(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）パラヒドロキシ安息香酸エステルおよび（Ｂ）水混和性有機溶剤を含有する液体防腐剤組成物であって、
（Ａ）パラヒドロキシ安息香酸エステルが、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸イソプロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル、パラヒドロキシ安息香酸イソブチルおよびパラヒドロキシ安息香酸ベンジルからなる群より選ばれる２種以上のエステルであり、
（Ｂ）水混和性有機溶剤が、（Ｂ−１）プロピレングリコール、ブチレングリコール、エタノールおよびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる１種以上の有機溶剤と（Ｂ−２）２−フェノキシエタノールからなるものであり、
（Ａ）と（Ｂ）の重量比が１：１〜１：３であり、且つ、（Ｂ−１）と（Ｂ−２）の重量比が１：１〜１：３である液体防腐剤組成物。
【請求項２】
液体防腐剤組成物全量に対する（Ａ）パラヒドロキシ安息香酸エステルの合計量が２５〜５０重量％であり、液体防腐剤組成物全量に対する（Ｂ）水混和性有機溶剤の合計量が５０〜７５重量％である請求項１に記載の液体防腐剤組成物。
【請求項３】
（Ａ）パラヒドロキシ安息香酸エステルが、パラヒドロキシ安息香酸メチルおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルである請求項１または２に記載の液体防腐剤組成物。
【請求項４】
パラヒドロキシ安息香酸メチルとパラヒドロキシ安息香酸エチルの重量比が３：１〜１：３である請求項３に記載の液体防腐剤組成物。
【請求項５】
（Ａ）パラヒドロキシ安息香酸エステルが、パラヒドロキシ安息香酸プロピルおよびパラヒドロキシ安息香酸ブチルである請求項１または２に記載の液体防腐剤組成物。
【請求項６】
パラヒドロキシ安息香酸プロピルとパラヒドロキシ安息香酸ブチルの重量比が３：１〜１：３である請求項５に記載の液体防腐剤組成物。
【請求項７】
（Ｂ−１）の有機溶剤が、プロピレングリコールまたはブチレングリコールである請求項１〜６のいずれかに記載の液体防腐剤組成物。
【請求項８】
防腐対象が、化粧品、医薬品、食品、インク、金属加工油、接着剤、工業用水、塗料、保冷剤、防虫剤、芳香剤、消臭剤および不織布からなる群より選ばれるいずれかである請求項１〜７のいずれかに記載の液体防腐剤組成物。
【請求項９】
（Ａ）パラヒドロキシ安息香酸エステルを４０〜８０℃の温度において（Ｂ）水混和性有機溶剤に溶解させる工程を含む液体防腐剤組成物の製造方法であって、
（Ａ）パラヒドロキシ安息香酸エステルが、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸イソプロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル、パラヒドロキシ安息香酸イソブチルおよびパラヒドロキシ安息香酸ベンジルからなる群より選ばれる２種以上のエステルであり、
（Ｂ）水混和性有機溶剤が、（Ｂ−１）プロピレングリコール、ブチレングリコール、エタノールおよびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる１種以上の有機溶剤と（Ｂ−２）２−フェノキシエタノールからなるものであり、
（Ａ）と（Ｂ）の重量比が１：１〜１：３であり、且つ、（Ｂ−１）と（Ｂ−２）の重量比が１：１〜１：３である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パラヒドロキシ安息香酸エステルを含有する液体防腐剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
パラヒドロキシ安息香酸エステルは、抗菌力に優れる上、毒性が低く、低刺激であることから種々のエステル体が化粧品等に防腐剤として用いられている。しかしながら、パラヒドロキシ安息香酸エステルは水に対する溶解度が極めて低いため、添加量によっては、結晶が析出することがあった。したがって、パラヒドロキシ安息香酸エステルの防腐対象製品への添加に際しては、エタノール等のアルコール類を可溶化剤として用いた防腐剤組成物が汎用されている。
【０００３】
しかしながら、可溶化剤を用いた防腐剤組成物であっても、低温保管時に結晶が析出することがあり、パラヒドロキシ安息香酸エステルを高濃度に含有させることができなかった。また、単一のパラヒドロキシ安息香酸エステルでは、十分な抗菌効果が得られない場合があり、抗菌効果を補うために複数のパラヒドロキシ安息香酸エステルが併用されることも多いが、このような防腐剤組成物では、低温保管時の結晶の析出がより顕著であり、取扱い難い製剤となっていた。
【０００４】
上記のようなパラヒドロキシ安息香酸エステルの溶解性を改善するために、これまでにも種々の検討がなされている。
【０００５】
