(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の式（Ｉａ）
【化１】
0006317807.tif 000244
（式中：
Ｌ１は、
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン；
又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−（式中、ｎは、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、又は２であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、又は４である）
であり；
Ｇ２は、
【化２】
0006317807.tif 000245
であり；
Ｒ１は、ＣＯＯＲ９、又はテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ９は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１１、ＯＲ９、又はＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｌ４は、
【化３】
0006317807.tif 000246
であり；
Ｌ２は、結合であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、又はＣＨ３であり； 
Ｌ３は、−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ６は、フェニル、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；式中、前記フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
ｓは、０又は１である）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む、
骨粗鬆症、骨折、歯周病による骨喪失、移植を受けた歯槽、整形外科の移植を受ける予定の、又は受けた関節、脊椎固定を受けた脊椎を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１がＣＯＯＲ９である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｌ１が、
ａ）ｎ−ヘキシレン；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−（式中、ｎは、１、２、又は３であり；ｐは、０又は１であり、且つｎ＋ｐ＝２又は３である）であり；
Ｒ９が、Ｈ又はＣＨ３であり；且つ
Ｒ６が、フェニル、メチル、エチル、又はプロピルである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｌ３が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；且つ
ｓが１である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｌ３が、−Ｃ≡Ｃ−であり；且つ
ｓが０である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｌ１が、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−（式中、ｎは、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、又は２であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、又は４である）である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｌ１が、Ｃ３−Ｃ７アルキレンである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｌ１が、Ｃ３−Ｃ７アルキレンである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｌ１が、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−（式中、ｎは、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、又は２であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、又は４である）である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｌ３が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；且つ
ｓが１である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｌ３が、−Ｃ≡Ｃ−であり；且つ
ｓが０である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）の化合物が下記からなる群から選択される請求項１に記載の医薬組成物：
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
（Ｚ）−メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エノアート；
メチル４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタノアート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート；
メチル３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゾアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
（Ｚ）−７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エン酸；
４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
（Ｚ）−メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エノアート；
メチル４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタノアート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート；
メチル３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゾアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
（Ｚ）−７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エン酸；
４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
（Ｚ）−メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エノアート；
メチル４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタノアート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート；
メチル３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゾアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
（Ｚ）−７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エン酸；
４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
（Ｚ）−メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エノアート；
メチル４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタノアート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート；
メチル３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゾアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
（Ｚ）−７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エン酸；
４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
７−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
エチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
イソプロピル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
Ｎ−エチル−７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタンアミド；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ヘプタンアミド；
（Ｒ）−１−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキシル）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−１−（７−ヒドロキシへプチル）ピロリジン−２−オン；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−４−エチル−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−イソプロピルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（ペンタ−２−イン−１−イル）シクロプロピル）プロパ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（ペンタ−２−イン−１−イル）シクロブチル）プロパ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−４−エチル−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−イソプロピルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（ペンタ−２−イン−１−イル）シクロプロピル）プロパ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（ペンタ−２−イン−１−イル）シクロブチル）プロパ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
５−（３−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−イノアート；及び
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−イン酸。
【請求項１３】
式（Ｉａ）の化合物が下記からなる群から選択される請求項１に記載の医薬組成物：
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；及び
４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸。
【請求項１４】
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸、またはその薬学的に許容できる塩と、リン酸カルシウムセメントと、脱灰骨基質とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に開示され特許請求される主題は、新規なＥＰ４受容体選択性ピロリジン−２−オン（γ−ラクタム）誘導体並びにＥＰ４受容体媒介性の疾病及び病態の療法としてのそれらの使用に集中する。
【背景技術】
【０００２】
特許及び特許出願を含む全ての参照文献は、引用によりその全体として本明細書に組み込まれる。
【０００３】
アラキドン酸（本明細書でＡＡと略される）は、全ての哺乳動物の細胞膜中でグリセロールの２級アルコールでリン脂質にエステル化して存在する遍在性の多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）である。エステル化されたＡＡの、カルシウム（Ｃａ２＋）誘導性の細胞質型ホスホリパーゼ２（ｃＰＬＡ２）による酵素的加水分解は遊離のＡＡを放出し、それはシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）により触媒的に転化されて中間体プロスタグランジンＨ２になり、それに続いて酵素的な異性化により天然のプロスタグランジン（ＰＧ）及びトロンボキサンになり得る。５つの主なプロスタノイドには、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）、トロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）、及びプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）がある（Ｊａｈｎ，Ｕ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８，４７，５８９４−５９５５；Ｗｙｍａｎｎ，Ｍ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００８，９，１６２−１７６；Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７８，４７，９９７−１０２９）。これら５つのプロスタグランジンは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の独特なプロスタノイドサブファミリーの、それぞれＦＰ、ＤＰ１−２、ＩＰ、ＴＰ、及びＥＰ１−４と称される９つの特定のメンバーと相互作用をする脂質メディエーターである（Ｂｒｅｙｅｒ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００１，４１，６６１−６９０）。プロスタグランジン及びＰＧ受容体薬理作用、シグナル伝達、及び生理機能は、研究され、充分に文書化されてきた（Ｈａｔａ，Ａ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００４，１０３（２），１４７−１６６；ＥｌＡｔｔａｒ，Ｔ．Ｍ．Ａ．，Ｊ．Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ．Ｍｅｄ．１９７８，７（５），２３９−２５２；Ｐｏｙｓｅｒ，Ｎ．Ｌ．，Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １９７３，２（３），３９３−４１０）。プロスタグランジンは、細胞にも組織にも貯蔵されない短命の局所信号分子であり、実質的に全ての体組織の特定の細胞により必要に応じて産生される。それらの標的細胞は、それらの分泌部位のすぐ近傍にある。周知のＰＧ機能には、細胞刺激、成長、及び分化の制御、免疫応答及び炎症、アレルギー、喘息、疼痛、血管運動神経作用、神経調節、眼内圧、及び血小板凝集、並びに熱の媒介、腎血流の管理、及び分娩誘発がある（Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．１９９３，３２（４），４１７−４３４）。
【０００４】
ほとんどのプロスタグランジンと同様に、ＰＧＥ２の生合成は、細胞膜中の遊離ＡＡの、そのエステル化された形態からの開放で始まる。ＰＧＥ２生合成に関与する１つの重要な酵素は、プロスタグランジンＨシンターゼ（ＰＧＨＳ）である。ＰＧＨＳは、ＣＯＸ機能とペルオキシダーゼ機能の両方を有する。ＣＯＸ活性は、２つの酸素挿入により、遊離ＡＡの不安定なエンドペルオキシドプロスタグランジンＧ２（ＰＧＧ２）への転化を促進する。挿入された酸素分子の１つは、その後にＰＧＨＳのペルオキシダーゼ活性により還元されて、多機能な生合成カスケード中間体ＰＧＨ２を与える。グルタチオン依存性酵素プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）は、ＰＧＨ２のペルオキシド開環により、ＰＧＨ２のＰＧＥ２への異性化を促進して、ＰＧＥ２の高度に官能化されたヒドロキシペンタノンスキャホールドを与える。
【化１】
0006317807.tif 000002
【０００５】
ＰＧＥ２の生理機能並びにＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、及びＥＰ４と称されるその４つの公知の相補的受容体サブタイプの薬理作用は、ＰＧ研究の最も広く研究され発表された分野の１つである（Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２（１６），１１６１３−１１６１７；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ２０１０，１２７−１３３；Ｒｅｇａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００３，７４（２−３），１４３−１５３；Ｂｏｕａｙａｄ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．２００２，６３（１０），６６９−６８１；Ｂｒｅｙｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，Ｓｕｐｐｌ．１９９８，６７，Ｓ８８−Ｓ９４；Ｂｒｅｙｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７９（１，Ｐａｒｔ  ２），Ｆ１２−Ｆ２３；Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０００，１（１），１３３−１４３；Ｍａ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．２００６，３９−９３；Ｍｕｔｏｈ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２００６，１２（１９），２３７５−２３８２；Ｈｅｂｅｒｔ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２，６，１２９−１３７；Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４６（２），２０５−２２９）。ＰＧＥ２は、高い親和性で、４つのＥＰ受容体のそれぞれに結合する（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ，１９９９，１１６，１３３−１４１）。プロスタグランジンＰＧＥ１（ＰＧＥ２の飽和α鎖アナログ）、種々の刺激に反応してジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）から生物学的に合成される主なエイコサノイドも、４つのＥＰ受容体サブタイプ全てに効率よく結合する。
【化２】
0006317807.tif 000003
【０００６】
ＥＰ４受容体は、骨格、筋肉、中枢神経及び末梢神経、免疫、呼吸器、心血管、消化、排泄、及び生殖組織を含む多種多様な組織で発現され、骨の成長及び再形成、骨粗鬆症、平滑筋の緩和、神経保護、眼炎症、免疫応答、及び癌などのプロセス及び状態に関与していることが知られている。ＥＰ４受容体の調節は、循環系の新生児発育にも関与し得る（Ｆａｎ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１０，３７，５７４−５８０；Ｂｏｕａｙａｄ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．２００２，６３（１０），６６９−６８１；Ｂｏｕａｙａｄ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，２８０，Ｈ２３４２−Ｈ２３４９）。ＰＧＥ２によるＥＰ４受容体の活性化は、細胞内ｃＡＭＰレベルを増加させ、抗アポトーシス活性及び細胞保護に関連した下流効果をもたらす（Ｆｕｊｉｎｏ，Ｈ．ａｎｄ  Ｒｅｇａｎ，Ｊ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００３，２４（７），３３５−３４０；Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００３，２７８（１５），１２７５２−１２７５８；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９，５８（１２），１９９７−２００２；Ｑｕｉｒｏｇａ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９３，５８（１），６７−９１）。
【０００７】
ＥＰ４受容体アゴニストは、眼内圧を低下させ、緑内障の治療に用途があることが報告されている。Ｐｒａｓａｎｎａ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，２００９，８９（５），６０８−１７；Ｌｕｕ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００９，３３１（２），６２７−６３５；Ｓａｅｋｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，２００９，５０（５）２２０１−２２０８。
【０００８】
ＥＰ４受容体アゴニストは、骨の再形成を誘導し、骨粗鬆症の治療に用途を有することも報告されている。Ｉｗａｎｉｅｃ，Ｕ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００７，１８（３），３５１−３６２；Ａｇｕｉｒｒｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎ．Ｒｅｓ．，２００７，２２（６），８７７−８８８；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００２，９９（７），４５８０−４５８５。Ｈａｙａｓｈｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．Ｂｒ．，２００５，８７−Ｂ（８），１１５０−６。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化３】
0006317807.tif 000004
（式中、
Ｌ１は
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン（式中、Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、又はＣ３−Ｃ７アルキニレンは、それぞれ１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている）；
ｂ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｔは、０、１、又は２であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇは
【化４】
0006317807.tif 000005
であり；
Ｇ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ７であり；式中、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ２は、
【化５】
0006317807.tif 000006
であり；式中、Ｇ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及びＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ１は、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ９、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ９）２、又はテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１１、ＯＲ９、又はＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｌ４は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
【化６】
0006317807.tif 000007
であり；式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロであり；
Ｌ２は、−ＣＨ２−又は結合であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、
【化７】
0006317807.tif 000008
を形成し；
Ｌ３は、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり、式中、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ２−Ｃ１０ハロアルキニルであり；式中、アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；式中、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ハロアルケニル、及びＣ２−Ｃ１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ９’、ＣＯＮＲ９’Ｒ１０’、ＣＨ２ＯＲ９’、ＳＯ３Ｒ９’、ＳＯ２ＮＲ９’Ｒ１０’、ＰＯ（ＯＲ９’）２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される１つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ９’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１１’、ＯＲ９’、又はＳＯ２Ｒ１１’であり；
Ｒ１１’はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｒは、０又は１であり；且つ
ｓは、０又は１である）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１０】
別な態様において、本発明は、式（Ｉａ）
【化８】
0006317807.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、及びｓは本明細書に定義される通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１１】
本発明の別な態様において、式（ＩＩ）
【化９】
0006317807.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、及びＬ３は、本明細書に定義される通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩がある。
【００１２】
本発明の別な態様は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、溶媒和物の塩、若しくは塩の溶媒和物を、薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００１３】
別な態様において、本発明は、高い親和性及びアゴニスト活性でＥＰ４受容体に結合する化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、他のＥＰ受容体よりもＥＰ４受容体への選択性を有し得る。他の特定の実施形態において、本発明の化合物は、他のＥＰ受容体及び他のプロスタグランジン受容体に対して、ＥＰ４受容体への選択性を有し得る。
【００１４】
別な態様において、本発明は、患者に、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物又は組成物を投与することによる、ＥＰ４受容体に関連する疾病又は疾患を治療する方法を提供する。そのような疾病又は疾患には、緑内障などの眼内圧亢進に関連するものがある。本発明の化合物及び組成物により治療可能な他の疾病又は病態には、骨粗鬆症など過度な骨喪失に関連するものがある。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）の化合物を調製する方法も提供する。
【００１６】
別な態様において、本発明は、ＥＰ４アゴニストの調製に有用な中間体も提供する。さらに別な態様において、本発明は中間体を調製する方法を提供する。
【００１７】
本化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、溶媒和物の塩、若しくは塩の溶媒和物の、本明細書に記載される疾病又は病態の治療のための医薬の製造における、単独又は１種以上の薬学的に許容できる担体（複数可）との組み合わせでの使用がさらに本明細書に提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、ラット頭蓋冠欠損モデルにおける骨の成長の刺激に対する化合物２Ｅの効果を示すデータを表す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
用語の定義
本明細書での用語「アゴニスト」は、その生物学的効果が、天然のアゴニストＰＧＥ２の作用によく似ている化合物を指す。アゴニストは、完全な効能（すなわちＰＧＥ２と同等）、部分的な効能（ＰＧＥ２に比べてより低い最大効能）、又は超最大効能（ＰＧＥ２に比べてより高い最大効能）を有し得る。部分的効能を有するアゴニストは、「パーシャルアゴニスト」と称される。超最大効能を有するアゴニストは、「スーパーアゴニスト」と称される。
【００２０】
本明細書での用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルがあるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書での用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、及び３−デセニルがあるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書での用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。代表例には、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどがある。
【００２３】
本明細書での用語「アルキレン」は、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素から誘導された二価の基を意味する。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−があるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書での用語「アルケニレン」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素から誘導された二価の基を意味する。アルケニレンの代表例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−があるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書での用語「アルキニレン」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素から誘導された二価の基を意味する。アルキニレンの代表例には、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−があるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書での用語「アルコキシ」は、酸素原子により親分子部分に付けられた本明細書に定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシがあるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書での用語「アルキルカルボニル」は、Ｃ（Ｏ）基により親分子部分に付けられた本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
【００２８】
本明細書での用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」は、１、２、３、４、５、６、又は７つの水素原子がハロゲンにより置換されている、それぞれ本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味する。例えば、ハロアルキルの代表例には、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルなどがあるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書での用語「ハロアルコキシ」は、１、２、３、４、５、又は６つの水素原子がハロゲンにより置換されている本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの代表例には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、及びペンタフルオロエトキシがあるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書での用語「アリール」は、フェニル又は二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、インダニル、又はインデニルである。フェニル及び二環式アリールは、フェニル又は二環式アリール内に含まれる任意の炭素原子により親分子部分に付いている。
【００３１】
本明細書での用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール又は縮合二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員又は６員の環である。５員環は、２つの二重結合及び１、２、３、又は４つのヘテロ原子を環原子として含む。６員環は、３つの二重結合及び１、２、３、又は４つのヘテロ原子を環原子として含む。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルがあるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールが追加の環に縮合している８員から１２員の環系であり、追加の環は芳香族でも、部分的に飽和でもよく、追加のヘテロ原子を含んでもよい。二環式ヘテロアリールの代表例には、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、クロメニル、フロピリジニル、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル、チエノピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、及び２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジニルがあるが、これらに限定されない。単環式及び二環式ヘテロアリール基は、単環式及び二環式ヘテロアリール基内に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素原子により親分子部分に接続している。
【００３２】
本明細書での用語「シクロアルキル」は、環原子として３、４、５、６、７、又は８つの炭素原子及び０のヘテロ原子を、並びに０の二重結合を含む炭素環式環系を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルがあるが、これらに限定されない。本発明のシクロアルキル基は、基の隣接しない２つの炭素原子を連結する、１、２、３、又は４つの炭素原子のアルキレンブリッジを含み得る。そのような架橋系の例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルがあるが、これらに限定されない。本明細書に記載されるシクロアルキル基は、任意の置換可能な炭素原子により、親分子部分に付くことができる。
【００３３】
本明細書での用語「複素環」又は「複素環式」は、単環式複素環、二環式複素環、又はスピロ環式複素環を指す。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３員、４員、５員、６員、７員、又は８員の環である。３員又は４員の環は、１つのヘテロ原子及び任意選択で１つの二重結合を含む。５員環は、０又は１つの二重結合及び１、２、又は３つのヘテロ原子を含む。６員、７員、又は８員の環は、０、１、又は２つの二重結合及び１、２、又は３つのヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロピラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、チオピラニル、及びトリチアニルがあるが、これらに限定されない。二環式複素環は、単環式複素環がフェニル、飽和若しくは部分飽和炭素環式環、又は別の単環式複素環式環に縮合している５員〜１２員環の環系である。二環式複素環の代表例には、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジチオリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルがあるが、これらに限定されない。スピロ環式複素環は、同じ炭素原子上にある置換基の２つが、シクロアルキル及び複素環からなる群から選択される３員、４員、５員、又は６員の単環式環を形成し、そのそれぞれが１、２、３、４、又は５つのアルキル基により任意選択で置換されている、４員、５員、６員、７員、又は８員の単環式複素環を意味する。スピロ複素環の例には、５−オキサスピロ［３，４］オクタン及び８−アザスピロ［４．５］デカンがあるが、これらに限定されない。本発明の単環式及び二環式複素環基は、基の隣接しない原子を連結する１、２、３、又は４つの炭素原子のアルキレンブリッジを含み得る。そのような架橋複素環の例には、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノイソキノリニル（ｍｅｔｈａｎｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、及びオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルがあるが、これらに限定されない。単環式、二環式、及びスピロ環式複素環基は、単環式、二環式、及びスピロ環式複素環基内に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素原子により親分子部分に接続している。
【００３４】
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルキレン」などの用語の前には、特定の場合に基に存在する原子の数を示す呼称があり得る（例えば、「Ｃ３−Ｃ１０アルキル」、「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニレン」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニレン」）。これらの呼称は、一般に当業者に理解されている通り使用される。例えば、表示「Ｃ」とそれに続く下付きの数は、それに続く基に存在する炭素原子の数を示す。そのため、「Ｃ３アルキル」は、３つの炭素原子を持つアルキル（すなわちｎ−プロピル、イソプロピル）である。「Ｃ３−Ｃ１０」などのように範囲が与えられる場合、それに続く基の数は、列記された範囲内にある任意の数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ３−Ｃ１０アルキル」は、どのように配置されていようとも３〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００３５】
本明細書での「患者」は、本発明の化合物により治療され得る病態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）又は鳥を指す。
【００３６】
化合物
本発明の全般的な態様によると、ＥＰ４受容体アゴニストとして有用な化合物、並びにそれに関連する組成物及び方法が提供される。本発明の化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）に説明される構造を有する。
【化１０】
0006317807.tif 000011
【００３７】
