶのアルドール付加物を加水分解に付すことを必要とする。
【００５６】
具体的な態様においては、上記に概要を述べた通りの好ましい態様をともなう式ＩＶａのアルドール付加物は、式
【００５７】
【化２１】
0006317367.tif 000022
【００５８】
のフルオロラクトン誘導体をもたらすことに用いられる。
加水分解は、通例、塩基として水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから選択されるアルカリ水酸化物の存在下、過酸化水素、ｍ−クロロパーオキシ安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、過塩素酸ナトリウム又はエチレンオキシドから選択される酸化剤を用いて行われる。
【００５９】
過酸化水素が、通常、適切な酸化剤として選択され、そして塩基として、具体的には、水酸化リチウムの水溶液が用いられる。
加水分解は、通常、−３０℃から５０℃の反応温度で行われる。
【００６０】
キラル部分Ａが加水分解を用いて切断され、式
【００６１】
【化２２】
0006317367.tif 000023
【００６２】
又はより具体的には、式
【００６３】
【化２３】
0006317367.tif 000024
【００６４】
のそれぞれのキラルアミンＡ−Ｈの形で、回収することができるのが、本発明の具体的な態様である。
キラルアミンＡ−Ｈは、当業者に知られた方法によって、例えば、キラルアミンＡ１３ａの場合は、単に反応混合物からろ過することによって、反応混合物から単離し、回収することができる。
【００６５】
さらに具体的な発明の態様においては、式Ｉのフルオロラクトン誘導体はアシル化され、式
【００６６】
【化２４】
0006317367.tif 000025
【００６７】
［式中、 Ｒ１はヒドロキシ保護基を表す］
のアシル化フルオロラクトンを形成する。
アシル化は、塩化ベンゾイル、塩化アセチル、塩化ピバロイル、塩化トリメチルシリル、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロリド、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランから選択される適切なアシル化剤、具体的には、塩化ベンゾイルを用いて、第３級アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、ピリジン、１，６−ジメチルピリジン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン又はその混合物の存在下、具体的には、トリエチルアミンの存在下、行われる。
【００６８】
通常、４−（ジメチルアミノ）−ピリジンが触媒として添加される。
適切な有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン、キシレン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はアセトン、しかし、具体的には、テトラヒドロフランが提示され、反応温度は、通例、−２０℃から８０℃に維持される。
【００６９】
具体的な態様においては、アシル化フルオロラクトンは式
【００７０】
【化２５】
0006317367.tif 000026
【００７１】
［式中、Ｒ１はヒドロキシ保護基を表す］
で表される。
適切なヒドロキシ保護基Ｒ１は、ベンジル、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はジヒドロピラニルであり、しかし、具体的には、ベンジルである。
【００７２】
アシル化フルオロラクトンは、当業者に知られた方法を適用することで、例えば、反応混合物からメチル−ｔｅｒｔブチルエーテルのような適切な有機溶媒を用いて抽出し、溶媒を除くことによって、反応混合物から単離することができる。
【実施例】
【００７３】
略語：
ＥＡ          酢酸エチル
ＨＥ          ヘキサン
ＭｅＯＨ      メタノール
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
出発原料：
Ａ．（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボアルデヒドの製造
【００７４】
【化２６】
0006317367.tif 000027
【００７５】
塩化メチレン（４００ｇ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２１ｇ）、及び（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ビス（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタン−１，２−ジオール（５５ｇ、０．２１ｍｏｌ）を容器へ加えた。反応温度を２０〜２５℃に維持して、ＮａＩＯ４（６４ｇ、０．３０ｍｏｌ）を６回に分けて６０分間かけて加えた。反応混合物を、次に２０〜２５℃で５時間撹拌し、ＴＬＣチェックが反応の完了を示した。反応混合物を固体を取り除くためにろ過し、そして分離した水層を塩化メチレン（１４０ｇ）で抽出した。合わせた有機層を、０〜５℃で３時間、無水硫酸マグネシウム（４０ｇ）で乾燥し、その後Ｎａ２ＳＯ４を除くためにろ過し、塩化メチレン（５０ｇ）ですすいだ。ろ液を減圧下濃縮し、乾固した。残渣を減圧下蒸留し、留分を４０℃／１Ｋｐａで集めた。（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボアルデヒドが得られた（２３ｇ、０．１８ｍｏｌ、収率４２％）。
【００７６】
Ｂ．キラルアミンの製造
Ｂ１．（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンの製造
【００７７】
【化２７】
