(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)
【化１】
0006387086.tif 000462
(I)
（式中、
Aは、H及びC1-6-アルキルから成る群より選択され；
R1及びR2は、H、C1-6-アルキル及びC3-6-シクロアルキルから成る群より独立に選択され、R1又はR2の少なくとも一方はC1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキルであり、
前記C1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキルは任意にハロゲン又はMeO-で置換されていてもよく、或いは
R1とR2が一緒に、N、O及びSから成る群より独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた、任意にハロゲンで置換されていてもよい2〜5員アルキレン架橋を形成しており；Wは、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式ヘテロシクリル及び単環式又は二環式シクロアルキルから成る群より選択され、
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよく、かつ
前記ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子及び1又は2個の5又は6員環を含み；
R3は、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-O-、ベンジル、ハロゲン、HO-、NC-、単環式又は二環式ヘテロアリール、及びN、O又はS(O)rから成る群より選択される1個のヘテロ原子を含有する5又は6員単環式ヘテロシクリル（前記ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子及び1又は2個の5又は6員環を含み、rは0、1又は2である）から成る群より独立に選択され、
前記C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-O-、ベンジル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、任意にハロゲン、HO-、アセチル、C1-6-アルキル-O-、オキソ、R4-S(O)2-で置換されていてもよく、R4はアリール、C3-6-シクロアルキル及び／又はC1-6-アルキルであり；
Yは、結合、-CH2-、-CH2CH2-、及び-CH2O-から成る群より選択される）
の化合物、
又は前記化合物のいずれかの塩。
【請求項２】
AがHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Wが、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール及び単環式又は二環式ヘテロシクリルから成る群より選択され、
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよく、かつ前記ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子及び1又は2個の5又は6員環を含む、
請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
Wが、下記
【化２】
0006387086.tif 000463
【化３】
0006387086.tif 000464
（これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい）
から成る群より選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項５】
Wが、下記
【化４】
0006387086.tif 000465
（これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい）
から成る群より選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項６】
Wが、下記
【化５】
0006387086.tif 000466
（これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい）
から成る群より選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項７】
R3が、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-3-アルキル-O-、ハロゲン、及びNC-から成る群より選択され、
R3がWのN原子に結合している場合、R3は、C1-3-アルキル及びC3-6-シクロアルキルから成る群より選択され、前記C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル及びC1-3-アルキル-O-置換基は、任意にハロゲンで置換されていてもよい、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R3が、H3C-、F-及びF3C-から成る群より選択され、
R3がWのN原子に結合している場合、R3はH3C-である、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
R1及びR2が、H及び任意にハロゲンで置換されていてもよいC1-3-アルキルから成る群より独立に選択され、R1又はR2の少なくとも一方は独立に、任意にハロゲンで置換されていてもよいC1-3-アルキルであり、或いはR1とR2が一緒に、N、O又はSから成る群より独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた、任意にハロゲンで置換されていてもよい2〜5員アルキレン架橋を形成している、
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
R1とR2が両方ともH3C-である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
Yが、結合、-CH2CH2-及び-CH2O-から成る群より選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
Yが、結合及び-CH2O-から成る群より選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、下記：
【化６】
0006387086.tif 000467
0006387086.tif 000468
0006387086.tif 000469
0006387086.tif 000470
0006387086.tif 000471
0006387086.tif 000472
0006387086.tif 000473
0006387086.tif 000474
0006387086.tif 000475
0006387086.tif 000476
0006387086.tif 000477
0006387086.tif 000478
0006387086.tif 000479
0006387086.tif 000480
0006387086.tif 000481
0006387086.tif 000482
0006387086.tif 000483
0006387086.tif 000484
0006387086.tif 000485
0006387086.tif 000486
0006387086.tif 000487
0006387086.tif 000488
0006387086.tif 000489
0006387086.tif 000490
0006387086.tif 000491
0006387086.tif 000492
0006387086.tif 000493
0006387086.tif 000494
0006387086.tif 000495
0006387086.tif 000496
0006387086.tif 000497
0006387086.tif 000498
から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物、
又は前記化合物のいずれかの塩。
【請求項１４】
R1及びR2が、C1-6-アルキルであり、
Wが、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子及び1又は2個の5又は6員環を含み、
R3は、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-3-アルキル-O-、ハロゲン、又はNC-であり、R3がWのN原子に結合している場合、R3は、C1-3-アルキル及びC3-6-シクロアルキルから成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
AがHである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
Wが、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい下記基：
【化７】
0006387086.tif 000499
である、請求項14又は15に記載の化合物。
【請求項１７】
Wが、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい下記基：
【化８】
0006387086.tif 000500
である、請求項14又は15に記載の化合物。
【請求項１８】
Yが、-CH2O-である、請求項14〜17のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１９】
Yが、結合である、請求項14〜17のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が下記化合物：
【化９】
0006387086.tif 000501
又は医薬的に許容できるその塩である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が下記化合物：
【化１０】
0006387086.tif 000502
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が下記化合物：
【化１１】
0006387086.tif 000503
の医薬的に許容できる塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が下記化合物：
【化１２】
0006387086.tif 000504
又は医薬的に許容できるその塩である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項1〜23のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含み、さらに任意に少なくとも1種の医薬的に許容できる担体を共に含有していてもよい、医薬組成物。
【請求項２５】
請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を含む、SSTR4の活性化によって影響され得る疾患又は状態を治療又は予防するための医薬組成物。
【請求項２６】
請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を含む、疼痛を治療するための医薬組成物。
【請求項２７】
請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を含む、疼痛の予防に使用するための医薬組成物。
【請求項２８】
疼痛が、神経障害性疼痛又は炎症性疼痛である、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
疼痛が、慢性疼痛である、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
疼痛が、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷による疼痛、多発性硬化症による疼痛、複合性局所疼痛症候群I型、複合性局所疼痛症候群II型、又は腫瘍疼痛に起因する疼痛である、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
疼痛が、変形性関節症、関節リウマチ、幻肢痛、又は断端痛に起因する疼痛である、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
疼痛が、線維筋痛、三叉神経痛、又は過敏性腸に起因する疼痛である、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
疼痛が、腰痛又は慢性腰背部痛である、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
疼痛が、糖尿病性神経障害に起因する疼痛である、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を含む、過敏性腸症候群、糖尿病性神経障害、片頭痛及び変形性関節症から選択される疾患又は症状を治療するための医薬組成物。
【請求項３６】
疾患又は症状が過敏性腸症候群である、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
疾患又は症状が片頭痛である、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記化合物が下記化合物：
【化１３】
0006387086.tif 000505
又は医薬的に許容されるその塩である、請求項24〜37のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記化合物が下記化合物：
【化１４】
0006387086.tif 000506
である、請求項24〜37のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記化合物が下記化合物：
【化１５】
0006387086.tif 000507
又は医薬的に許容されるその塩である、請求項24〜37のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ソマトスタチン受容体亜型4(SSTR4)の作動薬である下記一般式(I)の3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸アミド誘導体に関し、これはSSTR4に関連する医学的障害の予防又は治療に有用である。さらに、本発明は、本発明の化合物の医薬組成物の調製方法並びに本発明の化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
0006387086.tif 000002
(I)
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ソマトスタチン、又はソマトトロピン放出阻害因子(SRIF)は、ヒトに見られる環状ペプチドである。それはヒトの体内で広く産生され、全身的にも局所的にも作用して種々のホルモン、成長因子及び神経伝達物質の分泌を阻害する。ソマトスタチンの効果は、Gタンパク質共役受容体群によって媒介され、その5つの亜型が知られている。これらの亜型は2つの亜群に分けられ、第1亜群はSSTR2、SSTR3及びSSTR5を含み、第2亜群はSSTR1及びSSTR4を含む。
ソマトスタチンは、例えば細胞増殖、グルコース恒常性、炎症及び疼痛等のプロセスの制御に関与する。
この見地ではソマトスタチンペプチド群のソマトスタチンその他のメンバーは、SSTR4経路を介して侵害受容プロセス及び炎症プロセスを阻害すると考えられる。
SSTR4作動薬のいくつかのさらなる治療領域が発見されている(例えばCrider, A; Mini Rev. Med. Chem. 2002, 7, 213(及びその中の参考文献)；WO 2010/059922(及びその中の参考文献)参照)。
選択的SSTR4作動薬は、例えば、J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1368 - 1373に開示されている。
WO 2010/059922は、SSTR4のピロリジンカルボキサミド作動薬を提供している。
しかしながら、高い安定性及び他の有利な特性、例えば経口有効性及び代謝安定性等を示す選択的SSTR4作動薬、特に非ペプチド性作動薬がさらに要望されている。
グリシン1型輸送体の阻害薬として使用するため(WO 2005/037216)、CCR2(ケモカイン受容体2)拮抗薬として使用するため(WO 2012/125661)又は腎損傷及び高血圧症の治療のため(CN 102675290)に置換3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体が検討されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
発明の目的
今や一般式(I)の本発明の化合物はソマトスタチン受容体4(SSTR4)の有効な作動薬であることが分かった。
ソマトスタチン受容体4に対するアゴニスト特性に加えて、本発明の化合物は有利な薬物速度論的特性を提供する。例えば本発明の化合物は高い代謝安定性を示す。
さらに、本発明の化合物は、SSTR1受容体を含めた同亜群の他の亜型に比べてSSTR4受容体に対して高い選択性を示す。結果として副作用の可能性が低減する。
従って、本発明の一態様は、ソマトスタチン受容体4の作動薬としての式(I)の化合物及びその塩、水和物又は溶媒和物に関係する。
本発明の別の態様は、同亜群の他の亜型(SSTR1)を越える選択性を含めた同群の他の亜型を越えるSSTR4の選択的作動薬としての式(I)の化合物及びその塩、水和物又は溶媒和物に関係する。
本発明のさらなる態様は、本発明の一般式(I)の化合物の無機又は有機酸との生理学的に許容できる塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、式(I)の少なくとも1種の化合物又はその生理学的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物を、任意で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含有する医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、SSTR4に関連する障害の予防及び／又は治療に使用するための、式(I)の化合物若しくはその生理学的に許容できる塩又は式(I)の化合物若しくはその生理学的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、本発明の化合物の製造方法に関する。
本発明のさらなる態様は、SSTR4の活性化によって影響され得る疾患又は状態の予防及び／又は治療で使用するための、式(I)の化合物若しくはその生理学的に許容できる塩又は式(I)の化合物若しくはその生理学的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。この態様では、本発明は、種々の原因の疼痛及び／又は炎症の治療のための式(I)の化合物又はその生理学的に許容できる塩に関する。
当業者には、前述及び以下の所見から直接本発明の他の目的が明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
詳細な説明
第一態様では、本発明は、下記一般式(I)
【０００６】
【化２】
0006387086.tif 000003
(I)
【０００７】
（式中、
Aは、H及びC1-6-アルキルから成る群A1より選択され；
R1及びR2は、H、C1-6-アルキル及びC3-6-シクロアルキルから成る群R1.1a、R2.1aより独立に選択され、R1又はR2の少なくとも一方はC1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキルであり、
C1-6-アルキル又はC3-6-シクロアルキルは任意にハロゲン又はMeO-で置換されていてもよく、或いは
R1とR2が一緒に、N、O又はSから成る群より独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた、任意にハロゲンで置換されていてもよい2〜5員アルキレン架橋を形成しており；
Wは、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式ヘテロシクリル及び単環式又は二環式シクロアルキルから成る群W1より選択され、
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよく、かつ
ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子及び1又は2個の5又は6員環を含み；
R3は、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-O-、ベンジル、ハロゲン、HO-、NC-、単環式又は二環式ヘテロアリール、及びN、O又はS(O)rから成る群より選択される1個のヘテロ原子を含有する5又は6員単環式ヘテロシクリル（ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子及び1又は2個の5又は6員環を含み、rは0、1又は2である）から成る群R3.1より独立に選択され、
C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-O-、ベンジル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、任意にハロゲン、HO-、アセチル、C1-6-アルキル-O-、オキソ、R4-S(O)2-で置換されていてもよく、R4はアリール、C3-6-シクロアルキル及び／又はC1-6-アルキルであり；
Yは、結合、-CH2-、-CH2CH2-、及び-CH2O-から成る群Y1より選択される）
の化合物、
又は上記化合物のいずれかの塩に関する。
【０００８】
特に指定のない限り、基、残基、及び置換基、特にR1、R2、R3、R4、A、W及びYは、上記及び後記定義通りである。化合物に残基、置換基、又は基が数回現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有してよい。本発明の化合物の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を以下に与える。
本発明のさらなる実施形態では、
Aは、H又はC1-3-アルキルから成る群A2より選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
Aは、H又はH3C-から成る群A3より選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
Aは、Hから成る群A4より選択される。
R1及びR2は、H及びC1-6-アルキルから成る群R1.1、R2.1より独立に選択され、
R1又はR2の少なくとも一方はC1-6-アルキルであり、或いは
R1とR2が一緒に、N、O又はSから成る群より独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた2〜5員アルキレン架橋を形成している。
本発明のさらなる実施形態では、
R1及びR2は、H及び任意にハロゲンで置換されていてもよいC1-3-アルキルから成る群R1.2、R2.2より独立に選択され、R1又はR2の少なくとも一方は独立に、任意にハロゲンで置換されていてもよいC1-3-アルキルであり、或いはR1とR2が一緒に、N、O又はSから成る群より独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた、任意にハロゲンで置換されていてもよい2〜5員アルキレン架橋を形成している。
本発明のさらなる実施形態では、
R1及びR2は、C1-3-アルキルから成る群R1.3及びR2.3より選択され、或いは
R1及びR2は、それらが結合しているC原子と一緒に、N、O及びSから成る群より選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた3、4、5又は6員環を形成している。
本発明のさらなる実施形態では、
R1及びR2は、H3C-から成る群R1.4及びR2.4より選択され、或いは
R1とR2が一緒に2又は3員アルキレン架橋を形成している。
本発明のさらなる実施形態では、
R1及びR2は、H3C-から成る群R1.5及びR2.5より選択される。
【０００９】
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、単環式又は二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール及び単環式又は二環式ヘテロシクリルから成る群W2より選択され、これらの各環系は任意に1つ以上のR3で置換されていてもよく、ヘテロアリールは4個までのヘテロ原子及び1又は2個の5又は6員環を含む。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、単環式アリール、単環式ヘテロアリール及び単環式ヘテロシクリルから成る群W3より選択され、これらの各環系は任意に1つ以上のR3で置換されていてもよく、ヘテロアリールは4個までのヘテロ原子及び1個の5又は6員環を含む。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、二環式アリール、二環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロシクリルから成る群W4より選択され、これらの各環系は任意に1つ以上のR3で置換されていてもよく、ヘテロアリールは4個までのヘテロ原子及び2個の5又は6員環を含む。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
【００１０】
【化３】
0006387086.tif 000004
【００１１】
【化４】
0006387086.tif 000005
【００１２】
【化５】
0006387086.tif 000006
【００１３】
から成る群W5より選択され、
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
【００１４】
【化６】
0006387086.tif 000007
【００１５】
から成る群W6より選択され、
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
【００１６】
【化７】
0006387086.tif 000008
【００１７】
【化８】
0006387086.tif 000009
【００１８】
から成る群W7より選択され、
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
【００１９】
【化９】
0006387086.tif 000010
【００２０】
から成る群W8より選択され、
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
【００２１】
【化１０】
0006387086.tif 000011
【００２２】
から成る群W9より選択され、
これらの各環は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
【００２３】
【化１１】
0006387086.tif 000012
【００２４】
から成る群W9aより選択され、
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
【００２５】
【化１２】
0006387086.tif 000013
【００２６】
から成る群W10より選択され、
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
【００２７】
【化１３】
0006387086.tif 000014
【００２８】
から成る群W11より選択され、
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
【００２９】
【化１４】
0006387086.tif 000015
【００３０】
から成る群W11aより選択され、
これらの各環系は、任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
Wは、下記
【００３１】
【化１５】
0006387086.tif 000016
【００３２】
から成る群W12より選択され、
これらの各環系は、点線で示されるように優先的に付着され、かつ任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
R3は、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-O-、ベンジル、ハロゲン、HO-、及びNC-から成る群R3.2より独立に選択され、
C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルキル-O-、及びベンジル置換基は、任意にハロゲン及び／又はHO-で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
R3は、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-3-アルキル-O-、ハロゲン、NC-から成る群R3.3より独立に選択され、R3がWのN原子に結合している場合、R3は、C1-3-アルキル及びC3-6-シクロアルキルから成る群より選択され、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル及びC1-3-アルキル-O-置換基は、任意にハロゲンで置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、
R3は、H3C-、シクロプロピル、H3CO-、F-、Cl-、NC-及びF3C-から成る群R3.4より選択され、WのN原子は任意にH3C-及びシクロプロピルから選択される基で置換されていてもよい。
R3は、H3C-、シクロプロピル、H3CO-、F-、Cl-、NC-及びF3C-から成る群R3.4aより独立に選択され、R3がWのN原子に結合している場合、R3はH3C-である。
本発明のさらなる実施形態では、
R3は、H3C-、F3C-及びF-から成る群R3.4bより独立に選択され、R3がWのN原子に結合している場合、R3はH3C-である。
本発明のさらなる実施形態では、
R3は、H3C-及びF3C-から成る群R3.5より選択される。
【００３３】
本発明のさらなる実施形態では、
Yは、結合、-CH2CH2-、及び-CH2O-から成る群Y2より選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
Yは、-CH2CH2-及び-CH2O-から成る群Y3より選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
Yは、結合及び-CH2O-から成る群Y3aより選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
Yは、結合から成る群Y4より選択される。
本発明のさらなる実施形態では、
Yは、-CH2O-から成る群Y5より選択される。
さらなる実施形態では、Wが単環式環の場合、少なくとも1つのR3は、YへのWの付着点に対してオルト位又は隣接位置に付着されるのが好ましい。
さらなる実施形態では、Wが二環式環の場合、Yは好ましくはY4から選択される。
さらなる実施形態では、Wが単環式環の場合、Yは好ましくはY3から、さらに好ましくはY5から選択される。
【００３４】
さらなる態様では、本発明は、医薬的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物、さらに具体的には、薬物として使用するための医薬的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物に関する。
さらなる態様では、本発明は、上記の少なくとも1種の化合物又はその医薬的に許容できる塩、水和物若しくは溶媒和物を、1種以上の医薬的に許容できる担体と共に含有する医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、SSTR4の調節によって影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に使用するため、例えば疼痛、例えば急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛又は変形性関節症の治療のための、上記の化合物に関する。
さらなる態様では、本発明は、SSTR4の調節によって影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に使用するため、例えば疼痛、例えば急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛又は変形性関節症の治療のための、上記の化合物の医薬的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物に関する。
さらなる態様では、本発明は、SSTR4の調節によって影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に使用するため、例えば疼痛、例えば急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛又は変形性関節症の治療のための、上記の少なくとも1種の化合物又はその医薬的に許容できる塩、水和物若しくは溶媒和物を、1種以上の医薬的に許容できる担体と共に含有する医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式(I)の化合物製造の中間体である下記一般式(II)
【００３５】
【化１６】
0006387086.tif 000017
(II)
【００３６】
（式中、R1、R2、Y、W及びR3は、一般式(I)について定義した意味を有し、PGは、Peter G.M. Wuts、Theodora W. Greene、Greene´s Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley-Intercience; 4th edition (October 30、2006)、chapter 7に概説されているようなアミノ官能基の保護基である）の化合物に関する。
好ましい保護基は、tert-ブトキシカルボニル-、ベンジルオキシカルボニル-、9-フルオレニルメトキシカルボニル-、ベンジル-及び2,4-ジメトキシベンジル-であり、tert-ブトキシカルボニルが最も好ましい。
さらなる態様では、本発明は、一般式(I)の化合物製造の中間体である下記一般式(III)
【００３７】
【化１７】
0006387086.tif 000018
(III)
【００３８】
（式中、R1、R2、Y、W及びR3は、一般式(I)について定義した意味を有する）の化合物に関する。
各R1.x、R2.x、R3.x、Ax、Wx、及びYxは、上述したように対応置換基について特徴づけた個々の実施形態を表す。従って上記定義を前提として、置換基R1、R2、R3、A、W、及びYは、用語(R1.x、R2.x、R3.x、Ax、Wx、及びYx)によって完全に特徴づけられ、各指数xには、「1」から上記最高数に及ぶ個々の数値が与えられる。上記定義と関係する指数xの全順列を用いて括弧内の用語により描写される全ての個々の実施形態が本発明によって含まれるものとする。
下表1は、本発明の考えられる該実施形態E-1〜E-53は、典型的かつ一般的に最初の行から最後の行へ上昇する優先度の順で好ましいことを示す。これは、例えば、実施形態E-19〜E-28は、より早いエントリー、例えばE-1〜E-7より好ましいことを意味する。
【００３９】
表1：本発明の好ましい実施形態E-1〜E-53
0006387086.tif 000019
0006387086.tif 000020
【００４０】
その互変異性体、その立体異性体、その混合物、その塩、その水和物及びその溶媒和物。
従って、例えばE-28は、
AがHであり、
R1及びR2が、H3C-から成る群より選択されるか又はR1とR2が一緒に2若しくは3員アルキレン架橋を形成し、
Wが下記
【００４１】
【化１８】
0006387086.tif 000021
【００４２】
（これらの各環系は任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい）
から成る群より選択され、
R3が、H3C-、シクロプロピル、H3CO-、F-、Cl-、NC-及びF3C-から成る群より独立に選択され、R3がWのN原子に結合している場合、R3がH3C-であり、
Yが結合である、
式(I)の化合物を包含する。
従って、例えばE-29は、
AがHであり、
R1及びR2が、H3C-から成る群より選択されるか又はR1とR2が一緒に2員若しくは3員アルキレン架橋を形成し、
Wが下記
【００４３】
【化１９】
0006387086.tif 000022
【００４４】
（これらの各環系は任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい）
から成る群より選択され、
R3が、H3C-、シクロプロピル、H3CO-、F-、Cl-、NC-及びF3C-から成る群より選択され、R3がWのN原子に結合している場合、R3がH3C-であり、
Yが-CH2O-である、
式(I)の化合物を包含する。
本発明は、好ましくは下記化合物に関する。
【００４５】
【化２０】
0006387086.tif 000023
0006387086.tif 000024
0006387086.tif 000025
0006387086.tif 000026
0006387086.tif 000027
0006387086.tif 000028
0006387086.tif 000029
0006387086.tif 000030
0006387086.tif 000031
0006387086.tif 000032
0006387086.tif 000033
0006387086.tif 000034
0006387086.tif 000035
0006387086.tif 000036
0006387086.tif 000037
0006387086.tif 000038
0006387086.tif 000039
0006387086.tif 000040
0006387086.tif 000041
0006387086.tif 000042
0006387086.tif 000043
0006387086.tif 000044
0006387086.tif 000045
0006387086.tif 000046
0006387086.tif 000047
0006387086.tif 000048
0006387086.tif 000049
0006387086.tif 000050
0006387086.tif 000051
0006387086.tif 000052
0006387086.tif 000053
0006387086.tif 000054
0006387086.tif 000055
【発明を実施するための形態】
【００４６】
使用する用語及び定義
一般的定義：
本明細書に具体的に定義しない用語には、当業者が本開示及び文脈を考慮してそれらに与えるであろう意味を与えるべきである。しかしながら、本明細書で使用する場合、特に逆の指定がない限り、下記用語は示した意味を有し、下記慣例を順守する。
以下に定義する基(group)、基(radical)、又は部分では、基に先行して炭素原子数を指定することが多く、例えばC1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2つ以上のサブ基を含む基では、最後に命名したサブ基が基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、そのC1-3-アルキル基が、該置換基が付着しているコア又は基に結合している。
Wの置換基R3の数は、好ましくは0〜3、さらに好ましくは0〜2、最も好ましくは1又は2である。
Yが-CH2O-である場合には、これは-CH2O-の酸素原子がWに結合しているものと解釈すべきである。
【００４７】
立体化学／溶媒和物／水和物：
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、所与の化学式又は化学名は、互変異性体並びに全ての立体、光学及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等…)並びにそのラセミ体のみならず個別エナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前述の任意の形態の混合物、並びに塩（その医薬的に許容できる塩を含めて）及びその溶媒和物、例えば水和物（遊離化合物の溶媒和物又は該化合物の塩の溶媒和物を含めて）を包含するものとする。
接頭辞「メソ」は、化学種中に第2種の対称要素(鏡面、反転中心、回映軸)が存在することを示唆する。
【００４８】
塩：
本明細書では「医薬的に許容できる」という表現を利用して、堅実な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしで、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ合理的な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている開示化合物の誘導体を表す。医薬的に許容できる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。例えば、該塩として、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2’-イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2’,2“-ニトリロトリス(エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2,2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸(エンボン酸)、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属由来のカチオンとさらなる医薬的に許容できる塩を形成することができる(Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
【００４９】
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法で合成可能である。一般的に、該塩は、水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリルのような有機希釈剤、又はその混合物中で、これらの化合物の遊離酸又は塩基形を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製可能である。
本発明の化合物の精製又は単離に有用な、上述したもの以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
【００５０】
ハロゲン：
用語「ハロゲン」は一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
アルキル：
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは2〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式、飽和、分岐又は直鎖炭化水素基を意味する。例えば、用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
アルキレン：
