(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物：
【化１】
0006387401.tif 000046
（式中、
ＭＢＧは、
【化２】
0006387401.tif 000047
であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ベンジルまたは（ヘテロアリール）アルキルであり、
Ｒ２は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロアルキル、（アルコキシ）アルキル、（ハロアルコキシ）アルキル、（アリール）アルキル、（アリール）アルケニル、（アリール）アルキニルまたは（ヘテロアリール）アルキルであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒ４からの１、２または３つの基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、０、１、２または３つの独立したＲ４で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ４は独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、チオハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはチオアミド（（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ２）である）。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ、ベンジルまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈである、請求項２に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項４】
Ｒ２は、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、（アルコキシ）アルキル、（ハロアルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロシクロアルコキシであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒ４からの１、２または３つの基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項５】
Ｒ３は、０、１、２または３つの独立したハロで任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６】
Ｒ３は、２，４−ジフルオロフェニルまたは２−フルオロ−４−クロロフェニルである、請求項５に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項７】
Ｒ４は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはチオアミド（（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ２）である、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項８】
Ｒ１は、Ｈ、ベンジルまたはアルキルであり、
Ｒ２は、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、（アルコキシ）アルキル、（ハロアルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロシクロアルコキシであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒ４からの１、２または３つの基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、０、１、２または３つの独立したハロで任意に置換されたフェニルであり、かつ
Ｒ４は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはチオアミド（（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ２）である、
請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項９】
金属に対する以下の種類の化学相互作用もしくは結合：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、δ結合または逆結合相互作用のうちの１つ以上の形成によって金属酵素に対する親和性を達成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１０】
金属に結合する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１１】
鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスタ、ニッケル、モリブデンまたは銅に結合する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１２】
チトクロームＰ４５０ファミリー、ヒストン脱アセチル化酵素、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素および一酸化窒素合成酵素から選択される酵素クラスを阻害する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１３】
４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシル転移酵素、フマル酸還元酵素、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼおよびキサンチン酸化酵素から選択される酵素を阻害する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１４】
１−デオキシ−Ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームP450 2A6、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａリガーゼ、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSV E1ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）およびビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）から選択される酵素を阻害する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１５】
金属に結合するものとして特定されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１６】
鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスタ、ニッケル、モリブデンまたは銅に結合するものとして特定されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１７】
チトクロームＰ４５０ファミリー、ヒストン脱アセチル化酵素、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素および一酸化窒素合成酵素から選択される酵素クラスを阻害するものとして特定されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１８】
４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシル転移酵素、フマル酸還元酵素、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼおよびキサンチン酸化酵素から選択される酵素を阻害するものとして特定されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１９】
ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を阻害する、あるいは阻害するものとして特定されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２０】
標的酵素に対する活性範囲および標的外酵素に対する活性範囲を有するものとして特定されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２１】
金属酵素活性の阻害に使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２２】
前記金属酵素との接触が生体内で行われる、請求項２１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２３】
前記金属酵素との接触が生体外で行われる、請求項２１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２４】
前記金属酵素は、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスタ、ニッケル、モリブデンまたは銅である金属原子を含む、請求項２１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２５】
前記金属酵素は、チトクローム、チトクロームＰ４５０ファミリー、ヒストン脱アセチル化酵素、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素および一酸化窒素合成酵素から選択される酵素クラスのメンバーである、請求項２１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２６】
前記金属酵素はラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）である、請求項２１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２７】
前記金属酵素は、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシル転移酵素、フマル酸還元酵素、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼおよびキサンチン酸化酵素である、請求項２１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２８】
前記金属酵素は、１−デオキシ−Ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームP450 2A6、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａリガーゼ、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSV E1ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）である、請求項２１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２９】
対象に投与される、請求項２１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３０】
前記式Ｉの化合物は、標的酵素に対する活性範囲および標的外酵素に対する活性範囲を有するものとして特定されている、請求項２１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３１】
対象における金属酵素活性の調整に使用するための請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３２】
金属酵素に関連する障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療に使用するための請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３３】
金属酵素に関連する障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療に使用するための請求項１に記載の化合物であって、前記対象が、金属酵素に関連する障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定されており、その結果、前記対象が前記障害もしくは疾患に対して治療される、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３４】
金属酵素媒介性障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療に使用するための請求項１に記載の化合物であって、前記対象が、金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定されており、その結果、前記対象における金属酵素活性が調整される、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３５】
前記疾患もしくは障害は、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシル転移酵素、フマル酸還元酵素、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼまたはキサンチン酸化酵素のいずれかによって媒介される、請求項３４に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３６】
前記疾患もしくは障害は、１−デオキシ−Ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームP450 2A6、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａリガーゼ、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSV E1ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のいずれかによって媒介される、請求項３４に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３７】
前記疾患もしくは障害は、癌、心血管疾患、内分泌疾患、炎症性疾患、感染症、婦人科疾患、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患または胃腸疾患である、請求項３４に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３８】
前記疾患もしくは障害は、全身性真菌感染症または爪真菌症である、請求項３４に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３９】
請求項１の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物と農業的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を植物または種子に接触させる工程を含む、植物中または植物上の金属酵素媒介性疾患または障害を治療または予防する方法。
【請求項４１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を植物または種子に接触させる工程を含む、植物上の微生物における金属酵素活性を阻害する方法。
【請求項４２】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を植物または種子に接触させる工程を含む、植物中または植物上の真菌性疾患または障害を治療または予防する方法。
【請求項４３】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を植物または種子に接触させる工程を含む、植物中または植物上の真菌の成長を治療または予防する方法。
【請求項４４】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を植物または種子に接触させる工程を含む、植物中または植物上の微生物を阻害する方法。
【請求項４５】
エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホール、メトコナゾール、ミクロブタニル、シプロコナゾール、プロチオコナゾールおよびプロピコナゾールから選択されるアゾール系殺真菌剤をさらに含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４６】
トリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビンおよびアゾキシストロビンからなる群から選択されるストロビルリン系殺真菌剤をさらに含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物と薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項４８】
さらなる治療薬をさらに含む、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
抗癌薬、抗真菌薬、心血管作動薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞毒性薬、抗細胞増殖薬、代謝性疾患薬、眼科疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬または胃腸疾患薬であるさらなる治療薬をさらに含む、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５０】
式ＩＩの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物：
【化３】
0006387401.tif 000048
（式中、
Ｒ５は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロアルキル、（アルコキシ）アルキル、（ハロアルコキシ）アルキル、（アリール）アルキル、（アリール）アルケニル、（アリール）アルキニルまたは（ヘテロアリール）アルキルであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒ６からの１、２または３つの基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ６は独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、チオハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはチオアミド（（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ２）であるが、
但し、Ｒ５は
【化４】
0006387401.tif 000049
にはなり得ない）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年５月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／８２８，０６８号の利益および優先権を主張するものであり、その内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
生体は、特異的に金属を取り込み、それらを細胞内貯蔵部位に輸送し、最終的にそれらを使用部位に輸送する厳重に規制されたプロセスを発達させた。生体系での亜鉛および鉄などの金属の最も重要な機能の１つは、金属酵素の活性を可能にすることである。金属酵素は、金属イオンを酵素活性部位に取り込み、触媒プロセスの一部として金属を利用する酵素である。特性が明らかな全ての酵素の１／３以上は金属酵素である。
【０００３】
金属酵素の機能は、酵素の活性部位に金属イオンが存在するか否かに大きく依存している。活性部位の金属イオンに結合して不活性化させる物質によって酵素の活性が著しく低下することは十分に認識されている。体の自然機能は、酵素活性が望まれていない期間に特定の金属酵素の活性を低下させるためにこの同じ戦略を用いている。例えば、タンパク質ＴＩＭＰ（組織メタロプロテアーゼ阻害物質）は、様々なマトリックスメタロプロテアーゼ酵素の活性部位の亜鉛イオンに結合し、それにより、酵素活性を停止させる。製薬業界は、治療薬の設計に同じ戦略を使用している。例えば、アゾール系抗真菌薬フルコナゾールおよびボリコナゾールは、標的酵素ラノステロールデメチラーゼの活性部位に存在するヘム鉄に結合し、それにより酵素を不活性化させる１−（１，２，４−トリアゾール）基を含む。別の例としては、最も多く公開されているマトリックスメタロプロテイナーゼおよびヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の中に組み込まれた亜鉛結合ヒドロキサム酸基が挙げられる。別の例は、最も多く公開されているアンジオテンシン変換酵素阻害剤の中に組み込まれた亜鉛結合カルボン酸基である。
【０００４】
