(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪族一価アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ（Ｒは二価の炭化水素基である）の基を含む、エステル化セルロースエーテルであって、
ｉ）前記基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度が０．４以下であり、
ｉｉ）総エステル置換度が０．１０〜０．７０であり、
ｉｉｉ）前記エステル化セルロースエーテルが、２℃において少なくとも２．０重量パーセントの、水への溶解性を有する、エステル化セルロースエーテル。
【請求項２】
０．２５〜０．６９の脂肪族一価アシル基の置換度または０．０５〜０．４５の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する、請求項１に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項３】
前記脂肪族一価アシル基がアセチル、プロピオニル、またはブチリル基であり、前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの前記基が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである、請求項１または２に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項４】
前記エステル化セルロースエーテルの少なくとも８５重量％が、２℃において２．５重量部のエステル化セルロースエーテルと９７．５重量部の水との混合物に可溶性である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項５】
水性液体に溶解した請求項１〜４のいずれか１項に記載のエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物。
【請求項６】
前記水性組成物の総重量を基準として、少なくとも１０重量パーセントの溶解したエステル化セルロースエーテルを含む、請求項５に記載の水性組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の少なくとも１種のエステル化セルロースエーテルと、有機希釈剤とを含む、液体組成物。
【請求項８】
コーティングされた剤形であって、前記コーティングが、請求項１〜４のいずれか１項に記載の少なくとも１種のエステル化セルロースエーテルを含む、コーティングされた剤形。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の少なくとも１種のエステル化セルロースエーテルを含む、ポリマーのカプセルシェル。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の少なくとも１種のエステル化セルロースエーテル中の少なくとも１種の活性成分の固体分散体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なエステル化セルロースエーテル、及びカプセルシェルを生成するためまたは剤形をコーティングするためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらを調製するためのプロセスが、当該技術分野において一般的に知られている。エステル化セルロースエーテルが、カルボキシル基を有するエステル基を含む場合、水性液体中のエステル化セルロースエーテルの溶解性は、典型的にはｐＨに依存する。例えば、水性液体中でのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の溶解性は、スクシニル基またはスクシノイル基とも呼ばれるスクシネート基の存在によりｐＨ依存性である。ＨＰＭＣＡＳは、薬学的剤形用の腸溶性ポリマーとして知られている。胃の酸性環境では、ＨＰＭＣＡＳはプロトン化され、それ故、不溶性である。ＨＰＭＣＡＳは脱プロトン化を受け、より高いｐＨの環境である小腸内で可溶性になる。ｐＨ依存性溶解性は酸性官能基の置換度に依存する。ｐＨ及びＨＰＭＣＡＳの中和度に依存する様々な種類のＨＰＭＣＡＳの溶解時間が、ＭｃＧｉｎｉｔｙ、Ｊａｍｅｓ  Ｗ．Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ、１９８９、１０５−１１３頁において詳細に論じられている。この刊行物は、１１２頁の図１６において、スクシノイル、アセチル、及びメトキシル基での異なる置換度を有するＨＰＭＣＡＳのいくつかの等級の、ＨＰＭＣＡＳの中和度に依存した純水中及び０．１ＮａＣｌ中での溶解時間を説明している。ＨＰＭＣＡＳ、及びＮａＣｌの存在または非存在に依存して、ＨＰＭＣＡＳは、約０．５５〜１の間の中和度を有する場合に可溶性である。約０．５５の中和度より低い場合、全てのＨＰＭＣＡＳの等級は純水及び０．１ＮａＣｌに不溶性である。
【０００３】
ＨＰＭＣＡＳなどのエステル化セルロースエーテルでコーティングされた剤形は、胃の酸性環境における不活性化もしくは分解から薬物を保護するか、または薬物による胃の刺激を防止するが、小腸において薬物を放出する。米国特許第４，３６５，０６０号は腸溶性カプセルを開示している。米国特許第４，２２６，９８１号は、ＨＰＭＣＡＳなどのセルロースエーテルの混合エステルの調製プロセスを開示している。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ２０１３／１６４１２１には、カプセルを調製するための多くの技術が、腸溶性（酸不溶性）ポリマーと従来の非腸溶性ポリマーとの組み合わせを依然として要すること、得られるカプセルシェルの水感受性もしくは脆性をもたらす塩もしくはｐＨ調節剤を要すること、複数の処理工程を要すること、及び／または非水性媒体中で処理する必要があることが教示されている。これらの問題を解決するために、ＷＯ２０１３／１６４１２１は、水に分散したＨＰＭＣＡＳポリマーを含む水性組成物を開示しており、そのポリマーは、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、カチオン性ポリマー、及びこれらの混合物などの少なくとも１種のアルカリ性材料で部分的に中和されている。残念ながら、部分的中和は、カプセルの腸溶性性質に影響を及ぼし得る。例えば、カプセルが部分的に中和されたＨＰＭＣＡＳを含む場合、摂取の際に胃液がカプセル内に拡散し得る。
【０００５】
したがって、剤形をコーティングするため、または腸溶性性質を示すポリマーのカプセルシェル、特に硬質カプセルシェルを調製するために有用な、新規なエステル化セルロースエーテルを提供することが依然として至急に必要とされている。エステル化セルロースエーテルの水溶液から生成することができるが、ｐＨ調節剤の存在を要しない、剤形またはポリマーのカプセルシェルのためのコーティングを提供することが特に必要とされている。
【０００６】
驚くべきことに、水に可溶性であるが、胃の酸性環境での溶解に対して抵抗性である新規なエステル化セルロースエーテルが見出された。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一態様は、脂肪族一価アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ（Ｒは二価の炭化水素基である）の基を含む、エステル化セルロースエーテルであって、
ｉ）基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度が０．４以下であり、
ｉｉ）総エステル置換度が０．１０〜０．７０であり、
ｉｉｉ）エステル化セルロースエーテルが、２℃において少なくとも２．０重量パーセントの、水への溶解性を有する、エステル化セルロースエーテルである。
【０００８】
本発明の別の態様は、水性希釈剤に溶解した上述のエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物である。
【０００９】
本発明の更に別の態様は、上述のエステル化セルロースエーテル及び有機希釈剤を含む液体組成物である。
【００１０】
本発明の更に別の態様は、上述の組成物を剤形と接触させる工程を含む、剤形をコーティングするプロセスである。
【００１１】
本発明の更に別の態様は、上記の組成物を浸漬ピンと接触させる工程を含む、カプセルシェルの製造プロセスである。
【００１２】
本発明の更に別の態様は、コーティングが少なくとも１種の上述のエステル化セルロースエーテルを含む、コーティングされた剤形である。
【００１３】
本発明の更に別の態様は、少なくとも１種の上述のエステル化セルロースエーテルを含む、ポリマーのカプセルシェルである。
【００１４】
