(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な投与量の、リセドロン酸、その製薬上許容し得る塩、または水和物と、コレカルシフェロールとを含み、骨吸収の抑制において有用である安定な医薬組成物であって、
リセドロン酸、その製薬上許容し得る塩、または水和物と少なくとも１種の賦形剤とを含有するリセドロン酸粒状組成物；
前記リセドロン酸粒状組成物上にスプレーした、コレカルシフェロール(即ち、ビタミンD3)；
前記コレカルシフェロールの溶液をスプレーしたリセドロン酸粒状組成物の第１のコーティング；
前記コレカルシフェロールの溶液をスプレーしたリセドロン酸粒状組成物と第１のコーティングから錠剤を調製するための製薬上許容し得る賦形剤；および
前記錠剤上の腸溶性コーティング
を含むことを特徴とする前記医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物が、
10〜40質量%のリセドロン酸、その製薬上許容し得る塩、または水和物；
0.001〜0.05質量%のコレカルシフェロール(即ち、ビタミンD3)；
50〜80質量%の少なくとも１種の乳化剤；
2〜6質量%の少なくとも１種の崩壊剤；
2〜10質量%の少なくとも１種の希釈剤；
0.1〜2質量%の少なくとも１種の結合剤；
0.2〜0.5質量%の第１のコーティング；
3〜5質量%の錠剤上の腸溶性コーティング；
0.25〜5質量%の少なくとも１種の潤滑剤および
溶出媒体として十分量の１種以上の溶媒または溶媒混合物
を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物が、希釈剤、崩壊剤、結合剤、および乳化剤を含んでおり、
前記希釈剤が、セルロースPH 102、微結晶性セルロースPH 101、ルディプレス(登録商標)、プロソルブ90(登録商標)を含む群から選ばれ；
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよび澱粉グリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれ；
前記結合剤が、ポリビニルピロリドンK 30、ポビドンPK 90、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースからなる群から選ばれ；
前記乳化剤が、フォーサル50 PG(登録商標)、大豆レシチン中のフォスファチジルコリン、プロピレングリコール、ヒマワリモノ−およびジグリセリド、およびパルミチン酸アスコルビルからなる群から選ばれ；
腸溶性コーティングを含む組成物が、NS Enteric（登録商標）、アルギン酸ナトリウム、Acryl−eze（登録商標）、メタクリル酸コポリマー、Sureteric (登録商標)、ポリメタクリレート類、クエン酸トリエチル、トリアセチンおよびポリエチレングリコールから選ばれる成分と、精製水、エタノール、プロパノールおよびこれらの混合物から選ばれる溶媒とを含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記リセドロン酸粒状組成物が、リセドロン酸ナトリウムと、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびポビドンK 30からなる群から選ばれる崩壊剤とを含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記コレカルシフェロールの溶液が、フォーサル(登録商標)、大豆レシチン中のフォスファチジルコリン、プロピレングリコール、ヒマワリモノ−およびジグリセリド、およびパルミチン酸アスコルビルからなる群から選ばれる乳化剤と、溶媒としてのエタノールとからなる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
