(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）で表されるオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドまたはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物が、０．４〜３ｍｇ／（ｋｇ体重×ｈ）の注入速度で投与されるように用いられる、前記オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドを含有する細菌性感染症治療用医薬組成物。
【化１】
0006407982.tif 000026
（式中、
Ａはアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基またはヘテロアリーレン基であり、いずれの基も置換されていてもよく；
ＸはＣＲ7またはＮであり；
ＹはＣＲ6またはＮであり；
ｎは１、２または３であり；
ｍは１、２または３であり；
Ｒ1はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、アルキル基またはヘテロアルキル基であり；
Ｒ2はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ3はＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基またはヘテロアリールアルキル基であり；これらの基はいずれも１、２またはそれ以上のＦもしくはＣｌのようなハロゲン原子またはアミノ基で置換されていてもよく；
Ｒ4は水素原子、式ＰＯ3Ｒ92もしくはＰＯ3Ｒ10の基または少なくとも１つのＯＨ、ＮＨ2、ＳＯ3Ｒ10、ＰＯ3Ｒ92もしくはＣＯＯＨ基を有するヘテロアルキル基または天然のアミノ酸のエステルもしくはその誘導体であり、ここで、基Ｒ9は互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ10はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり（好ましくは、Ｒ4は式ＰＯ3Ｈ2である）；
Ｒ5は次の基：
【化２】
0006407982.tif 000027
から選択され、
Ｒ6はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅであり；
Ｒ7はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ2、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル基であり、あるいは
Ｒ3がＨではなく、かつＲ7がＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ2またはＣｌではない場合には、Ｒ3およびＲ7は、アルキレン、アルケニレンもしくはヘテロアルキレン基を介して結合していてもよく、またはシクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン基の一部であってもよく；
Ｒ8はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらの基はいずれも置換されていてもよい。）
【請求項２】
前記オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドが下記の式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【化３】
0006407982.tif 000028
（式中、
ＢはＣＨ2であり；
ＸがＣＨ、ＮもしくはＣ−ＯＭｅであり、かつＲ3がシクロプロピルであるか、または、ＸがＣＲ7であり、且つＲ7およびＲ3は一緒になって式−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｍｅ）−のブリッジを形成しており、ここで、キラル中心の好ましい立体化学構造は最終化合物において（Ｓ）配置をもたらすものであり、ｎは１、２または３であり、ｍは１、２または３であり、Ｒ4は水素原子または式ＰＯ3Ｈ2の基であり、Ｒ8は式−ＣＨ2ＮＨＣＯＭｅまたは−ＣＨ2ＯＨである）
【請求項３】
前記オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドが下記の式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【化４】
0006407982.tif 000029
（式中、
ＸはＮまたはＣＨであり、Ｒ4は水素原子または式ＰＯ3Ｈ2の基である）
【請求項４】
前記オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドが、７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
【化５】
0006407982.tif 000030
またはその塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドが１日当たり２０分から２４時間にわたって投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドが１日当たり２０分から５時間にわたって投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドが１日当たり４時間から１２時間にわたって投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
注入速度が０．４〜１．５ｍｇ／（ｋｇ体重×ｈ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
注入速度が０．４〜０．７５ｍｇ／（ｋｇ体重×ｈ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド以外の抗生物質が前記オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドと共に投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドを含有する細菌性感染症治療用医薬組成物であって、前記オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドが、０．４〜３ｍｇ／（ｋｇ体重×ｈ）の注入速度で投与されるように用いられ、
前記オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドが７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
【化６】
0006407982.tif 000031
またはその塩である、細菌性感染症治療用医薬組成物。
【請求項１２】
担体および/または希釈剤および/または補助薬を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
下記の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含有する、グラム陽性細菌に起因する腸疾患の非経口治療または予防に用いる医薬組成物。
【化７】
0006407982.tif 000032
（式中、
Ａはアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基またはヘテロアリーレン基であり、いずれの基も置換されていてもよく；
ＸはＣＲ7またはＮであり；
ＹはＣＲ6またはＮであり；
ｎは１、２または３であり；
ｍは１、２または３であり；
Ｒ1はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、アルキル基またはヘテロアルキル基であり；
Ｒ2はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ3はＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基またはヘテロアリールアルキル基であり、これらの基はいずれも１、２またはそれ以上のハロゲン原子またはアミノ基で置換されていてもよく；
Ｒ4は水素原子、式ＰＯ3Ｒ92もしくはＰＯ3Ｒ10の基、または少なくとも１つのＯＨ、ＮＨ2、ＳＯ3Ｒ10、ＰＯ3Ｒ92もしくはＣＯＯＨ基を有するヘテロアルキル基または天然のアミノ酸もしくはその誘導体であり、ここで、基Ｒ9は互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ10はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｒ5は次の基：
【化８】
0006407982.tif 000033
から選択され、
Ｒ6はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅであり；
Ｒ7はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ2、置換もしくは非置換アルキル基または置換もしくは非置換ヘテロアルキル基であり、あるいは
Ｒ3がＨではなく、且つＲ7がＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ2またはＣｌではない場合には、Ｒ3およびＲ7は、アルキレン、アルケニレンもしくはヘテロアルキレン基を介して結合していてもよく、またはシクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン基の一部であってもよく；
Ｒ8はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアルキルアリール基、またはヘテロアルキルヘテロアリール基であり、これらの基はいずれも置換されていてもよい）
【請求項１４】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＦまたはＨであり、Ｒ3がシクロプロピル基である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＸがＣＨ、ＮまたはＣ−Ｍｅである、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ｍが２である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｒ4が水素原子または式ＰＯ3Ｈ2の基である、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｒ5が次の構造：
【化９】
0006407982.tif 000034