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキレン」（nは整数2〜nである）は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式、直鎖又は分岐鎖の二価アルキル基を意味する。例えば用語C1-4-アルキレンには、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
【００５１】
アルケニル：
用語「C2-n-アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義で規定した基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合で結合している場合に使用する。
アルキニル：
用語「C2-n-アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義で規定した基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合で結合している場合に使用する。
シクロアルキル：
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは4〜nの整数である）は、3〜n個のC原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素基を意味する。例えば用語C3-7-シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
ヘテロシクリル：
用語「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、5〜11個の環原子から成る飽和又は不飽和の単環式又は芳香環系を含めた多環式環系（ここで、ヘテロ原子のどれも芳香環の一部でない）を意味する。用語「ヘテロ環」には、全ての可能な異性形を含めることを意図している。
従って、用語「ヘテロシクリル」には下記例示構造が含まれ、各形態は適切な原子価が維持される限りいずれの原子にも共有結合を介して付着され得るので遊離基としては描写していない。
【００５２】
【化２１】
0006387086.tif 000056
【００５３】
【化２２】
0006387086.tif 000057
【００５４】
【化２３】
0006387086.tif 000058
【００５５】
アリール：
単独又は別の基と組み合わせて本明細書で使用する用語「アリール」は、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5又は6員炭素環式基にさらに縮合していてもよい、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族基を意味する。アリールとしては、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
ヘテロアリール：
用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、5〜10個の環原子から成り、ヘテロ原子の少なくとも1個は芳香環の一部である単環式又は二環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」には、全ての可能な異性形を含めることを意図している。本発明に好ましいヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子及び少なくとも1つの5又は6員環、さらに好ましくは少なくとも1つの6員環を含む。
従って、用語「ヘテロアリール」には下記例示構造が含まれ、各形態は適切な原子価が維持される限りいずれの原子にも共有結合を介して付着され得るので遊離基としては描写していない。
【００５６】
【化２４】
0006387086.tif 000059
【００５７】
【化２５】
0006387086.tif 000060
【００５８】
【化２６】
0006387086.tif 000061
【００５９】
上述した用語の多くは式又は基の定義で繰り返し使用可能であり、いずれの場合も互いに独立に上記意味の1つを有する。
調製方法
本発明の化合物は、原則として既知の合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、以下にさらに詳細に説明する本発明の下記方法により本化合物を得る。
下記スキームは、例として一般式(I)の化合物及び対応する中間化合物を製造する方法を一般的に示すものとする。省略した置換基は、スキームの脈絡の中で特に定義していない限り、上記定義通りであり得る。略語のリストについては、下記を参照されたい。
スキーム1
【００６０】
【化２７】
0006387086.tif 000062
【００６１】
スキーム1中、Hal=ハロゲン。
スキーム1：第1工程で、N,N-ジメチルアセトアミド等の適切な溶媒中、炭酸セシウム等の適切な塩基の存在下で高温にてトルエン-4-スルホン酸2-ニトロ-エチルエステルの誘導体をアルコールと反応させる。結果として生じる生成物のニトロ基をメタノール等の適切な溶媒中、ラネーニッケル等の適切な触媒の存在下での水素化によるか又はメタノール等の適切な溶媒中、HClの存在下にて亜鉛で処理するか又はエタノール等の適切な溶媒中、高温にて塩化スズ(II)で処理することによって対応する一級アミンに変換する。或いは、ジオキサン等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下でアミノアルコールをハロゲン化物と反応させることによってアミノエーテルを調製する。DMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下でアミノアーテルをメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(ABCR又はWuXi AppTecから市販されている；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (t, J = 3.2, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.97 (t, J = 2.5 Hz ,2H), 3.34 (d, 2H), 3.48 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 12.21 (br, 1H))とカップリングさせる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム2
【００６２】
【化２８】
0006387086.tif 000063
【００６３】
スキーム2中、Hal=ハロゲン。
スキーム2：第1工程で、DMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU)及び塩基(例えばDIPEA)の存在下でアミノアルコールをメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。結果として生じるアルコールをジオキサン等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下でハロゲン化物と反応させる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム3
【００６４】
【化２９】
0006387086.tif 000064
【００６５】
スキーム3中、Hal=ハロゲン、PG=下記文献に概説されているようなアミノ官能基の保護基：Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006)。
好ましい保護基はtert-ブトキシカルボニル-及びベンジルオキシカルボニル-である。
スキーム3：第1工程で、THF等の適切な溶媒中、1,1’-カルボニルジイミダゾールの存在下でカルボン酸を水酸化アンモニウムとカップリングさせる。DCM等の適切な溶媒中でバージェス試薬を用いるか又はDCM等の適切な溶媒中で無水トリフルオロ酢酸及びピリジンを用いて一級アミド官能基をニトリル官能基に変換する。或いは、DMF又はN,N-ジメチル-アセトアミド等の適切な溶媒中、パラジウム源(例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)又は1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II))、ホスフィン(例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)、任意で亜鉛の存在下で高温にてシアン化亜鉛で処理してハロゲン置換誘導体をニトリルに変換する。ニトリルを、THF等の適切な溶媒中で塩化セリウム(III)及びアルキルリチウムと反応させるか(J. Org. Chem. 1992, 57, 4521 - 452参照)或いはトルエン等の適切な溶媒中で高温にてグリニャール試薬と反応させる。結果として生じるアミンをDCM又はDMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下で、保護されたメソ-(1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(メソ-(1R,5S,6r)-3-(ベンジルオキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸はMatrix Scientificから市販されている)と反応させる。WがR3=ハロゲンで置換されている場合、該基はDMF等の適切な溶媒中、パラジウム源(例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体)の存在下で高温にてスタンナン又はボロン酸又はトリフルオロボラート又はボロキシンで処理して置換可能である。
ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。或いはDCM等の適切な溶媒中、塩基(例えば2,6-ルチジン)の存在下にてシリル化剤(例えばtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート)で処理した後、THF等の適切な溶媒中でフッ化物源(例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド)との反応によってBoc除去を達成する。MeOH及び水等の適切な溶媒中、触媒(例えばパラジウム炭素)の存在下での水素化によりベンジルオキシカルボニル保護基を除去する。
酢酸等の適切な溶媒中、触媒(例えば酸化白金(IV)水和物)の存在下での水素化によりWの部分的飽和を達成する。
スキーム4
【００６６】
【化３０】
0006387086.tif 000065
【００６７】
スキーム4：第1工程で、DCM及びMeOH等の適切な溶媒中、トリメチルシリルジアゾメタンでカルボン酸をエステル化する。THF等の適切な溶媒中、エステルをグリニャール試薬等の適切な有機金属試薬と反応させてアルコールを得、次に硫酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸等の適切な酸中、アセトニトリル又はクロロアセトニトリルで処理する。1,2-メトキシエタノール及びエチレングリコール等の適切な溶媒中で塩基(例えば水酸化カリウム)の存在下又は濃酸水溶液(例えば6M HCl)中でアセトアミド開裂を行なう。結果として生じるアミンをDCM又はDMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下でメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム5
【００６８】
【化３１】
0006387086.tif 000066
【００６９】
スキーム5中、Hal=ハロゲン、R3=Wについて定義した置換基。
スキーム5：1,2-ジメトキシエタン、トルエン及び水等の適切な溶媒中、パラジウム源(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)又は酢酸パラジウム(II)及びトリシクロヘキシルホスフィン)、塩基(例えば炭酸カリウム又はリン酸三カリウム)の存在下で高温にてボロン酸又はトリフルオロボラートで処理してハロゲン置換誘導体をR3で官能化する。或いは、EtOH等の適切な溶媒中、パラジウムの存在下でハロゲン置換誘導体を水素化する。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム6
【００７０】
【化３２】
0006387086.tif 000067
【００７１】
スキーム6中、Hal=ハロゲン
スキーム6：第1工程で、アセトニトリル等の適切な溶媒中、銅源(例えばヨウ化銅(I))、パラジウム源(例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II))及び塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下でプロパ-2-イニル-カルバミン酸ベンジルエステルの誘導体をハロゲン化物で処理して置換する。結果として生じる生成物をMeOH等の適切な溶媒中、パラジウムの存在下で水素化する。結果として生じるアミンをDMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下でメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱して、Boc開裂を行なう。
スキーム7
【００７２】
【化３３】
0006387086.tif 000068
【００７３】
スキーム7中、R3=Wについて定義した置換基；E=独立にC又はN；PG=下記文献に概説されているようなアミノ官能基の保護基：Peter G.M. Wuts, Theodora W.Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006)。
好ましい保護基はtert-ブトキシカルボニル-、ベンジルオキシカルボニル-及び9-フルオレニルメトキシカルボニル-である。
スキーム7：第1工程で、THF又はDCM等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばTBTU又はHATU)及び塩基(例えばTEA)の存在下でカルボン酸を2-(アミノメチル)置換ヘテロ環とカップリングさせる。DCM等の適切な溶媒中でバージェス試薬を用いるか又は高温でオキシ塩化リン及びDMFを用いて縮合を達成する。エチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いてtert-ブトキシカルボニル-保護基を除去し、さらにMeOH及び水等の適切な溶媒中、触媒(例えばパラジウム炭素)の存在下で水素化によりベンジルオキシカルボニル-を除去する。結果として生じるアミンをTHF又はDCM等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU)及び塩基(例えばTEA)の存在下でメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム8
【００７４】
【化３４】
0006387086.tif 000069
【００７５】
スキーム8中、Hal=ハロゲン；LG=スルホン酸エステル又はハロゲン
スキーム8：第1工程で、トルエン等の適切な溶媒中、パラジウム源(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))の存在下にて高温でのハロゲン化物と適切なスズ試薬(例えばトリブチル(1-エトキシビニル)スズ)のカップリング後の酸処理(例えばTHF中の水性HCl)によってケトンを得る。或いは、アミンから、トルエン等の適切な溶媒中で高温にてN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理した後、DMF等の適切な溶媒中で高温にてクロロアセトン及びヨウ化ナトリウムと反応させてケトンを合成する。結果として生じるケトンをTHF等の適切な溶媒中でグリニャール試薬等の適切な有機金属試薬と反応させてアルコールを得、次にTFA等の適切な酸中でアジ化ナトリウムで処理する。或いは、アルコールをTHF等の適切な溶媒中、スルホニルクロリド(例えばメタンスルホニルクロリド)、塩基(例えばトリエチルアミン)で処理してスルホン酸エステル等の遊離基に変換する。遊離基をDMF中でアジ化ナトリウムと置き換えてアジドを得る。EtOAc等の適切な溶媒中、パラジウムの存在下での水素化によりアジド還元を行なう。結果として生じるアミンをTHF又はDMF又はDCM等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下でメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム9
【００７６】
【化３５】
0006387086.tif 000070
【００７７】
スキーム9中、PG=下記文献に概説されているようなアミノ官能基の保護基：Peter G.M. Wuts, Theodora W.Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006)。
好ましい保護基は4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル-である。
スキーム9：第1工程で、カルボン酸を対応エステルに変換する(例えばDCM/MeOH)中、トリメチルシリルジアゾメタンで）。エステルをTHF等の適切な溶媒中、塩基(例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミド)で処理した後にアルキル化剤(例えばヨードメタン)で処理してビスアルキル化する。ビスアルキル化エステルをTHF及び水等の適切な溶媒中で塩基(例えば水酸化リチウム)を用いてカルボン酸に加水分解する。カルボン酸をトルエン等の適切な溶媒中で高温にてジフェニルホスホリルアジド及び塩基(例えばTEA)で処理した後、酸処理(例えば4M HCl水溶液)する。或いは、カルボン酸をトルエン等の適切な溶媒中で高温にてジフェニルホスホリルアジド、塩基(例えばTEA)及びアルコール(例えば4-メトキシベンジルアルコール)で処理する。DCM等の適切な溶媒中でTFAを用いて4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル保護基を脱保護する。アミンをDCM又はDMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下でメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム10
【００７８】
【化３６】
0006387086.tif 000071
【００７９】
スキーム10中、Hal=ハロゲン。
スキーム10：DMF等の適切な溶媒中、トリエチルアミン等の適切な塩基の存在下で二級アミンをハロゲン化物とカップリングさせる。或いは、DMF等の適切な溶媒中でのアルデヒド又はケトン、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤及び酢酸との反応によって還元的アミノ化を行なう。
スキーム11
【００８０】
【化３７】
0006387086.tif 000072
【００８１】
スキーム11中、PG=下記文献に概説されているようなヘテロアリール又はヘテロシクリル窒素の保護基：Peter G.M. Wuts, Theodora W.Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006)。
好ましい保護基はトリメチルシリルエトキシメチル-であり、R3=Wについて定義した置換基である。
スキーム11：第1工程で、THF等の適切な溶媒中、1,1’-カルボニルジイミダゾールの存在下でカルボン酸を水酸化アンモニウムとカップリングさせる。DCM等の適切な溶媒中でバージェス試薬を用いて一級アミド官能基をニトリル官能基に変換する。DMF等の適切な溶媒中での2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド、塩基(例えば水素化ナトリウム)との反応によりトリメチルシリルエトキシメチル保護基を導入する。保護されたニトリル化合物をTHF等の適切な溶媒中で塩化セリウム(III)及びアルキルリチウムと反応させるか(J. Org. Chem. 1992, 57, 4521 - 452参照)或いはトルエン等の適切な溶媒中で高温にてグリニャール試薬と反応させる。結果として生じるアミンをDCM又はDMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下でメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。テトラブチルアンモニウムフルオリド及びエチレンジアミンでトリメチルシリルエトキシメチル保護基を除去する。H以外のR3は、DMF又はN,N-ジメチル-アセトアミド等の適切な溶媒中、塩基(例えば炭酸セシウム)の存在下でハロゲン化物で処理して導入する。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム12
【００８２】
【化３８】
0006387086.tif 000073
【００８３】
スキーム12中、Hal=ハロゲン；R3=Wについて定義した置換基。
スキーム12：第1工程で、DCM中でデス・マーチン・ペルヨージナンを用いてアルコールをアルデヒドに酸化する。THF等の適切な溶媒中でアルデヒドをオルトメタル化ハライドと低温で反応させてアルコールを得、次にDCM中でデス・マーチン・ペルヨージナンを用いてケトンに酸化する。ケトンをピリジン等の適切な溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理してオキシムに変換する。THF等の適切な溶媒中での塩基(例えばカリウムtert-ブトキシド)との反応が任意に1つ以上のR3で置換されていてもよいベンゾイソオキサゾールを生じさせる。R3=ハロゲンの場合、該基をDCM又はDMF等の適切な溶媒中パラジウム源(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))の存在下で高温にてスタンナン又はボロン酸又はトリフルオロボラートで処理して置換することができる。
ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
或いは、ケトンをエタノール等の適切な溶媒中で高温にて任意に置換されていてもよいヒドラジンで処理して任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい1H-インダゾールに変換する。任意に置換されていてもよいヒドラジン、塩基(例えば炭酸カリウム)及び触媒量の酸化銅(II)で処理して任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい2H-インダゾールを得る。R3=ハロゲンの場合、シクロペンチルメチルエーテル及び水等の適切な溶媒中、パラジウム源(例えば酢酸パラジウム(II))、ホスフィン(例えばX-Phos)、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で高温にて該基をスタンナン又はボロン酸又はトリフルオロボラートで処理して置換することができる。
ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム13
【００８４】
【化３９】
0006387086.tif 000074
【００８５】
スキーム13中、Hal=ハロゲン。
スキーム13：第1工程で、トルエン等の適切な溶媒中、パラジウム源(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))の存在下で高温にてハロゲン化物と適切なスズ試薬(例えばトリブチル(1-エトキシビニル)スズ)のカップリング後に任意で酸処理(例えばTHF中の水性HCl)によってケトンを得る。ケトンをEtOH等の適切な溶媒中で高温にてヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩基(例えばTEA)で処理してオキシムに変換する。EtOH等の適切な溶媒中、ラネーニッケル等の適切な触媒及び水酸化アンモニウムの存在下での水素化によってオキシムを対応する一級アミンに変換する。結果として生じるアミンを、DCM又はDMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下でメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム14
【００８６】
【化４０】
0006387086.tif 000075
【００８７】
スキーム14中、PG=下記文献に概説されているようなアミノ官能基の保護基：Peter G.M. Wuts, Theodora W.Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006)。好ましい保護基はtert-ブトキシカルボニル-である。
Hal=ハロゲン；R3=Wについて定義した置換基。
スキーム14：第1工程で、DCM中でデス・マーチン・ペルヨージナンを用いてアルコールをアルデヒドに酸化する。アルデヒドをTHF等の適切な溶媒中で低温にてオルトメタル化ハライドと反応させてアルコールを得、次にDCM中でデス・マーチン・ペルヨージナンを用いてケトンに酸化する。ケトンをエタノール等の適切な溶媒中で高温にて任意に置換されていてもよいヒドラジンで処理して任意に1つ以上のR3で置換されていてもよい1H-インダゾールに変換する。R3=ハロゲンの場合、該基をDMF等の適切な溶媒中、パラジウム源(例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体)、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で高温にてスタンナン又はボロン酸又はトリフルオロボラートで処理して置換することができる。結果として生じる生成物がBoc保護されているとき、ジオキサン、メタノール又はエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いて脱保護を達成する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。結果として生じるアミンをDCM又はDMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下でメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
スキーム15
【００８８】
【化４１】
0006387086.tif 000076
【００８９】
スキーム15中、PG=下記文献に概説されているようなアミノ官能基の保護基：Peter G.M. Wuts, Theodora W.Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006)。
好ましい保護基はtert-ブトキシカルボニル-である。
R3=Wについて定義した置換基。
スキーム15：第1工程で、DCM中でデス・マーチン・ペルヨージナンを用いてアルコールをアルデヒドに酸化する。アルデヒドを、対応する2-ハロアセトアニリドからハロゲン-金属交換により調製したオルトメタル化アセトアニリドとTHF等の適切な溶媒中で低温にて反応させてアルコールを得、次にDCM中でデス・マーチン・ペルヨージナンを用いてケトンに酸化する。ケトンをメタノール等の適切な溶媒中で高温にてアンモニア及び塩化アンモニウムで処理して任意に1つ以上のR3で置換されていてもよいキナゾリンに変換する。結果として生じる生成物がBoc保護されているとき、ジオキサン、メタノール又はエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いて脱保護を達成する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。結果として生じるアミンをDCM又はDMF等の適切な溶媒中、カップリング剤(例えばHATU又はTBTU)及び塩基(例えばTEA又はDIPEA)の存在下でメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノール若しくはエチルエーテル等の適切な溶媒中で塩酸を用いるか又はジクロロメタン等の適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いてBoc保護基を脱保護する。或いは、水及びメタノール等の適切な溶媒中で高温に加熱してBoc開裂を行なう。
【００９０】
治療方法
適応症
本発明は、疾患又は医学的状態の治療及び／又は予防のための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、SSTR4受容体の活性化が、症状の改善を含め、治療上有効である疾患及び／又は状態の予防及び／又は治療（限定するものではないが、あらゆる種類の疼痛及び／又は炎症性疾患及び／又は関連状態の治療又は予防が含まれる）に有用な式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、薬物として使用するための、本発明の上記一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含する。
それらの薬理効果を考慮すると、本物質は下記
(1)急性疼痛、例えば歯痛、周術期及び術後疼痛、外傷痛、筋肉痛、熱傷、日焼けに起因する疼痛、三叉神経痛、疝痛に起因する疼痛、並びに胃腸管又は子宮の痙攣；捻挫等
(2)内蔵痛、例えば慢性骨盤痛、婦人科疼痛、月経前及び月経中の疼痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎, 腎疝痛、胆嚢炎、前立腺炎、狭心症に起因する疼痛、過敏性腸、非潰瘍性ディスペプシア及び胃炎に起因する疼痛、前立腺炎、非心臓性胸部痛並びに心筋虚血及び心筋梗塞に起因する疼痛等；
(3)神経障害性疼痛、例えば腰仙部神経根障害、腰背部痛、股関節痛、下肢痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷誘発性疼痛、後天性免疫不全症候群(AIDS)関連神経障害性疼痛、頭部外傷、毒素及び化学療法が引き起こした神経損傷、幻肢痛、多発性硬化症、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害、視床痛症候群、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、術後疼痛、手根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛、反復運動痛、神経障害性疼痛随伴性痛覚過敏及びアロディニア、アルコール依存症及び他の薬物誘発性疼痛等；
(4)例えば変形性関節症、関節リウマチ、炎症性関節症、リウマチ熱、腱滑膜炎、滑液包炎、腱炎、痛風及び痛風性関節炎、外傷性関節炎、外陰部痛、筋肉及び筋膜の損傷及び疾患、若年性関節炎, 脊椎炎, 乾癬性関節炎、筋炎(myositides)、歯科疾患、インフルエンザその他のウイルス感染症、例えば感冒、全身性エリテマトーデス等の疾患に関連する炎症性疼痛／受容体媒介疼痛又は熱傷に起因する疼痛；
(5)例えばリンパ性又は骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍及び広範な転移等のがんに付随する腫瘍疼痛；
(6)種々起源の頭痛疾患、例えば群発性頭痛、片頭痛(前兆有り無し)及び緊張性頭痛等；
(7)複合性局所疼痛症候群I型及びII型のような交感神経性的に維持される疼痛；
(8)混合起源の有痛状態、例えば腰痛を含めた慢性腰背部痛、又は線維筋痛、坐骨神経痛、子宮内膜症、腎臓結石等
の治療に適してる。
【００９１】
本化合物は下記の治療にも適している。
(9)皮膚及び粘膜の炎症性及び／又は浮腫性疾患、例えばアレルギー性及び非アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、熱傷、日焼け、細菌性炎症、化学又は天然物質(植物、昆虫、虫刺症)によって引き起こされた刺激作用及び炎症、そう痒；歯肉の炎症、熱傷に起因する外傷後の浮腫、血管性浮腫又はぶどう膜炎；
(10)炎症関連の血管及び心臓疾患、例えば動脈硬化症（心臓移植動脈硬化症、結節性汎動脈炎(panarteritis nodosa)、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、再灌流傷害及び結節性紅斑、血栓症(例えば深部静脈血栓症、腎臓、肝臓、門脈血栓症)を含めて）；冠動脈疾患、動脈瘤、血管性拒絶反応、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症（静脈血栓症を含めて）、狭心症（不安定狭心症を含めて）、冠動脈プラーク炎症、細菌誘発性炎症（クラミジア誘発性炎症を含めて）、ウイルス誘発性炎症、及び外科手技、例えば血管移植術（冠動脈バイパス術を含めて）、血行再建手技（血管形成術、ステント留置術、動脈内膜切除術、又は動脈、静脈及び毛細血管を侵す他の侵襲的手技を含めて）、動脈再狭窄に付随する炎症；
(11)気道及び肺の疾患、例えば気管支喘息（アレルギー性喘息(アトピー性及び非アトピー性)を含めて）並びに運動時の気管支痙攣、職業的に誘発された喘息、既存喘息のウイルス性又は細菌性増悪及び他の非アレルギー誘発性喘息疾患；慢性気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)（肺気腫を含めて）、慢性気管支炎及び慢性閉塞性気管支炎のウイルス性又は細菌性憎悪、急性成人呼吸促迫症候群(ARDS)、気管支炎、肺炎症、アレルギー性鼻炎(季節性及び一年中)、血管運動性鼻炎及び肺内のダストに起因する疾患、例えばアルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺、珪肺症、鉄沈着症、珪肺、タバコ症及び綿肺症等、外因性アレルギー性肺胞炎、肺線維症、気管支拡張症、肺疾患（α1アンチトリプシン欠損症及び咳を含めて）等に関連する炎症性変化；
(12)胃腸管の炎症性疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、膵炎を含めて）;
(13)耳、鼻、口及び喉の炎症関連疾患、例えばインフルエンザ及びウイルス／細菌感染症、例えば普通感冒、アレルギー性鼻炎(季節性及び通年性)、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎、喉頭炎、副鼻腔炎、及び血管運動性鼻炎、発熱、枯草熱、甲状腺炎、耳炎、歯痛のような歯科状態、周術期及び術後状態、三叉神経痛、ぶどう膜炎；虹彩炎、アレルギー性角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎(neuritis nervi optici)、脈絡膜炎、緑内障及び交感性眼炎、並びにその疼痛；
(14)糖尿病及びその影響(例えば糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症等)及び膵島炎における糖尿病の症状(例えば高血糖、利尿、タンパク尿及び亜硝酸塩及びカリクレインの腎排泄増加)；ドアン(Doan)症候群及び起立性低血圧症；
(15)敗血症及び細菌感染後又は外傷後の敗血症性ショック；
(16)関節及び結合組織の炎症性疾患、例えば結合組織の血管疾患、捻挫及び骨折、並びに炎症症状を伴う筋骨格疾患、例えば急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、反応性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、及び変形性関節症、並びに他の原因の結合組織の炎症、並びに全ての原因の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病又はフェルティ症候群；並びに血管疾患、例えば結節性汎動脈炎、結節性多発性関節炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、動脈硬化症及び結節性紅斑；
(17)中枢神経系の疾患及び中枢神経系への損傷、例えば脳浮腫等並びに精神疾患、例えばうつ病の治療及び予防、並びにてんかんの治療及び予防のため；
(18)胆管又は血管構造及び器官を含めた呼吸器、尿生殖器、胃腸の運動障害又は痙攣；
(19)術後発熱；
(20)動脈硬化症及び関連愁訴の治療及び予防のため；
(21)尿生殖器管の疾患、例えば尿失禁及び関連愁訴、良性前立腺肥大症及び過活動膀胱、腎炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)等の治療及び予防のため；
(22)病的肥満及び関連愁訴の治療及び予防のため；
(23)神経疾患、例えば脳浮腫及び血管浮腫、大脳性認知症、例えばパーキンソン病及びアルツハイマー病、老人性認知症等；多発性硬化症、てんかん、側頭葉てんかん、薬剤耐性てんけん、脳卒中、重症筋無力症、脳及び髄膜の感染症、例えば脳脊髄炎、髄膜炎、HIV並びに統合失調症、妄想性障害、自閉症、感情障害及びチック障害；
(24)統合失調症、アルツハイマー病その他の神経障害及び精神障害に伴う認知障害。アルツハイマー病に関しては、一般式(I)の化合物は疾患修飾薬としても役立ち得る；
(25)仕事関連疾患、例えば塵肺症（アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺、珪肺症、睫毛脱毛症(ptilosis)、鉄沈着症、珪肺、タバコ症及び綿肺症を含めて）；
(26)良性及び悪性腫瘍及び新生物（がん、例えば結腸直腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来新生物(上皮癌)、例えば基底細胞癌、腺癌、胃腸がん、例えば口唇がん、口腔がん、食道がん、大腸がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、胃腸膵管腫瘍、胃癌、肝臓がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、頸部がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、例えば扁平細胞及び基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞癌、及び他の体全体の上皮細胞に作用する既知のがん；新生物、例えば胃腸がん、バレット食道、肝臓がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、頸部がん、肺がん、乳がん及び皮膚がん；腺腫細胞の増殖、甲状腺がん、Gl腫瘍、肝胆管腺腫、肝がん、膀胱がん、軟骨肉腫、悪性褐色細胞腫、神経芽細胞腫、胸腺腫、傍神経節腫、褐色細胞腫、上衣腫、白血病、例えば、好塩基球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫；腺腫性ポリープ、例えば家族性腺腫性ポリープ(FAP)並びにFAPのリスクがある患者のポリープの形成を予防すること。適切な使用には、先端巨大症、がん、関節炎、カルチノイド腫瘍、及び血管作動性腸ペプチド腫瘍の治療での使用が含まれ；
(27)種々の他の病態及び状態、例えばてんかん、敗血症性ショック、例えば抗血液量減少及び／又は抗低血圧薬、敗血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症及び過活動膀胱、腎炎、そう痒症、白斑症、呼吸器、尿生殖器、胃腸又は血管領域での内臓運動性の障害、創傷、アレルギー性皮膚反応、血管及び非血管性混合症候群、細菌感染又は外傷に付随する敗血症性ショック、中枢神経系損傷、組織損傷及び術後発熱、そう痒に付随する症候群；
(28)不安、うつ病、統合失調症、てんかん、注意欠陥及び活動亢進障害並びに神経変性疾患、例えば認知症、アルツハイマー病及びパーキンソン病。感情障害の治療は、双極性障害、例えば躁うつ病、極端な精神病性状態、例えば行動安定化を求める躁病及び過剰な気分変動を含む。不安状態の治療は、全般性不安のみならず、社会不安、広場恐怖症及び引きこもり、例えば陰性症状を特徴とする行動状態を含む；
(29)病的血管増殖、例えば血管新生、再狭窄、平滑筋増殖、上皮細胞増殖及び新血管出芽又は新血管新生の活性化を要求する状態を伴う疾患。血管新生疾患は、例えば年齢関連黄斑変性症又は外科手技、例えば血管形成術及びAVシャントに付随する血管増殖であり得る。他の可能な使用は、動脈硬化症、プラーク新血管新生、肥大型心筋症、心筋血管新生、弁膜症、心筋梗塞、冠側枝、脳側枝及び虚血肢の血管新生の治療である；
(30)哺乳動物の網膜及び／又は虹彩-毛様体の病的状態。該状態は、高眼圧(lOP)及び／又は深部眼球感染であり得る。治療可能な疾患は、例えば緑内障、間質性角膜炎、虹彩炎、網膜炎、白内障及び結膜炎であり得る。眼に関連する他の疾患は、眼球及び角膜の血管新生状態、例えば、角膜移植片拒絶反応、後水晶体線維増殖症、Osier-Webber症候群又はルベオーシス(rubeosis)であり得る。
(31)化合物に直接又は適切なスペーサーを介した標識(例えば35-S、123-I、125-I、111-In、11-C等)の組み入れ後に、本発明の化合物を健康又は患部組織及び／又は器官、例えばssti及び／又はSSTR4受容体を持つ前立腺、肺、脳、血管又は腫瘍のイメージングのために使用することもできる。
本発明によれば、疼痛、特に上記疾患又は状態のいずれかに関連する疼痛の治療及び／又は予防のための式(I)の化合物の使用が好ましい。
本発明の別の態様は、上記疾患及び状態の治療及び／又は予防方法であって、有効量の式(I)の化合物のヒトへの投与を含む方法である。
【００９２】
投与量：
上記疾患及び状態の治療では、治療的に有効な用量は、一般的に本発明の化合物の投与当たり約0.01mg〜約100mg/kg(体重)、好ましくは、投与当たり約0.1mg〜約20mg/kg(体重)の範囲にあるだろう。例えば、70kgの人への投与では、投与量範囲は、本発明の化合物の投与当たり約0.7mg〜約7000mg、好ましくは投与当たり約7.0mg〜約1400mgである。最適な投与レベル及びパターンを決定するためには、ある程度のルーチン的な用量最適化が必要であろう。活性成分を1日1〜6回投与してよい。
実際の医薬的に有効な量又は治療薬用量は、当然に患者の年齢及び体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に既知の因子によって決まるであろう。いずれの場合も患者特有の状態に基づいて医薬的に有効な量を送達できる薬用量及び様式で組み合わせを投与するであろう。
【００９３】
医薬組成物：
式(I)の化合物の投与に適した製剤は当業者には明白であり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤等が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含有量は、全体として組成物の1〜99wt.-%、好ましくは10〜90wt.-%、さらに好ましくは20〜70wt.-%の範囲にあるべきである。
適切な錠剤は、例えば、式(I)の1種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤が数層から成ってもよい。
本発明のさらなる態様は、医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物中に式(I)の化合物を含めた医薬製剤である。
【００９４】
併用療法
本発明の化合物は、本発明がその治療に焦点を絞っている適応症のいずれかの治療に関連して当技術分野で使用することが知られている他の治療選択肢と併用可能である。本発明の治療との併用に適していると考えられる該治療選択肢には以下のものがある。
−非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)（COX-2阻害薬を含めて）；
−オピエート受容体作動薬；
−カンナビノイド作動薬又はエンドカンナビノイド経路の阻害薬；
−ナトリウムチャネル遮断薬；
−N型カルシウムチャネル遮断薬；
−セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性修飾薬；
−コルチコステロイド；
−ヒスタミンH1、H2、H3及びH4受容体拮抗薬；
−プロトンポンプ阻害薬；
−ロイコトリエン拮抗薬及び5-リポキシゲナーゼ阻害薬；
−局所麻酔薬；
−VR1作動薬及び拮抗薬；
−ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬；
−P2X3受容体拮抗薬;
−NGF作動薬及び拮抗薬又は抗NGF抗体；
−NK1及びNK2拮抗薬；
−ブラジキニンB1拮抗薬；
−CCR2拮抗薬；
−iNOS又はnNOS又はeNOS阻害薬；
−NMDA拮抗薬；
−カリウムチャネル修飾薬；
−GABA修飾薬；
−セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性修飾薬；
−抗片頭痛薬：
−神経障害性疼痛薬、例えばプレガバリン(pregabaline)又はデュロキセチン等。
前記リストを限定特性が有するとはみなさい。
【００９５】
以下に該治療選択肢の代表例を示す。
・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)（COX-2阻害薬を含めて）：プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンフフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、 チアプロフェン酸 、及びチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク)、フェナム酸誘導体(メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びトルフェナム酸)、ビフェニル-カルボン酸誘導体、オキシカム(イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカン)、サリチラート(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)及びピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)、及びコキシブ(セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ)等；
・抗ウイルス薬、例えばアシクロビル、テノビル、プレコナリル、ペラミビル、ポコサノール等；
・抗生物質、例えばゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジキン、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコール等；
・オピエート受容体作動薬：モルヒネ、プロポキシフェン(Darvon)、トラマドール、ブプレノルフィン等；
・グルココルチコステロイド、例えばベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン及びデフラザコルト；免疫抑制薬、免疫修飾薬、又は細胞分裂阻害薬（限定するものではないが、ヒドロキシクロルキン(hydroxychlorquine)、D-ペニシラミン、スルファサリジン、アウラノフィン、金メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド及び酢酸グラチラマー及びノバントロン、フィンゴリモド(FTY720)、ミノサイクリン及びサリドマイド等；
・抗TNF抗体又はTNF受容体拮抗薬、例えば、限定するものではないが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ(D2E7)、CDP 571、及びRo 45-2081(レネルセプト)等、又は限定するものではないが、CD-4、CTLA-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、C5等の標的に向けた生物製剤及びナタリズマブ等；
・IL-1受容体拮抗薬、例えば、限定するものではないが、キネレット(Kineret)等；
・ナトリウムチャネル遮断薬：カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリギン、テクチン、ラコサアミド等；
・N型カルシウムチャネル遮断薬：ジコノチド等；
・セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性修飾薬：パロキセチン、ズロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム；
・ヒスタミンH1受容体拮抗薬：ブロモフトニラミント、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジジャジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジン等；
・ヒスタミンH2受容体拮抗薬：シメチジン、ファモチジン及びラニチジン等；
・ヒスタミンH3受容体拮抗薬：シプロキシファン等；
・ヒスタミンH4受容体拮抗薬：チオペラミド等；
・プロトンポンプ阻害薬：オメプラゾール、パントプラゾール及びエソメプラゾール等；
・ロイコトリエン拮抗薬及び5-リポキシゲナーゼ阻害薬：ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジロイトン等；
・局所麻酔薬、例えばアンブロキソール、リドカイン等；
・カリウムチャネル修飾薬、例えばレチガビン；
・GABA修飾薬：ラコサアミド、プレガバリン、ガバペンチン等；
・抗片頭痛薬：スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルセゲパント等；
・NGF抗体、例えばRI-724等。
【００９６】
併用療法は、疼痛の治療用の新しい原理、例えばP2X3拮抗薬、VR1拮抗薬、NK1及びNK2拮抗薬、NMDA拮抗薬、mGluR拮抗薬等を用いても可能である。
化合物の組み合わせは相乗的組み合わせが好ましい。例えば、Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984)によって記載されているように、相乗作用は、併用投与したときの化合物の効果が、単剤として単独投与したときの化合物の追加効果より大きいときに生じる。一般に、相乗効果は、化合物の最適以下の濃度で最も明白に実証される。相乗作用は、より低い細胞傷害性、薬理効果の上昇、又は個々の成分と比較した併用の他の何らかの有利な効果に関してであってよい。
【００９７】
化学的製造
略語：
Ac：アセチル
ACN：アセトニトリル
APCI：大気圧化学イオン化
Boc：tert-ブチルオキシカルボニル
バージェス試薬：水酸化メトキシカルボニルスルファモイル-トリエチルアンモニウム分子内塩
CDI：1,1’-カルボニルジイミダゾール
d：日
dba：ジベンジリデンアセトン 
DCM：ジクロロメタン
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
DME：1,2-ジメトキシエタン
DMF：ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
ESI：エレクトロスプレーイオン化(MSで)
EtOAc：酢酸エチル
EtOH：エタノール
Exp.：例
h：時間
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウム-
ヘキサフルオロホスファート
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
HPLC-MS：連結した高速液体クロマトグラフィー-質量分析
LC：液体クロマトグラフィー
LC-MS：連結した液体クロマトグラフィー-質量分析
M：モル濃度(モル/L)
MeOH：メタノール
min：分
MS：質量分析 
NMP：1-メチル-2-ピロリジノン
RP：逆相
rt：室温
Rt：保持時間(HPLC/LCで)
TBTU：O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TEA：トリエチルアミン
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
TLC：薄層クロマトグラフィー
UPLC-MS：超高速液体クロマトグラフィー-質量分析
【００９８】
方法：
UPLC-MS及びHPLC-MS法：
方法1
機器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, SQDシングル四重極型；カラム：HSS C18 1,8μm 2,1×50mm, 温度35℃；移動相：A = H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 勾配：0.0分 0% B → 1.20分 100% B → 1.45分 100% B → 1.55分 0% B → 1.75分 0% B; 流速：0.70mL/分; 検出：UV 254nm; 検出：SQD,シングル四重極型；イオン源：ES+/ ES-; 走査範囲：90-900amu
方法2
機器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, SQDシングル四重極型；カラム：BEH C18 1,7μm 2,1×50mm, 温度35℃；移動相：A = H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH  5mmol, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 勾配：0.0分 0% B → 1.20分 100% B → 1.45分 100% B → 1.55分 0% B → 1.75分 0% B; 流速：0.70mL/分; 検出：UV 254nm; 検出：SQD,シングル四重極型；イオン源：ES+/ ES-; 走査範囲：90-900amu
方法3
機器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, ELSD検出器, SQDシングル四重極型；カラム：HSS C18 1,8μm 2,1×50mm, 温度35℃；移動相：A = H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 勾配：0.0分 0% B → 2.40分 100% B → 2.70分 100% B → 2.80分 0% B → 3.00分 0% B; 流速：0.70mL/分; 検出：UV 254nm; 検出：ELSD検出器; 検出：SQD,シングル四重極型；イオン源：ES+/ ES-; 走査範囲：90-900amu
方法4
機器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, ELSD検出器, SQDシングル四重極型；カラム：BEH C18 1.7μm  2.1×50mm; 移動相：A = H2O 90% + CH3CN 10% + NH4COOH 5mM, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 勾配：0.0分 0% B → 2.40分 100% B → 2.70分 100% B → 2.80分 0% B → 3.00分 0% B; 流速：0.70mL/分; 検出：UV 254nm; 検出：ELSD検出器; 検出：SQD,シングル四重極型；イオン源：ES+/ ES-; 走査範囲：90-900amu
方法5
機器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, ELSD検出器, SQDシングル四重極型；カラム：HSS C18 1,8μm 2,1×50mm, 温度35℃；移動相：A = H2O 90% + CH3CN 10% + CF3COOH 0.1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; 勾配：0.0分 0% B → 2.40分 100% B → 2.70分 100% B → 2.80分 0% B → 3.00分 0% B; 流速：0.70mL/分; 検出：UV 254nm; 検出：ELSD検出器; 検出：SQD,シングル四重極型；イオン源：ES+/ ES-; 走査範囲：90-900amu
方法6
機器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQ Fleet Ion Trap; カラム：Simmetry Shield RP8, 5μm, 4,6×150mm; 溶出剤A: 90% 水 + 10% ACN + HCOOH 0.1%; 溶出剤B = ACN 90%+10% H2O + HCOOH 0.1%; 勾配：0.0分 5% B → 1.5分 5% B → 11.5分 95% B → 13.0分 95% B → 13.3分 5% B → 15.0分 5% B; 流速：1.0mL/分; UV検出：254nm;検出：Finnigan Fleet, Ion Trap; イオン源：ES+; 走査範囲：100-900amu 
【００９９】
方法7
機器：LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD, MSQ四重極型；カラム：Synergi Hydro RP100A, 2.5μm, 3×50mm; 溶出剤A: 90% 水 + 10% ACN + ギ酸アンモニウム 10mM; 溶出剤B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10mM; 勾配：0.0分 0% B → 1.50分 0% B → 8.00分 100% B → 10.00分 100% B → 11.00分 0% B → 12.00分 0% B; 流速：0.7mL/分; UV検出：254nm; イオン源：APCI+/APCI-.
方法7a
機器：LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD, MSQ四重極型；カラム：Synergi Hydro RP100A, 2.5μm, 3×50mm; 溶出剤A: 90% 水 + 10% ACN + ギ酸アンモニウム 10mM; 溶出剤B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10mM; 勾配：0.0分 0% B → 0.50分 0% B → 6.50分 100% B → 7.50分 100% B → 8.00分 0% B → 9.00分 0% B; 流速：1.2mL/分; UV検出：254nm; イオン源：APCI+/APCI-.
方法7b
機器：LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD, MSQ四重極型；カラム：Synergi Hydro RP100A, 2.5μm, 3×50mm; 溶出剤A: 90% 水 + 10% ACN + ギ酸アンモニウム 5mM; 溶出剤B = ACN 90%+10% H2O; 勾配：0.0分 0% B → 4.00分 100% B → 5.30分 100% B → 5.50分 0% B → 6.00分 0% B; 流速：1.2mL/分; UV検出：254nm; イオン源：APCI+/APCI-.
方法8
機器：LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD, MSQ四重極型；カラム：Synergi Hydro RP100A, 2.5μm, 3×50mm; 溶出剤A: 90% 水 + 10% ACN + ギ酸アンモニウム 10mM; 溶出剤B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10mM; 勾配：0.0分 0% B → 4.00分 100% B → 5.30分 100% B → 5.50分 0% B → 6.00分 0% B; 流速：1.2mL/分; UV検出：254nm; イオン源：APCI+/APCI-.
方法9
機器：LC/MS Waters Alliance 2695  HPLC System DAD, Quattro Micro Triple四重極型；カラム：SunFire C18  3.5μm  4,6×50mm; 溶出剤A: H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,05%; 溶出剤B = CH3CN 90% + 10% H2O; 勾配：0.0分 0% B → 4.50分 100% B → 5.80分 100% B → 6.00分 0% B; 流速：1.3mL/分; UV検出：254nm; イオン源：ES+.
方法10
機器：LC/MS Waters Alliance 2695  HPLC System DAD, Quattro Micro Triple四重極型；カラム：Atlantis  dC18  5μm  4,6×50mm; 溶出剤A: H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,05%; 溶出剤B = CH3CN 90% + 10% H2O; 勾配：0.0分 0% B → 0.70分 0% B → 4.50分 100% B → 5.80分 100% B → 6.00分 0% B; 流速：1.3mL/分; UV検出：254nm; イオン源：ES+.
方法11
機器：LC/MS Waters Alliance 2695  HPLC System DAD, Quattro Micro Triple四重極型；カラム：Xbridge フェニル  3.5μm  3×30mm; 溶出剤A: H2O 90% + 10% CH3CN + NH4HCO3 5mM; 溶出剤B = CH3CN 90% + 10% H2O; 勾配：0.0分 0% B → 4.50分 100% B → 5.80分 100% B → 6.00分 0% B; 流速：1.3mL/分; UV検出：254nm; イオン源：ES+/-
方法12
機器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQFleet Ion Trap; カラム：Xselect CSH, 2.5μm, 4,6×50mm; 溶出剤A: H2O 90% + 10% CH3CN + HCOOH  0.1%; 溶出剤B = CH3CN 90% + H2O 10% + HCOOH 0.1%; 勾配：0.0分 0% B → 4.00分 100% B → 5.30分 100% B → 5.50分 0% B → 6.00分 0% B; 流速：1.4mL/分; UV検出：254nm; イオン源：ES+/-
方法12a
機器：LC/MS Waters Alliance 2695  HPLC System DAD, Quattro Micro Triple四重極型；カラム：Zorbax Eclipse XDB-C18  3.5μm  4,6×50mm, 温度35℃；溶出剤A: H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5mM; 溶出剤B = CH3CN 90% + 10% H2O; 勾配：0.0分 0% B → 4.50分 100% B → 5.80分 100% B → 6.00 分 0% B; 流速：1.3mL/分; UV検出：254nm; イオン源：ES+/-
【０１００】
GC-MS法：
方法13
機器：GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA, DSQ II MSシングル四重極型；カラム：Agilent DB-5MS, 25m×0.2 5mmol×0.25μm; キャリアガス：ヘリウム, 1mL/分の一定流速；乾燥器プログラム：50℃、10℃/分で100℃へ、20℃/分で200℃へ、30℃/分で320℃へ(保持10分); 検出：DSQ II MSシングル四重極型；イオン源：EI; 走査範囲：50-450amu
【０１０１】
キラルHPLC法：
方法14
HPLC 装置型：Agilent 1100; カラム：DaicelキラルパックAD-H, 5.0μm, 250mm×4.6mm；方法：溶出剤ヘキサン/IPA 70:30; 流速：1mL/分, 温度：25℃；UV検出：230nm
方法15
HPLC 装置型：Agilent 1100; カラム：DaicelキラルパックAD-H, 5.0μm, 250mm×4.6mm；方法：溶出剤ヘキサン/IPA 85:15; 流速：1mL/分, 温度：25℃；UV検出：230nm
方法16
HPLC 装置型：Agilent 1100; カラム：DaicelキラルパックAD-H, 5.0μm, 250mm×4.6mm；方法：溶出剤ヘキサン/IPA 75:25; 流速：1mL/分, 温度：25℃；UV検出：230nm
方法17
HPLC 装置型：Agilent 1100; カラム：DaicelキラルパックOJ-H, 5.0μm, 250mm×4.6mm；方法：溶出剤ヘキサン/エタノール 93:7; 流速：1mL/分, 温度：25℃；UV検出：230nm
方法18
HPLC 装置型：Agilent 1100; カラム：DaicelキラルパックAS-H, 5.0μm, 250mm×4.6mm；方法：溶出剤ヘキサン/エタノール 95:5; 流速：1mL/分, 温度：25℃；UV検出：230nm
【０１０２】
マクロ波加熱：
Discover(登録商標)CEM機器、10及び35mLの容器付き
NMR装置：
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance III(500MHz)又はVarian 400(400MHz)機器で溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を用い、内部標準物質としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて記録した。化学シフトをTMSに対するδ値(ppm)で報告する。 
【実施例】
【０１０３】
実験：
例1a
【０１０４】
【化４２】
0006387086.tif 000077
【０１０５】
2-メチル-2-ニトロプロピル-p-トルエンスルホナート(250mg,0.915mmol)、4-フルオロ-2-メチルフェノール(115mg,0.915mmol)及び炭酸セシウム(358mg,1.098mmol)を乾燥N,N-ジメチルアセトアミド(5mL)中で80℃にて一晩加熱する。炭酸セシウム(596mg,1.830mmol)を加えて反応混合物を150℃で2時間加熱する。反応混合物を水(5mL)及び4M HCl(5mL)で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜30%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(155mg,75%)を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.66 (s, 6H),  2.07 (s, 3H),  4.31 (s, 2H),  6.94-7.03 (m, 3H)
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.31分
MS (ESI pos): m/z = 228 (M+H)+
例1aの製法に類似して下記例を合成する。
【０１０６】
【化４３】
0006387086.tif 000078
0006387086.tif 000079
0006387086.tif 000080
【０１０７】
例1q
【０１０８】
【化４４】
0006387086.tif 000081
【０１０９】
出発物質として2-フルオロフェノール(148mg,1.317mmol)を用いて、例1aについて述べたように例1qを調製し、反応を130℃で90分間加熱する。反応混合物を水で処理し、エチルエーテルで抽出する。有機層をブライン及び5%K2CO3で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物(170mg,62%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.24分
MS (ESI pos): m/z = 214 (M+H)+
【０１１０】
例1r
【０１１１】
【化４５】
0006387086.tif 000082
【０１１２】
2-クロロ-5-フルオロ-3-メチルピリジン(1g,6.870mmol)を塩酸(37%,20mL)に溶かして反応をマイクロ波照射下で150℃にて15時間加熱する。混合物を水で希釈し、DCMで洗浄する。水層をNaOHで塩基性にしてDCMで数回再抽出する。有機層を分離し、乾燥及び蒸発させて5-フルオロ-3-メチル-ピリジン-2-オール(140mg,含有量74%,12%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.50分
MS (ESI pos): m/z = 128 (M+H)+
5-フルオロ-3-メチル-ピリジン-2-オール(139mg,1.098mmol)、2-メチル-2-ニトロプロピル-p-トルエンスルホナート(300mg,1.098mmol)及び炭酸セシウム(429mg,1.317mmol)を乾燥N,N-ジメチルアセトアミド(5mL)中で150℃にて7時間加熱する。反応混合物を水(10mL)で処理し、酢酸エチル(20mL)で抽出する。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜25%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(70mg,25%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.20分
MS (ESI pos): m/z = 229 (M+H)+
【０１１３】
例2a
【０１１４】
【化４６】
0006387086.tif 000083
【０１１５】
MeOH(10mL)に溶解した例1a(150mg,0.660mmol)にラネーニッケル(28mg,0.330mmol)を加えて混合物を3バールで一晩水素化する。触媒を濾過で除去し、反応を減圧下で蒸発させて表題化合物(96mg,74%)を得、そのまま使用する。
HPLC-MS(方法7): Rt = 4.82分
MS (APCI): m/z = 198 (M+H)+
例2aの製法に類似して下記例を合成する。
【０１１６】
【化４７】
0006387086.tif 000084
0006387086.tif 000085
【０１１７】
例2k
【０１１８】
【化４８】
0006387086.tif 000086
【０１１９】
例2aに類似して例1r(70mg,0.273mmol)から例2kを調製する。仕上げ残渣をSCXカートリッジ上で精製し、MeOHで洗浄し、メタノールアンモニアで溶出する。減圧下で揮発性物質を除去して表題化合物(17mg,28%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.66分
MS (ESI pos): m/z = 199 (M+H)+
【０１２０】
例2l及び例2m
【０１２１】
【化４９】
0006387086.tif 000087
【０１２２】
MeOH(10mL)に溶解した例1g(200mg,0.712mmol)にラネーニッケル(50mg,0.584mmol)を加えて混合物を3バールで2時間水素化する。触媒を濾過で除去し、反応を蒸発させて得られる残渣を分取HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、蒸発させて例2l(90mg,35%)及び例2m(152mg,65%)を得る。
例2l: HPLC-MS(方法10): Rt = 3.22分
MS (ESI pos): m/z = 234 (M+H)+
例2m: HPLC-MS(方法10): Rt = 1.07分
MS (ESI pos): m/z = 200 (M+H)+
【０１２３】
例2n
【０１２４】
【化５０】
0006387086.tif 000088
【０１２５】
例1e(1.4g,4.86mmol)を乾燥MeOH(30mL)に溶かしてからジオキサン中4MのHCl(18mL,73mmol)を加えて混合物を0℃で冷却する。亜鉛(1.9g,29.15mmol)を少しずつ加え、反応をRTに戻して一晩撹拌する。
混合物をセライトパッドで濾過してから溶液を1N NaOHで塩基性にし、固体を濾過により除去する。DCMを加えて反応を水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物(380mg,30%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.00分
MS (ESI pos): m/z = 259 (M+H)+
例2nの製法に類似して下記例を合成する。
【０１２６】
【化５１】
0006387086.tif 000089
【０１２７】
例2s
【０１２８】
【化５２】
0006387086.tif 000090
【０１２９】
例1o(110mg,0.466mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(420mg,1.86mmol)を乾燥無水エタノール(20mL)に溶かし、加熱して8時間還流させる。反応混合物を冷却し、Na2CO3飽和溶液を加える。セライトパッドを通して固体を濾過により除去し、結果として生じる混合物にEtOAcを加える。有機層を水、次にブラインで洗浄してから分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物(100mg,94%)を得る。
UPLC-MS(方法1): Rt = 0.68分
MS (ESI pos): m/z = 207 (M+H)+
【０１３０】
例2t
【０１３１】
【化５３】
0006387086.tif 000091
【０１３２】
2-アミノ-2-メチル-プロパン-1-オール(11mL,118.8mmol)をジオキサン(20mL)に溶かし、水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液,5.0g,124.7mmol)を0℃で少しずつ加え、15分後に2-フルオロ-3-メチル-ピリジン(3mL,29.7mmol)を加える。結果として生じる混合物を1時間100℃で加熱する。反応をDCMで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物(5.1g,95%)を得、そのまま使用する。
HPLC-MS(方法8): Rt = 1.78分
MS (APCI): m/z = 181 (M+H)+
【０１３３】
例2u
【０１３４】
【化５４】
0006387086.tif 000092
【０１３５】
最終残渣をMeOHに溶かしてn-ヘプタンで洗浄すること以外は例2tに類似して、出発物質として3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(8g,48.46mmol)を用いて例2uを調製する。減圧下で揮発性物質を除去して表題化合物(9.5g,84%)を得る。
HPLC-MS(方法11): Rt = 1.97分
MS (ESI pos): m/z = 235 (M+H)+
【０１３６】
例3a
【０１３７】
【化５５】
0006387086.tif 000093
【０１３８】
HATU(95mg,0.251mmol)をDMF(1mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(52mg,0,228mmol,ABCR又はWuXi AppTecから市販；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (t, J = 3.2, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.97 (t, J = 2.5 Hz ,2H), 3.34 (d, 2H), 3.48 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 12.21 (br, 1H))、例2a(45mg,0.228mmol)及びDIPEA(118μl,0.684mmol)に加えて撹拌を一晩続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜40%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(72mg,78%)を得る。
HPLC-MS(方法7): Rt = 7.37分
MS (APCI): m/z = 407 (M+H)+
例3aの製法に類似して下記例を合成する。
【０１３９】
【化５６】
0006387086.tif 000094
0006387086.tif 000095
0006387086.tif 000096
【０１４０】
例3i
【０１４１】
【化５７】
0006387086.tif 000097
【０１４２】
TBTU(70mg,0.218mmol)を乾燥DMF(1.5mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(45mg,0,198mmol)、例2c(46mg,91%含有量,0.218mmol)及びTEA(80μl,0.594mmol)に加えて撹拌を3時間続ける。反応を水で希釈し、エチルエーテルで洗浄する。有機層をNaHCO3飽和溶液及び水で洗浄してから分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物(85mg,86%)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS(方法1): Rt = 1.46分
MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+
例3iの製法に類似して下記例を合成する。
【０１４３】
【化５８】
0006387086.tif 000098
0006387086.tif 000099
0006387086.tif 000100
【０１４４】
例3s
【０１４５】
【化５９】
0006387086.tif 000101
【０１４６】
出発物質として1-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-メチル-プロパン-2-アミン(68mg,0.352mmol)を用いて、例3iについて述べたように例3sを調製する。反応を2日間撹拌する。通常の仕上げ後、残渣を分取HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm；移動相：ACN/ H2O+CF3COOH 0.05%)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、蒸発させて表題化合物(95mg,62%)を得る。
UPLC-MS(方法1): Rt = 1.45分
MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+
例3sの製法に類似して下記例を合成する。
【０１４７】
【化６０】
0006387086.tif 000102
【０１４８】
例3v
【０１４９】
【化６１】
0006387086.tif 000103
【０１５０】
例2t(5.1g,28.29mmol)、HATU(10.8g,28.295mmol)及びDIPEA(15.5g,56,589mmol)をDMF(10mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(6.4g,28.295mmol)に加えて撹拌を3時間続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させる。EtOAcを加えて反応混合物をNaHCO3飽和溶液、次にブラインで洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離し、溶媒を蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤20〜50%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(8.4g,76%)を得る。
HPLC-MS(方法8): Rt = 3.30分
MS (APCI): m/z = 390 (M+H)+
【０１５１】
例3w
【０１５２】
【化６２】
0006387086.tif 000104
【０１５３】
例2u(3g,12.80mmol)、HATU(4.87g,12.809mmol)及びDIPEA(4.46mL,25.617mmol)をDMF(15mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(2.62g,11.528mmol)に加えて撹拌を2時間続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗製物をEtOAcに取り、有機層をNaHCO3飽和溶液及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥及び蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤40〜70%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(4g,98%含有量,69%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.12分
MS (ESI pos): m/z = 444 (M+H)+
【０１５４】
例4a
【０１５５】
【化６３】
0006387086.tif 000105
【０１５６】
HATU(12g,31.682mmol)、DIPEA(6mL,34.322mmol)及び2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(2.5g,27.722mmol)を乾燥DMF(40mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(6g,26.402mmol)に加えて撹拌を一晩続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣をEtOAcに取り、10%クエン酸、飽和NaHCO3で洗浄し、相分離カートリッジを用いて乾燥させる。結果として生じる溶液を減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤50〜90%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(6.2g,79%)を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), : δ 1.15 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.43 (t, J = 3.3 Hz,  1H), 1.77 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.35 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 4.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H)
【０１５７】
例5a
【０１５８】
【化６４】
0006387086.tif 000106
【０１５９】
窒素雰囲気下、0℃に冷却した乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中の例4a(120mg,0.402mmol)及び4-フルオロ-3-メチルベンゾニトリル(109mg,0.804mmol)に水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液,32mg,0.804mmol)を加えて室温で撹拌を3時間続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣を分取HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、水層を飽和NaHCO3で塩基性にし、DCMで抽出する。相分離カートリッジを用いて有機層を乾燥させ、結果として生じる溶液を減圧下で蒸発させて表題化合物(105mg,63%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.28分
MS (ESI pos): m/z = 414 (M+H)+
例5aの製法に類似して下記例を合成する。
【０１６０】
【化６５】
0006387086.tif 000107
【０１６１】
例5f
【０１６２】
【化６６】
0006387086.tif 000108
【０１６３】
混合物を室温で2時間撹拌してから60℃で3時間加熱すること以外は、例5aについて述べたように、出発物質として1-クロロイソキノリン(164mg,1mmol)を用いて例5fを調製する。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤20〜50%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(159mg,74%)を得る。
HPLC-MS(方法8): Rt = 3.57分
MS (APCI): m/z = 426 (M+H)+
例5fの製法に類似して下記例を合成する。
【０１６４】
【化６７】
0006387086.tif 000109
【０１６５】
例5h
【０１６６】
【化６８】
0006387086.tif 000110
【０１６７】
窒素下、0℃に冷却した乾燥1,4-ジオキサン(4mL)中の例4a(200mg,0.670mmol)及び2-フルオロ-3-(トリフルオロ-メチル)ピリジン(221mg,1.34mmol)に水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液,62mg,1.54mmol)を加える。反応混合物を室温に戻してからマイクロ波照射下で110℃にて50分間加熱する。反応混合物をDCMで希釈し、水、次に飽和NH4Clで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜40%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(200mg,64%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.26分
MS (ESI pos): m/z = 444 (M+H)+
例5hの製法に類似して下記例を合成する。
【０１６８】
【化６９】
0006387086.tif 000111
【０１６９】
例5k
【０１７０】
【化７０】
0006387086.tif 000112
【０１７１】
混合物を室温で2時間撹拌してから60℃で一晩加熱すること以外は、例5aについて述べたように、出発物質として2-クロロ-3-メチルピラジン(86mg,0.67mmol)を用いて例5kを調製する。分取HPLC精製後に、結果として生じる物質をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤20〜50%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(42mg,32%)を得る。
HPLC-MS(方法8): Rt = 2.90分
MS (APCI): m/z =  391 (M+H)+
【０１７２】
例5l
【０１７３】
【化７１】
0006387086.tif 000113
【０１７４】
