(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１部分および第２部分を含み、前記第１部分が、層の重量に基づいて４０ｗｔ％超の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層を含み、前記第２部分が第２部分の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの８５％超を６０分未満内に放出する、医薬製剤。
【請求項２】
前記第１部分が、層の重量に基づいて４５ｗｔ％超、５０ｗｔ％超、６０ｗｔ％超、７０ｗｔ％超、８０ｗｔ％超、または９０ｗｔ％超の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記第１部分が、層の重量に基づいて５０〜８０ｗｔ％の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層を含む、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記第１部分が、層の重量に基づいて５５〜７０ｗｔ％の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層を含む、請求項１または３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記第１部分が、層の重量に基づいて６０〜７０ｗｔ％の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層を含む、請求項１または４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記第２部分が、前記第２部分の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの８０％超または９０％超を３０分未満内に放出する、請求項１または５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記第１部分中と前記第２部分中での４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの重量比率が、２：５〜２０：１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記第１部分および／または前記第２部分が、ミニ錠剤、ペレット、ミクロ粒子、マイクロカプセル、顆粒、ビーズ、錠剤；コーティングされたミニ錠剤、ペレット、ミクロ粒子、マイクロカプセル、顆粒、ビーズ、錠剤の１つのコーティング層；または二層または多層錠剤の１つの層の形態で存在する、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記第１部分がコーティングの形態で存在し、前記第２部分がコーティングの形態で存在する、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記第１部分および前記第２部分が、コーティングされたビーズまたはペレットの１つのコーティングの形態で存在する、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記第１部分がペレットまたはマイクロカプセルの形態で存在し、前記第２部分がミニ錠剤または錠剤の形態で存在する、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記第２部分が、層の重量に基づいて４０ｗｔ％未満の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、好ましくは２０ｗｔ％未満の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
界面活性剤をさらに含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記界面活性剤が、コーティング中に存在し、前記界面活性剤を含む前記コーティングが、層の重量に基づいて４０ｗｔ％超の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層によって少なくとも封入されている、請求項１３に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む２種の新規な医薬製剤に関する。本発明は、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの２種の製剤の新規な調製方法に関する。本明細書中で開示される医薬製剤は、特に、腫瘍性疾患の治療または臓器拒絶の予防のための薬剤としてとりわけ有用である。
【背景技術】
【０００２】
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、例えば国際公開第９４／０９０１０号の実施例８に記載されている経口で有効なラパマイシン誘導体である。４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、まず２００３年に免疫抑制薬として承認され、現に８０を超える国々の患者が、例えば、臓器拒絶の予防のためにＣｅｒｔｉｃａｎ（Ｃ）／Ｚｏｒｔｒｅｓｓ（Ｃ）の名称で、腫瘍性疾患の治療のためにＡｆｉｎｉｔｏｒ（Ｃ）／Ｖｏｔｕｂｉａ（Ｃ）の名称で入手可能である。それらは、すべて、即放性製剤の形態で存在する。
【０００３】
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス、ＲＡＤ００１）製剤およびこのような製剤の調製方法は、例えば、国際公開第９７／０３６５４号中に、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンなどのラパマイシン類についての、固形分散物の形態で存在する経口医薬組成物に関して開示されている。国際公開第０３／０２８７０５号には、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンなどのラパマイシン類についての、崩壊を促進するためにコロイド状二酸化ケイ素を含む経口医薬組成物が開示されている。国際公開第０５／０３４９１６号には、とりわけ、多粒子の形態で存在するミコフェノール酸（その塩またはプロドラッグを含む）およびＲＡＤ００１を含み、その有効成分粒子の組合せ剤が好ましくは腸溶性コーティングを施されている、固定用量の組合せ剤についての医薬組成物が記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本開示の目的は、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む、改善された医薬製剤を提供することとした。とりわけ、改善された製剤安定性および経口での制御された生物学的利用能により、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを臨床的に安全な経口固形剤形の状態で提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様において、本発明は、第１部分および第２部分を含み、該第１部分が、４０ｗｔ％超の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層を含み、第２部分が、第２部分中の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの８５％超を６０分未満内に放出する、医薬製剤を提供する。
【０００６】
別の態様において、本発明は、第１層中に４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、第２層中に界面活性剤を含み、該第２層が、第１層の下に存在するか、第１層によって封入されている、医薬製剤を提供する。
【０００７】
第３態様において、本発明は、本開示の製剤を調製する方法を提供する。
【０００８】
さらに別の態様において、本発明は、薬剤として使用するための、２つの前記態様による医薬製剤を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の説明、その利点、および好ましい実施形態
以下の項目で要約される本発明の態様、有利な特徴、および好ましい実施形態は、それぞれ単独でまたは組み合わせて、さらに、本発明の目的を解決することに貢献する：
１．第１部分および第２部分を含み、該第１部分が４０ｗｔ％超の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層を含み、第２部分が、第２部分の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの８５ｗｔ％超を６０分未満内に放出する、医薬製剤。
２．第１部分が、４５ｗｔ％超、５０ｗｔ％超、６０ｗｔ％超、７０ｗｔ％超、８０ｗｔ％超、または９０ｗｔ％超、好ましくは６０ｗｔ％超の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層を含む、項目１に記載の医薬製剤。
３．第１部分が、５０〜８０ｗｔ％の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層を含む、項目１または２に記載の医薬製剤。
４．第１部分が、５５〜７０ｗｔ％の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層を含む、項目１または３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
５．第１部分が、６０〜７０ｗｔ％の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層を含む、項目１または４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
６．第２部分が、第２部分の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの８０％超または９０％超を３０分未満内に、好ましくは第２部分の実質的にすべての４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを３０分未満内に放出する、項目１または５に記載の医薬製剤。
７．第１および第２部分中の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの重量比率が、２：５〜２０：１、好ましくは５：１〜２０：１、とりわけ８：１〜１２：１、特に１０：１である、項目１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
８．第１部分および／または第２部分が、ミニ錠剤、ペレット、ミクロ粒子、マイクロカプセル、顆粒、ビーズ、錠剤；コーティングされたミニ錠剤、ペレット、ミクロ粒子、マイクロカプセル、顆粒、ビーズ、錠剤のコーティング層、または二層もしくは多層錠剤の１つの層の形態で存在する、項目１から７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
９．第１部分がコーティングの形態で存在し、第２部分がコーティングの形態で存在する、項目１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
１０．第１および第２部分が、コーティングされたビーズまたはペレットのコーティングの形態で存在する、項目９に記載の医薬製剤。
１１．第１部分が、ペレットまたはマイクロカプセルの形態で存在し、第２部分が、ミニ錠剤または錠剤の形態で存在する、項目８に記載の医薬製剤。
１２．第２部分が、４０ｗｔ％未満の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、好ましくは２０ｗｔ％未満の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層を含む、項目１から１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
１３．界面活性剤をさらに含む、項目１から１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
１４．界面活性剤がコーティング中に存在し、界面活性剤を含む該コーティングが、４０ｗｔ％超の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層によって少なくとも封入されている、項目１３に記載の医薬製剤。
１５．第１層中に４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、第２層中に界面活性剤を含み、該第２層が第１層の下に存在する、医薬製剤。
１６．第１層中に４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、第２層中に界面活性剤を含み、該第１および第２層がコーティングである、項目１５に記載の医薬製剤。
１７．第１層中に４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、第２層中に界面活性剤を含み、界面活性剤を含む該第２層が少なくとも第１層によって封入されている、項目１５または１６に記載の医薬製剤。
１８．第１層中に４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、第２層中に界面活性剤を含み、該第１層中の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンが固形分散物の形態で存在し、かつ該固形分散物が１８〜５０ｗｔ％の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む、項目１５から１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
１９．さらなるコーティングを含む、項目１から１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
２０．コーティングが、徐放性コーティングまたは保護コーティングである、項目１９に記載の医薬製剤。
２１．徐放性コーティングが、ｐＨに依存しない水溶性を有するポリマーを含む、項目２０に記載の医薬製剤。
２２．ポリマーが、セルロースエーテル、ポリメタクリレート、ポリ酢酸ビニル、またはこれらの組合せである、項目２１に記載の医薬製剤。
２３．ポリマーがエチルセルロースである、項目２１または２２に記載の医薬製剤。
２４．コーティングが、水溶性ポリマーをさらに含む、項目１０から２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
２５．保護コーティングが、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層を取り囲んでいるか、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層を隣接層から隔離している、項目２０に記載の医薬製剤。
２６．第１層中に４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、第２層中に界面活性剤を含む医薬製剤であって、該医薬製剤がペレットの形態で存在する、項目１５から２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
２７．第１層中に４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、第２層中に界面活性剤を含み、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの装填量が、１．４〜１５ｗｔ％、好ましくは５〜１１ｗｔ％、とりわけ７〜９ｗｔ％である、項目２６に記載の医薬製剤。
２８．保護コーティングが、タルクおよび／またはヒプロメロース、好ましくはヒプロメロースを含む、項目２０または２７に記載の医薬製剤。
２９．界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーもしくはブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、アルキル硫酸もしくはスルホン酸ナトリウム、アルキルアリールスルホン酸ナトリウム、水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、アルキレンポリエーテルもしくはエステル、ポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステル、ステロール、エステル交換されたおよびポリオキシエチル化されたカプリル−カプリン酸グリセリド、糖脂肪酸エステル、ＰＥＧステロールエーテル、リン脂質、脂肪酸の塩、脂肪酸スルフェートもしくはスルホネート、脂肪酸の塩、脂肪酸スルフェートもしくはスルホネート、中鎖もしくは長鎖アルキルアンモニウム塩、胆汁酸もしくはその塩、グリコール酸もしくはその塩、飽和Ｃ１０〜Ｃ２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノエステル、あるいはこれらの組合せである、項目１３から２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３０．界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーもしくはブロックコポリマー、または水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステルである、項目１３から２９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３１．界面活性剤が、水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル、好ましくはビタミンＥポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルである、項目１３から３０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３２．界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、好ましくはポロキサマー１８８である、項目１３から３０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３３．界面活性剤が、アルキル硫酸ナトリウム、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである、項目１３から３０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３４．界面活性剤対４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの重量比率が、重量で１０：１〜１：２００、好ましくは１：１〜１：１００、より好ましくは１：２〜１．８、とりわけ１：４〜１：６である、項目１３から３３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３５．クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、またはデンプングリコール酸ナトリウムをさらに含む、項目１から３４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３６．クロスポビドンを含む、項目１から３５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３７．界面活性剤が、ビタミンＥポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル、ポロキサマー１８８、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの組合せである、項目１３から３６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３８．界面活性剤を４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンから隔離する層を含む、項目１３から３７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
３９．乾燥剤をさらに含む、項目１から３８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
４０．１００μｍ〜１ｍｍ、好ましくは１５０〜５００μｍ、より好ましくは２５０〜３５５μｍの直径を有するスターター芯（starter core）を含むペレットの形態で存在する、項目１から３９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
４１．項目１から４０のいずれか一項で規定された通りの少なくとも１種の医薬製剤を含む包装容器であって、前記少なくとも１種の医薬製剤が、蒸気および水分の浸透に対抗して密封された包装容器中に梱包されている、包装容器。
４２．項目１から４０のいずれか一項で規定された通りの少なくとも１種の医薬製剤を含む包装容器であって、該医薬製剤が、光に対抗してさらに保護されている、項目４１に記載の包装容器。
４３．ブリスターパックである、項目４１または４２に記載の包装容器。
４４．主としてまたは完全にＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）で作製される瓶である、項目４１または４２に記載の包装容器。
