(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化３１４】
0006387360.tif 000525
［式中、
Ｒ１は、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ２ａは、水素、メチル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、メチル、もしくはエチルであるか、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはオキセタニルを形成し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ７は、
【化３１５】
0006387360.tif 000526
であり、ここで
環Ａは、１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環であり、
環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、またはＣ１〜３ハロアルコキシであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい５または６員の複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＯＲ９ａ、−ＳＯ２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９ａ、ＣＨ２Ｒ９ｂ、またはＣＨＣＨ３Ｒ９ｂであり、但し、ＸがＮである場合、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ９ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９ａであり、
ここで、
前記Ｃ１〜６アルキルは、ＯＨ、フェニル、およびフェノキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
前記Ｃ３〜６シクロアルキル、５または６員の複素環、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲＲ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９ａは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、
ここで、
前記Ｃ１〜６アルキルは、１つのＣ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
前記Ｃ３〜６シクロアルキルおよび複素環は、それぞれ、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲＲ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲＲ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９ｂは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、
前記Ｃ３〜６シクロアルキルおよび複素環は、それぞれ、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ３、４〜６員の複素環、シアノ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
前記ヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を環構成原子として含む５〜１０員の芳香族環であり、
前記複素環は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む３〜１１員の非芳香族環である］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４が双方とも水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化３１６】
0006387360.tif 000527
で示される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５が、水素またはハロであり、
Ｒ６が、水素、ハロ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５が水素である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ６が水素である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６が双方とも水素である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２ａがメチルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２ｂが、ＯＨ、フルオロ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＨ２、またはＮＨ（ＣＨ３）である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
次式：
【化３１７】
0006387360.tif 000528
（式中、Ｒ２ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、またはフルオロである）を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（ＩＶ）：
【化３１８】
0006387360.tif 000529
（式中、Ｒ２ｂは、ＯＨまたはＮＨ２である）で示される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２ｂがＯＨである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２ｂがＮＨ２である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式（Ｖ）：
【化３１９】
0006387360.tif 000530
で示される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２ａがメチルである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ７が、
【化３２０】
0006387360.tif 000531
0006387360.tif 000532
である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ９が、水素、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ９が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ９が、それぞれが置換されていてもよいピラゾリル、ピリジニル、インドリル、またはイソキノリニルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ９がＣＨ２Ｒ９ｂであり、Ｒ９ｂが、それぞれがヒドロキシル、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲＲ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
式（ＩＶ）
【化３２１】
0006387360.tif 000533
［式中、
Ｒ２ｂはＯＨであり、
Ｒ５は、水素またはフルオロであり、
Ｒ６は、水素、クロロ、メチル、またはＣＨ２Ｆであり、
Ｒ７は、
【化３２２】
0006387360.tif 000534
であり、
Ｒ８は、水素、メチル、またはフルオロであり、
ｎは１または２であり、
Ｒ９は、メチルシクロプロピル；イソブトキシ；フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ２Ｈ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはメチル、ＣＦ３、およびＣ（ＣＨ３）２ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいピリジニルである］で示される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６が、クロロ、メチル、もしくはＣＨ２Ｆであるか、または
Ｒ６が水素であり、Ｒ５がフルオロである、
請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ５およびＲ６が双方とも水素である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
式（ＶＩ）
【化３２３】
0006387360.tif 000535
［式中、
Ｒ２ｂはフルオロであり、
Ｒ５は、水素またはフルオロであり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は、
【化３２４】
0006387360.tif 000536
であり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
ｎは１であり、
Ｒ９は、１つのクロロで置換されていてもよいフェニルである］で示される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；および
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−｛２−［（（Ｒ）１−（３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル｝−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−｛（Ｓ）−１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−｛（Ｓ）−１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エチルアミノ｝−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−イソプロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）−６−（フルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；および
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
（Ｒ）−３−（２−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−イソブトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；および
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−イソブトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；および
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン；および
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害の治療のための医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および別の治療薬剤を含む、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害の治療のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な３−ピリミジニル−４−イル−オキサゾリジン−２−オン化合物、これらの化合物を含む組成物、新形態の活性（neomorphic activity）を有する変異ＩＤＨタンパク質の阻害における、およびこのような変異ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害、例えば、限定はされないが、がんなどの細胞増殖性障害の治療における、このような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）は、細胞代謝において見出される鍵となる酵素のファミリーである。それらは、ＮＡＤＰ＋／ＮＡＤ＋および金属に依存する、酵素分類ＥＣ１．１．１．４２に属する酸化還元酵素である。野生型タンパク質は、イソクエン酸のα−ケトグルタル酸への酸化的脱炭酸反応を触媒し、工程中で二酸化炭素およびＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨを発生する。それらのタンパク質は、オキサロコハク酸をα−ケトグルタル酸へ変換することも公知である。ＩＤＨ１（細胞質）およびＩＤＨ２（ミトコンドリア）の変異は、限定はされないが、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、軟骨肉腫、胆管細胞癌、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、および黒色腫を含む、多様な部類のがんにおいて確認されている（L.Dang et al.,Trends Mol.Med.,2010,16,387、T.Shibata et al.,Am.J.Pathol.,2011,178(3),1395、Gaal et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.2010、Hayden et al.,Cell Cycle,2009、Balss et al.,Acta Neuropathol.,2008参照）。変異は、活性部位中の鍵となる残基：ＩＤＨ１ではＧ９７Ｄ、Ｒ１００、Ｒ１３２、Ｈ１３３ＱおよびＡ１３４Ｄ、ＩＤＨ２ではＲ１４０およびＲ１７２で、またはその近傍で見出されている（L.Dang et al.,Nature,2009,462,739、L.Sellner et al.,Eur.J.Haematol.,2011,85,457参照）。
【０００３】
ＩＤＨのこれらの変異型は、α−ケトグルタル酸を２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）に還元する新形態の活性（機能活性の獲得としても知られる）を有することが示されている（P.S.Ward et al.,Cancer Cell,2010,17,225参照）。一般に、２−ＨＧの産生は、エナンチオ特異的であり、Ｄ−エナンチオマー（ＲエナンチオマーまたはＲ−２−ＨＧとしても知られる）の産生をもたらす。正常細胞は、本来的な低い２−ＨＧレベルを有し、一方、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２におけるこれらの変異を内包している細胞は、有意に高められた２−ＨＧレベルを示す。高レベルの２−ＨＧが、変異を内包している腫瘍において検出されている。例えば、高レベルの２−ＨＧが、変異ＩＤＨを有するＡＭＬの患者の血漿中で検出されている（S.Gross et al.,J.Exp.Med.,2010,207(2),339参照）。高レベルの２−ＨＧは、腫瘍発生と高度に関連している。
【０００４】
変異ＩＤＨ２は、また、稀な神経代謝障害であるＩＩ型Ｄ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症（ＩＩ型Ｄ−２−ＨＧＡ）と関連している。生殖細胞系の変異が、ＩＩ型Ｄ−２−ＨＧＡを有する１５名の患者においてＩＤＨ２のＲ１４０で見出された。この障害を有する患者は、また、彼らの尿、血漿および脳脊髄液中に高められたレベルのＤ−２−ＨＧを一貫して有している（Kranendijk,M.et al.,Science,2010,330,336参照）。最後に、オリエー病およびマフッチ症候群（軟骨腫瘍の素因になる２つの稀な障害）を有する患者は、ＩＤＨ１および２の変異に関して体細胞性にモザイク性であることが示され、高レベルのＤ−２−ＨＧを示す（Amary et al.,Nature Genetics,2011、およびPansuriya et al.,Nature Genetics,2011参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連する疾患および障害を治療するための、これらのタンパク質の小分子阻害薬が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
0006387360.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３〜Ｒ７は下で定義される）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
第２態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
第３態様において、本発明は、α−ケトグルタル酸の２−ヒドロキシグルタル酸への還元などの新形態の活性（２−ＨＧ新形態活性）を有する変異ＩＤＨタンパク質の阻害薬としての、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。適切には、本発明は、２−ＨＧ新形態活性などの新形態の活性を有する変異ＩＤＨ１、および／または２−ＨＧ新形態活性などの新形態の活性を有する変異ＩＤＨ２の阻害薬としての、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明は、さらに、残基９７、１００または１３２に変異を有するＩＤＨ１、例えば、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２ＬおよびＲ１３２Ｖの阻害薬としての、ならびに／あるいは残基１４０または１７２に変異を有するＩＤＨ２、例えば、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２ＧおよびＲ１７２Ｗの阻害薬としての、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１０】
第４態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。一実施形態において、疾患または障害は、がんなどの細胞増殖性障害である。一実施形態において、がんは、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、傍神経節腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍（ｐＮＥＴ）などの脳がん；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病；黒色腫を含む皮膚がん；前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がん；中心性軟骨肉腫、中心性および骨膜性軟骨腫を含む肉腫；ならびに線維肉腫である。別の実施形態において、疾患または障害は、Ｄ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症である。
【００１１】
第５態様において、本発明は、別の治療薬と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明のこれらのおよびその他の態様は、本発明の以下の詳細な説明中でさらに説明される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）
【００１４】
【化２】
0006387360.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ２ａは、水素、メチル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、メチル、もしくはエチルであるか、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはオキセタニルを形成し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ７は、
【００１５】
【化３】
0006387360.tif 000004
であり、ここで
環Ａは、１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環であり、
環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、またはＣ１〜３ハロアルコキシであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい５または６員の複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＯＲ９ａ、−ＳＯ２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９ａ、ＣＨ２Ｒ９ｂ、またはＣＨＣＨ３Ｒ９ｂであり、但し、ＸがＮである場合、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ９ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９ａであり、
ここで、
前記Ｃ１〜６アルキルは、ＯＨ、フェニル、およびフェノキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
前記Ｃ３〜６シクロアルキル、５または６員の複素環、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲＲ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９ａは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、
ここで、
前記Ｃ１〜６アルキルは、１つのＣ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
前記Ｃ３〜６シクロアルキルおよび複素環は、それぞれ、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲＲ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲＲ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９ｂは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、
前記Ｃ３〜６シクロアルキルおよび複素環は、それぞれ、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ３、４〜６員の複素環、シアノ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立に選択される］の化合物を対象とする。
【００１６】
「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、式（Ｉ）に関して定義された通りの１個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖または分枝鎖でよい。代表的な分枝アルキル基は、１つ、２つまたは３つの分枝を有する。アルキル基の例には、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）、ならびにヘキシルが含まれる。
【００１７】
「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合される任意のアルキル部分を指す（すなわち、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル基であり、ここで、Ｃ１〜３アルキルは本明細書中で定義される通りである）。このような基の例には、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシが含まれる。
【００１８】
「アリール」は、芳香族環を有する炭化水素環系を指す。アリール基は、単環式環系または二環式環系である。単環式アリール環は、フェニルを指す。二環式アリール環は、ナフチル、およびフェニルが本明細書中で定義される通りのＣ５〜７シクロアルキルまたはＣ５〜７シクロアルケニル環に縮合されている環を指す。アリール基は、式（Ｉ）に関して定義された通りの１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和の炭化水素環系を指す。シクロアルキル基は、単環式または二環式環系である。例えば、Ｃ３〜６シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基は、式（Ｉ）に関して定義された通りの１個または複数の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の例には、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【００２０】
「シクロアルケニル」は、指定数の炭素原子を有し、かつ環内に炭素−炭素二重結合を有する不飽和の炭化水素環系を指す。例えば、Ｃ５〜７シクロアルケニルは、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。特定の実施形態において、シクロアルケニル基は、環内に１つの炭素−炭素二重結合を有する。他の実施形態において、シクロアルケニル基は、環内に１つを超える炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルケニル環は芳香族ではない。シクロアルケニル基は、式（Ｉ）に関して定義された通りの１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
「ハロ」は、ハロゲンラジカル、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００２２】
「ハロアルキル」は、アルキル基内の炭素原子に結合された少なくとも１個の水素原子がハロで置き換えられているアルキル基を指す。ハロ置換基の数は、限定はされないが、１、２、３、４、５または６個の置換基を含む。ハロアルキルとしては、限定はされないが、モノフルオロメチル、ジフルオロエチル、およびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００２３】
「ハロアルコキシ」は、酸素橋を介して結合されるハロアルキル部分を指す（すなわち、−Ｏ−Ｃ１〜３ハロアルキル基であり、ここで、Ｃ１〜３ハロアルキルは本明細書中で定義される通りである）。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシである。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、１〜５個のヘテロ原子を含む芳香族環系を指す。１個を超えるヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含むことができる。ヘテロアリール基は、式（Ｉ）に関して定義された通りの１個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環式環系であるか、または縮合された二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、５〜６個の環原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、８〜１０個の環員原子を有する。二環式ヘテロアリール環としては、ヘテロアリール環がフェニル環に縮合されている環系が挙げられる。ヘテロアリールとしては、限定はされないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル  （１，３，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルを含む）、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フランザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル（２−、３−、および４−ピリジニルを含む）、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トラジニル、テトラジニル、テトルゾリル、インドニル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリルなどが挙げられる。
【００２５】
「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄原子を指す。
【００２６】
「複素環」は、１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１１員の飽和または不飽和の単環式または二環式環を指す。複素環式環系は芳香族ではない。１個を超えるヘテロ原子を含む複素環式基は、異なるヘテロ原子を含むことができる。複素環は、硫黄原子が酸化されてＳＯまたはＳＯ２を形成している環系を包含する。複素環式基は、式（Ｉ）に関して定義された通りの１個または複数の置換基で置換されていてもよい。複素環式基は、単環式、スピロ、または縮合もしくは架橋された二環式環系である。単環式複素環式環は、３〜７個の環原子を有する。単環式複素環式基の例には、オキセタニル（oxtanyl）、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−チオピラン１，１−ジオキシド、１，４−ジアゼパニルなどが含まれる。縮合複素環式環系は、８〜１１個の環原子を有し、複素環式環が、フェニル環、ヘテロアリール環、または別の複素環式環に縮合されている基が挙げられる。縮合複素環式環の例には、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキシル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルなどが含まれる。架橋複素環式基の例には、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタニルなどが含まれる。スピロ複素環式基の例には、４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタニルなどが含まれる。
【００２７】
「５〜６員の複素環」は、５または６個の環原子を有し、かつ１〜４個のヘテロ原子を含む、上で定義した通りの複素環式基を指す。
【００２８】
「置換されていてもよい」は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、フェニル、およびベンジルなどの基が、非置換でもよく、またはそれらの基が、式（Ｉ）に関して定義された通りの１個または複数の置換基で置換されていてもよいことを示す。
【００２９】
「薬学的に許容される」は、薬学的使用に適している化合物を意味する。薬の中で使用するのに適した本発明の化合物の塩および溶媒和物（例えば、水和物および塩の水和物）は、その対イオンまたは会合溶媒が薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば本発明の他の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物を調製する際の中間体として使用するために、本発明の範囲に包含される。
【００３０】
アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、および複素環などの基に関して「置換された」は、該基内の原子に結合された１個または複数の水素原子が、定義された置換基の群から選択される置換基で置き換えられていることを示す。用語「置換された」は、このような置換が、置換される原子および置換基の許容される原子価に従っていること、および該置換が、安定な化合物（すなわち、例えば、加水分解、転位、環化、または脱離による変換を自発的に受けず、かつ反応混合物からの単離に耐えるのに十分頑強である化合物）をもたらすことという暗黙の規定を包含すると理解されたい。ある基が１個または複数の置換基を含むことができると言う場合、基内の１個または複数（適切なら）の原子を置換することができる。さらに、このような置換が原子の許容される原子価に従っている限り、基内のただ１つの原子を、１個を超える置換基で置換することができる。適切な置換基は、それぞれの置換されるまたは置換されてもよい基に関して定義される。
【００３１】
当業者は、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩をはじめとする塩を調製できることを認識する。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中にインサイチュで、またはその遊離酸または遊離塩基の形態の精製された化合物を、それぞれ適切な塩基または酸と別個に反応させることによって、調製することができる。
【００３２】
薬学的に許容される酸付加塩、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩を、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。
【００３３】
塩を誘導できる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【００３４】
塩を誘導できる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。
【００３５】
塩を誘導できる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩、および周期表のＩ〜ＸＩＩ列からの金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、とりわけ適切な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。
【００３６】
塩を誘導できる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンをはじめとする置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが挙げられる。
【００３７】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分から、通常的な化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、遊離酸の形態のこれらの化合物を化学量論的量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、または遊離塩基の形態のこれらの化合物を化学量論的量の適切な酸と反応させることによって、調製することができる。このような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中で、またはこれら２種の混合物中で実施される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的なら、望ましい。さらなる適切な塩のリストは、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences"20thed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa,(1985)、および"Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use"by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中に見出すことができる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される溶媒和物をはじめとする溶媒和物もまた調製することができる。「溶媒和物」は、溶質と溶媒によって形成される変動する化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害しない。適切な溶媒の例には、限定はされないが、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、およびＡｃＯＨが含まれる。水が溶媒分枝である溶媒和物は、典型的には、水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論的量の水を含む組成物、および可変量の水を含む組成物を包含する。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、その塩および溶媒和物を含め、結晶性形態、非結晶性形態、またはそれらの混合物の状態で存在することができる。化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、多形現象、すなわち様々な結晶性形態で存在する能力を示すこともある。これらの様々な結晶性形態は、典型的には「多形」として公知である。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶性固体状態の充填、幾何学的配置、およびその他の記述特性を異にする。多形は、したがって、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの相違する物理的特性を有することがある。多形は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、および粉末Ｘ線回折パターンを示し、そのすべてを同定のために使用することができる。当業者は、様々な多形を、例えば、式（Ｉ）の化合物を結晶化／再結晶化させるのに使用される条件を変更または調整することによって生成させることができることを認識する。
【００４０】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の種々の異性体を包含する。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性を異にする化合物を指す。構造の差異は、構成（幾何異性体）または偏光平面を回転させる能力（立体異性体）にある。立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有することができ、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することができる。すべてのこのような異性形態は、そうでないことを特記しない限り、その混合物を含め本発明内に包含される。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ配置で存在することができる。化合物が二置換のシクロアルキルを含む場合、該シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有することができる。すべての互変異性形態も包含されると解釈される。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ状態で、またはエナンチオマーとして富化されて、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。特定の実施形態において、それぞれの不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置の少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、または少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能なら、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−の形態で存在することができる。
【００４２】
したがって、本明細書中で使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、あり得る異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体の１つ、またはこれらの混合物の形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体、ラセミ化合物、またはこれらの混合物として存在することができる。
【００４３】
任意の生じた異性体混合物を、構成要素の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離することができる。
【００４４】
任意の生じた最終生成物または中間体のラセミ化合物は、公知の方法によって、例えば、光学活性の酸または塩基を用いて得られたそのジアステレオマー性塩を分離すること、および光学活性の酸性または塩基性化合物を遊離させることによって、光学異性体に分割することができる。したがって、とりわけ、塩基性部分を採用し、例えば、光学活性の酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸を用いて形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物をそれらの光学異性体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラルな吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
【００４５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の非標識形態および同位体で標識された形態を包含する。同位体で標識された化合物は、１個または複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置き代えられていることを除けば、本明細書中に示した式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが含まれる。本発明は、種々の同位体で標識された本明細書中で定義された通りの化合物、例えば、その中に３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在する化合物を包含する。同位体で標識されたこのような化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物または基質の組織分布アッセイをはじめとする検出または画像化技術、例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射能治療において有用である。とりわけ、１８Ｆまたは標識化化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴでの研究にとりわけ望ましい可能性がある。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に公知の通常的な技術によって、または前に採用した非標識試薬に代わって適切な同位体で標識された試薬を使用して、添付の実施例および調製法中に記載の方法に類似した方法によって調製することができる。
【００４６】
さらに、より重い同位体、とりわけ重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療的利点、例えば、インビボでの半減期の増加、または投与要件の低減もしくは治療指数の向上を付与することができる。重水素は、この文脈で、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書中で使用する場合、特定同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が表示の重水素である場合、このような化合物は、指定の各重水素原子に関して、少なくとも３５００（指定の各重水素原子において５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００４７】
代表的実施形態
本明細書中で、本発明の種々の実施形態を説明する。各実施形態中で述べられる特徴を、他の述べられる特徴と組み合わせて、さらなる実施形態を提供できることが認識される。
【００４８】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００４９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２ａは水素またはメチルである。適切には、Ｒ２ａはメチルである。
【００５０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２ｂは、ＯＨ、フルオロ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＨ２、またはＮＨ（ＣＨ３）である。適切には、Ｒ２ｂは、ＯＨ、フルオロ、またはＮＨ２である。
【００５１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素である。
【００５２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５は水素またはハロである。適切には、Ｒ５は、水素、フルオロ、またはクロロである。より適切には、Ｒ５は水素またはフルオロである。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。適切には、Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。より適切には、Ｒ６は水素またはメチルである。
【００５４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は、水素、ハロ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。適切には、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。より適切には、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は水素またはメチルである。
【００５５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ５は水素またはハロである。適切には、Ｒ６は水素であり、Ｒ５は、水素、フルオロ、またはクロロである。より適切には、Ｒ６は水素であり、Ｒ５は水素またはフルオロである。
【００５６】
別の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、双方とも水素である。
【００５７】
別の実施形態において、Ｒ７は、
【００５８】
【化４】
0006387360.tif 000005
である。
【００５９】
別の実施形態において、Ｒ７は、
【００６０】
【化５】
0006387360.tif 000006
である。
【００６１】
別の実施形態において、Ｒ８は、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルであり、ｎは１である。別の実施形態において、各Ｒ８は、独立に、フルオロまたはクロロであり、ｎは２である。
【００６２】
別の実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルである。適切には、Ｒ９は、水素、ハロ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、Ｃ１〜６アルキル（ＯＨ、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３〜６シクロアルキル（シアノ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）である。適切には、Ｒ９は、水素、ハロ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、Ｃ１〜３アルキル（ＯＨ、フェニルおよびフェノキシ基からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）、またはシクロプロピル（シアノ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）である。
【００６３】
別の実施形態において、Ｒ９は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルである。
【００６４】
別の実施形態において、Ｒ９は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。適切には、Ｒ９は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、および−ＯＣＨＦ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。適切には、Ｒ９は、パラ位がクロロ、フルオロ、メチル、シアノ、ＣＦ３、またはイソプロピルで置換されたフェニルである。適切には、Ｒ９は、パラ位がクロロ、ＣＦ３、またはイソプロピルで置換されたフェニルである。
【００６５】
別の実施形態において、Ｒ９は、置換されていてもよいヘテロアリールである。適切には、Ｒ９は、置換されていてもよい、ピラゾリル、ピリジニル、インドリル、またはイソキノリニルである。適切には、Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基、例えば、フルオロ、メチル、およびＣＦ３、またはＣ（ＣＨ３）２ＣＦ３で置換されていてもよいピラゾリルまたはピリジニルである。
【００６６】
別の実施形態において、Ｒ９は−ＯＲ９ａであり、ここで、Ｒ９ａは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい５または６員の複素環である。適切には、Ｒ９ａは、テトラヒドロフラニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル（１つのシクロプロピルで置換されていてもよい）、またはフェニル（１つのハロで置換されていてもよい）である。
【００６７】
別の実施形態において、Ｒ９は−ＳＯ２Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａはＣ１〜６アルキルである。
【００６８】
別の実施形態において、Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９ａであり、ここで、Ｒ９ａは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルである。適切には、Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９ａであり、ここで、Ｒ９ａはシクロペンチルである。
【００６９】
別の実施形態において、Ｒ９はＣＨ２Ｒ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂは、置換されていてもよい複素環である。適切には、Ｒ９ｂは、置換されていてもよい５〜６員の複素環である。適切には、Ｒ９ｂは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、それぞれは、ヒドロキシル、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲＲ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。適切には、Ｒ９ｂは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、それぞれは、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、フルオロ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、メチル、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７０】
本発明の別の実施形態において、各Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルからなる群から独立に選択される。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）
【００７２】
【化６】
0006387360.tif 000007
で示される化合物である。
【００７３】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩ）
【００７４】
【化７】
0006387360.tif 000008
（式中、Ｒ２ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、またはフルオロである）で示される化合物である。
【００７５】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＶ）
【００７６】
【化８】
0006387360.tif 000009
（式中、Ｒ２ｂはＯＨまたはＮＨ２である。適切には、Ｒ２ｂはＯＨである。適切には、Ｒ２ｂはＮＨ２である。）で示される化合物である。
【００７７】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＶ）で示される化合物であり、
式中、
Ｒ２ｂはＯＨであり、
Ｒ５は水素またはフルオロであり、
Ｒ６は、水素、クロロ、メチル、またはＣＨ２Ｆであり、
Ｒ７は、
【００７８】
【化９】
0006387360.tif 000010
0006387360.tif 000011
であり、
Ｒ８は、水素、メチル、またはフルオロであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ９は、メチルシクロプロピル；イソブトキシ；フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ２ＨおよびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル；または、メチル、ＣＦ３およびＣ（ＣＨ３）２ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいピリジニルである。
適切には、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は、クロロ、メチル、もしくはＣＨ２Ｆであるか、またはＲ６は水素であり、Ｒ５はフルオロである。適切には、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は双方とも水素である。
【００７９】
本発明の別の実施形態は、式（Ｖ）
【００８０】
【化１０】
0006387360.tif 000012
で示される化合物である。
【００８１】
本発明の別の実施形態は、式（Ｖ）
［式中、
Ｒ５は水素またはフルオロであり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は、
【００８２】
【化１１】
0006387360.tif 000013
であり、
Ｒ８は水素またはメチルであり、
ｎは１であり、
Ｒ９は、１つのクロロで置換されていてもよいフェニルである］で示される化合物である。
【００８３】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩ）
【００８４】
【化１２】
0006387360.tif 000014
［式中、
Ｒ２ｂはフルオロであり、
Ｒ５は水素またはフルオロであり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は、
【００８５】
【化１３】
0006387360.tif 000015
であり、
Ｒ８は水素またはメチルであり、
ｎは１であり、
Ｒ９は、１つのクロロで置換されていてもよいフェニルである］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００８６】
本発明の好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−｛２−［（（Ｒ）１−（３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル｝−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−｛（Ｓ）−１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−｛（Ｓ）−１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エチルアミノ｝−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−イソプロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）−６−（フルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−イソブトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−イソブトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン；および
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン。
【００８７】
本発明の特定の化合物は、改善された前臨床特性を有することが見出された。例えば、本発明の特定の化合物は、生化学および／または細胞での活性アッセイにおいて、ｍＩＤＨ１（例えば、ＩＤＨ  Ｒ１３２Ｈおよび／またはＲ１３２Ｃ）に対して持続的効力を有し、同時に、インビトロでの吸収、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）特性を改善することが見出された。例えば、本発明の特定の化合物は、肝臓ミクロソームでのインビトロでの安定性アッセイにおいて、ラットおよび／またはマウスおよび／またはヒトで、低下したクリアランス速度を有することが見出された。肝臓ミクロソームの存在下での安定性は重要である。なぜなら、安定性は、インビボでのクリアランスの予測である可能性があり、それゆえ、化合物が、所望の薬理学的応答をもたらすためにヒトの身体中で十分な全身曝露のプロフィールを有するかどうかの予測である可能性もあるからである。クリアランス速度が小さいほど、すなわち、化合物がインビトロで肝臓ミクロソームの存在下で安定であるほど、化合物は、ヒトにおいて十分な全身曝露を有する可能性がより大きいことが示唆される。
【００８８】
一般的な合成手順
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって作製することができる。適切な合成経路を以下で示すスキーム中に示す。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は、部分的には以下の合成スキームによって示されるような有機合成の技術分野で公知の方法によって調製することができる。以下に記載のスキームにおいて、一般的な原理または化学に従って必要とされるなら、敏感なまたは反応性のある基のために保護基が採用されることは十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って扱われる（T.W.Greene and P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",Third edition,Wiley,New York,1999）。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者にとって容易に明らかである方法を使用して除去される。選択方法、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致していなければならない。
【００９０】
当業者は、式（Ｉ）の化合物中に立体中心が存在するかどうかを認識する。したがって、本発明は、あり得る双方の立体異性体を包含し、ラセミ化合物のみならず、個々のエナンチオマーおよび／またはジアテレオマーも包含する。化合物が、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして所望される場合、それは、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発原料の分割は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって実施することができる。例えば、"Stereochemistry of Organic Compounds"by E.L.Eliel,S.H.Wilen,and L.N.Mander(Wiley-Interscience,1994)を参照されたい。
【００９１】
本明細書に記載の化合物は、市販の出発原料から作製できるか、または公知の有機、無機、および／もしくは酵素的方法を使用して合成することができる。
【００９２】
【化１４】
0006387360.tif 000016
式中、Ｒ２は、ＣＨ２Ｒ２ａＲ２ｂである。
市販されていないアミノ酸は、スキーム１の手順に従って調製することができる。ケトン（１）の対応するイミダゾリジン−２，４−ジオン（２）への変換、それに続く加水分解により、アミノ酸（３）が得られる。
【００９３】
【化１５】
0006387360.tif 000017
式中、Ｒ２はＣＨ２Ｒ２ａＲ２ｂである。
【００９４】
オキサゾリジノンの前駆体であるアミノアルコールが市販されていない場合、それは、スキーム２の手順に従って、アミノ酸（３）から調製することができる。Ｒ３＝Ｒ４である場合、保護されたアミノエステル（５）を適切なグリニャール試薬で処理して、保護されたアミノアルコール（６）を得て、それを、塩基性または酸性での脱保護ステップに供する。Ｒ３＝Ｒ４である場合、保護されたアミノ酸（８）をＷｅｉｎｒｅｂアミド（９）に変換し、それを異なるグリニャール試薬で逐次的に処理して、保護されたアミノアルコール（１０）を得る。（１０）の塩基性または酸性での脱保護により（１１）を得る。オキサゾリジノン（１２）を得るための（７）または（１１）中へのＣＯ単位の挿入は、スキーム２中に示すように、いくつかの試薬、例えば（限定はされないが）、トリホスゲン、Ｅｔ２ＣＯ３またはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いて完遂される。
【００９５】
【化１６】
0006387360.tif 000018
式中、Ｒ２は、ＣＨ２Ｒ２ａＲ２ｂである。
【００９６】
オキサゾリジノン（１２）を、ＮａＨの存在下でジハロゲン−ピリミジン（１３）とカップリングさせ、生じる（１４）を第一級アミン（１５）で、スキーム３中に示す通りのいくつかの異なる反応条件下で処理して、（１６）を得る。
【００９７】
【化１７】
0006387360.tif 000019
式中、Ｒ２はＣＨ２Ｒ２ａＲ２ｂである。
【００９８】
別法として、中間体（１４）は、アミノアルコール（１１）とジハロゲン−ピリミジン（１３）とを、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下でカップリングさせ、生じる中間体（１７）を２，６−ルチジンなどの塩基の存在下にトリホスゲンで処理して、中間体（１４）を得ることにより調製することができる。
【００９９】
【化１８】
0006387360.tif 000020
式中、Ｒ２はＣＨ２Ｒ２ａＲ２ｂである。
【０１００】
中間体（１４）は、スキーム３に記載のような化合物（１６）への変換に先立って、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４上の官能基を修飾することができる。
【０１０１】
使用方法
本発明の化合物は、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質の阻害薬であり、それゆえ、このようなタンパク質と関連する疾患または障害、例えば、限定はされないが、がんなどの細胞増殖性障害の治療において有用である。
【０１０２】
新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質の例は、変異ＩＤＨ１および変異ＩＤＨ２である。変異ＩＤＨ１および変異ＩＤＨ２と関連する新形態の活性は、２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ新形態活性）、特にＲ−２−ＨＧ（Ｒ−２−ＨＧ新形態活性）を産生する能力である。２−ＨＧ新形態活性、特にＲ−２−ＨＧ新形態活性と関連するＩＤＨ１の変異としては、残基９７、１００および１３２での変異、例えば、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、およびＲ１３２Ｖが挙げられる。２−ＨＧ新活性、特にＲ−２−ＨＧ新形態活性と関連するＩＤＨ２の変異としては、残基１４０および１７２での変異、例えば、Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２Ｇ、およびＲ１７２Ｗが挙げられる。
【０１０３】
新形態の活性を有する変異ＩＤＨ１タンパク質と関連する細胞増殖性障害としては、限定はされないが、がんが挙げられる。このようながんの例には、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍、肛門がん、小児小脳性星状細胞腫、小児大脳性星状細胞腫、肝外胆管がん、膀胱がん、小児膀胱がん、骨肉腫／悪性線維性組織球腫である骨がん、小児脳幹神経膠腫、成人脳腫瘍、脳幹神経膠腫である小児脳腫瘍、小脳性星状細胞腫である小児脳腫瘍、大脳性星状細胞腫／悪性神経膠腫である小児脳腫瘍、脳室上衣腫である小児脳腫瘍、髄芽細胞腫である小児脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍である小児脳腫瘍、視覚路および視床下部神経膠腫である小児脳腫瘍、（その他の）小児脳腫瘍、乳がん、妊娠中の乳がん、小児乳がん、男性乳がん、小児気管支アデノーマ／カルチノイド、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、副腎皮質癌、膵島細胞癌、未知の原発性癌、原発性中枢神経系リンパ腫、小児小脳性星状細胞腫、小児大脳性星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頸部がん、小児がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、腱鞘の明細胞肉腫、結腸がん、小児結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜がん、小児脳室上皮腫、卵巣上皮がん、食道がん、小児食道がん、ユーイング腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼球内黒色腫である眼がん、網膜芽細胞腫である眼がん、胆嚢がん、胃（胃部）がん、小児胃（胃部）がん、消化管カルチノイド腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、小児脳幹神経膠腫、小児視覚路および視床下部神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頸部がん、成人（原発性）肝細胞（肝臓）がん、小児（原発性）肝細胞（肝臓）がん、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、妊娠中のホジキンリンパ腫、下咽頭がん、小児視床下部および視覚路神経膠腫、眼球内黒色腫、膵島細胞癌（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、小児喉頭がん、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞白血病、口唇および口腔がん、成人（原発性）肝臓がん、小児（原発性）肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、（原発性）中枢神経系リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、妊娠中のホジキンリンパ腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンストレームのマクログロブリン血症、男性乳がん、成人悪性中皮腫、小児悪性中皮腫、悪性胸腺腫、小児骨芽細胞腫、黒色腫、眼球内黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、潜在原発性転移性扁平上皮頸部がん、小児多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、小児鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、小児口腔がん、口腔および口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、小児卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、小児膵臓がん、膵島細胞膵臓がん、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、褐色細胞腫、小児松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、妊娠中の乳がん、妊娠中のホジキンリンパ腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、成人原発性肝臓がん、小児原発性肝臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、小児腎細胞がん、腎盂および尿管移行細胞がん、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺がん、小児唾液腺がん、ユーイング腫瘍である肉腫、カポジ肉腫、肉腫（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫、横紋筋肉腫である小児肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小児皮膚がん、皮膚がん（黒色腫）、メルケル細胞皮膚癌、小細胞肺がん、小腸がん、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、潜在原発性転移性扁平上皮頸部がん、胃部（胃）がん、小児胃部（胃）がん、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、小児胸腺腫、悪性胸腺腫、甲状腺がん、小児甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、妊娠性絨毛性腫瘍、小児未知原発部位がん、小児の希少がん、尿管および腎盂移行細胞がん、尿路がん、子宮肉腫、膣がん、小児視覚路および視床下部神経膠腫、外陰部がん、ワルデンストレームのマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍が含まれる。