0006317367.tif 000028
【００７８】
（Ｓ）−フェニルアラノール（２５ｇ、０．１７ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２．３ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、及び炭酸ジメチル（３０ｇ、０．３３ｍｏｌ）を容器へ加えた。混合物を８０℃へ熱した。蒸留レシーバーを氷浴中で冷却し、そしてメタノール（約１３．５ｍｌ）を反応混合物から４．５時間をかけて集めた。メタノールの蒸留が終わったら、油浴を撤去した。淡黄色の残渣を周囲温度へ冷却し、そして１２５ｍｌの酢酸エチルで希釈した。溶液を分液漏斗へ移し、そして水（１２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮し、白色の結晶性固体を得た。粗固体を酢酸エチル／ヘキサン（２：１）の熱溶液（１００ｍｌ）中へ加え、そして熱いままろ過した。ろ液を室温になるまで放置し、そして固体を溶液から結晶化し、（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（Ａ１１ａ）を得た（２３ｇ、収率７８．５％）。
【００７９】
Ｂ２．（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンの製造
【００８０】
【化２８】
0006317367.tif 000029
【００８１】
Ｌ−バリノール（５ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（０．６７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ジメチル（８．７ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）を容器へ加えた。混合物を８０℃へ加熱した。蒸留レシーバーを氷浴中で冷却し、そしてメタノール（約３．８ｍｌ）を反応混合物から４．５時間かけて集めた。メタノールの蒸留が終わったら、油浴を撤去した。淡黄色の残渣を周囲温度へ冷却し、そして３０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。溶液を分液漏斗へ移し、そして水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮し、白色の結晶性固体を得た。粗固体を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）の熱溶液（２０ｍｌ）中へ加え、そして熱いままろ過した。ろ液を室温になるまで放置し、そして固体を溶液から結晶化し、（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（Ａ１２ａ）を得た（５．０ｇ、収率８０．０％）。
【００８２】
Ｂ３．（Ｓ）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オンの製造
【００８３】
【化２９】
0006317367.tif 000030
【００８４】
Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（５０ｇ、０．３０ｍｏｌ）及び２００ｇのメタノールを容器へ加えた。トリエチルアミン（３７．５ｍｌ、０．２７ｍｏｌ）を加え、反応温度を＜２５℃に保った。その後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６８．３ｇ、０．３１ｍｏｌ）を加えた。その後、反応温度を＜２５℃に制御しながら、トリエチルアミン（６３．７ｍｌ、０．４６ｍｏｌ）を適加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣは残っている出発原料がないことを示した。その後、メタノールを減圧下除去した。メチルイソブチルエーテル（２００ｍｌ）を加え、続いて水（１５０ｍｌ）を加えた。その後、混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、ＮａＣｌ溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）で乾燥させ、その後ろ過し、そしてろ液を減圧下濃縮し、乾固した。Ｂｏｃ−Ｌ−バリンメチルエステル（７４．５ｇ）を粗生成物として得て、次の反応に直接用いることが可能であった。
【００８５】
ブロモベンゼン（１５８．６ｇ、１．０ｍｏｌ）及びＴＨＦ（５００ｍＬ）をブロモベンゼン／ＴＨＦ溶液を調製するために容器中へ加え、そして滴下漏斗に注入した。Ｍｇ（２７．１ｇ、１．１ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）をフラスコ中へ加え、その後１／１０のブロモベンゼン／ＴＨＦ溶液及びＩ２の小さな顆粒を加え、反応を開始させるために６０℃へ加熱した。残っているブロモベンゼン／ＴＨＦ溶液を、反応混合物の穏やかな還流が維持され得る速度で加えた。還流をもう１時間維持し、その後反応混合物を０℃へ冷却した。Ｂｏｃ−Ｌ−バリンメチルエステル（７４．５ｇ、０．３０ｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）の溶液を、反応温度を≦３℃に制御しながら、滴加した。適加後、溶液を１時間以内に２０℃へ加温し、そして２０℃で１５時間維持した。０℃へ冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物をその後３０分間撹拌し、続いて相を分離した。水相を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）で乾燥させ、そしてろ過した。ろ液を、減圧下乾固するまで濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を残渣へ加え、そして混合物を加熱還流させて固体を溶解させた。ヘキサン（２５０ｍＬ）を＞６０℃で加え、その後混合物を２時間で０℃へ冷却し、そして０℃で１時間撹拌した。その後、固体をろ過によって分離し、７０ｍＬのヘキサンで洗浄し、そして真空下乾燥させ、白色固体の形状のＢｏｃ−アミノール（（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−メチル−１，１−ジフェニル−１−ブタノール）（８４ｇ）を得た。母液を約７０ｇまで濃縮した。その後、ヘキサン（７０ｍＬ）を結晶化のために加えた。二番晶の固体をろ過によって回収し、少量のヘキサンで洗浄した。固体を真空下乾燥させ、１２．５ｇの固体を得た。
