(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
0006318156.tif 000248
［式中：
各Ｒｍは、独立してＣ１−４アルキルであり；
Ｌは、結合手、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）−であり、ここでＲａは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｚは、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロサイクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、またはヘテロサイクリル−Ｃ１−４アルキルであり、ここでＺの脂肪族または芳香族部分は、各々独立して、１−３個のＲｄ基で置換されてもよく、ここで各Ｒｄは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲｇまたは−ＮＲｇＲｇであるか；あるいはＺは、１−３個のＲｄ基で置換されたＣ１−６アルキルであって、各Ｒｄは、独立して、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲｇまたは−ＮＲｇＲｇであって；ここで各Ｒｄ基はＣ１−６アルキルでさらに置換されてもよく；
各Ｒ１は、独立して、アリール、またはヘテロアリールであって、Ｒ１は、１−４個のＲ３基で置換されてもよく、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＮＨ−、ＮＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨＲｉ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉから選択され；
各Ｒｇは、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒｉは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり；そして
下付文字のｍは１または２である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
下付文字のｍが１である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒｍが、−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｌが結合手、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり；
Ｚが、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−Ｃ１−４アルキルであって、ここでＺの脂肪族または芳香族の部分は１−３個のＲｄ置換基で置換されてもよく（各Ｒｄは、独立して、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２より選択される）；または
Ｚが、１−３個のＲｄ基で置換されたＣ１−６アルキルであって、各Ｒｄは、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｚが、フェニル、ベンジル、１−メチルベンジル、１−エチルベンジル、ベンジルメチル、１−ナフタレニル、２−ナフタレニル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、インダニル、１，２−ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、チオフェニル、チオゾリル、ベンゾチオフェニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、シクロプロピル、ピリジルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキサゾリル、２−オキソ−ピロリジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，５−オキサジアゾリルまたはイソキサゾリルであり、その各々が、−ＣＨ３、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２より独立して選択される１−３個の基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、ピリジル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チオゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２−ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリルであり、その各々が、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ＣＨ３ＣＯＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、シクロプロピル、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ−、シクロプロピル−ＳＯ２ＮＨ−、ブチル−ＳＯ２ＮＨ−、ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＮＨ−、ＮＨ２ＳＯ２−、ＣＨ３ＮＨＳＯ２−、（ＣＨ３）２ＮＳＯ２−、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、４−モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２−（４−モルホリニル）−エチルより独立して選択される１−４個の基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
下記：
【化２】
0006318156.tif 000249
【化３】
0006318156.tif 000250
【化４】
0006318156.tif 000251
【化５】
0006318156.tif 000252
【化６】
0006318156.tif 000253
【化７】
0006318156.tif 000254
【化８】
0006318156.tif 000255
【化９】
0006318156.tif 000256
【化１０】
0006318156.tif 000257
【化１１】
0006318156.tif 000258
【化１２】
0006318156.tif 000259
【化１３】
0006318156.tif 000260
【化１４】
0006318156.tif 000261
【化１５】
0006318156.tif 000262
【化１６】
0006318156.tif 000263
【化１７】
0006318156.tif 000264
【化１８】
0006318156.tif 000265
【化１９】
0006318156.tif 000266
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
請求項１または７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１または７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、タンパク質キナーゼが介在する疾患または症状の治療剤であって、該タンパク質キナーゼがｃ−ｋｉｔタンパク質またはｃ−ｋｉｔ変異タンパク質キナーゼであり、疾患または症状が、癌、消化管間質腫瘍またはマスト細胞増加症より選択される、治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、タンパク質キナーゼおよびキナーゼを選択的にモジュレートする化合物、そのための使用に関する。個々の実施態様においては、本開示の化合物によるキナーゼ活性のモジュレーションでの治療で受け入れることのできる疾患指標を考慮する。
【背景技術】
【０００２】
受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＰＴＫ）は、細胞の成長および増殖を制御する、重要なシグナル伝達カスケードを調節する。幹細胞因子（ＳＣＦ）受容体ｃ−ｋｉｔは、５種の細胞外イムノグロブリン（Ｉｇ）ドメイン、単回膜貫通ドメイン、およびキナーゼ挿入セグメントにより分離されるスプリット細胞質キナーゼドメインを含む、ＩＩＩ型膜貫通ＲＰＴＫである。ｃ−ｋｉｔは、メラニン形成細胞、マスト細胞、生殖細胞および造血細胞の発生において重要な役割を果たす。
【０００３】
幹細胞因子（ＳＣＦ）はＳ１遺伝子座でコードされるタンパク質であり、その確認に使用される生物学的特性に基づいて、ｋｉｔリガンド（ＫＬ）とも、肥満細胞成長因子（ＭＧＦ）とも称される（Tsujimura, Pathol Int 1996, 46: 933-938; Lovelandら、Endocrinol 1997, 153: 337-344; Vliagoftisら、Clin Immunol 1997, 100: 435-440; Broudy、Blood 1997, 90: 1345-1364; Pignon, Hermatol Cell Ther 1997, 39: 114-116; およびLymanら、Blood 1998, 91: 1101-1134を参照のこと）。本明細書において、ｃ−Ｋｉｔ  ＲＴＫのリガンドを示すのにＳＣＦなる略語を用いる。
【０００４】
ＳＣＦは、エクソン６をコードするためのｍＲＮＡの選択的スプライシングに応じて、分子量が２２０または２４８ダルトンの膜貫通タンパク質として合成される。大きい方のタンパク質は、タンパク質の分解により切断され、非共有結合で二量体化する、可溶性のグリコシル化タンパク質を形成しうる。可溶性であり、かつ膜結合した形態のＳＣＦはｃ−Ｋｉｔと結合し、それを活性化しうる。例えば、皮膚にて、ＳＣＦは、主に、線維芽細胞、ケラチノサイトおよび内皮細胞（ｃ−Ｋｉｔを発現するメラニン形成細胞およびマスト細胞の活性を制御する細胞）により発現される。骨にて骨髄間質細胞はＳＣＦを発現し、幹細胞を発現するｃ−Ｋｉｔの造血作用を制御する。消化管にて、腸上皮細胞はＳＣＦを発現し、カハール間質細胞および上皮内リンパ球に影響を及ぼす。精巣にて、セルトリ細胞および顆粒膜細胞は、生殖細胞でのｃ−Ｋｉｔとの相互作用により精子形成を制御する、ＳＣＦを発現する。
【０００５】
ｃ−Ｋｉｔの異常発現および／または活性化および／または変異形態のｃ−ｋｉｔは、種々の病理状態と関連付けられる（Roskoski, 2005, Biochemical and biophysical Research Comm. 338: 1307-1315）。例えば、ｃ−Ｋｉｔの腫瘍性病理への関与を示す証拠として、それの白血病と、マスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、および消化管および中枢神経系のいくつかの癌とのつながりが挙げられる。さらには、ｃ−Ｋｉｔは神経外胚葉性起源の女性生殖管肉腫の発癌、および神経線維腫症に伴うシュワン細胞の異常増殖にて一の役割を果たすことで関与している。マスト細胞が腫瘍微小環境の修飾および腫瘍成長の強化と関連付けられることが判明した（Yangら、J Clin Invest. 2003, 112: 1851-1861; Viskochil、J Clin Invest. 2003, 112: 1791-1793）。従って、当該分野にて、受容体タンパク質キナーゼをモジュレートする化合物、およびその使用方法に対する要求がある。本開示はこの要求および他の要求を満たす。
【発明の概要】
【０００６】
ある態様において、本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
0006318156.tif 000002
［式中：
環Ａは、環原子としてＯ、ＮまたはＳより選択される１−２個のヘテロ原子を有する所望により置換されてもよい５員の縮合ヘテロ環式芳香族環であるか；または所望により置換されてもよい縮合ベンゼン環であるか；あるいは環Ａが２個またはそれ以上の置換基で置換されている場合に、２個の隣接する置換基はそれらの結合する原子と一緒になって５または６員の芳香族環を形成してもよく；
Ｅは、所望により置換されてもよいアリーレン、所望により置換されてもよいヘテロアリーレン、所望により置換されてもよいシクロアルキレン、または所望により置換されてもよいヘテロサイクリレンであり、ここでＥが２個またはそれ以上の置換基で置換されている場合に、かかる置換基は、それらの結合する原子と一緒になって、所望により置換されてもよい３ないし６員の単環式環あるいは所望により置換されてもよい７ないし９員の二環式環を形成し；
Ｌは結合手、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）−より選択され、ここでＲａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
ＱはＮまたはＣＨであり；
ＺはＨ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−６アルキル、所望により置換されてもよいシクロアルキル、所望により置換されてもよいシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、または所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−Ｃ１−４アルキルより選択されるか；あるいはＺが２個またはそれ以上の置換基を有する置換芳香族環である場合に、その芳香族環上の２個の隣接する置換基がそれらの結合する原子と一緒になって、５または６員の縮合環を形成してもよい］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、異性体または重水素化アナログを提供する。
【０００７】
別の態様において、本開示は組成物を提供する。組成物は、いずれかの式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、または本明細書に記載のいずれかの式および下位式の化合物、または特許請求の範囲または本明細書に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体または異性体と、医薬的に許容される賦形剤または担体とを含む。本開示はまた、特許請求の範囲または本明細書に記載の化合物と、医薬的に許容される賦形剤または担体と、他の治療剤とを含む、組成物を提供する。
【０００８】
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および下位群のいずれかの式で示される化合物の製造方法を提供する。
【０００９】
別の態様において、本開示は、タンパク質キナーゼをモジュレートする方法を提供する。該方法は、そのモジュレーションを必要とする対象に、いずれかの式（Ｉ）、（ＩＩ）または本明細書に記載のいずれかの式または下位式で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体または異性体、あるいは本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、タンパク質キナーゼはｃ−ｋｉｔタンパク質キナーゼまたはｃ−ｋｉｔタンパク質キナーゼ変異体である。
【００１０】
さらに別の態様において、本開示は、タンパク質キナーゼが介在する疾患または病態を患っている、またはその危険のある対象を治療する方法を提供する。該方法は、いずれかの式（Ｉ）、（ＩＩ）で示される化合物、または特許請求の範囲または本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体または異性体を、あるいはいずれかの式（Ｉ）、（ＩＩ）で、または本明細書に記載のいずれかの下位式で示される化合物、または特許請求の範囲または本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体または異性体を含む組成物を有効量で対象に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、特記されない限り、以下の定義を適用する：
【００１２】
本明細書および特許請求の範囲にて使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」なる単数形は、文脈にて単数でないことが明記されない限り、複数への言及を含むものとする。
【００１３】
「ハロゲン」または「ハロ」はすべてのハロゲン、すなわち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）をいう。
【００１４】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は−ＯＨ基をいう。
【００１５】
「チオール」は−ＳＨ基をいう。
【００１６】
「ヘテロ原子」は酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）を含むことを意味する。
【００１７】
「アルキル」なる語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、特記されない限り、所定の炭素数を有する（すなわち、Ｃ１−６は１ないし６個の炭素を意味する）直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。代表的なアルキル基として、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基が挙げられる。さらに代表的なアルキル基として、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられる。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。本明細書における各定義（例えば、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキレン、ハロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル）について、接頭辞がアルキル部における炭素原子の数を特定するように記載されていない場合、アルキル基またはその部分は、１２個またはそれ以下の主鎖炭素原子を、または８個またはそれ以下の主鎖炭素原子を、または６個またはそれ以下の主鎖炭素原子を有するであろう。例えば、Ｃ１−６アルキルは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素をいい、以下に限定されるものではないが、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルキル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルキルおよびＣ３−６アルキルを包含する。「フルオロ置換されたアルキル」は、ペルフルオロアルキルなどの１または複数のフルオロ原子で置換されたアルキル基を意味し、低級アルキルが１、２、３、４または５個のフルオロ原子で、また１、２または３個のフルオロ原子で置換されていることが好ましい。置換基は安定した化合物を生成するのに利用可能ないずれかの原子と結合すると認識される一方で、所望により置換されてもよいアルキルが、−ＯＲ（例、アルコキシ）、−ＳＲ（例、チオアルキル）、−ＮＨＲ（例、アルキルアミノ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等などの部分のＲ基である場合、アルキルのＲ基の置換は、該部分のＯ、ＳまたはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）のいずれかに結合したアルキルの炭素の置換が、置換基のＯ、ＳまたはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）のいずれかが、その部分のＯ、ＳまたはＮのいずれかに結合したアルキルの炭素への結合をもたらす置換基を排除するようなものである。
【００１８】
「アルキレン」なる語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、接頭辞にて示される数の炭素原子を有するアルカンより誘導される直鎖または分岐鎖の二価の飽和炭化水素基を意味する。例えば、Ｃ１−６は１ないし６個の炭素を意味し、Ｃ１−６アルキレンはメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレン等を含むことを意図とする。Ｃ１−４アルキレンはメチレン−ＣＨ２−、エチレン−ＣＨ２ＣＨ２−、プロピレン−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、およびイソプロピレン−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−を包含する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は１ないし２４個の炭素原子を有し、本開示にて、これらの基は、好ましくは、１０個以下の、８個以下の、または６個以下の炭素原子を有する。アルキレン部にて炭素原子の数を特定するための接頭辞が示されていない場合、そのアルキレン基または部は、１２個またはそれ以下の主鎖炭素原子、８個またはそれ以下の主鎖炭素原子、６個またはそれ以下の主鎖炭素原子、あるいは４個またはそれ以下の主鎖炭素原子を有するであろう。
【００１９】
「アルケニル」なる語は、接頭辞にて特定される数の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を含有する、一価の直鎖炭化水素基または一価の分岐鎖炭化水素基をいう。例えば、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルはエテニル、プロペニル等を含むことを意図とする。同様に、「アルキニル」なる語は、少なくとも１つの三重結合を含有し、接頭辞にて特定される数の炭素原子を有する、一価の直鎖炭化水素基または一価の分岐鎖炭化水素基をいう。かかる不飽和アルキル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、およびその高級同族体および異性体が挙げられる。アルケニルまたはアルキニル部にて炭素原子の数を特定するための接頭辞が示されていない場合、そのアルケニルまたはアルキニル基または部は、１２個またはそれ以下の主鎖炭素原子、８個またはそれ以下の主鎖炭素原子、６個またはそれ以下の主鎖炭素原子、あるいは４個またはそれ以下の主鎖炭素原子を有するであろう。
【００２０】
「アルケニレン」なる語は、接頭辞にて特定される数の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を含有する、二価の直鎖炭化水素基または二価の分岐鎖炭化水素基をいう。例えば、Ｃ２−６は２ないし６個の炭素を意味し；Ｃ２−６アルケニレンは、以下に限定されるものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−等を含むことを意図とする。同様に、「アルキニレン」なる語は、少なくとも１つの三重結合を含有し、接頭辞にて特定される数の炭素原子を有する、二価の直鎖炭化水素基または二価の分岐鎖炭化水素基をいう。例えば、Ｃ２−６は２ないし６個の炭素を意味し；Ｃ２−６アルキニレンは、以下に限定されないが、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）−等を含むことを意図とする。アルケニレンまたはアルキニレン部にて炭素原子の数を特定するための接頭辞が示されていない場合、そのアルケニレンまたはアルキニレン基または部は、１２個またはそれ以下の主鎖炭素原子、８個またはそれ以下の主鎖炭素原子、６個またはそれ以下の主鎖炭素原子、あるいは４個またはそれ以下の主鎖炭素原子を有するであろう。
【００２１】
「シクロアルキル」または「炭素環」は、それ自体で、または他の置換基の一部として、接頭辞にて示される数の炭素原子を有する、あるいは特定されていない場合は、環当たり３−１０個の、また３−８個の、より好ましくは３−６個の環原子を有する、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、アダマンチル等などの、飽和または不飽和の、非芳香族単環式、二環式または三環式炭素環系をいい、ここで１または２個の環炭素原子は所望によりカルボニルで置換されてもよい。シクロアルキルは特定される数の環原子を有する炭化水素環をいう（例えば、Ｃ３−８シクロアルキルは３ないし８個の環炭素原子を有する炭化水素環を意味する）。「シクロアルキル」または「炭素環」は、例えば、ビシクロ［２.２.１］ヘプタン、ビシクロ［２.２.２］オクタン等などの単環、二環または多環式基をいう。「多環式」なる語は、シクロアルキル置換基に関連して用いられる場合、本明細書では、縮合および非縮合のアルキル環構造体をいう。「シクロアルキル：または「炭素環」は架橋環またはスピロ環を形成してもよい。シクロアルキル基は１または複数の二重または三重結合を有してもよい。
【００２２】
「シクロアルキレン」は、それ自体で、または他の置換基の一部として、二価のシクロアルキルをいい、ここで上記されるシクロアルキルは環当たりに３−１０個、また３−８個、より好ましくは３−６個の環原子を有する。代表的なシクロアルキレンとして、例えば、１，２−、１，３−、または１，４−シスまたはトランス−シクロヘキシレン、２−メチル−１，４−シクロヘキシレン、２，２−ジメチル−１，４−シクロヘキシレン等が挙げられる。
【００２３】
「シクロアルキルアルキル」は−（アルキレン）−シクロアルキル基をいい、ここで上記されるアルキレンは特定される数の炭素原子を有し、あるいは特定されていない場合には、６個以下の、好ましくは４個以下の主鎖炭素原子を有し；本明細書に記載のシクロアルキルは特定される数の炭素原子を有し、あるいは特定されていない場合には、環当たり３−１０個、また３−８個、より好ましくは３−６個の環原子を有する。Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルは、３ないし８個の環炭素原子と、１ないし２個のアルキレン鎖の炭素原子を有することを意味する。代表的なシクロアルキルアルキルとして、例えば、シクロプロピルメチレン、シクロブチルエチレン、シクロブチルメチレン等が挙げられる。
【００２４】
「シクロアルキルアルケニル」は−（アルケニレン）−シクロアルキル基をいい、ここで本明細書に記載のアルケニレンは特定される数の炭素原子を有し、あるいは特定されていない場合には、６個以下の、好ましくは４個以下の主鎖炭素原子を有し；本明細書に記載のシクロアルキルは特定される数の炭素原子を有し、あるいは特定されていない場合には、環当たり３−１０個、また３−８個、より好ましくは３−６個の環原子を有する。Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−４アルケニルは、３ないし８個の環炭素原子と、２ないし４個のアルケニレン鎖の炭素原子を有することを意味する。代表的なシクロアルキルアルケニルとして、例えば、２−シクロプロピルビニル、２−シクロペンチルビニル等が挙げられる。
【００２５】
「シクロアルキルアルキニル」は−（アルキニレン）−シクロアルキル基をいい、ここで本明細書に記載のアルキニレンは特定される数の炭素原子を有し、あるいは特定されていない場合には、６個以下の、好ましくは４個以下の主鎖炭素原子を有し；本明細書に記載のシクロアルキルは特定される数の炭素原子を有し、あるいは特定されていない場合には、環当たり３−１０個、また３−８個、より好ましくは３−６個の環原子を有する。Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニルは、３ないし８個の環炭素原子と、２ないし４個のアルキニレン鎖の炭素原子を有することを意味する。代表的なシクロアルキルアルキニルとして、例えば、２−シクロプロピルエチニル、２−シクロブチルエチニル、２−シクロペンチルエチニル等が挙げられる。
【００２６】
「シクロアルケニル」は、それ自体で、または他の置換基の一部として、接頭辞にて示される数の炭素原子を有する、あるいは特定されていない場合は、環当たり３−１０個の、また３−８個の、より好ましくは３−６個の環原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、非芳香族の単環式、二環式または三環式炭素環系をいう。代表的なシクロアルケニルとして、例えば、１−シクロヘキセニル、４−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル等が挙げられる。
【００２７】
「シクロアルケニレン」は、それ自体で、または他の置換基の一部として、二価のシクロアルケニルをいい、ここで本明細書の記載のシクロアルケニルは環当たり３−１０個の、また３−８個の、より好ましくは３−６個の環原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する。代表的なシクロアルケニレンとして、例えば、シクロヘキセン−１，４−ジイル、２−メチル−シクロヘキセン−１，４−ジイル、３−メチル−シクロヘキセン−１，４−ジイル、３，３−ジメチル−シクロヘキセン−１，４−ジイル、シクロヘキセン−１，２−ジイル、シクロヘキセン−１，３−ジイル等が挙げられる。
【００２８】
「ハロアルキル」は１ないし７個のハロゲン原子で置換されるアルキルを含むことを意図とする。ハロアルキルはモノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含する。例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」なる語は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を包含することを意図とする。
【００２９】
「ハロアルコキシ」は−Ｏ−ハロアルキル基をいい、ここでハロアルキルは本明細書に定義されるとおりであり、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ等をいう。
【００３０】
「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基をいい、ここでアルキルは本明細書に定義されるとおりである。「シクロアルコキシ」は−Ｏ−シクロアルキル基をいい、ここでシクロアルキルは本明細書に定義されるとおりである。「フルオロ置換のアルコキシ」はアルキルが１個または複数のフルオロ原子で置換されるアルコキシをいい、ここで該アルコキシは、１、２、３、４または５個のフルオロ原子で、また１、２または３個のフルオロ原子で置換されることが好ましい。アルコキシでの置換は安定した化合物を生成するのに利用可能ないずれかの原子に結合するものと理解される一方で、アルコキシの置換は、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）がアルコキシのＯに結合するアルキルの炭素に結合しないようなものである。さらには、アルコキシが他の部分の置換基として記載される場合、そのアルコキシの酸素は他の部分のＯ、ＳまたはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）に結合する炭素原子に結合するものではなく、あるいは他の部分のアルケンまたはアルキンの炭素に結合しないものである。
【００３１】
「アミノ」または「アミン」は基−ＮＨ２をいう。
【００３２】
「アルキルアミノ」は−ＮＨ−アルキル基をいい、ここでアルキルは本明細書に定義されるとおりである。代表的なアルキルアミノ基はＣＨ３ＮＨ−、エチルアミノ等を包含する。
【００３３】
「ジアルキルアミノ」は−Ｎ（アルキル）（アルキル）基をいい、ここで各アルキルは独立して本明細書に定義されるとおりである。代表的なジアルキルアミノ基として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等が挙げられる。
【００３４】
「シクロアルキルアミノ」は、基−ＮＲｄｄＲｅｅをいい、ここでＲｄｄおよびＲｅｅは窒素と一緒になって５−７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルは、その環内にＯ、ＮまたはＳなどのさらなるヘテロ原子を含有してもよく、またアルキルでさらに置換されてもよい。あるいは、「シクロアルキルアミノ」は−ＮＨ−シクロアルキル基をいい、ここでシクロアルキルは本明細書に定義されるとおりである。
【００３５】
「アルキルチオ」は−Ｓ−アルキルをいい、ここでアルキルは本明細書に定義されるとおりである。代表的なアルキルチオ基はＣＨ３Ｓ−、エチルチオ等を包含する。
【００３６】
「アリール」は、それ自体で、または他の置換基の一部として、６ないし１４個の環炭素原子を含有する単環式、二環式または多環式のポリ不飽和の芳香族炭化水素基をいい、単環または一緒に縮合するか共有結合する複数の環（３個までの環）であり得る。不飽和アリール基の例として、限定するものではなく、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよび４−ビフェニルが挙げられる。フェニルまたはナフチルなどの代表的なアリール基は、所望により、好ましくは５−７個の、より好ましくは５−６個の環原子のシクロアルキルと縮合してもよい。
【００３７】
「アリーレン」は、それ自体で、または他の置換基の一部として、二価のアリールをいい、ここで該アリールは本明細書に定義されるとおりである。代表的なアリーレンは、例えば、フェニレン、ビフェニレン等を包含する。
【００３８】
「アリールアルキル」は−（アルキレン）−アリールをいい、ここでアルキレン基は本明細書に定義されるとおりであり、所定の数の炭素原子を有するか、あるいは特定されていないならば、６個以下の主鎖炭素原子または４個以下の主鎖炭素原子を有し；アリールは本明細書に定義されるとおりである。アリールアルキルの例として、ベンジル、フェネチル、１−メチルベンジル等が挙げられる。
【００３９】
「アリールアルコキシ」は−Ｏ−（アルキレン）−アリールをいい、ここでアルキレン基は本明細書に定義されるとおりであり、所定の数の炭素原子を有するか、あるいは特定されていないならば、６個以下の主鎖炭素原子または４個以下の主鎖炭素原子を有し；アリールは本明細書に定義されるとおりである。アリールアルコキシの例として、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等が挙げられる。
【００４０】
「アリールオキシ」は−Ｏ−アリールをいい、ここで該アリール基は本明細書に定義されるとおりである。代表的なアリールオキシは、例えば、フェノキシを包含する。
【００４１】
「アリールチオ」は−Ｓ−アリールをいい、ここで該アリール基は本明細書に定義されるとおりである。代表的なアリールチオは、例えば、フェニルチオを包含する。
【００４２】
「ヘテロアリール」は、それ自体で、または他の置換基の一部として、５または６個の環原子を含有する単環式芳香族環基、またはＯ、ＳおよびＮからなる群より独立して選択される１または複数の、好ましくは１−４個の、より好ましくは１−３個の、さらにより好ましくは１−２個のヘテロ原子を含有する、８ないし１０個の原子を有する二環式芳香族基をいう。ヘテロアリールは、スルフィニル、スルホニルおよび第三級環窒素のＮ−オキシドなどの、酸化されたＳまたはＮを含むことを意図とする。炭素または窒素原子は、安定した化合物を生成するための、ヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル、トリアジニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、プテリジニルおよびチアジアゾリルが挙げられる。「含窒素ヘテロアリール」は、ヘテロ原子のいずれかがＮである、ヘテロアリールをいう。
【００４３】
「ヘテロアリーレン」は、それ自体で、または他の置換基の一部として、二価のヘテロアリールに関し、ここで該ヘテロアリールは本明細書に定義されるとおりである。代表的なヘテロアリーレンとして、例えば、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，５−ジイル、ピリダジン−３，５−ジイル、ピラジン−２，５−ジイル等が挙げられる。
【００４４】
「ヘテロアリールアルキル」は−（アルキレン）−ヘテロアリールをいい、ここでアルキレン基は本明細書に定義されるとおりであり、特定される数の炭素原子を有するか、仮に特定されないとすれば、６個以下の主鎖炭素原子または４個以下の主鎖炭素原子を有し；ヘテロアリールは本明細書に定義されるとおりである。
限定するものではなく、ヘテロアリールアルキルの例として、２−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チアゾリルエチル等が挙げられる。
【００４５】
「ヘテロサイクリル」、「ヘテロサイクル」または「ヘテロ環」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）または硫黄（Ｓ）より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の、非芳香族単環または二環基をいう。各ヘテロ環は利用可能ないずれかの環炭素原子または環ヘテロ原子で結合しうる。各ヘテロ環は１または複数の環を有してもよい。複数の環が存在する場合、それらの環は一緒に縮合するか、共有結合し得る。各ヘテロ環は、典型的には、１、２、３、４または５個の、独立して選択されるヘテロ原子を含有する。好ましくは、これらの基は１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を、０、１、２、３、４または５個の窒素原子を、０、１または２個の硫黄原子を、および０、１または２個の酸素原子を含有する。より好ましくは、これらの基は１、２または３個の窒素原子を、０−１個の硫黄原子を、および０−１個の酸素原子を含有する。限定するものではなく、ヘテロサイクリル基の例として、モルホリン−３−オン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−１−オキシド、ピリジン−２−オン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジニル、イソキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾール−５−オン、ピロリジン−２，５−ジオン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、ピロリジン、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾオキセピン等が挙げられる。
【００４６】
「ヘテロサイクリレン」は、それ自体で、または他の置換基の一部として、二価のヘテロサイクリルをいい、ここで該ヘテロサイクリルは本明細書に定義されるとおりである。代表的なヘテロサイクリレンとして、例えば、ピペラジン−１，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１，４−ジイル、３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３，８−ジイル、３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−３，８−ジイル、８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３，８−ジイル、２−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−２，５−ジイル、２，５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン−２，５−ジイル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１，４−ジイル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１，５−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジイル等が挙げられる。
【００４７】
「ヘテロサイクリルアルキル」は−（アルキレン）−ヘテロサイクリルをいい、ここで該アルキレン基は本明細書に定義されるとおりであり、特定される数の炭素原子を有するか、仮に特定されないとすれば、６個以下の主鎖炭素原子または４個以下の主鎖炭素原子を有し；ヘテロサイクリルは本明細書に定義されるとおりである。代表的なヘテロサイクリルアルキルとして、例えば、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピペリジニルメチル等が挙げられる。
【００４８】
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１ないし５個のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の非芳香族シクロアルキル基をいい、ここで窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよく、窒素原子は所望により四級化されてもよく、残りの環原子はＣであり、その１または２個のＣ原子は所望によりカルボニルと置き換えられてもよい。ヘテロシクロアルキルは、３ないし１２個の、好ましくは４ないし１０個の環原子、より好ましくは５ないし８個の環原子であって、その内の１ないし５個の環原子が−Ｎ＝、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−より選択されるヘテロ原子である、単環式、二環式または多環式環系であってもよく、さらにはその内の１または２個の環原子は所望により−Ｃ（Ｏ）−基と置き換えられてもよい。ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環と縮合したヘテロ環式アルキル環であり得る。限定するものではなく、ヘテロシクロアルキル基の例として、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ブチロラクタム基、バレロラクタム基、イミダゾリジノン基、ヒダントイン、ジオキソラン基、フタルイミド基、ピペリジン、１，４−ジオキサン基、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−oxide、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジニル、ピラニル、ピリジン基、３−ピロリニル、チオピラニル、ピロン基、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、キヌクリジニル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素原子または環ヘテロ原子を介してその分子の残基と結合しうる。本明細書で用いるように、「ヘテロシクロアルキレン」なる語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、二価のヘテロシクロアルキルをいい、ここで該ヘテロシクロアルキルは本明細書に定義されるとおりである。限定するものではなく、ヘテロシクロアルキレンの例として、ピペリジン−１，４−ジイル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１，４−ジイル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１，５−ジイル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１，４−ジイル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１，５−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジイル等が挙げられる。 
【００４９】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルをいい、ここでアルキレン基は本明細書に定義されるとおりであり、特定数の炭素原子を有するか、仮に特定されないとすれば、６個以下の主鎖炭素原子または４個以下の主鎖炭素原子を有し；ヘテロシクロアルキルは本明細書に定義されるとおりである。限定するものではなく、ヘテロシクロアルキルアルキルの例として、２−ピリジルメチル、２−チアゾリルエチル等が挙げられる。
【００５０】
アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキレンの置換基として、以下に限定されないが、Ｒ’、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ’、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨＲ’および−ＮＲ’Ｒ’’が挙げられ、その数は０〜（２ｍ’＋１）の範囲であって、ｍ’はかかる基の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、１−３個のハロゲンで置換されるアリール、Ｃ１−８アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはＣ１−８チオアルコキシ基をいうか、または非置換のアリール−Ｃ１−４アルキル基をいう。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合する場合、それらは該窒素原子と合わさって、３、４、５、６または７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意図とする。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、Ｒａ１、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ１、−ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）Ｒａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ１、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲａ１、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＲａ３Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ１、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＨＲａ１、および−ＮＲａ１Ｒａ２でさらに置換され得、その数は０〜（２ｎ’＋１）の範囲であって、ｎ’はかかる基の炭素原子の総数である。Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、１−３個のハロゲンで置換されるアリール、Ｃ１−８アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはＣ１−８チオアルコキシ基をいうか、または非置換のアリール−Ｃ１−４アルキル基をいう。Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３は、Ｒｂ１、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｂ１、−ＳＲｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ１、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ１Ｒｂ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｂ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ１、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｂ１、−ＮＲｂ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｓ）Ｒｂ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、−ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ１、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｂ１、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ２、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｂ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２Ｒｂ３、−ＮＲｂ３Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｂ１、−ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ２Ｒｂ３、−ＮＨＲｂ１および−ＮＲｂ１Ｒｂ２でさらに置換され得、その数は０〜（２ｐ’＋１）の範囲であって、ｐ’はかかる基の炭素原子の総数である。Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲｂ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、１−３個のハロゲンで置換されるアリール、Ｃ１−８アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはＣ１−８チオアルコキシ基をいうか、または非置換のアリール−Ｃ１−４アルキル基をいう。
【００５１】
アリールおよびヘテロアリール基の置換基は一定しておらず、一般に、次の群：Ｒ’、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ’、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ’’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ３、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され、その数は０から芳香族環系上のオープン原子価の総数の範囲にあり；ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は水素、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、およびアリールオキシ−Ｃ１−４アルキルより独立して選択される。他の適切な置換基として、上記したアリールの各置換基であって、１−４個の炭素原子のアルキレンテザーにより環原子に結合したものが挙げられる。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、Ｒａ１、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲａ１、−ＳＲａ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲａ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ１、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ１、−ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）Ｒａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ１、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ１、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲａ１、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＲａ３Ｃ（Ｓ）ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ１、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ２、−ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＨＲａ１、−ＮＲａ１Ｒａ２、−Ｎ３、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでさらに置換され得、その数は０から芳香族環系上のオープン原子価の総数の範囲にあり；ここで、Ｒａ１、Ｒａ２およびＲａ３は、各々独立して、水素、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、またはアリールオキシ−Ｃ１−４アルキルより選択される。他の適切な置換基として、上記したアリールの各置換基であって、１−４個の炭素原子のアルキレンテザーにより環原子に結合したものが挙げられる。
【００５２】
２個の置換基が置換アリールまたは置換ヘテロアリール環の隣接する原子上にある場合、かかる置換基は、所望により、式：−ＴＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは、独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、ｑは０〜２の整数である）で示される置換基と置き換えられてもよい。あるいは、２個の置換基が置換アリールまたは置換ヘテロアリール環の隣接する原子上にある場合、かかる置換基は、所望により、式：−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜３の整数である）で示される置換基と置き換えられてもよい。そうして形成された新たな環の単結合の１つが、所望により、二重結合と置き換えられてもよい。あるいはまた、２個の置換基が置換アリールまたは置換ヘテロアリール環の隣接する原子上にある場合、かかる置換基は、所望により、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは、独立して、０ないし３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）で示される置換基と置き換えられてもよい。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は水素または無置換のＣ１−６アルキルより選択される。
【００５３】
「保護基」は、分子中の反応器に結合した場合に、その反応性を遮断し、軽減しまたは妨げる原子の一群をいう。保護基の例がT.W. GreeneおよびP.G.Wuts、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY（Wiley, 第４版, 2006）、BeaucageおよびIyer、Tetrahedron 48: 2223-2311（1992）、およびHarrisonおよびHarrisonら、COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols.1-8 （John Wiley and Sons 1971-1996）に記載される。代表的なアミノ保護基として、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、フェニルスルホニル等、カルバマート、アミド、Ｎ−スルホニル誘導体、式：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−等である）で示される基、式：−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチル等である）で示される基、式：ＳＯ２Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル、２，３，６−トリメチル−４−メトキシフェニル等である）で示される基、および２−トリメチルシリルエトキシメチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等などのシラニル含有基（Boyle,A.L.（Editor）、CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000も参照のこと）。
【００５４】
本明細書を通して使用される「任意の」または「所望により」なる語は、その後に記載される事象または状況が生じる可能性があるかもしれないし、ないかもしれず、その記載は事象または状況が生じる場合、および生じない場合を包含する。例えば、「芳香族基は１または２個のアルキル置換基で所望により置換されてもよい」なる語は、アルキルが存在してもよいが、存在する必要はなく、該記載は芳香族基がアルキル基で置換されている状況、および芳香族基がアルキル基で置換されていない状況を包含する。
【００５５】
本明細書で用いるように、「組成物」なる語は、治療を目的として、意図する動物の対象に投与するのに適する、少なくとも１つの治療活性な化合物および少なくとも１つの医薬的に許容される担体または賦形剤を含有する製剤をいう。
【００５６】
「医薬的に許容される」なる語は、治療すべき疾患または症状および個々の投与経路に鑑みて、指示される物質が、分別があり賢明な医療従事者に、該物質の患者への投与を回避させる特性を有しないことを示す。例えば、かかる物質は、一般的に、一例として注射できるように、本質的に滅菌性である必要がある。
【００５７】
「医薬的に許容される塩」は、哺乳類などの患者への投与が許容される塩（例えば、所定の投与計画で哺乳類に対して許容される安全性のある塩）をいう。かかる塩は、本明細書に記載の化合物に認められる個々の置換基に応じて、医薬的に許容される無機または有機塩基、あるいは医薬的に許容される無機または有機酸より誘導され得る。本開示の化合物が相対的に酸性の官能基性を有する場合、中性形態のかかる化合物を、十分な量の所望の塩基と、ニートな状態で、または適切な不活性溶媒中で接触させることで塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容される無機塩基より誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を包含する。医薬的に許容される有機塩基より誘導される塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、メグルミン（Ｎ−メチル−グルカミン）等などの、置換アミン、環状アミン、天然に存するアミン等を含む、第一、第二、第三および第四アミンの塩を包含する。本開示の化合物が相対的に塩基性の官能基性を有する場合、中性形態のかかる化合物を、十分な量の所望の酸と、ニートな状態で、または適切な不活性溶媒中で接触させることで酸付加塩を得ることができる。
