(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェノフィブラート；
界面活性剤；
キャリアワックス；
フィルム形成剤；
可塑剤；
超崩壊剤；及び
場合により、追加の成分；
を含む組成物をカプセル化したカプセル。
【請求項２】
カプセルにカプセル化された組成物は、
（ａ）１０〜５０質量％のフェノフィブラート；
（ｂ）１０〜５０質量％の界面活性剤；
（ｃ）１〜３０質量％のキャリアワックス；
（ｄ）２〜４０質量％のフィルム形成剤；
（ｅ）１〜１０質量％の可塑剤；及び
（ｆ）２〜４０質量％の超崩壊剤；
を含む、請求項１に記載のカプセル。
【請求項３】
界面活性剤が、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤又はノニオン性界面活性剤から選択される一つ又はそれ以上のものである、請求項１又は２に記載のカプセル。
【請求項４】
界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、α−ヒドロ−Ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、レシチン、セチルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ＳｐａｎｓTM（ソルビタンエステル）、ＴｗｅｅｎｓTM（ポリソルベート）、クレモフォール(R)（ポリエトキシ化ひまし油）などのエトキシ化ひまし油を含むエトキシ化油、ＣａｒｂｏｗａｘTM（ポリエチレングリコール）、ＰＥＧ−８０００、ＰＥＧ−４００、ベヘン酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセリド、ポリオキシル４０硬化ひまし油、及びポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレアートからなる群より選択される、一つ又はそれ以上のものである、請求項３に記載のカプセル。
【請求項５】
キャリアワックス材料が、動物ろう、植物ろう、鉱物ろう、石油ワックス、合成ワックス、蜜ろう、鯨ろう（主成分パルミチン酸セチル）、ラノリン、カルナバワックス、カンデリラワックス、オーリクリワックス、サトウキビワックス、レタモワックス、ホホバオイル及びエピクチクラワックス、パラフィン、微結晶ワックス、ワセリン、モンタンワックス、飽和アルカンの混合物、ポリエチレンの分解からのワックス、Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｔｒｏｐｓｃｈワックス、置換アミドワックス、重合α−オレフィンのポリマー、及びソルビタンステアラートからなる群より選択される、一つ又はそれ以上のものである、請求項１又は２に記載のカプセル。
【請求項６】
フィルム形成剤が、セルロース、セルロース誘導体、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、合成又は天然ゴム、キサンタンガム、トラガントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアゴム、ローカストビーンガム、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミド、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、プルラン、豆澱粉、エンドウ豆澱粉、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カラギーナン、アルギン酸、アルギン酸の塩、カルボキシビニルポリマー、ペクチン、ペクチン誘導体、キサンタンガム、キサンタンガム誘導体、澱粉、及び澱粉誘導体からなる群より選択される、一つ又はそれ以上のものである、請求項１又は２に記載のカプセル。
【請求項７】
可塑剤が、アジペート、ベンゾエート、１，２−プロパンジオール、１，３−又は１，４−ブタンジオール、ポリプロピレングリコールのアジピン酸、酢酸又はＣ10〜Ｃ18脂肪酸とのポリエステル、ｎ−オクタノール、ｎ−デカノール、トリメリテート、ホスフェート、セバケート、アルキルスルホネート、エポキシ化亜麻仁油及び大豆油、ＤＩＮＣＨ(R)（１，２−シクロヘキサンジカルボン酸  ジイソノニルエステル：及び／又はクエン酸塩）、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコール、グリセロール、トリアセチン、脱アセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、ジエチルサラート（diethyl salate）、及びクエン酸トリエチルからなる群より選択される、一つ又はそれ以上のものである、請求項１又は２に記載のカプセル。
【請求項８】
超崩壊剤が、加工澱粉、ナトリウムカルボキシメチル澱粉、ナトリウム澱粉グリコラート；架橋ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、変性セルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、及びキトサンからなる群より選択される、一つ又はそれ以上のものである、請求項１又は２に記載のカプセル。
【請求項９】
更に崩壊剤を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載のカプセル。
【請求項１０】
更に、フェノフィブラートの味をマスクするために、又はフェノフィブラートが口腔内の舌若しくは他の表面を麻痺させることを防ぐためにコートされた、フィルムで使用されるフェノフィブラートを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のカプセル。