コレカルシフェロールの溶液をリセドロン酸粒状組成物上にスプレーし、その後、NS Enteric（登録商標）の懸濁液でコーティングする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記錠剤が、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、ポビドンK 30、フォーサル(登録商標)、NS Enteric（登録商標）およびステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤から選ばれる１種以上の賦形剤を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記腸溶性コーティングが、メタクリル酸コポリマーからなる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
下記の工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物の製造方法：
a) 前記リセドロン酸粒状組成物を調製する工程；
b) 前記コレカルシフェロール（ビタミンD3）の溶液を調製する工程；
c) 前記リセドロン酸粒状組成物上の第１のコーティングを調製する工程；
d) 前記錠剤を形成する工程；および、
e) 前記錠剤上の腸溶性コーティングを調製する工程。
【請求項１０】
前記リセドロン酸粒状組成物の調製工程が、下記の工程からなる、請求項９記載の方法：
a) リセドロン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースPH 102およびポリビニルピロリドンK 30を精製水と一緒に秤量し、混合し、粒状化する工程；
b) No. 14メッシュを使用して篩分けし、オーブン内で3.0%未満の水分に達するまで乾燥させる工程。
【請求項１１】
前記コレカルシフェロール（ビタミンD3）の溶液の調製工程が、下記の工程からなる、請求項９記載の方法：
a) コレカルシフェロール（ビタミンD3）をフォーサル50 PG(登録商標)に溶解し、引続き、エチルアルコールで希釈し、透明な黄色溶液を形成するまで混合する工程；
b) 乾燥リセドロン酸粒状組成物を流動床深皿に導入し、コレカルシフェロール（ビタミンD3）のスプレー溶液を25℃〜30℃の温度で浸透させる工程。
【請求項１２】
前記リセドロン酸粒状組成物上の第１のコーティングを調製する工程が、下記の工程からなる、請求項９記載の方法：
a) NS Enteric（登録商標）の精製水中10%固形分の懸濁液を調製し、完全に混和するまで撹拌し、No.50メッシュを使用して篩分けする工程；
b) 前記懸濁液を25℃〜35℃の温度で粒状に細分し、粒状物を流動床内で乾燥させ、No. 18メッシュを使用して篩分けする工程。
【請求項１３】
前記錠剤の形成工程が、下記の工程からなる、請求項９記載の方法：
a) No. 20メッシュを使用して、微結晶性セルロースPH 102、クロスカルメロースナトリウムを篩分けし、前記リセドロン酸粒状組成物と5分間混合する工程；
b) No. 30メッシュで前以って篩分けしたステアリン酸マグネシウムで3分間潤滑化する工程；
c) 4mmの六角形プレス内で200mg±5%の質量にて圧縮する工程。
【請求項１４】
前記錠剤上の腸溶性コーティングの調製工程が、下記の工程からなる、請求項９記載の方法：
a) Acryl−eye(登録商標)とクエン酸トリエチルを精製水中に20%固形分で含むコーティング懸濁液を調製する工程；
b) 前記錠剤をAcryl−eye(登録商標)懸濁液で30℃〜35℃の温度にて有孔ドラム内でコーティングする工程；
c) Opadry(登録商標) FXを精製水中に6.5%固形分で含むコーティング懸濁液を調製する工程；
d) 前記錠剤をOpadry (登録商標) FX懸濁液で38℃〜43℃の温度にて有孔ドラム内でコーティングする工程。
【請求項１５】
前記コレカルシフェロールが、30℃/65%RH、40℃/75%RHおよび40℃/75%RHとRH冷却(2℃〜8℃)との循環において、4週間後に93%よりも高い安定性を有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
リセドロン酸の溶解が、10分後に、酸pHにおいては10.0%を越えず、生理的pHにおいては100%である、請求項１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、治療上有効な投与量のリセドロン酸とコレカルシフェロールからなり、骨吸収、特に、骨粗しょう症を抑制するのに使用する安定な組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
