(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0006302912.tif 000065
［上式中、
Ｗは、Ｈ及び１から３の重水素原子で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｙは、ＯＲ６で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なり、それぞれがＨ及びシアノから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は、
ａ）ＳＯ２Ｒ６及びＯＲ６で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
ｂ）ヘテロシクリル、及び
ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ハロ及びシアノで置換されていてもよいアリール
の群から選択され；
Ｚは、
ａ）Ｃ１−６−アルキル、ＯＲ６、ハロゲン、及びハロゲンで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいアリール、
ｂ）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ＯＲ６、ハロゲン、オキソ、及びシアノで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいヘテロアリール、並びに
ｃ）アリールがＯＲ６及びハロゲンで置換されていてもよく、且つヘテロシクリルがオキソで置換されていてもよい、ヘテロシクリルと縮合したアリール、並びに
ｄ）ヘテロシクリル
の群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ並びにハロゲン及び重水素で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルから選択され；且つ
Ｒ７は、Ｃ１−６−アルキルである］
の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＷがＣ１−６−アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｗがメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＣ１−６−アルキルである、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｙがメチル又はエチルである、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨである、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２若しくはＲ３の一方がシアノで、他方がＨである、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４がメチルである、請求項１から７の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５がＳＯ２Ｒ６又はＯＲ６で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルであり、且つＲ６がメチルである、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５がヘテロシクリルである、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５がテトラヒドロピランである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｒ７、ハロゲン及びシアノで置換されていてもよいアリールである、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５がＣ（Ｏ）ＣＨ３及びシアノで置換されていてもよいフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚがアリールである、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＺがＯＣＨ３、ハロゲン、及びハロゲンで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＺがＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＨ３及びＯＣＨＦ２で置換されていてもよいナフタレニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚがヘテロアリールである、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｚがキノリニル、インダゾリル、クロメニル及びベンゾイソキサゾリルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚがヘテロシクリルと縮合したアリールである、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ６がメチルである、請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ７がメチルである、請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｗ及びＹがそれぞれメチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ若しくはシアノであり、Ｒ４がメチルであり、且つＲ５がアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｗ及びＹがそれぞれメチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ若しくはシアノであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＯＣＨ３若しくはＳＯ２ＣＨ３で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｗ及びＹがそれぞれメチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ若しくはシアノであり、Ｒ４がメチルであり、且つＲ５がヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｗ及びＹがそれぞれメチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ若しくはシアノであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＳＯ２ＣＨ３若しくはＯＣＨ３で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルであり、且つＺがアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｗ及びＹがそれぞれメチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ若しくはシアノであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＳＯ２ＣＨ３若しくはＯＣＨ３で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルであり、且つＺがヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｗ及びＹがそれぞれメチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ若しくはシアノであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がヘテロシクリルであり、且つＺがアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｗ及びＹがそれぞれメチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ若しくはシアノであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がアリールであり、且つＺがアリール若しくはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｗ及びＹがそれぞれメチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ若しくはシアノであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＣ１−６−アルキルであり、且つＺがヘテロシクリルと縮合したアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ５がＣ１−６−アルキルである化合物であって、前記化合物が：
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((６-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((５-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((７-メトキシ-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-４-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-２-メチル-５-((３-メチルキノリン-４-イル)メチル)-１-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((２-クロロ-３-メチルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-２-メチル-１-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-４-オキソ-５-(キノリン-４-イルメチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((６-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-５-(３-メトキシプロパノイル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-アセチル-５-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-２-メチル-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-アセチル-５-((１-(２-シアノフェニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)メチル)-２-メチル-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-アセチル-２-メチル-５-((３-メチルキノリン-４-イル)メチル)-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 二塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-アセチル-５-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-２-メチル-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-アセチル-２-メチル-５-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-５-((５-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-７-シアノ-２-メチル-１-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((５-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-７-シアノ-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(エチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)ブタンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(エチルアミノ)ブタンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-７-シアノ-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-７-シアノ-１-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 二塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-１-(５-ブロモ-２-メトキシベンジル)-７-シアノ-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-７-シアノ-１-((４-メトキシビフェニル-３-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-７-シアノ-１-((２’-フルオロ-４-メトキシビフェニル-３-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール-３-イルメチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((７-クロロ-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-４-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((６-ブロモベンゾ[ｄ]イソキサゾール-３-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-(５-クロロ-２-メトキシベンジル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((１-(２-シアノフェニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-２-メチル-５-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-１-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-２-メチル-５-((１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)メチル)-１-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((２-(ジフルオロメトキシ)ナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((３-メトキシキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((５-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-５-(３-メトキシプロパノイル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-５-(３-メトキシプロパノイル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-１-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート；及び
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-１-((１-(２-シアノフェニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート
を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物；又は前述の何れかの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ５がアリールである化合物であって、前記化合物が：
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-(４-アセチルベンゾイル)-５-((５-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-２-メチル-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-(４-アセチルベンゾイル)-５-((６-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-２-メチル-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-(４-アセチルベンゾイル)-５-((１-(２-シアノフェニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)メチル)-２-メチル-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-(４-アセチルベンゾイル)-５-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-２-メチル-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 二塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((６-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-５-(４-シアノベンゾイル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；及び
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-５-(４-シアノベンゾイル)-１-((１-(２-シアノフェニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩
を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物；又は前述の何れかの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ５がヘテロシクリルである化合物であって、前記化合物が：
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((６-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((５-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((１-(２-シアノフェニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-１-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 二塩酸塩；及び
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩
を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((６-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((５-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-７-シアノ-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-７-シアノ-１-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 二塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-１-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 二塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール-３-イルメチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((１-(２-シアノフェニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-２-メチル-５-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-１-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート；及び
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩
を含む群から選択される化合物；又は前述の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
薬学的に許容される担体若しくは賦形剤と共に活性成分として、請求項１から３３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
【請求項３５】
治療的活性物質としての使用のための、請求項１から３３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
がんの治療的及び／又は予防的処置のための使用のための、請求項１から３３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
がんの治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１から３３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３８】
治療を必要としている対象においてがんを治療又は改善するための医薬であって、請求項１から３３の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量を含む、医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）と結合するＳＭＡＣタンパク質の阻害剤として、及び／又は、ＩＡＰと結合する活性化カスパーゼタンパク質の阻害剤として作用する分枝状ジアゼピノンに関する。これらの分子は、がん、特に固形腫瘍の改善、治療又は制御において有用である。
【０００２】
これらの化合物は、ＸＩＡＰ及びｃＩＡＰを含むＩＡＰタンパク質のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３領域に結合し、カスパーゼカスケードの活性化及び再活性化をもたらし、そのため、がんを含む増殖性疾患の治療において有用である。
【背景技術】
【０００３】
がんは、腫瘍の局所拡大、及び、潜在的には遠隔転移を引き起こす、制御されない細胞増殖の疾患である。がん細胞が増殖する一つのメカニズムは、アポトーシスの回避又はプログラム細胞死によるものである。アポトーシス経路の変更は、標準治療、例えば化学療法又は放射線療法に耐性があるがん細胞、並びにがんの発生及び進行と関連している。例えば、E. Dean et al., 「X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target」, Expert Opin.Ther.(2007)11(11): 1459-1471を参照のこと。
【０００４】
アポトーシス細胞死の二つの基本経路は、内因性経路及び外因性経路である。内因性アポトーシス経路は、細胞ストレス及び薬物性のＤＮＡ損傷を含むさまざまなメカニズムによって引き起こされる可能性がある。外因性経路は、ケモカインによるデスレセプターの活性化によって引き起こされる可能性がある。どちらかの経路が引き起こされることにより、カスパーゼと呼ばれるプロテアーゼファミリーの活性化が生じる。カスパーゼは、一度活性化されると、エフェクターカスパーゼ３及び７の活性化並びに最終的な細胞死をもたらす一連の事象を生じさせるさまざまな基質を開裂するよう作用する可能性がある。ＩＡＰファミリータンパク質は、カスパーゼに結合し、カスパーゼの活性を阻害することができ、それ故にアポトーシスを阻害することができる。例えば、上記Dean, 1460を参照のこと。
【０００５】
ＩＡＰは、バキュロウイルスＩＡＰリピート（ＢＩＲ）ドメインである、ＢＩＲ１、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３と呼ばれる相同構造ドメインを３コピーまで含み得る。原型的なＩＡＰ、ｃＩＡＰ及びＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインは、活性化カスパーゼ９に結合し、それを阻害し得る。一方、ＢＩＲ２ドメインは、カスパーゼ３及び７に結合し、それらを阻害し得る。プロアポトーシスタンパク質Ｓｍａｃ（ＤＩＡＢＬＯとしても知られる）は、活性化カスパーゼと競合するＩＡＰのＢＩＲ２及びＢＩＲ３ドメインをブロックし、ＩＡＰからの活性化カスパーゼの放出及びアポトーシスプログラムの完了を生じさせ得る。例えば、S. Wang, 「Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists」, Current Topics in Microbiology and Immunology 348, DOI 10.1007/82_2010_111, p. 89-113を参照のこと。
【０００６】
