(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0006307525.tif 000073
［式中、
Ｇは、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニル、または場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された５−もしくは６員のヘテロ芳香族であり；
Ｚは、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノであり、ここで、上記のアルキルは分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく；
Ｖは、ＣＨ２、またはｘが０、１もしくは２である基Ｓ（Ｏ）ｘであり、ここで、ＣＨ２基における１つまたは２つの水素原子は同一または異なる置換基Ｋで置き換えられていてもよく；
Ｔは、酸素、ＣＨ２、ＣＨＲ１またはＣＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシハロアルキルを示し、ここで、上記のアルキル鎖は分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合される炭素原子と一緒に、場合により分岐状もしくは直鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシル基で置換された、炭化水素基からなる飽和３〜６員環を形成し、これは場合により、１つまたは２つ以上のヘテロ原子を有することができ；
Ｑは、置換基Ｘ１で置換されそして場合により少なくとも１つの置換基Ｘで置換された、フェニル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリジルであり；
Ｘ１は、Ｌ−ＣＯ２Ｒ３基であり；
Ｘは、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、分岐状または直鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｌは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンまたは−ＮＲ３−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、上記アルキレンまたはアルケニレンは各々、１つまたは２つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンは、１つまたは２つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンにおいて、ＣＨ２単位は酸素原子で置き換えられていてもよく；
ｎは、１または２であり；
Ｋは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノであり；そして
ｍは、０、１、２、３または４である］
のピリミジン化合物（ただし、メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテートは除く）、
あるいはその薬理学的に認容可能な塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物。
【請求項２】
ＶがＣＨ２であり、ここで、該ＣＨ２基における１つまたは２つの水素原子は同一または異なる置換基Ｋで置き換えられていてもよい、請求項１に記載のピリミジン化合物。
【請求項３】
ＶがＳである、請求項１に記載のピリミジン化合物。
【請求項４】
ＶがＳＯである、請求項１に記載のピリミジン化合物。
【請求項５】
ＶがＳＯ２である、請求項１に記載のピリミジン化合物。
【請求項６】
Ｚが、互いに独立に、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨまたはＣＮであり；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル；（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシハロアルキルを示し；
Ｘ１がＬ−ＣＯ２Ｒ３基であり；
Ｒ３が、水素または分岐状もしくは直鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｌが、結合またはメチレンであり、ここで、該メチレンは、１つまたは２つのハロゲン原子で置換されていてもよく；そして
Ｋが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシルまたはシアノである、
ことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
【請求項７】
Ｇが、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニル、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたチアゾリルまたは場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたチエニルである、
ことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
【請求項８】
Ｇが、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニル、または以下の基Ｇ１〜Ｇ３４
【化２】
0006307525.tif 000074
［式中、星印（＊）を付けた部位は、ピリミジン環の２位における結合部位を示し；
ｋは０、１、２、３または４である］
から選択される、少なくとも１つの置換基Ｚで場合により置換された５−もしくは６員のヘテロ芳香族であり；
そして
Ｑが、以下の基Ｑ１〜Ｑ１３
【化３】
0006307525.tif 000075
［式中、星印（＊）を付けた部位は、基Ｔとの結合部位を示し、
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｘは、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく；
Ｌは、結合またはメチレンであり、ここで、該メチレンは、１つまたは２つのハロゲン原子で置換されていてもよい］
から選択されることを特徴とする、
請求項１〜６のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
【請求項９】
ｎが１であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
【請求項１０】
ｎが２であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
【請求項１１】
Ｔが酸素であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
【請求項１２】
ＴがＣＨ２であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
【請求項１３】
Ｇが、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された、請求項８で定義される化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３またはＧ３４であり；そして
Ｑが、請求項８で定義される化学基Ｑ２またはＱ３である、
ことを特徴とする、請求項８〜１２のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のうちの１つで定義される少なくとも１種の化合物を含有する医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１３のうちの１つで定義される化合物を含む、ＰＤＥ４酵素の阻害により治療できる状態または疾患の治療のための医薬であって、上記化合物が一般式（Ｉ）により表される形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または生理学的に認容可能な塩の形態に、またはその溶媒和物の形態にある医薬。
【請求項１６】
上記化合物が、そのラセミ化合物もしくはその純粋な立体異性体の形態に、または任意の混合比の立体異性体の混合物の形態にある、請求項１５に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の置換縮合ピリミジン化合物、およびそれらの医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特定のピリミジン化合物が特定のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓと省略される）を阻害するために好適であることが知られている。ホスホジエステラーゼ、またはより正確には３’，５’−シクロヌクレオチドホスホジエステラーゼは、二次メッセンジャーｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）およびｃＧＭＰ（環状グアノシン一リン酸）の５’−ＡＭＰ（５’−アデノシン一リン酸）および５’−ＧＭＰ（５’−グアノシン一リン酸）への加水分解を触媒する酵素である。ホスホジエステラーゼの阻害は従って、細胞プロセスを調節する機構を示すものであり、疾患状態を軽減または治療するために使用することができる。
【０００３】
例えばＷＯ９５／０１３３８Ａ１（特許文献１）には、炎症性呼吸器疾患、皮膚病ならびに他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の疾患を治療するために適切なＰＤＥ阻害剤をどのように使用できるかが記載されている。ＷＯ ９５／０１３３８Ａ１は、さらに、そのようなＰＤＥ阻害剤を、ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基づく疾患、例えば、関節炎スペクトル（関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節炎状態）からの疾患の治療に応用できることを提案している。該国際公開はさらに、免疫系の疾患（例えばＡＩＤＳ）、ショックの症状ならびに胃腸系における全般性の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、上気道（咽頭外側隙、鼻）および隣接領域（副鼻腔洞、眼）におけるアレルギー性および／または慢性の免疫学的な有害反応に基づく疾患、例えば、アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ、しかしまた、ＰＤＥ阻害薬によって治療できる心臓の疾患、例えば心不全、またはＰＤＥ阻害薬の組織弛緩効果で治療できる疾患、例えば腎臓結石に伴う腎疝痛および尿管疝痛用の医薬としての適切なＰＤＥ阻害薬の使用を提案している。
【０００４】
ホスホジエステラーゼは、１１個の遺伝子ファミリー（ＰＤＥ１−１１）を包含する酵素群であり、これらは特にそれらのｃＡＭＰおよびｃＧＭＰへの親和性が異なる。
【０００５】
適切な物質での個々の遺伝子ファミリーの阻害が、幅広い研究の対象となっている。公知のＰＤＥ５阻害薬はシルデナフィルであり、これは、商標名バイアグラ（商標）で市販されており、主に勃起不全の治療に使用される。
【０００６】
セカンドメッセンジャーｃＡＭＰが多くの炎症過程に重要な役割を果たし、ＰＤＥ４が炎症過程を制御する細胞で強く発現しているという発見（特にＳｃｈｕｄｔ，  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（１９９５）．ＰＤＥ  ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ  ｄｒｕｇｓ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ８，１１７９−１１８３（非特許文献１）参照）が、抗炎症効果を有するＰＤＥ４阻害薬の開発をもたらしてきた。抗炎症性効果を有するそのようなＰＤＥ４阻害薬の１つは、例えばロフルミラスト（Ｄａｘａｓ（登録商標）の商標で知られる）であり、これはＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療用の薬剤として承認された。しかしながら、ロフルミラストの所望の抗炎症効果に加えて、嘔吐、下痢および頭痛などの副作用が観察され、これがヒトにおける用量を制限している。
【０００７】
ヒトにおける望ましくない副作用は、他のＰＤＥ４阻害薬でも観察され、従って、このような医薬の治療域（治療濃度域）は比較的狭い。従って、副作用がほんのわずかであり、そしてより良好な治療濃度域を有するＰＤＥ４阻害薬の提供が望ましい。
【０００８】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）はｃＡＭＰ特異的であり、４つの異なるサブタイプ（ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄ）を含む。以下に記載のように、副作用がさほど重篤でないかまたは副作用を有さず、従ってこれらの化合物の治療域が著しく増加しているサブタイプ選択的なＰＤＥ４阻害薬、上記全てのＰＤＥ４Ｂ選択的阻害薬を発見するための努力がなされている。
【０００９】
ＰＤＥ４Ｄの阻害は、望ましくない副作用、例えば下痢、吐き気および嘔吐の発生に関連する（これに関しては以下を参照：Ｍｏｒｉ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．（２０１０）．  Ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｒｅａ  ｐｏｓｔｒｅｍａ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｕｃｌｅｉ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｅｍｅｔｉｃ  ｒｅｆｌｅｘ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｃＡＭＰ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ４Ｂ  ａｎｄ  ４Ｄ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ  ４０，３６−４２；Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｊ．（非特許文献２）；Ｂａｎｎｅｒ  Ｋ．Ｈ（２００９）．ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ−  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｆｉｅｌｄ．  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４７，３７−７４（非特許文献３）；Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）．Ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４Ｄ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｓｈｏｒｔｅｎｓ  α２−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，  ａ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｏｆ  ｅｍｅｓｉｓ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １１０，１０４５−５２（非特許文献４）；またはＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）．Ｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＦＴＲ  ｂｙ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｄａｐｔｏｒｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８２，１０４１４−１０４２２）（非特許文献５）；またはＧｉｅｍｂｙｃｚ，Ｍ．Ａ．（２００２）．４Ｄ  ｏｒ  ｎｏｔ  ４Ｄ  −  ｔｈｅ  ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｕｎｃｏｖｅｒｅｄ？  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２３，５４８（非特許文献６））。
【００１０】
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９（２００９）ｐ．３１７４−３１７６において発表された「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＤＥ４Ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」という表題の論文（非特許文献７）において、Ｋｅｎｊｉ等はＰＤＥ４Ｂ選択性を示す３５個のピリミジン化合物を開示している。リストに挙げられた化合物のいくつかは、ＰＤＥ４Ｄに対してよりもＰＤＥ４Ｂに対して１０倍高い阻害活性を示すと述べられている。
【００１１】
Ｋｅｎｊｉ等によって調べられた化合物は実質的に、ＵＳ２００６／０２９３３４３Ａ１（特許文献２）に記載された一般式に包含される。ＵＳ２００６／０２９３３４３Ａ１は以下の一般式で表され、抗炎症効果を有する、特定の薬学的に有効なＰＤＥ４阻害ピリミジン化合物を開示している：
【００１２】
【化１】
0006307525.tif 000002
［式中、
Ａｒ１は、場合により置換されているフリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであり；
Ｅは、単結合またはメチレンであり；
Ａｒ２１は、場合により置換されているフェニルまたはナフチルであり；
ＲａおよびＲｂは、各々の場合において互いに独立に、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル（これらの各々は場合により置換されていてもよい）であり；そして  
Ｒｃは、水素または場合により置換されているアルキルである。］  
Ｋｅｎｊｉ等の論文において、著者は、種々の構造−活性の関係の試験を記載しており、これは特に、ピリミジン環上の５位および６位における置換基（５位における置換基は、ＵＳ２００６／０２９３３４３Ａ１から得られる上記一般式のＲｂに相当し、６位の置換基はＲａに相当する）の影響を議論している。当該論文からは、アリル、エチル、シアノまたはホルミル基がピリミジン環の５位に結合した場合に、非常に有効かつ選択的なＰＤＥ４Ｂ化合物が得られることが推認できる。しかしながら、同一の位置により大きな化学基が存在すると、試験化合物の阻害活性が減少する。ピリミジン環の６位における置換基のあり得る変更に関して、著者は、この位置でメチルがエチルで置き換えられると、化合物の活性が増加し選択性が低下することを確認している。従って、著者は、ピリミジン環の５位および／または６位での変化が、ピリミジン化合物の活性および選択性に影響を及ぼすと論じている。著者は、立体効果を示唆しているが、しかしながら、選択性がどのように阻害活性を失わずに影響を受け得るかに関するさらなる情報は与えていない。
【００１３】
２０１３年４月３日にオンラインで発行され、現在はＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２３（２０１３）３３２５−３３２８において発行されているＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０１３）「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｓｅｄ  ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ４−ａｍｉｎｏ−２−ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」という表題のＧｏｔｏ，Ｔ等による改訂されていない論文（非特許文献８）において、ＰＤＥ４Ｂ阻害活性を有するいくつかの縮合二環化合物が記載されている。この文献で与えらたいくつかの化合物は、以下の式によって表される：
【００１４】
【化２】
0006307525.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＷＯ９５／０１３３８Ａ１
【特許文献２】ＵＳ２００６／０２９３３４３Ａ１
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｓｃｈｕｄｔ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）．  ＰＤＥ  ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ  ｄｒｕｇｓ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ８，  １１７９−１１８３
【非特許文献２】Ｍｏｒｉ，  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）．  Ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｒｅａ  ｐｏｓｔｒｅｍａ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｕｃｌｅｉ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｅｍｅｔｉｃ  ｒｅｆｌｅｘ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｃＡＭＰ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ４Ｂ  ａｎｄ  ４Ｄ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ  ４０，  ３６−４２；  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．Ｊ．
【非特許文献３】Ｂａｎｎｅｒ  Ｋ．  Ｈ  （２００９）．  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  −  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｆｉｅｌｄ．  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４７，  ３７−７４
【非特許文献４】Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）．  Ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４Ｄ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｓｈｏｒｔｅｎｓ  α２−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，  ａ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｏｆ  ｅｍｅｓｉｓ．  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １１０，  １０４５−５２
【非特許文献５】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００７）．  Ｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＦＴＲ  ｂｙ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｄａｐｔｏｒｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８２，  １０４１４−１０４２２）
【非特許文献６】Ｇｉｅｍｂｙｃｚ，  Ｍ．Ａ．  （２００２）．  ４Ｄ  ｏｒ  ｎｏｔ  ４Ｄ  −  ｔｈｅ  ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｕｎｃｏｖｅｒｅｄ？  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２３，  ５４８
【非特許文献７】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９  （２００９）ｐ．３１７４−３１７６において発表された「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＤＥ４Ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」という表題の論文
【非特許文献８】Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２３  （２０１３）３３２５−３３２８において発行されているＢｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０１３）「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｓｅｄ  ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ４−ａｍｉｎｏ−２−ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」という表題のＧｏｔｏ，Ｔ等による改訂されていない論文
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
従来技術に基づき、本発明の目的は、好ましくはＰＤＥ４Ｂ選択的な化合物を見出すこと（すなわち、特定の量の活性成分で、ＰＤＥ４Ｄサブタイプを阻害しないか、またはＰＤＥ４Ｄサブタイプを弱く阻害するのみでＰＤＥ４Ｂを阻害する、活性化合物または組成物を見出すこと）であった。このようなＰＤＥ４Ｂ選択性の利点は、上記のように、種々の副作用が生じないか、または小程度にしか生じないこと、および従って、薬学的に活性な成分のより大きな治療域（＝治療濃度域）が得られることである。薬学的に活性な成分もしくは医薬の治療域は、その治療用量と毒性もしくは望ましくない効果を導くであろう用量との間のｄを示す。治療域が大きくなるほど、特定の毒性もしくは望ましくない効果の発生がより稀になるかもしくはより可能性が低くなり、従って、薬学的に活性な成分もしくは医薬はより安全かつより認容可能になる。治療域は多くの場合、治療濃度域または治療指数とも呼ばれる。これらの名前は、本願では同義語として使用される。
【００１８】
本発明者等は今回、所望の阻害およびＰＤＥ４Ｂ選択的特性を示し、従来の対応のピリミジン化合物より優れたピリミジン化合物を見出した。これらは従って、ＰＤＥ４酵素、特にＰＤＥ４Ｂ酵素の阻害が有利な疾患および状態の治療に特に好適である。
【００１９】
従って、本発明は、以下の一般式（Ｉ）  
【００２０】
【化３】
0006307525.tif 000004
［式中、
Ｇは、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニル、または場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された５−もしくは６員のヘテロ芳香環であり；Ｇは、好ましくは、場合により少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで置換されたフェニル、場合により少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで置換されたチアゾリル、または場合により少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで置換されたチエニルであるか；またはＧは好ましくは、以下の場合により置換された基Ｇ１〜Ｇ３４を表し：
【００２１】
【化４】
0006307525.tif 000005
（式中、星印（＊）を付けた部位は、ピリミジン環の２位における結合部位を示す）；
Ｇは、特に好ましくは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ９、Ｇ１０、Ｇ１１、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４、Ｇ１５、Ｇ１６、Ｇ１７およびＧ３４から選択され；Ｇは、最も特に好ましくは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３およびＧ３４から選択され；
Ｚは、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ＯＨまたはＣＮ、ならびにＳ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２であり、上記のアルキルは、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく；Ｚは、好ましくは、互いに独立に、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨおよびＣＮ、ならびにＢｒ、ＣＯＮＨ２およびＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｖは、ＣＨ２、またはｘが０、１もしくは２である基Ｓ（Ｏ）ｘ（すなわち、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２）であり、ここで、ＣＨ２基における１つまたは２つの水素原子は同一または異なる置換基Ｋで置き換えられていてもよく；
ｋは、０、１、２、３また４であり；ｋは好ましくは、０または１であるか、または０、１または２であるか；または１、２、３、４であり；
Ｔは、酸素、ＣＨ２、ＣＨＲ１またはＣＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル（好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）または（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル）、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル（好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル；特にＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３）および（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシハロアルキル（好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）または（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシハロアルキル）であり、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、置換されていてもよく、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合される炭素原子と一緒に、場合により分岐状もしくは直鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシル基で置換された、炭化水素基からなる飽和３〜６員環（炭素環）を形成し、これは場合により、１つまたは２つ以上のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を有することができ（複素環）；
Ｑは、置換基Ｘ１で置換されそして場合により少なくとも１つの置換基Ｘで置換されたフェニル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリジル（Ｘ１は好ましくはパラ位において結合されている）であり；Ｑは、好ましくは、以下の基Ｑ１〜Ｑ１３（式中、星印を付けた部位は、基Ｔにおける結合部位を示す）から選択され；
ｐは、０、１、２、３または４であり、そしてＬは下記の意味を有し；ｐは好ましくは、０または１であり；
【００２２】
【化５】
0006307525.tif 000006
Ｑは、特に好ましくは、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ８またはＱ９から選択され；最も特に好ましくは、Ｑ２またはＱ３から選択され；
Ｘ１は、Ｌ−ＣＯ２Ｒ３基であり；
Ｘは、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、置換されていてもよく；
Ｒ３  は、水素、分岐状または直鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｌは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンまたは−ＮＲ３−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、上記アルキレンまたはアルケニレンは各々、１つまたは２つ以上のハロゲン原子（特にフッ素）で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンは、１つまたは２つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（好ましくはメチルまたはエチル）で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンにおいて、ＣＨ２単位は酸素原子によって置き換えられていてもよく；Ｌは好ましくは結合またはメチレンを表し、ここでメチレンは１つまたは２つのハロゲン原子（特にフッ素）で置換されていてもよく；
ｎは、１または２であり；
Ｋは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノであり；そして  
ｍは、０、１、２、３または４である］
で表されるピリミジン化合物、ならびにその薬理学的に認容可能な塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
【００２３】
本発明は、［実施態様Ａ］において、以下の一般式（ＸＸ）  
【００２４】
【化６】