式（Ｉ）は、ラクタム環のγ位でのβ立体化学を有する化合物又はβとαの立体化学の実質的に等しい混合物を指す。γ位で純粋又は実質的に純粋なα立体化学を有する化合物は除外される。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、又はＣ３−Ｃ７アルキニレンであり、式中、Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、又はＣ３−Ｃ７アルキニレンは、それぞれ、１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている。他の実施形態において、Ｌ１は、任意選択で置換されているＣ３−Ｃ７アルキレンである。化合物のいくつかの群において、Ｌ１は、それぞれ１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されているｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、又はｎ−ヘプチレンである。化合物の下位群において、Ｌ１はｎ−ヘキシレンである。
【００３９】
他の実施形態において、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−であり；式中、ｔ、ｐ、及びＧは、本明細書に定義される通りである。化合物のいくつかの群において、ｔとｐは両方とも０である。化合物の他の群において、ｔは０であり、ｐは、０、１、２、又は３である。化合物のさらに他の群において、ｐは０であり、ｔは、０、１、又は２である。
【００４０】
他の実施形態において、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−であり、式中、Ｇ１は本明細書で定義される通りであり、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ｐは、１、２、又は３である。
【００４１】
さらに他の実施形態において、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、Ｇ２、ｎ、及びｐは本明細書に定義される通りである。
【００４２】
さらに他の実施形態において、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−である。
【００４３】
さらに他の実施形態において、Ｌ１は、−（ＣＨ２）３−Ｇ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−である。例えば、化合物のいくつかの群において、Ｇ２は、
【化１１】
0006317807.tif 000012
であり、ｎは２であり、ｐは０である。他の群において、Ｇ２は、
【化１２】
0006317807.tif 000013
であり、ｎは３であり、ｐは０である。さらに他の群において、Ｇ２は、
【化１３】
0006317807.tif 000014
であり、ｎは２であり、ｐは、０、１、２、又は３である。さらに他の群において、Ｇ２は、
【化１４】
0006317807.tif 000015
であり、ｐは０であり、ｎは、２、３、４、又は５である。いくつかの下位群において、Ｇ２は
【化１５】
0006317807.tif 000016
であり、ｎは２であり、ｐは０である。他の下位群において、Ｇ２は、
【化１６】
0006317807.tif 000017
であり、ｎは３であり、ｐは０である。他の下位群において、Ｇ２は、
【化１７】
0006317807.tif 000018
であり、ｎは１であり、ｐは１である。
【００４５】
さらに他の実施形態において、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−である。例えば、化合物のいくつかの群において、Ｇ２は、
【化１８】
0006317807.tif 000019
であり、ｎは１である。化合物の特定の下位群において、Ｇ２は、
【化１９】
0006317807.tif 000020
であり、ｎは１である。他の下位群において、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−であり、Ｇ２は
【化２０】
0006317807.tif 000021
であり、ｎは１である。さらに他の下位群において、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、Ｇ２は
【化２１】
0006317807.tif 000022
であり、ｎは１である。
【００４６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ９、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ９）２、又はテトラゾール−５−イルであり；式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル）、又はアリール（例えば、フェニル）であり、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル）、ＣＯＲ１１、ＯＲ９、又はＳＯ２Ｒ１１であり；式中、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル）である。化合物のある群において、Ｒ１は、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＣＨ３である。化合物の別な群において、Ｒ１はＣＯＯＨである。
【００４７】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物において、Ｌ４は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
【化２２】
0006317807.tif 000023
であり；式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｌ４は−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−であり、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素である。他の実施形態において、Ｌ４は−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロである。化合物のいくつかの群において、Ｌ４は−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｒ２及びＲ３は水素である。特定の下位群において、Ｌ４は、
【化２３】
0006317807.tif 000024
である。他の実施形態において、Ｌ４は−Ｃ≡Ｃ−である。さらに他の実施形態において、Ｌ４は、
【化２４】
0006317807.tif 000025
である。
【００４８】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物において、Ｌ２は、−ＣＨ２−又は結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ２は結合である。
【００４９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチルなど）であるか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、
【化２５】
0006317807.tif 000026
を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に水素又はＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチルなど）であり、Ｒ５は水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチルなど）である。さらに他の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は水素である。他の実施形態において、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はメチルである。
【００５０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物において、下部鎖（ｌｏｗｅｒ  ｃｈａｉｎ）のヒドロキシル基の立体化学は、αとβのいずれか又はαとβの混合物であり得る。
【化２６】
0006317807.tif 000027
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されているＣ２−Ｃ６アルキニレンである。他の実施形態において、Ｌ３はＣ２−Ｃ６アルキニレンである。例えば、化合物のいくつかの群において、Ｌ３は、エチニレン、プロピニレン、又はブチニレンである。化合物のいくつかの下位群において、Ｌ３は、−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−である。他の下位群において、Ｌ３は−Ｃ≡Ｃ−である。他の下位群において、Ｌ３は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−である。
【００５２】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、アリール又はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、式中、アリールは、本明細書に記載される通り任意選択で置換されている。他の実施形態において、Ｒ６は、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ２−Ｃ１０ハロアルキニルであり、式中、アリールは、本明細書に記載される通り任意選択で置換されている。化合物のある群において、Ｒ６は、フェニル又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、式中、フェニルは、本明細書に記載される通り任意選択で置換されている。特定の下位群において、Ｒ６は、フェニル、メチル、エチル、又はプロピルである。
【００５３】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、それぞれ、本明細書に記載される通り任意選択で置換されているアリール又はヘテロアリールである。化合物のいくつかの群において、Ｒ６は、本明細書に記載される通り任意選択で置換されているアリールである。化合物のいくつかの群において、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、又は−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３）により任意選択で置換されているフェニルである。本発明の他の実施形態において、Ｒ６は、それぞれ、本明細書に記載される通り任意選択で置換されているヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ２−Ｃ１０ハロアルキニルである。他の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチルなど）である。化合物のいくつかの群において、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、又はｎ−ペンチルである。化合物の特定の下位群において、Ｒ６は、メチル、エチル、又はｎ−プロピルである。
【００５４】
本発明の一態様において、Ｌ１−Ｒ１がＣ３−Ｃ７アルキレン−Ｒ１であるか（式中、Ｃ３−Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている）；或いは、Ｌ１−Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−Ｒ１、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−Ｒ１であり、式中、ｎが、１、２、３、４、又は５であり、ｐが０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；Ｇ２が
【化２７】
0006317807.tif 000028
であり、式中、Ｇ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及びＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており；Ｒ１がＣＯＯＲ９であり；Ｒ９が、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物がある。本発明のこの態様の一実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は、ｎ−ヘキシレン−ＣＯＯＲ９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲ９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−ＣＯＯＲ９、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−ＣＯＯＲ９であり；式中、ｎは、１、２、又は３であり、ｐは０又は１であり；Ｇ２は
【化２８】
0006317807.tif 000029
であり、且つ、Ｒ９は、Ｈ又はＣＨ３である。
【００５５】
本発明のこの態様の別な実施形態において、Ｌ１−Ｒ１はＣ３−Ｃ７アルキレン−Ｒ１であり、Ｃ３−Ｃ７アルキレンは、１〜４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている。化合物のある群において、例えば、Ｌ１−Ｒ１は、ｎ−ペンチレン−ＣＯＯＲ９、ｎ−ヘキシレン−ＣＯＯＲ９、ｎ−ヘプチレン−ＣＯＯＲ９などであり、Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ３である。一実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は、ｎ−ヘキシレン−ＣＯＯＨ、ｎ−ヘキシレン−ＣＯＯＣＨ３、又はｎ−ヘキシレン−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００５６】
本発明のこの態様の別な実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１であり；且つＧ２は、
【化２９】
0006317807.tif 000030
である。別な実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−ＣＯＯＲ９（すなわちｐが０である）であり、Ｇ２は、
【化３０】
0006317807.tif 000031
であり、ｎは２又は３であり、且つＲ９は、Ｈ又はＣＨ３である。一実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は
【化３１】
0006317807.tif 000032
である。別な実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は
【化３２】
0006317807.tif 000033
である。
【００５７】
本発明のこの態様の別な実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１であり、且つＧ２は
【化３３】
0006317807.tif 000034
である。別な実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−ＣＯＯＲ９（すなわちｐが０である）であり、Ｇ２は
【化３４】
0006317807.tif 000035
であり、ｎは、２又は３であり；且つ、Ｒ９は、Ｈ又はＣＨ３である。さらに別な実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は
【化３５】
0006317807.tif 000036
である。さらに別な実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は
【化３６】
0006317807.tif 000037
である。
【００５８】
別な実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−ＣＨ２−Ｇ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ９であり、Ｇ２は
【化３７】
0006317807.tif 000038
であり、且つＲ９はＨ又はＣＨ３である。別な実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−ＣＨ２−Ｇ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ９であり、Ｇ２は
【化３８】
0006317807.tif 000039
であり、且つＲ９はＨである。
【００５９】
本発明のこの態様のさらに別な実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−ＣＯＯＲ９であり、且つＧ２は
【化３９】
0006317807.tif 000040
である。さらに別な実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−ＣＯＯＲ９であり、Ｇ２は
【化４０】
0006317807.tif 000041
であり、ｎは１であり、且つＲ９は、Ｈ又はＣＨ３である。別な実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−ＣＯＯＲ９であり、Ｇ２は
【化４１】
0006317807.tif 000042
であり、ｎは１であり、且つＲ９はＨである。
【００６０】
本発明のこの態様の別な実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−ＣＯＯＲ９であり、且つＧ２は
【化４２】
0006317807.tif 000043
である。別な実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−ＣＯＯＲ９であり、Ｇ２は
【化４３】
0006317807.tif 000044
であり、ｎは１であり、且つ、Ｒ９は、Ｈ又はＣＨ３である。別な実施形態において、Ｌ１−Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−ＣＯＯＲ９であり、Ｇ２は
【化４４】
0006317807.tif 000045
であり、ｎは１であり、且つ、Ｒ９はＨである。
【００６１】
本発明の別な態様において、Ｌ２が結合であり、Ｌ４が−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素であり、Ｒ４及びＲ５が、独立にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｌ３がＣ２−Ｃ６アルキニレンであり；式中、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンが、１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されており；且つ、Ｒ６が、アリール又はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、式中、アリールが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。この態様の第一の実施形態において、Ｌ４は
【化４５】
0006317807.tif 000046
であり、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈ又はＣＨ３である。第一の実施形態による化合物のある群において、Ｌ３は、エチニレン、プロピニレン、又はブチニレンである。化合物の下位群において、Ｒ６は、本明細書に記載される通り任意選択で置換されているアリールである。別な下位群において、Ｒ６は、本明細書に記載される通り任意選択で置換されているフェニルである。別な下位群において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は水素である。化合物の下位群において、Ｌ３は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−である。この実施形態の化合物の別な群において、Ｒ６はＣ１−Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチルなど）である。化合物の下位群において、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ブチルである。
【００６２】
本発明の別な態様において、
【化４６】
0006317807.tif 000047
であり（すなわち、ヒドロキシル基立体化学がαであり、Ｌ２が結合であり、且つｓが１である）、Ｒ６が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ２−Ｃ１０ハロアルキニル（それぞれ、本明細書に記載される通り任意選択で置換されている）であり、且つ、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ４、及びＲ５が本明細書に定義される通りである、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。本発明のこの態様の第一の実施形態において、Ｌ４は
【化４７】
0006317807.tif 000048
であり、且つ、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈ又はＣＨ３である。第一の実施形態による化合物のある群において、Ｌ３は、エチニレン、プロピニレン、又はブチニレンである。別な群において、Ｒ６は、本明細書に記載される通り任意選択で置換されているフェニルである。別な群において、Ｒ４はメチルであり、且つＲ５は水素である。化合物の下位群において、Ｌ３は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−である。この実施形態の化合物の別な群において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチルなど）である。化合物の下位群において、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ブチルである。本発明のこの態様の第二の実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、且つ、Ｒ４及びＲ５は、独立にＨ又はＣＨ３である。本発明のこの態様の第三の実施形態において、Ｌ４は、−Ｃ≡Ｃ−であり、且つ、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈ又はＣＨ３である。本発明のこの実施形態の第四の実施形態において、Ｌ４は
【化４８】
0006317807.tif 000049
であり、Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈ又はＣＨ３である。第二、第三、及び第四の実施形態による化合物の群は、Ｌ３が、エチニレン、プロピニレン、又はブチニレンであり、且つ、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチルなど）又は本明細書に記載される通り任意選択で置換されているフェニルであるものを含む。
【００６３】
本発明の別な態様において、
【化４９】
0006317807.tif 000050
であり、Ｌ４が−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−であり；Ｒ２及びＲ３が、それぞれ水素であり；且つ、Ｒ４及びＲ５が、独立にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルである、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。本発明のこの態様による第一の実施形態において、Ｌ３はＣ２−Ｃ６アルキニレンであり；式中、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されており；且つ、Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ２−Ｃ１０ハロアルキニル（それぞれ、本明細書に記載される通り任意選択で置換されている）である。
【００６４】
本発明の別な態様において、
Ｌ１−Ｒ１がＣ３−Ｃ７アルキレン−Ｒ１であるか（式中、Ｃ３−Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている）；或いは、Ｌ１−Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−Ｒ１、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−Ｒ１であり、式中、ｎが、１、２、３、４、又は５であり、ｐが、０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；Ｇ２が
【化５０】
0006317807.tif 000051
であり、式中、Ｇ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及びＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており；Ｒ１がＣＯＯＲ９であり；Ｒ９が、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｌ２が結合であり；
Ｌ４が、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
【化５１】
0006317807.tif 000052
であり；式中、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロであり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し；
Ｌ３がＣ２−Ｃ６アルキニレンであり；式中、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンが、１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ６が、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ２−Ｃ１０ハロアルキニルであり、式中、アリールが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ
ｓが０又は１である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物がある。
【００６５】
前記態様の一実施形態において、
【化５２】
0006317807.tif 000053
である。
【００６６】
本発明の前記態様による別な実施形態において、Ｌ４は
【化５３】
0006317807.tif 000054
であり；Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｌ３はＣ２−Ｃ６アルキニレンであり；且つ、Ｒ６は、アリール又はＣ１−Ｃ１０アルキルであり；式中、アリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている。
【００６７】
前記実施形態による化合物のある群において、Ｌ１−Ｒ１はＣ３−Ｃ７アルキレン−Ｒ１であるか；或いは、Ｌ１−Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−Ｒ１、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−Ｒ１であり、式中、ｎは、１、２、又は３であり、ｐは、０、１、又は２であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、又は４であり；Ｇ２は、
【化５４】
0006317807.tif 000055
であり；Ｒ１はＣＯＯＲ９であり；Ｒ９は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈ又はＣＨ３であり；Ｌ３は、エチニレン、プロピニレン、又はブチニレンであり；且つ、Ｒ６は、フェニル又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、式中、フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている。
【００６８】
前記実施形態による化合物の一下位群において、Ｌ１は、ｎ−ヘキシレン、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは、１、２、又は３であり；ｐは、０又は１であり、且つｎ＋ｐ＝２又は３であり；Ｇ２は
【化５５】
0006317807.tif 000056
であり；Ｒ１はＣＯＯＲ９であり；Ｒ９は、Ｈ又はＣＨ３であり；Ｌ３は、−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；且つ、Ｒ６は、フェニル、メチル、エチル、又はプロピルである。例えば、この下位群の特定の化合物において、Ｌ３は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり、且つ、ｓは１である。この下位群のさらに他の化合物において、Ｌ３は−Ｃ≡Ｃ−であり、且つ、ｓは０である。
【００６９】
前記実施形態による化合物の別な下位群において、Ｌ３は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり、且つ、ｓは１である。
【００７０】
前記実施形態による化合物の別な下位群において、Ｌ３は、−Ｃ≡Ｃ−であり、且つ、ｓは０である。
【００７１】
前記実施形態による化合物の別な群において、Ｌ１はＣ３−Ｃ７アルキレンであり、式中、Ｃ３−Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている。
【００７２】
前記実施形態による化合物の別な群において、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つ、ｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；且つ、Ｇ２は
【化５６】
0006317807.tif 000057
であり、式中、Ｇ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及びＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
【００７３】
前記実施形態による化合物の別な下位群において、Ｌ３は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；ｓは１であり；且つ、Ｌ１はＣ３−Ｃ７アルキレンであり、式中、Ｃ３−Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている。前記実施形態による化合物の別な下位群において、Ｌ３は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；ｓは１であり；Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；且つ、Ｇ２は
【化５７】
0006317807.tif 000058
であり、式中、Ｇ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及びＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
【００７４】
前記実施形態による化合物の別な下位群において、Ｌ３は、−Ｃ≡Ｃ−であり；ｓは０であり；且つ、Ｌ１はＣ３−Ｃ７アルキレンであり、式中、Ｃ３−Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている。前記実施形態による化合物の別な下位群において、Ｌ３は、−Ｃ≡Ｃ−であり；ｓは０であり；且つ、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−であり、式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；且つ、Ｇ２は
【化５８】
0006317807.tif 000059
であり、式中、Ｇ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及びＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
【００７５】
別な態様において、本発明は、下記からなる群から選択される化合物：
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
（Ｚ）−メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エノアート；
メチル４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタノアート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート；
メチル３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゾアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
（Ｚ）−７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エン酸；
４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
（Ｚ）−メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エノアート；
メチル４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタノアート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート；
メチル３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゾアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
（Ｚ）−７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エン酸；
４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
（Ｚ）−メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エノアート；
メチル４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタノアート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート；
メチル３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゾアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
（Ｚ）−７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エン酸；
４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
（Ｚ）−メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エノアート；
メチル４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタノアート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート；
メチル３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゾアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
（Ｚ）−７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エン酸；
４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
７−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
エチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
イソプロピル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
Ｎ−エチル−７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタンアミド；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ヘプタンアミド；
（Ｒ）−１−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキシル）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−１−（７−ヒドロキシへプチル）ピロリジン−２−オン；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−４−エチル−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−イソプロピルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（ペンタ−２−イン−１−イル）シクロプロピル）プロパ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（ペンタ−２−イン−１−イル）シクロブチル）プロパ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−４−エチル−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−イソプロピルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（ペンタ−２−イン−１−イル）シクロプロピル）プロパ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（ペンタ−２−イン−１−イル）シクロブチル）プロパ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
５−（３−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−イノアート；及び
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−イン酸；又は
その薬学的に許容できる塩を提供する。
【００７６】
本明細書に記載される化合物は、不斉（又はキラル）中心が存在する立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は、キラルな炭素原子の周りの置換基の配置によって「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書での用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０に定義されている配置である。
【００７７】
記載される化合物の種々の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）及びその混合物も企図される。記載される化合物の個別の立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含む市販の出発物質からの合成によっても、ラセミ混合物の調製と、それに続いて当業者に公知である方法を利用する個別の立体異性体の分割によっても調製できる。分割の例には、例えば、（ｉ）エナンチオマーの混合物のキラル補助剤への付加、ジアステレオマーの生じた混合物の再結晶若しくはクロマトグラフィーによる分離、それに続いて光学的に純粋な生成物の遊離；又は（ｉｉ）エナンチオマー若しくはジアステレオマーの混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの分離がある。
【００７８】
本化合物には幾何異性体が存在し得る。炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基、又は複素環基の周囲の置換基の配置から生じる種々の幾何異性体及びその混合物は全て企図される。炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素結合の周囲の置換基は、Ｚ又はＥ配置であると称され、シクロアルキル又は複素環の周囲の置換基は、シス又はトランス配置であると称される。
【００７９】
本明細書に開示される化合物が、互変異性の現象を示し得ることを理解されたい。
【００８０】
