(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物
【化１】
0006302929.tif 000096
［式中、
Ｒ１およびＲ３が水素原子を表し；
Ｒ２が基Ａ−ＯＲ８であり；ここで、ＡはＣ１−Ｃ６アルキレンビラジカルを表し；
Ｒ４がＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール：ならびに環内にＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員の単環式ヘテロアリール基からなる群から選択され；かつ、
ａ）Ｒ５がＨであり；Ｒ６がＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；かつ、Ｒ７がＨおよびメチルから選択されるか；
ｂ）Ｒ５およびＲ６が一緒に基−ＣＨ（Ｒ１１）−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；かつ、Ｒ７がＨであるか；または
ｃ）Ｒ５がＨであり；かつ、Ｒ６およびＲ７が一緒に基−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−を形成するかのいずれかであり；
Ｒ８がＨであり；
Ｒ１１が１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり；
ｎは、０、１および２から選択される整数であり；
ｍは、３および４から選択される整数であり；
ただし、Ｒ４およびＲ５が両方ともＨである場合には、Ｒ６およびＲ７は一緒に基−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−を形成する］
またはその薬学上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ２が基Ａ−ＯＲ８であり；ここで、Ａはエチレンビラジカルを表し、かつ、Ｒ８は水素原子を表し；
Ｒ４がフェニル基を表し；
Ｒ５およびＲ６が水素原子を表し；
Ｒ７がメチル基を表し；かつ
ｎが１の値を有する、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
・１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル］ピロリジン−２−オン；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩；
・（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩；
・（Ｓ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールＬ−アスコルビン酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールフェルラ酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールカフェ酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールバルプロ酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（Ｒ）−リポ酸塩；
・２−［４−（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール塩酸塩；
・（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ］フェニル］エタノール；
・４−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブタン−１−オール塩酸塩；
・３−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン−１−オール塩酸塩；
・［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］メタノール塩酸塩；
・２−［４−（３−ジメチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール；
・６−［４−（３−メチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］ヘキサン−１−オール；
・（Ｓ）２−［４−（３−メチルアミノ−１−チオフェン−２−イルプロポキシ）フェニル］エタノール；および
・２−［４−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ］フェニル］エタノール；
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と１種類以上の薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
薬剤として使用するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
神経系疾患の治療ならびに／または認知障害に関連する発達障害、行動障害および／もしくは精神障害の治療において使用するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記神経系疾患ならびに／または発達障害、行動障害および／もしくは精神障害が学習障害または記憶障害に関連する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記認知障害に関連する発達障害がダウン症候群、アンジェルマン症候群、レット症候群、自閉症性障害、脆弱Ｘ障害およびアスペルガー症候群からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記認知障害に関連する行動障害および／または精神障害が鬱病、双極性障害、統合失調症、脳性認知症、心的外傷後ストレス障害、ピック病および睡眠障害からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記神経系疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症およびフリードライヒ運動失調症からなる群から選択される認知障害に関連する神経変性障害である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
神経因性疼痛、線維筋痛症、癲癇および脳卒中からなる群から選択される病態の治療において使用するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；β−セクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）阻害剤；抗アミロイド形成剤；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；５−ＨＴ４受容体アゴニスト；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；ＧＡＢＡ（Ａ）受容体モジュレーター；ムスカリン性Ｍ１受容体アゴニスト；ならびにγ−セクレターゼ阻害剤からなる群から選択される別の薬物とを含んでなる組合せ製品。
【請求項１３】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミンおよびフペルジンＡからなる群から選択され、前記ＮＭＤＡアンタゴニストが、メマンチンおよびラトレピルジンからなる群から選択され、前記ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが、２−［４’−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびピトリサントからなる群から選択され、前記β−セクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）阻害剤が、レスベラトロールおよびベルベセスタットからなる群から選択され、前記抗アミロイド形成剤が、（−）−没食子酸エピガロカテキンおよび（＋）−フェンセリンからなる群から選択され、前記５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが、イダロピルジンであり、前記ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が、ラサギリンおよびラドスチギルからなる群から選択され、ＧＡＢＡ（Ａ）受容体モジュレーターがエタゾラートであり、前記ムスカリン性Ｍ１受容体アゴニストが、サブコメリンおよび３−エチル−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールハイドロクロライドからなる群から選択され、または前記γ−セクレターゼ阻害剤が、ピニトールである、請求項１２に記載の組み合わせ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロキシ脂肪族置換フェニルアミノアルキルエーテル化合物、ならびに神経系疾患、ならびに発達障害、行動障害および精神障害における神経可塑性、学習および記憶の増進のための医薬組成物の調製におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経可塑性は、神経系がその構造、機能および接続を再編成することにより内的または外的刺激に応答する能力である。神経可塑性は、現在の神経科学において最も重要な領域の１つである。神経可塑性は学習および記憶の基礎にある細胞機構であると広く考えられている(Harnessing neuroplasticity for clinical applications. Cramer, S.C. et al.Brain. 2011, ;134(Pt. 6): 1591-609)。
【０００３】
神経可塑性の変化は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、自閉症性障害、双極性障害、脳損傷、クロイツフェルト・ヤコブ病、鬱病、ダウン症候群、癲癇、脆弱Ｘ症候群、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、レビー小体病、多発性硬化症、多系統萎縮症、パーキンソン病、ピック病、心的外傷後ストレス障害、プリオン障害、レット症候群、統合失調症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄損傷、脊髄小脳失調症、脳卒中、核上麻痺、進行性のおよび結節性硬化症などの多くの様々な疾患で観察されてきた。
【０００４】
これらの疾患に罹患しているヒトの苦痛を緩和するために非常に多くの科学的挑戦がなされている。
【０００５】
神経変性疾患
２１世紀は神経変性疾患の流行に直面している。アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病は、世界中で有病率が高く、社会的および経済的影響は大きい。
【０００６】
ジョン・ホプキンス・ブルムバーグ公衆衛生大学院(The Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health)は、アルツハイマー病の有病者は世界で２，６６０万人と推計し、米国だけでも５４０万人と見積もっている。２０５０年までに、これらの数字はそれぞれ１億６００万人および１６００万人にまで上昇すると予想される(Brookmeyer, R. et al. Alzheimers Dement 2007, 3(3): 186-91; Alzheimers Dement 2011, 7(2): 208-44)。パーキンソン病は、一般集団の０．３％前後が罹患し、６０歳を超える集団の１％、８５歳を超える集団の４〜５％が罹患している(Rao, S.S. et al. Am Fam Physician 2006, 74(12): 2046-54)。
【０００７】
ハンチントン病は、１００，０００人に５．７人の世界的有病率を持つ(Pringsheim, T.et al. Mov Disord 2012, 27(9): 1083-91)。
【０００８】
これらの病態に関連するコストは極めて高い。２０１０年では、認知症の全コストは６，０４０億ＵＳドルに達し(World Alzheimer Report 2010: The global economic impact of dementia; Alzheimer's Disease International, 2010)、アルツハイマー病のコストは２０５０年には１兆１千億ＵＳドルにのぼる見込みである(2011 Alzheimer's disease facts and figures; Alzheimer's Association, March 2011)。同様に、パーキンソン病はおよそ  ２，３００万ＵＳドルの年間コストを生じると見積もられている(Huse, D.M. et al. Mov Disord 2005, 20(11): 1449-54)。
【０００９】
神経変性疾患の社会的および経済的影響を考えると、より良い、より有効な治療が差し迫って必要である。アルツハイマー病協会(The Alzheimer’s Association)は、疾病の発症を５年遅らせることができる治療があったならば、米国の認知症患者の数は２００万人近く減り(Brookmeyer, R. et al. Am J Publ Health 1998, 88(9): 1337-; Coley, N. et al. . Epidemiol Rev 2008, 30: 35-66)、年間５００億ＵＳドルの医療コストの節約となる(Mount, C. and Downton, C. Nat Med 2006, 12(7): 780-4)と述べている。
【発明の概要】
【００１０】
現在、上述の疾患の治療においては一応の利益あるいは小さな利益を達成したに過ぎないことから、種々の細胞およびシナプス経路の分子操作を介して神経可塑性を高めるための薬物療法が必要とされる。
【００１１】
よって、神経系疾患、ならびに認知障害、特に学習および記憶における認知障害が疾病に伴う発達、行動障害および精神障害に関して神経可塑性を促進することができる新規な薬物を発見する必要がある。
【００１２】
これらの疾患のいくつかの治療における生薬の役割は、植物を用いた植物療法製剤の臨床的な証拠をもって十分に確立されている。本発明者らは、多くのＣＮＳ疾患、ならびに発達障害、行動障害および精神障害に対して効能のある薬物の開発の先導および足場として役立ち得る有効薬の供給源としての種々の植物およびそれらの成分を再検証した。
【００１３】
サリドロサイドは、イワベンケイ(Rhodiola rosea L.)中の最も強力な化合物の１つである。サリドロサイドは、漢方薬で、強壮剤として周知であり、抗酸化薬(Prasad, D. et al. Mol Cell Biochem 2005, 275(1-2);:1-6)、抗老化(Mao, G.maoX. Biomed. Environ. Sci. 2010, 23(2): 161-6)および抗疲労(Darbinyan, V. Phytomedicine 2000, 7(5): 365-71)を含む多様な薬理活性を示すことが報告されている。多くの報告および総説が、サリドロサイドが強力な神経保護活性を示すことを明らかにしている(Zhang, L. Neurochem Int 2010, 57(5): 547-55; Li, Q.Y. et al. Neurosci Lett 2010, 481(3): 154-8. Yu, S. et al.Cell Mol. Neurobiol. 2008, 28(8): 1067-8)。本発明者らは、サリドロサイドのアグリコンであるチロソールを、神経疾患の治療用の新規化合物を設計するための出発材料として選択した。
【００１４】
鋭意検討の後、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物は、神経可塑性促進因子としての有用性を有し、記憶固定および学習の増強ならびにＣＮＳ疾患および／または認知障害に関連する精神障害において有用であることを見出した。さらに、本化合物は、種々の標的に対するそれらの作用、すなわち、受容体への結合および酵素の阻害によって機構的に説明できる多面発現性作用を示す。これらの作用は、疼痛および鬱病を含む様々な他の疾患の治療における本化合物の使用を可能とし得る。特に、式（Ｉ）の化合物は、急性投与後の記憶固定動物モデルにおいて持続的作用を伴って、ならびに疼痛および鬱病モデルにおいて、極めて有効であることが示された。これらの特性は驚くことに、文献に記載されているものから式（Ｉ）の化合物を差別化する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、３０ｍｇ／ｋｇ用量の実施例２の化合物の腹腔内投与後の被験マウスの海馬におけるｐ−ＥＲＫのレベルを対照と比較して示した。なお、対照マウスのレベルを参照値（１００％ｐ−ＥＲＫリン酸化）とした。
【図２】図２は、３０ｍｇ／ｋｇ用量の実施例２の化合物の腹腔内投与後のマウス海馬におけるｐ−Ａｋｔのレベルを対象と比較して示す。なお、対照マウスのレベルを参照値（１００％ｐ−Ａｋｔリン酸化）とした。
【図３】図３は、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）ならびに実施例３および４の化合物とともにインキュベートした後のＳＮ５６およびＴ４８細胞株におけるＣＲＥＢおよびリン酸化ＣＲＥＢ（ｐＣＲＥＢ）の発現レベルを対照（ＣＴＲ）と比較して示す。なお、対照マウスの発現のレベルを参照値（１００％）とした。
【図４】図４は、社会的行動試験の結果を示す。図４Ａは、１０分のセッション中に、被験マウスが２つのシリンダー、すなわち、遺伝子型の一致する若齢の既知刺激マウスが入った第１のシリンダーと新奇刺激マウスが入った第２のシリンダーの探索に費やす時間と、総探索時間（両シリンダー）をプロットしたものである。図４Ｂは、１０分のセッション中に、これら２つのシリンダーの付近で費やす時間のパーセンテージをプロットしたものである。図４Ｃは、識別指数(Discrimination index)（［（新奇刺激探索時間−既知刺激探索時間）／総探索時間］×１００）をプロットしたものである。Ｎ＝１０〜１２個体のマウス／群。セッション２４時間前に、マウスに生理食塩水（ＷＴ  １番目の棒、ｆｍｒ１  ＫＯ  ３番目の棒）または３０ｍｇ／ｋｇの実施例２（ＷＴ  ２番目の棒、ｆｍｒ１  ＫＯ  ４番目の棒）の急性腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を施した。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．で表す。２元配置ＡＮＯＶＡ治療効果Φ  ｐ＜０．０５、遺伝子型×治療の相互作用  ｐ＜０．０５、事後検定としてのボンフェローニ  ＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の説明
本発明者らは、ＥＲＫおよび／またはＡｋｔキナーゼのリン酸化を増強することができる新規なヒドロキシ脂肪族置換フェニルアミノアルキルエーテル誘導体を得た。この活性は、それらを、記憶固定および学習の増進において、ならびに認知障害に関連するＣＮＳ疾患および／または精神障害において有用な神経可塑性促進因子としての有望な候補とする。有利には、これらの新規な薬物はまた、セロトニン再取り込み阻害能（それらを疼痛治療のための候補とする）ならびに／またはノルエピネフリンおよび／もしくはセロトニン再取り込み阻害能（それらを鬱病治療のための潜在的候補とする）も有する。
【００１７】
本発明は、一つの面において、式（Ｉ）を有する化合物
【化１】
0006302929.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ＨおよびＡ−ＯＲ８からなる群から独立に選択され；
ここで、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンからなる群から選択されるビラジカルであり；
ただし、
Ｒ２がＡ−ＯＲ８である場合には、Ｒ１およびＲ３はＨでなければならず；
Ｒ２がＨである場合には、Ｒ１およびＲ３はＡ−ＯＲ８でなければならず；
Ｒ４は、Ｈ；Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；および環内にＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式ヘテロアリール基からなる群から選択され；それらは総て、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；かつ、
ａ）Ｒ５は、Ｈ、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む８員、９員または１０員の二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され；それらは総て、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ８アシルからなる群から選択され；かつ、Ｒ７はＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか；
ｂ）Ｒ５およびＲ６は一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ（Ｒ１１）−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される基を形成し；かつ、Ｒ７はＨであるか；または
ｃ）Ｒ５はＨであり；かつ、Ｒ６およびＲ７は一緒に基−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−を形成するかのいずれかであり；
Ｒ８は、Ｈ、グリコシル、アセチル、バルプロイルおよびリポイルから選択され；
Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；
ｎは、０、１および２から選択される整数であり；
ｍは、２、３および４から選択される整数であり；
ただし、Ｒ４およびＲ５が両方ともＨである場合には、Ｒ６およびＲ７は一緒に基−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−を形成する］
またはその薬学上許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
【００１８】
一実施形態では、本発明は、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＨおよびＡ−ＯＲ８からなる群から独立に選択され；
ここで、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンからなる群から選択されるビラジカルであり；
ただし、
Ｒ２がＡ−ＯＲ８である場合には、Ｒ１およびＲ３はＨでなければならず；
Ｒ２がＨである場合には、Ｒ１およびＲ３はＡ−ＯＲ８でなければならず；
Ｒ４が、Ｈ；Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；および環内にＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式ヘテロアリール基からなる群から選択され；それらは総て、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１以上の基で置換されていてもよく；かつ、
ａ）Ｒ５は、Ｈ、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む８員、９員または１０員の二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され（ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい）；Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ８アシルからなる群から選択され；かつ、Ｒ７はＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか；