【請求項１１】
更に、崩壊剤、味マスキング剤、着香剤、甘味料、着色剤、酸化防止剤、キレート剤、抗菌剤、防腐剤、粘膜付着剤、及び浸透促進剤からなる群より選択される、一つ又はそれ以上の成分を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のカプセル。
【請求項１２】
フェノフィブラートの投与量を備えた請求項１〜１１のいずれか１項に記載のカプセルを作る方法であって、
（ａ）フェノフィブラート、界面活性剤及びキャリアワックス材料でホットメルトを形成すること；
（ｂ）ホットメルトを均質化し、そして該ホットメルトを水溶液に加えてフェノフィブラートの微粒子を有する水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンを形成すること；
（ｃ）Ｏ／Ｗエマルジョンを冷却し、そしてフィルム形成ポリマー及び場合により超崩壊剤を加えて、液体塊を形成すること；
（ｄ）液体塊を乾燥してフィルムを形成すること；
（ｅ）フィルムをカットしてウェーハを作成すること；
（ｆ）ウェーハから微粒子を形成すること；
（ｇ）微粒子を超崩壊剤と混合して粒子混合物を形成すること；及び
（ｈ）粒子混合物をカプセルに充填すること；
を含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本特許出願は、２０１１年１２月１４日に出願された米国仮特許出願シリアル番号第６１／５７０３８１号に優先権を主張し、この特許の開示は、その内容全体を参照することにより本明細書に組み入れられている。
【０００２】
いずれの先行の出願及びそれに引用された又はその遂行中に引用された全ての文書（「出願に引用された文書」）及び出願に引用された文書において引用され、又は参照された全ての文書、並びに本明細書に引用され、又は参照された全ての文書（「本明細書に引用された文書」）、並びに本明細書に引用された文書において引用された又は参照された全ての文書は、本明細書に又は本明細書に参照することにより組み入れられたいずれの文書に言及されたいずれの製品に対する、いずれの製造業者の指示書、説明書、製品仕様書、及び製品シートと一緒に、本明細書に参照によって組み入れられ、及び発明の実行に使用され得る。
【０００３】
なお、この出願におけるいかなる文書の引用又は識別も、そのような文書が本発明の先行技術として利用可能であることを認めることでないことに留意されたい。
【０００４】
米国食品医薬品局の生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）は、胃腸薬の吸収を予測するための指針を提供する。薬物は、溶解性及び透過性（permeability）のパラメータに基づいてＢＣＳで分類される（非特許文献１）。
【背景技術】
【０００５】
ＢＣＳクラスの境界は：
１．溶解性の境界−それは、即時放出産物の最高の用量強度（dose strength）に基づ
いている。薬物は、最高の用量強度が１〜７．５のｐＨ範囲にわたって２５０ｍＬ以下の水性媒体に可溶性であるとき、高度に溶解性があると見なされる。２５０ｍＬの容量推定値は、絶食したヒトボランティアにグラス一杯の水で製剤の投与を処方する、典型的な生物学的等価性試験のプロトコルに由来する。
その上、化合物はまた、その溶解速度により特徴付けることができ、ここで急速に溶解する化合物は、薬物物質の標識量の８５％以上が、以下の媒体中：０．１ＮのＨＣｌ又は疑似胃液又はｐＨ４．５の緩衝液及びｐＨ６．８の緩衝液又は疑似腸液、９００ｍｌ以下の容量において、ＵＳＰ溶解装置（USP Dissolution Apparatus）１を用いて１００ＲＰ
Ｍで、又は装置２を用いて５０ＲＰＭで、３０分以内に溶解する化合物である。
２．透過性の境界−それは、間接的には、ヒト内での薬物物質の吸収の程度、及び直接的には、ヒト腸管膜を横切る物質移動の速度の測定に基づいている。あるいは、ヒト内での薬物吸収を予測することができる薬物吸収システムの予測可能な非ヒトシステムを使用することもできる（生体外培養方法などの）。薬物物質は、ヒト内での吸収の程度が、マスバランスの決定に基づき又は静脈内用量と比較して、投与用量の９０％又はそれ以上であるとき、高透過性と考えられる。
【０００６】
ＢＣＳクラスＩＩの化合物は、高透過性と低溶解性を備えた薬物物質である。このカテゴリの例としては、グリベンクラミド／グリブリド（抗糖尿病薬）、フェノフィブラート（抗高脂血症薬）、グリセオフルビン（抗真菌薬）、及びラモトリジン（抗けいれん薬）がある。これらの化合物の生物学的利用能は、その溶解性（溶媒和速度）で制限される。生体外と生体内の相関関係は、薬物の溶解性とその生物学的利用能の間に見出すことがで
きる。
【０００７】
残念ながら、ＢＣＳの定義に準拠したクラスＩＩの活性医薬品の生体外放出速度は、このタイプの化合物が非常に難水溶性のものであり、それは、医薬品を必要とする患者によって生体内の使用に薬物を送達するためには問題となる。それ故、経口的に投与された固体剤形からの難水溶性化合物の吸収は、吸収サイトに存在する胃腸液におけるその溶解速度により制御される。
【０００８】
クラスＩＩ医薬品の低い水溶性の問題への一つの解決策は、錠剤及びカプセルを形成するためのリキソリッド（liquisolid）システムの使用であり、それにより、非水性の活性薬物溶液、又は非極性の液体活性薬物が、リキソリッドシステムを形成するために、次いで、コーティング材と組み合わせた湿潤粒子を形成するための適切なキャリア材と組み合わされる。リキソリッドシステムは、次いで、更に加工されて、錠剤及びカプセルを形成する。例えば、特許文献１及び非特許文献２を参照されたい。
【０００９】