骨吸収は、骨量の低減をもたらし、特に、閉経後骨粗しょう症、男子の骨粗しょう症、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症およびパジェット病(骨破壊および異常再生に関連し、奇形の原因となる)のような疾患の原因となっている。骨粗しょう症の発症は加齢に伴って増大しており、従って、骨折に関連するより重大な合併症並びにより高い医療コストが発生する。骨吸収および関連する骨疾患の治療は、骨吸収を抑制する活性成分としてのビスリン酸を使用する医療を必要とする。使用するビスリン酸としては、アレンドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、イバンドロン酸およびゾレンドロン酸の塩がある。
【０００３】
ビスリン酸類の投与は、これらのビスリン酸が破骨細胞による骨吸収を抑制して骨からのカルシウム漏出を阻止し、結果として血中カルシウム濃度を低下させるので、低カルシウム血症と関連することが報告されている。血中のカルシウム低下は、血中の副甲状腺ホルモンレベルの恒常的増加を生じ、この増加は、ビタミンD欠乏症、副甲状腺機能障害、肝機能低下またはパジェット病に対する治療を受け、ビスリン酸治療前および治療中にカルシウムおよびビタミンDの適切な摂取を必要とする患者にとっては危険である。
【０００４】
ビスリン酸治療がカルシウム必要量を増大させることを考慮すれば、カルシウム吸収を増進させて有効な骨粗しょう症治療を達成しなければならない。従って、血中ビタミンDレベルは重要な要因である。
上記に基づくと、ビタミンD摂取がビスリン酸治療中に推奨される。標準の推奨投与量は、400UIと800UIの間の量である。
【０００５】
ビタミンDは、小腸内でのカルシウム吸収を増進させ、骨内での細胞分化において、さらに、骨芽細胞内での上質骨マトリックスの生成において重要な役割を奏する。血中で適切なビタミンDまたはその代謝物レベルを維持して骨粗しょう症に対する有効な治療として骨代謝を改善することは重要である。
【０００６】
活性形のビタミンD3は、温度、酸素および光に関して、化学的に不安定であり、従って、冷却、光からの保護およびO2の不活性ガスによる置換を必要とする。ビタミンD3はステロイド群由来の非鹸化性ヘテロ脂質であり、活性形のビタミンD3は、カルシトリオールとしても知られている1α−ヒドロキシコレカルシフェロール、1α,25−ジヒドロキシコレカルシフェロールまたは1α,24−ジヒドロキシコレカルシフェロールであり、これらは、腎臓内では循環血液中の25−ヒドロキシコレカルシフェロールまたはカルシトリオールから転換し、同様に、肝臓内ではビタミンD3から転換する。活性形のビタミンD3は、腸内でのカルシウムおよびリン吸収を増進させ、骨吸収のための破骨細胞の形成を誘発し(血中カルシウム濃度を上昇させ)、そして副甲状腺ホルモン(PTH)の産生を低下させるように機能する。
【０００７】
リセドロン酸は、投与量に応じて、骨ヒドロキシアパタイトに結合し且つ破骨細胞による骨吸収を抑制し、骨量および骨格生体力学抵抗性を増進させるビスリン酸ピリジニルである。その活性は、骨再形成の生化学マーカーを測定することによって確認されている。
【０００８】
リセドロン酸吸収は、経口投与量を投与した後は比較的速く(Tmax、〜１時間)、その速度は、投与量には依存しない(2.5〜30mgの単回投与；毎日2.5〜5mgの多数回投与、週に50mgまで)。上記投与量は、0.63%の平均経口生体利用性を有し、食物によって減ずる；上記投与量は、男女双方において同様な有効性を示す。定常状態平衡における平均分布容量は、ヒトにおいて6.3L/kgである。血漿タンパク質結合は、24%である。リセドロン酸ナトリウムの全身代謝の証しは存在しない。吸収投与量の半分は、最初の24時間中に尿中に排泄される。注入投与量の85%は、28日後に尿中で回収される。
【０００９】
リセドロン酸ナトリウムは、閉経後骨粗しょう症、男子の骨粗しょう症、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症およびパジェット病の治療において説明されている。副作用としては、リセドロン酸ナトリウムまたはその賦形剤のいずれかに対する過敏症、低カルシウム血症および重篤な腎不全がある。
【００１０】