0006307525.tif 000007
［式中、
Ｇは、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニル、または場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された５−もしくは６員のヘテロ芳香環であり；Ｇは、好ましくは、以下の場合により置換された基Ｇ１〜Ｇ３４を表し：
【００２５】
【化７】
0006307525.tif 000008
（式中、星印（＊）を付けた部位は、ピリミジン環の２位における結合部位を示す）；
Ｇは、特に好ましくは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ９、Ｇ１０、Ｇ１１、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４、Ｇ１５、Ｇ１６、Ｇ１７およびＧ３４から選択され；Ｇは、最も特に好ましくは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３およびＧ３４から選択され；
Ｚは、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノであり、上記のアルキルは、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく；Ｚは、好ましくは、互いに独立に、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨまたはＣＮであり；
ｋは、０、１、２であり；ｋは好ましくは０または１であり；
Ｔは、酸素、ＣＨ２、ＣＨＲ１またはＣＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル（好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）または（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル）、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル（好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル；特にＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３）および（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシハロアルキル（好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）または（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシハロアルキル）であり、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、置換されていてもよく、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合される炭素原子と一緒に、場合により分岐状もしくは直鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシル基で置換された、炭化水素基からなる飽和３〜６員環（炭素環）を形成し、これは場合により、１つまたは２つ以上のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を有することができ（複素環）；
Ｑは、置換基Ｘ１で置換されそして場合により少なくとも１つの置換基Ｘで置換されたフェニル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリジル（Ｘ１は好ましくはパラ位において結合されている）であり；Ｑは、好ましくは、以下の基Ｑ１〜Ｑ１３（式中、星印を付けた部位は、基Ｔにおける結合部位を示す）から選択され；
ｐは、０、１、２、３または４であり、そしてＬは下記の意味を有し；ｐは好ましくは、０または１であり；
【００２６】
【化８】
0006307525.tif 000009
Ｑは、特に好ましくは、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ８またはＱ９から選択され；最も特に好ましくは、Ｑ２またはＱ３から選択され；
Ｘ１は、Ｌ−ＣＯ２Ｒ３基であり；
Ｘは、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、分岐状または直鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｌは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンまたは−ＮＲ３−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、上記アルキレンまたはアルケニレンは各々、１つまたは２つ以上のハロゲン原子（特にフッ素）で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンは、１つまたは２つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（好ましくはメチルまたはエチル）で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンにおいて、ＣＨ２単位は酸素原子によって置き換えられていてもよく；Ｌは好ましくは結合またはメチレンを表し、ここでメチレンは１つまたは２つのハロゲン原子（特にフッ素）で置換されていてもよく；
ｎは、１または２であり；
Ｋは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノであり；そして  
ｍは、０、１、２、３または４である］
で表されるピリミジン化合物、ならびにその薬理学的に認容可能な塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
【００２７】
［実施態様ＡＡ］において、本発明は、一般式（ＸＸ−Ａ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【００２８】
【化９】
0006307525.tif 000010
［一般式（ＸＸ−Ａ）において、Ｔは酸素またはメチレン（ＣＨ２）であり、化学基ＧおよびＱならびに置換基Ｋは一般式（ＸＸ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸ−Ａ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、ＱがＱ１、Ｑ２またはＱ３であり、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルである、ピリミジン化合物である。
【００２９】
［実施態様ＡＢ］において、本発明は、一般式（ＸＸ−Ｂ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【００３０】
【化１０】
0006307525.tif 000011
［一般式（ＸＸ−Ｂ）において、Ｔは酸素またはメチレン（ＣＨ２）であり、化学基ＧおよびＱならびに置換基Ｋは一般式（ＸＸ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸ−Ｂ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、ＱがＱ１、Ｑ２またはＱ３であり、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルである、ピリミジン化合物である。
【００３１】
［実施態様ＡＣ］において、本発明は、一般式（ＸＸ−Ｃ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【００３２】
【化１１】
0006307525.tif 000012
［一般式（ＸＸ−Ｃ）において、化学基Ｇおよび置換基ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（ＸＸ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸ−Ｃ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルである、ピリミジン化合物である。
【００３３】
［実施態様ＡＣ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＡＣ］の化合物に関する。
【００３４】
［実施態様ＡＣ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＡＣ］の化合物に関する。
【００３５】
［実施態様ＡＣ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＡＣ］の化合物に関する。
【００３６】
［実施態様ＡＣ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＡＣ］の化合物に関する。
【００３７】
［実施態様ＡＣ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＡＣ］の化合物に関する。
【００３８】
［実施態様ＡＣ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＡＣ］の化合物に関する。
【００３９】
［実施態様ＡＣ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＡＣ］の化合物に関する。
【００４０】
［実施態様ＡＣ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＡＣ］の化合物に関する。
【００４１】
［実施態様ＡＣ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＡＣ］の化合物に関する。
【００４２】
［実施態様ＡＣ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＡＣ］の化合物に関する。
【００４３】
［実施態様ＡＤ］において、本発明は、一般式（ＸＸ−Ｄ）で表される化合物に関する：
【００４４】
【化１２】
0006307525.tif 000013
［一般式（ＸＸ−Ｄ）において、化学基Ｇおよび置換基ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（ＸＸ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸ−Ｄ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルである、ピリミジン化合物である。
【００４５】
［実施態様ＡＤ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＡＤ］の化合物に関する。
【００４６】
［実施態様ＡＤ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＡＤ］の化合物に関する。
【００４７】
［実施態様ＡＤ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＡＤ］の化合物に関する。
【００４８】
［実施態様ＡＤ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＡＤ］の化合物に関する。
【００４９】
［実施態様ＡＤ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＡＤ］の化合物に関する。
【００５０】
［実施態様ＡＤ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＡＤ］の化合物に関する。
【００５１】
［実施態様ＡＤ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＡＤ］の化合物に関する。
【００５２】
［実施態様ＡＤ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＡＤ］の化合物に関する。
【００５３】
［実施態様ＡＤ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＡＤ］の化合物に関する。
【００５４】
［実施態様ＡＤ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＡＤ］の化合物に関する。
【００５５】
［実施態様ＡＥ］において、本発明は、一般式（ＸＸ−Ｅ）で表される化合物に関する：
【００５６】
【化１３】
0006307525.tif 000014
［一般式（ＸＸ−Ｅ）において、化学基Ｇおよび置換基ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（ＸＸ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸ−Ｅ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルである、ピリミジン化合物である。
【００５７】
［実施態様ＡＥ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＡＥ］の化合物に関する。
【００５８】
［実施態様ＡＥ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＡＥ］の化合物に関する。
【００５９】
［実施態様ＡＥ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＡＥ］の化合物に関する。
【００６０】
［実施態様ＡＥ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＡＥ］の化合物に関する。
【００６１】
［実施態様ＡＥ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＡＥ］の化合物に関する。
【００６２】
［実施態様ＡＥ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＡＥ］の化合物に関する。
【００６３】
［実施態様ＡＥ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＡＥ］の化合物に関する。
【００６４】
［実施態様ＡＥ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＡＥ］の化合物に関する。
【００６５】
［実施態様ＡＥ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＡＥ］の化合物に関する。
【００６６】
［実施態様ＡＥ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＡＥ］の化合物に関する。
【００６７】
［実施態様ＡＦ］において、本発明は、一般式（ＸＸ−Ｆ）で表される化合物に関する：
【００６８】
【化１４】
0006307525.tif 000015
［一般式（ＸＸ−Ｆ）において、化学基Ｇおよび置換基ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（ＸＸ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸ−Ｆ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルである、ピリミジン化合物である。
【００６９】
［実施態様ＡＦ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＡＦ］の化合物に関する。
【００７０】
［実施態様ＡＦ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＡＦ］の化合物に関する。
【００７１】
［実施態様ＡＦ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＡＦ］の化合物に関する。
【００７２】
［実施態様ＡＦ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＡＦ］の化合物に関する。
【００７３】
［実施態様ＡＦ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＡＦ］の化合物に関する。
【００７４】
［実施態様ＡＦ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＡＦ］の化合物に関する。
【００７５】
［実施態様ＡＦ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＡＦ］の化合物に関する。
【００７６】
［実施態様ＡＦ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＡＦ］の化合物に関する。
【００７７】
［実施態様ＡＦ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＡＦ］の化合物に関する。
【００７８】
［実施態様ＡＦ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＡＦ］の化合物に関する。
【００７９】
［実施態様ＡＧ］において、本発明は、一般式（ＸＸ−Ｇ）で表される化合物に関する：
【００８０】
【化１５】
0006307525.tif 000016
［一般式（ＸＸ−Ｇ）において、化学基ＧおよびＬおよび置換基ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（ＸＸ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸ−Ｇ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルである、ピリミジン化合物である。
【００８１】
［実施態様ＡＧ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＡＧ］の化合物に関する。
【００８２】
［実施態様ＡＧ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＡＧ］の化合物に関する。
【００８３】
［実施態様ＡＧ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＡＧ］の化合物に関する。
【００８４】
［実施態様ＡＧ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＡＧ］の化合物に関する。
【００８５】
［実施態様ＡＧ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＡＧ］の化合物に関する。
【００８６】
［実施態様ＡＧ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＡＧ］の化合物に関する。
【００８７】
［実施態様ＡＧ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＡＧ］の化合物に関する。
【００８８】
［実施態様ＡＧ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＡＧ］の化合物に関する。
【００８９】
［実施態様ＡＧ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＡＧ］の化合物に関する。
【００９０】
［実施態様ＡＧ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＡＧ］の化合物に関する。
【００９１】
［実施態様ＡＨ］において、本発明は、一般式（ＸＸ−Ｈ）で表される化合物に関する：
【００９２】
【化１６】
0006307525.tif 000017
［一般式（ＸＸ−Ｈ）において、化学基ＧおよびＬおよび置換基ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（ＸＸ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸ−Ｈ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルである、ピリミジン化合物である。
【００９３】
［実施態様ＡＨ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＡＨ］の化合物に関する。
【００９４】
［実施態様ＡＨ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＡＨ］の化合物に関する。
【００９５】
［実施態様ＡＨ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＡＨ］の化合物に関する。
【００９６】
［実施態様ＡＨ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＡＨ］の化合物に関する。
【００９７】
［実施態様ＡＨ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＡＨ］の化合物に関する。
【００９８】
［実施態様ＡＨ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＡＨ］の化合物に関する。
【００９９】
［実施態様ＡＨ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＡＨ］の化合物に関する。
【０１００】
［実施態様ＡＨ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＡＨ］の化合物に関する。
【０１０１】
［実施態様ＡＨ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＡＨ］の化合物に関する。
【０１０２】
［実施態様ＡＨ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＡＨ］の化合物に関する。
【０１０３】
［実施態様ＡＪ］において、本発明は、一般式（ＸＸ−Ｊ）で表される化合物に関する：
【０１０４】
【化１７】
0006307525.tif 000018
［一般式（ＸＸ−Ｊ）において、化学基ＧおよびＬおよび置換基ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（ＸＸ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸ−Ｊ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルである、ピリミジン化合物である。
【０１０５】
［実施態様ＡＪ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＡＪ］の化合物に関する。
【０１０６】
［実施態様ＡＪ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＡＪ］の化合物に関する。
【０１０７】
［実施態様ＡＪ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＡＪ］の化合物に関する。
【０１０８】
［実施態様ＡＪ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＡＪ］の化合物に関する。
【０１０９】
［実施態様ＡＪ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＡＪ］の化合物に関する。
【０１１０】
［実施態様ＡＪ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＡＪ］の化合物に関する。
【０１１１】
［実施態様ＡＪ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＡＪ］の化合物に関する。
【０１１２】
［実施態様ＡＪ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＡＪ］の化合物に関する。
【０１１３】
［実施態様ＡＪ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＡＪ］の化合物に関する。
【０１１４】
［実施態様ＡＪ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＡＪ］の化合物に関する。
【０１１５】
［実施態様ＡＫ］において、本発明は、一般式（ＸＸ−Ｋ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【０１１６】
【化１８】
0006307525.tif 000019
［一般式（ＸＸ−Ｋ）において、化学基ＧおよびＬおよび置換基ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（ＸＸ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸ−Ｋ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルである、ピリミジン化合物である。
【０１１７】
［実施態様ＡＫ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＡＫ］の化合物に関する。
【０１１８】
［実施態様ＡＫ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＡＫ］の化合物に関する。
【０１１９】
［実施態様ＡＫ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＡＫ］の化合物に関する。
【０１２０】
［実施態様ＡＫ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＡＫ］の化合物に関する。
【０１２１】
［実施態様ＡＫ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＡＫ］の化合物に関する。
【０１２２】
［実施態様ＡＫ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＡＫ］の化合物に関する。
【０１２３】
［実施態様ＡＫ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＡＫ］の化合物に関する。
【０１２４】
［実施態様ＡＫ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＡＫ］の化合物に関する。
【０１２５】
［実施態様ＡＫ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＡＫ］の化合物に関する。
【０１２６】
［実施態様ＡＫ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＡＫ］の化合物に関する。
【０１２７】
［実施態様ＡＬ］において、本発明は、一般式（ＸＸ−Ｌ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【０１２８】
【化１９】
0006307525.tif 000020
［一般式（ＸＸ−Ｌ）において、化学基ＧおよびＬおよび置換基Ｒ１、Ｒ２、ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（ＸＸ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸ−Ｌ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルである、ピリミジン化合物である。
【０１２９】
［実施態様ＡＬ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＡＬ］の化合物に関する。
【０１３０】
［実施態様ＡＬ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＡＬ］の化合物に関する。
【０１３１】
［実施態様ＡＬ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＡＬ］の化合物に関する。
【０１３２】
［実施態様ＡＬ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＡＬ］の化合物に関する。
【０１３３】
［実施態様ＡＬ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＡＬ］の化合物に関する。
【０１３４】
［実施態様ＡＬ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＡＬ］の化合物に関する。
【０１３５】
［実施態様ＡＬ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＡＬ］の化合物に関する。
【０１３６】
［実施態様ＡＬ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＡＬ］の化合物に関する。
【０１３７】
［実施態様ＡＬ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＡＬ］の化合物に関する。
【０１３８】
［実施態様ＡＬ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＡＬ］の化合物に関する。
【０１３９】
［実施態様ＡＭ］において、本発明は、一般式（ＸＸ−Ｍ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【０１４０】
【化２０】
0006307525.tif 000021
［一般式（ＸＸ−Ｍ）において、化学基ＧおよびＬおよび置換基Ｒ１、Ｒ２、ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（ＸＸ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸ−Ｍ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルである、ピリミジン化合物である。
【０１４１】
［実施態様ＡＭ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＡＭ］の化合物に関する。
【０１４２】
［実施態様ＡＭ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＡＭ］の化合物に関する。
【０１４３】
［実施態様ＡＭ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＡＭ］の化合物に関する。
【０１４４】
［実施態様ＡＭ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＡＭ］の化合物に関する。
【０１４５】
［実施態様ＡＭ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＡＭ］の化合物に関する。
【０１４６】
［実施態様ＡＭ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＡＭ］の化合物に関する。
【０１４７】
［実施態様ＡＭ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＡＭ］の化合物に関する。
【０１４８】
［実施態様ＡＭ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＡＭ］の化合物に関する。
【０１４９】
［実施態様ＡＭ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＡＭ］の化合物に関する。
【０１５０】
［実施態様ＡＭ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＡＭ］の化合物に関する。
【０１５１】
［実施態様ＡＮ］において、本発明は、一般式（ＸＸ−Ｎ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【０１５２】
【化２１】
0006307525.tif 000022
［一般式（ＸＸ−Ｎ）において、化学基ＧおよびＬおよび置換基Ｒ１、ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（ＸＸ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸ−Ｎ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルである、ピリミジン化合物である。
【０１５３】
［実施態様ＡＮ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＡＮ］の化合物に関する。
【０１５４】
［実施態様ＡＮ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＡＮ］の化合物に関する。
【０１５５】
［実施態様ＡＮ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＡＮ］の化合物に関する。
【０１５６】
［実施態様ＡＮ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＡＮ］の化合物に関する。
【０１５７】
［実施態様ＡＮ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＡＮ］の化合物に関する。
【０１５８】
［実施態様ＡＮ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＡＮ］の化合物に関する。
【０１５９】
［実施態様ＡＮ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＡＮ］の化合物に関する。
【０１６０】
［実施態様ＡＮ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＡＮ］の化合物に関する。
【０１６１】
［実施態様ＡＮ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＡＮ］の化合物に関する。
【０１６２】
［実施態様ＡＮ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＡＮ］の化合物に関する。
【０１６３】
［実施態様ＡＯ］において、本発明は、一般式（ＸＸ−Ｏ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【０１６４】