臨床的に安全かつ有効な金属酵素阻害剤の設計では、特定の標的および臨床適応に最適な金属結合基の使用が必須である。弱く結合する金属結合基を利用すると、効力が最適以下になることがある。他方、非常に強固に結合する金属結合基を利用すると、関連する金属酵素に対する標的酵素の選択性が最適以下になることがある。最適な選択性の欠如は、これらの標的外の金属酵素の予期せぬ阻害による臨床毒性の原因になり得る。そのような臨床毒性の１つの例は、フルコナゾールおよびボリコナゾールなどの現在入手可能なアゾール系抗真菌薬による、チトクロームP450 2C9（ＣＹＰ２Ｃ９）、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４などのヒトの薬物代謝酵素の予期せぬ阻害である。この標的外の阻害は主に、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の活性部位において、現在利用されている１−（１，２，４−トリアゾール）が無差別に鉄に結合することによって生じると考えられている。この別の例は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の多くの臨床試験で観察されている関節痛である。この毒性は、標的外の活性部位においてヒドロキサム酸基が無差別に亜鉛に結合することによる標的外の金属酵素の阻害に関連していると考えられている。
【０００５】
従って、効力と選択性とのより良好なバランスを達成することができる金属結合基の探求は、なお重要な目標であり、疾患、障害およびそれらの症状の治療および予防において、現在満たされていない必要性に対処するための治療薬および方法の実現において重要である。
【０００６】
殺真菌剤は、農業関連の真菌類によって引き起こされる損傷から植物を守り、かつ損傷を治癒するように作用する、天然もしくは合成由来の化合物である。一般に、全ての状況に有用な単一の殺真菌剤は存在しない。そこで、より良い性能を有し得、使用が容易であり、かつ低コストの殺真菌剤を製造するために研究が続けられている。
【０００７】
本開示は、以下に示す式Ｉの化合物およびその誘導体ならびに殺真菌剤としてのそれらの使用に関する。本開示の化合物は、子嚢菌類、担子菌類、不完全菌類および卵菌類からの保護を提供してもよい。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、化合物（例えば、本明細書に詳述されている化合物のいずれか）、金属酵素活性の調節方法ならびに疾患、障害またはそれらの症状の治療方法に関する。本方法は、本明細書中の化合物を含むことができる。
【０００９】
病原体により罹患するリスクのある植物における病原体誘発性疾患の制御方法であって、植物のうちの１種およびその植物に隣接する領域を、式Ｉ：
【化１】
0006387401.tif 000002
の組成物またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ
（式中、
ＭＢＧは、
【化２】
0006387401.tif 000003
であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ベンジルまたは（ヘテロアリール）アルキルであり、
Ｒ２は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロアルキル、（アルコキシ）アルキル、（ハロアルコキシ）アルキル、（アリール）アルキル、（アリール）アルケニル、（アリール）アルキニルまたは（ヘテロアリール）アルキルであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒ４からの１〜３つの基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、０、１、２または３つの独立したＲ４で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキルであり、かつ
Ｒ４は独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、チオハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはチオアミド（（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ２）である）
に接触させる工程を含む方法。
【００１０】
他の態様は、本明細書中のいずれかの式の化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、ベンジルまたはアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、（アルコキシ）アルキル、（ハロアルコキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロシクロアルコキシであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立して、Ｒ４からの１〜３つの基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、０、１、２または３つの独立したハロで任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ３は、２，４−ジフルオロフェニルまたは２−フルオロ−４−クロロフェニルであり、かつ
Ｒ４は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはチオアミド（（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ２）である。
【００１１】
本明細書中の化合物は、金属に対する以下の種類の化学相互作用もしくは結合：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、δ結合または逆結合相互作用のうちの１つ以上の形成によって、金属酵素に対する親和性を少なくとも部分的に達成するものとして特定されている化合物を含む。本化合物は、ファンデルワールス相互作用、πカチオン相互作用、πアニオン相互作用、双極子相互作用、イオン双極子相互作用などのより弱い金属との相互作用によって親和性を達成することもできる。一態様では、本化合物は、１−テトラゾリル部分を介した金属との結合相互作用を有するものとして特定されており、別の態様では、本化合物は、１−テトラゾリル部分のＮ２を介した金属との結合相互作用を有するものとして特定されており、別の態様では、本化合物は、１−テトラゾリル部分のＮ３を介した金属との結合相互作用を有するものとして特定されており、別の態様では、本化合物は、１−テトラゾリル部分のＮ４を介した金属との結合相互作用を有するものとして特定されている。
【００１２】
例えば、「Principles of Bioinorganic Chemistry」 by Lippard and Berg, University Science Books, (1994)、「Mechanisms of Inorganic Reactions」 by Basolo and Pearson, John Wiley & Sons Inc; 2nd edition (September 1967)、「Biological Inorganic Chemistry」 by Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007)、Xue et al. 「Nature Chemical Biology」, vol. 4, no. 2, 107-109 (2008)などの参考文献に例示されているような金属と配位子との結合相互作用を評価する方法が当該技術分野で知られている。
【００１３】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物と農業的に許容される担体とを含む農業用組成物を提供する。
【００１４】
他の様態では、本発明は、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を阻害する（または阻害することが特定されている）本明細書中のいずれかの式の化合物を提供する。
【００１５】
他の態様では、本発明は、標的酵素に対する活性範囲と標的外酵素に対する活性範囲を有する（例えば、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４に対して、カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）が１ｍＬ当たり０．２５マイクログラム（μｇ／ｍＬ）未満であって、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が８マイクロモル（μＭ）超である）ものとして特定されている本明細書中のいずれかの式の化合物を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
他の様態では、本発明は、金属酵素活性を調整するのに十分な量および条件下で、対象を本明細書中の式のいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物に接触させる工程を含む、対象における金属酵素活性の調整方法を提供する。
【００１８】
一態様では、本発明は、有効量の本明細書中の式のいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を対象に投与する工程を含む、金属酵素に関連する障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、対象を金属酵素に関連する障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定し、それを必要としている前記対象が前記疾患に対して治療されるように、前記対象に有効量の本明細書中の式のいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、金属酵素に関連する障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、対象を金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定し、それを必要としている前記対象における金属酵素活性が調節される（例えば、下方制御される、阻害される）ように、前記対象に有効量の本明細書中の式のいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、金属酵素媒介性障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。
【００２１】
本明細書中の方法は、疾患もしくは障害が、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシル転移酵素、フマル酸還元酵素、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼまたはキサンチン酸化酵素のいずれかによって媒介される方法を含む。
【００２２】
本明細書中の方法は、疾患もしくは障害が、１−デオキシ−Ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームP450 2A6、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａリガーゼ、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSV E1ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のいずれかによって媒介される方法を含む。
【００２３】
本明細書中の方法は、疾患もしくは障害が、癌、心血管疾患、炎症性疾患、感染症、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患または胃腸疾患である方法を含む。
【００２４】
本明細書中の方法は、疾患もしくは障害が、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、皮膚組織真菌感染症、粘膜真菌感染症または爪真菌症である方法を含む。
【００２５】
本明細書に詳述されている方法は、対象が特に定められた治療を必要としているものとして特定する方法を含む。そのような治療を必要としている対象を特定することは、対象または医療の専門家の判断であってもよく、主観的（例えば、所見）または客観的（例えば、試験または診断法によって測定可能）であってもよい。
【００２６】
本発明の別の態様は、本明細書中の式（例えば、式Ｉ）の化合物と農学的に許容される担体とを含む組成物である。
【００２７】
本発明の別の態様は、本明細書中の化合物を植物に接触させる工程を含む、植物の中または表面における金属酵素媒介性疾患もしくは障害の治療または予防方法である。
【００２８】
本発明の別の態様は、本明細書中の化合物を植物に接触させる工程を含む、植物の中または表面における金属酵素活性の阻害方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
定義
本発明をより容易に理解できるように、便宜上ここで特定の用語を最初に定義する。
【００３０】
本明細書に使用されている、疾患を「治療する」という用語は、疾患および／または疾患を引き起こし得る状態を予防、寛解、緩和および／または管理することを包含する。「治療すること」および「治療」という用語は、疾患および／またはその付随する症状を緩和または寛解させる方法を指す。本発明によれば、「治療する」は、例えば、疾患の悪影響を防止、遮断、阻害、減弱、防御、調節、対抗し、かつそれらの発生を減少させることを含む。
【００３１】
本明細書に使用されている「阻害する」は、進行を防止、低下および停止させることを包含する。なお、「酵素阻害」（例えば、金属酵素阻害）は区別され、「酵素阻害」については以下に説明する。
【００３２】
「調節する」という用語は、本発明の化合物への曝露に応答する酵素活性の上昇または低下を指す。
【００３３】
「単離された」「精製された」または「生物学的に純粋な」という用語は、その天然状態で存在するような通常付随する成分を実質的または本質的に含有しない物質を指す。純度および均質性は典型的に、ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学技術を用いて測定される。特に、いくつかの実施形態では、本化合物は、少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％純粋であり、最も好ましくは少なくとも９９％純粋である。
【００３４】
「投与」または「投与する」という用語は、それらの目的の機能を果たすために１種以上の本化合物を対象に導入する経路を含む。使用することができる投与経路の例としては、注射（皮下、静脈内、非経口、腹膜内、クモ膜下腔内）、局所、経口、吸入、直腸および経皮が挙げられる。
【００３５】
「有効量」という用語は、投与時および所望の結果を達成するのに必要な期間にわたって有効な量を含む。化合物の有効量は、対象の病状、年齢および体重などの要因、ならびに対象において所望の応答を誘発する化合物の能力に応じて異なってもよい。投与計画は、最適な治療応答を得るように調整してもよい。有効量は、治療的に有益な効果が阻害化合物のあらゆる有毒または有害な作用（例えば、副作用）を上回る量でもある。
【００３６】
本明細書に使用されている「全身投与」「全身的に投与される」「末梢投与」および「末梢的に投与される」という語句は、患者の全身に入り、このようにして、代謝および他の同様のプロセスを受けるような１種以上の化合物、薬物または他の物質の投与を意味する。
【００３７】
「治療的または農業的に有効な量」という用語は、治療中の疾患もしくは障害の１つ以上の症状の進行を防止するか、ある程度緩和するのに十分な本化合物の投与量を指す。
【００３８】
化合物の治療的有効量（すなわち、有効投与量）は、体重１ｋｇ当たり約０．００５μｇ（μｇ／ｋｇ）〜約２００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。他の実施形態では、治療的有効量は、約１．０ｐＭ〜約１０μＭの範囲であってもよい。当業者であれば、限定されるものではないが、疾患もしくは障害の重症度、過去の治療、一般的な健康状態および／または対象の年齢および存在する他の疾患などの特定の要因が、対象を有効に治療するのに必要な投与量に影響を与え得ることが分かるであろう。さらに、治療的有効量の化合物による対象の治療は、単一の治療を含むことができ、好ましくは一連の治療を含むことができる。一例では、対象を、約１〜１０週間、好ましくは約２〜８週間、より好ましくは約３〜７週間、さらにより好ましくは約４、５または６週間にわたって１日１回、体重１ｋｇ当たり約０．００５μｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの範囲の化合物で治療する。別の例では、慢性の疾患または病気の場合、数年間にわたって毎日対象を治療してもよい。治療のために使用される化合物の有効投与量が特定の治療の過程を通じて増減し得ることも分かるであろう。
【００３９】
「キラル」という用語は、鏡像相手と重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像相手に重ね合わせることができる分子を指す。
【００４０】
「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上の不斉中心を有し、かつそれらの分子が互いに鏡像でない立体異性体を指す。
【００４１】
「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２種類の立体異性体を指す。２種類の鏡像異性体の等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。
【００４２】
「異性体」または「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００４３】
「プロドラッグ」という用語は、生体内で代謝され得る部分を有する化合物を含む。一般に、プロドラッグは、エステラーゼによって、あるいは活性薬物に対する他の機構によって生体内で代謝される。プロドラッグの例およびそれらの使用は当該技術分野でよく知られている（例えば、Berge et al. (1977) "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の間に原位置で、あるいは好適なエステル化剤でその遊離酸形態の精製された化合物またはヒドロキシルを別に反応させることによって、調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸による処理によってエステルに変換させることができる。プロドラッグ部分の例としては、置換もしくは非置換の分岐鎖もしくは非分岐鎖状の低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基によって）置換されたアリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミドおよびヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。生体内で他の機構によって活性型に変換されるプロドラッグも含まれる。いくつかの態様では、本発明の化合物は、本明細書中のいずれかの式のプロドラッグである。
【００４４】
「対象」という用語は、限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスなどの哺乳類などの動物を指す。特定の実施形態では、対象はヒトである。
【００４５】
「１つ（種）（ａ）」「１つ（種）（ａｎ）」および「前記（その）（ｔｈｅ）」という用語は、特許請求の範囲を含む本出願に使用されている場合、「１つ（種）以上」を指す。従って、例えば、「１つ（種）の試料」について述べている場合、文脈が明らかにそれに反するようなこと（例えば、複数の試料でないこと）を示していなければ、複数の試料を含む。
【００４６】
本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉は、文脈がそれ以外を要件としている場合を除いて、排他的でない意味で使用されている。
【００４７】
本明細書に使用されている「約」という用語は、値について述べている場合、開示されている方法を実施するか開示されている組成物を用いるのに適当な変動になるように、指定されている量からの、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、いくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含するものとする。
【００４８】
本明細書での「阻害剤」という言葉の使用は、金属酵素を阻害するための活性を示す分子を意味するものとする。本明細書において「阻害する」とは、阻害剤の非存在下での金属酵素の活性と比べて、金属酵素の活性を低下させることを意味する。いくつかの実施形態では、「阻害する」という用語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の金属酵素活性の低下を意味する。他の実施形態では、「阻害する」とは、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％または約７５％〜１００％の金属酵素活性の低下を意味する。いくつかの実施形態では、「阻害する」とは、約９５％〜１００％の金属酵素活性の低下、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の活性の低下を意味する。そのような低下は、当業者によって認識可能な各種技術を用いて測定することができる。個々の活性を測定するための特定のアッセイについては、以下に記載する。
【００４９】
さらに、本発明の化合物は、いずれか一方の幾何学的形状（「Ｚ」は、「シス」（同じ側）型と呼ばれるものを指し、「Ｅ」は、「トランス」（反対側）型と呼ばれるものを指す）を有するオレフィンを含む。キラル中心の命名法に関する「ｄ」および「ｌ」型という用語は、ＩＵＰＡＣ勧告によって定義されているとおりである。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマーおよび鏡像異性体という用語の使用に関して、これらの用語は、製剤の立体化学を説明するために、それらの通常の文脈で使用される。
【００５０】
本明細書全体にわたって使用されている「Ｒ」という用語は、特に定めがない限り、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルからなる基を指す。
【００５１】
