(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療領域に特異的に放射線量を与えるための、非密封放射性で医薬的に許容される式（Ｉ）の構成物
Ｑq-Ｔt-Ａa-Ｂb-Ｃc-Ｒr：式（Ｉ）
（式中、
Ｑは、Ａa-Ｂb-Ｃc要素（ｅｎｔｉｔｙ）とは異なる材料の基質であり、ここでこの基質にはＡa-Ｂb-Ｃc要素が堆積または付着しており；かつ、この基質は医薬的に許容されているかまたは医薬的に許容されるように被覆されているかのいずれかである注入可能または移植可能な基質であり；
ｑは１または０に等しく、ここで１はこの要素が存在することを意味し、そして０はこの要素が存在しないことを意味し；
Ｔは、非放射性の水酸化鉄、酸化鉄、ガドリニウム水酸化物またはガドリニウム酸化物であり；
ｔは１または０に等しく、ここで１はこの要素が存在することを意味し、そして０はこの要素が存在しないことを意味し；
Ａは、ＪvＭ*w（ＯＨ）x（ＣＯ3）y（ＡＮ）z・ｎＨ2Ｏ、（式中、
Ｊは、ヒドロキシ炭酸塩化合物を形成可能なランタニド金属イオンであり；
ｖは０より大きいかまたは等しく；
Ｍ*は、放射性Ｓｍ−１５３、Ｈｏ−１６６、Ｙ−９０、もしくはＬｕ−１７７またはそれらの混合物であり、ここでそれらの各非放射性希土類種金属が通常存在し；
ｗ、ｘおよびｙはそれぞれ独立して０より大きく；
ＡＮは、医薬的に許容されるアニオン性部分であり；かつ
ｚおよびｎはそれぞれ独立して０より大きいかまたは等しい）であり；
ａは１または０に等しく、ここで１はこの要素が存在することを意味し、そして０はこの要素が存在しないことを意味し；
Ｂは、Ｍ*w（ＯＨ）x（ＣＯ3）y・ｎＨ2Ｏ（式中、
Ｍ*は、放射性Ｓｍ−１５３、Ｈｏ−１６６、Ｙ−９０、もしくはＬｕ−１７７またはそれらの混合物であり、ここでそれらの各非放射性希土類種金属が通常存在し；
ｗ、ｘおよびｙはそれぞれ独立して０より大きく；かつ
ｎは０より大きいかまたは等しい）であり；
ｂは１または０に等しく、ここで１はこの要素が存在することを意味し、そして０はこの要素が存在しないことを意味し；
Ｃは、Ｓｎ（Ｌ）u-｛Ｍw（ＯＨ）x（ＣＯ3）y・ｎＨ2Ｏ｝p（式中、
Ｓｎは、放射性錫（ＩＶ）−１１７ｍであるが、非放射性錫同位体も含有しており；
Ｌは、Ｓｎ（Ｌ）uが含水酸化第二錫、水酸化第二錫、もしくはオキシ水酸化第二錫となるような含水酸化物、水酸化物、もしくオキシ水酸化物、またはそれらの混合物であり；
ｕは０より大きく；
Ｍは、希土類種金属、またはその混合物であり、ここでＭはさらにＹ−９０、Ｓｍ−１５３、Ｈｏ−１６６、もしくはＬｕ−１７７、またはそれらの混合物からなる群より選択される放射性希土類種金属を含むことがあり；
ｗ、ｘおよびｙはそれぞれ独立して０より大きく；
ｎは０より大きいかまたは等しく；かつ
ｐは１または０に等しく、ここで１はこの要素が存在することを意味し、そして０はこの要素が存在しないことを意味する）であり；
ｃは１または０に等しく、ここで１はこの要素が存在することを意味し、そして０はこの要素が存在しないことを意味し；
Ｒは、Ａa-Ｂb-Ｃc要素とは異なる組成の物質を含む被覆材であり、これは、Ａa-Ｂb-Ｃcを被覆し、そして、ｑが１である場合、基質Ｑをも被覆し、そして得られる被覆された構成物は注入用として医薬的に許容されており；かつ
ｒは１または０に等しく、ここで１はこの要素が存在することを意味し、そして０はこの要素が存在しないことを意味し；
但し、ｃが１に等しく、かつｐは０に等しく、ａおよびｂは０に等しい（すなわちＣのみが存在する）；ｒは上記の通り定義され、ｑもしくはｔのいずれか一方が１に等しい場合、他方は０に等しく（すなわちＱもしくはＴの一方のみが場合により存在してもよい）；ｕは、電気的中性が得られるような小数値を含む数値であり；そしてｎは任意の水和水となるように０より大きいかまたは等しい）を含み、
ここで、式（Ｉ）の構成物は、放射性Ｓｎ（ＩＶ）−１１７ｍ塩を、８０℃超の温度で尿素の存在下、水性溶液中で反応させ、ここで非放射性塩も存在している均質沈殿の手順により調製される、前記構成物。
【請求項２】
式（Ｉ）においてｃは１に等しく；ｐは０に等しく；かつｔ、ａおよびｂはそれぞれ０に等しく、そして式（ＩＶ）
Ｑq−［Ｓｎ（Ｌ）u-｛Ｍw（ＯＨ）x（ＣＯ3）y・ｎＨ2Ｏ｝p］−Ｒr：式（ＩＶ）
（式中、
Ｑ、Ｓｎ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、ｑ、ｕ、ｗ、ｘ、ｙ、ｎ、ｐおよびｒは、請求項１の式（Ｉ）で定義した通りである）により表される、請求項１に記載の構成物。
【請求項３】
式（Ｉ）においてｔおよびｃは１に等しく、かつｑ、ａ、ｂ、ｐおよびｒは０に等しく、そして式（Ｖ）
Ｔ−［Ｓｎ（Ｌ）u−｛Ｍw（ＯＨ）x（ＣＯ3）y・ｎＨ2Ｏ｝p］：式（Ｖ）
（式中、
Ｔ、Ｓｎ、Ｌ、Ｍ、ｕ、ｗ、ｘ、ｙ、ｎ、およびｐは、請求項１の式（Ｉ）で定義した通りである）により表される、請求項１に記載の構成物。
【請求項４】
請求項１に記載の構成物および注入に適する医薬的に許容される液体を含む、医薬的に許容される製剤。
【請求項５】
ｑは１であり、前記製剤は、ステントに被覆されておりかつ移植に適している、請求項１に記載の構成物を含む、医薬的に許容される製剤。
【請求項６】
望ましくない癌性または感染性の組織塊の治療を必要とする動物またはヒトにおける該望ましくない癌性または感染性の組織塊を治療するための、請求項４に記載の医薬的に許容される製剤であって、
ここで、非腔内注入部位に残る注入線量の割合が、放射性同位体の２半減期後に９０％超である、医薬的に許容される製剤。
【請求項７】
前記非腔内注入部位に残る注入線量の割合が、放射性同位体の２半減期後に９８％超である、請求項６に記載の医薬的に許容される製剤。
【請求項８】
前記望ましくない組織塊が、骨、前立腺、肝臓、肺、脳、乳房、子宮頸部および皮膚の癌から選択されるかまたは骨髄炎である、請求項６に記載の医薬的に許容される製剤。
【請求項９】
関節炎による病変細胞の望ましくない組織塊の治療を必要とする動物またはヒトにおける該関節炎による病変細胞の望ましくない組織塊を治療するための、請求項４に記載の医薬的に許容される製剤であって、
ここで、滑液腔内の注入部位に残る注入線量の割合が、放射性同位体の２半減期後に９０％超である、医薬的に許容される製剤。
【請求項１０】
前記滑液腔内の注入部位に残る注入線量の割合が、放射性同位体の２半減期後に９８％超である、請求項９に記載の医薬的に許容される製剤。
【請求項１１】
均質沈殿の手順を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の構成物を調製するプロセスであって、ここで：
放射性Ｓｎ（ＩＶ）−１１７ｍ塩を、８０℃超の温度で尿素の存在下、水性溶液中で反応させ、ここで非放射性塩が存在してもよい、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／５７８，６３０号および２０１２年３月５日に出願された米国仮特許出願第６１／６０６，７３４号に基づく２つの米国仮特許出願の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、望ましくない組織塊の非腔内領域の内部またはその近傍の場所に直接、放射性同位体構成物を投与する、すなわち、腫瘍内、髄内または骨内注入を介することによる哺乳動物およびヒトにおける望ましくない組織塊、例えば骨癌または軟組織腫瘍、の治療、あるいは滑液腔へ注入することによる関節炎の治療といった様々な疾患の治療的処置に使用する放射性構成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
放射性同位体を用いた様々な疾患の治療は、長年の関心事であり、哺乳動物またはヒトの生活の質を長引かせるのに効果的な治療をするための様々な試みがされている。この目的のため、以前から様々な構成物が試されていたが、その成功度は様々であった。これらの試みのうちいくつかを、以下に述べる。
【０００４】
骨癌
米国整形外科学会によると、「毎年（米国で）１２０万件超の癌の新症例が診断され、そのうち約５０％の腫瘍は骨格に広がるかまたは転移し得る」ということである。したがって、米国だけで５０万人超の患者が転移性骨肉腫に苦んでいるということになる。骨は、３番目に転移性疾患が起こりやすい箇所である。骨に転移する可能性が最も高い癌として乳癌、肺癌、前立腺癌、甲状腺癌、腎臓癌がある。多くの場合、骨転移部位が複数あるので、治療が困難である。疼痛、病的骨折、および高カルシウム血症が、骨転移関連の病状の主なものである。疼痛は、患者の７０％において見られる最も一般的な症状である。
【０００５】
原発性骨癌は、はるかに少ない（米国での２００７年における推定では、新症例が２３７０件および死亡者が１３３０人）が、非常に侵攻性である。この種の癌は、若い患者により多く発生する。
【０００６】
ヒトとは対照的に、イヌでは原発性骨癌が転移性骨癌よりも多く見られる。大きな犬だと高頻度で原発性骨癌がみられる。
【０００７】
ヒトおよび動物における原発性骨癌は侵攻性なので、、多くの場合、癌の広がりを防止するために罹患領域を切除することで治療する。加えて、次に、化学療法剤を、特に肺へ転移する可能性を減少させるために使用する。
【０００８】
骨癌、特に転移性骨癌、に伴う疼痛については、多くの場合、麻酔薬を用いた治療が行われる。しかし、患者は、疼痛を制御するのに、麻薬の量を増加する必要がある。結果、麻薬の有害な副作用として、患者の生活の質が著しく低下する。
【０００９】
別の治療方法として、骨転移部位の外部ビーム照射、あるいはより最近では定位放射線治療がある。しかし、高エネルギーの電磁線照射を用いる現状の治療では、照射が腫瘍のみに届くわけではない。この治療では、一週間程度にわたる線量の照射が必要であり、また、周囲の組織を著しく損傷することなく、腫瘍に高線量の照射をすることが困難である。
【００１０】
術中放射線療法（ＩＯＲＴ）は、局所的な腫瘍破壊が可能であるが、この手順は高価であり、手術による大きな外傷も伴う。
【００１１】
放射性医薬の分野では、骨腫瘍を標的と出来るように、長年にわたり開発が進められてきた。骨腫瘍を標的とできる放射性医薬は診断用および治療用のいずれも、一般的に標的部分としてホスホン酸官能基を利用する。例えば、ピロリン酸塩は、Ｔｃ−９９ｍという診断用ガンマ線放射性同位体を骨に送達するために使用されている。この技術は、生体内での安定性がより高いため、ビスホスホネートにより取って代わられた。また、骨腫瘍の治療用放射性医薬が、１９８０年代と１９９０年代に開発されてきた。これらの中でも、アミノメチレンホスホン酸系の一連のキレートは、骨腫瘍を標的とするのに有用な別の種類の官能基を提供する。このように、エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）は、Ｓｍ、Ｇｄ、Ｈｏ、およびＹ等の金属を骨に送達するのに非常に良好なキレート剤であることが示されている。
【００１２】
二つの放射性医薬（両方とも放射性金属系）が、米国で骨転移の治療用に販売されている。Ｍｅｔａｓｔｒｏｎ（登録商標）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｔｄ．の商標）は、ストロンチウム−８９（Ｓｒ−８９）の塩化物塩としての形態の注入可能な溶液である。Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）（ＥＵＳＡ  Ｐｈａｒｍａの商標）は、サマリウム−１５３（Ｓｍ−１５３）のホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）キレートである。これらの薬剤は両方とも、正常な骨ならびに転移性病変に集中する。このことにより、骨髄に放射線量が届き、一時的ではあるが大幅な免疫系の低下につながる。こういう理由のため、化学療法剤が患者の治療の一部として計画されている場合、これらの薬剤は禁忌である。よって、患者は、原発性癌に対する化学療法計画を受けるのを待つ間、骨の疼痛に苦しむことがある。
【００１３】
これらの利用可能なキレートを静脈内注入すると、注入量の約５０％が骨に集中する。残りは効率的に腎臓で除去され膀胱に排出されるが、しかしながら、骨親和性の放射性医薬を多くの治療量で投与する場合、この除去によりかかる器官への毒性がみられる。骨腫瘍部位におけるキレート濃度は正常な骨より２０倍も高いが、それでもかなりの放射線量が正常な骨にも取り込まれる。また、放射線量のごく一部しか、腫瘍に結びつかない。腎臓による急速な除去および正常な骨による取り込みのため、線量の約０．１％しか腫瘍部位に至らない。より多い線量の骨剤を投与するのは、骨髄への線量により制限される。
【００１４】
ビスホスホネートキレート剤の例として、メチレンジホスホン酸（ＭＤＰ）を以下の構造で示す。
【００１５】
【化１】
0006356854.tif 000002
【００１６】
２つのアミノメチレンホスホン酸キレート剤、エチレンジアミンテトラメエチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）および１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ（メチレンホスホン酸）（ＤＯＴＭＰ）を、次の構造で示す。
【００１７】
【化２】
0006356854.tif 000003
【００１８】
今日であっても、併用治療は、骨腫瘍を消散するのに効果的でない。よって、骨癌の広がりを止めるための手足切断が未だに一般的に実施されている。転移性骨癌の場合、腫瘍の消散とは対照的に疼痛緩和および生活の質の維持を目的とすることが多い。骨癌を治療するためのより効果的な治療法が必要なのは明らかである。
【００１９】
第二錫（Ｓｎ（ＩＶ）−１１７ｍ）キレートは、静脈内注入または点滴後の骨格系における放射線量の一部が局在することにより、骨転移からくる疼痛緩和ならびに骨癌の治療および退縮に有効であると教示されていた。Ｓｎ（ＩＶ）−１１７ｍは、約１４日の半減期を有し、１２７〜１２９ｋｅＶおよび１５２ｋｅＶという特定エネルギーの多くの転換電子を放出して崩壊する。これらの転換電子は、ベータ線を放射する放射性核種に比べ骨髄に少ない線量を与えつつ骨腫瘍を照射するのに十分な範囲にある。また、Ｓｎ（ＩＶ）−１１７ｍは、理想的な１６０ｋｅＶのガンマ放射を有し、容易に検出可能であり、そして従来のガンマ線検出器を用いた画像化が可能なので、インビボでの同位体の生体分布のモニターが可能である。
【００２０】
Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，５３３，５４１号および第５，８５３，６９５号）は、静脈内注入または点滴後に骨格系における局在化が可能なものとして、メチレンジホスホネート（ＭＤＰ）、ピロホスフェート（ＰＹＰ）、エチリデンヒドロキシホスホン酸ジナトリウム（ＥＨＤＰ）、およびジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）のＳｎ（ＩＶ）−１１７ｍキレートを教示している。
【００２１】
Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第６，２３１，８３２号および第６，５０３，４７７号）は、静脈内注入または点滴後に骨格系における局在化が可能なものとして、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、およびグルコヘプトン酸といったポリヒドロキシカルボン酸塩のＳｎ（ＩＶ）−１１７ｍキレートを教示している。
【００２２】
Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第６，００４，５３２号）は、静脈内注入または点滴後の癌関連骨痛の緩和および骨腫瘍の治療のために、ＤＴＰＡのＳｎ（ＩＶ）−１１７ｍキレートの使用を教示している。
【００２３】
Ａｔｋｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３６，７２５−７２９（１９９５）およびＫｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３８，２３０−２３７（１９９７）は、それぞれ、Ｓｎ（ＩＶ）−１１７ｍＤＴＰＡ製剤の静脈内注入後の疼痛緩和のためのＳｎ（ＩＶ）−１１７ｍＤＴＰＡキレートを使用したフェーズ（ＩＩ）試験について報告している。
【００２４】
Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４，６１−６８（１９９８）は、転移性骨痛の治療のためのフェーズＩ／ＩＩ臨床試験におけるＳｎ（ＩＶ）−１１７ｍＤＴＰＡの使用について報告している。
【００２５】
骨痛および骨癌を治療するためのより効果的な治療が依然として必要なのは明らかである。
【００２６】
近接照射療法
外部の放射線からビームを治療領域に向ける外部ビーム放射線療法とは対照的に、近接照射療法は、治療を必要とする領域内部またはその隣接部に放射線源を配置する放射線療法の一形態である。従来の近接照射療法は、しばしば密封線源放射線療法またはエンドキュリー療法と呼ばれ、通常、局在化した前立腺癌及び頭頸部の癌を治療するのに用いられる。放射線源を皮膚の近くに配置することにより、表在腫瘍を治療できる。間隙近接照射療法は、放射線源を組織中に挿入するものである。腔内近接照射療法は、放射線源を既存の体腔に配置する。脈管内近接照射療法は、放射線源と共にカテーテルを血管内に配置する。
【００２７】
これらの場合の多くは、放射性材料が金属ケーシング内に密封またはカプセル化されている。このケーシングのため、殆どの放射線源は、放射線が外側ケーシングを貫通し放射線量を周囲組織に送達できるような電磁気放射線（すなわち、Ｘ線及びガンマフォトン）を放出する放射性核種である。このカプセル化をしないと、放射性同位体の投与により、放射性同位体が体内の他の領域に移動し、患者が副作用を起こす可能性がある。ベータ（β）及びアルファ（α）放射体のような粒子放出性の放射性核種は、かなりの線量がかかる金属ケーシングを貫通しないため、この用途に使用することは稀である。しかし、ガンマフォトンが所望の治療領域を超えて貫通してしまう多くの場合、ひどい副作用が生じてしまう。このため、放射線を送達するより特別な方法が必要である。
【００２８】
前立腺とは男性生殖器系の腺であって、膀胱の直下かつ直腸の前側にある。クルミ程度の大きさであって、尿道を囲んでいる。米国がん協会は、２００７年に米国内において前立腺癌の新症例が約２１８，８９０件及び死亡者が約２７，０５０人と推定した。治療の選択肢として、手術、外部放射線治療及び近接照射療法がある。多くの場合、周囲組織への損傷がより少ないことから、近接照射療法が好ましい選択となっている。しかしながら、この用途において選択される放射性同位体はガンマ（γ）放射体であるため、望まない放射線量を周囲組織に送達してしまうという問題が残る。
【００２９】
従来の近接照射療法に用いられる放射線源は、例えば、「シード（ｓｅｅｄ）」又はワイヤに密封されるか、あるいは金属ケーシング内にカプセル化され、密封線源と呼ばれる。逆に、非密封線源とは、例えば、シードまたはワイヤに密封され、あるいは金属ケーシング内にカプセル化されないもののことである。永久前立腺近接照射療法では、前立腺に６０〜１２０個の米粒サイズの放射性シードを前立腺に移植する。放射性シードの一種は、半減期が５９．４日であるＩ−１２５系であり、約３０ＫｅＶの複数のＸ線を放射する。最近では、より半減期が短い代替物として、半減期が９．７日であって、約３０ＫｅＶのＸ線を放射するＣｓ−１３１が提案されている。また、半減期が１７日であって、約２０ＫｅＶのＸ線を放出するＰｄ−１０３も用いられている。他の選択肢として、半減期が７３．８日であって、４６８ＫｅＶでガンマ線を放出するＩｒ−１９２がある。Ｉｒ−１９２は、前立腺の異なる部位に異なる線量を与えるのに使用できる。これら全ての同位体は、前立腺を超えて貫通し正常の組織にまで電磁放射線を放出してしまい、結果、性交不能症、排尿障害及び腸管障害等の問題を引き起こしてしまう。多くの場合シードは定位置に留まるものの、一部の患者ではシードが通常、尿道や膀胱に移動してしまう。
