(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化１】
0006387361.tif 000018
式中、
Ｒ１は、Ｃ２−５−アルキル又はシクロペンチルを表し；
Ｒ２は、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＯＨを表す。
【請求項２】
Ｒ１が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソペンチル、ペンタ−３−イル、又はシクロペンチルを表す、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、又はシクロペンチルを表す、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、シクロペンチルを表す、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ２基、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＯＨの立体中心が、Ｓ配置にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−エチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−ブチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−イソペンチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−（ペンタン−３−イル）−ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−シクロペンチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド；
又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−シクロペンチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミドである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−エチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミドである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器の拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、及びブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、及びアトピー性皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；
並びに固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器の拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；並びにアトピー性皮膚炎からなる群より選択される疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、本化合物の製造のための方法、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節薬としての、単独又はその他の活性化合物若しくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の記述
ヒト免疫系は、感染又は疾患を生じさせる外来微生物及び物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構が、免疫応答が、侵入する物質又は生物体を標的とし、宿主を標的としないことを保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織又は関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が大きく損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン又はメトトレキセートが含まれる。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、疼痛及び炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、又は遮断する薬剤が挙げられる。
【発明の概要】
【０００３】
免疫調節特性をもち、免疫応答を損なうことなく、そして副作用が減少された、経口で有効な化合物は、制御されない炎症性疾患の現在の治療を大幅に向上させるであろう。
【０００４】
臓器移植の分野では、器官拒絶反応を防止するために宿主免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植レシピエントは、彼らが免疫抑制剤を服用するときでも、いくらか拒絶反応を受けることがある。拒絶反応は、移植後の最初の数週に最も頻繁に生じるが、拒絶反応の発症は、移植の何月も又は何年後でさえも生じ得る。副作用を最小にすると共に、拒絶反応から最大限保護するために、３つ又は４つまでの薬物療法の組み合わせが一般に使用されている。移植臓器の拒絶反応を治療するために使用される現在の標準薬は、Ｔ型又はＢ型白血球の活性化における別々の細胞内経路を妨げる。このような薬物の例には、サイトカイン放出又はシグナリングを妨げるシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス若しくはＦＫ５０６；ヌクレオチド合成を阻害するアザチオプリン若しくはレフルノミド；又は白血球分化の阻害剤である１５−デオキシスペルグアリンがある。
【０００５】
広範な免疫抑制療法による有益な効果は、これらの効果に関連するが；しかし、これらの薬物により生じる全身的免疫抑制は、感染及び悪性腫瘍に対する免疫系の防御を減弱させる。さらにまた、標準的な免疫抑制剤は、高投薬量で使用されることが多く、器官損傷を引き起こし、又は促進し得る。
【０００６】
本発明の詳細な記述
本発明は、Ｇタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１のアゴニストであり、かつ循環及び浸潤するＴ及びＢリンパ球の数を、これらの成熟、記憶又は増殖に影響を及ぼさずに減
少させることにより達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式（Ｉ）の新規化合物を提供する。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニズムの結果として循環Ｔ／Ｂリンパ球が減少することから、また、場合によってはＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が併せて観察されることから、このような化合物は、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、及び血管機能性を改善するために有用である。先行技術文献、ＷＯ２００８／０２９３７１（文献Ｄ１）には、Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニストとして作用し、上記の通りの免疫調節効果を示す化合物が開示されている。一方、幾つかの報告では、Ｓ１Ｐ３受容体の活性化は、血管及び気管支の収縮（例えば、Ｓａｌｏｍｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５３（２００８）１４０−１４７；Ｍｕｒａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７７（２０１０）７０４−７１３；Ｌｕｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２６（２０１０）８７−９６）、血圧の上昇（例えば、Ｆｒｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ  ７（２０１２）ｅ５２９８５）、心拍数の低下（例えば、Ｈａｍａｄａ  ｅｔ．  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３（２０１０）３１５４−３１６８）及び肺上皮漏出（例えば、Ｇｏｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ１０２（２００５）９２７０−９２７５）と関連することが示唆されている。従って、Ｓ１Ｐ３受容体に対する選択性は、Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストの長所になると考えられる（例えば、Ｈａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４（２００４）３５０１−３５０５）。
【０００７】
予想外にも、本発明の化合物は、文献Ｄ１に開示される最も近い類似体と比較して、Ｓ１Ｐ３受容体に対する活性が低いことが見出された。これは、表１及び表２に挙げたデータより明らかとされる。例えば、本発明の実施例１の化合物は、Ｓ１Ｐ３受容体に対するＥＣ５０が９９５０ｎＭを示す一方、文献Ｄ１に開示される最も近い類似体（Ｄ１の実施例５７）は、ＥＣ５０の値が１５４０ｎＭを示す。同様に、実施例２の化合物も、文献Ｄ１に開示される最も近い類似体（Ｄ１の実施例１０１）と比較して、Ｓ１Ｐ３受容体に対する効力が明らかに低い。また、本発明の実施例５も、文献Ｄ１のその類似体（Ｄ１の実施例２２のラセミ化合物のＳエナンチオマー）と比較して、Ｓ１Ｐ３受容体に対する効力が著しく低く、実施例７及び８の化合物と対応する文献Ｄ１の類似体（それぞれＤ１の実施例２０４及び実施例２２３）についても同様である。