を有する、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｒ8が式−ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨアリール、−ＣＨ2Ｏヘテロアリール、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＳ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＳＭｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＳＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＳＯＭｅ、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＮＨＣＯＭｅの基である、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｒ5が次の構造：
【化１０】
0006407982.tif 000035
を有する、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＹがＣＨである、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ａが式−ＯＣＨ2−の基である、請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
Ｒ4がＯＰＯ3Ｈ2である式（Ｉ）で表される化合物のモノ、ジもしくはトリナトリウム塩またはそれらの混合物を含有する、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
式（Ｉ）で表される化合物が、次の化合物からから選択される請求項１３に記載の医薬組成物。
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
【化１１】
0006407982.tif 000036
および
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
【化１２】
0006407982.tif 000037
またはそれらの塩
【請求項２５】
担体および/または補助薬および/または希釈剤を含有する請求項１３〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
クロストリジウム・ディフィシルに起因する疾患の治療または予防に用いるための、請求項１３〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
細菌性感染症がクロストリジウム・ディフィシルに起因する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌性疾患の非経口（特に静脈内）治療または予防のためのオキサゾリジノン−キノロンハイブリッド抗菌剤の使用に関する。
【０００２】
好ましい態様では、本発明はオキサゾリジノン−キノロンハイブリッド抗菌剤の投与の改良法に関する。
【０００３】
さらに好ましい態様では、本発明は、グラム陽性細菌（例えば、黄色ブドウ球菌、腸球菌）、特にクロストリジウム属のようなグラム陽性嫌気性菌、特にクロストリジウム・ディフィシルおよびウエルシュ菌（とりわけクロストリジウム・ディフィシル）に起因する腸疾患の非経口（特に静脈内）治療または予防のためのオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは様々なヒトおよび獣医学的病原体に対して効果的な有用抗菌剤である。オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドはすでに公知の技術（例えば、ＷＯ０２／０５９１１６、ＷＯ０３／００２５６０、ＷＯ０３／０３１４４３、ＷＯ０３／０３２９６２、ＷＯ２００４／０９６２２１、ＷＯ２００５／０５８８８８、ＷＯ２００７／０１７８２８、ＷＯ２００８／０５６３３５、ＷＯ２００８／０６２３７９およびＷＯ２００９／１３６３７９において）である。
【０００５】
グラム陽性胞子形成嫌気性桿菌であるクロストリジウム・ディフィシルは、特に病院および長期ケア施設において、また低リスクの人、例えばコミュニティの健康な人および産褥の婦人においても、抗生物質関連性下痢の主な原因である。クロストリジウム・ディフィシル感染症は、例えば共生腸フローラの生態学的バランスを変える広範囲の抗菌剤での治療の結果として誘発され、クロストリジウム・ディフィシル増殖および毒素産生並びにＣ．ディフィシル胞子発芽を可能にする。クロストリジウム・ディフィシル感染症の症状は軽症の下痢から生命を脅かす臨床状況、例えば劇症大腸炎、偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸症および死まで様々である。これらの症状はＣ．デフィシル毒素Ａおよび毒素Ｂの細胞毒素効果に主に起因する。
【０００６】
クロストリジウム・ディフィシル感染症（ＣＤＩ）の疫学は初老人口の増加にともなって過去１５年にわたって変化してきた：＞６５歳の年齢はＣＤＩに対して最も重要なリスクファクターであり、ＣＤＩの過半数は＞６５歳の患者に発生している：１９９６〜２００９の＞６５歳のＣＤＩ患者は全体で２００％まで増加した (National Hospital Discharge Survey Annual files 1996-2009: http://www.cdc/nchs/nhds.htm、2013年5月22日アクセス)。
【０００７】
ＣＤＩの大抵のケースは抗菌剤メトロニダゾール、バンコマイシンまたはフィダキソマイシンの経口投与で現在治療されている。ＣＤＩの再発度はメトロニダゾールまたはバンコマイシンの場合は２０％〜２５％、フィダキソマイシンの場合は約１３％である(Tillotson GS and Tillotson J: Clostridium difficile  a moving target. F1000 Medicine Reports 2011, 3:6 doi:10.3410/M3-6)。経口治療の治癒率は低下しつつあり、再発度もＣＤＩ患者の年齢と共に増加しつつある(Pepin J, Alary ME, Valiquette L, Raiche E, Ruel J, Fulop K, Godin D, Bourassa C: カナダ、ケベックにおけるクロストリジウム・ディフィシル大腸炎治療後の再発増加リスク、Clin Infect Dis 2005; 40: 1591-1597)。さらに、ＣＤＩ患者の死亡率は年齢と共に増加しつつある(Miller M, Gravel D, Mulvey M, Taylor G, Boyd D, Simor A, Gardam M, McGeer A, Hutchinson J, Moore D, Kelly S: カナダにおけるヘルスケア関連クロストリジウム・ディフィシル感染症：患者の年齢および感染菌株
タイプは重症および死亡率を予測するのに非常に役立つ。Clin Infect Dis 2010; 50: 194-201)。
【発明の概要】
【０００８】
ＣＤＩの非経口（特に静脈内）治療または予防は次の理由で好ましい：
１）初老の患者はしばしば抗菌剤の経口投与、すなわち、錠剤の飲み込みが難しく、これはＣＤＩの非経口（特に静脈内）治療によって避けられる。
２）ＣＤＩの臨床形態は一日当たりの水の多い下痢および頻繁な形を成さない便通が特徴である。その結果として、経口投与された抗菌剤は速やかに排泄／排出される(Yoo J, Lightner AL: クロストリジウム・ディフィシル感染症：臨床医は何を知るべきか。The Permanente Journal 2010; 14: 35-40)。非経口（特に静脈内）治療は胃腸管内のクロストリジウム・ディフィシルを抗菌剤に有意に長くさらす。
３）重症のＣＤＩ患者、例えば腸閉塞または中毒性巨大結腸症の患者は経口投与された抗菌剤の胃から結腸への通過が著しく遅れ、その結果、感染場所における抗菌剤の濃度は低くかつ一定しない。(Wenisch JM, Schmid D, Tucek G, Kuo HW, Allerberger F, Michl V, Tesik P, Laferl H, Wenisch C. クロストリジウム・ディフィシル感染による病院死亡率における予想される群の研究。Infection. 2012; 40(5):479-484)。非経口（特に静脈内）治療はクロストリジウム・ディフィシルを抗菌剤に胃腸管内で確実に連続してさらす。
４）ディフィシルの感染プロセスは、付着および腸のコロニー形成（たんぱく分解酵素および付着因子のようないくつかの病原性因子の付加的役割）の後に結腸粘膜に損傷を与える2種の毒素（ＴｃｄＡおよびＴｃｄＢ）が産生され、そのため、Ｃ．ディフィシル細菌が胃腸粘膜の細胞に入り込むという特徴を有する。したがって、ＣＤＩの病因は粘膜層内および人の胃腸細胞内での成長を特徴とし、そのためディフィシル細菌の植物性（活性）形は便マトリックス内に分配された経口投与抗菌剤を容易に受け入れない。さらに、ＣＤＩは、泌尿器管または呼吸器管感染症のような感染症疾患の治療のために抗菌剤を使用してきた患者に主に生じ、そのことは腸共生微生物相をほとんど常に変え、コロニー化抵抗を崩壊させ、そしてＣ．ディフィシル胞子発生（不活性形）、植物性細胞成長、毒素産生および抵抗力の発達を促し、それによって胃腸粘液、粘膜細胞、絨毛および微絨毛および/または胃腸管の陰窩および腺に隠れているＣ．ディフィシル植物性細胞および胞子の全体数は著しく増加する。これらの持続植物性細菌および胞子には経口投与された抗菌剤が近づき難いが、非経口投与された抗菌剤はそうではない(Deneve C, Janoir C, Poilane I, Fantinato C, Collignon A: クロストリジウム・ディフィシル毒性および病原における新たな動向。Int J Antimicrob Agents 2009; 33: S24-S28)。
５）経口バンコマイシンおよび経口フィダキソマイシンに代わる承認された静脈内治療法は現在役に立たないので、現時の再発ＣＤＩの治療は困難である。しかしながら、ＣＤＩの再発はますます頻繁に起きている。最初の再発は初めのものと同じ方法で通例治療され、続いて起こる再発はメトロニダゾールまたはバンコマイシンの漸減および/またはパルス投薬で治療される(Stuart H. Cohen, MD; Dale N. Gerding, MD; Stuart Johnson, MD; Ciaran P. Kelly, MD; Vivian G. Loo, MD; L. Clifford McDonald, MD; Jacques Pepin, MD; Mark H. Wilcox, MD.成人のクロストリジウム・ディフィシル感染症のための臨床実践ガイドライン: 2010 Update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31(5):431-455)。しかしながら、バンコマイシンおよびメトロニダゾールでの長期の治療は神経毒性（メトロニダゾール）および腎細胞毒性（バンコマイシン）を伴う。
【０００９】