ペプチド及び小分子は、ＸＩＡＰ及びｃＩＡＰのＢＩＲ３領域に結合し、Ｓｍａｃタンパク質の作用を模倣し、活性化カスパーゼを放出することが報告されている。例えば、上記Dean及びM. Gyrd-Hanse et al., 「IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-κB, inflammation and cancer」, Nature Review/Cancer, August 2010, Vol 10: 561-574を参照のこと。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一態様は、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が本願に記載される、式Ｉ
0006302912.tif 000002
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０００８】
本発明はまた、一又は複数の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【０００９】
本発明は更に、哺乳動物に治療的有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記哺乳動物、特にヒトにおける、特に固形腫瘍、例えば、肺、脾臓、結腸、乳、骨及び前立腺のがんを含むがんを改善する、制御する又は治療する方法に関する。
【００１０】
発明を実施するための形態
定義
特に別の定義がされていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。
【００１１】
ここで使用される場合、以下の用語は以下の定義を有するものとする。
【００１２】
「アルキル」とは、１から１２の炭素原子の、一価の、直鎖又は分枝状の飽和水素基を意味する。特定の実施態様において、アルキルは、１から６の炭素原子、及び、より詳細な実施態様では１から４の炭素原子を有する。ここで使用される場合、「低級アルキル」とは、１−６の炭素原子を有するアルキル基を表す。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル（ｎ−ブチルとしても知られている）、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。アルキル基は、重水素、例えば、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３等に濃縮されてもよい。
【００１３】
「アリール」とは、６から１９の炭素環原子を含む、一価の、芳香族炭素環式の単環、二環又は三環系である。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル（又はナフタレニル）、トリル、キシリル、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、イミダソリル、チアゾリル、アントラセニル、テトラゾリル、及びフルオレニルを含むが、これらに限定されない。
【００１４】
「シアノ」とは、−Ｃ＝Ｎを意味する。
【００１５】
「シクロアルキル」とは、３から１０環炭素原子からなる、置換又は未置換の、安定した一価の飽和単環、二環又は三環系を意味する。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３から８環炭素原子の、一価の飽和単環炭化水素基を表す。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式のシクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式とは、一又は複数の共通の炭素原子を有する二つの飽和炭素環からなることを意味する。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、又はビシクロ［２.２.２］オクタニルである。三環式とは、二つ以上の共通の炭素原子を有する三つの飽和炭素環からなることを意味する。三環式シクロアルキルの例は、アダマンタンを含む。
【００１６】
二つ以上の環、例えばシクロアルキルと縮合したアリールを指す場合、「縮合した」とは、その環が少なくとも二つの共通の原子を有することを意味する。シクロアルキルと縮合したアリールの例は、テトラヒドロナフタレニルである。複素環と縮合したアリールの例は、ベンゾピラニル（又はクロメニル）である。
【００１７】
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される原子を意味する。特定の実施態様において、ハロゲンはＦ及びＣｌを意味する。
【００１８】
「ヘテロ原子」とは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される原子を意味する。
【００１９】
「ヘテロアリール」とは、二つまでの環を含み、その少なくとも一つの環が１、２又は３のヘテロ原子を含み、残りの還原子が炭素である、置換又は未置換の芳香族複素環系を意味する。ヘテロアリール基の例は、チエニル（又はチオフェニル）、フリル（又はフラニル）、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ナフチリジニル及びシンノリニルを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
二環式であるヘテロアリールの場合、一つの環がアリールであり得る一方、他方がヘテロアリールで、双方が独立して置換又は未置換であり得ると理解される。
【００２１】
「ヘテロシクリル」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」又は「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、置換又は未置換の、一価の、飽和又は部分的に不飽和の、単環又は二環式の、３から９環原子の非芳香族炭化水素系を意味する。特定の例において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、一価の、飽和の、４から７環原子の単環系を意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジヒドロ−オキサジアゾリル、ジヒドロ−トリアゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロ−トリアジニル又はジヒドロピラニルである。
【００２２】
二環式である複素環の場合、一つの環が複素環であり得る一方、他方がシクロアルキルであり、一方又は双方が独立して置換され得ると理解される。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３.３.１］ノニルである。
【００２３】
「ＩＣ５０」とは、測定された比活性の５０％を阻害するために必要な特定の化合物の濃度を指す。ＩＣ５０は、とりわけ、以下の実施例５５に記載するように測定し得る。
【００２４】
「オキソ」（又は「オキシ」）とは、＝Ｏを意味する。
【００２５】
薬学的に許容される担体、賦形剤等、「薬学的に許容される」とは、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容され、実質的に非毒性であることを意味する。
【００２６】
「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される、一般的な酸付加塩又は塩基付加塩を指す。例となる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等に由来するもの、並びに、有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等に由来するものを含む。例となる塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び水酸化第４級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム等に由来するものを含む。薬学的化合物（すなわち薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために、薬化学者にとってよく知られた技術である。例えば、Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1995)p. 456-457を参照のこと。
【００２７】
置換アルキル、アリール又はヘテロアリールにあるような「置換」とは、一又は複数の位置で置換（すなわち、一水素原子の置換）が起こり得、別記されていない限り、各置換位置での置換基が明記された選択肢から独立して選択されることを意味する。また、置換基を定義する場合、「及び」は「又は」を含む。したがって、「メチル及びＣｌで置換されたアリール」とは、メチル若しくはＣｌ又はメチル及びＣｌで置換され得るアリールを意味する。「置換されていてもよい」なる用語は、（一又は複数の水素原子を有する）化学基の一又は複数の水素原子が、別の置換基で置換され得るが、必ずしもその必要はないことを指す。
【００２８】
ここに記載される定義は、当該用語が単独で出現するか又は組み合わせて出現するかにかかわらず、適用する。ここに記載される定義は、化学的に関連する組み合わせ、例えば、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」又は「アルコキシアルキル」等を追加して形成し得ると考慮される。組合せの最後のメンバーは、残りの分子に結合している基である。組合せの他のメンバーは、文字の並びに関し逆順で、結合する基に結合されている。例えば、アリールアルキルヘテロシクロアルキルの組み合わせは、アリールで置換されているアルキルで置換されているヘテロシクロアルキル基を指す。
【００２９】
本願で使用される際、式又は基が置換基を欠いた状態で出現する場合、すなわち、価数が完全ではない場合、欠けている置換基はＨであると推定される。
【００３０】
ここで示される構造式において、破線結合（ａ）は置換基が紙面下であることを表し、くさび形結合（ｂ）は置換基が紙面上であることを表す。
【００３１】
一実施態様において、本発明は式Ｉ
0006302912.tif 000003
［上式中、
Ｗは、Ｈ及び１から３の重水素原子で置換されていてもよい低級アルキルから選択され；
Ｙは、ＯＲ６で置換されていてもよい低級アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なり、それぞれがＨ及びシアノから独立して選択され；
Ｒ４は、低級アルキルであり；
Ｒ５は、
ａ）ＳＯ２Ｒ６及びＯＲ６で置換されていてもよい低級アルキル、
ｂ）ヘテロシクリル、及び
ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ハロ及びシアノで置換されていてもよいアリール
の群から選択され；
Ｚは
ａ）低級アルキル、ＯＲ６、ハロゲン、及びハロゲンで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいアリール、
ｂ）低級アルキル、シクロアルキル、ＯＲ６、ハロゲン、オキソ、及びシアノで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいヘテロアリール、並びに
ｃ）アリールがＯＲ６及びハロゲンで置換されていてもよく、且つヘテロシクリルがオキソで置換されていてもよい、ヘテロシクリルと縮合したアリール、並びに
ｄ）ヘテロシクリル
の群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ並びにハロゲン及び重水素で置換されていてもよい低級アルキルから選択され；且つ
Ｒ７は、低級アルキルである］
の化合物；又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３２】
一実施態様において、本発明は式Ｉ
0006302912.tif 000004
［上式中、
Ｗは、Ｈ及び１から３の重水素原子で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルから選択され；
Ｙは、ＯＲ６で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なり、それぞれがＨ及びシアノから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ５は、
ａ）ＳＯ２Ｒ６及びＯＲ６で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
ｂ）ヘテロシクリル、及び
ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ハロ及びシアノで置換されていてもよいアリール
の群から選択され；
Ｚは、
ａ）Ｃ１−６−アルキル、ＯＲ６、ハロゲン、及びハロゲンで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいアリール、
ｂ）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７６−シクロアルキル、ＯＲ６、ハロゲン、オキソ、及びシアノで置換されていてもよいアリールで置換されていてもよいヘテロアリール、並びに
ｃ）アリールがＯＲ６及びハロゲンで置換されていてもよく、且つヘテロシクリルがオキソで置換されていてもよい、ヘテロシクリルと縮合したアリール、並びに
ｄ）ヘテロシクリル
の群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ並びにハロゲン及び重水素で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルから選択れ；且つ
Ｒ７は、Ｃ１−６−アルキルである］
の化合物；又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３３】
一実施態様において、本発明は式Ｉ
［上式中、
Ｗは、メチル又はエチルであり；
Ｙは、メチル又はエチルであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの一つはシアノで、他の二つはＨであるか、又はＲ１、Ｒ２及びＲ３の三つすべてがＨであり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、
ａ）ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−フェニル−、
ｂ）ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−、
ｃ）ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−、
ｄ）ＣＨ３−ＳＯ２−ＣＨ２−、
ｅ）ＣＮ−フェニル−、
ｆ）メチル、及び
ｇ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
の群から選択され；
Ｚは、
ａ）Ｂｒで置換されていてもよいベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、
ｂ）Ｂｒ、メトキシ、ＣＨＦ２−Ｏ−及びメチルから選択される一又は二の置換基で置換されていてもよいナフチル；
ｃ）Ｂｒ、Ｃｌ、メトキシ、フェニル及びフルオロ−フェニルから選択される一又は二の置換基で置換されていてもよいフェニル；
ｄ）Ｃｌ、シクロプロピル、メトキシ、メチルから選択される一又は二の置換基で置換されていてもよいキノリニル
ｅ）Ｃｌ及びメトキシから選択される一又は二の置換基で置換されていてもよいオキソ−２Ｈ−クロメニル；
ｆ）一のシアノ−フェニルで置換されていてもよい１Ｈ−インダゾール−３−ｙ；
ｇ）一のメチルで置換されていてもよい１Ｈ−インダゾリル
の群から選択される］
の化合物；又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３４】
一実施態様において、本発明は式Ｉ
［上式中、
Ｗは、メチルであり；
Ｙは、メチルであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、
ａ）ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−フェニル−、
ｂ）ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−、
ｃ）ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−、
ｄ）ＣＨ３−ＳＯ２−ＣＨ２−、
ｅ）ＣＮ−フェニル−、
ｆ）メチル、及び
ｇ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
の群から選択され；
Ｚは、
ａ）Ｂｒで置換されていてもよいベンゾ［ｄ］イソキサゾリル；
ｂ）Ｂｒ、メトキシ、ＣＨＦ２−Ｏ−及びメチルから選択される一又は二の置換基で置換されていてもよいナフチル；
ｃ）Ｂｒ、Ｃｌ、メトキシ、フェニル及びフルオロ−フェニルから選択される一又は二の置換基で置換されていてもよいフェニル；
ｄ）Ｃｌ、シクロプロピル、メトキシ、メチルから選択される一又は二の置換基で置換されていてもよいキノリニル；
ｅ）Ｃｌ及びメトキシから選択される一又は二の置換基で置換されていてもよいオキソ−２Ｈ−クロメニル；
ｆ）一のシアノ−フェニルで置換されていてもよい１Ｈ−インダゾール−３−ｙ；
ｇ）一のメチルで置換されていてもよい１Ｈ−インダゾリル
の群から選択される］
の化合物；又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３５】
一実施態様において、本発明は式Ｉ
［上式中、
Ｗは、メチルであり；
Ｙは、メチルであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、
ａ）ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−フェニル−、
ｂ）ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−、
ｃ）ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−、
ｄ）ＣＨ３−ＳＯ２−ＣＨ２−、
ｅ）ＣＮ−フェニル−、
ｆ）メチル、及び
ｇ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
の群から選択され；
Ｚは、Ｂｒ、メトキシ、ＣＨＦ２−Ｏ−及びメチルから選択される一又は二の置換基で置換されていてもよいナフチルである］
の化合物；又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３６】
本発明の一実施態様は、ＷがＣ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｗはメチルである。
【００３７】
本発明の別の実施態様は、ＹがＣ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物に関する。特定の実施態様において、Ｙは、メチル若しくはエチル、又はその薬学的に許容される塩である。
【００３８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２若しくはＲ３の一方がシアノで、他方がＨである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ５が、ＳＯ２Ｒ６若しくはＯＲ６で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、直前に記載した群のいずれにおいても、Ｒ６はメチルである。
【００４２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ５がヘテロシクリルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ５はテトラヒドロピランである。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｒ７、ハロゲン及びシアノで置換されていてもよいアリールである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３及びシアノで置換されていてもよいフェニルである。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、Ｚが上記で定義されるように置換されていてもよいアリールである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｚは、ＯＣＨ３、ハロゲン、及びそれ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいフェニルである。別の実施態様において、Ｚは、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＨ３及びＯＣＨＦ２で置換されていてもよいナフタレニルである。
【００４５】
本発明の別の実施態様は、Ｚが上記で定義されるように置換されていてもよいヘテロアリールである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｚは、それぞれが上記で定義されるように置換されていてもよい、キノリニル、インダゾリル、クロメニル及びベンゾイソキサゾリルから選択される。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、Ｚがヘテロシクリルと縮合したアリールであり、そのアリール及びヘテロシクリルが上記で定義されるように置換されていてもよい、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様において、Ｚは、クロメニル（又はベンゾピラニル）である。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ６がメチルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７がメチルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４９】
本発明の別の実施態様は、Ｗ及びＹがそれぞれメチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ若しくはシアノであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がアリールである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、Ｗ及びＹがそれぞれメチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ若しくはシアノであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＯＣＨ３若しくはＳＯ２ＣＨ３で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、Ｗ及びＹがそれぞれメチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ若しくはシアノであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がヘテロシクリルである、式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
本発明の別の実施態様は、Ｗ及びＹがそれぞれメチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ若しくはシアノであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＳＯ２ＣＨ３若しくはＯＣＨ３で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルであり、且つＺがアリールである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、Ｗ及びＹがそれぞれメチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ若しくはシアノであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＳＯ２ＣＨ３若しくはＯＣＨ３で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルであり、且つＺがヘテロアリールである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、Ｗ及びＹがそれぞれメチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ若しくはシアノであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がヘテロシクリルであり、且つＺがアリールである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５５】
本発明の別の実施態様は、Ｗ及びＹがそれぞれメチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ若しくはシアノであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がアリールであり、且つＺがアリール若しくはヘテロアリールである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５６】
本発明の別の実施態様は、Ｗ及びＹがそれぞれメチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してＨ若しくはシアノであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５が上記で定義されるように置換されていてもよいＣ１−６−アルキルであり、且つＺがヘテロシクリルと縮合したアリールである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５７】
Ｒ５が上記で定義されるように置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである、本発明による化合物は：