医薬的に許容される酸より誘導される塩は、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、ヨウ化水素酸、炭酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、エムボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン（algenic）酸、ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸等の塩を包含する。
【００５８】
また、アルギン酸塩等などのアミノ酸塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S.M.ら、「Pharmaceutical Salts」,J.Phar,maceutical Science, 1977, 66: 1-19を参照のこと）。本開示のある特定の化合物は、該化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換させる、塩基性および酸性の両方の官能基性を有する。
【００５９】
中性形態の化合物は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を通常の方法で単離することで再生してもよい。親形態の化合物は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物理特性において、種々の塩形態の化合物と異なるが、本開示の目的において該塩は親形態の化合物と同等である。
【００６０】
本開示との関連において、「治療的に効果的な」または「有効量」なる語は、投与した時に、化合物または化合物の量が、治療すべき疾患、障害または病態を防止、緩和または改善するのに、および／または治療すべき対象の生存を長らえるのに十分であることを意味する。治療上の有効量は、化合物に、疾患、障害または病態およびその重篤度に、および治療すべき哺乳類の年齢、体重等に応じて変化するであろう。一般に、対象において満足の行く結果が、対象の体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約１０ｇの日用量で得られ、示される。ある実施態様において、日用量は、体重１ｋｇ当たり約０.１０〜１０.０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１.０〜３.０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約３〜１０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約３〜１５０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約３〜１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１０〜１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１０〜１５０ｍｇ、または体重１ｋｇ当たり約１５０〜１０００ｍｇの範囲にある。その投与量は、都合よくは、一日に４回までの分割した用量で、または徐放性の形態で投与され得る。 
【００６１】
ヒトｃ−ｋｉｔポリペプチド中の特定のアミノ酸残基については、ＧｅｎＢａｎｋ  ＮＰ ０００２１３（配列番号：１）のＫｉｔ配列に対応する番号で特定される。ｃ−ｋｉｔのすべてまたは一部をコードするヌクレオチド配列の特定のヌクレオチド位置については、ＧｅｎＢａｎｋ  ＮＭ ０００２２２（配列番号：２）で提供される配列に対応する番号で特定される。
【００６２】
「ｋｉｔ」、「ｃ−ｋｉｔ」および「ｃ−Ｋｉｔ」なる語は、同じ長さのセグメントで最大アライメントについて、全長のｃ−ｋｉｔ（例えば、ヒトｃ−ｋｉｔ、例えば配列ＮＰ ０００２１３、配列番号：１）のアミノ酸残基（ＡＴＰ結合部位を含む）と９０％より大きなアミノ酸配列同一性を有する部分を含有するか；または天然ｃ−ｋｉｔの少なくとも２００個の連続するアミノ酸と９０％より大きなアミノ酸配列同一性を有する部分を含有し、キナーゼ活性を保持する、酵素的に活性なキナーゼを意味する。配列同一性は少なくとも９５、９７、９８、９９％、場合によっては１００％であることが好ましい。特定のレベルの配列同一性は、長さが少なくとも１００−５００個の、少なくとも２００−４００個の、または少なくとも３００個の連続するアミノ酸残基の配列に対するものであることが好ましい。そうでないと明記されない限り、該用語は、野生型ｃ−ｋｉｔ、アレレ変異体および変異形態（例えば、活性化突然変異の形態）に言及することを含む。
【００６３】
本発明との関連において、「相乗的に効果的な」または「相乗効果」なる語は、治療効果のある２またはそれ以上の化合物を組み合わせて用いた場合に、各化合物を単独で用いた効果に基づいて、考えられる相加効果よりも大きな改善された治療効果を提供することを意味する。
【００６４】
「アッセイする」とは、実験状態を構築し、特定の実験状態に暴露された個々の結果に関してデータを収集することを意味する。例えば、酵素は検出可能な基質に対するその作用能に基づいてアッセイされ得る。化合物は特定の標的とする分子との結合能に基づいてアッセイされ得る。
【００６５】
本明細書で用いるように、「リガンド」および「モジュレータ」なる語は、標的とする生体分子、例えばキナーゼなどの酵素の活性を変更する（すなわち、増やすか、減らす）化合物を言うのと同等に使用される。一般に、リガンドまたはモジュレータは小分子であり、ここで「小分子」とは分子量が１５００ダルトン以下、好ましくは１０００ダルトン以下、８００ダルトン以下、または６００ダルトン以下の化合物をいう。かくして、「改善させたリガンド」とは、対照となる化合物よりも薬理学的および／または薬物動態学的に優れた特性を有するリガンドであり、ここで「優れた」特性は特定の生体系または治療的使用についての関連する分野の当業者により定められ得る。
【００６６】
「結合する」なる語は、標的化合物と結合する可能性のある化合物との間の相互作用に関連して、結合する可能性のある化合物が、タンパク質との一般的な結合（すなわち、非特異的結合）と比べて、標的と統計的に有意な程度で結合することを意味する。すなわち、「結合化合物」なる語は、標的分子と統計的に有意に結合する化合物をいう。好ましくは、結合化合物は、特定の化合物と、１ｍＭ以下、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、または１ｎＭ以下の解離常数（ＫＤ）で相互作用する。
【００６７】
標的と結合する化合物との関連において、「より大きなアフィニティ」および「選択的」なる語は、該化合物が、対照となる化合物よりも、あるいは標準状態にてその同じ化合物よりも密に結合すること、すなわち解離常数が小さいことを意味する。ある実施態様において、より大きなアフィニティとは、少なくとも２、３、４、５、８、１０、５０、１００、２００、４００、５００、１０００、または１０，０００倍のアフィニティをいう。
【００６８】
本開示の化合物との関連で本明細書で用いる場合、「合成する」なる語およびその類似する語は、１または複数の先駆体材料からの化学的合成を意味する。さらには、「アッセイする」とは、実験状態を構築し、特定の実験状態の個々の結果に関してデータを収集することを意味する。例えば、酵素は検出可能な基質に対するその作用能に基づいてアッセイされ得る。化合物またはリガンドは特定の標的とする分子とのその結合能に基づいてアッセイされ得る。
【００６９】
本明細書で用いるように、「モジュレーション」または「モジュレートする」なる語は、生体活性、特にタンパク質キナーゼなどの個々の生体分子と結合する生体活性を改変する作用をいう。例えば、特定の生体分子のアゴニストまたはアンタゴニストは、酵素などの生体分子の活性を亢進するか（例えば、アゴニスト、アクチベータ）、または軽減するか（例えば、アンタゴニスト、阻害剤）のいずれかにより、生体分子、例えば、酵素の活性をモジュレートする。かかる活性は、典型的には、例えば酵素に関して、阻害剤またはアクチベータで、各々、化合物の阻害濃度（ＩＣ５０）または刺激濃度（ＥＣ５０）を用いて示される。
【００７０】
「プロドラッグ」とは、かかるプロドラッグが対象である哺乳類に投与された場合に、インビボにて式Ｉで示される活性な親薬物を放出する化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾基がインビボにて切断されて親化合物を放出し得るように、式Ｉの化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、修飾基が慣用的操作またはインビボのいずれかで切断されて親化合物になるように、その化合物に存在する官能基を修飾することにより調製されてもよい。プロドラッグは、式Ｉの化合物であって、式Ｉの化合物に存在するヒドロキシ、アミノ、カルボキシルまたはスルフヒドリル基がインビボにて切断され得るいずれかの基に結合し、夫々、遊離ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を再生する化合物を包含する。プロドラッグの例として、以下に限定されるものではないが、式Ｉの化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセタート、ホルマート、およびベンゾアート誘導体）、アミド、グアニジン、カルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）等が挙げられる。プロドラッグの製造、選択および使用は、T.HiguchiおよびV.Stella、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」,「Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series; 「Designs of Prodrugs」, H.Bundgaard編, Elsevier, 1985; およびBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B.Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987にて検討されており、その内容をそのまま本明細書に組み込むものとする。
【００７１】
「互変異性体」は、分子中の一の原子の一のプロトンがもう一つ別の原子にシフトする現象で生成される化合物を意味する。Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures、第4版、John Wiley & Sons、69-74頁（1992）を参照のこと。互変異性体はまた、平衡状態で存在し、一の異性体の形態からもう一つ別の異性体の形態に容易に変換される、２またはそれ以上の構造異性体の一つをいう。一例として、アセトン／プロペン−２−オール、イミン−エナミン互変異性体等などのケト−エノール互変異性体、グルコース／２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキサナール等などの環鎖互変異性体、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールなどの−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−の環原子の配置を有するヘテロアリール基の互変異性体の形態が挙げられる。化合物が、例えば、ケトまたはオキシム基、または芳香族の部分を含有する場合、互変異性体の異性体化（「互変異性体化」）が起こり得る。本明細書に記載の化合物は１または複数の互変異性体を有してもよく、かくして種々の異性体を含むものである。当業者は他の互変異性の環原子の配置が可能であることを認識するはずである。これらの化合物のかかる互変異性体の形態はすべて明示的に本開示に含まれる。
【００７２】
「異性体」とは、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合特性または結合配列が異なるか、あるいはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。「立体異性体」は、仮にそれらが１または複数の不斉中心または非対称置換との二重結合を有する場合に、異なる立体異性体の形態にて存在し、従って個々の立体異性体またはその混合物として生成され得る化合物をいう。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、相互に重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それに４個の異なる基が結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。一のエナンチオマーはその不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、カーン・プレローグのＲ−およびＳ−順位側で記載され、あるいは偏向面を回転させる方法で、右旋性または左旋性（すなわち、各々、（＋）または（−）−異性体）と称される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはその混合物として存在しうる。エナンチオマーを等割合で含有する混合物は「ラセミ混合物」と称される。特に断りがなければ、この記載は個々の立体異性体ならびにその混合物を含むことを意図とする。立体化学を決定する方法、１または複数の立体中心のキラリティが異なる立体異性体を分離する方法は当該分野にて周知である（ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY、第６版、J. March, John Wiley and Sons, New York, 2007の第四章での検討を参照のこと）。
【００７３】
本開示の特定の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに溶媒和された形態（水和された形態を含む）にて存在し得る。「水和物」とは、水分子と溶質の分子またはイオンとが合わさって形成される複合体をいう。「溶媒和物」とは、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとが合わさって形成される複合体をいう。溶媒は有機化合物、無機化合物、またはその両方の混合物であり得る。溶媒和物は水和物を包含することを意図とする。溶媒の例として、以下に限定されないが、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられる。一般に、溶媒和した形態は溶媒和していない形態と同意義であり、本開示の範囲内に含まれる。本開示の特定の化合物は複数の結晶形態または非晶質形態にて存在してもよい。一般に、すべての物理的形態は，本開示で意図される使用においては同意義であり、本開示の範囲内にあることを意図とする。
【００７４】
モジュレータであるか、またはあってもよい化合物の使用、試験またはスクリーニングの上で、「接触」なる語は、化合物を、特定の分子、複合体、細胞、組織、有機体または他の特定の物質（化合物と他の特定の物質の間で結合する可能性のある相互作用および／または化学反応が起こり得るほど）に十分に近接させるようにすることを意味する。
【００７５】
本明細書で用いるように、「対象」なる語は、以下に限定されないが、ヒト、他の霊長類、スポーツアニマル、ウシなどの商業的利益のある動物、ウマなどの家畜、あるいはイヌおよびネコなどのペット等のあらゆる動物を含む、本明細書に記載の化合物で処理される生物をいう。
【００７６】
「投与」なる語は、経口的投与、坐剤による投与、局所的接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内または皮下投与、あるいは遅延放出装置、例えば浸透圧ミニポンプの対象への移植をいう。投与は、非経口および経粘膜（例えば、バッカル、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣、直腸または経皮）経路を含む、あらゆる経路でなされる。非経口的投与は、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内および脳内投与を含む。他のデリバリー方式は、以下に限定されないが、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチ等の使用を包含する。
【００７７】
「固体形態」は、治療を目的とする対象の意図する動物への投与に適する医薬上活性な化合物の固体調製物（すなわち、気体または液体のいずれでもない調製物）をいう。固体形態は、該化合物の塩、共結晶または非晶質複合体、ならびにいずれの多形体などのいずれの複合体も包含する。該固体形態は、実質的に結晶、半結晶または実質的に非晶質形態であってもよい。該固体形態は、直接投与されてもよく、または医薬特性を改善した適切な組成物の調製物で使用されてもよい。例えば、該固体形態は、少なくとも１つの医薬的に許容される担体または賦形剤を含む、製剤にて使用されてもよい。
【００７８】
本明細書にて使用される「防止する」、「防止している」、「防止」およびその文法的変形の語は、疾患、障害または症状および／または１または複数のその付随兆候の罹患または再発を部分的または完全に遅延させ、または除外する方法、あるいは対象が障害または症状を獲得または再獲得することを除くか、または対象が障害または症状または１または複数のその付随兆候を獲得または再獲得する危険を減らす方法をいう。
【００７９】
「疼痛」または「疼痛状態」は、限定されるものではないが、クモ膜炎；関節炎（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎，痛風）；背痛（例えば、坐骨神経痛、ディスク断裂、脊椎すべり症、神経根障害）；火傷痛；癌痛；月経困難；頭痛（例えば、片頭痛、群発頭痛、緊張性頭痛）；頭顔痛（例えば、脳神経痛、三叉神経痛）；痛覚過敏；痛感過敏；炎症痛（例えば、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膀胱炎に付随する痛み、細菌性、真菌性またはウイルス性感染に由来する痛み）；ケロイドまたは瘢痕組織形成；陣痛または分娩痛；筋肉痛（例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎、繰り返し応力傷害（例えば、書痙、手根管症候群、腱炎、腱鞘炎）の結果として）；筋筋膜疼痛症候群（例えば、線維筋肉痛）；神経因性疼痛（例えば、糖尿病性神経障害、灼熱痛、圧迫性神経障害、腕神経叢剥離、後頭神経痛、痛風、反射交感神経ジストロフィ症候群、幻影肢または切断術後痛、ヘルペス後神経痛、中枢性疼痛症候群、または外傷より由来の神経痛（例えば、神経損傷）、疾患（例えば、糖尿病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、癌）；皮膚障害（例えば、帯状疱疹、単純ヘルペス、皮膚腫瘍、嚢胞、神経線維腫症）に付随する痛み；スポーツ障害（例えば、切断、捻挫、筋挫傷、打撲傷、脱臼、骨折、脊髄損傷、頭部損傷）；脊椎狭窄症；外科的痛み；接触性アロディニア；顎関節障害；血管性疾患または傷害（例えば、血管炎、冠動脈疾患、再灌流傷害（例えば、随伴性虚血、脳卒中、または心筋梗塞））；他の特異的な器官または組織痛（例えば、眼癌、角膜痛、骨痛、心臓痛、内臓痛（例えば、腎臓、胆嚢、胃腸の痛み）、関節痛、歯痛、骨盤性過敏症、骨盤痛、腎疝痛、尿失禁）；他の疾患（例えば、鎌形赤血球貧血、ＡＩＤＳ、帯状疱疹、乾癬、子宮内膜症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、食道炎、胸焼け、胃食道逆流障害、胃および十二指腸潰瘍、機能性消化不良、骨吸収疾患、骨粗鬆症、脳マラリア、細菌性髄膜炎）関連の痛み；または対宿主移植片拒絶反応または同種移植片拒絶反応による痛みを含む、急性および／または慢性の痛みであり得る。
【００８０】
「単位剤形」とは、疾患または病気に罹患している対象を治療するのに単回投与することを意図とする組成物をいう。単位剤形は、各々、典型的には、本開示の活性成分の各々と、医薬的に許容される賦形剤とを含む。単位剤形の例が、個々の錠剤、個々のカプセル、バルク散剤、液体溶液、軟膏、クリーム、点眼剤、坐剤、乳濁液または懸濁液である。疾患または症状の治療は単位剤形の周期的投与、例えば：１日に２回以上で１つの単位剤形を、食事毎に１つの単位剤形を、４時間毎にまたは他の間隔で１つの単位剤形を、または１日に１つだけの単位剤形の投与を必要とする。「経口単位剤形」なる表現は経口摂取されるように設計される単位剤形をいう。
【００８１】
本明細書で用いるように、「ｃ−ｋｉｔ介在性疾患または症状」、「ｋｉｔ介在性疾患または症状」または「ＫＩＴ介在性疾患または症状」なる語は、ｃ−ｋｉｔおよび／またはｃ−ｋｉｔ変異体の生物的機能が該疾患または症状の発症および／または過程に影響を及ぼす疾患または症状を、および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはｃ−ｋｉｔ変異体のモジュレーションが発症、過程および／または徴候を改変する疾患または症状をいう。例えば、Herbstら（J. Biol. Chem., 1992, 267:13210-13216）で報告されるＷ４２、ＷｖおよびＷ４１などのｃ−ｋｉｔ遺伝子の変異は、各々、重度の、中程度の、および軽度の表現型特性を付与する。これらの変異はその受容体の固有のチロシンキナーゼ活性を異なる程度で弱め、そのためにｃ−ｋｉｔ活性のモジュレーションの効果を検証する方法でもある。ｃ−ｋｉｔ介在性疾患または症状とは、ｃ−ｋｉｔおよび／またはｃ−ｋｉｔ変異体を阻害することが治療効果を提供する、例えば、本明細書に記載の化合物を含むｃ−ｋｉｔ阻害剤を用いる処置で対象が該疾患または症状に罹患することを妨げるか、またはその危険を軽減するところの疾患または症状をいう。本明細書で用いるように、変異体のｃ−ｋｉｔ、ｋｉｔまたはＫＩＴは、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｖ、Ｋ６４２Ｅ、Ｙ８２３Ｄ、Ｄｅｌ５５０−５５８、Ｄｅｌ５５７−５６１、Ｎ８２２Ｋ、Ｖ６５４Ａ、Ｎ８２２Ｈ、Ｄｅｌ５５０−５５８＋Ｖ６５４Ａ、Ｄｅｌ５５７−５６１＋Ｖ６５４Ａ、Ｉｎｓ５０３ＡＹ、Ｖ５６０Ｇ、５５８ＮＰ、Ｄｅｌ５５７−５５８、ＤｅｌＷ５５９−５６０、Ｆ５２２Ｃ、Ｄｅｌ５７９、Ｒ６３４Ｗ、Ｋ６４２Ｅ、Ｔ８０１Ｉ、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、Ｙ８２３ＣおよびＴ６７０Ｉ
より選択される１または複数の変異を有するｋｉｔを包含する。ある態様において、ＫＩＴの変異は、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｖ、Ｔ６７０ＩおよびＶ６５４Ａを包含する。別の態様において、ＫＩＴの変異はＤ８１６Ｖおよび／またはＶ５６０Ｇを包含する。
【００８２】
本開示の化合物は、かかる化合物を構成する１または複数の原子にて、同位元素の原子を自然界に存在しない割合で含有してもよい。例えば、該化合物は、一例として、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、炭素−１４（１４Ｃ）、炭素−１１（１１Ｃ）またはフッ素−１８（１８Ｆ）などの放射性同位元素で放射性標識されてもよい。放射性の有無に拘わらず、本開示の化合物のあらゆる同位体変化は本開示の範囲内に含まれることを意図とする。
【００８３】
アミノ酸または核酸配列との関連で本明細書にて用いられる場合、「単離する」なる語は、その配列が、通常関連するとされている、アミノ酸および／または核酸配列の少なくとも一部から分離されることを意味する。
【００８４】
アミノ酸または核酸配列との関連において、「精製」なる語は、その対象となる分子が、従前の組成物、例えば細胞培養物中で観察される割合よりも、一の組成物中にて有意により大きな割合の生体分子を構成することを意味する。その割合は、従前の組成物で認められる割合と比べて、２倍、５倍、１０倍または１０倍より大きくすることができる。
【００８５】
本明細書中にて単独で、または基の一部として使用される「重水素化」なる語は、置換される重水素化原子を意味する。本明細書中にて単独で、または基の一部として使用される「重水素化アナログ」なる語は、水素の代わりに使用される置換された重水素原子を意味する。本開示の重水素化アナログは完全にまたは部分的に重水素置換された誘導体であってもよい。好ましくは、本開示の重水素置換された誘導体は、完全にまたは部分的に重水素置換されたアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を保持する。
【００８６】
本開示はまた、自然界で通常認められる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子と１または複数の原子が置換されているということを別にすれば、本明細書に記載の化合物と同一である本開示の同位元素で標識された化合物を含む。本開示の化合物に組み込むことのできる同位元素の例として、限定されるものではないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素が挙げられる。特に断りがなければ、一の位置が具体的に「Ｈ」または「水素」で記載されている場合、その位置には重水素（Ｄ）または三重水素（３Ｈ）などの同位元素の組成物またはその同位元素の水素が天然存在度で存在することが理解される。ある同位元素で標識された本開示の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または組織分布アッセイにて有用である。三重水素化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）およびフッ素−１８（１８Ｆ）同位元素は、その製造および検出が容易であるため有用である。さらには、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位元素での置換は、代謝安定性よりもたらされるある治療有用性（例えば、インビボでの半減期の増加、または必要用量の減少）を付与し、かくして状況次第では好ましい可能性がある。同位元素で標識された本開示の化合物は、一般に、同位元素で標識されていない試薬の代わりに同位元素で標識された試薬を用いることにより、以下の本明細書に記載のスキームおよび実施例に開示の操作と同様の次の操作により調製され得る。
【００８７】
ＩＩ．概要
本開示は、式Ｉ、ＩＩおよびすべての下位群の式で示される化合物、特許請求の範囲にて示される化合物、および本明細書に記載の化合物であって、タンパク質キナーゼのモジュレータである化合物、例えば、限定するものではなく、野生型ＫＩＴおよび／またはＫＩＴタンパク質キナーゼの変異形態のモジュレータである化合物に、および疾患または病態の治療におけるかかる化合物の使用に関する。キナーゼは種々のレベルの阻害作用を有し得る。ある実施態様において、キナーゼは１μＭで２０％よりも小さな阻害作用を有する。他の実施態様において、キナーゼは１μＭで１０％よりも小さな阻害作用を有する。
【００８８】
ＩＩＩ．化合物
ある態様において、本開示は、式（Ｉ）：
【化２】
0006318156.tif 000003
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体および異性体であって、可変基および置換基が概要に定義されるとおりである、化合物等を提供する。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物のある実施態様において、ＱはＮであり、式（Ｉ）の他の置換基はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。式（Ｉ）の化合物の他の実施態様において、ＱはＣＨであり、式（Ｉ）の他の置換基はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。ある好ましい実施態様において、該化合物は分子量が８００未満であり、好ましくは該化合物は分子量が６００未満であり、より好ましくは該化合物は分子量が５５０未満である。他の実施態様において、該化合物は分子量が５００未満である。他の実施態様において、該化合物は分子量が４５０未満である。他の実施態様において、該化合物は分子量が４００未満である。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物のある実施態様において、Ａは５または６員のヘテロ環式芳香族環である。他の実施態様において、Ａは５または６員の芳香族炭素環式環である。ある実施態様において、Ｚにおける５または６員環はヘテロ環式環である。他の実施態様において、Ｚにおける５または６員環は炭素環式環である。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物のある実施態様において、本開示は、式（ＩＩ）：
【化３】
0006318156.tif 000004
［式中：
環Ａは、環原子としてＯ、ＮまたはＳより選択される１−２個のヘテロ原子を有する５員の縮合ヘテロ環式芳香族環、または縮合ベンゼン環であり；
Ｅはアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロサイクリレンであり、その各々は１−４個のＲｍ置換基で所望により置換されてもよく、ここで各ＲｍはＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択されるか；またはそのヘテロサイクリレン上の２個のＲｍ置換基が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−の架橋連結基を形成し、それがそれらの結合する原子と一緒になって７ないし９員の二環式環を形成し、ここでｎは１、２または３であり、二環式環はＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＯＣＨＦ２より独立して選択される１−２個のＲｎ置換基で所望により置換されてもよく；あるいは２個のＲｍ置換基が、そのシクロアルキレンまたはヘテロサイクリレンの同じ炭素原子に結合する場合に、それらが結合する原子と所望により一緒になって、３ないし６員の単環式環を形成してもよく、それらは１−２個のＲｎ置換基で所望により置換されてもよく；あるいは２個のＲｍ置換基が、そのシクロアルキレンまたはヘテロサイクリレンの同じ炭素原子に結合する場合に、それらが結合する原子と所望により一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−連結基を形成してもよく；
Ｌは、結合手、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−または−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）−より選択され、ここでＲａは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｚは、Ｈ、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−Ｃ１−４アルキルより選択され、ここでＺの脂肪族または芳香族部分は、各々独立して、１−３個のＲｄ基で所望により置換されてもよく、ここで該Ｒｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＲ２より選択されるか；または芳香族環上の２個の隣接するＲｄ置換基が一緒になって５または６員環を形成し；ここで各Ｒｄ基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｆＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｆ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＲｆまたはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｆより選択される１−２個のＲｅ基で所望によりさらに置換されてもよく、ここでＲｆはＣ１−６アルキルまたはアリールであり；ここで、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃはそれらの結合する窒素原子と一緒になって５または６員環を形成し、１−３個のＲｅで所望により置換されてもよく；ここでＲ２はハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｇ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｓ）Ｒｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＨＲｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＨＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、−ＮＨＲｇまたは−ＮＲｇＲｇであり、ここでＲｇはＣ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり、各Ｒｇは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシより独立して選択される１−３個のＲｈ置換基で所望によりさらに置換されてもよく；
Ｒ１は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｘ１−アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１−、ヘテロアリール−Ｘ１−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｘ１−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１−、Ｃ３−６シクロアルケニル−Ｘ１−、ＣＨ２＝ＣＨ−Ｘ１−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ２−４アルケニル−Ｘ１−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニル−Ｘ１−、ヘテロサイクリル−Ｘ１−、ヘテロサイクリル−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１−またはＲ２より選択され、ここでＸ１は結合手または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１の脂肪族または芳香族の部分は、ハロゲン、ビニル、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｉ、−ＳＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｉ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｉＲｉ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｉ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｉ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｉ、−ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＮＲｉＣ（Ｓ）Ｒｉ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｉ、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｉ、−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｉＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−ＮＲｉＣ（Ｓ）ＮＨＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＲｉＣ（Ｓ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｉ、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＨＲｉ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＲｉ、Ｒｉまたは−ＮＲｉＲｉより選択される１−５個のＲ３基で所望により置換されてもよく、ここでＲｉは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり、各ＲｉはＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｋ）（Ｒｋ）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｋ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシより独立して選択される１−３個のＲｊ基で所望によりさらに置換されてもよく、ここでＲｋはＣ１−６アルキルであるか；または２個の隣接するＲ１置換基がそれらの結合する原子と一緒になって４、５または６員の炭素環式環または環原子としてＯ、ＮまたはＳより選択される１−２個のヘテロ原子を有するヘテロ環式環を形成し；下付文字のｍは０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体および異性体を提供する。ある実施態様において、ＲｍはＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２である。他の実施態様において、ＲｍはＣ１−４アルキルである。
【００９２】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、下付文字のｍは１または２であり、式（ＩＩ）の他の置換基はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。一例において、下付文字のｍは１である。もう一つ別の例にて、下付文字のｍは２である。さらにもう一つ別の例にて、下付文字のｍは０である。
【００９３】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｘ１−アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１−、ヘテロアリール−Ｘ１−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｘ１−、Ｃ３−６シクロアルケニル−Ｘ１−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１−、ヘテロサイクリル−Ｘ１−、ヘテロサイクリル−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１−、ＣＨ２＝ＣＨ−Ｘ１、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ２−４アルケニル−Ｘ１、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニル−Ｘ１、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｇ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｓ）Ｒｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＨＲｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＨＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、−ＮＨＲｇまたは−ＮＲｇＲｇより独立して選択され、ここでＲｇはＣ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され、ここで各Ｒｇは、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ２Ｆより独立して選択される１−３個のＲｈで所望によりさらに置換されてもよく；ここでＸ１は結合手または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１の脂肪族または芳香族の部分はハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｉ、−ＳＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｉ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｉＲｉ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｉ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｉ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｉ、−ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＮＲｉＣ（Ｓ）Ｒｉ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｉ、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｉ、−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｉＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−ＮＲｉＣ（Ｓ）ＮＨＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＲｉＣ（Ｓ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｉ、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＨＲｉ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＲｉ、Ｒｉまたは−ＮＲｉＲｉより選択される１−５個のＲ３基で所望により置換されてもよく、ここでＲｉは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり、各Ｒｉは、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｋ）（Ｒｋ）、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｋ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシより独立して選択される１−３個のＲｊ基で所望によりさらに置換されてもよく、ここでＲｋはＣ１−６アルキルであるか；または２個の隣接するＲ１置換基はそれらが結合する原子と一緒になって４、５または６員の炭素環式環または環原子としてＯ、ＮまたはＳより選択される１−２個のヘテロ原子を有するヘテロ環式環を形成し；下付文字のｍは０、１または２である。ある態様において、Ｘ１は結合手である。他の態様において、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）−である。ある態様において、ＲｇまたはＲｉは、各々独立して、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピペリジニル、４−ピペリジニルまたは４−モルホリニルである。他の態様において、ＲｇまたはＲｉは、各々独立して、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピペリジニル、４−ピペリジニルまたは４−モルホリニルより選択される基で所望により置換されてもよいＣ１−６アルキルである。さらに別の態様において、ＲｊはＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）より選択される。式（ＩＩ）の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【００９４】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、ビニル−Ｘ１、Ｃ１−６アルキル−Ｘ１、Ｃ１−６アルコキシ−Ｘ１、Ｃ２−６アルキニル−Ｘ１、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｘ１、Ｃ３−６シクロアルケニル−Ｘ１−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニル−Ｘ１、アリール−Ｘ１、アリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１、ヘテロアリール−Ｘ１、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ１、ヘテロサイクリル−Ｘ１、ヘテロサイクリル−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＲｇ、−ＮＨＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＮＨＳＯ２Ｒｇ、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲｇ、−ＮＨＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＳＯ２ＮＨＲｇまたは−ＳＯ２ＮＲｇＲｇより選択され、ここでＲ１は、各々、１−４個のＲ３基で所望により置換されてもよい。ある態様において、各Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−Ｃ１−４アルキルまたはＲ２より独立して選択される。他の態様において、芳香族環上の２個の隣接するＲ３置換基が一緒になってＯ、ＮまたはＳより選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５または６員環を形成する。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【００９５】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１はハロゲン、ＣＮ、ビニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ２−４アルキニル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＲｇ、−ＮＨＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＮＨＳＯ２Ｒｇ、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲｇ、−ＮＨＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＳＯ２ＮＨＲｇまたは−ＳＯ２ＮＲｇＲｇより選択され、その各々は、１−４個のＲ３置換基で独立して所望により置換されてもよく；または１−４個のＲｉ置換基で独立して所望により置換されてもよく；または１−４個のＲｊ置換基で独立して所望により置換されてもよく；またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＮＨＳＯ２Ｒｉ、−ＳＯ２ＮＨＲｉまたは−ＳＯ２ＮＲｉＲｉより選択される１−４個のＲ７置換基で所望により置換されてもよく；あるいはＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ２Ｆより選択される１−４個のＲ８置換基で独立して所望により置換されてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。ある態様において、ＲｉはＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルである。
【００９６】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＳＯ２ＮＨＲｇまたは−ＳＯ２ＮＲｇＲｇより選択され、その各々は（ｉ）１−４個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−４個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−４個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＮＨＳＯ２Ｒｉ、−ＳＯ２ＮＨＲｉまたは−ＳＯ２ＮＲｉＲｉより選択される１−４個のＲ７置換基；または（ｖ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、４−モルホリニル、１−ピペリジニル、シクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、−Ｃ１−２アルキル−Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）−Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＮＨＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２ＮＨＲｏ、−ＳＯ２ＮＲｏＲｏより独立して選択される１−４個のＲ８置換基（ここで、各Ｒｏは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒｏは１−３個のＲｊ基で所望によりさらに置換されてもよい）；または（ｖｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＮＨ２ＳＯ２−、ＣＨ３ＳＯ２−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、ベンジル、ベンジル−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピルエチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロブチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロブチルメチル−Ｃ（Ｏ）−、Ｐｈ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−モルホリニル、４−モルホリニルメチル、４−モルホリニルエチル、４−モルホリニル−Ｃ（Ｏ）−、１−ピペリジニル、１−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−、ｐ−ＣＨ３−Ｐｈ−ＳＯ２ＮＨ−、シクロプロピル−ＳＯ２ＮＨ−、シクロブチル−ＳＯ２ＮＨ−またはブチルＳＯ２ＮＨ−より選択される１−４個のＲ９置換基（ここで、Ｒ９は、各々、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−，（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２より独立して選択される１−３個の置換基で所望によりさらに置換されてもよい）で所望により置換されてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【００９７】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、フェニル、１−ピラゾリル、３−１Ｈ−ピラゾリル、４−１Ｈ−ピラゾリル、ビニル、シクロプロピル−エチニル、シクロブチル−エチニル、シクロペンチル−エチニル、シクロヘキシル−エチニル、１−シクロペンテニル−エチニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、モルホリニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、インダニル、１，２−ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニル、１−シクロオクテニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−４−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−４−イル、１−テトラゾリル、３−テトラゾリル、１Ｈ−５−テトラゾリル、３Ｈ−５−テトラゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニルまたは３−チオフェニルより選択され、その各々は（ｉ）１−４個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−４個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−４個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＮＲｉＲｉ、−ＮＨＲｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＮＨＳＯ２Ｒｉ、−ＳＯ２ＮＨＲｉまたは−ＳＯ２ＮＲｉＲｉより選択される１−４個のＲ７置換基；または（ｖ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、４−モルホリニル、１−ピペリジニル、シクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、−Ｃ１−２アルキル−Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）−Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＮＨＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２ＮＨＲｏ、−ＳＯ２ＮＲｏＲｏより独立して選択される１−４個のＲ８置換基（ここで、各Ｒｏは、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジルまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒｏは１−３個のＲｊ基で所望によりさらに置換されてもよい）；または（ｖｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＨ３、ＣＤ３、−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＮＨ２ＳＯ２−、ＣＨ３ＳＯ２−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、ベンジル、ベンジル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピルメチル−Ｃ（Ｏ）−、２−シクロプロピルエチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピルエチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロブチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロブチルメチル−Ｃ（Ｏ）−、Ｐｈ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−モルホリニル、４−モルホリニルメチル、２−（４−モルホリニル）エチル、４−モルホリニルエチル、４−モルホリニル−Ｃ（Ｏ）−、１−ピペリジニル、１−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−、ｐ−ＣＨ３−Ｐｈ−ＳＯ２ＮＨ−、シクロプロピル−ＳＯ２ＮＨ−、シクロブチル−ＳＯ２ＮＨ−またはブチルＳＯ２ＮＨ−より選択される１−４個のＲ９置換基（ここで、Ｒ９は、各々、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２−より独立して選択される１−３個のＲ１０置換基で所望によりさらに置換されてもよい）で所望により置換されてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【００９８】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−メトキシ−４−ピリジル、フェニル、１−ピラゾリル、３−１Ｈ−ピラゾリル、４−１Ｈ−ピラゾリル、１−メチル−４−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５−ピラゾリル、ビニル、シクロプロピル−エチニル、シクロブチル−エチニル、シクロペンチル−エチニル、シクロヘキシル−エチニル、１−シクロペンテニル−エチニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、１−メチル−１−シクロプロピル、１−シクロプロピルエチル、１−メチル−１−シクロブチル、１−シクロブチルエチル、メトキシメトキシ、４−モルホリニルメトキシ、１−ピペリジニルメトキシ、４，４−ジフルオロピペリジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１−シクロプロピルカルボニル−２，３，６−トリヒドロピリジン−４−イル、２，２，６，６−テトラメチル−１，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，２，６，６−テトラメチル−１，５−ジヒドロピリジン−３−イル、１−シクロプロピルカルボニル−２，３，６−トリヒドロピリジン−５−イル、１−メチルスルホニル−２，３，６−トリヒドロピリジン−４−イル、１−メチルスルホニル−２，３，６−トリヒドロピリジン−５−イル、１−（４−モルホリニルカルボニル）−２，３，６−トリヒドロピリジン−４−イル、１−（４−モルホリニルカルボニル）−２，３，６−トリヒドロピリジン−５−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，６−トリヒドロピリジン−４−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３，６−トリヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、インダニル、１，２−ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニル、１−シクロオクテニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−シクロプロピル−５−ピリミジニル、２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−４−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−４−イル、１−テトラゾリル、３−テトラゾリル、１Ｈ−５−テトラゾリル、３Ｈ−５−テトラゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、３−クロロ−５−チオフェニルまたは１−シクロプロピルカルボニル−ピペリジン−４−イルより選択され、その各々は、１−４個のＲ８の置換基あるいは１−４個のＲ９置換基（ここで、Ｒ９は、各々、１−３個のＲ１０置換基で所望により置換されてもよい）で所望により置換されてもよい。