【０００８】
【表１】
0006387361.tif 000002
【０００９】
【表２】
0006387361.tif 000003
【００１０】
まとめると、表１及び２に示したデータは、本発明のピリジン誘導体が、Ｓ１Ｐ３受容体に対する活性が低いという点で、本発明の式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ１の性質にかかわらず、文献Ｄ１に開示される対応する２−メチルピリジン類似体よりも優れていることを明確に示している。
【００１１】
本発明の化合物は、単独で、又はＴ細胞活性化を阻害する標準薬と組み合わせて用いて、標準的な免疫抑制療法と比較したときに感染の性向が減少した新たな免疫抑制療法を提供することができる。さらにまた、本発明の化合物は、投薬量を減少した従来の免疫抑制性療法と組み合わせて用いて、一方では有効な免疫抑制活性を、一方では高用量の標準的な免疫抑制剤に付随した末端器官損傷の減少を提供することができる。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体活性化と関連して内皮細胞層機能の改善が観察されることから、化合物は、血管機能を改善するというさらなる利点を備えている。
【００１２】
ヒトＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１及びＳ１Ｐ３／ＥＤＧ３受容体のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、当技術分野において公知であり、例えばＨｌａ、Ｔ．及びＭａｃｉａｇ、Ｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２６５（１９９０）、９３０８−９３１３；１９９１年１０月１７日に公開された国際公開公報第９１／１５５８３号；１９９９年９月１６日に公開された国際公開公報第９９／４６２７７号；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ｆ．、Ｔｏｋｕｄａ  Ｍ．、Ｈａｔａｓｅ  Ｏ．、Ｂｒｅｎｎｅｒ  Ｓ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２７（１９９６）、６０８−６１４；Ａｎ  Ｓ．、Ｂｌｅｕ  Ｔ
．、Ｈｕａｎｇ  Ｗ．、Ｈａｌｌｍａｒｋ  Ｏ．Ｇ．、Ｃｏｕｇｈｌｉｎ  Ｓ．Ｒ．、Ｇｏｅｔｚｌ  Ｅ．Ｊ．、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４１７（１９９７）、２７９−２８２に発表されている。式（Ｉ）の化合物の能力及び有効性は、ＧＴＰγＳアッセイ法を使用してＥＣ５０値を求めることによって、及び経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することによって、それぞれ評価される（実験の部を参照されたい）。
【００１３】
ｉ）  第１の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物に関する：
【００１４】
【化１】
0006387361.tif 000004
【００１５】
式中、
Ｒ１は、Ｃ２−５−アルキル、好ましくは、ピリジン環に結合した炭素原子に、少なくとも１つの水素原子が結合したＣ２−５−アルキル、又はシクロペンチルを表し；
Ｒ２は、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＯＨを表す。
【００１６】
ｉｉ）  本発明の別の態様は、Ｒ１が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソペンチル、ペンタ−３−イル又はシクロペンチルを表す、態様ｉ）に従う化合物に関する。
【００１７】
ｉｉｉ）  本発明の別の態様は、Ｒ１が、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル又はシクロペンチルを表す、態様ｉ）に従う化合物に関する。
【００１８】
ｉｖ）  本発明の別の態様は、Ｒ１が、シクロペンチルを表す、態様ｉ）に従う化合物に関する。
【００１９】
ｖ）  本発明の別の態様は、Ｒ２基、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＯＨの立体中心が、Ｓ配置にある、態様ｉ）からｉｖ）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００２０】
Ｃ２−５−アルキルという用語は、２〜５個の炭素原子を有する飽和の分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００２２】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物に対する上記又は下記のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと解される。
【００２４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００２５】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００２６】
式（Ｉ）に従うピリジン化合物の例は、下記の化合物より選択される：
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−エチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−ブチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−イソペンチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−（ペンタン−３−イル）−ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−シクロペンチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与用のための医薬組成物の形態で使用することができ、循環するリンパ球の数を減少させ、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害を予防及び／又は治療することに適している。
【００２８】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、記載される式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防及び／又は治療に有用である。
【００３０】
活性化された免疫系と関連し、かつ式（Ｉ）の化合物で予防／治療されるべきそのような疾患又は障害は、例えば、下記から成る群より選択される：移植された臓器、組織又は細胞に対する拒絶反応；移植によってもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチを含む自己免疫性症候群；全身性エリテマトーデス；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、ブドウ膜網膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性アレルギー性血管症；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性及び過増殖性皮膚疾患；乾癬；乾癬性関節炎；アトピー性皮膚炎；ミオパシー；筋炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性浮腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加；アクネ（瘡）；強皮症；円形脱毛症；角結膜炎；春季カタル性結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性ジストロフィー；角膜白斑；眼部天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；類肉腫症；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性又は難治性喘息；遅発性喘息及び気道過敏症；細気管支炎；気管支炎；子宮内膜症；睾丸炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷関連腸病変；セリアック病；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患及び血栓症により惹起された血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；大動脈症候群；ウイルス性疾患による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ誘発腎障害；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；尿細管間質性腎炎；間質性膀胱炎；多発筋炎；ギラン・バレ症候群；メニエール病；多発神経炎；多発性神経炎；脊髄炎；単神経炎；神経根障害；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球系無形成症；再生不良性貧血；低形成貧血；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性血小板減少症；顆粒球減少；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗しょう症；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；心筋炎；強皮症；ウェーゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪過多；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周靱帯、歯槽骨、セメント質の損傷・
