(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ドセタキセル及びその誘導体からなる群より選択される少なくとも１種のタキサン系活性成分と、
（ｂ）少なくとも１種のグリコールと、
（ｃ）ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステル及びポリオキシエチレンひまし油誘導体からなる群より選択される少なくとも１種の界面活性剤成分と、
を含み、界面活性剤成分の過酸化物価が５ｍｅｑ／ｋｇ以下である液体組成物であって、
（ｂ）グリコールと（ｃ）界面活性剤成分との合計含有量が、液体組成物の全体積に対して９５ｖ／ｖ％以上であり、
タキサン系活性成分がドセタキセルであり、
グリコールがポリエチレングリコール３００であり、
界面活性剤成分がポリソルベート８０であり、
有機酸として無水クエン酸を含む、
液体組成物。
【請求項２】
グリコールと界面活性剤成分との体積比が４５／５５〜５５／４５の範囲である請求項１に記載の液体組成物。
【請求項３】
有機酸の濃度が、１．０ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬである請求項１または請求項２に記載の液体組成物。
【請求項４】
タキサン系活性成分の濃度が１６ｍｇ／ｍＬ〜２４ｍｇ／ｍＬである請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項５】
蒸留水を用いて５倍に希釈したときのｐＨが３．０〜４．５の範囲である請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項６】
液体組成物の全体積に対するエタノール含有量が１ｖ／ｖ％未満である請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項７】
水を充填して１２１℃６０分間加熱処理した場合における水へのナトリウム溶出量が１ｐｐｍ以下であるバイアル瓶に、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の液体組成物が封入された液体製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タキサン系活性成分含有液体組成物及び液体製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗悪性腫瘍剤であるタキサン系薬物のドセタキセルは、点滴静脈注射により、患者に投与される。
タキサン系薬物は、難溶性薬物であり、タキサン系薬剤を点滴静脈注射する際には、ポリソルベート及びエタノール等の可溶化剤を用いてタキサン系薬剤は可溶化される。しかしながら、これらの可溶化剤の使用には、過敏症などの副作用が懸念されている。
【０００３】
これらの問題に対して、大韓民国登録特許公報第１３６７２２号公報（特許文献１）には、エタノール共存化でタキサン系薬剤を溶解させた後にエタノールを留去することにより、実質的にエタノールを含有しないタキサン系薬剤含有液体組成物を製造する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】大韓民国登録特許公報第１３６７２２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１に記載の方法で調製したタキサン系薬剤含有注射剤は、点滴静脈注射の際に用いる輸液に速やかに混合することが難しい。また、特許文献１に記載の方法で調製したタキサン系薬剤含有注射剤は、保管時に沈殿物が生成する可能性もある。
このような状況において、実質的にエタノールを含有せず、輸液に速やかに混合させることができるタキサン系薬剤含有液体組成物の開発が待ち望まれている。
【０００６】
本発明は、実質的にエタノールを含有せず、点滴静脈注射の際に用いる輸液に速やかに混合させることができるタキサン系活性成分を含有する液体組成物を提供することを課題とする。また、本発明の別の態様は、分解物の生成を抑制し、保存安定性を長期間維持しうる液体組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記の課題を解決するための具体的手段は以下の通りである。
＜１＞  （ａ）ドセタキセル及びその誘導体からなる群より選択されるタキサン系活性成分と、（ｂ）少なくとも１種のグリコールと、（ｃ）ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステル及びポリオキシエチレンひまし油誘導体からなる群より選択される少なくとも１種の界面活性剤成分と、を含み、（ｂ）グリコールと、（ｃ）界面活性剤成分との体積比が４５／５５〜５５／４５の範囲であり、（ｂ）グリコールと、（ｃ）界面活性剤成分との合計含有量が、液体組成物の全体積に対して９５ｖ／ｖ％以上である液体組成物。
＜２＞  （ｄ）有機酸を更に含有する＜１＞に記載の液体組成物。
＜３＞  タキサン系活性成分が、ドセタキセルである＜１＞または＜２＞に記載の液体組成物。
＜４＞  タキサン系活性成分の濃度が、１６ｍｇ／ｍＬ〜２４ｍｇ／ｍＬである＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜５＞  グリコールが、分子量２０〜６００のグリコールを含む＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜６＞  グリコールが、分子量２０〜６００のポリエチレングリコールを含む＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜７＞  グリコールが、ポリエチレングリコール３００を含む＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜８＞  界面活性剤成分が、ポリソルベート８０を含む＜１＞〜＜７＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜９＞  界面活性剤成分が、過酸化物価５ｍｅｑ／ｋｇ以下のポリソルベートである＜１＞〜＜８＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜１０＞  有機酸が、無水クエン酸を含む＜２＞〜＜９＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜１１＞  有機酸の濃度が、１．０ｍｇ／ｍＬ〜４．０ｍｇ／ｍＬである＜２＞〜＜１０＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜１２＞  蒸留水を用いて５倍に希釈したときのｐＨが３．０〜４．５の範囲である＜１＞〜＜１１＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜１３＞  液体組成物の全体積に対するエタノール含有量が１ｖ／ｖ％未満である＜１＞〜＜１２＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜１４＞  （ａ）ドセタキセル及びその誘導体からなる群より選択される少なくとも１種のタキサン系活性成分と、