【０１０４】
別の実施形態において、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連するがんは、星状細胞腫瘍（例えば、毛様細胞性星状細胞腫、上衣下巨細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、多形性黄色星状細胞腫、未分化星状細胞腫、星状細胞腫、巨細胞神経膠芽腫、神経膠芽腫、続発性神経膠芽腫、成人原発性神経膠芽腫、および小児原発性神経膠芽腫）、乏突起膠細胞腫瘍（例えば、乏突起神経膠腫および未分化乏突起神経膠腫）、乏突起星状細胞腫瘍（例えば、乏突起星状細胞腫および未分化乏突起星状細胞腫）、脳室上衣腫（例えば、粘液乳頭状上衣腫および未分化脳室上衣腫）、骨芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍、シュワン細胞腫、髄膜腫、変型性髄膜腫、未分化髄膜腫、および下垂体アデノーマなどの脳がんである。別の実施形態において、脳がんは、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、傍神経節腫、またはテント上原始神経外胚葉性腫瘍（ｓＰＮＥＴ）である。
【０１０５】
別の実施形態において、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連するがんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病を含むＭＤＳ．ＭＰＮ、ＭＤＳ後ＡＭＬ、ＭＰＮ後ＡＭＬ、ＭＤＳ／ＭＰＮ後ＡＭＬ、ｄｅｌ（５ｑ）関連高リスクＭＤＳまたはＡＭＬ、急性転化期慢性骨髄性白血病、血管免疫芽細胞性リンパ腫、および急性リンパ芽球性白血病などの白血病である。
【０１０６】
別の実施形態において、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連するがんは、黒色腫を含む皮膚がんである。
【０１０７】
別の実施形態において、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連するがんは、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、または肺がんである。
【０１０８】
別の実施形態において、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連するがんは、中心性軟骨肉腫、中心性および骨膜性軟骨腫、および線維肉腫を含む肉腫である。
【０１０９】
別の実施形態において、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連するがんは、胆管細胞癌である。
【０１１０】
Ｒ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連する別の疾患または障害は、Ｄ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症である。
【０１１１】
Ｒ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連する別の疾患または障害は、オリエール病およびマフッチ症候群である。
【０１１２】
本明細書中で使用する場合、用語「新形態の活性」は、タンパク質が新たに獲得した活性であって、野生型タンパク質は有さないかまたは有意な程度まで示さない活性を指す。例えば、ＩＤＨ１およびＩＤＨ２の変異型と関連した新形態の活性は、α−ケトグルタル酸を２−ヒドロキシグルタル酸（すなわち、２−ＨＧ、特にＲ−２−ＨＧ）に還元する能力である。野生型形態のＩＤＨ１およびＩＤＨ２は、α−ケトグルタル酸を２−ヒドロキシグルタル酸（すなわち、２−ＨＧ、特にＲ−２−ＨＧ）に還元する能力を有さないか、または、この能力を有するとしても、それは有意な（すなわち、有害な、または疾患をもたらす）量の２−ＨＧを産生しない。
【０１１３】
本明細書中で使用する場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象は、また、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
【０１１４】
本明細書中で使用する場合、本発明の化合物に関して、用語「治療有効量」は、健全な医学的判断の範囲内で、対象の疾患または状態を治療するには十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分に少ない（妥当な利益／リスク比率の）、化合物の量を意味する。化合物の治療有効量は、選択される個々の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮）、選択される投与経路、治療されている状態、治療されている状態の重症度、治療されている対象の年齢、背格好、体重、および身体状態、治療されている対象の医療歴、治療の継続期間、同時療法の種類、所望の治療効果ならびに類似の因子で変化し、当業者が定型的に決定することができる。
【０１１５】
本明細書中で使用する場合、任意の疾患または障害に関して、用語「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの進展を遅延、または阻止、または低減すること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、患者が認識できないこともあるものを含め、少なくとも１種の身体的パラメーターを軽減または改善することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、またはその双方で調節することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の開始、または進展、または進行を予防または遅延することを指す。
【０１１６】
本明細書中で使用する場合、対象は、このような治療から生物学的に、医学的に、または生活の質に関して利益を得るなら、治療を「必要としている」。
【０１１７】
本発明の化合物は、経口および非経口投与を含め、任意の適切な経路で投与することができる。非経口投与は、典型的には、注射または点滴によって行われ、静脈内、筋内、および皮下での注射または点滴を包含する。
【０１１８】
本発明の化合物は、１回、または所与の期間に様々な時間間隔で複数回投薬する投与レジメンに従って投与することができる。例えば、投薬は、１日に１回、２回、３回、または４回で投与することができる。投薬は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために期間を限らないで投与することができる。本発明の化合物に関する適切な投与レジメンは、当業者が測定できる吸収、分布、および半減期など、その化合物の薬物動態特性に依存する。さらに、本発明の化合物に関する適切な投与レジメンは、このようなレジメンが執行される継続期間を含め、治療されている疾患または状態、疾患または状態の重症度、治療されている対象の年齢および身体状態、治療されている対象の医療歴、同時療法の種類、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術に包含される類似の因子に依存する。このような当業者は、投与レジメンに対する個々の対象の応答を考慮して、または時間と共に個々の対象が変更を必要とするので、適切な投与レジメンを調整する必要性があることをさらに理解する。典型的な１日当たり投与量は、選択される個々の投与経路に応じて変更することができる。経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物の典型的な１日当たり投与量は、体重がほぼ７０ｋｇのヒトに対して、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある。
【０１１９】
本発明の一実施形態は、新形態の活性を有する変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、新形態の活性を有する変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害は、細胞増殖性障害である。別の実施形態において、細胞増殖性障害はがんである。別の実施形態において、がんは、２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ１、または２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ２と関連するがんである。別の実施形態において、新形態の活性は、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性である。別の実施形態において、がんは、残基９７、１００または１３２に変異を有し、２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ１、例えば、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、およびＲ１３２Ｖと関連している。別の実施形態において、がんは、残基１４０または１７２に変異を有し、２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ２、例えば、Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２Ｇ、およびＲ１７２Ｗと関連している。別の実施形態において、がんは、脳がん、白血病、皮膚がん、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がん、または肉腫である。別の実施形態において、がんは、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺、甲状腺、結腸、肺、中心性軟骨肉腫、中心性および骨膜性軟骨腫腫瘍、線維肉腫、および胆管細胞癌である。
【０１２０】
本発明の別の実施形態は、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含み、該疾患または障害がＤ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症、オリエー病、またはマフッチ症候群である、方法を提供する。
【０１２１】
本発明の別の実施形態は、治療における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療は、新形態の活性を有する変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害の治療である。別の実施形態において、治療は、新形態の活性を有する変異型ＩＤＨと関連する細胞増殖性障害の治療である。別の実施形態において、治療はがんの治療である。別の実施形態において、治療は、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質、例えば、２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ１、または２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ２と関連するがんの治療である。別の実施形態において、新形態の活性は、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性である。別の実施形態において、がんは、残基９７、１００または１３２に変異を有し、２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ１、例えば、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、およびＲ１３２Ｖと関連している。別の実施形態において、がんは、残基Ｒ１４０または１７２に変異を有し、２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ２、例えば、Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２Ｇ、およびＲ１７２Ｗと関連している。別の実施形態において、がんは、脳がん、白血病、皮膚がん、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がん、または肉腫である。別の実施形態において、がんは、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺、甲状腺、結腸、肺、中心性軟骨肉腫、中心性および骨膜性軟骨腫腫瘍、線維肉腫、および胆管細胞癌である。
【０１２２】
本発明の別の実施形態は、治療における式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここで、該治療は、Ｄ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症、オリエー病、またはマフッチ症候群の治療である。
【０１２３】
本発明の別の実施形態は、新形態の活性を有する変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療するための薬品の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。一実施形態において、新形態の活性を有する変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害は、細胞増殖性障害である。別の実施形態において、細胞増殖性障害はがんである。別の実施形態において、がんは、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質、例えば、２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ１、または２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ２と関連するがんである。別の実施形態において、新形態の活性は、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性である。別の実施形態において、がんは、残基９７、１００、または１３２に変異を有し、２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ１、例えば、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、およびＲ１３２Ｖと関連している。別の実施形態において、がんは、残基１４０または１７２に変異を有し、２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ２、例えば、Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２Ｇ、およびＲ１７２Ｗと関連している。別の実施形態において、がんは、脳がん、白血病、皮膚がん、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がん、または肉腫である。別の実施形態において、がんは、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺、甲状腺、結腸、肺、中心性軟骨肉腫、中心性および骨膜性軟骨腫腫瘍、線維肉腫、および胆管細胞癌である。
【０１２４】
本発明の別の実施形態は、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療するための薬品の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供し、ここで、該疾患または障害は、Ｄ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症、オリエー病、またはマフッチ症候群である。
【０１２５】
本発明の別の実施形態は、治療で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。さらなる実施形態において、治療は、新形態の活性を有する変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害の治療である。別の実施形態において、治療は、新形態の活性を有する変異型ＩＤＨと関連する細胞増殖性障害の治療である。別の実施形態において、治療はがんの治療である。別の実施形態において、治療は、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質、例えば、２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ１、または２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ２と関連するがんの治療である。別の実施形態において、新形態の活性は、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性である。別の実施形態において、がんは、残基９７、１００または１３２に変異を有し、２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ１、例えば、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、およびＲ１３２Ｖと関連している。別の実施形態において、がんは、残基Ｒ１４０または１７２に変異を有し、２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ２、例えば、Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２Ｇ、およびＲ１７２Ｗと関連している。別の実施形態において、がんは、脳がん、白血病、皮膚がん、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がん、または肉腫である。別の実施形態において、がんは、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺、甲状腺、結腸、肺、中心性軟骨肉腫、中心性および骨膜性軟骨腫腫瘍、線維肉腫、および胆管細胞癌である。
【０１２６】
本発明の別の実施形態は、治療で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、該治療は、Ｄ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症、オリエー病、またはマフッチ症候群の治療である。
【０１２７】
組成物
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物を取り出し、次いで対象に付与できるバルク形態、例えば散剤またはシロップ剤の形態で調製し、包装することができる。別法として、本発明の医薬組成物は、物理的に不連続の各単位が治療有効量の本発明の化合物を含む単位剤形に調製し、包装することができる。単位剤形に調製する場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、約５ｍｇ〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１２９】
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、例えば、医薬組成物に形態または堅さを付与することに関与する薬学的に許容される材料、組成物、または媒体を意味する。各賦形剤は、対象に投与された場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用、および薬学的に許容されない医薬組成物をもたらす相互作用を回避するように、混合された場合に医薬組成物の他の成分と適合性でなければならない。さらに、各賦形剤は、もちろん、それを薬学的に許容されるようにするために十分に高い純度を有さなければならない。
【０１３０】
本発明の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤は、典型的には、対象に所望の投与経路で投与するために構成された剤形に製剤化される。例えば、剤形としては、（１）経口投与用に構成されたもの、例えば、錠剤、カプセル剤、キャプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、溶液剤、乳液剤、サシェ剤、およびカシェ剤、ならびに（２）非経口投与用に構成されたもの、例えば、滅菌された溶液剤、懸濁液剤、および再構成のための散剤、が挙げられる。適切な薬学的に許容される賦形剤は、選択される個々の剤形に応じて変化する。さらに、適切な薬学的に許容される賦形剤は、それらが組成物中で役立つ可能性のある個々の機能を求めて選択することができる。例えば、特定の薬学的に許容される賦形剤は、均一な剤形の製造を容易にするそれらの能力を求めて選択することができる。特定の薬学的に許容される賦形剤は、安定な剤形の製造を容易にするそれらの能力を求めて選択することができる。特定の薬学的に許容される賦形剤は、一旦対象に投与されたら、本発明の化合物または化合物群を１つの臓器または身体部分から別の臓器または別の身体部分へ運搬または輸送するのを容易にするそれらの能力を求めて選択することができる。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを増強するそれらの能力を求めて選択することができる。
【０１３１】
適切な薬学的に許容される賦形剤としては、次の部類の賦形剤：希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、増量剤、流動促進剤、顆粒化剤、被覆形成剤、湿潤化剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、風味マスキング剤、着色剤、ケーキング防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、粘度増強剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、および緩衝化剤が挙げられる。
【０１３２】
当業者は、本発明中で使用するのに適した量の適切な薬学的に許容される担体および賦形剤を選択することを可能にする当技術分野の知識および技術を所持する。さらに、当業者が利用可能ないくつかの資料が存在し、それらには、薬学的に許容される担体および賦形剤について記載されており、適切な薬学的に許容される担体および賦形剤を選択するのに有用である可能性がある。例には、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）、The Handbook of Pharmaceutical Additives（Gower Publishing Limited）、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）が含まれる。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を使用して調製される。当技術分野で一般的に使用される若干の方法が、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）中に記載されている。
【０１３４】
一態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物および希釈剤または増量剤を含む錠剤またはカプセル剤などの固形経口剤形を対象とする。適切な希釈剤および増量剤としては、乳糖、蔗糖、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、およびα化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、および二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。経口固形剤形は、結合剤をさらに含むことができる。適切な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、およびα化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントゴム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）が挙げられる。経口固形剤形は、崩壊剤をさらに含むことができる。適切な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固形剤形は、滑沢剤をさらに含むことができる。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【０１３５】
適切なら、経口投与のための投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。組成物は、また、例えば、粒子状材料をポリマー、ワックスなどで被覆する、またはそれらの中に包埋することによって、放出を延長または持続するように調製することができる。
【０１３６】
また、本発明の化合物を、標的指向性薬物担体としての可溶性ポリマーと連結することができる。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。さらに、本発明の化合物を、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアンアクリレート、およびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性ブロックコポリマーに連結することができる。
【０１３７】
別の態様において、本発明は、液状経口剤形を対象とする。溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液剤は、所与の量が、所定量の本発明の化合物を含むような投与単位形態で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物を適切に風味付けられた水性溶液中に溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性媒体を使用して調製される。懸濁液剤は、本発明の化合物を非毒性媒体中に懸濁させることによって製剤化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油またはその他の天然甘味剤またはサッカリンまたはその他の人工甘味剤などの風味添加剤を添加することもできる。
【０１３８】
別の態様において、本発明は、非経口投与を対象とする。非経口投与用に構成された医薬組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図した受容者の血液と等張性にする溶質を含むことのできる水性または非水性の注射用滅菌溶液剤、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことのできる水性および非水性の滅菌懸濁液剤が挙げられる。組成物は、単位用量または多回用量用容器、例えば、密封されたアンプルまたはバイアル瓶で提供することができ、かつ使用直前に滅菌液状担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）された状態で貯蔵することができる。即用性の注射用溶液剤および懸濁液剤は、滅菌した粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
【０１３９】
組合せ
本発明の化合物は、１種もしくは複数の他の治療薬と同時に、またはその前もしくは後に投与することができる。本発明の化合物は、同じもしくは異なる投与経路によって別々に、または他の薬剤と同じ医薬組成物の状態で一緒に投与することができる。
【０１４０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療薬を、治療における同時、個別または逐次的使用のための組合せ調合物として含む製品を提供する。一実施形態において、治療は、変異型ＩＤＨと関連した疾患または障害の治療である。組合せ調合物として提供される製品としては、式（Ｉ）の化合物および他の治療薬を一緒に同じ医薬組成物中に、または式（Ｉ）の化合物および他の治療薬を別個の形態、例えばキットの形態で含む組成物が挙げられる。
【０１４１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療薬を含む医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成物は、上記のような薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
【０１４２】
一実施形態において、本発明は、２種以上の別々の医薬組成物を含み、その少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物を含む、キットを提供する。一実施形態において、キットは、前記組成物を別々に保持するための手段、例えば、容器、分割された瓶、または分割されたホイルパケットを含む。このようなキットの例は、典型的には錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるブリスターパックである。
【０１４３】
本発明のキットは、様々な剤形、例えば、経口および非経口剤形を投与するために、個々の組成物を様々な投与間隔で投与するために、または個々の組成物を互いに対して用量設定するために、使用することができる。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的には、投与用の説明書を含む。
【０１４４】
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療薬は、同じまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化することができる。さらに、本発明の化合物および他の治療薬は、（ｉ）組合せ製品を医師に発送する前に（例えば、本発明の化合物および他の治療薬を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与の少し前に医師自身によって（または、医師の指導下で）、（ｉｉｉ）患者自身で（例えば本発明の化合物および他の治療薬の逐次的投与中に）一緒にして、組合せ治療とすることができる。
【０１４５】
したがって、本発明は、変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここで、薬品は、別の治療薬と共に投与するために調製される。本発明は、また、変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療するための別の治療薬の使用を提供し、ここで、薬品は、式（Ｉ）の化合物と共に投与される。
【０１４６】
本発明は、また、変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療する方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、別の治療薬と共に投与するために調製される。本発明は、また、変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療する方法で使用するための別の治療薬を提供し、ここで、他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物と共に投与するために調製される。本発明は、また、変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療する方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、別の治療薬と共に投与される。本発明は、また、変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療する方法で使用するための別の治療薬を提供し、ここで、他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物と共に投与される。
【０１４７】
本発明は、また、変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここで、患者は、前以て（例えば、２４時間以内）別の治療薬で治療されている。本発明は、また、変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療するための、別の治療薬の使用を提供し、ここで、患者は、前以て（例えば、２４時間以内）式（Ｉ）の化合物で治療されている。
【０１４８】
一実施形態において、他の治療薬は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、スムーズ化（smoothened）阻害薬、アルキル化剤、抗腫瘍性抗生物質、代謝拮抗薬、レチノイド、およびその他の細胞傷害性薬剤から選択される。
【０１４９】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害薬の例には、限定はされないが、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＲｏｃｈｅによってＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の商標で販売）、アキシチニブ（Ｎ−メチル−２−［［３−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルエテニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］スルファニル］ベンズアミド、ＡＧ０１３７３６としても知られ、ＰＣＴ公開第ＷＯ０１／００２３６９号中に記載されている）、ブリバニブアラニンエステル（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート、ＢＭＳ−５８２６６４としても知られる）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公開第ＷＯ０２／０６６４７０号中に記載されている）、パシレオチド（ＳＯＭ２３０としても知られており、ＰＣＴ公開第ＷＯ０２／０１０１９２号中に記載されている）、およびソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）の商品名で販売）が含まれる。
【０１５０】
トポイソメラーゼＩＩ阻害薬の例には、限定はされないが、エトポシド（ＶＰ−１６およびリン酸エトポシドとしても知られ、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）およびＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）の商品名で販売）、およびテニポシド（ＶＭ−２６としても知られ、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）の商品名で販売）が含まれる。
【０１５１】
アルキル化剤の例には、限定はされないが、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／ＭｅｒｃｋによってＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）およびＴｅｍｏｄａｌ（登録商標）の商品名で販売）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても知られ、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）の商品名で販売）、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、およびフェニルアラニンマスタードとしても知られ、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）の商品名で販売）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られ、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）の商品名で販売）、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標）の商品名で販売）、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）の商品名で販売）、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）およびＭｙｌｅｒａｎ（登録商標）の商品名で販売）、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）の商品名で販売）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られ、ＣｅｅＮＵ（登録商標）の商品名で販売）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）およびＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱの商品名で販売）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）の商品名で販売）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）およびＮｅｏｓａｒ（登録商標）の商品名で販売）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとしても知られ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）の商品名で販売）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られ、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）の商品名で販売）、イフォスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標）の商品名で販売）、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）の商品名で販売）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよび塩酸メクロロエタミンとしても知られ、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）の商品名で販売）、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）の商品名で販売）、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても知られ、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）の商品名で販売）が含まれる。
【０１５２】
抗腫瘍性抗生物質の例には、限定はされないが、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商標）の商品名で販売）、ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）の商品名で販売）、ダウノルビシン（塩酸ダウノルビシン、ダウノマイシンおよび塩酸ルビドマイシンとしても知られ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）の商品名で販売）、ダウノルビシンリポソーム製剤（クエン酸ダウノルビシンリポソーム製剤、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）の商品名で販売）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとしても知られ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）の商品名で販売）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）の商品名で販売）、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標）の商品名で販売）、およびマイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）の商品名で販売）が含まれる。
【０１５３】
代謝拮抗薬の例には、限定はされないが、クラリビン（２−クロロデオキシアデノシン、ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）の商品名で販売）、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）の商品名で販売）、６−チオグアニン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）の商品名で販売）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）の商品名で販売）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）としても知られ、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）の商品名で販売）、シタラビンリポソーム製剤（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  Ａｒａ−Ｃとしても知られ、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）の商品名で販売）、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）の商品名で販売）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉａ（商標）およびＭｙｌｏｃｅｌ（商標）の商品名で販売）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）の商品名で販売）、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標）の商品名で販売）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）としても知られ、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）の商品名で販売）、メトトレキセート（アメトプテリン、メトトレキセートナトリウム（ＭＴＸ）としても知られ、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）およびＴｒｅｘａｌｌ（商標）の商品名で販売）、およびペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）の商品名で販売）が含まれる。
【０１５４】
レチノイドの例には、限定はされないが、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）の商品名で販売）、トレチノイン（全トランスレチノイン酸、ＡＴＲＡとしても知られ、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）の商品名で販売）、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｃｌａｒｕｓ（登録商標）、Ｄｅｃｕｔａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｚｏｔｅｃｈ（登録商標）、Ｏｒａｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｓｏｔｒｅｔ（登録商標）、およびＳｏｔｒｅｔ（登録商標）の商品名で販売）、およびベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）の商品名で販売）が含まれる。
【０１５５】
その他の細胞傷害性薬剤の例には、限定はされないが、三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）の商品名で販売）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼおよびエルウィニア属Ｌ−アスパラギナーゼとしても知られ、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）およびＫｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）の商品名で販売）が含まれる。
【０１５６】
中間体および実施例
以下の実施例は、単なる例示であり、いかなる意味でも限定するものではないと解釈される。特記しない限り、以下の中間体および実施例は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，ＩｎｃからのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカラムを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフにより精製された。使用される省略形は、当技術分野で慣例的なものであるか、次の通りである：
ＡＣＮ          アセトニトリル
ＢＩＮＡＰ      ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン
℃              摂氏
ｄ              ダブレット
ｄｄ            ダブルダブレット
ＤＡＳＴ        三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＥＡＤ        アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ          ジチオトレイトール
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｇ              グラム
ｈ              時間
ｈｒ            時間
ＨＡＴＵ        ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ      ［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエチルアンスルホン酸
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ          イソプロピルアルコール
ｋｇ            キログラム
Ｌ              リットル
ＬＣ            液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー＋質量分析
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭＳ            質量分析
ｍ              マルチプレット
ｍｉｎ          分
ｍＬ            ミリリットル
μＭ            マイクロモル濃度
ｍ／ｚ          質量／電荷比
ｎｍ            ナノメートル
ｎＭ            ナノモル濃度
Ｎ              規定
ＮＡＤＰＨ      ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＮＭＰ          Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体
ｐｓｉ          ポンド／（インチ）２
ｒａｃ          ラセミ
Ｒｔ            保持時間
ｓ              シングレット
ｓａｔ．        飽和
ＳＦＣ          超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ              トリプレット
ｔＲ            保持時間
ＴＣＥＰ        トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
【０１５７】
装置
ＬＣＭＳ：
特記しない限り、ＬＣＭＳデータ（本明細書中では単にＭＳとしても報告される）は、Ｗａｔｅｒｓ製の装置（Ａｃｕｉｔｙ  ＵＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ質量分析計；カラム：Ａｃｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｃ１８  １．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；グラジエント：１．８分間にわたる５〜９５％アセトニトリル／水（ＴＦＡを０．０５％含む）；流速１．２ｍＬ／分；分子量範囲２００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度５０℃）を使用して記録された。報告されるすべての質量は、特記しない限り、プロトンが付加された親イオンの質量である。
【０１５８】
高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）：
ＨＲＭＳ  方法Ａ：ＥＳＩ−ＭＳデータは、エレクトロスプレーイオン化源を備えたＳｙｎａｐｔ  Ｇ２  ＨＤＭＳ（ＴＯＦ質量分析計、Ｗａｔｅｒｓ）を使用して記録された。ＭＳ装置の分解能は、ほぼ１５０００であった。ロイシンエンケファリンを、ロックスプレープローブから導入されるロックマス（内部標準）として使用した。化合物は、ＵＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ、Ｗａｔｅｒｓ）によってサンプルプローブから質量分析計中に導入された。分離は、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １×５０ｍｍカラム、０．２ｍＬ／分の流速、３分の５％〜９５％のグラジエントで実施された。溶媒Ａはギ酸を０．１％含む水とし、溶媒Ｂは、ギ酸を０．１％含むアセトニトリルとした。装置の質量精度は、ロックマスを用いて５ｐｐｍ未満であることが見出された。
【０１５９】
ＨＲＭＳ  方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ／ＥＳＩ−ＭＳデータは、Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｇ２  Ｘｅｖｏ  ＱＴｏｆ−Ｒｓ（ＦＷＨＭ）＞２００００、精度＜５ｐｐｍで記録された。分離は、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ、５０℃のカラム、溶離液Ａ：水＋酢酸アンモニウム３．７５ｍＭ、溶離液Ｂ：アセトニトリル、グラジエント：４．４分で２〜９８％Ｂ、流速１．０ｍＬ／分で実施された。
【０１６０】
ＨＲＭＳ  方法Ｃ：グラジエントが：流速１．０ｍＬ／分で、３．４分で４０〜９８％Ｂであることを除いて、ＨＲＭＳ  方法Ｂと同じ。
【０１６１】
ＨＲＭＳ  方法Ｄ：ＬＣ−ＭＳ／ＥＳＩ−ＭＳデータは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＬＣＴｐ  Ｔｏｆ−Ｒｓ（ＦＷＨＭ）＞１２０００＜５ｐｐｍで記録された。分離は、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ、５０℃のカラム、溶離液Ａ：水＋ギ酸０．１％＋酢酸アンモニウム３．７５ｍＭ、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋ギ酸０．０４％＋酢酸アンモニウム３．７５ｍＭ＋水５％、グラジエント：流速１．０ｍＬ／分で、４．４分で０．２〜９８％Ｂで実施された。
【０１６２】
ＨＲＭＳ  方法Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、本明細書を通して、それぞれ、ＨＲＭＳ（Ａ）、ＨＲＭＳ（Ｂ）、ＨＲＭＳ（Ｃ）およびＨＲＭＳ（Ｄ）と呼ばれる。
中間体
【０１６３】
中間体１：ベンジル（（２Ｒ）−（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメート
【０１６４】
【化１９】
0006387360.tif 000021
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ブタン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）中溶液に、−２５℃でＮ−メチルモルホリン（１２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を同一温度で１０分間撹拌し、濾過した。濾液を−２０℃に冷却し、これにＮａＢＨ４を、続いて水２ｍｌをその後直ぐに加えた。反応混合物を同一温度で５分間撹拌し、次いで室温に２５分間徐々に加温し、水（１０ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＥＡ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去して、所望の生成物を透明油状物として得た。更なる精製は次のステップに不要であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.37 - 7.16 (m, 5H), 5.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.04 (ddd, J = 12.0, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 1H), 3.59 (dddd, J = 32.3, 14.6, 8.2, 4.3 Hz, 2H), 1.10 (s, 9H), 1.09 - 1.06 (m, 3H).
【０１６５】
中間体２：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン
【０１６６】
【化２０】
0006387360.tif 000022
方法Ａ：０℃に予め冷却しておいたベンジル（（２Ｒ）−（３Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメートの溶液（１３４ｍｇ、ＴＨＦ（５ｍＬ）中０．４５ｍｍｏｌ）を、窒素下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理し、これを同一温度で２時間撹拌し、水５ｍＬを加え、これをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を除去して、所望の生成物を黄色油状物として得、更なる精製は次のステップに不要であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.20 (br s, 1H), 4.33 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【０１６７】
方法Ｂ：（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ブタン−１−オール塩酸塩（１９．７７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６９．７ｍｌ、５００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、トリホスゲン（１２．７６ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液で９０分かけて処理した［反応温度を５℃未満に維持］。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で処理し、室温で１時間激しく撹拌した。有機物を分離し、水溶液をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、これらを１Ｎ  ＨＣｌ（３×１５０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮乾固（真空下に放置したり、加熱し過ぎないように注意）して、淡茶褐色油状物を得た。ＴＬＣは、ほとんどの生成物が高Ｒｆに少量の副生成物のピークおよび多少のベースライン物質を有していることを示している。ヘプタン（無溶媒）、２０％Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン、５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン、Ｅｔ２Ｏ（無溶媒）および３０％ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏを用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した。ＴＬＣ：硫酸銅アンモニウムで染色したエーテル（無溶媒）（１分間しっかり加熱すると、青色の生成物染色が見られた）；生成物Ｒｆ＝０．３４。Ｅｔ２Ｏ（無溶媒）でほとんど生成物分離。最もきれいな単一のフラクションの一つを濃縮乾固して、極めて淡い黄色／茶褐色油状物２．０２ｇを得、これを静置すると結晶化した。残りの生成物フラクションを合わせ、濃縮乾固して、１５．２ｇを淡茶褐色油状物として得、これを最初のバッチの結晶を種として使用して、淡茶褐色結晶性固体を得た。全体での収率約９０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.28 (br s, 1H); 4.44 (t, 1H); 4.13-4.09 (m, 1H); 3.7-3.57 (m, 2H); 1.23 (s, 9H); 1.11 (d, 3H).
【０１６８】
中間体３：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０１６９】
【化２１】
0006387360.tif 000023
方法Ａ：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン（８６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロピリミジン（７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液を、Ｎ２下０℃に冷却した後、ＮａＨ（６０％、２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで室温に徐々に加温し、室温で終夜撹拌した。反応物を水５ｍｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル１０から５０％）にかけて、所望の生成物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.50 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.63 (m, 2H), 4.56 - 4.30 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０１７０】
方法Ｂ：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン（５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２雰囲気下−５℃に冷却した。内温をモニターし、５分かけて６０％ＮａＨ（１．６０２ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加える間、約−５℃で維持した（感知できるほどの発熱は見られなかったが、沸騰は観察され、濁った懸濁液となった）。温度を約−５℃でまだ維持しながら、２，４−ジフルオロピリミジン（２．５０７ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了後、反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温（内温約２７℃）に加温した。室温で２時間撹拌を続けた。後処理：［安全性に関する注意事項：ＮａＦ塩が存在する。酸性処理は禁止］反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチすると、温度上昇を最小限にしても激しく沸騰することとなった。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加え、分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮乾固して、粗生成物を淡黄色油状物［８．３３ｇ］として得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（初期の傾斜ＤＣＭ／ヘプタン５から１００％、次いでＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ０％から２０％、約５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで生成物分離）により精製した。合わせ、純粋な生成物フラクションを濃縮乾固して白色固体を得、これを高真空下に４時間静置した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.5 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H); 4.77-4.66 (m, 2H); 4.53-4.42 (m, 2H); 1.26 (s, 9H); 1.05 (d, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ２８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
中間体４：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０１７２】
【化２２】
0006387360.tif 000024
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン（５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２雰囲気下−５℃に冷却した。内温をモニターし、６０％ＮａＨ（１．２８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ添加する間、約−５℃で維持した（感知できるほどの発熱は見られなかったが、沸騰は観察され、濁った懸濁液となった）。温度を約−５℃でまだ維持しながら、２，４，５−トリフルオロピリミジン（３．７６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了後、反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温（内温約２７℃）に加温した。室温で６時間撹拌し続けた。反応混合物をサンプリングし、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した；ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、ほとんどが生成物であるが、オキサゾリジノン出発物が残っていることを示している。反応混合物を０℃に冷却し、更にトリフルオロピリミジン（１．２ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温に加温し、室温で３時間撹拌を続けた。まだわずかに出発物が残っていることが試料のＴＬＣにより見られたが、この時点で反応混合物をクエンチした。後処理：［安全性に関する注意事項：ＮａＦ塩が存在する。酸性処理は禁止］反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチすると、激しく沸騰することとなった。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加え、分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮乾固して、粗生成物を淡黄色油状物として得た。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（初期ＤＣＭ（無溶媒）、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭに傾斜）により精製した。純粋な生成物フラクションを合わせ、濃縮乾固して無色油状物を得、これを高真空下に置いた。静置すると、油状物が白色固体に変換した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.47 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H); 4.73-4.68 (m, 1H); 4.62-4.52 (m, 2H); 4.34-4.28 (m, 1H); 1.20 (s, 9H); 1.11 (d, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ３０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
中間体５：（Ｒ）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０１７４】
【化２３】
0006387360.tif 000025
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液を、氷浴中で冷却し、ＴＦＡ（８．１６ｍＬ）で処理した。混合物を同一温度で４時間撹拌し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応物を水１０ｍＬ中に注ぎ入れた。ＤＣＭを真空で除去した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液をゆっくり加えることにより、水溶液を塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮して、所望のアルコール、（Ｒ）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（０．５６ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝０．８０分；ＭＳ  ｍ／ｚ２２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
中間体６：（Ｒ）−メチル３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート
【０１７６】
【化２４】
0006387360.tif 000026
（Ｒ）−メチル２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２，４−フルオロピリミジン（１７６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（６０％，６６．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、次いで得られた混合物を０℃で４５分間、次いで室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）および４％ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０％から５０％）にかけて、（Ｒ）−メチル３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキシレート（２４０ｍｇ、蝋状白色固体）を収率７１％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.47 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 9.4, 3.7 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).
【０１７７】
中間体７：２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン−１−オール
【０１７８】
【化２５】
0006387360.tif 000027
２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（７３６ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＩＩＩ）（２．２６ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ、４Ｍ）を滴下添加した。添加完了後、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４を加え、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物と出発材料の酸との３：２の比での混合物である物質を得、これを次のステップに粗製物のまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.71 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 10.7, 8.0, 4.8 Hz, 2H), 3.28 (ddd, J = 8.2, 5.3, 2.9 Hz, 1H), 3.06 (td, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 2.44 - 2.20 (m, 2H), 2.04 - 1.54 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 7H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3)δ-68.33 (s), -70.12 (s).
