(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物、
【化３１】
0006284928.tif 000042
またはその塩を環化して、式Ｉの化合物、
【化３２】
0006284928.tif 000043
またはその塩を形成することを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２が、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂが独立して、水素、−ＯＲｃ、置換もしくは非置換のＣ１−１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の３〜１２員ヘテロシクリルであるか、あるいは、
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｃが独立して、水素、または任意に置換されたＣ１−１２アルキルであり、
Ｍが、ＬｉまたはＭｇである、プロセス。
【請求項２】
式ＩＩＩの化合物であって、
【化３３】
0006284928.tif 000044
式中、Ｒ３が、ブロモまたはヨードである、化合物、またはその塩を、マグネシウムまたはリチウム金属化剤と接触させて、前記式ＩＩの化合物、またはその塩を形成することをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
式ＩＶの化合物、
【化３４−１】
0006284928.tif 000045
またはその塩を、化合物
【化３４−２】
0006284928.tif 000046
であって、式中、Ｌｖが脱離基であり、各Ｒ３が独立して、ヨードまたはブロモである、化合物、またはその塩と接触させて、前記式ＩＩＩの化合物、またはその塩を形成することをさらに含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
式Ｖの化合物であって、
【化３５】
0006284928.tif 000047
式中、Ｒ４が、−Ｃｌまたは−ＯＨである、化合物、またはその塩を、臭素化またはヨウ素化して、前記式ＩＶの化合物、またはその塩を形成することをさらに含む、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
Ｍが、Ｍｇである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記金属化剤が、ハロゲン化アルキルマグネシウムである、請求項２〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記金属化剤が、ｉＰｒＭｇＣｌである、請求項２〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄであり、Ｒｄは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｂｏｃ基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
Ｒ２が、−ＣＯＯＲａまたは−ＣＯＮＲａＲｂである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｃである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
Ｒ３が、ヨードである、請求項２〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
Ｌｖが水素であり、Ｒ１がアミノ保護基である、請求項３または４に記載のプロセス。
【請求項１５】
Ｒ１が、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミジル、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、およびカルボベンジルオキシから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
式ＩＩの化合物であって、
【化３６】
0006284928.tif 000048
式中、
Ｒ１が、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２が、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂが独立して、水素、−ＯＲｃ、置換もしくは非置換のＣ１−１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の３〜１２員ヘテロシクリルであるか、あるいは、
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｃが独立して、水素、または任意に置換されたＣ１−１２アルキルであり、
Ｍが、ＬｉまたはＭｇである、化合物、またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ１がＢｏｃ基であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｃであり、ＭがＭｇである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩＩの化合物であって、
【化３７】
0006284928.tif 000049
式中、
Ｒ１が、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２が、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂが独立して、水素、−ＯＲｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルであるか、あるいは、
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｃが独立して、水素、または任意に置換されたＣ１−１２アルキルであり、
Ｒ３が、ブロモまたはヨードである、化合物、またはその塩。
【請求項１９】
Ｒ１が水素またはＢｏｃ基であり、Ｒ２が−ＣＯＮＲａ（ＯＲｃ）であり、Ｒ３がヨードである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＶの化合物であって、
【化３８】
0006284928.tif 000050
式中、
Ｒ２が、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂが独立して、水素、−ＯＲｃ、置換もしくは非置換のＣ１−１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の３〜１２員ヘテロシクリルであるか、あるいは、
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｃが独立して、水素、または任意に置換されたＣ１−１２アルキルであり、
各Ｒ３が独立して、ヨードまたはブロモである、化合物、またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｃである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、アミノ保護基である、請求項１〜７に記載のプロセス。
【請求項２３】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄであり、ＲｄはＣ１−６アルキルであり、前記アルキルは、オキソ、ハロ、またはフェニルによって任意に置換されている、請求項１〜７に記載のプロセス。
【請求項２４】
各Ｒ３が、ヨードである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物：
【化２２】
0006284928.tif 000051
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が−ＣＯＯＲａまたは−ＣＯＮＲａＲｂである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣＨ３である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３がヨードである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄでありそしてＲｄがＣ１−６アルキルまたは水素であり、ここで、前記アルキルが、任意に、オキソ、ハロまたはフェニルにより置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ヨード−５−（４−メトキシ−４−オキソブタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートまたはその塩である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ヨード−５−（４−メトキシ−４−オキソブタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３３】
（Ｒ）−３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−ヨード−ピリミジン−５−イル）ブタン酸またはその塩である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３４】