式（Ｉ）で表される化合物の非経口（特に静脈内）投与は、ヒトの患者の胃腸管におけるグラム陽性細菌およびグラム陽性嫌気性菌に対して意外にも著しい効果を生じた。さらに、式（Ｉ）で表される化合物の２つの薬理原子団はＣ．ディフィシルに対して効果がないが、式（Ｉ）で表される化合物は試験管内でＣ．ディフィシルに対して効果がある。それゆえ、式（Ｉ）で表される化合物は生体内のクロストリジウム属の生菌数に影響を及ぼすことができるとは推定できない：シプロフロキサシンは嫌気性菌、特にグラム陽性嫌気性菌に対して、高い便濃度にもかかわらず、試験管内において活性ではなく、生体内においても有効ではない。逆に、リネゾリドはＣ．ディフィシルに対して試験管内において活性であるが、試験管内ヒト消化管モデルにおいて不活性である。このモデルにおけるリネゾリドの不活性はリネゾリドの無視してよいほど低い便濃度と一致する（０．２％の投薬量は便を通して排出される）。
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の１つの目的は、治療に有効な量のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドを投与する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、必要とする患者にオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドを０．４〜３．０（好ましくは０．４〜１．５、特に好ましくは０．４〜０．７５）ｍｇ／（ｋｇ体重×ｈ）の注入速度で投与することを含む、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドの投与方法を提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、必要とする患者のための細菌性感染症治療用薬剤製造のためのオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドの使用法であって、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドを０．４〜３．０（好ましくは０．４〜１．５、特に好ましくは０．４〜０．７５）ｍｇ／（ｋｇ体重×ｈ）の注入速度で投与する使用方法を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、細菌性感染症の治療に用いるためのオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドであって、前記治療は０．４〜３．０（好ましくは０．４〜１．５、特に好ましくは０．４〜０．７５）ｍｇ／（ｋｇ体重×ｈ）の注入速度でのオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドの投与を含む、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドを提供する。
【００１４】
好ましくは、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは１日当たり２０分〜２４時間、好ましくは２０分〜５時間、さらに好ましくは４時間〜１２時間の間、本発明の注入速度で投与される。そのような１日量は、例えば、１回、または５日まで、１０日まで、またはさらに６ヵ月以上の間、感染の重症度に基づいて投与することができる。
【００１５】
オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは、好ましくは、WO02059116、WO03002560、WO03031443、WO03032962、WO2005058888、WO2005023801、WO2004096221、WO2007017828、WO2008056335、WO2008062379、および/またはWO2009136379に記載の化合物から選択される。
【００１６】
さらに好ましくは、上記のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは下記の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは配合物である。
【化１】
0006407982.tif 000002
（式中、
Ａは、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基またはヘテロアリーレン基であり、いずれの基も置換されていてもよく；
ＸはＣＲ7またはＮであり；
ＹはＣＲ6またはＮであり；
ｎは１、２または３であり；
ｍは１、２または３であり；
Ｒ1はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、アルキル基またはヘテロアルキル基であり；
Ｒ2はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ3はＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基またはヘテロアリールアルキル基であり、これらの基はいずれも１、２またはそれ以上のＦもしくはＣｌのようなハロゲン原子またはアミノ基で置換されていてもよく；
Ｒ4は水素原子、式ＰＯ3Ｒ92もしくはＰＯ3Ｒ10の基または少なくとも１つのＯＨ、ＮＨ2、ＳＯ3Ｒ10、ＰＯ3Ｒ92もしくはＣＯＯＨ基を有するヘテロアルキル基または天然のアミノ酸もしくはその誘導体であり、ここで、基Ｒ9は互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、基Ｒ10はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｒ5は次の基：
【化２】
0006407982.tif 000003
から選択され、
Ｒ6はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅであり；
Ｒ7はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ2、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル基であるか、あるいは
Ｒ3がＨではなく、かつＲ7がＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ2またはＣｌではない場合には、Ｒ3およびＲ7は、アルキレン、アルケニレンもしくはヘテロアルキレン基を介して結合していてもよく、またはシクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン基の一部であってもよく、；
Ｒ8はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらの基はいずれも置換されていてもよい。）
【発明を実施するための形態】
【００１７】
アルキルとは、飽和の直鎖炭化水素基もしくは飽和の分枝鎖炭化水素基であり、好ましくは１〜１０、特に好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−オクチルまたはｎ−ペンチル基が挙げられる。ここで定義されるアルキル基は、１、２またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、置換基としては、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨまたはＮＯ2が挙げられる。
【００１８】
アルケニルおよびアルキニルとは、不飽和の直鎖炭化水素基もしくは分枝鎖炭化水素基（１、２またはそれ以上の二重結合および/または三重結合を有し、アルケニルは好ましくは１または２つの二重結合を有し、アルキニルは好ましくは１または２つの三重結合を有する）であり、２〜１０、好ましくは２〜６個の炭素原子を有するものが好ましく、例えば、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、ｎ−ペンテニル、ブテニル、イソプレニルまたはヘキサ−２−エニル；エチニル、プロピニルまたはブチニル基が挙げられる。ここで定義されるアルケニル基またはアルキニル基は、１、２またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、置換基としては、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨまたはＮＯ2が挙げられる。
【００１９】
ヘテロアルキル基とは、１つ以上の炭素原子が酸素、窒素、リンまたは硫黄原子によって、あるいはＳＯ基によってまたはＳＯ2基によって置き換えられている、上で定義されるアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、例えば、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔ−ブトキシ等のアルコキシ基；メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−メトキシエチルまたは２−エトキシエチル等のアルコキシアルキル基；メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ等のアルキルアミノ基；メチルチオ、エチルチオまたはイソプロピルチオ等のアルキルチオ基；またはシアノ基が挙げられる。ケト基を含む上記の基の１つも指す。ヘテロアルキルは、さらに、カルボン酸またはカルボン酸アミドから誘導される基、例えばアセチル、プロピオニル、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、アセチルアミノまたはプロピオニルアミノ、カルボキシルアルキル基、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチルまたはカルボキシプロピル、カルボキシアルキルエステル、アルキルチオカルボキシアミノ基、アルコキシイミノ基、アルキルアミノチオカルボキシアミノ基またはアルコキシカルボニルアミノ基を指す。ここで定義されるヘテロアルキル基は１、２またはそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨまたはＮＯ2で置換されていてもよい。
【００２０】
Ｃ1-6ヘテロアルキルとは、１〜６個の炭素原子並びにＯ、Ｓおよび/またはＮ（特にＯおよび/またはＮ）から選択される１、２または３個の複素原子を含むヘテロアルキル基を指す。
【００２１】
シクロアルキルとは、１、２またはそれ以上の環を有する飽和または部分不飽和の（１、２またはそれ以上の二重結合および/または三重結合を有する）環状の基であり、３〜１４個の炭素環原子、好ましくは５もしくは６〜１０個の炭素環原子を有し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラリン、シクロペンテニルまたはシクロヘキシ−２−エニル基を指す。ここで定義されるシクロアルキル基は１、２またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、置換基としては、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ2、＝ＮＨ、ＳＨ、＝Ｓ、Ｎ3、ＮＯ2、メチルまたはエチル等のアルキル基、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはシアニド等のヘテロアルキル基が挙げられる。