本発明の更に別の態様は、上記のカプセルシェルを含み、薬物もしくは栄養補助剤もしくは食品補助剤、またはそれらの組み合わせを更に含む、カプセルである。
【００１５】
本発明の更に別の態様は、少なくとも１種の上述のエステル化セルロースエーテル中の少なくとも１種の活性成分の固体分散体である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実施例７〜１１のエステル化セルロースエーテルの水溶液の写真描写である。
【図２】実施例２３のエステル化セルロースエーテルの水溶液が４０℃でゲル化しているプロセスの間のその溶液の写真描写である。
【図３】実施例１８のエステル化セルロースエーテルの水溶液が４０℃でゲル化した後の写真描写である。
【図４Ａ】２１℃の温度を有する金属ピン上のカプセルシェルの写真描写である。
【図４Ｂ】カプセルシェルを浸漬ピンから取り除いた後の２１℃の温度を有する金属ピン上に形成されたカプセルシェル断片の写真描写である。
【図４Ｃ】０．１ＮのＨＣｌ中のカプセルシェルの非溶解断片の写真描写である。カプセルシェルの断片は図４Ｂに示されたカプセルシェルの小断片である。
【図４Ｄ】図４Ｃに示されたカプセルシェルの非溶解断片が入れられたｐＨ６．８の水性緩衝溶液の写真描写であり、カプセルシェルの全ての断片がｐＨ６．８の水性緩衝溶液に溶解している。
【図５Ａ】３０℃の温度を有する金属ピン上のカプセルシェルの写真描写である。
【図５Ｂ】カプセルシェルを浸漬ピンから取り除いた後の３０℃の温度を有する金属ピン上に形成されたカプセルシェル断片の写真描写である。
【図５Ｃ】０．１ＮのＨＣｌ中のカプセルシェルの非溶解断片の写真描写である。カプセルシェルの断片は図５Ｂに示されたカプセルシェルの小断片である。
【図５Ｄ】図５Ｃに示されたカプセルシェルの非溶解断片が入れられたｐＨ６．８の水性緩衝溶液の写真描写であり、カプセルシェルの全ての断片がｐＨ６．８の水性緩衝溶液に溶解している。
【図６Ａ】５５℃の温度を有する金属ピン上のカプセルシェルの写真描写である。
【図６Ｂ】カプセルシェルを浸漬ピンから取り除いた後の５５℃の温度を有する金属ピン上に形成されたカプセルシェル断片の写真描写である。
【図６Ｃ】０．１ＮのＨＣｌ中のカプセルシェルの非溶解断片の写真描写である。カプセルシェルの断片は図６Ｂに示されたカプセルシェルの小断片である。
【図６Ｄ】図６Ｃに示されたカプセルシェルの非溶解断片が入れられたｐＨ６．８の水性緩衝溶液の写真描写であり、カプセルシェルの全ての断片がｐＨ６．８の水性緩衝溶液に溶解している。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
驚くべきことに、本発明のエステル化セルロースエーテルは、２℃において少なくとも２．０重量パーセントの、水への溶解性を有することが見出された。ごく一部の沈殿物しか有しない、または好ましい実施形態では沈殿物を有することさえない透明または不透明の溶液が２℃以下の温度において得られる。調製した溶液の温度を２０℃に上げると、沈殿は生じない。その上、本発明のエステル化セルロースエーテルの大部分の水溶液は、わずかに上昇した温度でゲル化する。これにより、本発明のエステル化セルロースエーテルが、様々な用途において、例えば、カプセルを生成するためまたは剤形をコーティングするために極めて有用となる。本発明のエステル化セルロースエーテルの利点を以下により詳細に記載する。
【００１８】
エステル化セルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位として表される、β−１，４グリコシド結合したＤ−グルコピラノース繰り返し単位を有するセルロース骨格を有する。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明のエステル化セルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせにより置換されていることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的には、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、ヒドロキシアルコキシル基の１種または２種がエステル化セルロースエーテルに存在する。好ましくは、単一種のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的には、メトキシル、エトキシル、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上記で定義されたエステル化セルロースエーテルの例は、エステル化メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロースなどのエステル化アルキルセルロース、エステル化ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルセルロース、エステル化ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ならびにエステル化ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものが挙げられる。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、エステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである。
【００１９】
ヒドロキシアルコキシル基による無水グルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、すなわちＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表示される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、エステル化セルロースエーテルにおける無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応の間に、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤、及び／またはヒドロキシアルキル化剤によって更にエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数のその後のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は側鎖を生み出し、その場合、複数のヒドロキシアルコキシル基がエーテル結合によって互いに共有結合しており、各側鎖は全体としてセルロース骨格にヒドロキシアルコキシル置換基を形成している。
【００２０】
故に、「ヒドロキシアルコキシル基」という用語は、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すものとして、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において解釈されるべきであり、上に概説されるように、単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖を含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にアルキル化、例えばメチル化されるかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化両方のヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に対して含まれる。本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．７０、より好ましくは０．１５〜０．６０、最も好ましくは０．１５〜０．４０、特に０．２０〜０．４０の範囲のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。
【００２１】
無水グルコース１単位当たりメトキシル基等のアルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、すなわち、ＤＳ（アルコキシル）と称される。上記のＤＳの定義において、「アルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基」という用語は、本発明内では、セルロース骨格の炭素原子に直接的に結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も包含するものとして解釈されるべきである。本発明によるエステル化セルロースエーテルは、一般に、１．０〜２．５、好ましくは１．２〜２．２、より好ましくは１．６〜２．０５、最も好ましくは１．７〜２．０５の範囲のＤＳ（アルコキシル）を有する。
