(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：
【化１】
0006359546.tif 000240
［式中、
Ｒ２は、ハロ、ＣＮ、ＯＲａおよびＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキルであり；この際、各ＲａおよびＲｃは、独立に、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；各Ｒｂは、独立に、Ｃ１〜３アルキルから選択され；
Ｃｙ４は、Ｃ３〜１０シクロアルキル、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよいが、ただし、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１個または複数個の窒素環員を有する飽和ヘテロシクロアルキル基ではないことを条件とし；
Ｃｙ４Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、および３〜１０員のヘテロシクロアルキレンから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよいが、ただし、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキレンは、１個または複数個の窒素環員を有する飽和ヘテロシクロアルキレン基ではないことを条件とし；
Ｃｙ５は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよく；
各Ｒ３１は、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され；この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３２は、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され；この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、または−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｃｙ４がシクロヘキシルであり、これは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｃｙ４がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環であり、これは、１または２個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｃｙ４Ａが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、およびシクロヘプチレンから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｃｙ４Ａがシクロヘキシレンであり、これは、１または２個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｃｙ５が、ピリジン環、ピラゾール環、またはトリアゾール環であり、これらは、それぞれ、１または２個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｃｙ５が１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
化合物が式ＩＩＩａの化合物であり；
Ｒ２が、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、または−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｃｙ４が、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよいが、ただし、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキルが、１個または複数個の窒素環員を有する飽和ヘテロシクロアルキル基ではないことを条件とし；かつ
各Ｒ３１が、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され、この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
化合物が式ＩＩＩｂの化合物であり；
Ｒ２が、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、または−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｃｙ４Ａが、Ｃ３〜１０シクロアルキレンおよび３〜１０員のヘテロシクロアルキレンから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよいが、ただし、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキレンが、１個または複数個の窒素環員を有する飽和ヘテロシクロアルキレン基ではないことを条件とし；
Ｃｙ５が５〜１０員のヘテロアリールから選択され、これは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよく；
各Ｒ３１が、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され、この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；かつ
各Ｒ３２が、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され、この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、または−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｃｙ４が、シクロヘキシルおよび２Ｈ−テトラヒドロフラン環から選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよく；
Ｃｙ４Ａが、シクロヘキシレンおよび２Ｈ−テトラヒドロフラン環から選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよく；
Ｃｙ５が、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、これは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよく；
各Ｒ３１が、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され、この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；かつ
各Ｒ３２が、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され、この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式ＩＩＩａ：
【化２】
0006359546.tif 000241
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式ＩＩＩｂ：
【化３】
0006359546.tif 000242
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール；
（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル；
トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサノール；
（１Ｒ）−１−（１−｛トランス−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール；
（１Ｒ）−１−（１−｛トランス−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール；
（１Ｒ）−１−｛１−［シス−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール；
シス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
３−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）プロパンニトリル；
（１Ｒ）−１−｛１−［トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール；
（１Ｒ）−１−｛１−［トランス−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール；
（１Ｒ）−１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール；
１−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
｛トランス−４−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル｝アセトニトリル；
Ｎ−（｛１−［トランス−４−（シアノメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）メタンスルホンアミド；
（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール；
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル；
（（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル；および
Ｎ−（（１−（（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
（１−ヒドロキシ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル；
３−（３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）プロパンニトリル；
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル；
［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル；
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メトキシシクロヘキシル］アセトニトリル；
［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メトキシシクロヘキシル］アセトニトリル；
（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル；
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル；
（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル；
（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル；
［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル；
［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル；
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アセトニトリル；
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アセトニトリル；
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アセトニトリル；
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アセトニトリル；
［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル；
（（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル；
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル；
［トランス−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル；
［トランス−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル；
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロペンチル）アセトニトリル；
（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル；および
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［２−（１−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［２−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル；
｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル；
｛１−［トランス−４−（シアノメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝アセトニトリル；および
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルである化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルである化合物。
【請求項１９】
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル一水和物である化合物。
【請求項２０】
［トランス−４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル；
［トランス−４−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル；
［トランス−４−（２−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル；
｛トランス−４−［２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル｝アセトニトリル；
３−［（シス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アミノ］プロパンニトリル；
Ｎ−エチル−２−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル；
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［２−（１−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル；
Ｎ−（１−｛１−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エチル）アセトアミド；
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［１−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル；
［４−（ヒドロキシメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル；
Ｎ−［（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド；
イソプロピル［（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］カルバメート；
メチル［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）メチル］カルバメート；
Ｎ−［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）メチル］メタンスルホンアミド；
Ｎ’−［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
エチル［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）メチル］カルバメート；
プロピル［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）メチル］カルバメート；
イソプロピル［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）メチル］カルバメート；
テトラヒドロフラン−３−イル［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）メチル］カルバメート；
メチル（｛トランス−４−［２−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル｝メチル）カルバメート；
エチル（｛トランス−４−［２−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル｝メチル）カルバメート；
イソプロピル（｛トランス−４−［２−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル｝メチル）カルバメート；および
Ｎ−（｛トランス−４−［２−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル｝メチル）プロパンアミド
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＪＡＫ１の活性を阻害するための医薬。
【請求項２３】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して選択的である、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＪＡＫ関連疾患の処置のための医薬であって、前記ＪＡＫ関連疾患が、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性障害、炎症性疾患、骨吸収疾患、臓器移植拒絶、アレルギー状態、癌から生じているかまたは癌に関連する悪液質または倦怠、骨髄異形成症候群、および軟骨代謝回転に関連する疾患から選択される、医薬。
【請求項２５】
前記自己免疫疾患が、皮膚障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、自己免疫甲状腺障害、または潰瘍性大腸炎である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２６】
前記自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２７】
前記自己免疫疾患が皮膚障害である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２８】
前記皮膚障害が、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作、皮膚刺激、皮膚発疹、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性感作、または尋常性天疱瘡である、請求項２７に記載の医薬。
【請求項２９】
前記癌が固形腫瘍である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項３０】
前記癌が、前立腺癌、腎臓癌、肝癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫、カストルマン病、膵臓癌、結腸癌または結腸直腸癌である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項３１】
前記癌が、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項３２】
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３３】
前記リンパ腫が、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）である、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３４】
前記皮膚Ｔ細胞リンパ腫が、菌状息肉腫である、請求項３３に記載の医薬。
【請求項３５】
前記骨髄増殖性障害が、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄様化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、または全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項３６】
前記骨髄増殖性障害が骨髄線維症である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項３７】
前記骨髄増殖性障害が原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項３８】
前記骨髄増殖性障害が真性多血症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ  ＭＦ）である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項３９】
前記骨髄増殖性障害が本態性血小板血症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＥＴ  ＭＦ）である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項４０】
前記炎症性疾患が、サルコイドーシス、鼻炎、副鼻腔炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症性ミオパシー、眼瞼炎、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症性ショック、結膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、または虹彩炎である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項４１】
前記骨吸収疾患が、骨粗鬆症、変形性関節症、ホルモンのアンバランスに関連する骨吸収、ホルモン療法に関連する骨吸収、自己免疫疾患に関連する骨吸収、または癌に関連する骨吸収である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項４２】
前記臓器移植拒絶が、同種移植拒絶または移植片対宿主病である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項４３】
前記アレルギー状態が、喘息またはざ瘡様発疹である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項４４】
前記軟骨代謝回転に関連する疾患が、全身性エリテマトーデス、強皮症、または強直性脊椎炎である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項４５】
前記疾患が、骨髄異形成症候群である、請求項２４に記載の医薬。
【請求項４６】
前記疾患が、癌から生じているかまたは癌に関連する悪液質または倦怠である、請求項２４に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１２年１１月１日出願の米国特許仮出願第６１／７２１，３０８号および２０１３年３月１４日出願の米国特許仮出願第６１／７８３，８５０号の優先権の利益を請求するものである。
【０００２】
技術分野
本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の活性をモジュレートし、かつ例えば、炎症性障害、自己免疫障害、癌、および他の疾患を含めた、ＪＡＫの活性に関連する疾患を処置する際に有用である三環式縮合チオフェン誘導体、さらには、その組成物および使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は、とりわけ細胞の成長、生存、分化、臓器形成、形態形成、血管新生、組織修復、および再生を含めた多様な生物学的プロセスを調節する。プロテインキナーゼは他にも、癌を含めたヒト疾患の宿主において特化した役割を果たす。低分子量のポリペプチドまたは糖タンパク質であるサイトカインは、敗血症に対する宿主炎症応答に関係する多くの経路を調節する。サイトカインは、細胞の分化、増殖、および活性化に影響を及ぼし、また、炎症誘発応答および抗炎症応答の両方をモジュレートして、病原体に対する宿主の適切な反応を可能にし得る。広範囲のサイトカインのシグナル伝達が、タンパク質チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼファミリー（ＪＡＫ）およびシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）を必要とする。４種の既知の哺乳動物ＪＡＫ：ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ−１）、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ、白血球；ＪＡＫＬ；およびＬ−ＪＡＫとしても知られている）、およびＴＹＫ２（タンパク質チロシンキナーゼ２）が存在する。
【０００４】
サイトカイン刺激性免疫応答および炎症応答は、疾患の一因となる。すなわち、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）などの病理は、免疫系の抑制から生じる一方で、過活動性または不適切な免疫応答／炎症応答は、自己免疫疾患（例えば、喘息、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、心筋炎）、ならびに強皮症および変形性関節症などの疾病の病理の一因となる（非特許文献１）。
【０００５】
ＪＡＫの発現の欠失は、多くの病態に関連している。例えば、Ｊａｋ１−／−マウスは、出産時に成長阻害され、乳を飲むことができず、周産期に死亡する（非特許文献２）。Ｊａｋ２−／−マウスの胚は貧血性であり、最終的な赤血球生成が生じないことにより、交尾から約１２．５日後に死亡する。
【０００６】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、詳細には、４種のＪＡＫはすべて、喘息応答、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、および他の下気道の関連炎症性疾患の病因において役割を果たすと考えられる。ＪＡＫを介してシグナル伝達する多数のサイトカインが、古典的なアレルギー反応であるか否かにかかわらず、鼻および鼻腔に影響を及ぼすもの（例えば、鼻炎および副鼻腔炎）などの上気道の炎症性疾患／状態に結びつけられている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路は他にも、眼および慢性アレルギー応答の炎症性疾患／状態に関係している。
【０００７】
癌におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴの活性化は、サイトカイン刺激（例えば、ＩＬ−６またはＧＭ−ＣＳＦ）により、またはＳＯＣＳ（サイトカインシグナル伝達の抑制因子）もしくはＰＩＡＳ（活性化ＳＴＡＴのタンパク質阻害因子）などのＪＡＫシグナル伝達の内在性抑制因子の低減により起こり得る（非特許文献３）。ＳＴＡＴシグナル伝達、さらには、ＪＡＫの下流の他の経路（例えば、Ａｋｔ）の活性化は、多くの癌種において、不十分な予後と相関している（非特許文献４）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴを介してシグナル伝達する循環サイトカインのレベルの上昇は、悪液質および／または慢性倦怠において原因的役割を果たす。したがって、ＪＡＫの阻害は、潜在的な抗腫瘍活性以上に広がるので、癌患者に対して有益であり得る。
【０００８】
ＪＡＫ２チロシンキナーゼは、骨髄増殖性障害、例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄様化生（ＭＭＭ）の患者に有益であり得る（非特許文献５）。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆキナーゼの阻害により、造血細胞の増殖が減少するが、このことは、ＪＡＫ２を、ＰＶ、ＥＴ、およびＭＭＭの患者における薬理学的阻害の潜在的ターゲットとして示唆している。
【０００９】
ＪＡＫの阻害は、乾癬および皮膚感作などの皮膚免疫障害に罹患している患者に有益であり得る。乾癬の持続は、様々なケモカインおよび成長因子に加えて、いくつかの炎症性サイトカインに依存していると考えられ（非特許文献６）、それらの多くは、ＪＡＫを介してシグナル伝達する（非特許文献７）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｏｒｔｍａｎｎ,Ｒ．Ａ．、Ｔ．Ｃｈｅｎｇら、（２０００）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  ２（１）：１６〜３２
【非特許文献２】Ｒｏｄｉｇ,Ｓ．Ｊ．、Ｍ．Ａ．  Ｍｅｒａｚら（１９９８）  Ｃｅｌｌ  ９３（３）：３７３〜８３
【非特許文献３】Ｂｏｕｄｎｙ,Ｖ．、およびＫｏｖａｒｉｋ,Ｊ．、Ｎｅｏｐｌａｓｍ．  ４９：３４９〜３５５、２００２
【非特許文献４】Ｂｏｗｍａｎ,Ｔ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：２４７４〜２４８８、２０００
【非特許文献５】Ｌｅｖｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、ｖｏｌ．７、２００５：３８７〜３９７
【非特許文献６】ＪＣＩ、１１３：１６６４〜１６７５
【非特許文献７】Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０００；４７：１１３〜７４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、免疫経路および炎症経路の増強または抑制を目的とした新しく、かつより有効な医薬品（臓器移植での免疫抑制薬など）を開発するために、ＪＡＫなどのキナーゼを阻害する新たな、または改善された薬剤が、さらに、自己免疫疾患、過活動性炎症応答に関係する疾患（例えば、湿疹）、アレルギー、癌（例えば、前立腺癌、白血病、多発性骨髄腫）、および他の治療薬に起因する一部の免疫反応（例えば、皮膚発疹または接触性皮膚炎または下痢）を防止および処置するための薬剤が、継続的に必要とされている。本発明の化合物、さらには、本明細書に記載のその組成物および方法は、これらの必要性および他の目的を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
概要
本発明は、特に、式Ｉの化合物：
【化１】
0006359546.tif 000002
およびその薬学的に許容される塩を提供する［式中、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ５、および
【化２】
0006359546.tif 000003
は、以下で定義される］。
【００１３】
本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、ＪＡＫ１を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＪＡＫ１の活性をモジュレートする方法を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、患者における異常なキナーゼ発現または活性に関係する疾患または障害を処置する方法を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、それを必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記患者において自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性障害、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶を処置する方法を提供する。
【００１７】
本発明は他にも、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性障害、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶を処置する際に使用するための、本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１８】
本発明はさらに、ＪＡＫ１をモジュレートする際に使用するための、本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
本発明は他にも、ＪＡＫ１をモジュレートする方法において使用するための医薬品を調製するための、本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
本発明は、特に、式Ｉの化合物：
【化３】
0006359546.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩を提供する
［式中、
【化４】
0006359546.tif 000005
の環系は、芳香族であり；
【化５】
0006359546.tif 000006
は、各々独立に、単結合および二重結合から選択され；
Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ１は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１ａ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＮＲ１、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＮＲ２、およびＣ（＝ＮＲ２ａ）から選択され；
Ｘ３は、ＣＲ３およびＮＲ３から選択され；
Ｘ４は、ＣおよびＮから選択され；かつＸ５はＣであるか；または
Ｘ４は、Ｃであり；かつＸ５は、ＣおよびＮから選択されるが；
ただし：
（ｉ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５および
【化６】
0006359546.tif 000007
のそれぞれについての選択が、適正な原子価を維持し；
（ｉｉ）Ｘ１がＯまたはＳである場合に、Ｘ２がＮＲ２ではなく、かつ
【化７】
0006359546.tif 000008
が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ３−ではなく；
（ｉｉｉ）Ｘ１がＮＲ１である場合に、
【化８】
0006359546.tif 000009
が−ＮＲ２−ＮＲ３−ではなく；
（ｉｖ）Ｘ４がＮである場合に、
【化９】
0006359546.tif 000010
が＝Ｎ−ＮＲ２−ＮＲ３−ではなく；かつ
（ｖ）Ｘ５がＮである場合に、
【化１０】
0006359546.tif 000011
が−ＮＲ１−ＮＲ２−ではなく、かつ
【化１１】
0006359546.tif 000012
が−ＣＲ１Ｒ１ａ−ＮＲ２−ＣＲ３＝ではないことを条件とし；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択され；
Ｒ２ａは、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＮＯ２から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され；この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルキル−Ｓ−は、それぞれ、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
別法では、Ｒ２は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ハロ、Ｒ２１、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいが；
ただし、
【化１２】
0006359546.tif 000013
が−Ｎ＝ＣＲ２−ＮＲ３−であり、Ｘ４がＣであり、かつＸ５がＣであり；かつＣｙ４が、１個または複数個の窒素原子を有する非置換または置換の３〜１０員の飽和ヘテロシクロアルキレンであるか、またはＣｙ４Ａが、１個または複数個の窒素原子を有する非置換または置換の３〜１０員の飽和ヘテロシクロアルキレンである場合に、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択されることを条件とし；この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルキル−Ｓ−は、それぞれ、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、それぞれ、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
別法では、２個のＲ２１基が、同じ炭素原子に結合している場合に、その２個のＲ２１基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７員のシクロアルキル環または３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、この際、前記ヘテロシクロアルキル環の１または２個の環員は、独立に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；かつ前記シクロアルキル環およびヘテロシクロアルキル環は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３ハロアルキルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｃｙ２は、独立に、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ハロ、Ｒ２２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｅは、独立に、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、およびＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）から選択され；
各Ｒ２２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、それぞれ、Ｃｙ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択され；
各Ｒｂ１は、独立に、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択され；
各Ｒｅ１は、独立に、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
各Ｃｙ３は、独立に、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃｙ４、−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５、−Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５、−Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５Ａ−Ｃｙ６、−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５Ａ−Ｙ２−Ｃｙ６、-Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５Ａ−Ｙ２−Ｃｙ６、または−Ｃｙ４Ａ−Ｙ３−Ｃｙ６から選択され；
Ｃｙ４は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよく；
Ｃｙ４Ａは、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および３〜１０員のヘテロシクロアルキレンから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および３〜１０員のヘテロシクロアルキレンは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよく；
Ｙ１は、Ｙ１１、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ１１、Ｃ２〜６アルケニレン−Ｙ１１、Ｃ２〜６アルキニレン−Ｙ１１、Ｙ１１−Ｃ１〜６アルキレン、Ｙ１１−Ｃ２〜６アルケニレン、またはＹ１１−Ｃ２〜６アルキニレンであり、この際、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルコキシから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｃｙ５およびＣｙ６は、それぞれ独立に、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよく；
Ｃｙ５Ａは、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および３〜１０員のヘテロシクロアルキレンから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および３〜１０員のヘテロシクロアルキレンは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、Ｙ２１、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ２１、Ｃ２〜６アルケニレン−Ｙ２１、Ｃ２〜６アルキニレン−Ｙ２１、Ｙ２１−Ｃ１〜６アルキレン、Ｙ２１−Ｃ２〜６アルケニレン、またはＹ２１−Ｃ２〜６アルキニレンであり、この際、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルコキシから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ３は、Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ３１−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ３１−Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ３１、またはＹ３１−Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ３１−Ｃ１〜６アルキレンであり、この際、前記アルキレン基は、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルコキシから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｃｙ７は、独立に、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲ３３基で置換されていてもよく；
Ｙ１１、Ｙ２１、およびＹ３１は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆ、ＮＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＮＲｆ、ＮＲｆＳ（＝Ｏ）、ＮＲｆＳ（＝Ｏ）２、ＮＲｆＳ（＝Ｏ）２ＮＲｆ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｆ、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｆから選択され；
各Ｒ３１は、独立に、Ｃｙ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３３は、独立に、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜３アルキルチオ、Ｃ１〜３アルキルスルフィニル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され；
別法では、２個のＲ３３基が同じ炭素原子に結合している場合に、その２個のＲ３３基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７員のシクロアルキル環または３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、この際、前記ヘテロシクロアルキル環の１または２個の環員は、独立に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；かつ前記シクロアルキル環およびヘテロシクロアルキル環は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３ハロアルキルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、それぞれ、Ｒ３３から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、それぞれ、Ｒ３３から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｅ２は、独立に、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
各Ｒｆは、独立に、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択され；かつ
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択される］。
【００２１】
一部の実施形態では：
【化１３】
0006359546.tif 000014
の環系は芳香族であり;
【化１４】
0006359546.tif 000015
は、各々独立に、単結合および二重結合から選択され；
Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ１は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ１ａ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＮＲ１、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｘ２は、ＣＲ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＮＲ２、およびＣ（＝ＮＲ２ａ）から選択され；
Ｘ３は、ＣＲ３およびＮＲ３から選択され；
Ｘ４は、ＣおよびＮから選択され；かつＸ５は、Ｃであるか；または
Ｘ４は、Ｃであり；かつＸ５は、ＣおよびＮから選択されるが；
ただし：
（ｉ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５および
【化１５】
0006359546.tif 000016
のそれぞれについての選択が、適正な原子価を維持し；
（ｉｉ）Ｘ１がＯまたはＳである場合に、Ｘ２がＮＲ２ではなく、かつ
【化１６】
0006359546.tif 000017
が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ３−ではなく；
（ｉｉｉ）Ｘ１がＮＲ１である場合に、
【化１７】
0006359546.tif 000018
が−ＮＲ２−ＮＲ３−ではなく；
（ｉｖ）Ｘ４がＮである場合に、
【化１８】
0006359546.tif 000019
が＝Ｎ−ＮＲ２−ＮＲ３−ではなく；かつ
（ｖ）Ｘ５がＮである場合に、
【化１９】
0006359546.tif 000020
が−ＮＲ１−ＮＲ２−ではなく、かつ
【化２０】
0006359546.tif 000021
が−ＣＲ１Ｒ１ａ−ＮＲ２−ＣＲ３＝ではないことを条件とし；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択され；
Ｒ２ａは、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＮＯ２から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、ＣＮ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され；この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルキル−Ｓ−は、それぞれ、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
別法では、Ｒ２は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ハロ、Ｒ２１、Ｃｙ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、それぞれ、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
別法では、２個のＲ２１基が同じ炭素原子に結合している場合に、その２個のＲ２１基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７員のシクロアルキル環または３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、この際、前記ヘテロシクロアルキル環の１または２個の環員は、独立に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；かつ前記シクロアルキル環およびヘテロシクロアルキル環は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３ハロアルキルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｃｙ２は、独立に、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ハロ、Ｒ２２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｅは、独立に、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、およびＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）から選択され；
各Ｒ２２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、それぞれ、Ｃｙ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、およびＣ１〜３ハロアルキ（ｈａｌｏａｌｋｙ）から選択され；
各Ｒｂ１は、独立に、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択され；
各Ｒｅ１は、独立に、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
各Ｃｙ３は、独立に、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃｙ４、−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５、−Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５、−Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５Ａ−Ｃｙ６、−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５Ａ−Ｙ２−Ｃｙ６、-Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５Ａ−Ｙ２−Ｃｙ６、または−Ｃｙ４Ａ−Ｙ３−Ｃｙ６であり；
Ｃｙ４は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよく、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１個または複数個の窒素環員を有する飽和ヘテロシクロアルキル基ではなく；
Ｃｙ４Ａは、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および３〜１０員のヘテロシクロアルキレンから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および３〜１０員のヘテロシクロアルキレンは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよく、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキレンは、１個または複数個の窒素環員を有する飽和ヘテロシクロアルキレン基ではなく；
Ｙ１は、Ｙ１１、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ１１、Ｃ２〜６アルケニレン−Ｙ１１、Ｃ２〜６アルキニレン−Ｙ１１、Ｙ１１−Ｃ１〜６アルキレン、Ｙ１１−Ｃ２〜６アルケニレン、またはＹ１１−Ｃ２〜６アルキニレンであり、この際、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルコキシから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｃｙ５およびＣｙ６は、それぞれ独立に、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよく；
Ｃｙ５Ａは、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および３〜１０員のヘテロシクロアルキレンから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および３〜１０員のヘテロシクロアルキレンは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、Ｙ２１、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ２１、Ｃ２〜６アルケニレン−Ｙ２１、Ｃ２〜６アルキニレン−Ｙ２１、Ｙ２１−Ｃ１〜６アルキレン、Ｙ２１−Ｃ２〜６アルケニレン、またはＹ２１−Ｃ２〜６アルキニレンであり、この際、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルコキシから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ３は、Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ３１−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ３１−Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ３１、またはＹ３１−Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ３１−Ｃ１〜６アルキレンであり、この際、前記アルキレン基は、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルコキシから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｃｙ７は、独立に、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲ３３基で置換されていてもよく；
Ｙ１１、Ｙ２１、およびＹ３１は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆ、ＮＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｏ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＮＲｆ、ＮＲｆＳ（＝Ｏ）、ＮＲｆＳ（＝Ｏ）２、ＮＲｆＳ（＝Ｏ）２ＮＲｆ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｆ、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｆから選択され；
各Ｒ３１は、独立に、Ｃｙ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３３は、独立に、ハロ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜３アルキルチオ、Ｃ１〜３アルキルスルフィニル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され；
別法では、２個のＲ３３基が同じ炭素原子に結合している場合に、その２個のＲ３３基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜７員のシクロアルキル環または３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、この際、前記ヘテロシクロアルキル環の１または２個の環員は、独立に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；かつ前記シクロアルキル環およびヘテロシクロアルキル環は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３ハロアルキルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、それぞれ、Ｒ３３から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、それぞれ、Ｒ３３から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｅ２は、独立に、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；
各Ｒｆは、独立に、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択され；かつ
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択される。
【００２２】
一部の実施形態では：
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルキル−Ｓ−は、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；かつ
各Ｒｂは、独立に、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
一部の実施形態では：
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、これは、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｂは、独立に、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルキル−Ｓ−であり、これらは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、およびＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、これは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、およびＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、これは、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、およびＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；この際、各ＲａおよびＲｃは、独立に、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；各Ｒｂは、独立に、Ｃ１〜３アルキルから選択される。
【００２７】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、この際、前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、およびＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；各Ｒｂは、独立に、Ｃ１〜３アルキルから選択される。
【００２８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、この際、前記メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、およびＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され；各Ｒｂは、独立に、メチルおよびエチルから選択される。
【００２９】
一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり、これらは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、およびＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；この際、各ＲａおよびＲｃは、独立に、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され；各Ｒｂは、独立に、メチルおよびエチルから選択される。
【００３０】
一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルまたはアゼチジン環であり、これらは、それぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲ２１基で置換されていてもよい。
【００３１】
一部の実施形態では、各Ｒ２１は、独立に、Ｃ１〜３アルキルである。
【００３２】
一部の実施形態では：
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、この際、前記メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、およびＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され；各Ｒｂは、独立に、メチルおよびエチルから選択されるか；または
別法では、Ｒ２は、シクロプロピルまたはアゼチジン環であり、これらは、それぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲ２１基で置換されていてもよく；かつ
各Ｒ２１は、独立に、Ｃ１〜３アルキルである。
【００３３】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、または−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【００３４】
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【００３５】
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
【００３６】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｙ４、−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５、−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５Ａ−Ｃ６、−Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５、−Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５Ａ−Ｃｙ６、−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５Ａ−Ｙ２−Ｃｙ６、-Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５Ａ−Ｙ２−Ｃｙ６、および−Ｃｙ４Ａ−Ｙ３−Ｃｙ６から選択される。
【００３７】
一部の実施形態では：
Ｙ１は、Ｙ１１、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ１１、またはＹ１１−Ｃ１〜６アルキレンであり；
Ｙ２は、Ｙ２１、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ２１、またはＹ２１−Ｃ１〜６アルキレンであり；
Ｙ３は、Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ３１−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ３１−Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ３１、またはＹ３１−Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ３１−Ｃ１〜６アルキレンであり；かつ
Ｙ１１、Ｙ２１、およびＹ３１は、それぞれ独立に、ＯおよびＮＲｆから選択される。
【００３８】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｙ４、−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５、または−Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５である。
【００３９】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５または−Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５である。
【００４０】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｙ４または−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５である。
【００４１】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｙ４である。
【００４２】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５である。
【００４３】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５Ａ−Ｃｙ６である。
【００４４】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５である。
【００４５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５であり；この際、Ｙは、Ｃ１〜４アルキレンまたはＹ１１−Ｃ１〜４アルキレンであり；かつＹ１１は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００４６】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５Ａ−Ｃｙ６である。
【００４７】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５Ａ−Ｙ２−Ｃｙ６である。
【００４８】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５Ａ−Ｙ２−Ｃｙ６である。
【００４９】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃｙ４Ａ−Ｙ３−Ｃｙ６である。
【００５０】
一部の実施形態では、Ｙ１は、Ｙ１１、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ１１、またはＹ１１−Ｃ１〜６アルキレンである。
【００５１】
一部の実施形態では、Ｙ２は、Ｙ２１、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ２１、またはＹ２１−Ｃ１〜６アルキレンである。
【００５２】
一部の実施形態では、Ｙ３は、Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ３１−Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ３１−Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ３１、またはＹ３１−Ｃ１〜６アルキレン−Ｙ３１−Ｃ１〜６アルキレンである。
【００５３】
一部の実施形態では、Ｙ１１、Ｙ２１、およびＹ３１は、それぞれ独立に、ＯおよびＮＲｆから選択される。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｃｙ４は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよいが、ただし、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキルが、１個または複数個の窒素環員を有する飽和ヘテロシクロアルキル基ではないことを条件とする。
【００５５】
一部の実施形態では、Ｃｙ４は、フェニル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環、ピペリジン環、またはピロリジン環であり、これらは、それぞれ、Ｒ３１基から独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい。
【００５６】
一部の実施形態では、Ｃｙ４は、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよいが、ただし、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキルが、１個または複数個の窒素環員を有する飽和ヘテロシクロアルキル基ではないことを条件とする。
【００５７】
一部の実施形態では、Ｃｙ４は、Ｃ３〜１０シクロアルキルであり、これは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよい。
【００５８】
一部の実施形態では、Ｃｙ４は、Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、これは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよい。
【００５９】
一部の実施形態では、Ｃｙ４は、シクロヘキシルから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよい。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｃｙ４は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環であり、これは、１または２個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよい。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｃｙ４は、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環、またはピペリジン環であり、これらは、それぞれ、Ｒ３１基から独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい。
【００６２】
一部の実施形態では、Ｃｙ４は、ピペリジン−４−イルであり、これは、１または２個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよい。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｃｙ４Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキレンおよび３〜１０員のヘテロシクロアルキレンから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよいが、ただし、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキレンが、１個または複数個の窒素環員を有する飽和ヘテロシクロアルキレン基ではないことを条件とする。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｃｙ４Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキレンから選択され、これは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよい。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｃｙ４Ａは、Ｃ３〜７シクロアルキレンから選択され、これは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよい。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｃｙ４Ａは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、およびシクロヘプチレンから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよい。