本明細書に使用されている「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルが挙げられる。アルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００５２】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【００５３】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含む直鎖または分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００５４】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含む直鎖または分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００５５】
アルケニル基およびアルキニル基のｓｐ２またはｓｐ炭素はそれぞれ任意に、アルケニルまたはアルキニル基の結合点であってもよい。
【００５６】
「アルコキシ」という用語は、−ＯＲ置換基を指す。
【００５７】
「（ハロアルコキシ）アルキル」という用語は、１、２または３つのハロアルコキシ基でさらに置換されたアルキル置換基を指す。
【００５８】
「ハロシクロアルコキシ」という用語は、Ｒが１つ以上のハロゲンでさらに置換されているシクロアルキル基である−ＯＲ置換基を指す。
【００５９】
本明細書に使用されている「ハロゲン」「ｈａｌ」または「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００６０】
「ハロアルコキシ」という用語は、ＲがＣｌ、Ｆ、ＩもしくはＢｒまたはそれらの任意の組み合わせで完全または部分的に置換されている−ＯＲ置換基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【００６１】
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの飽和環または少なくとも１つの非芳香族環を有する、炭化水素の３〜８員の単環式または７〜１４員の二環式の環系を指し、ここで、非芳香族環は、ある程度の不飽和を有していてもよい。シクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４つの原子は、置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
【００６２】
「アリール」という用語は、炭化水素の単環式、二環式または三環式の芳香族環系を指す。アリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５または６つの原子は、置換基で置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニルおよびアズレニルなどが挙げられる。
【００６３】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合、１〜４つの環ヘテロ原子を有し、二環式の場合１〜６つのヘテロ原子を有し、三環式の場合、１〜９つのヘテロ原子を有する５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式または１１〜１４員の三環式の芳香族の環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、残りの環原子は、（特に明記されていない限り適当な水素原子をもつ）炭素である。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３または４つの原子は、置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニルおよびインダゾリルなどが挙げられる。
【００６４】
「窒素含有ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合１〜４つの環窒素ヘテロ原子を有し、二環式の場合１〜６つの環窒素ヘテロ原子を有し、三環式の場合１〜９つの環窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す。
【００６５】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式の場合１〜３つのヘテロ原子を含み、二環式の場合１〜６つのヘテロ原子を含み、三環式の場合１〜９つのヘテロ原子を含む、３〜８員の単環式、７〜１２員の二環式または１０〜１４員の三環式の非芳香族の環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、ＰまたＳｉから選択され、ここでは、非芳香族の環系は完全飽和である。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４つの原子は、置換基で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルおよびチイレニル（ｔｈｉｉｒｅｎｙｌ）などが挙げられる。
【００６６】
「アルキルアミノ」という用語は、１つまたは２つのアルキル基でさらに置換されたアミノ置換基を指す。「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基でさらに置換されたアルキル置換基を指す。「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシル基でさらに置換されたアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアルキルのアルキルまたはアリール部分は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００６７】
「（ヘテロアリール）アルキルという用語は、１、２または３つのヘテロアリール基でさらに置換されたアルキル置換基を指す。
【００６８】
本明細書中の方法において有用な酸および塩基は当該技術分野で知られている。酸触媒は任意の酸性化学物質であり、実際には、無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であってよい。酸は、化学反応を促進する触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。塩基は任意の塩基性化学物質であり、実際には、無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）または有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であってもよい。塩基は、化学反応を促進する触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。
【００６９】
アルキル化剤は、目的の官能基（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化を達成することができる任意の試薬である。アルキル化剤は、本明細書に引用されている参考文献に記載されているものを含み、当該技術分野で知られており、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジルまたは塩化ベンジル）、硫酸アルキル（例えば、硫酸メチル）または当該技術分野で知られている他のアルキル基と脱離基との組み合わせが挙げられる。脱離基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）中に分子から脱離することができる任意の安定な化学種であり、本明細書に引用されている参考文献に記載されているものを含み、当該技術分野で知られており、ハロゲン化物（例えば、Ｉ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（例えば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）、スルホン酸基（例えば、メシル、トシル）、アセトアミド基（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバミン酸基（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホン酸基（例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）、水またはアルコール類（プロトン性条件）などが挙げられる。
【００７０】
特定の実施形態では、任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）にある置換基は、その基の任意の原子に位置していてもよく、ここでは、置換することができる任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）を、１つ以上の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で任意に置換することができ、それぞれが水素原子を置換している。好適な置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールアミノ置換アリール、アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニルまたはＮ’−アリール，Ｎ”−ヒドロキシアミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
本発明の化合物は、当該技術分野で知られている有機合成手段によって調製することができる。反応条件を最適化し、必要であれば競合する副生成物を最小にする方法が当該技術分野で知られている。反応の最適化およびスケールアップは、高速平行合成装置およびコンピュータ制御マイクロリアクターを有利に利用してもよい（例えば、Design And Optimization in Organic Synthesis, 2nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406およびその中の参考文献）。さらなる反応スキームおよび手順は、市販の構造検索可能なデータベースソフトウェア、例えば、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（米国化学会の化学情報検索サービス機関（ＣＡＳ（登録商標）：Chemical Abstracts Service）部門）およびCrossFire Beilstein（登録商標）（Elsevier MDL社）を用いて、またはＧｏｏｇｌｅ（登録商標）などのインターネット検索エンジンを用いる適切なキーワード検索によって、あるいは米国特許商標庁テキストデータベースなどのキーワードデータベースによって、当業者が決定してもよい。
【００７２】
また、本明細書中の化合物は、結合（例えば、炭素−炭素結合）を含んでいてもよく、ここでは、結合の回転はその特定の結合の周りで制限されており、例えば、環または二重結合の存在により制限が生じている。従って、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体は、明示的に本発明に含まれる。本明細書中の化合物は、複数の互変異性型で表されている場合もあり、そのような場合、本発明は、単一の互変異性型のみが表されている場合であっても、本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性型を明示的に含む。本明細書中のそのような化合物の全てのそのような異性型は、明示的に本発明に含まれる。本明細書に記載されている化合物の全ての結晶形および多形は、明示的に本発明に含まれる。本発明の化合物を含む抽出物および画分も具体化される。「異性体」という用語は、ジアステレオマー、鏡像異性体、位置異性体、構造異性体、回転異性体および互変異性体などを含むものとする。１つ以上の立体中心を含む化合物、例えば、キラル化合物のために、鏡像異性的に濃縮された化合物、ラセミ体またはジアステレオマーの混合物を用いて本発明の方法を実施してもよい。
【００７３】
互変異性型の例が以下に示されており、ここで、Ｒ１がＨである場合、式Ｂは、式Ａの互変異性型である。
【化３】
0006387401.tif 000004
【００７４】
好ましい鏡像異性的に濃縮された化合物は、５０％以上の鏡像体過剰率を有し、より好ましくは、本化合物は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％以上の鏡像体過剰率を有する。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物の１種のみの鏡像異性体またはジアステレオマーが細胞または対象に投与される。
【００７５】
治療方法
一態様では、本発明は、金属酵素活性を調整するのに十分な量および条件下で対象を本明細書中に記載されている（例えば、本明細書中のいずれかの式の）化合物に接触させる工程を含む、対象における細胞の金属酵素活性の調整方法を提供する。
【００７６】
一実施形態では、調整は阻害である。
【００７７】
別の態様では、本発明は、有効量の本明細書中に記載されている（例えば、本明細書中のいずれかの式の）化合物またはその医薬もしくは農業用組成物を対象に投与する工程を含む、金属酵素媒介性障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。
【００７８】
他の様態では、本発明は、対象を金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定し、それを必要としている前記対象が前記疾患に対して治療されるように、前記対象に有効量の本明細書中に記載されている（例えば、本明細書中のいずれかの式の）化合物またはその医薬もしくは農業用組成物を投与する工程を含む、金属酵素媒介性障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。
【００７９】
特定の実施形態では、本発明は、疾患が、癌、心血管疾患、炎症性疾患または感染症である、疾患、障害またはそれらの症状の治療方法を提供する。他の実施形態では、疾患、障害またはそれらの症状は、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患または胃腸疾患である。特定の実施形態では、疾患は、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、皮膚組織真菌感染症、粘膜真菌感染症および爪真菌症である。
【００８０】
特定の実施形態では、対象は哺乳類であり、好ましくは霊長類またはヒトである。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、有効量の本明細書中に記載されている（例えば、本明細書中のいずれかの式の）化合物が上記のとおりである上記方法を提供する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されている（例えば、本明細書中のいずれかの式の）化合物が、静脈内、筋肉内、皮下、脳室内、経口または局所投与される上記方法を提供する。
【００８３】
他の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されている（例えば、本明細書中のいずれかの式の）化合物が単独または１種以上の他の治療薬と併用して投与される上記方法を提供する。さらなる実施形態では、さらなる治療薬は、抗癌薬、抗真菌薬、心血管作動薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞毒性薬、抗細胞増殖薬、代謝性疾患薬、眼科疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬または胃腸疾患薬である。
【００８４】
本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療に使用される薬の製造における本明細書に記載されている化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療に使用される本明細書に記載されている化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。本発明の別の目的は、農業または農地環境における金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療または予防に使用される農業用組成物の製造における本明細書に記載されている化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。
【００８５】
医薬組成物
一態様では、本発明は、本明細書中に記載されている（例えば、本明細書中のいずれかの式の）化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、さらなる治療薬をさらに含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、さらなる治療薬は、抗癌薬、抗真菌薬、心血管作動薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞毒性薬、抗細胞増殖薬、代謝性疾患薬、眼科疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬または胃腸疾患薬である。
【００８７】
一態様では、本発明は、癌、固形腫瘍、心血管疾患、炎症性疾患、感染症などの金属酵素媒介性疾患もしくは障害に罹患しているか罹患しやすい対象に本化合物を投与するための説明書と共に、単位剤形として有効量の本明細書中に記載されている（例えば、本明細書中のいずれかの式の）化合物を含むキットを提供する。他の実施形態では、疾患、障害またはそれらの症状は、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患または胃腸疾患である。
【００８８】
「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書に記載されている化合物に存在する特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸または塩基と共に調製される活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態をそのまま、または好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基に接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態をそのまま、または好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸に接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸または亜リン酸などの無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的毒性のない有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩やグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照）。本発明の特定の具体的な化合物は、本化合物を塩基もしくは酸付加塩のいずれか一方に変換させることができる塩基性および酸性の官能基の両方を含む。当業者に知られている他の薬学的に許容される担体は本発明に適している。
【００８９】
本化合物の中性形態は、その塩を塩基または酸に接触させ、かつ従来の方法で親化合物を単離することによって再生してもよい。化合物の親型は、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理的特性において各種塩形態とは異なるが、それ以外の点では、その塩は本発明の目的のための化合物の親型と同等である。
【００９０】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境で化学的または生化学的な方法によって本発明の化合物に変換させることができる。例えば、好適な酵素または化学試薬を含む経皮パッチ貯蔵部に入れた場合、プロドラッグを徐々に本発明の化合物に変換させることができる。
【００９１】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態などの溶媒和形態で存在してもよい。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲に包含されるものとする。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形または非晶形で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって想定される使用にとって均等であり、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００９２】
本発明は、有効量の本明細書に記載されている化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。一実施形態では、薬学的に許容される製剤、例えば、それを対象に投与してから少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間または４週間にわたって本化合物を対象に持続送達させる薬学的に許容される製剤を用いて、化合物を対象に投与する。
【００９３】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルおよび投与の時間的経過は、患者に対する毒性（または容認できない毒性）を生じさせることなく、特定の患者、組成物および投与様式にとって望ましい治療応答を達成するのに有効な量の有効成分を提供するように変えてもよい。
【００９４】