【化２２】
0006307525.tif 000023
［一般式（ＸＸ−Ｏ）において、化学基ＧおよびＬおよび置換基Ｒ１、ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（ＸＸ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸ−Ｏ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルである、ピリミジン化合物である。
【０１６５】
［実施態様ＡＯ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＡＯ］の化合物に関する。
【０１６６】
［実施態様ＡＯ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＡＯ］の化合物に関する。
【０１６７】
［実施態様ＡＯ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＡＯ］の化合物に関する。
【０１６８】
［実施態様ＡＯ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＡＯ］の化合物に関する。
【０１６９】
［実施態様ＡＯ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＡＯ］の化合物に関する。
【０１７０】
［実施態様ＡＯ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＡＯ］の化合物に関する。
【０１７１】
［実施態様ＡＯ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＡＯ］の化合物に関する。
【０１７２】
［実施態様ＡＯ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＡＯ］の化合物に関する。
【０１７３】
［実施態様ＡＯ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＡＯ］の化合物に関する。
【０１７４】
［実施態様ＡＯ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＡＯ］の化合物に関する。
【０１７５】
本発明は、［実施態様Ｂ］において、以下の式（ＸＸＩ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【０１７６】
【化２３】
0006307525.tif 000024
［式中、全ての化学基、置換基および添え字は、式（Ｉ）の化合物に関して記載された定義を有する］。式中、ｘが２であるか、またはｘが１である化合物が好ましい。
【０１７７】
［実施態様ＢＡ］において、本発明は、一般式（ＸＸＩ−Ａ）で表される化合物に関する：
【０１７８】
【化２４】
0006307525.tif 000025
［一般式（ＸＸＩ−Ａ）において、Ｔは酸素またはメチレン（ＣＨ２）であり、化学基ＧおよびＱならびに置換基Ｋは一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸＩ−Ａ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、ＱがＱ１、Ｑ２またはＱ３であり、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルであり、そしてｘが２であるかまたはｘが１である、ピリミジン化合物である。
【０１７９】
［実施態様ＢＢ］において、本発明は、一般式（ＸＸＩ−Ｂ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【０１８０】
【化２５】
0006307525.tif 000026
［一般式（ＸＸＩ−Ｂ）において、Ｔは酸素またはメチレン（ＣＨ２）であり、化学基ＧおよびＱならびに置換基Ｋは一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸＩ−Ｂ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、ＱがＱ１、Ｑ２またはＱ３であり、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルであり、そしてｘが２であるかまたはｘが１である、ピリミジン化合物である。
【０１８１】
［実施態様ＢＣ］において、本発明は、一般式（ＸＸＩ−Ｃ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【０１８２】
【化２６】
0006307525.tif 000027
［一般式（ＸＸＩ−Ｃ）において、化学基Ｇおよび置換基ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸＩ−Ｃ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルであり、そしてｘが２であるかまたはｘが１である、ピリミジン化合物である。
【０１８３】
［実施態様ＢＣ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＢＣ］の化合物に関する。
【０１８４】
［実施態様ＢＣ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＢＣ］の化合物に関する。
【０１８５】
［実施態様ＢＣ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＢＣ］の化合物に関する。
【０１８６】
［実施態様ＢＣ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＢＣ］の化合物に関する。
【０１８７】
［実施態様ＢＣ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＢＣ］の化合物に関する。
【０１８８】
［実施態様ＢＣ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＢＣ］の化合物に関する。
【０１８９】
［実施態様ＢＣ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＢＣ］の化合物に関する。
【０１９０】
［実施態様ＢＣ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＢＣ］の化合物に関する。
【０１９１】
［実施態様ＢＣ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＢＣ］の化合物に関する。
【０１９２】
［実施態様ＢＣ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＢＣ］の化合物に関する。
【０１９３】
［実施態様ＢＤ］において、本発明は、一般式（ＸＸＩ−Ｄ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【０１９４】
【化２７】
0006307525.tif 000028
［一般式（ＸＸＩ−Ｄ）において、化学基Ｇおよび置換基ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸＩ−Ｄ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルであり、そしてｘが２であるかまたはｘが１である、ピリミジン化合物である。
【０１９５】
［実施態様ＢＤ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＢＤ］の化合物に関する。
【０１９６】
［実施態様ＢＤ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＢＤ］の化合物に関する。
【０１９７】
［実施態様ＢＤ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＢＤ］の化合物に関する。
【０１９８】
［実施態様ＢＤ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＢＤ］の化合物に関する。
【０１９９】
［実施態様ＢＤ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＢＤ］の化合物に関する。
【０２００】
［実施態様ＢＤ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＢＤ］の化合物に関する。
【０２０１】
［実施態様ＢＤ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＢＤ］の化合物に関する。
【０２０２】
［実施態様ＢＤ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＢＤ］の化合物に関する。
【０２０３】
［実施態様ＢＤ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＢＤ］の化合物に関する。
【０２０４】
［実施態様ＢＤ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＢＤ］の化合物に関する。
【０２０５】
［実施態様ＢＥ］において、本発明は、一般式（ＸＸＩ−Ｅ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【０２０６】
【化２８】
0006307525.tif 000029
［一般式（ＸＸＩ−Ｅ）において、化学基Ｇおよび置換基ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸＩ−Ｅ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルであり、そしてｘが２であるかまたはｘが１である、ピリミジン化合物である。
【０２０７】
［実施態様ＢＥ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＢＥ］の化合物に関する。
【０２０８】
［実施態様ＢＥ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＢＥ］の化合物に関する。
【０２０９】
［実施態様ＢＥ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＢＥ］の化合物に関する。
【０２１０】
［実施態様ＢＥ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＢＥ］の化合物に関する。
【０２１１】
［実施態様ＢＥ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＢＥ］の化合物に関する。
【０２１２】
［実施態様ＢＥ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＢＥ］の化合物に関する。
【０２１３】
［実施態様ＢＥ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＢＥ］の化合物に関する。
【０２１４】
［実施態様ＢＥ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＢＥ］の化合物に関する。
【０２１５】
［実施態様ＢＥ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＢＥ］の化合物に関する。
【０２１６】
［実施態様ＢＥ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＢＥ］の化合物に関する。
【０２１７】
［実施態様ＢＦ］において、本発明は、一般式（ＸＸＩ−Ｆ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【０２１８】
【化２９】
0006307525.tif 000030
［一般式（ＸＸＩ−Ｆ）において、化学基Ｇおよび置換基ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸＩ−Ｆ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルであり、そしてｘが２であるかまたはｘが１である、ピリミジン化合物である。
【０２１９】
［実施態様ＢＦ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＢＦ］の化合物に関する。
【０２２０】
［実施態様ＢＦ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＢＦ］の化合物に関する。
【０２２１】
［実施態様ＢＦ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＢＦ］の化合物に関する。
【０２２２】
［実施態様ＢＦ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＢＦ］の化合物に関する。
【０２２３】
［実施態様ＢＦ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＢＦ］の化合物に関する。
【０２２４】
［実施態様ＢＦ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＢＦ］の化合物に関する。
【０２２５】
［実施態様ＢＦ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＢＦ］の化合物に関する。
【０２２６】
［実施態様ＢＦ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＢＦ］の化合物に関する。
【０２２７】
［実施態様ＢＦ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＢＦ］の化合物に関する。
【０２２８】
［実施態様ＢＦ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＢＦ］の化合物に関する。
【０２２９】
［実施態様ＢＧ］において、本発明は、一般式（ＸＸＩ−Ｇ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【０２３０】
【化３０】
0006307525.tif 000031
［一般式（ＸＸＩ−Ｇ）において、化学基ＧおよびＬおよび置換基ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸＩ−Ｇ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルであり、そしてｘが２であるかまたはｘが１である、ピリミジン化合物である。
【０２３１】
［実施態様ＢＧ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＢＧ］の化合物に関する。
【０２３２】
［実施態様ＢＧ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＢＧ］の化合物に関する。
【０２３３】
［実施態様ＢＧ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＢＧ］の化合物に関する。
【０２３４】
［実施態様ＢＧ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＢＧ］の化合物に関する。
【０２３５】
［実施態様ＢＧ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＢＧ］の化合物に関する。
【０２３６】
［実施態様ＢＧ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＢＧ］の化合物に関する。
【０２３７】
［実施態様ＢＧ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＢＧ］の化合物に関する。
【０２３８】
［実施態様ＢＧ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＢＧ］の化合物に関する。
【０２３９】
［実施態様ＢＧ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＢＧ］の化合物に関する。
【０２４０】
［実施態様ＢＧ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＢＧ］の化合物に関する。
【０２４１】
［実施態様ＢＨ］において、本発明は、一般式（ＸＸＩ−Ｈ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【０２４２】
【化３１】
0006307525.tif 000032
［一般式（ＸＸＩ−Ｈ）において、化学基ＧおよびＬおよび置換基ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸＩ−Ｈ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルであり、そしてｘが２であるかまたはｘが１である、ピリミジン化合物である。
【０２４３】
［実施態様ＢＨ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＢＨ］の化合物に関する。
【０２４４】
［実施態様ＢＨ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＢＨ］の化合物に関する。
【０２４５】
［実施態様ＢＨ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＢＨ］の化合物に関する。
【０２４６】
［実施態様ＢＨ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＢＨ］の化合物に関する。
【０２４７】
［実施態様ＢＨ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＢＨ］の化合物に関する。
【０２４８】
［実施態様ＢＨ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＢＨ］の化合物に関する。
【０２４９】
［実施態様ＢＨ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＢＨ］の化合物に関する。
【０２５０】
［実施態様ＢＨ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＢＨ］の化合物に関する。
【０２５１】
［実施態様ＢＨ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＢＨ］の化合物に関する。
【０２５２】
［実施態様ＢＨ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＢＨ］の化合物に関する。
【０２５３】
［実施態様ＢＪ］において、本発明は、一般式（ＸＸＩ−Ｊ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【０２５４】
【化３２】
0006307525.tif 000033
［一般式（ＸＸＩ−Ｊ）において、化学基ＧおよびＬおよび置換基ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸＩ−Ｊ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルであり、そしてｘが２であるかまたはｘが１である、ピリミジン化合物である。
【０２５５】
［実施態様ＢＪ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＢＪ］の化合物に関する。
【０２５６】
［実施態様ＢＪ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＢＪ］の化合物に関する。
【０２５７】
［実施態様ＢＪ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＢＪ］の化合物に関する。
【０２５８】
［実施態様ＢＪ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＢＪ］の化合物に関する。
【０２５９】
［実施態様ＢＪ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＢＪ］の化合物に関する。
【０２６０】
［実施態様ＢＪ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＢＪ］の化合物に関する。
【０２６１】
［実施態様ＢＪ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＢＪ］の化合物に関する。
【０２６２】
［実施態様ＢＪ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＢＪ］の化合物に関する。
【０２６３】
［実施態様ＢＪ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＢＪ］の化合物に関する。
【０２６４】
［実施態様ＢＪ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＢＪ］の化合物に関する。
【０２６５】
［実施態様ＢＫ］において、本発明は、一般式（ＸＸＩ−Ｋ）で表されるピリミジン化合物に関する：
【０２６６】
【化３３】
0006307525.tif 000034
［一般式（ＸＸＩ−Ｋ）において、化学基ＧおよびＬおよび置換基ＫおよびＸならびに添え字ｐは、一般式（Ｉ）に関して記載された定義を有し、そしてｍは０、１または２であり、ｍは好ましくは０または１を表す］。式（ＸＸＩ−Ｋ）の好ましいピリミジン化合物は、式中、Ｇが化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４またはＧ３４であるか、またはＧが少なくとも１つの置換基（好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基）Ｚで場合により置換されたフェニル、少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチアゾリルまたは少なくとも１つの置換基（好ましくは１つまたは２つの置換基）Ｚで場合により置換されたチエニルであり、そしてｘが２であるかまたはｘが１である、ピリミジン化合物である。
【０２６７】
［実施態様ＢＫ−ａ］において、本発明は、ＧがＧ１である、［実施態様ＢＫ］の化合物に関する。
【０２６８】
［実施態様ＢＫ−ｂ］において、本発明は、ＧがＧ２である、［実施態様ＢＫ］の化合物に関する。
【０２６９】
［実施態様ＢＫ−ｃ］において、本発明は、ＧがＧ５である、［実施態様ＢＫ］の化合物に関する。
【０２７０】
［実施態様ＢＫ−ｄ］において、本発明は、ＧがＧ６である、［実施態様ＢＫ］の化合物に関する。
【０２７１】
［実施態様ＢＫ−ｅ］において、本発明は、ＧがＧ７である、［実施態様ＢＫ］の化合物に関する。
【０２７２】
［実施態様ＢＫ−ｆ］において、本発明は、ＧがＧ８である、［実施態様ＢＫ］の化合物に関する。
【０２７３】
［実施態様ＢＫ−ｇ］において、本発明は、ＧがＧ１２である、［実施態様ＢＫ］の化合物に関する。
【０２７４】
［実施態様ＢＫ−ｈ］において、本発明は、ＧがＧ１３である、［実施態様ＢＫ］の化合物に関する。
【０２７５】
［実施態様ＢＫ−ｉ］において、本発明は、ＧがＧ１４である、［実施態様ＢＫ］の化合物に関する。
【０２７６】
［実施態様ＢＫ−ｊ］において、本発明は、ＧがＧ３４である、［実施態様ＢＫ］の化合物に関する。
【０２７７】
［実施態様Ｃ］において、本発明は、Ｇが、請求項７に定義されるような、場合により少なくとも１つの置換基Ｚによって置換された化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ９、Ｇ１０、Ｇ１１、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４、Ｇ１５、Ｇ１６、Ｇ１７およびＧ３４から選択され、そしてＱが、請求項７に定義されるような化学基Ｑ２、Ｑ３、Ｑ８またはＱ９であることを特徴とする、ここに定義されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２７８】
別段の規定がない限り、用語（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、１〜６個の炭化水素原子からなる分岐状および非分岐状のアルキル基を意味すると理解される。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチルが挙げられる。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が好ましく、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基が特に好ましく、特にメチル、エチルおよびプロピルである。別段の規定がない限り、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルの定義には、個々の基の全ての可能な異性体が包含される。
【０２７９】
別段の規定がない限り、ハロアルキル基は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素、特に好ましくはフッ素で交換されているアルキル基であると理解される。ハロアルキル基は、分岐状であっても非分岐状であってもよく、場合により一置換または他置換されていてもよい。好ましいハロアルキル基は、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３である。（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基が好ましく、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル基が特に好ましく、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基が最も特に好ましく、特にＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨＦ２およびＣＨ２ＣＦ３である。
【０２８０】
別段の規定がない限り、ハロアルコキシ基は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素、特に好ましくはフッ素で交換されているアルコキシ基であると理解される。ハロアルコキシ基は、分岐状であっても非分岐状であってもよく、場合により一置換または他置換されていてもよい。好ましいハロアルコキシ基は、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＦＨ２、ＯＣＨ２−ＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＦ３である。（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ基が好ましく、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ基が特に好ましく、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基が最も特に好ましく、特にＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＦＨ２、ＯＣＨ２−ＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０２８１】
別段の規定がない限り、用語（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、２〜６個の炭化水素原子からなり少なくとも１つの二重結合を有する分岐状および非分岐状のアルキル基を意味すると理解される。（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルの例には、エテニル（ビニルとも呼ばれる）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（アリルとも呼ばれる）、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ペンタ−１−エニルおよびヘキサ−１−エニルが挙げられる。（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルという表現には、全ての可能な異性体、すなわち、構造異性体（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓまたはｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓ）および立体異性体（（Ｚ）および（Ｅ）異性体）が含まれる。
【０２８２】
別途規定しない限り、炭素環という用語は、好ましくは、炭化水素基からなる３〜７員環を意味すると理解され、当該環は飽和であっても不飽和であってもよい。
【０２８３】
別途規定しない限り、複素環という用語は、好ましくは、炭化水素基からなる５〜７員環を意味すると理解され、当該環は、窒素、酸素および硫黄、好ましくは窒素および／または酸素からなる群から選択される１つまたは２つ以上のヘテロ原子を含み、飽和であっても不飽和であってもよい。飽和複素環の例としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび１，４−オキサチアンが挙げられる。不飽和複素環の例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリダジン、ピラジン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジンおよびキナゾリンが挙げられる。不飽和芳香族複素環はまた、ヘテロ芳香族とも呼ばれる。
【０２８４】
それらの優れた薬理学的活性により、式（Ｉ）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の本発明による化合物は、ＰＤＥ４酵素の阻害が有利である種々の疾患または状態の治療に適している。
【０２８５】
このような状態および疾患は特に、
−関節の炎症性疾患、特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症；
−皮膚の炎症性疾患、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬；
−眼の炎症性疾患、特に、ブドウ膜炎；
−胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症；
−ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）；
−増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大；
−上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；
−線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症；
−癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫；
−代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；
−精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）；および
−末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、
である。
【０２８６】
式（Ｉ）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の本発明の化合物の利点の１つは、これらが選択的ＰＤＥ４Ｂ阻害薬であることである。この選択性の利点は、ＰＤＥ４Ｄ酵素が例えば阻害されないか、または部分的にのみ阻害されるという事実にあり、従ってこのような選択的ＰＤＥ４Ｂ阻害薬は、副作用を生じないかまたは生じる副作用は著しく減少されている。望ましくない副作用は、例えば、嘔吐および悪心であり、特に、不快、嘔吐および吐き気である。本発明の化合物の治療域は、従って、有利である。
【０２８７】
従って、本発明はまた、上記の形態に、または、その酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の、少なくとも１種の本発明化合物を含む医薬組成物（医薬）を提供する。
【０２８８】
従って、本発明はまた、医薬として、特にＰＤＥ４酵素、特にＰＤＥ４Ｂ酵素の阻害により治療できる状態または疾患の治療のための医薬として使用するための、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の、本発明による化合物を提供する。
【０２８９】
本発明はまた、関節の炎症性疾患、特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症；および／または
皮膚の炎症性疾患、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬；および／または眼の炎症性疾患、特に、ブドウ膜炎；胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症；ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）；および／または増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大；上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症；癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫；代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）；および／または末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）の治療用医薬として使用するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の、本発明による化合物を提供する。
【０２９０】