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((６-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例１０)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((５-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例１１)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((７-メトキシ-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-４-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート(実施例１２)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例１３)；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-２-メチル-５-((３-メチルキノリン-４-イル)メチル)-１-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例１４)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((２-クロロ-３-メチルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例１５)；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-２-メチル-１-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-４-オキソ-５-(キノリン-４-イルメチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例１６)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((６-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-５-(３-メトキシプロパノイル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例１７)；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-アセチル-５-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-２-メチル-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例１８)；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-アセチル-５-((１-(２-シアノフェニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)メチル)-２-メチル-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例１９)；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-アセチル-２-メチル-５-((３-メチルキノリン-４-イル)メチル)-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 二塩酸塩(実施例２０)；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-アセチル-５-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-２-メチル-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例２１)；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-アセチル-２-メチル-５-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例２２)；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-５-((５-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-７-シアノ-２-メチル-１-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート(実施例２５)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((５-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-７-シアノ-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート(実施例２６)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例２７)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(エチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例２８)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)ブタンアミド 塩酸塩(実施例２９)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(エチルアミノ)ブタンアミド 塩酸塩(実施例３０)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-７-シアノ-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例３１)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例３２)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-７-シアノ-１-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 二塩酸塩(実施例３３)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-１-(５-ブロモ-２-メトキシベンジル)-７-シアノ-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例３６)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-７-シアノ-１-((４-メトキシビフェニル-３-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例３７)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-７-シアノ-１-((２’-フルオロ-４-メトキシビフェニル-３-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例３８)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール-３-イルメチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート(実施例３９)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((７-クロロ-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-４-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート(実施例４０)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((６-ブロモベンゾ[ｄ]イソキサゾール-３-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート(実施例４１)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート(実施例４２)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-(５-クロロ-２-メトキシベンジル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート(実施例４３)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((１-(２-シアノフェニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例４４)；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-２-メチル-５-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-１-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例４５)；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-２-メチル-５-((１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)メチル)-１-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例４６)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((２-(ジフルオロメトキシ)ナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例４７)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((３-メトキシキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例４８)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((５-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-５-(３-メトキシプロパノイル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート(実施例４９)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-５-(３-メトキシプロパノイル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例５０)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート(実施例５１)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-１-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート(実施例５２)；及び
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-１-((１-(２-シアノフェニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート(実施例５３)；
又は前述の何れかの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００５８】
Ｒ５が上記で定義されるように置換されていてもよいアリールである、本発明の化合物は：
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-(４-アセチルベンゾイル)-５-((５-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-２-メチル-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例１)；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-(４-アセチルベンゾイル)-５-((６-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-２-メチル-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例２)；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-(４-アセチルベンゾイル)-５-((１-(２-シアノフェニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)メチル)-２-メチル-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例３)；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-１-(４-アセチルベンゾイル)-５-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-２-メチル-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 二塩酸塩(実施例４)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((６-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-５-(４-シアノベンゾイル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例５)；及び
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-５-(４-シアノベンゾイル)-１-((１-(２-シアノフェニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例６)；
又は前述の何れかの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００５９】
Ｒ５がヘテロシクリルである、本発明の化合物は：
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((６-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例７)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((５-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例８)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例９)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例２３)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((１-(２-シアノフェニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例２４)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例３４)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-１-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 二塩酸塩(実施例３５)；及び
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例５４)；
又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００６０】
本発明の別の実施態様は、以下の化合物：
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((６-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例１０)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((５-ブロモ-２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例１１)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例１３)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例２７)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-７-シアノ-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例３１)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例３２)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-５-アセチル-７-シアノ-１-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 二塩酸塩(実施例３３)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-１-((２-メトキシナフタレン-１-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例３４)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-１-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 二塩酸塩(実施例３５)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール-３-イルメチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート(実施例３９)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((３-シクロプロピルキノリン-４-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート(実施例４２)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-１-((１-(２-シアノフェニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)メチル)-４-メチル-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例４４)；
(Ｓ)-Ｎ-((２Ｓ,３Ｓ)-２-メチル-５-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-１-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-４-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例４５)；
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-５-(２-(メチルスルホニル)アセチル)-２-オキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド ２,２,２-トリフルオロアセテート(実施例５１)；及び
(Ｓ)-Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-７-シアノ-４-メチル-１-((２-メチルナフタレン-１-イル)メチル)-２-オキソ-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,４]ジアゼピン-３-イル)-２-(メチルアミノ)プロパンアミド 塩酸塩(実施例５４)
又は前述の何れかの化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００６１】
一実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤と共に活性成分として、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物に関する。
【００６２】
一実施態様において、本発明は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載の化合物に関する。
【００６３】
一実施態様において、本発明は、がんの治療的及び／又は予防的処置のための、本明細書に記載の化合物に関する。
【００６４】
一実施態様において、本発明は、がんの治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００６５】
一実施態様において、本発明は、がんを治療又は改善する方法であって、そのような治療を必要としている対象に、本明細書に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【００６６】
式Ｉの化合物並びにそれらの塩は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有し、従って、異なる立体異性体の混合物として存在し得る。種々の異性体は、例えばクロマトグラフィー等の既知の分離法によって単離し得る。
【００６７】
本明細書に開示され、また上記の式（Ｉ）に包含される化合物は、互変異性又は構造異性を呈し得る。本発明は、これらの化合物の任意の互変異性又は構造異性の形態、又はかかる形態の混合物を包含し、上記の式に示された何れか一つの互変異性又は構造異性の形態に限定されないことを意図する。
【００６８】
投薬量
本発明の化合物は、好ましくはＩＡＰのＢＩＲドメインと結合し、ＩＡＰが他のタンパク質と結合するのを妨げる。ＢＩＲ結合タンパク質の例は、カスパーゼ３、カスパーゼ７、カスパーゼ９、Ｓｍａｃ等を含むが、これらに限定されない。ＩＡＰの例は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２又はＮＡＩＰを含むが、これらに限定されない。一態様において、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１及び／又はｃＩＡＰ２のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３ドメインに結合する。一態様において、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１及び／又はｃＩＡＰ２のＢＩＲ２ドメインに結合する。
【００６９】
本発明の化合物は、特にがん細胞の細胞にアポトーシスを誘導すること又はアポトーシスシグナルに対し細胞を感受性化することに有用である。アポトーシスシグナルは、例えば放射線治療又は腫瘍に対する化学療法により、がん細胞へ誘導され得る。あるいは、アポトーシスシグナルは、デスレセプターアゴニストによるデスレセプターの活性化により、がん細胞へ誘導され得る。デスレセプターアゴニストは、自然発生、例えば腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）であるか又は、非自然発生、例えばＤＲ４若しくはＤＲ５抗体等の合成抗体であり得る。
【００７０】
したがって、本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、例えば、特に腫瘍学的疾患の改善、制御又は治療において有用である。これらの化合物及び前記化合物を含む製剤は、血液がん、例えば急性骨髄性白血病、又は固形腫瘍、例えば乳、結腸、肺及び前立腺の腫瘍等の治療又は制御において有用であると期待される。
【００７１】
本発明による化合物の「治療的有効量」又は「有効量」とは、治療されている対象の疾患の症状を予防、軽減若しくは改善するため又は生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。
【００７２】
本発明による化合物の治療的有効量又は投薬量は、広範囲で変化する可能性があり、当技術分野で既知の方法で決定され得る。このような投薬量は、投与されている特定の化合物、投与経路、治療されている病状、並びに治療されている患者を含む、各特定の症例における、個々の要件に従って調節されるであろう。一般に、約７０Ｋｇの体重の成人に経口又は非経口投与する場合は、一日の投薬量は約１０ｍｇから約１００００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１０００ｍｇが適切であると考えられるが、必要であれば上限を超えてもよい。一日の投与量は、単回投与として、又は分割投与で、或いは非経口投与で投与され得、一又は複数のボーラス注入として又は持続注入として投与されてもよい。
【００７３】
本発明の実施において有用な、すなわち、本発明の化合物を含む、薬学的調製物は、例えば経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠、ドラジェ、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳液若しくは懸濁液の形態）、経鼻的に（例えば、鼻腔用スプレーの形態）又は経直腸的に（例えば、坐薬の形態）内用し得る。ただし、投与は非経口的に、例えば、筋肉注射又は静脈注射（例えば、注射溶液の形態）で、行い得る。さらに、投与は、局所的に（例えば、軟膏、クリーム若しくはオイルの形態）行い得る。
【００７４】
組成物／製剤
別の実施態様において、本発明は、少なくとも一の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む薬学的組成物を含む。
【００７５】
これらの薬学的組成物は、経口、経鼻、局所（頬及び舌下を含む）、直腸、膣及び／又は非経口投与に適している。製剤は、単位投与形態で簡便に提供され、薬学の分野においてよく知られた任意の方法によって調製され得る。単一投与形態を製造するために担体物質と組み合わせられ得る活性成分の量は、治療されている宿主、並びに特定の投与様式によって様々であろう。単一投与形態を製造するために担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は通常、治療効果を生じさせる式Ｉの化合物の量であろう。一般的に、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの活性成分の範囲となるであろう。
