(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａの化合物
【化１】
0006307087.tif 000027
式Ｉ−Ａ
（式中、ＲはＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＣｌＨ２、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ、及びＣＢｒＨ２から選択され、
ＸはＯ及びＳから選択される。）。
【請求項２】
式Ｉ−Ｂの化合物
【化２】
0006307087.tif 000028
式Ｉ−Ｂ
（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＣｌＨ２、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ、及びＣＢｒＨ２から選択され、
ＸはＯ及びＳから選択される。）。
【請求項３】
式Ｉ−Ｃの化合物
【化３】
0006307087.tif 000029
式Ｉ−Ｃ
（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＣｌＨ２、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ、及びＣＢｒＨ２から選択され、
ＸはＯ及びＳから選択される。）。
【請求項４】
Ｘが酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが酸素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが酸素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
ＲがＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、及びＣＣｌＨ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＲがＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、及びＣＣｌＨ２から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ＲがＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、及びＣＣｌＨ２から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
２−ブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドである化合物。
【請求項１１】
２，４−ジブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドである化合物。
【請求項１２】
２−シアノ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドである化合物。
【請求項１３】
２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリルである化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズアミド化合物の合成に有用な新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンズアミドは、数多くの医薬品の合成に中間体として関与してきた。例えばＵＳ３，９６６，９６５では、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドがアレルギー反応における過敏症の抑制のためのオキサミド酸誘導体の合成での中間体として報告された。より最近の特許出願には、新規な心血管治療薬合成途中の有用な中間体としてこの化合物が記載されている（ＵＳ２００８／０１８８４６７及びＷＯ２００８／９２２３１号、Ｒｅｓｖｅｒｌｏｇｉｘ  Ｃｏｒｐ）。
【０００３】
２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドは、４，６−ジメトキシイサト酸無水物から調製することができる。４，６−ジメトキシイサト酸無水物は、４，６−ジメトキシアントラニル酸とホスゲンとの反応によって調製することが可能である（米国特許第４，１９１，８４０号及びＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９４７，２７，４５）。あるいは、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドを調製するためには、３，５−ジメトキシアニリンをその塩酸塩に変換し、その後この塩を塩化オキサリルと反応させて４，６−ジメトキシイサチンを得ることも可能である。イサチンはその後、水酸化ナトリウム及び過酸化水素を用いた反応、並びにそれに続く２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドを形成するためのＥＤＣｌ／ＨＯＢｔを介したカップリングによって、不安定なカルボニル中間体を経て目的化合物に変換することができる（国際公開第２００８／９２２３１号）。
【０００４】
ベンズアミド化合物及び誘導体の合成に関してこれまでに知られている方法には、多くの場合、不安定な中間体、非効率な方法、そしてある場合には多数の工程が含まれており、結果として低収率及び製造コストの増加につながっている。そのため、効率的であり、特殊な試薬や不安定な試薬の使用を必要とせず、低コストの試薬を使用し、かつ環境的に合理化された工程を与える、ベンズアミド化合物及び誘導体を製造するための方法が継続的に必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ベンズアミド化合物の合成方法に有用な新規な化合物を提供する。ある１つの態様では、本発明は、低コスト試薬を用いたベンズアミドの製造方法を提供する。より具体的には、本発明の化合物は、より少ない及び／又はより効率的な反応工程、より少ない単離操作、高収率、及び向上した純度を備えた、ベンズアミド化合物の合成方法で使用することができる。本発明のこれらの特徴及び他の特徴は、以降の記載、図面、及び添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ある実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉの化合物から選択される
【化１】
0006307087.tif 000002
式Ｉ
（式中、Ｒ１はＢｒ及びＣＮから選択され、
Ｒ２はＨ及びＢｒから選択され、
Ｒ３はＨ及び
【化２】
0006307087.tif 000003
から選択され、
ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＣｌＨ２、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ、及びＣＢｒＨ２から選択され、
ＸはＯ及びＳから選択される。
但し、Ｒ１がＢｒでＲ２がＨの場合はＲはＣＨ３ではなく、
Ｒ１がＣＮの場合はＲ２はＨであり、
Ｒ１がＢｒの場合はＲ３は
【化３】
0006307087.tif 000004
