(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の呼吸疾患を決定する装置の作動方法であって：
（ａ）前記被験者の呼吸器系の２つ以上の３次元画像に関する画像データを得るステップであって、前記画像が、評価期間中に事前に得られている、ステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）の前記２つ以上の３次元画像のそれぞれについて、前記被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルを計算するステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）の前記３次元構造モデルを互いに比較して、呼吸疾患を決定するステップを含み；
前記評価期間が呼吸サイクルを含み、ステップ（ａ）の前記画像データが、機能的残気量（ＦＲＣ）および全肺気量（ＴＬＣ）におけるコンピュータ断層診断（ＣＴ）画像を含む、作動方法。
【請求項２】
ステップ（ｂ）が、前記被験者の呼吸器系の前記特有の３次元構造モデルから１つ以上の結果パラメータを計算するステップ（ｂ’）を含み；ステップ（ｃ）が、ステップ（ａ）で得た各データの結果パラメータを比較して、呼吸疾患を決定するステップ（ｃ’）を含み；
好ましくは、前記被験者の呼吸器系の前記特有の３次元構造モデルが、前記被験者の肺葉構造の３次元構造モデルおよび前記被験者の気道構造の３次元構造モデルを含み、ステップ（ｂ’）が：
（ｂ’’）前記被験者の肺葉構造の前記３次元構造モデルおよび前記被験者の気道構造の前記３次元構造モデルを用いて、気道を通る気流をコンピュータによってモデル化するステップ；および
（ｂ’’’）任意選択で、前記被験者の肺葉構造の前記３次元構造モデルおよび前記被験者の気道構造の前記３次元構造モデルを用いて、前記気道の構造的挙動および前記気流との相互作用をコンピュータによってモデル化するステップをさらに含み；
好ましくは、ステップ（ｂ’’）のモデル化が、ナビエ・ストーク方程式を数値的に解くことを含む計算流体力学（ＣＦＤ）を含み；
好ましくは、前記被験者の肺葉構造の前記３次元構造モデルを用いて、前記計算流体力学の境界条件を決定し；
好ましくは：
・前記被験者の呼吸器系の前記特有の３次元構造モデルが、ＴＬＣおよびＦＲＣにおける前記被験者の肺構造の３次元構造モデルをさらに含み；かつ
・前記被験者の呼吸器系の前記特有の３次元構造モデルが、ＴＬＣおよびＦＲＣにおける前記被験者の肺葉構造の３次元構造モデルを含み；
前記被験者の呼吸器系のこの特有の３次元構造モデルを使用して、各肺葉に向かう質量流量を決定し、次に、前記計算流体力学の境界条件を得る、請求項１に記載の作動方法。
【請求項３】
前記１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、肺葉容積を含む；または、前記１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、気道容積を含む；または、前記１つ以上の結果パラメータが、肺葉性気腫を含む；または、前記１つ以上の結果パラメータが、肺葉血管容積を含む；または、前記１つ以上の結果パラメータが、気管壁の厚さを含む；または前記１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、気道抵抗を含む；または前記１つ以上の結果パラメータが、前記気道容積および／または抵抗を含む、請求項２に記載の作動方法。
【請求項４】
前記１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、前記肺葉容積を含む、請求項３に記載の作動方法。
【請求項５】
前記１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、前記気道容積を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の作動方法。
【請求項６】
前記１つ以上の結果パラメータが前記気管壁の厚さを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の作動方法。
【請求項７】
前記１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、前記気道抵抗を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の作動方法。
【請求項８】
前記１つ以上の結果パラメータが、前記気道容積および／または抵抗を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の作動方法。
【請求項９】
前記呼吸疾患が放射線療法に関連する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の作動方法。
【請求項１０】
前記呼吸疾患が嚢胞性線維症に関連する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の作動方法。
【請求項１１】
前記呼吸疾患が特発性肺線維症（ＩＰＦ）に関連する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の作動方法。
【請求項１２】
前記呼吸疾患が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の作動方法。
【請求項１３】
前記呼吸疾患が喘息に関連する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の作動方法。
【請求項１４】
肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の作動方法。
【請求項１５】
前記肺機能低下または局所肺機能低下の検出が、請求項４〜８で定義された結果パラメータを比較するものである請求項１４に記載の作動方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸疾患の分野にある。
【背景技術】
【０００２】
呼吸疾患は、ガス交換の低下を引き起こす疾患である。このような呼吸疾患の非限定の例として：肺移植、放射線療法、嚢胞性線維症（ＣＦ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および喘息が挙げられる。呼吸疾患は、肺機能検査（ＰＦＴ）を用いることによって評価することができる。
【０００３】
スパイロメトリー（呼吸の測定を意味する）は、肺機能、特に吸入および吐き出され得る空気の量（体積）および／または速度（流量）を測定する、最も一般的な肺機能検査である。スパイロメトリーは、呼気気流計を作製する際に使用される重要なツールであり、呼気気流計は、呼吸疾患を評価する際に役立つ。例えば、ＦＥＶ１％値が、しばしばパラメータとして使用される。ＦＥＶ１％（ＦＥＶ１／ＦＶＣ）は、ＦＥＶ１のＦＶＣに対する比である。健康な成人では、この値は、約７５〜８０％のはずである。閉塞性疾患（喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、肺気腫）では、ＦＥＶ１は、呼気流に対する気道の抵抗の増加により低下し；呼息における気道の早期閉鎖により、ＦＶＣも低下し得るが、ＦＥＶ１と同じ割合ではない（例えば、ＦＥＶ１およびＦＶＣの両方が低下するが、前者は、気道の抵抗の増加により、より影響を受ける）。これにより、値が低下する（＜８０％、しばしば約４５％）。しかしながら、拘束性疾患（例えば、肺線維症）では、ＦＥＶ１およびＦＶＣは共に、比例的に低下し、その値は、肺コンプライアンスの低下の結果として正常であるか、または増加する可能性さえある。
【０００４】
現行の肺機能検査、例えば、ＦＥＶ１の感度が限定されているため、新規化合物の有効性を実証することが非常に困難であり得、結果として、臨床検査に多数の患者が必要となる。これにより、新たな呼吸系治療薬の開発コストが増大するだけではなく、ジェネリック医薬品の生物学的同等性を実証することも困難になる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の目的は、被験者の呼吸疾患を決定する改善された方法を提供することにある。また、呼吸疾患の治療の有効性を評価する改善された方法を提供することも本発明の目的である。また、呼吸疾患の治療プロトコルを最適化する改善された方法を提供することも本発明の目的である。また、臨床検査に必要な患者数の低減を可能にする改善された方法を提供することも本発明の目的である。また、より効率的かつ安価な生物学的同等性の実証を可能にする改善された方法を提供することも本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、被験者の呼吸疾患を決定する、または呼吸疾患の治療の有効性を評価する、または呼吸疾患の治療プロトコルを最適化する方法を提供し、この方法は：
（ａ）被験者の呼吸器系の２つ以上の３次元画像に関する画像データを得るステップであって、この画像が、評価期間中に事前に得られている、ステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）の２つ以上の３次元画像のそれぞれについて、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルを計算するステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）の３次元構造モデルを互いに比較して、呼吸疾患を決定する、または呼吸疾患の治療の有効性を評価する、または呼吸疾患の治療プロトコルを最適化するステップを含み；
好ましくは、評価期間が呼吸サイクルを含み、ステップ（ａ）の画像データが、機能的残気量（ＦＲＣ）および全肺気量（ＴＬＣ）におけるコンピュータ断層診断（ＣＴ）画像、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける高分解能ＣＴ画像を含む；または、好ましくは、評価期間が、処置前段階および処置後段階を含み、ステップ（ａ）の画像データが、処置前画像および処置後画像、好ましくは高分解能処置前および処置後ＣＴ画像を含む。
【０００７】
好ましい一実施形態において、本発明は、ステップ（ｂ）が、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルから１つ以上の結果パラメータを計算するステップ（ｂ’）を含み；ステップ（ｃ）が、ステップ（ａ）で得た各データの結果パラメータを比較して、呼吸疾患を決定する、または呼吸疾患の治療の有効性を評価する、または呼吸疾患の治療プロトコルを最適化するステップ（ｃ’）を含み；
好ましくは、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、被験者の肺葉構造の３次元構造モデルおよび被験者の気道構造の３次元構造モデルを含み、ステップ（ｂ’）が：
（ｂ’’）被験者の肺葉構造の３次元構造モデルおよび被験者の気道構造の３次元構造モデルを用いて、気道を通る気流をコンピュータによってモデル化するステップ；および
（ｂ’’’）任意選択で、被験者の肺葉構造の３次元構造モデルおよび被験者の気道構造の３次元構造モデルを用いて、気道の構造的挙動および気流との相互作用をコンピュータによってモデル化するステップをさらに含み；
好ましくは、ステップ（ｂ’’）のモデル化が、ナビエ・ストーク方程式を数値的に解くことを含む計算流体力学（ＣＦＤ）を含み；
好ましくは、被験者の肺葉構造の３次元構造モデルを用いて、計算流体力学の境界条件を決定し；
好ましくは：
・被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、ＴＬＣおよびＦＲＣにおける被験者の肺構造の３次元構造モデルをさらに含み；かつ
・被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、ＴＬＣおよびＦＲＣにおける被験者の肺葉構造の３次元構造モデルを含み；
被験者の呼吸器系のこの特有の３次元構造モデルを使用して、各肺葉に向かう質量流量を決定し、次に、前記計算流体力学の境界条件を得る、上記の方法を提供する。
【０００８】
