(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
（式中：
【化５１０】
0006374413.tif 000488
Ａは、
【化５１１】
0006374413.tif 000489
から選択され、場合により置換されている基であり；
Ｒ１ｂは、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルキル；１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルケニル；シクロアルキル；複素環；アリール；ヘテロアリール；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルケニル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロシクリルアルケニル；アラルキル；アラルケニル；ヘテロアラルキル；およびヘテロアラルケニルから選択され；ここで、各シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルは、場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロ、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびアルコキシから独立して選択され、ここで、前記アルキルもしくはアルコキシは、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されており；あるいは
２個の隣接するＲ２基が、これらが結合する環原子と一緒になって、５もしくは６員の炭素環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２である）。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
【化５１２】
0006374413.tif 000490
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５１３】
0006374413.tif 000491
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物：
【化５１４】
0006374413.tif 000492
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１ｂが、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルキル；アリール；ヘテロアリール；アラルキル；またはヘテロアラルキルであり；ここで、各アリール；ヘテロアリール；アラルキル；またはヘテロアラルキルは；場合により置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
各アリール；ヘテロアリール；アラルキル；またはヘテロアラルキルが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、アリール、ハロアルキル、またはハロアルコキシによって場合により置換されている、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１ｂが、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ５が、フルオロ、−ＯＨ、または−ＳＯ２−ＣＨ３である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ１ｂが、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、−ＣＮ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３によって場合により置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ１ｂが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ペンチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−メトキシエチル、３，３−ジフルオロプロピル、エトキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチル、ピロロメチルおよび２−ヒドロキシプロピルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１ｂが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチルおよびｔ−ペンチルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
以下：
【表５−１】
0006374413.tif 000493
【表５−２】
0006374413.tif 000494
【表５−３】
0006374413.tif 000495
【表５−４】
0006374413.tif 000496
【表５−５】
0006374413.tif 000497
【表５−６】
0006374413.tif 000498
【表５−７】
0006374413.tif 000499
【表５−８】
0006374413.tif 000500
【表５−９】
0006374413.tif 000501
【表５−１０】
0006374413.tif 000502
【表５−１１】
0006374413.tif 000503
【表５−１２】
0006374413.tif 000504
【表５−１３】
0006374413.tif 000505
【表５−１４】
0006374413.tif 000506
【表５−１５】
0006374413.tif 000507
【表５−１６】
0006374413.tif 000508
【表５−１７】
0006374413.tif 000509
【表５−１８】
0006374413.tif 000510
【表５−１９】
0006374413.tif 000511
【表５−２０】
0006374413.tif 000512
【表５−２１】
0006374413.tif 000513
【表５−２２】
0006374413.tif 000514
【表５−２３】
0006374413.tif 000515
【表５−２４】
0006374413.tif 000516
【表５−２５】
0006374413.tif 000517
【表５−２６】
0006374413.tif 000518
【表５−２７】
0006374413.tif 000519
【表５−２８】
0006374413.tif 000520
【表５−２９】
0006374413.tif 000521
【表５−３０】
0006374413.tif 000522
【表５−３１】
0006374413.tif 000523
【表５−３２】
0006374413.tif 000524
【表５−３３】
0006374413.tif 000525
【表５−３４】
0006374413.tif 000526
【表５−３５】
0006374413.tif 000527
【表５−３６】
0006374413.tif 000528
【表５−３７】
0006374413.tif 000529
【表５−３８】
0006374413.tif 000530
【表５−３９】
0006374413.tif 000531
【表５−４０】
0006374413.tif 000532
【表５−４１】
0006374413.tif 000533
【表５−４２】
0006374413.tif 000534
【表５−４３】
0006374413.tif 000535
【表５−４４】
0006374413.tif 000536
【表５−４５】
0006374413.tif 000537
【表５−４６】
0006374413.tif 000538
【表５−４７】
0006374413.tif 000539
【表５−４８】
0006374413.tif 000540
【表５−４９】
0006374413.tif 000541
【表５−５０】
0006374413.tif 000542
【表５−５１】
0006374413.tif 000543
【表５−５２】
0006374413.tif 000544
【表５−５３】
0006374413.tif 000545
【表５−５４】
0006374413.tif 000546
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
以下の構造：
【化５１５】
0006374413.tif 000547
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
以下の構造：
【化５１６】
0006374413.tif 000548
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
以下の構造：
【化５１７】
0006374413.tif 000549
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
以下の構造：
【化５１８】
0006374413.tif 000550
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
以下の構造：
【化５１９】
0006374413.tif 000551
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
以下の構造：
【化５２０】
0006374413.tif 000552
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
以下の構造：
【化５２１】
0006374413.tif 000553
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
以下の構造：
【化５２２】
0006374413.tif 000554
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
以下の構造：
【化５２３】
0006374413.tif 000555
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
以下の構造：
【化５２４】
0006374413.tif 000556
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
以下の構造：
【化５２５】
0006374413.tif 000557
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
以下の構造：
【化５２６】
0006374413.tif 000558
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
以下の構造：
【化５２７】
0006374413.tif 000559
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
以下の構造：
【化５２８】
0006374413.tif 000560
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
以下の構造：
【化５２９】
0006374413.tif 000561
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２９】
赤血球（ＲＢＣ）の寿命を増加させるための組成物であって、有効量の（１）請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩；または（２）請求項２８に記載の医薬組成物を含む、組成物。
【請求項３０】
前記化合物が、体外で全血またはパック細胞に直接添加されることを特徴とする、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記医薬組成物が、それを必要とする対象に投与されることを特徴とする、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを調節するための組成物であって、有効量の（１）請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩；または（２）請求項２８に記載の医薬組成物を含む、組成物。
【請求項３３】
溶血性貧血を処置するための組成物であって、治療有効量の（１）請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩；または（２）請求項２８に記載の医薬組成物を含む、組成物。
【請求項３４】
前記溶血性貧血が、遺伝性非球状赤血球性溶血性貧血である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記溶血性貧血が、先天性貧血である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
前記溶血性貧血が、遺伝性球状赤血球症である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３７】
鎌状細胞貧血を処置するための組成物であって、治療有効量の（１）請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩；または（２）請求項２８に記載の医薬組成物を含む、組成物。
【請求項３８】
地中海貧血；遺伝性球状赤血球症；遺伝性楕円赤血球症；無βリポタンパク血症もしくはバッセン‐コーンツバイク症候群；発作性夜間ヘモグロビン尿症；後天性溶血性貧血；または慢性疾患の貧血を処置するための組成物であって、治療有効量の（１）請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩；または（２）請求項２８に記載の医薬組成物を含む、組成物。
【請求項３９】
前記地中海貧血が、β−地中海貧血である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記先天性貧血が、酵素病である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４１】
ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）を処置するための組成物であって、治療有効量の（１）請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩；または（２）請求項２８に記載の医薬組成物を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年３月１５日に提出された国際出願番号第ＰＣＴ／ＣＮ２０１３／０７２６８８からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）は、ＰＫＬＲ遺伝子の常染色体の劣勢突然変異に起因した、ヒトの赤血球において最も一般的な酵素欠損の１つである（Ｚａｎｅｌｌａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２００５，１３０（１），１１−２５）。ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）はまた、中心解糖経路において最も頻繁な酵素突然変異でもあり、ヘキソースモノリン酸シャントのグルコース−６−リン酸脱水素酵素（Ｇ６ＰＤ）欠損症（Ｋｅｄａｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  ｇｅｎｅｔ  ２００９，７５（２），１５７−６２）に次いで２番目である。
【０００３】
ヒト赤血球は、成熟したときに無核化するという点で独特である。未成熟赤血球は、核を有するが、循環網状赤血球になる前の初期の赤血球生成の際に、酸素運搬ヘモグロビンに場所を空けるために、核、ならびに他のオルガネラ、例えばミトコンドリア、小胞体およびゴルジ装置を押し出す。ミトコンドリアの欠如の結果として、成熟赤血球は、これらが輸送するいずれの酸素をも利用せず、他の正常分化細胞がアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を合成するときに経済的にこれを合成する。代わりに、赤血球は、血管を通って進むときに細胞膜の完全性および柔軟性を維持するために、嫌気性解糖に完全に依存して、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）をサイクリングし、ＡＴＰ（ＡＴＰアーゼ依存性Ｋ＋／Ｎａ＋およびＣａ２＋ポンプを駆動するのに主として用いられる必須エネルギー源）を作製する。ＰＫＤ障害において、２つの主要な異なる代謝異常は、ＡＴＰの枯渇、および上位解糖中間体の蓄積と合致する２，３−ジホスホグリセリン酸の付随的増加である。さらに、ＡＴＰおよびピルビン酸レベルの減少の結果の１つは、乳酸のレベルの低下であり、これにより、解糖でさらに使用するための乳酸デヒドロゲナーゼによるＮＡＤ＋の再生が不可能となる。ＡＴＰの欠如は、赤血球膜を横切るカチオン勾配をかく乱し、カリウムおよび水の損失を引き起こし、これにより、細胞の脱水、収縮、および円鋸歯形成を引き起こし、また、赤血球（ＲＢＣ）の早期破壊および寿命の短縮をもたらす。かかる欠損ＲＢＣは、脾臓において破壊され、脾臓における過剰の溶血速度が、溶血性貧血の兆候をもたらす。ＰＫＤが新たに成熟したＲＢＣを脾臓に隔離して循環ＲＢＣの全半減期を効果的に短縮する正確なメカニズムは、まだ明らかではないが、最近の研究により、代謝調節不全が、細胞生存だけでなく成熟過程にも影響して、無効赤血球生成を引き起こすことが示唆されている（Ａｉｚａｗａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２００５，３３（１１），１２９２−８）。
【０００４】
ピルビン酸キナーゼは、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）からＡＤＰへのホスホリル基の移動を触媒して、１分子のピルビン酸および１分子のＡＴＰを生じる。該酵素は、触媒作用を駆動するためのＭｇ２＋およびＫ＋カチオンを絶対的に必要とする。解糖は生理学的条件下で本質的に不可逆反応であるため、ＰＫが解糖における最後の重要な工程として機能する。グルコースからピルビン酸への代謝から２つのＡＴＰ分子のうち１つを合成する役割に加えて、ピルビン酸キナーゼは、重要な細胞代謝調節因子でもある。これは、健常細胞代謝を維持する際に、下位解糖において炭素フラックスを制御して主要な代謝物中間体を付与し、とりわけペントースリン酸経路などの生合成プロセスを供給する。これらの重要な機能のために、ピルビン酸キナーゼは、遺伝子発現および酵素アロスターの両方のレベルで厳重に制御される。哺乳動物において、完全に活性化されたピルビン酸キナーゼは、四量体酵素として存在する。異なる４つのアイソザイム（Ｍ１、Ｍ２、Ｌ、およびＲ）が２つの別個の遺伝子から発現される。赤血球特異的アイソザイムＰＫＲは、染色体１ｑ２１上にあるＰＫＬＲ遺伝子（「Ｌ遺伝子」）から発現される。この同じ遺伝子はまた、肝臓で主に発現されるＰＫＬアイソザイムもコードする。ＰＫＬＲは、１２個のエキソンからなり、エキソン１は赤血球特異的であるが、エキソン２は肝臓特異的である。２つの他の哺乳動物アイソザイムＰＫＭ１およびＰＫＭ２は、ｈｎＲＮＰタンパク質により制御される選択的スプライシング事象によってＰＫＭ遺伝子（「Ｍ遺伝子」）から産生される。ＰＫＭ２アイソザイムは、胎児組織において、および癌細胞などの成人増殖細胞において発現される。ＰＫＲおよびＰＫＭ２は、いずれも、実際には、前赤芽球において発現される。しかし、赤血球の分化および成熟の際、ＰＫＭ２は、発現が徐々に低減され、成熟赤血球においてＰＫＲと漸進的に置き換えられる。
【０００５】
臨床的には、遺伝性ＰＫＲ欠損障害は、非球状赤血球性溶血性貧血として現れる。この障害の臨床的重症度は、完全代償性溶血で観測可能な症状がないものから、初期発生においてまたは生理的ストレスもしくは重篤感染の際に長期輸液および／または脾臓摘出を必要とする致死の可能性のある重症貧血までに及ぶ。無症状であるほとんどの罹患個体は、逆説的であるが酸素移動能の向上に起因して、いずれの処置も必要としない。しかし、最も重症なケースのいくつかでは、１００万人あたり５１人の推定有病率で人口的には極めて稀であるが（Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｅ．Ｂｌｏｏｄ  ２０００，９５（１１），３５８５−８）、これらの患者に利用可能な疾患修飾性処置は、緩和ケア以外に存在しない（Ｔａｖａｚｚｉ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ａｎｎ  ２００８、３７（５），３０３−１０）。これらの遺伝性非球状赤血球性溶血性貧血（ＨＮＳＨＡ）患者は、明確に医療の必要性が満たされていないことを提示している。
【０００６】
ＰＫＲにおける異質遺伝子突然変異は、その触媒活性の調節不全をもたらす。ＰＫＲの初期クローニングおよびＨＮＳＨＡ患者に関連する単一点突然変異Ｔｈｒ３８４＞Ｍｅｔの報告（Ｋａｎｎｏ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９１，８８（１８），８２１８−２１）以来、現在、全世界で報告されているこの疾患に関連する２００近くの種々の突然変異がある（Ｚａｎｅｌｌａ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２００５，１３０（１），１１−２５；Ｋｅｄａｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  ２００９，７５（２），１５７−６２；Ｆｅｒｍｏ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２００５，１２９（６），８３９−４６；Ｐｉｓｓａｒｄ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２００６，１３３（６），６８３−９）。これらの突然変異は、欠失および転写または翻訳異常を含む広範な遺伝性病変を提示しているが、最も一般的なタイプは、ＰＫＲの最適触媒機能に構造的に重要なドメイン内の保存残基にいずれにせよ影響するコード領域におけるミスセンス突然変異である。突然変異有病率のパターンは、特定の人種的背景に向かって不均一に分布するように思われる。例えば、北米および欧州の患者について報告されている最も頻繁なコドン置換は、Ａｒｇ４８６＞ＴｒｐおよびＡｒｇ５１０＞Ｇｌｎであるようであるが、アジアの患者では、突然変異Ａｒｇ４７９＞Ｈｉｓ、Ａｒｇ４９０＞Ｔｒｐ、およびＡｓｐ３３１＞Ｇｌｙが、より頻繁に見られた（Ｋｅｄａｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  ２００９，７５（２），１５７−６２）。
【０００７】
癌細胞が、主として解糖に依存して、細胞エネルギー、ならびに脂質およびヌクレオチドの生合成のための生化学的中間体を生成する一方で、成人組織内の「正常」細胞の大部分は、好気呼吸を利用する。ワールブルグ効果と呼ばれる、癌細胞と正常細胞との間の細胞代謝におけるこの根本的な差異は、診断目的で活用されているが、未だ治療上の利益のためには活用されていない。
【０００８】
ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）は、解糖の際にホスホエノールピルビン酸をピルビン酸に変換する代謝酵素である。哺乳動物において４つのＰＫアイソフォームが存在する：ＬおよびＲアイソフォームは、肝臓および赤血球において発現され、Ｍ１アイソフォームは、ほとんどの成人組織において発現され、Ｍ２アイソフォームは、胚発生の際に発現するＭ１のスプライス変異である。全ての腫瘍細胞は、もっぱら胚期Ｍ２アイソフォームのみを発現する。ＰＫのＭ１アイソフォームとＭ２アイソフォームとの間の周知の差異は、Ｍ２が、上流解糖中間体、フルクトース−１，６−ビスホスフェート（ＦＢＰ）によるアロステリック活性化に依存する低活性酵素であり、一方、Ｍ１は構成的に活性な酵素であるという点である。
全ての腫瘍細胞は、もっぱら、ピルビン酸キナーゼの胚期Ｍ２アイソフォームのみを発現し、これは癌治療のための潜在的な標的としてのＰＫＭ２を示唆している。ＰＫＭ２はまた、脂肪組織および活性化Ｔ細胞において発現される。ＰＫＭ２に結合しているホスホチロシンペプチドは、ＰＫＭ２からのＦＢＰの解離、および活性な四量体形態から不活性形態へのＰＫＭ２の構造変化をもたらす。ＰＫＭ２に結合して酵素を活性確認に固定する化合物は、解糖からヌクレオチドおよび脂質の生合成に生化学的中間体をシャントするのに必要なＰＫＭ２のアロステリック制御の損失をもたらす。このように、ＰＫＭ２の活性化は、癌細胞、活性化免疫細胞、および脂肪細胞の成長および増殖を阻害する可能性もある。そのため、ＰＫＭ２の活性化は、癌、肥満、糖尿病、自己免疫状態、および増殖依存性疾患、例えば良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の処置において有効であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｚａｎｅｌｌａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２００５，１３０（１），１１−２５
【非特許文献２】Ｋｅｄａｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  ｇｅｎｅｔ  ２００９，７５（２），１５７−６２
【非特許文献３】Ａｉｚａｗａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２００５，３３（１１），１２９２−８
【非特許文献４】Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｅ．Ｂｌｏｏｄ  ２０００，９５（１１），３５８５−８
【非特許文献５】Ｔａｖａｚｚｉ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ａｎｎ  ２００８、３７（５），３０３−１０
【非特許文献６】Ｋａｎｎｏ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９１，８８（１８），８２１８−２１
【非特許文献７】Ｚａｎｅｌｌａ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２００５，１３０（１），１１−２５
【非特許文献８】Ｋｅｄａｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  ２００９，７５（２），１５７−６２
【非特許文献９】Ｆｅｒｍｏ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２００５，１２９（６），８３９−４６
【非特許文献１０】Ｐｉｓｓａｒｄ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２００６，１３３（６），６８３−９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書において、ピルビン酸キナーゼを活性化する化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物、例えば、ＰＫＲおよび／またはＰＫＭ２を活性化する化合物を記載する。
【００１１】
また、本明細書によって提供される化合物を含む医薬組成物、ならびにピルビン酸キナーゼ機能、例えば、ＰＫＲ機能、および／またはＰＫＭ２機能に関係する疾患および状態（例えば、癌、糖尿病、肥満、自己免疫障害、および良性前立腺過形成（ＢＰＨ）を含む）を処置する方法における、かかる組成物の使用も提供する。
【００１２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006374413.tif 000002
またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されており、また、アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されているカルボシクリルまたは場合により置換されているヘテロシクリルに場合により縮合しており；
Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−から選択され；
ＹはＣ（Ｈ）またはＮであり；ただし、２を超えないＹ基がＮであることを条件とし；
Ｒ１ａは、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または−ＯＣＯ２−ＣＨ２−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ１ｂは、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルキル；１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルケニル；シクロアルキル；複素環；アリール；ヘテロアリール；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルケニル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロシクリルアルケニル；アラルキル；アラルケニル；ヘテロアラルキル；ヘテロアラルケニル；または−ＯＨであり、ただし、Ｒ１ａがＯＨであるとき、Ｒ１ｂがＯＨでないことを条件とし；ここで、各シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルは、場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロ、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびアルコキシから独立して選択され、ここで、当該アルキルもしくはアルコキシは、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されており；あるいは
２個の隣接するＲ２基が、これらが結合する環原子と一緒になって、５もしくは６員の炭素環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択され；
各Ｒ１０ａは、水素またはＣ１〜６アルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２である；ただし、式（Ｉ）の化合物が以下でないことを条件とする：
（１）４−［［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−２−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド；
（２）４−［［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−２−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド；
（３）４−［［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−２−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド；
（４）４−［［４−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−２−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド；
（５）４−フェニル−１−［４−［（フェニルアミノ）スルホニル］ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル；
（６）１−［４−［［（２−メチルフェニル）アミノ］スルホニル］ベンゾイル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル；または
（７）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［［４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド）
を、本明細書において提供する。
【００１３】
別の実施形態において、本明細書に記載の疾患、状態または障害を処置または予防する（例えば、処置する）ための方法であって、本明細書において提供される化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、またはその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、それを必要とする、赤血球（ＲＢＣ）の寿命を増加させるための方法であって、血液を、有効量の（１）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物；（２）本明細書に開示の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、および担体を含む組成物；あるいは（３）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、それを必要とする、血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを調節するための方法であって、血液を、有効量の（１）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物；（２）本明細書に開示の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、および担体を含む組成物；あるいは（３）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【００１６】
別の実施形態において、遺伝性非球状赤血球性溶血性貧血を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の（１）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物；（２）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
別の実施形態において、鎌状細胞貧血を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の（１）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物；（２）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、溶血性貧血（例えば、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症によって引き起こされる慢性溶血性貧血、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ｍｏｌ  Ｄｉｓ，２０１１；４６（３）：２０６）を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の（１）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物；（２）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
別の実施形態において、２，３−ジホスホグリセリン酸レベルの増加に関連する疾患または状態（例えば、肝臓疾患（Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１９８７；８２（１２）：１２８３）およびパーキンソン病（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ，ａｎｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９７６，３９：９５２）を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の（１）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物；（２）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
別の実施形態において、地中海貧血（例えば、β−地中海貧血）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無βリポタンパク血症（もしくはバッセン−コーンツバイク症候群）、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素病））、または慢性疾患の貧血を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の（１）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物；（２）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
別の実施形態において、２，３−ジホスホグリセリン酸レベルの増加に関連する疾患または状態（例えば、肝臓疾患（Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１９８７；８２（１２）：１２８３）およびパーキンソン病（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ，ａｎｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９７６，３９：９５２）を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の（１）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物；（２）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
本明細書に記載の化合物および組成物は、野生型と比較して低い活性を有するＰＫＲ突然変異体の活性化剤であるため、本発明の方法に有用である。ＰＫＲにおけるかかる突然変異は、酵素活性（触媒効率）、調節性（フルクトースビスリン酸（ＦＢＰ）／ＡＴＰによる調節）、および／または酵素の熱安定性に影響し得る。かかる突然変異の例は、Ｖａｌｅｎｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，ＪＢＣ  ２００２に記載されている。本明細書に記載の化合物によって活性化される突然変異体のいくつかの例として、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｇ３７Ｅ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、およびＲ４９０Ｗが挙げられる。理論に拘束されないが、本明細書に記載の化合物は、ＦＢＰ非応答性ＰＫＲ突然変異体を活性化し、安定性が低下した突然変異体に対して熱安定性を回復させ、または損なわれた突然変異体に対して触媒効率を回復させることによってＰＫＲ突然変異体の活性に影響する。ＰＫＲ突然変異体に対する本化合物の活性化活性は、実施例２〜５に記載の方法に従って試験されてよい。本明細書に記載の化合物はまた、野生型ＰＫＲの活性化剤である。
【００２３】
ある実施形態において、赤血球の寿命を増加させるために、本明細書に記載の化合物、組成物または医薬組成物を体外で全血もしくはパック細胞に直接添加するか、または対象（例えば、患者）に直接（例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、経口、吸入（エアロゾル化送達）、経皮、舌下および他の送達経路によって）提供する。理論に拘束されないが、本明細書に記載の化合物は、血液からの２，３−ＤＰＧの放出速度に影響を及ぼすことにより、ＲＢＣの寿命を増加させ、これにより、保存血液の老化を和らげる。２，３−ＤＰＧの濃度レベルの低下は、酸素−ヘモグロビン解離曲線の左へのシフトを誘発して、アロステリック平衡をＲすなわち酸素化状態にシフトさせ、こうして、２，３−ＤＰＧ枯渇による酸素親和性の増加による、鎌状化の根底をなす細胞内重合の治療的阻害をもたらし、これにより、より溶解性のオキシヘモグロビンを安定化させる。したがって、一実施形態において、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、抗鎌状化剤として有用である。別の実施形態において、２，３−ジホスホグリセリン酸を調節するために、本明細書に記載の化合物、組成物または医薬組成物を体外で全血もしくはパック細胞に直接添加するか、または対象（例えば、患者）に直接（例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、経口、吸入（エアロゾル化送達）、経皮、舌下および他の送達経路によって）提供する。
【００２４】
別の実施形態において、ＰＫＭ２活性および／または解糖のレベルを、必要とする患者において増加させる方法を提供する。該方法は、有効量の本明細書に記載の化合物を、必要とする患者に投与することにより、患者においてＰＫＭ２活性および／または解糖のレベルを増加させる工程を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または組成物は、患者において同化作用よりもむしろ異化作用にグルコース代謝を充てるための手段として、ＰＫＭ２をその活性立体配座において維持するためにまたはピルビン酸キナーゼ活性を増殖細胞において活性化するために用いられる。
【００２５】
別の実施形態において、細胞増殖を、必要とする患者において阻害する方法を提供する。該方法は、有効量の本明細書に記載の化合物を、必要とする患者に投与することにより、患者において細胞増殖を阻害する工程を含む。一態様において、該方法は、形質転換細胞、より詳細には癌細胞の成長を阻害することができる。別の態様において、該方法は、好気的解糖を受けるＰＫＭ２依存性細胞の成長を一般に阻害する。
【００２６】
別の実施形態において、ＰＫＭ２活性の低減または解糖の低減に関連する疾患または障害に罹っているまたは罹りやすい患者を、必要とする患者において処置する方法を提供する。該方法は、有効量の本明細書に記載の化合物を、必要とする患者に投与することにより、患者において上記疾患または障害を処置、予防または改善する工程を含む。ある一定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物において提供される。ある一定の実施形態において、上記方法は、処置の前に、ＰＫＭ２の活性化の利益を享受する患者を特定または選択する工程を含む。かかる患者の特定または選択は、患者の細胞内でのＰＫＭ２活性のレベルを基準にすることができる。一態様において、選択された患者は、望ましくない細胞成長または増殖、例えば、癌、肥満、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、および自己免疫疾患に罹っているまたは罹りやすい。別の態様において、選択された患者は、ＰＫＭ２機能に関連する癌に罹っている。
【００２７】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、乳酸産生または酸化的リン酸化を増加させるのに十分な投与量および頻度で投与される。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下の詳細な説明に記載されているまたは図に示されている構成および構成要素のアレンジメントの詳細は、限定的であることは意図されない。実施形態は、種々の方法で実行または実施されてよい。また、本明細書において用いられている句および用語は、説明目的であり、限定的であるとみなされてはならない。本明細書における、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、およびこれらの変形の使用は、以下に列挙されている項目およびその等価物、ならびにさらなる項目を包含することが意図される。
定義
【００２９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意のラジカルを称する。
【００３０】
用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖であってよい、示した数の炭素原子を含有する一価の炭化水素鎖を称する。例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、該基が、１〜１２（両端含む）個の炭素原子をその中に有することを示す。ある一定の態様において、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖であってよい、１〜６個の炭素原子を含有する一価の炭化水素鎖を称する。他の態様において、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖であってよい、１〜４個の炭素原子を含有する一価の炭化水素鎖を称する。
【００３１】
用語「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子がハロによって置き換えられているアルキルを称し、全ての水素原子がハロによって置き換えられたアルキル部位（例えば、パーフルオロアルキル）を含む。用語「ハロアルコキシ」は、１個以上の水素原子がハロによって置き換えられたアルコキシを称する。
【００３２】
用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子を含有しかつ１個以上の二重結合を有する一価の直鎖または分岐状の炭化水素鎖を称する。アルケニル基の例として、限定されないが、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニルおよび３−オクテニル基が挙げられる。二重結合炭素の１つは、場合により、アルケニル置換基の結合点であってよい。ある一定の態様において、用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を含有しかつ１個以上の二重結合を有する一価の直鎖または分岐状の炭化水素鎖を称する。他の態様において、用語「アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を含有しかつ１個以上の二重結合を有する一価の直鎖または分岐状の炭化水素鎖を称する。
【００３３】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルラジカルを称する。
【００３４】
用語「アリール」は、単環式、二環式、または三環式芳香族炭化水素環系を称する。アリール部位の例として、限定されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。
【００３５】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アルキル水素原子がアリール基によって置き換えられているアルキル部位を称する。アラルキルとして、１を超える水素原子がアリール基によって置き換えられた基が挙げられる。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例として、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、９−フルオレニル、ベンズヒドリル、およびトリチル基が挙げられる。
【００３６】
用語「カルボシクリル」は、非芳香族、単環式、二環式、または三環式炭化水素環系を称する。カルボシクリル基として、完全飽和環系（例えば、シクロアルキル）、および部分飽和環系が挙げられる。
【００３７】
用語「シクロアルキル」または「カルボシクリル」は、３〜１２個の炭素を有する、飽和または不飽和の環式、二環式、三環式、または多環式非芳香族炭化水素基を称する。シクロアルキル部位の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられる。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」は、単環式であるとき１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式であるとき１〜６個のヘテロ原子を有し、または三環式であるとき１〜９個のヘテロ原子を有する完全芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を称し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される（例えば、炭素原子、および環式、二環式、または三環式であるとき、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択されるそれぞれ１〜３、１〜６、または１〜９個のヘテロ原子）。
【００３９】
用語「ヘテロシクリル」は、単環式であるとき１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式であるとき１〜６個のヘテロ原子を有し、または三環式であるとき１〜９個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の３〜１０員非芳香族単環式、８〜１２員非芳香族二環式、または１１〜１４員非芳香族三環式環系を称し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される（例えば、炭素原子、および環式、二環式、または三環式であるとき、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択されるそれぞれ１〜３、１〜６、または１〜９個のヘテロ原子）。ヘテロ原子は、場合により、ヘテロシクリル置換基の結合点であってよい。ヘテロシクリルの例として、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピロリニル、ピリミジニル、およびピロリジニルが挙げられる。
【００４０】
１個以上のヘテロ原子ならびに芳香族および非芳香族両方の環を含有する二環式および三環式環系は、本定義に従ってヘテロシクリル基であるとされる。かかる二環式または三環式環系は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルに縮合したアリールまたはヘテロアリールであるとされ、ここで、残りの分子に結合している環は、芳香族である必要がある。
【００４１】
用語「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロアラルキル」は、本明細書において用いられるとき、ヘテロアリール基によって置換されているアルキル基を称する。
【００４２】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書において用いられるとき、ヘテロシクリル基によって置換されているアルキル基を称する。
【００４３】
全ての環系（すなわち、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルなど）または基の環系部分（例えば、アラルキル基のアリール部分）は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｒｏ）（Ｒｏ）、−Ｎ（Ｒｏ）（Ｒｏ）、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｒｏ）（Ｒｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｏ）（Ｒｏ）、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｏ）Ｒｏ）、−Ｏ−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（複素環）、−Ｏ−フェニル、−ヘテロアリール、−複素環、および−フェニルから独立して選択される置換基によって１個以上の置換可能な炭素原子において場合により置換されており、ここで：
各Ｒｏは、水素および−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され；あるいは
２個のＲｏは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合により含む４〜８員の飽和複素環を形成し、
任意のアルキル置換基が、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１４アルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２のうち１個以上によって場合によりさらに置換されており；
フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環置換基における任意の炭素原子が、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２のうち１個以上によって場合によりさらに置換されている。
【００４４】
全てのヘテロシクリル環系（および任意の環系における任意のヘテロシクリル置換基）は、−Ｃ１〜４アルキル、またはフルオロ置換Ｃ１〜４アルキルによって置換可能な１個以上の任意の窒素原子において場合により置換されている。
【００４５】
用語「置換」は、別の原子による水素原子の置き換えを称する。
【００４６】
用語「オキソ」は、炭素に結合しているときにはカルボニルを、窒素に結合しているときにはＮ−酸化物を、硫黄に結合しているときにはスルホキシドまたはスルホンを形成する酸素原子を称する。
【００４７】
ＰＫＭ２活性化剤に関連した用語「選択性」は、ＰＫＭ１よりもＰＫＭ２の活性化が少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、または１０倍大きいことを意味する。
【００４８】
ピルビン酸キナーゼＲの用語「活性化剤」は、本明細書で用いられるとき、野生型ピルビン酸キナーゼＲ（ｗｔＰＫＲ）の活性を（測定可能に）増加させる、もしくは野生型ピルビン酸キナーゼＲ（ｗｔＰＫＲ）活性をｗｔＰＫＲの基礎活性レベルを超えるレベルまで増加させる剤、または突然変異型ピルビン酸キナーゼＲ（ｍＰＫＲ）の活性を（測定可能に）増加させる、もしくは突然変異型ピルビン酸キナーゼＲ（ｍＰＫＲ）活性を突然変異型ＰＫＲの基礎活性レベルを超えるレベルまで、例えば、野生型ＰＫＲの活性の２０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくは１００％であるレベルまで増加させる剤を意味する。
【００４９】
ピルビン酸キナーゼＭ２の用語「活性化剤」は、本明細書で用いられるとき、ＰＫＭ２の活性を（測定可能に）増加させる、もしくはＰＫＭ２の基礎活性レベルを超えるレベルまで増加させる剤を意味する。例えば、活性化剤は、天然リガンド（例えば、ＦＢＰ）によって引き起こされる効果を模倣することができる。本明細書において提供される化合物によって引き起こされる活性化剤効果は、天然リガンドによって引き起こされる活性化効果と同じ、またはこれを超える、またはこれより低い程度であってよいが、同じタイプの効果が引き起こされる。本明細書において提供される化合物は、ピルビン酸キナーゼが上記化合物に供されるときの活性を直接または間接のいずれかで測定することによって、活性化剤であるかを決定するように評価され得る。ＰＫＭ２の活性は、例えば、ＡＴＰまたはＮＡＤＨなどの基質の濃度を監視することによって測定され得る。
【００５０】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルをそれぞれ表す。当該分野において通常の能力を有する有機化学者によって利用されている略語のより包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の初号において見られ；このリストは、「標準略語リスト（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ）」というタイトルの表に典型的には提示されている。該リストに含まれている略語、および当該分野において通常の能力を有する有機化学者によって利用されている全ての略語は、参照により本明細書に組み込まれる。
化合物
【００５１】
例えば、野生型ＰＫＲおよび／もしくは種々の突然変異型ＰＫＲ、例えば、本明細書に記載の突然変異体を活性化するのに有用な、ならびに／またはＰＫＭ２を選択的に活性化するのに有用な、発明の概要において先に記載されている式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を本明細書において提供する。
【００５２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0006374413.tif 000003
またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されており、また、アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されているカルボシクリルまたは場合により置換されているヘテロシクリルに場合により縮合しており；
Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−から選択され；
ＹはＣ（Ｈ）またはＮであり；ただし、２を超えないＹ基がＮであることを条件とし；
Ｒ１ａは、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または−ＯＣＯ２−ＣＨ２−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ１ｂは、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルキル；１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルケニル；シクロアルキル；複素環；アリール；ヘテロアリール；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルケニル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロシクリルアルケニル；アラルキル；アラルケニル；ヘテロアラルキル；ヘテロアラルケニル；または−ＯＨであり、ただし、Ｒ１ａがＯＨであるとき、Ｒ１ｂがＯＨでないことを条件とし；ここで、各シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルは、場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロ、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびアルコキシから独立して選択され、ここで、当該アルキルもしくはアルコキシは、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されており；あるいは
２個の隣接するＲ２基が、これらが結合する環原子と一緒になって、５もしくは６員の炭素環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択され；
各Ｒ１０ａは、水素またはＣ１〜６アルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２である；ただし、式（Ｉ）の化合物が以下でないことを条件とする：
（１）４−［［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−２−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド；
（２）４−［［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−２−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド；
（３）４−［［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−２−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド；
（４）４−［［４−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−２−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド；
（５）４−フェニル−１−［４−［（フェニルアミノ）スルホニル］ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル；
（６）１−［４−［［（２−メチルフェニル）アミノ］スルホニル］ベンゾイル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル；または
（７）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［［４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド）
を本明細書において提供する。
【００５３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
0006374413.tif 000004
またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されており、また、アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されているカルボシクリルまたは場合により置換されているヘテロシクリルに場合により縮合しており；
Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−から選択され；
ＹはＣ（Ｈ）またはＮであり；ただし、２を超えないＹ基がＮであることを条件とし；
Ｒ１ａは、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ｂは、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルキル；１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルケニル；シクロアルキル；複素環；アリール；ヘテロアリール；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルケニル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロシクリルアルケニル；アラルキル；アラルケニル；ヘテロアラルキル；ヘテロアラルケニル；または−ＯＨであり、ただし、Ｒ１ａがＯＨであるとき、Ｒ１ｂがＯＨでないことを条件とし；ここで、各シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルは、場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロ、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびアルコキシから独立して選択され、ここで、当該アルキルもしくはアルコキシは、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されており；あるいは
２個の隣接するＲ２基が、これらが結合する環原子と一緒になって、５もしくは６員の炭素環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２である；ただし、式（Ｉ）の化合物が以下でないことを条件とする：