（ｂ）少なくとも１種のグリコールと、
（ｃ）ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステル及びポリオキシエチレンひまし油誘導体からなる群より選択される少なくとも１種の界面活性剤成分と、
を含み、界面活性剤成分の過酸化物価が５ｍｅｑ／ｋｇ以下である液体組成物。
＜１５＞  タキサン系活性成分が、ドセタキセルである＜１４＞に記載の液体組成物。
＜１６＞  グリコールと界面活性剤成分との体積比が４５／５５〜５５／４５の範囲である＜１４＞または＜１５＞に記載の液体組成物。
＜１７＞  グリコールと界面活性剤成分との合計含有量が、液体組成物の全体積に対して９５ｖ／ｖ％以上である＜１４＞〜＜１６＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜１８＞  界面活性剤成分が、ポリソルベートである＜１４＞〜＜１７＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜１９＞  界面活性剤成分が、ポリソルベート８０である＜１４＞〜＜１８＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜２０＞  （ｄ）有機酸を更に含有する＜１４＞〜＜１９＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜２１＞  タキサン系活性成分の濃度が、１６ｍｇ／ｍＬ〜２４ｍｇ／ｍＬである＜１４＞〜＜２０＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜２２＞  グリコールが、分子量２０〜６００のグリコールである＜１４＞〜＜２１＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜２３＞  グリコールが、分子量２０〜６００のポリエチレングリコールである＜１４＞〜＜２２＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜２４＞  グリコールが、ポリエチレングリコール３００である＜１４＞〜＜２３＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜２５＞  有機酸が、クエン酸である＜２０＞〜＜２４＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜２６＞  有機酸の濃度が、１．０ｍｇ／ｍＬ〜４．０ｍｇ／ｍＬである＜２０＞〜＜２５＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜２７＞  蒸留水を用いて５倍に希釈したときのｐＨが３．０〜４．５の範囲である＜１４＞〜＜２６＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜２８＞  液体組成物の全体積に対するエタノール含有量が１ｖ／ｖ％未満である＜１４＞〜＜２７＞のいずれか１つに記載の液体組成物。
＜２９＞  水を充填して１２１℃６０分間加熱処理した場合における水へのナトリウム溶出量が１ｐｐｍ以下であるバイアル瓶に、＜１＞〜＜２８＞のいずれか１つに記載の液体組成物が封入された液体製剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、実質的にエタノールを含有しないタキサン系活性成分を含有する液体組成物を提供することができる。また、点滴静脈注射の際に用いる輸液に速やかに混合させることができるタキサン系活性成分を含有する液体組成物を提供することができる。また、本発明によれば、分解物の生成を抑制し、保存安定性を長期間維持しうる液体組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の液体組成物の第一の態様は、（ａ）ドセタキセル及びその誘導体からなる群より選択されるタキサン系活性成分と、（ｂ）少なくとも１種のグリコールと、（ｃ）ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステル及びポリオキシエチレンひまし油誘導体からなる群より選択される界面活性剤成分と、を含み、（ｂ）グリコールと、（ｃ）界面活性剤成分との体積比が４５／５５〜５５／４５の範囲であり、（ｂ）グリコールと、（ｃ）界面活性剤成分との合計含有量が、液体組成物の全体積に対して９５ｖ／ｖ％以上の液体組成物（以下、「液体組成物Ｉ」とも称する。）である。
本発明の液体組成物Ｉは、ドセタキセル及びその誘導体から選択されるタキサン系活性成分を、特定量のグリコール及び特定量の界面活性剤成分と共に含む。そのため、実質的にエタノールを含有していなくても、液体組成物の点滴静脈注射の際に用いる輸液への混合性を向上させることができる。
【００１０】
本発明の液体組成物の第二の態様は、（ａ）ドセタキセル及びその誘導体からなる群より選択される少なくとも１種のタキサン系活性成分と、（ｂ）少なくとも１種のグリコールと、（ｃ）ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステル及びポリオキシエチレンひまし油誘導体からなる群より選択される少なくとも１種の界面活性剤成分と、を含み、界面活性剤成分の過酸化物価が５ｍｅｑ／ｋｇ以下である液体組成物（以下、「液体組成物ＩＩ」とも称する。）である。
本発明の液体組成物ＩＩは、過酸化物価が５ｍｅｑ／ｋｇ以下の界面活性剤成分である。そのため、分解物の生成が抑制され、保存安定性を長期間維持することができる。
【００１１】
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
また、本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本明細書において、組成物中のそれぞれの成分の量は、それぞれの成分に該当する物質が組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