2-フルオロ-3-ヨードピリジン(300mg,1.34mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(498mg,3.36mmol)、酢酸パラジウム(II)(30mg,0.135mmol)を窒素流下でトルエン(4mL)に溶かす。トリシクロヘキシルホスフィン(75mg,0.27mmol)、リン酸三カリウム(1.1g,5.38mmol)及び水(0.4mL)を加えて反応混合物をマイクロ波照射下(130℃)で2時間加熱する。室温で、水を加えて水層をDCMで抽出する。次に有機層を水及びブラインで洗浄し、分離し、乾燥させて3-シクロプロピル-2-フルオロ-ピリジン(200mg,97%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.94分
MS (ESI pos): m/z = 138 (M+H)+
出発物質として3-シクロプロピル-2-フルオロ-ピリジン(184mg,1.34mmol)を用いて、例5hについて述べたように例5lを調製する。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.28分
MS (ESI pos): m/z = 416 (M+H)+
【０１７５】
例6a
【０１７６】
【化７２】
0006387086.tif 000114
【０１７７】
乾燥THF(15mL)中の1-メチルインダゾール-3-カルボン酸(1g,5.67mmol)の溶液にCDI(1g,6.24mmol)を加える。混合物を室温で1.5時間撹拌してから水酸化アンモニウム(水中30%の溶液13mL)を加えて混合物をさらに15分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗製物をEtOAcに溶かし、0.1N塩酸、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で蒸発させて表題化合物(840mg,83%)を得、さらに精製せずに次工程で使用する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.12 (s, 3H), 7.26 (ddd, J = 1.0, 6.7, 7.6 Hz, 1H),  7.33 (br, s, 1H), 7.46 (ddd, J = 1.0, 6.8, 8.0 Hz, 1H),  7.65 (br, s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2 Hz, 1H)
例6aの製法に類似して下記例を合成する。
【０１７８】
【化７３】
0006387086.tif 000115
【０１７９】
【化７４】
0006387086.tif 000116
【０１８０】
【化７５】
0006387086.tif 000117
【０１８１】
【化７６】
0006387086.tif 000118
【０１８２】
例6i
【０１８３】
【化７７】
0006387086.tif 000119
【０１８４】
炭酸セシウム(1.37g,4,19mmol)をDMF(10mL)中の6h(800mg,3,49mmol)の溶液に加える。15分後、ヨードメタン(215μl,3.49mmol)を反応混合物に滴加する。5分後に反応をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム及び水で洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離して乾燥させ、真空下で蒸発させて表題化合物(800mg,85%含有量,80%)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.93分
MS (ESI pos): m/z = 244 (M+H)+
例6aの製法に類似して下記例を合成する。
【０１８５】
【化７８】
0006387086.tif 000120
【０１８６】
例7a
【０１８７】
【化７９】
0006387086.tif 000121
【０１８８】
バージェス試薬(1.7g,7.19mmol)をDCM(15mL)中の6a(840mg,4.79mmol)の溶液に加え、混合物を35℃で3時間加熱する。反応をDCMで希釈し、0.2N塩酸及びブラインで洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離して乾燥させ、真空下で蒸発させて得られる粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜20%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(680mg,90%)を得る。
GC-MS(方法13): Rt = 9.74分
MS (EI pos): m/z = 157 [M]+
例7aの製法に類似して下記例を合成する。
【０１８９】
【化８０】
0006387086.tif 000122
【０１９０】
例7e
【０１９１】
【化８１】
0006387086.tif 000123
【０１９２】
無水トリフルオロ酢酸(1.16mL,8,37mmol)をピリジン(6mL)及びDCM(15mL)中の6e(600mg,3,35mmol)の溶液に加える。30分後に反応をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、飽和NH4Cl、水及びブラインで洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離して乾燥させ、真空下で蒸発させて表題化合物(500mg,93%)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.91分
MS (ESI pos): m/z = 162 (M+H)+
例7eの製法に類似して下記例を合成する。
【０１９３】
【化８２】
0006387086.tif 000124
【０１９４】
【化８３】
0006387086.tif 000125
【０１９５】
例7i
【０１９６】
【化８４】
0006387086.tif 000126
【０１９７】
炭酸セシウム(1.31g,4,03mmol)をDMF(10mL)中の7e(500mg,3,10mmol)の溶液に加える。15分後、ヨードメタン(192μl,3,10mmol)を反応混合物に滴加する。一晩の撹拌後に反応をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム及び水で洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離して乾燥させ、真空下で蒸発させて得られる粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜20%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(340mg,63%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.99分
MS (ESI pos): m/z = 176 (M+H)+
例7iの製法に類似して下記例を合成する。
【０１９８】
【化８５】
0006387086.tif 000127
【０１９９】
例7k
【０２００】
【化８６】
0006387086.tif 000128
【０２０１】
DMF(50mL)中の1-クロロ-4-メチルフタラジン(5.00g,28.00mmol)、シアン化亜鉛(3.62g,30,79mmol)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.40g,2,52mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.03g,1,12mmol)を100℃で3時間加熱した。反応をEtOAc/水で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜60%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(4.17g,88%)を得る。
GC-MS(方法13): Rt = 10.85分
MS (ESI pos): m/z = 169 [M]+
例7kの製法に類似して下記例を合成する。
【０２０２】
【化８７】
0006387086.tif 000129
【０２０３】
例7m
【０２０４】
【化８８】
0006387086.tif 000130
【０２０５】
メタノール中のアンモニア(7M,3,5ml,24mmol)をDCM(5mL)中の8-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン塩酸塩(3.00g,12,1mmol)に加える。揮発性物質を蒸発させ、DCM及び水を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて残渣を得る(2.55g)。N,N-ジメチルアセトアミド(10mL)中の該物質の一部(1.00g,4,74mmol)、シアン化亜鉛(601mg,5,12mmol)、亜鉛(31mg,0,47mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(347mg,0,47mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(263mg,0,47mmol)を150℃で1時間マイクロ波照射下で加熱する。反応をEtOAc/水で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をDCMで洗浄し、結果として生じる固体を濾過で集めて表題化合物(650mg,98%含有量,86%)を得る。
HPLC-MS(方法7a): Rt = 2.43分
MS (APCI): m/z = 158 (M+H)+
【０２０６】
例7n
【０２０７】
【化８９】
0006387086.tif 000131
【０２０８】
n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M,29mL,72mmol)を-78℃でTHF(70mL)中のN-tert-ブチル-4-クロロピリジン-2-カルボキサミド(7.00g,32.9mmol)に滴加する。-78℃で1時間後にヨードメタン(6.8mL,109mmol)を加えて撹拌を1時間続ける。飽和NH4Cl(10mL)を加えて有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜20%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製してN-tert-ブチル-4-クロロ-3-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド(5.7g,76%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.08分
MS (ESI pos): m/z = 227 (M+H)+
n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M,28mL,70mmol)を-78℃でTHF(100mL)中のジイソプロピルアミン(10mL,70mmol)に滴加する。-78℃で1時間及び0℃で15分後に反応混合物を-50℃に冷却し、THF(50mL)中のN-tert-ブチル-4-クロロ-3-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド(5.7g,25mmol)を滴加し、撹拌を-40℃で30分間続ける。酢酸メエチル(2.2mL,28mmol)を加えて撹拌を-40℃で30分間続ける。飽和NH4Cl(2mL)、水(6mL)及び酢酸エチルを加えて有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜10%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して4-クロロ-3-(2-オキソ-プロピル)-ピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルアミド(3.7g,55%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.05分
MS (ESI pos): m/z = 269 (M+H)+
トリメチルボロキシン(5.7mL,41mmol)をDMF(60mL)中の4-クロロ-3-(2-オキソ-プロピル)-ピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルアミド(3.63g,13.5mmol)、炭酸カリウム(9.33g,67.5mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(1.10g,1.35mmol)に加えて反応混合物を100℃で一晩加熱する。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAc/水で溶かす。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜30%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して4-メチル-3-(2-オキソ-プロピル)-ピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルアミド(2.61g,78%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.96分
MS (ESI pos): m/z = 249 (M+H)+
【０２０９】
酢酸アンモニウム(10.0g,130mmol)、次に4-メチル-3-(2-オキソ-プロピル)-ピリジン-2-カルボン酸tert-ブチルアミド(1.61g,6.48mmol)を酢酸(20mL)に加えて反応混合物を110℃で3時間加熱する。反応混合物をRTに冷却し、pHが6〜7になるまで20%NaOHを加える。水層をDCM(3回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて4,6-ジメチル-[1,7]ナフチリジン-8-オール(1.12g,99%)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.62分
MS (ESI pos): m/z = 175 (M+H)+
トルエン(18mL)中の4,6-ジメチル-[1,7]ナフチリジン-8-オール(1.26g,7.23mmol)及びオキシ塩化リン(6.7mL,72mmol)を100℃で一晩加熱する。オキシ塩化リン(20mL,215mmol)を加えて反応混合物を104℃で1日加熱する。反応混合物をRTに冷まし、撹拌下の氷と水の混合物に注ぐ。30分後にpHが6〜7になるまで20%NaOHを加える。水層をDCMで抽出し、混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜50%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して8-クロロ-4,6-ジメチル-[1,7]ナフチリジン(920mg,66%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.96分
MS (ESI pos): m/z = 193 (M+H)+
DMF(20mL)中の8-クロロ-4,6-ジメチル-[1,7]ナフチリジン(1.34g,6,96mmol)、シアン化亜鉛(898mg,7,65mmol)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(347mg,0,63mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(255mg,0.28mmol)を100℃で一晩加熱する。反応をEtOAc/水で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜50%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(1.02g,80%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.88分
MS (ESI pos): m/z = 184 (M+H)+
例7aの製法に類似して下記例を合成する。
【０２１０】
【化９０】
0006387086.tif 000132
【０２１１】
例8a
【０２１２】
【化９１】
0006387086.tif 000133
【０２１３】
窒素雰囲気下、乾燥THF(22mL)を0℃で無水塩化セリウム(III)(3.2g,13mmol)に加える。反応をRTに戻して2時間撹拌する。-78℃でヨウ化リチウムとの錯体としてメチルリチウム(エチルエーテル中1.6M,8,1mL,13.1mmol)を加えて撹拌を-78℃で30分間続ける。乾燥THF(3mL)中の7a(680mg,4.32mmol)の溶液を混合物に加えて撹拌を-78℃で30分間、次にRTで一晩続ける。沈殿が生じるまで飽和NH4Cl及びNaOH(水中50%)を混合物に加える。不溶物質をセライトパッドで濾過して除く。濾液を水で洗浄し、相分離カートリッジで分離して乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物(350mg,30%)を得、さらに精製せずに次工程で使用する。
GC-MS(方法13): Rt = 9.85分
MS (ESI pos): m/z = 189 [M]+
例8aの製法に類似して下記例を合成する。
【０２１４】
【化９２】
0006387086.tif 000134
【０２１５】
例8f
【０２１６】
【化９３】
0006387086.tif 000135
【０２１７】
出発物質として3-メチルイソキノリン-1-カルボニトリル(350mg,2.08mmol)を用いて、例8aについて述べたように例8fを調製する。仕上げ後、結果として生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤100%のDCM→95:5:0.5のDCM/MeOH/NH4OH)で精製して表題化合物(162mg,39%)を得る。
GC-MS(方法13): Rt = 10.28分
MS (ESI pos): m/z =  200 [M]+
例8fの製法に類似して下記例を合成する。
【０２１８】
【化９４】
0006387086.tif 000136
【０２１９】
例8h
【０２２０】
【化９５】
0006387086.tif 000137
【０２２１】
出発物質として1-シアノイソキノリン(400mg,2.6mmol)を用いて、例8aについて述べたように例8hを調製する。反応完了時に、3-プロパノール(3mL)を混合物に加える。反応混合物をDCMと水に分配する。相分離カートリッジを用いて有機相を分離して乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させて得られる粗製物(350mg,30%)をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤100%のDCM→95:5:0.5のDCM/MeOH/NH4OH)で精製して表題化合物(37mg,6%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.65分
MS (ESI pos): m/z = 187 (M+H)+
【０２２２】
例8i
【０２２３】
【化９６】
0006387086.tif 000138
【０２２４】
2-メチルテトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムブロミド(3.2M,6.3mL,20.10mmol)を0℃で乾燥トルエン(7mL)中の2-シアノ-3-メチル-ピリジン(1g,8.04mmol)に滴加する。反応をRTに戻して加熱を90℃で72時間続ける。2N HClを加え、水層を分離してから4N NH4OHで塩基性にする。酢酸エチルを加え、相分離カートリッジを用いて有機層を分離して乾燥させ、結果として生じる溶液を減圧下で蒸発させて残渣を得、そのまま使用する(840mg,30%)。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.55分
MS (ESI pos): m/z =  151 (M+H)+
例8iの製法に類似して下記例を合成する。
【０２２５】
【化９７】
0006387086.tif 000139
【０２２６】
例8aの製法に類似して下記例を合成する。
【０２２７】
【化９８】
0006387086.tif 000140
0006387086.tif 000141
0006387086.tif 000142
【０２２８】
例9a
【０２２９】
【化９９】
0006387086.tif 000143
【０２３０】
HATU(326mg,0.858mmol)を乾燥DMF(2mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(150mg,0.660mmol)、例8i(397mg,30%含有量,0.92mmol)及びDIPEA(345μl,1,98mmol)に加えて撹拌を2時間続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離して乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤DCM 100%→DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.5)で精製して表題化合物(104mg,95%)を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.39 (s, 9H), 1.49 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.69 (br t, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.26- 3.30 (br d, J = 11.7, Hz 2H), 3.45- 3.49 (br d, J = 11.7, Hz 2H), 7.08 (dd,  J = 4.7, 7.5 Hz,  1H), 7.39 (dd,  J = 1.5, 7.6 Hz,  1H), 8.25 (dd,  J = 1.6, 5 Hz,  1H), 8.35 (s, 1H)
例9aの製法に類似して下記例を合成する。
【０２３１】
【化１００】
0006387086.tif 000144
0006387086.tif 000145
【０２３２】
例9g
【０２３３】
【化１０１】
0006387086.tif 000146
【０２３４】
例9aについて述べたように、出発物質として8d(130mg,60%含有量,0.445mmol)を用いて例9gを調製する。仕上げ後、残渣を分取HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、水層を飽和NaHCO3で塩基性にし、DCMで抽出する。相分離カートリッジを用いて有機層を分離して乾燥させ、結果として生じる溶液を減圧下で蒸発させて表題化合物(142mg,83%)を得る。
HPLC-MS(方法8): Rt = 2.62分
MS (APCI): m/z = 385 (M+H)+
【０２３５】
例9h
【０２３６】
【化１０２】
0006387086.tif 000147
【０２３７】
例9aについて述べたように、出発物質として8e(100mg,90%含有量,0.483mmol)を用いて例9hを調製する。仕上げ後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤60〜100%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物(144mg,76%)を得る。
HPLC-MS(方法8): Rt = 2.85分
MS (APCI): m/z =  396 (M+H)+
例9hの製法に類似して下記例を合成する。
【０２３８】
【化１０３】
0006387086.tif 000148
【０２３９】
例9l
【０２４０】
【化１０４】
0006387086.tif 000149
【０２４１】
例9aについて述べたように、出発物質として8j(620mg,30%含有量,0.964mmol)を用いて例9lを調製する。仕上げ後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤30〜100%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて得られる残渣を分取HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)で再精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、ACNを減圧下で蒸発させる。水層をDCMで抽出し、分離し、DCMを蒸発させて表題化合物(62mg,16%)を得る。
HPLC-MS(方法10): Rt = 2.84分
MS (ESI pos): m/z =  396 (M+H)+
例9hの製法に類似して下記例を合成する。
【０２４２】
【化１０５】
0006387086.tif 000150
【０２４３】
例9q
【０２４４】
【化１０６】
0006387086.tif 000151
【０２４５】
例9aについて述べたように、出発物質として8p(1.70g,13%含有量,1.10mmol)を用いて、例9qを調製する。仕上げ後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤EtOAc→DCM中5%のMeOH)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて得られる残渣を分取HPLC(固定相：XTerra C18 OBD 5μm 30×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)でさらに精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、ACNを減圧下で蒸発させる。水層をDCMで抽出し、分離し、DCMを蒸発させて表題化合物(110mg,98%含有量,24%)を得る。
HPLC-MS(方法7a): Rt = 4.05分
MS (APCI): m/z =  411 (M+H)+
【０２４６】
例9r
【０２４７】
【化１０７】
0006387086.tif 000152
【０２４８】
例9aについて述べたように、出発物質として8q(190mg,80%含有量,0.76mmol)を用いて、例9rを調製する。仕上げ後、残渣を分取HPLC(固定相：XTerra C18 OBD 5μm 30×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、ACNを減圧下で蒸発させる。水層をDCMで抽出し、分離し、DCMを蒸発させて表題化合物(240mg,98%含有量,76%)を得る。
HPLC-MS(方法4): Rt = 2.00分
MS (ESI pos): m/z =  411 (M+H)+
【０２４９】
例9s
【０２５０】
【化１０８】
0006387086.tif 000153
【０２５１】
例9aについて述べたように、出発物質として8r(390mg,6%含有量,0.12mmol)を用いて、例9sを調製する。仕上げ後、残渣を分取HPLC(固定相：XTerra C18 OBD 5μm  30×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、ACNを減圧下で蒸発させる。水層をDCMで抽出し、分離し、DCMを蒸発させて得られる残渣をさらにフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜10%のMeOH/DCM)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、揮発性物質を減圧下で蒸発させて表題化合物(20mg,41%)を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.39 (9H, s), 1.48 (1H, dd, J=3.2, 3.2 Hz), 1.64 (6H, s), 1.67-1.70 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.25 (2H, dd, J=9.5, 9.5 Hz), 3.46 (2H, dd, J=10.6, 10.6 Hz), 7.32 (1H, d, J=9.7 Hz), 7.40 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.59 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.79 (1H, t, J=1.2 Hz), 8.52 (1H, s)。
例9hの製法に類似して下記例を合成する。
【０２５２】
【化１０９】
0006387086.tif 000154
【０２５３】
例9qの製法に類似して下記例を合成する。
【０２５４】
【化１１０】
0006387086.tif 000155
【０２５５】
例9v
【化１１１】
0006387086.tif 000156
【０２５６】
HATU(223mg,0.587mmol)を乾燥DMF(5mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(ベンジルオキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(Matrix Scientificから市販されている,118mg,0.451mmol)、例8u(100mg,85%含有量,0.451mmol)及びDIPEA(236μl,1,35mmol)に加えて撹拌を2時間続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離して乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜25%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(135mg,98%含有量,68%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.26分
MS (ESI pos): m/z = 432 (M+H)+
例9hの製法に類似して下記例を合成する。
【０２５７】
【化１１２】
0006387086.tif 000157
0006387086.tif 000158
0006387086.tif 000159
【０２５８】
例9hの製法に類似して下記例を合成する。
【０２５９】
【化１１３】
0006387086.tif 000160
【０２６０】
例9afの立体異性体は、キラル固定相を用いてHPLCにより分離する。
分離方法：
HPLC 装置型：Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, UV検出器2489; カラム：DaicelキラルパックAD-H, 5.0μm, 250mm×20mm；方法：溶出剤ヘキサン/IPA 80:20; 流速：15mL/分, 温度：25℃；UV検出：230nm。
【０２６１】
【化１１４】
0006387086.tif 000161
【０２６２】
例9hの製法に類似して下記例を合成する。
【０２６３】
【化１１５】
0006387086.tif 000162
【０２６４】
例9hの製法に類似して下記例を合成する。
【０２６５】
【化１１６】
0006387086.tif 000163
【０２６６】
例9ajの立体異性体は、キラル固定相を用いてHPLCにより分離する。
分離方法：
HPLC 装置型：Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, UV検出器 2489; カラム：DaicelキラルパックAD-H, 5.0μm, 250mm×20mm；方法：溶出剤ヘキサン/IPA 75:25; 流速：15mL/分, 温度：25℃；UV検出：230nm。
【０２６７】
【化１１７】
0006387086.tif 000164
【０２６８】
例10a
【０２６９】
【化１１８】
0006387086.tif 000165
【０２７０】
0℃に冷却した乾燥DCM(8mL)及びMeOH(0.8mL)中の2-クロマンカルボン酸(1g,5.61mmol)にトリメチルシリルジアゾメタン(エチルエーテル中10%,10.5mL,6.17mmol)を滴加する。撹拌を60分間続けてから溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物(1g,95%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.06分
MS (ESI pos): m/z = 193 (M+H)+
【０２７１】
例11a
【０２７２】
【化１１９】
0006387086.tif 000166
【０２７３】
窒素流下、0℃に冷却した乾燥THF(20mL)に溶解した例10a(1g,4.82mmol)に2-メチルテトラヒドロフラン(3.2M,3mL,9.74mmol)中のメチルマグネシウムブロミドを滴加する。撹拌を0℃で5分間、次に室温で2時間続ける。反応混合物を0℃に冷却し、NH4Cl飽和溶液を滴加する。EtOAcを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物(915mg,89%)を得る。
HPLC-MS(方法8): Rt = 2.72分
MS (APCI): m/z = 193 (M+H)+
【０２７４】
例12a
【０２７５】
【化１２０】
0006387086.tif 000167
【０２７６】
0℃に冷却した乾燥ACN(0.900mL)及び酢酸(0.51mL,8.56mmol)に溶解した例11a(1g,4.82mmol)に硫酸(0.27mL,4.71mmol)を滴加する。撹拌を0℃で5分間、次に室温で一晩続ける。反応混合物に5M NH4OH、次にEtOAcを加える。有機層をブラインで洗浄し、相分離カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で濃縮して得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤30〜60%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(215mg,21%)を得る。
HPLC-MS(方法8): Rt = 2.82分
MS (APCI): m/z = 234 (M+H)+
【０２７７】
例13a
【０２７８】
【化１２１】
0006387086.tif 000168
【０２７９】
1,2-メトキシエタノール(1mL)及びエチレングリコール(1mL)に溶解した例12a(150mg,0.643mmol)に水酸化カリウム(289mg,5.14mmol)を加える。反応混合物を加熱して一晩還流させる。室温に冷ました反応混合物に水及びEtOAcを加え、相分離カートリッジを用いて有機層を分離して乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して得られる残渣を分取HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、水層を飽和NaHCO3で塩基性にしてDCMで抽出する。相分離カートリッジを用いて有機層を分離して乾燥させ、結果として生じる溶液を減圧下で蒸発させて表題化合物(40mg,32%)を得る。
HPLC-MS(方法8): Rt = 2.20分
MS (APCI): m/z = 192 (M+H)+
【０２８０】
例14a
【０２８１】
【化１２２】
0006387086.tif 000169
【０２８２】
HATU(103mg,0.272mmol)を乾燥DMF(1mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(48mg,0.21mmol)、例13a(40mg,0.21mmol)及びDIPEA(109μl,0.627mmol)に加え、室温で2時間撹拌を続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄する。相分離カートリッジで有機層を分離して乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤30〜50%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(48mg,56%)を得る。
HPLC-MS(方法8): Rt = 3.73分
MS (APCI): m/z = 401 (M+H)
【０２８３】
例15a
【０２８４】
【化１２３】
0006387086.tif 000170
【０２８５】
例3e(150mg,0.330mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(122mg,0.827mmol)、酢酸パラジウム(II)(22mg,0.099mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(56mg,0.199mmol)及びリン酸三カリウム(246mg,1.16mmol)をトルエン(2mL)と水(0.200mL)に溶かして反応混合物をマイクロ波照射下で120℃にて2時間加熱する。反応をDCM/水で希釈する。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣を分取HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させ、凍結乾燥させて表題化合物(105mg,77%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.42分
MS (ESI pos): m/z = 415 (M+H)+
例15aの製法に類似して下記例を合成する。
【０２８６】
【化１２４】
0006387086.tif 000171
【０２８７】
例15c
【０２８８】
【化１２５】
0006387086.tif 000172
【０２８９】
乾燥1,2-ジメトキシエタン(1mL)中の例5i(85mg,0.17mmol)及びシクロプロピルボロン酸(22mg,0.254mmol)を窒素流で5分間脱気する。炭酸カリウム(0.25mL,0.51mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg,0.017mmol)を加えて反応混合物を90℃で一晩加熱する。シクロプロピルボロン酸(43mg,0.50mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(39mg,0.034mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下で120℃にて40分間加熱する。溶媒を減圧下で除去して得られる残渣を分取HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて表題化合物(48mg,83%含有量,57%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.12分
MS (ESI pos): m/z = 416 (M+H)+
【０２９０】
例15d
【０２９１】
【化１２６】
0006387086.tif 000173
【０２９２】
例5g(140mg,0.283mmol)をEtOH(15mL)に溶かし、パラジウム(30mg,0.028mmol)を加える。混合物を2バールで3時間水素化する。触媒を濾過により除去し、MeOHで洗浄する。結果として生じる溶液を減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤60〜90%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(60mg,54%)を得る。
HPLC-MS(方法8): Rt = 2.83分
MS (APCI): m/z = 391 (M+H)+
【０２９３】
例16a
【０２９４】
【化１２７】
0006387086.tif 000174
【０２９５】
N-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(5.2g,20.90mmol)を0℃で乾燥THF(60mL)中の1,1-ジメチルプロパルギルアミン(2mL,19mmol)とTEA(3mL,20.90mmol)の溶液に加える。混合物を室温に戻し、一晩撹拌を続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、結果として生じる残渣をEtOAcに取って水及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜20%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(2.7g,65%)を得る。
HPLC-MS(方法8): Rt = 2.87分
MS (APCI): m/z = 218 (M+H)+
【０２９６】
例17a
【０２９７】
【化１２８】
0006387086.tif 000175
【０２９８】
2-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.5g,6.63mmol)をTEA(3.5mL,25.25mmol)と乾燥ACN(14mL)中の例16a(500mg,2.21mmol)の溶液に室温で加える。次にヨウ化銅(I)(84mg,0.442mmol)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(155mg,0.221mmol)を加えて一晩撹拌を続ける。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜40%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(800mg,99%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.23分
MS (ESI pos): m/z = 363 (M+H)+
例17aの製法に類似して下記例を合成する。
【０２９９】
【化１２９】
0006387086.tif 000176
【０３００】
例18a
【０３０１】
【化１３０】
0006387086.tif 000177
【０３０２】
例17a(800mg,2.075mmol)をMeOH(30mL)に溶かし、パラジウム(50mg,0.470mmol)を加える。混合物を1バールで一晩、次に3バールで72時間水素化する。触媒を濾過により除去し、MeOHで洗浄する。結果として生じる溶液を減圧下で蒸発させて表題化合物(432mg,90%)を得る。
HPLC-MS(方法8): Rt = 1.93分
MS (APCI): m/z = 233 (M+H)+
例18aの製法に類似して下記例を合成する。
【０３０３】
【化１３１】
0006387086.tif 000178
【０３０４】
例19a
【０３０５】
【化１３２】
0006387086.tif 000179
【０３０６】
HATU(184mg,0.484mmol)を乾燥DMF(6mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(100mg,0.440mmol)、例18a(102mg,0.440mmol)及びDIPEA(228μl,1.32mmol)に加え、撹拌を2時間続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗製物を酢酸エチルに取って飽和NaHCO3及びブラインで洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離して乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜70%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(142mg,73%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 1.24分
