(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ
【化６７】
0006284949.tif 000071
（式中、
Ｒ１が、トリアゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、前記トリアゾリルまたはオキサジアゾリルが、１つのＲ５基で任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ１がトリアゾリルを表す場合、Ｘが、ＮまたはＣＨを表し、またはＲ１がオキサジアゾリルを表す場合、ＸがＣＨを表し、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは１つまたは２つのヘテロ原子を有する５〜６員複素環を表し、前記シクロアルキルまたは複素環が、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキルまたは１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＲ６、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６または（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６を表し、ｎ＝０、１、２または３であり、または
Ｒ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される前記原子と一緒に、１つまたは２つのヘテロ原子を有する９〜１０員二環式複素環を形成してもよく、前記二環式複素環が、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたは１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ６が、１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有する５〜６員複素環を表し、前記複素環が、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキルまたは１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換されていてもよい）の化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
前記ヘテロ原子が、独立して、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ハロゲンが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される、請求項１及び２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはイソペンチルを含む群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｃ１〜Ｃ３アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルを含む群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソプロポキシを含む群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシを含む群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化６８】
0006284949.tif 000072
（式中、＊が、結合点を表す）を含む群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは
【化６９】
0006284949.tif 000073
（式中、＊が、結合点を表す）から選択される複素環を含む群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４が、
【化７０】
0006284949.tif 000074
（式中、＊が、結合点を表す）を含む群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される前記原子と一緒に、
【化７１】
0006284949.tif 000075
（式中、＊が、結合点を表す）を含む群から選択される二環式複素環を形成する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン、
３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン、
３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン、
３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イルアミン、
５−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（５−ピペリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン、
３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、
５−（３−メトキシ−フェニル）−３−（５−ピペリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン、
５−（３−メトキシ−フェニル）−３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルアミン、
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン、
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン、
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン、
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン、
５−（３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン、
（４−（６−アミノ−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン、
［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェニル］−モルホリノ−メタノン、
３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−５−［３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン、
５−［４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル］−３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン、
［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−メチル−フェニル］−モルホリノ−メタノン、
３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−５−［３−メチル−４−（モルホリノメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン、
［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−クロロ−フェニル］−モルホリノ−メタノン、
５−［３−クロロ−４−（モルホリノメチル）フェニル］−３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−５−［３−（モルホリノメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン、
［３−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］−モルホリノ−メタノン、
［３−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−５−クロロ−フェニル］−モルホリノ−メタノン、
５−［３−クロロ−５−（モルホリノメチル）フェニル］−３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン、
［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］−モルホリノ−メタノン、
３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［３−（モルホリノメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン、
２−［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］−１−モルホリノ−エタノン、
またはその薬学的に許容できる塩
を含む群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む治療のための医薬組成物。
【請求項１５】
ＬＲＲＫ２、またはＧ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、Ｍ１６４６Ｔ、Ｇ２３８５ＲもしくはＡ４１９ＶなどのＬＲＲＫ２の突然変異型の過剰発現によって特徴付けられる疾患または障害を治療するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
レビー小体認知症またはパーキンソン病から選択される中枢神経系疾患を治療するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記パーキンソン病が、特発性パーキンソン病、孤発性パーキンソン病またはＬＲＲＫ２におけるＧ２０１９Ｓ突然変異を有する患者のパーキンソン病である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＬＲＲＫ２、またはＧ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、Ｍ１６４６Ｔ、Ｇ２３８５ＲもしくはＡ４１９ＶなどのＬＲＲＫ２の突然変異型の過剰発現によって特徴付けられる癌または免疫関連障害を治療するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
脳、肺、腎臓、脾臓または血液器官の癌を治療するための、請求項１８に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
腎臓癌、肺癌、皮膚癌、乳頭状腎細胞癌および甲状腺癌、クローン病、潰瘍性大腸炎またはハンセン病から選択される、癌または免疫関連障害を治療するための、請求項１８に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の疾患または障害を治療するための医薬組成物を含む薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＲＲＫ２阻害剤であり、したがって、治療に有用なアミノピリジン誘導体および前記化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、神経変性疾患である。パーキンソン病は、アルツハイマー病に次いで２番目に多い神経変性疾患であり、６５歳を超える人口の１％超が発症する。パーキンソン病は、安静時振戦、運動緩徐および筋硬直によって臨床的に特徴付けられる。病理的には、この疾患は、脳内のドーパミン作動性ニューロンの減少と、その結果生じるドーパミンレベルの低下およびドーパミン作動性ニューロンにおけるタンパク質α−シヌクレインの凝集によって特徴付けられる。レビー小体と呼ばれるこれらの凝集は、セリン−１２９においてリン酸化された不溶性α−シヌクレインおよびユビキチンから構成される。現在のパーキンソン病の治療的介入法は、脳内のドーパミン作動性ニューロンによって支配される領域におけるドーパミンレベルを増加させることを目的としている。レボドパは、ドーパミンの前駆体であり、ドーパミンレベルを増加させるために治療的に使用される。カルビドパは、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼとしても知られている酵素芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼの阻害剤であり、脳内の臨床的に関連する領域に到達するレボドパの割合を増加させるために、レボドパと同時投与されることが多い。ドーパミンの代謝を阻害することによってドーパミンのレベルを増加させるために、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤が投与される。代替手段として、ドーパミン作動薬が、ドーパミン作動性ニューロンを刺激するために投与され、これは、ドーパミンレベルを増加させることによって得られる効果と同様の効果である。これらの治療は、患者にかなりの対症的効果をもたらすが、有害な副作用も伴い、長期の治療の後、効果がなくなることが多い。重要なことに、既存の治療のいずれも、疾患を引き起こす根本的な問題、すなわち、ドーパミン作動性ニューロンの進行性消失または不活性化に対処していない。
【０００３】
ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）は、リン酸化およびＧＴＰ−ＧＴＤ加水分解を触媒するのに関与する２５２７アミノ酸タンパク質である。ヒトＬＲＫＫ２  ｍＲＮＡのためのＮＣＢＩ参照配列は、ＮＭ＿１９８５７８．２である。ＬＲＲＫ２とパーキンソン病の病因との間の関係を示すエビデンスが増加している。ＬＲＲＫ２が、セリン−１２９においてα−シヌクレインをリン酸化し、上述されるように、このリン酸化形態が、レビー小体のかなりの部分を占める［ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ．，３８７，１４９−１５２，２００９］。さらに、ＬＲＲＫ２の機能ドメインにおける一塩基ヌクレオチド多型は、家族性および孤発性パーキンソン病を引き起こすことが示されている。これまで、少なくとも６つの病原性変異株、すなわちＧｌｙ２０１９Ｓｅｒ、Ｉｌｅ２０２０Ｔｈｒ、Ａｒｇ１４４１Ｃｙｓ、Ａｒｇ１４４１Ｇｌｙ、Ａｒｇ１４４１ＨｉｓおよびＴｙｒ１６９９Ｃｙｓが特定されている［Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  Ｒｅｌ．Ｄｉｓ．，１５，４６６−４６７，２００９；Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓ．，２５，２３４０−２３４５，２０１０；Ｎｅｕｒｏｎ，４４，６０１−６０７，２００４；およびＬａｎｃｅｔ，３６５，４１２−４１５，２００５］。重要なことに、ＬＲＲＫ２突然変異に関連するパーキンソン病の臨床的特徴は、特発性パーキンソン病の特徴となる臨床的特徴と区別することができない。これは、共通の病原性機構およびＬＲＫＫ２活性がパーキンソン病の進行の律速因子であることを強く示唆している［ＦＥＢＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２７６，６４３６−６４４４，２００９］。
【０００４】
ＬＲＲＫ２に関連するパーキンソン病の最も一般的な病原型は、ＬＲＲＫ２タンパク質のキナーゼドメイン中のアミノ酸置換Ｇｌｙ２０１９Ｓｅｒのキャリアにおいて見られる。Ｇｌｙ２０１９Ｓｅｒパーキンソン病は、常染色体優性遺伝し、ＬＲＲＫ２タンパク質の機能獲得型突然変異を示す。この考えの裏付けとして、生化学的研究により、キナーゼドメイン中のアミノ酸位置２０１９におけるグリシンからセリンへの置換ならびにアミノ酸位置２０２０におけるイソロイシンからトレオニンへの置換は両方とも、ＬＲＲＫ２のキナーゼ活性を増加させることが示されている［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１０２，１６８４２−１６８４７，２００５］。これは、過剰活性（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ）ＬＲＲＫ２が、家族性パーキンソン病の発症の原因として関与することを示唆している。したがって、例えば、Ｇ２０１９ＳおよびＩ２０２０Ｔ突然変異を含む、ＬＲＲＫ２の阻害剤が、家族性パーキンソン病の疾患修飾性治療として使用され得る。
【０００５】
細胞および動物試験において、ＬＲＲＫ２タンパク質中のいくつかのリン酸化部位が特定されている。ロイシンリッチリピートドメインに対してちょうどアミノ末端に位置するヒトＬＲＲＫ２中の、２つの保存残基、アミノ酸位置９１０におけるセリンおよびアミノ酸位置９３５におけるセリンにおけるＬＲＲＫ２の最も顕著なリン酸化が、１４−３−３タンパク質への結合を媒介する。セリン残基９１０および９３５におけるリン酸化は、活性なＬＲＲＫ２の立体配座に左右され、さらに、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤が、これらの２つの部位においてリン酸化を阻害することができることが示された［ＢｉｏｃｈｅｍＪ．，４３０，４０５−１３，２０１０；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１２０：３７−４５，２０１２］。
【０００６】
ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤は、ＬＲＲＫ２およびＬＲＲＫ２−Ｇ２０１９Ｓを発現する細胞モデルならびにＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異について同型接合のパーキンソン病（ＰＤ）患者からのヒトＬＲＲＫ２発現リンパ芽球様細胞におけるＬＲＲＫ２−Ｓｅｒ９１０およびＬＲＲＫ２−Ｓｅｒ９３５リン酸化を、濃度依存的に阻害することが示されている。さらに、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害は、化合物のインビボ投与後のマウスの脳内でＬＲＲＫ２−Ｓｅｒ９１０およびＬＲＲＫ２−Ｓｅｒ９３５リン酸化を用量依存的に阻害する［ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，ＤＯＩ：１０．１０２１／ｍｌ３００１２３ａ，２０１２．］。
【０００７】
ＬＲＲＫ２の一般的な一塩基ヌクレオチド多型も、パーキンソン病に関連している［Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２００９  Ｄｅｃ；４１（１２）：１３０８−１２］［Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｏｃｔ  ３１，２０１２；ｄｏｉ：１０．１００２／ｍｄｓ．２５２２６］。最近のゲノムワイド関連メタ分析研究（Ｇ２０１９Ｓキャリアの状態に対する補正を行った）により、１％を超えるマイナー対立遺伝子頻度（ＭＡＦ）を有する一般的なＬＲＲＫ２変異体も、パーキンソン病のリスクの増加に関連していることが示された［Ｌａｎｃｅｔ．３７７，６４１−６４９，２０１１］。さらに、一般的なエキソン多型変異体の研究は、いくつかのＬＲＲＫ２パーキンソン病リスク変異体：白人においてＭ１６４６Ｔ突然変異、アジア人においてＡ４１９Ｖ突然変異、さらには、既に発見されたＧ２３８５Ｒ突然変異を強調している［Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１０、８９８−９０８，２０１１］。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤が、Ｍ１６４６Ｔ、Ｇ２３８５ＲおよびＡ４１９Ｖなどの一般的なゲノムＬＲＲＫ２変異体を有するパーキンソン病患者の疾患修飾性治療としても有用であり得ることを示す。
【０００８】
実際に、上述されるように、ＬＲＲＫ２に関連する特発性パーキンソン病の臨床的特徴は非常に類似しているため、これは、ＬＲＲＫ２阻害剤が、孤発性パーキンソン病（ＰＤ）の治療に有用であり得ることも示唆している。
【０００９】