使用時には、静脈内、筋肉内、皮下もしくは脳室内注射あるいは経口投与または局所塗布によって、それを必要としている対象に薬学的に有効な量の少なくとも１種の本発明に係る化合物を医薬用担体に入れて投与する。本発明によれば、本発明の化合物を、単独または第２の異なる治療薬と併用して投与してもよい。「〜と併用して」とは、実質的に同時または連続的に一緒であることを意味する。一実施形態では、本発明の化合物を急性投与する。従って、約１日〜約１週間などの短期治療のために本発明の化合物を投与してもよい。別の実施形態では、慢性疾患を寛解させるために、治療される状態に応じて、例えば約１週間〜数ヶ月などの長期間にわたって本発明の化合物を投与してもよい。
【００９５】
本明細書に使用されている「薬学的に有効な量」とは、適切な医学的判断の範囲内で、治療される病気を有意に改善させるのに十分に高量であるが、深刻な副作用を回避するのに十分に低量である（妥当な利益／リスク比の）本発明の化合物の量を意味する。薬学的に有効な量の本発明の化合物は、達成させる特定の目標、治療中の患者の年齢および健康状態、基礎疾患の重症度、治療期間、併用療法の性質および用いられる具体的な化合物によって異なる。例えば、小児または新生児に投与される治療的有効量の本発明の化合物は、適切な医学的判断に従って比例的に減少させる。従って、有効量の本発明の化合物は、所望の効果を与える最小量である。
【００９６】
本発明の決定的な実用上の利点は、本化合物を、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口または脳室内注射経路により、あるいはクリームまたはゲルなどの局所塗布により、好都合な方法で投与し得る点にある。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む有効成分を、酵素、酸および本化合物を不活性化させ得る他の自然条件の作用から本化合物を保護するための物質で被覆しなければならない場合もある。非経口投与以外の方法で本発明の化合物を投与するために、本化合物を、不活性化を防止するための物質で被覆するかそれと共に投与することができる。
【００９７】
本化合物を非経口投与または腹膜内投与してもよい。例えば、グリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物ならびに油に入れて分散系を調製してもよい。
【００９８】
医薬用担体として機能することができる物質のいくつかの例は、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、コーンスターチおよびジャガイモ澱粉などの澱粉、セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウム、酢酸エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、落花生油、綿実油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂などの植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、寒天、アルギン酸、発熱性物質除去蒸留水、等張食塩水およびリン酸緩衝液、脱脂粉乳ならびにビタミンＣ、エストロゲンおよびエキナセアなどの医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質である。ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤および滑沢剤ならびに着色剤、着香料、滑沢剤、賦形剤、錠剤化剤、安定化剤、抗酸化剤および防腐剤も存在していてもよい。例えば、クレモフォアおよびβシクロデキストリンなどの可溶化剤も本明細書中の医薬組成物に使用することができる。
【００９９】
ここに開示されている主題の活性化合物（またはそのプロドラッグ）を含む医薬組成物を、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。活性化合物を薬学的に使用可能な製剤に加工するのを容易にする１種以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いる従来の方法で、本組成物を製剤化することができる。
【０１００】
ここに開示されている主題の医薬組成物を、例えば、局所、眼、経口、口腔内、全身、経鼻、注射、経皮、直腸内、膣内などの実質的にあらゆる投与様式に適した形態あるいは吸入または吹送による投与に適した形態にすることができる。
【０１０１】
局所投与のために、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして、１種以上の本活性化合物またはプロドラッグを製剤化することができる。
【０１０２】
全身用製剤としては、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、クモ膜下腔内または腹膜内注射による投与のために設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または経肺投与のために設計されたものが挙げられる。
【０１０３】
有用な注射用製剤としては、水性もしくは油性媒体に入れた１種以上の本活性化合物の無菌懸濁液、溶液または乳濁液が挙げられる。本組成物は、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤も含有することができる。注射用製剤は、単位剤形（例えば、アンプルまたは複数回投与用容器）で提供することができ、添加防腐剤を含有することができる。
【０１０４】
あるいは、限定されるものではないが、滅菌発熱性物質除去蒸留水、緩衝液、デキストロース溶液などの好適な媒体で使用前に再構成するための粉末形態で注射用製剤を提供することができる。この目的のために、１種以上の本活性化合物を凍結乾燥などの当該技術分野で知られている任意の技術で乾燥し、使用前に再構成することができる。
【０１０５】
経粘膜投与のために、本製剤では、障壁に浸透させるのに適した浸透剤を使用する。そのような浸透剤は当該技術分野で知られている。
【０１０６】
経口投与のために、本医薬組成物は、結合剤（例えば、α化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉またはデンプングリコール酸ナトリウム）または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤と共に従来の手段によって調製される、例えば、トローチ剤、錠剤またはカプセル剤の形態にすることができる。錠剤は、当該技術分野でよく知られている方法によって、例えば、糖類または腸溶コーティング剤で被覆することができる。
【０１０７】
経口投与用液体製剤は、例えば、エリキシル、溶液、シロップまたは懸濁液の形態にすることも、使用前に水または他の好適な媒体で構成するための乾燥製品として提供することもできる。そのような液体製剤は、従来の手段によって、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性媒体（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別された植物油）および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加剤と共に調製することができる。当該製剤は、必要に応じて、緩衝塩、防腐剤、着香料、着色料または甘味料も含有することができる。
【０１０８】
経口投与用製剤は、周知のように、活性化合物またはプロドラッグの制御放出を提供するように適切に製剤化することができる。
【０１０９】
口腔内投与のために、本組成物を、従来の方法で製剤化される錠剤またはトローチ剤の形態にすることができる。
【０１１０】
直腸内および膣内投与経路のために、溶液（停留浣腸用）、坐薬、またはカカオ脂もしくは他のグリセリド類などの従来の坐薬主成分を含有する軟膏として、１種以上の本活性化合物を製剤化することができる。
【０１１１】
経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与のために、１種以上の本活性化合物またはプロドラッグを、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素または他の好適なガスを用いる加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で有利に送達することができる。加圧エアゾールの場合、測定量を送達するための弁を設けることによって単位投与量を測定することができる。吸入器または吹送器で使用されるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンからなるカプセルおよびカートリッジ）は、本化合物とラクトースまたは澱粉などの好適な粉末主成分との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
【０１１２】
市販の経鼻スプレー装置を用いる経鼻投与に適した水性懸濁液製剤の具体的な例は、以下の成分：活性化合物またはプロドラッグ（０．５〜２０ｍｇ／ｍｌ）、塩化ベンザルコニウム（０．１〜０．２ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、０．５〜５ｍｇ／ｍｌ）、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくは微結晶性セルロース（１〜１５ｍｇ／ｍｌ）、フェニルエタノール（１〜４ｍｇ／ｍｌ）およびデキストロース（２０〜５０ｍｇ／ｍｌ）を含む。最終懸濁液のｐＨは、約ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲に調整することができ、約５．５のｐＨが典型的である。
【０１１３】
眼投与のために、眼への投与に適した溶液、乳濁液、懸濁液などとして、１種以上の本活性化合物またはプロドラッグを製剤化することができる。化合物の眼投与に適した各種媒体が当該技術分野で知られている。具体的な非限定的な例は、米国特許第６，２６１，５４７号、米国特許第６，１９７，９３４号、米国特許第６，０５６，９５０号、米国特許第５，８００，８０７号、米国特許第５，７７６，４４５号、米国特許第５，６９８，２１９号、米国特許第５，５２１，２２２号、米国特許第５，４０３，８４１号、米国特許第５，０７７，０３３号、米国特許第４，８８２，１５０号および米国特許第４，７３８，８５１号に記載されており、各開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１４】
長期間の送達のために、埋め込みまたは筋肉内注射による投与のためのデポ剤として１種以上の本活性化合物またはプロドラッグを製剤化することができる。有効成分は、好適なポリマーもしくは疏水材料（例えば、許容される油の乳濁液として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤化することができる。あるいは、経皮吸収のために１種以上の本活性化合物を徐々に放出する接着盤または接着パッチとして製造された経皮送達システムを使用することができる。この目的のために、浸透促進剤を使用して、１種以上の本活性化合物の経皮浸透を促進させることができる。好適な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号、米国特許第５，３５２，４５６号、米国特許第５，３３２，２１３号、米国特許第５，３３６，１６８号、米国特許第５，２９０，５６１号、米国特許第５，２５４，３４６号、米国特許第５，１６４，１８９号、米国特許第５，１６３，８９９号、米国特許第５，０８８，９７７号、米国特許第５，０８７，２４０号、米国特許第５，００８，１１０号および米国特許第４，９２１，４７５号に記載されており、それらの各開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１５】
あるいは、他の医薬送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液は、１種以上の活性化合物またはプロドラッグを送達するために使用することができる送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒も用いることができる。
【０１１６】
所望であれば、１種以上の本活性化合物を含有する１種以上の単位剤形を含むことができるパックまたはディスペンサ装置に入れて本医薬組成物を提供することができる。上記パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含むことができる。上記パックまたはディスペンサ装置には、投与のための説明書を添付することができる。
【０１１７】
ここに開示されている主題の１種以上の本活性化合物またはプロドラッグあるいはその組成物は一般に、目的の結果を達成するのに有効な量で、例えば治療中の特定の疾患を治療または予防するのに有効な量で使用される。１種以上の本化合物を治療的に投与して、治療効果を達成するか、予防的に投与して予防効果を達成することができる。治療効果とは、患者がなお基礎疾患に罹患している可能性があるにも関わらず患者が感覚または状態の改善を報告するような、治療中の基礎疾患の根絶または寛解および／または基礎疾患に伴う１つ以上の症状の根絶または寛解を意味する。例えば、アレルギーに罹患している患者への化合物の投与によって、原因となるアレルギー応答が根絶または寛解された場合だけでなく、アレルゲンへの曝露後にアレルギーに伴う症状の重症度または持続期間の減少を患者が報告した場合にも治療効果が得られる。他の例では、喘息の場合の治療効果としては、喘息発作の開始後の呼吸の改善または喘息の症状の発現の頻度もしくは重症度の減少が挙げられる。治療効果としては、改善が認められるか否かに関わらず、疾患の進行が停止または遅くなることも挙げられる。
【０１１８】
予防的投与のために、先に述べた疾患のうちの１つを発症するリスクのある患者に本化合物を投与することができる。疾患を発症するリスクのある患者は、適切な医療の専門家または医療グループによって定義されている指定されたリスク患者群に分類される特徴を有する患者であってもよい。リスク患者は、一般的または日常的に、本発明に係る金属酵素阻害剤の投与によって治療することができる基礎疾患の進行が生じ得る環境にある患者であってもよい。言い換えると、リスク患者は、一般的または日常的に疾患または病気を引き起こす状況に曝されているものまたは限られた時間で急性的に曝され得るものである。あるいは、基礎疾患を診断された患者における症状の発症を回避するために、予防的投与を行うことができる。
【０１１９】
投与される化合物の量は、例えば、治療中の特定の適応症、投与様式、所望の効果が予防であるか治療であるか、治療中の適応症の重症度および患者の年齢と体重、特定の活性化合物の生物学的利用能などの様々な要因によって決まる。有効な投与量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１２０】
有効な投与量は、最初に生体外アッセイから推定することができる。例えば、生体外での真菌のＭＩＣまたはＭＦＣなどの生体外アッセイおよび実施例の項に記載されている他の生体外アッセイのように測定された特定の化合物のＩＣ５０と同程度かそれ以上の活性化合物の循環血中濃度または血清中濃度を達成するように、動物に使用される初期投与量を製剤化することができる。特定の化合物の生物学的利用能を考慮してそのような循環血中濃度または血清中濃度を達成する投与量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内である。指針として、Fingl & Woodbury, “General Principles,” In: Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, 12th edition, McGraw-Hill Professionalおよび本明細書に引用されている参考文献を参照されたく、それらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
動物モデルなどの生体内データから初期投与量を推定することもできる。上記各種疾患を治療または予防するための化合物の有効性を試験するのに有用な動物モデルは当該技術分野でよく知られている。
【０１２２】
投与量は典型的に、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、とりわけ、本化合物の活性、その生物学的利用能、投与様式および上記各種要因に応じて増減することができる。治療もしくは予防効果を維持するのに十分な１種以上の本化合物の血漿中濃度を得るために、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。局所局部投与などの局所投与または選択的取り込みの場合、１種以上の本活性化合物の有効な局所濃度を血漿中濃度に関連づけることはできない。当業者であれば、過度な実験をすることなく有効な局所投与量を最適化することができるであろう。
【０１２３】
１種以上の本化合物を、とりわけ治療中の適応症および処方医師の判断に応じて、１日１回、１日数回、さらには１日複数回投与することができる。
【０１２４】
好ましくは、１種以上の本化合物によって、実質的な毒性を引き起こすことなく治療もしくは予防効果が得られる。標準的な製薬手順を用いて１種以上の本化合物の毒性を決定することができる。毒性作用と治療（または予防）効果との用量比は治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
【０１２５】
本明細書中の可変部分に関するあらゆる定義における化学基の列挙の記載は、列挙されている基の任意の単一の基または組み合わせとしてのその可変部分の定義を含む。本明細書中の可変部分に関する実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、あるいは任意の他の実施形態またはその部分と組み合わせたその実施形態を含む。本明細書中の一実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、あるいは任意の他の実施形態またはその部分と組み合わせたその実施形態を含む。
【０１２６】
農業用途
式Ｉの化合物を農業的に許容される酸付加塩に製剤化してもよい。非限定的な例として、アミン官能基は、塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸およびヒドロキシエタンスルホン酸と塩を形成することができる。さらに、非限定的な例として、酸官能基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属から誘導されたもの、およびアンモニアおよびアミン類から誘導されたものを含む塩を形成することができる。好ましいカチオンの例としては、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウムが挙げられる。
【０１２７】
式Ｉの化合物を塩誘導体に製剤化してもよい。非限定的な例として、遊離塩基を十分な量の所望の酸に接触させて塩を形成することにより、塩誘導体を調製することができる。当該塩を希釈水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液、希釈炭酸カリウム水溶液、希釈アンモニア水溶液および希釈重炭酸ナトリウム水溶液などの好適な希釈塩基水溶液で処理して、遊離塩基を再生してもよい。一例として、多くの場合、２，４−Ｄなどの農薬をそのジメチルアミン塩に変換にすることにより、それをより水溶性にさせる。
【０１２８】
好適な塩としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属から誘導されたもの、およびアンモニアおよびアミン類から誘導されたものが挙げられる。好ましいカチオンとしては、式：Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｎ＋のナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびアミニウムカチオンが挙げられ、式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ３〜Ｃ１２アルキニルを表し、それらのそれぞれがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはフェニル基のうちの１つ以上で任意に置換されている（但し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、立体的に適合性(sterically compatible)である）。さらに、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちのいずれか２つは一緒になって、１〜１２個の炭素原子と最大２個の酸素もしくは硫黄原子とを含む脂肪族二官能性部分を表してもよい。式Ｉの化合物を水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物、アンモニア、トリメチルアミン、ジエタノールアミン、２−メチルチオプロピルアミン、ビスアリルアミン、２−ブトキシエチルアミン、モルホリン、シクロドデシルアミンまたはベンジルアミンなどのアミン、または水酸化テトラメチルアンモニウムまたは水酸化コリンなどの水酸化テトラアルキルアンモニウムで処理することにより、式Ｉの化合物の塩を調製することができる。アミン塩は水溶性であり、かつ望ましい水性除草組成物の調製に適しているため、それは多くの場合、式Ｉの化合物の好ましい形態である。
【０１２９】
本明細書中の化合物および組成物は、本明細書中の化合物を植物（例えば、種子、苗、草、雑草、穀物）に接触させる工程を含む、植物の表面にいる微生物における金属酵素活性の調整方法で使用することができる。本明細書中の化合物および組成物を、対象の植物、圃場または他の農業領域に投与すること（例えば、接触させる、塗布する、噴霧する、霧吹きする、散布するなど）によって、本化合物または組成物を（例えば、除草剤、殺虫剤、成長調整剤などとして）使用して、植物、圃場または他の農業領域を処置することができる。この投与は出芽前または出芽後であってもよい。この投与は、治療もしくは予防投与計画のいずれであってもよい。
【０１３０】