MS (ESI pos): m/z = 442 (M+H)+
例19aの製法に類似して下記例を合成する。
【０３０７】
【化１３３】
0006387086.tif 000180
【０３０８】
例20a
【０３０９】
【化１３４】
0006387086.tif 000181
【０３１０】
乾燥THF(10mL)に溶解した2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピオン酸(1g,4.920mmol)に、2-(アミノメチル)ピリジン(532mg,4.920mmol)、TEA(2mL,14.760mmol)及びTBTU(1.6g,4.920mmol)を順々に加える。室温で一晩撹拌を続ける。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、1N NaOH溶液及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤50〜100%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(835mg,58%)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.79分
MS (ESI pos): m/z = 294 (M+H)+
例20aの製法に類似して下記例を合成する。
【０３１１】
【化１３５】
0006387086.tif 000182
【０３１２】
例20c
【０３１３】
【化１３６】
0006387086.tif 000183
【０３１４】
4-アミノメチルピリミジン(1g,9.16mmol)を乾燥DCM(20mL)に溶かし、TEA(3.8mL,27.849mmol)、HATU(3.5g,9.16mmol)、N-カルボベンジルオキシ-2-メチルアラニン(2.1g,9.16mmol)を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。反応を水で希釈し、有機層を1N NaOH及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤EtOAc100%)で精製して表題化合物(1.6g)を得る。
UPLC-MS(方法2): Rt = 0.76分
MS (ESI pos): m/z = 329 (M+H)+
【０３１５】
例20d
【０３１６】
【化１３７】
0006387086.tif 000184
【０３１７】
C-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-メチルアミン二塩酸塩(0.5g,2.01mmol)、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピオン酸(0.45g,2.21mmol)、TBTU(0.71g,2.21mmol)及びトリエチルアミン(1.15mL,8.23mmol)をジクロロメタン(10mL)中で混ぜ合わせて混合物を1時間撹拌する。混合物を0.2M NaOH水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤シクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(703mg,97%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.00分
MS (ESI pos): m/z = 362 (M+H)+
例20dの製法に類似して下記例を合成する(指定してある場合はHATUをカップリング剤として使用する)。
【０３１８】
【化１３８】
0006387086.tif 000185
0006387086.tif 000186
0006387086.tif 000187
0006387086.tif 000188
【０３１９】
例21a
【０３２０】
【化１３９】
0006387086.tif 000189
【０３２１】
例20a(685mg,2.335mmol)をDCM(10mL)に溶かして0℃に冷却してからバージェス試薬(610mg,2.560mmol)を加える。混合物を室温に戻して一晩撹拌を続ける。反応混合物を水及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤EtOAc/シクロヘキサン 30:70)で精製して表題化合物(258mg,40%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.91分
MS (ESI pos): m/z = 276 (M+H)+
例21aの製法に類似して下記例を合成する。
【０３２２】
【化１４０】
0006387086.tif 000190
【０３２３】
例21c
【０３２４】
【化１４１】
0006387086.tif 000191
【０３２５】
例21a(400mg,1.453mmol)、N-ヨードスクシンイミド(654mg,2.905mmol)及びピリジニウムp-トルエンスルホナート(36mg,0.15mmol)をDCM(5mL)に溶かして反応を1時間撹拌する。
混合物を10%チオ硫酸ナトリウム溶液と振盪させ、相を分離し、有機相を乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%のEtOAc)で精製して表題化合物(260mg,90%含有量,45%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.17分
MS (ESI pos): m/z = 402 (M+H)+
【０３２６】
例21d
【０３２７】
【化１４２】
0006387086.tif 000192
【０３２８】
例21c(260mg,90%含有量,0.583mmol)、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセタート(0.370mL,2.916mmol)及びヨウ化銅(I)(133mg,0.700mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(4mL)に溶かして反応を110℃で90分間撹拌する。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%のEtOAc)で精製して表題化合物(51mg,90%含有量,23%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.21分
MS (ESI pos): m/z = 344 (M+H)+
【０３２９】
例21e
【０３３０】
【化１４３】
0006387086.tif 000193
【０３３１】
例20c(841mg)をオキシ塩化リン(17mL,177.39mmol)に懸濁させて8滴の乾燥DMFを加える。混合物を100℃で3時間加熱する。混合物を冷まして溶媒を蒸発させる。残渣を1N NaOHとEtOAcの混合物に分配する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(第1溶出剤100%EtOAc、第2溶出剤100%MeOH)で精製して表題化合物(70mg)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.73分
MS (ESI pos): m/z = 311 (M+H)+
【０３３２】
例21f
【０３３３】
【化１４４】
0006387086.tif 000194
【０３３４】
例21a(998mg,3.62mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶かして0℃に冷却する。N-ブロモスクシンイミド(677mg,3.81mmol)を加えて混合物を1時間撹拌する。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、混合物を振盪させ、相を分離し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(785mg,61%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.13分
MS (ESI pos): m/z =  354/356 (M+H)+
【０３３５】
例21g
【０３３６】
【化１４５】
0006387086.tif 000195
【０３３７】
例21f(200mg,0.56mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(167mg,1.13mmol)、三リン酸カリウム(419mg,1.98mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(32mg,0.11mmol)及び酢酸パラジウム(II)(13mg,0.06mmol)をマイクロ波バイアル中でトルエン(5mL)と水(0.2mL)の混合物に懸濁させ、窒素ガス流で5分間脱気する。混合物をマイクロ波照射下で120℃にて5時間加熱してから冷まし、酢酸エチルと水で希釈する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜2%のメタノール)で精製して表題化合物(40mg,23%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.16分
MS (ESI pos): m/z =  316 (M+H)+
【０３３８】
例21h
【０３３９】
【化１４６】
0006387086.tif 000196
【０３４０】
表題化合物は、例21dの調製で不純副生物として単離される。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.03分
MS (ESI pos): m/z =  322 (M+H)+
【０３４１】
例21i
【０３４２】
【化１４７】
0006387086.tif 000197
【０３４３】
例21h(52mg,粗製物質)を乾燥ジオキサン中0.5Mのアンモニア溶液に懸濁させて混合物を一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去して表題化合物を粗製物質とし得、さらに精製せずに使用する(52mg,50%含有量)。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.86分
MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)+
【０３４４】
例21j
【０３４５】
【化１４８】
0006387086.tif 000198
【０３４６】
例21i(51mg,50%含有量)及びバージェス試薬(38mg,0.16mmol)を乾燥ジクロロメタン(5mL)に懸濁させて混合物を一晩撹拌する。水を加え、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(22mg,91%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.00分
MS (ESI pos): m/z =  301 (M+H)+
【０３４７】
例21k
【０３４８】
【化１４９】
0006387086.tif 000199
【０３４９】
例21f(229mg,0.65mmol)、カリウム3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル(トリフルオロ)ホウ素(184mg,0.97mmol)、三リン酸カリウム(412mg,1.94mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(75mg,0.06mmol)をねじ口管中でジオキサン(5mL)と水(0.5mL)の混合物に懸濁させ、アルゴンガス流で5分間脱気する。混合物を4時間100℃で加熱してから冷まして酢酸エチル及び水で希釈する。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(41mg)を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.81分
MS (ESI pos): m/z =  358 (M+H)+
【０３５０】
例21l
【０３５１】
【化１５０】
0006387086.tif 000200
【０３５２】
例20h(1.51g,4.67mmol)をDCM(40mL)に懸濁させてバージェス試薬(1.22g,5.14mmol)を加える。混合物を一晩撹拌してから0.2M NaOH水溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤シクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(751mg,53%)を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.77分
MS (ESI pos): m/z = 306 (M+H)+
例21lの製法に類似して下記例を合成する。
【０３５３】
【化１５１】
0006387086.tif 000201
0006387086.tif 000202
【０３５４】
例21ad
【０３５５】
【化１５２】
0006387086.tif 000203
【０３５６】
例21q(200mg,0.68mmol)をDCM(4mL)に懸濁させて0℃に冷却する。N-ヨードスクシンイミド(iodosucciminide)(153mg,0.68mmol)を加えて混合物を0℃で30分間撹拌する。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を振盪させ、相を分離する。有機層を減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤シクロヘキサン中0〜50%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(200mg,70%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.17分
MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)+
【０３５７】
例21ae
【０３５８】
【化１５３】
0006387086.tif 000204
【０３５９】
例21ad(200mg,0.48mmol)、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸メチル(182μL,1.43mmol)及びヨウ化銅(I)(136mg,0.72mmol)をN-メチルピロリジノン(4mL)に懸濁させて110℃で50分間加熱する。混合物を氷中で冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤シクロヘキサン中0〜50%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(150mg,78%)を得る。
UPLC-MS (方法12): Rt = 3.68分
MS (ESI pos): m/z = 462 (M+H)+
【０３６０】
例21af
【０３６１】
【化１５４】
0006387086.tif 000205
【０３６２】
例21q(1.3g,4.43mmol)をDCM(12mL)に懸濁させて0℃に冷却する。N-ブロモスクシンイミド(0.83g,4.65mmol)を加えて混合物を0℃で60分間撹拌する。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、混合物を30分間撹拌し、相を分離する。有機層を減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤シクロヘキサン中0〜50%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(600mg,36%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.22分
MS (ESI pos): m/z = 372/374 (M+H)+
【０３６３】
例21ag
【０３６４】
【化１５５】
0006387086.tif 000206
【０３６５】
例21af(600mg,1.61mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(477mg,3.22mmol)、三リン酸カリウム(1.20gmg,5.64mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(90mg,0.32mmol)及び酢酸パラジウム(II)(36mg,0.16mmol)をマイクロ波バイアル中でトルエン(17mL)と水(0.2mL)の混合物に懸濁させ、窒素ガス流で5分間脱気する。混合物をマイクロ波照射下で120℃にて2×5時間加熱してから冷まして酢酸エチル及び水で希釈する。相を分離し、有機相をデカライト(decalite)で濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜20%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(170mg,30%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.34分
MS (ESI pos): m/z =  334 (M+H)+
【０３６６】
例21ah
【０３６７】
【化１５６】
0006387086.tif 000207
【０３６８】
例21af(270mg,0.73mmol)、トリメチルボロキシン(274mg,2.18mmol)、炭酸カリウム(1.20g mg,5.64mmol)、及びパラジウム(II)(dppf)ジクロリドジクロロメタン錯体(59mg,0.07mmol)をDMF(3mL)に懸濁させて窒素ガス流で5分間脱気する。混合物を封管中で100℃にて2時間加熱してから冷まして酢酸エチル及び水で希釈する。相を分離し、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜20%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(110mg,42%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.11分
MS (ESI pos): m/z =  308 (M+H)+
【０３６９】
例21ai
【０３７０】
【化１５７】
0006387086.tif 000208
【０３７１】
例20u(220mg,0.67mmol)をオキシ塩化リン(3mL)に懸濁させて100℃で2時間加熱する。混合物を冷まして溶媒を蒸発させる。残渣を1N NaOHとEtOAcの混合物に分配する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤 酢酸エチル/シクロヘキサン 8:3)で精製して表題化合物(38mg)を得る。
HPLC-MS (方法9): Rt = 2.12分
MS (ESI pos): m/z = 311 (M+H)+
【０３７２】
例21aj
【０３７３】
【化１５８】
0006387086.tif 000209
【０３７４】
例20a及び例21aの合成について述べた手順に類似して、Boc-Aib-OHの代わりにCbz-Aib-OHから出発して表題化合物を調製する。
HPLC-MS (方法2): Rt = 1.04分
MS (ESI pos): m/z = 310 (M+H)+
例21lの製法に類似して下記例を合成する。
【０３７５】
【化１５９】
0006387086.tif 000210
【０３７６】
例22a
【０３７７】
【化１６０】
0006387086.tif 000211
【０３７８】
乾燥エチルエーテル(7mL)に溶かした例21a(258mg,0.937mmol)にエチルエーテル中2Mの塩化水素(3mL,6mmol)を加える。室温で5時間撹拌を続ける。溶媒を蒸発させて残渣をそのまま使用する(187mg,90%)。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.57分
MS (ESI pos): m/z = 176 (M+H)+
例22aの製法に類似して下記例を合成する。
【０３７９】
【化１６１】
0006387086.tif 000212
【０３８０】
例22d
【０３８１】
【化１６２】
0006387086.tif 000213
【０３８２】
例21e(70mg)をMeOH(30mL)と水(2mL)に溶かし、この溶液をパラジウム(炭素上10%,46mg)の存在下で1時間水素化(3バール)する。
デカライトパッドを通して濾過により固体を除去し、結果として生じる溶液を蒸発させて表題化合物(53mg)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.28分
MS (ESI pos): m/z = 177 (M+H)+
【０３８３】
例22da
【０３８４】
【化１６３】
0006387086.tif 000214
【０３８５】
例21ai(34mg)を酢酸エチル(2mL)に溶かし、この溶液をパラジウム(炭素上10%,24mg)の存在下で2時間水素化(1.6バール)する。
デカライトパッドを通して濾過により固体を除去し、結果として生じる溶液を蒸発させて表題化合物(13mg)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.73分
MS (ESI pos): m/z = 159 (M-NH2)+
【０３８６】
例22e
【０３８７】
【化１６４】
0006387086.tif 000215
【０３８８】
1,4-ジオキサン中4Mの塩化水素(1mL,4mmol)を例21g(40mg,0.12mmol)に加えて混合物を1時間撹拌する。溶媒を蒸発させて残渣を精製せずに使用する(30mg,99%)。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.571分
MS (ESI pos): m/z = 199 (M-NH2)+
例22eの製法に類似して下記例を合成する。
【０３８９】
【化１６５】
0006387086.tif 000216
0006387086.tif 000217
0006387086.tif 000218
0006387086.tif 000219
【０３９０】
例22ac
【０３９１】
【化１６６】
0006387086.tif 000220
【０３９２】
例21aj(99mg,0.30mmol)をエタノールに懸濁させ、10%パラジウム活性炭(15mg)を加えて混合物を3.5バールで一晩水素化する。混合物をセライトで濾過し、溶媒を除去して粗製表題化合物(59mg)を得る。
HPLC-MS (方法2): Rt = 0.72分
MS (ESI pos): m/z = 180 (M+H)+
例22eの製法に類似して下記例を合成する。
【０３９３】
【化１６７】
0006387086.tif 000221
【０３９４】
例23a
【０３９５】
【化１６８】
0006387086.tif 000222
【０３９６】
THF(10mL)に溶解した例22a(182mg,0.817mmol)にメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(215mg,0.946mmol)、TEA(600μL,4.300mmol)、HATU(360mg,0.946mmol)を順々に加える。室温で72時間撹拌を続ける。反応をHCl 1N溶液、次にNaOH 1N溶液及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤EtOAc/シクロヘキサン 15:85)で精製して表題化合物(255mg,81%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.94分
MS (ESI pos): m/z = 385 (M+H)+
【０３９７】
例23b
【０３９８】
【化１６９】
0006387086.tif 000223
【０３９９】
出発物質として例22b(41mg,90%含有量,0.132mmol)から例23aに類似して例23bを調製する。反応の一晩の撹拌後、揮発性物質を除去し、結果として生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜60%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(41mg,95%含有量,69%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.20分
MS (ESI pos): m/z = 453 (M+H)+
例23bの製法に類似して下記例を合成する。
【０４００】
【化１７０】
0006387086.tif 000224
【０４０１】
例23d
【０４０２】
【化１７１】
0006387086.tif 000225
【０４０３】
乾燥DCM(7mL)に溶解した例22d(51mg)にメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(66mg,0.290mmol)、TEA(167μL,1.20mmol)、HATU(110mg,0.290mmol)を順々に加える。室温で20時間撹拌を続ける。反応をまず水で洗浄してからNaOH 1N溶液及びブラインで洗浄する。水層をブラインで再び希釈し、EtOAc/MeOH(9:1)の混合物で抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤EtOAc/MeOH 9:2)で精製して表題化合物を得る(25mg)。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.74分
MS (ESI pos): m/z = 386 (M+H)+
【０４０４】
例23e
【０４０５】
【化１７２】
0006387086.tif 000226
【０４０６】
例22e(30mg,0.12mmol)、メソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(33mg,0.140mmol)、Et3N(53μL,0.38mmol)及びHATU(54mg,0.140mmol)を乾燥THF(5mL)に懸濁させて混合物を週末の間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を再びDCMに溶かし、0.2M NaOH水溶液及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤シクロヘキサン中0〜100%のEtOAc)で精製して表題化合物(収量35mg)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.11分
MS (ESI pos): m/z = 425 (M+H)+
例23eの製法に類似して下記例を合成する。
【０４０７】
【化１７３】
0006387086.tif 000227
0006387086.tif 000228
0006387086.tif 000229
0006387086.tif 000230
0006387086.tif 000231
0006387086.tif 000232
【０４０８】
例23ad
【０４０９】
【化１７４】
0006387086.tif 000233
【０４１０】
例23l(420mg,1.05mmol)をジクロロメタン(8mL)に0℃で懸濁させてN-ヨードスクシンイミド(236mg,1.05mmol)を加える。混合物を10分間撹拌してから5%チオ硫酸ナトリウム溶液と振盪させ、相を分離し、有機相を乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤；シクロヘキサン中50%のEtOAc)で精製して表題化合物(409mg,70%)を得る。
LC-MS (方法2): Rt = 1.22分
MS (ESI pos): m/z =  525 (M+H)+
【０４１１】
例23ae
【０４１２】
【化１７５】
0006387086.tif 000234
【０４１３】
例23ad(100mg,0.18mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(266mg,1.80mmol)、三リン酸カリウム(670mg,3.15mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(56mg,0.20mmol)及び酢酸パラジウム(II)(22mg,0.10mmol)をトルエン(15mL)と水(0.6mL)の混合物に懸濁させ、窒素ガス流で5分間脱気する。混合物を90℃で24時間加熱してから冷ましてジクロロメタン及び水で希釈する。相を分離し、有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン中40%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(28mg)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.26分
MS (ESI pos): m/z =  439 (M+H)+
【０４１４】
例23af
【０４１５】
【化１７６】
0006387086.tif 000235
【０４１６】
例23ad(200mg,0.36mmol)、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセタート(219mg,3.13mmol)及びヨウ化銅(I)(108mg,1.56mmol)を乾燥1-メチル-2-ピロリジノン(4mL)に溶かして反応を110℃で60分間撹拌する。混合物を冷まし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン中0〜50%のEtOAc)、次に逆相分取HPLCで精製して表題化合物(43mg,25%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.24分
MS (ESI pos): m/z = 467 (M+H)+
【０４１７】
例23ag
【０４１８】
【化１７７】
0006387086.tif 000236
【０４１９】
例23q(140mg,50%含有量,0.17mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(50mg,0.33mmol)、三リン酸カリウム(124mg,0.58mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(9mg,0.03mmol)及び酢酸パラジウム(II)(4mg,0.02mmol)をトルエン(0.7mL)と水(0.2mL)の混合物に懸濁させ、窒素ガス流で5分間脱気する。混合物をマイクロ波照射下で120℃にて2時間加熱する。次にさらに等量のカリウムシクロプロピルトリフルオロボラート、三リン酸カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及び酢酸パラジウム(II)を加えて混合物をマイクロ波照射下で140℃にて5時間加熱してから冷まして酢酸エチル及び水で希釈する。相を分離し、有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン中5%のメタノール)で精製して表題化合物(20mg)を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.91分
MS (ESI pos): m/z =  425 (M+H)+
例23eの製法に類似して下記例を合成する。
【０４２０】
【化１７８】
0006387086.tif 000237
【０４２１】
例24a
【０４２２】
【化１７９】
0006387086.tif 000238
【０４２３】
3-アミノピリダジン(1g,10.5mmol)をトルエン(7mL)に溶かしてN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.8mL,13.67mmol)を加える。混合物を65℃で加熱し、撹拌を一晩続ける。さらにN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.8mL,13.67mmol)を加えて室温で3日間撹拌を続ける。さらにN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3.6mL,27.34mmol)を加えて反応を85℃で5時間加熱する。揮発性物質を減圧下で除去し、結果として生じる残渣をn-ヘキサンと摩砕して表題化合物(1.4g,91%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.40分
MS (ESI pos): m/z = 151 (M+H)+
【０４２４】
例25a
【０４２５】
【化１８０】
0006387086.tif 000239
【０４２６】
3-ブロモ-2-ホルミルピリジン(5g,26.88mmol)及びメチルヒドラジン(1.70mL,32.25mmol)をエタノール(10mL)に溶かして80℃で2時間加熱する。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を再び数回蒸発させてN-[1-(3-ブロモ-ピリジン-2-イル)-メチリデン]-N'-メチル-ヒドラジン(5.70g,99%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.77分
MS (ESI pos): m/z = 215 (M+H)+
N-[1-(3-ブロモ-ピリジン-2-イル)-メチリデン]-N'-メチル-ヒドラジン(5.7g,26.63mmol)、ヨウ化銅(I)(507mg,2.66mmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(76mg,0.533mmol)及び炭酸カリウム(7.36g,53.25mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(20mL)に懸濁させて120℃で3時間加熱する。混合物を塩化アンモニウム飽和溶液及び酢酸エチルで希釈する。結果として生じるエマルションを濾過し、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、揮発性物質 減圧下で蒸発させる。残渣を再びエチルエーテルに溶かし、ブラインで洗浄し、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜60%のEtOAc)で精製して1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(580mg,含有量85%,14%)を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.08 (s, 3H), 7.40 (dd, J = 4.60, 8.60 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.10, 8.40 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 1.40, 4.40 Hz ,1H)
0℃に冷却したジオキサン(20mL)中の1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(580mg,85%含有量,3.70mmol)にNaOH溶液(水中2M,10mL,20mmol)中の臭素(2.37g,14,810mmol)を滴加する。混合物を室温に戻してから6時間撹拌する。さらに臭素(2.17g,13.570mmol)を滴加し、混合物を30分間撹拌する。混合物を100mLの10%のチオ硫酸ナトリウム溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。結果として生じる残渣をDCMに懸濁させ、固体を濾過により除去し、残渣を蒸発させて表題化合物(630mg,80%)を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4.09 (s, 3H), 7.52 (dd, J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.3, 4.3 Hz, 1H)
【０４２７】
例26a
【０４２８】
【化１８１】
0006387086.tif 000240
【０４２９】
例24a(1.4g,9.59mmol)を乾燥DMF(80mL)に溶かしてヨウ化ナトリウム(1.4g,9.59mmol)及びクロロアセトン(1.6g,17.26mmol)を加える。混合物を80℃で一晩加熱する。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、ディカライト(dicalite)パッドを通して濾過する。有機層を1N NaOH、水で洗浄してからNa2SO4上で乾燥させる。揮発性物質を蒸発させ、結果として生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤70〜100%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(132mg,9%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.51分
MS (ESI pos): m/z = 162 (M+H)+
【０４３０】
例26b
【０４３１】
【化１８２】
0006387086.tif 000241
【０４３２】
3-ブロモ-1-メチル-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(100mg,0.472mmol)をトルエン(5mL)に溶かし、この溶液にトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(187mg,0.519mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54mg,0.047mmol)を加え、反応を2時間還流させる。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、結果として生じる残渣をTHF/2M HCl水溶液(1:1)に懸濁させ、撹拌を1時間続ける。反応混合物をNa2CO3飽和溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ、蒸発させ、結果として生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜100%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(70mg,85%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.78分
MS (ESI pos): m/z = 176 (M+H)+
例26bの製法に類似して下記例を合成する。
【０４３３】
【化１８３】
0006387086.tif 000242
【０４３４】
例26d
【０４３５】
【化１８４】
0006387086.tif 000243
【０４３６】
4-クロロ-8-メチルキナゾリン(5.10g,25,13mmol)をトルエン(50mL)に溶かし、この溶液にトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(9.98g,27,64mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.45g,1,26mmol)を加え、反応を3時間還流させる。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、結果として生じる混合物をブライン及び酢酸エチルで希釈する。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜30%のEtOAc)で精製して4-(1-エトキシ-ビニル)-8-メチル-キナゾリン(4.80g,89%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.15分
MS (ESI pos): m/z = 215 (M+H)+
4-(1-エトキシ-ビニル)-8-メチル-キナゾリン(4.80g,22,40mmol)を1M HCl水溶液(100mL)に懸濁させ、撹拌を3時間続ける。反応混合物をNa2CO3飽和溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ、蒸発させて表題化合物(4.02g,96%)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.07分
MS (ESI pos): m/z = 187 (M+H)+
【０４３７】
例27a
【０４３８】
【化１８５】
0006387086.tif 000244
【０４３９】
メチルマグネシウムブロミド(THF中1.4M,1mL,1.4mmol)を0℃でTHF(10mL)中の例26a(132mg,0.819mmol)に加える。混合物を0℃で30分及び室温で60分間撹拌する。0℃に冷却した反応混合物に飽和NH4Cl、次にEtOAcを加える。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤EtOAc 100%)で精製して表題化合物を得る(94mg,65%)。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.60分
MS (ESI pos): m/z = 178 (M+H)+
例27aの製法に類似して下記例を合成する。
【０４４０】
【化１８６】
0006387086.tif 000245
【０４４１】
例27c
【０４４２】
【化１８７】
0006387086.tif 000246
【０４４３】
例26b(70mg,0.400mmol)から例27aに類似して、フラッシュクロマトグラフィーで精製せずに例27cを調製する。表題化合物(68mg,89%)をそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.64分
MS (ESI pos): m/z = 192 (M+H)+
例27aの製法に類似して下記例を合成する。
【０４４４】
【化１８８】
0006387086.tif 000247
【０４４５】
例28a
【０４４６】
【化１８９】
0006387086.tif 000248
【０４４７】
0℃でTFA(1.5mL,19.56mmol)中の例27a(94mg,0.531mmol)にアジ化ナトリウム(172mg,2.65mmol)を加える。反応を室温に戻して撹拌を一晩続ける。反応混合物を水で希釈し、飽和K2CO3で塩基性にし、EtOAcに取る。有機層を乾燥させ、濾過して3-(1-アジド-1-メチル-エチル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(EtOAc中の溶液として)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.88分
MS (ESI pos): m/z = 203 (M+H)+
3-(1-アジド-1-メチル-エチル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(酢酸エチル中の溶液)をパラジウム(炭素上5%,15mg,0.007mmol)の存在下で1時間水素化(1バール)する。ディカライトパッドを通して濾過により固体を除去し、結果として生じる溶液を蒸発させて表題化合物(100mg)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.34分
MS (ESI pos): m/z = 177 (M+H)+
【０４４８】
例28b
【０４４９】
【化１９０】
0006387086.tif 000249