上記で規定されるように、ＬＲＲＫ２阻害剤は、パーキンソン病の治療に使用され得、Ｇｌｙ２０１９ＳｅｒなどのＬＲＲＫ２における突然変異に関連するパーキンソン病が特に言及される。さらに、ＬＲＲＫ２阻害剤は、ＬＲＲＫ２に関連する他の疾患の治療に有用であることも予想される。ＬＲＲＫ２は、レビー小体の主な構成要素として特定されており、したがって、レビー小体認知症の治療に有用であることが予想される［Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，３４，２７２−２８３、２００８］。ＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡの発現は、脳、肺、腎臓、脾臓および血液において非常に多く、これは、増加したＬＲＲＫ２活性の機能的影響が、それらの領域に関連する病原性状態および病的状態に最も関連している可能性が高いことを示唆している。この考えの裏付けは、ＬＲＲＫ２  Ｇｌｙ２０１９Ｓｅｒ突然変異キャリアにおける非皮膚癌、特に、腎臓癌および肺癌の増加したリスクを示す研究において見られる［Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄｅｒ，２５，２５３６−２５４１，２０１０］。染色体増幅によるＬＲＲＫ２の過剰発現はまた、乳頭状腎細胞癌および甲状腺癌において特定されている。また、免疫系の異常反応が関与する疾患に対するＬＲＲＫ２の遺伝的関連が報告されている。これは、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患ならびにハンセン病の場合である［Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．４２，１１１８−１１２５，２０１０；Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ．Ｄｉｓ．１６，５５７−５５８，２０１０；Ｎ  Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３６１，２６０９−２６１８，２００９；Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ．Ｄｉｓ．ｄｏｉ：１０．１００２／ｉｂｄ．２１６５１，２０１１］。
【発明の概要】
【００１０】
本発明者らは、意外なことに、ＬＲＲＫ２阻害剤である特定のアミノピリジン誘導体を発見した。したがって、一実施形態において、本発明は、以下の式Ａ
【化１】
0006284949.tif 000002
（式中、
Ｒ１が、トリアゾリルまたはオキサジゾリル（ｏｘａｄｉｚｏｌｙｌ）を表し、前記トリアゾリルまたはオキサジゾリルが、１つのＲ５基で任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ１がトリアゾリルである場合、ＸがＮまたはＣＨを表し、またはＲ１がオキサジアゾールである場合、ＸがＣＨを表し、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは１つまたは２つのヘテロ原子を有する５〜６員複素環を表し、前記シクロアルキルまたは複素環が、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキルまたは１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＲ６、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６または（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６を表し、ｎ＝０、１、２または３であり、または
Ｒ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される原子と一緒に、１つまたは２つのヘテロ原子を有する９〜１０員二環式複素環を形成してもよく、前記二環式複素環が、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたは１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ６が、１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有する５〜６員複素環を表し、前記複素環が、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキルまたは１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換されていてもよい）の化合物、
およびその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１１】
一実施形態において、本発明は、薬学的に許容できる賦形剤とともに、上式Ａの化合物およびその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
一実施形態において、本発明は、治療に使用するための、上式Ａの化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、ＬＲＲＫ２に関連する疾患の治療のための方法に使用するための、上式Ａの化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、ＬＲＲＫ２に関連する疾患の治療に使用するための薬剤の製造における、上式Ａの化合物およびその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、ＬＲＲＫ２に関連する疾患の治療のための方法であって、治療的に有効な量の上式Ａの化合物およびその薬学的に許容できる塩の、それを必要とする患者への投与を含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の一実施形態によれば、上記の式Ａ中のハロゲンは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む群から選択され、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、ＯまたはＳから選択され得る。
【００１７】
さらに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはイソペンチルを含む群から選択されてもよく、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルを含む群から選択され得る。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソプロポキシを含む群から選択されてもよく、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシを含む群から選択され得る。
【００１９】
一実施形態において、式Ａ中のＲ１が、
【化２】
0006284949.tif 000003
（式中、＊が、結合点を表す）を含む群から選択され得る。
【００２０】
式Ａ中のＲ５が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは
【化３】
0006284949.tif 000004
（式中、＊が、結合点を表す）から選択される複素環を含む群から選択され得る。
【００２１】
式Ａ中のＲ２、Ｒ３および／またはＲ４が、
【化４】
0006284949.tif 000005
（式中、＊が、結合点を表す）を含む群から選択され得る。
【００２２】
Ｒ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４が、ある実施形態によれば、それらが結合される原子と一緒に、
【化５】
0006284949.tif 000006
（式中、＊が、結合点を表す）を含む群から選択される二環式複素環を形成し得る。
【００２３】
特定の実施形態において、化合物は、
５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン、
３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン、
３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン、
３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イルアミン、
５−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（５−ピペリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン、
３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、
５−（３−メトキシ−フェニル）−３−（５−ピペリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン、
５−（３−メトキシ−フェニル）−３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルアミン、
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン、
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン、
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン、
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン、
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン、
５−（３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン、
（４−（６−アミノ−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン、
［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェニル］−モルホリノ−メタノン、
３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−５−［３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン、
５−［４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル］−３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン、
［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−メチル−フェニル］−モルホリノ−メタノン、
３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−５−［３−メチル−４−（モルホリノメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン、
［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−クロロ−フェニル］−モルホリノ−メタノン、
５−［３−クロロ−４−（モルホリノメチル）フェニル］−３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン、
３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−５−［３−（モルホリノメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン、
［３−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］−モルホリノ−メタノン、
［３−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−５−クロロ−フェニル］−モルホリノ−メタノン、
５−［３−クロロ−５−（モルホリノメチル）フェニル］−３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン、
［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］−モルホリノ−メタノン、
３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［３−（モルホリノメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン、
２−［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］−１−モルホリノ−エタノン、
またはその薬学的に許容できる塩
を含む群から選択される。
【００２４】
上記の化合物は、単一の活性成分としてまたは他の活性成分と組み合わせられて組成物中にあり得る。さらに、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または希釈剤が、組成物中にあり得る。
【００２５】
化合物は、好ましくは、１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【００２６】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有してもよく、分離した、純粋なまたは部分的に精製された光学異性体としての任意の光学異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）およびラセミ混合物を含むそれらの任意の混合物、すなわち、立体異性体の混合物が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００２７】
この文脈において、鏡像異性体形態を特定する場合、化合物は、鏡像体過剰状態、例えば、本質的に純粋な形態であることが理解される。したがって、本発明の一実施形態は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、好ましくは、少なくとも９８％の鏡像体過剰率を有する本発明の化合物に関する。
【００２８】
ラセミ体が、公知の方法によって、例えば、そのジアステレオマー塩を光学的に活性な酸によって分離し、塩基による処理によって光学的に活性なアミン化合物を遊離させることによって、光学対掌体へと分割され得る。ラセミ化合物を光学対掌体へと分割するための別の方法は、光学的に活性な基質におけるクロマトグラフィーに基づいている。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の形成によって分割され得る。当業者に公知の、光学異性体の分割のためのさらなる方法が使用され得る。このような方法としては、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｓ．Ｗｉｌｅｎ  ｉｎ  “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）によって記載されるものが挙げられる。光学的に活性な化合物は、光学的に活性な出発材料から調製することもできる。
【００２９】
さらに、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が分子中に存在する場合、幾何異性体が形成され得る。分離した、純粋なもしくは部分的に精製された幾何異性体としての任意の幾何異性体またはそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。同様に、束縛回転を有する結合を有する分子が、幾何異性体を形成し得る。これらも、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３０】
さらに、本発明の化合物のいくつかは、様々な互変異性体で存在してもよく、これらの化合物が形成することができる任意の互変異性体が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３１】
本発明の文脈において、「薬学的に許容できる塩」としては、薬学的に許容できる酸付加塩、薬学的に許容できる金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸ならびに有機酸の塩が挙げられる。
【００３２】
好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。
【００３３】
好適な有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン、例えば、８−ブロモテオフィリンなどが挙げられる。薬学的に許容できる無機または有機酸付加塩のさらなる例としては、参照により本明細書に援用されるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２に列挙される薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【００３４】
金属塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。
【００３５】
アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ｎ−ブチルアンモニウム塩、ｓｅｃ−ブチルアンモニウム塩、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
【００３６】
「芳香族」という用語は、非局在化π電子系と呼ばれることもある共役不飽和（４ｎ＋２）π電子系（ここで、ｎが正の整数である）を有する環状または多環式部分を指す。「複素芳香族」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子を有する芳香環構造を示すことが意図される。例としては、ピリジニルおよびピリミジニルが挙げられる。
【００３７】
本発明の文脈において、「アルキル」は、環状、直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を示すことが意図される。特に、Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、４、５または６つの炭素原子を有するこのような炭化水素を示すことが意図され、同様に、Ｃ１〜３アルキルは、１、２または３つの炭素原子を有する炭化水素を示すことが意図される。典型的なアルキル基としては、以下に限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００３８】
本明細書において使用される際の「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの基を指し、ここで、アルキルは、上記のように定義される。特に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、１、２、３、４、５または６つの炭素原子を有するこのような炭化水素を示すことが意図され、同様に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシは、１、２または３つの炭素原子を有する炭化水素を示すことが意図される。アルコキシ基の例としては、以下に限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００３９】
本発明の文脈において、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびクロロなどの、元素周期表の第７主族のメンバーを示すことが意図される。
【００４０】
「ヘテロ原子」は、硫黄、酸素または窒素を意味することが意図される。
【００４１】
本明細書において使用される際の「環状」という用語は、脂環式、複素環式、芳香族、複素芳香族および多環式縮合または非縮合環系を含む、任意の環状構造を指す。「〜員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を示すことが意図される。したがって、例えば、ピリジニル、ピラニル、およびピリミジニルは、６員環であり、ピロリル、テトラヒドロフラニル、およびチオフェニルは、５員環である。
【００４２】
本明細書において上述されるアルキル基はまた、本発明のある実施形態によれば、環状であり得る。このようなタイプのアルキル基の例としては、以下に限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクタニルが挙げられる。本明細書において使用される際の「シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素基を指す。特に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、３、４、５または６つの炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を指す。
【００４３】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される際の「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクリル」という用語は、５〜約１０個の環原子を含有する飽和または不飽和非芳香環を指し、ここで、環原子の１つまたは複数がヘテロ原子である。
【００４４】
本発明のある実施形態において、複素環が、１、２または３つのヘテロ原子を有する５員または６員環状環構造を意味することが意図される。
【００４５】
「複素環式」という用語は、縮合環も含み得る。縮合複素環は、２〜４つの縮合環を含有してもよく、ここで、結合環は複素環式であり、縮合複素環中の他の個々の環は、脂環式、複素環式、芳香族、複素芳香族またはそれらの任意の組合せであり得る。複素環式化合物の例としては、限定はされないが、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジアゼピニル、テトラヒドロインダゾリル、ジヒドロキノリニルなどが挙げられる。
