(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物、またはその塩：
【化１０１】
0006355625.tif 000021
（式中、Ｒ１は水素またはアミノ保護基である）をケトレダクターゼ酵素またはアルコールデヒドロゲナーゼ酵素と接触させて式ＩＩＩの化合物、またはその塩：
【化１０２】
0006355625.tif 000022
を形成させることを含む、プロセス。
【請求項２】
前記ケトレダクターゼまたは前記アルコールデヒドロゲナーゼ酵素はＫＲＥＤ−１０１、ＫＲＥＤ−１１２、ＫＲＥＤ−１１３、ＫＲＥＤ−１１４、ＫＲＥＤ−１１５、ＫＲＥＤ−１２１、ＫＲＥＤ−１２３、ＫＲＥＤ−１２４、ＫＲＥＤ−１３０、ＫＲＥＤ−１３２、ＫＲＥＤ−１３３、ＫＲＥＤ−１３５、ＫＲＥＤ−１４２、ＫＲＥＤ−１４５、ＫＲＥＤ−１５３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５０、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１２、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０２、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１７４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３７、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１７６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１４８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１４９、およびＣｏｄｅｘｉｓ−１１１から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記ケトレダクターゼはＫＲＥＤ−１０１である、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記接触させる工程は式ＩＩの化合物またはその塩を補助因子と接触させることをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記補助因子はＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨまたはＧＤＨの１つを含む、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記補助因子はＮＡＤＰおよびＧＤＨを含む、請求項４または請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記式ＩＩＩの化合物またはその塩（式中、Ｒ１はアミノ保護基である）を酸と反応させて式ＩＩＩａの化合物
【化１０４】
0006355625.tif 000023
またはその塩を形成させることをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記式ＩＩＩａの化合物またはその塩を式Ｉの化合物またはその塩を形成させる条件下で式ＩＶの化合物またはその塩と反応させることをさらに含み、
【化１０３】
0006355625.tif 000024
ここで、式ＩＶおよびＩにおけるＲ２は独立して水素またはアミノ保護基であり、前記条件はプロパンホスホン酸無水物を含む、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記式Ｉの化合物またはその塩（式中、Ｒ２はアミノ保護基である）を酸と反応させて式Ｉの化合物の二塩酸塩（式中、Ｒ２は水素である）を形成させることをさらに含む、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記式Ｉの化合物の二塩酸塩を塩基と接触させて式Ｉの化合物の一塩酸塩（式中、Ｒ２は水素である）を形成させることをさらに含む、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記塩基は官能化スチレンジビニルベンゼンコポリマを含むポリマ樹脂である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記式ＩＩＩの化合物またはその塩（式中、Ｒ１は水素である）を式Ｉの化合物またはその塩を形成させる条件下で式ＩＶの化合物またはその塩と反応させることをさらに含み、
【化１０５】
0006355625.tif 000025
ここで、式ＩＶおよびＩにおけるＲ２は独立して水素またはアミノ保護基であり、前記条件はプロパンホスホン酸無水物を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物またはその塩（式中、Ｒ２はアミノ保護基である）を酸と反応させて式Ｉの化合物の二塩酸塩（式中、Ｒ２は水素である）を形成させることをさらに含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記式Ｉの化合物の二塩酸塩を塩基と接触させて式Ｉの化合物の一塩酸塩（式中、Ｒ２は水素である）を形成させることをさらに含む、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記塩基は官能化スチレンジビニルベンゼンを含むポリマ樹脂である、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記式ＩＩの化合物またはその塩をケトレダクターゼ酵素と接触させることを含む、請求項１に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
本出願は２０１２年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／６４８５３５号に対し優先権を主張する。この仮特許出願の全内容はこれによって、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
ＡＫＴキナーゼ活性の阻害剤の合成のためのヒドロキシル化シクロペンタピリミジン化合物を製造および精製するためのプロセスが本明細書で開示される。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼＢ／Ａｋｔ酵素は、ある一定のヒト腫瘍で過剰発現されるセリン／スレオニンキナーゼの一群である。国際特許出願公開第ＷＯ２００８／００６０４０号および米国特許第８，０６３，０５０号は多くのＡＫＴ阻害剤を記載し、化合物（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンが挙げられる。ＷＯ２００８／００６０４０号および米国特許第８，０６３，０５０号で記載されるプロセスは、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤としてヒドロキシル化シクロペンタ［ｄ］ピリミジン化合物を提供するには有用であるが、例えば、これらの化合物およびそれらの中間体の大規模製造のためには別の、または改善されたプロセスが必要とされる。加えて、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンの二塩酸塩は、アモルファス形態以外の形態で調製するのが困難であり、また吸湿性であるため薬物形態に加工するのが困難である。よって、改善された医薬特性を有する（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンの追加の塩および形態、例えば安定な、結晶形もまた必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００８／００６０４０号
【特許文献２】米国特許第８，０６３，０５０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書で詳述される化合物を調製、分離および精製するためのプロセスが開示される。本明細書で提供される化合物はＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、その塩、およびそのような化合物の調製において有用な中間体を含む。
【０００６】
１つの態様は式ＩＩの化合物、またはその塩：
【化１】
0006355625.tif 000002
（式中、Ｒ１は本明細書で規定される）を還元して式ＩＩＩの化合物、またはその塩
【化２】
0006355625.tif 000003
を形成させることを含むプロセスを含む。
【０００７】
別の態様は、式ＩＩＩの化合物またはその塩（式中、Ｒ１はアミノ保護基である）を脱保護して式ＩＩＩａの化合物またはその塩を形成させることを含むプロセスを含む。
【０００８】
別の態様は、式ＩＩＩａの化合物またはその塩を式ＩＶの化合物またはその塩と反応させて式Ｉの化合物またはその塩を形成させることを含むプロセスを含み、
