(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記からなる群より選択される化合物：
（１） ３−［１−（５−ブロモ−２−（３−メチル−ペンチルオキシ）−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
（２） ３−［１−（５−ブロモ−２−（（Ｅ）−２−メチル−ブタ−２−エニルオキシ）−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
（３） ３−［１−（５−ブロモ−２−（２−メチル−ブトキシ）−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
（４） ３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−２−メチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸
（５） ３−［１−（５−ブロモ−２−（１−トリフルオロメチルシクロペンチルメトキシ）−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
（６） ３−［１−（５−ブロモ−２−ヘプチルオキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
（７） Ｎ−（３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−シクロペンチルメトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
（８） Ｎ−（３−｛１−［５−ブロモ−２−イソブトキシベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｎ（ジメチル）−スルホンアミド
（９） ３−［１−（５−クロロ−２−（３−メチルペンチルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
（１０） Ｎ−（３−［１−（５−クロロ−２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニル）ベンゼンスルホンアミド
（１１） エタンスルホン酸−（３−［１−（５−クロロ−２−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニル）アミド
（１２） ３−［１−（５−クロロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル−メトキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
（１３） ３−［１−（５−クロロ−２−（シクロヘキシル−メトキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
（１４） ３−［１−（５−クロロ−２−（１−トリフルオロメチルシクロペンチルメトキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
（１５） ３−［１−（５−クロロ−２−（１−トリフルオロメチルシクロブチルメトキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
（１６） Ｎ−（３−［１−（５−クロロ−２−（２−メチルプロピルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド
（１７） ３−［１−（５−クロロ−２−（１−エチルプロピルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
（１８） ３−［１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
（１９） ３−［１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
（２０） ３−［１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
（２１） ３−［１−（２−シクロペンチルメトキシ−５−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
（２２） ３−［１−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸
（２３） ３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸
（２４） ３−｛１−［５−シアノ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸
（２５） ３−｛１−［５−カルバモイル−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸
（２６） ３−｛１−［５−カルボキシ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸
（２７） ３−｛１−［４−（２−エチル−ブトキシ）−ビフェニル−３−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸
（２８） ３−｛１−［５−エチニル−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸
（２９） ３−｛１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−メチル−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸
（３０） ３−｛１−［５−エチル−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸
（３１） ３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−プロピオン酸
（３２） ３−｛１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−プロピオン酸
（３３） ３−｛１−［５−クロロ−２−（２−シクロペンチルメトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−プロピオン酸
（３４） ３−｛１−［５−クロロ−２−（２−シクロペンチルメトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
（３５） ３−｛１−［５−クロロ−２−（２−シクロペンチルエチル）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸
及び
（３６） ３−｛１−［５−クロロ−２−（４−メチルペンチニル）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、炎症を治療するための医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）及びインターロイキン−１の産生を減弱し、炎症を低減するための医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、自己免疫障害を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年７月１日に出願された、米国仮特許出願第６１／３６０，７５５号に対する優先権を主張する、２０１１年６月２８日に出願された、米国特許出願第１３／１７０，４６７号の一部継続出願である、２０１３年１月２１日に出願された、米国特許出願第１３／７４６，０２３号に対する優先権を主張し、これらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、化合物、それらの調製のための工程、それらを含有する薬学的組成物、及び医薬におけるそれらの使用、特にＤＰ1、ＦＰ、ＴＰ、ＥＰ1、及びＥＰ4プロスタグランジン（ＰＧ）受容体に対するリガンドの作用によって媒介される病態の治療におけるそれらの使用に関する。本化合物は、以下に示す一般構造を有し、異なるプロスタグランジン受容体で作用し、これにより全身性抗炎症反応を提供する。
【背景技術】
【０００３】
先行技術の概要
ＥＰ1受容体は、７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンＰＧＥ2である。ＰＧＥ2はまた、他のＥＰ受容体（ＥＰ2、ＥＰ3、及びＥＰ4型）に対する親和性を有する。ＥＰ1受容体は、平滑筋収縮、疼痛（特に炎症性、神経障害性、及び内臓）、炎症、アレルギー活性、腎臓制御、ならびに胃または腸管の粘液分泌に関連する。
【０００４】
プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）は、マウス脊髄において、ＥＰ1受容体亜型を通して異痛症を、ＥＰ2及びＥＰ3受容体を通して痛覚過敏をもたらす。更に、ＥＰ1ノックアウトマウスにおいて、疼痛感受性反応が約５０％低減されることが示されている。ＥＰ1受容体拮抗薬（ＯＮＯ−８７１１）は、慢性的絞傷のラットモデルにおいて痛覚過敏及び異痛症を低減し、手術後の疼痛のげっ歯類モデルにおいて機械的痛覚過敏を阻害する。過敏性のヒトモデルにおける内臓疼痛の治療におけるＥＰ1受容体拮抗薬の有効性が、実証されている。したがって、選択的プロスタグランジンリガンド、作動薬、または拮抗薬は、どのプロスタグランジンＥ受容体亜型が考慮されているかに応じて、従来の非ステロイド性抗炎症性薬物に類似する抗炎症性特性、及び解熱特性、及び鎮痛特性を有し、更に、ホルモン誘導性子宮収縮を阻害し、抗癌効果を有する。これらの化合物は、無差別のシクロオキシゲナーゼ阻害剤である、ＮＳＡＩＤの機序に基づく副作用のうちのいくつかを誘発する減少した能力を有する。特に、化合物は、胃腸毒性の低減した可能性、腎臓副作用の低減した可能性、出血時間に対する低減した影響、及びアスピリン感受性喘息対象における喘息発作を誘発する低下した能力を有する。更に、有益な可能性のあるプロスタグランジン経路を省く結果として、これらの薬剤は、ＮＳＡＩＤＳ及び／またはＣＯＸ−２阻害剤よりも向上した有効性を有し得る。（ＥＰ４受容体拮抗薬によって治療され得る他の疾患については、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、公開第ＵＳ２００５／００６５２００号を参照されたい。）
【０００５】
ＴＰ（ＴｘＡ2としても知られる）受容体は、内因性媒介物トロンボキサンによって刺激される、プロスタノイド受容体亜型である。この受容体の活性化は、主にその血小板凝集及び平滑筋収縮効果によって発生する、様々な生理的作用につながり、したがってプロスタサイクリン受容体活性化の作用に対抗する。
【０００６】
ＴＰ受容体は、ヒト腎臓内の糸球体及び糸球体外血管組織において特定されている。ＴＰ受容体の活性化は、糸球体毛細管を収縮させ、糸球体濾過速度を抑制し、これは、糸球体腎炎、真性糖尿病、及び敗血症における腎臓機能障害にとって、ＴＰ受容体拮抗薬が有用であり得ることを示す。
【０００７】
ＴＰ受容体の活性化は、気管支喘息の典型的な特徴的特性である、気管支収縮、毛細血管透過性の増加、粘膜の浮腫の形成、及び粘液分泌を誘導する。ＴＰ拮抗薬は、例えば、経口活性セラトロダスト（ＡＡ−２４１４）につながる潜在的な喘息治療として調査されている。ラマトロバンは、現在抗喘息化合物として第ＩＩＩ相臨床治験を受けている、別のＴＰ受容体拮抗薬である。
【０００８】
ＤＰ1受容体は、特定の個体において喘息反応を引き起こし得るため、ＤＰ1拮抗薬特性を有する化合物は、抗喘息薬物として有用であり得る。（ＤＰ拮抗薬で治療され得る、他の疾患及び病態の開示については、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、公開第２００４／０１６２３２３号を参照されたい）。
【０００９】
最後に、ＦＰ受容体は、眼圧を調節し、胃腸管及び子宮における括約筋の平滑筋収縮を媒介する。したがって、ＦＰ受容体の拮抗薬は、生殖障害を治療するのに有用である。（ＦＰ拮抗薬で治療され得る、他の疾患及び病態については、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５１１，９９９号を参照されたい。）
【００１０】
本発明のための更なる背景として、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国公開特許出願第２００７／００６０５９６号を参照されたい。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、１−［（２−｛［（アルキルまたはアリール）メチル］オキシ｝ハロまたはハロアルキル置換フェニル）アルキル］−５−ヒドロカルビルまたは５−置換ヒドロカルビル−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸またはアルキレニルカルボン酸、あるいは該カルボン酸または該アルキレニルカルボン酸のヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルスルホンアミドである化合物であるが、但し該化合物が３−カルボン酸、そのスルホンアミド、または３−メチレニルカルボン酸ではないことを条件とする、化合物を提供する。
【００１２】
該アルキレニルは、エチレニルであり得る。
【００１３】
以下の用語が、開示される発明を定義するために使用される。
【００１４】
「ヒドロカルビル」は、炭素及び水素原子のみを有する炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、ヒドロカルビルラジカルは、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１２個の炭素原子、及び最も好ましくは１〜７個の炭素原子を有する。
【００１５】
「置換ヒドロカルビル」は、ヒドロカルビルラジカルであって、１個以上であるが、全てではない水素及び／または炭素原子が、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄、またはリン原子、あるいはハロゲン、窒素、酸素、硫黄、またはリン原子を含むラジカル、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、リン酸、チオールなどによって置き換えられる、ヒドロカルビルラジカルを指す。
【００１６】
「メチレニル」は、−ＣＨ2−連結基を指す。
【００１７】
「エチレニル」は、−ＣＨ2ＣＨ2−連結基を指す。
【００１８】
「アルキレニル」は、二価のアルキル連結基を指す。
【００１９】
「アルキル」は、直鎖、分枝、または環状飽和脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、それは、４〜１０個の炭素、最も好ましくは４〜８個の炭素のアルキルである。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、及び同様物を含む。アルキル基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、ハロゲン、ジメチルアミノ、及びＳＨからなる群から選択される。
【００２０】
「シクロアルキル」は、環状飽和脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、それは、４〜７個の炭素、最も好ましくは５または６個の炭素を有する。
【００２１】
「アリール」は、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環を有し、炭素環アリール、複素環アリール、及びビアリール基を含む、芳香族基を指す。アリール基は、任意にアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＯＯＲ6、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ6）2、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＳＲ6、スルホキシ、スルホン、ＣＮ、及びＯＲ6（Ｒ6はアルキル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され得る。
【００２２】
「炭素環アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を指す。
【００２３】
「ヘテロアリール」は、１〜３個のヘテロ原子を環原子として有し、残りの環原子が炭素であるアリール基を指す。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素を含む。したがって、複素環アリール基は、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、及び同様物を含む。好ましくは、ヘテロアリール基は、２〜１０個の炭素を有する。より好ましくは、それは、３〜１０個の炭素、最も好ましくは３個の炭素を有する。
【００２４】
該５−ヒドロカルビルは、５−メチルであり得、該（ハロまたはハロアルキル置換フェニル）アルキルは、（ハロまたはハロアルキル置換フェニル）メチルであり得る。
【００２５】
本発明に従う化合物は、１−［（２−｛［（アルキル）メチル］オキシ｝ハロまたはハロアルキル置換フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−エチレニルカルボン酸、あるいは１−［（２−｛［（アリール）メチル］オキシ｝ハロまたはハロアルキル置換フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドまたはアルキレニルカルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドであり得、該ハロは、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択される。
【００２６】
該ハロまたはハロアルキル置換フェニルは、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、及びブロモフェニルからなる群から選択され得る。
【００２７】
好ましくは、本発明の化合物は、トリフルオロメチルスルホンアミドであり得、該アリールは、クロロフェニルである。
【００２８】
最も好ましくは、該−｛［（アルキル）メチル］オキシ｝を含む該アルキルは、３−ペンチルまたはシクロペンチルである。
【００２９】
「有効量」は、述べられた目的（例えば、それが投与される目的となる効果を達成する、疾患を治療する、疾患または病態の１つ以上の症状を低減する）を遂行するために十分な量である。「有効量」の例は、「治療的有効量」と称され得る、疾患の症状または症状（複数）の治療、予防、または低減に寄与するために十分な量である。症状または症状（複数）（及びこの語句の文法的等価物）の「低減」は、重症度または症状（複数可）の頻度の減少、あるいは症状（複数可）の消失を意味する。特定の用途のための実際の有効量は、特に、治療される病態に依存するであろう。