本明細書において、「輸液」との語は、一般的に臨床現場において用いられる点滴用の輸液全般に加え、生理食塩水をも包含する。生理食塩水とは、塩化ナトリウムを０．９ｗ／ｖ％含有する食塩水を意味する。
【００１２】
本発明において、例えば本発明の液体組成物を構成する各成分の配合量（濃度）について用いられる「ｖ／ｖ％」は、液体組成物の体積１００ｍＬに対する各成分の体積（ｍＬ）の１００分率（下記式１ａ）を意味する。液体組成物の全体積に対する各成分の体積で表現する場合も、特に断らない限り、同様に、液体組成物の体積１００ｍＬに対する各成分の体積（ｍＬ）を意味する。例えば、液体組成物１００ｍＬ中に１．０ｍＬの体積で配合される成分の配合量は「１．０ｖ／ｖ％」と表記される。
式１ａ：［各成分体積（ｍＬ）／全組成物の体積１００ｍＬ］×１００（％）
以下、本発明について説明する。
【００１３】
＜液体組成物＞
本発明にかかる液体組成物Ｉは、（ａ）ドセタキセル及びその誘導体からなる群より選択されるタキサン系活性成分と、（ｂ）少なくとも１種のグリコールと、（ｃ）ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステル及びポリオキシエチレンひまし油誘導体からなる群より選択される界面活性剤成分と、を含み、（ｂ）グリコールと、（ｃ）界面活性剤成分との体積比が４５／５５〜５５／４５の範囲であり、（ｂ）グリコールと、（ｃ）界面活性剤との合計含有量が、液体組成物の全体積に対して９５ｖ／ｖ％以上の液体組成物である。
また、本発明にかかる液体組成物ＩＩは、（ａ）ドセタキセル及びその誘導体からなる群より選択される少なくとも１種のタキサン系活性成分と、（ｂ）少なくとも１種のグリコールと、（ｃ）ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステル及びポリオキシエチレンひまし油誘導体からなる群より選択される少なくとも１種の界面活性剤成分と、を含み、界面活性剤成分の過酸化物価が５ｍｅｑ／ｋｇ以下の液体組成物である。
以下、液体組成物を構成する各成分について説明する。なお、特に断らない限り、各成分についての説明は、液体組成物Ｉ及びＩＩで共通するものとする。
【００１４】
［タキサン系活性成分］
本発明の液体組成物は、ドセタキセル及びその誘導体からなる群より選択されるタキサン系活性成分を含有する。
本発明におけるタキサン系活性成分は、ドセタキセル及びその誘導体から選択された少なくとも１種である。
ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）は、タキサン系抗ガン剤として知られる難溶性薬物である。
ドセタキセルの誘導体の例としては、特許第３９５０９９３号公報に記載されており、さらに国際公開第９２／０９５８９号パンフレット、国際公開第９３／０６０９３パンフレット、欧州特許出願公開第５３４７０８号明細書、欧州特許出願公開第５５８９５９号明細書及び仏国特許出願公開第２６９７０１９号明細書に記載される方法に従いまたは準じて得ることができる。
ドセタキセル及びその誘導体としては、医薬上許容される塩及び水和物も包含される。例えば、ドセタキセル３水和物などが挙げられる。
これらのタキサン系活性成分は、通常単独で用いられるが、２種以上を混合して用いることもできる。
タキサン系活性成分としてはドセタキセル、及びドセタキセル３水和物が好ましい。また、本発明の液体組成物を製造する際における溶解性の観点から、ドセタキセル３水和物が特に好ましい。
液体組成物に含有されるタキサン系活性成分の濃度は、輸液への混合性の観点より、１６ｍｇ／ｍＬ〜２４ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、１８ｍｇ／ｍＬ〜２３ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、１９ｍｇ／ｍＬ〜２２ｍｇ／ｍＬであることがさらに好ましい。
【００１５】
［グリコール］
本発明の液体組成物は、少なくとも１種のグリコールを含有する。
グリコールとしては、人体への安全性の観点および取り扱い性の観点より、分子量が２０〜６００のグリコールが好ましく、分子量が５０〜４００のグリコールがより好ましく、分子量が２７０〜３３０のグリコールがさらに好ましい。
【００１６】
グリコールとしては、エチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、テトラグリコール、ブチレングリコール又はポリエチレングリコールが挙げられ、人体への安全性の観点から、プロピレングリコール、ブチレングリコール又はポリエチレングリコールが好ましい。中でも、非経口投与における人体への安全性の観点から、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールが好ましい。
【００１７】
ポリエチレングリコールとしては、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００又はポリエチレングリコール６００が挙げられる。
ここでポリエチレングリコール２００とは平均分子量１８０〜２２０のポリエチレングリコール混合物であり、ポリエチレングリコール３００とは平均分子量２７０〜３３０のポリエチレングリコール混合物であり、ポリエチレングリコール４００とは平均分子量３６０〜４４０のポリエチレングリコール混合物であり、ポリエチレングリコール６００とは平均分子量６４０〜６６０のポリエチレングリコール混合物である。
非経口製剤への使用実績の観点から、ポリエチレングリコール４００又はポリエチレングリコール３００が好ましい。組成物製造時の混合性、および、組成物と輸液との混合性の観点からポリエチレングリコール３００がより好ましい。
中でも、平均分子量２８０〜３２０のポリエチレングリコール３００が好ましく、平均分子量２８５〜３１５のポリエチレングリコール３００がより好ましい。
なお、ポリエチレングリコールの平均分子量は、第１６改正日本薬局方に記載の方法に従い測定することができる。
【００１８】
グリコールとしては、市販品を使用することができる。
ポリエチレングリコール４００としては、例えば、マクロゴール４００（商品名、丸石社）、ＳＲ  ＰＥＧ４００  ＮＦ（商品名、ＣＲＯＤＡ社）、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＤＫＨ−０４ＨＢ（商品名、日油社）が挙げられる。