【０４５０】
0℃でTFA(1mL,13.04mmol)中の例27c(68mg,0.356mmol)にアジ化ナトリウム(116mg,1.78mmol)を少しずつ加える。反応を室温に戻して撹拌を一晩続ける。反応を0℃に冷却し、水で希釈し、飽和Na2CO3で塩基性にする。EtOAcを加え、有機層を乾燥させ、濾過して3-(1-アジド-1-メチル-エチル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンを得る(酢酸エチル中の溶液として)。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.06分
MS (ESI pos): m/z = 217 (M+H)+
3-(1-アジド-1-メチル-エチル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(酢酸エチル中の溶液)をパラジウム(炭素上5%,50mg,0.023mmol)の存在下で45分間水素化(1バール)する。ディカライトパッドを通して濾過により固体を除去し、結果として生じる溶液を蒸発させて表題化合物(56mg)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.55分
MS (ESI pos): m/z = 191 (M+H)+
【０４５１】
例28c
【０４５２】
【化１９１】
0006387086.tif 000250
【０４５３】
アジ化ナトリウム(175mg,2.69mmol)を0℃でTFA(2mL)中の例27b(103mg,0.54mmol)に加える。反応を室温に戻して撹拌を2時間続ける。次にさらにTFA(2mL)を加えて撹拌を2時間続ける。反応混合物を0℃で冷却し、水で希釈し、飽和Na2CO3で塩基性にし、EtOAcに取る。有機層を乾燥させ、濾過して3-(1-アジド-1-メチル-エチル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを得る(EtOAc中の溶液として)。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.97分
MS (ESI pos): m/z =  217 (M+H)+
3-(1-アジド-1-メチル-エチル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(EtOAc中の溶液)をパラジウム(炭素上5%,15mg,0.007mmol)の存在下で45分間水素化(1バール)する。セライトパッドを通して濾過により固体を除去し、結果として生じる溶液を蒸発させて表題化合物(101mg,99%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.55分
MS (ESI pos): m/z = 191 (M+H)+
【０４５４】
例28d
【０４５５】
【化１９２】
0006387086.tif 000251
【０４５６】
メタンスルホニルクロリド(0.61mL,7,91mmol)を-78℃でTHF(20mL)中の27d(500mg,80%含有量,1,98mmol)及びトリエチルアミン(1.4mL,7.9mmol)に滴加する。室温で1.5時間撹拌を続ける。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈する。相を分離し、有機相を乾燥させ、揮発性物質を蒸発させてメタンスルホン酸1-メチル-1-(8-メチル-キナゾリン-4-イル)-エチルエステル(680mg,78%含有量,96%)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.08分
MS (ESI pos): m/z = 281 (M+H)+
アジ化ナトリウム(492mg,7.57mmol)をDMF(1.5mL,19.56mmol)中のメタンスルホン酸1-メチル-1-(8-メチル-キナゾリン-4-イル)-エチルエステル(680mg,78%含有量,1.89mmol)に加えて撹拌を4日間続ける。反応混合物を飽和Na2CO3及びEtOAcで希釈する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して4-(1-アジド-1-メチル-エチル)-8-メチル-キナゾリンを得る(EtOAc中の溶液として)。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.39分
MS (ESI pos): m/z = 228 (M+H)+
4-(1-アジド-1-メチル-エチル)-8-メチル-キナゾリン(酢酸エチル中の溶液)をパラジウム(炭素上10%,14mg,0.013mmol)の存在下で2時間水素化(1.5バール)する。セライトパッドを通して濾過により固体を除去し、結果として生じる溶液を蒸発させて表題化合物(250mg,80%含有量)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.87分
MS (ESI pos): m/z = 202 (M+H)+
【０４５７】
例29a
【０４５８】
【化１９３】
0006387086.tif 000252
【０４５９】
HATU(205mg,0.540mmol)を乾燥DCM(1mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(123mg,0.540mmol)、例28a(100mg)及びTEA(301μL,2.160mmol)に加えて撹拌を1時間続ける。混合物を1N NaOH及びブラインで洗浄する。有機相を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。結果として生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜5%のMeOH/EtOAc)で精製して表題化合物(118mg)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.90分
MS (ESI pos): m/z = 386 (M+H)+
【０４６０】
例29b
【０４６１】
【化１９４】
0006387086.tif 000253
【０４６２】
HATU(134mg,0.353mmol)を乾燥THF(5mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(80mg,0.353mmol)、例28b(56mg,0.294mmol)及びTEA(90μL,0.648mmol)に加えて撹拌を2時間続ける。溶媒を除去し、結果として生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜100%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(107mg,91%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.96分
MS (ESI pos): m/z = 400 (M+H)+
例29bの製法に類似して下記例を合成する。
【０４６３】
【化１９５】
0006387086.tif 000254
【０４６４】
例29d
【０４６５】
【化１９６】
0006387086.tif 000255
【０４６６】
HATU(295mg,0.775mmol)をDMF(2mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(136mg,0.596mmol)、例28d(150mg,80%含有量,0.596mmol)及びDIPEA(312μL,1,79mmol)に加えて撹拌を一晩続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離して乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜50%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(150mg,61%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.17分
MS (ESI pos): m/z = 411 (M+H)+
例29dの製法に類似して下記例を合成する。
【０４６７】
【化１９７】
0006387086.tif 000256
【０４６８】
例30a
【０４６９】
【化１９８】
0006387086.tif 000257
【０４７０】
ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.5g,107.93mmol)を室温でMeOH(50mL)中のヒドロキシクマリン(5g,30.84mmol)の溶液に加える。酢酸ナトリウム(8.8g,107.93mmol)を1.5時間で少しずつ加える。反応を室温で1.5時間撹拌してから加熱して一晩還流させる。揮発性物質を蒸発させ、水を加えて混合物を氷水浴で冷却する。水層を4N HClで酸性にしてpH=3とする沈殿物を濾別し、水で数回洗浄する。沈殿物を減圧下で50℃にて乾燥させてベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-酢酸(4.3g,78%)を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 0.32分
MS (ESI pos): m/z = 178 (M+H)+
トリメチルシリルジアゾメタン(9.7mL,19.40mmol)を0℃でDCM/MeOH(11:1)(22mL/2mL)中のベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-酢酸(3.3g,17.64mmol)に滴加して0℃で1時間撹拌を続ける。揮発性物質を蒸発させて表題化合物(3.3g,99%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.88分
MS (ESI pos): m/z = 192 (M+H)+
例30aの製法に類似して下記例を合成する。
【０４７１】
【化１９９】
0006387086.tif 000258
【０４７２】
例31a
【０４７３】
【化２００】
0006387086.tif 000259
【０４７４】
例30a(1.5g,7.85mmol)を乾燥THF(30mL)に溶かして混合物を0℃で冷却する。THF中1Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミン(29mL,29mmol)を滴加し、反応を室温に戻して2時間撹拌する。ヨードメタン(1.8mL,29mmol)を滴加し、反応を室温で一晩撹拌する。NH4Cl飽和溶液を加えて反応をEtOAcで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜10%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(870mg,51%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.09分
MS (ESI pos): m/z = 220 (M+H)+
【０４７５】
例31b
【０４７６】
【化２０１】
0006387086.tif 000260
【０４７７】
水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液,973mg,24,32mmol)を0℃でDMF(12mL)中の例30b(1.42g,95%含有量,6,57mmol)に少しずつ加える。反応を室温に戻して30分間撹拌する。0℃で冷却した反応混合物にヨードメタン(2.1mL,33.20mmol)を滴加して反応を室温で一晩撹拌する。水を加えて反応をEtOAcで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜40%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(1.47g,96%)を得る。
GC-MS (方法13): Rt = 10.32分
MS (EI pos): m/z = 233 [M]+
【０４７８】
例32a
【０４７９】
【化２０２】
0006387086.tif 000261
【０４８０】
水酸化リチウム一水和物(500mg,11.90mmol)を水/THF(1:1)(9mL)中の例31a(870mg,3.97mmol)に加えて反応を室温で2時間撹拌する。THFを蒸発させ、混合物を氷水浴で冷却する。水層を1N HClで酸性にしてpH=4〜5としてDCMで抽出する。有機層を相分離カートリッジ上で乾燥させ、蒸発させて表題化合物(810mg,98%含有量,97%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.53分
MS (ESI pos): m/z = 206 (M+H)+
例32aの製法に類似して下記例を合成する。
【０４８１】
【化２０３】
0006387086.tif 000262
【０４８２】
例33a
【０４８３】
【化２０４】
0006387086.tif 000263
【０４８４】
ジフェニルホスホリルアジド(0.450mL,2.112mmol)をトルエン(3mL)中の例32a(402mg,98%含有量,1.92mmol)及びTEA(0.320mL,2.304mmol)に加えて混合物を室温で1時間撹拌する。90℃で加熱したトルエン(3mL)に混合物を加え、この温度で加熱を2時間続ける。次に反応を室温に戻して一晩撹拌する。混合物を4N HCl中に注ぎ、相を分離し、水層をNaHCO3飽和溶液で塩基性にしてpH=10としてDCMで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて得られる残渣を分取HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)で精製する。フラクションを混ぜ合わせ、NaHCO3飽和溶液で塩基性にし、ACNを蒸発させる。水層をDCMで抽出し、乾燥させ、蒸発させて表題化合物を得る(70mg,80%含有量,18%)。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.59分
MS (ESI pos): m/z = 177 (M+H)+
【０４８５】
例33b
【０４８６】
【化２０５】
0006387086.tif 000264
【０４８７】
ジフェニルホスホリルアジド(0.596mL,2,773mmol)をトルエン(5.4mL)中の例32b(640mg,2,919mmol)及びTEA 0.386mL,2,773mmol)に加えて混合物を室温で1時間及び80℃で2時間撹拌する。4-メトキシベンジルアルコール(0.364mL,2,919mmol)及びTEA(0.386mL,2,773mmol)を加えて撹拌を80℃で一晩続ける。混合物をEtOAcで希釈し、10%クエン酸で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜20%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して[1-メチル-1-(7-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-エチル]-カルバミン酸4-メトキシ-ベンジルエステル(794mg,77%)を得る。
UPLC-MS (方法12): Rt = 3.73分
MS (ESI pos): m/z = 377 (M+Na)+
TFA(4.3mL)を0℃でDCM(4.4mL)中の[1-メチル-1-(7-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-エチル]-カルバミン酸4-メトキシ-ベンジルエステル(350mg,0,988mmol)に加える。室温で30分間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させて表題化合物(300mg,98%含有量,98%)を得、そのまま使用する。
HPLC-MS (方法2): Rt = 0.66分
MS (ESI pos): m/z = 191 (M+H)+
【０４８８】
例34a
【０４８９】
【化２０６】
0006387086.tif 000265
【０４９０】
HATU(184mg,0.484mmol)を乾燥DMF(1mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(84mg,0.371mmol)、例33a(77mg,85%含有量,0.371mmol)及びDIPEA(194μL,1.114mmol)に加えて撹拌を2時間続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗製物を酢酸エチルに取って飽和NaHCO3及びブラインで洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離して乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜40%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(60mg,98%含有量,41%)を得る。
HPLC-MS (方法12): Rt = 3.43分
MS (ESI pos): m/z = 408 (M+Na)+
【０４９１】
例34b
【０４９２】
【化２０７】
0006387086.tif 000266
【０４９３】
HATU(378mg,1,26mmol)を乾燥DMF(2mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(220mg,0.966mmol)、例33b(300mg,98%含有量,0.966mmol)及びDIPEA(505μL,2.90mmol)に加えて撹拌を2時間続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗製物を酢酸エチルに取って飽和NaHCO3及びブラインで洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜40%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(276mg,72%)を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 2.97分
MS (ESI pos): m/z = 400 (M+H)+
【０４９４】
例35a
【０４９５】
【化２０８】
0006387086.tif 000267
【０４９６】
7-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸(13,1mmol)から例6aに類似して例35aを調製して表題化合物(730mg,77%含有量,25%)を得る。
HPLC-MS (方法2): Rt = 0.69分
MS (ESI pos): m/z = 176 (M+H)+
【０４９７】
例36a
【０４９８】
【化２０９】
0006387086.tif 000268
【０４９９】
例35a(650mg,77%含有量,2,86mmol)から例7eに類似して例36aを調製して表題化合物(109mg,91%含有量,22%)を得る。
HPLC-MS (方法2): Rt = 0.96分
MS (ESI pos): m/z = 158 (M+H)+
【０５００】
例37a
【０５０１】
【化２１０】
0006387086.tif 000269
【０５０２】
水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液,31mg,0,76mmol)を0℃でDMF(1mL)中の36a(109mg,91%含有量,0,63mmol)の溶液に加える。20分後、反応混合物に2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(157μL,0,88mmol)を滴加する。室温で1時間撹拌した後、EtOAcで反応を希釈し、NaHCO3飽和溶液及びブラインで洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離して乾燥させ、真空下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜10%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(182mg)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.61分
MS (ESI pos): m/z = 288 (M+H)+
例39cの製法に類似して下記例を合成する。
【０５０３】
【化２１１】
0006387086.tif 000270
【０５０４】
例38a
【０５０５】
【化２１２】
0006387086.tif 000271
【０５０６】
窒素雰囲気下、乾燥THF(7.6mL)を0℃で無水塩化セリウム(III)(410mg,1.66mmol)に加える。反応をRTに戻して2時間撹拌する。-78℃でメチルリチウムをヨウ化リチウムとの錯体として(エチルエーテル中1.6M,1.1mL,1.7mmol)を加えて-78℃で撹拌を30分間続ける。乾燥THF(3mL)中の37a(160mg,0.56mmol)の溶液を混合物に加えて-78℃で30分、次にRTで一晩撹拌を続ける。-30℃で沈殿が生じるまで飽和NH4Cl及びNaOH(水中32%)を混合物に加える。未溶解物質をセライトパッドで濾過して除く。濾液をDCMで洗浄し、蒸発させて相分離カートリッジで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を得、そのまま使用する。
HATU(263mg,0.692mmol)を乾燥DMF(1mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(121mg,0.379mmol)、前工程からの粗製物及びDIPEA(278μL,1,60mmol)に加えて撹拌を一晩続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離して乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤10〜40%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(160mg,2工程通して54%)を得る。
UPLC-MS (方法7a): Rt = 6.32-6.62分
MS (ESI pos): m/z = 529 (M+H)+
【０５０７】
例38aの製法に類似して下記例を合成する。
【０５０８】
【化２１３】
0006387086.tif 000272
【０５０９】
例39a
【０５１０】
【化２１４】
0006387086.tif 000273
【０５１１】
例38a(160mg,0,303mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M,3.9mL,3.9mmol)及びエチレンジアミン(121μL,1,82mmol)を一晩還流させる。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離して乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜80%のDCM:MeOH:NH3 95:5:0.5/DCM)で精製して表題化合物(62mg,51%)を得る。
UPLC-MS (方法7a): Rt = 4.39分
MS (APCI): m/z = 399 (M+H)+
例39aの製法に類似して下記例を合成する。
【０５１２】
【化２１５】
0006387086.tif 000274
【０５１３】
例39c
【０５１４】
【化２１６】
0006387086.tif 000275
【０５１５】
炭酸セシウム(149mg,0.46mmol)をDMF(5mL)中の例39b(156mg,94%含有量,0.38mmol)の溶液に加える。15分後、ヨードエタン(31μL,0,38mmol)を反応混合物に滴加する。週末の間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、反応をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和溶液及びブラインで洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離して乾燥させ、真空下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤10〜60%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(147mg,93%)を得る。
UPLC-MS (方法11): Rt = 3.01分
MS (ESI neg): m/z = 411 (M-H)-
例37aの製法に類似して下記例を合成する。
【０５１６】
【化２１７】
0006387086.tif 000276
【０５１７】
例40a
【０５１８】
【化２１８】
0006387086.tif 000277
【０５１９】
0℃に冷却したDCM(240mL)中の例4a(35.0g,117.3mmol)にデス・マーチン・ペルヨージナン(54.7g,129.0mmol)を少しずつ加えてRTで一晩撹拌を続ける。10%チオ硫酸ナトリウム溶液(200mL)を加えて30分間撹拌を続ける。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、相分離カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物(34.7g,100%)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法7a): Rt = 3.63分
MS (APCI): m/z = 297 (M+H)+
【０５２０】
例41a
【０５２１】
【化２１９】
0006387086.tif 000278
【０５２２】
n-ブチルリチウム(シクロヘキサン中2.0M,67.5mL,135mmol)を-78℃でTHF(250mL)中の1,2-ジフルオロベンゼン(12.3g,108mmol)に加える。撹拌を1時間続ける。THF(5mL)中の例40a(16.0g,54.0mmol)を反応混合物に-78℃で加えてその温度で3時間撹拌を続ける。飽和NH4Cl(15mL)を-78℃で反応混合物に加える。反応混合物をRTに温める。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、相分離カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤20〜40%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(11.2g,50%)を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (s, 3H), 1.24 (br s, 3H), 1.33-1.42 (m,
10H), 1.83 (d, J=2.7 Hz, 2H), 3.29 (br s, 2H), 3.46 (d, J=10.9 Hz, 2H), 5.23 (d,
J=5.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.11-7.39 (m, 3H), 7.62 (br s, 1H)。
例41aの製法に類似して下記例を合成する。
【０５２３】
【化２２０】
0006387086.tif 000279
【０５２４】
例41d
【０５２５】
【化２２１】
0006387086.tif 000280
【０５２６】
n-ブチルリチウム(シクロヘキサン中2.0M,19.4mL,38.9mmol)を-78℃でTHF(65mL)中の2-フルオロトルエン(3.4mL,31mmol)に加える。撹拌を1時間続ける。THF(5mL)中の例40a(4.70g,98%含有量,15,54mmol)を-78℃で反応混合物に加えてその温度で1時間撹拌を続ける。n-ブチルリチウム(シクロヘキサン中2.0M,15.5mL,31.1mmol)を-78℃でTHF(15mL)中のカリウムtert-ブトキシド(3.49g,31,08mmol)に加え、結果として生じる混合物を-78℃で例40を含有する反応混合物に加える。1時間後に飽和NH4Cl(50mL)を-78℃で反応混合物に加える。反応混合物をRTに温める。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、相分離カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜40%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(1.70g,97%含有量,26%)を得る。
UPLC-MS (方法7a): Rt = 4.95分
MS (APCI): m/z = 407 (M+H)+
【０５２７】
例42a
【０５２８】
【化２２２】
0006387086.tif 000281
【０５２９】
0℃に冷却したDCM(200mL)中の例41a(11.2g,27,2mmol)にデス・マーチン・ペルヨージナン(12.7g,29,9mmol)を少しずつ加えてRTで一晩撹拌を続ける。10%チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて30分間撹拌を続ける。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、相分離カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物(10.4g,94%)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法7a): Rt = 4.72分
MS (APCI): m/z = 409 (M+H)+
例42aの製法に類似して下記例を合成する。
【０５３０】
【化２２３】
0006387086.tif 000282
【０５３１】
例43a
【０５３２】
【化２２４】
0006387086.tif 000283
【０５３３】
ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.93g,56,62mmol)をピリジン(30mL)中の例42a(9.25g,22,65mmol)に加えて週末の間50℃で撹拌を続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、DCM及び水を加える。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、相分離カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物(8.85g,92%)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法7a): Rt = 4.52分
MS (APCI): m/z = 424 (M+H)+
例43aの製法に類似して下記例を合成する。
【０５３４】
【化２２５】
0006387086.tif 000284
【０５３５】
例43c
【０５３６】
【化２２６】
0006387086.tif 000285
【０５３７】
ヒドロキシルアミン塩酸塩(429mg,6,18mmol)をピリジン(20mL)中の例42c(1.05g,2,47mmol)に加えて撹拌をRTで2時間及び50℃で週末の間続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をDCMと最初にRTで摩砕してから沸騰AcOEt/アセトンと摩砕して表題化合物(550mg,51%)を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.13-1.43 (m, 13H), 1.57 (br s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 3.30 (br s, 4H), 7.00 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.52-7.66 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 10.95 (s, 1H)。
【０５３８】
例44a
【０５３９】
【化２２７】
0006387086.tif 000286
【０５４０】
カリウムtert-ブトキシド(175mg,1,56mmol)をTHF(30mL)中の例43a(600mg,1,42mmol)に加えて反応混合物を2時間還流させる。反応をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離して乾燥させ、真空下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜30%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(340mg,60%)を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 1.22分
MS (ESI pos): m/z = 404 (M+H)+
例44aの製法に類似して下記例を合成する。
【０５４１】
【化２２８】
0006387086.tif 000287
【０５４２】
例44d
【０５４３】
【化２２９】
0006387086.tif 000288
【０５４４】
シクロペンチルメチルエーテル(2mL)及び水(0.2mL)を例44c(140mg,0.32mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(47mg,0.32mmol)、酢酸パラジウム(II)(2mg,0.01mmol)、X-Phos(9mg,0.02mmol)及び炭酸カリウム(13mg,0.10mmol)に加え、100℃で一晩反応混合物を加熱する。反応をEtOAc/ブラインで希釈する。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0-30%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(105mg,78%)を得る。
UPLC-MS (方法7a): Rt = 5.37分
MS (APCI): m/z = 426 (M+H)+
【０５４５】
例45a
【０５４６】
【化２３０】
0006387086.tif 000289
【０５４７】
EtOH(2mL)中の例42a(1.00g,2.45mmol)及びメチルヒドラジン(645μL,12.2mmol)をマイクロ波照射下(160℃)で20分間加熱する。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜40%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(630mg,62%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.20分
MS (ESI pos): m/z = 417 (M+H)+
【０５４８】
例45b
【０５４９】
【化２３１】
0006387086.tif 000290
【０５５０】
EtOH(3mL)中の例42c(350mg,0.82mmol)及びメチルヒドラジン(217μL,4.12mmol)をマイクロ波照射下(150℃)で60分間加熱する。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜40%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(220mg,62%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.31分
MS (ESI pos): m/z = 433 (M+H)+
【０５５１】
例45c
【０５５２】
【化２３２】
0006387086.tif 000291
【０５５３】
例45b(1.50g,98%含有量,3,40mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(157mg,0,136mmol)及びテトラメチルスズ(1.3mL,9,5mmol)をDMF(12mL)に溶かし、2つの同等バッチに分け、マイクロ波照射下(175℃)で35分間加熱する。反応をEtOAc/ブラインで希釈する。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜40%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して得られる残渣を今度はC18クロマトグラフィー(溶出剤25〜90%ACN/H2O)で精製して表題化合物(1.16g,83%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.22分
MS (ESI pos): m/z = 413 (M+H)+
【０５５４】
例45d
【０５５５】
【化２３３】
0006387086.tif 000292
【０５５６】
例42d(1.10g,2,72mmol)、酸化銅(II)(11mg,0.14mmol)、炭酸カリウム(564mg,4,08mmol)及びメチルヒドラジン(917μL,17,41mmol)を110℃で3日間加熱する。反応をセライトパッドで濾過し、EtOAcで洗浄する。濾液を水で洗浄してから乾燥させる。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜100%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(95mg,9%)を得る。副生物として例45cをも得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.11分
MS (ESI pos): m/z = 413 (M+H)+
【０５５７】
例45e
【０５５８】
【化２３４】
0006387086.tif 000293
【０５５９】
EtOH(2mL)中の例42a(1.50g,3.67mmol)及びヒドラジン水和物(3mL,60mmol)をマイクロ波照射下(120℃)で8時間加熱する。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣を分取HPLC(固定相：XBridge C18 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥させて表題化合物(40mg,3%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.05分
MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+
【０５６０】
例45f
【０５６１】
【化２３５】
0006387086.tif 000294
【０５６２】
EtOH(2mL)中の例42b(150mg,0.327mmol)及びヒドラジン水和物(56μL,1.15mmol)をマイクロ波照射下(140℃)で15分間加熱する。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣をEtOAc/水に溶かす。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物(132mg,89%)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法7a): Rt = 4.73分
MS (APCI): m/z = 453 (M+H)+
【０５６３】
例46a
【０５６４】
【化２３６】
0006387086.tif 000295
【０５６５】
EtOH(4mL)中の1-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)エタノン(800mg,4,59mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(479mg,6,89mmol)及びTEA(958μL,6,89mmol)をマイクロ波照射下(120℃)で20分間加熱する。反応混合物をEtOAc/水で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物(800mg,92%)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.91分
MS (ESI pos): m/z = 190 (M+H)+
【０５６６】
例47a(ラセミ混合物)
【０５６７】
【化２３７】
0006387086.tif 000296
【０５６８】
ラネーニッケル(100mg,1.17mmol)をEtOH(10mL)中の例46a(200mg,1,06mmol)及び水酸化アンモニウム(300μL,2,31mmol)に加えて混合物を3.5バールで3時間水素化する。触媒をセライトパッド上でEtOH及び水で洗い流しながら濾過により除去する。EtOHを減圧下で蒸発させてDCMを加える。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物を得(140mg,76%)、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.62分
MS (ESI pos): m/z = 159 (M-NH2)+
【０５６９】
例48a(立体異性体の混合物)
【０５７０】
【化２３８】
0006387086.tif 000297
【０５７１】
HATU(414mg,1,09mmol)を乾燥DMF(5mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(165mg,0,726mmol)、例47a(140mg,0,799mmol)及びDIPEA(379μL,2,18mmol)に加えて撹拌を一晩続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離して乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物(250mg,90%)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.09分
MS (ESI pos): m/z = 385 (M+H)+
表題化合物の立体異性体をHPLCでキラル固定相を用いて分離する。
分離方法：
HPLC装置型：Waters 600ポンプ, 2767オートサンプラー, UV検出器2489；カラム：DaicelキラルパックAD-H, 5.0μm, 250mm×20mm; 方法: 溶出剤ヘキサン/IPA 90:10；流速：12mL/分, 温度：21〜22℃; UV検出：220nm
【０５７２】
【化２３９】
0006387086.tif 000298
【０５７３】
例49a(ラセミ混合物)
【０５７４】
【化２４０】
0006387086.tif 000299
【０５７５】
0℃に冷却したDCM(75mL)中のN-BOC-2-アミノ-1-プロパノール(5.00g,28,5mmol)にデス・マーチン・ペルヨージナン(12.3g,29,1mmol)を少しずつ加えて撹拌をRTで一晩続ける。10%チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて撹拌を30分間続ける。有機層を分離し、NaHCO3飽和溶液で洗浄し、相分離カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物(4.68g,95%)を得、そのまま使用する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (d, J= 7.3Hz, 3H), 1.39 (br, s, 9H), 3.86 (m, 1H),7.31 (br, d, J= 6.4 Hz, 1H), 9.42 (d, J = 0.7, 1H)