【００３０】
投与される化合物の用量及び頻度（単回または複数回用量）は、投与の経路；レシピエントの大きさ、年齢、性別、健康、体重、体型指数、及び食事；治療される疾患の症状の性質及び程度；他の疾患または他の健康に関する問題の存在；併用治療の種類；ならびにあらゆる疾患または治療投与計画からの合併症を含む様々な要因に応じて変動し得る。他の治療的投与計画または薬剤が、本発明の方法及び化合物と併用して使用され得る。
【００３１】
本明細書に記載されるあらゆる化合物またはその組み合わせについて、治療的有効量は、まず細胞培養アッセイによって決定され得る。
【００３２】
ヒトにおける使用のための治療的有効量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であることが見出されている濃度を達成するように製剤化され得る。
【００３３】
本発明は更に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせられる、上記の化合物を含有する薬学的組成物、及び医薬におけるそれらの使用、特にＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、及びＥＰ4プロスタグランジン（ＰＧ）受容体に対するリガンドの作用によって媒介される病態の治療におけるそれらの使用に関する。本発明の化合物はまた、トロンボキサン（ＴＰ）受容体に対するリガンドの作用によって媒介される病態を治療するのに有用である。
本発明のいくつかの実施形態は、以下を含む。
１．１−［（２−｛［（アルキルまたはアリール）メチル］オキシ｝ハロまたはハロアルキル置換フェニル）アルキル］−５−ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸またはアルキレニルカルボン酸、あるいは該カルボン酸または該アルキレニルカルボン酸のヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルスルホンアミドである化合物であるが、但し該化合物が３−カルボン酸、そのスルホンアミド、または３−メチレニルカルボン酸ではないことを条件とする、化合物。
２．該５−ヒドロカルビルが５−メチルである、段落１に従う化合物。
３．該ハロまたはハロアルキル置換フェニルアルキルが、ハロまたはハロアルキル置換フェニル）メチルである、段落２に従う化合物。
４．１−［（２−｛［（アルキル）メチル］オキシ｝ハロまたはハロアルキル置換フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−エチレニルカルボン酸であり、該ハロが、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択される、段落３に従う化合物。
５．１−［（２−｛［（アリール）メチル］オキシ｝ハロまたはハロアルキル置換フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドまたはアルキレニルカルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドであり、該ハロが、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択される、段落３に従う化合物。
６．該ハロまたはハロアルキル置換フェニルが、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、及びブロモフェニルからなる群から選択される、段落４に記載の化合物。
７．該ハロまたはハロアルキル置換フェニルが、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、及びブロモフェニルからなる群から選択される、段落３に記載の化合物。
８．該化合物が、トリフルオロメチルスルホンアミドであり、該アリールが、クロロフェニルである、段落１に記載の化合物。
９．該アルキルが３−ペンチルである、段落６に記載の化合物。
１０．該アルキルがシクロペンチルである、段落６に記載の化合物。
１１．以下の式、
0006403688.tif 000002
を有し、式中、Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、式中、Ｒ7が、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロと置換され得、
Ｒ2は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、Ｒ2及びＲ3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Ｘは（ＣＨ2）nであり、式中、ｎが０であるかまたは１〜３の整数であるが、但し、ｎが０であるかまたは１であるとき、Ｒ1はＯＲ7またはＮＲ2ではないことを条件とし、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Ｚは、（ＣＨ2）mであり、式中、ｍが０であるかまたは１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及び（ＣＨ2）pからなる群から選択され、式中、ｐが０であるかまたは１〜３の整数であり、
Ｗは、アルキル及びアリールからなる群から選択される、化合物。
１２．Ｒ1が、ＯＨ及びＮＨＳＯ2ＣＦ3からなる群から選択される、段落１１に記載の化合物。
１３．Ｒ2及びＲ3がＨである、段落１２に記載の化合物。
１４．Ｒ4がアルキルである、段落１３に記載の化合物。
１５．Ｒ4がメチルである、段落１４に記載の化合物。
１６．Ｒ5が、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシからなる群から選択され、Ｒ6がＨである、段落１２に記載の化合物。
１７．Ｒ5が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ならびにフッ化アルキル及びアルコキシからなる群から選択される、段落１６に記載の化合物。
１８．Ｒ5が、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、段落１７に記載の化合物。
１９．Ｚが（ＣＨ2）である、段落１２に記載の化合物。
２０．ＹがＯである、段落１２に記載の化合物。
２１．Ｗが、アルキル、ベンジルイル、及びハロゲン置換ベンジルからなる群から選択される、段落１２に記載の化合物。
２２．Ｗが、４〜７個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される、段落２１に記載の化合物。
２３．Ｗがシクロペンチルである、段落２２に記載の化合物。
２４．該化合物が、
Ｎ−（３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド、
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−［１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸、及び
３−［１−（２−シクロペンチルメトキシ−５−トリフルオロメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸からなる群から選択される、段落１１に記載の化合物。
２５．３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを加水分解して、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を生じさせることを含む、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を作製する方法。
２６．該ハロが、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択される、段落２５に記載の方法。
２７．該ハロアルキルがトリフルオロメチルである、段落２６に記載の方法。
２８．該アルキルオキシが、アルキルオキシからなる群から選択され、該アルキルが、４〜７個の炭素原子を含む、段落２５に記載の方法。
２９．該アルキルが、３−ペンチル及びシクロペンチルメチルからなる群から選択される、段落２８に記載の方法。
３０．該３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸が、対応する（Ｅ）−３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アクリル酸メチルエステルを水素化して、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を生じさせることによって調製される、段落２５に記載の方法。
３１．該水素化が、白金触媒の存在下で実行される、段落３０に記載の方法。
３２．該（Ｅ）−３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アクリル酸メチルエステルが、トリメチルホスホノ酢酸を、対応する｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドと反応させて、該（Ｅ）−３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アクリル酸メチルエステルを生じさせることによって調製される、段落３０に記載の方法。
３３．Ｎ−（３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを作製する方法であって、該方法が、（ａ）対応する３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を、フッ化シアヌルと反応させて、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フッ化プロピオニルを生じさせるステップと、（ｂ）該３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フッ化プロピオニルを、トリフルオロメタンスルホンアミドと反応させて、Ｎ−（３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを生じさせるステップと、を含む、方法。
３４．該ステップ（ａ）が、ピリジンの存在下で実行される、段落３３に記載の方法。
３５．該ステップ（ｂ）が、ＤＭＡＰの存在下で実行される、段落３３に記載の方法。
３６．以下の式、
0006403688.tif 000003
を有し、式中、Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ7が、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロと置換され得、
Ｒ2は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、Ｒ2及びＲ3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Ｘは、（ＣＨ2）nであり、式中、ｎが０であるかまたは１〜３の整数であるが、但し、ｎが０であるかまたは１であるとき、Ｒ1はＯＲ7またはＮＲ2ではないことを条件とし、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Ｚは、（ＣＨ2）mであり、式中、ｍが０であるかまたは１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及び（ＣＨ2）pからなる群から選択され、式中、ｐが０であるかまたは１〜３の整数であり、
Ｗは、アルキル及びアリールからなる群から選択される、化合物を投与することを含む方法。
３７．該化合物が、ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ、及び／またはＥＰ４受容体媒介疾患または病態を治療するために投与される、段落３６に記載の方法。
３８．該疾患または病態が炎症に関する、段落３７に記載の方法。
３９．該ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ、及び／またはＥＰ４受容体媒介病態または疾患が、アレルギー病態、喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎及び関連する障害、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性的閉塞性肺疾患及び他の形態の肺炎症、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の治療を必要とする疾患または病態、骨形成及び再吸収の制御を必要とする疾患、受精能障害、壊疽、緑内障、異常高熱症、免疫及び自己免疫疾患、炎症病態、転移性腫瘍成長、片頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧症、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶、呼吸病態、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒サイクル障害からなる群から選択される、段落３７に記載の方法。
４０．前記化合物が、白内障除去及び人工レンズ挿入、眼組織移植術式、光屈折率放射状角膜切開及び他の眼科学的レーザー術式のために、眼科学における外科的補助として投与される、段落３７に記載の方法。
４１．該化合物が、皮膚切開、疼痛及び炎症の軽減、ならびに手術後の瘢痕形成／ケロイドを含む術式において、スポーツ損傷、ならびに筋肉及び関節における全身性の痛み及び疼痛を治療するために、外科的補助として投与される、段落３７に記載の方法。
４２．該ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／またはＥＰ4受容体媒介病態または疾患が、ＥＰ1及び／またはＥＰ4受容体媒介病態または疾患である、段落３７に記載の方法。
４３．該ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／またはＥＰ4受容体媒介病態または疾患が、アレルギー病態である、段落４２に記載の方法。
４４．該病態が皮膚科学的アレルギーである、段落３７に記載の方法。
４５．該病態が眼アレルギーである、段落３７に記載の方法。
４６．該病態が呼吸アレルギーである、段落３７に記載の方法。
４７．該病態または疾患が、鼻閉、鼻炎、及び喘息からなる群から選択される、段落３７に記載の方法。
４８．該病態または疾患が疼痛に関する、段落３７に記載の方法。
４９．該病態または疾患が、関節炎、片頭痛、及び頭痛からなる群から選択される、段落３７に記載の方法。
５０．該病態または疾患が胃腸管に関連する、段落３７に記載の方法。
５１．該病態または疾患が、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性胃腸症、ヘリコバクターピロリによる感染症、アーリニチス（ａｌｒｙｎｉｔｉｓ）、及び過敏性腸症候群からなる群から選択される、段落３７に記載の方法。
５２．該病態または疾患が、痛覚過敏及び異痛症からなる群から選択される、段落３７に記載の方法。
５３．該病態または疾患が粘液分泌に関する、段落３７に記載の方法。
５４．該粘液分泌が胃腸のものである、段落３７に記載の方法。
５５．該粘液分泌が、鼻、洞、咽頭または肺において発生する、段落３７に記載の方法。
５６．該病態または疾患が腹部疝痛に関する、段落３７に記載の方法。
５７．該病態または疾患が過敏性腸症候群である、段落３７に記載の方法。
５８．該病態または疾患が出血障害である、段落３７に記載の方法。
５９．該病態または疾患が睡眠障害である、段落３７に記載の方法。
６０．該病態または疾患が肥満細胞症である、段落３７に記載の方法。
６１．該病態または疾患が高体温に関連する、段落３７に記載の方法。
６２．該病態または疾患が高眼圧症及び緑内障に関連する、段落３７に記載の方法。
６３．該病態または疾患が低眼圧症に関連する、段落３７に記載の方法。
６４．該病態が、疼痛、炎症、及び他の望まれない続発症を治療するための外科的術式に関し、該外科的術式が、切開、レーザー手術、または組織移植を含む、段落３７に記載の方法。
６５．該病態が、疼痛及び炎症、ならびに手術後の瘢痕及びケロイド形成に関する、段落３７に記載の方法。
６６．以下の式、
0006403688.tif 000004
を有し、式中、Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、式中、Ｒ7が、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロと置換され得、
Ｒ2は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、Ｒ2及びＲ3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Ｘは、（ＣＨ2）nであり、式中、ｎが０であるかまたは１〜３の整数であるが、但し、ｎが０であるかまたは１であるとき、Ｒ1はＯＲ7またはＮＲ2ではないことを条件とし、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Ｚは、（ＣＨ2）mであり、式中、ｍが０であるかまたは１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及び（ＣＨ2）pからなる群から選択され、式中、ｐが０であるかまたは１〜３の整数であり、
Ｗは、アルキル、及びアリールからなる群から選択される、化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含む、薬学製品であって、該製品は、ブドウ膜炎、アレルギー病態、喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性的閉塞性肺疾患及び他の形態の肺炎症、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の治療を必要とする疾患または病態、骨形成及び再吸収の制御を必要とする疾患、受精能障害、異常高熱症、壊疽、緑内障、低体温症、免疫及び自己免疫疾患、炎症性病態、転移性腫瘍成長、片頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧症、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶、呼吸病態、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒サイクル障害、スポーツ損傷、筋肉痛及び疼痛からなる群から選択される、疾患または病態の治療または予防のために、ならびに疼痛、炎症及び瘢痕／ケロイド形成を最小化するための外科的補助のためにパッケージ化及びラベル付けされる、薬学製品。
６７．以下の式、
0006403688.tif 000005