（Ｒ）−３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−ヨード−ピリミジン−５−イル）ブタン酸である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ヨード−５−（４−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートまたはその塩である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ヨード−５−（４−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートである、請求項１８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先
本出願は、２０１２年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／６４８４７３号、および２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８５１２２号の優先権を主張する。これらの仮特許出願の全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
ＡＫＴキナーゼ活性の阻害剤として癌などの疾患に対する治療活性を持つシクロペンチルピリミジン化合物を作製および精製するためのプロセスが、本明細書で開示される。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼＢ／Ａｋｔ酵素は、特定のヒト腫瘍において過剰発現される一群のセリン／トレオニンキナーゼである。国際公開第２００８／００６０４０号、および米国特許第８，０６３，０５０号は、化合物（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（ＧＤＣ−００６８）を含むいくつかのＡＫＴの阻害剤を考察する。国際公開第２００８／００６０４０号および米国特許第８，０６３，０５０号に記載されるプロセスは、ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤としてのヒドロキシル化シクロペンタ［ｄ］ピリミジン化合物の提供において有用であるが、これらの化合物の大規模製造を含む、代替的な、または向上したプロセスが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００８／００６０４０号
【特許文献２】米国特許第８，０６３，０５０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書に記載の化合物を調製、分離、および精製するためのプロセスが開示される。本明細書で提供される化合物は、ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤、それらの塩、およびそのような化合物の調製に有用な中間体を含む。
【０００５】
一態様は、式ＩＩの化合物、
【化１】
0006284928.tif 000002
またはその塩を環化して、式Ｉの化合物、
【化２】
0006284928.tif 000003
またはその塩を形成することを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２が、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂが独立して、水素、−ＯＲｃ、置換もしくは非置換のＣ１−１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の３〜１２員ヘテロシクリルであるか、あるいは、
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｃが独立して、水素、または任意に置換されたＣ１−１２アルキルであり、
Ｍが、ＬｉまたはＭｇである、プロセスを含む。
【０００６】
別の態様は、式ＩＩＩの化合物であって、
【化３】
0006284928.tif 000004
式中、Ｒ３が、ブロモまたはヨードである、化合物、またはその塩を、マグネシウムまたはリチウム金属化剤と接触させて、式Ｉの化合物、またはその塩を形成することを含むプロセスを含む。
【０００７】
別の態様は、式ＩＶの化合物、
【化４】
0006284928.tif 000005
またはその塩を、化合物
【化５−１】
0006284928.tif 000006
であって、式中、Ｌｖが脱離基であり、各Ｒ３が独立して、ヨードまたはブロモである、化合物、またはその塩と接触させて、式ＩＩＩの化合物、またはその塩を形成することを含むプロセスを含む。
【０００８】
別の態様は、式Ｖの化合物であって、
【化５−２】
0006284928.tif 000007
式中、Ｒ４が、−Ｃｌまたは−ＯＨである、化合物、またはその塩を、臭素化またはヨウ素化して、式ＩＶの化合物を形成することを含むプロセスを含む。
【０００９】
別の態様は、式ＩＩの化合物であって、
【化６】
0006284928.tif 000008
式中、
Ｒ１が、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２が、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂが独立して、水素、−ＯＲｃ、置換もしくは非置換のＣ１−１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の３〜１２員ヘテロシクリルであるか、あるいは、
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｃが独立して、水素、または任意に置換されたＣ１−１２アルキルであり、
Ｍが、ＬｉまたはＭｇである、化合物、またはその塩を含む。
【００１０】
別の態様は、式ＩＩＩの化合物であって、
【化７】
0006284928.tif 000009
式中、
Ｒ１が、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２が、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂが独立して、水素、−ＯＲｂ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルであるか、あるいは、
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３が、ブロモまたはヨードである、化合物、またはその塩を含む。
【００１１】
別の態様は、式ＩＶの化合物であって、
【化８】
0006284928.tif 000010
式中、
Ｒ２が、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり、各Ｒ３が独立し
て、ヨードまたはブロモである、化合物、またはその塩を含む。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式ＩＩの化合物、
【化３１】
0006284928.tif 000011
またはその塩を環化して、式Ｉの化合物、
【化３２】
0006284928.tif 000012
またはその塩を形成することを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２が、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂが独立して、水素、−ＯＲｃ、置換もしくは非置換のＣ１−１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の３〜１２員ヘテロシクリルであるか、あるいは、
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｃが独立して、水素、または任意に置換されたＣ１−１２アルキルであり、
Ｍが、ＬｉまたはＭｇである、プロセス。
（項目２）
式ＩＩＩの化合物であって、
【化３３】
0006284928.tif 000013
式中、Ｒ３が、ブロモまたはヨードである、化合物、またはその塩を、マグネシウムまたはリチウム金属化剤と接触させて、前記式Ｉの化合物、またはその塩を形成することをさらに含む、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
式ＩＶの化合物、
【化３４−１】
0006284928.tif 000014
またはその塩を、化合物
【化３４−２】
0006284928.tif 000015
であって、式中、Ｌｖが脱離基であり、各Ｒ３が独立して、ヨードまたはブロモである、
化合物、またはその塩と接触させて、前記式ＩＩＩの化合物、またはその塩を形成することをさらに含む、項目１〜２に記載のプロセス。
（項目４）
式Ｖの化合物であって、
【化３５】
0006284928.tif 000016
式中、Ｒ４が、−Ｃｌまたは−ＯＨである、化合物、またはその塩を、臭素化またはヨウ素化して、式ＩＶの化合物を形成することをさらに含む、項目１〜３に記載のプロセス。
（項目５）
Ｍが、Ｍｇである、項目１〜４に記載のプロセス。
（項目６）
前記金属化剤が、ハロゲン化アルキルマグネシウムである、項目１〜５に記載のプロセス。
（項目７）
前記金属化剤が、ｉＰｒＭｇＣｌである、項目１〜６に記載のプロセス。
（項目８）
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄである、項目１〜７に記載のプロセス。
（項目９）
Ｒ１が、Ｂｏｃ基である、項目１〜８に記載のプロセス。
（項目１０）
Ｒ２が、−ＣＯＯＲａまたは−ＣＯＮＲａＲｂである、項目１〜９に記載のプロセス。
（項目１１）