【００８６】
Ｂｏｃ−アミノール（９６ｇ、０．２７ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５００ｍＬ）を容器に加え、そして混合物を０℃へ冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６．３ｇ、０．３２ｍｏｌ）を一度に加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。完了後（ＴＬＣチェック）、反応混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０００ｍＬ）へ注ぎ入れ、そして１０分間撹拌した。固体をろ過して除き、水（４×４００ｍＬ）ですすぎ、その後メタノール（５００ｍＬ）に溶解させた。溶液を、１時間加熱還流させ、その後１５〜２０℃へ冷却し、１時間撹拌した。懸濁液をろ過し、そしてケーキ（ｃａｋｅ）をメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下３８℃で乾燥させ、そして７５ｇの（Ｓ）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オン（Ａ１３ａ）を得た。
【００８７】
Ｃ．式ＩＩＩのフルオロプロピオネートの製造
Ｃ１．（４Ｓ）−３−（２−フルオロプロパノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン
（式ＩＩＩにおいてＡ＝Ａ１ａ）
【００８８】
【化３０】
0006317367.tif 000031
【００８９】
（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１０ｇ、０．０５６ｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍｌ）を容器へ加えた。溶液を−７０℃へ冷却し、その後反応温度を＜−７０℃に維持しながら、２.７Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（２７．５ｍｌ、０．０７４ｍｏｌ）を滴加した。その後、反応混合物を３０分間撹拌し、その後反応温度を＜−７０℃に維持しながら、２−フルオロプロピオン酸クロリド（１０．１ｇ、０．０９５ｍｏｌ）を滴加した。その後、反応混合物を１５〜２０℃へ３時間以内で加温し、１５〜２０℃でさらに６０分間撹拌した。反応完了後、１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（６０ｍｌ）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。相を分離させ、そして水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下エバポレーションを行って、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＨＥ／ＥＡ＝３／１  ｖ／ｖ）によって精製し、（４Ｓ）−３−（２−フルオロプロパノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンを淡黄色の油状物として得た（１２．１ｇ、収率８５％）。
【００９０】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.28 (m, 5H), 6.05 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 1.65 (m, 3H)。
Ｃ２．（４Ｓ）−３−（２−フルオロプロパノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
（式ＩＩＩにおいてＡ＝Ａ２ａ）
【００９１】
【化３１】
0006317367.tif 000032
【００９２】
（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（３．８ｇ、０．０２９ｍｏｌ）及びＴＨＦ（７５ｍｌ）を容器へ加えた。溶液を−６０℃へ冷却し、その後反応温度を＜−５０℃に維持しながら、２．７Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（１８ｍｌ、０．０４９ｍｏｌ）を滴加した。その後反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、その後反応温度を＜−５０℃に維持しながら、２−フルオロプロピオン酸クロリド（６．３ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を滴加した。その後、反応温度を３時間以内に１５〜２０℃へ上昇させ、１５〜２０℃でさらに６０分間撹拌した。反応完了後、１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を３０分間撹拌した。相を分離させ、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下エバポレーションを行って、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＨＥ／ＥＡ＝３／１  ｖ／ｖ）によって精製し、（４Ｓ）−３−（２−フルオロプロパノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを淡黄色の油状物として得た（２．９ｇ、収率４８％）。