病変；若はげ又は老年性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；下垂体炎；慢性副腎機能不全；アジソン病；保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷；エンドトキシンショック；偽膜性結腸炎；薬物又は放射線による結腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ起源の悪性腫瘍；急性又は慢性リンパ球性白血病；リンパ腫；肺気腫；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年性黄斑変性；硝子体瘢痕化；角膜アルカリ熱傷；紅斑性皮膚炎；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；抹消動脈疾患；発癌；固形癌腫瘍；癌転移；高山病；自己免疫肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆道炎；部分肝切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；「慢性期急性」肝不全。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎及びアトピー性皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；並びに固形癌及び腫瘍転移からなる群から選択される。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、特に好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；及びアトピー性皮膚炎からなる群から選ばれるものである。非常に好ましくは、式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき疾患又は障害は、多発性硬化症及び乾癬からなる群より選択される。
【００３３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患又は障害の予防又は治療のための方法にも関する。
【００３４】
さらにまた、式（Ｉ）の化合物は、１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて、本明細書において言及した疾患及び障害の予防及び／又は治療のためにも有用である。本発明の好ましい態様によれば、前記薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、ＮＳＡＩＤ、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニスト及び組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。
【００３５】
また、本発明は、任意に１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて使用するための、本明細書において言及した疾患及び障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
【００３７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記に概説した反応の一般的シークェンスに従って製造することができる。式（Ｉ）の化合物を生じる合成の可能性のうちの少数のみを記述してある。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、トルエン、ピリジン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ等の溶媒中で、ｒｔ又は高温にて、酸（例えば、ＴＦＡ、酢酸、ＨＣｌ、その他）、塩基（例
えば、ＮａＨ、ＮａＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＥｔ３、その他）、テトラアルキルアンモニウム塩又は水除去剤（例えば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、モレキュラーシーブ、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬、その他）等の添加剤の存在下又は非存在下において、構造１の化合物を反応させることによって製造される（文献：例えば、Ａ．Ｒ．Ｇａｎｇｌｏｆｆ、Ｊ．Ｌｉｔｖａｋ、Ｅ．Ｊ．Ｓｈｅｌｔｏｎ、Ｄ．Ｓｐｅｒａｎｄｉｏ、Ｖ．Ｒ．Ｗａｎｇ、Ｋ．Ｄ．Ｒｉｃｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４２（２００１）、１４４１−１４４３；Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｋ．Ｉｗａｏｋａ、Ｎ．Ｉｍａｎｉｓｈｉ、Ｙ．Ｎａｇａｋｕｒａ、Ｋ．Ｍｉｙｔａ、Ｈ．Ｎａｋａｈａｒａ、Ｍ．Ｏｈｔａ、Ｔ．Ｍａｓｅ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．
４７（１９９９）、１２０−１２２；Ｒ．Ｆ．Ｐｏｕｌａｉｎ、Ａ．Ｌ．Ｔａｒｔａｒ、Ｂ．Ｐ．Ｄｅｐｒｅｚ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４２（２００１）、１４９５−１４９８；Ｒ．Ｍ．Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ、Ｆ．Ｊ．Ｓ．Ｏｌｉｖｅｉｒａ、Ｄ．Ｓ．Ｍａｃｈａｄｏ、Ｒ．Ｍ．Ｓｏｕｔｏ−Ｍａｉｏｒ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２９（１９９９）、１４３７−１４５０；Ｅ．Ｏ．Ｊｏｈｎ、Ｊ．Ｍ．Ｓｈｒｅｅｖｅ、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７（１９８８）、３１００−３１０４；Ｂ．Ｋａｂｏｕｄｉｎ、Ｋ．Ｎａｖａｅｅ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ６０（２００３）、２２８７−２２９２）。
【００３９】
【化２】
0006387361.tif 000005
【００４０】
構造１の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の溶媒中で、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＣＤＩ等の１つ又は複数のカップリング試薬の存在下において、そしてＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下又は非存在下において、構造２の化合物を構造３の化合物と反応させることによって製造してもよい（文献：例えば、Ａ．Ｈａｍｚｅ、Ｊ．−Ｆ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ、Ｐ．Ｆｕｌｃｒａｎｄ、Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８（２００３）７３１６−７３２１；及び上記で引用した文献）。
【００４１】
【化３】
0006387361.tif 000006
【００４２】
構造３の化合物は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ピリジン等の溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、カリウムｔｅｒｔ．ブトキシド、ＮＥｔ３等の塩基の存在下又は非存在下において、構造４の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩の１つと反応させることによって製
造してもよい（文献：例えば、Ｅ．Ｍｅｙｅｒ、Ａ．Ｃ．Ｊｏｕｓｓｅｆ、Ｈ．Ｇａｌｌａｒｄｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３、８９９−９０５、ＷＯ２００４／０３５５３８（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｉｎｃ．、ＵＳＡ））。
【００４３】
【化４】
0006387361.tif 000007
【００４４】