【０１７９】
中間体８：４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０１８０】
【化２６】
0006387360.tif 000028
２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン−１−オール（５８０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（１．１３２ｍｌ、８．１２ｍｍｏｌ）を加え、トリホスゲン（３２９ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中１ｍＬ中溶液を１０分かけて滴下添加した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１３ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。４５０ｍｇ（この黄色固体）を得た。次のステップに粗製物を使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.91 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.34 (m, 1H), 4.22 - 4.00 (m, 2H), 3.05 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.54 - 2.14 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H).ＭＳ１８３．０５０７ｍ／ｚ。
【０１８１】
中間体９：３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０１８２】
【化２７】
0006387360.tif 000029
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（２７０ｍｇ、１．４７４ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロピリミジン（１７１ｍｇ、１．４７４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（６０％、８８ｍｇ、２．２１２ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、次いで得られた混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、４％ＮａＣｌ水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ、１５ｍ）５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭにかけて、３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、白色固体）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.55 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 3.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.84 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.34 (ddddd, J = 13.3, 9.3, 7.1, 3.9, 1.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.3 Hz, 3H).ＭＳ２７９．０６３１ｍ／ｚ。
【０１８３】
中間体１０：（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０１８４】
【化２８】
0006387360.tif 000030
ステップ１
丸底フラスコに、バブラー下、０℃（氷浴）でＮａＨ（０．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、鉱油中５７％分散液）を２，４，６−トリクロロピリミジン（１．２２ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン（１．８ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍＬ）中溶液に加えた。次いで黄色懸濁液を０℃で１５分間撹拌し、次いで氷浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでブラインで注意深くクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から１００％）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（２．１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.04 (d, J=6.55 Hz, 3 H) 1.26 (s, 9 H) 4.38 - 4.48 (m, 2 H) 4.64 - 4.75 (m, 2 H) 8.22 (s, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．１０分。
【０１８５】
ステップ２
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＣＭ（７．５ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（７．５ｍＬ）を加えた。得られた均一反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで揮発物を除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和した。相を分配し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンの白色泡状物（７３７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.19 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 4.47 (dd, J=9.37, 8.53 Hz, 1 H) 4.55 (五重線, J=5.69 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J=9.49, 2.79 Hz, 1 H) 4.89 (ddd, J=8.19, 4.96, 2.79 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．６６分。
【０１８６】
ステップ３
丸底フラスコに、（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（３６４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＭ（１０．８ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を窒素下（氷／水浴）中０℃に冷却した。この冷却溶液にテトラフルオロホウ酸（０．２０ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ、５０％水溶液）を加え、続いてトリメチルシリルジアゾメタン（１．９６ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）３回に分けて２０分間隔で加えた。２回目の添加として、ヘキサン中トリメチルシリルジアゾメタン（１．９６ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を再度３回に分けて２０分間隔で加えた。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を分配し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から１００％）にかけて、（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（１１９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率３１％）を無色油状物として得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.09 (d, J=6.50 Hz, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 4.09 (qd, J=6.46, 4.16 Hz, 1 H) 4.38 - 4.49 (m, 1 H) 4.60 (dd, J=9.49, 2.84 Hz, 1 H) 4.99 (ddd, J=8.50, 3.95, 2.96 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．８６分。
【０１８７】
中間体１１：（Ｒ）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０１８８】
【化２９】
0006387360.tif 000031
ステップ１
撹拌子およびＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシブタン酸（２．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、窒素下ドライアイス／アセトン浴中−３０℃に冷却した。この冷却溶液にクロロギ酸イソブチル（１．７ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−メチルモルホリン（１．４ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で１５分間撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン塩が生じ、混合物から濾過した。母液を−３０℃に冷却し、その時点で水素化ホウ素ナトリウム（０．６１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（１０ｍＬ）をその後直ちに加えた。反応混合物を−２０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に徐々に加温した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシブタン−２−イル）カルバメート（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ、収率８５％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.18 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 3.33 (s, 3 H) 3.55 - 3.84 (m, 4 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．５７分。
【０１８９】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシブタン−２−イル）（２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および撹拌子を含む丸底フラスコに、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分撹拌した。揮発物を除去して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシブタン−１−オール（２．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ、収率９９％）をＴＦＡ塩として得た。物質を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ１２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．１５分。
【０１９０】
ステップ３
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシブタン−１−オール（２．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および撹拌子を含む丸底フラスコに、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、続いて２，４−ジクロロピリミジン（１．３４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．７ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで揮発物を除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メトキシブタン−１−オール（１．６８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、収率４０％）を得、これは多少の未反応２，４−ジクロロピリミジンを含んでいる。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．３８分。
【０１９１】
ステップ４
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メトキシブタン−１−オール（１．６８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および撹拌子を含む丸底フラスコに、窒素下ＤＣＭ（１８ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物をブライン／氷浴中０℃に冷却した。次いでこの冷却溶液にトリホスゲン（０．５９ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，６−ジメチルピリジン（２ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で３０分撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、室温で１時間撹拌した。相を分配し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から１００％）にかけて、（Ｒ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（１４５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色結晶物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.09 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 4.15 (qd, J=6.39, 4.30 Hz, 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 4.60 (dd, J=9.39, 2.74 Hz, 1 H) 5.02 (dt, J=8.61, 3.52 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=5.87 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．６９分。
【０１９２】
ステップ５
撹拌子を装備したマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（１４５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３２７ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）を加えた。バイアルを密栓し、砂浴中１２０℃に３時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オンの白色結晶物（１１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．６３分。
【０１９３】
中間体１２：（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０１９４】
【化３０】
0006387360.tif 000032
ステップ１
撹拌子およびＴＨＦ（７２ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ブタン酸（８．５５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、窒素下ドライアイス／アセトニトリル浴中−３０℃に冷却した。この冷却溶液にクロロギ酸イソブチル（３．４ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−メチルモルホリン（２．８ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で１５分間撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン塩が生じ、混合物から濾過した。母液を−３０℃に冷却し、その時点で水素化ホウ素ナトリウム（１．２２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（２５ｍＬ）をその後直ちに加えた。反応混合物を−２０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に徐々に加温した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメート（８．１１ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.18 (s, 9 H) 1.24 (d, J=5.87 Hz, 3 H) 4.11 - 4.26 (m, 2 H) 4.42 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 5.73 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.61 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=7.43 Hz, 2 H).).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．９６分。
【０１９５】
ステップ２
撹拌子を装備した丸底フラスコに、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメート（４．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、続いてピペリジン（１．８ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密栓し、室温で１８時間撹拌した。次いで揮発物を除去した。白色固体が生じ、これはアミノアルコール生成物および生成物によるｆｍｏｃ脱保護化体を含んでいる。固体をアセトニトリル（５０ｍｌ）（ｆｍｏｃポリマーの一部は不溶性である）に再度溶解し、２，４−ジクロロピリミジン（５．４８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．１４１ｍＬ、１２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を再度除去した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から１００％）にかけて、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オール（１．８０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色油状物として得、これは静置すると結晶化した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．５６分。
【０１９６】
ステップ３
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オール（１．８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）および撹拌子を含む丸底フラスコに、窒素下ＤＣＭ（６６ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物をドライアイス／アセトン浴中−７０℃に冷却した。この冷却溶液にトリホスゲン（１．０７ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，６−ジメチルピリジン（３．６ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、室温で１時間撹拌した。次いで相を分配し、水溶液をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から１００％）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１．４４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色結晶物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．９１分。
【０１９７】
中間体１３：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０１９８】
【化３１】
0006387360.tif 000033
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（０．８３０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロピリミジン（０．８９４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（６０％、０．２４８ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、１．４０当量）で処理し、次いで得られた混合物（黄色）を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から４０％）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１．０ｇ、白色固体）を収率６９％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.22 (s, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H);ＭＳ  ｍ／ｚ３３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．１０分。
【０１９９】
中間体１４：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２００】
【化３２】
0006387360.tif 000034
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（０．１００ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（０．１２４ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（２．７ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（６０％、０．０２６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．２０当量）で処理し、次いで得られた混合物（黄色）を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から４０％）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．１６４ｇ、白色固体）を収率８５％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.15 (s, 1H), 6.45 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H);ＭＳ  ｍ／ｚ３６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．０９分。
【０２０１】
中間体１５：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２０２】
【化３３】
0006387360.tif 000035
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．１６４ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）中溶液を、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（０．２４４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２．４当量）で処理した。混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。反応物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との１：１混合物（２０ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０％から４０％）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンを白色固体として収率８２％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３３８．１（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋；Ｒｔ−０．８７分。
【０２０３】
中間体１６：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２０４】
【化３４】
0006387360.tif 000036
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（０．０７０ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．０８９ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（６０％、０．０１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）で処理し、次いで得られた混合物（黄色）を室温で６０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から１５％）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．１１６ｇ、白色固体）を収率８４％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.50 (s, 1H), 4.76 (ddd, J = 8.5, 4.2, 2.9 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．１０分。
【０２０５】
中間体１７：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オール
【０２０６】
【化３５】
0006387360.tif 000037
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ブタン−１−オール（２６７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液を、７５℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オール（８６ｍｇ、白色固体）を収率２４％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.17 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H);ＭＳ  ｍ／ｚ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．５９分。
【０２０７】
中間体１８：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２０８】
【化３６】
0006387360.tif 000038
トリホスゲン（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．４当量）を、−７８℃で（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オール（８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に加え、続いて２，６−ルチジン（０．１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、４当量）を滴下添加した。溶液を室温に加温し、次いで３５℃で５時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．０５７ｇ、白色固体）を収率６１％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.01 (s, 1H), 4.73 (ddd, J = 8.6, 4.1, 3.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H);ＭＳ  ｍ／ｚ３１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．０２分。
【０２０９】
中間体１９：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２１０】
【化３７】
0006387360.tif 000039
フッ化カリウム（０．０６３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１０当量）を、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（３４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．１ｍＬ）中溶液に加えた。懸濁液を１２０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンを得、これを更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.99 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H);ＭＳ  ｍ／ｚ２９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．９６分。
【０２１１】
中間体２０：メチル６−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート
【０２１２】
【化３８】
0006387360.tif 000040
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０℃でメチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン（９０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）中溶液に加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌し、それまでにこれは黄色に変色した。反応物を希薄塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて位置異性体を分離し、メチル６−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（０．１１１ｇ、白色固体）を収率６４％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.79 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ３５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．００分。
【０２１３】
中間体２１：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２１４】
【化３９】
0006387360.tif 000041
水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．４当量）を、０℃でメチル６−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１１．２ｍＬ）中懸濁液に加えた。氷浴を除去し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．２２０ｇ、白色固体）を収率６０％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.18 (s, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 3H), 4.66 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．８６分。
【０２１５】
中間体２２：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−クロロ−６−（フルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２１６】
【化４０】
0006387360.tif 000042
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．１３ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、−７８℃で（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（２１５ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、更に１時間撹拌した。更にＮ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．２６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応物を更に１時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．１６５ｇ、白色固体）を収率７６％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.30 (s, 1H), 5.40 (d, J = 44 Hz, 1H), 4.75 (ddd, J = 8.6, 4.1, 3.0 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ３３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．０２分。
【０２１７】
中間体２３：（Ｓ）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ピリミジン−２−アミン
【０２１８】
【化４１】
0006387360.tif 000043
（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン（１７５ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を、室温で２，４，６−トリフルオロピリミジン（１４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４−ジオキサン中溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで反応物を真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．０８５ｇ）を収率３７％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.11, (m, 2H), 5.80 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．９５分。
【０２１９】
中間体２３の調製にて記載した方法と同様の方法により、表１ａ中の中間体を調製した。
【０２２０】
【表１】
0006387360.tif 000044
【０２２１】
【表２】
0006387360.tif 000045
【０２２２】
中間体２６：（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン
【０２２３】
【化４２】
0006387360.tif 000046
イミダゾール（１．７４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、室温で（Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（３．９５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（４３ｍＬ）中溶液に加えた。白色沈殿物が生成した。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０から６５％）にかけて、（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン（３．５５ｇ、粘着性無色油状物）を収率７８％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.64 (m, 4H), 7.50 - 7.38 (m, 6H), 5.31 (m, 1H), 4.44 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.07 (s, 9H).ＭＳ  ｍ／ｚ３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．００分。
【０２２４】
中間体２７：（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２２５】
【化４３】
0006387360.tif 000047
水素化ナトリウム（３４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８ｍＬ）中溶液に注意深く加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで２，４−ジフルオロピリミジン（０．０７２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた（吹き込み）。黄色懸濁液を１０分間撹拌し、次いで反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で注意深くクエンチした。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３０％）にかけて、（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．１８５ｇ、粘着性無色油状物）を収率７３％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.44 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.8, 3.4 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 7.23 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.1, 2.1 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H).ＭＳ  ｍ／ｚ４５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．１５分。
【０２２６】
中間体２８：（Ｓ）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０２２７】
【化４４】
0006387360.tif 000048
テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、室温で（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を１時間撹拌し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、（Ｓ）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（０．０５１ｇ，白色固体）を収率６０％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.51 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 1H), 4.86 (dq, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 2.18 (t, J = 5.4 Hz, 1H).ＭＳ  ｍ／ｚ２１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．３７分。
【０２２８】
中間体２９：（Ｒ）−４−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２２９】
【化４５】
0006387360.tif 000049
ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（０．１８ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ、４当量）を、室温で（Ｓ）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）中溶液に加えた。次いでトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１６ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ、４当量）およびトリエチルアミン（０．４１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１２当量）を加え、溶液を４０℃で１８時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、（Ｒ）−４−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．０２１ｇ，無色油状物）を収率４０％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.53 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 2H), 4.91 - 4.72 (m, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 2H).ＭＳ  ｍ／ｚ２１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．５７分。
【０２３０】
中間体３０：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２３１】
【化４６】
0006387360.tif 000050
ステップ１
撹拌子およびＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ブタン酸ＤＣＨＡ（１０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、窒素下ドライアイス／アセトン浴中−３０℃に冷却した。この冷白色懸濁液に、クロロギ酸イソブチル（３．２ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−メチルモルホリン（２．７ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で２０分間撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン塩が生成され、混合物から濾過した。母液を−３０℃に冷却し、その時点で水素化ホウ素ナトリウム（１．１６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（２０ｍＬ）をその後直ちに加えた。反応混合物を−２０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に徐々に加温した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメート（５．２７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．８４分。
【０２３２】
ステップ２
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメート（５．２７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。溶液を窒素で１５分間脱気し、この時点でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の炭素担持パラジウム（０．９５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで水素雰囲気を導入した。水（２ｍＬ）を加えた際、得られた反応混合物を大気圧にて室温で４０分撹拌し、もう一度水素雰囲気を大気圧で導入し、引き続き反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮して、茶褐色油状物を得た。油状物をトルエンに再度溶解し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ブタン−１−オール（２．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、収率８７％）を茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ１６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．４１分（質量イオンのみ、ＵＶピーク無し）。
【０２３３】
ステップ３
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ブタン−１−オール（１．２５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）および撹拌子を含む丸底フラスコに、アセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、続いて２，４−ジフルオロピリミジン（０．９９ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．１ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで揮発物を除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（２−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オールの粘稠性黄色油状物（１．５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 1.14 (s, 9 H) 1.31 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 3.64 (d, J=12.91 Hz, 2 H) 3.86 (br. s., 1 H) 4.26 (d, J=10.17 Hz, 1 H) 6.09 (br. s., 1 H) 6.25 (br. s., 1 H) 7.99 (br. s., 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．６２分
【０２３４】
ステップ４
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（２−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オール（１．５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）および撹拌子を含む丸底フラスコに、窒素下ＤＣＭ（５８ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物をドライアイス／アセトン浴中−７０℃に冷却した。この冷却溶液にトリホスゲン（０．９５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，６−ジメチルピリジン（２．７ｍｌ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。
次いで反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、室温で１時間撹拌した。次いで相を分配し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から１００％）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（５０２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収率３０％）を白色結晶物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．８９分。
【０２３５】
ステップ５
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（５０２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで揮発物を除去し、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンの無色残留物（３８２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．４４分。
【０２３６】
ステップ６
（Ｒ）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（３４８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．１ｍＬ）中溶液を含む丸底フラスコに、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（０．８３ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．７５ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から６０％）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの粘稠性油状物（１２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率２８％）を得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.34 (dd, J=24.26, 6.65 Hz, 3 H) 4.45 - 4.55 (m, 1 H) 4.61 - 4.68 (m, 1 H) 5.11 (dt, J=7.63, 4.01 Hz, 1 H) 5.30 - 5.52 (m, 1 H) 8.13 - 8.17 (m, 1 H) 8.52 (d, J=5.87 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．６６分。
【０２３７】
中間体３１：（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０２３８】
【化４７】
0006387360.tif 000051
ステップ１
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ブタン−１−オール（１．２５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）および撹拌子を含む丸底フラスコに、アセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、続いて２，４，５−トリフルオロピリミジン（１．０４ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．１ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで揮発物を除去した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オールの粘稠性黄色油状物（１．５６ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.15 (s, 9 H) 1.32 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 3.45 (br. s., 1 H) 3.67 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 4.27 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.35 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．７１分。
【０２３９】
ステップ２
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オール（１．５６ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）および撹拌子を含む丸底フラスコに、窒素下ＤＣＭ（５７ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物をドライアイス／アセトン浴中−７０℃に冷却した。この冷却溶液にトリホスゲン（０．９３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，６−ジメチルピリジン（２．６４ｍｌ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温に加温し、室温で９０時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、室温で１時間撹拌した。次いで相を分配し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から１００％）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．５９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率３５％）を白色結晶物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.03 (s, 9 H) 1.16 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 4.15 (qd, J=6.39, 1.96 Hz, 1 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 2 H) 8.43 (d, J=1.57 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２４６．０（−ｔ−ブチルフラグメント）（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．８８分。
【０２４０】
ステップ３
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（５９０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで揮発物を除去した。残留物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンの無色残留物（４７０ｍｇ、１．９１７ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．４１分。
【０２４１】
ステップ４
（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（０．４７ｇ、１．９１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．４ｍＬ）中溶液を含む丸底フラスコに、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（１．０３ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．９４ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４０ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から６０％）にかけて、（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オンの白色結晶物（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.37 (dd, J=24.26, 6.26 Hz, 3 H) 4.48 (dd, J=9.39, 4.70 Hz, 1 H) 4.63 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 4.90 - 5.02 (m, 1 H) 5.02 - 5.25 (m, 1 H) 8.50 (s, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．５９分。
中間体３２：
【０２４２】
【化４８】
0006387360.tif 000052
ステップ１
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（２．１ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＣＭ（１８．５ｍＬ）およびＴＦＡ（１８．５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで揮発物を除去し、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和した。次いで水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンの無色残留物（１．５２ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、収率９０％）を得、これは静置すると結晶化した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．４４分。
【０２４３】
ステップ２
（Ｒ）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（１．５２ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）中溶液を含む丸底フラスコに、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（３．６ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（３．３ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から６０％）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの白色結晶物（２０７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.44 (dd, J=23.48, 6.26 Hz, 3 H) 4.47 - 4.57 (m, 1 H) 4.66 (dd, J=8.80, 3.33 Hz, 1 H) 4.71 - 4.86 (m, 1 H) 5.22 - 5.45 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=5.48, 3.91Hz, 1 H) 8.52 (dd, J=5.48, 1.96 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．６３分。
【０２４４】
中間体３２を合成するための代替方法：
２，４−ジフルオロピリミジン（１６０ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン（１８３ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（容量：４．６ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、６６．０ｍｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。所望の生成物がＬＣ−ＭＳにより観察された。混合物をブライン（１ｍｌ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。有機物を更にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に通して精製して、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン、白色固体２１０ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.51 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.33 (dqd, J = 49.5, 6.6, 1.3 Hz, 1H), 4.77 (dddd, J = 26.5, 9.1, 3.4, 1.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 4.50 (td, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 1.43 (dd, J = 23.1, 6.6 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ２３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
中間体３３：４−（２−フルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２４６】
【化４９】
0006387360.tif 000053
ステップ１：２−アミノ−３−フルオロ−３−メチルブタン−１−オールの調製
【０２４７】
【化５０】
0006387360.tif 000054
ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、７．４０ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）およびトリメチルクロロシラン（３．７８ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、３−フルオロ−Ｄ，Ｌ−バリン（１ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、次いで減圧下で濃縮して、油状生成物を得た。油状生成物をＤＣＭおよび１０％重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、次いで室温で約１６時間撹拌した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮して、２−アミノ−３−フルオロ−３−メチルブタン−１−オール（３５０ｍｇ）を固体として得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ１２１．９（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．１６分。
【０２４８】
ステップ２：４−（２−フルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
【０２４９】
【化５１】
0006387360.tif 000055
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５３０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、２−アミノ−３−フルオロ−３−メチルブタン−１−オール（３６０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、更に３０分間撹拌した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００から８０／２０］により精製して、４−（２−フルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ）を茶褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ１４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．３２分。1H NMR (400 Mhz, CDCl3)δppm 6.30 (br. s., 1H), 4.39 - 4.54 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.99 (m, 1H), 1.29 - 1.45 (m, 6H).
【０２５０】
中間体３４：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−（２−フルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２５１】
【化５２】
0006387360.tif 000056
２，４−ジクロロピリミジン（１５０ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）および４−（２−フルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（１４８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（６０重量％、８９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えて、淡黄色混合物を得た。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、更に３０分間撹拌した。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００から８０／２０］により精製して、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−（２−フルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ）を茶褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．７２分。1H NMR (400 Mhz, CDCl3)δppm 8.51 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 17.4, 8.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.52 (m, 1H), 1.42 - 1.52 (m, 3H), 1.30 - 1.40 (m, 3H).
【０２５２】
中間体３５：（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２５３】
【化５３】
0006387360.tif 000057
ステップ１：（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシブタノエートの調製
【０２５４】
【化５４】
0006387360.tif 000058
参照：V. L. Truong, etal.;Synlett 2005, 8, 1279-1280。
Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎｚｌ）−ＯＨ（２０ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６０ｍＬ）中溶液に、−４０℃（ドライアイス／アセトニトリル浴）でＮ−メチルモルホリン（７．０７ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、続いて温度を−１０℃未満に維持しながら、クロロギ酸イソブチル（８．５３ｍｌ、６４．９ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加した。混合物を３０分間撹拌した（−３０℃から−４０℃）。固体を素早く濾別し、ＤＭＥ（６０ｍＬ）で濯いだ。透明な濾液を−３５℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２．９３ｇ、７８ｍｍｏｌ）の水３０ｍＬ中溶液を、−３０℃と−１５℃との間の温度に維持しながら滴下添加した［注意：ガス発生］。水（３３２ｍＬ）を−１５℃未満の温度に維持しながら、白色懸濁液に３０分かけて滴下添加した。濃厚白色スラリー液を濾過し、水（３００ｍＬ）で濯いだ。濾過した固体をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシブタノエート（１６．３５ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２５４．２（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋；Ｒｔ−０．７８分。1H NMR (400 Mhz, D3C(CO)CD3)δppm 7.45 - 7.28 (m, 4 H), 5.92 - 5.80 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.07 - 3.91 (m, 1 H), 3.67 - 3.48 (m, 2 H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1 H), 2.61 - 2.52 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H).
【０２５５】
ステップ２：（Ｓ）−ベンジル２−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）アセテートの調製
【０２５６】
【化５５】
0006387360.tif 000059
参照：V. L. Truong, et al.;Synlett 2005, 8, 1279-1280。
（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシブタノエート（１６．３ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０．６５ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５７ｍＬ）中溶液に、０℃でｐ−トルエンスルホン酸無水物（１７．１０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を２回に分けて５分かけて加えた。混合物を数分間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を９２℃で６時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、２２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５から７５／２５］により精製して、（Ｓ）−ベンジル２−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）アセテート（１０．０ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．５９分。
【０２５７】
ステップ３：（Ｒ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）プロパノエートの調製
【０２５８】
【化５６】
0006387360.tif 000060
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ；６８．０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下ＴＨＦ（４０．４ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、（Ｓ）−ベンジル２−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）アセテート（７．８０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５ｍＬ）中溶液を約１５分かけてゆっくり加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ヨードメタン（４．２５ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．４ｍＬ）中溶液を約１０分かけてゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で１時間、−４０℃で約１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（約１００ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、２２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン］により精製して、（Ｒ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）プロパノエート（７．４７ｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．６５分。1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6)δppm 7.85 (s, 1 H), 7.44 - 7.28 (m, 5 H), 5.10 (s, 2 H), 4.36 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J = 5.4, 8.9 Hz, 1 H), 4.06 - 3.98 (m, 1 H), 2.69 (五重線, J = 6.9 Hz, 1 H), 1.08 (d, J = 7.1 Hz, 3 H).
【０２５９】
ステップ４：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）プロパン酸の調製
【０２６０】
【化５７】
0006387360.tif 000061
（Ｒ）−ベンジル２−（（Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）プロパノエート（１．９９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．７ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、デグッサ社製；０．４２５ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気（風船）下室温で４時間撹拌した。混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＴＨＦで数回濯いだ。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）プロパン酸（１．１７ｇ）を白色固体として得、これを更には精製せずに直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ１６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．２６分。1H NMR (400 Mhz, CD3OD)δppm 4.53 - 4.47 (m, 1 H), 4.26 (dd, J = 5.7, 9.1 Hz, 1 H), 4.13 (td, J = 6.0, 8.8 Hz, 1 H), 2.69 - 2.61 (m, 1 H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3 H).
【０２６１】
ステップ５：（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（（Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）プロパンアミドの調製
【０２６２】
【化５８】
0006387360.tif 000062
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）プロパン酸（１．１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、０℃で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（１．３８５ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．０１１ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．６７７ｍＬ、２０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を加え、約１時間撹拌を続けた。混合物を水（約２ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（約２ｍＬ）で希釈し、約１５分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（約３０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＤＣＭ（１回）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（（Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）プロパンアミド（２．７３ｇ）をオレンジ色油状物として得、これを更には精製せずに直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ２０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．３６分。
【０２６３】
ステップ６：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製
【０２６４】
【化５９】
0006387360.tif 000063
粗製の（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（（Ｓ）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）プロパンアミド（１．３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（１．３０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０重量％；０．６４３ｇ）をゆっくり加えた［注意：ガス発生！］。氷浴を除去し、混合物を約２時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルで注意深く希釈した。反応を同一のスケールで繰り返し、混合物を合わせた。水層を分離し、酢酸エチル（１回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５から７５／２５］により精製して、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（１．８３ｇ）を微黄色油状物として得、これはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイソブチルアミドも含んでいた。ＭＳ  ｍ／ｚ２９３．７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．６４分。
【０２６５】
ステップ７：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）プロパナールの調製
【０２６６】
【化６０】
0006387360.tif 000064
ステップ６からの（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（１．５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ溶液；１１．２９ｍＬ）を滴下添加した。混合物を−７８℃で９０分間撹拌し、ロッシェル塩溶液（水中１Ｍ溶液；約２０ｍＬ）でゆっくり希釈し、約１５分間激しく撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、セライト／シリカゲルの混合物に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）プロパナール（１．２６ｇ）を無色油状物として得、これを更には精製せずに直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ２３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．６０分。
【０２６７】
ステップ８：（Ｓ）−３−ベンジル−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
【０２６８】
【化６１】
0006387360.tif 000065
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）プロパナール（１．２６ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＡＳＴ（２．８５ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を氷−水で注意深く希釈した。分離した水層をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；８０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン］により精製して、（Ｓ）−３−ベンジル−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（６２７ｍｇ）を微黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２５５．７／２５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．８０分。1H NMR (400 Mhz, CD3OD)δppm 7.31 - 7.43 (m, 5 H), 5.86 (dt, J=1.0 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=15.3 Hz, 1 H), 4.32 (d, J=7.4 Hz, 2 H), 4.23 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 4.06 (td, J=7.4, 2.7 Hz, 1 H), 2.40 - 2.59 (m, 1 H), 0.98 (d, J=7.0 Hz, 3 H).
【０２６９】
ステップ９：（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
【０２７０】
【化６２】
0006387360.tif 000066
液体アンモニアに、アルゴン下−５０℃で（Ｓ）−３−ベンジル−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（６２７ｍｇ）（２００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。リチウム（ペレット；５４．４ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。反応混合物は約１０分かけて緑色、次いで暗緑青色に変化した。混合物を更に１５分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えることによりゆっくりクエンチした。混合物を室温にゆっくり加温した。残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をエーテル（２×２５ｍＬ）およびＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭおよびエーテル層を別々に減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、合わせた。有機層を硫酸マネシウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮して、粗製の（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（１１４ｍｇ）を無色固体として得、これを更には精製せずに直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ１６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．３７分。
【０２７１】
中間体３６：（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２７２】
【化６３】
0006387360.tif 000067
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（２２３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロピリミジン（１５７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０９ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（６０重量％；７０．２ｍｇ）を０℃未満（塩化ナトリウム／氷）で３回に分けて加えた。１回目に水素化ナトリウムを加えた後、混合物を約５分間撹拌した。残りの２回の水素化ナトリウムは約５分かけて加え、３０分間撹拌を続けた。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、ブライン／水（１／１；１０ｍＬ）で更にゆっくり希釈した。混合物を５℃に加温し、ブライン／水（１／１；２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との混合物中に注ぎ入れた。水層を分離し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン］により精製して、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（２０７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ２６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．７２分。1H NMR (400 Mhz, CD3OD)δppm 8.55 (dd, J = 2.3, 5.8 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 3.8, 5.8 Hz, 1 H), 6.02 (q, J = 1.0 Hz, 1 H), 5.17 (td, J = 3.1, 8.3 Hz, 1 H), 4.62 - 4.52 (m, 2 H), 3.11 - 2.88 (m, 1 H), 1.05 (dd, J = 0.7, 7.2 Hz, 3 H).
【０２７３】
中間体３７：（Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０２７４】
【化６４】
0006387360.tif 000068
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（１１４ｍｇ、０６９ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１１５ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２６ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（６０重量％；３５．９ｍｇ）を０℃未満（塩化ナトリウム／氷）で３回に分けて加えた。１回目の水素化ナトリウムを加えた後、混合物を約５分間撹拌した。残りの２回の水素化ナトリウムは約５分かけて加え、３０分間撹拌を続けた。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、ブライン／水（１／１；１０ｍＬ）で更にゆっくり希釈した。混合物を５℃に加温し、ブライン／水（１／１；１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）との混合物中に注ぎ入れた。水層を分離し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン］により精製して、（Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（１３４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．７５分。1H NMR (400 Mhz, CD3OD)δppm 8.69 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.99 (q, J = 1.0 Hz, 1 H), 5.17 (ddd, J = 3.5, 7.4, 8.6 Hz, 1 H), 4.69 - 4.50 (m, 2 H), 2.88 - 2.70 (m, 1 H), 1.04 (d, J = 7.1 Hz, 3 H).
【０２７５】
中間体３８：２−（１−アジドエチル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール
【０２７６】
【化６５】
0006387360.tif 000069
アジ化ナトリウム（６３５ｍｇ、９．７６０ｍｍｏｌ）および触媒量の１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンを、２−（１−クロロエチル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール（２５０ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に加え、８０℃で３時間還流した。反応物を真空で濃縮した。０〜５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）にかけて、標題化合物（２５４ｍｇ、透明油状物）を得た。ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．５２分；ＭＳ  ｍ／ｚ２６２．０６２１
【０２７７】
中間体３９：１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル）エタンアミン
【０２７８】
【化６６】
0006387360.tif 000070
ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）ジフェニルホスフィン（１５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ／ｇ）を、２−（１−アジドエチル）−５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール（３６６ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１５ｍｌ）中溶液に加え、３時間振盪した。反応物を濾過し、真空で濃縮した。２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）にかけて、１６０ｍｇ（白色固体）を得た。ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝１．７３分；ＭＳ  ｍ／ｚ２３６．０７１６
【０２７９】
中間体４０：（２Ｓ）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパンアミド
【０２８０】
【化６７】
0006387360.tif 000071
２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノール（１０００ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（１２８０ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ’−メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン（１．１当量、１３２２ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１２時間撹拌した。真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで濾過洗浄し、水、ブラインで洗浄し、真空で濃縮した。粗製物を次のステップに直接使用した。白色固体２ｇ。ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝１．０４分；ＭＳ  ｍ／ｚ３７３．１
【０２８１】
中間体４１：（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパンアミド
【０２８２】
【化６８】
0006387360.tif 000072
１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（３．０９１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパンアミド（２．１７３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に加え、２時間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムの溶液および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。２．１６２ｇ（更には精製せずに次のステップに直接使用した。）ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝１．２４分；ＭＳ  ｍ／ｚ３７１．２
【０２８３】
中間体４２：（Ｓ）−２−（１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２８４】
【化６９】
0006387360.tif 000073
三塩化ホスホリル（１．ｍ７ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパンアミド（２．１６２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液に加え、１１０℃で１５時間加熱した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、８０ｇ）にかけて、純粋な生成物４３０ｍｇ（黄色泡状物）を得た。ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝１．４２分；ＭＳ  ｍ／ｚ３５３．１
【０２８５】
中間体４３：（Ｓ）−２−（１−（３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２８６】
【化７０】
0006387360.tif 000074
（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（５００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（６４２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ’−メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン（１．１当量、６６５ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間還流した。真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで濾過洗浄し、水、ブラインで洗浄し、真空で濃縮した。０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）にかけて、３００ｍｇを得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３５３．０５６７
【０２８７】
中間体４４：（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エタンアミン
【０２８８】
【化７１】
0006387360.tif 000075
ヒドラジン（０．５５ｍｌ、６．０９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（４３０ｍｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）中溶液に加え、８０℃で１３時間加熱した。反応物を真空で濃縮した。２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）にかけて、所望の生成物（２００ｍｇ、黄色油状物）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.67 - 7.51 (m, 9H), 7.47 - 7.35 (m, 8H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 1.97 - 1.66 (m, 15H), 1.63 - 1.48 (m, 2H). HRMS(B) tR = 1.49分;ＭＳ  ｍ／ｚ２２２．０５６０
【０２８９】
中間体４５：（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドアミド
【０２９０】
【化７２】
0006387360.tif 000076
３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５当量、０．４７ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．６当量、１．２６ｍｌ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下８０℃で１２時間還流した。室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮して、（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドアミド（０．７１ｇ、６２．１％、白色固体）を得た。次のステップに粗製物を使用した。ＨＲＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ２５４．００７０
【０２９１】
中間体４５の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表２ａ中の中間体を調製した。
【０２９２】
【表３−１】
0006387360.tif 000077
【表３−２】
0006387360.tif 000078
【０２９３】
【表４】
0006387360.tif 000079
【０２９４】
中間体６５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルカルバメート
【０２９５】
【化７３】
0006387360.tif 000080
４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（１．２４ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．３８ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＣＣ（１．６５ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１．１当量）の１，４−ジオキサン（７３ｍＬ）中溶液を、１００℃で１８時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０から３５％）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルカルバメート（１．１３ｇ、白色固体）を収率４８％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.18 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).
