(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
約２９．１、４０．８、１０１．１、１０２．６、１１３．０、１１７．５、１２１．０、１２５．１、１２８．４、１３２．０、１３７．９、１４３．５、１４５．０および１５８．６ｐｐｍの炭素−１３  ＣＰＭＡＳ固相ＮＭＲピークを特徴とする、３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルの無水結晶。
【請求項２】
約９．８、４．９および４．１オングストロームのｄ−スペーシングに対応する、ｘ線粉末回折、Ｃｕ  Ｋアルファ、ピークを特徴とし、約５．５、４．４および３．８オングストロームのｄ−スペーシングに対応する、ｘ線粉末回折、Ｃｕ  Ｋアルファ、ピークをさらに特徴とする、請求項１に記載の３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルの無水結晶。
【請求項３】
約９．８、５．５、４．９、４．４、４．１および３．８オングストロームのｄ−スペーシングに対応する、ｘ線粉末回折、Ｃｕ  Ｋアルファ、ピークを特徴とし、約７．８、６．７および２．７オングストロームのｄ−スペーシングに対応する、ｘ線粉末回折、Ｃｕ  Ｋアルファ、ピークをさらに特徴とする、請求項２に記載の３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルの無水結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と名付けられたレトロウイルス、特に１型（ＨＩＶ−１）および２型（ＨＩＶ−２）ＨＩＶとして知られる株は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）として知られる免疫抑制疾患と病因学的に関連付けられている。ＨＩＶ血清反応陽性者は、最初は無症候性であるが、一般的にはＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）を発症し、その後ＡＩＤＳとなる。罹患者は重篤な免疫抑制を呈し、これにより消耗性で最終的に死に至る日和見感染に非常に罹患し易くなる。宿主細胞によるＨＩＶの複製には、ウイルスゲノムの宿主細胞ＤＮＡへの統合が必要である。ＨＩＶはレトロウイルスなので、ＨＩＶ複製サイクルには、逆転写酵素（ＲＴ）として知られる酵素を介したウイルスＲＮＡゲノムのＤＮＡへの転写が必要である。
【０００２】
逆転写酵素は、３種類の既知の酵素性機能を有し：この酵素は、ＲＮＡ−依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、ＤＮＡ−依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用する。ＲＮＡ−依存性ＤＮＡポリメラーゼとしてのその役割において、ＲＴは、ウイルスＲＮＡの１本鎖ＤＮＡコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして、ＲＴは、元のウイルスＲＮＡを破壊し、元のＲＮＡからちょうど生成したばかりのＤＮＡを解放する。およびＤＮＡ−依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、ＲＴは、第一のＤＮＡ鎖を鋳型として使用して第二の相補的ＤＮＡ鎖を生成させる。この２本の鎖は、２本鎖ＤＮＡを形成し、これがインテグラーゼ酵素によって宿主細胞のゲノムに統合される。
【０００３】
ＨＩＶ  ＲＴの酵素性機能を阻害する化合物は、感染細胞におけるＨＩＶ複製を阻害することが知られている。これらの化合物は、ヒトにおけるＨＩＶ感染の予防または処置において有用である。ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳを処置することにおける用途について承認されている化合物の中には、ＲＴ阻害剤３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、アバカビル、エムトリシタビンおよびテノホビルがある。