【００９３】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ6.00 (m, 1H), 4.39 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.61 (m, 3H), 0.91 (m, 6H)。
Ｃ３．（４Ｓ）−３−（２−フルオロプロパノイル）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オン
（式ＩＩＩにおいてＡ＝Ａ３ａ）
【００９４】
【化３２】
0006317367.tif 000033
【００９５】
（Ｓ）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オン（７０ｇ、０．２５ｍｏｌ）及びＴＨＦ（５００ｍＬ）を容器へ加えた。溶液を−５０℃へ冷却し、その後反応温度を＜−４０℃に維持しながら、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（１２０ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）を滴加した。適加後、反応温度を３時間以内に−１０℃へ上昇させ、そして−１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、−７８℃へ冷却し、２−フルオロプロピオン酸クロリド（４１ｇ、０．３７ｍｏｌ）を、反応温度が＜−６０℃に維持される速度で滴加した。滴加後、反応混合物を３時間以内に１５〜２０℃へ加温し、そして１５〜２０℃で６０分間撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（３５０ｍＬ）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。相を分離させ、そして水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下エバポレーションを行って、溶媒を除去した。残渣を混合物を加温することによって塩化メチレン（７０ｍＬ）に溶解させ、その後２１０ｍＬのヘキサンを３０分以内に加えた。懸濁液を２時間で０℃へ冷却し、そして０℃で６０分間撹拌した。懸濁液をろ過し、そして固体を真空下乾燥した。（４Ｓ）−３−（２−フルオロプロパノイル）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オンを淡黄色の固体の形状で得た（７４．５ｇ、収率８４．２％）。
【００９６】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.36 (m, 10H), 5.96 (m, 1H), 5.49 (d, J=3.2 Hz, 0.5H), 5.31 (d, J=3.2 Hz, 0.5H), 2.02 (m, 1H), 1.73 (dd, J=23.6, 6.8 Hz, 1.5H), 1.15 (dd, J=23.6, 6.8 Hz, 1.5H), 0.83 (m, 6H)。
【００９７】
Ｄ．式ＩＶのアルドール付加物の製造
Ｄ１．（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（式ＩＶにおいてＡ＝Ａ１ａ）
【００９８】
【化３３】
0006317367.tif 000034
【００９９】
（４Ｓ）−３−（２−フルオロプロパノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（２．９ｇ、０．０１１５ｍｏｌ）及び塩化メチレン（２０ｍｌ）を容器へ加え、そして混合物を０℃へ冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボロン（Ｂｕ２ＢＯＴｆ、１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）（１７．３ｍｌ、０．０１７３ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、反応温度を０℃に１５分間維持しながら、２，６−ルチジン（２．４７ｇ、０．０２３１ｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を１５〜２０℃へ加温し、４時間撹拌した。その後、混合物を−７８℃へ冷し、その後反応温度を＜−６５℃に維持しながら、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセルアルデヒド（２．２５ｇ、０．０１７３ｍｏｌ）を滴加した。その後、混合物を５時間で０℃へ加温し、さらに０℃でもう１時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、そして層を分離させた。有機層を水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＨＥ／ＥＡ＝３／１  ｖ／ｖ）で精製し、表題の生成物（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンを淡黄色の油状物として得た（３．５ｇ、収率７９．５％）。