手法に関しては、リセドロン酸とビタミンDを含む種々の組合せが開示されている；“高投与量のビスリン酸誘導体とコレカルシフェロールを含む医薬組成物(PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS INCLUDING HIGH DOSE BISPHOSPHONATE DERIVATIVES AND CHOLECALCIFEROL)”と題する出願MX/a2012/002786号は、月に１回投与することのできる骨粗しょう症の予防または治療用医薬組成物を提示している；該医薬組成物は、リセドロン酸(またはその塩)とコレカルシフェロールを高投与量で含む。該組成物は、(a) 微結晶性セルロース中に吸着させたコレカルシフェロール(コレカルシフェロール量は24,000〜50,000UIである)と、第１安定剤としてのトコフェリル酢酸、ブチルヒドロキシルトルエンおよびブチルヒドロキシアニソール、エタノールまたはエタノール水溶液中の結合剤、第２安定剤としてのマンニトールから選ばれる１種以上の賦形剤と、リセドロン酸またはその塩と含有する粒状物を含む。
【００１１】
“骨吸収を抑制するための組成物および方法(COMPOSITIONS AND METHODS TO INHIBIT BONE RESORPTION)”と題するメキシコ出願PA/a/2004/004807号は、骨粗しょう症のような哺乳類における異常骨吸収に関連する症状および疾患を予防、抑制、軽減および治療するために使用する組成物および方法を記載している；該発明組成物のモダリティは、週１回投与用に調製した薬学上有効量のアレンドロン酸とビタミンD3を含む；該発明の組成物および方法は、正常な骨形成およびミネラル化を促進すると共に低カルシウム血症および骨軟化症のようなビタミンD欠乏症に関連する合併症またはその可能性を最低限に低減するために、ビスリン酸による治療中にビタミンD栄養素を与えている；また、上記発明は、上記発明組成物の製造方法、上記組成物の安定性および分解性の測定方法、および血漿中ビタミンDレベルの測定方法も開示している。
【００１２】
Actonel Plus Ca & Dとして知られる医薬は、35mgのリセドロン酸を含有する腸溶剤コーティングカプセルと、1gの炭酸カルシウムおよび880UIのビタミンD3を含有する発泡性粒状物とを含む。上記カプセルは、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスポビドンA、ステアリン酸マグネシウムを含む：上記腸溶性コーティングは、ヒプロメロース、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化ケイ素、二酸化チタン(E171)、赤黄色酸化鉄(E172)を含む；上記発泡性粒状物は、無水クエン酸、リンゴ酸、グルコノラクトン、マルトデキストリン、シクラミン酸ナトリウム、サッカリン酸ナトリウム、ソルビトールE420、マンニトールE421を含む；また、上記発泡性粒状物は、デキストリン、アカシアゴム、天然レモン油、レモン香、米澱粉、炭酸カリウム、トコフェロール、水素化大豆油、ゼラチン、スクロース、トウモロコシ油も含む。
【００１３】
Actonelは、脊推骨折のリスクを低減するための閉経後骨粗しょう症の治療において処方される。Actonelは、含ませている上記カルシウムとビタミンD3の量がこれら成分の適切な補完を与えることが評価によって示唆されている患者においてのみ処方される。
【００１４】
Actonel Plus Ca & Dの週間単位は、35mgのリセドロン酸を含む１個のコーティング錠剤と、6パケットのカルシウムおよびビタミンD3とからなる。成人推奨投与量は、初日の１個の35mgリセドロン酸錠剤；次いで、１パケットのカルシウム、ビタミンD3；そして、5日間毎日のもう１パケットである。この7日順序を週毎に繰返す。リセドロン酸ナトリウムの吸収は、食物によって影響を受ける；適切な吸収を確保するには、患者は、上記錠剤を、朝食前、即ち、その日の最初の食物、医薬または飲み物(水を除く)の少なくとも30分前に服用しなければならない。
【００１５】
上記錠剤は、全体を呑み込まなければならず、吸ったりまたは噛んだりしなくてよい。上記錠剤の胃内への入り込みを容易にするためには、患者は、錠剤服用後30分間は横たわってはならず、立ったままでいなければならない。カルシウムとビタミンD3のパケットは、リセドロン酸錠剤を服用した後の日に始まる週6日間の毎日服用しなければならない。パケット内容物をコップ一杯の水に注ぎ込み、撹拌して直ぐに飲み込まなければならない。