（１）４−［［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−２−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド；
（２）４−［［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−２−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド；
（３）４−［［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−２−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド；
（４）４−［［４−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−２−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド；
（５）４−フェニル−１−［４−［（フェニルアミノ）スルホニル］ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル；
（６）１−［４−［［（２−メチルフェニル）アミノ］スルホニル］ベンゾイル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル；
（７）１−［４−［メチル［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］ベンゾイル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸；
（８）１−［４−［（メチルフェニルアミノ）スルホニル］ベンゾイル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸；
（９）１−［４−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］ベンゾイル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸；または
（１０）４−フェニル−１−［４−［［（２−チエニルメチル）アミノ］スルホニル］ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル）
を本明細書において提供する。
【００５４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、ｍは、１である）を提供する。これらの実施形態のいくつかの態様において、Ｒ４はヒドロキシルである。
【００５５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式中、ｍは、０（すなわち、ピペリジニル環にＲ４置換基が存在しない）であり、Ｒ１ａは、ヒドロキシルである）、式（Ｉａ）を有する化合物：
【化４】
0006374413.tif 000005
（式中、各ＹはＣＨである）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１ｂ、Ｒ２およびｎは、式（Ｉ）について記載されている通りである）を提供する。
【００５６】
式（Ｉ）または（Ｉａ）のある一定の態様において、ｎは、０である。式（Ｉ）または（Ｉａ）のある一定の態様において、ｎは、１である。より詳細な態様において、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。別のより詳細な態様において、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。別のより詳細な態様において、Ｒ２は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。別のより詳細な態様において、Ｒ２は、Ｃ４ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ）である。別のより詳細な態様において、Ｒ２は、シアノである。
【００５７】
式（Ｉ）または（Ｉａ）のある一定の態様において、ｎは、２である。より詳細な態様において、２個のＲ２部位は、これらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されているシクリル（例えば、非置換フェニル、非置換イソチアゾリル）を形成する。別のより詳細な態様において、各Ｒ２部位は、ハロ（例えば、フルオロ）である。
【００５８】
式（Ｉ）または（Ｉａ）のある一定の態様において、Ａは、場合により置換されている単環式アリールである。より詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているフェニル（例えば、２，３−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，３−ジアミノ−４−フルオロフェニル）である。式（Ｉ）または（Ｉａ）のある一定の態様において、Ａは、場合により置換されている二環式アリールである。より詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているナフチル（例えば、非置換ナフチル）である。
【００５９】
式（Ｉ）または（Ｉａ）のある一定の態様において、Ａは、場合により置換されている単環式ヘテロアリールである。より詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているピリジル（例えば、場合により置換されている３−ピリジルまたは場合により置換されている２−ピリジル）である。なおより詳細な態様において、Ａは、非置換３−ピリジルである。なおより詳細な態様において、Ａは、非置換２−ピリジルである。
【００６０】
式（Ｉ）または（Ｉａ）のある一定の態様において、Ａは、場合により置換されている二環式ヘテロアリールである。より詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているキノリン−８−イル（例えば、非置換キノリン−８−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、置換キノリン−８−イル（例えば、２−フルオロキノリン−８−イル、３−フルオロキノリン−８−イル、５−フルオロキノリン−８−イルまたは６−フルオロキノリン−８−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているキノリン−３−イル（例えば、非置換キノリン−３−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているキノリン−５−イル（例えば、非置換キノリン−５−イルまたは２−フルオロキノリン−５−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているイソキノリン−５−イル（例えば、非置換イソキノリン−５−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているキノリン−５−イル（例えば、非置換キノリン−５−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、置換キノリン−５−イル（例えば、２−フルオロキノリン−５−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール（例えば、非置換ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているキノキサリン−５−イル（例えば、非置換キノキサリン−５−イルまたは８−ヒドロキシキノキサリン−５−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、置換キノキサリン−５−イル（例えば、８−フルオロキノキサリン−５−イルまたは８−ヒドロキシキノキサリン−５−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているクロマニル（例えば、クロマニ−８−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されている２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル（例えば、非置換２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニ−５−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル（例えば、非置換ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル、６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル、７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルまたは２−アミノ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているベンゾフラニル（例えば、ベンゾフラン−７−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル（例えば、非置換ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル（例えば、非置換ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているベンゾ［ｃ］チアゾリル（例えば、非置換ベンゾ［ｃ］チアゾール−４−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル（例えば、非置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されている１Ｈ−インドール−２（７ａＨ）−オン−５−イル（例えば、１−メチル−１Ｈ−インドール−２（７ａＨ）−オン−５−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル（例えば、非置換チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル（例えば、非置換ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルまたは２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル（例えば、非置換ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イルまたは６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イルまたは６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているシンノリン−８−イル（例えば、非置換シンノリン−８−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル（例えば、非置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル（例えば、非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されている１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル（例えば、非置換１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル（例えば、非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル（例えば、３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル）である。別のより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているベンゾ［ｃ］イソチアゾール−７−イル（例えば、非置換ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−７−イル）である。
【００６１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）のある一定の態様において、Ａは：
【化５】
0006374413.tif 000006
である。
【００６２】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物：
【化６】
0006374413.tif 000007
またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されており、アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されているカルボシクリルまたは場合により置換されているヘテロシクリルに縮合しており；
Ｒ１ｂは、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルキル；１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルケニル；シクロアルキル；複素環；アリール；ヘテロアリール；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルケニル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロシクリルアルケニル；アラルキル；アラルケニル；ヘテロアラルキル；ヘテロアラルケニル；または−ＯＨであり、ただし、Ｒ１ａがＯＨであるとき、Ｒ１ｂがＯＨでないことを条件とし；ここで、各シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルは、場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロ、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびアルコキシから独立して選択され、ここで、当該アルキルもしくはアルコキシは、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されており；あるいは
２個の隣接するＲ２基が、これらが結合する環原子と一緒になって、５もしくは６員の炭素環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２である）
を本明細書において提供する。
【００６３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）のある一定の態様において、Ａは：
【化７】
0006374413.tif 000008
である。
【００６４】
式（Ｉ）または（Ｉａ）のある一定の態様において、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−である。式（Ｉ）または（Ｉａ）のある一定の態様において、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−である。式（Ｉ）または（Ｉｂ）のなおより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているキノリン−８−イルであり、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、化合物は、式（ＩＩ）に記載の構造またはその薬学的に許容可能な塩：
【化８】
0006374413.tif 000009
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは、式（Ｉ）について記載されている通りである）を有する。
【００６５】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のなおより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているキノリン−８−イルであり、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、化合物は、式（ＩＩａ）に記載の構造またはその薬学的に許容可能な塩：
【化９】
0006374413.tif 000010
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２、およびｎは、式（Ｉａ）について記載されている通りである）を有する。
【００６６】
式（Ｉ）または（Ｉａ）のある一定の態様において、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−である。式（Ｉ）または（Ｉａ）のある一定の態様において、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−である。式（Ｉ）または（Ｉｂ）のなおより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているキノキサリン−５−イルであり、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、化合物は、式（ＩＩＩ）に記載の構造またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１０】
0006374413.tif 000011
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは、式（Ｉ）について記載されている通りである）を有する。
【００６７】
式（Ｉａ）のなおより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているキノキサリン−５−イルであり、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、化合物は、式（ＩＩＩａ）に記載の構造またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１１】
0006374413.tif 000012
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２、およびｎは、式（Ｉａ）について記載されている通りである）を有する。
【００６８】
式（Ｉ）または（Ｉａ）のある一定の態様において、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−である。式（Ｉ）または（Ｉａ）のある一定の態様において、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−である。式（Ｉ）または（Ｉｂ）のなおより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルであり、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、化合物は、式（ＩＩＩ）に記載の構造またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１２】
0006374413.tif 000013
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは、式（Ｉ）について記載されている通りである）を有する。
【００６９】
式（Ｉａ）のなおより詳細な態様において、Ａは、場合により置換されているベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルであり、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、化合物は、式（ＩＩＩａ）に記載の構造またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１３】
0006374413.tif 000014
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２、およびｎは、式（Ｉａ）について記載されている通りである）を有する。
【００７０】
式（Ｉ）または（Ｉａ）のある一定の実施形態において、Ａは、場合により置換されている単環式アリール（例えば、場合により置換されているフェニル）である。いくつかの実施形態において、Ａは、４−クロロフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａは、３−シアノフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａは、２−クロロフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａは、４−シアノフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａは、２−トリフルオロメチルフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａは、４−トリフルオロメチルフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａは、３−トリフルオロメチルフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａは、３−クロロフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａは、４−トリフルオロメトキシフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａは、２，３−ジクロロフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａは、２，４−ジフルオロフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａは、３−トリフルオロメトキシフェニルである。
【００７１】
式（Ｉ）または（Ｉａ）のある一定の実施形態において、Ａは、場合により置換されているヘテロシクリルまたはカルボシクリル環を形成する（例えば、二環を含むＡを生ずる）隣接する炭素における２個の置換基によって置換されているフェニルである。
【００７２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ａは、ヒドロキシルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｈである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ａは、−ＣＨ２ＯＨである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ａは、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＯ２Ｅｔ）である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ａは、−ＣＯ２Ｈである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ａは、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ａは、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ａは、−ＯＣＯ２−ＣＨ２−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。
【００７３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルであり、ここで、各シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、アリール、ハロアルキル、またはハロアルコキシによって場合により置換されている。
【００７４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、アリール；ヘテロアリール；アラルキル；またはヘテロアラルキルであり、ここで、各アリール；ヘテロアリール；アラルキル；またはヘテロアラルキルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、アリール、ハロアルキル、またはハロアルコキシによって場合により置換されている。
【００７５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、場合により置換されているアラルキル（例えば、ベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル）である。
【００７６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、場合により置換されているアリール（例えば、非置換フェニル、２−（２−クロロフェニル）フェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−シアノフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、３−（メチルスルホニル）フェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、２−エチルフェニル、４−フルオロフェニルまたは２−メチル−４−フルオロフェニル）である。式（Ｉ）、（Ｉａ）（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、−ＣＮ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３によって場合により置換されているフェニルである。
【００７７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、場合により置換されているヘテロアラルキル（例えば、メチル−３−ピリダジニル、メチル−３−ピリジル、メチル−２−ピリジル、３−メチル−メチル−２−ピリジル、２−フルオロ−メチル−３−ピリジルまたは３−フルオロ−メチル−２−ピリジル）である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、場合により置換されているヘテロアリール（例えば、３−フルオロ−２−ピリジル、３−メチル−２−ピリジル、３−フルオロ−４−ピリジル、４−ピリジル、４−イソチアゾリル、３−メチル−４−フルオロ−２−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、４−フルオロ−２−メチル−３−ピリジル、４−フルオロ−３−ブロモ−２−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、６−メトキシ−２−ピリジル、６−フルオロ−２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、６−クロロ−２−ピリジル、３−トリフルオロメチル−２−ピリジル、６−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、２−トリフルオロメチル−３−ピリジルまたは６−ジフルオロメチル−２−ピリジル）である。
【００７８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、場合により置換されているＣ１〜８アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ペンチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−メトキシエチル、３，３−ジフルオロプロピル、エトキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチル、ピロロメチルまたは２−ヒドロキシプロピル）である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、場合により置換されているシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、場合により置換されているシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、１−メチル−シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル）である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、場合により置換されているＣ２〜８アルケニル（例えば、２−メチル−２−プロペニルまたは３，３−ジフルオロ−２−プロペニル）である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、１〜４個のＲ５基（例えば、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２）によって場合により置換されているＣ１〜８アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、１〜４個のＲ５基（例えば、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３））によって場合により置換されているＣ１〜８アルキルである。
【００７９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、−ＮＨ−Ｒ５である。これらの実施形態のいくつかのさらなる態様において、Ｒ５は、場合により置換されているアリール（例えば、２−メトキシフェニル）である。これらの実施形態のいくつかのさらなる態様において、Ｒ５は、場合により置換されているアラルキル（例えば、非置換ベンジル）である。
【００８０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５である。これらの実施形態のいくつかのさらなる態様において、Ｒ５は、場合により置換されているヘテロアリール（例えば、非置換２−ピリジル）である。
【００８１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは：
【化１４】
0006374413.tif 000015
である。
【００８２】
なお別の実施形態において、化合物は、以下の表１に記載されている化合物のいずれか１つから選択される。
【表１−１】
0006374413.tif 000016
【表１−２】
0006374413.tif 000017
【表１−３】
0006374413.tif 000018
【表１−４】
0006374413.tif 000019
【表１−５】
0006374413.tif 000020
【表１−６】
0006374413.tif 000021
【表１−７】
0006374413.tif 000022
【表１−８】
0006374413.tif 000023
【表１−９】
0006374413.tif 000024
【表１−１０】
0006374413.tif 000025
【表１−１１】
0006374413.tif 000026
【表１−１２】
0006374413.tif 000027
【表１−１３】
0006374413.tif 000028
【表１−１４】
0006374413.tif 000029
【表１−１５】
0006374413.tif 000030
【表１−１６】
0006374413.tif 000031
【表１−１７】
0006374413.tif 000032
【表１−１８】
0006374413.tif 000033
【表１−１９】
0006374413.tif 000034
【表１−２０】
0006374413.tif 000035
【表１−２１】
0006374413.tif 000036
【表１−２２】
0006374413.tif 000037
【表１−２３】
0006374413.tif 000038
【表１−２４】
0006374413.tif 000039
【表１−２５】
0006374413.tif 000040
【表１−２６】
0006374413.tif 000041
【表１−２７】
0006374413.tif 000042
【表１−２８】
0006374413.tif 000043
【表１−２９】
0006374413.tif 000044
【表１−３０】
0006374413.tif 000045
【表１−３１】
0006374413.tif 000046
【表１−３２】
0006374413.tif 000047
【表１−３３】
0006374413.tif 000048
【表１−３４】
0006374413.tif 000049
【表１−３５】
0006374413.tif 000050
【表１−３６】
0006374413.tif 000051
【表１−３７】
0006374413.tif 000052
【表１−３８】
0006374413.tif 000053
【表１−３９】
0006374413.tif 000054
【表１−４０】
0006374413.tif 000055
【表１−４１】
0006374413.tif 000056
【表１−４２】
0006374413.tif 000057
【表１−４３】
0006374413.tif 000058
【表１−４４】
0006374413.tif 000059
【表１−４５】
0006374413.tif 000060
【表１−４６】
0006374413.tif 000061
【表１−４７】
0006374413.tif 000062
【表１−４８】
0006374413.tif 000063
【表１−４９】
0006374413.tif 000064
【００８３】
本明細書に記載の化合物は、野生型と比較して低い活性を有するＰＫＲ突然変異体の活性化剤として有用であるため、本発明の方法に有用である。ＰＫＲにおけるかかる突然変異は、酵素活性（触媒効率）、調節性（フルクトースビスリン酸（ＦＢＰ）／ＡＴＰによる調節）、および／または酵素の熱安定性に影響し得る。かかる突然変異の例は、Ｖａｌｅｎｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，ＪＢＣ  ２００２に記載されている。本明細書に記載の化合物によって活性化される突然変異体のいくつかの例として、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｇ３７Ｅ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、およびＲ４９０Ｗが挙げられる。理論に拘束されないが、本明細書に記載の化合物は、ＦＢＰ非応答性ＰＫＲ突然変異体を活性化し、安定性が低下した突然変異体に対して熱安定性を回復させ、または損なわれた突然変異体に対して触媒効率を回復させることによってＰＫＲ突然変異体の活性に影響する。ＰＫＲ突然変異体に対する本化合物の活性化活性は、実施例８に記載の方法に従って試験されてよい。本明細書に記載の化合物はまた、野生型ＰＫＲの活性化剤としても有用である。
【００８４】
ある実施形態において、赤血球の寿命を増加させるために、本明細書に記載の化合物、組成物または医薬組成物を体外で全血もしくはパック細胞に直接添加するか、または患者に直接（例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、経口、吸入（エアロゾル化送達）、経皮、舌下および他の送達経路によって）提供する。理論に拘束されないが、本明細書に記載の化合物は、血液からの２，３−ＤＰＧの放出速度に影響を及ぼすことにより、ＲＢＣの寿命を増加させ、これにより、保存血液の老化を和らげる。２，３−ＤＰＧ濃度レベルの低下は、酸素−ヘモグロビン解離曲線の左へのシフトを誘発して、アロステリック平衡をＲすなわち酸素化状態にシフトさせ、こうして、２，３−ＤＰＧ枯渇による酸素親和性の増加による、鎌状化の根底をなす細胞内重合の治療的阻害をもたらし、これにより、より溶解性のオキシヘモグロビンを安定化させる。したがって、一実施形態において、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、抗鎌状化剤として有用である。別の実施形態において、２，３−ジホスホグリセリン酸を調節するために、本明細書に記載の化合物、組成物または医薬組成物を体外で全血もしくはパック細胞に直接添加するか、または患者に直接（例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、経口、吸入（エアロゾル化送達）、経皮、舌下および他の送達経路によって）提供する。
【００８５】
本明細書に記載の化合物は、ＰＫＲ、例えば、野生型（ｗｔ）、突然変異型のＰＫＲ（例えば、Ｒ５１０Ｑ、またはＲ５３２Ｗ）の活性化剤であり得る。ｗｔＰＫＲ（酵素または細胞ベースのアッセイにおける）および突然変異型ＰＫＲに対する例示化合物の活性を表２に示し、該活性は、以下の実施例２〜５におけるアッセイによって測定される。表２に示すように、ＡＡは、１００ｎＭ未満のＡＣ５０を称し、ＢＢは、１０１ｎＭ〜１．００μＭのＡＣ５０を称し、ＣＣは、１．０１μＭ〜１０．００μＭのＡＣ５０を称し、ＤＤは、１０．０１μＭ超のＡＣ５０を称し、ＥＥは、利用可能でないＡＣ５０を称する。
【表２−１】
0006374413.tif 000065
【表２−２】
0006374413.tif 000066
【表２−３】
0006374413.tif 000067
【表２−４】
0006374413.tif 000068
【表２−５】
0006374413.tif 000069
【表２−６】
0006374413.tif 000070
【表２−７】
0006374413.tif 000071
【表２−８】
0006374413.tif 000072
【表２−９】
0006374413.tif 000073
【表２−１０】
0006374413.tif 000074
【００８６】
本明細書に記載の化合物は、種々の合成技術を用いて作製され得、その一般および具体例は、実施例セクションに記載されている。
【００８７】
当業者によって認識され得るように、本明細書における式の化合物を合成する方法は、当業者に明らかである。したがって、種々の合成工程が交互の順序または順番で実施されて、所望の化合物を与えてよい。本明細書に記載の化合物を合成する際に有用である合成化学変換および保護基の方法（保護および脱保護）は、当該分野において公知であり、例えばＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにこれらの後版に記載されているものが挙げられる。
【００８８】
本明細書において提供される化合物は、１個以上の不斉中心を含有していてよいため、ラセミ化合物およびラセミ混合体、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じ得る。これらの化合物の全てのかかる異性体は、範囲内に明確に含まれる。別途示されていない限り、化合物が、立体化学を特定することなく命名されまたは構造によって表示されていて、かつ１個以上のキラル中心を有するとき、該化合物の全ての可能な立体異性体が表されていることが理解される。本明細書により提供されている化合物は、環または二重結合の存在により生ずる制限など、結合の回転を制限する可能性がある連結（例えば、炭素−炭素結合）または置換基を含有することもある。したがって、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体が明確に含まれる。
【００８９】
本明細書において提供されている（例えば、式Ｉの）化合物は、１個以上の同位体置換を含むこともできる。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたは三重水素）を含めた任意の同位体形態であってよく；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めた任意の同位体形態であってよく；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めた任意の同位体形態であってよい。本明細書において提供される化合物は、複数の互変異性型で表されていてもよく、かかる場合において、唯一の互変異性型しか表すことができなくても、本明細書に記載の化合物の全ての互変異性型を明確に含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位でアルキル化を生じてよく；全てのかかる反応生成物は、明確に包含される）。かかる化合物の全てのかかる異性体が明確に包含される。本明細書に記載の化合物の全ての結晶形が明確に包含される。
【００９０】
本明細書において提供される化合物は、化合物自体、ならびに、該当する場合、その塩およびプロドラッグを含む。塩は、例えば、アニオンと、本明細書に記載の化合物において正に帯電した置換基（例えば、アミノ）との間で形成され得る。かかるアニオンとして、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、および酢酸塩が挙げられる。同様に、塩は、カチオンと、本明細書に記載の化合物において負に帯電した置換基（例えば、カルボキシレート）との間で形成されてもよい。好適なカチオンとして、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびアンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウムイオンが挙げられる。プロドラッグの例として、対象への投与の際、活性化合物を付与することが可能である、エステルおよび他の薬学的に許容可能な誘導体が挙げられる。
【００９１】
本明細書において提供される化合物は、適切な官能基を付加することによって修飾されて、選択された生物学的特性、例えば特定の組織への標的化を向上させることができる。かかる修飾は、当該分野において公知であり、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透性を増加させるもの、経口利用可能性を増加させるもの、溶解度を増加させて注射による投与を可能にするもの、代謝を変更するもの、および排出速度を変更するものが挙げられる。
【００９２】
代替の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、化合物の誘導体および／または化学ライブラリの調製のための組み合わせ化学技術において利用され得るプラットフォームまたは骨格として使用され得る。化合物のかかる誘導体およびライブラリは、生物活性を有しており、特定の活性を有する化合物を特定および設計するのに有用である。本明細書に記載の化合物を利用するのに好適な組み合わせ技術は、Ｏｂｒｅｃｈｔ，Ｄ．ａｎｄ  Ｖｉｌｌａｌｇｒｏｄｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｗｅｉｇｈｔ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（１９９８）によって例示されているように当該分野において公知であり、「スプリットおよびプール」または「パラレル」合成技術、固相および液相技術、ならびにコード化技術などの技術が挙げられる（例えば、Ｃｚａｒｎｉｋ，Ａ．Ｗ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．，（１９９７）１，６０を参照されたい）。このように、一実施形態は、本明細書に記載の化合物を誘導体または化学ライブラリの生成に用いる方法であって：１）複数のウェルを含む本体を付与することと；２）各ウェルにおいて本明細書に記載の方法によって特定される１種以上の化合物を付与することと；３）各ウェルにおいてさらなる１種以上の化学物質を付与することと；４）得られた１種以上の生成物を各ウェルから単離することとを含む方法に関する。代替の実施形態は、本明細書に記載の化合物を誘導体または化学ライブラリの生成に用いる方法であって：１）固体支持体に結合した１種以上の本明細書に記載の化合物を付与することと；２）固体支持体に結合した、本明細書に記載の方法によって特定される該１種以上の化合物を、１種以上のさらなる化学物質で処理することと；３）得られた１種以上の生成物を固体支持体から単離することとを含む方法に関する。上記方法において、「タグ」または識別子または標識部位が、本明細書に記載の化合物またはその誘導体に結合および／またはこれから脱離されて、所望の生成物またはその中間体の追跡、特定または単離を容易にすることができる。かかる部位は、当該分野において公知である。上記方法において用いられる化学物質として、例えば、溶媒、試薬、触媒、保護基および脱保護基試薬などを挙げることができる。かかる化学物質の例は、本明細書において参照されている種々の合成および保護基化学のテキストおよび論文において明らかであるものである。
化合物の評価方法
【００９３】
本明細書に記載の化合物は、当該分野において知られた方法によって、ＰＫＭ２を調節する（例えば、ＰＫＭ２を活性化する）能力について評価され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、セリン欠失状態においてＰＫＭ２を調節する（例えば、ＰＫＭ２を活性化する）能力について評価される。いくつかの実施形態において、例示的な方法は、ＰＫＭ２を調節する（例えば、活性化する）能力の評価を可能にする細胞ベースのアッセイに化合物を接触させることを含む。例えば、候補化合物を細胞に接触させ、酸素の消費または乳酸塩の産生を測定することができる。細胞のホスホエノールピルビン酸塩の変化、グリセロールリン酸塩の変化、リボースもしくはデオキシリボースの変化、脂質合成の変化、または脂質もしくは核酸もしくはアミノ酸もしくはタンパク質へのグルコース変換の変化もまた、ＰＫＭ２を調節する（例えば、ＰＫＭ２を活性化する）能力について化合物を評価するために用いられ得る。評価はまた、例えば、蛍光電位差測定染料により測定される、ピルビン酸塩の変化の測定またはミトコンドリア膜電位の変更の決定を含んでもよい。
【００９４】
スクリーニング／試験方法における使用のためのＰＫＭ１およびＰＫＭ２は、組み換えタンパク質の発現の分野において公知の任意の方法によって生成されてよい。例えば、所望のポリペプチドをコード化する核酸が、発現のために種々の細胞型または無細胞系内に導入されてよい。ＰＫＭシーケンスがプラスミドまたは他のベクターに導入され、次いでこれを用いて生体細胞を転換する、真核（例えば、ＣＯＳ、ＨＥＫ２９３Ｔ、ＣＨＯ、およびＮＩＨ細胞株）および原核（例えば、大腸菌）発現系が生成されてよい。ＰＫＭｃＤＮＡが全オープンリーディングフレームまたはその生物学的に活性な断片を含有するコンストラクトが、発現プラスミドに正しい配向で挿入され、タンパク質発現に用いられ得る。原核および真核発現系は、融合タンパク質の発現および回収を可能にし、ここで、ＰＫＭタンパク質は、識別および／または精製を容易にする、アミノ末端またはカルボキシ末端側のいずれかにおけるタグ分子に共有結合する。用いられ得るタグの例として、ヘキサヒスチジン、ＨＡ、ＦＬＡＧ、およびｃ−ｍｙｃエピトープタグが挙げられる。酵素的または化学的切断部位は、精製後にタグが除去され得るように、ＰＫＭタンパク質とタグ分子との間に設計され得る。
【００９５】
スクリーニング／試験アッセイにおいて測定されるＰＫＭ酵素の活性は、例えば、反応混合物中に存在する基質（例えば、ＡＴＰまたはＮＡＤＨ）の濃度を監視することによって測定され得る。ピルビン酸塩は、ピルビン酸キナーゼの酵素活性により産生され、ＮＡＤＨの消費（ＮＡＤＨ→ＮＡＤ＋）を必要とする乳酸デヒドロゲナーゼによって乳酸塩に変換される。このため、ＰＫＭ２の活性は、例えば蛍光アッセイを通してＮＡＤＨの消費を監視することによって間接的に測定され得る。加えて、ＰＫＭ２酵素の活性は、ホスホエノールピルビン酸塩がピルビン酸塩に変換されるときにＡＴＰが産生されるとき、ＡＴＰの産生を測定することによって直接的に監視され得る。反応混合物中の基質の量を監視するための方法は、例えば、吸光、蛍光、ラマン散乱、リン光、発光、ルシフェラーゼアッセイ、および放射線を含む。
【００９６】
スクリーニング手順は、反応混合物中の特定の成分の存在を必要とする。アッセイにおいて利用される成分として、例えば、ヌクレオシドジホスフェート（例えば、ＡＤＰ）、ホスホエノールピルビン酸塩、ＮＡＤＨ、乳酸デヒドロゲナーゼ、ＦＢＰ、還元剤（例えば、ジチオスレイトール）、洗浄剤（例えば、Ｂｒｉｊ３５）、グリセロール、および溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）が挙げられる。例示的な反応条件は表３に見られる。
【表３】
0006374413.tif 000075
【００９７】
ＰＫＭ２活性化剤として有用な化合物は、ＦＢＰの非存在下におけるＰＫＭ２酵素の特異性および活性を、ＦＢＰの存在下の１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９９、または１００％超のレベルまで実証する化合物である。さらに、化合物は、ホスホチロシンペプチドの存在または非存在下で評価され得る。ＰＫＭ２に結合しているホスホチロシンペプチドは、ＰＫＭ２からのＦＢＰの解離、および活性な四量体形態から不活性形態へのＰＫＭ２の構造変化をもたらす。ホスホチロシンペプチドの存在下でもＰＫＭ２に結合して酵素を活性確認において固定する化合物は、解糖からヌクレオチドおよび脂質の生合成に生化学的中間体をシャントするのに必要なＰＫＭ２のアロステリック制御の損失をもたらす。これにより、癌細胞、活性化免疫細胞および脂肪細胞の成長の阻害に至る。
処置方法
【００９８】
一実施形態において、本明細書に記載の疾患、状態または障害を処置または予防する（例えば、処置する）ための方法であって、本明細書に記載の化合物、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩または本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または表１における化合物）を投与することを含む方法を提供する。
【００９９】
本明細書に記載の化合物および組成物は、培養下の細胞に例えばインビトロもしくはエキソビボで、または対象に例えばインビボで投与されて、以下の本明細書に記載のものを含めた種々の障害を処置、予防、および／または診断することができる。
【０１００】
本明細書において用いられるとき、用語「処置する」または「処置」は、障害、または障害による１つ以上の症状を治療、治癒、軽減、緩和、変更、修復、改善、改良するまたはこれらに作用することを目的とした、化合物単独もしくは第２の治療剤との組み合わせの、対象、例えば患者への適用もしくは投与、または障害（例えば、本明細書に記載の障害）、障害の症状を有する対象、例えば患者から単離した組織もしくは細胞、例えば細胞株への化合物の適用もしくは投与として定義される。
【０１０１】
本明細書において用いられるとき、障害を処置するのに有効な化合物の量、または「治療有効量」は、対象への単回または複数回投与の際、細胞の処理において、または障害を有する対象を、かかる処理の非存在下に予測されることを超えて治療、軽減、緩和または改良するのに有効である化合物の量を称する。
【０１０２】
本明細書において用いられるとき、用語「予防する」は、障害の少なくとも１つの症状の発生を予防する、または障害の少なくとも１つの症状の発症を遅延させることを目的とした、化合物単独もしくは第２の治療剤との組み合わせの、対象、例えば患者への適用もしくは投与、または障害になりやすい傾向を有する対象、例えば患者から単離した組織もしくは細胞、例えば細胞株への化合物の適用もしくは投与として定義される。
【０１０３】
本明細書において用いられるとき、障害を予防するのに有効な化合物の量、または化合物の「予防有効量」は、対象への単回または複数回投与の際、障害または障害の症状の発症または再発の発生を予防または遅延させるのに有効な量を称する。
【０１０４】
本明細書において用いられるとき、用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。例示的なヒト対象として、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト患者、または正常な対象が挙げられる。用語「非ヒト動物」として、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば、ニワトリ、両生類、爬虫類）ならびに哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、家畜化されたおよび／または農業に有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなどが挙げられる。
血液関連状態
【０１０５】
本明細書に記載の化合物または組成物は、血液関連状態を処置するのに用いられ得る。一実施形態において、それを必要とする、赤血球（ＲＢＣ）の寿命を増加させるための方法であって、血液を、有効量の（１）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物；（２）本明細書に開示の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、および担体を含む組成物；あるいは（３）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【０１０６】
別の実施形態において、それを必要とする、血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを調節するための方法であって、血液を、有効量の（１）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物；（２）本明細書に開示の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、および担体を含む組成物；あるいは（３）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【０１０７】
別の実施形態において、遺伝性非球状赤血球性溶血性貧血を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の（１）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物；（２）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
別の実施形態において、（例えば、野生型ＰＫＲを活性化させることによって）鎌状細胞貧血を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の（１）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物；（２）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
別の実施形態において、溶血性貧血（例えば、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症によって引き起こされる慢性溶血性貧血、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ｍｏｌ  Ｄｉｓ，２０１１；４６（３）：２０６）を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の（１）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物；（２）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
別の実施形態において、２，３−ジホスホグリセリン酸レベルの増加に関連する疾患または状態（例えば、肝臓疾患（Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１９８７；８２（１２）：１２８３）およびパーキンソン病（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ，ａｎｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９７６，３９：９５２）を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の（１）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物；（２）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
別の実施形態において、地中海貧血（例えば、β−地中海貧血）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無βリポタンパク血症（もしくはバッセン‐コーンツバイク症候群）、発作性夜間ヘモグロビン尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素病））、または慢性疾患の貧血を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の（１）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物；（２）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１２】
別の実施形態において、２，３−ジホスホグリセリン酸レベルの増加に関連する疾患または状態（例えば、肝臓疾患（Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１９８７；８２（１２）：１２８３）およびパーキンソン病（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ，ａｎｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９７６，３９：９５２）を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の（１）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物；（２）本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１３】
本明細書に記載の化合物および組成物は、野生型と比較して低い活性を有するＰＫＲ突然変異体の活性化剤であるため、本発明の方法に有用である。ＰＫＲにおけるかかる突然変異は、酵素活性（触媒効率）、調節性（フルクトースビスリン酸（ＦＢＰ）／ＡＴＰによる調節）、および／または酵素の熱安定性に影響し得る。かかる突然変異の例は、Ｖａｌｅｎｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，ＪＢＣ  ２００２に記載されている。本明細書に記載の化合物によって活性化される突然変異体のいくつかの例として、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｇ３７Ｅ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、およびＲ４９０Ｗが挙げられる。理論に拘束されないが、本明細書に記載の化合物は、ＦＢＰ非応答性ＰＫＲ突然変異体を活性化し、安定性が低下した突然変異体に対して熱安定性を回復させ、または損なわれた突然変異体に対して触媒効率を回復させることによってＰＫＲ突然変異体の活性に影響する。ＰＫＲ突然変異体に対する本化合物の活性化活性は、実施例２〜５に記載の方法に従って試験されてよい。本明細書に記載の化合物はまた、野生型ＰＫＲの活性化剤である。
【０１１４】
ある実施形態において、赤血球の寿命を増加させるために、本明細書に記載の化合物、組成物または医薬組成物を体外で全血もしくはパック細胞に直接添加するか、または対象（例えば、患者）に直接（例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、経口、吸入（エアロゾル化送達）、経皮、舌下および他の送達経路によって）提供する。理論に拘束されないが、本明細書に記載の化合物は、血液からの２，３−ＤＰＧの放出速度に影響を及ぼすことにより、ＲＢＣの寿命を増加させ、これにより、保存血液の老化を和らげる２，３−ＤＰＧ濃度レベルの低下は、酸素−ヘモグロビン解離曲線の左へのシフトを誘発して、アロステリック平衡をＲすなわち酸素化状態にシフトさせるため、２，３−ＤＰＧ枯渇による酸素親和性を増加させることにより鎌状化の根底をなす細胞内重合の治療的阻害をもたらし、これにより、より溶解性のオキシヘモグロビンを安定化させる。したがって、一実施形態において、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、抗鎌状化剤として有用である。
新生物性障害
【０１１５】
本明細書に記載の化合物または組成物は、新生物性障害を処置するのに用いられ得る。「新生物性障害」は、自律的増殖または複製の能力を有する細胞により特徴付けられる疾患または障害、例えば、増殖細胞の成長により特徴付けられる異常な状況または状態である。例示的な新生物性障害として：癌腫、肉腫、転移性障害（例えば、前立腺、結腸、肺、乳房および肝臓起源で生ずる腫瘍）、造血系新生物性障害、例えば、白血病、転移性腫瘍が挙げられる。一般的な癌として：乳房、前立腺、結腸、肺、肝臓、および膵臓の癌が挙げられる。化合物による処置は、新生物性障害の少なくとも１つの症状の改善、例えば細胞増殖の低減、腫瘤の低減などに有効な量であってもよい。
【０１１６】
開示されている方法は、例えば固形腫瘍、軟組織腫瘍、およびその転移を含む癌の予防および処置において有用である。開示されている方法はまた、非固形腫瘍の処置においても有用である。例示的な固形腫瘍として、種々の臓器系の悪性腫瘍（例えば、肉腫、腺癌、および癌腫）、例えば、肺、乳房、リンパ、胃腸（例えば、結腸）、および泌尿生殖（例えば、腎臓、尿路上皮、または精巣腫瘍）路、咽頭、前立腺、および卵巣の悪性腫瘍が挙げられる。例示的な腺癌として、結腸直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、および小腸の癌が挙げられる。
【０１１７】
理論に拘束されないが、出願人らは、変更されたＰＫＭ２レベルが、体内の細胞の性質または部位に関係なく、全てのタイプの癌のサブセットを特徴付けると考える。このように、本明細書に開示の化合物および方法は、変更されたＰＫＭ２レベルによって特徴付けられる任意のタイプの癌を処置するのに有用である。
癌併用療法
【０１１８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のさらなる癌処置と一緒に投与される。例示的な癌処置として、例えば：化学療法、標的療法、例えば、抗体療法、免疫療法、およびホルモン療法が挙げられる。これらの処置の各々の例を以下に提供する。
化学療法
【０１１９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の化学療法と共に投与される。化学療法は、癌細胞を破壊することができる薬物による癌の処置である。「化学療法」は、標的療法とは対照的に、一般に急速に分裂する細胞に影響する細胞毒性薬を通常は称する。化学療法薬は、種々の可能な様式で細胞分裂に干渉し、例えば、ＤＮＡの複製または新たに形成された染色体の分離に干渉する。化学療法のほとんどの形態は、急速に分裂する全ての細胞を標的とし、癌細胞に特異的ではないが、正常細胞はＤＮＡ損傷を修復することができる一方で、多くの癌細胞はＤＮＡ損傷を修復することができないことから、ある程度の特異性がもたらされ得る。
【０１２０】