【００３０】
手術後に残ってしまった癌細胞を破壊するために、近接照射療法が用いられることもある。例えば、ＭａｍｍｏＳｉｔｅ（商標登録）Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｈｏｌｏｇｉｃ，Ｉｎｃ．の商標）という名の技術を用いて、乳癌患者を治療することができる。この技術では、腫瘍を除去した後の胸部の領域にバルーンカテーテルを挿入する。バルーンを膨張させ、ワイヤについた小さなビーズを介して放射線を送達する。同様に、Ｉ−１２５の放射性溶液を充満させたバルーンカテーテルを用いて、脳腫瘍の切除後の周囲空間を治療することができる。この技術をＧｌｉａＳｉｔｅ（商標登録）Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（例えば、Ｃｙｔｙｃ  Ｃｏｒｐ．の商標、米国特許第６，３１５，９７９号）という。これらの場合、バルーンによって全身に放射能が行き渡るのを防がれる。また、用いられる放射性同位体は、貫通性の電磁放射線（すなわち、Ｘ線又はガンマ線）を放出するものである。
【００３１】
ベータ線を放出する放射性同位体は、近接照射療法に分類できる分野で用いられている。例えば、肝癌は近接照射療法の様式で治療されてきた。選択的内部照射療法（ＳＩＲＴ）と呼ばれるこの技術では、血液供給を介して腫瘍に放射性分子が送達される。放射性分子はカテーテルを介して肝動脈、門脈又はこれらの血管のいずれかの分岐部に位置する。腫瘍に供給するため血管分岐部までカテーテルを誘導し、そしてミクロスフェアを注入する。放射性ミクロスフェアが腫瘍及び周辺組織の毛細管床に捕捉され、これにより、より標的とする放射線量が腫瘍に到達する。現在、このような手法を取り入れているのは、ＴｈｅｒａＳｐｈｅｒｅ（商標登録）（ＭＤＳ  Ｎｏｒｄｉｏｎ，  Ｉｎｃ．の商標）及びＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標登録）（ＳＩＲＴｅＸ（商標登録）Ｍｅｄｉｃａｌの商標）の２つの製品であり、両方ともＹ−９０で標識されたミクロスフェアである。ＴｈｅｒａＳｐｈｅｒｅｓは、直径２５±１０μｍのガラスミクロスフェアであって、主に推定直径８〜１０μｍの腫瘍末端小動脈に捕捉される。ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓは、直径約３２μｍの樹脂系ミクロスフェアである。これら両方の製品の問題の１つとして、放射性ミクロスフェアの一部が肺等の他の組織に移動してしまい、望ましくない副作用が生じうるということがある。
【００３２】
癌細胞を治療するため、キトサンに結合したＨｏ−１６６も提案されている。Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３９（１２），２１６１−６（１９９８Ｄｅｃ）において、肝動脈を介して当該化合物を投与することにより肝癌を治療する方法が記載されている。しかしながら、肺への放射能の「分流（ｓｈｕｎｔｉｎｇ）」がまた問題となる。更に、これは、腫瘍への血液供給量を決定し、そして選択した血管を介して粒子を送達しなくてはならないという煩わしい技術である。
【００３３】
Ｋｙｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃ．１３，２４５−２４６（１９５４），Ｌｅｗｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１５，１３１−１４３（１９５４）、およびＡｎｄｒｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｅａｃｅｆｕｌ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ａｔｏｍｉｃ  Ｅｎｅｒｇｙ，１０，１２２（１９５６）では、体内のその場で放射性コロイドを形成することにより癌を治療する試みについて記載されているが、その成功は限られたものである。
【００３４】
温熱療法
温熱療法は、癌細胞を破壊するために身体の標的部分の温度を上昇させる手順である。通常、おおよそ４２〜４６℃の範囲の温度を用いる。外部から印加された磁界の作用によりこのような温度範囲を得るために磁性酸化鉄粒子が用いられてきた。磁性酸化鉄粒子による利点は、加熱工程を、腫瘍部位に局在化できることである。粒子の「加熱電位」は、粒子のサイズおよび形状に強く依存するのでこれらのパラメータを最適化しなければならないと報告されている。多くの場合、１０〜５０ｎｍの範囲の粒径が用いられる。Ｅｉｌｅｅｎ  Ｇｒｉｂｏｕｓｋｉ  ａｎｄ  Ｒａｆａｅｌ  Ｊａｉｍｅｓ  （Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｉｒｏｎ−ｏｘｉｄｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ＭＲＩ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  -Ａ  ｍａｊｏｒ  Ｑｕａｌｉｆｙｉｎｇ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｆａｃｕｌｔｙ  Ｏｆ  Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ  Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ａｐｒｉｌ  ３０th，２００９）は、磁性酸化鉄粒子を治療部位に直接注入する「磁気塞栓温熱療法」を含むと腫瘍治療に有効なことが示された。粒子が交流磁場に曝されると、それらがエネルギーを吸収し、磁性粒子の領域の温度を上昇させる。この技術は、選択性が高いので有効である。温熱療法プロセスは、他のがん治療と併用して行う必要があると報告されている［例えば、Ｐｅｄｒｏ  Ｔａｒｔａｊ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，”Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｄ：Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．，３６，Ｒ１８２−Ｒ１９７（２００３）］。
【００３５】
関節炎
関節リウマチは、罹患した関節の内側を覆う滑膜が慢性的に炎症するという特徴がある一般的な疾患である。また、関節リウマチは自己免疫疾患として分類される。多くの場合、複数の関節が、関節リウマチに関わる。関節リウマチの重症な症例に対する現在の治療法には、滑膜の除去、例えば、滑膜切除術が挙げられる。外科的な滑膜切除術には、外科手術そのもののリスク、および外科医が、膜のすべてを削除できない場合が多いという事実等、多くの制限がある。残った病変組織は、最終的に再生し、手術により緩和しようとしたのと同じ症状を引き起こすことがある。
【００３６】
放射線滑膜切除術は、病変滑膜へ放射性化合物を注入することにより行われる放射線による病変滑膜組織の切除である。当初の放射線滑膜切除術を行う試みは、使用した放射性構成物が不安定であること、および滑膜から周囲の健康な組織へのこの化合物が漏れることが障壁であった。易変性放射性核種複合体が不安定なため、放射性核種がコロイド複合体から放出され、そして放射性核種が周囲の軟組織に保持されるという結果となった。放射性化合物が注入部位から大量に漏れて、正常組織が危険な放射線レベルにまで被ばくした。このような制限があるため、漏れが最小となる新たな放射性標識構成物が模索されていた。
【００３７】
Ｄｅｕｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（ＷＯ９１０５５７０Ａ１号）は、アルブミンマイクロスフェア、硫黄コロイド、またはガラスビーズに付着させたＲｅ−１８８またはＲｅ−１８６の使用について教示しており；Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．は、あらかじめ調製した粒子に吸着させたＳｍ−１５３、Ｈｏ−１６６、Ｙ−９０、およびＬｕ−１７７などの希土類元素同位体の使用について教示しており（米国特許第５，３００，２８１号）；Ｄａｙ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，８８９，７０７号）は、ベータ線放出放射性同位体を含有する生分解性ガラス材料の使用について教示しており；Ｂｒｏｄａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第５，３２０，８２４号）は、様々な放射性核種が付着した粒子について教示し、またヒドロキシアパタイトの小さなコロイド粒子が非コロイド粒子に凝集し関節炎の治療に有用になり得ることについても教示しており；そしてＢｒｏｄａｃｋ，ｅｔ  ａｌ．（ＷＯ９７０１３０４Ａ１号）は、治療用放射性核種を含有する常磁性粒子の使用について教示している。
【００３８】
Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第６，２３１，８３２Ｂ１号および第６，５０３，４７７Ｂ１号）は、関節リウマチおよび変形性関節症を含む様々な骨／関節疾患に起因する疼痛の治療用として異なるＳｎ（Ｓｎ4+）−１１７ｍキレートの使用について教示している。好ましいキレート剤には、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩およびグルコヘプトン酸塩などのポリヒドロキシカルボン酸塩が挙げられる。
【００３９】
Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，９０６，４５０号）は、水酸化第二鉄の巨大凝集体の担体中に放射性核種である水酸化Ｓｎ（ＩＩ）−１２１の使用をすることについて教示している。Ｓｎ（ＩＶ）−１１７ｍとは対照的に、Ｓｎ−１２１はガンマフォトンを持たず、そして従来のガンマ線検出器を用いて容易に検出および画像化ができない。
【００４０】
米国特許第４，７５２，４６４号、第４，８４９，２０９号および第３，９０６，４５０号には、放射性核種が水酸化鉄マトリックス内に捕捉された放射性コロイドを含む構成物が記載されている。これらの放射性コロイドは、例えば、関節リウマチにおける病変滑膜の切除等の放射線による切除処置において有用である。しかし、放射性コロイドの使用は、依然として、注入部位、例えば、滑膜、から周囲の正常組織へ大量の放射能の漏れを引き起こし、正常組織を望ましくない量の放射線に曝すことになる。漏れの補償をするために、短い半減期を有する放射性金属、例えば２．３時間の半減期を有するジスプロシウム−１６５（Ｄｙ−１６５）が、治療用放射性核種としての使用に提案されている。その短い半減期のため、Ｄｙ−１６５の放射能のほとんどは、大量の漏れが発生する前に減衰するので、正常組織への放射線量が最小限になる。
【００４１】
しかし、短い半減期を有する放射性金属を使用すると、２つの重大な点で治療用の放射線による処置の有用性が制限される。１つ目は、短い半減期の同位体を用いて調製した放射性構成物は、離れた位置へ送達される間に崩壊するので、かなりの量の放射能が失われるということである。２つ目は、短い半減期を有する放射性金属を含有する構成物での治療用量を達成するために、大量の放射性物質を使用しなければならないということである。その結果、臨床担当者は、大量の放射性物質を取り扱う必要があり、そしてこれらの担当者は何度も被ばくするので安全性の問題が生じる。
【００４２】
変形性関節症は、最も一般的な種類の関節炎であり、関節軟骨の摩耗によって引き起こされる。軟骨の喪失およびその後の骨と骨との摩擦によりかなりの痛みとなる。変形性関節症は通常、１つの関節で始まる。変形性関節症の治療は、疼痛の緩和が焦点となる。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチゾンおよびヒアルロン酸注射、マッサージ、およびその他の治療が、通常、疼痛を制御するのに用いられる。滑膜膜の炎症は、変形性関節症を有する個体の重要な要因となり得る。Ｄｉｍｉｔｒｉｏｓ  Ｃｈａｔｚｏｐｏｕｌｏｓ，ｅｔ  ａｌ．［Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３０（６），４７２−４７９（２００９）］は、Ｙ−９０を使用する滑膜切除術は、変形性関節症による膝の痛みおよび滑膜炎症を有するかなりの数の患者に有益な治療効果を発揮すると報告しており、そして放射線による滑膜切除術は変形性関節症を治療するための選択肢の一つであると考えている。
【００４３】
上記の議論から明らかなように、様々な疾患における望ましくない細胞を切除するためのより良い技術が必要である。近接照射療法および関節炎の一般的な分野では、腫瘍および関節炎の部位に放射性同位体を送達する方法をより有効にするには、非標的組織への放射線量はほとんど無くしつつ治療領域に特異的に放射線量を与えることが必要である。明らかに、そのように改善された技術が、ヒトおよび動物におけるこれら様々な疾患を治療するのに望まれる。
【発明の概要】
【００４４】
本発明は、下記式（Ｉ）により表される非密封放射性で医薬的に許容される構成物を提供する。
Ｑq-Ｔt-Ａa-Ｂb-Ｃc-Ｒr：式（Ｉ）
（式中、
Ｑは、Ａa-Ｂb-Ｃc要素とは異なる材料の基質であり、ここでこの基質にはＡa-Ｂb-Ｃc要素が堆積または付着しており；かつ、この基質は医薬的に許容されているかまたは医薬的に許容されるように被覆されているかのいずれかである注入可能または移植可能な基質であり；
ｑは１または０に等しく、ここで１はこの要素が存在することを意味し、そして０はこの要素が存在しないことを意味し；
Ｔは、非放射性の水酸化鉄、酸化鉄、ガドリニウム水酸化物またはガドリニウム酸化物であり；
ｔは１または０に等しく、ここで１はこの要素が存在することを意味し、そして０はこの要素が存在しないことを意味し；
Ａは、ＪvＭ*w（ＯＨ）x（ＣＯ3）y（ＡＮ）z・ｎＨ2Ｏ（式中、
Ｊは、ヒドロキシ炭酸塩化合物を形成可能なランタニド金属イオンであり；
ｖは０より大きいかまたは等しく；
Ｍ*は、放射性Ｓｍ−１５３、Ｈｏ−１６６、Ｙ−９０、もしくはＬｕ−１７７またはそれらの混合物であり、ここでそれらの各非放射性希土類種金属が通常存在し；
ｗ、ｘおよびｙはそれぞれ独立して０より大きく；
ＡＮは、医薬的に許容されるアニオン性部分であり；かつ
ｚおよびｎはそれぞれ独立して０より大きいかまたは等しい）であり；
ａは１または０に等しく、ここで１はこの要素が存在することを意味し、そして０はこの要素が存在しないことを意味し；
Ｂは、Ｍ*w（ＯＨ）x（ＣＯ3）y・ｎＨ2Ｏ（式中、
Ｍ*は、放射性Ｓｍ−１５３、Ｈｏ−１６６、Ｙ−９０、もしくはＬｕ−１７７またはそれらの混合物であり、ここでそれらの各非放射性希土類種金属が通常存在し；
ｗ、ｘおよびｙはそれぞれ独立して０より大きく；かつ
ｎは０より大きいかまたは等しい）であり；
ｂは１または０に等しく、ここで１はこの要素が存在することを意味し、そして０はこの要素が存在しないことを意味し；
Ｃは、Ｓｎ（Ｌ）u-｛Ｍw（ＯＨ）x（ＣＯ3）y・ｎＨ2Ｏ｝p（式中、
Ｓｎは、放射性錫（ＩＶ）−１１７ｍであるが、非放射性錫同位体も含有しており；
Ｌは、Ｓｎ（Ｌ）uが含水酸化第二錫、水酸化第二錫、もしくはオキシ水酸化第二錫となるような含水酸化物、水酸化物、もしくオキシ水酸化物、またはそれらの混合物であり；
ｕは０より大きく；
Ｍは、希土類種金属、またはその混合物であり、ここでＭはさらにＹ−９０、Ｓｍ−１５３、Ｈｏ−１６６、もしくはＬｕ−１７７、またはそれらの混合物からなる群より選択される放射性希土類種金属を含むことがあり；
ｗ、ｘおよびｙはそれぞれ独立して０より大きく；
ｎは０より大きいかまたは等しく；かつ
ｐは１または０に等しく、ここで１はこの要素が存在することを意味し、そして０はこの要素が存在しないことを意味する）であり；
ｃは１または０に等しく、ここで１はこの要素が存在することを意味し、そして０はこの要素が存在しないことを意味し；
Ｒは、Ａa-Ｂb-Ｃc要素とは異なる組成の物質を含む被覆材であり、これはＡ-Ｂb-Ｃcを被覆し、そして、ｑが１である場合、基質Ｑをも被覆し、そして得られる被覆された構成物は注入用として医薬的に許容されており；かつ
ｒは１または０に等しく、ここで１はこの要素が存在することを意味し、そして０はこの要素が存在しないことを意味し；
但し、ａ、ｂおよびｃのうちたった１つのみが１に等しく、他は０と等しく（すなわちＡ、Ｂ、もしくはＣのうちたった１つのみが存在する）；ｑもしくはｔのいずれか一方が１に等しい場合、他方は０に等しく（すなわちＱもしくはＴの一方のみが場合により存在してもよい）；ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚの各々は、電気的中性が得られるようなような小数値を含む数値であり；そしてｎは任意の水和水となるように０より大きいかまたは等しい）。
【００４５】
製剤化された医薬的に許容される式（Ｉ）の構成物は、通常、かかる治療を必要な動物またはヒトへの注入用に、水または塩水などを用いて医薬的に許容される液体として製剤化されるコロイド、懸濁液またはスラリーであり得る。このような製剤には、１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、懸濁助剤、防腐剤、結晶成長調整剤または緩衝剤が存在してもよい。しかし、この構成物にＱが存在する場合（例えば、ステント）、これは移植用に有用であり得る。
【００４６】
本発明は、非密封放射性で医薬的に許容される式（Ｉ）で定義される構成物、および様々な疾患の治療方法におけるその使用を提供する。製剤化された放射性の式（Ｉ）の構成物は、望ましくない組織を切除する目的で、非密封放射線源から病変細胞部位、例えば、軟組織および骨の両方における感染性および癌性の腫瘍を含む望ましくない組織塊ならびに関節炎など、へ比較的大量の放射線量を送達できる。また、本発明は、副作用を最小限に抑えるために、非標的組織への放射線量を最小にする。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本明細書で使用する用語は、特定の実施形態を説明する目的のみであり、限定する意図ではないことが理解される。本明細書で使用するように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、内容が明示しない限り複数の指示対象を含む。本明細書で使用する用語集における次の用語は、以下に定義する通りで、それらの用語は単数形であっても複数を含む意図である。
【００４８】
様々な見出しは、読みやすくする目的で付すものであり、参照する主題の全態様についての位置づけ以外を除外するものではなく、かかる議論の位置づけを限定するものとして解釈すべきではない。
【００４９】