【０２９６】
中間体６６（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）カルバメート
【０２９７】
【化７４】
0006387360.tif 000081
（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドアミド（５００ｍｇ、１．９６４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３７２ｍｇ、１．９６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ’−メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン（１．１当量、４４６ｍｇ、２．１６０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間還流させた。真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで濾過洗浄し、水、ブラインで洗浄し、真空で濃縮した。０〜５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、８０ｇ）にかけて、２３０ｍｇを得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４０７．０８６０
【０２９８】
中間体６６の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表３ａ中の中間体を調製した。
【０２９９】
【表５−１】
0006387360.tif 000082
【表５−２】
0006387360.tif 000083
【０３００】
【表６】
0006387360.tif 000084
【０３０１】
中間体８６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチル）カルバメート
【０３０２】
【化７５】
0006387360.tif 000085
（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタンアミン（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３５８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から８０％）にかけて、白色固体（３０８ｍｇ、収率６８．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 - 5.42 (m, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 1.43 (t, J = 3.4 Hz, 12H);ＭＳ  ｍ／ｚ３０３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
中間体８６の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表４ａ中の中間体を調製した。
【０３０４】
【表７】
0006387360.tif 000086
【０３０５】
【表８】
0006387360.tif 000087
【０３０６】
中間体９２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート
【０３０７】
【化７６】
0006387360.tif 000088
５ｍＬマイクロ波バイアル中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２を３分間吹き込み、次いでＣｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。密栓したチューブを１００℃に１６時間加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ１２から１００％）に通して精製して、白色固体（６６ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．４３分；ＭＳ  ｍ／ｚ３３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
中間体９２の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表５ａ中の中間体を調製した。
【０３０９】
【表９−１】
0006387360.tif 000089
【表９−２】
0006387360.tif 000090
【０３１０】
【表１０−１】
0006387360.tif 000091
【表１０−２】
0006387360.tif 000092
【０３１１】
中間体９２の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、以下の中間体を調製した。
【０３１２】
中間体１０６：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０３１３】
【化７７】
0006387360.tif 000093
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．６７分；ＭＳ  ｍ／ｚ５１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
中間体１０７：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２’−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０３１５】
【化７８】
0006387360.tif 000094
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 5.34 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 4.45 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H);ＭＳ  ｍ／ｚ５７３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
中間体１０８：（Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−２−フルオロ安息香酸
【０３１７】
【化７９】
0006387360.tif 000095
（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）−２−フルオロ安息香酸（５ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ）の水（６６ｍＬ）およびＴＨＦ（６６ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６．９５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５．７４ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いでＴＨＦを減圧下で除去した。水溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、白色固体（１．９４ｇ、収率３０．１％）を得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, MeOD)δ7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 12H);ＭＳ  ｍ／ｚ２８２．０（Ｍ−Ｈ）。
【０３１８】
中間体１０９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニル）エチルカルバメート
【０３１９】
【化８０】
0006387360.tif 000096
（Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−２−フルオロ安息香酸（１．４１６ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７３２ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．８５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．４９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１２から１００％）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニル）エチルカルバメートを白色固体として得た（１．５ｇ、収率９２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 10.7, 1.6 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.50 - 1.29 (m, 12H);ＭＳ  ｍ／ｚ３２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
中間体１１０：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）エチルカルバメート
【０３２１】
【化８１】
0006387360.tif 000097
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニル）エチルカルバメート（１．１７５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ＬＡＨのＴＨＦ中溶液（１．０Ｍ、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。ガス発生が止むまで飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１２から１００％）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）エチルカルバメートを白色固体として得た（７６０ｍｇ、収率７９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ10.31 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 11.5, 1.4 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 1.45 (br s, 12H);ＭＳ  ｍ／ｚ２１２．１（Ｍ−５６＋Ｈ）。
【０３２２】
中間体１１１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−（（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチルカルバメート
【０３２３】
【化８２】
0006387360.tif 000098
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）エチルカルバメート（２６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１，２，２−トリメチルピペラジン二塩酸塩（４０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２０から１０％）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−（（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチルカルバメートを白色固体として得た（１８６ｍｇ、収率４９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.24 (br s, 5H), 1.42 (br s, 12H), 1.04 (s, 6H);ＭＳ  ｍ／ｚ３８０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
中間体１１２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチルカルバメート
【０３２５】
【化８３】
0006387360.tif 000099
中間体１１１での手順に従い、標題化合物を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）エチルカルバメートおよび４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から白色固体として調製した。ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．６３分；ＭＳ  ｍ／ｚ３７１．５（Ｍ−Ｈ）。
【０３２６】
中間体１１３：１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エタノン
【０３２７】
【化８４】
0006387360.tif 000100
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノン（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５６７ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９５０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓリガンド［２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル］（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のトルエン６ｍＬ中濁った溶液を、１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で濯いだ。濾液を水２０ｍＬ中に注ぎ入れた。層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、シリカゲル上に直接濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エタノン０．２６ｇを黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.16 (s, 2H), 7.93 - 7.69 (m, 4H), 2.87 (s, 3H).
【０３２８】
中間体１１３の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表６ａ中の中間体を調製した。
【０３２９】
【表１１】
0006387360.tif 000101
【０３３０】
【表１２】
0006387360.tif 000102
【０３３１】
中間体１２５：（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン
【０３３２】
【化８５】
0006387360.tif 000103
２，２，２−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルカルバメート（０．６１３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をクロロホルム（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン（５００ｍｇ、黄色油状物）を得た。物質を更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ２２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．５６分。
【０３３３】
中間体１２６（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン
【０３３４】
【化８６】
0006387360.tif 000104
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）カルバメート（２．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を９０％ＴＦＡ／水で２時間処理した。真空で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するＭＰ−カルボネート樹脂のカラム（６．０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）に通すことにより中和して、蝋状灰白色固体１．４ｇを得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３０７．０３３５
【０３３５】
中間体１２７（Ｓ）−１−（３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン
【０３３６】
【化８７】
0006387360.tif 000105
（Ｓ）−２−（１−（３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中撹拌溶液に、メチルヒドラジン（１６μＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１３時間撹拌した。真空で濃縮した。ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）にかけて、所望の生成物５０ｍｇを得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ２２４．４（Ｍ＋Ｈ）
【０３３７】
中間体１２６または中間体１２７の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表７ａ中の中間体を調製した。
【０３３８】
【表１３−１】
0006387360.tif 000106
【表１３−２】
0006387360.tif 000107
【０３３９】
【表１４】
0006387360.tif 000108
【０３４０】
中間体１４９：１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エタンアミン。
【０３４１】
【化８８】
0006387360.tif 000109
１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エタノン（２６０ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１．１３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２４５ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を２００プルーフのＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、マイクロ波装置中１２０℃で５分間加熱した。混合物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。粗製物を水３０ｍｌ＋ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解した。水溶液のｐＨが約１０になるまで、６Ｎ  ＮａＯＨを加えた。層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン２５ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、減圧で濃縮して、粗製の黄色油状物２６２ｍｇを得、これを更には精製せずに使用した。分析。ＲＰ−ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．９０分。（カラム＝Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ８カラム、３．０μｍ、３．０×３０ｍｍ。カラム温度＝５０℃。溶出液＝Ａ：水（５ｍＭギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ）；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２ｍＬ／分。濃度勾配＝０分５％Ｂ；１．７０分で５％から９５％Ｂ；０．３分９５％Ｂ；２．１分１％Ｂ。）ＭＳ  ｍ／ｚ２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
中間体１４９の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表８ａ中の中間体を調製した。
【０３４３】
【表１５】
0006387360.tif 000110
【０３４４】
【表１６】
0006387360.tif 000111
【０３４５】
中間体１６３：１−（５−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）エタンアミン
【０３４６】
【化８９】
0006387360.tif 000112
ステップ１：１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタノン（７００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（６１６ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に３．５時間加熱した。反応混合物を水２０ｍＬ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を各２０ｍＬの水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、１−（５−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）エタノン２９５ｍｇ（２５％）を白色固体として得、以下のステップに直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ２３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.55 (s, 2H), 7.23 - 7.07 (m, 4H), 2.78 (s, 3H).
【０３４７】
ステップ２：１−（５−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−イル）エタノン（２９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１．９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３１４ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を２００プルーフのＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波装置中１３０℃で３分間加熱した。混合物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。粗製物を水３０ｍｌ＋ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解した。水溶液のｐＨが約１０になるまで、６Ｎ  ＮａＯＨを加えた。層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン２５ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、減圧で濃縮して、粗製の黄褐色油状物２７５ｍｇを得、これを更には精製せずに使用した。主生成物分析。ＲＰ−ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２６分。（カラム＝Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ８カラム、３．０μｍ、３．０×３０ｍｍ。カラム温度＝５０℃。溶出液＝Ａ：水（５ｍＭギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ）；Ｂ：ＡＣＮ。流速＝２ｍＬ／分。濃度勾配＝０分５％Ｂ；１．７０分で５％から９５％Ｂ；０．３分９５％Ｂ；２．１分１％Ｂ。）ＭＳ  ｍ／ｚ２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
中間体１６４：１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）エタンアミン
【０３４９】
【化９０】
0006387360.tif 000113
ステップ１：通気性の高いバイアル中、９０％亜硝酸ｔ−ブチル（４．７４ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（２．９６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３０ｍＬ）に溶解した。１５分かけて４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（６．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。ガスが発生した。混合物を室温で３０分撹拌し、次いで６５℃に更に３０分間加温した。反応混合物をセライトに通して濾過した。水２００ｍＬを濾液に加えた。これをＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、シリカゲル上で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥＡ／ヘプタン）にかけて、２−クロロ−４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール３．３５ｇ（５２％）を緑色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.69 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (dq, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.67 (s, 6H).
【０３５０】
ステップ２：２−クロロ−４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール（３．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．７２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン５０ｍＬ中溶液に、窒素下トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（３．８２ｍｌ、１１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。２Ｍ  ＫＦ溶液（１５．４ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。多量の沈殿物が生成した。反応物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水６０ｍＬで濯ぎ、濃縮して、灰色固体を得た。粗製の固体をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０．５８ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨを加えることにより中和した。ＴＨＦを真空で除去した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、シリカゲル上で濃縮した。ヘプタン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）エタノン１．６５ｇ（４９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.72 (dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dq, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.69 (s, 6H).
【０３５１】
ステップ３：１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）エタノンエタノン（１．６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（５．６ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を２００プルーフのＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、密封管中１３０℃で１０分間加熱した。混合物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。粗製物を水５０ｍｌ＋ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。水溶液のｐＨが約９になるまで、６Ｎ  ＮａＯＨを加えた。層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン６０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、減圧で濃縮して、粗製の黄褐色油状物１．５８ｇを得た。この物質をジオキサン２０ｍＬに溶解した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）２．２当量を加え、１時間撹拌した。黄色沈殿物が生成した。懸濁液を真空で濃縮して、１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩１．９７ｇを黄−緑色固体として得、これを更には精製せずに使用した。主生成物分析。ＲＰ−ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２３分。ＭＳ  ｍ／ｚ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
中間体１６５：４−（（Ｓ）−１−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０３５３】
【化９１】
0006387360.tif 000114
ベンジル４−（（１Ｓ）−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８２５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ、１．３当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去して、標題化合物を塩酸塩（１．３ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2)δ8.46 (s, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.26 (d, J = 13.57 Hz, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.86 - 2.61 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m , 3H), 1.38 (d, J = 6.33 Hz, 3H), 1.34 - 1.23 (m, 2H).ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．８７分；ＭＳ  ｍ／ｚ２６３．１７６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５４】
中間体１６６：（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）エタンアミン
【０３５５】
【化９２】
0006387360.tif 000115
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（６６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を室温で３当量のＭＰ−カルボネート樹脂（３．２８ｍｍｏｌ／ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ）と共に１時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗製の残留物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｔＲ＝０．９７分；ＭＳ  ｍ／ｚ２３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
中間体１６６の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表９ａ中の中間体を調製した。
【０３５７】
【表１７】
0006387360.tif 000116
【０３５８】
【表１８】
0006387360.tif 000117
【０３５９】
中間体１８０：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドラジニル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
【０３６０】
【化９３】
0006387360.tif 000118
（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．２３ｍＬ、１．５当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を、密封管中７２℃で１５時間加熱した。更にヒドラジン（０．２３ｍＬ、１．５当量）を加え、更に２１時間加熱を続けた。次いで反応物を室温に冷却し、真空で濃縮して、粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドラジニル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１ｇ、白色固体）を得、これを精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.20 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
【０３６１】
中間体１８１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−クロロベンゾイル）ヒドラジニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
【０３６２】
【化９４】
0006387360.tif 000119
４−クロロベンゾイルクロリド（０．６３ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドラジニル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に加えた。白色沈殿物が生成した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで反応混合物を真空で濃縮して、粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−クロロベンゾイル）ヒドラジニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１．５５ｇ）を得、これを精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．６９分。
【０３６３】
中間体１８２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）カルバメート
【０３６４】
【化９５】
0006387360.tif 000120
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−クロロベンゾイル）ヒドラジニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（１．１８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２９ｍＬ）中溶液を、２時間加熱還流した。次いで反応物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、ＴＨＦを用いて洗浄した。濾液を真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０から３０％）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）カルバメート（０．６００ｇ、薄緑色固体）を収率６０％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.23 (m, 1H), 1.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).ＭＳ  ｍ／ｚ３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．９９分。
【０３６５】
中間体１８３：（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタンアミン
【０３６６】
【化９６】
0006387360.tif 000121
塩化水素の溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、９当量）を、室温で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）カルバメート（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を３時間撹拌し、それまでに白色沈殿物が生成した。反応物を真空で濃縮して、（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタンアミンの塩酸塩（４８０ｍｇ、白色固体）を収率９７％で得た。物質を精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.10 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ２４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．５４分。
【０３６７】
中間体１８４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−２−イルカルバメート
【０３６８】
【化９７】
0006387360.tif 000122
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（６１０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸カリウム（６３８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、１．６当量）のメタノール（１４．４ｍＬ）中溶液を、室温で１８時間撹拌した。次いで反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−２−イルカルバメート（０．２５８ｇ、白色固体）を収率５３％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.49 (m, 1H), 2.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３６９】
中間体１８５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）カルバメート
【０３７０】
【化９８】
0006387360.tif 000123
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−２−イルカルバメート（２５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、１−アジド−４−クロロベンゼン（２２７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．７７ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水アセトニトリル（１４．８ｍＬ）中溶液を、室温で１０分間撹拌した。次いでヨウ化銅（Ｉ）（５６３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）カルバメート（０．４２８ｇ、白色固体）を収率９０％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.86 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).ＭＳ  ｍ／ｚ３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．９２分。
【０３７１】
中間体１８６：（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタンアミン
【０３７２】
【化９９】
0006387360.tif 000124
塩化水素の溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、３．３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、１０当量）を、室温で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）カルバメート（４２５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を１時間撹拌し、それまでに白色沈殿物が生成した。反応物を真空で濃縮して、（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタンアミンの塩酸塩（３３８ｍｇ、白色固体）を収率９９％で得た。物質を精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.68 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.77 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．５０分。
【０３７３】
中間体１８７：２−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド
【０３７４】
【化１００】
0006387360.tif 000125
２−ブロモチアゾール−５−カルバルデヒド（４００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（４２８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１当量）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５．２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、５当量）の１，２−ジメトキシエタン（６．９ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中１１０℃で２０分間加熱した。次いで反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）にかけて、２−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド（０．１７６ｇ、茶褐色固体）を収率４１％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ10.08 (s, 1H), 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ２０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．３６分。
【０３７５】
中間体１８７の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表１０ａ中の中間体を調製した。
【０３７６】
【表１９】
0006387360.tif 000126
【０３７７】
【表２０】
0006387360.tif 000127
【０３７８】
中間体１９１：１−（４−クロロフェニル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３７９】
【化１０１】
0006387360.tif 000128
エタン−１，２−ジオール（０．０８１ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）およびカンファースルホン酸（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を、ディーン−スターク装置を用いて１時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％メタノールを含むＥｔＯＡｃ）にかけて、１−（４−クロロフェニル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（０．１００ｇ、黄褐色固体）を収率４１％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.80 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.05 (m, 2H).ＭＳ  ｍ／ｚ２５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．５３分。
【０３８０】
中間体１９２：１−（４−クロロフェニル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【０３８１】
【化１０２】
0006387360.tif 000129
ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、０．３７ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、−７８℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０８５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで１−（４−クロロフェニル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．０４２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。溶液を室温に加温し、次いで水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗製の１−（４−クロロフェニル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを得た。物質を更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ２６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．５７分。
【０３８２】
中間体１９３：１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
【０３８３】
【化１０３】
0006387360.tif 000130
１−（４−クロロフェニル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．０５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびカンファースルホン酸（９２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．１当量）のＴＨＦ（２６．５ｍＬ）および水（１３．３ｍＬ）中溶液を、６０℃で１時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％メタノールを含むＥｔＯＡｃ）にかけて、１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（０．６００ｇ、黄褐色固体）を収率６９％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.89 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ２２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．４７分。
【０３８４】
中間体１９４：１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
【０３８５】
【化１０４】
0006387360.tif 000131
１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．７００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．３１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．４当量）、炭酸セシウム（４．７５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２３ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、０．２当量）のＤＭＦ（９．５ｍＬ）中混合物を、密封反応容器中１１０℃で１６時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．４７０ｇ、茶褐色固体）を収率２７％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ10.13 (s, 1H), 9.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H).ＭＳ  ｍ／ｚ２４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．７８分。
【０３８６】
中間体１９５：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０３８７】
【化１０５】
0006387360.tif 000132
５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルバルデヒド（２．００ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）および無水硫酸銅（ＩＩ）（２．３１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の１，２−ジクロロエタン（１９ｍＬ）中懸濁液を、５５℃で２〜１８時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、１，２−ジクロロエタンを用いて洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗製の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを緑色固体として得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ３１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．１１分。
【０３８８】
中間体１９５の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表１１ａ中の中間体を調製した。
【０３８９】
【表２１−１】
0006387360.tif 000133
【表２１−２】
0006387360.tif 000134
【０３９０】
【表２２−１】
0006387360.tif 000135
【表２２−２】
0006387360.tif 000136
【０３９１】
中間体２１５：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０３９２】
【化１０６】
0006387360.tif 000137
メチルマグネシウムブロミドの溶液（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１２．８ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ、４当量）を、０℃で（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．９８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９６ｍＬ）中溶液に加えた。溶液はオレンジ色になり、次いで黄色に色あせた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で注意深くクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ、白色固体）を収率３２％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H).ＭＳ  ｍ／ｚ３２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．９４分。
【０３９３】
中間体２１５の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表１２ａ中の中間体を調製した。
【０３９４】
【表２３−１】
0006387360.tif 000138
【表２３−２】
0006387360.tif 000139
【０３９５】
【表２４−１】
0006387360.tif 000140
【表２４−２】
0006387360.tif 000141
【０３９６】
中間体２３６：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０３９７】
【化１０７】
0006387360.tif 000142
ステップ１
撹拌子を装備しオーブン乾燥した丸底フラスコに、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．２８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（４９ｍＬ）を加えた。次いでこの混合物に硫酸銅（ＩＩ）（５．９０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を予め加熱しておいた油浴中５５℃に１８時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの粘稠性黄色油状物（７．７３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.27 (s, 9 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H) 7.87 (t, J=7.87 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３０７．９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．０１分。
【０３９８】
ステップ２
窒素下０℃（水／氷浴）に冷却した（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．７３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５２ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍメチルマグネシウムブロミド（３３．７ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に徐々に加温し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４０から１００％）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．９３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.20 (s, 9 H) 1.56 (d, J=6.70 Hz, 3 H) 3.34 (br. s., 1 H) 4.77 - 4.87 (m, 1 H) 7.19 - 7.31 (m, 3 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．９０分。
【０３９９】
ステップ３
撹拌子を装備したマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−（１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１．５１ｍｌ、８．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（８ｍｌ）、炭酸ナトリウム（７．７６ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１２７ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密栓し、マイクロ波照射により１００℃で２０分間加熱した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５０から１００％）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８３０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率９４％）を淡茶褐色結晶物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ1.08 - 1.11 (m, 9 H) 1.47 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 2.09 (d, J=0.54 Hz, 3 H) 4.61 - 4.71 (m, 1 H) 5.14 (t, J=1.32 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=5.58 Hz, 1 H) 5.49 (s, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．９３分。
【０４００】
ステップ４
ＤＣＥ（１３ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−（０．３７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、アルゴン下０℃でジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ）（１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロヨードメタン（０．９５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、その時点でジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ）（１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を２度目として加え、続いてクロロヨードメタン（０．９５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、アルゴン下１８時間撹拌した。反応混合物を氷浴中０℃に冷却し、冷却した反応混合物に、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液をゆっくり加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０から１００％）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの白色結晶物（８９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率２２．９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.75 - 0.79 (m, 2 H) 0.85 - 0.90 (m, 2 H) 1.20 (s, 9 H) 1.55 (s, 3 H) 1.57 (d, J=6.80 Hz, 1 H) 3.34 (d, J=5.23 Hz, 1 H) 4.75 - 4.85 (m, 1 H) 6.90 (dd, J=12.30, 1.74 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.05, 1.78 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.97 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．０１分。
【０４０１】
中間体２３７：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（１−エトキシシクロプロピル）−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０４０２】
【化１０８】
0006387360.tif 000143
ステップ１
撹拌子を装備したマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．１２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６５ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。固体にトルエン（１０ｍｌ）を加えた。バイアルを密栓し、予め加熱しておいた砂浴中１００℃で１時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラム上に装填した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２０から１０％緩衝液）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（１−エトキシビニル）−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４９８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率１０２％）を茶褐色粘稠性油状物として得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.20 (s, 9 H) 1.43 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 1.58 (d, J=6.75 Hz, 3 H) 3.35 (d, J=4.74 Hz, 1 H) 3.92 (q, J=6.96 Hz, 2H) 4.23 (d, J=2.79 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=2.79 Hz, 1 H) 4.79 - 4.89 (m, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H) 7.39 (dd, J=8.07, 1.66 Hz, 1 H).
【０４０３】
ステップ２
トルエン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（１−エトキシビニル）−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（１．１４ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、アルゴン下０℃でジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ）（１５．６ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を氷浴中０℃に冷却し、冷却した反応混合物に、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液をゆっくり加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２０から１０％）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（１−エトキシシクロプロピル）−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率２８％）を粘稠性茶褐色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ0.93 - 0.99 (m, 2 H) 1.14 - 1.20 (m, 3 H) 1.21 (s, 9 H) 1.22 - 1.27 (m, 2 H) 1.57 - 1.61 (m, 4 H) 3.35 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 3.45 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.77 - 4.87 (m, 1 H) 6.98 (dd, J=7.58, 1.43 Hz, 3 H) 7.00 - 7.03 (m, 4 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．９５分。
【０４０４】
中間体２３８：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（１−シアノシクロプロピル）−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０４０５】
【化１０９】
0006387360.tif 000144
ステップ１
撹拌子を装備したマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、４−イソオキサゾールボロン酸ピナコールエステル（２１８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２．７ｍＬ、水中１．０Ｍ、２．７９ｍｍｏｌ）および最後にＤＭＳＯ（９ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素を吹き込んで（３分）脱気し、バイアルを密栓し、予め加熱しておいた油浴中１３０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４０から１００％）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（シアノメチル）−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率５２％）を粘稠性茶褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.19 (s, 9 H) 1.57 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 3.39 (d, J=4.35 Hz, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 4.81 - 4.88 (m, 1 H) 7.04 (d, J=10.66 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.97 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.73 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．７２分。
【０４０６】
ステップ２
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（シアノメチル）−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−（８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および撹拌子を含むシンチレーションバイアルに、トルエン（２ｍＬ）を加えた。次いでこの混合物にテトラブチルアンモニウムブロミド（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＯＨ（１．５２ｍｌ、１．０Ｍ（水溶液）、１．５２ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．１１ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密栓し、反応混合物を室温で１８時間激しく撹拌した。その後直ぐに、１，２−ジブロモエタン（０．１１ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に１８時間撹拌した。３度目として１，２−ジブロモエタン（０．１１ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を予め加熱しておいたアルミニウムトレー中５０℃に更に１８時間加熱した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物を１０％ＭｅＯＨ：９０％ＤＣＭを用いるシリカゲルの小プラグに通して、生成物を溶出した。溶液を濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（１−シアノシクロプロピル）−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの粘稠性オレンジ色油状物（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.20 (s, 9 H) 1.38 - 1.44 (m, 2 H) 1.56 (d, J=6.75 Hz, 3 H) 1.73 - 1.79 (m, 2 H) 3.37 (d, J=4.45 Hz, 1 H) 4.78 - 4.88 (m, 1 H) 6.94 (dd, J=11.35, 1.91 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.07, 1.91 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.90 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．８３分。
【０４０７】
中間体２３９：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−イソプロピルフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０４０８】
【化１１０】
0006387360.tif 000145
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および撹拌子を含む丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（７．２ｍＬ）を加えた。この溶液にＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の炭素担持パラジウム（７７ｍｇ、１０％、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。水素雰囲気を導入し、得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌し、この時点で更にＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の炭素担持パラジウム（３００ｍｇ）を加えた。水素雰囲気を再度導入し、反応混合物を室温で更に１８時間撹拌した。反応混合物をシリンジフィルターに通して濾過し、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−イソプロピルフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの薄茶褐色粘稠性油状物（１４９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率７３％）を得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.20 (s, 9 H) 1.24 (d, J=5.87 Hz, 6 H) 1.58 (d, J=6.70 Hz, 3 H) 2.89 (dt, J=13.79, 6.90 Hz, 1 H) 3.35 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 4.76 - 4.85 (m, 1 H) 6.90 (dd, J=12.03, 1.52 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.90, 1.54 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=7.97 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．０１分。
【０４０９】
中間体２４０：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０４１０】
【化１１１】
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撹拌子を装備した２つのマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−１Ｈ−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（２．９１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１１．６ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ、２．０Ｍ水溶液）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２つのバイアルに分けて加えた。バイアルを密栓し、マイクロ波照射により１００℃で２０分間それぞれ加熱した。反応混合物を合わせ、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４０から１００％）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのオレンジ色結晶物（１．０７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCL3)δppm 1.21 (s, 9 H) 1.60 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 3.36 (d, J=4.25 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 4.79 - 4.91 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=11.69, 1.61 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.00, 1.64 Hz, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．７４分。
【０４１１】
中間体２４０の調製にて記載した方法と同様の方法により、表１３ａ中の中間体を調製した。
【０４１２】
【表２５】
0006387360.tif 000147
【０４１３】
【表２６】
0006387360.tif 000148
【０４１４】
中間体２４３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０４１５】
【化１１２】
0006387360.tif 000149
ステップ１
撹拌子を装備しオーブン乾燥した丸底フラスコに、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．４７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（５２ｍＬ）を加えた。次いでこの混合物に硫酸銅（ＩＩ）（６．２３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を予め加熱しておいた油浴中５５℃で１８時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、固体をＤＣＥで洗浄した。濾液を濃縮して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの粘稠性緑色油状物（７．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。物質を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 1.29 (s, 9 H) 7.44 (d, J=10.08 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.27 Hz, 1 H) 8.13 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．０２分。
【０４１６】
ステップ２
窒素下０℃（水／氷浴）に冷却した（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２４７ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍメチルマグネシウムブロミド（３３ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に徐々に加温し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４０から１００％）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．６８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCL3)δ1.22 (s, 9 H) 1.60 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 3.38 (d, J=4.01 Hz, 1 H) 4.87 - 4.97 (m, 1 H) 7.33 (d, J=10.32 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．９２分。
【０４１７】
中間体２４４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−クロロ−４−（シクロペンチルカルバモイル）フェニル）エチルカルバメート
【０４１８】
【化１１３】
0006387360.tif 000150
ステップ１
撹拌子を装備した丸底フラスコに、４−（（Ｓ）−１アミノエチル−２−クロロ安息香酸ＨＣｌ塩（１．０５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ（４０ｍＬ）を加えた。この溶液にＤＩＥＡ（１．８６ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は白濁になり、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０７ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この時点で次いで反応混合物を油浴中６０℃に２時間加熱した。次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０７ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２０ｍｌ）を加え、得られた反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。揮発物を除去した。得られた油状物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で希釈し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−２−クロロ安息香酸の粘稠性黄色油状物（２．３２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、収率１３９％）を得、これは多少過剰のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートおよびＮＭＰを含んでいた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋（カルボン酸フラグメント＋ＣＨ３ＣＮ付加物）、Ｒｔ０．７５分。
【０４１９】
ステップ２
撹拌子を装備した丸底フラスコに、（Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−２−クロロ安息香酸（４５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（３５５μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ＨＣｌ（４６０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（２２９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）を加えた。次いでこの混合物にＤＩＥＡ（６２９μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−クロロ−４−（シクロペンチルカルバモイル）フェニル）エチルカルバメートの茶褐色結晶性物（４７６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．９０分。
【０４２０】
中間体２４５：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０４２１】
【化１１４】
0006387360.tif 000151
ステップ１
撹拌子を装備した丸底フラスコに、４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（５．３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（８０ｍＬ）を加えた。次いでこの混合物に硫酸銅（ＩＩ）（５．７４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を予め加熱しておいた油浴中６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、固体をＤＣＥで洗浄した。濾液を濃縮して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの粘稠性緑色油状物（７．２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。物質を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．０４分。
【０４２２】
ステップ２
窒素下０℃（水／氷浴）に冷却した（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍメチルマグネシウムブロミド（２９．６ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチした。水性混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ８に調節し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３０から１００％）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．８６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．９６分。
【０４２３】
ステップ３
撹拌子を装備した２つのマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−１Ｈ−ピラゾールボロン酸、ピナコールエステル（９１７ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（６ｍｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．６７ｍｌ、７．３５ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２つの容器に均等に分配されるように加えた。容器を密栓し、マイクロ波照射により１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を合わせ、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン６０から１００％）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率７３．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCL3)δppm 1.23 (s, 9 H) 1.57 - 1.60 (m, 3 H) 3.33 (d, J=4.06 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 4.79 - 4.88 (m, 1 H) 7.10 (dd, J=11.20, 6.06 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=10.78, 6.19 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．７７分。
【０４２４】
中間体２４６：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０４２５】
【化１１５】
0006387360.tif 000152
ステップ１
１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（３．７１ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（１３．８１ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．１０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３６８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５．２ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。反応物を密封し、１１０℃に１８時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で希釈した。茶褐色固体が生じる。固体を回収し、水で洗浄し、空気乾燥した。次いで固形物を１０％ＭｅＯＨ：９０％ＤＣＭ溶液に溶解し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、暗茶褐色固体１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（８．５５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、収率１０７％）を得た。物質を更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．５８分。
【０４２６】
ステップ２
（Ｓ）−（−）ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（２．３５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）および１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３９ｍＬ）中懸濁液に、ＣｕＳＯ４（４．６３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を油浴中６０℃で１８時間加熱した。暗茶褐色懸濁液となった。次いで反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＭで濯いだ。次いで溶液をシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から１００％）にかけて、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．６９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、収率２８．２％）を薄茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．７５分。
【０４２７】
ステップ３
Ｎ２下−４０℃（アセトン／ドライアイス）に冷却した（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．６９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル中３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（７．２７ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ０から５％）にかけて、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCL3)δ1.25 (s, 9 H) 1.58 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 3.80 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 4.59 (五重線, J=6.36 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.41 - 7.47 (m, 2 H) 7.76 (d, J=1.17 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．５９分。
【０４２８】
中間体２４７：（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エタンアミン
【０４２９】
【化１１６】
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塩化水素酸の溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、２．１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ、２当量）を、室温で（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中溶液に加えた。沈殿物が生成した。懸濁液を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エタンアミンの塩酸塩（１．１ｇ、薄黄色固体）を得、これを精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.72 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．５９分。
【０４３０】
中間体２４７の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表１４ａ中の中間体を調製した。
【０４３１】
【表２７−１】
0006387360.tif 000154
【表２７−２】
0006387360.tif 000155
【表２７−３】
0006387360.tif 000156
【０４３２】
【表２８−１】
0006387360.tif 000157
【表２８−２】
0006387360.tif 000158
【表２８−３】
0006387360.tif 000159
【０４３３】
中間体２７８：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル）エタンアミン
【０４３４】
【化１１７】
0006387360.tif 000160
ステップ１
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ジオキサン（７ｍＬ）を加えた。次いでこの均一溶液にジオキサン中ＨＣｌ（１．８０ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１０分撹拌した。揮発物を除去した。Ｅｔ２Ｏを加え、混合物を短時間超音波処理した。揮発物を再度除去した。Ｅｔ２Ｏを加え、固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エタンアミンの白色ＨＣｌ塩（７４２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, D2O)δ1.65 (d, J=6.94 Hz, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 5.23 (s, 1 H) 5.50 (s, 1 H) 7.37 (d, J=13.06 Hz, 1 H) 7.43 (m, 2H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ１６３．２（脱アミノフラグメント）（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．５６分。
【０４３５】
ステップ２
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エタンアミン（７４２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を含むＲＢＦに、ＮＭＰ（７ｍＬ）を加えた。次いでこの溶液にＴＥＡ（９５９μｌ、６．８８ｍｍｏｌ）を加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９７６ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から１００％）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート（１．２８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、収率１３３％）を白色結晶物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.40 - 1.48 (m, 12 H) 2.12 (d, J=0.44 Hz, 3 H) 4.98 (br. s., 2 H) 5.10 - 5.12 (m, 1 H) 5.37 (s, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ１６３．０（脱アミノフラグメント）（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．１３分。
【０４３６】
ステップ３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート（１．２８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＣＭ（２３ｍＬ）を加えた。均一溶液をアセトン／ドライアイス浴中−７０℃に冷却した。次いでオゾン（ガス）を溶液に２５分間穏やかに吹き込み、この時点で溶液は淡青色になっていた。次いでジメチルスルフィド（１．０２ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を冷却溶液に加え、混合物を室温に徐々に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。相を分配した。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から６０％）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）エチル）カルバメート（２９６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率２３％）を無色油状物として得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.38 - 1.49 (m, 12 H) 2.59 (s, 3 H) 5.01 (br. s., 1 H) 7.40 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=11.20, 1.57 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=7.95, 1.54 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２６７．１（カルボン酸フラグメント＋ＣＨ３ＣＮ）（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．８９分。
【０４３７】
ステップ４
Ｎ２下０℃（水／氷浴）に冷却した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）エチル）カルバメート（２９６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．２ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル中３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（１．４ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで室温に徐々に加温し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を分配し、水相をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート（２８８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、収率９２％）を無色油状物として得、これは静置するとゆっくり結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.39 - 1.48 (m, 12 H) 1.57 (s, 6 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H).
【０４３８】
ステップ５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート（２８８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を含むＲＢＦに、ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、得られた無色溶液をドライアイス／アセトン浴中−７０℃に冷却した。次いでこの冷却溶液に、Ｎ２下ＤＡＳＴ（０．２６ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。冷却溶液に氷を加え、得られた混合物を室温に加温した。混合物をＤＣＭで希釈し、相を分配し、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から５０％）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−フルオロ−４−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート（１２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.39 - 1.49 (m, 12 H) 1.66 (d, J=21.52 Hz, 6 H) 4.97 (br. s., 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 2 H) 7.22 - 7.26 (m, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２８５．１（カルボン酸フラグメント＋ＣＨ３ＣＮ）（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．０６分。
【０４３９】
ステップ６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−フルオロ−４−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート（１２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ジオキサン中ＨＣｌ（２．１ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を除去した。次いでＥｔ２Ｏを加え、混合物を短時間超音波処理した。揮発物をもう一度除去して、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル）エタンアミンのＨＣｌ塩（１０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率１０５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, D2O)δ1.59 - 1.80 (m, 9 H) 7.24 - 7.37 (m, 2 H) 7.43 - 7.56 (m, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２００．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．５４分。
【０４４０】
中間体２７９：（Ｓ）−２−（４−（１−アミノエチル）−３−フルオロフェニル）プロパン−２−オール
【０４４１】
【化１１８】
0006387360.tif 000161
ステップ１
撹拌子を装備したマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２．２４ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１２７ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで固体にトルエン（１０ｍＬ）を加えた。バイアルを密栓し、マイクロ波照射により１００℃で３０分間加熱した。この反応混合物に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えてビニルエーテルをケトンに変換しようと試みたが、成功しなかった。得られた反応混合物を室温で５分撹拌した。次いで反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチしてｐＨ８にした。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４０から１００％）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（１−エトキシビニル）−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、収率６２％）を黄色粘稠性残留物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.20 (s, 9 H) 1.43 (t, J=6.94 Hz, 3 H) 1.56 - 1.63 (m, 5 H) 3.36 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 3.92 (q, J=6.96 Hz, 2 H) 4.23 (br. s., 1 H) 4.65 (s, 1 H) 4.79 - 4.91 (m, 1 H) 7.30 (s, 2 H) 7.40 (d, J=8.02 Hz, 1 H).