【０５７６】
例50a(立体異性体の混合物)
【０５７７】
【化２４１】
0006387086.tif 000300
【０５７８】
n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M,16.2mL,40.4mmol)を-78℃でTHF(76mL)中の1-クロロ-2-フルオロベンゼン(3.6mL,34.6mmol)に加える。撹拌を1時間続ける。THF(15mL)中の例49a(2.00g,11,6mmol)を反応混合物に-78℃で加え、その温度で撹拌を1時間続ける。-78℃で反応混合物に飽和NH4Cl(100mL)を加える。反応混合物をRTに温める。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、相分離カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜30%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(1.65g,47%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.15分
MS (ESI pos): m/z = 304 (M+H)+
【０５７９】
例51a(ラセミ混合物)
【０５８０】
【化２４２】
0006387086.tif 000301
【０５８１】
0℃に冷却したDCM(10mL)中の例50a(1.60, 5.27mmol)にデス・マーチン・ペルヨージナン(2.46g,5.79mmol)を少しずつ加えて撹拌をRTで2時間続ける。10%チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて撹拌を30分間続ける。有機層を分離し、NaHCO3飽和溶液で洗浄し、相分離カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物(1.50g,89%含有量,84%)を得、そのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.25分
MS (ESI pos): m/z = 302 (M+H)+
【０５８２】
例52a(ラセミ混合物)
【０５８３】
【化２４３】
0006387086.tif 000302
【０５８４】
EtOH(7mL)中の例51a(1.50g,89%含有量,4.42mmol)及びメチルヒドラジン(2.8mL,53mmol)を75℃で一晩、次に80℃で4時間加熱する。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜30%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(620mg,45%)を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.37 (br, s, 9H), 1.48 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 4.26 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 8.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 0.9, 8.0 Hz, 1H)。
【０５８５】
例52b(ラセミ混合物)
【０５８６】
【化２４４】
0006387086.tif 000303
【０５８７】
トリメチルボロキシン(542μl,3.87mmol)をDMF(6mL)中の例52a(400mg,1.291mmol)、炭酸カリウム(892mg,6.46mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(105mg,0.129mmol)に加えて反応混合物を100℃で一晩加熱する。RTに冷ました反応混合物にトリメチルボロキシン(542μl,3.87mmol)、炭酸カリウム(892mg,6.46mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(105mg,0.129mmol)を加えて反応混合物を100℃で1日加熱する。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAc/水で溶かす。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜20%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(175mg,95%含有量,45%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.21分
MS (ESI pos): m/z = 290 (M+H)+
【０５８８】
例53a(ラセミ混合物)
【０５８９】
【化２４５】
0006387086.tif 000304
【０５９０】
例52a(220mg,0.710mmol)をMeOH/水(1:1)(1mL/1mL)に懸濁させ、マイクロ波照射下(140℃)で50分間加熱する。反応混合物をSCXカートリッジで精製し、MeOH及びDCMで洗浄してからMeOH中のNH3で溶出して表題化合物(145mg,97%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.71分
MS (ESI pos): m/z = 193 (M-NH2)+
例53aの製法に類似して下記例を合成する。
【０５９１】
【化２４６】
0006387086.tif 000305
【０５９２】
例34bの製法に類似して下記例を合成する。
【０５９３】
【化２４７】
0006387086.tif 000306
【０５９４】
例54aの立体異性体をHPLCでキラル固定相を用いて分離する。
分離方法：
HPLC装置型：Waters 600ポンプ, 2767オートサンプラー, UV検出器2489；カラム：DaicelキラルパックAD-H, 5.0μm, 250mm×20mm; 方法: 溶出剤ヘキサン/IPA 85:15；流速：10mL/分, 温度：25℃; UV検出：230nm
【０５９５】
【化２４８】
0006387086.tif 000307
【０５９６】
例34bの製法に類似して下記例を合成する。
【０５９７】
【化２４９】
0006387086.tif 000308
【０５９８】
例54dの立体異性体をHPLCでキラル固定相を用いて分離する。
分離方法：
HPLC装置型：Waters 600ポンプ, 2767オートサンプラー, UV検出器2489；カラム：DaicelキラルパックAD-H, 5.0μm, 250mm×20mm; 方法: 溶出剤ヘキサン/IPA 85:15；流速：15mL/分, 温度：25℃; UV検出：230nm
【０５９９】
【化２５０】
0006387086.tif 000309
【０６００】
例55a
【０６０１】
【化２５１】
0006387086.tif 000310
【０６０２】
2-ブロモアセトアニリド(1.68g,90%含有量,7.06mmol)を乾燥THF(15mL)に溶かして窒素雰囲気下で-78℃に冷却する。n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液,5.93mL,14.8mmol)を滴加して混合物を-78℃で30分間撹拌する。乾燥THF(10mL)中の2-ホルミルプロパン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(1.39g,7.42mmol)を滴加して混合物を-78℃で30分間撹拌してから1時間かけて-50℃まで温める。塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)を加え、混合物を室温に温めて相を分離する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤DCM中0〜2%のMeOH)で精製して表題生成物を得る(370mg,16%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.02分
MS (ESI pos): m/z = 323 (M+H)+
例55aの製法に類似して下記例を合成する。
【０６０３】
【化２５２】
0006387086.tif 000311
0006387086.tif 000312
【０６０４】
例56a
【０６０５】
【化２５３】
0006387086.tif 000313
【０６０６】
例55a(210mg,0.65mmol)をDCMに懸濁させてデス・マーチン・ペルヨージナン(304mg,0.72mmol)を加える。混合物を10分間撹拌してから10%チオ硫酸ナトリウム水溶液と振盪させ、相を分離する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して表題生成物(208mg,100%)を得る。
LC-MS (方法1): Rt = 1.13分
MS (ESI pos): m/z = 321 (M+H)+
例56aの製法に類似して下記例を合成する。
【０６０７】
【化２５４】
0006387086.tif 000314
0006387086.tif 000315
【０６０８】
例56i
【０６０９】
【化２５５】
0006387086.tif 000316
【０６１０】
表題化合物は、例57bの製法の工程1(下記参照)で副生物として単離される(157mg,85%含有量)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.09分
MS (ESI pos): m/z = 279 (M+H)+
【０６１１】
例56j
【０６１２】
【化２５６】
0006387086.tif 000317
【０６１３】
例56i(157mg,85%含有量,0.48mmol)をDCM(5mL)に懸濁させ、シクロプロピルカルボニルクロリド(65μL,0.71mmol)及びトリエチルアミン(200μL,1.44mmol)を加える。混合物を一晩撹拌してからDCMで希釈し、0.2M HCl水溶液、0.2M NaOH及びブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン中10%のEtOAc)で精製して表題生成物(166mg,92%)を得る。
LC-MS (方法1): Rt = 1.28分
MS (ESI pos): m/z = 347 (M+H)+
【０６１４】
例57a
【０６１５】
【化２５７】
0006387086.tif 000318
【０６１６】
例56a(205mg,0.64mmol)及び塩化アンモニウム(300mg,5.58mmol)をメタノール中7Mのアンモニア(4mL)に懸濁させてマイクロ波照射下で140℃にて16時間加熱する。溶媒を除去し、残渣をメタノールに懸濁させ、濾過して過剰の塩化アンモニウムを除去してから予洗SCXカートリッジ上に装填し、水及びメタノールで洗浄し、メタノール中7Mのアンモニアで溶出する。溶媒を真空下で除去して粗製表題生成物(106mg)を得る。
LC-MS (方法1): Rt = 0.58分
MS (ESI pos): m/z = 202 (M+H)+
【０６１７】
例57b
【０６１８】
【化２５８】
0006387086.tif 000319
【０６１９】
工程1：
例56b(1.25g,3.34mmol)及び塩化アンモニウム(0.9g,16.5mmol)をメタノール中7Mのアンモニア(30mL)に懸濁させてマイクロ波照射下で120℃にて40分間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤DCM)で精製してBoc保護生成物(112mg)を得る。
LC-MS (方法1): Rt = 1.38分
MS (ESI pos): m/z = 356 (M+H)+
工程2：
工程1の中間体をジオキサン中4MのHClに懸濁させて30分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させて表題生成物(90mg)を得る。
LC-MS (方法1): Rt = 0.69分
MS (ESI pos): m/z = 256 (M+H)+
【０６２０】
例57aの製法に類似して下記例を合成する。
【０６２１】
【化２５９】
0006387086.tif 000320
【０６２２】
例57bの製法に類似して下記例を合成する。
【０６２３】
【化２６０】
0006387086.tif 000321
【０６２４】
例58a
【０６２５】
【化２６１】
0006387086.tif 000322
【０６２６】
例57a(80mg,0.40mmol)、メソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(108mg,0.48mmol)、Et3N(138μL,0.99mmol)及びHATU(181mg,0.48mmol)をDCM(5mL)に懸濁させて混合物を一晩撹拌する。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤DCM中0〜3%のMeOH)で精製して表題化合物(収量140mg,86%)を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.92分
MS (ESI pos): m/z = 411 (M+H)+
例58aの製法に類似して下記例を合成する。
【０６２７】
【化２６２】
0006387086.tif 000323
0006387086.tif 000324
0006387086.tif 000325
【０６２８】
例58hの立体異性体をHPLCでキラル固定相を用いて分離する。
分離方法：
HPLC装置型：Waters 600ポンプ, 2767オートサンプラー, UV検出器2489；カラム：DaicelキラルパックOJ-H, 5.0μm, 250mm×20mm; 方法：溶出剤ヘキサン/エタノール 93:7；流速：
15mL/分, 温度：25℃; UV検出：230nm
【０６２９】
【化２６３】
0006387086.tif 000326
【０６３０】
例58iの立体異性体をHPLCでキラル固定相を用いて分離する。
分離方法：
HPLC装置型：Waters 600ポンプ, 2767オートサンプラー, UV検出器2489；カラム：DaicelキラルパックAS-H, 5.0μm, 250mm×20mm; 方法: 溶出剤ヘキサン/エタノール 95:5；流速：
8mL/分, 温度：25℃; UV検出：230nm
【０６３１】
【化２６４】
0006387086.tif 000327
【０６３２】
例59a
【０６３３】
【化２６５】
0006387086.tif 000328
【０６３４】
工程1：
Boc-AIB-OH(0.50g,2.44mmol)、2-ヒドラジノ-3-メチルピリジン(1.0g,8.24mmol)、HATU(3.70g,9.73mmol)及びトリエチルアミン(2.48mL,17.8mmol)をDCMに懸濁させて混合物を一晩撹拌する。混合物を濾過し、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤シクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)で精製して不純ヒドラジド中間体(800mg)を得、直接次工程で使用する。
工程2：
工程1からの物質を乾燥DCM(20ML)に懸濁させ、ポリマー担持トリフェニルホスフィン(3mmol/g,1.3g,3.9mmol)、トリメチルシリルアジド(520μL,3.9mmol)及びジエチルアゾジカルボキシラート(2.03mL,4.7mmol)を加える。混合物を一晩撹拌し、濾過し、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤シクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)で精製して表題生成物(収量180mg)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.76分
MS (ESI pos): m/z = 291 (M+H)+
【０６３５】
例60a
【０６３６】
【化２６６】
0006387086.tif 000329
【０６３７】
例59a(180mg,0.62mmol)をジオキサン中4MのHCl(4ML)に懸濁させて3時間撹拌する。溶媒を真空下で除去して表題生成物(150mg,90%含有量)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.49分
MS (ESI pos): m/z = 191 (M+H)+
【０６３８】
例61a
【０６３９】
【化２６７】
0006387086.tif 000330
【０６４０】
例58aの合成について述べた手順に類似して例60a(100mg,0.44mmol)から表題生成物を合成する(収量150mg,85%)。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.84分
MS (ESI pos): m/z = 400 (M+H)+
【０６４１】
例62a
【０６４２】
【化２６８】
0006387086.tif 000331
【０６４３】
5-クロロ-7-メチル-[1,6]ナフチリジン(J. Chem. Soc. Perkin 1, 1972, 705-709, 340mg,1.9mmol)、シアン化亜鉛(246mg,2.09mmol)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(95mg,0.17mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(70mg,0.08mmol)を乾燥DMF(5mL)に懸濁させて100℃で一晩加熱する。混合物を室温に冷まし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤シクロヘキサン中20%のEtOAc)で精製して表題化合物(収量240mg)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.78分
MS (ESI pos): m/z = 170 (M+H)+
【０６４４】
例62b
【０６４５】
【化２６９】
0006387086.tif 000332
【０６４６】
例62aの合成について述べた手順に類似して、1-クロロ-3-メチル-[2,6]ナフチリジン(J. Chem. Soc. Perkin 1, 1972, 705-709, 726mg,4.06mmol)から、精製用の溶出剤としてシクロヘキサン中0〜50%のEtOAcを用いて表題生成物を合成する(収量380mg)。
LC-MS (方法12): Rt = 2.52分
MS (ESI pos): m/z = 170 (M+H)+
【０６４７】
例63a
【０６４８】
【化２７０】
0006387086.tif 000333
【０６４９】
塩化セリウム(III)(1.05g,4.26mmol)を真空下140℃で10分間加熱してから窒素雰囲気下で0℃に冷却し、乾燥THF(12mL)を加える。混合物を室温で2時間撹拌してかた-78℃に冷却する。メチルリチウムLiCl錯体(ジエチルエーテル中1.6M,2.66mL,4.26mmol)を加えて混合物を-78℃で30分間撹拌する。乾燥THF(3mL)に溶かした例62a(240mg,1.42mmol)を滴加し、混合物を-78℃で40分間撹拌してから-20℃までゆっくり温め、塩化アンモニウム飽和溶液を沈殿が生じるまで滴加する。セライトを通して大量のDCMで洗い流しながら混合物を濾過する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して表題化合物を含有する粗製混合物を得る(収量230mg)。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.59分
MS (ESI pos): m/z = 216 (M+H)+
【０６５０】
例63b
【０６５１】
【化２７１】
0006387086.tif 000334
【０６５２】
例63aの合成について述べた手順に類似して、例62b(380mg,2.25mmol)から表題生成物を合成する(粗収量560mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.56分
MS (ESI pos): m/z = 170 (M+H)+
【０６５３】
例64a
【０６５４】
【化２７２】
0006387086.tif 000335
【０６５５】
例58aの合成について述べた手順に類似して例63a(230mg)から表題生成物を合成する(収量21mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.15分
MS (ESI pos): m/z = 425 (M+H)+
【０６５６】
例64b
【０６５７】
【化２７３】
0006387086.tif 000336
【０６５８】
例58aの合成について述べた手順に類似して例63b(200mg)から表題生成物を合成する(収量51mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.91分
MS (ESI pos): m/z = 425 (M+H)+
【０６５９】
例65a
【０６６０】
【化２７４】
0006387086.tif 000337
【０６６１】
2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル(3.30g,16.1mmol)を乾燥THFに懸濁させて窒素雰囲気下で-20℃に冷却する。メチルマグネシウムブロミド(THF/トルエン中1.4M,35mL,48.5mmol)を滴加し、混合物を室温に戻して一晩撹拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤シクロヘキサン中0〜100%のEtOAc)で精製して表題生成物(収量1.20g,39%)を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.64 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 5.40 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.84 (dd, 1H)。
【０６６２】
例66a
【０６６３】
【化２７５】
0006387086.tif 000338
【０６６４】
例65a(1.2g,6.31mmol)をクロロアセトニトリル(15mL)とTFA(15mL)に懸濁させて混合物を一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤DCM中0〜10%のMeOH)で精製して表題生成物(収量0.5g,30%)を得る。
LC-MS (方法1): Rt = 0.60分
MS (ESI pos): m/z = 266/268 (M+H)+
【０６６５】
例67a
【０６６６】
【化２７６】
0006387086.tif 000339
【０６６７】
例66a(100mg,0.38mmol)を6M HCl水溶液(2mL)に懸濁させて80℃で一晩加熱し、混合物を予洗SCXカートリッジ上に装填し、水及びメタノールで洗浄し、メタノール中7MのNH3で溶出する。溶媒を除去して表題生成物(収量70g,98%)を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.57 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 6.74 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 9.15 (dd, 1H)。NH2は観察されず。
【０６６８】
例68a
【０６６９】
【化２７７】
0006387086.tif 000340
【０６７０】
例58aの合成について述べた手順に類似して、例67a(70mg)から表題生成物を合成する(収量40mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.80分
MS (ESI pos): m/z = 399 (M+H)+
【０６７１】
例69a
【０６７２】
【化２７８】
0006387086.tif 000341
【０６７３】
例65a〜例68aの合成について述べた手順に類似して、8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル(1.0g；Bioorg. Med. Chem. Lett, 2012, 1870-1873に記載の手順に類似して調製)から表題生成物を合成する(収量68mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.02分
MS (ESI pos): m/z = 399 (M+H)+
【０６７４】
例70a
【０６７５】
【化２７９】
0006387086.tif 000342
【０６７６】
例55a〜例56aの合成について述べた手順に類似して、2-ブロモピリジンから表題生成物を合成する(収量218mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.14分
MS (ESI pos): m/z =265 (M+H)+
【０６７７】
例71a
【０６７８】
【化２８０】
0006387086.tif 000343
【０６７９】
例70a(218mg,0.82mmol)、酢酸アンモニウム(326mg,8.25mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(62mg.0.99mmol)を乾燥メタノール(5mL)中で混ぜ合わせて混合物を一晩撹拌してから封管中で90℃にて6時間加熱する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して粗製表題生成物(収量220mg)を得る。
LC-MS (方法2): Rt = 0.97分
MS (ESI pos): m/z =266 (M+H)+
【０６８０】
例72a
【０６８１】
【化２８１】
0006387086.tif 000344
【０６８２】
例71a(220mg)、塩化アセチル(89μL,1.24mmol)及びトリエチルアミン(345μL,2.49mmol)を乾燥DCM(5mL)中で混ぜ合わせて混合物を2時間撹拌する。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤シクロヘキサン中0〜100%のEtOAc)で精製して表題生成物(収量77mg)を得る。
LC-MS (方法2): Rt = 0.97分
MS (ESI pos): m/z =308 (M+H)+
【０６８３】
例73a
【０６８４】
【化２８２】
0006387086.tif 000345
【０６８５】
例72a(77mg,0.25mmol)、及びバージェス試薬(90mg,0.38mmol)を乾燥DCM(5mL)中で混ぜ合わせて混合物を一晩撹拌する。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤シクロヘキサン中0〜50%のEtOAc)で精製して表題生成物(収量54mg)を得る。
LC-MS (方法2): Rt = 1.06分
MS (ESI pos): m/z =290 (M+H)+
【０６８６】
例74a
【０６８７】
【化２８３】
0006387086.tif 000346
【０６８８】
例73a(54mg)をジエチルエーテル中2MのHClに懸濁させて混合物を一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去して粗製表題生成物(収量42mg)を得る。
LC-MS (方法2): Rt = 0.75分
MS (ESI pos): m/z =173 (M-NH2)+
【０６８９】
例75a
【０６９０】
【化２８４】
0006387086.tif 000347
【０６９１】
例58aの合成について述べた手順に類似して、精製用溶出剤としてDCM中0〜5%のMeOHを用いて、例74a(42mg)から表題生成物を合成する(収量37mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05分
MS (ESI pos): m/z = 399 (M+H)+
【０６９２】
例76a
【０６９３】
【化２８５】
0006387086.tif 000348
【０６９４】
塩化セリウム(III)(18.12g,74mmol)を真空下140℃で3時間加熱してから窒素雰囲気下で室温に冷まし、乾燥THF(200mL)を加える。混合物を室温で一晩撹拌してから-78℃に冷却する。メチルリチウムLiCl錯体(ジエチルエーテル中1.6M,46mL,74mmol)を加えて混合物を-78℃で2時間撹拌する。乾燥THF(25mL)中のピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(1.05g)を滴加し、混合物を-78℃で2時間撹拌してから塩化アンモニウム飽和溶液、次に濃アンモニア水を加える。混合物を室温に温め、セライトを通して大量のDCMで洗い流しながら濾過する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して表題化合物を含有する粗製混合物を得る(収量1.27g)。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.55分
MS (ESI pos): m/z = 159 (M-NH2)+
【０６９５】
例77a
【０６９６】
【化２８６】
0006387086.tif 000349
【０６９７】
例58aの合成について述べた手順に類似して、精製用溶出剤としてシクロヘキサン中50〜70%のEtOAcを用いて、例76a(154mg)から表題生成物を合成する(収量246mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00分
MS (ESI pos): m/z = 385 (M+H)+
【０６９８】
例78a
【０６９９】
【化２８７】
0006387086.tif 000350
【０７００】
3-ピコリン(5.0g,53.7mmol)をアセトニトリルに懸濁させ、クロロアセトニトリル(6.76mL,107.4mmol)を加える。混合物を室温で4時間撹拌し、沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて表題化合物(7.0g)を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 2.53 (s, 3H), δ 6.04 (s, 2H),  8.16 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H),  8.58 (d, J = 8.0, 1H), 9.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H),  9.17 (s, 1H)。
【０７０１】
例79a
【０７０２】
【化２８８】
0006387086.tif 000351
【０７０３】
例78a(2.0g,11.9mmol)、1-ニトロ-2,2-ビス-メチル-メルカプト-エチレン(1.96g,11.9mmol)及びトリエチルアミン(3.30mL,23.7)をエタノール(30mL)に懸濁させ、6時間還流させる。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤シクロヘキサン中0〜10%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(0.75g)を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 2.42 (s, 3H),  2.62 (s, 3H),  6.69 (2, 1H),  6.90 (dd, 1H),  7.00 (d, 1H), 8.24 (d, 1H)。
【０７０４】
例80a
【０７０５】
【化２８９】
0006387086.tif 000352
【０７０６】
例79a(0.5g,2.47mmol)及び過剰のラネーニッケル(約2g)をエタノールに懸濁させて6時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤シクロヘキサン中0〜10%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(88mg)を得る。
LC-MS (方法2): Rt = 1.15分
MS (ESI pos): m/z = 157 (M+H)+
【０７０７】
例81a
【０７０８】
【化２９０】
0006387086.tif 000353
【０７０９】
塩化セリウム(III)(1.39g,5.63mmol)を真空下140℃で3時間加熱してから窒素雰囲気下で室温に冷まし、乾燥THF(10mL)を加える。混合物を室温で一晩撹拌してから-78℃に冷却する。メチルリチウムLiCl錯体(ジエチルエーテル中1.6M,3.52mL,5.63mmol)を加えて混合物を-78℃で2時間撹拌する。乾燥THF(5mL)中の例80a(88mg,0.56mmol)を滴加し、混合物を-78℃で2時間撹拌してから塩化アンモニウム飽和溶液、次に32%アンモニア水を加える。混合物を室温に温め、セライトを通して大量のDCMで洗い流しながら濾過する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して表題化合物(88mg)を含有する粗製混合物を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.12分
MS (ESI pos): m/z = 172 (M-NH2)+
【０７１０】
例82a
【０７１１】
【化２９１】
0006387086.tif 000354
【０７１２】
例58aの合成について述べた手順に類似して、精製用溶出剤としてシクロヘキサン中0〜50%のEtOAcを用いて、例81a(88mg)から表題生成物を合成する(収量60mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.30分
MS (ESI pos): m/z = 398 (M+H)+
【０７１３】
例示実施形態
例1
【０７１４】
【化２９２】
0006387086.tif 000355
【０７１５】
HATU(8mg,0.022mmol)をDMF(0.200mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(4.5mg,0.020mmol)、1-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシメチル)-シクロプロピルアミン(3mg,0.010mmol；WO 2012/028676に記載の通りに調製)及びDIPEA(6μL,0.035mmol)に加えて室温で18時間撹拌を続ける。反応を塩基性酸化アルミニウムパッドで濾過し、DMF/MeOH(9:1)(600μl)で洗浄してから乾燥させる。残渣をジオキサン(0.500ml)及びジオキサン中4NのHCl溶液(0.200mL)で希釈し、撹拌を一晩続ける。溶媒を蒸発させて表題化合物(4.8mg,100%)を得る。
UPLC-MS (方法3): Rt = 1.36分
MS (ESI pos): m/z = 413 (M+H)+
例1の製法に類似して下記例を合成する。
【０７１６】
【化２９３】
0006387086.tif 000356
【０７１７】
例5
【０７１８】
【化２９４】
0006387086.tif 000357
【０７１９】
HATU(84mg,0.220mmol)をDMF(3mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(45mg,0.200mmol)、2-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)プロパン-2-アミン(47mg,0.200mmol)及びDIPEA(120μL,0.700mmol)に加えて撹拌を室温で一晩続ける。反応を分取HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させる。MeOH(3mL)中の残渣をエチルエーテル中のHCl(2M,1.2mL,25.610mmol)で処理する。3時間の撹拌後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、結果として生じる残渣を再びACN/H2O(1:1)に溶かし、凍結乾燥させて表題化合物(44.7mg,65%)を得る。
UPLC-MS (方法4): Rt = 1.25分
MS (ESI pos): m/z = 309 (M+H)+
例5の製法に類似して下記例を合成する。
【０７２０】
【化２９５】
0006387086.tif 000358
【０７２１】
例9
【０７２２】
【化２９６】
0006387086.tif 000359
【０７２３】
例9は、1-フェニルシクロヘキサン-1-アミン塩酸塩(42mg,0.200mmol)から、例5について述べたように調製するが、第1精製後に、化合物を再びまず分取HPLC(固定相：Xbridge C18 5 μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)で精製してからWater CX 0.4gカートリッジ上で精製して表題化合物を得る(22.9mg,40%)。
UPLC-MS (方法4): Rt = 1.23分
MS (ESI pos): m/z = 285 (M+H)+
【０７２４】
例10
【０７２５】
【化２９７】
0006387086.tif 000360
【０７２６】
HATU(125mg,0.330mmol)をDMF(3mL)中のメソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(68mg,0.300mmol)、(S)1-(1-ナフチル)エチルアミン(56mg,0.330mmol)及びDIPEA(78μL,0.450mmol)に加えて室温で18時間撹拌を続ける。反応を塩基性酸化アルミニウムパッドで濾過し、DMF/MeOH(9:1)(6ml)で洗浄してから乾燥させる。残渣をDMF(1mL)で希釈し、Waters RP 2gカートリッジ上に装填し、H2O/MeOH(95:5)(20mL)で洗浄し、MeOH(10mL)で溶出する。粗製物を蒸発させてDCM(2mL)に溶かしてからTFA(100μL,13mmol)を加えて室温で4時間撹拌を続ける。溶媒を蒸発させ、残渣をH2O/ACN(1:1)で希釈してからWaters CX 2gカートリッジ上で精製し、MeOH/H2O(95:5)(40mL)で洗浄し、MeOH中5%のNH4OH溶液(10mL)で溶出する。溶媒を蒸発させ、粗製物を再びACN/H2O(1:1)(4mL)に溶かし、凍結乾燥させて表題化合物(84mg,100%)を得る。
UPLC-MS (方法3): Rt = 1.19分
MS (ESI pos): m/z = 281 (M+H)+
【０７２７】
例11
【０７２８】
【化２９８】
0006387086.tif 000361
【０７２９】
TEA(6mL,44.985mmol)、次にTBTU(5.3g,16.511mmol)をTHF(50mL)中の4-クロロ-o-フェニレンジアミン(2.1g,15.001mmol)及びα-(Boc-アミノ)イソ酪酸、Boc-α-メチルアラニン(3.3g,16.247mmol)に加える。室温で3日間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAcに取り、5%クエン酸、2M NaOHで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤50%のEtOAc/シクロヘキサン)で精製して付加体の混合物を得る(4.2g,85%)。該混合物を酢酸(35mL)中で60℃にて一晩加熱する。揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣をEtOAcに取り、2M NaOHで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得る。該残渣をDCM(25mL)に懸濁させてTFA(10mL)で処理する。撹拌を2時間続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、結果として生じる残渣をメチルtert-ブチルエーテルに取り、0.5M HClで洗浄し、減圧下で蒸発させる。結果として生じる混合物を2回EtOHに取って蒸発させて残渣を得る(3.4g)。DMF(1mL)中の該残渣の57mg(0.2mmol)及びDIPEA(65μl,0.4mmol)をDMF(2mL)中のHATU(84mg,0.220mmol)、メソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(45mg,0.200mmol)及びDIPEA(113μL,0.700mmol)に加えて室温で撹拌を一晩続け、反応混合物を分取HPLC(固定相：XBridge C18 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させる。MeOH(3mL)中の残渣をエチルエーテル中のHCl(2M,1.2mL,25.610mmol)で処理する。3時間の撹拌後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、結果として生じる残渣をACN/H2O(1:1)に再び溶かし、凍結乾燥させて表題化合物(86mg,100%)を得る。
UPLC-MS (方法4): Rt = 0.83分
MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)+
【０７３０】
例12
【０７３１】
【化２９９】
0006387086.tif 000362
【０７３２】
例3b(84mg,0.19mmol)をエチルエーテル(1mL)に溶かし、0℃に冷却してからエチルエーテル中2Mの塩化水素(1mL,2mmol)を滴加する。撹拌を室温で一晩続ける。溶媒を除去して粗生成物をエチルエーテルに2回取ってから乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物を得る(60mg,84%)。
HPLC-MS (方法7): Rt = 6.32分
MS (APCI): m/z = 343 (M+H)+
例12の製法に類似して下記例を合成する。
【０７３３】
【化３００】
0006387086.tif 000363
0006387086.tif 000364
0006387086.tif 000365
0006387086.tif 000366
0006387086.tif 000367
【０７３４】
例32
【０７３５】
【化３０１】
0006387086.tif 000368
【０７３６】
例29b(107mg,0.268mmol)から、例12に類似して、反応の結果として生じる残渣のSCXカートリッジ精製を利用して例32を調製する。メタノールアンモニアで溶出すると得られるフラクションを減圧下で蒸発させて表題化合物(59mg,74%)を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 2.40分
MS (ESI pos): m/z = 300 (M+H)+
例32の製法に類似して下記例を合成する。
【０７３７】
【化３０２】
0006387086.tif 000369
【０７３８】
例36
【０７３９】
【化３０３】
0006387086.tif 000370
【０７４０】
例5c(75mg,0.169mmol)から、例12に類似して、残渣の分取HPLC精製(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)を利用して例36を調製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、ACNを減圧下で蒸発させる。水層をDCMで抽出し、分離し、DCMを蒸発させる。残渣をMeOHに溶かしてSCXカートリッジに装填する。メタノールアンモニアで溶出すると得られるフラクションを蒸発させて表題化合物(15mg,26%)を得る。