特許文献１には、パラオキシ安息香酸エステル類の２種以上のものの共融混合物もしくは共融合物を主成分とすることを特徴とする防黴剤が記載されている。この防黴剤は、複数のパラオキシ安息香酸エステルを共融混合物もしくは共融合物とすることにより、水に対する溶解性が大幅に改善されるものの、再結晶化が起こりやすく、製剤を安定的に供給するためには乳化剤等を添加する必要があった。
【０００６】
特許文献２には、１，２−ジブロモ−２，４−ジシアノブタンと、パラヒドロキシ安息香酸の少なくとも１つのエステルとからなる相乗性組合せ抗微生物剤が記載されている。しかし、かかる抗微生物剤は価格が高価で、毒性や安全性データが不十分であった。
【０００７】
特許文献３には、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体含有水溶液からなるパラオキシ安息香酸類の溶解補助剤が記載されている。しかし、かかる共重合体を得るためには２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ブチルを不活性ガスの雰囲気下でラジカル重合させる必要があるため、かかる溶解補助剤は製造がとても煩雑で、かつ価格が高価である。
【０００８】
したがって、安価かつ安全で防腐効果に優れ、且つ、低温保管中のパラヒドロキシ安息香酸エステルの再結晶化が抑制された防腐剤組成物が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特公昭３７−１７９９４号公報
【特許文献２】特開平９−１２４４１４号公報
【特許文献３】特開２００３−２５２７９９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、低温保管時における安定性が改善され、且つ、防腐性に優れた液体防腐剤組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、鋭意検討の結果、特定のパラヒドロキシ安息香酸エステルと特定の有機溶剤を特定の比率で混合することにより、低温保管時におけるパラヒドロキシ安息香酸エステルの析出が防止されると共に、パラヒドロキシ安息香酸エステルを高濃度に含有する水溶液が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【００１２】
すなわち本発明は、（Ａ）パラヒドロキシ安息香酸エステルおよび（Ｂ）水混和性有機溶剤を含有する液体防腐剤組成物であって、
（Ａ）パラヒドロキシ安息香酸エステルが、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸イソプロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル、パラヒドロキシ安息香酸イソブチルおよびパラヒドロキシ安息香酸ベンジルからなる群より選ばれる２種以上のエステルであり、
（Ｂ）水混和性有機溶剤が、（Ｂ−１）プロピレングリコール、ブチレングリコール、エタノールおよびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる１種以上の有機溶剤と（Ｂ−２）２−フェノキシエタノールからなるものであり、
（Ａ）と（Ｂ）の重量比が１：１〜１：３であり、且つ、（Ｂ−１）と（Ｂ−２）の重量比が１：１〜１：３である液体防腐剤組成物を提供する。
【００１３】
また、本発明は、（Ａ）パラヒドロキシ安息香酸エステルを４０〜８０℃の温度において（Ｂ）水混和性有機溶剤に溶解させる工程を含む液体防腐剤組成物の製造方法であって、
（Ａ）パラヒドロキシ安息香酸エステルが、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸イソプロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル、パラヒドロキシ安息香酸イソブチルおよびパラヒドロキシ安息香酸ベンジルからなる群より選ばれる２種以上のエステルであり、
（Ｂ）水混和性有機溶剤が、（Ｂ−１）プロピレングリコール、ブチレングリコール、エタノールおよびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる１種以上の有機溶剤と（Ｂ−２）２−フェノキシエタノールからなるものであり、
（Ａ）と（Ｂ）の重量比が１：１〜１：３であり、且つ、（Ｂ−１）と（Ｂ−２）の重量比が１：１〜１：３である方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の液体防腐剤組成物に用いるパラヒドロキシ安息香酸エステルは、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸イソプロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル、パラヒドロキシ安息香酸イソブチルおよびパラヒドロキシ安息香酸ベンジルからなる群より選ばれる２種以上のエステルであればいずれの組み合わせでも良い。一つの態様において、パラヒドロキシ安息香酸エステルは、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピルおよびパラヒドロキシ安息香酸ブチルからなる群より選ばれる２種以上、好ましくは２種のエステルである。また、水への溶解性および防腐効果の点で、パラヒドロキシ安息香酸メチルとパラヒドロキシ安息香酸エチルの組み合わせ、パラヒドロキシ安息香酸プロピルとパラヒドロキシ安息香酸ブチルの組み合わせ、およびパラヒドロキシ安息香酸メチルとパラヒドロキシ安息香酸プロピルの組み合わせが好ましい。