【００１６】
共に“Formulation of Bisphosphonate”と題する2009年1月6日付きの米国特許第7,473,684号および2012年1月10日付きの米国特許第8,093,228号は、胃内での泡形成を低減し、還流を低減し且つ食道への刺激を低減し、より高度の患者コンプライアンスを達成するのに有効な一定量の発泡防止剤と一緒に配合した骨粗しょう症の治療用のリセドロン酸を含むビスリン酸を開示している。
【００１７】
“COMPLEX FORMULATION TO PREVENT OR TREAT OSTEOPOROSIS INCLUDING THE SOLID DISPERSION OF VITAMIN D OR ITS DERIVATIVES AND BISPHOSPHONATE”と題する米国特許出願第2010/0048511 A1号は、ビタミンD3またはその誘導体とシクロデキストリンを含む固形分散体、並びに該複合製剤の調製方法を開示している。該複合製剤は、ビタミンDまたはその誘導体の一定の治療レベルをその改善された安定性によって維持すると共に、患者コンプライアンスを、投与したときの不快感および副作用を最小限にすることによって改善し得ている。
【００１８】
“PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING RISEDRONATE, CALCIUM CARBONATE AND VITAMIN D3 IN ONE COMBINED DOSE”と題する公開WO2010090614 A1号の発明は、異常骨吸収に関連する疾患および症状の治療における患者コンプライアンスを増進させるために複数の活性成分の組合せを単回投与において含む医薬組成物を開示している。上記組合せは、カルシウム塩、ビタミンDおよびリセドロン酸またはその製薬上許容し得る塩、誘導体もしくは水和物を含む。
【００１９】
従って、リセドロン酸とビタミンD3の利点を、これまで入手し得た組成物の欠点を伴うことなく併せ持つ組成物を提供することが妥当である。
【発明の概要】
【００２０】
本発明の目的
本発明の目的は、リセドロン酸ナトリウムが極めて低い吸収性(0.63%)を有するので、リセドロン酸ナトリウムの生体利用性を高める医薬組成物を提供することである。本発明者等は、リセドロン酸の生体利用性を高め、同じ有効性でもってより低い投与量を達成することを提案する。
本発明の第２の目的は、適切な賦形剤と、腸溶性コーティングを含有する酸化防止剤とを使用することにより、ビタミンD3粉末を処理してその安定性を高めることによってビタミンD3用の遮蔽を提供することである。
【００２１】
従って、本発明は、複数の賦形剤を使用して共加工(co-processed)賦形剤を調製し且つ膜貫通性担体を提供してリセドロン酸ナトリウムとビタミンDの生体利用性を高める遮蔽方法(0.63%よりも高く)によってビタミンD3を安定な形に維持し得る組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の説明
本発明の医薬組成物は、リセドロン酸またはその製薬上許容し得る塩および少なくとも１種の賦形剤を含有し、骨粗しょう症の治療において有用である骨に対する再吸収阻害剤として作用する粒状化コア；該リセドロン酸粒状物上の、スプレーした遮蔽を有するコレカルシフェロール(即ち、ビタミンD3)；遮蔽コレカルシフェロールをスプレーした上記リセドロン酸粒状物の第１コーティング；遮蔽コレカルシフェロールをスプレーし且つコーティングしたリセドロン酸粒状物から製造した錠剤を調製するための製薬上許容し得る賦形剤；および、上記錠剤上の腸溶性コーティングを含む。上記組成物は、10〜40質量%の上記リセドロン酸組成物またはその製薬上許容し得る誘導体、その塩、アンフィオレート(anfiolate)および水和物；上記組成物の0.001〜0.05質量%のコレカルシフェロール(即ち、ビタミンD3)；上記組成物の50〜80質量%の少なくとも１種の乳化剤；上記組成物の2〜6質量%の少なくとも１種の崩壊剤；上記組成物の2〜10質量%の少なくとも１種の希釈剤；上記組成物の0.1〜2質量%の少なくとも１種の結合剤；上記組成物の0.2〜0.5質量%の第１腸溶性コーティング；上記組成物の3〜5質量%の第２腸溶性コーティング；上記組成物の0.25〜5質量%の少なくとも１種の潤滑剤および十分量の溶出媒体としての１種以上の溶媒または溶媒混合物を含む。