HPLC-MS (方法8): Rt = 2.17分
MS (APCI): m/z = 344 (M+H)+
【０７４１】
例37
【０７４２】
【化３０４】
0006387086.tif 000371
【０７４３】
例5k(42mg,0.108mmol)から、例12に類似して、溶媒としてMeOHを用いて例37を調製する。次に反応混合物をMeOH中のNH3で塩基性にして分取HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、ACNを減圧下で蒸発させる。水層をDCMで抽出し、分離し、有機層を蒸発させて表題化合物(5.5mg,18%)を得る。
HPLC-MS (方法8): Rt = 1.89分
MS (APCI): m/z = 291 (M+H)+
【０７４４】
例38
【０７４５】
【化３０５】
0006387086.tif 000372
【０７４６】
例3d(109mg,98%含有量,0.274mmol)から、例12に類似して例38を調製する。残渣をMeOH中のHClに溶かして分取HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、蒸発させ、再びMeOHに溶かし、SCXカートリッジで精製し、メタノールアンモニアで溶出して表題化合物(26mg,33%)を得る。
HPLC-MS (方法7): Rt = 5.45分
MS (APCI): m/z = 290 (M+H)+
【０７４７】
例39
【０７４８】
【化３０６】
0006387086.tif 000373
【０７４９】
例3i(85mg,81%含有量,0.17mmol)をメタノール(4mL)に溶かしてからエチルエーテル中2Mの塩化水素(0.86mL,1.71mmol)を加える。撹拌を室温で一晩続ける。溶媒を減圧下で除去して得られる残渣を分取HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm；移動相：ACN/ H2O+CF3COOH 0.05%)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせて減圧下で蒸発させる。残渣をエチルエーテル中のHCl(1mL)に取り、減圧下で蒸発させて表題化合物(28mg,48%)を得る。
HPLC-MS (方法7): Rt = 5.91分
MS (APCI): m/z = 303 (M+H)+
例39の製法に類似して下記例を合成する。
【０７５０】
【化３０７】
0006387086.tif 000374
【０７５１】
例42
【０７５２】
【化３０８】
0006387086.tif 000375
【０７５３】
例3t(65mg,0.159mmol)から、例39に類似して、分取HPLCから得られる残渣のSCXカートリッジ精製を利用して例42を調製する。メタノールアンモニアで溶出すると得られるフラクションを減圧下で蒸発させて残渣を得る。この残渣をMeOHに取り、エチルエーテル中2Mの塩化水素を加える。残渣を減圧下で蒸発させて表題化合物(47mg,86%)を得る。
HPLC-MS (方法7): Rt = 5.47分
MS (APCI): m/z = 309 (M+H)+
【０７５４】
例43
【０７５５】
【化３０９】
0006387086.tif 000376
【０７５６】
例3n(85mg,87%含有量,0.190mmol)から、例39に類似して、分取HPLC精製から得られる残渣をSCXカートリッジで精製して例43を調製する。メタノールアンモニアで溶出すると得られるフラクションを減圧下で蒸発させて表題化合物(27mg,49%)を得る。
HPLC-MS (方法6): Rt = 6.55分
MS (ESI pos): m/z = 289 (M+H)+
【０７５７】
例44
【０７５８】
【化３１０】
0006387086.tif 000377
【０７５９】
例3p(92mg,0.210mmol)から例12に類似して、溶媒としてMeOHを用いて例44を調製する。溶液をデカントし、残留沈殿物をMeOHに溶かし、エチルエーテルで再沈殿させる。沈殿物を濾過し、乾燥させて表題化合物(61mg,89%)を得る。
HPLC-MS (方法7): Rt = 4.45分
MS (APCI): m/z = 290 (M+H)+
【０７６０】
例45
【０７６１】
【化３１１】
0006387086.tif 000378
【０７６２】
例23c(220mg,0.552mmol)から例39に類似して、溶媒としてMeOH(1mL)及びエチルエーテル(8mL)を用いて例45を調製する。混合物を蒸発させて残渣を水とDCMに分配する。水層を蒸発させて表題化合物(50mg,27%)を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.48分
MS (ESI pos): m/z = 297 (M+H)+
【０７６３】
例46
【０７６４】
【化３１２】
0006387086.tif 000379
【０７６５】
例29a(115mg,0.298mmol)から例39に類似して、溶媒としてMeOH(1mL)及びエチルエーテル(8mL)を用いて例46を調製する。混合物を蒸発させて残渣を水とDCMに分配する。水層を蒸発させ、結果として生じる残渣を再びMeOHに溶かしてSCXカートリッジで精製し、メタノールアンモニアで溶出して表題化合物(33mg,82%)を得る。
HPLC-MS (方法8): Rt = 1.82分
MS (APCI): m/z = 286 (M+H)+
【０７６６】
例47
【０７６７】
【化３１３】
0006387086.tif 000380
【０７６８】
例3v(13g,33.37mmol)をMeOH/水(1:1)(35mL/35mL)に懸濁させ、7つの同等バッチに分けてマイクロ波照射下(150℃)で70分間加熱する。溶媒を減圧下で除去して得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤100%のDCM→93:7:0.7のDCM/MeOH/NH3)で精製して表題化合物(7g,72%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.68分
MS (ESI pos): m/z = 290 (M+H)+
例47の製法に類似して下記例を合成する
【０７６９】
【化３１４】
0006387086.tif 000381
【０７７０】
例50
【０７７１】
【化３１５】
0006387086.tif 000382
【０７７２】
例47について述べたように例9c(30mg,0.062mmol)から反応残渣をSCXカートリッジで精製して例50を調製し、MeOH及びDCMで洗浄してからMeOH中のNH3で溶出して表題化合物を得る(22mg,95%)。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.63分
MS (ESI pos): m/z = 375 (M+H)+
例50の製法に類似して下記例を合成する。
【０７７３】
【化３１６】
0006387086.tif 000383
【０７７４】
例52
【０７７５】
【化３１７】
0006387086.tif 000384
【０７７６】
例5h(200mg,0.451mmol)をMeOH(1mL)及び水(1.5mL)に懸濁させ、混合物をマイクロ波照射下(150℃)で50分間加熱してからさらに1時間加熱する。揮発性物質を減圧下で除去して得られる残渣を分取HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせてACNを減圧下で蒸発させる。水層を塩基性にしてDCMで抽出する。分離した有機層を蒸発させて表題化合物(95mg,61%)を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 2.33分
MS (ESI pos): m/z = 344 (M+H)+
【０７７７】
例53
【０７７８】
【化３１８】
0006387086.tif 000385
【０７７９】
例3c(95mg,0.208mmol)を乾燥DCM(1mL)に溶かし、0℃に冷却してからエチルエーテル中2Mの塩化水素(1mL,2mmol)を加える。撹拌を室温で5時間続けると沈殿が生じる。溶液をデカントし、残留沈殿物をMeOHに溶かしてSCXカートリッジに装填する。メタノールアンモニアで溶出すると得られるフラクションを減圧下で蒸発させて表題化合物(64mg,86%)を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.51分
MS (ESI pos): m/z = 360 (M+H)+
例53の製法に類似して下記例を合成する。
【０７８０】
【化３１９】
0006387086.tif 000386
【０７８１】
例56
【０７８２】
【化３２０】
0006387086.tif 000387
【０７８３】
例5f(158mg,0.371mmol)から例53に類似して例56を調製する。反応混合物をMeOH中のNH3で塩基性にして分取HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、NaHCO3飽和溶液で塩基性にする。溶媒を除去し、残渣をSCXカートリッジに装填する。メタノールアンモニアで溶出すると得られるフラクションを減圧下で蒸発させて表題化合物(38mg,31%)を得る。
HPLC-MS (方法8): Rt = 2.80分
MS (APCI): m/z = 326 (M+H)+
【０７８４】
例57
【０７８５】
【化３２１】
0006387086.tif 000388
【０７８６】
例15c(94mg,83%含有量,0.197mmol)から、例53に類似して例57を調製する。反応混合物をMeOH中のNH3で塩基性にして分取HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、MeOH中のNH3で塩基性にしてからフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤95:5:0.5のDCM/MeOH/NH4OH)で精製して表題化合物(15mg,24%)を得る。
HPLC-MS (方法8): Rt = 2.19分
MS (APCI): m/z = 316 (M+H)+
例57の製法に類似して下記例を合成する。
【０７８７】
【化３２２】
0006387086.tif 000389
【０７８８】
例59
【０７８９】
【化３２３】
0006387086.tif 000390
【０７９０】
ジオキサン中4Mの塩化水素(3mL,12mmol)を例3r(30mg,0.080mmol)に加えて撹拌を3時間続ける。溶媒を蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥させて表題化合物(10mg,40%)を得る。
HPLC-MS (方法8): Rt = 2.50分
MS (APCI): m/z = 275 (M+H)+
例59の製法に類似して下記例を合成する。
【０７９１】
【化３２４】
0006387086.tif 000391
【０７９２】
例63
【０７９３】
【化３２５】
0006387086.tif 000392
【０７９４】
例3w(25.9g,58.4mmol)を4つの同等部分に分け、それらをそれぞれMeOH(6.5mL)に溶かし、0℃に冷却してエーテル中2Mの塩化水素(37mL,73mmol)で処理する。撹拌を一晩続ける。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を再びMeOHに溶かし、SCXカートリッジで精製し、DCM/MeOH(1:1)で洗浄し、2Nのメタノールアンモニアで溶出し、混ぜ合わせて表題化合物を得る(20.05g,100%)。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.09分
MS (ESI pos): m/z = 344 (M+H)+
【０７９５】
例64
【０７９６】
【化３２６】
0006387086.tif 000393
【０７９７】
例5l(90mg,0.195mmol)から例59に類似して例64を調製する。揮発性物質の蒸発後、残渣を分取HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、ACNを減圧下で蒸発させる。水層を塩基性にしてDCMで抽出する。分離有機層を蒸発させて表題化合物(35mg,57%)を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.28分
MS (ESI pos): m/z = 316 (M+H)+
例64の製法に類似して下記例を合成する。
【０７９８】
【化３２７】
0006387086.tif 000394
【０７９９】
例47の製法に類似して下記例を合成する。
【０８００】
【化３２８】
0006387086.tif 000395
【０８０１】
例67
【０８０２】
【化３２９】
0006387086.tif 000396
【０８０３】
例5d(20mg,98%含有量,0.05mmol)をMeOH(0.5mL)に溶かし、0℃に冷却してからエチルエーテル中2Mの塩化水素(1mL,2mmol)を滴加する。室温で1時間撹拌を続ける。エチルエーテル中2Mの塩化水素(1mL,2mmol)を滴加して室温でさらに2時間撹拌を続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させて表題化合物(16mg,97%)を得る。
HPLC-MS (方法8): Rt = 1.78分
MS (APCI): m/z = 291 (M+H)+
【０８０４】
例68
【０８０５】
【化３３０】
0006387086.tif 000397
【０８０６】
例23a(105mg,0.273mmol)から、例67について述べたように、溶媒としてエチルエーテルを用いて例68を調製する。反応中に生じる沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。次に残渣を水に溶かしてDCMで洗浄する。水層を凍結乾燥させて表題化合物(55mg,63%)を得る。
HPLC-MS (方法12): Rt = 0.27分
MS (ESI pos): m/z = 285 (M+H)+
【０８０７】
例69
【０８０８】
【化３３１】
0006387086.tif 000398
【０８０９】
例23d(25mg,0.065mmol)から、例67について述べたように、溶媒としてMeOH(1mL)を用いて例69を調製する。揮発性物質を蒸発させてから残渣を水に溶かしてDCMで洗浄する。水層を凍結乾燥させて表題化合物(16mg,78%)を得る。
HPLC-MS (方法12): Rt = 0.25分
MS (ESI pos): m/z = 286 (M+H)+
【０８１０】
例70
【０８１１】
【化３３２】
0006387086.tif 000399
【０８１２】
例15a(105mg,0.253mmol)をDCM(2mL)に溶かし、ジオキサン中4Mの塩化水素(1.2mL,0.506mmol)を加えて撹拌を一晩続ける。揮発性物質を減圧下で除去して得られる残渣を分取HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、ACNを減圧下で蒸発させる。水層を10%NaOHで塩基性にしてDCMで抽出する。分離有機層を減圧下で蒸発させる。結果として生じる残渣をEtOHに溶かしてジオキサン中4Mの塩化水素(0.200mL)を加える。揮発性物質を減圧下で蒸発させて表題化合物(53mg,59%)を得る。
HPLC-MS (方法8): Rt = 3.27分
MS (APCI): m/z = 315 (M+H)+
【０８１３】
例71
【０８１４】
【化３３３】
0006387086.tif 000400
【０８１５】
DMFに溶かした例40(110mg,0.347mmol)にTEA(0.144mL,1.041mmol)とヨードメタン(0.032mL,0.521mmol)を加えて撹拌を2日間続ける。反応混合物を水及びエチルエーテルで希釈する。分離有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤98:2:0.2〜80:20:2のDCM/MeOH/NH4OH)で精製する。結果として生じる残渣をEtOHに溶かしてジオキサン中4MのHClで処理する。揮発性物質を減圧下で蒸発させて表題化合物(23mg,22%)を得る。
HPLC-MS (方法7): Rt = 6.04分
MS (APCI): m/z = 303 (M+H)+
【０８１６】
例72
【０８１７】
【化３３４】
0006387086.tif 000401
【０８１８】
DMF(2mL)に溶かした例40(100mg,0.347)に酢酸(104μL,1.734mmol)及びアセトン(51μL,0.694mmol)を加える。1時間後、混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(147mg,0.694mmol)を加えて一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、エチルエーテルで抽出する。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC(固定相：Sunfire C18 ODB 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+CF3COOH 0.05%)、次に分取HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させる。結果として生じる残渣をDCMに溶かして水で洗浄する。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤98:2:0.2〜90:10:1のDCM/MeOH/NH4OH)で精製する。残渣をMeOHに溶かし、ジオキサン中4MのHClで処理する。揮発性物質を減圧下で蒸発させて表題化合物(22mg,17%)を得る。
HPLC-MS (方法7): Rt = 5.97分
MS (APCI): m/z = 331 (M+H)+
【０８１９】
例47の製法に類似して下記例を合成する。
【０８２０】
【化３３５】
0006387086.tif 000402
【０８２１】
例74
【０８２２】
【化３３６】
0006387086.tif 000403
【０８２３】
ジオキサン中4Mの塩化水素(2mL,8.0mmol)を例9n(80mg,22%含有量,0,042mmol)に加えて撹拌を5時間続ける。メタノールアンモニアを添加して反応混合物を塩基性にし、水とDCMを加え、相分離カートリッジで有機層を分離して乾燥させ、溶媒を蒸発させて得られる残渣を分取HPLC(固定相 XTerra C18 OBD 5μm 30×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、ACNを減圧下で蒸発させる。水層をDCMで抽出し、分離し、DCMを蒸発させて表題化合物(12mg,90%)を得る。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 2.75分
MS (APCI): m/z = 317 (M+H)+
例74の製法に類似して下記例を合成する。
【０８２４】
【化３３７】
0006387086.tif 000404
【０８２５】
例50の製法に類似して下記例を合成する。
【０８２６】
【化３３８】
0006387086.tif 000405
【０８２７】
例78
【０８２８】
【化３３９】
0006387086.tif 000406
【０８２９】
例9r(120mg,98%含有量,0.29mmol)から、例50について述べたように例78を調製し、SCXカートリッジの残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤95:5:0.5のDCM/MeOH/NH4OH)で精製して表題化合物(81mg,91%)を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 2.19分
MS (ESI pos): m/z = 311 (M+H)+
例50の製法に類似して下記例を合成する。
【０８３０】
【化３４０】
0006387086.tif 000407
【０８３１】
例32の製法に類似して下記例を合成する。
【０８３２】
【化３４１】
0006387086.tif 000408
【０８３３】
例82
【０８３４】
【化３４２】
0006387086.tif 000409
【０８３５】
例9v(65mg,98%含有量,0.148mmol)をMeOHに溶かしてパラジウム(16mg,0.015mmol)を加える。混合物を1バールで2時間水素化する。触媒を濾過により除去し、MeOHで洗浄する。結果として生じる溶液を減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜4%のMeOH+1%NH4OH/DCM)で精製して表題化合物(28mg,64%)を得る。
HPLC-MS (方法12): Rt = 2.16分
MS (ESI pos): m/z = 298 (M+H)+
例50の製法に類似して下記例を合成する。
【０８３６】
【化３４３】
0006387086.tif 000410
【０８３７】
例47の製法に類似して下記例を合成する。
【０８３８】
【化３４４】
0006387086.tif 000411
【０８３９】
例50の製法に類似して下記例を合成する。
【０８４０】
【化３４５】
0006387086.tif 000412
【０８４１】
例32の製法に類似して下記例を合成する。
【０８４２】
【化３４６】
0006387086.tif 000413
【０８４３】
例12の製法に類似して下記例を合成する。
【０８４４】
【化３４７】
0006387086.tif 000414
【０８４５】
例50の製法に類似して下記例を合成する。
【０８４６】
【化３４８】
0006387086.tif 000415
【０８４７】
例47の製法に類似して下記例を合成する。
【０８４８】
【化３４９】
0006387086.tif 000416
【０８４９】
例32の製法に類似して下記例を合成する。
【０８５０】
【化３５０】
0006387086.tif 000417
【０８５１】
例50の製法に類似して下記例を合成する。
【０８５２】
【化３５１】
0006387086.tif 000418
0006387086.tif 000419
【０８５３】
例100
【０８５４】
【化３５２】
0006387086.tif 000420
【０８５５】
tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(162μL,0.71mmol)をDCM(2.8mL)中の例9ab(92mg,0.23mmol)及び2,6-ルチジン(108μL,0,92mmol)に加える。2時間後に反応混合物を飽和塩化アンモニウム及びブラインで洗浄する。有機層を相分離カートリッジで分離して乾燥させ、真空下で蒸発させて得られる残渣をTHF(1mL)に-30℃で溶かしてテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M,87μL,0.087mmol)で処理する。-30℃で30分間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、結果として生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜10%のMeOH+1%NH4OH/DCM)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせてさらにSCXカートリッジで精製し、MeOHで洗浄し、メタノールアンモニアで溶出する。揮発性物質を減圧下で除去して表題化合物(21mg,30%)を得る。
UPLC-MS (方法11): Rt = 1.67分
MS (ESI pos): m/z = 299 (M+H)+
例47の製法に類似して下記例を合成する。
【０８５６】
【化３５３】
0006387086.tif 000421
【０８５７】
例50の製法に類似して下記例を合成する。
【０８５８】
【化３５４】
0006387086.tif 000422
【０８５９】
例78の製法に類似して下記例を合成する。
【０８６０】
【化３５５】
0006387086.tif 000423
【０８６１】
例105
【０８６２】
【化３５６】
0006387086.tif 000424
【０８６３】
ジオキサン中4Mの塩化水素(15mL,60mmol)をMeOH(5mL)中の例45a(2.45g,5.88mmol)に加えて撹拌を5時間続ける。メタノールアンモニア(7N)を添加して反応混合物を塩基性にする。濾過により固体を除去し、DCMで洗浄する。揮発性物質を蒸発させて得られる残渣をエチルエーテルと摩砕して表題化合物(1.60g,86%)を得る。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 3.06分
MS (APCI): m/z = 317 (M+H)+
【０８６４】
例106
【０８６５】
【化３５７】
0006387086.tif 000425
【０８６６】
ジオキサン中4Mの塩化水素(3mL,12mmol)をMeOH(5mL)中の例45b(220mg,0.51mmol)に加えて撹拌を4時間続ける。メタノールアンモニア(7N)を加えて反応混合物を塩基性にする。濾過により固体を除去し、DCMで洗浄する。揮発性物質を蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10/1/90のMeOH/NH4OH/DCM)、次に分取HPLC(固定相：Xbridge C18 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4HCO3 5mM)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、ACNを減圧下で蒸発させる。水層をDCMで抽出し、分離し、DCMを蒸発させて表題化合物(30mg,18%)を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 2.38分
MS (ESI pos): m/z = 333 (M+H)+
例50の製法に類似して下記例を合成する。
【０８６７】
【化３５８】
0006387086.tif 000426
【０８６８】
例109
【０８６９】
【化３５９】
0006387086.tif 000427
【０８７０】
ジオキサン中4Mの塩化水素(2mL,8mmol)を例45e(40mg,0.10mmol)に加えて撹拌を4時間続ける。水酸化アンモニウムを添加して反応混合物を塩基性にする。反応混合物をDCMで希釈する。有機層を分離し、揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣を分取HPLC(固定相 Xbridge C18 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4COOH 5mM)で精製する。表題化合物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、ACNを減圧下で蒸発させる。水層をDCMで抽出し、分離し、DCMを蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10/1/90のMeOH/NH4OH/DCM)で精製して表題化合物(10mg,33%)を得る。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 2.41分
MS (APCI): m/z = 303 (M+H)+
例47の製法に類似して下記例を合成する。
【０８７１】
【化３６０】
0006387086.tif 000428
【０８７２】
例111(立体異性体の混合物)
【０８７３】
【化３６１】
0006387086.tif 000429
【０８７４】
ジオキサン中4Mの塩化水素(3mL,12mmol)をDCM(2mL)中の例48a(220mg,0.51mmol)に加えて撹拌を4時間続ける。NH4OH(30%)を加えて反応混合物を塩基性にする。反応混合物をDCMで希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、揮発性物質を減圧下で蒸発させて得られる残渣をエチルエーテルと摩砕して表題化合物(100mg,56%)を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 2.88分
MS (ESI pos): m/z = 285 (M+H)+
例111の製法に類似して下記例を合成する。
【０８７５】
【化３６２】
0006387086.tif 000430
【０８７６】
例50の製法に類似して下記例を合成する。
【０８７７】
【化３６３】
0006387086.tif 000431
0006387086.tif 000432
【０８７８】
例120
【０８７９】
【化３６４】
0006387086.tif 000433
【０８８０】
例23e(35mg,0.08mmol)をジオキサン中4MのHCl(2mL)に懸濁させて1時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を再びに水に溶かし、DCMで洗浄し、水相を蒸発させて表題化合物を得る(29mg,98%)。
HPLC-MS (方法11): Rt = 2.04分
MS (ESI neg): m/z = 323 [M-H]-
例120の製法に類似して下記例を合成する。
【０８８１】
【化３６５】
0006387086.tif 000434
0006387086.tif 000435
【０８８２】
例132
【０８８３】
【化３６６】
0006387086.tif 000436
【０８８４】
例23j(26mg,0.06mmol)をジエチルエーテル中2MのHCl(1mL)に懸濁させて1時間撹拌する。溶媒を真空下で除去して表題化合物(22mg,100%)を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 2.63分
MS (ESI pos): m/z = 310 [M+H]+
例132の製法に類似して下記例を合成する。
【０８８５】
【化３６７】
0006387086.tif 000437
【０８８６】
例138
【０８８７】
【化３６８】
0006387086.tif 000438
【０８８８】
例58a(100mg,0.24mmol)をDCM(5mL)に懸濁させてTFA(0.5mL)を加える。混合物を30分間撹拌し、溶媒を真空下で除去する。残渣をSCXカートリッジ上に装填し、メタノールで洗浄し、メタノール中7Mのアンモニアで溶出する。溶媒を真空下で除去して表題化合物を得る(72mg,95%)。
HPLC-MS (方法11): Rt = 2.05分
MS (ESI pos): m/z = 311 [M+H]+
例138の製法に類似して下記例を合成する。
【０８８９】
【化３６９】
0006387086.tif 000439
0006387086.tif 000440
0006387086.tif 000441
0006387086.tif 000442
0006387086.tif 000443
0006387086.tif 000444
【０８９０】
例167
【０８９１】
【化３７０】
0006387086.tif 000445
【０８９２】
乾燥DCM(7mL)に懸濁させた例77a(85mg)に2,6-ルチジン(212mg,1.98mmol)及びtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(290mg,1.1mmol)を加えて混合物を15分間撹拌する。溶液を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣を乾燥THF(5mL)に懸濁させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M,220μL,0.22mmol)を加えて混合物を15分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、混合物を水とDCMに分配し、相を分離し、有機相を乾燥させ、溶媒を除去する。生成物を分取HPLCで精製して表題化合物(28mg)を得る。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 2.70分
MS (ESI pos): m/z = 285 [M+H]+
【０８９３】
例168
【０８９４】
【化３７１】
0006387086.tif 000446
【０８９５】
例167(148mg)をエタノール(25mL)に懸濁させ、触媒として10%パラジウム活性炭を用いて3.5バールで一晩水素化する。セライトを通して混合物を濾過し、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1)で精製して表題化合物を得る(88mg)。
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.71分
MS (ESI pos): m/z = 289 [M+H]+
【０８９６】
例169
【０８９７】
【化３７２】
0006387086.tif 000447
【０８９８】
N,N′-ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.75g,8.5mmol)を少しずつ0℃でTHF(50mL)中の4-クロロ-o-フェニレンジアミン(1.21g,8.5mmol)及び3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸(1.97g,8.5mmol)に加える。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜5%のEtOH/DCM)で精製して[3-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-テトラヒドロ-フラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.35g,78%)を得る。[3-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-テトラヒドロ-フラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.09g,6.19mmol)をDCM(100mL)に溶かしてTFA(10mL)で処理する。撹拌を2時間続ける。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、結果として生じる残渣を2回エチルエーテルに取り、減圧下で蒸発させて3-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-テトラヒドロ-フラン-3-イルアミンを粗製トリフルオロ酢酸塩として得る(2.2g)。
メソ-(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(43mg,0.19mmol)をDMF(1mL)に溶かしてHATU(143mg,0.38mmol)及びDIPEA(146μL,0.85mmol)を加える。15分の撹拌後、3-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-テトラヒドロ-フラン-3-イルアミンを粗製トリフルオロ酢酸塩(60mg,0.17mmol)として加えて室温で一晩撹拌し続ける。反応混合物を分取HPLC(固定相：XBridge C18 5μm 19×100mm；移動相：ACN/H2O+NH4HCO3 5mM)で精製する。メソ-(1R,5S,6r)-6-[3-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを含有するフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させる。ジオキサン(1mL)中の残渣をジオキサン中のHCl(4M,0.43mL,1.71mmol)で処理する。室温で一晩撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、結果として生じる残渣をACN/H2O(1:1)に溶かし、凍結乾燥させて表題化合物(40mg,61%)を得る。
UPLC-MS (方法3): Rt = 0.77分
MS (ESI pos): m/z = 347 (M+H)+
例50の製法に類似して下記例を合成する。
【０８９９】
【化３７３】
0006387086.tif 000448
【０９００】
例100の製法に類似して下記例を合成する。
【０９０１】
【化３７４】
0006387086.tif 000449
【０９０２】
例50の製法に類似して下記例を合成する。
【０９０３】
【化３７５】
0006387086.tif 000450
【０９０４】
例176
【０９０５】
【化３７６】
0006387086.tif 000451
【０９０６】
例49(61mg,93%含有量,0.19mmol)を酢酸(3mL)に溶かして酸化白金(IV)水和物(25mg,0.10mmol)を加える。混合物を3バールで3時間水素化する。反応混合物をSCXカートリッジで精製し、MeOHで洗浄し、メタノールアンモニアで溶出する。揮発性物質を減圧下で除去して得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤0〜10%のMeOH+1%NH4OH/DCM)で精製して表題化合物(44mg,77%)を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.73分
MS (ESI pos): m/z = 303 (M+H)+
例50の製法に類似して下記例を合成する。
【０９０７】
【化３７７】
0006387086.tif 000452
0006387086.tif 000453
【０９０８】
例138の製法に類似して下記例を合成する。
【０９０９】
【化３７８】
0006387086.tif 000454
【０９１０】
cAMPアッセイ
ヒトソマトスタチン4受容体を用いるcAMPアッセイ方法の説明
SSTR4受容体(Gi共役型)の活性化は、フォルスコリンによる刺激後の細胞内cAMPの阻害を引き起こし、これは適切なアッセイキット及び妥当なプレートリーダーを利用して定量可能である。この技術を用いて、hSSTR4発現H4細胞を利用してSSTR4受容体作動薬の薬理効果を特徴づける。
説明：
化合物をDMSOに溶かして希釈する。最終試験溶液は1%DMSOを含む。1%DMSOを含むアッセイ緩衝液(HBSSと0.1%BSA、5mM HEPES、0.5M IBMX、pH7.4)中でcAMP標準物質(Lance cAMP 384キット; PerkinElmer, Cat# AD0264)を調製する。1つのプレートには少なくともcAMP検量線を含める。細胞を遠心分離機にかけ、アッセイ緩衝液(1:100希釈したAlexa抗体を含む)に懸濁させる。
アッセイのため、検量線用に確保する1つの列又はカラム(プレートのレイアウトによって決まる)を除く384ウェルMTPマイクロタイタープレートに5μlの細胞懸濁液(約5000細胞/ウェル)（Alexa抗体(1:100希釈)を含む）を添加する。次に2μlの化合物サンプルを濃度反応曲線(例えば1e-5M又は6e-10M)として通常は三通り加える。各アッセイは、非阻害cAMP産生用のコントロール(100% CTL；'高値(high values)')として化合物の代わりにビヒクルコントロールを用いるインキュベーション及び完全阻害とバックグラウンド用のコントロール(0% CTL；'低値(low values)')として1μMのソマトスタチンを用いるインキュベーションを含む。約10〜15分のインキュベーション時間後に3μlのフォルスコリン(DMSOに溶解、最終濃度15μM)を加える。次にプレートを短時間振盪させ、室温で60分間インキュベートする。60分後に10μlの検出ミックスを全てのウェルに加えた後、さらに1時間インキュベートする。適切なプレートリーダーでプレートを解読する。
データの解析は、ドナーとアクセプターのフルオロフォアの時間分解蛍光測定(Ex：320nm；Em1：665nm；Em2：615nm；比665/615)の「比」に基づく。この比から、cAMP濃度を検量線から計算し、最小二乗曲線適合プログラムでEC50を推定する。
【０９１１】
放射性リガンド結合アッセイ
組換えヒトSSTR1又はヒトSSTR2又はヒトSSTR3又はヒトSSTR4又はヒトSSTR5を発現するCHO細胞膜を利用するヒトソマトスタチン受容体を用いる結合アッセイ法の説明
受容体結合アッセイとは、標識受容体リガンドを用いて受容体への結合を検出する技術を意味する。競合実験では、標識されていない試験化合物が標識リガンドの結合部位と競合する。標識リガンドンが試験化合物で置換されるとシグナルが減少することになる。
手順：
結合実験では、下記タンパク質量の1つからの200μLの膜ホモジネートを使用する：hSSTR1(40μg/ウェル)；hSSTR2(25μg/ウェル)；hSSTR3(1,5μg/ウェル)；hSSTR4(0,5μg/ウェル)；hSSTR5(25μg/ウェル)。ヘペス緩衝液(10mM,EDTA 1mM,MgCl2 5mM,pH7.6,BSA 0.5%,バシトラシン0.003%,DMSO 1%)を用いて総体積250μL中増加性濃度の試験化合物又はビヒクル(100%結合)に加えて0.05nMの放射性リガンド([3-125I-Tyr]-ソマトスタチン-(1-14))と共にホモジネートを180分間室温でインキュベートする。セルハーベスターを用いて、氷冷NaCl(0.9%)でポリエチレンイミン処理(0.3%)GF/Bガラス繊維フィルターを通して濾過することによってインキュベーションを終わらせる。タンパク質に結合した放射活性を適切なリーダーで測定する。非特異的結合は、インキュベーション時間中に1μMのソマトスタチン-14の存在下で結合した放射活性と定義される。
1つの受容体結合部位のモデルを用いて、コンピューター支援非線形最小二乗曲線当てはめ法によって濃度-結合曲線の解析を行なう。
【０９１２】
代謝安定性
本発明の化合物の代謝安定性を以下のように調べることができる。
37℃でヒト肝臓ミクロソームを用いて試験化合物の代謝分解をアッセイする。時点毎の100μlの最終インキュベーション体積は、室温でTRIS緩衝液pH7.6(0.1M)、塩化マグネシウム(5mM)、ミクロソームタンパク質(1mg/mL)及び最終濃度1μMの試験化合物を含む。37℃での短いプレインキュベーション時間後、βニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(還元型)(NADPH,1mM)を添加して反応を惹起し、種々の時点後に溶媒に一定分量を移すことによって反応を終わらせる。遠心分離(10000g,5分)後、一定分量の上清をLC-MS/MSで親化合物の量についてアッセイする。濃度-時間プロファイルの片対数プロットの勾配によって半減期を決定する。
【０９１３】
生物活性
上記例のアゴニスト活性を下表2のデータによって実証する。上記cAMPアッセイの助けを借りてEC50値を得た。
【０９１４】
表2：本発明の化合物のアゴニスト活性
0006387086.tif 000455
0006387086.tif 000456
0006387086.tif 000457
0006387086.tif 000458
0006387086.tif 000459
【０９１５】
選択性
上記放射性リガンド結合アッセイの助けを借りて選択性データを得た。
【０９１６】
表3：本発明の化合物の、他のSSTRを上回るSSTR4に対する選択性
0006387086.tif 000460
【０９１７】
安定性
上記実験手順で安定性データを得た。
【０９１８】
表4：ヒト肝臓ミクロソームにおける本発明の化合物の安定性
0006387086.tif 000461