【００４６】
ある実施形態において、縮合複素環は、２つの縮合環を構成し、それぞれ、合計で９〜１０員の二環式環構造を構成する「二環式複素環」を形成するように飽和または不飽和であり得る。この二環式複素環は、環の一方または両方中に１つまたは２つのヘテロ原子を有し得る。
【００４７】
「不飽和複素環式基」の例としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基およびピラジニル基が挙げられ；ならびにテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ジオキソラニル基およびジオキサニル基などの「飽和複素環式基」。
【００４８】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される際の「置換基」または「置換」という用語は、水素を置換するのに使用され得る基を指す。置換分子は、それ自体が、本発明のある実施形態において、さらに置換され得る。
【００４９】
本発明の文脈において、「治療的に有効な量」の化合物という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所与の疾患およびその合併症の臨床症状を治療し、軽減し、または部分的に停止させるのに十分な量を示すことが意図される。これを達成するのに十分な量が、「治療的に有効な量」として定義される。各目的のための有効量は、被験体の疾患または損傷の重症度ならびに体重および全身状態に応じて決まる。適切な投与量の決定は、慣例的な実験法を用いて、例えば、数値の行列を構成し、行列における様々な点を試験することによって行われ得ることが理解され、これは、全て、訓練を受けた医師の通常の技能の範囲内である。
【００５０】
本発明の文脈において、「治療」および「治療する」という用語は、疾患に対処するための患者の管理および看護を意味する。この用語は、症状または合併症を軽減し、疾患の進行を遅らせ、症状または合併症を軽減または緩和し、および／または疾患を治療するかまたはなくすための、活性化合物の投与などの、患者が罹患している所与の疾患に対する治療の全範囲を含むことが意図される。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。本発明の文脈において、「疾患」は、障害、病態、機能不全、機能障害などと同義的に使用され得る。
【００５１】
上記で規定されるように、ＬＲＲＫ２阻害剤は、パーキンソン病の治療に使用され得、Ｇｌｙ２０１９ＳｅｒなどのＬＲＲＫ２における突然変異に関連するパーキンソン病が特に言及される。さらに、ＬＲＲＫ２阻害剤は、ＬＲＲＫ２に関連する他の疾患の治療に有用であることも予想される。ＬＲＲＫ２は、レビー小体の主な構成要素として特定されており、したがって、レビー小体認知症の治療に有用であることが予想される［Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，３４，２７２−２８３，２００８］。ＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡの発現は、脳、肺、腎臓、脾臓および血液において非常に多く、これは、増加したＬＲＲＫ２活性の機能的影響が、それらの領域に関連する病原性状態および病的状態に最も関連している可能性が高いことを示唆している。この考えの裏付けは、ＬＲＲＫ２  Ｇｌｙ２０１９Ｓｅｒ突然変異キャリアにおける非皮膚癌、特に、腎臓癌および肺癌の増加したリスクを示す研究において見られる［Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄｅｒ，２５，２５３６−２５４１，２０１０］。染色体増幅によるＬＲＲＫ２の過剰発現はまた、乳頭状腎細胞癌および甲状腺癌において特定されている。また、免疫系の異常反応が関与する疾患に対するＬＲＲＫ２の遺伝的関連が報告されている。これは、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患ならびにハンセン病の場合である［Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．４２，１１１８−１１２５，２０１０；Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ．Ｄｉｓ．１６，５５７−５５８，２０１０；Ｎ  Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３６１，２６０９−２６１８，２００９；Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ．Ｄｉｓ．ｄｏｉ：１０．１００２／ｉｂｄ．２１６５１，２０１１］。
【００５２】
したがって、上の式Ａに概略的に示される化合物、または前記化合物を含む組成物が、ＬＲＲＫ２またはＧ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、Ｍ１６４６Ｔ、Ｇ２３８５ＲもしくはＡ４１９ＶなどのＬＲＲＫ２の突然変異型の過剰発現によって特徴付けられる疾病または障害の治療に使用され得る。
【００５３】
この疾患または障害は、レビー小体認知症または、特発性パーキンソン病もしくは孤発性パーキンソン病もしくは上記のＬＲＲＫ２突然変異、特に、Ｇ２０１９Ｓ突然変異のうちのいずれか１つを有する患者のパーキンソン病などのパーキンソン病から選択される中枢神経系（ＣＮＳ）疾患であり得る。
【００５４】
さらなる実施形態において、上の式Ａに概略的に示される化合物、または前記化合物を含む組成物が、癌あるいはＬＲＲＫ２またはＧ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、Ｍ１６４６Ｔ、Ｇ２３８５ＲもしくはＡ４１９ＶなどのＬＲＲＫ２の突然変異型の過剰発現によって特徴付けられる免疫関連障害の治療に使用され得る。
【００５５】
癌疾患は、腎臓癌、肺癌、皮膚癌、および乳頭状腎細胞癌および甲状腺癌など、脳、肺、腎臓、脾臓または血液器官に存在し得る。
【００５６】
免疫関連障害は、一実施形態において、クローン病、潰瘍性大腸炎またはハンセン病であり得る。
【００５７】
一実施形態において、本発明の化合物は、１日に体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜１日に体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇの量で投与される。特に、１日投与量は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１日に体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇの範囲であり得る。正確な投与量は、投与の頻度および方法、治療される被験体の性別、年齢、体重、および全身状態、治療される病態の性質および重症度、治療される何らかの合併症、治療の所望の効果および当業者に公知の他の要因に応じて決まる。
【００５８】
成人に対する典型的な経口投与量は、１〜５００ｍｇ／日などの、１〜１０００ｍｇ／日の範囲の本発明の化合物であろう。
【００５９】
本発明の化合物は、純粋な化合物として単独でまたは薬学的に許容できる担体または賦形剤と組み合わせて、単回または複数回投与のいずれかで投与され得る。本発明に係る医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，２００５に開示されるものなどの従来の技術にしたがって、薬学的に許容できる担体または希釈剤ならびに任意の他の公知の補助剤および賦形剤とともに製剤化され得る。本発明の文脈において、「賦形剤」、「担体」、「希釈剤」、「補助剤」などは、同義的に使用され、同じことを意味することが意図される。
【００６０】
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔内および舌下を含む）、経皮、嚢内、腹腔内、膣内および非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含む）経路などの任意の好適な経路による投与用に特に製剤化されてもよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療される被験体の全身状態および年齢、治療される病態の性質および選択された活性成分に応じて決まることが理解されるであろう。
【００６１】
経口投与用の医薬組成物としては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸薬、舐剤、粉剤および顆粒剤などの固体剤形が挙げられる。必要に応じて、それらは、コーティングとともに調製することができる。
【００６２】
経口投与用の液体剤形としては、液剤、乳剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。
【００６３】
非経口投与用の医薬組成物としては、無菌の水性および非水性の注射用溶液、分散体、懸濁液または乳剤ならびに使用前に無菌の注射用溶液または分散体中で再構成される無菌の粉剤が挙げられる。
【００６４】
他の好適な投与形態としては、座薬、噴霧剤、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラント（ｉｍｐｌａｎｔ）などが挙げられる。
【００６５】
好都合には、本発明の化合物は、約０．１〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ  １００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの本発明の化合物の量で前記化合物を含有する単位剤形で投与される。
【００６６】
非経口投与のために、無菌の水溶液、水性プロピレングリコール、水性ビタミンＥまたはゴマ油またはピーナッツ油中の本発明の化合物の溶液が、用いられ得る。このような水溶液は、必要に応じて、好適に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、まず、十分な生理食塩水またはグルコースにより等張にされるべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。用いられる無菌の水性媒体は、全て、当業者に公知の標準的な技術によって容易に入手可能である。
【００６７】
好適な医薬担体としては、不活性の固体希釈剤または充填剤、無菌の水溶液および様々な有機溶媒が挙げられる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水である。その後、本発明の化合物および薬学的に許容できる担体を組み合わせることによって形成される医薬組成物は、投与の開示される経路に適した様々な剤形で容易に投与される。
【００６８】
経口投与に適した本発明の製剤は、所定の量の活性成分をそれぞれ含有し、好適な賦形剤を含み得る、カプセル剤または錠剤などの別個の単位として提供され得る。さらに、経口投与可能な製剤は、粉剤または顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型乳濁液の形態であり得る。
【００６９】
固体担体が、経口投与に使用される場合、製剤は、例えば、粉末もしくはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れられた錠剤またはトローチもしくは舐剤の形態であり得る。固体担体の量は、変化し得るが、通常、約２５ｍｇ〜約１ｇである。
【００７０】
液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ、乳剤、軟ゼラチンカプセルまたは水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液などの無菌の注射用液体の形態であり得る。
【００７１】
錠剤は、活性成分を通常の補助剤および／または希釈剤と混合した後、従来の打錠機中で混合物を圧縮することによって調製され得る。補助剤または希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガムなどを含む。着色、着香、保存料などの目的に通常使用される任意の他の補助剤または添加剤は、それらが活性成分と適合性であれば使用され得る。
【００７２】
本明細書に引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参照文献は、本明細書の他の箇所でなされた特定の文献の別々に提供された援用と関係なく、各参照文献が、参照により援用されていることが個々におよび具体的に示され、全体が本明細書に記載されているのと同程度に（法律で認められる最大限度まで）、全体が参照により本明細書に援用される。
【００７３】
本発明を説明している文脈における「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語および類似の指示語の使用は、本明細書に特に示されない限りまたは文脈上明白に矛盾していない限り、単数および複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。例えば、「化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という語句は、特に示されない限り、本発明の様々な「化合物」または特定の記載される態様を指すものと理解されるべきである。
【００７４】
１つまたは複数の要素に関連した、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を用いる任意の態様または本発明の態様の、本明細書における説明は、特に記載しない限りまたは文脈上明白に矛盾していない限り、特定の１つまたは複数の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、または「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」類似の態様または本発明の態様を支持することが意図される（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、特に記載しない限りまたは文脈上明白に矛盾していない限り、その要素からなる組成物も説明するものと理解されるべきである）。
【００７５】
合成経路
上記の一般式Ａ（式中、Ｒ１〜Ｒ６が、上に定義されるとおりである）の本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例に概略的に示される方法によって調製され得る。記載される方法において、当該技術分野に精通した化学者にそれ自体公知であるかまたは当業者に明らかであり得る変形または変更を使用することが可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法が、以下の反応スキームおよび実施例を考慮して、当業者に容易に明らかになるであろう。
【００７６】
本発明の化合物の調製
本発明の生成物は、以下の一般的な方法によって調製され得る：
ａ）６０℃〜１５０℃の好適な温度で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの好適な触媒および炭酸ジセシウムまたは炭酸カリウムなどのまたは好適な塩基の存在下で、ジオキサンと水との混合物などの好適な溶媒中で、式ＩＩの化合物またはその塩を、式ＩＩＩのボロン酸または対応するボロン酸エステルと反応させる。加熱が、マイクロ波システム中で行われ得る。
【化６】
0006284949.tif 000007
【００７７】
ｂ）Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、式Ｖに示される化合物を形成する場合、本発明の化合物は、０℃などの好適な温度で、式ＩＶの化合物を、ＴＦＡおよびトリエチルシランと反応させることによって調製され得る。
【化７】
0006284949.tif 000008
【００７８】
ｃ）Ｒ１基が式ＶＩに示されるとおりである場合、本発明の化合物は、式ＶＩの化合物から保護基（ＰＧ）を除去することによって調製され得る。これは、当業者に公知の標準的な化学変換を用いる。これは、０℃から室温などの好適な温度で、エーテルおよび／またはクロロホルムなどの好適な溶媒中で、式ＶＩ（式中、ＰＧがＣＯＯｔＢｕである）の化合物を、塩化水素などの好適な酸で処理する工程を含む。
【化８】
0006284949.tif 000009
【００７９】
ｄ）Ｒ１基が式ＩＸに示されるとおりである場合、本発明の化合物は、０℃などの好適な温度で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、ＮａＨなどの好適な塩基およびＭｅＩなどの好適なアルキル化剤を用いた、式ＶＩＩＩの化合物のアルキル化によって調製され得る。
【化９】
0006284949.tif 000010
【００８０】
ｅ）Ｒ２またはＲ３基のいずれかが、式ＸＶに示される（ＣＯ）Ｒ６である場合、本発明の化合物は、カルボニルの還元によって調製され得る。これは、０℃〜７０℃の温度で、ＴＨＦなどの溶媒中で、ＢＨ３．ＤＭＳなどの好適な還元剤を用いて行われ得る。
【化１０】
0006284949.tif 000011
【００８１】
ｆ）本発明（式中、Ｒ２またはＲ３が（ＣＯ）Ｒ６である）の化合物は、好適な温度（室温（ｒ．ｔ）など）で、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中で、ＨＯＢＴと一緒にＨＡＴＵまたはＥＤＣなどの活性化剤の存在下で、式ＸＶＩＩの化合物をＲ６Ｈと反応させることによって調製され得る。反応は、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で行われ得る。
ｇ）
【化１１】
0006284949.tif 000012
【００８２】
式ＩＩ（式中、Ｘ＝ＣＨであり、Ｒ１が、［１，３，４］オキサジアゾールである）の化合物またはその塩は、室温から１００℃などの好適な温度で、ＰＯＣｌ３中で、式ＸＩの化合物を、式ＸＩＩのヒドラジドと反応させることによって調製され得る。あるいは、反応は、室温などの好適な温度で、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、ＨＡＴＵなどの活性化剤の存在下で、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、式ＸＩの化合物を、式ＸＩＩのヒドラジドと反応させることによって行われ得る。この反応の生成物は、室温などの好適な温度で、アセトニトリルなどの好適な溶媒中での、ＰＰｈ３、ＤＢＵおよびＣＣｌ４による処理によって閉環し得る。
【化１２】
0006284949.tif 000013
【００８３】
式ＩＩ（式中、Ｃ＝ＣＨであり、Ｒ１が、［１，２，３］トリアゾールである）の化合物またはその塩は、８０℃などの好適な温度で、ブタノールと水との混合物などの好適な溶媒中での、式ＸＩＩＩの化合物とアジ化ナトリウムとの反応、続いて、式ＸＶの化合物およびＣｕＩの添加によって調製され得る。
【化１３】
0006284949.tif 000014
【００８４】
式ＩＶ、ＶＩおよびＸＶの化合物の合成は、ａ）について上述されるように行われ得る。
【００８５】
式ＩＩＩ（式中、Ｒ２またはＲ３が（ＣＯ）Ｒ６である）の化合物は反応させることによって調製され得、好適な温度（室温（ｒ．ｔ）など）で、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中で、ＨＯＢＴと一緒にＨＡＴＵまたはＥＤＣなどの活性化剤の存在下で、式ＸＩＸの化合物をＲ６Ｈと反応させることによって調製され得る。反応は、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で行われ得る。
【化１４】
0006284949.tif 000015
【００８６】
式ＸＸＩの化合物は、ａ）に上述される方法によって、式ＩＩの化合物またはその塩を反応させることによって調製され得る。式ＸＸＩの化合物は、室温から１００℃の温度で、ジオキサンと水との混合物などの溶媒中で、ＬｉＯＨなどの好適な塩基を用いて加水分解されて、式ＸＶＩＩの化合物が得られる。
【化１５】
0006284949.tif 000016
【実施例】
【００８７】
実験：
一般的な方法：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｔ＝２９８．１５ＫでＶａｒｉａｎ  ４００ＭＲ機器において４００ＭＨｚで、またはＶａｒｉａｎ  ｖｎｍｒｓ機器において４００ＭＨｚで記録した。重水素化溶媒（ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤ）を、調製に使用した。テトラメチルシランを、内部基準標準として使用した。特に示されない限り、化学シフト値は、テトラメチルシランに対するｐｐｍ値で表される。
【００８８】
方法Ａ
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ
−（バイナリソルベントマネージャ（Ｂｉｎ．Ｓｏｌｖ．ｍａｎａｇｅｒ）、カラムマネージャ（ｃｏｌ．ｍａｎａｇｅｒ）、ＰＤＡ、ＥＬＳＤ、サンプルマネージャ（Ｓａｍｐｌｅ  ｍａｎａｇｅｒ）＋オーガナイザ（ｏｒｇａｎｉｚｅｒ）、ＳＱＤ）