【０００４】
ＲＴ阻害剤３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルおよびこれを作製するための方法は、２０１１年１０月６日公開の国際公開第２０１１／１２０１３３号および２０１１年１０月６日公開の米国特許出願公開第２０１１／０２４５２９６号で説明されており、両者ともそれらの全体において参照により本明細書によって組み込まれる。本発明は、無水３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（「化合物Ａ」）の新規結晶形態を対象とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１２０１３３号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１１／０２４５２９６号明細書
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、無水３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルの新規結晶形態を対象とする。
【０００７】
付属の図面と関連付けて本発明を説明する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、化合物Ａの結晶性無水物Ｉ型のＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）である。
【図２】図２は、化合物Ａの結晶性無水物Ｉ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【図３】図３は、化合物Ａの結晶性無水物Ｉ型のＣ−１３交差偏光およびマジック角試料回転（ＣＰＭＡＳ）固相ＮＭＲスペクトルである。
【図４】図４は、化合物Ａの結晶性無水物ＩＩ型のＸＲＰＤである。
【図５】図５は、化合物Ａの結晶性無水物ＩＩ型のＤＳＣ曲線である。
【図６】図６は、化合物Ａの結晶性無水物ＩＩ型のＣ−１３  ＣＰＭＡＳ固相ＮＭＲスペクトルである。
【図７】図７は、化合物Ａの非晶形のＣ−１３  ＣＰＭＡＳ固相ＮＭＲスペクトルである。
【図８】図８は、ＤＭＡｃ／水中の化合物Ａ無水物ＩＩ型結晶を示す。
【図９】図９は、ＮＭＰ／ＥｔＯＨ中の化合物Ａ無水物Ｉ型結晶を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
「化合物Ａ」は、本明細書中で使用される場合、化学名３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルおよび次の化学構造を有する化合物を指す。
【化１】
0006387349.tif 000002
【００１０】
化合物Ａの産生およびＨＩＶ逆転写酵素阻害能は、２０１１年１０月６日公開の国際公開第２０１１／１２０１３３号および２０１１年１０月６日公開の米国特許出願公開第２０１１／０２４５２９６号で説明されており、両者ともそれらの全体において参照により本明細書によって組み込まれる。化合物Ａは、ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス感染の処置に有用である。Ｉ型およびＩＩ型と呼ばれる化合物Ａの結晶性無水物形態および非晶形が本明細書中で記載される。
【００１１】
本発明の実施形態は、下記で定められるような特徴の１以上を有する式Ａの化合物の無水物ＩＩ型を対象とする。別の実施形態において、式Ａの化合物の無水物ＩＩ型は、実質的に純粋な形態である。「実質的に純粋」という用語は、実質的に他の形態を含まない特定の形態を意味する。一実施形態において、本発明は、少なくとも９５％純粋である式Ａの化合物の無水物ＩＩ型を包含する。別の実施形態において、本発明は、９０から９５％純粋である式Ａの化合物の無水物ＩＩ型を包含する。別の実施形態において、本発明は、８０から９５％純粋である式Ａの化合物の無水物ＩＩ型を包含する。別の実施形態において、本発明は、７０から９５％純粋である式Ａの化合物の無水物ＩＩ型を包含する。