化学療法において用いられる化学療法剤の例として、例えば、代謝拮抗物質（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体）ならびにアルキル化剤（例えば、窒素マスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性剤、トポイソメラーゼ阻害剤など）が挙げられる。例示的な剤として、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモル、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、Ｇｌｉａｄｅｌインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソーマルドキソルビシン、リポソーマルダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニマスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、サトラプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、ティピファニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載の他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤が挙げられる。
【０１２１】
いくつかの薬物は、単独よりも一緒の方がより良好に作用するため、２種以上の薬物が同時に与えられる場合が多い。多くの場合、２種以上の化学療法剤が、併用化学療法として用いられる。いくつかの実施形態において、化学療法剤（併用化学療法を含む）は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて用いられ得る。
標的療法
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の標的療法と共に投与される。標的療法は、癌細胞の制御されていないタンパク質に特異的な剤の使用を構成する。小分子標的療法薬は、一般に、癌細胞内の変異、過剰発現、あるいは危機的なタンパク質における酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例として、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤が挙げられる。モノクローナル抗体療法は、治療剤が癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である別の戦略である。例として、乳癌において典型的に用いられる抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、および種々のＢ細胞悪性腫瘍において典型的に用いられる抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体として、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質として、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが挙げられる。いくつかの実施形態において、標的療法は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて用いられ得る。
【０１２３】
標的療法は、「自動誘導装置」として、細胞表面受容体、または腫瘍を包囲する冒された細胞外マトリクスに結合することができる小ペプチドを含むこともできる。これらのペプチド（例えばＲＧＤ）に結合する放射性核種は、細胞付近で核種が崩壊するとき、癌細胞を最終的に死滅させる。かかる療法の例として、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
免疫療法
【０１２４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の免疫療法と共に投与される。癌免疫療法は、患者自身の免疫系を腫瘍と戦うように誘導するように設計された、治療戦略の多様なセットを称する。腫瘍に対する免疫応答を生ずるための現代の方法として、表在性膀胱癌のための膀胱内ＢＣＧ免疫療法、ならびに、腎細胞癌およびメラノーマ患者における免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよびその他のサイトカインの使用が挙げられる。
【０１２５】
同種造血幹細胞移植は、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果において腫瘍を攻撃する場合が多いため、免疫療法の一形態と考えられ得る。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて用いられ得る。
ホルモン療法
【０１２６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のホルモン療法と共に投与される。いくつかの癌の成長は、ある一定のホルモンを提供または遮断することによって阻害され得る。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例として、ある一定のタイプの乳癌および前立腺癌が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断は、重要な追加処置であることが多い。ある一定の癌においては、ホルモン作動薬、例えばプロゲストゲンの投与が、治療上有益であり得る。いくつかの実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて用いられ得る。
肥満および脂肪障害
【０１２７】
本明細書に記載の化合物または組成物は、例えば、ヒト対象、例えば、小児または成人対象における肥満を処置または予防するのに用いられ得る。「肥満」は、対象が３０以上の肥満度指数を有する状態を称する。本明細書に記載の多くの化合物が、過体重状態を処置または予防するのに用いられ得る。「過体重」は、２５．０以上の肥満度指数を有する状態を称する。肥満度指数（ＢＭＩ）および他の定義は、「ＮＩＨ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ」（１９９８）に従う。化合物による処置は、対象の体重を、例えば少なくとも２、５、７、１０、１２、１５、２０、２５、３０、２５、４０、４５、５０、または５５％変更するのに有効な量であってよい。化合物による処置は、対象の肥満度指数を、例えば、３０、２８、２７、２５、２２、２０、または１８未満まで低減させるのに有効な量であってよい。化合物は、異常または不適切な体重増加、代謝速度、または脂肪沈着、例えば、拒食症、過食症、肥満、糖尿病、または高脂血症（例えば、トリグリセリドの上昇および／もしくはコレステロールの上昇）、ならびに脂肪もしくは脂質代謝の障害を処置または予防するのに用いられ得る。
【０１２８】
本明細書に記載の化合物または組成物は、プラダーウィリー症候群（ＰＷＳ）と関連した肥満を処置するのに用いられ得る。ＰＷＳは、肥満（例えば、病的肥満）と関連した遺伝性疾患である。
【０１２９】
本明細書に記載の化合物または組成物は、体脂肪を低減するため、体脂肪の増加を予防するため、コレステロール（例えば、総コレステロールおよび／もしくはＨＤＬコレステロールに対する総コレステロールの比）を低減するため、ならびに／またはＰＷＳ関連肥満を有する個人における食欲を低減するため、ならびに／または併存疾患、例えば糖尿病、循環器疾患および脳卒中を低減するのに用いられ得る。
組成物および投与経路
【０１３０】
本明細書に記述の組成物は、本明細書に記述されている化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）、ならびに存在する場合には追加の治療剤を、本明細書に記載のものを含めた疾患または疾患の症状の調節を達成するのに有効な量で含む。
【０１３１】
用語「薬学的に許容可能な担体またはアジュバント」は、本明細書によって提供される化合物と共に患者に投与されてよく、また、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されるときその薬理学的活性を破壊せず非毒性である担体またはアジュバントを称する。
【０１３２】
本明細書によって提供される医薬組成物において用いられてよい薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルとして、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、薬学的剤形において用いられる界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎｓまたは他のポリマー送達マトリクス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン、例えば、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン、または化学修飾誘導体、例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体が、本明細書に記載の式の化合物の送達を向上させるのに有利に用いられてもよい。
【０１３３】
本明細書によって提供される医薬組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸的、経鼻的、頬内、経膣的、または埋め込み型容器を介して投与されてよく、好ましくは、経口投与または注射による投与で投与される。本明細書によって提供される医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有していてよい。いくつかの場合において、製剤のｐＨを、薬学的に許容可能な酸、塩基または緩衝剤によって調整して、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を向上させてよい。用語「非経口」は、本明細書において用いられるとき、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【０１３４】
医薬組成物は、滅菌注射用調製物の形態、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液としての形態であってよい。この懸濁液は、当技術分野において知られた技術に従って、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を用いて製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中でも、マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。また、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来的に使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の低刺激性固定油が使用されてよい。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体が注射製剤の調製において有用であり、天然の薬学的に許容可能な油、オリーブ油またはヒマシ油、特にポリオキシエチレン化されたものである。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、あるいは薬学的に許容可能な剤形、例えば、エマルジョンおよび／もしくは懸濁液の製剤化において一般的に用いられる他の同様の分散剤を含有していてもよい。他の一般に用いられる界面活性剤、例えば、ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎ、および／または薬学的に許容可能な固体、液体、もしくは他の剤形の製造に一般に用いられる他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤が製剤化の目的で用いられてもよい。
【０１３５】
本明細書によって提供される医薬組成物は、限定されないが、カプセル、錠剤、エマルジョンならびに水性懸濁液、分散液および溶液を含めた任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与されてよい。経口使用の錠剤の場合、一般的に用いられている担体として、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも典型的には添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液および／またはエマルジョンが経口投与されるとき、活性成分は、乳化および／または懸濁化剤と組み合わされた油相に懸濁または溶解していてよい。所望により、ある一定の甘味料および／または香料および／または着色剤が添加されていてよい。
【０１３６】
本明細書によって提供される医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本明細書によって提供される化合物を、室温では固体であるが、直腸内温度では液体であるため、直腸内で溶融して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。かかる材料として、限定されないが、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３７】
本明細書によって提供される医薬組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用によって容易にアクセス可能である領域または器官を含むときに有用である。皮膚への局所適用では、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏で製剤化されるべきである。本明細書によって提供される化合物の局所投与の担体として、限定されないが、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。代替的には、医薬組成物は、好適な乳化剤と共に担体に懸濁または溶解した活性化合物を含有する好適なローションまたはクリームによって製剤化され得る。好適な担体として、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。本明細書によって提供される医薬組成物は、直腸坐薬製剤または好適な浣腸用製剤により、下部腸管に局所的に適用されてもよい。局所的経皮パッチも含まれる。
【０１３８】
本明細書によって提供される医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与され得る。かかる組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該分野において公知の可溶化もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１３９】
本明細書によって提供される組成物が本明細書に記載の式の化合物および１種以上の追加の治療剤または予防剤の組み合わせを含むとき、化合物および追加の剤の両方が、単剤治療計画において通常投与される容量の約１〜１００％の間、およびより好ましくは約５〜９５％の間の用量レベルで存在するべきである。追加の剤は、複数投薬計画の一部として、本明細書によって提供される化合物とは別個に投与され得る。代替的には、これらの剤は、単一組成物として、本明細書によって提供される化合物と一緒に混合された、単回剤形の一部であってよい。
【０１４０】
本明細書に記載の化合物は、例えば、注射によって、静脈内、動脈内、皮内、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下に；または経口的、頬内、経鼻的、経粘膜的、局所的、眼科用調製物において、もしくは吸入によって、約０．５〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投与量で、代替的には１ｍｇ〜１０００ｍｇ／投薬の投与量で、４時間から１２０時間毎、または特定の薬物の要件に従って投与され得る。該方法は、有効量の化合物または化合物組成物の投与により、所望のまたは記述した効果を達成することを企図する。典型的には、本明細書によって提供される医薬組成物は、１日あたり約１〜約６回、代替的には、連続注入として投与される。かかる投与は、長期または救急治療として用いられ得る。担体材料と組み合わされて単回剤形を製造する活性成分量は、処置されるホストおよび特定の投与形態に応じて変動する。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。代替的には、かかる調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１４１】
先に列挙したものより低い、または高い用量が必要とされる場合がある。任意の特定の患者に対する具体的な投与量および処置計画は、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態または症状の重症度および経過、疾患、状態または症状に対する患者の素因、ならびに処置する医者の判断を含めた種々の因子に依る。
【０１４２】
患者の状態の改良後、維持用量の本明細書によって提供される化合物、組成物または組み合わせが必要に応じて投与されてよい。その後、投与量もしくは投与頻度、または両方が、症状の関数として、症状が所望のレベルまで軽減されたときに改良状態が保持されるレベルまで低減され得る。しかしながら、患者は、疾患症状のいずれかの再発の際には、長期的に断続的処置を必要とし得る。
患者の選択および監視
【０１４３】
本明細書に記載の化合物は、ＰＫＭ２を調節することができる。したがって、まず、患者および／または対象を評価して、対象がＰＫＭ２の調節を必要としているか否かを判断し、次いで、対象がＰＫＭ２の調節を必要としていると判断されたときには、本明細書に記載の化合物を対象に投与することによって本明細書に記載の化合物を用いる処置に関して患者および／または対象を選択することができる。
【０１４４】
対象は、当該分野において公知の方法を用いて、例えば患者におけるＰＫＭ２の存在および／または活性の測定により、ＰＫＭ２の調節を必要としていると評価され得る。いくつかの実施形態において、ＰＫＭ２の活性および／またはレベルが癌において評価される。
【０１４５】
本明細書に記載の化合物を受ける患者は、例えば、状態および／または副作用の改良に関して監視され得る。患者の状態の改良は、例えば、癌（例えば、腫瘍）の成長、成長の不在、または退行を監視することにより評価され得る。いくつかの実施形態において、患者は、放射線アッセイまたは溶血パラメータの評価を用いて評価される。
【０１４６】
本明細書に記載の化合物は、突然変異型ＰＫＲを活性化することができる。したがって、まず、患者および／または対象を評価して、対象がＰＫＲにおける突然変異（例えば、本明細書に記載の突然変異の１つ）を担持するか否かを判断し、次いで、対象がＰＫＲにおける突然変異を担持しているため突然変異型ＰＫＲの活性化を必要とすると判断されたときには、本明細書に記載の化合物を対象に場合により投与することによって、本明細書に記載の化合物を用いた処置に関して、患者および／または対象を選択することができる。対象は、当該分野において公知の方法を用いてＰＫＲにおける突然変異を担持するとして評価され得る。
【実施例】
【０１４７】
以下の実施例において、試薬（化学物質）を商業的供給源（例えば、Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩおよびＳｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から購入し、さらに精製することなく用いた。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｃｋｅｒ  ＡＭＸ−４００ＮＭＲ（Ｂｒｕｃｋｅｒ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において得た。化学シフトをテトラメチルシランから低磁場において百万分の１（ｐｐｍ、δ）で報告した。質量スペクトルをＷａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  ＴＯＦ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）からのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）によって与えた。マイクロ波反応をＩｎｉｔｉａｔｏｒ２．５Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｓｗｅｄｅｎ）において作動させた。
【０１４８】
略語リスト：
一般
ａｎｈｙ．無水
ａｑ．水性
Ｍｉｎ  分
ｈｒ  時間
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ｍｏｌ  モル
ｓａｔ  飽和
ｓ．ｍ．出発物質
ＭＳ  質量スペクトル
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ｒ．ｔ．（ｒｔ）  室温
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィ
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィ
スペクトル
Ｈｚ  ヘルツ
δ  化学シフト
Ｊ  カップリング定数
ｓ  一重項
ｄ  二重項
ｔ  三重項
ｑ  四重項
ｍ  多重項
ｂｒ  広幅
ｑｄ  二重項の四重項
ｄｑｕｉｎ  四重項の二重項
ｄｄ  二重項の二重項
ｄｔ  三重項の二重項
溶媒および試薬
ＣＨＣｌ３  クロロホルム
ＤＡＳＴ  三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＭｅＯＨ  メチルアルコール
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＰＥ  石油エーテル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＡｃＯＨ  酢酸
ＨＣｌ  塩酸
Ｈ２ＳＯ４  硫酸
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＫＯＨ  水酸化カリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮａＢＨ４  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシリルアミド
ＮａＨＭＤＳ  ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ＮａＢＨ４  水素化ホウ素ナトリウム
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
Ｐｙ  ピリジン
ＤＭＡＰ  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＰ  デスマーチンペルヨージナン−１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン
ＮＨ４ＯＨ  水酸化アンモニウム
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ  ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウム
Ｘｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル
Ｔｏｇｎｉ試薬  ３，３−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズヨードキソール
ＢＯＭＣｌ  （クロロメトキシ）メチル）ベンゼン
ＡＩＢＮ  ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ＭＴＢＥ  メチルｔ−ブチルエーテル
ｍ−ＣＰＢＡ  ３−クロロペルオキシ安息香酸
実施例１．ＰＫＭ２アッセイ
【０１４９】
手順：
・ＰＫＭ２酵素原液を反応緩衝液中に希釈した。
・まず２μＬの化合物を各ウェル内に加え、次いで１８０μＬの反応混合物を添加した。
・化合物を含む反応混合物（ＡＤＰを含まない）を４℃で３０分間インキュベートした。
・プレートを室温で再平衡化した後、２０μＬのＡＤＰを添加して反応を開始させた。
・反応の進行を室温（２５℃）における３４０ｎｍの波長での吸光度の変化として測定した。
反応混合物：反応緩衝液中ＰＫＭ２（５０ｎｇ／ウェル）、ＡＤＰ（０．７ｍＭ）、ＰＥＰ（０．１５ｍＭ）、ＮＡＤＨ（１８０μＭ）、ＬＤＨ（２単位）
反応緩衝液：１００ｍＭ  ＫＣｌ、５０ｍＭトリスｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０３％  ＢＳＡ。
実施例２．ＰＫＲ突然変異体アッセイ
【０１５０】
手順：
・ＰＫＲまたはＰＫＲ突然変異体酵素液をアッセイ緩衝液中に希釈した。
・まず２μＬの化合物を各ウェル内に加え、次いで１８０μＬの反応混合物を添加した。
・試験化合物を含む反応混合物を、ＡＤＰを除いて組み立て、プレートを室温で６０分間保存した。
・２０μＬのＡＤＰを添加して室温で反応を開始し、反応の進行を室温における波長３４０ｎｍでの吸光度の変化として測定した。
試験化合物の調製:
・試験化合物原液を１００％ＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中１００×濃度で作製した。
・１〜３の希釈を、１１ポイント（すなわち３．３３ｍＭを得るのに１００μｌの１００％ＤＭＳＯに添加した５０μｌの第１濃度、１．１１ｍＭを得るのに１００μｌのＤＭＳＯに添加した５０μｌの第１濃度、など）で作製した。
・アッセイ内の１から１００の希釈（２００μｌ中２μｌ）は、１１ポイントについて３倍まで減少することで、１００μＭの開始濃度を得た。
アッセイ緩衝液：１００ｍＭ  ＫＣｌ、５０ｍＭトリス７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０３％  ＢＳＡ
反応混合物：ＰＫＲ突然変異体酵素：８０〜４００ｎｇ／ウェル；ＡＤＰ：０．２２〜１．６５ｍＭ；ＰＥＰ：０．１〜０．５ｍＭ；ＮＡＤＨ：１８０μＭ；ＬＤＨ：０．５単位（Ｓｉｇｍａ＃５９０２３）；ＤＴＴ：１ｍＭ；ＢＳＡ：０．０３％。
実施例３．ＰＫＲ  ＷＴ単一点パーセント活性化アッセイ
【０１５１】
本明細書に記載の化合物をＤＭＳＯで希釈し、１μＭの濃度で試験した。酵素を１×緩衝液：（１００ｍＭ  ＫＣｌ、５０ｍＭトリス７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０３％  ＢＳＡ）中に希釈した。２μＬの化合物溶液をまずウェル内に添加し、次いで１８０μＬの酵素液を添加した。アッセイを、ＡＤＰを除いて組み立て、プレートを室温で６０分間保存した。２０μＬのＡＤＰを添加してアッセイを開始し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘでＯＤ３４０を用いてアッセイ出力を評価した。このアッセイを室温で行った。
最終濃度：ＰＫＲ  ｗｔ（１００ｎｇ／ウェル）、トリスｐＨ７．５（５０ｍＭ）、ＫＣｌ（１００ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＡＤＰ（０．４８ｍＭ）、ＰＥＰ（０．１５ｍＭ）、ＮＡＤＨ（１８０μＭ）、ＬＤＨ（０．５単位、Ｓｉｇｍａ＃５９０２３）、ＤＴＴ（１ｍＭ）およびＢＳＡ（０．０３％）。
実施例４．ＰＫＲ  Ｒ５１０Ｑ単一点パーセント活性化アッセイ
【０１５２】
本明細書に記載の化合物をＤＭＳＯで希釈し、１μＭの濃度で試験した。酵素を１×緩衝液：（１００ｍＭ  ＫＣｌ、５０ｍＭトリス７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０３％  ＢＳＡ）中に希釈した。２μＬの化合物溶液をまずウェル内に添加し、次いで１８０μＬの酵素液を添加した。アッセイを、ＡＤＰを除いて組み立て、プレートを室温で６０分間保存した。２０μＬのＡＤＰを添加してアッセイを開始し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘでＯＤ３４０を用いてアッセイ出力を評価した。このアッセイを室温で行った。
最終濃度：ＰＫＲ  Ｒ５１０Ｑ（４０ｎｇ／ウェル）、トリスｐＨ７．５（５０ｍＭ）、ＫＣｌ（１００ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＡＤＰ（０．２ｍＭ）、ＰＥＰ（０．１１ｍＭ）、ＮＡＤＨ（１８０μＭ）、ＬＤＨ（０．５単位、Ｓｉｇｍａ＃５９０２３）、ＤＴＴ（１ｍＭ）およびＢＳＡ（０．０３％）。
実施例５．ＰＫＲ  Ｒ５３２Ｗ単一点パーセント活性化アッセイ
【０１５３】
本明細書に記載の化合物をＤＭＳＯで希釈し、１μＭの濃度で試験した。酵素を１×緩衝液：（１００ｍＭ  ＫＣｌ、５０ｍＭトリス７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０３％  ＢＳＡ）中に希釈した。２μＬの化合物溶液をまずウェル内に添加し、次いで１８０μＬの酵素液を添加した。アッセイを、ＡＤＰを除いて組み立て、プレートを室温で６０分間保存した。２０μＬのＡＤＰを添加してアッセイを開始し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘでＯＤ３４０を用いてアッセイ出力を評価した。このアッセイを室温で行った。
最終濃度：ＰＫＲ  Ｒ５３２Ｗ（１００ｎｇ／ウェル）、トリスｐＨ７．５（５０ｍＭ）、ＫＣｌ（１００ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＡＤＰ（０．３６ｍＭ）、ＰＥＰ（０．１ｍＭ）、ＮＡＤＨ（１８０μＭ）、ＬＤＨ（０．５単位、Ｓｉｇｍａ＃５９０２３）、ＤＴＴ（１ｍＭ）およびＢＳＡ（０．０３％）。
実施例６：
【０１５４】
基本手順１：１Ａ
【化１５】
0006374413.tif 000076
工程Ａ：４−（キノリン−８−スルホンアミド）安息香酸（１Ａ）
【化１６】
0006374413.tif 000077
４−アミノ安息香酸（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ無水ＴＨＦ溶液に、ピリジン（１．１５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、およびキノリン−８−スルホニルクロリド（２０ｇ、８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。濾過後、残渣をＥｔＯＨで洗浄し、１４ｇの表題化合物を純粋な生成物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５５】
一般手順２：
【化１７】
0006374413.tif 000078
工程Ａ：対応するアリールブロミド（１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのＴＨＦ溶液（１．０５当量）を−７８℃で滴加した。添加後、混合物を−７８℃で約０．５時間撹拌した。次いでＢｏｃ−４−ピペリドンのＴＨＦ溶液をシリンジを介して−７８℃で滴加した。添加後、得られた混合物を−７８℃でＮ２下に２時間撹拌し、次いで室温まで加温させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物２Ｂを付与した。
工程Ｂ：化合物２（１当量）のジオキサン溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（３当量）を添加し、反応混合物を約２時間室温で撹拌し、このとき、ＬＣＭＳは出発物質を検出しなかった。反応混合物を濃縮して、所望生成物２Ｃを付与した。
工程Ｃ：丸底フラスコに、化合物２Ｃ（１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＨＢＴＵ（１．２当量）、および１Ａ（１当量）を順次添加した。反応混合物を室温で一晩またはＴＬＣが出発物質が消費されたと示すまで撹拌した。混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。所望生成物２Ｄを、標準方法によって精製した。
【０１５６】
化合物１４２（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１７−２】
0006374413.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５７】
化合物１２６（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１８】
0006374413.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４２−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．３０−１．８５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５８】
化合物１２７（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−エチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１９】
0006374413.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５９】
化合物１３８（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化２０】
0006374413.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３９−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．８６−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３３−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６０】
化合物１５０（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化２１】
0006374413.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４２−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．０６（ｍ，７Ｈ），４．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
化合物１９９（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化２２】
0006374413.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４１−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６２】
化合物１７７（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化２３】
0006374413.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５９−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９８−１．６１（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６３】
化合物１９４（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化２４】
0006374413.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４２−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１３−６．９７（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
化合物２４５（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化２５】
0006374413.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４２−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．０３（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５７−３．２３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．０２−１．８０（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
化合物１２２（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化２６】
0006374413.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１５−９．２１（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．２９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．３４−１．９７（ｂｒ。ｍ．，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６６】
化合物１６５（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化２７】
0006374413.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１７（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６７】
化合物１８４（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化２８】
0006374413.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２５−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．８９−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６８】
化合物１００（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−［４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］フェニル］キノリン−８−スルホンアミド
【化２９】
0006374413.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１４−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６９】
化合物１１３（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−［４−［４−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］フェニル］キノリン−８−スルホンアミド
【化３０】
0006374413.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０２−９．０７（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７０】
化合物２６６（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−シアノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化３１】
0006374413.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６６−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），１．７１−１．８８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１４．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７１】
化合物２５５（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−［４−［４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］フェニル］キノリン−８−スルホンアミド
【化３２】
0006374413.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．００（ｂｒ．ｓ．２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７２】
化合物１６６（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ナフタレン−１−スルホンアミド
【化３３】
0006374413.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３０−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７３】
化合物１９０（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−［４−［４−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］フェニル］キノリン−８−スルホンアミド
【化３４】
0006374413.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，１．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，１．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，１．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７４】
化合物１１１（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−［４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］フェニル］キノリン−８−スルホンアミド
【化３５】
0006374413.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．５７−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
化合物１２３（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−［４−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］フェニル］キノリン−８−スルホンアミド
【化３６】
0006374413.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
化合物１８２（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化３７】
0006374413.tif 000099
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．７４（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
化合物１９２（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−［４−［４−ヒドロキシ−４−（２−メチルスルホニルフェニル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル］キノリン−８−スルホンアミド
【化３８】
0006374413.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８９Ｈｚ，３Ｈ），１．９９−２．１１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１０（ｍ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｍ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝３．４９Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７８】
化合物２２８（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−［４−［４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル］キノリン−８−スルホンアミド
【化３９】
0006374413.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．９４−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
化合物１５６
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化４０】
0006374413.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（１Ｈ），８．５（ｍ，１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．４−７．０５（ｍ，７Ｈ），４．２（ｂｒ，２Ｈ），３．２（ｂｒ，２Ｈ），１．８５（ｂｒ，２Ｈ），１．６（ｂｒ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８０】
化合物１０３
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化４１】
0006374413.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．１（１Ｈ），８．４（ｍ，２Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．２−７．０５（ｍ，７Ｈ），４，４（ｂｒ，１Ｈ），３．５（ｂｒ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２−１．８（ｍ，４Ｈ），１．４（ｂｒ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８１】
化合物２４７（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−［４−［４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル］フェニル］キノリン−８−スルホンアミド
【化４２】
0006374413.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１４−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，３Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８２】
化合物２６５（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−［４−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル］キノリン−８−スルホンアミド
【化４３】
0006374413.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８３】
化合物１７４（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−［４−［４−ヒドロキシ−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボニル］フェニル］キノリン−８−スルホンアミド
【化４４】
0006374413.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５０−４．７１（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８４】
化合物２１１（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化４５】
0006374413.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１２−９．１９（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
化合物１２９（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化４６】
0006374413.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．９２−２．０８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８６】
化合物１７１（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化４７】
0006374413.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０４−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８７】
化合物１４８（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化４８】
0006374413.tif 000110
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４１−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６０−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．３２−１．８６（ｂｒ。ｍ．，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８８】
化合物１６６
Ｎ−（４−（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ナフタレン−１−スルホンアミド
【化４９】
0006374413.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３０−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８９】
化合物１３３（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化５０】
0006374413.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２８−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１８−３．５６（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
化合物１４７（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化５１】
0006374413.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３８−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１０−６．９７（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４７−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．７１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
化合物１６４（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化５２】
0006374413.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７７．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９２】
化合物１９１（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化５３】
0006374413.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９３】
化合物１５３（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化５４】
0006374413.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
化合物１５９（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化５５】
0006374413.tif 000117
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．１１−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．０６（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．４０−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０４−１．７４（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９５】
化合物２１７（基本手順２、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化５６】
0006374413.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４２−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｔｄ，Ｊ＝１．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，７．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６７−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２２−２．０９（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
化合物２０６
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化５７】
0006374413.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１９−９．１４（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），１．８７−１．６４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９７】
化合物１６１
Ｎ−（４−（４−（３−クロロピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化５８】
0006374413.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝５７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９８】
化合物３７７（基本手順２、工程Ｃ）
（４−ヒドロキシ−４−（イソチアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（（キノリン−８−イルスルホニル）メチル）フェニル）メタノン
【化５９】
0006374413.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．００（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９５．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９９】
一般手順３：
【化６０】
0006374413.tif 000122
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＴＨＦ溶液に、対応するＲＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（４当量）を−３０℃でシリンジを介して滴加した。添加後、得られた混合物を−３０℃でＮ２下に２時間撹拌し、次いで室温まで加温させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の化合物３Ｂを与えた。
工程Ｂ：化合物３Ｂ（１当量）のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１０当量）を添加し、反応混合物を約２時間室温で撹拌し、このとき、ＬＣＭＳは出発物質を検出しなかった。反応混合物を濃縮して所望生成物３Ｃを付与した。粗生成物を、さらに精製することなく直接次の工程に用いた。
工程Ｃ：丸底フラスコに、化合物３Ｃ（１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＨＢＴＵ（１．２当量）、および１Ａ（１当量）を順次添加した。反応混合物を室温で一晩またはＴＬＣが出発物質が消費されたと示すまで撹拌した。混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。所望生成物を、標準方法によって精製した。
【０２００】
化合物２１４（一般手順３、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソプロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化６１】
0006374413.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝５３．９Ｈｚ，４Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０１】
化合物２６０（一般手順３、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化６２】
0006374413.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】
化合物１８３（一般手順３、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−プロピルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化６３】
0006374413.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．５２−３．１０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．６，１１．０，７．３Ｈｚ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
化合物１４０（一般手順３、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化６４】
0006374413.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｔｔ，Ｊ＝１３．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０４】
化合物１９５（一般手順３、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化６５】
0006374413.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｓ，４Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
化合物１２４（一般手順３、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化６６】
0006374413.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．５１−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０６】
一般手順４：
【化６７】
0006374413.tif 000129
工程Ａ：触媒量の１，２−ジブロモエタンを含有する、ジエチルエーテル（ナトリウム／ベンゾフェノンから新たに蒸留）の溶液に、マグネシウム削りくず（６．６当量）をアルゴン下で添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、置換臭化／塩化ベンジル（５当量）の乾燥ジエチルエーテル溶液を２時間かけて反応混合物にゆっくり添加し、室温でさらに２時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、このとき、乾燥ジエチルエーテルの溶液中に採取した化合物４Ａ（１当量）を反応混合物にアルゴン雰囲気下でゆっくり添加した。得られた反応混合物を室温で別に４時間撹拌させた。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応が終了したら、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）およびヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィによって精製し、所望の化合物４Ｂを付与した。
工程Ｂ：化合物４Ｂ（１当量）をＤＣＭに溶解して０℃に冷却し、このとき、ＴＦＡ（１０当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温させ、ＬＣＭＳおよびＴＬＣによって反応の終了が確認されるまで３〜４時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これをＤＣＭおよびｎ−ペンタンで３〜４回トリチュレートして化合物４Ｃを付与した。
工程Ｃ：化合物４Ｃ（１．２当量）のＤＭＦ溶液に１Ａ（１当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（２当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）を室温において窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。反応の進行をＴＬＣによって監視し、反応が終了したら、粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄した。次いで、得られた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これを標準方法によって精製して所望の化合物４Ｄを付与した。