である。）。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は式Ｉ−Ａの化合物から選択される
【化４】
0006307087.tif 000005
式Ｉ−Ａ
（式中、ＲはＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＣｌＨ２、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ、及びＣＢｒＨ２から選択され、
ＸはＯ及びＳから選択される。）。
【０００８】
他の実施形態では、本発明の化合物は式Ｉ−Ｂの化合物から選択される
【化５】
0006307087.tif 000006
式Ｉ−Ｂ
（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＣｌＨ２、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ、及びＣＢｒＨ２から選択され、
ＸはＯ及びＳから選択される。）。
【０００９】
他の実施形態では、本発明の化合物は式Ｉ−Ｃの化合物から選択される
【化６】
0006307087.tif 000007
式Ｉ−Ｃ
（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＣｌＨ２、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ、及びＣＢｒＨ２から選択され、
ＸはＯ及びＳから選択される。）。
【００１０】
ある具体的な実施形態では、本発明の化合物は
【化７】
0006307087.tif 000008
（２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル）である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｘが酸素である式Ｉ−Ａの化合物から選択される。
【００１２】
他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｘが酸素である式Ｉ−Ｂの化合物から選択される。
【００１３】
他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｘが酸素である式Ｉ−Ｃの化合物から選択される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＲがＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３，ＣＣｌ２Ｈ及びＣＣｌＨ２から選択されるものである式Ｉ−Ａの化合物から選択される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＲがＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３，ＣＣｌ２Ｈ及びＣＣｌＨ２から選択されるものである式Ｉ−Ｂの化合物から選択される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＲがＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３，ＣＣｌ２Ｈ及びＣＣｌＨ２から選択されるものである式Ｉ−Ｃの化合物から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド及び他のベンズアミド化合物の合成に有用な化合物を提供する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は次の方法、すなわち、
（ｉ）保護剤で３，５−ジメトキシアニリンを保護して、保護された３，５−ジメトキシアニリンを生成すること、
（ｉｉ）保護された３，５−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化して、保護されたハロゲン化３，５−ジメトキシアニリンを生成すること、
（ｉｉｉ）保護されたハロゲン化３，５−ジメトキシアニリンをシアノ化剤でシアノ化して、保護されたシアノ化３，５−ジメトキシアニリンを生成すること、
（ｉｖ）保護されたシアノ化３，５−ジメトキシアニリンを脱保護してシアノ化３，５−ジメトキシアニリンを生成すること、
（ｖ）シアノ化３，５−ジメトキシアニリンを結晶化させること、及び
（ｖｉ）シアノ化３，５−ジメトキシアニリンを水和化して２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドを生成すること、
によって製造される。
【００１９】
出発化合物及び合成するべき所望のベンズアミド化合物によっては、特定の官能基を保護する必要がある場合がある。当業者であれば、ハロゲン化、シアノ化、及び／又は水和の工程時に望ましくない反応から特定の官能基（類）を保護するための任意の公知の方法を使用できるであろう。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、
【化８】
0006307087.tif 000009
２−ブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド［Ａ］、
【化９】
0006307087.tif 000010
２，４−ジブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド［Ｂ］、
【化１０】
0006307087.tif 000011
２−シアノ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド［Ｃ］、及び
【化１１】
0006307087.tif 000012
２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル［Ｄ］
から選択される。
【００２１】
ある実施例では、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミドの合成には、少なくとも１種の保護剤で３，５−ジメトキシアニリンを保護して保護されたアニリン化合物を生成することが含まれる。保護工程には、トリエチルアミンのトルエン溶液を用いて３，５−ジメトキシアニリンをトリフルオロ酢酸無水物などの保護剤と反応させ、保護されたアニリン化合物を生成することが含まれる。すなわちこの実施例では３，５−ジメトキシアニリンが３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドを生成する。ある実施形態では、トルエンを含有する溶液は次の工程、すなわちハロゲン化工程へ直接運ばれ、その後水洗が行われる。別の実施形態では、トルエンを含有する溶液は次の工程、すなわちハロゲン化工程へ直接運ばれ、水洗は行われない。
【００２２】
あるいは、当業者は、化合物のハロゲン化の前に、例えばトルエンと水との共沸蒸留による水の除去などで、トルエン及び／又は他の中間体の量の除去、低減、あるいは増加を、及び／又は水の除去を行うことができるであろう。この実施例における保護基の１つの実施形態はアニリン化合物のＮＨ２官能基を保護するためのトリフルオロアセチルであるが、アセチル、様々なモノハロアセチル、ジハロアセチル、トリハロアセチルなどの他の保護基も使用することができる。トリフルオロアセチル保護基は、アセチル保護基よりもハロゲン化工程時の選択性を向上させることが発見された。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本発明は式Ｉ−Ａの化合物を提供する