４５．製剤が、ホイル／ホイル型ブリスター、好ましくはアルミニウム／アルミニウム型ブリスターを形成することによって；あるいはブリスター基材部分、アルミニウムまたはアルミニウム／プラスチック型複合材料からなるカバーフィルム、およびアルミニウム／プラスチック型積層材料から形成され、ブリスター基材部分の背部に対抗して密封されている下部密閉トレーを含むパックを形成することによって、蒸気浸透に対抗して密封されている、項目４１から４３のいずれか一項に記載の包装容器。
４６．米国薬局方６７１の最高部類の要件に合致する、項目４１から４５のいずれか一項に記載の包装容器。
４７．４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンが、薬学的に許容される添加剤と混合され、医薬製剤に製剤化される、項目１から４０のいずれか一項に記載の医薬製剤の調製方法。
４８．項目１から１３または１５から４０のいずれか一項に記載の医薬製剤の調製方法であって、第１部分のための４０ｗｔ％超の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む少なくとも１つの層が、薬学的に許容される添加剤と４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンとを混合することによって提供され、第２部分が、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンと薬学的に許容される添加剤とを混合することによって調製される、方法。
４９．項目１から１３または１５から４０のいずれか一項に記載の医薬製剤の調製方法であって、第１部分の４０ｗｔ％超の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層が、芯上にコーティングの形態で堆積され、第２部分が、第１コーティング上に、４０ｗｔ％未満の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む第２コーティングとして、任意選択でさらなる下層または上塗りコーティングと共に堆積される、方法。
５０．項目１５から４０のいずれか一項に記載の医薬製剤の調製方法であって、界面活性剤を含む第２層が提供され、該第２層上に、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む第１層が、任意選択で該第１および第２層を隔離する層と共に堆積される、方法。
５１．ペレットを調製するために、１００μｍ〜１ｍｍ、好ましくは１５０〜５００μｍ、より好ましくは２５０〜３５５μｍの直径を有するスターター芯上にコーティングが堆積される、項目４７から５０のいずれか一項に記載の医薬製剤の調製方法。
５２．薬剤として使用するための、項目１から４０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
５３．腫瘍性疾患の治療、または臓器拒絶の予防で使用するための、項目５２に記載の医薬製剤。
５４．Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌを含まない、項目１から４０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
５５．第１層中に４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、第２層中に界面活性剤を含み、該第２層が第１層の上に存在し、かつ界面活性剤がポロキサマー１８８でもＴＰＧＳでもない、医薬製剤。
５６．第１層中に４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、第２層中に界面活性剤を含み、該第１および第２層がコーティングであり、かつ第２層が第１層を封入している、項目５５に記載の医薬製剤。
５７．４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含み、それぞれ単独または組合せで項目１５から４０のいずれか一項によりさらに規定される、項目５５に記載の医薬製剤。
５８．製剤が、その部分の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの少なくとも８５ｗｔ％を６０分未満内、好ましくは３０分未満内に放出する部分をさらに含む、項目１５から４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【００１０】
ラパマイシンと同様、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、水溶性が低く、且つ化学安定性の低いマクロライドである。Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンと多くの従来の医薬添加剤との混合物は不安定性をもたらすことがあり、このような組成物に付随する不都合としては、予測できない溶出速度または不規則な生物学的利用能が挙げられる。４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、また、水分に対して不安定であり、かつ光および酸化ストレスに敏感である。
【００１１】
したがって、製剤の加工中および貯蔵寿命期間中に原薬を安定化するには、特殊な測定が必要とされる。該化合物の化学的不安定性および低水溶性のため、該化合物をガレヌス（galenic）組成物に製剤化することは困難である。したがって、その医薬としての有用性は制限される。さらに、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、極めて低くかつ変動する生物学的利用能を有する。ヒトに経口で投与した場合、固形の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、血流中に十分な量で吸収されない可能性がある。変動性が低く一貫した信頼性のある薬物吸収を確実にするためには、溶解性を増強する基本方針を適用すべきであり、かつ、薬物の有効性を最適化するため、および患者内および／または患者間での吸収の変動を低減するために、消化管中でのＯ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの分解を最小化する必要がある。
【００１２】
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、０．１から１０ｍｇの即放性錠剤として、経口投与用の固形剤形の状態で入手できる。しかし、今日でも、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、製剤の安定性および経口での十分な生物学的利用能の双方の要件を同時に満たす経口固形剤形として製剤化することは困難である。
【００１３】
驚くべきことに、本発明者らは、第１部分および第２部分を含み、該第１部分が高い投薬装填量、すなわち４０ｗｔ％超の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層を含み、第２部分が、即放特性を呈示する、すなわち第２部分の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの８５％超を６０分未満内に放出する医薬製剤を提供することによって、最終剤形または有効成分自体のどちらの安定性も損なうことなしに、経口剤形に関するエベロリムスの生物学的利用能を増加させ得ることを見出した。高い薬物装填量は、それ自体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出を減速し、持続放出性プロフィールでの第１部分の薬物放出をもたらす。別法として、第１層中に４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、第１層の下の第２層中に界面活性剤を含む医薬製剤を提供することによって、その効果を達成することができる。双方の製剤とも、より高い比率の有効成分が身体によって摂取されることを可能にする。さらに、特別に設計された製剤は、有効成分４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）の劣化を引き起こすさらなる添加剤に対する必要性を低減するか、あるいはそれらの添加剤を有効成分から隔離して保持する。さらに、双方の代替策は、薬物放出の迅速な開始を提供する。
【００１４】
持続放出は、有効成分を含有する層中への高い薬物装填量で達成できることが見出された。この場合、別個の徐放性コーティングを必要としない。
【００１５】
高い薬物装填量とは、本明細書中で使用する場合、層が、４５ｗｔ％超、５０ｗｔ％超、６０ｗｔ％超、７０ｗｔ％超、８０ｗｔ％超、または９０ｗｔ％超の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含むことを意味する。好ましい実施形態において、層は、８０ｗｔ％超の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む。好ましくは非晶性形態の貧溶性エベロリムスの高い薬物装填量は、遅放性プロフィールにつながる。したがって、製剤は、別のコーティング中に、例えば、賦形剤、結合剤またはｐＨ調整剤および可塑剤などの別種の医薬添加剤を、より少なく含有することができる。エベロリムスは、その化学的不安定性のため、一般には、任意の添加剤に対して程々の適合性を示すにすぎないので、このことは、とりわけ好都合である。薬物の放出は、エベロリムス層中の親水性添加剤の量を低減することによって減速され得る。しかし、発見された通り、薬物の生物学的利用能をさらに増加させるため、遅放性プロフィールを即放性部分でさらに好都合に補充ことができる。したがって、生物学的利用能をさらにより高く押し上げるために、高い薬物装填量の層を構成する部分を、やはり４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含有するが、薬物を即放性プロフィールで放出する製剤部分で補充する。この方式で、製剤は、薬物放出の比較的速い開始を示し、かつ長時間にわたって放出を持続することができる。第１部分と第２部分中での、すなわち、高い薬物装填量の層と即放性部分中での４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの重量比率は、２：５〜２０：１、好ましくは５：１〜２０：１である。重量比率は、また、８：１〜１２：１、または特に１０：１でよい。この比率により、その不安定性により初期バーストで薬物を失うことのないようにし、十分に均衡した放出プロフィールを持続するのに十分な薬物が提供される。第１部分および第２部分を有し、高い薬物装填量を含む該第１部分を急速放出性の第２部分と組み合わせた医薬製剤は、安定性と好都合な生物学的利用能との間の予想外の均衡を提供することが見出された。
【００１６】
用語「即放性」は、本明細書中で使用する場合、「産業界向けガイダンス：即放性固形経口剤形の溶出試験（Guidance for Industry:Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms）」（ＦＤＡ  ＣＤＥＲ、１９９７）の定義に従って、有効原薬の８５％を６０分未満内で放出する医薬製剤を指す。具体的には、用語「即放性」は、３０分の時間内での製剤からのエベロリムスの８０％または９０％超の放出を意味する。例えば、放出は、ドデシル硫酸ナトリウムを０．２ｗｔ％含有する３７℃の９００ｍＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）で溶出容器を満たし、米国薬局方による７５ｒｐｍのパドル法を使用し、それぞれ米国薬局方試験モノグラフ７１１および欧州薬局方試験モノグラフ２．９．３に従って溶出を行う溶出アッセイで測定することができる。別法として、放出は、３７℃の９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ４．５）またはドデシル硫酸ナトリウムを０．０６ｗｔ％含有する３７℃の９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で溶出容器を満たし、双方の場合とも、７５ｒｐｍのパドル法を使用し、それぞれ米国薬局方＜７１１＞および欧州薬局方２．９．３に従う溶出アッセイで測定することができる。放出は、例えば、ＵＶ分光計またはＨＰＬＣを用いて検出することができる。用語「徐放性（extended release）」は、用語「持続放出性（sustained release）」または「延長放出性（prolonged release）」と互換的に使用することができる。用語「徐放性」は、欧州薬局方（第７版）の錠剤およびカプセル剤に関するモノグラフ、および米国薬局方の医薬剤形に関する総則＜１１５１＞中の定義に従って、有効原薬を経口投与の直後に放出しないが、長い時間にわたって放出する医薬製剤を指す。放出は、また、前記の溶出アッセイによって測定することができる。
【００１７】
具体的実施形態において、本開示による徐放性は、典型的には、インビトロ放出アッセイでの次の放出仕様による４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出を意味する：
０．５時間：４５％未満、または４０％未満、好ましくは３０％未満
１時間：２０〜８０％、好ましくは３０〜６０％
２時間：５０％超、または７０％超、好ましくは７５％超
３時間：６０％超、または６５％超、好ましくは８５％超、とりわけ９０％超。
【００１８】
放出を、前記のような、３７℃の９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ４．５）を用いる溶出アッセイで測定する一実施形態において、本開示による医薬製剤は、次の放出仕様による溶出を呈示することができる：
とりわけ、製剤が、本明細書中で定義されるような徐放性コーティングを含むなら、
０．５時間：１０％未満、好ましくは６％未満
１時間：１２％未満、好ましくは８％未満
２時間：１４％未満、好ましくは１２％未満
３時間：１６％未満、好ましくは１４％未満、あるいは
とりわけ、製剤が、保護コーティングのみを含み、徐放性コーティングを含まないなら、
０．５時間：２０％未満、好ましくは１５％未満
１時間：３０％未満、好ましくは２０％未満
２時間：４０％未満、好ましくは３０％未満
３時間：５０％未満、好ましくは４０％未満。
【００１９】
放出を、前記のように、０．０６ｗｔ％のドデシル硫酸ナトリウムを含有する３７℃の９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を用いる溶出アッセイで測定する別の実施形態において、本開示による医薬製剤は、次の放出仕様による溶出を呈示することができる：
とりわけ、製剤が、本明細書中で定義されるような徐放性コーティングを含むなら、
０．５時間：４０％未満、または３０％未満、好ましくは２０％未満
１時間：１０％超、または１５％超、好ましくは２０％超、２０〜６０％、より好ましくは２０〜４０％
２時間：３０〜８０％、好ましくは４０〜８０％
３時間：６０％超、好ましくは７０％超、あるいは、
とりわけ、製剤が、保護コーティングのみを含み、徐放性コーティングを含まないなら、
０．５時間：５０％超、または６０％超、好ましくは６５％超
１時間：８０％超、または９０％超、好ましくは９５％超。
【００２０】
第１層中に４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、第２層中に界面活性剤を含み、該第２層が第１層の下に存在し、本開示によるさらなる徐放性コーティングを有する、製剤または医薬製剤の高い薬物装填量の部分は、前記インビトロ放出アッセイにおいて、典型的には、４５、６０、７５、９０、１０５分または１２０分以降４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの５０％を放出する。
【００２１】
層中への薬物装填量が高い製剤は、また、界面活性剤を含有することができる。界面活性剤は、任意の層に、好ましくは、有効成分を含む層とは異なる層に添加することができる。しかし、場合に応じて、例えば、ビタミンＥポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ＴＰＧＳ）のような特別に選択された界面活性剤は、有効成分を保護することができる。したがって、有効成分を含有する層中に界面活性剤を含む実施形態も、本明細書に包含される。層はコーティングの形態で存在することできる。界面活性剤を含む層は、有効成分を含有する層の下に存在することができる。層がコーティングの形態を取る場合には、界面活性剤を含むコーティングを、エベロリムスを含むコーティングで少なくとも封入することができる。さらに、例えば、徐放性コーティングまたは保護コーティングなどのさらなるコーティングを、その上に塗布することができる。
【００２２】
薬物の不十分な生物学的利用能および敏感な化学的性質を扱うための代わりの解決策として、本発明者らは、第１層中に４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、第２層中に界面活性剤を含み、該第２層が第１層の下に存在する医薬製剤を提供する。製剤からの有効成分の放出速度は、界面活性剤の存在下で、例えば、界面活性剤を含む層中への水の取り込み速度に影響を及ぼすことによって、したがって製剤の崩壊または有効成分の可溶化をもたらすことによって調節される。界面活性剤は、さらに、有効物質を移動性にし、かつ安定化することができる。さらに、有効成分層と異なる層中の界面活性剤は、エベロリムスの溶出を促進し、製剤の好都合な放出特性を可能にする。同時に、それは、エベロリムスの安定性に対する界面活性剤の効果を最小化する。界面活性剤層と有効成分を含む層との間に間欠層を塗布することによって、後者をさらに保護することができる。一実施形態において、第１層および第２層は、コーティングの形態で存在する。界面活性剤は、エベロリムスを含むコーティングの下に配置することができる。このような場合、界面活性剤を含むコーティングを、エベロリムスを含むコーティングによって少なくとも封入することができる。界面活性剤を含むコーティングの上にさらなるコーティングを堆積することができる。例えば、本明細書中で定義するような保護層または持続放出性層は、医薬製剤のさらなる層を提供することができる。
【００２３】
第１層と第２層との間に、それらを隔離し、かつ界面活性剤層中の界面活性剤またはその他の添加剤からエベロリムスを保護するさらなる層が存在できる。この隔離は、界面活性剤と有効成分との密接な接触を防止する。界面活性剤または湿潤化剤を含有する層は、さらに、マトリックス形成剤、典型的にはマトリックス形成ポリマーを含むことができ、かつ賦形剤（例えば、乳糖、マンニトール、マルトデキストリン、アルファ化デンプン、リン酸カルシウムまたは微結晶セルロース）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスポビドン）、酸化防止剤（例えば、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルオール、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール）、滑沢剤および流動促進剤などの加工促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウム）などのさらなる添加剤を含有することができる。急速に溶解または崩壊する担体マトリックスのために使用される適切なマトリックス形成ポリマーは、当技術分野で公知であり、例えば、セルロースまたはデンプン、例えば微結晶セルロース（「ＭＣＣ」）、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１（ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ）、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコールもしくはポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」、カラゲナン（Ｇｅｌｃａｒｉｎ  ＧＰ８１２など）、またはこれらの組合せが挙げられる。同一の添加剤を、前記実施形態の高い薬物装填量の層を調製するのにも使用することができる。
【００２４】
用語「界面活性剤」は、「湿潤化剤」または「洗浄剤（detergent）」と互換的に使用することができ、本明細書中で使用する場合、非イオン性、イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤、とりわけ、非イオン性、イオン性、アニオン性、または両性界面活性剤を意味する。適切な界面活性剤／湿潤化剤の例には、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃまたはポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８））の商標で公知のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー、Ｔｗｅｅｎの商品名で公知の部類のポリオキシエチレン、ソルビタン脂肪酸エステル（モノおよびトリラウリル、パルミトイル、ステアリルおよびオレイルエステルを含む）、Ｍｙｒｊの商品名で公知の部類のポリオキシエチレン脂肪酸エステル（ポリエチレンステアリン酸エステルを含む）、Ｂｒｉｊの商標で公知のポリオキシエチレンアルキルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）のようなアルキル硫酸ナトリウムおよびアルキルスルホン酸ナトリウム、およびアルキルアリールスルホン酸ナトリウム、水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＴＰＧＳ）、ポリグリセロール脂肪酸エステル、アルキレンポリオールエーテルもしくはエステル、ポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステル、ステロールおよびその誘導体、エステル交換されポリオキシエチル化されたカプリル−カプリン酸グリセリド、糖脂肪酸エステル、ＰＥＧステロールエーテル、リン脂質、脂肪酸の塩、脂肪酸スルフェートおよびスルホネート、脂肪酸の塩、脂肪酸スルフェートおよびスルホネート、中鎖もしくは長鎖アルキル（例えばＣ６〜Ｃ１８）アンモニウム塩、胆汁酸もしくはその塩（例えば、コール酸）、グリコール酸もしくはその塩（例えばコール酸ナトリウム）、および飽和Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪酸のポリオキシエチレンモノエステルが含まれる。