【０２０７】
化合物１１０（一般手順４、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化６８】
0006374413.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ＆Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，８Ｈ），４．３６（ｂｓ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０８】
化合物１０５（一般手順４、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（３−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化６９】
0006374413.tif 000131
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．１３−９．１２（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ＆Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８−６．９８（ｍ，７Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０９】
化合物１１８（一般手順４、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化７０】
0006374413.tif 000132
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１５−９．１３（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｂｓ，１Ｈ），８．３６−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｂｓ，１Ｈ），３．９０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２７−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），１．５１−１３２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１０】
化合物１０８（一般手順４、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（２−メチルベンジル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化７１】
0006374413.tif 000133
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１４−９．１３（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｂｓ，１Ｈ），８．３６−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，８Ｈ），４．３５−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６０−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．３９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１１】
化合物１１６（一般手順４、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化７２】
0006374413.tif 000134
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５−９．１４（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｂｓ，１Ｈ），８．３６−８．２８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ＆Ｊ＝８Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２４−６．９８（ｍ，６Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｂｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．８３（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．２９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１２】
化合物１３５（一般手順４、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化７３】
0006374413.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１５−９．１４（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ＆Ｊ＝８Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６０−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１３】
化合物１５２（一般手順４、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化７４】
0006374413.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１４−９．１３（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．００（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２８−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．３３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１４】
一般手順５：
【化７５】
0006374413.tif 000137
工程Ａ：４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸（５Ｂ）
ＴＦＡ（３００ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸（４４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ無水酢酸（１００ｍＬ）を滴加し、温度を１０℃未満に保った。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をクラッシュアイスに注ぎ、形成された析出物を濾過し、真空で一晩乾燥して表題化合物（２，７２ｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），７．９３−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｂ：丸底フラスコに、対応する化合物３（２１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＨＢＴＵ（１．２当量）、および中間体２（５ｇ、２１ｍｍｏｌ、１当量）を順次添加した。反応混合物を室温で一晩またはＴＬＣが出発物質が消費されたと示すまで撹拌した。混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。所望生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。５Ｃ−１：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２７．８（Ｍ＋Ｈ）＋；５Ｃ−２：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋；５Ｃ−３：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋；５Ｃ−４：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｃ：メタノール中の対応する化合物５Ｃ（１当量）の混合物にＫ２ＣＯ３（２当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、このとき、ＴＬＣが出発物質の消費および生成物の形成を示した。次いで混合物を真空で濃縮し、塩水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層を分離および濃縮して粗生成物を与えた。標準方法により、さらなる精製を行った。
【０２１５】
１Ｂ：４−アミノフェニル）（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン
【化７６】
0006374413.tif 000138
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３１．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１６】
１Ｃ：（４−アミノフェニル）（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−イル）メタノン
【化７７】
0006374413.tif 000139
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ７．２１−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．７２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】
１Ｄ：（４−アミノフェニル）（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン
【化７８】
0006374413.tif 000140
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
１Ｅ：（４−アミノフェニル）（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン
【化７９】
0006374413.tif 000141
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
工程Ｄ：１Ｂ〜１Ｅ（０．５ｍｍｏｌ）およびスルホニルクロリド（８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの無水ＴＨＦ懸濁液に、ピリジン（１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を加熱し、６時間還流撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。表題化合物を標準精製方法によって得た。
【０２２０】
化合物１５５（一般手順５、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化８０】
0006374413.tif 000142
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．４２−１．９６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
化合物１７９（一般手順５、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−５−フルオロキノリン−８−スルホンアミド
【化８１】
0006374413.tif 000143
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．５２，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６６，１．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，４．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．４８Ｈｚ，１Ｈ），９．１９−９．２４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
化合物２５９
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−フルオロキノリン−５−スルホンアミド
【化８２】
0006374413.tif 000144
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
化合物２４４（一般手順５、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−７−スルホンアミド
【化８３】
0006374413.tif 000145
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
化合物１７３（一般手順５、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化８４】
0006374413.tif 000146
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，７Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
化合物３７８（一般手順５、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化８５】
0006374413.tif 000147
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
化合物２０３（一般手順５、工程Ｄ）
５−フルオロ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化８６】
0006374413.tif 000148
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
化合物２４０（一般手順５、工程Ｄ）
７−フルオロ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化８７】
0006374413.tif 000149
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８３（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
化合物１４５（一般手順５、工程Ｄ）
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化８８】
0006374413.tif 000150
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝３０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝２８．９Ｈｚ，４Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０７．７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２９】
化合物３７９（一般手順５、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−スルホンアミド
【化８９】
0006374413.tif 000151
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５８．７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３０】
化合物３８０（一般手順５、工程Ｄ）
２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化９０】
0006374413.tif 000152
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．３３−２．９５（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｄｐ，Ｊ＝１２．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝４８．４Ｈｚ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３１】
化合物３８１（一般手順５、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−スルホンアミド
【化９１】
0006374413.tif 000153
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１２．６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３２】
化合物３８２（一般手順５、工程Ｄ）
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
【化９２】
0006374413.tif 000154
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝３８．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０２．６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３３】
化合物３８３（一般手順５、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−スルホンアミド
【化９３】
0006374413.tif 000155
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝４５．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２６．７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３４】
化合物３８４（一般手順５、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−スルホンアミド
【化９４】
0006374413.tif 000156
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝７３．０，４５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄｐ，Ｊ＝１２．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７２．７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
化合物３８５（一般手順５、工程Ｄ）
６−クロロ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化９５】
0006374413.tif 000157
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ７．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３６】
化合物１５４（一般手順５、工程Ｄ）
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化９６】
0006374413.tif 000158
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６１．７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
化合物１７３（一般手順５、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化９７】
0006374413.tif 000159
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，７Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３８】
化合物２０３（一般手順５、工程Ｄ）
５−フルオロ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化９８】
0006374413.tif 000160
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３９】
化合物２２７（一般手順５、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−５−フルオロキノリン−８−スルホンアミド
【化９９】
0006374413.tif 000161
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３６−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，ｍ，４Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９９−２．２９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４０】
化合物２０５（一般手順５、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホンアミド
【化１００】
0006374413.tif 000162
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９８（ｂｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．２５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２１−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４１】
化合物１０６（一般手順５、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−２，３，４ａ，８ａ−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−スルホンアミド
【化１０１】
0006374413.tif 000163
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．１６（ｍ，８Ｈ），７．１５−７．００（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．４４（ｂｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１９−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．６１−１．３０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】
化合物２３９（一般手順５、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−６−クロロシクロヘキサ−１，３−ジエン−１−スルホンアミド
【化１０２】
0006374413.tif 000164
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８７（ｂｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３７−６．９６（ｍ，９Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．２５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４０−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．６０−１．２９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４３】
化合物２３７（一般手順５、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１０３】
0006374413.tif 000165
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０３（ｂｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３１−７．１１（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．２３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４１−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），１．５８−１．３０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４４】
一般手順６：
【化１０４】
0006374413.tif 000166
工程Ａ：化合物６Ａ（１当量）のＴＨＦ溶液にピリジン（５当量）、次いでアリール−スルホニルクロリド（１．２当量）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下に７０℃で２０分間加熱し、このとき、ＬＣ−ＭＳは、反応が終了したことを示した。次いで、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィ（０〜１００％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して化合物６Ｂを付与した。
工程Ｂ：ＴＨＦ中の対応する化合物６Ｂ（１当量）の混合物にＬｉＯＨ（１０当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物６Ｃを得た。
工程Ｃ：丸底フラスコに、対応する化合物６Ｃ（１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＨＢＴＵ（１．２当量）、および化合物６Ｄ（１．０当量）を順次添加した。反応混合物を室温で一晩またはＴＬＣが出発物質が消費されたと示すまで撹拌した。混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。所望生成物を、標準方法によって精製した。
【０２４５】
化合物１８５（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１０５】
0006374413.tif 000167
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４１（ｂｓ，１Ｈ），９．１２（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．２６（ｍ，５Ｈ），７．７４−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），１．３７−１．３４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４６】
化合物１８９（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１０６】
0006374413.tif 000168
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１４−９．１２（ｍ，１Ｈ），８．４８−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ＆Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６５−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．０３（ｍ，６Ｈ），４．１３（ｂｓ，１Ｈ），３．３９−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．５３−１．２８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４７】
化合物２０７（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１０７】
0006374413.tif 000169
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１４−９．１３（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２＆Ｊ＝８Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４８】
化合物１４６（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１０８】
0006374413.tif 000170
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１４−９．１３（ｍ，１Ｈ），８．５１１（ｂｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ＆Ｊ＝７．２），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），１．５８−１．４３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
化合物１６８（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１０９】
0006374413.tif 000171
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】
化合物１４３（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１１０】
0006374413.tif 000172
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３２（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５１】
化合物１９３（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３−フルオロフェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１１１】
0006374413.tif 000173
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３２（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５２】
化合物１０４（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１１２】
0006374413.tif 000174
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２９−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２７（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５３】
化合物１４１（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１１３】
0006374413.tif 000175
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１３−９．１９（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２８−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２２−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０２−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５４】
化合物１７０（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３−メトキシフェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１１４】
0006374413.tif 000176
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．３６−６．４９（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５５】
化合物２０９（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３−シアノフェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１１５】
0006374413.tif 000177
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４７．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５６】
化合物２６３（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１１６】
0006374413.tif 000178
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ２．０９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７９，１．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６６，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．５７，３．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．６１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．３９，１．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．３０，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５７】
化合物１５１（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１１７】
0006374413.tif 000179
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３８−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
化合物１３６
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１１８】
0006374413.tif 000180
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１８−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５９】
化合物２１８（一般手順６、工程Ｃ）
３−フルオロ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１１９】
0006374413.tif 000181
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７１−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６０】
化合物１２８（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−フルオロキノリン−８−スルホンアミド
【化１２０】
0006374413.tif 000182
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２７−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６１】
化合物１９６（一般手順６、工程Ｃ）
６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１２１】
0006374413.tif 000183
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０８−９．１９（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６２】
化合物２２３（一般手順６、工程Ｃ）Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−６−フルオロキノリン−８−スルホンアミド
【化１２２】
0006374413.tif 000184
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ８．９４−９．０５（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−７．０９（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４７−１．６８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６３】
化合物２２０（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）−５−フルオロキノリン−８−スルホンアミド
【化１２３】
0006374413.tif 000185
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．０６−２．３６（ｍ，７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６４】
化合物２３２（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１２４】
0006374413.tif 000186
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３２−２．００（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６５】
化合物２４６（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（エトキシメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１２５】
0006374413.tif 000187
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１０−９．２０（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２６−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６６】
化合物２２５（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−［４−［４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル］キノリン−８−スルホンアミド
【化１２６】
0006374413.tif 000188
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．２８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７３−１．７９（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１１（ｍ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｍ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１９−９．２４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６７】
化合物１４４（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１２７】
0006374413.tif 000189
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝３８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｓ，２Ｈ），０．８０−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６８】
化合物１７６（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１２８】
0006374413.tif 000190
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２８−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３８−１．５６（ｍ，５Ｈ），０．７７−１．０２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６９】
化合物２１０（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（６−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１２９】
0006374413.tif 000191
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３７．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７０】
化合物２６１（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（３−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１３０】
0006374413.tif 000192
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．０Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７１】
化合物１９７（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ナフタレン−１−スルホンアミド
【化１３１】
0006374413.tif 000193
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．１３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７２】
化合物１０２（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）クロマニ−８−スルホンアミド
【化１３２】
0006374413.tif 000194
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３６−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７３】
化合物１８６（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−７−スルホンアミド
【化１３３】
0006374413.tif 000195
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ７．７５−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．１４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８６−２．０７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７４】
化合物１５７（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１３４】
0006374413.tif 000196
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．６３−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７５】
化合物２２２（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（２−クロロ−４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１３５】
0006374413.tif 000197
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１４−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．１４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７６】
化合物２５３（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１３６】
0006374413.tif 000198
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１６（ｍ，４Ｈ），４．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３９−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．６Ｈｚ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７７】
化合物２２４（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−フルオロキノリン−８−スルホンアミド
【化１３７】
0006374413.tif 000199
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ８．３３−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．１８−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７８】
化合物２２９（一般手順６、工程Ｃ）
５−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１３８】
0006374413.tif 000200
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．８２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３９．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７９】
化合物１１５（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３−フルオロフェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１３９】
0006374413.tif 000201
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），９．１１９−９．１１０（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ＆Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．０６（ｍ，６Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．３９−１．２３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８０】
化合物１６３（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１４０】
0006374413.tif 000202
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｂｓ，１Ｈ），９．０８−９．０６（ｍ，１Ｈ），８．５７−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１−７．１７（ｍ，６Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），１．４１−１．２３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８１】
化合物１０１（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１４１】
0006374413.tif 000203
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），９．３−９．１２（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ＆Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｂｓ，１Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．２４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８２】
化合物１１２（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３−メトキシフェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１４２】
0006374413.tif 000204
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｂｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｓ，１Ｈ），８．４９−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．８０−６．６１（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８３】
化合物１３１（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１４３】
0006374413.tif 000205
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１４−９．１３（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｂｓ，１Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８４】
化合物２２６（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ナフタレン−１−イル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１４４】
0006374413.tif 000206
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．２７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），８．３９−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．２９−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８５】
化合物１６９（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１４５】
0006374413.tif 000207
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０４−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．８４−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８６】
化合物１５８（一般手順６、工程Ｃ）
５−フルオロ−Ｎ−（４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１４６】
0006374413.tif 000208
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．４９−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），１．７８−１．５０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８７】
化合物１２０（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１４７】
0006374413.tif 000209
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４３−１．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３８．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８８】
化合物１０９（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１４８】
0006374413.tif 000210
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２７−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７０．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】
化合物１１７（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−ネオペンチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１４９】
0006374413.tif 000211
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），１．７５−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８２．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
化合物１７８（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１５０】
0006374413.tif 000212
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３２−３．１３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９１】
化合物２１５（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１５１】
0006374413.tif 000213
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．９１−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４４．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９２】
化合物２４１（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１５２】
0006374413.tif 000214
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８６−１．６５（ｂｒ．ｍ，６Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９３】
化合物１６７（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１５３】
0006374413.tif 000215
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２５−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３７−１．３７（ｍ，１１Ｈ），０．９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９４】
化合物１３２（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１５４】
0006374413.tif 000216
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４７（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２８（ｓ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．２５−０．３８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９５】
化合物１２１（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１５５】
0006374413.tif 000217
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．２４−０．３７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９６】
化合物１９８（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１５６】
0006374413.tif 000218
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），０．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．１１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９７】
化合物２０１（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−５−フルオロキノリン−８−スルホンアミド
【化１５７】
0006374413.tif 000219
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ），１．４８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９８】
化合物１３４（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−ネオペンチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１５８】
0006374413.tif 000220
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．５０（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｓ，４Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９９】
化合物１８７（一般手順６、工程Ｃ）
５−フルオロ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−ネオペンチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１５９】
0006374413.tif 000221
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．０２（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５００．７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３００】
化合物２０８（一般手順６、工程Ｃ）
５−フルオロ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１６０】
0006374413.tif 000222
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．４６−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０６（ｍ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｍ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，５．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．６１Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．３０，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８８．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０１】
化合物４１２（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１６１】
0006374413.tif 000223
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５１−１．７０（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３９−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１０（ｍ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｍ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．５２，１．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，０．８１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０２】