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂである、項目１〜１０に記載のプロセス。
（項目１２）
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３である、項目１〜１１に記載のプロセス。
（項目１３）
Ｒ３が、ヨードである、項目１〜１２に記載のプロセス。
（項目１４）
Ｌｖが水素であり、Ｒ１がアミノ保護基である、項目１〜１３に記載のプロセス。
（項目１５）
Ｒ１が、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミジル、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、およびカルボベンジルオキシから選択される、項目１〜１４に記載のプロセス。
（項目１６）
式ＩＩの化合物であって、
【化３６】
0006284928.tif 000017
式中、
Ｒ１が、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２が、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂが独立して、水素、−ＯＲｃ、置換もしくは非置換のＣ１−１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の３〜１２員ヘテロシクリルであるか、あるいは、
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｃが独立して、水素、または任意に置換されたＣ１−１２アルキルであり、
Ｍが、ＬｉまたはＭｇである、化合物、またはその塩。
（項目１７）
Ｒ１がＢｏｃ基であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂであり、ＭがＭｇである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
式ＩＩＩの化合物であって、
【化３７】
0006284928.tif 000018
式中、
Ｒ１が、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２が、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂが独立して、水素、−ＯＲｂ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルであるか、あるいは、
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３が、ブロモまたはヨードである、化合物、またはその塩。
（項目１９）
Ｒ１が水素またはＢｏｃ基であり、Ｒ２が−ＮＲａ（ＯＲｂ）であり、Ｒ３がヨードである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
式ＩＶの化合物であって、
【化３８】
0006284928.tif 000019
式中、
Ｒ２が、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり、各Ｒ３が独立して、ヨードまたはブロモである、化合物、またはその塩。
（項目２１）
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂである、項目２０に記載の化合物。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の特定の実施形態への参照がこれから詳細になされ、それらの実施例が、付随する構造および式中に例示される。本発明は、列挙される実施形態と併せて記載されるが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定するように意図するものではないことを理解されたい。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される、本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替形、改良形、および均等物を網羅することが意図される。当業者は、本発明の実践において使用され得る、本明細書に記載のものと類似または同等の多くの方法または物質を認識するであろう。本発明は、記載される方法および物質に、一切限定されない。定義される用語、用語の使用、説明される技法などを含むがこれらに限定されない、組み込まれた文献および類似物質のうちの１つ以上が、本出願と異なる、または矛盾する場合には、本明細書が優先される。
【００１３】
「アシル」とは、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキル、またはヘテロシクリル置換アルキルである、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒによって表される置換基を含有するカルボニルを意味し、式中、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは独立して、任意に置換され、かつ本明細書で定義される通りである。アシル基としては、アルカノイル（例えばアセチル）、アロイル（例えばベンゾイル）、およびヘテロアロイル（例えばピリジノイル）が挙げられる。
【００１４】
本明細書で使用される場合の用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、および、別の実施形態では１〜６個の炭素原子の、飽和した直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。アルキル基としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−へキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−へキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−へキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
本明細書で使用される場合の用語「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子、および、別の実施形態では１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の飽和した二価炭化水素ラジカルを指し、アルキレンラジカルは独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書で使用される場合の用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子、および、別の実施形態では、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を持つ、２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、「シス」および「トランス」配向、または代替的に「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例としては、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書で使用される場合の用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子、および、別の実施形態では、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を持つ、２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、本明細書で定義される通りにさらに任意に置換され得る、Ｒがアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルである式−ＯＲによって表される、直鎖または分枝鎖の一価ラジカルを指す。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ、ジ、およびトリフルオロメトキシ、ならびにシクロプロポキシが挙げられる。
【００１９】
「アミノ」とは、Ｒが独立して、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキル、またはヘテロシクリル置換アルキルである、任意に置換された第１級（すなわち−ＮＨ２）、第２級（すなわち−ＮＲＨ）、第３級（すなわち−ＮＲＲ）、および第４級（すなわち−Ｎ＋ＲＲＲＸ−）アミンを意味し、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。特定の第２級および第３級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、およびジアラルキルアミンであり、アルキル基およびアリール基は、本明細書で定義される通りであり、独立して任意に置換される。特定の第２級および第３級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、およびジイソプロピルアミンである。
【００２０】