しかしながら、リキソリッドシステムの形成は、リキソリッドシステムを形成するときに、良好な流動特性と良好な圧縮特性を同時に必要とするなどの、特別の要求特性を使用された成分にする。また、使用されたいかなる賦形剤も大きい表面積と細かい粒子サイズを保持しなければならないが、一方リキソリッドシステムの他の成分により達成される良好な流動特性と良好な圧縮特性に影響を与えない。
【００１０】
別の解決策は、いわゆる「固溶体」を形成するために、グリセオフルビンとの組合せにおいて、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）の使用である。固溶体は、活性薬物をＰＥＯと混合して形成され、そして次いで、顆粒化し、次いで、錠剤に圧縮される。
【００１１】
しかしながら、固溶体の形成は、ＡＭＦタイプのミキサを用いて大きいエネルギを消費する混合を必要とし、そして顆粒の粒子サイズは容易に制御できない。
【００１２】
それ故に、未だ、水性媒体での低い溶解性であるにもかかわらず、使用者に優しく、投与が容易で、そしてまた、望ましい薬学的効果を生み出すフェノフィブラートのようなＢＣＳクラスＩＩの活性化合物の投与を可能にする剤形を生み出すための当該分野での必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第６０９６３３７号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Cook et al., AAPS J., 2008; 10(2): 206-310
【非特許文献２】Yadav et al., “Enhancement of Solubility and Dissolution Rate of BCS Class II Pharmaceuticals by Nonaquious Granulation Technique”, Int. J. Pharma. Res. Dev., vol. 1, issue 12, pages 1-12, February 2008 (ISSN: 0974-9446)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、溶解するのは困難で、生体外でのその放出速度を制御するのが困難なフェノフィブラートを用いて、新規なウェーハ及びカプセル製剤を開発することである。生体外と生体内での相関関係がこのクラスの化合物で見出すことができるので、従って、制御可能な生体外放出速度を備えた製剤を設計することは非常に望ましいことである。
【００１６】
これら及びその他の実施態様が開示され、又は以下の詳細な説明より明らかであり、そしてそれにより包含される。
【００１７】
例として与えられるが、記述された特定の実施態様にのみに発明を限定する意図を有しない以下の詳細な説明が、添付の図面と併せて最も良く理解されうる：
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例１及び２のウェーハ溶解速度を描写する。
【図２】実施例３及び４のウェーハ溶解速度を描写する。
【図３】クレモフォールＲＨ４０の濃度を調整することによる放出速度の調整を描写する。
【図４】実施例２用の超崩壊剤なしでのカプセル製剤の溶解速度を描写する（低用量及び高用量カプセル）。
【図５】実施例３用の超崩壊剤なしでのカプセル製剤の溶解速度を描写する（低用量及び高用量カプセル）。
【図６】実施例４用の超崩壊剤なしでのカプセル製剤（の溶解速度を描写する低用量及び高用量カプセル）。
【図７】超崩壊剤を備えたカプセル製剤の溶解速度を描写する。
【図８】様々な低用量品の溶解速度の比較を描写する。（上部−Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製の低用量Ｔｒｉｌｉｐｉｘ（フェノフィブラート)；中間−Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製の低用量Ｌｏｆｉｂｒａ(R)；下部−ＬＴＳ  Ｌｏｈｍａｎｎ社製の低用量フェノフィブラート（１０％Ｃｈｉｔｏｐｈａｒｍ  Ｍ含有、表−３に開示）市販品ではない）
【図９】様々な高用量品の溶解速度の比較を描写する。（上部−Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製の高用量Ｔｒｉｌｉｐｉｘ（フェノフィブラート)；中間−Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製の高用量Ｌｏｆｉｂｒａ(R)；下部−ＬＴＳ  Ｌｏｈｍａｎｎ社製の高用量フェノフィブラート（１０％Ｃｈｉｔｏｐｈａｒｍ  Ｍ含有、表−４に開示）市販品ではない）
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の図及び記述は、本発明の明確な理解のために関連のあるエレメントを説明するために簡略化され、一方では、この分野で通常である多くの他のエレメントも明確化の目的のために除かれていることを理解すべきであろう。当業者は，他のエレメントも本発明を実施するために望ましいことを認識するであろう。しかしながら、そのようなエレメントは当該分野で公知であり、そしてそれらは、本発明のより良好な理解を支援しないので、そのようなエレメントの議論は、本明細書で提供されない。
【００２０】
ここで、本発明は、例示的な実施態様に基づいて記述されるであろう。
【００２１】
水性媒体においては低い溶解性にも係わらず、望ましい薬学的効果を生み出す、制御された放出速度及び／又は強化された溶解性を備えたクラスＩＩの活性化合物の投与を可能にするウェーハ又はカプセル剤形が形成できることが判明した。
【００２２】
この発明の目的のための、用語、ストリップ、薄膜、及びウェーハは、互換可能であると考えられる。
【００２３】
発明の一つの態様は、フェノフィブラート、界面活性剤、キャリアワックス、フィルム形成剤、可塑剤、及び場合により追加の成分から成るウェーハである。