【００１２】
物理学的特徴評価法の説明
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、炭素−１３固相ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のうち１以上によって、化合物Ａの結晶性無水物ＩおよびＩＩ型および非晶形の特徴を調べた。
【００１３】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
分子構造、結晶性および多形性の特徴評価を行うために、Ｘ線粉末回折実験が広く使用されている。ＰＷ３０４０／６０コンソール付きのＰｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システム上で化合物ＡのＩ型、ＩＩ型および非晶形のＸ線粉末回折パターンを生成させた。線源としてＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線チューブＫ−アルファ線を使用した。ｄ−スペーシングの目的に対して、「約」という用語は±０．１オングストロームを意味する。
【００１４】
固相ＮＭＲ
Ｂｒｕｋｅｒ  ４ｍｍ  ＨＸＹ三重共鳴ＣＰＭＡＳプローブを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００  ４００ＭＨｚ機器上で炭素−１３交差偏光およびマジック角試料回転（ＣＰＭＡＳ）スペクトルを記録した。３ｍｓの接触時間、１３ｋＨｚのＭＡＳ速度および６４秒のパルス遅延で、陽子／炭素−１３変動振幅交差偏光（ＶＡＣＰ）を利用して炭素−１３スペクトルを収集した。π／２パルスおよびＣＰ  Ｂｒｕｋｅｒ  ｒａｍｐ．１００ランプに対してそれぞれ、１００ｋＨｚおよび８３ｋＨｚの陽子出力を使用した。炭素−１３ＣＰパルス電力を最大シグナルに対して調整した。４．６μｓのπパルスを用いてデータ収集中に１００ｋＨｚでのＳＰＩＮＡＬ６４減結合を適用した。フーリエ変換および位相補正前に炭素−１３スペクトルに３０Ｈｚの線幅拡大を適用した。炭素−１３化学シフトは、第二の参照物としてグリシンのカルボニル炭素（１７６．７ｐｐｍ．）を用いてＴＭＳスケールで報告する。固相ＮＭＲの目的に対して、「約」という用語は±０．１ｐｐｍを意味する。
【００１５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ２９１０または同等の装置を用いてＤＳＣデータを得た。２から６ｍｇの間の重量の試料を開放パンに測り取る。熱量計セル中の試料位置にこのパンを置く。参照位置に空のパンを置く。熱量計セルを閉じ、窒素気流をセルに通過させる。およそ３５０℃の温度まで１０℃／分の加熱速度で試料を加熱するように、加熱プログラムを設定する。操作が完了したら、システムソフトウェア中のＤＳＣ分析プログラムを用いてデータを分析する。吸熱が観察される温度範囲の上下であるベースラインの温度点の間で、観測される吸熱および発熱を積分する。報告されたデータは、開始温度、ピーク温度およびエンタルピーである。
【００１６】
化合物Ａ結晶性無水物Ｉ型の物理学的特徴評価
Ｘ線粉末回折
図１は、化合物Ａの結晶性無水物Ｉ型の特徴的なＸ線回折パターンを示す。結晶性無水物Ｉ型に対する特徴的な反射および対応するｄ−スペーシングを表１で与える。化合物Ａの無水物Ｉ型は、約９．１、５．３，および５．０オングストロームのｄ−スペーシングに対応する特徴的な回折ピークを示した。化合物Ａの無水物Ｉ型は、約８．３、７．１および３．５オングストロームのｄ−スペーシングによりさらに特徴付けられた。化合物Ａの無水物Ｉ型は、約４．８および３．０オングストロームのｄ−スペーシングによりまたさらに特徴付けられた。
【００１７】
表１：結晶性無水物Ｉ型に対する特徴的な反射および対応するｄ−スペーシング
【表１】
