(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５％〜８０％（ｗ／ｗ）のモネンシンと、
アルキル硫酸、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、カルボン酸塩、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、第４級アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、アルキルベタイン、コカミドアルキルベタイン、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、アルキルポリグルコシド、ポリソルベート、アルコキシレート、及びこれらの組み合わせから選択される、１％〜２０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の界面活性剤と、
リグニンスルホン酸塩、リグニンスルホン酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせから選択される、１％〜３０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の結合剤と、
ラクトース一水和物、グルコース、スクロース、糖、マンニトール、修飾糖、セルロース、ケイ酸マグネシウム一水和物、非晶質アルミナケイ酸塩、及びこれらの組み合わせから選択される、１％〜９０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤と、
最大で２％（ｗ／ｗ）の水と、を含む、水分散性顆粒製剤であって、前記製剤が、崩壊剤を含まない、水分散性顆粒製剤。
【請求項２】
３５％〜５５％（ｗ／ｗ）のモネンシンと、
１％〜５％（ｗ／ｗ）のアルキルポリグルコシドと、
５％〜１５％（ｗ／ｗ）のリグニンスルホン酸ナトリウムと、
２０％〜４０％（ｗ／ｗ）のケイ酸マグネシウム一水和物と、
１０％〜３０％（ｗ／ｗ）の非晶質アルミナケイ酸塩と、を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
モネンシンを４３％（ｗ／ｗ）、アルキルポリグルコシドを１％（ｗ／ｗ）、リグニンスルホン酸ナトリウムを８％（ｗ／ｗ）、ケイ酸マグネシウム一水和物を１８％（ｗ／ｗ）、及び非晶質アルミナケイ酸塩を２７％（ｗ／ｗ）含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
動物における乳生産効率の増加に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
動物におけるケトーシスの治療または予防に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
動物における鼓腸症の治療または予防に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
モネンシンを非ヒト動物に投与する方法であって、治療有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤を前記非ヒト動物の飲料水に供給することを含む、方法。
【請求項８】
非ヒト動物における乳生産効率を増加させる方法であって、前記乳生産効率の増加を必要とする前記非ヒト動物に治療有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤を投与することを含む、方法。
【請求項９】
非ヒト動物におけるケトーシスを治療または予防する方法であって、前記ケトーシスの治療または予防を必要とする前記非ヒト動物に治療有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
非ヒト動物における鼓腸症を治療または予防する方法であって、前記鼓腸症の治療または予防を必要とする前記非ヒト動物に治療有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
モネンシンは、細菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｉｎｎａｍｏｎｅｎｓｉｓから単離されたイオノホア抗生物質である。獣医学において、モネンシンは、多様な目的のために動物に有利に投与することができる。例えば、治療有効用量のモネンシンは、ケトーシス及び／または鼓腸症の治療または予防、乳生産効率の向上、乳中の乳タンパク質含有量の向上、鉱物摂取の向上、体重増加の向上、餌料転換効率の向上、ならびに望ましい生殖利点の提供に利用することができる。
【０００２】
モネンシンは、水に難溶性であり、よって、液体モネンシンを動物に投与する適当かつ実践的な手段を見出すことが困難であった。その難水溶性に起因して、モネンシンは、従来、動物餌糧及び／または乾燥した液体代用乳組成物中の乾燥粉末形態で投与されていた。いくつかの場合において、乾燥粉末を液体餌料に混ぜて、より一定し、かつ制御された投与量を動物に与えることが試みられた。しかしながら、モネンシンの難溶性により、モネンシンは、溶液から沈澱して、静置された液体組成物中でモネンシン濃度の勾配を生み出し、それにより、上層は、効果のない低濃度のモネンシンを含有する一方で、下層は、有毒かつ有害な濃度でモネンシンを含有することにより、これらの組成物を与えられた動物に中毒を引き起こしていた。沈澱による実質的な濃度勾配が出現し始める前に摂取を確実にするために、投与前に激しい混合が必要とされた。かかる乾燥粉末組成物は、しばしば、液体餌料中で等しく分配された状態が、この様式での使用を実践的または安全とするために十分な時間にわたって保たれない。
【０００３】
よって、モネンシン投与の乾燥製剤は、数十年にわたって利用可能であり、使用されてきた一方で、動物が乾燥形態のモネンシンを食べることを促すことが必ずしも常に可能ではないことが既知である。いかなる理論にも拘束されることなく、モネンシンの乾燥製剤は、動物が、モネンシン不含有製剤よりも好まない味を有し得るとの仮説が立てられる。結果として、動物は、モネンシン含有化合物のその摂取及び摂食を低減する場合がある。仮説を立てた通り、乾燥モネンシン製剤の味が、獣医療での問題となり得る。例えば、味が、モネンシン自体の摂取を減少させ得、それによりその治療有効性を阻害し得る。さらに、味が、合わせた鉱物混合物及び餌料の消費を減少させる得、それにより、栄養の摂取の減少による動物における無数の他の問題に潜在的に寄与し得る。
【０００４】
モネンシンの液体製剤は既知である。例えば、欧州特許出願第０，１３９，５９５号（Ｋｏｆｆｏｌｋ（１９４９）Ｌｔｄ．）は、反芻動物及び家禽のための液体モネンシン組成物であって、抗生物質が、可溶性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を液体餌料、液体ビタミン濃縮物、または飲料水に混ぜて使用する、組成物を開示する。モネンシンの液体製剤は、水性懸濁濃縮物としても製剤化されてきた。例えば、ニュージーランド特許第２７２５７４号（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏｍｐａｎｙ（ＮＺ）Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、モネンシンの水性塩基懸濁濃縮物を開示する。