また、特定の米国特許およびＰＣＴ公開出願を、参照により援用する。ただし、かかる特許の記載は本明細書で説明した他の表現との間に矛盾が生じない程度において、参照により援用する。かかる矛盾が生じた場合、参照により援用する米国特許またはＰＣＴ出願中のこのような矛盾する記載は、特別に本特許に援用しない。
【００５０】
用語集
被覆材は、ある物質からなる層であり、他の物質を被覆するものを意味する。
ＣＴは、コンピュータ断層撮影法、通常、Ｘ線コンピュータ断層撮影法を意味する。
ｈｒは、時間を意味する。
ヒドロキシ炭酸塩要素は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）において定義したＭw（ＯＨ）x（ＣＯ3）y・ｎＨ2Ｏを意味する。
腔内は、洞または腹膜といった既存の体腔内部を意味する。
ｍＣｉは、ミリキュリーを意味する。
μＣｉは、マイクロキュリーを意味する。
μＬは、マイクロリットルを意味する。
ｍｉｎは、分を意味する。
ＭＲＩは、磁気共鳴イメージングを意味する。
ＭＵＲＲは、ミズーリ大学研究炉を意味する。
非腔内は、洞または腹膜といった既に存在する体腔の内部以外を意味する。
非密封は、例えば、「シード」またはワイヤ、あるいは金属ケーシング内にカプセル化されていない線源を意味する。
ＰＥＴは、ポジトロン放出断層撮影法を意味する。
希土類種金属は、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、およびＹを意味する。
放射性ヒドロキシ炭酸塩は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）において定義したＪvＭ*w（ＯＨ）x（ＣＯ3）y（ＡＮ）z・ｎＨ2Ｏ要素を意味する。
放射性Ｓｎ要素は、式（Ｉ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）においてＣで定義したＳｎ（Ｌ）u−｛Ｍw（ＯＨ）x（ＣＯ3）y・ｎＨ2Ｏ｝pを意味し、そしてＳｎは、非放射性Ｓｎ同位体をも含有する放射性錫（ＩＶ）−１１７ｍを意味する。
ｓｅｃは、秒を意味する。
基質は、異なる材料が堆積または付着される表面を意味する。
【００５１】
構成物
本発明は、非密封放射性で医薬的に許容される、下記式（Ｉ）で表される構成物を提供する。
Ｑq-Ｔt-Ａa-Ｂb-Ｃc-Ｒr：式（Ｉ）
（式中、
Ｑは、Ａa-Ｂb-Ｃc要素とは異なる材料の基質であり、ここでこの基質にはＡa-Ｂb-Ｃc要素が堆積または付着しており；かつ、この基質は医薬的に許容されているかまたは医薬的に許容されるように被覆されているかのいずれかである注入可能または移植可能な基質であり、Ｑの例として、アルミナ、シリカ、チタン酸バリウム、金属酸化物および水酸化物（例えば、酸化鉄、水酸化鉄、二酸化チタン、ガドリニウム水酸化物、および酸化イットリウム）、ポリスチレンラテックス、ヒドロキシアパタイト［例えば、Ｃａ5（ＰＯ4）3ＯＨ］、ならびにマグネタイト（Ｆｅ3Ｏ4）、マグヘマイト（ガンマＦｅ2Ｏ3）、およびヘマタイト（アルファＦｅ2Ｏ3）を含む磁性粒子、ポリスチレン−ポリメタクリレートコポリマー、ポリ（乳酸）粒子、ＤＬ−ラクチド／グリコリドコポリマー、ステント、シャント、または−ＣＯＯＨ、アルキル−ＯＨ、アクリレート、ＳｉＯ2、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの表面修飾を有する様々なこれらの粒子の誘導体が挙げられるがこれらに限定されず；
Ｔは、非放射性の鉄および／またはガドリニウムの水酸化物および／または酸化物であり；
Ａは、ＪvＭ*w（ＯＨ）x（ＣＯ3）y（ＡＮ）z・ｎＨ2Ｏであり
Ｂは、Ｍ*w（ＯＨ）x（ＣＯ3）y・ｎＨ2Ｏであり
Ｃは、Ｓｎ（Ｌ）u-｛Ｍw（ＯＨ）x（ＣＯ3）y・ｎＨ2Ｏ｝pであり
Ｒは、Ａa-Ｂb-Ｃcとは異なる組成の物質を含む被覆材であり、これはＡa-Ｂb-Ｃcを被覆し、そして、ｑが１である場合、基質Ｑをも被覆し、そして得られる被覆された構成物は注入用として医薬的に許容されており、かかる被覆材の例として、ポリ（乳酸）およびＤＬ−ラクチド／グリコリドコポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）。ヒドロキシアパタイト、および様々な有機もしくは無機ポリマーおよび誘導体が挙げられるがこれらに限定されず；
Ｊは、蛍光ガドリニウム、ユーロピウム、およびエルビウム等の、ヒドロキシ炭酸塩化合物を形成可能なランタニド金属イオンであり；
Ｍ*は、放射性Ｓｍ−１５３、Ｈｏ−１６６、Ｙ−９０、もしくはＬｕ−１７７またはそれらの混合物であり、ここでそれらの各非放射性希土類種金属が通常存在し；
Ｍは、希土類種金属、またはその混合物であり、ここでＭはさらにＹ−９０、Ｓｍ−１５３、Ｈｏ−１６６、もしくはＬｕ−１７７、またはそれらの混合物からなる群より選択される放射性希土類種金属を含むことがあり；
ＡＮは、医薬的に許容されるアニオン性部分であり、例として硝酸塩、塩化物、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、フッ化物、硫酸塩、およびはシュウ酸塩が挙げられるがこれらに限定されず；
Ｓｎは、放射性錫（ＩＶ）−１１７ｍであるが、非放射性Ｓｎ同位体も含有しており；
Ｌは、Ｓｎ（Ｌ）uが含水酸化第二錫、水酸化第二錫、もしくはオキシ水酸化第二錫となるような含水酸化物、水酸化物、もしくオキシ水酸化物、またはそれらの混合物であり；
ｑ、ｔ、ａ、ｂ、ｃ、ｒおよびｐは１または０に等しく、ここで１はこの要素が存在することを意味し、そして０はこの要素が存在しないことを意味し；
ｗ、ｘ、ｙおよびｕは０より大きく；
ｖ、ｚおよびｎは０より大きいかまたは等しく；
但し、ａ、ｂおよびｃのうちたった１つのみが１に等しく、他は０と等しく（すなわちＡ、Ｂ、もしくはＣのうちたった１つのみが存在する）；ｑもしくはｔのいずれか一方が１に等しい場合、他方は０に等しく（すなわちＱもしくはＴの一方のみが場合により存在してもよい）；ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚの各々は、電気的中性が得られるようなような小数値を含む数値であり；そしてｎは任意の水和水となるように０より大きいかまたは等しい。）
【００５２】
本発明は、非密封放射性で医薬的に許容される式（Ｉ）で定義される構成物、ならびに望ましくない組織を殺傷する目的で、非密封放射線源から例えば、軟組織および骨の両方における感染性および癌性の腫瘍を含む望ましくない組織塊ならびに関節炎などの病変した細胞部位へ比較的大量の放射線量を送達できる様々な疾患の治療方法を提供する。また、本発明は、副作用を最小限に抑えるために、非標的組織への放射線量を最小にする。これらの特性は検討されてきた技術に勝る利点を提供する。
【００５３】
本発明の一態様は、金属ヒドロキシ炭酸塩構成物を含む非密封放射性で医薬的に許容される構成物であって、ここで上記ヒドロキシ炭酸塩化合物における放射性金属は、イットリウム−９０、サマリウム−１５３、ホルミウム−１６６、もしくはルテチウム−１７７、またはそれらの混合物であり、ここで各非放射性金属ヒドロキシ炭酸塩が通常存在し、そしてそれらの誘導体および／または修飾物は下記式（ＩＩ）に定義する通りである、非密封放射性で医薬的に許容される構成物を提供する。
【００５４】
より具体的には、本発明は、ａは１に等しく、そしてｔ、ｂおよびｃは０に等しく（すなわちＱq-Ａ-Ｒr）、下記式（ＩＩ）により表される、医薬的に許容される式（Ｉ）の構成物を提供する。
Ｑq−［ＪvＭ*w（ＯＨ）x（ＣＯ3）y（ＡＮ）z・ｎＨ2Ｏ］−Ｒr：式（ＩＩ）
（式中、
Ｑ、Ｊ、Ｍ*、ＡＮ、Ｒ、ｑ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびｎは式（Ｉ）に定義の通りである。）
【００５５】
本発明の別の一態様は、非密封で共沈した放射性であり、下記式（ＩＩＩ）に定義される放射性金属ヒドロキシ炭酸塩構成物を含む、医薬的に許容された凝集構成物を提供する。
【００５６】
より具体的には、本発明は、ｔおよびｂはいずれも１に等しく；かつｑ、ａ、ｃおよびｒは全て０に等しく（すなわちＴ-Ｂ）、下記式（ＩＩＩ）により表される、医薬的に許容される式（Ｉ）の構成物を提供する。
【００５７】
Ｔ−［Ｍ*w（ＯＨ）x（ＣＯ3）y・ｎＨ2Ｏ］：式（ＩＩＩ）
（式中、
Ｔ、Ｍ*、ｗ、ｘ、ｙ、およびｎは式（Ｉ）に定義の通りである。）
【００５８】
本発明の別の一態様は、下記式（ＩＶ）および式（Ｖ）で定義されるＳｎ（ＩＶ）−１１７ｍを含む非密封放射性で医薬的に許容される構成物、ならびに、関節炎部位の治療および／または疼痛緩和の目的で、かかる構成物から当該関節炎部位へ比較的大量の放射線量を送達できる様々な疾患を処置する治療方法を提供する。また、本発明は、副作用を最小限に抑えるために、非標的組織への放射線量を最小にする。
【００５９】
本発明の別の一態様は、下記式（ＩＶ）で定義される放射性Ｓｎ（ＩＶ）−１１７ｍ構成物を含む非密封放射性で医薬的に許容される構成物を提供する。
【００６０】
より具体的には、本発明は、ｃは１に等しく；かつｔ、ａおよびｂはそれぞれ０に等しく（すなわちＱq-Ｃ-Ｒr）、下記式（ＩＶ）により表される、医薬的に許容される式（Ｉ）の構成物を提供する。
【００６１】
Ｑq−［Ｓｎ（Ｌ）u-｛Ｍw（ＯＨ）x（ＣＯ3）y・ｎＨ2Ｏ｝p］−Ｒr：式（ＩＶ）
（式中、
Ｑ、Ｓｎ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、ｑ、ｕ、ｗ、ｘ、ｙ、ｎ、ｐおよびｒは式（Ｉ）に定義の通りである。）
【００６２】
本発明の別の一態様は、非密封で共沈した放射性であり、下記式（Ｖ）に定義される放射性Ｓｎ（ＩＶ）−１１７ｍ構成物を含む、医薬的に許容された凝集構成物を提供する。
【００６３】
より具体的には、本発明は、ｔおよびｃはいずれも１に等しく；かつｑ、ａ、ｂおよびｒは全て０に等しく（すなわちＴ-Ｃ）、下記式（Ｖ）により表される、医薬的に許容される式（Ｉ）の構成物を提供する。
【００６４】
Ｔ−［Ｓｎ（Ｌ）u−｛Ｍw（ＯＨ）x（ＣＯ3）y・ｎＨ2Ｏ｝p］：式（Ｖ）
（式中、
Ｔ、Ｓｎ、Ｌ、Ｍ、ｕ、ｗ、ｘ、ｙ、ｎおよびｐは式（Ｉ）に定義の通りである。）
【００６５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の水性構成物は、通常、注入用に、水または塩水などを用いて医薬的に許容される液体として製剤化されるコロイド、懸濁液またはスラリーであり、これには１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、懸濁助剤、防腐剤、結晶成長調整剤または緩衝剤が存在してもよい。しかし、この構成物にＱが存在する場合（例えば、ステント）、これは移植用に有用であり得る。
【００６６】
本発明の一態様は、非腔内の望ましくない組織塊または関節炎の治療を必要とする動物またはヒトにおける非腔内の望ましくない組織塊または関節炎の治療的処置のための構成物および方法に関する。より具体的には、本発明は、イットリウム−９０ヒドロキシ炭酸塩および／またはサマリウム−１５３ヒドロキシ炭酸塩および／またはホルミウム−１６６ヒドロキシ炭酸塩および／またはルテチウム−１７７ヒドロキシ炭酸塩粒子を含み、ここで、通常、非放射性イットリウムヒドロキシ炭酸塩および／またはサマリウムヒドロキシ炭酸塩および／またはホルミウムヒドロキシ炭酸塩および／またはルテチウムヒドロキシ炭酸塩の各々もまた存在する、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構成物を提供する。好ましい組み合わせは、医薬的に許容される水性媒体において：非放射性イットリウムヒドロキシ炭酸塩と放射性イットリウム−９０ヒドロキシ炭酸塩との共存；非放射性サマリウムヒドロキシ炭酸塩と放射性サマリウム−１５３ヒドロキシ炭酸塩との共存；非放射性ホルミウムヒドロキシ炭酸塩と放射性ホルミウム−１６６ヒドロキシ炭酸塩との共存；非放射性ルテチウムヒドロキシ炭酸塩と放射性ルテチウム−１７７ヒドロキシ炭酸塩との共存；ならびにそれらの特定の修飾物および誘導体である。
【００６７】
本発明の一つの方法では、非腔内の望ましくない組織塊（例えば、癌）の治療を必要とする動物またはヒトにおける非腔内の望ましくない組織塊の内部またはその近傍の１つ以上の場所に投与される治療的有効量の式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構成物を使用する。本発明の別の方法では、関節炎を治療するために滑液腔の内部またはその近傍の１つ以上の場所に投与される治療的有効量のこれらのヒドロキシ炭酸塩を使用する。いずれの方法においても、治療は、動物（例えば、ＢＡＬＢ／ｃマウスまたはＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット）の解剖により得られる生体局在データによる決定において、線量の大部分が注入部位に残る（放射性同位体の二半減期後において、線量の約９０％超が当該部位に残る；より好ましくは、放射性同位体の二半減期後において、線量の約９５％超が当該部位に残る；そして最も好ましくは、放射性同位体の二半減期後において、線量の約９８％超が当該部位に残ると定義する）ように行い；ここで、これらの値は、放射性崩壊に対し補正されたものである。また、非標的器官および組織における放射能の堆積が治療の安全性および有効性に影響を与える可能性について評価することも重要である。理想的には、マウスでは（対側大腿骨を含む）屠体内に残るのが約１％未満、肝臓および腎臓に残るのが約０．２％未満、ラットでは骨格構造中に残るのが約１％未満、そして、肝臓および腎臓に残るのが約０．２％未満である。（右後肢の腓腹筋への注入が非腔内腫瘍のモデルとして使用されている）マウスの場合、放射能が１００％となるように屠体全体を含む全組織および寝具を回収した。（滑液腔に直接注入した）ラットの場合、体が大きく、屠体全体の計測ができなかった。よって、血液、筋肉、および骨（対側大腿骨）の試料を採取し、それらの組織の総質量を計算した。組織塊は、文献［Ｈｅｎｒｙ  Ｈ．  Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｔｈｅ  Ｒａｔ：Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｔａｂｌｅｓ  ａｎｄ  Ｄａｔａ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｌｂｉｎｏ  Ｒａｔ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｎｏｒｗａｙ  Ｒａｔ，（１９１５）］におけるデータに適合する式を用い、ラットの体重に基づいて算出した。
【００６８】
治療的有効量の投与は、構成物を所望の部位へ直接投与することによって行われる。当該部位に送達された放射能は、その領域に治療的放射線量をもたらすのに十分な時間、投与部位に残る。全身投与のアプローチと比較して、投与した放射能の総量は非常に小さく、そして治療領域の外に浸出する放射性同位体の量が最小限であり；従って、正常組織への放射線量をほとんどまたは全くなくすことが実現される。
【００６９】
放射性同位体構成物の投与は、マイクロシリンジ又は小型ポンプ等の少量の流体を送達可能な他の装置を介して行うことができる。骨腫瘍を治療するための本発明の一実施形態では、小型ドリルを用いて、骨内に１つ以上の孔を作成し、これによりカテーテルがこの孔を介して挿入可能になり、少量の流体を送達可能な装置を使用して線量を送達する。他の実施形態では、線量を送達するのにマイクロシリンジを使用できる。
【００７０】
本発明の放射性同位体には、望ましくない組織塊の部位に治療量の電離放射線を堆積できる粒子放出性の同位体が含まれる。
【００７１】
本発明の別の一態様は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）で定義されるＳｎ（ＩＶ）−１１７ｍ構成物を含む非密封放射性で医薬的に許容される構成物、ならびに関節炎の部位を治療するおよび／または疼痛を緩和する目的で、当該構成物から関節炎の部位へ比較的大量の放射線量を送達できる様々な疾患の治療方法を提供する。哺乳動物またはヒトの治療は、治療的有効量の式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構成物を用いて、滑液腔の内部またはその近傍に当該構成物を投与することにより行われる。また、本発明は、副作用を最小限に抑えるために、非標的組織への放射線量を最小にする。
【００７２】
より具体的には、本発明は、医薬的に許容される、非密封放射性の式（ＩＶ）のＳｎ（ＩＶ）−１１７ｍ構成物および式（Ｖ）の凝集構成物を含む。
【００７３】
本発明の一つの方法では、関節炎を治療するおよび／または疼痛を緩和するために滑液腔内部またはその近傍の１つ以上の場所に投与される治療的有効量のこれらの式（ＩＶ）および式（Ｖ）のＳｎ（ＩＶ）−１１７ｍ構成物を使用する。治療は、線量の大部分が注入部位に残るように（先に定義したように）行う。治療的有効量の投与は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構成物を関節炎の部位へ直接投与することによって行われる。送達された放射能は、その領域に治療的放射線量をもたらすのに十分な時間、投与部位に残る。全身投与のアプローチと比較して、投与した放射能の総量は非常に小さく、そして治療領域の外に浸出する放射性同位体の量が最小限であり；従って、正常組織への放射線量をほとんどまたは全くなくすことが実現される。
【００７４】
投与方法
具体的には、本発明は、治療的有効量の医薬的に許容される、非密封で製剤化された式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の放射性同位体構成物を全身投与することなく、直接、滑液腔または望ましくない組織塊等の病変細胞（軟組織および骨の両者における感染（例えば、骨髄炎）および癌性腫瘍、特に手術不能な癌性腫瘍；例えば、骨、前立腺、肝臓、肺、脳、筋肉、乳房、子宮頸部および皮膚の癌性腫瘍を含む）に送達することに関する。式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構成物は、生体内で画像化できる能力といったＳｎ−１１７ｍの理想的な放射化学的性質のため、特に、滑液腔に投与される。
【００７５】
本発明で治療する癌性腫瘍は非腔内の身体領域で発生すると考えられるので、当該望ましくない組織塊への直接投与とは、かかる組織塊の内部またはその極近傍に直接投与することであり、いかなる腔内にも投与しない。対照的に、滑膜の治療は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構成物を滑液腔への直接注入することにより行われる。ヒトを含む動物に投与されたこれらの構成物の放射能の量は、効果的に所望の部位に向かい、そして、投与は、意図した部位を治療する場合のみに行い、身体の他の領域が関わる手段、例えば、全身投与（静脈内投与など）を行わない。ごく少量の放射性同位体のみを投与し、放射性同位体混合物のほとんどは投与部位に固定されるため、非標的である正常組織は被爆から免れる。このように同位体の放射性崩壊のほとんどは注入部位で起こり、ごく少量の放射能が相当量の放射性同位体が崩壊する前に注入部位から浸出するのみである。これにより、標的領域には高い放射線量が及び、そして非標的組織には極めて少ない線量のみが及ぶ。この構成物は、切除が望まれる病変細胞、特に関節炎、癌性腫瘍および他の望ましくない組織塊といった様々な状態を治療するのに使用できる。