【化３】
0006355625.tif 000004
ここで、式ＩＶおよびＩにおけるＲ２は独立して水素またはアミノ保護基である。
【０００９】
別の態様は、式Ｉａの化合物の塩を調製するためのプロセスを含み
【化４】
0006355625.tif 000005
プロセスは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２は水素またはアミノ保護基である）を酸と接触させて式Ｉａ（式中Ｒ２は水素である）の化合物の塩を形成させることを含む。
【００１０】
別の態様は、式Ｉａの化合物の一塩酸塩を調製するためのプロセスを含み：
【化５】
0006355625.tif 000006
プロセスは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２はアミノ保護基である）を酸と接触させて二塩酸塩を形成させること（式中、Ｒ２は水素である）、ならびに二塩酸塩を塩基と接触させて一塩酸塩を形成させることを含む。
【００１１】
別の態様は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンの一塩酸塩を含む。
【００１２】
別の態様は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンベンゼンスルホン酸塩を含む。１つの例では、ベンゼンスルホン酸塩は結晶である。
【００１３】
別の態様は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。１つの例では、ｐ−トルエンスルホン酸塩は結晶である。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式ＩＩの化合物、またはその塩：
【化１０１】
0006355625.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素またはアミノ保護基である）をケトレダクターゼ酵素と接触させて式ＩＩＩの化合物、またはその塩：
【化１０２】
0006355625.tif 000008
を形成させることを含む、プロセス。
（項目２）
前記ケトレダクターゼはＫＲＥＤ−１０１、ＫＲＥＤ−１１２、ＫＲＥＤ−１１３、ＫＲＥＤ−１１４、ＫＲＥＤ−１１５、ＫＲＥＤ−１２１、ＫＲＥＤ−１２３、ＫＲＥＤ−１２４、ＫＲＥＤ−１３０、ＫＲＥＤ−１３２、ＫＲＥＤ−１３３、ＫＲＥＤ−１３５、ＫＲＥＤ−１４２、ＫＲＥＤ−１４５、ＫＲＥＤ−１５３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５０、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１２、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０２、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１７４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３７、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１７６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１４８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１４９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１１、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７３、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８７、ＢＣＣ１１１、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−４４ｓ、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００５、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７７、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−２４ｓ、ＢＣＣ１０３、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−１４ｓ、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−１６ｓ、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００７、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００８、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８０、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８２、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０５２、ＢＣＣ１０１、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−４８ｓ、ＢＣＣ１０９、ＥＶＯ−１．１．２１１、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７２、ＡＤＨ−１、ＡＤＨ−２、ＡＤＨ−３、ＡＤＨ−Ａ、ＡＤＨ−Ｂ、ＡＤＨ−ＩＩＩおよびＣ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−５０ｓから選択される、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記ケトレダクターゼはＫＲＥＤ−１０１である、項目１〜２に記載のプロセス。
（項目４）
前記接触させる工程は式ＩＩの化合物またはその塩を補助因子と接触させることをさらに含む、項目１〜３に記載のプロセス。
（項目５）
前記補助因子はＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨまたはＧＤＨの１つを含む、項目４に記載のプロセス。
（項目６）
前記補助因子はＮＡＤＰおよびＧＤＨを含む、項目４〜５に記載のプロセス。
（項目７）
式ＩＩＩの化合物またはその塩を酸と反応させて式ＩＩＩａの化合物またはその塩を形成させることをさらに含む、項目１〜６に記載のプロセス。
（項目８）
式ＩＩＩａの化合物またはその塩を式Ｉの化合物またはその塩を形成させる条件下で式ＩＶの化合物またはその塩と反応させることをさらに含み、
【化１０３】
0006355625.tif 000009
ここで、式ＩＶおよびＩにおけるＲ２は独立して水素またはアミノ保護基であり、前記条件はプロパンホスホン酸無水物を含む、項目７に記載のプロセス。
（項目９）
式Ｉの化合物またはその塩（式中、Ｒ２はアミノ保護基である）を酸と反応させて式Ｉの化合物の二塩酸塩を形成させることをさらに含む、項目８に記載のプロセス。
（項目１０）
式Ｉの化合物の二塩酸塩を塩基と接触させて式Ｉの化合物の一塩酸塩（式中、Ｒ２は水素である）を形成させることをさらに含む、項目９に記載のプロセス。
（項目１１）
前記塩基は官能化スチレンジビニルベンゼンコポリマを含むポリマ樹脂である、項目１０に記載のプロセス。
（項目１２）
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンベンゼンスルホン酸塩。
（項目１３）
前記塩は結晶である、項目１２に記載の塩。
（項目１４）
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンｐ−トルエンスルホン酸塩。
（項目１５）
前記ｐ−トルエンスルホン酸塩は結晶である、項目１４に記載の塩。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】図１Ａは実施例５の式Ｉａの化合物のベンゼンスルホン酸塩の単結晶構造を示し、図ＩＢは単結晶の計算されたＸ線回折パターンを示す。
【図１Ｂ】図１Ａは実施例５の式Ｉａの化合物のベンゼンスルホン酸塩の単結晶構造を示し、図ＩＢは単結晶の計算されたＸ線回折パターンを示す。
【図２】実施例５の式Ｉａの化合物のベンゼンスルホン酸塩のＸＲＰＤを示す。