【００２３】
上記において、希釈剤は、セルロースPH 102、微結晶性セルロースPH 101、ルディプレス(Ludipress)、プロソルブ(Prosolv) 90を含む群から選ばれ；崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよび澱粉グリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれ；結合剤は、ポリビニルピロリドンK 30、ポビドンPK 90、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースからなる群から選ばれ；乳化剤は、フォーサル(Phosal) 50 PG、大豆レシチン中のフォスファチジルコリン、プロピレングリコール、ヒマワリモノ−およびジグリセリド、およびパルミチン酸アスコルビルからなる群から選ばれ；腸溶性コーティングを含む組成物は、NS Enteric（登録商標）およびアルギン酸ナトリウム、Acryl−ezeTM、メタクリル酸コポリマー、Sureteric (登録商標)、ポリメタクリレート類、クエン酸トリエチル、トリアセチンおよびポリエチレングリコールから選ばれ；そして、溶媒は、精製水、エタノール、プロパノールおよびこれらの混合物から選ばれる。
【００２４】
好ましくは、上記リセドロン酸粒状組成物は、リセドロン酸ナトリウム；クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびポビドンK 30からなる群から選ばれる崩壊剤を含む。
上記コレカルシフェロール遮蔽物は、フォーサル、大豆レシチン中のフォスファチジルコリン、プロピレングリコール、ヒマワリモノ−およびジグリセリド、およびパルミチン酸アスコルビルからなる群から選ばれる乳化剤と、溶媒としてのエタノールとからなる。この溶液を上記粒状化リセドロン酸ナトリウム上にスプレーし、その後、NS Enteric（登録商標）コーティング懸濁液でコーティングする。
【００２５】
また、上記錠剤も、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、ポビドンK 30、フォーサルおよびNS Enteric（登録商標）およびステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤から選ばれる１種以上の賦形剤を含む。
上記コーティングは、メタクリル酸コポリマー(Acryl−ezeTM中の)からなり、生成物に胃耐性を付与する。
【００２６】
以下の表は、本発明の組成物の例を示す。
表１
0006374879.tif 000002
【００２７】
表２
0006374879.tif 000003
【００２８】
表３
0006374879.tif 000004
【００２９】
上記で示した各組成物は、表１の組成物に関して下記で説明する手順を使用して調製する。
粒状組成物の調製
リセドロン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース PH 102およびポリビニルピロリドン K 30を精製水と一緒に秤量し、混合し、粒状化する。
No.14メッシュを使用して篩分けし、オーブン内で3.0%未満の水分に達するまで乾燥させる。
【００３０】
ビタミンD3遮蔽物の調製
ビタミンD3をフォーサル50 PGに溶解し、引続き、エチルアルコールで希釈し、透明な黄色溶液を形成するまで混合する。
乾燥リセドロン酸粒状物を流動床深皿に導入し、ビタミンD3スプレー溶液を25℃〜30℃の温度で浸透させる。
【００３１】
粒状物腸溶性コーティング
NS Enteric（登録商標）の精製水中10%固形分の懸濁液を調製し、完全に混和するまで撹拌し、No.50メッシュを使用して篩分けする。
上記懸濁液を25℃〜35℃の温度で上記粒状物中にスプレーし、粒状物を流動床内で乾燥させ、No. 18メッシュを使用して篩分けする。
【００３２】
上記コアの形成
No. 20メッシュを使用して、微結晶製セルロースPH 102、クロスカルメロースナトリウムを篩分けし、工程No.６からの粒状物と5分間混合する。No. 30メッシュで前以って篩分けしたステアリン酸マグネシウムで3分間潤滑化する。
4mmの六角形プレス内で200mg±5%の質量にて圧縮する。