【０００５】
水分散性顆粒製剤は、梱包、取扱性、及び安全性などにおいて、既知の液体モネンシン製剤の他の種類に対する利点を提供することができる。典型的には、水分散性顆粒製剤は、流動性、低発塵性であり、かつ水中で容易に分散して、従来の噴霧ノズルを通過し得る微小粒子の均質な懸濁液を形成する。ニュージーランド特許第５９６，０１７号（Ｇｌｅｎｍａｒｋ  ＩＰ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、水分散性イオノホア抗生物質顆粒製剤を開示する。しかしながら、残念ながら、Ｇｌｅｎｍａｒｋに開示される水分散性イオノホア抗生物質顆粒製剤は、重要な欠点を有する。１つの欠点は、水分散性顆粒の調製のための好ましいプロセスが、高圧乾燥造粒プロセス（例えば、圧縮）を利用することである。この限定的なプロセスは、高密度なケーキを生産し、その高密度なケーキを機械的に破壊して不規則な寸法及び形状を有する角形チップを生産するために、高圧乾燥圧縮の使用に依存する。不規則な寸法及び形状を有する角形チップは、エンドユーザにとって非常に非効率的である。エンドユーザが正確に体積を測定することを可能にするために、顆粒が、厳密に寸法化されて適度に一定のかさ密度を有することが重要である。水分散性顆粒の体積測定は、エンドユーザにとって、現場での使用の場合において必要とされる量を秤量するよりも、便宜上好ましい。Ｇｌｅｎｍａｒｋは、得られた顆粒の粒子寸法平均が、約０．１５ｍｍ〜３ｍｍであることを開示する。そのような顆粒の寸法範囲は、非常に幅広く、結果として、容器の移動及び輸送中に製品の分離が生じ得、これは、異なる大きさの画分のかさ密度の差により、正確な体積測定を困難にする。
【０００６】
別の欠点は、Ｇｌｅｎｍａｒｋにおける水分散性イオノホア抗生物質顆粒製剤は、圧縮されたチップを水に添加した際に分離させるために、乾燥崩壊剤の使用を指示することである。崩壊剤は、製薬業において、高圧打錠機による粉末の圧縮によって生産された錠剤の構成成分として主に使用される。崩壊剤は、一般に、不溶性物質である。崩壊剤は、乾燥した圧縮錠剤または顆粒が湿ったときに膨張し、製剤を崩壊させて、活性成分を利用可能にすることができる。崩壊剤は、用いることができる造粒プロセスの種類を限定する。例えば、崩壊剤は、一般に、湿式造粒法プロセスにおける使用には不適切である。従来の崩壊剤の湿式造粒法への組み込みは、崩壊剤は、造粒に使用される水との接触の際に膨張するため、標準的技法ではない。顆粒の乾燥に際して、崩壊剤粒子は収縮し、空隙を生み出し、次いで、続く顆粒の水和作用に際して空隙中に再び拡張し、効率的に機能し損なう。さらに、崩壊剤の種類、粒子寸法、及び使用される崩壊剤の質によっては、湿式造粒プロセスの湿気のあるプレミックスは、弾性を有し、取り扱いにくくなり得る。
【０００７】
したがって、乾燥崩壊剤の使用を要しない水分散性モネンシン顆粒製剤、及び高品質なシングルパス回復の、規則的な寸法及び形状を有する顆粒を調製することができる湿式造粒プロセスを利用する水分散性モネンシン顆粒製剤の調製のためのプロセスの必要性が存在する。したがって、本開示は、望ましい特性を呈する水分散性モネンシン顆粒及び製造方法を提供し、関連する利点も提供する。
【０００８】
本開示は、約５％〜約８０％（ｗ／ｗ）のモネンシン、約１％〜約２０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の界面活性剤、約１％〜約３０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の１つの結合剤、約１％〜約９０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤、及び最大で約２％（ｗ／ｗ）の水を含む水分散性顆粒製剤を提供する。この製剤は、崩壊剤を必要としない。本開示はまた、水または乳中に分散された水分散性モネンシン顆粒製剤を含む液体製剤、湿式造粒プロセスを使用する水分散性モネンシン顆粒製剤の調製のためのプロセス、及び治療有効量の水分散性モネンシン顆粒製剤を動物に投与する方法を提供する。したがって、本開示は、崩壊剤を使用する乾燥造粒プロセスによって生産される不規則な寸法及び形状を有する角形チップを、湿式造粒プロセスを利用して規則的な寸法及び形状を有する水分散性モネンシン顆粒を調製することによって克服することができることを実証する。
【０００９】
本開示は、他の水分散性顆粒製剤と比較したいくつかの利点を提供する。１つの利点は、水分散性モネンシン顆粒の調製のためのプロセスが、湿式造粒プロセスを用いることである。他の実施形態の利点は、崩壊剤が一般に湿式造粒における使用には不適切であるため、本開示の水分散性モネンシン顆粒において崩壊剤が必要とされないことである。別の実施形態のさらなる利点は、湿式造粒法を介して調製された水分散性モネンシン顆粒が、高圧乾燥圧縮を使用しては、高密度なケーキが生産及び機械的に破壊されて不規則な寸法及び形状を有する角形チップを生産することから達成不可能な、規則的な寸法及び形状を有する、高いシングルパス回収率を生み出すことである。したがって、本開示は、改良された水分散性モネンシン顆粒及び水分散性モネンシン顆粒の調製のための改良されたプロセスを提供する。本開示における湿式造粒法及び崩壊剤の欠如の組み合わせは、他の水分散性顆粒製剤に代わる、より効率的かつ優れた代替法を提供する。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「モネンシン」という用語は、モネンシン塩基、モネンシンの薬学的に許容される塩、またはモネンシンの他の塩を指す。「薬学的に許容される塩」という用語は、モネンシンの酸性または塩基性部分と共に存在する付加塩を指す。かかる塩には、当業者に既知である、ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００２に列挙される薬学的に許容される塩が含まれる。いくつかの実施形態では、「モネンシン」は、モネンシンナトリウムである。
【００１１】
酸付加特性を有する薬学的に許容される塩は、モネンシン及びその塩基機能性を含有するあらゆる中間体が、薬学的に許容される酸と反応したときに形成される。かかる酸付加塩を形成するために通常用いられる薬学的に許容される酸には、無機及び有機酸が含まれる。塩基付加特性を有する薬学的に許容される塩は、モネンシン及びその酸性機能性を含有するあらゆる中間体が、薬学的に許容される塩基と反応したときに形成される。かかる酸付加塩を形成するために通常用いられる薬学的に許容される塩基には、無機及び有機塩基が含まれる。
【００１２】
薬学的に許容される塩に加えて、本開示には他の塩が含まれる。これらは、化合物の精製において、もしくは他の薬学的に許容される塩の調製において中間体として働き得、または識別、特性評価、もしくは精製に有用である。
【００１３】