一態様は、本明細書中のいずれかの式の化合物（または組成物）を植物に接触させる工程を含む、植物の中または表面における真菌性疾患もしくは障害の治療または予防方法である。別の態様は、本明細書中のいずれかの式の化合物（または組成物）を植物に接触させる工程を含む、植物の中または表面における真菌増殖の治療または予防方法である。別の態様は、本明細書中のいずれかの式の化合物（または組成物）を植物に接触させる工程を含む、植物の中または表面にいる微生物の阻害方法である。
【０１３１】
本明細書中の化合物および組成物を、本明細書中の化合物を植物（例えば、種子、苗、草、雑草、穀物）またはその植物に隣接する領域に接触させる工程を含む、植物における病原体に誘発された疾患の予防または制御方法で使用してもよい。本化合物または組成物を対象の植物、圃場または他の農業領域に投与すること（例えば、接触させる、塗布する、噴霧する、霧吹きする、散布するなど）によって、本明細書中の化合物および組成物を使用して、植物、圃場または他の農業領域を処置してもよい。この投与は出芽前または出芽後であってもよい。この投与は治療もしくは予防投与計画のいずれであってもよい。従って、本明細書中の化合物、組成物および農業的使用は、芝生、芝土または観賞用植物、家庭菜園、農業、放牧地および牧草地用途を含む。当該病原体は、植物の表面にいる任意の病原体であってもよく、本明細書に詳述されているものが挙げられる。
【０１３２】
本開示の一実施形態は、式Ｉの化合物または本化合物を含む組成物を土壌、植物、植物の一部、葉および／または種子に施用する工程を含む、植物を植物病原性生物による攻撃から保護するため、または植物病原性生物により感染した植物を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
【０１３３】
さらに、本開示の別の実施形態は、式Ｉの化合物と植物学的に許容される担体材料とを含む、植物を植物病原性生物による攻撃から保護し、かつ／または植物病原性生物により感染した植物を治療するのに有用な組成物である。
【０１３４】
様々な公知の技術のいずれかによって本開示の化合物を、本化合物として、あるいは本化合物を含む製剤として施用してもよい。例えば、植物の商業的価値を損なうことなく各種真菌類を制御するために、本化合物を植物の根、種子または葉に施用してもよい。
【０１３５】
本明細書中の化合物を、単独または他の農業的に活性な薬剤と組み合わせて使用することができる。本明細書中の化合物および／または組成物の使用は、エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホール、メトコナゾール、ミクロブタニル、シプロコナゾール、プロチオコナゾールおよびプロピコナゾールから選択されるアゾール系殺真菌剤などのさらなる活性薬剤をさらに含むことができる。
【０１３６】
本明細書中の化合物および／または組成物の使用は、トリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビンおよびアゾキシストロビンの群から選択されるアゾール系殺真菌剤などのさらなる活性薬剤をさらに含むことができる。
【０１３７】
本開示の化合物は、農業的または植物学的に許容される担体と共に１種以上の式Ｉの化合物を含む製剤の形態で施用することが好ましい。本明細書中の化合物を含む組成物は、例えば、噴霧、霧吹き、散布、拡散または注入によって直接噴霧可能な水溶液、粉末、懸濁液の形態で用いることができ、高濃縮の水性、油性もしくは他の懸濁液または分散系、乳濁液、油分散系、ペースト、粉末、拡散用材料または顆粒の形態で用いることができる。
【０１３８】
本開示は、殺真菌剤としての送達および使用のために１種以上の本化合物を製剤化し得る全ての媒体を包含する。典型的には、製剤を水性懸濁液もしくは乳濁液として施用する。水性使用形態は、水を添加することによって、乳濁液濃縮物、懸濁液、ペースト、水和剤または水分散性顆粒から調製することができる。乳濁液、ペーストまたは油分散系を調製するために、そのままの物質または油もしくは溶媒に溶解した物質を、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤または乳化剤によって水中で均質化することができる。但し、活性物質、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤または乳化剤と適切であれば溶媒または油とからなる濃縮物を調製することもでき、これらの濃縮物は水での希釈に適している。
【０１３９】
圧縮して水分散性顆粒を形成し得る水和剤は、１種以上の式Ｉの化合物と不活性担体と界面活性剤との完全混和物(intimate mixture)を含む。水和剤中の本化合物の濃度は水和剤の総重量に基づいて約１０重量％〜約９０重量％、より好ましくは約２５重量％〜約７５重量％であってもよい。水和剤の調製では、本化合物を、葉ろう石、タルク、チョーク、石膏、フラー土、ベントナイト、アタパルジャイト、澱粉、カゼイン、グルテン、モンモリロナイト粘土、珪藻土、精製ケイ酸塩などの任意の微粉固体と混ぜ合わせてもよい。そのような作業では、微粉担体および界面活性剤を典型的に１種以上の本化合物と混合して粉砕する。
【０１４０】
顆粒、例えば、被覆した顆粒、含浸した顆粒および均質な顆粒は、有効成分（例えば、本明細書中の化合物）を固体担体に結合させることによって調製することができる。固体担体は、シリカ、シリカゲル、ケイ酸塩、タルク、カオリン、石灰石、石灰、チョーク、陶土、黄土、粘土、ドロマイト、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、地盤合成材料などの鉱質土類、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素などの肥料、および穀粉、樹皮粉、木粉および堅果殻粉などの植物性由来製品、セルロース粉末または他の固体担体である。
【０１４１】
本明細書中の化合物を、植物、圃場または他の農業領域への投与に適した通常の錠剤、カプセル、固体、液体、乳濁液、スラリー、油、細粒または粉末として製剤化することができる。好ましい実施形態では、本製剤は、担体または希釈液中に１〜９５％（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２５％、７５％、８０％、９０％、９５％）の本明細書中の化合物を含む。本明細書に詳述されている組成物は、金属酵素媒介性農業疾患もしくは障害を制御する（例えば、調整する、阻害する）のに有効な量で、本明細書に詳述されている式の化合物と、存在する場合さらなる農業用薬剤とを含む。
【０１４２】
一手法では、本明細書中の化合物は、カプセル剤（液体または粉末）として提供される。カプセル材料に使用するのに適した具体的な材料としては、シリカ、真珠岩、タルク、粘土、葉蝋石、珪藻土、ゼラチンおよびゲルなどの多孔性粒子もしくは基材、ポリマー（例えば、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステルなど）、ポリマー粒子またはセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。これらとしては、例えば、本明細書中に明記されている化合物を壁から放出する中空繊維、中空管または管、本化合物を管の開口部から放出する毛管、本化合物をポリマーマトリックスから放出する異なる形状、例えば、小片、ブロック、錠剤、円盤状のポリマーブロック、本化合物を不透過性容器内に保持しかつ測定された透過膜から放出する膜システムおよび上記組み合わせが挙げられる。そのような分配投与用組成物の例は、ポリマー積層体、ポリ塩化ビニルペレットおよびマイクロキャピラリーである。
【０１４３】
カプセル化法は典型的に、化学的または機械的なのものに分類される。カプセル化のための化学的方法の例としては、複合コアセルベーション、ポリマー―ポリマー不相容性(polymer-polymer incompatibility)、液体媒体中での界面重合、原位置重合、液中乾燥、液体媒体中での熱およびイオンゲル化、液体媒体中での脱溶媒和、澱粉系化学的方法、シクロデキストリン包接およびリポソームの形成が挙げられるが、これらに限定されない。カプセル化のための機械的方法の例としては、噴霧乾燥、噴霧冷却、流動床、静電堆積、遠心押出、回転盤もしくは回転懸濁液分離、環状噴流カプセル化、液気もしくは固気界面での重合、溶媒蒸発、溶剤抽出浴内への圧力押出または噴霧が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
また、マイクロカプセルも本明細書中の活性化合物の長期放出に適している。マイクロカプセルは、被覆物すなわちシェルによって囲まれたコア材料すなわち有効成分を含有する小さな粒子である。マイクロカプセルの大きさは典型的に、１〜１０００ミクロンの範囲で異なってもよく、１ミクロン未満のカプセルはナノカプセルに分類され、１０００ミクロンを超えるカプセルはマクロカプセルに分類される。コア負荷量は通常、０．１〜９８重量％の範囲で変動する。マイクロカプセルは、様々な構造（連続コアシェル、多核または一体構造）を有することができ、かつ不規則または幾何学的な形状を有することができる。
【０１４５】
別の手法では、本明細書中の化合物は、油系送達システムとして提供される。油放出基材としては、植物油および／または鉱油が挙げられる。一実施形態では、上記基材は、本組成物を水に容易に分散させる界面活性剤も含有し、そのような界面活性剤としては、湿潤剤、乳化剤、分散剤などが挙げられる。
【０１４６】
本発明の化合物を乳濁液として提供することもできる。乳濁液製剤は、油中水型（ｗ／ｏ）または水中油型（ｏ／ｗ）として提供することができる。液滴直径は、ナノメートル規模（コロイド分散系）から数百ミクロンの範囲で異なってもよい。通常、様々な界面活性剤および増粘剤を本製剤に組み込んで、液滴直径を変更し、乳濁液を安定化させ、かつ放出を変更する。
【０１４７】
式Ｉの化合物の乳濁液は、乳濁液の総重量に基づいて好適な液体中に約１０重量％〜約５０重量％などの好都合な濃度の本化合物を含んでいてもよい。本化合物を、水混和性溶媒または水不混和性有機溶媒と乳化剤との混合物のいずれか一方である不活性担体に溶解してもよい。乳濁液を水および油で希釈して、水中油型乳濁液の形態のスプレー混合物を形成してもよい。有用な有機溶媒としては、芳香族、特に重質芳香族ナフサなどの石油の高沸点ナフタレンおよびオレフィン部分が挙げられる。また、他の有機溶媒、例えば、ロジン誘導体などのテルペン溶媒、シクロヘキサノンなどの脂肪族ケトン、および２−エトキシエタノールなどの複合アルコール(complex alcohol)を使用してもよい。
【０１４８】
本明細書中に有利に用いられ得る乳化剤は、当業者が容易に決定することができ、各種非イオン性、アニオン性、カチオン性および両性の乳化剤または２種以上の乳化剤の混合物が挙げられる。当該乳濁液を調製するのに有用な非イオン性乳化剤の例としては、ポリアルキレングリコールエーテルならびにアルキルおよびアリールフェノール、脂肪族アルコール、脂肪族アミンまたは脂肪酸と、エチレンオキシド、プロピレンオキシドとの縮合生成物、例えば、エトキシル化アルキルフェノール、およびポリオールまたはポリオキシアルキレンで可溶化されたカルボン酸エステルなどが挙げられる。カチオン性乳化剤としては、第四級アンモニウム化合物および脂肪性アミン塩が挙げられる。アニオン性乳化剤としては、アルキルアリールスルホン酸の油溶性塩（例えば、カルシウム）、硫酸化ポリグリコールエーテルの油溶性塩、およびリン酸化ポリグリコールエーテルの適当な塩が挙げられる。
【０１４９】
本発明の化合物の乳濁液を調製する際に使用し得る代表的な有機液体は、キシレン、プロピルベンゼン画分などの芳香族液体、または混合されたナフタレン画分、鉱油、フタル酸ジオクチルなどの置換された芳香族有機液体、灯油、各種脂肪酸のジアルキルアミド、特に、脂肪グリコールおよびグリコール誘導体（ジエチレングリコールのｎ−ブチルエーテル、エチルエーテルまたはメチルエーテル、トリエチレングリコールのメチルエーテルなど）のジメチルアミド、鉱油、芳香族溶媒、パラフィン系オイルなど石油画分または炭化水素、大豆油、菜種油、オリーブ油、ヒマシ油、ヒマワリ種子油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、亜麻仁油、パーム油、落花生油、サフラワー油、胡麻油、キリ油などの植物油、上記植物油のエステルなどである。また、乳濁液の調製では、２種以上の有機液体の混合物を用いていもよい。有機液体としては、キシレンおよびプロピルベンゼン画分が挙げられ、場合によってはキシレンが最も好ましい。典型的には、分散剤と１種以上の本化合物とを合わせた重量に基づいて０．１〜２０重量％の量で、液体製剤中に表面活性分散剤が用いられる。本製剤は、他の適合可能な添加剤、例えば、植物成長調節剤および農業に使用される他の生物活性化合物を含むこともできる。
【０１５０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の総重量に基づいて約５〜約５０重量％の範囲の濃度で水性媒体に分散させた、１種以上の水不溶性の式Ｉの化合物の懸濁液を含む。１種以上の本化合物を細かく粉砕し、粉砕した材料を水および上に記載した同じ種類から選択された界面活性剤からなる媒体の中に激しく混合して、懸濁液を調製する。また、無機塩および合成もしくは天然ゴムなどの他の成分を添加して、水性媒体の密度および粘度を上昇させてもよい。多くの場合、水性混合物を調製し、サンドミル、ボールミルまたはピストン型ホモジナイザーなどの道具でそれを均質化することにより、同時に粉砕および混合を行うと最も効果的である。
【０１５１】
水性乳濁液は、１種以上の水不溶性の農薬活性成分を典型的には水性乳濁液の総重量に基づいて約５〜約５０重量％の範囲の濃度で水性媒体に乳化させた乳濁液を含む。農薬活性成分が固体である場合、水性乳濁液の調製前に、それを好適な水不混和性溶媒に溶解しなければならない。液体の農薬活性成分またはその水不混和性溶液を典型的には上記乳濁液の形成および安定化を助ける界面活性剤を含む水性媒体に乳化させることによって、乳濁液を調製する。これは、高剪断混合機またはホモジナイザーによって提供される激しい混合により達成されることが多い。
【０１５２】
式Ｉの化合物は、土壌への施用に特に有用な粒剤として施用することもできる。粒剤は一般に、粒剤の総重量に基づいて約０．５〜約１０重量％の１種以上の本化合物を含み、本化合物は、全体的または大部分がアタパルジャイト、ベントナイト、珪藻土、粘土または同様の安価な物質などの粗く砕かれた不活性材料からなる不活性担体に分散されている。そのような製剤は通常、本化合物を好適な溶媒に溶解し、それを約０．５〜約３ｍｍの範囲の適当な粒径に予め形成された粒状担体に塗布することにより調製される。好適な溶媒は、本化合物が実質的または完全に可溶な溶媒である。また、担体、本化合物および溶媒の練粉またはペーストを調製し、粉砕および乾燥して所望の顆粒状粒子を得ることにより、そのような製剤を調製してもよい。
【０１５３】
あるいは、本発明の化合物は、固形錠剤として製剤化してもよく、油、タンパク質／炭水化物材料（好ましくは植物系）、甘味料および金属酵素媒介性農業疾患もしくは障害の予防または治療に有用な有効成分を含む（好ましくは、本質的にそれらからなる）。一実施形態では、本発明は、固形錠剤を提供し、油、タンパク質／炭水化物材料（好ましくは、植物系）、甘味料、および金属酵素媒介性農業疾患もしくは障害の予防または治療に有用な有効成分（例えば、本明細書中の化合物、その組み合わせまたは誘導体）を含む（好ましくは、本質的にそれらからなる）。錠剤は典型的に、約４〜４０重量％（例えば、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％）の油（例えば、トウモロコシ油、ヒマワリ油、落花生油、オリーブ油、ブドウ種子油、キリ油、カブ油、大豆油、綿実油、クルミ油、椰子油、ヒマシ油、アースアーモンド油、ヘーゼルナッツ油、アボカド油、胡麻油、ハズ油、カカオ脂、亜麻仁油、ナタネ油およびキャノーラ油などの植物油およびそれらの水素化誘導体、石油由来の油（例えば、パラフィンおよびワセリン）および他の水不混和性炭化水素（例えば、パラフィン））を含有する。錠剤は、約５〜４０重量％（例えば、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％）の植物系タンパク質／炭水化物材料をさらに含有する。上記材料は、炭水化物部分（例えば、小麦、ライ麦、大麦、カラス麦、トウモロコシ、米、粟、モロコシ、粒餌、蕎麦、アルファルファ、ムラサキウマゴヤシ（ｍｉｅｌｇａ）、トウモロコシ粉、大豆粉、穀粉、小麦シャープス、小麦ふすま、トウモロコシグルテンミール、藻類粉、乾燥酵母、豆、米などの穀物に由来するもの）とタンパク質部分の両方を含有する。
【０１５４】
有効成分の送達を支援するため、または錠剤に適当な構造を与えるために、様々な賦形剤および結合剤を任意に使用することができる。好ましい賦形剤および結合剤としては、無水ラクトース、微結晶性セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物が挙げられる。
【０１５５】
粉末状の形態の１種以上の本化合物を、例えば、カオリン粘土、粉砕した火山岩などの好適な粉末状の農業用担体と密に混合することにより、式Ｉの化合物を含む粉剤を調製してもよい。粉剤は、粉剤の総重量に基づいて約１〜約１０重量％の本化合物を含有し得ることが好ましい。
【０１５６】
本製剤は、本化合物の標的作物および生物への沈着、浸潤および浸透を促進するために補助界面活性剤をさらに含有していてもよい。これらの補助界面活性剤は、本製剤の成分として、あるいはタンク混合物として任意に用いてもよい。補助界面活性剤の量は、典型的には水のスプレー体積に基づいて０．０１〜１．０体積％の範囲で変動し、好ましくは０．０５〜０．５体積％である。好適な補助界面活性剤としては、エトキシル化ノニルフェノール、エトキシル化合成もしくは天然アルコール、エステルまたはスルホコハク酸の塩、エトキシル化有機シリコーン、エトキシル化脂肪族アミン、界面活性剤と鉱油もしくは植物油との混合物、作物油濃縮物（鉱油（８５％）＋乳化剤（１５％））、ノニルフェノールエトキシレート、ベンジルココアルキルジメチル第四級アンモニウム塩、石油炭化水素とアルキルエステルと有機酸とアニオン性界面活性剤との混合物、Ｃ９〜Ｃ１１アルキルポリグリコシド、リン酸化アルコールエトキシレート、天然の第一級アルコール（Ｃ１２〜Ｃ１６）エトキシレート、ジ−ｓｅｃ−ブチルフェノールＥＯ−ＰＯブロックコポリマー、ポリシロキサン−メチルキャップ、ノニルフェノールエトキシレート＋尿素硝酸アンモニウム、乳化されたメチル化種子油、トリデシルアルコール（合成）エトキシレート（８ＥＯ）、獣脂アミンエトキシレート（１５ＥＯ）、ＰＥＧ（４００）ジオレエート（ｄｉｏｌｅａｔｅ）−９９が挙げられるが、これらに限定されない。また、本製剤としては、米国特許出願第１１／４９５，２２８号に開示されているような水中油型乳濁液も挙げられ、その開示内容は、参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
【０１５７】
本製剤は、他の殺虫化合物を含有する組み合わせを任意に含んでもよい。そのようなさらなる殺虫化合物は、用途に合わせて選択された媒体に入れた本発明の化合物に適合可能であり、かつ本化合物の活性に拮抗しない殺真菌剤、殺虫剤、除草剤、抗線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤（ａｒｔｈｒｏｐｏｄｉｃｉｄｅ）、殺菌剤またはそれらの組み合わせであってもよい。従って、そのような実施形態では、同じまたは異なる殺虫使用のために、他の殺虫化合物が追加毒物として用いられる。組み合わせの中の式Ｉの化合物および殺虫化合物は一般に、１：１００〜１００：１の重量比で存在することができる。
【０１５８】