【００７６】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体と、及び、場合によっては、一又は複数の副成分と混合する工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体又は微粉化された固体担体、若しくはその両方と均一かつ密に混合し、次いで、必要であれば生成物を成形することによって調製される。
【００７７】
式Ｉの化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、ドラジェ及びハードゼラチンカプセルの製造のための薬学的に不活性な、無機又は有機のアジュバントとともに加工し得る。例えば、ラクトース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−セルロース、微結晶性セルロース、コーンスターチ若しくはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、錠剤、ドラジェ及びハードゼラチンカプセルのアジュバントとして使用し得る。
【００７８】
ソフトゼラチンカプセルに適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固形物質及び液体ポリオール等である。溶液及びシロップの製造に適したアジュバントは、例えば、Ｈ２Ｏ、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。注射溶液に適したアジュバントは、例えば、Ｈ２Ｏ、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐薬に適したアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、油脂、半固形又は液体ポリオール等である。局所用製剤に適したアジュバントは、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、半硬化油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００７９】
さらに、薬学的調製物は、保存料、可溶化剤、増粘剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、バッファー、マスキング剤又は酸化防止剤を含み得る。それらは他の治療剤を含み得る。
【００８０】
本発明の化合物（一般式Ｉの化合物）は、以下のスキーム１に記載する一般的な反応スキームを使用して調製し得る。
【００８１】
スキーム１
0006302912.tif 000005
ＰＧ２が任意のカルボン酸保護基である、適切に保護された一般式２の２−アミノ−３−アミノプロピオン酸と、一般式３の置換又は未置換の１−フルオロ−２−ニトロベンゼンは、塩基と反応して一般式４の化合物を提供し得る。一般式４の化合物は、還元条件下で反応して一般式５の化合物を提供し得る。還元方法は、接触水素化及び化学還元を含む。一般式５の任意のカルボン酸保護基ＰＧ２は、除去され、一般式６の化合物を提供し得る。一般式６の化合物は、脱水条件を受け、一般式７の化合物を提供し得る。一般構造７の化合物は、一般構造８の化合物と反応し、Ｑが適切な脱離基である、一般構造９の化合物を形成し得る。アミン保護基ＰＧ１は、除去され、一般式１０の化合物を提供し得る。一般構造１１の適切に保護されたα−アミノ酸は、一般構造１２の化合物と結合し得る。一般式１２の化合物は、アシル化試薬で処理され、一般式１３の化合物を提供し得る。アミン保護基ＰＧ３は、除去され、一般式１の化合物を提供し得る。
【００８２】
スキーム２
0006302912.tif 000006
工程の順序は、スキーム２に示される通り、様々であり得る。
【００８３】
スキーム３
0006302912.tif 000007
任意の保護基ＰＧ２が存在しない、一般式２の適切に保護された２−アミノ−３−アミノプロピオン酸が、文献中で知られていないか又は商業的に入手可能でない場合、既知の又は商業的に入手可能な一般式１６の２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸から合成され得る。一般式１６の化合物中のアミノ基は、適切な保護基ＰＧ１により保護され得る。一般式１７の化合物は、適切な試薬で処理され、一般式１８の化合物を提供し得る。一般式１８の化合物は、アジ化物イオンの原料と反応し、一般式２０の化合物を提供し得る。一般式２０の化合物は、還元条件下で反応して一般式２１の化合物を提供し得る。還元方法は、接触水素化及び化学還元を含む。一般式２１の化合物は、任意の保護基ＰＧ２が存在しない、一般式２の化合物と同一であることを、当業者は認識するであろう。
【００８４】
上記の反応及びプロセスを実行するための方法は、本開示に基づき、当業者にとって明らかであるか、又は、実施例から類推して推測し得る。出発物質は商業的に入手可能であるか、又は、以下の実施例に記載のものと類似した方法により作製し得る。
【００８５】
結晶形
本発明の化合物が固体である場合、これらの化合物及びそれらの塩は、異なる結晶形又は多形相で存在し得、その全てが本発明及び明記される式の範囲内であると意図されることが、当業者により理解される。
【実施例】
【００８６】
本発明の化合物は、既知の技術に従って合成され得る。以下の実施例及び参考は、本発明の理解を助けるために提供される。ただし、実施例は、本発明、添付の特許請求の範囲に記載されている真の範囲を制限するよう意図されていない。実施例中の最終生成物名は、ＡｕｔｏＮｏｍ ２０００ Ａｄｄ−ｉｎ ｖ４.０ ＳＰ２（ＩＳＩＳ Ｄｒａｗの機能、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／ＭＤＬ）、又はＡｕｔｏＮｏｍ ２０００ ＴＴ ｖ４.０１.３０５（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／ＭＤＬ）、又はＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏ Ｃｏｎｔｒｏｌ １１.０.２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社）で入手可能な機能、又は電子手帳のＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ特徴を使用して命名される。
【００８７】
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−１−（４−アセチル−ベンゾイル）−５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000008
工程１−Ａ：（２Ｓ,３Ｓ）−３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル（６.０ｇ、２０.７ｍｍｏｌ）（国際公開第２０１００３１７５０号に従って調製）、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４.３７ｇ、３１.０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（５.２１ｇ、６２ｍｍｏｌ）が入ったＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）の懸濁液を８５℃に２４時間加熱した。反応物を冷却し、減圧で濃縮し、残留物を水（１００ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を混合し、水（１ｘ５０ｍＬ）、ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。粗生成物を５から６０％ ｖ／ｖ 酢酸エチル／ヘキサン勾配溶出でシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ,３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−酪酸メチルエステル（５.７１ｇ、７８％）を得た。
【００８８】
工程１−Ｂ：（２Ｓ,３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−酪酸メチルエステル（５.７１ｇ、１６.２ｍｍｏｌ）が入ったジオキサン／水（１：１、１００ｍｌ）の溶液に、２.５Ｍ 水酸化リチウム（３１ｍｌ）の水溶液を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を１０％クエン酸水溶液で酸性にし、水（６０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を混合し、水（１ｘ５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮し、（２Ｓ,３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−酪酸を得、これを精製せずに、後続の工程に持ち越した（５.４８ｇ、９９％）。
【００８９】
工程１−Ｃ：（２Ｓ,３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−酪酸（５.８ｇ、１７.１ｍｍｏｌ）が入ったエタノール（６０ｍｌ）の溶液を含むフラスコを窒素でパージし、続いて１０％ パラジウム炭素（６００ｍｇ）を添加した。エタノール溶液上の大気を水素と交換し、反応混合物を大気圧で３０分間激しく撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧で濃縮し、（２Ｓ,３Ｓ）−３−（２−アミノ−フェニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸を得、これを精製せずに、後続の工程に持ち越した（５.２９ｇ、１００％）。
【００９０】
工程１−Ｄ：（２Ｓ,３Ｓ）−３−（２−アミノ−フェニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸（５.２９ｇ、１７.１ｍｍｏｌ）が入ったＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（４.２６ｇ、２２.２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮し、水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮し、（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを精製せずに、後続の工程に持ち越した（４.５５ｇ、９１％）。
【００９１】
工程１−Ｅ：塩化ホスホリル（０.１６ｍｌ、１.７２ｍｍｏｌ）を（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.５ｇ、１.７２ｍｍｏｌ）及び４−アセチル−安息香酸（０.２５ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）が入ったピリジン（１５ｍｌ）の溶液に０℃で添加し、２時間続けて撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、１０％ クエン酸水溶液（１ｘ１５ｍｌ）、水（１ｘ１５ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｘ１５ｍｌ）及びブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。粗生成物を１０から６０％ ｖ／ｖ 酢酸エチル／ヘキサン勾配溶出でシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、［（２Ｓ,３Ｓ）−１−（４−アセチル−ベンゾイル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.４５ｇ、６０％）を得た。
【００９２】
工程１−Ｆ：塩化アセチル（１.０ｍｌ、１４.１ｍｍｏｌ）を［（２Ｓ,３Ｓ）−１−（４−アセチル−ベンゾイル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.４５ｇ、１.０３ｍｍｏｌ）が入ったメタノールの溶液に０℃で滴下し、反応物を周囲温度に温め、２時間撹拌するようにした。反応物を減圧で濃縮し、（３Ｓ,４Ｓ）−５−（４−アセチル−ベンゾイル）−３−アミノ−４−メチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−オン 塩酸塩を得、これを精製せずに、後続の工程に持ち越した（０.３６ｇ、１００％）。
【００９３】
工程１−Ｇ：（３Ｓ,４Ｓ）−５−（４−アセチル−ベンゾイル）−３−アミノ−４−メチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−２−オン 塩酸塩（０.３９ｇ、１.０３ｍｍｏｌ）が入ったＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６.０ｍｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオン酸（０.２３ｇ、１.１３ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.７２ｍｌ、４.１２ｍｍｏｌ）及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（０.４３ｇ、１.１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。有機層を混合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｘ２０ｍｌ）、水（１ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過し、減圧で濃縮し、｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−１−（４−アセチル−ベンゾイル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを精製せずに、後続の工程に持ち越した（０.５３ｇ、９８％）。
【００９４】
工程１−Ｈ：｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−１−（４−アセチル−ベンゾイル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）が入ったＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０ｍｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９４ｍｇ、０.２８７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−クロロメチル−２−メトキシ−ナフタレン（３９.３ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１７.２ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。粗生成物を１０から７０％ ｖ／ｖ 酢酸エチル／ヘキサン勾配溶出でシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−１−（４−アセチル−ベンゾイル）−５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、４５％）を得た。
【００９５】
工程１−Ｉ：塩化アセチル（０.５ｍｌ、７.０３ｍｍｏｌ）を｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−１−（４−アセチル−ベンゾイル）−５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）が入ったメタノールの溶液に０℃で滴下し、反応物を周囲温度に温め、２時間撹拌するようにした。反応物を減圧で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−１−（４−アセチル−ベンゾイル）−５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド 塩酸塩（３０ｍｇ、８２％）を得た。LR-MS [M+H+] 672,673
【００９６】
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−１−（４−アセチル−ベンゾイル）−５−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000009
工程２−Ｈで５−ブロモ−１−クロロメチル−２−メトキシ−ナフタレンの代わりに６−ブロモ−１−クロロメチル−２−メトキシ−ナフタレンを使用したことを除き、上の実施例１に記載のものと同じ方法で調製した。LR-MS [M+H+] 672,673
【００９７】
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−｛（２Ｓ,３Ｓ）−１−（４−アセチル−ベンゾイル）−５−［１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル］−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000010
工程３−Ｈで５−ブロモ−１−クロロメチル−２−メトキシ−ナフタレンの代わりに２−（３−クロロメチル−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを使用したことを除き、上の実施例１に記載のものと同じ方法で調製した。LR-MS [M+H+] 654
【００９８】
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ,３Ｓ）−１−（４−アセチル−ベンゾイル）−５−（３−シクロプロピル−キノリン−４−イルメチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド ニ塩酸塩
0006302912.tif 000011
工程４−Ｈで５−ブロモ−１−クロロメチル−２−メトキシ−ナフタレンの代わりに３−シクロプロピル−キノリン−４−イルメチルエステルを使用したことを除き、上の実施例１に記載のものと同じ方法で調製した。LR-MS [M+H+] 604
【００９９】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ,４Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−５−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000012
工程５−Ｅで４−アセチル−安息香酸の代わりに４−シアノ−安息香酸を使用したこと及び工程５−Ｆの前に工程５−Ｈを実施したことを除き、上の実施例２に記載のものと同じ方法で調製した。LR-MS [M+H+] 655; 656
【０１００】
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−５−（４−シアノ−ベンゾイル）−１−［１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル］−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000013
（ｉ）工程６−Ａで１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに３−フルオロ−４−ニトロ−ベンゾニトリルを使用したこと；（ｉｉ）工程６−Ｅの前に実施した工程６−Ｈで５−ブロモ−１−クロロメチル−２−メトキシ−ナフタレンの代わりに２−（３−クロロメチル−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを使用したこと；（ｉｉｉ）工程６−Ｅで４−アセチル−安息香酸の代わりに４−シアノ−安息香酸を使用したこと；及び（ｉｖ）トリフルオロアセテート塩を得るために、塩化アセチル／メタノールの代わりに２０％ ｖ／ｖ トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンを使用したことを除き、上の実施例１に記載のものと同じ方法で調製した。LR-MS [M+H+] 662
【０１０１】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000014
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（実施例１のように調製、３３０ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）が入った塩化メチレン（１０ｍｌ）の０℃の溶液に、ピリジン（２７７μｌ、３.４ｍｍｏｌ）及び塩化テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル（１８５ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。その後、追加の塩化テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル（２５２ｍｇ、１.７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。その後、反応混合物を塩化メチレン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。次いで、粗物質をＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０ システム（１２ｇ シリカゲルカラム、２０−６５％ 酢酸エチル／ヘキサン）上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（２１０ｍｇ、４６％）を白色の泡として得た：LC-MS m/z 426 [M+Na]+。
【０１０２】
工程２：ジオキサン（２.５ｍｌ）中の塩酸の４Ｍ溶液にｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（２０５ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）が入った室温の溶液を１.５時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧で濃縮し、（３Ｓ,４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン 塩酸塩（理論収量１７３ｍｇ）を得、これを精製せずに使用した。
【０１０３】
工程３：（３Ｓ,４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン 塩酸塩（１７３ｍｇ、５０９μｍｏｌ）が入ったＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の室温の溶液に、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（１１４ｍｇ、５６０μｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４０μｌ、２.５５ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（２１２ｍｇ、５６０μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。その後、反応物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで水性層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、混合した有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。粗物質をＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０ システム（４ｇ シリカゲルカラム Ｖａｒｉａｎブランド、２０−９０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２３８ｍｇ、９６％）を得た：LC-MS m/z 487 [M-H]-。
【０１０４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（７５ｍｇ、１５４μｍｏｌ）が入ったＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μｌ）の室温の溶液に、６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（５３ｍｇ、１８４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５ｍｇ、２００μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ、２００μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで水性層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、有機層を混合し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０ システム；４ｇ シリカゲル ＶａｒｉａｎのＳｕｐｅｒ Ｆｌａｓｈカラム、１０−６５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５９ｍｇ、５２％）を黄色の油として得た：LC-MS m/z 759 [M+Na]+。
【０１０５】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５５ｍｇ、７５μｍｏｌ）が入ったメタノール（５００μｌ）の溶液を、２Ｍ 塩酸が入ったジエチルエーテル溶液（１.３ｍｌ）で室温で処理し、３.５時間撹拌した。次いで、反応物を減圧で濃縮し、水に溶解させ、凍結乾燥機に一晩置き、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（４３ｍｇ、８６％）をオフホワイトの粉末として得た：LC-MS m/z 637 [M+H]+。