ある態様において、ＲｏはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキル、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、フェニルまたはベンジルであり、その各々は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３より選択される１−３個の置換基で所望により置換されてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【００９９】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１はＨ、ＣＮ、ビニル、重水素化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、２−シクロプロピルエチニル、ピリジル、フェニル、ベンジル、ピラゾリル、オキサゾリル、チオゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンゾイル、フェニルカルバモイル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、インダニル、１，２−ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリルであり、その各々は、ハロゲン、−ＣＨ３、ＣＤ３、−ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、−ＣＦ２Ｈ、ＣＨＦ２Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、ＣＨ３ＣＯＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、シクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ−、シクロプロピル−ＳＯ２ＮＨ−、ブチル−ＳＯ２ＮＨ−、ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＮＨ−、ＮＨ２ＳＯ２−、ＣＨ３ＮＨＳＯ２−、（ＣＨ３）２ＮＳＯ２−、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、４−モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２−（４−モルホリニル）−エチルより独立して選択される１−４個の基で所望により置換されてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１００】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１は：（ｉ）１−３個のＲ３置換基；またはＲ１上の２個の隣接するＲ３置換基であって、その結合する原子と一緒になりＯ、ＮまたはＳより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有し、１−３個のＲｊ置換基で所望により置換されてもよい５または６員環を形成する置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ７置換基；または（ｖ）１−３個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ９置換基で所望により置換されてもよいアリールであり、ここで、Ｒ１、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基の各々は、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−，（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２より独立して選択される１−３個のＲ１０置換基で所望により置換されてもよい。ある態様において、Ｒ１は、１−３個のＲ８置換基または１−３個のＲ９置換基で所望により置換されてもよいフェニルであり、ここでＲ８およびＲ９は、各々、１−３個のＲ１０基で所望によりさらに置換されてもよい。他の態様において、Ｒ１は１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、その各々は、１−３個のＲ８置換基または１−３個のＲ９置換基で所望により置換されてもよく、ここでＲ８およびＲ９は、各々、１−３個のＲ１０基で所望によりさらに置換されてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１０１】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１は１Ｈ−４−ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−５−ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−４−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−５−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−４−インダゾリル、１Ｈ−５−インダゾリル、１Ｈ−６−インダゾリル、１Ｈ−７−インダゾリル、１Ｈ−４−インドリル、１Ｈ−５−インドリル、１Ｈ−６−インドリル、１Ｈ−７−インドリル、２−オキソ−６−インドリニル、２−オキソ−４−インドリニル、２−オキソ−５−インドリニル、２−オキソ−７−インドリニル、１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−７−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル、１，２−ベンゾチアゾール−４−イル、１，２−ベンゾチアゾール−５−イル、１，２−ベンゾチアゾール−６−イル、１，２−ベンゾチアゾール−７−イル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、８−キノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル、８−イソキノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、７−キノキサリニル、８−キノキサリニル、４−インダニル、５−インダニル、５−テトラリニル、６−テトラリニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、１，３−ジヒドロイソベンゾチオフェン−４−イル、１，３−ジヒドロイソベンゾチオフェン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−７−イル、４−インドリニル、５−インドリニル、６−インドリニル、７−インドリニル、５−イソクロマニル、６−イソクロマニル、７−イソクロマニル、８−イソクロマニル、５−クロマニル、６−クロマニル、７−クロマニル、８−クロマニル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾ−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾ−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾ−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾ−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾ−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾ−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾ−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾ−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−７−イル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、７−ベンゾフラニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｃ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｃ］チオフェニル ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、インダニル、１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−７−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルまたは１，３−ベンゾオキサゾール−７−イルであり、その各々は：（ｉ）１−３個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ７置換基；または（ｖ）１−３個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ９置換基で所望により置換されてもよく、ここでＲ３、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基の各々は、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−，（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２より独立して選択される１−３個の置換基で所望によりさらに置換されてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１０２】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１は：（ｉ）１−３個のＲ３置換基；またはＲ１上の２個の隣接するＲ３置換基であって、その結合する原子と一緒になりＯ、ＮまたはＳより選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有し、１−３個のＲｊ置換基で所望により置換されてもよい５または６員環を形成する置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ７置換基；または（ｖ）１−３個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ９置換基で所望により置換されてもよいヘテロアリールであり、ここでＲ３、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基は、各々、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−，（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２−より独立して選択される１−３個のＲ１０置換基で所望によりさらに置換されてもよい。ある態様において、Ｒ１は所望により置換されてもよい５または６員のヘテロアリールである。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１０３】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１は５−ピリミジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−ピリダジニル、３−ピリダジニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−４−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−４−イル、１−テトラゾリル、３−テトラゾリル、１Ｈ−５−テトラゾリル、３Ｈ−５−テトラゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニルまたは３−チオフェニルであり、その各々は：（ｉ）１−３個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｊ置換基；またあｈ（ｉｖ）１−３個のＲ７置換基；または（ｖ）１−３個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ９置換基で所望により置換されてもよく、ここでＲ３、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基は、各々、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−，（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２−より独立して選択される１−３個のＲ１０置換基で所望によりさらに置換されてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１０４】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１は１−ベンゾトリアゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル、１−インダゾリル、１Ｈ−３−インダゾリル、１−インドリル、１Ｈ−２−インドリル、１Ｈ−３−インドリル、１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、１，２−ベンゾチアゾール−３−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、４−イソキノリニル、３−シンノリニル、４−シンノリニル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたは１−ベンゾ［ｃ］チオフェニルより選択され、その各々は：（ｉ）１−３個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ７置換基；または（ｖ）１−３個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ９置換基で所望により置換されてもよく、ここでＲ３、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基の各々は１−３個のＲ１０置換基で所望によりさらに置換されてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１０５】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１は：
【化４】
0006318156.tif 000005
より選択され、その各々は、（ｉ）１−３個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ７置換基；または（ｖ）１−３個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ９置換基で所望により置換されてもよく、ここでＲ３、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基の各々は、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−，（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２より独立して選択される１−３個のＲ１０置換基で所望により置換されてもよく、ここで波線は該分子の残部との結合点を示す。表記
【化５】
0006318156.tif 000006
は、Ｒ１が上記したＲ１基の利用可能ないずれかの位置で該分子の残部に結合しうることを意味する。例えば、
【化６】
0006318156.tif 000007
は、１−インドリジニル、２−インドリジニル、３−インドリジニル、４−インドリジニル、５−インドリジニル、６−インドリジニル、７−インドリジニル、および８−インドリジニルを含むこと（すなわち、置換はインドリジン環の１、２、３、５、６、７または８位でなされ得ること）を意味する。
【０１０６】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１は：
【化７】
0006318156.tif 000008
より選択され、その各々は（ｉ）１−３個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ７置換基；または（ｖ）１−３個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ９置換基で所望により置換されてもよく、ここでＲ３、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基の各々は、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２より独立して選択される１−３個のＲ１０置換基で所望によりさらに置換されてもよく、ここで波線は該分子の残部との結合点を示す。表記
【化８】
0006318156.tif 000009
は、Ｒ１が上記したＲ１基の利用可能ないずれかの位置で該分子の残部に結合しうることを意味する。例えば、
【化９】
0006318156.tif 000010
は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルおよび１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルを含むこと（すなわち、置換はピロロ［３，２−ｂ］ピリジン環の１、２、３、５、６または７位でなされ得ること）を意味する。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１０７】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１は：
【化１０】
0006318156.tif 000011
より選択され、その各々は、（ｉ）１−３個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ７置換基；または（ｖ）１−３個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ９置換基で所望により置換されてもよく、ここでＲ３、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基の各々は−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２−より独立して選択される１−３個のＲ１０置換基で所望によりさらに置換されてもよく、ここで波線は該分子の残部との結合点を示す。表記
【化１１】
0006318156.tif 000012
は、Ｒ１が上記したＲ１基の利用可能ないずれかの位置で該分子の残部に結合しうることを意味する。例えば、
【化１２】
0006318156.tif 000013
は５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−４−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−イルを含むこと（すなわち、置換は５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン環の３、４、５、６または７位でなされ得ること）を意味する。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１０８】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１は：
【化１３】
0006318156.tif 000014
より選択され、その各々は、（ｉ）１−３個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ７置換基；または（ｖ）１−３個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ９置換基で所望により置換されてもよく、ここでＲ３、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基の各々は、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−，（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２−より独立して選択される１−３個のＲ１０置換基で所望によりさらに置換されてもよく、ここで波線は該分子の残部との結合点を示す。表記
【化１４】
0006318156.tif 000015
は、Ｒ１が上記したＲ１基の利用可能ないずれかの位置で該分子の残部に結合しうることを意味する。例えば、
【化１５】
0006318156.tif 000016
は５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリミジン−４−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルおよび５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリミジン−７−イルを含むこと（すなわち、置換は５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリミジン環の２、４、５、６または７位でなされ得ること）を意味する。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１０９】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１は：
【化１６】
0006318156.tif 000017
より選択され、その各々は（ｉ）１−３個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ７置換基；または（ｖ）１−３個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ９置換基で所望により置換されてもよく、ここでＲ３、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基の各々は、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−，（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２−より独立して選択される１−３個のＲ１０置換基で所望によりさらに置換されてもよく、ここで波線は該分子の残部との結合点を示す。表記
【化１７】
0006318156.tif 000018
は、Ｒ１が上記したＲ１基の利用可能ないずれかの位置で該分子の残部に結合しうることを意味する。例えば、
【化１８】
0006318156.tif 000019
は５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルを含むこと（すなわち、置換は５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン環の２、３、５、６または７位でなされ得ること）を意味する。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１１０】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１はシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、その各々は：（ｉ）１−３個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ７置換基；または（ｖ）１−３個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ９置換基で所望により置換されてもよく、ここでＲ３、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基の各々は１−３個のＲ１０置換基で所望によりさらに置換されてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１１１】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、４−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、４−シクロヘキセニル、１−シクロヘキセニル、１−オクテニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエン−３−イルまたはシクロオクタテトラエンであり、その各々は：（ｉ）１−４個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−４個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−４個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）１−４個のＲ７置換基；または（ｖ）１−４個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−４個のＲ９置換基で所望により置換されてもよく、ここでＲ３、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基の各々は１−３個のＲ１０置換基で所望によりさらに置換されてもよい。ある態様において、Ｒ１は所望により置換されてもよいシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロプロピルである。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１１２】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１は：（ｉ）１−４個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−４個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−４個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）１−４個のＲ７置換基；または（ｖ）１−４個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−４個のＲ９置換基で所望により置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり、ここでＲ３、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基の各々は１−３個のＲ１０置換基で所望によりさらに置換されてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１１３】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１は１−アジリジニル、２−アジリジニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロフラン−４−イル、２，３−ジヒドロフラン−５−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロピラン−２−イル、２，３−ジヒドロピラン−３−イル、２，３−ジヒドロピラン−４−イル、２，３−ジヒドロピラン−５−イル、２，３−ジヒドロピラン−６−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、または１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−６−イルであり、その各々は：（ｉ）１−４個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−４個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−４個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）１−４個のＲ７置換基；または（ｖ）１−４個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−４個のＲ９置換基で所望により置換されてもよく、ここでＲ３、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基の各々は、１−３個のＲ１０置換基で所望によりさらに置換されてもよい。ある態様において、Ｒ１は１−アジリジニル、２−アジリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，３−ジヒドロフラン−４−イル、２，３−ジヒドロフラン−５−イル、２，３−ジヒドロフラン−４−イル、２，３−ジヒドロフラン−５−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロピラン−５−イル、２，３−ジヒドロピラン−６−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−イルであり、その各々は（ｉ）１−４個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−４個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−４個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）１−４個のＲ７置換基；または（ｖ）１−４個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−４個のＲ９置換基で所望により置換されてもよく、ここでＲ３、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基の各々は１−３個のＲ１０置換基で所望によりさらに置換されてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１１４】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１はＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、その各々は：（ｉ）１−２個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−２個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−２個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）１−２個のＲ７置換基；または（ｖ）１−２個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−２個のＲ９置換基で所望により置換されてもよく、ここでＲ３、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基の各々は１−３個のＲ１０置換基で所望によりさらに置換されてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１１５】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１はビニルまたはシクロプロピルエチニルであり、その各々は：（ｉ）１−２個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−２個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−２個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）１−２個のＲ７置換基；または（ｖ）１−２個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−２個のＲ９置換基で所望により置換されてもよく、ここでＲ３、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基の各々は１−３個のＲ１０置換基で所望によりさらに置換されてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１１６】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、−Ｃ１−２アルキル−Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＮＨＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ２ＮＨＲｏ、−ＳＯ２ＮＲｏＲｏであり、ここで各Ｒｏは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクロアルキルより選択され、ここにＲｏは１−３個のＲｊ基で所望によりさらに置換されてもよい。ある態様において、ＲｏはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、４−モルホリニル、１−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニルまたは２−ピペラジニルであり、ここでＲｏは１−３個のＲｊ基で所望によりさらに置換されてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１１７】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、２個の隣接するＲ１置換基がそれらの結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳより選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５または６員環を形成し、ここで該環は（ｉ）１−３個のＲ３置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｉ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｊ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ７置換基；または（ｖ）１−３個のＲ８置換基；または（ｖｉ）１−４個のＲ９置換基で所望により置換されてもよく、ここでＲ３、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９置換基の各々は１−３個のＲ１０置換基で所望によりさらに置換されてもよい。ある実施態様において、５または６員環はシクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ピリジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジンまたはピリダジンの環系より選択され、その各々は１−３個のＲ８；または１−３個のＲ９置換基で所望により置換されてもよく、ここでＲ８またはＲ９置換基は１−３個のＲ１０置換基で所望によりさらに置換されてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物のある実施態様において、環Ａは環原子としてＯ、ＮまたはＳより選択される１−２個のヘテロ原子を有する所望により置換されてもよい５員の縮合ヘテロ環式芳香族環であるか；または所望により置換されてもよい縮合ベンゼン環であるか；または環Ａが２個またはそれ以上の置換基で置換されている場合、かかる２個の置換基がそれらの結合する原子と一緒になって、所望により５または６員の環を形成してもよい。
式（Ｉ）中の他の可変基であるＺ、Ｑ、ＬおよびＥはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１１９】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、環Ａは環原子としてＯ、ＮまたはＳより選択される１−２個のヘテロ原子を有する５員の縮合ヘテロ環式芳香族環であるか；または縮合ベンゼン環である。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１２０】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、部分基：
【化１９】
0006318156.tif 000020
は
【化２０】
0006318156.tif 000021
より選択され、その各々は、１−２個のＲ１基で所望により置換されてもよく、破線は該分子の残部との結合点を示す。ある実施態様において、
【化２１】
0006318156.tif 000022
は１−２個のＲ１基で置換される。一の実施態様において、
【化２２】
0006318156.tif 000023
は、１−２個のＲ１基で所望により置換されてもよい
【化２３】
0006318156.tif 000024
（ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン部分基）である。他の実施態様において、
【化２４】
0006318156.tif 000025
は、１−２個のＲ１基で所望により置換されてもよい
【化２５】
0006318156.tif 000026
（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン部分基）である。さらに別の実施態様において、
【化２６】
0006318156.tif 000027
は、１−２個のＲ１基で所望により置換されてもよい
【化２７】
0006318156.tif 000028
（ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン部分基）である。さらに別の実施態様において、
【化２８】
0006318156.tif 000029
は、１−２個のＲ１基で所望により置換されてもよい
【化２９】
0006318156.tif 000030
（キナゾリン部分基）である。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物のある実施態様において、Ｅは所望により置換されてもよいアリーレン、所望により置換されてもよいヘテロアリーレン、所望により置換されてもよいシクロアルキレンまたは所望により置換されてもよいヘテロサイクリレンであり、ここでＥが２個またはそれ以上の置換基で置換されている場合、かかる２個の置換基はそれらの結合する原子と一緒になって、所望により置換されてもよい３ないし６員の単環式環または所望により置換されてもよい７ないし９員の二環式環を形成する。式（Ｉ）中の他の可変基であるＡ、Ｚ、ＱおよびＬはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１２２】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｅはアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロサイクリレンであり、その各々は１−４個のＲｍ置換基で所望により置換されてもよく、ここで各ＲｍはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択されるか；またはＥ上の２個のＲｍ置換基が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−の架橋連結基を形成し、それがそれらの結合する原子と共に７ないし９員の二環式環を形成し、ここで下付文字のｎは１、２または３であり、二環式環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される１−２個のＲｎ置換基で所望により置換されてもよく；または２個のＲｍ置換基が、シクロアルキレンまたはヘテロサイクリレンの同じ炭素原子に結合する場合に、それらの結合する原子と一緒になって、１−２個のＲｎ置換基で所望により置換されてもよい３ないし６員の単環式環を形成するか；または２個のＲｍ置換基が、シクロアルキレンまたはヘテロサイクリレンの同じ炭素原子に結合する場合に、それらの結合する原子と一緒になって所望により−Ｃ（＝Ｏ）−を形成してもよい。一の実施態様において、Ｅはアリーレンである。別の態様において、Ｅはヘテロアリーレンである。もう一つ別の実施態様において、Ｅはシクロアルキレンである。さらに別の実施態様において、Ｅはヘテロシクロアルキレンである。ある態様において、ＲｍはＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２である。他の態様において、Ｒｍは−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２である。さらに別の態様において、２個のＲｍ置換基が、シクロアルキレンまたはヘテロサイクリレンの同じ炭素原子に結合する場合に、それらの結合する原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−連結基を形成してもよい。他の態様において、ＲｎはＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＯＣＨＦ２である。さらに別の態様において、Ｒｎは−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＯＣＨＦ２である。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｚ、ＬおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１２３】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｅは：
【化３０】
0006318156.tif 000031
より選択され、その各々は１−２個のＲｍ置換基で所望により置換されてもよく；または２個のＲｍ置換基が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−の架橋連結基を形成し、それがそれらの結合する原子と共に５ないし９員の二環式環を形成し、ここでｎは１、２または３であり、二環式環は１−２個のＲｎ置換基で所望により置換されてもよく；または２個のＲｍ置換基が、シクロアルキレンまたはヘテロサイクリレンの同じ炭素原子に結合する場合に、それらの結合する原子と一緒になって、Ｒｎで所望により置換されてもよい３ないし６員の単環の炭素環式環を形成するか；または２個のＲｍ置換基が、シクロアルキレンまたはヘテロサイクリレンの同じ炭素原子に結合する場合に、それらの結合する原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−連結基を形成し；破線は該分子の残部との結合点を示すか；あるいはＥ中の水素原子は各重水素に対して少なくとも５２.５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９.５％または９９.９％の重水素結合で１〜８個の重水素と置き換えられてもよい。ＲｍおよびＲｎは本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。ある態様において、ＲｍはＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２である。ある態様において、各ＲｍはＣ１−４アルキルまたはハロゲンより独立して選択される。一の態様において、ＲｍはＣＨ３、ＦまたはＣｌである。ある態様において、ＲｎはＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＯＣＨＦ２である。一の態様において、ＲｎはＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＯＣＨＦ２である。ある実施態様において、Ｅ中の各水素原子は、重水素原子により、各重水素に対して少なくとも５２.５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９.５％または９９.９％の重水素結合で所望により置き換えられてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｚ、ＬおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１２４】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｅは：
【化３１】
0006318156.tif 000032
またはその一部が重水素化またはペル重水素化されたアナログより選択され、その各々は１−２個のＲｍ基で所望により置換されてもよく、ここでＲ１２はＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｅ中の水素原子は、１ないし８個の重水素で、各重水素に対して少なくとも５２.５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９.５％または９９.９％の重水素結合で所望により置換されてもよい。Ｒｍは本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。ある態様において、Ｒｍは−Ｆ、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３あるいは−ＣＨ３より選択される。一の態様において、Ｒｍは−Ｆまたは−ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｅ中の各水素原子は、重水素原子により、各重水素に対して少なくとも５２.５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９.５％または９９.９％の重水素結合で所望により置き換えられてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｚ、ＬおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１２５】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｅは
【化３２】
0006318156.tif 000033
より選択される、１〜８個の重水素原子を有する一部が重水素化されたアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであるか、ペル重水素化アリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンであり、その各々は１−２個のＲｍ置換基で所望により置換されてもよく；または２個のＲｍ置換基が一緒になって、その結合する原子と共に−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＤ２）ｎ−の架橋連結基を形成して５ないし９員の二環式環を形成し、ここでｎは１、２または３であり、二環式環は１−２個のＲｎ置換基で所望により置換されてもよく；あるいは２個のＲｍ置換基は、ヘテロサイクリレンの同じ炭素原子に結合する場合に、それらの結合する原子と一緒になってＲｎで所望により置換されてもよい３ないし６員の単環式環を形成し；破線は該分子の残部との結合点を示す。ＲｍおよびＲｎは本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。ある態様において、ＲｍはＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２またはその重水素化アナログである。ある態様において、各ＲｍはＣ１−４アルキルまたはハロゲンまたはその重水素化アナログより独立して選択される。一の態様にて、ＲｍはＣＨ３、ＣＤ３、ＦまたはＣｌである。ある態様において、ＲｎはＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２またはその重水素化アナログである。一の態様において、ＲｎはＣＤ３、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＤＦ２、−ＯＣＤＦ２または−ＯＣＨＦ２である。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｚ、ＬおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物のある実施態様において、Ｌは、結合手、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−または−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）−より選択され、ここでＲａは独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。ある実施態様において、Ｒａは独立してＨ、Ｃ１−４アルキルである。式（Ｉ）中の他の可変基であるＡ、Ｚ、ＥおよびＱはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１２７】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｌは結合手、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−または−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）−より選択され、ここでＲａは独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。ある実施態様において、Ｌは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）−より選択される。ある実施態様において、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである。ある実施態様において、ＲａはＨ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３である。一の実施態様において、ＲａはＨである。別の態様において、ＲａはＣＨ３である。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｚ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１２８】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｌは−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−である。ある実施態様において、Ｌは−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である。ある態様にて、Ｌは−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−である。他の態様にて、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−である。他の態様において、Ｌは−ＮＨＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨ−である。さらに別の態様にて、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である。さらに別の態様において、Ｌは−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−または−ＳＯ２−である。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｚ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物のある実施態様において、ＺはＨ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−６アルキル、所望により置換されてもよいシクロアルキル、所望により置換されてもよいシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、または所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−Ｃ１−４アルキルより選択されるか；あるいはＺが置換された芳香族環である場合に、該芳香族環上の２個の隣接する置換基がそれらの結合する原子と一緒になって、５または６員環を所望により形成してもよい。ある態様において、シクロアルキルは３〜８個または３〜７個または３〜６個の環炭素原子を有する。式（Ｉ）中の他の可変基であるＡ、Ｌ、ＥおよびＱはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１３０】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、ＺはＨ、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−Ｃ１−４アルキルより選択され、Ｚの脂肪族または芳香族部分は、各々独立して、１−３個のＲｄ基で所望により置換されてもよく、ここで各ＲｄはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはＲ２より独立して選択されるか；または芳香族環上の２個の隣接するＲｄ置換基が一緒になって５または６員環を形成し；ここで各Ｒｄ基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｆＲｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｆ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆまたは ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｆより選択される１−２個のＲｅ基で所望によりさらに置換されてもよく、ここでＲｆはＣ１−６アルキルまたはアリールであり；ここでＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲｂとＲｃはそれらの結合する窒素原子と一緒になって、１−３個のＲｅで所望により置換されてもよい５または６員環を形成し；ここでＲ２はハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｇ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｓ）Ｒｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＨＲｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）��ＮＨ２、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＨＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、−ＮＨＲｇまたは−ＮＲｇＲｇであり、ここで各Ｒｇは独立してＣ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり、ここに各Ｒｇは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシより独立して選択される１−３個のＲｈ置換基で所望によりさらに置換されてもよい。一の態様にて、ＺはＨである。