【００２５】
好ましい実施形態において、界面活性剤は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコモノマーもしくはブロックコポリマー、または水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル、より好ましくは水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステルであり、とりわけ、ビタミンＥポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ＴＰＧＳ）が好ましい。とりわけ、ＴＰＧＳは、水の存在下でさえ、エベロリムスを保護する驚くべき能力を示す。したがって、エベロリムスの安定化のためにとりわけ有益である。
【００２６】
別の実施形態において、本発明の医薬製剤中の界面活性剤は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、好ましくはポロキサマー１８８である。
【００２７】
さらに別の実施形態において、本開示による医薬製剤は、界面活性剤であるアルキル硫酸ナトリウム、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００２８】
界面活性剤または湿潤化剤は、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンに対して重量で１０：１〜１：２００の比率で、製剤中に存在する。より好ましい実施形態において、界面活性剤対４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの比率は、重量で１：１〜１：１００である。別の実施形態において、界面活性剤対４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの比率は、重量で１：２〜１：８、とりわけ１:４〜１：６でよい。
【００２９】
特定の実施形態において、第１層中に４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、第２層中に界面活性剤を含み、該第２層が第１層の上に存在する医薬製剤が提供される。この場合、界面活性剤は、ポロキサマー１８８でもＴＰＧＳでもない。第２層中の界面活性剤または湿潤化剤は、製剤を覆うコーティングから有効成分を含有する層を隔離する保護層を形成することができる。製剤を覆うコーティングは、徐放性コーティングでよい。
【００３０】
本開示の医薬製剤は、製品安定性の要件を満足し、かつ現行の入手可能な即放性錠剤に優る好都合な薬物動態特性、例えば、低減された平均血漿中ピーク濃度、薬物吸収度および血漿中ピーク濃度に関する患者間および患者内での低減された変動性、低減されたＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比率、ならびに低減された食物効果を有する。本発明の改善された固形製剤は、より正確な用量調節を可能にし、例えば、口内炎などの有害事象の頻度を低減し、したがって４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンに関してより安全な治療を患者に提供する。
【００３１】
本発明の医薬製剤は、ミニ錠剤、ペレット、ミクロ粒子、マイクロカプセル、顆粒、ビーズ、錠剤、または二重もしくは多重層錠剤の形態で存在することができる。好ましい実施形態において、高い薬物装填量の層を含有する第１部分および即放性第２部分を含む製剤の第１部分は、ミニ錠剤、ペレット、ミクロ粒子、マイクロカプセル、顆粒、ビーズ、錠剤、または二層もしくは多層錠剤の層の形態で存在する。また、ペレットまたはマイクロカプセルの形態の第１部分、およびミニ錠剤または錠剤の形態の第２部分を有する最終剤形を調製することができる。双方の部分とも、多層コーティング医薬製剤、例えば、コーティングされたビーズ、コーティングされたペレット、またはコーティングされたマイクロカプセル中の層の形態を取ることができる。この場合、高い薬物装填量の層、すなわち有効成分の４０ｗｔ％超を含む層が、第１コーティングである。次いで、これを、即放特性を示す第２コーティングでコーティングする。例えば、即時放出は、４０ｗｔ％未満、好ましくは２０ｗｔ％未満のエベロリムスを含むコーティングを調製することによって達成することができる。特定の実施形態において、製剤は、少なくとも二重にコーティングされた芯を含み、その１つのコーティングは、４０ｗｔ％超、好ましくは５０ｗｔ％〜８５ｗｔ％、５０ｗｔ％超、６０ｗｔ％超のエベロリムスを含み、第２コーティングは、４０ｗｔ％未満、好ましくは２０ｗｔ％未満のエベロリムスを含む。
【００３２】
本開示の双方の選択肢、とりわけ、第１層中に４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、第２層中に界面活性剤を含み、該第２層が第１層の下に存在する医薬製剤も、多粒子系の形態で存在することができる。
【００３３】
本開示の一実施形態において、医薬製剤は、さらなる機能層およびコーティングを有する。高薬物層を含有する製剤でさえ、コーティングされるか、さらなる機能性コーティングを含有することができる。１つの考え得るコーティングは、例えば、徐放性コーティングまたは保護コーティングである。高い薬物装填量に加えて、薬学的に許容される添加剤を使用すること、あるいは徐放出を可能にするマトリックスまたはコーティングを調製することによって、長い期間または時間にわたる、例えば、少なくとも１、２、３、４、５または６時間にわたる４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出を可能にするように、製剤を調製することができる。
【００３４】
医薬製剤中の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、マトリックス形成剤、典型的にはマトリックス形成ポリマーを含む担体マトリックス中で製剤化することができ、賦形剤（例えば、乳糖、マンニトール、マルトデキストリン、アルファ化デンプン、リン酸カルシウムまたは微結晶セルロース）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスポビドン）、酸化防止剤（例えば、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルオール、パルミチン酸アスコルビル）、ならびに滑沢剤および流動促進剤などの加工促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリルフマル酸ナトリウム）などのさらなる添加剤を含有することができる。用語「マトリックス形成剤」は、典型的には、例えば力学的または結合安定性などの物理的安定性を提供する薬学的に不活性な材料に関する。
【００３５】
担体マトリックスのために使用するのに適したマトリックス形成ポリマーは、当技術分野で公知であり、例えば、セルロースまたはデンプン、例えば微結晶セルロース（「ＭＣＣ」）、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１（ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ）、アラアビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコールもしくはポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）、カラゲナン（Ｇｅｌｃａｒｉｎ  ＧＰ８１２など）、またはこれらの組合せを挙げることができる。さらに徐放性特性を提供できる担体マトリックスに適したさらなるマトリックス形成添加剤は、当技術分野で公知であり、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム（または「ＣＭＣナトリウム」）、メチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、またはポリアクリレート、例えばアンモニオメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ／ＲＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコールまたはポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）、例えばカラゲナン（Ｇｅｌｃａｒｉｎ  ＧＰ８１２など）、モノステアリン酸グリセリル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル、あるいはこれらの組合せが挙げられる。
【００３６】
コーティングポリマーは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、医薬製剤のコーティングに関する分野で使用される任意のポリマーでよい。コーティングポリマーは、水溶性ポリマーでよい。一実施形態において、コーティングは、ｐＨに依存しない水溶性を示すポリマーを用いて形成される。コーティングポリマーは、非水溶性または非崩壊性ポリマーでもよい。コーティング、とりわけ徐放性コーティングは、水溶性の添加剤、可塑剤、および加工促進剤（滑沢剤および粘着防止剤など）を含有することもできる。コーティング、とりわけ徐放性コーティングは、典型的には、１０〜１００μｍ、好ましくは１０〜５０μｍの範囲のコーティング厚（共焦点ＲＡＭＡＮ分光法で評価して）を有する。
【００３７】
拡散制御放出を可能にする適切な徐放性コーティングを形成するポリマーは、当技術分野で公知であり、例えば、セルロースエーテル、ポリメタクリレート、ポリ酢酸ビニル、またはこれらの組合せが挙げられる。ポリマーは、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、またはポリアクリレート、例えば、アンモニオメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ／ＲＬ）、ポリ酢酸ビニル、あるいはこれらの組合せでよい。好ましい実施形態において、徐放性コーティングを形成するポリマーは、エチルセルロースもしくは酢酸セルロース、あるいはポリアクリレート、例えば、アンモニオメタクリレートコポリマーＡ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）もしくはアンモニオメタクリレートコポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ））またはこれらの組合せである。最も好ましいのはエチルセルロースである。エチルセルロースによって提供される放出機構は、ｐＨに依存しない膨潤に基づく。さらに、徐放性コーティングは、可塑剤（トリアセチン、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、ポリエチレングリコール３０００、４０００もしくは６０００、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、またはフタル酸ジエチルなど）、ならびに／あるいは粘着防止剤（Ｓｙｌｏｉｄ２４４ＦＰ、タルク、モノステアリン酸グリセリル、または二酸化チタンなど）を含むことができる。可塑剤の量は、徐放性ポリマーの量に対して、典型的には、５から４０％の間、好ましくは１０から２５％である。好ましい実施形態において、組成物は、その双方ともエベロリムスの安定性を乱すので、クエン酸トリエチルまたはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌを含まない。有効成分は、とりわけ該２種の添加剤と適合性がない。
【００３８】
ポリメタクリレートは、次式（Ｉ）の構造：
【００３９】
【化１】
0006356215.tif 000002
を有し、式中、
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅの場合、Ｒ１、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ４は、ＣＨ３、Ｃ４Ｈ９であり、
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓの場合、Ｒ１、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４はＣＨ３であり、
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳの場合、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４はＣＨ３であり、
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳの場合、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３であり、Ｒ２は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｃｌ−であり、
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ４０Ｄの場合、Ｒ１、Ｒ３はＨ、ＣＨ３であり、Ｒ２、Ｒ４は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５である。
【００４０】
本発明の１つの好ましい実施形態による徐放性コーティングでは、水溶性またはゲル形成性添加剤を添加することができる。好ましくは、該添加剤は、易水溶性添加剤である。この添加剤は、コーティング中に細孔を導入すること、および結果として該コーティングの透過性を増加させることによって、添加剤の溶出を促進することを可能にする。
【００４１】
この目的に適した水溶性化合物は、当技術分野で公知である。例えば、それらは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ、ＥＸＦ、ＬＦ）、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ３／Ｅ５、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０３（商標））、ポリエチレングリコール（例えば、Ｍａｃｒｏｇｏｌ  １５００、３５００、４０００、６０００）、ポロキサマー１８８（ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８（商標））またはポビドン（ＰＶＰ、例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ２５／Ｋ３０）、糖、例えば、単糖（デキストロース、マンノース、フルクトースなど）、二糖（蔗糖またはグルコジフルクトースなど）、あるいはこれらの組合せである。好ましくは、細孔形成剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ、ＥＸＦ、ＬＦ）、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ３／Ｅ５、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０３（商標））、ポリエチレングリコール（例えば、Ｍａｃｒｏｇｏｌ  １５００、３５００、４０００、６０００）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（例えば、ポロキサマー１８８またはポビドン（ＰＶＰ、例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ２５／Ｋ３０）、あるいはこれらの組合せである。コーティング中に含められる細孔形成剤の適切な量は、例えば１００：２０から１００：５０、または１００：２０から１００：１００であるコーティングポリマーの細孔形成剤に対する比率、好ましくはコーティングを形成するポリマーの量に対して１００：３５から１００：４５の比率、とりわけ１００：３５から１００：５０の比率に相当する。コーティングポリマーと細孔形成剤とのさらなる比率も可能である。例えば、コーティングポリマーおよび細孔形成剤を、例えば１００：４０〜１００：８０、または例えば１００：５０〜１００：７０のコーティングポリマーと細孔形成剤との比率で使用することができ、特に、１００：７０または１００：５５の比率を使用することができる。含められるコーティング形成ポリマーの適切な量は、医薬製剤の全重量の、例えば、４から１５重量％、５から１５重量％、好ましくは５から１２重量％、より好ましくは６から１２重量％のポリマー重量増加率に相当する。製剤に徐放性コーティングを塗布した場合、医薬製剤の全重量の約２０％の重量増加を達成することができる。
【００４２】
有効成分を含有する製剤を調製するための添加剤は、また、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸（または「カルボマー」）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（または「ＣＭＣナトリウム」）、メチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、またはポリアクリレート、例えば、アンモニオメタクリレートコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ／ＲＬ）、種々の粘度グレード（すなわち、平均ポリマー鎖長）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ならびにこれらの組合せ、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）ＣＲグレード、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（商標）ＨＦ／ＭＦ）、ポリオキシエチレン（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（商標）、またはポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）、（例えば、ＰＶＰ  Ｋ６０、Ｋ９０）、カラゲナン（Ｖｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＧＰ−２０９／ＧＰ−３７９など）、あるいはこれらの組合せでよい。これらの添加剤は、拡散により溶出をさらに調節する傾向を有する。添加剤の組合せを特別に構成することによって、有効成分の溶出速度を必要に合わせて調節することを可能にすることができる。
【００４３】
あるいは、非崩壊性の徐放性マトリックスは、有効成分の浸食制御による放出を可能にする添加剤を用いて形成される。浸食制御マトリックスは、親油性マトリックス形成剤、ならびに賦形剤、崩壊剤、および加工促進剤（滑沢剤および流動促進剤など）などのさらなる添加剤も含有することができる。このマトリックス型に関する親油性マトリックスを形成する添加剤としては、モノステアリン酸グリセリル（例えば、Ｃｕｔｉｎａ  ＧＭＳまたはＣｕｔｉｎａ  ＲＨ）、ベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８ＡＴＯ）、ステアリルアルコール、ステアリン酸、雄鹿脂肪（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標））、またはビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル（例えば、Ｓｐｅｚｉｏｌ  ＴＰＧＳ）などの親油性添加剤、あるいはこれらの組合せが挙げられる。
【００４４】
適切な結合剤、賦形剤、またはさらなる添加剤としては、例えば、マンニトール、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、乳糖、リン酸カルシウム、タルク、二酸化チタン、クエン酸トリエチル、アエロジル、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴなど）、乾燥剤、および崩壊剤（例えば、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、クロスカルメロースなど）が挙げられる。
【００４５】
本発明のさらなる態様によれば、本発明は、製剤中に封入された水分を固めることのできる、内部乾燥剤として作用する強力な吸湿性添加剤を含有する。例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはデンプンなどの吸着剤を使用できる。
【００４６】