ポリエチレングリコール３００としては、例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ  ＤＫＨ−０３ＨＢ（商品名、日油社）、ＳＲ  ＰＥＧ３００  ＮＦ（商品名、ＣＲＯＤＡ社）、ＰＥＧ３００（商品名、ＭＥＲＣＫ社）等を挙げることができる。
【００１９】
液体組成物において、グリコールは、いずれかの種類を一種単独で使用してもよく、二種以上を併用してもよいが、ポリエチレングリコール３００が、全グリコールの７０ｖ／ｖ％以上であることが好ましく、８０ｖ／ｖ％以上であることがより好ましく、９０ｖ／ｖ％以上であることが最も好ましい。
【００２０】
グリコールは、液体組成物の全体積に対して４５ｖ／ｖ％〜５５ｖ／ｖ％の割合で含有されることが好ましい。グリコールの含有量が液体組成物の全体積に対して４５ｖ／ｖ％以上であれば液体組成物の輸液への混合性が維持され、５５ｖ／ｖ％以下であれば、界面活性剤成分との親和性が低下することもないため、液体組成物を製剤化に供することができる。
また、グリコールは、液体組成物の全体積に対して４７．５ｖ／ｖ％〜５２．５ｖ／ｖ％の割合で含有されることがより好ましい。
【００２１】
［界面活性剤成分］
本発明の液体組成物は、ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステル及びポリオキシエチレンひまし油誘導体からなる群より選択される界面活性剤成分を含有する。
ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステル及びポリオキシエチレンひまし油誘導体からなる群より選択される界面活性剤成分は、世界的に非経口製剤に使用した場合の安全性が様々な人種に対して確認されているため、好適に用いることができる。
【００２２】
ポリソルベートとしては、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０が挙げられる。
ポリソルベートとしては、市販品を使用することができ、ポリソルベート８０としては、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０  ＨＰ  （商品名、ＣＲＯＤＡ社）、ＮＩＫＫＯＬ  ＴＯ−１０ＭＶ（商品名、日光ケミカルズ社）、Ｍｏｎｔａｎｏｘ  ８０  ＰＰＩ（商品名、ＳＥＰＰＩＣ社）、Ｍｏｎｔａｎｏｘ８０  ＡＰＩ  （商品名、ＳＥＰＰＩＣ社）、ポリソルベート８０ＧＳ（商品名、日油社）、ポリソルベート８０ＨＸ２（商品名、日油社）等を挙げることができる。
【００２３】
ポリオキシエチレングリコールエステルとしては、非経口製剤への使用実績の観点から、酸化エチレンの平均付加モル数が３〜６０のポリオキシエチレングリコールエステルが好ましく、酸化エチレンの平均付加モル数が３０〜４０のポリオキシエチレングリコールエステルがさらに好ましい。
ポリオキシエチレングリコールエステルとしては、市販品を使用することができ、例えば、クレモホールＥＬ−Ｐ（商品名、ＢＡＳＦ社）、クレモホールＥＬ（商品名、ＢＡＳＦ社）、ＮＩＫＫＯＬ  ＣＯ−１０（商品名、日光ケミカルズ社）等を挙げることができる。
【００２４】
ポリオキシエチレンひまし油誘導体とは、ひまし油の二重結合に水素を添加した硬化ひまし油に、酸化エチレンを付加重合して得られる非イオン性界面活性剤である。具体的には、ポリオキシエチレン硬化ひまし油５０、ポリオキシエチレン硬化ひまし油６０、が挙げられる。
ポリオキシエチレンひまし油誘導体としては、市販品を使用することができ、例えば、ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−５０（商品名、日光ケミカルズ社）、ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０（商品名、日光ケミカルズ社）等を挙げることができる。
【００２５】
界面活性剤成分としては、非経口製剤における安全性が確認されていることから、クレモホールＥＬ、ＨＣＯ−６０、ポリソルベート８０が好ましく、クレモホールＥＬ、ポリソルベート８０がより好ましく、ポリソルベート８０が最も好ましい。
液体組成物において、界面活性剤成分は、いずれかの種類を一種単独で使用してもよく、二種以上を併用してもよいが、ポリソルベート８０が、全界面活性剤成分の７０ｖ／ｖ％以上であることが好ましく、８０ｖ／ｖ％以上であることがより好ましく、９０ｖ／ｖ％以上であることが最も好ましい。
【００２６】
液体組成物Ｉにおいて、界面活性剤成分としては、過酸化物価５ｍｅｑ／ｋｇ以下のものが好ましい。過酸化物価が５ｍｅｑ／ｋｇ以下の界面活性剤成分を配合させることにより、分解物の生成を抑制することができる。
また、界面活性剤成分としては過酸化物価が３ｍｅｑ／ｋｇ以下のものがより好ましい。
なお、本明細書において、界面活性剤成分の過酸化物価は、電位差滴定法（欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）第７．０版）に従い測定するものとする。
効率的な分解物の生成抑制の観点から、界面活性剤成分としては、過酸化物価５ｍｅｑ／ｋｇ以下のポリソルベートが好ましく、過酸化物価５ｍｅｑ／ｋｇ以下のポリソルベート８０がより好ましい。
【００２７】
液体組成物ＩＩにおいて、界面活性剤成分は、過酸化物価５ｍｅｑ／ｋｇ以下のものである。界面活性剤成分の過酸化物価が５ｍｅｑ／ｋｇより大きい場合には、分解物の生成を抑制することができない。
また、界面活性剤成分としては過酸化物価が３ｍｅｑ／ｋｇ以下のものが好ましい。
なお、本明細書において、界面活性剤成分の過酸化物価は、電位差滴定法（欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）第７．０版）に従い測定するものとする。
効率的な分解物の生成抑制の観点から、界面活性剤成分としては、過酸化物価５ｍｅｑ／ｋｇ以下のポリソルベートが好ましく、過酸化物価５ｍｅｑ／ｋｇ以下のポリソルベート８０がより好ましい。
【００２８】
界面活性剤成分は、液体組成物の全体積に対して４５ｖ／ｖ％〜５５ｖ／ｖ％の割合で含有されることが好ましい。界面活性剤成分の含有量が液体組成物の全体積に対して４５ｖ／ｖ％以上であれば、グリコールとの親和性が維持され液体組成物を製剤化に供することができ、５５ｖ／ｖ％以下であれば輸液への混和性も維持される。
また、界面活性剤成分は、液体組成物の全体積に対して４７．５ｖ／ｖ％〜５２．５ｖ／ｖ％の割合で含有されることがより好ましい。
【００２９】