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｌ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１３１】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、ＺはＣ１−６アルキル、ペル重水素化Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）またはシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルより選択され、その各々は：（ｉ）１−３個のＲｄ基；または（ｉｉ）１−３個のＲｅ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｇ置換基；または（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、４−モルホリニル、１−ピペリジニル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−オキソ−１−ピロリジニル、−Ｃ１−２アルキル−Ｒｐ、Ｃ（Ｏ）−Ｒｐ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｐ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｐ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｐ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ、−ＳＯ２Ｒｐ、−ＮＨＳＯ２Ｒｐ、−ＳＯ２ＮＨＲｐ、−ＳＯ２ＮＲｐＲｐより独立して選択される１−３個のＲ１３置換基（ここで各Ｒｐは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここでＲｐは１−３個のＲｊ基で所望によりさらに置換されてもよく）；または（ｖ）Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＮＨ２ＳＯ２−、ＣＨ３ＳＯ２−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、ベンジル、ベンジル−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピルエチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロブチル−Ｃ（Ｏ）−、シクロブチルメチル−Ｃ（Ｏ）−、Ｐｈ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−モルホリニル、４−モルホリニルメチル、４−モルホリニルエチル、４−モルホリニル−Ｃ（Ｏ）−、１−ピペリジニル、１−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−、ｐ−ＣＨ３−Ｐｈ−ＳＯ２ＮＨ−、シクロプロピル−ＳＯ２ＮＨ−、シクロブチル−ＳＯ２ＮＨ−またはブチルＳＯ２ＮＨ−より独立して選択される１−３個のＲ１４置換基；または（ｖｉ）Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＤ３、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは−Ｎ（ＣＨ３）２より選択される１−３個のＲ１５置換基で所望により置換されてもよく；ここで各々の場合で、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５置換基の各々は、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−，（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２−より独立して選択される１−３個のＲ１６置換基で所望によりさらに置換されてもよく；あるいは（ｖｉｉ）芳香族環上の２個の隣接するＲｄ置換基が一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳより選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５または６員環（ここで該５または６員環は１−２個のＲｅまたはＲｈ基で所望により置換されてもよい）を形成してもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｌ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１３２】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｚはアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであり、その各々は１−３個のＲｄ基で所望により置換されてもよく、ここで芳香族環上の２個の隣接する置換基が一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳより選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５または６員環（ここで該５または６員環は１−２個のＲｅまたはＲｈ基で所望により置換されてもよい）を形成してもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｌ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１３３】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｚは１Ｈ−４−ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−５−ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−４−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−５−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−４−インダゾリル、１Ｈ−５−インダゾリル、１Ｈ−６−インダゾリル、１Ｈ−７−インダゾリル、１Ｈ−４−インドリル、１Ｈ−５−インドリル、１Ｈ−６−インドリル、１Ｈ−７−インドリル、２−オキソ−６−インドリニル、２−オキソ−４−インドリニル、２−オキソ−５−インドリニル、２−オキソ−７−インドリニル、１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−７−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル、１，２−ベンゾチアゾール−４−イル、１，２−ベンゾチアゾール−５−イル、１，２−ベンゾチアゾール−６−イル、１，２−ベンゾチアゾール−７−イル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、８−キノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル、８−イソキノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、７−キノキサリニル、８−キノキサリニル、４−インダニル、５−インダニル、５−テトラリニル、６−テトラリニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、１，３−ジヒドロイソベンゾチオフェン−４−イル、１，３−ジヒドロイソベンゾチオフェン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−７−イル、４−インドリニル、５−インドリニル、６−インドリニル、７−インドリニル、５−イソクロマニル、６−イソクロマニル、７−イソクロマニル、８−イソクロマニル、５−クロマニル、６−クロマニル、７−クロマニル、８−クロマニル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾ−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾ−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾ−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾ−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾ−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾ−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾ−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾ−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−７−イル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、７−ベンゾフラニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、４−インダニル、５−インダニル、１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−７−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イルまたは１，３−ベンゾジオキソール−５−イルより選択され、その各々は：（ｉ）１−３個のＲｄ置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｅ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｇ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ１３置換基；または（ｖ）１−３個のＲ１４置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ１５置換基で所望により置換されてもよく、ここで各々の場合で、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５置換基の各々は、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−，（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２−より独立して選択される１−３個の置換基で所望によりさらに置換されてもよい。ある態様において、Ｚは１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、４−インダニル、５−インダニル、１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イルまたは１，２−ベンゾオキサゾール−６−イルであり、その各々はＲｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒ１３またはＲ１４で所望により置換されてもよい。ある実施態様において、Ｚ中の水素原子は、所望により、１ないし１２個、または１ないし８個、または１ないし６個、または１ないし３個、あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２個の重水素原子により、各重水素に対して少なくとも５２.５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９.５％または９９.９％の重水素結合で置き換えられてもよい。ある実施態様において、Ｚ中の各水素原子は、所望により、重水素原子により、各重水素に対して少なくとも５２.５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９.５％または９９.９％の重水素結合で置き換えられてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｌ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１３４】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｚは２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリミジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−ピリダジニル、３−ピリダジニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−４−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−４−イル、１−テトラゾリル、３−テトラゾリル、１Ｈ−５−テトラゾリル、３Ｈ−５−テトラゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニルまたは３−チオフェニルより選択され、その各々は：（ｉ）１−３個のＲｄ置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｅ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｇ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ１３置換基；または（ｖ）１−３個のＲ１４置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ１５置換基で所望により置換されてもよく、ここで各々の場合で、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５置換基の各々は、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−，（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２−より独立して選択される１−３個の置換基で所望によりさらに置換されてもよい。ある態様において、Ｚは２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル or１−オキソ−２，４−ジアゾール−３−イルであり、その各々は、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒ１３またはＲ１４で所望により置換されてもよい。ある実施態様において、Ｚ中の水素原子は、１ないし１２個、または１ないし８個、または１ないし６個、または１ないし３個、あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２個の重水素原子により、各重水素に対して少なくとも５２.５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９.５％または９９.９％の重水素結合で所望により置き換えられてもよい。ある実施態様において、Ｚ中の各水素原子は、重水素原子により、各重水素に対して少なくとも５２.５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９.５％または９９.９％の重水素結合で所望により置き換えられてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｌ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１３５】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｚは１−ベンゾトリアゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−２−ベンズイミダゾリル、１−インダゾリル、１Ｈ−３−インダゾリル、１−インドリル、１Ｈ−２−インドリル、１Ｈ−３−インドリル、１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、１，２−ベンゾチアゾール−３−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、４−イソキノリニル、３−シンノリニル、４−シンノリニル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたは３−ベンゾ［ｂ］チオフェニルより選択され、その各々は（ｉ）１−３個のＲｄ置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｅ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｇ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ１３置換基；または（ｖ）１−３個のＲ１４置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ１５置換基で所望により置換されてもよいてもよく、ここで各々の場合で、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５置換基の各々は、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−，（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２−より独立して選択される１−３個の置換基で所望によりさらに置換されてもよい。ある実施態様において、Ｚは２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたは３−ベンゾ［ｂ］チオフェニルであり、その各々は、１−３個のＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５置換基で所望により置換されてもよい。ある実施態様において、Ｚ中の水素原子は１ないし１２個、または１ないし８個、または１ないし６個、または１ないし３個、あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２個の重水素原子により、各重水素に対して少なくとも５２.５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９.５％または９９.９％の重水素結合で所望により置き換えられてもよい。ある実施態様において、Ｚ中の各水素原子は、重水素原子により、各重水素に対して少なくとも５２.５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９.５％または９９.９％の重水素結合で所望により置き換えられてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｌ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１３６】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｚは：
【化３３】
0006318156.tif 000034
より選択され、その各々は：（ｉ）１−３個のＲｄ置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｅ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｇ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ１３置換基；または（ｖ）１−３個のＲ１４置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ１５置換基で所望により置換されてもよく、ここで各々の場合で、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５置換基の各々は−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−，（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２−より独立して選択される１−３個の置換基で所望によりさらに置換されてもよく、破線は該分子の残部との結合点を示す。表記
【化３４】
0006318156.tif 000035
はＺが上記したＺ基の利用可能ないずれかの位置で該分子の残部と結合しうることを意味する。例えば、
【化３５】
0006318156.tif 000036
は１−インドリジニル、２−インドリジニル、３−インドリジニル、４−インドリジニル、５−インドリジニル、６−インドリジニル、７−インドリジニルおよび８−インドリジニルを含むこと（すなわち、置換がインドリジン環の１、２、３、５、６、７または８位でなされ得ること）を意味する。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｌ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１３７】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｚは：
【化３６】
0006318156.tif 000037
より選択され、その各々は、（ｉ）１−３個のＲｄ置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｅ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｇ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ１３置換基；または（ｖ）１−３個のＲ１４置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ１５置換基で置換されてもよく、ここで各々の場合で、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５置換基の各々は、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−，（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２−より独立して選択される１−３個の置換基で所望によりさらに置換されてもよく、ここで波線は該分子の残部との結合点を示す。表記
【化３７】
0006318156.tif 000038
はＺが上記したＺ基の利用可能ないずれかの位置で該分子の残部と結合しうることを意味する。例えば、
【化３８】
0006318156.tif 000039
は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルおよび１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルを含むこと（すなわち、置換はピロロ［３，２−ｂ］ピリジン環の１、２、３、５、６または７位でなされうること）を意味する。
式（ＩＩ）中の他の可変基であるＺ、Ｌ、ＥおよびＡはすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１３８】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｚは：
【化３９】
0006318156.tif 000040
より選択され、その各々は（ｉ）１−３個のＲｄ置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｅ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｇ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ１３置換基；または（ｖ）１−３個のＲ１４置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ１５置換基で所望により置換されてもよく、ここで各々の場合で、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５置換基の各々は、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２−より独立して選択される１−３個の置換基で所望によりさらに置換されてもよく、ここで波線は該分子の残部との結合点を示す。表記
【化４０】
0006318156.tif 000041
はＺが上記したＺ基の利用可能ないずれかの位置で該分子の残部と結合しうることを意味する。例えば、
【化４１】
0006318156.tif 000042
は５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−３−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−４−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−７−イルを含むこと（すなわち、置換が５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン環の３、４、５、６または７位でなされうること）を意味する。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｌ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１３９】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｚは：
【化４２】
0006318156.tif 000043
より選択され、その各々は、（ｉ）１−３個のＲｄ置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｅ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｇ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ１３置換基；または（ｖ）１−３個のＲ１４置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ１５置換基で所望により置換されてもよく、ここで各々の場合で、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５置換基の各々は、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２−より独立して選択される１−３個の置換基で所望によりさらに置換されてもよく、ここで波線は該分子の残部との結合点を示す。表記
【化４３】
0006318156.tif 000044
はＺが上記したＺ基の利用可能ないずれかの位置で該分子の残部と結合しうることを意味する。例えば、
【化４４】
0006318156.tif 000045
は５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリミジン−４−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルおよび５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリミジン−７−イルを含むこと（すなわち、置換が５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリミジン環の２、４、５、６または７位でなされ得ること）を意味する。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｌ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１４０】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｚは：
【化４５】
0006318156.tif 000046
より選択され、その各々は、（ｉ）１−３個のＲｄ置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｅ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｇ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ１３置換基；または（ｖ）１−３個のＲ１４置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ１５置換基で所望により置換されてもよく、ここで各々の場合で、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５置換基の各々は、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−またはＣＨ３ＳＯ２−より独立して選択される１−３個の置換基で所望によりさらに置換されてもよく、ここで波線は該分子の残部との結合点を示す。表記
【化４６】
0006318156.tif 000047
はＺが上記したＺ基の利用可能ないずれかの位置で該分子の残部と結合しうることを意味する。例えば、
【化４７】
0006318156.tif 000048
は、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルを含むこと（すなわち、置換が５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン環の２、３、５、６または７位でなされ得ること）を意味する。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｌ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１４１】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、ＺはＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであり、その各々は、（ｉ）１−３個のＲｄ置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｅ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｇ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ１３置換基；または（ｖ）１−３個のＲ１４置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ１５置換基で所望により置換されてもよく、ここで各々の場合で、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５置換基の各々は、１−３個のＲ１５置換基で所望によりさらに置換されてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｌ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１４２】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｚはベンジル、フェニル−ＣＤ２−、１−メチルベンジル、１，１−ジメチルベンジル、１−エチルベンジル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、１−ナフチルエチル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、４−ピペラジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、２−オキソ−３−ピロリジニル、２−オキソ−４−ピロリジニルまたは２−オキソ−５−ピロリジニルより選択され、その各々は（ｉ）１−３個のＲｄ置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｅ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｇ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ１３置換基；または（ｖ）１−３個のＲ１４置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ１５置換基で所望により置換されてもよく、ここで各々において、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５置換基の各々は１−３個のＲ１６置換基；または（ｖｉｉ）Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＤ３、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、フェニルまたはベンジルより選択される１−３個の置換基で所望によりさらに置換されてもよい。ある実施態様において、Ｚ中の水素原子は、１ないし１２個、または１ないし８個、または１ないし６個、または１ないし３個、あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２個の重水素原子により、各重水素に対して少なくとも５２.５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９.５％または９９.９％の重水素結合で所望により置き換えられてもよい。ある実施態様において、Ｚ中の各水素原子は、重水素原子により、各重水素に対して少なくとも５２.５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９.５％または９９.９％の重水素結合で所望により置き換えられてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｌ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１４３】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｚはフェニル、フェニルＣＤ２−、ベンジル、フェニル−ＣＤ２−、２−フェニルエチル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、４−インダニル、５−インダニル、１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−７−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、−ＣＤ３、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、１−シアノシクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−５−イル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、１−ナフチルエチルまたはジメチルアミノであり、その各々は、（ｉ）１−３個のＲｄ置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｅ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｇ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ１３置換基；または（ｖ）１−３個のＲ１４置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ１５置換基で所望により置換されてもよく、ここで各々の場合で、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５置換基の各々は、１−３個のＲ１６置換基で所望によりさらに置換されてもよい。ある実施態様において、Ｚは水素である。ある実施態様において、Ｚ中の水素原子は、１ないし１２個、または１ないし８個、または１ないし６個、または１ないし３個、あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２個の重水素原子により、各重水素に対して少なくとも５２.５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９.５％または９９.９％の重水素結合で所望により置き換えられてもよい。ある実施態様において、Ｚ中の各水素原子は、重水素原子により、各重水素に対して少なくとも５２.５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９.５％または９９.９％の重水素結合で所望により置き換えられてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｌ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１４４】
式（ＩＩ）の化合物のある実施態様において、Ｚはフェニル、フェニル−ＣＤ２−、ベンジル、４−メトキシベンジル、１，１−ジメチルベンジル、１−エチルベンジル、（Ｓ）−１−エチルベンジル、（Ｒ）−１−エチルベンジル、１−メチルベンジル、（Ｓ）−１−メチルベンジル、（Ｒ）−１−メチルベンジル、１−メチル−３−メトキシベンジル、（Ｓ）−１−メチル−３−メトキシベンジル、（Ｒ）−１−メチル−３−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、４−インダニル、５−インダニル、１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−７−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、４−クロロ−２−チオフェニル、４，５−ジクロロ−２−チオフェニル、２，４−ジメチル−２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−メチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−メチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−メチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−メチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−（ジフルオロメチル）−４−ピラゾリル、１−（シクロペンチル）−４−ピラゾリル、１−（エチル）−４−ピラゾリル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、−ＣＤ３、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、１−（２−ピリジル）エチル、（Ｓ）−１−（２−ピリジル）エチル、（Ｒ）−１−（２−ピリジル）エチル、１−（３−ピリジル）エチル、（Ｓ）−１−（３−ピリジル）エチル、（Ｒ）−１−（３−ピリジル）エチル、１−（４−ピリジル）エチル、（Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル、（Ｒ）−１−（４−ピリジル）エチル、１−シアノシクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−５−イル、ジメチルアミノ、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、１−ナフチルエチル、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルまたは（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチルであり、その各々は、（ｉ）１−３個のＲｄ置換基；または（ｉｉ）１−３個のＲｅ置換基；または（ｉｉｉ）１−３個のＲｇ置換基；または（ｉｖ）１−３個のＲ１３置換基；または（ｖ）１−３個のＲ１４置換基；または（ｖｉ）１−３個のＲ１５置換基で所望により置換されてもよく、ここで各々の場合で、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５置換基の各々は、１−３個のＲ１６置換基で所望によりさらに置換されてもよい。ある態様において、Ｚは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ２Ｆより選択される１−２個の置換基で置換されるフェニルである。他の態様において、Ｚは１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、４−インダニル、５−インダニル、１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−７−イル、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたは３−ベンゾ［ｂ］チオフェニルであり、その各々は、ＣＨ３、Ｃｌ、ＦまたはＯＣＨ３より選択される１−２個の基で所望により置換されてもよい。他の態様において、Ｚは２−チオフェニル、３−チオフェニル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−３−イルまたは１−オキサ−２，４−ジアゾール−５−イルであり、その各々は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルより選択される１−２個の置換基で所望により置換されてもよい。さらにまた別の態様にて、Ｚは２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチルまたは４−ピリジルメチルであり、その各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ２Ｆより選択される１−２個の置換基で所望により置換されてもよい。他の態様において、Ｚは１−エチルベンジル、（Ｓ）−１−エチルベンジル、（Ｒ）−１−エチルベンジル、１−メチルベンジル、（Ｓ）−１−メチルベンジル、（Ｒ）−１−メチルベンジル、１−メチル−３−メトキシベンジル、（Ｓ）−１−メチル−３−メトキシベンジル、（Ｒ）−１−メチル−３−メトキシベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、１−ナフチルエチル、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルまたは（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチルであり、その各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ２Ｆより選択される１−２個の置換基で所望により置換されてもよい。他の態様において、ＺはＣ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチルであり、その各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ２Ｆより選択される１−２個の置換基で所望により置換されてもよい。ある実施態様において、Ｚ中の水素原子は、１ないし１２個、または１ないし８個、または１ないし６個、または１ないし３個、あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２個の重水素原子により、各重水素に対して少なくとも５２.５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９.５％または９９.９％の重水素結合で所望により置き換えられてもよい。ある実施態様において、Ｚ中の各水素原子は、重水素原子により、各重水素に対して少なくとも５２.５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９.５％または９９.９％の重水素結合で所望により置き換えられてもよい。式（ＩＩ）中の他の可変基であるＡ、Ｌ、ＥおよびＲ１はすべて本明細書に記載のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１４５】
式ＩまたはＩＩの下位式
本開示の第１群の実施態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、下位式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）：
【化４８】
0006318156.tif 000049
［式中：
【化４９】
0006318156.tif 000050
は単結合または二重結合であり；Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、Ｎ、ＣまたはＣＨであり；各Ｒ４置換基は−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択されるか；または２個のＲ４置換基が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−の架橋連結基を形成し、それがそれらの結合する原子と一緒になって７ないし９員の二環式環を形成し、ここでｎは１、２または３であり、二環式環はＣ１−４アルキルまたはハロゲンより独立して選択される１−２個の置換基で所望により置換されてもよく；下付文字のｐは０、１、２、３または４であり；下付文字のｍは１または２であり；あるいは任意で、２個のＲ４置換基が、同じ炭素原子に結合している場合に、その結合する原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−連結基を形成してもよく；置換基Ｚ、ＬおよびＲ１は 本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである］
で示される。式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物のある実施態様において、
【化５０】
0006318156.tif 000051
は単結合である。置換基Ｚ、ＬおよびＲ１は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。他の実施態様において、
【化５１】
0006318156.tif 000052
は二重結合である。式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物のある実施態様において、下付文字のｐは０である。式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物のある実施態様において、下付文字のｐは１、２または３である。式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物のある実施態様において、下付文字のｍは０である。式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の一の実施態様において、下付文字のｍは１である。式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物のもう一つ別の実施態様において、下付文字のｍは２である。式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物のある実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＮである。式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物のある実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＣＨである。式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物のある実施態様において、Ｙ１はＮで、Ｙ２はＣＨである。式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物のある実施態様において、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＮである。式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の他の実施態様において、Ｙ１はＣで、Ｙ２はＮである。式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物のある実施態様において、Ｙ１はＣで、Ｙ２はＣＨである。式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物のある実施態様において、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはハロゲンである。式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の化合物の他の実施態様において、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２である。一の態様において、本開示は式（ＩＩａ）で示される化合物を提供する。可変基のＹ１、Ｙ２、Ｒ４、ｐ、ｍ、Ｚ、ＬおよびＲ１は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。もう一つ別の態様において、本開示は式（ＩＩｂ）で示される化合物を提供する。可変基のＹ１、Ｙ２、Ｒ４、ｐ、ｍ、Ｚ、ＬおよびＲ１は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。さらにもう一つ別の態様において、本開示は式（ＩＩｃ）で示される化合物を提供する。可変基のＹ１、Ｙ２、Ｒ４、ｐ、ｍ、Ｚ、ＬおよびＲ１は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１４６】
本開示の第２群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は下位式（ＩＩａ−１）、（ＩＩａ−２）、（ＩＩａ−３）または（ＩＩａ−４）：
【化５２】
0006318156.tif 000053
［式中、可変基のＹ１、Ｙ２、Ｒ４、ｐ、Ｚ、ＬおよびＲ１は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである］
で示される。一の態様において、本開示は式（ＩＩａ−１）で示される化合物を提供する。もう一つ別の態様において、本開示は式（ＩＩａ−２）で示される化合物を提供する。さらにもう一つ別の態様において、本開示は式（ＩＩａ−３）で示される化合物を提供する。さらにもう一つ別の態様において、本開示は式（ＩＩａ−４）で示される化合物を提供する。式（ＩＩａ−１）または（ＩＩａ−３）の化合物のある実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＣＨである。式（ＩＩａ−１）または（ＩＩａ−３）の化合物の他の実施態様において、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＮである。式（ＩＩａ−１）または（ＩＩａ−３）の化合物の他の実施態様において、Ｙ１はＮで、Ｙ２はＣＨである。式（ＩＩａ−１）または（ＩＩａ−３）の化合物のある実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＮである。式（ＩＩａ−２）または（ＩＩａ−４）の化合物のある実施態様において、Ｙ２はＮである。式（ＩＩａ−２）または（ＩＩａ−４）の化合物の他の実施態様において、Ｙ２はＣＨである。他の可変基のＲ４、ｐ、Ｚ、ＬおよびＲ１はすべて本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１４７】
本開示の第３群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩａ−１）の化合物は、下位式（ＩＩａ−１ａ）、（ＩＩａ−１ｂ）、（ＩＩａ−１ｃ）または（ＩＩａ−１ｄ）：
【化５３】
0006318156.tif 000054
［式中、Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより選択されるか；または２個のＲ１７置換基が、同じ炭素原子と結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；または２個のＲ１８置換基が、同じ炭素原子と結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよい；ただし、一の環当たりに２個より多くのオキソ基が形成されることはない］
で示される。ある実施態様において、Ｒ１７およびＲ１８は、各々、Ｈである。ある実施態様において、Ｒ１８はＨである。他の実施態様において、Ｒ１７はＨである。ある実施態様において、Ｒ１８はＨで、各Ｒ１７はＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ１８はＨであり、各Ｒ１７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択される。ある実施態様において、式（ＩＩａ−１ａ）、（ＩＩａ−１ｂ）、（ＩＩａ−１ｃ）または（ＩＩａ−１ｄ）の式中の１〜２個のＲ１８置換基はＦ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択され、他のＲ１８置換基はＨである。ある実施態様においては、同じ炭素原子と結合する一組のＲ１７置換基が一緒になりオキソ基を形成する。ある実施態様においては、同じ炭素原子と結合する一組のＲ１８置換基が一緒になりオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ１７置換基が一緒になりオキソ基を形成し、かつ同じ炭素原子と結合する一組のＲ１８置換基が一緒になりオキソ基を形成する。ある実施態様において、式（ＩＩａ−１ａ）、（ＩＩａ−１ｂ）、（ＩＩａ−１ｃ）または（ＩＩａ−１ｄ）の式中のＲ１７およびＲ１８の各々はＤである。他の可変基のＺ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１４８】
本開示の第４群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩａ−２）の化合物は、下位式（ＩＩａ−２ａ）または（ＩＩａ−２ｂ）：
【化５４】
0006318156.tif 000055
［式中、Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより選択されるか；または２個のＲ１９置換基が、同じ炭素原子と結合する場合に、所望により一緒になってオキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；または２個のＲ２０置換基が、同じ炭素原子に結合し、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよい；ただし、一の環当たりに２個より多くのオキソ基が形成されることはない］
で示される。ある実施態様において、Ｒ２０はＨである。他の実施態様において、Ｒ１９はＨである。一の実施態様において、式（ＩＩａ−２ａ）および（ＩＩａ−２ｂ）中のＲ１９およびＲ２０の各々はＨである。ある実施態様において、Ｒ２０はＨであり、各Ｒ１９はＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ２０はＨであり、各Ｒ１９はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択される。ある実施態様において、式（ＩＩａ−２ａ）または（ＩＩａ−２ｂ）中の１または２個のＲ２０置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択され、他のＲ２０置換基はＨである。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ１９置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ２０置換基は一緒になってオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ１９置換基は一緒になってオキソ基を形成し、かつ同じ炭素原子と結合する一組のＲ２０置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、式（ＩＩａ−２ａ）または（ＩＩａ−２ｂ）の式中のＲ１９およびＲ２０の各々はＤである。他の可変基のＺ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１４９】
本開示の第５群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩａ−１）の化合物は、下位式（ＩＩａ−１ｅ）、（ＩＩａ−１ｆ）、（ＩＩａ−１ｇ）、（ＩＩａ−１ｈ）、（ＩＩａ−１ｉ）、（ＩＩａ−１ｊ）、（ＩＩａ−１ｋ）または（ＩＩａ−１ｍ）：
【化５５】
0006318156.tif 000056
で示される。いずれの式（ＩＩａ−１ｅ）、（ＩＩａ−１ｆ）、（ＩＩａ−１ｇ）、（ＩＩａ−１ｈ）、（ＩＩａ−１ｉ）、（ＩＩａ−１ｊ）、（ＩＩａ−１ｋ）または（ＩＩａ−１ｍ）中の可変基のＹ１、Ｙ２、Ｌ、ＺおよびＲ１も本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。ある実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＣＨである。他の実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＣＨである。さらに別の実施態様において、Ｙ１はＮで、Ｙ２はＣＨである。他の実施態様において、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＮである。
【０１５０】
本開示の第６群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩａ−３）の化合物は、下位式（ＩＩａ−３ａ）、（ＩＩａ−３ｂ）、（ＩＩａ−３ｃ）または（ＩＩａ−３ｄ）：
【化５６】
0006318156.tif 000057
［式中、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであるか；または２個のＲ２１置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、所望により一緒になってオキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；または２個のＲ２２置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよい；ただし、一の環当たりに２個より多くのオキソ基が形成されることはない］で示される。ある実施態様において、Ｒ２１およびＲ２２の各々はＨである。ある実施態様において、Ｒ２２はＨである。他の実施態様において、Ｒ２１はＨである。ある実施態様において、Ｒ２２はＨであり、各Ｒ２１はＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ２２はＨであり、各Ｒ２１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択される。ある実施態様において、式（ＩＩａ−１ａ）、（ＩＩａ−１ｂ）、（ＩＩａ−１ｃ）または（ＩＩａ−１ｄ）の式中の１または２個のＲ２２置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択され、他のＲ２２置換基はＨである。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ２１置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ２２置換基は一緒になってオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ２１置換基は一緒になってオキソ基を形成し、かつ同じ炭素原子と結合する一組のＲ２２置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、式（ＩＩａ−１ａ）、（ＩＩａ−１ｂ）、（ＩＩａ−１ｃ）または（ＩＩａ−１ｄ）の式中のＲ２１およびＲ２２の各々はＤである。他の可変基のＺ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１５１】