【００６７】
一部の実施形態では、Ｃｙ４Ａは、シクロヘキシレンから選択され、これらは、それぞれ、１または２個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよい。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｃｙ５は、５〜１０員のヘテロアリールであり、これは、１または２個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよい。
【００６９】
一部の実施形態では、Ｃｙ５は、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルであり、これは、１または２個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよい。
【００７０】
一部の実施形態では、Ｃｙ５は、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルである。
【００７１】
一部の実施形態では、Ｃｙ５は、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１または２個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよい。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｃｙ５は、ピリジン環、ピラゾール環、またはトリアゾール環であり、これらは、それぞれ、１または２個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよい。
【００７３】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｙ４であるが、ただし、Ｃｙ４が、１個または複数個の窒素環員を有する３〜１０員の飽和ヘテロシクロアルキルではないことを条件とし；かつＲ２は、Ｈ、ハロ、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジン環、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、ＣＮ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され；この際、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルキル−Ｓ−は、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７４】
一部の実施形態では：
各Ｒ３１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、およびＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；この際、前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；かつ
各Ｒｂ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される。
【００７５】
一部の実施形態では：
各Ｒ３１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、およびＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；この際、前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルは、それぞれ、１、２、または３個のＣＮにより置換されていてもよく；かつ
各Ｒｂ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、これらは、それぞれ、１、２、または３個のＣＮにより置換されていてもよい。
【００７６】
一部の実施形態では：
各Ｒ３１は、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され、この際、前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、カルバミル、Ｃ１〜３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜３アルキル）カルバミル、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７７】
一部の実施形態では、各Ｒ３１は、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され、この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７８】
一部の実施形態では：
各Ｒ３２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、およびＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；この際、前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；かつ
各Ｒｂ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される。
【００７９】
一部の実施形態では、各Ｒ３２は、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され、この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８０】
一部の実施形態では：
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、これは、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、およびＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃｙ４または−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５であり；
Ｃｙ４は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよく；
Ｃｙ４Ａは、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および３〜１０員のヘテロシクロアルキレンから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよく；
Ｃｙ５は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよく；
各Ｒ３１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、およびＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；この際、前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、およびＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；この際、前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒｂ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈであり；かつ
Ｒ５は、Ｈである。
【００８１】
一部の実施形態では：
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、これは、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、およびＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；この際、各ＲａおよびＲｃは、独立に、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；かつ各Ｒｂは、独立に、Ｃ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃｙ４または−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５であり；
Ｃｙ４は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよく；
Ｃｙ４Ａは、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ３〜１０シクロアルキレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、および３〜１０員のヘテロシクロアルキレンから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよく；
Ｃｙ５は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよく；
各Ｒ３１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、およびＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；この際、前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、およびＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；この際、前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
各Ｒｂ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈであり；かつ
Ｒ５は、Ｈである。
【００８２】
一部の実施形態では：
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、これは、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、およびＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；この際、各ＲａおよびＲｃは、独立に、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；かつ各Ｒｂは、独立に、Ｃ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃｙ４または−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５であり；
Ｃｙ４は、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよいが、ただし、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキルが、１個または複数個の窒素環員を有する飽和ヘテロシクロアルキル基ではないことを条件とし；
Ｃｙ４Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキレンおよび３〜１０員のヘテロシクロアルキレンから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよいが、ただし、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキレンが、１個または複数個の窒素環員を有する飽和ヘテロシクロアルキレン基ではないことを条件とし；
Ｃｙ５は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよく；
各Ｒ３１は、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され、この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３２は、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され、この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈであり；かつ
Ｒ５は、Ｈである。
【００８３】
一部の実施形態では：
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、または−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃｙ４または−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５であり；
Ｃｙ４は、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよいが、ただし、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキルが、１個または複数個の窒素環員を有する飽和ヘテロシクロアルキル基ではないことを条件とし；
Ｃｙ４Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキレンおよび３〜１０員のヘテロシクロアルキレンから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよいが、ただし、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキレンが、１個または複数個の窒素環員を有する飽和ヘテロシクロアルキレン基ではないことを条件とし；
Ｃｙ５は、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、これは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよく；
各Ｒ３１は、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され、この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３２は、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され、この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈであり；かつ
Ｒ５は、Ｈである。
【００８４】
一部の実施形態では：
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、または−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃｙ４であり；
Ｃｙ４は、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよいが、ただし、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキルが、１個または複数個の窒素環員を有する飽和ヘテロシクロアルキル基ではないことを条件とし；
各Ｒ３１は、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され、この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈであり；かつ
Ｒ５は、Ｈである。
【００８５】
一部の実施形態では：
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、この際、前記メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、およびＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され；かつ各Ｒｂは、独立に、メチルおよびエチルから選択されるか；または
別法では、Ｒ２は、シクロプロピルまたはアゼチジン環であり、これらは、それぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲ２１基で置換されていてもよく；
各Ｒ２１は、独立に、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃｙ４、−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５、または−Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５であり；
Ｙ１は、Ｃ１〜４アルキレンまたはＹ１１−Ｃ１〜４アルキレンであり；
Ｙ１１は、Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｃｙ４は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよいが、ただし、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキレンが、１個または複数個の窒素環員を有する飽和ヘテロシクロアルキレン基ではないことを条件とし；
Ｃｙ４Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキレンおよび３〜１０員のヘテロシクロアルキレンから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよいが、ただし、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキレンが、１個または複数個の窒素環員を有する飽和ヘテロシクロアルキレン基ではないことを条件とし；
Ｃｙ５は、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１または２個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよく；
各Ｒ３１またはＲ３２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、およびＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；この際、前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルは、それぞれ、１、２、または３個のＣＮによって置換されていてもよく；
各Ｒｂ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、これらは、それぞれ、１、２、または３個のＣＮによって置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈであり；かつ
Ｒ５は、Ｈである。
【００８６】
一部の実施形態では：
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、この際、前記メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、およびＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され；各Ｒｂは、独立に、メチルおよびエチルから選択されるか；または
別法では、Ｒ２は、シクロプロピルまたはアゼチジン環であり、これらは、それぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲ２１基で置換されていてもよいが；
ただし、
【化２１】
0006359546.tif 000022
が−Ｎ＝ＣＲ２−ＮＲ３−であり、Ｘ４がＣであり、かつＸ５がＣであり；かつＣｙ４が、１個または複数個の窒素原子を有する非置換または置換の３〜１０員の飽和ヘテロシクロアルキレンであるか、またはＣｙ４Ａが、１個または複数個の窒素原子を有する非置換または置換の３〜１０員の飽和ヘテロシクロアルキレンである場合に、Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されることを条件とし、この際、前記メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、およびＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され；かつ各Ｒｂは、独立に、メチルおよびエチルから選択され；
各Ｒ２１は、独立に、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃｙ４、−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５、または−Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５であり；
Ｙ１は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｙ１１−Ｃ１〜４アルキレン、またはＣ１〜６アルキレン−Ｙ１１であり；
Ｙ１１は、Ｃ（＝Ｏ）またはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏであり；
Ｃｙ４は、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および４〜６員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよく；Ｃｙ４Ａは、Ｃ３〜７シクロアルキレンおよび４〜６員のヘテロシクロアルキレンから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよく；
Ｃｙ５は、フェニル、４〜６員のヘテロシクロアルキル、または５〜６員のヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１または２個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよく；
各Ｒ３１またはＲ３２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、およびＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；この際、前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルは、それぞれ、１、２、または３個のＣＮにより置換されていてもよく；
各Ｒｂ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、これらは、それぞれ、１、２、または３個のＣＮにより置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈであり；かつ
Ｒ５は、Ｈである。
【００８７】
一部の実施形態では：
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、この際、前記メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、およびＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され；かつ各Ｒｂは、独立に、メチルおよびエチルから選択されるか；または
別法では、Ｒ２は、シクロプロピルまたはアゼチジン環であり、これらは、それぞれ、１、２、または３個の独立に選択されるＲ２１基で置換されていてもよいが；
ただし、
【化２２】
0006359546.tif 000023
が−Ｎ＝ＣＲ２−ＮＲ３−であり、Ｘ４がＣであり、Ｘ５がＣであり；かつＣｙ４が、１個または複数個の窒素原子を有する非置換または置換の３〜１０員の飽和ヘテロシクロアルキレンであるか、またはＣｙ４Ａが、１個または複数個の窒素原子を有する非置換または置換の３〜１０員の飽和ヘテロシクロアルキレンである場合に、Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されることを条件とし、この際、前記メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、およびＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立に、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され；かつ各Ｒｂは、独立に、メチルおよびエチルから選択され；
各Ｒ２１は、独立に、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃｙ４、−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５、または−Ｃｙ４Ａ−Ｙ１−Ｃｙ５であり；
Ｙ１は、Ｃ１〜４アルキレンまたはＹ１１−Ｃ１〜４アルキレンであり；
Ｙ１１は、Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｃｙ４は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよく；
Ｃｙ４Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキレンおよび３〜１０員のヘテロシクロアルキレンから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよく；
Ｃｙ５は、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１または２個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよく；
各Ｒ３１またはＲ３２は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、およびＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され；この際、前記Ｃ１〜６アルキルは、それぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒａ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、この際、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルは、それぞれ、１、２、または３個のＣＮにより置換されていてもよく；
各Ｒｂ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、これらは、それぞれ、１、２、または３個のＣＮにより置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈであり；かつ
Ｒ５は、Ｈである。
【００８８】
一部の実施形態では：
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、または−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５であり；
Ｃｙ４Ａは、Ｃ３〜１０シクロアルキレンおよび３〜１０員のヘテロシクロアルキレンから選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよいが、ただし、前記３〜１０員のヘテロシクロアルキレンが、１個または複数個の窒素環員を有する飽和ヘテロシクロアルキレン基ではないことを条件とし；
Ｃｙ５は、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、これは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよく；
各Ｒ３１は、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され、この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３２は、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され、この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈであり；かつ
Ｒ５は、Ｈである。
【００８９】
一部の実施形態では：
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、または−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃｙ４または−Ｃｙ４Ａ−Ｃｙ５であり；
Ｃｙ４は、シクロヘキシレンおよび２Ｈ−テトラヒドロフラン環から選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよく；
Ｃｙ４Ａは、シクロヘキシレンおよび２Ｈ−テトラヒドロフラン環から選択され、これらは、それぞれ、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３１基で置換されていてもよく；
Ｃｙ５は、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、これは、１、２、３、または４個の独立に選択されるＲ３２基で置換されていてもよく；
各Ｒ３１は、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され、この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３２は、独立に、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから選択され、この際、前記Ｃ１〜３アルキルおよびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、およびＣ１〜３アルキルスルホニルから独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈであり；かつ
Ｒ５は、Ｈである。
【００９０】
一部の実施形態では：
【化２３】
0006359546.tif 000024
は−Ｎ＝ＣＲ２−ＮＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化２４】
0006359546.tif 000025
は−ＣＲ１＝ＣＲ２−ＮＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化２５】
0006359546.tif 000026
は−ＣＲ１Ｒ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化２６】
0006359546.tif 000027
は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化２７】
0006359546.tif 000028
は＝Ｎ−ＣＲ２＝ＣＲ３−であり、Ｘ４はＮであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４である。
【００９１】
一部の実施形態では：
【化２８】
0006359546.tif 000029
は−Ｎ＝ＣＲ２−ＮＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化２９】
0006359546.tif 000030
は−ＣＲ１＝ＣＲ２−ＮＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化３０】
0006359546.tif 000031
は−ＣＲ１Ｒ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化３１】
0006359546.tif 000032
は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化３２】
0006359546.tif 000033
は＝Ｎ−ＣＲ２＝ＣＲ３−であり、Ｘ４はＮであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化３３】
0006359546.tif 000034
は−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化３４】
0006359546.tif 000035
は−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化３５】
0006359546.tif 000036
は−Ｎ＝ＣＲ２−ＣＲ３＝であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＮであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化３６】
0006359546.tif 000037
は−ＣＲ１＝ＣＲ２−ＣＲ３＝であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＮであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化３７】
0006359546.tif 000038
は＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ３−であり、Ｘ４はＮであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化３８】
0006359546.tif 000039
は＝ＣＲ１−Ｎ＝ＣＲ３−であり、Ｘ４はＮであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化３９】
0006359546.tif 000040
は＝ＣＲ１−ＣＲ２＝ＣＲ３−であり、Ｘ４はＮであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化４０】
0006359546.tif 000041
は−ＣＲ１＝Ｎ−ＮＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化４１】
0006359546.tif 000042
は−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化４２】
0006359546.tif 000043
は−ＮＲ１−Ｎ＝ＣＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化４３】
0006359546.tif 000044
は−Ｓ−Ｎ＝ＣＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化４４】
0006359546.tif 000045
は−Ｏ−ＣＲ２＝ＣＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化４５】
0006359546.tif 000046
は−Ｓ−ＣＲ２＝ＣＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化４６】
0006359546.tif 000047
は＝Ｎ−ＮＲ２−ＣＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４であるか；または
【化４７】
0006359546.tif 000048
は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−ＣＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、かつＹはＣＲ４である。
【００９２】
一部の実施形態では、
【化４８】
0006359546.tif 000049
は−ＣＲ１＝ＣＲ２−ＮＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、かつＸ５はＣである。
【００９３】
一部の実施形態では、
【化４９】
0006359546.tif 000050
は−ＣＲ１Ｒ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、かつＸ５はＣである。
【００９４】
一部の実施形態では、
【化５０】
0006359546.tif 000051
は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−であり、Ｘ４はＣであり、かつＸ５はＣである。
【００９５】
一部の実施形態では、
【化５１】
0006359546.tif 000052
は＝Ｎ−ＣＲ２＝ＣＲ３−であり、Ｘ４はＮであり、かつＸ５はＣである。
【００９６】
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩａの化合物：
【化５２】
0006359546.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９７】
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩｂの化合物：
【化５３】
0006359546.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９８】
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩｃの化合物：
【化５４】
0006359546.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９９】
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩｄの化合物：
【化５５】
0006359546.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１００】
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩｅの化合物：
【化５６】
0006359546.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０１】
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩｆの化合物：
【化５７】
0006359546.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０２】
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩａの化合物：
【化５８】
0006359546.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０３】
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩｂの化合物：
【化５９】
0006359546.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０４】
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩｃの化合物：
【化６０】
0006359546.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０５】
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＶ−１〜ＩＶ−１８のいずれか１つの化合物：
【化６１】
0006359546.tif 000062
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０６】
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＶ−１９〜ＩＶ−２８のいずれか１つの化合物：
【化６２】
0006359546.tif 000063
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０７】
一部の実施形態では、本化合物は、式Ｖの化合物：
【化６３】
0006359546.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０８】
一部の実施形態では、本化合物は、式ＶＩの化合物：
【化６４】
0006359546.tif 000065
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０９】
一部の実施形態では、本化合物は、式ＶＩＩの化合物：
【化６５】
0006359546.tif 000066
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１０】
一部の実施形態では、本化合物は、式ＶＩＩＩの化合物：
【化６６】
0006359546.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１１】
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＸの化合物：
【化６７】
0006359546.tif 000068
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１２】
一部の実施形態では、本化合物は、式Ｘの化合物：
【化６８】
0006359546.tif 000069
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１３】
さらに、明確にするために別々の実施形態の文脈において記載されている本発明のある種の特徴を、単一の実施形態に組み合わせて提供することもできることが分かる（同時に、各実施形態は、多重に依存した形態で記載されているかのように組み合わされることが意図されている）。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載されている本発明の様々な特徴を、別々に、または任意の適切な部分的組み合わせで提供することもできる。
【０１１４】
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基は、群または範囲において開示されている。本発明は、そのような群および範囲のメンバーからなるいずれもすべての個々の部分的組み合わせを含むことが、特に意図されている。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを個々に開示することを意図したものである。
【０１１５】
本明細書の様々な箇所において、架橋置換基が記載されている。構造が明らかに架橋基を必要とする場合に、その基について列挙されているマーカッシュ形式の変項は、架橋基であることが理解される。例えば、構造が架橋基を必要とし、かつその変項についてのマーカッシュ形式の群の定義が「アルキル」または「アリール」を列挙している場合に、「アルキル」または「アリール」は、それぞれ架橋アルキレン基またはアリーレン基を表すと理解されたい。
【０１１６】
本明細書の様々な箇所において、環が記載されている（例えば、「ピペリジン環」）。別段の指定がない限り、これらの環は、原子価により許容される場合に、任意の環員のところで、分子の残りの部分に結合していてよい。例えば、用語「２Ｈ−テトラヒドロピラン環」は、２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−テトラヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−テトラヒドロピラン−４−イル環などを指し得る。
【０１１７】
用語「ｎ員の」（この際、ｎは整数である）は、典型的には、ある部分における環形成原子の数を記載しており、この際、環形成原子の数がｎである。例えば、２Ｈ−テトラヒドロピランは、６員のヘテロシクロアルキル環の例であり、１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、５員のヘテロアリール環の例であり、ピリジンは、６員のヘテロアリール環の例であり、かつ１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員のシクロアルキル基の例である。
【０１１８】
変項が１つより多く出現している本発明の化合物では、各変項は、その変項を定義する群から独立に選択される異なる部分であってよい。例えば、構造が、同じ化合物上に同時に存在する２個のＲ基を有して記載されている場合に、その２個のＲ基は、Ｒについて定義された群から独立に選択される異なる部分を表し得る。別の例では、場合によって複数の置換基が、形式：
【化６９】
0006359546.tif 000070
で示されている場合に、置換基Ｒは、その環上でｐの回数で生じていてよく、かつＲは、出現する毎に異なる部分であってよいことを理解されたい。各Ｒ基は、（ＣＨ２）ｎ水素原子の一方または両方を含めた、環原子に結合した任意の水素原子に代わり得ることを理解されたい。さらに、上記の例では、変項Ｑは、水素を含むと定義されるべきである。例えば、ＱがＣＨ２、ＮＨなどであると記載されている場合に、上記の例中のＲなどのいずれの浮動（ｆｌｏａｔｉｎｇ）置換基も、Ｑ変項の水素に、さらには、環の、変項ではない任意の他の構成要素中の水素に代わり得る。
【０１１９】
本明細書で使用する場合、語句「置換されていてもよい」は、非置換か、または置換されていることを意味する。本明細書で使用する場合、用語「置換されている（置換の）」は、水素原子が除去されて、置換基により置き換えられていることを意味する。所与の原子での置換は、原子価により制限されることを理解されたい。
【０１２０】
本明細書で使用する場合、単独か、または他の用語と組み合わせて使用される用語「Ｃｎ〜ｍアルキル」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であってよい飽和炭化水素基を指す。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例には、これらだけに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどの化学基が含まれる。
【０１２１】
本明細書で使用する場合、単独か、または他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキレン」は、分枝鎖または直鎖であってよい二価アルキル架橋基を指し、この際、２個の置換基が、アルキレン架橋基の任意の位置に結合し得る。アルキレン基の例には、これらだけに限定されないが、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイルなどが含まれる。
【０１２２】
本明細書で使用する場合、「Ｃｎ〜ｍアルケニル」は、１つまたは複数の二重炭素−炭素結合を有し、かつｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。一部の実施形態では、アルケニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例には、これらだけに限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが含まれる。
【０１２３】
本明細書で使用する場合、「Ｃｎ〜ｍアルキニル」は、１つまたは複数の三重炭素−炭素結合を有し、かつｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例には、これらだけに限定されないが、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが含まれる。一部の実施形態では、アルキニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含有する。
【０１２４】
本明細書で使用する場合、単独か、または他の用語と組み合わせて使用される用語「アルケニレン」は、分枝鎖または直鎖であってよい二価アルケニル架橋基を指し、この際、２個の置換基は、アルケニレン架橋基の任意の位置に結合し得る。
【０１２５】
本明細書で使用する場合、単独か、または他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキニレン」は、分枝鎖または直鎖であってよい二価アルキニル架橋基を指し、この際、２個の置換基は、アルキニレン架橋基の任意の位置に結合し得る。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、単独か、または他の用語と組み合わせて使用される用語「Ｃ１〜３アルコキシ」は、式：−Ｏ−アルキルの基を指し、この際、このアルキル基は、１〜３個の炭素を有する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）が含まれる。
【０１２７】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」は、式：−ＮＨ２の基を指す。
【０１２８】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜３アルキルアミノ」は、式：−ＮＨ（アルキル）の基を指し、この際、このアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１２９】
本明細書で使用する場合、用語「ジ（Ｃ１〜３−アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（アルキル）２の基を指し、この際、この２個のアルキル基は、それぞれ独立に、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１３０】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜４アルコキシカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基を指し、この際、このアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する。
【０１３１】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜３アルキルカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−アルキルの基を指し、この際、このアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１３２】
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシ」は、式：−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を指す。
【０１３３】
本明細書で使用する場合、用語「チオ」は、式：−ＳＨの基を指す。
【０１３４】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜３アルキルチオ」は、式：−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキル）の基を指す。
【０１３５】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜３アルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−アルキルの基を指し、この際、このアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１３６】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜３アルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−アルキルの基を指し、この際、このアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１３７】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜３アルキルカルボニルオキシ」は、式：−ＯＣ（Ｏ）−アルキルの基を指し、この際、このアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１３８】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜３アルキルカルボニルアミノ」は、式：−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルの基を指し、この際、このアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１３９】
本明細書で使用する場合、用語「アミノカルボニルアミノ」は、式：−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【０１４０】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１-３アルキルアミノカルボニルアミノ」は、式：−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）の基を指し、この際、前記アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１４１】
本明細書で使用する場合、用語「ジ（Ｃ１-３アルキルアミノカルボニルアミノ」は、式：−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を指し、この際、この各アルキルは、独立に、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１４２】
本明細書で使用する場合、用語「カルバミル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２の基を指す。
【０１４３】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜３アルキルカルバミル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）の基を指し、この際、このアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１４４】
本明細書で使用する場合、用語「ジ（Ｃ１〜３−アルキル）カルバミル」は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を指し、この際、この２個のアルキル基は、それぞれ独立に、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１４５】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１-３アルキルスルホニルアミノ」は、式：−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルの基を指し、この際、前記アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１４６】
本明細書で使用する場合、用語「アミノスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指す。
【０１４７】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１-３アルキルアミノスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を指し、この際、前記アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１４８】
本明細書で使用する場合、用語「ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を指し、この際、この各アルキルは、独立に、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１４９】
本明細書で使用する場合、用語「アミノスルホニルアミノ」は、式：−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指す。
【０１５０】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニルアミノ」は、式：−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を指し、この際、前記アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１５１】
本明細書で使用する場合、用語「ジ（Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニルアミノ」は、式：−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を指し、この際、この各アルキルは、独立に、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１５２】
本明細書で使用する場合、用語「ＨＯ−Ｃｎ−ｍ−アルキル」は、式：−アルキレン−ＯＨの基を指し、この際、前記アルキレン基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキレン基は、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１５３】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃｏ〜ｐアルコキシ−Ｃｎ〜ｍ−アルキル」は、式：−アルキレン−Ｏ−アルキルの基を指し、この際、前記アルキレン基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有し、かつ前記アルキル基は、ｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、そのアルキルおよびアルキレン基は、それぞれ独立に、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１５４】
本明細書で使用する場合、単独か、または他の用語と組み合わせて使用される用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１５５】
本明細書で使用する場合、単独か、または他の用語と組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、単独か、または他の用語と組み合わせて使用される用語「Ｃｎ〜ｍハロアルキル」は、同じでも、異なってもよい最大｛２（ｎ〜ｍ）＋１｝個のハロゲン原子を有するＣｎ〜ｍアルキル基を指す。一部の実施形態では、そのハロゲン原子は、フルオロ原子である。一部の実施形態では、そのアルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが含まれる。一部の実施形態では、そのハロアルキル基はフルオロアルキル基である。
【０１５７】
本明細書で使用する場合、「Ｃｎ〜ｍハロアルコキシ」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式：−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の例は、ＯＣＦ３である。一部の実施形態では、そのハロアルコキシ基はフッ素化のみされている。一部の実施形態では、そのアルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【０１５８】
本明細書で使用する場合、用語「シアノ−Ｃｎ〜ｍアルキル」は、シアノ基により置換されているＣｎ〜ｍアルキルを指す。一部の実施形態では、そのアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。
【０１５９】
本明細書で使用する場合、ある部分の名称の前に用語「単環式」が出現することは、その部分が単一の環を有することを示す。
【０１６０】
本明細書で使用する場合、単独か、または他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルキル」は、非芳香族環式炭化水素部分を指し、これは、環構造の一部として１個または複数個のアルケニレン基を含有してもよい。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環、スピロ環、または架橋環を有する）環系を含み得る。他にも、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合している（すなわち、シクロアルキル環と共通の結合を有する）１個または複数個の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体が含まれる。シクロアルキル基の１個または複数個の環形成炭素原子は酸化されて、カルボニル連結を形成していてよい。一部の実施形態では、シクロアルキルは、単環式または二環式である３〜１０員のシクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、３〜６または３〜７単環式シクロアルキルである。例示的なシクロアルキル基には、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが含まれる。一部の実施形態では、そのシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０１６１】
本明細書で使用する場合、単独か、または他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、これらだけに限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどの単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素を指す。一部の実施形態では、アリールはＣ６〜１０アリールである。一部の実施形態では、そのアリール基は、ナフタレン環またはフェニル環である。一部の実施形態では、そのアリール基はフェニルである。
【０１６２】
本明細書で使用する場合、単独か、または他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロアリール」は、窒素、硫黄、および酸素から選択される１個または複数個のヘテロ原子環員を有する単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素部分を指す。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、１〜９個の炭素原子ならびに窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を含む単環式または二環式の５〜１０員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、１〜５個の炭素原子ならびに窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を含む単環式または二環式の５〜６員のヘテロアリールである。ヘテロアリール基が1個よりも多いヘテロ原子環員を含有する場合に、そのヘテロ原子は、同じでも異なってもよい。ヘテロアリール基の例には、これらだけに限定されないが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール、プリンなどが含まれる。
【０１６３】
５員の環ヘテロアリールは、５個の環原子を有する環を含むヘテロアリールであり、この際、１個または複数個（例えば、１、２、または３個）の環原子は、独立に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される。例示的な５員の環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルである。
【０１６４】
６員の環ヘテロアリールは、６個の環原子を有する環を含むヘテロアリールであり、この際、１個または複数個（例えば、１、２、または３個）の環原子は、独立に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される。例示的な６員の環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、およびピリダジニルである。
【０１６５】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリールアルキル」は、式−アルキレン−ヘテロアリールの基を指す。一部の実施形態では、ヘテロアリールアルキルは、Ｃ１〜９ヘテロアリール−Ｃ１〜３アルキルであり、この際、このヘテロアリール部分は、単環式または二環式であり、かつ窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する。
【０１６６】
本明細書で使用する場合、単独か、または他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、この環構造の一部として１個または複数個のアルケニレンまたはアルキニレン基を含有してもよく、かつ窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する非芳香環系を指す。ヘテロシクロアルキル基が１個よりも多いヘテロ原子を含有する場合に、ヘテロ原子は、同じでも異なってもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環、スピロ環、または架橋環を有する）環系を含んでよい。他にも、ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香環に縮合している（すなわち、非芳香環と共通の結合を有する）１つまたは複数の芳香環を有する部分、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環（複数可）中の炭素原子またはヘテロ原子は酸化されて、カルボニルまたはスルホニル基（または他の酸化された連結）を形成していてよいか、または窒素原子は４級化されていてよい。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、２〜９個の炭素原子ならびに窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を含む単環式または二環式の５〜１０員のヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキル基の例には、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、アゼチジン、アゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、および２−オキソ−１，３−オキサゾリジン環が含まれる。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、式：−アルキレン−ヘテロシクロアルキルの基を指す。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルは、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルであり、この際、このヘテロシクロアルキル部分は、単環式または二環式であり、かつ窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する。
【０１６８】
本明細書に記載の化合物は、不斉であってよい（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）。鏡像異性体およびジアステレオマーなどのすべての立体異性体が、別段に示さない限り、意図されている。不斉に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で単離することができる。光学的に不活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する方法は、当技術分野で公知であり、ラセミ混合物を分割することによる方法または立体選択的合成による方法などがある。本明細書に記載の化合物には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も存在し得て、そのような安定な異性体はすべて、本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体型として単離することができる。
【０１６９】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多数の方法のいずれによっても実施することができる。方法の例には、光学的に活性で、塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶化が含まれる。分別再結晶化法に適した分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−カンファースルホン酸などの様々な光学的に活性なカンファースルホン酸のＤ型およびＬ型などの光学的に活性な酸である。分別結晶化法に適した他の分割剤には、立体異性的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ型およびＲ型、またはジアステレオ異性的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが含まれる。
【０１７０】
ラセミ混合物の分割は、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填されたカラムでの溶出により実施することもできる。適切な溶出溶媒の組成は、当業者であれば決定することができる。
【０１７１】
本発明の化合物には、互変異性型も含まれる。互変異性型は、プロトンの同時移動を伴って、単結合が、隣接する二重結合と入れ替わることから生じる。互変異性型には、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が含まれる。プロトトロピー互変異性体の例には、ケトン−エノールの対、アミド−イミド酸の対、ラクタム−ラクチムの対、エナミン−イミンの対や、プロトンが複素環系の２つ以上の位置を占有し得る環状形態、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが含まれる。互変異性型は、平衡状態にあるか、または適切な置換により１つの形態へと立体的にロックすることができる。
【０１７２】
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物中に生じている原子の同位体すべてを含むことができる。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウムおよびジュウテリウムが含まれる。一部の実施形態では、式Ｉのアゼチジン環中の１、２、または３個のＣＨ２基は、ＣＨＤまたはＣＤ２基により置き換えられている。一部の実施形態では、式Ｉのピペリジン環中の１、２、または３個のＣＨ２またはＣＨ基は、それぞれＣＨＤ、ＣＤ２、またはＣＤ基によって置き換えられている。一部の実施形態では、式Ｉのピペリジン環中の１、２、３、４、または５個のＣＨ２またはＣＨ基は、それぞれＣＨＤ、ＣＤ２、またはＣＤ基によって置き換えられている。
【０１７３】
用語「化合物」は、本明細書で使用する場合、図示されている構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体のすべてを含むことが意図されている。
【０１７４】
すべての化合物およびその薬学的に許容される塩は、水および溶媒などの他の物質と一緒に存在してもよいし（例えば、水和物および溶媒和物）、単離されていてもよい。
【０１７５】
一部の実施形態では、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、その化合物が、形成または検出された環境から少なくとも部分的に、または実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離には、例えば、本発明の化合物を豊富にした組成物が含まれ得る。実質的な分離には、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物またはその塩を含有する組成物が含まれ得る。化合物およびそれらの塩を単離する方法は、当技術分野では日常的である。
【０１７６】
語句「薬学的に許容される」は、適正な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に相応して、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適している化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために本明細書では使用される。
【０１７７】
表現「周囲温度」および「室温」は、本明細書で使用する場合、当技術分野で理解され、一般に、反応を実施する部屋の温度付近、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度である温度、例えば、反応温度を指す。
【０１７８】