本発明はまた、関節の炎症性疾患（特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症）の、皮膚（特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬）の、または眼（特に、ブドウ膜炎）の炎症性疾患、上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎の；代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および／または心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）の治療用医薬として使用するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の、本発明による化合物を提供する。
【０２９１】
本発明はまた、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、乾癬、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、ぜん息、２型糖尿病および／またはメタボリックシンドロームの治療用医薬として使用するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の、本発明による化合物を提供する。
【０２９２】
本発明はまた、関節の炎症性疾患、特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症；皮膚の炎症性疾患、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬；眼の炎症性疾患、特に、ブドウ膜炎；胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症；ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）；増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大；上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症；癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫；代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）；および／または末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造、式（Ｉ）に由来する（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）の、本発明による化合物の使用を提供する。
【０２９３】
好ましくは本発明は、関節（特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症）の、皮膚（特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬）のまたは眼（特に、ブドウ膜炎）の炎症性疾患の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）の一般構造の化合物の使用である。
【０２９４】
好ましくは本発明は、胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）の一般構造の化合物の使用である。
【０２９５】
好ましくは本発明は、ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）の一般構造の化合物の使用である。
【０２９６】
好ましくは本発明は、増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）の一般構造の化合物の使用である。
【０２９７】
好ましくは本発明は、上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）の式サブ構造の一般構造の化合物の使用である。
【０２９８】
好ましくは本発明は、線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）の式サブ構造の一般構造の化合物の使用である。
【０２９９】
好ましくは本発明は、癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）の一般構造の化合物の使用である。
【０３００】
好ましくは本発明は、代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）の式サブ構造の一般構造の化合物の使用である。
【０３０１】
好ましくは本発明は、精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）の一般構造の化合物の使用である。
【０３０２】
好ましくは本発明は、末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）の一般構造の化合物の使用である。
【０３０３】
特に好ましいのは、以下：
関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、乾癬、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）およびぜん息、
の疾患または状態の１つまたは２つ以上の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）の一般構造の化合物の使用である。
【０３０４】
本発明はまた、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、関節の炎症性疾患、特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症；皮膚の炎症性疾患、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬；眼の炎症性疾患、特に、ブドウ膜炎；胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症；ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）；増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大；上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症；癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫；代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）；および／または末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）の治療のための方法も提供する。
【０３０５】
上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、関節（特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症）の、皮膚（特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬）の、または眼（特に、ブドウ膜炎）の炎症性疾患の治療のための方法が好ましい。
【０３０６】
上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症の治療のための方法が好ましい。
【０３０７】
上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、ループス腎炎、慢性前立腺炎および／または間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）の治療のための方法が好ましい。
【０３０８】
上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大の治療のための方法が好ましい。
【０３０９】
上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症および／または肺炎の治療のための方法が好ましい。
【０３１０】
上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症および／または強皮症の治療のための方法が好ましい。
【０３１１】
上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫の治療のための方法が好ましい。
【０３１２】
上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）の治療のための方法が好ましい。
【０３１３】
上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失および／または全般性不安障害（ＧＡＤ）の治療のための方法が好ましい。
【０３１４】
上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中および／またはＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）の治療のための方法が好ましい。
【０３１５】
上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、以下の疾患または状態：
関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、乾癬、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、ぜん息およびまた２型糖尿病およびメタボリックシンドローム、
の１つまたは２つ以上の治療のための方法が好ましい。
【０３１６】
ヒトまたは患者に投与すべき活性成分の量は変動し、患者の体重、年齢および病歴に、ならびに投与の種類、病気の兆候ょび重症度にも依存する。慣例的に、体重１ｋｇ当たり、０．１〜５０００ｍｇ／ｋｇ、特に１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２〜２５０ｍｇ／ｋｇの、式（Ｉ）の一般構造のまたは式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）の式サブ構造のサブ構造の少なくとも１種の本発明化合物が投与される。
【０３１７】
本発明はさらに、以下のステップを含む、ＱがＱ１であり、Ｔが酸素である（ｎ＝１である場合、対象の化合物はそれぞれ式（ＸＸ−Ｇ）および（ＸＸＩ−Ｇ）の化合物に相当し、ｎ＝２である場合、対象の化合物はそれぞれ式（ＸＸ−Ｈ）および（ＸＸＩ−Ｈ）の化合物に相当する）それぞれ一般式（ＸＸ）および（ＸＸＩ）で表される本発明化合物を製造するための方法（０１）に関する：
ステップ（ｉ）：溶剤、例えばエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはジメチルホルムアミドにおける、および塩基（例えば、ナトリウムエタノレート、炭酸セシウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（いわゆるＨｕｅｎｉｇ塩基）の存在下における、約０℃〜約１３０℃の範囲の温度での、一般式（ＩＩ）のアミジン化合物と、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ−ａ）のβ−ケトエステルとの反応による、式（ＩＶ）または（ＶＩ−ａ）の４−ヒドロキシピリミジン化合物の形成；
【０３１８】
【化３４】
0006307525.tif 000035
ステップ（ｉｉ）：溶剤における、塩素化剤を用いた式（ＩＶ）または（ＩＶ−ａ）の４−ヒドロキシピリミジン化合物の塩素化による化合物（Ｖ）または（Ｖ−ａ）の形成（ここで前記塩素化はオキシ塩化リンであることができる）；
【０３１９】
【化３５】
0006307525.tif 000036
ステップ（ｉｉｉ）：溶剤における、および場合により塩基の存在下における、式（Ｖ）または（Ｖ−ａ）の４−クロロピリミジン化合物と式（ＶＩ）のフェノールとの反応による式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ−ａ）の化合物の形成；
【０３２０】
【化３６】
0006307525.tif 000037
ステップ（ｉｖ）：水を含んでいてもよい有機溶剤における式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩ−ａ）の化合物の酸もしくは塩基エステル開裂による、式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）の対象化合物の形成。
【０３２１】
方法（０１）のステップ（ｉ）、すなわち、式（ＩＶ）または（ＶＩ−ａ）の４−ヒドロキシピリミジン化合物を形成するための、一般式（ＩＩ）のアミジン化合物と一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ−ａ）のβ−ケトエステルとの反応は、縮合反応である。一般式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ−ａ）のβ−ケトエステルはまた、互変異性エノール型で存在することもできる。縮合反応は一般に知られている（例えばＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００８，  １４，  ６８３６−６８４４参照）。
【０３２２】
方法（０１）のステップ（ｉｉ）は一般に知られた方法であり、それにより一般式（ＩＶ）または（ＩＶ−ａ）の４−ヒドロキシピリミジンのヒドロキシル基を標準的な方法により塩素化できる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９５１，  １２１８−１２２１；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１０，  １８，  ２７０４−２７１２参照）。例えば、一般式（Ｖ）および（Ｖ−ａ）の化合物はそれぞれ、それぞれ一般式（ＩＶ）および（ＩＶ−ａ）の４−ヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンと、およそ２０℃〜およそ１００℃の範囲内の温度で、好ましくはおよそ５０℃〜およそ１００℃の範囲内の温度で反応させることにより、製造することができる。
【０３２３】
方法（０１）のステップ（ｉｉｉ）、すなわち、一般式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩ−ａ）の化合物をそれぞれ形成させるための、それぞれ一般式（Ｖ）または（Ｖ−ａ）の４−クロロピリミジン化合物の、一般式（ＶＩ）の対応フェノールとの反応は、溶媒においておよび場合により塩基の存在下で標準的な方法により行われる。適切な溶媒は、当業者に公知である。そのような溶媒の例は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドである。適切な塩基の例は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液および炭酸セシウムまたは炭酸カリウムである。上記反応は、約２０℃〜約２００℃の範囲にある温度で行うことができる。上記反応は、好ましくは、５０℃〜１３０℃の範囲の温度で行われる。
【０３２４】
方法（０１）のステップ（ｉｖ）におけるエステル開裂（エステル加水分解）は、公知の方法によって行われる。エステル開裂は、例えば、「Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｉｎ  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００７，  ｐａｇｅｓ  ５３８−６１６，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ」によって記載されている。それらは、例えば、酸または塩基（例えば、アルカリ水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウム）の存在下で、可変的な割合の水を添加し得る有機溶媒において、加水分解的に行うことができる。他のよく用いられるエステル開裂の方法は、一般的に知られている方法による、例えばジクロロメタンにおけるトリフルオロ酢酸を用いる、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）の酸触媒開裂、またはベンジルエステルの水素化分解を伴う。
【０３２５】
式（ＸＸＩ）の化合物の製造には、ステップ（ｉ）において、式（ＩＩＩ−ａ）（式中、ｘは０である）の出発物質を用いること、および得られた化合物を酸化反応により対応する化合物（式中、ｘは１または２である）に変換することが好ましい。従って、方法０１はその後さらに、ステップ（ｉｉｉ）と（ｉｖ）の間に酸化ステップ（ステップ（ｏｘ））を含み、これは、（ＶＩＩ−ａ）の化合物（式中、ｘは０である）を酸化剤（例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）と、適当な反応条件下で（例えば、例えば冷却下または室温で、および溶媒（例えば（ＣＨ２Ｃｌ２）中においてある特定の時間）、反応させることを含む。使用した式（ＩＩＩ−ａ）の出発物質の量に基づいて適当量または当量の酸化剤を選択することにより、酸化反応を、ｘが１であるかまたは択一的にｘが２である式（ＶＩＩ−ａ）の化合物を合成できるように制御することができる。
【０３２６】
同様に本発明は、以下のステップを含む、一般式（ＸＸ）の本発明化合物（ＱはＱ１であり、Ｔは酸素である（ｎ＝１である場合、標的化合物は式（ＸＸ−Ｇ）の化合物に相当し、ｎ＝２である場合、標的化合物は式（ＸＸ−Ｈ）の化合物に相当する）を製造するための方法（０２）に関する：
ステップ（ｉ’）：
【０３２７】
【化３７】
0006307525.tif 000038
溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）において、および場合により塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）の存在下において、約２０℃〜約２００℃、好ましくは約５０℃〜約１３０℃の範囲の温度で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（ＩＸ）の化合物を形成させること；
ステップ（ｉｉ’）：鈴木カップリンまたはＳｔｉｌｌｅカップリングの条件下で、式（ＩＸ）の化合物を化合物Ｇ−Ｍと反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を形成させること
【０３２８】
【化３８】
0006307525.tif 000039
（ここで、化合物Ｇ−ＭにおけるＧは本発明の化合物に関して記載された意味を有し、Ｍは以下の意味を有する）：
鈴木カップリングの場合、ＭはＢ（ＯＨ）２（ボロン酸）、Ｂ（ＯＲｘ）２（ボロン酸エステル）または場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換された１，３，２−ジオキサボロラン（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）であり、Ｓｔｉｌｌｅカップリングの場合、ＭはＳｎＲｘ３（例えば、トリメチルスタニルまたはトリブチルスタニル化合物（Ｍ＝Ｓｎ（ＣＨ３）３、ＳｎＢｎ３））である；
ステップ（ｉｉｉ’）：ステップ（ｉｖ）に関する方法（０１）に記載された方法による式（ＶＩＩ）の化合物の酸または塩基エステル開裂により、式（ＸＸ）の標的化合物を得ること。
【０３２９】
方法（０２）のステップ（ｉ’）、すなわち、式（ＩＸ）の化合物を製造するための一般式（ＶＩＩＩ）の２，４−ジクロロピリミジン化合物と適切なフェノール（ＶＩ）との反応は、芳香族求核置換の公知の方法によって行われる。上記反応は、例えば、溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドにおいて、塩基、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下で、約２０℃〜約２００℃、好ましくは約５０℃〜約１３０℃の範囲の温度で、実施することができる。
【０３３０】
方法（０２）のステップ（ｉｉ’）、すなわち、Ｓｔｉｌｌｅもしくは鈴木カップリング反応条件下での反応は、公知の方法によって行われる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５，  ６１，  ２２４５−６７を参照）。鈴木カップリングは、例えば、触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）錯体または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体および塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で、溶媒または溶媒ブレンド（例えば、ジオキサンもしくはアセトニトリル／水ブレンド）において実施することができる。方法（０２）のステップ（ｉｉ’）はまた、式（Ｘ）の化合物から出発する式（ＸＩ）の化合物の製造において実施することができる。
【０３３１】
【化３９】
0006307525.tif 000040
同様に本発明は、以下のステップを含む、一般式（ＸＸ）の本発明化合物（ＱはＱ１であり、Ｔは酸素である（ｎ＝１である場合、標的化合物は式（ＸＸ−Ｇ）の化合物に相当し、ｎ＝２である場合、標的化合物は式（ＸＸ−Ｈ）の化合物に相当する）を製造するための方法（０３）に関する：
ステップ（ｉ’’）：
【０３３２】
【化４０】
0006307525.tif 000041
カップリング試薬（例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ））および塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下において、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中において、式（ＩＶ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を形成させること；および  
ステップ（ｉｉ’’）：ステップ（ｉｖ）に関する方法（０１）に記載された方法による式（ＶＩＩ）の化合物の酸または塩基エステル開裂により、式（ＸＸ）の標的化合物を得ること。
【０３３３】
方法（０３）のステップ（ｉ’’）、すなわち、式（ＶＩＩ）の化合物を形成するための一般式（ＩＶ）の４−ヒドロキシピリミジン化合物と一般式（ＶＩ）の対応のフェノールとの反応は、ペプチド化学から公知の方法によって行うことができる（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，  ６０，  ２４４７−２４６７）。これらの方法では、カルボジイミドまたは他のカップリング試薬（例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム-ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ））が、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中において、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で使用される。
【０３３４】
さらに本発明は、以下のステップを含む、一般式（ＸＸ）および（ＸＸＩ）の本発明化合物（それぞれＱはＱ１であり、ＴはＣＨ２、ＣＨＲ１またはＣＲ１Ｒ２である（ｎ＝１である場合、標的化合物はそれぞれ式（ＸＸ−Ｊ）および（ＸＸＩ−Ｊ）、または（ＸＸ−Ｌ）または（ＸＸ−Ｎ）の化合物に相当し、ｎ＝２である場合、標的化合物はそれぞれ式（ＸＸ−Ｋ）および（ＸＸＩ−Ｋ）、または（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｏ）の化合物に相当する）を製造するための方法（０４）に関する：
ステップ（ａ）：方法（０１）に記載されるように、それぞれ式（Ｖ）および（Ｖ−ａ）で表される４−クロロピリミジン化合物を合成すること；
ステップ（ｂ）：それぞれ式（Ｖ）および（Ｖ−ａ）の４−クロロピリミジン化合物を、式（Ｘ）（Ｘ’は塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは臭素およびヨウ素）の適切な亜鉛ハロゲン化物と、パラジウム触媒クロスカップリング反応によって反応させて、それぞれ式（ＸＩ）および（ＸＩ−ａ）の化合物（Ｔは上記の意味を有する）を製造すること；および
【０３３５】
【化４１】
0006307525.tif 000042
ステップ（ｃ）：ステップ（ｉｖ）に関する方法（０１）に記載された方法によるそれぞれ式（ＸＩ）および（ＸＩ−ａ）の化合物の酸または塩基エステル開裂により、それぞれ式（ＸＸ）および（ＸＸＩ）の標的化合物を得ること。
【０３３６】
方法（０４）のステップ（ｂ）、すなわち、式（Ｘ）の適切な亜鉛ハロゲン化物と式（Ｖ）の４−クロロピリミジン化合物とのパラジウム触媒クロスカップリング反応は、公知の方法によって行われる（例えばＳｙｎｌｅｔｔ  ２００９，  １４，  ２２５７−２２６０参照）。
【０３３７】
式（ＸＸＩ）の化合物の製造には、ステップ（ａ）において、式（Ｖ−ａ）（式中、ｘは０である）の出発物質を用いること、および得られた化合物を酸化反応により対応する化合物（式中、ｘは１または２である）に変換することが好ましい。従って、方法０４はその後さらに、ステップ（ｂ）と（ｃ）の間に酸化ステップ（ステップ（ｏｘ））を含み、これは、（ＸＩ−ａ）の化合物（式中、ｘは０である）を酸化剤（例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）と、適当な反応条件下で（例えば、例えば冷却下または室温で、および溶媒（例えば（ＣＨ２Ｃｌ２）中においてある特定の時間）、反応させることを含む。使用した式（ＸＩ−ａ）の出発物質の量に基づいて適当量または当量の酸化剤を選択することにより、酸化反応を、ｘが１であるかまたは択一的にｘが２である式（ＸＩ−ａ）の化合物を合成できるように制御することができる。
【０３３８】
別段の定めがない限り、上記方法（０１）、（０２）、（０３）および（０４）において使用されるかまたは反応される化合物の一般式における基ＲおよびＲｘは、以下のように定義される：
Ｒは脱離基（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジル）であり、そして
Ｒｘは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくはメチルである。
【０３３９】
他の全ての化学基、置換基およびインデックスは、式（Ｉ）の化合物に関して与えられた意味を有する。
【０３４０】
本発明の方法は、ここに記載された方法においてまたは類似の方法において製造することができる。
【０３４１】
本発明の化合物を以下の表に挙げるが、本発明はこれらに限定されない。
【０３４２】
【表１】
0006307525.tif 000043
【０３４３】
本発明による医薬、薬剤および医薬組成物は、液体、半固体または固体剤形として、および例えば、注射液、点滴剤、ジュース、シロップ剤、スプレー剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、小丸薬、経皮治療系、カプセル剤、硬膏剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤、エアゾール剤としての形態をとることができ、これらのものとして投与されることができ、そして、医薬形態による式（Ｉ）の一般構造のまたは式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の少なくとも１種の本発明化合物に加えて、投与経路に依存して、薬学的な補助物質、例えば、キャリアー物質、増量剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、染料、保存剤、崩壊剤、スリップ添加剤、滑沢剤、香料および／または結合剤を含むことができる。これらの補助物質は、例えば以下であることができる：水、エタノール、２−プロパノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、糖蜜、デンプン、加工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ワックス、天然および合成ゴム、アカシアゴム、アルギネート、デキストラン、飽和および不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、ダイズ油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、カリ、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、滑石、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天およびベントナイト。
【０３４４】
補助物質の選択およびその量は、医薬／薬剤が、経口、皮下、非経口、静脈、膣、肺、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔、頬側または直腸手段により投与されるべきものであるか、または局所的に、例えば皮膚、粘膜および目の感染のために投与されるべきものであるかに依存する。とりわけ錠剤、トローチ、カプセル剤、顆粒剤、点滴剤、ジュースおよびシロップ剤の形態にある調製物が、経口投与に適切であり；液剤、懸濁剤、吸入のための容易に再構成可能な散剤、および噴霧剤の形態にある調製物が、非経口、局所および吸入投与に適切である。デポ製剤における、溶解した形態における、または硬膏における（場合により皮膚浸透を促進する剤の添加を伴う）一般構造（Ｉ）の本発明化合物が、経皮投与のための適切な調製物である。直腸、経粘膜、非経口、経口または経皮投与のために適した調製物形態は、一般構造（Ｉ）の本発明化合物を放出遅延に基づいて送達することができる。
【０３４５】
本発明による医薬および医薬組成物の製造は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ、１９８５、特に第８部、第７６から９３章において記述されているもの等の、医薬製剤の分野において公知である剤、装置、方法および手順を用いて行われる。
【０３４６】
従って、例えば、錠剤のような固体製剤のために、医薬の活性成分、すなわち、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のうちの１種の化合物を、薬学的なキャリアー、例えば慣用の錠剤成分、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、または薬学的に許容可能なゴム、および薬学的な希釈剤、例えば水とともに造粒し、例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を均一な分布で含む固体組成物を形成する。ここで、均一な分布とは、同一に有効な単一の単位剤形、例えば錠剤、丸剤またはカプセル剤に組成物が容易に分けられるように、活性成分が組成物全体にわたって均一に分布することを意味すると理解される。次いで、固体の組成物は、単一の単位剤形に分けられる。本発明の医薬の、または本発明の組成物の錠剤または丸剤は、放出遅延剤形を提供するように別の方法でコーティングまたは調合することもできる。適切なコーティング剤は、特に、ポリマー酸、およびポリマー酸と例えばシェラック、セチルアルコールおよび／またはセルロースアセテートのような物質との混合物である。
【０３４７】
患者に投与されるべき活性成分の量は変動し、患者の体重、年齢、病歴および投与の種類、病気の徴候および重篤度に依存する。通常、体重１ｋｇあたり０．１〜５０００ｍｇ、特に１〜５００ｍｇ、好ましくは２〜２５０ｍｇの、式（Ｉ）の一般構造のまたは式（Ｉ）に由来する式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ａ）、（ＸＸ−Ｂ）、（ＸＸ−Ｃ）、（ＸＸ−Ｄ）、（ＸＸ−Ｅ）、（ＸＸ−Ｆ）、（ＸＸ−Ｇ）、（ＸＸ−Ｈ）、（ＸＸ−Ｊ）、（ＸＸ−Ｋ）、（ＸＸ−Ｌ）、（ＸＸ−Ｍ）、（ＸＸ−Ｎ）、（ＸＸ−Ｏ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩ−Ａ）、（ＸＸＩ−Ｂ）、（ＸＸＩ−Ｃ）、（ＸＸＩ−Ｄ）、（ＸＸＩ−Ｅ）、（ＸＸＩ−Ｆ）、（ＸＸＩ−Ｇ）、（ＸＸＩ−Ｈ）、（ＸＸＩ−Ｊ）、（ＸＸＩ−Ｋ）のサブ構造の本発明の少なくとも１種の化合物が投与される。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．一般式（Ｉ）のピリミジン化合物
［式中、
Ｇは、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニル、または場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された５−もしくは６員のヘテロ芳香族であり；
Ｚは、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノであり、ここで、上記のアルキルは分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく；
Ｖは、ＣＨ２、またはｘが０、１もしくは２である基Ｓ（Ｏ）ｘであり、ここで、ＣＨ２基における１つまたは２つの水素原子は同一または異なる置換基Ｋで置き換えられていてもよく；
Ｔは、酸素、ＣＨ２、ＣＨＲ１またはＣＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシハロアルキルを示し、ここで、上記のアルキル鎖は分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合される炭素原子と一緒に、場合により分岐状もしくは直鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシル基で置換された、炭化水素基からなる飽和３〜６員環を形成し、これは場合により、１つまたは２つ以上のヘテロ原子を有することができ；
Ｑは、置換基Ｘ１で置換されそして場合により少なくとも１つの置換基Ｘで置換された、フェニル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリジルであり；
Ｘ１は、Ｌ−ＣＯ２Ｒ３基であり；