構造２の化合物は、２−クロロ−イソニコチン酸又はその適宜なエステル誘導体（Ｒが、例えばメチル、エチル、イソプロピル等を表す構造５）を、ジアルキル−Ｚｎ、アルキル−Ｚｎ又はシクロアルキル−Ｚｎハロゲン試薬とＮｅｇｉｓｈｉ条件下で（文献：例えば、Ｈ．Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ、Ｅ．Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ４７（１９８２）  ４１６１−４１６５）、適宜なアルキル又はシクロアルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と、例えば、Ｆｅ（ａｃａｃ）３の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等又はそれらの組み合わせ等の溶媒中、−７８から２５℃の範囲の温度にて、Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ条件下で（文献：例えば、Ａ．Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ、Ａ．Ｌｅｉｔｎｅｒ、Ｍ．Ｍｅｎｄｅｚ、Ｈ．Ｋｒａｕｓｅ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １２４（２００２）１３８５６−１３８６３；Ａ．Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ、Ａ．Ｌｅｉｔｎｅｒ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．  １１４（２００２）６３２−６３５）、又は１−アルケニル又はシクロアルケン−１−イルボロン誘導体と（文献：例えば、Ｆ．Ｋｅｒｉｎｓ、Ｄ．Ｆ．Ｏ’Ｓｈｅａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ６７（２００２）４９６８−４９７１）、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で（文献：例えば、Ｈ．Ｄｏｕｃｅｔ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ２００８、２０１３−２０３０）反応させることにより製造してもよい。１−アルケニルボロン誘導体を用いてＲ１の炭素骨格を導入する場合には、所望のアルキル又はシクロアルキル基を確立するために、その後の水素添加工程が必要である。最後に、上記の工程においてピリジン−４−カルボン酸エステルを用いた場合には、塩基性又は酸性反応条件下におけるエステル加水分解により、所望の構造２の化合物が得られる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物が、特にエナンチオマー等の立体異性体の混合物の形態で得られる場合には常に、立体異性体は、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ（５μｍ）カラム又は（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＮＥｔ３及び／又はジエチルアミン等の塩基又はＴＦＡ等の酸の存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘプタン）の無勾配混合物である。
【実施例】
【００４６】
実験の部
以下の実施例は、本発明を例証するが、これらの範囲を全く限定するものではない。
【００４７】
すべての温度は、℃で述べてある。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）によって（Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ；化学シフトは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項；ｐ＝五重項、ヘキサ−六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数は、Ｈｚで示してある）；ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６ｘ５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、勾配：５〜９５％のＭｅＣＮの水溶液、１分、０．０４％のＴＦＡを含む、流速：４．５ｍＬ／分、ｔＲは、分で示してある）；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋからのＴＬＣ−プレート、シリカゲル  ６０  Ｆ２５４）；又は融点によって特徴を明らかにする。化合物は、分取用ＨＰＬＣによって（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む、１０−９５％のＭｅＣＮの水溶液）又はＭＰＬＣによって（Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＭＤ−８０−１００ポンプ、Ｌｉｎｅａｒ  ＵＶＩＳ−２０１検出器、カラム：３５０ｘ１８ｍｍ、Ｌａｂｏｇｅｌ−ＲＰ−１８−５ｓ−１００、勾配：１０％のＭｅＯＨ水溶液から１００％のＭｅＯＨへ）精製される。
【００４８】
（本明細書で使用する）略語
ａｑ．              水溶液
ＢＳＡ              ウシ血清アルブミン
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬  メトキシカルボニルスルファモイルトリエチル
アンモニウムヒドロキシド
ＣＣ                カラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ              カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ              Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＥＡＤ            ジエチルジアゾジカルボン酸
ＤＩＰＥＡ          Ｈｕｅｎｉｇ塩基、ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＥ              １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ            １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ                酢酸エチル
ＥＤＣ              Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−
カルボジイミド
Ｅｔ                エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
Ｆｅ（ａｃａｃ）３   鉄（ＩＩＩ）  アセチルアセトン錯体
ｈ                   時間
ＨＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ          ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＨＲＭＳ      液体クロマトグラフィー−高分解能質量分析
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌｉｔ．            文献
Ｍｅ                メチル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｉｎ              分
ＭＰＬＣ            中圧液体クロマトグラフィー
ＮａＯＡｃ          酢酸ナトリウム
ＮＥｔ３            トリエチルアミン
ＮＭＰ              １−メチル−２−ピロリドン
ｏｒｇ．            有機性
ＰＰｈ３            トリフェニルホスフィン
ｐｒｅｐ．          分取用
ｑｕａｎｔ．        定量的
ｒｔ                室温
ｓａｔ．            飽和
Ｓ１Ｐ              スフィンゴシン１−リン酸
ＴＢＴＵ            ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，
３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ｔｅｒｔ．          ３級
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ｔＲ                保持時間
【００４９】
中間体の製造
Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
ａ）  Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）を水（２５０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、２−エチル−６−メチルアニリン（１５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を氷（１５０ｇ）で処理した後、ＮａＮＯ２（１０．７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）と氷（５０ｇ）中に溶解した溶液を滴下する。混合物を０℃にて１ｈ攪拌する。５０％  ａｑ．Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）を添加し、攪拌をｒｔにて１８ｈ続ける。混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥、蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出し、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−エチル−６−メチル−フェノール（８．６ｇ、５７％）を暗赤色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【００５０】