本発明は他にも、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、既存の酸部分または塩基部分をその塩形態に変換することにより、親化合物が改変されている開示されている化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらだけに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、慣例の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中、もしくは有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中で、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態を化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、もしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）などの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５、ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２  （１９７７）において見出される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物には、Ｎ−オキシド形態が含まれる。
【０１７９】
合成
その塩を含めた本発明の化合物は、公知の有機合成技法を使用して調製することができ、また、以下のスキームにおけるものなどの多くの可能な合成経路のいずれによっても、合成することができる。本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者であれば容易に選択することができる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応を実施する温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であってよい温度において、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であってよい。所与の反応を、１種の溶媒または１種より多い溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、当業者であれば、特定の反応ステップに適した溶媒を選択することができる。
【０１８０】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を必要とし得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者であれば容易に決定することができる。保護基の化学作用は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（２００７）において見出すことができる。
【０１８１】
反応を、当技術分野で公知の任意の適切な方法によりモニターすることができる。例えば、生成物の形成を、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、可視ＵＶ）、質量分析法などの分光学的手段により、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィーの方法によりモニターすることができる。
【０１８２】
式Ｉの化合物は、下記のスキームにおける手順に類似した手順により合成することができる。Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が−Ｎ＝ＣＲ２−ＮＲ３−であり、Ｘ４がＣであり、Ｘ５がＣである場合に、式Ｉの化合物は、スキーム１に図示されているとおりに調製することができる。適切に置換されたチエノピリジン１を、ジクロロメタン中の硝酸テトラブチルアンモニウムおよびトリフルオロ酢酸無水物、または硫酸中の硝酸などの条件下でニトロ化に掛けると、式２の化合物を得ることができる。チエノピリジノール２を、加熱したＰＯＣｌ３、またはＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５などの他の適切な塩素化条件下で反応させると、対応する塩化物３が得られる。化合物３を、ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で適切なＲ３−ＮＨ２とカップリングさせると、化合物４が得られる。ニトロ化合物４を、パラジウムもしくはニッケルなどの触媒を用いる接触水素化条件を使用するか、または鉄もしくは他の適切な還元条件を使用して還元すると、対応するジアミン５が得られる。化合物５を適切なアミド（テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムで活性化）と縮合させると、所望の化合物６が生成する。他にも、ジアミンを、カップリング条件下で適切な酸Ｒ２ＣＯ２Ｈと反応させて、アミド中間体を得ることができ、これを引き続いて、分子間縮合により、化合物６に変換することができる。Ｒ２およびＲ３を所望の基にさらに改変することができる。別法では、Ｒ３を、化合物４および５上での改変により、本発明において開示されている基にさらに変換することもできる。
【０１８３】
【化７０】
0006359546.tif 000071
【０１８４】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が−ＣＲ１＝ＣＲ２−ＮＲ３−であり、Ｘ４がＣであり、かつＸ５がＣである場合に、式Ｉの化合物は、スキーム２に図示されているとおりに調製することができる。適切に置換されたチエノピリジン１をＮ−ヨードスクシンイミドと反応させると、化合物７を得ることができる。チエノピリジノール７を、加熱したＰＯＣｌ３中で、またはＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５などの他の適切な塩素化条件下で反応させると、対応する塩化物８が得られる。ヨード化合物８を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドおよびヨウ化銅（Ｉ）などの適切なパラジウムおよび銅触媒により触媒して適切なアルキン化合物と反応させると、化合物９が得られる。９を、トルエン中で、酢酸パラジウム、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）および炭酸セシウムなどの適切なカップリング条件の存在下でＲ３−ＮＨ２と縮合させると、アミンカップリング中間体が生成し、これを、その場でアルキンで環化すると、式１０の化合物が得られる。置換Ｒ２は、ハロゲン化、ニトロ化、またはピロール環の求核性付加により導入することができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のさらなる改変は、当業者に公知の方法を使用する各ステップで実現することができる。
【０１８５】
【化７１】
0006359546.tif 000072
【０１８６】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−であり、Ｘ４がＣであり、かつＸ５がＣである場合に、式Ｉの化合物は、スキーム３に図示されているとおりに調製することができる。チエノピリジン１１をＮａＯＣｌと反応させると、対応する塩素化化合物１２を得ることができる。別法では、１１をＮ−オキシドに変換することもでき、これを引き続いて、ＨＣｌまたはＰＯＣｌ３条件下で１２に変換することができる。１２中のヒドロキシル基を、当業者に公知の条件を使用して保護すると、エーテル化合物１３が得られる。１３を、トルエン中の酢酸パラジウム、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、および炭酸セシウムなどのカップリング条件下でＲ３ＮＨ２と反応させると、化合物１４が生成する。１４を三臭化ホウ素で脱保護すると、化合物１５が得られる。次いで、１５をトリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールで処理すると、式１６の化合物が得られる。
【０１８７】
【化７２】
0006359546.tif 000073
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が＝Ｎ−ＣＲ２＝ＣＲ３−であり、Ｘ４がＮであり、かつＸ５がＣである場合に、式Ｉの化合物は、スキーム４に図示されているとおりに調製することができる。チエノピラジン１７を、酢酸中で過酸化水素と反応させると、Ｎ−オキシド中間体が得られ、これをオキシ塩化リンで処理すると、化合物１８が得られる。この塩化物を、Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下でＢｏｃ−ＮＨ２で置換すると、化合物１９が得られる。カルバメート１９を、当業者に公知の方法により、適切に置換された２−ハロメチルケトン［ハロ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３］でアルキル化すると、化合物２０が得られる。必要な場合には、後者を、標準的なアルキル化またはアルド縮合（ａｌｄｏ−ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）条件下で、対応する置換化合物２１にさらに変換することができる。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中のＨＣｌなどの条件を使用して、２１を２２に脱保護することができる。当業者に公知の方法により、例えば、トリフルオロ酢酸無水物およびトリフルオロ酢酸混合物での処理により、２２を化合物２３に環化することができる。所望の場合には、当業者に公知の反応（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を使用して、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のさらなる官能化を行うことができる。
【０１８８】
【化７３】
0006359546.tif 000074
【０１８９】
別法では、式２３の化合物を、スキーム５に示されているとおりに合成することもできる。スキーム４からの化合物１９を、ジオキサン中のトリフルオロ酢酸またはＨＣｌで処理すると、脱保護された化合物２４を得ることができる。次いで、２４を、適切な塩基の存在下でα−ハロ−ケトンと縮合させると、所望の化合物２３が得られる。
【０１９０】
【化７４】
0006359546.tif 000075
【０１９１】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−であり、Ｘ４がＣであり、かつＸ５がＣである場合に、式Ｉの化合物は、スキーム１からの化合物５を、スキーム６に図示されているとおりに臭化銅（ＩＩ）の存在下で亜硝酸ブチルなどのジアゾ化試薬と反応させることにより調製することができる。
【０１９２】
【化７５】
0006359546.tif 000076
【０１９３】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が−Ｎ＝ＣＲ２−ＣＲ３＝であり、Ｘ４がＣであり、かつＸ５がＮである場合に、式Ｉの化合物は、スキーム７に図示されているとおりに調製することができる。トリブロモピラゾール２８をＳＥＭなどの適切な保護基で保護すると、対応する化合物２９を得ることができる。２９をブチルリチウムでリチウム−ハロゲン交換し、次いで、適切なアルキル化試薬（例えば、Ｒ２−ハロ）または求電子試薬（例えば、アルデヒド）でクエンチすると、化合物３０が得られる。３０をブチルリチウムなどのリチウム試薬と反応させ、続いて、水性で後処理すると、モノブロモ−ピラゾール３１が得られる。３１をボレート２７（臭化物２６から、適切なパラジウム触媒の存在下でのピナコールボレートとの反応により調製）と鈴木反応させると、カップリング化合物３２を得ることができる。３２を臭素化すると、化合物３３を得ることができ、これを鉄で還元すると、アミン３４を得ることができる。トリフルオロ酢酸と反応させ、続いて、水酸化アンモニウムで処理するなどの当業者に公知の方法を使用して、ＳＥＭを脱保護することができる。次いで、３５をオルトエステルと縮合させると、三環式化合物３６が生成する。後者を、鈴木カップリング条件などのカップリング条件に掛けると、式３７の化合物を得ることができる。所望の場合には、置換のさらなる改変を、当業者に公知の方法により行うことができる。
【０１９４】
【化７６】
0006359546.tif 000077
【０１９５】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ３−であり、Ｘ４がＮであり、かつＸ５がＣである場合に、式Ｉの化合物は、スキーム８に図示されているとおりに調製することができる。置換されたヒドラジン３８は、化合物１８をＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件下で、適切に保護されたヒドラジン（例えば、Ｂｏｃ−ＮＨＮＨ２）と反応させることにより調製することができる。Ｇｒｅｅｎｅ,  Ｔ．Ｗ．およびＷａｔｓ,Ｐ．Ｇ．Ｍ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、１９９９、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載されている条件などの条件を使用して、化合物３８の脱保護を行うことができる。例えば、ＰがＢｏｃである場合に、化合物３８を、ジオキサン中のトリフルオロ酢酸またはＨＣｌで処理することにより脱保護して、３９にすることができる。標準的なペプチドカップリング方法などの当業者に公知の様々な方法により、ヒドラジド４０を３９から形成することができる。ヒドラジド４０は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でＰＯＣｌ３または塩化チオニルと反応させることにより、式４１の化合物に環化することができる。
【０１９６】
【化７７】
0006359546.tif 000078
【０１９７】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が＝ＣＲ１−Ｎ＝ＣＲ３−であり、Ｘ４がＮであり、かつＸ５がＣである場合に、式Ｉの化合物は、スキーム９に図示されているとおりに調製することができる。チエノピラジン１８は、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）およびラセミ−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｂｉｎａｐｔｈｙｌ）の存在下で、シアン化亜鉛などのＰｄ媒介シアノ化により、シアノ化合物４２に変換することができる。その後に、ニトリル４２をパラジウム触媒による水素化などの周知の条件を使用して、ＨＣｌの存在下で還元すると、アミン４３が得られる。アミン４３を、ＨＡＴＵ／ジイソプロピルエチルアミンなどの標準的なアミドカップリング条件下で、酸Ｒ３ＣＯ２Ｈとカップリングさせることができる。アミド４４を、対応するチオアミドに変換し（例えば、ローソン試薬との反応により）、続いて、活性化剤（水銀塩、銀塩、または銅塩など）で処理することにより、式４５の三環式化合物に環化することができる。
【０１９８】
【化７８】
0006359546.tif 000079
【０１９９】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が−ＮＲ１−Ｎ＝ＣＲ３−であり、Ｘ４がＣであり、かつＸ５がＣである場合に、式Ｉの化合物は、スキーム１０に図示されているとおりに調製することができる。市販のクロロチエノピリジン４６は、高温においてヨウ化ナトリウムで処理することにより、対応するヨード類似体４７に変換することができる。ヨードチエノピリジン４７をブチルリチウムまたは他の金属試薬と反応させ、続いて、適切なアルデヒドＲ３ＣＨＯで処理すると、アルコール４８が得られる。ケトン４９は、４８をデス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤で処理することにより調製することができる。次いで、ケトン４９を、ヒドラジンとの反応によりヒドラゾン５０に変換することができる。ヒドラゾン５０を、分子内Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ環化により三環式化合物５１に環化することができる。化合物５１は、５１をＤＢＵなどの塩基の存在下でＲ１−ハロゲンまたはＲ１−ＯＭｓ／Ｒ１−ＯＴｓなどのアルキル化試薬と反応させることにより式５２の化合物に変換することができる。別法では、式５３の化合物（Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が＝Ｎ−ＮＲ２−ＣＲ３＝であり、Ｘ４がＣであり、かつＸ５がＣである場合の式Ｉ）を、５１を水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下でアルキル化試薬Ｒ２−脱離基（脱離基は、ハロ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆなどである）で処理することにより調製することもできる。
【０２００】
【化７９】
0006359546.tif 000080
【０２０１】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が−Ｏ＝ＣＲ２＝ＣＲ３−であり、Ｘ４がＣであり、かつＸ５がＣである場合に、式Ｉの化合物は、スキーム１１に図示されているとおりに調製することができる。スキーム１０からの化合物４９を、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリング条件下でグリコール酸エステルと反応させると、化合物５４が生成し得る。５４を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基性条件下で環化させると、三環式化合物５５を得ることができる。所望の際には、当業者に公知の反応を使用して、５５上の置換のさらなる官能化を行うことができる。例えば、エステル５５を酸５６に加水分解することができ、次いでこれを、ＢＯＰまたはＨＡＴＵカップリングなどの標準的なカップリング条件下で、アミド５７に変換することができる。アミド５７を臭化メチルマグネシウムなどの求核試薬と反応させると、ケトン５８が得られ、次いでこれを還元すると、式５９の化合物を得ることができる。Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が−Ｓ＝ＣＲ２＝ＣＲ３−であり、Ｘ４がＣであり、かつＸ５がＣである場合に、式Ｉの化合物は、グリコール酸エステルの代わりにチオグリコール酸エステルを用いて、スキーム１１に図示された方法と同様に調製することができる。
【０２０２】
【化８０】
0006359546.tif 000081
【０２０３】
ＹがＮであり、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が−Ｎ＝ＣＲ２−ＮＲ３−であり、Ｘ４がＣであり、かつＸ５がＣである場合に、本発明の式Ｉの化合物は、スキーム１２に図示されているとおりに調製することができる。適切に置換されたフルオロピリジン６０を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で、ベンジルチオールなどのチオールと反応させると、式６１の化合物を得ることができる。ピリジンチオエーテル６１を塩化スルフリルと反応させ、続いて、アンモニアで処理すると、環化生成物６２が得られる。別法では、化合物６２を、化合物６０をヒドロキシルアミンおよび硫黄と反応させることにより合成することもできる。化合物６３をニトロ化すると、式６４の化合物が得られる。化合物６４を、ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で適切なＲ３−ＮＨ２とカップリングさせると、化合物６５が得られる。パラジウムもしくはニッケルなどの触媒を用いる接触水素化条件を使用するか、または鉄もしくは他の適切な還元条件を使用して、ニトロ化合物６５を還元すると、対応するジアミン６６が得られる。化合物６６を適切なアミド（テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムで活性化）と縮合させると、所望の化合物６７が生成する。他にも、ジアミンを、カップリング条件下で適切な酸Ｒ２ＣＯ２Ｈと反応させて、アミド中間体を得ることができ、これを引き続いて、分子間縮合により化合物６７に変換することができる。Ｒ２およびＲ３を所望の基にさらに改変することができる。別法では、Ｒ３を、化合物６５および６６上での改変により、本発明において開示されている基にさらに変換することもできる。
【０２０４】
【化８１】
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【０２０５】
方法
本発明の化合物はＪＡＫ阻害薬であり、本発明の化合物の大部分はＪＡＫ１選択的阻害薬である。ＪＡＫ１選択的阻害薬は、他のヤヌスキナーゼよりも優先的にＪＡＫ１活性を阻害する化合物である。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２のうちの１種または複数種よりも、ＪＡＫ１を優先的に阻害する。一部の実施形態では、本化合物は、ＪＡＫ２よりも優先的にＪＡＫ１を阻害する（例えば、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２  ＩＣ５０比  ＞１を有する）。一部の実施形態では、本化合物は、ＪＡＫ２よりも、ＪＡＫ１について約１０倍選択的である。一部の実施形態では、本化合物は、１ｍＭ  ＡＴＰにおいてＩＣ５０を測定することにより算出すると、ＪＡＫ２よりも、ＪＡＫ１について約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、または約２０倍選択的である（例えば、実施例Ａを参照されたい）。
【０２０６】
ＪＡＫ１は、調節不全になると、病態をもたらすか、または病態の一因となり得るいくつかのサイトカインおよび成長因子シグナル伝達経路において中心的な役割を果たす。例えば、ＩＬ−６レベルは、関節リウマチにおいて上昇し、この疾患において、有害な作用を有することが判明している（Ｆｏｎｅｓｃａ,Ｊ．Ｅ．ら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：５３８〜４２、２００９）。ＩＬ−６は、少なくとも部分的に、ＪＡＫ１を介してシグナル伝達するので、ＪＡＫ１の阻害により、直接的または間接的にＩＬ−６に拮抗することは、臨床的有用性をもたらすと予測される（Ｇｕｓｃｈｉｎ,Ｄ．,Ｎ．ら、Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４：１４２１、１９９５；Ｓｍｏｌｅｎ,Ｊ．Ｓ．ら、Ｌａｎｃｅｔ  ３７１：９８７、２００８）。さらに、一部の癌では、ＪＡＫ１が変異して、その結果、構成的な望ましくない腫瘍細胞の成長および生存をもたらしている（Ｍｕｌｌｉｇｈａｎ  ＣＧ、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１０６：９４１４〜８、２００９；Ｆｌｅｘ  Ｅ．ら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２０５：７５１〜８、２００８）。他の自己免疫疾患および癌では、ＪＡＫ１を活性化する炎症性サイトカインの全身レベルの上昇は他にも、疾患および／または関連症状の一因となり得る。したがって、そのような疾患を有する患者は、ＪＡＫ１の阻害から利益を受けることができる。不必要であり、また望ましくない可能性がある他のＪＡＫキナーゼの阻害作用が回避される限り、ＪＡＫ１の選択的阻害薬は有効であり得る。
【０２０７】
他のＪＡＫキナーゼと比較して、ＪＡＫ１の選択的阻害薬は、選択性の低い阻害薬よりも、多数の治療的優位性を有し得る。ＪＡＫ２に対する選択性に関しては、例えば、エリスロポイエチン（Ｅｐｏ）およびトロンボポイエチン（Ｔｐｏ）を含めたいくつかの重要なサイトカインおよび成長因子は、ＪＡＫ２を介してシグナル伝達する（Ｐａｒｇａｎａｓ  Ｅら、Ｃｅｌｌ．  ９３：３８５〜９５、１９９８）。Ｅｐｏは、赤血球産生のための重要な成長因子であり；したがって、Ｅｐｏ依存性シグナル伝達の不足は、赤血球数の減少および貧血をもたらし得る（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ  Ｋ、ＮＥＪＭ  ３５４：２０３４〜４５、２００６）。ＪＡＫ２依存性成長因子の別の例であるＴｐｏは、それを元に血小板が産生される細胞である巨核球の増殖および成熟を制御する際に中心的な役割を果たす（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ  Ｋ、ＮＥＪＭ  ３５４：２０３４〜４５、２００６）。したがって、Ｔｐｏシグナル伝達の低減は、巨核球数を減少させ（巨核球減少症）、かつ循環血小板数を低下させる（血小板減少症）であろう。このことは、望ましくなく、かつ／または制御不可能な出血をもたらし得る。ＪＡＫ３などの他のＪＡＫおよびＴｙｋ２の阻害の低減も、望まれ得る。それというのも、これらのキナーゼの機能性バージョンを欠失したヒトは、重症複合免疫不全または高免疫グロブリンＥ症候群などの多数の疾病に罹患することが示されているためである（Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ,Ｙら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２５：７４５〜５５、２００６；Ｍａｃｃｈｉ  Ｐら、Ｎａｔｕｒｅ．  ３７７：６５〜８、１９９５）。したがって、他のＪＡＫには低い親和性を有するＪＡＫ１阻害薬は、免疫抑制、貧血、および血小板減少を伴う副作用の低減に関して、選択性の低い阻害薬よりも、有意な優位性を有するであろう。
【０２０８】
本発明の別の態様は、そのような処置を必要とする個体に、治療有効量または用量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することにより、個体（例えば、患者）におけるＪＡＫ関連疾患または障害を処置する方法に関する。ＪＡＫ関連疾患には、過剰発現および／または異常な活性レベルを含めたＪＡＫの発現または活性に直接的または間接的に関連している任意の疾患、障害、または状態が含まれ得る。ＪＡＫ関連疾患には他にも、ＪＡＫ活性のモジュレートにより予防、寛解、または治癒され得る任意の疾患、障害、または状態が含まれ得る。
【０２０９】
ＪＡＫ関連疾患の例には、例えば、臓器移植拒絶（例えば、同種移植拒絶および移植片対宿主病）を含めた免疫系に関係する疾患が含まれる。
【０２１０】
ＪＡＫ関連疾患のさらなる例には、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性、Ｉ型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎障害、心筋炎、自己免疫甲状腺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの自己免疫疾患が含まれる。一部の実施形態では、自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または水疱性類天疱瘡（ＢＰ）などの自己免疫水泡性皮膚障害である。
【０２１１】
ＪＡＫ関連疾患のさらなる例には、喘息、食物アレルギー、湿疹性皮膚炎（ｅｓｚｅｍａｔｏｕｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎（アトピー性湿疹（ａｔｒｏｐｉｃ  ｅｃｚｅｍａ））、および鼻炎などのアレルギー状態が含まれる。ＪＡＫ関連疾患のさらなる例には、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、およびヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）などのウイルス性疾患が含まれる。
【０２１２】
ＪＡＫ関連疾患のさらなる例には、軟骨代謝回転に関連する疾患、例えば、通風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、疼痛性ジストロフィー、ティーチェ症候群、肋骨関節症（ｃｏｓｔａｌ  ａｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、地方病性変形性骨関節炎、Ｍｓｅｌｅｎｉ病、Ｈａｎｄｉｇｏｄｕ病、線維筋痛症から生じる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、または強直性脊椎炎が含まれる。
【０２１３】
ＪＡＫ関連疾患のさらなる例には、遺伝性軟骨溶解（ｃｈｒｏｎｄｒｏｌｙｓｉｓ）、軟骨異形成（ｃｈｒｏｎｄｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａｓ）、および偽軟骨異形成（例えば、小耳症、無耳症（ｅｎｏｔｉａ）、および骨幹端軟骨異形成）を含めた先天性軟骨形成異常が含まれる。
【０２１４】
ＪＡＫ関連疾患または状態のさらなる例には、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、皮膚発疹、皮膚刺激、皮膚感作（例えば、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触性皮膚炎）などの皮膚障害が含まれる。例えば、局所施与された場合に、一部の医薬品を含めた特定の物質は、皮膚感作の原因となり得る。一部の実施形態では、少なくとも１種の本発明のＪＡＫ阻害薬を、望ましくない感作の原因である薬剤と一緒に同時投与または逐次投与することが、そのような望ましくない感作または皮膚炎を処置する際に役立ち得る。一部の実施形態では、皮膚障害を、少なくとも１種の本発明のＪＡＫ阻害薬を局所投与することにより処置する。
【０２１５】
さらなる実施形態では、ＪＡＫ関連疾患は、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、腎臓癌、肝癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頚部の癌、甲状腺癌、神経膠芽細胞腫、カポジ肉腫、カストルマン病、子宮平滑筋肉腫、黒色腫など）、血液学的癌（例えば、リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの白血病、または多発性骨髄腫）、ならびに皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）および皮膚Ｂ細胞リンパ腫などの皮膚癌により特徴づけられるものを含めた癌である。ＣＴＣＬの例には、セザリー症候群および菌状息肉腫が含まれる。
【０２１６】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬を、またはこれを、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願１１／６３７，５４５号において報告されているものなどの他のＪＡＫ阻害薬と組み合わせて、炎症関連癌を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、癌は、炎症性腸疾患に関連する。一部の実施形態では、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。一部の実施形態では、炎症性腸疾患はクローン病である。一部の実施形態では、炎症関連癌は大腸炎関連癌である。一部の実施形態では、炎症関連癌は、結腸癌または結腸直腸癌である。一部の実施形態では、癌は、胃癌、胃腸類癌腫、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺癌、小腸癌、または直腸癌である。
【０２１７】
ＪＡＫ関連疾患にはさらに、プソイドキナーゼドメインに少なくとも１つの変異を有するものなどのＪＡＫ２変異体（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）；プソイドキナーゼドメインの外側に少なくとも１つの変異を有するＪＡＫ２変異体；ＪＡＫ１変異体；ＪＡＫ３変異体；エリスロポイエチン受容体（ＥＰＯＲ）変異体の発現；またはＣＲＬＦ２の調節解除発現により特徴づけられるものが含まれ得る。
【０２１８】
ＪＡＫ関連疾患にはさらに、真性多血症（ＰＶ）などの骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄様化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）などが含まれ得る。一部の実施形態では、骨髄増殖性障害は、骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、または真性多血症／本態性血小板血症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ／ＥＴ  ＭＦ））である。一部の実施形態では、骨髄増殖性障害は、本態性血小板血症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＥＴ  ＭＦ）である。一部の実施形態では、骨髄増殖性障害は、真性多血症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ  ＭＦ）である。
【０２１９】
ＪＡＫ関連疾患にはさらに、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が含まれる。
【０２２０】
本発明はさらに、本発明の化合物を含有する局所製剤を投与することにより、乾癬または他の皮膚障害を処置する方法を提供する。
【０２２１】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬を、肺動脈高血圧症を処置するために使用することができる。
【０２２２】
本発明はさらに、本発明の化合物を投与することにより、他の医薬品の皮膚副作用を処置する方法を提供する。例えば、多数の医薬品が、ざ瘡様発疹または関連皮膚炎として症状発現し得る望ましくないアレルギー反応をもたらす。そのような望ましくない副作用を有する医薬品の例には、ゲフィチニブ、セツキシマブ、エルロチニブなどの抗癌薬が含まれる。本発明の化合物を、望ましくない皮膚副作用を有する医薬品と（例えば、同時にまたは逐次に）組み合わせて、全身的に、または局所的に（例えば、皮膚炎の付近に限局して）投与することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物を、１種または複数種の他の医薬品と一緒に、局所的に投与することができ、この場合に、その他の医薬品は、本発明の化合物が存在しない状態で、局所施与された場合に、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性感作、または類似の皮膚障害の原因となる。したがって、本発明の組成物は、本発明の化合物と、皮膚炎、皮膚障害、または関連副作用の原因となり得るさらなる医薬品とを含有する局所製剤を含む。
【０２２３】
さらなるＪＡＫ関連疾患には、炎症および炎症性疾患が含まれる。炎症性疾患の例には、サルコイドーシス、眼の炎症性疾患（例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連疾患）、気道の炎症性疾患（例えば、鼻炎もしくは副鼻腔炎などの鼻および鼻腔を含めた上気道、または気管支炎、慢性閉塞性肺疾患などを含めた下気道）、心筋炎などの炎症性ミオパシー、および他の炎症性疾患が含まれる。一部の実施形態では、眼の炎症疾患は、眼瞼炎である。
【０２２４】
本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬はさらに、虚血性再灌流障害または卒中もしくは心停止などの炎症性虚血性事象に関連した疾患もしくは状態を処置するために使用することができる。本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬はさらに、内毒素駆動性病態（例えば、バイパス手術後の合併症または慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態）を処置するために使用することができる。本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬はさらに、癌から生じているか、または癌に関連するものなどの食欲不振、悪液質、または倦怠を処置するために使用することができる。本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬はさらに、再狭窄、硬化性皮膚炎（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍｉｔｉｓ）、または線維症を処置するために使用することができる。本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬はさらに、例えば、糖尿病性網膜症、癌、または神経変性などの低酸素状態またはアストログリア増殖症に関連する状態を処置するために使用することができる。例えば、両方ともその全体が参照により本明細書に組み込まれるＤｕｄｌｅｙ,Ａ．Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５、３９０（Ｐｔ  ２）：４２７〜３６およびＳｒｉｒａｍ,Ｋ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４、２７９（１９）：１９９３６〜４７、２００４年３月２日Ｅｐｕｂを参照されたい。本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬は、アルツハイマー病を処置するために使用することができる。
【０２２５】
本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬はさらに、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）および敗血症性ショックなどの他の炎症性疾患を処置するために使用することができる。
【０２２６】
本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬はさらに、通風、および例えば、良性前立腺肥大または良性前立腺肥大症による前立腺サイズの増大を処置するために使用することができる。
【０２２７】
さらなるＪＡＫ関連疾患には、骨粗鬆症、変形性関節症などの骨吸収疾患が含まれる。骨吸収は、ホルモンのアンバランスおよび／もしくはホルモン療法、自己免疫疾患（例えば、骨性サルコイドーシス）、または癌（例えば、骨髄腫）などの他の状態にも関連し得る。ＪＡＫ阻害薬による骨吸収の低減は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％であり得る。
【０２２８】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬はさらに、ドライアイ障害を処置するために使用することができる。本明細書で使用する場合、「ドライアイ障害」は、ドライアイを「眼表面に損傷をもたらし得る不快感、視覚障害、および涙膜不安定性の症状をもたらす涙および眼表面の多因子疾患。これは涙膜の容量オスモル濃度の上昇および眼表面の炎症を随伴する。」と定義したｔｈｅ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ（ＤＥＷＳ）の最新の公式リポートにおいてまとめられている病態を含むことが意図されている（その全体が参照により本明細書に組み込まれるＬｅｍｐ、「Ｔｈｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ」、Ｔｈｅ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ、５（２）、７５〜９２、２００７年４月）。一部の実施形態では、ドライアイ障害は、涙液欠乏性ドライアイ（ＡＤＤＥ）もしくは蒸発性ドライアイ障害、またはそれらの適切な組み合わせから選択される。一部の実施形態では、ドライアイ障害はシェーグレン症候群ドライアイ（ＳＳＤＥ）である。一部の実施形態では、ドライアイ障害は非シェーグレン症候群ドライアイ（ＮＳＳＤＥ）である。
【０２２９】
さらなる態様では、本発明は、患者に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、結膜炎、ブドウ膜炎（慢性ブドウ膜炎を含む）、脈絡膜炎（ｃｈｏｒｉｏｄｉｔｉｓ）、網膜炎、毛様体炎、強膜炎（ｓｃｌｉｅｒｉｔｉｓ）、上強膜炎、もしくは虹彩炎を処置する方法；角膜移植、ＬＡＳＩＫ（レーザー角膜切削形成術）、レーザー屈折矯正角膜切除術、もしくはＬＡＳＥＫ（レーザー上皮細胞屈折矯正術）に関連した炎症もしくは疼痛を処置する方法；角膜移植、ＬＡＳＩＫ、光学的角膜切除術、もしくはＬＡＳＥＫに関連した視力低下を阻害する方法；またはそれを必要とする患者において移植拒絶を阻害する方法を提供する。
【０２３０】
加えて、本発明の化合物を、またはこれを、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願１１／６３７，５４５号において報告されているものなどの他のＪＡＫ阻害薬と組み合わせて、インフルエンザおよびＳＡＲＳなどのウイルス感染症に関連する呼吸器機能障害または呼吸器不全を治療するために使用することができる。
【０２３１】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の疾患または障害のいずれかを処置する方法において使用するための、本明細書の実施形態のいずれかにおいて記載されているとおりの式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の疾患または障害のいずれかを処置する方法において使用するための医薬品を調製するための、本明細書の実施形態のいずれかにおいて記載されているとおりの式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０２３２】
一部の実施形態では、本発明は、ＪＡＫ１をモジュレートする方法において使用するための、本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、本発明は他にも、ＪＡＫ１をモジュレートする方法において使用するための医薬品を調製するための、本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２３３】
本明細書で使用する場合、用語「接触させること」は、インビトロ系またはインビボ系において、指示部分を一緒にすることを指す。例えば、ＪＡＫを本発明の化合物と「接触させること」には、本発明の化合物を、ＪＡＫを有するヒトなどの個体または患者に投与すること、さらには、例えば、本発明の化合物を、ＪＡＫを含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料に導入することが含まれる。
【０２３４】
本明細書で使用する場合、互換的に使用される用語「個体」または「患者」は、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくは、ヒトを含めたあらゆる動物を指す。
【０２３５】
本明細書で使用する場合、語句「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医により組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求められている生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。一部の実施形態では、治療有効量は、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０２３６】
本明細書で使用する場合、用語「処置すること」または「処置」は、（１）疾患を予防すること；例えば、ある疾患、状態、または障害に罹患しやすいかもしれないが、その疾患の病状または総体的症状をまだ経験していないか、または示していない個体において、その疾患、状態、または障害を予防すること；（２）疾患を抑制すること；例えば、ある疾患、状態、または障害の病状または総体的症状を経験しているか、または示している個体において、その疾患、病態、または障害を抑制すること（すなわち、その病状および／または総体的症状のさらなる進展を阻止すること）；および（３）疾患を寛解すること；例えば、ある疾患、状態、または障害の病状または総体的症状を経験しているか、または示している個体において、その疾患、病態、または障害を寛解すること（すなわち、その病状および／または総体的症状を反転させること）、例えば、疾患の重症度を減少させることの１つまたは複数を指す。
【０２３７】
併用療法
例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制薬、さらには、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、およびＦＡＫキナーゼ阻害薬、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／０５６３９９に記載されているものなど、または他の薬剤などの１種または複数種の追加の医薬品を、ＪＡＫ関連疾患、障害、または状態を処置するために、本明細書に記載の化合物と組み合わせることができる。１種または複数種の追加の医薬品は、患者に、同時にまたは逐次に投与することができる。
【０２３８】
化学療法薬の例には、プロテオソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）阻害薬（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、および例えば、メルファラン、ドキソルビシン、シクロフォスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチンなどのＤＮＡ損傷薬が含まれる。
【０２３９】
ステロイドの例には、デキサメタゾンまたはプレドニゾンなどのコリチコステロイド（ｃｏｒｉｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）が含まれる。
【０２４０】
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害薬の例には、いずれもそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，５２１，１８４号、ＷＯ０４／００５２８１、および米国特許出願第６０／５７８，４９１号に開示されている属および種の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０２４１】
適切なＦｌｔ−３阻害薬の例には、いずれもそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ０３／０３７３４７、ＷＯ０３／０９９７７１、およびＷＯ０４／０４６１２０に開示されているとおりの化合物および薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０２４２】
適切なＲＡＦ阻害薬の例には、いずれもそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ００／０９４９５およびＷＯ０５／０２８４４４に開示されているとおりの化合物および薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０２４３】
適切なＦＡＫ阻害薬の例には、いずれもそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ０４／０８０９８０、ＷＯ０４／０５６７８６、ＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０１／０６４６５５、ＷＯ００／０５３５９５、およびＷＯ０１／０１４４０２に開示されているとおりの化合物および薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０２４４】
一部の実施形態では、本発明の化合物の１種または複数種を、特に、イマチニブまたは他のキナーゼ阻害薬に対して耐性を示す患者を処置するために、イマチニブを含めた１種または複数種の他のキナーゼ阻害薬と組み合わせて使用することができる。
【０２４５】
一部の実施形態では、適切な化学療法薬は、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ１阻害薬、白金類似体、タキサン、アンスラサイクリン、およびＥＧＦＲ阻害薬、ならびにそれらの組み合わせから選択することができる。
【０２４６】
一部の実施形態では、代謝拮抗薬には、カペシタビン、ゲムシタビン、およびフルオロウラシル（５−ＦＵ）が含まれる。
【０２４７】
一部の実施形態では、タキサンには、パクリタキセル、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（注射用懸濁液のためのパクリタキセルのタンパク質結合粒子）、およびタキソテール（登録商標）（ドセタキセル）が含まれる。
【０２４８】
一部の実施形態では、白金類似体には、オキサリプラチン、シスプラチン、およびカルボプラチンが含まれる。
【０２４９】
一部の実施形態では、トポイソメラーゼ１阻害薬には、イリノテカンおよびトポテカンが含まれる。
【０２５０】
一部の実施形態では、アンスラサイクリンには、ドキソルビシンまたはドキソルビシンのリポソーム製剤が含まれる。
【０２５１】
一部の実施形態では、化学療法薬は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（５−ＦＵ、レコボリン（ｌｅｃｏｖｏｒｉｎ）、イリノテカン、およびオキサリプラチン）である。一部の実施形態では、化学療法薬は、ゲムシタビンおよびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（注射用懸濁液のためのパクリタキセルのタンパク質結合粒子）である。
【０２５２】
一部の実施形態では、本発明の１種または複数種のＪＡＫ阻害薬は、多発性骨髄腫などの癌の処置において化学療法薬と組み合わせて使用することができ、これは、その毒性作用の増悪を伴うことなく、単独の化学療法薬に対する応答と比較して、処置応答を改善し得る。多発性骨髄腫の処置において使用される追加の医薬品の例には、例えば、限定ではないが、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびＶｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）が含まれ得る。多発性骨髄腫の処置において使用されるさらなる追加の薬剤には、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、およびＦＡＫキナーゼ阻害薬が含まれる。相加効果または相乗効果は、本発明のＪＡＫ阻害薬と追加の薬剤との組み合わせの望ましい結果である。さらに、デキサメタゾンなどの薬剤に対する多発性骨髄腫細胞の耐性は、本発明のＪＡＫ阻害薬で処置すると、可逆的であり得る。当該薬剤は、単一もしくは連続剤形において本化合物と組み合わせることができるか、または当該薬剤は、別々の剤形として同時または逐次投与することができる。
【０２５３】
一部の実施形態では、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドを、少なくとも１種のＪＡＫ阻害薬と組み合わせて患者に投与し、その際、デキサメタゾンを、連続的とは対照的に間欠的に投与する。
【０２５４】
一部のさらなる実施形態では、１種または複数種の本発明のＪＡＫ阻害薬と他の治療薬との組合せを、骨髄移植または幹細胞移植の前、その間、および／またはその後に患者に投与することができる。
【０２５５】
一部の実施形態では、追加の治療薬は、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））またはリメキソロン（ＡＬ−２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）である。
【０２５６】
一部の実施形態では、追加の治療薬は、シクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））である。
【０２５７】
一部の実施形態では、追加の治療薬は、コルチコステロイドである。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンである。
【０２５８】
一部の実施形態では、追加の治療薬は、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（Ｈｏｌｌｅｓ  Ｌａｂｓ）、Ｃｉｖａｍｉｄｅ（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ、Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ  Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ−６０３、Ｓｉｒｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ−Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビレミン（ｃｅｖｉｌｅｍｉｎｅ）、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ−０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノシクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（Ｄｕｒａｍｙｃｉｎ、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−オキソラン−２−カルバミル、Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２またはＬＸ２１４、Ｌｕｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ−１００４５（合成レゾルビン類似体、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｏ）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ−０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ  Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１−３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、Ｌａｃｒｉｔｉｎ（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ−５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ−２（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａおよびＴｅｍｐｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、エタボン酸ロテプレドノール、リツキシマブ、ジクアホソルテトラナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ−０６１１（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アクテムラ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、Ｌ−アスパラギナーゼ、またはサリドマイドから選択される。
【０２５９】
一部の実施形態では、追加の治療薬は、抗血管新生薬、コリン作動薬、ＴＲＰ−１受容体モジュレーター、カルシウムチャネル遮断薬、ムチン分泌促進物質、ＭＵＣ１刺激薬、カルシニューリン阻害薬、コルチコステロイド、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、ムスカリン様受容体アゴニスト、ｍＴＯＲ阻害薬、別のＪＡＫ阻害薬、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬、Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害薬、ＲＡＦキナーゼ阻害薬、およびＦＡＫキナーゼ阻害薬、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／０５６３９９に記載されているものなどである。一部の実施形態では、追加の治療薬は、テトラサイクリン誘導体（例えば、ミノシクリンまたはドキシクリン（ｄｏｘｙｃｌｉｎｅ）である。一部の実施形態では、追加の治療薬はＦＫＢＰ１２に結合する。
【０２６０】
一部の実施形態では、追加の治療薬は、アルキル化薬またはＤＮＡ架橋薬架橋薬；代謝拮抗薬／脱メチル化薬（例えば、５−フルロウラシル（ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、カペシタビン、またはアザシチジン）；抗ホルモン療法薬（例えば、ホルモン受容体アンタゴニスト、ＳＥＲＭ、またはアロモターゼ（ａｒｏｍｏｔａｓｅ）阻害薬）；有糸分裂阻害薬（例えば、ビンクリスチンまたはパクリタキセル）；トポイソメラーゼ（ＩまたはＩＩ）阻害薬（例えば、ミトキサントロンおよびイリノテカン）；アポトーシス誘導因子（例えば、ＡＢＴ−７３７）；核酸療法薬（例えば、アンチセンスまたはＲＮＡｉ）；核内受容体リガンド（例えば、アゴニストおよび／またはアンタゴニスト：全トランス型レチノイン酸またはベキサロテン）；ヒストンデアセチラーゼ阻害薬（例えば、ボリノスタット）、低メチル化薬（例えば、デシタビン）などのエピジェネティックターゲティング薬（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；Ｈｓｐ９０阻害薬、ユビキチン、および／またはユビキチン様コンジュゲーティングもしくはデコンジュゲーティング分子などのタンパク質安定性の調節因子；あるいはＥＧＦＲ阻害薬（エルロチニブ）である。
【０２６１】
一部の実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、粘滑点眼薬（「人工涙液」としても公知）であり、これには、これらだけに限定されないが、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、またはカルボキシメチルセルロースを含有する組成物が含まれる。人工涙液は、涙膜の低下した水分および潤滑の能力を補うことにより、ドライアイの処置に有用であり得る。一部の実施形態では、追加の治療薬は、Ｎ−アセチル−システインなどの粘液溶解薬であり、これは、ムコタンパク質と相互作用して、涙膜の粘性を低下させることができる。
【０２６２】
一部の実施形態では、追加の治療薬には、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、麻酔薬、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症薬を含めた抗炎症薬、ならびに抗アレルギー薬が含まれる。適切な医薬品の例には、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、およびカナマイシンなどのアミノグリコシド；シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、およびエノキサシンなどのフルオロキノロン；ナフチリジン；スルホンアミド；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン；コリスチメタート；バシトラシン；バンコマイシン；テトラサイクリン；リファンピンおよびその誘導体（「リファンピシン」）；シクロセリン；β−ラクタム；セファロスポリン；アンフォテリシン；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラック；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザライド系抗生物質が含まれる。
【０２６３】
医薬製剤および剤形
医薬品として用いる場合に、本発明の化合物を、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野において周知の手法で調製することができ、局所または全身処置が望ましいかどうかに、また、処置される領域に応じて、様々な経路により投与することができる。投与は、局所投与（経皮投与、表皮投与、眼投与、ならびに鼻腔内投与、膣内投与、および直腸送達を含めた粘膜への投与を含む）、肺投与（例えば、ネブライザーによる投与を含めた、粉末またはエアロゾルの吸入または注入による投与；気管内投与または鼻腔内投与）、経口投与、または非経口投与であってよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内注射もしくは注入；または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であっても、または例えば、持続注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤、および散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末状、または油性基剤、増粘剤などが、必要であるか、または望ましいことがある。
【０２６４】
本発明は他にも、活性成分として、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて含有する医薬組成物を含む。一部の実施形態では、本組成物は、局所投与に適している。本発明の組成物を製造する際に、活性成分を典型的には、賦形剤と混合するか、賦形剤により希釈するか、または例えば、カプセル、サシェ、ペーパー、もしくは他の容器の形態で、そのような担体内に封入する。賦形剤が希釈剤を兼ねている場合に、これは、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒体として機能する固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用液剤、および滅菌包装散剤の形態であり得る。
【０２６５】
製剤を調製する際に、活性化合物を、他の成分と組み合わせる前に、適切な粒径を得るために摩砕することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合は、これを、２００メッシュ未満の粒径に摩砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合は、粒径を摩砕により、製剤中において実質的に均一な分布が得られるように、例えば、約４０メッシュに調整することができる。
【０２６６】
本発明の化合物は、錠剤形成および他の製剤種類に適した粒径を得るために、湿式摩砕などの公知の摩砕手順を使用して摩砕することができる。本発明の化合物の微粉（ナノ粒子）製剤は、当技術分野で公知のプロセスにより調製することができ、例えば、国際特許出願番号ＷＯ２００２／０００１９６を参照されたい。
【０２６７】
適切な賦形剤の一部の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は加えて、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾエートなどの防腐剤；甘味剤；および香味剤を含み得る。本発明の組成物を、当技術分野で公知の手順を用いて、患者に投与した後に活性成分の急速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように製剤化することができる。
【０２６８】
一部の実施形態では、医薬組成物は、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）と、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む。一部の実施形態では、ケイ化微結晶性セルロースは、微結晶性セルロース約９８％ｗ／ｗおよび二酸化ケイ素約２％ｗ／ｗを含む。
【０２６９】
一部の実施形態では、本組成物は、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む持続放出組成物である。一部の実施形態では、本組成物は、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１種の成分とを含む。一部の実施形態では、本組成物は、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。一部の実施形態では、本組成物は、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、およびポリエチレンオキシドとを含む。一部の実施形態では、本組成物はさらに、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素を含む。一部の実施形態では、微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２（商標）である。一部の実施形態では、ラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ−ｆｌｏ  ３１６（商標）である。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４  Ｍ  Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ００ＬＶ（商標））である。一部の実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ  １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  １１０５（商標））である。
【０２７０】
一部の実施形態では、湿式造粒プロセスを使用して、本組成物を生産する。一部の実施形態では、乾式造粒プロセスを使用して、本組成物を生産する。
【０２７１】
組成物を単位剤形に製剤化することができ、その際、各投薬量は、約５〜約１０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には、約１００〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。一部の実施形態では、各投薬量は、約１０ｍｇの活性成分を含有する。一部の実施形態では、各投薬量は、約５０ｍｇの活性成分を含有する。一部の実施形態では、各投薬量は、約２５ｍｇの活性成分を含有する。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、その際、各単位は、適切な医薬品添加剤と共に、所望の治療効果をもたらすように計算された予め決定された量の活性物質を含有する。
【０２７２】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表現していることは分かるであろう。
【０２７３】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表現していることは分かるであろう。
【０２７４】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表現していることは分かるであろう。
【０２７５】
活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般に、薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、治療される状態、選択された投与経路、実際の投与化合物、個体患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含めた、関連する状況に従って、医師により決定されることは理解されるであろう。
【０２７６】
錠剤などの固体組成物を調製するためには、主要な活性成分を、医薬品添加剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物が均一と見なされる場合、活性成分は典型的には、組成物全体に均一に分散されていて、その組成物を同等に有効な錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの単位剤形に容易に細分することができるようになっている。次いで、この固体予備製剤を、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記の種類の単位剤形に細分する。
【０２７７】
本発明の錠剤または丸剤を、遷延性作用の利点をもたらす剤形が得られるように、コーティングするか、または別段に配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬成分および外部投薬成分を含むことができ、この際、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。２種の成分は、胃内での分解に耐性を示し、内部成分が完全な状態で十二指腸に到達するか、またはその放出が遅延することを可能にする腸溶性層により分離されていてよい。様々な物質を、そのような腸溶性層またはコーティングのために使用することができ、そのような物質には、いくつかのポリマー酸およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物が含まれる。
【０２７８】
本発明の化合物および組成物を経口投与または注射による投与のために組み込むことができる液体形態には、水性液剤、適切に香味剤添加されたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油、またはラッカセイ油などの食用油を含む香味剤添加された乳剤、さらには、エリキシル剤および類似の医薬ビヒクル剤が含まれる。
【０２７９】
吸入または注入のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはその混合物中の溶液または懸濁液、および粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上記のとおりの適切な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。一部の実施態様では、組成物を、局所または全身作用のために経口または経鼻呼吸経路により投与する。組成物は、不活性ガスの使用により噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧器から直接吸い込まれ得るか、または噴霧器を、フェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機器に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な手法で製剤を送達するデバイスから経口または経鼻投与することができる。
【０２８０】
局所製剤は、１種または複数種の従来の担体を含有してよい。一部の実施形態では、軟膏剤は、水および例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１種または複数種の疎水性担体を含有し得る。クリーム剤の担体組成物は、グリセロールならびに１種または複数種の他の成分、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ＰＥＧ−モノステアリン酸グリセリン、およびセチルステアリルアルコールと組み合わせた水をベースとし得る。ゲルは、イソプロピルアルコールおよび水を、適切には、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分と組み合わせて使用して製剤化することができる。一部の実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２５重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含有する。局所製剤を適切には、例えば、１００ｇのチューブに包装することができ、これは、場合によって、選択された適応症、例えば、乾癬または他の皮膚状態を処置するための指示書を伴う。
【０２８１】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の手法などに応じて変化する。治療適用においては、組成物を、疾患の症状およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患にすでに罹患している患者に投与することができる。有効な用量は、治療されている病態、さらには、疾患の重症度、患者の年齢、体重および全身状態などの因子に応じた担当臨床医の判断に依存する。
【０２８２】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であってよい。これらの組成物を、慣例の滅菌技法により滅菌することができるか、または滅菌濾過することができる。水溶液を、そのまま使用するために包装することができるか、または凍結乾燥させることができ、この際、その凍結乾燥製剤は、投与前に滅菌水性担体と組み合わせられる。化合物製剤のｐＨは典型的には、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８であろう。特定の上述の賦形剤、担体、または安定化剤を使用すると、薬学的塩が形成することは理解されるであろう。
【０２８３】
本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、処置を施す特定の用途、化合物の投与手法、患者の健康および状態、ならびに処方医の判断に従って変化し得る。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含めたいくつかの因子に応じて変化し得る。例えば、本発明の化合物を、非経口投与では約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性生理学的緩衝液で提供することができる。一部の典型的な用量範囲は、１日あたり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重である。一部の実施形態では、用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投薬量は、疾患または障害の進行のタイプおよび程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的生物有効性、賦形剤の処方、ならびにその投与経路などの変項におそらく依存する。有効な用量を、インビトロまたは動物モデル試験系に由来する用量反応曲線から外挿することができる。
【０２８４】
本発明の組成物は、例を本明細書において上記に列挙した化学療法薬、ステロイド、抗炎症性化合物、または免疫抑制薬などの１種または複数種の追加の医薬品をさらに含むことができる。