Ｘは、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、分岐状または直鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｌは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンまたは−ＮＲ３−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、上記アルキレンまたはアルケニレンは各々、１つまたは２つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンは、１つまたは２つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンにおいて、ＣＨ２単位は酸素原子で置き換えられていてもよく；
ｎは、１または２であり；
Ｋは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノであり；そして
ｍは、０、１、２、３または４である］、
ならびにその薬理学的に認容可能な塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物。
２．ＶがＣＨ２であり、ここで、該ＣＨ２基における１つまたは２つの水素原子は同一または異なる置換基Ｋで置き換えられていてもよい、上記１に記載のピリミジン化合物。
３．ＶがＳである、上記１に記載のピリミジン化合物。
４．ＶがＳＯである、上記１に記載のピリミジン化合物。
５．ＶがＳＯ２である、上記１に記載のピリミジン化合物。
６．Ｚが、互いに独立に、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨまたはＣＮであり；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル；（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシハロアルキルを示し；
Ｘ１がＬ−ＣＯ２Ｒ３基であり；
Ｒ３が、水素または分岐状もしくは直鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｌが、結合またはメチレンであり、ここで、該メチレンは、１つまたは２つのハロゲン原子（特にフッ素）で置換されていてもよく；そして
Ｋが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシルまたはシアノである、
ことを特徴とする、上記１〜５のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
７．Ｇが、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニル、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたチアゾリルまたは場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたチエニルである、
ことを特徴とする、上記１〜６のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
８．Ｇが、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニル、または基Ｇ１〜Ｇ３４
［式中、星印（＊）を付けた部位は、ピリミジン環の２位における結合部位を示し；
ｋは０、１、２、３または４である］
から選択される、少なくとも１つの置換基Ｚで場合により置換された５−もしくは６員のヘテロ芳香族であり；
そして
Ｑが、基Ｑ１〜Ｑ１３
［式中、星印（＊）を付けた部位は、基Ｔとの結合部位を示し、
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｘは、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく；
Ｌは、結合またはメチレンであり、ここで、該メチレンは、１つまたは２つのハロゲン原子（特にフッ素）で置換されていてもよい」
から選択されることを特徴とする、
上記１〜６のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
９．ｎが１であることを特徴とする、上記１〜８のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
１０．ｎが２であることを特徴とする、上記１〜８のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
１１．Ｔが酸素であることを特徴とする、上記１〜１０のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
１２．ＴがＣＨ２であることを特徴とする、上記１〜１０のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
１３．Ｇが、場合により少なくとも１つの置換基Ｚで置換された、上記７で定義される化学基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ１２、Ｇ１３またはＧ３４であり；そして
Ｑが、上記７で定義される化学基Ｑ２またはＱ３である、
ことを特徴とする、上記８〜１２のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
１４．上記１〜１３のうちの１つで定義される少なくとも１種の化合物を含有する医薬。
１５．ＰＤＥ４酵素の阻害により治療できる状態または疾患の治療のための医薬として使用するための、上記１〜１３のうちの１つで定義される化合物であって、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または生理学的に認容可能な塩の形態に、または、その溶媒和物の形態にある化合物。
【０３４８】
本発明の化合物は、以下に記載の方法において製造することができる。
【０３４９】
以下では、下記の略語を使用する：ｅｑ．＝当量の；ｃａｌｃ．＝計算された；ｆ．＝ｆｏｕｎｄ；ｄ＝日；ｈ＝時間；ｍｉｎ＝分；Ｒｔ＝保持時間；ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール；ｄｂａ＝ジベンジリデン−アセトン；ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；ｔＢｕＸＰｈｏｓ＝２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピル−１，１−ビフェニル；ｔｅｒｔ＝三級の；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化；ＥＳ−ＭＳ＝エレクトロスプレー質量分析法（ＥＳ−ＭＳ）；ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＴＯＦＭＳ＝飛行時間形質量分析計。
【０３５０】
合成例１：２−（４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸（化合物番号１）
１ａ）６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
塩化トリメチルシリル（４．１８ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）における尿素（３．７８ｇ，６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。０℃に冷却後、２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（５．０ｇ，３５ｍｍｏｌ）を滴加した。該溶液を室温に加熱し一晩撹拌することにより、無色の固体を形成した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を該懸濁液に添加し、それを固体が溶解するまで９０℃に加熱した。次いで、それを室温に冷却し、濃塩酸でｐＨ１に調節した。得られた固体をろ過し、トルエンに懸濁し、ロータリーエバポレーターにおいて溶剤を除いた。トルエンを用いる乾燥をさらに２回繰り返した。白色固体。収量：４．９ｇ（理論の９２％）。
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．９０−１．９８（２Ｈ），２．４１−２．４５（２Ｈ），２．６０−２．６４（２Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．４０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ９Ｎ２Ｏ２１５３．１５；ｆｏｕｎｄ  １５３．２０
【０３５２】
１ｂ）２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１３．８ｇ，９０．７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（４５ｍｌ）の溶液を１００℃で８時間加熱し、次いで８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ゆっくりと氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。次いで、ジクロロメタンで抽出を行い、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー［シクロヘキサン／酢酸エチル８：１］によって精製した。無色の固体。収量：１２．１ｇ（理論の７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１４−２．２５（２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．００ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ７Ｃｌ２Ｎ２１９０．０５；ｆｏｕｎｄ  １９０．２０
【０３５３】
１ｃ）２−（４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸メチルエステル
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．５ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍｌ）における２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１．８９ｇ，１０ｍｍｏｌ）および２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル（１．６６ｇ，１０ｍｍｏｌ）に添加し、該混合物を撹拌しながら２時間還流した。水を該懸濁液に添加し、ジクロロメタンで抽出を行った。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶剤を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー［シクロヘキサン／酢酸エチル５：１］によって精製した。白色固体。収量：２．５６ｇ（理論の８０％）。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．２０（２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．６７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ３３１９．７６；ｆｏｕｎｄ  ３１９．２０
【０３５５】
１ｄ）２−（４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
ジオキサン／水（１２ｍｌ，５：１）における、反応１ｃ）からの生成物（３１９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（２０４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５ｍｏｌ％，３５ｍｇ，５０μｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら１時間還流した。次いで、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）を添加し、該混合物を撹拌しながら１時間還流した。該溶液をろ過し、２Ｎ塩酸（２ｍｌ）および水（５ｍｌ）をろ液に添加した。形成した固体を分離し、カラムクロマトグラフィー［酢酸エチル］により精製した。白色固体。収量：１３０ｍｇ（理論の３３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．１４（２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．９，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，２．１，８．７，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．５，２６．２，３３．７，５６．０，６６．３，１１３．５（ｄ，４ＪＣ，Ｆ＝１．５），１１４．４（ｄ，２ＪＣ，Ｆ＝１９．６），１１７．８，１２１．２，１２４．２（ｄ，３ＪＣ，Ｆ＝３．１），１２９．９（ｄ，３ＪＣ，Ｆ＝６．５），１３０．３，１３１．９，１４９．１（ｄ，２ＪＣ，Ｆ＝１０．７），１５０．９，１５１．１（ｄ，１ＪＣ，Ｆ＝２４３），１６０．９（ｄ，４ＪＣ，Ｆ＝２．９），１６４．７，１７２．６，１７７．２
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．９７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ２Ｏ４３９５．４１；ｆｏｕｎｄ  ３９５．２０
【０３５６】
合成例２：２−（４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸（化合物番号２）
ジオキサン／水（１２ｍｌ，５：１）における、１ｃ）からのピリミジン（３１９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（１８７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５ｍｏｌ％，３５ｍｇ，５０μｍｏｌ）を撹拌しながら１時間還流し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）を添加し、該混合物を撹拌しながらさらに１時間還流した。
【０３５７】
次いで、それをろ過し、２Ｎ塩酸（２ｍｌ）および水（５ｍｌ）を添加した。析出した沈殿物を分離し、水およびジクロロメタンで洗浄した。白色固体。収量：３２３ｍｇ（理論の７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．１４（２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．５，２６．２，３９．９，５６．２，６６．３，１１２．６，１１７．９，１２１．０，１２１．２，１２７．６，１２８．７，１３０．２，１３０．３，１３１．９，１５０．９，１５６．２，１６０．７，１６４．７，１７２．５，１７７．３
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４．０７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ４４１１．８６；ｆｏｕｎｄ  ４１１．２０
【０３５８】
合成例３：２−（４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸（化合物番号３）
標的化合物を、手順１ｃ）により得られたピリミジン（３１９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１５８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５ｍｏｌ％，３５ｍｇ，５０μｍｏｌ）から、手順１ｄ）に類似の方法で製造した。それとは対照的に、粗製生成物を続いてシリカゲル上で精製せずに、水およびジクロロメタンで洗浄した。白色固体。収量：２７５ｍｇ（理論の７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．１５（２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９８（２Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．５，２６．３，３３．７，３７．８，６６．３，１１６．１（ｄ，２ＪＣ，Ｆ＝１８．７），１１７．７（ｄ，２ＪＣ，Ｆ＝１７．４），１１８．８，１２１．２，１２４．４（ｄｄ，４ＪＣ，Ｆ＝３．１，３ＪＣ，Ｆ＝６．８），１３０．４，１３２．０，１３４．５（ｄｄ，４ＪＣ，Ｆ＝３．６，３ＪＣ，Ｆ＝６．１），１４９．４（ｄｄ，２ＪＣ，Ｆ＝１２．８，１ＪＣ，Ｆ＝２４５．２），１５０．８，１５１．０（ｄｄ，２ＪＣ，Ｆ＝１２．３，１ＪＣ，Ｆ＝２４９．９），１６０．０（ｄｄ，５ＪＣ，Ｆ＝１．４，４ＪＣ，Ｆ＝２．５），１６４．８，１７２．５，１７７．５
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４．１４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３３８３．３７；ｆｏｕｎｄ  ３８３．２０
【０３５９】
合成例４：４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）安息香酸（化合物番号４）
４ａ）４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ安息香酸（１．８０ｇ，１１．８３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．５０ｇ，１３．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍｌ）における１ｂ）からの二塩素化合物（２．３０ｇ，１２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いでそれを１３０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、水を添加し、ジクロロメタンで抽出を行った。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで真空下で小さい体積に濃縮した。残った褐色の固体（２．８７ｇ）をメタノールに懸濁し、１時間撹拌し、ろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥した。黄色固体。収量：２．３５ｇ（理論の８１％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２２．０，２６．４，３４．２，５２．２，１１９．７，１２１．２，１２７．５，１３１．３，１５５．８，１５８．２，１６５．２，１６６．３，１７８．８
【０３６０】
４ｂ）４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）安息香酸メチルエステル
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８１．７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、ジオキサン（４ｍｌ）における、手順４ａ）からの塩素化合物（３０４．７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（１７８．８ ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３ｇ，４ｍｍｏｌ）に添加し、該混合物を９５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物（褐色油状物）をクロマトグラフィー［シクロヘキサン、次いでジクロロメタン／シクロヘキサン１：１］によって精製した。白色固体。収量：２２６ｍｇ（理論の５７％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２２．１，２６．８，３４．５，５２．２，５６．２，１１２．７，１１２．７，１１５．６，１１５．９，１１８．３，１２１．２，１２１．４，１２４．５，１２４．５，１２６．９，１３０．４，１３１．１，１３１．４，１４９．７，１４９．８，１５１．０，１５３．４，１５６．６，１６２．２，１６４．７，１６６．５，１７７．６
【０３６１】
４ｃ）４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）安息香酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．８ｍｌ）を、メタノール（５．５ｍｌ）およびジオキサン（３．３ｍｌ）における４ｂ）からのエステル（２２６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、該混合物を９５℃で０．５時間撹拌した。１Ｎ塩酸（１．８ｍｌ）を反応混合物に添加し、析出した固体をろ過し、水およびメタノールで洗浄し、乾燥した。淡褐色固体。収量：１５７ｍｇ（理論の７２％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．５，２６．２，３３．８，５６．１，１１３．６，１１４．３，１１４．５，１１８．２，１２１．６，１２４．３，１２４．３，１２７．７，１２９．７，１２９．８，１３０．９，１４９．１，１４９．３，１５０．０，１５２．４，１５５．９，１６１．０，１６１．０，１６４．３，１６６．７，１７７．８
【０３６２】
合成例５：４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）安息香酸（化合物番号５）
５ａ）４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）安息香酸メチルエステル
４ａ）からの塩素化合物（３０４．７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（１４７．２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、手順４ｂ）と類似の方法で反応させた。白色固体。収量：１６６ｍｇ（理論の５１％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２２．１，２６．８，３４．４，５２．１，５６．２，１１１．５，１１８．３，１２１．４，１２２．６，１２６．９，１２７．９，１３０．７，１３１．１，１５６．６，１５６．８，１６２．１，１６４．７，１６６．５，１７７．７
【０３６３】
５ｂ）４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）安息香酸
標的化合物を、５ａ）において得られたエステル（１６１．３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いた処理により、手順４ｃ）と類似の方法で製造した。淡褐色固体。収量：１１５ｍｇ（理論の７４％）；融点：２２０−２２５℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２１．５，２６．３，３３．５，５４．６，１１１．４，１１８．６，１２０．９，１２２．２，１２７．７，１２９．３，１３１．０，１５６．０，１５６．８，１６１．４，１６４．７，１６７．８，１７６．５
【０３６４】
合成例６：４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）安息香酸（化合物番号６）
６ａ）４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）安息香酸メチルエステル
４ａ）からの塩素化合物（３０４．７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１６５．８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）から、手順４ｂ）と類似の方法で製造した。そのように得た反応混合物（褐色油状物）をクロマトグラフィー［シクロヘキサン；ジクロロメタン／シクロヘキサン１：１］により精製した。白色固体。収量：１４０ｍｇ（理論の３７％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２２．１，２６．８，３４．４，５２．２，１１７．０，１１７．２，１１７．２，１１９．０，１２１．２，１２１．４，１２４．４，１２４．４，１２４．４，１２４．５，１２７．１，１３１．１，１３１．２，１３４．４，１４９．０，１４９．２，１５０．７，１５０．９，１５１．５，１５１．６，１５３．２，１５３．４，１５６．４，１６１．４，１６４．８，１６６．５，１７７．８
【０３６５】
６ｂ）４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）安息香酸
標的化合物を、６ａ）において得られたエステルから、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いた処理により、手順４ｃ）と類似の方法で製造した。淡褐色固体。収量：６６．５ｍｇ（理論の４９％）；融点：２４０−２４４℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．５，２６．３，３３．８，１１６．０，１１６．２，１１７．７，１１７．９，１１９．２，１２１．５，１２４．４，１２４．５，１２４．５，１２７．８，１３１．０，１３４．３，１３４．４，１３４．４，１３４．４，１４８．１，１４８．２，１４９．７，１４９．８，１５０．６，１５２．３，１５５．８，１６０．１，１６４．３，１６６．７，１７８．０
【０３６６】
合成例７：２−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸（化合物番号７）
７ａ）２−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸メチルエステル
ＤＭＦ（４ｍｌ）における４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）および２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル（１２３ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０６ｍｇ，２．２１３ｍｍｏｌ）を７０℃で１８時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加した後に、有機相を分離し、引き続いて水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空下で留去し、残渣をクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル０−２０％］によって精製した。白色固体。収量：１６０ｍｇ（理論の５４％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１（ＥＳ＋）
【０３６７】
７ｂ）２−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
水性１Ｍ水酸化リチウム溶液（０．８ｍｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）における手順７ａ）からの生成物（１６０ｍｇ，０．３９９ｍｍｏｌ）に添加し、それを５５℃で１時間、次いで一晩室温で撹拌した。その後、ＴＨＦを留去し、反応混合物を酢酸で酸性化した。析出した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。白色固体。収量：１４３ｍｇ（理論の９３％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７（ＥＳ＋），［Ｍ−Ｈ］−＝３８５（ＥＳ−）
【０３６８】
合成例８：４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）安息香酸（化合物番号８）
８ａ）４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）安息香酸メチルエステル
４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１１２ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）から、手順７ａ）と類似の方法で製造した。淡黄色固体。収量：１３０ｍｇ（理論の４６％）；質量分析法：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７（ＥＳ＋）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７（ＥＳ＋）
【０３６９】
８ｂ）４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）安息香酸
８ａ）で得られたメチルエステル（１５０ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）を、手順７ｂ）と類似の方法により標的化合物に転換した。白色固体。収量：１００ｍｇ（理論の６９％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３（ＥＳ＋），［Ｍ−Ｈ］−＝３７１（ＥＳ−）
【０３７０】
合成例９：２−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸（化合物番号１０）
９ａ）２−（４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸メチルエステル
ＤＭＦ（４ｍｌ）における２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（３００ｍｇ，１．４７７ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル（２４５ｍｇ，１．４７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０８ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を、８０℃で１時間撹拌した。水を添加した後に、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。白色固体。収量：４４１ｍｇ（理論の９０％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．４３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３（ＥＳ＋）
【０３７１】
９ｂ）２−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
水（１ｍｌ）における炭酸セシウム（６４８ｍｇ，１．９８８ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（３ｍｌ）における９ａ）からの塩素化合物（４４１ｍｇ，１．３２５ｍｍｏｌ）および５−クロロチオフェン−２−イルボロン酸（４７３ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）に添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７７ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、混合物をマイクロ波照射下（１５ワット）で１５０℃で３時間加熱した。その後、１Ｍ塩酸（３ｍｌ）および酢酸エチルを添加し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を真空下で小さい体積に濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサンでの平衡化に先立って最初に酢酸エチル／１％酢酸でリンス。溶離剤＝ヘキサン／酢酸エチル０−１００％］により精製した。淡黄色固体。収量：８６ｍｇ（理論の１６％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．７９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１（ＥＳ＋），［Ｍ−Ｈ］−＝３９９（ＥＳ−）
【０３７２】
合成例１０：４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルオキシ）安息香酸（化合物番号１１）
１０ａ）４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルオキシ）安息香酸メチルエステル
当該化合物を、２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（３００ｍｇ，１．４７７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２２５ｍｇ，１．４７７ｍｍｏｌ）から、手順９ａ）と類似の方法で製造した。収量：４３６ｍｇ（理論の９３％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．５０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９（ＥＳ＋）
【０３７３】
１０ｂ）４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルオキシ）安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（３ｍｌ）におけるトリブチル（５−クロロチオフェン−２−イル）スタンナン（３８４ｍｇ，０．９４１ｍｍｏｌ）の溶液を、４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルオキシ）安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、窒素を該溶液に５分間導入し、それをその後９０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を添加した後に、有機相を分離し、その後水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、小体積に濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル０−３０％］により精製した。淡黄色固体、これは追加的精製なしに反応することができた。収量：１２８ｍｇ（９０％純度）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００（ＥＳ＋）