化合物１８１（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（２−メチルアリル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１６２】
0006374413.tif 000224
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．９６−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７２．６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０３】
化合物４１４（一般手順６、工程Ｃ）
【化１６３】
0006374413.tif 000225
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１８．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０４】
化合物４１５（一般手順６、工程Ｃ）
（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフルオロプロプ−１−エン−１−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１６４】
0006374413.tif 000226
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，７．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２８−５．８４（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．５２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０５】
化合物３８６（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１６５】
0006374413.tif 000227
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．１８−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３８−１．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３０．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０６】
化合物３８７（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフルオロブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１６６】
0006374413.tif 000228
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９３−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７１（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１０．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０７】
化合物３８８（一般手順６、工程Ｃ）
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キナゾリン−８−スルホンアミド
【化１６７】
0006374413.tif 000229
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７２，６．１１，１．４８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８５．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０８】
化合物３８９（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（４，４−ジフルオロブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１６８】
0006374413.tif 000230
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．２２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．７５−１．９４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．８４（ｔ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｍ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０９】
化合物３９０（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチル）アリル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１６９】
0006374413.tif 000231
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１０】
化合物４２１（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１７０】
0006374413.tif 000232
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．１２−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１１】
化合物４４２（一般手順６、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ナフタレン−１−イル）キノリン−８−スルホンアミド
【化１７１】
0006374413.tif 000233
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．２７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），８．３９−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．２９−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１２】
一般手順７：
【化１７２】
0006374413.tif 000234
工程Ａ：乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のＲＢｒ（０．０８ｍｏｌ）およびマグネシウム削りくず（４．８ｇ、０．２ｍｏｌ）の混合物にヨウ素の結晶を添加し、混合物を、完全な反応が生じるまで室温で撹拌した。この混合物にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７．７ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間、および室温で３時間後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、溶媒を真空で除去し、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィを介して精製して表題化合物７Ｂを付与した。
工程Ｂ：ＨＣｌ溶液中の対応する化合物７Ｂ（３．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３Ｍ、５ｍＬ）を室温で３時間撹拌した。溶液を減圧下に蒸発乾固させて粗生成物３を与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程Ｃ：化合物７Ｃ（０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にＨＢＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで中間体Ｆ（０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液とＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、次いで、標準方法によって精製して表題生成物７Ｄを与えた。
【０３１３】
化合物３９２（一般手順７、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソペンチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１７３】
0006374413.tif 000235
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１０．７６（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、３Ｈ）、１．０５−１．３（ｍ、９Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１４】
化合物３９３（一般手順７、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１７４】
0006374413.tif 000236
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１５】
化合物３９４（一般手順７、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１７５】
0006374413.tif 000237
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．５４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．３３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１６】
化合物３９５（一般手順７、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３，４，４−トリフルオロブタ−３−エニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１７６】
0006374413.tif 000238
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．３８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５４−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１０（ｍ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｍ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１７】
化合物２３３（一般手順７、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１７７】
0006374413.tif 000239
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１８】
化合物２１２（一般手順７、工程Ｃ）
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化１７８】
0006374413.tif 000240
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，１Ｈ），１．４３−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１９】
一般手順８：
【化１７９】
0006374413.tif 000241
工程Ａ：対応するメチル４−アミノベンゾエート（８Ａ、２．５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＤＣＭ溶液に、ピリジン（６００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルクロリド（５８５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＤＣＭの除去後、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物８Ｂを与え、これをＬＣＭＳによって確認し、さらに精製することなく次の反応で用いた。
工程Ｂ：対応する化合物８Ｂ（１．０ｍｍｏｌ）の７０℃のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（８ｍＬ／３ｍＬ）に亜鉛粉末（９７５ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を７０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物８Ｃを与え、これをＬＣＭＳによって確認し、さらに精製することなく次の反応で用いた。
工程Ｃ：対応する化合物８Ｃ（０．９ｍｍｏｌ）のエタノール／水（３０ｍＬ／４ｍＬ）の溶液にグリオキサール重亜硫酸ナトリウム水和物（９７５ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムによって精製して表題生成物８Ｄを与え、これをＬＣＭＳによって確認した。
工程Ｄ：対応する化合物８Ｄ（０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して所望の粗生成物８Ｅを与え、これをＬＣＭＳによって確認し、さらに精製することなく後の反応で用いた。
工程Ｅ：化合物８Ｅ（０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＨＢＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、次いで対応する化合物８Ｆ（０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液とＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、次いで、標準方法によって精製して表題生成物８Ｇを与えた。
【０３２０】
化合物２５１（一般手順８、工程Ｅ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化１８０】
0006374413.tif 000242
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０６（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２１】
化合物２６２（一般手順８，工程Ｅ）
Ｎ−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化１８１】
0006374413.tif 000243
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０６（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２２】
化合物１６０（一般手順８、工程Ｅ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化１８２】
0006374413.tif 000244
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０７（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２３】
化合物２４３（一般手順８、工程Ｅ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化１８３】
0006374413.tif 000245
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０３−９．０８（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２０−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２４】
化合物１６２（一般手順８、工程Ｅ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化１８４】
0006374413.tif 000246
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０５−９．１０（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），１．８６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２５】
化合物１１９（一般手順８、工程Ｅ）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化１８５】
0006374413.tif 000247
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０２−９．０７（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２６】
化合物１７５（一般手順８、工程Ｅ）
Ｎ−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化１８６】
0006374413.tif 000248
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１７（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０５−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２７】
化合物２１３（一般手順８、工程Ｅ）
Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化１８７】
0006374413.tif 000249
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．９３（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ．，５Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３５．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２８】
化合物１１４（一般手順８、工程Ｅ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化１８８】
0006374413.tif 000250
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．６０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０８（ｍ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｍ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，３．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３９，１．２１Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７１．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２９】
化合物２２１（一般手順８、工程Ｅ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化１８９】
0006374413.tif 000251
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２５（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３０】
化合物１３０（一般手順８、工程Ｅ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−ネオペンチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化１９０】
0006374413.tif 000252
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０８（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３１】
化合物１８８（一般手順８、工程Ｅ）
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化１９１】
0006374413.tif 000253
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０７（ｑ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５１−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６５−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．１３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３２】
化合物３９６（一般手順８、工程Ｅ）
Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフルオロブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化１９２】
0006374413.tif 000254
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０８（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６９（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０５．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３３】
化合物３９７（一般手順８、工程Ｅ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化１９３】
0006374413.tif 000255
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０８（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２３．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３４】
化合物３９８（一般手順８、工程Ｅ）
Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３，４，４−トリフルオロブタ−３−エニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化１９４】
0006374413.tif 000256
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４９−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．３８（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｍ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，７．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３９，１．２１Ｈｚ，１Ｈ），９．０３−９．１０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２１．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３５】
化合物３９９（一般手順８、工程Ｅ）
Ｎ−（４−（４−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化１９５】
0006374413.tif 000257
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ０．７９−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｍ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，７．３９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３９，１．２１Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３６】
化合物４００（一般手順８、工程Ｅ）
Ｎ−（４−（４−（４，４−ジフルオロブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化１９６】
0006374413.tif 000258
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．２５−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６９（ｍ，７Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｍ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，７．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３９，１．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．９８−９．１４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３７】
一般手順９：
【化１９７】
0006374413.tif 000259
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（９Ｂ）
【化１９８】
0006374413.tif 000260
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ溶液（２０ｍＬ）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．１２５ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことをＴＬＣが示したら、混合物を冷却および濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．０１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（エトキシメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（９Ｃ）
【化１９９】
0006374413.tif 000261
無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）にＮａＨ（１２４ｍｇ、５２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、添加が終了した後、混合物を１．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（９Ｂ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、このとき、ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。次いで、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、所望生成物９Ｃを無色油として得た（６００ｍｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：４−（エトキシメチル）ピペリジン−４−オール（９Ｄ）
【化２００】
0006374413.tif 000262
ｔｅｒｔ−ブチル４−（エトキシメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（９Ｃ、１当量）のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１０当量）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、このとき、ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を濃縮して粗生成物を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３８】
一般手順１０：
【化２０１】
0006374413.tif 000263
工程Ａ：対応するブロモベンゼン（４．７ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液にｎ−ＢｕＬｉ（７．０４ｍｍｏｌ）をＮ２下に−７８℃で滴加した。−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（７．０４ｍｍｏｌ）を上記で得た溶液にＮ２下に−７８℃で添加した。得られた混合物をＮ２下に−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温させ、一晩撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチし、次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して表題化合物１０Ｂを与えた。
工程Ｂ：１３ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ中の化合物１０Ｂ（１．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して表題生成物１０Ｃを黄色液体として与え、これを次の工程で直接用いた。
【０３３９】
一般手順１１：
【化２０２】
0006374413.tif 000264
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１１Ｂ）
【化２０３】
0006374413.tif 000265
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の溶液、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の臭化アリル（１０．８ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）、および飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）にＺｎくず（６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１０℃未満で少しずつ添加した。添加が終了した後、反応混合物を一晩撹拌し、このとき、ＴＬＣは、出発物質の消費を示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、数滴の１０％  Ｈ２ＳＯ４でｐＨ＝６まで酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、塩水で洗浄し、蒸発させて粗生成物を与え、これをクロマトグラフィによって精製して表題化合物１１Ｂを無色油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ５．７７−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．２１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１１Ｃ）
【化２０４】
0006374413.tif 000266
密閉チューブにｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート１１Ｂ（２８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１１２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．６ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。チューブを密閉し、次いで、混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物１１Ｃを与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｃ：４−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−オール（１１Ｄ）
【化２０５】
0006374413.tif 000267
化合物１１Ｃ（１当量）のＤＣＭ溶液に、ＴＦＡ（１０当量）を添加し、反応混合物を室温で約２時間撹拌し、このとき、ＴＬＣは、出発物質を検出しなかった。反応混合物を濃縮して、所望生成物１１Ｄを付与した。粗生成物を、さらに精製することなく直接次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４０】
一般手順１２：
【化２０６】
0006374413.tif 000268
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（２−メチルアリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２Ｂ）
【化２０７】
0006374413.tif 000269
ｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を３−ブロモ−２−メチルプロプ−１−エン（１６．９ｇ、０．１２６ｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）に溶解した。反応物を１０℃まで冷却し、亜鉛くず（６．６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、反応混合物を一晩撹拌し、このとき、ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７：１）は反応が終了したことを示した。次いで、反応混合物を水で希釈し、１０％Ｈ２ＳＯ４でｐＨ６まで酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、塩水で洗浄し、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（２−メチルアリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２．２８ｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ４．９４−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，９Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２Ｃ）
【化２０８】
0006374413.tif 000270
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）にジエチル亜鉛の１Ｍヘキサン溶液（１１．７５ｍＬ、１１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ｍＬ）を滴加した。１５分間撹拌した後、ジヨードメタン（０．６５ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、透明溶液を得た。ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（２−メチルアリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２Ｂ）（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を与え、これを精製することなく次の工程に直接用いた。
工程Ｃ：４−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−オール（１２Ｄ）
【化２０９】
0006374413.tif 000271
化合物１２Ｃ（１当量）のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１０当量）を添加し、反応混合物を室温で約２時間撹拌し、このとき、ＴＬＣは出発物質を検出しなかった。反応混合物を濃縮して所望生成物１２Ｄを付与した。粗生成物を、さらに精製することなく直接次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
一般手順１３：
【化２１０】
0006374413.tif 000272
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３Ｂ）
【化２１１】
0006374413.tif 000273
ＴＨＦ（２１ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）中のＢＨ３の混合物をｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に窒素下に０℃でゆっくり添加し、次いで、３０分間撹拌した。得られた混合物を室温まで加温させ、一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を添加し、続いて３０％過酸化水素（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで加温させ、２．５時間撹拌した。次いで混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で除去した。残渣を（３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート１３Ｂ（６２９ｍｇ）を無色油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ３．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），３．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．４８（ｍ，９Ｈ）。
工程Ｂ：４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−オール（１３Ｃ）
【化２１２】
0006374413.tif 000274
化合物２（１当量）のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１０当量）を添加し、反応混合物を室温で約２時間撹拌し、このとき、ＴＬＣは出発物質を検出しなかった。反応混合物を濃縮して所望生成物３を付与した。粗生成物を、さらに精製することなく直接次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４２】
一般手順１４：
【化２１３】
0006374413.tif 000275
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１４Ｂ）
【化２１４】
0006374413.tif 000276
４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル（ＤＴＢＢ、３０．３３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＬｉ（５６．７ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の５０ｍＬの無水ＴＨＦ懸濁液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（３０７．９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）をＮ２下に−７８℃で添加した。得られた混合物をＮ２下に−７８℃で８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によって−７８℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１５％ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により、２６２．５ｍｇの表題化合物を無色油として付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．３Ｈｚ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８２−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．０６（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−オール（１４Ｃ）
【化２１５】
0006374413.tif 000277
化合物１４Ｂ（１当量）のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（１０当量）を添加し、反応混合物を約２時間室温で撹拌し、このとき、ＬＣＭＳは出発物質を検出しなかった。反応混合物を濃縮して所望生成物１４Ｃを付与した。粗生成物を、さらに精製することなく直接次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４３】
一般手順１５：
【化２１６】
0006374413.tif 000278
工程Ａ：ナトリウム（９０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を（小さな片で）２，２，２−トリフルオロエタノール（２ｍＬ）中に室温で添加し、次いで混合物をＮａが全て消費されるまで室温で撹拌し、次いで、得られた混合物をｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液中に室温で滴加した。添加が終了した後、混合物を６０℃で一晩撹拌し、このとき、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）（Ｉ２染色）は、新しいスポットの形成、およびｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの消費を示した。次いで、得られた混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏを添加して反応をクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗表題化合物を与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３４４】
一般手順１６：
【化２１７】
0006374413.tif 000279
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ブタ−３−エン−１−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１６Ｂ）
【化２１８】
0006374413.tif 000280
乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の４−ブロモブタ−１−エン（１０．９ｇ、０．０８ｍｏｌ）およびマグネシウム削りくず（４．８ｇ、０．２ｍｏｌ）の混合物にヨウ素の結晶を添加し、混合物を、完全な反応が生じるまで室温で撹拌した。この混合物にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７．７ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間、および室温で３時間後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、溶媒を真空で除去し、残渣を２５％酢酸エチル／ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィを介して精製して表題化合物１６Ｂ（３．６３ｇ）を油として付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ５．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−５．１１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトキシ−４−（ブタ−３−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６Ｃ）
【化２１９】
0006374413.tif 000281
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ブタ−３−エン−１−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．７ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）をジメチルアミノピリジン（１．８ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４．１ｍＬ、４３．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１ｍＬ、４３．５３ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによって精製して表題化合物１６Ｃを無色油として付与した（３．４ｇ）。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトキシ−４−（３−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６Ｄ）
【化２２０】
0006374413.tif 000282
ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトキシ−４−（ブタ−３−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液にＣｕＣｌ（０．７７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（０．１６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を酸素雰囲気下に室温で２４時間撹拌した。不溶性の材料を濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して１６Ｄ（５４０ｍｇ）を無色油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ３．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．５１（ｍ，９Ｈ）。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトキシ−４−（３，３−ジフルオロブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６Ｅ）
【化２２１】
0006374413.tif 000283
ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトキシ−４−（３−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．６６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）にＤＡＳＴ（４．５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた二相性混合物を１５分間激しく撹拌した。２層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して表題化合物１６Ｅ（１．２７ｇ）を与えた。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１６Ｆ）
【化２２２】
0006374413.tif 000284
ｔｅｒｔ−ブチル−４−アセトキシ−４−（３，３−ジフルオロブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液にＮａＯＨ（１４５ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。ＭｅＯＨの除去後、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留乾固して粗生成物を与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程Ｆ：４−（３，３−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−オール（１６Ｇ）
【化２２３】
0006374413.tif 000285
ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（３Ｍ、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．９３２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を減圧下に蒸発乾固させて生成物を与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４５】
一般手順１７：
【化２２４】
0006374413.tif 000286
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチル）アリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７Ｂ）
【化２２５】
0006374413.tif 000287
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびアリル臭化物（１．２ｇ、６．３ｍｏｌ、２．５当量）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）ならびに飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を１０℃に冷却し、亜鉛くず（３２８ｍｇ、５．０ｍｏｌ、２当量）を少しずつ添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、このとき、ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７：１）は、完全な転換を示した。反応混合物を水で希釈し、（５ｍＬ）、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、蒸発させて表題化合物を与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程Ｂ：４−（２−（トリフルオロメチル）アリル）ピペリジン−４−オール（１７Ｃ）
【化２２６】
0006374413.tif 000288
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチル）アリル）ピペリジン−１−カルボキシレート１７Ｂ（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）にＨＣｌのジオキサン溶液（３Ｍ、１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して所望の化合物を得、これを次の工程に直接用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｃ：４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−オール（１７Ｄ）
【化２２７】
0006374413.tif 000289
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチル）アリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）および１滴のＡｃＯＨを添加した。混合物をＨ２雰囲気下４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した；濾液を濃縮して表題化合物を与え、これを精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４６】
一般手順１８：
【化２２８】
0006374413.tif 000290
工程Ａ：化合物１８Ｂ（１当量）を乾燥ＴＨＦにおいて採取し、−７８℃まで冷却し、このとき、ｎ−ブチルリチウム（１．２当量）のヘキサン溶液を窒素雰囲気下に−７８℃で１５分かけて添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、−５℃で３０分間撹拌させた。次いで、得られた混合物を−７８℃に再び冷却し、ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１８Ａ、０．９当量）を１５分かけて添加した。次いで、得られた反応混合物を室温まで加温させ、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応終了後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）およびヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィによって精製し、対応する化合物１８Ｃ−１、１８Ｃ−２および１８Ｃ−３を淡黄色油として生じた。
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８Ｃ−１）
【化２２９】
0006374413.tif 000291
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ８．４９−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８０−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８Ｃ−２）
【化２３０】
0006374413.tif 000292
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３６（ｂｓ，１Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１８Ｃ−３）
【化２３１】
0006374413.tif 000293
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
工程Ｂ：化合物１８Ｃ（１当量）をＤＣＭに溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（１０当量）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を、ＬＣＭＳおよびＴＬＣによって反応の終了が確認されるまで室温で３〜４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭで３〜４回トリチュレートし、ｎ−ペンタンで洗浄して化合物１８Ｄを無色油として付与した。粗生成物を、さらに精製することなく直接次の工程に用いた。
【０３４７】
一般手順１９：
【化２３２】
0006374413.tif 000294
工程Ａ：対応する２−Ｒ−３−メチルピリジン（１当量）を乾燥ＴＨＦにおいて採取し、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（１．８当量）２．５ＭのＴＨＦ溶液を上記反応混合物に窒素雰囲気下に−７８℃で１５分かけて添加し、同温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を−５℃で３０分間撹拌した後、再び−７８℃に冷却し、このとき、ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１９Ａ、０．９当量）を１５分かけて添加した。次いで、得られた混合物を室温で１６時間させた。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応終了後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）およびヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物１９Ｂを淡黄色油として付与した。ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９Ｂ−１）
【化２３３】
0006374413.tif 000295
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ８．５１−８．４６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
工程Ｂ：化合物１９Ｂ−１または１９Ｂ−２（１当量）をＤＣＭに溶解し、０℃に冷却し、ここで、ＴＦＡ（１０当量）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を、ＬＣＭＳおよびＴＬＣが反応の終了を確認するまで室温で３〜４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭで３〜４回トリチュレートし、ｎ−ペンタンで洗浄して化合物１９Ｃ−１または１９Ｃ−２をそれぞれ無色油として生じた。粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。
【０３４８】
一般手順２０：
【化２３４】
0006374413.tif 000296
工程Ａ：２−フルオロキノリン（２０Ｂ）
【化２３５】
0006374413.tif 000297
２−クロロキノリン（４．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の２００ｍＬの無水ＤＭＳＯ溶液にフッ化セシウム（９．１３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１３０℃で一晩撹拌し、このときＬＣ−ＭＳは反応の終了を示した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（６％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により、３．３４ｇの表題化合物を付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｂ：２−フルオロキノリン−８−スルホニルクロリド（２０Ｃ）
【化２３６】
0006374413.tif 000298
２−フルオロキノリン（１．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸溶液（１５ｍＬ）を−５〜０℃で１５分間および１３０℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を氷−水混合物（３００ｍＬ）中に注ぎ、室温で２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除去した。残渣を１００％ＰＥからＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００：６）の勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、１．１ｇの表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４９】
一般手順２１：
【化２３７】
0006374413.tif 000299
工程Ａ：３−フルオロキノリン（２１Ｂ）
【化２３８】
0006374413.tif 000300
キノリン−３−アミン（４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をＨＢＦ４（２６ｍＬ、４８％水溶液）に少しずつ室温で添加し、混合物を均一になるまで室温で撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（２．４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液（８ｍＬ）を滴加し、このとき、反応混合物が不均一になった。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで混合物を濾過し、濾過ケーキを冷ＥｔＯＨ、次いでＥｔ２Ｏで洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥し、次いで丸底フラスコにおいてトルエンに懸濁させ、１．５時間還流した。得られた混合物を室温に冷却し、次いで、氷水に注いだ。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで、真空で濃縮して所望の生成物（１．６ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｂ：３−フルオロキノリン−８−スルホニルクロリド（２１Ｃ）
【化２３９】
0006374413.tif 000301
冷却コンデンサを備えた丸底フラスコ中の３−フルオロキノリン（０．６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＨＳＯ３Ｃｌ（２ｍＬ）の混合物を１３０℃で一晩撹拌した。反応が終了したことをＴＬＣが示したら、得られた混合物をクラッシュアイスに注意深く注ぎ、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗混合物をクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／ＰＥ）によって精製し、所望の３−フルオロキノリン−８−スルホニルクロリドを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．８３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５０】