本開示の化合物を他の殺真菌剤と組み合わせて、殺真菌混合物およびその相乗的混合物を形成してもよい。本開示の殺真菌化合物は、より広範囲の様々な望ましくない疾患を制御するために、１種以上の他の殺真菌剤と併用して施用することが多い。１種以上の他の殺真菌剤と併用する場合、ここに特許請求されている化合物を１種以上の他の殺真菌剤と共に製剤化してもよく、１種以上の他の殺真菌剤とタンク混合してもよく、あるいは１種以上の他の殺真菌剤と連続的に施用してもよい。そのような他の殺真菌剤としては、２−（チオシアナトメチルチオ）−ベンゾチアゾール、２−フェニルフェノール、８−ヒドロキシキノリン硫酸塩、アメトクトラジン、アミスルブロム、アンチマイシン、アンペロミセス・キスクアリス(Ampelomyces quisqualis)、アザコナゾール、アゾキシストロビン、枯草菌、ベナラキシル、ベノミル、ベンチアバリカルブイソプロピル、ベンジルアミノベンゼンスルホン酸（ＢＡＢＳ）塩、重炭酸塩、ビフェニル、ビスメルチアゾール、ビテルタノール、ビキサフェン、ブラストサイジンＳ、ホウ砂、ボルドー液、ボスカリド、ブロムコナゾール、ブピリメート、多硫化カルシウム、カプタホール、カプタン、カルベンダジム、カルボキシン、カルプロパミド、カルボン、クロロネブ、クロロタロニル、クロゾリネート、コニオチリウム・ミニタンス(Coniothyrium minitans)、水酸化銅、オクタン酸銅、塩基性塩化銅、硫酸銅、硫酸銅（三塩基性）、亜酸化銅、シアゾファミド、シフルフェナミド、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、ダゾメット、デバカルブ、エチレンビス（ジチオカルバミン酸）二アンモニウム、ジクロフルアニド、ジクロロフェン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェンカルブ、ジフェノコナゾール、ジフェンゾコートイオン、ジフルメトリム、ジメトモルフ、ジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジニコナゾールＭ、ジノブトン、ジノカップ、ジフェニルアミン、ジチアノン、ドデモルフ、酢酸ドデモルフ、ドジン、ドジン遊離塩基、エジフェンホス、エネストロビン、エポキシコナゾール、エタボキサム、エトキシキン、エトリジアゾール、ファモキサドン、フェンアミドン、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンヘキサミド、フェノキサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェンピラザミン、フェンチン、酢酸フェンチン、水酸化フェンチン、フェルバム、フェリムゾン、フルアジナム、フルジオキソニル、フルモルフ、フルオピコリド、フルオピラム、フルオロイミド、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルスルファミド、フルチアニル、フルトラニル、フルトリアホール、フルキサピロキサド、ホルペト、ホルムアルデヒド、ホセチル、ホセチル−アルミニウム、フベリダゾール、フララキシル、フラメトピル、グアザチン、酢酸グアザチン、ＧＹ−８１、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサコナゾール、ヒメキサゾール、イマザリル、硫酸イマザリル、イミベンコナゾール、イミノクタジン、イミノクタジン三酢酸塩、イミノクタジントリス（アルベシレート）、ヨードカルブ（ｉｏｄｏｃａｒｂ）、イプコナゾール、イプフェンピラゾロン、イプロベンホス���イプロジオン、イプロバリカルブ、イソプロチオラン、イソピラザム、イソチアニル、ラミナリン、カスガマイシン、カスガマイシン塩酸塩水和物、クレソキシム−メチル、マンカッパー（ｍａｎｃｏｐｐｅｒ）、マンコゼブ、マンジプロパミド、マンネブ、メフェノキサム、メパニピリム、メプロニル、メプチル−ジノカップ、塩化第二水銀、酸化第二水銀、塩化第一水銀、メタラキシル、メタラキシル−Ｍ、メタム、メタム−アンモニウム、メタム−カリウム、メタム−ナトリウム、メトコナゾール、メタスルホカルブ、ヨウ化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチラム、メトミノストロビン、メトラフェノン、ミルジオマイシン、ミクロブタニル、ナバム、ニトロタール−イソプロピル、ヌアリモル、オクチリノン、オフレース、オレイン酸（脂肪酸）、オリサストロビン、オキサジキシル、オキシン銅、フマル酸オキシポコナゾール、オキシカルボキシン、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンフルフェン、ペンタクロロフェノール、ラウリン酸ペンタクロロフェニル、ペンチオピラド、酢酸フェニル水銀、ホスホン酸、フタリド、ピコキシストロビン、ポリオキシンＢ、ポリオキシン類、ポリオキソリム（ｐｏｌｙｏｘｏｒｉｍ）、重炭酸カリウム、硫酸ヒドロキシキノリンカリウム、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、プロパモカルブ塩酸塩、プロピコナゾール、プロピネブ、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピラクロストロビン、ピラメトストロビン、ピラオキシストロビン、ピラゾホス、ピリベンカルブ、ピリブチカルブ、ピリフェノックス、ピリメタニル、ピリオフェノン、ピロキロン、キノクラミン、キノキシフェン、キントゼン、オオイタドリエキス、セダキサン、シルチオファム、シメコナゾール、ナトリウム２−フェニルフェノキシド、重炭酸ナトリウム、ナトリウムペンタクロロフェノキシド、スピロキサミン、硫黄、ＳＹＰ−Ｚ０７１、ＳＹＰ−Ｚ０４８、タール油、テブコナゾール、テブフロキン、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド、チオファネート−メチル、チラム、チアジニル、トルクロホス−メチル、トリルフルアニド、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアゾキシド、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン、トリフルミゾール、トリホリン、トリチコナゾール、バリダマイシン、バリフェナレート、バリフェナール（ｖａｌｉｐｈｅｎａｌ）、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム、ゾキサミド、カンジダ・オレオフィラ(Candida oleophila)、フザリウム・オキシスポルム(Fusarium oxysporum)、グリオクラジウム属種、フレビオプシス・ギガンテア(Phlebiopsis gigantea)、ストレプトミセス・グリセオビリディス(Streptomyces griseoviridis)、トリコデルマ属種、（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−スクシンイミド、１，２−ジクロロプロパン、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトラフルオロアセトン水和物、１−クロロ−２，４−ジニトロナフタレン、１−クロロ−２−ニトロプロパン、２−（２−ヘプタデシル−２−イミダゾリン−１−イル）エタノール、２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，４−ジチイン１，１，４，４−テトラオキシド、酢��２−メトキシエチル水銀、塩化２−メトキシエチル水銀、ケイ酸２−メトキシエチル水銀、３−（４−クロロフェニル）−５−メチルローダニン、４−（２−ニトロプロパ−１−エニル）フェニルチオシアネート、アンプロピルホス、アニラジン、アジチラム、多硫化バリウム、Ｂａｙｅｒ３２３９４、ベノダニル、ベンキノックス、ベンタルロン、ベンザマクリル（ｂｅｎｚａｍａｃｒｉｌ）、ベンザマクリル−イソブチル、ベンザモルフ、ビナパクリル、硫酸ビス（メチル水銀）、ビス（トリブチルスズ）オキシド、ブチオベート、クロム酸硫酸カドミウムカルシウム銅亜鉛、カルバモルフ、ＣＥＣＡ、クロベンチアゾン、クロラニホルメタン、クロルフェナゾール、クロルキノックス、クリンバゾール、シクラフラミド、シペンダゾール、シプロフラム、デカフェンチン、ジクロン、ジクロゾリン、ジクロブトラゾール、ジメチリモール、ジノクトン、ジノスルホン、ジノテルボン、ジピリチオン、ジタリムホス、ドジシン、ドラゾキソロン、ＥＢＰ、ＥＳＢＰ、エタコナゾール、エテム、エチリム、フェナミノスルフ、フェナパニル、フェニトロパン、フルオトリマゾール、フルカルバニル、フルコナゾール、フルコナゾール−シス、フルメシクロックス、フロファナート、グリオジン、グリセオフルビン、ハラクリネート（ｈａｌａｃｒｉｎａｔｅ）、Hercules 3944、ヘキシルチオホス、ＩＣＩＡ０８５８、イソパムホス、イソバレジオン、メベニル、メカルビンジド、メタゾキソロン、メトフロキサム、メチル水銀ジシアンジアミド、メトスルホバックス、ミルネブ、ムコクロル酸無水物、ミクロゾリン、Ｎ−３，５−ジクロロフェニル−スクシンイミド、Ｎ−３−ニトロフェニルイタコンイミド、ナタマイシン、Ｎ−エチルメルクリオ−４−トルエンスルホンアニリド、ニッケルビス（ジメチルジチオカルバメート）、ＯＣＨ、フェニル水銀ジメチルジチオカルバマート、硝酸フェニル水銀、ホスジフェン、ピコリンアミドＵＫ−２Ａおよびそれらの誘導体、プロチオカルブ、プロチオカルブ塩酸塩、ピラカルボリド、ピリジニトリル、ピロキシクロル、ピロキシフル、キナセトール、硫酸キナセトール、キナザミド、キンコナゾール、ラベンザゾール、サリチルアニリド、ＳＳＦ−１０９、スルトロペン、テコラム、チアジフルオール（ｔｈｉａｄｉｆｌｕｏｒ）、チシオフェン、チオクロルフェンフィム、チオファネート、チオキノックス、チオキシミド、トリアミホス、トリアリモール、トリアズブチル、トリクラミド、ウルバシドおよびザリラミド、ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１５９】
さらに、本発明の化合物を、用途に合わせて選択された媒体に入れた本発明の化合物に適合可能であり、かつ本化合物の活性に拮抗しない、殺虫剤、抗線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤またはそれらの組み合わせなどの他の農薬と組み合わせて、殺虫混合物およびその相乗的混合物を形成してもよい。本開示の殺真菌化合物を、より広範囲の様々な望ましくない害虫を制御するために、１種以上の他の農薬と併用して施用してもよい。他の農薬と併用する場合、ここに特許請求されている化合物を１種以上の他の農薬と共に製剤化してもよく、１種以上の他の農薬とタンク混合物してもよく、あるいは１種以上の他の農薬と連続的に施用してもよい。典型的な農薬としては、１，２−ジクロロプロパン、アバメクチン、アセフェート、アセタミプリド、アセチオン、アセトプロール、アクリナトリン、アクリロニトリル、アラニカルブ、アルジカルブ、アルドキシカルブ、アルドリン、アレトリン、アロサミジン、アリキシカルブ、α−シペルメトリン、α−エクジソン、α−エンドスルファン、アミジチオン、アミノカルブ、アミトン、アミトンシュウ酸塩、アミトラズ、アナバシン、アチダチオン、アザジラクチン、アザメチホス、アジンホス−エチル、アジンホス−メチル、アゾトエート、ヘキサフルオロケイ酸バリウム、バルトリン、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ベンスルタップ、β−シフルトリン、β−シペルメトリン、ビフェントリン、ビオアレトリン、ビオエタノメトリン（ｂｉｏｅｔｈａｎｏｍｅｔｈｒｉｎ）、ビオペルメトリン、ビストリフルロン、ホウ砂、ホウ酸、ブロムフェンビンホス、ブロモシクレン、ブロモ−ＤＤＴ、ブロモホス、ブロモホス−エチル、ブフェンカルブ、ブプロフェジン、ブタカルブ、ブタチオホス、ブトキシカルボキシム、ブトネート（ｂｕｔｏｎａｔｅ）、ブトキシカルボキシム、カズサホス、ヒ酸カルシウム、多硫化カルシウム、カンフェクロル、カーバノレート、カルバリル、カルボフラン、二硫化炭素、四塩化炭素、カルボフェノチオン、カルボスルファン、カルタップ、カルタップ塩酸塩、クロラントラニリプロール、クロルビシクレン、クロルデン、クロルデコン、クロルジメホルム、クロルジメホルム塩酸塩、クロルエトキシホス、クロルフェナピル、クロルフェンビンホス、クロルフルアズロン、クロルメホス、クロロホルム、クロロピクリン、クロルホキシム、クロルプラゾホス、クロルピリホス、クロルピリホス−メチル、クロルチオホス、クロマフェノジド、シネリンＩ、シネリンＩＩ、シネリン類、シスメトリン、クロエトカルブ、クロサンテル、クロチアニジン、アセト亜ヒ酸銅、ヒ酸銅、ナフテン酸銅、オレイン酸銅、クマホス、クミトエート（ｃｏｕｍｉｔｈｏａｔｅ）、クロタミトン、クロトキシホス、クルホメート、クリオライト、シアノフェンホス、シアノホス、シアントエート、シアントラニリプロール、シクレトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シフェノトリン、シロマジン、サイチオアート（ｃｙｔｈｉｏａｔｅ）、ＤＤＴ、デカルボフラン、デルタメトリン、デメフィオン、デメフィオン−Ｏ、デメフィオン−Ｓ、デメトン、デメトン−メチル、デメトン−Ｏ、デメトン−Ｏ−メ��ル、デメトン−Ｓ、デメトン−Ｓ−メチル、デメトン−Ｓ−メチルスルホン、ジアフェンチウロン、ジアリホス、珪藻土、ダイアジノン、ジカプトン、ジクロフェンチオン、ジクロルボス、ジクレシル（ｄｉｃｒｅｓｙｌ）、ジクロトホス、ジシクラニル、ジエルドリン、ジフルベンズロン、ジロール（ｄｉｌｏｒ）、ジメフルストリン（ｄｉｍｅｆｌｕｔｈｒｉｎ）、ジメホックス、ジメタン、ジメトエート、ジメトリン、ジメチルビンホス、ジメチラン、ジネックス（ｄｉｎｅｘ）、ジネックス−ジクレキシン、ジノプロップ、ジノサム、ジノテフラン、ジオフェノラン、ジオキサベンゾホス、ジオキサカルブ、ジオキサチオン、ジスルホトン、ジチクロホス、ｄ−リモネン、ＤＮＯＣ、ＤＮＯＣアンモニウム、ＤＮＯＣカリウム、ＤＮＯＣナトリウム、ドラメクチン、エクジステロン、エマメクチン、エマメクチン安息香酸塩、ＥＭＰＣ、エンペントリン、エンドスルファン、エンドチオン、エンドリン、ＥＰＮ、エポフェノナン、エプリノメクチン、エスデパレトリン、エスフェンバレレート、エタホス、エチオフェンカルブ、エチオン、エチプロール、エトアート−メチル、エトプロホス、ギ酸エチル、エチル−ＤＤＤ、二臭化エチレン、二塩化エチレン、エチレンオキシド、エトフェンプロックス、エトリムホス、ＥＸＤ、ファンファー、フェナミホス、フェナザフロル、フェンクロルホス、フェネタカルブ、フェンフルトリン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノキサクリム、フェノキシカルブ、フェンピリトリン、フェンプロパトリン、フェンスルホチオン、フェンチオン、フェンチオン−エチル、フェンバレレート、フィプロニル、フロメトキン、フロニカミド、フルベンジアミド、フルコフロン、フルシクロクスロン、フルシトリネート、フルフェネリム、フルフェノクスロン、フルフェンプロックス、フルフィプロール（ｆｌｕｆｉｐｒｏｌｅ）、フルピラジフロン、フルバリネート、ホノホス、ホルメタネート、ホルメタネート塩酸塩、ホルモチオン、ホルムパラネート、ホルムパラネート塩酸塩、ホスメチラン、ホスピレート、ホスチエタン、フラチオカルブ、フレトリン、γ−シハロトリン、γ−ＨＣＨ、ハルフェンプロックス、ハロフェノジド、ＨＣＨ、ＨＥＯＤ、ヘプタクロル、ヘプテノホス、ヘテロホス、ヘキサフルムロン、ＨＨＤＮ、ヒドラメチルノン、シアン化水素、ヒドロプレン、ヒキンカルブ、イミダクロプリド、イミプロトリン、インドキサカルブ、ヨードメタン、ＩＰＳＰ、イサゾホス、イソベンザン、イソカルボホス、イソドリン、イソフェンホス、イソフェンホス−メチル、イソプロカルブ、イソプロチオラン、イソチオエート、イソキサチオン、イベルメクチン、ジャスモリンＩ、ジャスモリンＩＩ、ヨードフェンホス、幼若ホルモンＩ、幼若ホルモンＩＩ、幼若ホルモンＩＩＩ、ケレバン、キノプレン、λ−シハロトリン、ヒ酸鉛、レピメクチン、レプトホス、リンダン、リリンホス、ルフェヌロン、リチダチオン、マラチオン、マロノベン、マジドックス、メカルバム、メカルホン、メナゾン、メペルフルトリン、メホスホラン、塩化第一水銀、メスルフェンホス、メタフルミゾン、メタクリホス、メタミドホス、メチダチオン、メチオカルブ、メトクロトホス、��トミル、メトプレン、メトキシクロル、メトキシフェノジド、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルクロロホルム、塩化メチレン、メトフルトリン、メトルカルブ、メトキサジアゾン、メビンホス、メキサカルベート、ミルベメクチン、ミルベマイシンオキシム、ミパフォックス、マイレックス、モロスルタップ（ｍｏｌｏｓｕｌｔａｐ）、モノクロトホス、モノメヒポ（ｍｏｎｏｍｅｈｙｐｏ）、モノスルタップ（ｍｏｎｏｓｕｌｔａｐ）、モルホチオン、モキシデクチン、ナフタロホス、ナレド、ナフタレン、ニコチン、ニフルリジド、ニテンピラム、ニチアジン、ニトリラカルブ、ノバルロン、ノビフルムロン、オメトエート、オキサミル、オキシデメトンメチル、オキシデプロホス、オキシジスルホトン、パラジクロロベンゼン、パラチオン、パラチオン−メチル、ペンフルロン、ペンタクロロフェノール、ペルメトリン、フェンカプトン、フェノトリン、フェントエート、ホレート、ホサロン、ホスホラン、ホスメト、ホスニクロル、ホスファミドン、ホスフィン、ホキシム、ホキシム−メチル、ピリメタホス、ピリミカルブ、ピリミホスエチル、ピリミホスメチル、亜ヒ酸カリウム、チオシアン酸カリウム、ｐｐ’−ＤＤＴ、プラレトリン、プレコセンＩ、プレコセンＩＩ、プレコセンＩＩＩ、プリミドホス、プロフェノホス、プロフルラリン、プロマシル、プロメカルブ、プロパホス、プロペタンホス、プロポキスル、プロチダチオン、プロチオホス、プロトエート、プロトリフェンブト、ピラクロホス、ピラフルプロール、ピラゾホス、ピレスメトリン、ピレトリンＩ、ピレトリンＩＩ、ピレトリン類、ピリダベン、ピリダリル、ピリダフェンチオン、ピリフルキナゾン、ピリミジフェン、ピリミテート、ピリプロール、ピリプロキシフェン、ニガキ、キナルホス、キナルホス−メチル、キノチオン、ラフォキサニド、レスメスリン、ロテノン、リアニア、サバジラ、シュラーダン、セラメクチン、シラフルオフェン、シリカゲル、亜ヒ酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘキサフルオロケイ酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、ソファミド、スピネトラム、スピノサド、スピロメシフェン、スピロテトラマト、スルコフロン、スルコフロン−ナトリウム、スルフルラミド、スルホテップ、スルホキサフロル、フッ化スルフリル、スルプロホス、タウフルバリネート、タジムカルブ、ＴＤＥ、テブフェノジド、テブフェンピラド、テブピリムホス、テフルベンズロン、テフルトリン、テメホス、ＴＥＰＰ、テラレトリン、テルブホス、テトラクロロエタン、テトラクロルビンホス、テトラメトリン、テトラメチルフルトリン、θ−シペルメトリン、チアクロプリド、チアメトキサム、チクロホス（ｔｈｉｃｒｏｆｏｓ）、チオカルボキシム、チオシクラム、シュウ酸チオシクラム、チオジカルブ、チオファノックス、チオメトン、チオスルタップ、チオスルタップ−ジナトリウム(thiosultap-disodium)、チオスルタップ−モノナトリウム(thiosultap-monosodium)、ツリンギエンシン（ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｎ）、トルフェンピラド、トラロメトリン、トランスフルトリン、トランスペルメトリン、トリアラテン、トリアザメート、トリアゾホス、トリクロルホン、トリクロロメタホス−３、トリクロロナート（ｔ���ｉｃｈｌｏｒｏｎａｔ）、トリフェノホス、トリフルムロン、トリメタカルブ、トリプレン、バミドチオン、バニリプロール、ＸＭＣ、キシリルカルブ、ゼータ−シペルメトリン、ゾラプロホスおよびそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
さらに、本発明の化合物を、用途に合わせて選択された媒体に入れた本発明の化合物に適合可能であり、かつ本化合物の活性に拮抗しない除草剤と組み合わせて、殺虫混合物およびその相乗的混合物を形成してもよい。本開示の殺真菌化合物を、多種多様の望ましくない植物を制御するために、１種以上の他の除草剤と併用して施用してもよい。他の除草剤と併用する場合、ここに特許請求されている化合物を１種以上の除草剤と共に製剤化してもよく、１種以上の除草剤とタンク混合物してもよく、あるいは１種以上の除草剤と連続的に施用してもよい。典型的な除草剤としては、４−ＣＰＡ、４−ＣＰＢ、４−ＣＰＰ、２，４−Ｄ、３，４−ＤＡ、２，４−ＤＢ、３，４−ＤＢ、２，４−ＤＥＢ、２，４−ＤＥＰ、３，４−ＤＰ、２，３，６−ＴＢＡ、２，４，５−Ｔ、２，４，５−ＴＢ、アセトクロール、アシフルオルフェン、アクロニフェン、アクロレイン、アラクロール、アリドクロール、アロキシジム、アリルアルコール、アロラック、アメトリジオン、アメトリン、アミブジン（ａｍｉｂｕｚｉｎ）、アミカルバゾン、アミドスルフロン、アミノシクロピラクロル、アミノピラリド、アミプロホス−メチル、アミトロール、スルファミン酸アンモニウム、アニロホス、アニスロン、アスラム、アトラトン、アトラジン、アザフェニジン、アジムスルフロン、アジプロトリン、バルバン、ＢＣＰＣ、ベフルブタミド、ベナゾリン、ベンカルバゾン、ベンフルラリン、ベンフレセート、ベンスルフロン、ベンスリド、ベンタゾン、ベンザドクス、ベンズフェンジゾン、ベンジプラム、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナップ、ベンゾフルオール（ｂｅｎｚｏｆｌｕｏｒ）、ベンゾイルプロップ、ベンズチアズロン、ビシクロピロン、ビフェノックス、ビアラホス、ビスピリバック、ホウ砂、ブロマシル、ブロモボニル（ｂｒｏｍｏｂｏｎｉｌ）、ブロモブチド、ブロモフェノキシム、ブロモキシニル、ブロムピラゾン、ブタクロール、ブタフェナシル、ブタミホス、ブテナクロール、ブチダゾール、ブチウロン、ブトラリン、ブトロキシジム、ブツロン、ブチレート、カコジル酸、カフェンストロール、塩素酸カルシウム、カルシウムシアナミド、カムベンジクロール（ｃａｍｂｅｎｄｉｃｈｌｏｒ）、カルバスラム（ｃａｒｂａｓｕｌａｍ）、カルベタミド、カルボキサゾール（ｃａｒｂｏｘａｚｏｌｅ）、クロルプロカルブ、カルフェントラゾン、ＣＤＥＡ、ＣＥＰＣ、クロメトキシフェン、クロランベン、クロラノクリル、クロラジホップ（ｃｈｌｏｒａｚｉｆｏｐ）、クロラジン、クロルブロムロン、クロルブファム、クロレツロン、クロルフェナック、クロルフェンプロップ、クロルフルラゾール、クロルフルレノール、クロリダゾン、クロリムロン、クロルニトロフェン、クロロポン、クロロトルロン、クロロクスロン、クロロキシニル、クロルプロファム、クロルスルフロン、クロルタール、クロルチアミド、シニドン−エチル、シンメチリン、シノスルフロン、シスアニリド、クレトジム、クリオジネート、クロジナホップ、クロホップ、クロマゾン、クロメプロップ、クロプロップ、クロプロキシジム（ｃｌｏｐｒｏｘｙｄｉｍ）、クロピラリド、クロランスラム、ＣＭＡ、硫酸銅、ＣＰＭＦ、ＣＰＰＣ、クレダジン、クレゾール、クミルロン、シアナトリン、シアナジン、シクロエート、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シクルロン、シハロホップ、シペルコート（ｃｙｐｅｒｑｕａｔ）、シプラジン、シプラゾール、シプロミド（ｃｙｐｒｏｍｉｄ）、ダイムロン、ダラポン、ダゾメット、デラクロール、デスメディファム、デスメトリン、ジアレート、ジカンバ、ジクロベニル、ジクロラルウレア（ｄｉｃｈｌｏｒａｌｕｒｅａ）、ジクロルメート、ジクロルプロプ、ジクロルプロプ−Ｐ、ジクロホップ、ジクロスラム、ジエタムクアット（ｄｉｅｔｈａｍｑｕａｔ）、ジエタチル、ジフェノペンテン（ｄｉｆｅｎｏｐｅｎｔｅｎ）、ジフェノクスロン、ジフェンゾコート、ジフルフェニカン、ジフルフェンゾピル、ジメフロン、ジメピペレート、ジメタクロール、ジメタメトリン、ジメテナミド、ジメテナミド−Ｐ、ジメキサノ、ジミダゾン、ジニトラミン、ジノフェネート、ジノプロップ、ジノサム、ジノセブ、ジノテルブ、ジフェナミド、ジプロペトリン、ジクワット、ジスル（ｄｉｓｕｌ）、ジチオピル、ジウロン、ＤＭＰＡ、ＤＮＯＣ、ＤＳＭＡ、ＥＢＥＰ、エグリナジン、エンドタール、エプロナズ（ｅｐｒｏｎａｚ）、ＥＰＴＣ、エルボン、エスプロカルブ、エタルフルラリン、エタメツルフロン、エチジムロン、エチオラート、エトフメセート、エトキシフェン、エトキシスルフロン、エチノフェン、エトニプロミド、エトベンザニド、ＥＸＤ、フェナスラム（ｆｅｎａｓｕｌａｍ）、フェノプロップ、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−Ｐ、フェノキサスルホン、フェンテラコール（ｆｅｎｔｅｒａｃｏｌ）、フェンチアプロップ、フェントラザミド、フェヌロン、硫酸第一鉄、フラムプロップ、フラムプロップ−Ｍ、フラザスルフロン、フロラスラム、フルアジホップ、フルアジホップ−Ｐ、フルアゾレート、フルカルバゾン、フルセトスルフロン、フルクロラリン、フルフェナセット、フルフェニカン（ｆｌｕｆｅｎｉｃａｎ）、フルフェンピル、フルメツラム、フルメジン、フルミクロラック、フルミオキサジン、フルミプロピン（ｆｌｕｍｉｐｒｏｐｙｎ）、フルオメツロン、フルオロジフェン、フルオログリコフェン、フルロミジン、フルオロニトロフェン、フルオチウロン、フルポキサム、プロパシル、フルプロパネート、フルピルスルフロン、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピル、フルルタモン、フルチアセット、ホメサフェン、ホラムスルフロン、ホサミン、フリルオキシフェン（ｆｕｒｙｌｏｘｙｆｅｎ）、グルホシネート、グルホシネート−Ｐ、グリホサート、ハロサフェン（ｈａｌｏｓａｆｅｎ）、ハロフルスロン、ハロキシジン、ハロキシホップ、ハロキシホップ−Ｐ、ヘキサクロロアセトン、ヘキサフルレート、ヘキサジノン、イマザメタベンズ、イマザモックス、イマザピック、イマザピル、イマザキン、イマゼタピル、イマゾスルフロン、インダノファン、インダジフラム、ヨードボニル（ｉｏｄｏｂｏｎｉｌ）、ヨードメタン、ヨードスルフロン、イオフェンスルフロン（ｉｏｆｅｎｓｕｌｆｕｒｏｎ）、イオキシニル、イパジン、イプフェンカルバゾン、イプリミダム、イソカルバミド、イソシル、イソメチオジン、イソノルロン、イソポリネート（ｉｓｏｐｏｌｉｎａｔｅ）、イソプロパリン、イソプロチュロン、イソウロン、イソキサベン、イソキサクロルトール、イソキサフルトール、イソキサピリホップ、カルブチレート、ケトスピラドックス（ｋｅｔｏｓｐｉｒａｄｏｘ）、ラクトフェン、レナシル、リニュロン、ＭＡＡ、ＭＡＭＡ、ＭＣＰＡ、ＭＣＰＡ−チオエチル、ＭＣＰＢ、メコプロプ、メコプロプ−Ｐ、メジノテルブ、メフェナセット、メフルイジド、メソプラジン（ｍｅｓｏｐｒａｚｉｎｅ）、メソスルフロン、メソトリオン、メタム、メタミホップ、メタミトロン、メタザクロール、メタゾスルフロン、メトフルラゾン、メタベンズチアズロン、メタルプロパリン、メタゾール、メチオベンカルブ、メチオゾリン、メチウロン、メトメトン、メトプロプトリン、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルダイムロン、メトベンズロン、メトブロムロン、メトラクロール、メトスラム、メトクスロン、メトリブジン、メトスルフロン、モリナート、モナリド、モニソウロン（ｍｏｎｉｓｏｕｒｏｎ）、モノクロロ酢酸、モノリニュロン、モヌロン、モルファムコート、ＭＳＭＡ、ナプロアニリド、ナプロパミド、ナプタラム、ネブロン、ニコスルフロン、ニピラクロフェン（ｎｉｐｙｒａｃｌｏｆｅｎ）、ニトラリン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェン、ノルフルラゾン、ノルロン、ＯＣＨ、オルベンカルブ、オルト−ジクロロベンゼン、オルトスルファムロン（ｏｒｔｈｏｓｕｌｆａｍｕｒｏｎ）、オリザリン、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサピラゾン、オキサスルフロン、オキサジクロメホン、オキシフルオルフェン、パラフルロン（ｐａｒａｆｌｕｒｏｎ）、パラコート、ペブラート、ペラルゴン酸、ペンジメタリン、ペノキススラム、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロール、ペントキサゾン、ペルフルイドン（ｐｅｒｆｌｕｉｄｏｎｅ）、ペトキサミド、フェニソファム、フェンメジファム、フェンメジファム−エチル、フェノベンズロン、酢酸フェニル水銀、ピクロラム、ピコリナフェン、ピノキサデン、ピペロホス、亜ヒ酸カリウム、アジ化カリウム、シアン酸カリウム、プレチラクロール、プリミスルフロン、プロシアジン、プロジアミン、プロフルアゾール（ｐｒｏｆｌｕａｚｏｌ）、プロフルラリン、プロホキシジム、プログリナジン、プロメトン、プロメトリン、プロパクロール、プロパニル、プロパキザホップ、プロパジン、プロファム、プロピソクロール、プロポキシカルバゾン、プロピリスルフロン、プロピザミド、プロスルファリン（ｐｒｏｓｕｌｆａｌｉｎ）、プロスルホカルブ、プロスルフロン、プロキサン、プリナクロール、ピダノン、ピラクロニル、ピラフルフェン、ピラスルホトール、ピラゾリネート、ピラゾスルフロン、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム、ピリブチカルブ、ピリクロール、ピリダフォル（ｐｙｒｉｄａｆｏｌ）、ピリデート、ピリフタリド、ピリミノバック、ピリミスルファン、ピリチオバック、ピリミスルファン、ピロックススラム、キンクロラック、キンメラック、キノクラミン、キノナミド、キザロホップ、キザロホップ−Ｐ、ロデタニル（ｒｈｏｄｅｔｈａｎｉｌ）、リムスルフロン、サフルフェナシル、Ｓ−メトラクロール、セブチラジン、セクブメトン、セトキシジム、シズロン、シマジン、シメトン、シメトリン、ＳＭＡ、亜ヒ酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、塩素酸ナトリウム、スルコトリオン、スルファラート、スルフェントラゾン、スルホメツロン、スルホスルフロン、硫酸、スルグリカピン、スウェプ、ＴＣＡ、テブタム、テブチウロン、テフリルトリオン、テンボトリオン、テプラロキシジム、テルバシル、テルブガルブ、テルブクロール、テルブメトン、テルブチラジン、テルブトリン、テトラフルロン（ｔｅｔｒａｆｌｕｒｏｎ）、テニルクロール、チアザフルロン、チアゾピル、チジアジミン、チジアズロン、チエンカルバゾン−メチル、チフェンスルフロン、チオベンカルブ、チオカルバジル、チオクロリム（ｔｉｏｃｌｏｒｉｍ）、トプラメゾン、トラルコキシジム、トリアファモン（ｔｒｉａｆａｍｏｎｅ）、トリアレート、トリアスルフロン、トリアジフラム、トリベヌロン、トリカンバ、トリクロピル、トリジファン、トリエタジン、トリフロキシスルフロン、トリフルラリン、トリフルスルフロン、トリホップ、トリホプシム、トリヒドロキシトリアジン、トリメツロン、トリプロピンダン（ｔｒｉｐｒｏｐｉｎｄａｎ）、トリタック（ｔｒｉｔａｃ）、トリトスルフロン、ベルノラートおよびキシラクロルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
本開示の別の実施形態は、真菌の攻撃を制御または防止する方法である。本方法は、土壌、植物、根、葉、種子もしくは真菌位置または感染を予防すべき位置に、殺真菌的に有効量の１種以上の式Ｉの化合物を施用する工程（例えば、穀物用植物に施用する工程）を含む。本化合物は、低い植物毒性を示しながらも、殺真菌レベルでの各種植物の治療に適している。本化合物は、保護式および／または殺虫式の両方において有用であり得る。
【０１６２】
本化合物は、特に農業利用において顕著な殺真菌効果を有することが分かった。本化合物の多くは、農作物および園芸植物での使用に特に有効である。さらなる利点としては、植物の健康状態を改善し、植物の収穫量を高め（例えば、バイオマスを増加させ、かつ／または有益な成分の含有量を増加させ）、植物の活力を高め（例えば、植物の成長を伸ばし、かつ／または葉をより緑にし）、植物の品質を高め（例えば、特定の成分の含有量または組成を改善し）、かつ植物の非生物ストレスおよび／または生物ストレスに対する耐性を向上させることが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
式Ｉの組成物は、病原体に誘発される疾患に対して有効であり得、ここで、その植物真菌病原体は、ブルメリア属、ポドスフェラ属、スフェロテカ属、ウンキヌラ属、エリシフェ属、プクキニア属、ファコプソラ属、ギムノスポランギウム属、ヘミレイア属、ウロミセス属、アルテルナリア属、セルコスポラ属、クラドスポリウム属、コクリオボルス属、コレトトリクム属、マグナポルテ属、ミコスフェレラ属、ファエオスファエリア属、フィレノフォラ属、ラムラリア属、リンコスポリウム属、セプトリア属、ベンチュリア属、ウスチラゴ属、コウジカビ（アスペルギルス）属、アオカビ（ペニシリウム）属、ドレクスレア属、フザリウム属、ボトリチス属、ジベレラ属、リゾクトニア属、シュードセルコスポレラ属、スクレロティニア属、ヘルミントスポリウム属、スタゴノスポラ属、エクセロヒルム属およびピリクラリア属から選択される少なくとも１つの属に属する。リンゴ黒星病菌ベンツリア・イナエカリス(Venturia inaequalis)、コムギ葉枯病菌セプトリア・トリチシ(Septoria tritici)、テンサイ斑点病菌セルコスポラ・ベチコラ(Cercospora beticola)、落花生斑点病菌セルコスポラ・アラキディコラ(Cercospora arachidicola)、キュウリ炭疽病菌コレトトリクム・ラゲナリウム(Colletotrichum lagenarium)、コムギ黒さび病菌特品種トリチシ(Puccinia graminis f. sp. tritici)、ブドウうどんこ病菌ウンキヌラ・ネカトル(Uncinula necator)、うどん粉病菌ブルメリア・グラミニス(Blumeria graminis)、およびにバナナ黒シガトカ病菌ミコスファエレラ・フィジエンシス(Mycosphaerella fijiensis)などの病原体を式Ｉの組成物によって制御してもよい。さらに、式Ｉの組成物は、リンゴの黒星病、コムギの斑点葉枯病(speckled leaf blotch)、テンサイの斑点病、落花生の斑点病、キュウリの炭疽病、コムギの赤さび病、ブドウのうどん粉病、コムギのうどん粉病および黒シガトカ病(black sigatoka)などの疾患の予防または制御において有効であり得る。
【０１６４】
本発明は、農業もしくは植物疾患もしくは障害の治療または予防のためのキットを提供する。一実施形態では、本キットは、植物部位への送達に適した形態で有効量の本明細書中の化合物を含有する組成物を含む。いくつかの実施形態では、本キットは、本明細書に記載の（例えば、本明細書中のいずれかの式の）の化合物を入れた容器を含み、そのような容器は、箱、アンプル、瓶、バイアル、管、袋、小袋、ブリスターパックまたは当該技術分野で知られている他の好適な容器形態であってもよい。そのような容器は、化合物を保持するのに適したプラスチック、ガラス、貼合せ紙、金属箔または他の材料からできていてもよい。
【０１６５】
所望であれば、１種以上の本発明の化合物を、植物、圃場または他の農業領域にそれを投与するための説明書と共に提供する。この説明書は一般に、金属酵素媒介性農業疾患もしくは障害の治療または予防のための本組成物の使用に関する情報を含む。他の実施形態では、この説明書は、本化合物の説明、金属酵素媒介性農業疾患もしくは障害の治療または予防のための投与計画および投与方法、使用上の注意、警告、調査研究の記載および／または参考のうちの少なくとも１つを含む。この説明書は、容器（存在する場合）の上に直接印刷されているか、容器に貼り付けられたラベルとして、あるいは容器の中に入れるか容器と共に提供される別個のシート、パンフレット、カードまたは折り畳み印刷物として存在してもよい。
【０１６６】
本開示の化合物は、疾患を阻害し、かつ植物学的に許容される量で植物に使用する際に有効であり得る。「疾患を阻害し、かつ植物学的に許容される量」という用語は、制御が望まれる植物疾患を撲滅または阻害するが、植物に著しく有毒ではない化合物の量を指す。この量は一般に、約０．１〜約１０００ｐｐｍ（百万分率）であり、１〜５００ｐｐｍが好ましい。必要とされる化合物の正確な量は、制御される真菌性疾患、用いられる製剤の種類、施用方法、特定の植物種、気候条件などによって変わる。好適な施用量は、典型的には約０．１０〜約４ポンド／エーカー（約０．０１〜０．４５ｇ／ｍ２）である。
【０１６７】
本明細書中の教示を理解する上で当業者には明らかであるように、本明細書に示されている任意の範囲または所望の値は、求められる効果を失うことなく、拡大したり変更したりしてもよい。
【実施例】
【０１６８】
ここで、具体的な例を用いて本発明について実証するが、それらの例は、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１６９】
一般的な実験手順
本明細書のスキーム中の構造の可変部分に関する定義は、本明細書に詳述されている式の中の対応する位置の可変部分の定義に対応している。
【０１７０】
テトラゾール目的物の合成
【０１７１】
実施例１：４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（Ｃ１）の調製
【化４】
0006387401.tif 000005
【０１７２】
６−ブロモピリジン−３−オール（１０ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンゾニトリル（６．９９ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．９ｇ、８６．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間（ｈ）撹拌した。反応混合物を氷水の中に入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）で精製して、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た（１０ｇ、６３％）：融点１１３℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H); EIMS m/z 275。
【０１７３】
実施例２：２−（５−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（Ｃ２）の調製
【化５】
0006387401.tif 000006
【０１７４】
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２２．１３ｍＬ、１０９．０５ｍｍｏｌ）および銅（１３．８５ｇ、２１８．１ｍｍｏｌ）の混合物の乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（８０ｍＬ）溶液を、室温（ｒｔ）で４時間撹拌した。４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１０ｇ、３６．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２００ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、１０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）プラグに通して濾過し、濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄して、残っている銅をすべて除去した。この溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を褐色の油として得た（６．５ｇ、５６．５％）：ＩＲ（薄膜） 2229, 1767cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z 319 ([M+H]+)。
【０１７５】
実施例３：４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（Ｃ３）の調製
【化６】
0006387401.tif 000007
【０１７６】
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．７２４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下でｎ−ＢｕＬｉ（２．４９ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応混合物を４５分間撹拌した。２−（５−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応系を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物が酸性になるまで、反応混合物を１ＮのＨＣｌで慎重にクエンチした。反応混合物を放置して室温まで温め、Ｅｔ２Ｏで抽出した。１つにまとめた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した（１．０ｇ、８３％の粗収率）: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.84 (ddd, J = 10.9, 8.6, 2.4 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -99.13 (d, J = 13.5 Hz), -100.67 (d, J = 14.9 Hz), -101.82 (dd, J = 28.5, 14.2 Hz); ESIMS m/z 387 ([M+1]+)。
【０１７７】
実施例４：４−（（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（Ｃ４）の調製
【化７】
0006387401.tif 000008
【０１７８】
磁気撹拌したトリメチルスルホキソニウムヨージド（６．４ｇ、２９．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１０：６）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３０２ｇ、２９．４２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２オキソエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８．７３７ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加して、５℃未満の温度を維持した。反応混合物を０℃で３０分間維持し、飽和重炭酸ナトリウムを添加して、反応を止めた。塩水を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。１つにまとめた有機相をヘキサンで希釈し、塩水および水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物をコハク油として得た（４ｇ、４４％）： 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 6.75 (ddd, J = 10.0, 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H); ESIMS m/z 401 ([M+H]+)。
【０１７９】
実施例５：２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）−５−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン（Ｃ５）の調製
【化８】
0006387401.tif 000009
【０１８０】
磁気撹拌した６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−オール（２５０ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）（国際公開第２０１２／１７７６３５Ａ１号と同様に調製）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９１０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の混合物の乾燥ＤＭＳＯ（１０．４ｍＬ）溶液に、２０ｍＬのバイアル内で炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（５４４ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を６０℃で２．５時間撹拌した後、それを放置して室温に冷却して反応を止めた。反応系をＨ２Ｏでクエンチした後、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３回）。１つにまとめた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２回）および塩水で洗浄し、相分離器に通して乾燥し、回転蒸発により揮発性物質を除去した。得られた残留物をセライト（登録商標）パッドの上に充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０分かけて１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を無色の油として得た（２９０ｍｇ、７８％）： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.77 (ddd, J = 9.8, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.78 (s, 3F), -106.89 (dd, J = 257.7, 8.4 Hz, 1F), -107.48 - -108.26 (m, 2F), -109.29 (q, J = 8.3 Hz, 1F); ESIMS m/z 446 ([M+H]+)。
【０１８１】
実施例６：５−クロロ−２−（（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（Ｃ６）の調製
【化９】
0006387401.tif 000010
【０１８２】