製剤中のモネンシンの量は、当該技術分野で既知であるように、治療効果を達成するのに適当である。本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、所望される利益を動物に提供する量を指し、治療及び予防投与の両方を含む。この量は、個体ごとに異なり、動物の全般的な健康状態及び治療される状態の根本的原因を含む、数々の要因に依存することになる。治療に使用されるモネンシンの量は、許容可能な変化率を与え、有益なレベルで所望の応答性を維持する。本発明の製剤の治療有効量は、当業者であれば、一般的に利用可能な物質及び手順を使用して容易に確認することができる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、好ましいモネンシンの形態は、２つの形態、すなわち結晶形態または菌糸状態で一般に市販されている、酸のナトリウム塩（すなわち、モネンシンナトリウム）である。モネンシンの結晶形態及び菌糸状態は両方とも、本開示に好適である。菌糸状態は、約２０％活性のみを有する一方、結晶形態は、少なくとも８００μｇ／ｍｇの効能を有し、標準薬局方物質（例えば、ＵＳＰ）であり、好ましい。本開示に使用可能な結晶モネンシンナトリウムは、Ｂｉｏｖｅｔ及びＪＳＣなどの多くの供給源から市販され、好ましくは、少なくとも９００μｇ／ｍｇの効能を有するはずである。
【００１５】
本開示のいくつかの実施形態では、製剤中のモネンシンの量は、異なり得る。いくつかの実施形態では、モネンシンは、約５％〜約８０％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、モネンシンは、約１０％〜約７５％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、モネンシンは、約１５％〜約７０％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、モネンシンは、約２０％〜約６５％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、モネンシンは、約２５％〜約６０％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、モネンシンは、約３０％〜約５５％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、モネンシンは、約３５％〜約５０％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、モネンシンは、約４０％〜約４５％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、モネンシンは、約４３％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。
【００１６】
結晶モネンシンナトリウムに特に関連して、これは、原材料の不純物のため（すなわち、材料の１００％未満が活性である）、市販のモネンシンナトリウムの約４３％（ｗ／ｗ）と等しい。本開示の１つの特定の実施形態では、モネンシンは、動物あたり約４００ｍｇ／日を与えるのにわずか１グラムの製剤が必要とされるよう、約４０％（ｗ／ｗ）の活性物質濃度を有する製剤を提供することを意図する、約４３％（ｗ／ｗ）の量で存在する結晶モネンシンナトリウムである。したがって、各１キログラムの開示される顆粒製剤は、約４００グラムのモネンシンを含有し得る。
【００１７】
モネンシンは任意に、水中での分散を向上させるように界面活性剤でコーティングされていてもよい。高濃度の活性物質を含む水分散性顆粒製剤について、コーティングされた活性物質が好ましい。コーティングに好ましい界面活性剤には、ポリソルベート、ポリエチレンソルビトールエステル（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、ポリエトキシル化ひまし油、及びレシチンなどの液体界面活性剤が含まれる。約１％（ｗ／ｗ）の界面活性剤が典型的に使用される。界面活性剤をモネンシンと共に噴霧及び／もしくは混合することによってコーティングを行うことができ、または界面活性剤をモネンシンと共に粉砕して活性物質をコーティングすることができる。
【００１８】
所望される本発明の水分散性顆粒製剤を達成するために、モネンシンが、小さく、比較的均一な粒子寸法を有することが有利であることが発見されてきた。いくつかの実施形態では、モネンシンの平均粒子寸法直径は、約３０ミクロン未満であり、モネンシンのうちの約８０％は、約２０ミクロン以下である。いくつかの実施形態では、モネンシンは、約１〜約２５ミクロンの平均粒子寸法直径を有し、モネンシンのうちの約８０％は、約２０ミクロン以下である。いくつかの実施形態では、モネンシンは、約５〜約２０ミクロンの平均粒子寸法直径を有する。いくつかの実施形態では、モネンシンは、約１０〜約１５ミクロンの平均粒子寸法直径を有する。いくつかの実施形態では、モネンシンは、約１０〜約１２ミクロンの平均粒子寸法直径を有する。モネンシンナトリウムなどのモネンシンの現在市販されている形態が、約４０〜約９０ミクロンの粒子寸法範囲を有することを考慮すると、原材料は、好ましくは、製剤の製造中により小さい粒子寸法に粉砕または微粒子化される。
【００１９】
本開示の製剤は、モネンシン及び／または１つ以上のさらなる薬学的活性成分に加えて、モネンシンの有効性に干渉しないか、または他の様式で妨害しないイオノホア抗生物質を含有し得る。かかるさらなる活性成分の例としては、主成分鉱物、例えば、いくつか挙げると、銅、セレン、コバルト、ヨウ素、亜鉛、ボロン、及びマンガンなどが挙げられる。
【００２０】
流動性、破砕性、分散性、及び再懸濁性の適切な特徴を有する好結果の水分散性モネンシン顆粒製剤を提供するために、本開示の製剤において数々の賦形剤が必要とされる。
【００２１】
モネンシンを湿らせるために界面活性剤が必要とされる。モネンシンが、とりわけ疎水性であることを考慮すると、理想的な製剤は、モネンシンの湿った状態を維持することが可能であるべきである。本開示の製剤に使用可能な界面活性剤または湿潤剤の非限定的なリストとしては、アニオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、カルボン酸塩、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム）、カチオン性界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウムなどの第４級アンモニウム塩）、両性界面活性剤（例えば、アルキルベタイン及びコカミドアルキルベタイン）、非イオン界面活性剤（例えば、アルキルポリグルコシド、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル（またはポリソルベート）及びアルコキシレート）、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は非イオン性である。いくつかの実施形態では、界面活性剤はアルキルポリグルコシドである。好適なアルキルポリグルコシドは、Ｃ８〜Ｃ１０アルキルポリグルコシドである。本開示に好適な市販のアルキルポリグルコシドは、水溶液中に７０％（ｗ／ｖ）アルキルポリグルコシドを含有するＡｇｎｉｑｕｅ（登録商標）ＰＧ  ８１０７（ＣＡＳ番号６８５１５−７３−１）である。Ａｇｎｉｑｕｅ（登録商標）ＰＧ  ８１０７はまた、湿潤剤特性も有する。
【００２２】