本発明の液体組成物Ｉにおいて、前述したグリコールと、界面活性剤成分との体積比は４５／５５〜５５／４５の範囲である。前述したグリコールと、界面活性剤との体積比が４５／５５より小さい場合には、液体組成物Ｉの輸液への混合性が低下し、グリコールと、界面活性剤との体積比が５５／４５より大きい場合には、グリコールと界面活性剤との親和性が低下し液体組成物Ｉを製剤化に供することができない。
前述したグリコールと、界面活性剤成分との体積比は４７．５／５２．５〜５２．５／４７．５の範囲であることが好ましい。
【００３０】
本発明の液体組成物ＩＩにおいて、前述したグリコールと、界面活性剤成分との体積比は４５／５５〜５５／４５の範囲であることが好ましい。前述したグリコールと、界面活性剤との体積比が４５／５５以上である場合には、液体組成物の輸液への混合性が低下することはなく、グリコールと、界面活性剤との体積比が５５／４５以下であれば、グリコールと界面活性剤との親和性が低下することもなく、液体組成物ＩＩを製剤化に供することができる。
前述したグリコールと、界面活性剤成分との体積比は４７．５／５２．５〜５２．５／４７．５の範囲であることがより好ましい。
【００３１】
本発明の液体組成物Ｉにおいて、前述したグリコールと、界面活性剤との合計含有量は、液体組成物Ｉの全体積に対して９５ｖ／ｖ％以上である。前述したグリコールと、界面活性剤との合計含有量が９５ｖ／ｖ％未満である場合には、ドセタキセルの安定性が悪化する。
溶解したドセタキセルの安定性の観点より、前述したグリコールと、界面活性剤との合計含有量は、液体組成物Ｉの全体積に対して９９ｖ／ｖ％以上が好ましい。
【００３２】
本発明の液体組成物ＩＩにおいて、前述したグリコールと、界面活性剤との合計含有量は、液体組成物Ｉの全体積に対して９５ｖ／ｖ％以上であることが好ましい。前述したグリコールと、界面活性剤との合計含有量が９５ｖ／ｖ％以上であれば、ドセタキセルの安定性が維持される。
溶解したドセタキセルの安定性の観点より、前述したグリコールと、界面活性剤との合計含有量は、液体組成物ＩＩの全体積に対して９９ｖ／ｖ％以上がより好ましい。
【００３３】
［有機酸］
本発明の液体組成物は、有機酸を含有することが好ましい。
これにより、タキサン系活性成分を安定化することができる。
有機酸としては、薬学上許容されるものであれば特に限定されないが、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸等である。中でも、有機酸としては、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸が好ましい。タキサン系活性成分の安定化効果の観点からクエン酸がより好ましい。クエン酸は、より高いタキサン系活性成分の安定化効果が得られるため無水クエン酸として添加することが好ましい。
有機酸としては、市販品を使用することができ、例えば、無水クエン酸（商品名、ＭＥＲＣＫ社）、クエン酸１水和物（商品名、和光純薬社）、アスコルビン酸（商品名、和光純薬社）等を挙げることができる。
【００３４】
液体組成物において、有機酸は、いずれかの種類を一種単独で使用してもよく、二種以上を併用してもよいが、クエン酸が、全有機酸の７０ｗ／ｗ％以上であることが好ましく、８０ｗ／ｗ％以上であることがより好ましく、９０ｗ／ｗ％以上であることが最も好ましい。
【００３５】
液体組成物に含有される有機酸の濃度は、タキサン系活性成分安定化の観点より、１．０ｍｇ／ｍＬ〜４．０ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、１．５ｍｇ／ｍＬ〜３．０ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、１．７５ｍｇ／ｍＬ〜２．５ｍｇ／ｍＬであることがさらに好ましい。
【００３６】
［その他の成分］
液体組成物は、タキサン系活性成分、特定量のグリコール及び特定量の界面活性剤成分の他に、製薬上許容されるその他の成分を必要に応じて含有することができる。
その他の成分としては、ｐＨ調整剤、安定化剤（たとえばピロ亜硫酸ナトリウム）等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３７】
［液体組成物］
本発明の液体組成物は、実質的にエタノールを含有しないため、アルコールに対して耐性のある患者だけではなく、アルコールに対して過敏な患者に対しても、安全に投与することが可能となる。
液体組成物は、蒸留水を用いて質量基準で５倍に希釈したときのｐＨが３．０〜４．５の範囲であることが好ましい。希釈したときのｐＨがこの範囲にあると、タキサン系活性成分の分解が抑制され、安定性に優れるため好ましい。また、ｐＨがこの範囲にあると、点滴静脈注射の際に用いる輸液との混合性に優れ、且つ輸液に混合して患者に点滴静脈注射をする際に血管痛などを引き起こすことがなく好ましい。また、希釈したときのｐＨは、３．０〜４．０の範囲であることがより好ましい。
なお、本発明においてｐＨを測定するために用いられる蒸留水とは、蒸留器で蒸留した水を意味する。
蒸留水としては、市販品を使用することができ、大塚注射用蒸留水（商品名、大塚製薬工業社）、蒸留水（商品名、和光純薬工業社）などが挙げられる。
【００３８】
液体組成物は、液体組成物の全体積に対するエタノール含有量が１ｖ／ｖ％未満であることが好ましい。エタノールの含有量が１ｖ／ｖ％未満である場合には、アルコールに対して過敏な患者に対しても、安全に投与することができる。液体組成物の全体積に対するエタノールの含有量は、０．５ｖ／ｖ％未満がより好ましく、０．１ｖ／ｖ％未満がさらに好ましい。
エタノールの含有量は、通常用いられている方法により確認することができる。具体的には、ガスクロマトグラフィを用いた方法により確認することができる。
【００３９】
液体組成物は、タキサン系活性成分を、特定量のグリコール及び特定量の界面活性剤成分に添加して、溶液が均一で、且つ透明な液体となるまで加熱しながら攪拌溶解することにより調製することができる。
液体組成物は、癌治療薬として使用することができる。投薬の対象となる癌の種類としては、乳癌、非小細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、子宮体癌、前立腺癌等が挙げられる。
【００４０】
＜液体組成物の製造方法＞
本発明の製造方法は、（ａ）ドセタキセル及びその誘導体からなる群より選択されるタキサン系活性成分と、（ｂ）少なくとも１種のグリコールと、（ｃ）ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステル及びポリオキシエチレンひまし油誘導体からなる群より選択される少なくとも１種の界面活性剤成分とを含む混合液を、共溶媒を使用せずに、加熱して、混合液中に含まれる（ａ）タキサン系活性成分を溶解する加熱溶解工程を有するものである（以下、「製造方法Ｉ」とも称する。）。