【０１００】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.29 (m, 5H), 4.63 (m, 2H), 4.22 (m, 4H), 4.04 (dd, J=8, 6.4 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=13.2, 10.8 Hz, 1H), 1.86 (d, J=23.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
【０１０１】
Ｄ２．（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（式ＩＶにおいてＡ＝Ａ２ａ）
【０１０２】
【化３４】
0006317367.tif 000035
【０１０３】
（４Ｓ）−３−（２−フルオロプロパノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（２０ｍｌ）を容器へ加え、そして混合物を０℃へ冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボロン（Ｂｕ２ＢＯＴｆ、１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）（１１．０ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、反応温度を０℃に１５分間維持しながら、２，６−ルチジン（１．６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を１５〜２０℃へ加温し、４時間撹拌した。その後、混合物を−７８℃へ冷却し、その後反応温度を＜−６５℃に維持しながら、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセルアルデヒド（１．５ｇ、１１．５ｍｏｌ）を滴加した。その後、混合物を５時間で０℃へ加温し、さらに０℃でもう１時間撹拌した。水（１６ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、そして層を分離させた。有機層を水（１６ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）で乾燥させ、ろ過し、減圧で濃縮して溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＨＥ／ＥＡ＝３／１  ｖ／ｖ）で精製し、表題の生成物（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを淡黄色の油状物として得た（２．２ｇ、収率８９．８％）。
【０１０４】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ4.50 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 2.94 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.81 (d, J=23.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.96 (m, 6H)。
【０１０５】
Ｄ３．（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オン（式ＩＶにおいてＡ＝Ａ３ａ）
【０１０６】
【化３５】
0006317367.tif 000036
【０１０７】
（４Ｓ）−３−（２−フルオロプロパノイル）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オン（９０ｇ、０．２５ｍｏｌ）及び塩化メチレン（７２０ｍｌ）を容器へ加え、そして混合物を０℃へ冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボロン（Ｂｕ２ＢＯＴｆ、１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）（３７８ｍｌ、０．３８ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、反応温度を０℃に１５分間維持しながら、２，６−ルチジン（５５．８ｇ、０．５２ｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を１５〜２０℃へ加温し、この温度で２４時間撹拌した。その後、混合物を−７８℃へ冷却し、その後反応温度を＜−６５℃に維持しながら、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセルアルデヒド（５４．６ｇ、０．４２ｍｏｌ）を滴加した。その後、混合物を５時間で０℃へ加温し、０℃でもう１時間撹拌した。水（４５０ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、そして層を分離させた。有機層を水（４５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧で濃縮して溶媒を除去した。残渣を加熱還流させながら塩化メチレン（９０ｍｌ）に溶解させた。その後、ヘキサン（２７０ｍｌ）を結晶化を開始するために滴加した。懸濁液を２時間で１０℃へ冷却し、１０℃で１時間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキをヘキサン（９０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下乾燥させた。（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オンを７９ｇの収量で得た（収率６４．３％）。