そのため、本明細書内の式は、可能性のある互変異性形態の一方のみを表し得る。あらゆる互変異性形態及びその混合物が本明細書に包含され、化合物の命名又は式内で利用される任意の１つの互変異性形態のみに限定されないものとすることを理解されたい。
【００８１】
さらに、特記されない限り、本明細書に描かれる構造が、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、水素の重水素若しくはトリチウムによる置換、又は炭素の１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮炭素による置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイのプローブとして、又はＥＰ４受容体アゴニストとして有用である。
【００８２】
合成手段により形成された、又は生体内変化若しくは化学的手段によりインビボで形成された化合物も本発明の一部として企図される。例えば、本発明の特定の化合物は、対象への投与時に本発明の他の化合物に転化されるプロドラッグとして作用し得る。
【００８３】
治療の方法
本発明の化合物はＥＰ４受容体アゴニストであり、ＥＰ４受容体アゴニストに反応する病態又は疾病を治療又は予防するのに有用である。本発明の化合物により治療可能な病態又は疾病には、眼内圧亢進、緑内障、高眼圧、ドライアイ、黄斑浮腫、黄斑変性、脱毛症（単独、又は例えば、Ｌ−ＰＧＤＳ阻害剤若しくはＨ−ＰＧＤＳ阻害剤との組み合わせで、又はＬ−ＰＧＤＳ阻害剤とＨ−ＰＧＤＳ阻害剤の両方との組み合わせで；Ｇａｒｚａ，Ｌ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１２，４（１２６），１２６ｒａ３４）、脳血管発作（Ｌｉａｎｇ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２０１１，１２１（１１），４３６２−４３７１）、外傷による脳損傷、神経因性疼痛（例えば、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、ヘルペス後神経痛、ＨＩＶ関連神経障害、三叉神経痛、動脈管（ｄｕｃｔｕｓ  ａｒｔｅｒｉｏｓｉｓ）、化学療法誘発性疼痛）、骨粗鬆症（Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｋ．Ｏ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６，１７９９−１８０２）又はグルココルチコイド治療による骨密度低下、骨折、及び歯周病による骨喪失、外科的処置、癌、又は外傷がある。本発明の化合物のさらなる用途には、歯科又は整形外科のインプラントを受け入れるための骨の準備における骨密度の増加における用途、オッセオインテグレーション増大のためのインプラントのコーティングにおける用途、及び全形態の脊椎固定における用途がある。
【００８４】
本発明は、（ｉ）治療上有効な量の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、若しくはいずれかの溶媒和物；又は（ｉｉ）上記化合物、塩、若しくは溶媒和物のいずれか、及び薬学的に許容できる担体を含む組成物を、その必要のある患者に投与することを含む治療の方法を与える。
【００８５】
一態様において、本発明は、緑内障、骨粗鬆症、骨折、歯周病による骨喪失若しくは骨密度低下、脱毛症、移植を受けた歯槽、整形外科の移植を受ける予定の、又は受けた関節、脊椎固定を受けた脊椎、又は神経因性疼痛を治療する方法を与える。
【００８６】
別な態様において、本発明は、骨形成を刺激する方法を与える。本発明のこの態様によると、一実施形態は、骨粗鬆症、骨折、及び歯周病を治療する方法を与える。別な実施形態において、本発明の化合物又は組成物は、単独で投与される。さらに別な実施形態において、化合物又は組成物は、１種以上の追加の治療剤と組み合わせて投与され、骨喪失又は骨粗鬆症を治療する。本発明の化合物を、有機ビスホスホナート（例えば、アレンドロン酸又はアレンドロン酸ナトリウム）；カテプシンＫ阻害剤；エストロゲン又はエストロゲン受容体調節物質；カルシトニン；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；デノスマブなどのＲＡＮＫＬ阻害剤；ＰＴＨなどの骨同化剤；ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、及びＢＭＰ−７などの骨形成剤；ビタミンＤ又はＥＤ−７０などの合成ビタミンＤアナログ；アンドロゲン又はアンドロゲン受容体調節物質；ＳＯＳＴ阻害剤；並びにその薬学的に許容できる塩及び混合物など、骨喪失の治療又は予防に有用な他の薬剤と組み合わせて使用できる。好ましい組み合わせは、本発明の化合物と有機ビスホスホナートである。
【００８７】
別な態様において、本発明は、眼内圧を低下させる方法を与える。本発明のこの態様によると、一実施形態は、緑内障を治療する方法を与える。別な実施形態において、本発明の化合物又は組成物は単独で投与される。さらに別な実施形態において、化合物又は組成物は、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロールなどのβ受容体遮断薬、ピロカルピンなどの副交感神経興奮剤、エピネフリン、アイオピジン、ブリモニジン、クロニジン、又はパラ−アミノクロニジンなどの交感神経興奮剤、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド（ｍｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、又はブリンゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤；及びラタノプロスト、トラバプロスト（ｔｒａｖａｐｒｏｓｔ）、又はウノプロストンなどのプロスタグランジン、並びにその薬学的に許容できる塩及び混合物など、眼内圧を低下させる１種以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される。
【００８８】
さらに別の態様において、本発明は、神経因性疼痛を治療する方法を与える。本発明のこの態様によると、一実施形態は、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、ヘルペス後神経痛、ＨＩＶ関連神経障害、三叉神経痛、又は化学療法誘発性疼痛を治療する方法を与える。別な実施形態において、本発明の化合物又は組成物は単独で投与される。さらに別な実施形態において、化合物又は組成物は、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、及びラモトリギン、並びにその薬学的に許容できる塩及び混合物など、神経因性疼痛を治療する１種以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される。
【００８９】
本明細書に記載される化合物は、対象とする化合物を、１種以上の薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与できる。本化合物の「治療上有効な量」という句は、あらゆる医療に当てはまる妥当なベネフィット／リスク比で、疾患を治療する化合物の充分な量を意味する。しかし、化合物及び組成物の総１日用量が、正常な医療判断の範囲内で担当医により決定され得ることが理解される。特定の患者に対する具体的な治療上有効な投与量レベルは、治療される疾患及びその疾患の重症度；利用される具体的な化合物の活性；利用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態及び以前の病歴、性別、及び食事；利用される具体的な化合物の投与の時間、投与経路、及び排泄速度；治療期間；利用される具体的な化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物；並びに医学分野に周知である同様な因子を含む種々の因子に依存し得る。例えば、化合物の投与量を、所望の治療効果を達成するのに要するよりも低いレベルで始め、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増やすことは、充分に当技術分野の範囲内である。医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、特定の患者及び特定の投与様式に対して所望の治療反応を達成するのに有効な活性化合物（複数可）の量を得るように変化させることができる。特定の病状の治療において、化合物の反復した又は慢性の投与が、所望の治療反応を達成するのに必要なことがある。「反復した又は慢性の投与」は、数日、数週間、数か月、又はそれ以上の期間にわたる、日々の（すなわち毎日）又は間欠的な（すなわち毎日でない）化合物の投与を指す。とりわけ、慢性の疼痛状態の治療は、化合物のそのような反復した又は慢性の投与を必要とすることがある。本明細書に記載される化合物は、反復した又は慢性の投与時により効果的になることがあるので、反復した又は慢性の投与時の治療上有効な投与量が、単一の投与からの治療上有効な投与量よりも低くなり得る。
【００９０】
併用療法は、１種以上の本明細書に記載される化合物及び１種以上の追加の医薬品を含む単一の医薬用量製剤の投与、並びに化合物及び各追加の医薬品の、それ自体の別々な医薬用量製剤での投与を含む。例えば、本明細書に記載される化合物及び１種以上の追加の医薬品は、錠剤又はカプセルなど、固定した比率の各有効成分を有する単一の経口用量組成物で患者に一緒に投与しても、各薬剤を、別な経口用量製剤で投与してもよい。別な用量製剤が使用される場合、本化合物及び１種以上の追加の医薬品は、基本的に同じ時間にでも（例えば、同時に）、別なずらした時間にでも（例えば、連続的に）投与できる。
【００９１】
本発明の一態様において、本発明の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、若しくはいずれかの溶媒和物；又は（ｉｉ）上記化合物、塩、若しくは溶媒和物のいずれか、及び薬学的に許容できる担体を含む組成物は、活性医薬品として投与される。別な態様において、本発明の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、若しくはいずれかの溶媒和物；又は（ｉｉ）上記化合物、塩、若しくは溶媒和物のいずれか、及び薬学的に許容できる担体を含む組成物は対象に投与され、投与された化合物が、対象内で、化学的又は生体内変化により活性医薬品に転化する。
【００９２】
この化合物の眼科用製剤は、０．００１から５％、特に０．００１から０．１％の活性薬剤を含み得る。投与量が、眼内圧の低下、緑内障の治療、血流速度又は酸素分圧の増加に効果的であるならば、例えば、約１０％までのより高い用量又はより低い用量を利用できる。単一の投与量では、０．００１から５．０ｍｇ、好ましくは０．００５から２．０ｍｇ、及び特に０．００５から１．０ｍｇの化合物を、ヒトの眼に適用可能である。
【００９３】
化合物を、１日あたり１回又は数回、それぞれ成人あたり０．００１ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは成人あたり約０．０１から約１０ｍｇの量で経口投与できる。化合物は、１日１回又は数回、それぞれ成人あたり０．１ｎｇから１０ｍｇの量で非経口投与しても、１日あたり１時間から２４時間静脈に連続投与してもよい。化合物を局所投与して、０．０００１μｇから５００μｇの量で骨形成を刺激することもできる。
【００９４】
医薬組成物
医薬組成物は、本明細書に記載される化合物、その薬学的に許容できる塩、又はいずれかの溶媒和物を含み得る。本明細書に記載される化合物、塩、又は溶媒和物を含む医薬組成物は、１種以上の非毒性の薬学的に許容できる担体と共に、単独、又は１種以上の上述の他の医薬品と組み合わせて製剤できる。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、当技術分野に周知であるプロセスにより、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥プロセスにより製造できる。
【００９６】
医薬組成物は、ヒト、他の哺乳動物、及び鳥に、経口、直腸内、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏、又は滴剤により）、頬に、又は経口若しくは鼻腔内スプレーとして投与できる。本明細書での用語「非経口」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、及び関節内の注射及び注入を含む投与様式を指す。
【００９７】
医薬組成物は、ヒト、他の哺乳動物、及び鳥に、所望の作用部位に局所的に；例えば、歯槽の欠損などの骨の間隙へ、歯槽骨近傍に、又は手術、外傷、若しくは疾病により生じた骨欠損にさらに投与できる。
【００９８】
本明細書での用語「薬学的に許容できる担体」は、非毒性で不活性な固体、半固体、又は液体のあらゆる種類の充填剤、希釈剤、カプセル化材料、又は製剤補助剤を意味する。薬学的に許容できる担体として作用できる材料のいくつかの例は、非限定的にラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類；非限定的に、コーンスターチ及びポテトスターチなどのスターチ；非限定的に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；非限定的に、ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；非限定的に、落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油などの油；グリコール；プロピレングリコールなど；非限定的に、オレイン酸エチル及びラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；非限定的に、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェン除去水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びに他の非毒性の適合性のある滑沢剤、例えば非限定的にラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、保存剤及び酸化防止剤であり、それらは、製剤者の判断により組成物に存在してよい。
【００９９】
非経口注射用の医薬組成物は、薬学的に許容できる滅菌の水性又は非水性液剤、分散剤、懸濁剤、又は乳剤、並びに使用直前に滅菌注射液又は分散液に再構成するための滅菌散剤を含む。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）、及びこれらの好適な混合物がある。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には要求される粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により、適正な流動性を維持できる。
【０１００】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの補助剤も含んでよい。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール  ソルビン酸などを含めることにより確実にできる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることも望ましくなり得る。注射用医薬形態の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる作用剤を含めることによりもたらすことができる。
【０１０１】
いくつかの場合で、薬物の効果を延長するため、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性又は非晶質物質の液体懸濁剤の使用により達成できる。その場合、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存するが、それは結晶の大きさ及び結晶形に依存し得る。或いは、非経口投与された薬物形態の遅延した吸収は、油性ビヒクル中に薬物を溶解又は懸濁させることにより達成される。
【０１０２】
注射用デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセル（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリックスを形成して作られる。薬物とポリマーの比及び利用される特定のポリマーの性質によって、薬物放出の速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）がある。デポ注射製剤は、体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルションに薬物を取り込むことによっても調製される。
【０１０３】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、セメント、パテ、及び顆粒剤がある。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容できる賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、並びに／又はａ）充填剤又は増量剤、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸；ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴム；ｃ）保水剤、例えばグリセロールなど；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチ若しくはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなど；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィンなど；ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物など；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアラートなど；ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土など、並びにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにこれらの混合物と混合できる。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０１０４】
類似の種類の固体組成物を、ラクトース又は乳糖などの担体並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質及び硬質ゼラチンカプセル中で充填物として利用できる。
【０１０５】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤分野に周知である他のコーティングなどのコーティング及びシェルにより調製できる。それらは、任意選択で乳白剤を含み得るが、有効成分（複数可）を、腸管の特定の部分のみで、又は優先的に腸管の特定の部分で、任意選択で遅延した方式で放出するような組成のものでもあり得る。利用できる埋め込み組成物の例には、ポリマー性物質及びワックスがある。
【０１０６】
活性化合物は、適切な場合、１種以上の上述の担体と共にマイクロカプセル化された形態でもあり得る。
【０１０７】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ、及びエリキシルがある。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で通常使用される不活性な希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（とりわけ、綿実油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物などを含み得る。
【０１０８】
不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、着香剤、並びに芳香剤などの補助剤も含み得る。
【０１０９】
懸濁剤は、活性化合物の他に、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント、コラーゲンスポンジ、脱灰骨基質、及びこれらの混合物を含み得る。
【０１１０】
化合物は、リポソームの形態でも投与できる。当技術分野に公知である通り、リポソームは、一般的にリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散した単層又は多層の水和された液晶により形成される。リポソームを形成可能な、非毒性で生理的に許容でき、代謝可能なあらゆる脂質を利用できる。リポソーム形態にある本組成物は、本明細書に記載される化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、別々又は一緒に使用される天然及び合成のリン脂質並びにホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当技術分野に公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３（以下参照）を参照されたい。
【０１１１】
本明細書に記載される化合物の局所投与用の剤形には、散剤、スプレー、軟膏、及び吸入剤がある。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容できる担体及び必要とされる保存剤、緩衝剤、又は必要とされ得る噴射剤と混合できる。眼科用（Ｏｐｔｈａｌｍｉｃ）製剤、眼軟膏、散剤、及び液剤も、範囲内にあると企図される。
【０１１２】
化合物は、無機酸又は有機酸から誘導された薬学的に許容できる塩の形態で使用できる。句「薬学的に許容できる塩」は、正常な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などなしで、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合う塩を意味する。
【０１１３】
薬学的に許容できる塩は当技術分野に周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、薬学的に許容できる塩を、（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１（以下参照））で詳述している。塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイチュで調製しても、別に遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させても調製できる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミトエート（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びウンデカン酸塩があるがこれらに限定されない。また、塩基性窒素含有基を、ハロゲン化低級アルキル、例えば、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、及びブチルクロリド、ブロミド、及びヨージド；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル；長鎖ハロゲン化物、例えば、非限定的に、デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルクロリド、ブロミド、及びヨージド；ベンジル及びフェネチルブロミドなどのハロゲン化アリールアルキルなどの作用剤により四級化できる。水又は油に溶解性又は分散性の生成物が、そのようにして得られる。薬学的に許容できる酸付加塩の形成に利用できる酸の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、並びに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸がある。
【０１１４】
塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を、好適な塩基、例えば、非限定的に、薬学的に許容できる金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、若しくは炭酸水素塩と、又はアンモニア若しくは有機一級、二級、若しくは三級アミンと反応させて、化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイチュで調製できる。薬学的に許容できる塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、非限定的に、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩など、並びに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンを含む非毒性四級アンモニア及びアミンカチオンに基づくカチオンを含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどがある。
【０１１５】
本明細書に記載される化合物は、溶媒和していない形態並びに半水和物などの水和形態を含む溶媒和した形態で存在し得る。一般に、とりわけ水及びエタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態は、溶媒和していない形態と同等である。
【０１１６】
化学作用及び例
本明細書で他に定義されない限り、例示的な実施形態と関連して使用される科学技術用語は、当業者により通常理解されている意味を有するものとする。
【０１１７】
さらに、文脈上他の解釈が要求されない限り、単数の用語は複数形を含むものとし、複数の用語は単数形を含むものとする。一般的に、本明細書に記載される化学及び分子生物学に関連する命名法並びにそれらの技法は、当技術分野に周知であり、通常利用されるものである。
【０１１８】
合成スキーム及び具体的な実施例が説明的なものであり、本発明の範囲を限定すると読まれるべきでないことが、認識されるだろう。各個別工程の最適な反応条件及び反応時間は、利用される特定の反応物及び利用される反応物に存在する置換基によって、様々になり得る。特記されない限り、溶媒、温度、及び他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。当業者は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物中の置換基の全てが、化合物の合成に利用される特定の反応条件に耐えるものでないことも認識するだろう。反応条件、試薬、合成経路のシーケンスの適切な操作、保護及び脱保護を含む型通りの実験が、特定の化合物の場合に要求され得る。好適な保護基並びにそのような好適な保護基を使用して様々な置換基を保護及び脱保護する方法は当業者に周知であり、その例は、引用により全体として本明細書に組み込まれるＴ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｄ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）に見出され得る。
【０１１９】
さらに、当業者は、いくつかの場合に、部分が導入される順序が変わり得ることを認識するだろう。式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を製造するのに要する工程の特定の順序は、合成されている特定の化合物、出発化合物、及び置換された部分の相対的な安定性に依存する。そのため、本化合物の合成は、型通りの実験と共に（例えば、反応条件、試薬、及び合成工程のシーケンスの操作）、本明細書に記載される合成スキーム及び具体的な実施例に記載されるものに類似の方法により達成され得る。
【０１２０】
出発物質は、市販されていない場合、標準的な有機化学技法、公知の構造的に類似の化合物の合成に類似の技法、又は上述のスキームに類似の技法、又は合成実施例の項に記載される手順から選択される手順により調製できる。
【０１２１】
光学活性な形態の化合物が要求される場合、本明細書に記載される手順の１つを、光学活性な出発物質（例えば、好適な反応工程の不斉誘導により調製）を利用して実施しても、標準的な手順（クロマトグラフィーによる分離、再結晶化、又は酵素による分割）を利用する化合物又は中間体の立体異性体の混合物の分割によっても得ることができる。
【０１２２】
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が要求される場合、上記手順の１つを、純粋な幾何異性体を出発物質として使用して実施しても、クロマトグラフィーによる分離などの標準的な手順を利用する化合物若しくは中間体の幾何異性体の混合物の分割によっても得ることができる。
【０１２３】
化合物構造の組織名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）によるＣｈｅｍ  ＆  Ｂｉｏ  Ｄｒａｗ  １２．０  ＵｌｔｒａのＣｏｎｖｅｒｔ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｔｏ−Ｎａｍｅ機能により生成されたが、それは立体化学にカーン・インゴルド・プレローグ規則を利用している。化合物構造の個別の原子配置を議論する際には、以下に記載するラクタム用の代わりの連続的な番号付けスキームを使用できる。
【化５９】
0006317807.tif 000060
【０１２４】
液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  Ｇ１９４６Ｄ又はＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ  Ｔｒａｐ  Ｇ２４３５Ａを利用して得られた。定量化は、Ｃａｒｙ  ５０  Ｂｉｏ  ＵＶ−可視分光光度計で得られた。
【０１２５】
１Ｈ、１３Ｃ、及び１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、それぞれ、４００、１００、及び３７６ＭＨｚでＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ核磁気共鳴分光計を利用して得られた。
【０１２６】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００又はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ分析システムと、それに続いてＵＶｍａｘ２６０ｎｍ又はその付近に設定したＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇ１３１５Ｂ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒで実施した。
【０１２７】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分取分離は、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム又はＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分取ＨＰＬＣシステムと、それに続いてＵＶｍａｘ２６０ｎｍ又はその付近に設定したＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇ１３１５Ｂ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒで実施した。
【０１２８】
分析的キラルＨＰＬＣ分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００分析システムと、それに続いてＵＶｍａｘ２６０ｎｍ又はその付近に設定したＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇ１３１５Ｂ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒで実施した。
【０１２９】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、Ｕｎｉｐｌａｔｅ（商標）２５０μシリカゲルプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．カタログ番号０２５２１）で実施して、典型的には、水中５０体積％又はメタノール中１０体積％などの希硫酸スプレーを使用して、可視化のために発色させた。
【０１３０】
本願に使用される場合、以下の略語は、以下に述べる意味を有する：
Ａｃは、アセチルである；
ＡＣＮは、アセトニトリルである；
ＢＢｒ３は、三臭化ホウ素である；
Ｂｎは、ベンジルである；
ＢｎＮＨ２は、ベンジルアミンである；
ＢＳＡは、ウシ血清アルブミンである；
ＣＨ２Ｃｌ２は、ジクロロメタンである；
ＣＨＣｌ３は、クロロホルムである；
ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムである；
ＣＳＡは、カンファースルホン酸である；
ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである；
ＤＭＥは、１，２−ジメトキシエタンである；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである；
ＤＩＡは、ジイソプロピルアミンである；
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである；
ＥＤＣ／ＥＤＡＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩である；
ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸である；
ＥＥは、エトキシエタ−１−イルである；
ｅｅは、鏡像体過剰率である；
ＥＩＡは、酵素免疫アッセイである；
Ｅｔは、エチルである；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；
ＥｔＯＨは、エタノールである；
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンである；
ＨＣｌは、塩化水素である；
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである；
Ｍｅは、メチルである；
ＭｅＯＨは、メタノールである；
ＭＴＢＥは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである；
ＮａＯＭｅは、ナトリウムメトキシドである；
ｎＢｕＬｉ又はｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムである；
ＮＨＳは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドである；
ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリジノンである；
ＰＧは、保護基である；
Ｐｈは、フェニルである；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである；
ＰｈＭｅは、トルエンである；
ｒｔは、室温である；
ＴＢＡＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリドである；
ＴＢＳ又はＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである；
ｔＢｕ又はｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチルである；
ＴＥＡは、トリエチルアミンである；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；
ＴＭＳは、トリメチルシリルである；且つ
トリス−ＨＣｌは、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩酸塩である。
【０１３１】
本発明の化合物は、市販の５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（ピログルタミノール）（１）から、スキーム１に表す一般的な経路により調製できる。
【化６０】
0006317807.tif 000061
【０１３２】
本発明の化合物（Ｉ）は、１から、例えば、最初に窒素−炭素結合形成反応により上部鎖（ｕｐｐｅｒ  ｃｈａｉｎ）を取り付けることを含むプロセスにより調製できるが、１のγ−ラクタム環の窒素原子が適切な上部鎖炭素原子と共有結合を形成して、スキーム１に示される対応する１＋上部鎖中間体を与える。本発明のいくつかの態様において、窒素−炭素形成反応は、スキーム１Ａに表す通り、１又は１の酸素保護されたアナログと、上部鎖部分及び脱離基を含むアルキル化剤とのアルキル化反応を含む。本発明のいくつかの態様において、アルキル化剤は、アルキルヨージド、アルキルブロミド、又はアルキルトリフラートなどのハロゲン化アルキルである。本発明の他の態様において、アルキル化剤は、臭化アリルである。本発明の他の態様において、アルキル化剤は、プロパルギルブロミドなどのプロパルギルハライドである。
【化６１】
0006317807.tif 000062
【０１３３】
上部鎖の取り付けの後に、炭素−炭素結合形成反応による下部鎖の取り付けを含むプロセスが続き得るが、中間体１＋上部鎖のラクタム環のγ位に結合しているヒドロキシメチル基炭素原子が、適切な下部鎖炭素原子と共有結合（炭素−炭素単結合、二重結合、又は三重結合）を形成して、対応する化合物（Ｉ）を与える。本発明のいくつかの態様において、中間体１＋上部鎖（アルキル化反応から直接、又はその後の脱保護を受けたそのＯ−保護されたアナログ）は、スキーム１Ｂに示す通り、対応するアルデヒド中間体に酸化され、それが、その後に、ホスホナートエステルカップリングパートナーの存在下で、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件に供されて、本発明の化合物（Ｉ）を与え得るが、式中、Ｌ４は炭素−炭素二重結合である。
【化６２】
0006317807.tif 000063
【０１３４】
或いは、本発明の化合物（Ｉ）は、１から、例えば、最初に、下部鎖を炭素−炭素結合形成反応により取り付けることを含むプロセスにより調製できるが、出発物質１のラクタム環のγ位に結合しているヒドロキシメチル基炭素原子は、適切な下部鎖炭素原子と、共有結合（炭素−炭素単結合、二重結合、又は三重結合）を形成して、スキーム１に示される対応する１＋下部鎖中間体を与える。下部鎖の取り付けの後に、窒素−炭素結合形成反応による上部鎖の取り付けを含むプロセスが続き得るが、１＋下部鎖のγ−ラクタム環の窒素原子は、適切な上部鎖炭素原子と共有結合を形成して、対応する化合物（Ｉ）を与える。
【０１３５】
本発明のいくつかの態様において、化合物（Ｉ）に至る合成経路は、特定の中間体１＋上部鎖が、下部鎖の化学的取り付け及び／又は修飾が容易になるように上部鎖を化学修飾する、当技術分野に公知であるか又は本明細書に開示される化学反応又は一連の化学反応を受け得るプロセスを含む。
【０１３６】
本発明のさらなる態様において、化合物（Ｉ）に至る合成経路は、特定の中間体１＋上部鎖が、前記中間体に組み込まれていない少なくとも１つの特定の官能基又は他の構造的特徴が本発明の化合物（Ｉ）の構造に組み込まれるように上部鎖を化学修飾する、当技術分野に公知であるか又は本明細書に開示される化学反応又は一連の化学反応を受け得るプロセスを含む。
【０１３７】
本発明のいくつかの態様において、化合物（Ｉ）に至る合成経路は、特定の中間体１＋下部鎖が、上部鎖の化学的取り付け及び／又は修飾が容易になるように下部鎖を化学修飾する、当技術分野に公知であるか又は本明細書に開示される化学反応又は一連の化学反応を受け得るプロセスを含む。
【０１３８】
本発明のさらなる態様において、化合物（Ｉ）に至る合成経路は、特定の中間体１＋下部鎖が、前記中間体に組み込まれていない少なくとも１つの特定の官能基又は他の構造的特徴が本発明の化合物（Ｉ）の構造に組み込まれるように下部鎖を化学修飾する、当技術分野に公知であるか又は本明細書に開示される化学反応又は一連の化学反応を受け得るプロセスを含む。Ｌ４が炭素−炭素単結合である化合物（Ｉ）のいくつかの実施形態では、合成は、スキーム１Ｃに示される工程のシーケンスを含み得る。
【化６３】
0006317807.tif 000064
【０１３９】
スキーム１Ｃの水素化工程の省略は、Ｌ４が炭素−炭素二重結合であり、種々のＲ４及びＲ５が組み込まれ得る式（Ｉ）の化合物を与え得る。いくつかの態様において、Ｒ４及びＲ５は、化学経路シーケンスに使用される出発ケトンにより決まる。この目的に使用でき、市販されているいくつかのケトンには、ブタン−２−オン、ペンタン−２−オン、３−メチル−２−ブタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、シクロプロピルメチルケトン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、シクロブチルメチルケトン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び１−シクロペンチル−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）がある。出発ケトン及び置換されたアセチレンも、既報の手順又は当業者に周知である方法に従って利用可能である。