好ましい実施形態において、クロスポビドンを使用する４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの安定化法が提供される。クロスポビドンは公知であり、錠剤崩壊剤として広範に使用される。驚くべきことに、本発明により、クロスポビドンが、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを水分で誘発される分解から保護することが見出された。したがって、本発明は、水分で誘発される４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの分解を、２％から２５％のクロスポビドンを使用して低減または防止する方法を提供する。クロスポビドンは、湿式および溶融押出しに使用される粉末混合物の一部、ミニ錠剤を圧縮するための粉末ブレンド物の一部、多粒子を打錠するための粉末ブレンド物の一部であり、サシェ（sachet）またはカプセルに充填する工程において多粒子に直接的に添加される。関連する実施形態において、本発明は、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む医薬製剤のための内部乾燥剤としてのクロスポビドンの使用を提供する。
【００４７】
一態様において、本発明は、全部で５ｗｔ％未満の、さらにより好ましくは全部で３ｗｔ％未満または２．５ｗｔ％未満の低い水分含有量を有する、Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含有する粒子（０．１から０．５ｍｍ）、ビーズ、ペレット（０．２から２ｍｍ）またはミニ錠剤（１．５から３ｍｍ）を提供する。
【００４８】
別の態様において、本開示の医薬製剤は、製剤中に封入された水分を固めることのできる、内部乾燥剤として作用する強力な吸湿性添加剤を含有する。例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンなどの吸着剤、好ましくは、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウムを使用することができる。最終製剤中で水の活性を低減する添加剤は、それらがエベロリムスの加水分解速度を最低限まで低減するので、特に有益である。別の実施形態では、それが製剤をさらに安定化するので、クロスポビドンが使用される。
【００４９】
本明細書中で言及される前記のコーティングポリマーまたはその他の添加剤は、高い薬物装填量の層、即放性部分、第１層中に４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、第２層中に界面活性剤を含み、該第２層が第１層の下に存在する医薬製剤、または第１層中に４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、第２層中に界面活性剤を含み、該第２層が第１層の上に存在し、かつ界面活性剤がポロキサマー１８８でもＴＰＧＳでもない医薬製剤を調製するのに使用することができる。標準的な製剤技術を使用して、本開示の実施形態を調製し、それらを別個にまたは単一製剤と組み合わせて使用することができる。例として、高い薬物装填量の層を含む部分は、コーティングされたビーズの形態で存在することができ、ここで、該コーティングは、有効成分の少なくとも４０ｗｔ％を含む。コーティングされたビーズは、コーティングされたビーズそれ自体の形態で存在できるが、ミニ錠剤または錠剤の形態でも存在できる即放性部分と一緒に、カプセル中に充填することができる。別法として、高い薬物装填量の部分および即放性部分を、カプセル中に充填できるコーティングされた同一ビーズの２種のコーティングの形態で調製することができる。高い薬物装填量の錠剤と即放性錠剤との組合せも、本開示により考えられる。高い薬物装填量の層を有する部分および即放性部分が、二層または多層錠剤の２種の層である医薬製剤の別の変形形態を調製することができる。本開示の製剤のさらなる変形形態は、同一製剤、例えば、顆粒、ビーズ、ペレット、マイクロカプセル、錠剤などの２種の層として、高い薬物装填量の部分および即放性部分を有している。同じ理由により、有効成分を含有する層の下の層中に界面活性剤を含む医薬製剤を調製することができる。それは、多層化された多粒子製剤であるか、または例えば多層化錠剤のような、多層化単一単位製剤の形態を取ることができる。
【００５０】
本開示は、また、２つの特別な実施形態を提供する。１つは、製剤が、クエン酸トリエチルおよび／またはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌを含まない、とりわけＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌを含まない、前に考察した医薬製剤である。エベロリムスは、化学的分解に対して高度に敏感であり、かつ他の添加剤と混合されると取り扱いが極度に困難である。二元混合物において、それは、通例的な添加剤と程々に適合性であるにすぎず、とりわけクエン酸トリエチルまたはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌとは適合性でない。双方の添加剤とも、それらが、製剤中で有効成分と親密に接触して存在すると、有効成分含有量の即時的減少を引き起こす。
【００５１】
他の特別な実施形態は、第１層中に４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、第２層中に界面活性剤を含み、該第２層が第１層の上に存在し、該界面活性剤がポロキサマー１８８でもＴＰＧＳでもない、医薬製剤である。界面活性剤がポロキサマー１８８およびＴＰＧＳであるかぎり、界面活性剤が有効成分層を取り囲んでいるか、またはかろうじて取り囲んでいる可能性が見込まれる限りにおいて、それを、有効成分層の下に界面活性剤を含む製剤と同様の方式で製剤化することができる。
【００５２】
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む製剤の即放性部分は、標準的な技術で調製することができ、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンに加えて、添加剤または添加物を含むことができる。即放性部分は、また、４０ｗｔ％未満、好ましくは２０ｗｔ％未満のエベロリムスを前記部分中に封入することによって調製することができる。適切な添加剤は、結合剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、流動促進剤から、単独または組み合わせて選択することができる。さらに有用な添加物としては、単独または組合せで、緩衝剤、酸化防止剤、着色剤、安定剤、賦形剤、可塑剤、乳化剤、保存剤、粘度調節剤、または風味剤を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。該部分は、例えば、ミニ錠剤または錠剤、あるいは圧縮による錠剤層の形態で製剤化することができる。それは、また、ビーズ、ペレット、粒子、顆粒などでよい。混合、押出し、球状化（spheronization）、噴霧のような方法を適用することができる。即放性部分は、高い装填量で薬物を含むコーティング上に、任意選択で、２種のコーティングの間のまたはそれらの双方をカバーするさらなるコーティングと一緒に塗布できる、さらなるコーティングの形態で調製することができる。例えば、ビーズ、顆粒またはその他の芯は、まず、４０ｗｔ％超、好ましくは５０ｗｔ％〜８０ｗｔ％のエベロリムスを含む層でコーティングされ、次いで第２コーティングを付加することができ、ここで第２コーティングは、４０ｗｔ％未満、好ましくは２０ｗｔ％未満のエベロリムスを含む。コーティング中のエベロリムス含有量を変えることによって、さまざまな放出特性を達成することができる。驚くべきことに、４０ｗｔ％を超えるエベロリムス含有量は、エベロリムス様疎水特性を示すコーティングをもたらし、そのため高い薬物装填量は、持続性放出プロフィールをもたらす。一方、コーティング中のエベロリムス含有量が、４０ｗｔ％未満、好ましくは２０ｗｔ％未満である場合には、修正された放出を引き起こす添加剤は添加されず、そのためコーティングは、即放特性を示す。
【００５３】
本発明の好ましい一実施形態において、本発明の製剤は、多粒子送達システムの形態で存在する。本発明による多粒子薬物送達システムは、主に、多様で小さな別個の投与単位からなる経口剤形である。これらのシステムにおいて、原薬の剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、サシェ剤またはスティックパック剤は、典型的には直径が０．０５〜２．００ｍｍの数十から数百、またはさらには数千までの球状粒子からなる複数のサブユニットを含有する。大きさが１．５〜３ｍｍの製剤、例えば、ミニ錠剤は、本発明のもう１つの選択肢を提供する。剤形は、胃内で急速に崩壊して多粒子を放出するように設計される。多粒子は、消化管腔中で広がり、胃から徐々に空になり、制御された方式で原薬を放出する。多粒子製剤の一部は、薬物を高い装填量で含有し、他の部分は即放特性を示すか、あるいは多粒子系は、溶出を適切に操るために、修正層中に界面活性剤を含有する。
【００５４】
一実施形態において、例えば、多粒子送達系の形態の本発明による医薬組成物は、粒子の芯（例えば、ビーズ、ペレット、顆粒またはミニ錠剤）中に、または粒子の不活性芯を取り囲む層中に、例えば溶解または分散された有効成分としての高い薬物装填量のＯ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む。有効成分は、例えば、親水性または親油性のマトリックス形成添加剤を好ましくは含む徐放性マトリックス中に包埋されるか、あるいは急速に崩壊および／または溶解するマトリックス中に、機能層（複数可）および上塗りコーティング（複数可）と組み合わせて（該機能層（複数可）または上塗りコーティング（複数可）の少なくとも１つは、有効成分の拡散制御徐放を可能にするコーティング形成ポリマーを含む）包埋することができる。即放性部分は、また、Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む粒子の形態（例えば、ビーズ、ペレット、顆粒、またはミニ錠剤）で存在することができる。同様の方式で、コーティング中または下に界面活性剤を含む医薬製剤を調製することができる。任意選択で、有効成分の安定性を改善するための保護層が、機能層または上塗りコーティングから有効物質を含有するマトリックスを隔離して、製剤の安定性を確実にする。
【００５５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、有効成分としての４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、有効成分の下または代わりに有効成分の上にポロキサマー１８８でもＴＰＧＳでもない界面活性剤を含有する層、およびｐＨに依存しない水溶性ポリマーおよび細孔形成剤としての水溶性成分を含む外側層、および任意選択で例えば保護層のようなさらなる機能層を含む、例えば、多粒子送達系の形態の安定な徐放性製剤を提供する。
【００５６】
好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、唯一の治療有効成分として４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含有する。
【００５７】
好ましい一実施形態において、粒子は、有効成分の徐放を可能にする１つまたはいくつかの上塗りコーティングを含む。上塗りコーティングは、典型的には、多粒子の各粒子を別々に囲んでいる、放出制御挙動を有する最終層である。
【００５８】
とりわけ好ましい実施形態において、有効成分の下または代わりに有効成分の上にポロキサマー１８８でもＴＰＧＳでもない界面活性剤を含む本発明の医薬組成物は、浸透性であるコーティング層を通る薬物の拡散によって、場合によっては不溶性ポリマー層中での細孔の形成によって、または代わりに不溶性ポリマーの水和のみによって放出を制御する、あるいは細孔形成剤と不溶性ポリマーの水和との組合せによって放出を制御する外側層または上塗りコーティングを含む。当該ポリマーは、ｐＨと無関係に不溶性であり、任意選択で、水溶性の細孔形成剤を含有する。放出速度は、細孔形成剤が溶解した後の細孔形成の度合によって影響される。不溶性のコーティング用ポリマーは、エチルセルロースなどのセルロースエーテル；酢酸セルロース；ポリアクリレート、例えばアンモニオメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ／ＲＬ）でよい。適切な細孔形成剤としては、水溶性セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、Ｋｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ、ＥＸＦ、ＬＦ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ３／Ｅ５、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０３（商標））、ポリエチレングリコール（Ｍａｃｒｏｇｏｌ  １５００、３５００、４０００、６０００）、ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（商標））、またはポビドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ１２、Ｋ２５、Ｋ３０）が挙げられる。例えば、水溶性の細孔形成剤を、不溶性ポリマーと、２：１から１：１０、例えば、１：１から１：５、１：３または１：５の比率で混合することができる。細孔形成剤と不溶性ポリマーとの本発明による好ましい比率は、１：１から１：４、例えば、約１：１、１：１．２、１：１．５または１：２の比率のＨＰＣ（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ、ＥＸＦ、ＬＦ）またはＨＭＰＣ  ３ｃＰ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ３）である。本発明による好ましい不溶性ポリマーは、細孔形成剤と組み合わせたエチルセルロース（ＥＣ、Ａｑｕａｌｏｎ  ＥＣ  Ｎ１０（商標））である。好ましくは、細孔形成剤を使用しないで、１：２から９：１、好ましくは１：１から４：１の比率の不溶性ポリマーであるアンモニオメタクリレートコポリマーＡ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）とアンモニオメタクリレートコポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ）との組合せを、本発明により塗布する。
【００５９】
持続放出性の上塗りコーティング（複数可）は、好ましくは、有効物質の大部分を小腸内で放出することを達成し、かつ有効物質を胃液から保護可能にし、有効物質の口腔、食道および胃への暴露を最小化する。同じことが、Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出プロフィールを延ばすのに高い薬物装填量のみを使用する本開示による製剤を用いて達成される。これらの実施形態のすべてに対して、即放特性を有する製剤部分を付加することが好ましい。合わせて、それらの実施形態は、あまりにも高い血漿中ピーク濃度および低いＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比率なしに、好都合に平坦な徐放性プロフィールを達成する。
【００６０】
一実施形態において、高い薬物装填量の層または界面活性剤層の変形形態を有する本開示による医薬製剤は、１００μｍ〜１ｍｍ、好ましくは１５０〜５００μｍ、より好ましくは２５０〜３５５μｍの直径を有するスターター芯を含むペレットの形態で存在する。１００μｍ未満の大きさのスターター芯は、とりわけ大規模に処理するのが極度に困難である。１ｍｍを超える大きさのスターター芯は、製剤が、有益に低いＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比率を有する溶出プロフィールをもはや示さない程度まで、表面積を縮小する可能性がある。２５０〜３５５μｍの大きさのスターター芯は、とりわけ好都合である。前記の大きさのスターター芯を選択すると、より短い処理時間、噴霧乾燥ステップ中でのより少ない凝集、およびより少ない静電障害で、より迅速にペレットを調製することが可能になる。所定の大きさのコーティングされたスターター芯は、最終ペレットに狭い粒度分布および最適表面積を付与して、好都合な溶出プロフィールをもたらすことが判明した。スターター芯は、例えば、球状糖、不活性医薬添加剤などの粒子でよい。スターター芯の大きさは、例えば、篩分析によって測定することができる。別法として、それらの直径は、顕微鏡で測定することができ、芯または粒子の最大直径は、所定の範囲内に含まれなければならない。
【００６１】
スターター芯をコーティングすることによって本開示による医薬製剤を大規模に調製する場合、製造容器中での材料の大きな塊は、スターター芯に破断または欠けを引き起こす。したがって、スターター芯を、安定化するために、まず、例えばコーティング用ポリマーの層でコーティングする。一部の例では、それらの芯に水を噴霧することによって、それらにさらなる処理のための十分な弾性を付与することができる。この方式で、恐らくは脆いか砕け易いスターター芯の破断または欠けを低減または予防することができる。
【００６２】
本発明の一実施形態によれば、スターター芯の表面上に原薬を含有するマトリックスの層を施す。層は薬物を高い装填量で含むことができ、すなわち、重量で層の少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％または８０％が、Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンである。スターター芯は、界面活性剤を含有する層で前処理することができる。有効成分層は、均一で規則的な大きさおよび形状の粒子上にマトリックス成分および原薬の分散液または溶液を流動床法で噴霧することによって堆積される。別法として、回転円盤式処理装置を使用して、マトリックス成分の粉末混合物の層を施すことができる。スターター芯は、０．１から２．５ｍｍの平均粒径を有する。それらの芯は、単結晶、例えば、蔗糖；または流動床造粒、ローター造粒、押出しおよび球状化（spheronization）、または圧密法によって製造される顆粒状凝集体でよい。これには、スターター芯として使用できるミニ錠剤も包含される。好ましくは、スターター芯は、球状形状を有し、蔗糖およびデンプン（球状糖、Ｓｕｇｌｅｔｓ（商標）、ノンパレイユ（Non-pareils））、マンニトール（例えば、ＭＣｅｌｌｓ（商標））、乳糖（例えば、噴霧乾燥乳糖）、または微結晶セルロース（例えば、Ｃｅｌｌｅｔｓ（商標））などの不活性材料からなる。必要に応じて、さらなる徐放性層または保護層が塗布される。好ましくは、こうして得られた粒子を、次いで、−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含有する即放性製剤と組み合わせることができる。
【００６３】
本開示による製剤を調製するためのさらなる可能性として、有効成分を含有するマトリックスが、粒子の芯中に組み込まれる。マトリックス形成用添加剤、賦形剤、および処理を高めるためのその他の成分が、有効成分と一緒に混合される。混合物中での有効成分の含有量は、少なくとも４０ｗｔ％である。得られた粉末混合物を、湿式押出しまたは溶融押出し、およびそれに続く球状化を利用することによって、あるいは混合物をミニ錠剤に圧密することによって粒子として製剤化することができる。形成されたマトリックスを、別個の急速崩壊／溶出性マトリックス、または親水性または親油性マトリックス形成用添加剤を用いて構築された徐放特性を有するさらなる非崩壊性マトリックスと組み合わせることができる。
【００６４】
一実施形態において、有効成分またはその固形分散物を含有する親水性非崩壊性のマトリックスからなる多粒子は、有効成分、賦形剤（例えば、乳糖）を、親水性のヒドロゲルを形成する種々の粘度のポリマー、流動促進剤、および滑沢剤と一緒に混合することによって調製される。親水性のヒドロゲルを形成するポリマーは、好ましくは、２重量％の水溶液の場合に１００ｍＰａｓを超える高い粘度グレードを有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００と組み合わせた、例えば、２重量％の水溶液の場合に２０ｍＰａｓ未満の低い粘度グレードを有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５である。次いで、粉末混合物を、打錠機で圧縮してミニ錠剤を得る。別法として、粉末混合物を、有機溶媒、例えばエタノールで湿潤化し、次いで押出し、そして球状化して、多粒子を得ることもできる。製剤は薬物を高い装填量で含み、即放性粒子と組み合わされる。後者は、例えば、有効成分を結合剤および賦形剤、場合によっては崩壊剤および滑沢剤と単純に混合することによって調製することができる。混合物を圧縮して、ミニ錠剤または錠剤を形成することができる。
【００６５】
Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、化学的に不安定であり、適合性のない添加剤と接触すると、とりわけ水／水分または酸素と接触すると分解する傾向がある。したがって、製剤中に組み込まれる添加剤は、医薬製剤中でのＯ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの十分な化学的安定性を達成するように選択されるべきであり、好ましくは、例えば、典型的には腸溶性コーティングのために使用される一般的に使用されるｐＨに敏感なポリマーのような酸性特性を有する添加剤を含むべきではない。好ましくは、製剤は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌを含まない。製剤中での水の活性を制限するために、製剤中に封入された水分を固めることのできる添加剤が好ましい。例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンなどの吸着剤を使用することができ、好ましくはクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムを使用することができる。製剤中の水含有量をさらに制限するために、乾燥剤を使用することができる。乾燥剤は、好ましくは水蒸気に対して浸透性でない極めて漏れのない材料である一次包装中に配置することができる。乾燥剤は、製剤が貯蔵寿命中に曝露される水分を抑制することに積極的に関与する。