好ましい一実施形態において、本発明は、１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、肺葉容積を含む；または、１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、気道容積を含む；または、１つ以上の結果パラメータが、肺葉性気腫を含む；または、１つ以上の結果パラメータが、肺葉血管容積を含む；または、１つ以上の結果パラメータが、気管壁の厚さを含む；または１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、気道抵抗を含む；または１つ以上の結果パラメータが、気道容積および／または抵抗を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、肺葉容積を含む；または、１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、気道容積を含む；または、１つ以上の結果パラメータが、気管壁の厚さを含む；または１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、気道抵抗を含む；または１つ以上の結果パラメータが、気道容積および／または抵抗を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、１つ以上の結果パラメータが、エアロゾル沈着特性、例えば、有効肺線量を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、呼吸疾患が肺移植に関連する、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、好ましくは上記定義された結果パラメータを比較することによる、ドナーとレセプターとの形状のマッチングを含み、好ましくは、結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、肺葉容積を含む；または結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、気道容積を含む；または結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、気道抵抗を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、好ましくは請求項３で定義された結果パラメータを比較することによる、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）の検出を含み、好ましくは、結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、肺葉容積を含む；または結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、気道容積を含む；または結果パラメータが、肺葉血管容積を含む；または結果パラメータが、気管壁の厚さを含む；または結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、気道抵抗を含む；または結果パラメータが、気道容積および／または抵抗を含む、上記の方法を提供する。
【０００９】
好ましい一実施形態において、本発明は、呼吸疾患が放射線療法に関連する、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、呼吸疾患が嚢胞性線維症に関連する、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、呼吸疾患が特発性肺線維症（ＩＰＦ）に関連する、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、呼吸疾患が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、呼吸疾患が喘息に関連する、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、好ましくは上記定義された結果パラメータを比較することによる、肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、好ましくは上記定義された結果パラメータを比較することによる、吸入治療の最適化を含む、上記の方法を提供する。
【００１０】
本発明は、被験者の呼吸疾患を決定する、または呼吸疾患の治療の有効性を評価する、または呼吸疾患の治療プロトコルを最適化する方法をさらに提供し、この方法は：
（ａ）被験者の呼吸器系の２つ以上の３次元画像に関する画像データを得るステップであって、この画像が、評価期間中に事前に得られている、ステップ；
（ｂ）被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルを、ステップ（ａ）で得られた各データから計算するステップ；
（ｃ）ステップ（ａ）で得た各画像データについて、被験者の呼吸器系の３次元構造モデルを比較して、呼吸疾患を決定する、または呼吸疾患の治療の有効性を評価する、または呼吸疾患の治療プロトコルを最適化するステップを含む。言い換えれば、本発明は、被験者の呼吸疾患を決定する、または呼吸疾患の治療の有効性を評価する、または呼吸疾患の治療プロトコルを最適化する方法を提供し、この方法は：
（ａ）被験者の呼吸器系の２つ以上の３次元画像に関する画像データを得るステップであって、この画像が、評価期間中に事前に得られている、ステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）の２つ以上の３次元画像のそれぞれについて、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルを計算するステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）の３次元構造モデルを互いに比較して、呼吸疾患を決定する、または呼吸疾患の治療の有効性を評価する、または呼吸疾患の治療プロトコルを最適化するステップを含む。
【００１１】
好ましい一実施形態において、本発明は、呼吸疾患を決定する、上記の方法を提供する。
【００１２】
好ましい一実施形態において、本発明は、呼吸疾患の治療の有効性を評価する、または呼吸疾患の治療プロトコルを最適化する、上記の方法を提供する。
【００１３】
好ましい一実施形態において、本発明は、ステップ（ａ）の画像データが、ＣＴまたはＭＲＩスキャンを用いて事前に得られた、上記の方法を提供する。
【００１４】
好ましい一実施形態において、本発明は、ステップ（ａ）の画像データが、ＦＲＣおよびＴＬＣにおけるＣＴ画像、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける高分解能ＣＴ画像を含む、上記の方法を提供する。
【００１５】
好ましい一実施形態において、本発明は、ステップ（ｂ）の構造モデルが、セグメント化の原理を用いて計算される、上記の方法を提供する。
【００１６】
好ましい一実施形態において、本発明は、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、被験者の肺構造の３次元構造モデルを含む、上記の方法を提供する。
【００１７】
好ましい一実施形態において、本発明は、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、被験者の肺葉構造の３次元構造モデルを含む、上記の方法を提供する。
【００１８】
好ましい一実施形態において、本発明は、ステップ（ｂ）の構造モデルが、肺葉のセグメント化を用いて計算される、上記の方法を提供する。
【００１９】
好ましい一実施形態において、本発明は、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、被験者の気道構造の３次元構造モデルを含む、上記の方法を提供する。
【００２０】
好ましい一実施形態において、本発明は、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、被験者の血管構造の３次元構造モデルを含む、上記の方法を提供する。
【００２１】
好ましい一実施形態において、本発明は、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、被験者の気管壁構造の３次元構造モデルを含む、上記の方法を提供する。
【００２２】
好ましい一実施形態において、本発明は、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、被験者の気腫領域の３次元構造モデルを含む、上記の方法を提供する。
【００２３】
好ましい一実施形態において、本発明は、ステップ（ｂ）が、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルから１つ以上の結果パラメータを計算するステップ（ｂ’）を含み；かつステップ（ｃ）が、ステップ（ａ）で得られた各データについて結果パラメータを比較して、呼吸疾患を決定する、または呼吸疾患の治療の有効性を評価する、または呼吸疾患の治療プロトコルを最適化するステップ（ｃ’）を含む、上記の方法を提供する。
【００２４】
好ましい一実施形態において、本発明は、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、被験者の肺葉構造の３次元構造モデルおよび被験者の気道構造の３次元構造モデルを含み、ステップ（ｂ’）が：
（ｂ’’）被験者の肺葉構造の３次元構造モデルおよび被験者の気道構造の３次元構造モデルを用いて、気道を通る気流をコンピュータによってモデル化するステップ；および
（ｂ’’’）任意選択で、被験者の肺葉構造の３次元構造モデルおよび被験者の気道構造の３次元構造モデルを用いて、気道の構造的挙動および気流との相互作用をコンピュータによってモデル化するステップをさらに含む、上記の方法を提供する。
【００２５】
好ましい一実施形態において、本発明は、ステップ（ｂ’’）のモデル化が、ナビエ・ストーク方程式を数値的に解くことを含む計算流体力学（ＣＦＤ）を含む、上記の方法を提供する。
【００２６】
好ましい一実施形態において、本発明は、被験者の肺葉構造の３次元構造モデルを用いて、計算流体力学の境界条件を決定する、上記の方法を提供する。
【００２７】
好ましい一実施形態において、本発明は：
・患者の呼吸系の特有の３次元構造モデルが、ＴＬＣおよびＦＲＣにおける被験者の肺構造の３次元構造モデルをさらに含み；かつ
・被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、ＴＬＣおよびＦＲＣにおける被験者の肺葉構造の３次元構造モデルを含み；
被験者の呼吸器系のこの特有の３次元構造モデルを使用して、各肺葉に向かう質量流量を決定し、次に、前記計算流体力学の境界条件を得る、上記の方法を提供する。
【００２８】
好ましい一実施形態において、本発明は、１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、肺葉容積を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、気道容積を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、１つ以上の結果パラメータが、肺葉性気腫を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、１つ以上の結果パラメータが、肺葉血管容積を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、１つ以上の結果パラメータが、気管壁の厚さを含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、気道抵抗を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、１つ以上の結果パラメータが、気道容積および／または抵抗を含む、上記の方法を提供する。
【００２９】
好ましい一実施形態において、本発明は、１つ以上の結果パラメータが、エアロゾル沈着特性、例えば、有効肺線量を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、呼吸疾患が肺移植に関連する、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、ドナーとレセプターとの形状のマッチングを含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）の検出を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、吸入治療の最適化を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、呼吸疾患が放射線療法に関連する、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、放射線肺臓炎および／または線維症の検出を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、吸入治療の最適化を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、呼吸疾患が嚢胞性線維症に関連する、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、吸入治療の最適化を含む、上記の方法を提供する。
【００３０】
好ましい一実施形態において、本発明は、呼吸疾患が特発性肺線維症（ＩＰＦ）に関連する、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、吸入治療の最適化を含む、上記の方法を提供する。
【００３１】
好ましい一実施形態において、本発明は、呼吸疾患が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、吸入治療の最適化を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、呼吸疾患が喘息に関連する、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、吸入治療の最適化を含む、上記の方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、オンラインサービスとして提供される、上記の方法を提供する。