本明細書で使用される場合の用語「シクロアルキル」、「炭素環」、「カルボシクリル」、および「炭素環式環」は、同じ意味で使用され、３〜１２個の炭素原子、別の実施形態では３〜８個の炭素原子を有する、飽和または部分的不飽和の環状炭化水素ラジカルを指す。用語「シクロアルキル」は、単環式および多環式（例えば、二環式および三環式）シクロアルキル構造を含み、多環式構造は、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族のシクロアルキルまたは複素環式環に融合された、飽和もしくは部分的不飽和のシクロアルキル環を任意に含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロへキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、もしくは［６，６］系として、または、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として配列された、７〜１２個の環原子を有するものを含む。シクロアルキルは独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００２１】
本明細書で使用される場合の用語「アリール」は、親芳香環系の単一炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導された、６〜２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリールは、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環もしくは複素環式環に融合された、芳香環を含む二環式ラジカルを含む。例示的なアリール基は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデン、インダン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどから誘導されたラジカルを含むが、これらに限定されない。アリール基は独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００２２】
本明細書で使用される場合の用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、および「複素環式環」は、同じ意味で使用され、少なくとも１個の環原子が独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜１２員環原子の飽和または部分的不飽和炭素環式ラジカルを指し、１個以上の環原子は独立して、以下に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態は、少なくとも１つの環原子が独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜７員環原子の複素環を含み、１個以上の環原子は独立して、以下に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。ラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであってもよい。用語「複素環」は、ヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロシクリル」もまた、複素環ラジカルが、飽和、部分的不飽和、もしくは芳香族の炭素環または複素環式環で融合されるラジカルを含む。複素環式環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル、およびＮ−ピリジル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、本定義の範囲内に含まれる。複素環は、それが可能な場合には、Ｃ付着またはＮ付着であってもよい。例えば、ピロールから誘導された基は、ピロール−１−イル（Ｎ付着）またはピロール−３−イル（Ｃ付着）であってもよい。さらに、イミダゾールから誘導された基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ付着）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ付着）であってもよい。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換される複素環基の例としては、イソインドリン−１，３−ジオニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書の複素環基は独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００２３】
本明細書で使用される場合の用語「ヘテロアリール」は、５、６、または７員環の一価芳香族ラジカルを指し、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１０個の原子の融合された環系（その少なくとも１つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、本定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００２４】
「脱離基」は、化学反応における最初の反応物から変位される、化学反応における最初の反応物の一部分を指す。脱離基の例としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、アミノ基（例えば、式中、Ｒが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクリルであり、Ｒが独立して、任意に置換された、−ＮＲＲ）、シリル基（例えば、式中、Ｒが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクリルであり、Ｒが独立して、任意に置換された、−ＳｉＲＲＲ）、−Ｎ（Ｒ）ＯＲ（式中、Ｒが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクリルであり、Ｒが独立して、任意に置換された）、アルコキシ基（例えば、式中、Ｒが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクリルであり、Ｒが独立して、任意に置換された、−ＯＲ）、チオール基（例えば、式中、Ｒが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクリルであり、Ｒが独立して、任意に置換された、−ＳＲ）、スルホニルオキシ基（例えば、式中、Ｒが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクリルであり、Ｒが独立して、任意に置換された、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ）、スルファメート基（例えば、式中、Ｒが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクリルであり、Ｒが独立して、任意に置換された、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＮＲＲ）、カルバメート基（例えば、式中、Ｒが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクリルであり、Ｒが独立して、任意に置換された、−ＯＣ（Ｏ）２ＮＲＲ）、およびカルボネート基（例えば、式中、Ｒが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクリルであり、Ｒが独立して、任意に置換された、−ＯＣ（Ｏ）２ＲＲ）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なスルホニルオキシ基には、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシレート基）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフレート基））およびアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシレート基）およびｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシレート基）が挙げられるが、これらに限定されない。脱離基の他の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノなどの、置換および非置換のアミノ基が挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用される場合の「アミノ保護基」は、他の官能基に行われる反応の間にアミノ基が反応することを防ぐために一般に用いられる基を指す。そのような保護基の例としては、カルバメート、アミド、アルキルおよびアリール基、イミン、ならびに所望のアミノ基を再生するために除去され得る多くのＮヘテロ原子誘導体が挙げられる。特定のアミノ保護基は、Ａｃ（アセチル）、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ（ベンジル）、Ｔｒ（トリフェニルメチルまたはトリチル）、ベンジリデニル、ｐ−トルエンスルホニル、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、およびＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これらの基のさらなる例は、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．（２００６）Ｆｒｏｎｔｍａｔｔｅｒ，ｉｎ  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ，ＵＳＡ中に見出される。用語「保護アミノ」は、上記のアミノ保護基のうちの１つで置換されたアミノ基を指す。