【０１０６】
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000015
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（実施例 ＲＫ−１、工程３のように調製、７５ｍｇ、１５４μｍｏｌ）が入ったＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μｌ）の室温の溶液に、５−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（５３ｍｇ、１８４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５ｍｇ、２００μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ、２００μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで水性層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、有機層を混合し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０ システム；４ｇ シリカゲル ＶａｒｉａｎのＳｕｐｅｒ Ｆｌａｓｈカラム、１０−６５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（４８ｍｇ、４２％）を黄色の油として得た：LC-MS m/z 759 [M+Na]+。
【０１０７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（４５ｍｇ、６１μｍｏｌ）が入ったメタノール（５００μｌ）の溶液を、２Ｍ 塩酸が入ったジエチルエーテル溶液（１.３ｍｌ）で室温で処理し、３.５時間撹拌した。次いで、反応物を減圧で濃縮し、水に溶解させ、凍結乾燥機に一晩置き、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（３６ｍｇ、８８％）を淡黄色の粉末として得た：LC-MS m/z 637 [M+H]+。
【０１０８】
実施例９
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000016
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（実施例 ＲＫ−１、工程３のように調製、７５ｍｇ、１５４μｍｏｌ）が入ったＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μｌ）の室温の溶液に、１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（３８ｍｇ、１８４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５ｍｇ、２００μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ、２００μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで水性層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、有機層を混合し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５３ｍｇ、５２％）を淡黄色の泡として得た：LC-MS m/z 681 [M+Na]+。
【０１０９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（４９ｍｇ、７４μｍｏｌ）が入ったメタノール（５００μｌ）の溶液を、２Ｍ 塩酸が入ったジエチルエーテル溶液（１.３ｍｌ）で室温で処理し、３.５時間撹拌した。次いで、反応物を減圧で濃縮し、水に溶解させ、凍結乾燥機に一晩置き、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（３４ｍｇ、７７％）を淡黄色の粉末として得た：LC-MS m/z 559 [M+H]+。
【０１１０】
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000017
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（６０.３ｍｇ、１４７μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（３６６μｌ）の室温の溶液に、６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（５０.２ｍｇ、１７６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６２.１ｍｇ、１９１μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（２８.６ｍｇ、１９１μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（７５ｍｇ、７８％ 収率）を白色の固体として得た。MS m/z 682/684(MNa)+
【０１１１】
工程２：１,４−ジオキサン（５６８μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（７５ｍｇ、１１４μｍｏｌ）が入った室温の溶液を１.５時間撹拌し、次いで濃縮した。この物質をＤＭＦ（３８０μｌ）中に取り出し、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（２５.５ｍｇ、１２５μｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８.９μｌ、４５６μｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（４７.６ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（８１ｍｇ、９５％）を白色の固体として得た。MS m/z 767/769(M+Na)+
【０１１２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（８０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）が入ったＭｅＯＨ（１０７μｌ）の室温の溶液に、２Ｍ ＨＣｌが入ったＥｔ２Ｏ（４２９μｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（６５.７ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。MS m/z 645/647(MH)+。
【０１１３】
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000018
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（４６ｍｇ、９２.６μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（２３２μｌ）の室温の溶液に、５−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（３１.７ｍｇ、１１１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９.２ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（１８.１ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３４.２ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。MS m/z 767/769(MNa)+.
【０１１４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３３.８ｍｇ、４５.３μｍｏｌ）が入ったＭｅＯＨ（４５.３μｌ）の室温の溶液に、２Ｍ ＨＣｌが入ったＥｔ２Ｏ（１８１μｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（２９.０ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。MS m/z 645/647(MH)+.
【０１１５】
実施例１２
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド ２,２,２−トリフルオロアセテート
0006302912.tif 000019
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（６０ｍｇ、１２１μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（３０２μｌ）の室温の溶液に、４−（ブロモメチル）−７−メトキシクマリン（３５.８ｍｇ、１３３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４７.２ｍｇ、１４５μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（２１.７ｍｇ、１４５μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（４４.３ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。MS m/z 707(MNa)+.
【０１１６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（４２.７ｍｇ、６２.４μｍｏｌ）が入ったＣＨ２Ｃｌ２（２４９μｌ）の室温の溶液にＴＦＡ（６２.４μｌ）を添加した。反応物を室温で１.５時間撹拌し、次いで濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド ２,２,２−トリフルオロアセテート（４１.２ｍｇ、９５％）を白色の固体として得た。MS m/z 585(MH)+.
【０１１７】
実施例１３
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000020
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１４１ｍｇ、２８４μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（７１０μｌ）の室温の溶液に、１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（６４.６ｍｇ、３１２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１１ｍｇ、３４１μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（５１.１ｍｇ、３４１μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１５１ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。MS m/z 689(MNa)+.
【０１１８】
工程２：ジオキサン（１.１２ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、２２５μｍｏｌ）が入った室温の溶液を２時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（１１４.５ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。MS m/z 567(MH)+.
【０１１９】
実施例１４
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−５−（（３−メチルキノリン−４−イル）メチル）−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000021
工程１：（３−メチルキノリン−４−イル）メタノール（９０ｍｇ、５２０μｍｏｌ）が入ったＣＨ２Ｃｌ２（５.２ｍｌ）の室温の懸濁液に、トリエチルアミン（１４５μｌ、１.０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化メタンスルホニル（４８.４μｌ、６２４μｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をｔｅｒｔ−ブチル メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１６７ｍｇ、３３６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４２ｍｇ、４３７μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（６５.５ｍｇ、４３７μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（８４１μｌ）と混合した。反応物を室温で３.５日間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−５−（（３−メチルキノリン−４−イル）メチル）−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１４２ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。MS m/z 652(MH)+.
【０１２０】
工程２：ジオキサン（１.０７ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−５−（（３−メチルキノリン−４−イル）メチル）−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１４０ｍｇ、２１５μｍｏｌ）が入った室温の懸濁液を２時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−５−（（３−メチルキノリン−４−イル）メチル）−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（１１３.４ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。MS m/z 552(MH)+.
【０１２１】
実施例１５
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（２−クロロ−３−メチルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000022
工程１：（２−クロロ−３−メチルキノリン−４−イル）メタノール（６１ｍｇ、２９４μｍｏｌ）が入ったＣＨ２Ｃｌ２（２.９４ｍｌ）の室温の懸濁液に、トリエチルアミン（８１.９μｌ、５８８μｍｏｌ）を添加し、続いて塩化メタンスルホニル（２７.３μｌ、３５３μｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１.５時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をｔｅｒｔ−ブチル メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１００ｍｇ、２０１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（８５.３ｍｇ、２６２μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（３９.２ｍｇ、２６２μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（５０３μｌ）と混合した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（２−クロロ−３−メチルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（６２.６ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。MS m/z 708(MNa)+.
【０１２２】
工程２：ジオキサン（４４９μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（２−クロロ−３−メチルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（６１.６ｍｇ、８９.８μｍｏｌ）が入った室温の懸濁液を２時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（２−クロロ−３−メチルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（４４.２ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。MS m/z 586(MH)+.
【０１２３】
実施例１６
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−５−（キノリン−４−イルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000023
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１４７ｍｇ、２９６μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（７４０μｌ）の室温の溶液に、臭化水素酸４−（ブロモメチル）キノリン（１３５ｍｇ、４４４μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２８９ｍｇ、８８８μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−５−（キノリン−４−イルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（５７ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。MS m/z 638(MH)+.
【０１２４】
工程２：ジオキサン（４３９μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−５−（キノリン−４−イルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（５６ｍｇ、８７.８μｍｏｌ）が入った室温の溶液を１時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−５−（キノリン−４−イルメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（４３.２ｍｇ、７５.２μｍｏｌ、８５.７％ 収率）を白色の固体として得た。MS m/z 538(MH)+.
【０１２５】
実施例１７
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−５−（３−メトキシプロパノイル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000024
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−（３−メトキシプロパノイル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（４６ｍｇ、９９.５μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（２４９μｌ）の室温の溶液に、６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（３４.１ｍｇ、１１９μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２.１ｍｇ、１２９μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（１９.４ｍｇ、１２９μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−５−（３−メトキシプロパノイル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５２.４ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。MS m/z 733/735(MNa)+.
【０１２６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−５−（３−メトキシプロパノイル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５１.２ｍｇ、７１.９μｍｏｌ）が入ったＭｅＯＨ（７１.９μｌ）の室温の溶液に、２Ｍ ＨＣｌが入ったＥｔ２Ｏ（２８８μｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（６−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−５−（３−メトキシプロパノイル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（４２.３ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。MS m/z 611/613(MH)+.
【０１２７】
実施例１８
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−５−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
0006302912.tif 000025
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、２３９μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（５９７μｌ）の室温の溶液に、（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチルメタンスルホネート（７９.５ｍｇ、２８７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０１ｍｇ、３１１μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（４６.６ｍｇ、３１１μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−５−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（６５ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。MS m/z 600(MH)+.
【０１２８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−５−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（６５ｍｇ、１０８μｍｏｌ）が入ったＣＨ２Ｃｌ２（４３４μｌ）の室温の溶液にＴＦＡ（１０８μｌ）を添加した。反応物を２.５時間撹拌し、次いで濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液から抽出して凍結乾燥させた後、（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−５−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（２７.２ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。MS m/z 500(MH)+.
【０１２９】
実施例１９
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
0006302912.tif 000026
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（８４.６ｍｇ、２０２μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（５０５μｌ）の室温の溶液に、２−（３−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（７５.７ｍｇ、２４３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（８５.６ｍｇ、２６３μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（３９.４ｍｇ、２６３μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（７９ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。MS m/z 672(MNa)+.
【０１３０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（７９ｍｇ、１２２μｍｏｌ）が入ったＣＨ２Ｃｌ２（４８６μｌ）の室温の溶液にＴＦＡ（１２２μｌ）を添加した。反応物を１.５時間撹拌し、次いで濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液から抽出した後、（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−５−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（５７.０ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。MS m/z 550(MH)+.