【００２２】
最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）について上に示した範囲内のＤＳ（メトキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上に示した範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するエステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２３】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、エステル基として、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基（式中、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨなどの二価炭化水素基である）、及びアセチル、プロピオニル、またはｎ−ブチリルもしくはｉ−ブチリルなどのブチリルなどの脂肪族一価アシル基を含む。エステル化セルロースエーテルの具体的な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）、またはメチルセルロースアセテートスクシネート（ＭＣＡＳ）である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。
【００２４】
本発明のエステル化セルロースエーテルの本質的な特徴は、それらの総エステル置換度、具体的には、ｉ）脂肪族一価アシル基の置換度及びｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度の合計である。総エステル置換度は、少なくとも０．１０、好ましくは少なくとも０．１５、より好ましくは少なくとも０．２０、最も好ましくは少なくとも０．２５である。総エステル置換度は、０．７０以下、一般に０．６７以下、好ましくは最大で０．６５、より好ましくは最大で０．６０、最も好ましくは最大で０．５５、または最大で０．５０である。本発明の一態様では、０．１０〜０．６５、特に０．２０〜０．６０の総エステル置換度を有するエステル化セルロースエーテルが好ましい。それらは、以下に更に記載するように、わずかに上昇した温度でゲル化することが見出された。本発明の別の態様では、０．２０〜０．５０、特に０．２５〜０．４４の総エステル置換度を有するエステル化セルロースエーテルが好ましい。０．２５〜０．４４の総エステル置換度を有するエステル化セルロースエーテルは、２重量％の濃度で透明な水溶液を形成することが見出された。
【００２５】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．１５、最も好ましくは少なくとも０．２０、特に少なくとも０．２５または少なくとも０．３０の、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基などの脂肪族一価アシル基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、最大で０．６９、好ましくは最大で０．６０、より好ましくは最大で０．５５、最も好ましくは最大で０．５０、特に最大で０．４５または更に最大で０．４０だけの脂肪族一価アシル基の置換度を有する。本発明の一実施形態では、エステル化セルロースエーテルは、０．２５〜０．６９または０．２５〜０．６５の脂肪族一価アシル基の置換度を有する。本発明の別の実施形態では、エステル化セルロースエーテルは、０．１０〜０．３８の脂肪族一価アシル基の置換度を有する。
【００２６】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．０１、好ましくは少なくとも０．０２、より好ましくは少なくとも０．０５、最も好ましくは少なくとも０．１０のスクシノイルなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、最大で０．６５、好ましくは最大で０．６０、より好ましくは最大で０．５５、最も好ましくは最大で０．５０または最大で０．４５の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。本発明の一態様では、エステル化セルロースエーテルは、０．０５〜０．４５の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。本発明の別の実施形態では、エステル化セルロースエーテルは、０．０２〜０．１４の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。
【００２７】
その上、ｉ）脂肪族一価アシル基の置換度及びｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度及びｉｉｉ）アルコキシル基の置換度、すなわち、ＤＳ（アルコキシル）の合計は、一般に、２．６０以下、好ましくは２．５５以下、より好ましくは２．５０以下、最も好ましくは２．４５以下である。本発明の一態様では、ｉ）脂肪族一価アシル基の置換度及びｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度及びｉｉｉ）ＤＳ（アルコキシル）の合計は、２．４０以下である。このような置換度の合計を有するエステル化セルロースエーテルは、一般に、２重量％の濃度で透明な水溶液を形成する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも１．７、好ましくは少なくとも１．９、最も好ましくは少なくとも２．１の、ｉ）脂肪族一価アシル基及びｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基及びｉｉｉ）アルコキシル基の置換度の合計を有する。
【００２８】
アセテート及びスクシネートエステル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ２９、１５４８−１５５０頁」に従って決定される。報告された値は揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ」に記載されているように決定される）。その方法は、プロピオニル、ブチリル、及び他のエステル基の含有量を決定するために類似の手法で使用してよい。
【００２９】
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ３５、３４６７−３４６９頁に記載されているものと同じ手法で決定される。
【００３０】
上記の分析によって得られたエーテル及びエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。その式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために類似の手法で使用してよい。
【００３１】
【数１】
0006356922.tif 000002
【００３２】
慣例により、重量パーセントは、全ての置換基を含むセルロース繰り返し単位の総重量を基準とする平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基の質量（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量を基準として報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）などのヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量を基準として報告される。脂肪族一価アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１（式中、Ｒ１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）などの一価脂肪族基である）の質量を基準として報告される。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、この基の質量、例えばスクシノイル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の質量を基準として報告される。