【００２６】
本明細書で使用される場合の用語「置換された」は、少なくとも１個の水素原子が置換基で置き換えられる上記の基（例えば、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール）のうちのいずれをも意味する。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合には、２個の水素原子が置き換えられる。本発明の文脈中の「置換基」としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルキル、チオアルキル、ハロアルキル（ペルハロアルキルを含む）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、式中ＲｅおよびＲｆが独立して、同一の、または異なる水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環である、-ＮＲｅＲｆ、-ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、-ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、-ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ-ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、-ＯＲｅ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、-ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、-ＳＲｅ、-ＳＯＲｅ、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、-ＯＳ（＝Ｏ）２
Ｒｅ、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用される場合の用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００２８】
本明細書で使用される場合の用語「ａ」とは、１つ以上を意味する。
【００２９】
本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体、および一実施形態では所与の値のプラスマイナス２０％に向けられる実施形態を含む（および説明する）。例えば、「約Ｘ」に言及する説明は、「Ｘ」の説明を含む。
【００３０】
「薬学的に許容される塩」としては、酸および塩基付加塩両方が挙げられる。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子の含有を伴うことがある。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させるいかなる有機または無機部分であってもよい。
【００３１】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸で形成される、遊離基の生物学的効果および特性を保持し、かつ生物学的にかどうかに関わらず所望されないものではない塩を指し、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタン硫酸酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリシクリック酸などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボキシル基、およびスルホン基クラスから選択され得る。
【００３２】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などの無機塩基から誘導されるものを含む。具体的には、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩には、第１級、第２級、および第３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。具体的には、有機の非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロへキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００３３】
本発明の化合物は、別途指示のない限り、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下のみで異なる化合物を含む。例えば、１つ以上の水素原子が重水素または三重水素で置換される、または１つ以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ炭素原子で置換される、または１つ以上の窒素原子が１５Ｎ窒素原子で置換される、または１つ以上の硫黄原子が３３Ｓ、３４Ｓ、もしくは３６Ｓ硫黄原子で置換される、または１つ以上の酸素原子が１７Ｏもしくは１８Ｏ酸素原子で置換される、本発明の化合物が、本発明の範囲内である。
【００３４】
一態様は、式ＩＩの化合物、
【化９】
0006284928.tif 000020
またはその塩を環化して、式Ｉの化合物、
【化１０】
0006284928.tif 000021
またはその塩を形成することを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２が、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂが独立して、水素、−ＯＲｃ、置換もしくは非置換のＣ１−１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の３〜１２員ヘテロシクリルであるか、あるいは、
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｃが独立して、水素、または任意に置換されたＣ１−１２アルキルであり、
Ｍが、ＬｉまたはＭｇである、プロセスを含む。
【００３５】
別の態様は、式ＩＩの化合物、またはその塩を還化することを含むプロセスに従って生成された、式Ｉの化合物、またはその塩を含む。
【００３６】
別の態様は、式ＩＩＩの化合物であって、
【化１１】
0006284928.tif 000022
式中、
Ｒ１が、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２が、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂが独立して、水素、−ＯＲｃ、置換もしくは非置換のＣ１−１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の３〜１２員ヘテロシクリルであるか、あるいは、
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｃが独立して、水素、または任意に置換されたＣ１−１２アルキルであり、
Ｒ３が、ブロモまたはヨードである、化合物、またはその塩を、
マグネシウムまたはリチウムを含む金属化剤と接触させて、式Ｉの化合物、またはその塩を形成することを含むプロセスを提供する。
【００３７】
別の態様は、式ＩＩＩの化合物をマグネシウムまたはリチウムを含む金属化剤と接触させることを含むプロセスに従って生成された、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその塩を含む。
【００３８】
別の実施形態では、上のプロセスは、式ＩＶの化合物、
【化１２−１】
0006284928.tif 000023
またはその塩を、化合物
【化１２−２】
0006284928.tif 000024
、またはその塩と接触させて、式ＩＩＩの化合物を形成することをさらに含み、
式中、Ｒ１が、水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ２が、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、または−ＣＯＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂが独立して、水素、−ＯＲｃ、置換もしくは非置換のＣ１−１２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−１２アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の３〜１２員ヘテロシクリルであるか、あるいは、
ＲａおよびＲｂが、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｃが独立して、水素、または任意に置換されたＣ１−１２アルキルであり、
各Ｒ３が独立して、ブロモまたはヨードであり、
Ｌｖが脱離基である。
【００３９】
別の態様は、式ＩＶの化合物、またはその塩を化合物
【化１２−３】
0006284928.tif 000025
、またはその塩と接触させることを含むプロセスに従って生成された、式ＩＩＩの化合物、またはその塩を含む。
【００４０】
別の実施形態では、上のプロセスは、式Ｖの化合物、
【化１３】
0006284928.tif 000026
またはその塩を臭素化またはヨウ素化して、式中、Ｒ４が−Ｃｌまたは−ＯＨである、式ＩＶの化合物、またはその塩を形成することをさらに含む。