−持続時間１．１５分間
−カラムタイプ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ
カラム温度：６０℃
−ＰＤＡ：２５４ｎｍ
−脱溶媒和温度：３５０℃
−イオン源：ＥＳＣＩ＋／−
−イオン源温度：１５０℃
メイクアップ流量：０．５ｍｌ／分間。ＥｔＯＨ
−流量：１．２ｍｌ／分間。
−溶媒：
Ａ：０．１％のギ酸を含有する水
Ｂ：５％の水および０．１％のギ酸を含有するアセトニトリル
【００８９】
【表１】
0006284949.tif 000017
【００９０】
方法Ｂ
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ
−バイナリソルベントマネージャ、カラムマネージャ、ＰＤＡ、ＥＬＳＤ、サンプルマネージャ、ＴＱＤ）
−持続時間１．１５分間
−カラムタイプ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ
−カラム温度：６０℃
−ＰＤＡ：２５４ｎｍ
プローブ温度：４５０℃
−イオン源温度：１５０℃
−イオン源：ＡＰＰＩ  ｐｏｓ．
−ドーパント流量：０．０４ｍｌ／分間。トルエン
−流量：１．２ｍｌ／分間。
溶媒：
Ａ：０．０５％のＴＦＡを含有する水
Ｂ：５％の水および０．０３５％のＴＦＡを含有するアセトニトリル
【００９１】
【表２】
0006284949.tif 000018
【００９２】
略語
ＲＴ：室温
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【００９３】
２−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸：
【化１６】
0006284949.tif 000019
ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中のピリジン−２−アミノ−３−カルボン酸（２．０５ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（１１．０ｍＬ、１９９．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了したら、溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、ろ過し、ジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で洗浄したところ、表題化合物が黄色の固体として得られた。
収量：５０．０ｇ（９２．６％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：１１．７（３Ｈ，ｂｒ，ｓ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）。
【００９４】
５−ブロモ−３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン：
【化１７】
0006284949.tif 000020
ＰＯＣｌ３（３０．０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸ヒドラジド（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸留して、残渣を得て、氷水を加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で中和することによって、それを０℃に冷却した。水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させたところ、３７０ｍｇの粗５−ブロモ−３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミンが得られた。粗化合物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムを、石油エーテル中１５％のＥｔＯＡｃで溶離したところ、表題化合物が淡黄色の固体として得られ、それをさらに精製せずに使用した。
収量：３００ｍｇ（収率：８１％）
【００９５】
５−ブロモ−３−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン：
【化１８】
0006284949.tif 000021
ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸（１．０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソ酪酸ヒドラジド（７０５ｍｇ、６．９１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応温度を、１００℃にゆっくりと加熱し、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、低温の飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムを、石油エーテル中４０％のＥｔＯＡｃで溶離したところ、表題化合物が黄色の固体として得られた。
収量：６５０ｍｇ（５０％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．２８〜８．２７（１Ｈ，ｄ）、８．１８〜８．１７（１Ｈ，ｄ）、７．４５（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、３．３２〜３．２４（１Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．３７（６Ｈ，ｄ）。
【００９６】
３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン：
【化１９】
0006284949.tif 000022
ジオキサン（１５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、密閉管中で、Ｋ２ＣＯ３（７３０ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルインドール−５−ボロン酸（１４０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２０分間にわたってアルゴンで脱気し、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗表題化合物が得られた。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を、石油エーテル中４０％の酢酸エチルで溶離したところ、表題化合物が得られた。
収量：３５０ｍｇ（６１％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．５４〜８．５３（１Ｈ，ｄ）、８．２２〜８．２１（１Ｈ，ｄ）、７．８２〜７．８１（１Ｈ，ｄ）、７．５３〜７．５１（１Ｈ，ｄ）、７．４６〜７．４４（１Ｈ，ｄ）、７．３６〜７．３５（１Ｈ，ｄ）、７．２５（２Ｈ，ブロードｓ，ＮＨ２）、６．４８〜６．４７（１Ｈ，ｄ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、２．３６〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．２０〜１．１８（４Ｈ，ｄ）。
【００９７】
４−［Ｎ’−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化２０】
0006284949.tif 000023
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸（１．２ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヒドラジノカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、６．１７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．３５ｇ、６．１８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４ｍＬ、２３．５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムを、石油エーテル中６０％のＥｔＯＡｃで溶離したところ、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
収量：１．３ｇ（５３．１９％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：１０．３２（１Ｈ，ｓ）、９．９２（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．１２〜８．１１（１Ｈ，ｄ）、７．２（２Ｈ，ｓ）、３．９６〜３．９４（２Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．６９（２Ｈ，ｍ）、２．５０−２．４１（１Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．４９〜１．４４（２Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。
【００９８】
４−［５−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化２１】
0006284949.tif 000024
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の４−［Ｎ’−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、２．９３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１．６８ｇ、１１．０３５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．９５ｇ、７．４３４ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（４ｍＬ、４１．５５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムを、石油エーテル中４０％のＥｔＯＡｃで溶離したところ、表題化合物が白色の固体として得られた。
収量：７００ｍｇ（５６．４％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．２８〜８．２７（１Ｈ，ｄ）、８．２１〜８．２０（１Ｈ，ｄ）、７．４４（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、７．２（２Ｈ，ｓ）、３．９５〜３．９１（２Ｈ，ｍ）、３．３１〜３．２３（１Ｈ，ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、２．０８〜２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．７４〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）。
【００９９】
４−｛５−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化２２】
0006284949.tif 000025
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、密閉管中で、Ｋ２ＣＯ３（１．０７ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルインドール−５−ボロン酸（０．５０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２０分間にわたってアルゴンで脱気し、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を、石油エーテル中６０％の酢酸エチルで溶離したところ、９００ｍｇの表題化合物が得られ、それを、ヘキサン中２０％のクロロホルムによる洗浄によってさらに精製したところ、表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
収量：７００ｍｇ（５６．９％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．５６〜８．５５（１Ｈ，ｄ）、８．２８〜８．２７（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．５３〜７．５１（１Ｈ，ｄ）、７．４７〜７．４４（１Ｈ，ｄ）、７．３６〜７．３５（１Ｈ，ｄ）、７．３０〜７．２６（２Ｈ，ブロードｓ）、６．４８〜６．４７（１Ｈ，ｄ）、３．９７〜３．９４（２Ｈ，ｄ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．３０〜３．２７（１Ｈ，ｍ）、３．０５〜２．９２（２Ｈ，ｍ）、２．１２〜２．０８（２Ｈ，ｄ）、１．７６〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）。
【０１００】
４−［５−（２−アミノ−５−ｐ−トリル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化２３】
0006284949.tif 000026
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、密閉管中で、Ｋ２ＣＯ３（４８８ｍｇ、３．５３７ｍｍｏｌ）および４−トリルボロン酸（１７９ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間にわたってＮ２で脱気し、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に加え、反応混合物の温度を、１００℃に上昇させ、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が得られた。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を、石油エーテル中３５％の酢酸エチルで溶離したところ、表題化合物が白色の固体として得られた。
収量：２５０ｍｇ、（４８．８％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．５４（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）、７．５９〜７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．３６（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、７．２８〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、３．９６〜３．９３（２Ｈ，ｍ）、３．３２（１Ｈ，ｍ）、２．９９８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．１０〜２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）。
【０１０１】
３−（５−ピペリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イルアミン：
【化２４】
0006284949.tif 000027
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−［５−（２−アミノ−５−ｐ−トリル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中２ＭのＨＣｌを加えた。反応混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。反応の完了の後、反応混合物をろ過し、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄したところ、表題化合物が黄色の固体として得られた。
収量：２００ｍｇ（９３．８％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ）、８．５７〜８．５６（２Ｈ，ｄ）、８．２８〜８．２７（１Ｈ，ｓ）、７．５９〜７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．４９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）、７．３０〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．３７〜３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．０８（２Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．３２〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、２．０７〜１．９８（２Ｈ，ｍ）。
【０１０２】
４−｛５−［２−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化２５】
0006284949.tif 000028
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の４−［５−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、密閉管中で、Ｋ２ＣＯ３（０．９５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．３９ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２０分間にわたってアルゴンで脱気し、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が得られた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を、石油エーテル中４０％の酢酸エチルで溶離したところ、５００ｍｇの表題化合物が得られ、それを、ジエチルエーテルおよびヘキサンによる洗浄によってさらに精製したところ、表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
収量：４００ｍｇ（３７．７％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．５７〜８．５６（１Ｈ，ｄ）、８．２８〜８．２７（１Ｈ，ｄ）、７．４２〜７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．９１（１Ｈ，ｄｄ）、３．９６〜３．９３（２Ｈ，ｄ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．３０〜３．２６（１Ｈ，ｍ）、３．０３〜２．９５（２Ｈ，ｍ）、２．１１〜２．０８（２Ｈ，ｄ）、１．７６〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）。
【０１０３】
５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン：
【化２６】
0006284949.tif 000029
ｔ−ＢｕＯＨ／水（１：２）（５０ｍＬ）中の臭化イソプロピル（５．０ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（２．６ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷まし、それに、５−ブロモ−３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（０．８ｇ、４．０６５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（触媒量）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、粗化合物が得られた。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄したところ、表題化合物が灰色の固体として得られた。
収量：４５０ｍｇ（４０．９％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．８７（１Ｈ，ｓ）、８．０９〜８．０８（１Ｈ，ｄ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．１５（２Ｈ，ｂｒ）、４．９０〜４．８３（１Ｈ，ｍ）、１．５５（３Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｓ）。
【０１０４】
５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン：
【化２７】
0006284949.tif 000030