を有し、式中、Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、式中、Ｒ7が、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロと置換され得、
Ｒ2は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、Ｒ2及びＲ3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Ｘは、（ＣＨ2）nであり、式中、ｎが０であるかまたは１〜３の整数であるが、但し、ｎが０であるかまたは１であるとき、Ｒ1はＯＲ7またはＮＲ2ではないことを条件とし、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Ｚは、（ＣＨ2）mであり、式中、ｍが０であるかまたは１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及び（ＣＨ2）pからなる群から選択され、式中、ｐが０であるかまたは１〜３の整数であり、
Ｗは、アルキル、及びアリールからなる群から選択される、化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明の化合物の調製物の反応計画を示す。
【図１ａ】本発明の化合物の調製物の反応計画を示す。
【図１ｂ】本発明の化合物の調製物の反応計画を示す。
【図２】ＴＮＦα（ｎ＝３人のドナー、細胞生存率によって規準化）によって刺激されるヒトマクロファージからのＩＬ−８の分泌の調節を示す。
【図３】ＴＮＦα（ｎ＝３人のドナー、細胞生存率によって規準化）によって刺激されるヒトマクロファージからのＭＣＰ−１の分泌の調節を示す。
【図４】ＬＰＳ（ｎ＝３人のドナー、細胞生存率によって規準化）によって刺激されるヒトマクロファージからのＴＮＦαの分泌の調節を示す。
【図５】ＴＮＦα（ｎ＝３人のドナー、細胞生存率によって規準化）によって刺激されるヒトマクロファージからのＭＤＣ分泌の調節を示す。
【図６】ＬＰＳ（ｎ＝３人のドナー、細胞生存率によって規準化）によって刺激されるヒトマクロファージからのＲＡＮＴＥＳ分泌の調節を示す。
【図７】ＬＰＳ（ｎ＝３人のドナー、細胞生存率によって規準化）によって刺激されるヒトマクロファージからのＭＤＣ分泌の調節を示す。
【図８】ＴＮＦα（ｎ＝３人のドナー、細胞生存率によって規準化）によって刺激されるヒトマクロファージからのＭＩＰ−１β分泌の調節を示す。
【図９】ＴＮＦα（ｎ＝３人のドナー、細胞生存率によって規準化）によって刺激されるヒトマクロファージからのＲＡＮＴＥＳ分泌の調節を示す。
【図１０】アレルギー性結膜掻痒に対する、本発明の特定の化合物の効果を示す。
【図１１】アレルギー性結膜掻痒に対する、本発明の特定の化合物の効果を示す。
【図１２】本発明の特定の化合物が、ブドウ膜炎のモデルにおいて試験される際、用量依存効果を有することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明は、一般式、
0006403688.tif 000006
を有し、式中、Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、式中、Ｒ7が、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロまたはフルオロアルキルと置換され得、
Ｒ2は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、Ｒ2及びＲ3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Ｘは、（ＣＨ2）nであり、式中、ｎが０であるかまたは１〜３の整数であるが、但し、ｎが０であるかまたは１であるとき、Ｒ1はＯＲ7またはＮＲ2ではないことを条件とし、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Ｚは、（ＣＨ2）mであり、式中、ｍが０であるかまたは１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及び（ＣＨ2）pからなる群から選択され、式中、ｐが０であるかまたは１〜３の整数であり、
Ｗは、アルキル及びアリールからなる群から選択され、
好ましくは、Ｒ1は、ＯＨ及びＮＨＳＯ2ＣＦ3からなる群から選択され、
好ましくは、Ｒ2はＨであり、
好ましくは、Ｒ3はＨであり、
好ましくは、Ｒ4はアルキルであり、
より好ましくは、Ｒ4はメチルであり、
好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシからなる群から選択され、
より好ましくは、Ｒ5が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ならびにフッ化アルキル及びフッ化アルコキシからなる群から選択され、
最も好ましくは、Ｒ5は、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
好ましくは、Ｙは（ＣＨ2）であり、
好ましくは、ＺはＯであり、
好ましくは、Ｗは、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、及びハロゲン置換フェニルからなる群から選択され、
より好ましくは、Ｗは、３〜６個の炭素原子を有するイソアルキル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され、
最も好ましくは、Ｗは、シクロペンチルまたは３−ペンチルである、化合物を提供する。
本発明の最も好適な化合物は、
Ｎ−（３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド、
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−［１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸、及び
３−［１−（２−シクロペンチルメトキシ−５−トリフルオロメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸からなる群から選択される。
【００３６】
本発明の化合物のいくらかは、参照により本明細書に組み込まれる、公開米国特許出願第２００７／００６０５９６号に説明される、類似する化合物を調製する方法に従って調製され得る。図１に示すように、好ましくは、本発明の好適な化合物のいくらかは、｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを、トリメチルホスホノ酢酸と反応させて、図１に示すような（Ｅ）−３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アクリル酸メチルエステルを生じさせることによって調製される。好ましくは、該ハロは、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択される。より好ましくは、該ハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００３７】
好ましくは、該アルキルオキシは、アルキルオキシラジカルからなる群から選択され、該アルキルは、分枝鎖アルキルまたはシクロアルキルである。より好ましくは、該アルキルは、４〜７個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル及びシクロアルキルメチルからなる群から選択され、該シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、最も好ましくは、該アルキルは３−ペンチルまたはシクロペンチルメチルである。
【００３８】
（Ｅ）−３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アクリル酸メチルエステルは、対応する３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を生じさせるために水素化される。
【００３９】
好ましくは、該水素化は、白金触媒の存在下で実行される。
【００４０】
３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステルは、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を生じさせるために加水分解される。
【００４１】
３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸は、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を、ピリジンの存在下で、フッ化シアヌルと反応させて、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フッ化プロピオニルを生じさせ、続けて該３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フッ化プロピオニルを、ＤＭＡＰの存在下で、トリフルオロメタンスルホンアミドと反応させて、Ｎ−（３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを生じさせることによって、対応するＮ−（３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミドに変換され得る。
【００４２】
以下の実施例は、本発明を説明することが意図される。
【００４３】
図１及び実施例において使用される試薬及び条件は、以下のように省略され得る。
Ａｃはアセチルであり、
ＤＣＭはジクロロメタンであり、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、
ＲＴは室温であり、
Ｐｈはフェニルであり、
ＤｉＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムであり、
ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、
Ｅｔはエチルであり、
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、
ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、
ＨＥＰＥＳは４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）である。
【００４４】
実施例１
Ｎ−（３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド、１０。
0006403688.tif 000007
ステップ１
Ｎ’−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１
0006403688.tif 000008
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．５４ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2大気下、室温で３０分間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．２０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を２ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）で完全に反応停止処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）との間に分割した。水層を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、乾燥するまで蒸発させて、ヒドラジン１を２．６ｇ（１００％）の白色固体として得た。
【００４５】
ステップ２
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル２
0006403688.tif 000009
ＣＨ2Ｃｌ2中、Ｎ’−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１（９．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。揮発物を真空中で除去した。残渣をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中、２，４−ジオキソペンタン酸エチルの溶液にゆっくりと添加した。結果として生じる混合物を１時間逆流させ、冷却させ、室温で１６時間撹拌した。沈殿した１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル２を、濾過し、エーテルで洗浄した。白色固体を乾燥器内で一晩乾燥させ、１．２ｇ（４５％）を得た。
【００４６】
ステップ３
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル３。
0006403688.tif 000010
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル２（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．８４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び４−クロロベンジルブロミド（０．３８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、１００℃で一晩加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、揮発物を真空中で除去して、０．５６ｇ（７１％）の１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル３を白色固体として得た。
【００４７】
ステップ４
｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−メタノール、４
0006403688.tif 000011
Ｎ2大気下、ＴＨＦ（６ｍＬ）中、エステル３（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ2Ｏ（２．２ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）中、１ＭのＬｉＡｌＨ4を添加した。結果として生じる混合物を、室温で２時間撹拌した。２ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を液加し、沈殿物を濾過によって除去した。揮発物を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させ、水（２×１５ｍＬ）、生理食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、乾燥するまで蒸発させて、アルコール４を０．１６ｇ（６０％）の白色固体として得た。
【００４８】
ステップ５
｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド、５。
0006403688.tif 000012
ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中、アルコール４（０．５７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び０．５Ｍのデスマーチンペルヨージナン（９．０５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2大気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１０ｍＬ）の１０％の水溶液で反応停止処理し、更なるＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、揮発物を真空中で除去した。残渣を、ＭＰＬＣ（５ｇのＳｉＯ2カートリッジ、７０％のイソ−ヘキサン−３０％のＣＨ2Ｃｌ2の溶離液）によって精製して、０．３ｇ（６４％）のアルデヒド５を得た。
【００４９】
ステップ６
（Ｅ）−３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アクリル酸メチルエステル、６。
0006403688.tif 000013
ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中、アルデヒド５（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．０３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、トリメチルホスホノ酢酸（０．１１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（０．１９ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2大気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、２ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間に分割した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、生理食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、揮発物を真空中で除去して、０．３１ｇ（９９％）の粗エステル６を得た。
【００５０】
ステップ７
３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル、７。
0006403688.tif 000014
ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中、不飽和エステル６（０．３１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び５％のＰｔ／Ｃ（０．０１ｇ）の懸濁液を、予め窒素でパージし、水素大気（バルーン）下、室温で一晩撹拌した。Ｈｙｆｌｏを通した濾過によって白金を除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させて、０．３１ｇ（９９％）の飽和エステル７を産出させた。
【００５１】
ステップ８
３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸８。
0006403688.tif 000015