ｂ）Ｒ５およびＲ６は一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ（Ｒ１１）−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される基を形成し；かつ、Ｒ７はＨであるか；または
ｃ）Ｒ５はＨであり；かつ、Ｒ６およびＲ７は一緒に基−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−を形成するかのいずれかであり；
Ｒ８が、Ｈ、グリコシル、アセチル、バルプロイルおよびリポイルからなる群から選択され；
Ｒ１１が、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２で置換されていてもよいフェニル基であり；
ｎが、０、１および２から選択される整数であり；
ｍが、２、３および４から選択される整数であり；
ただし、Ｒ４およびＲ５が両方ともＨである場合には、Ｒ６およびＲ７は一緒に基−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−を形成する、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＨおよびＡ−ＯＲ８からなる群から独立に選択され；
ここで、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンからなる群から選択されるビラジカルであり；
ただし、
Ｒ２がＡ−ＯＲ８である場合には、Ｒ１およびＲ３はＨでなければならず；
Ｒ２がＨである場合には、Ｒ１およびＲ３はＡ−ＯＲ８でなければならず；
Ｒ４が、Ｈ；Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；および環内にＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式ヘテロアリール基からなる群から選択され；それらは総て、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；かつ、
ａ）Ｒ５は、Ｈ、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む８員、９員または１０員の二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され（ハロゲン、−ＯＨおよびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい）；Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ８アシルからなる群から選択され；かつ、Ｒ７はＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか；
ｂ）Ｒ５およびＲ６は一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ（Ｒ１１）−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される基を形成し；かつ、Ｒ７はＨであるか；または
ｃ）Ｒ５はＨであり；かつ、Ｒ６およびＲ７は一緒に基−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−を形成するかのいずれかであり；
Ｒ８が、Ｈ、グリコシル、アセチル、バルプロイルおよびリポイルからなる群から選択され；
Ｒ１１が、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２で置換されていてもよいフェニル基であり；
ｎが、０、１および２から選択される整数であり；
ｍが、２、３および４から選択される整数であり；
ただし、Ｒ４およびＲ５が両方ともＨである場合には、Ｒ６およびＲ７は一緒に基−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−を形成する、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＨおよびＡ−ＯＲ８からなる群から独立に選択され；
ここで、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンからなる群から選択されるビラジカルであり；
ただし、
Ｒ２がＡ−ＯＲ８である場合には、Ｒ１およびＲ３はＨでなければならず；
Ｒ２がＨである場合には、Ｒ１およびＲ３はＡ−ＯＲ８でなければならず；
Ｒ４が、Ｈ；Ｃ６−Ｃ１０アリール；および環内にＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式ヘテロアリール基からなる群から選択され；それらは総て、ハロゲン、−ＯＨおよびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；かつ、
ａ）Ｒ５は、Ｈ、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む８員、９員または１０員の二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され（ハロゲン、−ＯＨおよびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい）；Ｒ６は、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；かつ、Ｒ７はＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか；
ｂ）Ｒ５およびＲ６は一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ（Ｒ１１）−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される基を形成し；かつ、Ｒ７はＨであるか；または
ｃ）Ｒ５はＨであり；かつ、Ｒ６およびＲ７は一緒に基−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−を形成するかのいずれかであり；
Ｒ８が、Ｈ、アセチル、バルプロイルおよびリポイルからなる群から選択され；
Ｒ１１が、ハロゲンおよび−ＯＨで置換されていてもよいフェニル基であり；
ｎが、０、１および２から選択される整数であり；
ｍが、３および４から選択される整数であり；
ただし、Ｒ４およびＲ５が両方ともＨである場合には、Ｒ６およびＲ７は一緒に基−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−を形成する、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
【００２１】
さらに別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１およびＲ３が水素原子を表し；
Ｒ２が基Ａ−ＯＲ８であり；ここで、Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンビラジカルを表し；
Ｒ４が、Ｈ；Ｃ６−Ｃ１０アリール；および環内にＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式ヘテロアリール基からなる群から選択され；かつ、
ａ）Ｒ５はＨであり；Ｒ６はＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；かつ、Ｒ７はＨであるか；
ｂ）Ｒ５およびＲ６は一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ（Ｒ１１）−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される基を形成し；かつ、Ｒ７はＨであるか；または
ｃ）Ｒ５はＨであり；かつ、Ｒ６およびＲ７は一緒に基−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−を形成するかのいずれかであり；
Ｒ８がＨであり；
Ｒ１１が、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル基であり；
ｎが０、１および２から選択される整数であり；
ｍが３および４から選択される整数であり；
ただし、Ｒ４およびＲ５が両方ともＨである場合には、Ｒ６およびＲ７は一緒に基−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−を形成する、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、アスコルビン酸、カフェ酸、フェルラ酸、リポ酸およびバルプロ酸からなる群から選択される酸との塩の形態の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２３】
さらに別の実施形態では、本発明は、
・１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル］ピロリジン−２−オン；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩；
・（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩；
・（Ｓ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール  Ｌ−アスコルビン酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール  フェルラ酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールカフェ酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールバルプロ酸塩；
・２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（Ｒ）−リポ酸塩；
・酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル塩酸塩；
・Ｎ−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル］−Ｎ−メチル−２−プロピルペンタンアミド；
・２−［４−（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール塩酸塩；
・（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ］フェニル］エタノール；
・４−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブタン−１−オール塩酸塩；
・（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル］（メチル）カルバミン酸；
・３−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン−１−オール塩酸塩；
・［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］メタノール塩酸塩；
・２−［４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル］エタノール塩酸塩；
・［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジメタノール塩酸塩；
・２，２’−［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジエタノール；
・３，３’−［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジプロパン−１−オール；
・４，４’−［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジブタン−１−オール；
・（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネトキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
・２−［４−（３−ジメチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール；
・４−［４−（３−メチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］ブト−２−エン−１−オール；
・６−［４−（３−メチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］ヘキサン−１−オール；
・６−［４−（３−メチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］ヘクス−５−エン−１−オール；
・（Ｓ）２−［４−（３−メチルアミノ−１−チオフェン−２−イルプロポキシ）フェニル］エタノール；
・２−［４−（モルホリン−２−イル（フェニル）メトキシ）フェニル］エタノール；
・２−［４−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ］フェニル］エタノール；
・２−［２−ジメチルアミノ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキサノール；
・１−［２−ジメチルアミノ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−エチル］−シクロヘキサノール；
・２−［４−［２−（４−フルオロインドール−１−イル）−４−メチルアミノブトキシ］フェニル］エタノール；
・２−プロピルペンタン酸２−［４−（３−メチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エチルエステル；
・５（Ｒ）−［１，２］−ジチオラン−３−イルペンタン酸２−［４−（３−メチルアミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エチルエステル
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２４】
別の面において、本発明は、上記で定義された化合物と１種類以上の薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２５】
別の面において、本発明は、特に、神経系疾患の治療、ならびに／または認知障害、特に、学習障害および記憶障害に関連する発達障害、行動障害および／もしくは精神障害の治療において使用するための薬剤として使用するための、上記で定義された化合物を提供する。このような疾患および／または障害の限定されない例としては、ダウン症候群、アンジェルマン症候群、レット症候群、自閉症性障害、脆弱Ｘ障害、アスペルガー症候群、鬱病、双極性障害、統合失調症、脳性認知症、心的外傷後ストレス障害、ピック病および睡眠障害、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症およびフリードライヒ運動失調症、神経因性、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、自閉症性障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群およびレット症候群である。
【００２６】
別の面において、本発明は、特に、鬱病の治療において使用するための薬剤として使用するための、上記で定義された化合物を提供する。
【００２７】
別の面において、本発明は、特に、疼痛の治療において使用するための薬剤として使用するための上記で定義された化合物を提供する。
【００２８】
別の面において、本発明は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物と、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミンおよびフペルジンＡなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；メマンチンおよびラトレピルジンなどのＮＭＤＡアンタゴニスト；ピトリサント、ＳＡＲ−１１０８９４、ＡＢＴ−２８８、Ｓ−３８０９３およびＡＺＤ−５２１３などのヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；レスベラトロール、ＨＰＰ−８５４、ＬＹ−２８８６７２１、Ｅ−２６０９およびＭＫ−８９３１などのβ−セクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）阻害剤；（−）−没食子酸エピガロカテキン、（＋）−フェンセリンおよびＡＡＤ−２００４などの抗アミロイド形成剤；Ｌｕ−ＡＥ−５８０５４、ＡＶＮ−３２２、ＧＳＫ−２１５０８３、ＧＳＫ−７４２４５７などの５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ＳＬ−６５．０１０２およびＢＩＭＵ−１などの５−ＨＴ４受容体アゴニスト；ラサギリン、ラドスチギルおよびＲＧ−１５７７などのＭＡＯ−Ｂ阻害剤；エタゾラートおよびＲＧ−１６６２などのＧＡＢＡ（Ａ）受容体モジュレーター；サブコメリンおよびＭＣＤ−３８６などのムスカリン性Ｍ１受容体アゴニスト；ならびにピニトールなどのγ−セクレターゼ阻害剤からなる群から選択される別の薬剤とを含んでなるものを提供する。
【００２９】
別の面において、本発明は、薬剤の製造のための、上記で定義された化合物の使用を提供する。
【００３０】
別の面において、本発明は、神経系疾患の治療、ならびに／または認知障害に関連する発達障害、行動障害および／もしくは精神障害の治療のための薬剤の製造のための、上記で定義された化合物の使用を提供する。
【００３１】
別の面において、本発明は、神経系疾患ならびに／または学習障害または記憶障害に関連する発達障害、行動障害および／もしくは精神障害の治療のための薬剤の製造のための、上記で定義された化合物の使用を提供する。
【００３２】
別の面において、本発明は、ダウン症候群、アンジェルマン症候群、レット症候群、自閉症性障害、脆弱Ｘ障害およびアスペルガー症候群からなる群から選択される、認知障害に関連する発達障害の治療のための薬剤の製造のための、上記で定義された化合物の使用を提供する。
【００３３】
別の面において、本発明は、鬱病、双極性障害、統合失調症、脳性認知症、心的外傷後ストレス障害、ピック病および睡眠障害からなる群から選択される、認知障害に関連する行動障害および／または精神障害の治療のための薬剤の製造のための、上記で定義された化合物の使用を提供する。
【００３４】
別の面において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症およびフリードライヒ運動失調症からなる群から選択される、認知障害に関連する神経変性障害の治療のための薬剤の製造のための、上記で定義された化合物の使用を提供する。
【００３５】
別の面において、本発明は、神経因性疼痛、線維筋痛症、癲癇および脳卒中からなる群から選択される病態の治療のための薬剤の製造のための、上記で定義された化合物の使用を提供する。
【００３６】
別の面において、本発明は、上記で定義された化合物を投与することによる、神経系疾患の治療もしくは予防、ならびに／または認知障害に関連する発達障害、行動障害および／もしくは精神障害の治療の方法を提供する。
【００３７】
別の面において、本発明は、上記で定義された化合物を投与することによる、神経系疾患ならびに／または学習障害または記憶障害に関連する発達障害、行動障害および／もしくは精神障害の治療または予防の方法を提供する。
【００３８】
別の面において、本発明は、上記で定義された化合物を投与することによる、ダウン症候群、アンジェルマン症候群、レット症候群、自閉症性障害、脆弱Ｘ障害およびアスペルガー症候群からなる群から選択される、認知障害に関連する発達障害の治療または予防の方法を提供する。
【００３９】
別の面において、本発明は、上記で定義された化合物を投与することによる、鬱病、双極性障害、統合失調症および脳性認知症からなる群から選択される、認知障害に関連する行動障害および／または精神障害の治療または予防の方法を提供する。
【００４０】
別の面において、本発明は、上記で定義された化合物を投与することによる、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、認知障害に関連する神経変性障害の治療または予防の方法を提供する。
【００４１】
別の面において、本発明は、上記で定義された化合物を投与することによる、神経因性疼痛または線維筋痛症の治療または予防の方法を提供する。
【００４２】
薬理活性
神経可塑性は、神経新生の基礎にあって学習および記憶のプロセスに中枢的役割を果たすプロセスである。学習および記憶、ならびに不安、鬱病、異痛、神経因性疼痛および薬物乱用における神経系の可塑性応答の基礎にある分子機構および細胞機構に対して研究が行われており、そのいくつかは神経科学における最も刺激的な研究分野である(Enciu, A.M. et al. BMC Neurology 2011,11: 75; Caroni, P. et al.Nat Rev Neurosci 2012, 13(7): 478-90; Carlson, P.J. et al. NeuroRx 2006, 3(1): 22-41; Disner, S.G. et al. Nat Rev Neurosci 2011,12(8): 467-77; Latremoliere, A. and Woolf, C.J. J Pain 2009, 10(9): 895-26; Madsen, H.B. et al. Front Mol Neurosci 2012, 5: 99)。
【００４３】
扁桃体と海馬の２つの脳構造は、何がストレスなのかを判断し、適当な応答を決定する上で重要な役割を果たす。事象および前後関係の記憶に重要な構造である海馬は、それを種々のエフェクターに対して応答可能とする受容体を発現する。海馬はいくつかの精神医学的障害で萎縮を受け(Atmaca, M. and Yildirim, H. Depress Res Treat 2012, 2012: 485249; Echavarri, C. et al. Brain Struct Funct. 2011, 215(3-4): 265-71)、興奮性の変化、樹状分岐の減少および歯状回のニューロン数の減少でストレッサーに応答する(deToledo-Morrell, L. et al. Prog Brain Res 2007, 163: 741-53)。「情動記憶」に重要な扁桃体は、心的外傷後ストレス障害(Lakshminarasimhan, H. and Chattarji, S. PLoS ONE 2012, 7(1): e30481)および鬱病(Luking, K.R. et al. Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2011, 50(10): 1027-41)において活性亢進となる。
【００４４】
神経可塑性の細胞機構を調節する分子変化は、遺伝子発現とその後のタンパク質合成を調節および制御する神経伝達物質系および細胞シグナル伝達経路の活性化を含む。
【００４５】