【００１５】
パラヒドロキシ安息香酸エステルの配合比は、選択するエステルの種類および数によって異なり得るが、例えば、パラヒドロキシ安息香酸メチルとパラヒドロキシ安息香酸エチルを選択した場合は、３：１〜１：３であるのが好ましく、２：１〜１：２であるのがより好ましく、１：０．７〜１：１．５であるのがさらに好ましい。
また、パラヒドロキシ安息香酸プロピルとパラヒドロキシ安息香酸ブチルを選択した場合は、重量比が３：１〜１：３であるのが好ましく、２：１〜１：２であるのがより好ましく、１：０．７〜１：１．５であるのがさらに好ましい。
パラヒドロキシ安息香酸メチルとパラヒドロキシ安息香酸プロピルを選択した場合は、重量比が３：１〜１：３であるのが好ましく、２：１〜１：２であるのがより好ましく、１：０．７〜１：１．５であるのがさらに好ましい。
【００１６】
本発明の液体防腐剤組成物におけるパラヒドロキシ安息香酸エステルの割合は、低温保管時に析出が生じない量であれば特に制限はないが、液体防腐剤組成物全量に対するパラヒドロキシ安息香酸エステルの合計量が２５〜５０重量％であるのが好ましく、３０〜４５重量％であるのがより好ましく、３３〜４２重量％であるのがさらに好ましい。パラヒドロキシ安息香酸エステルの合計量が液体防腐剤組成物全量に対し２５重量％未満である場合、防腐効果が不十分となる傾向があり、液体防腐剤組成物全量に対し５０重量％を超える場合、低温保管時に析出が生じやすい傾向がある。
【００１７】
また、本発明に用いる水混和性有機溶剤は、第一および第二の有機溶剤からなる混合溶剤である。第一の有機溶剤（Ｂ−１）は、プロピレングリコール、ブチレングリコール、エタノールおよびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる１種以上の有機溶剤であり、パラヒドロキシ安息香酸エステルの溶解性の点でプロピレングリコール（例えば１，２−プロパンジオールもしくは１，３−プロパンジオール）またはブチレングリコール（例えば１，３−ブタンジオールもしくは１，４−ブタンジオール）が好ましい。第二の有機溶剤（Ｂ−２）は、２−フェノキシエタノールである。
【００１８】
水混和性有機溶剤における有機溶剤（Ｂ−１）と有機溶剤（Ｂ−２）の重量比は、１：１〜１：３であれば良い。有機溶剤（Ｂ−１）と有機溶剤（Ｂ−２）の重量比は、１：１．５〜１：２．５であるのが好ましく、１：１．８〜１：２．２であるのがより好ましい。有機溶剤（Ｂ−１）に対して有機溶剤（Ｂ−２）の重量が等倍量未満である場合は、低温時にパラヒドロキシ安息香酸エステルが析出する傾向があり、３倍量を超える場合は、パラヒドロキシ安息香酸エステルの水溶性が低くなる傾向がある。
【００１９】
本発明の液体防腐剤組成物における水混和性有機溶剤の割合は、パラヒドロキシ安息香酸エステルを溶解可能な量であれば特に制限はないが、液体防腐剤組成物全量に対する水混和性有機溶剤の合計量が５０〜７５重量％であるのが好ましく、５５〜７０重量％であるのがより好ましく、５８〜６７重量％であるのがより好ましい。水混和性有機溶剤の合計量が液体防腐剤組成物全量に対し５０重量％未満である場合、低温保管時にパラヒドロキシ安息香酸エステルの析出が生じやすい傾向があり、液体防腐剤組成物全量に対し７５重量％を超える場合、防腐効果が不十分となる傾向がある。
【００２０】
本発明の液体防腐剤組成物におけるパラヒドロキシ安息香酸エステルと水混和性有機溶剤の重量比は、１：１〜１：３であればよく、１：１．２〜１：２であることが好ましく、１：１．４〜１：１．８であることがより好ましい。パラヒドロキシ安息香酸エステルに対して水混和性有機溶剤の重量が等倍量未満である場合は、低温保管時にパラヒドロキシ安息香酸エステルの析出が生じやすい傾向があり、３倍量を超える場合は、防腐効果が不十分となる傾向がある。
【００２１】
本発明の液体防腐剤組成物は、パラヒドロキシ安息香酸エステルと水混和性有機溶剤を１：１〜１：３の重量比で混合し、４０〜８０℃の温度においてパラヒドロキシ安息香酸エステルを溶解させることによって製造することができる。パラヒドロキシ安息香酸エステルを溶解させる際の温度は、４５〜７５℃が好ましく、５０〜７０℃がより好ましい。
【００２２】