【図３】実施例６の式Ｉａの化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩のＸＲＰＤを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、発明のある一定の実施形態に対し詳細に言及し、その例を添付の構造および式で示す。発明を列挙される実施形態と併せて記載するが、これらは、発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解されるであろう。それどころか、発明は特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内の含められ得る全ての代替物、改変物、および等価物に及ぶことが意図される。１つ以上の組み込まれた文献および同様の材料が本出願と異なり、またはこれと矛盾する場合（例えば、限定はされないが、規定された用語、用語使用、記載技術、など）、本出願が規制する。
【００１６】
「アルキル」という用語は、本明細書では、１〜１２個の炭素原子、および別の実施形態では１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを示し、ここで、アルキルラジカルは、任意で独立して、本明細書で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよい。アルキル基の例としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル、など。
【００１７】
「アルキレン」という用語は、本明細書では、１〜１２個炭素原子、および別の実施形態では１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝飽和二価炭化水素ラジカルを示し、ここで、アルキレンラジカルは、任意で独立して、本明細書で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよい。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１８】
「アルケニル」という用語は、本明細書では、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する、２〜１２個の炭素原子、および別の実施形態では２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを示し、ここで、アルケニルラジカルは、任意で独立して、本明細書で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよく、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例としては、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１９】
「アルキニル」という用語は、本明細書では、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する、２〜１２個の炭素原子、および別の実施形態では２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝一価炭化水素ラジカルを示し、ここで、アルキニルラジカルは、任意で独立して、本明細書で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよい。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２０】
「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲで表される直鎖または分枝一価ラジカルを示し、式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、これはさらに任意で本明細書で規定されるように置換できる。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ、ジおよびトリフルオロメトキシおよびシクロプロポキシが挙げられる。
【００２１】
「アミノ」は、任意で置換された、一級（すなわち、−ＮＨ２）、二級（すなわち、−ＮＲＨ）、三級（すなわち、−ＮＲＲ）および四級（すなわち、−Ｎ＋ＲＲＲＸ−）アミンを意味し、式中、Ｒは独立してアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキルまたはヘテロシクリル置換アルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは本明細書で規定される通りである。特定の二級および三級アミンはアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミンおよびジアラルキルアミンであり、ここで、アルキルおよびアリールは本明細書で規定される通りであり、独立して任意で置換される。特定の二級および三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミンジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミンおよびジイソプロピルアミンである。
【００２２】
「シクロアルキル」「炭素環」「カルボシクリル」および「環状炭素」という用語は、本明細書では、同じ意味で使用され、３〜１２個の炭素原子、および別の実施形態では３〜７個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和環状炭化水素ラジカルを示す。「シクロアルキル」は単環および多環（例えば、二環および三環）シクロアルキル構造を含み、ここで、多環構造は、任意で飽和、部分不飽和もしくは芳香族シクロアルキルまたは複素環に縮合された飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル環を含む。シクロアルキル基の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、など。二環炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として、または架橋系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンとして、配列された７〜１２個の環原子を有するものを含む。シクロアルキルは、任意で独立して、本明細書で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００２３】
「アリール」という用語は、本明細書では、親芳香環系の単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される、６−２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリールは飽和、部分不飽和環、もしくは芳香族炭素環または複素環に縮合された芳香環を含む二環ラジカルを含む。例示的なアリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデン、インダン、１，２−ジヒドロナフタレン（１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）、などから誘導されたラジカルが挙げられるが、それらに限定されない。アリール基は、任意で独立して、本明細書で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００２４】
「複素環」、「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌ）」および「複素式環」という用語は、本明細書では、同じ意味で使用され、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜１２個の環原子の飽和もしくは部分不飽和炭素環ラジカルを示し、ここで、１つ以上の環原子は、任意で独立して、以下で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよい。１つの実施形態では、ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである３〜７員環原子を含み、ここで、１つ以上の環原子は、任意で独立して、以下で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよい。ラジカルは炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであってもよい。「複素環」という用語はヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロシクリル」はまた、複素環ラジカルが飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環または複素環と縮合されたラジカルを含む。複素環の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。複素環は、可能であれば、Ｃ付着またはＮ付着されてもよい。例えば、ピロールから誘導される基はピロール−１−イル（Ｎ付着）またはピロール−３−イル（Ｃ付着）であってもよい。さらに、イミダゾールから誘導される基はイミダゾール−１−イル（Ｎ付着）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ付着）であってもよい。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環基の例は、イソインドリン−１，３−ジオニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、任意で独立して本明細書で記載される１つ以上の置換基で置換される。