【０１０８】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.38 (m, 10H), 5.30 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.00 (dd, J=12.8, 6.4 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.20 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.47 (d, J=23.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.98 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
【０１０９】
実施例１
（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの製造（実施例Ｄ１のアルドール付加物から）
【０１１０】
【化３６】
0006317367.tif 000037
【０１１１】
（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（３．３ｇ、０．００８６ｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を容器へ加え、そして溶液を０℃へ冷却した。反応温度を＜５℃に維持しながら、５０％過酸化水素（２．３６ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を加え、続いて、水酸化リチウム一水和物（０．３ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）の溶液を加えた。その後、混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣチェック）、亜硫酸ナトリウム（５．５０ｇ）の水（６０ｍｌ）の溶液を＜１０℃で加えた。反応混合物のｐＨを、１０％ＨＣｌ水溶液を加えて６．５〜７．０に調整した。その後、ＴＨＦを減圧下除去し、その後塩化メチレン（２０ｍｌ）を残渣へ加えた。層を分離させ、水層を塩化メチレン（２０ｍｌ）で抽出し、減圧下エバポレーションを行って、水層を乾固させた。ＴＨＦ（２０ｍｌ）を残渣へ加え、固体をろ過した。ろ過ケーキをＴＨＦ（１０ｍｌ）ですすぎ、合わせたろ液を濃縮して乾固させた。残渣を再びＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、混合物を３０分間撹拌し、そしてろ過した。ろ過ケーキを再度ＴＨＦ（１０ｍｌ）ですすぎ、合わせたろ液を減圧下濃縮して乾固させた。その後、エタノール（１５ｍｌ）及びＨＣｌ（０．３ｍｌ）を残渣へ加え、混合物を７０℃へ加温し、そして５時間撹拌した。混合物を濃縮して乾固させ、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１／１  ｖ／ｖ）で精製し、表題の生成物（１．２ｇ）を集め、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１  ｖ／ｖから結晶化させ、純粋な表題の生成物（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを得た（１．０ｇ、収率７０％）。
【０１１２】
1H-NMR (D2O, 400 MHz): δ4.55 (m, 1H), 4.19 (dd, J=21.2, 7.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=13.2, 1.6 Hz, 1H), 3.81 (dd, J=13.2, 4.8 Hz, 1H), 1.62(d, J=24.4 Hz, 3H)。
実施例２
（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの製造（実施例Ｄ２のアルドール付加物から）
【０１１３】
【化３７】
0006317367.tif 000038
【０１１４】
（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（２．２ｇ、０．００６６ｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を容器へ加え、溶液を０℃へ冷却した。反応温度を＜５℃に維持しながら、５０％過酸化水素（１．７５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を加え、続いて、水酸化リチウム一水和物（０．２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）の溶液を加えた。その後、混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣチェック）、亜硫酸ナトリウム（３．６ｇ）の水（３５ｍｌ）の溶液を＜１０℃で加えた。反応混合物のｐＨを、１０％ＨＣｌ水溶液を加えて６．５〜７．０に調整した。その後、ＴＨＦを減圧下除去し、その後塩化メチレン（１５ｍｌ）を残渣へ加えた。層を分離させ、水層を塩化メチレン（２０ｍｌ）で抽出し、減圧下エバポレーションを行って、水層を乾固させた。ＴＨＦ（１５ｍｌ）を残渣へ加え、固体をろ過した。ろ過したケーキをＴＨＦ（１０ｍｌ）ですすぎ、合わせたろ液を濃縮して乾固させた。残渣を再びＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、混合物を３０分間撹拌し、そしてろ過した。ろ過したケーキを再度ＴＨＦ（１０ｍｌ）ですすぎ、合わせたろ液を減圧下濃縮して乾固させた。その後、エタノール（１５ｍｌ）及びＨＣｌ（０．３ｍｌ）を残渣へ加え、混合物を７０℃へ加温し、そして５時間撹拌した。混合物を濃縮して乾固させ、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１／１  ｖ／ｖ）で精製し、表題の生成物（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを集めた（０．７２ｇ、収率６７％）。