【００２４】
発明の一つの実施態様において、ウェーハは：
（ａ）１０〜５０質量％のフェノフィブラート；
（ｂ）１０〜５０質量％の界面活性剤；
（ｃ）１〜３０質量％のキャリアワックス；
（ｄ）１０〜６０質量％のフィルム形成剤；及び
（ｅ）１〜１０質量％の可塑剤；
から成る。
【００２５】
発明の別の実施態様において、ウェーハは：
（ａ）２０〜４０質量％のフェノフィブラート；
（ｂ）１５〜４５質量％の界面活性剤；
（ｃ）２〜２０質量％のキャリアワックス；
（ｄ）２０〜５０質量％のフィルム形成剤；及び
（ｅ）２〜８質量％の可塑剤；
から成る。
【００２６】
発明の別の実施態様において、ウェーハは：
（ａ）２５〜３５質量％のフェノフィブラート；
（ｂ）２０〜３０質量％の界面活性剤；
（ｃ）４〜１０質量％のキャリアワックス；
（ｄ）３０〜４０質量％のフィルム形成剤；及び
（ｅ）３〜６質量％の可塑剤；
から成る。
【００２７】
発明のこの態様の別の実施態様において、上記の実施態様は、いかなる超崩壊剤も含まない。
【００２８】
発明の別の実施態様において、ウェーハは、更に、２〜４０質量％；２５〜３５質量％；１０〜２０質量％及び２〜１０質量％から成るグループから選択される範囲量の超崩壊剤を含む。
【００２９】
発明の別の態様は、フェノフィブラート、界面活性剤、キャリアワックス、フィルム形成剤、可塑剤、超崩壊剤及び場合により追加の成分より成る組成物をカプセル化するカプセルである。
【００３０】
発明の一つの実施態様において、カプセルによりカプセル化される組成物は：
（ａ）１０〜５０質量％のフェノフィブラート；
（ｂ）１０〜５０質量％の界面活性剤；
（ｃ）１〜３０質量％のキャリアワックス；
（ｄ）２〜４０質量％のフィルム形成剤；及び
（ｅ）１〜４０質量％の可塑剤；及び
（ｆ）２〜４０質量％の超崩壊剤；
から成る。
【００３１】
発明の別の実施態様において、カプセルによりカプセル化される組成物は：
（ａ）２０〜４０質量％のフェノフィブラート；
（ｂ）１５〜４５質量％の界面活性剤；
（ｃ）２〜２０質量％のキャリアワックス；
（ｄ）１５〜３５質量％のフィルム形成剤；
（ｅ）２〜８質量％の可塑剤；及び
（ｆ）１０〜２０質量％の超崩壊剤；
から成る。
【００３２】
発明の別の実施態様において、カプセルによりカプセル化される組成物は：
（ａ）２５〜３５質量％のフェノフィブラート；
（ｂ）２０〜３０質量％の界面活性剤；
（ｃ）４〜１０質量％のキャリアワックス；
（ｄ）１５〜３５質量％のフィルム形成剤；
（ｅ）３〜６質量％の可塑剤；及び
（ｆ）１０〜２０質量％の超崩壊剤；
から成る。
【００３３】
発明の別の実施態様において、フィルム形成剤の量が、２〜１０質量％であるとき、超崩壊剤の量は、２５〜３５質量％である。発明の別の実施態様において、フィルム形成剤の量が、１５〜２５質量％であるとき、超崩壊剤の量は、１０〜２０質量％である。発明の別の実施態様において、フィルム形成剤の量が、２５〜３５質量％であるとき、超崩壊剤の量は、２〜１０質量％である。
【００３４】
発明の別の実施態様において、カプセルでカプセル化される組成物は、直径で４０μｍ〜４００μｍ、４０μｍ〜２００μｍ、５０μｍ〜１００μｍ、５μｍ〜１００μｍ、５μｍ〜５０μｍ、及び１０μｍ〜２５μｍのグループから選択されるサイズ範囲を備えた細かい粒子形体にある。
【００３５】
この発明の別の実施態様において、フェノフィブラートは、０．２０ｍｇ／ｍＬ未満；０．１０ｍｇ／ｍＬ未満；そして０．０５ｍｇ／ｍＬ未満の範囲から選択される水への溶解度を有する（室温（２０〜２５℃）及び生理的ｐＨで）。
【００３６】
発明の別の実施態様において、ウェーハ又はカプセルは、１０質量％未満、５質量％未満；及び１質量％未満の範囲から選択される残留水分を有する（全ての質量はウェーハ又はカプセルの総質量に基づいている）。
【００３７】
発明の一つの実施態様において、界面活性剤は、米国特許第５，９４８，４３０号；第６，２８４，２６４号；第６，５９２，８８７号及び第６，７０９，６７１号に記載のものなどの粘膜付着性フィルムで使用されるこれらの界面活性剤（ＬＴＳ  Ｌｏｈｍａｎｎ
Ｔｈｅｒａｐｉｅ−Ｓｙｓｔｅｍｅ社に帰属する）を含むが、それに限定されず、そして一つ又はそれ以上のカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤であり得る。界面活性剤の組み合せは、第一の成分が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はα−ヒドロ−Ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマーであってもよく、一方、第二の成分が、ポリオキシエチレンアルキルエーテル又はポリオキシエチレンひまし油誘導体であってもよい、実施態様を含むことができる。界面活性剤の一つの実施態様は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのＨＬＢ値が、１０と２０の間、例えば、１３〜１７の範囲にあることである。α−ヒドロ−Ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマーは、少なくとも３５のオキシプロピレンユニット、例えば、５０以上のオキシプロピレンユニットを含むことができる。
【００３８】
あるいは、他の界面活性剤としては、それらに限定されないが、レシチン、セチルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ社から市販されているＳｐａｎｓTM及びＴｗｅｅｎｓTMを含む。ＢＡＳＦ社から市販されているクレモフォール(R)な