【００２５】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、５、６、または７員環の一価芳香族ラジカルを示し、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−１０個の原子の縮合環系（その少なくとも１つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニル。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、任意で独立して、本明細書で記載される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００２６】
「アミノ保護基」は、本明細書では、他の官能基上で実行される反応中、アミノ基が反応しないようにするために一般に使用される基を示す。そのような保護基の例としては、カルバメート、アミド、アルキルおよびアリール基、イミン、ならびに、除去されて所望のアミン基を再生させることができる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体が挙げられる。特定のアミノ保護基は、Ａｃ（アセチル）、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ（ベンジル）、Ｔｒ（トリフェニルメチルまたはトリチル）、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）およびＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これらの基のさらなる例は下記において見られる：Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  （２００６）  Ｆｒｏｎｔｍａｔｔｅｒ，  ｉｎ  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡ。「被保護アミノ」という用語は上記アミノ保護基の１つで置換されたアミノ基を示す。
【００２７】
「置換（された）」という用語は、本明細書では、少なくとも１つの水素原子が、置換基で置き換えられた上記基のいずれかを意味する（例えば、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール）。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、２つの水素原子が置き換えられる。この発明の中での「置換基」としては、下記が挙げられるが、それらに限定されず：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルキル、チオアルキル、ハロアルキル（パーハロアルキルを含む）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｅ、−ＳＯＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅであり、式中、ＲｅおよびＲｆは、同じか、または異なり、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環である。
【００２８】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書では、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２９】
「１つの（ａ）」という用語は、本明細書では、１つ以上を意味する。
【００３０】
本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータそれ自体を対象にする実施形態を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【００３１】
「薬学的に許容される塩」は酸および塩基付加塩の両方を含む。例示的な塩としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））。薬学的に許容される塩は、別の分子、例えば酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンの含有を伴い得る。対イオンは親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であってもよい。
【００３２】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的に、あるいは別の点で望ましくないことはなく、ニコチン酸、馬尿酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸と形成されるそのような塩を指し、および有機酸は、下記から選択され得る：脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ニコチン酸、馬尿酸など。
【００３３】
「薬学的に許容される塩基付加塩」としては、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などから誘導されるものが挙げられる。特定的には、塩基付加塩は、ニコチンアミド、ピコリンアミド、ベンズアミド、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩としては、一級、二級、および三級アミン、天然起源の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特定的には、有機無毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００３４】
本発明の化合物は、別記されない限り、１つ以上の濃縮同位体原子の存在においてのみ異なる化合物を含む。例えば、１つ以上の水素原子が重水素またはトリチウムにより置き換えられた、あるいは１つ以上の炭素原子が１３Ｃまたは１４Ｃ炭素原子により置き換えられた、あるいは１つ以上の窒素原子が１５Ｎ窒素原子により置き換えられた、あるいは１つ以上の硫黄原子が３３Ｓ、３４Ｓまたは３６Ｓ硫黄原子により置き換えられた、あるいは１つ以上の酸素原子が１７Ｏまたは１８Ｏ酸素原子により置き換えられた本発明の化合物は、この発明の範囲内にある。
【００３５】
１つの態様は、式ＩＩの化合物またはその塩：
【化６】
0006355625.tif 000010
（式中、Ｒ１は水素またはアミノ保護基である）
を立体選択的に還元して式ＩＩＩの化合物またはその塩：
【化７】
0006355625.tif 000011
を形成させることを含むプロセスを含む。
【００３６】
ある一定の実施形態では、Ｒ１は水素である。
【００３７】
ある一定の実施形態では、Ｒ１はアミノ保護基である。ある一定の実施形態では、Ｒ１はアセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、パラ−メトキシベンジル（Ｐｍｂ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）である。ある一定の実施形態では、Ｒ１はＢｏｃ基である。
【００３８】
ある一定の実施形態では、式ＩＩの化合物またはその塩を立体選択的に還元するプロセスは、式ＩＩの化合物、またはその塩を還元剤と接触させることを含む。
【００３９】
ある一定の実施形態では、還元剤は酵素を含む。
【００４０】
ある一定の実施形態では、還元剤は、式ＩＩの化合物またはその塩の還元の立体選択性を促進しまたは方向付ける酵素を含む。
【００４１】