【００３３】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、最大で５００，０００ダルトン、好ましくは最大で２５０，０００ダルトン、より好ましくは最大で２００，０００ダルトン、最も好ましくは最大で１５０，０００ダルトン、特に最大で１００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。一般に、それらは、少なくとも１０，０００ダルトン、好ましくは少なくとも１２，０００ダルトン、より好ましくは少なくとも１５，０００ダルトン、最も好ましくは少なくとも２０，０００ダルトン、特に少なくとも３０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。
【００３４】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも１．５、典型的には少なくとも２．１、しばしば少なくとも２．９の多分散度Ｍｗ／Ｍｎ、すなわち、重量平均分子量Ｍｗの数平均分子量Ｍｎに対する比を有する。その上、本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、最大で４．１、好ましくは最大で３．９、最も好ましくは最大で３．７の多分散度を有する。
【００３５】
Ｍｗ及びＭｎは、アセトニトリル４０体積部と、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する水性緩衝液６０体積部との混合物を移動相として使用して、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ５６（２０１１）７４３に従って測定される。移動相は８．０のｐＨに調整される。Ｍｗ及びＭｎの測定は、実施例においてより詳細に記載されている。
【００３６】
本発明のエステル化セルロースエーテルにおいて、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は、０．４以下、好ましくは０．３以下、より好ましくは０．２以下、最も好ましくは０．１以下、特に０．０５以下または更に０．０１以下である。中和度は、本質的にゼロであってもよく、それよりわずかに上、例えば、最大で１０−３または更に最大で１０−４だけであってもよい。本明細書で使用される場合、「中和度」という用語は、脱プロトン化カルボキシル基及びプロトン化カルボキシル基の合計に対する脱プロトン化カルボキシル基の比、すなわち、中和度＝［−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−］／［−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−＋−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ］を定義する。
【００３７】
本発明のエステル化セルロースエーテルの別の本質的な性質は、その水溶解性である。驚くべきことに、本発明のエステル化セルロースエーテルは、２℃において少なくとも２．０重量パーセントの、水への溶解性を有する。すなわち、それは、２℃において、少なくとも２．０重量パーセントの水溶液、好ましくは少なくとも３．０重量パーセントの水溶液、より好ましくは少なくとも５．０重量パーセントの水溶液、または更に少なくとも１０．０重量の水溶液として溶解され得る。一般に、本発明のエステル化セルロースエーテルは、２℃の温度において、最大で２０重量パーセントの水溶液として、または最も好ましい実施形態では最大で３０重量パーセントの水溶液としてさえ溶解され得る。本明細書で使用される場合、「２℃においてｘ重量パーセントの水溶液」という用語は、エステル化セルロースエーテルが２℃において（１００−ｘ）ｇの水に可溶性であることを意味する。
【００３８】
実施例のセクションに記載されているように、水溶解性を決定する場合、本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、エステル化セルロースエーテルの少なくとも８０重量％、典型的には少なくとも８５重量％、より典型的には少なくとも９０重量％、ほとんどの場合には少なくとも９５重量％が、２℃において２．５重量部のエステル化セルロースエーテルと９７．５重量部との混合物に溶解性である溶解性質を有する。典型的には、この溶解度は、２℃において５または１０重量部のエステル化セルロースエーテルと９５または９０重量部の水との混合物、または更に、２℃において２０重量部のエステル化セルロースエーテルと８０重量部の水との混合物にも観察される。
【００３９】
より一般的な用語では、驚くべきことに、本発明のエステル化セルロースエーテルは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨのその低い中和度にもかかわらず、エステル化セルロースエーテルの中和度が０．４を超えるかまたは上で列挙された好ましい範囲に上げない水性液体とエステル化セルロースエーテルをブレンドした場合であっても、例えば、エステル化セルロースエーテルを脱イオン化または蒸留水などの水のみとブレンドした場合であっても、１０℃未満、より好ましくは８℃未満、更により好ましくは５℃以下、最も好ましくは最大で３℃の温度において水性液体に可溶性であることが見出された。ごく一部の沈殿物しか有しない、または好ましい実施形態では沈殿物を有することさえない透明または不透明の溶液が２℃において得られる。調製された溶液の温度を２０℃に上げた場合は、沈殿は生じない。
【００４０】
その上、０．１０〜０．６５、特に０．２０〜０．６５の総エステル置換度を有する本発明のエステル化セルロースエーテルの水溶液は、わずかに上昇した温度、典型的には３０〜５５℃でゲル化することが見出された。これにより、様々な用途において、例えば、カプセルを生成するため及び剤形をコーティングするためにそれらは非常に有用となる。非常に驚くべきことに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が本発明により提供されるが、これは水に溶解した場合にはわずかに上昇した温度でゲル化するが、ＨＰＭＣＡＳを生成させるヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性溶液はゲル化しない。本発明のエステル化セルロースエーテルの一部、具体的には本発明のＨＰＭＣＡＳ材料の一部は、上述のようにわずかに上昇した温度においてしっかりした弾性ゲルに変換さえする。ゲル化は可逆的である、すなわち、ＨＰＭＣＡＳの濃度に依存して、室温（２０℃）以下に冷却すると、ゲルは液体の水性溶液に変換される。
【００４１】
本発明のエステル化セルロースエーテルが可溶性である水性液体は、少量の有機液体希釈剤を追加的に含んでいてよい。しかしながら、水性液体は、一般に、水性液体の総重量を基準として、少なくとも８０、好ましくは少なくとも８５、より好ましくは少なくとも少なくとも９０、特に少なくとも９５重量パーセントの水を含むべきである。本明細書で使用される場合、「有機液体希釈剤」という用語は、１種の有機溶媒または２種以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機液体希釈剤は、酸素、窒素、または塩素のようなハロゲンなどの１つ以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。より好ましい有機液体希釈剤は、アルコール、例えばグリセロールなどの多官能性アルコール、または好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはｎ−プロパノールなどの単官能性アルコール、テトラヒドロフランなどのエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、またはメチルイソブチルケトンなどのケトン、エチルアセテートなどのアセテート、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、またはアセトニトリルなどのニトリルである。より好ましくは、有機液体希釈剤は、１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。水性液体は、塩基性化合物を含んでいてよいが、得られるエステル化セルロースエーテルと水性液体とのブレンドにおけるエステル化セルロースエーテルの基Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は、０．４を超えるべきでなく、好ましくは０．３以下または０．２以下または０．１以下、より好ましくは０．０５以下または０．０１以下、最も好ましくは１０−３以下または更に１０−４以下である。好ましくは、水性液体は、実質的な量の塩基性化合物を含まない。より好ましくは、水性希釈剤は、塩基性化合物を含有しない。更により好ましくは、水性液体は、水性液体の総重量を基準として、８０〜１００パーセント、好ましくは８５〜１００パーセント、より好ましくは９０〜１００パーセント、最も好ましくは９５〜１００パーセントの水、及び０〜２０パーセント、好ましくは０〜１５パーセント、より好ましくは０〜１０パーセント、最も好ましくは０〜５パーセントの有機液体希釈剤を含む。最も好ましくは、水性液体は、水、例えば、脱イオン水または蒸留水からなる。