【０２８５】
一部の実施形態では、本化合物またはその薬学的に許容される塩を、眼用組成物として投与する。したがって、一部の実施形態では、本方法は、化合物またはその薬学的に許容される塩と、眼に許容される担体とを投与することを含む。一部の実施形態では、眼用組成物は、液体組成物、半固体組成物、インサート、フィルム、マイクロ粒子、またはナノ粒子である。
【０２８６】
一部の実施形態では、眼用組成物は、液体組成物である。一部の実施形態では、眼用組成物は、半固体組成物である。一部の実施形態では、眼用組成物は、局所用組成物である。局所組成物には、これらだけに限定されないが、液体および半固体組成物が含まれる。一部の実施形態では、眼用組成物は、局所用組成物である。一部の実施形態では、局所用組成物は、水性液剤、水性懸濁剤、軟膏剤、またはゲル剤を含む。一部の実施形態では、眼用組成物を、眼の前面、上瞼の下方、下瞼の上方、および結膜嚢内に局所施与する。一部の実施形態では、眼用組成物を滅菌する。減菌は、溶液の滅菌濾過などの公知の技法により、または即時使用可能なアンプル中で溶液を加熱することにより達成することができる。本発明の眼用組成物はさらに、眼用製剤を調製するために適した医薬品添加剤を含有することができる。そのような添加剤の例は、防腐剤、緩衝剤、キレート化剤、抗酸化剤、および浸透圧を調節するための塩である。
【０２８７】
本明細書で使用する場合、用語「眼に許容される担体」は、本化合物またはその薬学的に許容される塩を含有および放出することができ、また、眼と適合性である任意の物質を指す。一部の実施形態では、眼に許容される担体は、水または水性溶液もしくは懸濁液であるが、これには他にも、眼用インサートにおいて使用されるような、軟膏剤およびポリマーマトリックスを作製するために使用されるものなどのオイルが含まれる。一部の実施形態では、本組成物は、化合物またはその薬学的に許容される塩を含む水性懸濁液であってよい。軟膏剤および懸濁剤の両方を含めた液体眼用組成物は、選択された投与経路に適した粘度を有してよい。一部の実施形態では、眼用組成物は、約１，０００〜約３０，０００センチポアズの範囲の粘度を有する。
【０２８８】
一部の実施形態では、眼用組成物はさらに、界面活性剤、アジュバント、緩衝剤、抗酸化剤、張性調節剤、防腐剤（例えば、ＥＤＴＡ、ＢＡＫ（塩化ベンザルコニウム）、亜塩素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ポリクアテリウム（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｉｕｍ）−１）、増粘剤、または粘度調整剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グリコール４００、プロピレングリコールヒドロキシメチルセルロース、ヒドロクスプロピル−グアル（ｈｙｄｒｏｘｐｒｏｐｙｌ−ｇｕａｒ）、ヒアルロン酸、およびヒドロキシプロピルセルロース）などのうちの１種または複数種を含んでよい。製剤中の添加剤には、これらだけに限定されないが、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ヒマシ油、および過ホウ酸ナトリウムが含まれ得る。
【０２８９】
水性眼用組成物（液剤または懸濁剤）は一般に、生理学的に、または眼に有害な構成成分を含有しない。一部の実施形態では、精製水または脱イオン水を組成物中で使用する。任意の生理学的に、かつ眼に許容されるｐＨ調節用の酸、塩基、または緩衝剤を加えることにより、ｐＨを約５．０〜８．５の範囲内に調節することができる。眼に許容される酸の例には、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸などが含まれ、塩基の例には、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、トリスヒドロキシメチルアミノ−メタンなどが含まれる。塩および緩衝剤には、クエン酸塩／デキストロース、炭酸水素ナトリウム、塩化アンモニウム、ならびに上述の酸および塩基の混合物が含まれる。
【０２９０】
一部の実施形態では、本方法は、眼の外面と接触する治療薬のデポー剤の形成または供給を伴う。デポー剤は、涙または他の眼クリアランス機構により急速に除去されることのない治療薬の供給源を指す。これは、単回施与により、治療薬が連続的、持続的高濃度で、眼の外面上に液体で存在することを可能にする。いずれの理論にも拘束されることは望まないが、吸収および浸透は、溶解した薬物濃度、および外部組織と薬物含有液体との接触期間の両方に依存し得ると考えられる。薬物が、眼液のクリアランスおよび／または眼組織への吸収により除去されると、さらなる薬物が、補給された眼液にデポー剤から供給される、例えば、溶解する。したがって、デポー剤を使用することで、より不溶性の治療薬での眼組織の負荷をより容易に促進することができる。一部の実施形態では、デポー剤は、最大８時間以上保持され得る。一部の実施形態では、眼用デポー剤形態には、これらだけに限定されないが、水性ポリマー懸濁剤、軟膏剤、および固体インサートが含まれる。
【０２９１】
一部の実施形態では、眼用組成物は、軟膏剤またはゲル剤である。一部の実施形態では、眼用組成物は、オイルをベースとした送達ビヒクルである。一部の実施形態では、その組成物は、通常０．１〜２％としての活性成分および賦形剤が添加される石油またはラノリン基剤を含む。一般的な基剤には、これらだけに限定されないが、鉱油、ペトロラタム、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。一部の実施形態では、軟膏剤を、下瞼上にリボン状に施与する。
【０２９２】
一部の実施形態では、眼用組成物は、眼用インサートである。一部の実施形態では、眼用インサートは、生物学的に不活性であり、柔らかく、生体分解性であり、粘弾性であり、治療薬に暴露した後の滅菌に対して安定性があり、空中浮遊細菌からの感染に対して耐性があり、生体分解性であり、生体適合性であり、かつ／または粘弾性である。一部の実施形態では、インサートは、眼に許容されるマトリックス、例えば、ポリマーマトリックスを含む。マトリックスは典型的には、ポリマーであり、治療薬は一般に、その中に分散されるか、またはポリマーマトリックスに結合される。一部の実施形態では、治療薬は、溶解または共有結合の加水分解により、マトリックスからゆっくりと放出され得る。一部の実施形態では、ポリマーは、生体分解性（可溶性）であり、その溶解速度により、その中に分散している治療薬の放出速度を制御することができる。別の形態では、ポリマーマトリックスは、加水分解などにより分解されて、それにより、マトリックスに結合されているか、マトリックス中に分散している治療薬を放出する生分解性ポリマーである。さらなる実施形態では、マトリックスおよび治療薬を、放出をさらに制御するために、追加のポリマーコーティングで包囲することができる。一部の実施形態では、インサートは、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン／酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、またはポリ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、またはこれらのいずれかのコポリマーなどの生分解性ポリマーを含む。一部の実施形態では、治療薬を、マトリックスマテリアル中に分散させるか、またはマトリックス物質を作製するために使用されるモノマー組成物に、重合の前に分散させる。一部の実施形態では、治療薬の量は、約０．１〜約５０％、または約２〜約２０％である。さらなる実施形態では、使用済みのインサートを除去する必要がなくなるように、生分解性または生体分解性ポリマーマトリックスを使用する。生分解性または生体分解性ポリマーが分解または溶解すると、治療薬が放出される。
【０２９３】
さらなる実施形態では、眼用インサートは、これらだけに限定されないが、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷａｇｈら、「Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｏｃｕｌａｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａｓｉａｎ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．、１２〜１７頁（２００８年１月）に記載されているものを含めたポリマーを含む。一部の実施形態では、インサートは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリレートもしくはメタクリレートポリマーもしくはコポリマー（例えば、ＲｏｈｍまたはＤｅｇｕｓｓａ製のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーファミリー）、ヒドロキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリ（アミドアミン）デンドリマー、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリエチレンオキシド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、またはポリ（プロピレンフマレート）から選択されるポリマーを含む。一部の実施形態では、インサートは、Ｇｅｌｆｏａｍ（登録商標）Ｒを含む。一部の実施形態では、インサートは、４５０ｋＤａ−システインコンジュゲートのポリアクリル酸である。
【０２９４】
一部の実施形態では、眼用組成物は、眼用フィルムである。そのようなフィルムに適したポリマーには、これらだけに限定されないが、Ｗａｇｈら（同書）に記載されているものが含まれる。一部の実施形態では、フィルムは、エチレングリコールジメタクリレートで架橋されたＮ，Ｎ−ジエチルアクリルアミドおよびメタクリル酸のコポリマーから作製されたものなどのソフトコンタクトレンズである。
【０２９５】
一部の実施形態では、眼用組成物は、マイクロスフェアまたはナノ粒子を含む。一部の実施形態では、マイクロスフェアはゼラチンを含む。一部の実施形態では、マイクロスフェアを、眼の後区、脈絡膜空間（ｃｈｒｏｒｏｉｄａｌ  ｓｐａｃｅ）、強膜、硝子体、または網膜下に注入する。一部の実施形態では、マイクロスフェアまたはナノ粒子は、これらだけに限定されないが、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷａｇｈら（同書）に記載されているものを含めたポリマーを含む。一部の実施形態では、ポリマーは、キトサン、ポリアクリル酸などのポリカルボン酸、アルブミン粒子、ヒアルロン酸エステル、ポリイタコン酸、ポリ（ブチル）シアノアクリレート、ポリカプロラクトン、ポリ（イソブチル）カプロラクトン、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、またはポリ（乳酸）である。一部の実施形態では、マイクロスフェアまたはナノ粒子は、固体脂質粒子を含む。
【０２９６】
一部の実施形態では、眼用組成物は、イオン交換樹脂を含む。一部の実施形態では、イオン交換樹脂は、無機ゼオライトまたは合成有機樹脂である。一部の実施形態では、イオン交換樹脂には、これらだけに限定されないが、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷａｇｈら（同書）に記載されているものが含まれる。一部の実施形態では、イオン交換樹脂は、部分的に中和されたポリアクリル酸である。
【０２９７】
一部の実施形態では、眼用組成物は、水性ポリマー懸濁液である。一部の実施形態では、治療薬またはポリマー懸濁化剤を、水性媒体中に懸濁させる。一部の実施形態では、眼に投与する前に有した粘度と同じか、または実質的に同じ粘度を眼の中でも保持するように、水性ポリマー懸濁液を製剤化することができる。一部の実施形態では、涙液と接触するとゲル化が増大するように、これらを製剤化することができる。
【０２９８】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の態様は、ヒトを含めた組織試料中のＪＡＫを位置限定および定量するために、また、標識化合物の結合を阻害することによりＪＡＫリガンドを同定するために、画像技術においてだけでなく、インビトロおよびインビボの両方でのアッセイにおいても有用であろう本発明の標識化合物（放射標識、蛍光標識など）に関する。したがって、本発明は、そのような標識化合物を含有するＪＡＫアッセイを含む。
【０２９９】
本発明はさらに、本発明の同位体標識化合物を含む。「同位体」または「放射標識」化合物は、１個または複数個の原子が、天然に典型的に見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種には、これらだけに限定されないが、３Ｈ（トリチウムでＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれる。目下の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の具体的な用途に左右されるはずである。例えば、インビトロでのＪＡＫ標識および競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓを組み込まれた化合物が一般に、最も有用であろう。放射性画像撮影用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般に、最も有用であろう。
【０３００】
「放射標識」または「標識化合物」は、少なくとも１個の放射性核種が組み込まれている化合物であることを理解されたい。一部の実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および８２Ｂｒからなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物に、１、２、または３個のジュウテリウム原子を組み込む。
【０３０１】
本発明はさらに、放射性同位元素を本発明の化合物に組み込むための合成方法を含み得る。放射性同位元素を有機化合物に組み込むための合成方法は、当技術分野で周知であり、当業者であれば、本発明の化合物に適用可能な方法が容易に分かるであろう。
【０３０２】
本発明の標識化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用することができる。例えば、標識されている新たに合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）を、標識を追跡することで、ＪＡＫと接触させた場合のその濃度変化をモニターすることにより、ＪＡＫに結合するその能力について評価することができる。例えば、試験化合物（標識済み）を、ＪＡＫに結合することが分かっている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低減するその能力について評価することができる。したがって、ＪＡＫへの結合について標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性に直接相関する。逆に、一部の他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物を標識して、試験化合物を標識しない。したがって、標準化合物と試験化合物との競合を評価するためには、標識された標準化合物の濃度をモニターして、試験化合物の相対的な結合親和性を確認する。
【０３０３】
キット
本発明は他にも、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する１個または複数個の容器を含む、例えば、癌などのＪＡＫ関連疾患または障害を処置または予防する際に有用な医薬品キットを含む。当業者には容易に分かるように、そのようなキットはさらに、所望の場合には、例えば、１種または複数種の薬学的に許容される担体、追加の容器などの１つまたは複数の様々な従来の医薬品キット構成要素を含んでよい。投与すべき成分量、投与のためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを説明する説明書も、添付文書またはラベルのいずれかとして、キットに含まれてよい。
【０３０４】
本発明を、具体的な実施例により、さらに詳細に説明する。以下の実施例は、説明することを目的として提示するものであって、いかなる手法によっても、本発明を限定することを意図したものではない。当業者であれば、本質的に同一の結果を得るために変更または修飾することができる様々な重要性の低いパラメータを容易に理解するであろう。実施例の化合物は、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイにより、ＪＡＫ阻害薬であることが見出されている。
【実施例】
【０３０５】
実施例１．  （１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
【化８２】
0006359546.tif 000083
【０３０６】
ステップ１．  ６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール
【化８３】
0006359546.tif 000084
塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解させたＮ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウムニトレート（Ａｌｄｒｉｃｈ製、９．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、−５℃において、撹拌されている塩化メチレン（１００ｍＬ）中のチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ製、３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で添加した。トリフルオロ酢酸無水物（４．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えたが、その間、温度を０℃未満に維持した。次いで、その結果生じた混合物を−５℃において３０分間にわたって、かつ室温において一晩にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルで希釈し、濾過した。収集された固体を水で、次いで、エーテル／メタノール（ＭｅＯＨ）混合物（１：１）で洗浄し、風乾すると、所望の生成物（３．３ｇ、８５％）が得られた。Ｃ７Ｈ５Ｎ２Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１９７．０；実測値：１９６．９。
【０３０７】
ステップ２．  ７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【化８４】
0006359546.tif 000085
６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（３．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（３０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）に懸濁させ、還流で１時間にわたって加熱した（４５分後には、溶解が明白であった）。溶媒を除去した。トルエンを残渣に加え、揮発性物質を真空中で除去した。ジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え（注意：ガスの発生）、層を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（２．７ｇ、７５％）を得た。Ｃ７Ｈ４ＣｌＮ２Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２１５．０；実測値：２１４．９。
【０３０８】
ステップ３．  ６−ニトロ−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン
【化８５】
0006359546.tif 000086
イソプロピルアルコール（０．９５ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．０６０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンヒドロクロリド（Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ製、０．０５９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃において一晩にわたって加熱した。その結果生じた混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で溶出）、所望の生成物（３０ｍｇ、３８％）を得た。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８０．１；実測値：２８０．０。
【０３０９】
ステップ４．  Ｎ７−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン
【化８６】
0006359546.tif 000087
エタノール（０．８ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の６−ニトロ−Ｎ−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、鉄（１８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（２９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を４時間にわたって還流において加熱した。その結果生じた混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物を得た。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２５０．１；実測値：２５０．０。
【０３１０】
ステップ５．  （１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ製、５．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物は、１５分間にわたって撹拌した後に溶液になった。さらに４５分後に、この溶液を、エタノール（０．２４ｍＬ）中のＮ７−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン（７．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その結果生じた混合物を２時間にわたって還流において加熱した。粗製の混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶出、３０ｍＬ／分の流速）、所望の生成物（５．９ｍｇ、６５％）を得た。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０４．１；実測値：３０４．０。
【０３１１】
実施例２．  （トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル
【化８７】
0006359546.tif 000088
【０３１２】
ステップ１．  ｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタノール
【化８８】
0006359546.tif 000089
イソプロピルアルコール（３．３ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．２１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ２）、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）メタノール（Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ製、０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において２時間にわたって加熱した。その結果生じた混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物（０．２６ｇ、８６％）を得た。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０８．１；実測値：３０８．０。
【０３１３】
ステップ２．  ｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メチルメタンスルホネート
【化８９】
0006359546.tif 000090
塩化メチレン（３ｍＬ）中の｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタノール（０．２６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．０８５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。水で希釈した後に、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物（０．２ｇ、６１％）を得た。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ５Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８６．１；実測値：３８６．０。
【０３１４】
ステップ３．  ｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル
【化９０】
0006359546.tif 000091
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メチルメタンスルホネート（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．０５７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において４時間にわたって撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後に、その結果生じた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、およびブラインで洗浄し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１７．１；実測値：３１７．０。
【０３１５】
ステップ４．  ｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル
【化９１】
0006359546.tif 000092
メタノール（５ｍＬ）中の｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル（０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーン圧力下で、室温において２時間にわたって水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（０．１２４ｇ、８６％）を得、これを、次のステップにおいてそのまま使用した。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８７．１；実測値：２８７．１。
【０３１６】
ステップ５．  （トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル
【化９２】
0006359546.tif 000093
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（０．１２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物は、１５分間にわたって撹拌した後に、溶液になった。さらに４５分後に、この溶液をエタノール（３．４ｍＬ）中の｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル（１２４ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その結果生じた混合物を２時間にわたって還流において加熱した。粗製の混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）所望の生成物（６５ｍｇ、４４％）を得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４１．１；実測値：３４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  ８．９８（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ、ｍ）、４．９２（１Ｈ、ｍ）、２．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．４３（２Ｈ、ｍ）、２．０１（５Ｈ、ｍ）、１．６４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．４０（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０３１７】
実施例３．  トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサノール
【化９３】
0006359546.tif 000094
【０３１８】
ステップ１．  トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキサノール
イソプロピルアルコール（７．４ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．４７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ２）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（Ａｌｄｒｉｃｈ製、０．５０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃において２時間にわたって加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物（０．２６６ｇ、４１％）を得た。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９４．１；実測値：２９４．０。
【０３１９】
ステップ２．  トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキサノール
メタノール（２ｍＬ）中のトランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（７ｍｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーン圧力下で室温において２時間にわたって水素化した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、所望の生成物を得、これを、次のステップにおいてそのまま使用した。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２６４．１；実測値：２６４．１。
【０３２０】
ステップ３．  トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサノール
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物は、１５分間にわたって撹拌した後に、溶液になった。さらに４５分後に、この溶液を、エタノール（２．９ｍＬ）中のトランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキサノール（９５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、２時間にわたって還流において加熱した。その結果生じた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（０．９ｍｇ、０．８％）を得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１８．１；実測値：３１８．０。
【０３２１】
実施例４．  （１Ｒ）−１−（１−｛トランス−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール
【化９４】
0006359546.tif 000095
【０３２２】
ステップ１．  トランス−Ｎ−（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
イソプロピルアルコール（３．３ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．２１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ２）、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ製、０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において２時間にわたって加熱した。その結果生じた混合物中の溶媒を除去して、所望の生成物を得、これを、次のステップにおいてそのまま使用した。Ｃ１３Ｈ１７Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９３．１；実測値：２９３．０。
【０３２３】
ステップ２．  トランス−Ｎ−（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
塩化メチレン（２ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．１８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温において４時間にわたって撹拌した。その結果生じた混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物（３４ｍｇ、２２％）を得た。Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７５．１；実測値：３７５．０。
【０３２４】
ステップ３．  Ｎ７−｛トランス−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン
メタノール（０．９ｍＬ）中のトランス−Ｎ−（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（３４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（４ｍｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーン圧力下で室温において２時間にわたって水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（２７ｍｇ、８６％）を得、これを、次のステップにおいてそのまま使用した。Ｃ１５Ｈ２０Ｆ３Ｎ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４５．１；実測値：３４５．０。
【０３２５】
ステップ４．  （１Ｒ）−１−（１−｛トランス−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール
テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物は、１５分間にわたって撹拌した後に溶液になった。さらに４５分後に、この溶液を、エタノール（０．６２ｍＬ）中のＮ７−｛トランス−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン（２７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、２時間にわたって還流において加熱した。その結果生じた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（３．２ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ１８Ｈ２２Ｆ３Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３９９．１；実測値：３９９．２。
【０３２６】
実施例５．  （１Ｒ）−１−（１−｛トランス−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール
【化９５】
0006359546.tif 000096
【０３２７】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバメート
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート（Ａｌｄｒｉｃｈ製、０．６１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃において、デス−マーチンペルヨージナン（１．３５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において一晩にわたって撹拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物（０．３ｇ、５０％）を得た。Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝２５０．２；実測値：２５０．１。
【０３２８】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［２−（メチルスルホニル）ビニル］シクロヘキシル｝カルバメート
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）に、ジエチル［（メチルスルホニル）メチル］ホスホネート（０．２１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を滴下で０℃において加え、その結果生じた混合物を０℃において１時間にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン（４．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加し、次いで、冷却浴を外し、混合物を室温において１時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、濃縮し、シリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物（０．１４ｇ、７０％）を、Ｅ−およびＺ−異性体の混合物として得た。Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ４ＳＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝３２６．２；実測値：３２６．１。
【０３２９】
ステップ３．  トランス−４−（２−（メチルスルホニル）エチル）シクロヘキサンアミントリフルオロアセテート
メタノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［２−（メチルスルホニル）ビニル］シクロヘキシル｝カルバメート（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（４９ｍｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーン圧力下で室温において一晩にわたって水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］シクロヘキシル｝カルバメートを得た。Ｃ９Ｈ２０ＮＯ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２０６．１；実測値：２０６．１。このＢｏｃ−中間体を、塩化メチレン（０．５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で室温において１時間にわたって処理した。その結果生じた混合物を濃縮して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として得た。Ｃ９Ｈ２０ＮＯ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２０６．１；実測値：２０６．１。
【０３３０】
ステップ４．  Ｎ−｛トランス−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］シクロヘキシル｝−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン
イソプロピルアルコール（１．０ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、トランス−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］シクロヘキサンアミンＴＦＡ塩（０．１２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において２時間にわたって加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜４５％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物を得た。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８４．１；実測値：３８４．０。
【０３３１】
ステップ５．  Ｎ７−｛トランス−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］シクロヘキシル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン
メタノール（４ｍＬ）中のＮ−｛トランス−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］シクロヘキシル｝−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２のバルーン圧力下で室温において２時間にわたって水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物を得、これを、次のステップにおいてそのまま使用した。Ｃ１６Ｈ２４Ｎ３Ｏ２Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５４．１；実測値：３５４．０。
【０３３２】
ステップ６．  （１Ｒ）−１−（１−｛トランス−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（５２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物は、１５分間にわたって撹拌した後に溶液になった。さらに４５分後に、この溶液を、エタノール（２ｍＬ）中のＮ７−｛トランス−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］シクロヘキシル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン（８３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、一晩にわたって還流で加熱した。その結果生じた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（１．１ｍｇ、１．１％）を得た。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０８．１；実測値：４０８．１。
【０３３３】
実施例６．  （１Ｒ）−１−｛１−［シス−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
【化９６】
0006359546.tif 000097
【０３３４】
ステップ１．  トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシルメタンスルホネート
塩化メチレン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（ＡｓｔａＴｅｃｈ製、０．１３３ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．０５７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後に、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（０．１８ｇ、９９％）を得た。
【０３３５】
ステップ２．  シス−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキサンアミントリフルオロアセテート
水素化ナトリウム（６０％、０．０３４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．０６４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。５分間にわたって撹拌した後に、トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシルメタンスルホネート（０．１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を６５℃において週末にかけて撹拌した。冷却した混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル［シス−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル］カルバメート（０．１４ｇ、８６％）を得た。Ｃ１３Ｈ２３Ｎ４Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２６７．２；実測値：２６７．１。このカルバメート中間体を塩化メチレン（１ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）で室温において１時間にわたって処理し、次いで、濃縮して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ８Ｈ１５Ｎ４のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１６７．１；実測値：１６７．２。
【０３３６】
ステップ３．  ６−ニトロ−Ｎ−［シス−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン
イソプロピルアルコール（１．０ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、シス−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキサンアミンＴＦＡ塩（０．１０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃において２時間にわたって加熱した。その結果生じた混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物（３２ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ１５Ｈ１７Ｎ６Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４５．１；実測値：３４５．０。
【０３３７】
ステップ４．  Ｎ７−［シス−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン
メタノール（０．９ｍＬ）中の６−ニトロ−Ｎ−［シス−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（３２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（４ｍｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーン圧力下で室温において２時間にわたって水素化した。反応物を濾過し、その結果生じた濾液を濃縮して、所望の生成物を得、これを、次のステップにおいてそのまま使用した。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ６ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１５．１；実測値：３１５．１。
【０３３８】
ステップ５．  （１Ｒ）−１−｛１−［シス−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（２８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物は、１５分間にわたって撹拌した後に溶液になった。さらに４５分後に、この溶液を、エタノール（０．８ｍＬ）中のＮ７−［シス−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン（２５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、一晩にわたって還流において加熱した。その結果生じた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（１．７ｍｇ、５．８％）を得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ６ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６９．１；実測値：３６９．１。
【０３３９】
実施例７．  シス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル
【化９７】
0006359546.tif 000098
【０３４０】
ステップ１．  トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシルメタンスルホネート
塩化メチレン（２ｍＬ）中のトランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキサノール（０．２１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ１）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．０８３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温において２時間にわたって撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後に、その結果生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物（０．２４ｇ、９０％）を得た。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ５Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７２．１；実測値：３７２．０。
【０３４１】
ステップ２．  シス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキサンカルボニトリル
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中のトランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシルメタンスルホネート（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．０６１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において６時間にわたって撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後に、その結果生じた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、およびブラインで洗浄し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物（３２ｍｇ）を得た。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０３．１；実測値：３０３．０。
【０３４２】
ステップ３．  シス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキサンカルボニトリル
メタノール（１ｍＬ）中のシス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキサンカルボニトリル（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（４ｍｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーン圧力下で室温において４時間にわたって水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物を得、これを、次のステップにおいてそのまま使用した。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２７３．１；実測値：２７３．１。
【０３４３】
ステップ４．  シス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル
テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物は、１５分間にわたって撹拌した後に溶液になった。さらに４５分後に、この溶液を、エタノール（０．７４ｍＬ）中のシス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキサンカルボニトリル（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、一晩にわたって還流において加熱した。その結果生じた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（１．１ｍｇ、２．９％）を得た。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２７．１；実測値：３２７．０。
【０３４４】
実施例８．  ３−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）プロパンニトリル
【化９８】
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【０３４５】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［２−シアノビニル］シクロヘキシル｝カルバメート
ＴＨＦ中１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）に、シアノメチルホスホン酸ジエチル（０．１５ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃において加え、その結果生じた混合物を０℃において１時間にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン（４．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（実施例５、ステップ１）の溶液を滴下で添加し、次いで、冷却浴を外し、反応混合物を室温において１時間にわたって撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物をＥ−およびＺ−異性体の混合物（０．１４ｇ、７０％）として得た。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝２７３．２；実測値：２７３．０。
【０３４６】
ステップ２．  ３−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパンニトリルトリフルオロアセテート
エタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［２−シアノビニル］シクロヘキシル｝カルバメート（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（５２ｍｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーン圧力下で週末にかけて水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル［トランス−４−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］カルバメートを得た。Ｃ１０Ｈ１７Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１９７．１；実測値：１９７．１。このカルバメート中間体を塩化メチレン（１ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）で室温において１時間にわたって処理し、次いで、溶媒を除去して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ９Ｈ１７Ｎ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１５３．１；実測値：１５３．２。
【０３４７】
ステップ３．  ３−｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝プロパンニトリル
イソプロピルアルコール（０．８９ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパンニトリル（０．０８０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において２時間にわたって加熱した。その結果生じた混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物（６３ｍｇ、４７％）を得た。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３１．１；実測値：３３１．０。
【０３４８】
ステップ４．  ３−｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝プロパンニトリル
メタノール（１ｍＬ）中の３−｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝プロパンニトリル（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーン圧力下で室温において２時間にわたって水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（４８ｍｇ、８４％）を得、これを、次のステップにおいてそのまま使用した。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０１．１；実測値：３０１．１。
【０３４９】
ステップ５．  ３−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）プロパンニトリル
塩化メチレン（０．９６ｍＬ）中の３−｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝プロパンニトリル（０．０４８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸（０．０１９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において一晩にわたって撹拌した。混合物を水で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）、（２Ｒ）−Ｎ−（７−｛［トランス−４−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］アミノ｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミドを得た。Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７３．２；実測値：３７３．０。酢酸（０．３ｍＬ）中のこのアミド中間体の溶液を１０５℃において５時間にわたって撹拌した。反応混合物中の溶媒を真空中で除去し、ＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（６ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５５．２；実測値：３５５．１。
【０３５０】
実施例９．  （１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］エタノール
【化９９】
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【０３５１】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
イソプロピルアルコール（７．４ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．６１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ２）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（Ａｕｒｏｒａ製、０．９５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９９ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において２時間にわたって加熱した。その結果生じた混合物を水で希釈した。沈澱物を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾して、所望の生成物（１ｇ、８９％）を得た。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ４Ｏ５ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３９５．１；実測値：３９５．０。
【０３５２】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃まで冷却した塩化メチレン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７１６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ（４）−スルファニル）エタンアミン（０．５０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温において４時間にわたって撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物（０．３２ｇ、４４％）をシス−およびトランス−異性体混合物として得た。Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ４Ｏ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３９７．１；実測値：３９７．１。
【０３５３】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
メタノール（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（８０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーン圧力下で室温において５時間にわたって水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（０．２３ｇ、７８％）をシス−およびトランス−異性体混合物の混合物として得た。Ｃ１７Ｈ２４ＦＮ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６７．２；実測値：３６７．１。
【０３５４】
ステップ４．  （１Ｒ）−１−［１−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］エタノール
塩化メチレン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸（０．０５９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において一晩にわたって撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、濃縮し、シリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５５ｇ、６２％）を得た。Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ４Ｏ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３９．２；実測値：４３９．１。酢酸（１ｍＬ）中のこのアミド中間体の溶液を２時間にわたって還流において加熱した。その結果生じた混合物をシリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１６ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ４Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２１．２；実測値：４２１．１。このＢｏｃ保護された中間体を、塩化メチレン（０．２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で室温において１時間にわたって処理した。混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、２種の所望の生成物を得た。第１のピークの保持時間０．２５３分。Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２１．１；実測値：３２１．１。第２のピーク保持時間０．５１４分。Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２１．１；実測値：３２１．１。
【０３５５】
実施例１０．  （トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリルＨＣｌ塩
【化１００】
0006359546.tif 000101
【０３５６】
ステップ１．  ｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチルメタンスルホネート
塩化メチレン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート（Ａｌｂａｎｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ製、１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物をピリジン（２．１４ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（１．０１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、５分かけて滴下で添加した。反応物を室温において５時間にわたって撹拌した。次いで、その結果生じた混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物（１．４８ｇ、７４％）を得た。Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ５ＳＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝３３０．２；実測値：３３０．０。
【０３５７】
ステップ２．  （トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトニトリルトリフルオロアセテート
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチルメタンスルホネート（１．４８ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．４６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃において４時間にわたって撹拌した。冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮し、シリカゲル上で精製して（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル［トランス−４−（シアノメチル）シクロヘキシル］カルバメートを得た。Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ２ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝２６１．２；実測値：２６１．１。塩化メチレン（２０ｍＬ）中のこのＢｏｃ保護された中間体の溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で処理し、その結果生じた混合物を室温において２時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ８Ｈ１５Ｎ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１３９．１；実測値：１３９．１。
【０３５８】
ステップ３．  ｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル
撹拌されているイソプロピルアルコール（１４ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．８８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトニトリルＴＦＡ塩（０．６８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃において２時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物（１ｇ、７７％）を得た。Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１７．１；実測値：３１７．０。
【０３５９】
ステップ４．  ｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル
メタノール（３０ｍＬ）中の｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２のバルーン圧力下で室温において５時間にわたって水素化した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物（０．６３ｇ、７０％）を得た。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８７．１；実測値：２８７．１。
【０３６０】
ステップ５．  （トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル
テトラヒドロフラン（９．７ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（０．６３０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１．２６ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノール（４．１ｍＬ）に溶かし、エタノール（１５ｍＬ）中の｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル（０．６３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を８０℃において２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製し（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）、次いで、さらにＲＰ−ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（０．５５ｇ、７３％）を得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４１．１；実測値：３４１．１。
【０３６１】
ステップ６．  （トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリルＨＣｌ塩