ある一定の実施形態では、還元剤は、酵素および水素化物源を含む。１つの態様では、酵素還元剤はケトレダクターゼ酵素を含み、これは天然または遺伝子操作された酵素であってもよい。ケトレダクターゼ酵素はカルボニル基の立体選択的還元、例えば、ケトンまたはアルコールの立体選択的還元に関与する。そのような酵素としては、ＣＲＥＤ（カルボニルレダクターゼ）およびＫＲＥＤ（ケトレダクターゼ）酵素が挙げられる。カルボニルレダクターゼまたはケトレダクターゼ酵素は、任意の好適な補助因子と共に使用され得る。１つの態様では、補助因子はＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨである。１つの態様では、ケトレダクターゼ酵素は、補助因子としてのＮＡＤＰＨと共に使用されるＮＡＤＰＨ依存性ケトレダクターゼ酵素である。しかしながら、ＮＡＤＰＨ依存性ケトレダクターゼ酵素はまた、ＮＡＤＰＨ以外の補助因子、例えばＮＡＤＨと共に使用され得ることが理解される。別の態様では、ケトレダクターゼ酵素はＮＡＤＨ依存性ケトレダクターゼ酵素である。しかしながら、ＮＡＤＨ依存性ケトレダクターゼ酵素はまた、ＮＡＤＨ以外の補助因子、例えばＮＡＤＰＨと共に使用され得ることが理解される。特定のバリエーションでは、還元剤は、カルボニルレダクターゼまたはケトレダクターゼ酵素、例えばＫＲＥＤ−１０１、ＫＲＥＤ−１１２、ＫＲＥＤ−１１３、ＫＲＥＤ−１１４、ＫＲＥＤ−１１５、ＫＲＥＤ−１２１、ＫＲＥＤ−１２３、ＫＲＥＤ−１２４、ＫＲＥＤ−１３０、ＫＲＥＤ−１３２、ＫＲＥＤ−１３３、ＫＲＥＤ−１３５、ＫＲＥＤ−１４２、ＫＲＥＤ−１４５およびＫＲＥＤ−１５３（全て、Ｃｏｄｅｘｉｓ  Ｉｎｃ，  Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，  Ｃａｌｉｆ．，  ＵＳＡから市販される）と共に使用される、ＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨなどの補助因子を含む。特定のバリエーションでは、還元剤は、カルボニルレダクターゼまたはケトレダクターゼ酵素、例えばＫＲＥＤ−１０１、ＫＲＥＤ−１１２、ＫＲＥＤ−１１３およびＫＲＥＤ−１１４と共に使用されるＮＡＤＰＨである。別のバリエーションでは、還元剤は、カルボニルレダクターゼまたはケトレダクターゼ酵素、例えばＫＲＥＤ−１０７、ＫＲＥＤ−１０８、ＫＲＥＤ−１０９、ＫＲＥＤ−１１０、ＫＲＥＤ−１１６、ＫＲＥＤ−１２１およびＫＲＥＤ−１２５（全て、Ｃｏｄｅｘｉｓ  Ｉｎｃ，  Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，  Ｃａｌｉｆ．，  ＵＳＡから市販される）と共に使用される、ＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨなどの補助因子を含む。他の好適なカルボニルレダクターゼまたはケトレダクターゼ酵素、例えばＣｏｄｅｘｉｓ−１３４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５０、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１２、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０２、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０３、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１７４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３７、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１７６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５４、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１３１、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１５５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１４８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１６５���Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１０８、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１６、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１２５、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１４９、Ｃｏｄｅｘｉｓ−１１１、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７３、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８７、ＢＣＣ１１１、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−４４ｓ、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００５、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７７、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−２４ｓ、ＢＣＣ１０３、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−１４ｓ、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−１６ｓ、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００７、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ００８、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８０、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０８２、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０５２、ＢＣＣ１０１、Ｃ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−４８ｓ、ＢＣＣ１０９、ＥＶＯ−１．１．２１１、ＤＡＩＣＥＬ−Ｅ０７２およびＣ−ＬＥｃｔａ−ＡＤＨ−５０ｓが使用され得る。他の好適な酵素としては、アルコールデヒドロゲナーゼ酵素、例えばＡＤＨ−１、ＡＤＨ−２、ＡＤＨ−３、ＡＤＨ−Ａ、ＡＤＨ−Ｂ、ＡＤＨ−ＩＩＩ（ＤＳＭから入手可能）が挙げられる。他の好適な酵素は、当技術分野で知られている方法により同定され得る。好適な市販の酵素、例えばＣｏｄｅｘｉｓ  Ｉｎｃ，  Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，  Ｃａｌｉｆ．，  ＵＳＡおよび  Ａｌｍａｃ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍなどの供給元から市販されているものが使用され得る。
【００４２】
水素源は下記を含み：水素ガス、および転移水素化反応で使用される他の源、例えば水（任意で、ギ酸塩または酢酸塩、例えばギ酸ナトリウムと共に）、ジイミド、ヒドラジン（またはヒドラジン水和物）、アルコール、例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノール、シクロアルケン、例えばシクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ジヒドロナフタレンおよびジヒドロアントラセン、有機酸（任意で、アミン例えばトリメチル−またはトリエチル−アミンと共に）、例えばギ酸、酢酸またはリン酸、シラン、例えばＨＳｉＲ３（式中、Ｒは独立してアルキル基、例えばＨＳｉＭｅ３およびＨＳｉＥｔ３である）、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ、ＦＡＤＨ２、アンモニウム塩、例えばギ酸アンモニウムおよび塩化アンモニウム、およびＨａｎｚｔｃｈエステル、例えば下記式のもの：
【化８】
0006355625.tif 000012
式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立してアルキルである（ある一定の例では：Ｒ１１およびＲ１２はメチルであり、ならびにＲ１３およびＲ１４はエチルであり；Ｒ１１およびＲ１２メチルであり、ならびにＲ１３およびＲ１４はブチルであり；Ｒ１１はメチルであり、Ｒ１２はイソプロピルであり、ならびにＲ１３およびＲ１４はメチルであり；Ｒ１１およびＲ１２はメチルであり、Ｒ１３はメチルであり、ならびにＲ１４はｔ−ブチルであり；Ｒ１１およびＲ１２はメチルであり、ならびにＲ１３およびＲ１４はメチルであり；Ｒ１１およびＲ１２メチルであり、ならびにＲ１３およびＲ１４はイソブチルであり；Ｒ１１およびＲ１２はメチルであり、ならびにＲ１３およびＲ１４はアリルである。
【００４３】
別の態様は、式ＩＩＩの化合物またはその塩（式中、Ｒ１はアミノ保護基である）を脱保護して式ＩＩＩａの化合物またはその塩を形成させることを含むプロセスを含む。
【００４４】
別の態様は、式ＩＩＩａの化合物またはその塩を式ＩＶの化合物またはその塩と反応させて式Ｉの化合物またはその塩を形成させることを含むプロセスを含み：
【化９】
0006355625.tif 000013
ここで、式ＩＶおよびＩにおけるＲ２は独立して水素またはアミノ保護基である。
【００４５】
ある一定の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００４６】
ある一定の実施形態では、Ｒ２はアミノ保護基である。ある一定の実施形態では、Ｒ２はＡｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、Ｔｒ、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、Ｐｍｂ、Ｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＣｂｚである。ある一定の実施形態では、Ｒ２はＢｏｃ基である。
【００４７】
式ＩＶの化合物またはその塩を製造する方法は、２０１１年１１月２２日に発行された、Ｍｉｔｃｈｅｌｌの米国特許第８，０６３，０５０号に記載される（例えば、スキームＡおよび実施例１４）。
【００４８】
式Ｉの化合物またはその塩を製造するプロセスは、１つの態様では、カップリング剤を含むアミド結合形成のための条件を含む。ある一定の実施形態では、プロセスは本明細書で記載されるような塩基をさらに含み、例えばメチルモルホリンなどの有機アミン塩基を含む。例えば、カップリング反応は下記から選択されるペプチドカップリング試薬を使用して実施され得る：カルボニル−ジイミダゾール、カルボニル−ジイミダゾール（Ｎ−メチルイミダゾールと共に）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアゾン、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（Ｎ−メチルイミダゾールと共に）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ヒドロキシベンゾトリアゾールイソブチルクロロホルメートと共に）、プロパンホスホン酸無水物、およびプロパンホスホン酸無水物（４−メチルモルホリンと共に）。
【００４９】
１つの実施形態では、カップリング剤はプロパンホスホン酸無水物を含む。
【００５０】
１つの実施形態では、カップリング剤はプロパンホスホン酸無水物および４−メチルモルホリンを含む。
【００５１】
別の態様は、式Ｉａの化合物の塩を調製するためのプロセスを含み、
【化１０】
0006355625.tif 000014
プロセスは式Ｉの化合物（式中、Ｒ２はアミノ保護基である）を酸と接触させて式Ｉａの化合物の塩（式中、Ｒ２は水素である）を形成させることを含む。
【００５２】
別の態様は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンの塩を含み、ここで、塩は下記から選択される：一塩酸塩、二塩酸塩、一トシル酸塩、一メシル酸塩、一ベシル酸塩、二ヘキサフルオロリン酸塩、一シュウ酸塩、一硫酸塩、二硫酸塩、一リン酸塩、二リン酸塩、一グルタミン酸塩、一マロン酸塩、一Ｌ−酒石酸塩、一フマル酸塩、一クエン酸塩、一Ｌ−リンゴ酸塩、一Ｄ−グルコン酸塩、一乳酸塩、一コハク酸塩および一アジピン酸塩。
【００５３】
別の態様は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンベンゼンスルホン酸塩を含む。１つの例では、ベンゼンスルホン酸塩は結晶である。
【００５４】
別の態様は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。１つの例では、ｐ−トルエンスルホン酸塩は結晶である。
【００５５】
別の態様は、式Ｉａの化合物の塩の結晶形を調製するためのプロセスを含み、プロセスは、式Ｉａの化合物を酸と接触させて式Ｉａの化合物の塩を形成させることを含む。１つの例では、塩は、単離された時にはアモルファスである。ある一定の実施形態では、プロセスはさらに、塩を溶媒と接触させて式Ｉａの化合物の塩の結晶形を形成させることを含む。１つの例では、塩は一ベンゼンスルホン酸塩である。別の例では、塩は一ｐ−トルエンスルホン酸塩である。別の例では、塩の結晶化に使用される溶媒はアセトニトリルまたはニトロメタンである。
【００５６】
別の態様は、式Ｉａの化合物の一塩を調製するためのプロセスを含み、プロセスは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２はアミノ保護基である）を酸と接触させて式Ｉａの化合物の二塩を形成させること；ならびに、この二塩を塩基と接触させて式Ｉａの化合物の一塩（式中、Ｒ２は水素である）を形成させることを含む。１つの例では、塩酸が酸として使用され、形成された二塩は二塩酸塩であり、および最終生成物は式Ｉａの化合物の一塩酸塩である。
【００５７】
別の態様は、式Ｉａの化合物の一塩酸塩を調製するためのプロセスを含み、プロセスは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２はアミノ保護基である）を塩酸と接触させて二塩酸塩を形成させること；ならびに、この二塩酸塩を塩基と接触させ、式Ｉａの化合物の一塩酸塩（式中、Ｒ２は水素である）を形成させることを含む。
【００５８】
別の態様は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンの一塩酸塩を含む。
【００５９】
式Ｉａの二塩酸塩を式Ｉａの一塩酸塩に変換するためのプロセスにおいて使用する塩基としては、有機塩基、無機塩基および樹脂塩基が挙げられる。有機塩基としては、アンモニアなどのアミン塩基、アルキルアミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、テトラメチルエチルジアミン、イソプロピルアミンおよびジイソプロピルアミン、アニリン、インドール、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、Ｎ−メチルピロリドン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、などが挙げられる。無機塩基としては、重炭酸塩、炭酸塩および水酸化物塩基、例えば、水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウム、水酸化バリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、リチウムアミド、炭酸リチウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムアミドおよびソーダ石灰が挙げられる。
【００６０】
ある一定の実施形態では、式Ｉａの二塩酸塩を式Ｉａの一塩酸塩に変換するためのプロセスにおける塩基は樹脂塩基を含む。
【００６１】
ある一定の実施形態では、二塩酸塩を一塩酸塩に変換するためのプロセスは、式Ｉａの化合物、またはその塩をポリマ樹脂と接触させて式Ｉａの一塩酸塩を形成させることを含む。ある一定の実施形態では、ポリマ樹脂は官能化スチレンジビニルベンゼンコポリマを含み、それらの例は市販されている（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔシリーズ、例えば、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＦＰＡ５１、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩから入手可能）。
【００６２】
スキーム１は、本発明の化合物を調製するための一般的方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明のためには、下記実施例セクションを参照されたい。特定の開始材料および試薬がスキームにおいて描かれ、以下で記載されているが、他の開始材料および試薬に容易に置換して様々な誘導体および／または反応条件を提供できる。
【化１１】
0006355625.tif 000015
【００６３】
スキーム１で示されるように、式ＩＩの化合物は、ケトレダクターゼにより立体選択的に還元されて式ＩＩＩのアルコールとなる。式ＩＩＩの化合物は、酸、例えば塩酸により脱保護（式中、Ｒ１はアミノ保護基である）されて式ＩＩＩａのアルコールの脱保護形態（式中、Ｒ１は水素である）を形成できる。式ＩＩＩまたはＩＩＩａの脱保護化合物は、カップリング剤、例えばプロパンホスホン酸無水物を用いて式ＩＶの化合物とカップリングさせて式Ｉの化合物を形成できる。式Ｉの化合物は酸により脱保護または官能化して脱保護形態または塩形態化合物Ｉａ（式中、Ｒ２は水素である）を形成できる。
【００６４】