磁気撹拌した６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−オール（４００ｍｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フルオロピリジン（８０５μＬ、８．０２ｍｍｏｌ）の混合物の乾燥ＤＭＳＯ（１３．４ｍＬ）溶液に、２０ｍＬのバイアル内で炭酸セシウム（８７１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した後、室温で１２時間撹拌した。反応系をさらに３０分間７５℃に加熱した後、室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水を含む分液漏斗に入れた。水層をＥｔ２Ｏで抽出し（３回）、次いで、１つにまとめた有機層を１：１の塩水：Ｈ２Ｏ（３回）、次いで塩水（１回）で洗浄し、相分離器に通して乾燥した。回転蒸発により揮発性物質を除去し、粗製残留物をセライト（登録商標）パッドの上に充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを５分間、次いで、８分かけて２５％に勾配させ、２５％で勾配を停止）で精製して、表題化合物を無色の油として得た（９１ｍｇ、１６．６％）： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.6, 0.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.76 (ddd, J = 9.9, 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H);  19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -106.83 (dd, J = 257.5, 8.3 Hz, 1F), -107.38 - -108.26 (m, 2F), -109.27 (q, J = 8.4 Hz, 1F); ESIMS m/z 412 ([M+H]+)。
【０１８３】
実施例７：６−（（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ニコチノニトリル（Ｃ７）の調製
【化１０】
0006387401.tif 000011
【０１８４】
磁気撹拌した６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−オール（５００ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）および６−フルオロニコチノニトリル（２２４ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）の混合物の乾燥ＤＭＳＯ（５．５７０ｍＬ）溶液に、２０ｍＬのバイアル内でＣｓ２ＣＯ３（６５３ｍｇ、２．００５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応系を水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３回）。１つにまとめた有機層を相分離器に通して乾燥し、Ｎ２を穏やかに流しながら揮発性物質を除去した。得られた残留物をセライト（登録商標）パッドの上に充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８分かけて５〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０％を４分間）で精製して、表題化合物を無色の油として得た（６６７ｍｇ、９９％）： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.76 (ddd, J = 9.8, 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -106.85 (dd, J = 258.0, 8.5 Hz, 1F), -107.45 - -108.24 (m, 2F), -109.31 (q, J = 8.5 Hz, 1F); ESIMS m/z 402 ([M+H]+)。
【０１８５】
実施例８：２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（Ｃ８）の調製
【化１１】
0006387401.tif 000012
【０１８６】
磁気撹拌した６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−オール（６００ｍｇ、２．００５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０５ｍｇ、２．２０６ｍｍｏｌ）の混合物のアセトン（６．７６ｍＬ）溶液に、２０ｍＬのバイアル内でトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（５５８ｍｇ、２．４０６ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応が進行するにつれて、反応混合物は濁ったベージュ色の懸濁液になった。反応系をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした後、Ｎ２を穏やかに流しながら揮発性物質を除去した。得られた残留物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で分配し、有機層を除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（２回）、１つにまとめた有機層を相分離器に通して乾燥した。Ｎ２を穏やかに流しながら揮発性物質を除去し、粗製の橙黄色の油をさらに精製することなく続けて使用した（７７９ｍｇ、９７％）： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 4.44 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -73.75 (s, 3F), -107.01 (dd, J = 257.0, 8.5 Hz, 1F), -107.55 - -108.43 (m, 2F), -109.41 (q, J = 8.5 Hz, 1F). ESIMS m/z 382 ([M+H]+)。
【０１８７】
実施例９：５−（２，２−ジフルオロシクロプロポキシ）−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（Ｃ９）の調製
【化１２】
0006387401.tif 000013
【０１８８】
磁気撹拌した２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）−５−（ビニルオキシ）ピリジン（２２７ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）（国際公開第２０１２／１７７６３５Ａ１号と同様に調製）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１５４６μＬ、１０．４７ｍｍｏｌ）の混合物の乾燥ＴＨＦ（３０３４μｌ）溶液に、１０ｍＬのマイクロ波バイアル内でヨウ化ナトリウム（８４ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１１０℃で１時間２０分撹拌した。マイクロ波バイアル内での反応が完了するとすぐに、反応系を塩水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の１：１混合物の中に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。１つにまとめた有機層を相分離器に通して乾燥し、Ｎ２を穏やかに流しながら揮発性物質を除去した。褐色の油をセライト（登録商標）パッドの上に充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６分かけて５〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５％を４分間）で精製して、表題化合物を褐色の油として得た（２１５ｍｇ、８２％）： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 1.91 (dddd, J = 14.4, 9.7, 8.8, 6.5 Hz, 1H), 1.71 (ddd, J = 20.2, 9.8, 4.9 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -106.42 - -107.22 (m, 1F), -107.77 (tdd, J = 208.8, 70.6, 8.1 Hz, 2F), -109.34 - -109.49 (m, 1F), -131.78 (dd, J = 169.8, 1.2 Hz, 1F), -147.38 (dd, J = 170.0, 4.6 Hz, 1F); ESIMS m/z 376 ([M+H]+)。 
【０１８９】
実施例１０：２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン（Ｃ１０）の調製
【化１３】
0006387401.tif 000014
【０１９０】
表題化合物を、国際公開第２０１２／１７７６０３Ａ２号に記載されているように調製した。
【０１９１】
実施例１１：５−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（Ｃ１１）の調製
【化１４】
0006387401.tif 000015
【０１９２】
表題化合物を、国際公開第２０１２／１７７６０３Ａ２号に記載されているように調製した。
【０１９３】
実施例１２Ａ：４−（（６−（３−アジド−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（Ｃ１２）の調製
【化１５】
0006387401.tif 000016
【０１９４】
４−（（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３．５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．７０５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４３．７ｍＬ）溶液を５０℃で１７時間加熱した。反応系を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の中に入れ、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３回）。１つにまとめた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を褐色の油として得た（３．３５３ｇ、６９％）。
【０１９５】
実施例１２Ｂ：３−アジド−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（Ｃ１６）の調製
【化１６】
0006387401.tif 000017
【０１９６】
磁気撹拌した２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（７７５ｍｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３２６ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（６．７７６ｍＬ）溶液に、２０ｍＬのバイアル内でアジ化ナトリウム（３９６ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応系を室温まで冷却した後、Ｎ２を穏やかに流しながら揮発性物質を除去した。得られた残留物にＥｔ２Ｏを添加し、速やかに５分間撹拌した後、濾過して固体を除去した。回転蒸発により揮発性物質を除去し、得られた油をさらに精製することなく続けて使用した。
【０１９７】
実施例１２Ａおよび実施例１２Ｂに記載されている手順に従って、表１２ａ中の化合物Ｃ１２〜Ｃ１９を調製した。化合物Ｃ１２〜Ｃ１９の特性評価データを表１２ｂに示す。
【化１７】
0006387401.tif 000018
【表１】
0006387401.tif 000019
【表２】
0006387401.tif 000020
0006387401.tif 000021
0006387401.tif 000022
【０１９８】
実施例１３：４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（５−トシル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（Ｃ２０）の調製
【化１８】
0006387401.tif 000023
【０１９９】
４−（（６−（３−アジド−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．７００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホニルシアニド（０．８３４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、バイアル中、ほぼ１００℃で１６時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を薄黄色の泡状物として得た（１．１０９ｇ、５７％）。
【０２００】
実施例１３に記載されている手順に従って、表１３ａ中の化合物Ｃ２０およびＦ１５〜Ｆ２１を調製した。化合物Ｃ２０およびＦ１５〜Ｆ２１の特性評価データを、表１３ｂに示す。
【化１９】
0006387401.tif 000024
【表３】
0006387401.tif 000025
【表４】
0006387401.tif 000026
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【０２０１】
実施例１４：４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾチオアミド（Ｆ１）の調製
【化２０】
0006387401.tif 000030
【０２０２】
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（５−トシル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＳＨ（硫化水素ナトリウム）（６７ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温まで徐々に温め、３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄緑色の固体として得た（１１０ｍｇ、３２％）。
【０２０３】
実施例１５：４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（Ｆ２）の調製
【化２１】
0006387401.tif 000031
【０２０４】
磁気撹拌した４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（５−トシル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３２５ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の混合物の乾燥ＤＭＦ（２．０８１ｍＬ）溶液に、２０ｍＬのバイアル内で硫化水素ナトリウム（４３．８ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）を３回に等しく分けてＮ２雰囲気下で添加した（各分割量を反応混合物に０℃で添加した後、反応系を冷却浴から取り出し、室温で５分間撹拌した後、硫化水素ナトリウムの次の添加のために冷却した）。１５分後、反応系を冷却して０℃に戻し、５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。１つにまとめた有機層を相分離器に通して乾燥し、空気を穏やかに流しながら揮発性物質を除去した。得られた残留物をセライト（登録商標）パッドの上に充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６分かけて５０％アセトン／ヘキサン〜１００％アセトン、次いで、１００％を１０分間）で精製して、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た（１３８ｍｇ、５２．８％）。
【０２０５】
実施例１６：４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（５−（メチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（Ｆ１１）の調製
【化２２】
0006387401.tif 000032
【０２０６】
磁気撹拌した４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の混合物の乾燥ＴＨＦ（１９９０μＬ）溶液に、１０ｍＬのバイアル内で水素化ナトリウム（１７．５１ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、この時点で、ヨウ化メチル（１２．４４μＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を微量注射器で添加した。反応系を０℃で１時間撹拌し続けた。この時点で、反応系を水でクエンチし、撹拌し続けた後、氷浴から取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。１つにまとめた有機層を相分離器に通して乾燥し、Ｎ２を穏やかに流しながら揮発性物質を除去した。得られた残留物をセライトパッド上に充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８分かけて１０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン、３５％を４分間）で精製して、表題化合物を灰色がかった白色の泡状固体として得た（８２ｍｇ、７６％）。
【０２０７】
実施例１７：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（５−（メチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（Ｆ６）の調製
【化２３】
0006387401.tif 000033
【０２０８】
磁気撹拌した５−（メチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（１１８ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（３０７ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）（米国特許第２０１２０４３１０１号の化合物Ｆのスキーム２に記載されているように調製）の混合物の乾燥ＤＭＦ（４．２３９ｍＬ）溶液に、乾燥した２５ｍＬのバイアル内で炭酸カリウム（１４１ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの段階的勾配で溶離）で精製して、表題化合物を灰色がかった白色の蝋として得た（３４ｍｇ、８％）。
【表５】
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【表６】
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【０２０９】
実施例１８：殺真菌活性の評価：コムギ葉枯病菌（Mycosphaerella graminicola; Anamorph: Septoria tritici; Bayer code: SEPTTR）
【０２１０】
テクニカルグレードの材料をアセトンに溶かし、次いで、これを１１０ｐｐｍのTriton X-100を含有する９体積の水と混合した。殺真菌溶液を、流出用の自動ブース噴霧機を用いてコムギの苗に施用した。さらなる取り扱いの前に、噴霧した全ての植物を空気乾燥させた。
【０２１１】
１つの鉢につき７〜１０本の苗を用いて、最初の葉が完全に現れるまで、コムギ植物（変種Ｙｕｍａ）を温室で５０％鉱質土壌／５０％土壌非含有メトロミックス（Metro mix）の中で種子から育てた。殺真菌処置の前または後に、これらの植物にSeptoria triticiの水性胞子懸濁液を植え付けた。植え付け後に、胞子が発芽し、葉に感染できるように、これらの植物を１００％の相対湿度の中に維持した（２０℃の暗い湿室に１日、次いで明るい湿室に２〜３日）。次いで、疾患を発症させるために、これらの植物を２０℃に設定した温室に移した。未処置の植物の最初の葉に疾患症状が完全に発現した際に、０〜１００％の疾患重症度スケールで感染レベルを評価した。未処置植物に対する処置済み植物の疾患重症度の比を用いて、疾患制御率を計算した。
【０２１２】
実施例１９：殺真菌活性の評価：コムギ赤サビ病菌(Puccinia triticina; 異名: Puccinia recondita f.sp. tritici; Bayer code: PUCCRT)
【０２１３】
１つの鉢につき７〜１０本の苗を用いて、最初の葉が完全に現れるまで、コムギ植物（変種Ｙｕｍａ）を温室で５０％鉱質土壌／５０％土壌非含有メトロミックスの中で種子から育てた。殺真菌処置の前または後に、これらの植物にPuccinia triticinaの水性胞子懸濁液を植え付けた。植え付け後に、胞子が発芽して葉に感染できるように、これらの植物を２２℃および１００％の相対湿度の暗い湿室に一晩維持した。次いで、疾患を発症させるために、これらの植物を２４℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および疾患評価は、実施例１８に記載されている手順に従った。
【表７】
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【表８】
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【０２１４】
参照による組み込み
本出願の全体にわたって引用されている全ての参考文献（文献、取得済特許、公開特許出願および同時係属中の特許出願を含む）の内容全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０２１５】
均等物
当業者であれば、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を知っているか、日常の実験のみを用いて確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。