【化１２】
0006307087.tif 000013
式Ｉ−Ａ
（式中、ＲはＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＣｌＨ２、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ、及びＣＢｒＨ２から選択され、
ＸはＯ及びＳから選択される。）。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本発明は式Ｉ−Ｂの化合物を提供する
【化１３】
0006307087.tif 000014
式Ｉ−Ｂ
（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＣｌＨ２、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ、及びＣＢｒＨ２から選択され、
ＸはＯ及びＳから選択される。）。
【００２５】
いくつかの実施形態では、本発明は式Ｉ−Ｃの化合物を提供する
【化１４】
0006307087.tif 000015
式Ｉ−Ｃ
（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＣｌＨ２、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ、及びＣＢｒＨ２から選択され、
ＸはＯ及びＳから選択される。）。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、
２−ブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド、
２，４−ジブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド、
２−シアノ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド、及び、
２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル、
から選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本発明は式Ｉ−Ａに従う化合物を提供する
【化１５】
0006307087.tif 000016
式Ｉ−Ａ
（式中、ＲはＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＣＩＨ２、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ、及びＣＢｒＨ２から選択され、
ＸはＯである。）。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本発明は式Ｉ−Ｂに従う化合物を提供する
【化１６】
0006307087.tif 000017
式Ｉ−Ｂ
（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＣｌＨ２、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ、及びＣＢｒＨ２から選択され、
ＸはＯである。）。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本発明は式Ｉ−Ｃに従う化合物を提供する
【化１７】
0006307087.tif 000018
式Ｉ−Ｃ
（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＣｌＨ２、ＣＢｒ３、ＣＢｒ２Ｈ、及びＣＢｒＨ２から選択され、
ＸはＯである。）。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本発明は式Ｉ−Ａに従う化合物を提供する
【化１８】
0006307087.tif 000019
式Ｉ−Ａ
（式中、ＲはＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、及びＣＣｌＨ２から選択され、
ＸはＯ及びＳから選択される。）。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本発明は式Ｉ−Ｂに従う化合物を提供する
【化１９】
0006307087.tif 000020
式Ｉ−Ｂ
（式中、ＲはＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、及びＣＣｌＨ２から選択され、
ＸはＯ及びＳから選択される。）。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本発明は式Ｉ−Ｃに従う化合物を提供する
【化２０】
0006307087.tif 000021
式Ｉ−Ｃ
（式中、ＲはＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＣｌ３、ＣＣｌ２Ｈ、及びＣＣｌＨ２から選択され、
ＸはＯ及びＳから選択される。）。
【００３３】
以下の実施例は説明の目的のため存在するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１
【化２１】
0006307087.tif 000022
３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド
２Ｌのジャケット付フラスコに、３，５−ジメトキシアニリン（１２０ｇ）、トルエン（１３３５ｇ）、及びトリエチルアミン（８７ｇ）を入れた。全ての固体が溶解するまで混合物を１８〜２０℃で撹拌した。トリフルオロ酢酸無水物（１８５ｇ）を、反応温度を１８〜２５℃に維持しながら少なくとも１時間かけて添加した。反応を少なくとも１時間撹拌し、その後ＨＰＬＣで反応の完結を確認した。バッチに水（２５０ｇ）を入れ、反応を４０〜４５℃に加熱し、少なくとも１０分間撹拌した。撹拌を停止して相を分離させた。底部の水相を除去し、トルエン生成物層に水（２５０ｇ）を入れた。バッチを４０〜４５℃で少なくとも１０分撹拌し、底部の水相を除去することによって分離した。その後、本方法のブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド工程に備えて、３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド生成物のトルエン溶液を０℃未満に冷却した。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：ｄ１０．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：２４９．１５。
【００３５】
実施例２
【化２２】
0006307087.tif 000023
２−ブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド［Ａ］