【００２２】
ヘテロシクロアルキルとは、１、２またはそれ以上の炭素環原子が１、２またはそれ以上の酸素、窒素、リンもしくは硫黄原子またはＳ（Ｏ）1-2基によって置き換えられた上で定義したシクロアルキル基であり、例えばピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ基である。
【００２３】
アルキルシクロアルキルとは、上記の定義に従ったシクロアルキル基と、さらに、上記の定義に従ったアルキル、アルケニルまたはアルキニル基とを含む基であり、例えばアルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキルおよびアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３〜１０（特に３、４、５、６または７）個の炭素環原子を有する１または２つの環を含むシクロアルキル基と、１もしくは２〜６個の炭素原子を有する１または２つのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基（特にアルキル基）を含む。
【００２４】
ヘテロアルキルシクロアルキル基とは、１つ以上（好ましくは１、２または３）の炭素原子が酸素、窒素、リンもしくは硫黄原子（好ましくは酸素、硫黄もしくは窒素原子）またはＳＯ基もしくはＳ（Ｏ）2基によって置き換えられた上で定義されるアルキルシクロアルキル基である。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３〜１０（特に３、４、５、６または７）個の環原子を有する１または２つの環と、１または２〜６個の炭素原子を有する１つまたは２つのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキル基（特にアルキルまたはヘテロアルキル基）を含む。そのような基の具体例としては、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、環状基は飽和またはモノ−、ジ‐もしくはトリ−不飽和されている。
【００２５】
アリールとは、５〜１４個の炭素環原子、好ましくは５または６〜１０個の炭素環原子を有する１、２またはそれ以上の環を有する芳香族環状基であり、例えばフェニルまたはナフチル基を指す。ここで定義されるアリール基は１、２またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、置換基としては、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、Ｎ3、ＮＯ2、メチルまたはエチル等のアルキル基、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはシアニド等のヘテロアルキル基が挙げられる。
【００２６】
ヘテロアリールとは、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０（特に５または６または９または１０）個の環原子を含む１つ以上の環を含み、かつ炭素環原子に加え１つ以上（好ましくは１、２、３または４個）の酸素、窒素、リンまたは硫黄環原子（好ましくはＯ、ＳまたはＮ）を含む芳香族基を指す。ヘテロアリールという表現はさらにフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子によってまたはＯＨ、ＳＨ、Ｎ3、ＮＨ2またはＮＯ2基によって置換されている基を指す。具体的には、ピリジル（例えば４−ピリジル）、イミダゾリル（例えば２−イミダゾリル）、フェニルピロリル（例えば３−フェニルピロリル）、チアゾリル、イソチアゾリル、１、２、３−トリアゾリル、１、２、４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、２，３´−ビフリル、ピラゾリル（例えば３−ピラゾリル）およびイソキノリニル基である。
【００２７】
アラルキル（またはアリールアルキルもしくはアルキルアリール）とは、アリール並びにアルキル、アルケニル、アルキニルおよび/またはシクロアルキル基の両方を含む基を指す。
【００２８】
ヘテロアラルキル（またはヘテロアリールアルキルもしくはヘテロアルキルアリールもしくはヘテロアルキルヘテロアリール等）とは、１、２、３またはそれ以上の炭素原子が１、２、３またはそれ以上の酸素、窒素、リンあるいは硫黄原子またはＳ（Ｏ）1-2基によって置き換えられている、上で定義されたアラルキル、すなわち、上記定義に従ったアリールまたはヘテロアリールと、上記定義に従ったアルキル、アルケニル、アルキニルおよび/またはヘテロアルキルおよび/またはシクロアルキルおよび/またはヘテロシクロアルキル基とを含む基を指す。
【００２９】
好ましくは、ここで定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、１つ以上のハロゲン原子、ＮＨ2、ＳＨ、ＮＯ2もしくはＯＨ基、または上で定義された、非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい。
【００３０】
「置換されていてもよい」または「置換されている」とは、１以上の水素原子がハロゲン原子、ＮＨ2、ＳＨ、＝ＮＨ、＝Ｓ、＝Ｏ、ＮＯ2もしくはＯＨ基によって、または、上で定義した非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基によって置き換えられている基を指す。
【００３１】
本発明において、抗菌剤、抗微生物剤、抗菌化合物は、好ましくは、同じ意味を有する。さらに本発明において、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは、好ましくは、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド抗菌剤を指す。
【００３２】
本発明の好ましいおよび/または有利な態様は、下位特許請求の範囲の構成要件である。
【００３３】
好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ1がＨである。
【００３４】
さらに好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ2がＦまたはＨである。
【００３５】
さらにより好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ3がエチル、２−プロピル、Ｃ3-6シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、フェニルまたはピリジル基である。これらの基はいずれも１、２、３またはそれ以上のフッ素原子またはアミノ基で置換されていてもよい。
【００３６】
さらに好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ3がシクロプロピル基である。
【００３７】
さらに好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ7およびＲ3が一緒になって式−Ｏ−ＣＨ2−Ｎ（Ｍｅ）−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｍｅ）−のブリッジを形成し、酸素原子は位置Ｘに結合する。ここで、キラル中心での好ましい立体化学構造は最終化合物において（Ｓ）配置をもたらすものである。
【００３８】
さらにより好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ4が水素原子または式ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｏ2、ＣＨ2ＯＣＰＯ3Ｈ2またはＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨの基である。
【００３９】
さらに好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ4が天然のアミノ酸のエステルまたはその誘導体（好ましくは式−ＣＯＣＨＲ´ＮＨ2の基またはそのエステル、アミドまたはアルキルアミンのような誘導体（式中、Ｒ´はアスパラギン酸、グルタル酸、リシン等のような天然のアミノ酸の側鎖である）、例えばジメチルアミノグリシンＯＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2である）である。
【００４０】
特に好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ4が水素原子または式ＰＯ3Ｈ2の基である。
【００４１】
最も好ましいのは、Ｒ4が式ＰＯ3Ｈ2である式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（特にナトリウム塩）である。
【００４２】
さらに好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ5が次の構造を有する。
【化３】
0006407982.tif 000004
【００４３】
さらにより好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ5が次の構造を有する。
【化４】
0006407982.tif 000005
【００４４】
さらに好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ8がＣ1-6アルキルまたはＣ1-6ヘテロアルキル基である。
【００４５】
さらにより好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ8が式−ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨアリール、−ＣＨ2Ｏヘテロアリール（特に−オキサ−３−オキサゾール）、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＳ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＳＭｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＳＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＳＯＭｅまたは−ＮＨＣＯＭｅ、特に−ＣＨ2ＮＨＣＳＭｅ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＣＯＭｅの基である。
【００４６】