【０１４０】
本発明の化合物の調製に利用される合成経路は、典型的には、化合物の下部鎖を取り付ける炭素−炭素二重結合形成（オレフィン化）工程により進行する。オレフィン化は、適切なアルデヒド中間体と適切な求核カルバニオン種との相互作用により達成され得る。そのような方法にはウィッティヒ反応があるが、求核カルバニオン種は適切な有機ホスホニウムイリドである。利用可能な別の炭素−炭素結合形成反応は、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応であり、アルデヒドとのカップリングパートナーは適切な有機ホスホナートカルバニオンである。これらの種類のオレフィン化反応の種々のプロトコルと共に全般的な範囲及び機構を記載する既報の総説には下記がある：
Ｂｏｕｔａｇｙ，Ｊ．ａｎｄ  Ｔｈｏｍａｓ，Ｒ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９７４，７４，８７−９９。
Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｗ．Ｓ．，Ｊｒ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９７７，２５，７３−２５３。
Ｗａｌｋｅｒ，Ｂ．Ｊ．ｉｎ  Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃａｄｏｇａｎ，Ｊ．Ｉ．Ｇ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７９，ｐｐ．１５５−２０５。
Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ａｎｄ  Ｓｕｌｆｕｒ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，１９８３，１８（２−３），１７１−１７４。
Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒｅｉｔｚ，Ａ．Ｂ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９８９，８９（４），８６３−９２７。
Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．Ｅ．ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．ａｎｄ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．Ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．７２９−８１７。
Ｋｏｌｏｄｉａｚｈｎｙｉ，Ｏ．Ｉ．，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｙｌｉｄｅｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９。
【０１４１】
下部鎖の取り付けに利用できる別な炭素−炭素結合形成反応は、ピーターソンオレフィン化反応であり、Ａｇｅｒ，Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９９０，３８，１−２２３に総説が載っている。
【０１４２】
本発明の化合物の調製に関与するオレフィン化工程に使用できるアルデヒドには、中間体６ａ−ｆがあるがこれらに限定されず、これらは、一般的にスキーム２に示される通り（Ｒ）−（＋）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｄ−ピログルタミン酸）から調製できる。
【化６４】
0006317807.tif 000065
【０１４３】
Ｄ−ピログルタミン酸をエステル化し（工程Ａ）、その後に本明細書に記載される方法を含む公知の方法により還元して（工程Ｂ）、生じたアルコール中間体（Ｒ）−１を与えることができる。中間体（Ｒ）−１のヒドロキシル部分は、ＴＦＡの存在下でエチルビニルエーテル（ＥＶＥ）と、又はイミダゾールなどの塩基の存在下でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ又はＴＢＳＣｌ）と反応させて保護して（工程Ｃ）、それぞれＥＥ−保護された又はＴＢＳ−保護された種（２）を与えることができる。保護されたピロリドン中間体（２）の１つの、３ａ−ｆの１つなどのアルキル化剤によるＮ−アルキル化は、対応する中間体４ａ−ｆを与える（工程Ｄ）。アルコール脱保護（工程Ｅ）及びその後の制御されたアルコール酸化（工程Ｆ）は、対応するアルデヒド中間体６ａ−ｆを与え、それはその後のオレフィン化工程に使用できる。
【０１４４】
アルデヒド６ａ−ｆは、市販の（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノペンタンジオアート７から、スキーム３に示される経路によっても調製できる。７とブロミド３ａ−ｆとの縮合は、それぞれ８ａ−ｆを与える（工程Ａ）。その後の閉環は、ピロリジノン中間体９ａ−ｆ（工程Ｂ）を与える。ＴＦＡによるｔｅｒｔ−ブチル基の除去（工程Ｃ）は、中間体１０ａ−ｆのカルボン酸部分を曝露する。これらのカルボン酸とイソブチルクロロホルマートとの反応による混合無水物形成及びその後の混合無水物の水素化ホウ素ナトリウムによる還元（工程Ｄ）は、アルコール中間体５ａ−ｆを与える。化合物５ａ−ｆのそれぞれのアルコール基の制御された酸化は、スキーム２、工程Ｆに示されるアルデヒド６ａ−ｆを与える。
【化６５】
0006317807.tif 000066
【０１４５】
アルデヒド（Ｒ）−メチル４−（２−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（６ｂ）は、市販の（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノペンタンジオアート（７）及びアルデヒド１１から、Ｙｕｆａｎｇ  Ｘ．ｅｔ  ａｌ．によりＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，１８，８２１−８２４に記載された方法により調製できるが、重要な還元アルキル化工程が以下のスキーム４に示される。７とメチル４−（２−オキソエチル）ベンゾアート（１１）との縮合とその後の閉環は、ピロリジノン中間体９ｂを与える（工程Ａ及びＢ）。一般的にスキーム３、工程Ｃに示される９ｂのエステル分解、それに続く還元（スキーム３、工程Ｄ）及び一般的にスキーム２、工程Ｆに示されるその後の制御された酸化は、アルデヒド６ｂを生み出す。
【化６６】
0006317807.tif 000067
【０１４６】
或いは、アルデヒド中間体６ｆは、保護されたアルコール中間体４ｄ又は４ｅから４ｆへ、又は保護されていないアルコール中間体５ｄ又は５ｅから５ｆへの水素化、それに続いてその後の脱保護（４ｆの場合）及び６ｆへの制御された酸化により得ることができる。ある水素化反応例を、スキーム５に示す。中間体５ｅの内部炭素−炭素二重結合のパラジウムに触媒される還元（スキーム５）によりアルコール中間体５ｆを与え、それに続いてアルコールの制御された酸化は、スキーム２、工程Ｆに示されるアルデヒド中間体６ｆを与える。
【化６７】
0006317807.tif 000068
【０１４７】
アルデヒド中間体を調製する詳細な手順を以下に記載する。
【０１４８】
（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（６ａ）の調製
【化６８】
0006317807.tif 000069
スキーム２、工程Ａ：（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｄ−ピログルタミン酸）からの（Ｒ）−メチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（Ｄ−ピログルタミン酸メチルエステル）の調製
【化６９】
0006317807.tif 000070
メタノール（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製のＤ−ピログルタミン酸、１２．６ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、硫酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物から溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。アセトン−ジクロロメタン（３：７ｖ／ｖ）により溶離させると、標記中間体（１３．３ｇ、９５％）を透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４２（溶媒系：３：７ｖ／ｖアセトン−ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．２５（ｔ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５−２．２（ｍ，４Ｈ）．
【０１４９】
スキーム２、工程Ｂ：（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（（Ｒ）−１）の調製
【化７０】
0006317807.tif 000071
０℃のメタノール（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（Ｄ−ピログルタミン酸メチルエステル、１３．２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を完了まで０℃で撹拌し、完了時に、酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を濃縮し、残渣を、メタノール−クロロホルム（１：９ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルで精製すると、標記中間体（１２．９ｇ、９７％）を無色の固体として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３３（溶媒系：１：９ｖ／ｖメタノール−クロロホルム）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７（ｍ，１Ｈ）．
【０１５０】
スキーム２、工程Ｃ：（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）ピロリジン−２−オン（２／ＥＥ）の調製
【化７１】
0006317807.tif 000072
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（中間体（Ｒ）−１、２１．７ｇ、１８８ｍｍｏｌ）からなる溶液に、エチルビニルエーテル（３６．２ｍＬ、３７６ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてトリクロロ酢酸（０．８７８ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（４００ｍＬ）を加え、有機相を分離した。その後に有機相を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール−クロロホルム（１：９ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体（１３．０ｇ、３７％）を透明な油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５６（溶媒系：１：９ｖ／ｖメタノール−クロロホルム）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．６９（四重項，１Ｈ），３．８３−３．２（ｍ，５Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）．
【０１５１】
スキーム２、工程Ｃ：（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−ピロリジン−２−オン（２／ＴＢＳ）の調製
【化７２】
0006317807.tif 000073
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（中間体（Ｒ）−１、５．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（９．７１ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてイミダゾール（４．３９ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール−クロロホルム（５：９５ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体（１０．０ｇ、８５％）を無色の油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３７（溶媒系：５：９５ｖ／ｖメタノール−クロロホルム）。
【０１５２】
スキーム２、工程Ｄ：メチル７−（（２Ｒ）−２−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（４ａ）の調製
【化７３】
0006317807.tif 000074
ヘキサメチルホスホラミド（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．０７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（４．４０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）からなる氷冷された懸濁液に、ヘキサメチルホスホラミド（２０ｍＬ）中の（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−ピロリジン−２−オン（中間体２／ＥＥ、５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、それに続いて５０℃で２０分間撹拌した。反応混合物に、メチル７−ブロモヘプタノアート（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから市販、７．１５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を滴加し、５０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。濃塩酸（１０ｍＬ）をその後に加え、それに続いて水（５０ｍＬ）を加えた。水相を分離し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗製の標記中間体を与え、さらに精製も特性化もせずに次の工程に進めた。
【０１５３】
スキーム２、工程Ｅ：（Ｒ）−メチル７−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（５ａ）の調製
【化７４】
0006317807.tif 000075
メタノール（５０ｍＬ）中の粗製のメチル７−（（２Ｒ）−２−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（４ａ）からなる溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール−酢酸エチル（３：９７ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体（１．２４ｇ、２工程で１８％）を薄黄色の油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２４（溶媒系：３：９７ｖ／ｖメタノール−酢酸エチル）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋１）．
【０１５４】
スキーム２、工程Ｆ：（Ｒ）−メチル７−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（６ａ）の調製
【化７５】
0006317807.tif 000076
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル７−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（中間体５ａ、１．２４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）からなる溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．０４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、ＴＬＣによりモニターして完了まで混合物を室温で撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留した混合物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。固体物質をＣｅｌｉｔｅの薄いパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、メタノール−酢酸エチル（３：９７ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルで精製すると、標記中間体（１．１ｇ、８９％）を薄黄色の油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３３（溶媒系：３：９７ｖ／ｖメタノール−酢酸エチル）。
【０１５５】
（Ｒ）−メチル４−（２−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（６ｂ）の調製
【化７６】
0006317807.tif 000077
スキーム４、工程Ａ及びＢ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（メトキシカルボニル）−フェネチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（９ｂ）の調製
【化７７】
0006317807.tif 000078
工程Ａ：メタノール（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノペンタンジオアート（試薬７、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ、Ｌｉｆｅ  Ｐｒｏ  Ｔｅｉｎから市販（３．５０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、メチル４−（２−オキソエチル）ベンゾアート（別名：４−カルボメトキシフェニルアセトアルデヒド、試薬１１；Ｎａｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，１２７７−１２８３に記載の通りメチル４−ホルミルベンゾアートから得た；２．８０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０１５６】
工程Ｂ：残渣（粗製中間体８ｂ）をキシレンで希釈し、溶液を５時間還流し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン（１：１）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（２．０ｇ、３７％）を白色の固体として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系１：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）。
【０１５７】
スキーム３、工程Ｃ：（Ｒ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェネチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１０ｂ）の調製
【化７８】
0006317807.tif 000079
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（メトキシカルボニル）フェネチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（中間体９ｂ、２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）、及び水（０．１２５ｍＬ）からなる混合物を、室温で３時間撹拌し、その後に真空中で濃縮すると、粗製の標記中間体（２．２６ｇ）を黄色の油として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１５８】
スキーム３、工程Ｄ：（Ｒ）−メチル４−（２−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（５ｂ）の調製
【化７９】
0006317807.tif 000080
−１０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の粗製（Ｒ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェネチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（中間体１０ｂ、２．２６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（０．９ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、イソブチルクロロホルマート（１．０８ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、その後に、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。濾液を−１０℃に冷却し、水（１５ｍＬ）に事前に溶解させた水素化ホウ素ナトリウム（０．４３４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）からなる溶液を加えた。生じた混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール−酢酸エチル（３：９７ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．１９（溶媒系３：９７ｖ／ｖメタノール−酢酸エチル）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋１）．
【０１５９】
スキーム２、工程Ｆ：（Ｒ）−メチル４−（２−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（６ｂ）の調製
【化８０】
0006317807.tif 000081
（Ｒ）−メチル４−（２−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（０．２４６ｇ、５ｂから収率６２．５％、無色の油）を、（Ｒ）−メチル４−（２−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（５ｂ）を、（Ｒ）−メチル７−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアートの代りに使用した以外、アルデヒド中間体６ａの調製のためのスキーム２、工程Ｆに記載の方法により調製した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２９（溶媒系３：９７ｖ／ｖメタノール−酢酸エチル）。
【０１６０】
（Ｒ）−メチル２−（４−（（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−アセタート（６ｃ）の調製
【化８１】
0006317807.tif 000082
スキーム３、工程Ａ：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）アミノ）ペンタンジオアート（８ｃ）の調製
【化８２】
0006317807.tif 000083
乾燥ヘキサメチルホスホラミド（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノペンタンジオアート（試薬７、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ、５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、メチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）アセタート（試薬３ｃ、４．５２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ；Ｌｅｇｇｉｏ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，２００９，７３（３），２８７−２９１に記載のものなど公知の方法により、対応するカルボン酸及びトリメチルシリルジアゾメタンから収率９９％で調製）、ジイソプロピルエチルアミン（８．８３ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（２．５３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物を、５５℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、塩化アンモニウムの水溶液及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタンの勾配（１：２０から１：５ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体（５．７８ｇ、８１％）を無色の油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ０．４５（溶媒系１：３ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋１）．
【０１６１】
スキーム３、工程Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（９ｃ）の調製
【化８３】
0006317807.tif 000084
ｏ−キシレン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）アミノ）ペンタンジオアート（中間体８ｃ、５．７５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物を、１００℃で３日間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル−ヘプタンの勾配（１：２０から１：１ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体（３．０９ｇ、６５．２％）を無色の油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６（溶媒系４：６ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋２３，Ｎａ＋）．
【０１６２】
スキーム３、工程Ｃ：（Ｒ）−１−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１０ｃ）の調製
【化８４】
0006317807.tif 000085
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（中間体９ｃ、２．９３ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４．５５ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物を、４５℃で７時間加熱し、その後室温で一晩撹拌した。反応混合物をエタノールで希釈し、減圧下で蒸発させた。粗製の残渣（２．４４ｇ）を、さらに精製せずに次の工程（工程Ｄ）に進めた。
【０１６３】
スキーム３、工程Ｄ：（Ｒ）−メチル２−（４−（（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセタート（５ｃ）の調製
【化８５】
0006317807.tif 000086
（Ｒ）−メチル２−（４−（（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセタート（１．６ｇ、６５％、無色の油として）を、（Ｒ）−１−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１０ｃ）を、（Ｒ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェネチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸の代りに使用した以外、スキーム３、工程Ｄの化合物５ｂと同様に調製した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５（溶媒系５：９５ｖ／ｖメタノール−ジクロロメタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３−７．２（ｍ，４Ｈ），４．９（ｄ，１Ｈ），４．２（ｄ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．６−３．４（ｍ，２Ｈ），２．６−２．４（ｍ，２Ｈ），２．１−１．９（ｍ，２Ｈ）．
【０１６４】
スキーム２、工程Ｆ：（Ｒ）−メチル２−（４−（（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセタート（６ｃ）の調製
【化８６】
0006317807.tif 000087
（Ｒ）−メチル２−（４−（（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセタート（０．２ｇ、９０％）を、（Ｒ）−メチル２−（４−（（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセタート（５ｃ）を、（Ｒ）−メチル７−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアートの代りに使用した以外、スキーム２、工程Ｆの化合物６ａと同様に調製した；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．４（ｄ，１Ｈ），７．３−７．１（ｍ，４Ｈ），５．０−４．８（ｍ，２Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），２．６−１．９（ｍ，４Ｈ）．
【０１６５】
（Ｒ）−メチル５−（（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチニル）チオフェン−２−カルボキシラート（６ｄ）の調製
【化８７】
0006317807.tif 000088
工程１：メチル５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシラートの調製
【化８８】
0006317807.tif 000089
酢酸エチル（２００ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（５．２５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）からなる氷冷された混合物に、トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中２Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を２０分かけて加えた。反応混合物を２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル−ヘプタン（１：５０ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体（５．５ｇ、９８％）を白色の固体として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（溶媒系１：９ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），４．９（ｓ，３Ｈ）．
【０１６６】
工程２：メチル５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラートの調製
【化８９】
0006317807.tif 000090
ベンゼン（６０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシラート（５．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）からなる覆われた混合物に、ベンゼン（１０ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）からなる懸濁液を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、反応混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（４８０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルアミン（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）をそれぞれ一度に加え、それに続いてベンゼン（３０ｍＬ）中のプロパルギルアルコール（２．２ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を１５分かけて加え、反応物を２４時間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウムの飽和溶液（２００ｍＬ）を加え、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン（１：１０ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体（３．８ｇ、７８％）を与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．７（溶媒系１：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０１６７】
工程３：メチル５−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（３ｄ）の調製
【化９０】
0006317807.tif 000091
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のメチル５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（１．３２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の氷冷された溶液に、四臭化炭素（３．１ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル：ヘプタン（１：２５ｖ：ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（１．５ｇ）を与えた。ＴＬＣ  Ｒｆ０．６５（溶媒系８０：２０ｖ／ｖヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）．
【０１６８】
スキーム３、工程Ａ：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（５−（メトキシカルボニル）−チオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）ペンタンジオアート（８ｄ）の調製
【化９１】
0006317807.tif 000092
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）ペンタンジオアートを、メチル５−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（３ｄ）を、メチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）アセタートの代りに使用した以外、スキーム３、工程Ａの化合物８ｃと同様に調製した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系８０：２０ｖ／ｖヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ），２．４（ｔ，２Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，１８Ｈ）．
【０１６９】
スキーム３、工程Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（５−（メトキシカルボニル）−チオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（９ｄ）の調製
【化９２】
0006317807.tif 000093
（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシラートを、（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）ペンタンジオアート（８ｄ）を、（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）アミノ）ペンタンジオアートの代りに使用した以外、スキーム３、工程Ｂの化合物９ｃと同様に調製した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２５（溶媒系６０：４０ｖ／ｖヘプタン：酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），４．５−４．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）．
【０１７０】
スキーム３、工程Ｃ：（Ｒ）−１−（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１０ｄ）の調製
【化９３】
0006317807.tif 000094
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（１．１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液を５０℃で一晩加熱した。反応混合物をエタノール及びトルエンで希釈し、減圧下で蒸発させると残渣が生じたが、それをさらに精製せずに次の工程（工程Ｄ）に使用した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．１０（溶媒系６０：４０ｖ／ｖヘプタン：酢酸エチル）。
【０１７１】
スキーム３、工程Ｄ：（Ｒ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（５ｄ）の調製
【化９４】
0006317807.tif 000095
（Ｒ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラートを、（Ｒ）−１−（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１０ｄ）を、（Ｒ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェネチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸の代りに使用し、トリエチルアミンをＮ−メチルモルホリンの代りに使用した以外、スキーム３、工程Ｄの化合物５ｂと同様に調製した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３０（溶媒系９５：５ｖ／ｖジクロロメタン：メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ）３．６−３．５（ｓ，１Ｈ），３．２−３．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９４．０（Ｍ＋１），（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ２９２．０（Ｍ−１）．
【０１７２】
スキーム２、工程Ｆ：（Ｒ）−メチル５−（３−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（６ｄ）の調製
【化９５】
0006317807.tif 000096
（Ｒ）−メチル５−（３−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラートを、（Ｒ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（５ｄ）を、（Ｒ）−メチル７−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアートの代りに使用した以外、スキーム２、工程Ｆの化合物６ａと同様に調製した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３０（溶媒系９５：５ｖ／ｖジクロロメタン：メタノール）。