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、エステル７（０．３１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（０．０６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空中で除去した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。酸８を濾過によって白色固体として単離し、水で洗浄し、乾燥器内のＫＯＨ上で一晩乾燥させて、０．０９ｇ（３４％）を得た。
【００５２】
ステップ９
３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フッ化プロピオニル９。
0006403688.tif 000016
Ｎ2大気下、乾燥ＴＨＦ中、酸８（０．１９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、６０μＬのピリジン及び３００μＬ（３．４ｍｍｏｌ）のフッ化シアヌルを添加した。混合物を２時間還流させ、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び生理食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥させた後、溶媒を真空中で除去して、０．１４ｇ（７２％）の粗フッ化酸を得た。この粗フッ化酸を、更なる精製なく、次のステップにおいて使用した。
【００５３】
ステップ１０
Ｎ−（３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、１０。
0006403688.tif 000017
乾燥ＤＣＭ中、フッ化酸９（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び０．１６１ｇのＤＭＡＰ（１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１４７ｇのトリフルオロメタンスルホンアミド（０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素大気下で１６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、２ＭのＨＣｌ、続いて生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。粗アシルスルホンアミド１０をシリカ上で精製し、０．１３ｇを白色固体（７２％）として生じさせた。
【００５４】
実施例２
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、１７。
0006403688.tif 000018
ステップ１
１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル、１１。
0006403688.tif 000019
表題の化合物を、実施例１、ステップ３に記載の方法に従って、しかし４−クロロベンジルブロミドをベンジルブロミドと置き換えて、調製した。
【００５５】
ステップ２
［１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール、１２。
0006403688.tif 000020
表題の化合物を、実施例１、ステップ４に記載の方法に従って調製した。
【００５６】
ステップ３
１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド、１３。
0006403688.tif 000021
表題の化合物を、実施例１、ステップ５に記載の方法に従って調製した。
【００５７】
ステップ４
（Ｅ）−３−［１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸メチルエステル、１４。
0006403688.tif 000022
ＴＨＦ中、アルデヒド１３（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ｇ（６ｍｍｏｌ）の（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホランを添加した。混合物を室温で７０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を２ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、及び生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗不飽和エステル１４を、シリカ上で精製し、１．２ｇを白色固体（９９％）として生じさせた。
【００５８】
ステップ５
３−［１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル、１５。
酢酸（２５ｍＬ）及び濃縮ＨＣｌ（５ｍＬ）中、不飽和エステル１４（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び０．１２ｇのＰｔＯ2の撹拌溶液を、室温で１６時間水素化した。Ｈｙｆｌｏを通した濾過によって触媒を除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させて、０．８ｇ（９０％）の飽和エステル１５を産出させた。
【００５９】
ステップ６
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル１６
0006403688.tif 000023
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、３−［１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル、１５（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１５ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、０．０３ｇのヨウ化テトラブチルアンモニウム、０．１５ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の３−クロロメチルペンタンを添加した。結果として生じる混合物を、マイクロ波反応器内で１５０℃で加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせ、生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発物を真空中で除去して、０．２１ｇ（８４％）のメチルエステル１６を白色固体として得た。
【００６０】
ステップ７
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、１７。
0006403688.tif 000024
表題の化合物を、実施例１、ステップ８に記載の方法に従って調製した。
【００６１】
実施例３
３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、１８。
0006403688.tif 000025
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
実施例３（ａ）
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を、最初に５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、類似する方法で調製した。
【００６２】
実施例４
３−［１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸１９。
0006403688.tif 000026
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
実施例４（ａ）
３−［１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸をまた、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
【００６３】
実施例５
３−［１−（２−シクロペンチルメトキシ−５−トリフルオロメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸、２０。
0006403688.tif 000027
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
【００６４】
実施例６
３−［１−（５−ブロモ−２−（２−エチル−ヘキシルオキシ）−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］
−プロピオン酸２１。
0006403688.tif 000028
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを３−クロロメチルヘプタンと置き換えて、調製した。
【００６５】
実施例７
３−［１−（５−ブロモ−２−（３−メチル−ペンチルオキシ）−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸２２。
0006403688.tif 000029
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを１−クロロ−３−メチル−ペンタンと置き換えて、調製した。
【００６６】
実施例８
３−［１−（５−ブロモ−２−（２−メチル−ペンチルオキシ）−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸２３。
0006403688.tif 000030
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを１−クロロ−２−メチル−ペンタンと置き換えて、調製した。
【００６７】
実施例９
３−［１−（５−ブロモ−２−（（Ｅ）−２−メチル−２−ブテニルオキシ）−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸２４。
0006403688.tif 000031
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを（Ｅ）−１−クロロ−２−メチル−２−ブテンと置き換えて、調製した。
【００６８】
実施例１０
３−［１−（５−ブロモ−２−（２−メチル−ブトキシ）−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸２５。
0006403688.tif 000032
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びイソヘキサン（１０ｍＬ）中、２４（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ2（０．０２ｇ）の懸濁液を、予め窒素でパージし、水素大気（バルーン）下、室温で９０分間撹拌した。Ｈｙｆｌｏを通した濾過によって触媒を除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣をシリカ上で精製して、０．０２７ｇ（２６％）の表題の化合物２５を得た。
【００６９】
実施例１１
３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−２−メチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸２６。
0006403688.tif 000033
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを３−クロロメチル−３−メチル−ペンタンと置き換えて、調製した。
【００７０】
実施例１２
３−［１−（５−ブロモ−２−（２−シクロブチルメトキシ）−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸２７。
0006403688.tif 000034
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを１−クロロメチルシクロブタンと置き換えて、調製した。
【００７１】
実施例１３
３−［１−（５−ブロモ−２−（１−トリフルオロメチルシクロブチルメトキシ）−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸２８。
0006403688.tif 000035
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを１−クロロメチル−１−トリフルオロメチルシクロブタンと置き換えて、調製した。
【００７２】
実施例１４
３−［１−（５−ブロモ−２−（１−トリフルオロメチルシクロペンチルメトキシ）−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸２９。
0006403688.tif 000036
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを１−クロロメチル−１−トリフルオロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
【００７３】
実施例１５
３−［１−（５−ブロモ−２−ヘプチルオキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸３０。
0006403688.tif 000037
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを１−クロロヘプタンと置き換えて、調製した。
【００７４】
実施例１６
３−［１−（５−ブロモ−２−イソブトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸３１。
0006403688.tif 000038
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを１−クロロイソブタンと置き換えて、調製した。
【００７５】
実施例１７
Ｎ−（３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、３２。
0006403688.tif 000039
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
【００７６】
実施例１８
Ｎ−（３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−シクロペンチルメトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、３３。
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表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
【００７７】
実施例１９
Ｎ−（３−｛１−［５−ブロモ−２−イソブトキシベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、３４。
0006403688.tif 000041
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
【００７８】
実施例２０
Ｎ−（３−｛１−［５−ブロモ−２−イソブトキシベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｎ（ジメチル）−スルホンアミド、３５。
0006403688.tif 000042
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
【００７９】
実施例２１
３−［１−（５−クロロ−２−（３−メチルブトキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸、３６。
0006403688.tif 000043
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを１−クロロ−３−メチルブタンと置き換えて、調製した。
【００８０】
実施例２２
３−［１−（５−クロロ−２−（３−メチルペンチルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸３７。
0006403688.tif 000044
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを１−クロロ−３−メチルペンタンと置き換えて、調製した。
【００８１】
実施例２３
３−［１−（５−クロロ−２−（１−イソブチル−３−メチルブトキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸３８９。
0006403688.tif 000045
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを４−クロロ−２，６−ジメチルヘプタンと置き換えて、調製した。
【００８２】
実施例２４
Ｎ−（３−［１−（５−クロロ−２−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニル）ベンゼンスルホンアミド、３９。
0006403688.tif 000046
表題の化合物を、実施例１、ステップ１０に記載の方法に従って、しかしトリフルオロメタンスルホンアミドをベンゼンスルホンアミドと置き換えて、調製した。
【００８３】
実施例２５
２，２，２−トリフルオロエタンスルホン酸−（３−［１−（５−クロロ−２−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニル）アミド、４０。
0006403688.tif 000047
表題の化合物を、実施例１、ステップ１０に記載の方法に従って、しかしトリフルオロメタンスルホンアミドを２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミドと置き換えて、調製した。
【００８４】
実施例２６
３−［１−（５−クロロ−２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸４１。
0006403688.tif 000048
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを２，４−ジクロロ−塩化ベンジルと置き換えて、調製した。
【００８５】
実施例２７
Ｎ−（３−［１−（５−クロロ−２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニル）Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド、４２。
0006403688.tif 000049
表題の化合物を、実施例１、ステップ１０に記載の方法に従って調製した。
【００８６】
実施例２８
Ｎ−（３−［１−（５−クロロ−２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニル）ベンゼンスルホンアミド、４３。
0006403688.tif 000050