0006387349.tif 000003
0006387349.tif 000004
【００１８】
示差走査熱量測定
図２は、化合物Ａの結晶性無水物Ｉ型の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。試料に対するＤＳＣプロットは、２８０．８℃の開始温度、２８３．５℃のピーク最大値および１２４．０Ｊ／ｇのエンタルピー変化の吸熱を示す。
【００１９】
固相ＮＭＲ
図３は、化合物Ａの結晶性無水物Ｉ型に対する炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ｓｓＮＭＲスペクトルを示す。特徴的ピークが約２７．５、３８．６、９９．８、１１４．２、１１９．９、１２９．７、１３１．３、１３５．５、１３８．９、１４１．１、１４４．４、１５６．４および１５７．６ｐｐｍで観察される。
【００２０】
化合物Ａ結晶性無水物ＩＩ型の物理学的特徴評価
Ｘ線粉末回折
図４は、化合物Ａの結晶性無水物ＩＩ型の特徴的なＸ線回折パターンを示す。化合物Ａの結晶性無水物ＩＩ型に対する特徴的な反射および対応するｄ−スペーシングを表２で与える。化合物Ａの無水物ＩＩ型は、約９．８、４．９および４．１オングストロームのｄ−スペーシングに対応する特徴的な回折ピークを示した。化合物Ａの無水物ＩＩ型は、５．５、４．４および３．８オングストロームのｄ−スペーシングによりさらに特徴付けられた。化合物Ａの無水物ＩＩ型は、７．８、６．７および２．７オングストロームのｄ−スペーシングによりまたさらに特徴付けられた。
【００２１】
本発明の実施形態は、表２で定められるピークのうち何れか３以上を有する化合物Ａの結晶性無水物ＩＩ型を包含する。本発明の別の実施形態は、表２で定められるピークのうち何れか６以上を有する化合物Ａの結晶性無水物ＩＩ型を包含する。本発明の別の実施形態は、表２で定められる全ピークを有する化合物Ａの結晶性無水物ＩＩ型を包含する。
【００２２】
表２：結晶性無水物ＩＩ型に対する、特徴的な反射および対応するｄ−スペーシング
【表２】
0006387349.tif 000005
【００２３】
示差走査熱量測定
図５は、化合物Ａの結晶性無水物ＩＩ型の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。化合物Ａの結晶性無水物ＩＩ型に対するＤＳＣ曲線は、無水物ＩＩ型から無水物Ｉ型への多形変換に起因する、２３０．８℃の開始温度、２４５．２℃のピーク最大値および３．７Ｊ／ｇのエンタルピー変化を有する吸熱と、無水物Ｉ型の溶融に起因する、２８３．１℃の開始温度、２８４．８℃のピーク最大値および１３５．９Ｊ／ｇのエンタルピー変化を有する第二の溶融吸熱を示す。
【００２４】
固相ＮＭＲ
図６は、化合物Ａの結晶性無水物ＩＩ型に対する炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ｓｓＮＭＲスペクトルを示す。特徴的ピークが約２９．１、４０．８、１０１．１、１０２．６、１１３．０、１１７．５、１２１．０、１２５．１、１２８．４、１３２．０、１３７．９、１４３．５、１４５．０および１５８．６ｐｐｍで観察される。
【００２５】
結晶性無水物ＩおよびＩＩ型の相対的熱力学的安定性
無水物ＩおよびＩＩ型の相対的安定性を判定するために、競合的スラリー実験を行った。無水物ＩＩ型は、５℃から７０℃の間で無水物Ｉ型よりも熱力学的に安定であることが分かった。７０℃から８０℃の間で相対的安定性が逆転し、８０℃で無水物Ｉ型が無水物ＩＩ型よりも熱力学的に安定になる。
【００２６】
薬物ＡＰＩの最も熱力学的に安定な結晶形態は、薬物のインビボ性能および有効性を変化させ得る、保管および／または保存可能期間中の変質を回避することが一般的に所望される。
【００２７】
化合物Ａ非晶形の物理学的特徴評価
固相ＮＭＲ