ｔ−ＢｕＯＨ／水（１：２）（２５ｍＬ）中の臭化イソプロピル（２．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（１．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷まし、５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イルアミン（０．４０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（触媒量）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、粗生成物が得られた。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄したところ、表題化合物が固体として得られた。
収量：３７０ｍｇ（６４．７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、７．５５（２Ｈ，ｓ，ｂｒ）、４．９７〜４．９０（１Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．５５（６Ｈ，ｄ）。
【０１０５】
３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン：
【化２８】
0006284949.tif 000031
１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）／水（５．０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピラジン−２−イルアミン（７５０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルインドール−５−ボロン酸（５５６ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、３０分間にわたってアルゴンでパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、粗生成物が得られた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムによって精製した。カラムを、ヘキサン中７０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶離したところ、表題化合物が黄色の固体として得られた。
収量：６１０ｍｇ（６９．１％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｄ）、７．９２〜７．９０（１Ｈ，ｄｄ）、７．５０〜７．４８（１Ｈ，ｄ）、７．３５（１Ｈ，ｄ）、７．３０（２Ｈ，ｂｒ）、６．４９〜６．４８（１Ｈ，ｄ）、５．０２〜４．９５（１Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、１．６２〜１．６０（６Ｈ，ｄ）。
【０１０６】
２−（４−ヨード−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン：
【化２９】
0006284949.tif 000032
トリエチルアミン（５．３０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．９６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（５．４７ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（４−ヨード−フェニル）−酢酸（５．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、撹拌した。５分後、モルホリン（２．０ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、得られた固体をろ過し、乾燥させたところ、３．９２ｇ（収率：６２．１％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：７．６６〜７．６４（２Ｈ，ｄ）、７．０４〜７．０２（２Ｈ，ｄ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、３．５４〜３．４２（８Ｈ，ｍ）。
【０１０７】
４−［２−（４−ヨード−フェニル）−エチル］−モルホリン：
【化３０】
0006284949.tif 000033
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（６．４３ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の２−（４−ヨード−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン（３．０ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、３０分間撹拌し、次に、ＮａＢＨ４（１．７２ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温めた。１６時間後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中２０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶離したところ、１．５６ｇ（収率：５４．３％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：７．６４〜７．６２（２Ｈ，ｄ）、７．０７〜７．０５（２Ｈ，ｄ）、４．１１〜４．０７（２Ｈ，ｑ）、３．５８（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）、２．６７（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、２．４６（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０１０８】
４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−モルホリン：
【化３１】
0006284949.tif 000034
ＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）中の４−［２−（４−ヨード−フェニル）−エチル］−モルホリン（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（２４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１９１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。Ｎ２を、１０分間にわたって反応混合物に通してパージした。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３１．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に通して、Ｎ２を１０分間にわたってパージし、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中４０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶離したところ、１１０ｍｇ（収率：４４．０％）の表題化合物が褐色の半固体として得られた。
【０１０９】
ＬＣＭＳ条件：
カラム：ＳＹＭＭＥＴＲＹ  Ｃ１８（４．６×７５ｍｍ）；３．５ｕ
Ｍ相Ａ：Ｈ２Ｏ中の５ｍＭの酢酸アンモニウム
Ｍ相Ｂ：ＡＣＮ
Ｔ／％Ｂ：０／０５、２．５／９８、８．０／９８、８．１／５
流量：０．８ｍｌ／分
希釈剤：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ
純度：９３．６５％
ｒ．ｔ．＝４．４９分間、ｍ／ｚ＝３１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１０】
１−モルホリン−４−イル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エタノン：
【化３２】
0006284949.tif 000035
ＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中の２−（４−ヨード−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン（１．０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）および４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（０．９２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（０．７４ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。Ｎ２を、１０分間にわたって反応混合物に通してパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に通して、Ｎ２を１０分間にわたってパージし、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中４０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶離したところ、７２０ｍｇ（収率：７２％）の表題化合物が褐色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：７．６２〜７．６０（２Ｈ，ｄ）、７．２４〜７．２２（２Ｈ，ｄ）、３．５２（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、３．４７〜３．４５（８Ｈ，ｂｒ，ｍ）。
【０１１１】
（３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ボロン酸：
【化３３】
0006284949.tif 000036
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の４−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．９ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、１．２ｇの粗化合物が無色のガムとして得られた。粗化合物を、さらに精製せずに、次の工程に直接使用した。
【０１１２】
４−（６−アミノ−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸：
【化３４】
0006284949.tif 000037
１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）／水（５．０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および（３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２４５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、３０分間にわたってアルゴンで脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、ＣＥＭマイクロ波中で、１２０℃で３０分間撹拌させた。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌで中和し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄したところ、２６０ｍｇ（収率：６９．３３％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：１２．５０（１Ｈ，ｓ）、８．９３（１Ｈ，ｓ）、８．４４〜８．４３（１Ｈ，ｄ）、８．２６〜８．２５（１Ｈ，ｄ）、７．７４〜７．７２（１Ｈ，ｄ）、７．３６〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．２４（２Ｈ，ｓ）、４．９４〜４．８７（１Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．５７（３Ｈ，ｓ）。
【０１１３】
ＬＣＭＳ条件：
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）１．７μ
Ｍ相Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ
Ｍ相Ｂ：ＡＣＮ
Ｔ／％Ｂ：０／３、０．３／３、１／３５、２／９８、３．８／９８、３．９／３、４／３
流量：０．６ｍｌ／分
希釈剤：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ
純度：８７．２６％
ｔＲ＝１．２４分間、ｍ／ｚ＝３５４．４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
［５−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−フルオロ−フェニル］−モルホリノ−メタノン：
【化３５】
0006284949.tif 000038
１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）／水（５．０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ボロン酸（１９７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、３０分間にわたってアルゴンで脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、ＣＥＭマイクロ波中で、１１０℃で３０分間撹拌させた。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムによって精製した。カラムを、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶離したところ、２１０ｍｇ（収率：７２．４１％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ）、８．３４〜８．３３（１Ｈ，ｄ）、８．２１〜８．２０（１Ｈ，ｄ）、７．８４〜７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．７３〜７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｓ）、７．３９〜７．３５（１Ｈ，ｔ）、７．１６（２Ｈ，ｓ）、４．９１〜４．８８（１Ｈ，ｍ）、３．６７（４Ｈ，ｂｒ）、３．５６（２Ｈ，ｂｒ）、３．２８（２Ｈ，ｂｒ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）。
【０１１５】
ＬＣＭＳ条件：
カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ−Ｃ１８（４．６×７５ｍｍ）３．５μ
Ｍ相Ａ：０．１％のＨＣＯＯＨ（水溶液）
Ｍ相Ｂ：（ＡＣＮ）中０．１％のＨＣＯＯＨ
Ｔ／％Ｂ：０／５、０．５／５、２／９８、８／９８、８．１／５
流量：１．０ｍｌ／分
希釈剤：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ
純度：９８．６１％
ｔＲ＝１．６７分間、ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
４−（６−アミノ−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチル安息香酸：
【化３６】
0006284949.tif 000039
Ｃｓ２ＣＯ３（１．０３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（１０ｍＬ：５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および（４−（メトキシカルボニル）−３−メチルフェニル）ボロン酸（２４７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１０分間にわたって窒素で脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１０分間にわたって窒素で脱気し、反応混合物を、マイクロ波中で１時間にわたって１２０℃に加熱した。ＬｉＯＨ（２２２ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、３時間にわたって１００℃に加熱した。次に、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層を２ＮのＨＣｌで酸性化し、ｐＨを６に調整し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、２１０ｍｇ（収率：５８．６５％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ）、８．４０〜８．３９（１Ｈ，ｄ）、８．２６（１Ｈ，ｄ）、７．８９〜７．８７（１Ｈ，ｄ）、７．６３〜７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、４．９４〜４．８７（１Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、１．５８〜１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１１７】
ＬＣＭＳ条件：
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）１．７μ）
Ｍ相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のＨＣＯＯＨ
Ｍ相Ｂ：ＡＣＮ
Ｔ／％Ｂ：０．０／３、０．２／３、１／３５、２／９８、３．８５／９８、３．９／３、４／３
流量：０．６ｍｌ／分
希釈剤：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ
純度：９５．７６％
ｔＲ＝１．１７分間、ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１８】
本発明の化合物：
１：５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン：
【化３７】
0006284949.tif 000040
ジオキサン（１５ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２５０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）の溶液に、密閉管中で、Ｋ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、２．６４９ｍｍｏｌ）、インドール−５−ボロン酸（１５６ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間にわたってＮ２によって脱気し、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を、石油エーテル中４０％の酢酸エチルで溶離したところ、表題化合物が黄色の固体として得られた。
収量：２００ｍｇ、（７１．１％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：１１．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．５５〜８．５４（１Ｈ，ｄ）、８．２５〜８．２４（１Ｈ，ｄ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．４９〜７．４７（１Ｈ，ｄ）、７．３９〜７．２７（４Ｈ，ｍ）、６．４９（１Ｈ，ｓ）、３．３５〜３．２８（１Ｈ，ｍ）、１．４１〜１．３９（６Ｈ，ｄ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．０（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．５３、方法Ｂ。
【０１１９】
２：３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン：
【化３８】
0006284949.tif 000041