【０３７４】
１０ｃ）４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルオキシ）安息香酸
前の反応から得たメチルエステル（１２８ｍｇ，９０％，０．１２８ｍｍｏｌ）を、手順７ｂ）と類似の方法により標的化合物に転換した。収量：２３ｍｇ（理論の２１％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．８６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７（ＥＳ＋），［Ｍ−Ｈ］−＝３８５（ＥＳ−）
【０３７５】
合成例１１：２−（４−（（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸（化合物番号９）
１１ａ）２−（４−（（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸メチルエステル
ヨウ素（４７ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４ｍｌ）における亜鉛末（４０３ｍｇ，６．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。最初に黄色の混合物は、加熱するとその色を失う。冷却後、ＤＭＦ（０．６ｍｌ）に溶解した２−（４−（ブロモメチル）フェニル）酢酸メチルエステル（２５０ｍｇ，１．０２８ｍｍｏｌ）を添加すると、さらなる温度上昇が生じた。再度冷却後、ＤＭＦ（２ｍｌ）における４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２７９ｍｇ，１．０２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１９ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加し、室温で１時間、その後５５℃で３時間、次いで室温で一晩撹拌した。該反応混合物を１Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルおよび水を添加した。有機相を分離し、続いて水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去後、残渣をクロマトグラフィーにより最初にシリカゲル［ヘキサン／酢酸エチル０−５０％］で、次いでＳＣＸカラムで精製した。白色固体。収量：５２ｍｇ（理論の１２％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．９９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９（ＥＳ＋）
【０３７６】
１１ｂ）２−（４−（（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸
２−（４−（（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸メチルエステル（６４ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）から、手順７ｂ）と類似の方法で製造した。収量：５１ｍｇ（理論の８３％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．５５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５（ＥＳ＋），［Ｍ−Ｈ］−＝３８３（ＥＳ−）
【０３７７】
合成例１２：２−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸（化合物番号１２）
１２ａ）５，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル
４，４−ジフルオロヘプタンジカルボン酸ジエチルエステル（２．５０ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）におけるカリウムエタノレート（１．２５ｇ，１４．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を撹拌しながら１時間還流した。１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、ジエチルエーテルで抽出を行った。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で小さい体積に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０，シクロヘキサン／酢酸エチル１９：１］により精製した。無色油状物。ＮＭＲスペクトルによると、該化合物は、主にエノール型であった。収量：１．４０ｇ（理論の６９％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１３．９，２６．４，２６．５，２６．５，２８．２，２８．５，２８．７，３１．１，３１．３，３１．６，６０．６，９３．０，９３．０，９３．１，１２０．１，１２２．５，１２４．８，１６８．１，１６９．７，１７０．９，２０２．５，２０２．５
【０３７８】
１２ｂ）２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ＤＭＦ（４ｍｌ）における１２ａ）からのエチルエステル（１．１６ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−カルボキシミダミド（７４１ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４７ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１３０℃で１時間撹拌した（油浴温度）。飽和塩化ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、ＴＨＦで抽出を行った。二相溶液からベージュの固体が析出し、これをろ過し、水およびＴＨＦで洗浄、破棄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣（７９０ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０，シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１］により精製した。白色固体。収量：３６７ｍｇ（理論の３２％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．１
【０３７９】
１２ｃ）２−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸メチルエステル
ＢＯＰ（４５２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６６０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）における１２ｂ）からの生成物（１５５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル（１６９ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびさらなる炭酸セシウム（６６０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を、無色の懸濁液に添加した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌し、水および酢酸エチルを添加した。不溶性の固体（遊離体）を分離後、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム［シクロヘキサン／酢酸エチル４：１］で精製した。無色の固体。収量：１６１ｍｇ（理論の７０％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４．３ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２８．９，２９．０，２９．１，２９．４，３０．８，３１．１，３１．１，３１．２，３９．４，５１．７，１１０．３，１１０．３，１１０．４，１２０．７，１２１．５，１２２．９，１２５．１，１２８．３，１３１．６，１３２．３，１４０．６，１５０．７，１５６．４，１６４．５，１６６．４，１７１．６
【０３８０】
１２ｄ）２−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．０５ｍｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）における１２ｃ）からのメチルエステル（１４８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、１Ｎ塩酸（１．０５ｍｌ）をろ液に添加した。析出した沈殿物をろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。白色固体。収量：５６ｍｇ（理論の３９％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４．２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．１
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２９．０，３１．１，３９．９，１１０．４，１２０．３，１２１．１，１２１．３，１２２．７，１２５．１，１２８．３，１２８．４，１３０．４，１３２．３，１３２．３，１４０．６，１５０．６，１５６．４，１６４．４，１６６．４，１７２．６
【０３８１】
合成例１３：２−（４−（２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸（化合物番号１３）
１３ａ）２−（４−（２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸メチルエステル
ジオキサン／水（１８ｍｌ，５：１）における１ｃ）からのピリミジン（３１９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２６０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４５０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５ｍｏｌ％，５４ｍｇ，７５μｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１時間撹拌した。その後、さらなるボロン酸（２５９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度７０℃で１時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出を行った。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー［シクロヘキサン／酢酸エチル６：１］によって精製した。無色の固体。収量：２２２ｍｇ（理論の３６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．２０（２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４．０１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ４４１１．８６；ｆｏｕｎｄ  ４１１．２０
【０３８２】
１３ｂ）２−（４−（２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を、メタノール（４ｍｌ）における１３ａ）からのピリミジン（２２２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、２Ｎ塩酸（１ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を添加した。析出した沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。無色の固体。収量：１４０ｍｇ（理論の６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．１２（２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．７，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．４，２６．２，３３．７，３９．９，１１６．４，１１７．５，１１９．７，１２１．１，１２７．４，１２９．０，１２９．１，１３０．３，１３１．９，１５０．９，１５５．２，１６１．１，１６４．６，１７２．６，１７７．２
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．８７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ４３９７．８３；ｆｏｕｎｄ  ３９７．２０
【０３８３】
合成例１４：２−（４−（２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸（化合物番号１４）
１４ａ）２−（４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸メチルエステル
ジオキサン／水（６０ｍｌ，５：１）における２−（４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸メチルエステル（２．００ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．７３ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．７０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％，３６２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１．５時間撹拌した。その後、飽和塩化ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／酢酸エチル３：１］によって精製した。無色の固体。収量：２．２５ｇ（理論の９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．０９（２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．８３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４３７７．４２；ｆｏｕｎｄ  ３７７．２０
【０３８４】
１４ｂ）２−（４−（２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸メチルエステル
塩化アルミニウム（３３４ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）における１４ａ）からの中間体（９４０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌し、その時間の間に懸濁液は溶液に変わった。臭素（０．１２８ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を一晩撹拌し、次いで１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）をゆっくりと添加し、混合物をさらに１５分撹拌した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０，シクロヘキサン／酢酸エチル３：１］により精製した。白色固体。収量：９３５ｍｇ（理論の８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．１０（２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４．０２ｍｉｎ，［Ｍ］＋ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ４４５５．１１；ｆｏｕｎｄ  ４５５．３１
【０３８５】
１４ｃ）２−（４−（２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸メチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍｌ）における１４ｂ）からのピリミジン（１．３５ｇ，３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１６９ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を除いた。カラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／酢酸エチル５：１］により残渣を精製し、対象化合物を無色固体として得た。収量：８４０ｍｇ（理論の６６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１９（２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４．２２ｍｉｎ，［Ｍ］＋ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ４４６９．３４；ｆｏｕｎｄ  ４６９．２０
【０３８６】
１４ｄ）２−（４−（２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）における１４ｃ）からのメチルエステル（４６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、２Ｎ塩酸（２．５ｍｌ）を添加し、ＴＨＦを留去し、析出物をろ過した。これを水で洗浄し、その後乾燥した。白色固体。収量：３８４ｍｇ（理論の８４％）；融点：２６３−２６４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．１２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ（ｔ−ｔｙｐｅ），Ｊ＝７．４，７．５，２Ｈ），２．９６（ｄｄ（ｔ−ｔｙｐｅ），Ｊ＝７．７，７．８，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．４，２６．３，３３．７，４０．０，５６．４，１１０．５，１１２．４，１１７．９，１２１．２，１２８．３，１３０．３，１３０．７，１３１．８，１３２．０，１５０．９，１５７．１，１６０．６，１６４．７，１７２．６，１７７．３
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４．０９ｍｉｎ，［Ｍ］＋ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ４４５５．３１；ｆｏｕｎｄ  ４５５．１０
【０３８７】
合成例１５：２−［４−［［２−（５−フルオロ−チオフェン−２−イル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−酢酸
【０３８８】
【化４２】
0006307525.tif 000044
１５ａ）２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
ｎ−プロパノール（１３ｍｌ）におけるメチル４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレート（１．４２ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）、５−フルオロチオフェン−２−カルボキシミダミドヒドロクロリド（８００ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）およびＨｕｅｎｉｇ塩基（０，９ｍｌ，６８０ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、マイクロ波を９０℃で１８時間照射した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、氷浴での冷却下に撹拌を１５分間継続した。析出した固体をろ過し、酢酸エチル（２ｘ５ｍｌ）、エタノール（２ｘ５ｍｌ）およびジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。淡緑色固体。収量：６８９ｍｇ（６２％純度）
【０３８９】
１５ｂ）４−クロロ−２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン
１５ａ）のチオエーテル（６８９ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（５．０５ｍｌ，８．３ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、水（３０ｍｌ）をゆっくりと添加した。ジクロロメタン（３０ｍｌ）を添加し、混合物をさらに１０分撹拌し、水性相をその後分離し、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。ベージュの固体。収量：８５０ｍｇ（理論の９９％）。溶融範囲：１１９−１２４℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３３．４，３８．８，１０９．３，１０９．４，１２７．３，１２７．４，１２９．５，１５７．６，１６０．６，１６７．７，１７０．６，１７１．９
【０３９０】
１５ｃ）メチル  ２−（４−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アセテート
乾燥アセトニトリル（３０ｍｌ）における１５ｂ）の塩化ピリミジン（４７０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、メチル  ２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（５６７ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５８ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、フィルターをアセトニトリル（２ｘ５ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン１：４］により精製した。無色の固体。収量：５４０ｍｇ（理論の７８％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３１．８，３８．７，４０．６，５２．１，１０８．９，１０９．０，１１５．０，１２１．７，１２６．３，１２６．３，１３０．２，１３０．６，１３０．６，１３１．２，１５１．２，１６０．０，１６５．３，１６７．２，１７０．１，１７１．８，１７２．４
【０３９１】
１５ｄ）メチル  ２−［４−［［２−（５−フルオロ−チオフェン−２−イル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−アセテート
ジクロロメタン（３０ｍｌ）における１５ｃ）の生成物（５２０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に２分以内に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）におけるｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％，８２４ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を氷浴での冷却下に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を混合物に注ぎ、撹拌を１０分間継続した。有機相をその後分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル１：１］により精製した。白色固体。収量：４３７ｍｇ（理論の７８％）。溶融範囲：１９２−１９３℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６，δｐｐｍ）：４０．５，５２．１，５３．６，５７．９，１０９．０，１０９．０，１０９．４，１０９．５，１２１．７，１２７．６，１２７．７，１３０．４，１３１．９，１５０．６，１６０．７，１６０．７，１６１．８，１６４．６，１６７．９，１７０．９，１７１．７
【０３９２】
１５ｅ）２−［４−［［２−（５−フルオロ−チオフェン−２−イル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−酢酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２，６５ｍｌ，２．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）における１５ｄ）で得られた生成物（２３０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶剤を真空中に除去し、水（１０ｍｌ）および１Ｎ塩酸（３ｍｌ）を添加した。室温で３時間撹拌後、析出物をろ過し、水（２ｘ６ｍｌ）で洗浄した。収量：２１０ｍｇ（理論の９４％）。溶融範囲：１９５−１９７℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：３０．４，４０．７，５２．７，５７．１，１１０．４，１１０．５，１２１．１，１２７．１，１２７．１，１２９．６，１２９．９，１２９．９，１３３．４，１５０．０，１５８．８，１６３．１，１６４．１，１６６．０，１６８．９，１７２．８
【０３９３】
合成例１６：２−［４−［［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−酢酸
【０３９４】
【化４３】
0006307525.tif 000045
１６ａ）メチル  ２−（４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アセテート
１５ｃ）に記載の手順に従って、当該化合物を４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（３１３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびメチル  ２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（３２９ｍｇ，２ｍｍｏｌ）から得た。黄色油状物。収量：２５０ｍｇ（理論の５９％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３１．９，３８．８，４０．６，５２．１，５６．２，１１２．７，１１２．７，１１５．１，１１５．８，１１６．０，１２１．７，１２４．６，１２４．７，１３０．０，１３０．３，１３１．２，１４９．９，１５０．０，１５０．９，１５１．３，１５３．４，１６２．９，１６２．９，１６５．５，１７１．８，１７２．５
【０３９５】
１６ｂ）メチル  ２−［４−［［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−アセテート
１６ａ）の生成物（２３０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）で開始する、１５ｄ）に記載の手順に従う製造。黄色固体。収量：１８０ｍｇ（理論の７３％）。溶融範囲：２００−２０２℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６，δｐｐｍ）：４０．６，５２．１，５３．７，５６．２，５８．１，１０９．３，１１２．７，１１２．８，１１５．９，１１６．１，１２１．６，１２５．０，１２５．０，１２９．２，１２９．３，１３０．５，１３１．９，１５０．６，１５０．７，１５０．７，１５０．９，１６１．９，１６３．６，１６３．７，１６４．９，１７１．７
【０３９６】
１６ｃ）２−［４−［［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−酢酸
１５ｅ）に記載の手順と同様に、１６ｂ）の生成物（１８０ｍｇ，０，３９ｍｍｏｌ）から得た。
収量：１６０ｍｇ（理論の９３％）。溶融範囲：２０４−２０６℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：３０．４，５２．７，５６．２，５７．２，１１０．５，１１３．８，１１４．６，１１４．８，１２１．４，１２４．７，１２４．８，１２８．７，１２８．８，１３０．５，１３２．６，１４９．９，１５０．０，１５０．３，１５２．４，１６１．６，１６１．７，１６３．２，１６４．３，１７２．５
以下の合成例を、例１５および１６に関する手順に従って製造した：
【０３９７】
合成例１７：２−［４−［［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−酢酸
【０３９８】
【化４４】
0006307525.tif 000046
１７ａ）４−クロロ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（１４８ｍｇ，０，４７ｍｍｏｌ）からの、黄色固体としてのメチル  ２−（４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アセテートの製造。収量：１８０ｍｇ（理論の８７％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３１．９，３８．８，４０．２，４０．６，５２．０，５２．１，５６．２，１１１．５，１１５．２，１１５．４，１２１．７，１２２．５，１２６．１，１２８．１，１３０．２，１３０．２，１３０．４，１３１．２，１５１．３，１５４．７，１５７．１，１６２．７，１６５．５，１７１．９，１７２．４，１７２．５
【０３９９】
１７ｂ）黄色固体としてのメチル  ２−［４−［［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−アセテートの製造。収量：１１０ｍｇ（理論の１００％）。溶融範囲：１４８−１５１℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６，δｐｐｍ）：４０．６，５２．２，５３．７，５６．３，５８．１，１０９．３，１１１．６，１２１．６，１２２．８，１２８．４，１２９．５，１３０．４，１３０．５，１３１．８，１５０．７，１５７．７，１６１．９，１６３．５，１６４．９，１７１．７
【０４００】
１７ｃ）２−［４−［［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−酢酸の製造。収量：８２ｍｇ（理論の７７％）。溶融範囲：２１０−２１２℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：３０．４，５２．７，５６．４，５７．２，１１０．５，１１２．９，１２１．３，１２１．４，１２８．１，１２９．０，１２９．１，１３０．５，１３２．７，１５０．３，１５７．０，１６１．５，１６３．３，１６４．３，１７２．５
【０４０１】
合成例１８：２−［４−［［２−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−酢酸
【０４０２】
【化４５】
0006307525.tif 000047
１８ａ）黄色の固体としてのメチル  ２−（４−（２−（４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アセテートの製造。収量：８０ｍｇ（理論値の３９％）。
【０４０３】
１８ｂ）黄色油状物としてのメチル  ２−［４−［［２−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−アセテートの製造。収量：１１０ｍｇ（理論値の５７％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６，δｐｐｍ）：４０．５，５２．１，５３．７，５５．４，５５．５，５８．１，１０８．７，１１３．９，１２１．７，１２８．７，１３０．２，１３０．４，１３０．６，１３１．６，１５０．９，１６１．７，１６２．５，１６４．６，１６４．８，１７１．７
【０４０４】
１８ｃ）２−［４−［［２−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−酢酸の製造
１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（１．１５ｍｌ，１．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）における１８ａ）の生成物（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌すると、その間に、固体が析出した。上清をピペットを用いて取り、沈殿をＴＨＦ（２×７ｍｌ）およびジクロロメタン（２×７ｍｌ）で洗浄した。水（１０ｍｌ）および１Ｎ塩酸（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で３．５時間撹拌した。ろ過およびそれに続くフィルター残渣の水（２×６ｍｌ）での洗浄により、生成物が固体として得られた。収量：８２ｍｇ（理論値の７７％）。溶融範囲：２０１−２０３℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：３０．４，５２．７，５５．３，５７．３，１０９．９，１１４．１，１２１．４，１２８．３，１２９．５，１３０．５，１３２．５，１５０．４，１６２．０，１６２．８，１６３．２，１６４．３，１７２．６
【０４０５】
合成例１９：２−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
【０４０６】
【化４６】
0006307525.tif 000048
１９ａ）２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