どのエトキシ化ひまし油を含むエトキシ化油も、また、有用である。ＣａｒｂｏｗａｘTMも、また、本発明に非常に有用な別の改質剤である。ＴｗｅｅｎｓTM、又は界面活性剤の組合せは、望ましい親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」）を達成するために使用してもよい。本発明は、しかしながら、界面活性剤の使用を必要としない、そして本発明のフィルム又はフィルム形成組成物は本質的に界面活性剤が無くてもよいが、一方まだ、本発明の望ましい均質性の特徴を提供する。
【００３９】
発明の一つの実施態様において、界面活性剤は、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ４００、ベヘン酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセリド、ポリオキシル４０硬化ひまし油、ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレアート及びそれらの混合物から成るグループから選択される。
【００４０】
本発明のこの態様の一つの実施態様において、キャリアワックス材料としては、それに限定されないが、動物ワックス、植物ワックス、鉱物ワックス、石油ワックス及び合成ワックスが挙げられる。
【００４１】
動物ワックスは、それに限定されないが、蜜ロウ、鯨ロウ（主構成成分パルミチン酸セチル）及びラノリンを含む。植物ワックスは、それに限定されないが、カルナバ（carnuba）ワックス、カンデリラワックス、オーリクリー（ouricury）ワックス、サトウキビワ
ックス、レタモワックス（retamo wax）、ホホバオイル（jojoba oil）及びエピクチクラ（epicuticular）ワックスを含む。石油ワックスは、パラフィン、微結晶ワックス、ワセリン、モンタンワックス及び飽和アルカンの混合物を含む。合成ワックスは、それに限定されないが、ポリエチレンのクラッキングからのワックス、Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｔｒｏｐｓｃｈワックス、置換アミドワックス、及び重合α−オレフィを含む。
【００４２】
発明の一つの実施態様において、キャリアワックスは、ソルビタンステアラートである。
【００４３】
発明のこの態様の一つの実施態様において、フィルム形成ポリマーとしては、それに限定されないが、セルロース及びメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；キサンタンガム、トララカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ローカストビーンガムなどの合成又は天然ゴム；メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミド、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、プルラン、豆澱粉、エンドウ豆澱粉、ポリビニルピロリドン、 ポリビニルアルコール、カラギーナン、アルギン酸、アルギン酸塩
、カルボキシビニルポリマー、ペクチン、ペクチン誘導体、キサンタンガム、キサンタンガム誘導体、澱粉及び澱粉誘導体、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００４４】
発明の別の実施態様において、フィルム形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム及びその混合物である。
【００４５】
発明の一つの実施態様において、可塑剤としては、それに限定されないが、アジペート、ベンゾエート、１，２−プロパンジオール及び／又は１，３−及び／又は１，４−ブタンジオール、及び／又は、ポリプロピレングリコールのアジピン酸、酢酸又はＣ10〜Ｃ18脂肪酸とのポリエステル、又はｎ−オクタノール及び／又はｎ−デカノール、トリメリテート（trimellitate）、ホスフェート、セバケート、アルキルスルホネート、エポキシ化亜麻仁油及び大豆油、ＤＩＮＣＨ(R)及び／又はサイトレート（citrate）、アルキレング
リコール、ポリアルキレングリコール、グリセロール （グリセリン）、トリアセチン、
脱アセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、ジエチルサラート（diethyl salate）、クエン酸トリエチル、及びその混合物が挙げられる。
【００４６】
用語「超崩壊剤」は、錠剤において幅広く使用されている崩壊剤である、澱粉より低いレベルで崩壊剤として使用できる物質を参照する当該技術分野の用語である。Augsburger
et al.,“Super Disintegrants: Characterization and Function”from Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Third Edition, Volume 6, ed. by James Swarbrick, pages 3553-3567 (2008)。超崩壊剤の例としては、それに限定されないが、ナトリウムカ
ルボキシメチル澱粉、ナトリウム澱粉グリコラートなどの加工澱粉；クロスポビドンなどの架橋ポリビニルピロリドン；内部的に架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース、例えば、クロスカルメロースなどの変性セルロース；及び様々な分子量のキトサンが挙げられる。
【００４７】
発明の別の実施態様において、超崩壊剤は、キトサンである。
【００４８】