本開示の第７群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩａ−４）の化合物は、下位式（ＩＩａ−４ａ）または（ＩＩａ−４ｂ）：
【化５７】
0006318156.tif 000058
［式中、Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであるか；または２個のＲ２３置換基が、同じ炭素原子と結合する場合に、所望により一緒になってオキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；または２個のＲ２４置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよい；ただし、一の環当たりに２個より多くのオキソ基が形成されることはない］
で示される。ある実施態様において、Ｒ２３およびＲ２４の各々はＨである。ある実施態様において、Ｒ２４はＨである。他の実施態様において、Ｒ２３はＨである。ある実施態様において、Ｒ２４はＨであり、各Ｒ２３はＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ２４はＨであり、各Ｒ２３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択される。ある実施態様において、式（ＩＩａ−４ａ）または（ＩＩａ−４ｂ）中の１〜２個のＲ２４置換基はＦ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択され、他のＲ２４置換基はＨである。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ２３置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ２４置換基は一緒になってオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ２３置換基は一緒になってオキソ基を形成し、かつ同じ炭素原子と結合する一組のＲ２４置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、式（ＩＩａ−４ａ）または（ＩＩａ−４ｂ）中のＲ２３およびＲ２４の各々はＤである。他の可変基のＺ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１５２】
本開示の第８群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩａ−３）の化合物は、下位式（ＩＩａ−３ｅ）、（ＩＩａ−３ｆ）、（ＩＩａ−３ｇ）、（ＩＩａ−３ｈ）、（ＩＩａ−３ｉ）、（ＩＩａ−３ｊ）、（ＩＩａ−３ｋ）または（ＩＩａ−３ｍ）：
【化５８】
0006318156.tif 000059
で示される。いずれの式（ＩＩａ−３ｅ）、（ＩＩａ−３ｆ）、（ＩＩａ−３ｇ）、（ＩＩａ−３ｈ）、（ＩＩａ−３ｉ）、（ＩＩａ−３ｊ）、（ＩＩａ−３ｋ）または（ＩＩａ−３ｍ）中の可変基のＹ１、Ｙ２、Ｌ、ＺおよびＲ１も本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。ある実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＣＨである。他の実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＣＨである。さらに別の実施態様において、Ｙ１はＮで、Ｙ２はＣＨである。他の実施態様において、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＮである。
【０１５３】
本開示の第９群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩｂ）の化合物は、下位式（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｂ−３）または（ＩＩｂ−４）：
【化５９】
0006318156.tif 000060
［式中、可変基のＹ１、Ｙ２、Ｒ４、ｐ、Ｚ、ＬおよびＲ１は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである］
で示される。一の態様において、本開示は式（ＩＩｂ−１）で示される化合物を提供する。もう一つ別の態様において、本開示は式（ＩＩｂ−２）で示される化合物を提供する。さらにもう一つ別の態様において、本開示は式（ＩＩｂ−３）で示される化合物を提供する。さらにもう一つ別の態様において、本開示は式（ＩＩｂ−４）で示される化合物を提供する。式（ＩＩｂ−１）または（ＩＩｂ−３）の化合物のある実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＣＨである。式（ＩＩｂ−１）または（ＩＩｂ−３）の化合物の他の実施態様において、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＮである。式（ＩＩｂ−１）または（ＩＩｂ−３）の化合物の他の実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＮである。式（ＩＩｂ−１）または（ＩＩｂ−３）の化合物のある実施態様において、Ｙ１はＮで、Ｙ２はＣＨである。式（ＩＩｂ−２）または（ＩＩ−４）の化合物の他の実施態様において、Ｙ２はＮである。式（ＩＩａ−２）または（ＩＩａ−４）の化合物の他の実施態様において、Ｙ２はＣＨである。他の可変基のＲ４、ｐ、Ｚ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１５４】
本開示の第１０群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｂ−１）の化合物は、下位式（ＩＩｂ−１ａ）、（ＩＩｂ−１ｂ）、（ＩＩｂ−１ｃ）または（ＩＩｂ−１ｄ）：
【化６０】
0006318156.tif 000061
［式中、Ｒ２５およびＲ２６は、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであるか；または２個のＲ２５置換基が、同じ炭素原子と結合する場合に、所望により一緒になってオキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；または２個のＲ２６置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよい；ただし、一の環当たりに２個より多くのオキソ基が形成されることはない］
で示される。ある実施態様において、Ｒ２５およびＲ２６の各々はＨである。ある実施態様において、Ｒ２６はＨである。他の実施態様において、Ｒ２５はＨである。ある実施態様において、Ｒ２６はＨであり、各Ｒ２５はＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ２６はＨであり、各Ｒ２５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択される。ある実施態様において、式（ＩＩｂ−１ａ）、（ＩＩｂ−１ｂ）、（ＩＩｂ−１ｃ）または（ＩＩｂ−１ｄ）の式中の１〜２個のＲ２６置換基はＦ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択され、他のＲ２６置換基はＨである。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ２５置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ２６置換基は一緒になってオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ２５置換基は一緒になってオキソ基を形成し、かつ同じ炭素原子と結合する一組のＲ２６置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、式（ＩＩｂ−１ａ）、（ＩＩｂ−１ｂ）、（ＩＩｂ−１ｃ）または（ＩＩｂ−１ｄ）の式中のＲ２５およびＲ２６の各々はＤである。他の可変基のＺ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１５５】
本開示の第１１群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｂ−２）の化合物は、下位式（ＩＩｂ−２ａ）または（ＩＩｂ−２ｂ）：
【化６１】
0006318156.tif 000062
［式中、Ｒ２７およびＲ２８は、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであるか；または２個のＲ２７置換基が、同じ炭素原子と結合する場合に、所望により一緒になってオキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；または２個のＲ２８置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよい；ただし、一の環当たりに２個より多くのオキソ基が形成されることはない］
で示される。ある実施態様において、Ｒ２７およびＲ２８の各々はＨである。ある実施態様において、Ｒ２８はＨである。他の実施態様において、Ｒ２７はＨである。ある実施態様において、Ｒ２８はＨで、各Ｒ２７はＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ２８はＨで、各Ｒ２７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択される。ある実施態様において、式（ＩＩｂ−２ａ）または（ＩＩｂ−２ｂ）の式中の１〜２個のＲ２８置換基はＦ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択され、他のＲ２８置換基はＨである。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ２７置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ２８置換基は一緒になってオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ２７置換基は一緒になってオキソ基を形成し、かつ同じ炭素原子と結合する一組のＲ２８置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、式（ＩＩｂ−２ａ）または（ＩＩｂ−２ｂ）の式中のＲ２７およびＲ２８の各々はＤである。他の可変基のＺ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１５６】
本開示の第１２群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｂ−３）の化合物は、下位式（ＩＩｂ−３ａ）、（ＩＩｂ−３ｂ）、（ＩＩｂ−３ｃ）または（ＩＩｂ−３ｄ）：
【化６２】
0006318156.tif 000063
［式中、Ｒ２９およびＲ３０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであるか；または２個のＲ２９置換基が、同じ炭素原子と結合する場合に、所望により一緒になってオキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；または２個のＲ３０置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよい；ただし、一の環当たりに２個より多くのオキソ基が形成されることはない］
で示される。ある実施態様において、Ｒ２９およびＲ３０は、各々、Ｈである。ある実施態様において、Ｒ３０はＨである。他の実施態様において、Ｒ２９はＨである。ある実施態様において、Ｒ３０はＨであり、各Ｒ２９はＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ３０はＨであり、各Ｒ２９はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択される。ある実施態様において、式（ＩＩｂ−３ａ）、（ＩＩｂ−３ｂ）、（ＩＩｂ−３ｃ）または（ＩＩｂ−３ｄ）の式中の１〜２個のＲ３０置換基はＦ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択され、他のＲ３０置換基はＨである。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ２９置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ３０置換基は一緒になってオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ２９置換基は一緒になってオキソ基を形成し、かつ同じ炭素原子と結合する一組のＲ３０置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、式（ＩＩｂ−３ａ）、（ＩＩｂ−３ｂ）、（ＩＩｂ−３ｃ）または（ＩＩｂ−３ｄ）の式中のＲ２９およびＲ３０は、各々、Ｄである。他の可変基のＺ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１５７】
本開示の第１３群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｂ−４）の化合物は、下位式（ＩＩｂ−４ａ）または（ＩＩｂ−４ｂ）：
【化６３】
0006318156.tif 000064
［式中、Ｒ３１およびＲ３２は、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであるか；または２個のＲ３１置換基が、同じ炭素原子と結合する場合に、所望により一緒になってオキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；または２個のＲ３２置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよい；ただし、一の環当たりに２個より多くのオキソ基が形成されることはない］
で示される。ある実施態様において、Ｒ３１およびＲ３２は、各々、Ｈである。ある実施態様において、Ｒ３２はＨである。他の実施態様において、Ｒ３１はＨである。ある実施態様において、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３１はＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択される。ある実施態様において、式（ＩＩｂ−４ａ）または（ＩＩｂ−４ｂ）の式中の１〜２個のＲ３２置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択され、他のＲ３２置換基はＨである。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ３１置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において同じ炭素原子と結合する一組のＲ３２置換基は一緒になってオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ３１置換基は一緒になってオキソ基を形成し、かつ同じ炭素原子と結合する一組のＲ３２置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、式（ＩＩｂ−４ａ）または（ＩＩｂ−４ｂ）の式中のＲ３１およびＲ３２は、各々、Ｄである。他の可変基のＺ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１５８】
本開示の第１４群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ−１）または（ＩＩｂ−３）の化合物は、下位式（ＩＩｂ−１ｅ）、（ＩＩｂ−１ｆ）、（ＩＩｂ−１ｇ）、（ＩＩｂ−１ｈ）、（ＩＩｂ−１ｉ）、（ＩＩｂ−１ｊ）、（ＩＩｂ−１ｋ）、（ＩＩｂ−１ｍ）、（ＩＩｂ−３ｅ）、（ＩＩｂ−３ｆ）、（ＩＩｂ−３ｇ）、（ＩＩｂ−３ｈ）、（ＩＩｂ−３ｉ）、（ＩＩｂ−３ｊ）、（ＩＩｂ−３ｋ）または（ＩＩｂ−３ｍ）：
【化６４】
0006318156.tif 000065
で示される。いずれの式（ＩＩｂ−１ｅ）、（ＩＩｂ−１ｆ）、（ＩＩｂ−１ｇ）、（ＩＩｂ−１ｈ）、（ＩＩｂ−１ｉ）、（ＩＩｂ−１ｊ）、（ＩＩｂ−１ｋ）、（ＩＩｂ−１ｍ）、（ＩＩｂ−３ｅ）、（ＩＩｂ−３ｆ）、（ＩＩｂ−３ｇ）、（ＩＩｂ−３ｈ）、（ＩＩｂ−３ｉ）、（ＩＩｂ−３ｊ）、（ＩＩｂ−３ｋ）または（ＩＩｂ−３ｍ）中の可変基のＹ１、Ｙ２、Ｌ、ＺおよびＲ１も本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。ある実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＣＨである。他の実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＣＨである。さらに別の実施態様において、Ｙ１はＮで、Ｙ２はＣＨである。他の実施態様において、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＮである。
【０１５９】
本開示の第１５群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｃ）の化合物は、下位式（ＩＩｃ−１）または（ＩＩｃ−２）：
【化６５】
0006318156.tif 000066
［式中、可変基のＹ１、Ｙ２、Ｒ４、ｐ、Ｚ、ＬおよびＲ１は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである］
で示される。一の態様において、本開示は式（ＩＩｃ−１）で示される化合物を提供する。もう一つ別の態様において、本開示は式（ＩＩｃ−２）で示される化合物を提供する。式（ＩＩｃ−１）の化合物のある実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＣＨである。式（ＩＩｃ−１）の化合物の他の実施態様において、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＮである。式（ＩＩｃ−１）の化合物の他の実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＮである。式（ＩＩｃ−１）の化合物のある実施態様において、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨである。式（ＩＩｃ−２）の化合物の他の実施態様において、Ｙ２はＮである。式（ＩＩｃ−２）の化合物の他の実施態様において、Ｙ２はＣＨである。他の可変基のＲ４、ｐ、Ｚ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１６０】
本開示の第１６群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｃ−１）の化合物は、下位式（ＩＩｃ−１ａ）、（ＩＩｃ−１ｂ）、（ＩＩｃ−１ｃ）または（ＩＩｃ−１ｄ）：
【化６６】
0006318156.tif 000067
［式中、Ｒ３３およびＲ３４は、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであるか；または２個のＲ３３置換基が、同じ炭素原子と結合する場合に、所望により一緒になってオキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；または２個のＲ３４置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよい；ただし、一の環当たりに２個より多くのオキソ基が形成されることはない］
で示される。ある実施態様において、Ｒ３３およびＲ３４は、各々、Ｈである。ある実施態様において、Ｒ３４はＨである。他の実施態様において、Ｒ３３はＨである。ある実施態様において、Ｒ３４はＨであり、各Ｒ３３はＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ３４はＨであり、各Ｒ３３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択される。ある実施態様において、式（ＩＩｃ−１ａ）、（ＩＩｃ−１ｂ）、（ＩＩｃ−１ｃ）または（ＩＩｃ−１ｄ）の式中の１〜２個のＲ３４置換基はＦ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択され、他のＲ３４置換基はＨである。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ３３置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ３４置換基は一緒になってオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ３３置換基は一緒になってオキソ基を形成し、かつ同じ炭素原子と結合する一組のＲ３４置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、式（ＩＩｃ−１ａ）、（ＩＩｃ−１ｂ）、（ＩＩｃ−１ｃ）または（ＩＩｃ−１ｄ）の式中のＲ３３およびＲ３４は、各々、Ｄである。他の可変基のＺ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１６１】
本開示の第１７群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｃ−２）の化合物は、下位式（ＩＩｃ−２ａ）または（ＩＩｃ−２ｂ）：
【化６７】
0006318156.tif 000068
［式中、Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであるか；または２個のＲ３５置換基が、同じ炭素原子と結合する場合に、所望により一緒になってオキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；または２個のＲ３６置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよい；ただし、一の環当たりに２個より多くのオキソ基が形成されることはない］
で示される。ある実施態様において、Ｒ３５およびＲ３６は、各々、Ｈである。ある実施態様において、Ｒ３６はＨである。他の実施態様において、Ｒ３５はＨである。ある実施態様において、Ｒ３６はＨであり、各Ｒ３５はＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ３６はＨであり、各Ｒ３５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択される。ある実施態様において、式（ＩＩｃ−２ａ）または（ＩＩｃ−２ｂ）の式中の１〜２個のＲ３６置換基はＦ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択され、他のＲ３６置換基はＨである。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ３５置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ３６置換基は一緒になってオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ３５置換基は一緒になってオキソ基を形成し、かつ同じ炭素原子と結合する一組のＲ３６置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、式（ＩＩｃ−２ａ）または（ＩＩｃ−２ｂ）の式中のＲ３５およびＲ３６は、各々、Ｄである。他の可変基のＺ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１６２】
本開示の第１８群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｃ−１）の化合物は、下位式（ＩＩｃ−１ｅ）、（ＩＩｃ−１ｆ）、（ＩＩｃ−１ｇ）、（ＩＩｃ−１ｈ）、（ＩＩｃ−１ｉ）、（ＩＩｃ−１ｊ）、（ＩＩｃ−１ｋ）または（ＩＩｃ−１ｍ）：
【化６８】
0006318156.tif 000069
で示される。いずれの式（ＩＩｃ−１ｅ）、（ＩＩｃ−１ｆ）、（ＩＩｃ−１ｇ）、（ＩＩｃ−１ｈ）、（ＩＩｃ−１ｉ）、（ＩＩｃ−１ｊ）、（ＩＩｃ−１ｋ）または（ＩＩｃ−１ｍ）中の可変基のＹ１、Ｙ２、Ｌ、ＺおよびＲ１も本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。ある実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＣＨである。他の実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＣＨである。さらに別の実施態様において、Ｙ１はＮで、Ｙ２はＣＨである。他の実施態様において、Ｙ１はＣＨであり、Ｙ２はＮである。
【０１６３】
本開示の第１９群の実施態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、下位式（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）：
【化６９】
0006318156.tif 000070
［式中、可変基のＺ、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４、Ｒ１、ｐ、ｑおよびｍは本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである］
で示される。ある実施態様において、式（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の式中の可変数ｑは１である。他の実施態様において、式（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の式中の可変数ｑは２である。他の可変基は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。ある実施態様において、式（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の式中の下付文字ｐは０である。他の実施態様において、式（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の式中の下付文字のｐは１、２または３である。一の実施態様において、本開示は式（ＩＩｄ）で示される化合物を提供する。別の態様において、本開示は式（ＩＩｅ）で示される化合物を提供する。別の態様において、本開示は式（ＩＩｆ）で示される化合物を提供する。式（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の式中の化合物のある実施態様において、Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、ＮまたはＣＨであり；各Ｒ４置換基はＣ１−４アルキルまたはハロゲンより独立して選択されるか、または２個のＲ４置換基が一緒になって（ＣＨ２）ｎ−の架橋連結基を形成し、それがそれらの結合する原子と一緒になって５ないし８員の二環式環を形成し、ここでｎは１、２または３であり、該二環式環はＣ１−４アルキルまたはハロゲンより独立して選択される１−２個の置換基で所望により置換されてもよく；あるいは２個のＲ４置換基が、同じ炭素原子と結合する場合に、所望により一緒になってオキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；下付文字のｑは１または２であり；下付文字のｐは０、１、２、３または４であり；下付文字のｍは１または２である。ある態様において、ｍは１である。他の態様において、ｍは２である。
【０１６４】
本開示の第２０群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩｄ）の化合物は、下位式（ＩＩｄ−１）または（ＩＩｄ−２）：
【化７０】
0006318156.tif 000071
［式中、可変基のＹ１、Ｙ２、Ｒ４、ｐ、ｑ、Ｚ、ＬおよびＲ１は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである］
で示される。その下位式で示されるように、（Ｒ４）ｐ−は、１または複数のＲ４置換基が存在する場合に、それらがその下位式に示されるＹ１およびＹ２を含有するヘテロ環または炭素環中の適切な炭素原子と共有結合することを意味する。一の態様において、本開示は式（ＩＩｄ−１）で示される化合物を提供する。もう一つ別の態様において、本開示は式（ＩＩｄ−２）で示される化合物を提供する。式（ＩＩｄ−１）または（ＩＩｄ−２）の化合物のある実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＣＨである。式（ＩＩｄ−１）または（ＩＩｄ−２）の化合物の他の実施態様において、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＮである。式（ＩＩｄ−１）または（ＩＩｄ−２）の化合物の他の実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＮである。式（ＩＩｄ−１）または（ＩＩｄ−２）の化合物のある実施態様において、Ｙ１はＮで、Ｙ２はＣＨである。本明細書に記載の式（ＩＩｄ−１）または（ＩＩｄ−２）の化合物のある実施態様において、ｑは１である。式（ＩＩｄ−１）または（ＩＩｄ−２）の化合物の他の実施態様において、ｑは２である。他の可変基のＲ４、ｐ、Ｚ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１６５】
本開示の第２１群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｄ−１）の化合物は、下位式（ＩＩｄ−１ａ）、（ＩＩｄ−１ｂ）、（ＩＩｄ−１ｃ）、（ＩＩｄ−１ｄ）、（ＩＩｄ−１ｅ）、（ＩＩｄ−１ｆ）、（ＩＩｄ−１ｇ）、（ＩＩｄ−１ｈ）または（ＩＩｄ−１ｉ）：
【化７１】
0006318156.tif 000072
［式中、Ｒ３７およびＲ３８は、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであるか；または２個のＲ３７置換基が、同じ炭素原子と結合する場合に、所望により一緒になってオキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；または２個のＲ３８置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；またはＲ３７とＲ３８の２個の置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよい；ただし、一の環当たりに２個より多くのオキソ基が形成されることはない］
で示される。ある実施態様において、Ｒ３７およびＲ３８は、各々、Ｈである。ある実施態様において、Ｒ３８はＨである。他の実施態様において、Ｒ３７はＨである。ある実施態様において、Ｒ３８はＨで、各Ｒ３７はＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ３８はＨで、各Ｒ３７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択される。ある実施態様において、式（ＩＩｄ−１ａ）、（ＩＩｄ−１ｂ）、（ＩＩｄ−１ｃ）、（ＩＩｄ−１ｄ）、（ＩＩｄ−１ｅ）、（ＩＩｄ−１ｆ）、（ＩＩｄ−１ｇ）、（ＩＩｄ−１ｈ）または（ＩＩｄ−１ｉ）の式中の１〜２個のＲ３８置換基はＦ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択され、他のＲ３８置換基はＨである。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する二組のＲ３７置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ３８置換基は一緒になってオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ３７置換基は一緒になってオキソ基を形成し、かつ同じ炭素原子と結合する一組のＲ３８置換基は一緒になってオキソ基を形成する。さらに別の実施態様において、一組のＲ３７およびＲ３８置換基は、同じ炭素原子に結合する場合に、一緒になってオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する二組のＲ３８置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、式（ＩＩｄ−１ａ）、（ＩＩｄ−１ｂ）、（ＩＩｄ−１ｃ）、（ＩＩｄ−１ｄ）、（ＩＩｄ−１ｅ）、（ＩＩｄ−１ｆ）、（ＩＩｄ−１ｇ）、（ＩＩｄ−１ｈ）または（ＩＩｄ−１ｉ）の式中のＲ３７およびＲ３８の各々はＤである。他の可変基のＺ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１６６】
本開示の第２２群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｄ−２）の化合物は、下位式（ＩＩｄ−２ａ）、（ＩＩｄ−２ｂ）、（ＩＩｄ−２ｃ）、（ＩＩｄ−２ｄ）、（ＩＩｄ−２ｅ）、（ＩＩｄ−２ｆ）、（ＩＩｄ−２ｇ）、（ＩＩｄ−２ｈ）または（ＩＩｄ−２ｉ）：
【化７２】
0006318156.tif 000073
［式中、Ｒ３７およびＲ３８は、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであるか；または２個のＲ３７置換基が、同じ炭素原子と結合する場合に、所望により一緒になってオキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；または２個のＲ３８置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；またはＲ３７とＲ３８の２個の置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよい；ただし、一の環当たりに２個より多くのオキソ基が形成されることはない］
で示される。ある実施態様において、Ｒ３７およびＲ３８は、各々、Ｈである。ある実施態様において、Ｒ３８はＨである。他の実施態様において、Ｒ３７はＨである。ある実施態様において、Ｒ３８はＨで、各Ｒ３７はＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ３８はＨで、各Ｒ３７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択される。ある実施態様において、式（ＩＩｄ−２ａ）、（ＩＩｄ−２ｂ）、（ＩＩｄ−２ｃ）、（ＩＩｄ−２ｄ）、（ＩＩｄ−２ｅ）、（ＩＩｄ−２ｆ）、（ＩＩｄ−２ｇ）、（ＩＩｄ−２ｈ）または（ＩＩｄ−２ｉ）の式中の１〜２個のＲ３８置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択され、他のＲ３８置換基はＨである。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する２個のＲ３７置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ３８置換基は一緒になってオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ３７置換基は一緒になってオキソ基を形成し、同じ炭素原子と結合する一組のＲ３８置換基は一緒になってオキソ基を形成する。さらに別の実施態様において、一組のＲ３７およびＲ３８置換基は、同じ炭素原子に結合する場合に、一緒になってオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する二組のＲ３８置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、式（ＩＩｄ−２ａ）、（ＩＩｄ−２ｂ）、（ＩＩｄ−２ｃ）、（ＩＩｄ−２ｄ）、（ＩＩｄ−２ｅ）、（ＩＩｄ−２ｆ）、（ＩＩｄ−２ｇ）、（ＩＩｄ−２ｈ）または（ＩＩｄ−２ｉ）の式中のＲ３７およびＲ３８は、各々、Ｄである。他の可変基のＺ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１６７】
本開示の第２３群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩｅ）の化合物は、下位式（ＩＩｅ−１）または（ＩＩｅ−２）：
【化７３】
0006318156.tif 000074
［式中、可変基のＹ１、Ｙ２、Ｒ４、ｐ、ｑ、Ｚ、ＬおよびＲ１は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである］
で示される。式（ＩＩｄ−１）または（ＩＩｄ−２）の化合物のある実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＣＨである。式（ＩＩｄ−１）または（ＩＩｄ−２）の化合物の他の実施態様において、Ｙ１はＣＨであり、Ｙ２はＮである。式（ＩＩｅ−１）または（ＩＩｅ−２）の化合物の他の実施態様において、Ｙ１およびＹ２はＮである。式（ＩＩｅ−１）または（ＩＩｅ−２）の化合物のある実施態様において、Ｙ１はＮで、Ｙ２はＣＨである。本明細書に記載の式（ＩＩｅ−１）または（ＩＩｅ−２）の化合物のある実施態様において、ｑは１である。式（ＩＩｅ−１）または（ＩＩｅ−２）の化合物の他の実施態様において、ｑは２である。他の可変基のＲ４、ｐ、Ｚ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１６８】
本開示の第２４群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｅ−１）の化合物は、下位式（ＩＩｅ−１ａ）、（ＩＩｅ−１ｂ）、（ＩＩｅ−１ｃ）、（ＩＩｅ−１ｄ）、（ＩＩｅ−１ｅ）、（ＩＩｅ−１ｆ）、（ＩＩｅ−１ｇ）、（ＩＩｅ−１ｈ）、（ＩＩｅ−１ｉ）、（ＩＩｅ−２ａ）、（ＩＩｅ−２ｂ）、（ＩＩｅ−２ｃ）、（ＩＩｅ−２ｄ）、（ＩＩｅ−２ｅ）、（ＩＩｅ−２ｆ）、（ＩＩｅ−２ｇ）、（ＩＩｅ−２ｈ）または（ＩＩｅ−２ｉ）：
【化７４】
0006318156.tif 000075
［式中、Ｒ３９およびＲ４０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであるか；または２個のＲ３９置換基が、同じ炭素原子と結合する場合に、所望により一緒になってオキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；または２個のＲ４０置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；またはＲ３９とＲ４０の２個の置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよい；ただし、一の環当たりに２個より多くのオキソ基が形成されることはない］
で示される。ある実施態様において、Ｒ３９およびＲ４０は、各々、Ｈである。ある実施態様において、Ｒ４０はＨである。他の実施態様において、Ｒ３９はＨである。ある実施態様において、Ｒ４０はＨで、各Ｒ３９はＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ４０はＨで、各Ｒ３９はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択される。ある実施態様において、式（ＩＩｅ−１ａ）、（ＩＩｅ−１ｂ）、（ＩＩｅ−１ｃ）、（ＩＩｅ−１ｄ）、（ＩＩｅ−１ｅ）、（ＩＩｅ−１ｆ）、（ＩＩｅ−１ｇ）、（ＩＩｅ−１ｈ）、（ＩＩｅ−１ｉ）、（ＩＩｅ−２ａ）、（ＩＩｅ−２ｂ）、（ＩＩｅ−２ｃ）、（ＩＩｅ−２ｄ）、（ＩＩｅ−２ｅ）、（ＩＩｅ−２ｆ）、（ＩＩｅ−２ｇ）、（ＩＩｅ−２ｈ）または（ＩＩｅ−２ｉ）の式中の１〜２個のＲ４０置換基はＦ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択され、他のＲ４０置換基はＨである。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する２個のＲ３９置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ４０置換基は一緒になってオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ３９置換基は一緒になってオキソ基を形成し、同じ炭素原子と結合する一組のＲ４０置換基は一緒になってオキソ基を形成する。さらに別の実施態様において、一組のＲ３９およびＲ４０置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、一緒になってオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する二組のＲ４０置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、式（ＩＩｅ−１ａ）、（ＩＩｅ−１ｂ）、（ＩＩｅ−１ｃ）、（ＩＩｅ−１ｄ）、（ＩＩｅ−１ｅ）、（ＩＩｅ−１ｆ）、（ＩＩｅ−１ｇ）、（ＩＩｅ−１ｈ）、（ＩＩｅ−１ｉ）、（ＩＩｅ−２ａ）、（ＩＩｅ−２ｂ）、（ＩＩｅ−２ｃ）、（ＩＩｅ−２ｄ）、（ＩＩｅ−２ｅ）、（ＩＩｅ−２ｆ）、（ＩＩｅ−２ｇ）、（ＩＩｅ−２ｈ）または（ＩＩｅ−２ｉ）の式中のＲ３９およびＲ４０は、各々、Ｄである。他の可変基のＺ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１６９】
本開示の第２５群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩｆ）の化合物は、下位式（ＩＩｆ−１ａ）、（ＩＩｆ−１ｂ）、（ＩＩｆ−１ｃ）、（ＩＩｆ−１ｄ）、（ＩＩｆ−１ｅ）、（ＩＩｆ−１ｆ）、（ＩＩｆ−１ｇ）、（ＩＩｆ−１ｈ）または（ＩＩｆ−１ｉ）：
【化７５】
0006318156.tif 000076
［式中、Ｒ４１およびＲ４２は、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであるか；または２個のＲ４１置換基が、同じ炭素原子と結合する場合に、所望により一緒になってオキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；または２個のＲ４２置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよく；またはＲ４１とＲ４２の２個の置換基が、同じ炭素原子に結合する場合に、所望により一緒になって、オキソ（すなわち、＝Ｏ）基を形成してもよい；ただし、一の環当たりに２個より多くのオキソ基が形成されることはない］
で示される。ある実施態様において、Ｒ４１およびＲ４２は、各々、Ｈである。ある実施態様において、Ｒ４２はＨである。他の実施態様において、Ｒ４１はＨである。ある実施態様において、Ｒ４２はＨで、各Ｒ４１はＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ４２はＨで、各Ｒ４１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択される。ある実施態様において、式（ＩＩｆ−１ａ）、（ＩＩｆ−１ｂ）、（ＩＩｆ−１ｃ）、（ＩＩｆ−１ｄ）、（ＩＩｆ−１ｅ）、（ＩＩｆ−１ｆ）、（ＩＩｆ−１ｇ）、（ＩＩｆ−１ｈ）または（ＩＩｆ−１ｉ）の式中の１〜２個のＲ４２置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦ２より独立して選択され、他のＲ４２置換基はＨである。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する２個のＲ４１置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ４２置換基は一緒になってオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する一組のＲ４１置換基は一緒になってオキソ基を形成し、かつ同じ炭素原子と結合する一組のＲ４２置換基は一緒になってオキソ基を形成する。さらに別の実施態様において、一組のＲ４１およびＲ４２置換基は、同じ炭素原子に結合する場合に、一緒になってオキソ基を形成する。他の実施態様において、同じ炭素原子と結合する二組のＲ４０置換基は一緒になってオキソ基を形成する。ある実施態様において、式（ＩＩｆ−１ａ）、（ＩＩｆ−１ｂ）、（ＩＩｆ−１ｃ）、（ＩＩｆ−１ｄ）、（ＩＩｆ−１ｅ）、（ＩＩｆ−１ｆ）、（ＩＩｆ−１ｇ）、（ＩＩｆ−１ｈ）または（ＩＩｆ−１ｉ）の式中のＲ４１およびＲ４２は、各々、Ｄである。他の可変基のＺ、ＬおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１７０】
本開示の第２６群の実施態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、下位式（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｊ）または（ＩＩｋ）：
【化７６】
0006318156.tif 000077
［式中、いずれの下位式においても、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、各々独立して、ＣＨまたはＮである；ただし、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６が同時にＮであることはない］で示される。その下位式で示されるように、（Ｒ４）ｐ−は、１または複数のＲ４置換基が存在する場合に、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６を含有する６員環中の適切な炭素原子と共有結合することを意味する。他の可変基のＺ、Ｌ、Ｒ４、ｐ、ｍおよびＲ１はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。下位式で示される化合物のある実施態様において、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６はＣＨである。他の実施態様において、Ｙ３はＮであり、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６はＣＨである。他の実施態様において、Ｙ５はＮで、Ｙ３、Ｙ４およびＹ６はＣＨである。他の実施態様において、Ｙ３およびＹ４はＮで、Ｙ５およびＹ６はＣＨである。他の実施態様において、Ｙ３およびＹ４はＣＨで、Ｙ５およびＹ６はＮである。他の実施態様において、Ｙ３およびＹ６はＮで、Ｙ４およびＹ５はＣＨである。他の実施態様において、Ｙ３およびＹ５はＮで、Ｙ４およびＹ６はＣＨである。ある実施態様において、Ｒ４置換基はＣ１−４アルキルまたはハロゲンより独立して選択される。ある実施態様において、下付文字のｐは０、１、２、３または４である。他の実施態様において、下付文字のｍは１または２である。可変基のＺ、ＬおよびＲ１は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１７１】
本開示の第２７群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｊ）または（ＩＩｋ）の化合物は、下位式（ＩＩｇ−１）、（ＩＩｈ−１）、（ＩＩｊ−１）または（ＩＩｋ−１）：
【化７７】
0006318156.tif 000078
で示される。いずれの下位式においても、可変基はすべて、本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。下位式（ＩＩｇ−１）、（ＩＩｈ−１）、（ＩＩｊ−１）または（ＩＩｋ−１）の化合物のある実施態様において、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、各々独立して、ＣＨまたはＮである：ただし、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６が同時にＮであることはなく；各Ｒ４置換基はＣ１−４アルキルまたはハロゲンより独立して選択され；下付文字のｐは０、１、２、３または４であり；下付文字のｍは１または２である。下位式（ＩＩｇ−１）、（ＩＩｈ−１）、（ＩＩｊ−１）または（ＩＩｋ−１）の化合物のある実施態様において、下付文字のｐは０である。
【０１７２】
本開示の第２８群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｇ）または（ＩＩｇ−１）の化合物は、下位式（ＩＩｇ−１ａ）、（ＩＩｇ−１ｂ）、（ＩＩｇ−１ｃ）、（ＩＩｇ−１ｄ）、（ＩＩｇ−１ｅ）、（ＩＩｇ−１ｆ）または（ＩＩｇ−１ｇ）：
【化７８】
0006318156.tif 000079
［式中、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、ＨまたはＲ１基であり、所望により１−５個のＲ３置換基で置換されてもよく；またはＲ５およびＲ６は、それらの結合する原子と一緒になって、５または６員の炭素環またはヘテロ環式環を形成する］
で示される。置換基のＲ１およびＲ３は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。その下位式で示されるように、（Ｒ４）ｐ−は、１または複数のＲ４置換基が存在する場合に、下位式にて示されるフェニレン、ピリジン−２，５−ジイル、ピラジン−２，５−ジイル、ピリダジン−３，６−ジイル、またはピリミジン−２，５−ジイル連結基の適切な炭素原子と共有結合することを意味する。式（ＩＩｇ−１ａ）、（ＩＩｇ−１ｂ）、（ＩＩｇ−１ｃ）、（ＩＩｇ−１ｄ）、（ＩＩｇ−１ｅ）、（ＩＩｇ−１ｆ）または（ＩＩｇ−１ｇ）の化合物のある態様において、Ｒ５はＨであり、Ｒ６は所望により置換されてもよいＲ１である。式（ＩＩｇ−１ａ）、（ＩＩｇ−１ｂ）、（ＩＩｇ−１ｃ）、（ＩＩｇ−１ｄ）、（ＩＩｇ−１ｅ）、（ＩＩｇ−１ｆ）または（ＩＩｇ−１ｇ）の化合物の他の態様において、Ｒ５は所望により置換されてもよいＲ１であり、Ｒ６はＨである。式（ＩＩｇ−１ａ）、（ＩＩｇ−１ｂ）、（ＩＩｇ−１ｃ）、（ＩＩｇ−１ｄ）、（ＩＩｇ−１ｅ）、（ＩＩｇ−１ｆ）または（ＩＩｇ−１ｇ）の化合物の他の態様において、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、所望により置換されてもよいＲ１基である。可変基のＺ、Ｌ、Ｒ４、ｐおよびＲ１は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。式（ＩＩｇ−１ａ）、（ＩＩｇ−１ｂ）、（ＩＩｇ−１ｃ）、（ＩＩｇ−１ｄ）、（ＩＩｇ−１ｅ）、（ＩＩｇ−１ｆ）または（ＩＩｇ−１ｇ）の化合物のある実施態様において、下付文字のｐは０である。式（ＩＩｇ−１ａ）、（ＩＩｇ−１ｂ）、（ＩＩｇ−１ｃ）、（ＩＩｇ−１ｄ）、（ＩＩｇ−１ｅ）、（ＩＩｇ−１ｆ）または（ＩＩｇ−１ｇ）の化合物の他の実施態様において、下付文字のｐは１または２であり、Ｒ４はＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。
【０１７３】
本開示の第２９群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｈ）または（ＩＩｈ−１）の化合物は、下位式（ＩＩｈ−１ａ）、（ＩＩｈ−１ｂ）、（ＩＩｈ−１ｃ）、（ＩＩｈ−１ｄ）、（ＩＩｈ−１ｅ）、（ＩＩｈ−１ｆ）または（ＩＩｈ−１ｇ）：
【化７９】
0006318156.tif 000080
［いずれの式（ＩＩｈ−１ａ）、（ＩＩｈ−１ｂ）、（ＩＩｈ−１ｃ）、（ＩＩｈ−１ｄ）、（ＩＩｈ−１ｅ）、（ＩＩｈ−１ｆ）または（ＩＩｈ−１ｇ）中においても、可変基のＺ、Ｌ、Ｒ４、ｐ、ｍおよびＲ１は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである］
で示される。その下位式で示されるように、（Ｒ４）ｐ−は、１または複数のＲ４置換基が存在する場合に、下位式にて示されるフェニレン、ピリジン−２，５−ジイル、ピラジン−２，５−ジイル、ピリダジン−３，６−ジイル、またはピリミジン−２，５−ジイル連結基の適切な炭素原子と共有結合することを意味する。一例にて、ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン環；
【化８０】
0006318156.tif 000081
は指示される番号表記を有する。式（ＩＩｈ−１ａ）、（ＩＩｈ−１ｂ）、（ＩＩｈ−１ｃ）、（ＩＩｈ−１ｄ）、（ＩＩｈ−１ｅ）、（ＩＩｈ−１ｆ）または（ＩＩｈ−１ｇ）の化合物のある実施態様において、下付文字のｍは１であり、Ｒ１はピロール［２，３−ｄ］ピリミジン環の２位の炭素原子と共有結合する。式（ＩＩｈ−１ａ）、（ＩＩｈ−１ｂ）、（ＩＩｈ−１ｃ）、（ＩＩｈ−１ｄ）、（ＩＩｈ−１ｅ）、（ＩＩｈ−１ｆ）または（ＩＩｈ−１ｇ）の化合物の他の実施態様において、下付文字のｍは１であり、Ｒ１はピロール［２，３−ｄ］ピリミジン環の３位の炭素原子と共有結合する。式（ＩＩｈ−１ａ）、（ＩＩｈ−１ｂ）、（ＩＩｈ−１ｃ）、（ＩＩｈ−１ｄ）、（ＩＩｈ−１ｅ）、（ＩＩｈ−１ｆ）または（ＩＩｈ−１ｇ）の化合物の他の実施態様において、下付文字のｍは２である。式（ＩＩｈ−１ａ）、（ＩＩｈ−１ｂ）、（ＩＩｈ−１ｃ）、（ＩＩｈ−１ｄ）、（ＩＩｈ−１ｅ）、（ＩＩｈ−１ｆ）または（ＩＩｈ−１ｇ）の化合物のある実施態様において、下付文字のｐは０である。式（ＩＩｈ−１ａ）、（ＩＩｈ−１ｂ）、（ＩＩｈ−１ｃ）、（ＩＩｈ−１ｄ）、（ＩＩｈ−１ｅ）、（ＩＩｈ−１ｆ）または（ＩＩｈ−１ｇ）の化合物の他の実施態様において、下付文字のｐは１または２であり、Ｒ４はＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。
【０１７４】
本開示の第３０群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｈ−１）または（ＩＩｈ−１ａ）ないし（ＩＩｈ−１ｇ）の化合物は、下位式（ＩＩｈ−１ａ−１）、（ＩＩｈ−１ａ−２）、（ＩＩｈ−１ｂ−１）、（ＩＩｈ−１ｂ−２）、（ＩＩｈ−１ｃ−１）、（ＩＩｈ−１ｃ−２）、（ＩＩｈ−１ｄ−１）、（ＩＩｈ−１ｄ−２）、（ＩＩｈ−１ｅ−１）、（ＩＩｈ−１ｅ−２）、（ＩＩｈ−１ｆ−１）、（ＩＩｈ−１ｆ−２）、（ＩＩｈ−１ｇ）または（ＩＩｈ−１ｇ−２）：
【化８１】
0006318156.tif 000082
で示される。式（ＩＩｈ−１ａ−１）、（ＩＩｈ−１ａ−２）、（ＩＩｈ−１ｂ−１）、（ＩＩｈ−１ｂ−２）、（ＩＩｈ−１ｃ−１）、（ＩＩｈ−１ｃ−２）、（ＩＩｈ−１ｄ−１）、（ＩＩｈ−１ｄ−２）、（ＩＩｈ−１ｅ−１）、（ＩＩｈ−１ｅ−２）、（ＩＩｈ−１ｆ−１）、（ＩＩｈ−１ｆ−２）、（ＩＩｈ−１ｇ）または（ＩＩｈ−１ｇ−２）の式中において、可変基のＺ、Ｌ、Ｒ４、ｐおよびＲ１は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１７５】
本開示の第３１群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｊ）または（ＩＩｊ−１）の化合物は、下位式（ＩＩｊ−１ａ）、（ＩＩｊ−１ｂ）、（ＩＩｊ−１ｃ）、（ＩＩｊ−１ｄ）、（ＩＩｊ−１ｅ）、（ＩＩｊ−１ｆ）または（ＩＩｊ−１ｇ）：
【化８２】
0006318156.tif 000083
［式（ＩＩｊ−１ａ）、（ＩＩｊ−１ｂ）、（ＩＩｊ−１ｃ）、（ＩＩｊ−１ｄ）、（ＩＩｊ−１ｅ）、（ＩＩｊ−１ｆ）または（ＩＩｊ−１ｇ）の式中、可変基のＺ、Ｌ、Ｒ４、ｐ、ｍおよびＲ１は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである］
で示される。式（ＩＩｊ−１ａ）、（ＩＩｊ−１ｂ）、（ＩＩｊ−１ｃ）、（ＩＩｊ−１ｄ）、（ＩＩｊ−１ｅ）、（ＩＩｊ−１ｆ）または（ＩＩｊ−１ｇ）の化合物のある実施態様において、下付文字のｍは１である。式（ＩＩｊ−１ａ）、（ＩＩｊ−１ｂ）、（ＩＩｊ−１ｃ）、（ＩＩｊ−１ｄ）、（ＩＩｊ−１ｅ）、（ＩＩｊ−１ｆ）または（ＩＩｊ−１ｇ）の化合物の他の実施態様において、下付文字のｍは２である。式（ＩＩｊ−１ａ）、（ＩＩｊ−１ｂ）、（ＩＩｊ−１ｃ）、（ＩＩｊ−１ｄ）、（ＩＩｊ−１ｅ）、（ＩＩｊ−１ｆ）または（ＩＩｊ−１ｇ）の化合物のある実施態様において、下付文字のｐは０である。式（ＩＩｊ−１ａ）、（ＩＩｊ−１ｂ）、（ＩＩｊ−１ｃ）、（ＩＩｊ−１ｄ）、（ＩＩｊ−１ｅ）、（ＩＩｊ−１ｆ）または（ＩＩｊ−１ｇ）の化合物の他の実施態様において、下付文字のｐは１または２であり、Ｒ４はＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。
【０１７６】
本開示の第３２群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｊ−１）、（ＩＩｊ−１ａ）、（ＩＩｊ−１ｂ）、（ＩＩｊ−１ｃ）、（ＩＩｊ−１ｄ）、（ＩＩｊ−１ｅ）、（ＩＩｊ−１ｆ）または（ＩＩｊ−１ｇ）の化合物は、下位式（ＩＩｊ−１ａ−１）、（ＩＩｊ−１ａ−２）、（ＩＩｊ−１ｂ−１）、（ＩＩｊ−１ｂ−２）、（ＩＩｊ−１ｃ−１）、（ＩＩｊ−１ｃ−２）、（ＩＩｊ−１ｄ−１）、（ＩＩｊ−１ｄ−２）、（ＩＩｊ−１ｅ−１）、（ＩＩｊ−１ｅ−２）、（ＩＩｊ−１ｆ−１）、（ＩＩｊ−１ｆ−２）、（ＩＩｊ−１ｇ）または（ＩＩｊ−１ｇ−２）：
【化８３】
0006318156.tif 000084
で示される。式（ＩＩｊ−１ａ−１）、（ＩＩｊ−１ａ−２）、（ＩＩｊ−１ｂ−１）、（ＩＩｊ−１ｂ−２）、（ＩＩｊ−１ｃ−１）、（ＩＩｊ−１ｃ−２）、（ＩＩｊ−１ｄ−１）、（ＩＩｊ−１ｄ−２）、（ＩＩｊ−１ｅ−１）、（ＩＩｊ−１ｅ−２）、（ＩＩｊ−１ｆ−１）、（ＩＩｊ−１ｆ−２）、（ＩＩｊ−１ｇ）または（ＩＩｊ−１ｇ−２）の式中、可変基のＺ、Ｌ、Ｒ４、ｐおよびＲ１は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１７７】
本開示の第３３群の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩｋ）または（ＩＩｋ−１）の化合物は、下位式（ＩＩｋ−１ａ）、（ＩＩｋ−１ｂ）、（ＩＩｋ−１ｃ）、（ＩＩｋ−１ｄ）、（ＩＩｋ−１ｅ）、（ＩＩｋ−１ｆ）または（ＩＩｋ−１ｇ）：
【化８４】
0006318156.tif 000085
で示される。式（ＩＩｋ−１ａ）、（ＩＩｋ−１ｂ）、（ＩＩｋ−１ｃ）、（ＩＩｋ−１ｄ）、（ＩＩｋ−１ｅ）、（ＩＩｋ−１ｆ）または（ＩＩｋ−１ｇ）の式中、可変基のＺ、Ｌ、Ｒ４、ｐおよびＲ１は本明細書に開示のいずれかの実施態様にて定義されるとおりである。
【０１７８】