ｎ−プロパノール（２ｍｌ）におけるメチル４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレート（８１０ｍｇ，５．０６ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−カルボキシミダミド（５００ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）およびＨｕｅｎｉｇ塩基（０．５１５ｍｌ，３９２ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、９０℃で１６時間マイクロ波を照射した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、氷浴での冷却下で３０分間撹拌した。析出物をろ過し、酢酸エチル（３ｍｌ）およびジエチルエーテル（３ｍｌ）で洗浄した。ベージュの固体。収量：３４３ｍｇ（理論値の５０％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：３．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），４．１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２），７，２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），８．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６）
【０４０７】
１９ｂ）４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン
１９ａ）のチオエーテル（３２１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２．２ｍｌ，３．６９ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）を９５℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水（１５ｍｌ）をゆっくりと添加した。該混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、撹拌を１０分間継続した。水性相を分離し、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で留去した。橙色の固体。収量：３１２ｍｇ（理論値の９２％）。溶融範囲：１５０−１５２℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３３．５，３８．８，１２７．６，１２７．７，１２９．４，１３５．５，１３９．５，１５７．７，１６０．１，１７２．０
【０４０８】
１９ｃ）メチル  ２−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）-アセテート
１５ｃ）に記載したような類似の方法で、４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．５２  ｍｍｏｌ）およびメチル  ２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（１５５ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）から製造した。無色固体。収量：１７４ｍｇ（理論値の８０％）。溶融範囲：１６３−１６５℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３１．８，３８．６，４０．５，５２．０，１１５．３，１２１．６，１２７．３，１２８．４，１３０．２，１３１．２，１３４．４，１４０．７，１５１．１，１５９．５，１６５．３，１７１．８，１７２．４
【０４０９】
１９ｄ）２−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３．７２ｍｌ，３．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（３５ｍｌ）における１９ｃ）（１５６ｍｇ，０，３７２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を添加し、懸濁液を１５分間撹拌し、その後ろ過した。析出物と水性相を合わせ、１Ｎ塩酸（３，７２ｍｌ）と一緒に３時間撹拌した。ろ過および水（２×５ｍｌ）でのフィルター残渣の洗浄により、最終的に上記生成物が得られた。ベージュの固体。収量：９０ｍｇ（理論値の６０％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：３１．０，３７．６，３９．９，１１５．７，１２１．２，１２８．４，１２８．５，１３０．３，１３２．４，１３２．５，１４０．３，１５０．４，１５８．２，１６４．９，１７２．４，１７２．５
【０４１０】
合成例２０：２−［４−［［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−酢酸
【０４１１】
【化４７】
0006307525.tif 000049
２０ａ）メチル  ２−［４−［［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−アセテート
ジクロロメタン（１０ｍｌ）におけるｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％，１４６ｍｇ，０．６５１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分以内にジクロロメタン（１５ｍｌ）における１９ｃ）（２３８ｍｇ，０，５９２ｍｍｏｌ）の生成物に０℃で添加し、混合物をこの温度で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、撹拌を室温で３０分間継続した。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；酢酸エチル］により精製した。無色固体。収量：２１４ｍｇ（理論値の８３％）。溶融範囲：１９５−１９８℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：４０．５，５２．１，５４．６，６０．７，１１０．３，１２１．６，１２７．５，１２９．０，１３０．３，１３１．５，１３５．１，１４０．２，１５０．８，１６０．９，１６６．７，１６８．３，１７１．７
【０４１２】
２０ｂ）２−［４−［［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−酢酸
１５ｅ）に記載の手順と同様に、２０ａ）のエステル（２１４ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）から得た。ベージュの固体。収量：１４７ｍｇ（理論値の７１％）。溶融範囲：１６９−１７２℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：３９．９，５３．９，６０．２，１１２．４，１２１．２，１２８．５，１２８．８，１３０．４，１３２．５，１３２．８，１４０．１，１５０．２，１５９．１，１６６．３，１７０．１，１７２．５
【０４１３】
合成例２１：２−［４−［［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−酢酸
【０４１４】
【化４８】
0006307525.tif 000050
２１ａ）メチル  ２−［４−［［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−アセテート
２０ａ）に記載されるような類似の方法で、１９ｃ）のチオエーテル（２００ｍｇ、０，４７７ｍｍｏｌ）をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、３０５ｍｇ、１，３４ｍｍｏｌ）で処理した。無色固体。収量：１５９ｍｇ（理論値の７４％）。溶融範囲：２３３−２３４℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：４０．５，５２．１，５３．６，５７．９，１０９．２，１２１．５，１２７．６，１２９．６，１３０．４，１３１．９，１３５．９，１３９．８，１５０．５，１６０．２，１６１．８，１６４．６，１７１．７
【０４１５】
２１ｂ）２−［４−［［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−酢酸
１８ｃ）に記載の手順と同様に、２１ａ）の生成物（１３６ｍｇ，０，３ｍｍｏｌ）から得た。収量：８２ｍｇ（理論値の６３％）。溶融範囲：２４３−２４５℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：３９．９，５２．６，５７．０，１１０．８，１２１．２，１２８．６，１２９．３，１３０．５，１３２．７，１３３．３，１３９．９，１５０．１，１５８．３，１６３．２，１６４．１，１７２．５
【０４１６】
合成例２２：２−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
【０４１７】
【化４９】
0006307525.tif 000051
２２ａ）２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
１９ａ）に記載の手順と同様に、メチル４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボキシレート（１．７６ｇ，１０．１５ｍｍｏｌ）および５−クロロチオフェン−２−カルボキシミダミドヒドロクロリド（１．０ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）から得た。無色固体。収量：１．０５ｇ（理論値の７３％）。溶融範囲：３１３−３１５℃
【０４１８】
２２ｂ）４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン
標的化合物を、１９ｂ）の手順と類似の方法において、２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（６００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）から得た。橙色固体。収量：６０４ｍｇ（理論値の９５％）。溶融範囲：１５８−１６１℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２５．１，２６．４，３４．０，１２３．８，１２７．６，１２８．９，１３５．０，１３９．９，１５７．８，１６０．０，１６６．９
【０４１９】
２２ｃ）メチル  ２−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アセテート
１５ｃ）の手順と同様に、２２ｂ）のピリミジンクロリド（２８５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびメチル  ２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（２８１ｍｇ，１，６９ｍｍｏｌ）から製造した。無色固体。収量：２６７ｍｇ（理論値の６６％）。融点：１３０℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２３．２，２５．３，３３．４，４０．５，５２．０，１１２．７，１２１．７，１２７．２，１２７．９，１３０．１，１３１．０，１３３．９，１４１．１，１５１．５，１５６．８，１６５．５，１６５．８，１７１．８
【０４２０】
２２ｄ）２−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（９，０ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍｌ）におけるエステル２２ｃ）（２５９ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で６５時間撹拌した。該溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で洗浄した。水（３０ｍｌ）および１Ｎ塩酸（９，０ｍｌ）を添加し、懸濁液を室温で１７時間撹拌した。ろ過および該固体の水（２×５ｍｌ）での洗浄により、標的化合物が無色の固体として得られた。収量：１１５ｍｇ（理論値の４６％）。溶融範囲：１９３−１９５℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２２．４，２４．２，３３．０，３９．９，１１３．３，１２１．３，１２８．０，１２８．３，１３０．３，１３２．１，１４０．７，１５０．７，１５５．５，１６５．１，１６６．０，１７２．５
【０４２１】
合成例２３：２−［４−［［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−酢酸
【０４２２】
【化５０】
0006307525.tif 000052
２３ａ）メチル  ２−［４−［［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−アセテート
手順２０ａ）に記載されるような類似の方法で、２２ｃ）のチオエーテル（３５０ｍｇ、０，８１ｍｍｏｌ）をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、１８９ｍｇ、０，８９ｍｍｏｌ）で酸化した。手順２０ａ）とは異なり、最終生成物を次のステップ２３ｂ）に、カラムクロマトグラフィーにより精製することなく付した。ベージュの固体。収量：３６２ｍｇ（理論値の９９％）。溶融範囲：２１０℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２３．３，４０．５，４３．０，４３．９，５２．０，１０５．２，１２１．７，１２７．３，１２８．６，１３０．２，１３１．３，１３４．６，１４０．６，１５１．１，１５７．８，１６３．６，１６７．３，１７１．７
【０４２３】
２３ｂ）２−［４−［［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−酢酸
２２ｄ）の手順と同様に、２３ａ）のエステル（２５５ｍｇ，０，５６８ｍｍｏｌ）から製造した。無色固体。収量：１０８ｍｇ（理論値の４４％）。溶融範囲：２３４−２４０℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２２．９，３９．９，４１．２，４２．６，１０６．９，１２１．２，１２８．４，１３０．９，１３２．３，１３２．４，１４０．４，１５０．５，１５６．１，１６４．５，１６７．１，１７２．５
【０４２４】
合成例２４：２−［４−［［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６，６−ジオキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−酢酸
【０４２５】
【化５１】
0006307525.tif 000053
２４ａ）メチル  ２−［４−［［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６，６−ジオキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−アセテート
手順２０ａ）の手順と同様に、２２ｃ）のチオエーテル（４２５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、６２５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）で酸化した。生成物の最終精製をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；酢酸エチル／シクロヘキサン１：２］によって行った。ベージュの固体。収量：３４５ｍｇ（理論値の７６％）。溶融範囲：９７−１０１℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：３１．９，３９．３，４６．３，４６．７，５１．６，１０８．６，１２１．４，１２８．５，１２８．８，１３０．４，１３１．８，１３２．９，１４０．０，１５０．５，１５６．８，１６２．５，１６６．１，１７１．５
【０４２６】
２４ｂ）２−［４−［［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６，６−ジオキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］−フェニル］−酢酸
１５ｄ）の手順で記載されるような類似の方法で、２４ａ）のエステル（３６９ｍｇ、０，７９４ｍｍｏｌ）から製造した。無色固体。収量：３１０ｍｇ（理論値の８７％）。溶融範囲：２２５℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：３２．０，３９．５，４６．３，４６．７，１０８．６，１２１．３，１２８．５，１２８．８，１３０．３，１３２．４，１３２．９，１４０．０，１５０．３，１５６．９，１６２．５，１６６．１，１７２．５
【０４２７】
合成例２５：２−（４−（２−（チアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
【０４２８】
【化５２】
0006307525.tif 000054
２５ａ）２−（４−（２−（チアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸メチルエステル
５−（トリブチルスタニル）チアゾール（４３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）における１ｃ）のクロロピリミジン（３２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／酢酸エチル９：１］により精製した。黄色の油状物。収量：８０ｍｇ（理論値の２２％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２２．０，２６．９，３４．３，４０．５，１１９．１，１２１．７，１３０．３，１３０．７，１４３．９，１５１．７，１５５．６，１６５．１，１７５．５，１７７．４
【０４２９】
２５ｂ）２−（４−（２−（チアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍｌ）における、前の反応２５ａ）から得られたエステル（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を２Ｎ塩酸（１．５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）で酸性化した。沈澱している固体をろ過し、水（３ｘ２ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。白色固体。収量：６４ｍｇ（理論値の８２％）。溶融範囲：１９１−１９３℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．５，２６．５，３３．６，１１９．２，１２１．０，１２３．１，１３０．５，１３１．９，１５１．０，１５３．７，１５５．０，１５８．３，１６４．８，１７２．６，１７６．７
【０４３０】
合成例２６：２−（４−（２−（２−クロロチアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
【０４３１】
【化５３】
0006307525.tif 000055
２６ａ）２−クロロ−５−トリブチルスタニルチアゾール
２Ｎリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中、６．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）における２−クロロチアゾール（１．２０ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃で滴加した。反応混合物を−５０℃の温度で３０分間撹拌し、その後再度−７０℃に冷却した。トリブチルクロロスタンナン（３．３０ｍｌ，１２．１２ｍｍｏｌ）をその温度で添加し、混合物を室温までゆっくりと温めた（約３０分）。塩化アンモニウム溶液（４０ｍｌ）で反応をクエンチし、シクロヘキサン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ塩酸（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣（黄色の油状物、４．６０ｇ）をクロマトグラフィー［シリカゲル６０、ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン；１：１］により精製した。無色油状物。収量：３．１１ｇ（理論値の７６％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１１．０，１３．６，２７．１，２８．８，１３２．３，１４７．８，１５６．２
【０４３２】
２６ｂ）２−（４−（２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸メチルエステル
手順１ｃ）で得られたクロロ化合物（５．６２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＨＢｒ／氷酢酸（５．７Ｍ、６２ｍｌ、３５２．６ｍｍｏｌ）において室温で４時間撹拌した。水（１５０ｍｌ）の添加後に、析出が生じ、これをろ過し、減圧下で乾燥した。無色固体。収量：４．２５ｇ（理論値の６６％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．４，２５．９，３３．４，３９．９，５１．７，１２０．１，１２１．２，１３０．７，１３１．９，１４８．１，１５０．７，１６５．０，１７１．５，１７９．６
【０４３３】
２６ｃ）２−（４−（２−（２−クロロチアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム−（ＩＩ）−クロリド（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．６ｍｌ）における、前の反応２６ｂ）で得られたエステル（６１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および２６ａ）で得られたスタンナン（８０２．９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をアルゴン雰囲気下、１３０℃で７２時間撹拌した。メタノール（１０ｍｌ）、ジオキサン（３０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１００℃で１時間継続した。１Ｎ塩酸（７ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を添加すると固体が析出し、これをろ過し、クロマトグラフィー［シリカゲル６０、クロロホルム／メタノール／酢酸９８：２：１］によって精製した。黄色固体。収量：７８．５ｍｇ（理論値の１２％）。溶融範囲：１７５−１８０℃。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２２．０，２６．９，３４．２，４０．３，１１９．４，１２１．７，１３０．３，１３０．６，１４０．４，１４１．８，１５１．６，１５４．１，１５７．２，１６５．０，１７６．０，１７７．３
【０４３４】
合成例２７：２−（４−（２−（５−カルバモイルチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
【０４３５】
【化５４】
0006307525.tif 000056
２７ａ）２−（４−（２−（５−シアノチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸メチルエステル
ＴＨＦ（８ｍｌ）における、５−シアノチオフェン−２−イルボロン酸（１５３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および２６ｂ）からのピリミジンブロミド（３６３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を、テフロン表面を有する圧力反応器に移し、そこにフッ化カリウム（１１６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃（油浴）で一晩撹拌した。後処理のために、ブライン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、小容量に濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／酢酸エチル４：１］により精製した。無色固体。収量：２７１ｍｇ（理論値の６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．２１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２１．９，２６．９，３４．２，４０．５，５２．１，１１１．６，１１４．３，１１９．８，１２１．６，１２７．６，１３０．２，１３１．１，１３７．９，１５０．１，１５１．４，１５８．０，１６５．０，１７１．８，１７７．４
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４．０８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２
【０４３６】
２７ｂ）２−（４−（２−（５−カルバモイルチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
ＴＨＦ（９ｍｌ）における２６ｂ）で得たエステル（２６４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化ナトリウムの溶液（３．２ｍｌ）と混合し、室温で６４時間撹拌した。２Ｎ塩酸（１．６ｍｌ）の添加およびＴＨＦの除去後、固体が析出し、これをろ過し、水で洗浄し乾燥した。白色固体。収量：２５５ｍｇ（理論値の９６％）。溶融範囲：２５０−２５３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．１１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），１２．３（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．４，２６．４，３３．６，３９．９，１１８．７，１２１．０，１２８．３，１２９．２，１３０．３，１３１．９，１４２．７，１４６．０，１５０．８，１５８．３，１６２．５，１６４．４，１７２．５，１７７．３
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．６６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．２
【０４３７】
合成例２８：２−（４−（２−（５−シアノチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
【０４３８】
【化５５】
0006307525.tif 000057
ＤＭＦ（１ｍｌ）および塩化チオニル（７５μｌ、１．０４ｍｍｏｌ）における２７ｂ）のアミド（１３７ｍｇ、３４６μｍｏｌ）を室温で１０分間撹拌した。その後、反応混合物を水／氷混合物（２０ｍｌ）に注ぎ入れ、さらに１０分間撹拌した。固体の塩化ナトリウムの添加およびＴＨＦ（３×２０ｍｌ）での抽出の後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル６０、ジクロロメタン／メタノール；１０：１］により精製した。白色固体。収量：７３ｍｇ（理論値の５６％）。溶融範囲：１８５−１８９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．１４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．４，２６．４，３３．５，４０．１，１１０．３，１１４．１，１１９．９，１２１．０，１２８．０，１３０．４，１３２．３，１３９．８，１４９．４，１５０．６，１５７．０，１６４．５，１７２．７，１７７．６
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．９１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．２
【０４３９】
合成例２９：２−（４−（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
【０４４０】
【化５６】
0006307525.tif 000058
２９ａ）メチル  ２−アミノシクロペンタ−１−エンカルボキシレート
メタノール（５００ｍｌ）におけるメチル  ２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１９．８４ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）と無水酢酸アンモニウム（７２．８ｇ，９４５ｍｍｏｌ）を混合し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を留去し、水を添加し（２００ｍｌ）、混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。固体の残渣をヘキサン（１００ｍｌ）において再結晶させた。白色固体。収量：１９．８ｇ（理論値の８０％）。溶融範囲：５２−５３℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１４．７，２０．５，２９．１，３４．２，５７．５，９１．５，１６３．２，１６６．８
【０４４１】
２９ｂ）カリウム２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オレート
５−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル（７５２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）およびメチル  ２−アミノシクロペンタ−１−エンカルボキシレート（４８０ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）をメシチレン（８ｍｌ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（４４８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１５０℃で４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を水および酢酸エチルで洗浄した。ベージュの固体。収量：４７６ｍｇ（理論値の５２％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２０．６，２７．１，３４．０，１１７．２，１２２．０，１２９．３，１３１．９，１３９．７，１５１．８，１６１．３，１６９．０
【０４４２】
２９ｃ）メチル  ２−（４−（（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセテート
ＴＨＦ（１０ｍｌ）における２９ｂ）の生成物（１４９ｍｇ，０５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（５２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６４１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を混合し、室温で１時間撹拌した。その後、炭酸セシウム（６４１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびメチル  ２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（８３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水性相を分離し、酢酸エチル（４ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／酢酸エチル４：１］により精製した。無色固体。収量：１７０ｍｇ（理論値の７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．１５−２．２２（２Ｈ），２．９３−３．０５（４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．９８−６．９９（１Ｈ），７．１６−７．１９（２Ｈ），７．３３−７．３５（２Ｈ），７．４９−７．５０（１Ｈ）
【０４４３】
２９ｄ）２−（４−（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
２９ｃ）のエステル（１６０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）から、手順２５ｂ）と同様の方法で合成。白色固体。収量：１３０ｍｇ（理論値の８４％）。溶融範囲：１９７−１９９℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．５，２６．４，３３．６，１１５．６，１１８．４，１２１．１，１２８．６，１３０．４，１３１．７，１３２．０，１４３．９，１５０．８，１５７．８，１６４．５，１７２．６，１７７．３
【０４４４】
合成例３０：２−（４−（２−（４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
【０４４５】
【化５７】
0006307525.tif 000059
３０ａ）カリウム  ２−（４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オレート
４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボニトリル（８０８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）およびメチル  ２−アミノシクロペンタ−１−エンカルボキシレート（４８０ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を用いて、手順２９ｂ）と同様の方法で標的化合物を製造。ベージュの固体。収量：９０９ｍｇ（理論値の８４％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１４．１，２０．８，２６．３，２７．８，３３．８，１０８．１，１１８．６，１２６．９，１３４．５，１４４．４，１５８．３，１６６．９，１７１．５
【０４４６】