５−ブロモ−３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、５−インドリルボロン酸（１１２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）を、密閉管に取り込み、１５分間にわたって窒素で脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、粗３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンが得られた。粗化合物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムを石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃで溶離したところ、表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
収量：２８ｍｇ（２１％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ）、８．５３〜８．５２（ｄ）、８．２１〜８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．２３（ブロードｓ，２Ｈ、ＮＨ２）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、２．３８〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２０〜１．１８（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４９、方法Ｂ。
【０１２０】
３：３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン：
【化３９】
0006284949.tif 000042
０℃で、ＴＦＡ中の３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（０．２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、５分間の期間にわたって滴下して加え、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が得られた。粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を、石油エーテル中４０％の酢酸エチルで溶離したところ、表題化合物が得られた。
収量：８０ｍｇ（収率：５０％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．４２〜８．４１（１Ｈ，ｄ）、８．０９〜８．０８（１Ｈ，ｄ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．３２〜７．３０（１Ｈ，ｄ）、７．２０〜７．１８（２Ｈ，ブロードｓ，ＮＨ２）、６．５８〜６．５６（１Ｈ，ｄ）、３．３１〜３．２６（２Ｈ，ｔ）、２．９５〜２．９１（２Ｈ，ｔ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、２．３６〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、１．１９〜１．１７（４Ｈ，ｍ）。
【０１２１】
４：３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イルアミン：
【化４０】
0006284949.tif 000043
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−（５−ピペリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イルアミン（２５０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５５％）（４８．８ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、ＭｅＩ（９５ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃でさらに３時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られた。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
収量：１５ｍｇ（５．７％）。
【０１２２】
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥＣ８（２５０×２０ｍｍ）５．０μｍ
移動相Ａ：０．０１Ｍの酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）
時間（分）／％Ｂ：０／３０、５／５０、１０／５０、１５／１００
流量：１５ｍＬ／分
溶解度：ＭｅＯＨ＋ＴＨＦ
注入量：１回の注入当たり２０ｍｇ
カラム温度℃：周囲温度
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．５４〜８．５３（１Ｈ，ｄ）、８．２５〜８．２４（１Ｈ，ｄ）、７．５９〜７．５７（２Ｈ，ｄ）、７．３７（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、７．２８〜７．２６（２Ｈ，ｄ）、３．０３（１Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、２．３４（３Ｈ，ｂｒ，ｓ）、２．２３〜２．０８（４Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．８３（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４、方法Ｂ。
【０１２３】
５：５−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（５−ピペリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン：
【化４１】
0006284949.tif 000044
０℃で、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）中の４−｛５−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（１４６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、５分間の期間にわたって滴下して加え、０℃で２時間撹拌した。反応物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が得られた。粗生成物を、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄することによって精製したところ、表題化合物が黄色の固体として得られた：
収量：１５０ｍｇ（６３．２％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．４４〜８．４３（１Ｈ，ｄ）、８．１２〜８．１１（１Ｈ，ｄ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．３２〜７．３０（１Ｈ，ｄ）、７．２４〜７．２２（２Ｈ，ブロードｓ）、６．５８〜６．５６（１Ｈ，ｄ）、３．３１〜３．２６（２Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．１１（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．０１（２Ｈ，ｄ）、２．９６〜２．９１（２Ｈ，ｔ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、２．６７〜２．６１（２Ｈ，ｔ）、２．０３〜２．００（２Ｈ，ｄ）、１．７５〜１．６５（２Ｈ，ｍ）。
【０１２４】
６：３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン：
【化４２】
0006284949.tif 000045
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、密閉管中で、Ｋ２ＣＯ３（４３８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、４−（モルホリノメチル）−ボロン酸（２５９ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２０分間にわたってアルゴンで脱気し、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を酢酸エチルで溶離したとこと、１２０ｍｇの粗生成物が得られた。これを、ヘキサン中２０％のクロロホルムで洗浄することによってさらに精製したところ、表題化合物が褐色の固体として得られた。
収量：２８ｍｇ（６．９％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．５３〜８．５２（１Ｈ，ｓ）、８．２２〜８．２１（１Ｈ，ｓ）、７．６４〜７．６２（２Ｈ，ｄ）、７．４０〜７．３５（４Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．５６（４Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．４９（２Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．３０（５Ｈ、ｍ）、１．２０〜１．１８（４Ｈ，ｄ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．３２、方法Ａ。
【０１２５】
７：５−（３−メトキシ−フェニル）−３−（５−ピペリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン：
【化４３】
0006284949.tif 000046
クロロホルム（１０ｍＬ）中の４−｛５−［２−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中２ＭのＨＣｌを加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応の完了の後、反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させたところ、粗生成物が得られた。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄することによって精製したところ、表題化合物が淡黄色の粉末として得られた。
収量：１３０ｍｇ（７５．０％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：９．０２〜８．９８（１Ｈ，ブロードｓ）、８．７８〜８．７４（１Ｈ，ブロードｓ）、８．６２〜８．６１（１Ｈ，ｄ）、８．３６〜８．３５（１Ｈ，ｄ）、７．４２〜７．３８（１Ｈ，ｔ）、７．２６〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、６．９６〜６．９４（１Ｈ，ｄｄ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．４９〜３．４３（１Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．３６（２Ｈ，ｄ）、３．１３〜３．０４（２Ｈ，ｍ）、２．３３〜２．２８（２Ｈ，ｄｄ）、２．０９〜１．９９（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．１５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．３４、方法Ａ。
【０１２６】
８：５−（３−メトキシ−フェニル）−３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルアミン：
【化４４】
0006284949.tif 000047
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（３−メトキシフェニル）−３−［５−（４−ピペリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、６０％のＮａＨ（２５．０ｍｇ、０６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、ＭｅＩ（５４．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製したところ、表題化合物が黄色の固体として得られた。
収量：３０ｍｇ（収率：１９．３％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．５９〜８．５８（１Ｈ，ｄ）、８．２７〜８．２６（１Ｈ，ｄ）、７．４２〜７．３６（３Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．９１（１Ｈ，ｄｄ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．４５〜３．３６（３Ｈ，ｍ）、３．１１〜２．９６（２Ｈ，ｍ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）、２．３５〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、２．１６〜１．９８（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．３５、方法Ａ。
【０１２７】
９：３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン：
【化４５】
0006284949.tif 000048
１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）／水（３．０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルインドール−５−ボロン酸（１２４ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、３０分間にわたってアルゴンでパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、粗化合物が得られた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムによって精製した。カラムを石油エーテル中８０％のＥｔＯＡｃで溶離したところ、表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
収量：１６０ｍｇ（６９．５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ）、８．３１〜８．３０（１Ｈ，ｄ）、８．２１〜８．２０（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．５１〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．３３（１Ｈ，ｄ）、６．９６（２Ｈ，ｂｒ）、６．４６〜６．４５（１Ｈ，ｄ）、４．９４〜４．８５（１Ｈ，ｍ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．１５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．５７、方法Ａ。
【０１２８】
１０：３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン：
【化４６】
0006284949.tif 000049
ＴＦＡ（５．０ｍＬ）中の３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−５−（１−メチルインドール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１７０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（０．１６ｍＬ、１．０２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応温度を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、粗化合物が得られた。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄したところ、表題化合物が黄色の固体として得られた。
収量：８０ｍｇ（収率：４６．７％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９１（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、７．３３〜７．３１（１Ｈ，ｄ）、６．９１（２Ｈ，ｂｒ）、６．５７〜６．５５（１Ｈ，ｄ）、４．９２〜４．８５（１Ｈ，ｍ）、３．３１〜３．２６（２Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．９１（２Ｈ，ｔ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、１．５７（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４８、方法Ａ。
【０１２９】
１１：３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン：
【化４７】
0006284949.tif 000050
ＴＦＡ（１０．０ｍＬ）中の３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（０．１９ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応温度を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、粗化合物が得られた。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄したところ、表題化合物が褐色の固体として得られた。
収量：１２５ｍｇ（６２．１％）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．８８（１Ｈ，ｓ）、８．４５（１Ｈ，ｓ）、７．７８〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｂｒ）、６．５６〜６．５４（１Ｈ，ｄ）、５．００〜４．９３（１Ｈ，ｍ）、３．３２〜３．２９（２Ｈ，ｍ）、２．９７〜２．９３（２Ｈ，ｔ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、１．６０〜１．５８（１Ｈ，ｄ）。
【０１３０】
１２：３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン：
【化４８】
0006284949.tif 000051
エチレングリコールジメチルエーテル（６．０ｍＬ）／水（４．０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルホリン（５３７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、３０分間にわたってアルゴンでパージした。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（７２．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波中で、１４０℃で６時間撹拌させた。６時間後、反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、粗生成物が得られた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムによって精製した。カラムをＤＣＭ中５〜９５％のＭｅＯＨで溶離したところ、表題化合物が褐色の固体として得られた。
収量：７２ｍｇ（１０．７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｄ）、７．６５〜７．６３（２Ｈ，ｄ）、７．３８〜７．３６（２Ｈ，ｄ）、７．１０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．９３〜４．８６（１Ｈ，ｍ）、３．５８（４Ｈ，ｓ）、３．４９（２Ｈ，ｓ）、２．３７（４Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．５６（６Ｈ，ｄ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．３、方法Ａ。
【０１３１】
１３：３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン：
【化４９】
0006284949.tif 000052