【００４２】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、一般に、２０℃において０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液として測定して、最大で２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大で１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大で５０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは最大で５．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。一般に、粘度は、２０℃において０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液として測定して、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、より典型的には少なくとも１．８ｍＰａ・ｓ、更により典型的には少なくとも２．４ｍＰａ・ｓ、最も典型的には少なくとも２．８ｍＰａ・ｓである。２．０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ２９、１５４８−１５５０頁」に記載されているように調製し、これにＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従うウベローデ粘度測定が続く。
【００４３】
その上、本発明のエステル化セルロースエーテルはアセトンに可溶性であり、ほどよく低い粘度を有する。一般に、本発明のエステル化セルロースエーテルは、２０℃においてアセトン中１０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液として測定して、最大で５００ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大で２００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大で１００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは最大で５０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。本発明のエステル化セルロースエーテルは、２０℃においてアセトン中１０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液として測定して、典型的には１０ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有する。本発明のエステル化セルロースエーテルの生成の詳細は実施例に記載されている。生成プロセスのいくつかの態様を以下に記載する。本発明のエステル化セルロースエーテルは、上記で更に記載されているアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースなどのセルロースエーテルをエステル化することによって生成することができる。セルロースエーテルは、好ましくは、上記で更に記載されているように、ＤＳ（アルコキシル）及び／またはＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）を有する。本発明のプロセスにおいて出発材料として使用されるセルロースエーテルは、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再承認２００６）に従って２０℃において２重量％の水溶液として測定して、一般に、１．２〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１．８〜１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．４〜５０ｍＰａ・ｓ、特に２．８〜５．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。このような粘度のセルロースエーテルは、より高い粘度のセルロースエーテルを部分的解重合プロセスに付すことによって得ることができる。部分的解重合プロセスは、当該技術分野において周知であり、例えば、欧州特許出願ＥＰ１，１４１，０２９、ＥＰ２１０，９１７、ＥＰ１，４２３，４３３、及び米国特許第４，３１６，９８２号に記載されている。あるいは、部分的解重合は、セルロースエーテルの生成の間に、例えば酸素または酸化剤の存在によって達成することができる。
【００４４】
セルロースエーテルを、酢酸無水物、酪酸無水物、及びプロピオン酸無水物などの脂肪族モノカルボン酸無水物と、及びコハク酸無水物などのジカルボン酸無水物と反応させる。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、一般に、０．１／１〜７／１、好ましくは０．３／１〜３．５／１、より好ましくは０．５／１〜２．５／１である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、好ましくは、０．１／１〜２．２／１、好ましくは０．２／１〜１．２／１、より好ましくは０．３／１〜０．８である。
【００４５】
そのプロセスで利用されるセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）からの置換無水グルコース単位の平均分子量を計算することにより、出発材料として使用されるセルロースエーテルの重量から決定することができる。
【００４６】
セルロースエーテルのエステル化は、酢酸、プロピオン酸、または酪酸などの反応希釈剤としての脂肪族カルボン酸中で実行される。反応希釈剤は、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、またはテトラヒドロフランのような芳香族または脂肪族溶媒、またはジクロロメタンまたはジクロロメチルエーテルのようなハロゲン化Ｃ１−Ｃ３誘導体などの、室温で液体でありかつセルロースエーテルと反応しない他の溶媒または希釈剤を少量含むことができるが、脂肪族カルボン酸の量は、反応希釈剤の総重量を基準として、一般に、５０パーセントを超え、好ましくは少なくとも７５パーセント、より好ましくは少なくとも９０パーセントであるべきである。最も好ましくは、反応希釈剤は脂肪族カルボン酸からなる。モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、通常、少なくとも０．７／１、好ましくは少なくとも１．２／１、より好ましくは少なくとも１．５／１である。モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、一般に、最大で１０／１、好ましくは最大で９／１である。最大で７／１、または更に最大で４／１だけ、及び最適化された条件下では更に最大で２／１だけなどのより低い比を使用することもでき、これにより必要とされる反応希釈剤の量の使用が最適となる。
【００４７】
知られているエステル化プロセスでは、エステル化触媒として、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなどのアルカリ金属カルボキシレートの存在下で、セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物と反応させる。知られているプロセスとは対照的に、本発明のエステル化セルロースエーテルは、エステル化触媒の非存在下、特にアルカリ金属カルボキシレートの非存在下で生成される。
【００４８】
エステル化の反応温度は、一般に６０℃〜１１０℃、好ましくは７０℃〜１００℃である。エステル化反応は、典型的には２〜８時間以内、より典型的には３〜６時間以内で完了する。エステル化反応の完了後、エステル化セルロースエーテルは、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願ＷＯ２００５／１１５３３０、欧州特許出願ＥＰ０２１９４２６、または国際特許出願ＷＯ２０１３／１４８１５４に記載され、知られている手法で反応混合物から沈殿させることができる。その後、沈殿したエステル化セルロースエーテルを水性液体で、好ましくは７０〜１００℃の温度で洗浄する。好適な水性液体は上記に更に記載されている。
【００４９】