【００３２】
本発明はまた、上記の方法を行うための、コンピュータプログラム、またはコンピュータの内部メモリに直接ロード可能なコンピュータプログラム製品、またはコンピュータ可読媒体に保存されたコンピュータプログラム製品、またはこのようなコンピュータプログラムもしくはコンピュータプログラム製品の組み合わせも提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１Ａ】図１Ａは、呼気（ＦＲＣ）における肺葉容積を示す図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、吸気（ＴＬＣ）における肺葉容積を示す図である。
【図２Ａ】図２Ａは、呼気における気道のセグメント化を示す図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、呼気における気道のセグメント化を示す図である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、吸気における気道のセグメント化を示す図である。
【図２Ｄ】図２Ｄは、吸気における気道のセグメント化を示す図である。
【図３Ａ】図３Ａは、空気ボクセルの相互接続性の解析による、肺葉レベルにおける気腫領域の評価を示す図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、空気ボクセルの相互接続性の解析による、肺葉レベルにおける気腫領域の評価を示す図である。
【図４】図４は、肺葉血管のセグメント化を示す図である。
【図５】図５は、気管壁の厚さの評価を示す図である。
【図６】図６は、計算流体力学および患者特有の境界条件を用いた気道抵抗の評価を示す図である。
【図７Ａ】図７Ａは、機能的呼吸イメージングを用いて決定される、介入によって誘発される気道容積の変化を示す図である。
【図７Ｂ】図７Ｂは、機能的呼吸イメージングを用いて決定される、介入によって誘発される抵抗の変化を示す図である。
【図８Ａ】図８Ａは、上気道におけるエアロゾル沈着の相違を示す図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは、上気道におけるエアロゾル沈着の相違を示す図である。
【図８Ｃ】図８Ｃは、その後の２つの異なる装置の有効肺線量を示す図である。
【図８Ｄ】図８Ｄは、その後の２つの異なる装置の有効肺線量を示す図である。
【図９Ａ】図９Ａは、２年間ＣＦである患者における安定なＦＥＶ１測定値を示し、ＦＥＶ１の非感受性および本発明の利点を示す図である。
【図９Ｂ】図９Ｂは、同じ患者のＦＲＩにおける著しい低下を示し、ＦＥＶ１の非感受性および本発明の利点を示す図である。
【図９Ｃ】図９Ｃは、同じ患者のＦＲＩにおける著しい低下を示し、ＦＥＶ１の非感受性および本発明の利点を示す図である。
【図９Ｄ】図９Ｄは、同じ患者のＦＲＩにおける著しい低下を示し、ＦＥＶ１の非感受性および本発明の利点を示す図である。
【図９Ｅ】図９Ｅは、同じ患者のＦＲＩにおける著しい低下を示し、ＦＥＶ１の非感受性および本発明の利点を示す図である。
【図１０Ａ】図１０Ａは、予想値と比較した健康、ＣＯＰＤ、およびＩＰＦの３者間の差異を実証する、吸気（ＴＬＣ）における肺葉容積（ＦＲＩパラメータａ）についての情報を定性的に示す図である。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、予想値と比較した健康、ＣＯＰＤ、およびＩＰＦの３者間の差異を実証する、吸気（ＴＬＣ）における肺葉容積（ＦＲＩパラメータａ）についての情報を定性的に示す図である。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、予想値と比較した健康、ＣＯＰＤ、およびＩＰＦの３者間の差異を実証する、吸気（ＴＬＣ）における肺葉容積（ＦＲＩパラメータａ）についての情報を定性的に示す図である。
【図１０Ｄ】図１０Ｄは、予想値と比較した健康、ＣＯＰＤ、およびＩＰＦの３者間の差異を実証する、吸気（ＴＬＣ）における肺葉容積（ＦＲＩパラメータａ）についての情報を定量的に示す図である。
【図１１Ａ】図１１Ａは、予想値と比較した健康、ＣＯＰＤ、およびＩＰＦの３者間の差異を実証する、呼気（ＦＲＣ）における肺葉容積（ＦＲＩパラメータａ）についての情報を定性的に示す図である。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、予想値と比較した健康、ＣＯＰＤ、およびＩＰＦの３者間の差異を実証する、呼気（ＦＲＣ）における肺葉容積（ＦＲＩパラメータａ）についての情報を定性的に示す図である。
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、予想値と比較した健康、ＣＯＰＤ、およびＩＰＦの３者間の差異を実証する、呼気（ＦＲＣ）における肺葉容積（ＦＲＩパラメータａ）についての情報を定性的に示す図である。
【図１１Ｄ】図１１Ｄは、予想値と比較した健康、ＣＯＰＤ、およびＩＰＦの３者間の差異を実証する、呼気（ＦＲＣ）における肺葉容積（ＦＲＩパラメータａ）についての情報を定量的に示す図である。
【図１２】図１２は、肺疾患によって引き起こされる肺葉の膨張に基づいた吸入空気の再分布の定性的評価を示す図である。
【図１３Ａ】図１３Ａは、特定の画像ベースの気道容積（ｓｉＶａｗ）、特定の画像ベースの気道半径（ｓｉｒａｗ）、および特定の画像ベースの抵抗（ｓｉＲａｗ）における差異を示し、健康、ＣＯＰＤ、およびＩＰＦの３者間の差異を実証している。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、特定の画像ベースの気道容積（ｓｉＶａｗ）、特定の画像ベースの気道半径（ｓｉｒａｗ）、および特定の画像ベースの抵抗（ｓｉＲａｗ）における差異を示し、健康、ＣＯＰＤ、およびＩＰＦの３者間の差異を実証している。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、特定の画像ベースの気道容積（ｓｉＶａｗ）、特定の画像ベースの気道半径（ｓｉｒａｗ）、および特定の画像ベースの抵抗（ｓｉＲａｗ）における差異を示し、健康、ＣＯＰＤ、およびＩＰＦの３者間の差異を実証している。
【図１４】図１４は、ＣＯＰＤによる吸入プロフィールの低下およびＩＰＦで観察される短時間の深い吸入プロフィールを実証する、健康、ＣＯＰＤ、およびＩＰＦ患者の吸入プロフィールを示す図である。
【図１５】図１５は、口、上気道（ＵＡ）、中心の、右上葉（ｒｕｌ）、右中葉（ｒｍｌ）、右下葉（ｒｌｌ）、左上葉（ｌｕｌ）、および左下葉（ｌｌｌ）における健康な被験者の薬物沈着の結果を示す図である。
【図１６】図１６は、口、上気道（ＵＡ）、中心の、右上葉（ｒｕｌ）、右中葉（ｒｍｌ）、右下葉（ｒｌｌ）、左上葉（ｌｕｌ）、および左下葉（ｌｌｌ）におけるＣＯＰＤ患者の薬物沈着の結果を示す図である。
【図１７】図１７は、口、上気道（ＵＡ）、中心の、右上葉（ｒｕｌ）、右中葉（ｒｍｌ）、右下葉（ｒｌｌ）、左上葉（ｌｕｌ）、および左下葉（ｌｌｌ）におけるＩＰＦ患者の薬物沈着の結果を示す図である。
【図１８】図１８は、行動様式から臨床的利点までの、臨床試験に適し得る様々なレベルを示す図である。
【図１９Ａ】図１９Ａは、喘息集団についての、従来の方法と比較したＦＲＩのＳＮ比を示す図である。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、ＣＯＰＤ集団についての、従来の方法と比較したＦＲＩのＳＮ比を示す図である。
【図２０Ａ】図２０Ａは、喘息集団についての、従来の方法と比較したＦＲＩに必要なサンプルサイズを示す図である。
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、ＣＯＰＤ集団についての、従来の方法と比較したＦＲＩに必要なサンプルサイズを示す図である。
【図２１】図２１は、第ＩＩｂ相または第ＩＩＩ相臨床試験の決定木を示す図である。
【図２２】図２２は、本発明によって決定される、肺の肺葉領域におけるアズトレオナムリジン（ＡＺＬＩ）の分布を示す図である。
【図２３Ａ】図２３Ａは、（ＦＶＣを用いて測定される）疾患の進行と、肺葉容積における変化との間の相関性を示すグラフである。
【図２３Ｂ】図２３Ｂは、（ＦＶＣを用いて測定される）疾患の進行と、気道容積における変化との間の相関性を示すグラフである。
【図２３Ｃ】図２３Ｃは、（ＦＶＣを用いて測定される）疾患の進行と、気道抵抗における変化との間の相関性を示すグラフである。
【図２４】図２４は、喘息患者の気道容積（ｉＶａｗ）および気管壁の厚さ（ｉＶａｗｗ）に対する気管支拡張の効果を示すデータの表を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の方法を記載する前に、記載される特定の方法または組み合わせが当然変動し得るため、本発明がこのような方法および組み合わせに限定されないことを理解されたい。また、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものであるため、本明細書で使用される用語は、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
【００３５】
本明細書で使用される単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、明らかにそうではないことが記載されていない場合は、単数形および複数形の指示対象の両方を含むものとする。
【００３６】
本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「〜から構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」という語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、または「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」と同義であり、包括的または非限定であり、追加の言及されていない部材、要素、または方法のステップを排除するものではない。本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「〜から構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」という語は、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ）」、および「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」という語を含むことを理解されたい。
【００３７】
端点による数値範囲の列記は、それぞれの範囲内に含まれる全ての数および分数、ならびに言及された端点も含む。
【００３８】
「１つ以上」または「少なくとも１つ」という語、例えば、１群のメンバーのうちの少なくとも１つまたは１つ以上のメンバー（複数可）は、さらなる例示によって自ずと明らかになるが、この語は、特に、前記メンバーのいずれか１つ、または、例えば、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上など、前記メンバーの２以上、および前記メンバーの全てへの言及を包含する。
【００３９】
本明細書で言及される全ての参考文献は、参照によりそれらの全開示内容が本明細書に組み入れられる。特に、本明細書で具体的に参照される全ての参考文献の教示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００４０】
特段の記載がない限り、科学技術用語を含む、本発明の開示に使用される全ての語は、本発明の属する分野の一般的な技術者によって一般に理解される意味を有する。さらなる案内として、本発明の教示がより良く理解されるように用語の定義が記載される。
【００４１】
以下の節では、本発明の様々な態様が、より詳細に定義される。このように定義される各態様は、明らかにそうではないことが記載されていない場合は、その他の１つまたは複数の態様と組み合わせることができる。特に、好適または有利であるとして示されるどの特徴も、好適または有利であるとして示されるその他の１つまたは複数の特徴と組み合わせることができる。
【００４２】
本明細書において、「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への言及は、実施形態に関連付けて記載される特定の特徴、構造、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書における様々な部分での「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）において」または「一実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）において」という用語の出現は、必ずしも全て同じ実施形態を指すものではないが、同じ実施形態の場合もある。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つ以上の実施形態において、本開示から当業者には明らかなように、任意の適切な方式で組み合わせることができる。さらに、本明細書に記載される一部の実施形態は、一部の特徴を含み、他の実施形態に含まれる他の特徴は含まないが、異なる実施形態の特徴の組み合わせは、本発明の範囲内であり、当業者には理解されるように異なる実施形態を構成する。例えば、添付の特許請求の範囲では、請求される実施形態はいずれも、あらゆる組み合わせで使用することができる。