（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル（０．１５４ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした。水中１．０Ｍ塩化水素（０．４８０ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらゆっくりと加え、続いて、水（１０ｍＬ）を加えた。均一になるまで、混合物を室温において撹拌した。その結果生じた溶液を凍結乾燥させて、所望の生成物をＨＣｌ塩（０．１６９ｇ、９９．５％）として得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４１．１；実測値：３４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）  δ  ９．５５（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．３２（１Ｈ、ｍ）、５．０７（１Ｈ、ｍ）、２．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．４３（２Ｈ、ｍ）、２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．０４（３Ｈ、ｍ）、１．６８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．４６（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０３６２】
実施例１１．  （１Ｒ）−１−｛１−［トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
【化１０１】
0006359546.tif 000102
【０３６３】
ステップ１．  ｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタノール
メタノール（３ｍＬ）中の｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタノール（０．０８０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（実施例２、ステップ１）および炭素上の１０％パラジウム（０．０３ｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーン圧力下で室温において１時間にわたって水素化した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物（４１ｍｇ、５７％）を得た。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ３ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２７８．１；実測値：２７８．１。
【０３６４】
ステップ２．  （１Ｒ）−１−｛１−［トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
テトラヒドロフラン（０．６５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（４２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノール（０．２７ｍＬ）に溶かし、エタノール（０．９９ｍＬ）中の｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタノール（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その結果生じた混合物を８５℃において１時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（２．３ｍｇ、４．７％）を得た。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３２．１；実測値：３３２．１。
【０３６５】
実施例１２．  （１Ｒ）−１−｛１−［トランス−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
【化１０２】
0006359546.tif 000103
【０３６６】
ステップ１．  Ｎ−［トランス−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン
０℃まで冷却した塩化メチレン（２ｍＬ）中の｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタノール（０．３０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ（４）−スルファニル）エタンアミン（０．２７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その結果生じた混合物を室温において４時間にわたって撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物（０．２ｇ、７０％）を得た。Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ３Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１０．１；実測値：３１０．０。
【０３６７】
ステップ２．  Ｎ７−［トランス−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン
メタノール（７ｍＬ）中のＮ−［トランス−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．０７ｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーン圧力下で室温において１時間にわたって水素化した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（０．１１ｇ、６１％）を得た。Ｃ１４Ｈ１９ＦＮ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８０．１；実測値：２８０．１。
【０３６８】
ステップ３．  （１Ｒ）−１−｛１−［トランス−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
テトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（０．１８４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．３７１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノール（１．２ｍＬ）に溶かし、エタノール（４．３ｍＬ）中のＮ７−［トランス−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン（０．１８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その結果生じた混合物を８０℃において１時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（０．１０ｇ、５０％）を得た。Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ３ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３４．１；実測値：３３４．１。
【０３６９】
実施例１３．  （１Ｒ）−１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール
【化１０３】
0006359546.tif 000104
【０３７０】
ステップ１．  Ｎ−シクロヘキシル−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン
イソプロピルアルコール（０．８７ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．０５５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ２）、シクロヘキサンアミン（５９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において２時間にわたって加熱した。その結果生じた混合物を濃縮して、所望の生成物を得、これを、次のステップにおいてそのまま使用した。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２７８．１；実測値：２７８．０。
【０３７１】
ステップ２．  Ｎ７−シクロヘキシルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン
メタノール（３ｍＬ）中のＮ−シクロヘキシル−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（０．０６５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．０２ｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーン圧力下で室温において１時間にわたって水素化した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物（４２ｍｇ、７２％）を得た。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２４８．１；実測値：２４８．１。
【０３７２】
ステップ３．  （１Ｒ）−１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール
テトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（４９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノール（０．３２ｍＬ）に溶かし、エタノール（１．１ｍＬ）中のＮ７−シクロヘキシルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃において１時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（１ｍｇ、２％）を得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０２．１；実測値：３０２．１。
【０３７３】
実施例１４．  １−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１０４】
0006359546.tif 000105
【０３７４】
ステップ１．  ｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル４−メチルベンゼンスルホネート
塩化メチレン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）（供給者：Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２９ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．８９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において２時間にわたって撹拌し、その後、さらなるｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．４２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩にわたって撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、層を分離した。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａで精製して（４０ｇ  Ａｇｅｌａカートリッジ、１５分かけて５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、所望の生成物（０．７２ｇ、８６％）を白色の結晶質固体として得た。Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ５ＳＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝４０６．２；実測値：４０６．０。
【０３７５】
ステップ２．  Ｓ−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）エタンチオエート
ジメチルスルホキシド（６．０ｍＬ）中の｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．７２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中のチオ酢酸カリウム（０．２４２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その結果生じた混合物を５５℃において３時間にわたって撹拌した。冷却した後に、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによりクエンチした。短時間撹拌した後に、形成した固体を濾過し、水で洗浄して、所望の生成物０．５２ｇ（９６％）を得た。Ｃ９Ｈ１８ＮＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１８８．１；実測値：１８８．２。
【０３７６】
ステップ３．  Ｓ−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）メチル］エタンチオエートトリフルオロアセテート
塩化メチレン（１．６ｍＬ）中のＳ−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）エタンチオエート（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物をトリフルオロ酢酸（０．５４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）で室温において２時間にわたって処理した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させて、所望の生成物（０．２１ｇ、１００％）を得た。Ｃ９Ｈ１８ＮＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１８８．１；実測値：１８８．１。
【０３７７】
ステップ４．  Ｓ−（｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）エタンチオエート
イソプロピルアルコール（１．６ｍＬ）中のＳ−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）メチル］エタンチオエートトリフルオロアセテート（０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃において２時間にわたって加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で処理すると、固体が形成し、これを濾過により収集し、水で洗浄して、所望の生成物（０．１２ｇ、６４％）を得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６６．１；実測値：３６６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  ９．０７（１Ｈ、ｓ）、９．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、２．１３（２Ｈ、ｍ）、１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．５１（３Ｈ、ｍ）、１．１９（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０３７８】
ステップ５．  ｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホン酸
過酸化水素（３０％、１１０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物をギ酸（０．４３ｍＬ）に加え、その結果生じた混合物を３０分間にわたって撹拌し、その後、Ｓ−（｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル）エタンチオエート（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において一晩にわたって撹拌した。反応物を少量の０．３Ｍメタ重亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物のｐＨを、５０％ＮａＯＨを加えることにより約５に調整すると、固体が出現した（ｃｒａｓｈ  ｏｕｔ）。この固体を濾過し、エーテルで洗浄して、所望の生成物（６８ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく、次のステップにおいてそのまま使用した。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ５Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７２．１；実測値：３７２．１。
【０３７９】
ステップ６．  Ｎ−メチル−１−｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド
塩化メチレン（０．３０ｍＬ）中の｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホン酸（３４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ１滴および塩化チオニル（３３μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を４２℃において１時間にわたって撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させて、粗製の｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホニルクロリドを得た。上記で作製された粗製のスルホニルクロリドに、ＴＨＦ中２．０Ｍメチルアミン（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において３０時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、少量の出発物質が残っていることを示した。さらなるＴＨＦ中２．０Ｍメチルアミン（０．１５ｍＬ）を加え、３０分間にわたって撹拌して、反応を完了させた。溶媒を蒸発させ、その結果生じた残渣を真空中で乾燥させて、粗製の生成物を得、これをさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。Ｃ１５Ｈ２１Ｎ４Ｏ４Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８５．１；実測値：３８５．１。
【０３８０】
ステップ７．  １−｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
メタノール（１．０ｍＬ）中のＮ−メチル−１−｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド（３５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（１０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２の雰囲気下で１０時間にわたって撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（３２ｍｇ）を得た。Ｃ１５Ｈ２３Ｎ４Ｏ２Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５５．１；実測値：３５５．１。
【０３８１】
ステップ８．  １−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（０．４０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（２５．８ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（５１．９ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の混合物を室温において１時間にわたって撹拌した。減圧下で乾燥するまで蒸発させた後に、透明なオイルをエタノール（０．２０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）と混合し、マイクロ波バイアル内で、エタノール（０．６０ｍＬ）中の１−｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（３２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで、混合物を８０℃において１時間にわたって加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。その結果生じた残渣を、分取ＬＣＭＳを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（９．８ｍｇ、２６％）を得た。Ｃ１８Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０９．１；実測値：４０９．１。
【０３８２】
実施例１５．  （１Ｒ）−１−｛１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
【化１０５】
0006359546.tif 000106
【０３８３】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
イソプロピルアルコール（７．６ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．４８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ２）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ製、０．６７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において２時間にわたって加熱した。沈澱物をイソプロピルアルコールで洗浄して、所望の生成物（０．７０  ８３％）を得た。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ４Ｏ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７９．１；実測値：３７９．２。
【０３８４】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．２ｇ）の混合物を、室温において５時間にわたってＨ２のバルーン圧力に掛けた。反応混合物を濾過および濃縮して、所望の生成物（０．６４ｇ、１００％）を得た。Ｃ１７Ｈ２５Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４９．２；実測値：３４９．１。
【０３８５】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（７．２ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（０．４６８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．９４１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノール（３．０ｍＬ）に溶かし、エタノール（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を８０℃において１時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（８５ｍｇ、１３％）を得た。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０３．２；実測値：４０３．２。
【０３８６】
ステップ４．  （１Ｒ）−１−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノールヒドロクロリド
塩化メチレン（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（７１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素ジオキサン（０．３５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温において６時間にわたって撹拌した。溶媒を除去して、所望の生成物を白色の固体（６０ｍｇ、１００％）として得た。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０３．１；実測値：３０３．１。
【０３８７】
ステップ５．  （１Ｒ）−１−｛１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
塩化メチレン（０．７８ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノールヒドロクロリド（２１．６ｍｇ、０．０６３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０．０μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１７．８ｍｇ、０．０７６５ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を一晩にわたって室温において撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物６．５ｍｇ（２６％）を得た。Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８５．１；実測値：３８５．０。
【０３８８】
実施例１６．  ３−（４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル
【化１０６】
0006359546.tif 000107
アセトニトリル（０．４０ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノールヒドロクロリド（２１．７ｍｇ、０．０６４０ｍｍｏｌ）（実施例１５、ステップ４）の溶液に、２−プロペンニトリル（８．４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を、続いて、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３８μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において一晩にわたって撹拌した。乾燥するまで蒸発させた後に、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（１１ｍｇ、４８％）を得た。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５６．２；実測値：３５６．０。
【０３８９】
実施例１７．  ｛トランス−４−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル｝アセトニトリル
【化１０７】
0006359546.tif 000108
酢酸（０．５ｍＬ）中の｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル（５１．９ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）（実施例２、ステップ４）および２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（Ａｌｄｒｉｃｈ製、０．１０５ｍＬ、０．５４９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃において３０分間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、その結果生じた残渣をジクロロメハン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｈａｎｅ）に溶かし、シリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）、｛トランス−４−［２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル｝アセトニトリル２２ｍｇ（３５．５％）を得た。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４５．１；実測値：３４５．０。｛１−［トランス−４−（シアノメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチルアセテート８ｍｇ（１２％）も溶出した：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６９．１；実測値：３６９．０。このアセテート化合物を水酸化リチウムで処理して、所望の生成物である化合物を、ＨＰＬＣ精製（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）の後に得た。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２７．１；実測値：３２７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．０９〜１．９９（ｍ、５Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３９０】
実施例１８．  Ｎ−（｛１−［トランス−４−（シアノメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）メタンスルホンアミド
【化１０８】
0006359546.tif 000109
【０３９１】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（メチルスルホニル）カルバメート
トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．０９６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）中のメタンスルホンアミド（０．７５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に室温において逐次加えた。反応物を室温において２時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、その結果生じた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（１ｇ）を得、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
【０３９２】
ステップ２．  Ｎ−（｛１−［トランス−４−（シアノメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）メタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中に溶かした｛トランス−４−［２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル｝アセトニトリル（実施例１７から、２２．２ｍｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（メチルスルホニル）カルバメート（１９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃において一晩にわたって撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［トランス−４−（シアノメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチルスルホニル）カルバメートを得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５０４．２；実測値：５０４．１。この粗製の中間体を、塩化メチレン（０．１ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で室温において３０分間にわたって処理し、次いで、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をＭｅＯＨに溶かし、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（９．５ｍｇ、３６％）を得た。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ２Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０４．１；実測値：４０４．０。
【０３９３】
実施例１９．  （１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
【化１０９】
0006359546.tif 000110
【０３９４】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−ビニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．６３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（７．３５ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。その濃赤色の溶液を０℃において１時間にわたって撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（７．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ製、３．０１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において滴下で加えた。その赤色の溶液を室温に加温し、１２時間にわたって撹拌した。ヘキサンを反応混合物に、４：１（ｖ／ｖ）の比で加えた。懸濁液をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。その結果生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出）、所望の化合物を無色のオイル（１．９２ｇ、６４％）として得た。
【０３９５】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロパ−２−エン−１−イル］カルバメート
メタノール（８３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−ビニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．９０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。混合物を室温まで一晩にわたってゆっくりと加温した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、濃縮し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を無色のオイル（１．１８７ｇ、７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ５．８１（１Ｈ、ｍ）、５．２５（２Ｈ、ｍ）、４．９０（１Ｈ、ｍ）、４．２５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、３．６７（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０３９６】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（｛［１−（ヒドロキシメチル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝メチル）プロパ−２−エン−１−イル］カルバメート
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロパ−２−エン−１−イル］カルバメート（０．４０１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジイルビス［２−（ジフェニルホスフィノ）−１−ナフタミド］（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物をＮ２で３回パージし、次いで、塩化メチレン（２１．３ｍＬ）、およびＴＨＦ中１．０Ｍトリエチルボラン（１３０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を逐次加えた。１０分間にわたって撹拌した後に、２−ビニルオキシラン（０．１５０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合物を一晩にわたって撹拌した。反応物をジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望の生成物（０．２７１ｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ５．８５（１Ｈ、ｍ）、５．６７（１Ｈ、ｍ）、５．８４〜５．１７（４Ｈ、ｍ）、４．８３（１Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、３．８３（１Ｈ、ｍ）、３．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５および６．９Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５および６．９Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０３９７】
ステップ４．  ２−（｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタ−３−エン−１−イル｝オキシ）ブタ−３−エン−１−イルアセテート
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（｛［１−（ヒドロキシメチル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝メチル）プロパ−２−エン−１−イル］カルバメート（２６８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（４３５μＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、塩化アセチル（１５０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加で加えた。反応物を室温において２時間にわたって撹拌し、次いで、水でクエンチした。有機層を濃縮し、その結果生じた残渣をシリカゲル上で精製して（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望の生成物（０．２６ｇ、８５％）を得た。Ｃ１０Ｈ１８ＮＯ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ−１００＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２００．１；実測値：２００．１。
【０３９８】
ステップ５．  ｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルアセテート
５００ｍＬ  ２つ口丸底フラスコに、ベンジリデン（ジクロロ）（１，３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イド−２−イル）（トリシクロヘキシルホスホラニル）ルテニウム（３８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素で３回パージした後に、ジクロロメタン（無水、８ｍＬ）を、続いて、２−（｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタ−３−エン−１−イル｝オキシ）ブタ−３−エン−１−イルアセテート（２６５ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において１５時間にわたって撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサンからヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物を茶色のオイル（０．２０５ｇ、８５％）として得た。Ｃ９Ｈ１４ＮＯ５のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ−Ｂｕ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２１６．１；実測値：２１６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ５．９４（０．１７Ｈ、ｍ）、５．８４（０．８３Ｈ、ｍ）、５．６９（１Ｈ、ｍ）、４．８９（０．１３Ｈ、ｍ）、４．７０（０．８３Ｈ、ｍ）、４．２５（１Ｈ、ｍ）、４．０５（４Ｈ、ｍ）、３．５６（０．１３Ｈ、ｍ）、３．３８（０．８７Ｈ、ｍ）、２．０４（２．４９Ｈ、ｓ）、２．０３（０．５１Ｈ、ｍ）、１．３８（９Ｈ、ｓ）ｐｐｍ（この生成物は、トランス−およびシス−異性体の約５：１混合物であった）。
【０３９９】
ステップ６．  ［（５Ｓ）−５−アミノ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート
塩化メチレン（５．２ｍＬ）中の｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルアセテート（２０５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温において６時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を白色の固体として得た。Ｃ８Ｈ１４ＮＯ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１７２．１；実測値：１７２．１。
【０４００】
ステップ７．  ｛（５Ｓ）−５−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルアセテート
イソプロピルアルコール（１．７ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１５６ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）、［（５Ｓ）−５−アミノ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（１２９ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において２時間にわたって加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（０．２１ｇ、８３％）を得た。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５０．１；実測値：３５０．０。
【０４０１】
ステップ８．  ｛（５Ｓ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルアセテート
メタノール（４．０ｍＬ）中の｛（５Ｓ）−５−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルアセテート（２１０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．２１ｇ）の混合物を、室温において２時間にわたってＨ２のバルーン圧力に掛けた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン中１５％メタノールで溶出）、所望の生成物（１４５ｍｇ、７５％）を得た。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２２．１；実測値：３２２．０。
【０４０２】
ステップ９．  （１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（１３１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（２６３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノール（０．８５ｍＬ）に溶かし、エタノール（３．１ｍＬ）中の｛（５Ｓ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルアセテート（１４５ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を８０℃において１時間にわたって撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（１．０ｍＬ）で希釈した。水酸化リチウム（３２．４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間にわたって撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物を白色の固体（９５ｍｇ、６３％）として得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３４．１；実測値：３３４．０。
【０４０３】
実施例２０．  （（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル
【化１１０】
0006359546.tif 000111
【０４０４】
ステップ１：（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートおよび（（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
塩化メチレン（３．４ｍＬ）およびピリジン（０．１４６ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）中の（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）（実施例１９、ステップ９）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５７．２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。反応混合物を室温まで一晩にわたって加温した。反応混合物を濃縮し、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、２つのピークを得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μＭ；流速３ｍＬ／分；注入体積２μＬ；３分で２〜８０％Ｂの勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを含有する水、Ｂ＝アセトニトリル））：第１のピーク（４５．３ｍｇ、３１％）の保持時間１．８１分、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ５Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８８．１；実測値：４８８．１。第２のピーク（８．５ｍｇ、５．８％）の保持時間１．８８分、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ５Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８８．１；実測値：４８８．１。
【０４０５】
ステップ２．  （（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル
ジメチルスルホキシド（０．４ｍＬ）中の（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（先行するステップの第１のピークから、２７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（４．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃において４時間にわたって撹拌した。冷却した後に、混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（１４．５ｍｇ、７６％）を得た。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４３．１；実測値：３４３．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）  δ  ９．５１（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．．５Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ、ｍ）、５．２０（１Ｈ、ｍ）、４．３１（１Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ、ｍ）、２．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．０および４．５Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．０および４．５Ｈｚ）、２．６６（１Ｈ、ｍ）、２．２６（１Ｈ、ｍ）、２．０９（１Ｈ、ｍ）、１．７３（１Ｈ、ｍ）、１．６９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０４０６】
実施例２０ａ．  （（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル水和物
【化１１１】
0006359546.tif 000112
実施例２０からの（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物から結晶化させた。その結果生じて収集された無色のプリズム結晶は、Ｘ線結晶構造解析に適していた。
【０４０７】
結晶データは、約０．５２０×０．１８０×０．１００ｍｍ、斜方晶系、Ｐ２１２１２１、ａ＝６．９６２（３）Å、ｂ＝１１．５３１（４）Å、ｃ＝２０．７９９（７）Å、体積＝１６６９．６（１０）Å３、Ｚ＝４、Ｔ＝−１００℃、式量＝３５９．４２、密度＝１．４３０ｇ／ｃｍ３、μ（Ｍｏ）＝０．２２ｍｍ−１を示す。
【０４０８】
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＭＡＲＴ  ＡＰＥＸ−ＩＩ  ＣＣＤシステム、ＭｏＫａｌｐｈａ放射線、標準の焦点管、アノードパワー＝５０ｋＶ×４２ｍＡ、結晶からプレートまでの距離＝５．０ｃｍ、５１２×５１２ピクセル／フレーム、ビームセンター＝（２５６．１３，２５３．１４）、フレーム総数＝１１５１、振動／フレーム＝０．５０°、露出／フレーム＝１０．１秒／フレーム、ＳＡＩＮＴ統合、ｈｋｌ最小／最大＝（−９、９、−１５、１５、−２７、２７）、ｓｈｅｌｘへのデータ入力＝１７０２５、特有データ＝３９７５、２シータ範囲＝３．９２〜５５．７２°、２シータ５５．７２に対する完全性＝９９．８０％、Ｒ（ｉｎｔ−ｘｌ）＝０．０６８１、ＳＡＤＡＢＳ補正適用で行った。
【０４０９】
構造を、ＸＳ（Ｓｈｅｌｘｔｌ）を使用して解析し、ｓｈｅｌｘｔｌソフトウェアパッケージ、フルマトリックス最小二乗によるＦ２での精密化、Ｉｎｔ．Ｔａｂ．Ｖｏｌ  Ｃ表４．２．６．８および６．１．１．４からの散乱因子、データ数＝３９７５、制限数＝０、パラメータ数＝２３５、データ／パラメータ比＝１６．９１、Ｆ２の適合度＝１．０４、Ｒ指数［Ｉ＞４シグマ（Ｉ）］Ｒ１＝０．０５０５、ｗＲ２＝０．１２４２、Ｒ指数（全データ）Ｒ１＝０．０７６９、ｗＲ２＝０．１４０１、ピークおよびホールの最大差＝０．７２４および−０．２７７ｅ／Å３、精密化フラックパラメータ＝−０１．２（１３）を使用して精密化した。ＣＨ水素原子はすべて、ライディングモデルを使用して精密化した。ＯＨ水素を差異マップから見出し、完全に精密化した。
【０４１０】
結果は、この非対称ユニットが、５０％の確率レベルになった熱楕円体で示されるとおり、１分子および１水分子を含有することを示した。３つの立体中心のそれぞれにおける立体化学（上記の化合物の名称および構造において示されているとおり）が確認された。フラックパラメーターは０．２８（２４）まで精密化され、このことは、正確な鏡像異性体設定を示している。
【０４１１】
実施例２１．  （（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル
【化１１２】
0006359546.tif 000113
この化合物を、実施例２０、ステップ２において記載した手順に従って、出発物質として（（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（実施例２０、ステップ１から、第２のピーク）を（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４３．１；実測値：３４３．０。
【０４１２】
実施例２２．  Ｎ−（（１−（（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド
【化１１３】
0006359546.tif 000114
【０４１３】
ステップ１．  Ｎ−［（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン
イソプロピルアルコール（１．４ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．０６４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ製、０．０５０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃において２時間にわたって加熱した。混合物を濃縮して、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９０．１；実測値：２９０．０。
【０４１４】
ステップ２．  Ｎ７−［（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン
メタノール（３ｍＬ）中のＮ−［（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（０．０８０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．０３ｇ）の混合物を、室温において１時間にわたってＨ２のバルーン圧力に掛けた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２６０．１；実測値：２６０．０。
【０４１５】
ステップ３．  １−［（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
酢酸（０．２ｍＬ）中のＮ７−［（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６，７−ジアミン（０．０６０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（０．１３４ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃において３０分間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、その結果生じた残渣をジクロロメタンに溶かし、シリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物を得た。Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１８．１；実測値：３１８．０。
【０４１６】
ステップ４．  Ｎ−（（１−（（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした１−［（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（メチルスルホニル）カルバメート（０．０９２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０８７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃において一晩にわたって撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）（メチルスルホニル）カルバメートを得た。Ｃ２２Ｈ２９Ｎ４Ｏ４Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７７．２；実測値：４７７．１。この粗製の中間体を塩化メチレン（０．５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で室温において３０分間にわたって処理し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣をＭｅＯＨに再び溶かし、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（３０ｍｇ、２５％）を得た。Ｃ１７Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７７．１；実測値：３７７．０。
【０４１７】
実施例２３．  （トランス−４−｛７−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル
【化１１４】
0006359546.tif 000115
【０４１８】
ステップ１．  ６−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ製）（０．５４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（０．８８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩にわたって還流において加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。Ｃ７Ｈ５ＩＮＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２７７．９；実測値：２７７．８。
【０４１９】
ステップ２．  ７−クロロ−６−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
塩化ホスホリル（２０ｍＬ）中の粗製の６−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（０．９９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃において２時間にわたって加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと同時蒸発させ、次いで、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で慎重に中和した。黒色のタール状物を濾別し、濾液を分離漏斗に移した。有機層を濃縮し、シリカゲル上で精製して（０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、所望の生成物（２ステップで４４％）を得た。Ｃ７Ｈ４ＣｌＩＮＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９５．９；実測値：２９５．８。
【０４２０】
ステップ３．  （２Ｒ）−４−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ブタ−３−イン−２−オール
７−クロロ−６−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．４６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージした。（２Ｒ）−ブタ−３−イン−２−オール（０．１３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を、シリンジにより加えた。反応混合物を２時間にわたって還流において加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、その結果生じた残渣をシリカゲル上で精製して（０〜８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、所望の生成物を得た。Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２３８．０；実測値：２３８．０。
【０４２１】
ステップ４．  （トランス−４−｛７−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル
トルエン（１．１ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ブタ−３−イン−２−オール（０．０５５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトニトリルヒドロクロリド（０．０４０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で３回パージした。その結果生じた混合物を１００℃において２時間にわたって、次いで、１２０℃において２時間にわたって撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（１．４ｍｇ、１．８％）を得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４０．１；実測値：３４０．１。
【０４２２】
実施例２４．  （１−ヒドロキシ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル
【化１１５】
0006359546.tif 000116
【０４２３】
ステップ１．  Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン
イソプロピルアルコール（４．４ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ製、０．４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．２９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において２時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、所望の生成物を得、これをそのまま次のステップにおいて使用した。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３６．１；実測値：３３６．０。
【０４２４】
ステップ２．  ４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキサノン
アセトン（２０ｍＬ）中のＮ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および水中３．０Ｍ塩化水素（９ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温において２０分間にわたって、次いで、６０℃において１時間にわたって撹拌した。混合物を、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を用いて０℃において塩基性にし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して（塩化メチレン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物（０．２ｇ、２ステップで５１％）を得た。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９２．１；実測値：２９２．０。
【０４２５】
ステップ３．  ｛１−ヒドロキシ−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。温度を５℃未満に維持しながら、ヘキサン中１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（０．８６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。添加が完了した後に、混合物を２０分間にわたって０℃において撹拌した。次いで、混合物を−７８℃まで冷却し、温度を−７０℃未満に維持しながら、アセトニトリル（０．０７２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後に、混合物を２０分間にわたって−７８℃において撹拌し、温度を−７０℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）／ヘキサメチルホスホルアミド（３ｍＬ）中の４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキサノン（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。添加が完了した後に、混合物を３０分間にわたって−７８℃において撹拌し、次いで、室温において５時間にわたって撹拌した。混合物を塩化メチレンと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とに分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して（塩化メチレン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物（０．１１ｇ、４８％）を得た。Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３３．１；実測値：３３３．０。
【０４２６】
ステップ４．  ｛４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝アセトニトリル
メタノール（７ｍＬ）中の｛１−ヒドロキシ−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーン圧力下で室温において２時間にわたって水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して（塩化メチレン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物をシス−およびトランス−異性体混合物の混合物（３８ｍｇ、３８％）として得た。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０３．１；実測値：３０３．０。
【０４２７】
ステップ５．  （トランス−１−ヒドロキシ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル
テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（５７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１１９ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノール（０．２３ｍＬ）に溶かし、エタノール（０．８４ｍＬ）中の｛４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝アセトニトリル（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を８５℃において２時間にわたって撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、２つのピークを得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μＭ；流速３ｍＬ／分；注入体積２μＬ；３分で２〜８０％Ｂの勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを含有する水、Ｂ＝アセトニトリル））：第１のピーク（５ｍｇ、１０％）の保持時間０．９５２分、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５７．１；実測値：３５７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  ８．９４（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ、ｓ）、５．１３（１Ｈ、ｍ）、４．８２（１Ｈ、ｍ）、２．６５（４Ｈ、ｍ）、１．８６（２Ｈ、ｍ）、１．７３〜１．６３（４Ｈ、ｍ）、１．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ。第２のピーク（１５ｍｇ、３３％）の保持時間０．９７７分、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５７．１；実測値：３５７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  ８．９３（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ、ｓ）、５．１５（１Ｈ、ｍ）、４．８８（１Ｈ、ｍ）、３．０５（２Ｈ、ｍ）、２．２３（２Ｈ、ｍ）、１．９３（４Ｈ、ｍ）、１．７４（２Ｈ、ｍ）、１．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０４２８】
実施例２５．  ｛（２Ｅ）−１−［トランス−４−（シアノメチル）シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イリデン｝シアンアミドトリフルオロアセテート
【化１１６】
0006359546.tif 000117
アセトニトリル（１ｍＬ）中の｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル（０．０２８ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ジフェニルシアノカルボンイミデート（０．０４６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃において２時間にわたって加熱した。混合物を乾燥するまでストリッピングし、メタノール（ＭｅＯＨ）で希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物をＴＦＡ塩（２．５ｍｇ、７．６％）として得た。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ６ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３７．１；実測値：３３７．１。
【０４２９】
実施例２６．  ［トランス−４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル
【化１１７】
0006359546.tif 000118
テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキサミド（６５．０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１４５ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の混合物を室温において１時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。エタノール（０．７０ｍＬ）中の｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル（２２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および上記で作製した試薬の混合物を２時間にわたって還流において加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（２．５ｍｇ、９．７％）を得た。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３７．１；実測値：３３７．０。
【０４３０】
実施例２７．  ［トランス−４−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル
【化１１８】
0006359546.tif 000119
テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中の２−メチルプロパンアミド（８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物を室温において１時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。エタノール（０．７０ｍＬ）中の｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル（２２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および上記で作製した試薬の混合物を２時間にわたって還流において加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（２．９ｍｇ、１１％）を得た。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３９．２；実測値：３３９．０。