【０１７３】
（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（６ｅ）の調製
【化９６】
0006317807.tif 000097
工程１：（Ｚ）−メチル５−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラートの調製
【化９７】
0006317807.tif 000098
酢酸エチル（５０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中のメチル５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（１．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）からなる混合物に、炭酸カルシウム上のパラジウム（５％、１．５ｇ）を加えた。反応フラスコを、排気して水素ガスで戻し、その後に、水素雰囲気を維持しながら反応混合物を２時間撹拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン（１：１０ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体（１．５ｇ）を与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６５（溶媒系１：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．０−５．９（ｍ，１Ｈ），４．６（ｄ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），１．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０１７４】
工程２：（Ｚ）−メチル５−（３−ブロモプロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（３ｅ）の調製
【化９８】
0006317807.tif 000099
（Ｚ）−メチル５−（３−ブロモプロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（２．５６ｇ）を、（Ｚ）−メチル５−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラートを、５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラートの代りに使用した以外、化合物３ｄと同様に調製した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（溶媒系２０：８０ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．２−６．０（ｍ，１Ｈ），４．３（ｄ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）．
【０１７５】
スキーム３、工程Ａ：（Ｒ，Ｚ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（５−（メトキシカルボニル）−チオフェン−２−イル）アリル）アミノ）ペンタンジオアート（８ｅ）の調製
【化９９】
0006317807.tif 000100
（Ｒ，Ｚ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）アリル）アミノ）−ペンタンジオアートを、（Ｚ）−メチル５−（３−ブロモプロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（３ｅ）を、メチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）アセタートの代りに使用した以外、スキーム３、工程Ａの化合物８ｃと同様に調製した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３０（溶媒系１：４ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７−３．５（ｓ，２Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），２．４（ｔ，２Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）．
【０１７６】
スキーム３、工程Ｂ：（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（５−（メトキシカルボニル）−チオフェン−２−イル）アリル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（９ｅ）の調製
【化１００】
0006317807.tif 000101
（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）アリル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシラートを、（Ｒ，Ｚ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）アリル）アミノ）ペンタンジオアート（８ｅ）を、（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）アミノ）−ペンタンジオアートの代りに使用した以外、スキーム３、工程Ｂの化合物９ｃと同様に調製した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２０（溶媒系２：３ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋１），３８８（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），４．５−４．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）．
【０１７７】
スキーム３、工程Ｃ：（Ｒ，Ｚ）−１−（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）アリル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１０ｅ）の調製
【化１０１】
0006317807.tif 000102
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（５−（メトキシカルボニル）−チオフェン−２−イル）アリル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（中間体９ｅ、２．０５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物を、４５℃で一晩加熱した。反応混合物をエタノールで希釈し、減圧下で蒸発させると、残渣（２．４４ｇ）が生じ、さらに精製せずに次の工程（工程Ｄ）に使用した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２５（溶媒系５０：５０：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）。
【０１７８】
スキーム３、工程Ｄ：（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（５ｅ）の調製
【化１０２】
0006317807.tif 000103
（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラートを、（Ｒ，Ｚ）−１−（３−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）アリル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１０ｅ）を、（Ｒ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェネチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸の代りに使用し、トリエチルアミンをＮ−メチルモルホリンの代りに使用した以外、スキーム３、工程Ｄの化合物５ｂと同様に調製した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２０（溶媒系５０：５０：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ  （（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋１），３１８（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．１−５．６（ｍ，１Ｈ），４．５−４．３（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ）３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，１Ｈ）．
【０１７９】
スキーム２、工程Ｆ：（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（６ｅ）の調製
【化１０３】
0006317807.tif 000104
（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラートを、（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（５ｅ）を、（Ｒ）−メチル７−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアートの代りに使用した以外、スキーム２、工程Ｆの化合物６ａと同様に調製した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４０（溶媒系１：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）。
【０１８０】
（Ｒ）−メチル５−（３−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（６ｆ）の調製
【化１０４】
0006317807.tif 000105
スキーム５：（Ｒ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（５ｆ）の調製
【化１０５】
0006317807.tif 000106
（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（５ｅ、４９６ｍｇ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）中の溶液に、パラジウムカーボン（１０％、４０ｍｇ）を加え、フラスコを排気して、水素に４時間曝露した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、溶媒を除去すると、標記中間体を定量的収率で与え、それを精製せずに使用した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２５（溶媒系９５：５ｖ／ｖジクロロメタン：メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｄｄ，１Ｈ）３．７５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｄｄ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．７−２．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５−２．４（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１−１．８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９８．０（Ｍ＋１），３２０．０（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０１８１】
スキーム２、工程Ｆ：（Ｒ）−メチル５−（３−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（６ｆ）の調製
【化１０６】
0006317807.tif 000107
（Ｒ）−メチル５−（３−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラートを、（Ｒ）−メチル５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（５ｆ）を、（Ｒ）−メチル７−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアートの代りに使用した以外、スキーム２、工程Ｆの化合物６ａと同様に調製した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２５（溶媒系９５：５ｖ／ｖジクロロメタン：メタノール）。
【０１８２】
【化１０７】
0006317807.tif 000108
などの有機β−ケトホスホナートエステルを、ホーナー・エモンズ・ワズワースタイプのプロセスで、６ａ−ｆなどのアルデヒドとの反応カップリングパートナーとして使用して、ラクタム下部鎖スキャホールドを取り付けることができる。そのようなβ−ケトホスホナートエステルは、スキーム６に示される一般的な反応及びその変形版に従って、適切なカルボン酸エステル
【化１０８】
0006317807.tif 000109
を、リチウム化／脱プロトン化されたジアルキルメチルホスホナートとカップリングさせて調製できる。下部鎖の表Ａ〜Ｇ／Ｈ（下記）は、例示的な実施形態の種々の下部鎖成分Ｂを記載する。
【０１８３】
カルボン酸エステル１２は、市販されていることも、スキーム７ａ−ｇに示されている通り市販の出発物質から調製することもできる。本明細書のスキーム、表、及び実施例に見られるカルボン酸エステル１２、β−ケトホスホナートエステル１３、ＮＨＳエステル１６、アミド１７、カルボン酸１８、及び（Ｓ）−３−（Ｂ−カルボニル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン１９などの成分Ｂを含む中間体の種々の数値記述子、小文字の英字記述子、小文字ローマ数字記述子を含む番号付けシステムは以下の通り作用する：
【化１０９】
0006317807.tif 000110
カルボン酸エステル、１２（ａ−ｆ）ａ又は１２（ａ−ｆ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）は、市販のマロン酸ジエチル又は適切な市販のジエチル２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）マロナート出発物質から２工程で調製できる。スキーム７ａ、工程Ａに示されるマロナート出発物質と、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳなどの適切なリチウムアミド塩基との反応と、それに続く適切なアルキル化剤Ｒ６−Ｌ３−Ｘ１との反応は、対応する２−（Ｒ６−Ｌ３−）−置換ジエチルマロナート１４ａ−ｆを与える。その後の脱炭酸（工程Ｂ）は、対応するカルボン酸エステル中間体１２を与え、式中、Ｒ４とＲ５は両方とも水素であるか、Ｒ４とＲ５の一方がＣ１−Ｃ４アルキル基であり（アルキル基（ｉ）から（ｖｉｉｉ）は、それぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを表す）、他方が水素である。市販のジエチル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）マロナートの例には、ジエチルメチルマロナート、ジエチルエチルマロナート、ジエチルイソプロピルマロナート、ジエチルｎ−プロピルマロナート、ジエチルｎ−ブチルマロナート（全て、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、又はＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから）、ジエチルイソブチルマロナート、及びジエチルｓｅｃ−ブチルマロナート（両方ともＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから）がある。出発ジエチル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）マロナートを調製する方法は当技術分野に公知である；例えば、Ｋｅｇｌｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．によりＬｅｔｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５（３），２２４−２２８及びＧｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，８（１２），１０７３−１０７５に記載される方法において、マロン酸ジエチルを、炭酸カリウムなどの塩基及びメチルヨージド、エチルヨージド、ｎ−プロピルブロミド、又はｎ−ブチルブロミドなどの適切なアルキル化剤と、マイクロ波照射下で合わせることができる。ジエチル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）マロナートの調製に利用できる他の方法には、Ｐａｔｅｌ  ａｎｄ  ＲｙｏｎｏのＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，２（９），１０８９−１０９２及び他所に記載される通り、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、エタノールなどの有機溶媒中でのマロン酸ジエチルと、エチルヨージド、イソプロピルブロミド、イソブチルブロミド、又はｓｅｃ−ブチルブロミドなどの適切なアルキル化剤との反応がある。
【０１８４】
１２（ａ−ｆ）ｄ（ｉ）など、ｇｅｍ−ジメチル置換をエステルカルボニル基のαの炭素原子で有するカルボン酸エステル中間体１２（Ｒ４とＲ５はどちらもメチルである）は、スキーム７ｂに示され、Ｓｈｉｂａｓａｋｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌによりＣｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９８９，３７（６），１６４７−１６４９に報告された通り、対応するモノ−α−メチルエステル中間体（立体化学的混合物）１２（ａ−ｆ）ｂ／ｃ（ｉ）のメチル化により調製できる。
【０１８５】
スキーム７ｃは、市販又は調製されたカルボン酸エステル１２（ａ−ｆ）ａのアルキル化剤Ｒ４／Ｒ５−Ｘ１によるモノ−アルキル化（式中、Ｒ４／Ｒ５基はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｘ１は、ヨージド又はブロミドなどの脱離基である）により、それぞれ対応するモノ−アルキル化アナログ１２（ａ−ｆ）ｂ／ｃを与えることを示す。モノ−アルキル化カルボン酸エステルアナログは、再度アルキル化することができる。例えば、スキーム７ｄに示される通り、モノ−メチル化されたカルボン酸エステル（立体化学的混合物）１２（ａ−ｆ）ｂ／ｃ（ｉ）を再度メチル化して、対応するｇｅｍ−ジメチル置換エステル１２（ａ−ｆ）ｄ（ｉ）を与えることができる。
【０１８６】
スキーム７ｅは、１−（Ｒ６−Ｌ３−）−置換Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルカルボン酸及びそれらのＣ１−Ｃ４アルキルエステル１２（ａ−ｆ）ｅ（ｉｘ−ｘｉ）の調製を表す。同様な変換は、Ｙａｎｇ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．のＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，７４（２２），８７２６−８７３２；Ｃｏｗｌｉｎｇ，Ｓ．Ｊ．ａｎｄ  Ｇｏｏｄｂｙ，Ｊ．Ｗ．のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ），２００６，３９，４１０７−４７０９；Ａｒａｌｄｉ，Ｇ．Ｌ．ｅｔ．ａｌ．国際公開第２００３／１０３６０４号パンフレット；その他に記載されている。
【０１８７】
立体的に純粋なカルボン酸エステル１２（ａ−ｆ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及びそれらの立体異性体、１２（ａ−ｆ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）は、スキーム７ｆに表された経路に従って調製できる。酸を、ＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、リチウムジイソプロピルアミド（約２モル当量）などの適切な塩基で、アルキル化剤Ｒ６−Ｌ３−Ｘ１（工程Ａ）で処理することによる、プロピオン酸（Ｒ４／Ｒ５はメチル基である）などの適切に置換されたカルボン酸出発物質の、酸カルボニル基のαの炭素位置でのアルキル化は、対応するカルボン酸中間体１８（ａ−ｆ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）を与える。その後の、カルボン酸中間体とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）のカップリングは、対応するＮＨＳエステル（活性化されたエステル）立体異性体混合物１６（ａ−ｆ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）（工程Ｂ）を形成する。活性化されたエステル立体異性体混合物１６（ａ−ｆ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）のＴＨＦ中での（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールによる処理は、２つのアミドジアステレオマー１７（ａ−ｆ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び１７（ａ−ｆ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）の混合物をもたらすが（工程Ｃ）、それをクロマトグラフィーにより分離して、それぞれ純粋なジアステレオマーを与えることができる（工程Ｄ）。各ジアステレオマーの、その対応するカルボン酸、それぞれ１８（ａ−ｆ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び１８（ａ−ｆ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）へのアミド加水分解（工程Ｅ）、その後のエステル化（工程Ｆ）は、それぞれ、対応する個別のカルボン酸エステル立体異性体１２（ａ−ｆ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び１２（ａ−ｆ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）を与える。
【０１８８】
スキーム７ｇは、工程Ｃにおけるより効率的な（不斉）アルキル化のために、キラル補助剤の使用を利用して「（Ｓ）−３−（Ｂ−カルボニル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン」１９（ａ−ｆ）ａ（Ｒ４とＲ５はどちらも水素である）を生成させて、１９（ａ−ｆ）ｃ（ｉ−ｖｉｉ）立体異性体よりも１９（ａ−ｆ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）立体異性体に富んだ対応するアルキル化「（Ｓ）−３−（Ｂ−カルボニル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン」アナログを与える、立体的に純粋なカルボン酸エステル１２（ａ−ｆ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）（Ｒ５は水素である）に至る合成経路を示す。アルキル化の後のキラル補助剤の除去（工程Ｄ）、及びその後のキラルアミド誘導体化（工程Ｅ及びＦ）は、クロマトグラフィーにより分離可能で結晶化によりさらに精製される（工程Ｇ）ジアステレオマー１７（ａ−ｆ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）を与える。対応する立体的に純粋なカルボン酸１８（ａ−ｆ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）への、酸で触媒されたアミド加水分解（工程Ｈ）及びその後のエステル化（工程Ｉ）は、所望の立体的に純粋なカルボン酸エステル中間体１２（ａ−ｆ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）を与え、それらの対応する立体的に純粋なβ−ケトホスホナートエステル１３（ａ−ｆ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）へと進めることができる。
【０１８９】
スキーム８は、先に記載された一般的方法による、アセチレン性カルボン酸エステル１２（ａ−ｆ）ａと１２（ａ−ｆ）（ｂ−ｅ）（ｉ−ｘｉ）の、対応するβ−ケトホスホナートへの転化を特に説明する。
【化１１０】
0006317807.tif 000111
【０１９０】
【表１】
0006317807.tif 000112
【０１９１】
【表２】
0006317807.tif 000113
【０１９２】
【表３】
0006317807.tif 000114
【０１９３】
【表４】
0006317807.tif 000115
【０１９４】
【表５】
0006317807.tif 000116
【０１９５】
【表６】
0006317807.tif 000117
【０１９６】
【表７】
0006317807.tif 000118
【０１９７】
【表８】
0006317807.tif 000119
【化１１１】
0006317807.tif 000120
【化１１２】
0006317807.tif 000121
【化１１３】
0006317807.tif 000122
【化１１４】
0006317807.tif 000123
【化１１５】
0006317807.tif 000124
【化１１６】
0006317807.tif 000125
【化１１７】
0006317807.tif 000126
【化１１８】
0006317807.tif 000127
【０１９８】
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ａｂ（ｉ）／１３ａｃ（ｉ））
【化１１９】
0006317807.tif 000128
スキーム７ａ、工程Ａ：ジエチル２−（ブタ−２−イン−１−イル）−２−メチルマロナート（１４ａ）の調製
【化１２０】
0006317807.tif 000129
−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジエチル２−メチルマロナート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、３４．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物に、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモブタ−２−イン（ＧＦＳ、２５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）からなる混合物を加え、混合物を、さらに１時間−７８℃で撹拌し、次いで、放置して室温に温めた。混合物を１０％硫酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ブライン（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（茶色の油）を、酢酸エチル−ヘキサン（１：９ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体（４１．５ｇ、９７．６％）を与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５２（溶媒系：１：９ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）。
【０１９９】
スキーム７ａ、工程Ｂ：（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノアート（１２ａｂ（ｉ）／１２ａｃ（ｉ））の調製
【化１２１】
0006317807.tif 000130
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中のジエチル−２−（ブタ−２−イン−１−イル）−メチルマロナート（中間体１４ａ、４１．５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、塩化リチウム（８．０５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）及び水（６．２ｍＬ）を加え、撹拌混合物を１６０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ブラインで希釈し、有機物質を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（濃い茶色の油）を、酢酸エチル−ヘキサン（１：４ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルのパッドに通して濾過し、カラムを流した。濾液を濃縮すると、標記中間体（２２．３ｇ、７８．９％）を無色の油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３７（溶媒系：１：４ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）。
【０２００】
スキーム８：（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ａｂ（ｉ）／１３ａｃ（ｉ））の調製
【化１２２】
0006317807.tif 000131
−７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジメチルメチルホスホナート（２１．７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１０６．２ｍＬ、１６９．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌し続けた。反応混合物に、（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノアート（中間体１５、２２．３ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物を、１０％硫酸水素ナトリウムで処理してｐＨ４にし、ブライン（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体（２４．１２ｇ、７１．６％）を無色の油として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３１（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋１）．
【０２０１】
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ｂｂ（ｉ）／１３ｂｃ（ｉ））の調製
【化１２３】
0006317807.tif 000132
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホナートは、スキーム７ａ、工程Ａにおいて、１−ブロモペンタ−２−インを、１−ブロモブタ−２−インの代りに使用して、先に記載されスキーム７ａ及び８に説明された通り化合物中間体１３ａｂ（ｉ）／１３ａｃ（ｉ）と同様に調製した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４７．１（Ｍ＋１）．
【０２０２】
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ｃｂ（ｉ）／１３ｃｃ（ｉ））の調製
【化１２４】
0006317807.tif 000133
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホナートを、スキーム７ａ、工程Ａにおいて、１−ブロモヘキサ−２−イン（ＰＢｒ３／ピリジンを使用して対応する市販のアルコールから調製）を、１−ブロモブタ−２−インの代りに使用して、先に記載されスキーム７ａ及び８に説明された通り化合物中間体１３ａｂ（ｉ）／１３ａｃ（ｉ）と同様に調製した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋１）．
【０２０３】
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ｄｂ（ｉ）／１３ｄｃ（ｉ））の調製
【化１２５】
0006317807.tif 000134
（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホナートは、スキーム７ａ、工程Ａにおいて、（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）ベンゼン（ＰＢｒ３／ピリジンを使用して対応する市販のアルコールから調製）を、１−ブロモブタ−２−インの代りに使用して、先に記載されスキーム７ａ及び８に説明された通り化合物中間体１３ａｂ（ｉ）／１３ａｃ（ｉ）と同様に調製し、２．４ｇの透明な油を与えた；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ），３．０−３．２（ｍ，１Ｈ），２．５−２．７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９５．１（Ｍ＋１）．
【０２０４】
ジメチル（２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ａａ）
【化１２６】
0006317807.tif 000135
スキーム７ａ、工程Ａ：ジエチル２−（ブタ−２−イン−１−イル）マロナート（１４ａ）の調製
【化１２７】
0006317807.tif 000136
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中のマロン酸ジエチル（２４．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、２．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を５０分間撹拌した。反応混合物に、１−ブロモブタ−２−イン（ＧＦＳ、６．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を０．５ＮのＨＣｌで注意深く処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン（５：９５から１５：８５ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記中間体（１１．５ｇ、定量的収率）を透明な油として与えた。
【０２０５】
スキーム７ａ、工程Ｂ、その後に、スキーム８：ジメチル（２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ａａ）の調製
【化１２８】
0006317807.tif 000137
ジメチル（２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホナートを、先に記載されスキーム７ａ、工程Ｂ及びスキーム８に説明された通り化合物中間体１３ａｂ（ｉ）／１３ａｃ（ｉ）と同様に、上記ジエチル２−（ブタ−２−イン−１−イル）マロナート（１４ａ）から２工程で調製し、２．５ｇを透明な油として与えた；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．７８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ），３．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．５  Ｈｚ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｔ，３Ｈ）．
【０２０６】
ジメチル（２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ｂａ）の調製
【化１２９】
0006317807.tif 000138
ジメチル（２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホナートを、１−ブロモペンタ−２−イン（ＧＦＳ、６．９ｇ、４７ｍｍｏｌ）を、１−ブロモブタ−２−インの代りに使用して、先に記載されスキーム７ａ及び８に説明された通り化合物中間体１３ａａと同様に調製し、２．５ｇの透明な油を与えた；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．７８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ），３．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．８  Ｈｚ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．
【０２０７】
ジメチル（２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ｃａ）の調製
【化１３０】
0006317807.tif 000139
ジメチル（２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホナートを、１−ブロモヘキサ−２−インを１−ブロモブタ−２−インの代りに使用する以外、先に記載されスキーム７ａ及び８に説明された通り化合物中間体１３ａａと同様に調製する。
【０２０８】
ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ｄａ）の調製
【化１３１】
0006317807.tif 000140
スキーム７ａ、工程Ａ：ジエチル２−（ヘキサ−２−イン−１−イル）マロナート（１４ｄ）の調製
【化１３２】
0006317807.tif 000141
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．２２ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）からなる０℃の撹拌懸濁液に、マロン酸ジエチル（１２．３ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加し、反応混合物を３０分間撹拌した。０℃の反応混合物に、（４−ブロモブタ−１−イン−１−イル）ベンゼン（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、ＰＢｒ３／ピリジンを使用して対応する市販のアルコールから調製）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、混合物を放置して室温に１時間温めた。反応混合物を、塩化ナトリウムの水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記中間体（１０．６ｇ）を与え、それを後の反応でそのまま使用した；ＴＬＣＲｆ０．４７（溶媒系：１：５ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）。
【０２０９】
ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ｄａ）の調製
【化１３３】
0006317807.tif 000142
ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホナートは、上記のジエチル２−（ヘキサ−２−イン−１−イル）マロナートから、先に記載されスキーム７ａ、工程Ｂ、及びスキーム８に説明された通り化合物中間体１３ａｂ（ｉ）／１３ａｃ（ｉ）と同様に２工程で調製し、２．１２ｇを与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２０（溶媒系：４：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋１）．
【０２１０】
ジメチル（２−オキソヘキサ−３−イン−１−イル）ホスホナート（１３ｇ）の調製
【化１３４】
0006317807.tif 000143
ジメチル（２−オキソヘキサ−３−イン−１−イル）ホスホナートは、エチルペンタ−２−イノアートを（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノアートの代りに使用した以外、先に記載されスキーム８に説明された通り化合物中間体１３ａｂ（ｉ）／１３ａｃ（ｉ）と同様に調製した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２０５（Ｍ＋１）．