ｂ）  ２−エチル−６−メチル  フェノール（２００ｇ、１．４７ｍｏｌ）とヘキサメチレン  テトラアミン（２０６ｇ、１．４７ｍｏｌ）を酢酸（１６００ｍＬ）と水（２６４ｍＬ）中に溶解したものを加熱還流する。凝縮物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて約１２００ｍＬまで回収する。反応混合物をｒｔに冷却し、水（１０００ｍＬ）を添加する。濃厚な懸濁液をろ過し、固形物を集めて、真空下（１０ｍｂａｒ）、６０℃にて乾燥し、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾアルデヒド（１９１ｇ、７９％）をオレンジ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋１＋ＣＨ３ＣＮ］＋＝２０６．２７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓｂｒ、１Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【００５１】
ｃ）  ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾアルデヒド（５．３２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３８ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３５ｍＬ）中に溶解したものを、マイクロ波照射下にて（３００Ｗ、連続冷却、Ａ．Ｋ．Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｉ、Ｇ．Ｋａｕｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５５（１９９９
）１３２６５−１３２６８）、８０℃にて３ｈ攪拌する。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出する。有機性抽出物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、そして塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄する。有機性抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、３：２で溶出するシリカゲル上のＣＣ上により精製して、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（４．８０ｇ、９２％）を薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）。
【００５２】
ｄ）  ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（５．０６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解したものに、ＰＰｈ３（９．０６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−グリシドール（２．２９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、トルエン中のＤＥＡＤ（１５．８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。ｒｔに温めながら、混合物を１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をヘプタン：ＥＡ、７：３で溶出するシリカゲル上のＣＣ上により精製して、（Ｓ）−３−エチル−５−メチル−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾニトリル（５．８５ｇ、８６％）を黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋４２］＋＝２５９．０８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、４．１２−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【００５３】
ｅ）  上記の（Ｓ）−３−エチル−５−メチル−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾニトリル（５．８５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、７Ｎ  ＮＨ３のメタノール溶液（２５０ｍＬ）中に溶解し、そして溶液を６５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル（６．２３ｇ、ｑｕａｎｔ．（定量的））を黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３５．１１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．５４（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓｂｒ、１Ｈ）、３．７７−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓｂｒ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【００５４】
ｆ）  （Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル（６．２３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、グリコール酸（２．４３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸塩（６．１２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、８％のメタノールを含むＤＣＭを用いたＣＣで精製して、（Ｓ）−Ｎ−［３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド（７．０３ｇ、９０％）を黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２９３．１０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｓ、ｂｒ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）。
【００５５】
ｇ）  （Ｓ）−Ｎ−［３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド（１９．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）
をメタノール（５００ｍＬ）中に溶解したものに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．３２ｇ、１３４ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（１１．３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を添加する。得られる懸濁液を６５℃にて１８ｈ攪拌する。混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。残渣を水（２０ｍＬ）及びＥＡ（３００ｍＬ）中に溶解する。水相を分離し、ＥＡで３回抽出する。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、表題化合物を白色の固体（１８．９ｇ、８７％）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３２６．１３；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．１７（ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｓｂｒ、１Ｈ）、５．５８（ｓｂｒ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、９．４６（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【００５６】
２−エチルイソニコチン酸
表題化合物を、２−（ペンタン−３−イル）イソニコチン酸と同様にして、塩酸塩として製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１５２．１３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．６８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ１＝５．３Ｈｚ、Ｊ２＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【００５７】
２−プロピルイソニコチン酸