２Ｌのジャケット付フラスコに入った３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのトルエン溶液を−５〜０℃に冷却した。冷却した３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドスラリーに、Ｎ−ブロモコハク酸固体（１４５ｇ）を５〜１０ｇずつ少なくとも１時間かけて入れた。添加の間、温度を０℃未満に維持した。添加が完了した後、バッチを１５〜２３℃に暖め、少なくとも１時間撹拌した。反応の完結はＨＰＬＣで追跡した。反応が完結した後、バッチに水（２３５ｇ）を入れ、反応を３５〜４５℃に加熱して少なくとも１０分保持した。撹拌を停止し、相を分離させた。底部の水相を除去し、水（２３５ｇ）をブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのトルエン溶液に入れた。バッチを３５〜４５℃で少なくとも１０分撹拌し、下の水相を除去することによって相を分離した。２−ブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのトルエン溶液を、蒸留装置と加熱マントルとを装着した２Ｌの四口丸底フラスコに移送した。溶液を還流まで加熱し、１２５〜１４０℃の釜温が得られるまで蒸留した。窒素下、バッチを８０℃未満まで冷却し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１２１５ｇ）を釜に入れた。バッチを撹拌し、８０℃未満まで冷却した。この溶液は本方法の２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル工程で使用された。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ９．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８５（Ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１６１．２，１５８．２，１５６．０（ｑ，Ｊ＝３７．３Ｈｚ），１３８．２，１１７．０（ｑ，Ｊ＝２８８Ｈｚ），１０４．１，９９．２，９８．６，５７．０，５６．２。
【化２３】
0006307087.tif 000024
２，４−ジブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド［Ｂ］
【００３６】
化合物Ｂは、化合物Ａの合成から、例えばクロマトグラフィーなどによって、有用な副生成物として単離することができる。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．００（ｍ），３２８（ｍ−Ｂｒ）。
【００３７】
実施例３
【化２４】
0006307087.tif 000025
２−シアノ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド［Ｃ］
２Ｌの丸底フラスコの中の２−ブロモ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド／ＤＭＦ溶液に、８９ｇのシアン化銅（ＣｕＣＮ）を入れた。バッチを９８〜１２０℃まで加熱し、少なくとも６時間保持した。反応の完結はＨＰＬＣ分析を用いてチェックした。完結後、反応を６０℃未満に冷却し、容器を減圧にしてＤＭＦを蒸留した。蒸留は釜容積が約５７０ｍＬになるまで継続した。釜残を４０℃未満に冷却した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：２７４．１５（ｍ）。
【００３８】
実施例４
【化２５】
0006307087.tif 000026
２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル［Ｄ］
２Ｌのセパレート型ジャケット付フラスコに、水（１０６５ｇ）とエチレンジアミン（３９０ｇ）を入れた。水溶液を５０〜５５℃に加熱し、保持した。前の工程からの２−シアノ−３，５−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド／ＤＭＦ釜残を、水性混合物に少なくとも１５分かけて入れた。反応溶液を５０〜５５℃で少なくとも２時間撹拌した。反応完結の確認分析はＨＰＬＣを用いて行った。反応が完結した後、バッチを３５〜３７℃に調節してスラリーの形態で保持した。得られたスラリーを少なくとも２時間かけて５〜１５℃までゆっくり冷却した。バッチを５〜１５℃で２時間保持し、その後２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル生成物を濾過によって単離した。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリルケーキを水で洗浄して母液を除去した。最終的なウエットケーキを乾燥し、ＨＰＬＣで分析した。この方法で、出発物質の３，５−ジメトキシアニリンから、１２３ｇの２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル生成物［Ｄ］が収率８８％で製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ６．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１６６．０，１６４．１，１５４．５，１１６．３，９２．３，８８.８，７９．８，２６．２，５５．８。ＧＣ−ＭＳ：１７８．１５（ｍ）。
２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル［Ｄ］の再結晶
【００３９】
１Ｌの四口丸底フラスコに、２−アミノ４，６−ジメトキシベンゾニトリル（９０ｇ）とイソプロピルアルコール（７２０ｍＬ）とを入れた。フラスコはコンデンサーと加熱マントルとを装着していた。撹拌している混合物に炭素（１．８ｇ）を添加し、バッチを還流まで加熱した（８２〜８３℃）。バッチを還流状態で１時間保持し、その後７５〜７７℃に冷却して少なくとも６時間保持した。その後、炭素を濾別し、濾液を清浄な１Ｌの四口丸底フラスコに集めた。濾液を６０〜６２℃までゆっくり冷却し、結晶化が起こるまで保持した。得られたスラリーを少なくとも２時間かけて０〜５℃までゆっくり冷却した。バッチを少なくとも０．５時間０〜５℃に保持し、濾過して生成物を集めた。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリルケーキをイソプロピルアルコールで洗浄し、５０℃、真空度２２インチＨｇの真空オーブン中で乾燥した。本方法によって、８３．８ｇの精製された２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾニトリル（収率８４％）が製造された。［Ｄ］。
【００４０】
特に明確に指示のない限り、本明細書においては冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、明細書又は請求項を冠詞が言及する単一の構成要素に限定することを意図するものではなく、また限定するものとして解釈すべきではない。むしろ、文章中で特に明確に指示がない限りは、本明細書においては冠詞「ａ」又は「ａｎ」は１又はそれ以上のそのような構成要素を網羅することが意図されている。
【００４１】
本明細書のいずれかの部分において言及されている１つ１つの特許又は他の刊行物又は公開された文献は、参照によって、本明細書に全部記載されているが如くその全体がこの開示に組み込まれる。
【００４２】
本発明は、添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲内で大きな変形をすることが可能である。