１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）／水（３．０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン（８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、３０分間にわたってアルゴンでパージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、粗化合物が得られた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムによって精製した。カラムをＤＣＭ中３〜９７％のＭｅＯＨで溶離したところ、表題化合物が黄色の固体として得られた。
収量：４５ｍｇ（３４．８％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９２（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）、８．１３（１Ｈ，ｄ）、７．５７〜７．５４（２Ｈ，ｄ）、７．０２〜７．００（２Ｈ，ｄ）、６．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．９２〜４．８５（１Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．７４（４Ｈ，ｔ）、３．１５〜３．１２（４Ｈ，ｔ）、１．５７〜１．５６（６Ｈ，ｄ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４７、方法Ａ。
【０１３２】
１４：３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン：
【化５０】
0006284949.tif 000053
１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）／水（３．０ｍＬ）中の４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−モルホリン（米国特許出願公開第２００２０２６０５２号明細書に記載されるように調製され得る）（１０１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。Ｎ２を、１０分間にわたって反応混合物に通してパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に通して、Ｎ２を１０分間にわたってパージし、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、粗化合物（ＧＶＫ−Ｂ１３１９−１２０Ａ１）が得られた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムによって精製し、ＤＣＭ中２〜３％のＭｅＯＨで溶離したところ、６５ｍｇの褐色の半固体が得られた。分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、１４ｍｇの表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｄ）、８．１８（１Ｈ，ｄ）、７．６０〜７．５８（２Ｈ，ｄ）、７．３１〜７．２９（２Ｈ，ｄ）、７．０６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．９２〜４．８６（１Ｈ，ｍ）、３．５８（４Ｈ，ｓ）、２．７８〜２．７５（２Ｈ，ｔ）、２．４４（６Ｈ，ｂｒ，ｓ）、１．５７〜１．５６（６Ｈ，ｄ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．３２、方法Ａ。
【０１３３】
１５：５−（３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン：
【化５１】
0006284949.tif 000054
１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）／水（５．０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、３０分間にわたってアルゴンで脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、ＣＥＭマイクロ波中で、１１０℃で３０分間撹拌させた。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムによって精製した。カラムをヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃで溶離したところ、１００ｍｇ（収率：３５．７１％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ）、８．３７〜８．３６（１Ｈ，ｄ）、８．２４〜８．２３（１Ｈ，ｄ）、７．５５〜７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．４２（１Ｈ，ｔ）、７．１９（２Ｈ，ｓ）、４．９３〜４．８６（１Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．５６（４Ｈ，ｍ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）、２．４０（４Ｈ，ｂｒ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．３３、方法Ａ。
【０１３４】
１６：（４−（６−アミノ−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン
【化５２】
0006284949.tif 000055
１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）／水（５．０ｍＬ）中の（３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ボロン酸（２６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２５０ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８６３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、３０分間にわたってアルゴンで脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、ＣＥＭマイクロ波中で、１２０℃で３０分間撹拌させた。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、粗化合物が得られた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムによって精製した。カラムを、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶離したところ、１２５ｍｇ（収率：３４．４３％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ）、８．４３〜８．４２（１Ｈ，ｄ）、８．２９６〜８．２９（１Ｈ，ｄ）、７．７０〜７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．４５（１Ｈ，ｔ）、７．２８（２Ｈ，ｓ）、４．９２〜４．８９（１Ｈ，ｍ）、３．６６（４Ｈ，ｂｒ）、３．５５（２Ｈ，ｂｒ）、３．２９（２Ｈ，ｂｒ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．５７（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４１、方法Ａ。
【０１３５】
１７：［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェニル］−モルホリノ−メタノン：
【化５３】
0006284949.tif 000056
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４−（６−アミノ−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸（２６０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（７７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．２０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムによって精製した。カラムを１００％のＥｔＯＡｃで溶離したところ、２５０ｍｇ（収率：８０．６４％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９１（１Ｈ，ｓ）、８．３９〜８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２２６〜８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３２〜７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．１２（２Ｈ，ｓ）、４．９３〜４．８７（１Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．６３（４Ｈ，ｂｒ）、３．５２（２Ｈ，ｂｒ）、３．１７〜３．１６（２Ｈ，ｂｒ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４１、方法Ａ。
【０１３６】
１８：３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−５−［３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン：
【化５４】
0006284949.tif 000057
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−メトキシ−フェニル］−モルホリノ−メタノン（２００ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．３ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。３０分後、ＮａＢＨ４（８９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１８時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、６時間にわたって加熱還流させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムによって精製した。カラムを１００％のＥｔＯＡｃで溶離したところ、１００ｍｇ（収率：５１．８１％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．３４〜８．３３（１Ｈ，ｄ）、８．１８〜８．１７（１Ｈ，ｄ）、７．３６〜７．３４（１Ｈ，ｄ）、７．２２〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．０８（２Ｈ，ｓ）、４．９１〜４．８８（１Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．５９〜３．５７（４Ｈ，ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｓ）、２．３９（４Ｈ，ｂｒ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．３３、方法Ａ。
【０１３７】
１９：５−［４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル］−３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン：
【化５５】
0006284949.tif 000058
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の［５−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−フルオロ−フェニル］−モルホリノ−メタノン（１５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．２５ｍＬ、１．８２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。３０分後、ＮａＢＨ４（６９ｍｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１８時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、６時間にわたって加熱還流させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムによって精製した。カラムを、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶離したところ、６０ｍｇ（収率：４１．６６％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．２７８〜８．２７３（１Ｈ，ｄ）、８．１６〜８．１５（１Ｈ，ｄ）、７．６６〜７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．２３（１Ｈ，ｔ）、７．０９（２Ｈ，ｓ）、４．９１〜４．８８（１Ｈ，ｍ）、３．５７（６Ｈ，ｂｒ）、２．４２（４Ｈ，ｂｒ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．３３、方法Ａ。
【０１３８】
２０：［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−メチル−フェニル］−モルホリノ−メタノン：
【化５６】
0006284949.tif 000059
ＨＡＴＵ（３３６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４−（６−アミノ−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチル安息香酸（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、５分後、モルホリン（０．０６ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、エーテルで洗浄することによって精製したところ、１４８ｍｇ（収率：６１．４％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ）、８．３４〜８．３３（１Ｈ，ｄ）、８．２２〜８．２１（１Ｈ，ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、７．５７〜７．５５（１Ｈ，ｄ）、７．２５〜７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、４．９３〜４．８６（１Ｈ，ｍ）、３．６６（４Ｈ，ｓ）、３．５１（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、３．１８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、１．５８〜１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４２、方法Ａ。
【０１３９】
２１：３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−５−［３−メチル−４−（モルホリノメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン：
【化５７】
0006284949.tif 000060
ＴＨＦ中のＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４７−４９％）（０．８７ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−メチル−フェニル］−モルホリノ−メタノン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、ＮａＢＨ４（９３．５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温にゆっくりと温め、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に再度冷却し、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を加え、２時間にわたって７０℃に加熱した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨで溶離されるシリカ（１００〜２００メッシュ）カラムによって精製した。生成物を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製したところ、３０ｍｇ（収率：１５．５％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９１（１Ｈ，ｓ）、８．２９〜８．２８（１Ｈ，ｄ）、８．１７〜８．１６（１Ｈ，ｄ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、８．４４〜８．４２（１Ｈ，ｄ）、７．２９〜７．２７（１Ｈ，ｄ）、７．０４（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、４．９１〜４．８７（１Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．５５（４Ｈ，ｔ）、３．４５（２Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．３８〜２．３７（４Ｈ，ｔ）、１．５８〜１．５６（６Ｈ，ｄ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．３３、方法Ａ。
【０１４０】
２２：［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−クロロ−フェニル］−モルホリノ−メタノン：
【化５８】
0006284949.tif 000061
Ｃｓ２ＣＯ３（６８２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（７ｍＬ：３ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および（３−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ボロン酸（２２９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１０分間にわたって窒素で脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１０分間にわたって窒素で脱気し、反応混合物を、マイクロ波中で１時間にわたって１２０℃に加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中７０〜８０％の酢酸エチルで溶離されるシリカ（１００〜２００メッシュ）カラムによって精製したところ、６８ｍｇ（収率：２２．５％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。生成物を、エーテル（２Ｍ）中のＨＣｌを用いてそのＨＣｌ塩に転化したところ、６０ｍｇの、表題化合物のＨＣｌ塩が淡黄色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：９．１７（１Ｈ，ｓ）、８．７０（１Ｈ，ｓ）、８．５０（１Ｈ，ｄ）、８．４２〜８．４１（２Ｈ，ｂｒ）、７．９９（１Ｈ，ｄ）、７．８５〜７．８３（１Ｈ，ｄｄ）、７．５５〜７．５３（１Ｈ，ｄｄ）、４．９９〜４．９２（１Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．６４（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）、３．５７〜３．５５（２Ｈ，ｔ）、３．１８〜３．１６（２Ｈ，ｔ）、１．６０〜１．５８（６Ｈ，ｄ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４４、方法Ａ。
【０１４１】
２３：５−［３−クロロ−４−（モルホリノメチル）フェニル］−３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン：
【化５９】
0006284949.tif 000062