【０４３１】
実施例２８．  ［トランス−４−（２−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル
【化１１９】
0006359546.tif 000120
【０４３２】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノカルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（Ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．製、０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．１４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．７１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において一晩にわたって撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（０．１５６ｇ、６３％）を得た。Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｏ３ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝２２３．１；実測値：２２３．０。
【０４３３】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［トランス−４−（シアノメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノカルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１５６ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（２８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温において１時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。エタノール（０．７０ｍＬ）中の｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および上記で作製した試薬の混合物を２時間にわたって還流において加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して（塩化メチレン中０〜５％ＭｅＯＨ）、所望の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ５Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５２．２；実測値：４５２．１。
【０４３４】
ステップ３．  ［トランス−４−（２−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル
３−｛１−［トランス−４−（シアノメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で室温において１時間にわたって処理した。混合物を乾燥するまでストリッピングし、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ５ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５２．２；実測値：３５２．０。
【０４３５】
実施例２９．  ｛トランス−４−［２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル｝アセトニトリル
【化１２０】
0006359546.tif 000121
メタノール（０．５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）／アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の［トランス−４−（２−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において１０分間にわたって撹拌し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において１時間にわたって撹拌し、次いで、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（０．８ｍｇ、６％）を得た。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６６．２；実測値：３６６．１。
【０４３６】
実施例３０．  ３−［（シス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アミノ］プロパンニトリル
【化１２１】
0006359546.tif 000122
【０４３７】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメート
イソプロピルアルコール（５ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１８ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃において１時間にわたって加熱した。混合物を濃縮して、所望の生成物をシス−およびトランス−異性体混合物の混合物として得、これをそのまま次のステップにおいて使用した。Ｃ１８Ｈ２５Ｎ４Ｏ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３９３．２；実測値：３９３．１。
【０４３８】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメート
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメート（２１６ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を室温において２時間にわたってＨ２のバルーン圧力に掛けた。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して（塩化メチレン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ２７Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６３．２；実測値：３６３．１。
【０４３９】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）カルバメート
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（３２０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．６９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温において１時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。エタノール（４．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメート（１９１ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）および上記で作製した試薬の混合物を２時間にわたって還流において加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製して（塩化メチレン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ２９Ｎ４Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１７．２；実測値：４１７．０。
【０４４０】
ステップ４．  （１Ｒ）−１−［１−（４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］エタノールジヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）カルバメート（０．２２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中のジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（０．６６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）で室温において一晩にわたって処理した。混合物を濃縮して、所望の生成物をＨＣｌ塩（０．２２ｇ、９４％）として得た。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１７．１；実測値：３１７．０。
【０４４１】
ステップ５．  ３−［（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アミノ］プロパンニトリル
アセトニトリル（０．４５ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−［１−（４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］エタノールジヒドロクロリド（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、続いて、２−プロペンニトリル（８．７８μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において一晩にわたって撹拌した。乾燥するまで蒸発させた後に、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、２つのピークを得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μＭ；流速３ｍＬ／分；注入体積２μＬ；３分で２〜８０％Ｂの勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを含有する水、Ｂ＝アセトニトリル））：第１のピーク（４．３ｍｇ、１７％）の保持時間０．６８３分、Ｃ１９Ｈ２４Ｎ５ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７０．２；実測値：３７０．１。分取ＨＰＬＣからの第２のピーク（４．３ｍｇ、１７％）の保持時間は、分析用ＨＰＬＣで０．５９８分、Ｃ１９Ｈ２４Ｎ５ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７０．２；実測値：３７０．１。
【０４４２】
実施例３１．  Ｎ−エチル−２−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトアミド
【化１２２】
0006359546.tif 000123
【０４４３】
ステップ１．  エチル｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセテート
イソプロピルアルコール（４ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、エチル（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセテートヒドロクロリド（Ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製、１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃において１時間にわたって加熱した。混合物を濃縮して、所望の生成物を得、これをそのまま次のステップにおいて使用した。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３Ｏ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６４．１；実測値：３６４．１。
【０４４４】
ステップ２．  エチル｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセテート
メタノール（４ｍＬ）中のエチル｛トランス−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセテート（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を室温において２時間にわたってＨ２のバルーン圧力に掛けた。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製して（塩化メチレン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３４．２；実測値：３３４．１。
【０４４５】
ステップ３．  エチル（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセテート
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（１７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温において１時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。エタノール（４．８ｍＬ）中のエチル｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセテート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および上記で作製した試薬の混合物を２時間にわたって還流において加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製して（塩化メチレン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物（０．１５ｇ、８６％）を得た。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８８．２；実測値：３８８．１。
【０４４６】
ステップ４．  （トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）酢酸
水（０．７ｍＬ）／メタノール（１．７ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）中のエチル（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセテート（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０７９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温において一晩にわたって撹拌した。反応物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝４まで酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（０．１１ｇ、７９％）を得、これをそのまま次のステップにおいて使用した。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６０．１；実測値：３６０．１。
【０４４７】
ステップ５．  Ｎ−エチル−２−（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中の（トランス−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）酢酸（１１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中２．０Ｍエチルアミン（２３μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（１．８ｍｇ、１５％）を得た。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８７．２；実測値：３８７．１。
【０４４８】
実施例３２．  ３−（３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）プロパンニトリル
【化１２３】
0006359546.tif 000124
【０４４９】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル［３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ製、３．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃において、クロロギ酸エチル（１．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を０℃において１０分間にわたって、次いで、室温において２０分間にわたって撹拌した。混合物を濾過して、白色の固体を除去し、次いで、０℃まで冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物をゆっくりと加えた。混合物を室温において１時間にわたって撹拌した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製して（ヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物（２．８８ｇ、９２％）を得た。Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝２５２．２；実測値：２５２．１。
【０４５０】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（３−ホルミルシクロヘキシル）カルバメート
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート（０．５１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃において、デス−マーチンペルヨージナン（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。反応物を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水で、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、次いで、シリカゲルカラムで精製して（ヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物（０．３ｇ、５９％）を得た。Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝２５０．２；実測値：２５０．１。
【０４５１】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２−シアノビニル］シクロヘキシル｝カルバメート
ＴＨＦ中１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）に、シアノメチルホスホン酸ジエチル（０．３０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下で０℃において加え、混合物を０℃において１時間にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン（９．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加し、次いで、冷却浴を外し、混合物を室温において一晩にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物をシス−およびトランス−異性体混合物の混合物（０．１２ｇ、３６％）として得た。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝２７３．２；実測値：２７３．１。
【０４５２】
ステップ４．  ３−（３−アミノシクロヘキシル）アクリロニトリルヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２−シアノビニル］シクロヘキシル｝カルバメートを塩化メチレン（２ｍＬ）中のジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（１．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）で室温において２時間にわたって処理した。混合物を乾燥するまでストリッピングして、所望の生成物をシス−およびトランス−異性体の混合物として得た。Ｃ９Ｈ１５Ｎ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１５１．１；実測値：１５１．１。
【０４５３】
ステップ５．  ３−｛３−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アクリロニトリル
イソプロピルアルコール（０．９ｍＬ）中の３−（３−アミノシクロヘキシル）アクリロニトリルヒドロクロリド（０．０９０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．０８５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において１時間にわたって加熱した。混合物を濃縮して、所望の生成物を得、これをそのまま次のステップにおいて使用した。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２９．１；実測値：３２９．１。
【０４５４】
ステップ６．  ３−｛３−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝プロパンニトリル
メタノール（１０ｍＬ）中の３−｛３−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アクリロニトリル（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーン圧力下で室温において週末にかけて水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して（塩化メチレン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）、所望の生成物を得た。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０１．１；実測値：３０１．０。
【０４５５】
ステップ７．  ３−（３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）プロパンニトリル
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（１９４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．４１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温において１時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。エタノール（４．７ｍＬ）中の３−｛３−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝プロパンニトリル（１３１ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）および上記で作製した試薬の混合物を２時間にわたって還流において加熱した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（６０ｍｇ、３９％）を得た。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５５．２；実測値：３５５．０。
【０４５６】
実施例３３．  ［４−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン−８−イル）フェニル］アセトニトリル
【化１２４】
0006359546.tif 000125
【０４５７】
ステップ１．  ６−ブロモ−５−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
１つ口丸底フラスコ内で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶かし、−７８℃において冷却した。ヘキサン中１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１．９ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃において３０分間にわたって撹拌し、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ製、０．５００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を−７８℃において４５分間にわたって撹拌し、ヘキサクロロエタン（０．７２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を−７８℃において１時間にわたって撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中でストリッピングした。残渣を、シリカゲル上でヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出してクロマトグラフィー処理して、所望の生成物（０．２５ｇ、４３％）を得た。Ｃ７Ｈ６ＢｒＣｌＮ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２４５．９；実測値：２４５．９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  δ  ８．７２（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０４５８】
ステップ２．  ５−クロロ−２−メチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．５ｍＬ）中の６−ブロモ−５−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．７１０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）アセチレン（０．９０ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．８０３ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴内で４５℃において、撹拌しながら１４時間にわたって加熱した。反応物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。生成物を、ヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．３９ｇ、７６％）を得た。Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ３ＳｉのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２６４．１；実測値：２６４．０。
【０４５９】
ステップ３．  ７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．４００ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および硫化ナトリウム九水和物（１．０９ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、予め加熱しておいた油浴内で１００℃において、撹拌しながら１時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ中３％ＭｅＯＨで溶出してクロマトグラフィー処理して、所望の生成物（０．１５ｇ、５２％）を得た。Ｃ９Ｈ８Ｎ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１９０．０；実測値：１９０．０。
【０４６０】
ステップ４．  ８−ヨード−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン
塩化メチレン（１．２ｍＬ）中の７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃において１６時間にわたって撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（１５ｍｇ、３０％）を得た。Ｃ９Ｈ７ＩＮ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１５．９；実測値：３１６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  δ  ８．８９（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．５５（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０４６１】
ステップ５．  ［４−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン−８−イル）フェニル］アセトニトリル
アセトニトリル（０．６ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の［４−（シアノメチル）フェニル］ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ製、９．３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、８−ヨード−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン（１２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器内で１６０℃において１０分間にわたって加熱した。反応物をメタノールで希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０５．１；実測値：３０５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  δ  ９．０１（１Ｈ、ｓ）、７．５５（４Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ、ｓ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０４６２】
実施例３４．  ［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリルトリフルオロアセテートおよび［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリルトリフルオロアセテートの混合物
【化１２５】
0006359546.tif 000126
【０４６３】
ステップ１．  メチル−２−メトキシ−４−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
トルエン（１００ｍＬ）中のアクリル酸メチル（５．２３ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）および１−メトキシ−３−（トリメチルシロキシ）−１，３−ブタジエン（Ａｌｄｒｉｃｈ製、１０．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃において２日間にわたって加熱した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物をトランス−およびシス−異性体の混合物（８．３ｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１６（１Ｈ、ｍ）、４．９７（１Ｈ、ｍ）、４．２２（１Ｈ、ｍ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、２．５９（１Ｈ、ｍ）、２．５１（１Ｈ、ｍ）、１．８０−２．１４（８Ｈ、ｍ）、０．１８（１８Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０４６４】
ステップ２．  メチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）およびメチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）
メタノール（２００ｍＬ）中のメチル−２−メトキシ−４−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（８．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。２０分間にわたって撹拌した後に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および酢酸エチルで希釈した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶出）、トランス−異性体（最初の溶出液、１．５ｇ、２５％）およびシス−異性体（最後の溶出液、１．３５ｇ、２２％）を得た。トランス−異性体では：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８９（１Ｈ、ｍ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、２．８５（１Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．４４（２Ｈ、ｍ）、２．３２（１Ｈ、ｍ）、２．１５（１Ｈ、ｍ）、１．９６（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。シス−異性体では：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１８（１Ｈ、ｍ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、２．８５（２Ｈ、ｍ）、２．４６（２Ｈ、ｍ）、２．２８（１Ｈ、ｍ）、２．１２（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０４６５】
ステップ３．  メチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）
メタノール（３０ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体、直前のステップからのシス−異性体）（１．３５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２７０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を−７８℃において加えた。１時間にわたって撹拌した後に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および酢酸エチルで希釈した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出）、所望の生成物（１．２６ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９６（２Ｈ、ｍ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、２．４５（１Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｍ）、１．９７（１Ｈ、ｍ）、１．７７（１Ｈ、ｍ）、１．５０（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０４６６】
ステップ４．  メチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）（１．１４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化メタンスルホニル（０．９３８ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）で滴下で０℃において処理した。混合物を０℃において２時間にわたって撹拌し、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）、所望の生成物（１．４８ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４．８９（１Ｈ、ｍ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、３．０２（３Ｈ、ｓ）、２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．４２（１Ｈ、ｍ）、２．０１（２Ｈ、ｍ）、１．９８（１Ｈ、ｍ）、１．８０（１Ｈ、ｍ）、１．６２（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０４６７】
ステップ５．  メチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−２−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）
ＤＭＦ（１９ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）（１．４８ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃において４時間にわたって撹拌および加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中０〜３５％酢酸エチルの勾配で溶出）、所望の生成物を無色のオイル（１．０２ｇ、８６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９８（１Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３，５８（１Ｈ、ｍ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、２．３８（２Ｈ、ｍ）、２．０６（１Ｈ、ｍ）、１．９０（２Ｈ、ｍ）、１．３６（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０４６８】
ステップ６．  メチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）
メタノール（２６ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−２−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）（９０１ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を、続いて、炭素上の１０％パラジウム（７２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を水素のバルーン圧力下で一晩にわたって撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルで溶出）、所望の生成物を無色のオイル（０．９６ｇ、７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４．３８（１Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｍ）、３．６６（３Ｈ、ｓ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．０７−１．７６（３Ｈ、ｍ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）、１．０８（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０４６９】
ステップ７．  ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシシクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）
メチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）（０．８７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をエーテル（２７ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。テトラヒドリドアルミン酸リチウム（１３８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた反応混合物を４時間にわたって撹拌した。反応物を、水５ｍＬで０℃においてクエンチし、次いで、３０分間にわたって撹拌した後に、１５％ＮａＯＨ５ｍＬおよび水１５ｍＬで希釈した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出）、所望の生成物を白色の泡として得た。
【０４７０】
ステップ８．  ｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メトキシシクロヘキシル｝メチルメタンスルホネート（ラセミ体）
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシシクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）（６７１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．４０１ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。混合物を０℃において１時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配で溶出）、所望の生成物（０．８７ｇ、１００％）を得た。Ｃ９Ｈ１６ＮＯ５ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ−ＭｅＯＨ）＋：ｍ／ｚ＝２５０．１；実測値：２５０．０。
【０４７１】
ステップ９．  ［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メトキシシクロヘキシル］アセトニトリルトリフルオロアセテート（ラセミ体）
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メトキシシクロヘキシル｝メチルメタンスルホネート（ラセミ体）（７０３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（１２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において一晩にわたって撹拌した。冷却した後に、混合物を酢酸エチルとブラインとに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、濃縮して、Ｂｏｃ保護されたアジド中間体を得た。ジクロロメタン（９ｍＬ）中のこの中間体の溶液をＴＦＡ（９ｍＬ）で処理し、室温において２時間にわたって撹拌した。反応溶液を濃縮して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ９Ｈ１７Ｎ２ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１６９．１；実測値：１６９．２。
【０４７２】
ステップ１０．｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−メトキシ−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル（ラセミ体）
イソプロピルアルコール（４．２ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３８１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メトキシシクロヘキシル］アセトニトリル（ラセミ体）（３１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において２時間にわたって加熱した。粗製物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（４８５ｍｇ、７８％）を得た。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４７．１；実測値：３４７．０。
【０４７３】
ステップ１１．｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−２−メトキシシクロヘキシル｝アセトニトリル（ラセミ体）
メタノール（７．３ｍＬ）中の｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−メトキシ−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル（ラセミ体）（３８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．３８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において２時間にわたってＨ２のバルーン圧力に掛けた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン中１５％メタノールで溶出）、所望の生成物（３１０ｍｇ、８９％）を得た。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１７．１；実測値：３１７．１。
【０４７４】
ステップ１２．［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル（ラセミ体）
酢酸（０．４ｍＬ、７ｍｍｏｌ）中の｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−２−メトキシシクロヘキシル｝アセトニトリル（ラセミ体）（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（７９μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃において３０分間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶かし、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（２８ｍｇ、５８％）を得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４１．１；実測値：３４１．０。
【０４７５】
ステップ１３．  ［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリルトリフルオロアセテートおよび［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリルトリフルオロアセテートの混合物
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル（ラセミ体）（２８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を装入したマイクロ波バイアルに、アセトニトリル（１ｍＬ）およびヨードトリメチルシラン（０．６０ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃において６時間にわたって加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＨＰＬＣ精製で精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物をラセミ混合物として得た。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２７．１；実測値：３２７．１。
【０４７６】
実施例３５．  ［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メトキシシクロヘキシル］アセトニトリルトリフルオロアセテートおよび［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メトキシシクロヘキシル］アセトニトリルトリフルオロアセテートの混合物
【化１２６】
0006359546.tif 000127
【０４７７】
ステップ１．  ［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メトキシシクロヘキシル］アセトニトリル（ラセミ体）
所望の化合物を、実施例３４、ステップ１２の手順に従って、出発物質として１，１，１−トリエトキシ−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−２−メトキシシクロヘキシル｝アセトニトリル（ラセミ体）およびプロパンを使用して調製した。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５５．２；実測値：３５５．１。
【０４７８】
ステップ２．  ［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メトキシシクロヘキシル］アセトニトリルトリフルオロアセテートおよび［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メトキシシクロヘキシル］アセトニトリルトリフルオロアセテートの混合物
所望の化合物を、実施例３４、ステップ１３の手順に従って、出発物質として［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メトキシシクロヘキシル］アセトニトリル（ラセミ体）を使用して調製した。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４１．１；実測値：３４１．１。
【０４７９】
実施例３６．  （（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリルおよび（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル
【化１２７】
0006359546.tif 000128
【０４８０】
ステップ１．  （（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−メトキシシクロヘキシル）アセトニトリルおよび（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−メトキシシクロヘキシル）アセトニトリルの混合物
ＴＨＦ（４．６ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（８２．２ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノール（２．０ｍＬ）に溶かし、エタノール（０．９ｍＬ）中の｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−２−メトキシシクロヘキシル｝アセトニトリル（ラセミ体）（８９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を８０℃において１時間にわたって撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物を白色の固体（６５ｍｇ、６２％）として得た。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７１．２；実測値：３７１．０。
【０４８１】
ステップ２．  （（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリルおよび（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−メトキシシクロヘキシル）アセトニトリル（ジアステレオ異性体混合物）（４０．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（７７２μＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を９０℃において４時間にわたって加熱した。反応物をメタノールでクエンチし、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物を２種のジアステレオマーの混合物として得た。ラセミ混合物をキラルカラムにより分離して（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ａ−２、５ｕｍ、２１．２×２５０ｍｍ、１５％エタノール／８５％ヘキサン、流速：１８ｍｌ／分、２ｍｇ／注入）、２つのピークを得た。異性体１（最初に溶出）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５７．１；実測値：３５７．０。異性体２（第２に溶出）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５７．１；実測値：３５７．０。
【０４８２】
実施例３７．  （（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリルトリフルオロアセテートおよび（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリルトリフルオロアセテート
【化１２８】
0006359546.tif 000129
【０４８３】
ステップ１．  メチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（実施例３４、ステップ２からのトランス−異性体、第１の溶出液、ラセミ体）（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃において、ＴＨＦ中１．０Ｍ  Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１２ｍＬ）を加えた。同じ温度において２時間にわたって撹拌した後に、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルで希釈した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中０〜６５％酢酸エチルで溶出）、所望の生成物を無色のオイル（１．５ｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１８（１Ｈ、ｍ）、３．８２（１Ｈ、ｍ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、２．４３（１Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｍ）、１．９６（１Ｈ、ｍ）、１．７６（１Ｈ、ｍ）、１．７１−１．４８（２Ｈ、ｍ）、１．４０（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０４８４】
ステップ２．  メチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）（１．５０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の溶液を塩化メタンスルホニル（１．２３ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）で滴下で０℃において処理した。混合物を０℃において２時間にわたって撹拌し、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）、所望の生成物（２．１２ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４．６２（１Ｈ、ｍ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、３．０２（３Ｈ、ｓ）、２．６４（１Ｈ、ｍ）、２．３２（１Ｈ、ｍ）、２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．００（１Ｈ、ｍ）、１．６０−１．４２（３Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０４８５】
ステップ３．  メチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−２−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）
ＤＭＦ（２４ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）（１．９２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃において４時間にわたって撹拌および加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中０〜３５％酢酸エチルの勾配で溶出）、所望の生成物を無色のオイル（１．２２ｇ、７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７０（３Ｈ、ｓ）、３，４４（１Ｈ、ｍ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、２．４８（１Ｈ、ｍ）、２．３２（１Ｈ、ｍ）、２．００（２Ｈ、ｍ）、１．４８（１Ｈ、ｍ）、１．２８（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０４８６】
ステップ４．  メチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）
メタノール（３４ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を、続いて、炭素上の１０％パラジウム（９６０ｍｇ）を加えた。その結果生じた混合物を、Ｈ２バルーン下で一晩にわたって撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出）、所望の生成物を無色のオイル（１．０２ｇ、６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４．５４（１Ｈ、ｍ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．４８（１Ｈ、ｍ），３．３２（３Ｈ、ｓ）、２．４３（１Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｍ）、１．９４（２Ｈ、ｍ）、１．５４（１Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．０８（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０４８７】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシシクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）
メチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）（１．０２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をエーテル（３２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。テトラヒドリドアルミン酸リチウム（１６２ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合物を４時間にわたって撹拌した。反応物を水５ｍＬで０℃においてクエンチし、次いで、３０分間にわたって撹拌した後に、１５％ＮａＯＨ５ｍＬおよび水１５ｍＬで希釈した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出）、所望の生成物を白色の泡として得た。Ｃ８Ｈ１８ＮＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋：ｍ／ｚ＝１６０．１；実測値：１６０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４６（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．７１−３．４０（３Ｈ、ｍ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３．１２（２Ｈ、ｍ）、２．４８（１Ｈ、ｍ）、１．９４（１Ｈ、ｍ）、１．７１−１．５０（３Ｈ、ｍ）、１．４１（９Ｈ、ｓ）、１．０５（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０４８８】
ステップ６．  ｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メトキシシクロヘキシル｝メチルメタンスルホネート
ジクロロメタン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシシクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）（７２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．４３０ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。混合物を０℃において１時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配で溶出）、所望の生成物（０．８５９ｇ、９２％）を得た。Ｃ９Ｈ２０ＮＯ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋：ｍ／ｚ＝２３８．１；実測値：２３８．０。
【０４８９】
ステップ７．  ［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メトキシシクロヘキシル］アセトニトリル（ラセミ体）
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メトキシシクロヘキシル｝メチルメタンスルホネート（６６１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（１１５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において一晩にわたって撹拌した。室温まで冷却した後に、混合物を酢酸エチルとブラインとに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、濃縮して、Ｂｏｃ保護されたアジドを得た：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］２６１．１。ジクロロメタン（９ｍＬ）中のこの中間体の溶液をＴＦＡ（９ｍＬ）で処理し、室温において２時間にわたって撹拌した。反応溶液を濃縮して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ９Ｈ１７Ｎ２ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１６９．１；実測値：１６９．１。
【０４９０】
ステップ８．  ｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシ−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル（ラセミ体）
イソプロピルアルコール（４．２ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３８１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メトキシシクロヘキシル］アセトニトリル（ラセミ体）（３１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において２時間にわたって加熱した。粗製物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（４６９ｍｇ、７６％）を得た。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４７．１；実測値：３４７．０。
【０４９１】
ステップ９．  ｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−２−メトキシシクロヘキシル｝アセトニトリル（ラセミ体）
メタノール（７．７ｍＬ）中の｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−メトキシ−４−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル（ラセミ体）（４０１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．２０ｇ）の混合物を、室温において２時間にわたってＨ２のバルーン圧力に掛けた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン中１５％メタノールで溶出）、所望の生成物（３４２ｍｇ、９３％）を得た。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１７．１；実測値：３１７．１。
【０４９２】
ステップ１０．（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−メトキシシクロヘキシル）アセトニトリルおよび（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−メトキシシクロヘキシル）アセトニトリル
ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（４０．６ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノール（０．４５ｍＬ）に溶かし、エタノール（０．４５ｍＬ）中の｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−２−メトキシシクロヘキシル｝アセトニトリル（ラセミ体）（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その結果生じた混合物を８０℃において１時間にわたって撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物を白色の固体（２６ｍｇ、５０％）として得た。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７１．２；実測値：３７１．０。
【０４９３】
ステップ１１．（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリルトリフルオロアセテートおよび（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリルトリフルオロアセテート
アセトニトリル（０．９ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−メトキシシクロヘキシル）アセトニトリル（ジアステレオ異性体混合物）（２３．０ｍｇ、０．０６２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃において６時間にわたって撹拌した後に、反応混合物をメタノールおよび水で希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、２つのピーク（異性体１、２．１ｍｇ、９．５％；異性体２、２．５ｍｇ、１１％）を得た。異性体１（最初に溶出）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５７．１；実測値：３５７．０。異性体２（第２に溶出）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５７．１；実測値：３５７．０。
【０４９４】
実施例３８．  ［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル
【化１２９】
0006359546.tif 000130
【０４９５】
ステップ１．  ｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メタノール
メタノール（７．０ｍＬ）中の｛（５Ｓ）−５−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルアセテート（３６６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．１８ｇ）の混合物を、室温において２時間にわたってＨ２のバルーン圧力に掛けた。混合物を濾過し、１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で１時間にわたって処理した。混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、２つのピークを５：１の比で得た。主ピークが、表題化合物（１５４ｍｇ、５８％）である。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８０．１；実測値：２８０．１。
【０４９６】
ステップ２．  ［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メタノール
酢酸（１．３ｍＬ）中の｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メタノール（１３１ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）の溶液に、オルト酢酸トリエチル（２７５μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃において３０分間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後に、混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物を白色の固体（６０ｍｇ、４２％）として得た。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０４．１；実測値：３０４．１。
【０４９７】
ステップ３：［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
塩化メチレン（２．３ｍＬ）およびピリジン（５１μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）中の［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メタノール（６０．１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３８．７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。反応混合物を室温まで一晩にわたって加温した。反応混合物を濃縮し、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（５０ｍｇ、５５％）を得た。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５８．１；実測値：４５８．１。
【０４９８】
ステップ４．  ［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル
ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（５０．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（９．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ中１．０Ｍ硫酸（９μＬ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を５０℃において一晩にわたって撹拌した。冷却した後に、混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（１５．２ｍｇ、４４％）を得た。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１３．１；実測値：３１３．０。
【０４９９】
実施例３９．  ［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル
【化１３０】
0006359546.tif 000131
【０５００】
ステップ１．  ［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メタノール