【０１１５】
実施例３
（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの製造（実施例Ｄ３のアルドール付加物から）
【０１１６】
【化３８】
0006317367.tif 000039
【０１１７】
（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オン（７５ｇ、０．１５５ｍｏｌ）、ＴＨＦ（３７５ｍｌ）及び水（９５ｇ）を容器へ加え、溶液を０℃へ冷却した。反応温度を＜５℃に維持しながら、５０％過酸化水素（４２ｍｌ、０．６８ｍｏｌ）を加え、続いて、水酸化リチウム一水和物（１０．３９ｇ、０．２５ｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）の溶液を加えた。その後、混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣチェック）、亜硫酸ナトリウム（１２０ｇ、０．９５ｍｏｌ）の水（６００ｍｌ）の溶液を＜１０℃で加えた。反応混合物のｐＨを、１０％ＨＣｌ水溶液を加えて６．５〜７．０に調整した。反応混合物をろ過し、そしてろ過ケーキ（式Ａ１３ａのキラルアミン；以下の回収の実施例を参照）を水（７５ｍｌ）で洗浄した。その後、ＴＨＦを減圧下ろ液から除去し、その後塩化メチレン（３７５ｍｌ）を残渣へ加え、混合物を３０分間撹拌した。層を分離させ、水層を塩化メチレン（３７５ｍｌ）で抽出し、減圧下エバポレーションを行って、水層を乾固させた（有機層のワークアップ（ｗｏｒｋ  ｕｐ）に関しては、以下の回収の実施例に記載）。残渣をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解させ、混合物を３０分間撹拌し、そしてろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２５ｍｌ）で洗浄し、合わせたろ液を濃縮して乾固させた。残渣を再びエタノール（７５ｍｌ）に溶解させ、混合物を３０分間撹拌し、そしてろ過した。ろ過ケーキをエタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、合わせたろ液を減圧下濃縮して乾固させた。その後、残渣をＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解させ、不溶固体をろ過して除去し、ろ液を濃縮して乾固させた。この手順を３回繰り返した。（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２５．５ｇ、収率１００％）を得ることができ、さらなる精製なしにベンジル化の工程で用いた。
【０１１８】
（Ｓ）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オン（＝式Ａ１３ａのキラルアミン）の回収
湿ったケーキ（上記参照）を水（３７５ｍｌ）に溶解させ、混合物を３０分間撹拌し、ろ過し、そしてろ過ケーキを水（１００ｍｌ×２）で２回洗浄した。湿ったケーキを真空下５０℃で２４時間乾燥させ、白色の固体（３５．２ｇ）を得た。減圧下エバポレーションを行って、有機層（上記参照）を乾固させ、残渣をメタノール（２５ｍｌ）に溶解させ、ろ過し、そしてメタノール（５ｍｌ）で洗浄した。湿ったケーキを真空下５０℃で２４時間乾燥させ、白色の固体（６．３ｇ）を得た。回収されたキラルアミンの合計は４１．５ｇ、回収率９５％であった。
【０１１９】
実施例４
（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエートの製造
【０１２０】
【化３９】
0006317367.tif 000040
【０１２１】
実施例３から得られた（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２５．５ｇ、０．１５５ｍｏｌ）を２００ｍｌのＴＨＦに溶解させた。４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（８．３ｇ、０．００６７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５ｇ、０．３５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃へ冷却した。塩化ベンゾイル（４６．７ｇ、０．３３ｍｏｌ）を加え、混合物を２時間の経過中に３５〜４０℃へ加温した。反応完了後（ＴＬＣチェック）、水（１００ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。相を分離させ、水相へメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。相を分離させ、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）で乾燥させ、ろ過し、そしてエバポレーションを行って、ろ液を乾固させた。残渣をイソプロパノール（２５０ｍｌ）に溶解させ、混合物を５０℃へ加温し、そして６０分間撹拌し、その後０℃へ冷却し、さらに６０分間撹拌した。固体をろ過し、湿ったケーキをイソプロパノール（５０ｍｌ）で洗浄し、その後真空下乾燥させた。表題の化合物（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエートを得た（４８．３ｇ、収率８３．９％）。