表題の化合物を、実施例１、ステップ１０に記載の方法に従って、しかしトリフルオロメタンスルホンアミドをベンゼンスルホンアミドと置き換えて、調製した。
【００８７】
実施例２９
３−［１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸４４。
0006403688.tif 000051
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを４−クロロ２−塩化トリフルオロメチルベンジルと置き換えて、調製した。
【００８８】
実施例３０
エタンスルホン酸−（３−［１−（５−クロロ−２−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニル）アミド、４５。
0006403688.tif 000052
表題の化合物を、実施例１、ステップ１０に記載の方法に従って、しかしトリフルオロメタンスルホンアミドをエタンスルホンアミドと置き換えて、調製した。
【００８９】
実施例３１
３−［１−（５−クロロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸４６。
0006403688.tif 000053
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを４−塩化メトキシルベンジルと置き換えて、調製した。
【００９０】
実施例３２
プロパン−２−スルホン酸−（３−［１−（５−クロロ−２−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニル）アミド、４７。
0006403688.tif 000054
表題の化合物を、実施例１、ステップ１０に記載の方法に従って、しかしトリフルオロメタンスルホンアミドをプロパン−２−スルホンアミドと置き換えて、調製した。
【００９１】
実施例３３
３−［１−（５−クロロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル−メトキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸４８。
0006403688.tif 000055
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンをクロロメチルテトラヒドロ−２−フランと置き換えて、調製した。
【００９２】
実施例３４
３−［１−（５−クロロ−２−（シクロヘキシル−メトキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸４９。
0006403688.tif 000056
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロヘキサンと置き換えて、調製した。
【００９３】
実施例３５
３−［１−（５−クロロ−２−（２，２−ジメチルロポキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸５０。
0006403688.tif 000057
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを１−クロロ−２，２−ジメチルプロパンと置き換えて、調製した。
【００９４】
実施例３６
３−［１−（５−クロロ−２−（５−メチルヘキシルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸５１
0006403688.tif 000058
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを１−クロロ−５−メチルヘキサンと置き換えて、調製した。
【００９５】
実施例３７
３−［１−（５−クロロ−２−（１−トリフルオロメチルシクロペンチルメトキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸５２。
0006403688.tif 000059
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを１−クロロ−１−トリフルオロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
【００９６】
実施例３８
３−［１−（５−クロロ−２−（１−トリフルオロメチルシクロブチルメトキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸５３。
0006403688.tif 000060
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを１−クロロ−１−ブタンと置き換えて、調製した。
【００９７】
実施例３９
３−［１−（５−クロロ−２−（２−シクロペンチルエトキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸５４。
0006403688.tif 000061
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを２−クロロエチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
【００９８】
実施例４０
３−［１−（５−クロロ−２−（４−メチルペンチルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸５５。
0006403688.tif 000062
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンをクロロ−４−メチルペンタンと置き換えて、調製した。
【００９９】
実施例４１
５−［１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ペンタン酸５６。
0006403688.tif 000063
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドで開始（実施例１、ステップ６）して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを２−クロロエチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
【０１００】
実施例４２
３−［１−（５−クロロ−２−（２−メチルプロピルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸５７。
0006403688.tif 000064
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンをクロロ−２−メチルプロパンと置き換えて、調製した。
【０１０１】
実施例４３
Ｎ−（３−［１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニル）Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド、５８。
0006403688.tif 000065
表題の化合物を、実施例１、ステップ１０に記載の方法に従って調製した。
【０１０２】
実施例４４
Ｎ−（３−［１−（５−クロロ−２−（２−メチルプロピルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオニル）Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド、５９。
0006403688.tif 000066
表題の化合物を、実施例１、ステップ１０に記載の方法に従って調製した。
【０１０３】
実施例４５
３−［１−（５−クロロ−２−（１−エチルプロピルオキシ）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸６０。
0006403688.tif 000067
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、３−［１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルから開始（実施例２、ステップ５）して、実施例２、ステップ６の方法をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ法と、３−クロロメチルペンタンを３−ペンタノールと置き換えて、調製した。
【０１０４】
実施例４６
３−［１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸６１。
0006403688.tif 000068
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
【０１０５】
実施例４７
３−［１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−フルオロ−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸６２。
0006403688.tif 000069
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
【０１０６】
実施例４８
３−［１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸６３。
0006403688.tif 000070
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−トリフルオロメトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
【０１０７】
実施例４９
３−［１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸６４。
0006403688.tif 000071
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、調製した。
【０１０８】
実施例５０
３−［１−（２−シクロペンチルメトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸６５。
0006403688.tif 000072
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−トリフルオロメトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを１−クロロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
【０１０９】
実施例５１
３−［１−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸６６。
0006403688.tif 000073
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−トリフルオロメトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを４−塩化クロロベンジルと置き換えて、調製した。
【０１１０】
実施例５２
３−［１−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸６７。
0006403688.tif 000074
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを４−塩化クロロベンジルと置き換えて、調製した。
【０１１１】
実施例５３
３−［１−（２−シクロペンチルメトキシ−５−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸６８
0006403688.tif 000075
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−メトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを１−クロロメチルシクロペンタンと置き換えて、調製した。
【０１１２】
実施例５４
３−［１−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸６９。
0006403688.tif 000076
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に５−メトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、実施例２、ステップ６の３−クロロメチルペンタンを１−クロロメチルシクロプロパンと置き換えて、調製した。
【０１１３】
実施例５５
３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、７０。
0006403688.tif 000077
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし２，４−ジオキソペンタン酸エチル（実施例１、ステップ２）を４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステルと置き換えて、調製した。
【０１１４】
実施例５６
３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、７１。
0006403688.tif 000078
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし２，４−ジオキソペンタン酸エチル（実施例１、ステップ２）を３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルと置き換えて、調製した。
【０１１５】
実施例５７
３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、７２。
0006403688.tif 000079
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし２，４−ジオキソペンタン酸エチル（実施例１、ステップ２）を４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステルと置き換えて、調製した。
【０１１６】
実施例５８
３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、７３。
0006403688.tif 000080
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、１−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル７７から調製した。
【０１１７】
１−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−１h−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル７７の調製：
ステップ１
（２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−メタノール、７４。
0006403688.tif 000081
無水ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）及びＮａＯＨ（０．７９７ｇ、１９．９２１ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（３．６７７ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2大気下、室温で２０分間撹拌し、次いで無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジルブロミドの溶液（２．１５ｍｌ、１８．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空下で除去した。リマインダー（ｒｅｍｉｎｄｅｒ）を、ＨＣｌ（２Ｍの水溶液）とＥｔＯＡｃとの間に分割した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＭＰＬＣ（５０ｇのＳｉＯ2カートリッジ、９０％のイソ−ヘキサン−１０％のＥｔＯＡｃの溶離液）によって精製し、４．３６ｇの（２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−メタノールを得た。
【０１１８】
ステップ２
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−ブロモメチル−ベンゼン、７５
0006403688.tif 000082
Ｎ2大気下、氷浴で冷却した、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、（２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−メタノール（４．３６ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１４．８７ｍＬ、１４．８７ｍｍｏｌ）中、ＰＢr3の１Ｍの溶液を添加した。混合物をその温度で１５分間、その後室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で反応停止処理した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、乾燥するまで蒸発させた。
【０１１９】
ステップ３
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル、７６
0006403688.tif 000083
Ｎ2大気下、氷浴で冷却した、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロ−１−プロペン（１ｇ、５．７１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（３ｍＬ）中、ジアゾ酢酸エチル（１．０６ｍＬ、８．５７４ｍｍｏｌ）の溶液を液加した。混合物を室温まで温め、その後３時間還流させた。揮発物を真空下で除去した。減圧蒸留は、表題の化合物を得た。
【０１２０】
ステップ４
１−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル、７７
0006403688.tif 000084
Ｎ2大気下、室温で冷却した、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．１１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−ブロモメチル−ベンゼン（０．１９６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．１９ｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後ＨＣｌ（２Ｍ、水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＭＰＬＣ（１０ｇのＳｉＯ2カートリッジ、９０％のイソ−ヘキサン−１０％のＥｔＯＡｃ溶離液）によって精製し、０．１８ｇの表題の化合物を得た。