【００４３】
本発明の記載では、本発明の一部を構成する添付の図面を参照するが、これらの図面は、本発明を実施できる特定の実施形態の例示のためだけに示されている。他の実施形態を利用することができ、本発明の範囲から逸脱することなく構造または論理を変更できることを理解されたい。したがって、以下の詳細な説明は、限定を意味すると解釈されるべきものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。
【００４４】
本発明は、被験者の呼吸疾患を決定する方法に関する。本発明はまた、呼吸疾患の治療の有効性を評価する方法にも関する。本発明はまた、呼吸疾患の治療プロトコルを最適化する方法にも関する。好ましくは、本発明は、上記の目的を達成するためにデータを処理する方法に関する。本発明に係る方法は、本明細書では、「機能的呼吸イメージング」または「ＦＲＩ」とも呼ばれる。「呼吸器系」は、胸郭内および胸腔外気道と肺を指す。
【００４５】
本発明に係る方法は：
（ａ）被験者の呼吸器系の２つ以上の３次元画像に関する画像データを得るステップであって、この画像が、評価期間中に事前に得られている、ステップ；
（ｂ）被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルを、ステップ（ａ）で得られた各データから計算するステップ；
（ｃ）ステップ（ａ）で得た各画像データに対して被験者の呼吸器系の３次元構造モデルを比較して、呼吸疾患を決定する、または呼吸疾患の治療の有効性を評価する、または呼吸疾患の治療プロトコルを最適化するステップを含む。言い換えれば、この方法は：
（ａ）被験者の呼吸器系の２つ以上の３次元画像に関する画像データを得るステップであって、この画像が、評価期間中に事前に得られている、ステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）の２つ以上の３次元画像のそれぞれについて、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルを計算するステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）の３次元構造モデルを互いに比較して、呼吸疾患を決定する、または呼吸疾患の治療の有効性を評価する、または呼吸疾患の治療プロトコルを最適化するステップを含む。
【００４６】
一実施形態において、この方法は、呼吸疾患を決定するために使用される。一実施形態において、この方法は、呼吸疾患の治療の有効性を評価するために使用される。一実施形態において、この方法は、呼吸疾患の治療プロトコルを最適化するために使用される。一実施形態において、この方法は、上述の目的の組み合わせに使用される。
【００４７】
ステップ（ａ）の画像または画像データは、評価期間中に事前に得られている。この画像は、当該技術分野の任意の方法を用いて事前に得ていても良い。このような方法としては、その一部として、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、およびコンピュータ断層診断（ＣＴ）イメージングが挙げられる。好ましい一実施形態において、ステップ（ａ）の画像データは、コンピュータ断層診断（ＣＴ）または磁気共鳴映像（ＭＲＩ）スキャンを用いて、好ましくはＣＴスキャンを用いて、好ましくは高分解能ＣＴ（ＨＲＣＴ）スキャンまたはマイクロＣＴスキャン（特に、動物対象に使用される場合）を用いて事前に得た。次いで、ＨＲＣＴスキャンを、患者特有の３Ｄコンピュータモデルに変換することができる。画像データから、被験者の肺の３次元構造モデルを作成することができる。この構造モデルとは、特に組織構造を示す内部構造モデルのことである。好ましくは、画像は、２つの肺容積で得られ；１つが全肺気量（ＴＬＣ）、即ち、息を深く吸い込んだ後に得られる肺レベルであり、もう１つが機能的残気量（ＦＲＣ）、即ち、通常の息を吐き出した後の肺レベルである。対象は、ヒトまたは動物であり得る。
【００４８】
評価期間は、一定の期間、例えば、数秒、数分、数日、数週間、数か月、または数年に亘って画像データを供給することができる。好ましい一実施形態において、評価期間は、処置前の段階および処置後の段階で画像データを供給した。本発明が、治療の効果を決定するために適用される場合は、肺の画像データおよび構造モデルを、治療の開始の前および後で得ることができる（例えば、治療の直前に１か月おき、２か月おき、３か月おき、４か月おき、５か月おき、６か月おき、７か月おき、８か月おき、９か月おき、１０か月おき、１１か月おき、１２か月おき、および／または治療後に１か月ごと、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、７か月ごと、８か月ごと、９か月ごと、１０か月ごと、１１か月ごと、１２か月ごと、および／または治療中に１か月ごと、２か月ごと、３か月ごと、４か月ごと、５か月ごと、６か月ごと、７か月ごと、８か月ごと、９か月ごと、１０か月ごと、１１か月ごと、１２か月ごと）。また、短い時間間隔、例えば、１５分〜数時間も、本発明に適している。好ましい一実施形態において、評価期間は、好ましくは機能的残気量（ＦＲＣ）および全肺気量（ＴＬＣ）において、被験者の呼吸サイクルに亘って画像データを供給した。本明細書で使用される「呼気」または「呼息」という語は、機能的残気量（ＦＲＣ）を指し、「吸気」または「吸息」という語は、全肺気量（ＴＬＣ）を指す。好ましい一実施形態において、ステップ（ａ）の画像データは、ＦＲＣおよびＴＬＣにおけるＣＴ画像、好ましくは、ＦＲＣおよび吸気ＴＬＣにおける高分解能ＣＴ画像を含む。一部の好ましい一実施形態において、評価期間は、呼吸サイクルを含み、ステップ（ａ）の画像データは、機能的残気量、ＦＲＣ、および全肺気量、ＴＬＣにおけるコンピュータ断層撮影法、ＣＴ、画像、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、高分解能ＣＴ画像を含む。一部の好ましい実施形態において、評価期間は、処置前の段階および処置後の段階を含み、ステップ（ａ）の画像データは、処置前および処置後の画像、好ましくは、高分解能処置前および処置後ＣＴ画像を含む。
【００４９】
好ましい一実施形態において、ステップ（ｂ）の構造モデルは、セグメント化の原理を用いて計算される。セグメント化の手順の際に、目的の同じ解剖学的構造のボクセル（体積要素）が、別個のマスクに配置される。このマスクは、気道を３次元で再構築するために使用される。セグメント化の原理は、当該技術分野で公知であり、例えば、参照によりその全開示内容が本明細書に組み入れられる「Ｆｌｏｗ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｏｗｅｒ  ａｉｒｗａｙｓ：ｐａｔｉｅｎｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｏｄｅｌ  ａｎｄ  ｂｏｕｎｄａｒｙ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ、Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ  ＪＷ、Ｖｏｓ  ＷＧ，Ｇｏｒｌｅ  ＣＤ、Ｇｅｒｍｏｎｐｒｅ  Ｐ、Ｐａｒｔｏｅｎｓ  Ｂ、Ｗｕｙｔｓ  ＦＬ、Ｐａｒｉｚｅｌ  ＰＭ、Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ  Ｗ．著、Ｍｅｄ  Ｅｎｇ  Ｐｈｙｓ．２００８  Ｓｅｐ；３０（７）：８７２−８７９」に記載されている。
【００５０】
好ましい一実施形態において、高分解能コンピュータ断層撮影法の画像は、肺、肺葉、気道、血管、気管壁、および気腫領域の患者特有の３次元表現を作成するために使用される。
【００５１】
この方法は、好ましくは、呼気および吸気における高分解能ＣＴ画像を得ることによって開始する。次に、解剖学的構造が、スキャンにおけるハウンスフィールド単位の範囲によって表される類似の密度からなる選択領域によって明確にされる。ハウンスフィールド単位は、３Ｄ画像における各「ボクセル」のＸ線の減衰の量を示すために医用イメージング（ＭＳＣＴ）で使用される単位である。ボクセルは、通常は１２ビットの２進数で表され、したがって、２１２＝４０９６の可能な値を有する。これらの値は、−１０２４ＨＵが空気によって生じる減衰となり、０ＨＵが水によって生じる減衰となるように校正された−１０２４ＨＵ〜＋３０７１ＨＵのスケールで表すことができる。
【００５２】
一実施形態において、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルは、この被験者の肺構造の３次元構造モデルを含む。
【００５３】
一実施形態において、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルは、被験者の肺葉構造の３次元構造モデルを含む。３次元肺モデルから得られるデータを用いると、被験者の肺葉の容積の特有の３次元モデルを作成することができる、即ち、胚葉の容積は、前の肺モデルに基づいてセグメント化される。好ましくは、ステップ（ｂ）の構造モデルは、肺葉のセグメント化を用いて計算される。右肺は、２つの葉裂：右斜裂、および右水平裂を有するが；左肺は、１つの葉裂：左斜裂のみを有する。このため、正常な人は、５つの肺葉、即ち、右側の３つ：右上葉（ＲＵＬ）、右中葉（ＲＭＬ）、および右下葉（ＲＬＬ）；ならびに左側の２つ：左上葉（ＬＵＬ）および左下葉（ＬＬＬ）を有する。一実施形態において、最初に、完全な右肺および左肺をセグメント化することができ、その後に裂線を確認することができる。これらの線は、いくつかの肺葉間の境界を示し、胸部モデルと区別することができる。次いで、これらの線を、肺をそれぞれの肺葉容積に分割する切断平面に変換することができる。肺葉のセグメント化は、手動または自動で行うことができる。好ましくは、別個の肺容積モデルが、全肺気量（ＴＬＣ）および機能的残気量（ＦＲＣ）で作成される。ＦＲＣおよびＴＬＣレベルでの肺葉のセグメント化を行うことにより、各肺葉に向かう患者特有の質量流量を評価することが可能となる。このデータは、後の流動シミュレーション、即ち、計算流体力学（ＣＦＤ）における境界条件として使用することができる。
【００５４】
一実施形態において、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルは、被験者の気道構造の３次元構造モデルを含む。適切な場合には、別個の気道モデルが、全肺気量（ＴＬＣ）および機能的残気量（ＦＲＣ）で作成される。本発明が、治療の有効性の決定に適用される場合、別個の気道モデルが、治療の開始の前および後で得られる肺モデルから作成される。好ましくは、気道モデルは、ＴＬＣで作成されるが、ＦＲＣで作成される気道モデルも、必要に応じて、例えば、より正確であると思われる場合に、いつでも使用することができる。
【００５５】
一実施形態において、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルは、被験者の血管構造の３次元構造モデルを含む。
【００５６】
一実施形態において、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルは、被験者の気管壁構造の３次元構造モデルを含む。
【００５７】
一実施形態において、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルは、被験者の気腫領域の３次元構造モデルを含む。
【００５８】
好ましい一実施形態において、ステップ（ｂ）は、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルから１つ以上の結果パラメータを計算するステップ（ｂ’）を含み；かつステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）で得られた各データについて結果パラメータを比較して、呼吸疾患を決定する、または呼吸疾患の治療の有効性を評価する、または呼吸疾患の治療プロトコルを最適化するステップ（ｃ’）を含む。結果パラメータは、様々な結果パラメータから選択することができる。このような結果パラメータの非限定の例として：肺葉容積（または患者特有の肺葉換気）、気道容積、肺葉性気腫、肺葉血管容積、気管壁の厚さ、気道抵抗、気道容積および抵抗の変化、ならびにエアロゾル沈着特性（または有効肺線量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｌｕｎｇ  ｄｏｓｅ））が挙げられる。
【００５９】
好ましい一実施形態において、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルは、被験者の肺葉構造の３次元構造モデル、および被験者の気道構造の３次元構造モデルを含み、ステップ（ｂ’）が以下のステップをさらに含む：