図７は、非晶形に対する炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ｓｓＮＭＲスペクトルを示す。スペクトルは、約２７．６、４４．０、１０１．４、１１８．１、１２６．１、１３４．６、１４１．７および１５７．４ｐｐｍで広いピークを示し、これは物質の非晶質性に特徴的である。
【００２８】
調製の方法
化合物Ａの無水物Ｉ型（「ＡＨＩ」）および無水物ＩＩ型（「ＡＨＩＩ」）は、約６０から７０℃の遷移温度を有する互変性の多形体である。室温で、ＡＨＩＩはより熱力学的に安定であるが、ＡＨＩが速度論的に好ましく、溶液中でのＡＨＩからＡＨＩＩへの変換速度は一般的な加工条件下で非常に遅い。
【００２９】
両型とも、７５ｍｇ／ｍＬでジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−ピロリジノン（ＮＭＰ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性溶媒中で良好な溶解度（２０から２５℃で＞１００ｍｇ／ｍＬ）を有する。化合物Ａは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および水の混合液中で溶解度がより低く、その溶解性は温度依存的であり、そのため、ＴＨＦ／水は、非晶質相を生成する噴霧乾燥工程に対する理想的な候補となる。化合物Ａは、アルコールおよびエステルなどの他の有機溶媒中で難溶性であり、水（２０から２５℃で＜１０μｇ／ｍＬ）および炭化水素中で溶解性に乏しい。したがって、これらの溶媒は、溶解度を低下させることによって溶液からのＡＰＩの析出を促進するために「逆溶媒」として作用し得る。
【００３０】
結果的に、ＤＭＡｃ／水、ＮＭＰ／エタノール（ＥｔＯＨ）およびＮＭＰ／水などの溶媒／逆溶媒の組み合わせ中で化合物Ａは容易に結晶化する。不純物排除能が高いゆえにＥｔＯＨが好ましく、一方、水は、低ＡＰＩ溶解度ゆえに高い生成率および回収率のために好ましい。第一に適切な種晶およびバッチ温度の選択、第二に（溶媒組成の調整を介した）溶解度／過飽和の調節および（溶媒充填速度またはバッチ冷却速度を調整することを介した）過飽和除去速度の調節を通じて、結晶形態が制御される。粒径などの物理学的特性は、種晶サイズおよび種晶量の操作によって、およびまた乾式または湿式粉砕工程によっても制御され得る。
【００３１】
ＮＭＰ／ＥｔＯＨ中での種晶添加を行うセミバッチ（順添加）結晶化工程によりＡＨＩが生成され得る。ＡＰＩを高温でＮＭＰ中で溶解させ、＞７０℃に冷却し、適切なシーディング組成（ｓｅｅｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）に到達させるためにＥｔＯＨを加える間、等温的に保持する。種晶としてＡＨＩ固形物を加え、＞７０℃での熟成後、バッチが周囲温度まで冷却される前に、追加のＥｔＯＨを等温的に加える。この結晶化の例については実施例５を参照。
【００３２】
ＡＨＩは、ＮＭＰ／水中での種晶添加を行うセミバッチ工程によって生成され得、この場合、ＮＭＰ中に溶解するＡＰＩに水を加え、適切なシードポイント（ｓｅｅｄ  ｐｏｉｎｔ）に到達させる。ＡＨＩ固形物を種晶として導入後、少しずつ追加の水を加え、結晶化を完遂させる。
【００３３】
様々な方法によって様々な溶媒混合液中でＡＨＩＩを生成させ得る。セミバッチ工程において、化合物Ａを＜６０℃でＮＭＰ中で溶解させ、ＥｔＯＨを添加し、適切なシードポイント（ｓｅｅｄ  ｐｏｉｎｔ）に到達させる。ＡＨＩＩ種晶固形物を加え、バッチを熟成させ、続いてさらにＥｔＯＨを加える。
【００３４】
ＮＭＰ／ＥｔＯＨおよびＤＭＡｃ／水などの溶媒混合液中での半連続結晶化によってもＡＨＩＩを生成させ得る。ある１つの例において、ＤＭＡｃ／水の混合液にＡＨＩＩ種晶固形物を加え、種スラリーを生成させる。次いで、適切な溶媒組成を維持しながら、ＤＭＡｃ中の溶解ＡＰＩおよび水を同時に種スラリーに加える。回収率を向上させるために、追加の水を加えて溶液から化合物Ａを析出させ得る。この工程の別の例において、ＮＭＰおよびＥｔＯＨが、溶媒および逆溶媒としてそれぞれＤＭＡｃおよび水に取って代わる。この結晶化の例については、ＤＭＡｃ／水に関して実施例５を参照。