【００７６】
本発明の式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で使用する放射性同位体は、粒子放射体、好ましくはベータ（β）放射体である。好ましい放射性同位体は、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、およびＹを含む希土類金属及びイットリウムのイオンである。Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、およびＹは、“Ｒａｒｅ−ｅａｒｔｈ  ｔｙｐｅ  ｍｅｔａｌｓ”（例えば、米国特許第３，４３６，３３５号）などの文献に参照される。好ましい放射性同位体には、Ｓｍ−１５３、Ｈｏ−１６６、Ｙ−９０、およびＬｕ−１７７が挙げられる、というのはこれらの同位体は約７日未満という比較的短い半減期を有しかつエネルギーの高いベータ粒子を放出するからであり、かかる基準に、Ｙ−９０（半減期＝６４時間）、Ｈｏ−１６６（半減期＝２６．８時間）、Ｓｍ−１５３（半減期＝４６．７時間）およびＬｕ−１７７（半減期＝６．７日）が含まれるからである。当該分野の当業者は、これらの放射性同位体がしばしば混合物としてそれらの非放射性担体の同位体を含有することを理解している。Ｓｎ−１１７ｍ（半減期＝１４日）を含有する式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構成物は、関節炎部位の治療としての使用に限られる。
【００７７】
プロセスおよび誘導体
希土類種金属等の非放射性金属のヒドロキシ炭酸塩類は、各文献に報告の様々な技術によって調製される。例えば、Ｅ．Ｚｙｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｏｙｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，３４１，３８５（２００２）は、重炭酸アンモニウムおよびアンモニア溶液でルテチウム硝酸塩を処理することによりルテチウムヒドロキシ炭酸塩を調製し；一方、Ｔａｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ，５０，５２７（１９８０）は、Ｌａ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、およびＧｄのヒドロキシ炭酸塩を生成するための手順におけるＣＯ2源としてシュウ酸を使用した。Ｅｇｏｎ  Ｍａｔｉｊｅｖｉｃ（米国特許第５，０１５，４５２号）；Ｄａｎｉｅｌ  Ｓｏｒｄｅｌｅｔ  ａｎｄ  Ｍｕｆｉｔ  Ａｋｉｎｉｃ，Ｊ．ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉ．，１２２（１），４７−５９，（１９８８）；およびＸｉａｎｐｅｎｇ  Ｑｉｎ，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，４６，１７０−１７４（２０１１）により開示された特に有効なプロセス（尿素を使用した均質沈殿）では、いずれも希土類種金属の均一なヒドロキシ炭酸塩粒子の合成のための手順が記載されている。例えば、Ｍａｔｉｊｅｖｉｃ（米国特許第５，０１５，４５２号）は、ガドリニウム（Ｇｄ）、テルビウム（Ｔｂ）、ユーロピウム（Ｅｕ）、およびサマリウム（Ｓｍ）のヒドロキシ炭酸塩粒子を調製し、化合物の蛍光発光スペクトルを測定した。
【００７８】
少量のユーロピウムでドープされた非放射性イットリウム酸化物シェルにより被覆された酸化鉄粒子が、Ｚｈｉ  Ｙａ  Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．，１９，４６９５−４７００（２００９）により調製された。Ｙ．Ｓ．Ａｈｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｈ．Ｈａｎ，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｙｔｔｒｉｕｍ  Ｉｒｏｎ  Ｇａｒｎｅｔ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｂｙ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ，”Ｊ．ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉ．，３１  ４２３３−４２４０（１９９６）は、初期ｐＨ２の硝酸鉄、硝酸イットリウムおよび尿素の溶液を加熱し、９０℃で反応させて、水和イットリウムヒドロキシ炭酸塩・Ｆｅ2Ｏ3生成物を生成する均質沈殿法の使用を報告している。
【００７９】
この均質沈殿の手順では、水またはアルコール／水混合物のような溶媒中における反応体として希土類およびイットリウム塩および尿素を使用する。文献で一般的に公知の技術によってこの水性混合物を加熱すると、尿素が分解しその場でアンモニアおよび二酸化炭素が生じる。代わりに、尿素の分解は、室温のような低温でウレアーゼを使用して酵素的に行ってもよく、これは文献（Ｕｎｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｎｚｙｍｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃｅｒａｍｉｃ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｒａｍｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ，１１９（８），６２３−６３０，２０１１）に詳しく記載されている。生成される水酸化物および炭酸塩アニオンは、初期過飽和点超であり、アニオンが核の成長によって消費される場合、金属カチオンを有する核を沈殿形成する。これにより、核分離が生じそして金属ヒドロキシ炭酸塩種が成長し、均一な粒子の形成につながる。使用する反応条件を有利に選択して、形成される粒子の形態及びサイズを変更することができる［例えば、サブミクロン（Ｍａｔｉｊｅｖｉｃ-米国特許第５，０１５，４５２号）からミクロン（Ｍ．Ｊ．Ｈａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｙｔｔｒｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｆｏｒ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｒｅｍｏｖａｌ，”Ｗａｔｅｒ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６９，１０４７−５１，Ｊｕｌｙ／Ａｕｇ  １９９７）］。Ａｉｋｅｎ  ｅｔ  ａｌ．［Ｊ．Ａｍ．Ｃｅｒａｍ．Ｓｏｃ．，７１（１０）８４５−５３（１９８８）］は、尿素を用いた均質沈殿法を使用し、イットリウムヒドロキシ炭酸塩の単分散粒子、ならびに混合イットリウム／セリウム生成物を調製した。非放射性希土類元素およびイットリウムヒドロキシ炭酸塩化合物の調製について引用した参考文献中の手順および教示は、その全体を参照により本明細書に援用する。
【００８０】
多くの場合、形成される非放射性金属のヒドロキシ炭酸塩は、高温で焼成により酸化物に変換される中間体である。例えば、イットリウムヒドロキシ炭酸塩（塩基性炭酸イットリウム）を６００℃超の温度で加熱すると、多くの電子およびセラミックの用途に有用なＹ2Ｏ3が形成される。イットリウムヒドロキシ炭酸塩はまた、尿素を用いた均質沈殿法により調製され、水性系におけるリン酸の除去に使用され（Ｍ．Ｊ．Ｈａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｙｔｔｒｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｆｏｒ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｒｅｍｏｖａｌ，”Ｗａｔｅｒ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６９，１０４７−５１，Ｊｕｌｙ／Ａｕｇ  １９９７）、そして亜ヒ酸やヒ酸の除去に使用される（Ｗａｓａｙ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｍｏｖａｌ  ｏｆ  Ａｒｓｅｎｉｔｅ  ａｎｄ  Ａｒｓｅｎａｔｅ  Ｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｂａｓｉｃ  Ｙｔｔｒｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ，”Ｗａｔｅｒ  Ｒｅｓ．（Ｇ．Ｂ，），３０（５），１１４３−１１４８（１９９６））。
【００８１】
式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構成物は、それらのヒドロキシ炭酸塩化合物として放射性Ｙ−９０、Ｓｍ−１５３、Ｌｕ−１７７、もしくはＨｏ−１６６、またはそれらの混合物を含み、ここでそれらの各非放射性イットリウム、サマリウム、ホルミウム、またはルテチウムヒドロキシ炭酸塩化合物が存在してもよい。
【００８２】
放射性粒子は、インビボでのパフォーマンスを最適化させるよう、形態、粒子サイズ、及びサイズ分布を用いる反応条件によって制御する、適切な金属塩および尿素を用いた均質沈殿の手順により調製してもよい。均質沈殿の手順中に、各非放射性Ｙ、Ｓｍ、ＬｕまたはＨｏを各放射性金属と共に用いるのが特に好ましい。
【００８３】
これらの好ましい放射性金属の組み合わせを用いて、病変細胞へ放射線量を送達するのに有用な構成物を調製できる。例えば、Ｙ−９０及びＳｍ−１５３の両方を、均質沈殿法で使用できる。粒子は、滑液腔または望ましくない組織塊（例えば、癌）に放射線量を送達するのに使用される。
【００８４】
本発明の一実施形態は、異なる組成の物質の被覆材を塗布することにより、放射性ヒドロキシ炭酸塩粒子を変化させることである。こうすると、例えば、少ない易浸出性、生体適合性ならびに物理的および化学的な完全性といった他の特性について、表面被覆材の性質に基づいたインビボ用途への最適化が可能でありつつ、放射性粒子について重要な特性が維持される。被覆された本発明の放射性ヒドロキシ炭酸塩粒子は、式（ＩＩ）によって表される（式中、Ｒは存在し（ｒは１である）；Ｑ、Ｊ、ＡＮは存在せず（ｑ、ｖおよびｚは全て０に等しい）、かつＲ、Ｍ*、ｗ、ｘ、ｙおよびｎは式（Ｉ）について記載の通りである）。
【００８５】
本発明の別の実施形態は、本明細書に開示した放射性ヒドロキシ炭酸塩構成物を、望ましい特性を有する既存の基質［すなわち式（Ｉ）中のＱ］上に堆積させることである。
【００８６】
イットリウムヒドロキシ炭酸塩などの非放射性ヒドロキシ炭酸塩が多数のかかる基板上に堆積したものが、文献に報告されている。例えば、粒子状基材として、アルミナ粉末（ＫａｚｕｈｉｒｏＷａｔａｙａ，米国特許第６，０８０，４８５号）；シリカ粒子［Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｇｉｅｓｃｈｅ  ａｎｄ  Ｅｇｏｎ  Ｍａｔｉｊｅｖｉｃ，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｉｎｔｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｅｌｌ−ｄｅｆｉｎｅｄ  Ｓｉｌｉｃａ／Ｙｔｔｒｉａ  ｐｏｗｄｅｒｓ，”Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，９（２），４３６（１９９４）］；チタン酸バリウム粒子（Ｋａｚｕｈｉｒｏ  Ｗａｔａｙａ，米国特許第６，４４７，９１０号）；酸化鉄粒子［Ｂａｒ  Ａｉｋｅｎ  ａｎｄ  Ｅｇｏｎ  Ｍａｔｉｊｅｖｉｃ，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｕｎｉｆｏｒｍ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ＩＶ．  Ｙｔｔｒｉｕｍ  Ｂａｓｉｃ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  ａｎｄ  Ｙｔｔｒｉｕｍ  Ｏｘｉｄｅ  ｏｎ  Ｈｅｍａｔｉｔｅ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１２６（２），６４５−６４９（１９８８）］；およびポリスチレン粒子［Ｋａｗａｈａｓｈｉ，Ｎ．，Ｍａｔｉｊｅｖｉｃ，Ｅ．，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｕｎｉｆｏｒｍ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｖ．Ｙｔｔｒｉｕｍ  Ｂａｓｉｃ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｏｎ  Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  Ｌａｔｅｘ，”Ｊ．  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉ．，１３８（２），５３４−５４２（１９９０）］が挙げられる。非放射性希土類系金属ヒドロキシ炭酸塩化合物で様々な表面を被覆することについてのこれらの文献における手順および教示は、その全体は参照により本明細書に援用する。
【００８７】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）で表される構成物を製造するため、基質上に放射性ヒドロキシ炭酸塩を堆積させるために尿素を用いた均質沈殿法の使用である。放射性種を含む構成物は、滑液腔または望ましくない組織塊に放射線量を送達するのに有用である。初めの基質を選択することによって、最終構成物の形態、生分解性、粒子サイズおよびサイズ分布などの特定のパラメータを選択してパフォーマンスを最適化することができる。そのような構成物の１つを式（ＩＩ）により表すことができる（式中、Ｑは存在し（すなわちｑは１である）；Ｊ、ＲおよびＡＮは存在せず（ｖ、ｒおよびｚは全て０である）、かつＱ、Ｍ*、ｗ、ｘ、ｙおよびｎは式（Ｉ）について記載の通りである）。
【００８８】
Ｑとして機能することができる適切な粒子は、市場のいくつかの供給元から入手可能である。例として、ｍｉｃｒｏｍｏｄ  Ｐａｒｔｉｋｅｌｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ  ＧｍｂＨ，Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ−Ｂａｒｎｅｗｉｔｚ−Ｓｔ．４，１８１１９  Ｒｏｓｔｏｃｋ−Ｗａｒｎｅｍｕｅｎｄｅ  Ｇｅｒｍａｎｙ（ｗｗｗ．ｍｉｃｒｏｍｏｄ．ｄｅ）から入手可能なポリスチレン−ポリメタクリレートコポリマー、シリカ、およびポリ（乳酸）粒子などナノメートルからマイクロメートルのサイズまでが挙げられる。また、ｍｉｃｒｏｍｏｄから入手可能なものに、例えば、−ＣＯＯＨ、アルキル−ＯＨ、アクリレート、ＳｉＯ2、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの表面修飾剤を含む粒子の誘導体がある。例えば、表面修飾された特定の粒径のポリスチレン−ポリメタクリレートポリマーを、基質Ｑとして使用することができる。
【００８９】
続いて、式（ＩＩ）により表される被覆材が塗布可能である（式中、ＱおよびＲは両方とも存在しており（すなわちｑおよびｒは両方とも１である）；かつｖおよびｚは両方とも０に等しく；かつＱ、Ｒ、Ｍ*、ｗ、ｘ、ｙおよびｎは式（Ｉ）について記載の通りである）。
【００９０】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩ）により表される（式中、共沈凝集体は、鉄および／またはガドリニウムの酸化物および／または水酸化物を含み、ここでＭ*、ｗ、ｘ、ｙおよびｎは式（Ｉ）に定義の通りである）。
【００９１】
非放射性含水酸化第二錫、水酸化第二錫、およびオキシ水酸化第二錫ならびにそれらの混合物の調製について、文献に報告されている。例えば、Ｆｒａｎｋ  Ａｕｓｔｉｎ  Ｇｏｏｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌａｕｄｅ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃ  Ｗａｌｋｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅｉｒ  ｂｏｏｋ  Ｏｕｔｌｉｎｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（この文献は、それらの教示について参照により本明細書に援用する）では、α−水酸化第二錫またはα−第二錫酸は、第二錫塩に一定の試薬を添加することにより調製できることが示された。このようにして水酸化ナトリウムを適切な量で塩化第二錫の溶液に添加すると、白色の沈殿物が形成され、これは、通常のα−水酸化第二錫、Ｓｎ（ＯＨ）を含み得るが、解析によれば、α−第二錫酸（Ｈ2ＳｎＯ3）として知られる、α−オキシ水酸化第二錫ＳｎＯ（ＯＨ）2をも生じる。また、このα−第二錫酸は、塩化第二錫の溶液に適量の炭酸ナトリウムを添加することにより沈殿物として調製することができ、ここでは二酸化炭素が発生する。また、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、および硫酸ナトリウムを、塩化第二錫に添加して、沈殿物を得ることができ、この沈殿物は、空気中で乾燥させたときにα−オキシ水酸化第二錫の組成を有するものである。また、ＧｏｏｃｈおよびＷａｌｋｅｒは、α−第二錫酸がβ−第二錫酸に変換できることを示している。
【００９２】
尿素及び第二錫塩を用いる均質沈殿法は、上述の含水酸化第二錫、水酸化第二錫、およびオキシ水酸化第二錫化合物を生成するのに有利に使用できる。例えば、Ｋｉ  Ｃｈａｎｇ  Ｓｏｎｇ  ａｎｄ  Ｙｏｎｇ  Ｋａｎｇ，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２，２８３−２８９（２０００）は、９０℃の水溶液中で尿素およびＳｎＣｌ4を４時間加熱することにより、狭い粒径範囲の均一な非放射性粒子を調製した。溶液が加熱されるにつれて、尿素が加水分解し、アンモニアおよび二酸化炭素が生成する。徐々にそして一定した溶液ｐＨの上昇により、核生成および均一な粒子の成長がもたらされる。対照的に、ＳｎＣｌ4の溶液にアンモニア水を添加することによりＳｎ（ＩＶ）生成物を調製すると、粒径および形状がほとんど制御できないプロセスとなった。
【００９３】
非放射性含水酸化第二錫を、尿素を用いる均質沈殿法を利用してＴｉＯ2上に被覆した［Ｂｙｕｎｇ−Ｋｗａｎ  Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｉｔａｒｕ  Ｙａｓｕｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３，６３７−６４２（１９８８）］。
【００９４】