【００６６】
本開示の別の態様は、延長された貯蔵期間中の有利な化学的安定性を維持することにある。このことは、本開示による医薬製剤を、製造直後に、水蒸気および水分に対して本質的または完全に不浸透性である包装容器、および特にブリスターパック、瓶またはプレススルー包装容器（ＰＴＰ）内に包装するか保存する場合に、とりわけ達成することができる。より好ましくは、すべての製造が、２０℃で多くても５０％の相対湿度（ＲＨ）、より好ましくは多くても２０％のＲＨである水蒸気の条件下で実施される。適切な包装容器は、含まれる水蒸気／水分に対して本質的または完全に不浸透性である。包装容器は、限定はされないが、アルミニウム／アルミニウム型ブリスターなどのホイル／ホイル型容器；高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶；改善された水蒸気遮断特性を有するプラスチック、例えばコーティングされたポリ（塩化ビニル）またはポリプロピレンなどで作られたシート；ポリプロピレンとポリ（フッ化ビニリデン）との積層シート；および典型的には熱成形されたブリスター基板部分を有する、用語「トロピカルブリスター」として公知のブリスターパックである。好ましくは、本開示によるブリスターパックは、冷間成形されるホイル／ホイル型のデザインを有し、さらに好ましくは黒色基板部分および／またはカバーを有し、水分、酸素および光からの１００％までの保護を可能にする。ホイル／ホイル型ブリスターパックの１つの要素は、プラスチックフィルム（例えば、ＰＶＣまたはＰＥ）の積層、接着剤、ホイル、接着剤、および外側プラスチックフィルムを含む。ＰＥＴまたはＰＶＣでよい外側フィルムは、薄いアルミニウム層を支持し、ヒートシール層として作用する。アルミニウム層は、１つだけの厚い層ではなく、むしろいくつかの極めて薄い層からなるのが通常である。多重層は、ピンホールがホイルを最後まで貫通することがないことを確実にするのを助ける。それらの多重層は、また、金属の延伸性を高め、冷間延伸処理を容易にする。これらの多重層の膜は、それらの機能を次々と実行する装置上で形成され、充填され、密封され、熱成形−充填−密封装置は、成形ステップの前に膜を加熱しないことを除いて実行する。冷間形成工程中にホイル／ホイル型ブリスターパックを作製する方法において、ホイルは、プラグの周りに合わせられ、成形されて、空洞を形成する。
【００６７】
「トロピカルブリスター」において、カバーフィルムは、アルミニウム、またはアルミニウム／プラスチック型複合材料からなり、アルミニウム/プラスチック型積層材料から典型的には冷間成形で作製される浅い密封トレーは、ブリスター基板の背後に対して密封される。したがって、トロピカルブリスターにおいて、充填されたブリスター基板部分は、カバー層およびより浅い密封トレー中のアルミニウムフィルムによって、外部環境からの蒸気およびガスの浸透に対抗して完全に保護される。
【００６８】
好ましい実施形態において、医薬製剤を貯蔵するための包装容器は、米国薬局方６７１の最高部類の要件に合致する。包装容器は、米国薬局方６７１の最高基準によって指定されるような水分浸透、酸素浸透からの保護を提供する。包装容器は、最高保護基準を満たすために、ポリクロルトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、またはこれらの組合せのホイルで作製されたブリスターカードまたは瓶でよい。包装材料は、水蒸気および／または酸素の総合的な浸透に基づいて選択し、様々な材料と組み合わせることによって、水分および酸素に対して優れた遮断特性を有する多層ブリスターまたは瓶材料を製造することができる。材料は、また、アルミニウムホイルと組み合わせることができる。包装容器は、さらに、包装材料中での低い水分含有量を確実にするため、乾燥剤を含有することができる。
【００６９】
本発明による医薬組成物は、２４名の健常対象において、単回用量の投与後に、患者にとって利用可能な現行の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン錠剤（市販予定製剤または「ＦＭＩ」錠剤）と比較して、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）対投与２４時間後濃度（Ｃ２４ｈ）の比率を低下させることが見出された。本発明による製剤の典型的なＣｍａｘは、１０ｎｇ／ｍＬ未満である。低下したＣｍａｘ／Ｃ２４ｈ比率は、薬物動態のモデルシミュレーションによって、本発明の１日１回投与の後の２４時間の投与間隔の間の濃度−時間プロフィールにおいて、Ｃｍａｘ対最小濃度（Ｃｍｉｎ）の比率（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）を低下させると予想される。本発明の低減されたＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比率の利点は、本発明の生物学的利用能に基づいて現在市場で入手可能な製剤に比較して適切な用量で、本発明が、エベロリムスの濃度を、エベロリムスの治療域下限を上回って（十分な有効性のため）、かつ同時にエベロリムスの治療域上限（毒性濃度域）から離して維持することを可能にすることである。したがって、本発明は、その有効性に影響を及ぼさないで、エベロリムスの安全性プロフィールを改善することができる。本発明による医薬組成物は、それゆえ、例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの治療ウィンドウのより良好な活用を可能にする。本発明による医薬組成物を投与されている患者における典型的なＣｍａｘ／Ｃ２４ｈ（したがって典型的なＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ）比率は、５未満または４未満、例えば３．５±１または３±０．５である。
【００７０】
本発明の一実施形態によれば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを分散または溶解するのに適した任意の物質から構成される層中に含有される。好ましい実施形態において、Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層は、親水性担体マトリックスから構成される。担体マトリックスは、Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを包埋しており、それによって、該ラパマイシンを分解から保護している。適切なマトリックス形成剤は、水中に溶解または急速に分散できる親水性ポリマー、例えば、ＨＰＭＣ、例えばＨＭＰＣタイプ２９１０またはタイプ２２８０、クロスポビドン、ＨＰＣ、ＨＥＣ、ＭＥＣ、ＭＨＥＣ、ポビドンである。好ましい一実施形態において、マトリックス層は、例えば、国際公開第９７／０３６５４号または国際公開第０３／０２８７０５号中に記載のような固形分散物の形態で存在する。
【００７１】
好ましい実施形態において、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンのための急速に溶解／崩壊する担体マトリックスは、固形分散物の形態で存在する。固形分散物は、例えば、担体、例えば水溶性ポリマーを含み、例えば、次のポリマーの１種または混合物を使用することができる：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えば、ヒプロメロース  タイプ２９１０：これは、Ｄｏｗ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓからＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ、または信越化学工業からＰｈａｒｍａｃｏａｔ（商標）として入手可能である。良好な結果は、低い見かけ粘度、例えば２重量％の水溶液に関して２０℃で測定して例えば１００ｃｐｓ未満、例えば５０ｃｐｓ未満、好ましくは２０ｃｐｓ未満の粘度を有するＨＰＭＣ、例えばＨＰＭＣ  ３ｃｐｓを使用して得ることができる。
ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、例えば、ＰＶＰ  Ｋ２５、Ｋ３０、またはＰＶＰ  Ｋ１２：ＰＶＰは例えば、ＢＡＳＦ社からＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）として、またはＩＳＰ社からＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として市販されている。約８，０００から約５０，０００ダルトンの間の平均分子量を有するＰＶＰ、例えば、ＰＶＰ  Ｋ３０が好ましい。
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦ／ＬＦ／ＪＦまたはこれらの誘導体：ＨＰＣ誘導体の例には、２５℃の５％水溶液の状態で測定した場合に、水性媒体（例えば水）中で、例えば約４００ｃｐｓ未満の低い動粘度を有するものが含まれる。好ましいＨＰＣ誘導体は、約２００，０００ダルトン未満、例えば８０，０００から１４０，０００ダルトンの間の平均分子量を有する。市販ＨＰＣの例には、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ａｑｕａｌｏｎ社からのＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦ、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦおよびＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＪＦ、ならびに日本曹達（株）から市販のＮｉｓｓｏ（登録商標）ＨＰＣ−Ｌが含まれる。
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）：例には、１０００から９０００ダルトンの間、例えば約１８００から７０００の間の平均分子量を有するＰＥＧ、例えばＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００、またはＰＥＧ６０００（Handbook of Pharmaceutical Excipients,p.355〜361）が含まれる。
飽和ポリグリコール化グリセリド：これは、例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社からＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、５３／１０、５０／１３、４２／１２、または３５／１０として入手可能である。
シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリンまたはα−シクロデキストリン：適切なβ−シクロデキストリンの例には、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グリコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホ−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンのスルホ−アルキルエーテル（例えば、スルホ−Ｃ１〜４−アルキルエーテル）が含まれる。α−シクロデキストリンの例には、グルコシル−α−シクロデキストリンおよびマルトシル−α−シクロデキストリンが含まれる。
【００７２】
好ましい一実施形態において、Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含有する層は、酸化防止剤を原薬の量に対して１：１０００から１：１の比率で含有する。酸化防止剤は、また、その他の機能層中にも、例えば０．１から１０％、好ましくは０．１から１％の濃度で存在することができる。適切な酸化防止剤としては、例えば、ブチルヒドロキシルトルオール、ブチルヒドロキシルアニソール、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステルが挙げられる。好ましい実施形態において、酸化防止剤は、ブチルヒドロキシルトルオールである。
【００７３】
好ましい一実施形態において、保護層は、有効物質を含有する層を、製剤のその他の機能層または部分、例えば、上塗りコーティングまたは間欠層から隔離して、製剤の安定性を高める。原薬は、不安定化する添加剤との任意の直接接触を排除することによって安定化される。保護層は、また、上塗りコーティング中の任意の成分、例えば層を通って移動できるポリマー副生成物または可塑剤が有効成分と直接的に接触することを防ぐ拡散遮蔽として作用する。マトリックス形成剤としても使用されるポリマー（例えば、前に記載のマトリックス形成剤）に加え、塗布されるポリマー量に対して高含有量の、例えば５から１００ｗｔ％または１０から１００ｗｔ％、好ましくは５から３５ｗｔ％または２０から５０ｗｔ％の無機顔料または粘着防止剤（タルクおよび／または二酸化チタンなど）が、遮蔽機能に寄与する。保護層の厚さは、最適化された製剤安定性を得るように調節することができる。
【００７４】
別の好ましい実施形態において、有効成分４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、本明細書に記載の徐放性担体マトリックス中に直接的に包埋される。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンなどの有効物質に対して優れた安定性を提供する。
【００７６】
Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン製剤の一般的な副作用は、粘膜炎、より具体的には口内炎であり、患者のさらなる苦痛、患者の不十分なコンプライアンス、および最適有効性の未達をもたらすことがある。粘膜炎の根底にある原因は、未知であり、例えば、粘膜の局所刺激のためである可能性があるが、さらに全身性影響のためである可能性がある。本発明の製剤は、Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン投与の副作用としての粘膜炎を低減または排除することができる。
【００７７】
本発明による医薬製剤、例えば、多粒子送達システムは、例えば、カプセル剤（例えば、ＨＰＭＣまたは雄鹿（Hart）ゼラチンカプセル剤）などの製剤に製剤化されるか、サシェまたはスティックパック中に充填されるか、あるいは崩壊時に粒子を放出する錠剤として製剤化することができる。
【００７８】
製剤安定性のさらなる改善のため、サシェ、スティックパック、ブリスターまたは瓶などの一次包装は、貯蔵寿命中および／または使用時中の製剤の水分含有量を低減または安定化している水分吸着性成分、例えば、シリカゲルを含むことができる。
【００７９】
本発明の製剤は、多数のペレット、顆粒、またはミニ錠剤からなり、かつ／またはそれらを放出することができる。
【００８０】
本発明の医薬組成物が、投与単位の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤として存在する場合、各単位投与量は、０．１ｍｇから４０ｍｇの間、より好ましくは１から２０ｍｇの間、例えば、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１．０、２．０、２．５、３．０、５．０、１０および２０ｍｇの原薬を適切には含有する。さらに適切な投与単位は、例えば、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、または５０ｍｇを含む。このような投与単位は、特定の治療目的、治療段階などに応じて１日に１から５回の投与に適している。一実施形態において、単位剤形は、１日に１回投与される。投与すべき組成物の正確な量は、いくつかの因子、例えば、所望される治療継続期間およびＯ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出速度に依存する。
【００８１】
本発明の製剤は、現用される製剤に優るさらに有利な特性を有する。例えば、本発明の製剤は、
順応性のある用量調節を可能にし、
例えば、異なる放出プロフィール（例えば、初期のパルスおよび持続放出）を有する顆粒剤、ビーズ剤、ペレット剤、またはミニ錠剤を組み合わせることによって、望みの薬物放出プロフィールに合致させることを可能にし、
口腔中での薬物と粘膜との接触を予防することを可能にし、
徐放性コーティングを施されたペレット、顆粒またはミニ錠剤が、胃内の薬物を分解から保護し、より大きな生物学的利用能をもたらすことを可能にし、
徐放性プロフィールを可能にし、
胃粘膜を薬物との直接接触による刺激から保護し、
Ｃｍａｘを低下させ、かつＣｍａｘ／Ｃｍｉｎの比率を低減し、
ＣｍａｘおよびＡＵＣに関する患者間および／または患者内変動を低減し、
ＣｍａｘおよびＡＵＣに関する食物依存性の患者間および／患者内変動を低減する。
【００８２】
したがって、一実施形態において、本発明は、医薬として使用するための医薬製剤または固形剤形を提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを例えば１日１回、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇの用量として投与する、例えば後記のようなｍＴＯＲ感受性疾患の治療方法を提供する。好ましい実施形態において、Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、１日１回、１ｍｇから４０ｍｇ、例えば２０ｍｇから４０ｍｇ（例えば、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇまたは４０ｍｇ）、あるいは２日毎に２ｍｇから８０ｍｇ、例えば２０ｍｇから８０ｍｇ（例えば、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇまたは８０ｍｇ）、あるいは週に１回、５ｍｇから１５０ｍｇ、例えば、４０ｍｇから１５０ｍｇ（例えば、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇまたは１５０ｍｇ）投与される。ｍＴＯＲ感受性疾患としては、とりわけ、固形腫瘍性疾患、例えば、腎細胞癌、ＴＳＣ、胃がん、乳がん、リンパ腫、肝細胞がんが挙げられる。
【００８３】
本発明による薬物の医薬組成物、例えば、多粒子製剤は、マトリックスを形成する添加剤の混合物を原薬と一緒に、熱または湿潤化用液体の助けを借りて押し出すことおよび球状化することによって、あるいは錠剤またはミニ錠剤を薬物含有混合物と圧密することによって、あるいは流動床または回転造粒法で芯上に薬物含有マトリックス層の層を施すことによって調製することができる。有効物質を含有する層は、親水性成分および有効物質を分散または溶解した、好ましくは溶解した有機溶媒を含む噴霧用分散液を芯材料上に、溶媒を加熱乾燥空気の助けを借りて連続的に除去しながら噴霧することによって調製することができる。この方法によって、芯を取り囲むマトリックス層が形成され、より好ましくは、形成される層は、例えばＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＨＥＣなどのポリマー中への活性成分の固形分散物である。別法として、エベロリムスを含む第１錠剤層を、圧縮し、かつ上に別の錠剤層を圧縮することによって二重層錠剤にすることができる。錠剤層は、場合に応じて、高い薬物装填量を有するか、即放性層であるか、あるいは界面活性剤を含有することが明らかになるであろう。本発明による医薬製剤は、例えば、次のように調製され、界面活性剤を含有するコーティングが、不活性ビーズ上に堆積される。次いで、親水性ポリマーをコロイド状に分散させ、かつ４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを分散または溶解させた噴霧用の有機性供給混合物は、例えば放出改変コーティングでさらにコーティングできるような方式で溶媒を除去すると、均一で平滑な固形分散物の層として一緒に凝析する。
【００８４】
得られた薬物含有多粒子に、さらなる機能層および上塗りコーティングをコーティングすることができる。有機溶媒およびそれらの混合物中に溶解、分散および懸濁されたコーティング用ポリマー、滑沢剤、粘着防止剤、水溶性添加剤、および可塑剤を含有する噴霧用分散液は、薬物を含有する多粒子上に噴霧される。処理中、多粒子は、絶えず、制御された運動または流動状態に保持され、その間、多粒子の表面から溶媒を蒸発させるために、製品床に乾燥し加熱された処理用気体が供給され、規定の温度でフィルム層が形成される。フィルム層の厚さは、噴霧されるコーティング分散液の量で制御することができる。層を施されコーティングされた多粒子中の残留溶媒含有量を最小化するために、最終的な乾燥処理が加えられる。
【００８５】
本開示による医薬製剤を調製するためのコーティング法を利用して、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む層を塗布する場合には約３０％の重量増加を、保護層を付加する場合には約２０％の重量増加を、徐放性層で約２０％の重量増加を、場合によってはさらにコーティングすることのできる不活性ビーズ上に界面活性剤層をコーティングする場合には約２０％の重量増加を得ることができる。製剤質量の増加は、すべて、医薬製剤の全重量を基準にして計算される。
【００８６】