本発明の液体組成物の製造方法Ｉは、グリコールと、界面活性剤成分とを、加熱して、溶解するため、難溶性であるタキサン系活性成分が含まれていても、共溶媒を使用せずに液体組成物を製造することができる。また、本製造方法では共溶媒を使用しないため、脱溶媒工程が不要となる。
液体組成物の製造方法Ｉにおいて、（ｂ）グリコールと、（ｃ）界面活性剤成分との体積比が４／６〜７／３であることが好ましい。
【００４１】
また、別の態様として、本発明の製造方法は、（ａ）ドセタキセル及びその誘導体からなる群より選択されるタキサン系活性成分と、（ｂ）少なくとも１種のグリコールと、（ｃ）ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステル及びポリオキシエチレンひまし油誘導体からなる群より選択される少なくとも１種の界面活性剤成分とを含み、（ｂ）グリコールと、（ｃ）界面活性剤成分との体積比が４５／５５〜５５／４５であり、（ｂ）グリコールと、（ｃ）界面活性剤成分との合計含有量が全体積に対して９５ｖ／ｖ％以上である混合液を、共溶媒を使用せずに、加熱して、混合液中に含まれる（ａ）タキサン系活性成分を溶解する加熱溶解工程を有するものである（以下、「製造方法ＩＩ」とも称する。）。本製造方法でも共溶媒を使用しないため、脱溶媒工程が不要となる。
本発明の液体組成物の製造方法ＩＩは、特定量のグリコールと、特定量の界面活性剤成分とを、加熱して、溶解するため、難溶性であるタキサン系活性成分が含まれていても、共溶媒を使用せずに液体組成物を製造することができる。
以下、液体組成物の製造方法の各工程について説明する。なお、各工程についての説明は、製造方法Ｉ及びＩＩで共通するものとする。
【００４２】
共溶媒とは、沸点が１２０℃以下の有機溶媒である。例えばエタノール、アセトン、メタノール、アセトニトリル等が挙げられる。
【００４３】
［加熱溶解工程］
加熱溶解工程においては、タキサン系活性成分、グリコール及び界面活性剤成分を含む混合液を用いて、混合液中のタキサン系活性成分を、共溶媒を使用せずに、溶液が均一で、且つ透明な液体となるまで加熱しながら溶解する。
また、混合液は、タキサン系活性成分の安定化及びｐＨ調整の観点から、（ｄ）有機酸を含んでいてもよい。
加熱溶解工程において、３０℃〜７０℃の加熱条件下で溶解することが好ましく、３５℃〜５０℃の加熱条件下で溶解することがより好ましい。
また、加熱溶解時には、攪拌を行なってもよい。
攪拌方法としては、公知の方法を用いることができる。例えば、マグネチックスターラーを用いたスターラーバーによる攪拌、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ社）を用いたモーター駆動式の攪拌羽による攪拌等が挙げられる。
溶解時間としては、溶液が均一で、且つ透明な液体となる時間であれば特に制限はされない。例えば、１時間〜６時間が好ましく、２時間〜３時間がより好ましい。
なお、（ａ）タキサン系活性成分、（ｂ）グリコール、（ｃ）界面活性剤成分及び（ｄ）有機酸については、前述した事項をそのまま適用する。
【００４４】
［濾過滅菌工程］
濾過滅菌工程においては、加熱溶解工程により得られた溶解液を濾過滅菌する。
濾過滅菌は、静脈注射に用いる製剤を製剤化する際に通常採用される方法により行なえばよい。例えば、０．２２μｍメンブレンフィルター、加圧ろ過器等を用いた方法を採用することができる。
【００４５】
［その他の工程］
本発明の液体組成物の製造方法は、加熱溶解工程及び濾過滅菌工程以外の工程を必要に応じて有してもよい。
液体組成物の製造方法において、濾過滅菌工程の後の液体組成物は、密封容器に注入され、密閉されることが好ましい。そのため、液体組成物の製造方法は、液体組成物が密封容器に注入され、密閉される工程（以下、「製品化工程」と略記することもある。）をさらに有してもよい。
密封容器としては、バイアル瓶、アンプル、注射器が挙げられる。なかでも医療現場における取り扱い性の観点から、バイアル瓶が好ましい。好適なバイアル瓶としては、低アルカリ溶出バイアル瓶が挙げられる。さらに好ましくは、水を充填して１２１℃６０分間加熱処理した場合における水へのナトリウム溶出量が１ｐｐｍ以下であるバイアル瓶が挙げられる。
【００４６】
加熱溶解工程、濾過滅菌工程及び製品化工程という一連の工程を、酸素濃度が１．０ｖ／ｖ％以下の窒素ガス下で行なうことができる。これにより、液体組成物の安定性を長期間維持することができるため好ましい。
一連の工程は、酸素濃度が０．５ｖ／ｖ％以下の窒素ガス下で行なうことがより好ましく、０．１ｖ／ｖ％以下の窒素ガス下で行なうことがさらに好ましい。
【００４７】
また、本発明の製造方法における別の態様としては、（ａ）ドセタキセル及びその誘導体からなる群より選択される少なくとも１種のタキサン系活性成分と、（ｂ）少なくとも１種のグリコールと、（ｃ）ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコールエステル及びポリオキシエチレンひまし油誘導体からなる群より選択される少なくとも１種の界面活性剤成分と、を含み、界面活性剤成分の過酸化物価が５ｍｅｑ／ｋｇ以下である混合液を、加熱して、混合液中に含まれる（ａ）タキサン系活性成分を溶解する加熱溶解工程を有するものであってもよい。
これにより、分解物の生成が抑制され、保存安定性を長期間維持しうる液体組成物を得ることができる。
【００４８】
＜液体製剤＞
本発明の液体製剤は、水を充填して１２１℃６０分間加熱処理した場合における水へのナトリウム溶出量が１ｐｐｍ以下であるバイアル瓶に、既述の液体組成物Ｉ及びＩＩが封入された液体製剤である。
このようなバイアル瓶を用いることで、液体組成物の分解物の生成が抑制され、液体組成物の保存安定性が長期間にわたり維持される。
【００４９】
ナトリウム溶出量は、常法に従い測定することができる。例えば、原子吸光分析装置を用いた方法が挙げられる。
水を充填して１２１℃６０分間加熱処理した場合における水へのナトリウム溶出量が１ｐｐｍ以下であるバイアル瓶としては、市販品を使用することができ、例えば、ガラス成型時の温度を通常より低温で処理したバイアル瓶：低温処理バイアル瓶（日電理化硝子社、不二硝子社、大和特殊硝子社）、ガラス表面を有機酸でアルカリ成分を除去したバイアル瓶：ＶＩＳＴ処理バイアル瓶（大和特殊硝子社）、ガラス表面をＳｉＯ２皮膜で覆ったバイアル瓶：シリコート処理バイアル瓶（不二硝子社）等を使用することができる。