表題化合物を、２−（ペンタン−３−イル）イソニコチン酸と同様にして、塩酸塩として製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６６．１０。メチル  ２−プロピルイソニコチネート：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８０．３３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ１＝５．１Ｈｚ、Ｊ２＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８４（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【００５８】
２−イソプロピルイソニコチン酸
表題化合物を、２−（ペンタン−３−イル）イソニコチン酸と同様にして、塩酸塩として製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．１８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６６．０９；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ７−ＤＭＦ）：δ  ８．４９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ１＝４．９Ｈｚ、Ｊ２＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−３．０８（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【００５９】
２−ブチルイソニコチン酸
表題化合物を、２−（ペンタン−３−イル）イソニコチン酸と同様にして、塩酸塩として製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８０．３７；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ７−ＤＭＦ）：δ  ８．９８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ１＝５．８Ｈｚ、Ｊ２＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８−３．３４（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６０】
２−イソブチルイソニコチン酸
ａ）  ２−クロロイソニコチン酸（５．００ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）をトルエン中に溶解したものに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジ−ｔｅｒｔ．ブチルアセタール（１７．９ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃にて２０ｈ攪拌する。混合物を濃縮し、ろ過し、ろ液をＥＡで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物をヘプタン：ＥＡ、５：１で溶出するシリカゲル上のＣＣ上により精製
して、ｔｅｒｔ．ブチル  ２−クロロイソニコチネート（２．２３ｇ、３３％）を無色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ、［Ｍ＋１＋ＣＨ３ＣＮ］＋＝２５５．３１。
【００６１】
ｂ）  アルゴン下、ｔｅｒｔ．ブチル  ２−クロロイソニコチネート（２．２３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（４０５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＰ（１．４５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を−７５℃に冷却した後、イソブチル塩化マグネシウム（２ＭのＴＨＦ溶液を８ｍＬ）を添加する。混合物を−７５℃にて１ｈ、次いでｒｔにて１ｈ攪拌する。反応を水（１００ｍＬ）の添加によりクェンチし、混合物をＥＡで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、４：１で溶出するシリカゲル上のＣＣ上により精製して、ｔｅｒｔ．ブチル  ２−イソブチルイソニコチネート（６３０ｍｇ、２６％）を薄黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３６．３９。
【００６２】
ｃ）  ｔｅｒｔ．ブチル  ２−イソブチルイソニコチネート（６３０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を２５％  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）中に混合したものを、６０℃にて２０ｈ攪拌する。混合物を濃縮し、高真空下で乾燥し、表題化合物（６４０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を、塩酸塩として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８０．０９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．８８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ１＝５．９Ｈｚ、Ｊ２＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【００６３】
２−イソペンチルイソニコチン酸
表題化合物を、２−イソブチルイソニコチン酸と同様に製造する；ｔｅｒｔ．ブチル  ２−イソペンチルイソニコチネート：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２５０．４０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．７０（ｍ、１２Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、６Ｈ）。表題化合物：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９４．３０。
【００６４】
２−（ペンタン−３−イル）イソニコチン酸
メチル  ２−クロロイソニコチネート（４．５９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（１２０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（２．１８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にて添加する。この赤褐色の懸濁液に、３−ペンチル亜鉛（１１．６ｇ、５３．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液を１０７ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃にて１８ｈ攪拌する。黒色の溶液をｒｔに冷却し、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、そして２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄する。洗浄液を、ＤＣＭで４回抽出する（４ｘ１００ｍＬ）。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中のＥＡの勾配で溶出するシリカゲル上のＭＰＬＣにより精製して、メチル  ２−（ペンタン−３−イル）イソニコチネート（１．１５ｇ、２１％）を、２〜３パーセント程度のメチル  ２−（ペンタン−２−イル）イソニコチネートを含む茶色がかったオイルとしてとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０８．３０。この物質を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）と２５％  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）中に溶解し、混合物を７０℃にて１８ｈ攪拌した後、濃縮し、そして乾燥して、表題化合物（４６７ｍｇ、３７％）を、ベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９４．２８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．７４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝６．０
Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４−２．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．９１（ｍ、４Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【００６５】
２−シクロペンチルイソニコチン酸
表題化合物を、２−（ペンタン−３−イル）イソニコチン酸と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９２．２８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．３７（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【００６６】