非放射性含水酸化第二錫、水酸化第二錫、およびオキシ水酸化第二錫を調製、ならびに粒子を非放射性含水酸化第二錫で被覆することについて上述した引用文献における手順および教示は、その全体は参照により本明細書に援用されており、そして式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構成物を調製するのに有用である。
【００９５】
Ｓｎ（ＩＶ）−１１７ｍ放射性粒子を含む、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構成物は、上記の均質沈殿法により調製され得る。適切な金属塩および尿素を、例えば、水またはアルコール／水混合物のような溶媒中で、一般に文献で公知の技術（マイクロ波加熱を含む）によって加熱する。形態、粒子サイズ及びサイズ分布を、反応体の初期ｐＨといった使用する反応条件によって制御し、生成物の収率およびインビボでのパフォーマンスを最適化する。これらの粒子は、関節炎部位に放射線量を送達するのに使用される。
【００９６】
式（ＩＩＩ）及び式（Ｖ）の構成物は、適切な金属塩（類）および尿素を水などの溶媒中で、一般に文献で公知の技術によって加熱する均質沈殿法によって調製され得る。製造された構成物は、例えば、滑膜または望ましくない組織塊のような病変細胞に治療的放射線量を送達するのに有効である。また、鉄またはガドリニウムを含有するこれらの構成物の常磁性特性は、診断目的のために有用である。
【００９７】
本発明の別の実施形態は、異なる組成の物質の被覆材を塗布することにより、放射性Ｓｎ要素粒子を変化させることである。こうすると、例えば、少ない易浸出性、生体適合性ならびに物理的および化学的な完全性といった他の特性について、表面被覆材の性質に基づいたインビボ用途への最適化が可能でありつつ、放射性粒子について重要な特性が維持される。被覆された本発明の粒子は、式（ＩＶ）によって表される（式中、Ｒは存在し（ｒは１に等しい）；Ｑは存在しない（ｑは０に等しい））。一般に、これらの式（ＩＶ）の構成物は、ｒは１に等しく；ｑは０に等しく；かつＲ、Ｌ、Ｍ、ｕ、ｗ、ｘ、ｙ、ｐおよびｎは式（ＩＶ）について定義した通りである。よって、放射性Ｓｎ要素は存在し、被覆材は存在し、そしてヒドロキシ炭酸塩要素は場合により存在する（ｐは１または０に等しい）。
【００９８】
本発明の別の実施形態は、望ましい特性を有する既存の基質［すなわち式（ＩＶ）におけるＱ］上に、本明細書で開示の放射性Ｓｎ要素を堆積させることである（ｑは１に等しく、ｐは１または０に等しく、ｒは０に等しい）。
【００９９】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＶ）で表される構成物を製造するため、基質上に放射性Ｓｎ要素を堆積させるために尿素を用いた均質沈殿法の使用である。放射性種を含む構成物は、関節炎部位に放射線量を送達するのに有用である。初めの基質を選択することによって、最終的な構成物の生分解性、形態、粒子サイズおよびサイズ分布などの特定のパラメータを選択してパフォーマンスを最適化することができる。構成物を式（ＩＶ）により表すことができる（式中、Ｑは存在し（ｑは１に等しい）；Ｒは存在せず（ｒは０に等しい）かつｐは１または０に等しく、かつＱ、Ｌ、Ｍ、ｕ、ｗ、ｘ、ｙおよびｎは式（Ｉ）に定義の通りである）。
【０１００】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＶ）により表される（式中、Ｑ存在せず（ｑは０に等しい）；Ｒ存在せず（ｒは０に等しい）；かつｐは１または０に等しく；かつＳｎ、Ｌおよびｕは式（Ｉ）に定義の通りである）。この放射性Ｓｎ要素を含む製剤は、関節炎部位に放射線量を送達するのに有用である。
【０１０１】
本発明のさらなる態様は、式（Ｖ）により表される共沈凝集構成物を提供する。この式の１つにおいて、Ｔは鉄および／またはガドリニウムの酸化物および／または水酸化物であり；ｐは１または０に等しく；かつＳｎ、Ｌ、Ｍ、ｕ、ｗ、ｗ、ｙおよびｎは式（Ｉ）に定義の通りである。この放射性Ｓｎ要素を含む製剤は、関節炎部位に放射線量を送達するのに有用である。
【０１０２】
製剤
式（ＩＩ）または式（ＩＶ）の放射性種を含む特定の構成物（式中、Ｑは存在する）は、滑液腔［式（ＩＩ）または式（ＩＶ）］又は望ましくない組織塊［式（ＩＩ）］に放射線量を送達するのに有用である。なぜなら、特定の特性（例えば、生分解性、磁性、又は特定のサイズ）が必要な場合、所望の特性を有する基質を選択するのが有利であるからである。
【０１０３】
本発明のさらなる実施形態は、基板（Ｑ）として磁性を有する酸化鉄粒子を使用することを含む。好ましい磁性酸化鉄粒子には、マグネタイト（Ｆｅ3Ｏ4）、又はその酸化型のマグヘマイト（ガンマＦｅ2Ｏ3）およびヘマタイト（アルファＦｅ2Ｏ3）、そして、しばしば最も好ましいものとしてマグヘマイトおよびマグネタイトが挙げられる。酸化鉄粒子をインビボ用途に使用する場合、毒性プロファイルが低くなるように、保護層又は被覆材を加えることが重要である。酸化鉄粒子に放射性ヒドロキシ炭酸塩を堆積することは、関節炎または望ましくない組織（例えば、癌）に効果的な治療をもたらすのみでなく、裸の磁性酸化鉄粒子の有毒な性質からの保護バリアとしても作用することになる。放射性ヒドロキシ炭酸塩の堆積は、均質沈殿法を用いて達成できる。このような構成物の１つは、式（ＩＩ）によって表すことができる（式中、Ｑは磁性酸化鉄粒子であり、かつｑは１に等しく；Ｊ、ＲおよびＡＮは存在しない（ｖ、ｒおよびｚは全て０に等しい））。このような構成物の他の１つは、式（ＩＶ）によって表すことができる（式中、Ｑは磁性酸化鉄粒子であり、かつｑは１に等しく；ｐは１または０に等しく；Ｒ存在しない（ｒは０である））。
【０１０４】
放射性粒子の磁気特性は、印加する外部磁界を制御して、滑膜または癌など標的とする望ましくない組織塊の部位に粒子を固定化することによって構成物の局在化を強化するために使用してもよい。最高のパフォーマンスのために、粒子サイズ及び高い磁化度を最適化する。磁性酸化鉄粒子の使用についてのさらなる利点は、活性な磁性粒子が容易に分離し、最初の調製のために使用した反応混合物から精製できることである。望ましい場合は、シリカなど追加の成分を磁性粒子に組み込むことができ、放射性水酸化炭酸塩が堆積する式（ＩＩ）のＱとして表すことができ（式中、Ｊ、ＡＮおよびＲは存在せず（ｖ、ｚおよびｒは全て０である））、あるいは放射性Ｓｎ要素が堆積する式（ＩＶ）のＱとして表すことができる（式中、ｐは１または０であり、かつＲは存在しない（ｒは０である））。
【０１０５】
放射性種由来の磁性酸化鉄を含む構成物は、滑膜または望ましくない組織塊に放射線量を送達するのに有用である。
【０１０６】
放射性金属ヒドロキシ炭酸塩で修飾するのに有用な磁性酸化鉄粒子は、文献記載の方法により調製することができる。非限定的な例として、以下に記載のものが挙げられる。
（１）Ｒ．Ｃ．Ｐｌａｚａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉ．，１９４，３９８−４０７（１９７７）；
（２）Ｂａｒ  Ａｉｋｅｎ  ａｎｄ  Ｅｇｏｎ  Ｍａｔｉｊｅｖｉｃ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１２６（２）（１９８８）；
（３）Ｚｈｉ  Ｙａ  Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍａｔ．Ｃｈｅｍ．，１９，４６９５−４７００（２００９）；
（４）Ｐｅｄｒｏ  Ｔａｒｔａｊ，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｄ：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓ．，３６，Ｒ１８２−Ｒ１９７（２００３）
【０１０７】
加えて、適切な磁性酸化鉄粒子の市場供給元の多くが利用でき、本発明における基質（Ｑ）として使用できる。非限定的な例として、以下に記載のものが挙げられる。
（１）ｍｉｃｒｏｍｏｄ  Ｐａｒｔｉｋｅｌｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ  ＧｍｂＨ，Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ−Ｂａｒｎｅｗｉｔｚ−Ｓｔ．４，１８１１９  Ｒｏｓｔｏｃｋ−Ｗａｒｎｅｍｕｅｎｄｅ  Ｇｅｒｍａｎｙ（ｗｗｗ．ｍｉｃｒｏｍｏｄ．ｄｅ）から入手可能な磁性粒子。表面修飾のない酸化鉄粒子、ならびに付加的な表面化学物質で修飾した酸化鉄粒子が入手可能である。例としては、末端にＳｉ−ＯＨ−結合を有するマグネタイトの存在下でオルトケイ酸塩の加水分解により調製した磁性シリカ粒子；「クラスタ型」磁性シリカ粒子；磁性蛍光シリカ粒子；およびシリカを強化した磁性デキストラン粒子が挙げられる。
（２）ｃｈｅｍｉｃｅｌｌ  ＧｍｂＨ；Ｅｒｅｓｂｕｒｇｓｔｒａｓｓｅ  ２２−２３；１２１０３  Ｂｅｒｌｉｎ；Ｇｅｒｍａｎｙ（ｗｗｗ．ｃｈｅｍｉｃｅｌｌ．ｃｏｍ）から入手可能な磁性粒子。例としては、高度に多孔性または非多孔性のいずれかのシリカ表面を有する磁性シリカビーズであるＳｉＭＡＧ粒子；それぞれ、カチオンおよびアニオン電荷を有する磁性ナノ粒子である流体ＭＡＧ-ＵＣ／Ｃおよび流体ＭＡＧ−ＵＣ／Ａが挙げられる。また、ヒドロキシアパタイトで被覆した直径約２ミクロンの磁性粒子も入手可能である。
（３）Ｎａｎｏｇａｐ  Ｓｕｂｎｍｐａｒｔｉｃｌｅｓ；Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  ５９１０２８；Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ；９４１５９−０１２８（ｈｔｔｐ：／／ｎａｎｏｇａｐ．ｅｓ／ｕｓａ）から入手可能な、温熱療法用途のために有用なシリカで被覆したナノサイズの磁性粒子。
（４）磁性酸化鉄（Ｆｅ3Ｏ4）ナノ結晶、ならびにシリカ、ポリエチレンイミン、ポリエチレングリコール、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロリド、オレイン酸、デキストラン、カルボン酸、およびポリエチレングリコールを加えたカルボン酸を含む官能化学物質で被覆したナノ結晶。これらはＭ  Ｋ  Ｉｍｐｅｘ  Ｃｏｒｐ．；Ｄｉｖｉｓｉｏｎ：ＭＫｎａｎｏ；６３８２  Ｌｉｓｇａｒ  Ｄｒｉｖｅ；Ｍｉｓｓｉｓａｕｇａ，ＯＮ  Ｌ５Ｎ  ６Ｘ１；Ｃａｎａｄａから入手可能である。
【０１０８】
本発明の一実施形態は、放射性ヒドロキシ炭酸塩要素へ追加のランタニド金属イオンを組み込むことである。このような構成物の１つは、式（ＩＩ）によって表すことができる（式中、Ｊは追加のランタニド金属イオンであり（すなわちｖは０より大きい）；Ｑ、ＲおよびＡＮは存在せず（すなわちｑ、ｒおよびｚは全て０に等しい）、かつＪ、Ｍ*、ｗ、ｘ、ｙおよびｎは式（Ｉ）について記載の通りである）。
【０１０９】
ランタニド系粒子とは、高い発光特性の蛍光特性を有する化合物のクラスのことを表し、かかる粒子は生物系における発光マーカーとして使用されている。尿素およびランタニド金属塩を加えた放射性金属塩を用いる均質沈殿法を利用して、蛍光ランタニド金属を放射性ヒドロキシ炭酸塩粒子中に組み込むことができる。特定の化合物は、式（ＩＩ）によって表わすことができる（式中、Ｊは、ガドリニウム、ユーロピウムまたはエルビウムなどの蛍光ランタニドである）。所望であれば、これらの化合物は追加の被覆材Ｒを有してもよく（すなわちｒは１に等しい）；かつＱおよびＡＮは存在しない（すなわちｑおよびｚは０に等しい））。
【０１１０】
追加のランタニド金属イオンＪを含有する放射性ヒドロキシ炭酸塩要素（すなわちｖは０より大きい）では、例えばＪは基質Ｑ（例えば、磁性粒子）上に堆積し得る蛍光ランタニドを表す。これらの化合物は、式（ＩＩ）によって表すことができる（式中、ｑは１に等しく、かつＱは磁性酸化鉄粒子であり；かつＲおよびＡＮは存在しない（すなわちｒおよびｚはいずれも０に等しい））。
【０１１１】
所望であれば、追加の被覆材Ｒ（すなわち、ｒは１に等しい）を組み込むことができ、磁性鉄粒子に、表面修飾できる。これらの構成物は、滑膜または望ましくない組織塊に治療的放射線量を送達するため、有利に磁場による制御が可能な生物発光マーカーとして作用し得る。
【０１１２】
本発明の一実施形態は、基質Ｑおよび被覆材Ｒを存在させずに放射性ヒドロキシ炭酸塩要素へ医薬的に許容されるアニオン性部分ＡＮを組み込むことである。これらの構成物式（ＩＩ）によって表わされる（式中、ｚは０より大きく；かつｑおよびｒはいずれも０に等しく、かつＡＮ、Ｍ*、ｗ、ｘ、ｙおよびｎは式（Ｉ）について定義した通りである）。
【０１１３】
ＡＮは、医薬的に許容されるアニオン性部分であり、例として硝酸塩、塩化物、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、フッ化物、硫酸塩、およびはシュウ酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。所望であれば、前述のように、これらの化合物は、被覆材Ｒおよび／または基質Ｑが存在してもよい。
【０１１４】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）の放射性ヒドロキシ炭酸塩要素（式中、ｒは０に等しい）または、式（ＩＶ）の放射性Ｓｎ要素（式中、ｒは０に等しい）の表面を文献公知の官能基［例えば、（３−アミノプロピル）トリメトキシシランを用いて官能化することによって生成されるＮＨ2基］で修飾することであり、これは、モノクローナル抗体、タンパク質、または小分子などの腫瘍標的種に結合するのに使用できる。これらの化合物は、癌部位へ治療的に有効な線量の放射線を送達するのに有用である。
【０１１５】
本発明のさらなる実施形態は、第一成分として、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構成物、ならびに治療法の治療的有効成分として本明細書に記載したそれらの特定の誘導体および修飾物、ならびに第二成分として、保護被覆材によって被覆された、ナノサイズの酸化鉄粒子、好ましくは磁性マグネタイト及びマグヘマイト［約１０〜約５０ナノメートル（ｎｍ）］を含む滑膜または望ましくない組織塊の治療に有用な構成物である。これらの構成物は、第一成分である放射性粒子の投与と同時、または少し前、または少し後に、病変細胞（例えば、病変滑膜）または望ましくない組織塊（例えば、腫瘍）の部位の内部またはその近傍に直接注入される（ここで、「少し」とは約１秒〜約３０分を意味する）。酸化鉄粒子の磁気特性を利用して、粒子を交流電流（ＡＣ）磁場などの外部刺激に曝すときに腫瘍を弱めおよび／または死滅させる温度（約４２〜４６℃）（温熱条件）を生成する一方、存在する放射性金属が、腫瘍へ治療用量を送達する。両成分は、磁性酸化鉄粒子から構成できる。いくつかの場合において、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍのナノサイズの酸化鉄粒子は、式（ＩＩ）または式（ＩＶ）中におけるＱであることがあり、所望であれば、任意の被覆材Ｒを、両方の目標（温熱治療および治療的放射線量の送達）を達成するために、使用してもよい。
【０１１６】
製剤および使用方法
式（Ｉ）の放射性粒子ならびにそれらの特定の誘導体および修飾物を一旦形成し、治療的に許容される用量を水または生理食塩水などの医薬的に許容される液体中に入れて投与できる。様々な式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構成物は、治療的有効量の適切な医薬的に許容される構成物を、切除を必要とする病変細胞（例えば、望ましくない組織塊又は滑膜）の内部またはその近傍に注入することで投与することにより、かかる病変細胞を有する動物またはヒトを治療するのに有用である。このような病変細胞は、様々な疾患（例えば癌）、関節炎または感染症（例えば骨髄炎）により生じ得る。様々な式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構成物は、治療的有効量の適切な医薬的に許容される構成物を、滑液腔内部またはその近傍に注入することで投与することにより、関節炎部位を有する動物またはヒトを治療するのに有用である。
【０１１７】
製剤化された構成物は、懸濁液、スラリー、またはコロイドであってもよいが、これらに限定されない。場合により、他の既知で通常の医薬的に許容される成分を、賦形剤、懸濁助剤、防腐剤、ｐＨ調整のための緩衝剤、結晶成長調整剤、その他当業者に公知の構成物中に存在させてもよい。
【０１１８】
本発明の別の態様では、不溶性粒子を含有する構成物を、例えば（ろ過、遠心分離、又はデカントによって）初期反応混合物から分離し、治療的有効量の不溶性粒子を、医薬的に許容される液体中に入れて、病変細胞の内部またはその近傍に投与する。
【０１１９】
製剤化された構成物の送達は、マイクロリットル単位の用量を正確に送達可能なマイクロシリンジまたはポンプ（例えば、Ｖａｌｃｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．ｍｏｄｅｌ  ＣＰ−ＤＳＭ）を用いて、治療すべき望ましくない組織塊の内部またはその近傍に配置できるカテーテルの近位端に流出させることによって実施できる。この流出は、連続的であってもよいし、あるいは放射性同位元素が望ましくない組織塊へ完全に浸透するのを増進するためにパルス状であってもよい。
【０１２０】
治療的有効量の放射性同位体は、異なる同位体および異なる適応症に対し異なる活性量が必要だが、組織に送達する放射線量によって表記できる。
【０１２１】
本発明の一実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の構成物は、小型ポンプまたはシリンジを用いて骨腫瘍に送達できる。腫瘍へ到達するには、骨を通過し、腫瘍の上流側に（そこに向かってカテーテルをガイドするため）、あるいは直接骨内部または骨内部の腫瘍に、湾曲又は傾斜した孔を形成可能な骨生検ツールまたは小型ドリルを使用することによって実施できる。注射針または生検ツールといった骨に適切な孔を作成できる任意のデバイスで十分である。造影技術を用いたカテーテルの挿入は、当技術分野で知られているように、腫瘍に近接するようカテーテルの遠位端を位置決めするのに役立つことがある。かかる使用のためのいくつかの公知の造影技術には、ＰＥＴ、ＣＴ、超音波、ＭＲＩ、および蛍光透視が挙げられ；特に有用なのは、ＰＥＴ又はＣＴである。
【０１２２】
本明細書に開示の構成物は、関節炎又は望ましくない組織塊（例えば、癌又は感染症）などの病変細胞の治療的処置のために、当該技術分野で公知の技術と組み合わせて使用できる。本発明の式（Ｉ）の構成物はまた、他の公知の治療薬または治療との併用療法の一部であってもよい。
【０１２３】
本発明はさらに、本発明の単なる例示であることを意図する以下の実施例を考慮することによって明らかになるであろう。番号が付された実施例は本発明を例示するものであり；文字が付された実施例は比較例である。
【０１２４】
実施例１：構成物の調製（Ｙ−９０、２．４Ｍ尿素、０．１Ｍ  ＹＣｌ3、４５分間加熱）
Ｙ−９０を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒより最小容量の０．０５ＭのＨＣｌ中に含む塩化イットリウムとして得た。活性はＣａｐｉｎｔｅｃ  ＣＲＣ−５５線量キャリブレータを使用して測定したところ、４４０ｍＣｉであった。活性濃度は、１９μＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌを加えることにより２０μＣｉ／μＬとなるように調整した。