（ｂ’’）被験者の肺葉構造の３次元構造モデルおよび被験者の気道構造の３次元構造モデルを用いて、気道を通る気流をコンピュータによってモデル化するステップ；および
（ｂ’’’）任意選択で、被験者の肺葉構造の３次元構造モデルおよび被験者の気道構造の３次元構造モデルを用いて、気道の構造的挙動および流れとの相互作用をコンピュータによってモデル化するステップを含む。好ましくは、ステップ（ｂ’’）のモデル化は、ナビエ・ストーク方程式を数値的に解くことを含む計算流体力学（ＣＦＤ）を含む。ＣＦＤは、数学的な流動方程式（ナビエ・ストーク方程式）を数値的に解くことによって特有の３次元気道構造モデルで流動挙動をシミュレートすることができる：参照によりそれらの全開示内容が本明細書に組み入れられる、「Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ  ＪＷ、Ｖａｎｄｅｒｖｅｋｅｎ  ＯＭ、Ｖｏｓ  ＷＧ、Ｄｅｖｏｌｄｅｒ  Ａ、Ｖｅｒｈｕｌｓｔ  ＳＬ、Ｖｅｒｂｒａｅｃｋｅｎ  ＪＡ、Ｐａｒｉｚｅｌ  ＰＭ、Ｂｒａｅｍ  ＭＪ、Ｖａｎ  ｄｅ  Ｈｅｙｎｉｎｇ  ＰＨ、およびＤｅ  Ｂａｃｋｅｒ  ＷＡ．著、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｔｏ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｓｕｃｃｅｓｓ  ｏｆ  ｍａｎｄｉｂｕｌａｒ  ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ  ｄｅｖｉｃｅｓ  ｉｎ  ｓｌｅｅｐ−ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ  Ｊ  Ｂｉｏｍｅｃｈ  ４０：３７０８−３７１４、２００７」、「Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ  ＪＷ、Ｖｏｓ  ＷＧ、Ｄｅｖｏｌｄｅｒ  Ａ、Ｖｅｒｈｕｌｓｔ  ＳＬ、Ｇｅｒｍｏｎｐｒｅ  Ｐ、Ｗｕｙｔｓ  ＦＬ、Ｐａｒｉｚｅｌ  ＰＭ、およびＤｅ  ＢＷ．著、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｃａｎ  ｄｅｔｅｃｔ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ａｉｒｗａｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ  ａｆｔｅｒ  ａｃｕｔｅ  ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｉｏｎ、Ｊ  Ｂｉｏｍｅｃｈ  ４１：１０６−１１３、２００８」、および「Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ  ＪＷ、Ｖｏｓ  ＷＧ、Ｖｅｒｈｕｌｓｔ  ＳＬ、およびＤｅ  ＢＷ．著、Ｎｏｖｅｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｐｐｅｒ  ａｉｒｗａｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｌｅｅｐ−ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ：ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ  Ｒｅｖ  １２：４３７−４４７、２００８」。また、次の呼吸器系の構造的挙動、流れとの相互作用、およびリモデリングは、ＣＦＤ技術とＦＥＡ技術との組み合わせを用いて決定することができる。モデルの構造的挙動は、医用生体工学手引書（Ｔｈｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｂｙ  Ｊｏｓｅｐｈ  Ｂｒｏｎｚｉｎｏ、ＩＥＥＥ  ｐｒｅｓｓ）で説明されているように、応力、歪、変位などについて構造方程式を解くことによって決定することができる。この解析により、例えば、壁に加えられる圧力による気道形状の変化を評価することが可能となる。ＣＦＤを行う際に、３次元構造モデルを、複数の離散要素に細分することができる。これらの要素の群は、計算メッシュまたはグリッドと呼ばれる。グリッドノードのそれぞれで、流動方程式が解かれる。好ましくは、ＴＬＣで作成される気道モデルが使用されるが、Ｆ���Ｃモデルも、必要に応じて、例えば、より正確であると思われる場合に、いつでも使用することができる。好ましくは、被験者の肺葉構造の３次元構造モデルが、計算流体力学の境界条件を決定するために使用される。大きい器官、例えば、肺では、流動方程式の解を、連立方程式を閉じるのに十分な境界条件を決定することによって容易にすることができ、この境界条件は、好ましくは、上述のように被験者の肺葉容積の特有の３次元モデルを用いて決定される。境界条件は、肺葉のＦＲＣからＴＬＣへの膨張を評価することによってＣＴ画像から得ることができる。これは、特定の患者の各肺葉に送られる吸入空気の一部を意味する。可能な限り正確にモデルを作成するために、この患者特有の情報を、流動シミュレーションに反映させることができる。実際、これは、モデルの質量流量がＣＴ画像によって得られる質量流量と同一になる程度まで細気管支の出口での圧力を調整することによって達成することができる。
例えば、本発明の好ましい一実施形態において：
・被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルは、ＴＬＣおよびＦＲＣにおける被験者の肺構造の３次元構造モデルをさらに含み；かつ
・被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルは、ＴＬＣおよびＦＲＣにおける被験者の肺葉構造の３次元構造モデルを含み；
この被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、各肺葉に向かう質量流量を決定し、次に、前記計算流体力学の境界条件を得るために使用される。
【００６０】
一実施形態において、結果パラメータは、本明細書では「パラメータａ」とも呼ばれる肺葉容積である。肺葉容積の評価により、個々の肺葉にどの程度空気が存在するかが分かる。肺葉容積は、まず左右のそれぞれの肺の肺容積を決定し、次いで裂線を決定することによって得られる。好ましくは、肺葉容積は、ＦＲＣおよびＴＬＣにおいて測定される。呼気時の肺葉容積と吸気時の肺葉容積との間の差が、個々の肺葉に達する空気の量の指標であり、したがって、患者特有の肺葉換気となり、これを、結果パラメータとしても使用することができる。図１は、呼気（ＦＲＣ）における肺葉容積（図１Ａ）、および吸気（ＴＬＣ）における肺葉容積（図１Ｂ）を示している。
【００６１】
一実施形態において、結果パラメータは、本明細書では「パラメータｂ」とも呼ばれる気道容積である。好ましくは、気道容積は、ＦＲＣおよびＴＬＣにおいて測定される。一実施形態において、気道内腔を構成するボクセルが決定され、空気が通過する領域および吸入空気が抵抗を受ける領域を示している。患者特有の気道は、末梢気道のレベルまで再構築することができ、その上のレベルでは、スキャンの分解能は、管腔内空気と肺胞空気とをさらに区別するのに不十分であり得る。吸気気道および呼気気道の形状の評価により、気道の閉鎖およびこれに続く気道トラッピング（ａｉｒｗａｙ  ｔｒａｐｐｉｎｇ）の検出が可能となる。個々の気道の直径、長さ、および容積を決定することができる。気道の長さまたは気道の直径を、結果パラメータとして使用することもできる。図２は、呼気時の気道のセグメント化（図２Ａおよび図２Ｂ）、および吸気時の気道のセグメント化（図２Ｃおよび図２Ｄ）を例示している。
【００６２】
一実施形態において、結果パラメータは、本明細書では「パラメータｃ」とも呼ばれる肺葉性気腫である。空気のハウンスフィールド単位の範囲を用いたボクセルの相互連結性の評価により、肺葉レベルにおける気腫の決定が可能となる。気腫は、肺組織の破壊であり、しばしば、有害物質、例えば、煙草の煙または環境汚染によって引き起こされる。組織の破壊により、局所潅流（血流）が減少することになり、これにより、換気（空気）と潅流（血液）とのミスマッチが起こる可能性がある。図３は、空気ボクセルの相互連結性の解析による、肺葉レベルにおける気腫領域の評価を例示している。図３Ａは、ＣＴ画像における気腫の識別を示し、図３Ｂは、３Ｄ方式で、肺葉レベルの気腫の範囲を示している。図３Ｂは、正常な被験者と慢性閉塞性肺疾患（ＣＰＯＤ）に罹患している被験者との間の差異を示している。
【００６３】
一実施形態において、結果パラメータは、本明細書では「パラメータｄ」とも呼ばれる肺葉血管の容積である。上記のように、気道容積を決定するために使用されるセグメント化アプローチと同様に、同じアプローチ（所定のハウンスフィールド単位の範囲からなるボクセルグループ化）を用いて、個々の肺葉における血管の容積を評価することができる。肺葉における血管のパーセンテージを、肺葉潅流の指標と見なすことができ、したがって、これを使用して、換気と潅流とのマッチングを評価することができる。図４は、肺葉血管のセグメント化を例示している。
【００６４】
一実施形態において、結果パラメータは、本明細書では「パラメータｅ」とも呼ばれる気管壁の厚さである。セグメント化された気道容積の定義を使用すると、気管壁の定義を得ることが可能となる。組織のハウンスフィールド単位の範囲に制限されたセグメント化マスクを拡張することにより、気管壁を選択して測定することができる。時間が経つと、器官壁の厚さの変化が、炎症性疾患のプロセスにおける変化を示し得る。図５は、気管壁の厚さの評価を例示している。
【００６５】
一実施形態において、結果パラメータは、本明細書では「パラメータｆ」とも呼ばれる気道抵抗である。好ましくは、気道抵抗は、ＦＲＣおよびＴＬＣにおいて測定される。例えば、高分解能ＣＴ画像から抽出される境界条件（即ち、肺葉の膨張）を用いて計算流体力学の測定値を使用して、肺葉レベルにおける局所抵抗パラメータを決定することができる。抵抗の大部分は、中枢気道および末梢気道の患者特有の形態によって捕捉することができる。この末梢気道を、上記のようにＣＴベースの肺葉境界条件を用いて考慮に入れることができる。図６は、計算流体力学および患者特有の境界条件を用いた気道抵抗の評価を例示している。
【００６６】
一実施形態において、結果パラメータは、本明細書では「パラメータｇ」とも呼ばれる気道容積および／または抵抗である。呼吸器分野の多くの介入は、気道容積および抵抗を変化させることを目的とする。本発明に係る方法を使用して、複数の測定値を重ね合わせて結果パラメータを比較することによって、気道容積および抵抗の変化を肺葉およびセグメント化レベルにおいて評価することができる。図７は、機能的呼吸イメージングを用いて決定される、介入によって誘発される気道容積の変化（図７Ａ）および抵抗の変化（図７Ｂ）を例示している。
【００６７】
一実施形態において、結果パラメータは、本明細書では「パラメータｈ」とも呼ばれる、エアロゾル沈着特性、例えば、有効肺線量に関連する。吸入療法における重要な指標は、有効肺線量である。本発明にかかる方法は、患者特有の形態、エアロゾルおよび装置の特性、ならびに吸入プロフィールの関数として患者特有の肺線量を決定することができる。図８は、上気道のエアロゾル沈着の差異（図８Ａおよび図８Ｂ）、ならびにその後の２つの異なる装置の有効肺線量（図８Ｃおよび図８Ｄ）を例示している。肺沈着は、９％増加した。
【００６８】
呼吸疾患は、様々な呼吸疾患から選択することができる。これらの疾患は、ガス交換を低下させることになるあらゆる疾患であり得る。このような呼吸疾患の非限定の例として：肺移植、放射線療法、嚢胞性線維症（ＣＦ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および喘息が挙げられる。他の適切な疾患として、他の拘束性障害、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋緊張性ジストロフィー（シュタイネルト病）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、酸性マルターゼ欠損症、およびエメリー−ドライフス型筋ジストロフィーを含み得る神経筋障害の結果として生じる疾患が挙げられる。一部の好ましい実施形態において、呼吸疾患は奇病である。奇病は、住民のごく一部に影響を与える稀な疾患である。このような疾患として、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、肺胞タンパク症、およびα１アンチトリプシン欠乏症が挙げられる。
【００６９】
好ましい一実施形態において、呼吸疾患は、肺移植に関連する。肺移植は、重度の気腫、嚢胞性線維症、または特発性疾患、例えば、特発性肺線維症に苦しんでいる患者に対して考慮される。肺移植のプロセスは、しばしば、ドナーの確認と移植臓器自体の確認との間に時間が殆どないため極めて困難である。残念ながら、ドナーのプールは限定されており、移植後の拒否反応率が最大５０％と高い。
【００７０】