一般手順２２：
【化２４０】
0006374413.tif 000302
工程Ａ：５−フルオロキノリン（２２Ａ）
【化２４１】
0006374413.tif 000303
キノリン−５−アミン（２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の０℃の１０ｍＬの４８％ＨＢＦ４溶液に亜硝酸ナトリウム（９３３ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。これを１時間撹拌し、次いで１：１の酢酸エチル／ジエチルエーテル混合物（５０ｍＬ）に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥した。この固体を還流キシレン（３０ｍＬ）に少しずつ添加し、３時間撹拌し、次いで冷却させた。該キシレンをデカントし、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３で中和後、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（３％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製し、８００ｍｇの表題化合物を無色油として付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｂ：５−フルオロキノリン−８−スルホニルクロリド（２２Ｃ）
【化２４２】
0006374413.tif 000304
５−フルオロキノリン（８００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのクロロスルホン酸に０℃でゆっくり添加した。添加が終了したら、反応混合物を１３０℃で一晩加熱した。溶液を冷却させ、氷上にゆっくり注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発させて粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィ（５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して４００ｍｇの表題化合物を付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，４．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５−８．６４（ｍ，２Ｈ），９．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．３０，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５１】
一般手順２３：
【化２４３】
0006374413.tif 000305
工程Ａ：６−フルオロ−８−ニトロキノリン（２３Ｂ）
【化２４４】
0006374413.tif 000306
冷却コンデンサを備えた丸底フラスコ中の６−フルオロキノリン（２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および発煙ＨＮＯ３（１５ｍＬ）の混合物を１００時間還流し、得られた混合物を室温に冷却し、クラッシュアイス／Ｈ２Ｏにゆっくり注ぎ、次いで、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をショートパッドシリカゲルに通過させ、１．６ｇの表題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｂ：６−フルオロキノリン−８−アミン（２３Ｃ）
【化２４５】
0006374413.tif 000307
還流冷却器を備えた丸底フラスコ中のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の６−フルオロ−８−ニトロキノリン（１．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の混合物にＺｎ（５．４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）くずを少しずつ室温で添加し、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して１．０ｇの粗生成物を与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｃ：６−フルオロキノリン−８−スルホニルクロリド（２３Ｄ）
【化２４６】
0006374413.tif 000308
（ａ）塩化チオニル（２．１ｍＬ）を水（１２．５ｍＬ）に５℃で滴加した。この混合物を室温まで加温させ、一晩撹拌した。次いでＣｕＣｌ（１０ｍｇ）を添加し、得られた黄色溶液を０℃に冷却した。
（ｂ）６−フルオロキノリン−８−アミン（１ｇ）を少しずつ添加しながら、濃塩酸（６．７５ｍＬ）を０℃に冷却した。混合物を添加の間に僅かに加温させ、この間に、反応混合物が黄色くなった。添加が終了した後、反応混合物を−５℃に冷却し、ＮａＮＯ２（０．５ｇ）の水（２ｍＬ）溶液を滴加した。添加終了後、−５℃で、得られた混合物を（ａ）部分からの冷却された塩化チオニル／ＣｕＣＩ混合物にゆっくり添加した。次いで、混合物を０℃で約１時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して５００ｍｇの表題化合物を生じ、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５２】
一般手順２４−１：
【化２４７】
0006374413.tif 000309
工程Ａ：ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホニルクロリド（２４Ｂ）
【化２４８】
0006374413.tif 000310
ベンゾ［ｄ］チアゾール（１ｇ、７．４５ｍｏｌ）をクロロスルホン酸（５．５ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。添加が終了した後、混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで１０５℃で加熱して一晩撹拌した。得られた混合物を−１０℃に冷却し、クラッシュアイスにゆっくり注ぐことによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１５％ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により、２１８ｍｇの表題化合物を付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３４．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５３】
一般手順２４：
【化２４９】
0006374413.tif 000311
工程Ａ：ベンゾ［ｃ］イソチアゾール（２４Ｂ）
【化２５０】
0006374413.tif 000312
ｏ−トルイジン（１０ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）の５０ｍＬトルエン溶液にＳＯＣｌ２（１２．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加が終了した後、反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して黄色油を与えた。該油をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、次いでＮ−スルフィニルメタンスルホンアミド（２０．６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の溶液、続いてピリジン（７．３ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を加熱還流し、該温度で一晩撹拌した。次いでトルエンを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を与えた。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し（３％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）、６．２ｇの表題化合物を無色油として付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ）
工程Ｂ：ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−７−スルホニルクロリド（２４Ｃ）
【化２５１】
0006374413.tif 000313
ベンゾ［ｃ］イソチアゾール２４Ｂ（１ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（５．５ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。添加が終了した後、混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで１０５℃で加熱して一晩撹拌した。得られた混合物を−１０℃に冷却し、クラッシュアイスにゆっくり注ぐことによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１５％ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により、２００ｍｇの表題化合物を付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５４】
一般手順２５：
【化２５２】
0006374413.tif 000314
工程Ａ：１−フルオロ−３−ニトロ−２−チオシアナトベンゼン（２５Ｂ）
２−フルオロ−６−ニトロアニリン（３ｇ、０．０２ｍｏｌ）の濃硫酸（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の溶液を亜硝酸ナトリウム水溶液（１．４５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）によって０〜３℃で９０分間ジアゾ化した。チオシアン酸カリウム（２．５２２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を添加後、ジアゾ液を、チオシアン酸第一銅（６．０５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中懸濁液中５℃で激しく撹拌した。５℃で２時間撹拌した後、混合物を次いで７０℃で２０分間加熱し、次いで一晩冷却し、濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで抽出して粗生成物（３．９６ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｂ：７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２５Ｃ）
１−フルオロ−３−ニトロ−２−チオシアナトベンゼン２（３．９６ｇ、０．０２ｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および濃塩酸（２５ｍＬ）の混合物を、水素還元した鉄粉末（８ｇ）の添加の際に穏やかに還流した。１６時間環流後、液を熱濾過し、冷却し、残渣を濾過し、熱水に溶解し、アンモニアで中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出して化合物７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１ｇ）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｃ：７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（２５Ｄ）
７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン２５Ｃ（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に亜硝酸イソアミル（１．５１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３時間環流後、反応混合物を次いで室温に冷却させ、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィに供し、７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールを無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｄ：７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホニルクロリド（２５Ｅ）
７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール２５Ｄ（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（２．５ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。添加が終了した後、混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで１０５℃で加熱し一晩撹拌した。得られた混合物を−１０℃に冷却し、クラッシュアイスにゆっくり注ぐことによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１５％ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により、２００ｍｇの表題化合物を付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５５】
一般手順２６：
【化２５３】
0006374413.tif 000315
工程Ａ：２−アミノ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホニルクロリド（２６Ｂ）
【化２５４】
0006374413.tif 000316
６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１ｇ、５．９５ｍｏｌ）をクロロスルホン酸（５．０ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。添加が終了した後、混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで１０５℃で加熱し一晩撹拌した。得られた混合物を−１０℃に冷却し、クラッシュアイスにゆっくり注ぐことによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（５０％ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により、２００ｍｇの表題化合物を付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｂ：エチル４−（２−アミノ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド）ベンゾエート（２６Ｃ）
【化２５５】
0006374413.tif 000317
エチル４−アミノベンゾエート（４１３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＤＣＭ溶液にピリジン（６００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホニルクロリド（６６８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＤＣＭの除去後、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィによって精製して純粋な化合物２６Ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５６】
一般手順２７：
【化２５６】
0006374413.tif 000318
工程Ａ：６−クロロ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２７Ｂ）
【化２５７】
0006374413.tif 000319
２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ溶液に水（３ｍＬ）中２５％のＭｅＮＨ２を滴加した。添加終了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を濾過し、メタノールで洗浄した。真空乾燥し、１．５ｇの所望の化合物を生じた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｂ：６−クロロ−２−（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホニルクロリド（２７Ｃ）
【化２５８】
0006374413.tif 000320
６−クロロ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸（５ｍＬ）溶液を１３０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却させ、大過剰の氷にゆっくり添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ＝１：１で溶出するクロマトグラフィ（シリカゲル）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５７】
一般手順２８：
【化２５９】
0006374413.tif 000321
工程Ａ：キナゾリン−４−オール（２８Ｂ）
【化２６０】
0006374413.tif 000322
エチル２−アミノベンゾエート（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のメトキシエタノール（２０ｍＬ）溶液を酢酸ホルムアミジン（８ｇ、７７ｍｍｏｌ）で還流下に１７時間処理した。次いで、第２の部分の酢酸ホルムアミジン（８ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加し、還流を７時間超継続した。混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３中に採取し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去して所望の化合物（４．８４ｇ、９１％）を与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１４７．７（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｂ：４−ヒドロキシキナゾリン−８−スルホニルクロリド（２８Ｃ）
【化２６１】
0006374413.tif 000323
クロロスルホン酸（４．１０ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）をキナゾリン−４−オール（１．０９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。得られた混合物を１４０℃に加熱し、同温度で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をクラッシュアイスに注いだ。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（５％ＰＥ：酢酸エチル）を介して精製し、３７０ｍｇの４−ヒドロキシキナゾリン−８−スルホニルクロリドを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６７，７．９２，１．４８Ｈｚ，２Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４５．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５８】
一般手順２９：
【化２６２】
0006374413.tif 000324
工程Ａ：メチル２−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロベンゾエート（２９Ｂ）
【化２６３】
0006374413.tif 000325
メチル２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾエート（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７１０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水、次いで塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、標準方法によって精製して生成物（３３０ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ８．１５−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ）
工程Ｂ：メチル４−アミノ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾエート（２９Ｃ）
【化２６４】
0006374413.tif 000326
メチル２−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロベンゾエート（３３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持Ｐｄ（５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で水素雰囲気下６時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、溶媒を濃縮して粗アニリンを与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５９】
一般手順３０：
【化２６５】
0006374413.tif 000327
工程Ａ：メチル２−クロロ−４−ニトロベンゾエート（３０Ｂ）
【化２６６】
0006374413.tif 000328
２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液にＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、混合物を、重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝８とした。ＭｅＯＨの除去後、得られた粗混合物をカラムクロマトグラフィによって精製し（２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ）、４ｇの表題化合物を生じた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｂ：メチル２−シアノ−４−ニトロベンゾエート（３０Ｃ）
【化２６７】
0006374413.tif 000329
メチル２−クロロ−４−ニトロベンゾエート（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（３．３ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０７５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁させ、次いで１５０℃でマイクロ波照射下に４時間供した。混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させた。粗材料をカラムクロマトグラフィによって精製し（２０％ＥＡ／ＰＥ）、０．９ｇの表題化合物を付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｃ：メチル４−アミノ−２−シアノベンゾエート（３０Ｄ）
【化２６８】
0006374413.tif 000330
メチル２−シアノ−４−ニトロベンゾエート（０．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下に室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させて表題生成物（０．７７ｇ）を与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６０】
一般手順３１：
【化２６９】
0006374413.tif 000331
工程Ａ：６−メチル−５−ニトロピコリノニトリル（３１Ｂ）
【化２７０】
0006374413.tif 000332
１０ｍＬのＤＭＡ中のメチル２−ブロモ−４−ニトロベンゾエート（３１Ａ、４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の混合物にＣｕＣＮ（６．６ｇ、７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１５０℃でマイクロ波照射下に４時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、５００ｍｇの表題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）
工程Ｂ：６−メチル−５−ニトロピコリン酸（３１Ｃ）
【化２７１】
0006374413.tif 000333
６−メチル−５−ニトロピコリノニトリル（３１Ｂ、５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６８７ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、このとき、ＬＣＭＳが反応が終了したことを示した。混合物を水で希釈し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。水相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１８１（Ｍ−Ｈ）＋
工程Ｃ：５−アミノ−６−メチルピコリン酸（３１Ｄ）
【化２７２】
0006374413.tif 000334
６−メチル−５−ニトロピコリン酸（３１Ｃ、５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。溶液を室温においてＨ２雰囲気下で１時間撹拌し、このとき、ＬＣ−ＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。次いで、混合物をを濾過し、濃縮して粗生成物を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｄ：メチル５−アミノ−６−メチルピコリネート（３１Ｅ）
【化２７３】
0006374413.tif 000335
５−アミノ−６−メチルピコリン酸（３１Ｄ、２４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に濃Ｈ２ＳＯ４を添加した。溶液を６０℃で一晩撹拌し、このとき、ＬＣ−ＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。次いで、混合物を濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝７に中和した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して表題化合物３１Ｅを与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６１】
一般手順３６：
【化２７４】
0006374413.tif 000336
工程Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（３６Ａ、１．２４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）にＬＤＡ溶液（２．１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を−６５℃で３０分間滴加し、得られた混合物を−６５℃で１５分間撹拌し、次いで、−３０℃で別に３０分間撹拌した。−６５℃でＲＢｒ（４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した後、混合物を−６５℃で別に１５分間撹拌し、次いで、２時間で室温まで加温させた。反応物を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ溶液（１Ｍ）の添加によりクエンチし、有機相を濃縮し、粗生成物を標準方法によって精製して表題化合物３６Ｂを与えた。
工程Ｂ：対応する化合物３６Ｂ（２．０ｍｏｌ）およびＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｍの１，４−ジオキサン溶液）の混合物を室温で４時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、残渣を３．０ｍＬのＮａＯＨ溶液および２．０ｍＬのメタノールに溶解した。混合物をマイクロ波照射下に１１０℃で１０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を標準方法によって精製して表題化合物３６Ｃを与えた。
工程Ｃ：バイアルに化合物３６Ｃ（２４．３６ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ溶液を添加し、次いでボラン−テトラヒドロフラン複合体（３．３ｍＬ、３２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間加熱還流した。飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄後、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して粗生成物３６Ｄおよび３６Ｅを得、これを精製することなく次の工程に直接用いた。
工程Ｄ：丸底フラスコに化合物３６Ｅ（または３６Ｂ−１、３６Ｄ−１、３６Ｄ−２、もしくは３６Ｄ−３）（０．２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＢＴＵ（２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、および中間体３６Ｇ（例えば、Ａｒ−８−キノリン）（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を順次添加した。反応混合物を室温で一晩またはＴＬＣが出発物質が消費されたと示すまで撹拌した。混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。所望生成物３６Ｆを標準方法によって精製した。
【０３６２】
化合物１４９（一般手順３６、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化２７５】
0006374413.tif 000337
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１５（ｍ，１０Ｈ），４．１７−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１６．６（Ｍ＋Ｈ）
【０３６３】
化合物２５０（一般手順３６、工程Ｄ）
エチル４−イソブチル−１−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【化２７６】
0006374413.tif 000338
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２９−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ），０．８３−０．９１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２４．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６４】
化合物１３７（一般手順３６、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−ホルミル−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化２７７】
0006374413.tif 000339
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．９３−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６４（ｔｔ，Ｊ＝１３．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．２２−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８０．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６５】
化合物１７２（一般手順３６、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化２７８】
0006374413.tif 000340
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８２．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６６】
化合物２３８（一般手順３６、工程Ｄ）
（Ｎ−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化２７９】
0006374413.tif 000341
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．０６−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｄｔ，Ｊ＝５．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０２．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６７】
化合物２１６（一般手順３６、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化２８０】
0006374413.tif 000342
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．４９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，４Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６８】
化合物２１９（一般手順３６、工程Ｄ）
Ｎ−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化２８１】
0006374413.tif 000343
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．２４−１．３７（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６９】
一般手順３７：
【化２８２】
0006374413.tif 000344
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロプ−１−イン−１−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３７Ｃ）
【化２８３】
0006374413.tif 000345
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（０．５ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液にＮ２下に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．２ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５８８．４ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を上記溶液にＮ２下に−７８℃で滴加した。得られた混合物をＮ２下に−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温させ、別に１．５時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して１．１０ｇの表題化合物を生じた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７０．７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：４．３７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロプ−１−イン−１−イル）−４−（（メトキシカルボニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７Ｄ）
【化２８４】
0006374413.tif 000346
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロプ−１−イン−１−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液をＮ２下に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．６５ｍＬ、１．６２３ｍｍｏｌ）に滴加した。−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のカルボノクロリジン酸メチル（１７６．２ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）をＮ２下に−７８℃で上記溶液に滴加した。得られた混合物をＮ２下、−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温させ、別に８時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１５％ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により、４５３ｍｇの表題化合物を付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−４−（（メトキシカルボニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７Ｅ）
【化２８５】
0006374413.tif 000347
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロプ−１−イン−１−イル）−４−（（メトキシカルボニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液にＴＢＡＦ（８００．５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をＮ２下に０℃で添加した。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１５％ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により、２９０ｍｇの表題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ、予測：３１３．２５、実測：３１３．４７。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メトキシカルボニル）オキシ）−４−（３−オキソプロプ−１−イン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７Ｆ）
【化２８６】
0006374413.tif 000348
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−４−（（メトキシカルボニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＤＣＭ溶液にＮａＨＣＯ３（３３４ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＰ（３３８ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１５％ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により、１１０ｍｇの表題化合物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．２９（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジフルオロプロプ−１−イン−１−イル）−４−（（メトキシカルボニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７Ｇ）
【化２８７】
0006374413.tif 000349
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メトキシカルボニル）オキシ）−４−（３−オキソプロプ−１−イン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１８４６ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＣＭ溶液にＤＡＳＴ（８９．３ｍｇ、０．５５８３ｍｍｏｌ）をＮ２下に０℃で添加した。室温で８時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１５％ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により、６３ｍｇの表題化合物を付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．２７（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジフルオロプロプ−１−イン−１−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３７Ｈ）
【化２８８】
0006374413.tif 000350
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジフルオロプロプ−１−イン−１−イル）−４−（（メトキシカルボニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＭｅＯＨおよび１５ｍＬの水の溶液にＫ２ＣＯ３（３．８２２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４８℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１５％ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により、４．８１ｇの表題化合物を付与した。
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジフルオロプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３７Ｉ）
【化２８９】
0006374413.tif 000351
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジフルオロプロプ−１−イン−１−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液をＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）と共にＨ２雰囲気下に１５ｐｓｉで４８℃にて８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、得られた混合物を真空で濃縮して２９３ｍｇの表題化合物を付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：５．８９（ｔｔ，Ｊ＝５６．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｈ：４−（３，３−ジフルオロプロピル）ピペリジン−４−オール（３７Ｊ）
【化２９０】
0006374413.tif 000352
５ｍＬの３．５Ｎ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジフルオロプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２９３ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して３０１ｍｇの表題生成物を与え、これを次の工程で直接用いた。
工程Ｉ：対応する（アリール−スルホンアミド）安息香酸（１．０５ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＤＭＦ溶液にＨＢＴＵ（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および４−（３，３−ジフルオロプロピル）ピペリジン−４−オール（２２６．３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を順次室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。合わせた有機層を真空で濃縮した。表題化合物を、標準方法によって精製した。
【０３７０】
化合物２０４
Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフルオロプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化２９１】
0006374413.tif 000353
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），６．０６（ｔｄ，Ｊ＝５９．４，５５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄｑｔ，Ｊ＝１９．９，１３．０，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９０．６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７１】
化合物２３５
Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフルオロプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化２９２】
0006374413.tif 000354
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｔｔ，Ｊ＝５７．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝５１．３，３５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．２８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９６．５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７２】
化合物２３０
Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフルオロプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化２９３】
0006374413.tif 000355
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１０．６５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２５．５，８．７Ｈｚ，４Ｈ），６．０６（ｔｔ，Ｊ＝５７．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．２７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７３】
一般手順３８：
【化２９４】
0006374413.tif 000356
工程Ａ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジフルオロプロプ−１−エニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３８Ｂ）
【化２９５】
0006374413.tif 000357
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジフルオロプロプ−１−イン−１−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、ナトリウムジヒドロ−ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミネート（５８７ｍｇ、２．０３２ｍｍｏｌ、７０％）をＮ２下に−７８℃で滴加した。添加後、反応混合物をＮ２下に−７８℃で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して２９１ｍｇの表題化合物を付与した。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  予測：２７８．１５、実測：１７８．３０．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．２９−６．０８（ｍ，２Ｈ），６．０１−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
工程Ｂ：（Ｅ）−４−（３，３−ジフルオロプロプ−１−エニル）ピペリジン−４−オール（３８Ｃ）
【化２９６】
0006374413.tif 000358
５ｍＬの３．５Ｎ  ＨＣｌ中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジフルオロプロプ−１−エニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３８Ｃ）（２９３ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して３００ｍｇの表題生成物を黄色液体として与え、これを次の工程で直接用いた。
【０３７４】
一般手順３９：
【化２９７】
0006374413.tif 000359
工程Ａ：Ｎ，Ｎ’−ジスルフィニル−３−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼン（３９Ｂ）
【化２９８】
0006374413.tif 000360
３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（７．９ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）の８０ｍＬのピリジン溶液にＳＯＣｌ２（１６ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を１００℃で８時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。合わせた有機層を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１５％石油／ＥｔＯＡｃ）により、１１．５ｇの表題化合物を付与した。
工程Ｂ：７−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルクロリド（３９Ｃ）
【化２９９】
0006374413.tif 000361
Ｎ，Ｎ’−ジスルフィニル−３−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼン３９Ｂ（１１．５ｇ、５２．７５ｍｍｏｌ）の８０ｍＬのクロロスルホン酸（ａｃｉｄ）溶液を１１０℃で８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。合わせた有機層を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１５％石油／ＥｔＯＡｃ）により、７．１ｇの表題化合物を付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｃ：エチル４−（７−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホンアミド）ベンゾエート（３９Ｄ）
【化３００】
0006374413.tif 000362
エチル４−アミノベンゾエート（４１２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＤＣＭ溶液にピリジン（６００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）および７−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルクロリド（３９Ｃ）（６３３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＤＣＭの除去後、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物３９Ｄを与え、これをＬＣＭＳによって確認し、さらに精製することなく次の反応で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｄ：エチル４−（２，３−ジアミノ−４−フルオロフェニルスルホンアミド）ベンゾエート（３９Ｅ）
【化３０１】
0006374413.tif 000363
化合物３９Ｄ（３８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の７０℃のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／３ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（９７５ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を７０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物３９Ｅを与え、これをＬＣＭＳによって確認し、さらに精製することなく次の反応で用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｅ：４−（２，３−ジアミノ−４−フルオロフェニルスルホンアミド）安息香酸（３９Ｆ）
【化３０２】
0006374413.tif 000364
化合物３９Ｅ（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して所望の粗生成物３９Ｆを与え、これをＬＣＭＳによって確認し、さらに精製することなく後の反応で用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｆ：化合物３９Ｆ（０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＨＢＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌し、次いで対応する化合物７（０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液とＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、次いで、標準方法によって精製して表題生成物３９Ｇを与えた。
【０３７５】
化合物２５６
２，３−ジアミノ−Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化３０３】
0006374413.tif 000365
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），１．７８−１．１２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１９．７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７６】
化合物２５４
２，３−ジアミノ−４−フルオロ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化３０４】
0006374413.tif 000366
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．６６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｇ：対応する化合物３９Ｇ（０．９ｍｍｏｌ）のエタノール／水（３０ｍＬ／４ｍＬ）溶液に１，４−ジオキサン−２，３−ジオール（１３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を３０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、次いで、標準方法によって精製して表題生成物３９Ｈを与えた。
【０３７７】
化合物４４４
８−フルオロ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化３０５】
0006374413.tif 000367
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８７．６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７８】
化合物２３４
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−８−フルオロキノキサリン−５−スルホンアミド
【化３０６】
0006374413.tif 000368
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．０１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４１．７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７９】
一般手順４０：化合物２０２
【化３０７】
0006374413.tif 000369
工程Ａ：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド（化合物１４５）（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に亜硝酸イソアミル（９４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に７０℃で３時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを標準方法によって精製した。
【０３８０】
化合物４４６：６−フルオロ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３０８】
0006374413.tif 000370
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝５１．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９２．６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８１】
化合物４０１（一般手順３９、化合物１５４から出発）
Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３０９】
0006374413.tif 000371
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．３９−１．９９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８２】
一般手順４２：
【化３１０】
0006374413.tif 000372
工程Ａ：６−クロロキノリン−２−アミン（４２Ｂ）
【化３１１】
0006374413.tif 000373
丸底フラスコ中の２，６−ジクロロキノリン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、アセトアミド（３ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＬＣが、２，６−ジクロロキノリンが消費されたことを示すまで、２００℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンとＨ２Ｏとの間で分配し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、残渣を標準方法によって精製して４４０ｍｇの表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９．７（Ｍ＋１）＋
工程Ｂ：２−アミノ−６−クロロキノリン−８−スルホニルクロリド（４２Ｃ）
【化３１２】
0006374413.tif 000374
６−クロロキノリン−２−アミン（３５０ｍｇ）を５ｍＬのＨＣｌＳＯ３に０℃で少しずつ添加し、次いで、混合物を１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、次いでクラッシュアイスおよびＨ２Ｏに注意しながら注ぎ、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗表題化合物を付与し、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８．１（Ｍ＋１）＋
工程Ｃ：４−（２−アミノ−６−クロロキノリン−８−スルホンアミド）安息香酸（４２Ｄ）
【化３１３】
0006374413.tif 000375
１０ｍＬのＴＨＦ中の２−アミノ−６−クロロキノリン−８−スルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）の混合物を３０℃で一晩撹拌し、このとき、ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。得られた混合物を濃縮し、残渣を標準方法によって精製して表題化合物を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．８（Ｍ＋１）＋
工程Ｄ：４−（２−アミノキノリン−８−スルホンアミド）安息香酸（４２Ｅ）
【化３１４】
0006374413.tif 000376