本発明の別の態様は、水性液体に溶解した本発明の上述したエステル化セルロースエーテルの１種以上を含む水性組成物である。その水性液体は上記に更に記載されている。本発明のエステル化セルロースエーテルは、水性組成物を−２℃から１０℃未満、好ましくは０℃から８℃未満、より好ましくは０．５℃から５℃未満、最も好ましくは０．５℃〜３℃の温度に冷却することによって水溶液にすることができる。水性組成物は、好ましくは、水性組成物の総重量を基準として、少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、好ましくは最大で３０重量％、より好ましくは最大で２０重量％の本発明のエステル化セルロースエーテルを含む。
【００５０】
水性液体に溶解した本発明の上述のエステル化セルロースエーテルのうちの１種以上を含む水性組成物は、液体組成物を浸漬ピンと接触させる工程を含むカプセルの製造において特に有用である。エステル化セルロースエーテルの腸溶性性質に影響を及ぼし得るエステル化セルロースエーテルの部分的中和は必要ではない。更に、カプセルは約室温でさえも調製することができ、エネルギーの節約をもたらす。典型的には、２３℃未満、より典型的には１５℃未満、またはいくつかの実施形態では１０℃未満の温度を有する水性組成物を、水性組成物よりも高い温度を有しかつ少なくとも２１℃、典型的には少なくとも３０℃、より典型的には少なくとも５０℃、一般に最大で９５℃、好ましくは最大で７５℃の温度を有する浸漬ピンと接触させる。カプセルは腸溶性性質を有する。水性液体に溶解した上述のエステル化セルロースエーテルのうちの１種以上を含む水性組成物はまた、錠剤、顆粒、ペレット、カプレット、薬用飴、坐剤、ペッサリー、または埋め込み可能な剤形などの剤形をコーティングするのに有用である。
【００５１】
本発明の別の態様は、有機希釈剤及び本発明の上述のエステル化セルロースエーテルのうちの１種以上を含む液体組成物である。有機希釈剤は、液体組成物に単独で存在していてよく、または水と混合されていてよい。好ましい有機希釈剤は上記に更に記載されている。液体組成物は、液体組成物の総重量を基準として、好ましくは、少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、好ましくは最大で３０重量％、より好ましくは最大で２０重量％の本発明のエステル化セルロースエーテルを含む。
【００５２】
上述した水性液体または有機希釈剤及び上述のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む本発明の組成物はまた、活性成分用の賦形剤系として有用であり、特に、肥料、除草剤、または殺虫剤などの活性成分、またはビタミン、ハーブ及びミネラル補助剤、及び薬物などの生物学的活性成分のための賦形剤系を調製するための中間体として有用である。したがって、本発明の組成物は、好ましくは、１種以上の活性成分、最も好ましくは１種以上の薬物を含む。「薬物」という用語は、慣用的であり、動物、特にヒトに投与した場合に有益な予防的及び／または治療的性質を有する化合物を意味する。本発明の別の態様では、本発明の組成物は、薬物、上述の少なくとも１種のエステル化セルロースエーテル、及び任意に１種以上のアジュバントなどの少なくとも１種の活性成分を含む固体分散体を生成するために使用される。固体分散体の好ましい生成方法は噴霧乾燥による。噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥機器は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、２０−５４〜２０−５７頁（６版１９８４）に一般に記載されている。あるいは、本発明の固体分散体は、ｉ）ａ）上記で定義された少なくとも１種のエステル化セルロースエーテル、ｂ）１種以上の活性成分、及びｃ）１種以上の任意の添加剤をブレンドし、ｉｉ）そのブレンドを押出加工に付すことにより調製することができる。本明細書で使用される場合、「押出加工」という用語は、射出成形、溶融鋳造（ｍｅｌｔ  ｃａｓｔｉｎｇ）、及び圧縮成形として知られているプロセスを包含する。薬物などの活性成分を含む組成物を押出加工する、好ましくは溶融押出加工するための技術が知られており、Ｊｏｅｒｇ  Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ、Ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ：プロセスから薬物送達技術まで、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ５４（２００２）１０７−１１７により、または欧州特許出願ＥＰ０８７２２３３に記載されている。本発明の固体分散体は、好ましくは、エステル化セルロースエーテルａ）及び活性成分ｂ）の総重量を基準として、ａ）２０〜９９．９パーセント、より好ましくは３０〜９８パーセント、最も好ましくは６０〜９５パーセントの上述のエステル化セルロースエーテルａ）、及びｂ）好ましくは０．１〜８０パーセント、より好ましくは２〜７０パーセント、最も好ましくは５〜４０パーセントの活性成分ｂ）を含む。エステル化セルロースエーテルａ）及び活性成分ｂ）を組み合わせた量は、固体分散体の総重量を基準として、好ましくは少なくとも７０パーセント、より好ましくは少なくとも８０パーセント、最も好ましくは少なくとも９０パーセントである。残りの量は、もしあれば、以下に記載する１種以上のアジュバントｃ）からなる。少なくとも１種のエステル化セルロースエーテル中に少なくとも１種の活性成分を含む固体分散体が形成されると、乾燥、顆粒化、及び挽き（ｍｉｌｌｉｎｇ）などのいくつかの処理操作を使用して、ストランド、ペレット、顆粒、丸薬、錠剤、カプレット、微粒子、カプセルまたは射出成形カプセルの中身などの剤形、または粉末、フィルム、ペースト、クリーム、懸濁液、またはスラリーの形態へのその分散体の組み込みを促進することができる。
【００５３】
水性組成物、有機希釈剤を含む液体組成物、及び本発明の固体分散体は、着色剤、顔料、乳白剤、風味改善剤、酸化防止剤、及びそれらの任意の組み合わせなどの任意の補助剤を更に含んでよい。
【００５４】
これより本発明のいくつかの実施形態を以下の実施例において詳細に記載する。
【実施例】
【００５５】
特に明記しない限り、全ての部及び百分率は重量による。実施例では、以下の試験手順が使用される。
【００５６】
エーテル基及びエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ３５、３４６７−３４６９頁に記載されているものと同じ手法で決定される。
【００５７】
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）でのエステル置換及びスクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でのエステル置換は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ２９、１５４８−１５５０頁」に従って決定される。エステル置換について報告された値は揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ」に記載されているように決定される）。
【００５８】
Ｍｗ及びＭｎの決定
特に明記しない限り、Ｍｗ及びＭｎは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３に従って測定される。移動相は、アセトニトリル４０体積部と、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する水性緩衝液６０体積部との混合物であった。移動相を８．０のｐＨに調整した。セルロースエーテルエステルの溶液を、０．４５μｍの孔径のシリンジフィルターを通してＨＰＬＣバイアルに濾過した。Ｍｗ及びＭｎの測定の正確な詳細は、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３７７７７号でセクション「Ｅｘａｍｐｌｅｓ」において「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｗ，Ｍｎ  ａｎｄ  Ｍｚ」の表題で開示されている。本発明の全ての実施例において、回収率は少なくとも９６％であった。比較例では、回収率は少なくとも８９％であった。
【００５９】
水溶解性
定性的決定：その乾燥重量を基準として２．０ｇのＨＰＭＣＡＳを９８．０ｇの水と激しい攪拌下で０．５℃において１６時間混合することによって２重量パーセントのＨＰＭＣＡＳと水との混合物を調製した。次いで、ＨＰＭＣＡＳと水との混合物の温度を５℃に上げた。エステル化セルロースエーテルの水溶解性を視覚的検査により決定した。ＨＰＭＣＡＳが５℃において２％で水溶性であるかどうかの決定を以下のように行った。「２％で水溶性−有」は、沈殿物のない溶液が上記の手順に従って得られたことを意味する。「２％で水溶性−無」は、その乾燥重量を基準として２．０ｇのＨＰＭＣＡＳを９８．０ｇの水と上記の手順に従って混合したときに、ＨＰＭＣＡＳの少なくともかなりの部分が溶解しないままであり沈殿物を形成したことを意味する。「２％で水溶性−部分的」は、その乾燥重量を基準として２．０ｇのＨＰＭＣＡＳを９８．０ｇの水と上記の手順に従って混合したときに、ＨＰＭＣＡＳのごく一部だけが溶解しないままであり沈殿物を形成したことを意味する。