式（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｇ−１）、（ＩＩｈ−１）、（ＩＩｊ−１）または（ＩＩｋ−１）で示される化合物のある実施態様において、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６はＣＨである。式（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｇ−１）、（ＩＩｈ−１）、（ＩＩｊ−１）または（ＩＩｋ−１）で示される化合物の他の実施態様において、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はＣＨであり、Ｙ６はＮである。式（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｇ−１）、（ＩＩｈ−１）、（ＩＩｊ−１）または（ＩＩｋ−１）で示される化合物の他の実施態様において、Ｙ３、Ｙ５およびＹ６はＣＨであり、Ｙ４はＮである。式（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｇ−１）、（ＩＩｈ−１）、（ＩＩｊ−１）または（ＩＩｋ−１）で示される化合物の他の実施態様において、Ｙ３およびＹ５はＣＨであり、Ｙ４およびＹ６はＮである。式（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｇ−１）、（ＩＩｈ−１）、（ＩＩｊ−１）または（ＩＩｋ−１）で示される化合物の他の実施態様において、Ｙ３およびＹ６はＮであり、Ｙ４およびＹ５はＣＨである。式（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｇ−１）、（ＩＩｈ−１）、（ＩＩｊ−１）または（ＩＩｋ−１）で示される化合物の他の実施態様において、Ｙ３およびＹ４はＮであり、Ｙ５およびＹ６はＣＨである。式（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｇ−１）、（ＩＩｈ−１）、（ＩＩｊ−１）または（ＩＩｋ−１）で示される化合物の他の実施態様において、Ｙ３およびＹ４はＣＨであり、Ｙ５およびＹ６はＮである。
【０１７９】
式（ＩＩｇ−１ａ）、（ＩＩｇ−１ｂ）、（ＩＩｇ−１ｃ）、（ＩＩｇ−１ｄ）、（ＩＩｇ−１ｅ）、（ＩＩｇ−１ｆ）、（ＩＩｇ−１ｇ）、（ＩＩｈ−１ａ）、（ＩＩｈ−１ｂ）、（ＩＩｈ−１ｃ）、（ＩＩｈ−１ｄ）、（ＩＩｈ−１ｅ）、（ＩＩｈ−１ｆ）、（ＩＩｈ−１ｇ）、（ＩＩｊ−１ａ）、（ＩＩｊ−１ｂ）、（ＩＩｊ−１ｃ）、（ＩＩｊ−１ｄ）、（ＩＩｊ−１ｅ）、（ＩＩｊ−１ｆ）、（ＩＩｊ−１ｇ）、（ＩＩｋ−１ａ）、（ＩＩｋ−１ｂ）、（ＩＩｋ−１ｃ）、（ＩＩｋ−１ｄ）、（ＩＩｋ−１ｅ）、（ＩＩｋ−１ｆ）、（ＩＩｋ−１ｇ）、（ＩＩｇ−１ａ−１）、（ＩＩｇ−１ａ−２）、（ＩＩｇ−１ｂ−１）、（ＩＩｇ−１ｂ−２）、（ＩＩｇ−１ｃ−１）、（ＩＩｇ−１ｃ−２）、（ＩＩｇ−１ｄ−１）、（ＩＩｇ−１ｄ−２）、（ＩＩｇ−１ｅ−１）、（ＩＩｇ−１ｅ−２）、（ＩＩｇ−１ｆ−１）、（ＩＩｇ−１ｆ−２）、（ＩＩｇ−１ｇ）、（ＩＩｇ−１ｇ−２）、（ＩＩｈ−１ａ−１）、（ＩＩｈ−１ａ−２）、（ＩＩｈ−１ｂ−１）、（ＩＩｈ−１ｂ−２）、（ＩＩｈ−１ｃ−１）、（ＩＩｈ−１ｃ−２）、（ＩＩｈ−１ｄ−１）、（ＩＩｈ−１ｄ−２）、（ＩＩｈ−１ｅ−１）、（ＩＩｈ−１ｅ−２）、（ＩＩｈ−１ｆ−１）、（ＩＩｈ−１ｆ−２）、（ＩＩｈ−１ｇ）、（ＩＩｈ−１ｇ−２）、（ＩＩｊ−１ａ−１）、（ＩＩｊ−１ａ−２）、（ＩＩｊ−１ｂ−１）、（ＩＩｊ−１ｂ−２）、（ＩＩｊ−１ｃ−１）、（ＩＩｊ−１ｃ−２）、（ＩＩｊ−１ｄ−１）、（ＩＩｊ−１ｄ−２）、（ＩＩｊ−１ｅ−１）、（ＩＩｊ−１ｅ−２）、（ＩＩｊ−１ｆ−１）、（ＩＩｊ−１ｆ−２）、（ＩＩｊ−１ｇ）または（ＩＩｊ−１ｇ−２）で示される化合物のある実施態様において、下付文字のｐは０または１である。ある態様にて、ｐは１または２であり、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはハロゲンである。他の態様において、ｐは１または２であり、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨＦである。
【０１８０】
ある実施態様において、本開示は、表１、表２、表３、表４、表５および表６に示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体を提供する。ある実施態様において、本開示は上記の選択化合物およびその医薬的に許容される塩を提供する。ある実施態様において、本開示は本明細書に記載のＰ−０００１ないしＰ−０７３１またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体を提供する。ある実施態様において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）で示される化合物、または本明細書に記載のいずれかの下位式で示される化合物、実施例に記載の化合物、本明細書に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体を提供する。
【０１８１】
ある実施態様において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩａ−１）、（ＩＩａ−２）、（ＩＩａ−３）、（ＩＩａ−４）、（ＩＩａ−１ａ）、（ＩＩａ−１ｂ）、（ＩＩａ−１ｃ）、（ＩＩａ−１ｄ）、（ＩＩａ−１ｅ）、（ＩＩａ−１ｆ）、（ＩＩａ−１ｇ）、（ＩＩａ−１ｈ）、（ＩＩａ−１ｉ）、（ＩＩａ−１ｊ）、（ＩＩａ−１ｋ）、（ＩＩａ−１ｍ）、（ＩＩａ−２ａ）、（ＩＩａ−２ｂ）、（ＩＩａ−３ａ）、（ＩＩａ−３ｂ）、（ＩＩａ−３ｃ）、（ＩＩａ−３ｄ）、（ＩＩａ−３ｅ）、（ＩＩａ−３ｆ）、（ＩＩａ−３ｇ）、（ＩＩａ−３ｈ）、（ＩＩａ−３ｉ）、（ＩＩａ−３ｊ）、（ＩＩａ−３ｋ）、（ＩＩａ−３ｍ）、（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｂ−３）、（ＩＩｂ−４）、（ＩＩｂ−１ａ）、（ＩＩｂ−１ｂ）、（ＩＩｂ−１ｃ）、（ＩＩｂ−１ｄ）、（ＩＩｂ−１ｅ）、（ＩＩｂ−１ｆ）、（ＩＩｂ−１ｇ）、（ＩＩｂ−１ｈ）、（ＩＩｂ−１ｉ）、（ＩＩｂ−１ｊ）、（ＩＩｂ−１ｋ）、（ＩＩｂ−１ｍ）、（ＩＩｂ−２ａ）、（ＩＩｂ−２ｂ）、（ＩＩｂ−３ａ）、（ＩＩｂ−３ｂ）、（ＩＩｂ−３ｃ）、（ＩＩｂ−３ｄ）、（ＩＩｂ−３ｅ）、（ＩＩｂ−３ｆ）、（ＩＩｂ−３ｇ）、（ＩＩｂ−３ｈ）、（ＩＩｂ−３ｉ）、（ＩＩｂ−３ｊ）、（ＩＩｂ−３ｋ）、（ＩＩｂ−３ｍ）、（ＩＩｂ−４ａ）、（ＩＩｂ−４ｂ）、（ＩＩｃ−１）、（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｃ−１ａ）、（ＩＩｃ−１ｂ）、（ＩＩｃ−１ｃ）、（ＩＩｃ−１ｄ）、（ＩＩｃ−１ｅ）、（ＩＩｃ−１ｆ）、（ＩＩｃ−１ｇ）、（ＩＩｃ−１ｈ）、（ＩＩｃ−１ｉ）、（ＩＩｃ−１ｊ）、（ＩＩｃ−１ｋ）、（ＩＩｃ−１ｍ）、（ＩＩｃ−２ａ）、（ＩＩｃ−２ｂ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｄ−１）、（ＩＩｄ−２）、（ＩＩｄ−１ａ）、（ＩＩｄ−１ｂ）、（ＩＩｄ−１ｃ）、（ＩＩｄ−１ｄ）、（ＩＩｄ−１ｅ）、（ＩＩｄ−１ｆ）、（ＩＩｄ−１ｇ）、（ＩＩｄ−１ｈ）、（ＩＩｄ−１ｉ）、（ＩＩｄ−２ａ）、（ＩＩｄ−２ｂ）、（ＩＩｄ−２ｃ）、（ＩＩｄ−２ｄ）、（ＩＩｄ−２ｅ）、（ＩＩｄ−２ｆ）、（ＩＩｄ−２ｇ）、（ＩＩｄ−２ｈ）、（ＩＩｄ−２ｉ）、（ＩＩｅ−１）、（ＩＩｅ−２）、（ＩＩｅ−１ａ）、（ＩＩｅ−１ｂ）、（ＩＩｅ−１ｃ）、（ＩＩｅ−１ｄ）、（ＩＩｅ−１ｅ）、（ＩＩｅ−１ｆ）、（ＩＩｅ−１ｇ）、（ＩＩｅ−１ｈ）、（ＩＩｅ−１ｉ）、（ＩＩｅ−２ａ）、（ＩＩｅ−２ｂ）、（ＩＩｅ−２ｃ）、（ＩＩｅ−２ｄ）、（ＩＩｅ−２ｅ）、（ＩＩｅ−２ｆ）、（ＩＩｅ−２ｇ）、（ＩＩｅ−２ｈ）、（ＩＩｅ−２ｉ）、（ＩＩｆ−１ａ）、（ＩＩｆ−１ｂ）、（ＩＩｆ−１ｃ）、（ＩＩｆ−１ｄ）、（ＩＩｆ−１ｅ）、（ＩＩｆ−１ｆ）、（ＩＩｆ−１ｇ）、（ＩＩｆ−１ｈ）、（ＩＩｆ−１ｉ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｇ−１）、（ＩＩｈ−１）、（ＩＩｊ−１）、（ＩＩｋ−１）、（ＩＩｇ−１ａ）、（ＩＩｇ−１ｂ）、（ＩＩｇ−１ｃ）、（ＩＩｇ−１ｄ）、（ＩＩｇ−１ｅ）、（ＩＩｇ−１ｆ）、（ＩＩｇ−１ｇ）、（ＩＩｈ−１ａ）、（ＩＩｈ−１ｂ）、（ＩＩｈ−１ｃ）、（ＩＩｈ−１ｄ）、（ＩＩｈ−１ｅ）、（ＩＩｈ−１ｆ）、（ＩＩｈ−１ｇ）、（ＩＩｊ−１ａ）、（ＩＩｊ−１ｂ）、（ＩＩｊ−１ｃ）、（ＩＩｊ−１ｄ）、（ＩＩｊ−１ｅ）、（ＩＩｊ−１ｆ）、（ＩＩｊ−１ｇ）、（ＩＩｋ−１ａ）、（ＩＩｋ−１ｂ）、（ＩＩｋ−１ｃ）、（ＩＩｋ−１ｄ）、（ＩＩｋ−１ｅ）、（ＩＩｋ−１ｆ）、（ＩＩｋ−１ｇ）、（ＩＩｇ−１ａ−１）、（ＩＩｇ−１ａ−２）、（ＩＩｇ−１ｂ−１）、（ＩＩｇ−１ｂ−２）、（ＩＩｇ−１ｃ−１）、（ＩＩｇ−１ｃ−２）、（ＩＩｇ−１ｄ−１）、（ＩＩｇ−１ｄ−２）、（ＩＩｇ−１ｅ−１）、（ＩＩｇ−１ｅ−２）、（ＩＩｇ−１ｆ−１）、（ＩＩｇ−１ｆ−２）、（ＩＩｇ−１ｇ）、（ＩＩｇ−１ｇ−２）、（ＩＩｈ−１ａ−１）、（ＩＩｈ−１ａ−２）、（ＩＩｈ−１ｂ−１）、（ＩＩｈ−１ｂ−２）、（ＩＩｈ−１ｃ−１）、（ＩＩｈ−１ｃ−２）、（ＩＩｈ−１ｄ−１）、（ＩＩｈ−１ｄ−２）、（ＩＩｈ−１ｅ−１）、（ＩＩｈ−１ｅ−２）、（ＩＩｈ−１ｆ−１）、（ＩＩｈ−１ｆ−２）、（ＩＩｈ−１ｇ）、（ＩＩｈ−１ｇ−２）、（ＩＩｊ−１ａ−１）、（ＩＩｊ−１ａ−２）、（ＩＩｊ−１ｂ−１）、（ＩＩｊ−１ｂ−２）、（ＩＩｊ−１ｃ−１）、（ＩＩｊ−１ｃ−２）、（ＩＩｊ−１ｄ−１）、（ＩＩｊ−１ｄ−２）、（ＩＩｊ−１ｅ−１）、（ＩＩｊ−１ｅ−２）、（ＩＩｊ−１ｆ−１）、（ＩＩｊ−１ｆ−２）、（ＩＩｊ−１ｇ）、（ＩＩｊ−１ｇ−２）、（ＩＩｋ−１ａ）、（ＩＩｋ−１ｂ）、（ＩＩｋ−１ｃ）、（ＩＩｋ−１ｄ）、（ＩＩｋ−１ｅ）、（ＩＩｋ−１ｆ）または（ＩＩｋ−１ｇ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体を提供する。
【０１８２】
ある実施態様において、本開示は、Ｐ−０００１〜０７３１より選択される化合物、すなわち、化合物のＰ−０００１、Ｐ−０００２、Ｐ−０００３、Ｐ−０００４、Ｐ−０００５、Ｐ−０００６、Ｐ−０００７、Ｐ−０００８、Ｐ−０００９、Ｐ−００１０、Ｐ−００１１、Ｐ−００１２、Ｐ−００１３、Ｐ−００１４、Ｐ−００１５、Ｐ−００１６、Ｐ−００１７、Ｐ−００１８、Ｐ−００１９、Ｐ−００２０、Ｐ−００２１、Ｐ−００２２、Ｐ−００２３、Ｐ−００２４、Ｐ−００２５、Ｐ−００２６、Ｐ−００２７、Ｐ−００２８、Ｐ−００２９、Ｐ−００３０、Ｐ−００３１、Ｐ−００３２、Ｐ−００３３、Ｐ−００３４、Ｐ−００３５、Ｐ−００３６、Ｐ−００３７、Ｐ−００３８、Ｐ−００３９、Ｐ−００４０、Ｐ−００４１、Ｐ−００４２、Ｐ−００４３、Ｐ−００４４、Ｐ−００４５、Ｐ−００４６、Ｐ−００４７、Ｐ−００４８、Ｐ−００４９、Ｐ−００５０、Ｐ−００５１、Ｐ−００５２、Ｐ−００５３、Ｐ−００５４、Ｐ−００５５、Ｐ−００５６、Ｐ−００５７、Ｐ−００５８、Ｐ−００５９、Ｐ−００６０、Ｐ−００６１、Ｐ−００６２、Ｐ−００６３、Ｐ−００６４、Ｐ−００６５、Ｐ−００６６、Ｐ−００６７、Ｐ−００６８、Ｐ−００６９、Ｐ−００７２、Ｐ−００７３、Ｐ−００７４、Ｐ−００７５、Ｐ−００７６、Ｐ−００７７、Ｐ−００７８、Ｐ−００７９、Ｐ−００８０、Ｐ−００８１、Ｐ−００８２、Ｐ−００８３、Ｐ−００８４、Ｐ−００８５、Ｐ−００８６、Ｐ−００８７、Ｐ−００８８、Ｐ−００８９、Ｐ−００９０、Ｐ−００９１、Ｐ−００９２、Ｐ−００９３、Ｐ−００９４、Ｐ−００９５、Ｐ−００９６、Ｐ−００９７、Ｐ−００９８、Ｐ−００９９、Ｐ−０１００、Ｐ−０１０１、Ｐ−０１０２、Ｐ−０１０３、Ｐ−０１０４、Ｐ−０１０５、Ｐ−０１０６、Ｐ−０１０７、Ｐ−０１０８、Ｐ−０１０９、Ｐ−０１１０、Ｐ−０１１１、Ｐ−０１１２、Ｐ−０１１３、Ｐ−０１１４、Ｐ−０１１５、Ｐ−０１１６、Ｐ−０１１７、Ｐ−０１１８、Ｐ−０１１９、Ｐ−０１２０、Ｐ−０１２１、Ｐ−０１２２、Ｐ−０１２３、Ｐ−０１２５、Ｐ−０１２６、Ｐ−０１２７、Ｐ−０１２８、Ｐ−０１２９、Ｐ−０１３０、Ｐ−０１３１、Ｐ−０１３２、Ｐ−０１３４、Ｐ−０１３５、Ｐ−０１３６、Ｐ−０１３７、Ｐ−０１３８、Ｐ−０１３９、Ｐ−０１４０、Ｐ−０１４１、Ｐ−０１４２、Ｐ−０１４３、Ｐ−０１４４、Ｐ−０１４５、Ｐ−０１４６、Ｐ−０１４７、Ｐ−０１４８、Ｐ−０１４９、Ｐ−０１５０、Ｐ−０１５１、Ｐ−０１５２、Ｐ−０１５３、Ｐ−０１５４、Ｐ−０１５６、Ｐ−０１５７、Ｐ−０１５８、Ｐ−０１５９、Ｐ−０１６０、Ｐ−０１６１、Ｐ−０１６３、Ｐ−０１６４、Ｐ−０１６５、Ｐ−０１６７、Ｐ−０１６８、Ｐ−０１６９、Ｐ−０１７０、Ｐ−０１７１、Ｐ−０１７２、Ｐ−０１７３、Ｐ−０１７４、Ｐ−０１７５、Ｐ−０１７６、Ｐ−０１７９、Ｐ−０１８０、Ｐ−０１８１、Ｐ−０１８２、Ｐ−０１８３、Ｐ−０１８５、Ｐ−０１８６、Ｐ−０１８７、Ｐ−０１８８、Ｐ−０１８９、Ｐ−０１９０、Ｐ−０１９１、Ｐ−０１９２、Ｐ−０１９３、Ｐ−０１９４、Ｐ−０１９５、Ｐ−０１９６、Ｐ−０１９７、Ｐ−０１９８、Ｐ−０１９９、Ｐ−０２００、Ｐ−０２０１、Ｐ−０２０２、Ｐ−０２０３、Ｐ−０２０４、Ｐ−０２０５、Ｐ−０２０６、Ｐ−０２０７、Ｐ−０２０８、Ｐ−０２０９、Ｐ−０２１０、Ｐ−０２１１、Ｐ−０２１２、Ｐ−０２１３、Ｐ−０２１４、Ｐ−０２１５、Ｐ−０２１６、Ｐ−０２１７、Ｐ−０２１８、Ｐ−０２１９、Ｐ−０２２０、Ｐ−０２２１、Ｐ−０２２２、Ｐ−０２２３、Ｐ−０２２４、Ｐ−０２２５、Ｐ−０２２６、Ｐ−０２２７、Ｐ−０２２８、Ｐ−０２２９、Ｐ−０２３０、Ｐ−０２３１、Ｐ−０２３２、Ｐ−０２３３、Ｐ−０２３４、Ｐ−０２３５、Ｐ−０２３６、Ｐ−０２３７、Ｐ−０２３８、Ｐ−０２３９、Ｐ−０２４０、Ｐ−０２４１、Ｐ−０２４２、Ｐ−０２４３、Ｐ−０２４４、Ｐ−０２４５、Ｐ−０２４７、Ｐ−０２４８、Ｐ−０２４９、Ｐ−０２５０、Ｐ−０２５１、Ｐ−０２５２、Ｐ−０２５３、Ｐ−０２５４、Ｐ−０２５５、Ｐ−０２５６、Ｐ−０２５７、Ｐ−０２５８、Ｐ−０２５９、Ｐ−０２６０、Ｐ−０２６１、Ｐ−０２６２、Ｐ−０２６３、Ｐ−０２６４、Ｐ−０２６５、Ｐ−０２６６、Ｐ−０２６７、Ｐ−０２６８、Ｐ−０２６９、Ｐ−０２７０、Ｐ−０２７１、Ｐ−０２７２、Ｐ−０２７３、Ｐ−０２７４、Ｐ−０２７５、Ｐ−０２７６、Ｐ−０２７７、Ｐ−０２７８、Ｐ−０２７９、Ｐ−０２８０、Ｐ−０２８１、Ｐ−０２８２、Ｐ−０２８３、Ｐ−０２８４、Ｐ−０２８５、Ｐ−０２８６、Ｐ−０２８７、Ｐ−０２８８、Ｐ−０２８９、Ｐ−０２９０、Ｐ−０２９１、Ｐ−０２９２、Ｐ−０２９３、Ｐ−０２９４、Ｐ−０２９５、Ｐ−０２９６、Ｐ−０２９７、Ｐ−０２９８、Ｐ−０２９９、Ｐ−０３００、Ｐ−０３０１、Ｐ−０３０２、Ｐ−０３０３、Ｐ−０３０４、Ｐ−０３０５、Ｐ−０３０６、Ｐ−０３０７、Ｐ−０３０８、Ｐ−０３０９、Ｐ−０３１０、Ｐ−０３１１、Ｐ−０３１２、Ｐ−０３１３、Ｐ−０３１４、Ｐ−０３１５、Ｐ−０３１６、Ｐ−０３１７、Ｐ−０３１８、Ｐ−０３１９、Ｐ−０３２０、Ｐ−０３２１、Ｐ−０３２２、Ｐ−０３２３、Ｐ−０３２４、Ｐ−０３２５、Ｐ−０３２６、Ｐ−０３２７、Ｐ−０３２８、Ｐ−０３２９、Ｐ−０３３０、Ｐ−０３３１、Ｐ−０３３２、Ｐ−０３３３、Ｐ−０３３４、Ｐ−０３３５、Ｐ−０３３６、Ｐ−０３３７、Ｐ−０３３８、Ｐ−０３３９、Ｐ−０３４０、Ｐ−０３４１、Ｐ−０３４２、Ｐ−０３４３、Ｐ−０３４４、Ｐ−０３４５、Ｐ−０３４６、Ｐ−０３４７、Ｐ−０３４８、Ｐ−０３４９、Ｐ−０３５０、Ｐ−０３５１、Ｐ−０３５２、Ｐ−０３５３、Ｐ−０３５４、Ｐ−０３５５、Ｐ−０３５６、Ｐ−０３５７、Ｐ−０３５８、Ｐ−０３５９、Ｐ−０３６０、Ｐ−０３６１、Ｐ−０３６２、Ｐ−０３６３、Ｐ−０３６４、Ｐ−０３６５、Ｐ−０３６６、Ｐ−０３６７、Ｐ−０３６８、Ｐ−０３６９、Ｐ−０３７０、Ｐ−０３７１、Ｐ−０３７２、Ｐ−０３７３、Ｐ−０３７４、Ｐ−０３７５、Ｐ−０３７６、Ｐ−０３７７、Ｐ−０３７８、Ｐ−０３７９、Ｐ−０３８０、Ｐ−０３８１、Ｐ−０３８２、Ｐ−０３８３、Ｐ−０３８４、Ｐ−０３８５、Ｐ−０３８６、Ｐ−０３８７、Ｐ−０３９０、Ｐ−０３９１、Ｐ−０３９２、Ｐ−０３９３、Ｐ−０３９４、Ｐ−０３９５、Ｐ−０３９６、Ｐ−０３９７、Ｐ−０３９８、Ｐ−０３９９、Ｐ−０４００、Ｐ−０４０１、Ｐ−０４０２、Ｐ−０４０３、Ｐ−０４０４、Ｐ−０４０５、Ｐ−０４０６、Ｐ−０４０７、Ｐ−０４０８、Ｐ−０４０９、Ｐ−０４１０、Ｐ−０４１１、Ｐ−０４１２、Ｐ−０４１３、Ｐ−０４１４、Ｐ−０４１５、Ｐ−０４１６、Ｐ−０４１７、Ｐ−０４１８、Ｐ−０４１９、Ｐ−０４２０、Ｐ−０４２１、Ｐ−０４２２、Ｐ−０４２３、Ｐ−０４２４、Ｐ−０４２５、Ｐ−０４２６、Ｐ−０４２７、Ｐ−０４２８、Ｐ−０４２９、Ｐ−０４３０、Ｐ−０４３１、Ｐ−０４３２、Ｐ−０４３３、Ｐ−０４３４、Ｐ−０４３５、Ｐ−０４３６、Ｐ−０４３７、Ｐ−０４３８、Ｐ−０４３９、Ｐ−０４４０、Ｐ−０４４１、Ｐ−０４４２、Ｐ−０４４３、Ｐ−０４４４、Ｐ−０４４５、Ｐ−０４４６、Ｐ−０４４７、Ｐ−０４４８、Ｐ−０４４９、Ｐ−０４５０、Ｐ−０４５１、Ｐ−０４５２、Ｐ−０４５３、Ｐ−０４５４、Ｐ−０４５５、Ｐ−０４５６、Ｐ−０４５７、Ｐ−０４５８、Ｐ−０４５９、Ｐ−０４６０、Ｐ−０４６１、Ｐ−０４６２、Ｐ−０４６３、Ｐ−０４６４、Ｐ−０４６５、Ｐ−０４６６、Ｐ−０４６７、Ｐ−０４６８、Ｐ−０４６９、Ｐ−０４７０、Ｐ−０４７１、Ｐ−０４７２、Ｐ−０４７３、Ｐ−０４７４、Ｐ−０４７５、Ｐ−０４７６、Ｐ−０４７７、Ｐ−０４７８、Ｐ−０４７９、Ｐ−０４８０、Ｐ−０４８１、Ｐ−０４８２、Ｐ−０４８３、Ｐ−０４８４、Ｐ−０４８５、Ｐ−０４８６、Ｐ−０４８７、Ｐ−０４９０、Ｐ−０４９１、Ｐ−０４９２、Ｐ−０４９３、Ｐ−０４９４、Ｐ−０４９５、Ｐ−０４９６、Ｐ−０４９７、Ｐ−０４９８、Ｐ−０４９９、Ｐ−０５００、Ｐ−０５０１、Ｐ−０５０２、Ｐ−０５０３、Ｐ−０５０４、Ｐ−０５０５、Ｐ−０５０６、Ｐ−０５０７、Ｐ−０５０８、Ｐ−０５０９、Ｐ−０５１０、Ｐ−０５１１、Ｐ−０５１２、Ｐ−０５１３、Ｐ−０５１４、Ｐ−０５１５、Ｐ−０５１６、Ｐ−０５１７、Ｐ−０５１８、Ｐ−０５１９、Ｐ−０５２０、Ｐ−０５２１、Ｐ−０５２２、Ｐ−０５２３、Ｐ−０５２４、Ｐ−０５２５、Ｐ−０５２６、Ｐ−０５２７、Ｐ−０５２８、Ｐ−０５２９、Ｐ−０５３０、Ｐ−０５３１、Ｐ−０５３２、Ｐ−０５３３、Ｐ−０５３４、Ｐ−０５３５、Ｐ−０５３６、Ｐ−０５３７、Ｐ−０５３８、Ｐ−０５３９、Ｐ−０５４０、Ｐ−０５４１、Ｐ−０５４２、Ｐ−０５４３、Ｐ−０５４４、Ｐ−０５４５、Ｐ−０５４６、Ｐ−０５４７、Ｐ−０５４８、Ｐ−０５４９、Ｐ−０５５０、Ｐ−０５５１、Ｐ−０５５２、Ｐ−０５５３、Ｐ−０５５４、Ｐ−０５５５、Ｐ−０５５６、Ｐ−０５５７、Ｐ−０５５８、Ｐ−０５５９、Ｐ−０５６０、Ｐ−０５６１、Ｐ−０５６２、Ｐ−０５６３、Ｐ−０５６４、Ｐ−０５６５、Ｐ−０５６６、Ｐ−０５６７、Ｐ−０５６８、Ｐ−０５６９、Ｐ−０５７０、Ｐ−０５７１、Ｐ−０５７２、Ｐ−０５７３、Ｐ−０５７４、Ｐ−０５７５、Ｐ−０５７６、Ｐ−０５７７、Ｐ−０５７８、Ｐ−０５７９、Ｐ−０５８０、Ｐ−０５８１、Ｐ−０５８２、Ｐ−０５８３、Ｐ−０５８４、Ｐ−０５８５、Ｐ−０５８６、Ｐ−０５８７、Ｐ−０５９０、Ｐ−０５９１、Ｐ−０５９２、Ｐ−０５９３、Ｐ−０５９４、Ｐ−０５９５、Ｐ−０５９６、Ｐ−０５９７、Ｐ−０５９８、Ｐ−０５９９、Ｐ−０６００、Ｐ−０６０１、Ｐ−０６０２、Ｐ−０６０３、Ｐ−０６０４、Ｐ−０６０５、Ｐ−０６０６、Ｐ−０６０７、Ｐ−０６０８、Ｐ−０６０９、Ｐ−０６１０、Ｐ−０６１１、Ｐ−０６１２、Ｐ−０６１３、Ｐ−０６１４、Ｐ−０６１５、Ｐ−０６１６、Ｐ−０６１７、Ｐ−０６１８、Ｐ−０６１９、Ｐ−０６２０、Ｐ−０６２１、Ｐ−０６２２、Ｐ−０６２３、Ｐ−０６２４、Ｐ−０６２５、Ｐ−０６２６、Ｐ−０６２７、Ｐ−０６２８、Ｐ−０６２９、Ｐ−０６３０、Ｐ−０６３１、Ｐ−０６３２、Ｐ−０６３３、Ｐ−０６３４、Ｐ−０６３５、Ｐ−０６３６、Ｐ−０６３７、Ｐ−０６３８、Ｐ−０６３９、Ｐ−０６４０、Ｐ−０６４１、Ｐ−０６４２、Ｐ−０６４３、Ｐ−０６４４、Ｐ−０６４５、Ｐ−０６４６、Ｐ−０６４７、Ｐ−０６４８、Ｐ−０６４９、Ｐ−０６５０、Ｐ−０６５１、Ｐ−０６５２、Ｐ−０６５３、Ｐ−０６５４、Ｐ−０６５５、Ｐ−０６５６、Ｐ−０６５７、Ｐ−０６５８、Ｐ−０６５９、Ｐ−０６６０、Ｐ−０６６１、Ｐ−０６６２、Ｐ−０６６３、Ｐ−０６６４、Ｐ−０６６５、Ｐ−０６６６、Ｐ−０６６７、Ｐ−０６６８、Ｐ−０６６９、Ｐ−０６７０、Ｐ−０６７１、Ｐ−０６７２、Ｐ−０６７３、Ｐ−０６７４、Ｐ−０６７５、Ｐ−０６７６、Ｐ−０６７７、Ｐ−０６７８、Ｐ−０６７９、Ｐ−０６８０、Ｐ−０６８１、Ｐ−０６８２、Ｐ−０６８３、Ｐ−０６８４、Ｐ−０６８５、Ｐ−０６８６、Ｐ−０６８７、Ｐ−０６８８、Ｐ−０６８９、Ｐ−０６９０、Ｐ−０６９１、Ｐ−０６９２、Ｐ−０６９３、Ｐ−０６９４、Ｐ−０６９５、Ｐ−０６９６、Ｐ−０６９７、Ｐ−０６９８、Ｐ−０７００、Ｐ−０７０１、Ｐ−０７０２、Ｐ−０７０３、Ｐ−０７０４、Ｐ−０７０５、Ｐ−０７０６、Ｐ−０７０７、Ｐ−０７０８、Ｐ−０７０９、Ｐ−０７１０、Ｐ−０７１１、Ｐ−０７１２、Ｐ−０７１３、Ｐ−０７１４、Ｐ−０７１５、Ｐ−０７１６、Ｐ−０７１７、Ｐ−０７１８、Ｐ−０７１９、Ｐ−０７２０、Ｐ−０７２１、Ｐ−０７２２、Ｐ−０７２３、Ｐ−０７２４、Ｐ−０７２５、Ｐ−０７２６、Ｐ−０７２７、Ｐ−０７２８、Ｐ−０７２９、Ｐ−０７３０またはＰ−０７３１、あるいはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体を提供する。
【０１８３】
調製方法
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、または本明細書に記載の下位式で示される化合物の調製方法を提供する。該方法は、式ＩＩＩ：
【化８５】
0006318156.tif 000086
で示される化合物またはその下位式で示される化合物を、式ＩＩＩａ：
【化８６】
0006318156.tif 000087
で示される化合物を形成するのに十分な条件下で、式：Ｇ１−Ｅ−Ｌ−Ｚで示される試薬と接触させ、式ＩＩＩａの化合物を、式ＩまたはＩＩで示される化合物を形成するのに十分な条件下で、式：Ｇ２−（Ｒ１）ｍで示される試薬と反応させることを含み、ここでＪ１およびＪ２は、各々独立して、ハロゲン、トシラート、メシラートまたはトリフラートであり；ＱはＮまたはＣＨであり；Ｇ１およびＧ２は、各々独立して、ＮＨ、−Ｂ（ＯＲ５０）２または−Ｓｎ（Ｂｕ）３であって、ここにＲ５０は−ＯＨ、アルキルであるか、または２個の−ＯＲ５０置換基がそれらの結合するホウ素原子と一緒になって所望により置換されてもよい５または６員環を形成し；可変基のＺ、Ｌ、ＥおよびＡは、本明細書に開示のいずれかの実施態様、式または下位式にて定義されるとおりである。ある実施態様において、Ａはピロール環が芳香族環に縮合した芳香族環との縮合ピロール環であり、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンまたはピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン部分を形成する。他の実施態様において、Ａはチオフェン環が芳香族環に縮合した芳香族環との縮合チオフェン環であり、チエノ［３，２−ｂ］ピリジンまたはチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン部分を形成する。さらに別の実施態様において、Ａはピラゾール環が芳香族環に縮合した芳香族環との縮合ピラゾール環であり、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンまたはピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン部分を形成する。他の実施態様において、Ａはベンゼン環が芳香族環に縮合した芳香族環との縮合ベンゼン環であり、キノリンまたはキナゾリン部分を形成する。一の実施態様において、ＱはＮである。別の態様において、Ｊ１はＣｌまたはＢｒで、Ｊ２はＩである。さらに別の実施態様において、Ｊ２はＩ、ＣｌまたはＢｒで、Ｊ１はＣｌ、Ｂｒ、Ｉである。ある実施態様において、Ｒ５０はＨである。ある実施態様において、Ｇ１−Ｅ−Ｌ−Ｚを、パラジウム錯体の存在下で、式ＩＩＩの化合物と反応させる。他の実施態様において、Ｇ２−（Ｒ１）ｍを、パラジウム錯体の存在下で、式（ＩＩＩａ）の化合物と反応させる。ある態様において、パラジウム錯体は、以下に限定されないが、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム等を包含する。ある実施態様において、式ＩＩＩの化合物は、下位式（ＩＩＩ−１）または（ＩＩＩ−２）：
【化８７】
0006318156.tif 000088
［式中、Ｐ１はＨまたはアミノ保護基であり、Ｊ１およびＪ２は本明細書に開示の実施態様および式のいずれかに定義されるとおりである］
で示される。ある実施態様において、Ｐ１は９−フルオレニルメトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルスルホニル、４−メチルフェニルスルホニルまたは２，６−ジクロロフェニルカルボニルである。
【０１８４】
ある実施態様において、該方法は、式ＩＩＩの化合物を、Ｇ２−（Ｒ１）ｍの試薬と、式ＩＩＩｂ：
【化８８】
0006318156.tif 000089
で示される化合物を形成するのに十分な条件下で接触させ、つづいて化合物ＩＩＩｂを、式：Ｇ１−Ｅ−Ｌ−Ｚで示される試薬と、式ＩＩＩの化合物の化合物を形成するのに十分な条件下で反応させることを含む。ある態様において、Ｇ２−（Ｒ１）ｍの試薬を、塩基性条件下、例えばトリエチルアミンの存在下、または１００℃よりも高い温度で反応させる。
【０１８５】
ある実施態様において、該方法は、（ｉ）式（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）、（ＩＩＩ−３）または（ＩＩＩ−４）のいずれかの式で示される化合物を、式（ＩＩＩ−１ａ）、（ＩＩＩ−２ａ）、（ＩＩＩ−３ａ）または（ＩＩＩ−４ａ）：
【化８９】
0006318156.tif 000090
で示される化合物を形成するのに十分な条件下で、式：Ｇ１−Ｅ−Ｌ−Ｚで示される試薬と接触させ；（ｉｉ）式（ＩＩＩ−１ａ）、（ＩＩＩ−３ａ）または（ＩＩＩ−４ａ）のいずれかの式で示される化合物を、各々、式（ＩＩＩ−１ｂ）、（ＩＩＩ−２ｂ）または（ＩＩＩ−４ｂ）：
【化９０】
0006318156.tif 000091
で示される化合物を形成するのに十分な条件下で、式：Ｇ２−（Ｒ１）ｍで示される試薬と反応させ、Ｐ１がアミン保護基である場合、該方法は、各々、式（ＩＩＩ−１ｃ）または（ＩＩＩ−４ｃ）：
【化９１】
0006318156.tif 000092
で示される化合物を形成するのに十分な条件下で、式（ＩＩＩ−１ｂ）または（ＩＩＩ−４ｂ）の化合物にて保護基Ｐ１を除去する工程を含む。一の実施態様において、その除去反応は、塩基性条件下、例えば、ＫＯＨの存在下でなされる。ある態様において、該方法はまた、上記の工程（ｉ）および（ｉｉ）を逆の順序で行い、例えば、まず式（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）または（ＩＩＩ−３）で示されるいずれかの式の化合物を、Ｇ２−（Ｒ１）ｍと反応させ、つづいてＧ１−Ｅ−Ｌ−Ｚと反応させることで、式（ＩＩＩ−１ｃ）、（ＩＩＩ−２ｂ）、（ＩＩＩ−４ｃ）で示される化合物を調製することを含む。下位式（ＩＩＩ−１ｂ）、（ＩＩＩ−２ｂ）、（ＩＩＩ−４ｂ）にある可変基のＺ、Ｌ、Ｅ、ｍ、Ｒ１およびＰ１は、本明細書に開示の実施態様ならびに式および下位式のいずれかで定義されるとおりである。ある態様において、ｍは１である。
【０１８６】
一の実施態様において、Ｇ１は−Ｂ（ＯＨ）２である。別の態様において、Ｇ１は２−ヒドロキシ−１，３，２−ベンゾジオキサボロールまたは２−ヒドロキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ベンゾジオキサボロである。別の態様において、Ｇ１は−Ｓｎ（Ｂｕ）３である。
【０１８７】
有機合成方法
可能性のあるモジュレータの構築を促進するのに当該分野には多様な有機合成技法が存在する。これらの有機合成方法の多くは当業者により利用される標準的な参考文献に詳細に記載されている。かかる参考文献の一例が、１９９４年３月、Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hillである。このように、キナーゼ機能の可能性のあるモジュレータを合成するのに有用な技法は有機化学合成の分野における当業者であれば容易に利用可能である。
【０１８８】
別の形態の化合物または誘導体
本開示において意図される化合物は一般式および個々の化合物の両方で記載される。加えて、開示される化合物は多種の形態または誘導体で存在し、それらすべてが本開示の範囲内にある。別の形態または誘導体は、例えば、（ａ）プロドラッグ、および活性な代謝産物、（ｂ）互変異性体、異性体（立体異性体および位置異性体を含む）およびラセミ混合物、（ｃ）医薬的に許容される塩、および（ｄ）異なる結晶形、多形体または非晶質の固体（その水和物および溶媒和物を含む）を含む固体形、および他の形態を包含する。
【０１８９】
（ａ）プロドラッグおよび代謝産物
本発明の化合物および本明細書に記載の化合物に加えて、本開示はまた、プロドラッグ（一般に医薬的に許容されるプロドラッグ）、活性な代謝性誘導体（活性な代謝産物）およびその医薬的に許容される塩を包含する。
【０１９０】
プロドラッグは、生理的条件下で代謝された場合に、または溶媒和分解により変換された場合に、所望の活性な化合物を生成する化合物またはその医薬的に許容される塩である。プロドラッグは、限定するものではないが、活性な化合物のエステル、アミド、カルバマート、カルボナート、ウレイド、溶媒和物または水和物を包含する。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、または活性な化合物よりも活性が低いが、１または複数の都合のよい操作特性、投与特性および／または代謝特性を提供しうる。例えば、あるプロドラッグは活性な化合物のエステルであり；代謝分解の間に、そのエステル基は切断されて活性な薬物を生成する。エステルは、例えば、カルボン酸基のエステル、あるいはチオール、アルコールまたはフェノール基のＳ−アシルまたはＯ−アシル誘導体を包含する。これに関連して、一般例がカルボン酸のアルキルエステルである。プロドラッグはまた、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の１−位の、または本明細書に記載される化合物のスルホンアミド基の窒素などの、化合物の−ＮＨ基がアシル化されており、そのアシル基が切断されて活性な薬物の遊離−ＮＨ基を提供する、変種を包含しうる。あるプロドラッグは酵素的に活性化されて活性な化合物を生成し、あるいは一の化合物がさらなる化学反応を受けて活性な化合物を生成してもよい。プロドラッグは一工程でプロドラッグの形態から活性な形態に移ってもよく、またはそれ自体が活性であっても、不活性であってもよい１または複数の中間体の形態を有してもよい。
【０１９１】
The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32（Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001）に記載されるように、プロドラッグは、概念的に、非排他的な２つのカテゴリー、すなわちバイオプレカーザー・プロドラッグとキャリア・プロドラッグに分類され得る。一般に、バイオプレカーザー・プロドラッグは、対応する活性な薬物の化合物と比べて、非活性であるか、または活性が低く、１または複数の保護基を含有し、代謝作用または加溶媒分解によって活性な形態に変換される化合物である。活性な薬物の形態および関連する代謝生成物は共に許容される低毒性を有するであろう。典型的には、活性な薬物の化合物の形成は、下記の型の一つである代謝プロセスまたは反応でなされる：
【０１９２】
酸化反応：  酸化反応は、限定されるものでないが、例示として、アルコール、カルボニルおよび酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素−炭素の二重結合の酸化、含有窒素官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素および硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、ならびに他の酸化的反応などの反応が挙げられる。
【０１９３】
還元反応：  還元反応は、限定されるものではないが、例示として、カルボニル官能基の還元、アルコール官能基および炭素−炭素の二重結合の還元、含窒素官能基の還元、および他の還元反応などの反応が挙げられる。
【０１９４】
酸化状態で変化しない反応：  酸化状態で変化しない反応は、限定されるものではないが、例示として、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素の単結合の加水分解的切断、非芳香族ヘテロ環の加水分解的切断、多重結合での水和および脱水作用、脱水反応よりもたらされる新たな原子結合、加水分解性脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去、および他のかかる反応が挙げられる。
【０１９５】
キャリア・プロドラッグは、例えば、作用部位での吸収および／または作用部位への局所的輸送を改善する移送の部分を含有する薬物化合物である。かかるキャリア・プロドラッグでは望ましくは、薬物の部分と、移送の部分との間の連結は共有結合であり、該プロドラッグは不活性であるか、その薬物の化合物よりも活性は低く、プロドラッグおよび放出移送の部分は許容できる程度に非毒性である。移送の部分が吸収の強化を意図とするプロドラッグでは、典型的には、移送の部分は速やかに放出されるべきである。他の場合では、遅延放出をもたらす部分、例えば特定のポリマーまたはシクロデキストリンなどの他の部分を利用することが望ましい。（例えば、出典明示により、本明細書に組み込まれる、Chengら、米国特許公開番号２００４００７７５９５、出願番号１０／６５６，８３８を参照のこと。）かかるキャリア・プロドラッグは、しばしば、薬物の経口投与で利点がある。ある態様において、移送の部分は薬物の標的とされる輸送を提供し、例えば、薬物は抗体または抗体フラグメントとコンジュゲートしてもよい。キャリア・プロドラッグは、例えば、１または複数の次の特性：疎水性の増加、薬理作用の持続期間の延長、部位特異性の強化、毒性および副反応の減少、および／または薬物製剤の改善（例えば、安定性、水可溶性、望ましくない感覚受容性または生理化学特性の抑制）を改善するのに使用され得る。例えば、親油性は、ヒドロキシル基を親油性カルボン酸で、またはカルボン酸基をアルコール、例えば、脂肪族アルコールでエステル化することにより向上され得る。Wermuth、前掲。
【０１９６】
代謝産物、例えば、活性な代謝産物は、上記したプロドラッグ、例えば、バイオプレカーザー・プロドラッグと重複する。このように、かかる代謝産物は、対象の体内での代謝プロセスより由来する誘導体である薬理学的に活性な化合物にさらに代謝する、薬理学的に活性な化合物である。これらのうち、活性な代謝産物は薬理学的に活性な誘導化合物である。プロドラッグの場合、プロドラッグの化合物は、一般に、不活性であるか、代謝性生成物よりも活性は低い。活性な代謝産物では、親化合物は活性な化合物であってもよく、不活性なプロドラッグのいずれであってもよい。例えば、ある化合物で、薬理活性を保持しながら、１または複数のアルコキシ基をヒドロキシ基に代謝することができ、および／またはカルボキシル基をエステル化、例えば、グルクロン酸化しうる。ある場合には、２種以上の代謝産物があり、中間体の代謝産物がさらに代謝されて活性な代謝産物を提供しうる。例えば、ある場合には、代謝性グルクロン酸化より由来の誘導性化合物は不活性または低活性であってもよく、さらに代謝されて活性な代謝産物を提供しうる。
【０１９７】
化合物の代謝産物は当該分野にて知られる慣用的技法を用いて同定され、その活性は本明細書に記載の試験方法などの方法を用いて測定されてもよい。例えば、Bertoliniら、1997, J. Med. Chem., 40：2011-2016；Shanら、1997, J Pharm Sci 86（7）：756-757；Bagshawe、1995, Drug Dev. Res., 34：220-230；Wermuth、前掲を参照のこと。
【０１９８】
（ｂ）互変異性体、立体異性体および位置異性体
ある化合物が互変異性作用を示し得ることは理解される。そのような場合には、本明細書に示される構造式は、可能性のある互変異性形態の一方のみをはっきりと示す。したがって、本明細書にて示される構造式は記載される化合物のいずれの互変異性形態も表すことを意図とし、単にその構造式で示される特定の互変異性形態に限定されるものではない。
【０１９９】
同様に、本開示に係る化合物のいくつかは、立体異性体として、すなわち共有結合した原子にて同じ原子結合性を有し、その上で原子の空間定位にて異なる異性体として存在してもよい。例えば、化合物は１または複数のキラル中心を有する光学立体異性体であってもよく、したがって、２以上の立体異性体の形態（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）にて存在してもよい。かくして、かかる化合物は、単一立体異性体（すなわち、本質的には他の立体異性体のない）、ラセミ体、および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。もう一つ別の例として、立体異性体は、二重結合の隣接する炭素上の置換基がシス−またはトランス−方向性を有するなどの幾何異性体を包含する。かかる単一立体異性体、ラセミ体およびその混合物もすべて、本開示の範囲内にあることを意図とする。特記されない限り、かかる立体異性体の形態はすべて本開示にて提供される式中に含まれる。
【０２００】
ある実施態様において、本開示のキラル化合物は、少なくとも８０％の単一異性体（６０％エナンチオマー過剰率（「ｅ．ｅ．」）またはジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」））、または少なくとも８５％（７０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９０％（８０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９７.５％（９５％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）または９９％（９８％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）を含有する形態である。当業者であれば一般的に理解しているように、１のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、本質的に、可能性のある２種のエナンチオマーの一方のみからなる化合物（すなわち、エナンチオマーとして純粋である化合物）であり、２個以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマーとして純粋で、エナンチオマーとしても純粋である化合物である。ある実施態様において、化合物は光学的に純粋な形態にて存在し、かかる光学的に純粋な形態は当該分野で周知の方法、例えば、再結晶化方法、キラル合成方法（光学的に純粋な出発物質から合成することを含む）、およびキラルカラムを用いるクロマトグラフィー分離方法により調製および／または単離される。
【０２０１】
（ｃ）医薬的に許容される塩
特に明記されない限り、本明細書に記載の化合物は、かかる化合物の医薬的に許容される塩を包含する。このように、本明細書に記載の、およびいずれかの請求項で特定される化合物は医薬的に許容される塩の形態とすることができ、または医薬的に許容される塩として処方され得る。考えられる医薬的に許容される塩の形態として、限定されるものではないが、モノ、ビス、トリス、テトラキス等を包含する。医薬的に許容される塩は、該塩が投与される量および濃度で非毒性である。かかる塩の調製は、化合物の生理学的作用の発揮を妨げることなく、その化合物の物理特性を改変することでその薬理学的使用を容易にすることができる。物理特性の有用な改変として、経粘膜投与を容易にする融点の低下、高濃度の薬物の投与を容易にする溶解度の増加が挙げられる。本開示の化合物は、十分に酸性である、十分に塩基性である、またはその両方である官能基を有してもよく、したがって多数の無機または有機塩基、および無機または有機酸と反応して医薬的に許容される塩を形成し得る。
【０２０２】
医薬的に許容される塩は、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、塩酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、２−フェノキシ安息香酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、重炭酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルカン酸塩、グルクロン酸、グルコース−６−リン酸塩、グルタミン酸、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、イソニコチン酸塩、オクタノン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、オルトリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、２−ホスホグリセリン酸塩、３−ホスホグリセリン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルファミン酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（すなわち、ベシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（すなわち、エシル酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（すなわち、イセチオン酸塩）、メタンスルホン酸塩（すなわち、メシル酸塩）、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩（すなわち、ナプシル酸塩）、プロパンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（すなわち、トシル酸塩）、キシレンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、酒石酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩を包含する。これらの医薬的に許容される酸付加塩は、適切な対応する酸を用いて調製され得る。
【０２０３】
カルボン酸またはフェノールなどの酸性官能基が存在する場合、医薬的に許容される塩はまた、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、メグルミン、ヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アンモニウム、およびモノ−、ジ−またはトリ−アルキルアミン（例えば、ジエチルアミン）を含有する塩、あるいはＬ−ヒスチジン、Ｌ−グリシン、Ｌ−リジン、およびＬ−アルギニンなどのアミノ酸より誘導される塩などの塩基付加塩を包含する。例えば、Remington’s Pｈarmaceutical Sciences, 第19版, Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, 1457頁, 1995を参照のこと。これらの医薬的に許容される塩基付加塩は、適当な対応する塩基を用いて調製され得る。
【０２０４】
医薬的に許容される塩は標準的方法により調製され得る。例えば、遊離塩基の形態の化合物は、適切な酸を含有する水溶液または水性アルコール溶液などの適当な溶媒に溶かし、次に該溶液を蒸発させることで単離される。もう一つ別の例において、遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させることで塩が調製され得る。特定の化合物が酸である場合、所望の医薬的に許容される塩は、適当な方法により、例えば、遊離酸を適切な無機または有機塩基で処理することにより調製されてもよい。
【０２０５】
（ｄ）他の形態の化合物
試薬が固体の場合には、当業者であれば、該化合物および塩が異なる結晶形または多形にて存在し得ること、または共結晶として処方されてもよいこと、または非晶質形であってもよいこと、あるいはそれらのいずれの組み合わせ（例えば、部分的に結晶であること、部分的に非晶質であること、または多形体の混合物であること）であってもよく、そのすべてが本開示および特定の式で示される化合物の範囲内にあることを意図とすることが分かる。塩は酸／塩基を添加することにより形成される、すなわち、目的とする化合物の遊離塩基または遊離酸が、個々に対応する付加塩基または付加酸との酸／塩基反応を形成し、イオン電荷相互作用がもたらされるのに対して、共結晶は中性の化合物の間で形成される新たな化学種であり、同じ結晶構造の化合物と付加分子種が得られる。
【０２０６】
ある態様において、本開示の化合物は、アンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、メグラミンなどの塩基付加塩；酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトシル酸塩などの酸付加塩；およびアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンなどのアミノ酸を含め、酸または塩基と複合体を形成する。本開示の化合物と酸または塩基との組み合わせにおいて、典型的な塩または共結晶などの結晶性物質よりもむしろ非晶質である複合体が形成されるのが好ましい。ある態様において、非晶質形態の複合体の形成は、噴霧乾燥によるなどの添加工程、ローラー圧縮などの機械化学的な方法、あるいは酸または塩基と根号した親化合物のマイクロ波照射により促進される。かかる方法はまた、限定されるものではないが、複合体の非晶質の特性をさらに安定化する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸コハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）およびメタクリル酸コポリマー（例えば、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５）を含むイオン性、および／または非イオン性ポリマー系の添加を包含してもよい。かかる非晶質な複合体はいくつかの利点を提供する。例えば、遊離塩基と比べて融点の低下は熱溶融押出などの添加プロセスを容易にし、該化合物の生物製剤特性をさらに改善する。また、非晶質な複合体は砕くのが容易であり、該固体をカプセルまたは錠剤にローディングするための圧縮性の改善を提供する。
【０２０７】
また、該処方は、水和または溶媒和された形態の、ならびに非水和または非溶媒和された形態の特定された構造にまで及ぶことを意図とする。例えば、指示される化合物は水和および非水和された形態の両方を包含する。他の溶媒和物の例として、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチル スルホキシド、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどの適当な溶媒と組み合わせた構造物が挙げられる。
【０２０８】
ＩＶ．製剤および投与
別の態様において、本開示は、医薬的に許容される担体または賦形剤、および本明細書に記載の本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む／包含する医薬組成物を提供する。代表的な実施態様において、本開示は本明細書に記載の化合物を含む／包含する医薬製剤を提供する。一の実施態様において、該医薬製剤または組成物は、表１−６に示される化合物を包含する／含む。別の実施態様において、医薬製剤または組成物は化合物のＰ−０００１〜Ｐ−０７３１のいずれかより選択される化合物を包含する／含む。一の実施態様において、該化合物は式ＩおよびＩa〜Ｉnのいずれかで示される。
【０２０９】
該方法および化合物は、典型的には、ヒトを対象とする治療に使用される。しかしながら、その方法および化合物はまた、他の動物を対象とする同様のまたは同一の適応症を治療するのに使用されてもよい。本明細書に記載の化合物は、注射（すなわち、静脈内、腹腔内、皮下および筋肉内を含む非経口）、経口、経皮、経粘膜、経直腸または吸入を含む、異なる経路により投与され得る。かかる剤形は化合物を標的とする細胞に到達させる。他の因子は当該分野にて周知であり、毒性ならびに化合物または組成物がその作用を発揮することを妨げる剤形などの理由が挙げられる。技法および処方は、一般に、レミントン（Remington）：The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
【０２１０】
ある実施態様において、組成物は、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、複合体形成剤、可溶化剤および界面活性剤などの医薬的に許容される担体または賦形剤を含み、それは特定の経路による化合物の投与を容易にするのに選択されてもよい。担体の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、グルコースまたはシュークロースなどの種々の糖、種々の型のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、脂質、リポソーム、ナノ粒子等が挙げられる。担体はまた、生理的に溶媒としても用いることのできる液体、あるいは例えば、注射用水（ＷＦＩ）の滅菌溶液、生理食塩水溶液、デキストロース溶液、ハンクス（Hank’s）溶液、リンガー溶液、植物油、鉱油、動物油、ポリエチレングリコール、流動パラフィン等を含む懸濁液を包含する。賦形剤としてまた、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、トリケイ酸マグネシウム、セルロース粉末、マクロ結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、シロイド（syloid）、ステアロウェット（stearowet）Ｃ、マグネシウムオキシド、デンプン、デンプングリコース酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、ジベヘン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化植物油、硬化綿実油、ヒマシ実油、鉱油、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４０００−８０００）、ポリオキシエチレングリコール、ポロキサマー、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、カゼイン、メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー、ナトリウムドクサート、シクロデキストリン（例えば、２−ヒドロキシプロピル−デルタ−シクロデキストリン）、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、セトリミド、ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トポフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート）、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールのジ脂肪酸エステル、またはポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステルツィーン（Tween）（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばオレイン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸などの脂肪酸から由来のソルビタン脂肪酸エステル、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトース、ラクトース、ラクトース・一水和物または噴霧乾燥ラクトース、シュークロース、フルクトース、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストラート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、酢酸セルロース、マルトデキストリン、シメチコン、ポリデキストロセム、キトサン、ゼラチン、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース��、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。
【０２１１】
医薬製剤は単位用量当たりに所定量の活性成分を含有する単位用量の形態にて投与されてもよい。かかる単位は、例えば、０.５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本開示の化合物（遊離塩基、溶媒和物（水和物を含む）または塩のいずれかの形態として）を、治療すべき症状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、含有する。好ましい単位投与製剤は、一日の用量、一週間の用量、一ヶ月の用量、細分割した用量またはその適切なフラクションの活性成分を含有する製剤である。さらには、かかる医薬製剤は、製薬の分野にて周知ないずれの方法により調製されてもよい。
【０２１２】
医薬製剤は、どの適切な経路による投与にも、例えば経口（カプセル、錠剤、液体充填カプセル、崩壊錠、即時、遅延および制御放出錠、経口用ストリップ、溶液、シロップ、バッカルおよび舌下剤）、経直腸、経鼻、吸入、局所的（経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内）経路による投与に適合しうる。かかる製剤は、製薬分野にて公知のいずれかの方法により、例えば活性成分を担体、賦形剤または希釈剤と結び付けることにより調製され得る。一般に、医薬製剤に使用される担体、賦形剤または希釈剤は、医薬組成物にて輸送される量の摂取で安全と解されるという意味で「非毒性」であり、活性成分と明確に反応しないか、その治療活性に望ましくない作用を及ぼさないという意味で「非活性」である。
【０２１３】
ある実施態様において、経口投与が使用されてもよい。経口使用のための医薬製剤が、個々の単位カプセル、錠剤などの通常の経口剤形に、およびシロップ、エレキシルおよび濃縮した滴剤などの液体製剤に処方され得る。本明細書に記載の化合物を固形賦形剤と組み合わせ、得られた混合物を所望により粉砕してもよく、必要とあれば、適当な補助剤を添加した後に顆粒剤の混合物を加工処理し、例えば、錠剤、被覆錠剤、ハードカプセル、ソフトカプセル、液剤（例えば、水溶液、アルコール性溶液または油性溶液）等を得てもよい。適当な賦形剤は、特に、糖類（ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを含む）などの充填剤；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、イモデンプン、ゼラチン、ガムトラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン））；油性賦形剤（ヒマワリ油、オリーブ油、肝油などの植物および動物油を含む）などの充填剤である。経口用剤形はまた、崩壊剤（架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、あるいはアルギン酸ナトリウムなどのその塩等）；滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウム等）；可塑剤（グリセロールまたはソルビトール等）；甘味剤（シュークロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルターム等）；天然または人工香料（ペパーミント、冬緑油、またはチェリーフレーバー等）；または染料もしくは顔料（これらは単位剤形などの異なる用量または併用を同定または特徴付けるのに使用されてもよい）を含有してもよい。また、糖衣錠のコアに適当なコーティング剤を付与する。この目的のために、糖の濃縮溶液を用いてもよく、それは所望により、例えば、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合液を含有してもよい。液剤、シロップおよびエリキシルなどの経口流体は、所定の量において、予め定められた量の化合物が含まれるように、投与単位形態を調製しうる。
【０２１４】
経口投与に使用され得る医薬製剤は、ゼラチンでできたプッシュフィット式カプセル（「ゲルカップ」）、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた密封式ソフトカプセルを包含する。該プッシュフィット式カプセルは、活性成分をラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と一緒に、所望により安定化剤と一緒に含有しうる。ソフトカプセルでは、活性な化合物を、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶かしても、懸濁させてもよい。
【０２１５】
ある実施態様において、注射投与（非経口投与）、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内および／または皮下投与を用いてもよい。注射用に本明細書に記載される化合物は、滅菌溶液に、好ましくは生理食塩水溶液、ハンクス溶液またはリンガー溶液などの生理的に相性のよい緩衝液または溶液に処方されてもよい。分散液はまた、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよび植物油などの非水性溶液に調製されてもよい。溶液はまた、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等などの保存剤を含有してもよい。加えて、該化合物は、例えば、凍結乾燥した形態を含む固体形態に処方され、使用前に再び溶解または懸濁されてもよい。該製剤は単位用量または複数回用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用する直前に滅菌液体単体、例えば注射用水を添加することだけを必要とする凍結乾燥した状態で貯蔵されてもよい。
【０２１６】