発明の別の実施態様において、キトサンの平均分子量範囲は、２５ｋＤ〜１０，０００ｋＤ、５００ｋＤ〜５，０００ｋＤ、１００ｋＤ〜２，０００ｋＤ及び５０ｋＤ〜１，０００ｋＤから成る範囲から選択される（ゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）／サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）により決定される重量平均分子量）。
【００４９】
発明のこの態様の別の実施態様において、発明のウェーハ及びカプセルは、場合により、それに限定されないが、崩壊剤、味マスキング剤、着香剤、甘味料、着色剤、酸化防止剤、キレート剤、抗菌剤、防腐剤、粘膜付着剤、浸透促進剤、及びその混合物を含む一つ又はそれ以上の追加の成分を含んでもよい。
【００５０】
これらの任意の成分は、０〜１０質量％の量で存在し得る。発明の別の実施態様において、任意成分の量は、０．１〜２質量％である。発明の別の実施態様において、任意成分の量は、０．５〜５質量％である。
【００５１】
発明のこの態様の一つの実施態様において、ウェーハ及びカプセルは更に、それに限定されないが、ベントナイト、ペクチン、シリカゲル、カルボポール、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ゲランガム、グアーガム、アラテックス（Aratex）ヒドロキシプロピル澱粉、トウモロコシ澱粉、アラビアガム、ローカストビーンガム、トラガント、種々の分子量を備えたＰＥＧ、アニオン及びカチオン交換樹脂、及びマルトデキストロンを含む崩壊剤を含む。
【００５２】
発明の別の実施態様において、ウェーハ及びカプセルは更に、フィルムで使用される活性成分を含み、活性成分の味をマスクするために、又は活性成分を、舌若しくは口腔内の他の表面の麻痺を防ぐためにコートすることができる。使用できるコーティング剤は、当業者に公知である。これらは、オイドラギット（Eudragit）(R)Ｅなどのポリマー、エチ
ルセルロースなどのセルロース誘導体、などを含む。
【００５３】
活性成分の味をマスクするための更なる方法は、例えば、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ社から市販されているＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ−６９、及びＤｏｗ  Ｃｈｅｍｃｉａｌ社から市販されているＤｏｗ  ＸＹＳ−４００１０．００などのイオン交換樹脂、又は当該分野で公知の他の手段を使用することである。
【００５４】
米国特許第７，６１５，２３５号は、味をマスクするために、少なくとも一つの活性物質及び少なくとも一つのガス生成成分（例えば、二酸化炭素形成物質）を含むフィルム形
状又はウェーハ形状の医薬品を形成することを記述している。
【００５５】
米国特許第５，５９３，６８４号は、ニコチンの不快な味をマスクするために、経口適用のためのトローチ剤中の「エーテル油」として、テルペン含有植物の分泌物の使用を記述している。
【００５６】
発明の別の実施態様において、ウェーハ及びカプセルは更に、それに限定されないが、精油、又はメントール、ウインターグリーン、ペパーミント、スイートミント、スペアミント、バニリン、チェリ、バタースコッチ、チョコレート、シナモン、クローブ、レモン、オレンジ、ラズベリー、バラ、スパイス、スミレ、ハーブ、フルーツ、ストローベリ、グレープ、パイナップル、バニラ、ぺパーミント、ピーチ、キウイ、パパイヤ、マンゴ、ココナッツ、リンゴ、コーヒ、プラム、スイカ、ナッツ、緑茶、グレープフルーツ、バナナ、バター及びカモミールの抽出物を含む、着香剤を含む。
【００５７】
発明の別の実施態様において、ウェーハ及びカプセルは更に、それに限定されないが、デクストロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、スクロース、トレハロース、スクラロース、キシリトール、マンニトール、アスパルテーム、サッカリン、ソルビトール、ナトリウムサッカリン、ナトリウムシクラメート、アセスルファム、はちみつ、イソマルト、マルトデキストリン、デキストリン、デキストレート及びその混合物を含む、甘味料を含む。
【００５８】
発明の別の実施態様において、ウェーハ及びカプセルは更に、それに限定されないが、食用顔料、染料、天然食品着色料、及びＦＤ＆Ｃ着色剤などの合成着色料、及びその混合物を含む、着色剤を含む。
【００５９】
発明の別の実施態様において、ウェーハ及びカプセルは更に、それに限定されないが、キレート剤、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビルを含む、酸化防止剤を含む。
【００６０】
発明の別の実施態様において、ウェーハ及びカプセルは更に、それに限定されないが、ＥＤＴＡ及びＥＧＴＡを含む、キレート剤を含む。
【００６１】
発明の別の実施態様において、ウェーハ及びカプセルは更に、それに限定されないが、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、パラベン、パラベン誘導体、ソルビン酸及び誘導体、安息香酸及び誘導体、プロピオン酸及び誘導体、酢酸及び誘導体、及びその混合物を含む、抗菌剤及び防腐剤を含む。
【００６２】
発明の別の実施態様において、ウェーハ及びカプセルは更に、それに限定されないが、食用シリコーン、ポリアクリル酸、Ｃａｒｂｏｐｏｌｓ(R)など含む粘膜付着剤を含む。
【００６３】
発明の別の実施態様において、透過性強化剤は、それに限定されないが、ポロキサマー、Ｂｒｉｊ(R)、Ｓｐａｎ(R)、Ｍｙｒｊ(R)、Ｔｗｅｅｎ(R)などの非イオン性界面活性剤；胆汁酸塩、グリコデオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、Ｏｚｏｎｅ(R)、オレイン酸及