【００３３】
錠剤コアおよび遮蔽ビタミンD3の腸溶性コーティング
Acryl−eyeTMとクエン酸トリエチルを精製水中に20%固形分で含むコーティング懸濁液を調製する。
上記錠剤をAcryl−eyeTM懸濁液で30℃〜35℃の温度にて有孔ドラム内でコーティングする。
Opadry(登録商標) FXを精製水中に6.5%固形分で含むコーティング懸濁液を調製する。
上記錠剤をOpadry (登録商標) FX懸濁液で38℃〜43℃の温度にて有孔ドラム内でコーティングする。
【００３４】
ビタミンD3とリセドロン酸ナトリウムの２通りの安定性試験を、種々の条件において、表１の組成物に従って調製した錠剤を供することによって実施した。各条件は、下記の通りである：
40℃/75%RH；
30℃/65%RH；
循環(40℃/75%RH〜冷却)。
【００３５】
実施した試験の結果を下記に示す。
試験：
溶解 (酸段階)
0006374879.tif 000005
生成物は、粘膜を保護する腸溶性コーティングを有すると共に胃腸系を貫通するので胃耐性段階に適合する。
【００３６】
溶解 (緩衝段階)
0006374879.tif 000006
リセドロン酸ナトリウムは、pH6.8を有する媒体中に急速に溶解し、最初の10分以内で100%よりも多くを得ていることが明白である。
【００３７】
ビタミンD3の安定性評価
上記組成物の２つのバッチを種々の条件に供してビタミンD3とリセドロン酸ナトリウムの安定性を評価した。条件は、以下のとおりであった：30℃/65%RH, 40℃/75%RHおよび循環40℃/75%RH〜冷却 (2〜8℃)。各サンプルを4週間供し、以下の結果を得た。
試験１の結果
0006374879.tif 000007
【００３８】
試験２の結果
0006374879.tif 000008
【００３９】
リセドロン酸ナトリウムの安定性評価
0006374879.tif 000009
【００４０】
ビタミンD3は、種々の条件に供する４週間に亘る評価において、僅かな低下(5.96%)を示していることが明白であり、従って、ビタミンD3は提案した製造方法によって安定性を達成したと結論付ける。
一方、上記製剤は酸段階および緩衝段階の溶解性規格を満たしていることが判明している。
【００４１】
リセドロン酸ナトリウムとビタミンD3の上記組合せの目的は骨粗しょう症の治療における相乗関係を探究することであり、リセドロン酸ナトリウムは骨吸収および骨芽細胞活性を抑制し、ビタミンD3による骨ミネラル化はカルシウム吸収を助長する；このことは、ビタミンD3が当該環境において化学的に不安定であるので、ビタミンD3を安定化している製剤中に両活性成分を含有している単一剤形において達成される。リセドロン酸ナトリウムは、可溶性であるが耐水性生成物である；上記リセドロン酸ナトリウムは、リセドロン酸ナトリウムの低い生体利用性を高める膜貫通性担体として作用し、現在入手し得る製品よりも短時間で薬理作用を生じさせる添加可溶化剤を含む。
【００４２】
生成物に対して実施した試験は、ビタミンD3を安定化することがリセドロン酸ナトリウムの安定性を変化させることなく可能であり、生成物がリセドロン酸ナトリウムに関する薬局方溶解性規格を満たしていることを示しており、さらに、胃耐性試験を実施して、リセドロン酸ナトリウムが粘膜と接触しないことを確認した；かかる接触は、激しい刺激をもたらすことによる。緩衝段階においては、生成物は30分未満で生体利用可能であることを示しており、腸内でのリセドロン酸の溶解に問題は生じず、吸収が生じていることが保証された。
【００４３】
結論として、リセドロン酸ナトリウム/ビタミンD3の上記医薬組成物は、両活性成分の生体利用性を改善して短時間で薬理作用を生じさせることを意図しているので、骨粗しょう症に由来する問題に対する総合的治療法を提供している。
【００４４】
ビタミンD3遮蔽は、乳化剤、抗菌剤および酸化防止剤のブレンドが安定性の維持を助長する種々の機能に寄与しているので、ビタミンD3の安定性を高めている。得られた結果によれば、ビタミンD3の評価は、ビタミンD3が通常分解する期間全体に亘って一定である。
【００４５】
また、上記製剤の各成分もリセドロン酸ナトリウムの生体利用性を高めており、フォーサル50 PGは、細胞膜の成分であり、従って、リセドロン酸ナトリウムの吸収を助ける担体として機能するフォスファチジルコリンに貢献する。