多粒子を、硬質カプセル、サシェ、スティックパック中に充填することができ、あるいは多粒子を適切な打錠助剤と混合した後に圧縮して錠剤とすることができる。
【００８７】
また、本発明による医薬組成物、例えば多粒子送達システムを使用することによる、ｍＴＯＲ経路に敏感な例えば後記のような疾患のための治療方法が提供される。
【００８８】
本発明の経口医薬組成物は、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の阻害に応答する疾患または状態、例えば次の状態を治療または予防するのに有用である：
ａ）例えば、心臓、肺、心−肺の双方、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の受容者を治療するためなどの、臓器または組織の同種もしくは異種移植拒絶の治療および予防。それらの経口医薬組成物は、また、骨髄移植後などの移植片対宿主病の予防のために指示される。
ｂ）自己免疫疾患および炎症性状態、とりわけ、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、慢性進行性関節炎および変形性関節炎）およびリウマチ性疾患などの自己免疫の要素を含む病因を伴う炎症性状態の治療および予防。本発明の化合物を採用できる具体的な自己免疫疾患としては、自己免疫性血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球性貧血および特発性血小板減少症を含む）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スチーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、内分泌性眼病、グレーヴス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年型糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ぶどう膜炎（前方および後方）、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含むネフローゼ症候群を伴うまたは伴わない）、および若年型皮膚筋炎が挙げられる。
ｃ）喘息の治療および予防。
ｄ）多剤耐性（ＭＤＲ）の治療。ＭＤＲは、薬剤がＰｇｐによって細胞から汲み上げられるため従来の化学療法に応答しないがん患者およびＡＩＤＳ患者においてとりわけ問題となる。したがって、組成物は、多剤耐性のがんまたは多剤耐性のＡＩＤＳなどの多剤耐性状態の治療および管理において、他の化学療法薬の有効性を高めるのに有用である。
ｅ）増殖性障害、例えば、腫瘍、過剰増殖性皮膚障害など、例えば、固形腫瘍：例えば、腎細胞癌、神経内分泌腫瘍（例えば、ＧＥＰ神経内分泌腫瘍）、褐色細胞腫、髄膜腫、頭頸部扁平上皮癌、乳がん、リンパ腫ＮＯＳ、甲状腺がんＮＯＳ、子宮内膜がん、肝細胞癌、前立腺がん、転移性黒色腫、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肥満細胞腫、転移性肺がん、肝細胞癌、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、肝細胞癌、星状細胞腫、結節性硬化症（例えば、ＳＥＧＡ、ＡＭＬ）、リンパ管平滑筋腫症、甲状腺癌ＮＯＳ、総胆管がん、結腸直腸がん、腺様嚢胞癌、胆管癌、肉腫ＮＯＳ、中皮腫、悪性肝新生物、結腸直腸がん、転移性黒色腫、子宮頸部がん、転移性乳がん、膀胱がん、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、扁平上皮癌、尿路上皮がん、消化器の新生物、胃癌、膵臓がん；あるいは液性腫瘍：例えば、進行性血液悪性腫瘍、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫の治療。
ｆ）異常に増加した骨代謝回転または再吸収、例えば、骨粗鬆症、例えばアロマターゼ阻害薬での治療に付随する骨損失、リウマチ様関節炎、骨減少症、骨形成不全、甲状腺機能亢進症、神経性食欲不振、臓器移植、関節補綴喪失、リウマチ様関節炎における関節周囲骨びらん、骨関節炎、高カルシウム血症、原発性腫瘍に誘発された骨がんおよび骨転移、多発性骨髄腫の治療。
ｆ）真菌感染症の治療。
ｇ）特にステロイドの作用を増強することにおける、炎症の治療および予防。
ｈ）感染、特にＭｉｐまたはＭｉｐ様因子を有する病原体による感染の治療および予防。
ｉ）ＦＫ−５０６およびその他のマクロフィリン結合性免疫抑制剤の過剰投与の治療。
【００８９】
以下で例示するのは、投与した場合に、平均血漿中ピーク濃度の低減、Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比率の低減をもたらし、食物効果の低減を示す好都合な放出プロフィールを可能にする、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む医薬製剤の若干の例である。開示される製剤の改善された放出特性は、副作用、とりわけ粘膜炎の発生率の低減につながる。製剤は、次には有効性の向上につながる、生物学的利用能の増加および定常状態でのＣｍｉｎの増加を提供する。さらに、製剤は、より頑強であり、より良好な物理化学的安定性を示す。本発明の製剤の有益な効果は、また、当業者にとってそれ自体公知のその他の試験方法によって決定することができる。
【実施例】
【００９０】
実施例１：
５ｍｇのエベロリムスを投与するための保護層を施したペレット：
薬物層および保護層を施したペレットに関する次の実施例は、徐放特性を有する製品を得るためにさらにコーティングすることのできる即放性形態の多粒子を提供する。薬物装填量は、サイズ０のカプセル中に５ｍｇを充填することを見込んだ割合に調節された。表１に記載の２種の異なる組成により、異なる厚さの保護層を実現して、保護効果が最適化された。薬物を含有するマトリックス層を有する多粒子の調製手順は、次の通りであった：マトリックスを形成するポリマーであるＨＰＭＣ（タイプ２９１０、３ｃＰ）を原薬に対して４：１の比率で、エタノール中に６％の溶媒中最終濃度で分散させた。分散液に酸化防止剤であるブチルヒドロキシルトルオールを、原薬に対して２％に相当する量で添加した。層中の固体を基準にして７．５％のタルクおよび３．０％の二酸化チタンを、全溶媒量の６％に相当する少量の水を使用し、ホモジナイザーの助けを借りて分散させた。この水性懸濁液を分散液に添加した。連続的に撹拌する間に、分散液は、膨潤ポリマー粒子が崩壊するまで平衡化された。最後に、原薬を添加し、コーティング用分散液中に分散させた後、流動床式処理装置中で予熱され流動化された３５５から４２５μｍの球状糖上に層を施すことを開始した。使用される球状糖の量は、噴霧後に、有効層を施した多粒子中で１．５％の薬物濃度をもたらした。噴霧は、接線噴霧法を使用して、３５℃から４５℃の間の範囲に制御された製品床温度で行われた。噴霧工程を終えた後、重量増加が９．２％に到達したなら、得られた多粒子を、流動床中で６５℃までの温度で乾燥した。
【００９１】
保護的な安定性増強層を塗布するために、層を施す次の手順を続けた：結合ポリマーであるＨＰＭＣ（タイプ２９１０、３ｃＰ）を、エタノール中に４％の溶媒中最終濃度で分散させた。２５％のタルクおよび５％の二酸化チタンを、全溶媒量の６％に相当する少量の水を使用し、ホモジナイザーの助けを借りて分散させた。この水性懸濁液を分散液に添加した。連続的に撹拌している間に、分散液は、膨潤ポリマー粒子が崩壊するまで平衡化された。有効層を施した多粒子を、流動床処理装置中で予熱および流動化した。噴霧は、底部噴霧法を使用し、３５℃から４５℃の間の範囲に制御された製品床温度で、１０から１５％の重量増加が達成されるまで行われた。噴霧工程を終えた後、得られた多粒子を、流動床中で６５℃までの温度で乾燥した。
【００９２】
界面活性剤（ＳＤＳ）を含有するさらなる層を、実施例１２に記載のように付加することができる。
【００９３】
【表１】
0006356215.tif 000003
【００９４】
実施例２：
２０ｍｇのエベロリムスを投与するための保護層を施したペレット：
この実施例では、層を施すことおよびコーティングすることによって製造される別のペレット変形体を提供する。即放性ペレットは、実施例１に比べてより高い薬物装填量を有し、より高い投与強度の構築を可能にする。この１０または２０ｍｇの変形体を、サイズ１の硬質カプセルに充填することができる。異なる種類の徐放性コーティング材料を使用することができる。有効成分を含有するマトリックスで層を施され、続いて保護層を施された多粒子が、実施例１に記載のように製造される。実施例１と異なり、マトリックスを形成するポリマーであるＨＰＭＣ（タイプ２９１０、３ｃＰ）を原薬に対して３：２の比率で、エタノール中に５％の溶媒中最終濃度で分散させた。有効層を施したペレット中での有効成分濃度は、実施例１の１．５％から１０％へ高められた。
【００９５】
界面活性剤（ＳＤＳ）を含有するさらなる層を、実施例１２に記載のように付加することができる。
【００９６】
【表２】
0006356215.tif 000004
【００９７】
実施例３：
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ／ＲＬでコーティングされた５ｍｇ徐放性ペレット
この実施例は、表３に由来するペレットなどの即放性ペレットを上塗りコーティングすることによって、徐放性プロフィールをどのように達成できるかの可能性を提供する。不溶性ポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳとＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬとの組合せを適切に調節して、所望の放出特性を有する製品をもたらすことができる。この場合、放出は２時間以内に完了した（図２参照）。
【００９８】
持続放出特性を有する製品を得るために、保護層を施した多粒子にコーティングを塗布した：
持続放出性ポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ１００を、３：７の比率でアセトンに溶解して、１４％の溶媒中最終濃度を得た。溶液を絶えず撹拌しながら、アンモニオメタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ／ＲＬ）の量に対して５％のモノステアリン酸グリセリル（粘着防止剤）および１０％のクエン酸トリエチル（可塑剤）の量で添加し、溶解した。３０％のタルクを、全溶媒量の５％に相当する少量の水を使用し、ホモジナイザーの助けを借りて分散させた。この水性懸濁液をポリマー溶液に添加した。
保護層を施した多粒子を、流動床処理装置中で予熱および流動化した後、分散液の噴霧を開始した。噴霧は、底部噴霧法を使用して、３５℃から４５℃の間の範囲に制御された製品床温度で、１４％のポリマーによる重量増加が達成されるまで行われた。噴霧工程を終えた後、得られた多粒子を、流動床中、４０℃の温度で１５分間乾燥した。
最後に、コーティングされた多粒子を、サイズ０のＨＰＭＣ硬質カプセル中に手で充填した。充填重量は、５ｍｇのエベロリムスに相当する量に調節した。
【００９９】
界面活性剤（ＳＤＳ）を含有するさらなる層を、実施例１２に記載のように付加することができる。
【０１００】
【表３】
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【０１０１】
【表４】
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【０１０２】
インビトロ溶出法：
サイズ０の硬質カプセル中に多粒子を充填し、次いで、ドデシル硫酸ナトリウムを０．２％含有する９００ｍＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）を満たした溶出容器中に３７℃で配置した。溶出は、それぞれ米国薬局方モノグラフ７１１、および欧州薬局方モノグラフ２．９．３．に従い、７５ｒｐｍでパドル法を使用して実施した。
【０１０３】
インビトロ溶出の結果：
放出プロフィールを図２に示す。
【０１０４】
【表５】
0006356215.tif 000007
【０１０５】
実施例４
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／ＲＳでコーティングされた５ｍｇ徐放性ペレット
保護層を施した薬物装填量が２．６％のペレットに、ポリマーとしてＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ１００のみを使用して、極めて急速に放出するコーティングを塗布した。コーティング用噴霧流体は、イソプロパノール／アセトン（６０：４０）の溶媒混合物を使用して調製した。溶媒中のポリマー濃度は、１０％（ｗ／ｗ）に設定した。ポリマーによる重量増加は７．４％であった。
【０１０６】
界面活性剤（ＳＤＳ）を含有するさらなる層を、実施例１２に記載のように付加することができる。
【０１０７】
【表６】
0006356215.tif 000008
【０１０８】
【表７】
0006356215.tif 000009
【０１０９】
実施例５：
細孔形成剤であるＨＰＣを使用した徐放性５ｍｇペレット：
目標とする放出プロフィールは、保護層を施したペレット上に、特定分量の細孔形成剤を含有する上塗りコーティングを塗布することによって得ることができる。この実施例では、水溶性ポリマーであるヒドロキシプロピルセルロースを使用して不溶性エチルセルロースコーティング中に細孔を形成した。有効成分を含有するマトリックスで層を施され、続いて保護層を施されたペレットは、実施例１に記載のように製造された。
持続性放出特性を有する製品を得るために、保護層を施された多粒子にコーティングを塗布した。
ポリマーの量を基準にして１０％のコロイド状二酸化物（滑沢剤）、および１０％のクエン酸トリエチル（可塑剤）をエタノール中に分散した。次いで、持続放出性ポリマーであるエチルセルロースＮ−１０（ＥＣ）を、６から７．５％の溶媒中最終濃度で溶解した。分散液を絶えず撹拌しながら、ＨＰＣ（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦ）をエチルセルロース量の４５％から５０％に相当する量で添加し、溶解した。
保護層を施した多粒子を、流動床処理装置中で予熱および流動化した後、分散液の噴霧を開始した。噴霧は、底部噴霧法を使用して、３５℃から４５℃の間の範囲に制御された製品床温度で、ポリマーによる７．５％から１１％の重量増加が達成されるまで行われた。噴霧工程を終えた後、得られた多粒子を、流動床中、５５℃までの温度で乾燥した。
最後に、コーティングされた多粒子を、サイズ０のＨＰＭＣ硬質カプセル中に、投与チャンバー充填ステーションを備えた自動カプセル充填機を用いて充填した。充填重量は、５ｍｇのエベロリムスに相当する量に調節した。
【０１１０】
界面活性剤（ＳＤＳ）を含有するさらなる層を、実施例１２に記載のように付加することができる。
【０１１１】
【表８】
0006356215.tif 000010
【０１１２】
【表９】
0006356215.tif 000011
【０１１３】
【表１０】
0006356215.tif 000012
【０１１４】
インビトロ溶出法：
サイズ０の硬質カプセル中に多粒子を充填し、次いで、ドデシル硫酸ナトリウムを０．２％含有する９００ｍＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）を満たした溶出容器中に３７℃で配置した。溶出は、それぞれ米国薬局方モノグラフ７１１、および欧州薬局方モノグラフ２．９．３．に従い、７５ｒｐｍでパドル法を使用して実施した。
【０１１５】
インビトロ溶出の結果：
放出プロフィールを図１に示す。
【０１１６】
【表１１】
0006356215.tif 000013
【０１１７】
実施例６：
細孔形成剤であるＨＰＭＣを用いた持続放出性５ｍｇペレット：
ペレットからの薬物の放出を可能にするために、実施例５に代わって、他の溶性ポリマーも、不溶性コーティング中に細孔を形成するのに適している。ＨＰＣの代わりにヒプロメロース（ＨＰＭＣ）を使用して、改変された放出プロフィールをもたらすことができる。この場合、薬物のほぼ９０％を２時間以内に放出することができる。
有効成分を含有するマトリックスで層を施され、続いて保護層を施されたペレットは、実施例中に記載のように製造された。
持続放出特性を有する製品を得るために、保護層を施された多粒子にコーティングを塗布した：
ポリマーの量を基準にして１０％のコロイド状二酸化物（滑沢剤）、および１０％のクエン酸トリエチル（可塑剤）をエタノール中に分散させた。次いで、持続放出性ポリマーであるエチルセルロースＮ−１０を溶媒中に、６から７．５％の最終濃度で溶解した。分散液を絶えず撹拌しながら、ＨＰＣ（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦ）をエチルセルロース量の４５％から５０％に相当する量で添加し、溶解した。
保護層を施した多粒子を、流動床処理装置中で予熱および流動化した後、分散液の噴霧を開始した。噴霧は、底部噴霧法を使用して、３５℃から４５℃の間の範囲に制御された製品床温度で、ポリマーによる７．５％から１１％の重量増加が達成されるまで行われた。噴霧工程を終えた後、得られた多粒子を、流動床中、５５℃までの温度で乾燥した。
最後に、コーティングされた多粒子を、サイズ０のＨＰＭＣ硬質カプセル中に、投与チャンバー充填ステーションを備えた自動カプセル充填機を用いて充填した。充填重量は、５ｍｇのエベロリムスに相当する量に調節した。
【０１１８】
界面活性剤（ＳＤＳ）を含有するさらなる層を、実施例１２に記載のように付加することができる。
【０１１９】
【表１２】
0006356215.tif 000014
【０１２０】
インビトロ溶出法：
サイズ０の硬質カプセル中に多粒子を充填し、次いで、ドデシル硫酸ナトリウムを０．２％含有する９００ｍＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）を満たした溶出容器中に３７℃で配置した。溶出は、それぞれ米国薬局方モノグラフ７１１、および欧州薬局方モノグラフ２．９．３．に従い、７５ｒｐｍでパドル法を使用して実施した。
【０１２１】
インビトロ溶出の結果：
実施例５に記載のインビトロ溶出法を使用した。
放出プロフィールを図３に示す。
【０１２２】
【表１３】
0006356215.tif 000015
【０１２３】
実施例７：
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／ＲＳでコーティングした持続放出性ミニ錠剤：
この実施例では、徐放性コーティングのための基体としてペレットの代わりにミニ錠剤を使用する可能性について説明する。遅延放出を達成するために、浸透性の不溶性ポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳとＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬとの組合せを使用した。
固形分散物を溶媒蒸発法で製造した。固形分散物は、１：９部の比率のエベロリムスとＨＰＭＣ２９１０  ３ｃＰ、加えて乳糖およびＢＨＴからなる。ＢＨＴの量は、エベロリムスの量に対して２％であった。
エベロリムスを、比率が１：１のエタノールとアセトンとの溶媒混合物に溶解し、続いて、容器にＢＨＴ、ＨＰＭＣおよび乳糖を添加し、懸濁させた。分散液を、５０℃の乾燥機壁温で真空乾燥した。
【０１２４】
【表１４】
0006356215.tif 000016
【０１２５】
エベロリムスが９．０９％のミニ錠剤固形分散物を製造するため、無水乳糖、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを、ターブラ（turbula）型ミキサーで５分間混合した。ブレンド物を、シングルパンチ打錠機で、直径が２ｍｍの１９パンチを備えたミニ錠剤用パンチツールを使用して圧縮した。ほぼ１８ｋＮの圧縮力を印加して、コーティング処理を可能にする１０Ｎ（範囲：１４〜２５Ｎ）を超える十分な錠剤硬度を有するミニ錠剤を得た。
【０１２６】
【表１５】
0006356215.tif 000017
【０１２７】
ミニ錠剤を、実験室規模の流動床コーター上でコーティングした。５５．８：３７．２：７．０の比率のイソプロパノール／アセトン／水からなる混合溶媒中で、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ１００との溶液を調製した。クエン酸トリエチル（可塑剤）およびタルク（粘着防止剤）を添加した。ミニ錠剤を、処理器中、２７〜２８℃に加熱された入口空気で流動化し、底部噴霧法で、０．８バールの噴霧圧を印加してコーティングした。
【０１２８】
【表１６】
0006356215.tif 000018
【０１２９】
即放性製剤を付加することができる。
【０１３０】
実施例８：
エチルセルロースおよび細孔形成剤であるＨＰＣでコーティングされた持続放出性ミニ錠剤：
この実施例では、ミニ錠剤上に、細孔形成剤を含むコーティングを噴霧した。
ミニ錠剤は、実施例７について記載されるように製造した。
底部噴霧コーティング法には、実験室規模の流動床コーターを使用した。無水エタノール中に、クエン酸トリエチル（可塑剤）およびコロイド状二酸化ケイ素（粘着防止剤）を分散させた後、コーティング用ポリマーであるエチルセルロースＮ１０および細孔形成剤であるＨＰＣ  ＥＦを溶解した。ミニ錠剤を、処理器中、４３〜４５℃に加熱された入口空気で流動化し、０．８バールの噴霧圧でコーティングした。
【０１３１】
界面活性剤（ＳＤＳ）を含有するさらなる層を、実施例１２に記載のように付加することができる。
【０１３２】
【表１７】
0006356215.tif 000019
【０１３３】
インビトロ溶出の結果：
実施例５に記載のインビトロ溶出法を使用した。
放出プロフィールを図３に示す。
【０１３４】
【表１８】
0006356215.tif 000020
【０１３５】