【０４４２】
ステップ２
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（１−エトキシビニル）−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１９ｍＬ）を加えた。次いでこの均一溶液にＨＣｌ（水溶液）（３．２ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ、３Ｍ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで揮発物を除去した。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、（Ｓ）−１−（４−（１−アミノエチル）−３−フルオロフェニル）エタノン（０．４３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率１０３％）をＨＣｌ塩として得た。1H NMR (400 MHz, D2O)δ1.67 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 4.80 - 4.87 (m, 1 H) 7.61 (t, J=7.73 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=11.30, 1.66 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=8.09, 1.64 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ１８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．３６分。
【０４４３】
ステップ３
撹拌子を装備した丸底フラスコに、（Ｓ）−１−（４−（１−アミノエチル）−３−フルオロフェニル）エタノン（０．４３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮＭＰ（９．９ｍＬ）を加えた。次いでこの溶液にＤＩＥＡ（０．８３ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．９５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から１００％）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）エチルカルバメート（３６９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率６６．４％）を無色油状物として得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.38 - 1.49 (m, 12 H) 2.59 (s, 3 H) 5.01 (br. s., 1 H) 7.40 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=11.20, 1.57 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=7.95, 1.54 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２６７．１（カルボン酸フラグメント＋ＣＨ３ＣＮ）（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．８９分。
【０４４４】
ステップ４
Ｎ２下０℃（水／氷浴）に冷却した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）エチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．１ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル中３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（１０．９５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで室温に徐々に加温し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を分配し、水相をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート（１８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率８７％）を無色油状物として得、これは静置するとゆっくり結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.39 - 1.48 (m, 12 H) 1.57 (s, 6 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H).
【０４４５】
ステップ５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート（１８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および撹拌子を含む丸底フラスコに、ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。次いでこの反応混合物にジオキサン中ＨＣｌ（０．９３ｍｌ、３．７１ｍｍｏｌ、４．０Ｍ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで揮発物を除去した。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、（Ｓ）−２−（４−（１−アミノエチル）−３−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（１４２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、収率９８％）をＨＣｌ塩として得た。1H NMR (400 MHz, D2O)δ1.53 (s, 6 H) 1.64 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.73 (s, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ１９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．３７分。
【０４４６】
中間体２８０：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０４４７】
【化１１９】
0006387360.tif 000162
エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（５８．０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５８０ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５５５ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３２．５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２，２−トリフルオロエタノール（８７１μｌ、１１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、７８℃で２４時間加熱した。ＬＣＭＳは、生成物に完全に転化していることを示した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で濯いだ。有機物を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。次いで残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：３）を用いるシリカゲル（３０ｇ）のパッドに通して濾過して、粗製の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６０１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４８】
中間体２８１：（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エタンアミン
【０４４９】
【化１２０】
0006387360.tif 000163
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６０１ｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（０．８３６ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を残留物に加えた。混合物を１０分間撹拌し、相を分離した。次いで水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ２５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５０】
中間体２８１の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表１５ａ中の中間体を調製した。
【０４５１】
【表２９】
0006387360.tif 000164
【０４５２】
【表３０】
0006387360.tif 000165
【０４５３】
中間体２８５：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０４５４】
【化１２１】
0006387360.tif 000166
１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．５２ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（５．６６ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４５０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１５１ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（２０ｍＬ）を加えた。反応物を密封し、１１０℃に１８時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、粗製の１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．８６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を得、これに（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２．１５５ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（３０ｍｌ）を加えた。反応物を密封し、６０℃で１８時間加熱した。暗緑色懸濁液となった。次いで反応混合物を２０℃に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＭで濯いだ。次いで溶液を濃縮して、最終の粗生成物を薄緑色油状物として得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ３１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５５】
中間体２８６：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０４５６】
【化１２２】
0006387360.tif 000167
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．１２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中溶液に、−４０℃でメチルマグネシウムブロミド（９．１２ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−４０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝８に調節し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘプタン）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ３２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５７】
中間体２８７：（Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミン
【０４５８】
【化１２３】
0006387360.tif 000168
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．９８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（１．５０４ｍｌ、６．０１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を残留物に加えた。混合物を１０分間撹拌し、相を分離した。次いで水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、生成物（０．５５６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ２２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５９】
中間体２８８：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０４６０】
【化１２４】
0006387360.tif 000169
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．１２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中溶液に、−４０℃でメチルマグネシウムブロミド（９．１２ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−４０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝８に調節し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘプタン）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ３２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６１】
中間体２８９：（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミン
【０４６２】
【化１２５】
0006387360.tif 000170
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．９８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（１．５０４ｍｌ、６．０１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を残留物に加えた。混合物を１０分間撹拌し、相を分離した。次いで水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、粗生成物（０．５０１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ２２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６３】
中間体２８９の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表１６ａ中の中間体を調製した。
【０４６４】
【表３１】
0006387360.tif 000171
【０４６５】
【表３２】
0006387360.tif 000172
【０４６６】
中間体２９６：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０４６７】
【化１２６】
0006387360.tif 000173
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホン酸ナトリウム（３４．７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ），（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸（１９４ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ２ｄｂａ３（３１．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全に転化していることを示している。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。次いで水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５０％ヘプタンからＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（０．２５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ４０７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６８】
中間体２９７：（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェニル）エタンアミン
【０４６９】
【化１２７】
0006387360.tif 000174
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．９８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（１．５０４ｍｌ、６．０１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を残留物に加えた。混合物を１０分間撹拌し、相を分離した。次いで水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、粗生成物（０．５０１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７０】
中間体２９７の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表１７ａ中の中間体を調製した。
【０４７１】
【表３３】
0006387360.tif 000175
【０４７２】
【表３４】
0006387360.tif 000176
【０４７３】
中間体３０１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０４７４】
【化１２８】
0006387360.tif 000177
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のトルエン／ジオキサン（８ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２ｄｂａ３（６０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、１２０℃に加熱し、５分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１５７ｍｇ、１．９１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５００ｍｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６２４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を密封し、１２０℃に２時間加熱した。ＬＣＭＳは、完全に転化していることを示している。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。次いで水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５０％ヘプタンからＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）エタンアミン（５００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ３４２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７５】
中間体３０２：（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）エタンアミン
【０４７６】
【化１２９】
0006387360.tif 000178
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（７３２μｌ、２．９３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を残留物に加えた。混合物を１０分間撹拌し、相を分離した。次いで水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）エタンアミン（３３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ２３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７７】
中間体３０３：（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩
【０４７８】
【化１３０】
0006387360.tif 000179
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２３．２５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（９．７５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）で希釈した。次いで水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、粗生成物（１９．９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ１９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７９】
ステップ２：（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中のＣｕＳＯ４（２４．２８ｇ、１５２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１９．９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３．５２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃に１８時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。パッドをＤＣＭ（２００ｍＬ）で濯ぎ、濾液を濃縮した。次いで残留物を、溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いるシリカゲルのパッドに通した。濾液を濃縮して、粗製の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（２２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ３００．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８０】
ステップ３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１８．６１ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）に、−７０℃でＥｔ２Ｏ中のメチルマグネシウムブロミド（８３ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７０℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物を−４０℃に加温し、１時間撹拌した。次いで反応物をＨＣｌ（１Ｎ）を注意深く加えてクエンチした。冷却浴を除去し、撹拌しながら、水層をｐＨ＝８に調節した。水層を分離し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、粗生成物をｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートと（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとの混合物として得、これに０℃でＤＣＭ（３００ｍＬ）およびギ酸（１００ｍＬ、２６５１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで冷却浴を除去し、反応物を２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭおよびギ酸を除去した。残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水溶液をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ２１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８１】
ステップ４：（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩の調製
２００ｍＬＲＢＦにトルエン／ジオキサン（８０ｍｌ／２０ｍＬ）を加えた。フラスコを０℃に冷却し、溶媒の混合物を高真空下に２分間排気し、次いでアルゴンを再度仕込んだ。プロセスを更に３回繰り返した。次いでこの溶媒を反応に使用した。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（５５．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、高真空下に１分間排気し、次いでアルゴンを再度仕込んだ。プロセスを更に３回繰り返し、上記の通りに調製したトルエン／ジオキサン溶媒（１０ｍＬ）を加え、続いて上記の通りに調製したパラジウム／リガンド錯体を、他の出発物を含む反応バイアルに加えた。反応混合物を密封し、１２０℃に加熱し、５分間撹拌した。反応物を室温に冷却した。
【０４８２】
分離反応バイアルに、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５００ｍｇ、２．３２２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（４４７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（９８６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルを高真空下に１分間排気し、次いでアルゴンを再度仕込んだ。プロセスを更に３回繰り返し、次いで上記の通りに調製したパラジウム／リガンド錯体を、他の出発物を含む反応バイアルに加えた。反応物を密封し、１２０℃に１８時間加熱した。ＬＣＭＳは、完全に転化していることを示している。次いで反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で濯いだ。次いで濾液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃ／ヘプタン７０％〜１００％）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ３１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８３】
上記中間体生成物に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ＬＣＭＳは、完全に転化していることを示した。次いで混合物を濃縮して、（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ２０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８４】
中間体３０４：５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチンアルデヒド
【０４８５】
【化１３１】
0006387360.tif 000180
ステップ１：エチル５，６−ジクロロニコチネートの調製
５，６−ジクロロニコチン酸（２０．０１ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中溶液に、２０℃でクロロトリメチルシラン（１３２ｍＬ、１０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７２時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、最終の粗生成物（２１．２５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．９４分。
【０４８６】
ステップ２：エチル６−アセチル−５−クロロニコチネートの調製
エチル５，６−ジクロロニコチネート（５．２６ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）およびテトラエチルアンモニウム−クロリド（１１．８８ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中懸濁液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（９．５０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．６７１ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、８０℃で５時間加熱した。暗色透明溶液となった。次いで反応混合物を２０℃に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、粗製のエチル５−クロロ−６−（１−エトキシビニル）ニコチネートを得た。次いで残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（２０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３Ｍ）を加えた。反応混合物を２０℃で５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液をｐＨ＝８になるまで加えた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、所望の生成物（３．５６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２２８．５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．８３分。
【０４８７】
ステップ３：エチル５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチネートの調製
エチル６−アセチル−５−クロロニコチネート（３．０１ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（７ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（５．２０ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．０６１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、６０℃で２４時間加熱した。暗色透明溶液となった。次いで反応混合物を２０℃に冷却し、冷却した濃ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を慎重に加えた。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、所望の生成物を黄色油状物（２．８８ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．９９分。
【０４８８】
ステップ４：（５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）メタノールの調製
エチル５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチネート（２．６８ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（０．３５１ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール（０．６５３ｍＬ、１６．１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を４０℃で１時間還流した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、水層がｐＨ＝２になるまでＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチした。相を分離し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、最終の粗生成物（２．１２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．６３分。
【０４８９】
ステップ５：５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチンアルデヒドの調製
（５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２．１２ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液に、ＰＣＣ（３．３０ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０℃で３時間撹拌した。暗色懸濁液となった。ＬＣＭＳは、生成物にきれいに転化していることを示した。次いで反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで濾液を濃縮して、粗生成物（１．７８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２２４．０（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．７２分。
【０４９０】
中間体３０５：５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアルデヒド
【０４９１】
【化１３２】
0006387360.tif 000181
ステップ１：エチル５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチネートの調製
エチル５，６−ジクロロニコチネート（６．２８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（２．７１ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）中溶液に、−７３℃でＮａＨＭＤＳ（３７．１ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７３℃で３０分間、次いで０℃で５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液３０ｍＬでクエンチした。次いで反応混合物をブライン５０ｍＬ中に注ぎ入れ、相を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。１００％ヘプタンからヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、最終生成物（７．５１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．０７分。
【０４９２】
ステップ２：（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）メタノールの調製
エチル５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチネート（７．５１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（０．８６５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール（１．６１１ｍｌ、３９．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を４０℃で１時間還流した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、水層がｐＨ＝２になるまでＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチした。相を分離し、水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、最終の粗生成物（６．３１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．７７分。
【０４９３】
ステップ３：５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアルデヒドの調製
（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）メタノール（４．００ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１６．９３ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波を用い１２０℃で３０分間加熱した。次いで混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を濃縮して、粗生成物（３．３８ｇ）を得た。
【０４９４】
中間体３０６：（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタンアミン
【０４９５】
【化１３３】
0006387360.tif 000182
ステップ１
撹拌子を装備しオーブン乾燥した丸底フラスコに、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（０．５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４６９ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（７．０４ｍＬ）を加えた。次いでこの混合物に硫酸銅（ＩＩ）（０．８４２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を予め加熱しておいた油浴中５５℃に２４時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、固体をＤＣＥで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの粘稠性黄色油状物（０．８００７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．９１分。
【０４９６】
ステップ２
０℃（水／氷浴）に冷却した（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２．６ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ジエチルエーテル中３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（４．３５ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで室温に徐々に加温し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７８６８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．７０分。
【０４９７】
ステップ３
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７８６．８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ジオキサン（１０．０００ｍＬ）を加えた。この溶液にジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（１．５０５ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５分撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解し、再度濃縮した。Ｅｔ２Ｏを再度加え、得られた混合物を超音波処理し、固形物を濾過し、乾燥して、（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタンアミン（０．４２１３ｇ、２．１７６ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を白色結晶性ＨＣｌ塩として得た。1H NMR (400 MHz, <d2o>) d ppm 1.55 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 4.71 (q, J=6.96 Hz, 1 H) 7.10 - 7.26 (m, 3 H);ＭＳ  ｍ／ｚ１５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．３７分。
【０４９８】
中間体３０６の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表Ａ中の中間体を調製した。
【０４９９】
【表３５】
0006387360.tif 000183
【０５００】
【表３６】
0006387360.tif 000184
【０５０１】
中間体３１０：（Ｓ）−１−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）エタンアミン
【０５０２】
【化１３４】
0006387360.tif 000185
ステップ１：１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノールの調製
【０５０３】
【化１３５】
0006387360.tif 000186
メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、６．７７ｍＬ、２０．３１ｍｍｏｌ）をアルゴン下−６０℃から−５０℃の温度で約１５分かけて４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（３．１ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温に加温し、約２０時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でゆっくり希釈／クエンチし、水（１０ｍＬ）で更に希釈した。分離した水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノールを淡黄色油状物として得、これを更には精製せずに直接使用した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２０１．０（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋、Ｒｔ０．７５分。
【０５０４】
ステップ２：１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノンの調製
【０５０５】
【化１３６】
0006387360.tif 000187
粗製の１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノール油状物（ステップ１から）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ピリジニウムジクロメート（８．９６ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物にセライトを加え、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭで数回濯いだ。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、４０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル］により精製して、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノン（３．０８ｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 Mhz, CDCl3)δppm 7.72 - 7.58 (m, 3 H), 2.59 (s, 3 H).
【０５０６】
ステップ３：１−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンゼンの調製
【０５０７】
【化１３７】
0006387360.tif 000188
１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノン（３．０８ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（５．６２ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．０８３ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。オレンジ色溶液を密封容器中６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を約２０℃に冷却し、混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）をゆっくり加えた。気体の発生が止むまで（約１５分）、撹拌を続けた。分離した水層を更に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、注意深く混合した。塩基性の水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル］により精製して、１−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンゼン（２．１ｇ）を僅かに濁った無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δppm 7.73 (dd, J = 7.2, 8.1 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 2.0, 9.4 Hz, 1 H), 7.29 (m, J = 1.0 Hz, 1 H), 1.92 (t, J =18.4 Hz, 3 H).
【０５０８】
ステップ４：４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンズアルデヒドの調製
【０５０９】
【化１３８】
0006387360.tif 000189
１−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンゼン（２．１ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．３ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５．６０ｍＬ）を約２０分かけて加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（１．０２ｍＬ、１３．１８ｍｍｏｌ）を約４分かけて滴下添加した。１時間撹拌を続け、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液／ＭｅＯＨ（２／１、１５ｍＬ）で希釈し／クエンチし、室温に加温した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で更に希釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、４０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル］により精製して、４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンズアルデヒド（６９９ｍｇ）を暗黄色揮発性油状物として得、これには１−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンゼンが混入していた。1H NMR (400 Mhz, CDCl3)δppm 10.40 (s, 1 H), 7.95 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 2 H), 7.35 (d, J=10.6 Hz, 1 H), 1.94 (t, J=18.2 Hz, 4 H) 7.73 (dd, J = 7.2, 8.1 Hz, 1 H).
【０５１０】
ステップ５：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【０５１１】
【化１３９】
0006387360.tif 000190
４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンズアルデヒド（６９３ｍｇ、ステップ４から）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５１３ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１２．９ｍＬ）中混合物に、硫酸銅（ＩＩ）（８８２ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を予め加熱しておいた油浴（５５℃）中に置き、約２日間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＥで濯いだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、２４ｇ、ヘプタン／酢酸エチル］により精製して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４９７ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．９７分。
【０５１２】
ステップ６：Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
【０５１３】
【化１４０】
0006387360.tif 000191
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４９７ｍｇ、１．７０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．５９ｍＬ）中溶液に、０℃でメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ；１．２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に徐々に加温し、室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、更にメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ；０．５ｍＬ）を加え、０℃で３０分間撹拌を続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（６ｍＬ）で注意深くクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈した。分離した水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、２４ｇ、ヘプタン／酢酸エチル］により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４９ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．９１分。
【０５１４】
ステップ７：（Ｓ）−１−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）エタンアミンの調製
【０５１５】
【化１４１】
0006387360.tif 000192
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４９ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３．０１ｍＬ）を加えて、紫色溶液を得た。混合物にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、混合物を約１０℃で１５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、容量を約２ｍＬにし、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えた。固体を濾別し、ジエチルエーテル（４×１０ｍＬ）で濯ぎ、減圧下で乾燥して、（Ｓ）−１−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）エタンアミン（２４４ｍｇ）を灰白色固体（ＨＣｌ塩）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．４２分。
【０５１６】
中間体３１１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ヒドロキシフェニル）エチルカルバメート
【０５１７】
【化１４２】
0006387360.tif 000193
（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）フェノール（１．１８８ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．７４７ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７．１０ｍＬ）中スラリー液を、ＤＩＥＡ（１．４３４ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えながら、Ｎ２下室温で撹拌した。初期の不溶性出発物はゆっくり溶解する。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。油状の残留物をＥｔＯＡｃに再度溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で、続いてブラインで洗浄した。元の水層をＥｔＯＡｃで再度抽出し、次いでこれをブラインで洗浄し、前のＥｔＯＡｃバッチと合わせた。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の透明黄色油状物２．４ｇを得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から３０％）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ヒドロキシフェニル）エチルカルバメートを透明無色油状物として得、これは静置により固化した（１．７９ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、収率１１０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.44 (br. s., 12 H) 4.08 - 4.18 (m, 1 H) 4.76 (br. s., 1 H) 6.72 (dd, J=7.46, 1.83 Hz, 1 H) 6.78 (br. s., 1 H) 6.88 (br. s., 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２２３．０／１８２．０（親は観察されず、Ｂｏｃフラグメントのみ）（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．７１分。
【０５１８】
中間体３１２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチルカルバメート
【０５１９】
【化１４３】
0006387360.tif 000194
上記中間体１９５と同様に合成した：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチルカルバメート、透明無色油状物。（１．２７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、収率１０３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.42 (s, 9 H) 1.54 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 4.70 (br. s., 1 H) 6.72 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．８０分。
【０５２０】
中間体３１３：（Ｓ）−１−（３−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩
【０５２１】
【化１４４】
0006387360.tif 000195
ステップ１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ヒドロキシフェニル）エチルカルバメート（１００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール（０．１８０ｍｌ、１．６８６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２２１ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、Ｎ２下室温でＤＥＡＤ（０．１３３ｍｌ、０．８４３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた黄色溶液を３時間撹拌し、この時点で更にシクロヘキサノール（０．１８０ｍｌ、１．６８６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２２１ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を、１０分後にＤＥＡＤ（０．１３３ｍｌ、０．８４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製の透明油状物をＤＭＳＯに再度溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。分液漏斗中で等量のＥｔＯＡｃおよびＮａ２ＣＯ３約２５０ｍｇを加えることにより、合わせた生成物フラクションを脱塩した。相を分離し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）エチルカルバメート（７４．１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、収率５５．０％）を透明無色フィルムとして得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３０５．０／２６４．０（親は観察されず、Ｂｏｃフラグメントのみ）（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．１２分。
【０５２２】
ステップ２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）エチルカルバメート（７４．１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた混合物を１時間静置し、次いで濃縮して、（Ｓ）−１−（３−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）エタンアミンをＨＣｌ塩として得た（収率は定量的と推定した）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．６６分。
【０５２３】
中間体３１３の調製にて記載した方法を用いて、表１９中の中間体を調製した。
【０５２４】
【表３７】
0006387360.tif 000196
【０５２５】
中間体３１９：（Ｓ）−１−（３−フェノキシフェニル）エタンアミン
【０５２６】
【化１４５】
0006387360.tif 000197
２０ｍｌマイクロ波バイアル中に、１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−オンリガンド（９０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、フェノール（４０７ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（４７．７ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１６６ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を秤量した。混合物にＤＭＳＯ（５ｍｌ）および（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）エタンアミン（０．５ｍｌ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。管をＮ２でフラッシュし、密栓し、黒色混合物を油浴中９０℃で１８時間加熱した。不均一混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ガラス製漏斗に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで、更にＤＭＳＯ（５ｍｌ）で溶出した。次いで揮発物を真空で除去し、粗製の茶褐色液体を１ｕｍＰＴＦＥフィルターに通して濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。分液漏斗中で等量のＥｔＯＡｃおよびＮａ２ＣＯ３約２５０ｍｇを加えることにより、合わせた生成物フラクションを脱塩した。相を分離し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、（Ｓ）−１−（３−フェノキシフェニル）エタンアミン（３６１．５ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ、収率５０．５％）を琥珀色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．６１分。
【０５２７】
中間体３２０：（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン
【０５２８】
【化１４６】
0006387360.tif 000198
ステップ１
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．５１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５２ｍＬ）中濁った溶液に、Ｎ２下硫酸銅（ＩＩ）（６．３０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を予め加熱しておいた油浴中５５℃で２２時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＭで溶出した。濾液を濃縮して、（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）プロパン−２−スルフィンアミドの粘稠性黄色油状物（７．９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、収率１０２％）を得た。物質を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 1.27 (s, 9 H) 7.32 (d, J=8.07 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.75 Hz, 2 H) 8.59 (s, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．０１分。
【０５２９】
ステップ２
０℃（水／氷浴）に冷却した（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（７．７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中溶液に、窒素下Ｅｔ２Ｏ中３Ｍメチルマグネシウムブロミド（３５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、更に４時間撹拌した。反応混合物を０℃に再度冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液をゆっくり加えてクエンチした。２相混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、粗製の白色固体１１．５ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から３０％）にかけて、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド（５．０８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.21 (s, 9 H) 1.53 (d, J=6.70 Hz, 3 H) 3.31 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 4.59 (qd, J=6.67, 3.37 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.66 Hz, 2 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．９０分。
【０５３０】
ステップ３
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド（５．０８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を、室温でジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１６．４ｍｌ、６５．６ｍｍｏｌ）中にてかき混ぜることにより溶解させた。溶液を時々かき混ぜながら１時間静置した。透明溶液にエーテル４５ｍｌを加え、得られた濁った溶液を１分間超音波処理し、この時点で白色固体生成物が沈殿してきた。固体をブフナー漏斗に通して濾過し、エーテル約２０ｍｌで５回洗浄し、空気乾燥した。（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン（３．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た、1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.64 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 4.52 (q, J=6.88 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.71 Hz, 2 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．５２分。
【０５３１】
中間体３２０の調製にて記載した方法を用いて、表２０中の中間体を調製した。
【０５３２】
【表３８】
0006387360.tif 000199
【０５３３】
中間体３２８（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５３４】
【化１４７】
0006387360.tif 000200
Ｐａｒｓｈａｋｅｒフラスコに、ベンジル４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および活性炭中２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（８８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで窒素ガス下ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０ｐｓｉの水素下終夜振盪した。反応混合物をセライトに通して濾過した。セライトケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗生成物を０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩基性アルミナ、４０ｇ）により精製して、標題生成物を白色固体（２３０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2)δ8.18 (d, J = 2.87 Hz, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.16 (d, J = 12.34 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.60 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.46 Hz, 3H).ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝２．３６分；ＭＳ  ｍ／ｚ４１０．２５７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３５】
中間体３２９（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５３６】
【化１４８】
0006387360.tif 000201
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（３２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−クロロ−２−（トリフルオロメチオキシ）ベンゼン（２６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、８ｕｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５ｍｇ、８ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のトルエン６ｍＬ中濁った溶液を、９０℃で３日間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。セライトケーキをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で濯いだ。濾液を水５ｍＬ中に注ぎ入れた。有機層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で更に抽出した。有機抽出物を合わせ、回転蒸発により濃縮した。粗製物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）とＤＭＳＯ（１ｍＬ）との混合物に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。選択したフラクションを回収し、回転蒸発により濃縮して、標題生成物を無色油状物（３４ｍｇ）として得た。(400 MHz, CD2Cl2)δ8.19 (d, J = 2.95 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.00 - 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.54 - 1.36 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.87 Hz, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.44 Hz, 3H),ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝５．６１分；ＭＳ  ｍ／ｚ６０４．２３２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３７】
中間体３０１を調製するために使用した手順と同様の手順で、表２１中の中間体を調製した。
【０５３８】
【表３９】
0006387360.tif 000202
【０５３９】
中間体３０２を調製するために使用した手順と同様の手順で、表２２中の中間体を調製した。
【０５４０】
【表４０】
0006387360.tif 000203
【０５４１】
中間体３０６の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表２３ａ中の中間体を調製した。
【０５４２】
【表４１】
0006387360.tif 000204
【０５４３】
【表４２】
0006387360.tif 000205
【０５４４】
中間体３４２：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５４５】
【化１４９】
0006387360.tif 000206
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１１２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中溶液を、１００℃で９０分間加熱した。反応混合物を水５ｍｌ中に注ぎ入れ、ＥＡ（２×１０ｍｌ）で抽出し、溶媒を除去して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル１０から５０％）にかけて、純粋な生成物（１４２ｍｇ、白色固体）を収率９３％で得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３８５．２２３１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝３．３５分。
【０５４６】
中間体３４２または実施例３の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、以下の中間体を調製した。
【０５４７】
中間体３４３：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５４８】
【化１５０】
0006387360.tif 000207
ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝３．５４分；ｍ／ｚ  ４９２．２４８５
中間体３４４  （４Ｒ）−３−（２−（（１−（３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン
【０５４９】
【化１５１】
0006387360.tif 000208
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．７６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１．４３
中間体３４５  （４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−エチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５５０】
【化１５２】
0006387360.tif 000209
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．９４分；ｍ／ｚ  ４８０．２４８５
中間体３４６  （４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−エチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５５１】
【化１５３】
0006387360.tif 000210
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．７８分；ｍ／ｚ  ４９８．２３９１
中間体３４７  （４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−フェネチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５５２】
【化１５４】
0006387360.tif 000211
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．７１分；ｍ／ｚ  ４８０．２４８５
中間体３４８  （Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（イソキノリン−８−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５５３】
【化１５５】
0006387360.tif 000212
ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝２．７７分；ｍ／ｚ  ５０４．２３３７（Ｍ＋Ｈ）
中間体３４９  （４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５５４】
【化１５６】
0006387360.tif 000213
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．９６分；ｍ／ｚ  ５５４．１６５６
中間体３５０  （Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５５５】
【化１５７】
0006387360.tif 000214
ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝３．１３分；ｍ／ｚ  ５１８．２０８９
中間体３５１  （４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５５６】
【化１５８】
0006387360.tif 000215
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．９７分；ｍ／ｚ  ５３６．１９９５
中間体３５２  （４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５５７】
【化１５９】
0006387360.tif 000216
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．９１分；ｍ／ｚ  ５２０．２０４６
中間体３５３  （Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５５８】
【化１６０】
0006387360.tif 000217
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．８７分；ｍ／ｚ  ５２０．２０４６
中間体３５４  （Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５５９】
【化１６１】
0006387360.tif 000218
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．７６分；ｍ／ｚ  ５３６．１９９５
中間体３５５  （Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５６０】
【化１６２】
0006387360.tif 000219
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．７６分；ｍ／ｚ  ５５０．２１５１
中間体３５６  （Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５６１】
【化１６３】
0006387360.tif 000220
ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝３．３８分；ｍ／ｚ  ５３２．１８８２
中間体３５７  （４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（５−（３，４−ジメチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５６２】
【化１６４】
0006387360.tif 000221
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．６３分；ｍ／ｚ  ４８０．２４８５
中間体３５８  （４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５６３】
【化１６５】
0006387360.tif 000222
ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝１．６５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８．１（Ｍ＋Ｈ）
中間体３５９  （Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５６４】
【化１６６】
0006387360.tif 000223
ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝１．５９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．２
中間体３６０  （４Ｒ）−３−（２−（（１−（３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン
【０５６５】
【化１６７】
0006387360.tif 000224
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．７６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１．４３
中間体３６１  （４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−エチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５６６】
【化１６８】
0006387360.tif 000225
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．９４分；ｍ／ｚ  ４８０．２４８５
中間体３６２  （４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（５−フルオロ−２−（（１−（３−（４−イソプロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５６７】
【化１６９】
0006387360.tif 000226
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．９６分；ｍ／ｚ  ５１２．２５４８
中間体３６３  （４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−エチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５６８】
【化１７０】
0006387360.tif 000227
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．７８分；ｍ／ｚ  ４９８．２３９１
中間体３６４  （４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−フェネチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５６９】
【化１７１】
0006387360.tif 000228
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．７１分；ｍ／ｚ  ４８０．２４８５
中間体３６５  （Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（イソキノリン−８−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５７０】
【化１７２】
0006387360.tif 000229
ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝２．７７分；ｍ／ｚ  ５０４．２３３７（Ｍ＋Ｈ）
中間体３６６  （４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５７１】
【化１７３】
0006387360.tif 000230
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．９６分；ｍ／ｚ  ５５４．１６５６
中間体３６７  （Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５７２】
【化１７４】
0006387360.tif 000231
ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝３．１３分；ｍ／ｚ  ５１８．２０８９
中間体３６８  （４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５７３】
【化１７５】
0006387360.tif 000232
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．９７分；ｍ／ｚ  ５３６．１９９５
中間体３６９  （４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５７４】
【化１７６】
0006387360.tif 000233
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．９１分；ｍ／ｚ  ５２０．２０４６
中間体３７０  （Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５７５】
【化１７７】
0006387360.tif 000234
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．８７分；ｍ／ｚ  ５２０．２０４６
中間体３７１  （Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５７６】
【化１７８】
0006387360.tif 000235
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．７６分；ｍ／ｚ  ５３６．１９９５
中間体３７２  （Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５７７】
【化１７９】
0006387360.tif 000236
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．７６分；ｍ／ｚ  ５５０．２１５１
中間体３７３  （Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５７８】
【化１８０】
0006387360.tif 000237
ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝３．３８分；ｍ／ｚ  ５３２．１８８２
中間体３７４  （４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（５−（３，４−ジメチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５７９】
【化１８１】
0006387360.tif 000238
ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．６３分；ｍ／ｚ  ４８０．２４８５
中間体３７５  （４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５８０】
【化１８２】
0006387360.tif 000239
ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝１．６５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８．１（Ｍ＋Ｈ）
中間体３７６  （Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５８１】
【化１８３】
0006387360.tif 000240
ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝１．５９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．２
中間体３７７：（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（５−フルオロ−２−（（１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５８２】
【化１８４】
0006387360.tif 000241
元素分析  ＲＰ−ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．６９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体３７８  ベンジル４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５８３】
【化１８５】
0006387360.tif 000242
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.18 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 5.03 (br s, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.30 - 4.12 (m, 3H), 3.99 - 3.86 (m, 1H),  2.77 (br s,  2H), 1.87 - 1.57 (m, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.44 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.09 (d, J = 5.91 Hz, 3H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝４．４６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４．２９６４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３７９：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５８４】
【化１８６】
0006387360.tif 000243
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 5.28 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.75 (dt, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.34 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.25 (s, 12H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．６（Ｍ−Ｈ）．
中間体３８０：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５８５】
【化１８７】
0006387360.tif 000244
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．８６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８．５（Ｍ−Ｈ）＋．
中間体３８１：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５８６】
【化１８８】
0006387360.tif 000245
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．６９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体３８２：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５８７】
【化１８９】
0006387360.tif 000246
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．７４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体３８３：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５８８】
【化１９０】
0006387360.tif 000247
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37 - 5.79 (m, 1H), 5.33 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.74 (ddd, J = 8.2, 4.6, 3.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 4.43 (qd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 1.67 (br s, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．３（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３８４：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５８９】
【化１９１】
0006387360.tif 000248
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．５１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．１（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３８５：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５９０】
【化１９２】
0006387360.tif 000249
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．５１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．３（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３８６：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５９１】
【化１９３】
0006387360.tif 000250
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．５９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．２（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３８７：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５９２】
【化１９４】
0006387360.tif 000251
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．６０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５．２（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３８８：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５９３】
【化１９５】
0006387360.tif 000252
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．６５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５．２（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３８９：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５９４】
【化１９６】
0006387360.tif 000253
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．６５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９．２（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３９０：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５９５】
【化１９７】
0006387360.tif 000254
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．６５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５．６（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３９１：（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（２−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５９６】
【化１９８】
0006387360.tif 000255
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．６３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．５（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３９２：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５９７】
【化１９９】
0006387360.tif 000256
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝０．９４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．０（Ｍ−Ｈ）．
中間体３９３：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（２−（（Ｓ）−１−（４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５９８】
【化２００】
0006387360.tif 000257
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．８１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４．５（Ｍ−Ｈ）．
中間体３９４：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０５９９】
【化２０１】
0006387360.tif 000258
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．７４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．０（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３９５：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６００】
【化２０２】
0006387360.tif 000259
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．７１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５．０（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３９６：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６０１】
【化２０３】
0006387360.tif 000260
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．８４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３６．０（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３９７：（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン
【０６０２】
【化２０４】
0006387360.tif 000261
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．７７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８．０（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３９８：４−（２−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【０６０３】
【化２０５】
0006387360.tif 000262
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．５５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３．１（Ｍ＋Ｈ）．
中間体３９９：（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン
【０６０４】
【化２０６】
0006387360.tif 000263
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.22 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.72 (ddd, J = 8.3, 4.7, 3.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．２（Ｍ＋Ｈ）．
中間体４００：（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（５−フルオロ−２−（（１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６０５】
【化２０７】
0006387360.tif 000264
分析。ＲＰ−ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５４、１．５６分（カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ２．１×５０ｍｍ。カラム温度＝５０℃。溶出液＝Ａ：水（３．７５ｍＭギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ）；Ｂ：ＡＣＮ（３．７５ｍＭギ酸アンモニウム、５％水）；．流速＝１ｍＬ／分。濃度勾配＝２％から１．７０分で９８％Ｂ；ＭＳ  ｍ／ｚ５４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
中間体４０１：（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６０７】
【化２０８】
0006387360.tif 000265
分析。ＲＰ−ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．６９分；ＭＳ  ｍ／ｚ５４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
中間体４０２：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（２−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミノ）−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６０９】
【化２０９】
0006387360.tif 000266
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（６−（ジフルオロメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．１４６ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン（９１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０９７ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中溶液を、８５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０％から６０％）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（２−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミノ）−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンを黄色油状物固体として収率３７％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ５３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．２２分。
【０６１０】
中間体４０３：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６１１】
【化２１０】
0006387360.tif 000267
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エタンアミン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０９１ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中溶液を、８５〜１１０℃で３〜５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）および希薄塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンを得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．３１分。
【０６１２】
中間体４０３の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表２４ａ中の中間体を調製した。
【０６１３】
【表４３−１】
0006387360.tif 000268
【表４３−２】
0006387360.tif 000269
【表４３−３】
0006387360.tif 000270
【表４３−４】
0006387360.tif 000271
【表４３−５】
0006387360.tif 000272
【０６１４】
【表４４−１】
0006387360.tif 000273
【表４４−２】
0006387360.tif 000274
【表４４−３】
0006387360.tif 000275
【表４４−４】
0006387360.tif 000276
【表４４−５】
0006387360.tif 000277
【表４４−６】
0006387360.tif 000278
【０６１５】
中間体４７３：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（６−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オール
【０６１６】
【化２１１】
0006387360.tif 000279
（Ｓ）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ブタン−１−オール（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＭＳＯ（１．３ｍＬ）中溶液を、８５℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）および希薄塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（６−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オール（０．０５８ｇ、白色固体）を収率５０％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.30 - 5.14 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ４６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．８８分。
【０６１７】
中間体４７４  （２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）アミノ）−６−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オール
【０６１８】
【化２１２】
0006387360.tif 000280
中間体４７３の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）アミノ）−６−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オールを調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.14 (d, J = 5.9 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ４７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．９６分
【０６１９】
中間体４７５：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（６−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６２０】
【化２１３】
0006387360.tif 000281
トリホスゲン（１８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．５当量）を、−７８℃で（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（（６−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オール（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中溶液に加え、続いて２，６−ルチジン（０．０５８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ、４当量）を滴下添加した。溶液を室温に加温し、次いで３５℃で３０分間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（６−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンを得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ４８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．１２分。
【０６２１】
中間体４７６：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）アミノ）−６−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６２２】
【化２１４】
0006387360.tif 000282
中間体４７５の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）アミノ）−６−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンを調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (br s, 9H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．２１分。
【０６２３】
中間体４７７
【０６２４】
【化２１５】
0006387360.tif 000283
撹拌子を装備したマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（４３．６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）エタンアミン（２５．１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＳＯ（６０５ｕＬ）およびＤＩＥＡ（６３．５ｕｌ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密栓し、反応混合物を予め加熱しておいた油浴中１１０℃で２１時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、ハウス真空で乾燥して、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（２−（（Ｓ）−１−（３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンを茶褐色固体フルムとして得た（収率は定量的と推定した）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４７１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．８５分。
【０６２５】
中間体４７７の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表２５中の化合物を調製した。
【０６２６】
【表４５−１】
0006387360.tif 000284
【表４５−２】
0006387360.tif 000285
【表４５−３】
0006387360.tif 000286
【０６２７】
中間体４９０
【０６２８】
【化２１６】
0006387360.tif 000287
撹拌子を装備したマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（７５．０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン（５９．７ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１１８ｕｌ、０．６７３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密栓し、反応混合物を予め加熱しておいた油浴中８５℃で２時間加熱した。混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、ハウス真空で乾燥して、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンを茶褐色固体フィルムとして得た（収率は定量的と推定した）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．２４分。
【０６２９】
中間体４９０の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表２６中の化合物を調製した。
【０６３０】
【表４６】
0006387360.tif 000288
【０６３１】
中間体４９４
【０６３２】
【化２１７】
0006387360.tif 000289
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（３０．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン（３８．４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５３ｍＬ）中懸濁液に、マイクロ波バイアル中ＤＩＥＡ（６４．７ｕｌ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密栓し、反応混合物を予め加熱しておいた油浴中１００℃で３時間加熱した。混合物を希薄ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、ハウス真空で乾燥して、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンを透明無色油状物として得、これを更には精製せずに使用した（収率は定量的と推定した）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．９８分。
【０６３３】
中間体４９４の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表２７中の化合物を調製した。
【０６３４】
【表４７−１】
0006387360.tif 000290
【表４７−２】
0006387360.tif 000291
【０６３５】
中間体５０４  （Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６３６】
【化２１８】
0006387360.tif 000292
Ｐａｒｓｈａｋｅｒフラスコに、ベンジル４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−２−オキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）および活性炭中２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、次いで窒素ガス下ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０ｓｐｉの水素下終夜振盪した。反応混合物をセライトに通して濾過した。セライトケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、標題生成物を白色固体（６３０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2)δ8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 4.99 (br, s, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.12 - 3.29 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.02 - 1.29 (m, 5H), 1.25 (s, 9H), 1.23 - 1.16 (m, 3H), 1.05 - 1.00 (m, 3H).ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝２．６５分；ＭＳ  ｍ／ｚ３９２．２６５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３７】
中間体５０５  （Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６３８】
【化２１９】
0006387360.tif 000293
中間体３２９の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、中間体５０５を調製した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2)δ8.23 - 8.12 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.22 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.11 - 1.87 (m, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.39 - 1.23 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.45 Hz, 3H), 1.15 - 1.07 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.62 Hz, 3H),ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝４．８０分；ＭＳ  ｍ／ｚ５７９．３２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３９】
中間体５０６  （Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６４０】
【化２２０】
0006387360.tif 000294
中間体３２９の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、中間体５０６を調製した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2)δ8.17 (br, s, 1H), 7.41 (d, J = 6.14 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.35 (m, 3H), 1.34 - 1.15 (m, 13H), 1.03 (d, J = 7.36 Hz, 3H),ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝５．６８分；ＭＳ  ｍ／ｚ５８６．２４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６４１】
中間体５０７  ベンジル４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０６４２】
【化２２１】
0006387360.tif 000295
中間体３４２の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、中間体５０７を調製した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2)δ8.16 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 6H), 5.15 (s, 2H), 4.76 - 4.71 (m, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 2.77 (br s, 2H), 1.94 - 1.54 (m, 3H), 1.37 - 1.25 (m, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.53 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 5.91 Hz, 3H).ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝４．６４分；ＭＳ  ｍ／ｚ５２６．３０１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６４３】
中間体３０３の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表２７ｂ中の中間体を調製した。
【０６４４】
【表４８−１】
0006387360.tif 000296
【表４８−２】
0006387360.tif 000297
【０６４５】
中間体５１４：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン
【０６４６】
【化２２２】
0006387360.tif 000298
ベンジル（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメート（５．８８ｇ、１９，９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、１．６２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、４−メトキシベンジルクロリド（４．０７ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（０．７４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に加温し、１５．５時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れたところ、白色懸濁液が生成した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を５分間撹拌したところ、透明な２層溶液が生成した。分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から７０％）にかけて、少量の不純物を含む所望の生成物５．９０ｇを得た。主生成物1H NMR (400 MHz, MeOD)δ7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 1.26 (s, 0H), 1.09 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ３０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４７】
中間体５１５：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン
【０６４８】
【化２２３】
0006387360.tif 000299
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン（５．９０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液を、室温でＴＦＡ（４０ｍＬ）で２０分間処理した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（約５０ｍＬ）で希釈し、再度濃縮した。この手順を３回繰り返して、ＴＦＡを除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３０〜１００％）にかけて、所望の生成物３．８１ｇを得た。1H NMR (400 MHz, MeOD)δ7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 4.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 3H), 3.95 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dt, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ２５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４９】
中間体５１６：
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン
【０６５０】
【化２２４】
0006387360.tif 000300
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン（２．２７ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（１１．４ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を、続いてペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド（４．９ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（ＨＦ）３（４．５ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で７０分間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５から７０％）にかけて、所望の生成物２．１９ｇを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 4.87 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.75 (dqd, J = 47.6, 6.6, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (td, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (dddd, J = 19.8, 9.5, 5.8, 2.1 Hz, 1H), 1.29 (dd, J = 23.1, 6.2 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ２５４．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５１】
中間体５１７：
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン
【０６５２】
【化２２５】
0006387360.tif 000301
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン（１．９８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４０ｍＬ）中溶液を、６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮して、ＴＦＡを除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、０から１００％）にかけて、淡茶褐色固体０．９１ｇを得た。ＴＬＣ（１：２ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．２５。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.60 (br s, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 1H), 4.51 (td, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 24.0, 6.3 Hz, 3H).