【００４１】
一実施形態では、上のプロセスは、式中、Ｒ４が−ＯＨである、式Ｖの化合物、またはその塩を臭素化することをさらに含む。
【００４２】
一実施形態では、上の臭素化は、式Ｖの化合物、またはその塩を臭素化剤と接触させて、式中、式ＩＶにおけるＲ３がＢｒである、式ＩＶの化合物、またはその塩を形成することをさらに含む。
【００４３】
臭素化剤としては、例えば、ＰＢｒ３、ＰＢｒ５、Ｏ＝ＰＢｒ３、Ｐ（ＯＨ）Ｂｒ３、Ｂｒ２（一実施例では、式中Ｒがアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリル基であるＰＲ３などのホスフィンと共に）、ＨＢｒ、Ｏ＝ＳＢｒ２、ＮａＢｒ、ＫＢｒ、およびＣｕＢｒ２などの他の臭化物塩（一実施例では、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）またはＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）などのフッ素化剤と共に）、ならびにヘキサブロモアセトン（一実施例では、エチルトリブロモアセテートなどのアルキルトリブロモアセテートと共に）が挙げられる。
【００４４】
一実施形態では、臭素化剤は、臭素および亜リン酸、例えば、式中、Ｒがアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリル基であるＰＲ３などのホスフィンとの併用における、ＰＢｒ３、ＰＢｒ５、Ｏ＝ＰＢｒ３、Ｐ（ＯＨ）Ｂｒ３、およびＢｒ２を含む。
【００４５】
一実施形態では、上のプロセスは、式中、Ｒ４が−Ｃｌである、式Ｖの化合物をヨウ素化することをさらに含む。
【００４６】
一実施形態では、上のヨウ素化は、式Ｖの化合物、またはその塩をヨウ素化剤と接触させて、式中、式ＩＶにおけるＲ３がＩである、式ＩＶの化合物、またはその塩を形成することをさらに含む。
【００４７】
ヨウ素化剤としては、例えば、ＮａＩ、ＫＩ、またはＨＩなどのヨウ化物の塩（一実施例では、メタンスルホン酸などの酸と共に、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムなどの、ヨウ化物塩および酸から、インサイツで生み出された）が挙げられる。
【００４８】
別の態様は、式Ｖの化合物を臭素化またはヨウ素化することを含むプロセスに従って生成された、式ＩＶの化合物、またはその塩を含む。
【００４９】
ある実施形態では、式ＩのＲ１がアミノ保護基である場合は、プロセスは、アミノ保護基を脱保護して、Ｒ１がＨである式Ｉの化合物を提供することをさらに含む。一実施例では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、プロセスは、式Ｉの化合物を、酸、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸と接触させることによって、Ｂｏｃ基を除去することをさらに含む。
【００５０】
ある実施形態では、Ｒ１は、アミノ保護基、例えば、除去可能なカルバモイル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル）である。一部の実施形態では、式（ＩＩ）および／または式（Ｉ）のＲ１は、置換−Ｃ（Ｏ）−アルキルなどの置換アシル基である。
【００５１】
ある実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄであり、Ｒｄは独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルである。
【００５２】
ある実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルまたは水素であり、アルキルは、オキソ、ハロ、またはフェニルによって任意に置換される。
【００５３】
ある実施形態では、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキルまたは水素であり、アルキルは、オキソ、ハロ、またはフェニルによって任意に置換される。ある実施形態では、Ｒｄは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５４】
ある実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【００５５】
ある実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯＯＲａまたは−ＣＯＮＲａＲｂである。
【００５６】
ある実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣＨ３である。
【００５７】
ある実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂである。ある実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３である。
【００５８】
ある実施形態では、Ｒ２は、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＲａＲｂである。ある実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯＯＭｅまたは−ＣＯＯＥｔである。ある実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯＯＰｒである。
【００５９】
ある実施形態では、ＲａおよびＲｂは独立して、水素、−ＯＲｃ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルである。
【００６０】
ある実施形態では、ＲａおよびＲｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。
【００６１】
ある実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員ヘテロシクリルを形成する。
【００６２】
ある実施形態では、ＲａおよびＲｂは独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、アルキルは、オキソ、ハロ、またはフェニルによって任意に置換される。
【００６３】
ある実施形態では、ＲａおよびＲｂは、メチルである。
【００６４】
ある実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する原子と一緒になって、モルホリニル基を形成する。
【００６５】
ある実施形態では、ＭはＭｇである。
【００６６】
ある実施形態では、ＭはＬｉである。
【００６７】
ある実施形態では、Ｒ３はヨードである。別の実施形態では、Ｒ３はブロモである。
【００６８】
ある実施形態では、Ｒ４はＯＨである。ある実施形態では、Ｒ４はＣｌである。
【００６９】
一部の実施形態では、金属化剤は、リチウムおよびマグネシウムのうちの１つ以上を含む。一部の実施形態では、金属化剤は、グリニャール試薬などの有機マグネシウム化合物（例えば、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキルマグネシウム、例えば、ｉＰｒＭｇＣｌ）である。一部の実施形態では、金属化剤は、Ｃ１−Ｃ６アルキルリチウムなどの有機リチウム化合物（例えば、ｎ−ブチルリチウムおよびｔ−ブチルリチウム）である。
【００７０】
一部の実施形態では、金属化剤は、（ｉ）ＬｉＲおよび（ｉｉ）ＭｇＲ２のうちの１つ以上であり、各Ｒは独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルであるか、または２つのＲ基は、それらが結合する原子と一緒になって、５〜７員の任意に置換された環を形成する。一部の実施形態では、各Ｒは独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−６アルキル、または任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルである。
【００７１】
一態様では、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物から、式Ｉの化合物、またはその塩を調製するためのプロセスは、エーテル性溶媒もしくは炭化水素溶媒、またはそれらの溶媒の混合物中で行われてもよい（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、クメン、ペンタン、またはヘプタン）。他の好適な条件が、実質的に無水の条件下（例えば、約１００ｐｐｍ未満、５０ｐｐｍ未満、または約１０ｐｐｍ未満の水）で反応を行うために、および、不活性雰囲気下、例えば、ヘリウム、ネオン、アルゴン、または窒素雰囲気下で反応を行うために、使用されてもよい（例えば、約−１０℃で、または約−７８℃でなど、２０℃またはそれ未満での反応温度）。特定の変型では、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物から、式Ｉの化合物、またはその塩を調製するためのプロセスは、無水条件下で、約−２５℃〜約−５℃、または約−１０±２℃の温度で、ＴＨＦ中の窒素雰囲気下で、行われる。
【００７２】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌらに対する米国特許第８，０６３，０５０号に記載されるような、ＡＫＴの阻害に応答する疾患および障害を治療するためのＡＫＴキナーゼの阻害剤の調製において使用される。
【００７３】
別の態様は、式２．２の化合物、またはその塩
【化１４】
0006284928.tif 000027