ある実施態様において、経粘膜、局所または経皮投与を用いてもよい。本明細書の記載の化合物のかかる製剤においては、透過させるバリアに適する浸透剤が使用される。かかる浸透剤は、一般に、当該分野にて公知であり、例えば、経粘膜投与では、胆汁酸塩およびフジシン酸誘導体を包含する。加えて、界面活性剤を用いて透過性を容易にしてもよい。経粘膜投与は、例えば、経鼻スプレーまたは坐剤（直腸または膣）を介してもよい。局所投与用の本明細書に記載の化合物の組成物は、当該分野にて公知の適切な担体を選択することにより、油状物、クリーム、ローション、軟膏等として処方されてもよい。適当な担体として、植物油または鉱油、白色ワセリン（白色ソフトパラフィン）、分岐鎖油脂、動物脂肪および高分子量アルコール（Ｃ１２より高級なアルコール）が挙げられる。ある実施態様において、担体は活性成分が溶解しうるように選択される。乳化剤、安定化剤、湿潤剤および酸化防止剤が配合されてもよく、所望により着色または芳香をもたらす薬剤を配合してもよい。局所投与用のクリームは、好ましくは、鉱油、自己乳化蜜蝋および水の混合物より調製され、その混合物に少量の溶媒（例えば、油）に溶かした活性成分を混合する。また、経皮による投与手段は、活性成分および任意の当該分野にて公知の１または複数の担体もしくは希釈剤を含浸させた包帯などの経皮パッチまたは被覆物を含んでもよい。経皮デリバリーシステムの形態で投与すると、剤形の投与は投与計画を通して断続的というよりもむしろ連続的となろう。
【０２１７】
ある実施態様において、化合物は吸入剤として投与される。本明細書に記載の化合物は、乾燥粉末として、または適当な液剤、懸濁液またはエアロゾルとして、処方されてもよい。散剤および液剤は、当該分野にて公知の適当な添加剤を用いて処方されてもよい。例えば、散剤は、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤を含み、液剤はプロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウムならびに酸、アルカリおよび緩衝塩などの他の添加剤を含んでもよい。かかる液剤または懸濁液はスプレー、ポンプ、アトマイザーまたはネブライザー等を介する吸入により投与されてもよい。本明細書に記載の化合物はまた、他の吸入される治療剤、例えば、プロピオン酸フルチカソン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニドおよびフロ酸モメタゾンなどの副腎皮質ステロイド；アルブテロール、サルメテロールおよびホルモテロールなどのベータアゴニスト；イプラトロプリウムブロミドまたはチオトリピウムなどの抗コリン剤；トレプロスチナールおよびイロプロストなどの血管拡張剤；ＤＮＡａｓｅなどの酵素；治療性タンパク質；イムノグロブリン抗体；単鎖または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ、ｓｉＲＮＡなどのオリゴヌクレオチド；トブラマイシンなどの抗体；ムスカリン性受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ 阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム；およびクロモグリク酸ナトリウムと組み合わせて使用されてもよい。
【０２１８】
投与される種々の化合物の量は、化合物の活性（例えば、インビトロにおける標的に対する化合物のＩＣ５０、または動物の効能実験でのインビボ活性）、動物実験での薬物動態的結果（例えば、生物的半減期またはバイオアベイラビリティ）、対象の年齢、大きさおよび体重、該対象に付随する障害などの因子を考慮する標準操作により決定され得る。これらおよび他の因子の重要性は当業者に明らかである。一般に、用量は、治療される対象の体重１ｋｇに付き、約０.０１〜５０ｍｇ、または約０.１〜２０ｍｇである。複数回用量を用いてもよい。
【０２１９】
本明細書に記載の化合物はまた、同じ疾患を治療するための他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。かかる併用使用は、該化合物と１または複数の他の治療剤とを別々の時間に投与すること、または該化合物と１または複数の他の治療剤を同時に投与することを包含する。ある実施態様において、投与量は、１または複数の本開示の化合物あるいは併用して使用される他の治療剤について修飾されてもよく、例えば、当業者に周知の方法により、化合物または治療剤を単独で使用する時と比べて、投与される量を減らす。
【０２２０】
併用での使用は、他の治療剤、薬物、医療操作等の使用を含み、他の治療剤または操作は異なる時間に（例えば、数時間（例、１、２、３、４−２４時間）以内などの短時間内に）、または本明細書に記載の化合物よりも長い時間内に（例えば、１−２日間、２−４日間、４−７日間、１−４週間））、あるいは本明細書に記載の化合物と同じ時間になされてもよい。併用での使用は、手術のように、本明細書に記載の化合物と一緒に短時間内に、またはより長い時間内に他の治療または操作の前後で、一回または稀に投与される治療または医療操作での使用を包含する。ある実施態様において、本開示は、異なる投与経路により、あるいは同じ投与経路により輸送される本明細書に記載の化合物および１または複数の他の薬物治療剤のデリバリーを提供する。いずれの投与経路で併用して使用したとしても、いずれかの製剤（２種の化合物が投与された場合に該化合物がその治療活性を維持するように、化学的にリンクしている、製剤を包含する）中で一緒に同じ投与経路で輸送される本明細書に記載の化合物と１または複数の他の薬物治療剤とのデリバリーを包含する。ある態様において、他の薬物治療剤は本明細書に記載の化合物と共投与されてもよい。共投与による併用での使用は、共製剤または化学的にジョイントした化合物の製剤を投与すること、あるいは相互に短時間内に（例えば、１時間、２時間、３時間、２４時間までの範囲内に）同じまたは異なる経路で投与される、別個の製剤にて２種以上の化合物を投与することを包含する。別個の製剤の共投与は、１の装置を介して、例えば同じ吸入装置、同じシリンジ等を介するデリバリーによって共投与すること、あるいは相互に短時間内に別個の装置より投与することを包含する。同じ経路によって輸送される本明細書に記載の化合物と、１または複数のさらなる薬物治療剤の共投与は、それらが一の装置で投与され得るように一緒に該物質を調製すること（一の製剤中で合わされる別個の化合物、またはそれらが化学的にジョイントするように修飾される化合物がなおもその生物学活性を有する維持することを含む）を包含する。かかる化学的にジョイントする化合物は、実質的にインビボにて維持されるリンケージを有してもよく、あるいは該リンケージはインビボにて破壊されて２種の活性成分を分離してもよい。
【０２２１】
Ｖ．ｃ−ｋｉｔキナーゼの疾患指標およびモジュレーション
ｃ−Ｋｉｔまたはｃ−Ｋｉｔ変異体に関連する代表的疾患
式（Ｉ）、（ＩＩ）で示される化合物、下位式のいずれかの式で示される化合物、または本明細書に記載の化合物は、ｃ−ｋｉｔと関連付けられる障害、例えばキナーゼシグナル伝達の未制御と関連付けられる疾患（とりわけ、細胞増殖性障害、線維性障害および代謝性障害を含む）の治療に有用である。後記にて、および米国２００４０００２５３４（Lipsonら、米国特許出願１０／６００，８６８、２００３年６月２３日付け出願）（出典明示によりその内容をそのまま本明細書に組み入れる）にてさらに詳細に記載されるように、本開示にて治療され得る細胞増殖性障害は、癌およびマスト細胞増殖性障害を包含する。
【０２２２】
ｃ−ｋｉｔまたはｃ−ｋｉｔ変異体の存在はまた、後記される多種多様な癌、疾患および症状と関連付けられる。さらに、異常な状態にあるｃ−ｋｉｔと疾患の間の関係は癌に限定されない。ｃ−ｋｉｔそれ自体が、マスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、転移性ＧＩＳＴ、グリア芽腫、星細胞腫、神経芽細胞腫、女性生殖管癌、神経外胚葉起源の肉腫、結腸直腸癌、上皮内癌、神経線維腫症に付随するシュワン細胞異常増殖、急性骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、マスト細胞増加症、メラノーマおよびイヌマスト細胞腫瘍を含む悪性腫瘍、ならびに喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸症候群、移植片拒絶反応、過好酸球増加症、色素性蕁麻疹（ＵＰ）、恒存発疹性斑状血管拡張症（ＴＭＥＰ）、全身性マスト細胞増加症を含む炎症性疾患、無痛性全身性、抑制性全身性（smoldering systemic）または侵襲性全身性マスト細胞白血病およびマスト細胞肉腫と関連付けられる。変異した形態のｃ−ｋｉｔの存在は、疾患または症状、例えば、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、マスト細胞白血病、胚細胞腫瘍、ｔ−細胞リンパ腫、マスト細胞増加症、急性リンパ性白血病およびセミノーマと関連付けられる。
【０２２３】
ｃ−ｋｉｔと関連付けられる代表的な悪性疾患
ｃ−ｋｉｔおよび変異した形態のｃ−ｋｉｔの異常発現および／または活性化は、種々の癌に関係している（Roskoski、2005, Biochemical and biophysical Research Comm. 338: 1307-1315）。ｃ−ｋｉｔの腫瘍性病理作用への寄与を示す証拠として、白血病およびマスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、ならびに消化管および中枢神経系の数種の癌との関係が挙げられる。加えて、ｃ−ｋｉｔは女性生殖管（Inoueら、1994, Cancer Res. 54(11)：3049-3053）、神経外胚葉起源の肉腫（Ricottiら、1998、Blood 91：2397-2405）および神経線維腫症に付随するシュワン細胞異常増殖（Ryanら、1994, J. Neuro. Res. 37：415-432）の発癌にて一の役割を果たすことで関連付けられる。マスト細胞が、腫瘍微小環境の修飾に、および腫瘍成長の強化に関連していることが判明した（Yangら、2003, J Clin Invest. 112：1851-1861；Viskochil、2003, J Clin Invest. 112：1791-1793）。かくして、ｃ−ｋｉｔは神経線維腫症ならびに悪性腫瘍を治療する際の有用な標的である。
【０２２４】
小細胞肺癌：
ｃ−ｋｉｔキナーゼ受容体が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）細胞の多くの場合で異常に発現されることが判明した（Hibiら、1991, Oncogene 6：2291-2296）。このように、一例としてのｃ−ｋｉｔキナーゼの阻害は、ＳＣＬＣの治療において効果的であり、例えばＳＣＬＣの患者の生存期間を長期となるように改善することができる。
【０２２５】
白血病：
ｃ−ｋｉｔと結合するＳＣＦは、造血性幹細胞および前駆細胞をアポトーシスから保護し（Leeら、1997, J. Immunol. 159：3211-3219）、それによってコロニー形成および造血作用に貢献する。ｃ−ｋｉｔの発現が、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）にて、場合によっては急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）にて頻繁に観察される（再検討するには、Sperlingら、1997, Haemat 82：617-621；Escribanoら、1998, Leuk. Lymph. 30：459-466を参照のこと）。ｃ−ｋｉｔは大半のＡＭＬ細胞で発現されるが、その発現が疾患の進行の前兆ではないようである（Sperlingら、1997, Haemat 82：617-621）。しかしながら、ＳＣＦは化学療法薬によって誘発されるアポトーシスからＡＭＬ細胞を保護した（Hassanら、1996, Acta. Hem. 95：257-262）。本開示によるｃ−ｋｉｔの阻害はこれらの療法薬の効能を強化し、ＡＭＬ細胞のアポトーシスを誘発しうる。
【０２２６】
骨髄異形性症候群（Sawadaら、1996, Blood 88：319-327）または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Sawaiら、1996, Exp. Hem. 2：116-122）の患者から由来の細胞のクローン増殖がＳＣＦを他のサイトカインと併用することで有意に強化されることが判明した。ＣＭＬは骨髄のフィラデルフィア染色体陽性細胞の増殖により特徴付けられ（Verfaillieら、Leuk. 1998, 12：136-138）、そのことは主にアポトーシス細胞死の阻害によるものと思われる（Jones、Curr. Opin. Onc. 1997, 9：3-7）。フィラデルフィア染色体、ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬの生成物がアポトーシスの阻害をもたらすと報告されている（Bediら、Blood 1995, 86：1148-1158）。ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬおよびｃ−ｋｉｔは共にアポトーシスを阻害し、ｐ６２ｄｏｋは基質として示唆されている（Carpinoら、Cell 1997, 88：197-204）ため、これらのキナーゼによりもたらされるクローン増殖は共通のシグナル化経路を介して起こっているかもしれない。しかしながら、ｃ−ｋｉｔはまた、ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬと直接相互作用すると報告されており（Hallekら、Brit. J Haem. 1996, 94：5-16）、そのことはｃ−ｋｉｔがＣＭＬの病理学においてより病因となる役割を有することを示唆するものである。したがって、ｃ−ｋｉｔの阻害は上記の障害の治療にて有用である。
【０２２７】
消化管癌：
正常な結腸直腸粘膜はｃ−ｋｉｔを発現しない（Belloneら、1997, J. Cell Physiol. 172：1-11）。しかしながら、ｃ−ｋｉｔは結腸直腸癌にて頻繁に発現されており（Belloneら、1997, J. Cell Physiol. 172：1-11）、ＳＣＦおよびｃ−ｋｉｔは共にアポトーシスの自己分泌ループがいくつかの大腸癌細胞系にて観察された（Toyotaら、1993, Turn Biol 14：295-302；Lahmら、1995, Cell Growth & Differ 6：1111-1118；Belloneら、1997, J. Cell Physiol. 172：1-11）。さらには、中和抗体の使用による自己分泌ループの崩壊（Lahmら、1995, Cell Growth & Differ. 6：1111-1118）ならびにｃ−ｋｉｔおよび／またはＳＣＦのダウンレギュレーションは細胞増殖を有意に阻害する（Lahmら、1995, Cell Growth & Differ 6：1111-1118；Belloneら、1997, J. Cell Physiol. 172：1-11）。
【０２２８】
ＳＣＦ／ｃ−ｋｉｔの自己分泌ループは胃癌細胞系にて観察されており（Turnerら、1992, Blood 80：374-381；Hassanら、1998, Digest. Dis. Science 43：8-14）、ｃ−ｋｉｔ構造の活性化もまた、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）にとって重要であると思われる。ＧＩＳＴは消化器系の最も一般的な間葉腫瘍である。ＧＩＳＴの９０％より多くがｃ−ｋｉｔを発現し、そのことはこれらの腫瘍細胞がカハール介在細胞（ＩＣＣ）を起源と推定することと矛盾しない（Hirotaら、1998, Science 279：577-580）。ＩＣＣは消化管の収縮を制御すると考えられ、そのＩＣＣにてｃ−ｋｉｔを欠く患者は筋障害形態の慢性突発性腸偽性閉塞を示した（Isozakiら、1997, Amer. J. of Gast, 9 332-334）。数種の異なる患者から由来のＧＩＳＴにて発現されるｃ−ｋｉｔは、細胞内膜近傍領域にてｃ−ｋｉｔの構造的活性化に至る変異を有することが観察された（Hirotaら、1998, Science 279：577-580）。かくして、ｃ−ｋｉｔキナーゼの阻害はこれらの癌を治療する際の効果的な手段である。
【０２２９】
Ｋｉｔ変異の過剰発現または構造的活性化は消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）と関連付けられ、大抵のＧＩＳＴは発癌性ＫＩＴ受容体またはＰＤＧＦＲＡ受容体チロシンキナーゼ変異を含有する（Miettinenら、2006, Arch Pathol Lab Med, 130：1466-1478；Ｆletcherら、2007, Current Opinion in Genetics & Development, 17：3-7；およびFrostら、2002, Molecular Cancer Therapeutics, 1：1115-1124）。Frostら、2002は、Ｄ８１６Ｖ  ＫＩＴ変異がイマチニブに対して耐性であり、さらなる型のｃ−ｋｉｔ阻害剤が有用であると記載する。多くのＧＩＳＴはＫＩＴ膜近傍領域にて活性化をもたらす変異を有する（Luxら、2000, American Journal Pathology, 156：795）。Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの構造的活性化は、大抵のＧＩＳＴで主要な病原性事象であり、一般に発癌性点変異よりもたらされる（Heinrichら、2002, Human Pathology, 33：484-495）。野生型ＫＩＴおよび／または特定の変異体であるＫＩＴイソフォームの小分子チロシンキナーゼ阻害剤での阻害は、転移性ＧＩＳＴの患者を治療するための標準的なケアとなる（Schittenhelmら、2006, Cancer Res. 66：473-481）。従って、ｃ−ｋｉｔキナーゼおよび／またはｃ−ｋｉｔ変異キナーゼの阻害は、ＧＩＳＴを治療する効果的な手段である。
【０２３０】
精巣癌：
男性生殖細胞腫瘍は、組織学的に、精上皮腫（生殖細胞の特徴を保持する）、および非精上皮腫（胚性分化の特徴を提示しうる）に分類される。精上皮腫および非精上皮腫は共に上皮内癌（ＣＩＳ）と称される前浸潤段階を起源とすると考えられる（Murtyら、1998, Sem. Oncol. 25：133-144）。ｃ−ｋｉｔおよびＳＣＦは共に胚形成の間の正常な生殖腺の発達に不可欠であると報告されている（Lovelandら、1997, J. Endocrinol 153：337-344）。受容体またはリガンドいずれかを喪失することで、生殖細胞を欠く動物がもたらされる。出生後の精巣において、ｃ−ｋｉｔはライディヒ細胞および精原細胞にて発現され、一方でＳＣＦはセルトリ細胞にて発現されることが判明した（Lovelandら、1997, J. Endocrinol 153：337-344）。ヒトパピローマウイルス１６（ＨＰＶ１６）Ｅ６およびＥ７発癌遺伝子を発現する遺伝子組換えマウスにおいて、精巣腫瘍はライディヒ細胞より高頻度で増殖する（Kondohら、1991, J. Virol. 65：3335-3339；Kondohら、1994, J. Urol. 152：2151-2154）。これらの腫瘍はｃ−ｋｉｔおよびＳＣＦの両方を発現し、自己分泌ループが、機能性ｐ５３の細胞喪失に伴う腫瘍形成（Kondohら、1995, Oncogene 10：341-347）に、Ｅ６およびＥ７と結合することで網膜芽細胞腫遺伝子の産生（Dysonら、1989, Science 243：934-937；Wernessら、1990, Science 248：76-79；Scheffnerら、1990, Cell 63：1129-1136）に寄与するかもしれない。ＳＣＦ（Kondohら、1995, Oncogene 10：341-347）またはｃ−ｋｉｔ（Liら、1996, Canc. Res. 56：4343-4346）のシグナル伝達機能を欠く変異体は、ＨＰＶ１６  Ｅ６およびＥ７を発現するマウスにて精巣腫瘍の形成を阻害した。これらの動物においてｃ−ｋｉｔキナーゼの活性化は腫瘍形成の中枢であり、かくして本開示によりｃ−ｋｉｔキナーゼ経路をモジュレートすることで、かかる障害は防止または治療される。
【０２３１】
生殖細胞腫瘍におけるｃ−ｋｉｔの発現は、受容体が上皮内癌および精上皮腫の大部分で発現されるが、ｃ−ｋｉｔはほんの少数の非精上皮腫で発現されるにすぎないことを示す（Strohmeyerら、1991, Canc. Res. 51：1811-1816；Rajpert-de Meytsら、1994, Int. J. Androl. 17：85-92；Izquierdoら、1995, J. Pathol. 177：253-258；Strohmeyerら、1995, J. Urol. 153：511-515；Bokenmeyerら、1996, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 122：301-306；Sandlowら、1996, J. Androl. 17：403-408）。したがって、ｃ−ｋｉｔの阻害はこれらの障害を治療する手段を提供する。
【０２３２】
ＣＮＳ癌：
ＳＣＦおよびｃ−ｋｉｔは、げっ歯類が成長する間にＣＮＳ全体を通して発現され、その発現のパターンが神経外胚葉性細胞の増殖、遊走および分化に一定の役割を示す。受容体とリガンドの両方が、成体の脳で発現することも報告された（Hamelら、1997, J. Neuro-Onc. 35：327-323）。ｃ−ｋｉｔが正常なヒト脳組織にて発現することも観察された（Tadaら、1994, J. Neuro 80：1063-1073）。脳内腫瘍の多数を規定する神経膠芽細胞腫および星細胞腫は星状膠細胞の腫瘍性形質変化が原因である（Levinら、1997, Principles & Practice of Oncology：2022-2082）。ｃ−ｋｉｔが神経膠芽細胞腫細胞系および組織で発現することが観察された（Berdelら、1992, Canc. Res. 52：3498-3502；Tadaら、1994, J. Neuro 80：1063-1073；Stanullaら、1995, Act Neuropath 89：158-165）。
【０２３３】
Cohenら、1994, Blood 84：3465-3472は、試験した１４個すべての神経芽細胞腫の細胞系がｃ−ｋｉｔ／ＳＣＦ自己分泌ループを含有し、受容体およびリガンドの両方の発現が試験した腫瘍サンプルの４５％で観察されたことを報告した。２個の細胞系において、抗−ｃ−ｋｉｔ抗体が細胞増殖を阻害し、このことはＳＣＦ／ｃ−ｋｉｔ自己分泌ループが細胞増殖に貢献することを示唆した（Cohenら、1994, Blood 84：3465-3472）。かくして、ｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害剤はこれらの癌の治療に使用され得る。
【０２３４】
ｃ−ｋｉｔに関与する代表的なマスト細胞疾患
ｃ−ｋｉｔの過剰な活性化は、過多のマスト細胞よりもたらされる疾患とも関連付けられる。マスト細胞増加症なる語は、マスト細胞の過剰増殖により特徴付けられる異種群の障害を記載するのに使用される（Metcalfe、1991, J. Invest. Derm 92：2S-4S；Golkarら、1997, Lancet 349：1379-1385）。ｃ−ｋｉｔの高発現が侵襲性マスト細胞増加症の患者から由来のマスト細胞で報告された（Nagataら、1998, Leukemia 12：175-181）。
【０２３５】
また、マスト細胞および好酸球は、アレルギー、炎症および喘息に関わる鍵となる細胞を意味する（Thomasら、1996, Gen. Pharmacol 27：593-597；Metcalfeら、1997, Physiol Rev 77：1033-1079；Naclerioら、1997, JAMA 278：1842-1848；Costaら、1997, JAMA 278：1815-1822）。ＳＣＦ、かくしてｃ−ｋｉｔは、直接間接に、マスト細胞および好酸球の両方の活性化を制御し、それにより、多重機構を通して、アレルギーおよび喘息に関わる主たる細胞に影響を及ぼす。この相互に関与するマスト細胞および好酸球の機能を制御し、ＳＣＦがこの制御においてその役割を果たすため、ｃ−ｋｉｔの阻害はアレルギー関連の慢性鼻炎、炎症および喘息を治療するのに使用され得る。
【０２３６】
マスト細胞増加症：
ｃ−ｋｉｔのＳＣＦ（マスト細胞成長因子としても知られる）刺激が、マスト細胞の成長と発達に不可欠であると報告されている（Hamelら、1997, J. Neuro-Onc. 35：327-333；Kitamuraら、1995, Int. Arch. Aller. Immunol. 107：54-56）。そのシグナル伝達活性を弱めるｃ−ｋｉｔの変異を有するマウスは、その皮膚にマスト細胞が有意にほとんどないことを示した（Tsujimura、1996, Pathol Int 46：933-938）。ｃ−ｋｉｔの過剰な活性化は過多のマスト細胞よりもたらされる疾患と関連付けることができる。
【０２３７】
マスト細胞増加症は、大多数の患者では、その皮膚に限定されるが、患者の１５−２０％では他の器官と関連付けることができる（Valent、1996, Wein/Klin Wochenschr 108：385-397；Golkarら、1997, Lancet 349：1379-1385）。全身性マスト細胞増加症の患者の中でも、該疾患は、相対的に予後良好な疾患から侵襲性マスト細胞増加症およびマスト細胞白血病までの範囲に及ぶ（Valent、1996, Wein/Klin Wochenschr 108：385-397；Golkarら、1997, Lancet 349：1379-1385）。ｃ−ｋｉｔはイヌマスト細胞腫瘍から由来の悪性のマスト細胞で（Londonら、1996, J. Compar. Pathol. 115：399-414）、ならびに侵襲性全身性マスト細胞増加症の患者より由来のマスト細胞で（Baghestanianら、1996, Leuk.：116-122；Castellsら、1996、J. Aller. Clin. Immunol. 98：831-840）観察された。
【０２３８】
ＳＣＦは膜結合タンパク質として間質細胞上で発現され、その発現はＰＤＧＦなどの線維形成成長因子により誘発され得ることが明らかにされた。それはまた、正常な皮膚の膜結合タンパク質として角化細胞上で発現されることも明らかにされた。しかしながら、マスト細胞増加症の患者の皮膚では、多量の可溶性ＳＣＦが観察された（Longleyら、1993、New Engl. J. Med. 328：1302-1307）。
【０２３９】
マスト細胞キマーゼは、膜結合したＳＣＦを、可溶性で、生物学的に活性な形態に切断すると報告されている。このマスト細胞介在のプロセスは、フィードバックループを生成し、マスト細胞の増殖および機能を強化することができ（Longleyら、1997, Proc. Natl. Acad. Sci. 94：9017-9021）、マスト細胞増加症の病因に重要であるかもしれない。タンパク質分解作用で角化細胞から放出され得ない一の形態のＳＣＦを過剰発現するトランスジェニックマウスは、マスト細胞増加症を発症せず、一方で角化細胞で正常なＳＣＦを発現する類似する動物は、表現型を模すヒト皮膚マスト細胞増加症を示した（Kunisadaら、1998, J. Exp. Med. 187：1565-1573）。多量の可溶性ＳＣＦの形成はある患者でのマスト細胞増加症に伴う病理に資することができ、本開示はＳＣＦとｃ−ｋｉｔキナーゼの間の相互作用をモジュレートすることでかかる障害を治療または防止することができる。構造的キナーゼ活性をもたらす数種のｃ−ｋｉｔ変異が、ヒトおよびげっ歯類のマスト細胞腫瘍細胞系で見つかった（Furitsuら、1993, J. Clin. Invest. 92：1736-1744；Tsujimuraら、1994, Blood 9：2619-2626；Tsujimuraら、1995, Int. Arch. Aller. Immunol 106：377-385；Tsujimura、1996, Pathol Int 46：933-938）。加えて、ｃ−ｋｉｔ遺伝子の活性化変異が、マスト細胞増加症およびそれに付随する血液学的障害の患者より単離した末梢単核細胞にて観察され（Nagataら、1998, Mastocytosis Leuk 12：175-181）、および色素蕁麻疹および侵襲性マスト細胞増加症の患者より由来のマスト細胞にて観察された（Longleyら、1996, Nat. Gen. 12：312-314）。したがって、ｃ−ｋｉｔキナーゼの阻害は、これらの障害の治療にて優れた治療上の役割を有することを証明する。
【０２４０】
ある患者で、ｃ−ｋｉｔの活性化変異は、疾患の病理発生と関与しているかもしれず、ＳＣＦとｃ−ｋｉｔキナーゼとの相互作用をモジュレートすることで、これらの患者は治療することができ、またはその疾患は防止され得る。ｃ−ｋｉｔのＳＣＦ活性化は、皮膚マスト細胞恒常性を維持するのに臨界的な可能性のある、マスト細胞アポトーシスを防止することが明らかにされた（Iemuraら、1994, Amer. J. Pathol 144：321-328；Ｙeeら、1994, J. Exp. Med. 179：1777-1787； Mekoriら、1994, J. Immunol 153：2194-2203；Mekoriら、1995, Int. Arch. Allergy Immunol. 107：137-138）。マスト細胞アポトーシスの阻害はマスト細胞増加症に伴うマスト細胞蓄積をもたらしうる。かくして、受容体の過剰発現、可溶性ＳＣＦの過剰形成、またはｃ−ｋｉｔキナーゼを構造的に活性化するその遺伝子の変異よりもたらされるｃ−ｋｉｔ活性化の観察は、ｃ−ｋｉｔのキナーゼ活性がマスト細胞の数を減少させ、マスト細胞増加症の患者に利益を付与するとの理論的根拠を提供する。
【０２４１】
ｃ−ｋｉｔの活性化変異の細胞では、ｃ−ｋｉｔの阻害剤が細胞を阻害するか、または殺傷さえし（Maら、2000, J Invest Dermatol. 114：392-394）、特に制御領域に変異がある場合に阻害または殺傷することが判明した（Maら、2002, Blood 99：1741-1744）。Maら、2002はまた、触媒領域に変異がある場合に、阻害剤のＳＴＩ５７１（Gleevec）およびＳＵ９５２９は細胞を阻害せず、さらに別の型のｃ−ｋｉｔ阻害剤が有用であることを示した。かくして、ｃ−ｋｉｔ阻害剤は、野生型のｃ−ｋｉｔ、ならびに、変異、例えば、制御領域および／または触媒領域に活性化変異を有するｃ−ｋｉｔの両方に対して使用することができる。
【０２４２】
マスト細胞増加症はＫＩＴ中の変異に伴う組織におけるマスト細胞の病理的増加により特徴付けられることが示された（Metcalfe、2008, Blood, 112：946-956；およびMaら、2002）。ｃ−ｋｉｔのＤ８１６変異がマスト細胞増加症の患者で検出された（Taylorら、2001, Blood, 98：1195-1199； and Ｌongleyら、1999, Proc. Natl. Acad. Sci. 96：1609-14）。ＫＩＴ発癌性タンパク質ＫＩＴＤ８１６Ｖを小分子チロシンキナーゼ阻害剤で阻害することで全身性マスト細胞増加症の患者を治療することができる（Shahら、２2006, Blood, 108：286-291）。このように、ｃ−ｋｉｔ阻害剤はマスト細胞増加症の患者の治療に用いることができる。
【０２４３】
喘息およびアレルギー：
マスト細胞および好酸球は、寄生虫感染、アレルギー、炎症および喘息にて鍵となる細胞を意味する（Thomasら、1996, Gen. Pharmacol 27：593-597；Metcalfeら、1997, Physiol Rev 77：1033-1079；Holgate、1997, CIBA Found. Symp.；Naclerioら、1997, JAMA 278：1842-1848；Costaら、1997, JAMA 778：1815-1822）。ＳＣＦはマスト細胞の成長、生存および増殖に不可欠であることが明らかにされた（Kitamuraら、1995, Int. Arch. Aller. Immunol. 107：54-56；Metcalfeら、1997, Physiol Rev 77：1033-1079）。加えて、ＳＣＦは好酸球特異的レギュレータであるＩＬ−５と協働し、好酸球の前駆細胞の発育を増加させる（Metcalfら、1998, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 95：6408-6412）。ＳＣＦはまた、好酸球の生存を促進する因子（Kayら、1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 113：196-199）であって、慢性の好酸球介在性炎症の原因である可能性のある因子（Okayamaら、1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 114：75-77；Okayamaら、1998, Eur. J. Immunol. 28：708-715）を分泌するようにマスト細胞を誘発するとも報告されている（Okayamaら、1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 114：75-77；Okayamaら、1998, Eur. J. Immunol. 28：708-715）。この点に関して、ＳＣＦは、直接間接に、マスト細胞および好酸球両方の活性化を制御する。
【０２４４】
ＳＣＦは、メディエーターのマスト細胞からの放出を誘発し、ならびにこれらの細胞のＩｇＥ誘発性脱顆粒を準備し（Columboら、1992, J. Immunol 149：599-602）、好酸球由来の顆粒主要塩基性タンパク質に対してその反応性を敏感にする（Furutaら、1998, Blood 92：1055-1061）。活性化されたマスト細胞により放出される因子の中に、ＩＬ−５、ＧＭ  ＣＳＦおよびＴＮＦ−αがあり、好酸球タンパク質分泌に影響を与える（Okayamaら、1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 114：75-77；Okayamaら、1998, Eur. J. Immunol. 28：708-715）。ヒスタミンをマスト細胞から放出すること（Luckacsら、1996, J. Immunol. 156：3945-3951；Hogaboaｍら、1998, J. Immunol. 160：6166-6171）に加えて、ＳＣＦはマスト細胞の好酸球走化性因子であるエオタキシンの生成（Hogaboaｍら、1998, J. Immunol. 160：6166-6171）および好酸球の浸潤（Ｌuckacsら、1996, J. Immunol. 156：3945-3951）を促進する。
【０２４５】
ＳＣＦはまた、マスト細胞（Dastychら、1994, J. Immunol. 152：213-219；Kinashiら、1994, Blood 83：1033-1038）および好酸球（Yuanら、1997, J. Exp. Med. 186：313-323）の両方が接着することに直接影響を及ぼし、それは、順次、組織浸潤を制御することとなる。かくして、ＳＣＦは、多重機構を通して、アレルギーおよび喘息に関わる主たる細胞に影響を及ぼしうる。現在のところ、副腎皮質ステロイドがアレルギーに付随する慢性鼻炎および炎症の最も効果的な治療薬である（Naclerioら、1997, JAMA 278：1842-1848；Meltzer, 1997, Aller. 52：33-40）。これらの薬剤は、マスト細胞および好酸球の循環および浸潤の減少、およびサイトカイン産生の阻害に伴う好酸球の生存の低下を含む、多重機構を通して作用する（Meltzer、1997, Aller. 52：33-40）。ステロイドも、線維芽細胞および常在結合組織細胞によりＳＣＦの発現を阻害し、それがマスト細胞の生存期間の減少をもたらすと報告されている（Finottoら、1997, J. Clin. Invest. 99 1721-1728）。相互に関与するマスト細胞および好酸球の機能を制御し、ＳＣＦがこの制御においてその役割を果たし得るため、ｃ−ｋｉｔの阻害はアレルギー関連の慢性鼻炎、炎症および喘息を治療するための手段を提供する。
【０２４６】
炎症性関節炎（例えば、関節リウマチ）：
マスト細胞と関節炎プロセスとのつながりのため（Leeら、2002, Science 297：1689-1692）、ｃ−ｋｉｔは関節リウマチなどの炎症性関節炎の防止、遅延および／または治療のための有用な標的を提供する。
【０２４７】
多発性硬化症：
マスト細胞は、多発性硬化症（ＭＳ）、実験的アレルギー脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウス実験にて証明されるように、自己免疫疾患にて幅広い役割を果たすことが明らかにされた。マスト細胞が該疾患の全兆候に必要とされることが示された。Secoら、2000, J Exp Med 191：813-821。かくして、ｃ−ｋｉｔはまた、多発性硬化症の防止、遅延および／または治療のための有用な標的を提供する。
【０２４８】
キナーゼ活性アッセイ
活性なモジュレータをアッセイするのに、および／または特定のキナーゼまたは一群のキナーゼに対するモジュレータの特異性を測定するのに、キナーゼ活性に関する多種多様なアッセイを利用することができる。以下の実施例に示されるアッセイに加えて、当業者は個々に適用されるアッセイを利用し、そのアッセイを修飾しうる他のアッセイについて知っている。例えば、キナーゼに関連する非常に多くの文献には、使用できるアッセイが記載される。
【０２４９】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）で示される化合物、下位式のいずれかの式で示される化合物、または本明細書に開示される化合物は、ｃ−ｋｉｔおよび／またはｃ−ｋｉｔ変異タンパク質のキナーゼ活性を測定するアッセイにて活性である。ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）で示される化合物、下位式のいずれかの式で示される化合物、または本明細書に記載の化合物は、一般に認められているｃ−ｋｉｔおよび／またはｃ−ｋｉｔ変異キナーゼ活性アッセイで測定した場合に、１０，０００ｎＭ未満の、１，０００ｎＭ未満の、５００ｎＭ未満の、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、２０ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、５ｎＭ未満の、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、一般に認められているｃ−ｋｉｔ変異キナーゼ（Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｖ、Ｋ６４２Ｅ、Ｙ８２３Ｄ、Ｄｅｌ５５０−５５８、Ｄｅｌ５５７−５６１、Ｎ８２２Ｋ、Ｖ６５４Ａ、Ｎ８２２Ｈ、Ｄｅｌ５５０−５５８＋Ｖ６５４Ａ、Ｄｅｌ５５７−５６１＋Ｖ６５４Ａ、Ｉｎｓ５０３ＡＹ、Ｖ５６０Ｇ、５５８ＮＰ、Ｄｅｌ５５７−５５８、ＤｅｌＷ５５９−５６０、Ｆ５２２Ｃ、Ｄｅｌ５７９、Ｒ６３４Ｗ、Ｋ６４２Ｅ、Ｔ８０１Ｉ、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、Ｙ８２３ＣおよびＴ６７０Ｉなどのキナーゼ）活性のアッセイで測定した場合に、１０，０００ｎＭ未満の、１，０００ｎＭ未満の、５００ｎＭ未満の、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、２０ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、５ｎＭ未満の、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。ある実施態様において、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性および／またはｃ−ｋｉｔ変異キナーゼ（Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｖ、Ｋ６４２Ｅ、Ｙ８２３Ｄ、Ｄｅｌ５５０−５５８、Ｄｅｌ５５７−５６１、Ｎ８２２Ｋ、Ｖ６５４Ａ、Ｎ８２２Ｈ、Ｄｅｌ５５０−５５８＋Ｖ６５４Ａ、Ｄｅｌ５５７−５６１＋Ｖ６５４Ａ、Ｉｎｓ５０３ＡＹ、Ｖ５６０Ｇ、５５８ＮＰ、Ｄｅｌ５５７−５５８、ＤｅｌＷ５５９−５６０、Ｆ５２２Ｃ、Ｄｅｌ５７９、Ｒ６３４Ｗ、Ｋ６４２Ｅ、Ｔ８０１Ｉ、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、Ｙ８２３ＣおよびＴ６７０Ｉなど）活性を測定するアッセイは、実施例２８に記載されるようなアッセイ（例えば、生化学または細胞性アッセイ）または実施例２８に記載のアッセイと類似する当該分野にて周知のアッセイを包含する。
【０２５０】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）で示される化合物、本明細書に記載の下位式のいずれかの式で示される化合物、または本明細書に記載の化合物は、ｃ−ｋｉｔタンパク質キナーゼ活性を測定するアッセイにて、および／またはｃ−ｋｉｔ変異体（Ｄ８１６Ｖおよび／またはＶ５６０Ｇなど）のキナーゼ活性を測定するアッセイにて活性である。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、一般に認められているｃ−ｋｉｔキナーゼ活性アッセイ（ｃ−ｋｉｔ変異キナーゼ活性アッセイを含む）で測定した場合に、１０，０００ｎＭ未満の、１，０００ｎＭ未満の、５００ｎＭ未満の、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、２０ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、５ｎＭ未満の、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、Ｄ８１６Ｖおよび／またはＶ５６０Ｇのｃ−ｋｉｔ変異活性アッセイにて、１００ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２５１】
ｃ−ｋｉｔキナーゼのモジュレーション
別の態様において、本開示は、ｃ−ｋｉｔキナーゼおよび／またはｃ−ｋｉｔ変異キナーゼをモジュレートまたは阻害する方法を提供する。該方法は、対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩａ−１）、（ＩＩａ−２）、（ＩＩａ−３）、（ＩＩａ−４）、（ＩＩａ−１ａ）、（ＩＩａ−１ｂ）、（ＩＩａ−１ｃ）、（ＩＩａ−１ｄ）、（ＩＩａ−１ｅ）、（ＩＩａ−１ｆ）、（ＩＩａ−１ｇ）、（ＩＩａ−１ｈ）、（ＩＩａ−１ｉ）、（ＩＩａ−１ｊ）、（ＩＩａ−１ｋ）、（ＩＩａ−１ｍ）、（ＩＩａ−２ａ）、（ＩＩａ−２ｂ）、（ＩＩａ−３ａ）、（ＩＩａ−３ｂ）、（ＩＩａ−３ｃ）、（ＩＩａ−３ｄ）、（ＩＩａ−３ｅ）、（ＩＩａ−３ｆ）、（ＩＩａ−３ｇ）、（ＩＩａ−３ｈ）、（ＩＩａ−３ｉ）、（ＩＩａ−３ｊ）、（ＩＩａ−３ｋ）、（ＩＩａ−３ｍ）、（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｂ−３）、（ＩＩｂ−４）、（ＩＩｂ−１ａ）、（ＩＩｂ−１ｂ）、（ＩＩｂ−１ｃ）、（ＩＩｂ−１ｄ）、（ＩＩｂ−１ｅ）、（ＩＩｂ−１ｆ）、（ＩＩｂ−１ｇ）、（ＩＩｂ−１ｈ）、（ＩＩｂ−１ｉ）、（ＩＩｂ−１ｊ）、（ＩＩｂ−１ｋ）、（ＩＩｂ−１ｍ）、（ＩＩｂ−２ａ）、（ＩＩｂ−２ｂ）、（ＩＩｂ−３ａ）、（ＩＩｂ−３ｂ）、（ＩＩｂ−３ｃ）、（ＩＩｂ−３ｄ）、（ＩＩｂ−３ｅ）、（ＩＩｂ−３ｆ）、（ＩＩｂ−３ｇ）、（ＩＩｂ−３ｈ）、（ＩＩｂ−３ｉ）、（ＩＩｂ−３ｊ）、（ＩＩｂ−３ｋ）、（ＩＩｂ−３ｍ）、（ＩＩｂ−４ａ）、（ＩＩｂ−４ｂ）、（ＩＩｃ−１）、（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｃ−１ａ）、（ＩＩｃ−１ｂ）、（ＩＩｃ−１ｃ）、（ＩＩｃ−１ｄ）、（ＩＩｃ−１ｅ）、（ＩＩｃ−１ｆ）、（ＩＩｃ−１ｇ）、（ＩＩｃ−１ｈ）、（ＩＩｃ−１ｉ）、（ＩＩｃ−１ｊ）、（ＩＩｃ−１ｋ）、（ＩＩｃ−１ｍ）、（ＩＩｃ−２ａ）、（ＩＩｃ−２ｂ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｄ−１）、（ＩＩｄ−２）、（ＩＩｄ−１ａ）、（ＩＩｄ−１ｂ）、（ＩＩｄ−１ｃ）、（ＩＩｄ−１ｄ）、（ＩＩｄ−１ｅ）、（ＩＩｄ−１ｆ）、（ＩＩｄ−１ｇ）、（ＩＩｄ−１ｈ）、（ＩＩｄ−１ｉ）、（ＩＩｄ−２ａ）、（ＩＩｄ−２ｂ）、（ＩＩｄ−２ｃ）、（ＩＩｄ−２ｄ）、（ＩＩｄ−２ｅ）、（ＩＩｄ−２ｆ）、（ＩＩｄ−２ｇ）、（ＩＩｄ−２ｈ）、（ＩＩｄ−２ｉ）、（ＩＩｅ−１）、（ＩＩｅ−２）、（ＩＩｅ−１ａ）、（ＩＩｅ−１ｂ）、（ＩＩｅ−１ｃ）、（ＩＩｅ−１ｄ）、（ＩＩｅ−１ｅ）、（ＩＩｅ−１ｆ）、（ＩＩｅ−１ｇ）、（ＩＩｅ−１ｈ）、（ＩＩｅ−１ｉ）、（ＩＩｅ−２ａ）、（ＩＩｅ−２ｂ）、（ＩＩｅ−２ｃ）、（ＩＩｅ−２ｄ）、（ＩＩｅ−２ｅ）、（ＩＩｅ−２ｆ）、（ＩＩｅ−２ｇ）、（ＩＩｅ−２ｈ）、（ＩＩｅ−２ｉ）、（ＩＩｆ−１ａ）、（ＩＩｆ−１ｂ）、（ＩＩｆ−１ｃ）、（ＩＩｆ−１ｄ）、（ＩＩｆ−１ｅ）、（ＩＩｆ−１ｆ）、（ＩＩｆ−１ｇ）、（ＩＩｆ−１ｈ）、（ＩＩｆ−１ｉ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｇ−１）、（ＩＩｈ−１）、（ＩＩｊ−１）、（ＩＩｋ−１）、（ＩＩｇ−１ａ）、（ＩＩｇ−１ｂ）、（ＩＩｇ−１ｃ）、（ＩＩｇ−１ｄ）、（ＩＩｇ−１ｅ）、（ＩＩｇ−１ｆ）、（ＩＩｇ−１ｇ）、（ＩＩｈ−１ａ）、（ＩＩｈ−１ｂ）、（ＩＩｈ−１ｃ）、（ＩＩｈ−１ｄ）、（ＩＩｈ−１ｅ）、（ＩＩｈ−１ｆ）、（ＩＩｈ−１ｇ）、（ＩＩｊ−１ａ）、（ＩＩｊ−１ｂ）、（ＩＩｊ−１ｃ）、（ＩＩｊ−１ｄ）、（ＩＩｊ−１ｅ）、（ＩＩｊ−１ｆ）、（ＩＩｊ−１ｇ）、（ＩＩｋ−１ａ）、（ＩＩｋ−１ｂ）、（ＩＩｋ−１ｃ）、（ＩＩｋ−１ｄ）、（ＩＩｋ−１ｅ）、（ＩＩｋ−１ｆ）、（ＩＩｋ−１ｇ）、（ＩＩｇ−１ａ−１）、（ＩＩｇ−１ａ−２）、（ＩＩｇ−１ｂ−１）、（ＩＩｇ−１ｂ−２）、（ＩＩｇ−１ｃ−１）、（ＩＩｇ−１ｃ−２）、（ＩＩｇ−１ｄ−１）、（ＩＩｇ−１ｄ−２）、（ＩＩｇ−１ｅ−１）、（ＩＩｇ−１ｅ−２）、（ＩＩｇ−１ｆ−１）、（ＩＩｇ−１ｆ−２）、（ＩＩｇ−１ｇ）、（ＩＩｇ−１ｇ−２）、（ＩＩｈ−１ａ−１）、（ＩＩｈ−１ａ−２）、（ＩＩｈ−１ｂ−１）、（ＩＩｈ−１ｂ−２）、（ＩＩｈ−１ｃ−１）、（ＩＩｈ−１ｃ−２）、（ＩＩｈ−１ｄ−１）、（ＩＩｈ−１ｄ−２）、（ＩＩｈ−１ｅ−１）、（ＩＩｈ−１ｅ−２）、（ＩＩｈ−１ｆ−１）、（ＩＩｈ−１ｆ−２）、（ＩＩｈ−１ｇ）、（ＩＩｈ−１ｇ−２）、（ＩＩｊ−１ａ−１）、（ＩＩｊ−１ａ−２）、（ＩＩｊ−１ｂ−１）、（ＩＩｊ−１ｂ−２）、（ＩＩｊ−１ｃ−１）、（ＩＩｊ−１ｃ−２）、（ＩＩｊ−１ｄ−１）、（ＩＩｊ−１ｄ−２）、（ＩＩｊ−１ｅ−１）、（ＩＩｊ−１ｅ−２）、（ＩＩｊ−１ｆ−１）、（ＩＩｊ−１ｆ−２）、（ＩＩｊ−１ｇ）、（ＩＩｊ−１ｇ−２）、（ＩＩｋ−１ａ）、（ＩＩｋ−１ｂ）、（ＩＩｋ−１ｃ）、（ＩＩｋ−１ｄ）、（ＩＩｋ−１ｅ）、（ＩＩｋ−１ｆ）または（ＩＩｋ−１ｇ）のいずれかの式で示される化合物、または表１−６に示される化合物、またはＰ−０００１〜Ｐ−０７３１の化合物、または本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体、あるいは本明細書に記載されるいずれかの式で示される化合物を含む組成物を投与し、それによりｃ−ｋｉｔキナーゼおよび／またはｃ−ｋｉｔ変異キナーゼを調整または阻害することを含む。ある実施態様において、ｃ−ｋｉｔは野生型のｋｉｔキナーゼである。他の実施態様において、ｃ−ｋｉｔキナーゼは、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｖ、Ｋ６４２Ｅ、Ｙ８２３Ｄ、Ｄｅｌ５５０−５５８、Ｄｅｌ５５７−５６１、Ｎ８２２Ｋ、Ｖ６５４Ａ、Ｎ８２２Ｈ、Ｄｅｌ５５０−５５８＋Ｖ６５４Ａ、Ｄｅｌ５５７−５６１＋Ｖ６５４Ａ、Ｉｎｓ５０３ＡＹ、Ｖ５６０Ｇ、５５８ＮＰ、Ｄｅｌ５５７−５５８、ＤｅｌＷ５５９−５６０、Ｆ５２２Ｃ、Ｄｅｌ５７９、Ｒ６３４Ｗ、Ｋ６４２Ｅ、Ｔ８０１Ｉ、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、Ｙ８２３ＣおよびＴ６７０Ｉより選択される変異を有するｋｉｔ変異キナーゼである。一の実施態様において、ｃ−ｋｉｔ変異体は活性化したＤ８１６Ｖおよび／またはＶ５６０Ｇ変異を有する。ある実施態様において、該方法は、インビボまたはインビトロにて、細胞を、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）またはそのいずれかの下位式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体、あるいは本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を含む組成物と接触させることを含む。他の実施態様において、該方法は、インビボまたはインビトロにて、ｃ−ｋｉｔ変異キナーゼを、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）またはそのいずれかの下位式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体、あるいは本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を含む組成物と接触させることを含む。
【０２５２】
ｃ−Ｋｉｔキナーゼが介在する症状の治療方法
別の態様において、本開示は、ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｋｉｔ変異タンパク質キナーゼ介在性疾患または症状に罹患している対象またはその危険のある対象を治療する方法を提供する。該方法は、該対象に、有効量のいずれかの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩａ−１）、（ＩＩａ−２）、（ＩＩａ−３）、（ＩＩａ−４）、（ＩＩａ−１ａ）、（ＩＩａ−１ｂ）、（ＩＩａ−１ｃ）、（ＩＩａ−１ｄ）、（ＩＩａ−１ｅ）、（ＩＩａ−１ｆ）、（ＩＩａ−１ｇ）、（ＩＩａ−１ｈ）、（ＩＩａ−１ｉ）、（ＩＩａ−１ｊ）、（ＩＩａ−１ｋ）、（ＩＩａ−１ｍ）、（ＩＩａ−２ａ）、（ＩＩａ−２ｂ）、（ＩＩａ−３ａ）、（ＩＩａ−３ｂ）、（ＩＩａ−３ｃ）、（ＩＩａ−３ｄ）、（ＩＩａ−３ｅ）、（ＩＩａ−３ｆ）、（ＩＩａ−３ｇ）、（ＩＩａ−３ｈ）、（ＩＩａ−３ｉ）、（ＩＩａ−３ｊ）、（ＩＩａ−３ｋ）、（ＩＩａ−３ｍ）、（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｂ−３）、（ＩＩｂ−４）、（ＩＩｂ−１ａ）、（ＩＩｂ−１ｂ）、（ＩＩｂ−１ｃ）、（ＩＩｂ−１ｄ）、（ＩＩｂ−１ｅ）、（ＩＩｂ−１ｆ）、（ＩＩｂ−１ｇ）、（ＩＩｂ−１ｈ）、（ＩＩｂ−１ｉ）、（ＩＩｂ−１ｊ）、（ＩＩｂ−１ｋ）、（ＩＩｂ−１ｍ）、（ＩＩｂ−２ａ）、（ＩＩｂ−２ｂ）、（ＩＩｂ−３ａ）、（ＩＩｂ−３ｂ）、（ＩＩｂ−３ｃ）、（ＩＩｂ−３ｄ）、（ＩＩｂ−３ｅ）、（ＩＩｂ−３ｆ）、（ＩＩｂ−３ｇ）、（ＩＩｂ−３ｈ）、（ＩＩｂ−３ｉ）、（ＩＩｂ−３ｊ）、（ＩＩｂ−３ｋ）、（ＩＩｂ−３ｍ）、（ＩＩｂ−４ａ）、（ＩＩｂ−４ｂ）、（ＩＩｃ−１）、（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｃ−１ａ）、（ＩＩｃ−１ｂ）、（ＩＩｃ−１ｃ）、（ＩＩｃ−１ｄ）、（ＩＩｃ−１ｅ）、（ＩＩｃ−１ｆ）、（ＩＩｃ−１ｇ）、（ＩＩｃ−１ｈ）、（ＩＩｃ−１ｉ）、（ＩＩｃ−１ｊ）、（ＩＩｃ−１ｋ）、（ＩＩｃ−１ｍ）、（ＩＩｃ−２ａ）、（ＩＩｃ−２ｂ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｄ−１）、（ＩＩｄ−２）、（ＩＩｄ−１ａ）、（ＩＩｄ−１ｂ）、（ＩＩｄ−１ｃ）、（ＩＩｄ−１ｄ）、（ＩＩｄ−１ｅ）、（ＩＩｄ−１ｆ）、（ＩＩｄ−１ｇ）、（ＩＩｄ−１ｈ）、（ＩＩｄ−１ｉ）、（ＩＩｄ−２ａ）、（ＩＩｄ−２ｂ）、（ＩＩｄ−２ｃ）、（ＩＩｄ−２ｄ）、（ＩＩｄ−２ｅ）、（ＩＩｄ−２ｆ）、（ＩＩｄ−２ｇ）、（ＩＩｄ−２ｈ）、（ＩＩｄ−２ｉ）、（ＩＩｅ−１）、（ＩＩｅ−２）、（ＩＩｅ−１ａ）、（ＩＩｅ−１ｂ）、（ＩＩｅ−１ｃ）、（ＩＩｅ−１ｄ）、（ＩＩｅ−１ｅ）、（ＩＩｅ−１ｆ）、（ＩＩｅ−１ｇ）、（ＩＩｅ−１ｈ）、（ＩＩｅ−１ｉ）、（ＩＩｅ−２ａ）、（ＩＩｅ−２ｂ）、（ＩＩｅ−２ｃ）、（ＩＩｅ−２ｄ）、（ＩＩｅ−２ｅ）、（ＩＩｅ−２ｆ）、（ＩＩｅ−２ｇ）、（ＩＩｅ−２ｈ）、（ＩＩｅ−２ｉ）、（ＩＩｆ−１ａ）、（ＩＩｆ−１ｂ）、（ＩＩｆ−１ｃ）、（ＩＩｆ−１ｄ）、（ＩＩｆ−１ｅ）、（ＩＩｆ−１ｆ）、（ＩＩｆ−１ｇ）、（ＩＩｆ−１ｈ）、（ＩＩｆ−１ｉ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｇ−１）、（ＩＩｈ−１）、（ＩＩｊ−１）、（ＩＩｋ−１）、（ＩＩｇ−１ａ）、（ＩＩｇ−１ｂ）、（ＩＩｇ−１ｃ）、（ＩＩｇ−１ｄ）、（ＩＩｇ−１ｅ）、（ＩＩｇ−１ｆ）、（ＩＩｇ−１ｇ）、（ＩＩｈ−１ａ）、（ＩＩｈ−１ｂ）、（ＩＩｈ−１ｃ）、（ＩＩｈ−１ｄ）、（ＩＩｈ−１ｅ）、（ＩＩｈ−１ｆ）、（ＩＩｈ−１ｇ）、（ＩＩｊ−１ａ）、（ＩＩｊ−１ｂ）、（ＩＩｊ−１ｃ）、（ＩＩｊ−１ｄ）、（ＩＩｊ−１ｅ）、（ＩＩｊ−１ｆ）、（ＩＩｊ−１ｇ）、（ＩＩｋ−１ａ）、（ＩＩｋ−１ｂ）、（ＩＩｋ−１ｃ）、（ＩＩｋ−１ｄ）、（ＩＩｋ−１ｅ）、（ＩＩｋ−１ｆ）、（ＩＩｋ−１ｇ）、（ＩＩｇ−１ａ−１）、（ＩＩｇ−１ａ−２）、（ＩＩｇ−１ｂ−１）、（ＩＩｇ−１ｂ−２）、（ＩＩｇ−１ｃ−１）、（ＩＩｇ−１ｃ−２）、（ＩＩｇ−１ｄ−１）、（ＩＩｇ−１ｄ−２）、（ＩＩｇ−１ｅ−１）、（ＩＩｇ−１ｅ−２）、（ＩＩｇ−１ｆ−１）、（ＩＩｇ−１ｆ−２）、（ＩＩｇ−１ｇ）、（ＩＩｇ−１ｇ−２）、（ＩＩｈ−１ａ−１）、（ＩＩｈ−１ａ−２）、（ＩＩｈ−１ｂ−１）、（ＩＩｈ−１ｂ−２）、（ＩＩｈ−１ｃ−１）、（ＩＩｈ−１ｃ−２）、（ＩＩｈ−１ｄ−１）、（ＩＩｈ−１ｄ−２）、（ＩＩｈ−１ｅ−１）、（ＩＩｈ−１ｅ−２）、（ＩＩｈ−１ｆ−１）、（ＩＩｈ−１ｆ−２）、（ＩＩｈ−１ｇ）、（ＩＩｈ−１ｇ−２）、（ＩＩｊ−１ａ−１）、（ＩＩｊ−１ａ−２）、（ＩＩｊ−１ｂ−１）、（ＩＩｊ−１ｂ−２）、（ＩＩｊ−１ｃ−１）、（ＩＩｊ−１ｃ−２）、（ＩＩｊ−１ｄ−１）、（ＩＩｊ−１ｄ−２）、（ＩＩｊ−１ｅ−１）、（ＩＩｊ−１ｅ−２）、（ＩＩｊ−１ｆ−１）、（ＩＩｊ−１ｆ−２）、（ＩＩｊ−１ｇ）、（ＩＩｊ−１ｇ−２）、（ＩＩｋ−１ａ）、（ＩＩｋ−１ｂ）、（ＩＩｋ−１ｃ）、（ＩＩｋ−１ｄ）、（ＩＩｋ−１ｅ）、（ＩＩｋ−１ｆ）または（ＩＩｋ−１ｇ）で示される化合物、実施例に開示の化合物、表１−６に示される化合物、Ｐ−０００１〜Ｐ−０７３１の化合物、本明細書に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体、あるいは本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を含む組成物を投与することを含む。ある実施態様において、ｃ−ｋｉｔ変異キナーゼは、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｖ、Ｋ６４２Ｅ、Ｙ８２３Ｄ、Ｄｅｌ５５０−５５８、Ｄｅｌ５５７−５６１、Ｎ８２２Ｋ、Ｖ６５４Ａ、Ｎ８２２Ｈ、Ｄｅｌ５５０−５５８＋Ｖ６５４Ａ、Ｄｅｌ５５７−５６１＋Ｖ６５４Ａ、Ｉｎｓ５０３ＡＹ、Ｖ５６０Ｇ、５５８ＮＰ、Ｄｅｌ５５７−５５８、ＤｅｌＷ５５９−５６０、Ｆ５２２Ｃ、Ｄｅｌ５７９、Ｒ６３４Ｗ、Ｋ６４２Ｅ、Ｔ８０１Ｉ、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、Ｙ８２３ＣまたはＴ６７０Ｉまたはその組み合わせより選択される変異を有する。一の実施態様において、ｃ−ｋｉｔ変異体は活性化したＤ８１６変異を有する。一の実施態様において、ｃ−ｋｉｔ変異体は活性化したＤ８１６Ｖ変異を有する。別の実施態様において、ｃ−ｋｉｔ変異体はＶ５６０Ｇ変異を有する。もう一つ別の実施態様において、ｃ−ｋｉｔ変異体は活性化したＤ８１６ＶおよびＶ５６０Ｇ変異を有する。ある実施態様において、該方法は、本明細書に記載のいずれかの１または複数の化合物を有効量で、該疾患または症状の１または複数の他の治療剤と組み合わせて対象に投与することを含む。
【０２５３】
ある実施態様において、本開示は、Ｄ８１６（Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６ＹまたはＤ８１６Ｖなど）および／またはＶ５６０Ｇのｃ−ｋｉｔ変異タンパク質キナーゼを発現する腫瘍細胞の望ましくない細胞増殖を抑制する方法を提供する。該方法は、Ｄ８１６（Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６ＹまたはＤ８１６Ｖなど）および／またはＶ５６０Ｇのｃ−ｋｉｔ変異タンパク質キナーゼを発現する腫瘍細胞を、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれかで、またはそのいずれかの下位式で示される化合物、または本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体、あるいは本明細書に記載の化合物を含む組成物と有効量で接触させることを含む。ある態様において、腫瘍細胞はＤ８１６Ｖおよび／または Ｖ５６０Ｇのｃ−ｋｉｔ変異キナーゼを発現する。
【０２５４】
ある実施態様において、本開示は、ｃ−ｋｉｔタンパク質キナーゼＤ８１６（Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６ＹまたはＤ８１６Ｖなど）および／またはＶ５６０Ｇ変異陽性患者の治療方法を提供する。該方法は、その治療を必要とする患者に、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれかで、またはそのいずれかの下位式で示される化合物、または本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体、あるいは本明細書に記載の化合物を含む組成物を有効量で投与することを含む。ある実施態様において、該患者はＤ８１６Ｖ変異陽性である。他の実施態様において、該患者はＶ５６０Ｇ変異陽性である。ある実施態様において、該患者はＤ８１６ＶおよびＶ５６０Ｇ変異陽性である。ある態様において、該患者は消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および／またはマスト細胞増加症を患っている。
【０２５５】