【０６５３】
中間体５１８：
（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０６５４】
【化２２６】
0006387360.tif 000302
ステップ１：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン（６．３５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（２．１４ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、６０％）を３分かけて少しずつ加えた。次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その時点で２，４，５−トリフルオロピリミジン（５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で７５分撹拌し、次いで混合物を室温に加温し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチし、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から５０％）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの無色油状物（６．９７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、収率６８％）を得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.10 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 1.18 (s, 9 H) 4.25 - 4.35 (m, 1 H) 4.49 - 4.62 (m, 2 H) 4.65 - 4.73 (m, 1 H) 8.45 (d, J=1.57 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２４６．１（−ｔ−ブチルフラグメント）（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．９１分。
【０６５５】
ステップ２：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（６．９７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＣＭ（２３ｍＬ）およびＴＦＡ（２３ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで揮発物を除去し、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和した。次いで水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの無色残留物（５．０８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、収率９０％）を得、これは静置すると結晶化した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．３４分。
【０６５６】
ステップ３：０℃に冷却した（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（４．６４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６３ｍＬ）中溶液を含む丸底フラスコに、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（１０．２ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（９．２ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３．７ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から１００％）にかけて、（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オンの白色結晶物（２．２４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.50 (s, 1 H), 5.00 - 5.25 (m, 1 H), 4.75 - 4.92 (m, 1 H), 4.54 - 4.68 (m, 2 H), 1.39 (dd, J=23.1, 7.0 Hz, 3 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．５２分。
【０６５７】
中間体２４７の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表２７ｃ中の中間体を調製した。
【０６５８】
【表４９】
0006387360.tif 000303
【０６５９】
【表５０】
0006387360.tif 000304
【実施例】
【０６６０】
実施例１
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６６１】
【化２２７】
0006387360.tif 000305
１−（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）エタンアミン（６１０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（７７４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２当量、０．９６ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波中１２０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空で濃縮した。０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）にかけて、白色固体５００ｍｇを得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.24 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 6.48 - 6.35 (m, 1H), 5.66 - 5.44 (m, 1H), 4.71 (dddd, J = 9.8, 8.5, 4.6, 3.0 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J = 9.4, 3.1, 2.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.26 (m, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.25 (s, 5H), 1.15 (s, 5H), 1.03 (dd, J = 22.4, 6.4 Hz, 3H), 5.44 - 5.13 (m, 1H).ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝３．３６分；ｍ／ｚ４８５．１８３０
【０６６２】
実施例２
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６６３】
【化２２８】
0006387360.tif 000306
（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エタンアミン（７５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０１ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２当量、０．１１８ｍＬ、０．６７４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波中１２０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、真空で濃縮した。０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）にかけて、黄色泡状物１２４ｍｇを得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.43 - 5.27 (m, 1H), 4.69 (qd, J = 5.6, 2.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.35 (m, 2H), 4.23 - 4.01 (m, 1H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 2H), 1.12 (s, 8H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．５５分；ｍ／ｚ５０３．１７３６
【０６６４】
実施例３
【０６６５】
【化２２９】
0006387360.tif 000307
（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン（１５０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１３８ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２当量、１７０ｕＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波中１１５℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、真空で濃縮した。０〜５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）にかけて、１４０ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.30 - 8.19 (m, 4H), 8.01 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.45 (dq, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 2H), 4.05 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.51 (s, 5H), 1.80 (s, 1H), 1.22 (t, J = 6.5 Hz, 12H).分析。ＲＰ−ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．７３分（濃度勾配：４．４分で２から９８％Ｂ−流速１ｍＬ／分。溶出液Ａ：水＋３．７５ｍＭ  ＮＨ４Ａｃ＋０．００１％ギ酸。溶出液Ｂ：ＡＣＮ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ１．７μｍ２．１×５０ｍｍ−５０℃。）ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ５１４．１０３９
【０６６６】
中間体３４２または実施例３の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、以下の実施例を調製した。
【０６６７】
実施例４
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６６８】
【化２３０】
0006387360.tif 000308
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 3H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 7.84 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 3H), 7.59 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 3H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 5.71 - 5.42 (m, 3H), 5.32 (s, 1H), 4.75 (dtd, J = 10.3, 5.2, 2.9 Hz, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 3H), 4.64 (ddd, J = 9.2, 6.2, 2.9 Hz, 3H), 4.49 - 4.31 (m, 6H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 9H), 2.07 (s, 1H), 1.77 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 9H), 1.27 (d, J = 23.6 Hz, 29H), 1.05 (dd, J = 11.3, 6.5 Hz, 9H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝２．００分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．９８
【０６６９】
実施例５
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６７０】
【化２３１】
0006387360.tif 000309
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 3H), 8.02 - 7.83 (m, 6H), 7.59 (dd, J = 5.8, 2.9 Hz, 3H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 5.72 - 5.47 (m, 5H), 5.32 (s, 1H), 4.75 (dtd, J = 8.7, 4.8, 2.9 Hz, 3H), 4.64 (ddd, J = 9.3, 6.2, 2.9 Hz, 3H), 4.49 - 4.28 (m, 6H), 3.52 (s, 2H), 2.36 (d, J = 2.0 Hz, 9H), 1.78 (s, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.30 (s, 22H), 1.24 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.05 (dd, J = 11.3, 6.4 Hz, 10H). ＨＲＭＳ（Ｃ）  ｔＲ＝１．９５分；ｍ／ｚ  ４８４．２２３４
【０６７１】
実施例６
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６７２】
【化２３２】
0006387360.tif 000310
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 3H), 7.74 - 7.57 (m, 9H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 5.61 (qt, J = 16.2, 9.7, 8.6 Hz, 7H), 5.32 (s, 1H), 4.75 (ddd, J = 8.6, 4.6, 2.9 Hz, 3H), 4.64 (ddd, J = 8.8, 5.8, 2.9 Hz, 3H), 4.50 - 4.30 (m, 6H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 9H), 2.07 (s, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 9H), 1.62 (s, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 30H), 1.05 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 9H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．６１分；ｍ／ｚ  ５１６．１８８８
【０６７３】
実施例７
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６７４】
【化２３３】
0006387360.tif 000311
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 8.11 - 7.93 (m, 2H), 7.70 - 7.54 (m, 2H), 5.80 - 5.40 (m, 2H), 4.75 (dtd, J = 8.6, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.4, 4.2, 2.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 6.9, 3.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 21.9 Hz, 9H), 1.06 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 3H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝２．０５分；ｍ／ｚ  ５７０．１６０５
【０６７５】
実施例８
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６７６】
【化２３４】
0006387360.tif 000312
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 7.84 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.20 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 6.55 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 3H), 5.64 (p, J = 7.2 Hz, 5H), 5.32 (s, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 4H), 4.77 (ddd, J = 8.7, 4.7, 2.9 Hz, 3H), 4.65 (td, J = 8.8, 8.4, 2.9 Hz, 3H), 4.52 - 4.27 (m, 6H), 3.90 (s, 9H), 3.51 (s, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 9H), 1.28 (d, J = 23.5 Hz, 27H), 1.06 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 10H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．７７分；ｍ／ｚ  ５０５．２４３７
【０６７７】
実施例９
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６７８】
【化２３５】
0006387360.tif 000313
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.64 (ddd, J = 9.9, 7.1, 2.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 1.06 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 3H), 1.63 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (d, J = 21.1 Hz, 9H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.11 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.63 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 5.39 - 5.29 (m, 0H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝２．０２分；ｍ／ｚ  ５０８．２７９８
【０６７９】
実施例１０
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６８０】
【化２３６】
0006387360.tif 000314
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 8.04 (dq, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (ddt, J = 8.2, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 5.62 (h, J = 6.7, 6.1 Hz, 2H), 4.75 (dtd, J = 9.1, 4.7, 2.9 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.3, 4.9, 2.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 2H), 1.78 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.27 (d, J = 23.8 Hz, 9H), 1.06 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 3H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．８２分；ｍ／ｚ  ５３６．１９９５
【０６８１】
実施例１１
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６８２】
【化２３７】
0006387360.tif 000315
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 1H), 5.72 - 5.56 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.85 - 4.69 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.5, 4.5, 2.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.28 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 7.0, 3.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 22.0 Hz, 9H), 1.06 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 3H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．８７分；ｍ／ｚ  ５５４．１９０１
【０６８３】
実施例１２
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−イソプロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６８４】
【化２３８】
0006387360.tif 000316
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.9, 1.9 Hz, 1H), 8.09 - 7.92 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 5.60 (dt, J = 15.5, 7.8 Hz, 2H), 4.75 (dtd, J = 8.4, 5.0, 2.9 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.5, 7.1, 2.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 2.99 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 7.0, 2.8 Hz, 3H), 1.60 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 1.40 - 1.19 (m, 15H), 1.05 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 3H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝２．２３分；ｍ／ｚ  ４９４．２６４２
【０６８５】
実施例１３
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６８６】
【化２３９】
0006387360.tif 000317
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 5.66 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.77 (ddd, J = 8.7, 4.7, 3.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.38 (q, J = 9.0, 8.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.51 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 3H), 1.28 (d, J = 26.5 Hz, 9H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．６５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．６０
【０６８７】
実施例１４
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６８８】
【化２４０】
0006387360.tif 000318
１３５ｍｇ橙赤色樹脂(放置すると固化した)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 4.85 - 4.69 (m, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.1, 5.6, 3.0 Hz, 1H), 4.44 (qd, J = 6.4, 4.6 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.79 - 1.60 (m, 3H), 1.34 - 1.18 (m, 11H), 1.04 (dd, J = 14.8, 6.5 Hz, 3H).  ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝２．００分；ｍ／ｚ  ４９９．１９８６
【０６８９】
実施例１５
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６９０】
【化２４１】
0006387360.tif 000319
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 3H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 7.84 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 3H), 7.59 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 3H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 5.71 - 5.42 (m, 3H), 5.32 (s, 1H), 4.75 (dtd, J = 10.3, 5.2, 2.9 Hz, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 3H), 4.64 (ddd, J = 9.2, 6.2, 2.9 Hz, 3H), 4.49 - 4.31 (m, 6H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 9H), 2.07 (s, 1H), 1.77 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 9H), 1.27 (d, J = 23.6 Hz, 29H), 1.05 (dd, J = 11.3, 6.5 Hz, 9H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝２．００分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．９８
【０６９１】
実施例１６
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６９２】
【化２４２】
0006387360.tif 000320
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 3H), 8.02 - 7.83 (m, 6H), 7.59 (dd, J = 5.8, 2.9 Hz, 3H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 5.72 - 5.47 (m, 5H), 5.32 (s, 1H), 4.75 (dtd, J = 8.7, 4.8, 2.9 Hz, 3H), 4.64 (ddd, J = 9.3, 6.2, 2.9 Hz, 3H), 4.49 - 4.28 (m, 6H), 3.52 (s, 2H), 2.36 (d, J = 2.0 Hz, 9H), 1.78 (s, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.30 (s, 22H), 1.24 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.05 (dd, J = 11.3, 6.4 Hz, 10H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．９５分；ｍ／ｚ  ４８４．２２３４
【０６９３】
実施例１７
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６９４】
【化２４３】
0006387360.tif 000321
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 3H), 7.74 - 7.57 (m, 9H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 5.61 (qt, J = 16.2, 9.7, 8.6 Hz, 7H), 5.32 (s, 1H), 4.75 (ddd, J = 8.6, 4.6, 2.9 Hz, 3H), 4.64 (ddd, J = 8.8, 5.8, 2.9 Hz, 3H), 4.50 - 4.30 (m, 6H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 9H), 2.07 (s, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 9H), 1.62 (s, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 30H), 1.05 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 9H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．６１分；ｍ／ｚ  ５１６．１８８８
【０６９５】
実施例１８
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６９６】
【化２４４】
0006387360.tif 000322
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 8.11 - 7.93 (m, 2H), 7.70 - 7.54 (m, 2H), 5.80 - 5.40 (m, 2H), 4.75 (dtd, J = 8.6, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.4, 4.2, 2.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 6.9, 3.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 21.9 Hz, 9H), 1.06 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 3H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝２．０５分；ｍ／ｚ  ５７０．１６０５
【０６９７】
実施例１９
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０６９８】
【化２４５】
0006387360.tif 000323
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 7.84 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.20 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 6.55 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 3H), 5.64 (p, J = 7.2 Hz, 5H), 5.32 (s, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 4H), 4.77 (ddd, J = 8.7, 4.7, 2.9 Hz, 3H), 4.65 (td, J = 8.8, 8.4, 2.9 Hz, 3H), 4.52 - 4.27 (m, 6H), 3.90 (s, 9H), 3.51 (s, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 9H), 1.28 (d, J = 23.5 Hz, 27H), 1.06 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 10H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．７７分；ｍ／ｚ  ５０５．２４３７
【０６９９】
実施例２０
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０７００】
【化２４６】
0006387360.tif 000324
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.64 (ddd, J = 9.9, 7.1, 2.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 1.06 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 3H), 1.63 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (d, J = 21.1 Hz, 9H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.11 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.63 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 5.39 - 5.29 (m, 0H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝２．０２分；ｍ／ｚ  ５０８．２７９８
【０７０１】
実施例２１
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０７０２】
【化２４７】
0006387360.tif 000325
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 8.04 (dq, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (ddt, J = 8.2, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 5.62 (h, J = 6.7, 6.1 Hz, 2H), 4.75 (dtd, J = 9.1, 4.7, 2.9 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.3, 4.9, 2.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 2H), 1.78 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.27 (d, J = 23.8 Hz, 9H), 1.06 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 3H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．８２分；ｍ／ｚ  ５３６．１９９５
【０７０３】
実施例２２
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０７０４】
【化２４８】
0006387360.tif 000326
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 1H), 5.72 - 5.56 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.85 - 4.69 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.5, 4.5, 2.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.28 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 7.0, 3.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 22.0 Hz, 9H), 1.06 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 3H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．８７分；ｍ／ｚ  ５５４．１９０１
【０７０５】
実施例２３
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−イソプロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０７０６】
【化２４９】
0006387360.tif 000327
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.9, 1.9 Hz, 1H), 8.09 - 7.92 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 5.60 (dt, J = 15.5, 7.8 Hz, 2H), 4.75 (dtd, J = 8.4, 5.0, 2.9 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.5, 7.1, 2.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 2.99 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 7.0, 2.8 Hz, 3H), 1.60 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 1.40 - 1.19 (m, 15H), 1.05 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 3H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝２．２３分；ｍ／ｚ  ４９４．２６４２
【０７０７】
実施例２４
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０７０８】
【化２５０】
0006387360.tif 000328
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 5.66 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.77 (ddd, J = 8.7, 4.7, 3.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.38 (q, J = 9.0, 8.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.51 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 3H), 1.28 (d, J = 26.5 Hz, 9H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝１．６５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．６０
【０７０９】
実施例２５
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０７１０】
【化２５１】
0006387360.tif 000329
１３５ｍｇ橙赤色樹脂(放置すると固化した)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 4.85 - 4.69 (m, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.1, 5.6, 3.0 Hz, 1H), 4.44 (qd, J = 6.4, 4.6 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.79 - 1.60 (m, 3H), 1.34 - 1.18 (m, 11H), 1.04 (dd, J = 14.8, 6.5 Hz, 3H).  ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝２．００分；ｍ／ｚ  ４９９．１９８６
【０７１１】
実施例２６
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（４−（４−クロロフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０７１２】
【化２５２】
0006387360.tif 000330
２００ｍｇ（白色固体）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 2.9, 1.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 5.99 - 5.65 (m, 1H), 5.49 - 5.20 (m, 1H), 4.67 (ddt, J = 21.5, 8.9, 5.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 1H), 2.53 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.74 (s, 1H), 1.16 (s, 5H), 1.13 - 1.05 (m, 6H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝５．１６分；ｍ／ｚ  ５３４．１７４４
【０７１３】
実施例２７
（４Ｒ）−３−（２−（（１−（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン
【０７１４】
【化２５３】
0006387360.tif 000331
２１０ｍｇ（白色固体）。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 2.9, 1.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.71 (m, 2H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.58 - 5.36 (m, 1H), 4.81 - 4.57 (m, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 4.23 - 4.00 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.16 (s, 5H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.06 (s, 5H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H). ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝５．１５分；ｍ／ｚ  ５６６．１０７９（Ｍ＋Ｈ）．
【０７１５】
実施例２８
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０７１６】
【化２５４】
0006387360.tif 000332
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（３４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌し、回転蒸発により濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨを約９に調節した。ＤＣＭ層を分離し、回転蒸発により濃縮して、標題生成物２８ｍｇを黄色油状物として得た（同じＭＳを有する２つのピークの比：ＬＣ−ＭＳにより９６／４％）。(400 MHz, CD2Cl2)δ8.22 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 5.12 (br s, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.20 (br s, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.28 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.63 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.19 Hz, 3H),ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝４．４７分；ＭＳ  ｍ／ｚ５４８．１６８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７１７】
実施例２９
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（１−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０７１８】
【化２５５】
0006387360.tif 000333
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（２１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン（１４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、５ｕｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３ｍｇ、５ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のトルエン６ｍＬ中濁った溶液を、９０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。セライトケーキをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で濯いだ。濾液を水５ｍＬ中に注ぎ入れた。有機層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で更に抽出した。有機抽出物を合わせ、回転蒸発により濃縮した。得られた粗製物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌し、回転蒸発により濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨを約９に調節した。ＤＣＭ層を分離し、回転蒸発により濃縮した。粗製物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）とＤＭＳＯ（１ｍＬ）との混合物に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。選択したフラクションを回収し、回転蒸発により濃縮して、標題生成物を無色油状物（５ｍｇ）として得た。（同じＭＳを有する２つのピークの比：ＬＣ−ＭＳにより９３／７％）。(400 MHz, CD2Cl2)δ8.16 - 8.08 (m, 2H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 3H), 2.97 (br s, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.38 - 1.15 (m, 2H), 1.11 (d, J = 5.91 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 5.91 Hz, 3H),ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝３．５９分；ＭＳ  ｍ／ｚ５４１．２５５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７１９】
実施例３０、３１、３２および３３
３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０７２０】
【化２５６】
0006387360.tif 000334
（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エタンアミン（７２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）および３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（９０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２当量、０．１１３ｍＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波中１２０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、真空で濃縮した。０〜５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラム（シリカ、４０ｇ、５０μ）、続いて０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュカラム（シリカ、８０ｇ、１５μ）にかけて、２つの主要なピークを分離し、これを３５％ＩＰＡ／ＣＯ２（容量／容量）で溶出するＩＤカラム（７５ｇ／分、１２０ｂａｒ、２１×２５０ｍｍ）上でのキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより更に分離して、以下を得た：
【０７２１】
実施例３０、ピーク１：１０ｍｇ（白色泡状物）：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09 - 7.95 (m, 2H), 7.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.44 - 3.15 (m, 1H), 1.78 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.63 (s, 1H), 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４８２．１０８１、ＲＴ＝２．９０分。キラルＲＴ＝２．１５分
【０７２２】
実施例３１、ピーク２：３８ｍｇ（白色泡状物）：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.09 - 7.93 (m, 2H), 7.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.17 (m, 1H), 1.78 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４８２．１０８１、ＲＴ＝２．８９分。キラルＲＴ＝２．４３分
【０７２３】
実施例３２、ピーク３：４５ｍｇ（白色泡状物）1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09 - 7.91 (m, 2H), 7.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.38 (d, J = 48.6 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 3H), 4.56 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.97 (d, J = 46.0 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 7.6 Hz, 3H).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４８２．１０８１、ＲＴ＝２．８６分。キラルＲＴ＝２．５５分
【０７２４】
実施例３３、ピーク４：１２ｍｇ（白色泡状物）1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.11 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.96 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 1.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.20 - 1.08 (m, 3H).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４８２．１０８１、ＲＴ＝２．８６分。キラルＲＴ＝２．６６分
【０７２５】
実施例３４
３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０７２６】
【化２５７】
0006387360.tif 000335
（Ｓ）−（４−（１−アミノエチル）−２−フルオロフェニル）メタノール（６２．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２当量、０．１２９ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波中１２０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、真空で濃縮した。５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラム（シリカ、４０ｇ、５０μ）にかけて、１５５ｍｇ（白色泡状物）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.22 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 7.8, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 10.9, 6.3, 1.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 22.7 Hz, 1H), 4.90 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 4.59 (dt, J = 15.7, 9.1 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 12.4, 9.1, 6.2 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.04 - 0.74 (m, 2H).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４４６．１３７７、ＲＴ＝２．０３分。
【０７２７】
実施例３５
【０７２８】
【化２５８】
0006387360.tif 000336
（Ｒ）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（１８．６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル）エタンアミン（２２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（（ＥｔＯＡｃ中２５％ＭｅＯＨ）／ヘプタン１０から１００％）にかけて、（４Ｒ）−３−（２−（１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（１２ｍｇ、ジアステレオマーのおよそ１：１混合物）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.72 (s, 4H), 8.15 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.51 (ddd, J = 8.1, 2.8, 1.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.11 (m, 6H), 6.07 - 5.96 (m, 2H), 5.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 1.62-1.58 (m, 6H), 1.07 - 0.97 (m, 3H), 0.87 - 0.77 (m, 3H).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４７５．１０３９および４７５．１０４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２９】
実施例３６
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０７３０】
【化２５９】
0006387360.tif 000337
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、これを同一温度で４時間撹拌し、溶媒を除去して、生成物をＴＦＡ塩型として得、これをＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡをＰＬ−ＨＣＯ３ＭＰ  ＳＰＥ（０．９ｍｍｏｌ）カートリッジを用いることにより除去し、溶媒を除去して、純粋な生成物（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンを白色固体（５２ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.58 (q, J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.74 (m, 3H)ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３２９．１６１９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝２．２３分。
【０７３１】
実施例３７および３８
【０７３２】
【化２６０】
0006387360.tif 000338
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を９０％ＴＦＡ／水で２時間処理した。真空で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するＭＰ−カルボネート樹脂のカラム（２．０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）に通すことにより中和して、（Ｒ）−３−（２−（（（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン５８ｍｇを蝋状灰白色泡状物として得た。２５％ＩＰＡ／ＣＯ２（容量／容量）で溶出するＡＤ−Ｈカラム（７５ｇ／分、１２０ｂａｒ、２１×２５０ｍｍ）上でのキラルＳＦＣクロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離して、（Ｒ）−３−（２−（（（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンおよび（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０７３３】
実施例３７ピーク１：２３ｍｇ（灰白色泡状物）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.32 - 8.17 (m, 4H), 8.01 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.45 (dq, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H), 6.16 (s, 2H), 5.32 (s, 3H), 4.82 - 4.60 (m, 2H), 4.53 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.29 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 4.05 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.51 (s, 5H), 1.80 (s, 1H), 1.22 (t, J = 6.5 Hz, 12H).ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝２．７５分。ＭＳ  ｍ／ｚ５１４．０９７９キラルＲＴ＝２．１０分
【０７３４】
実施例３８ピーク２：５８ｍｇ（灰白色泡状物）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.23 (dd, J = 12.4, 3.9 Hz, 8H), 8.01 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 4H), 7.71 - 7.36 (m, 8H), 6.29 (s, 4H), 5.37 (d, J = 37.2 Hz, 5H), 4.86 (ddd, J = 7.7, 4.9, 2.4 Hz, 4H), 4.55 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 4H), 4.41 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 4.19 - 3.77 (m, 5H), 3.51 (s, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.12 - 0.95 (m, 12H).ＨＲＭＳ（Ｂ）ｔＲ＝２．７３分。ＭＳ  ｍ／ｚ５１４．０９７９キラルＲＴ＝３．７０分
【０７３５】
実施例３５、３６または３７／３８の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表２８ａ中の化合物を調製した。
【０７３６】
【表５１−１】
0006387360.tif 000339
【表５１−２】
0006387360.tif 000340
【表５１−３】
0006387360.tif 000341
【０７３７】
【表５２−１】
0006387360.tif 000342
【表５２−２】
0006387360.tif 000343
【表５２−３】
0006387360.tif 000344
【表５２−４】
0006387360.tif 000345
【表５２−５】
0006387360.tif 000346
【表５２−６】
0006387360.tif 000347
【表５２−７】
0006387360.tif 000348
【表５２−８】
0006387360.tif 000349
【０７３８】
実施例３５、３６または３７／３８の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表２９ａ中の化合物を調製した。
【０７３９】
【表５３−１】
0006387360.tif 000350
【表５３−２】
0006387360.tif 000351
【表５３−３】
0006387360.tif 000352
【表５３−４】
0006387360.tif 000353
【表５３−５】
0006387360.tif 000354
【０７４０】
【表５４−１】
0006387360.tif 000355
【表５４−２】
0006387360.tif 000356
【表５４−３】
0006387360.tif 000357
【表５４−４】
0006387360.tif 000358
【表５４−５】
0006387360.tif 000359
【表５４−６】
0006387360.tif 000360
【表５４−７】
0006387360.tif 000361
【表５４−８】
0006387360.tif 000362
【表５４−９】
0006387360.tif 000363
【表５４−１０】
0006387360.tif 000364
【表５４−１１】
0006387360.tif 000365
【表５４−１２】
0006387360.tif 000366
【表５４−１３】
0006387360.tif 000367
【表５４−１４】
0006387360.tif 000368
【表５４−１５】
0006387360.tif 000369
【表５４−１６】
0006387360.tif 000370
【表５４−１７】
0006387360.tif 000371
【表５４−１８】
0006387360.tif 000372
【表５４−１９】
0006387360.tif 000373
【表５４−２０】
0006387360.tif 000374
【表５４−２１】
0006387360.tif 000375
【表５４−２２】
0006387360.tif 000376
【表５４−２３】
0006387360.tif 000377
【表５４−２４】
0006387360.tif 000378
【表５４−２５】
0006387360.tif 000379
【表５４−２６】
0006387360.tif 000380
【表５４−２７】
0006387360.tif 000381
【表５４−２８】
0006387360.tif 000382
【０７４１】
実施例２０２および２０３
（４Ｒ）−３−（２−（（１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０７４２】
【化２６１】
0006387360.tif 000383
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１２４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を９０％ＴＦＡ／水で２時間処理した。真空で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するＭＰ−カルボネート樹脂のカラム（２．０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）に通すことにより中和して、ジアステレオマー混合物を得た。４５％ＩＰＡ／ＣＯ２（容量／容量）で溶出するＩＤカラム（７５ｇ／分、１２０ｂａｒ、２１×２５０ｍｍ）上でのキラルＳＦＣクロマトグラフィーにかけて、（Ｒ）−３−（２−（（（Ｒ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンおよび（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンを得た。
２０２：ピーク１：１５ｍｇ（淡オレンジ色泡状物）：(CDCl3)δ8.22 (d, J = 3.2 Hz,1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.80 - 4.25 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 - 1.15 (m, 4H).ＨＲＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ４４７．１１１０．ＲＴ＝２．２０分。
２０３：ピーク２：８７ｍｇ（淡オレンジ色泡状物）：(CDCl3)δ8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.56 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 4.04 (td, J = 11.0, 9.7, 4.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＨＲＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ４４７．１１１０．ＲＴ＝２．２０分。
【０７４３】
実施例２０４および２０５
（４Ｒ）−３−（２−（（１−（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０７４４】
【化２６２】
0006387360.tif 000384
（４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（１−（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（３．５０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を９０％ＴＦＡ／水で２時間処理した。真空で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するＭＰ−カルボネート樹脂のカラム（６．０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）に通すことにより中和して、ジアステレオマー混合物を得た。３０％ＩＰＡ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ／ＣＯ２（容量／容量）で溶出するＯＪ−Ｈカラム（７５ｇ／分、１２０ｂａｒ、２１×２５０ｍｍ）上でのキラルＳＦＣクロマトグラフィーにかけて、（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンおよび（Ｒ）−３−（２−（（（Ｒ）−１−（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンを得た。
２０４：ピーク１：１．４０ｇ（白色粉体結晶物）：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.90 - 5.55 (m, 1H), 5.27 - 5.04 (m, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.4, 8.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.25 (d, J = 68.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.55 (m, 2H), 0.91 (s, 3H).ＨＲＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ４２９．１２０４。ＲＴ＝２．４５分。
２０５：ピーク２：１．３５ｇ（灰白色泡状物）：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 4H), 5.16 (s, 1H), 4.71 - 4.45 (m, 2H), 4.46 - 4.22 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.87 (s, 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 4H).ＨＲＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ４２９．１２０４。ＲＴ＝２．４５分。
【０７４５】
実施例２０６
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０７４６】
【化２６３】
0006387360.tif 000385