本明細書で提供される任意のプロセス、スキームまたは実施例により生成される生成物もまた本明細書で詳述される。例えば、１つの態様では、下記のプロセスにより生成される生成物が提供される：式ＩＩの化合物、またはその塩を還元剤と接触させて式ＩＩＩの化合物、またはその塩を形成すること；式ＩＩＩの化合物、またはその塩を式ＩＶの化合物、またはその塩と接触させて式Ｉの化合物またはその塩を形成すること；式Ｉの化合物、またはその塩を酸と接触させて式Ｉａの化合物の塩形態を形成すること；ならびに、式Ｉａの化合物の二塩を塩基と接触させて一塩形態を形成すること。
【実施例】
【００６５】
実施例
本発明は下記実施例を参照することによりさらに理解でき、これらの実施例は例として提供され、制限することを意味しない。
【００６６】
本明細書で使用される略語は下記の通りである：
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＧＤＨ：グルタミン酸デヒドロゲナーゼ
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＮＡＤＰ：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
【００６７】
実施例１
【化１２】
0006355625.tif 000016
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
３０００Ｌのガラス内張反応器を、３回、排気し、窒素を標準圧まで充填した。水（６６０．０ｋｇ）を、温度を２０−３０℃の範囲に維持しながら反応器に添加した。スターラーを開始させ、続いて、リン酸二水素カリウム（９．２ｋｇ）、リン酸二カリウム（２３．７ｋｇ）およびグルコース（７８．５ｋｇ）を添加した。混合物を固体が完全に溶解するまで撹拌した。その後、３０．１ｋｇのこの緩衝混合物を将来の使用のために、５０Ｌドラム中に排出した。反応器に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６６．０ｋｇ）およびＰＥＧ４００（７３２．６ｋｇ）を添加し、混合物を約３０〜３５℃まで加熱した。温度を３０−３５℃に維持しながら、緩衝溶液（２０．０ｋｇ）、ＫＲＥＤ−１０１（２．４ｋｇ）、ＧＤＨ（３．４ｋｇ）およびＮＡＤＰ（２．２ｋｇ）の混合物を混合物中に添加した。混合物をその後、ｐＨを６．８−７．１で制御しながら、反応のために３２〜３７℃で維持した。約６ｈ後、混合物を、ケトン開始基質が≦１．０％となるまで、ＴＬＣおよびＨＰＬＣによりモニタした。反応中、水酸化カリウム溶液（合計４６．２ｋｇ）と精製水（５．０ｋｇ）、ＫＲＥＤ−１０１（０．２４ｋｇ）、ＧＤＨ（０．３４ｋｇ）およびＮＡＤＰ（０．２２ｋｇ）で調製した追加の酵素緩衝溶液とを添加した。
【００６８】
ガラス内張反応器に、酢酸イソプロピル（１１４８．６ｋｇ）を添加した。前の段落からの反応混合物を、３回に分けて反応器に添加した。毎回、１５−２０分間撹拌し、少なくとも０．５ｈ保持し、その後、２０−３０℃で分離した。この抽出プロセスを３回繰り返した。有機相を合わせた。２０−３０℃で、合わせた有機相を精製水（３２９．３ｋｇ）で洗浄した。これを２５−３０分撹拌し、少なくとも３０分保持し、その後分離した。有機相を反応器内に残し、洗浄プロセスを繰り返した。有機相を活性炭（６．６ｋｇ）で脱色し、１−１．５ｈ間撹拌した。混合物を、ヌッチェフィルタを介して濾過した。ケーキを酢酸イソプロピル（５７．５ｋｇ）で洗浄した。濾液を合わせた。濾液をその後、薄膜蒸発器に移し、≦５５℃で減圧下にて５００−６００Ｌが残るまで濃縮した。濃縮した混合物を濾過し、ガラス内張反応器に移し、その後、≦５５℃で減圧下にて５０−６０Ｌが残るまで濃縮した。混合物をその後、５０−５５℃まで加熱し、この温度で０．５−１．５ｈ窒素下で撹拌した。ｎ−ヘプタン（２７７．２ｋｇ）を混合物中に、温度を５０−５５℃に維持しながら、２０−３０ｋｇ／ｈの速度で添加した。混合物をその後、２０−３０℃まで５−１０℃／ｈの速度で冷却した。混合物を２０−３０℃で１ｈ撹拌し、その後、５０−５５℃まで加熱し１−２ｈ撹拌し、その後、１５−２０℃まで５−１０℃／ｈの速度で結晶化のために冷却した。混合物は母液のｗｔ％が≦３％となるまで、または連続する試料間のｗｔ％変化が≦０．５％となるまで、１−２ｈ毎に、ＨＰＬＣにより分析するためにサンプリングした。混合物をその後、遠心分離機を用いて濾過した。濾過ケーキをｎ−ヘプタン（４５．０ｋｇ）で洗浄した。濾液をガラス内張反応器に移し、≦４５℃で減圧下（≦−０．０６ＭＰａ）にてそれ以上の蒸留物が観察されなくなるまで濃縮した（およそ２０Ｌが残った）。酢酸イソプロピル（２０．０ｋｇ）を添加し、混合物を４５−５５℃まで加熱し０．５−１ｈ間撹拌した。混合物を４０−５０℃で乾燥させて、灰色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（５０．６５ｋｇ、７６．３％収率）、ＨＰＬＣ  ｒｔ＝１８．９３分、９９．９％純粋、１００％ｄｅ、１００％ｅｅ。ＨＰＬＣ条件を下記表１に示す。
【表１】
0006355625.tif 000017
【００６９】
実施例２
【化１３】
0006355625.tif 000018
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（イソプロピル）カルバメート
メカニカルスターラー、窒素入口、および熱電対が取り付けられた三つ口２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９．８ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（４１．６ｍＬ）および２．７５Ｍ  ＨＣｌを含む２−プロパノール（３２ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を、５５−６５℃まで、反応が完了するまで加熱した。２−プロパノール（約１３％）を蒸留させて過剰のＨＣｌを除去した。反応混合物を５℃まで冷却し、４−メチルモルホリン（２１ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を、温度を２５℃未満に維持する速度で添加した。混合物を室温で３０分撹拌した。（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（１０．５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（２４．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を０−５℃に冷却した。追加の２−プロパノールを必要に応じてリンスのために添加し、反応混合物を総１０ｖｏｌに希釈した。プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（５０ｗｔ％のＥｔＯＡｃ溶液）（１９．２ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を、温度≦１０℃を維持する速度で添加した。反応混合物を室温まで温めた。反応完了時に、水（１０ｍＬ、１ｖｏｌ）を添加した。ＣＰＭＥ（１００ｍＬ）およびその後に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合物を３０分撹拌し層をカットした。有機層を連続的に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）、１Ｎ  ＮＨ４ＯＨ水溶液（２×１００ｍＬ）、および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を１４％ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、その後、最小撹拌体積まで６５℃で真空下にて濃縮した。ＣＰＭＥ（１００ｍＬ）を添加し、溶液を最小撹拌体積まで蒸留した。ＣＰＭＥ（１００ｍＬ）を添加し、溶液を最小撹拌体積まで蒸留する。ＣＰＭＥ（１００ｍＬ）を添加し、溶液を５０℃まで加熱した。活性炭（７．３５ｇ）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。活性炭を濾過し、溶液を最小撹拌体積まで蒸留し、ＣＰＭＥおよびヘプタンを添加して８０ｍＬ（８ｖｏｌ）の３５％ＣＰＭＥ／ヘプタン混合物の最終溶液を得た。混合物を７０℃まで加熱して溶液を得、その後５５℃まで冷却し、その後５０ｍｇの（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（イソプロピル）カルバメートでシードした。混合物を５５℃で１ｈ保持し、その後室温まで冷却した。ヘプタン（２９ｍＬ）を添加し、混合物を０−５℃まで冷却し、濾過し、１５％ＣＰＭＥ／ヘプタン（２×１５ｍＬ）およびヘプタン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを≦５５℃で乾燥させてｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピ���）（イソプロピル）カルバメートを、１４．１ｇ単離、８６％収率で得た。