実施例
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−エチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド
【００６７】
【化５】
0006387361.tif 000008
【００６８】
Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（２９０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＥＤＣ  ＨＣｌ（３０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２１６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて２０ｍｉｎ攪拌し、次いで、２−エチル−イソニコチン酸（３４７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌をｒｔにて１ｈ継続する。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回（２ｘ１０ｍＬ）、そして塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残った残渣をジオキサン（８ｍＬ）中に溶解し、混合物を１２０℃にて１ｈ攪拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  １０μｍ、７５ｘ３０ｍｍＩＤ、０．５％のギ酸を含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。）で精製して、表題化合物（１１４ｍｇ）を薄ベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４４１．２３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．２５（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ１＝９．５Ｈｚ、Ｊ２＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ１＝９．５Ｈｚ、Ｊ２＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄｄ、Ｊ１＝１４．１Ｈｚ、Ｊ２＝６．５Ｈｚ、Ｊ３＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、３．４９−３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６９】
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド
【００７０】
【化６】
0006387361.tif 000009
【００７１】
実施例１と同様に製造する。ベージュ色の固体；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４５５．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．２５（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ１＝９．６Ｈｚ、Ｊ２＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ１＝９．５Ｈｚ、Ｊ２＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄｄ、Ｊ１＝１４．１Ｈｚ、Ｊ２＝６．５Ｈｚ、Ｊ３＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．８、１７３．７、１６８．９、１６４．０、１５７．４、１５０．２、１３７．７、１３１．７、１３１．５、１２８．３、１２６．６、１２２．３、１２０．５、１１８．７、７４．２、７０．０、６２．１、４２．３、４０．３、２３．０、２２．８、１６．５、１４．８、１３．９。
【００７２】
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド
【００７３】
【化７】
0006387361.tif 000010
【００７４】
実施例１と同様に製造する。ベージュ色の固体；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４５５．２０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７５（ｄ、Ｊ＝５
．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．２４（ｍ、３Ｈ）、３．８２−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄｄｄ、Ｊ１＝１４．０Ｈｚ、Ｊ２＝６．５Ｈｚ、Ｊ３＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．０、１７３．４、１６９．０４、１６８．９９、１５７．４、１５０．２、１３７．７、１３１．７０、１３１．６７、１２８．４、１２６．７、１２２．４、１１８．９、１１８．６、７４．１、７０．１、６２．２、４２．３、３６．５、２２．９、２２．５、１６．５、１４．８。
【００７５】
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−ブチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド
【００７６】
【化８】
0006387361.tif 000011
【００７７】
実施例１と同様に製造する。ベージュ色の固体；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４６９．１９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．２５（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ１＝９．６Ｈｚ、Ｊ２＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ１＝９．５Ｈｚ、Ｊ２＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄｄ、Ｊ１＝１４．２Ｈｚ、Ｊ２＝６．７Ｈｚ、Ｊ３＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、２．９１−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．０、１７３．２、１６９．０、１６４．３、１５７．４、１５０．３、１３７．７、１３１．７、１３１．５、１２８．４、１２６．７、１２２．４、１２０．５、１１８．７、７４．１、７０．２、６２．２、４２．３、３８．１、３１．９、２２．９、２２．５、１６．５、１４．８、１３．９。
【００７８】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド
【００７９】
【化９】
0006387361.tif 000012
【００８０】
実施例１と同様に製造する。ベージュ色のワックス；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４６９．２１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．２６（ｍ、３Ｈ）、３．７６−３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、３．４９−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．９、１７３．５、１６９．０、１６３．４、１５７．４、１５０．３、１３７．７、１３１．７、１３１．４、１２８．４、１２６．７、１２２．４、１２１．２、１１８．７、７４．２、７０．１、６２．２、４７．５、４２．３、２９．４、２２．９、２２．４、１６．５、１４．８；ＬＣ−ＨＲＭＳ：ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］／ｚ＝４６９．２４５１、測定値＝４６９．２４４６。
【００８１】
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−イソペンチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド
【００８２】
【化１０】
0006387361.tif 000013
【００８３】
実施例１と同様に製造する。白色の固体；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４８３．１８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．２６（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ１＝９．５Ｈｚ、Ｊ２＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７６（ｍ、１
Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．９、１７３．４、１６９．０、１６４．５、１５７．５、１５０．３、１３７．８、１３１．７、１３１．６、１２８．４、１２６．７、１２２．４、１２０．５、１１８．７、７４．１、７０．２、６２．２、４６．４、４２．３、３６．４、２８．０、２２．９、２２．５、１６．５、１４．８。