神経可塑性の誘導の分子機構とニューロンのスパインの肥大および安定化との間には有意な重複が存在する。カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ型（ＣＡＭＫ  ＩＩ）は、ニューロンスパインの肥大に寄与し(Yamagata, Y. et al. J Neurosci 2009, 29(23): 7607-18; Lisman, J. et al. Nat Rev Neurosci 2012, 13(3): 169-82)、一方、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）シグナル伝達複合体の哺乳動物標的である、活性化された増殖因子受容体Ｔｒｋ−Ｂの下流のシグナル伝達カスケードＡＭＰＫ／ＥＲＫ経路またはホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ）経路を含むタンパク質合成の局部調節と、活性調節細胞骨格関連タンパク質(activity-regulated cytoskeleton-related protein)（ＡＲＣ）またはＣＡＭＫ  ＩＩなどのタンパク質をコードするｍＲＮＡの翻訳とが、スパインの安定化に関連付けられている(Caroni, P.et al. Nat Rev Neurosci 2012, 13(7): 478-90)。ＰＫＣはスパインの肥大と安定化の両方に寄与し、従って、長期増強維持および行動学習に関連付けられることが記載されている(Sacktor, T.C. Nat Rev Neurosci 2911, 12(1): 9-15)。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、神経可塑性、学習および記憶に関与する以下の作用機序において有効である：ノルエピネフリン（ＮＥ）輸送体阻害、セロトニン（５−ＨＴ）輸送体阻害、およびＡｋｔおよびＥＲＫのリン酸化。
【００４７】
抗鬱活性は、ノルエピネフリン、セロトニンおよびドーパミン再取り込み阻害剤に関連付けることができる。
【００４８】
鎮痛性は、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み阻害剤に関連付けることができる。
【００４９】
イン・ビボにおいて、式（Ｉ）の化合物は驚くことに、経口投与後に学習および記憶を改善することが示され、持続的効果が証明された。この挙動は、長期投与（３０〜４０日）後にのみ活性を示す他のＮＥ／５−ＨＴ輸送体阻害剤およびＭＡＯ−Ｂ阻害剤（ラサギリンなど）の挙動とは対照的である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト使用または獣医学的使用に、経口、非経口、皮下、直腸、局所、吸入および局部投与することができる。
【００５１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、このような化合物を用いた医薬組成物、および上述の疾患の治療、予防またはその進行の遅延のために、このような化合物を単独で使用するまたは他の治療薬と併用する方法を提供する。
【００５２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームおよびその説明に示されるように製造することができ、ここで、温度は摂氏度で表される。
【００５３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームおよびその説明に示されるように製造することができる。これらのスキームに記載される化合物の総ての立体異性体も、特に断りのない限り、本発明の範囲内に包含される。
【化２】
0006302929.tif 000003
【００５４】
これらの反応の例示的試薬および手順は、以下および実施例に示す。以下のスキームにおける保護および脱保護は、一般手順によって行ってよい（例えば、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. Protecting Groups in Organic Synthesis (Third Edition), J. Wiley & Sons, 1999参照）。
【００５５】
スキーム１は、Ｒ１およびＲ３が水素原子であり、Ｒ２が上記で定義されたＡ−ＯＲ８である式（Ｉ）の化合物、すなわち、式（Ｉａ）の化合物の合成を示す。これらの式（Ｉａ）の化合物は、市販されているかまたは一般手順に従って調製できる、対応するヒドロキシアルキル−、ヒドロキシルアルケニル−またはヒドロキシアルキニル−フェノール（ＩＩ）から出発して製造することができる。ベンジル、ベンゾイル、アセテートなどのフェノール保護基（ＰＧ１）によるこのフェノール（ＩＩ）の選択的保護によりヒドロキシ誘導体（ＩＩＩ）が得られ、次にこれをｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル、トリ−イソ−プロピルシリルなどのオルソゴナルなヒドロキシル保護基（ＰＧ２）と反応させると化合物（ＩＶ）が得られる。その後、ＰＧ１の選択的切断により重要中間体（Ｖ）を得る。光延反応などの好適な条件下で（Ｖ）を、式（ＶＩ）（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記の通り）のアルコールと反応させて、式（ＶＩＩ）のエーテルを得る。（ＶＩＩ）の脱保護により、Ｒ１およびＲ３が水素原子であり、Ｒ２がＡ−ＯＨである、本発明による式（Ｉｂ）の化合物が得られる。この式（Ｉｂ）の化合物をまた、好適な置換基Ｒ８の導入により、Ｒ８が水素とは異なる式（Ｉａ）の化合物に変換してもよい。Ｒ６がアシル基である特定の場合では、Ｒ６が水素原子である対応する化合物のアシル化により（すなわち、Ｒ６が水素であるアミン基−ＮＲ６Ｒ７の、Ｒ６がアシル基である対応するアミドへの変換により）、上述の式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
【化３】
0006302929.tif 000004
【００５６】
スキーム２に示される別の合成経路では、重要中間体（Ｖ）を、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、ＬＧがハロゲン、メチルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルなどの脱離基である式（ＩＸ）の化合物と反応させて中間体（ＶＩＩ）を得る。前記のものを本明細書に記載の式（Ｉａ）の化合物に変換してもよい。
【化４】
0006302929.tif 000005
【００５７】
スキーム３に示される別の合成経路では、本発明の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１２がアルキルまたはアリール基である対応するエステル（Ｘ）から出発して製造することもできる。市販されているかまたは一般手順に従って製造することができるエステル（Ｘ）を光延反応などの好適な条件下で式（ＶＩ）のアルコールと反応させて、式（ＸＩ）（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記の通り）の化合物を得る。このエステル部分を、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な水素化物源を用いて還元し、式（Ｉｂ）の化合物を得る。前記のものを上記のような式（Ｉａ）の化合物に変換してもよい。
【化５】
0006302929.tif 000006
【００５８】
スキーム４は、Ｒ２がＨであり、Ｒ１およびＲ３の両方が上記で定義されたＡ−ＯＲ８基である式（Ｉ）の化合物、すなわち、式（Ｉｃ）の化合物の合成を示す。これらの化合物（Ｉｃ）は、市販されているかまたは一般手順に従って製造することができる、対応するジヒドロキシアルキル−、ジヒドロキシルアルケニル−またはジヒドロキシアルキニル−フェノール（ＸＩＩ）から出発して製造することができる。ベンジル、ベンゾイル、アセテートなどのフェノール保護基（ＰＧ１）によるこのフェノール（ＸＩＩ）の選択的保護によりジヒドロキシ誘導体（ＸＩＩＩ）が得られ、次にこれをｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル、トリ−イソ−プロピルシリルなどのオルソゴナルなヒドロキシル保護基（ＰＧ２）と反応させると化合物（ＸＩＶ）が得られる。その後、ＰＧ１の選択的切断により重要中間体（ＸＶ）を得る。光延反応などの好適な条件下で（ＸＶ）を、式（ＶＩ）のアルコールと反応させて、式（ＸＶＩ）（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記の通り）のエーテルを得る。（ＸＶＩ）の脱保護により、Ｒ２がＨであり、Ｒ１およびＲ３の両方がＡ−ＯＨ基である、本発明による式（Ｉｄ）の化合物が得られる。この式（Ｉｂ）の化合物をまた、好適な置換基Ｒ８の導入により、Ｒ８が水素とは異なる式（Ｉｃ）の化合物に変換してもよい。Ｒ６がアシル基である特定の場合では、Ｒ６が水素原子である対応する化合物のアシル化により（すなわち、Ｒ６が水素であるアミン基−ＮＲ６Ｒ７の、Ｒ６がアシル基である対応するアミドへの変換により）、上述の式（Ｉｃ）の化合物を得ることができる。
【化６】
0006302929.tif 000007
【００５９】
スキーム５に示される別の合成経路では、重要中間体（ＸＶ）を、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、ＬＧがハロゲン、メチルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルなどの脱離基である式（ＩＸ）の化合物と反応させて中間体（ＸＶＩ）を得る。前記のものを本明細書に記載の式（Ｉｃ）の化合物に変換してもよい。
【化７】
0006302929.tif 000008
【００６０】
スキーム６に示される別の合成経路では、本発明の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１２がアルキルまたはアリール基である対応するジエステル（ＶＩＩＩ）から出発して製造することもできる。市販されているかまたは一般手順に従って製造することができるジエステル（ＶＩＩＩ）を光延反応などの好適な条件下で式（ＶＩ）のアルコールと反応させて、式（Ｘ）（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記の通り）の化合物を得る。両エステル部分を、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な水素化物源を用いて還元し、式（Ｉｄ）の化合物を得る。前記のものを上記のような式（Ｉｃ）の化合物に変換してもよい。
【化８】
0006302929.tif 000009
【００６１】
式（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩＩ）の化合物は市販されているかまたは一般法により容易に製造される。
【００６２】
本明細書では下記の略号を使用する：
５−ＨＴ：  ５−ヒドロキシトリプタミンまたはセロトニン
ＡＣＮ：  アセトニトリル
Ａｋｔ（キナーゼ）：  タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）
ＡＭＰＫ：  ＡＭＰ活性化合物タンパク質キナーゼ
ＡＮＯＶＡ：  分散分析
ＡＲＣ：  活性調節細胞骨格関連タンパク質
Ｂｏｃ２Ｏ：  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃ５７ＢＬ／６マウス：  Ｃ５７ブラック６マウス
ＣＡＭＫ  ＩＩ：  カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ型
ＣＨＯ：  チャイニーズハムスター卵巣
ＣＮＳ：  中枢神経系
ＤＡＴ：  ドーパミン輸送体
ＤＣＭ：  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬＨ：  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ：  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
ＥＧＴＡ：  エチレングリコール四酢酸
ＥＲＫ（キナーゼ）：  細胞外シグナル調節キナーゼ
ＥｔＮ３：  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
ＥｔＯＨ：  エタノール
Ｅｔ２Ｏ：  ジエチルエーテル
ｇ：  グラム
ＧＡＢＡ：  γアミノ酪酸
ｈ：  時間
ＭＡＯ−Ｂ：  モノアミンオキシダーゼＢ
ＭｅＯＨ：  メタノール
ＭｅＯＮａ：  ナトリウムメトキシド
ｍｇ：  ミリグラム
ｍｉｎ：  分
ｍＬ：  ミリリットル
ｍｍｏｌ：  ミリモル
ｍｏｌ：  モル
ｍ．ｐ．：  融点
ＭＴＴ：  ３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
ｍＴＯＲ：  ラパマイシンの哺乳動物標的
ＮＥ：  ノルエピネフリン
ＮＭＤＡ：  Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸
ＮＭＲ：  核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ：  パラジウム炭素
ＰＩ３Ｋ：  ホスファチジルイノシチド３−キナーゼ
ＰＫＣ：  タンパク質キナーゼＣ
ＰＬＣ：  ホスホリパーゼＣ
ＰＬＣ−γ１：  ホスホリパーゼＣアイソザイムフォームγ１
ｒｔ：  室温
ＴＢＡＦ：  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳＣｌ：  ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＳＤＳ：  ドデシル硫酸ナトリウム
ＴＢＳ：  ＴＲＩＳ緩衝生理食塩水
ＴＲＩＳ：  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Ｔｒｋ−Ｂ：  トロポミオシン受容体キナーゼＢ
【００６３】
用語「アルキル」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素を含有する直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素を表す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、およびその種々の分岐鎖異性体が挙げられる。
【００６４】
用語「アルキレン」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素を含有する上記のようなアルキル基の二価ラジカルを意味する。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、およびその種々の分岐鎖異性体が挙げられる。
【００６５】
用語「アルケニル」に「は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜８個の炭素を含有し、かつ、１〜６個の二重結合を含む、直鎖および分岐鎖両方の炭化水素が含まれる。アルケニル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、および４，８，１２−テトラデカトリエニルが挙げられる。
【００６６】
用語「アルケニレン」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜８個の炭素を含有する上記のようなアルケニル基の二価ラジカルを意味する。アルケニレン基の例としては、ビニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、２−ヘプテニレン、４−ヘプテニレン、３−オクテニレンが挙げられる。
【００６７】
用語「アルキニル」には、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜８個の炭素を含有し、かつ、１〜６個の三重結合と場合により１〜３個の二重結合を含む、直鎖および分岐鎖両方の炭化水素が含まれる。アルキニル基の例としては、２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、４−へプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニルおよび４−ドデシニルが挙げられる。
【００６８】
用語「アルキニレン」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜８個の炭素を含有する上記のようなアルキニル基の二価ラジカルを意味する。アルキニレン基の例としては、２−プロピニレン、３−ブチニレン、４−ペンチニレン、２−ヘキシニレン、４−へプチニレン、３−オクチニレン、３−ノニニレン、４−デシニレン、３−ウンデシニレンおよび４−ドデシニレンが挙げられる。
【００６９】
用語「アルカノイル」または「アシル」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として区別なく使用される場合、カルボニル基と結合しているアルキル基を意味する。本発明に関して、用語「アルカノイル」および「アシル」は同じ意味を有する。従って、Ｃｎアルカノイル基またはアシル基は、カルボニル基と結合しているＣｎ−１アルキル基である。アルカノイル基またはアシル基の例としては、アセチル、プロピオニルおよびブチロイルが挙げられる。
【００７０】
用語「アルコキシ」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、酸素原子と連結している１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素を含有するアルキル基を表す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、４，４−ジメチルペントキシ、オクチルオキシ、２，２，４−トリメチルペントキシ、ノニルオキシ、デシルオキシル、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、およびその種々の分岐鎖異性体が挙げられる。
【００７１】
用語「シクロアルキル」には、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、単環式アルキル系、二環式アルキル系および三環式アルキル系を含む１〜３環を含有し、かつ、その環系の一部を形成する合計３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素を含有する飽和環式炭化水素基が含まれる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、アダマンチルおよびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。
【００７２】
用語「シクロアルケニル」には、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１または２個の二重結合を含有し、かつ、単環式アルキル系、二環式アルキル系および三環式アルキル系を含む１〜３環を有し、その環系の一部として合計４〜１２個の炭素、好ましくは５〜１０個の炭素を含有する、部分的に不飽和の環式炭化水素基が含まれる。シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサンジイルおよびシクロヘプタンジイルが含まれる。
【００７３】
用語「アリール」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、その環部分に６〜１０個の炭素を含有する単環式または二環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチル（１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む）を意味し、場合により、１〜３個の付加的縮合炭素環、例えば、シクロアルキルを含んでもよい。アリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００７４】
用語「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、アリール置換基を有する上記のようなアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。アリールアルキル基の例としては、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。
【００７５】
用語「ハロゲン」は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００７６】
用語「ヘテロシクリル」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、窒素、酸素および／または硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員、６員、または７員の飽和または部分的不飽和環を意味し、このような環は場合によりアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環と縮合していてもよい。ヘテロシクリル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して連結される。
【００７７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香環を意味し、このような環は場合によりアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環と縮合していてもよい。ヘテロアリール基がアリールと縮合している場合、それは「二環式ヘテロアリール」と呼ばれる。
【００７８】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、上記で定義されたヘテロシクリル基がＣ原子またはヘテロ原子を介して上記で定義されたアルキル基に連結されているものを意味する。
【００７９】
用語「へテロアリールアルケニル」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、上記で定義されたヘテロアリール基がＣ原子またはヘテロ原子を介して上記で定義されたアルケニル基に連結されているものを意味する。
【００８０】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される場合、上記で定義されたヘテロアリール基がＣ原子またはヘテロ原子を介して上記で定義されたアルキル基に連結されているものを意味する。
【００８１】
用語「グリコシル」は、本明細書で使用される場合、１−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（ガラクトース）、１−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル（グルコース）および１−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−α−Ｄ−グルコピラノシル（トレハロース）を意味する。
【００８２】
本発明に関して、ある基が１以上の置換基で置換されていると言われる場合、前記基の１以上の水素原子が前記１以上の置換基で置換されていると理解されるべきである。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物が酸形態である場合、それらは塩酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、フェルラ酸塩、カフェ酸塩、バルプロ酸塩、リポ酸塩、酒石酸塩などの薬学上許容される塩を形成し得る。
【００８４】
本明細書において使用される場合、用語「薬学上許容される塩」は、薬学上許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学上許容される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸などの無機酸と、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フェルラ酸、カフェ酸、バルプロ酸、リポ酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の両方が含まれる。薬学上許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物および有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンが含まれる。
【００８５】
本発明の化合物のあらゆる立体異性体が単独またはその混合物のいずれかで企図される。調製プロセスでは、出発材料としてラセミ体、鏡像異性体、またはジアステレオマーが使用できる。ジアステレオマーまたは鏡像異性体生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離することができる。