【０１２５】
９５μＬの５Ｍ尿素を、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中で９５μＬの０．２Ｍ  ＹＣｌ3および１０μＬのＹ−９０（上記で調製）と混合した。この溶液をＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして沸騰水を含む１００ｍＬビーカー内に４５分間下ろした。
【０１２６】
本実施例の構成物は、次式の両者の代表的なものである：式（Ｉ）（式中、ｑ、ｔ、ｂ、ｃ、ｒおよびｖは全て０に等しく、ａは１に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）；および式（ＩＩ）（式中、ｑ、ｖおよびｒは全て０に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）。
【０１２７】
実施例２：マウス筋肉およびラット膝に投与した実施例１の構成物
６匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスは、イソフルラン麻酔下で、それぞれ実施例１の手順に従って調製した２０μＬの構成物を、右後脚の腓腹筋に、１／３ｃｃインスリン注射器を用いて注入した。マウスは個々にワイヤーメッシュ底の下に吸収紙を敷いたケージ内で飼育した。
【０１２８】
マウスは、２つの群に分け、６日（約２半減期）、８日（約３半減期）および１１日（約４半減期）目に屠殺した。収集した臓器および組織は：右脚（注入部位を含む）、血液、心臓、肺、左大腿骨、左太もも、肝臓、脾臓、腎臓、小腸、大腸、胃、屠体の残り部分、ならびに膀胱および（累積した糞尿を含む）全ての回収吸収紙であった。屠体は、残りの筋骨格構造、生殖器官、皮膚、頭部、体肢および尾より構成される。回収した右脚は、股関節の真下から取り除いたもので、注入部位を含む脚全体より構成される。
【０１２９】
サンプルは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗｉｚａｒｄ自動ＮａＩウェル検出器により放射能をカウントした。以下の表１に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセント（％ＩＤ）を示す。
【０１３０】
６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、イソフルラン麻酔下で、それぞれ実施例１の手順に従って調製した２０μＬの構成物を、右後脚膝関節の滑液腔に、１／３ｃｃインスリン注射器を用いて注入した。用量を、皮膚を通した針挿入を介し腔内に堆積させた。ラットは個々にワイヤーメッシュ底の下に吸収紙を敷いたケージ内で飼育した。
【０１３１】
ラットは、２つの群に分け、６日（約２半減期）、８日（約３半減期）および１１日（約４半減期）目に屠殺した。収集した臓器および組織は：右脚（注入部位を含む）、血液、心臓、肺、左大腿骨、左太もも、肝臓、脾臓、腎臓、小腸、大腸、胃、ならびに膀胱および（累積した糞尿を含む）全ての回収吸収紙であった。回収した右脚は、股関節の真下から取り除いたもので、注入部位を含む脚全体より構成される。
【０１３２】
動物サイズが大きいので、屠体は、マウスで行ったような回収および測定を行わなかった。体内の骨格構造、筋構造および血液中の％ＩＤは、既述文献のデータに適合する式を使用してこれらの組織（左大腿骨、左太もも、血液）の試料における活性およびラットの体重から計算した。
【０１３３】
サンプルは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗｉｚａｒｄ自動ＮａＩウェル検出器により放射能をカウントした。以下の表１に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセントを示す。
【０１３４】
【表１】
0006356854.tif 000004
【０１３５】
実施例３：構成物の調製（Ｙ−９０、２．４Ｍ尿素、０．０２Ｍ  ＹＣｌ3、４５分間加熱）
９５μＬの５Ｍ尿素を、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中で９５μＬの０．０４Ｍ  ＹＣｌ3および１０μＬのＹ−９０（実施例１の手順に従って調製）と混合した。この溶液をＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして沸騰水を含む１００ｍＬビーカー内に４５分間下ろした。
【０１３６】
本実施例の構成物は、次式の両者の代表的なものである：式（Ｉ）（式中、ｑ、ｔ、ｂ、ｃ、ｒおよびｖは全て０に等しく、ａは１に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）；および式（ＩＩ）（式中、ｑ、ｖおよびｒは全て０に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）。
【０１３７】
実施例４：マウス筋肉およびラット膝に投与した実施例３の構成物
６匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスおよび６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ実施例２の方法で、実施例３の手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表２に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセント（％ＩＤ）を示す。
【０１３８】
【表２】
0006356854.tif 000005
【０１３９】
実施例５：構成物の調製（Ｙ−９０、０．２４Ｍ尿素、０．０１Ｍ  ＹＣｌ3、２時間加熱）
Ｙ−９０を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒより最小容量の０．０５ＭのＨＣｌ中に含む塩化イットリウムとして得た。活性はＣａｐｉｎｔｅｃ  ＣＲＣ−５５線量キャリブレータを使用して測定したところ、約１０ｍＣｉであった。活性濃度は、０．０５Ｍ  ＨＣｌを加えることにより約４０μＣｉ／μＬとなるように調整した。
【０１４０】
９５μＬの０．５Ｍ尿素を、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中で９５μＬの０．０２Ｍ  ＹＣｌ3および１０μＬのＹ−９０（上記で調製）と混合した。この溶液を、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして沸騰水を含む１００ｍＬビーカー内に２時間下ろした。
【０１４１】
本実施例の構成物は、次式の両者の代表的なものである：式（Ｉ）（式中、ｑ、ｔ、ｂ、ｃ、ｒおよびｖは全て０に等しく、ａは１に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）；および式（ＩＩ）（式中、ｑ、ｖおよびｒは全て０に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）。
【０１４２】
実施例６：マウス筋肉に投与した実施例５の構成物
６匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスは、それぞれ実施例２の方法で、実施例５の手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表３に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセント（％ＩＤ）を示す。
【０１４３】
【表３】
0006356854.tif 000006
【０１４４】
実施例７：構成物の調製（Ｙ−９０、０．０４Ｍ  ＦｅＣｌ3、０．０１Ｍ  ＹＣｌ3、２．４Ｍ尿素、４時間加熱）
Ｙ−９０を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒより最小容量の０．０５ＭのＨＣｌ中に含む塩化イットリウムとして得た。活性はＣａｐｉｎｔｅｃ  ＣＲＣ−５５線量キャリブレータを使用して測定したところ、１３ｍＣｉであった。活性濃度は、２４．５μＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌを０．５μＬのＹ−９０に加えることにより３０．５μＣｉ／μＬとなるように調整した。
【０１４５】
１２５μＬの０．１６Ｍ  ＦｅＣｌ3を、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中で１２５μＬの０．０４Ｍ  ＹＣｌ３および２５０μＬの５Ｍ尿素と混合した。２５μＬのＹ−９０（上記で調製）をこの溶液に加え、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして約９０℃の水を含む１００ｍＬビーカー内に４時間下ろした。
【０１４６】
本実施例の構成物は、次式の両者の代表的なものである：式（Ｉ）（式中、ｑ、ｂ、ｃ、ｒおよびｖは全て０に等しく、ｔおよびａはいずれも１に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）；および式（ＩＩＩ）（式中、Ｍ*はＹ−９０である）。
【０１４７】
実施例８：マウス筋肉およびラット膝に投与した実施例７の構成物
６匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスおよび６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ実施例２の方法で、実施例７の手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表４に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセント（％ＩＤ）を示す。
【０１４８】
【表４】
0006356854.tif 000007
【０１４９】
実施例９：構成物の調製（Ｙ−９０、２．２Ｍ尿素、０．１Ｍ  ＹＣｌ3−ウレアーゼにより開始）
Ｙ−９０を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒより最小容量の０．０５ＭのＨＣｌ中に含むものとして得た。活性はＣａｐｉｎｔｅｃ  ＣＲＣ−５５線量キャリブレータを使用して測定したところ、約１．１８ｍＣｉであった。活性は、４４μＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌを加えることにより約４０μＣｉ／μＬとなるように調整した。
【０１５０】
１５２μＬの５Ｍ尿素を、小さなスクリューキャップ付きのマイクロ遠心管中で１５２μＬの０．２Ｍ  ＹＣｌ3および１６μＬのＹ−９０溶液（上記で調製）と混合した。この溶液を、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。ｐＨは、ｐＨストリップを使用して約５と決定した。マイクロピペットを使用して、２０μＬの酢酸緩衝２０ｍｇ／ｍＬウレアーゼ溶液をバイアルに加え、ニューテーター上に置き、１時間室温で穏やかに攪拌した。３００μＬの上清は、マイクロピペットを用いて慎重に除いた。除去した上清の活性は３．２μＣｉであった。元のバイアルに３００μＬの生理食塩水を加え、バイアルをミニボルテックスを用いて約１分間混合した。
【０１５１】
本実施例の構成物は、次式の両者の代表的なものである：式（Ｉ）（式中、ｑ、ｔ、ｂ、ｃ、ｒおよびｖは全て０に等しく、ａは１に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）；および式（ＩＩ）（式中、ｑ、ｖおよびｒは全て０に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）。
【０１５２】
実施例１０：マウス筋肉およびラット膝に投与した実施例９の構成物
６匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスおよび６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ実施例２の方法で、実施例９の手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表５に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセント（％ＩＤ）を示す。
【０１５３】
【表５】
0006356854.tif 000008
【０１５４】
実施例１１：構成物の調製（Ｓｍ−１５３、２．３Ｍ尿素、０．１Ｍ  ＹＣｌ3、４５分間加熱）
Ｓｍ−１５３を、ＭＵＲＲより０．０５ＭのＨＣｌ中に含む塩化サマリウムとして得た。活性はＣａｐｉｎｔｅｃ  ＣＲＣ−５５線量キャリブレータを使用して測定したところ、２．２ｍＣｉであった。線量濃度を上げるため、溶液を約９０℃の加熱ブロック内に置き、余分を蒸発させた。４０分後、溶液を熱源から取り出し、７０μＬを小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管に移した。測定分の活性は３５０μＣｉであった。最終活性濃度は、μＬあたり５μＣｉであった。
【０１５５】
１５２μＬの５Ｍ尿素を、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中で１５２μＬの０．２Ｍ  ＹＣｌ3および３２μＬのＳｍ−１５３（上記で調製）と混合した。溶液の活性は１６６．８μＣｉであった。全溶液を、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして沸騰水を含む１００ｍＬビーカー内に４５分間下ろした。
【０１５６】
本実施例の構成物は、次式の両者の代表的なものである：式（Ｉ）（式中、ｑ、ｔ、ｂ、ｃ、ｒおよびｖは全て０に等しく、ａは１に等しく、かつＭ*はＳｍ−１５３であり、非放射性Ｙも含有する）；および式（ＩＩ）（式中、ｑ、ｖおよびｒは全て０に等しく、かつＭ*はＳｍ−１５３であり、非放射性Ｙも含有する）。
【０１５７】
実施例１２：マウス筋肉およびラット膝に投与した実施例１１の構成物
６匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスおよび６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ実施例２の方法で、実施例１１の手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育した。動物は、２つの群に分け、４日（約２．１半減期）、７日（約３．６半減期）および８日（約４．１半減期）目に屠殺し、実施例２の方法で分析した。以下の表６に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセント（％ＩＤ）を示す。
【０１５８】
【表６】
0006356854.tif 000009
【０１５９】
実施例１３：構成物の調製（Ｈｏ−１６６、２．４Ｍ尿素、０．０８Ｍ  ＨｏＣｌ3、４５分間加熱）
Ｈｏ−１６６を、ＭＵＲＲより８５０μＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌ中に含む塩化ホルミウムとして得た。活性はＣａｐｉｎｔｅｃ  ＣＲＣ−５５線量キャリブレータを使用して測定したところ、１ｍＣｉであった。線量濃度を上げるため、溶液を約９０℃の加熱ブロック内に置き、余分な液体を蒸発させた。４０分後、溶液を熱源から取り出し、５０μＬを取り、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中に入れた。測定分の活性は８００μＣｉであった。最終活性濃度はμＬあたり１６μＣｉであった。
【０１６０】
１１４μＬの５Ｍ尿素を、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中で１１４μＬの０．１７Ｍ  ＨｏＣｌ3および１２μＬのＨｏ−１６６（上記で調製）と混合した。この溶液を、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして沸騰水を含む１００ｍＬビーカー内に４５分間下ろした。
【０１６１】
本実施例の構成物は、次式の両者の代表的なものである：式（Ｉ）（式中、ｑ、ｔ、ｂ、ｃ、ｒおよびｖは全て０に等しく、ａは１に等しく、かつＭ*はＨｏ−１６６である）；および式（ＩＩ）（式中、ｑ、ｖおよびｒは全て０に等しく、かつＭ*はＨｏ−１６６である）。
【０１６２】
実施例１４：マウス筋肉に投与した実施例１３の構成物
６匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスは、それぞれ実施例２の方法で、実施例１３の手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育した。動物は、２つの群に分け、２日（約２半減期）、３日（約３半減期）および４日（約４半減期）目に屠殺し、実施例２の方法で分析した。以下の表７に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセント（％ＩＤ）を示す。
【０１６３】
【表７】
0006356854.tif 000010
【０１６４】
実施例１５：構成物の調製（Ｈｏ−１６６、２．４Ｍ尿素、０．０２Ｍ  ＨｏＣｌ3、４５分間加熱）
１１４μＬの５Ｍ尿素を、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中で１１４μＬの０．０４Ｍ  ＨｏＣｌ3および１２μＬのＨｏ−１６６（実施例１３の手順に従って調製）と混合した。この溶液を、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして沸騰水を含む１００ｍＬビーカー内に４５分間下ろした。
【０１６５】
本実施例の構成物は、次式の両者の代表的なものである：式（Ｉ）（式中、ｑ、ｔ、ｂ、ｃ、ｒおよびｖは全て０に等しく、ａは１に等しく、かつＭ*はＨｏ−１６６である）；および式（ＩＩ）（式中、ｑ、ｖおよびｒは全て０に等しく、かつＭ*はＨｏ−１６６である）。
【０１６６】
実施例１６：ラット膝に投与した実施例１５の構成物
６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ実施例２の方法で、実施例１５の手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育した。動物は、２つの群に分け、２日（約２半減期）、３日（約３半減期）および４日（約４半減期）目に屠殺し、実施例２の方法で分析した。以下の表８に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセント（％ＩＤ）を示す。
【０１６７】
【表８】
0006356854.tif 000011
【０１６８】
実施例１７：構成物の調製（Ｌｕ−１７７、２．４Ｍ尿素、０．１Ｍ  ＬｕＣｌ3、４５分間加熱）
Ｌｕ−１７７を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒより最小容量の０．０５ＭのＨＣｌ中に含む塩化ルテチウムとして得た。９５μＬの５Ｍ尿素を、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中で９５μＬの０．２Ｍ  ＬｕＣｌ3および１０μＬのＬｕ−１７７と混合した。この溶液を、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして約９０℃の水を含む１００ｍＬビーカー内に４５分間下ろした。