【００５０】
医療現場での取扱上、２５℃における液体製剤の粘度は３００ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましい。液体製剤の粘度がこの範囲にあると、液体製剤を注射シリンジ等で抜き取る際の負荷が少なく好ましい。
液体製剤の粘度は、通常用いられる方法により確認することができる。具体的には、第１６改正日本薬局方に記載の回転粘度計法などが用いられる。
【実施例】
【００５１】
以下、本発明を実施例にて詳細に説明する。しかしながら、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。
【００５２】
［実施例１］
（液体製剤の調製）
ドセタキセル３水和物４２．７ｍｇ及び有機酸（無水クエン酸、ＭＥＲＣＫ社）３．７５ｍｇを、清潔なバイアル瓶に秤量し、グリコール（ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００、平均分子量２８５〜３１５）  ＭＥＲＣＫ社）１．０ｍＬ及び界面活性剤（ポリソルベート８０：ＳＥＰＰＩＣ社）１．０ｍＬを、バイアル瓶に添加した（総体積２．０ｍＬ）。その後、溶液が均一でかつ澄明な液体となるまで、窒素ガス下（酸素濃度が０．０ｖ／ｖ％）及び３５℃の加熱条件下で攪拌溶解した。
調製した液体組成物を、窒素雰囲気下でバイアル瓶に封入し、バイアル瓶を打栓し、濾過滅菌作業まで保管した。
０．２μｍの疎水化ＰＶＤＦフィルター（商品名：デュラポア、ｍｅｒｃｋ  ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）を用いて、バイアル瓶に封入して保存した液体組成物を、濾過滅菌した。その後、濾過滅菌して得られた液体組成物を、窒素ガス下（酸素濃度が０．０ｖ／ｖ％）で低温処理バイアル瓶（日電理化硝子社）に充填し、テフロン（登録商標）コーティングされたクロロブチルゴム栓で打栓することにより液体製剤を得た。このときの２５℃における液体製剤の粘度は約２００ｍＰａ・ｓであった。
タキサン系活性成分、有機酸、特定量のグリコール及び特定量の界面活性剤成分を加熱攪拌して調製した液体組成物０．１ｇを、蒸留水０．４ｍｌ（和光純薬工業社）で質量基準で５倍に希釈したときのｐＨの値を測定した。測定値を表１に示す。
【００５３】
（評価）
（１）製造適性
・溶解時間
タキサン系活性成分、有機酸、特定量のグリコール及び特定量の界面活性剤成分を加熱攪拌した際に、これらの各成分の混合溶液が均一で、且つ澄明な溶液となるまでに要した時間を計測した。評価結果を表３に示す（表中、Ｈは時間（ｈｏｕｒ）を表す）。
なお、混合溶液が、均一で、且つ澄明な溶液になったことの判定は目視により行なった。具体的には、外観観察は肉眼的観察を行い、溶け残りが認められないときに溶解終了と判断した。
・外観観察
タキサン系活性成分、有機酸、特定量のグリコール及び特定量の界面活性剤成分を加熱攪拌した後、１２時間経過後の液体組成物の外観を観察した。
均一な溶液となっている場合にはＡ、２相に分離した場合にはＢとして評価した。評価結果を表４に示す。
【００５４】
（２）輸液との混合性
得られた液体製剤を、ドセタキセル濃度が約０．７７ｍｇ／ｍＬとなるように生理食塩水中に添加し、ＴＡＩＴＥＣ社製ＲＯＴＡＴＯＲ  ＲＴ−５０で攪拌し、１分後の点滴静脈注射の際に用いる輸液と液体製剤との混合性を評価した。
攪拌１分後に、輸液中にゲル状物が多量に残る場合をＣ、少量溶け残っている場合をＢ、混合した場合をＡとして目視により評価した。評価結果を表５に示す。
【００５５】
［実施例２〜３、参考例１〜７］
各成分の含有量を、表１及び表２に記載の量に変更した以外は、実施例１と同様にして実施例２〜３及び参考例１〜７の液体製剤を得た。液体組成物のｐＨ測定値は表１及び表２に示す。
実施例２〜３及び参考例１〜７は実施例１と同様にして評価に用いた。評価結果を表３〜５に示す
なお、参考例１は現在市販されているドセタキセル水和物注射剤タキソテール（登録商標）である。
【００５６】
【表１】
0006356873.tif 000002
【００５７】
【表２】
0006356873.tif 000003
【００５８】
【表３】
0006356873.tif 000004
【００５９】
表３の結果から、ポリソルベート８０とポリエチレングリコール３００との組成比（ｖ／ｖ％）を６／４〜３／７となるようにポリエチレングリコール３００を添加して加熱することで、エタノールを全く使用しないドセタキセル含有液体組成物の調製が可能であることがわかった。
【００６０】
【表４】
0006356873.tif 000005
【００６１】
【表５】
0006356873.tif 000006
【００６２】
表４の結果から、ポリソルベート８０とポリエチレングリコール３００との組成比（ｖ／ｖ％）を、ポリエチレングリコール３００の添加量が６０ｖ／ｖ％以上となるように増量すると、得られた液体組成物は経時で２相に分離することがわかった。
また、表５から、ポリソルベート８０とポリエチレングリコール３００との組成比（ｖ／ｖ％）が、５５／４５〜４５／５５の範囲で製剤化すると、得られた液体製剤と、点滴静脈注射の際に用いる輸液（生理食塩水）とを速やかに混合できることがわかった。また、実施例１〜３の結果からも明らかである通り、本発明の液体製剤は、輸液との混合開始から、１分という短時間で完全に混合させることができる。すなわち、本発明の液体製剤は、医療現場における実用性という観点から、非常に優れた液体製剤であることが明らかになった。
表３〜５の結果から、実施例１〜３に示すポリソルベート８０とポリエチレングリコール３００との組成比（ｖ／ｖ％）が５５／４５〜４５／５５で調製されたドセタキセル液体製剤は、既存薬であるタキソテール（登録商標）（ドセタキセル水和物注射剤、サノフィアベンティス社）及びワンタキソテール（登録商標）（ドセタキセル水和物製剤、サノフィアベンティス社）では成し得なかった、輸液との混合性と、エタノール不使用の両立とを達成することが出来た。
さらに、実施例１〜３に示す液体製剤は、沈殿物を生成しないことも明らかになった。
【００６３】
［実施例４〜５及び参考例８］
各成分の含有量を、表６に記載の量に変更した以外は、実施例１と同様にして実施例４〜５および参考例８の液体組成物を得た。
水を充填して１２１℃６０分間加熱処理した場合における水へのナトリウム溶出量が表７に記載のナトリウム溶出量を示す各バイアル瓶を用意して、これに得られた液体組成物（実施例４〜５及び参考例８）を充填し、各液体製剤を得た。４０℃７５％相対湿度１ヶ月加速安定性試験を実施した。