本開示のいくつかの実施形態では、製剤中の界面活性剤の量は、異なり得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約１％〜約２０％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約１％〜約１５％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約２％（ｗ／ｗ）で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約１％（ｗ／ｗ）で製剤中に存在する。
【００２３】
本開示の製剤に好適な結合剤の非限定的リストには、アニオン性結合剤（例えば、リグニンスルホン酸塩）、非イオン性結合剤（例えば、スクロース、他の糖、糖蜜、及び酢酸ナトリウムなどのいくつかの塩）、高分子結合剤、及びこれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、結合剤はアニオン性である。いくつかの実施形態では、結合剤はリグニンスルホン酸ナトリウムであり、これは、良好な分散有効性も提供する。本開示に好適な市販のリグニンスルホン酸ナトリウムは、Ｕｌｔｒａｚｉｎｅ  ＮＡ（ＣＡＳ番号８０６１−５１−６）である。Ｕｌｔｒａｚｉｎｅ  ＮＡはまた、分散剤特性も有する。
【００２４】
本開示のいくつかの実施形態では、製剤中の結合剤の量は、異なり得る。いくつかの実施形態では、結合剤は、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、結合剤は、約５％〜約２０％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、結合剤は、約１２％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、結合剤は、約１０％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、結合剤は、約９％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、結合剤は、約８％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、結合剤は、約７％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。
【００２５】
本開示の製剤に好適な充填剤の非限定的リストには、ラクトース一水和物、グルコース、スクロース、糖、マンニトール、修飾等、セルロース、ケイ酸マグネシウム一水和物、合成非晶質アルミナシリカまたはケイ酸塩、含水アルミナケイ酸塩、及びこれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、充填剤は、ケイ酸マグネシウム一水和物及び非晶質アルミナケイ酸塩の組み合わせである。ケイ酸マグネシウム一水和物は、Ｔａｌｃ  ＳＦ（Ｓｕｐｅｒｆｉｎｅ）１５（ＣＡＳ番号１４８０７−９６−６）として市販されている。Ｔａｌｃ  ＳＦ  １５はまた、固化防止剤、潤沢剤、及び分散剤特性も有する。非晶質アルミナケイ酸塩は、Ｈａｒｂｏｒｌｉｔｅ（登録商標）２００（ＣＡＳ番号９３７６３−７０−３）として市販されており、これはパーライトである。本開示のいくつかの実施形態では、製剤中の充填剤の量は、異なり得る。いくつかの実施形態では、充填剤は、約１％〜約８５％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約５％〜約８０％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約１０％〜約７５％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約１５％〜約７０％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約２０％〜約６５％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約２５％〜約６０％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約３０％〜約５５％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約３５％〜約５０％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約４０％〜約４５％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約２９％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約２８％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約２７％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約２６％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約２４％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約２２％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約２０％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約１８％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約１６％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約１４％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約１２％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約１０％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。製剤に添加される充填剤の量は、一般に、製剤中に含まれるモネンシンの量によって調節されることになる。
【００２６】
本開示の製剤は、崩壊剤を必要としない。崩壊剤は、製薬業において、高圧打錠機による粉末の圧縮によって生産された錠剤の構成成分として主に使用される。崩壊剤は、一般に、不溶性物質である。崩壊剤は、乾燥した圧縮錠剤または顆粒が湿ったときに膨張し、製剤を崩壊させて、活性成分を利用可能にすることができる。いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、湿式造粒プロセスを介して調製される。崩壊剤は、一般に、湿式造粒法プロセスにおける使用には不適切である。従来の崩壊剤の湿式造粒法プロセスへの組み込みは、崩壊剤は、造粒に使用される水との接触の際に膨張するため、標準的技法ではない。顆粒の乾燥に際して、崩壊剤粒子は収縮し、空隙を生み出し、次いで、続く顆粒の水和作用に際して空隙中に再び拡張し、効率的に機能し損なう。さらに、崩壊剤の種類、粒子寸法、及び使用される崩壊剤の質によっては、湿式造粒プロセスの湿気のあるプレミックスは、弾性を有し、取り扱いにくくなり得る。本開示の製剤のいくつかの実施形態で好適でない崩壊剤の非限定的なリストには、いくつかを挙げると、結晶セルロース、アルファ化でんぷん、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、膨張性ベントナイト粘土、架橋性ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、他の修飾でんぷん、及び修飾セルロース、ならびにこれらの組み合わせが含まれる。