特に好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ8が式−ＣＨ2ＮＨＣＯＭｅまたは−ＣＨ2ＯＨの基である。
【００４７】
さらに特に好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ5が次の構造を有する。
【化５】
0006407982.tif 000006
【００４８】
さらにより特に好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ5が次の構造を有する。
【化６】
0006407982.tif 000007
【００４９】
さらにより好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ7がＨ、Ｆ、Ｃｌ、または１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基である。
【００５０】
特に好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ7がＨまたはメトキシ基である。
【００５１】
さらに好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、ＸがＮまたはＣＨ、特に好ましくはＸがＣＨである。
【００５２】
さらにより好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、ＹがＣＨである。
【００５３】
さらに好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、ｎが１または２、特に２である。
【００５４】
さらにより好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、ｍが２である。
【００５５】
さらに好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ａが、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、Ｃ2-6アルキニレン、Ｃ1-6ヘテロアルキレン、シクロプロピレン、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、ラクタムまたはラクトンであり、これらはいずれも置換されていてもよい。
【００５６】
特に好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ａが式−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＳＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ（ＯＨ）−である。特に好ましくは、Ａは式−ＯＣＨ2−の基であり、そこで、酸素原子は基Ｙを含む芳香族環に結合している。
【００５７】
さらに好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ａが式−Ｏ−Ｂ−の基であり、ここで、Ｂは、Ｃ1-4アルキレン基、Ｃ2-4アルケニレン基、Ｃ2-4アルキニレン基またはＣ1-4ヘテロアルキレン基であり、これらの基はいずれも、１、２またはそれ以上のヒドロキシまたはアミノ基で置換されていてもよい。そこで、酸素原子はＹを含む芳香族環に結合し、Ｂは基−Ｏ−Ｒ4を有する炭素原子でヘテロシクロアルキル基に結合している。
【００５８】
特に好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、ＢがＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2、特に好ましくはＣＨ2である。
【００５９】
特に好ましいオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは配合物である。
【化７】
0006407982.tif 000008
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、Ｘ、Ｂ、ｎおよびｍは上で定義した通りである）
【００６０】
好ましい態様では、ＢはＣＨ2であり；ＸがＣＨ、ＮもしくはＣ−ＯＭｅであり、かつＲ3がシクロプロピルであるか、または、ＸはＣＲ7であり、かつＲ7およびＲ3は一緒になって式−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｍｅ）−のブリッジを形成しており、ここで、好ましいキラル中心の立体化学構造は最終化合物において（Ｓ）配置をもたらすものであり、ｎは１、２または３（特に１または２）であり、ｍは１、２または３（特に２）であり、Ｒ4は水素原子または式ＰＯ3Ｈ2の基であり、Ｒ8は式−ＣＨ2ＮＨＣＯＭｅまたは−ＣＨ2ＯＨである化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは配合物である。
【００６１】
さらに好ましくは、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは配合物である。
【化８】
0006407982.tif 000009
（式中、
ＸはＣＨまたはＮ（特に好ましくはＣＨ）であり、Ｒ4は水素原子または式ＰＯ3Ｈ2の基である）
【００６２】
さらに好ましいのは、特にＲ4がＰＯ3Ｈ2であるときの、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物のモノ、ジまたはトリナトリウム塩（最も好ましくは、モノナトリウム塩）またはそれらの混合物である。特に好ましいのは、Ｒ4がＰＯ3Ｈ2である、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物のモノ、ジまたはトリナトリウム塩（最も好ましくは、モノナトリウム塩）またはそれらの混合物である。
【００６３】
次の化合物から選択されるオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドまたはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは配合物が特に好ましい。
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−ジアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
コハク酸モノ−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１‐（６−カルボキシ−８−シクロプロピル−３−フルオロ−４−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル）エステル；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
９−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸；
７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
９−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
７−［４−（２−｛４−［（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−エチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェノキシ｝メチル）‐４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
【００６４】
さらに特に好ましいのは、７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩またはその薬理学的に許容される溶媒和物、水和物もしくは配合物である。
【００６５】
さらに好ましくは、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは次の化合物から選択される：
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
【化９】
0006407982.tif 000010
および
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
【化１０】
0006407982.tif 000011
またはその塩、例えば７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩。
【００６６】
最も好ましくは、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは、７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩である。
【００６７】
特に好ましい態様では、本発明は、必要とする患者にオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドを０．４〜３．０（好ましくは０．４〜１．５、特に好ましくは０．４〜０．７５）ｍｇ／（ｋｇ体重×ｈ）の注入速度で投与することを含む、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドの投与方法を提供し、ここで、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
【化１１】
0006407982.tif 000012
またはその塩、例えば７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩である。
【００６８】
さらに、特に好ましい態様では、本発明は、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドを０．４〜３．０（好ましくは０．４〜１．５、特に好ましくは０．４〜０．７５）ｍｇ／（ｋｇ体重×ｈ）の注入速度で投与する、細菌性感染症治療用薬剤製造のためのオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドの使用法を提供し、ここで、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは：
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
【化１２】
0006407982.tif 000013
またはその塩、例えば７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩である。
【００６９】