メタノール（５ｍＬ）中、４−（２−アミノ−６−クロロキノリン−８−スルホンアミド）安息香酸（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌し、このとき、ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮し、１００ｍｇの表題化合物を生じさせ、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．６（Ｍ＋１）＋
工程Ｅ：化合物４０２：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド
【化３１５】
0006374413.tif 000377
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−イソブチルピペリジン−４−オール（７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノキノリン−８−スルホンアミド）安息香酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１３４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を室温で滴加し、次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、標準方法によって精製して表題化合物を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１０−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４１−３．１９（ｍ．，３Ｈ），１．８２（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．７（Ｍ＋１）＋
【０３８３】
一般手順４３：
【化３１６】
0006374413.tif 000378
工程Ａ：ベンジル４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４３Ｂ）
【化３１７】
0006374413.tif 000379
Ｚｎくず（２．３ｇ、３６ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにジブロモエタン（５８５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃に加温し、１分間冷却させた。この加熱冷却プロセスをさらに３回繰り返し、次いで、フラスコをさらに３分間冷却させた。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の塩化トリメチルシリル（４５６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（８ｍＬ）中のエチル−２−ブロモアセテート（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。濃灰色の懸濁液が得られるまで反応物をさらに２時間、６０℃まで加温した。混合物を室温に冷却し；次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３日間撹拌し、次いで、水でクエンチした。固体を濾過し、酢酸エチル水溶液で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。標準方法による精製により、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３３−７．４３（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．１（Ｍ＋１）＋
工程Ｂ：ベンジル４−（ベンジルオキシメトキシ）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４３Ｃ）
【化３１８】
0006374413.tif 000380
化合物４３Ｂ（０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をベンジルクロロメチルエーテル（６３６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。標準方法による精製により、所望の生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３０−７．４４（ｍ，９Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．７，４．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｃ：ベンジル４−（ベンジルオキシメトキシ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４３Ｄ）
【化３１９】
0006374413.tif 000381
ベンジル４−（ベンジルオキシメトキシ）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウム（２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を０℃で滴加した。添加が終了した後、混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、氷浴で再び冷却した。飽和塩化アンモニウム溶液を滴加した。得られた析出物を水（３０ｍＬ）の添加により溶解した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．２（Ｍ＋１）＋
工程Ｄ：ベンジル４−（ベンジルオキシメトキシ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４３Ｅ）
【化３２０】
0006374413.tif 000382
（４−ヒドロキシ−４−（イソチアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（（キノリン−８−イルスルホニル）メチル）フェニル）メタノン（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、氷−水浴で冷却しながら、ＤＡＳＴ（２８２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃から室温まで加温させ、１６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液の滴加によりクエンチし、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、次いで、濃縮して粗生成物を得た。標準方法による精製により、所望の生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３０−７．５９（ｍ，１０Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９１−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１Ｈ）．
工程Ｅ：４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−オール（４３Ｆ）
【化３２１】
0006374413.tif 000383
丸底フラスコにベンジル−４−（ベンジルオキシメトキシ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）、およびメタノール（５ｍＬ）を添加した。混合物を水素雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過して溶液を得、これを濃縮し、所望の生成物を与えた。粗生成物を次の工程に直接用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｆ：化合物４０３：Ｎ−（４−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３２２】
0006374413.tif 000384
丸底フラスコに４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−オール（２５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド）安息香酸（４７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄後、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。標準方法による精製により、所望の化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９２．６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８４】
基本手順４４：
【化３２３】
0006374413.tif 000385
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アセトキシ−４−アリルピペリジン−１−カルボキシレート（４４Ｂ）
【化３２４】
0006374413.tif 000386
ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．７ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をジメチルアミノピリジン（１．８ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４．１ｍＬ、４３．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１ｍＬ、４３．５３ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標準方法によって精製して、表題化合物４４Ｂ（３．４ｇ）を付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｂ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アセトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−エニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４４Ｃ）
【化３２５】
0006374413.tif 000387
磁気攪拌棒を備えた火力乾燥バイアルにＴｏｇｎｉ試薬（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を仕込み、セプタムで密閉した。バイアルを求引し、Ｎ２で３回充填した。次いで、シリンジを介してＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アセトキシ−４−アリルピペリジン−１−カルボキシレート（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを８０℃で２時間保った。反応混合物を真空で濃縮し、粗残渣を標準方法によって精製して生成物（２．１ｇ）を付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１３．４３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｑｄｄ，Ｊ＝１０．６１，１０．６１，１０．６１，７．２５，１．２１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１１．８２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．５８（ｄｔ，Ｊ＝１５．９８，７．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１６．１２Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｃ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−エニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４４Ｄ）
【化３２６】
0006374413.tif 000388
メタノール（５ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アセトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−エニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌して保持し、このとき、ＴＬＣ（２０％ＥＡ／ＰＥ）が反応の終了を示した。混合物を真空で濃縮し、残渣を塩水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空で濃縮して粗生成物を得、これを次の工程に直接用いた。
工程Ｄ：（Ｅ）−４−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−エニル）ピペリジン−４−オール（４４Ｅ）
【化３２７】
0006374413.tif 000389
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−エニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の３Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。溶液を減圧下に蒸発乾固させて生成物を与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｅ：化合物４０４：（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−エニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３２８】
0006374413.tif 000390
丸底フラスコに（Ｅ）−４−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−エニル）ピペリジン−４−オール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド）安息香酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。塩水で洗浄後、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。標準方法による精製により、所望の化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７８−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．６４−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８５】
一般手順４５：
【化３２９】
0006374413.tif 000391
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ベンジルオキシ）メトキシ）−４−（２−メチルアリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５Ｂ）
【化３３０】
0006374413.tif 000392
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ベンジルオキシ）メトキシ）−４−（２−メチルアリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にＢＯＭＣｌ（３．１２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．０３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で１６時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、残渣を標準方法によって精製して所望の生成物（３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ベンジルオキシ）メトキシ）−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５Ｃ）
【化３３１】
0006374413.tif 000393
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ベンジルオキシ）メトキシ）−４−（２−メチルアリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（３２ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ、３２．４ｍｍｏｌ）中のＢＨ３溶液を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、３０％Ｈ２Ｏ２溶液（３０ｍＬ）および１０％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を混合物にゆっくり添加し、混合物を別に２時間撹拌した。次いで混合物を水（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で除去した。残渣を標準方法によって精製して生成物（１．９７ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（ベンジルオキシ）メトキシ）−４−（２−メチル−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５Ｄ）
【化３３２】
0006374413.tif 000394
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（ベンジルオキシ）メトキシ）−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびデスマーチン試薬（３．１８ｇ）の混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）中、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２５％重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）によって抽出した。有機層を合わせ、濃縮して残渣を得、これを標準方法によってさらに精製して生成物（０．８８ｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ベンジルオキシ）メトキシ）−４−（３，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５Ｅ）
【化３３３】
0006374413.tif 000395
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（ベンジルオキシ）メトキシ）−４−（２−メチル−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（０．８ｇ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を２５％重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮して残渣を与え、これを標準方法によってさらに精製して表題化合物（０．３３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｅ：４−（３，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−オール（４５Ｆ）
【化３３４】
0006374413.tif 000396
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（ベンジルオキシ）メトキシ）−４−（３，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３３ｇ）および５Ｍ  ＨＣｌの混合物を、メタノール（１５ｍＬ）中で３時間撹拌した。次いで溶媒を真空下に除去し、粗生成物（４−（３，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−オール（０．１１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｆ：化合物４０５：Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３３５】
0006374413.tif 000397
丸底フラスコに４−（３，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−オール（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド）安息香酸（１９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。塩水で洗浄後、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。標準方法による精製により、所望の化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９０−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．３Ｈｚ，４Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８６】
一般手順４６：
【化３３６】
0006374413.tif 000398
工程Ａ：ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホニルクロリド（４６Ｂ）
【化３３７】
0006374413.tif 000399
ベンゾ［ｄ］チアゾール（１ｇ、７．４５ｍｏｌ）をクロロスルホン酸（５．５ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。添加が終了した後、混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで１０５℃で加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を−１０℃に冷却し、クラッシュアイスにゆっくり注ぐことによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１５％ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって２１８ｍｇの表題化合物を付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．４１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３４．７（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｂ：４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド）安息香酸（４６Ｃ）
【化３３８】
0006374413.tif 000400
４−アミノ安息香酸（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液にピリジン（２９ｇ、３６５ｍｍｏｌ）、次いでアリール−スルホニルクロリド（２０ｇ、８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で１６時間加熱し、このとき、ＬＣ−ＭＳは反応が終了したことを示した。次いで、混合物を濾過し、フィルタケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して表題生成物（２３ｇ）を付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），９．６３−９．６８（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｃ：４−（２−アミノ−３−メルカプトフェニルスルホンアミド）安息香酸（４６Ｄ）
【化３３９】
0006374413.tif 000401
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド）安息香酸（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の６ｍＬのＥｔＯＨ溶液にヒドラジン水和物（４７９ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物をマイクロ波中１３０℃で１．５時間撹拌した。次いで、得られた混合物を冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して表題化合物（４４９．０ｍｇ）を付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｄ：４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド）安息香酸（４６Ｅ）
【化３４０】
0006374413.tif 000402
４−（２−アミノ−３−メルカプトフェニルスルホンアミド）安息香酸（６７１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にシアン酸臭化物（４３９．１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。次いで、得られた混合物を冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して表題化合物（７３０ｍｇ）を付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４８．７（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｅ：一般手順２、工程Ｃと同じ手順
【０３８７】
化合物４０６：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３４１】
0006374413.tif 000403
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．４７−３．１９（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８９．７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８８】
化合物４０７：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３４２】
0006374413.tif 000404
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４３．６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８９】
一般手順４７：
【化３４３】
0006374413.tif 000405
工程Ａ：化合物４７Ａ（１．２３ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を水（５ｍＬ）、ＣｕＣｌ（２４３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（５００ｍｇ）および１８−クラウン−６（０．５ｍＬ）と混合した。次いで亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍｇ）の溶液を撹拌しながら滴加し、溶液を１５時間加熱還流した。次いで、得られた混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて表題化合物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程Ｂ：化合物４７Ｂ（０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に水（３ｍＬ）中２５％のＭｅＮＨ２を添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を濾過し、メタノールで洗浄し、次いで完全に乾燥させ、次いで標準方法によって精製して所望の生成物を得た。
【０３９０】
化合物４０８：Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３４４】
0006374413.tif 000406
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９１】
化合物４０９：２−クロロ−Ｎ−（４−（４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３４５】
0006374413.tif 000407
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９２】
一般手順４８：
【化３４６】
0006374413.tif 000408
工程Ａ：対応するアリールブロミド（１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのＴＨＦ溶液（１．０５当量）を−７８℃で滴加した。添加後、混合物を−７８℃で約０．５時間撹拌した。次いでＣｂｚ−４−ピペリドンのＴＨＦ溶液を、シリンジを介して−７８℃で滴加した。添加が終了した後、得られた混合物を−７８℃でＮ２下に２時間撹拌し、次いで室温まで加温させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を標準方法で精製し、化合物４８Ｂを付与し、これをＬＣＭＳによって確認した。
工程Ｂ：丸底フラスコに、対応する化合物４８Ｂ（０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）、およびメタノール（５ｍＬ）を添加した。混合物を水素雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた溶液を濃縮して所望生成物４８Ｃを与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程Ｃ：丸底フラスコに、化合物４８Ｃ（０．１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＢＴＵ（０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、および４８Ｅ（０．１ｍｍｏｌ、１当量）を順次添加した。反応混合物を室温で一晩またはＴＬＣが出発物質が消費されたと示すまで撹拌した。混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。所望生成物４８Ｄを方法によって精製した。
【０３９３】
化合物４１０：Ｎ−［４−［４−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル］ベンゾチアゾール−４−スルホンアミド
【化３４７】
0006374413.tif 000409
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１２．５７（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９４】
化合物４１１：Ｎ−［４−［４−ヒドロキシ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル］ベンゾチアゾール−４−スルホンアミド
【化３４８】
0006374413.tif 000410
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．３１（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９８．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９５】
化合物４１２
【化３４９】
0006374413.tif 000411
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：９．４７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．１０−６．２１（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．６０（ｍ，２Ｈ），１．８１−２．１１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９８．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９６】
以下の表４に示す以下の化合物を、上記と同じ一般手順を用いて調製した。
【表４−１】
0006374413.tif 000412
【表４−２】
0006374413.tif 000413
【０３９７】
基本手順５０：
【化３５０】
0006374413.tif 000414
工程Ａ：４−ヨード−３−メチルイソチアゾール（５０Ａ、２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、臭化エチルマグネシウム（２Ｎ、０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下に添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（２１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を上記溶液に−１０℃でＮ２雰囲気下に滴加した。反応混合物をＮ２下に室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して５０Ｂを付与したＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．１１（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０Ｂ、６０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、続いてＭｓＣｌ（２４．３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで加温させ、さらに１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して５０Ｃを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．５７（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝３７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．１４（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０Ｃ、７８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液にＤＢＵ（３ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して５０Ｄを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．２７（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０Ｄ、１４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液にＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中のＨ２ＳＯ４（１２３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、続いてＮＢＳ（１３４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴加した。反応混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して５０Ｅを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−４−（ヒドロキシ（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０Ｅ、３９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＮａＨ（４．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して５０Ｆを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１１．２（Ｍ＋Ｈ−１００）＋．
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にホウ素トリフルオロエーテル複合体（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して５０Ｇを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１１．２（Ｍ＋Ｈ−５６）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．１２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモ（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５０Ｇ、５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（４．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にトリブチルスズヒドリド（６５．１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をＮ２下に室温で添加した。反応混合物を９０℃で８時間撹拌し、このとき、ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。反応混合物を真空で濃縮して５０Ｈを与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０Ｈ、５５ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を約２時間室温で撹拌し、このとき、ＬＣＭＳは出発物質を検出しなかった。反応混合物を濃縮して、所望生成物５０Ｉを付与した。粗生成物を、さらに精製することなく直接次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｉ：４−（アリールスルホンアミド）安息香酸（０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および４−（（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−オール（５０Ｉ、３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を順次室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。合わせた有機層を真空で濃縮し、標準技術で精製して所望の生成物を付与した。
【０３９８】
以下の化合物を一般手順５０に従って調製した。
化合物４９７：Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化３５１】
0006374413.tif 000415
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．０８（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．３５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９９】
化合物５１９：Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（（３−メチルイソチアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−スルホンアミド
【化３５２】
0006374413.tif 000416
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．４９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，４Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．４０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２９．７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４００】
基本手順５１：
【化３５３】
0006374413.tif 000417
工程Ａ：ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン（８００ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（３０ｍＬ）懸濁液に水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６０４．４ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＣｕＣｌ（８６７．２ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＳＯ２を２０℃で３時間ポンピングし、得られた反応混合物を前の溶液に室温で添加した。次いで、反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して５１Ｂを与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２１．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｂ：化合物４４８：Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−スルホンアミド
【化３５４】
0006374413.tif 000418
対応する５１Ｃ（１２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの無水ＴＨＦ懸濁液に、ピリジン（１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を加熱し、６時間還流撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して標準方法で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．５８−３．１５（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝２９．１，１１．７Ｈｚ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０１】
基本手順５２：
【化３５５】
0006374413.tif 000419
工程Ａ：対応する４−クロロアリール試薬（０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．３９２ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）をＮ２下に−７８℃で滴加した。−７８℃で１時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＴＨＦ溶液を反応混合物、続いてＢＦ３．ＯＥｔ２（２９９．３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）にＮ２下に−７８℃で滴加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで、反応混合物を室温に加温させ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を−３０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を標準方法によって精製して５２Ｂを付与した。
工程Ｂ：化合物５２Ｂ（１５０ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を約２時間室温で撹拌し、このとき、ＬＣＭＳは出発物質を検出しなかった。反応混合物を濃縮して、所望生成物５２Ｃを付与した。粗生成物を、さらに精製することなく直接次の工程に用いた。
工程Ｃ：４−（アリール−４−スルホンアミド）安息香酸（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および化合物５２Ｃ（０．４５ｍｍｏｌ）を順次室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）２回で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮し、標準方法によって精製して所望の化合物を与えた。
【０４０２】
以下の化合物を一般手順５２に従って調製した。
化合物４８９：Ｎ−（４−（４−（（４−クロロチアゾール−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３５６】
0006374413.tif 000420
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝５０．３，２６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝２８．７，９．８Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０３】
化合物４６２：Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３５７】
0006374413.tif 000421
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．４９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），１．７１−１．４５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０４】
化合物４６１：Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３５８】
0006374413.tif 000422
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：９．４８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，４Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），１．４９−１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０５】
化合物５０８：Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化３５９】
0006374413.tif 000423
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：９．０７（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−７．１４（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０６】
基本手順５３：
【化３６０】
0006374413.tif 000424
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン（１９００ｍｇ、１０．０３８ｍｏｌ）に溶解した。反応物を１０℃に冷却し、亜鉛くず（６５６ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、反応混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣを採取したところ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ７：１）、出発物質から生成物への完全な反応を示した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程Ｂ：バイアルにｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチル）アリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）、およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下に４０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、蒸発して粗生成物を与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程Ｃ：バイアルに化合物５３Ｃ（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４．５Ｍ、１ｍＬ）を添加し、混合物を０〜１５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し粗生成物を得、これを次の工程に直接用いた。
工程Ｄ：対応する４−（アリール−４−スルホンアミド）安息香酸（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および化合物５３Ｄ（０．４５ｍｍｏｌ）を順次室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮し、標準方法によって精製して所望の生成物を付与した。
【０４０７】
以下の化合物を一般手順５３に従って調製した。
化合物４５６：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３６１】
0006374413.tif 000425
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０８】
化合物４５８：４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キナゾリン−８−スルホンアミド
【化３６２】
0006374413.tif 000426
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：８．３６−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔｔ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，４Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０９】
基本手順５４：
【化３６３】
0006374413.tif 000427
工程Ａ：０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（９．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（１２．２ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで加温させた。反応の進行をＴＬＣによって監視し、さらなる部のｍ−ＣＰＢＡを必要に応じて添加した。終了の際、反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２×６０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、標準方法によって精製して５４Ｂを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：１．４１−１．５２（ｍ，１１Ｈ）１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５０，９．３４，４．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．７０（ｓ，２Ｈ）３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２３，９．６０，３．７６Ｈｚ，２Ｈ）３．６７−３．８０（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｂ：マロノニトリル（１．４５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％、８４５ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下に０℃で少しずつ添加した。０℃で３０分間撹拌した後、化合物２（９００ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を反応混合物に０℃で添加し、撹拌を室温で１６時間続けた。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応物を氷−冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下に濃縮して粗材料を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（４５％ＥＡ／ＰＥで溶出）により精製して、化合物５４Ｃを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：１．４８（ｓ，１３Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
工程Ｃ：化合物５４Ｃ（６３０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に５０％ヒドラジン水和物（０．７ｍＬ）を添加し、反応混合物を還流温度で４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて化合物５４Ｄを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．３５−１．５８（ｍ，１３Ｈ），２．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．５５Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．
工程Ｄ：５４Ｄ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の５０％次亜リン酸水（１０ｍｌ）溶液に撹拌しながら水（５．０ｍＬ）を０℃で添加した。ＮａＮＯ２（５００ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）溶液を滴加した。次いで、反応混合物を０℃で３０分間連続して撹拌し、最後に室温まで加温させ、次いで３時間撹拌し、このとき、ＬＣ−ＭＳが出発物質から生成物への完全な変換を示した。飽和ＮａＯＨ水溶液による中和後、反応混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物５４Ｅを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｅ：対応する４−（アリール−４−スルホンアミド）安息香酸（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および化合物５（０．４５ｍｍｏｌ）を順次室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮し、標準方法によって精製して所望の化合物を付与した。
【０４１０】
以下の化合物を一般手順５４に従って調製した。
化合物４９９：Ｎ−（４−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化３６４】
0006374413.tif 000428
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１．４７（ｄ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０８（ｍ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｍ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，７．３９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．２５，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１１】
化合物４９８：Ｎ−（４−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３６５】
0006374413.tif 000429
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．３２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１１（ｑ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，４Ｈ），７．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．５２，１．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．０７Ｈｚ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１２】
基本手順５５：
【化３６６】
0006374413.tif 000430
工程Ａ：硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）（１．１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にアセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（１９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびペンタン−２、４−ジオン（２００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡＣ（３×６０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層を水（６０ｍＬ）および塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を標準方法（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、５５Ｂを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．４２−１．４４（ｍ，９Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３０，９．８１，３．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．１６Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｂ：化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチル−２−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボキシレート（５７０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に５０％ヒドラジン水和物（１．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、５５Ｃを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
５５Ｄの調製と同様の手順を使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｃ：５５Ｃまたは５５Ｄ（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン（４Ｍ、３．０ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を一晩室温で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで処理した。得られた懸濁液を濾過し、所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｄ：一般手順５４、工程Ｅと同様の手順を用いた。
【０４１３】
以下の化合物を一般手順５５に従って調製した。
化合物５１２：Ｎ−（４−（４−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化３６７】
0006374413.tif 000431
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．４４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３６，６．９８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０９（ｍ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｍ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，７．３９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．３９，１．２１Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，２Ｈ），１１．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１４】
化合物５１４：Ｎ−（４−（４−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３６８】
0006374413.tif 000432
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ１．５１−１．６０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），３．０９−３．４０（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５２，１．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，０．９４Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１５】