【００８６】
治療という用語は、臨床徴候が現れるまたは現れた後に疾病の進行を管理するための、薬学上有効な化合物またはその組成物の投与を表して用いられる。疾病進行の管理とは、限定されるものではないが、症状の軽減、疾病期間の短縮、病的状態の安定化（具体的には、さらなる増悪の回避）、疾病進行の遅延、病的状態の改善および緩解（部分的緩解および完全緩解の両方）を含む有益なまたは望まれる臨床結果を表すことを意味する。「疾病進行の管理」はまた、治療が適用されない場合に予想される生存期間に比べての生存期間の延長を内含し得る。本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、その疾患の臨床徴候の少なくとも１つがひと度出現した場合に、疾病進行の管理のために使用することができる。
【００８７】
それらの薬理学的特性の結果として、式（Ｉ）の化合物は、神経系疾患、ならびに認知障害、特に、学習障害および記憶障害が疾病に関連する発達障害、行動障害および精神障害に関して神経可塑性を増進するために使用することができる。
【００８８】
よって、本発明の一つの面において、式（Ｉ）の化合物は薬剤として有用である。
【００８９】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、神経因性疼痛、線維筋痛症、癲癇および脳卒中からなる群から選択される病態の治療において有用である。
【００９０】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、神経系疾患の治療、ならびに／または認知障害に関連する発達障害、行動障害および／もしくは精神障害の治療において有用である。
【００９１】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、神経系疾患、ならびに／または学習障害または記憶障害に関連する発達障害、行動障害および／もしくは精神障害の治療において有用である。
【００９２】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ダウン症候群、アンジェルマン症候群、レット症候群、自閉症性障害、脆弱Ｘ障害およびアスペルガー症候群からなる群から選択される、認知障害に関連する発達障害の治療において有用である。
【００９３】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、鬱病、双極性障害、統合失調症、脳性認知症、心的外傷後ストレス障害、ピック病および睡眠障害からなる群から選択される、認知障害に関連する行動障害および／または精神障害の治療において有用である。
【００９４】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症およびフリードライヒ運動失調症からなる群から選択される、認知障害に関連する神経変性障害の治療において有用である。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物の他の薬物を伴う使用、または併用は、記憶固定および学習の増進、ならびに認知障害に関連するＣＮＳ疾患および／または精神障害の治療に有効であることを実証可能である。所望により、式（Ｉ）の化合物は、同じ投与形で経口により、または別個の経口投与形で、または注射により投与可能な１以上の他の治療薬と併用することができる。
【００９６】
併用療法には、本発明の２種類以上の化合物の使用、および本発明の１種類の化合物の、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミンおよびフペルジンＡなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；メマンチンおよびラトレピルジンなどのＮＭＤＡアンタゴニスト；ピトリサント、ＳＡＲ−１１０８９４、ＡＢＴ−２８８、Ｓ−３８０９３およびＡＺＤ−５２１３などのヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；レスベラトロール、ＨＰＰ−８５４、ＬＹ−２８８６７２１、Ｅ−２６０９およびＭＫ−８９３１などのβ−セクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）阻害剤；（−）−没食子酸エピガロカテキン、（＋）−フェンセリンおよびＡＡＤ−２００４などの抗アミロイド形成剤；Ｌｕ−ＡＥ−５８０５４、ＡＶＮ−３２２、ＧＳＫ−２１５０８３、ＧＳＫ−７４２４５７などの５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ＳＬ−６５．０１０２およびＢＩＭＵ−１などの５−ＨＴ４受容体アゴニスト；ラサギリン、ラドスチギルおよびＲＧ−１５７７などのＭＡＯＢ阻害剤；エタゾラートおよびＲＧ−１６６２などのＧＡＢＡ（Ａ）受容体モジュレーター；サブコメリンおよびＭＣＤ−３８６などのムスカリン性Ｍ１受容体アゴニスト；ならびにピニトールなどのγ−セクレターゼ阻害剤からなる群から選択される他の薬物との併用が含まれる。
【００９７】
本発明の薬剤は、経口、非経口、皮下、直腸、局所、吸入および局部投与することができる。錠剤、コーティング錠、カプセル剤、溶液（ナノエマルションを含む）、シロップ、散剤、坐剤、クリームおよび軟膏などの、薬物に慣用されるいずれの投与方法も使用可能である。本医薬組成物は、所望の投与様式に応じ、従来の液体または固体ビヒクルまたは希釈剤および製薬用添加剤を用いて処方することができる。
【実施例】
【００９８】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を示す。
実施例１
１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル］ピロリジン−２−オン
【化９】
0006302929.tif 000010
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタノール
【化１０】
0006302929.tif 000011
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（７．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）をアセトン（７５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。炭酸カリウム（９．１ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた白色懸濁液を室温で１０分間激しく撹拌し、再び０℃に冷却した。臭化ベンジルを滴下し（７．２ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）、この反応混合物を２２時間還流した。次に、この懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、蒸発乾固した。得られた白色固体をＥｔ２Ｏに溶かし、２％ＮａＯＨ水溶液（３回）、ブライン（３回）で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して１１．４ｇの白色固体を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【００９９】
［４−（ベンジルオキシ）フェネトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化１１】
0006302929.tif 000012
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタノール（１１．４ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）  を１００ｍＬのＤＣＭに溶かし、０℃に冷却した。イミダゾール（４．２ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（８．５ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を順次、少量ずつ加え、得られた白色懸濁液を室温まで温め、２１時間撹拌した。次に、この反応物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で急冷し、５分間激しく撹拌し、真空下で蒸発乾固した。得られた白色固体をＥｔＯＡｃ（５回）で溶かし、得られた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３回）、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（３回）およびブライン（２回）で順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固して１７．１ｇの白色固体を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１００】
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノール
【化１２】
0006302929.tif 000013
［４−（ベンジルオキシ）フェネトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１７．１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を耐圧反応器内でＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ）を加えた。この黒色懸濁液を水素雰囲気下（５．５バール）、室温で４時間激しく撹拌し、初期圧力に達するようにさらなるＨ２を導入した。さらに２０時間後、この操作を繰り返した。最後に、４６時間の反応の後に、反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空下で蒸発乾固し、１Ｈ−ＮＭＲにより４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノールと確認された１１．４ｇ（４５．１ｍｍｏｌ、最後の３工程に関する収率８９％）の白色固体を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.75 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
【０１０１】
１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル］ピロリジン−２−オン
【化１３】
0006302929.tif 000014
トリフェニルホスフィン（０．７５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシ）エチル］フェノール（０．４０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（２１５μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（２０ｍＬ）に溶かした。ＤＥＡＤ溶液（トルエン中約４０％、１．３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で２１時間撹拌した。次に、この粗物質をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液で１時間処理し、１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３回）。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発乾固した。得られたシロップをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ、さらにＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨへ）により精製し、１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル］ピロリジン−２−オンと同定された１５８ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ、収率４０％）の無色の油状物を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (ddd, J = 8.4, 3.2, 1.8 Hz, 2H), 6.84 (ddd, J = 8.4, 3.2, 2.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 175.40, 156.73, 131.10, 129.80, 114.26, 66.23, 63.40, 48.71, 42.21, 38.06, 30.60, 17.90.
【０１０２】
実施例２
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩
【化１４】
0006302929.tif 000015
【０１０３】
方法Ａ：
３−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン
【化１５】
0006302929.tif 000016
トリフェニルホスフィン（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノール（２．４０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）および３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（１．８８ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）をトルエン（５５ｍＬ）に溶かした。ＤＥＡＤ溶液（トルエン中約４０％、５．２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、この混合物を１６時間撹拌した。次に、さらなるトリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（トルエン中約４０％、２．６ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を連続的に追加し、この混合物をさらに８時間撹拌した。トリフェニルホスフィン（０．７５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（トルエン中約４０％、１．３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の３回目の追加を行い、この混合物をさらに１６時間撹拌した。次に、粗物質を真空下で蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中２５％ＭｅＯＨ）により精製し、２．０３ｇの淡黄色油状物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析により、少量の不純物の存在があるものの、３−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミンの同定が可能であった。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 - 7.19 (m, 5H), 6.99 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.77 (ddd, J = 8.8, 3.0, 1.8 Hz, 2H), 5.27 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79 - 2.61 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 0.82 (s, 9H), -0.10 (s, 3H), -0.12 (s, 3H).
【０１０４】
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩
【化１６】
0006302929.tif 000017
完全に純粋ではない３−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン（２．０３ｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、80分間、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）で処理した。その後、これを真空下で蒸発乾固して粗物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中３０％ＭｅＯＨへ）により精製し、１．４０ｇ（４．３５ｍｍｏｌ、最後の２工程に関する収率４６％）のペーストを得、これは凍結乾燥したところで、２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩と同定された非晶質の灰白色固体となった。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.22 (m, 5H), 7.04 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.8 Hz, 2H), 6.81 (ddd, J = 8.8, 3.0, 2.0 Hz, 2H), 5.39 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.18 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 157.21, 141.92, 133.08, 130.80, 129.80, 129.06, 127.11, 117.07, 78.42, 64.24, 47.64, 39.24, 36.00, 33.85.
【０１０５】
方法Ｂ：
３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７】
0006302929.tif 000018
３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（５．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＴＨＦに溶かし、０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（５．０ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（７．３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を順次加え、この混合物を２０時間撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３回）およびブライン（３回）で順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固し、１Ｈ−ＮＭＲにより３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと同定された７．９ｇ（２９．７８ｍｍｏｌ、収率９８％）の無色の油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１０６】
２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル
【化１８】
0006302929.tif 000019
トリフェニルホスフィン（８６５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチル（３６５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１３ｍＬ）に溶かした。ＤＥＡＤ溶液（トルエン中約４０％、１．５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この混合物を８０℃で２１時間撹拌した。次に、これを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＨＣｌで洗浄し（３回）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃへ）により精製し、１Ｈ−ＮＭＲにより２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチルと同定された６４０ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ、収率７０％）の無色の油状物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.11 - 5.04 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.47 - 3.30 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
【０１０７】
３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９】
0006302929.tif 000020
２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル（１．０８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（５００ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた懸濁液を０℃で４５分間、および室温で２時間、激しく撹拌した。次に、これを０℃に冷却し、氷および０．５ｍＬの１０％ＮａＯＨ溶液で注意深く急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２０分間０℃で撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、真空濃縮し、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと同定された０．９３ｇ（２．４１ｍｍｏｌ、収率９２％）の無色の油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。
【０１０８】
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール
【化２０】
0006302929.tif 000021
３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＦＡ（３８５μＬ、５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、この溶液を再び冷却し、５％ＮａＯＨ水溶液の滴下によって急冷した。有機層を５％ＮａＯＨ（３回）およびブライン（２回）で連続的に洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで抽出した（４回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固し、１４１ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ、収率９５％）の２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールを無色のペーストとして得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.4, 3.2, 1.6 Hz, 2H), 6.80 (ddd, J = 8.4, 3.2, 2.0 Hz, 2H), 5.21 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H).