酢酸（１．１ｍＬ）中の｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メタノール（１１５ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパン、１，１，１−トリエトキシ−（２６５μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を１２０℃において３０分間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後に、混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物を白色の固体（７４．８ｍｇ、５７％）として得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１８．１；実測値：３１８．１。
【０５０１】
ステップ２：［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
この化合物を、実施例３８、ステップ３において記載した手順に従って、出発物質として［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メタノールを［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メタノールの代わりに使用して調製した。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７２．１；実測値：４７２．０。
【０５０２】
ステップ３．  ［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル
この化合物を実施例３８、ステップ４において記載した手順に従って、出発物質として［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネートを［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２７．１；実測値：３２７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）  δ  ８．８８（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｍ）、４．２１（１Ｈ、ｍ）、４．０９（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｍ）、３．０４（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｍ）、２．５３（１Ｈ、ｍ）、２．１３（１Ｈ、ｍ）、１．９７（１Ｈ、ｍ）、１．６７（１Ｈ、ｍ），１．３１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０５０３】
実施例４０．  ［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アセトニトリルおよび［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アセトニトリル
【化１３１】
0006359546.tif 000132
【０５０４】
ステップ１．  ［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メトキシシクロヘキシル］アセトニトリル（ラセミ体）
この化合物を、実施例３４、ステップ１２の手順に従って、出発物質として（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−２−メトキシシクロヘキシル｝アセトニトリル（ラセミ体）およびプロパン、１，１，１−トリエトキシ−を使用して調製した。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５５．２；実測値：３５５．１。
【０５０５】
ステップ２．  ［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アセトニトリルおよび［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アセトニトリル
マイクロ波バイアル内で、ヨードトリメチルシラン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．３ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メトキシシクロヘキシル］アセトニトリル（ラセミ体）（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。バイアルを封止し、混合物を８０℃において一晩にわたって加熱した。反応物を数滴の水でクエンチした。次いで、混合物をさらに希釈し、分取ＬＣＭＳを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物をラセミ混合物として得た。ラセミ混合物をキラルカラムにより分離して（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、５ｕＭ、２０×２５０ｍｍ、８０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、流速：１８ｍＬ／分）、２つのピークを得た。異性体１（最初に溶出）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４１．１；実測値：３４１．１。異性体２（第２に溶出）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４１．１；実測値：３４１．１。
【０５０６】
実施例４１．  ［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アセトニトリルおよび［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アセトニトリル
【化１３２】
0006359546.tif 000133
【０５０７】
ステップ１．  ［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メトキシシクロヘキシル］アセトニトリル（ラセミ体）
この化合物を、実施例３４、ステップ１２の手順に従って、出発物質として｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−２−メトキシシクロヘキシル｝アセトニトリル（ラセミ体）およびオルト酢酸トリエチルを使用して調製した。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４１．１；実測値：３４１．１。
【０５０８】
ステップ２．  ［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アセトニトリルおよび［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アセトニトリル
この化合物を、実施例４０、ステップ２において記載した手順に従って、出発物質として［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メトキシシクロヘキシル］アセトニトリル（ラセミ体）を［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メトキシシクロヘキシル］アセトニトリル（ラセミ体）の代わりに使用して調製した。ラセミ混合物をキラルカラムにより分離して（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、５ｕＭ、２０×２５０ｍｍ、８０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、流速：１８ｍＬ／分）、２つのピークを得た。異性体１（最初に溶出）：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２７．１；実測値：３２７．０。異性体２（第２に溶出）：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２７．１；実測値：３２７．０。
【０５０９】
実施例４２．  ［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル
【化１３３】
0006359546.tif 000134
【０５１０】
ステップ１：［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メタノール
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−メチルプロパンアミド（７１．４ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１５４ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノール（０．５ｍＬ）に溶かし、エタノール（１．７ｍＬ）中の｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メタノール（６９．２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を８０℃において１時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３２．１；実測値：３３２．１。
【０５１１】
ステップ２  ［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
この化合物を、実施例３８、ステップ３において記載した手順に従って、出発物質として［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メタノールを［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メタノールの代わりに使用して調製した。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８６．１；実測値：４８６．０。
【０５１２】
ステップ３．  ［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル
この化合物を、実施例３８、ステップ４において記載した手順に従って、出発物質として［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネートを［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ９．０６（１Ｈ、ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５９（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｍ）、３．２８（１Ｈ、ｍ）、２．８５（１Ｈ、ｍ）、２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．１３（２Ｈ、ｍ）、１．８１（１Ｈ、ｍ）、１．４４（６Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４１．１；実測値：３４１．０。
【０５１３】
実施例４３．  ［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル
【化１３４】
0006359546.tif 000135
【０５１４】
ステップ１：［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メタノール
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキサミド（７２．６ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．１６１ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）の混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノール（０．４８ｍＬ）に溶かし、エタノール（１．８ｍＬ）中の｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メタノール（７２．０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を８０℃において１時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３０．１；実測値：３３０．０。
【０５１５】
ステップ２  ［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート
この化合物を、実施例３８、ステップ３において記載した手順に従って、出発物質として［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メタノールを［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メタノールの代わりに使用して調製した。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８４．１；実測値：４８４．０。
【０５１６】
ステップ３．  ［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル
この化合物を、実施例３８、ステップ４において記載した手順に従って、出発物質として［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネートを［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに使用して調製した。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３９．１；実測値：３３９．０。
【０５１７】
実施例４４．  （（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル
【化１３５】
0006359546.tif 000136
【０５１８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）プロパ−２−エン−１−イル］カルバメート
エタノール（３０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノブタ−３−エン−１−オールヒドロクロリド（０．９４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）（Ａｓｔａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．製）の溶液に、トリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９９ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温において一晩にわたって撹拌し、次いで、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出）、所望の生成物を無色のオイルとして得た。
【０５１９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（｛［１−（ヒドロキシメチル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝メチル）プロパ−２−エン−１−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）プロパ−２−エン−１−イル］カルバメート（１．８８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジイルビス［２−（ジフェニルホスフィノ）−１−ナフタミド］（３５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を装入したフラスコをＮ２で３回パージし、次いで、塩化メチレン（１００ｍＬ）を充填し、続いて、ＴＨＦ中１．０Ｍトリエチルボラン（０．２９４ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間にわたって撹拌した後に、２−ビニルオキシラン（０．７０４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合物を一晩にわたって撹拌した。反応物をジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、所望の生成物（０．２７１ｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ５．８５（１Ｈ、ｍ）、５．６７（１Ｈ、ｍ）、５．８４〜５．１７（４Ｈ、ｍ）、４．８３（１Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、３．８３（１Ｈ、ｍ）、３．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５および６．９Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５および６．９Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０５２０】
ステップ３：２−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタ−３−エン−１−イル｝オキシ）ブタ−３−エン−１−イルアセテート
この化合物を、実施例１９、ステップ４において記載した手順に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（｛［１−（ヒドロキシメチル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝メチル）プロパ−２−エン−１−イル］カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（｛［１−（ヒドロキシメチル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝メチル）プロパ−２−エン−１−イル］カルバメートの代わりに使用して調製した。
【０５２１】
ステップ４．  ｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルアセテート
この化合物を、実施例１９、ステップ５において記載した手順に従って、出発物質として２−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタ−３−エン−１−イル｝オキシ）ブタ−３−エン−１−イルアセテートを２−（｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタ−３−エン−１−イル｝オキシ）ブタ−３−エン−１−イルアセテートの代わりに使用して調製した。
【０５２２】
ステップ５．  ［（５Ｒ）−５−アミノ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート
この化合物を、実施例１９、ステップ６において記載した手順に従って、出発物質として｛（５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルアセテートを｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルアセテートの代わりに使用して調製した。Ｃ８Ｈ１４ＮＯ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１７２．１；実測値：１７２．１。
【０５２３】
ステップ６．  ｛（５Ｒ）−５−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルアセテート
この化合物を、実施例１９、ステップ７において記載した手順に従って、出発物質として［（５Ｒ）−５−アミノ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテートを［（５Ｓ）−５−アミノ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテートの代わりに使用して調製した。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５０．１；実測値：３５０．０。
【０５２４】
ステップ７．  ｛（５Ｒ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルアセテート
この化合物を、実施例１９、ステップ８において記載した手順に従って、出発物質として｛（５Ｒ）−５−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルアセテートを｛（５Ｓ）−５−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルアセテートの代わりに使用して調製した。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２２．１；実測値：３２２．０。
【０５２５】
ステップ８．  （１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
この化合物を、実施例１９、ステップ９において記載した手順に従って、出発物質として｛（５Ｒ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルアセテートを｛（５Ｓ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルアセテートの代わりに使用して調製した。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３４．１；実測値：３３４．０。
【０５２６】
ステップ９：（（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートおよび（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
この化合物を、実施例２０、ステップ１において記載した手順に従って、出発物質として（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノールを（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノールの代わりに使用して調製した。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ５Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８８．１；実測値：４８８．１。
【０５２７】
ステップ１０：（（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル
この化合物を、実施例２０、ステップ２において記載した手順に従って、出発物質として（（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４３．１；実測値：３４３．０。
【０５２８】
実施例４５．  （（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル
【化１３６】
0006359546.tif 000137
【０５２９】
ステップ１：（１Ｓ）−１−｛１−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（８６．６ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１８５ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノール（０．５０ｍＬ）に溶かし、エタノール（１．８ｍＬ）中の｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メタノール（６５．０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を８０℃において１時間にわたって撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物を白色の固体（４５ｍｇ、５８％）として得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３４．１；実測値：３３４。
【０５３０】
ステップ２：（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
塩化メチレン（２．０９ｍＬ）およびピリジン（７０．４μＬ、０．８７１ｍｍｏｌ）中の（１Ｓ）−１−｛１−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール（４８．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３５．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．１ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において一晩にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物を白色の固体（４２ｍｇ、６０％）として得た。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ５Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８８．１；実測値：４８８．１。
【０５３１】
ステップ３．  （（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル
この化合物を、実施例２０、ステップ２において記載した手順に従って、出発物質として（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４３．１；実測値：３４３．０。
【０５３２】
実施例４６．  ［４−（８−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］ピリミジン−９−イル）フェニル］アセトニトリル
【化１３７】
0006359546.tif 000138
【０５３３】
ステップ１：３−ブロモ−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
テトラヒドロフラン（２６３ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ製、６．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃において、水素化ナトリウム（３．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間にわたって撹拌した後に、［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（８．４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで２時間かけて加温した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中０〜１５％酢酸エチルの勾配で溶出）、所望の生成物を無色のオイル（１２ｇ、１００％）として得た。Ｃ１０Ｈ２０ＢｒＮ２ＯＳｉのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９１．１；実測値：２９１．０。
【０５３４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−３−チエニル）カルバメート
塩化メチレン（１９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−チエニルカルバメート（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ製、３．９７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．５４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。その結果生じた混合物を４０℃において２０分間にわたって加熱した。反応溶液を濃縮し、沈澱物を濾過し、濾液をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中０〜１０％酢酸エチルの勾配で溶出）、所望の生成物を白色の固体として得た。Ｃ５Ｈ５ＢｒＮＯ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）＋：ｍ／ｚ＝２２１．９；実測値：２２１．８。
【０５３５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（トリメチルスタンニル）−３−チエニル］カルバメート
ＴＨＦ（４２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−３−チエニル）カルバメート（４．８１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１５．２ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を滴下で−７８℃において加えた。４５分間にわたって撹拌した後に、ＴＨＦ中１．０Ｍクロロトリメチルスタンナン（１９．０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温まで加温した。反応物をブライン（７０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．３９（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）、０．３６（９Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０５３６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−チエニル］カルバメート
３−ブロモ−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール（２．９９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（トリメチルスタンニル）−３−チエニル］カルバメート（４．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）、および予め粉砕しておいた酢酸パラジウム、およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を装入したマイクロ波バイアルを、窒素で３回パージした。１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）を加え、その結果生じた懸濁液を８０℃において一晩にわたって加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルパッドで濾過した。シリカゲルパッドを酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出）、所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ３２Ｎ３Ｏ３ＳＳｉのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１０．２；実測値：４１０．２。
【０５３７】
ステップ５：８−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］ピリミジン
塩化メチレン（２３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−（５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−チエニル］カルバメート（３．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２３ｍＬ）を加えた。室温において５時間にわたって撹拌した後に、溶媒を除去した。残渣をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．５６ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理した。その結果生じた溶液を８０℃において１時間にわたって加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出）、所望の生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０９（１Ｈ、ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ、ｓ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。Ｃ９Ｈ８Ｎ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１９０．０；実測値：１９０．０。
【０５３８】
ステップ６：９−ブロモ−８−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］ピリミジン
塩化メチレン（３０ｍＬ）中の８−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］ピリミジン（１．０１ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９５９ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間にわたって撹拌した後に、反応溶液を濃縮し、その結果生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出）、所望の生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．１１（１Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２６８．０；実測値：２６７．９。
【０５３９】
ステップ７：［４−（８−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］ピリミジン−９−イル）フェニル］アセトニトリル
９−ブロモ−８−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］ピリミジン（４８．０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、［４−（シアノメチル）フェニル］ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ製、５１．９ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４７．４ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）、および水（０．１３ｍＬ）を装入したマイクロ波バイアルをＮ２でパージし、次いで、９５℃において１０時間にわたって撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（３５ｍｇ、６４％）を得た。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０５．１；実測値：３０５．０。
【０５４０】
実施例４７．  ［トランス−４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル
【化１３８】
0006359546.tif 000139
酢酸（０．２ｍＬ）中の｛トランス−４−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アセトニトリル（２０．１ｍｇ、０．０７０２ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリエトキシプロパン（０．０４２８ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃において３０分間にわたって撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（１３ｍｇ、５７％）を得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２５．１；実測値：３２５．１。
【０５４１】
実施例４８．  ［トランス−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル
【化１３９】
0006359546.tif 000140
この化合物を、実施例４７において記載した手順に従って、出発物質としてオルト酢酸トリエチルをプロパン、１，１，１−トリエトキシ−の代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１１．１；実測値：３１１．１。
【０５４２】
実施例４９．  （（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロペンチル）アセトニトリルトリフルオロアセテート
【化１４０】
0006359546.tif 000141
【０５４３】
ステップ１．  エチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボキシレートトリフルオロアセテート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．６ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（Ａｃｒｏｓ製、０．４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．３４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．６４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を一晩にわたって室温において撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム、水（２×）、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製のエステルを得た。この粗製のエステルに塩化メチレン（３．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた溶液を１時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮し、真空中で乾燥させて、表題化合物０．２５ｇ（４６％）を得た。Ｃ８Ｈ１６ＮＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１５８．１；実測値：１５８．１。
【０５４４】
ステップ２．  エチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロペンタンカルボキシレート
撹拌されているイソプロピルアルコール（２．３ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．１８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびエチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボキシレートトリフルオロアセテート（０．２５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を９０℃において１００分間にわたって撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。粗製の残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、所望の生成物０．１５ｇ（５５％）を得た。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３６．１；実測値：３３６．０。
【０５４５】
ステップ３．  ｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロペンチル｝メタノール
テトラヒドリドアルミン酸リチウム（２０．４ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を、約０℃において撹拌されているテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中のエチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロペンタンカルボキシレート（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その結果生じた混合物を４０分間にわたって冷却したまま撹拌した。Ｆｉｅｓｅｒ後処理を行い、続いて、セライトで濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルを使用して、ヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、所望の生成物７０ｍｇ（５０％）を得た。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９４．１；実測値：２９４．０。
【０５４６】
ステップ４．  ｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロペンチル｝アセトニトリル
塩化メタンスルホニル（２４．０μＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）を、約０℃において撹拌されている塩化メチレン（２．１ｍＬ）中の｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロペンチル｝メタノール（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６．５μＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その結果生じた混合物を室温まで加温し、一晩にわたって撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、明黄色のゴムを得た。この粗製のメシレートに、ジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）およびシアン化ナトリウム（２２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において撹拌した。２時間後に、温度を８０℃に上昇させ、３時間にわたって撹拌した。冷却した後に、ＥｔＯＡｃおよびブラインを加えた。層を分離し、有機層を水（２×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲル上で、ヘキサン中１０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、所望の生成物８ｍｇ（１０％）を得た。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０３．１；実測値：３０３．０。
【０５４７】
ステップ５．  ｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロペンチル｝アセトニトリル
メタノール（０．３ｍＬ）中の｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロペンチル｝アセトニトリル（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（４ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（バルーン）の雰囲気下で一晩にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、所望の生成物７ｍｇを得た。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２７３．１；実測値：２７３．０。
【０５４８】
ステップ６．  （（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロペンチル）アセトニトリルトリフルオロアセテート
テトラヒドロフラン（０．１５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（７．４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１４．７ｍｇ、０．０７７６ｍｍｏｌ）の混合物を室温において５０分間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をエタノール（０．１ｍＬ）に溶かし、次いで、この溶液を、バイアル内で、エタノール（０．１ｍＬ）中の｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロペンチル｝アセトニトリル（７．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その結果生じた混合物を８０℃において１時間にわたって撹拌した。冷却した後に、混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物３．６ｍｇ（３２％）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２７．１；実測値：３２７．０。
【０５４９】
実施例５０．  エチル（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４１】
0006359546.tif 000142
【０５５０】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
イソプロピルアルコール（１．８ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１６６ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ製、１８６ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃において２時間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後に、固体を観察した。水を加えると、さらなる固体が形成した。黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物０．２６ｇを得た。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ４Ｏ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７９．１；実測値：３７９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４０（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【０５５１】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
メタノール（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（８０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（バルーン）の雰囲気下で一晩にわたって撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮して、所望の生成物０．２４ｇを得た。Ｃ１７Ｈ２５Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４９．２；実測値：３４９．０。
【０５５２】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（１９７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（３９５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物を室温において７５分間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をエタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、次いで、この溶液を、バイアル内で、エタノール（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その結果生じた混合物を８０℃において２時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上で、ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物２５０ｍｇ（８６％）を得た。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０３．２；実測値：４０３．１。
【０５５３】
ステップ４．  （１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノールヒドロクロリド
塩化メチレン（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（１．２ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。沈澱物が即座に形成した。反応物を室温において２時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を真空中で乾燥させて、生成物０．２１ｇをＨＣｌ塩として得た。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０３．１；実測値：３０３．０。
【０５５４】
ステップ５．  エチル（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４２】
0006359546.tif 000143
塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノールヒドロクロリド（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．５μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロギ酸エチル（５．１μＬ、０．０５３１ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を、完了するまで撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。粗製の残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物５．６ｍｇ（３４％）を得た。Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７５．１；実測値：３７５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝５．５および１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．１６（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５５５】
実施例５１．  ３−（（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルトリフルオロアセテート
【化１４３】
0006359546.tif 000144
塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノールヒドロクロリド（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）（実施例５０、ステップ４）、シアノ酢酸（４．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１８．５μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２５．２ｍｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において撹拌した。２時間後に、シアノ酢酸（４．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の２回目の添加を行い、一晩にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物３．４ｍｇ（１６％）を得た。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７０．１；実測値：３７０．０。
【０５５６】
実施例５２．  （１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
【化１４４】
0006359546.tif 000145
この化合物を、実施例５１についての手順と類似の手順を使用して、４，４，４−トリフルオロブタン酸をシアノ酢酸の代わりに用い、かつ２回目の添加を行うことなく調製した。粗製物を、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物９．５ｍｇ（５０％）を得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２７．１；実測値：４２７．０。
【０５５７】
実施例５３．  （１Ｒ）−１−（１−｛（３Ｓ）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール
【化１４５】
0006359546.tif 000146
この化合物を、実施例５２についての手順と類似の手順を使用して、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸（７．９ｍｇ、０．０５６７ｍｍｏｌ）を４，４，４−トリフルオロブタン酸の代わりに用いて調製した。粗製物を、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物６．５ｍｇ（３２％）を得た。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ６Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２５．２；実測値：４２５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１１．８および６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．５６（ｍ、６Ｈ）、２．２２−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）ｐｐｍ。
【０５５８】
実施例５４．  （１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−１−（３−ピリジン−３−イルプロパノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
【化１４６】
0006359546.tif 000147
この化合物を、実施例５２についての手順と類似の手順を使用して、３−ピリジン−３−イルプロパン酸（８．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を４，４，４−トリフルオロブタン酸の代わりに用いて調製した。粗製物を、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物６．８ｍｇ（３３％）を得た。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３６．２；実測値：４３６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、４．９２−４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．８１（ｍ、０Ｈ）、３．５６（ｓ、１Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．６０（ｍ、５Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０５５９】
実施例５５．  （１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−１−（３−フェニルブタノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
【化１４７】
0006359546.tif 000148
この化合物を、実施例５２についての手順と類似の手順を使用して、３−フェニル酪酸（９．３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を４，４，４−トリフルオロブタン酸の代わりに用いて調製した。粗製物を、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物８．３ｍｇ（３９％）を得た。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４９．２；実測値：４４９．０。
【０５６０】
実施例５６．  ３−（（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル
【化１４８】
0006359546.tif 000149
アセトニトリル（０．３ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノールヒドロクロリド（１５．０ｍｇ、０．０４４３ｍｍｏｌ）（実施例５０、ステップ４）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２６μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、続いて、２−プロペンニトリル（５．８μＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において一晩にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物５．３ｍｇ（３４％）を得た。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５６．２；実測値：３５６．１。
【０５６１】
実施例５７．  （１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
【化１４９】
0006359546.tif 000150
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノールヒドロクロリド（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）（実施例５０、ステップ４）およびトリエチルアミン（２４．７μＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンゼンプロパノイルクロリド（８．６μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を９０分間にわたって室温において撹拌した。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物６．５ｍｇ（３４％）を得た。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３５．２；実測値：４３５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．０４−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、１Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０５６２】
実施例５８．  ４−（（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル
【化１５０】
0006359546.tif 000151
【０５６３】
ステップ１．  ４−（（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸
塩化メチレン（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノールヒドロクロリド（３０．０ｍｇ、０．０８８５ｍｍｏｌ）（実施例５０、ステップ４）およびトリエチルアミン（３７．０μＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（カルボメトキシ）プロピオニルクロリド（１２．０μＬ、０．０９７４ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、層を分離した。有機層を濃縮した。粗製の残渣をメタノール（０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０μＬ）、および水（４０μＬ）に入れた。水酸化リチウム一水和物（１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において３時間にわたって撹拌した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌを加えることによりやや酸性にし、次いで、濃縮した。混合物をジクロロメタンに溶かし、撹拌し、濾過し、濃縮して、澄明な粗製の酸３７ｍｇを得た。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｏ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０３．１；実測値：４０３．２。
【０５６４】
ステップ２．  ４−（（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）中の４−（（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１８．２μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（７６．９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において２．５時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の大部分が水層中に残っていることを示した。水層を濃縮して、白色の固体を得た。固体を約１：１のＭｅＯＨ／ジクロロメタン中で撹拌し、次いで、濾過して、粗製の生成物４０ｍｇを得た。粗製物を、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物６ｍｇを得た。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ５Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０２．２；実測値：４０２．０。
【０５６５】
ステップ３．  ４−（（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル
約０℃において撹拌されているテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中の４−（（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド（５．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．６μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（４．８μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を冷たいままにし、２時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物３ｍｇ（５７％）を得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ５Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８４．１；実測値：３８４．２。
【０５６６】
実施例５９．  ５−（（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−５−オキソペンタンニトリル
【化１５１】
0006359546.tif 000152
この化合物を、実施例５８についての手順と類似の手順を使用して、３−カルボメトキシブチリルクロリドを３−（カルボメトキシ）プロピオニルクロリドの代わりに用いて調製した。所望の化合物１．７ｍｇ（３１％）を単離した。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３９８．２；実測値：３９８．２。
【０５６７】
実施例６０．  （１Ｒ）−１−｛１−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
【化１５２】
0006359546.tif 000153
【０５６８】
ステップ１．  （１Ｒ）−１−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール
この化合物を、実施例５０、ステップ４についての手順と類似の手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ製）をｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに用いて調製した。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０３．１；実測値：３０３．１。
【０５６９】
ステップ２．  （１Ｒ）−１−｛１−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
塩化メチレン（０．３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール（１５．０ｍｇ、０．０４９６ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロブタナール（９．４ｍｇ、０．０７４４ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドの樹脂（４８．４ｍｇ、０．０９９２ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を一晩にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物７ｍｇ（３４％）を得た。Ｃ１９Ｈ２４Ｆ３Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１３．２；実測値：４１３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６０（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、４．７２−４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．５７（ｍ、６Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、１Ｈ）、１．８６−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０５７０】
実施例６１．  （４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）アセトニトリルトリフルオロアセテート
【化１５３】
0006359546.tif 000154
アセトニトリル（０．３ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール（１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）（実施例６０、ステップ１）、ブロモアセトニトリル（４．２μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２０．７μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）の混合物を室温において４時間にわたって撹拌した。混合物を希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物４．２ｍｇ（１８％）を得た。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ５ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４２．１；実測値：３４２．０。
【０５７１】
実施例６２．  ３−（（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル
【化１５４】
0006359546.tif 000155
【０５７２】
ステップ１．  （１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノールヒドロクロリド
この化合物を、実施例５０、ステップ４についての手順と類似の手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ製）をｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに用いて調製した。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８９．１；実測値：２８９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０−５．９７（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｄｔ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、１Ｈ）、２．９９−２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、１Ｈ）、１．３２（ｄｄ、Ｊ＝６．０および３．２Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０５７３】
ステップ２．  ３−（（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル
アセトニトリル（０．３ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノールヒドロクロリド（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２８μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、続いて、２−プロペンニトリル（６．１μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において３時間にわたって撹拌した。混合物をさらに希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物５．７ｍｇ（３６％）を得た。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ５ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４２．１；実測値：３４２．１。
【０５７４】
実施例６３．  ３−（（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【化１５５】
0006359546.tif 000156
この化合物を、実施例５１についての手順と類似の手順を使用して、（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノールヒドロクロリド（実施例６２、ステップ１）を（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノールヒドロクロリドの代わりに用いて調製した。粗製の生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物７ｍｇ（４３％）を得た。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ５Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５６．１；実測値：３５６．０。
【０５７５】
実施例６４．  （１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
【化１５６】
0006359546.tif 000157