３０ｂ）メチル  ２−（４−（（２−（４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセテート
ピリミジン塩３０ａ）（１５６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびメチル  ２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（８３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）から手順２９ｃ）と同様に製造した。酢酸エチルを用いた再結晶化による粗製生成物の精製  収量：１３０ｍｇ（理論値の６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．１０−２．１６（２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９８（４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．２３（２Ｈ），７．３４−７．３９（３Ｈ）
【０４４７】
３０ｃ）２−（４−（２−（４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）中の３０ｂ）のエステル（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を２３℃で４８時間撹拌した。蒸留により溶媒を除去し、残渣を２Ｎ塩酸（１．５ｍｌ，３ｍｍｏｌ）で酸性化した。析出した固体をろ過し、水（３ｘ２ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。白色固体。収量：１１５ｍｇ（理論値の９１％）。溶融範囲：２２７−２２９℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１４．８，２１．５，２６．４，３３．６，１０９．４，１１８．４，１２１．１，１２９．７，１３０．４，１３２．０，１３８．５，１３９．６，１５０．８，１５７．７，１６４．５，１７２．６，１７７．３
【０４４８】
合成例３１：２−（４−（２−（５−（メチルチオ）チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
【０４４９】
【化５８】
0006307525.tif 000060
３１ａ）２−（５−（メチルチオ）チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール
ＤＭＦ（１５ｍｌ）におけるメチル  ２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１．３４ｇ，９．４３ｍｍｏｌ）、５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボキシミダミドヒドロクロリド（９８４ｍｇ，４．７１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８４ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を、１５０℃で２時間撹拌した。水（３０ｍｌ）の添加により沈澱が形成し、これを遠心分離（５０００ｒｐｍで１０分）によって取り出した。ペレットを水（２ｘ３０ｍｌ）でリンスし、遠心分離し、エタノール（２ｘ３０ｍｌ）でリンスし、そして再度遠心分離を行った。遠心分離ステップの上清から、追加的な標的化合物を一晩沈澱させ、これを遠心分離によって分離することにより、追加的な４４６ｍｇの生成物を得た。淡褐色の固体。収量：８９６ｍｇ（理論値の７２％）。溶融範囲：２６５−２７０℃
【０４５０】
３１ｂ）４−クロロ−２−（５−（メチルチオ）チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
３１ａ）の生成物（４５０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（３．１７ｍｌ，５．２２ｇ，３４ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間加熱した。その後、水（２５ｍｌ）を氷冷下で添加した。混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、１０分間撹拌した。水性相を分離し、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。褐色固体。収量：４５４ｍｇ（理論値の９５％）。溶融範囲：９７−９９℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２０．５，２１．３，２８．９，３４．６，１２９．２，１２９．７，１３０．６，１４１．８，１４３．９，１５６．８，１５９．８，１７６．３
【０４５１】
３１ｃ）メチル  ２−（４−（（２−（５−（メチルチオ）チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセテート
炭酸カリウム（３３２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍｌ）における３１ｂ）の生成物（４５４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびメチル  ２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（４８０ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で７２時間撹拌し、その後ろ過した。残渣をアセトニトリル（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄し、合わせたろ過物の容積を減少させた。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル６０；酢酸エチル／シクロヘキサン１：６］により精製した。無色固体。収量：３５３ｍｇ（理論値の５４％）。溶融範囲：１０５−１０６℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２０．９，２１．９，２６．８，３４．３，４０．５，５２．０，１１７．８，１２１．５，１２８．７，１２９．７，１３０．０，１３０．６，１４２．１，１４３．７，１５１．７，１５９．３，１６４．８，１７１．９，１７７．１
【０４５２】
３１ｄ）２−（４−（２−（５−（メチルチオ）チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．４６ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）における３１ｃ）のエステル（１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。１Ｎ塩酸（２．３ｍｌ）を添加し、室温で撹拌をさらに１．５時間継続した。ＴＨＦを真空下で除去し、析出した固体をろ過で分離し、水（２×５ｍｌ）およびジクロロメタン（２×５ｍｌ）で洗浄した。無色固体。収量：１５０ｍｇ（理論値の８２％）。溶融範囲：１９５−１９７℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１９．５，２１．４，２６．３，３３．５，３９．９，１１７．７，１２１．０，１２８．６，１２８．８，１３０．３，１３１．８，１４２．０，１４２．２，１５０．８，１５８．２，１６４．３，１７２．５，１７７．２
【０４５３】
合成例３２：２−（４−（２−（５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
【０４５４】
【化５９】
0006307525.tif 000061
３２ａ）２−（４−（（２−（５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）酢酸
ジクロロメタン（２５ｍｌ）におけるｍ−クロロ過安息香酸（７７％，５０５ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）における３１ｃ）のエステル（３５８ｍｇ，０．８６８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、室温で３０分間撹拌した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル６０；酢酸エチル／シクロヘキサン１：２→１：１、続いて酢酸エチル］により精製した。無色固体。収量：２４７ｍｇ（理論値の６４％）。溶融範囲：１６５−１６６℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２１．９，２６．９，３４．２，４０．５，４５．９，５２．０，１１９．８，１２１．５，１２７．６，１３０．２，１３１．０，１３３．７，１４３．１，１５１．２，１５１．４，１５８．２，１６５．０，１７１．８，１７７．４
【０４５５】
３２ｂ）２−（４−（２−（５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）酢酸
スルホン３１ａ）（２２７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）からの、手順３１ｄ）と同様の方法における、標的化合物の製造。無色固体。収量：１８８ｍｇ（理論値の８６％）。溶融範囲：２１３−２２０℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．４，２６．４，３３．６，４０．１，４５．０，１１９．７，１２１．０，１２８．０，１３０．４，１３２．０，１３３．９，１４３．７，１４９．１，１５０．７，１５７．４，１６４．５，１７２．５，１７７．５
合成例３３：２−（４−（（２−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）酢酸
【０４５６】
【化６０】
0006307525.tif 000062
３３ａ）２−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール
メチル  ２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（３．１２ｍｌ，２５．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１７０ｍｌ）における４−ブロモベンズイミダミド（５．００ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、その後室温に冷却した。析出物を分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。ベージュの固体。収量：２．２０ｇ（理論値の３０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０，６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１，０／２９３，０
【０４５７】
３３ｂ）２−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
２−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（３．００ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（４４ｍｌ）を、不活性雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、その後氷水に注ぎ入れ、炭素ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を２０ｍｌのジエチルエーテル中で粉砕し、ろ過し、１０ｍｌジエチルエーテルで洗浄し、次いでクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１］によって精製した。薄いグレーの固体。収量：２．２０ｇ（理論値の６０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１，００ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０９，０／３１１，０
【０４５８】
３３ｃ）メチル  ２−（４−（（２−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセテート
無水ＤＭＦ（４ｍｌ）における２−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、メチル（４−アミノフェニル）アセテート（１０７ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６７ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌し、続いて７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１］により精製した。白色固体。収量：１８０ｍｇ（理論値の６３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．１／４４１．１
【０４５９】
３３ｄ）２−（４−（（２−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）酢酸
３３ｃ）の生成物（１８０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１９ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水ブレンド（５：１，３ｍｌ）中において、室温で２４時間撹拌した。混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ１〜２に調節し、ジクロロメタン／ＴＨＦ（４：１）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。最終精製のために、生成物をジエチルエーテル中で粉砕した。白色固体。収量：１５０ｍｇ（理論値の８６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．０／４２７．０
【０４６０】
合成例３４：２−（４−（（２−（３−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）酢酸
【０４６１】
【化６１】
0006307525.tif 000063
例３３のための手順と同様の方法での標的化合物の製造。白色固体。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５，０／４２７，０
【０４６２】
合成例３５：２−（４−（（２−（チアゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）酢酸
【０４６３】
【化６２】
0006307525.tif 000064
３５ａ）メチル  ２−（４−（（２−（チアゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセテート
４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（３２０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）およびメチル  ２−（４−（（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセテート（４３０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）からの、手順２５ａ）と同様の方法での標的化合物の製造。黄色固体。収量：１３０ｍｇ（理論値の３５％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．５，２６．４，３３．７，５１．７，１１８．８，１２１．１，１２２．６，１３０．４，１３１．０，１５１．３，１５４．４，１５４．７，１５８．８，１６４．６，１７１．５，１７７．４
【０４６４】
３５ｂ）２−（４−（（２−（チアゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）酢酸
３５ａ）のエステル（１３０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）から、手順２５ｂ）と同様に標的化合物を製造した。白色固体。収量：１０６ｍｇ（理論値の８５％）。溶融範囲：１２７−１２９℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．５，２６．５，３３．６，１１９．２，１２１．０，１２３．１，１３０．５，１３１．９，１５１．０，１５３．７，１５５．０，１５８．３，１６４．８，１７２．６，１７６．７
【０４６５】
合成例３６：２−（４−（（２−（２−クロロチアゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）酢酸
【０４６６】
【化６３】
0006307525.tif 000065
３６ａ）メチル  ２−（４−（（２−（１−エトキシビニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセテート
無水ジオキサン（１０ｍｌ）におけるメチル  ２−（４−（（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセテート（６９９ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（９５０ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７３２ｍｇ，４，８２ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、シリカゲル上でろ過した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／酢酸エチル３：１］により精製した。無色固体。収量：６３６ｍｇ（理論値の８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１４．２，２２．１，２６．８，３４．５，４０．５，５２．０，６３．９，８９．５，１１９．４，１２１．５，１３０．０，１３０．５，１５１．７，１５７．１，１６０．４，１６４．６，１７１．８，１７７．１
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．２０，Ｒｔ＝３．８０ｍｉｎ
【０４６７】
３６ｂ）メチル  ２−（４−（（２−（２−ブロモアセチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセテート
Ｎ−ブロモスクシンイミド（３１４ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）における３６ａ）で得られたビニルエーテル（６２５ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）を添加し、水性相を分離し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／酢酸エチル２：１］により精製した。無色固体。収量：５８０ｍｇ（理論値の８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．２５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ：［Ｍ］＋＝４０５．１０，Ｒｔ＝３．６７ｍｉｎ
【０４６８】
３６ｃ）メチル  ２−（４−（（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセテート
メタノール（５ｍｌ）における３６ｂ）のエステル（６００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１１３ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を、６５℃で１時間撹拌した。その後メタノールを留去し、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）に溶解した。水性相を分離し、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／酢酸エチル１：１］により精製した。無色固体。収量：３６９ｍｇ（理論値の６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ（ｂｒｅｉｔ），２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２１．９，２６．９，３４．５，４０．５，５２．０，１２２．２，１１８．７，１２１．６，１３０．１，１３０．６，１４９．７，１５１．９，１５９．９，１６４．９，１６７．５，１７１．８，１７７．４
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  ２）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．２０，Ｒｔ＝３．３６ｍｉｎ
【０４６９】
３６ｄ）２−（４−（（２−（２−クロロチアゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）酢酸
塩化銅（Ｉ）（１２７ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（３ｍｌ）における３５ｃ）の生成物（３５０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。水（１ｍｌ）における亜硝酸ナトリウム（８８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解し、硫化ナトリウム（６００ｍｇ，７．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。黒色の析出物が生じ、これをろ過し、水および酢酸エチルで洗浄した。水性相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル６０；ジクロロメタン／メタノール；９５：５］により精製した。無色固体。収量：１１０ｍｇ（理論値の３１％）。溶融範囲：２１８−２２０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．１４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．４，２６．４，３３．６，４０．１，１１９．３，１２０．９，１２５．４，１３０．４，１３１．９，１５０．７，１５０．９，１５１．５，１５７．５，１６４．６，１７２．６，１７７．４
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  ２）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．２０，Ｒｔ＝３．７２ｍｉｎ
【０４７０】
合成例３７：２−（４−（（２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）酢酸
【０４７１】
【化６４】
0006307525.tif 000066
メチル  ２−（４−（（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセテート（３１９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（１８８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）から、手順１ｄ）と同様の方法で標的化合物を製造した。無色固体。収量：６８ｍｇ（理論値の１７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．１４（２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），１２．３５（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．５，２６．３，３３．７，３９．９，６１．６，１１１．２（ｄｄ，４ＪＣ，Ｆ＝７．２，２ＪＣ，Ｆ＝１７．５），１１８．９，１２１．２，１３０．４，１３２．０（ｔ，３ＪＣ，Ｆ＝８．９），１３２．１，１３７．５（ｔ，２ＪＣ，Ｆ＝１４．４），１５０．７，１３４．５（ｄｄ，３ＪＣ，Ｆ＝６．３，１ＪＣ，Ｆ＝２４６．０），１５９．５（ｔ，４ＪＣ，Ｆ＝３．５），１６４．７，１７２．５，１７７．４
ＬＣ／ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  ２）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２０，Ｒｔ＝４．１３ｍｉｎ
【０４７２】
合成例３８：２−（４−（（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）酢酸
【０４７３】
【化６５】
0006307525.tif 000067
３８ａ）メチル  ２−（４−（（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセテート
リン酸カリウム（７４５ｍｇ，６．５１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ，８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ｎ−ブタノール（０．５ｍｌ）におけるメチル  ２−（４−（（２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセテート（３６５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および（５−メチルチオフェン−２−イル）ボロン酸（２００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を１１０℃（油浴）で９０分間撹拌した。該混合物をクロロホルム（３０ｍｌ）で希釈し、ｋｉｅｓｅｌｇｕｒでろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／酢酸エチル９：１］により精製した。無色固体。収量：１４１ｍｇ（理論値の３７％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１４．２，２１．５，２６．３，３３．６，３９．４，５１．７，１１７．３，１２１．２，１２６．７，１２８．４，１３０．３，１３１．１，１４０．０，１４３．９，１５１．１，１５８．９，１６４．３，１７１．６，１７７．１
【０４７４】
３８ｂ）２−（４−（（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）酢酸
標的化合物を、エステル３８ａ）（１２５ｍｇ，０，３３ｍｍｏｌ）から、手順４ｃ）と同様の方法で製造した。白色固体。収量：９３ｍｇ（理論値の７９％）。溶融範囲：１９７−１９９℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１５．２，２１．５，２６．３，３３．６，３９．９４，１１７．３，１２１．０２，１２６．７，１２８．４，１３０．３，１３１．８，１４０．０，１４３．９，１５０．９，１５８．９，１６４．３，１７２．６，１７７．１
【０４７５】
合成例３９：２−（４−（（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）酢酸
【０４７６】
【化６６】
0006307525.tif 000068
３９ａ）４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（３２６ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ、メチル４−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボキシレートと５−クロロチオフェン−２−カルボキシミダミドヒドロクロリドとの塩基触媒縮合反応により製造）およびオキシ塩化リン（１．１４ｍｌ，１２．２ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を慎重に水中に注ぎ入れ、その後ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。収量：２８４ｍｇ（理論値の８１％）。
質量分析：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５
【０４７７】
３９ｂ）メチル  ２−（４−（（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセテート
４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２８４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびメチル  ２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（２４８ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）から、手順７ａ）と同様の方法で標的化合物を合成した。収量：２５１ｍｇ（理論値の６１％）。
質量分析：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５
【０４７８】
３９ｃ）２−（４−（（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）酢酸
３９ｂ）の生成物（２４５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用いる、手順７ｂ）と同様の方法での標的化合物の製造。白色固体。収量：１０６ｍｇ（理論値の４５％）。
質量分析：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．０
別段の定めがない限り、以下の分析ＨＰＬＣ法を使用した：
【０４７９】
方法１：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ，  １．８μｍ，  ４．６  ｘ  ３０  ｍｍ
検出：２５４ｎｍ（または２１５ｎｍ）
溶媒Ａ：水／０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．１％ギ酸
勾配：
【０４８０】
【表２】
0006307525.tif 000069
【０４８１】
方法２：
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８，２．７μｍ，３ｃｍ  ｘ  ２．１ｍｍ
検出：ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ＋ＤＡＤ（２５４ｎｍ）
溶媒Ａ：水／０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：メタノール／０．１％ギ酸
勾配：
【０４８２】
【表３】
0006307525.tif 000070
【０４８３】
方法３：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８，  Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＨＤ，１，８μｍ  ａｔ  ８０℃
検出：飛行時間形質量分析計Ａｇｉｌｅｎｔ  ６２２４（１９０−４００ｎｍにおいて）
イオン源：Ｄｕａｌ  ＥＳＩ
溶媒Ａ：水／０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ／０．１％ギ酸
勾配：
【０４８４】
【表４】
0006307525.tif 000071
【０４８５】
ｈＰＤＥ４Ｂ１の活性を測定するためのｃＡＭＰ  ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ
ヒトＰＤＥ４Ｂ１の酵素活性における前記化合物の阻害効果を、３’，５’−アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）から形成される５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）の定量によって測定した。Ｓｆ９細胞中で発現するヒト組換え酵素、およびＨＴＲＦ（ホモジニアス時間分解蛍光）検出法を、上記アッセイで用いた。
【０４８６】
試験化合物または水（コントロール）を、ヒト組換えＰＤＥ４Ｂ１酵素（４．８Ｕ）と、４４．４ｍＭ  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５．２８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．６４ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０４４％  Ｔｗｅｅｎ２０（ｐＨ７．８）からなるバッファーにおいて混合した。ｃＡＭＰ酵素基質（最終濃度４０ｎＭ）を添加後に、混合物を室温で３０分間インキュベートした。その後、蛍光アクセプター（ｃＡＭＰと結合したＤｙｅ２）、蛍光ドナー（ユーロピウムクリプテートと結合した抗ｃＡＭＰ抗体）および非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン；最終濃度１ｍＭ）を添加した。６０分後、残ったｃＡＭＰの量と相関する蛍光転移を、マイクロプレートリーダー（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ）を用いてλｅｘ＝３３７ｎｍ、λｅｍ＝６２０ｎｍおよびλｅｍ＝６６５ｎｍで測定した。酵素活性を、６６５ｎｍにおける測定シグナルおよび６２０ｎｍにおける測定シグナルから形成される商から計算した。結果を、コントロール（ＰＤＥ４阻害剤なし）の酵素活性の阻害パーセントとして表した（文献：Ｎ．  Ｓａｌｄｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ＰＤＥ４  ｉｓｏｆｏｒｍｓ：  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  Ｃｅｌｌ．  Ｓｉｇｎａｌ．  Ｖｏｌ．  １０，  Ｎｏ．  ６，  ４２７−４４０，  １９９８）。ベースとなるコントロールの測定に関しては、酵素を除いた。
【０４８７】
【表５】
0006307525.tif 000072