好ましい一実施形態において、本発明に係る方法は、ドナーとレセプターとの形状のマッチングを含む。拒否反応の確率を低下させ得る１つの因子は、ドナーとレセプターとの正確な形状のマッチングである。形状および機能（抵抗に対する）が、ドナーとレセプターとの間で類似している場合は、レセプターの免疫系があまり活性化されず、これにより、拒否反応の確率が低下することになる。本発明における結果パラメータを使用して、レセプターとドナーの両方を正確に表すことができる。最も重要なパラメータは、上記のパラメータａ、ｂ、および／またはｆである。一実施形態において、本発明に係る方法は、結果パラメータａを用いたドナーとレセプターとの形状のマッチングを含む。一実施形態において、本発明に係る方法は、結果パラメータｂを用いたドナーとレセプターとの形状のマッチングを含む。一実施形態において、本発明に係る方法は、結果パラメータｆを用いたドナーとレセプターとの形状のマッチングを含む。
【００７１】
好ましい一実施形態において、本方法は、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）の検出、好ましくはＢＯＳの初期の検出を含む。閉塞性細気管支炎は、移植された肺の拒否反応の前の肺の疾患である。現在、スパイロメトリーは、肺の形状および機能の僅かな変化を検出する感度に欠けるため、ＢＯＳの発生を検出する上で課題が残っている。生検は、炎症の発生を示すことができるが、侵襲性であり、かつごく僅かな数の生検位置に限定されている。本発明に係る方法を使用して、気道の抵抗、容積、気管壁の厚さ、局所潅流、および／または硬直度を評価することによって呼吸器の形状および機能の僅かな変化を検出することができる。これに関連した主な目的の結果パラメータは、上記の結果パラメータａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｆ、および／またはｇである。一実施形態において、本発明に係る方法は、結果パラメータａを用いた閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）の検出を含む。一実施形態において、本発明に係る方法は、結果パラメータｂを用いた閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）の検出を含む。一実施形態において、本発明に係る方法は、結果パラメータｄを用いた閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）の検出を含む。一実施形態において、本発明に係る方法は、結果パラメータｅを用いた閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）の検出を含む。一実施形態において、本発明に係る方法は、結果パラメータｆを用いた閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）の検出を含む。一実施形態において、本発明に係る方法は、結果パラメータｇを用いた閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）の検出を含む。
【００７２】
好ましい一実施形態において、本方法は、吸入治療の最適化を含む。ＢＯＳの場合の肺の拒否反応を回避するために、吸入薬（通常は吸入コルチコステロイド）を投与することができる。しかしながら、局所肺線量および沈着部位は、治療の効果を最大化する上で重要である。結果パラメータｈは、患者特有の方式で治療を最適化するために使用される正確な用量、吸入プロフィール、および／または装置／製剤の決定に役立ち得る。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｈを用いた吸入治療の最適化を含む。
【００７３】
好ましい一実施形態において、呼吸疾患は放射線療法に関連する。放射線療法は、肺癌患者を治療するために使用される介入である。癌細胞を破壊して腫瘍の増殖を防止するために癌性組織を照射する。電離放射線の副作用は、炎症（放射線肺臓炎）からなる放射線誘発肺傷害、および後の段階での肺の瘢痕化（線維症）の可能性である。両方の疾患は、致死性であり、重度の有害事象のカスケードを回避するべく治療を開始するために初期の検出を必要とし得る。
【００７４】
一実施形態において、本方法は、放射線肺臓炎および／または線維症の検出を含む。本発明における結果パラメータを使用して、放射線誘発性肺傷害の初期兆候を検出することができる。パラメータ、例えば、気道容積（パラメータｂまたはｇ）、気管壁の厚さ（パラメータｅ）、および抵抗（パラメータｆまたはｇ）は、炎症の発症を示すことができる。肺葉の膨張（パラメータａ）および内部気流分布（パラメータｆ）は、肺の線維症または硬化の発症を検出することができる。一実施形態において、本方法は、結果パラメータａを用いた放射線肺臓炎および／または線維症の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｂを用いた放射線肺臓炎および／または線維症の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｅを用いた放射線肺臓炎および／または線維症の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｆを用いた放射線肺臓炎および／または線維症の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｇを用いた放射線肺臓炎および／または線維症の検出を含む。
【００７５】
一実施形態において、本方法は、吸入治療の最適化を含む。炎症およびその結果の線維症を軽減するために、患者は、しばしば、吸入薬を用いて治療される。上記のケースと同様に、標的領域に有効に到達するように特定の患者に吸入治療を合わせることが重要である。結果パラメータｈは、患者特有の方式で治療を最適化するために使用される正確な用量、吸入プロフィール、および／または装置／製剤の決定に役立ち得る。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｈを用いた吸入治療の最適化を含む。
【００７６】
好ましい一実施形態において、呼吸疾患は嚢胞性線維症に関連する。嚢胞性線維症は、欠陥遺伝子によって引き起こされる疾患であり、多量の粘液を発生させ、これにより、呼吸機能が著しく損なわれる。現段階ではこの疾患の治療法が存在せず、患者は、次第に悪化することになる。治療法が存在しないという事実にもかかわらず、肺機能の初期の低下を検出できることは極めて重要である。
【００７７】
好ましい一実施形態において、本方法は、嚢胞性線維症の吸入治療の最適化を含み；典型的には、治療は、投与することができる吸入薬（通常は、吸入抗生物質、例えば、アズトレオナムリジン（ＡＺＬＩ））を含む。しかしながら、局所肺線量および沈着部位は、治療の効果を最大化する上で重要である。結果パラメータｈ（エアロゾル沈着特性）は、患者特有の方式で治療を最適化するために使用される正確な用量、吸入プロフィール、および／または装置／製剤の決定に役立ち得る。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｈを用いた嚢胞性線維症の吸入治療の最適化を含む。ＡＺＬＩ沈着を、患者特有の形状および患者特有の吸入プロフィールを用いてシミュレートした。吸入アズトレオナムリジン（ＡＺＬＩ）の局所沈着特性を、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者（５〜１７歳、６５％が女性）の４０のＣＴスキャンのデータセットに対する機能的呼吸イメージングを用いてシミュレートした。エアロゾルの直径および被覆液の濃さのいくつかの可能性を試験した。図２２は、吸入抗生物質のシミュレーション濃度が患者関連因子に依存したことを例示している。最も高いＡＺＬＩ濃度は、下葉で確認された。より重い罹患肺葉は、より低い濃度のＡＺＬＩを受け取る可能性が高かったため、本方法を使用して、十分に治療されていないＣＦ患者の肺の領域を特定することができる。
【００７８】
一実施形態において、本方法は、肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。局所肺機能低下（例えば、肺葉レベルにおける）は、従来の肺機能検査、例えば、ＦＥＶ１を用いて評価することができない。図９Ａは、２年間に亘ってＣＦに苦しんでいる９歳の患者のＦＥＶ１値を示している。季節的な変動は別として、このパラメータは非常に安定していることが分かる。しかしながら、図９Ｂ〜図９Ｅは、本発明における結果パラメータが、左上葉に向かう気道の重度の炎症の結果としてのこの肺葉の容積の著しい減少を示している。明らかに、肺の残りの部分は、補償する能力があるためＦＥＶ１が安定に見えるが、実際には、疾患の症状は深刻である。肺機能低下または局所肺機能低下の検出に好ましい結果パラメータは、パラメータａ、ｂ、ｅ、ｆ、およびｇである。一実施形態において、本方法は、結果パラメータａを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｂを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｅを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｆを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｇを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。
【００７９】
一実施形態において、本方法は、吸入治療の最適化を含む。上記の前のケースと同様に、吸入治療および特に吸入される抗生物質は、正しいゾーンに到達する必要がある。本発明において、結果パラメータｈは、ＩＰＦについての以下のセクションでより詳細に説明される治療を最適化することができる。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｈを用いた吸入治療の最適化を含む。
【００８０】
好ましい一実施形態において、呼吸疾患は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）に関連する。特発性肺線維症（ＩＰＦ）（または原因不明の線維性肺胞炎（ＣＦＡ）［１］もしくは特発性線維性間質性肺炎）は、肺の支持外部構造（間質）の線維症によって特徴付けられる肺疾患の慢性進行型である。定義によると、この用語は、肺線維症の原因が不明（「特発性」）である場合にのみ使用される。
【００８１】
一実施形態において、本方法は、肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。ＩＰＦにおける本発明に係る方法の使用（特に、パラメータａ、ｂ、ｅ、ｆ、および／またはｇの使用）を実証するために、本発明者らは、健康な被験者を、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）患者およびＩＰＦ患者と比較した。従来の肺機能検査によって表されるこれらの３名の患者の肺機能は以下の通りであった：
・健康なボランティア（４３歳、女性、１６９ｃｍ、７３．２ｋｇ）：
ＦＥＶ１＝１１０％ｐ；ＦＥＶ１／ＶＣ＝８４％；ＦＲＣ＝９２％ｐ；ｓＲａｗ＝０．８１ｋＰａ
・ＣＯＰＤ患者（７１歳、男性、１６８ｃｍ、６２．９ｋｇ）：
ＦＥＶ１＝４４％ｐ；ＦＥＶ１／ＶＣ＝２８％；ＦＲＣ＝１３９％ｐ；ｓＲａｗ＝３．０５ｋＰａ
・ＩＰＦ患者（７９歳、女性、１５４ｃｍ、６８ｋｇ）：
ＦＥＶ１＝９９％ｐ；ＦＥＶ１／ＶＣ＝８０％；ＦＲＣ＝５７％ｐ；ｓＲａｗ＝０．６６ｋＰａ
ブラックボックスアプローチに依存する従来の肺機能検査を用いると、異なる被験者を明確に区別することが困難であることが分かる。例えば、ＩＰＦ患者は、ほぼ完全なＦＥＶ１測定値を有する。以下の図面は、本発明に係る方法がどのように、異なる疾患を遥かに詳細に区別することができるかを実証し、したがって、この方法を用いて、炎症および肺機能低下の早期発症を検出することができる。
【００８２】
図１０は、予想値と比較した健康、ＣＯＰＤ、およびＩＰＦの３者間の差異を実証する、吸気（ＴＬＣ）における肺葉容積（ＦＲＩパラメータａ）についての情報を定性的（図１０Ａ〜図１０Ｃ）および定量的（図１０Ｄ）に例示している。図１１は、予想値と比較した健康、ＣＯＰＤ、およびＩＰＦの間の差異を実証する、呼気（ＦＲＣ）における肺葉容積（ＦＲＩパラメータａ）についての情報を定性的（図１０Ａ〜図１０Ｃ）および定量的（図１０Ｄ）に例示している。図１０および図１１の両方は、呼気および吸気の両方における肺葉容積の明確な差異を実証し、予想値と比較している。ここで、ＩＰＦの拘束性およびＣＯＰＤの過膨張が明らかになり、肺葉レベルで定量することができる。
【００８３】
図１２は、肺疾患によって引き起こされる肺葉の膨張に基づいた吸入空気の再分布の定性的評価を例示すると共に、肺葉の膨張を評価することによって吸入空気の内部再分布を実証している。この場合、ＣＯＰＤおよびＩＰＦの上葉および中葉が、下葉よりも多く受け取ることを観察することができる。これにより、疾患の症状および進行のさらに詳細な調査が可能となる。図１３は、特定の画像ベースの気道容積（ｓｉＶａｗ）、特定の画像ベースの気道半径（ｓｉｒａｗ）、および特定の画像ベースの抵抗（ｓｉＲａｗ）における差異を示し、健康、ＣＯＰＤ、およびＩＰＦの３者間の差異を実証している。図１３は、健康な被験者、ＣＯＰＤ患者、およびＩＰＦ患者の３者間の顕著な特徴の差異を実証している。気道形状（気道容積および気道半径）ならびに抵抗が示されている。健康な被験者と比較した気道半径の減少および気道抵抗の増加を評価すると、ＣＯＰＤの閉塞性が明確になる。他方、ＩＰＦは、気道抵抗の低下ならびに気道容積および半径の著しい増加によって自ずと明らかになる。