【０１２１】
実施例５９
３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、７８。
0006403688.tif 000085
表題の化合物を、実施例１、実施例２、及び実施例６２に記載される方法に従って、しかし５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルをメチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸と置き換えて、調製した。
【０１２２】
実施例６０
３−｛１−［５−シアノ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸７９。
0006403688.tif 000086
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（０．３０９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（０．０８３１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０２５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2大気下、マイクロ波反応器内で１６０℃で２０分間加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分割した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＭＰＬＣ（１０ｇのＳｉＯ2カートリッジ、９５％のイソ−ヘキサン−５％のＥｔＯＡｃ溶離液）によって精製し、３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。これをＴＨＦ（０．５ｍＬ）中で溶解させ、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及び０．８２ＭのＬｉＯＨ溶液（０．５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内で１００℃で２０分間加熱し、その後２ＭのＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間に分割し、有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＭＰＬＣ（２ｇのＳｉＯ2カートリッジ、８０％のイソ−ヘキサン−２０％のＥｔＯＡｃ溶離液）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０１２３】
実施例６１
３−｛１−［５−カルバモイル−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸８０
0006403688.tif 000087
表題の化合物を、実施例６４に記載の方法に従って、１  ３−｛１−［５−シアノ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸から調製した。
【０１２４】
実施例６２
３−｛１−［５−カルボキシ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸８１。
0006403688.tif 000088
表題の化合物を、実施例６４に記載の方法に従って、しかしマイクロ波反応器内で１４０℃で３０分間加熱しながら、ＬｉＯＨをＮａＯＨと置き換え、ＭｅＯＨを共溶媒として添加して、１  ３−｛１−［５−シアノ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸から調製した。
【０１２５】
実施例６３
３−｛１−［４−（２−エチル−ブトキシ）−ビフェニル−３−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸８２。
0006403688.tif 000089
表題の化合物を、Ｓｕｚｕｋｉ化学を使用して、実施例１、ステップ８に記載の方法に従って、３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル及びベンゼンボロン酸から調製した。
【０１２６】
実施例６４
３−｛１−［５−エチニル−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸８３。
0006403688.tif 000090
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（０．０７７４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）］2（０．００７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（０．００９４ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．０１９６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ2Ｎ（０．０７３１４ｇ、２．７２ｍｍｏｌの混合物を、Ｎ2大気下、マイクロ波反応器内で１２０℃で５０分間加熱した。混合物を０．１ＭのＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間に分割した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＭＰＬＣ（２０ｇのＳｉＯ2カートリッジ、９０％のイソ−ヘキサン−１０％のＥｔＯＡｃ溶離液）によって精製し、３−｛１−［５−トリメチルシラニルエチニル−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（０．０３９６ｇ）を得た。これをＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、氷酢酸（８ｍＬ）、及びＢｕ4ＮＦ溶液（２４ｍＬ、１Ｍ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後６０℃で３時間加熱し、その後室温まで冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液とＥｔＯＡｃとの間に分割し、有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＭＰＬＣ（２０ｇのＳｉＯ2カートリッジ、８５％のイソ−ヘキサン−１５％のＥｔＯＡｃ溶離液）によって精製し、３−｛１−［５−エチニル−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（０．００７８ｇ）を生じさせ、これを実施例１、ステップ８に記載の方法に従って、表題の化合物に変換した。
【０１２７】
実施例６５
３−｛１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−メチル−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸８４。
0006403688.tif 000091
１，４−ジオキサン（０．９３ｍＬ）中、３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（０．１３６３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．００５０６ｇ、０．００６２１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＨ3）2（０．３１ｍｌｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2大気下、１０５℃で１時間５０分加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で反応停止処理し、１ＭのＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間に分割した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、乾燥するまで蒸発させた。実施例１、ステップ８に記載の方法に従って、残渣を表題の化合物に変換した。
【０１２８】
実施例６６
３−｛１−［５−エチル−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸８５。
0006403688.tif 000092
表題の化合物を、実施例１、実施例２、及び実施例６９に記載の方法に従って、しかしジメチル亜鉛をジエチル亜鉛と置き換えて、調製した。
【０１２９】
実施例６７
３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−プロピオン酸８６。
0006403688.tif 000093
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（実施例２、ステップ４）を（エトキシカルボニルエチレン）トリフェニルホスホランと置き換えて、調製した。
【０１３０】
実施例６８
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−プロピオン酸８７。
0006403688.tif 000094
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（実施例２、ステップ４）を（エトキシカルボニルエチレン）トリフェニルホスホランと置き換えて、調製した。
【０１３１】
実施例６９
３−｛１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−プロピオン酸８８。
0006403688.tif 000095
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（実施例２、ステップ４）を（エトキシカルボニルエチレン）トリフェニルホスホランと置き換えて、調製した。
【０１３２】
実施例７０
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−シクロペンチルメトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−プロピオン酸８９。
0006403688.tif 000096
表題の化合物を、実施例１及び実施例２に記載の方法に従って、しかし（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（実施例２、ステップ４）を（エトキシカルボニルエチレン）トリフェニルホスホランと置き換えて、調製した。
【０１３３】
実施例７１
３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−シクロペンチルメトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸９０。
0006403688.tif 000097
Ｎ2大気下、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−シクロペンチルメトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後に、ＭｅＩ（０．２５５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を添加した。−７８℃で更に３時間撹拌した後、混合物を室温で１６時間放置した。反応物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＭＰＬＣ（１０ｇのＳｉＯ2カートリッジ、９５〜９０％のイソ−ヘキサン−５〜１０％のＥｔＯＡｃ溶離液）によって精製して、０．０３３ｇの３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−シクロペンチルメトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルを生じさせ、実施例１、ステップ８に記載の方法に従って、これを表題の化合物に変換した。
【０１３４】
実施例７２
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−シクロペンチルメトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、９１。
0006403688.tif 000098
表題の化合物を、実施例１、実施例２、及び実施例７１に記載の方法に従って調製した。
【０１３５】
実施例７３
３−｛１−［５−クロロ−２−シクロペンチルエチニル−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、９２。
0006403688.tif 000099
表題の化合物を、実施例１、実施例２、及び実施例６８に記載の方法に従って、しかし最初（実施例１、ステップ１）に２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒドで開始して、調製した。
【０１３６】
実施例７４
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−シクロペンチルエチル−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、９３。
0006403688.tif 000100
表題の化合物を、実施例１、実施例２、及び実施例７８に記載の方法に従って、しかし酢酸及びＨＣｌ（実施例２、ステップ５）をＥｔＯＡｃと置き換えて、調製した。
【０１３７】
実施例７５
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−シクロペンチルエチル−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオンＣ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、９４。
0006403688.tif 000101
表題の化合物を、実施例１、実施例２、及び実施例７９に記載の方法に従って調製した。
【０１３８】
実施例７６
３−｛１−［５−クロロ−２−（４−メチルペンチニル）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、９５。
0006403688.tif 000102
表題の化合物を、実施例１、実施例２、及び実施例６８に記載の方法に従って調製した。
【０１３９】
本発明は、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを加水分解して、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を生じさせることを含み、該ハロが、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択され、例えば、該ハロアルキルが、トリフルオロメチルであり得る、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を作製する方法を提供する。
【０１４０】
好ましくは、該アルキルオキシは、アルキルオキシからなる群から選択され得、該アルキルは、４〜７個の炭素原子を含む。好ましくは、該アルキルは、３−ペンチル及びシクロペンチルメチルからなる群から選択され得る。該３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸は、対応する（Ｅ）−３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アクリル酸メチルエステルを水素化して、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を生じさせることによって調製され得、例えば、該水素化は、白金触媒の存在下で実行され得る。
【０１４１】
該（Ｅ）−３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アクリル酸メチルエステルは、トリメチルホスホノ酢酸を、対応する｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドと反応させて、該（Ｅ）−３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アクリル酸メチルエステルを生じさせることによって調製され得る。
【０１４２】
上記の実施例から理解され得るように、本発明はまた、（ａ）対応する３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を、フッ化シアヌルと反応させて、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フッ化プロピオニルを生じさせるステップと、（ｂ）該３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フッ化プロピオニルを、トリフルオロメタンスルホンアミドと反応させて、Ｎ−（３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを生じさせるステップと、を含む、Ｎ−（３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを作製する方法を提供する。
【０１４３】
好ましくは、該ステップ（ａ）はピリジンの存在下で実行され、該ステップ（ｂ）はＤＭＡＰの存在下で実行される。
【０１４４】
上記の化合物を、ヒト組み換え型プロスタノイド受容体（ＤＰ1、ＥＰ1~4、ＦＰ、ＩＰ、及びＴＰ）安定細胞株を使用して、以下のように、ＰＧ拮抗薬活性について試験した。
【０１４５】
Ｇs及びＧi結合プロスタノイド受容体のＣａ2+信号としての反応を測定するために、キメラＧタンパク質ｃＤＮＡを使用した。ヒトプロスタノイドＤＰ1、ＥＰ1~4、ＦＰ、ＩＰ、及びＴＰ受容体を過剰発現する安定細胞株を、以下のように確立した。
【０１４６】