【０１０９】
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩
【化２１】
0006302929.tif 000022
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（１４１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で３０分間、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。次に、ＥｔＯＡｃを、白色固体が形成するまで加えた。この懸濁液を０℃に冷却し、濾過した。次に、この固体を還流しているＥｔＯＡｃ中で１時間消化し、再び濾過し、８９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、収率５６％）の２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩を白色粉末（ｍ．ｐ．：１４５〜１４７℃）として得た。
【０１１０】
実施例３
（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩
【化２２】
0006302929.tif 000023
（Ｓ）−３−ヨード−１−フェニルプロパン−１−オール[Robertson, D.W. et al. J. Med. Chem. 1988, 31 (7), 1412-1417] 
【化２３】
0006302929.tif 000024
（Ｓ）−３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オール（２．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をアセトン中ＮａＩの飽和溶液（１５０ｍＬ）に溶かし、１２時間還流させた。室温まで冷却したところで、これを濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ブラインで洗浄し（３回）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固し、３．２ｇの橙色の固体を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１１１】
（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール[Robertson, D.W. et al. J. Med. Chem. 1988, 31 (7), 1412-1417]] 
【化２４】
0006302929.tif 000025
（Ｓ）−３−ヨード−１−フェニルプロパン−１−オール（３．２ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、水中４０％のメチルアミン溶液（１１ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を２２時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとブラインおよび１０％ＮａＯＨの（４：１）混合物とで分液した。有機層をブラインで洗浄し（２回）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、１．８４ｇ（１１．１ｍｍｏｌ、最後の２工程に関する収率８６％）の黄色油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。
【０１１２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸
【化２５】
0006302929.tif 000026
（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（１．８４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＴＨＦに溶かし、０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（２．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．６７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を順次加え、この混合物を室温で２２時間撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３回）およびブライン（３回）で順次洗浄した。次に、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、１Ｈ−ＮＭＲにより（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸と同定された２．８６ｇ（１０．８ｍｍｏｌ、収率９７％）の無色の油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１１３】
（Ｒ）−メチル  ２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸
【化２６】
0006302929.tif 000027
トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチル（２７３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５２２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶かした。ＤＥＡＤ溶液（トルエン中約４０％、１．３ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この混合物を８０℃で２１時間を撹拌した。次に、これを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＨＣｌで洗浄し（３回）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃへ）により精製し、１Ｈ−ＮＭＲにより（Ｒ）−２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチルと同定された４６０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ、収率６８％）の無色の油状物を得た。
【０１１４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸
【化２７】
0006302929.tif 000028
（Ｒ）−２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル（２．０１ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（５５５ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた懸濁液を０℃で３０分間、および室温で３時間、激しく撹拌した。次に、これを０℃に冷却し、氷および０．５ｍＬの１０％ＮａＯＨ溶液で注意深く急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、無水ＭｇＳＯ４の存在下、０℃で２０分間撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、真空濃縮し、１．７５ｇ（４．５４ｍｍｏｌ、収率９３％）の無色の油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。
【０１１５】
（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール
【化２８】
0006302929.tif 000029
３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＦＡ（３．３６ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で６０分間撹拌した。次に、この溶液を再び冷却し、５％ＮａＯＨ水溶液の滴下により急冷した。有機層を５％ＮａＯＨ（３回）およびブライン（２回）で連続的に洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで抽出した（６回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、１．２８ｇ（４．４９ｍｍｏｌ、収率９８％）の無色のペーストを得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１１６】
（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩
【化２９】
0006302929.tif 000030
（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（１．２８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を室温で１５分間、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．４ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を還流しているＥｔＯＡｃ中で１時間消化し、再び濾過し、７９０ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ、収率５６％）の（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩を白色粉末として得た。
【０１１７】
実施例４
（Ｓ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩
【化３０】
0006302929.tif 000031
（Ｒ）−３−ヨード−１−フェニルプロパン−１−オール[Robertson, D.W. et al. J. Med. Chem. 1988, 31 (7), 1412-1417]
【化３１】
0006302929.tif 000032
（Ｒ）−３−ヨード−１−フェニルプロパン−１−オールは、（Ｓ）−３−ヨード−１−フェニルプロパン−１−オール（実施例３参照）に関して記載したものと同じ手順に従って製造した。
【０１１８】
（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール[Robertson, D.W. et al. J. Med. Chem. 1988, 31 (7), 1412-1417]
【化３２】
0006302929.tif 000033
（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オールは、（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（実施例３参照）に関して記載したものと同じ手順に従って製造した。
【０１１９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸
【化３３】
0006302929.tif 000034
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸（実施例３参照）に関して記載したものと同じ手順に従って製造した。
【０１２０】
（Ｓ）−メチル  ２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸
【化３４】
0006302929.tif 000035
（Ｓ）−メチル  ２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸は、（Ｒ）−メチル  ２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸（実施例３参照）に関して記載したものと同じ手順に従って製造した。
【０１２１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸
【化３５】
0006302929.tif 000036
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸（実施例３参照）に関して記載したものと同じ手順に従って製造した。
【０１２２】
（Ｓ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール
【化３６】
0006302929.tif 000037
（Ｓ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールは、（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（実施例３参照）に関して記載したものと同じ手順に従って製造した。
【０１２３】
（Ｓ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩
【化３７】
0006302929.tif 000038
（Ｓ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（１９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．８ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中３０％ＭｅＯＨへ）により精製し、１３０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ、収率６１％）のペーストを得、これは凍結乾燥したところで、（Ｓ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール塩酸塩と同定された非晶質の灰白色固体となった。
【０１２４】
実施例５
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールＬ−アスコルビン酸塩
【化３８】
0006302929.tif 000039
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（７７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、Ｌ−アスコルビン酸（４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で４時間撹拌し、蒸発乾固し、１２５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、収率１００％）の２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールＬ−アスコルビン酸塩を灰白色固体として得た（ｍ．ｐ．：１３４〜１３７℃）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.22 (m, 5H), 7.04 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.8 Hz, 2H), 6.81 (ddd, J = 8.8, 3.0, 2.0 Hz, 2H), 5.39 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.89 (td, J = 6.6, 2.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.18 (m, 2H).
【０１２５】
実施例６
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールフェルラ酸塩
【化３９】
0006302929.tif 000040
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール  フェルラ酸塩は、実施例５に関して記載したものと同じ手順に従って白色固体として得られた（ｍ．ｐ．：１００〜１０４℃）。
【０１２６】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.21 (m, 6H), 7.10 (s, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 3H), 6.80 - 6.75 (m, 3H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 5H), 2.34 - 2.13 (m, 2H).
【０１２７】
実施例７
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールカフェ酸塩
【化４０】
0006302929.tif 000041
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールカフェ酸塩は、実施例５に関して記載したものと同じ手順に従って白色固体として得られた（ｍ．ｐ．：１２０〜１２２℃）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 - 7.25 (m, 6H), 7.04 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.8, 3.0, 2.0 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.18 (m, 2H).
【０１２８】
実施例８
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールバルプロ酸塩
【化４１】
0006302929.tif 000042
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノールバルプロ酸塩は、実施例５に関して記載したものと同じ手順に従って無色の油状物として得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.22 (m, 5H), 7.04 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.8 Hz, 2H), 6.81 (ddd, J = 8.8, 3.0, 2.0 Hz, 2H),  5.35 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.0 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 5H), 2.35 - 2.13 (m, 3H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.24 (m, 6H), 0.92 - 0.87 (m, 6H).
【０１２９】
実施例９
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（Ｒ）−リポ酸塩
【化４２】
0006302929.tif 000043
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（Ｒ）−リポ酸塩は、実施例５に関して記載したものと同じ手順に従って無色の油状物として得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.24 (m, 5H), 7.04 (ddd, J = 8.8, 2.8, 1.8 Hz, 2H), 6.81 (ddd, J = 8.8, 3.0, 2.0 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.26 - 3.04 (m, 4H), 2.71 - 2.65 (m, 5H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.55 (m, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 2H).
【０１３０】
実施例１０
酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル塩酸塩
【化４３】
0006302929.tif 000044
酢酸４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェネチル
【化４４】
0006302929.tif 000045
３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶かし、０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１４１μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（７７μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を順次加え、この混合物を室温で１９時間撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３回）およびブライン（３回）で順次洗浄した。次に、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固し、１Ｈ−ＮＭＲにより酢酸４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェネチルと同定された２８１ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ、収率９７％）の無色の油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１３１】
酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル
【化４５】
0006302929.tif 000046
酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチルは、２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率８５％で製造された。
【０１３２】
酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル塩酸塩
【化４６】
0006302929.tif 000047
酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で３時間撹し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中３０％ＭｅＯＨへ）により精製し、酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル塩酸塩と同定された１４０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ、収率６９％）の淡橙色の油状物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.20 (m, 5H), 7.00 (ddd, J = 8.4, 2.8, 2.0, 2H), 6.75 (ddd, J = 8.4, 2.8, 2.0, 2H), 5.29 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.50 - 2.33 (m, 2H), 2.00 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.96, 156.05, 139.97, 130.43, 129.76, 128.85, 128.05, 125.79, 115.85, 76.94, 64.98, 46.29, 34.64, 34.11, 32.97, 20.95.
【０１３３】
実施例１１
Ｎ−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル］−Ｎ−メチル−２−プロピルペンタンアミド
【化４７】
0006302929.tif 000048
２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（２１３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶かし、０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（２０９μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）および新たに調製した塩化バルプロイル（０．８２ｍｍｏｌ）を順次加え、この混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で急冷し、５％ＨＣｌ水溶液（２回）、５％ＮａＯＨ水溶液（２回）およびブライン（２回）で順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃへ）により精製し、１Ｈ−ＮＭＲによりＮ−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル］−Ｎ−メチル−２−プロピルペンタンアミド（回転異性体の混合物）と同定された１８５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、収率６０％）の無色の油状物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.21 (m, 5H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.03 (s, 1.7H), 2.93 (s, 1.3H), 2.77 - 2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 0.4H), 2.55 - 2.50 (m, 0.6H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.08 (m, 6H), 0.92 - 0.78 (m, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.45, 176.20, 156.35, 156.01, 141.48, 140.83, 131.04, 130.67, 129.70, 129.62, 128.64, 128.43, 127.64, 127.35, 125.58, 125.37, 115.65, 115.49, 77.83, 76.91, 63.41, 63.39, 46.13, 45.61, 40.80, 40.74, 38.09, 38.07, 38.00, 36.38, 36.12, 35.12, 35.10, 35.05, 35.04, 33.74, 20.71, 20.61, 20.57, 14.12, 14.11, 14.07.
【０１３４】
実施例１２
２−［４−（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール塩酸塩
【化４８】
0006302929.tif 000049
３−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール［ＷＯ２００６０１１８３７］
【化４９】
0006302929.tif 000050
ベンゾイルアセトニトリル（３．３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（４．３ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）を注意深く少量ずつ加え、得られた懸濁液を０℃で３０分間激しく撹拌し、徐々に加熱して３．５時間還流させた。次に、これを０℃に冷却し、氷および８ｍＬの１０％ＮａＯＨ溶液で注意深く急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０℃で２０分間撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、真空濃縮し、２．７ｇ（１７．９ｍｍｏｌ、収率７９％）の褐色油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。
【０１３５】
３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５０】
0006302929.tif 000051
３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率９５％で製造された。
【０１３６】
２−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル
【化５１】
0006302929.tif 000052
２−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチルは、２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率３２％で製造された。
【０１３７】
３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５２】
0006302929.tif 000053
３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率７５％で製造された。
【０１３８】
２−［４−（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール
【化５３】
0006302929.tif 000054
２−［４−（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノールは、２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率９１％で製造された。
【０１３９】
２−［４−（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール塩酸塩
【化５４】
0006302929.tif 000055
２−［４−（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール（８５０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中３０％ＭｅＯＨへ）、２−［４−（３−アミノ−１−フェニルプロポキシ）フェニル］エタノール塩酸塩として同定された４００ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ、収率４２％）の白色固体を得た。
ｍ．ｐ．：６８〜７０℃
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.22 (m, 5H), 7.02 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.81 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 5.39 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.14 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 157.25, 142.01, 133.04, 130.80, 129.79, 129.03, 127.07, 117.03, 78.54, 64.25, 39.23, 38.00, 37.24.
【０１４０】
実施例１３
（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ］フェニル］エタノール
【化５５】
0006302929.tif 000056
（Ｒ）−３−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノキシ］−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン
【化５６】
0006302929.tif 000057
トリフェニルホスフィン（２．３４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノール（１．５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−１−プロパノール（１．２２ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶かした。ＤＥＡＤ溶液（トルエン中約４０％、４．１ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を室温で１５分かけて滴下し、この混合物を１８時間撹拌した。次に、粗物質を真空下で蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中３０％ＭｅＯＨへ）により精製し、（Ｒ）−３−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジ−メチルシリルオキシ）エチル］フェノキシ］−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミンを淡黄色油状物として収率５２％（０．７４６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), -0.04 (s, 3H), -0.05 (s, 3H).
【０１４１】
（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ］フェニル］エタノール
【化５７】
0006302929.tif 000058
（Ｒ）−３−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェノキシ］−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン（０．４８０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ溶液（２．３６ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／水で抽出し、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した（３回）。合わせた  有機画分を水で洗浄し（３回）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１０％〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ３０％へ）により精製し、（Ｒ）−２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ］フェニル］エタノールを橙色油状物として収率７１％（０．２４３ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 5.51 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H).
【０１４２】
実施例１４
４−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブタン−１−オール塩酸塩
【化５８】
0006302929.tif 000059
酢酸４−（４−メトキシフェニル）ブチル
【化５９】
0006302929.tif 000060
酢酸４−（４−メトキシフェニル）ブチルは、酢酸４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェネチル（実施例１０参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率９９％で製造された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.83 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 4H).
【０１４３】
酢酸４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル
【化６０】
0006302929.tif 000061
酢酸４−（４−メトキシフェニル）ブチル（２．５０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、窒素下−７８℃で冷却した。ジクロロメタン中ＢＢｒ３溶液（１Ｍ）（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を５．５時間かけて０℃までゆっくり温めた。この混合物を水で注意深く急冷し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３回）およびブライン（３回）で順次洗浄した。次に、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固し、酢酸４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチルと同定された２．１１ｇ（１０．１ｍｍｏｌ、収率９０％）の淡緑色油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。
【０１４４】
酢酸４−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブチル
【化６１】
0006302929.tif 000062
酢酸４−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブチルは、２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率５３％で製造された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.24 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 - 3.30 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 5H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.41 (br s, 9H).
【０１４５】
３−［４−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６２】
0006302929.tif 000063
酢酸４−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブチル（１．３７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、触媒ＭｅＯＮａ（１０ｍｇ）を加えた。この溶液を３時間撹拌し、真空濃縮し、１．２５ｇの無色の油状物を得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。
【０１４６】
４−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブタン−１−オール
【化６３】
0006302929.tif 000064
４−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブタン−１−オールは、２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（実施例２参照）に関して記載したものと同様の手順に従って製造された。
【０１４７】
４−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブタン−１−オール塩酸塩
【化６４】
0006302929.tif 000065
４−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］ブタン−１−オール塩酸塩は、酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル塩酸塩（実施例１０参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、白色固体として収率６１％（最後の３工程）で得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 - 7.22 (m, 5H), 7.01 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.79 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 - 2.15 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 2H).
1H NMR (101 MHz, CD3OD) δ 156.89, 141.97, 136.59, 130.21, 129.83, 129.09, 127.08, 117.00, 78.54, 62.75, 47.70, 36.04, 35.69, 33.87, 33.10, 29.01.
【０１４８】
実施例１５
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル］（メチル）カルバミン酸
【化６５】
0006302929.tif 000066
（Ｅ）−メチル  ３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸
【化６６】
0006302929.tif 000067
ｐ−クマリン酸（３．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に懸濁させ、３滴の濃Ｈ２ＳＯ４で処理した。この混合物を２１時間還流させた。得られた透明な溶液を室温まで冷却し、真空濃縮して白色固体を得、これをＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３回）およびブライン（３回）で順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固し、ＮＭＲにより（Ｅ）−メチル  ３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸と同定された３．２２ｇ（１８．１ｍｍｏｌ、収率９９％）の白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.86 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.47 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H).
【０１４９】
（Ｅ）−メチル  ３−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］アクリル酸
【化６７】
0006302929.tif 000068
（Ｅ）−メチル  ３−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］アクリル酸は、２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−フェニルプロポキシ）フェニル）酢酸メチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率６７％で製造された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 7H), 6.82 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.52 - 3.28 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 2H), 1.39 (br s, 9H).