【００２７】
本開示の製剤は、さらなる賦形剤及び／または添加剤、例えば、色素、着色剤、充填剤、希釈剤、固化防止剤、消泡剤、甘味料、香味料、防腐剤、酸化防止剤、安定剤、及びエンドユーザに所望され得る他の補助添加剤などを含んでもよい。
【００２８】
本開示のいくつかの実施形態では、製剤は、
約２０％〜約６０％（ｗ／ｗ）のモネンシンと、
アルキル硫酸、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、カルボン酸塩、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、第４級アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、アルキルベタイン、コカミドアルキルベタイン、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、アルキルポリグルコシド、ポリソルベート、アルコキシレート、及びこれらの組み合わせから選択される、約１％〜約５％（ｗ／ｗ）の１つ以上の界面活性剤と、
リグニンスルホン酸塩、リグニンスルホン酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせから選択される、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の１つの結合剤と、
ラクトース一水和物、グルコース、スクロース、糖、マンニトール、修飾糖、セルロース、ケイ酸マグネシウム一水和物、非晶質アルミナケイ酸塩、及びこれらの組み合わせから選択される、約１０％〜約７０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の充填剤と、を含む。
【００２９】
本開示のいくつかの実施形態では、製剤は、
約３５〜約５５％（ｗ／ｗ）のモネンシンと、
約１％〜約５％（ｗ／ｗ）のアルキルポリグルコシドと、
約５％〜約１５％（ｗ／ｗ）のリグニンスルホン酸ナトリウムと、
約２０％〜約４０％（ｗ／ｗ）のケイ酸マグネシウム一水和物と、
約１０％〜約３０％（ｗ／ｗ）の非晶質アルミナケイ酸塩と、を含む。
【００３０】
本開示のいくつかの実施形態では、製剤は、モネンシンを約４３％（ｗ／ｗ）、アルキルポリグルコシドを約１％（ｗ／ｗ）、リグニンスルホン酸ナトリウムを約８％（ｗ／ｗ）、及びケイ酸マグネシウム一水和物を約１８％（ｗ／ｗ）、及び非晶質アルミナケイ酸塩を約２７％（ｗ／ｗ）含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、残留水分が製剤中に存在することになる。製造プロセス（乾燥）中に水が除去された後、いくらかの残留水分が残る。いくつかの実施形態では、最大で約２％（ｗ／ｗ）の水が製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、最大で約１％（ｗ／ｗ）の水が製剤中に存在する。
【００３２】
本開示は、規則的な寸法及び形状を有する顆粒を提供する。本明細書で使用される場合、「規則的な寸法及び形状」という用語は、ユーザが正確に体積を測定することを可能にするために、厳密にサイズ化されて適度に一定のかさ密度を有する顆粒を指す。水分散性顆粒の体積測定は、ユーザにとって、現場での使用の場合において必要とされる量を秤量するよりも、便宜上好ましい。ほとんどの他の造粒プロセスとは異なり、本開示の湿式造粒プロセスは、所望の寸法範囲内にある一定の寸法の顆粒を生産する。平均顆粒寸法は、造粒機の構成への変化によって変更することができる。いくつかの実施形態では、典型的な顆粒製品回収率は、約０．７５〜約１．７５ミリメートルの直径寸法範囲内で最低９０％である。いくつかの実施形態では、典型的な顆粒製品回収率は、約０．７５〜約１．７５ミリメートルの直径寸法範囲内で最低９５重量％である。これらの範囲内で、少量の過大及び過小顆粒は、スクリーニングによって除去され、プロセスに戻される。本開示の顆粒の形状及び表面性状もまた重要である。滑らかな性状の顆粒は、荒い性状の角形チップ型顆粒よりも容易に流動性を提供し、輸送及び取り扱い中の摩擦に対してより抵抗力を有するため、より少ない発塵をもたらす。
【００３３】
本開示の様々な実施形態は、
約４０％〜約５０％（ｗ／ｗ）のモネンシンナトリウムと、
約１％〜約５％（ｗ／ｗ）のアルキルポリグルコシドと、
約５％〜約１５％（ｗ／ｗ）のリグニンスルホン酸ナトリウムと、
約２０％〜約３０％（ｗ／ｗ）のケイ酸マグネシウム一水和物と、
約１０％〜約２０％（ｗ／ｗ）の非晶質アルミナケイ酸塩と、
最大で約２％（ｗ／ｗ）の水と、からなる水分散性顆粒製剤を用いる。
【００３４】
いくつかの実施形態では、モネンシンナトリウムは、約４３％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、アルキルポリグルコシドは、約１％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、リグニンスルホン酸ナトリウムは、約８％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、ケイ酸マグネシウム一水和物は、約１８％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、非晶質アルミナケイ酸塩は、約２７％（ｗ／ｗ）で存在する。いくつかの実施形態では、水は、最大で約１％（ｗ／ｗ）の量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、水分散性顆粒は、規則的な寸法及び形状を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、本開示は、水または乳中に分散された治療有効量の本開示の製剤を含む液体製剤を提供する。ある実施形態では、液体は水である。
【００３６】