【００３５】
粒径調節のために、（乾式）ジェットミルによってＡＨＩＩを粉砕し得る。加熱／冷却アニーリングサイクルによって、乾式粉砕中に生成される非晶質内容物を結晶相に変換し戻し得る。ＡＨＩもまたジェットミル粉砕され得る。
【００３６】
ＡＨＩＩ結晶はまた、媒体（ボール）ミルにより湿式粉砕され得る。
【００３７】
［実施例１］
ＡＨＩ
２０１１年１０月６日に公開された国際公開第２０１１／１２０１３３号および２０１１年１０月６日公開の米国特許出願公開２０１１／０２４５２９６号に記載の手順に従い、式Ａの化合物の無水物Ｉ型を得た。
【００３８】
［実施例２］
ＡＨＩＩの最初の観測
１０ｍｇの化合物Ａ無水物Ｉ型に１ｍＬの３：１（ｖ：ｖ）エタノール：トルエンを添加した。４０℃で６時間、混合物を撹拌した。次に、混合物を５５℃でろ過した。周囲条件で３日間かけてろ液溶液を蒸発させ、次いで全溶媒が除去されるまで窒素ガス下で蒸発させた。蒸発後の単離固形物が交差偏光下で複屈折性であることが観察された。Ｘ線粉末回折によって単離固形物を分析し、特有のＸＲＰＤパターンを有することが観察された。式Ａの化合物のこの新しい結晶形態を無水物ＩＩ型と名付けた。
【００３９】
［実施例３］
ＡＨＩ結晶化のための工程の説明
ｃａ．３５０ｍｇ／ｍＬ濃度で、ｃａ．８０から９５℃の高温で、晶析装置容器中で１ＬのＮＭＰ中に３５０ｇの化合物Ａ固形物を溶解させる。バッチ溶液を７５℃に冷却し、３０分かけて０．１２５ＬのＥｔＯＨを加えて、シードポイント（ｓｅｅｄ  ｐｏｉｎｔ）溶媒組成８：１  ｖ：ｖ  ＮＭＰ：ＥｔＯＨに到達させる。３．５から１７．５ｇ（１から５ｗｔ％固形物ベース）のＡＨＩ固形物を種晶として晶析装置に加え、７５℃で１時間熟成させる。バッチをずっと７０から７５℃に維持しながら、約２．８７５から３．８７５ＬのＥｔＯＨを容器に８から１２時間かけて加えて、３：１  ｖ：ｖから４：１  ｖ：ｖ  ＥｔＯＨ：ＮＭＰの間の溶媒組成に到達させる。次に、５時間かけて２０から２５℃にバッチを冷却し、ろ過し、少なくとも３．５リットル（１０Ｌ／ｋｇ）のＥｔＯＨで洗浄し、残りのＮＭＰを固形物表面から除去する。窒素スイープとともに４０から６０℃で真空下で湿潤ケーキを乾燥させ、ＸＲＤを使用してＡＨＩ型を確認する。
【００４０】
［実施例４］
ＡＨＩＩ結晶化のための工程の説明
全操作を約２０から約２５℃の室温で行う。１５０グラムの化合物Ａ固形物を１リットルのＤＭＡｃ中で約１５０ｇ／ｍＬ濃度で溶解し、バッチ濃縮溶液を生成させる。別個に、３：１  ｖ：ｖ比でＤＭＡｃおよび水を合わせてヒール液を生成させる。種結晶物としての３．７５から７．５グラム（２．５から５ｗｔ％固形物ベース）の化合物Ａ  ＡＨＩＩ固形物とともに０．２Ｌの３：１  ｖ：ｖ  ＤＭＡｃ：水溶液を晶析装置容器に加えて、「ヒール（ｈｅｅｌ）スラリー」を生成させる。バッチ濃縮溶液および０．３３リットルのＤＩ水の別個ルートのものを同時に容器中のヒールスラリーにゆっくりと加えて（１２時間超の充填時間）、３：１  ｖ：ｖ  ＤＭＡｃ：水溶媒比に維持する。同時充填が完了した後、さらなる０．７７リットルのＤＩ水を約５時間かけて加えて、１：１  ｖ：ｖ  ＤＭＡｃ：水の最終バッチ：溶媒比を達成する。約１時間バッチを熟成させ、次いでろ過する。少なくとも１．５リットル（１０Ｌ／ｋｇ）のＤＩ水で湿潤ケーキを洗浄して結晶表面から残留ＤＭＡｃを除去し、次いで窒素スイープとともに約５５℃で真空下で乾燥させる。ＡＨＩＩ結晶形態を確認するためにＸＲＤを使用する。
【００４１】
［実施例５］
ＡＨＩＩ型の半連続結晶化
６０ｍＬの３：１  ｖ：ｖ  ＤＭＡｃ：水溶液を調製し、十分な化合物Ａ固形物を加えて、薄いスラリーを生成させた。室温で一晩熟成させた後、スラリーをろ過して、約７ｍｇ／ｍＬの溶解化合物Ａ入りの飽和溶液を生成させた。５００ｍＬフラスコに３：１  ｖ：ｖ  ＤＭＡｃ：水溶液を加え、オーバーヘッドスターラーを用いて２５０ｒｐｍで撹拌した。２ｇ（５ｗｔ％）の化合物Ａ  ＡＨＩＩ固形物を３：１  ｖ：ｖ  ＤＭＡｃ：水溶液に加え、室温で３０分間熟成させてヒール種晶スラリーを生成させた。