簡潔には、ヒトプロスタノイドＤＰ1、ＥＰ2、及びＥＰ4受容体ｃＤＮＡを、赤血球凝集素（ＨＡ）抗原決定基を含有するキメラＧqsｃＤＮＡと共に同時形質移入し、ヒトプロスタノイドＥＰ3受容体を、キメラＧqi−ＨＡと共に同時形質移入した。ヒトＥＰ1、ＦＰ、ＩＰ、及びＴＰ受容体ｃＤＮＡは、外因性Ｇタンパク質を有さずに発現した。Ｇqs、ＧqiキメラｃＤＮＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）、及びプロスタノイド受容体のｃＤＮＡを、ハイグロマイシンＢ選択マーカーで、ｐＣＥＰ4ベクターにクローン化した。ＨＥＫ−２９３ＥＢＮＡ（エプスタインバーウイルス核内抗原）細胞への形質移入を、ＦｕＧＥＮＥ６形質移入試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，ＵＳＡ）によって達成した。安定した形質移入体を、ハイグロマイシン抵抗性に従って選択した。Ｇqs及びＧqiはＨＡ抗原決定基を含有したため、抗マウスＨＡモノクローナル抗体及び西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役二次抗体を使用して、ウエスタンブロット分析によってＧタンパク質発現を検出した一方で、ＦＬＩＰＲスクリーニング（Ｍａｔｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）によってプロスタノイド受容体の機能発現を検出した。これらの安定した細胞株を、既に公開された拮抗薬を、Ｃａ2+信号伝達に対するＦＬＩＰＲ機能アッセイ（以下に記載）によって、標準作動薬の段階希釈に対して１０μＭで使用して検証した。
【０１４７】
Ｃａ2+信号伝達研究を、３８４形式のＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して実施した。これは、ＧＰＣＲ及びイオンチャネルと関連するＣａ2+信号伝達を監視するための、細胞に基づくアッセイのための高処理装置である。細胞を、５×１０4個の細胞／ウェルの密度で、ＢｉｏＣｏａｔポリ−Ｄ−リシンコーティング、黒壁、透明な底部の３８４ウェルのプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に播種し、インキュベーター内で、３７℃で一晩付着させた。その後細胞を、ＥＬｘ４０５  Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＷ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｗａｓｈｅｒ（ＢｉｏＴｅｋ，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ，ＵＳＡ）を使用して、ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（重炭酸塩及びフェノールレッドを有さない、Ｈａｎｋの平衡塩類溶液、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で２度洗浄した。Ｃａ2+感受性色素Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用しての、暗中での６０分間の色素充填の後、２×１０-6Ｍの最終濃度で、プレートをＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液で４度洗浄して、過剰な色素を除去し、５０μＬの緩衝液を各ウェルに残した。その後、プレートをＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ装置内に定置し、３７℃で平衡化させた。ＡＧＮ−２１１３７７を、２５μＬの体積で各ウェルに添加して、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、及び３０μＭ、またはＴＰ受容体を過剰発現する細胞については、０．０６７μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．６７μＭ、及び１μＭの最終濃度を得た。４．５分後、２５μＬの体積での、対応する受容体の標準作動薬の７点の段階希釈を、ヒト組み換え型ＤＰ1、ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、ＥＰ4、ＦＰ、及びＩＰ受容体を発現する細胞について、１０倍の段階希釈の増加で、１０-11Ｍ〜１０-5Ｍの最終濃度で注入した。ヒト組み換え型ＴＰ受容体の標準作動薬の用量範囲は、１０-12Ｍ〜１０-6Ｍであった。ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液を標準作動薬の陰性対照として使用した。４７０〜４９５ｎｍのＬＥＤ（発光ダイオード）励起で、細胞を励起し、５１５〜５７５ｎｍの発光フィルターを通して、発光を測定した。ＦＬＩＰＲTETRAを使用して、アッセイプレートを３．５分間読み取った。蛍光強度のピーク増加を、各ウェルについて記録した。各プレート上、各用量の、陰性対照、陽性対照の用量反応、及び拮抗薬−作動薬の同時処理を、３系列に作製した。標準作動薬は、以下のようであった。ＤＰ＝ＢＷ２４５Ｃ、ＥＰ1−ＥＰ4＝ＰＧＥ2、ＦＰ＝１７−フェニル−ＰＧＦ2α、ＩＰ＝シカプロスト、及びＴＰ＝Ｕ−４６６１９。薬物を含有する各ウェルのピーク蛍光変化は、１０-6Ｍ（陽性対照）で標準作動薬を有する溶媒対照群に相対して発現した。濃度反応曲線を取得するために、所望の濃度範囲で、各プレートにおいて３系列で化合物を試験した。
【０１４８】
ヒト組み換え型プロスタノイド受容体ＤＰ2に対するＣａ2+信号研究
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅによって生成された、Ｃｈｅｍ−５専売の宿生細胞株内で安定して発現するヒトＤＰ2受容体に対する抗喘息活性を監視するために、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅでＦＬＩＰＲ機能アッセイを行った。標準作動薬の添加前に、アッセイのウェルにわたる溶媒対照群（ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液中、１％のエタノール）と共に、化合物を１０μＭで点付けした。アッセイプレートを、暗中、室温で１０分間インキュベートした。その後、１０-12Ｍ〜１０-5Ｍの標準作動薬ＰＧＤ2の８点の段階希釈用量反応を実施した。ＦＬＩＰＲTETRAを使用して、アッセイプレートを９０秒間読み取った。蛍光測定を収集して、ＩＣ50値を計算した。アッセイを少なくとも３度行って、ｎ＝３を得た。
【０１４９】
データ処理
全てのプレートを、適切な基線補正に供した。最大蛍光値を出力した。最初に、陽性対照（＝標準作動薬の１０-6Ｍ）に対する各データ点の活性パーセンテージを計算するために、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅによって、非線形回帰曲線近似を使用して、ｎ＝１の生データを処理した。その後、このデータのｎ＝３を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４に出力して、最低定数が０に等しく、最高定数が１００に等しいという制約の下、非線形回帰曲線近似を使用して、標準作動薬の平均ＥＣ50を計算し、ＩＣ50（標準作動薬活性の半分を阻害するために必要とされる拮抗薬の濃度）を計算した。Ｋｂ＝［拮抗薬濃度］／（ＩＣ50／ＥＣ50−１）の計算拮抗作用が検出されないとき、またはＫｂ≧１０，０００ｎＭであるとき、拮抗薬は活性ではない（ＮＡ）として定義される。
【０１５０】
上記の試験の結果を、以下の表１に報告する。
表１
0006403688.tif 000103
0006403688.tif 000104
（ＦＬＩＰＲ）Ｋb（ｎＭ），ＮＡ＝不活性
【０１５１】
表１に示すように、本発明の好適な化合物は、ＦＰ、ＤＰ、ＥＰ1、ＥＰ4、及びＴＰ受容体で活性を有するが、ＥＰ2及びＥＰ3受容体で不活性である汎拮抗薬である。したがって、これらの化合物は、ＥＰ2及び／またはＥＰ3受容体によって媒介される疾患及び病態の治療において、ＦＰ、ＤＰ、ＥＰ1、ＥＰ4、及びＴＰ受容体によって媒介される副作用なく、それらを有用にする、生物学的選択性プロファイルを有する。
【０１５２】
したがって、本発明化合物の化合物は、ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ、及び／またはＥＰ４受容体媒介疾患または病態を治療するために投与され得る。
【０１５３】
例えば、該病態または疾患は炎症に関し得、あるいは該ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ、及び／またはＥＰ４受容体媒介病態または疾患は、アレルギー病態、喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎及び関連する障害、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性的閉塞性肺疾患及び他の形態の肺炎症、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の治療を必要とする疾患または病態、骨形成及び再吸収の制御を必要とする疾患、受精能障害、壊疽、緑内障、異常高熱症、免疫及び自己免疫疾患、炎症病態、転移性腫瘍成長、片頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧症、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶、呼吸病態、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒サイクル障害からなる群から選択され得る。
【０１５４】
該化合物は、白内障除去及び人工レンズ挿入、眼組織移植術式、光屈折率放射状角膜切開及び他の眼科学的レーザー術式のために、眼科学における外科的補助として、または皮膚切開、疼痛及び炎症の軽減、ならびに手術後の瘢痕形成／ケロイドを含む術式において、スポーツ損傷、ならびに筋肉及び関節における全身性の痛み及び疼痛を治療するために、外科的補助として、投与され得る。
【０１５５】
好ましくは、該ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／またはＥＰ4受容体媒介病態または疾患は、ＥＰ1及び／またはＥＰ4受容体媒介病態または疾患である。
【０１５６】
好ましくは、該ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／またはＥＰ4受容体媒介病態または疾患は、アレルギー病態、例えば、皮膚科学的アレルギー、または眼アレルギー、または例えば、鼻閉、鼻炎、及び喘息などの呼吸アレルギーである。
【０１５７】
該病態または疾患は、疼痛に関し得る。
【０１５８】
該病態または疾患は、関節炎、片頭痛、及び頭痛からなる群から選択され得る。
【０１５９】
該病態または疾患は、胃腸管に関連し得、該病態または疾患は、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性胃腸症、ヘリコバクターピロリによる感染症、アーリニチス、及び過敏性腸症候群であり得る。
【０１６０】
該病態または疾患は、痛覚過敏及び異痛症からなる群から選択され得、あるいは該病態または疾患は粘液分泌に関し得、該粘液分泌は胃腸のものであるか、あるいは鼻、洞、咽頭または肺において発生する。
【０１６１】
該病態または疾患は腹部疝痛に関し、例えば、該病態または疾患は過敏性腸症候群であり得る。
【０１６２】
該病態または疾患は、出血障害、または睡眠障害、または肥満細胞症であり得る。
【０１６３】
該病態または疾患は、高体温、または高眼圧症及び緑内障、または低眼圧症に関連し得る。
【０１６４】
該病態は、疼痛、炎症、及び他の望まれない続発症を治療するための外科的術式に関し得、該外科的術式は、切開、レーザー手術、または組織移植を含む。
【０１６５】
本発明はまた、サイトカイン及び／またはケモカインの分泌によって引き起こされる単球浸潤を特徴とする、炎症性疾患から生じる炎症を、該治療を必要とする患者への、本発明の化合物を含む薬学的組成物の投与によって治療する方法に関する。
【０１６６】
本発明の化合物が、ＴＮＦ族サイトカイン（ＴＮＦα）の生成物を減弱するのに有効であるという本知見、及び古典的インターロイキン−１（ＩＬ−１）族サイトカインは特に重要である。これらのサイトカインは、幅広い範囲の生物学的及び病理的効果をもたらす。それらは、ＮＦκＢ信号伝達経路を通して、それ自身を含む、複数の炎症促進性サイトカインの放出を刺激することによって、炎症及びＲＡの病変形成において重要な役割を果たす。５０〜６５％の患者においてＲＡの症状を軽減するものの、ＴＮＦα抗体は、化学的に合成された小分子と比較して使用が非常に高価であり、通常注入を必要とするため投与に不便であり、結核、リンパ腫、及び他の副作用と関連付けられている。系において循環する全てのＴＮＦαを完全に消失させるＴＮＦα抗体とは異なり、本発明の化合物は、炎症促進性ＰＧ受容体を阻害することによって、ＴＮＦαの産生を減弱するのみである。したがって、感染性及び癌性傾向を上昇させるＴＮＦα抗体に関連する副作用は、より考えにくい。
【０１６７】
炎症促進性要素ＴＮＦ、ＲＡＮＴＥＳ、及びＭＣＰ−１は、早期及び後期段階のアテローム性動脈硬化症における事象のカスケードに関わる。血漿ＭＣＰ−１レベルは、臨床研究において、心血管系疾患の危険因子と関連付けられている。血小板活性化は、白血球を誘引し、他の血小板を更に活性化させる、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、及びＩＬ−８の放出につながる。これらの証拠は、恒常性、感染症、及び炎症と、アテローム性動脈硬化症の発症との間の直接的な連関を提供する。本発明の化合物は、炎症、血栓症、及びアテローム血栓症の、複数の生物マーカーを同時に標的化することができ、これは、アテローム性動脈硬化症及びアテローム血栓症の治療において、本発明の化合物に薬学的可能性を与え得る。結果として、本発明の化合物は、ＣＯＸＩＢの場合のように、心血管系の感冒性に関連する可能性が低く、逆にそれは、心血管系機能に有益な効果さえも有し得る。
【０１６８】
要約すると、いくつかの重要な炎症促進性サイトカイン／ケモカインＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＭＤＣ、ＲＡＮＴＥＳ、及びＴＮＦαの合成を抑制するそれらの能力のため、本発明の化合物は、少なくともＲＡ治療におけるＣＯＸＩＢ及びＮＳＡＩＤとして有効であるだけでなく、ＲＡ治療におけるより安全な治療法でもある。それらはまた、心血管系疾患のための可能性のある治療法である。
【０１６９】
本発明の化合物は、患者の刺激物質に対する暴露から生じる、特定のサイトカイン及び／またはケモカインの分泌量を減少させることによって、少なくとも部分的に炎症を治療または予防する。特に、ＶＥＧＦ、ＭＩＰ−１β、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＭＤＣ、及びＲＡＮＴＥＳの分泌は、リポ多糖（ＬＰＳ）及び／またはＴＮＦαによって該分泌が引き起こされるこれらの例において、低減される。
【０１７０】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）：好中球の強力な化学誘引物質及び活性化物質として機能し、ＩＬ−８は、ＩＬ−１またはＴＮＦαのいずれかでの刺激に反応して産生される。ＩＬ−８は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）滑液における好中球の、有意な比率の化学走性活性を説明するだけでなく、ＲＡ滑膜における強力な血管新生因子でもある。
【０１７１】
単球化学誘引物質タンパク質−１（ＭＣＰ−１、またはＣＣＬ−２）：は、ＲＡリウマチ性関節炎、乾癬、及びアテローム性動脈硬化症などの、単球性浸潤を特徴とする炎症性疾患において役割を果たすと考えられているだけでなく、アトピー性皮膚炎、腎臓疾患、胸膜炎、アレルギー及び喘息、大腸炎、子宮内膜症、多発性筋炎及び皮膚筋炎、ブドウ膜炎、再狭窄、脳炎症、ならびに肥満などの他の疾患にも関係する。ＭＣＰ−１はまた、糖尿病及び糖尿病誘導性アテローム性動脈硬化症に関わる血管細胞内の白血球輸送を制御する。ＭＣＰ−１抗体は、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２−媒介の、複数の炎症性疾患の治療のための、可能性のある治療的薬剤である。
【０１７２】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）：マクロファージによって主に分泌され、サイトカインカスケードの活性化におけるその重要性について認識される。ＴＮＦαは、炎症促進性サイトカイン／ケモカイン、コラゲナーゼ、メタロプロテイナーゼ、及び他の炎症性媒介物の産生を刺激し、内皮細胞及び好中球を活性化し、Ｔ細胞及びＢ細胞の成長を促進し、骨再吸収を刺激する。ＴＮＦα抗体インフリキシマブは、局所及び全身性炎症促進性サイトカイン／ケモカインの産生を減少させるだけでなく、血清ＭＭＰ−３産生、一酸化窒素シンターゼ活性、ＶＥＧＦ放出、及び炎症関節における血管新生をもまた低減する。
【０１７３】
マクロファージ誘導ケモカイン（ＭＤＣ）は、単球誘導樹状細胞、活性化Ｔ細胞、及び天然キラー（ＮＫ）細胞の化学走性を誘導する（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。アレルギー炎症に関する３つの主要な細胞型：好酸球、好塩基球、及びＴｈ２リンパ球（Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）によって高発現して、及びアトピー性皮膚炎において高発現して（Ｐｉｖａｒｃｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）、ＭＤＣは、アレルギー喘息及びアトピー性皮膚炎などの炎症性疾患において役割を果たす（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。アトピー性皮膚炎を有する患者のケラチノサイトにおいて有意に向上して、ＭＤＣは、アトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患の候補治療的標的であり得る（Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。ＭＤＣはまた、ＲＡの疾患活性に関係する。ＲＡ患者における、疾患修飾性抗リウマチ薬物レフルノミド及びメトトレキサートとの組み合わせ治療後、血漿ＭＣＰ−１及びＭＤＣ濃度は有意により低く、炎症性細胞の炎症部位への動員もまた低くあった（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。更に、ＭＤＣはまた、血小板活性化を増幅し、血栓症を含む、アテローム硬化性疾患の病変形成に関連している（Ｇｌｅｉｓｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。
【０１７４】