さらに特に好ましい態様では、本発明は細菌性感染症の治療に用いるためのオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドを提供し、その治療は０．４〜３．０（好ましくは０．４〜１．５、特に好ましくは０．４〜０．７５）ｍｇ／（ｋｇ体重×ｈ）の注入速度でオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドを投与することを含み、そこで、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドは７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
【化１３】
0006407982.tif 000014
またはその塩、例えば７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩である。
【００７０】
本発明では、０．４〜０．７５ｍｇ／（ｋｇ体重×ｈ）の注入速度が特に好ましい。
【００７１】
本発明の注入速度は臨床および獣医の患者に用いうる。本発明のオキサゾリジノン−キノロンハイブリッドの注入速度（ｍｇ／（ｋｇ体重×ｈ））は臨床および獣医適用において安全かつ有効である。
【００７２】
特に好ましい態様では、本発明の注入速度は０．５ｍｇ／（ｋｇ体重×ｈ）である。
【００７３】
さらに特に好ましいのは、ヒトへの５連続日当たり１２時間にわたる６ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量での７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩の投与である。
【００７４】
本発明の方法は、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド以外の１種以上の抗生物質を同時に投与しながら実施してもよい。
【００７５】
本発明の方法は、グラム陽性細菌に起因する細菌性感染症の治療に特に有用である。
【００７６】
さらなる態様では、本発明は、細菌性感染症の非経口（特に静脈内）治療または予防に用いるための式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは配合物を提供する。
【化１４】
0006407982.tif 000015
（式中、
Ａはアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基またはヘテロアリーレン基であり、これらはいずれも置換されていてもよく；
ＸはＣＲ7またはＮであり；
ＹはＣＲ6またはＮであり；
ｎは１、２または３であり；
ｍは１、２または３であり；
Ｒ1はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、アルキル基またはヘテロアルキル基であり；
Ｒ2はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ3はＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基またはヘテロアリールアルキル基であり、これらの基はいずれも１、２またはそれ以上のハロゲン原子、例えばＦもしくはＣｌまたはアミノ基で置換されていてもよく；
Ｒ4は水素原子、式ＰＯ3Ｒ92もしくはＰＯ3Ｒ10の基または少なくとも１つのＯＨ、ＮＨ2、ＳＯ3Ｒ10、ＰＯ3Ｒ92もしくはＣＯＯＨ基を有するヘテロアルキル基または天然のアミノ酸もしくはその誘導体であり、ここで、基Ｒ9は互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ10はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｒ5は次の基：
【化１５】
0006407982.tif 000016
から選択され、
Ｒ6はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅであり；
Ｒ7はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ2、置換もしくは非置換アルキル基または置換もしくは非置換ヘテロアルキル基であるか、または
Ｒ3がＨではなく、かつＲ7がＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ2またはＣｌではない場合には、Ｒ3およびＲ7は、アルキレン、アルケニレンもしくはヘテロアルキレン基を介して結合していてもよく、もしくはシクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン基の一部であってもよく、；
Ｒ8はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアルキルアリール基、またはヘテロアルキルヘテロアリール基であり、これらの基はいずれも置換されていてもよい）
【００７７】
細菌性感染症の非経口（特に静脈内）治療または予防に用いるのに特に好ましいのは式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは配合物である。
【化１６】
0006407982.tif 000017
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、Ｘ、Ｂ、ｎおよびｍは上で定義した通りである）
【００７８】
好ましい態様では、ＢはＣＨ2であり；
ＸはＣＨ、ＮまたはＣ−ＯＭｅであり、
Ｒ3はシクロプロピルであるか、またはＸはＣＲ7であり、かつ、Ｒ7およびＲ3は一緒になって式−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｍｅ）−のブリッジを形成し、キラル中心での好ましい立体化学構造は最終化合物において（Ｓ）配置をもたらすものであり、
ｎは１、２または３（特に１または２）であり、
ｍは１、２または３（特に２）であり、
Ｒ4は水素原子または式ＰＯ3Ｈ2の基であり、
Ｒ8は式−ＣＨ2ＮＨＣＯＭｅまたは−ＣＨ2ＯＨである。
【００７９】
さらに好ましいのは、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは配合物である。
【化１７】
0006407982.tif 000018
（式中、ＸはＮまたはＣＨ（特に好ましくはＣＨ）であり、Ｒ4は水素原子または式ＰＯ3Ｈ2の基である）
【００８０】
細菌性感染症の非経口（特に静脈内）治療または予防に用いるのにさらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される化合物のモノ、ジもしくはトリナトリウム塩（最も好ましいのはモノナトリウム塩）またはそれらの混合物である。特に好ましいのは、Ｒ4がＰＯ3Ｈ2である式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される化合物のモノ、ジもしくはトリナトリウム塩（最も好ましいのはモノナトリウム塩）またはそれらの混合物である。
【００８１】
細菌性疾患の非経口（特に静脈内）治療または予防に用いるのに特に好ましいのは次の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは配合物である：
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−ジアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
コハク酸モノ−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１‐（６−カルボキシ−８−シクロプロピル−３−フルオロ−４−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル）エステル；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
９−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸；
７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
９−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；
７−［４−（２−｛４−［（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−エチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェノキシ｝メチル）‐４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸；
【００８２】
細菌性感染症の非経口（特に静脈内）治療または予防に用いるのにさらに特に好ましいのは、７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩またはその薬理学的に許容される溶媒和物、水和物もしくは配合物である。
【００８３】
細菌性感染症の非経口（特に静脈内）治療または予防に用いるのに最も好ましいのは次の化合物である：
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
【化１８】
0006407982.tif 000019
および
７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
【化１９】
0006407982.tif 000020
またはその塩、例えば７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩。
【００８４】
本発明の医薬組成物は活性薬剤としてのオキサゾリジノン−キノロンハイブリッド（例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物）および任意に担体および/または希釈剤および/または補助薬を含有する。任意に、本発明による医薬組成物は追加の公知抗生物質を含有してもよい。
【００８５】
ここに記載の化合物および医薬組成物は、細菌性感染症の非経口（特に静脈内）治療または予防に、特にグラム陽性細菌（例えば、黄色ブドウ球菌、腸球菌）、特にクロストリジウム属のようなグラム陽性嫌気性菌、特にクロストリジウム・ディフィシルおよびウエルシュ菌（とりわけクロストリジウム・ディフィシル）に起因する腸疾患の非経口（特に静脈内）治療または予防に用いることができる。
【００８６】
本発明のさらなる目的は、細菌性感染症の非経口（特に静脈内）治療または予防のための、特にグラム陽性細菌（例えば、黄色ブドウ球菌、腸球菌）、特にクロストリジウム属のようなグラム陽性嫌気性菌、特にクロストリジウム・ディフィシルおよびウエルシュ菌（とりわけクロストリジウム・ディフィシル）に起因する腸疾患の非経口（特に静脈内）治療または予防のための、ここで定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物、あるいはここで定義される医薬組成物を提供することである。
【００８７】