【００８４】
図２３Ａ〜図２３Ｃは、肺葉容積（図２３Ａ、パラメータａ）、気道容積（図２３Ｂ、パラメータｂ）、および気道抵抗（図２３Ｃ、パラメータｆ）における変化が、ＦＶＣを用いて決定されるＩＰＦの疾患の進行に関連していることを実証している。図２３Ａは、ＦＶＣが減少すると、画像ベースＦＲＣレベルが低下することを示している。図２３Ｂは、ＦＶＣが減少すると、気道容積が大きくなることを示している。この効果は、容積が具体的に示されるとより明確になる。図２３Ｃは、ＦＶＣが減少すると、インピーダンスが小さくなることを示している。
【００８５】
高感度法、例えば、本発明に係る方法を用いたこれらの変化の追跡は、肺機能低下または疾患の症状の初期兆候を検出するのに役立ち得る。
【００８６】
肺機能低下または局所肺機能低下の検出に好ましい結果パラメータは、パラメータａ、ｂ、ｅ、ｆ、および／またはｇである。一実施形態において、本方法は、結果パラメータａを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｂを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｅを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｆを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｇを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。
【００８７】
一実施形態において、本方法は、吸入治療の最適化を含む。薬物沈着を、患者特有の形状および患者特有の吸入プロフィールを用いてシミュレートした。図１４は、健康な被験者、ＣＯＰＤ、およびＩＰＦ患者の３者間の吸入プロフィールの差異を例示し、ＣＯＰＤによる吸入プロフィールの低下およびＩＰＦで観察される短時間の深い吸入プロフィールを実証している。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｈを用いた吸入治療の最適化を含む。
【００８８】
好ましい一実施形態において、呼吸疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性気道狭窄（ＣＡＬ）、および慢性閉塞性呼吸器疾患（ＣＯＲＤ）としても知られる慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）では、慢性気管支炎または気腫、即ち、時間経過と共に気道が狭窄する、肺の一対の一般的な合併疾患が発生する。これにより、肺に対する気流の移動が制限され、息切れ（呼吸困難）が起こる。臨床診療では、ＣＯＰＤは、肺機能検査における特徴的に低い気流によって定義される。喘息とは対照的に、この制限は、可逆性が低く、通常は時間と共に次第に悪化する。
【００８９】
一実施形態において、本方法は、肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータａを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｂを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｅを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｆを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｇを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。
【００９０】
一実施形態において、本方法は、吸入治療の最適化を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｈを用いた吸入治療の最適化を含む。
【００９１】
好ましい一実施形態において、呼吸疾患は、喘息に関連している。図２４は、喘息患者の気道容積（ｉＶａｗ、パラメータｂ）および気管壁の厚さ（ｉＶａｗｗ、パラメータｅ）に対する気管支拡張の効果のデータを表す表を示し、これら両方のパラメータは効果の高いサイズを示している。
【００９２】
一実施形態において、本方法は、肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータａを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｂを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｅを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｆを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｇを用いた肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む。
【００９３】
一実施形態において、本方法は、吸入治療の最適化を含む。一実施形態において、本方法は、結果パラメータｈを用いた吸入治療の最適化を含む。
【００９４】
本発明はまた、臨床試験における上記の方法の使用も包含する。
【００９５】
一部の好ましい実施形態において、本方法は、臨床試験で使用される。図１８は、行動様式から臨床的利点までの、臨床試験に関連し得る様々なレベルを示している。しかしながら、より一般的なパラメータ（例えば、患者の生活の質）では、多数の交絡パラメータが存在する。したがって、このような一般的なパラメータに基づいた臨床試験では、必要なサンプルのサイズが非常に大きい。中間パラメータ（例えば、肺機能）では、なお多数の交絡パラメータが存在するため、必要なサンプルサイズは、まだかなり大きい。上記の方法によって得られる非常に詳細なパラメータでのみ、交絡因子を大幅に削減することができる。上記の方法では、遥かに小さいサンプルサイズを用いて正確な結果を得ることができる。
【００９６】
参照によりそれらの全開示内容が本明細書に組み入れられる、「Ｗｉｍ  Ｖｏｓ、Ｊａｎ  Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ、Ｇｉａｎｌｕｉｇｉ  Ｐｏｌｉ、Ａｎｎｉｃｋ  Ｄｅ  Ｖｏｌｄｅｒ、Ｌｉｅｓｂｅｔｈ  Ｇｈｙｓ、Ｃｅｄｒｉｃ  Ｖａｎ  Ｈｏｌｓｂｅｋｅ、Ｓａｍｉｒ  Ｖｉｎｃｈｕｒｋａｒ、Ｌｉｅｖｅ  Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ、およびＷｉｌｆｒｉｅｄ  Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ著、Ｕｓｅ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｓｍａｌｌ  ａｉｒｗａｙｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅｘｔｒａｆｉｎｅ  ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ／ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ、Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ  ２０１３」、および「Ｌｉｅｖｅ  Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ、Ｗｉｍ  Ｖｏｓ、Ｊａｎ  Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ、Ｃｅｄｒｉｃ  Ｖａｎ  Ｈｏｌｓｂｅｋｅ、Ｓａｍｉｒ  Ｖｉｎｃｈｕｒｋａｒ、Ｗｉｌｆｒｉｅｄ  Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ著、Ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ＣＯＰＤ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ｔｈｅ  ａｃｕｔｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ／ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ  ｕｓｉｎｇ  ｍｕｌｔｉ−ｓｌｉｃｅ  ＣＴ  ａｎｄ  ｌｕｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｓ、Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  ２０１２；４０：２９８−３０５」に示されているように、上記の方法のＳＮ比は、従来の方法のＳＮ比よりも遥かに高い。これは、図１９Ａ（喘息集団について）および図１９Ｂ（ＣＯＰＤ集団について）にも例示されている。図２０Ａ（喘息）および図２０Ｂ（ＣＯＰＤ）に示されているように、これにより、遥かに小さいサンプルサイズを使用することができる。図２１は、第ＩＩｂ相または第ＩＩＩ相臨床試験を開始するべきか否かの決定に使用することができる決定木の例を示している。決定木は、従来の肺機能検査（ＰＦＴ）および本発明に係る方法、即ち、機能的呼吸イメージング（ＦＲＩ）の両方からの入力を使用する。ＰＦＴおよびＦＲＩの両方が、第ＩＩａ相臨床試験で陰性の結果を示す場合は、この計画は放棄され得る。ＰＦＴおよびＦＲＩの両方が、第ＩＩａ相臨床試験で陽性の結果を示す場合は、第ＩＩＢ相または第ＩＩＩ相臨床試験を開始することができる。しかしながら、ＰＦＴの結果が不確定であるが、ＦＲＩが陽性を示す場合は、以下に設定される追加の基準に基づいて決定を下すことができる。例えば、ＳＮ比は、ＰＦＴでは単純に低すぎる可能性がある。上記言及されたＥｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  ２０１２；４０：２９８−３０５に示されているように、ＦＲＩは、高いＳＮ比を有し、小さいサンプルサイズに対して有意な結果をもたらし得る。このような場合、サンプルサイズを増大させることによって決定的なＰＦＴ分析を得ることができる。例えば、ＦＲＩ表現パターンに基づいて、応答者と非応答者とを区別することができる。応答者と非応答者との間の差異は、参照によりその全開示内容が本明細書に組み入れられる「Ｊａｎ  Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ、Ｗｉｍ  Ｖｏｓ、Ｃｅｄｒｉｃ  Ｖａｎ  Ｈｏｌｓｂｅｋｅ、Ｓａｍｉｒ  Ｖｉｎｃｈｕｒｋａｒ、Ｒｉｔａ  Ｃｌａｅｓ、Ｐａｕｌ  Ｐａｒｉｚｅｌ、Ｗｉｌｆｒｉｅｄ  Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ著、Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｄｏｓｅ  Ｎ  ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｏｎ  ａｉｒｗａｙ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ＣＯＰＤ  ｐａｔｉｅｎｔｓ、Ｉｎｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＣＯＰＤ  ２０１３：８、ｐ．５６９−５７９」で確認することができる。
【００９７】
例えば、沈着特性に基づいて、患者に関連した差異または装置に関連した差異の区別を行うことができる。これは、「Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒら著、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ２５７（２０１０）８５４−８６２」、「Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒら著、Ｍｅｄ  Ｅｎｇ＆Ｐｈｙｓ  ３０（２００８）８７２−８７９」、および「Ｖｉｎｃｈｕｒｋａｒら著、Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（２０１２）２４（２）：８１−８８」に例示されている。これらの３件の文献の全開示内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００９８】