【００８４】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−（ペンタン−３−イル）−ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド
【００８５】
【化１１】
0006387361.tif 000014
【００８６】
実施例１と同様に製造する。ベージュ色のワックス；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４８３．２７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．９０（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、４．１６−４．２５（ｍ、３Ｈ）、３．８２−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄｄｄ、Ｊ１＝１４．０Ｈｚ、Ｊ２＝６．５Ｈｚ、Ｊ３＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．７４−１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．１、１７３．４、１６９．０、１６７．２、１５７．４、１５０．４、１３７．７、１３１．７、１３１．３、１２８．４、１２６．７、１２２．５、１２０．５、１１８．８、７４．１、７０．１、６２．２、５１．６、４２．３、２８．２、２２．９、１６．５、１４．８、１２．１；ＬＣ−ＨＲＭＳ：ｔＲ＝１．９３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］／ｚ＝４８３．２６０７、測定値＝４８３．２６０１。
【００８７】
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチル−４−（５−（２−シクロペンチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセタミド
【００８８】
【化１２】
0006387361.tif 000015
【００８９】
実施例１と同様に製造する。白色の固体；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４８１．０６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．２５（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ１＝９．５Ｈｚ、Ｊ２＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ１＝９．５Ｈｚ、Ｊ２＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄｄ、Ｊ１＝１４．３Ｈｚ、Ｊ２＝６．８Ｈｚ、Ｊ３＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、３．２９−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．９７（ｍ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．１、１７３．１、１６９．０、１６７．５、１５７．４、１５０．２、１３７．７、１３１．７、１３１．５、１２８．４、１２６．７、１２２．４、１１９．５、１１８．７、７４．１、７０．２、６２．２、４８．０、４２．３、３３．６、２５．９、２２．９、１６．５、１４．８；ＬＣ−ＨＲＭＳ：ｔＲ＝１．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］／ｚ＝４８１．２４５１、測定値＝４８１．２４５０。
【００９０】
実施例９
ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳ結合アッセイ法
ＧＴＰγＳ結合アッセイ法は、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、４４２５８７）で、組換えヒトＳ１Ｐ１受容体又はヒトＳ１Ｐ３受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜標品を用いて２００μｌの最終体積で行う。アッセイ条件は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｆｌｕｋａ、５４４６１）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ（Ｆｌｕｋａ、７１３７８）、５ｍＭ
ＭｇＣｌ２（Ｆｌｕｋａ、６３０６４）、０．１％  ＢＳＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、１２６６０９）、１μＭ  ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｇ−７１２７）、２．５％  ＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、４１６４４）、５０ｐＭ  ３５Ｓ−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＳＪ１３２０）である。ｐＨは、７．４である。試験化合物を溶解して、１００％のＤＭＳＯに希釈し、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの非存在下で１５０μｌの上記アッセイ緩衝液中で室温にて３０分間プレインキュベートする。５０μｌの３５Ｓ−ＧＴＰγＳの添加後、アッセイを室温にて１時間インキュベートする。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＨＦＣ１Ｈ６０）に移すことによってアッセイを終結させて、プレートを氷冷１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（７０％／３０％）で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、２５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｏｒｄｅｒ  ｎｏ．  ６０１３６２１）を添加後に、上部を封着する。膜結合型の３５Ｓ−ＧＴＰγＳをＰａｃｋａｒｄ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。
【００９１】
ＥＣ５０は、最大の特異的３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の５０％を誘導するアゴニストの濃
度である。特異的結合は、非特異的結合を最大結合から減算することによって決定する。最大結合は、１０μＭのＳ１Ｐの存在下においてＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに結合したｃｐｍの量である。非特異的結合は、アッセイにおけるアゴニストの非存在下での結合の量である。
【００９２】
すべての例示化合物のアゴニスト活性（ＥＣ５０値）を測定し、Ｓ１Ｐ１受容体に対しては、０．１から５．１ｎＭの範囲内であり、平均は１．３ｎＭである。Ｓ１Ｐ３受容体に対するＥＣ５０値は７００及び９９５０の範囲内であり、平均は２６４１ｎＭである。アゴニスト活性を表３に示す。
【００９３】
【表３】
0006387361.tif 000016
【００９４】
実施例１０
インビボでの有効性の評価
式（Ｉ）の化合物の有効性は、正常血圧の雄ウィスターラットに対して３〜３０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物を経口投与した後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、１２時間−明／暗サイクルで気候制御条件で飼育して、通常のラット固形飼
料及び飲料水を自由に摂取をさせる。血液は、薬物投与前、並びに薬物投与後３、６及び２４時間に採取する。全血をＡｄｖｉａ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙシステム（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｚｕｅｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用する血液検査に供する。
【００９５】
すべてのデータは、平均±ＳＥＭとして示してある。統計分析は、多重比較のためにＳｔａｔｉｓｔｉｃａ（ＳｔａｔＳｏｆｔ）及びＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ法を使用して分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって行う。帰無仮説は、ｐ＜０．０５のときに棄却する。
【００９６】
一例として、表４には、本発明の化合物の、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与の６時間後における、正常血圧の雄ウィスターラットでのリンパ球カウントに対する効果を、媒体だけで処理した動物群と比較して示す。８種の例示化合物のうち２種について、経口投与６ｈ後のリンパ球カウントを測定し、その値は−７１％から−７３％の範囲内であり、平均は−７２％である。
【００９７】
【表４】
0006387361.tif 000017