【００４２】
４０ｇの化合物Ａ固形物を２６７ｍＬのＤＭＡｃ中で室温で溶解させて、バッチ濃縮物を生成させた。バッチ濃縮物を２０時間かけて、室温で、別個の８９ｍＬのＤＩ水充填と同時に容器中のヒールスラリーに加えた。充填速度を調節して、同時充填中ずっと３：１  ｖ：ｖ  ＤＭＡｃ：水比を維持した。
【００４３】
さらなる１７８ｍＬのＤＩ水を５時間かけてバッチに加えて、１：１  ｖ：ｖ  ＤＭＡｃ：水の結晶化エンドポイント組成に到達させた。室温での熟成およびＸＲＤによるＡＨＩＩ結晶形態の確認後、バッチをろ過し、１０Ｌ／ｋｇ  ＤＩ水で洗浄した。窒素スイープとともに固形物を真空下で４５℃で乾燥させた。
【００４４】
図８は、この実施例に記載の工程により得られた化合物Ａ  ＡＨＩＩ結晶を示す。
【００４５】
［実施例６］
ＡＨＩ型のセミバッチ結晶化
オーバーヘッド撹拌により６１５ｒｐｍの撹拌速度で１２５ｍＬフラスコ中で７０℃、１３．６ｍＬ  ＮＭＰ（約３００ｍｇ／ｍＬ濃度）中で４ｇの化合物Ａ  ＡＨＩ粗製固形物を溶解させる。７０℃に温度を維持しながら、１．７ｍＬのＥｔＯＨをバッチに１５分間かけて加えた。４０ｍｇ（１ｗｔ％固形物ベース）の化合物Ａ  ＡＨＩ固形物をバッチ溶液に添加し、３０分間熟成させた。さらなる５６．３ｍＬのＥｔＯＨを７０℃で１５時間かけてバッチに加え、４：１  ｖ：ｖ  ＥｔＯＨ：ＮＭＰエンドポイント組成に到達させた。バッチを５時間かけて２０℃に冷却し、２０℃で２時間熟成させた。固形物をろ過し、約１０Ｌ／ｋｇのＥｔＯＨで洗浄し、４５℃にて真空下で乾燥させた。
【００４６】
図９は、この実施例に記載の手順により得られた化合物Ａ  ＡＨＩ結晶を示す。
【００４７】
［実施例７］
ＮＭＰ／ＥｔＯＨ系中でのＡＨＩＩのセミバッチ結晶化
５０℃で約２５０ｍｇ／ｍＬ濃度でＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中で化合物Ａ粗製固形物を溶解させる。約１５分間かけてエタノール（ＥｔＯＨ）をバッチに加えて、８：１  ｖ：ｖ  ＮＭＰ：ＥｔＯＨのシードポイント（ｓｅｅｄ  ｐｏｉｎｔ）に到達させる。バッチに５％ＡＨＩＩ種固形物を加え、種晶を入れたバッチを４５分間かけて熟成させる。１０時間かけてＥｔＯＨを加えて、１：２  ｖ：ｖ  ＮＭＰ：ＥｔＯＨに到達させる。各１：２  ｖ：ｖ  ＮＭＰ：ＥｔＯＨ結晶化エンドポイントまで５時間かけてＥｔＯＨを加える。２０℃までバッチを冷却する。固形物をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、窒素スイープとともに５５℃にて真空下で乾燥させる。
【００４８】
［実施例８］
非晶形の調製のための工程の説明
１個の２０ｍｍ径ＺｒＯ２ビーズとともにＺｒＯ２破砕チャンバーに２５０ｍｇの化合物Ａ  ＡＨＩＩ固形物を加えた。Ｒｅｔｓｃｈ  Ｔｙｐｅ  ＭＭ３０１ボールミル上で破砕チャンバーを１５Ｈｚの周波数で６０分間撹拌した。ｓｓＮＭＲによって非晶質を確認した。
【００４９】
［実施例９］
非晶形の調製のための工程の説明
１個の２０ｍｍ径のＺｒＯ２ビーズとともにＺｒＯ２破砕チャンバーに３００ｍｇの化合物Ａ  ＡＨＩＩ固形物を加えた。Ｒｅｔｓｃｈ  Ｔｙｐｅ  ＭＭ３０１ボールミル上で１５Ｈｚの周波数で６０分間、破砕チャンバーを撹拌した。ｓｓＮＭＲによって非晶質を確認した。
【００５０】
［実施例１０］
非晶形の調製のための工程の説明
１個の２０ｍｍ径のＺｒＯ２ビーズとともにＺｒＯ２破砕チャンバーに１ｇの化合物Ａ  ＡＨＩ固形物を加えた。Ｒｅｔｓｃｈ  Ｔｙｐｅ  ＭＭ３０１ボールミル上で１５Ｈｚの周波数で１２０分間、破砕チャンバーを撹拌した。ｓｓＮＭＲによって非晶質を確認した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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