実施例９：
エチルセルロース（コーティング用ポリマー）およびＨＰＣ（細孔形成剤）を使用してコーティングされた持続放出性ペレットを充填した２０ｍｇカプセル剤：
この実施例では、サイズ１の硬質カプセルに１０または２０ｍｇの投与強度で充填するのに、より高い薬物装填量のペレットを使用した。ＨＰＭＣカプセルを使用すること、および高い水分結合能を有するスーパー崩壊剤クロスポビドンを添加することによって、その化学安定性に関して製品を改善することができた。
有効成分を含有するマトリックスで層を施され、続いて保護層を施されたペレットを実施例２に記載のように製造した。
実施例５に記載の方法により、保護層を施した多粒子にコーティングを塗布した。噴霧流体中のポリマー（ＥＣおよびＨＰＣ）濃度は、１０％に設定した。可塑剤ＨＰＣおよび粘着防止剤アエロジルの量は、ポリマーであるＥＣおよびＨＰＣに対して１０％の量で使用した。
【０１３６】
サイズ１のＨＰＭＣカプセルにペレットを充填し、続いて、第２充填ステーションでカプセル中にクロスポビドンを同一方法で別途充填した。
【０１３７】
界面活性剤（ＳＤＳ）を含有するさらなる層を、実施例１２に記載のように付加することができる。
【０１３８】
【表１９】
0006356215.tif 000021
【０１３９】
実施例１０：
この実施例では、代わりの剤形としての錠剤を得るための打錠工程に、前記実施例に記載の徐放性コーティングを施したペレットを使用することが可能であることを立証する。
硬質カプセルに充填するのに実施例９で使用した徐放性コーティングを施したペレットを、別法として、微結晶セルロース（賦形剤）、コロイド状二酸化ケイ素（流動促進剤）およびステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）と共に、タンブルビンブレンダー中で混合して、打錠に適したブレンド物を得た。完全に包埋されてコーティングされたペレットを用いて力学的に安定な錠剤を得るために、ブレンド物中のペレット濃度を、４０％に保持した。シングルパンチ機で、直径が９ｍｍの丸みのある両凸型錠剤を、４ｋＮの圧縮力で圧縮して、３８Ｎの錠剤硬度を得た。錠剤は、急速に崩壊し、打錠されたペレットの薬物放出は、溶出結果によって想像できるように、圧密によってほんの僅かに影響された。
【０１４０】
界面活性剤層または高い薬物装填量の層を含有するペレットを用いて、同じことを実施できる。
【０１４１】
【表２０】
0006356215.tif 000022
【０１４２】
インビトロ溶出の結果：
実施例５に記載のインビトロ溶出法を使用した。
放出プロフィールを図６に示す。
【０１４３】
【表２１】
0006356215.tif 000023
【０１４４】
実施例１１：
徐放プロフィールは、また、コーティングを塗布する代わりに拡散制御マトリックスシステムを形成することによって達成することができる。この実施例では、特定の放出プロフィールを有する膨潤性の高粘性マトリックスシステムを得るために、異なる粘度を有する２種のグレードのヒプロメロース（ＨＰＭＣ）を組み合わせた徐放性マトリックスが呈示される。
添加剤の全量を秤量し、篩い分け、ブレンダー、例えばタンブルビンミキサーの容器中に仕込み、適切な時間混合した。打錠中の良好な潤滑を確保するため、適切なブレンド時間の５分を過ぎて、ステアリン酸マグネシウムを添加した。ブレンド物を、シングルパンチ打錠機で、直径が２ｍｍの１９パンチを備えたミニ錠剤パンチツールを使用して圧縮した。ほぼ１２ｋＮの圧縮力を印加して、１５Ｎを超える十分な錠剤硬度を有するミニ錠剤を得た。
【０１４５】
【表２２】
0006356215.tif 000024
【０１４６】
【表２３】
0006356215.tif 000025
0006356215.tif 000026
【０１４７】
実施例１２
この実施例では、実施例１〜１１に記載のような徐放性製剤の放出速度を、不活性スターター芯上に界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ＳＤＳ）を含有するさらなる層、続いて原薬を含有する層、保護層、および場合によっては水溶性添加剤を含有する徐放性コーティングを噴霧することによって、どの程度調節できるかについて説明する。界面活性剤を含むさらなる層は、有効物質を含有する層の下に配置される。この隔離は、界面活性剤と有効原薬との直接接触を回避する。界面活性剤層、原薬を含有する層、および徐放特性を有する上塗りコーティングを組み合わせた作用によって、所望の放出特性を微調整することができる。有効成分の放出速度をさらに調節するために、最後のコーティングは、さらに水溶性添加剤を含有することができる。該方法を適用した１つの実施例で、有効成分の放出は、界面活性剤を含有する層の存在下で、界面活性剤を含まない類似の系に比較して有意に増加した（インビトロでの溶出データについて表１９を参照されたい）。
【０１４８】
ステップ１：
薬物を含有するマトリックス層を有する多粒子の調製手順は、次の通りである：界面活性剤を含有する層を製造するために、マトリックスを形成するポリマーであるＨＰＭＣ（タイプ２９１０、３ｃＰ）をエタノール中に、約９４％の溶媒中最終濃度で分散させた。全溶媒量の約６％に相当する小量の水を使用して、タルクを層中に分散させ、かつドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ、界面活性剤；ポロキサマー１８８またはＴＰＧＳも使用できる）を溶解した。水性懸濁液を分散液に添加した。連続的に撹拌する間に、分散液は、膨潤したポリマー粒子が崩壊するまで平衡化された。最後に、流動床処理装置中で、大きさが２５０〜３５５μｍの球状糖上に供給液で層を施した（供給液の正確な組成については表１参照）。噴霧は、接線噴霧法を使用し、３４℃〜４５℃、好ましくは３４℃〜３８℃、または３５℃〜３７℃の範囲に制御された製品床温度で行われた。得られた多粒子を、流動床中で５５℃までの温度で乾燥した。
【０１４９】
ステップ２：
マトリックスを形成するポリマーであるＨＰＭＣ（タイプ２９１０、３ｃＰ）をエタノール中に、エベロリムスに対して４：１の比率とし、６％の溶媒中最終濃度で分散させた。分散液に酸化防止剤であるブチルヒドロキシトルオールを、表２に示した量で添加した。全溶媒量の６％に相当する少量の水を使用して、タルクを分散させた。水性懸濁液を分散液に添加した。連続的に撹拌する間に、分散液は、膨潤したポリマー粒子が崩壊するまで平衡された。最後に、原薬をコーティング用分散液中に添加し、分散させた後、流動床処理装置中でステップ１から得られた２５０〜３５５μｍの球状糖上に層を施すことを開始し、予熱し、流動化した。使用した球状糖の量は、噴霧後の有効層中で約１８％の薬物濃度をもたらした。噴霧は、接線噴霧法を使用し、３５℃〜４５℃の範囲に制御された製品床温度で行われた。得られた多粒子を、流動床中で５５℃までの温度で乾燥した。
【０１５０】
ステップ３：
保護層、安定性増強層を塗布するために、層を施す次の手順が続く：
結合性ポリマーであるＨＰＭＣ（タイプ２９１０、３ｃＰ）をエタノール中に、７％の溶媒中最終濃度で分散させた。全溶媒量の６％に相当する少量の水を使用し、ホモジナイザーの助けを借りて、タルクおよび二酸化チタンを分散させた。この水性懸濁液を分散液に添加した。連続的に撹拌している間に、分散液は、膨潤したポリマー粒子が崩壊するまで平衡化された。有効層を施した多粒子を、流動床処理装置中で予熱し、流動化した。噴霧は、底部噴霧法を使用し、３５℃〜４５℃の範囲に制御された製品床温度で行われた。噴霧工程を終えた後、得られた多粒子を、流動床中で５５℃までの温度で乾燥した。
【０１５１】
ステップ４：
保護層を施した多粒子を、流動床処理装置中で予熱し、流動化した後、分散液の噴霧を開始した。２種のポリマー、クエン酸トリエチル、およびエアロジル２００をエタノール中に、１１％の溶媒中最終濃度で添加し、溶解し、分散させた。
【０１５２】
噴霧は、底部噴霧法を使用し、３５℃〜４５℃の範囲に制御された製品床温度で、１４％のポリマー重量の増加が得られるまで行われた。噴霧工程を終えた後、得られた多粒子を、流動床中、４０℃の温度で１５分間乾燥した。
【０１５３】
最後に、コーティングされた多粒子を、サイズ０のＨＰＭＣ硬質カプセル中に手で充填した。充填重量は、５ｍｇのエベロリムスに相当する量に調節した。
【０１５４】
【表２４】
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【０１５５】
【表２５】
0006356215.tif 000028
【０１５６】
【表２６】
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【０１５７】
【表２７】
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【０１５８】
インビトロ溶出法：
サイズ０の硬質カプセル中に多粒子を充填し、次いで、ドデシル硫酸ナトリウムを０．２％含有する９００ｍＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８、３７℃）を満たした溶出容器中に配置した。溶出は、それぞれ米国薬局方モノグラフ７１１および欧州薬局方モノグラフ２．９．３に従い、７５ｒｐｍでのパドル法を使用して実施した。
【０１５９】
【表２８】
0006356215.tif 000031
【０１６０】
製剤に即放性部分を付加することによって、溶出をさらに改善することができる。即放性部分は、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを、製剤中の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの残部に対して５：２〜１：２０、好ましくは１：５〜１：２０、とりわけ１：８〜１：１２、特に１：１０の比率で含有することができる。即時放出は、最初の数分の溶出の途切れを満たし、そのため、実施例１３中でさらに説明される一層より均一な放出プロフィールをもたらす。
【０１６１】
実施例１３
少量の即放性（ＩＲ）および持続放出性（ＳＲ）変形形態の組合せは、下記の定常状態での模擬された濃度−時間プロフィールによって示されるように、組み合わせた製剤変形形態の生物学的利用能を改善することができる。
シミュレーションで使用される条件：絶食条件下での１０ｍｇのＦＭＩ、軽脂肪食後の１０ｍｇのＦＭＩ、絶食条件下でのＳＲ絶食変形形態、および絶食条件下での１ｍｇのＩＲ＋１０ｍｇのＳＲ絶食変形形態（ＩＲ＋ＳＲ）の組合せの毎日投与後の定常状態での模擬された濃度−時間プロフィールを図７に示す。定常状態での濃度−時間プロフィールを、Ｓｔｕｄｙ  Ｘ２１０４およびＳｔｕｄｙ  Ｘ２１０６からの濃度データに基づいて、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  バージョン６．２のノンパラメトリック重ね合わせ機能を使用することによって模擬した。
−  絶食条件下での１０ｍｇのＦＭＩの毎日投与後の模擬された濃度−時間プロフィールを、ＳｔｕｄｙＸ２１０６における絶食条件下で５ｍｇ用量のＦＭＩの単回投与後の２×平均濃度データに基づいて模擬した。
−  軽脂肪食後の１０ｍｇのＦＭＩの毎日投与後の模擬された濃度−時間プロフィールを、ＳｔｕｄｙＸ２１０４における軽脂肪食後に投与された１０ｍｇ用量のＦＭＩの単回投与後の平均濃度データに基づいて模擬した。
−  絶食条件下での１０ｍｇのＳＲ−絶食変形形態の毎日投与後の模擬された濃度−時間プロフィールを、ＳｔｕｄｙＸ２１０４における絶食条件下で１０ｍｇ用量のＳＲ−絶食変形形態の単回投与後の平均濃度データに基づいて模擬した。
−  絶食条件下での１ｍｇのＩＲ＋１０ｍｇのＳＲ−絶食変形形態の毎日投与後の模擬された濃度−時間プロフィールを、
Ｓｔｕｄｙ  Ｘ２１０６でのデータに基づく絶食条件下で投与される毎日１０ｍｇ用量のＦＭＩの投与後の定常状態での模擬濃度データの１／１０、および
Ｓｔｕｄｙ  Ｘ２１０４でのデータに基づく絶食条件下で投与される毎日１０ｍｇ用量のＳＲ−絶食変形形態の投与後の定常状態での模擬濃度データ、を組み合わせることによって模擬された。
【０１６２】
模擬された定常状態での模擬された濃度−時間プロフィールの薬物動態パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン６．２を使用して推定し、表２０に列挙した。
【０１６３】
【表２９】
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【０１６４】
エベロリムスに関する持続放出性製剤を開発する目的は、現在のＦＭＩ製剤（すなわち、市場で入手可能な製剤）と同様のＣｍｉｎレベルを維持しながら、濃度−時間プロフィールのＣｍａｘを低減することである。いずれかの理論に拘泥するものではないが、これは、Ｃｍａｘが毒性に関連し、Ｃｍｉｎが有効性に関連しているという仮定に基づく。したがって、エベロリムスに関する理想的な持続放出性製剤は、低減されたＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比率、および毎日１０ｍｇのＦＭＩの後のそれに類似したＣｍｉｎを維持するのにふさわしい用量を有する製剤である。
【０１６５】
次のことは、図７の定常状態での模擬された濃度−時間プロフィールによって要約することができる：
−  軽脂肪食は、ＦＭＩ製剤のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、およびＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比率を低減した。
−  毎日１０ｍｇのＳＲ−絶食変形形態は、毎日１０ｍｇのＦＭＩ摂食のそれ（４．７６）に比較してより低いＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比率（２．１７）を有した。しかし、毎日１０ｍｇのＳＲ−絶食変形形態の生物学的利用能は、毎日１０ｍｇのＦＭＩ摂食のそれのわずか６２．２％であった。さらに、毎日１０ｍｇのＳＲ−絶食変形形態も、毎日１０ｍｇのＦＭＩ摂食にくらべてより低いＣｍｉｎを有した。
−  １０ｍｇのＳＲ−絶食変形形態に１ｍｇのＩＲを付加する（ＩＲ＋ＳＲ）と、生物学的利用能が向上し（１０ｍｇのＦＭＩ（摂食）に比較して６２．２％から７４．７％へ）、かつＳＲ−絶食変形形態の定常状態でのＣｍｉｎが増加する（４．５７から５．６８ｎｇ／ｍＬへ）。ＳＲ−絶食変形形態に１ｍｇのＩＲを付加すると、定常状態でのＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比率が２．１７から２．３５へわずかに増加する。
−  したがって、１０ｍｇのＳＲ−絶食変形形態への１ｍｇのＩＲの付加は、ＳＲ−絶食変形形態の性能を、
生物学的利用能を向上すること、
定常状態でのＣｍｉｎを増加させること（より良好な有効性のため）、
類似の定常状態でＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比率を維持すること（１０ｍｇのＦＭＩ（摂食）に比較して同一のより良好な毒性プロフィールを維持する）、によって向上させることができる。
【０１６６】
実施例１４
遅放性製剤は、親水性の錠剤用添加剤と混合された純非晶性エベロリムスを用いて得られた溶出結果をベースにした（洗浄剤不含媒体中で検出されるような図８に示した溶出）。高い薬物装填量の非晶性エベロリムスは、単独で、持続性放出特性を示した。したがって、層中でのエベロリムス濃度が、エベロリムスの物理化学的表面特性が溶出速度を制限することを可能にするほど十分に高いという前提で、有効成分を用いるのみで持続放出挙動を達成することも１つの選択肢である（表２１および２２）。親水性担体ポリマーであるヒプロメロース（例えば、２９１０、３ｃＰ）をマトリックス／結合剤として使用する場合（表２Ａ、表２Ｂ）、有効層中への予想薬物装填量は、４０％を超える。より好ましくは、薬物装填量は、４５〜９０ｗｔ％でよい。有効層および有効層の上部の保護層中に高い薬物装填量を有するこのようなペレット系の実施例は、実施例１５として示される。さらに、有効層は、非晶性状態のＲＡＤ００１、およびその他の酸化防止剤またはマトリックス形成剤を含むことができる。系の湿潤性を調節するさらなる添加剤（界面活性剤、湿潤化剤）を、任意選択で添加することができる。エベロリムスの安定性は、特定の結合剤、安定化剤、または加工処理剤によってさらに保護できる。有効成分層の下の層中に界面活性剤を含む製剤を調製するための前記のような添加物も使用することができる。
【０１６７】
実施例１５
原薬を含有する層中に薬物を高い装填量で含む２０ｍｇのエベロリムスを投与するための保護層を施したペレット：
この実施例では、層を施すことおよびコーティングすることによって製造されるペレットの別の変形形態が提供される。この変形形態を用い、２０ｍｇまたはより大きな量を、サイズ１の硬質カプセル中に充填することができる。様々な種類の徐放性コーティングを有するまたは徐放性上塗りコーティングのない材料を使用することができる。
有効成分を含むマトリックスで層を施され、続いて保護層で層を施された多粒子を、実施例１に記載のように製造した。実施例１から逸脱して、マトリックス形成ポリマーであるＨＰＭＣ（タイプ２９１０、３ｃＰ）をエタノール中に、原薬に関して１：４の比率で分散させた（表２１参照）。有効層を施したペレット中の有効成分濃度を、実施例１の１．５％から１０％に増加させた。
有効層中の薬物装填量を５０％に増加した類似の実施例を、表２２に示す。有効層を施したペレット中の有効成分濃度は、この場合、約７％であり、実施例１中の１．５％と比較した。
【０１６８】
界面活性剤（例えば、ＳＤＳ、ＴＰＧＳまたはポロキサマー１８８）を含有するさらなる層を、実施例１２に記載のように付加することができる。
【０１６９】
【表３０】
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【０１７０】
【表３１】
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【０１７１】
実施例１６
エベロリムスは、極めて限られた数の通例的添加剤とのみ完全に適合性である。表２３に、適切な添加剤を選択するために、開発中に研究され、それが医薬製剤の安定性に対してどれほど卓越しているかを確認された様々な賦形剤およびポリマーの存在下でのエベロリムスの適合性の結果を示す。エベロリムスは、試験された賦形剤およびポリマーに対して、一般には、程々の適合性を示すにすぎなかった（表２３参照）。それは、エベロリムスを含む安定な医薬製剤を製剤化することがいかに困難であるかを示している。
【０１７２】
ストレス試験の構成：
１：４のエベロリムス対ＨＰＭＣ比率を採用し、薬物のエタノール中溶液を調製し、エタノールを蒸発させ、薬物装填量が２０％の固体沈殿物を形成した。適合性を調べるために、選択された添加剤を、有機懸濁液中に添加した後に乾燥するか、乾燥されたＨＰＭＣ／エベロリムス沈殿物に添加した。この２つのアプローチの理論的解釈は、構想された製剤におけるエベロリムスと添加剤との予想距離であった。
混合物を２０％の相対湿度で平衡化し、続いて７６．５℃で１２０時間ストレスを加えた。
【０１７３】
【表３２】
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【０１７４】
腸溶性コーティングポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５は、エベロリムスと極度に非適合性であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５を乾燥粉末として、エベロリムスを含有する乾燥ＨＰＭＣ沈殿物（有効成分含有粒子に直接的に沈殿されたものではない）に添加しただけであるにもかかわらず、試験後にエベロリムスは検出されなかった。
エベロリムスは、腸溶性コーティングポリマーＨＰＭＣ−ＡＳ（ＨＰＭＣ  ＡＳ−ＬＨ）およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００のようなすべての酸性化合物に対して特に非適合性である。さらに、エベロリムスは、コーティング層中で非溶解性ポリマー部分、可塑剤、または柔軟化剤として通常的に使用されるクエン酸トリエチル混合物に対してかなりの非適合性を示す。
【０１７５】
実施例１７
エベロリムスを、０．２％のブチルヒドロキシトルエンおよびヒプロメロース２９１０（３ｃＰ）と共に、エタノール：水（９４：６）の混合物中に９ｗｔ％の固形分濃度で溶解した。続いて、回転蒸発装置を使用して、溶媒を減圧下に高められた温度（４０℃）で蒸発させた。生じた半固体状材料を、回転蒸発器のガラス丸型フラスコから開口型ガラスビーカー中に移送し、真空オーブン中、減圧下で終夜の乾燥を終えた。生じた固形材料を粉砕して微細な固形分散粒子とした。
この手順を適用することによって、エベロリムスとヒプロメロースの比率が１：４および４：１の固形分散物を得た。
１０ｍｇのエベロリムスを含むこのような固形分散粒子をリン酸塩緩衝液媒体（ｐＨ４．５）中に添加することによって観察される溶出を、図９に示す。低い薬物装填量の固形分散物は、これらの試験条件下で、包埋されたエベロリムスの約５０％を３時間以内に放出し、高い薬物装填量の類似の固形分散物は、包埋された薬物の約１０％を放出しただけであった。
【０１７６】
実施例１８
高い薬物装填量（５０％）でかつ異なる層中に界面活性剤が配置された徐放性ペレット
この実施例では、異なる層中に界面活性剤を付加することが薬物放出に及ぼす影響について説明する。この変形形態では、サイズ１の硬質カプセル中に２０ｍｇ以上の量を充填することができる。
変形形態Ｂ、００６および００９については、表２４〜２７中に記載し、図１０に図示する。変形形態００９では、界面活性剤を実施例１２に記載のように界面活性剤層中に配置した。変形形態Ｂでは、界面活性剤を薬物層中に直接的に配置し、変形形態００６には界面活性剤を含めなかった。