【００６０】
定量的決定：その乾燥重量を基準として２．５重量部のＨＰＭＣＡＳを２℃の温度を有する９７．５重量部の脱イオン水に添加した後、２℃において６時間攪拌し、２℃において１６時間保存した。計量した量のこの混合物を、計量した遠心分離バイアルに移した。混合物の移した重量をＭ１（ｇ）として書き留めた。ＨＰＭＣＡＳ［Ｍ２］の移した重量は、（混合物の移した重量（ｇ）／１００ｇ＊２．５ｇ）として計算した。混合物を２℃において５０００ｒｐｍで（２８２３ｘｇ、Ｂｉｏｆｕｇｅ  Ｓｔｒａｔｏｓ遠心分離機、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）６０分間遠心分離した。遠心分離後、アリコートを液相から取り除き、乾燥した計量したバイアルに移した。移したアリコートの重量をＭ３（ｇ）として記録した。アリコートを１０５℃で１２時間乾燥させた。ＨＰＭＣＡＳの残りのｇを乾燥後に計量し、Ｍ４（ｇ）として記録した。
【００６１】
以下の表２の「２．５％で％水溶性」という用語は、２．５重量部のＨＰＭＣＡＳと９７．５重量部の脱イオン水との混合物に実際に溶解したＨＰＭＣＡＳの百分率を表示している。それは（Ｍ４／Ｍ２）＊（Ｍ１／Ｍ３）＊１００）として計算され、これは（液体アリコート中のＨＰＭＣＡＳのｇ／遠心分離バイアルに移されたＨＰＭＣＡＳのｇ）＊（遠心分離バイアルに移された混合物ｇ／遠心分離後の液体アリコートｇ）に相当する。
【００６２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量％のＨＰＭＣＡＳの溶液を「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ２９、１５４８−１５５０頁」に記載されているように調製した。ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ったウベローデ粘度測定を実施した。測定は２０℃で行った。０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量％のＨＰＭＣＡＳの溶液を、この性質が測定されたそれらの実施例及び比較例について、以下の表２に「ＮａＯＨ中２．０％粘度」として列挙する。
【００６３】
その乾燥重量を基準として１０．０ｇのＨＰＭＣＡＳを９０．０ｇのアセトンと激しいい攪拌下で室温において混合することによりアセトン中１０重量％のＨＰＭＣＡＳの溶液を調製した。混合物をローラーミキサーで約２４時間圧延した（ｒｏｌｌｅｄ）。Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙから商業的に入手可能なＭｅｇａｆｕｇｅ  １．０遠心分離機を使用して、その溶液を２０００ｒｐｍで３分間遠心分離した。ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ったウベローデ粘度測定を実施した。測定は２０℃で行った。
【００６４】
ＨＰＭＣＡＳの水溶液のゲル化温度及びゲル強度
挽き（ｍｉｌｌｅｄ）、粉末にし（ｇｒｏｕｎｄ）、乾燥した３ｇのＨＰＭＣＡＳ（ＨＰＭＣＡＳの水含有量を考慮）を、３翼（翼＝２ｃｍ）ブレードスターラーを用いて７５０ｒｐｍでオーバーヘッドラボスターラーを用いて攪拌しながら室温で１４７ｇの水（温度２０〜２５℃）に添加することによりＨＰＭＣＡＳの２％水溶液を生成した。次いで、溶液を約１．５℃に冷却した。１．５℃の温度に達した後、溶液を５００ｒｐｍで１２０分間攪拌した。各溶液を特性評価の前に冷蔵庫内に保存した。
【００６５】
本発明のＨＰＭＣＡＳの２重量％水溶液のレオロジー測定は、カップ及びボブ固定具（ＣＣ−２５）を有するＨａａｋｅ  ＲＳ６００（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）レオメーターを用いて実行した。サンプルを、２％の一定歪み（変形）及び２Ｈｚの一定角振動数で、５〜８５℃の温度範囲にわたって１分当たり１℃の速度で加熱した。測定収集速度は４データ点／分となるように選択した。レオロジー測定から得られた貯蔵弾性率Ｇ’は、溶液の弾性性質を表し、貯蔵弾性率Ｇ’が損失弾性率Ｇ’’より高い場合には高温領域におけるゲル強度を表す。
【００６６】
振動測定から得られた貯蔵弾性率Ｇ’の得られたデータを、まず、Ｇ’（最小）を０及びＧ′（最大）を１００に対数化及び正規化した。線形回帰曲線を、これらの貯蔵弾性率データ（５データ点の増加）の部分集合に適合させた。接線を回帰曲線の最も急な傾斜に適合させた。この接線とｘ軸の交点をゲル化温度として報告する。ゲル化温度の決定の仕方の詳細は、国際特許出願ＷＯ２０１５／００９７９６の１８及び１９頁においてパラグラフ「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｅｌａｔｉｏｎ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｏｆ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ」及びＷＯ２０１５／００９７９６の図１に記載されている。
【００６７】
５５℃での貯蔵弾性率Ｇ’によるゲル強度もこのレオロジー測定により得られた。
【００６８】
実施例１〜２７のＨＰＭＣＡＳの生成
コハク酸無水物及び酢酸無水物を７０℃で氷酢酸に溶解した。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、水を含まない）を攪拌しながら添加した。その量は以下の表１に列挙されている。ＨＰＭＣの量は乾燥ベースで計算される。いかなる量の酢酸ナトリウムも添加しなかった。
【００６９】
ＨＰＭＣは、以下の表２に列挙されているように、メトキシル置換（ＤＳＭ）及びヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）を有し、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再承認２００６）による２０℃において２％の水溶液として測定して３．０ｍＰａ・ｓの粘度を有していた。ＨＰＭＣの重量平均分子量は約２０，０００ダルトンであった。ＨＰＭＣは、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとして商業的に入手可能である。
【００７０】
次いで、反応混合物を以下の表１に列挙された反応温度まで加熱した。混合物を反応させた反応時間も以下の表１に列挙されている。次いで、２１℃の温度を有する１〜２Ｌの水を添加することにより粗生成物を沈殿させた。その後、沈殿した生成物を濾過により混合物から分離し、以下の表１に列挙された温度を有する水で数回洗浄した。次いで、生成物を濾過により単離し、５５℃で一晩乾燥させた。
【００７１】
実施例２３については、沈殿した反応塊を二等分した。第１の半分を２１℃の温度を有する水で洗浄した（実施例２３）。第２の半分を９５℃の温度を有する水で洗浄した（実施例２３Ａ）。
【００７２】
比較例のＨＰＭＣＡＳの生成
酢酸ナトリウムを他の反応物と以下の表１に列挙された量で混合したことを除いて、比較例Ａ〜Ｅを実施例１〜２７について記載したように生成した。比較例Ａ〜Ｅは比較目的のものであるが、先行技術に記載されていない。
【００７３】
比較例ＣＥ−１１〜ＣＥ−１６ならびに比較例ＣＥ−Ｄ及びＣＥ−Ｅは、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３７７７７号の実施例１１〜１６ならびに比較例Ｄ及びＥに相当する。それらの生成は、国際特許出願ＷＯ２０１４／１３７７７７において２２及び２３頁に詳細に記載されている。
【００７４】
比較例ＣＥ−Ｃは、国際特許出願ＷＯ２０１４／０３１４２２の比較例Ｃに相当する。その生成は、国際特許出願ＷＯ２０１４／０３１４２２において２５頁に詳細に記載されている。
【００７５】
比較例ＣＥ−Ｈ〜ＣＥ−Ｊ