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（３６０ｍｇ、０．７４１ｍｇ）を９０％ＴＦＡ／水で２時間処理した。真空で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するＭＰ−カルボネート樹脂のカラム（２．０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）に通すことにより中和して、所望の生成物（１２０ｍｇ、淡黄色泡状物）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 3H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 5.04 - 4.81 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 3H), 4.71 - 4.53 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 9.4, 8.1 Hz, 1H), 4.28 - 3.97 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＨＲＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ４２９．１２０４。ＲＴ＝２．２２分。
【０７４７】
実施例２０７
（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０７４８】
【化２６４】
0006387360.tif 000386
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（６−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（２５．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に加え、溶液を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（１０．０ｍｇ、白色固体）を収率４４％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.30 (br m, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (br m, 1H), 1.78 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (br m, 3H);ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４６５．０８４７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−２．２５分。
【０７４９】
実施例３５、３６、３７／３８または２０７の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表３０ａ中の化合物を調製した。
【０７５０】
【表５５−１】
0006387360.tif 000387
【表５５−２】
0006387360.tif 000388
【表５５−３】
0006387360.tif 000389
【表５５−４】
0006387360.tif 000390
【表５５−５】
0006387360.tif 000391
【表５５−６】
0006387360.tif 000392
【表５５−７】
0006387360.tif 000393
【表５５−８】
0006387360.tif 000394
【表５５−９】
0006387360.tif 000395
【表５５−１０】
0006387360.tif 000396
【０７５１】
【表５６−１】
0006387360.tif 000397
【表５６−２】
0006387360.tif 000398
【表５６−３】
0006387360.tif 000399
【表５６−４】
0006387360.tif 000400
【表５６−５】
0006387360.tif 000401
【表５６−６】
0006387360.tif 000402
【表５６−７】
0006387360.tif 000403
【表５６−８】
0006387360.tif 000404
【表５６−９】
0006387360.tif 000405
【表５６−１０】
0006387360.tif 000406
【表５６−１１】
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【表５６−１２】
0006387360.tif 000408
【表５６−１３】
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【表５６−１４】
0006387360.tif 000410
【表５６−１５】
0006387360.tif 000411
【表５６−１６】
0006387360.tif 000412
【表５６−１７】
0006387360.tif 000413
【表５６−１８】
0006387360.tif 000414
【０７５２】
実施例３３４
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０７５３】
【化２６５】
0006387360.tif 000415
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２およびＨ２で各３回パージした。水素風船を反応に適用した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣ分離に直接適用して、生成物（１５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMR (CD3OD)δppm 8.21 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.12 - 7.28 (m, 2 H), 4.88 - 5.00 (m, 1 H), 4.59 (br. s., 1 H),4.42 - 4.55 (m, 2 H), 3.89 (br. s., 1 H), 1.49 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.81 (br. s., 3 H).ＨＲＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ４４６．１４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝１．９０分。
【０７５４】
実施例３３５
（Ｒ）−３−（２−（（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０７５５】
【化２６６】
0006387360.tif 000416
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）エタンアミン（３６．９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．１１ｍＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）中混合物を、密封バイアル中アルゴン雰囲気下約１２０℃で約１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（０．８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。混合物にトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、氷浴を除去し、混合物を室温で約１時間撹拌した。混合物をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ／水（約９／１）に溶解し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。選択したフラクションを回収し、凍結乾燥して、（Ｒ）−３−（２−（（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンをこのトリフルオロ酢酸塩（１９ｍｇ）として白色固体として得た。1H NMR (400 Mhz, CD3OD)δppm 9.77 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 9.06 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 8.80 - 8.87 (m, 2 H), 8.12 - 8.44 (m, 1 H), 6.82 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 6.12 - 6.21 (m, 1 H), 5.99 - 6.11 (m, 2 H), 5.30 - 5.52 (m, 1 H), 3.09 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.14 - 2.51 (m, 3 H).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４１５．１３９０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．８４分。
【０７５６】
実施例３３５の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、以下の実施例を調製した。
【０７５７】
実施例３３６
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０７５８】
【化２６７】
0006387360.tif 000417
1H NMR (400 Mhz, CCl3D)δppm 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 2 H), 5.49 (m, J=5.9 Hz, 1 H), 5.19 (m, J=6.7, 6.7 Hz, 1 H), 4.41 - 4.52 (m, 2 H), 4.34 (m, J=7.2, 3.7 Hz, 1 H), 1.90 (t, J=18.2 Hz, 3 H), 1.51 - 1.60 (m, 3 H), 0.80 - 1.00 (m, 3 H).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４２９．１５５３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．９８分。
【０７５９】
実施例３３７
（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０７６０】
【化２６８】
0006387360.tif 000418
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（５５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０７２ｍＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中混合物を、密封バイアル中アルゴン雰囲気下約８５℃で約３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチル（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（０．８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。混合物にトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、氷浴を除去し、混合物を室温で約１時間撹拌した。混合物をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ／水（約９／１）に溶解し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。選択したフラクションを回収し、凍結乾燥して、（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンをこのトリフルオロ酢酸塩（８．２ｍｇ）として白色固体として得た。1H NMR (400 Mhz, CD3OD)δppm 7.50 (m, J=7.60, 7.6 Hz, 1 H), 7.25 - 7.38 (m, 3 H), 6.76 (t, J=1.0 Hz, 1 H), 5.31 - 5.43 (m, 1 H), 4.72 - 4.81 (m, 1 H), 4.52 (m, J=7.0 Hz, 1 H), 4.34 - 4.44 (m, 1 H), 1.55 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.54 - 0.75 (m, CH3).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４３１．１０９７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−２．２１分。
【０７６１】
実施例３３７の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、以下の実施例を調製した。
【０７６２】
実施例３３８
（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０７６３】
【化２６９】
0006387360.tif 000419
1H NMR (400 Mhz, CD3OD)δppm 7.45 (m, J=7.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.36 (m, 3 H), 5.34 (m, J=7.0 Hz, 1 H), 4.71 - 4.79 (m, 1 H), 4.45 - 4.55 (m, 1 H), 4.32 - 4.41 (m, 1 H), 1.89 (t, J=18.2 Hz, 3 H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.55 - 0.71 (m, CH3).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４４５．１２５７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−２．３２分。
【０７６４】
実施例３３９
（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０７６５】
【化２７０】
0006387360.tif 000420
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（０．０４０ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（０．０８３ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、２．４当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０７５ｍＬ、０．４３２ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＳＯ（０．７２ｍＬ）中溶液を、１００℃で１時間加熱した。逆相ＨＰＬＣにより精製して位置異性体生成物を分離し、（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（７．０ｍｇ、白色固体）を収率８％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.59 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.40 -7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.6 hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 1.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (br s, 3H);ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４４５．１１０９（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−２．４９分。
【０７６６】
実施例３３９の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、以下の実施例を調製した。
【０７６７】
実施例３４０
（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０７６８】
【化２７１】
0006387360.tif 000421
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 8.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.37 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (br s, 3H).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４４６．１０５４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−２．０４
【０７６９】
実施例３４１（１：１ＴＦＡ：ＤＣＭ）
【０７７０】
【化２７２】
0006387360.tif 000422
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（Ｓ）−１−（３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（５６．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍｌ）中溶液を、室温でＴＦＡ（０．６ｍｌ）を用いて処理した。得られた溶液を２時間静置し、次いで濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、凍結乾燥して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（Ｓ）−１−（３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１５．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率３０％）をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.65 (br. s., 3 H) 1.41 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.10 - 2.22 (m, 1 H) 3.67 - 3.89 (m, 4 H) 4.33 - 4.47 (m, 2 H) 4.70 - 4.77 (m, 1 H) 4.96 (dd, J=6.06, 4.60 Hz, 1 H) 5.01 - 5.11 (m, 1 H) 6.73 (dd, J=8.07, 2.05 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 7.19 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 8.14 (br. s., 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．５５分。ＨＲＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ４１５．１９８１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．３３分。
【０７７１】
実施例３４１の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表３１ａ中の化合物を調製した。
【０７７２】
【表５７】
0006387360.tif 000423
【０７７３】
【表５８−１】
0006387360.tif 000424
【表５８−２】
0006387360.tif 000425
【表５８−３】
0006387360.tif 000426
【０７７４】
実施例３５６（１：３ＴＦＡ：ＤＣＭ）
【０７７５】
【化２７３】
0006387360.tif 000427
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−（２−（（Ｓ）−１−（３−フェノキシフェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（７０．１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．１ｍｌ）中溶液を、室温でＴＦＡ（３６８ｕｌ）を用いて処理した。得られた溶液を３０分間静置し、次いで濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、凍結乾燥して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（Ｓ）−１−（３−フェノキシフェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（４１．３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率６６％）をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.64 (br. s., 3 H) 1.42 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 3.70 (br. s., 1 H) 4.32 - 4.48 (m, 3 H) 4.67 - 4.75 (m, 1 H) 5.08 (br. s., 1 H) 6.78 (d, J=7.87 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.87 Hz, 2 H) 7.00 - 7.18 (m, 3 H) 7.22 - 7.37 (m, 4 H) 8.14 (br. s., 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．７２分。ＨＲＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ４２１．１８７３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．８４分。
【０７７６】
実施例３５６の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表３２ａ中の化合物を調製した。
【０７７７】
【表５９−１】
0006387360.tif 000428
【表５９−２】
0006387360.tif 000429
【０７７８】
【表６０−１】
0006387360.tif 000430
【表６０−２】
0006387360.tif 000431
【表６０−３】
0006387360.tif 000432
【０７７９】
実施例３７３
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０７８０】
【化２７４】
0006387360.tif 000433
撹拌子を装備したマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物に、（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エタンアミン（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６１ｕｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密栓し、反応混合物を予め加熱しておいた砂浴中８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥して、（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オンのＴＦＡ塩（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.01 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 1.82 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.72 - 3.86 (m, 1 H) 4.36 - 4.47 (m, 1 H) 4.60 (dd, J=9.39, 2.35 Hz, 1 H) 4.92 - 5.01 (m, 1 H) 5.48 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 7.77 - 7.85 (m, 4 H) 8.02 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 10.95 (d, J=6.65 Hz, 1 H).).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．８２分。ＨＲＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ４６０．１２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ２．２８分。
【０７８１】
実施例３７３の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表３３ａ中の化合物を調製した。
【０７８２】
【表６１】
0006387360.tif 000434
【０７８３】
【表６２】
0006387360.tif 000435
【０７８４】
実施例３８０
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０７８５】
【化２７５】
0006387360.tif 000436
ステップ１
撹拌子を装備したマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１４７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）を加えた。この反応混合物に、（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エタンアミンＨＣｌ（１４８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密栓し、反応混合物を予め加熱しておいた砂浴中１１０℃で４２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から１００％）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.82 (br. s., 9 H) 0.90 - 0.98 (m, 3 H) 1.71 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 4.13 (q, J=7.16 Hz, 1 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 4.42 - 4.51 (m, 1 H) 4.56 (dd, J=8.31, 2.79 Hz, 1 H) 5.39 (br. s., 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 2 H) 7.57 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.76 - 7.86 (m, 2 H) 8.22 (d, J=5.82 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．９２分。
【０７８６】
ステップ２
撹拌子および（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＣＭ（１ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分撹拌した。次いで揮発物を除去し、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えることにより中和した。次いで水性混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンの茶褐色泡状物（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率８４％）を得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．７１分。
【０７８７】
ステップ３
撹拌子を装備した丸底フラスコに、（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて窒素下ＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。混合物を氷／水浴中０℃に冷却した。この冷却溶液にＤＩＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を分配し、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチルメタンスルホネートのオレンジ色残留物（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．７５分。
【０７８８】
ステップ４
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチルメタンスルホネート（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、アジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を砂浴中５０℃に１時間、次いで８０℃に４２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アジドエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンの黄色残留物（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率７４．２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．９２分。
【０７８９】
ステップ５
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アジドエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および撹拌子を含む丸底フラスコに、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびトリメチルホスフィン（０．０６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。トリメチルホスフィン（０．０６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を２回目として加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液およびＥｔＯＡｃを加えることにより、反応物をクエンチした。相を分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、黄色残留物を得た。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥して、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（２．６ｍｇ、４．６０μｍｏｌ、収率１５％）をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN)δ1.26 - 1.44 (m, 3 H) 1.68 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 3.83 (五重線, J=6.26 Hz, 1 H) 4.43 - 4.53 (m, 1 H) 7.46 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.20 (br. s., 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．６５分。ＨＲＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ４４５．１２１１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．５８分。
【０７９０】
実施例３８０の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表３４ａ中の化合物を調製した。
【０７９１】
【表６３】
0006387360.tif 000437
【０７９２】
【表６４】
0006387360.tif 000438
【０７９３】
実施例３８４
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−（メチルアミノ）エチル）オキサゾリジン−２−オン
【０７９４】
【化２７６】
0006387360.tif 000439
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチルメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、メチルアミン（３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中４０重量％）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、その時点でメチルアミン（０．１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４０重量％）を２回目として加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥して、（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−（メチルアミノ）エチル）オキサゾリジン−２−オンのＴＦＡ塩（３．４ｍｇ、５．８７μｍｏｌ、収率１５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.47 (d, J=5.87 Hz, 3 H) 1.78 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 4.02 (br. s., 1 H) 4.14 (br. s., 2 H) 5.33 (br. s., 1 H) 5.73 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 6.23 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.05 (d, J=5.48 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．７３分。ＨＲＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ４５９．１３７３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．６８分。
【０７９５】
実施例３８５
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０７９６】
【化２７７】
0006387360.tif 000440
撹拌子を装備したマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物に、（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４６ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次いでバイアルを密栓し、予め加熱しておいた砂浴中８０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥して、（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オンのＴＦＡ塩（４．２ｍｇ、７．６３μｍｏｌ、収率８．７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.21 (dd, J=24.26, 6.26 Hz, 3 H) 1.74 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 4.52 - 4.58 (m, 2 H) 4.79 - 5.06 (m, 1 H) 5.29 (br. s., 1 H) 5.65 (t, J=6.85 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 7.57 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 10.97 (d, J=6.65 Hz, 1 H). ).ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．６１分。ＨＲＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ４３１．１３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ１．５４分。
【０７９７】
実施例３８５の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表３５ａ中の化合物を調製した。
【０７９８】
【表６５−１】
0006387360.tif 000441
【表６５−２】
0006387360.tif 000442
【０７９９】
【表６６−１】
0006387360.tif 000443
【表６６−２】
0006387360.tif 000444
【表６６−３】
0006387360.tif 000445
【０８００】
実施例４０３
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０８０１】
【化２７８】
0006387360.tif 000446
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミン（１９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０３１ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ、４当量）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液を、９０℃で３時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（１４ｍｇ、白色固体）を収率５５％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ10.83 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 9.06 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.93 - 8.04 (m, 2 H), 7.81 (dd, J=7.7, 6.3 Hz, 2 H), 6.61 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 5.28 (五重線, J=7.1 Hz, 1 H), 4.96 - 5.17 (m, 1 H), 4.68 - 4.81 (m, 1 H), 4.62 (dd, J=9.1, 3.2 Hz, 1 H), 4.45 - 4.54 (m, 1 H), 1.72 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 1.14 - 1.29 (m, 3 H);ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４６６．１６２５（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．８３分。
【０８０２】
実施例４０３の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表３６ａ中の化合物を調製した。
【０８０３】
【表６７】
0006387360.tif 000447
【０８０４】
【表６８】
0006387360.tif 000448
【０８０５】
実施例４０７
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０８０６】
【化２７９】
0006387360.tif 000449
実施例２８の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、実施例４０７を調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2)δ8.23 (d, J = 4.18 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.68 (br, s, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 5.03 (br, s, 1H), 4.80 (br, s, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 3H), 4.09 - 3.91 (m, 3H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.52 - 1.32 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.97 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.27 Hz, 3H)ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝３．６２分；ＭＳ  ｍ／ｚ５２３．２６４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８０７】
実施例４０８
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０８０８】
【化２８０】
0006387360.tif 000450
実施例２８の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、実施例４０８を調製した。生成物のＴＦＡ塩型を、ＭｅＯＨで溶出するＰＬ−ＨＣＯ３ＭＰ  ＳＰＥカートリッジを用いることにより遊離塩基型に変換した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2)δ8.07 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.33 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 4.98 (br, s, 1H), 4.69 (br, s, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 3H), 3.90 (br, s, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 1.86 - 1.15 (m, 6H), 1.12 (d, J = 6.52 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 4.74 Hz, 3H),ＨＲＭＳ（Ｃ）ｔＲ＝４．４４分；ＭＳ  ｍ／ｚ５３０．１７８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８０９】
実施例４０９
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０８１０】
【化２８１】
0006387360.tif 000451
（Ｓ）−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（６１．１ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．０９５ｍＬ、０．５４１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下１０７℃で約１６時間加熱した。混合物をＤＭＳＯおよび水で希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。選択したフラクションを回収し、凍結乾燥して、（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンをこのトリフルオロ酢酸塩として得た（３５．４ｍｇ）。1H NMR (400 Mhz, CD3OD)δppm 8.26 (br. s., 1 H), 7.42 - 7.54 (m, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H), 6.55 - 6.91 (m, 1 H), 5.26 (q, J=6.9 Hz, 1 H), 4.52 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 4.36 - 4.45 (m, 1 H), 1.53 (d, J=7.0 Hz, 4 H), 0.78 (br. s., 3 H).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４４９．１４１２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−２．２７分。
【０８１１】
実施例４１０および４１１
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン／（Ｓ）−３−（２−（（（Ｒ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０８１２】
【化２８２】
0006387360.tif 000452
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（４０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン／（Ｒ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン（ジアステレオマーの混合物約３／１、３７．７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０５９ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．７ｍｍｏｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下マイクロ波中１４０℃で１５分間加熱し／照射した。混合物をＤＭＳＯおよび水で希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。選択したフラクションを回収し、凍結乾燥して、（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（３１．８ｍｇ；第１の溶出生成物）および（Ｓ）−３−（２−（（（Ｒ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（１１．５ｍｇ；第２の溶出生成物）をこれらのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０８１３】
４１０：第１の溶出生成物：1H NMR (500 Mhz, CD3OD)δppm 8.22 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 5.84 (m, 1H), 5.49 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.13 (dt, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.21 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (br. s, 3H).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４６５．１２６０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−２．４１分。
【０８１４】
４１１：第２の溶出生成物：1H NMR (500 Mhz, CD3OD)δppm 8.19 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1H), 8.10 - 7.91 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.08 (td, J = 55.6, 3.5 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４６５．１２５０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−２．４２分。
【０８１５】
実施例４１０／４１１の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、以下の実施例を調製した。
【０８１６】
実施例４１２
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０８１７】
【化２８３】
0006387360.tif 000453
1H NMR (400 Mhz, CD3OD)δppm 8.19 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 2 H), 6.60 - 6.95 (m, 1 H), 5.57 - 5.95 (m, 1 H), 5.47 (m, J=5.1 Hz, 1 H), 5.12 (dt, J=7.8, 3.13 Hz, 1 H), 4.46 - 4.60 (m, 2 H), 1.63 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.77 - 0.95 (m, 3 H).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４３１．１５０６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−２．０９分。
【０８１８】
実施例４１３および４１４
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン／（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−３−（２−（（（Ｒ）−１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０８１９】
【化２８４】
0006387360.tif 000454
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）エタンアミン（５３．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．０５ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下１２０℃で約１６時間加熱した。更にアミン（２当量）を加え、３時間加熱を続けた。更にアミン（２当量）を加え、３時間加熱を続けた。混合物をＤＭＳＯおよび水で希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。選択したフラクションを回収し、凍結乾燥して、（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン／（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−３−（２−（（（Ｒ）−１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンをこれらのトリフルオロ酢酸塩として灰白色固体として得た
【０８２０】
４１３：第１の溶出生成物（２．８ｍｇ）：1H NMR (500 Mhz, CD3OD)δppm 8.98 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.40 - 5.96 (m, 1H), 5.25 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.34 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４７３．１９１６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−２．１２分。
【０８２１】
４１４：第２の溶出生成物（２．９ｍｇ）：1H NMR (500 Mhz, CD3OD)δppm 8.96 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.17 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 56.9 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.13 (dt, J = 6.9, 3.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.34 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４７３．１９１９（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−２．１７分。
【０８２２】
実施例３５、３６または３７／３８の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表３７ａ中の化合物を調製した。
【０８２３】
【表６９】
0006387360.tif 000455
【０８２４】
【表７０−１】
0006387360.tif 000456
【表７０−２】
0006387360.tif 000457
【表７０−３】
0006387360.tif 000458
【表７０−４】
0006387360.tif 000459
【０８２５】
実施例４２４および４２５
（４Ｒ）−３−（２−（（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０８２６】
【化２８５】
0006387360.tif 000460
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、１−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチルアミン（１１８ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（０．１８５ｍＬ、１．０５９ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液を、１１０℃で１２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、４％ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。粗製物（Ｒ）−５−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル）−１−（２−｛１−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−イミダゾリジン−２−オンを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０８２７】
（Ｒ）−５−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル）−１−（２−｛１−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−イミダゾリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を１０：１ＴＦＡ／水（１０ｍｌ）で２時間処理した。反応物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するＭＰ−カルボネートのカラムおよび５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュカラム（シリカ、１５μ、４０ｇ）に２．５時間かけて通すことにより中和して、（Ｒ）−３−（２−（（（Ｒ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンおよび（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０８２８】
４２４：第１の溶出生成物（４５ｍｇ、５０．８％）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４３０．１１５６。
【０８２９】
４２５：第２の溶出生成物（４６ｍｇ、５２．０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.67 (s, 1H), 8.09 (dq, J = 8.4, 2.0, 1.6 Hz, 3H), 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 5.48 - 5.27 (m, 1H), 4.94 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.40 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.1 Hz, 0H), 1.83 - 1.72 (m, 3H).ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ４３０．１１５６。
【０８３０】
実施例４２６
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０８３１】
【化２８６】
0006387360.tif 000461
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（２３．３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０４７ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下８０℃で約１６時間加熱した。混合物をＤＭＳＯおよび水で希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。選択したフラクションを回収し、凍結乾燥して、（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンをこのトリフルオロ酢酸塩（３０．２ｍｇ）として白色固体として得た。1H NMR (400 Mhz, CD3OD)δppm 9.07 (br. s., 1 H), 8.24 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.53 - 7.72 (m, 5 H), 5.64 - 6.06 (m, 1 H), 5.36 (q, J=6.9 Hz, 1 H), 5.07 - 5.23 (m, 1 H), 4.41 - 4.62 (m, 2 H), 2.62 - 2.90 (m, 1 H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.97 (d, J=7.0 Hz, 3 H);ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．６４分。
【０８３２】
実施例４２６の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、以下の実施例を調製した。
【０８３３】
実施例４２７
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０８３４】
【化２８７】
0006387360.tif 000462
1H NMR (400 Mhz, CD3OD)δppm 9.13 (s, 1 H), 8.25 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.61 - 7.73 (m, 3 H), 7.36 (m, J=8.6, 8.6 Hz, 2 H), 5.69 - 6.06 (m, 1 H), 5.37 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 5.10 - 5.18 (m, 1 H), 4.46 - 4.59 (m, 2 H), 2.67 - 2.82 (m, 1 H), 1.72 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.98 (d, J=7.4 Hz, 3 H)ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ０．５７分。
【０８３５】
実施例３８５および４０３の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表３８ａ中の実施例を調製した。
【０８３６】
【表７１−１】
0006387360.tif 000463
【表７１−２】
0006387360.tif 000464
【表７１−３】
0006387360.tif 000465
【０８３７】
【表７２−１】
0006387360.tif 000466
【表７２−２】
0006387360.tif 000467
【表７２−３】
0006387360.tif 000468
【表７２−４】
0006387360.tif 000469
【表７２−５】
0006387360.tif 000470
【表７２−６】
0006387360.tif 000471
【０８３８】
実施例４６６
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０８３９】
【化２８８】
0006387360.tif 000472
実施例４６６を収束的経路により調製した。ステップ１ａ〜１ｃにより、（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エタンアミンを得る。ステップ２ａ〜２ｆにより、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンを得る。これらの中間体をステップ３にて合わせて、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０８４０】
ステップ１ａ：（Ｓ）−１−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（７５０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．７６１ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）エチル）カルバメート９４０ｍｇを薄茶褐色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３１７．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.57 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.57 - 5.50 (m, 1H), 4.79 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.47-1.43 (m, 12H).
【０８４１】
ステップ１ｂ：Ｎ２を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸（１４５ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ、６３５μｌ、１．２６９ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に５分間吹き込んだ。Ｃｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（ＣＨ２Ｃｌ２付加物）（５１．８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に通して精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）カルバメート２００ｍｇを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.87 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).ＭＳ  ｍ／ｚ３８２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４２】
ステップ１ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、−７８℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、固体のＭＰ−カルボネートと共に撹拌して、ＴＦＡを除去した。濾過し、濃縮して、（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エタンアミン１４７ｍｇを薄茶褐色粘着性油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２８２．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｒｔ＝０．８５分。（カラム：ＸBｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３．５ｕｍ  ２．１×５０ｍｍ。溶媒Ａ：２％アセトニトリル、３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、水。溶媒Ｂ：アセトニトリル。濃度勾配：１．７０分かけて５〜９５％Ｂ。流速：２ｍＬ／分。）粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。
【０８４３】
ステップ２ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ブタン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびクロロギ酸イソブチル（１６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）中溶液を、−２５℃でＮ−メチルモルホリン（１２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を同一温度で１０分間撹拌し、濾過した。濾液を−２０℃に冷却し、これにＮａＢＨ４を、続いて水２ｍｌをその後直ちに加えた。反応混合物を同一温度で５分間撹拌し、次いで室温に２５分間徐々に加温し、水（１０ｍｌ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去して、ベンジル（（２Ｒ）−（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメートを透明油状物として得た。更なる精製は次のステップに不要であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.37 - 7.16 (m, 5H), 5.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.04 (ddd, J = 12.0, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 1H), 3.59 (dddd, J = 32.3, 14.6, 8.2, 4.3 Hz, 2H), 1.10 (s, 9H), 1.09 - 1.06 (m, 3H).
【０８４４】
ステップ２ｂ：ベンジル（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメート（５．８８ｇ、１９，９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、１．６２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、４−メトキシベンジルクロリド（４．０７ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（０．７４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に加温し、１５．５時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れて、白色懸濁液を生成した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を５分間撹拌して、透明な２層溶液を生成した。分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から７０％）にかけて、少量の不純物を含む（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン５．９０ｇを得た。主生成物1H NMR (400 MHz, MeOD)δ7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ３０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４５】
ステップ２ｃ：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン（５．９０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液を、室温にてＴＦＡ（４０ｍＬ）で２０分間処理した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（約５０ｍＬ）で希釈し、再度濃縮した。この手順を３回繰り返して、ＴＦＡを除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３０〜１００％）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン３．８１ｇを得た。1H NMR (400 MHz, MeOD)δ7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 4.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 3H), 3.95 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dt, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H)ＭＳ  ｍ／ｚ２５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４６】
ステップ２ｄ：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン（２．２７ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（１１．４ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を、続いてペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド（４．９ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（ＨＦ）３（４．５ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で７０分間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５から７０％）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン２．１９ｇを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 4.87 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.75 (dqd, J = 47.6, 6.6, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (td, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (dddd, J = 19.8, 9.5, 5.8, 2.1 Hz, 1H), 1.29 (dd, J = 23.1, 6.2 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ２５４．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４７】
ステップ２ｅ：（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−２−オン（１．９８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４０ｍＬ）中溶液を、６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮して、ＴＦＡを除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、０から１００％）にかけて、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−オキサゾリジン−２−オン０．９１ｇを淡茶褐色固体として得た。ＴＬＣ（１：２ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．２５。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.60 (br s, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 1H), 4.51 (td, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 24.0, 6.3 Hz, 3H).