【０１３１】
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−（（３−メチルキノリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 二塩酸塩
0006302912.tif 000027
工程１：（３−メチルキノリン−４−イル）メタノール（６７ｍｇ、３８７μｍｏｌ）が入ったＣＨ２Ｃｌ２（３.８７ｍｌ）の室温の懸濁液に、トリエチルアミン（１０８μｌ、７７４μｍｏｌ）を添加し、続いて塩化メタンスルホニル（３６.０μｌ、４６４μｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１.５時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をＤＭＦ（５８２μｌ）中に取り出し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（９７.５ｍｇ、２３３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８.７ｍｇ、３０３μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（４５.４ｍｇ、３０３μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液から抽出した後、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−（（３−メチルキノリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（９６.４ｍｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/z 574(MH)+.
【０１３２】
工程２：ジオキサン（８３７μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−（（３−メチルキノリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（９６ｍｇ、１６７μｍｏｌ）が入った室温の溶液を１.５時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−（（３−メチルキノリン−４−イル）メチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 二塩酸塩（７２.２ｍｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/z 474(MH)+.
【０１３３】
実施例２１
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−５−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000028
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（７２ｍｇ、１７２μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（４３０μｌ）の室温の溶液に、１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（４２.７ｍｇ、２０６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２.９ｍｇ、２２４μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（３３.５ｍｇ、２２４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−５−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（４９.８ｍｇ、４９％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/z 611(MNa)+.
【０１３４】
工程２：ジオキサン（４２３μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−５−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（４９.８ｍｇ、８４.６μｍｏｌ）が入った室温の懸濁液を２時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−５−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（３２.４ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。MS m/z 489(MH)+.
【０１３５】
実施例２２
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000029
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（７２ｍｇ、１７２μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（４３０μｌ）の室温の溶液に、１−（クロロメチル）−２−メチルナフタレン（３９.４ｍｇ、２０６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２.９ｍｇ、２２４μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（３３.５ｍｇ、２２４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（７３.１ｍｇ、７４％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/z 595(MNa)+.
【０１３６】
工程２：ジオキサン（６３８μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（７３.１ｍｇ、１２８μｍｏｌ）が入った室温の懸濁液を２時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−５−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（５４.３ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。MS m/z 473(MH)+.
【０１３７】
実施例２３
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000030
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１１０ｍｇ、２２５μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（５６３μｌ）の室温の溶液に、（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチルメタンスルホネート（７４.９ｍｇ、２７０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（９５.４ｍｇ、２９３μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（４３.９ｍｇ、２９３μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２.５日間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（７８ｍｇ、５２％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/z 670(MH)+.
【０１３８】
工程２：ジオキサン（５８２μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（７８ｍｇ、１１６μｍｏｌ）が入った室温の溶液を２時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（６６.８ｍｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/z 570(MH)+.
【０１３９】
実施例２４
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000031
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１１１ｍｇ、２２７μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（５６８μｌ）の室温の溶液に、２−（３−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（８５.１ｍｇ、２７３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（９６.２ｍｇ、２９５μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（４４.３ｍｇ、２９５μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２.５日間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１２８ｍｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/z 742(MNa)+.
【０１４０】
工程２：ジオキサン（８８９μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１２８ｍｇ、１７８μｍｏｌ）が入った室温の溶液を２時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（１−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（９４.１ｍｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/z 620(MH)+.
【０１４１】
実施例２５
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｓ）−５−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−７−シアノ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド ２,２,２−トリフルオロアセテート
0006302912.tif 000032
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（１０７.０ｍｇ、３６７μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（２.４５ｍｌ）の０℃の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６８.６ｍｇ、３８６μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（１.２２ｍｌ）の溶液を５分間にわたって滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−７−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（１３０ｍｇ、９６％）を白色の固体として得た。MS m/z 392/394(MNa)+.
【０１４２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−７−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（１３０ｍｇ、３５１μｍｏｌ）及び２−（メチルスルホニル）酢酸（５３.４ｍｇ、３８６μｍｏｌ）が入ったピリジン（３.５１ｍｌ）の０℃の溶液に塩化ホスホリル（６４.３μｌ、７０２μｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を１Ｎクエン酸水溶液、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−７−ブロモ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（１６１ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。MS m/z 512/514(MNa)+.
【０１４３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−７−ブロモ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（１２４ｍｇ、２５３μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（２.５３ｍｌ）の溶液をＡｒで１０分間スパージし、次いでシアン化亜鉛（５９.４ｍｇ、５０６μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（２９.２ｍｇ、２５.３μｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒでさらに５分間スパージし、次いで密閉し、マイクロ波で１１０℃で２０分間加熱し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−７−シアノ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（１０４ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。MS m/z 459(MNa)+.
【０１４４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−７−シアノ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（１３８ｍｇ、３１６μｍｏｌ）が入ったＣＨ２Ｃｌ２（１.２６ｍｌ）の室温の溶液にＴＦＡ（３１６μｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。この物質をＤＭＦ（１.０５ｍｌ）中に取り出し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１９μｌ、１.２６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（７０.６ｍｇ、３４８μｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（１３２ｍｇ、３４８μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−７−シアノ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１２３ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。MS m/z 543(MNa)+.
【０１４５】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−７−シアノ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１２２ｍｇ、２３４μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（５８５μｌ）の室温の溶液に、５−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（８０.２ｍｇ、２８１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９.１ｍｇ、３０４μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（４５.６ｍｇ、３０４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１.５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−５−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−７−シアノ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（７０ｍｇ、３９％ 収率）を白色の固体として得た。MS m/z 792/794(MNa)+.
【０１４６】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−５−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−７−シアノ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（６８ｍｇ、８８.２μｍｏｌ）が入ったＣＨ２Ｃｌ２（３５３μｌ）の室温の溶液にＴＦＡ（８８.２μｌ）を添加した。反応物を室温で２.５時間撹拌し、次いで濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ,３Ｓ）−５−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−７−シアノ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド ２,２,２−トリフルオロアセテート（６８.６ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。MS m/z 670/672(MH)+.
【０１４７】
中間体１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート
0006302912.tif 000033
工程１：Ｌ−トレオニン ベンジルエステル オキサレート（５ｇ、１６.７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（４.２１ｇ、５０.１ｍｍｏｌ）が入ったＨ２Ｏ（３５ｍｌ）の撹拌溶液に、メタノール（３５ｍｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（５.１ｇ、２３.４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮し、０.５Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ,３Ｒ）−ベンジル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノエート（４.６ｇ、８９％）を得た。
【０１４８】
工程２：ＳＯＣｌ２（２４.２ｍｌ、３３２ｍｍｏｌ）が入った無水ＭｅＣＮ（２４０ｍｌ）の溶液を窒素下で−５℃に冷却し、次いで（２Ｓ,３Ｒ）−ベンジル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノエート（５０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）が入った無水ＭｅＣＮ（１２０ｍｌ）を１０分間にわたって滴下し、続いてピリジン（６５.４ｍｌ、８０８ｍｍｏｌ）を滴下して、内部温度を＜０℃に保持した。１０分間撹拌した後、冷却をやめ、反応混合物を３時間撹拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１１３０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（３２０ｍｌ）と混合し、室温で２０分間撹拌した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、混合した有機層をブラインで３回洗浄し、次いで濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ（３２０ｍｌ）に溶解させ、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（７７.１ｍｇ、３７２μｍｏｌ）を５℃で添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（６８.８ｇ、３２１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３２０ｍｌ）を約１分にわたって添加した。混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで濾過して固体塩を除去し、ブライン（３２０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライト＋シリカゲル＋Ｎａ２ＳＯ４の３層のベッドを通して濾過し、濃縮し、４−ベンジル ３−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３,４−ジカルボキシレート ２,２−ジオキシド（５０.１ｇ、８４％）をわずかに褐色がかった油として得た。
【０１４９】
工程３：４−ベンジル ３−ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ,５Ｒ）−５−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３,４−ジカルボキシレート ２,２−ジオキシド（１７.１３ｇ、４６.１ｍｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（１７１ｍｌ）に、アジ化ナトリウム（３.９ｇ、６０.０ｍｍｏｌ）を−４０℃で少量ずつ添加し、混合物を−４０℃で撹拌し、次いで４時間にわたってゆっくりと室温に温めた。２０％ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）を添加し、続いて２Ｎ Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ）を滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いでＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（２Ｓ,３Ｓ）−ベンジル ３−アジド−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエートをわずかに黄色がかった糊（１４.８ｇ、９６％）として得た。
【０１５０】
工程４：（２Ｓ,３Ｓ）−ベンジル ３−アジド−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１.７ｇ、５.０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５％、湿潤）（３４０ｍｇ、３１９μｍｏｌ）が入ったＭｅＯＨ（１６.４ｇ、２０.７ｍｌ）をＨ２下（５０ＰＳＩ）で３.５時間振とうし、次いでセライトベッドを通して濾過し、濃縮し、（２Ｓ,３Ｓ）−３−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１.１５ｇ、ｑｕａｎｔ.）を白色の固体として得た。
【０１５１】
工程５：（２Ｓ,３Ｓ）−３−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（３.１４ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）、３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（２.６３ｇ、１５.８ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（４.８３ｇ、５７.５ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で３時間撹拌した。追加のＮａＨＣＯ３（０.９ｇ）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、冷飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＭＴＢＥで洗浄した。水性相を固体クエン酸でｐＨ〜４に注意深く酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（三回）。混合した有機層をＨ２Ｏで二回、さらにブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（２Ｓ,３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−シアノ−２−ニトロフェニルアミノ）ブタン酸（５.７ｇ、ｑｕａｎｔ.）を得た。
【０１５２】
工程６：ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）に（２Ｓ,３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−シアノ−２−ニトロフェニルアミノ）ブタン酸（５.３５ｇ、１４.７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％ 無水ベース、５０％水湿潤）（５３５ｍｇ、２５１μｍｏｌ）が入った混合物をＨ２下（５０ＰＳＩ）で４時間振とうし、次いでセライトベッドを通して濾過し、濃縮し、（２Ｓ,３Ｓ）−３−（２−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（４.９ｇ、ｑｕａｎｔ.）を濃褐色の固体として得た。
【０１５３】
工程７：（２Ｓ,３Ｓ）−３−（２−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（４.９ｇ、１４.７ｍｍｏｌ）が入ったアセトニトリル（９６ｍｌ）の混合物を氷水浴中で冷却し、次いで１−メチルイミダゾール（３.５ｍｌ、４４.０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２０分間撹拌し、次いで塩化メタンスルホニル（１.３１ｍｌ、１６.９ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り除き、反応物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して１／３の体積にし、水（〜２００ｍｌ、滴下）で処理した。得られた固体を濾過により分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下５０℃で３時間乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（４.２ｇ）を得た。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、追加生成物（０.４ｇ）を得た。MS m/z 339(MNa)+.
【０１５４】
中間体２
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−８−シアノ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート
0006302912.tif 000034
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（１０６ｍｇ、３３５μｍｏｌ）が入ったピリジン（３.３５ｍｌ）の０℃の溶液に、２−（メチルスルホニル）酢酸（５０.９ｍｇ、３６９μｍｏｌ）を添加し、続いて塩化ホスホリル（６１.３μｌ、６７０μｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を１Ｎクエン酸水溶液、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−８−シアノ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（１３７ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。MS m/z 459(MNa)+.
【０１５５】
工程２：ジオキサン（１.５７ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−８−シアノ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（１３７ｍｇ、３１４μｍｏｌ）が入った室温の溶液を２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＦ（１.０５ｍｌ）中に取り出し、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（７０.２ｍｇ、３４５μｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１７μｌ、１.２６ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（１３１ｍｇ、３４５μｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−８−シアノ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１２１.８ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。MS m/z 544(MNa)+.