【０１５０】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル］（メチル）カルバミン酸
【化６８】
0006302929.tif 000069
（Ｅ）−メチル  ３−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］アクリル酸（１．６１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。トルエン中のＤＩＢＡＬＨ溶液（１Ｍ）（２２．７ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を３時間、１０℃までゆっくり温めた。次に、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液をブラインで洗浄し（３回）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃへ）により精製し、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル］（メチル）カルバミン酸と同定された１．３７ｇ（３．４５ｍｍｏｌ、９１％）の無色の油状物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.15 (m, 7H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 6.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.17 (dt, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.50 - 3.28 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.21 - 1.99 (m, 2H), 1.39 (br s, 9H).
【０１５１】
実施例１６
３−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン−１−オール塩酸塩
【化６９】
0006302929.tif 000070
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル
【化７０】
0006302929.tif 000071
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、（Ｅ）−メチル  ３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気（１バール）下、室温で２１時間、激しく撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、真空下で蒸発乾固し、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルと同定された１．０ｇ（５．６ｍｍｏｌ、収率９９％）の油状物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.76 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 4.72 (br s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H).
【０１５２】
３−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン酸メチル
【化７１】
0006302929.tif 000072
３−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン酸メチルは、２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率６３％で製造された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.22 (m, 5H), 6.98 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.73 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 5.06 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.48 - 3.27 (m, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 5H), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.39 (br s, 9H).
【０１５３】
３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７２】
0006302929.tif 000073
３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率９０％で製造された。
【０１５４】
３−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン−１−オール
【化７３】
0006302929.tif 000074
３−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン−１−オールは、２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率９５％で製造された。
【０１５５】
３−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン−１−オール塩酸塩
【化７４】
0006302929.tif 000075
３−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］プロパン−１−オール塩酸塩は、酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル塩酸塩（実施例１０参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、白色固体として収率４８％で製造された。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.24 (m, 5H), 7.02 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.80 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 5.36 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.38 - 2.16 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 156.91, 141.94, 136.17, 130.22, 129.82, 129.09, 127.09, 117.06, 78.54, 62.14, 47.69, 36.02, 35.55, 33.87, 32.09.
【０１５６】
実施例１７
［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］メタノール塩酸塩
【化７５】
0006302929.tif 000076
４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］安息香酸メチル
【化７６】
0006302929.tif 000077
４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］安息香酸メチルは、２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率６２％で製造された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 5H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 5.21 - 5.18 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.54 - 3.29 (s, 1H), 2.85 (br s, 3H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (br s, 9H).
【０１５７】
３−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７７】
0006302929.tif 000078
３−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率９０％で製造された。
【０１５８】
［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］メタノール
【化７８】
0006302929.tif 000079
［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］メタノールは、２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って製造された。
【０１５９】
［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］メタノール塩酸塩
【化７９】
0006302929.tif 000080
［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］メタノール塩酸塩は、酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル塩酸塩（実施例１０参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、白色固体として最後の２工程に関する収率２４％で得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.31 (m, 4H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 6.85 (ddd, J = 8.8, 2.8, 2.0 Hz, 2H), 5.41 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.38 - 2.17 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 158.10, 141.67, 135.53, 129.84, 129.48, 129.18, 127.21, 117.09, 78.36, 64.72, 56.26, 43.70, 34.55.
【０１６０】
実施例１８
２−［４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル］エタノール塩酸塩
【化８０】
0006302929.tif 000081
２−［４−［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メトキシ］フェニル］エタノール
【化８１】
0006302929.tif 000082
ＮａＨ（６７０ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を０℃に冷却した後、乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中、４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（１．８６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた懸濁液を１０分間０℃に維持し、７０℃で１時間撹拌した。次に、これを室温まで冷却し、４−ベンジル−２−（クロロメチル）モルホリン（１．５２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を８０℃で６５時間撹拌し、室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で注意深く急冷した。二層に分け、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（６回）。合わせた有機画分をブライン（３回）および水（３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。得られた油状物（３．３４ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃへ）により精製し、２−［４−［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メトキシ］フェニル］エタノールと同定された１．１３ｇ（３．４５ｍｍｏｌ、５１％）の無色の油状物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.6, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 4H), 3.79 (t, J = 6.6, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.86 (d, J = 11.2, 1H), 2.78 (t, J = 6.6, 2H), 2.67 (d, J = 11.4, 1H), 2.21 (td, J = 11.4, 3.3, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H).
【０１６１】
２−［４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル］エタノール塩酸塩
【化８２】
0006302929.tif 000083
耐圧反応器にて、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、２−［４−［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メトキシ］フェニル］エタノール（１．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３５０μｌ、４．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下（５バール）、室温で２４時間、激しく撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、真空下で蒸発乾固し、０．８５ｇの淡黄色固体を得た。この固体を温イソプロピルアルコール中で再結晶させ、２−［４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル］エタノール塩酸塩と同定された０．６０ｇ（２．４２ｍｍｏｌ、収率７０％）の白色固体を得た。
ｍ．ｐ．：１６３〜１６９℃
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.29 (d, J = 8.3, 2H), 7.01 (d, J = 8.3, 2H), 4.24 (m, 3H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.98 (t, J = 11.8, 1H), 3.83 (t, J = 6.6, 2H), 3.52 (d, J = 12.9, 1H), 3.43 (d, J = 13.0, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.6, 2H). 
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 156.4, 132.6, 130.4, 115.1, 72.1, 68.1, 63.7, 62.8, 43.9, 42.7, 37.0.
【０１６２】
実施例１９
［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジメタノール塩酸塩
【化８３】
0006302929.tif 000084
５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル
【化８４】
0006302929.tif 000085
（Ｅ）−メチル  ５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチルは、３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（実施例１５参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率８０％で製造された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 5.51 (br s, 1H), 3.94 (s, 6H).
【０１６３】
５−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］イソフタル酸ジメチル
【化８５】
0006302929.tif 000086
５−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］イソフタル酸ジメチルは、２−［４−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］フェニル］酢酸メチル（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率８６％で製造された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.17 (m, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 5H), 5.23 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.50 - 3.28 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.35 (br s, 9H).
【０１６４】
３−［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８６】
0006302929.tif 000087
５−［３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−フェニルプロポキシ］イソフタル酸ジメチル（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を窒素下、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（３８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた懸濁液を０℃で２時間、および室温で４５分間激しく撹拌した。次に、これを０℃に冷却し、氷および０．３ｍＬの１０％ＮａＯＨ溶液で注意深く急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０℃で１０分間撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、真空濃縮し、３−［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−３−フェニルプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと同定された０．８６ｇ（２．１ｍｍｏｌ、収率９６％）の無色のペーストを得、これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。