本発明のまたさらなる目的は、治療に有効な量のここに記載の化合物または医薬組成物を患者に非経口（特に静脈内）投与することを含む、細菌性感染症の（特に非経口（とりわけ静脈内））治療または予防のための、特にグラム陽性細菌（例えば、黄色ブドウ球菌、腸球菌）、特にクロストリジウム属のようなグラム陽性嫌気性菌、特にクロストリジウム・ディフィシルおよびウエルシュ菌（とりわけクロストリジウム・ディフィシル）に起因する腸疾患の治療または予防のための方法を提供することである。
【００８８】
本発明により予防または治療される腸疾患は、例えば下痢、大腸炎および偽膜性大腸炎を含む。そのような腸疾患は、例えばクロストリジウム・ディフィシルに（特にクロストリジウム・ディフィシル菌株が産生する毒素に）起因しうる。
【００８９】
特に好ましくは、ここに記載の化合物および医薬組成物は、細菌性疾患の重症または合併ケース（特にクロストリジウム・ディフィシル関連疾患）、例えば腸閉塞または中毒性巨大結腸症、劇症大腸炎、結腸パフォレーションまたは結腸切除の非経口（特に静脈内）治療または予防に用いることができる。
【００９０】
さらに特に好ましくは、ここに記載の化合物および医薬組成物は、細菌性疾患（特に、クロストリジウム・ディフィシル関連の下痢のようなクロストリジウム・ディフィシル関連疾患）の再発ケースの非経口（特に静脈内）治療または予防に用いることができる。
【００９１】
本発明はまた式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の薬理学的に許容される塩、または溶媒和物および水和物、それぞれ、並びに組成物および配合物に関する。さらに、本発明はオキサゾリジノン−キノロンハイブリッド（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物）の薬理学的に許容される塩、または溶媒和物および水和物、それぞれ、並びに組成物および配合物の使用に関する。
【００９２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の十分に塩基性の化合物の薬理学的に許容される塩の例は、生理学的に許容される鉱酸、例えば塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸の塩；または有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸の塩である。さらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の十分に酸性の化合物はアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；あるいは有機塩基塩、例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、コリン塩、ヒドロキシド塩、メグルミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン塩、リシン塩またはアルギニン塩であってもよい。
【００９３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物は溶媒和、特に水和されていてもよい。水和は製造過程でまたは式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の初期に水を含まない化合物の吸湿性の結果として生じる。
【００９４】
この明細書で述べたような式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される特定の化合物が、ただ１つをこの明細書で詳述しうる互変形、様々な幾何学的異性体（通常シス／トランス異性体またはより一般的には（Ｅ）および（Ｚ）異性体として示される）または１つ以上のキラル炭素原子の結果としての様々な光学異性体（カーン・インゴルド・プレローグまたはＲ／Ｓシステムで通常命名される）を有することは理解されるはずである。さらに、いくつかの化合物は多形体として示しうる。これらの全ての互変形、幾何学的または光学的異性体（並びにラセミ体およびジアステレオマー）および多形体は本発明に含まれる。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物はさらにアキラル化合物、ジアステレオマーの混合物、光学的対掌体の混合物としてまたは光学的に純粋な化合物として存在しうる。
【００９５】
上述のように、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物、それらの溶媒和物、塩または配合物を含有する治療に有用な薬剤も本発明の範囲に含まれる。
【００９６】
本発明では、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物）は、例えば注入可能な溶液または懸濁液として、静脈内、筋肉内および皮下注射を含む非経口投与される。好ましくは、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物）は静脈内に投与される。
【００９７】
液体溶液、エマルジョンまたは懸濁液の製造の場合、賦形剤として、例えば水、アルコール、食塩水、水性デキストロース、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シクロデキストリン、植物、石油、動物もしくは合成油を用いうる。特に好ましいのは液体であり、好ましくはリン酸塩バッファー食塩水中（ｐＨ＝７〜８、好ましくは７．４）中の脂質、さらに好ましくはホスホ脂質（天然のものが好ましく；粒度が３００〜３５０ｎｍのものが特に好ましい）である。
【００９８】
いくつかの動物種、とりわけマウスおよびラットに静脈内投与するとき、７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩（化合物１）は活性物質７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（化合物２）へ急速に変換された。水性媒体中での非常に良好な溶解度によって、凍結乾燥を用いて（化合物１）を容易に配合することができる。凍結乾燥物の安定性の改良および再構成時間の短縮のために、化合物１を、例えば、ソルビトールおよび水酸化ナトリウムと共に配合し、ガラスバイアル中で凍結乾燥してもよい。凍結乾燥物は注入用の水を加え、やさしく振り動かして静脈注射にすぐ使用できる黄色滅菌溶液を形成することによって、容易に再構成することができる。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、保存および/または安定のための添加剤、例えば、ＵＶ安定剤、乳化剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤および抗酸化剤も含有しうる。
【０１００】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物は先行文献（例えば、ＷＯ０２／０５９１１６、ＷＯ０３／００２５６０、ＷＯ０３／０３１４４３、ＷＯ０３／０３２９６２、ＷＯ２００４／０９６２２１、ＷＯ２００５／０５８８８８、ＷＯ２００８／０５６３３５、ＷＯ２００９／１３６３７９）に記載の手順に従って合成することができる。これらの化合物の抗菌活性はこれらの文献およびさらに例えばＵＳ８，３２９，９０８およびＵＳ８，５１３，２３１およびここに引用した文献に記載されている。
【０１０１】
例えば、化合物２はいくつかの細菌株に対して次の活性を示す。ＭＩＣ試験はＣＬＳＩ（正式にはＮＣＣＬＳ）ガイダンスに従って行った：抗菌感受性試験のパフォーマンス基準、第１１情報補遺、Ｖｏｌ．２１  Ｎｏ．１，Ｍ１００−Ｓ１１，Ｊａｎ．２００１．ＮＣＣＬＳ．改訂版：第１７情報補遺、Ｖｏｌ．２７  Ｎｏ．１，Ｍ１００−Ｓ１６，Ｊａｎ．２００７。
【０１０２】
【表１】
0006407982.tif 000021
【実施例】
【０１０３】
実施例１（注入速度）
【０１０４】
化合物１を静脈内（ｉｖ．）ボーラス注入によって異なる種の動物（特にマウスおよびラット）に投与した。このボーラス注入の継続時間は、プロドラッグ（化合物１）及びドラッグ（化合物２）への暴露が一定の投薬量に対してできるだけ高くなるよう２分に設定した。
【０１０５】
ｉｖ．ボーラス注入の間およびボーラス注入後の血液循環中の薬剤分配原理に従って、プロドラッグ（化合物１）の最大血漿濃度（Ｃmax）をボーラス注入の終わりに観察した。さらに、動物における各試験全てから得られる結果により、ドラッグ（化合物２）がプロドラッグ（化合物１）から非常に急速に生成されると結論された：全ての試験において、ドラッグ（化合物２）のＣmaxは非常に早いサンプリング時間で観察された（すなわち、ｉｖ．ボーラス注入が終わって５分以内）。
【０１０６】
ヒトにおいても暴露が最高となるように、化合物１による試験を設計した。従って、安全とみなされる上昇プロドラッグ（化合物１）投薬量を、ヒトでの最初の試験において、３８人の健康な白人男性ボランティアに２分のｉｖ．ボーラス注入によって投与した。
【０１０７】
ボランティアには継続時間２分のｉｖ．ボーラス注入として化合物１の３．０ｍｇ／ｋｇ体重（ＢＷ）までの投薬量を投与した。さらに、化合物１の１．５および３．０ｍｇ／ｋｇＢＷの投薬量を継続時間２０分の短時間注入として投与した。これはそれぞれ４．５および９．０ｍｇ／（ｋｇＢＷ×ｈ）の注入速度となった。
【０１０８】
調べた全ての動物種で観察されたように、ヒトにおいても全ての投薬量でプロドラッグ（化合物１）のドラッグ（化合物２）への非常に急速な変換があった；ドラッグ（化合物２）のＣmaxはプロドラッグのｉｖ．ボーラス投与後１０分ですでに観察された。
【０１０９】
これらの観察から、２分のボーラス注入から２０分の短時間注入へのｉｖ．投与継続時間の延長が、プロドラッグ（化合物１）のドラッグ（化合物２）への変換のさらなる改善は生じないという仮定に至った。
【０１１０】
しかしながら、意外にも、ドラッグ（化合物２）への暴露は、３．０ｍｇ／ｋｇＢＷのボーラス投与後よりも２０分注入（注入速度９ｍｇ／（ｋｇＢＷ×ｈ））後がより高かった。すなわち、曲線下面積（ＡＵＣ）および最高濃度（Ｃmax）に対してそれぞれ１４９％および１３０％（表１参照）。２０分（注入速度４．５ｍｇ／（ｋｇＢＷ×ｈ））を超えて注入された１．５ｍｇ／ｋｇＢＷの投薬量に関しては、ドラッグ２の投与量標準化暴露データは、ｉｖ．ボーラス注入または２０分注入として投与するとしても、３ｍｇ／ｋｇＢＷの投薬量に従ったものよりもさらに高かった（表１参照）。
【０１１１】
表１：ボーラスとしての３．０ｍｇ／ｋｇＢＷプロドラッグ（化合物１）の静脈内投与後、または９．０および４．５ｍｇ／（ｋｇＢＷ×ｈ）の注入速度での注入２０分後、それぞれのドラッグ（化合物２）の平均暴露データ
【表２】
0006407982.tif 000022
【０１１２】
従って、４．５ｍｇ／（ｋｇＢＷ×ｈ）の速度で注入した１．５ｍｇ／ｋｇＢＷの投薬量は９．０ｍｇ／（ｋｇＢＷ×ｈ）の速度で注入した３．０ｍｇ／ｋｇＢＷの投薬量と比較して同様の暴露であった。
【０１１３】
プロドラッグ（化合物１）の場合、ドラッグ（化合物２）への変換がより効率的であるので、３．０ｍｇ／ｋｇＢＷの２０分注入への投与の延長はボーラス投与と比較してＡＵＣがより低くなった。