ランテス（ＲＡＮＴＥＳ）は、血中単球、記憶Ｔヘルパー細胞、及び好酸球のための化学誘引物質であり、白血球の炎症性部位への動員において活発な役割を果たす。それはまた、ヒスタミンの放出を刺激し、好酸球を活性化し、喘息及びアレルギー性鼻炎などの疾患に関連する低密度好酸球を引き起こす。ＲＡＮＴＥＳ受容体ＣＣＲ５はまた、アテローム性動脈硬化症に関する細胞（例えば、単球／マクロファージ、Ｔリンパ球、またはＴｈ１−型細胞）上で発現され、ＲＡＮＴＥＳ誘因アテローム硬化性プラーク形成を媒介するように特定化される（Ｚｅｒｎｅｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。ＭＣＰ−１のように、ＲＡＮＴＥＳによる刺激は、ＲＡ線維芽様滑膜細胞におけるＩＬ−６及びＩＬ−８の産生を向上させ、軟骨細胞によるＭＭＰ−３産生を上昇させ、軟骨細胞からのプロテオグリカン合成を阻害し、プロテオグリカン放出を向上させる（Ｉｗａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。ＭＣＰ−１及びＲＡＮＴＥＳの両方が、アレルギー肺炎症、肺白血球浸潤、気管支反応性亢進、及び喘息の病変形成における好酸球の動員において重要な役割を果たすことが見出された（Ｃｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。ＭＣＰ−１に類似して、ＲＡＮＴＥＳもまた、神経系内での炎症反応を向上させ、これは、多発性硬化症の病変形成において明らかな役割を果たす（Ｃｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。ＲＡＮＴＥＳの阻害剤は、炎症、ＣＮＳ障害、寄生虫性疾患、癌、自己免疫疾患及び心臓疾患の治療において、臨床的利点を提供し得る（Ｃａｓｔｅｌｌａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。
【０１７５】
本発明の化合物の使用は、上記サイトカインの分泌を減少させることが図２〜９を通して示される一方で、本発明の化合物は、
0006403688.tif 000105
の分泌を減少させるのにもまた有効であると考えられる。
【０１７６】
本発明の化合物はまた、以下に記載されるように、ブドウ膜炎の治療における有効性について試験される。
【０１７７】
アラキドン酸誘導性ブドウ膜炎
このプロトコルの原理は、アラキドン酸を間接的に放出させるためにリポ多糖（ＬＰＳ）を使用することとは対照的に、前眼部ブドウ膜炎を直接産生するためにアラキドン酸を使用することである。
【０１７８】
ブドウ膜炎の誘導：
２．５〜３ｋｇの重さの、意識のある雄または雌のダッチベルテッド種の有色ウサギを、インビボでの細隙灯研究に使用した。１つの試験グループにつき、４匹の動物を用いた。各動物の右目は３５μＬの局所的投与試験を受け、各動物の反対側の左目は３５μＬの局所的投与溶媒を受け（ｔ＝０分）、３０分間後、両目の表面上への、３５μＬの０．５％のアラキドン酸ナトリウムでの処理を続けた（ｔ＝３０分）。アラキドン酸ナトリウム負荷の６０分後（ｔ＝９０分）、細隙灯によって、約４５°の角度の白色光及び青色光照明の両方の下、１ｍｍ及び５ｍｍの細隙幅を通して、１６倍の拡大率で、両目を検査した。
【０１７９】
前房白血球浸潤の測定：
５ｍｍの細隙幅によって定義される、１つの領域についての細胞数を推定するために、数値点数化システムを使用して、前房白血球浸潤を測定した。０＝１領域につき細胞なし（反応なし）；１＝１領域につき１〜１０個の細胞（軽度）；２＝１領域につき１１〜２０個の細胞（中程度）；３＝１領域につき２６〜５０個の細胞（重度）；４＝１領域につき＞５０個の細胞（病勢盛ん）。結果を、平均点数値±Ｓ．Ｅ．Ｍとして報告する。
【０１８０】
結果を図１２に示す。図１２において、実施例３及び３ａの化合物を、０．１、０．３、及び１％の濃度で試験し、各化合物について用量依存反応を観察した。
【０１８１】
本発明の化合物を、“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ  Ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｐｒｕｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｉｔｃｈｉｎｇ”，Ｖｏｌ．２７９，Ｎｏ．１，（ＪＰＥＴ）２７９，１３７−１４２’１９９６に記載される方法に従って、掻痒の軽減におけるそれらの有効性について試験した。結果を図１０及び１１に報告する。両方の実験の結果は、図３及び３（ａ）の化合物の使用によって、有意により少ない数の掻痒引っ掻きの発症を示し、これにより、本発明の化合物がアレルギー性結膜炎の治療において有用であることを示す。
【０１８２】
実施例３及び３（ａ）の化合物を、Ｓｔｒａｉｎ  ＴＡ９８及びＴＡ１００を使用するＡｍｅｓ  Ｔｅｓｔによって、変異原性について試験した。結果は、両方の化合物について陰性であった。
【０１８３】
最後に、本発明の化合物で治療され得る該病態は、疼痛及び炎症、ならびに手術後の瘢痕及びケロイド形成に関し得る。
【０１８４】
本発明の組成物で治療され得る様々な疾患及び病態の点から見て、以下の式：
0006403688.tif 000106
を有し、式中、Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、式中、Ｒ7が、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、該アルキル及びアリールが、フルオロと置換され得、
Ｒ2は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、Ｒ2及びＲ3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Ｘは、（ＣＨ2）nであり、式中、ｎが０であるかまたは１〜３の整数であるが、但し、ｎが０であるかまたは１であるとき、Ｒ1はＯＲ7またはＮＲ2ではないことを条件とし、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Ｚは、（ＣＨ2）mであり、式中、ｍは０であるかまたは１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及び（ＣＨ2）pからなる群から選択され、式中、ｐが０であるかまたは１〜３の整数であり、
Ｗは、アルキル、及びアリールからなる群から選択される、化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含む、薬学製品であって、該製品は、ブドウ膜炎、アレルギー病態、喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性的閉塞性肺疾患及び他の形態の肺炎症、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固の治療を必要とする疾患または病態、骨形成及び再吸収の制御を必要とする疾患、受精能障害、異常高熱症、壊疽、緑内障、低体温症、免疫及び自己免疫疾患、炎症性病態、転移性腫瘍成長、片頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧症、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶、呼吸病態、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒サイクル障害、スポーツ損傷、筋肉痛及び疼痛からなる群から選択される、疾患または病態の治療または予防のために、ならびに疼痛、炎症及び瘢痕／ケロイド形成を最小化するための外科的補助のためにパッケージ化及びラベル付けされる、薬学的製品が提供される。
【０１８５】
当業者は、投与のために、本明細書で開示される化合物は、それ自体当該技術分野において周知である、薬学的に許容可能な賦形剤と共に混合され得ることを容易に理解するであろう。特に、全身的に投与される薬物は、粉末、丸剤、錠剤、または同様物として、あるいは経口または非経口投与あるいは吸入に適する溶液、乳剤、懸濁液、噴霧剤、シロップ、またはエリキシル剤として製剤化され得る。
【０１８６】
固体用量形態について、無毒性固体担体は、薬学的等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカン、セルロース、グルコース、ショ糖、及び炭素マグネシウムを含むが、これに限定されない。固体用量形態は、コーティングされなくてもよく、またはそれらは、胃腸管内での分解及び吸収を遅延させ、これにより、より長期間にわたって持続した作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、用いられ得る。それらはまた、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号、及び同第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコーティングされて、放出を制御するための浸透圧性治療用錠剤を形成し得る。液体の薬学的に投与可能な用量形態は、例えば、本発明の化合物のうちの１つ以上の溶液または懸濁液、ならびに、例えば、水、食塩水、水性ブドウ糖、グリセロール、エタノール、及び同様物などの任意の薬学的副官を担体内に含み得、これにより溶液または懸濁液を形成する。所望の場合、投与される薬学的組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、及び同様物などの少量の無毒性補助物質を含有し得る。そのような補助薬剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンなどである。そのような用量形態を調製する実際の方法は、既知であるか、または当業者にとって明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８０を参照されたい。いかなる事象においても、投与される製剤の組成物は、この有用な化合物のうちの１つ以上の量を、所望の治療的効果を提供するために有効な量で含有する。
【０１８７】
非経口投与は、一般的に、皮下、筋肉内、または静脈内いずれかでの注入を特徴とする。注入可能な製剤は、液体溶液または懸濁液、注入前の液体での溶液または懸濁液に適した固体形態のいずれかとして、または乳剤として、従来の形態で調製され得る。適した賦形剤は、例えば、水、食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノール、及び同様物である。更に、所望の場合、投与される注入可能な薬学的組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、及び同様物などの少量の無毒性補助物質を含有し得る。
【０１８８】
本発明のこの有用な化合物または化合物（複数）の、投与される量は、もちろん、所望の治療的効果または効果（複数）、治療される特定の哺乳類、哺乳類の病態の重症度及び性質、投与の方法、用いられる特定の化合物または化合物（複数）の効力及び薬力学、ならびに処方する医師の判断に依存する。この有用な化合物または化合物（複数）の治療的に有効な用量は、好ましくは約０．５ｎｇ／ｋｇ／日または約１ｎｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲内である。
【０１８９】
点眼の用途において、溶液はしばしば、生理食塩水溶液を主要な溶媒として使用して調製される。点眼溶液は、好ましくは、適切な緩衝液系で快適なｐＨに維持される。製剤はまた、従来の薬学的に許容可能な保存剤、安定剤、及び界面活性剤を含有し得る。
【０１９０】
本発明の薬学的組成物において使用され得る保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀を含むが、これに限定されない。有用な界面活性剤は、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０である。同様に、様々な有用な溶媒が、本発明の点眼調製物に使用され得る。これらの溶媒は、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロクサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及び精製水を含むが、これに限定されない。
【０１９１】
必要または都合に応じて、等張調整剤が添加され得る。それらは、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、またはあらゆる他の適した眼科的に許容可能な等張調整剤を含むが、これに限定されない。
【０１９２】
結果として生じる調製物が眼科的に許容可能である限り、様々な緩衝液及びｐＨを調整する手段が使用され得る。したがって、緩衝液は、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、及びホウ酸緩衝液を含む。必要に応じて、これらの製剤のｐＨを調整するために、酸または塩基が使用され得る。
【０１９３】
同様に、本発明における使用のために眼科的に許容可能な抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール、及びブチルヒドロキシトルエンを含むが、これに限定されない。
【０１９４】
点眼調製物に含まれ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。他のキレート剤もまた、適所でまたはそれと併用して使用され得るものの、有用なキレート剤はエデント酸二ナトリウムである。
【０１９５】
局所的使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液、または懸濁液などが用いられる。局所的製剤は、一般的に、薬学的担体、共溶媒、乳化剤、透過促進剤、保存剤系、及び軟化薬からなり得る。
【０１９６】
本発明の化合物の実際の用量は、特定の化合物、及び治療される病態に依存し、適切な用量の選択は、ゆうに当業者の知識の範囲内である。
【０１９７】
本発明は、本発明の特定の態様の図示としてのみ意図された、例示された実施形態によって、その範囲を限定されることが意図されない。出願された当初の特許請求の範囲を含む本明細書の慎重な閲読によって、本明細書に記載されるものに加えて、本発明の様々な修正が当業者にとって明らかになるであろう。全てのそのような修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
本発明は以下の実施態様を含む。
（１）
以下の式、
0006403688.tif 000107
を有し、式中、Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、式中、Ｒ7が、Ｈ、アルキル、及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル及びアリールが、フルオロと置換され得、
Ｒ2は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択され、Ｒ2及びＲ3は、個別にまたは共に、シクロアルキル環を形成し得、
Ｘは（ＣＨ2）nであり、式中、ｎが０であるかまたは１〜３の整数であるが、但し、ｎが０であるかまたは１であるとき、Ｒ1はＯＲ7またはＮＲ2ではないことを条件とし、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、及びフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、及びアリールオキシからなる群から選択され、
Ｚは、（ＣＨ2）mであり、式中、ｍが０であるかまたは１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及び（ＣＨ2）pからなる群から選択され、式中、ｐが０であるかまたは１〜３の整数であり、
Ｗは、アルキル及びアリールからなる群から選択される、化合物。
（２）
Ｒ1が、ＯＨ及びＮＨＳＯ2ＣＦ3からなる群から選択される、（１）に記載の前記化合物。
（３）
Ｒ2及びＲ3がＨである、（２）に記載の前記化合物。
（４）
Ｒ4がアルキルである、（３）に記載の前記化合物。
（５）
Ｒ4がメチルである、（４）に記載の前記化合物。
（６）
Ｒ5が、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ置換、ハロゲン置換、ニトロ置換、アミノ置換、及びシアノ置換アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシからなる群から選択され、Ｒ6がＨである、（２）に記載の前記化合物。
（７）
Ｒ5が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ならびにフッ化アルキル及びアルコキシからなる群から選択される、（６）に記載の前記化合物。
（８）
Ｒ5が、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、（７）に記載の前記化合物。
（９）
Ｚが（ＣＨ2）である、（２）に記載の前記化合物。
（１０）
ＹがＯである、（２）に記載の前記化合物。
（１１）
Ｗが、アルキル、ベンジルイル、及びハロゲン置換ベンジルからなる群から選択される、（２）に記載の前記化合物。
（１２）
Ｗが、４〜７個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される、（１１）に記載の前記化合物。
（１３）
Ｗがシクロペンチルである、（１２）に記載の前記化合物。
（１４）
前記化合物が、Ｎ−（３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド、
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−［１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸、
及び
３−［１−（２−シクロペンチルメトキシ−５−トリフルオロメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸からなる群から選択される、（１１）に記載の前記化合物。
（１５）
前記化合物が、
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からなる群から選択される、（１１）に記載の前記化合物。
（１６）
ヒト患者における炎症の治療方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、
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からなる群から選択される化合物を投与することを含む、方法。
（１７）
前記方法が、炎症を低減するために（ＴＮＦα）及びインターロイキン−１の産生を減弱するのに有用である、（１６）に記載の前記方法。
（１８）
前記化合物が、炎症を治療するのに有用である、（１５）に記載の前記化合物。
（１９）
前記化合物が、炎症を治療するのに有用である、（１）に記載の前記化合物。
（２０）
前記化合物が、自己免疫障害を治療するのに有用である、（１５）に記載の前記化合物。
【図１】
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【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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