【００７０】
実施例３
【化１４】
0006355625.tif 000019
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン一塩酸塩
５００ｍＬの反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（イソプロピル）カルバメート（４９ｇ）および２−プロパノール（１９６ｍＬ）を添加し、反応器を５０℃まで加熱した。ＨＣｌを含む２−プロパノールの溶液（３Ｍ、９０ｍＬ）を添加し、温度を５０−７０℃で維持した。溶液を６０℃で１９時間維持し、混合物を０−５℃まで冷却した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ−２１樹脂（６０．５ｇ）を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ２で５分パージし、過剰の水を除去した。樹脂をその後２−プロパノール（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ２で５分パージして過剰の２−プロパノールを除去した。反応混合物を充填樹脂ベッドに通して少なくとも２時間、ｐＨ３．５５−７．０に達するまで再循環させた。樹脂ベッドをＮ２で５分パージし、全ての濾液を収集した。樹脂を２−プロパノール（２９４ｍＬ）で洗浄し、樹脂をＮ２で５分パージし、全ての濾液を合わせた。合わせた溶液に脱色活性炭（２０ｇ）を添加し、混合物を１５−２５℃で１−２時間撹拌した。活性炭をその後濾過し、溶液を真空下２５−３５℃で蒸留した。ＥｔＯＡｃ（３３３．０ｍＬ）を入れて約８７．５：１２．５のＥｔＯＡｃ：２−プロパノール比を得た。（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン一塩酸塩を含むＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ（約６ｍＬ、８７．５：１２．５）のシードスラリー（１ｇ）を、反応器に添加し、混合物を２０−２５℃で１ｈ撹拌した。スラリーを、２０−３０℃でＥｔＯＡｃ：２−プロパノールの比≧９７：３が達成されるまで、ＥｔＯＡｃに一定体積溶媒変換させた。反応器を０−１０℃まで冷却し、スラリーを濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１１５ｍＬ）で洗浄し、真空下８５℃で１６時間乾燥させ、オフホワイト固体として（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン一塩酸塩を得た：４１．９ｇ（９４％収率）。
【００７１】
有機アミン塩基を使用する別の手順
Ｎ−メチルモルホリンの使用：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（イソプロピル）カルバメート（５ｇ）を含む２−プロパノール（３１７ｇ）の溶液に、ＨＣｌを含む２−プロパノールを添加した。溶液を完全脱保護まで加熱した。溶液を室温まで冷却し、その後Ｎ−メチルモルホリンの溶液（５５６．３ｍｇ）を１滴ずつ添加した。得られた固体ＮＭＭ・ＨＣｌを濾過して除去し、濾液を濃縮し、酢酸エチルに溶媒変換した。得られた固体（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン一塩酸塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた（ＬＣにより９９．８％純度）。
【００７２】
ピペラジンの使用：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（イソプロピル）カルバメート（５０ｇ）を含む１−プロパノール（１２８ｇ）の溶液に、ＨＣｌを含む１−プロパノール（４５．２ｇ、５．５Ｎ）を添加した。溶液を完全脱保護まで加熱した。溶液を室温まで冷却し、その後ピペラジン（７．３ｇ）を含む１−プロパノールの溶液（３６．５ｇ）を１滴ずつ添加した。得られた固体ピペラジン・ＨＣｌを濾過して除去し、濾液を炭素処理し、濃縮し、酢酸エチルに溶媒変換した。得られた固体（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン一塩酸塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた（収率２２．９ｇ、ＬＣにより９９．８％純度）。
【００７３】
実施例４
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンの塩形成
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンをウェルプレートに固体添加した（ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓｅｄ）。様々な対イオンをＭｅＯＨ／水混合物中にストック添加し（ｓｔｏｃｋ  ｄｏｓｅｄ）、ウェルプレートに添加した。対イオン溶液を添加すると、塩形成が起きた。ストック溶媒溶液を数日にわたって蒸発させた。ウェルプレートを１００ｍＢａｒの減圧下で２４ｈ、ｒｔで、その後、１０ｍｂａｒで２４ｈ、ｒｔで乾燥させた。乾燥後に得られた固体残渣を回収し、ＸＲＰＤに供した。
【００７４】
実施例５
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンベンゼンスルホン酸塩
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン遊離塩基（１１３．９９ｍｇ）を、メチルエチルケトン（１ｍＬ）に溶解した。ベンゼンスルホン酸（３９．９８ｍｇ）をメチルエチルケトンに溶解し、酸溶液を遊離塩基の溶液に添加した。固体が形成した。追加のメチルエチルケトンを添加して懸濁液が確実に混合されるようにした。懸濁液を一晩撹拌し、ベンゼンスルホン酸塩を濾過により単離し、真空オーブン中で２時間５０℃にて乾燥させた。
【００７５】
以上からのベンゼンスルホン酸塩、１０．２ｍｇを２０ｍＬのバイアルに入れ、アセトニトリル、０．２ｍＬを添加し、バイアルを２２℃の振盪ブロックに入れた。スラリーを８日間振盪させて針状および板状結晶の混合物を得た。単結晶構造決定をスラリーからの板状結晶の１つに対し実施し（図１Ａ−１Ｂを参照されたい）、データを下記表２に示す。
【表２】
0006355625.tif 000020
【００７６】
別の手順：
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン遊離塩基、１．４７ｇをオーバーヘッドスターラーが取り付けられた反応器に添加した。メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、１０ｍＬを添加し、固体を溶解させた。ベンゼンスルホン酸、４５４．６ｍｇを、ＭＥＫ、１０ｍＬに溶解し、酸溶液をシリンジにより１０分にわたり遊離塩基の溶液に添加した。酸溶液を含むバイアルをＭＥＫ、５ｍＬですすぎ、リンス溶液を反応器に、シリンジにより添加した。２−３ｍＬの酸含有溶液の添加後に反応器内で固体が観察された。懸濁液を３時間撹拌し、固体を真空濾過により単離した。固体を減圧下（室内真空、約５０ｔｏｒｒ）で５０℃にて３時間乾燥させた。固体を９５０ｍｇサブサンプリングし、アセトニトリル３ｍＬ中で、一晩、周囲条件にてスラリー化させた。スラリーを４９℃まで１時間加熱し、その後加熱ブロックから取り出し、磁気撹拌プレート上で室温まで冷却させた。固体を真空濾過により単離した。バイアルをアセトニトリル、２×１ｍＬですすぎ、固体をフィルタに移した。得られた固体を減圧下で、５０℃にて室内真空を使用して乾燥させて結晶ベシル酸塩を得た。生成物をＸＲＰＤにより特徴付けた（図２を参照されたい）。
【００７７】
実施例６
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンｐ−トルエンスルホン酸塩
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン遊離塩基、２０２．４ｍｇを、アセトニトリル、１０ｍＬに溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、８３．５ｍｇを、アセトニトリル、１０ｍｇに溶解し、２つの溶液を混合した。溶液を徐々に窒素流下で蒸発させた。３週間にわたる蒸発の後、結晶トシル酸塩を分析した（図３を参照されたい）。
【図１Ａ】
0006355625.tif 000026
【図１Ｂ】
0006355625.tif 000027
【図２】
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【図３】
0006355625.tif 000029