を生成するプロセスを含み、プロセスは、式Ｉの化合物、またはその塩
【化１５】
0006284928.tif 000028
を立体選択的に還元して、式２．１の化合物、またはその塩
【化１６】
0006284928.tif 000029
を形成することと、式２．１の化合物、またはその塩を、式
【化１７】
0006284928.tif 000030
の化合物、またはその塩と反応させて、式２．２の化合物を形成することとを含む。
【００７４】
別の態様は、式Ｉの化合物、またはその塩を立体選択的に還元して、式２．１の化合物、またはその塩を形成することと、式２．１の化合物、またはその塩を、式
【化１８】
0006284928.tif 000031
の化合物、またはその塩と反応させることとを含むプロセスに従って生成した、式２．２の化合物、またはその塩を含む。
【００７５】
本明細書で詳述される化合物は、１つ以上のキラル中心を含んでもよい。従って、所望の場合には、そのような化合物は、純立方異性体（個々の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体など、または立方異性体濃縮混合物など）として調製または単離され得る。全てのそのような立方異性体（および濃縮混合物）は、別途指示のない限り、本発明の範囲内に含まれる。純立方異性体（または濃縮混合物）は、例えば、当技術分野で周知の光学活性出発物質または立体選択的試薬を使用して調製されてもよい。代替的に、そのような化合物のラセミまたは立方異性体濃縮混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離され得る。
【００７６】
例示目的のために、スキーム１は、本発明の化合物、および主要な中間体を調製するための概括的な方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な記載については、下の実施例の項を参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するために、他の合成経路が使用されてもよいことを理解するであろう。特定の出発物質および試薬がスキーム中で示され、下で考察されるが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発物質および試薬が容易に代用され得る。加えて、下に記載の方法によって調製された化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して、本開示を踏まえて、さらに変更され得る。
スキーム１
【化１９】
0006284928.tif 000032
【００７７】
スキーム１は、Ｒ１、Ｒａ、およびＲｂが独立して、式Ｉに対する上記の通りに定義される、式Ｉの化合物を作製するための方法を解説する。化合物１．１のヨウ素化剤（例えば、ＮａＩなどの、および任意に酸を伴う、ヨウ化物塩）との反応によって、モノ保護ピペラジンと反応してメチルエステル１．３をもたらす、ジヨードピリミジン１．２を得る。メチルエステルを、エステルの塩基加水分解によって調製した酸中間体１．４を介して、アミド１．５に変換する。アミド１．５を、グリニャール試薬などの金属化剤（例えば、ｉＰｒＭｇＣｌ）で金属化し、環化し、シクロペンチルケトンＩを形成する。
【００７８】
別の態様では、Ｍｉｔｃｈｅｌｌに対して２０１１年１１月２２日に交付された米国特許第８，０６３，０５０号に記載されるＡＫＴ阻害剤などの薬学的活性化合物の調製に対する、中間体としての式Ｉの化合物の使用が提供される。例えば、スキーム２で以下に示されるように、式Ｉの化合物は、参照によって本明細書に組み込まれる、例えば実施例１４に記載のような、２０１１年１１月２２日に交付された米国特許第８，０６３，０５０号に記載される通りに、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンを調製するために使用され得る。
スキーム２
【化２０】
0006284928.tif 000033
【００７９】
スキーム２は、式２．２の化合物を作製するための方法を解説する。式Ｉの化合物の不斉還元によって、Ｒ１が式Ｉに対して上で定義される、式２．１の化合物を得る。Ｒ１が保護基、例えばＢｏｃ基である場合には、化合物２．１をＨＣｌと反応させ、アシル化し、例えばさらなる脱保護によって官能基化して、化合物２．２を得ることができる。
【００８０】
別の態様は、本明細書で提供される任意のプロセス、スキーム、または実施例によって生成される生成物を含む。
【実施例】
【００８１】
本発明は、例示の目的で提供され、限定的であることを意味するものではない、次の実施例への参照によってさらに理解され得る。
【００８２】
本明細書で使用される略語は、次の通りである。
Ａｑ．：水性
ＤＩＰＡ：ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル
ＴＭＳＣｌ：クロロトリメチルシラン
ＭｓＤＰＥＮ：Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン
ＴｓＤＡＣＨ：Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジアミノシクロヘキサン
Ｄｐｐｐ：１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＮＭＭ：４−メチルモルホリン
ＰｈＭＥ：トルエン
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＤＢＵ：１，８−ジアゾビシクロ［５，４０］ウンデス−７−エン
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
実施例１
【化２１】
0006284928.tif 000034
（Ｒ）−メチル３−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ブタノエート
【００８３】
（Ｒ）−メチル３−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）ブタノエート（１．００ｋｇ、４．７０ｍｏｌ）、トルエン（４．００Ｌ）、および２，６−ルチジン（０．５５０Ｌ、４．７０ｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（０．９６０Ｌ、１０．６ｍｏｌ）を、５０℃でゆっくりと添加した。混合物を２４時間７０℃で撹拌した。溶液を０℃に冷却した。内部温度を３０℃未満に維持しながら、混合物に、２０％の水性水酸化ナトリウム（８．００ＬのＨ２Ｏ中に約４０．０ｍｏｌ、１．６０ｋｇ）をゆっくりと添加し、最終ｐＨ値５〜６を得た。酢酸エチル（２．５０Ｌ）を添加し、０．５時間撹拌し、その後、層を分離させた。水相を酢酸エチル（３×１．００Ｌ）で抽出した。有機物をまとめ、１Ｎの塩酸（２×２．５０Ｌ）およびブライン（２．５０Ｌ）で洗浄した。有機層をまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ガラス繊維フィルタを通して濾過した。溶液を約３．００ｍＬ／ｇに濃縮し、アセトニトリルで約７．００ｍＬ／ｇに希釈した。この流れを２回繰り返し、残渣酢酸エチルおよびトルエンを除去した（１Ｈ  ＮＭＲ分析によって確認した）。残りの粗溶液を、さらなる精製または単離なしで、直接次のステップに対して使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄｑ、Ｊ＝８．１、７．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：２４９．０１９２、実測値２４９．０１９０。
実施例２
【化２２】
0006284928.tif 000035
（Ｒ）−メチル３−（４，６−ジヨードピリミジン−５−イル）ブタノエート
【００８４】
アセトニトリル（５４０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル３−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ブタノエート（３６．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１５２ｇ、１．０２ｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間２５℃で撹拌し、その後、約５℃に冷却した。メタンスルホン酸（９．４１ｍＬ、１．００当量）を５分かけて添加した。混合物を３時間約５℃でかき混ぜた。反応器を約５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．３ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃に温めながら、混合物を１時間かき混ぜた。飽和亜硫酸ナトリウム溶液をさらなる変色が観察されなくなるまで添加し、ヨウ素を除去した。水（５４０ｍＬ）を添加し、ｐＨを約５〜７に調整した。二相混合物を４０℃未満の温度で、減圧下で濃縮し、アセトニトリルを除去した。水性懸濁液を濾過し、４８．８ｇ（収率７８％）のオフホワイトの固体生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄｑ、Ｊ＝７．８、７．５、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１１Ｉ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４３２．８９０４、実測値４３２．８９０６。
実施例３
【化２３】