【０１５６】
中間体３
（３Ｓ,４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−７−カルボニトリル 塩酸塩
0006302912.tif 000035
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−８−シアノ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（５９２ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（３.３９ｍｌ）の室温の溶液に、１−（クロロメチル）−２−メチルナフタレン（２８４ｍｇ、１.４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５３０ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（２４４ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー、次いで逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液から抽出した後、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（５１０ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。MS m/z 613(MNa)+.
【０１５７】
工程２：ジオキサン（４.３２ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（５１０ｍｇ、８６３μｍｏｌ）が入った室温の溶液を２時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過により収集し、（３Ｓ,４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−７−カルボニトリル 塩酸塩（４１０ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。MS m/z 491(MH)+.
【０１５８】
中間体４
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−８−シアノ−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート
0006302912.tif 000036
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（４４４ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）が入ったＣＨ２Ｃｌ２（１４.０ｍｌ）の０℃の懸濁液に、ピリジン（１.１４ｍｌ、１４.０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アセチル（１２０μｌ、１.６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温めるようにし、１７時間撹拌した。追加の塩化アセチル（１２０μｌ、１.６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏの添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−１,５−ジアセチル−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（４６０ｍｇ、８２％）を白色の泡として得た。MS m/z 423(MNa)+.
【０１５９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−１,５−ジアセチル−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（４１３ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）が入ったＭｅＯＨ（１０.３ｍｌ）の室温の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１.１３ｍｌ、１.１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−８−シアノ−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（１４４ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。MS m/z 381(MNa)+.
【０１６０】
工程３：ジオキサン（２.０１ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−８−シアノ−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（１４４ｍｇ、４０２μｍｏｌ）が入った室温の溶液を２時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過により収集してＤＭＦ（１.３４ｍｌ）中に取り出し、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（８９.９ｍｇ、４４２μｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７８μｌ、１.６１ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（１６８ｍｇ、４４２μｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−８−シアノ−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１２３ｍｇ、６９％）を白色の固体として得た。MS m/z 466(MNa)+.
【０１６１】
中間体５
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−８−シアノ−２−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート
0006302912.tif 000037
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（０.９４７ｇ、２.９９ｍｍｏｌ）が入ったＣＨ２Ｃｌ２（２９.９ｍｌ）の０℃の溶液に、ピリジン（１.４６ｍｌ、１８.０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル（９７９ｍｇ、６.５９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で撹拌し、次いで室温に温めるようにして１５時間撹拌し、次いでＨ２Ｏの添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−１,５−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（０.７０７ｇ、４４％）を得た。MS m/z 563(MNa)+.
【０１６２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−１,５−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（０.７０７ｇ、１.３１ｍｍｏｌ）が入ったＭｅＯＨ（１３.１ｍｌ）の室温の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１.４４ｍｌ、１.４４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−８−シアノ−２−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（２８９ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。MS m/z 451(MNa)+.
【０１６３】
工程３：ジオキサン（３.３７ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ,３Ｓ）−８−シアノ−２−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（２８９ｍｇ、６７４μｍｏｌ）が入った室温の溶液を１時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過により収集し、（３Ｓ,４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−７−カルボニトリル 塩酸塩（２１８ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。
【０１６４】
工程４：（３Ｓ,４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−７−カルボニトリル 塩酸塩（２１８ｍｇ、５９８μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（１.９９ｍｌ）の０℃の溶液に、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（１３４ｍｇ、６５７μｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１４μｌ、２.３９ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（２４９ｍｇ、６５７μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−８−シアノ−２−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（２３９ｍｇ、７８％）を白色の固体として得た。MS m/z 536(MNa)+.
【０１６５】
実施例２６
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−７−シアノ−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド ２,２,２−トリフルオロアセテート
0006302912.tif 000038
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−８−シアノ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（２９.５ｍｇ、５６.６μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（１４１μｌ）の室温の溶液に、５−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（１７.８ｍｇ、６２.２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２.１ｍｇ、６７.９μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（１０.２ｍｇ、６７.９μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２.５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−７−シアノ−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３３ｍｇ、７６％）を白色の固体として得た。MS m/z 792/794(MNa)+.
【０１６６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−７−シアノ−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３２ｍｇ、４１.５μｍｏｌ）が入ったＣＨ２Ｃｌ２（１６６μｌ）の室温の溶液にＴＦＡ（４１.５μｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌し、次いで濃縮し、Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−７−シアノ−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド ２,２,２−トリフルオロアセテート（３０.３ｍｇ、９３％）を白色の固体として得た。MS m/z 670/672(MNa)+.
【０１６７】
実施例２７
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000039
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−８−シアノ−２−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１０８ｍｇ、２０７μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（５１８μｌ）の室温の溶液に、１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（４７.１ｍｇ、２２８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１.０ｍｇ、２４８μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（３７.２ｍｇ、２４８μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１.５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー、次いで逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５５ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。MS m/z 714(MNa)+.
【０１６８】
工程２：ジオキサン（３９８μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５５ｍｇ、７９.５μｍｏｌ）が入った室温の溶液を１時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（４１.６ｍｇ、８３％）を白色の固体として得た。MS m/z 592(MH)+.
【０１６９】
実施例２８
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000040
工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（０.７ｇ、３.７ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２.６ｍｌ、３２.２ｍｍｏｌ）が入ったＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（鉱油中６０％ ｗ／ｗ分散、５７６ｍｇ、１４.４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密閉し、６０℃で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。水性層をクエン酸溶液でｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）プロパン酸（７００ｍｇ、８７％）を油として得た。
【０１７０】
工程２：（３Ｓ,４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−７−カルボニトリル 塩酸塩（１００ｍｇ、１９０μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（６３２μｌ）の室温の溶液に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）プロパン酸（４５.３ｍｇ、２０９μｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３１μｌ、７５９μｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（７９.２ｍｇ、２０９μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（エチル）カルバメート（１０５ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。MS m/z 712(MNa)+.
【０１７１】
工程３：ジオキサン（７５４μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（エチル）カルバメート（１０４ｍｇ、１５１μｍｏｌ）が入った室温の溶液を１時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、固体を減圧濾過で収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（７２.１ｍｇ、７６％）を白色の固体として得た。MS m/z 590(MH)+.
【０１７２】
実施例２９
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000041
工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１.００ｇ、４.９２ｍｍｏｌ）が入ったＴＨＦ（１６.４ｍｌ）の０℃の溶液に、ヨードメタン（２.４５ｍｌ、３９.４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水酸化ナトリウム（鉱油中６０％ ｗ／ｗ分散、５９０ｍｇ、１４.８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を室温に温めるようにして１８時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、Ｈ２Ｏを注意深く添加することによりクエンチし、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性層を１ＭＨＣｌ水溶液を添加することにより酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ブタン酸（１.０５ｇ、９８％）を白色の固体として得た。MS m/z 240(MNa)+.
【０１７３】
工程２：（３Ｓ,４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−７−カルボニトリル 塩酸塩（１００ｍｇ、１９０μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（６３２μｌ）の室温の溶液に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ブタン酸（４５.３ｍｇ、２０９μｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３１μｌ、７５９μｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（７９.２ｍｇ、２０９μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル（メチル）カルバメート（１１８ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。MS m/z 712(MNa)+.
【０１７４】
工程３：ジオキサン（８４８μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル（メチル）カルバメート（１１７ｍｇ、１７０μｍｏｌ）が入った室温の溶液を１時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、得られた固体を減圧濾過で収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブタンアミド 塩酸塩（９０.５ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。MS m/z 590(MH)+.
【０１７５】
実施例３０
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）ブタンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000042
工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１.００ｇ、４.９２ｍｍｏｌ）が入ったＴＨＦ（１６.４ｍｌ）の０℃の溶液に、ヨードエタン（３.１５ｍｌ、３９.４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水酸化ナトリウム（鉱油中６０％ ｗ／ｗ分散、５９０ｍｇ、１４.８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を室温に温めるようにして１８時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、Ｈ２Ｏを注意深く添加することによりクエンチし、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性層を１ＭＨＣｌ水溶液を添加することにより酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）ブタン酸と（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸との混合物（１.０２ｇ）を黄色の油として得た。
【０１７６】
工程２：（３Ｓ,４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−７−カルボニトリル 塩酸塩（２１０ｍｇ、３９８μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（１.３３ｍｌ）０℃の溶液に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）ブタン酸と（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の上記の混合物（１０１ｍｇ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７６μｌ、１.５９ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（１６６ｍｇ、４３８μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル（エチル）カルバメート（４５ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。MS m/z 726(MNa)+.
【０１７７】
工程３：ジオキサン（３２０μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル（エチル）カルバメート（４５ｍｇ、６３.９μｍｏｌ）が入った室温の溶液を１.５時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）アセチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（エチルアミノ）ブタンアミド 塩酸塩（３３.１ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た。MS m/z 604(MH)+.
【０１７８】
実施例３１
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000043
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−８−シアノ−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５３ｍｇ、１２０μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（２９９μｌ）の室温の溶液に、１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（２９.６ｍｇ、１４３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５０.６ｍｇ、１５５μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（２３.３ｍｇ、１５５μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（６０ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。MS m/z 636(MNa)+.
【０１７９】
工程２：ジオキサン（４８９μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（６０ｍｇ、９７.８μｍｏｌ）が入った室温の溶液を１時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（４３.０ｍｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/z 514(MH)+.
【０１８０】
実施例３１の代替手順
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（４０６ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（３.２１ｍｌ）の室温の溶液に、１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（３１８ｍｇ、１.５４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１.２５ｇ、３.８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（４４８ｍｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/z 509(MNa)+.
【０１８１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（４４８ｍｇ、９２１μｍｏｌ）が入ったＣＨ２Ｃｌ２（９.２１ｍｌ）の０℃の溶液にピリジン（３７５μｌ、４.６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アセチル（７８.８μｌ、１.１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温めるようにしてさらに２０時間撹拌し、次いでＨ２Ｏの添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（３１６ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。MS m/z 551(MNa)+.
【０１８２】
工程３：ジオキサン（２.９９ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（３１６ｍｇ、５９８μｍｏｌ）が入った室温の溶液を２時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過により収集し、（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−７−カルボニトリル 塩酸塩（２１６ｍｇ、７８％）を白色の固体として得た。
【０１８３】
工程４：（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−７−カルボニトリル 塩酸塩（２１６ｍｇ、４６５μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（１.５５ｍｌ）の０℃の溶液に、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（１０４ｍｇ、５１１μｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２２μｌ、１.８６ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（１９４ｍｇ、５１１μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過により収集し、ＥｔＯＡｃ中に取り出し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（２５５ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。MS m/z 636(MNa)+.
【０１８４】
工程５：ジオキサン（２.０８ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（２５５ｍｇ、４１６μｍｏｌ）が入った室温の溶液を４５分間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（１８１.８ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。MS m/z 514(MH)+.
【０１８５】
実施例３２
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000044
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−１−アセチル−８−シアノ−２−メチル−４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５７ｍｇ、１２９μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（３２１μｌ）の室温の溶液に、１−（クロロメチル）−２−メチルナフタレン（２９.４ｍｇ、１５４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５４.４ｍｇ、１６７μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（２５.０ｍｇ、１６７μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５６.３ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。MS m/z 620(MNa)+.
【０１８６】
工程２：ジオキサン（４７１μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５６.３ｍｇ、９４.２μｍｏｌ）が入った室温の溶液を１時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（４４.４ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。MS m/z 498(MH)+.
【０１８７】
実施例３２の代替手順
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（３０８ｍｇ、９７４μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（２.４３ｍｌ）の室温の溶液に、１−（クロロメチル）−２−メチルナフタレン（２２３ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９５２ｍｇ、２.９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（３６４ｍｇ、８０％ 収率）をオフホワイトの油として得た。MS m/z 493(MNa)+.