比較例ＣＥ−Ｈ〜ＣＥ−Ｊは、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３７７７７号の比較例Ｈ〜Ｊに相当する。ＷＯ２０１４／１３７７７７の２４頁及び国際特許出願第ＷＯ２０１１／１５９６２６号の１及び２頁に開示されているように、ＨＰＭＣＡＳは現在、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）から商業的に入手可能であり、商品名「ＡＱＯＡＴ」で知られている。Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕは、種々のｐＨレベルの腸溶性保護を提供するために、置換基レベルの異なる組み合わせを有する、３つの等級のＡＱＯＡＴポリマー、典型的には、ＡＳ−ＬＦまたはＡＳ−ＬＧなど、良好（ｆｉｎｅ）に対して記号表示「Ｆ」または「Ｇ」が後に続く、ＡＳ−Ｌ、ＡＳ−Ｍ、及びＡＳ−Ｈを製造している。それらの販売仕様は、ＷＯ２０１１／１５９６２６の２頁の表１及びＷＯ２０１４／１３７７７７の２４頁に列挙されている。Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕの技術パンフレット「Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  ＡＱＯＡＴ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ」の０４．９  ０５．２／５００版によれば、ＡＱＯＡＴポリマーの全ての等級は１０％ＮａＯＨに可溶性であるが、精製水には不溶性である。ＷＯ２０１１／１５９６２６の１３頁の表２に開示されているＡＱＯＡＴポリマーの全ての等級の分析されたサンプルのデータを以下に列挙する。
【００７６】
［表］
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【００７７】
実施例１〜２７、比較例Ａ〜Ｅ、比較例ＣＥ−１１〜ＣＥ−１６、ならびに比較例ＣＥ−Ｃ、ＣＥ−Ｄ、ＣＥ−Ｅ、及びＣＥ−Ｈ〜ＣＥ−ＪのＨＰＭＣＡＳの性質を以下の表２に列挙する。表２において、略語は以下の意味を有する。
ＤＳＭ＝ＤＳ（メトキシル）：メトキシル基での置換度、
ＭＳＨＰ＝ＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）：ヒドロキシプロポキシル基でのモル置換、
ＤＳＡｃ：アセチル基の置換度、
ＤＳＳ：スクシノイル基の置換度。
【００７８】
【表１】
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【００７９】
【表２】
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【００８０】
実施例１〜２７のエステル化セルロースエーテルを、５℃の温度で（水溶解性の定性的決定のため）または２℃の温度において（水溶解性の定量的決定のため）それぞれ、２重量％の濃度で水に溶解させた。調製したＨＰＭＣＡＳ水溶液の温度を２０℃（室温）に上げた場合、沈殿は生じなかった。図１は、溶液の温度を２０℃に上げた後の実施例７〜１１のＨＰＭＣＡＳの２重量％水溶液の写真を表している。
【００８１】
ゲル化
０．１０〜０．６５、特に０．２０〜０．６５の総エステル置換度を有するＨＰＭＣＡＳの水溶液は、わずかに上昇した温度、典型的には３０〜５５℃でゲル化する。図２は、実施例２３の２重量％のＨＰＭＣＡＳの水溶液が４０℃においてゲル化しているプロセスにある間のその溶液の写真描写である。図３は、実施例１８の５．４５重量％のＨＰＭＣＡＳの溶液が４０℃においてゲル化した後のその溶液の写真描写である。ゲル化したＨＰＭＣＡＳを含有するガラスボトルは、ゲル化したＨＰＭＣＡＳを流動させることなく、逆さにすることができる。その５．４５重量％の溶液は、５℃において低い粘度（２３３ｍＰａ・ｓ、カップ及びボブジオメトリ（ＣＣ−２５）において１０秒−１でＨａａｋｅ  ＲＳ６００レオメーターを使用して測定）を有し、これで都合の良い処理が可能である。レオロジー測定を実施して、上記に更に記載されているように実施例１及び３〜２７の２重量％のＨＰＭＣＡＳの水溶液の５５℃における貯蔵弾性率Ｇ’によるゲル化温度及びゲル強度を測定した。結果を以下の表３に列挙する。
【００８２】
【表３】
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【００８３】
比較目的のために、商業的に入手可能なＨＰＭＣＡＳをＮＨ４ＨＣＯ３で中和してそのｐＨを６．３に調整した。ＨＰＭＣＡＳは、２３．５％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１．９３）、７．３％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２５）、９．８％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５８）、１０．５％のスクシノイル基（ＤＳスクシノイル＝０．２６）、及び０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量％のＨＰＭＣＡＳの溶液として測定して２．９ｍＰａ・ｓの粘度を有していた。２重量％及び５重量％のＨＰＭＣＡＳの水溶液を調製した。２重量％のＨＰＭＣＡＳの水溶液１００ｇを調整したとき、０．１９ｇのＮＨ４ＨＣＯ３を中和に使用した。得られたＨＰＭＣＡＳの中和度は９６％であった。５重量％のＨＰＭＣＡＳの水溶液１００ｇを調整したとき、０．４３ｇのＮＨ４ＨＣＯ３を中和に使用した。得られたＨＰＭＣＡＳの中和度は８７％であった。レオロジー測定を実施して、更に記載されているように５５℃での貯蔵弾性率Ｇ’によるゲル化温度及びゲル強度を更に測定した。ゲル化は生じなかった。
【００８４】
実施例１５の水溶性ＨＰＭＣＡＳからのカプセルの調製
ＨＰＭＣＡＳを２℃の温度において脱イオン水に溶解させることによって実施例１５の水溶性ＨＰＭＣＡＳの９．０重量％の水溶液を調製した。クエン酸トリエチルを可塑剤としてＨＰＭＣＡＳの重量を基準として３３重量％の量で添加した。２１℃、３０℃、及び５５℃の温度をそれぞれ有する金属ピンを８℃の温度を有するＨＰＭＣＡＳ溶液に浸漬することによってカプセルシェルを生成した。次いで、ピンをＨＰＭＣＡＳ水溶液から引き抜き、フィルムを成形ピン上に形成させた。良好な品質のカプセルシェルがこれらの温度のそれぞれでピン上に形成した。図４Ａ、５Ａ、及び６Ａは、２１℃、３０℃、及び５５℃の温度をそれぞれ有する金属ピン上のカプセルシェルの写真描写である。室温（２１℃）を有するピン上に形成されたカプセルシェルを室温で乾燥させ、３０℃の温度を有するピン上に形成されたカプセルシェルを３０℃で乾燥させ、５５℃の温度を有するピン上に形成されたカプセルシェルを５５℃で乾燥させた。図４Ｂ、図５Ｂ、及び図６Ｂは、カプセルシェルが浸漬ピンから取り除かれた後、２１℃、３０℃、及び５５℃の温度をそれぞれ有する金属ピン上に形成されたカプセルシェルの断片の写真描写である。
【００８５】
胃の酸性環境におけるカプセルシェルの溶解性を試験するために、カプセルシェルを破砕して断片とし、０．１ＮのＨＣｌに浸した。カプセル断片を２１℃の温度で１２時間そこで放置した。この１２時間の間、カプセル断片は０．１ＮのＨＣｌに溶解しなかった。この１２時間全体の間、０．１ＮのＨＣｌ中の保護されていない目によってカプセル断片が見えた。図４Ｃ、５Ｃ、及び６Ｃは、０．１ＮのＨＣｌ中のカプセルシェルの非溶解断片の写真描写である。カプセルシェルの断片及びカプセルシェルの小断片が図４Ｂ、５Ｂ、及び６Ｂにおいてそれぞれ表されている。
【００８６】
中性環境におけるカプセルシェルの溶解性を試験するために、０．１ＮのＨＣｌをカプセル断片から注ぎ、カプセル断片を６．８のｐＨを有するＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝溶液（一リン酸二ナトリウム及びクエン酸を含有する）に入れた。約６０分後、カプセルシェルの全ての断片がｐＨ６．８の緩衝液に完全に溶解し、透明な溶液が残った。図４Ｄ、５Ｄ、及び６Ｄは、図４Ｃ、５Ｃ、及び６Ｃにおいて示されたカプセルシェルの非溶解断片が入れられたｐＨ６．８の水性緩衝溶液の写真描写である。カプセルシェルの全ての断片がｐＨ６．８の水性緩衝溶液に溶解する。
【００８７】
実施例２３の水溶性ＨＰＭＣＡＳからのカプセルの調製
ＨＰＭＣＡＳを２℃の温度において脱イオン水に溶解させることによって実施例２３の水溶性ＨＰＭＣＡＳの７．５重量％の水溶液を調製した。クエン酸トリエチルを可塑剤としてＨＰＭＣＡＳの重量を基準として２０重量％の量で添加した。８０℃の温度を有する金属ピンを１０℃の温度を有するＨＰＭＣＡＳ溶液に浸漬することによってカプセルシェルを生成した。ピン上に形成したカプセルを８０℃で乾燥させた。調製したカプセルシェルは、実施例１５のＨＰＭＣＡＳから調製されたカプセルと同じ外観を有しており、０．１ＮのＨＣＬ及びｐＨ６．８の水性緩衝溶液において同じ溶解性質を示した。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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