びカプリル酸誘導体などの脂肪酸；α−、β−、γ−シクロデキストリン、メチル化β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン類；ＥＤＴＡ、クエン酸ナトリウム及びポリアクリレートなどのキレート剤；及びポリ−Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシンなどのカチオン性アミノ酸；が挙げられる。
【００６４】
他の賦形剤及び薬学的に許容可能な試薬にはまた、Remington−The Science and Pract
ice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition (2005) and Ansel's Parmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8th Edition), edited by Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005) 、に記載されたものなどを加えることができる。
【００６５】
発明の別の態様は：
（ａ）フェノフィブラート、乳化剤、及びキャリアワックス材料と一緒にホットメルトを形成すること；
（ｂ）ホットメルトを均質化し、そしてホットメルトを水溶液に加えて、ＢＣＳクラスＩＩ化合物の微粒子を備えた水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンを形成すること；
（ｃ）Ｏ／Ｗエマルジョンを冷却し、そしてフィルム形成ポリマー、及び、場合により、超崩壊剤を加え、液体塊（liquid mass）を形成すること；及び
（ｄ）液体塊を乾燥して、フィルムを形成すること；及び
（ｅ）フィルムをカットしてウェーハを形成すること；
を含むフェノフィブラートの用量を備えたウェーハを作成するプロセスに向けられている。
【００６６】
発明の別の態様は：
（ａ）フェノフィブラート、乳化剤、及びキャリアワックス材料と一緒にホットメルトを形成すること；
（ｂ）ホットメルトを均質化し、そしてホットメルトを水溶液に加えて、フェノフィブラートの微粒子を有する水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンを形成すること；
（ｃ）Ｏ／Ｗエマルジョンを冷却し、そしてフィルム形成ポリマー、及び、場合により、超崩壊剤を加え、液体塊を形成すること；及び
（ｄ）液体塊を乾燥して、フィルムを形成すること；
（ｅ）フィルムをカットしてウェーハを形成すること；
（ｆ）ウェーハから微粒子を形成すること；
（ｇ）微粒子を超崩壊剤と混合して、粒子混合物を形成すること；及び
（ｈ）粒子混合物をカプセル内に充填すること；
ことを含むフェノフィブラートの用量を有するカプセルを作成するプロセスに向けられている。
【００６７】
発明の別の実施態様において、微粒子の形成は、直径で４０μｍ〜４００μｍ、４０μｍ〜２００μｍ、及び５０μｍ〜１００μｍのサイズ範囲を備えた粒子を生成するためにレーザを用いることにより達成することができる。
【００６８】
発明の別の実施態様において、微粒子の形成は、直径で５μｍ〜１００μｍ、５μｍ〜５０μｍ、及び１０μｍ〜２５μｍのサイズ範囲を備えた粒子を生成するためにレーザを用いることにより達成することができる。
【００６９】
発明の別の態様は、発明のウェーハ又はカプセルを、それを必要とする患者に投与することにより、コレステロール及び／又はトリグリセリドのレベルを低下させる方法である。
【００７０】
発明の一つの実施態様において、投与は、経口、口腔、舌下、又は経粘膜的投与を経由したものである。
【００７１】
発明の別の実施態様において、活性薬剤（active agent）は、投与の６０分以内で少なくとも７５質量％；投与の６０分以内で少なくとも８５質量％；及び投与の６０分以内で少なくとも９０質量％（存在する活性薬剤の全質量に基づいた質量％）から成る割合（ra
te）から選択される割合で放出される。
【００７２】
発明の別の実施態様において、活性薬剤は、投与の４５分以内で少なくとも７５質量％；投与の４５分以内で少なくとも８５質量％；及び投与の４５分以内で少なくとも９０質量％（存在する活性薬剤の全質量に基づいた質量％）から成る割合から選択される割合で放出される。
【００７３】
発明の別の実施態様において、活性薬剤は、投与の３０分以内で少なくとも７５質量％；投与の３０分以内で少なくとも８５質量％；及び投与の３０分以内で少なくとも９０質量％（存在する活性薬剤の全質量に基づいた質量％）から成る割合から選択される割合で放出される。
【００７４】
発明は更に、本発明を更に説明し、そして発明の範囲を限定しようとしていない、または、それらは、限定すると解釈されるべきでない、以下の非限定的な実施例によって記載される。
【実施例】
【００７５】
ウェーハ及びカプセルの形成
Ｉ．ホットメルトの形成
フェノフィブラート
Ｃｏｍｐｉｔｒｏｌ(R)８８８（ベヘン酸のモノ−、ジ−、及びトリグリセリド）
ソルビタンステアラート
クレモフォール(R)ＲＨ４０（ポリオキシル４０硬化ひまし油）
【００７６】
フェノフィブラートを、Ｃｏｍｐｉｔｒｏｌ(R)８８８、ソルビタンステアラート及び
クレモフォール(R)ＲＨ４０と一緒に、小さいビーカ内で溶解するまで、まで１００℃に
加熱した。ホットメルト混合物を、必要に応じて、均質になるまでスパチュラで撹拌した。
【００７７】
ＩＩ．フェノフィブラートの微粒子を備えたエマルジョンの形成：
ホットメルト混合物
精製水
ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレアート）
【００７８】