【０１２２】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.10 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.00 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 5.53 (dd, J=17.6, 5.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.77 (dd, J=12.8, 3.6 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=12.8, 5.2 Hz, 1H), 1.77(d, J=23.2 Hz, 3H)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.10 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.00 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 5.53 (dd, J=17.6, 5.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.77 (dd, J=12.8, 3.6 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=12.8, 5.2 Hz, 1H), 1.77(d, J=23.2 Hz, 3H)。
本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］式
【化４０】
0006317367.tif 000041
のフルオロラクトン誘導体の製造方法であって、
ａ）式
【化４１】
0006317367.tif 000042
のアルデヒドを式
【化４２】
0006317367.tif 000043
のフルオロプロピオネート誘導体
[式中、Ａはキラル部分
【化４３】
0006317367.tif 000044
から選択され、そしてＰｈはフェニルを表す]
と反応させ、式
【化４４】
0006317367.tif 000045
[式中、Ａは上記の通りである]
のアルドール付加物を形成させること；及び
ｂ）式Ｉのフルオロラクトン誘導体を得るために、式ＩＶのアルドール付加物を加水分解に付すこと；
の工程を含む、前記方法。
［２］式ＩＩＩのフルオロプロピオネート誘導体におけるキラル部分ＡがＡ３である、［１］に記載の方法。
［３］フルオロラクトン誘導体が式
【化４５】
0006317367.tif 000046
で表され、そしてＡがキラル部分
【化４６】
0006317367.tif 000047
より選択され、そしてＰｈがフェニルである、［１］に記載の方法。
［４］式ＩＩＩのフルオロプロピオネート誘導体におけるキラル部分ＡがＡ３ａである、［３］に記載の方法。
［５］式Ｉのフルオロラクトン誘導体がアシル化され、式
【化４７】
0006317367.tif 000048
[式中、Ｒ１はヒドロキシ保護基を表す]
のアシル化フルオロラクトンを形成する、［１］に記載の方法。
［６］アシル化フルオロラクトンが式
【化４８】
0006317367.tif 000049
[式中、Ｒ１はヒドロキシ保護基を表す]
で表される、［５］に記載の方法。
［７］ヒドロキシ保護基Ｒ１がベンジルを表す、［５］又は［６］に記載の方法。
［８］キラル部分Ａが式
【化４９】
0006317367.tif 000050
のそれぞれのキラルアミンＡ−Ｈの形で回収することができる、［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］工程ａ）において反応が、トリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボロン、塩化チタン、チタン（ＩＶ）トリクロリドイソプロポキシド、チタンイソプロポキシド、塩化マグネシウム、マグネシウムトリフレート又は塩化亜鉛から選択される触媒の存在下で行われる、［１］に記載の方法。
［１０］触媒が、トリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボロンである、［９］に記載の方法。
［１１］工程ａ）において反応が、塩基及び有機溶媒の存在下、−７８℃から５０℃の反応温度で行われる、［１］、［９］又は［１０］に記載の方法。
［１２］工程ｂ）において加水分解が、アルカリ水酸化物の塩基の存在下、酸化剤を用いて行われる、［１］に記載の方法。
［１３］工程ｂ）において加水分解が、酸化剤として過酸化水素、及びアルカリ水酸化物の塩基として水酸化リチウムを用いて行われる、［１２］に記載の方法。
［１４］工程ｂ）において加水分解が、−３０℃から５０℃の反応温度で行われる、［１］、［１２］又は［１３］に記載の方法。
［１５］アシル化が、第３級アミンの存在下、−２０℃から８０℃の反応温度で行われる、［５］の方法。
［１６］アシル化剤が塩化ベンゾイルである、［１５］の方法。
［１７］式
【化５０】
0006317367.tif 000051
[式中、Ａはキラル部分
【化５１】
0006317367.tif 000052
から選択され、Ｐｈはフェニルを表す]
のフルオロプロピオネート誘導体。
［１８］Ａが
【化５２】
0006317367.tif 000053
である、［１７］に記載のフルオロプロピオネート誘導体。
［１９］ＡがＡ３ａである、［１７］に記載のフルオロプロピオネート誘導体。
［２０］式
【化５３】
0006317367.tif 000054
[式中、Ａはキラル部分
【化５４】
0006317367.tif 000055
から選択され、Ｐｈはフェニルを表す]
のアルドール付加物。
［２１］式
【化５５】
0006317367.tif 000056
[式中、Ａは上記の通り]
の［２０］に記載のアルドール付加物。
［２２］Ａが
【化５６】
0006317367.tif 000057
[式中、Ｐｈはフェニルを表す]
である、［２０］又は［２１］に記載のアルドール付加物。
［２３］ＡがＡ３ａである、［２０］から［２２］のいずれかに記載のアルドール付加物。