本開示の製剤は、それらが直接または間接的に（ＤＯＳＡＴＲＯＮ（登録商標）またはＮｕｔｒｉＤｏｓｅなどの分配装置を介して）に、水桶などの動物用飲料水システムに添加することができるように、あるいはそれらを水と混合して水薬を介して動物に投与することができるように、水中に容易に分散可能であるよう設計されている。動物の飲料水システムに製剤を添加する場合、飲む際に動物が治療有効量のモネンシンを取り込むことができるように、水への添加に際して製剤は容易に分散して、モネンシンの実質的に安定な溶液を水中全体に均一に供給する。したがって、本開示はまた、本開示の製剤を動物に投与する様々な方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の製剤を液体と混合し、製剤を動物に経口投与することを含む、モネンシンを動物に与える方法を提供する。いくつかの実施形態では、液体は水である。いくつかの実施形態では、液体は乳である。いくつかの実施形態では、動物は反芻動物である。いくつかの実施形態では、動物はウシ（ｂｏｖｉｎｅ）である。いくつかの実施形態では、動物は雌ウシ（ｃｏｗ）である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の製剤を動物の飲料水に供給することを含む、モネンシンを動物に投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、動物は反芻動物である。いくつかの実施形態では、動物はウシ（ｂｏｖｉｎｅ）である。いくつかの実施形態では、動物は雌ウシ（ｃｏｗ）である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の製剤を動物に投与する方法を提供し、該投与は水分配システムを介する。いくつかの実施形態では、動物は反芻動物である。いくつかの実施形態では、動物はウシ（ｂｏｖｉｎｅ）である。いくつかの実施形態では、動物は雌ウシ（ｃｏｗ）である。
【００３９】
本開示はまた、様々な治療方法も提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、乳生産効率の増加を必要とする動物に治療有効量の本開示の製剤を投与することを含む、動物における乳生産効率を増加させる方法を提供する。本明細書で使用される場合、「乳生産効率を増加させる」という用語は、餌料摂取量の単位あたりの、動物による販売可能な固体の生産における増加を指す。いくつかの実施形態では、動物は反芻動物である。いくつかの実施形態では、動物はウシ（ｂｏｖｉｎｅ）である。いくつかの実施形態では、動物は雌ウシ（ｃｏｗ）である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本開示は、ケトーシスの治療または予防を必要とする動物に治療有効量の本開示の製剤を投与することを含む、動物におけるケトーシスを治療または予防する方法を提供する。「予防する」とは、患者が、本明細書に記載される病態のいずれかを発症または発達する可能性を低減させることを指し、予防投与を含む。「予防する」という用語は、特定の病態に罹患しやすい動物にとりわけ適用可能である。「治療する」とは、疾患もしくは状態を調停すること、予防すること、疾患の臨床効果を逆転すること、そのさらなる進行を軽減すること、または疾患もしくは状態に関連付けられる症状を回復させることを指す。いくつかの実施形態では、動物は反芻動物である。いくつかの実施形態では、動物はウシ（ｂｏｖｉｎｅ）である。いくつかの実施形態では、動物は雌ウシ（ｃｏｗ）である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本開示は、鼓腸症の治療または予防を必要とする動物に治療有効量の本開示の製剤を投与することを含む、動物における鼓腸症を治療または予防する方法を提供する。本明細書で使用される場合、「鼓腸症」という用語は、反芻胃内の過剰なガス蓄積によってもたらされる有害性の高い状態を指す。冒された動物は、安定した気泡に捕捉されたガスにより、ゲップでガスを処理できない。反芻胃内での泡度は、鼓腸症の病因である。いくつかの実施形態では、動物は反芻動物である。いくつかの実施形態では、動物はウシ（ｂｏｖｉｎｅ）である。いくつかの実施形態では、動物は雌ウシ（ｃｏｗ）である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、反芻動物に投与される。本明細書で使用される場合、「反芻動物」は、複雑な３つまたは４つの胃を有し、典型的には、前に飲み込んだものを再び噛む、偶蹄目の有蹄動物を指す。反芻動物の非網羅的な例としては、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ヒツジ、ヤギ、雄ウシ、ジャコウシ、ラマ、アルパカ、グアナコ、シカ、バイソン、アンテロープ、ラクダ、及びキリンが挙げられる。いくつかの実施形態では、動物はウシ（ｂｏｖｉｎｅ）である。本明細書で使用される場合、「ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）」という用語は、いくつか挙げると、ウシ（ｃａｔｔｌｅ）、雌ウシ（ｃｏｗ）、バイソン、アフリカ水牛、スイギュウ、ヤク、及びアンテロープを指す。いくつかの実施形態では、動物は雌ウシ（ｃｏｗ）である。いくつかの実施形態では、動物はヤギである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本開示は、治療に使用するための製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の製剤を液体と混合し、製剤を動物に経口投与することを含む、動物へのモネンシンの提供に使用するための製剤を提供する。いくつかの実施形態では、液体は水または乳である。いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の製剤を動物の飲料水に供給することを含む、動物へのモネンシンの投与に使用するための製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、乳生産効率の増加を必要とする動物に治療有効量の製剤を投与することを含む、動物における乳生産効率の増加に使用するための製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ケトーシスの治療または予防を必要とする動物に治療有効量の製剤を投与することを含む、動物におけるケトーシスの治療または予防に使用するための製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、鼓腸症の治療または予防を必要とする動物に治療有効量の製剤を投与することを含む、動物における鼓腸症の治療または予防に使用するための製剤を提供する。いくつかの実施形態では、動物は反芻動物である。いくつかの実施形態では、動物は雌ウシ（ｃｏｗ）である。いくつかの実施形態では、投与は、水分配システムを介する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の製剤を液体と混合し、製剤を動物に経口投与することを含む、動物へのモネンシンの提供に使用するための薬品の製造のための製剤の使用を提供する。いくつかの実施形態では、液体は水または乳である。いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の製剤を動物の飲料水に供給することを含む、動物へのモネンシンの投与に使用するための薬品の製造のための製剤の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、乳生産効率の増加を必要とする動物に治療有効量の製剤を投与することを含む、動物における乳生産効率の増加に使用するための薬品の製造のための製剤の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ケトーシスの治療または予防を必要とする動物に治療有効量の製剤を投与することを含む、動物におけるケトーシスの治療または予防に使用するための薬品の製造のための製剤の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、鼓腸症の治療または予防を必要とする動物に治療有効量の製剤を投与することを含む、動物における鼓腸症の治療または予防に使用するための薬品の製造のための製剤の使用を提供する。いくつかの実施形態では、動物は反芻動物である。いくつかの実施形態では、動物は雌ウシ（ｃｏｗ）である。いくつかの実施形態では、投与は、水分配システムを介する。