【０２１１】
ジメチル（２−オキソ−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル）ホスホナート（１３ｈ）の調製
【化１３５】
0006317807.tif 000144
ジメチル（２−オキソ−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル）ホスホナートを、エチル３−フェニルプロピオラートを（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノアートの代りに使用した以外、先に説明されスキーム８に説明された通り化合物中間体１３ａｂ（ｉ）／１３ａｃ（ｉ）と同様に調製した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ＋１）．
【０２１２】
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ｂｂ（ｉ））の調製
【化１３６】
0006317807.tif 000145
（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ｂｂ（ｉ））を、スキーム７ｂ及びスキーム８に記載された反応工程のシーケンスに従って調製した。中間体２−メチルヘプタ−４−イン酸を、国際公開第２０１１／００３０５８Ａ１号パンフレットに記載の方法に従って調製した。（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホナートを、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチルヘプタ−４−イノアート（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２−メチルヘプタ−４−イノアート）を、２−メチルヘプタ−４−イノイルクロリドの代りに活性化されたアシル種（活性化されたエステル）として調製した以外、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，２９（３），３１３−３１５に記載の方法に従って調製して、スキーム７ｆにおいて一般用語で記載されているジアステレオマーのペア（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチルヘプタ−４−インアミド（１７ｂｂ（ｉ））と（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチルヘプタ−４−インアミド（１７ｂｃ（ｉ））を製造した。ジアステレオマーを、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、その後に、１７ｂｂ（ｉ）を記載の通りに操作して、標記中間体を透明な油として与えた。標記中間体の絶対立体化学を、その比旋光度の決定により証明した：［α］Ｔλ＝α／ｃｌ、［α］２１．９Ｄ＝＋０．５７４／（０．０２５ｇ／１ｍＬ）（０．５）＝＋４５．９２°（ｃ＝２．５、ＣＨＣｌ３）；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，１９８９，１１，１０８１−１０８３からの（Ｓ）−（＋）−ジエチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホナートの文献に報告された比旋光度；［α］２０Ｄ＝＋３７．７°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）；キラル分析ＨＰＬＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ順相２５０×４．６ｍｍ；移動相：８５：１５ヘキサン／１−プロパノール；流量：１ｍＬ／分）保持時間６．４分、１００％純度；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３２（溶媒系：４：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．７６−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．１１−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０６−１．１１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１３】
上述の同じプロセスによる標記中間体の第二の調製は、比旋光度（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）が＋４９°である標記中間体を与えた。
【０２１４】
（Ｒ）−（−）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ｂｃ（ｉ））の調製
【化１３７】
0006317807.tif 000146
（Ｒ）−（−）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ｂｃ（ｉ））を、シリカゲルクロマトグラフィーから回収した（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチルヘプタ−４−インアミド（１７ｂｃ（ｉ））ジアステレオマーを取得した以外、上記の１３ｆｂｂ（ｉ）の調製に記載された同じ方法により調製して、標記ホスホナート中間体を与えた；［α］Ｔλ＝α／ｃｌ、［α］２１．９Ｄ＝−０．３０６／（０．０１９２５ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−４７．６９°（ｃ＝１．２８、ＣＨＣｌ３）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３４７（溶媒系：８５：１５ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１５】
例示的な実施形態を、以下のスキーム９及び１０に記載の経路により、調製が先に記載され説明されたもの（６ａ−ｆ）などのアルデヒド中間体を、市販又は調製が先に記載され説明されたもの（１３）などの有機β−ケトホスホナートエステルとカップリングして、α，β−不飽和ケトン化合物中間体（２０ａ−ｆ）を与えることにより、ホーナー・エモンズ・ワズワースタイプの手順を利用して調製できる。いくつかの用途において、ホーナー・エモンズ・ワズワース反応は、塩化リチウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン塩基、及びＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、アルデヒドを、β−ケトホスホナートと接触させることを含む。Ｃ１５−オキソ基の対応するＣ１５−ヒドロキシル基への還元を、還元剤により実施して、対応するＣ１５−アルコール２１ａ−ｆの立体異性体混合物を与えることができる（スキーム９、工程Ｂ）。いくつかの用途において、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムを含む。いくつかの用途において、還元は、コーリー・バクシ・柴田（ＣＢＳ）還元などの立体選択的還元である。これらの混合物を、ＨＰＬＣによりそれらのＣ１５−立体異性体成分２２ａ−ｆ及び２３ａ−ｆに分離して（工程Ｃ）、Ｃ１５α−ヒドロキシ（２２ａ−ｆ）及びＣ１５β−ヒドロキシ（２３ａ−ｆ）ジアステレオマーを与えることができる。その後に、エステル中間体２２ａ−ｆ及び２３ａ−ｆを、それぞれカルボン酸実施形態２４ａ−ｆ（工程Ｄ１）及び２５ａ−ｆ（工程Ｄ２）に加水分解することができる。Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキル基でありＲ５が水素である１３（ａ−ｆ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）、又はＲ４が水素でありＲ５がＣ１−Ｃ４アルキル基である１３（ａ−ｆ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）などの単一のキラル中心を有する有機β−ケトホスホナートエステル１３は、スキーム９、工程Ａにおいて６ａ−ｆのようなアルデヒドとカップリングし、その後に工程Ｂにおいて還元されると、４つのジアステレオマーを含む混合物（２６ａ−ｆ）を形成する。混合物は、スキーム１０、工程Ａに説明される通り、分取ＨＰＬＣを利用して、その単離されたジアステレオマー２７−３０ａ−ｆに分離することができる。対応するカルボン酸３１−３４ａ−ｆは、水酸化リチウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウムなどの等モル又は過剰の（約１〜１０モル当量）水酸化物塩基を、水酸化物塩基で約１−３Ｍで使用して、エステルの塩基性の水性加水分解により得ることができる。塩基性水性加水分解反応混合物は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、又はＤＭＦなど、水と混和性のある少なくとも１種の溶媒を含み得る。これらの化合物を調製する詳細な手順を、以下に記載する。
【化１３８】
0006317807.tif 000147
【化１３９】
0006317807.tif 000148
【実施例】
【０２１６】
実施例１Ａ−１Ｆ
スキーム９、工程Ａ：メチル７−（（２Ｒ）−２−（（４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアートの調製
【化１４０】
0006317807.tif 000149
０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル７−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１イル）ヘプタノアート（６ａ、０．５００ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及び（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ａｂ（ｉ）／１３ａｃ（ｉ））、０．４３８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物に、塩化リチウム（２８０ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウムの飽和溶液（３０ｍＬ）を加え、有機物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン（７：３ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（３６０ｍｇ、５１％）を与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４４（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋１）．
【０２１７】
スキーム９、工程Ｂ：４つのジアステレオマー混合物メチル７−（（２Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアートの調製
【化１４１】
0006317807.tif 000150
−４０℃のメタノール（１０ｍＬ）中のメチル７−（（２Ｒ）−２−（（４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）からなる混合物に、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（０．３７３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃に冷却し、１時間撹拌した。反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。アセトンを加え、混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後混合物を室温に温めた。室温の反応混合物に、塩化アンモニウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）を加え、有機物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン（７：３ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（４５０ｍｇ）を、Ｃ１５−ＯＨ位及びＣ１６−Ｍｅ位の配置に関して４つのジアステレオマー成分の立体異性体混合物として与えた。
【０２１８】
スキーム９、工程Ｃ：メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例１Ａ）及びメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例１Ｂ）の調製
【化１４２】
0006317807.tif 000151
４つのメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアートジアステレオマー（４５０ｍｇ、上記この実施例の工程Ｂで調製）を含む立体異性体混合物から、分取ＨＰＬＣにより、メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアートジアステレオマーペアを、メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアートジアステレオマーペアから分離した。分離は、２１０ｎｍでの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ装置で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ２５０ｍｍ×２０ｍｍカラムを利用してヘプタン−エタノール（９０：１０ｖ／ｖ）の移動相で流量１８ｍＬ／分で溶離させて実施した。２つのジアステレオマー混合物、実施例１Ａ及び１Ｂのそれぞれを、透明な油として単離した。
【０２１９】
実施例１Ａ（８９ｍｇ）；分取ＨＰＬＣ保持時間２２−２５分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２０（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋１）．
実施例１Ｂ（１９１ｍｇ）；分取ＨＰＬＣ保持時間１６−１９分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２７（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋１）．
【０２２０】
スキーム９、工程Ｄ１：７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｃ）の調製
【化１４３】
0006317807.tif 000152
メタノール（３ｍＬ）中のメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（０．０８９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、上記実施例１Ａとして調製）からなる混合物に、２Ｎ水酸化ナトリウム（６滴）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物に、５％硫酸水素カリウム溶液−ブライン（１：１）を加えて酸性ｐＨを得て、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−酢酸（１００：０．４ｖ／ｖ）で溶離させてシリカゲルで精製すると、標記化合物（６２ｍｇ、７５％）をほぼ無色の固体として与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２７（溶媒系：８０：２０：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．７（ｄｄ，１Ｈ），５．５（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｍ，１Ｈ），２．５−１．２（ｍ，２０Ｈ），０．９５（ｄｄ，３Ｈ）．
【０２２１】
スキーム９、工程Ｄ２：７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｄ）の調製
【化１４４】
0006317807.tif 000153
標記化合物を、実施例１Ｃの調製のための工程Ｄ１に記載の手順に従って、メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（０．１９１ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）から調製した。標記化合物（１４６ｍｇ、７９．６％）は黄色の油として得られた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３１（溶媒系：８０：２０：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ−１）．
【０２２２】
工程Ｅ：７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｅ）及び７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｆ）の調製
【化１４５】
0006317807.tif 000154
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｃ、３５ｍｇ）を含む立体異性体混合物から、純粋な立体異性体７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｅ）と、７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｆ）を分取ＨＰＬＣにより分離した。各純粋な立体異性体を、無色固体として単離した。分離は、２０５ｎｍでの紫外検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ装置で、Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ５μ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラムを利用しヘプタン−エタノール（９２：８ｖ／ｖ）の移動相で溶離させて実施した。
【０２２３】
実施例１Ｅ（５ｍｇ）；無色の固体；ＨＰＬＣ保持時間５２分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３１（溶媒系：８０：２０：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ−１）；ｍｅｌｔｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ  １１３−１１４°Ｃ．
実施例１Ｆ（９ｍｇ）；無色の固体；ＨＰＬＣ保持時間４９分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３１（溶媒系：８０：２０：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ−１）；ｍｅｌｔｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ  １００−１０１°Ｃ．
【０２２４】
実施例２Ａ−２Ｆ
スキーム９、工程Ａ：メチル７−（（２Ｒ）−２−（（４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアートの調製
【化１４６】
0006317807.tif 000155
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（６４８ｍｇ）は、（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ｂｂ（ｉ）／１３ｂｃ（ｉ））をジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホナートの代りに使用したこと以外、上記実施例１Ａ−１Ｆセクション、工程Ａに記載の方法により調製した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３３（溶媒系：４：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）。
【０２２５】
スキーム９、工程Ｂ及びＣ：メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例２Ａ）及びメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例２Ｂ）の調製
【化１４７】
0006317807.tif 000156
４つのジアステレオマーからなる混合物メチル７−（（２Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（５７０ｍｇ）を、実施例１Ａ−１Ｆ、工程Ｂ及びＣに記載の方法により調製した。両ジアステレオマーペア、メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例２Ａ）とメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例２Ｂ）を、分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。分離は、２１０ｎｍでの紫外検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐ装置で、Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ２５０×４２．５ｍｍカラムを利用し９：１ｖ／ｖヘプタン−ｎ−プロパノールの移動相で溶離させて実施した。
【０２２６】
実施例２Ａ（７０ｍｇ）；透明な油；７分のＨＰＬＣ保持時間；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋１）．
実施例２Ｂ（２４０ｍｇ）；透明な油；６分のＨＰＬＣ保持時間；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４４（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋１）．
【０２２７】
スキーム９、工程Ｄ１：７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｃ）の調製
【化１４８】
0006317807.tif 000157
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｃ）は、実施例１Ｃの調製のための工程Ｄ１に記載の方法により、メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例２Ａ）から調製して、標記化合物（５８ｍｇ、９１％）をほぼ無色の固体として得た；融点１２３−１２４℃；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ−１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．７６（ｄｄ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．４（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．５−１．１５（ｍ，１９Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），０．９（ｄｄ，３Ｈ）．
【０２２８】
スキーム９、工程Ｄ２：７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｄ）の調製
【化１４９】
0006317807.tif 000158
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｄ）を、実施例１Ｃの調製のための工程Ｄ１に記載の方法により、メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例２Ｂ）から調製して、標記化合物（２２３ｍｇ）をほぼ無色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ−１）；ｍｅｌｔｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ  ５６−５７  °Ｃ．
【０２２９】
工程Ｅ：７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｅ）及び７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｆ）の調製
【化１５０】
0006317807.tif 000159
７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｃ、１４３ｍｇ）を含む立体異性体混合物から、純粋な立体異性体７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｅ）と７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｆ）を分取ＨＰＬＣにより分離した。各純粋な立体異性体を無色の固体として単離した。分離は、２１０ｎｍでの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｐｒｅｐ装置で、Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ２１．２×２５０ｍｍカラムを使用しヘプタン−エタノール（９５：５ｖ／ｖ）の移動相で溶離させて実施した。
【０２３０】
実施例２Ｅ（２４ｍｇ）；白色固体；分取ＨＰＬＣ保持時間６７分；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ−１）；ｍｅｌｔｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ  １３８−１３９  °Ｃ．
実施例２Ｆ（３０ｍｇ）；白色固体；分取ＨＰＬＣ保持時間６２分；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ−１）；ｍｅｌｔｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ  １１２−１１３  °Ｃ．
【０２３１】
実施例  ２Ｅ、代替経路
工程Ａ：メチル７−（（２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアートの調製
【化１５１】
0006317807.tif 000160
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアートは、（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ｂｂ（ｉ）；上記で調製）を（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホナート（１３ｂｂ（ｉ）／１３ｂｃ（ｉ））の代りに使用した以外、実施例１Ａ−１Ｆ、工程Ａに記載の方法により調製した；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３３（溶媒系：４：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）。
【０２３２】
工程Ｂ及びＣ：ジアステレオマー混合物メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例２Ｇ）及びメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例２Ｇ−１５−エピ）の調製
【化１５２】
0006317807.tif 000161
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（６９５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）からなる室温の溶液を、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ、１Ｍトルエン溶液）で処理した。反応混合物を−４０℃に冷却し、混合物に、カテコールボラン（６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を放置して室温に温め、１時間撹拌し、それに続いて１ｍＬの１ＮのＨＣｌを加え、一晩撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで８０：２０酢酸エチル−ヘプタンで溶離させてクロマトグラフにかけると、（２８０ｍｇ）アルコールのジアステレオマー混合物を与えた；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．１７（溶媒系：４：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）。
【０２３３】
メチル７−（（２Ｒ）−２−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（およそ９５：５の比率の実施例２Ｇと実施例２Ｇ−１５−エピ）のジアステレオマー混合物から、純粋な立体異性体メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例２Ｇ）とメチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例２Ｇ−１５−エピ）を分取ＨＰＬＣにより分離した。分離は、２１０ｎｍでの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｐｒｅｐ装置で、ＣＮ  ５μ２５０×２１．２ｍｍカラムを使用しヘプタン−エタノール（９２：８ｖ／ｖ）の移動相で溶離させて実施した。
【０２３４】
実施例２Ｇ（５７ｍｇ）；透明な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１９分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋１）．
スキーム９、工程Ｄ１：７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｅ）の調製
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｅ）を、メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例２Ｇ）から、実施例１Ｃの調製のための工程Ｄ１に記載された方法により調製して、標記化合物を得たＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ５．７６（ｄｄ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，１Ｈ），４．１７−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，１Ｈ），２．２１−２．４１（ｍ，６Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，５Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ）．
【０２３５】
【化１５３】
0006317807.tif 000162
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｆ）を、１３ｂｃ（ｉ）を１３ｂｂ（ｉ）の代りに使用する以外、直前に示された実施例２Ｅへの代替経路に従って調製する。
【０２３６】
以下の実施例は、実施例１Ａ−１Ｆ、工程ＡからＤ１／２（スキーム９）に記載された方法により、上述の適切なアルデヒド（６ａ−ｆ）及び適切なβ−ケトホスホナートエステル（１３）を使用し、それに続いてα，β−不飽和ケトンを選択的に還元して調製した。異性体は、ＨＰＬＣの使用により単離し、エステルを、水酸化リチウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウムなどの水性塩基を使用して加水分解した。
【０２３７】
実施例３Ａ−３Ｄ
スキーム９、工程Ａ、Ｂ、及びＣ：メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例３Ａ）及びメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例３Ｂ）の調製
【化１５４】
0006317807.tif 000163
【０２３８】
実施例３Ａと実施例３Ｂのジアステレオマー混合物は、分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。
【０２３９】
Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐ装置；２１０ｎｍでの紫外検出器；Ｌｕｎａ  ５μ  Ｓｉｌｉｃａ２５０×２１．２ｍｍカラム；流量２１ｍＬ／分でのヘプタン−エタノール（９：１ｖ／ｖ）の移動相。
【０２４０】
実施例３Ａ（８０ｍｇ）；透明な油；ＨＰＬＣ保持時間１９分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６９（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋１）．
実施例３Ｂ（１８０ｍｇ）；無色の固体；ＨＰＬＣ保持時間１４．５分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．７４（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋１）．
【０２４１】
スキーム９、工程Ｄ１：７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例３Ｃ）の調製
【化１５５】
0006317807.tif 000164
白色の固体として７１ｍｇ（９２％）；融点１０４−１０５℃；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２２（溶媒系：８５：１５：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３７６．２（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．７６（ｄｄ，２Ｈ），４．２６（ｔ，１Ｈ），４．１−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４−３．５（ｍ，１Ｈ），２．９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．１−２．５（ｍ，９Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．６６（ｍ，１０Ｈ），０．９２−１．１（ｍ，６Ｈ）．
【０２４２】
スキーム９、工程Ｄ２：７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例３Ｄ）の調製
【化１５６】
0006317807.tif 000165
透明な油として８７ｍｇ（９１％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２８（溶媒系：８５：１５：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ−１）．
【０２４３】
実施例４Ａ−４Ｄ
スキーム９、工程Ａ、Ｂ、及びＣ：メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例４Ａ）及びメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例４Ｂ）の調製
【化１５７】
0006317807.tif 000166
実施例４Ａと実施例４Ｂのジアステレオマー混合物は、分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。
【０２４４】
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  １１００装置；２３３ｎｍでの紫外検出器；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２５０×２０ｍｍカラム；流量１８ｍＬ／分でのヘプタン−エタノール（８８：１２ｖ／ｖ）の移動相。
【０２４５】
実施例４Ａ（１００ｍｇ）；透明な油；ＨＰＬＣ保持時間２８分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３０（溶媒系：９：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋１）．
実施例４Ｂ（１９５ｍｇ）；透明な油；ＨＰＬＣ保持時間２０分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３６（溶媒系：９：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋１）．
【０２４６】
スキーム９、工程Ｄ１：７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例４Ｃ）の調製
【化１５８】
0006317807.tif 000167
薄黄色の油として９５ｍｇ（１００％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２８（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖアセトン−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋１）．
【０２４７】
スキーム９、工程Ｄ２：７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例４Ｄ）の調製
【化１５９】
0006317807.tif 000168
薄黄色の油として１７５ｍｇ（９３％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３２（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖアセトン−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋１）．
【０２４８】
実施例５Ａ−５Ｄ
スキーム９、工程Ａ、Ｂ、及びＣ：メチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例５Ａ）及びメチル７−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例５Ｂ）の調製
【化１６０】
0006317807.tif 000169
実施例５Ａ及び実施例５Ｂの単一のジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。
【０２４９】
Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐ装置；２１０ｎｍでの紫外検出器；Ｌｕｎａ  ５μ  Ｓｉｌｉｃａ２５０×２１．２ｍｍカラム；流量２１．２ｍＬ／分でのヘプタン−エタノール（９０：１０ｖ／ｖ）の移動相。
【０２５０】
実施例５Ａ（４７ｍｇ）：透明な油；ＨＰＬＣ保持時間２７分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３６（溶媒系：８：２ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋１）．
実施例５Ｂ（６７ｍｇ）；透明な油；ＨＰＬＣ保持時間２１分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４１（溶媒系：８：２ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋１）．
【０２５１】
スキーム９、工程Ｄ１：７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例５Ｃ）の調製
【化１６１】
0006317807.tif 000170
３７ｍｇ（１００％）；透明な油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２５（溶媒系：８０：２０：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ），５．８１（ｄｄ，１Ｈ），５．６（ｄｄ，１Ｈ），４．３（ｑ，１Ｈ），４．０７−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．４−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），２．３４−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．３３（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．３８（ｍ，５Ｈ）
【０２５２】