0006284928.tif 000036
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ヨード−５−（４−メトキシ−４−オキソブタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【００８５】
メタノール（４２４ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル３−（４，６−ジヨードピリミジン−５−イル）ブタノエート（２１２ｇ、４９１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（１０１ｇ、５４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９４．３ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間６０℃で加熱した。メタノールを４０℃未満で、減圧下で留去した。混合物に３１８ｍＬのテトラヒドロフランを添加した。上の溶媒交換プロセスを２回繰り返した。混合物に、４２４ｍＬのテトラヒドロフラン、２１２ｍＬの飽和水性塩化アンモニウム、および２１．２ｍＬの水を添加した。有機層を２１２ｍＬ（１．００体積）の飽和水性塩化アンモニウムで洗浄した。このテトラヒドロフラン溶液を、さらなる精製なしで、次のステップに対して使用した（重量アッセイ収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、３．８０−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２８ＩＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４９１．１１５０、実測値４９１．１１５４。
実施例４
【化２４】
0006284928.tif 000037
（Ｒ）−３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−ヨード−ピリミジン−５−イル）ブタン酸
【００８６】
テトラヒドロフラン（６５７ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ヨード−５−（４−メトキシ−４−オキソブタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１９ｇ、０．４４７ｍｏｌ）の溶液に、３２９ｍＬの水中の水酸化リチウム一水和物（５６．２ｇ、１．３４ｍｏｌ）の溶液を、２５℃で添加した。混合物を５時間２５℃で撹拌した。底水層を廃棄した。混合物を５℃で１Ｎの塩酸で酸性化し、最終ｐＨ値約１〜２を得た。層を分離させた。その後、最上層を酢酸イソプロピル（４４０ｍＬ×３）で抽出し、底層とまとめて、水（２２０ｍＬ×２）で洗浄した。溶媒を５０℃未満で、減圧下で留去した。残渣酢酸イソプロピルを、５０℃未満で、減圧下でヘプタンを用いて共沸除去した。生成物を徐々に沈殿させ、濾過して、オフホワイトから淡黄色の粉末を得た（１９６ｇ、収率８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、３．８０−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ、５Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２６ＩＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：４７７．０９９３、実測値４７７．０９９５。
実施例５
【化２５】
0006284928.tif 000038
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ヨード−５−（４−メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【００８７】
テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−ヨードピリミジン−５−イル）ブタン酸（１００ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０．９ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を分割で添加した。反応混合物を１時間２０℃で撹拌し、５℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（４１．０ｇ、４２０ｍｍｏｌ）、続いてＮ−メチルモルホリン（６．９４ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）を、分割で添加した。混合物を約１時間５℃で撹拌し、ゆっくりと室温に温め、２４時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（５００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を添加して、明確な相分離を得た。有機層を飽和水性塩化アンモニウム（５００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。残留水を、テトラヒドロフランでの同時蒸着によって、５００ｐｐｍ未満に共沸除去した。テトラヒドロフラン中の溶液としての生成物を、さらなる精製または単離なしで、次のステップに対して使用した（重量アッセイ収率：＞９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄｑ、Ｊ＝９．０、７．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ３１ＩＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：５２０．１４１５、実測値５２０．１４１３。
実施例６
【化２６】
0006284928.tif 000039
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【００８８】
方法Ａ：
テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ヨード−５−（４−（メチル（フェニル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０９ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間窒素でパージした。イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中に１５９ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ、１．３２Ｍ）を、−１５℃で滴加した。混合物を１時間−１０℃で撹拌し、内部温度を１０℃未満に維持しながら、２０重量％の冷たい水性塩化アンモニウム（６００ｍＬ）の中に撹拌しながらゆっくりと移動させた。その後、有機層を飽和水性塩化アンモニウム（５００ｍＬ）で洗浄した。テトラヒドロフランを４０℃未満で、減圧下で留去した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３５０ｍＬ）、続いてヘプタン（３５０ｍＬ）を、３５℃〜４０℃の内部温度を維持しながら、ゆっくりと添加した。混合物を２０℃にゆっくりと冷却し、プロセスの間、生成物を徐々に沈殿させた。スラリーを濾過し、濾滓を真空下、４０℃で乾燥させて、灰色の固体を得た（２つのステップを通して５２．３ｇ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、３．９２−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．４９（ｍ、７Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２５Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＨＲＭＳ計算値：３３３．１９２１、実測値３３３．１９２４。
【００８９】
方法Ｂ：
表１は、上の手順に従って（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを調製するために使用した、例示的な基質を示す。「基質」縦列中の化合物を、上の手順における（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ヨード−５−（４−（メチル（フェニル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに使用し、反応の条件は「スケールおよび条件」縦列に示し、全ての他の条件は実質的に同一である。「収率」縦列中に示す数量は、ＨＰＬＣ−ＭＳによって測定した通りの、粗反応混合物中の環化生成物のピーク面積百分率を表す。丸括弧内に示す数量は、単離収率を表す。最終生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、下記の反応から単離しなかった。
【表１−１】
0006284928.tif 000040
【表１−２】
0006284928.tif 000041
【００９０】
実施例１〜６ａに記載された実験は、キログラム規模で行われ、同程度またはより良好な収率を得た。
【００９１】
本明細書で引用される全ての特許、特許出願、文書、および論文は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。