精製水及びポリソルベート８０を、ホットプレート上で１００℃に加熱した。混合物を２１，５００ｒｐｍで均質化し、撹拌した（飛び散りを避けるために速度を調整した）。徐々にホットメルトを加えそして均質化を継続し、フェノフィブラートの微粒子を備えた水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンを形成した。均質化を継続中、ホットプレート（熱）を除去した。均質化を停止し、そして１，０００ｒｐｍで混合した。粉砕したアイスキューブを、一秒当たり一杯のティースプーンの割合で加え、そしてフェノフィブラートの微粒子を備えたエマルジョンの最終温度を記録した。 氷浴を用いて温度を１５℃に維持した
。
【００７９】
ＩＩＩ．ウェーハの形成：
フェノフィブラートの微粒子を備えたエマルジョン
ナトリウムＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）
Ｃｈｉｔｏｐｈａｒｍ(R)Ｍ（キトサン）−任意
クレモフォール(R)ＲＨ４０
グリセリン
【００８０】
フェノフィブラートの微粒子を備えたエマルジョンに、４００ｒｐｍで撹拌して、ナトリウムＣＭＣ（Ｃｅｋｏｌ(R)３０Ｐ）を加え、場合により、徐々にキトサン（Ｃｈｉｔ
ｏｐｈａｒｍ(R)Ｍ））を加えた。６０分間、混合速度を８００ｒｐｍまで上昇させた。
クレモフォール(R)ＲＨ４０及びグリセリンを加え、そして１５分間８００ｒｐｍで混合
を継続して液体塊を形成した。
【００８１】
実験室で利用可能な手動コーターで１０００μｍのウェットギャップを用いて中間ライナ（プロセスライナ）上に液体塊を鋳造した。液体塊は、炉内で１５〜２０分間３５℃で乾燥して、乾燥フィルムを生成した。
【００８２】
ウェーハを、適切なダイカッターで、生成した乾燥フィルムから規定サイズにカットした。カットされたウェーハは、次いで、フィルムから分離して、そして事前に作られたポーチ内へ挿入した。
【００８３】
ウェーハの実施例
【表１】
0006391730.tif 000002
【００８４】
【表２】
0006391730.tif 000003
【００８５】
ウェーハの溶解速度は、図１（実施例２）及び図２（実施例３及び４）に示される。フェノフィブラートの放出速度は、クレモフォール(R)ＲＨ４０の濃度を調整することによ
り制御することができ、そして界面活性剤の量とフェノフィブラートの放出％の間の直線関係を示す図３に描写される。
【００８６】
ＩＶ．カプセルの形成：
ウェーハは、ドクタナイフ又はレーザを用いて幅４０μｍ〜４００μｍの粒子サイズにカットされた。粒子は、それぞれフェノフィブラート含量が約５０ｍｇ（低用量）及び１５０ｍｇ（高用量）になるように対応して、１５０ｍｇ及び４５０ｍｇのカプセルに充填された。カプセルは、次いで、三通りのサンプルを用いてＵＳＰの溶解にかけた。
【００８７】
Ｖ．超崩壊剤なしでのカプセル溶解速度
超崩壊剤なしでのカプセル溶解速度は、図４、５及び６に示される。図から分かる通り、放出されるフェノフィブラートの質量％は、時間に関して直線関係にある。
【００８８】
ＶＩ．超崩壊剤を備えたカプセルの溶解速度
超崩壊剤（Ｃｈｉｔｏｐｈａｒｍ(R)−キトサン）を備えたカプセルの溶解速度は、図
７に示される。図７から分かる通り、放出されるフェノフィブラートの質量％は、時間に
関して双曲線型にある。６０％のフェノフィブラートの放出は、キトサン６．３％に対して２０分で達成され、そして、７０％のフェノフィブラートの放出は、キトサン１０％に対して達成された。
【００８９】
ＶＩＩ．比較スクリーニング調査（超崩壊剤対崩壊剤のスクリーニング）
Ｃｈｉｔｏｐｈａｒｍ(R)Ｌ、Ｍ及びＳ（キトサン）に加えて、クロスカルメロース（
架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ナトリウム澱粉グリコラート、クロスポビドン（ポリビニルピロリドン）などの超崩壊剤は、溶解スクリーニング法を用いて調査し、そして、ベントナイト、ペクチン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ(R)（ポリアルケニルエー
テル、又はジビニルグリコールと架橋したアクリル酸ポリマー）、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ゲラムガム、トラガントなどの崩壊剤の使用に対して、発泡技術と比較した。 同一の溶解浴、溶解媒体、及びおもり（sinker）を用いた。カ
プセルの溶解時間を観察した。
【００９０】
超崩壊剤と崩壊剤のスクリーニング結果
【表３】
0006391730.tif 000004
【００９１】
【表４】
0006391730.tif 000005
【００９２】
【表５】
0006391730.tif 000006
【００９３】
【表６】
0006391730.tif 000007
【００９４】
このようにして、本発明の詳細な様々の実施態様を説明したので、多くのその明白な変形が本発明の精神又は範囲から離れることなく可能であるので、上記のパラグラフで規定された発明は、上記の記述で示された特定の詳細事項に限定されないことを理解すべきである。
【００９５】
この発明は、上記で概略示した具体的な実施態様と関連して記述したとは言え、  多くの代替、改質及び変形は、当業者に明白であることは明らかである。従って、上記で示された発明の好ましい実施態様は、説明することを意図し、制限するものではない。様々な変更は、以下の特許請求範囲で定義される通り、発明の精神及び範囲から離れることなくなされ得る。
【図１】
0006391730.tif 000008
【図２】
0006391730.tif 000009
【図３】
0006391730.tif 000010
【図４】
0006391730.tif 000011
【図５】
0006391730.tif 000012
【図６】
0006391730.tif 000013
【図７】
0006391730.tif 000014
【図８】
0006391730.tif 000015
【図９】
0006391730.tif 000016