【０１６５】
［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジメタノール
【化８７】
0006302929.tif 000088
［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジメタノールは、中間体２−［４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェニル］エタノール（実施例２参照）に関して記載したものと同じ手順に従って製造された。
【０１６６】
［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジメタノール塩酸塩
【化８８】
0006302929.tif 000089
［５−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］−１，３−フェニレン］ジメタノール塩酸塩は、酢酸４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ］フェネチル塩酸塩（実施例１０参照）に関して記載したものと同じ手順に従って、収率４０％（最後の２工程）で得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.46 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 4H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.39 - 2.19 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 159.03, 144.33, 141.77, 129.81, 129.10, 127.11, 119.18, 114.36, 78.30, 64.84, 47.59, 35.95, 33.85.
【０１６７】
実施例２０〜３５の化合物を表１に示す。これらの化合物は、上記の反応スキーム１〜６の手順を用いて製造される。これらの化合物の出発材料は、市販されているかまたは一般法を用いて合成することができる。
【０１６８】
【表１】
0006302929.tif 000090
0006302929.tif 000091
0006302929.tif 000092
【０１６９】
生物学的アッセイ
以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の生物活性を示すが、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきでない。
【０１７０】
ノルエピネフリン輸送体結合放射性リガンド阻害
ノルエピネフリン（ＮＥ）輸送体は、シナプス間隙からＮＥを除去する。ＮＥ輸送体は、セロトニンの効果を終結させ、シナプス前ニューロンによるその再利用を可能とする。本発明の化合物のこのＮＥ輸送体へのイン・ビトロ結合および対照特異的結合（ヒト組換えＣＨＯ細胞における［３Ｈ］−ニソキセチン）の阻害率％を、Pacholczyk et al., (Nature 1991, 350(6316): 350-4に記載の方法に従って測定する。
【０１７１】
実施例２、１２、１３、１４、１６、１７および１９の阻害率％を表２に示す。
【０１７２】
【表２】
0006302929.tif 000093
【０１７３】
１０μＭでの化合物１、３〜１１、１５、１８および２０〜３２の阻害率％は、このアッセイでは６５〜９０％の間であった。
【０１７４】
セロトニン輸送体結合放射性リガンド阻害
セロトニン輸送体は、シナプス間隙からセロトニンを除去する。セロトニン輸送体は、セロトニンの効果を終結させ、シナプス前ニューロンによるその再利用を可能とする。本発明の化合物のこのセロトニン輸送体への結合および対照特異的結合（ヒト組換えＣＨＯ細胞における［３Ｈ］−イミプラミン）の阻害率％を、Tatsumi et al. Eur J Pharmacol 1999, 368(2-3): 277-83に記載の方法に従って測定する。
【０１７５】
実施例１２、１３、１４、１６、１７および１９の阻害率％を表３に示す。
【０１７６】
【表３】
0006302929.tif 000094
【０１７７】
１０μＭでの化合物１、３〜１１、１５、１８および２０〜３２の阻害率％は、このアッセイでは６８〜８２％の間であった。
【０１７８】
セロトニンおよびノルエピネフリンの取り込み阻害
１０ｍＭ〜１ｎＭの範囲の濃度での細胞アッセイにおける、本発明の化合物のノルエピネフリンおよびセロトニン取り込み阻害剤としての効果を、Galli, A. et al. J Exp Biol 1995,,198(Pt.10): 2197-212およびGu, H. et al.  J Biol Chem. 1994, 269(10):7124-30に記載の方法に従って測定する。
【０１７９】
実施例２、１２、１３、１４、１６、１７および１９の阻害率％を表４に示す。
【０１８０】
【表４】
0006302929.tif 000095
【０１８１】
実施例２の生成物の場合、ノルエピネフリンの取り込みにおいてＩＣ５０  ０．０８６４μＭで、またセロトニンの取り込みにおいてＩＣ５０  ０．３２８μＭで、有意な阻害が見られた。
【０１８２】
化合物１、３〜１１、１５、１８および２０〜３２のノルエピネフリン再取り込み阻害活性は、１．６〜２．９のＩＣ５０（μＭ）範囲であると測定された。
【０１８３】
化合物１、３〜１１、１５、１８および２０〜３２のセロトニン再取り込み阻害活性は、２．５〜４．８のＩＣ５０（μＭ）範囲であると測定された。
【０１８４】
マウス強制水泳試験における抗鬱活性
抗鬱活性は、Porsolt, R.-D. et al. Arch Int Pharmacodyn 1977, 229(2): 327-36に記載されている強制水泳試験を用いて測定した。対照群に対して５０％以上の無動期間の減少は潜在的抗鬱活性を示す。また、一元配置ＡＮＯＶＡとその後のダネット検定を、試験化合物処置群とビヒクル対照群の比較のために適用した。Ｐ＜０．０５の場合に有意と見なした。
【０１８５】
腹腔内注射により投与された用量３０ｍｇ／ｋｇの実施例２の化合物が、投与後６０分で有意な抗鬱活性に関連していた（Ｐ＜０．０５、一元配置ＡＮＯＶＡとその後のダネット検定）。さらに、用量９０ｍｇ／ｋｇで経口（ｐ．ｏ．）投与された場合の実施例２の化合物も、この試験で有意な活性を示し、本化合物の抗鬱活性が示唆された。
【０１８６】
テールサスペンションアッセイにおける抗鬱活性
本発明の化合物を評価するために使用可能な、抗鬱活性を測定する別法は、Vogel, H.G. and Vogel, W.H. (Eds.) Drug Discovery and Evaluation, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1997,) pp. 304-3059)に記載されているマウスにおけるテールサスペンション試験である。マウステールサスペンションアッセイは、投与から６０分後に行った。テールサスペンションを開始した後５分間の無動期間を記録し、対照群に対する無動期間の５０％以上の減少が抗鬱活性を示した。また、一元配置ＡＮＯＶＡとその後のダネット検定を使用することにより、試験化合物処置群とビヒクル対照群のデータを比較するための統計分析も行った。Ｐ＜０．０５の場合に有意と見なした。
【０１８７】
腹膜内に投与された用量３０ｍｇ／ｋｇの実施例２の化合物は、マウステールサスペンションアッセイにおいて対照群に対して有意な効果（無動期間の５０％以上の減少）に関連していた。陽性標品デシプラミン（３０ｍｇ／ｋｇ）は、経口投与後６０分で有意な効果を惹起した（ビヒクル対照に対してＰ＜０．０５；一元配置ＡＮＯＶＡとその後のダネット検定）。さらに、９０ｍｇ／ｋｇで投与された実施例２の化合物もこの試験において有意な活性を示し、この化合物の抗鬱効果が示唆された。実施例３および４の化合物は９０ｍｇ／ｋｇ  経口投与（ｐ．ｏ．）で有効であった。さらに、実施例４は、３０ｍｇ／ｋｇ  経口投与（ｐ．ｏ．）で有意な活性を示した。
【０１８８】
マウスホルマリンアッセイにおける鎮痛活性
本発明の化合物の鎮痛活性は、Hunskaar, S. J Neurosci Methods 1985, 14(1): 69-76に記載されているマウスホルマリン試験を用いて決定される。ホルマリン（０．０２ｍＬ、２％）の足底注射後３０分間、５分間隔で後肢を舐める時間を測定した。一元配置ＡＮＯＶＡとその後のダネット検定を用いた統計分析を、試験物質処置群とビヒクル対照群との比較のために適用した。Ｐ＜０．０５を有意と見なした。
【０１８９】
実施例２の化合物の用量３０ｍｇ／ｋｇでの腹腔内投与ならびに９０、３０および３ｍｇ／ｋｇの経口投与は、マウスにおけるホルマリン刺激後にビヒクル対照群に比べて有意な鎮痛活性を示した。実施例３の化合物もまた、経口経路により９０ｍｇ／ｋｇで投与した場合に有効であり、実施例４の化合物は９０および３０ｍｇ／ｋｇでの経口摂取後に有効であった。実施例１８の化合物は、このモデルにおいて経口経路により投与した場合に９０ｍｇ／ｋｇで鎮痛活性を示した。
【０１９０】
ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）との結合
１つの遺伝子スーパーファミリーを構成するＮａ＋／Ｃｌ−依存性神経輸送体は、神経伝達物質活性を制限するために重要である。ドーパミンの作用は、一部には、原形質膜ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）によるシナプス前ドーパミンニューロンへのその取り込みを介して終結される。ＤＡＴＴなどのモノアミン輸送体は、精神刺激薬および抗鬱薬の高親和性標的である。これらの薬剤は、輸送体を遮断し、その結果としてニューロンの取り込みを妨げることによって、中枢神経系および末梢神経系の両方において細胞外神経伝達物質濃度のレベルを上昇させ、それらの行動的および自立効果に寄与する。
【０１９１】
ＣＨＯ−Ｋ１細胞で発現されたヒトドーパミン輸送体を、改変型Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファーｐＨ７．４中で使用する。４０ｍｇ‡アリコートを４℃で３時間、０．１５ｎＭのＤＡＰリガンド（［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５）とともにインキュベートする。非特異的結合は１０ｍＭノミフェンシンの存在下で評価する。膜を濾過し、洗浄し、その後、そのフィルターをカウントして特異的に結合した［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５を求める(Gu, H. et al. J Biol Chem 1994,. 269(10): 7124-30およびGiros, B. and Caron, M.G.. Trends Pharmacol Sci 1993, 14(2): 43-9)。ノミフェンシンおよびレセルピンを対照化合物として用い、それぞれ６５ｎＭおよび１．３μＭのＩＣ５０値を得た。１０μＭでの実施例２のインキュベーションは、［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５結合の８８％の阻害効果を示した。
【０１９２】
イン・ビトロ  ＭＴＴ毒性スクリーン
本発明の化合物の１０μＭ濃度での毒性は、ＣＨＯ細胞においてテトラゾリウム塩（ＭＴＴ）法を用いて調べた。数グループによって報告されているように(Paimela, T. et al. Mol Vis 2012; 18: 1189-96; Hansen, M.B. et al.. J Immunol Methods 1989, 119(2): 203-10)、細胞によるＭＴＴの発色ホルマザンへの変換を含むＭＴＴ法は、細胞増殖／細胞死滅の間接的測定として役立つ。
【０１９３】
ＭＴＴアッセイでは、細胞傷害性はＭＴＴの発色と相関し、分光光度計を用いて５７０ｎｍの波長で測定される。簡単に述べれば、新鮮なＭＴＴ溶液（１×ＰＢＳ中１０ｍｇ／ｍＬ）を加え（１：２０容量の媒体）、細胞を１．５時間インキュベートした。これらの細胞を溶解させ、紫のホルマザンを、ＭＴＴ溶解バッファー（２０％ＳＤＳ、５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２％酢酸、２５ｍＭ  ＨＣｌ；媒体の容量＋ＭＴＴ塩溶液の容量）とともに一晩インキュベートすることにより溶液に溶かした。
【０１９４】
実施例２、３、４および１８の化合物は、陽性対照群（１０％ＤＭＳＯ）に比べて１００％の細胞生存率を示し、これらの化合物が供試濃度では無毒であることが示唆される。
【０１９５】
Ｃ５７ＢＬ／６マウスで評価された最大耐用量
本発明の化合物の毒性の別の評価は、Branch, D.R. Exp Toxicol Pathol 2009, 61(2): 133-6およびEmmenegger, U. et al. Neoplasia 2011, 13(1): 40-8に記載されている方法を用いて行うことができる。このアッセイの目的は、１ｇ／ｋｇから始まる漸増用量で本発明の化合物の毒性を評価することにより、５日間の経口投与後の無毒用量を決定することであった。
【０１９６】
実施例２の化合物の、５日間の経口投与後のマウスにおける経口毒性を評価したところ、５日間最大１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与した場合に毒性作用を示さなかった。
【０１９７】
受動的回避試験
受動的回避タスクは、ＣＮＳ障害の齧歯類モデルにおいて学習および記憶を評価するために使用される恐怖増大試験である。この試験では、対象は、嫌悪刺激（フットショックなど）が事前に送られた環境を避けることを学ぶ。
【０１９８】
これらの動物はチャンバーの明暗コンパートメントを自由に探索することができ、片側のコンパートメント内で軽度のフットショックが送られる。動物はやがてチャンバーのある種の特性をフットショックと関連付けることを学習する。刺激を回避するための、ゲートを通過するまでの潜時が学習および記憶の指標として用いられる。受動的回避タスクは、学習および記憶に対する新規な化学実体の作用を評価するため、ならびに認知に関与する機構を研究するために有用である(Cappon, G.D. Eur J Pharmacol. 2008 579(1-3): 225-8)。
【０１９９】
３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ｉ．ｐ．）投与された実施例２を用いた受動的回避試験を行い、負の強化（０．６ｍＡのフットショック；２秒）を用いた近時記憶および長期記憶の固定（記憶固定）を評価した。試験期間において、２４時間後、実施例２で処置したマウスは、生理食塩水処置群よりもプラットフォームに有意に長い時間留まり（一元配置ＡＮＯＶＡ  Ｆ＝８．７２３１；Ｐ＝０．００６）、近時記憶固定の有意な増強が示された。
【０２００】
新奇物体認識試験
新奇物体認識タスクは、ＣＮＳ障害の齧歯類モデルにおいて認識、特に記憶認識を評価するために用いられる。この試験は、既知物体よりも新奇物体の探索により長い時間を費やす齧歯類の自然傾向に基づく。新奇物体を探索するという選択は、学習および記憶認識の使用を反映する。
【０２０１】
新奇物体認識試験は新奇環境における活動の指標となり、海馬機能の健全性に依存する認知領域を情動的反応性、また新奇物体認識に関して試験することを可能とする。動物を、５分間のセッション１回で、２つの同じ物体（ＬＥＧＯ（登録商標）ピース）の存在に慣れ（訓練）、匂いをかいでいた（物体の探索は、その物体に１ｃｍ以内の距離で鼻を向ける、かつ／またはそれに鼻を付けることと定義した）。マウスに生理食塩水または供試化合物を注射し、それらのホームケージに戻した。２４時間の時点で、これらの動物を、同じ２つの物品の入った同じオープンフィールドに再び入れ（馴化）、各マウスの再探索を５分間記録した。１時間後、マウスをそのオープンフィールドで３分間再試験したが、この時には、「既知」の物体の一方を新奇物体（試験）に置き換えた。認識性能を解析するために、識別指数を新奇物体と既知物体を探索する時間の差として計算し、両物体の探索に費やす総時間の比として表し、これにより、総探索時間内における違いに対する補正が可能となる。この試験は、トランスジェニック系統マウスにおける認知能力の障害を評価するため、および新規な化学実体をそれらの認知に及ぼす作用に関して評価するために有用である(Zhang, R. J Alzheimers Dis 2012, 31(4): 801-12)。選択的セロトニン阻害剤としての参照薬であるフルオキセチンなどの薬物は、この動物モデルにおいて慢性投与後には向知性薬であることが記載されているが、急性投与の場合にはそうではない(Alme, M. et al.  Neuroplasticity 2007, 26496)。
【０２０２】
実施例２で処置したマウスも新奇物体における関心を高めたが、それらは生理食塩水群に比べて有意に有効であり（実施例２：既知物体時間＝２４．４％；新奇物体時間＝７５．５％）、化合物の投与が記憶認識を増強することが示唆された。実施例２で処置したマウスは２つの物体をより良く識別し（一元配置ＡＮＯＶＡ  Ｆ＝５．４３３；Ｐ＝０．０３）、急性条件下で処置マウスの認識能力に明らかな改善が示唆された。フルオキセチン（３０ｍｇ／ｋｇ  腹腔内投与（ｉ．ｐ．））、モノアミンオキシダーゼ阻害剤ラサギリン（３ｍｇ／ｋｇ  腹腔内投与（ｉ．ｐ．））およびノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み阻害剤ミルナシプラン（３０ｍｇ／ｋｇ  腹腔内投与（ｉ．ｐ））も評価したが、同じ試験条件下で認識の改善はないことが示された。
【０２０３】
モリス水迷路試験
家族性アルツハイマー病（ＡＤ）は、ＡＤの特徴的なアミロイド斑診断の成分であるβ−アミロイド４２（Ａβ４２）ペプチドの産生をもたらす突然変異に関連している。これらの突然変異は、アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）をコードする遺伝子、およびＡＰＰ切断に関与する酵素プレセニリン１および２（ＰＳＥＮ１およびＰＳＥＮ２）の遺伝子の、タンパク質分解切断部位に見られる。ＡＰＰ変異マウス系統Ｊ２０（Ｂ６．Ｃｇ−Ｔｇ（ＰＤＧＦＢ−ＡＰＰＳｗＩｎｄ）２０Ｌｍｓ／２Ｊ）は、５〜７か月齢までにアミロイドペプチドの沈着を生じ、海馬の歯状回および新皮質に沈着がより多く、海馬機能に依存する異常な認識特性を示す。Ｊ２０マウスモデルは、これらのマウスが空間学習および空間参照記憶にロバストな障害を示すことから、認識特性に対する薬物の活性を試験するために好適な試験動物モデルである(Karl, T. et al. Behav Brain Res 2012, 228(2): 392-97; Garcia-Barroso, C. et al. Neuropharmacology 2013, 64: 114-23)。モリス水迷路試験(Vorhees, Ch. V. and Williams, M. T. Nat Protoc 2006, 1(2): 848-58)を用いたＪ２０マウスモデルにおける空間記憶および学習に対する実施例２の効果を、本発明者らの研究室で検討した。
【０２０４】
モリス水迷路試験を４５個体の老齢雄マウスに適用した。２１個体の野生型および２５個体のＪ２０マウス（治療／遺伝子型の各群ｎ＝１０〜１１；１０〜１４か月齢）をビヒクルまたは３０ｍｇ／ｋｇの実施例２で腹腔内（ｉ．ｐ．）処置した。四分割領域滞留時間％(Percent times in quadrant)、逃避潜時、ゴールまでの距離および他のパラメーターを記録し、各群間で比較し、化合物の活性を評価した。実施例２は、老齢野生型マウスにおける視空間記憶および学習の増強、ならびにいくつかのセッションでＪ２０にプラスの効果を示した。