例えば、ＦＲＩに基づいて、用量の効果を観察することができる。これは、参照によりその全開示内容が本明細書に組み入れられる「Ｌｉｅｖｅ  Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ、Ｗｉｍ  Ｖｏｓ、Ｊａｎ  Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ、Ｃｅｄｒｉｃ  Ｖａｎ  Ｈｏｌｓｂｅｋｅ、Ｓａｍｉｒ  Ｖｉｎｃｈｕｒｋａｒ、Ｗｉｌｆｒｉｅｄ  Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ著、Ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｉｎｄ、ｐｌａｃｅｂｏ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ＣＯＰＤ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ｔｈｅ  ａｃｕｔｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ／ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ  ｕｓｉｎｇ  ｍｕｌｔｉ−ｓｌｉｃｅ  ＣＴ  ａｎｄ  ｌｕｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｓ、Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  ２０１２；４０：２９８−３０５」に例示されている。
【００９９】
本発明はまた、設計ツールとして上記の方法の使用も包含する。
【０１００】
好ましい一実施形態において、本方法は、オンラインサービスとして提供される。
【０１０１】
本発明はまた、本発明に係る方法を行うための、コンピュータプログラム、またはコンピュータの内部メモリに直接ロード可能なコンピュータプログラム製品、またはコンピュータ可読媒体に保存されたコンピュータプログラム製品、またはこのようなコンピュータプログラムもしくはコンピュータプログラム製品の組み合わせも含む。
【０１０２】
好ましくは、本発明は、以下に記載される、順に番号が付された実施形態を含む：
１．被験者の呼吸疾患を決定する、または呼吸疾患の治療の有効性を評価する、または呼吸疾患の治療プロトコルを最適化する方法であって：
（ａ）被験者の呼吸器系の２つ以上の３次元画像に関する画像データを得るステップであって、この画像が、評価期間中に事前に得られている、ステップ；
（ｂ）被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルを、ステップ（ａ）で得られた各データから計算するステップ；
（ｃ）ステップ（ａ）で得た各画像データについて、被験者の呼吸器系の３次元構造モデルを比較して、呼吸疾患を決定する、または呼吸疾患の治療の有効性を評価する、または呼吸疾患の治療プロトコルを最適化するステップを含む、方法。
２．呼吸疾患を決定する、実施形態１に記載の方法。
３．呼吸疾患の治療の有効性を評価する、または呼吸疾患の治療プロトコルを最適化する、実施形態１に記載の方法。
４．ステップ（ａ）の画像データが、ＣＴまたはＭＲＩスキャンを用いて事前に得られた、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。
５．ステップ（ａ）の画像データが、ＦＲＣおよびＴＬＣにおけるＣＴ画像、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、高分解能ＣＴ画像を含む、実施形態４に記載の方法。
６．ステップ（ｂ）の構造モデルが、セグメント化の原理を用いて計算される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。
７．被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、被験者の肺構造の３次元構造モデルを含む、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法。
８．被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、被験者の肺葉構造の３次元構造モデルを含む、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の方法。
９．ステップ（ｂ）の構造モデルが、肺葉のセグメント化を用いて計算される、実施形態８に記載の方法。
１０．被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、被験者の気道構造の３次元構造モデルを含む、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
１１．被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、被験者の血管構造の３次元構造モデルを含む、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、被験者の気管壁構造の３次元構造モデルを含む、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、被験者の気腫領域の３次元構造モデルを含む、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．ステップ（ｂ）が、被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルから１つ以上の結果パラメータを計算するステップ（ｂ’）を含み；かつステップ（ｃ）が、ステップ（ａ）で得られた各データについて結果パラメータを比較して、呼吸疾患を決定する、または呼吸疾患の治療の有効性を評価する、または呼吸疾患の治療プロトコルを最適化するステップ（ｃ’）を含む、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、被験者の肺葉構造の３次元構造モデルおよび被験者の気道構造の３次元構造モデルを含み、ステップ（ｂ’）が：
（ｂ’’）被験者の肺葉構造の３次元構造モデルおよび被験者の気道構造の３次元構造モデルを用いて、気道を通る気流をコンピュータによってモデル化するステップ；および
（ｂ’’’）任意選択で、被験者の肺葉構造の３次元構造モデルおよび被験者の気道構造の３次元構造モデルを用いて、気道の構造的挙動および気流との相互作用をコンピュータによってモデル化するステップをさらに含む、実施形態１４に記載の方法。
１６．ステップ（ｂ’’）のモデル化が、ナビエ・ストーク方程式を数値的に解くことを含む計算流体力学（ＣＦＤ）を含む、実施形態１５に記載の方法。
１７．被験者の肺葉構造の３次元構造モデルを用いて、計算流体力学の境界条件を決定する、実施形態１６に記載の方法。
１８．・患者の呼吸系の特有の３次元構造モデルが、ＴＬＣおよびＦＲＣにおける被験者の肺構造の３次元構造モデルをさらに含み；かつ
・被験者の呼吸器系の特有の３次元構造モデルが、ＴＬＣおよびＦＲＣにおける被験者の肺葉構造の３次元構造モデルを含み；
被験者の呼吸器系のこの特有の３次元構造モデルを使用して、各肺葉に向かう質量流量を決定し、次に、前記計算流体力学の境界条件を得る、実施形態１７に記載の方法。
１９．１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、肺葉容積を含む、実施形態１４〜１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、気道容積を含む、実施形態１４〜１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．１つ以上の結果パラメータが、肺葉性気腫を含む、実施形態１４〜２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．１つ以上の結果パラメータが、肺葉血管容積を含む、実施形態１４〜２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．１つ以上の結果パラメータが、気管壁の厚さを含む、実施形態１４〜２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．１つ以上の結果パラメータが、好ましくはＦＲＣおよびＴＬＣにおける、気道抵抗を含む、実施形態１４〜２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．１つ以上の結果パラメータが、気道容積および／または抵抗を含む、実施形態１４〜２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．１つ以上の結果パラメータが、エアロゾル沈着特性、例えば、有効肺線量を含む、実施形態１４〜２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．呼吸疾患が肺移植に関連する、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．好ましくは実施形態１９、２０、または２４のいずれか１つで定義された結果パラメータを比較することによる、ドナーとレセプターとの形状のマッチングを含む、実施形態２７に記載の方法。
２９．好ましくは実施形態１９、２０、２２、２３、２４、または２５のいずれか１つで定義された結果パラメータを比較することによる、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）の検出を含む、実施形態２７に記載の方法。
３０．好ましくは実施形態２６で定義された結果パラメータを比較することによる、吸入治療の最適化を含む、実施形態２７に記載の方法。
３１．呼吸疾患が放射線療法に関連する、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
３２．好ましくは実施形態１９、２０、２３、２４、または２５のいずれか１つで定義された結果パラメータを比較することによる、放射線肺臓炎および／または線維症の検出を含む、実施形態３１に記載の方法。
３３．好ましくは実施形態２６で定義された結果パラメータを比較することによる、吸入治療の最適化を含む、実施形態３１に記載の方法。
３４．呼吸疾患が嚢胞性線維症に関連する、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
３５．好ましくは実施形態１９、２０、２３、２４、または２５のいずれか１つで定義された結果パラメータを比較することによる、肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む、実施形態３４に記載の方法。
３６．好ましくは実施形態２６で定義された結果パラメータを比較することによる、吸入治療の最適化を含む、実施形態３４に記載の方法。
３７．呼吸疾患が特発性肺線維症（ＩＰＦ）に関連する、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
３８．好ましくは実施形態１９、２０、２３、２４、または２５のいずれか１つで定義された結果パラメータを比較することによる、肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む、実施形態３７に記載の方法。
３９．好ましくは実施形態２６で定義された結果パラメータを比較することによる、吸入治療の最適化を含む、実施形態３７に記載の方法。
４０．呼吸疾患が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
４１．好ましくは実施形態１９、２０、２３、２４、または２５のいずれか１つで定義された結果パラメータを比較することによる、肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む、実施形態４０に記載の方法。
４２．好ましくは実施形態２６で定義された結果パラメータを比較することによる、吸入治療の最適化を含む、実施形態４０に記載の方法。
４３．呼吸疾患が喘息に関連する、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
４４．好ましくは実施形態１９、２０、２３、２４、または２５のいずれか１つで定義された結果パラメータを比較することによる、肺機能低下または局所肺機能低下の検出を含む、実施形態４３に記載の方法。
４５．好ましくは実施形態２６で定義された結果パラメータを比較することによる、吸入治療の最適化を含む、実施形態４３に記載の方法。
４６．オンラインサービスとして提供される、実施形態１〜４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．実施形態１〜４５のいずれか１つに記載の方法を行うための、コンピュータプログラム、またはコンピュータの内部メモリに直接ロード可能なコンピュータプログラム製品、またはコンピュータ可読媒体に保存されたコンピュータプログラム製品、またはこのようなコンピュータプログラムもしくはコンピュータプログラム製品の組み合わせ。
４８．実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の方法の臨床試験での使用。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【図２４】
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