【０１８８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（３６４ｍｇ、７７４μｍｏｌ）が入ったＣＨ２Ｃｌ２（７.７４ｍｌ）の０℃の溶液に、ピリジン（３０６ｍｇ、３１５μｌ、３.８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アセチル（７１.８μｌ、１.０１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温めるようにしてさらに１５時間撹拌し、次いでＨ２Ｏの添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（２３５ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。MS m/z 535(MNa)+.
【０１８９】
工程３：ジオキサン（２.２９ｍｌ）の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（２３５ｍｇ、４５８μｍｏｌ）が入った室温の溶液を２時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過により収集し、（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−７−カルボニトリル 塩酸塩（１６２ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。
【０１９０】
工程４：（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−７−カルボニトリル 塩酸塩（１６２ｍｇ、３６１μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（１.２ｍｌ）の０℃の溶液に、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（８０.７ｍｇ、３９７μｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０μｌ、１.４４ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（１５１ｍｇ、３９７μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過により収集し、ＥｔＯＡｃ中に取り出し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１８９ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。MS m/z 620(MNa)+.
【０１９１】
工程５：ジオキサン（１.５６ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１８７ｍｇ、３１３μｍｏｌ）が入った室温の溶液を４５分間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（１４５.５ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。MS m/z 498(MH)+.
【０１９２】
実施例３３
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 二塩酸塩
0006302912.tif 000045
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（１５５ｍｇ、４９０μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（１.２２ｍｌ）の室温の溶液に、（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチルメタンスルホネート（１４９ｍｇ、５３９μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４７９ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２.５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（１４５ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。MS m/z 498(MH)+.
【０１９３】
工程２：ジオキサン（１.３５ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（１３４ｍｇ、２６９μｍｏｌ）が入った室温の懸濁液を２.５時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過により収集し、（３Ｓ,４Ｓ）−３−アミノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−７−カルボニトリル 二塩酸塩（１２７ｍｇ、ｑｕａｎｔ.）をオフホワイトの固体として得た。MS m/z 398(MH)+.
【０１９４】
工程３：（３Ｓ,４Ｓ）−３−アミノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−７−カルボニトリル 二塩酸塩（１２６ｍｇ、２６８μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（８９３μｌ）の室温の溶液に、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（５９.９ｍｇ、２９５μｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３２μｌ、１.３４ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（１１２ｍｇ、２９５μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１４４ｍｇ、９２％）を白色の固体として得た。MS m/z 583(MH)+.
【０１９５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（７０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）が入ったＣＨ２Ｃｌ２（８０１μｌ）の室温の溶液に、ピリジン（２９.４μｌ、３６０μｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アセチル（１２.８μｌ、１８０μｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で２２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（２６.８ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。MS m/z 625(MH)+.
【０１９６】
工程５：ジオキサン（２１４μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（２６.８ｍｇ、４２.９μｍｏｌ）が入った室温の懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 二塩酸塩（２１.９ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。MS m/z 525(MH)+.
【０１９７】
実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000046
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ,３Ｓ）−８−シアノ−２−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（６５ｍｇ、１２７μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（３１６μｌ）の室温の溶液に、１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（３１.４ｍｇ、１５２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５３.６ｍｇ、１６５μｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（２４.７ｍｇ、１６５μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（７５ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。MS m/z 706(MNa)+.
【０１９８】
工程２：ジオキサン（５４８μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（７５ｍｇ、１１０μｍｏｌ）が入った室温の溶液を１時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（５７.０ｍｇ、８４％ 収率）を白色の固体として得た。MS m/z 584(MH)+.
【０１９９】
実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 二塩酸塩
0006302912.tif 000047
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（４００ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（３.１６ｍｌ）の室温の溶液に、（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチルメタンスルホネート（４２１ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１.２４ｇ、３.７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（４９８ｍｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/z 498(MH)+.
【０２００】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（９３ｍｇ、１８７μｍｏｌ）が入ったピリジン（３７４μｌ）の室温の溶液に、塩化テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル（１３９ｍｇ、９３５μｍｏｌ）を滴下した。反応物を８０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（６９ｍｇ、６１％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/z 610(MH)+.
【０２０１】
工程３：ジオキサン（５６６μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（６９ｍｇ、１１３μｍｏｌ）が入った室温の溶液を２時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過により収集し、（３Ｓ,４Ｓ）−３−アミノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−７−カルボニトリル 二塩酸塩（６０ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。
【０２０２】
工程４：（３Ｓ,４Ｓ）−３−アミノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−７−カルボニトリル 二塩酸塩（６０ｍｇ、１０３μｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（３４３μｌ）の０℃の溶液に、Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（２３.０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９.１μｌ、５１５μｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（４３.０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５５.３ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。MS m/z 695(MH)+.
【０２０３】
工程５：ジオキサン（３８１μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５３ｍｇ、７６.３μｍｏｌ）が入った室温の溶液を２時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過で収集し、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−７−シアノ−１−（（３−シクロプロピルキノリン−４−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 二塩酸塩（４１.４ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た。MS m/z 595(MH)+.
【０２０４】
実施例３６
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−１−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000048
ジオキサン（２７６μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−１−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３５.５ｍｇ、５５.２μｍｏｌ）が入った室温の溶液を１時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過により収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−１−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（２３.０ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。MS m/z 542/544(MH)+.
【０２０５】
実施例３７
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩  
0006302912.tif 000049
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−１−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（２４ｍｇ、３７.４μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６.８３ｍｇ、５６.０μｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（７.８４ｍｇ、９３.４μｍｏｌ）が入った１,４−ジオキサン（２８０μｌ）の室温の懸濁液をＡｒで５分間スパージし、次いで［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３.０５ｍｇ、３.７４μｍｏｌ）を添加した。反応物をＡｒでさらに１分間スパージし、次いで密閉して８０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１８ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。MS m/z 662(MNa)+.
【０２０６】
工程２：ジオキサン（２８９μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３７ｍｇ、５７.８μｍｏｌ）が入った室温の溶液を１時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過により収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（２９.０ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。MS m/z 540(MH)+.
【０２０７】
実施例３８
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（２’−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩
0006302912.tif 000050
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−１−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−７−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５０.４ｍｇ、７８.４μｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（１６.５ｍｇ、１１８μｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（１６.５ｍｇ、１９６μｍｏｌ）が入った１,４−ジオキサン（５８８μｌ）の室温の懸濁液をＡｒで１０分間スパージし、次いで［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６.４１ｍｇ、７.８４μｍｏｌ）を添加した。反応物をＡｒでさらに１分間スパージし、次いで密閉して８０℃で１.５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（２’−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３９.３ｍｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/z 680(MNa)+.
【０２０８】
工程２：ジオキサン（２９６μｌ）中の４Ｍ ＨＣｌにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（２’−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３９ｍｇ、５９.３μｍｏｌ）が入った室温の溶液を１時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を減圧濾過により収集し、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ中に取り出し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ,４Ｓ）−５−アセチル−７−シアノ−１−（（２’−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）メチル）−４−メチル−２−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジアゼピン−３−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩（２３.９ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。MS m/z 558(MH)+.
【０２０９】
工程１で１.１−１.２当量の適切な塩化アルキル、臭化物、若しくはメシレート、１.２−１.３当量の炭酸セシウム、及び１.２−１.３当量のヨウ化ナトリウムを使用して、以下の表１に示した化合物を実施例１２に記載のものと同様の方式で調製した。工程１の反応時間は、８−２２時間の範囲であった。工程２の反応時間は、１−２.５時間の範囲であった。
【０２１０】
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【０２１１】
工程１で１.１−１.２当量の適切な塩化アルキル、臭化物、若しくはメシレート、１.２−１.３当量の炭酸セシウム、及び１.２−１.３当量のヨウ化ナトリウムを使用して（実施例４７のヨウ化ナトリウムを省略した）、以下の表２に示した化合物を実施例１３に記載のものと同様の方式で調製した。工程１の反応時間は、１６−２０時間の範囲であった。工程２の反応時間は、１−２.５時間の範囲であった。
【０２１２】
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【０２１３】
工程１で適切な塩化アルキルを使用して、以下の表３に示した化合物を実施例１７に記載のものと同様の方式で調製した。工程１の反応時間は、４−１６時間の範囲であった。工程２の反応時間は、２−４時間の範囲であった。
【０２１４】
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【０２１５】
工程１で１.１−１.２当量の適切な塩化アルキル、臭化物、若しくはメシレート、１.２−１.３当量の炭酸セシウム、及び１.２当量のヨウ化ナトリウムを使用して（実施例５２のヨウ化ナトリウムを省略した）、以下の表４に示した化合物を実施例２６に記載のものと同様の方式で調製した。工程１の反応時間は、１−４時間の範囲であった。工程２の反応時間は、１−２.５時間の範囲であった。
【０２１６】
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【０２１７】
工程１で適切な塩化アルキル又はメシレートを使用して、以下の表５に示した化合物を実施例３４に記載のものと同様の方式で調製した。工程１の反応時間は、４０分−１時間の範囲であった。工程２の反応時間は、１−１.５時間の範囲であった。これは、実施例３５の代替手順である。
【０２１８】
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【０２１９】
実施例５５
生化学分析
ＢＩＲ２及びＢＩＲ３についてのＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＸＩＡＰタンパク質のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３ドメインがペプチドＡ（以下に記載するＳＭＡＣ由来ペプチド）に結合することを阻害する試験化合物の能力は、試験化合物がＳＭＡＣ−模倣剤として作用し、細胞のアポトーシス経路の再活性化をもたらすことを証明する。
【０２２０】
ペプチドＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ １：２ ＴＦＡ（「ペプチドＡ」）を、Sweeny等（Biochemistry, 2006, 45, 14740 14748）により報告された順序に基づき合成された２９のペプチド一式に対して、ＸＩＡＰの６ｘヒスチジン標識化ＢＩＲ２ドメイン及びＢＩＲ３ドメインをスクリーニングすることによるＴＲ−ＦＲＥＴアッセイについての基質として同定した。ペプチドを蛍光タグＦＩＴＣ又はＴＡＭＲＡで標識し、Ｋｄ値を蛍光偏光アッセイにより決定した。配列ＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫを、アッセイでの使用に最適であるとして同定した。ペプチド配列をビオチンで誘導体化し、ＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ １：２ ＴＦＡをＴＲ−ＦＲＥＴアッセイの基質として得た。
【０２２１】
ＸＩＡＰタンパク質配列をＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴタンパク質配列データベースから得、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３ドメインはそれに由来した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイに使用されるＢＩＲ２ドメインの配列は、
MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQVVDISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDYAHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLGRNLNIRSE
である。
【０２２２】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイに使用されるＢＩＲ３ドメインの配列は、
MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNK
EQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLL
EQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTT
である。
【０２２３】
ｐＨ７.５の５０ｍＭ トリス−Ｃｌ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）及び０.１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の存在下で、ＸＩＡＰのアミノ酸１２４−２４０に相当する６ｘヒスチジン標識化ＢＩＲ２ドメイン又はＸＩＡＰのアミノ酸２４１−３５６に相当する６ｘヒスチジン標識化ＢＩＲ３ドメインの１０ナノモルを、２０ｎＭのペプチドＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ １：２ ＴＦＡと混合した。３７℃で４５分間インキュベートした後、ユーロピウム−ストレプトアビジン及びアロフィコシアニン・コンジュゲートの抗ヒスチジン抗体を添加し、それぞれ１.５ｎＭ及び１５ｎＭの最終濃度にした。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナルを、１時間後に室温で測定した。１０回連続で希釈した濃度で試験化合物効力を評価した。各濃度の阻害率を決定し、各試験化合物に対するＩＣ５０値を生成した。
【０２２４】
これらの値は、以下の表６に記載される。
【０２２５】
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