【０１６９】
本実施例の構成物は、次式の両者の代表的なものである：式（Ｉ）（式中、ｑ、ｔ、ｂ、ｃ、ｒおよびｖは全て０に等しく、ａは１に等しく、かつＭ*はＬｕ−１７７である）；および式（ＩＩ）（式中、ｑ、ｖおよびｒは全て０に等しく、かつＭ*はＬｕ−１７７である）。
【０１７０】
実施例１８：マウス筋肉およびラット膝に投与した実施例１７の構成物
６匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスおよび６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ実施例２の方法で、実施例１７の手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育した。動物は、２つの群に分け、１２日（約２半減期）、１９日（約３半減期）および２５日（約４半減期）目に屠殺し、実施例２の方法で分析した。以下の表９に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセント（％ＩＤ）を示す。
【０１７１】
【表９】
0006356854.tif 000012
【０１７２】
実施例１９：構成物の調製（Ｙ−９０で被覆した２．０μｍ磁性ヒドロキシアパタイト粒子−加熱により開始）
Ｙ−９０を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒより最小容量の０．０５ＭのＨＣｌ中に含むものとして得た。活性はＣａｐｉｎｔｅｃ  ＣＲＣ−５５線量キャリブレータを使用して測定したところ、約１．１８７ｍＣｉであった。活性濃度は、０．０５Ｍ  ＨＣｌを加えることにより約３１．２４μＣｉ／μＬとなるように調整した。
【０１７３】
２．０μｍの磁性ヒドロキシアパタイト粒子（ｃｈｅｍｉｃｅｌｌ  ＧｍｂＨ）を蒸留水中に含む２．１μＬの５０ｍｇ／ｍＬスラリーを、スクリューキャップ付きのマイクロ遠心管中で２０９μＬの８．６Ｍ尿素、１０μＬの０．３Ｍ  ＹＣｌ3および７７７μＬの蒸留水と混合し、その後ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。マイクロピペットを使用して、３７５μＬを取り、別のマイクロ遠心管中に入れた。１５μＬのＹ−９０溶液（上記で調製）をこの新しいバイアルに加えた。活性を測定したところ、３８１μＣｉであった。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして約９０℃の水を含む１００ｍＬビーカー内に４時間下ろした。この混合物を、３０秒毎に手で振とうし、粒子を再懸濁した。
【０１７４】
加熱後、バイアルを磁石の隣に２分間置いた。磁性粒子をバイアルの一方に吸着させることで、３２５μＬの上清を容易に除去できた。上清の活性は１９．０２μＣｉであった。粒子を懸濁液に戻すために、３２５μＬの生理食塩水を加え、その後混合物を５秒間ボルテックスにかけた。
【０１７５】
本実施例の構成物は、次式の両者の代表的なものである：式（Ｉ）（式中、ｔ、ｂ、ｃ、ｒおよびｖは全て０に等しく、ｑおよびａはいずれも１に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）；および式（ＩＩ）（式中、ｖおよびｒはいずれも０に等しく、ｑは１に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）。
【０１７６】
実施例２０：マウス筋肉に投与した実施例１９の構成物
６匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスは、それぞれ実施例２の方法で、実施例１９の手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表１０に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセント（％ＩＤ）を示す。
【０１７７】
【表１０】
0006356854.tif 000013
【０１７８】
実施例２１：構成物の調製（Ｙ−９０で被覆した２．０μｍの磁性ヒドロキシアパタイト粒子−ウレアーゼにより開始）
Ｙ−９０を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒより最小容量の０．０５ＭのＨＣｌ中に含むものとして得た。活性はＣａｐｉｎｔｅｃ  ＣＲＣ−５５線量キャリブレータを使用して測定したところ、約１．１８ｍＣｉであった。活性濃度は、４４μＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌを加えることにより約４０μＣｉ／μＬとなるように調整した。
【０１７９】
２．０μｍの磁性ヒドロキシアパタイト粒子を蒸留水中に含む２．１μＬの５０ｍｇ／ｍＬスラリーを、スクリューキャップ付きのマイクロ遠心管中で２０９μＬの８．６Ｍ尿素、１０μＬの０．３Ｍ  ＹＣｌ3および７７７μＬの蒸留水と混合し、その後ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。マイクロピペットを使用して、３７５μＬを取り、別のマイクロ遠心管中に入れた。１５μＬのＹ−９０溶液（上記で調製）をこの新しいバイアルに加え、ミニボルテックスを使用して５秒間混合した。その後、２５μＬの酢酸緩衝２０ｍｇ／ｍＬウレアーゼ溶液を加え、バイアルを５秒間ボルテックスにかけた。この混合物を、ニューテーター上に置き、１時間室温で穏やかに攪拌した。
【０１８０】
その後、バイアルを磁気スタンドに２分間置いた。磁性粒子をバイアルの一方に集めることで、３６０μＬの上清を容易に除去できた。粒子を懸濁液に戻すために、３６０μＬの生理食塩水を加え、混合物を５秒間ボルテックスにかけた。
【０１８１】
本実施例の構成物は、次式の両者の代表的なものである：式（Ｉ）（式中、ｔ、ｂ、ｃ、ｒおよびｖは全て０に等しく、ｑおよびａはいずれも１に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）；および式（ＩＩ）（式中、ｖおよびｒはいずれも０に等しく、ｑは１に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）。
【０１８２】
実施例２２：マウス筋肉およびラット膝に投与した実施例２１の構成物
６匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスおよび６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ実施例２の方法で、実施例２１の手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表１１に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセント（％ＩＤ）を示す。
【０１８３】
【表１１】
0006356854.tif 000014
【０１８４】
実施例２３：構成物の調製（Ｙ−９０で被覆した５．０μｍのヒドロキシアパタイト粒子−加熱により開始）
Ｙ−９０を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒより最小容量の０．０５ＭのＨＣｌ中に含むものとして得た。活性はＣａｐｉｎｔｅｃ  ＣＲＣ−５５線量キャリブレータを使用して測定したところ、約１．１８７ｍＣｉであった。活性濃度は、０．０５Ｍ  ＨＣｌを加えることにより約３１．２４μＣｉ／μＬとなるように調整した。
【０１８５】
５．０μｍの磁性ヒドロキシアパタイト粒子（Ｆｌｕｉｄｎｏｖａ）を蒸留水中に含む２．１μＬの５０ｍｇ／ｍＬスラリーを、スクリューキャップ付きのマイクロ遠心管中で２０９μＬの８．６Ｍ尿素、１０μＬの０．３Ｍ  ＹＣｌ3および７７７μＬの蒸留水と混合し、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。マイクロピペットを使用して、３００μＬを取り、別のマイクロ遠心管中に入れた。１２μＬのＹ−９０溶液（上記で調製）をこの新しいバイアルに加えた。活性を測定したところ、３８０μＣｉであった。小さな円盤状の磁気撹拌子をバイアルに入れ、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして水を含む１００ｍＬビーカー内に下ろし、約９０℃で４時間加熱した。
【０１８６】
本実施例の構成物は、次式の両者の代表的なものである：式（Ｉ）（式中、ｔ、ｂ、ｃ、ｒおよびｖは全て０に等しく、ｑおよびａはいずれも１に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）；および式（ＩＩ）（式中、ｖおよびｒはいずれも０に等しく、ｑは１に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）。
【０１８７】
実施例２４：マウス筋肉およびラット膝に投与した実施例２３の構成物
６匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスおよび６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ実施例２の方法で、実施例２３の手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表１２に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセント（％ＩＤ）を示す。
【０１８８】
【表１２】
0006356854.tif 000015
【０１８９】
実施例２５：構成物の調製（Ｙ−９０で被覆した５．０μｍのヒドロキシアパタイト粒子−ウレアーゼにより開始）
Ｙ−９０を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒより最小容量の０．０５ＭのＨＣｌ中に含むものとして得た。活性はＣａｐｉｎｔｅｃ  ＣＲＣ−５５線量キャリブレータを使用して測定したところ、約１．１８ｍＣｉであった。活性濃度は、４４μＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌを加えることにより約４０μＣｉ／μＬとなるように調整した。
【０１９０】
５．０μｍの磁性ヒドロキシアパタイト粒子を蒸留水中に含む２．１μＬの５０ｍｇ／ｍＬスラリーを、スクリューキャップ付きのマイクロ遠心管中で２０９μＬの８．６Ｍ尿素、１０μＬの０．３Ｍ  ＹＣｌ3および７７７μＬの蒸留水と混合した。この溶液を、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。マイクロピペットを使用して、３７５μＬを取り、別のマイクロ遠心管中に入れた。１５μＬのＹ−９０溶液（上記で調製）をこの新しいバイアルに加えた。活性を測定したところ、３８０μＣｉであった。２０μＬの酢酸緩衝２０ｍｇ／ｍＬウレアーゼ溶液をバイアルに加え、ニューテーター上に置き、１時間穏やかに攪拌した。バイアルを次に１．５分間１０ＲＰＭの設定で遠心分離した。４００μＬの上清はマイクロピペットを用いて慎重に除いた。除去した上清の活性は２１．１μＣｉであった。元のバイアルに４００μＬの生理食塩水を加え、そしてバイアルはミニボルテックスを用いて５分間混合した。
【０１９１】
本実施例の構成物は、次式の両者の代表的なものである：式（Ｉ）（式中、ｔ、ｂ、ｃ、ｒおよびｖは全て０に等しく、ｑおよびａはいずれも１に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）；および式（ＩＩ）（式中、ｖおよびｒはいずれも０に等しく、ｑは１に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）。
【０１９２】
実施例２６：マウス筋肉に投与した実施例２５の構成物
６匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスはそれぞれ実施例２の方法で、実施例２５の手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表１３に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセント（％ＩＤ）を示す。
【０１９３】
【表１３】
0006356854.tif 000016
【０１９４】
実施例２７：構成物の調製（Ｓｎ−１１７ｍ、０．００５Ｍ  ＳｎＣｌ4、０．０１Ｍ  ＹＣｌ3、１．４Ｍ尿素、４時間加熱）
Ｓｎ−１１７ｍは４Ｎ  ＨＣｌ中に含まれ、その活性濃度は５μＬ中約６３．１ｍＣｉであった。酸濃度は、１５μＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌを加えることにより約１．１Ｍ  ＨＣｌに下げた。
【０１９５】
１７０μＬの３Ｍ尿素、０．０４Ｍ  ＹＣｌ3を含む８５μＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌ、０．０２Ｍ  ＳｎＣｌ4を含む８５μＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌおよび１８μＬのＳｎ−１１７ｍ（上記で調製）をスクリューキャップ付きのマイクロ遠心管中で混合した。この溶液を、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして約９０℃の水を含む１００ｍＬビーカー内に４時間下ろした。
【０１９６】
本実施例の構成物は、次式の両者の代表的なものである：式（Ｉ）（式中、ｑ、ｔ、ａ、ｂおよびｒは全て０に等しく、ｃおよびｐはいずれも１に等しく、かつＭはＹである）；および式（ＩＶ）（ここで、ｑおよびｒはいずれも０に等しく、ｐは１に等しく、かつＭはＹである）。
【０１９７】
実施例２８：ラット膝に投与した実施例２７の構成物
４匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ実施例２の方法で、実施例２７の手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育した。動物は、２つの群に分け、１３日（約１半減期）および２８日（約２半減期）目に屠殺し、実施例２の方法で分析した。以下の表１４に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセントを示す。
【０１９８】
【表１４】
0006356854.tif 000017
【０１９９】
実施例２９：構成物の調製（Ｓｎ−１１７ｍ、０．０１Ｍ  ＳｎＣｌ4、０．４７Ｍ尿素、４時間加熱）
１７０μＬの１Ｍ尿素、０．０２Ｍ  ＳｎＣｌ4を含む１７０μＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌおよび１８μＬのＳｎ−１１７ｍ（実施例２７で調製）を、スクリューキャップ付きのマイクロ遠心管中で混合した。この溶液を、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして約９０℃の水を含む１００ｍＬビーカー内に４時間下ろした。
【０２００】
本実施例の構成物は、次式の両者の代表的なものである：式（Ｉ）（式中、ｑ、ｔ、ａ、ｂ、ｐおよびｒは全て０に等しく、ｃは１に等しい）；および式（ＩＶ）（式中、ｑ、ｐおよびｒは全て０に等しい）。
【０２０１】
実施例３０：ラット膝に投与した実施例２９の構成物
３匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ実施例２の方法で、実施例２９の手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育した。１匹の動物は、１３日（約１半減期）目に屠殺し、２匹の動物は、２８日（約２半減期）目に塗擦し、実施例２の方法で分析した。以下の表１５に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセントを示す。
【０２０２】
【表１５】
0006356854.tif 000018
【０２０３】
実施例３１：構成物の調製（Ｓｎ−１１７ｍ、０．００４Ｍ  ＳｎＣｌ4、０．０３６Ｍ  ＦｅＣｌ3、２．２５Ｍ尿素、２時間加熱）
５０μＬの５Ｍ尿素、０．０４Ｍ  ＳｎＣｌ4を含む１２μＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌ、０．１６Ｍ  ＦｅＣｌ3を含む２５μＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌ、１３μＬの脱イオン水および１１μＬのＳｎ−１１７ｍ（２１．９μＣｉ）を、１．５ｍＬスクリューキャップ付きのマイクロ遠心管中で混合した。この溶液を、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして約９０℃の水を含む１００ｍＬビーカー内に２時間下ろした。最終ｐＨは６．５〜７であった。
【０２０４】
本実施例の構成物は、次式の両者の代表的なものである：式（Ｉ）（式中、ｑ、ａ、ｂ、ｐおよびｒは全て０に等しく、ｔおよびｃはいずれも１に等しい）；および式（Ｖ）（式中、ｐは０に等しい）。
【０２０５】
実施例３２：ラット膝に投与した実施例３１の構成物
１匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、実施例２の方法で、実施例３１の手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育した。動物は、４日目に屠殺し、実施例２の方法で分析した。以下の表１６に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセントを示す。
【０２０６】
【表１６】
0006356854.tif 000019
【０２０７】
実施例３３：構成物の調製（Ｙ−９０、０．２４Ｍ尿素、０．００５Ｍ  ＹＣｌ3１．５時間加熱）
Ｙ−９０を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒより最小容量の０．０５ＭのＨＣｌ中に含む塩化イットリウムとして得た。活性を測定したところ約４０ｍＣｉであった。
【０２０８】
９５μＬの０．５Ｍ尿素を、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中で９５μＬの０．０１Ｍ  ＹＣｌ3および１０μＬのＹ−９０溶液と混合した。活性は線量キャリブレータ測定したところ、３０ｍＣｉであった。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして沸騰水を含む５００ｍＬビーカー内に１．５時間下ろした。
【０２０９】
次いで、これに５μＬの０．２％エリオグラウシン（ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  ＃１）を加え溶液を着色し、分注の際の可視化を容易にした。
【０２１０】