実施例４〜５及び参考例８に加えて、実施例１の液体組成物についても、実施例４と同様の方法で、バイアル瓶に充填し、実施例１にかかる液体製剤を得た。実施例２にかかる液体製剤についても、実施例４と同様に、加速安定性試験を行なった。
加速安定性試験後の液体製剤の安定性を、ドセタキセルの主分解物である７−エピドセタキセルと１０−オキソドセタキセルの生成量で評価した。
評価方法としては、高速液体クロマトグラフにより、液体製剤調製直後のドセタキセル濃度の測定を行った後、ドセタキセルのピーク面積に対する各分解物（７−エピドセタキセル及び１０−オキソドセタキセル）のピーク面積の割合を算出し、分解物の生成量を評価した。
７−エピドセタキセルの標品としては、ｔｒｏｎｔ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ．ｉｎｃのものを使用した。
１０−オキソドセタキセルの標品としては、ｓａｎｔａ  ｃｒｕｚ  ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．ｉｎｃ  およびｄｏｃｅｔａｘｅｌ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ（商品名、ＵＳＰ社）を使用した。
高速液体クロマトグラフは、以下の条件に設定した。
カラム：ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳＩＩ（島津製作所社）
検出器：ＵＶ検出器
検出波長：２３０ｎｍ評価結果を表８に示す。
【００６４】
【表６】
0006356873.tif 000007
【００６５】
【表７】
0006356873.tif 000008
【００６６】
【表８】
0006356873.tif 000009
【００６７】
表８の結果から、バイアル瓶からのＮａ溶出量を少なくすることにより、ドセタキセルの分解物である７−エピドセタキセルの生成を抑えることがわかった。
【００６８】
［実施例６〜７、参考例９］
各成分の含有量を、表９に記載の量に変更した以外は、実施例１と同様にして実施例６〜７および参考例９の液体製剤を得た。
得られた液体製剤を、水を充填して１２１℃６０分間加熱処理した場合における水へのナトリウム溶出量が０．５７ｐｐｍである低温処理バイアル瓶に充填し、４０℃７５％相対湿度１ヶ月の加速安定性試験を実施した。
実施例６〜７及び参考例９のポリソルベート８０の過酸化物価（ｍｅｑ／Ｌ）は、欧州薬局方  ＥＰ（ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）に記載の方法を用いて測定した。過酸化物価の測定値を表９に示す。
加速安定性試験後の液体製剤の安定性を、高速液体クロマトグラフを用いて、１０−オキソドセタキセルの生成量を測定して評価した。高速液体クロマトグラフの測定条件等は、実施例４と同様である。評価結果を表１０に示す。
【００６９】
【表９】
0006356873.tif 000010
【００７０】
【表１０】
0006356873.tif 000011
【００７１】
表１０から、添加するポリソルベート８０の過酸化物価が５．０ｍｅｑ／ｋｇ以下であれば有意にドセタキセルの分解物である１０−オキソドセタキセルの生成を抑制することがわかった。
また、水を充填して１２１℃６０分間加熱処理した場合における水へのナトリウム溶出量が１ｐｐｍ以下であるバイアル瓶を用いて、過酸化物価が５ｍｅｑ／ｋｇ以下である特定量の界面活性成分を含有した液体製剤を調製することにより、液体組成物の安定性が長期にわたり維持され、タキサン系活性成分の分解も抑制することができることが明らかになった。
【００７２】
以上の結果より、本発明の液体組成物は、実質的にエタノールを使用することなく、点滴静脈注射の際に用いる輸液に速やかに溶解可能であることが明らかになった。また、本発明の液体製剤は、高度に安定な製剤であることが明らかになった。
【００７３】
［実施例８及び９］
各成分の含有量を、表１１に記載の量に変更した以外は、実施例１と同様にして実施例８及び９の液体製剤を得た。
実施例８及び９の製造適性を実施例１と同様に溶解時間と外観観察にて評価した。評価結果を表１１に示す。表１１中、「−」は未配合を示す。
なお、実施例８及び９で使用した、ＰＥＧ３００の平均分子量は２８５〜３１５であり、ＰＥＧ４００の平均分子量は３８０〜４２０であり、ＰＥＧ６００の平均分子量は５７０〜６３０である。
【００７４】
【表１１】
0006356873.tif 000012
【００７５】
表１１の結果から、速やかに輸液と混和する均一な溶液製剤を作製するためにはグリコールはＰＥＧ３００〜ＰＥＧ６００が好ましく、さらに製造時間（溶解時間）の観点でグリコール中のＰＥＧ３００の割合が９割以上であることがより好ましいことが明らかになった。
【００７６】
［実施例１０〜１２、及び参考例１０〜１３］
各成分の含有量を、表１２及び１３に記載の量に変更した以外は、実施例１と同様にして実施例１０〜１２及び参考例１０〜１３の液体製剤を得た。
実施例１０及び１１の製造適性を実施例１と同様に溶解時間と外観観察とを評価した。あわせて、輸液との混合性についても実施例１と同様に評価した。
評価結果を表１２に示す。
【００７７】
【表１２】
0006356873.tif 000013
【００７８】
また、実施例１０〜１２および参考例１０〜１３の液体製剤について、実施例４と同様に、４０℃７５％相対湿度１ヵ月加速安定性試験を行った。その後の液体製剤の安定性を、高速液体クロマトグラフを用いて、分解物の総量を測定して評価した。高速液体クロマトグラフの測定条件等は実施例４と同様である。評価結果を表１３に示す。なお、表１３に示した生成した分解物の総量とは、実施例４に記載の７−エピドセタキセル、１０−オキソドセタキセルおよびその他ドセタキセル類縁物質の生成量の総量を意味する。
【００７９】
【表１３】
0006356873.tif 000014
【００８０】
表１２及び１３に記載の結果より、点滴投与の際に低刺激で、タキサン系活性成分がより安定な製剤とするためにはクエン酸の添加量は１．２５ｍｇ／ｍＬ〜３．７５ｍｇ／ｍＬがより好ましいことが明らかになった。
２０１２年７月１９日に出願の日本国出願番号２０１２−１６１００１の開示はその全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、および技術規格は、個々の文献、特許出願、および技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。