化合物５２１：Ｎ−（４−（４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化３６９】
0006374413.tif 000433
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ１．３３−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，４Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．３９，１．２１Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２２．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１６】
化合物５２０：Ｎ−（４−（４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３７０】
0006374413.tif 000434
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ１．４３（ｄ，Ｊ＝１６．１２Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，４Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１７】
基本手順５６：
【化３７１】
0006374413.tif 000435
工程Ａ：０℃の１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール５６Ａ（５．００ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）磁気撹拌溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１．５７ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間後、反応混合物を１８℃に加温し、この温度でさらに０．５時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）との間で分配した。分離した水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して５６Ｂを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｂ：アルコール５６Ｂ（３．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）磁気撹拌溶液を四臭化炭素（７．５５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を０℃に冷却した。次いでトリフェニルホスフィン（５．９７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下に０℃で５時間、撹拌を継続した。この後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標準方法によって精製して５６Ｃを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｃ：Ｌｉ（７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１−ベンジルピペリジン−４−オン（１０３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＮ２下に−７８℃で滴加した。１時間後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の８−ブロモ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＮ２下に−７８℃で反応混合物に滴加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで、反応混合物を室温まで加温させて、室温で一晩撹拌した。反応混合物を−３０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を標準方法によって精製して５６Ｄを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｄ：５６Ｄ（３００ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ、２回）で抽出し、水相を氷で冷却しながら２Ｎ  ＮａＯＨで中和した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ、２回）で抽出し、抽出物を合わせ、乾燥し、濃縮して５６Ｅ（２１３ｍｇ）を付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｅ：化合物５６Ｅ（２１３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水を残渣に添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ、２回）による抽出を実施した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して５６Ｆを与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｆ：化合物５６Ｈ（１８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液を３バールの水素圧で室温にて２時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させ５６Ｇを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２００．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｇ：対応する４−（アリール−４−スルホンアミド）安息香酸（１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）および化合物７（１．０当量）を順次室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮し、標準方法によって精製して所望の化合物を付与した。
【０４１８】
以下の化合物を一般手順５６に従って調製した。
化合物５０２：Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化３７２】
0006374413.tif 000436
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．６８（ｂｒ．ｓ．，２８Ｈ），１．８４（ｓ，４Ｈ），１．８１（ｓ，５Ｈ），２．０７（ｓ，４Ｈ），２．０５（ｓ，４Ｈ），３．０９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１８．２７Ｈｚ，４Ｈ），３．４１−３．６０（ｍ，８Ｈ），４．４６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，７Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，７Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，７．３９Ｈｚ，４Ｈ），８．０４（ｓ，４Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．３４Ｈｚ，３Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．５２，１．３４Ｈｚ，３Ｈ），９．０７（ｓ，７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１１．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１９】
化合物５０１：Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３７３】
0006374413.tif 000437
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．６８（ｂｒ．ｓ．，２８Ｈ），１．８４（ｓ，４Ｈ），１．８１（ｓ，５Ｈ），２．０７（ｓ，４Ｈ），２．０５（ｓ，４Ｈ），３．０９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１８．２７Ｈｚ，４Ｈ），３．４１−３．６０（ｍ，８Ｈ），４．４６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，７Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，７Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，７．３９Ｈｚ，４Ｈ），８．０４（ｓ，４Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．３４Ｈｚ，３Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．５２，１．３４Ｈｚ，３Ｈ），９．０７（ｓ，７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２０】
基本手順５７：
【化３７４】
0006374413.tif 000438
工程Ａ：エチル４−（２，３−ジアミノフェニルスルホンアミド）ベンゾエート（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）撹拌懸濁液にエチルグリオキサレートのトルエン（１．６Ｍ、３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）溶液を５分かけて添加した。１０時間で４５℃に加熱した後、混合物を撹拌下に室温で放置した。析出物を濾過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥して５７Ｂを与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．濾液を濃縮し、標準方法によって精製して５７Ｃを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｂ：エチル４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−５−スルホンアミド）ベンゾエート（５００ｍｇ、１．３４ｍｏｌ）の１０ｍＬのＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）溶液を３時間加熱還流し、得られた混合物を水（４０ｍＬ）に注意深く添加し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２回）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて付与した。粗生成物を標準方法によって精製して５７Ｄを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｃ：工程Ｂと同様の手順を用いた。
工程Ｄ：エチル４−（３−クロロキノキサリン−５−スルホンアミド）ベンゾエート（３６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＤＭＳＯ溶液にアンモニア水を滴加した。添加が終了した後、反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で洗浄し、濃縮して粗５７Ｅを付与し、粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）ｄ：８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｅ：工程Ｄと同様の手順を用いた。
工程Ｆ：対応する化合物５７Ｅ（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して所望の粗生成物５７Ｆを得、これをさらに精製することなく後の反応で用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｇ：工程Ｆと同様の手順を用いた。
工程Ｈ：対応する４−（アリール−４−スルホンアミド）安息香酸（１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）および化合物５７Ｆ（１．０当量）を順次室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮し、標準方法によって精製して４６５を付与した。
工程Ｉ：工程Ｈと同様の手順を用いた。
【０４２１】
以下の化合物を一般手順５７に従って調製した。
化合物４６５：３−アミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化３７５】
0006374413.tif 000439
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２２】
化合物４６８：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化３７６】
0006374413.tif 000440
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２３】
化合物４８６：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフルオロブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化３７７】
0006374413.tif 000441
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６８（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２４】
化合物４９３：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化３７８】
0006374413.tif 000442
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２５】
化合物４８２：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化３７９】
0006374413.tif 000443
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：１．４１−１．５８（ｍ，２４Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，１５Ｈ），２．０８−２．２２（ｍ，９Ｈ），３．３７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），７．２０（ｓ，１９Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，４Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．３４Ｈｚ，５Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．３９，１．２１Ｈｚ，５Ｈ），８．５２（ｓ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３７．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２６】
基本手順５８：
【化３８０】
0006374413.tif 000444
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、水（２０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（５．１ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間加熱還流した後、混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、水層を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ＝３〜５に酸性化した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して５８Ｂを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
工程Ｂ：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）酢酸（１ｇ、３．８６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４１２ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．５ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を水（３×２０ｍＬ）、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、標準方法によって精製して５８Ｃを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｃ：０．５Ｍ臭化エチニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）にｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を１時間で５０℃に加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で処理し、次いで、１時間で５０℃に加熱した。この後、反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標準方法によって精製して５８Ｄを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｄ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（４−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソブタ−３−エニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（５０％、０．５ｍＬ）を添加し、次いで混合物を１時間、還流撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を収集して塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して５８Ｅを与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にジオキサン（５滴）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加し、次いで混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで溶媒を除去し、５８Ｆをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｆ：対応する４−（アリール−４−スルホンアミド）安息香酸（１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）および化合物５８Ｆ（１．０当量）を順次室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。合わせた有機層を真空で濃縮し、標準方法によって精製して５００を得た。
【０４２７】
化合物５００：Ｎ−（４−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化３８１】
0006374413.tif 000445
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：９．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２８】
一般手順６１：
【化３８２】
0006374413.tif 000446
工程Ａ：エチル４−アミノベンゾエート（４０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にピリジン（３９５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−スルホニルクロリド（６１Ａ、６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌し、次いで、水で洗浄した。固体を濾過によって分離し、水で洗浄し、真空下に乾燥して６１Ｂを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｂ：エチル４−（５−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−８−スルホンアミド）ベンゾエート６１Ｂ（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２６０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ水（１Ｎ）によってｐＨ＝７に調整した。固体を濾過によって分離し、水で洗浄し、真空下に乾燥して６１Ｃを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｃ：１０ｍＬのオキシ塩化リンに、撹拌しながら４−（５−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−８−スルホンアミド）安息香酸（６１Ｃ、４５０ｍｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間還流した。冷却後、混合物を濃縮し、氷水に注いだ。固体を濾過によって分離し、水で洗浄し、真空下に乾燥して６１Ｄを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｄ：４−（５−クロロ−１，６−ナフチリジン−８−スルホンアミド）安息香酸６１Ｄ（４００ｍｇ）およびヒドラジン水和物（５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物を６５℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、氷水に注いだ。固体を濾過によって分離し、水で洗浄し、真空下に乾燥して６１Ｅを付与し、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｅ：４−（１，６−ナフチリジン−８−スルホンアミド）安息香酸（６１Ｆ）
【化３８３】
0006374413.tif 000447
４−（５−ヒドラジニル−１，６−ナフチリジン−８−スルホンアミド）安息香酸（４００ｍｇ、最後の工程からの粗生成物）および硫酸銅（１１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の混合物を７０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過した。生成物を収集し、水で洗浄し、真空下に乾燥して６１Ｆを付与し、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程Ｆ：化合物５１３：Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−イソブチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−８−スルホンアミド
【化３８４】
0006374413.tif 000448
４−（１，６−ナフチリジン−８−スルホンアミド）安息香酸６１Ｆ（３５０ｍｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（６４４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および４−イソブチルピペリジン−４−オール（２０４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して５１３を付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．５０（ｂｒ，１Ｈ），９．３５（ｂｒ，１Ｈ），９．２９（ｂｒ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ，３Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２９】
一般手順６２：
【化３８５】
0006374413.tif 000449
工程Ａ：本明細書に記載の手順と同様の手順を用いて６２Ｂを調製する。
工程Ｂ：ベンジル４−ヒドロキシ−４−（２−メチルアリル）ピペリジン−１−カルボキシレート６２Ｂ（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＤＣＭ溶液にピリジン（２．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびクロロカルボノクロリジン酸メチル（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＤＣＭの除去後、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、標準方法によって精製して６２Ｃを与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｃ：ベンジル４−（（クロロメトキシ）カルボニルオキシ）−４−（２−メチルアリル）ピペリジン−１−カルボキシレート６２Ｃ（３８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルリン酸カリウム（４９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を４５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、次いで標準方法によって精製して６２Ｄを与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｄ：ベンジル４−（（（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）オキシ）−４−（２−メチルアリル）ピペリジン−１−カルボキシレート６２Ｄ（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および炭素担持Ｐｄのエタノール（２０ｍＬ）中の混合物を水素雰囲気下に室温で３時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、溶媒を濃縮して６２Ｅを与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２４．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｅ：（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）メチル４−イソブチル−１−（４−（キノキサリン−５−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペリジン−４−イルカーボネート（６２Ｆ）
【化３８６】
0006374413.tif 000450
４−（キノキサリン−５−スルホンアミド）安息香酸（１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）および（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）メチル４−イソブチルピペリジン−４−イルカーボネート６２Ｅ（１．０当量）を順次室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮し、標準方法によって精製して６２Ｆを与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｆ：化合物５２７：４−イソブチル−１−（４−（キノキサリン−５−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペリジン−４−イルホスホノオキシメチルカーボネート
【化３８７】
0006374413.tif 000451
（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）メチル４−イソブチル−１−（４−（キノキサリン−５−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペリジン−４−イルカーボネート６２Ｆ（３６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を０℃で滴加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣を標準方法によって精製して５２７を付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１０（ｓ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．２６−５．４９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３０】
基本手順６３：
【化３８８】
0006374413.tif 000452
工程Ａ：５−ヨード−３−メチルイソチアゾール（６３Ａ、２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に臭化エチルマグネシウム（２Ｎ、０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下に０℃で添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（２１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を上記溶液に−１０℃でＮ２雰囲気下に滴加した。反応混合物をＮ２下に室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して６３Ｂを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（３−メチルイソチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６３Ｂ、６０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、続いてＭｓＣｌ（２４．３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで加温させ、さらに１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して６３Ｃを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（３−メチルイソチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６３Ｃ、７８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液にＤＢＵ（３ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して６３Ｄを付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（６３Ｄ、１４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）中のＨ２ＳＯ４（１２３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、続いてＮＢＳ（１３４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴加した。反応混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して６３Ｅを付与した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモ（３−メチルイソチアゾール−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（６３Ｅ、５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（４．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にトリブチルスズヒドリド（６５．１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をＮ２下に室温で添加した。反応混合物を９０℃で８時間撹拌し、このとき、ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。反応混合物を真空で濃縮して６３Ｆを付与した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ６．８２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６３Ｆ、５５ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を約２時間室温で撹拌し、このとき、ＬＣＭＳは、出発物質を検出しなかった。反応混合物を濃縮して、所望生成物６３Ｇを付与し、これをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３１】
以下の化合物を一般手順６３に従って調製した。
工程Ｇ：化合物５１１：Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化３８９】
0006374413.tif 000453
４−（キノキサリン−５−スルホンアミド）安息香酸（０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および４−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−オール（７、３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を順次室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮し、標準方法によって精製して５１１を付与した。
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０８（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２４．５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３２】
以下の化合物を一般手順６、工程Ｃ）に従って調製した。
化合物４７３：Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフルオロブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３９０】
0006374413.tif 000454
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３３】
化合物４７７：Ｎ−（３−シアノ−４−（４−（３，３−ジフルオロブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３９１】
0006374413.tif 000455
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．５５−１．７０（ｍ，９Ｈ）１．８７−２．０４（ｍ，２Ｈ）３．１２−３．３３（ｍ，２Ｈ）３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２１−８．３２（ｍ，２Ｈ）９．３３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３４】
化合物４６９：Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフルオロブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３９２】
0006374413.tif 000456
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ１．３１（ｓ，１Ｈ）１．５１−１．７２（ｍ，８Ｈ），１．８７−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２２，９．２７Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５２，１．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，０．９４Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３５】
化合物４９１：２−アミノ−Ｎ−（３−シアノ−４−（４−（３，３−ジフルオロブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３９３】
0006374413.tif 000457
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ１．４７−１．６９（ｍ，９Ｈ），１．８６−２．０７（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，２．５５Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３６】
化合物４８３：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフルオロブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３−フルオロフェニル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３９４】
0006374413.tif 000458
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ１．４５−１．７３（ｍ，９Ｈ），１．８７−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，２．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３７】
化合物４５９：Ｎ−（４−（４−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化３９５】
0006374413.tif 000459
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，４Ｈ），０．９１−１．０２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３８】
化合物４５４：４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キナゾリン−８−スルホンアミド
【化３９６】
0006374413.tif 000460
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．０−３．３（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．５３（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３９】
化合物４５３：
【化３９７】
0006374413.tif 000461
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，４Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４０】
化合物４５５：Ｎ−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−ヒドロキシキナゾリン−８−スルホンアミド
【化３９８】
0006374413.tif 000462
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ８．４１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｐｄ，Ｊ＝８．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝５７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝５８．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４１．４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４１】
以下の化合物を一般手順８、工程Ｅに従って調製した。
化合物４７８：Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフルオロブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３−フルオロフェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化３９９】
0006374413.tif 000463
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１．４５−１．６７（ｍ，１０Ｈ），１．８４−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７５，１．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，７．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．２５，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），９．０３−９．１２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４２】
化合物４６４：Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフルオロブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化４００】
0006374413.tif 000464
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．２５−１．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３５．３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４３】
以下の化合物を一般手順４４、工程Ｅに従って調製した。
化合物４５２：（Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−エニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化４０１】
0006374413.tif 000465
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４４】
化合物４５１：（Ｅ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−エニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キナゾリン−８−スルホンアミド
【化４０２】
0006374413.tif 000466
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，４Ｈ），５．７２−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．５９−５．７２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４５】
以下の化合物を一般手順４６、工程Ｅに従って調製した。
化合物４４５：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化４０３】
0006374413.tif 000467
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１．２８−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．５９（ｍ，２３Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１４Ｈ），２．０９−２．２３（ｍ，９Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），３．４０（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ），４．２５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，５Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１９Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．７９，１．０７Ｈｚ，５Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．７９，１．０７Ｈｚ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４３．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４６】
化合物４５７：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化４０４】
0006374413.tif 000468
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４７】
化合物４４７：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化４０４】
0006374413.tif 000469
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝６７．６，１２．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４５．７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４８】
化合物４６３：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（３，３−ジフルオロブチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化４０５】
0006374413.tif 000470
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．２４−１．２７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４９】
以下の化合物を一般手順４８に従って調製した。
化合物５１５：Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（イソチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化４０６】
0006374413.tif 000471
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．００（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６６，０．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．４３（ｍ，２Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５０】
化合物５２８：Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化４０７】
0006374413.tif 000472
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．６９−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１９−１．６９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１５．４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５１】
化合物５１８：Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化４０８】
0006374413.tif 000473
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５２】
化合物４８０：Ｎ−（４−（４−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化４０９】
0006374413.tif 000474
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３５．３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５３】
化合物５１６：Ｎ−（４−（４−（４−クロロイソチアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）キノキサリン−５−スルホンアミド
【化４１０】
0006374413.tif 000475
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ９．０８（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５４】
化合物５２２：Ｎ−（４−（４−（４−クロロイソチアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−スルホンアミド
【化４１１】
0006374413.tif 000476
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５５】
以下の化合物を本明細書に記載の手順に従って調製した。
【数１−１】
0006374413.tif 000477
【数１−２】
0006374413.tif 000478
【数１−３】
0006374413.tif 000479
【数１−４】
0006374413.tif 000480
【０４５６】
このように、いくつかの実施形態のいくつかの態様を記載したが、種々の変更、修飾、および改良が当業者によって容易に生じることが認識されよう。かかる変更、修飾、および改良は、本開示の一部であることが意図され、本発明の精神および範囲内であることが意図される。したがって、以上の記載および図は、単に例示である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化５０１】
0006374413.tif 000481
またはその薬学的に許容可能な塩
式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されており、また、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されているカルボシクリルまたは場合により置換されているヘテロシクリルに場合により縮合しており；
Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−から選択され；
ＹはＣ（Ｈ）またはＮであり；ただし、２を超えないＹ基がＮであることを条件とし；
Ｒ１ａは、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または−ＯＣＯ２−ＣＨ２−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ１ｂは、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルキル；１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルケニル；シクロアルキル；複素環；アリール；ヘテロアリール；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルケニル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロシクリルアルケニル；アラルキル；アラルケニル；ヘテロアラルキル；ヘテロアラルケニル；または−ＯＨであり、ただし、Ｒ１ａがＯＨであるとき、Ｒ１ｂがＯＨでないことを条件とし；ここで、各シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルは、場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロ、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびアルコキシから独立して選択され、ここで、前記アルキルもしくはアルコキシは、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されており；あるいは
２個の隣接するＲ２基が、これらが結合する環原子と一緒になって、５もしくは６員の炭素環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択され；
各Ｒ１０ａは、水素またはＣ１〜６アルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２である；ただし、式（Ｉ）の化合物が以下でないことを条件とする：
（１）４−［［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−２−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド；
（２）４−［［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−２−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド；
（３）４−［［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−２−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド；
（４）４−［［４−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−２−チアゾリル−ベンゼンスルホンアミド；
（５）４−フェニル−１−［４−［（フェニルアミノ）スルホニル］ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル；
（６）１−［４−［［（２−メチルフェニル）アミノ］スルホニル］ベンゾイル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸メチルエステル；または
（７）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［［４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド）。
（項目２）
前記化合物が、式（Ｉａ）の化合物：
【化５０２】
0006374413.tif 000482
である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式（Ｉｂ）の化合物：
【化５０３】
0006374413.tif 000483
またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されており、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により置換されているカルボシクリルまたは場合により置換されているヘテロシクリルに融合しており；
Ｒ１ｂは、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルキル；１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルケニル；シクロアルキル；複素環；アリール；ヘテロアリール；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルケニル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロシクリルアルケニル；アラルキル；アラルケニル；ヘテロアラルキル；ヘテロアラルケニル；または−ＯＨであり、ただし、Ｒ１ａがＯＨであるとき、Ｒ１ｂがＯＨでないことを条件とし；ここで、各シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルケニルは、場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロ、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびアルコキシから独立して選択され、ここで、前記アルキルもしくはアルコキシは、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されており；あるいは
２個の隣接するＲ２基が、これらが結合する環原子と一緒になって、５もしくは６員の炭素環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２である）。
（項目４）
Ａが：
【化５０４】
0006374413.tif 000484
である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
【化５０５】
0006374413.tif 000485
である、項目３に記載の化合物。
（項目６）
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５０６】
0006374413.tif 000486
である、項目３に記載の化合物。
（項目７）
前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物：
【化５０７】
0006374413.tif 000487
である、項目３に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１ｂが、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルキル；アリール；ヘテロアリール；アラルキル；またはヘテロアラルキルであり；ここで、各アリール；ヘテロアリール；アラルキル；またはヘテロアラルキルは；場合により置換されている、項目３に記載の化合物。
（項目９）
各アリール；ヘテロアリール；アラルキル；またはヘテロアラルキルが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、アリール、ハロアルキル、またはハロアルコキシによって場合により置換されている、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１ｂが、１〜４個のＲ５基によって場合により置換されているＣ１〜８アルキルである、項目３に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ５が、フルオロ、−ＯＨ、または−ＳＯ２−ＣＨ３である、項目３に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１ｂが、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、−ＣＮ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３によって場合により置換されているフェニルである、項目３に記載の化合物。
（項目１３）
前記式（Ｉ）の化合物が、表１の化合物１００〜５２９から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
（項目１５）
それを必要とする対象においてＰＫＭ２活性を調節する方法であって、前記対象に項目１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目１６）
それを必要とする対象においてＰＫＭ２活性に関連する癌を処置する方法であって、前記対象に項目１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目１７）
ＰＫＭ２活性を調節するための医薬の製造における、項目１４に記載の医薬組成物の使用。
（項目１８）
ＰＫＭ２活性に関連する癌を処置するための医薬の製造における、項目１４に記載の医薬組成物の使用。
（項目１９）
それを必要とする、赤血球（ＲＢＣ）の寿命を増加させるための方法であって、血液を、有効量の（１）項目１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩；または（２）項目１４に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
（項目２０）
前記化合物を、体外で全血またはパック細胞に直接添加する、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
それを必要とする、血中の２，３−ジホスホグリセリン酸レベルを調節するための方法であって、血液を、有効量の（１）項目１に記載の化合物；または（２）項目１４に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
（項目２３）
遺伝性非球状赤血球性溶血性貧血を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の有効量の（１）項目１に記載の化合物；または（２）項目１４に記載の薬学的に許容可能な組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目２４）
鎌状細胞貧血を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の有効量の（１）項目１に記載の化合物；または（２）項目１４に記載の薬学的に許容可能な組成物を投与することを含む、前記方法。