本実施例の構成物は、次式の両者の代表的なものである：式（Ｉ）（式中、ｑ、ｔ、ｂ、ｃ、ｒおよびｖは全て０に等しく、ａは１に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）；および式（ＩＩ）（式中、ｑ、ｖおよびｒは全て０に等しく、かつＭ*はＹ−９０である）。
【０２１１】
実施例３４：犬の骨肉腫の治療
４歳齢で１４７ポンド（６７ｋｇ）の雄セントバーナードは、疼痛を示し、跛行していた。右橈骨遠位端のＸ線検査により、約９０ｃｃ容量の腫瘍が示された。この腫瘍は、生検を通じグレードＩまたはＩＩの骨肉腫であると診断された。胸部Ｘ線によると、肺への転移は見られなかった。
【０２１２】
治療の日に、犬を麻酔し、橈骨遠位端の部分を剃毛した。骨肉腫は、容易に認識できた。
【０２１３】
カスタムメイドの３ピースアダプター（皮下、皮質、スタイレット）およびマイクロ骨ドリル（Ｖａｌｃｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を使用して、合計３８個の０．４５ｎｍの孔を、１ｃｍ間隔、深さ１〜３ｃｍで腫瘍内に作成した。皮下アダプタが骨に固定され、ワイヤドリルビットのためのガイドとなり、皮質アダプタが皮下アダプタを介してスライドし、ドリルで開けた孔の中に延伸して位置的損失が回避され、スタイレットアダプタが皮質アダプタを介してスライドし、体液の損失および凝固が防がれる。
【０２１４】
スタイレットアダプタを除去した後１０μＬシリンジを用いるとき、一度に、実施例３３の手順に従って調製したＹ−９０構成物を、各皮質アダプタを介して腫瘍に注入した。孔の深さに応じて、１．５μＬ（約２００μＣｉ）の注入を、１ｃｍ間隔を保つように１、２または３回行った。合計１１７μＬ（約１７ｍＣｉ）を腫瘍に注入した。線量測定計算では、上述のように間隔をあけてこの量の構成物を注入すると、全体の腫瘍塊に最低５０Ｇｙが送達されることが示された。アダプタは、注入直後に取り除いた。
【０２１５】
サーベイメータを用いてスキャンしたところ、全活性が腫瘍に局在したことが示された。
【０２１６】
治療翌日、犬は跛行なく歩行していた。最近の検査（治療後１．５ヶ月）では、血液検査（ＣＢＣ）およびＸ線写真による骨髄抑制の形跡および転移の形跡は見られなかった。この治療は犬の生活の質にプラスの影響を持っていたというのが独立した臨床医ならびに犬の飼主の意見であり、彼らはこれまでの進捗状況および目立った副作用がないことに満足している。その他の観察事項として、食欲減退がみられないこと、および鎮痛薬を必要としない継続的な痛みの緩和が挙げられた。
【０２１７】
比較例Ａ：構成物の調製（Ｙ−９０、生理食塩水）
Ｙ−９０を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒより最小容量の０．０５ＭのＨＣｌ中に含む塩化イットリウムとして得た。活性濃度は、１１μＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌを１μＬのＹ−９０に加えることにより約２００μＣｉ／μＬとなるように調整した。活性をＣａｐｉｎｔｅｃ  ＣＲＣ−５５線量キャリブレータを用いて測定したところ、２５００μＣｉであった。
【０２１８】
４２０μＬの生理食塩水を、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中で４μＬのＹ−９０溶液（上記で調製）と混合した。この溶液を、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。注入用に吸引する前のｐＨは、約４．７であった。
【０２１９】
比較例Ｂ：比較例Ａの構成物のマウス筋肉およびラット膝への投与
６匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスおよび６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ実施例２の方法で比較例Ａの手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表１７に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセント（％ＩＤ）を示す。
【０２２０】
【表１７】
0006356854.tif 000020
【０２２１】
比較例Ｃ：構成物の調製（Ｙ−９０、１Ｍ  ＮａＯＨ）
Ｙ−９０を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒより最小容量の０．０５ＭのＨＣｌ中に含む塩化イットリウムとして得た。活性はＣａｐｉｎｔｅｃ  ＣＲＣ−５５線量キャリブレータを使用して測定したところ、約１０ｍＣｉであった。活性濃度は、０．０５Ｍ  ＨＣｌを加えることにより約５０μＣｉ／μＬとなるように調整した。
【０２２２】
１９０μＬの１Ｍ  ＮａＯＨを、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中で１０μＬのｔｈｅＹ−９０（上記で調製）と混合した。この溶液を、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。
【０２２３】
比較例Ｄ：比較例Ｃの構成物のマウス筋肉およびラット膝への投与
６匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスおよび６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ実施例２の方法で、比較例Ｃの手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表１８に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセント（％ＩＤ）を示す。
【０２２４】
【表１８】
0006356854.tif 000021
【０２２５】
比較例Ｅ：構成物の調製（Ｙ−９０、１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3）
Ｙ−９０を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒより最小容量の０．０５ＭのＨＣｌ中に含む塩化イットリウムとして得た。活性はＣａｐｉｎｔｅｃ  ＣＲＣ−５５線量キャリブレータを使用して測定したところ、約１０ｍＣｉであった。活性濃度は、０．０５Ｍ  ＨＣｌを加えることにより約５０μＣｉ／μＬとなるように調整した。
【０２２６】
１９０μＬの１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3を、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中で１０μＬのＹ−９０（上記で調製）と混合した。この溶液を、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。
【０２２７】
比較例Ｆ：比較例Ｃの構成物のマウス筋肉およびラット膝への投与
６匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスおよび６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ実施例２の方法で、比較例Ｅの手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入した、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表１９に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセント（％ＩＤ）を示す。
【０２２８】
【表１９】
0006356854.tif 000022
【０２２９】
比較例Ｇ：塩化Ｈｏ−１６６
０．１Ｍ  ＨＣｌ中に含まれるＨｏ−１６６を、ＭＵＲＲより得た。ｐＨを、ｐＨ紙を用いて測定したところ、約１のｐＨを示した。小型ドリルを使用して、麻酔したＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの大腿骨に孔を作成した。小型ポンプを使用して、ドリルで作成した孔に３μＬのＨｏ−１６６溶液を送達した。線量の注入から２時間後にラットを屠殺し、解剖した。注入部位に見られた活性量は、注入した線量の５％であった。線量の５２％が肝臓で見られ、線量の２３％は骨の残りの部分で見られた。
【０２３０】
比較例Ｈ：構成物の調製（Ｓｍ−１５３−ＤＯＴＭＰ）
０．１Ｍ  ＨＣｌ中に含まれるＳｍ−１５３を、ＭＵＲＲより得た。Ｓｍ−１５３およびＤＯＴＭＰの間で形成される複合体は、Ｓｍ−１５３および５μＬの１３ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＭＰを含む５．６μＬの溶液（あらかじめｐＨ７〜８に調整）および４μＬの水を混合することにより調製した。高い複合体の収率を得るために、さらに５μＬのＤＯＴＭＰ溶液を加えた。複合体として見られたＳｍの量は、イオン交換クロマトグラフィーによると９９％であった。ＤＯＴＭＰを調製し、公知の合成技術によって精製した。キレート剤は９９％超の純度であった。
【０２３１】
小型ドリルを使用して、麻酔したＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの大腿骨に孔を作成した。小型ポンプを使用して、ドリルで作成した孔に２μＬのＳｍ−１５３−ＤＯＴＭＰ溶液を送達した。線量の注入から２時間後にラットを屠殺し、解剖した。注入部位に見られた活性量は、注入した線量の９％であり、約２０％が骨の残りの部分で見られた。注入した線量の平均６５％が尿で見られた。
【０２３２】
比較例Ｉ：構成物の調製（Ｈｏ−１６６、１Ｍ  ＮａＯＨ、ＦｅＣｌ3）およびマウス筋肉への投与
Ｈｏ−１６６を、ＭＵＲＲより８５０μＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌ中に含む塩化ホルミウムとして得た。活性はＣａｐｉｎｔｅｃ  ＣＲＣ線量キャリブレータを使用して測定したところ、１ｍＣｉであった。線量濃度を上げるため、溶液を約９０℃の加熱ブロック内に置き、余分な液体を蒸発させた。４０分後、溶液を熱源から取り出し、５０μＬを取り小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管内に入れた。測定分の活性は８００μＣｉであった。最終活性は、μＬあたり１６μＣｉであった。
【０２３３】
ＦｅＣｌ3溶液は、０．０９５６グラムのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏを２０ミリリットルの蒸留水中に溶解させることにより調製した。２７μＬの上記で調製したＨ０−１６６溶液を５００μＬのＦｅＣｌ3溶液と混合し、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中に入れ、３０μＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を混合しながら加え、次に反応混合物をＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間撹拌した。
【０２３４】
２匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスは、それぞれ実施例２の方法で、２０μＬの当該構成物を注入し、飼育した。動物は、３日目に屠殺し、実施例２の方法で分析した。線量の約９５．６％が注入部位に見られた。しかし、３．３％が屠体（屠体は、残りの筋骨格構造、生殖器官、皮膚、頭部、体肢および尾より構成される）、０．７％が肝臓、０．３％が尿／糞、そして０．１％が腎臓で見られた。
【０２３５】
比較例Ｊ：構成物の調製（Ｙ−９０、１Ｍ  ＮａＯＨ、ＦｅＣｌ3）およびマウス筋肉への投与
Ｙ−９０を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒより最小容量の０．０５ＭのＨＣｌ中に含む塩化イットリウムとして得た。活性は、１１μＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌを１μＬのＹ−９０に加えることにより約２００μＣｉ／μＬとなるように調整した。活性は、Ｃａｐｉｎｔｅｃ  ＣＲＣ線量キャリブレータを用いて測定したところ、２５００μＣｉであった。
【０２３６】
ＦｅＣｌ3溶液は、０．０９５６グラムのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏを２０ミリリットルの蒸留水に溶解させることにより調製した。２７μＬの上記で調製したＹ−９０溶液を５００μＬのＦｅＣｌ3溶液と混合し、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中に入れ、３０μＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を混合しながら加え、次に反応混合物をＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間撹拌した。その後、マイクロ遠心管を５分間１６００ＲＰＭのエッペンドルフマイクロ遠心機にかける追加の精製工程を行った。遠心分離後、４５０μＬの上清を慎重に取り、別のバイアルに入れた。上清の活性は２４μＣｉであった。４５０μＬの生理食塩水を元のバイアルに加え、ミニボルテックスを使用して５秒間混合した。
【０２３７】
２匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスは、それぞれ実施例２の方法で、２０μＬの当該構成物を注入し、飼育した。動物は、１１日目に屠殺し、実施例２の方法で分析した。線量の約９４．７％が注入部位に見られた。しかし、３．５％が屠体（屠体は、残りの筋骨格構造、生殖器官、皮膚、頭部、体肢および尾より構成される）、１．４％が尿／糞、０．１％が肝臓、０．１％が腎臓、そして０．１％が左大腿骨で見られた。
【０２３８】
比較例Ｋ：構成物の調製（Ｓｎ−１１７ｍ−ＤＴＰＡ）
３４２μＬの５０ｍＭジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）溶液を、スクリューキャップ付きのマイクロ遠心管中で２０μＬのＳｎ−１１７ｍ溶液（実施例２７の手順に従って調製）と混合した。バイアルを回転プラットホームの上に一晩置いた。この溶液を、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。複合体の収率は陽イオン交換カラム（ＳＰ  Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｃ−２５、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して決定したところ９４％であった。
【０２３９】
比較例Ｌ：ラット膝に投与した比較例Ｋの構成物
３匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ実施例２の方法で、比較例Ｋの手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育した。１匹の動物は１４日（約１半減期）目に、そして２匹の動物は、２８日（約２半減期）目に屠殺し、実施例２の方法で分析した。以下の表２０に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセントを示す。
【０２４０】
【表２０】
0006356854.tif 000023
【０２４１】
比較例Ｍ：構成物の調製（Ｓｎ−１１７ｍ−クエン酸塩）
活性濃度が１０μＬ中で約７７ｍＣｉのＳｎ−１１７ｍを含む４Ｎ  ＨＣｌを１９０μＬの０．１Ｍクエン酸と混合した。ｐＨは１〜２であった。ｐＨはＮＨ4ＯＨおよびＮａＯＨを用いて初期値の１〜２から６〜７に調整した。
【０２４２】
比較例Ｎ：ラット膝に投与した比較例Ｍの構成物
２匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ実施例２の方法で、比較例Ｍの手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育した。動物は、１４日（約１半減期）目に屠殺し、実施例２の方法で分析した。以下の表２１に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセントを示す。
【０２４３】
【表２１】
0006356854.tif 000024
【０２４４】
比較例Ｏ：構成物の調製（Ｓｎ（ＩＩ）−１１７ｍ、０．０１Ｍ  ＳｎＣｌ4、０．４５Ｍ尿素、４時間加熱）
活性濃度が２μＣｉ／μＬの第一錫［Ｓｎ（ＩＩ）］Ｓｎ−１１７ｍを、Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙより得た。３５μＬのこのＳｎ（ＩＩ）−１１７ｍをスクリューキャップ付きのマイクロ遠心管中で１７０μＬの１Ｍ尿素、１７０μＬの０．０２Ｍ  ＳｎＣｌ4を含む０．０５Ｍ  ＨＣｌと合わせた。この溶液を、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして約９０℃の水を含む１００ｍＬビーカー内に４時間下ろした。
【０２４５】
比較例Ｐ：ラット膝に投与した比較例Ｏの構成物
４匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ実施例２の方法で、比較例Ｏの手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育した。動物は、１４日（約１半減期）および２８日（約２半減期）目に屠殺し、実施例２の方法で分析した。以下の表２２に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセントを示す。
【０２４６】
【表２２】
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【０２４７】
比較例Ｑ：構成物の調製（Ｓｎ−１１７ｍ、０．０２Ｍ  ＳｎＣｌ4、１Ｍ  ＮａＯＨ）
Ｓｎ−１１７ｍを含む４Ｎ  ＨＣｌを分析したところ、活性濃度が５．１μＣｉ／μＬであった。１８μＬのこのＳｎ−１１７ｍを小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中で０．０２Ｍ  ＳｎＣｌ4を含む１７０μＬの０．０５Ｎ  ＨＣｌと合わせた。これに、１００μＬの１Ｍ  ＮａＯＨを加えた。この溶液を、ＶＷＲミニボルテックスを使用して５秒間混合した。
【０２４８】
比較例Ｒ：ラット膝に投与した比較例Ｑの構成物
２匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、それぞれ実施例２の方法で、比較例Ｑの手順に従って調製した２０μＬの構成物を注入し、飼育した。動物は、７日目に屠殺し、実施例２の方法で分析した。以下の表２３に示すデータは、各組織／試料における注入量の平均パーセントを示す。
【０２４９】
【表２３】
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【０２５０】
本発明を、その好ましい実施形態を参照して説明してきたが、当業者は、本開示を読み理解の上、上述したまたは以下の特許請求の範囲に記載の本発明の範囲および主旨を逸脱することなく変更および修正が可能であることを認識できる。