この化合物を、実施例６０、ステップ２についての手順と類似の手順を使用して、（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノールヒドロクロリド（実施例６２、ステップ１）を（１Ｒ）−１−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノールの代わりに用いて調製した。Ｃ１８Ｈ２２Ｆ３Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３９９．１；実測値：３９９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．２および３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４−２．５２（ｍ、５Ｈ）、２．２６−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０５７６】
実施例６５．  ４−（（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピロリジン−１−イル）ブタンニトリル
【化１５７】
0006359546.tif 000158
アセトニトリル（０．２ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノールヒドロクロリド（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ブタンニトリル、４−ブロモ−（５．１μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において４時間にわたって撹拌した。混合物を希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物６．３ｍｇ（３８％）を得た。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５６．２；実測値：３５６．０。
【０５７７】
実施例６６．  ５−（（３Ｓ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝ピロリジン−１−イル）ペンタンニトリル
【化１５８】
0006359546.tif 000159
この化合物を、実施例６５についての手順と類似の手順を使用して、５−ブロモバレロニトリルをブタンニトリル、４−ブロモ−の代わりに用いて調製した。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ５ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７０．２；実測値：３７０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、５．６７−５．５７（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、３．２６−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０−２．３０（ｍ、７Ｈ）（ｏｖｅｒｌａｐ  ｗｉｔｈ  溶媒）、１．７２−１．５６（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０５７８】
実施例６７．  （（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル
【化１５９】
0006359546.tif 000160
【０５７９】
ステップ１．  メチル（１Ｓ，６Ｒ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
Ｎ２下で撹拌されているトルエン（５０．０ｍＬ）中の（１Ｒ，６Ｓ）−６−（メトキシカルボニル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ製）の溶液に、トリエチルアミン（９．１ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を、続いて、ジフェニルホスホン酸アジド（５．８５ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を８５℃において一晩（１８時間）にわたって撹拌した。ベンジルアルコール（２．８１ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流に（１３５℃）加熱し、一晩にわたって撹拌した。冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、水、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を真空中で乾燥させて、黄色のオイル７．８ｇを得た。Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ４のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９０．１；実測値：２９０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８−７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．６２（ｑ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．２８−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６−２．１２（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。
【０５８０】
ステップ２．  メチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
ｍ−クロロ過安息香酸（５．５６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、約０℃において撹拌されている塩化メチレン（１５０ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，６Ｒ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（７．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をゆっくりと室温まで撹拌し、一晩にわたって撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（３×）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上で、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、所望の生成物４．７ｇ（５７％）を白色の固体として得た。Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ５のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０６．１；実測値：３０６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７−７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｄｔｄ、Ｊ＝１４．０、６．８、６．０、および３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝１５．５および７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｔｄ、Ｊ＝７．３、６．６、および３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３−２．０１（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５８１】
ステップ３．  メチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
エタノール（３０．０ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（１．９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．４７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を一晩（２２時間）にわたって室温において撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで、溶媒の大部分を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに入れ、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上で、ヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、所望の生成物０．７５ｇ（３９％）を得た。Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ５のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０８．１；実測値：３０８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６−７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、１Ｈ）、２．２２−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．６７（ｍ、５Ｈ）、１．４２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０５８２】
ステップ４．  （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４［（メチルスルホニル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシレート
塩化メタンスルホニル（７９．６μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を、約０℃において撹拌されている塩化メチレン（４．０ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（２４３ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。その結果生じた混合物を冷たいままにし、２時間にわたって撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。Ｃ１７Ｈ２４ＮＯ７ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８６．１；実測値：３８６．０。
【０５８３】
ステップ５．  メチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−［（メチルスルホニル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシレート（０．３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．２０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃まで加熱し、２．５時間にわたって撹拌した。冷却した後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製物をシリカゲル上で、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、所望の生成物１８７ｍｇ（７２％）を透明なゴムとして得た。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ−２８）＋：ｍ／ｚ＝３０５．２；実測値：３０５．１。
【０５８４】
ステップ６．  ベンジル［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（シアノメチル）シクロヘキシル］カルバメート
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中のベンジル［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アジド−２−（シアノメチル）シクロヘキシル］カルバメート（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１３μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィンの樹脂（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を一晩にわたって室温において撹拌した。混合物を濾過し、真空中で乾燥させて、粗製の生成物３２ｍｇを得た。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８８．２；実測値：２８８．０。粗製物をさらに精製することなく、使用した。
【０５８５】
ステップ７．  ベンジル｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（シアノメチル）−５−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメート
イソプロピルアルコール（０．４ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２２．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ベンジル［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（シアノメチル）シクロヘキシル］カルバメート（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３５．７μＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において２時間にわたって撹拌した。混合物を冷却し、シリカゲル上で、ヘキサン中１０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、所望の生成物２８ｍｇ（５９％）を得た。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ５Ｏ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６６．２；実測値：４６６．１。
【０５８６】
ステップ８．  ベンジル［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−２−（シアノメチル）シクロヘキシル］カルバメート
メタノール（０．４４ｍＬ）中のベンジル｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（シアノメチル）−５−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメート（２８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（７．０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（バルーン）の雰囲気下で３時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、所望の生成物２６ｍｇを得た。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３６．２；実測値：４３６．０。
【０５８７】
ステップ９．  ベンジル（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（シアノメチル）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）カルバメート
テトラヒドロフラン（０．３６ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパンアミド（１７．１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（３４．２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温において７５分間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をエタノール（０．１４ｍＬ）に溶かし、次いで、この溶液を、バイアル内で、エタノール（０．３６ｍＬ）中のベンジル［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−２−（シアノメチル）シクロヘキシル］カルバメート（２６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その結果生じた混合物を８０℃において一晩にわたって撹拌した。冷却した後に、混合物を濃縮し、シリカゲル上で、ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物１８ｍｇを得た。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ５Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９０．２；実測値：４９０．０。
【０５８８】
ステップ１０．（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）アセトニトリル
メタノール（０．２７ｍＬ）中のベンジル（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（シアノメチル）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキシル）カルバメート（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（２４ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（バルーン）の雰囲気下で一晩にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗製物を分取ＬＣＭＳを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物３．２ｍｇを得た。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５６．２；実測値：３５６．１。
【０５８９】
実施例６８．  ｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［２−（１−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリルトリフルオロアセテート
【化１６０】
0006359546.tif 000161
【０５９０】
ステップ１．  ［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−アセチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル
塩化メチレン（２．０ｍＬ）中の（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル（１５４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、続いて、デス−マーチンペルヨージナン（２１９ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において３時間にわたって撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上で、ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出して精製して、粗製の生成物２５０ｍｇを白色のゴムとして得た。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４１．１；実測値：３４１．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１および４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｑｄ、Ｊ＝１３．４および４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０５９１】
ステップ２．  ｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［２−（１−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリルトリフルオロアセテート
【化１６１】
0006359546.tif 000162
メタノール（０．４ｍＬ）／アセトニトリル（０．４ｍＬ）中の［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−アセチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１３６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃において一晩にわたって加熱した。混合物を冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物２７ｍｇ（４６％）を得た。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ５ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４２．１；実測値：３４２．０。
【０５９２】
実施例６９．  Ｎ−（１−｛１−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（シアノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エチル）アセトアミド
【化１６２】
0006359546.tif 000163
塩化メチレン（０．１５ｍＬ）中の｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［２−（１−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリルトリフルオロアセテート（８．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）（実施例６８）およびトリエチルアミン（１２μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（２．０μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において３時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物３．５ｍｇ（５２％）を得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ５Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８４．１；実測値：３８４．２。
【０５９３】
実施例７０．  （（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［１−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル
【化１６３】
0006359546.tif 000164
冷却されている塩化メチレン（０．１８ｍＬ）中の｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル（１０．１ｍｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（２．７μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温まで加温し、一晩にわたって撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水（２×）で洗浄した。層を分離し、有機層を濃縮した。この濃縮物に、塩化メチレン（０．２ｍＬ）、トリエチルアミン（１８ｕＬ）、および塩化メチルアンモニウム（６．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温において週末（６４時間）にわたって撹拌し、次いで、４０℃まで３時間にわたって加熱した。次いで、混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物２ｍｇ（１９％）を得た。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５６．２；実測値：３５６．１。
【０５９４】
実施例７１．  ｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［２−（１−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル
【化１６４】
0006359546.tif 000165
冷却されている塩化メチレン（０．２ｍＬ）中の｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル（８．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物に、２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ（４）−スルファニル）エタンアミン（４．７μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）（Ｄｅｏｘｉ−Ｆｌｕｏｒ）を加えた。その結果生じた混合物を室温まで加温し、一晩にわたって撹拌した。追加のＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（５ｕＬ）を加えた。６時間後に、反応物を、数滴の水でクエンチし、次いで、濃縮した。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物１．６ｍｇ（２０％）を得た。Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４５．１；実測値：３４５．０。
【０５９５】
実施例７２．  ［４−（ヒドロキシメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル
【化１６５】
0006359546.tif 000166
【０５９６】
ステップ１．  （８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）メタノール
テトラヒドリドアルミン酸リチウム（１８９ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を、約０℃において撹拌されているテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ製、０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。その結果生じた混合物を、室温までゆっくりと加温し、一晩にわたって撹拌した。Ｆｉｅｓｅｒ後処理（Ｈ２Ｏ０．２ｍＬ、１０％ＮａＯＨ０．２ｍＬ、Ｈ２Ｏ０．６ｍＬ）を行い、続いて、セライトで濾過し、濃縮して、所望の生成物０．４１ｇを得、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ９Ｈ１８ＮＯ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１８８．１；実測値：１８８．０。
【０５９７】
ステップ２．  ｛８−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル｝メタノール
イソプロピルアルコール（３．５ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２２９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、（８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）メタノール（２４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３００μＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃において一晩にわたって撹拌した。室温まで冷却した後に、水を加えると、さらなる固体が形成した。この固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物２１９ｍｇ（５６％）を得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６６．１；実測値：３６６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、４．０２−３．８４（ｍ、４Ｈ）、２．５２（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．４４（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。
【０５９８】
ステップ３．  ｛８−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル｝メタノール
メタノール（４．５ｍＬ）中の｛８−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル｝メタノール（２１９ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）の混合物に、炭素上の１０％パラジウム（７６ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｈ２（バルーン）の雰囲気下で２日間にわたって撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して、粗製の生成物０．２０ｇを得、これをさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３６．１；実測値：３３６．２。
【０５９９】
ステップ４．  ［８−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］メタノール
トルエン（３．０ｍＬ）中の｛８−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル｝メタノール（９０．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、オルトギ酸エチル（１１２μＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃において一晩にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物５０ｍｇ（５０％）を得た。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４６．１；実測値：３４６．０。
【０６００】
ステップ５．  ４−（ヒドロキシメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサノン
アセトン（５ｍＬ）中の［８−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］メタノール（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および水中３．０Ｍ塩化水素（２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温において５時間にわたって、次いで、６０℃において１時間にわたって撹拌した。冷却した後に、混合物を、２．０Ｎ  ＮａＯＨを加えることによりやや塩基性にした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲル上で、ジクロロメタン中０〜１５％ＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物５６ｍｇ（４９％）を得た。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０２．１；実測値：３０２．１。
【０６０１】
ステップ６．  ［４−（ヒドロキシメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシリデン］アセトニトリル
約０℃において撹拌されているテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のシアノメチルホスホン酸ジエチル（３８．６ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１０．５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４５ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサノン（５６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温まで加温し、一晩にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチすると、固体が形成した。この固体を濾過して、純粋な所望の生成物１８ｍｇを得た。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、濃縮して、追加の粗製の生成物３９ｍｇを得た。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２５．１；実測値：３２５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５９−２．２９（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０６０２】
ステップ７．  ［４−（ヒドロキシメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル
メタノール（０．６ｍＬ）中の［４−（ヒドロキシメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシリデン］アセトニトリル（１８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（５．９ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（バルーン）の雰囲気下で４．５時間にわたって撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、２種の異性体を得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μＭ；流速３ｍＬ／分；注入体積２μＬ；３分で２〜８０％Ｂの勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを含有する水、Ｂ＝アセトニトリル））：第１のピークの保持時間１．０５分、Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２７．１；実測値：３２７．０。第２のピークの保持時間１．１３分、Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２７．１；実測値：３２７．０。
【０６０３】
実施例７３．  ｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［２−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル
【化１６６】
0006359546.tif 000167
【０６０４】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート
メタノール（６０ｍＬ）中の｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルアセテート（実施例１９、ステップ５から）（３．４７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（１．４ｇ）をＨ２バルーン下で室温において２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水中１．０Ｍ水酸化ナトリウム（１２ｍＬ）で処理した。４時間にわたって撹拌した後に、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（０．７７ｇ、２６％）を得た。Ｃ６Ｈ１４ＮＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ−１００＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１３２．１；実測値：１３２．１。
【０６０５】
ステップ２．  ｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルメタンスルホネート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（３３１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、０℃において、塩化メタンスルホニル（０．２２２ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃において１時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出）、所望の生成物（０．３８ｇ、８６％）を得た。Ｃ８Ｈ１６ＮＯ６ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２５４．１；実測値：２５４．０。
【０６０６】
ステップ３．  ［（５Ｓ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の｛（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝メチルメタンスルホネート（３０８ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において一晩にわたって撹拌した。室温まで冷却した後に、混合物を酢酸エチルとブラインとに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、シアノ中間体を得た。ジクロロメタン（４ｍＬ）中のこの中間体の溶液を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、混合物を室温において２時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮して、所望の生成物をＨＣｌ塩（４２ｍｇ、３０％）として得た。Ｃ７Ｈ１３Ｎ２ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１４１．１；実測値：１４１．１。
【０６０７】
ステップ４．  ｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリルおよび｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル
イソプロピルアルコール（１３ｍＬ）中の７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１．１８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、［（５Ｓ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリルヒドロクロリド（１．０１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を５０℃において一晩にわたって加熱した。溶媒を除去し、固体をジクロロメタンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（２０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）、２つの画分を得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５ｕＭ、注入体積２ｕＬおよび流速３ｍＬ／分、３分で２〜８０％Ｂの勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを含有する水；Ｂ＝アセトニトリル））：第１の画分の保持時間１．７１５分、Ｃ１４Ｈ１５Ｎ４Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１９．１；実測値：３１９．１；第２の画分の保持時間１．５６１分、Ｃ１４Ｈ１５Ｎ４Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１９．１；実測値：３１９．１。
【０６０８】
ステップ５．  ｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル
メタノール（１５ｍＬ）中の｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル（７１２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）（直前のステップからの第１の画分）および炭素上の１０％パラジウム（３６０ｍｇ）を、室温において２時間にわたってＨ２のバルーン圧力に掛けた。反応混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（１５％メタノール／ジクロロメタン）、所望の生成物（６０４ｍｇ、９４％）を得た。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８９．１；実測値：２８９．０。
【０６０９】
ステップ６．  ｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［２−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−シアノアセトアミド（８０．８ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（１８１ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）の混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノール（０．６ｍＬ）に溶かし、エタノール（２ｍＬ）中の｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル（８５．０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その結果生じた混合物を５５℃において一晩にわたって撹拌した。反応物を室温まで冷却し、固体を濾過した。濾液を分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ５ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３８．１；実測値：３３８．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）  δ  ９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０６１０】
実施例７４．  ｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル
【化１６７】
0006359546.tif 000168
【０６１１】
ステップ１．  ｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル
この化合物を、実施例７３、ステップ５において記載した手順に従って、出発物質として｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル（実施例７３、ステップ４からの画分２）を｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリルの代わりに使用して調製した。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８９．１；実測値：２８９．０。
【０６１２】
ステップ２．  ｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル
この化合物を、実施例７３、ステップ６において記載した手順に従って、出発物質として｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリルを｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリルの代わりに使用して調製した。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ５ＯＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３８．１；実測値：３３８．３。
【０６１３】
実施例７５．  Ｎ−［（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド
【化１６８】
0006359546.tif 000169
【０６１４】
ステップ１．  （１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（アジドメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（５．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃において一晩にわたって撹拌した。室温まで冷却した後に、混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（１２ｍｇ、６５％）を得た。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ６Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５９．１；実測値：３５９．０。
【０６１５】
ステップ２．  （１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール
メタノール（０．２ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（アジドメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（５．７ｍｇ）を加えた。その結果生じた混合物を、Ｈ２バルーン下で一晩にわたって撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物（１１ｍｇ、９９％）を得た。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３３．１；実測値：３３３．１。
【０６１６】
ステップ３．  Ｎ−［（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド
メタノール（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール（１１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２．８μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間にわたって撹拌した後に、もう１当量の塩化メタンスルホニルを加えた。２０分間にわたって撹拌した後に、反応溶液をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（５ｍｇ、３７％）を得た。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｓ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１１．１；実測値：４１１．１。
【０６１７】
実施例７６．  イソプロピル［（（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］カルバメート
【化１６９】
0006359546.tif 000170
塩化メチレン（１ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛１−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝エタノール（１１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中１．０Ｍクロロギ酸イソプロピル（３９μＬ）を加えた。混合物を室温において１時間にわたって撹拌し、次いで、乾燥するまでストリッピングし、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で３０ｍＬ／分の流速で溶出）、所望の生成物（０．９ｍｇ、７％）を得た。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１９．２；実測値：４１９．０。
【０６１８】
実施例７７．  ［トランス−４−（８−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］ピリミジン−９−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル
【化１７０】
0006359546.tif 000171
【０６１９】
ステップ１．  ４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール
ＴＨＦ（１５８ｍＬ）中のテトラヒドリドアルミン酸リチウム（３．１１ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃において、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（９．４０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３０分間にわたって同じ温度において撹拌した後に、反応物を、滴下の水（１０ｍＬ）、次いで、１５％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）でクエンチした。１０分間にわたって撹拌した後に、反応混合物をセライトパッドで濾過し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（０〜１００％酢酸エチル／ｈｅｘ）、所望の生成物を白色の固体（６．９ｇ、９７％）として得た。
【０６２０】
ステップ２．  （シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートおよび（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
ジクロロメタン（４００ｍＬ）およびピリジン（１０．６ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）中の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール（６．８０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４１０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において一晩にわたって撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出）、２つの画分を得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５ｕＭ、注入体積２ｕＬおよび流速３ｍＬ／分、３分で２〜８０％Ｂの勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを含有する水；Ｂ＝アセトニトリル））：第１の画分の保持時間２．３１９分、Ｃ１４Ｈ２１Ｏ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８５．１；実測値：２８５．０；１Ｈ  ＮＭＲ  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
第２の画分の保持時間２．２２２分、Ｃ１４Ｈ２１Ｏ４ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８５．１；実測値：２８５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．１４−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．４５−１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．０９−０．８７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０６２１】
ステップ３．  （シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトニトリル
（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（６．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）（直前のステップからの第１の画分）、シアン化ナトリウム（１．４３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（８６ｍＬ）の混合物を８０℃において１時間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後に、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水性層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出）、所望の生成物（２．５ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．０７（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。
【０６２２】
ステップ４．（トランス−４−ヨードシクロヘキシル）アセトニトリル
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトニトリル（２．５０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃において、１Ｈ−イミダゾール（１．４７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．６５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、続いて、ヨウ素（５．４７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を複数回に分けて、４５分間かけて加えた。その結果生じた懸濁液を室温まで段階的に加温した。室温において一晩にわたって撹拌した後に、混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物を白色の固体（１．０ｇ、２２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０４（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０６２３】
ステップ５．  ［トランス−４−（８−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］ピリミジン−９−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル
磁気撹拌棒およびゴム製隔膜を備えたマイクロ波管に、塩化リチウム（４４．９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を装入した。このバイアルを１４０℃において１０分間にわたって高真空下で加熱し、室温まで冷却した後に、窒素を充填した。亜鉛（６９．３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを１４０℃において１０分間にわたって高真空下で加熱し、窒素を充填した。室温まで冷却した後に、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）および１，２−ジブロモエタン（３．４μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、シリンジにより加えた。混合物を６０℃において１０分間にわたって加熱し、次いで、室温まで冷却した。ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のクロロトリメチルシラン（０．９９μＬ、０．００７８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１．０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃において１０分間にわたって撹拌し、室温まで冷却した。次いで、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の（トランス−４−ヨードシクロヘキシル）アセトニトリル（１３２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃において一晩にわたって撹拌した。トルエン（０．２ｍＬ）中の９−ブロモ−８−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］ピリミジン（８０．２ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（２９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加えた。このバイアルを高真空下で排気し、窒素を充填した。混合物を０℃まで冷却し、亜鉛試薬を、シリンジによりゆっくりと加えた。添加した後に、反応物を６０℃まで一晩にわたって加熱し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とに分配した。層を分離し、水性層を、酢酸エチル（２回）でさらに抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、分取ＬＣＭＳで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル／水の勾配で６０ｍＬ／分の流速で溶出）、無色の固体（５．３ｍｇ、５．７％）を得た。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４ＳのＬＣＭＳ計算値（볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯鎼볯醼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯醼볯醼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼†듎†볯躼볯隼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯趽胣醼볯覼胣銼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯鎼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯趽胣銼볯覼胣醼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽胣閼볯覼胣醼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯躼뷯邽뷯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯₎ꆃ菣ꮃ볯袼菣ꦃ菣릂裢钼裢鮽볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽苣꾂菣颃苣랂菣覼菣膃菣붼苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌶㤵㐵⸶楴≦〾〰㌶㤵㐵⸶楴쉦゠〰㜱㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣醼볯₎钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼뷯袃菣뎃苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃菣膃苣躃볯鎼볯銼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯랂苣궃菣궂苣ꮃ뷯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ†苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣袼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃菣膃苣躃볯鎼볯銼裢芽볯钃菣뢂菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣뮼볯袃菣뎃苣銈볯銈苣龃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯钼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣馼볯莄臣誁臣ꚁ볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣膀臣꺁뗧鲞铧颁臣议룦銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣袼볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯躼볯銼뷯膀볯鞼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯꺁볯ꎼ볯뎼꣨鞮胥袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯钼볯鞼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯鞼볯邼胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯躼†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鮽菣ꦃ菣릂裢钼裢뮼볯隼裢ꊂ菣躃菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼苣龃菣붼苣꾂菣颃苣랂菣鶽菣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲 ꆃ苣躃菣ꮃ볯鎼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼뷯袃菣뎃苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃菣膃苣躃볯鎼볯銼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯랂苣궃菣궂苣ꮃ뷯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苧ꂴ룤꺁볯邼볯醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯邼볯螽볯꺁럦袐觧銂胣뒰듧꺁菣ꮃ菣뎃鳥鮊룤ꞁ껥ꦸ臣誁臣ꚁ볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ냦ꂴ賥鞁臣芀럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯躼볯螽胣醼볯邼볯覼苣鞾胣鎁苣銂臣꺁臣뺁곦꺁苣蚃菣鞃臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼臣겼볯궼볯袨껧ꒀ볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣鎼볯₎钽뷯銽뷯銈菣膃菣뮼볯袃菣뎃苣銈볯銈뷯銼裢뮼볯醼볯覼裢醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣붼裢醼볯銈苣龃菣뺂볯钼볯閼裢蒽볯膃苣躃볯鎼볯銼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ†볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣뎃苣龃菣袼볯躼볯馼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣蚃菣ꦃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ藩袃菣ꢂ菣ꮃ苣궂苣讃苣ꂃ볯邼볯隼볯螽胣鎼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣誁臣ꚁ볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣膀껦ꎸ苣ꢂ苣躃菣ꮃ볯銼볯钼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣膀苣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鮽菣ꦃ菣릂裢钼裢뮼볯隼裢ꊂ菣躃菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼苣龃菣붼苣꾂菣颃苣랂菣鶽菣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯邼볯鎼볯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣颼볯莄臣誁臣ꚁ볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁ볯邼胣醼볯薼菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣覼胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯躼볯醼뷯膀볯醼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺁볯ꎼ볯뎼꣨鞮胥袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯钼볯醼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯醼볯醼胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯躼†볯醼볯覼裢醼裢鮽볯銈볯袃菣뎃苣銈볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼苣꾂菣颃苣랂菣붼裢醼볯銈苣龃菣뺂볯钼볯閼裢蒽볯膃苣躃볯鎼볯銼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꢂ苣躃菣ꮃ菣릂볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯袼ꇥ覼戼㹲 뮼볯袃菣뎃苣銈볯銈뷯銼裢뮼볯醼볯覼裢醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣붼裢醼볯銈苣龃菣뺂볯钼볯閼裢蒽볯膃苣躃볯鎼볯銼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂胣꒮룦ꮁ臣蒁臣醼駦鎖臣辂臣ꎁ臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼뷯겼볯궸臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯躼볯趽볯膀볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂매ꖇ臣讂臣ꞁ苣袃菣莃菣뎃苣鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뒼볯ꆼꇥ袼볯躼볯閼뷯膀볯馼볯覼臣鞁臣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯꺁볯ꎼ볯뎼꣨鞮胥袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯鎼볯醼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯醼볯邼胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯躼†菣膃菣뮼볯袃菣뎃苣銈볯銈뷯銼裢뮼볯醼볯覼裢醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣붼裢醼볯銈苣龃菣뺂볯钼볯閼裢蒽볯膃苣躃볯鎼볯銼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ†ꇥ隌菣膃菣뎃볯醼뷯겼볯궸臣袼볯늼볯銈볯銈뷯醼裢뮼菣ꦃ菣릂裢钼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣뾂菣벃菣鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣覼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀苣궃菣꺂藩ꆃ菣ꮃ볯銼볯隼볎볯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣蒁臣醼駦鎖臣辂臣ꎁ臣릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣뺹蟧馁苣뺁臣릂菣ꪃ菣钃菣낂臣膀裥随볯낼볯ꎼ臣뺲ꏨ鞁臣袼볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯躼볯薼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥覜臣讂苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦꺁该超臣隼볯趽볯込裥꺁뗦龀臣뚺蟥覼胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯躼볯趽뷯膀볯鎼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺁볯ꎼ볯뎼꣨鞮胥袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯鎼볯馼볯銼볯龮룦ꒀ볯鎼볯馼볯邼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢胣閼볯邼볯ꢼ뷯覼볯캚₴颼볯馼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯銼볯醼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鞼볯隼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯閼볯閼볯骽볯膀볯躼볯钼볯醼볯膀뷯覼胣閼볯颼볯袼볯ꢼ胣芽뷯ₒ鎽볯膀볯躼볯颼볯醼볯膀뷯覼胣钼볯馼볯袼볯ꢼ胣芽뷯ₒ鎽볯膀볯躼볯钼볯鎼볯膀뷯覼胣銼볯馼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯颼볯銼볯膀뷯覼胣銼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯钼볯膀뷯覼胣醼볯鞼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯閼볯鎼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣醼볯銼볯袼볯ꢼ胣趽볯邽뷯趽胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鞼볯躼†볯銈볯袼菣ꦃ菣릂裢钼裢鮽볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽苣꾂菣颃苣랂菣覼菣膃菣붼苣뮂菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌶㤵㐵⸶楴≦〾〰㌶㤵㐵⸶楴쉦゠〰㜱㰳愯㰾䐯噉ਾ 뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼뷯겼볯궸臣袼볯늼볯銈볯銈뷯醼裢뮼菣ꦃ菣릂裢钼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣뾂菣벃菣鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣覼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯캎겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꆄ냦ꊅ藩袼볯躼볯캐겼胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣誁臣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