【０２０５】
マウスにおけるニューロトロフィン可塑性シグナル伝達に対する生化学的調査
供試化合物投与後のニューロトロフィンおよびシナプス可塑性シグナル伝達における急性生化学的ニューロン変化は、投与後１時間での、海馬、線条体および皮質におけるＥＲＫ、Ａｋｔ、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）、Ｔｒｋ−Ｂ、グルカゴン受容体およびＣＡＭＫ  ＩＩリン酸化アッセイのウエスタンブロット評価によって検討することができる。
【０２０６】
生理食塩水溶液中に希釈した３０ｍｇ／ｋｇ用量の供試化合物または対照生理食塩水の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与によるＣ５７ＢＬ対照マウスと処置マウスの２群の動物を用いた（各群ｎ＝６）。
【０２０７】
動物を、対応する時間に頚椎脱臼により屠殺し、化合物の投与から３．５〜４時間後に種々の脳領域（前頭皮質、線条体、海馬、小脳）を摘出した。サンプルを回収し、−８０℃で急速冷凍し、プロテアーゼ阻害剤（フッ化フェニルメチルスルホニル［２ｍｍ］、アプロチニン［１μｇ／ｍＬ］、ロイペプチン［１μｇ／ｍＬ］およびオルトバナジン酸ナトリウム［１ｍｍ］）を含む溶解バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ［ｐＨ７．５］、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１００ｍＭ  ＮａＦ、５μｍ  ＺｎＣｌ２および１０ｍＭ  ＥＧＴＡ）中で組織をホモジナイズし、１３，２００ｇで１５分間遠心分離した。これらの上清を回収し、９６ウェルプレートで読み取るＤｃタンパク質アッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、ハーキュリーズ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いてタンパク質濃度を測定した。
【０２０８】
６２．５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ６．８）、２％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ、１０％グリセロール、１４０ｍＭβ−メルカプトエタノールおよび０．１％（ｗ／ｖ）ブロモフェノールブルー中でタンパク質を変性させ、１００℃で５分間加熱し（小胞グルタミン酸輸送体１［ＶＧＬＵＴ１］のブロッティング：１０分、６０℃を除く）、変性ポリアクリルアミドゲル（８％アクリルアミド）にて分離し、タンパク質をニトロセルロース膜に移し、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＴｒｉｓ緩衝生理食塩水（ＴＢＳ−Ｔ）中で２回洗浄した。室温で１時間のブロッキング（５％ウシ血清アルブミンおよび５％脱脂乳を含むＴＢＳ−Ｔ溶液）の後、膜を４℃で一晩、以下の一次抗体：抗Ｔｒｋ−Ｂ（１：１０００）、抗ホスホ−Ｔｒｋ−Ｂ（Ｙ５１５  １：１０００）、抗ＥＲＫ（１：１０００）、抗Ａｋｔ（１：１０００）、抗ホスホ−ＥＲＫ（１：１０００）、抗ホスホ−Ａｋｔ（１：１０００）、抗ＰＬＣγ１（１：１０００）および抗ホスホ−ＰＬＣγ１（１：１０００）でブロッティングした。
【０２０９】
一次抗体のインキュベーションの後、膜をＴＢＳ−Ｔで洗浄し、室温で１時間、適当なセイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体（１：２０００；Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ＷＩ、ＵＳＡ）とともにインキュベートし、最後にこの反応をウエスタンブロッティングルミノール試薬（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、サンタクルーズ、ＣＡ、ＵＳＡ）で可視化した。ウエスタンブロット複製をスキャンし、コンピューター支援の濃度測定分析を用いて定量した。
【０２１０】
３０ｍｇ／ｋｇ用量で腹膜内投与された実施例２の化合物の場合、図１（ｐ−ＥＲＫ）および図２（ｐ−Ａｋｔ）に示されるように、投与後１時間で、海馬に特異的なｐ−ＥＲＫおよびｐ−Ａｋｔレベルの明らかに有意な上昇が見られた。ｐ−ＰＬＣγ１には有意な変化は見られず、このことは、Ｔｒｋ−Ｂの下流の３つの主要な経路が上述のＥＲＫ、ＡｋｔおよびＰＬＣγ１であることから、起こり得る可塑性経路の活性化はＴｒｋ−Ｂの活性化に特異的ではない可能性が最も高いことを示唆する。
【０２１１】
よって、実施例２の化合物による処置後には、海馬におけるＡｋｔのリン酸化の増大およびＥＲＫ１／２リン酸化の増大の傾向が見られた。これらの結果は実施例２の化合物をＴｒｋ−Ｂアゴニストとして同定するものではなかったが、投与１時間後のＡｋｔのシグナル伝達変換およびｐ−ＥＲＫ傾向は、イン・ビボにおいて見られる実施例２の化合物の認識増強効果を裏付けるものである。
【０２１２】
ＳＮ５６およびＴ４８細胞株におけるニューロトロフィン可塑性シグナル伝達に対するイン・ビトロ検討
本検討の目的は、ＳＮ５６細胞株（マウス中隔野細胞とＴＲＫＢを発現しない神経芽腫細胞との融合物）およびＴ４８（ＴｒｋＢを発現するように安定トランスフェクトされたＳＮ５６）細胞株において実施例３および４のインキュベーション後のイン・ビトロでのニューロトロフィンおよびシナプス可塑性シグナル伝達における急性生化学的ニューロン変化を評価することであった。これらの変化を、Ｅｒｋ、Ａｋｔ、ＰＬＣ、Ｔｒｋｂ、ＢＤＮＦおよびＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質）リン酸化アッセイのウエスタンブロット評価を用いて調べた。
【０２１３】
６２．５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ６．８）、２％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ、１０％グリセロール、１４０ｍＭβ−メルカプトエタノールおよび０．１％（ｗ／ｖ）ブロモフェノールブルー中でタンパク質を変性させ、１００℃で５分間加熱し（ＶＧＬＵＴ１ブロッティング：１０分、６０℃を除く）、変性ポリアクリルアミドゲル（８％アクリルアミド）にて分離し、タンパク質をニトロセルロース膜に移し、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＴｒｉｓ緩衝生理食塩水（ＴＢＳ−Ｔ）中で２回洗浄した。室温で１時間のブロッキング（５％ウシ血清アルブミンおよび５％脱脂乳を含むＴＢＳ−Ｔ溶液）の後、膜を４℃で一晩、以下の一次抗体：抗ＴｒｋＢ、抗ホスホｔｒｋＢ、抗Ｅｒｋ、抗Ａｋｔ、抗ホスホＥｒｋ、抗ホスホＡｋｔ、抗ＰＬＣγ１、抗ホスホＰＬＣγ１、抗ＢＤＮＦ、抗ＣＲＥＢおよび抗ホスホＣＲＥＢでブロッティングした。
【０２１４】
一次抗体のインキュベーションの後、膜をＴＢＳ−Ｔで洗浄し、室温で１時間、適当なセイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体（Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ＷＩ、ＵＳＡ）とともにインキュベートし、最後にこの反応をウエスタンブロッティングルミノール試薬（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、サンタクルーズ、ＣＡ、ＵＳＡ）で可視化した。ウエスタンブロット複製をスキャンし、コンピューター支援の濃度測定分析を用いて定量した。
【０２１５】
統計分析は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）とその後のＴｕｋｅｒの多重事後比較検定を用いて行った。
【０２１６】
ｐＣＲＥＢおよびＣＲＥＢに対する染色により、これらの膜にさらなるスクリーニングを行った後では、実施例３および実施例４は両細胞株でＣＲＥＢのリン酸化を有意に増大し（図３参照）、このことは、それがＢＤＮＦ依存的機構ではないことを強く示唆する。
【０２１７】
これまでのイン・ビボ認識結果と急性アッセイにおけるＥｒｋおよびＡｋｔの活性化の遅延を考慮すると、ニューロン可塑性の改善に反映され得る他の主要な経路（例えば、他の栄養因子、神経伝達物質受容体または生化学的な細胞下経路の活性化によるもの）を排除できず、ＣＲＥＢのリン酸化は記載のイン・ビボ効果に重要な役割を果たす可能性があるが、それは多くの様式で調節され得る複数の重要な経路のうちの１つの主要な標的であることは注目に値する。
【０２１８】
野生型老齢マウスにおける認識欠陥に対する実施例２の化合物の慢性効果（３か月処置）
野生型老齢マウスにおける認識に対する、経口摂取により投与された実施例２の化合物の慢性投与（水道水を満たした転倒させた２５ｍＬ目盛り付き容器にアクセスすることにより３ヶ月間、１０ｍｇ／ｋｇ／日）の効果を検討した。
【０２１９】
実施例２の化合物による３か月間の慢性処置の効果を調べるために、新奇物体認識およびＹ迷路試験を用いた。
【０２２０】
実施例２の化合物による３か月間の処置は、対照マウスの識別指数を回復させることができた（野生型対照と野生型実施例２のボンフェローニ事後比較ｐ＝０．０５５）。重要なことには、実施例２の化合物は、十分な識別能を示さなかった老齢ＷＴマウスの認識記憶にプラスの効果を持っていた。これらの結果は、実施例２の化合物が老齢マウスにおいて潜在的な認識増強特性を持ち、これが加齢に関連する認識不全を標的とするに極めて適切であり得ることを示唆する。
【０２２１】
脆弱Ｘマウス認識欠陥モデルにおける実施例２の化合物の急性効果
脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）は、ヒトの精神遅滞の一般的な遺伝的原因である。この障害の挙動特徴には、認知障害、多動、注意欠陥、感覚過敏、社会的孤立および不安行動が含まれる。ＦＸＳは、Ｘ染色体上にある脆弱Ｘ精神遅滞（ＦＭＲ１）遺伝子のＣＧＧ反復領域の拡張から起こる。結果として、この遺伝子は高メチル化を受け、そのｍＲＮＡへの転写が不活化される。脳においては、ＦＭＲ１遺伝子のタンパク質産物（ＦＭＲＰ）は、シナプス機能およびシナプスの可塑性に有用な役割を持ち(Brown, Jin et al. 2001 Cell 107(4): 477-487.)、このタンパク質の欠如でＦＸＳ患者の挙動および身体の異常が説明できる。
【０２２２】
この疾患のマウスモデルが、ＦＭＲ１遺伝子を欠損させることにより作出されている（ノックアウト、ＫＯマウス）(Bakker C E 1994 Cell 78(1): 23-33)。Ｆｍｒ１  ＫＯマウスは、このヒト症候群の身体的および挙動的特徴のいくつかを再現することができる。これらのマウスは多動を示し、モリス水迷路での空間学習障害、不安様応答の変化、異常な社会的行動を示す。
【０２２３】
Ｆｍｒ１  ＫＯモデルにおける社会的障害に対する実施例２の効果を検討した。社会的行動は、プレクシグラス製のアリーナ（長さ７０ｃｍ×幅７０ｃｍ×高さ３０ｃｍ）からなるオープンフィールドにて調べた。ビデオトラッキングソフトウエアＳＭＡＲＴ（Ｐａｎｌａｂ、スペイン）に接続したオーバーヘッドカメラを用いて、動物の行動を監視した。この試験計画には３つのセッションが含まれた。
【０２２４】
１）馴化セッション    プレキシガラス製の、２つの空の透明シリンダー（直径３０ｃｍ×高さ４０ｃｍ）が入ったアリーナに１０分間動物を馴らした。これらのシリンダーは相互作用点を設けるために孔を開け、オープンフィールドの２つの角に配置した。これらのシリンダーを探索する時間を１０分の間記録した。この馴化セッションの後、マウスに生理食塩水または実施例２（３０ｍｇ／ｋｇ  腹腔内投与（ｉ．ｐ．））の急性注射を施し、それらのケージに戻した。
【０２２５】
２）社会的相互作用    ２４時間後に動物を、一方のシリンダーは空で、他方のシリンダーには新奇な個体（刺激）を入れた２つのシリンダーを含むアリーナに戻した。２つのシリンダーを探索する時間を１０分間記録した。成体雄マウスが示す群階層および未知個体に対する攻撃性を回避するために、刺激個体は常に若齢マウス（２か月齢未満）とした。加えて、刺激個体は被験マウスと遺伝子型を一致させた。刺激個体の位置は、動物間でバランスをとった。この社交性セッションの後に、マウスに生理食塩水または実施例２（３０ｍｇ／ｋｇ  腹腔内投与（ｉ．ｐ．））のいずれかの急性注射を施した。
【０２２６】
３）社会的認識    ２４時間後に動物を、一方のシリンダーに社会的相互作用セッション中に見せた個体と同じ刺激個体（既知）を入れ、他方のシリンダーには新奇な刺激個体を入れた２つのシリンダーを含むアリーナに戻した。両刺激とも、若齢動物として、遺伝子型を一致させた。既知刺激の位置は、社会的相互作用セッション中にそれが存在していた位置のままとし、動物間でバランスをとった。被験マウスは試験を終えたところで、刺激マウスからの嗅覚信号への暴露を避けるために、他のケージの相手が試験を終えるまで別のケージで個別飼育を維持した。総ての場合で、同じケージからのマウスは、既知または新奇のいずれかの同じ刺激に曝すことはなかった。２つのシリンダーを探索する時間を１０分間記録した。識別指数を、［（新奇刺激マウス探索時間−既知刺激マウス探索時間）／総探索時間］×１００として計算した。アリーナおよびシリンダーは、嗅覚信号を避けるため、動物ごとによく洗浄した。探索の総ての測定値は、遺伝子型および処置を伏せた実験者によって手で記録された。探索行動は、動物が鼻をシリンダーに２ｃｍ以内の距離で向けることと定義した。シリンダーから１４ｃｍの近位区域は相互作用区域と定義し、これらの区域で費やす時間を探索行動指数として記録した。
【０２２７】
実施例２の急性投与は、ＷＴマウスおよびｆｍｒ１  ＫＯマウスが既知刺激の探索に費やす時間を有意に減らした（図４Ａ、二元配置ＡＮＯＶＡ、処置効果  Ｆ  １，４７＝６．４７８、ｐ＝０．０１５）。興味深いことに、実施例２は、ＫＯマウスにおいて検出された社会的行動の変化を完全に回復させた。実施例２の急性暴露は、ｆｍｒ１  ＫＯマウスが新奇刺激付近で費やす時間を有意に引き延ばす（図４Ｂ、事後検定としてのボンフェローニ  ＫＯ生理食塩水対、ＫＯ実施例２  ｐ＝０．００３）とともに、既知個体付近で費やす時間を減らした（図４Ｂ、事後検定としてのボンフェローニ  ＫＯ生理食塩水対、ＫＯ実施例２  ｐ＝０．０３８）。加えて、実施例の投与は、ｆｍｒ１  ＫＯマウスで検出された社会的認識の欠如を完全に補償した（図４Ｃ、事後検定としてのボンフェローニ  ＫＯ生理食塩水対、ＫＯ実施例２  ｐ＝０．００６）。
【０２２８】
実施例２の急性投与は、ｆｍｒ１  ＫＯマウスの社会的異常性を完全に回復させた。実施例２による処置の後、ｆｍｒ１  ＫＯマウスが新奇刺激マウスの探索に費やす減少した時間を、野生型動物で検出されたものに匹敵するレベルに引き上げた。対照的に、実施例２は、野生型マウスにおける社会的認識を改変することはなかった。
【０２２９】
神経可塑性と認識活性の関係
神経可塑性は、神経系がその構造および機能を再編成することにより侵害刺激に応答する能力である。神経可塑性は、脳損傷および脳卒中、精神障害および嗜癖性障害、小児発達障害、神経変性および加齢としての生理学的状態および病的状態に重要な役割を果たす。
神経可塑性は、機能の獲得として、または機能欠損もしくは損傷の増大などのマイナスの結果を伴って見なければならない。よって、この文脈で、神経可塑性を支持する分子機構は薬理学的脆弱性も持つ。例えば、可塑性を増進する薬理学的介入は、ＮＭＤＡの遮断によって消失し（デキストロメトルファン）、またはＧＡＢＡ性トーンを増強させ得る（ロラゼパム）。
【０２３０】
逆に、認知両方と抗鬱投薬は神経可塑性を増進する同様の神経機構に関与している可能性があることを示唆している著者もいる。慢性投与後のセロトニンおよびノルエピネフリンなどの脳の神経伝達物質の阻害は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の増加および扁桃体および海馬細胞のＴｒｋ−Ｂ受容体の活性化を介して神経可塑性を増進し得る。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤などの他の神経薬理学的介入も、神経可塑性を増強すると提案されている。
【０２３１】
本発明の化合物は、認知障害を伴う黒質緻密部（ＳＮＣ）障害の治療のために企図される。これらの化合物の一部を用いたイン・ビトロ研究は、ノルエピネフリンおよびセロトニンのバランスのとれた再取り込み阻害を示す。加えて、挙動的齧歯類モデルにおけるイン・ビボ研究は、本発明の化合物の投与は、探索には影響を及ぼさず（活動ケージおよび馴化−脱馴化試験）、また、短期記憶および長期記憶を増強する（受動的回避および物体認識試験）ことを示す。これまでの本発明の化合物を用いた海馬試験および皮質−海馬試験で決定された精神活性効果は、認識促進作用を示す。本発明の化合物の投与後のＡｋｔおよびＥＲＫ経路を評価するｅｘ  ｖｉｖｏ研究（ｐ−Ａｋｔおよびｐ−ＥＲＫの増加）および学習、認知および神経突起成長に関与する転写因子であるＣＲＥＢのリン酸化（ｃＭＡＰ応答エレメント結合タンパク質）のイン・ビトロ増加は、イン・ビボで見られた認識促進効果に関与する分子機構が神経可塑性の増強に関連していることを示唆する。
【０２３２】
これらのイン・ビトロおよびイン・ビボでの結果を考え合わせると、神経可塑性により媒介される認識増強が示唆され、本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン病などの神経変性疾患だけでなく、学習および記憶の障害を伴う疾患（自閉症性障害、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群、レット症候群など）の治療のために潜在的に有用な予知薬(precognitive drugs)となる。
【０２３３】
医薬組成物
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と生理学的担体を含んでなる、薬学上活性な組成物を含む。これらの有効組成物は、経口、皮下、非経口、局所（軟膏、クリーム、粉末）的に、滴剤として、または鼻腔もしくは口内剤としてのいずれかで投与することができる。
【０２３４】
以下、医薬組成物の例を、それらが何ら本発明の限定でないという理解のもとで示す。
【０２３５】
処方例１：非経口投与用組成物
これらの組成物は、生理学的に許容される無菌水性または非水性溶液、エマルション、懸濁液および注射溶液として再構成するための粉末を含んでなり得る。
【０２３６】
粉末形態の本発明の化合物は、ポリソルベート８０、塩化カリウム、第一リン酸塩、塩化ナトリウム、第二リン酸ナトリウムおよび所望の容量に調製される注射水からなるリン酸緩衝生理食塩水に希釈してよい。
【０２３７】
くも膜下腔内使用のためのリポソーム注射液は、式（Ｉ）の化合物の無菌注射可能懸濁液に調製し、多胞体脂質に基づく粒子中に封入してよい。
【０２３８】
処方例２：経口投与用の錠剤およびカプセル剤
非有効成分としてラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプンおよび二酸化チタンを含有する錠剤を調製することができる。
【０２３９】
非有効成分としてタルク、ラウリル硫酸ナトリウム、セルロイド二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン（Ｅ１７１）、ゼラチン硬カプセル剤、ブラックインク、プロピレングリコールおよびセラックを含有するカプセル剤を調製することができる。
【図１】
0006302929.tif 000097
【図２】
0006302929.tif 000098
【図３】
0006302929.tif 000099
【図４Ａ】
0006302929.tif 000100
【図４Ｂ】
0006302929.tif 000101
【図４Ｃ】
0006302929.tif 000102