３種すべての変形形態に関して、非水溶性ポリマー（エチルセルロース）および細孔形成剤（ヒドロキシプロピルセルロース）を１００：７０の比率で含む組成物を噴霧して、徐放性層とした。
変形形態００９において、界面活性剤の濃度は、層の厚さを基準にして１３．７％、エベロリムスを基準にして１７％であった。
変形形態Ｂにおいて、界面活性剤は、薬物層（表２５参照）に層の厚さを基準にして１０％の濃度で直接的に添加された。エベロリムスを基準にした濃度は２４％であった。変形形態００６では、界面活性剤なしで噴霧された。
この実施例は、界面活性剤の薬物放出に対する影響を示すはずである。その差異は、媒体中に界面活性剤が存在しないため、リン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）中で極めて明白である。
【０１７７】
界面活性剤層の調製：
薬物層を施すに先立って、原薬の湿潤性を高め、かつ芯を安定化するために、不活性スターター芯上に界面活性剤層を塗布した。界面活性剤をエタノールに溶解した。続いて、ＨＰＭＣ（タイプ２９１０、３ｃＰ）およびタルクを界面活性剤／エタノールの溶液中に分散させた。全溶媒量の６％に相当する少量の水を使用し、ホモジナイザーの助けを借りて二酸化チタンを分散させた。該分散液に水性懸濁液を添加した。連続的に撹拌している間に、分散液は、膨潤したポリマー粒子が崩壊するまで平衡化された。スターター芯を、流動床処理装置中で予熱し流動化した。噴霧は、底部噴霧法を使用し、３４℃〜３８℃の範囲に制御された製品床温度で行われた。噴霧工程を終えた後、得られた多粒子を、流動床中で５５℃までの温度で乾燥した。
【０１７８】
薬物層の調製
酸化防止剤であるブチルヒドロキシトルオール（原薬を基準にして２％）および界面活性剤（適用可能なら）をエタノールに溶解した。マトリックス形成ポリマーであるＨＰＭＣ（タイプ２９１０、３ｃＰ）およびタルクをエタノール中に分散させた。全溶媒量の６％に相当する少量の水を分散液に添加した。連続的に撹拌している間に、分散液は、膨潤したポリマー粒子が崩壊するまで平衡化された。最後に、スターター芯（球状糖または界面活性剤層を施したペレット）上に層を施すことを開始するに先立って、流動床処理装置中で、コーティング用分散液中に原薬を添加し、分散させ、予熱し流動化した。原薬の濃度は、層の厚さを基準にして４１％（変形形態Ｂ）〜４６％（変形形態００６、００９）であった。噴霧は、接線噴霧法を使用し、３４℃〜３８℃の範囲に制御された製品床温度で行われた。得られた多粒子を、流動床中で５５℃までの温度で乾燥した。
【０１７９】
保護層の調製：
保護安定性を高める層を塗布するための後に続く層形成手順：
結合ポリマーＨＰＭＣ（タイプ２９１０、３ｃＰ）およびタルクをエタノール中に分散させた。全溶媒量の６％に相当する少量の水を使用し、ホモジナイザーの助けを借りて二酸化チタンを分散させた。該分散液に水性懸濁液を添加した。連続的に撹拌している間に、分散液は、膨潤したポリマー粒子が崩壊するまで平衡化された。有効成分層を施した多粒子を、流動床処理装置中で予熱し流動化した。噴霧は、底部噴霧法を使用し、３４℃〜３８℃の範囲に制御された製品床温度で行われた。噴霧工程を終えた後、得られた多粒子を、流動床中で５５℃までの温度で乾燥した。
【０１８０】
徐放性層の調製：
徐放性ポリマーであるエチルセルロースおよび細孔形成剤であるヒドロキシプロピルセルロースを、エタノール中に添加し、溶解した。その後、可塑剤であるクエン酸トリエチルおよび固着防止剤であるエアロジル２００を、エタノール中に８％の溶媒中最終濃度で添加し、溶解および分散させた。
噴霧は、底部噴霧法を使用し、３４℃〜３８℃の範囲に制御された製品床温度で、２０％のポリマー重量増加が得られるまで行われた。充填重量は、サイズ１のＨＰＭＣカプセルに適合する５ｍｇおよび２０ｍｇのエベロリムスに相当する量に調節した。
【０１８１】
【表３３】
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【０１８２】
【表３４】
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【０１８３】
【表３５】
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【０１８４】
【表３６】
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【０１８５】
実施例１９
異なるスターター芯を用いて製造された高い薬物装填量（５０％）の徐放性ペレット
この実施例では、使用するスターター芯による薬物放出に対する影響について説明する。変形形態Ａでは、１００〜２００μｍの粒径を有するセルロース含有スターター芯（Ｃｅｌｌｅｔｓ１００）を使用した。変形形態００６では、２５０〜３５５μｍの粒径を有するスターター芯として球状糖（ｓｕｇｌｅｔｓ）を使用した。薬物の放出は、スターター芯の表面積およびスターター芯の溶解度による影響を受けた。
スターター芯上に、原薬を含有する層を、続いて保護層、および細孔形成剤を１００：７０の比率で使用する徐放性層を噴霧した。
【０１８６】
薬物層の調製：
酸化防止剤であるブチルヒドロキシトルオール（原薬を基準にして２％）をエタノールに溶解した。マトリックス形成ポリマーであるＨＰＭＣ（タイプ２９１０、３ｃＰ、原薬を基準にして１：１）およびタルクをエタノール中に分散させた。全溶媒量の６％に相当する少量の水を該分散液に添加した。連続的に撹拌している間に、分散液は、膨潤したポリマー粒子が崩壊するまで平衡化された。最後に、スターター芯上に層を施すことを開始するに先立って、コーティング用分散液中に原薬を添加し、分散させ、流動床処理装置中で予熱し流動化した。原薬の濃度は、層の厚さを基準にして４５％（変形形態Ａ）または４６％（変形形態００６）とした。噴霧は、接線噴霧法を使用し、３４℃〜３８℃の範囲に制御された製品床温度で行われた。得られた多粒子を、流動床中で５５℃までの温度で乾燥した。
【０１８７】
保護層の調製：
実施例１８に記載の通り。
【０１８８】
徐放性層の調製：
徐放性ポリマーであるエチルセルロースおよび細孔形成剤であるヒドロキシプロピルセルロースを、エタノール中に添加し、溶解した。その後、可塑剤であるクエン酸トリエチルおよび固着防止剤であるエアロジル２００を、エタノール中に８％の溶媒中最終濃度で添加し、溶解および分散させた。
噴霧は、底部噴霧法を使用し、３４℃〜３８℃の範囲に制御された製品床温度で、２０％（変形形態００６）および２５％（変形形態Ａ）のポリマー重量増加が得られるまで行われた。
充填重量は、サイズ１のＨＰＭＣカプセルに適合する５ｍｇおよび２０ｍｇのエベロリムスに相当する量に調節した。
【０１８９】
【表３７】
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【０１９０】
【表３８】
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【０１９１】
【表３９】
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【０１９２】
実施例２０  ＳＤＳを含まない新規変形形態
エベロリムスの用量が５ｍｇで高い薬物装填量（５０％）の徐放性ペレット
この実施例では、非水溶性ポリマー（エチルセルロース）および細孔形成剤（ヒドロキシプロピルセルロース）を異なる比率（１００：７０、１００：５５）で含む組成物で徐放性層を噴霧することによって、薬物放出速度をどの程度調節できるかについて説明する（図１２参照）。
スターター芯上に、原薬を含有する層を、続いて保護層を噴霧し、最後に、変形形態００６および００７上には徐放性層を噴霧した。変形形態００５は、薬物層および保護層のみを含み、即放性の変形形態に相当する。
【０１９３】
薬物層の調製：
酸化防止剤であるブチルヒドロキシトルオール（原薬を基準にして２％）をエタノールに溶解した。マトリックス形成ポリマーであるＨＰＭＣ（タイプ２９１０、３ｃＰ、原薬を基準にして１：１）およびタルクをエタノール中に分散させた。全溶媒量の６％に相当する少量の水を該分散液に添加した。連続的に撹拌している間に、分散液は、膨潤したポリマー粒子が崩壊するまで平衡化された。最後に、スターター芯上に層を施すことを開始するに先立って、コーティング用分散液中に原薬を添加し、分散させ、流動床処理装置中で予熱し流動化した。原薬の濃度は、層の厚さを基準にして約４６％とした。噴霧は、接線噴霧法を使用し、３４℃〜３８℃の範囲に制御された製品床温度で行われた。得られた多粒子を、流動床中で５５℃までの温度で乾燥した。
【０１９４】
保護層の調製：
実施例１８に記載の通り。
【０１９５】
徐放性層の調製：
徐放性ポリマーであるエチルセルロースおよび細孔形成剤であるヒドロキシプロピルセルロースを、エタノール中に添加し、溶解した。その後、可塑剤であるクエン酸トリエチルおよび固着防止剤であるエアロジル２００を、エタノール中に８％の溶媒中最終濃度で添加し、溶解および分散させた。
噴霧は、底部噴霧法を使用し、３４℃〜３８℃の範囲に制御された製品床温度で、２０％のポリマー重量増加が得られるまで行われた。
充填重量は、サイズ１のＨＰＭＣカプセルに適合する５ｍｇのエベロリムスに相当する量に調節した。
【０１９６】
【表４０】
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【０１９７】
【表４１】
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【０１９８】
【表４２】
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【０１９９】
実施例２１  ＳＤＳを含まない新規実施形態
エベロリムスの用量が５ｍｇで高い薬物装填量（５０％）の徐放性ペレット
徐放性層の薬物放出に対する影響を評価するために、実施例２０による変形形態の溶出をリン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）中で試験した（図１３参照）。変形形態００５は、最上部に徐放性コーティングを有さない変形形態に相当する。
薬物層、保護層および徐放性層の調製は、表３１、表３２および表３３に記載と同様とした。
【０２００】
実施例２２
５ｍｇのエベロリムス用量、高い薬物装填量（５０％）、および界面活性剤を含むさらなる層を有する徐放性ペレット
この実施例では、不活性スターター芯上に界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ＳＤＳ）を含むさらなる層を、続いて原薬を含有する層、保護層、および徐放性コーティングを噴霧することによって徐放性製剤の放出速度をどの程度調節できるについて説明する。界面活性剤を含むさらなるコーティング層は、有効物質含有層の下に配置した。このさらなる層は、薬物層を施すに先立って、界面活性剤と有効原薬との直接接触を回避し、加えて壊れ易い糖芯を安定化した。界面活性剤層、原薬を含有する層、および徐放特性を有する上塗りコーティングの組合せ作用によって、所望の放出特性を微調整した。変形形態００９の徐放性層は、非水溶性ポリマー（エチルセルロース）および細孔形成剤（ヒドロキシプロピルセルロース）を１００：７０の比率で、変形形態０１０では同じものを１００：５５の比率で含むコーティング用組成物で噴霧された。この実施例の製剤の放出プロフィールを図１４に示す。
【０２０１】
界面活性剤層の調製：
実施例１８に記載のとおり。
【０２０２】
薬物層の調製：
酸化防止剤であるブチルヒドロキシトルオール（原薬を基準にして２％）および界面活性剤をエタノールに溶解した。マトリックス形成ポリマーであるＨＰＭＣ（タイプ２９１０、３ｃＰ）およびタルクを前のエタノールをベースにした溶液中に分散させた。全溶媒量の６％に相当する少量の水を該分散液に添加した。連続的に撹拌している間に、分散液は、膨潤したポリマー粒子が崩壊するまで平衡化された。最後に、スターター芯（球状糖または界面活性剤層を施したペレット）上に層を施すことを開始するに先立って、コーティング用分散液中に原薬を添加し、分散させ、流動床処理装置中で予熱し流動化した。原薬の濃度は、薬物層の厚さを基準にして４６％とした。噴霧は、接線噴霧法を使用し、３４℃〜３８℃の範囲に制御された製品床温度で行われた。得られた多粒子を、流動床中で５５℃までの温度で乾燥した。
【０２０３】
保護層の調製：
保護層の調製は、実施例１８に記載のように実施された。
【０２０４】
徐放性層の調製：
徐放性ポリマーであるエチルセルロースおよび細孔形成剤であるヒドロキシプロピルセルロースを、エタノール中に添加し、溶解した。その後、可塑剤であるクエン酸トリエチルおよび固着防止剤であるエアロジル２００を、エタノール中に８％の溶媒中最終濃度で添加し、溶解および分散させた。
噴霧は、底部噴霧法を使用し、３４℃〜３８℃の範囲に制御された製品床温度で、２０％のポリマー重量増加が得られるまで行われた。
充填重量は、サイズ１のＨＰＭＣカプセルに適合する５ｍｇのエベロリムスに相当する量に調節した。
【０２０５】
【表４３】
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【０２０６】
【表４４】
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【０２０７】
【表４５】
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【０２０８】
【表４６】
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【０２０９】
実施例２３
５ｍｇのエベロリムス用量、高い薬物装填量（５０％）、および界面活性剤を含むさらなる層を有する徐放性ペレット
界面活性剤の添加による、徐放性層の薬物放出および湿潤性の増加に対する影響を評価するために、実施例２２による変形形態の溶出をリン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）中で試験した。変形形態００８は、最上部に徐放性コーティングを有さない変形形態に相当する。実施例を図１５に示す。
界面活性剤層、薬物層、保護層および徐放性層の調製は、表３４、表３５、表３６および表３７に記載と同様とした。
【０２１０】
実施例２４
界面活性剤層および溶出媒体の薬物放出に対する効果
放出は、９００ｍＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５、３７℃）で満たした溶出容器を用い、それぞれ米国薬局方＜７１１＞および欧州薬局方２．９．３に従った、７５ｒｐｍのパドル法による溶出アッセイで測定した。溶出媒体は、極めて識別力があり、界面活性剤を含むペレットに関する溶出の差異を検出することができた（表３８）。前記のような組成に関する変形形態００５、００６、００７、００８、００９および０１０を、溶出法で使用した。
【０２１１】
【表４７】
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【０２１２】
同様に、０．０６ｗｔ％のドデシル硫酸ナトリウムを含有する９００ｍＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８、３７℃）中で、それぞれ米国薬局方＜７１１＞および欧州薬局方２．９．３に従って、７５ｒｐｍのパドル法により測定した。結果を表３９に示す。
【０２１３】
【表４８】
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【図面の簡単な説明】
【０２１４】
【図１】持続放出性コーティングを施した５ｍｇエベロリムスペレットのリン酸塩緩衝液６．８中でのインビトロ放出プロフィールを示す図である。（Δ）保護層をコーティングした即時放出性ペレット（実施例１／表１）、（□）持続放出性コーティングを施したペレット（実施例５／表６）、（◇）持続放出性コーティングを施したペレット（実施例５／表８）、（○）持続放出性コーティングを施したペレット（実施例５／表９）の間の比較。
【図２】持続放出性コーティングを施した５ｍｇエベロリムスペレットのリン酸塩緩衝液６．８中でのインビトロ放出プロフィールを示す図である。（△）保護層をコーティングした即時放出性ペレット（実施例１／表１）、（□）ＥＣおよび細孔形成剤としてのＨＰＭＣでコーティングされた持続放出性ペレット（実施例６／表１０）、（◇）Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ／ＲＬ（３：７）でコーティングされた持続放出性ペレット（実施例３／表４）の間の比較。
【図３】持続放出性コーティングを施したミニ錠剤のリン酸塩緩衝液６．８中でのインビトロ放出プロフィールを示す図である。（□）ＥＣおよび細孔形成剤としてのＨＰＣでコーティングされたミニ錠剤（実施例８／表１４）。
【図４】ＥＣおよび細孔形成剤としてのＨＰＣでコーティングして持続放出性コーティングを施したペレットのリン酸塩緩衝液６．８中でのインビトロ放出プロフィールを示す図である。（□）ペレットを含む１０ｍｇ錠剤製剤（実施例１０／表１６）、（△）２０ｍｇペレット（実施例９／表１５）の間の比較。
【図５】ＥＣおよび細孔形成剤としてのＨＰＣでコーティングして持続放出性コーティングを施したペレットのリン酸塩緩衝液６．８中でのインビトロ放出プロフィールを示す図である。（◇）５ｍｇ製剤（実施例５／表８）、（△）２０ｍｇ製剤（実施例９／表１５）の間の比較。
【図６】摂食および絶食状態における１０ｍｇエベロリムスの多回投与での血漿中濃度曲線のシミュレーションを示す図である。３種の異なる製剤を比較する：ＩＲ：従来の即放性、急速崩壊性錠剤（最上部の線）ＳＲ  ６ｈ：サイズ０のＨＰＭＣカプセル中の持続放出性ペレット、カプセル当たり５ｍｇのエベロリムス、３時間までにほぼ９０％のエベロリムスが放出された、実施例５／表６（下部の２本の線）ＳＲ  ３ｈ：サイズ０のＨＰＭＣカプセル中の持続放出性ペレット、カプセル当たり５ｍｇのエベロリムス、３時間までにほぼ９０％のエベロリムスが放出された、実施例５／表７（残りの中間の２本の線）。
【図７】軽脂肪食後の１０ｍｇのＦＭＩ、絶食条件下での１０ｍｇのＳＲ−絶食変形形態、および絶食条件下での１ｍｇの即時放出と１０ｍｇの持続性放出との組合せ、すなわち絶食変形形態（ＩＲ＋ＳＲ）の毎日投与後の、定常状態での模擬濃度−時間プロフィールを示す図である。
【図８】純非晶性エベロリムスを用いて得られた溶出結果を示す図である。
【図９】エベロリムスを２０ｗｔ％および８０ｗｔ％の含有量で含有する固形分散物粉末の溶出を示す図である。
【図１０】ＥＣおよび細孔形成剤としてのＨＰＣ（１００：７０）で徐放性コーティングを施したペレットのリン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）中でのインビトロ溶出プロフィールを示す図であり、○では界面活性剤が界面活性剤層中に配置され、□では界面活性剤が薬物層中に配置され、△では界面活性剤を含まない（実施例１８参照）。
【図１１】ＥＣおよび細孔形成剤としてのＨＰＣ（１００：７０）で徐放性コーティングを施したペレットの、ＳＤＳを０．０６％含むリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）中でのインビトロ溶出プロフィールを示す図であり、□ではスターター芯としてＰｅｌｌｅｔｓ１００を使用し、△では界面活性剤を含まない（実施例１９参照）。
【図１２】保護層を施したペレット、ならびに持続放出性ポリマーとしてのＥＣおよび細孔形成剤としてのＨＰＣで徐放性コーティングを施したペレットのインビトロ放出プロフィールを示す図であり、異なる比率（１００：７０、１００：５５）で細孔形成剤が塗布され、媒体としては、ＳＤＳを０．０６％で含むリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）を使用し、□では徐放性層が存在せず、△では１００：７０の比率で細孔形成剤を用い、○では１００：５５の比率で細孔形成剤を用いる（実施例１９参照）。
【図１３】保護層を施したペレット、ならびに徐放性ポリマーとしてのＥＣおよび細孔形成剤としてのＨＰＣで徐放性コーティングを施したペレットのインビトロ放出プロフィールを示す図であり、異なる比率（１００：７０、１００：５５）で細孔形成剤が塗布され、媒体としては、リン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）を使用し、□では徐放性層が存在せず、△では１００：７０の比率で細孔形成剤を用い、○では１００：５５の比率で細孔形成剤を用いる（実施例２０参照）。
【図１４】原薬の湿潤性を改善するために、薬物層の下にさらなる界面活性剤層を含有し、保護層を施した徐放性ペレットのインビトロ放出プロフィールを示す図であり、徐放性層は、徐放性ポリマーとしてのＥＣおよび細孔形成剤としてのＨＰＣで噴霧され、異なる比率（１００：７０、１００：５５）で細孔形成剤を塗布し、媒体としては、ＳＤＳを０．０６％含むリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）を使用し、□では徐放性層が存在せず、△では１００：７０の比率で細孔形成剤を用い、○では１００：５５の比率で細孔形成剤を用いる（実施例２１参照）。
【図１５】原薬の湿潤性を改善するために、薬物層の下にさらなる界面活性剤層を含有し、保護層を施したおよび徐放性ペレットのインビトロ放出プロフィールを示す図であり、徐放性層は、徐放性ポリマーとしてのＥＣおよび細孔形成剤としてのＨＰＣでされ、異なる比率（１００：７０、１００：５５）で細孔形成剤を塗布し、媒体としては、リン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）を使用し、□では徐放性層が存在せず、△では１００：７０の比率で細孔形成剤を用い、○では１００：５５の比率で細孔形成剤を用いる（実施例２２参照）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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