このようにして得られた液体防腐剤組成物は、室温にて冷却後、防腐を必要とする種々の対象物に用いることができる。防腐対象物への適用方法については、得られた液体防腐剤組成物を対象物へ直接添加してもよいし、あるいは必要に応じて該組成物を水溶液とした後に対象物へ添加してもよい。また、対象物への適用方法としては、添加、混合、塗布、浸漬等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
具体的な防腐対象物としては、化粧品、医薬品、食品、インク、金属加工油、接着剤、水、塗料、保冷剤、防虫剤、芳香剤、消臭剤、不織布等が例示される。
【００２４】
液体防腐剤組成物は、防腐対象物の全重量に対するパラヒドロキシ安息香酸エステルの割合が０．０１〜５重量％となるように該対象物に含有させることが好ましく、該割合が０．０２〜１重量％となるように含有させることがより好ましく、該割合が０．０５〜０．５重量％となるように含有させることがさらに好ましい。
【００２５】
また、本発明の液体防腐剤組成物には、低温保管時の安定性および防腐性に影響を与えない範囲で、副成分を含有させてもよい。副成分としては、例えば、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、粘度調整剤、着色剤、香料等が例示される。これら副成分の割合は、組成物全量に対し０．０１〜１重量％であるのが好ましい。
【００２６】
以下、実施例により本発明を更に説明する。
【実施例】
【００２７】
実施例１〜７および比較例１〜２０
液体防腐剤組成物の製造
表１に示すパラヒドロキシ安息香酸エステル（Ａ）を、同表に示す予め混合しておいた水混和性有機溶剤（Ｂ）に添加し、約６０℃に加温しながら溶解させて液体防腐剤組成物を製造した。
【００２８】
【表１−１】
0006444802.tif 000002
【００２９】
【表１−２】
0006444802.tif 000003
【００３０】
【表１−３】
0006444802.tif 000004
【００３１】
安定性試験
上記の通り製造された各液体防腐剤組成物５ｍＬを５０ｍＬ容のバイアル瓶に入れ、密栓した後、４℃の冷蔵庫内に保管し、７日間経過後の外観を観察した。
【００３２】
本発明の液体防腐剤組成物（実施例１〜７）は、析出等が観察されず、安定していた。結果を表２に示す。
【００３３】
【表２】
0006444802.tif 000005
【００３４】
抗菌力試験１
上記安定性試験において、パラヒドロキシ安息香酸メチルを含有し、析出が生じず安定していた実施例１、３および４ならびに比較例３、６および１７の各組成物について、日本化学療法学会標準法（微量液体希釈法）に準じ、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定を行った。
【００３５】
各組成物を滅菌水で希釈し、該組成物濃度０．００３〜０．４重量％の薬液を調製し、指定濃度の２倍濃度に調整したSCDブイヨン培地（日本製薬株式会社製）を薬液と同量添加し、撹拌後、マイクロタイタープレート（９６ウェル）に１７０μＬ／ウェルずつ分注した。次に下記供試菌をSCD培地にて３０℃で２０時間培養した菌液を１０４ｃｆｕ／ｍｌとなるように生理食塩水で希釈した後、上記の通り作製した培地注入済みのマイクロタイタープレートに１０μＬ／ウェルずつ接種した。これを３０℃の恒温器内で４８時間培養し、目視にて菌の生育の有無を確認し、ＭＩＣを測定した。結果を表３に示す。
供試菌１：Escherichia coli NIHJ-JC2（大腸菌）
供試菌２：Staphylococcus aureus IFO13276（黄色ブドウ球菌）
供試菌３：Pseudomonas aeruginosa ATCC13736（緑膿菌）
供試菌４：Candida albicans FDA2138（酵母様真菌）
供試菌５：Aspergillus niger ATCC16404（黒麹カビ）
【００３６】
【表３】
0006444802.tif 000006
【００３７】
抗菌力試験２
上記安定性試験において、パラヒドロキシ安息香酸ブチルを含有し、析出が生じず安定していた実施例２および５〜７、ならびに比較例８、１０および１９の各組成物について、抗菌力試験１と同様の方法、同様の供試菌にてＭＩＣを測定した。結果を表４に示す。
【００３８】
【表４】
0006444802.tif 000007
【００３９】
水に対する溶解性試験
上記安定性試験において、パラヒドロキシ安息香酸メチルを含有し、析出が生じず安定していた実施例１、３および４、ならびに比較例３、６および１７の各組成物を用いて飽和水溶液１００ｍＬを調製し（パラヒドロキシ安息香酸エステルが析出した時点で飽和に達したものと判断した）、水溶液中のパラヒドロキシ安息香酸エステルの総量を比較した。また、パラヒドロキシ安息香酸ブチルを含有し、析出が生じず安定していた実施例２および５〜７、比較例８、１０および１９の各組成物についても同様に比較した。
【００４０】
本発明の液体防腐剤組成物を用いた水溶液は、比較例の水溶液に比べ、パラヒドロキシ安息香酸エステルを高濃度に含有していた。結果を表５および６に示す。
【００４１】
【表５】
0006444802.tif 000008
【００４２】
【表６】
0006444802.tif 000009