スキーム９、工程Ｄ２：７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例５Ｄ）の調製
【化１６２】
0006317807.tif 000171
５５ｍｇ（１００％）；透明な油；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３３（溶媒系：８０：２０：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ−１）．
【０２５３】
実施例６Ａ−６Ｄ
工程Ａ及びＢ：メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例６Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例６Ｂ）の調製
【化１６３】
0006317807.tif 000172
ジアステレオマー混合物（４０４ｍｇ）から、単一のジアステレオマー実施例６Ａと実施例６Ｂを分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。
【０２５４】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｐｒｅｐ装置；２１０ｎｍでの紫外検出器；Ｌｕｎａ  ５μ  Ｓｉｌｉｃａ２５０×２１．２ｍｍカラム；流量での２１．２ｍＬ／分でのヘプタン−エタノール（９２：８ｖ／ｖ）の移動相。
【０２５５】
実施例６Ａ（４０ｍｇ）；透明な油；ＨＰＬＣ保持時間２６分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３４（溶媒系４：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋１）；
実施例６Ｂ（９０ｍｇ）；透明な油；ＨＰＬＣ保持時間２４分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３９（溶媒系４：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋１）．
【０２５６】
スキーム９、工程Ｄ１：７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例６Ｃ）の調製
【化１６４】
0006317807.tif 000173
透明な油として２７ｍｇ（７０％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２２（溶媒系８５：１５：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．８（ｄｄ，２Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｔ，１Ｈ），１．２−２．５８（ｍ，１８Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．
【０２５７】
スキーム９、工程Ｄ２：７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシヘプタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例６Ｄ）の調製
【化１６５】
0006317807.tif 000174
透明な油として４０ｍｇ（４６％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２５（溶媒系８５：１５：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋１）．
【０２５８】
実施例７Ａ−７Ｄ
スキーム９、工程Ａ、Ｂ、及びＣ：メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例７Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート（実施例７Ｂ）の調製
【化１６６】
0006317807.tif 000175
単一のジアステレオマー実施例７Ａと実施例７Ｂを分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。
【０２５９】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｐｒｅｐ装置；２１０ｎｍでの紫外検出器；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ２５０×２１．２ｍｍカラム；流量２１．２ｍＬ／分でのヘプタン−エタノール（９２：８ｖ／ｖ）の移動相。
【０２６０】
実施例７Ａ（４０ｍｇ）；透明な油；ＨＰＬＣ保持時間２０．９分；
実施例７Ｂ（９０ｍｇ）；黄色の油；ＨＰＬＣ保持時間１９．４分。
【０２６１】
スキーム９、工程Ｄ１：７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例７Ｃ）の調製
【化１６７】
0006317807.tif 000176
黄色の固体として２７ｍｇ（７１％）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５−７．２（ｍ，５Ｈ），５．９（ｄｄ，１Ｈ），５．８（ｄｄ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．４（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．４５−１．２（ｍ，１４Ｈ）．
【０２６２】
工程Ｄ２：７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エン−４−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例７Ｄ）の調製
【化１６８】
0006317807.tif 000177
黄色の油として４０ｍｇ（４７％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２２（溶媒系９０：１０：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ−１）．
【０２６３】
実施例８Ａ−８Ｄ
スキーム９、工程Ａ、Ｂ、及びＣ：メチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（実施例８Ａ）及びメチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（実施例８Ｂ）の調製
【化１６９】
0006317807.tif 000178
実施例８Ａと実施例８Ｂのジアステレオマー混合物は、分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。
【０２６４】
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ装置；２１０ｎｍでの紫外検出器；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；流量５ｍＬ／分でのヘプタン−エタノール（９：１ｖ／ｖ）の移動相。
【０２６５】
実施例８Ａ（３０ｍｇの透明な油）；分取ＨＰＬＣ保持時間１９．３−２１．１分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６９（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋２３）；
実施例８Ｂ（４０ｍｇの無色の固体）；分取ＨＰＬＣ保持時間１４．９−１６．１分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．７２（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋２３）．
【０２６６】
スキーム９、工程Ｄ１：４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例８Ｃ）の調製
【化１７０】
0006317807.tif 000179
無色の固体として１６．５ｍｇ（５９％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２８（溶媒系９０：１０：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；融点１８３−１８５  ℃；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ−１）；１Ｈ−ＭＮＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），５．６（ｄｄ，２Ｈ），５．４（ｄｄ，２Ｈ）４．２（ｔ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２−３．１（ｍ，１Ｈ），２．４−１．２（ｍ，１２Ｈ），０．９（ｄｄ，３Ｈ）．
【０２６７】
スキーム９、工程Ｄ２：４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例８Ｄ）の調製
【化１７１】
0006317807.tif 000180
灰白色の固体として１０ｍｇ（２６％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２９（溶媒系９０：１０：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ−１）．
【０２６８】
実施例９Ａ−９Ｄ
スキーム９、工程Ａ、Ｂ、及びＣ：エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（実施例９Ａ）及びエチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（実施例９Ｂ）の調製
【化１７２】
0006317807.tif 000181
２つのジアステレオマーからなる混合物エチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（２１７ｍｇ）を、適切なアルデヒド（６ｂ）及びβ−ケトホスホナートエステル（１３ｂｂ（ｉ））を利用して、実施例２Ｅ、工程Ａ、及びＢ（スキーム９）に記載する方法により調製した。両Ｃ１５−ヒドロキシジアステレオマー、エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（実施例９Ａ）とエチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（実施例９Ｂ）を、分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ装置；２１０ｎｍでの紫外検出器；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；流量５ｍＬ／分でのヘプタン−エタノール−酢酸（９３：７：０．１ｖ／ｖ）の移動相で実施した。
【０２６９】
実施例９Ａ；透明な油、ＨＰＬＣ保持時間２６分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３９（溶媒系：３：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））；
実施例９Ｂ；透明な油、ＨＰＬＣ保持時間１８分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系：３：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））．
【０２７０】
スキーム９、工程Ｄ１：４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例９Ｃ）
【化１７３】
0006317807.tif 000182
無色の固体として４２ｍｇ（１００％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３１（溶媒系１００：１ｖ／ｖ酢酸エチル−酢酸）；融点１７３−１７４℃；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．９４−７．９６（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｄ，２Ｈ），５．６６−５．７１（ｄｄ，１Ｈ），５．４６−５．５２（ｄｄ，１Ｈ）３．９８−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．８（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２９（ｍ，６Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ），０．９１−１．０３（ｍ，３Ｈ）
【０２７１】
スキーム９、工程Ｄ２：４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例９Ｄ）
【化１７４】
0006317807.tif 000183
無色の固体として１１１ｍｇ（１００％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４２（溶媒系１００：１ｖ／ｖ酢酸エチル−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ−１）．
【０２７２】
実施例１０Ａ−１０Ｄ
スキーム９、工程Ａ、Ｂ、及びＣ：エチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（実施例１０Ａ）及びエチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（実施例１０Ｂ）の調製
【化１７５】
0006317807.tif 000184
実施例１０Ａと実施例１０Ｂのジアステレオマー混合物を、分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。
【０２７３】
Ｇｉｌｓｏｎ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ装置；２１０ｎｍでの紫外検出器；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍカラム；流量２１．２ｍＬ／分でのヘプタン−エタノール（９４：６ｖ／ｖ）の移動相。
【０２７４】
実施例１０Ａ（１６１ｍｇ）；透明な油；ＨＰＬＣ保持時間２４分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３６（溶媒系：３：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））；
実施例１０Ｂ（９７ｍｇ）；透明な油；ＨＰＬＣ保持時間３９分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４３（溶媒系：３：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））．
【０２７５】
スキーム９、工程Ｄ１：４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例１０Ｃ）
【化１７６】
0006317807.tif 000185
無色の固体として６１ｍｇ（９６％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４７（溶媒系８０：２０：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；融点１０９−１１１℃；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ−１））；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．９４−７．９６（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｄｄ，２Ｈ），５．６６−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．３８（ｍ，７Ｈ），１．６６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９３−１．０４（ｍ，６Ｈ）．
【０２７６】
スキーム９、工程Ｄ２：４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例１０Ｄ）
【化１７７】
0006317807.tif 000186
無色の固体として１１３ｍｇ（７５％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５１（溶媒系８０：２０：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ−１）．
【０２７７】
実施例１１Ａ−１１Ｄ
スキーム９、工程Ａ、Ｂ、及びＣ：メチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（実施例１１Ａ）及びメチル４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（実施例１１Ｂ）の調製
【化１７８】
0006317807.tif 000187
実施例１１Ａと実施例１１Ｂのジアステレオマー混合物を、分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。
【０２７８】
Ｇｉｌｓｏｎ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ装置；２４０ｎｍでの紫外検出器；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；流量５ｍＬ／分でのヘプタン−エタノール（９：１ｖ／ｖ）の移動相。
【０２７９】
実施例１１Ａ（６４ｍｇ）；ＨＰＬＣ保持時間１８分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．１５（溶媒系：４：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋１）；
実施例１１Ｂ（９０ｍｇ）；ＨＰＬＣ保持時間１５．５分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．１８（溶媒系：４：１ｖ／ｖ酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋１）．
【０２８０】
スキーム９、工程Ｄ１：４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例１１Ｃ）の調製
【化１７９】
0006317807.tif 000188
透明な油として６０ｍｇ（１００％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３１（溶媒系５０：５０：１ｖ／ｖアセトン−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．６（ｄｄ，２Ｈ），４．３（ｔ，１Ｈ），４．１５−４．２（ｍ，２Ｈ），３．２−３．１（ｍ，２Ｈ）２．６−１．３（ｍ，９Ｈ）１．１（ｄｄ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７５．１８，１７０．１６，１４５．０５，１３４．８９，１３４．７０，１３０．８４，１３０．３５，１２８．８８，１２８．２６，１２７．８２，１２３．４４，８７．９１，８７．８０，８２．４３，７４．９４，７４．１５，６０．９２，５０．８１，４１．８２，３８．２９，３３．８３，２９．９６，２５．８８，２３．２７，２２．６４，１５．８１，１４．３０．
【０２８１】
スキーム９、工程Ｄ２：４−（２−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例１１Ｄ）の調製
【化１８０】
0006317807.tif 000189
透明な油として４５ｍｇ（５１％）；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３６（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖアセトン−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ−１）．
【０２８２】
実施例１２Ａ−１２Ｄ
スキーム９、工程Ａ、Ｂ、及びＣ：メチル２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセタート（実施例１２Ａ）及びメチル２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセタート（実施例１２Ｂ）の調製
【化１８１】
0006317807.tif 000190
実施例１２Ａと実施例１２Ｂのジアステレオマー混合物を、分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。
【０２８３】
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ装置；２１０ｎｍでの紫外検出器；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９：１ｖ／ｖ）の移動相。
【０２８４】
実施例１２Ａ（１１．２ｍｇ）；分取ＨＰＬＣ保持時間１８．１−１９．５分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５（溶媒系５：９５：１ｖ／ｖメタノール−ジクロロメタン−酢酸）；
実施例１２Ｂ（７．３ｍｇ）；分取ＨＰＬＣ保持時間１５．０−１６．０分；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４５（溶媒系５：９５：１ｖ／ｖメタノール−ジクロロメタン−酢酸）。
【０２８５】
スキーム９、工程Ｄ１：２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸（実施例１２Ｃ）の調製
【化１８２】
0006317807.tif 000191
油として３．５ｍｇ；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２５（溶媒系：５：９５：１ｖ／ｖメタノール−ジクロロメタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ−１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２（四重項，４Ｈ），５．６−５．４（ｍ，２Ｈ），４．８（ｔ，１Ｈ），４．２（ｔ，１Ｈ），４．０−３．９（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），２．６−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，５Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）．
【０２８６】
スキーム９、工程Ｄ２：２−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸（実施例１２Ｄ）の調製
【化１８３】
0006317807.tif 000192
油として８．４ｍｇ；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２（溶媒系：５：９５：１ｖ／ｖメタノール−ジクロロメタン−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２（四重項，４Ｈ），５．６−５．４（ｍ，２Ｈ），４．８（ｔ，１Ｈ），４．２（ｔ，１Ｈ），４．０−３．９（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），２．６−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，５Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）．
【０２８７】
実施例１３Ａ−１３Ｄ
スキーム９、工程Ａ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（実施例１３Ａ）及びメチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（実施例１３Ｂ）の調製
【化１８４】
0006317807.tif 000193
４つの異性体のジアステレオマー混合物（７６ｍｇ）から、実施例１３Ａと実施例１３Ｂのジアステレオマー混合物を、分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。
【０２８８】
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ装置；２０５ｎｍでの紫外検出器；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；９：１ｖ／ｖヘプタン：エタノールの移動相。
【０２８９】
実施例１３Ａ（１８．７ｍｇ）；透明な油として；１６．１−１８．１分のＨＰＬＣ保持時間；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４３６．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））
実施例１３Ｂ（４６．６ｍｇ）；透明な油として；１３．４−１５．１分のＨＰＬＣ保持時間；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４３６．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））
【０２９０】
スキーム９、工程Ｄ１：５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１３Ｃ）の調製
【化１８５】
0006317807.tif 000194
油として１０．７ｍｇ；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系９６：４：１ｖ／ｖジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４００．１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３９８．０（Ｍ−１）
【０２９１】
スキーム９、工程Ｄ２：５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１３Ｄ）の調製
【化１８６】
0006317807.tif 000195
油として３５．６ｍｇ；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系９６：４：１ｖ／ｖジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４００．１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３９８．１（Ｍ−１）
【０２９２】
実施例１４Ａ−１４Ｄ
スキーム９、工程Ａ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（１４Ａ）及びメチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（１４Ｂ）の調製
【化１８７】
0006317807.tif 000196
実施例１４Ａと実施例１４Ｂのジアステレオマー混合物を、分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。
【０２９３】
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ装置；２０５ｎｍでの紫外検出器；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；９：１ｖ／ｖヘプタン：エタノールの移動相。
【０２９４】
実施例１４Ａ（１８．７ｍｇ）；透明な油として；１６．１−１８．１分のＨＰＬＣ保持時間；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４３６．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））
実施例１４Ｂ（５０．１ｍｇ）；透明な油として；１３．４−１５．１分のＨＰＬＣ保持時間；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４３６．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））
【０２９５】
スキーム９、工程Ｄ１：５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１４Ｃ）の調製
【化１８８】
0006317807.tif 000197
油として１４．４ｍｇ；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系９６：４：１ｖ／ｖジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４００．１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３９８．０（Ｍ−１）
【０２９６】
スキーム９、工程Ｄ２：５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１４Ｄ）の調製
【化１８９】
0006317807.tif 000198
油として３６．１ｍｇ；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系９６：４：１ｖ／ｖジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４００．１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３９８．１（Ｍ−１）
【０２９７】
実施例１５Ａ−１５Ｄ
スキーム９、工程Ａ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（実施例１５Ａ）及びメチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（実施例１５Ｂ）の調製
【化１９０】
0006317807.tif 000199
実施例１５と実施例１５Ｂのジアステレオマー混合物を、分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。
【０２９８】
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ装置；２０５ｎｍでの紫外検出器；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９３：７ｖ／ｖ）の移動相。
【０２９９】
実施例１５Ａ（６．３ｍｇ）；透明な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２７−２９．８分；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））；
実施例１５Ｂ（２．７ｍｇ）；透明な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２３．５−２４．８分；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））．
【０３００】
スキーム９、工程Ｄ１：５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１５Ｃ）の調製
【化１９１】
0006317807.tif 000200
無色の油として３．０ｍｇ；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３０（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３０１】
スキーム９、工程Ｄ２：５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１５Ｄ）の調製
【化１９２】
0006317807.tif 000201
無色の油として２．５ｍｇ；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３０（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））．
【０３０２】
実施例１６Ａ−１６Ｄ
スキーム９、工程Ａ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（実施例１６Ａ）及びメチル５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（実施例１６Ｂ）の調製
【化１９３】
0006317807.tif 000202
実施例１６Ａと実施例１６Ｂのジアステレオマー混合物は、分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。
【０３０３】
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ装置；２０５ｎｍでの紫外検出器；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９３：７ｖ／ｖ）の移動相。
【０３０４】
実施例１６Ａ（２３ｍｇ）；透明な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２６．５−２８．２分；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋１）；
実施例１６Ｂ（７．５ｍｇ）；透明な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２３−２４．８分；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋１）．
【０３０５】
スキーム９、工程Ｄ１：５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１６Ｃ）の調製
【化１９４】
0006317807.tif 000203
無色の油として３．０ｍｇ；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））．
【０３０６】
スキーム９、工程Ｄ２：５−（（Ｚ）−３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ／Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１６Ｄ）の調製
【化１９５】
0006317807.tif 000204
無色の油として２．５ｍｇ；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ−１）．
【０３０７】
実施例１７Ａ−１７Ｅ
スキーム９、工程Ａ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（実施例１７Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（実施例１７Ｂ）及び
メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（実施例１７Ｃ）の調製
【化１９６】
0006317807.tif 000205
実施例１７Ａ、１７Ｂ、及び１７Ｃの立体異性体混合物を、メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラートのジアステレオマー混合物から、分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。
【０３０８】
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ装置；２０５ｎｍでの紫外検出器；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９５：５ｖ／ｖ）の移動相。
【０３０９】
実施例１７Ａ（４．９ｍｇ）；透明な油；ＨＰＬＣ保持時間４８．８−５１．８分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．５−２．１（ｍ，６Ｈ），２．０−１．７（ｍ，５Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋１），４４０．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））
実施例１７Ｂ（７．２ｍｇ）；透明な油；ＨＰＬＣ保持時間４５．９−４８．４分；；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．１−４．２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．５−２．１（ｍ，６Ｈ），２．０−１．７（ｍ，５Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋１），４４０．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））．
実施例１７Ｃ（２６．７ｍｇ）；透明な油；ＨＰＬＣ保持時間３４．１−３６．９分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，０．５Ｈ），４．１−４．２（ｍ，１．５Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．５−２．１（ｍ，６Ｈ），２．０−１．７（ｍ，５Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋１），４４０．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））．
【０３１０】
スキーム９、工程Ｄ１：５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１７Ｄ）の調製
【化１９７】
0006317807.tif 000206
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１７Ｄ）を、実施例１Ｃの調製のための工程Ｄ１に記載の方法により、メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（実施例１７Ａ）から調製して、標記化合物（３．７ｍｇ）を無色の油として得た；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖジクロロメタン−メタノール−酢酸）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ），６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ），５．８−５．７（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，０．５Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１．５Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｍ，２Ｈ），２．６−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，５Ｈ），２．０−１．７（ｍ，４Ｈ），１．２−１．０（ｍ，３Ｈ），１．０−０．９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０４．１（Ｍ＋１），（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ−１）．
【０３１１】
スキーム９、工程Ｄ１：５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１７Ｅ）の調製
【化１９８】
0006317807.tif 000207
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１７Ｅ）を、実施例１Ｃの調製のための工程Ｄ１に記載の方法により、メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（実施例１７Ｂ）から調製する。
【０３１２】
スキーム９、工程Ｄ１：５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１７Ｆ）の調製
【化１９９】
0006317807.tif 000208
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１７Ｆ）を、実施例１Ｃの調製のための工程Ｄ１に記載の方法により、メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラートから調製すると標記化合物を無色の油として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ），６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ），５．８−５．７（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，０．５Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１．５Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｍ，２Ｈ），２．６−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，５Ｈ），２．０−１．７（ｍ，４Ｈ），１．２−１．０（ｍ，３Ｈ），１．０−０．９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ−１）．