【０８４８】
ステップ２ｆ：２，４−ジフルオロピリミジン（１６０ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン（１８３ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（容量：４．６ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、６６．０ｍｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣ−ＭＳから観察された。混合物をブライン（１ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。有機物を更にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に通して精製して、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン２１０ｍｇを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.51 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.33 (dqd, J = 49.5, 6.6, 1.3 Hz, 1H), 4.77 (dddd, J = 26.5, 9.1, 3.4, 1.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 4.50 (td, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 1.43 (dd, J = 23.1, 6.6 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ２３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４９】
ステップ３：（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エタンアミン（２８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（２２．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２．４μｌ、０．３００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（容量：５００μｌ）中溶液を、１１０℃で１時間加熱した。次いで溶液を室温に冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水）精製により白色固体を得た。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を用いて再度精製して、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン１４ｍｇを白色固体として得た。.1H NMR (400 MHz, MeOD)δ8.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.73 (br d, J = 26.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.27 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (br s, 3H);ＨＲＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ４９１．１７８２（Ｍ＋Ｈ）＋。分析。ＲＰ−ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．４２分。純度１００％／１００％。
【０８５０】
実施例４６７
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン。
【０８５１】
【化２８９】
0006387360.tif 000473
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（５−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エタンアミン（７５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解した。ヒューニッヒ塩基（５７ｕＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を水３０ｍＬ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機物を各２０ｍＬの水およびブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、白色固体８２ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.91 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.44 (tt, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.80 (dddd, J = 26.5, 9.1, 3.4, 1.5 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 4.44 (td, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.43 - 1.24 (m, 3H).ＨＲＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ４９５．１６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。分析。ＲＰ−ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．６８分。純度９６％／１００％。
【０８５２】
実施例４６８
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０８５３】
【化２９０】
0006387360.tif 000474
（Ｓ）−１−（２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エタンアミン（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２．４μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００μｌ）中溶液を、１１０℃で１時間加熱した。次いで溶液を室温に冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル：水）にかけて、主生成物３２ｍｇを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD)δ8.98 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.69 (br d, J = 27.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.12 (m, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (br s, 3H);ＨＲＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ４７７．１６９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５４】
実施例４６９
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０８５５】
【化２９１】
0006387360.tif 000475
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）エタンアミン（６０．５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５７ｕｌ、０．３２７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解した。１１０℃に１時間加熱した。反応混合物を水３０ｍＬ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機物を各２０ｍＬの水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、所望の生成物（９２ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.87 (s, 2H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.80 (dddd, J = 26.6, 9.0, 3.5, 1.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 4.44 (td, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35 - 1.24 (m, 3H).ＨＲＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ４４１．１８４９（Ｍ＋Ｈ）＋。分析。ＲＰ−ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．１０分。純度１００％／１００％。
【０８５６】
実施例４７０
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０８５７】
【化２９２】
0006387360.tif 000476
（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エタンアミン（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン（４６．１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９３μｌ、０．５３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８８９μｌ）中溶液を、１１０℃で１時間加熱した。次いで溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水）に通して精製して、白色固体３７ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, MeOD)δ8.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.00 br (s,1H), 4.66 - 4.37 (m,, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (br s, 3H);ＨＲＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ５０９．１７０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５８】
実施例４７１
（Ｒ）−４−（フルオロメチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０８５９】
【化２９３】
0006387360.tif 000477
（Ｒ）−４−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０４３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、３．５当量）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中溶液を、８５℃で１４時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−４−（フルオロメチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（６ｍｇ、白色固体）を収率１７％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.11 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.97 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.47 (dd, J=8.7, 4.3 Hz, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 5.75 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 5.20 - 5.33 (m, 1 H), 4.45 - 4.75 (m, 4 H), 1.71 (d, J=6.8 Hz, 3 H);ＨＲＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ４０１．１５３７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．２２分。
【０８６０】
実施例４７２
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０８６１】
【化２９４】
0006387360.tif 000478
（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（１５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩（２１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０３９ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ、３．５当量）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中溶液を、８５℃で１４時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（１１ｍｇ、白色固体）を収率３０％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.56 (s, 1 H), 8.18 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.33 - 7.48 (m, 3 H), 5.34 (br. s., 1 H), 4.85 - 5.00 (m, 1 H), 4.41 - 4.75 (m, 4 H), 1.73 (d, J=7.0 Hz, 3 H);ＨＲＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ４５３．１０５８（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．５１分。
【０８６２】
実施例４７３
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０８６３】
【化２９５】
0006387360.tif 000479
（Ｒ）−４−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０４３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、３．５当量）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中溶液を、８５℃で１４時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（１４ｍｇ、白色固体）を収率３５％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.04 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.97 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 7.32 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 5.64 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 5.12 - 5.27 (m, 1 H), 4.43 - 4.75 (m, 4 H), 1.70 (d, J=6.8 Hz, 3 H);ＨＲＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ４３５．１１５１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．５１分。
【０８６４】
実施例４７４
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０８６５】
【化２９６】
0006387360.tif 000480
（Ｒ）−４−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０４３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、３．５当量）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中溶液を、８５℃で１４時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、白色固体）を収率２６％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.05 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.98 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.31 - 7.46 (m, 2 H), 7.24 (br. s., 1 H), 5.61 - 5.71 (m, 1 H), 5.14 - 5.28 (m, 1 H), 4.44 - 4.76 (m, 4 H), 1.70 (d, J=6.8 Hz, 3 H);ＨＲＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ４１９．１４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．３５分。
【０８６６】
実施例４７５
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０８６７】
【化２９７】
0006387360.tif 000481
（Ｒ）−４−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（１−（４−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩（２４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０４３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、３．５当量）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中溶液を、８５℃で１４時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（１５ｍｇ、白色固体）を収率３７％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ10.99 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.97 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.78 - 7.87 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 6.79 - 7.09 (m, 1 H), 5.57 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 5.09 - 5.23 (m, 1 H), 4.44 - 4.77 (m, 4 H), 1.70 (d, J=6.9 Hz, 3H);ＨＲＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ４５１．１５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．４８分。
【０８６８】
実施例４７６
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０８６９】
【化２９８】
0006387360.tif 000482
ステップ１：（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩の調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（２．５６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（０．７３９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５６４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２３ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０６８ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃に１８時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（４５１ｍｇ）を得、これに（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（０．６３８ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１０ｍＬ）を加えた。反応物を６５℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得、これにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（１．３３ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を溶液に滴下添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで冷却浴を除去し、反応物を室温に加温し、３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水溶液がｐＨ＝８になるまでＨＣｌ（１Ｍ）を慎重に加えてクエンチした。相を分離し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３０ｍｇ）を得、次いでこれをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．５ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、濃縮して、生成物（１００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．５０分。
【０８７０】
ステップ２：（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オンの調製
（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液を、９０℃で８時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（１２ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.68 (br. s., 1H), 8.22 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 3H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.36- 5.24 (m, 1H), 4.9-4.75 (m, 2H), 4.62 (dd, J=2.7, 9.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.35 - 1.17 (m, 3H);ＨＲＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ４４９．１３０６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．５７分。
【０８７１】
実施例４７７
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０８７２】
【化２９９】
0006387360.tif 000483
（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン（１５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液を、９０℃で８時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.25 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.06 (d, J=6.7 Hz,1H), 4.9-4.75 (m, 2H), 4.67 - 4.55 (m, 2H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 1.57 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.26 - 1.06 (m, 3H);ＨＲＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ４６７．１２１７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．６６分。
【０８７３】
実施例４７８
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０８７４】
【化３００】
0006387360.tif 000484
ステップ１：（Ｓ）−１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩の調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（３．０１ｇ、３１．３ｍｍｏｌ），２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（１．００８ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２８１ｇ、７．００ｍｍｏｌ）に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３３ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１００ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃に１８時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（６５１ｍｇ）を得、これに（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４２４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（０．７９８ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１０ｍＬ）を加えた。反応物を６５℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得、これにＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（１．６６７ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を溶液に滴下添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで冷却浴を除去し、反応物を室温に加温し、３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水溶液がｐＨ＝８になるまでＨＣｌ（１Ｍ）を慎重に加えてクエンチした。相を分離し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３０ｍｇ）を得、次いでこれをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．５ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、濃縮して、生成物（２１２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−０．３９分。
【０８７５】
ステップ２：（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オンの調製
（Ｓ）−１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩（１８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（１３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液を、９０℃で８時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.22 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.88 (q, J=8.7 Hz, 6H), 7.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.27 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.68- 4.44 (m, 2H), 1.71 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.34 - 1.15 (m, 3H);ＨＲＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ４３３．１６０３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．４０分。
【０８７６】
実施例４７９
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン
【０８７７】
【化３０１】
0006387360.tif 000485
（Ｓ）−１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩（１８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン（１５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液を、９０℃で８時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（１８ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ9.18 (s, 1H), 8.33 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (dt, J=5.7,8.7 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=2.5, 8.5, 10.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J=6.7 Hz, 1H), 5.06 - 4.77 (m, 2H), 4.63 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.50(dd, J=5.9, 8.6 Hz, 1H), 1.69 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.35 - 1.22 (m, 3H);ＨＲＭＳ（Ａ）ｍ／ｚ４５１．１５１４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ−１．４７分。
【０８７８】
実施例４８０
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０８７９】
【化３０２】
0006387360.tif 000486
（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン（１０５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エタンアミン（１００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５７ｕｌ、０．８９８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけて、所望の生成物（１６９ｍｇ）を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.86 (ddddd, J = 20.0, 8.6, 7.0, 4.3, 2.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.44 (m, 3H), 4.41 (br s, 1H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H).ＨＲＭＳ−Ａｃｉｄｉｃ。ＬＣ−ＵＶ／ＥＳＩ−ＭＳデータをＡｃｑｕｉｔｙＬＣＴｐＴｏｆ−Ｒｓ（ＦＷＨＭ）＞１２０００Ａｃｃｕｒａｃｙ＜５ｐｐｍで記録した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ２．１×５０ｍｍ−５０℃。溶出液Ａ：水＋０．１％ギ酸。溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸。濃度勾配：８．０５分で０．２から９８％Ｂ−流速０．９ｍＬ／分。ｍ／ｚ４３６．０９９６（Ｍ＋Ｈ）＋。分析。ＲＰ−ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．４６分。純度１００％／１００％。
【０８８０】
実施例１〜４６５にて記載した方法と同様の方法を用い、一般的合成手順に概説した通りに、表３９中にリストアップした化合物を合成する。
【０８８１】
【表７３−１】
0006387360.tif 000487
【表７３−２】
0006387360.tif 000488
【表７３−３】
0006387360.tif 000489
【表７３−４】
0006387360.tif 000490
【表７３−５】
0006387360.tif 000491
【表７３−６】
0006387360.tif 000492
【表７３−７】
0006387360.tif 000493
【表７３−８】
0006387360.tif 000494
【表７３−９】
0006387360.tif 000495
【０８８２】
生化学的アッセイおよびデータ
変異ＩＤＨ１の生化学的アッセイ：ＬＣ−ＭＳによる２−ＨＧの検出
変異ＩＤＨ１であるＲ１３２Ｈの触媒活性を、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によるα−ＫＧのＮＡＤＰＨ依存性還元反応の生成物である２−ＨＧの定量的検出を利用して監視した。
【０８８３】
より具体的には、生化学反応を、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ平底プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号７８１２０１）中、３０μＬの最終反応体積および次のアッセイ緩衝液条件を使用し、室温で実施した：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、５μＭ  ＮＡＤＰＨ、および１００μＭ  α−ＫＧ。
【０８８４】
最終反応混合物には、ＤＭＳＯを３．３％、および阻害薬を０．０２〜５０μＭの範囲の濃度で含めた。ＩＤＨ１酵素は、０．２５ｎＭの最終濃度で使用した。４５分間インキュベートした後、反応混合物に１０μＬの１６％ギ酸（５炭素標識化１３Ｃ−２−ＨＧを８００ｎＭで含む）を添加して反応を止めた。次いで、２．５倍容のアセトニトリルを添加し、続いて遠心（３０００×ｇ、２０分間）してタンパク質を沈殿させた。生じた上清液中の２−ＨＧ濃度をＬＣ−ＭＳで測定した（下記参照）。
【０８８５】
ＬＣ−ＭＳ法。反応混合物の上清液を、ＢｉｏｂａｓｉｃＡＸカラム（２．１ｍｍ×２０ｍｍ、粒径５μｍ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）でのクロマトグラフィー分離に供した。クロマトグラフィーの移動相は、Ａ）２５ｍＭ重炭酸アンモニウム、およびＢ）アセトニトリル（水酸化アンモニウムを０．１％含有）とした。０．９分にわたる１ｍｌ／分での８５〜５％Ｂのグラジエントを使用してニコチンアミドを溶離し（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ  ＬＣ装置、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ  ＬＸ−４オートサンプラー）、エレクトロスプレー陽イオン化（ＥＳＩ＋）方式のＡＰＩ４０００  ＱＴｒａｐ質量分析計（ＡＢＳｃｉｅｘ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、マサチューセッツ州）での多重反応モニタリング（ＭＲＭ）により分析した。２−ＨＧおよび１３Ｃ−２−ＨＧに関する質量変化は、それぞれ、１４７→１２９および１５２→１３４であった。相対的応答（２−ＨＧ／１３Ｃ−２−ＨＧ）を、様々な阻害薬濃度で測定し、阻害値ＩＣ５０を計算するのに使用した（正規化されたＩＣ５０回帰曲線）。
【０８８６】
Ｒ１３２タンパク質の発現および精製
ＩＤＨ１であるＲ１３２Ｈを、プレシジョン（Prescission）プロテアーゼで開裂可能なフレーム内Ｎ末端Ｈｉｓ６部位をもたらす制限酵素部位Ｘｍａｌ／Ｘｈｏｌを使用して、ｐＥＴ４７ｂベクター中にクローン化した。このプラスミドを、Ｒｏｓｅｔｔａ（商標）２（ＤＥ３）（Ｎｏｖａｇｅｎ）細胞中に形質転換した。振盪フラスコ中で、８Ｌの細胞をＴｅｒｒｉｆｉｃ培養液（Ｔｅｋｎｏｖａ）（カナマイシンを５０μｇ／ｍＬで、およびクロラムフェニコールを３４μｇ／ｍＬで添加）中、３７℃で、０．８のＯＤ６００まで増殖させ、ＩＰＴＧを０．２０ｍＭの濃度まで添加することによって、タンパク質の発現を誘導した。続いて、細胞を１８℃で１８時間増殖させた。
【０８８７】
Ｈｉｓ６−ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ）非切断タンパク質
ＭＡＨＨＨＨＨＨＳＡＡＬＥＶＬＦＱＧＰＧＭＳＫＫＩＳＧＧＳＶＶＥＭＱＧＤＥＭＴＲＩＩＷＥＬＩＫＥＫＬＩＦＰＹＶＥＬＤＬＨＳＹＤＬＧＩＥＮＲＤＡＴＮＤＱＶＴＫＤＡＡＥＡＩＫＫＨＮＶＧＶＫＣＡＴＩＴＰＤＥＫＲＶＥＥＦＫＬＫＱＭＷＫＳＰＮＧＴＩＲＮＩＬＧＧＴＶＦＲＥＡＩＩＣＫＮＩＰＲＬＶＳＧＷＶＫＰＩＩＩＧＨＨＡＹＧＤＱＹＲＡＴＤＦＶＶＰＧＰＧＫＶＥＩＴＹＴＰＳＤＧＴＱＫＶＴＹＬＶＨＮＦＥＥＧＧＧＶＡＭＧＭＹＮＱＤＫＳＩＥＤＦＡＨＳＳＦＱＭＡＬＳＫＧＷＰＬＹＬＳＴＫＮＴＩＬＫＫＹＤＧＲＦＫＤＩＦＱＥＩＹＤＫＱＹＫＳＱＦＥＡＱＫＩＷＹＥＨＲＬＩＤＤＭＶＡＱＡＭＫＳＥＧＧＦＩＷＡＣＫＮＹＤＧＤＶＱＳＤＳＶＡＱＧＹＧＳＬＧＭＭＴＳＶＬＶＣＰＤＧＫＴＶＥＡＥＡＡＨＧＴＶＴＲＨＹＲＭＹＱＫＧＱＥＴＳＴＮＰＩＡＳＩＦＡＷＴＲＧＬＡＨＲＡＫＬＤＮＮＫＥＬＡＦＦＡＮＡＬＥＥＶＳＩＥＴＩＥＡＧＦＭＴＫＤＬＡＡＣＩＫＧＬＰＮＶＱＲＳＤＹＬＮＴＦＥＦＭＤＫＬＧＥＮＬＫＩＫＬＡＱＡＫＬ  （停止）（配列番号１）
ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ）プレシジョン切断タンパク質（Ｎ末端ｇｐｇはクローニング人工産物である）
ＧＰＧＭＳＫＫＩＳＧＧＳＶＶＥＭＱＧＤＥＭＴＲＩＩＷＥＬＩＫＥＫＬＩＦＰＹＶＥＬＤＬＨＳＹＤＬＧＩＥＮＲＤＡＴＮＤＱＶＴＫＤＡＡＥＡＩＫＫＨＮＶＧＶＫＣＡＴＩＴＰＤＥＫＲＶＥＥＦＫＬＫＱＭＷＫＳＰＮＧＴＩＲＮＩＬＧＧＴＶＦＲＥＡＩＩＣＫＮＩＰＲＬＶＳＧＷＶＫＰＩＩＩＧＨＨＡＹＧＤＱＹＲＡＴＤＦＶＶＰＧＰＧＫＶＥＩＴＹＴＰＳＤＧＴＱＫＶＴＹＬＶＨＮＦＥＥＧＧＧＶＡＭＧＭＹＮＱＤＫＳＩＥＤＦＡＨＳＳＦＱＭＡＬＳＫＧＷＰＬＹＬＳＴＫＮＴＩＬＫＫＹＤＧＲＦＫＤＩＦＱＥＩＹＤＫＱＹＫＳＱＦＥＡＱＫＩＷＹＥＨＲＬＩＤＤＭＶＡＱＡＭＫＳＥＧＧＦＩＷＡＣＫＮＹＤＧＤＶＱＳＤＳＶＡＱＧＹＧＳＬＧＭＭＴＳＶＬＶＣＰＤＧＫＴＶＥＡＥＡＡＨＧＴＶＴＲＨＹＲＭＹＱＫＧＱＥＴＳＴＮＰＩＡＳＩＦＡＷＴＲＧＬＡＨＲＡＫＬＤＮＮＫＥＬＡＦＦＡＮＡＬＥＥＶＳＩＥＴＩＥＡＧＦＭＴＫＤＬＡＡＣＩＫＧＬＰＮＶＱＲＳＤＹＬＮＴＦＥＦＭＤＫＬＧＥＮＬＫＩＫＬＡＱＡＫＬ  （停止）（配列番号２）
【０８８８】
精製
細胞を、溶解緩衝液中で、プロテアーゼ阻害薬（完全ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害薬錠剤（Ｒｏｃｈｅ）、５０ｍＬの緩衝液につき１錠）、ＤＮアーゼ、および２００μＭ  ＰＭＳＦと共に均質化し、マイクロフルイダイザー中で溶解した。溶解後、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を０．１％まで添加し、４℃で３０分間撹拌した。
【０８８９】
澄明化された溶解物を、２×５ｍＬのＨｉｓＴｒａｐ  ＦＦ  ｃｒｕｄｅカラム（ＧＥ）に負荷し、溶解緩衝液でＡ２８０が安定化するまで徹底的に洗浄し、Ｎｉ溶離緩衝液で溶離した。溶離したピーク画分を３０ｍＬまで濃縮し、ＥＤＴＡを１ｍＭまで添加し、ＧＳＴ−プレシジョンプロテアーゼを１００μｇのタンパク質につき３Ｕまで添加した。サンプルを、２Ｌの透析緩衝液Ｉ（分画分子量  ５０ｋＤａ）に対して４℃で６時間透析し、次いで、２Ｌの透析緩衝液ＩＩに対して少なくともさらに６時間透析した。ＧＳＴ−プレシジョンで開裂されたサンプルを、グルタチオンアガロースビーズと共に揺動させ、沈降させ、次いで上清液を、５ｍＬのＨｉｓＴｒａｐ  ＨＰカラムを通して負荷し、流出物を集めた。
【０８９０】
次いで、流出物を、氷冷された２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）および１ｍＭ  ＴＣＥＰで、電導度が５ｍＳ／ｃｍ未満に降下するまで希釈した（おおよそ３倍希釈）。次いで、このサンプルを、ＨｉＴｒａｐ  Ｑカラムを通過させ、流出物を１０ｍＬまで濃縮し、移動相としてＳＥＣ用緩衝液を使用して、平衡化された２６／６０Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００カラムに負荷した。ピーク画分を集め、濃縮し、アリコートに分けた。
【０８９１】
溶解用緩衝液：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭイミダゾール、および１ｍＭ  ＴＣＥＰ
Ｎｉ溶離用緩衝液：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２００ｍＭイミダゾール、および１ｍＭ  ＴＣＥＰ
透析用緩衝液Ｉ：２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、および５０ｍＭイミダゾール
透析用緩衝液ＩＩ：２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、および１ｍＭ  ＴＣＥＰ
ＳＥＣ用緩衝液：２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、および１ｍＭ  ＴＣＥＰ
【０８９２】
変異ＩＤＨ１（ｍＩＤＨ  Ｒ１３２Ｈ）の生化学的アッセイの結果を、表４０に示す。一部の実施例は、複数回のアッセイで実行されたので、ＩＣ５０値は活性範囲で表される。
【０８９３】
蛍光による生化学的アッセイ
ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ）変異体は、ＮＡＤＰ＋の還元形態（ＮＡＤＰＨ）およびα−ケトグルタル酸（α−ＫＧ）を触媒して、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ＋）およびＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）を形成する。反応は、蛍光（３５５ｎｍで励起、５３０ｎｍで発光）を使用して測定される、ＮＡＤＰＨからＮＡＤＰ＋への酸化を追跡することによって、動力学的に監視することができる。反応は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、モデル２１０１を使用して監視した。より具体的には、生化学反応は、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ平底プレート（カタログ番号７８１０７６）中、２０μＬの最終反応体積および次のアッセイ用緩衝液条件を使用し、室温で実施した：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０、１０μＭ  ＮＡＤＰＨ、および１００μＭ  α−ＫＧ。最終反応混合物には、ＤＭＳＯを２．５％、および試験化合物を０．００００００８〜２５μＭの範囲の濃度で含めた。ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ）酵素は、１０ｎＭの最終濃度で使用した。用量応答からＩＣ５０を求めるための曲線フィッティングは、４パラメーター論理モデルを使用して行った：ｙ＝最小値＋（（最大値−最小値）／１＋（ｘ／ＩＣ５０）勾配）
【０８９４】
蛍光による生化学的アッセイの結果（ｍＩＤＨ  Ｒ１３２Ｈ）を表４０に示す。一部の実施例は、複数回のアッセイで実行されたので、ＩＣ５０値は活性範囲で表される。
【０８９５】
【表７４−１】
0006387360.tif 000496
【表７４−２】
0006387360.tif 000497
【表７４−３】
0006387360.tif 000498
【表７４−４】
0006387360.tif 000499
【表７４−５】
0006387360.tif 000500
【表７４−６】
0006387360.tif 000501
【表７４−７】
0006387360.tif 000502
【表７４−８】
0006387360.tif 000503
【表７４−９】
0006387360.tif 000504
【表７４−１０】
0006387360.tif 000505
【０８９６】
細胞でのＩＤＨのアッセイ
細胞でのＩＤＨのアッセイは、２つの並列比較測定器でのアッセイ：１）ＬＣ−ＭＳを使用するがん代謝産物２ＨＧの検出アッセイ（ＬＣ−ＭＳでの検出の詳細については変異ＩＤＨ１の生化学的アッセイを参照されたい）、および２）標的外細胞の死滅を監視するための、および２ＨＧレベルの変化を正規化するための細胞増殖アッセイから構成した。
【０８９７】
細胞でのＩＤＨ１のスクリーニングは、ＨＣＴ−１１６細胞株（内在性レベルのＩＤＨ１変異体Ｒ１３２Ｈを発現しており、Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ  Ｘ−Ｍａｎ同質遺伝子型ヒト細胞株から入手可能、カタログ＃ＨＤ１０４−０１３）を用いて実行した。細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ＃１００９９）および１Ｘ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ  ＬＯＮＺＡ、カタログ＃１３−１１４Ｅ）を含むＤＭＥＭ（ＬＯＮＺＡ、カタログ＃１２−５４０Ｆ）中で増殖させた。異なる内在性変異を有する細胞株であるＨＴ１０８０（ＩＤＨ１変異体Ｒ１３２Ｃ、ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）、ＳＮＵ−１０７９（ＩＤＨ１変異体Ｒ１３２Ｃ、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋１％ピルビン酸ナトリウム）、およびＳＷ１３５３（ＩＤＨ２変異体Ｒ１７２Ｓ、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋１％ピルビン酸ナトリウム）における化合物の活性を試験するために、パネルアッセイを周期的に実行した。
【０８９８】
アッセイ方法は、次の通りとした：
１日目：細胞増殖および２ＨＧアッセイの双方に関して、細胞を、３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ＃３７０７）中に三つ組みで播種し、３７℃、相対湿度９５％、５％ＣＯ２で一夜インキュベートした。
２日目：化合物を１：３で逐次希釈し（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶液から１０点希釈）、超音波ディスペンサーを介して３０μＭ〜１．５ｎＭの範囲の最終濃度で細胞アッセイプレートに配送した。処理後、プレートをインキュベーターに戻し、４８時間インキュベートした。
４日目  増殖アッセイ：アッセイプレートにＣＴＧ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａパーツ＃Ｇ７５５Ｂ）を添加し、発光シグナルをプレートリーダーで読み取った。
４日目  ２ＨＧアッセイ：抽出サンプルの調製は、アッセイプレートからすべての培地を吸引すること、７０μｌの９０％メタノール／水を添加すること、１５分間のドライアイスインキュベーション、すべての粒子の沈降を確実にするために２０００ｒｐｍで３０分間遠心すること、および３０μｌの上清液をＬＣ−ＭＳ用準備プレート中へ移送することから構成された。続いて、ＬＣ−ＭＳ分析を行った。
【０８９９】
細胞でのＩＤＨのアッセイで、本発明の特定の化合物を試験した。
【０９００】
肝臓ミクロソーム中での代謝安定性の測定−方法Ｉ
インビトロでの代謝安定性のアッセイを、９６ウェルガラスプレート中、３７℃での振盪インキュベーションで実施した。１０ｍＭ試験化合物／ＤＭＳＯである原液は、５０ｍＭ  ＫＰｉで１：１０００まで逐次希釈され、１μＭの反応物中最終濃度となった。実験を開始する直前に、それぞれの動物およびヒトの肝臓ミクロソーム（雄性スプレーグドーリーラット、雄性ＣＤ−１マウス、またはヒトの肝臓ミクロソーム集合物）を、５０ｍＭ  ＫＰｉで希釈して、１．２５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソームタンパク質とした。試験化合物を１０μＭの濃度で含む溶液の３０μＬを、１２０μＬのミクロソームタンパク質に添加して、１５０μＬの酵素−化合物混合物とした。酵素−化合物混合物に１５０μＬの補因子溶液（５０ｍＭ  ＫＰｉ中、２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ）を添加することによって反応を開始した。反応物中最終濃度を下表に示す。
【０９０１】
【表７５】
0006387360.tif 000506
【０９０２】
反応中、０、５、１０および３０分の時点で、反応物のアリコート（５０μＬ）を取り出し、質量分析の内部標準（１μＭのグリブリド）を含有するアセトニトリル（１５０μＬ）を添加することによって反応を終結させた。サンプルを遠心し、上清液を、残存化合物を定量するためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。残存化合物の０分に比較した百分率を使用して、インビトロでの排出速度定数（ｋｍｉｃ）を概算し、その定数を使用して、インビトロでの代謝クリアランス率を計算した。
【０９０３】
サンプルの分析は、Ｔｈｅｒｍｏ  ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｕｌｔｒａ質量分析計、Ｈ−ＥＳＩイオン源、ＣＴＣ−ＨＴＳ  Ｐａｌオートサンプラー、およびＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣポンプからなる高速液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ）装置で実施された。サンプルは、ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８カラム、２．１×２０ｍｍ、３．５μｍで、下記に概略を示す急速移動相グラジエントを使用して分離された。
【０９０４】
【表７６】
0006387360.tif 000507
移動相Ａは、ギ酸を０．０１％含有する純水から構成した。移動相Ｂは、ギ酸を０．０１％含有するアセトニトリルから構成した。流速は１ｍＬ／分とした。注入体積は１０μＬとした。化合物は、試験化合物の分子量に関連するすべてのフラグメントについての強度データを収集するＴｈｅｒｍｏ  ＱｕｉｋＱｕａｎソフトウェアを使用して検出された。生データを収集した後、ソフトウェアは、最大強度のピークを同定し、積分する。
【０９０５】
それぞれのミクロソームでの排出速度（ｋｍｉｃ）は、単回で試験された４点排出曲線に基づいた。反応プレートに関するＬＣ−ＭＳ／ＭＳの生データを、試験化合物および反応用クエンチ溶液中で使用された内部標準についての、分析対象物の積分ピーク面積として報告し、分析対象物：内部標準のピーク面積比率（ＰＡＲ）をすべてのデータ比較に使用することを可能にした。反応時点（例えば、０、５、２０または３０分）を、０分に比較して残存している試験化合物のパーセントの自然対数に対してプロットした（相対ＰＡＲに基づいて）。このクリアランスプロットの勾配であるｋｍｉｃを使用して、インビトロでの半減期ｔ１／２を計算した。線形反応速度に焦点を合わせるため、可能なら、残存試験化合物が１０％未満であるデータ点を、一般には、クリアランスプロット勾配の定義から除外した。
【０９０６】
肝臓ミクロソーム中での代謝安定性の測定−方法ＩＩ
インビトロでの代謝安定性のアッセイを、９６ウェル深底プレート中で、３７℃でのインキュベーションで実施した。１０ｍＭ試験化合物／ＤＭＳＯの原液は、アセトニトリルで１：２０に希釈され、続いて１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ＫＰｉ）でさらに１：１０に希釈され、１μＭの反応物中最終濃度になった。実験を開始する直前に、動物またはヒトのそれぞれの肝臓ミクロソーム（雄性スプレーグドーリーラット、雄性ＣＤ−１マウス、またはヒト肝臓ミクロソーム集合物）を、１００ｍＭ  ＫＰｉで希釈して、１．２５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソームタンパク質とした。２９０μＬの補因子溶液（１００ｍＭ  ＫＰｉ中、１．７ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、１．７ｍＭ  ＵＤＰＧＡ、３．４ｍＭ  ＭｇＣｌ）を２００μＬのミクロソームタンパク質に添加して、４９０μＬの最終体積にした。反応は、４９０μＬのミクロソームタンパク質に１０μＬの５０μＭ試験溶液を添加して最終体積が５００μＬの酵素−化合物混合物とすることによって開始された。
【０９０７】
反応物中最終濃度を下表に示す。
【０９０８】
【表７７】
0006387360.tif 000508
【０９０９】
反応中、０、５、１５および３０分の時点で、反応物のアリコート（７５μＬ）を取り出し、質量分析の内部標準（０．５μＭのグリブリド）を含有するアセトニトリル／メタノール（５０：５０）溶液（７５μＬ）を添加することによって反応を終結した。サンプルを４０００ＲＰＭで１０分間遠心した。上清液（１５μＬのアリコート）を、各ウェルが９０μＬの脱イオン水を含む新たなプレートに移送した。上清液の溶液を、陽イオン方式の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）方式下で残存親化合物を定量するために、ＵＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。残存化合物の０分に比較した百分率を使用して、インビトロでの排出速度定数（ｋ）を概算し、その定数を使用して、インビトロでの代謝クリアランス率を計算した。
【０９１０】
サンプルの分析は、ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  Ｑｔｒａｐ５５００質量分析計、ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  Ｔｕｒｂｏ  Ｖイオン源、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  カラムマネージャー、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙサンプルマネージャー、およびＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ二元溶媒マネージャーからなる超高速液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析（ＵＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）装置を用いて実施された。分析対象物および内部標準のクロマトグラフィー分離は、逆相Ｃ−１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８）を使用し、次のＵＰＬＣ移動相および溶離グラジエントで達成された。
ＵＰＬＣの移動相Ａ：０．２５％ギ酸／５％メタノール；移動相Ｂ：０．２５％ギ酸／９５％水。
ＬＣのグラジエントおよび流速を下記に示す。
【０９１１】
【表７８】
0006387360.tif 000509
注入体積は５μＬとした。化合物は、試験化合物の分子量に関連するすべてのフラグメントについての強度データを収集するＡｎａｌｙｓｔ  １．５．１ソフトウェアを使用して検出された。生データを収集した後、ソフトウェアは、最大強度のピークを同定し、積分する。
【０９１２】
それぞれのミクロソームでの排出速度（ｋ）は、二つ組で試験された４点排出曲線に基づいた。反応プレートに関するＬＣ−ＭＳ／ＭＳの生データを、試験化合物および反応用クエンチ溶液中で使用された内部標準についての、分析対象物の積分ピーク面積として報告し、分析対象物：内部標準のピーク面積比率（ＰＡＲ）をすべてのデータ比較に使用することを可能にした。反応時点（例えば、０、５、１５および３０分）を、０分に比較して残存している試験化合物のパーセントの自然対数に対してプロットした（相対ＰＡＲに基づいて）。このクリアランスプロットの勾配であるｋを使用して、インビトロでの半減期を計算した。
半減期（ｔ１／２）（分）＝−０．６９３／ｋ
固有クリアランス値ＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇミクロソームタンパク質として示される）の計算を下に示す：
【０９１３】
【数１】
0006387360.tif 000510
ここで、Ｖ＝インキュベーション容積（ｍＬ）であり、Ｍ＝インキュベーション中のミクロソームタンパク質の含有量（ｍｇ）である。
【０９１４】
【表７９−１】
0006387360.tif 000511
【表７９−２】
0006387360.tif 000512
【０９１５】
列挙される実施形態
実施形態１．
式（Ｉ）
【０９１６】
【化３０３】
0006387360.tif 000513
［式中、
Ｒ１は、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ２ａは、水素、メチル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、メチル、もしくはエチルであるか、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ７は、
【０９１７】
【化３０４】
0006387360.tif 000514
であり、ここで
環Ａは、１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環であり、
環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、またはＣ１〜３ハロアルコキシであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい５または６員の複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＯＲ９ａ、−ＳＯ２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９ａ、ＣＨ２Ｒ９ｂ、またはＣＨＣＨ３Ｒ９ｂであり、但し、ＸがＮである場合、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ９ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９ａであり、
ここで、
前記Ｃ１〜６アルキルは、ＯＨ、フェニル、およびフェノキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
前記Ｃ３〜６シクロアルキル、５または６員の複素環、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲＲ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９ａは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、
ここで、
前記Ｃ１〜６アルキルは、１つのＣ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
前記Ｃ３〜６シクロアルキルおよび複素環は、それぞれ、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲＲ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲＲ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９ｂは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、
前記Ｃ３〜６シクロアルキルおよび複素環は、それぞれ、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ３、４〜６員の複素環、シアノ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立に選択される］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９１８】
実施形態２．
Ｒ３およびＲ４が双方とも水素である、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９１９】
実施形態３．
Ｒ１が水素である、実施形態１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９２０】
実施形態４．
式（ＩＩ）：
【０９２１】
【化３０５】
0006387360.tif 000515
で示される実施形態１から３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９２２】
実施形態５．
Ｒ５が、水素またはハロであり、
Ｒ６が、水素、ハロ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である、実施形態１から４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９２３】
実施形態６．
Ｒ５が水素である、実施形態５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９２４】
実施形態７．
Ｒ６が水素である、実施形態５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９２５】
実施形態８．
Ｒ５およびＲ６が双方とも水素である、実施形態５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９２６】
実施形態９．
Ｒ２ａがメチルである、実施形態１から８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９２７】
実施形態１０．
Ｒ２ｂが、ＯＨ、フルオロ、メトキシ、ｔ−ブトキシ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＨ２、またはＮＨ（ＣＨ３）である、実施形態１から９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９２８】
実施形態１１．
次式：
【０９２９】
【化３０６】
0006387360.tif 000516
（式中、Ｒ２ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、またはフルオロである）を有する、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９３０】
実施形態１２．
式（ＩＶ）：
【０９３１】
【化３０７】
0006387360.tif 000517
（式中、Ｒ２ｂは、ＯＨまたはＮＨ２である）で示される、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９３２】
実施形態１３．
Ｒ２ｂがＯＨである、実施形態１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９３３】
実施形態１４．
Ｒ２ｂがＮＨ２である、実施形態１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９３４】
実施形態１５．
式（Ｖ）：
【０９３５】
【化３０８】
0006387360.tif 000518
で示される、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９３６】
実施形態１６．
Ｒ２ａがメチルである、実施形態１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９３７】
実施形態１７．
Ｒ７が、
【０９３８】
【化３０９−１】
0006387360.tif 000519
【化３０９−２】
0006387360.tif 000520
である、実施形態１から１６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９３９】
実施形態１８．
Ｒ９が、水素、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルである、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９４０】
実施形態１９．
Ｒ９が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９４１】
実施形態２０．
Ｒ９が、それぞれが置換されていてもよい、ピラゾリル、ピリジニル、インドリル、またはイソキノリニルである、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９４２】
実施形態２１．
Ｒ９がＣＨ２Ｒ９ｂであり、Ｒ９ｂが、それぞれがヒドロキシル、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲＲ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の化合物。
【０９４３】
実施形態２２．
式（ＩＶ）
【０９４４】
【化３１０】
0006387360.tif 000521
［式中、
Ｒ２ｂはＯＨであり、
Ｒ５は、水素またはフルオロであり、
Ｒ６は、水素、クロロ、メチル、またはＣＨ２Ｆであり、
Ｒ７は、
【０９４５】
【化３１１】
0006387360.tif 000522
であり、
Ｒ８は、水素、メチル、またはフルオロであり、
ｎは１または２であり、
Ｒ９は、メチルシクロプロピル；イソブトキシ；フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ２Ｈ、およびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはメチル、ＣＦ３、およびＣ（ＣＨ３）２ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいピリジニルである］で示される、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９４６】
実施形態２３．
Ｒ５が水素であり、Ｒ６が、クロロ、メチル、もしくはＣＨ２Ｆであるか、または
Ｒ６が水素であり、Ｒ５がフルオロである、実施形態２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９４７】
実施形態２４．
Ｒ５およびＲ６が双方とも水素である、実施形態２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９４８】
実施形態２５．
式（ＶＩ）
【０９４９】
【化３１２】
0006387360.tif 000523
［式中、
Ｒ２ｂはフルオロであり、
Ｒ５は、水素またはフルオロであり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は、
【０９５０】
【化３１３】
0006387360.tif 000524
であり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
ｎは１であり、
Ｒ９は、１つのクロロで置換されていてもよいフェニルである］で示される、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９５１】
実施形態２６．
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（４Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；および
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンからなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９５２】
実施形態２７．
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−｛２−［（（Ｒ）１−（３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル｝−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−｛（Ｓ）−１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−｛（Ｓ）−１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−エチルアミノ｝−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−イソプロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）−６−（フルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；および
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンからなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９５３】
実施形態２８．
（Ｒ）−３−（２−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−イソブトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；および
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−イソブトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンからなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９５４】
実施形態２９．
（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン；および
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンからなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９５５】
実施形態３０．
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン；および
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｒ）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンからなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９５６】
実施形態３１．
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンである、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９５７】
実施形態３２．
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンである、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９５８】
実施形態３３．
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンである、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９５９】
実施形態３４．
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンである、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９６０】
実施形態３５．
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オンである、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９６１】
実施形態３６．
（Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（４−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）オキサゾリジン−２−オンである、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９６２】
実施形態３７．
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンである、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９６３】
実施形態３８．
実施形態１から３７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【０９６４】
実施形態３９．
治療有効量の実施形態１から３７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害の治療方法。
【０９６５】
実施形態４０．
治療有効量の実施形態１から３７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および別の治療薬を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害の治療方法。
【０９６６】
実施形態４１．
前記実施形態１から３７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、脳がん、白血病、皮膚がん、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がん、または肉腫の治療方法。
【０９６７】
実施形態４２．
前記実施形態１から３７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、その治療を必要とする対象に投与することを含む、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺、甲状腺、結腸、肺、中心性軟骨肉腫、中心性もしくは骨膜性軟骨腫腫瘍、線維肉腫、または胆管細胞癌の治療方法。
【０９６８】
実施形態４３．
脳がん、白血病、皮膚がん、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がん、または肉腫の治療で使用するための、前記実施形態１から３７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９６９】
実施形態４４．
神経膠腫、多形性神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺、甲状腺、結腸、肺、中心性軟骨肉腫、中心性もしくは骨膜性軟骨腫腫瘍、線維肉腫、または胆管細胞癌の治療で使用するための、前記実施形態１から３７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０９７０】
実施形態４５．
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オンである、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。