【０１１４】
ヒトでの最初の試験結果を考慮し、プロドラッグ（化合物１）のドラッグ（化合物２）への変換効率における注入速度の効果を統計学的方法で調べた。
【０１１５】
この臨床試験では、プロドラッグ（化合物１）は３０人の白人男性ボランティアに０．４〜３．０ｍｇ／（ｋｇＢＷ×ｈ）の注入速度で投与した。この注入速度は異なる投薬量（１〜６ｍｇ／ｋｇＢＷ  ）を異なる注入持続時間（２０〜７２０分）と組み合わせることによって実現した。
【０１１６】
従って、それぞれが異なる投薬量および注入持続時間の結果として生じる注入速度の範囲で注入されたボランティアの３群（グループ）を評価することが可能であった。
【０１１７】
ドラッグ対プロドラッグ（化合物２／化合物１）のＡＵＣ値の比率を変換効率の尺度として用いた。各群の注入速度および得られた比率は表２に示す；比率が高くなるにつれ、プロドラッグ（化合物１）のドラッグ（化合物２）への変換はより効率的になる。
【０１１８】
表２：ボランティアの群へ適用した注入速度および得られたＡＵＣ比率化合物２／化合物１
【表３】
0006407982.tif 000023
【０１１９】
一般に、ＡＵＣ化合物２／化合物１の平均比率は０．８６〜０．６０であった。投薬量が異なっても、比率は同一注入速度で同様であることが観察された。
【０１２０】
群１では、注入速度が３から０．７５ｍｇ／（ｋｇＢＷ×ｈ）へ低下するとともに、平均比率は０．６５から０．８６へ着実に増加した。群２では、注入速度が１．５から０．７５ｍｇ／（ｋｇＢＷ×ｈ）へ低下する一方、平均比率は０．７５から０．８３へ増加した。群２における０．４ｍｇ／（ｋｇＢＷ×ｈ）の最も低い注入速度は０．６２の比率を示し、０．５ｍｇ／（ｋｇＢＷ×ｈ）の注入速度での群３で観察される比率とは異なっておらず、０．６０〜０．６５で非常にばらつきがなかった。
【０１２１】
従って、ヒトで行った統計学的薬力学的試験により、０．４〜３ｍｇ／（ｋｇＢＷ×ｈ）の注入速度が注入されるプロドラッグ（化合物１）から生じるドラッグ（化合物２）の最大量について好ましい範囲であることが分かった。
【０１２２】
さらに、注入投薬量が一定の場合、安全性および許容度は、注入速度の低下とともに改善する。
【０１２３】
従って、０．４〜０．７５ｍｇ／（ｋｇＢＷ×ｈ）の注入速度が特に好ましい。
【０１２４】
実施例２（腸疾患の治療）
【０１２５】
健康なヒトのボランティアに化合物１を６ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量で１２時間にわたって連続５日間ｉ．ｖ．注入した。５日目、全ボランティアの化合物２の便濃度は９８〜２２６ｍｇ／ｋｇ便であった。化合物２のこれらの便濃度はグラム陽性好気性および嫌気性ミクロフローラに著しい効果を及ぼしたと解釈した。投薬前から５日までのクロストリジウム属の生菌数の減少は３．０ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇであり、一人のボランティア以外、生菌数は投与３日後まで全てにおいて検出限界以下に減少した。乳酸菌の生菌数は投薬前から５日までに４．０ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇまで減少した。化合物２のビフィズス菌における効果が最も著しかった：生菌数は投薬前から５日までに７．９ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇまで減少した。同様に、腸球菌は投薬前から５日までに平均３．８ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇまで減少した。便フローラのＭＣＢ３６８１への暴露はグラム陰性種に影響を及ぼさなかった。
【０１２６】
化合物２のクロストリジウム・ディフィシルに対する活性の評価：
１１４のクロストリジウム・ディフィシル菌株を６７人の患者から集め、細胞毒性無効化分析によりＣ．ディフィシル毒素Ｂについて、ＰＣＲにより毒素Ａ、毒素Ｂ、二元毒素およびＴｃｄＣ欠失に対する遺伝子の存在について分析した。すべての菌株はＰＣＲ−リボタイプでもあった。分離株のＭＩＣは化合物２に対して寒天希釈法によって測定した。全ての分離株は毒素Ｂに対して陽性であった。１１３の分離株は毒素ＡおよびＢ遺伝子に対して陽性であった。さらに、１３の分離株は二元毒素遺伝子に対して陽性であった。３２の異なるリボタイプが確認された。リボタイプ０２７の菌株は見つからなかった。１１４の分離株は全て化合物２に対して敏感であった（ＭＩＣ範囲０．００８〜０．５ｍｇ／ｌ）。従って、化合物２はＣ．ディフィシルに対して有効な試験管内活性を有する。
【０１２７】
１．材料および方法
１．１．  菌株の収集および分類
１１４のＣ．ディフィシル菌株を初期および/または再発ＣＤＩの６７人の患者（男性２６人、女性４１人）から集めた。患者の平均年齢は７４歳（年齢範囲１９〜９７歳）であった。菌株（６７人の初期および４７人の再発分離株）は特有のコロニー形態学、特有なにおいおよびグラム染色によって識別した。最終的な識別については、ガスクロマトグラフィーを使用してＣ．ディフィシル菌株による揮発性短鎖脂肪酸産生を検出した。
【０１２８】
１．２．  毒素および毒素遺伝子検出
毒素Ｂの産生は細胞毒性無効化分析によって測定した。毒素Ａの遺伝子は一般的なＰＣＲ［Ｋａｔｏ  Ｈ，Ｋａｔｏ  Ｎ，Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｋ、Ｉｗａｉ  Ｎ，Ｎａｍｕｒａ  Ｈ，Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｔ等。毒素Ａ陰性、毒素Ｂ陽性クロストリジウム・ディフィシルのＰＣＲによる識別。Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  １９９８；３６：２１７８−８２］によって検出した。毒素Ｂ、二元毒素およびＴｃｄＣ欠失に対する遺伝子はＧｅｎｅＸｐｅｒｔ（登録商標）システム（Ｃｅｐｈｅｉｄ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，米国、カリフォルニア）分析を用いて検出した［Ｈｕａｎｇ  Ｈ，Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ  Ａ，Ｆａｎｇ  Ｈ，Ｎｏｒｄ  ＣＥ。クロストリジウム・ディフィシル感染症の診断のための市販のマルチプレックス・リアルタイムＰＣＲ対細胞毒性無効化分析の比較。Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ２００９；４７：３７２９−３１］。
【０１２９】
１．３．リボタイピング
ＰＣＲリボタイピングおよびゲルの電気泳動は前記の方法で行った［Ｓｔｕｂｂｓ  ＳＬ，Ｂｒａｚｉｅｒ  ＪＳ，Ｏ‘Ｎｅｉｌｌ  ＧＬ，Ｄｕｅｒｄｅｎ  ＢＩ。クロストリジウム・ディフィシルの１６Ｓ−２３Ｓ  ｒＲＮＡ遺伝子遺伝子間スペーサー領域を標的としたＰＣＲおよび１１６の異なるＰＣＲリボタイプからなるライブラリーの構築。Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  １９９９；３７：４６１−３；Ｒａｓｈｉｄ  ＭＵ，Ｌｏｚａｎｏ  ＨＭ，Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ  Ａ，Ｎｏｒｄ  ＣＥ。スエーデン、ストックホルムにおける初期および/または再発感染症から分離したクロストリジウム・ディフィシル菌株に対するカダゾリドの試験管内活性。Ａｎａｅｒｏｂｅ  ２０１３；２０：３２−５］。ゲルはバイオニューメリックソフトウェアバージョン６．６（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈｓ、ベルギー、コルトレイク）によって調べ、分析した。分子サイズ基準（１００ｂｐ；ＧＥヘルスケア、英国、バッキングシャー、リトルカルフォント）を全てのゲルにおいて４〜５レーン間隔で操作してゲルパターンの標準化を可能にした。各ゲルにおいて、２つの既知ＰＣＲリボタイプ（００５および０１２）を対照として操作した。縞模様をＣ．ディフィシル基準菌株を含むデータベースと比較した。各タイプを構成するデータベース縞模様の安定性、信頼性および同種性は、算術平均およびファイン・アラインメントを用いることによって非加重ペアグループ法と共に集団相関関係アルゴリズムで試験した。
【０１３０】
１．４．抗菌感受性
Ｃ．ディフィシル菌株の抗菌感受性は、バクテロイデスフラジリスＡＴＣＣ２５２８５およびＣ．ディフィシルＡＴＣＣ７０００５７を対照菌株として用いる寒天希釈法によってＣＬＳＩガイドラインに従って測定した［ＣＬＳＩ。嫌気性細菌の抗菌感受性試験のための方法；認可基準−第８版。２０１２］。化合物２はＷＯ２００５／０５８８８８に記載のように製造した。
【０１３１】
ＭＩＣは、薬剤の、完全に成長を抑制する最も低い濃度と定義した。ＭＩＣ50/90は、試験した菌株の成長を５０％および９０％それぞれ抑制する濃度に相当する。
【０１３２】
１．５．統計学的方法
臨床分離株からのＰＣＲリボタイププロフィールを、ピアソン相関関係との最大マッチングによりデータベースを限定するこれらのプロフィールと比較した。ＩＢＭ  ＳＰＳＳ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ２２（Ａｒｍｏｒｋ、米国、ニューヨーク）ソフトウェアを用いてＭＩＣ結果の百分位数５０および９０を計算した。記述統計を用いて結果をまとめた。
【０１３３】
２．結果
２．１．毒素検出
細胞毒性無効化分析によって１１４菌株は毒素Ｂに対して陽性であった。１１３菌株は毒素ＡおよびＢ両遺伝子に対して陽性であった。さらに、１３菌株は二元毒素遺伝子対して陽性であった。全ての菌株はＴｃｄＣ欠失に対して陰性であった。
【０１３４】
２．２．リボタイプ
３２の異なるリボタイプが識別された（表１）。毒素Ａ、毒素Ｂおよび二元毒素の遺伝子に対して陽性の１３菌株のリボタイプは０２３、０７５、０７８／１２６および０１９であった。１つの菌株は既知リボタイプのどれともマッチせず、ＳＥ９１の群であった。最も一般的なリボタイプは０２０（１４．９％）、０１４／０７７（８．８％）、０７８／１２６（７％）、００１（６．１％）および０２６（６．１％）であった。リボタイプ０２７は分離株の中に見られなかった。
【０１３５】
表１：１１４Ｃ．ディフィシル菌株の３２の異なるＰＣＲ−リボタイプ
【表４】
0006407982.tif 000024
【０１３６】
リボタイプがそれぞれ００３、０１９、０２９、０４６、０８７、ＳＥ１４ｂ、ＳＥ２０ｄ、ＳＥ２４、ＳＥ４８、ＳＥ４９およびＳＥ９１群リボタイプの１つの菌株を確認した。
【０１３７】
２．３．抗菌感受性
抗菌感受性パターンを表２に示す。全ての菌株は０．０６４ｍｇ／ｌのＭＩＣ90値で化合物２に敏感であった。１１４Ｃ．ディフィシル菌株はどれも化合物２に対して耐性ではなかった。
【０１３８】
表２：化合物２に対する１１４Ｃ．ディフィシル菌株の最低抑制濃度
【表５】
0006407982.tif 000025