【０３１３】
スキーム９、工程Ｄ２：５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１７Ｇ）の調製
【化２００】
0006317807.tif 000209
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１７Ｇ）を、実施例１Ｃの調製のための工程Ｄ１に記載の方法により、メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（実施例１７Ｃ）から調製して、標記化合物を無色の油として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ），６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ），５．８−５．７（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｍ，２Ｈ），２．６−２．３（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，５Ｈ），２．０−１．７（ｍ，４Ｈ），１．２−１．０（ｍ，３Ｈ），１．０−０．９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ−１）．
【０３１４】
実施例１８Ａ−１８Ｄ
スキーム９、工程Ａ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（実施例１８Ａ）及びメチル５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート（実施例１８Ｂ）の調製
【化２０１】
0006317807.tif 000210
実施例１８Ａと実施例１８Ｂのジアステレオマー混合物を、分取ＨＰＬＣによる分離の後に単離した。
【０３１５】
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ装置；２０５ｎｍでの紫外検出器；Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５μ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９０：１０ｖ／ｖ）の移動相。
【０３１６】
実施例１８Ａ（１５．４ｍｇ）；透明な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２１．５−２４．５分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６６．１（Ｍ＋１），４８８．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））
実施例１８Ｂ（３８．２ｍｇ）；透明な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１７．１−２０．２分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６６．１（Ｍ＋１），４８８．１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））
【０３１７】
スキーム９、工程Ｄ１：５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１８Ｃ）
【化２０２】
0006317807.tif 000211
無色の油として９．８ｍｇ；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４５０．１（Ｍ−１）．
【０３１８】
スキーム９、工程Ｄ２：５−（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例１８Ｄ）
【化２０３】
0006317807.tif 000212
無色の油として２８．９ｍｇ；ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４５０．１（Ｍ−１）．
【０３１９】
実施例１９
トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞におけるヒトプロスタノイドＥＰ４受容体のアゴニスト部位に対する化合物の親和性を評価する放射性リガンド結合アッセイ
アッセイ体積及びフォーマット：９６ウェルプレートに２００μｌ
細胞膜ホモジネート（２０μｇタンパク質）を、１０ｍＭ  ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む緩衝液中で、被験化合物の非存在下又は存在下で、０．５ｎＭ［３Ｈ］ＰＧＥ２と共に２２℃で１２０分間インキュベートする。
【０３２０】
非特異的結合は、１０μＭのＰＧＥ２の存在下で決定する。
【０３２１】
インキュベーションの後、試料を、０．３％ＰＥＩで予浸されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）に通して真空下で迅速に濾過し、９６サンプルセルハーべスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して氷冷された５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌで数回すすぐ。フィルターを乾燥させ、次いで、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、シンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）で、放射能に関して計測する。
【０３２２】
標準的な参照化合物はＰＧＥ２であり、各実験においていくつかの濃度で試験して競合曲線を得て、そこからそのＩＣ５０を計算する。
【０３２３】
実施例２０
機能的細胞アッセイ（ＳＴＥＰプレートフォーマット）
ＥＰ２又はＥＰ４アゴニストに対するＳＥＡＰ活性アッセイ及びｃＡＭＰレベルアッセイを、ラットＥＰ２又はＥＰ４受容体と分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーターコンストラクトの両方が塗布してあるＥＰ２／ＥＰ４ＳＴＥＰ（表面トランスフェクション及び発現法）プレート（Ｏｒｉｇｉｎｕｓ（登録商標）から）で実施した。ＳＴＥＰ複合体上で成長した細胞は、細胞表面で、ＥＰ２又はＥＰ４を発現するだろう。アゴニストのＥＰ２又はＥＰ４への結合は、シグナル伝達カスケードを開始し、ｃＡＭＰの一過性増加及びＳＥＡＰの発現の増加をもたらし、それは細胞培地に分泌される。次いで、ｃＡＭＰレベルをＥＬＩＳＡアッセイにより測定し、ＳＥＡＰ活性をルミネセンス系のアルカリホスファターゼ基質により測定した。
【０３２４】
ＥＰ２／ＥＰ４アゴニストに対するＳＥＡＰ活性アッセイの手順
１．細胞を、ＥＰ２又はＥＰ４ＳＴＥＰプレートに、４０，０００−８０，０００細胞／ウェルの密度で、０．５％ＦＢＳを含む２００μｌの低血清培地中に播種する。プレートを、５％ＣＯ２の３７℃のインキュベーター中に置き、一晩インキュベートする。
【０３２５】
２．１６〜１８時間のインキュベーション後、培地を各ウェルから吸引する。
【０３２６】
３．異なる濃度の被験化合物を含む２００μｌの培地を、割り当てられたウェルに加える。各被験化合物で、最高の１０μＭで始まり最低で０．０１ｐＭの少なくとも８つの濃度を試験した。さらに、各濃度を三連にした。ＰＧＥ２曲線（最低から最高への濃度、０ｐＭ、０．３８４ｐＭ、１．９２ｐＭ、９．６ｐＭ、４８ｐＭ、２４０ｐＭ、１２００ｐＭ、及び６０００ｐＭ）は、常に被験化合物と並行して実施した。
【０３２７】
４．６〜８時間の被験化合物及びＰＧＥ２による刺激の後、各ウェルからの１０μｌの培地を、９６ウェルソリッドブラックプレートの対応するウェルに移した。プレートに蓋をする。
【０３２８】
５．試料を６５℃で３０分間加熱することにより、内因性アルカリホスファターゼを不活性化する。
【０３２９】
６．５０μｌのルミネセンス系アルカリホスファターゼ基質（Ｍｉｃｈｉｇａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＬＬＣ、カタログ番号ＳＡＰ４５０１０１）を各ウェルに加える。
【０３３０】
７．ＴｅＣａｎ  Ｓａｆｉｒｅ２マイクロプレート検出システム（蛍光を測定）で各ウェルからの発光シグナルを読み取り活性を測定することにより、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）活性を測定する。
【０３３１】
８．データを分析し、ＰＧＥ２及び各被験化合物に対するＥＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用して計算した。
【０３３２】
ＥＰ２／ＥＰ４アゴニストに対するｃＡＭＰアッセイの手順
１．細胞を、ＥＰ２又はＥＰ４ＳＴＥＰプレートに、４０，０００−８０，０００細胞／ウェルの密度で、０．５％ＦＢＥを含む２００μＬの低血清培地に播種する。プレートを、５％ＣＯ２の３７℃のインキュベーターに置き、一晩インキュベートする。
【０３３３】
２．１６〜１８時間のインキュベーションの後、培地を各ウェルから吸引する。
【０３３４】
３．５００μＭのＩＢＭＸ（ｃＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害剤）及び異なる濃度の被験化合物を含む２００μｌの培地を、割り当てられたウェルに加える。各被験化合物で、最高の１０μＭで始まり最低で０．０１ｐＭの少なくとも８つの濃度を試験した。さらに、各濃度を三連にした。ＰＧＥ２曲線（最低から最高への濃度、０ｐＭ、０．３８４ｐＭ、１．９２ｐＭ、９．６ｐＭ、４８ｐＭ、２４０ｐＭ、１２００ｐＭ、及び６０００ｐＭ）は、常に被験化合物と並行して実施した。
【０３３５】
４．細胞を、細胞培地インキュベーター中で３０分間インキュベートする。
【０３３６】
５．プレートを、１，０００×ｒｐｍで１０分間遠心分離する。
【０３３７】
６．上清を吸引する。
【０３３８】
７．１００μＬのＥＩＡアッセイバッファを各ウェルに加え、プレートを、蓋をしたまま−８０℃の冷凍機に入れる。試料を−８０℃で少なくとも１時間冷凍する。
【０３３９】
８．プレートを、−８０℃の冷凍機から取り出し、室温で放置して完全に解凍する。
【０３４０】
９．プレートを、１，０００×ｒｐｍで１０分間遠心分離する。
【０３４１】
１０．５０μｌの上清を各ウェルから、Ｃａｙｍａｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌ、物品番号５８１００１のＥＬＩＳＡアッセイキットを使用するｃＡＭＰレベル測定用に取り分ける。
【０３４２】
１１．データを分析し、ＰＧＥ２及び各被験化合物のＥＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５を使用して計算した。
【０３４３】
ＥＰ２／ＥＰ４アゴニストの受容体に対する特異性
ＳＥＡＰ又はｃＡＭＰ機能的アッセイにおいて効力を示す化合物を、細胞を化合物と共に、ＥＰ２特異的アンタゴニストＡＨ−６８０９又はＥＰ４特異的アンタゴニストＬ−１６１，９８２と共にインキュベートして、受容体アゴニスト特異性に関して確認した。ＥＰ２かＥＰ４のいずれかにアゴニスト活性を示した化合物は、それらの受容体特異的アンタゴニストと共にインキュベートされて刺激効果が減少する場合、特異的である。
【０３４４】
【表９】
0006317807.tif 000213
【０３４５】
【表１０】
0006317807.tif 000214
【０３４６】
【表１１】
0006317807.tif 000215
【０３４７】
【表１２】
0006317807.tif 000216
【０３４８】
【表１３】
0006317807.tif 000217
【０３４９】
【表１４】
0006317807.tif 000218
【０３５０】
【表１５】
0006317807.tif 000219
【０３５１】
【表１６】
0006317807.tif 000220
【０３５２】
【表１７】
0006317807.tif 000221
【０３５３】
【表１８】
0006317807.tif 000222
【０３５４】
【表１９】
0006317807.tif 000223
【０３５５】
【表２０】
0006317807.tif 000224
【０３５６】
【表２１】
0006317807.tif 000225
【０３５７】
【表２２】
0006317807.tif 000226
【０３５８】
【表２３】
0006317807.tif 000227
【０３５９】
【表２４】
0006317807.tif 000228
【０３６０】
【表２５】
0006317807.tif 000229
【０３６１】
【表２６】
0006317807.tif 000230
【０３６２】
実施例２１
実施例２Ｅによる頭蓋冠骨欠損の加速された治癒
ラット頭蓋冠欠損モデルは、治療剤の骨形成を誘導する能力が評価される、広く使用されているモデルである（Ａｇｈａｌｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＮＥＬＬ１  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−２  ｏｎ  ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｂｏｎｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ．Ｓｕｒｇ．，２０１０，６８，３００−３０８；Ｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｐａｉｒ  ｏｆ  ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｎｏｎｕｎｉｏｎｓ  ｂｙ  ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｎ，ａ  ｂｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．，１９９０，８６，６２３−３０）。
【０３６３】
骨欠損は、雌のスプラーグドーリーラットの頭蓋から、骨穿孔器により骨を除去して作られる（頭蓋の欠損）。頭蓋の欠損は直径２．６ｍｍであり、頭蓋はおよそ１ｍｍの厚さである。およそ２ｍｍの厚さのマトリックスを、欠損に適用する。そのため、各欠損の投薬体積は、π×ｒ２×マトリックス厚さ＝３．１４×１．３２×２＝１０．６１μｌと計算し、投与量計算のため１１μｌに丸める。
【０３６４】
実施例２Ｅを、リン酸カルシウムセメント内部に送達し、薬物を充填して硬化した後、それを粉砕して微細な粉末にし、脱灰骨基質中に、１：８（重量／体積）の比で懸濁させる。実施例２Ｅを、３ｍｇ／ｍｌの１つの投与量で、試験群中５匹のラットで試験する。薬物を含まない（ビヒクル）投薬マトリックスにより処置される陰性対照群も試験に含める。
【０３６５】
リン酸カルシウムセメント粉末は、α−トリ−リン酸カルシウムと、β−トリ−リン酸カルシウムと、ハイドロキシアパタイトの組み合わせ；リン酸二カルシウムとリン酸四カルシウムの組み合わせ；又は市販のリン酸カルシウムセメントであり得る。市販のヒト脱灰骨基質、Ｕｒｉｓｔ  ＆  Ｄｏｗｅｌｌ法を利用したＲＴＩ  Ｂｉｏｌｏｇｏｇｉｃｓ（Ａｌａｃｈｕａ，ＦＬ）製造のＰｕｒｏｓ  Ｄｅｍｉｎｅｒａｌｉｚｅｄ  Ｂｏｎｅ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｏｎｅ  Ｐｕｔｔｙを、記載される試験に利用する。脱灰骨基質は、Ｕｒｉｓｔ  ＆  Ｄｏｗｅｌｌにより記載される方法（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｕｍ  ｆｏｒ  Ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｐｅｌｌｅｔｓ  ｏｆ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｂｏｎｅ  Ｍａｔｒｉｘ，Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌａｔ．Ｒｅｓ．，１９６８，６１，６１−７８．）により製造することもできる。
【０３６６】
投薬溶液を、２．０７ｍｇのニートの実施例２Ｅを２０７μｌの１００％エタノールに溶かしてつくった１０ｍｇ／ｍｌ実施例２Ｅストックから作る。
【０３６７】
単一の欠損の投薬体積は、１１μｌである。そのため、５匹のラットの各群では、全処置体積は５５μｌである。リン酸カルシウムセメントと体積の比は１：８であり、そのため５匹のラットの各群には、６．８ｍｇのリン酸カルシウムセメントを使用した。
【０３６８】
実施例２Ｅの投薬溶液は、１８μＬの５ｍｇ／ｍｌストックを、６．８ｍｇのリン酸カルシウムセメント粉末に加えて作った。ビヒクル投薬溶液は、実施例２Ｅを含まない１８μｌのエタノールを６．８ｍｇのリン酸カルシウムセメント粉末に加えて作った。
【０３６９】
エタノールがとんだ後、セメントは硬化液により湿っており、セメントが硬化し始めるとともに１分間完全に混合した。セメントを放置して室温で一晩硬化させ、その後に乳鉢と乳棒で粉砕して微細な粉末にした。
【０３７０】
粉砕後、セメントを、５５μｌの脱灰骨基質（ＤＢＭ）に加え、２つのスパチュラを使用して完全に混合した。セメント−ＤＢＭミックスを、厚さの等しい単一の長さの材料に延ばし、定規をガイドとして使用して５つの等しい長さの片に切った。投薬マトリックスを、セメントをＤＢＭと混合した４時間以内に試験対象中に配置した。
【０３７１】
作製の直後、骨の欠損を、薬物を含まない（ビヒクル）又は３ｍｇ／ｍｌの実施例２Ｅを含む投薬マトリックスで埋めた。手術領域を閉鎖し、縫合し、動物を回復させた。処置開始の８週間後に、各ラットに、イソフルランで麻酔をかけ、コーンビーム歯科用ＣＴスキャナー（Ｖａｔｅｃｈ  Ｐａｘ−Ｄｕｏ３Ｄ）を使用して欠損領域を画像化した。
【０３７２】
８週で測定した面積を、元の欠損の面積と比較し、回復の程度を以下の式により計算した：
（元の面積−現在の面積）／元の面積×１００
【０３７３】
処置の８週後の各群の平均回復率を、図１に示す。
【０３７４】
本発明の実施例及び実施形態の上記記載は、本質的に単に例示的なものであり、その変形は、本発明の趣旨及び範囲からの逸脱であるとみなさないものとする。
本発明の態様
態様１
式（Ｉａ）
【化２０４】
0006317807.tif 000231
（式中：
Ｌ１は、
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレン（式中、前記Ｃ３−Ｃ７アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレン、若しくはＣ３−Ｃ７アルキニレンは、それぞれ１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている）；
ｂ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｇ−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｔは、０、１、又は２であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１２）−Ｇ２−（式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
であり；
Ｇは、
【化２０５】
0006317807.tif 000232
であり；
Ｇ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ７であり；式中、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｇ２は、
【化２０６】
0006317807.tif 000233
であり；式中、Ｇ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及びＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ１は、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ９、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ９）２、又はテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１１、ＯＲ９、又はＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２は、各出現で、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｌ４は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
【化２０７】
0006317807.tif 000234
であり；式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロであり；
Ｌ２は、−ＣＨ２−又は結合であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、
【化２０８】
0006317807.tif 000235
を形成し；
Ｌ３は、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり、式中、前記Ｃ２−Ｃ６アルキニレンは、１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ２−Ｃ１０ハロアルキニルであり；式中、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されており；且つ、式中前記Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ハロアルケニル、及びＣ２−Ｃ１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ９’、ＣＯＮＲ９’Ｒ１０’、ＣＨ２ＯＲ９’、ＳＯ３Ｒ９’、ＳＯ２ＮＲ９’Ｒ１０’、ＰＯ（ＯＲ９’）２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される１つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ９’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＲ１１’、ＯＲ９’、又はＳＯ２Ｒ１１’であり；
Ｒ１１’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ｒは、０又は１であり；且つ
ｓは、０又は１である）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
態様２
Ｌ１が、
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン（式中、前記Ｃ３−Ｃ７アルキレンは、１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている）；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−（式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）であり；
Ｇ２が、
【化２０９】
0006317807.tif 000236
であり、式中、Ｇ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及びＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ１がＣＯＯＲ９であり；且つ
Ｒ９がＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルである、態様１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
態様３
Ｌ２が、結合であり；
Ｌ４が、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ水素であり；
Ｒ４及びＲ５が、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｌ３が、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり；式中、前記Ｃ２−Ｃ６アルキニレンが、１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されており；且つ
Ｒ６が、アリール又はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、式中、前記アリールが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている、態様１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
態様４
Ｌ２が、結合であり；
Ｌ４が、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
【化２１０】
0006317807.tif 000237
であり；式中、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、Ｈ、ＣＨ３、フルオロ、又はクロロであり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素と共に、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し；且つ
Ｒ６が、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ハロアルケニル、又はＣ２−Ｃ１０ハロアルキニルであり、式中、前記アリールが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている、態様２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
態様５
Ｌ４が、
【化２１１】
0006317807.tif 000238
であり；
Ｒ４及びＲ５が、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｌ３が、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり；且つ
Ｒ６が、アリール又はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、式中、前記アリールが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている、態様４に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
態様６
Ｒ４及びＲ５が、独立に、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｌ１が、
ａ）Ｃ３−Ｃ７アルキレン；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−（式中、ｎは、１、２、又は３であり；ｐは、０、１、又は２であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、又は４である）であり；
Ｇ２が、
【化２１２】
0006317807.tif 000239
であり；
Ｌ３が、エチニレン、プロピニレン、又はブチニレンであり；且つ
Ｒ６が、フェニル又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、式中、前記フェニルが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ；及び−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている、態様５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
態様７
Ｌ１が、
ａ）ｎ−ヘキシレン；又は
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、若しくは−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−（式中、ｎは、１、２、又は３であり；ｐは、０又は１であり、且つｎ＋ｐ＝２又は３である）であり；
Ｇ２が、
【化２１３】
0006317807.tif 000240
であり；
Ｒ１が、ＣＯＯＲ９であり；
Ｒ９が、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｌ３が、−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；且つ
Ｒ６が、フェニル、メチル、エチル、又はプロピルである、態様６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
態様８
Ｌ３が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；且つ
ｓが１である、態様５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
態様９
Ｌ３が、−Ｃ≡Ｃ−であり；且つ
ｓが０である、態様５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
態様１０
Ｌ１が、Ｃ３−Ｃ７アルキレンであり、式中、前記Ｃ３−Ｃ７アルキレンが、１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている、態様５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
態様１１
Ｌ１が、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−（式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）であり；且つ
Ｇ２が、
【化２１４】
0006317807.tif 000241
であり、式中Ｇ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及びＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている、態様５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
態様１２
Ｌ１が、Ｃ３−Ｃ７アルキレンであり、式中、前記Ｃ３−Ｃ７アルキレンが、１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている、態様８に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
態様１３
Ｌ１が、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−（式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）であり；且つ
Ｇ２が、
【化２１５】
0006317807.tif 000242
であり、式中、Ｇ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及びＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている、態様８に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
態様１４
Ｌ１が、Ｃ３−Ｃ７アルキレンであり、式中、前記Ｃ３−Ｃ７アルキレンが、１、２、３、又は４つのフルオロ置換基により任意選択で置換されている、態様９に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
態様１５
Ｌ１が、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ２−、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ２−（式中、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、ｐは、０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）であり；且つ
Ｇ２が、
【化２１６】
0006317807.tif 000243
であり、式中、Ｇ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及びＣ１−Ｃ３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている、態様９に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
態様１６
Ｌ３が、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；且つ
ｓが１である、態様７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
態様１７
Ｌ３が、−Ｃ≡Ｃ−であり；且つ
ｓが０である、態様７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
態様１８
下記からなる群から選択される態様１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩：
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
（Ｚ）−メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エノアート；
メチル４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタノアート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート；
メチル３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゾアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
（Ｚ）−７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エン酸；
４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
（Ｚ）−メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エノアート；
メチル４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタノアート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート；
メチル３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゾアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
（Ｚ）−７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エン酸；
４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
（Ｚ）−メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エノアート；
メチル４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタノアート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート；
メチル３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゾアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
（Ｚ）−７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エン酸；
４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
（Ｚ）−メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エノアート；
メチル４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタノアート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート；
メチル３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゾアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
（Ｚ）−７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エン酸；
４−（（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（（Ｚ）−３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
３−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
７−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
エチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
イソプロピル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
Ｎ−エチル−７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタンアミド；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ヘプタンアミド；
（Ｒ）−１−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキシル）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−１−（７−ヒドロキシへプチル）ピロリジン−２−オン；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−４−エチル−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−イソプロピルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（ペンタ−２−イン−１−イル）シクロプロピル）プロパ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（ペンタ−２−イン−１−イル）シクロブチル）プロパ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−４−エチル−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−イソプロピルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（ペンタ−２−イン−１−イル）シクロプロピル）プロパ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（ペンタ−２−イン−１−イル）シクロブチル）プロパ−１−エン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノアート；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシラート；
５−（３−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−イノアート；及び
７−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−５−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−イン酸。
態様１９
態様１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
態様２０
緑内障、骨粗鬆症、骨折、歯周病による骨喪失、脱毛症、移植を受けた歯槽、整形外科の移植を受ける予定の、又は受けた関節、脊椎固定を受けた脊椎、又は神経因性疼痛を治療する方法であって、治療上有効な量の態様１に記載の化合物をその必要のある患者に投与することを含む方法。
【図１】
0006317807.tif 000247