ＴＨＦ中のＢＨ３．ＤＭＳ（２Ｍ）（１．１７ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−クロロ−フェニル］−モルホリノ−メタノン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次に、反応混合物を４時間にわたって７０℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を反応混合物に加え、６時間にわたって７０℃に加熱した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨで溶離されるシリカ（１００〜２００メッシュ）カラムによって精製したところ、１３１ｍｇ（収率：６７．７％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ）、８．３５〜８．３４（１Ｈ，ｄ）、８．２２（１Ｈ，ｄ）、７．７６（１Ｈ，ｄ）、７．６６〜７．６４（１Ｈ，ｄｄ）、７．５４〜７．５２（１Ｈ，ｄ）、７．１８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、４．９３〜４．８６（１Ｈ，ｍ）、３．５９（６Ｈ，ｓ）、２．４４（４Ｈ，ｓ）、１．５８〜１．５６（６Ｈ，ｄ）。
【０１４２】
ＬＣＭＳ条件：
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）１．７μ
Ｍ相Ａ：Ｈ２Ｏ中の５ｍＭの酢酸アンモニウム
Ｍ相Ｂ：ＡＣＮ
Ｔ／％Ｂ：０／０３、１．５／４５、２．５／４５、３．２／９５、４．７／９５、５／０３
流量：０．４ｍｌ／分
希釈剤：ＭｅＯＨ
純度：９５．０１％
ｔＲ＝２．９０分間、ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４３】
２４：３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−５−［３−（モルホリノメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン：
【化６０】
0006284949.tif 000063
Ｃｓ２ＣＯ３（８５８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（８ｍＬ：４ｍＬ）中の（３−（モルホリノメチル）フェニル）ボロン酸（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２１５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１０分間にわたって窒素で脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１０分間にわたって窒素で脱気し、反応混合物を、マイクロ波中で１時間にわたって１２０℃に加熱した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中８０〜９０％の酢酸エチルで溶離されるシリカ（１００〜２００メッシュ）カラムによって精製したところ、１９５ｍｇ（収率：５８．１３％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。生成物を、エーテル（２Ｍ）中のＨＣｌを用いてそのＨＣｌ塩に転化したところ、２０２ｍｇの表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：１１．６０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）、９．５１（１Ｈ，ｓ）、９．０４（１Ｈ，ｓ）、８．５４（３Ｈ，ｂｒ，ｓ）、８．３７（１Ｈ，ｓ）、７．８９〜７．８８（１Ｈ，ｄ）、７．６０〜７．５２（２Ｈ，ｍ）、４．９９〜４．９２（１Ｈ，ｍ）、４．４４（２Ｈ，ｓ）、３．９３（４Ｈ，ｓ）、３．２３（２Ｈ，ｓ）、３．１６（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、１．６０〜１．５８（６Ｈ，ｄ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．３６、方法Ａ。
【０１４４】
２５：［３−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］−モルホリノ−メタノン：
【化６１】
0006284949.tif 000064
Ｃｓ２ＣＯ３（８５８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（８ｍＬ：４ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ボロン酸（２２８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１０分間にわたって窒素で脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１０分間にわたって窒素で脱気し、反応混合物を、マイクロ波中で１時間にわたって１２０℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中８０〜９０％の酢酸エチルで溶離されるシリカ（１００〜２００メッシュ）カラムによって精製したところ、２１０ｍｇ（収率：６０．３４％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。生成物を、エーテル（２Ｍ）中のＨＣｌを用いてそのＨＣｌ塩に転化したところ、ＨＣｌ塩として２０８ｍｇのオフホワイトの固体の表題化合物が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：９．２１（１Ｈ，ｓ）、８．７３（１Ｈ，ｓ）、８．４８（３Ｈ，ｂｒ，ｓ）、７．８９〜７．８７（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．６１〜７．５７（１Ｈ，ｔ）、７．４６〜７．４４（１Ｈ，ｄ）、４．９９〜４．９２（１Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．５９（８Ｈ，ｂｒ）、１．５９〜１．５８（６Ｈ，ｄ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４１、方法Ａ。
【０１４５】
２６：［３−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−５−クロロ−フェニル］−モルホリノ−メタノン：
【化６２】
0006284949.tif 000065
Ｃｓ２ＣＯ３（６８２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（８ｍＬ：４ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および（３−クロロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ボロン酸（２１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１０分間にわたって窒素で脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１０分間にわたって窒素で脱気し、反応混合物を、マイクロ波中で１時間にわたって１２０℃に加熱した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中８０〜９０％の酢酸エチルで溶離されるシリカ（１００〜２００メッシュ）カラムによって精製したところ、４６ｍｇ（収率：４７．０％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ）、８．４１〜８．４０（１Ｈ，ｄ）、８．２６〜８．２５（１Ｈ，ｄ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．２８（２Ｈ，ｓ）、４．９４〜４．８７（１Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．５７（６Ｈ，ｂｒ）、３．３６（２Ｈ，ｂｒ）、１．５８〜１．５７（６Ｈ，ｄ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４８、方法Ａ。
【０１４６】
２７：５−［３−クロロ−５−（モルホリノメチル）フェニル］−３−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン：
【化６３】
0006284949.tif 000066
ＴＨＦ中のＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４７〜４９％）（０．７０ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の［３−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］−５−クロロ−フェニル］−モルホリノ−メタノン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次に、反応混合物を３０分間撹拌し、ＮａＢＨ４（８９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温にゆっくりと温め、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を反応混合物に加え、２時間にわたって７０℃に加熱した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨで溶離されるシリカ（１００〜２００メッシュ）カラムによって精製したところ、３９ｍｇ（収率：２０．２％）の表題化合物が得られた。これを、エーテル（２Ｍ）中のＨＣｌを用いてそのＨＣｌ塩に転化したところ、ＨＣｌ塩として４５ｍｇの表題化合物が薄灰色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．６３（１Ｈ，ｓ）、８．４６〜８．４５（１Ｈ，ｄ）、８．１８（１Ｈ，ｄ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、５．０３〜４．９６（１Ｈ，ｍ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、４．１５〜３．８２（４Ｈ，ｂｒ）、３．４１（４Ｈ，ｂｒ）、１．６５〜１．６４（６Ｈ，ｄ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４、方法Ａ。
【０１４７】
２８：［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］−モルホリノ−メタノン：
【化６４】
0006284949.tif 000067
１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）／水（５．０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ボロン酸（１８３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、３０分間にわたってアルゴンで脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、ＣＥＭマイクロ波中で、１１０℃で３０分間撹拌させた。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、粗化合物が得られた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムによって精製した。カラムを、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶離したところ、１００ｍｇ（収率：３５．９７％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ）、８．３７８〜８．３７３（１Ｈ，ｄ）、８．２６６〜８．２６１（１Ｈ，ｄ）、７．７８〜７．７６（２Ｈ，ｄ）、７．４９〜７．４７（２Ｈ，ｄ）、７．１８（２Ｈ，ｓ）、４．９３〜４．８７（１Ｈ，ｍ）、３．６１（８Ｈ，ｂｒ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４、方法Ａ。
【０１４８】
２９：３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［３−（モルホリノメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン：
【化６５】
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ジオキサン（１０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（４００ｍｇ；１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、密閉管中で、Ｋ２ＣＯ３（５８７ｍｇ；４．２６ｍｍｏｌ）、（３−（モルホリノメチル）フェニル）ボロン酸（３４８ｍｇ；１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３０分間にわたってアルゴンで脱気し、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２．０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、１００％の酢酸エチルで溶離し、それを、ヘキサン中３０％のクロロホルムで洗浄することによってさらに精製したところ、９０ｍｇ（収率：１６．７％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：８．５２〜８．５１（１Ｈ，ｄ）、８．２０〜８．１９（１Ｈ，ｄ）、７．５８〜７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．３９（１Ｈ，ｔ）、７．３５（２Ｈ，ｓ）、７．３１〜７．２８（１Ｈ，ｄ）、３．５９〜３．５４（６Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．３０（５Ｈ、ｍ）、１．２０〜１．１５（４Ｈ，ｍ）。
【０１４９】
ＬＣＭＳ条件：
カラム：ＢＥＨ  Ｃ  １８（２．１×５０ｍｍ）１．７μ
Ｍ相Ａ：Ｈ２Ｏ中の５ｍＭのＮＨ４ＯＡＣ
Ｍ相Ｂ：ＡＣＮ
Ｔ／％Ｂ：０／０３、１．５／４５、２．５／４５、３．２／９５、４．７／９５、５／０３
流量：０．４ｍｌ／分
希釈剤：ＭｅＯＨ
ドリフト管温度：５５℃
ガス圧力：３０ｐｓｉ
噴霧器温度：６５％
ゲイン：５００
純度：９７．２１％
ｔＲ＝２．１０分間、ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
３０：２−［４−［６−アミノ−５−（１−イソプロピルトリアゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］−１−モルホリノ−エタノン：
【化６６】
0006284949.tif 000069
１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）／水（４．０ｍＬ）中の１−モルホリン−４−イル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エタノン（１２９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２８４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。Ｎ２を、１０分間にわたって反応混合物に通してパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に通して、Ｎ２を１０分間にわたってパージし、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中２〜３％のＭｅＯＨで溶離したところ、４０ｍｇ（収率：２７．７％）の表題化合物が褐色の半固体として得られた。生成物を、エーテル中２ＭのＨＣｌを用いてそのＨＣｌ塩に転化したところ、４２ｍｇのオフホワイトの固体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、ＴＭＳ）δ：９．２０（１Ｈ，ｓ）、８．７１〜８．７０（１Ｈ，ｄ）、８．４０〜８．３９（１Ｈ，ｄ）、７．７３〜７．７１（２Ｈ，ｄ）、７．３８〜７．３６（２Ｈ，ｄ）、４．９９〜４．９２（１Ｈ，ｍ）、３．７９（２Ｈ，ｓ）、３．５６〜３．４５（８Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．５８（６Ｈ，ｄ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４２、方法Ａ。
【０１５１】
ＬＲＲＫ２野生型およびＧ２０１９Ｓキナーゼ活性アッセイ
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手可能なＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎキナーゼ活性アッセイを用いて、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性が測定される。このアッセイは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の結果としてフルオレセインで標識されたペプチド基質（フルオレセイン−ＬＲＲＫｔｉｄｅ、フルオレセイン−ＧＡＧＲＬＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲＱ）（配列番号１）のリン酸化を測定するホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイである。リン酸化されたペプチドは、テルビウムで標識されたリン酸特異的抗ＬＲＲＫｔｉｄｅ抗体によって認識され、その後、リン酸化されたＬＲＲＫｔｉｄｅは、テルビウム供与体とフルオレセイン受容体との間のＴＲ−ＦＲＥＴの程度によって定量化され得る。
【０１５２】
ＬＲＲＫ２キナーゼは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手され、完全長のヒト野生型ＬＲＲＫ２キナーゼの残基９７０〜２５２７またはＧ２０１９Ｓ突然変異を有する同様の配列を含む。上述されるように、この突然変異は、野生型と比べてキナーゼ活性を増大させる。キナーゼ反応は、３８４ウェルプレート中、２０μＬの体積中で行われる。キナーゼ反応緩衝液は、５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．５）、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、および２ｍＭのＤＴＴからなる。
【０１５３】
アッセイにおいて、１ｎＭのＬＲＲＫ２  ＷＴまたは２５０ｐＭのＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓキナーゼを、試験化合物（典型的に、０〜３０μＭ）とともに３０分間インキュベートしてから、１．３ｍＭのＡＴＰおよび０．４μＭのフルオレセイン−ＬＲＲＫｔｉｄｅの添加によって、キナーゼ反応を開始させる。反応混合物（２０μｌの総体積）を、３０℃で２時間インキュベートしてから、１０ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｎＭのテルビウムで標識された抗リン酸化ＬＲＲＫｔｉｄｅ抗体（総体積２０μｌ）の添加によって、反応を終了させる。混合物を、室温で３０分間さらにインキュベートする。３４０ｎｍの光によるテルビウム供与体の励起および１０００μｓの期間にわたる、それぞれ４９５ｎｍおよび５２０ｎｍにおけるテルビウム発光およびフルオレセイン発光のその後の（遅延時間１００μｓ）測定によって、ＴＲ−ＦＲＥＴを測定する。測定を、繰り返しの間に２０００μｓの期間を置いて、フルオレセイン発光について１０回、およびテルビウム発光について１０回繰り返す。ＴＲ−ＦＲＥＴ測定を、Ｂｉｏｍｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙプレートにおいて行う。ＴＲ−ＦＲＥＴ信号を、４９５ｎｍに対する５２０ｎｍにおける放出比として計算する。
【０１５４】
試験化合物についてのＴＲ−ＦＲＥＴ比の読取りを、キナーゼ活性の阻害なしの対照ウェルにおいて測定されるＴＲ−ＦＲＥＴ比に対応する０％の阻害およびキナーゼなしの対照ウェルにおいて測定されるＴＲ−ＦＲＥＴ比に対応する１００％の阻害に対して正規化する。試験化合物の効力（ＩＣ５０）を、Ｘｌｆｉｔ  ４（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ、モデル２０５）を用いて、シグモイド型用量反応（可変勾配）を用いて、非線形回帰によって推定した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
式中、ｙが、所与の濃度の試験化合物についての正規化されたＴＲ−ＴＲＥＴ比の測定であり、ｘが、試験化合物の濃度であり、Ａが、無限化合物希釈における推定された有効性（阻害％）であり、Ｂが、最大有効性（阻害％）である。Ｃが、ＩＣ５０値であり、Ｄが、ヒル勾配係数である。ＩＣ５０推定値を、独立した実験から得て、対数平均を計算した。
【０１５５】
以下の表は、例示される化合物について上述されるように得られたＩＣ５０値（ｎＭ）を示す。
【０１５６】
【表３】
0006284949.tif 000070