【００４５】
当業者には理解されるように、動物は、処理された水を適宜飲むことになるが、１日あたりに動物が一般に飲む水の平均量に基づき、動物が実質的に治療有効量のモネンシンを取り込むことになることが企図される。したがって、モネンシンが、飲料水中の実質的な安定溶液中に許容可能な濃度で留まることが重要である。また、安全かつ実践的な形態で治療を提供するためには、モネンシンが、十分な時間にわたって飲料水全体に均一に分散されている状態で留まることも重要である。
【００４６】
本開示はまた、水分散性モネンシン顆粒の製造のためのプロセスも提供する。本開示のプロセスは、規則的な寸法及び形状を有する顆粒の高いシングルパス回収率を生み出す。本明細書で使用される場合、「高いシングルパス回収率」は、本開示のプロセスにおいて、少なくとも約９０重量％、より好ましくは少なくとも約９５重量％の顆粒が、所望の寸法範囲内にあるため、混合製品（すなわち、モネンシンと賦形剤）について単一の造粒工程のみが必要とされることを意味する。本開示のプロセスによって生産された水分散性顆粒は、顆粒が、単一の必須な造粒工程に加えたいかなる造粒工程も経なくてもいいほど高品質である。いくつかの実施形態では、最小で９０％の顆粒は、本開示のプロセスによって、０．７５〜１．７５ミリメートルの寸法範囲内で生産され、最大で１０％の過大及び過小の顆粒が、スクリーニングによって除去され、造粒プロセスに戻される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、粉砕工程及び混合工程の２つの前処理工程、ならびに１つの造粒の処理工程が存在する。
【００４８】
前処理粉砕工程は、所望の粒子寸法へのモネンシンの粉砕を伴う。適切な流動性、破砕性、分散性、及び再懸濁性の適切な特徴を有する水分散性顆粒製剤を生産するために、モネンシンの粒子寸法が重要であることを発見した。粉砕工程は、湿式粉砕または乾式粉砕処理を使用して実施することができる。本開示に好適な湿式粉砕処理の例としては、ビーズミルが挙げられる。本開示に好適な乾式粉砕処理には、いくつか挙げると、エアミリング、エアジェットミリング、微粒子化、及び流体エネルギーミリングが含まれる。所望の粒子寸法へのモネンシンの乾式または湿式粉砕の任意の好適な方法は、本開示に従って利用され得ることが想定される。
【００４９】
モネンシンが所望の粒子寸法に粉砕されると、粉砕された製品は、別の場所での調合のための続く使用のために中間体製品（例えば、粉砕後製品）として取り上げられる。いくつかの実施形態では、粉砕されたモネンシンは、粉砕後に全ての賦形剤と混合するべきである。いくつかの実施形態では、これは、構成成分のそれぞれを少量、混合容器に交互にかつ順次、均質な混合物が生産されるまで添加することによって行われる。混合時間は、バッチの大きさによって異なる。約４５ｋｇのバッチの大きさは、少なくとも５分間の混合を必要とする。Ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ  Ｒｉｂｂｏｎ  Ｂｌｅｎｄｅｒは、本開示に好適な混合装置の例である。
【００５０】
製剤の構成成分が混合されると、次いで、混合成分は造粒される。造粒工程は、湿式造粒プロセスのみを使用して実施することができる。得られた水分散性顆粒の所望の特徴（すなわち、顆粒寸法分布、顆粒の強度及び破砕性、水分散性能、ならびにその顆粒形態及び水中分散時の両方における活性成分の安定性）の点で、最も好結果の製剤を提供することが発見されてきたため、湿式造粒法が好まれる。本開示に好適な湿式造粒プロセスの例としては、いくつか挙げると、パン及びドラムでの造粒プロセス、押出成形、及び噴霧乾燥が挙げられる。あらゆる種類の湿式造粒プロセスが、本開示によって企図される。Ａ  Ｊａｃｋｓｏｎ  ＆  Ｃｒｏｃｋｅｔｔ  Ｎｏ．  ４  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒは、本開示に好適な湿式造粒装置の例である。乾式造粒プロセスは、本開示には好適でない。高圧乾燥圧縮の使用は、高密度なケーキの生産をもたらし、その高密度なケーキを機械的に破壊することは、不規則な寸法及び形状を有する角形チップの生産をもたらす。
【００５１】
微粉末が湿式造粒機を通されて顆粒を形成すると、より大きい粒子を除去して、得られた粒子が一定の寸法であることを確実にするための任意の篩い分け工程が存在する。次いで、より大きい粒子は、再度処理されるために造粒機に戻される。振動篩は、本開示に好適な篩い分け装置の例である。
【００５２】
本開示の様々な実施形態は、湿式造粒プロセスを使用して界面活性剤、結合剤、及び充填剤と共にモネンシンを造粒して、顆粒を形成することを含み、該モネンシンは、造粒前に約３０ミクロン未満の平均粒子寸法直径まで粉砕される、本開示の製剤の調製のためのプロセスを利用する。いくつかの実施形態では、湿式造粒プロセスは、低圧湿式造粒プロセスである。いくつかの実施形態では、プロセスは、顆粒を篩い分けすることをさらに含む。いくつかの実施形態では、篩い分け工程は、乾式プロセスである。いくつかの実施形態では、篩い分け工程は、湿式プロセスである。いくつかの実施形態では、モネンシンは、造粒前に湿式粉砕処理によって粉砕される。いくつかの実施形態では、モネンシンは、造粒前に乾式粉砕処理によって粉砕される。いくつかの実施形態では、モネンシンは、約１〜約２５ミクロンの平均粒子寸法直径を有し、モネンシンのうちの約８０％は、約２０ミクロン以下である。いくつかの実施形態では、モネンシンは、約５〜約２０ミクロンの平均粒子寸法直径を有する。いくつかの実施形態では、モネンシンは、約１０〜約１５ミクロンの平均粒子寸法直径を有する。いくつかの実施形態では、粉砕されたモネンシンは、約８〜約１２ミクロンの平均粒子寸法直径を有する。いくつかの実施形態では、水分散性顆粒は、規則的な寸法及び形状を含む。
【００５３】
本開示の製剤の非限定的な実施例がここに記載され、これらの実施例のそれぞれにおける製剤は、上記のプロセスによって調製することができる。
【００５４】
実施例１
【表１】
0006403242.tif 000002
【００５５】
実施例２
【表２】
0006403242.tif 000003
【００５６】
実施例３
【表３】
0006403242.tif 000004
【００５７】
実施例４
【表４】
0006403242.tif 000005
【００５８】
実施例５
【表５】
0006403242.tif 000006
【００５９】
実施例６
【表６】
0006403242.tif 000007
【００６０】
上の実施例の製剤は、治療される動物の飲料水システムへの添加に好適であるか、あるいは水または乳と混合して水薬製剤を提供することができる。
【００６１】
研究１：適合性
実施例１の製剤の、乳牛の飲料水にしばしば添加される様々な材料との適合性を試験する研究を実施することができる。試験することができる材料には、硫酸亜鉛七水和物、塩化マグネシウム六水和物、硫酸銅五水和物、及びＢｌｏａｔｅｎｚ  Ｐｌｕｓが含まれる。これらの研究は、実施例１の製剤が、全ての塩及びＢｌｏａｔｅｎｚ  Ｐｌｕｓとの望ましい適合性を提示することを示す。適合性は、凝結、過剰析出、または他の有害反応の任意の兆候を示す混合物のいずれにおいても提示されなかった。塩化マグネシウム溶液は、試験の初期段階において顆粒及び分散した粒子にいくらかの浮揚性を提供するようである。
【００６２】
研究２：プロセス開発
短期（２カ月）安定性研究及び適合性試験プログラムに使用するための実験室用「Ｇｒａｎｔｒｏｌ」造粒機を介して、実施例１の製剤の１．３ｋｇの実験室用バッチを調製する。Ｇｒａｎｔｒｏｌ造粒機プロセスは、連続的に供給される造粒機を使用して、適切な場合、工業用活性成分、界面活性剤、または他の成分の湿式混和物を、シングルパス中に一定の寸法及び密度の顆粒に変換するプロセスである。
【００６３】
水の一部を、表１に提示される割合で造粒に使用しながら、Ｕｌｔｒａｚｉｎｅ  ＮＡ及びＡｇｎｉｑｕｅ（登録商標）ＰＧ  ８１０７を溶液に加える。
【表７】
0006403242.tif 000008
【００６４】
乾燥成分を調合し、界面活性剤溶液を３３．３３ｇ／１００ｇ乾燥の割合で添加し、徹底的に調合する。水を徐々に添加し、適切な稠度を有する湿気のある均一に着色されたプレミックスが形成されるまで調合する。湿気のあるプレミックスを応力処理のために２回造粒機に通す。水の量は、第１の通過ではちょうどよいが、第２の通過ではわずかに多すぎる。それは高速で造粒する。押出成形物は、凝集性を有し、分解しやすい。湿った顆粒を４５℃で乾燥させ、０．７５０ｍｍ及び１．７ｍｍスクリーンを通してスクリーニングする。通常約５重量％未満、より好ましくは約４．６重量％未満の非常に少ない過大粒または微粉末が生産される。造粒機及びスクリーニングにおける損失の後、１．２４ｋｇが回収される。２０℃で分散する時間は６５秒であり、これは十分に設計の範囲内であり、懸濁液の視覚的品質は優良である。結果は、表２に提供される。
【表８】
0006403242.tif 000009
【００６５】
実施例１の製剤の５ｋｇバッチを製造して、より大きいスケールのバッチに進む前に製造プロセスを試験する。造粒水の大部分にＵｌｔｒａｚｉｎｅ  ＮＡの全てを溶解することで形成された強粘液は、パイロットプラントブレンダーの液体送達系の好ましいノズルを通して効率的に噴霧することができない場合がある。乾燥プレミックス１００ｋｇあたり３ｋｇの追加の水のみを許容することは、粒子寸法の変動及び粉末原材料の吸収能力、ならびに周囲条件（温度及び湿度）を補うために必要とされ得る、工業プロセスにおける水位調節のために適当な適応性を提供しない。
【００６６】
実施例６の製剤の４５ｋｇの試験用バッチを生産することができる。例えば、全ての原材料は、表３に指定されるように予め秤量される。次に、１．００ｋｇの蒸留水（周囲水）及びＡｇｎｉｑｕｅ（登録商標）ＰＧ  ８１０７を清潔な２０Ｌバケツに添加することができる。羽根車を備える機械的撹拌器を使用して、Ａｇｎｉｑｕｅ（登録商標）ＰＧ  ８１０７を分散させる。次いで、表３に指定されるように、Ｈａｒｂｏｒｌｉｔｅ（登録商標）２００、Ｕｌｔｒａｚｉｎｅ  ＮＡ、Ｔａｌｃ  Ｓｕｐｅｒｆｉｎｅ  １５、及び粉砕されたモネンシンナトリウムを、断続的リボンブレンダーに添加する。次に、断続的リボンブレンダーを作動させ、およそ５分間調合する。調合中、噴霧ノズルを通して１．８０ｋｇのＡｇｎｉｑｕｅ（登録商標）ＰＧ  ８１０７溶液を注入する。次に、調合中に、Ａｇｎｉｑｕｅ（登録商標）ＰＧ  ８１０７溶液容器、ライン、及びノズルを、およそ９ｋｇの蒸留水で、断続的リボンブレンダーへと洗い流す。必要に応じて、追加の蒸留水を添加してもよい。成分の調合を、均質な混合物が達成されるまで継続する。調合の完了時に、湿気のあるプレミックスをブレンダー運搬装置に移す。次に、造粒機にプレミックスを満たし、プレミックスを造粒機及び調節装置／圧縮機を通し、プレミックスを乾燥機容器に入れる。次いで、乾燥機容器を流動層乾燥機内に置き、出口温度が５０℃に達するまでプレミックスを５０℃で乾燥させる。乾燥が完了すると、乾燥機及び振動ソックスを停止させ、乾燥トロリーを除去し、粉塵の存在について顆粒を検査する。次に、容器を乾燥機から除去し、容器放出ホッパーへと方向転換する。ホッパーは、保管ホッパーへと完全に放出される。篩い分けを開始し、ホッパーが空になるまで製品を２０Ｌバケツ内に満たす。
【表９】
0006403242.tif 000010
【００６７】
この試験用バッチから以下のことを結論付けることができる。製品は、Ｊａｃｋｓｏｎ＆Ｃｒｏｃｋｅｔｔ  Ｎｏ．４造粒機を通して、凝集が生じることなく良好に造粒する。これは、８．５％（ｗ／ｗ）でのＵｌｔｒａｚｉｎｅの量及び使用された水の量が好ましかったことを示す。しかしながら、容器内のいくらかの凝集は、わずかに多すぎる水が使用されたことを示した。容器内での滞留時間を低減すれば、これらの形成を補うことができた。流体層乾燥機での３．５の設定は、許容可能なようであり、過剰な粉塵形成をもたらさない。調合された湿気のあるプレミックス中のモネンシンの均質性は、許容可能であると考えられ、これは、リボンブレンダーが、造粒前に均質な調合物を生産する能力を有することを示す。最終乾燥製品中のモネンシンの均質性は、許容可能であると考えられ、これは、リボンブレンダーの後に生じる処理が、均質性に悪影響を及ぼさないことを示す。使用された振動篩いのスクリーン寸法は、良好な製品の損失を伴わない粉塵及び凝集物の除去に好適なようである。水の量を４５ｋｇバッチあたりおよそ３００ｇ低減させることが推奨される。
【００６８】
研究３：安定性
４３％（ｗ／ｗ）の活性モネンシンを含む本開示の水分散性モネンシン顆粒製剤の許容可能な有効期間を判定するために、促進安定性試験を実施する。実施例１に記載の製剤の１．３ｋｇの実験室用バッチを、６０日間の５４℃での促進安定性試験に供する。この研究は、極限条件下で製剤がどれほど安定であるかを試験するように設計されている。全ての結果は、仮安定性仕様または目標に応じ、これは、製剤が安定性を有し、極限以下の条件下でより長い期間保存することができることを示す。結果は、表４に提供される。
【００６９】
工業的に生産された製品が、４００ｍｇ／ｇモネンシンナトリウムの開始含有量を有すると仮定すると、結果は、製品は、有効期間の終わりの時点で、減少が０日目の結果の１５％未満である（すなわち、０日目の８５〜１１５％以内）ため、仮安定性仕様の範囲内にまだあることを示す。上の過程は、５４℃での６０日間は、３０℃での３６カ月間と同等であるというものである。
【表１０】
0006403242.tif 000011
【００７０】
実施例１に記載の製剤の４５ｋｇの試験用バッチを、１４日間の５４℃での促進安定性試験に供する。全ての結果は、仮安定性仕様または目標に応じ、上の６０日間の研究に匹敵する。結果は、表５に提供される。
【表１１】
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