ある実施態様において、本開示の化合物で治療可能な疾患または症状として、以下に限定されないが、多発梗塞性痴呆、頭部損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、てんかん発作およびてんかん；腫瘍性疾患、以下に限定されないが、次のものを含む、メラノーマ、神経膠腫、神経膠芽細胞腫多形、毛様細胞性星細胞腫、肉腫、癌（例えば、胃腸癌、肝臓癌、胆管系癌、胆管癌（胆道癌）、結腸直腸癌、肺癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌）、リンパ腫（例えば、組織球性リンパ腫）、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、白血病、腫瘍血管形成、髄様甲状腺癌、癌様腫、小細胞肺癌、カポジ肉腫およびクローム親和細胞腫などの神経内分泌腫瘍；神経因性または炎症性起源の疼痛、以下に限定されないが、次のものを含む、急性疼痛、慢性疼痛、癌関連性疼痛および片頭痛；循環器疾患、以下に限定されないが、次のものを含む、心不全、虚血性脳卒中、心肥大、血栓症（例えば、血栓性微小血管症候群）、アテローム性動脈硬化症および再灌流傷害；炎症および／または細胞増殖、以下に限定されないが、次のものを含む、乾癬、湿疹、関節炎および自己免疫疾患および症状、骨関節炎、子宮内膜症、瘢痕、血管性再狭窄、線維化障害、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；免疫不全疾患、以下に限定されないが、次のものを含む、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主 疾患およびＨＩＶに付随するカポジ肉腫；腎臓、膀胱または前立腺疾患、以下に限定されないが、次のものを含む、糖尿病性腎障害、多嚢胞性腎疾患、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥厚、多嚢胞性肝疾患、結節性硬化症、フォン・ヒッペルリンダウ疾患、髄様膀胱性腎疾患、髄質性嚢胞腎および嚢胞性線維症；代謝性障害、以下に限定されないが、次のものを含む、肥満症；感染、以下に限定されないが、次のものを含む、ヘリコバクターピロリ、ヘパティティスおよびインフルエンザウイルス、発熱、ＨＩＶおよび敗血症；肺疾患、以下に限定されないが、次のものを含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；遺伝的発達障害、以下に限定されないが、次のものを含む、ヌーナン症候群、コステロ症候群（心臓−顔−骨格症候群）、レオパード症候群、心臓−顔−皮膚症候群（ＣＦＣ）および心血管、骨格、腸、皮膚、毛髪および内分泌疾患を発症する神経堤症候群異常；および筋肉の再生または退化に伴う疾患、以下に限定されないが、次のものを含む、筋肉減少症、筋ジストロフィー（以下に限定されないが、デュシェンヌ型、ベッカー型、エメリー・ドレフュス型、肢帯型、顔面肩甲上腕型、筋緊張型、眼球咽頭型、遠位および先天型筋ジストロフィーを含む）、運動ニューロン疾患（以下に限定されないが、筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、中間脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、脊髄延髄筋萎縮症、および成人脊髄性筋萎縮症を含む）、炎症性筋障害（以下に限定されないが、皮膚筋炎、多発性筋炎、および封入体筋炎を含む）、神経筋接合部の疾患（以下に限定されないが、重症筋無力症、ランバート−イートン症候群、および先天性筋無力症症候群を含む）、内分泌異常��よる筋障害（以下に限定されないが、甲状腺機能亢進筋障害および甲状腺機能低下筋障害を含む）、末梢神経疾患（以下に限定されないが、シャルコ−マリー−ツース疾患、デジェリン−ソッタス疾患およびフリードライヒ運動失調症を含む）、他の筋障害（以下に限定されないが、先天性筋緊張症、先天性異常筋硬直症、中心コア疾患、ネマリン筋障害、筋細管ミオパシーおよび周囲性麻痺を含む）および筋肉の代謝性疾患（以下に限定されないが、ホスホリラーゼ欠損症、酸マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分岐酵素欠損症、ミトコンドリア筋症、カルニチン欠損症、カルニチンパルマチルトランスフェラーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸脱水素酵素欠損症およびミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症を含む）が挙げられる。一の実施態様において、該疾患または症状は、メラノーマ、神経膠腫、神経膠芽細胞腫多形、毛様細胞性星細胞腫、肉腫、肝臓癌、胆管系癌、胆道癌、結腸直腸癌、肺癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、組織球性リンパ腫、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、白血病、腫瘍血管形成、髄様甲状腺癌、癌様腫、小細胞肺癌、カポジ肉腫、クローム親和細胞腫、急性疼痛、慢性疼痛および多嚢胞性腎臓疾患からなる群より選択される。好ましい実施態様において、疾患または症状は、メラノーマ、神経膠腫、神経膠芽細胞腫多形、毛様細胞性星細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆管系癌、胆道癌、急性疼痛、慢性疼痛および多嚢胞性腎臓疾患からなる群より選択される。
【０２５６】
他の実施態様において、本開示の化合物で治療可能な疾患または症状は、以下に限定されないが、虚血性脳卒中、脳血管性虚血、多発梗塞性痴呆、頭部損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、痴呆、老年舞踏病、ハンチントン病、腫瘍性疾患、腫瘍性疾患との合併症、化学療法誘発性低酸素症、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、マスト細胞腫瘍、イヌマスト細胞腫瘍、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、メラノーマ、マスト細胞増加症、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、星細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、神経外胚葉起源肉腫、平滑筋肉腫、肺癌腫、乳癌腫、膵臓癌腫、大腸癌腫、肝細胞癌腫、腎臓癌腫、女性生殖管の癌腫、扁平上皮癌腫、上皮内癌腫、リンパ腫、組織球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ＭＥＮ２症候群、神経線維腫症、シュワン細胞異常増殖、骨髄異形性症候群、白血病、腫瘍血管形成、甲状腺癌、肝臓癌、骨癌、皮膚癌、脳癌、中枢神経系の癌、膵臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、大腸癌、膀胱癌、前立腺癌、消化器癌、子宮内膜の癌、卵管癌、精巣癌、卵巣癌、神経因性起源の疼痛、炎症起源の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、片頭痛，循環器疾患、心不全、心臓肥大、血栓症、血栓性微小血管症候群、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、虚血、脳血管性虚血、肝虚血、炎症、多嚢胞性腎臓疾患、加齢性黄斑変性症、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリトマトーゼス、シェーグレン症候群、ヴェグナー肉芽腫症、乾癬、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、重症筋無力症、多発性硬化症、骨関節炎、子宮内膜症、皮膚瘢痕、組織瘢痕、血管性再狭窄、線維化障害、過好酸球増加症、ＣＮＳ炎症、膵炎、腎炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、免疫不全疾患、重症複合型免疫不全症、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、腎疾患、前立腺疾患、糖尿病性腎障害、腎硬化症、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、前立腺肥大、慢性腎不全、尿細管壊死、糖尿病付随性腎合併症、糖尿病付随性腎肥大症、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝性症候群、肥満症、脂肪肝、インスリン耐性、高血糖、脂肪分解肥満症、感染、ヘリコバクターピロリ感染、インフルエンザウイルス感染、発熱、敗血症、肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、喘息、アレルギー、気管支炎、気腫、肺線維症、遺伝的発達障害、ヌーナン症候群、クルーゾン症候群、Ｉ型小頭合指症、パァイファー症候群、ジャクソン−ワイス症候群、コステロ症候群、顔皮膚骨格症候群、レオパード症候群、心臓−顔−皮膚症候群および心血管、骨格、腸、皮膚、毛髪および内分泌疾患を発症する神経堤症候群異常、骨構造または鉱化作用障害、骨粗鬆症、骨折の危険増加、高カルシウム血症、骨転移、グレーブス病、ヒルシュスプルング疾患、リンパ浮腫、選択的Ｔ細胞欠陥症、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、糖尿病性網膜症、脱毛症、勃起機能障害および結節性硬化症を包含する。
【０２５７】
ある実施態様において、該疾患は、マスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、転移性ＧＩＳＴ、神経膠芽細胞腫、星細胞腫、神経芽細胞腫、女性生殖管癌、神経外胚葉起源肉腫、結腸直腸癌、上皮内癌、神経線維腫症に付随するシュワン細胞異常増殖、急性骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、マスト細胞増加症、色素蕁麻疹（ＵＰ）、恒存発疹性斑状血管拡張症（ＴＭＥＰ）、全身性マスト細胞増加症、無痛性全身性、抑制性全身性、侵襲性全身性マスト細胞白血病、マスト細胞肉腫、メラノーマおよびイヌマスト細胞腫瘍、および炎症疾患（喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸症候群、移植片拒絶反応および過好酸球増加症を含む）からなる群より選択される。ある態様において、該疾患は、ｃ−ｋｉｔおよび／またはｃ−ｋｉｔ変異体、例えばＤ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｖ、Ｋ６４２Ｅ、Ｙ８２３Ｄ、Ｄｅｌ５５０−５５８、Ｄｅｌ５５７−５６１、Ｎ８２２Ｋ、Ｖ６５４Ａ、Ｎ８２２Ｈ、Ｄｅｌ５５０−５５８＋Ｖ６５４Ａ、Ｄｅｌ５５７−５６１＋Ｖ６５４Ａ、Ｉｎｓ５０３ＡＹ、Ｖ５６０Ｇ、５５８ＮＰ、Ｄｅｌ５５７−５５８、ＤｅｌＷ５５９−５６０、Ｆ５２２Ｃ、Ｄｅｌ５７９、Ｒ６３４Ｗ、Ｋ６４２Ｅ、Ｔ８０１Ｉ、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、Ｙ８２３ＣまたはＴ６７０Ｉ変異体介在性疾患である。一の実施態様において、該疾患はＤ８１６（Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６ＹまたはＤ８１６Ｖなど）変異体介在性疾患である。別の態様において、該疾患はＤ８１６Ｖ変異体介在性疾患である。さらにもう一つ別の実施態様において、該疾患はＶ５６０Ｇ変異体介在性疾患である。別の態様において、該疾患はＤ８１６ＶおよびＶ５６０Ｇ変異体介在性疾患である。一の実施態様において、該疾患は、癌、好ましくはメラノーマ、神経膠腫、神経膠芽細胞腫多形、毛様細胞性星細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆管系癌および胆道癌からなる群より選択される癌である。一の実施態様において、該癌はメラノーマ、結腸直腸癌、甲状腺癌または肺癌である。
【０２５８】
ある実施態様において、本開示は、色素蕁麻疹（ＵＰ）、恒存発疹性斑状血管拡張症（ＴＭＥＰ）、全身性マスト細胞増加症、無痛性全身性、抑制性全身性、侵襲性全身性マスト細胞白血病、マスト細胞肉腫、ＧＩＳＴおよび転移性ＧＩＳＴより選択される疾患または症状を治療する方法を提供する。該方法は、その必要とする対象に、本明細書に記載の１または複数の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体、あるいは本明細書に記載の組成物を有効量で投与することを含む。
【０２５９】
ある実施態様において、本開示は、その必要とする対象の動物における、ｃ−ｋｉｔタンパク質キナーゼ介在性疾患または症状（ｃ−ｋｉｔ変異キナーゼ介在性疾患または症状を含む）を治療する方法であって、該対象に、本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物を有効量で投与することを含む。ある実施態様において、該方法は、本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物を有効量で、該疾患または症状用の１または複数の他の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
【０２６０】
ある実施態様において、本開示は、その必要とする対象の動物における、ｃ−ｋｉｔのいずれかのＤ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｖ、Ｋ６４２Ｅ、Ｙ８２３Ｄ、Ｄｅｌ５５０−５５８、Ｄｅｌ５５７−５６１、Ｎ８２２Ｋ、Ｖ６５４Ａ、Ｎ８２２Ｈ、Ｄｅｌ５５０−５５８＋Ｖ６５４Ａ、Ｄｅｌ５５７−５６１＋Ｖ６５４Ａ、Ｉｎｓ５０３ＡＹ、Ｖ５６０Ｇ、５５８ＮＰ、Ｄｅｌ５５７−５５８、ＤｅｌＷ５５９−５６０、Ｆ５２２Ｃ、Ｄｅｌ５７９、Ｒ６３４Ｗ、Ｋ６４２Ｅ、Ｔ８０１Ｉ、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、Ｙ８２３ＣまたはＴ６７０Ｉ変異タンパク質キナーゼ介在性疾患または症状を治療する方法であって、該対象に、本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物を投与することを含む。ある実施態様において、該方法は、本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物を有効量で、該疾患または症状用の１または複数の他の治療剤と組み合わせて投与することを含む。ある実施態様において、ｃ−ｋｉｔ変異タンパク質キナーゼはｃ−ｋｉｔＤ８１６（Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６ＹまたはＤ８１６Ｖなど）変異キナーゼである。一の実施態様において、ｃ−ｋｉｔ変異タンパク質キナーゼはｃ−ｋｉｔＤ８１６Ｖ変異体である。別の態様において、ｃ−ｋｉｔ変異タンパク質キナーゼはｃ−ｋｉｔＶ５６０Ｇ変異体である。別の態様において、ｃ−ｋｉｔ変異タンパク質キナーゼはｃ−ｋｉｔＤ８１６Ｖ／Ｖ５６０Ｇ変異体である。
【０２６１】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれかの式で、または本明細書に記載の下位式のいずれかの式で示される化合物、本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体、あるいは本明細書に記載の化合物を含む組成物は、ｃ−ｋｉｔおよび／またはｃ−ｋｉｔ変異キナーゼ阻害剤であり、一般に認められているｃ−ｋｉｔキナーゼ活性アッセイで測定した場合に、５００ｎＭ未満の、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、２０ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、５ｎＭ未満の、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｋｉｔＤ８１６Ｖ変異体、ｃ−ｋｉｔＶ５６０Ｇ変異体またはＤ８１６Ｖ／Ｖ５６０Ｇ変異体に関して、５００ｎＭ未満の、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、２０ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、５ｎＭ未満の、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、１または複数のｃ−ｋｉｔ変異キナーゼを、１または複数の他のｃ−ｋｉｔ変異キナーゼと比べて選択的に阻害する。
【０２６２】
ある実施態様において、本開示は、Ｄ８１６Ｖ、Ｖ５６０ＧまたはＤ８１６Ｖ／Ｖ５６０Ｇ変異タンパク質キナーゼなどのｃ−ｋｉｔ変異タンパク質キナーゼを阻害する方法を提供する。該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれかの式で、または本明細書に記載の下位式のいずれかの式で示される化合物、本明細書に記載の化合物、あるいは本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体を含む組成物を、細胞またはｃ−ｋｉｔ変異タンパク質キナーゼと、インビトロまたはインビボのいずれかで接触させることを含む。
【０２６３】
ある実施態様において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれかの式で、または本明細書に記載の下位式のいずれかの式で示される化合物、本明細書に記載の化合物、あるいは本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体を含む組成物の、本明細書に記載される疾患または症状を治療する医薬の製造における使用を提供する。他の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれかの式で、または本明細書に記載の下位式のいずれかの式で示される化合物、本明細書に記載の化合物、あるいは本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体を含む組成物であって、本明細書に記載の疾患または症状を治療するのに使用する、化合物または組成物を提供する。
【０２６４】
併用療法
タンパク質キナーゼモジュレータは、特に癌の治療において、もう一つ別の薬理学的に活性な化合物と、あるいは２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と役立つように組み合わされてもよい。一の実施態様において、該組成物は、本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物を、同じ疾患指標に治療的に効果的である一または複数の化合物（その疾患指標に対して相乗的作用を有する）と一緒に含む。一の実施態様において、該組成物は、本明細書に記載の癌の治療に効果的である一または複数の化合物、および同じ癌の治療に効果的である一または複数の他の化合物（さらに癌の治療において相乗的作用を有する）を含む。
【０２６５】
ある実施態様において、本開示は、その必要とする動物の対象にて、ｃ−ｋｉｔおよび／またはｃ−ｋｉｔ変異タンパク質キナーゼ介在性疾患または症状を治療する方法であって、本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれかの式で、または本明細書に記載の下位式のいずれかの式で示される１または複数の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体または異性体、あるいは本明細書に記載の化合物を含む組成物を、本明細書に記載の１または複数の他の治療剤と合わせて投与することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、本開示は、その必要とする動物の対象にて、ｃ−ｋｉｔおよび／またはｃ−ｋｉｔ変異タンパク質キナーゼ介在性疾患または症状を治療する方法であって、本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれかの式で、または本明細書に記載の下位式のいずれかの式で示される１または複数の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体または異性体、あるいは本明細書に記載の化合物を含む組成物を、該疾患または症状の１または複数の他の治療剤と合わせて投与することを特徴とする方法を提供する。
【０２６６】
ある実施態様において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩａ−１）、（ＩＩａ−２）、（ＩＩａ−３）、（ＩＩａ−４）、（ＩＩａ−１ａ）、（ＩＩａ−１ｂ）、（ＩＩａ−１ｃ）、（ＩＩａ−１ｄ）、（ＩＩａ−１ｅ）、（ＩＩａ−１ｆ）、（ＩＩａ−１ｇ）、（ＩＩａ−１ｈ）、（ＩＩａ−１ｉ）、（ＩＩａ−１ｊ）、（ＩＩａ−１ｋ）、（ＩＩａ−１ｍ）、（ＩＩａ−２ａ）、（ＩＩａ−２ｂ）、（ＩＩａ−３ａ）、（ＩＩａ−３ｂ）、（ＩＩａ−３ｃ）、（ＩＩａ−３ｄ）、（ＩＩａ−３ｅ）、（ＩＩａ−３ｆ）、（ＩＩａ−３ｇ）、（ＩＩａ−３ｈ）、（ＩＩａ−３ｉ）、（ＩＩａ−３ｊ）、（ＩＩａ−３ｋ）、（ＩＩａ−３ｍ）、（ＩＩｂ−１）、（ＩＩｂ−２）、（ＩＩｂ−３）、（ＩＩｂ−４）、（ＩＩｂ−１ａ）、（ＩＩｂ−１ｂ）、（ＩＩｂ−１ｃ）、（ＩＩｂ−１ｄ）、（ＩＩｂ−１ｅ）、（ＩＩｂ−１ｆ）、（ＩＩｂ−１ｇ）、（ＩＩｂ−１ｈ）、（ＩＩｂ−１ｉ）、（ＩＩｂ−１ｊ）、（ＩＩｂ−１ｋ）、（ＩＩｂ−１ｍ）、（ＩＩｂ−２ａ）、（ＩＩｂ−２ｂ）、（ＩＩｂ−３ａ）、（ＩＩｂ−３ｂ）、（ＩＩｂ−３ｃ）、（ＩＩｂ−３ｄ）、（ＩＩｂ−３ｅ）、（ＩＩｂ−３ｆ）、（ＩＩｂ−３ｇ）、（ＩＩｂ−３ｈ）、（ＩＩｂ−３ｉ）、（ＩＩｂ−３ｊ）、（ＩＩｂ−３ｋ）、（ＩＩｂ−３ｍ）、（ＩＩｂ−４ａ）、（ＩＩｂ−４ｂ）、（ＩＩｃ−１）、（ＩＩｃ−２）、（ＩＩｃ−１ａ）、（ＩＩｃ−１ｂ）、（ＩＩｃ−１ｃ）、（ＩＩｃ−１ｄ）、（ＩＩｃ−１ｅ）、（ＩＩｃ−１ｆ）、（ＩＩｃ−１ｇ）、（ＩＩｃ−１ｈ）、（ＩＩｃ−１ｉ）、（ＩＩｃ−１ｊ）、（ＩＩｃ−１ｋ）、（ＩＩｃ−１ｍ）、（ＩＩｃ−２ａ）、（ＩＩｃ−２ｂ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｄ−１）、（ＩＩｄ−２）、（ＩＩｄ−１ａ）、（ＩＩｄ−１ｂ）、（ＩＩｄ−１ｃ）、（ＩＩｄ−１ｄ）、（ＩＩｄ−１ｅ）、（ＩＩｄ−１ｆ）、（ＩＩｄ−１ｇ）、（ＩＩｄ−１ｈ）、（ＩＩｄ−１ｉ）、（ＩＩｄ−２ａ）、（ＩＩｄ−２ｂ）、（ＩＩｄ−２ｃ）、（ＩＩｄ−２ｄ）、（ＩＩｄ−２ｅ）、（ＩＩｄ−２ｆ）、（ＩＩｄ−２ｇ）、（ＩＩｄ−２ｈ）、（ＩＩｄ−２ｉ）、（ＩＩｅ−１）、（ＩＩｅ−２）、（ＩＩｅ−１ａ）、（ＩＩｅ−１ｂ）、（ＩＩｅ−１ｃ）、（ＩＩｅ−１ｄ）、（ＩＩｅ−１ｅ）、（ＩＩｅ−１ｆ）、（ＩＩｅ−１ｇ）、（ＩＩｅ−１ｈ）、（ＩＩｅ−１ｉ）、（ＩＩｅ−２ａ）、（ＩＩｅ−２ｂ）、（ＩＩｅ−２ｃ）、（ＩＩｅ−２ｄ）、（ＩＩｅ−２ｅ）、（ＩＩｅ−２ｆ）、（ＩＩｅ−２ｇ）、（ＩＩｅ−２ｈ）、（ＩＩｅ−２ｉ）、（ＩＩｆ−１ａ）、（ＩＩｆ−１ｂ）、（ＩＩｆ−１ｃ）、（ＩＩｆ−１ｄ）、（ＩＩｆ−１ｅ）、（ＩＩｆ−１ｆ）、（ＩＩｆ−１ｇ）、（ＩＩｆ−１ｈ）、（ＩＩｆ−１ｉ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｇ−１）、（ＩＩｈ−１）、（ＩＩｊ−１）、（ＩＩｋ−１）、（ＩＩｇ−１ａ）、（ＩＩｇ−１ｂ）、（ＩＩｇ−１ｃ）、（ＩＩｇ−１ｄ）、（ＩＩｇ−１ｅ）、（ＩＩｇ−１ｆ）、（ＩＩｇ−１ｇ）、（ＩＩｈ−１ａ）、（ＩＩｈ−１ｂ）、（ＩＩｈ−１ｃ）、（ＩＩｈ−１ｄ）、（ＩＩｈ−１ｅ）、（ＩＩｈ−１ｆ）、（ＩＩｈ−１ｇ）、（ＩＩｊ−１ａ）、（ＩＩｊ−１ｂ）、（ＩＩｊ−１ｃ）、（ＩＩｊ−１ｄ）、（ＩＩｊ−１ｅ）、（ＩＩｊ−１ｆ）、（ＩＩｊ−１ｇ）、（ＩＩｋ−１ａ）、（ＩＩｋ−１ｂ）、（ＩＩｋ−１ｃ）、（ＩＩｋ−１ｄ）、（ＩＩｋ−１ｅ）、（ＩＩｋ−１ｆ）、（ＩＩｋ−１ｇ）、（ＩＩｇ−１ａ−１）、（ＩＩｇ−１ａ−２）、（ＩＩｇ−１ｂ−１）、（ＩＩｇ−１ｂ−２）、（ＩＩｇ−１ｃ−１）、（ＩＩｇ−１ｃ−２）、（ＩＩｇ−１ｄ−１）、（ＩＩｇ−１ｄ−２）、（ＩＩｇ−１ｅ−１）、（ＩＩｇ−１ｅ−２）、（ＩＩｇ−１ｆ−１）、（ＩＩｇ−１ｆ−２）、（ＩＩｇ−１ｇ）、（ＩＩｇ−１ｇ−２）、（ＩＩｈ−１ａ−１）、（ＩＩｈ−１ａ−２）、（ＩＩｈ−１ｂ−１）、（ＩＩｈ−１ｂ−２）、（ＩＩｈ−１ｃ−１）、（ＩＩｈ−１ｃ−２）、（ＩＩｈ−１ｄ−１）、（ＩＩｈ−１ｄ−２）、（ＩＩｈ−１ｅ−１）、（ＩＩｈ−１ｅ−２）、（ＩＩｈ−１ｆ−１）、（ＩＩｈ−１ｆ−２）、（ＩＩｈ−１ｇ）、（ＩＩｈ−１ｇ−２）、（ＩＩｊ−１ａ−１）、（ＩＩｊ−１ａ−２）、（ＩＩｊ−１ｂ−１）、（ＩＩｊ−１ｂ−２）、（ＩＩｊ−１ｃ−１）、（ＩＩｊ−１ｃ−２）、（ＩＩｊ−１ｄ−１）、（ＩＩｊ−１ｄ−２）、（ＩＩｊ−１ｅ−１）、（ＩＩｊ−１ｅ−２）、（ＩＩｊ−１ｆ−１）、（ＩＩｊ−１ｆ−２）、（ＩＩｊ−１ｇ）、（ＩＩｊ−１ｇ−２）、（ＩＩｋ−１ａ）、（ＩＩｋ−１ｂ）、（ＩＩｋ−１ｃ）、（ＩＩｋ−１ｄ）、（ＩＩｋ−１ｅ）、（ＩＩｋ−１ｆ）または（ＩＩｋ−１ｇ）で示されるいずれかの化合物、実施例に開示される化合物、表１−６に記載される化合物、Ｐ−０００１〜Ｐ−０７３１で示される化合物、本明細書に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体または異性体、および１または複数の他の治療剤を含む組成物を提供する。ある実施態様において、１または複数の他の治療剤は、アルキル化剤（アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフール、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグルチド、ホテムスチン、ヘプスルファン、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスタチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン・四硝酸塩、トロホスファミド、およびウラムスチンを含むが、これらに限定されない）；抗生剤（アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシン、およびゾルビシンを含むが、これらに限定されない）；代謝拮抗剤（アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロキシウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、テガフール−ウラシル、チオグアニン、トリメトプリン、トリメトレキサート、およびビダラビンを含むが、これらに限定されない）；免疫治療剤、抗体治療剤（アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、ブレンツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、９０Ｙイブリツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、トレメリムマブ、および抗ＣＴＬＡ−４抗体を含むが、これらに限定されない）；ホルモンまたはホルモンアンタゴニスト（アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフェンを含むが、これらに限定されない）；タキサン（ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、ラロラキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、ＤＨＡ−パクリタキセル、およびテセタキセルを含むが、これらに限定されない）；レチノイド（ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、およびトレチノインを含むが、これらに限定されない）；アルカロイド（デメコルシン、ホモハリントニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビンを含むが、これらに限定されない）；抗血管新生剤（ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドミド、およびタリドミドを含むが、これらに限定されない）；トポイソメラーゼ阻害剤（アムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、リン酸エトポシド、エキサテカン、イリノテカン（活性代謝産物ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン）でもある）、ルカンソン、ミトキサントロン、ピキサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカン、および９−アミノカンプトテシンを含むが、これらに限定されない）；キナーゼ阻害剤（アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ７０６）、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、セリチクリブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、ＡＥＥ７８８、ＢＭＳ５９９６２６、ＵＣＮ０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、セルメチニブ、およびバタラニブを含むが、これらに限定されない）；標的とするシグナル変換阻害剤（ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、およびラパマイシンを含むが、これらに限定されない）；生物学的応答調節物質（イミキモド、インターフェロン−α、およびインターロイキン−２を含むが、これらに限定されない）；および他の化学治療剤（３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセ���タン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンジタイド、エレスクロモール、メシル酸エリブリン（Ｅ７３８９）、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、デホロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えば、ＰＤ３３２９９１）、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、ゲルダナマイシン、ラジシコール、タネスピマイシン）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブ）、およびアロマターゼ阻害剤（アナストロゾール・レトロゾール・エキセメスタン）を含むが、これらに限定されない）より選択される。一の実施態様において、癌の治療方法は、１または複数の式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれかで示される、または本明細書に記載のいずれかの下位式で示される化合物、あるいは本明細書に記載の化合物を有効量で、カペシタビン、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＳＮ−３８、テモゾロマイド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン−α、インターロイキン−２、またはエルロチニブより選択される化学治療剤と組み合わせて、対象に投与することを含む。別の実施態様において、化学治療剤はＭｅｋ阻害剤である。代表的なＭｅｋ阻害剤は、以下に限定されないが、ＡＳ７０３０２６、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＡＺＤ８３３０、ＢＩＸ０２１８８、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＧＳＫ１１２０２１２（ＪＴＰ−７４０５７）、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＲＤＥＡ１１９（ＢＡＹ８６９７６６）、ＴＡＫ−７３３およびＵ０１２６−ＥｔＯＨを包含する。別の実施態様において、該化学治療剤はチロシンキナーゼ阻害剤である。代表的なチロシンキナーゼ阻害剤は、以下に限定されないが、ＡＥＥ７８８、ＡＧ−１４７８（チルホスチンＡＧ−１４７８）、ＡＧ−４９０、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、ＡＶ−４１２、ＡＶ−９５１（チボザニブ）、アキシチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ）、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ）、Ｂ
ＭＳ７９４８３３、ＢＭＳ−５９９６２６、ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５）、ブリバニブ・アラニナト（ＢＭＳ−５８２６６４）、セジラニブ（ＡＺＤ２１７１）、クリソファン酸（クリソファノール）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５６９）、ＣＵＤＣ−１０１、ＣＹＣ１１６、二乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８・二乳酸塩）、Ｅ７０８０、塩酸エルロチニブ（テルセバ、ＣＰ−３５８７７４、ＯＳＩ−７７４、ＮＳＣ−７１８７８１）、ホレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、ＸＬ８８０）、ゲフィチニブ（ＺＤ−１８３９またはイレッサ）、イマチニブ（グリベック）、メシル酸イマチニブ、Ｋｉ８７５１、ＫＲＮ６３３、ラパチニブ（タイケルブ）、リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）、マシチニブ（マシベット、ＡＢ１０１０）、ＭＧＣＤ−２６５、モテサニブ（ＡＭＧ−７０６）、ＭＰ−４７０、ムブリチニブ（ＴＡＫ１６５）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、ＯＳＩ−４２０（デスメチルエルロチニブ，ＣＰ−４７３４２０）、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブＨＣｌ、ＰＤ−１５３０３５・ＨＣｌ、ＰＤ１７３０７４、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）、ＰＦ２９９８０４、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＰＰ１２１、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ−２６５）、Ｒａf２６５誘導体、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、トシル酸ソラフェニブ（ネキサバル）、リンゴ酸スニチニブ（ステント）、テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２）、ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８）、バンデタニブ（ザクチマ）、二塩酸バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＸＬ−１８４遊離塩基（カボザンチニブ）、ＸＬ６４７、ＥＧＦＲｓｉＲＮＡ、ＦＬＴ４ｓｉＲＮＡ、ＫＤＲｓｉＲＮＡ、メトホルミンなどの抗糖尿病剤、ＰＰＡＲアゴニスト（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、インデグリタザル）、およびＤＰＰ４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、デュログリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン）を包含する。別の実施態様において、該薬剤はＥＧＦＲ 阻害剤である。代表的なＥＧＦＲ 阻害剤は、以下に限定されないが、ＡＥＥ−７８８、ＡＰ−２６１１３、ＢＩＢＷ−２９９２（トボック）、ＣＩ−１０３３、ＧＷ−５７２０１６、イレッサ、ＬＹ２８７４４５５、ＲＯ−５３２３４４１、タルセバ（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、ＣＵＤＣ−１０１およびＷＺ４００２を包含する。一の実施態様において、癌の治療方法は、本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物と、カペシタビン、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＳＮ−３８、テモゾロマイド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン−α、インターロイキン−２、またはエルロチニブより選択される化学治療剤とを含む組成物を有効量で対象に投与することを含む。ある実施態様において、ｋｉｔタンパク質キナーゼモジュレータ、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれかで示される、または本明細書に記載の下位式のいずれかで示される化合物、ま���は本明細書に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体または異性体は、上記の１または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与されてもよい。
【０２６７】
ある実施態様において、本開示は、ｃ−ｋｉｔキナーゼおよび／またはｃ−ｋｉｔ変異キナーゼ（そのいずれの変異も含む）が介在する疾患または症状の治療方法であって、本明細書に記載の組成物（本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物を、本明細書に記載の１または複数のいずれかの他の治療薬と組み合わせて含む）を有効量で対象に投与することを特徴とする方法を提供する。他の実施態様において、本開示は、
ｃ−ｋｉｔキナーゼおよび／またはｃ−ｋｉｔ変異キナーゼ（そのいずれの変異も含む）が介在する疾患または症状の治療方法であって、本明細書に記載の組成物（本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物を、該疾患または症状を治療するための一または複数の適切な治療剤と組み合わせて含む）を有効量で対象に投与することを特徴とする方法を提供する。
【０２６８】
ある実施態様において、本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物を治療上の有効量で含み、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤（本明細書に記載の２以上の化合物の組み合わせを含む）を含む組成物が提供される。該組成物はさらに、複数の異なる薬理活性を有する化合物を含むことができ、それは本明細書に記載の複数の化合物を含み得る。ある実施態様において、該組成物は、本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物を、同じ疾患指標に治療学的に効果的である１または複数の化合物と一緒に含み得る。一の態様において、該組成物は、本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物を、同じ疾患指標に治療学的に効果的である１または複数の化合物と一緒に含み、ここでこれらの化合物は疾患指標に対して相乗的な作用を有する。一の実施態様において、該組成物は、癌の治療に効果的である本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物、および同じ癌の治療に効果的である１または複数の他の化合物を含み、ここでさらにこれらの化合物は癌の治療において相乗的に効果的である。該化合物は、同時に、または連続的に投与され得る。
【０２６９】
一の実施態様において、本開示は、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｖ、Ｋ６４２Ｅ、Ｙ８２３Ｄ、Ｄｅｌ５５０−５５８、Ｄｅｌ５５７−５６１、Ｎ８２２Ｋ、Ｖ６５４Ａ、Ｎ８２２Ｈ、Ｄｅｌ５５０−５５８＋Ｖ６５４Ａ、Ｄｅｌ５５７−５６１＋Ｖ６５４Ａ、Ｉｎｓ５０３ＡＹ、Ｖ５６０Ｇ、５５８ＮＰ、Ｄｅｌ５５７−５５８、ＤｅｌＷ５５９−５６０、Ｆ５２２Ｃ、Ｄｅｌ５７９、Ｒ６３４Ｗ、Ｋ６４２Ｅ、Ｔ８０１Ｉ、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、Ｙ８２３ＣまたはＴ６７０Ｉ変異体キナーゼなどのｃ−ｋｉｔ変異体キナーゼが介在する疾患または症状を治療する方法であって、本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物を該疾患の治療に本明細書に記載の１または複数の他の適切な治療剤と組み合わせて含む組成物を有効量で対象に投与することを特徴とする方法を提供する。一の実施態様において、本開示は、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｖ、Ｋ６４２Ｅ、Ｙ８２３Ｄ、Ｄｅｌ５５０−５５８、Ｄｅｌ５５７−５６１、Ｎ８２２Ｋ、Ｖ６５４Ａ、Ｎ８２２Ｈ、Ｄｅｌ５５０−５５８＋Ｖ６５４Ａ、Ｄｅｌ５５７−５６１＋Ｖ６５４Ａ、Ｉｎｓ５０３ＡＹ、Ｖ５６０Ｇ、５５８ＮＰ、Ｄｅｌ５５７−５５８、ＤｅｌＷ５５９−５６０、Ｆ５２２Ｃ、Ｄｅｌ５７９、Ｒ６３４Ｗ、Ｋ６４２Ｅ、Ｔ８０１Ｉ、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、Ｙ８２３ＣまたはＴ６７０Ｉ変異体などのｃ−ｋｉｔ変異体キナーゼが介在する癌の治療方法であって、本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物を含む組成物を有効量で対象に投与することを特徴とする方法を提供する。一の実施態様において、本開示は、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｖ、Ｋ６４２Ｅ、Ｙ８２３Ｄ、Ｄｅｌ５５０−５５８、Ｄｅｌ５５７−５６１、Ｎ８２２Ｋ、Ｖ６５４Ａ、Ｎ８２２Ｈ、Ｄｅｌ５５０−５５８＋Ｖ６５４Ａ、Ｄｅｌ５５７−５６１＋Ｖ６５４Ａ、Ｉｎｓ５０３ＡＹ、Ｖ５６０Ｇ、５５８ＮＰ、Ｄｅｌ５５７−５５８、ＤｅｌＷ５５９−５６０、Ｆ５２２Ｃ、Ｄｅｌ５７９、Ｒ６３４Ｗ、Ｋ６４２Ｅ、Ｔ８０１Ｉ、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、Ｙ８２３ＣまたはＴ６７０Ｉ変異体などのｃ−ｋｉｔ変異体キナーゼが介在する癌の治療方法であって、本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物を、本明細書に記載の１または複数の化学治療用の薬物または試薬などの１または複数の適切な抗癌剤と組み合わせて含む組成物を有効量で対象に投与することを特徴とする方法を提供する。一の態様において、ｃ−ｋｉｔ変異体キナーゼはＤ８１６Ｖ変異体キナーゼである。もう一つ別の態様において、ｃ−ｋｉｔ変異体キナーゼはＶ５６０Ｇ変異体キナーゼである。さらにもう一つ別の態様において、ｃ−ｋｉｔ変異体キナーゼはＤ８１６ＶとＶ５６０Ｇの両方の変異を有する。
【０２７０】
ある実施態様において、本開示は、その治療を必要とする対象における本明細書に記載の癌の治療方法であって、本明細書に記載の１または複数のいずれかの化合物を有効な量で、癌の治療に効果的である１または複数の他の治療的または医療的操作と組み合わせて対象に適用することを特徴とする方法を提供する。他の治療的または医療的操作は適切な抗癌療法（例えば、薬物療法、ワクチン療法、遺伝子療法、光力学療法）または医療的操作（例えば、手術、放射線治療、高温加熱（hyperthermia heating）、骨髄または幹細胞移植）を包含する。一の実施態様において、１または複数の適切な癌に拮抗する治療的または医療的操作は、化学療法剤（例えば、化学治療薬）、放射線治療（例えば、ｘ−線、γ−線、または電子、プロトン、ニュートロン、またはα−粒子ビーム治療）、高温加熱（例えば、マイクロ波、超音波、ラジオ波焼灼術）、ワクチン療法（例えば、ＡＦＰ遺伝子肝細胞癌ワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ−８５８、アロジェネイックＧＭ−ＣＳＦ−分泌乳癌ワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子療法（例えば、Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ベクター、ＭＤＡ７をコードするアデノベクター、アデノウイルス５−腫瘍壊死因子アルファ）、光力学療法（例えば、アミノレブリン酸、モテキサフィンルテチウム）、腫瘍退縮性ウイルスまたは細菌療法、手術、または骨髄および幹細胞移植での治療より選択される。ある実施態様において、本開示は、その治療を必要とする対象における癌の治療方法であって、本明細書に記載の化合物を有効な量で対象に投与し、本明細書に記載の放射線治療を別々または同時のいずれかで適用する方法を提供する。一の実施態様において、本開示は、その治療を必要とする対象における癌の治療方法であって、本明細書に記載の化合物を有効な量で対象に投与し、つづいて放射線治療（例えば、ｘ−線、γ−線、または電子、プロトン、ニュートロン、またはα−粒子ビーム治療）を行うことを特徴とする方法を提供する。別の実施態様において、本開示は、その治療を必要とする対象における癌の治療方法であって、放射線治療（例えば、ｘ−線、γ−線、または電子、プロトン、ニュートロン、またはα−粒子ビーム治療）を対象に対して行い、つづいて本明細書に記載の化合物を有効量で該対象に投与することを特徴とする方法を提供する。さらに別の実施態様において、本開示は、その治療を必要とする対象における癌の治療方法であって、本明細書に記載の化合物および放射線治療（例えば、ｘ−線、γ−線、または電子、プロトン、ニュートロン、またはα−粒子ビーム治療）を対象に同時に適用することを特徴とする方法を提供する。
【０２７１】
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｉｎ）のいずれかで示される化合物、または本明細書に記載の化合物、あるいは本明細書に記載のその組成物を含むキットまたは容器を提供する。ある実施態様において、該化合物または組成物は、例えば、バイアル、ボトル、フラスコに詰められ、さらに、例えば、ボックス、エンベロープ、またはバッグの中に入れられ；該化合物または組成物は米国食品医薬品局によって、または哺乳類、例えばヒトに投与することを規制する同様の官庁によって承認され；該化合物または組成物は、タンパク質キナーゼ介在疾患または症状の治療のために、哺乳類、例えばヒトに投与することが承認され；本開示のキットまたは容器は、該化合物または組成物が、ｃ−ｋｉｔタンパク質キナーゼ介在性疾患または症状の治療のために、哺乳類、例えばヒトへの投与に適する、または承認されていることを示す使用説明書および／または他の指示書を含んでもよく；該化合物または組成物は、単位用量または単回投与形態、例えば、単回投与用ピル、カプセル等のにて包装されてもよい。
【０２７２】
ＶＩＩ．実施例
次の実施例は、特許請求の範囲における開示を説明するものであって、その開示を限定するものではない。
【０２７３】
本開示の範囲内にある化合物は、当業者に公知の種々の反応を用いて、下記のように合成され得る。当業者はまた、本開示の標的とする化合物を合成するのに別の方法を利用してもよく、本明細書の記載の解決方法が完全ではないが、目的とする化合物に広く適用可能で、実践的である経路を提供するものであることを理解している。ある場合で、一の化合物について示される質量分光法での結果は、ブロモまたはクロロ置換基を有する化合物などの分子中の原子のアイソトープ分布のために複数の値を有するかもしれない。
【０２７４】
本願の特許請求の範囲に記載の特定の分子は異なるエナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在することができ、分子中の１または複数の水素原子は、１または複数の重水素原子（ペル重水素化アナログを含む）と置き換えらることができ、かかるこれらの化合物の誘導体もすべて特許請求の範囲内にある。
【０２７５】
当業者はまた、有機化学の標準的な後処理操作の間に、酸および塩基を何度も使用することを認識している。親化合物が、必要とする固有の酸性または塩基性度を有する場合、本願明細書に記載の実験操作の間に、その塩も時に生成される。
【０２７６】
実施例１：（Ｒ）−４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（Ｐ−００２８）の調製
【化９２】
0006318156.tif 000093
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−［７−（ベンゼンスルホニル）−６−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（２）の合成：
マイクロ波反応容器中で、７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−６−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１）、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、２ミリモル）、アセトニトリル（１０.５８ｍｌ）およびＮＥｔ３（０.６７３ｍＬ、２.０２当量）を合わせ、９０℃で６０分間加熱した。反応物を濃縮し、ヘキサンを加えて超音波処理に付し、沈殿物の形成を誘発させた。該物質をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かして濃縮した。生成物をガム状固形物として単離し、さらに精製することなく次に用いた。
【０２７７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−［７−（ベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（３）の合成：
マイクロ波反応容器中で、ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−［７−（ベンゼンスルホニル）−６−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（２）（１.６ｇ、２ミリモル）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０.３０７ｇ、２ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０.１３４ｇ、０.１８ミリモル）、アセトニトリル（９.１７ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（水溶液、１Ｍ）（６.５８ｍｌ）を合わせ、１００℃で４０分間加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。粗製物をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−８０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する）を介して精製し、生成物を淡黄色油状物として得た。次に該油状物をさらに精製することなく次の工程に適用した。
【０２７８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（４）の合成：
反応バイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−［７−（ベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（３）（１.２ｇ、２ミリモル）、ＭｅＯＨ（８.７ｍｌ）およびＫＯＨ（１Ｍ水溶液）（５ｍｌ）を合わせ、５０℃で１時間加熱した。１位が脱保護されることを示すように、ＬＣ−ＭＳにより反応をモニター観察した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発の後で、ＬＣ−ＭＳはそのガム状固体が約９７％の純度の所望の生成物であることを示した。それをさらに精製することなく次に用いた。
【０２７９】
工程４：６−（４−フルオロフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５）の合成：
反応バイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（４）（０.８３６ｇ、２ミリモル）をＤＣＭ（１２.３７ｍｌ）およびＴＦＡ（５.９５ｍｌ）に溶かし、０℃で１時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加え、生成物を沈殿させた。ＬＣ−ＭＳは約９７％純度の生成物の存在を示した；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）＋＝３１２.１５；（Ｍ−Ｈ）−＝３１０.１０；生成物をオフホワイト色の粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。
【０２８０】
工程５：（Ｒ）−４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（Ｐ−００２８）の合成：
シンチレーションバイアルに、６−（４−フルオロフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５）（８０ｍｇ、０.２６ミリモル）、１−［（１Ｓ）−１−イソシアナトエチル］−３−メトキシ−ベンゼン（７０ｍｇ、０.４ミリモル）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１ｍＬ、０.５８ミリモル）を加え、該反応物を室温で５時間攪拌した。該混合物をシリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（４０−１００％）の勾配で溶出する）に付して精製した。１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳは所望の生成物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８９.５５  ［Ｍ−Ｈ］−＝４８７.１
【０２８１】
実施例２：Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−４−［６−（２−メトキシ−４−ピリジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−００１２）の調製
【化９３】
0006318156.tif 000094
工程１：７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−（２−メトキシ−４−ピリジル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７）の合成：  ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６）（７４６.０３ｍｇ、１.５ミリモル、１当量）、（２−メトキシ−４−ピリジル）ボロン酸（３４４.１２ｍｇ、２.２５ミリモル、１.２当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０９.８ｍｇ、０.１５ミリモル、０.１当量）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中混合物にＮ２（ｇ）をパージし、次に２.５Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（２.４ｍＬ、４当量）を添加した。反応混合液を９０℃で４時間加熱した。得られた混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、集めて濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールで溶出する）に付して精製し、７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−（２−メトキシ−４−ピリジル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７）（５９０ｍｇ、８２.２％）を褐色の半固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７９.２５；１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。
【０２８２】
工程２：４−［７−（ベンゼンスルホニル）−６−（２−メトキシ−４−ピリジル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（９）の合成：
化合物（７）（７１.８ｍｇ、０.１５ミリモル、１当量）およびトリエチルアミン（０.０２ｍＬ、０.１５ミリモル、１当量）のＴＨＦ（１.５ｍｌ）中混合物に、（４−ニトロフェニル）  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（ジフルオロ メトキシ）フェニル］エチル］カルバマート（８）（７９.３ｍｇ、０.２３ミリモル、１.５当量）を加えた。反応混合液を５０℃で１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）に付して精製し、４−［７−（ベンゼンスルホニル）−６−（２−メトキシ−４−ピリジル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（９）（３４ｍｇ、収率２９.５％）を脆弱な泡沫体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６９２.４；１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータ該化合物の構造と一致した。
【０２８３】
工程３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−４−［６−（２−メトキシ−４−ピリジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−００１２）の合成：  （９）（３４ｍｇ、０.０５ミリモル、１当量）の（１：１）ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨの１Ｍ水溶液（０.１ｍＬ、２当量）を添加した。反応混合液を５０℃で１５分間加熱した。反応混合液を濃縮し、次にジクロロメタンで再び希釈した。ジクロロメタン溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。サンプルをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨで溶出する）に付して精製した。精製したサンプルを酢酸エチルおよびヘキサンで再結晶化させ、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−４−［６−（２−メトキシ−４−ピリジル）−７Ｈ−ピロロ ［２，３ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−００１２）（１０ｍｇ、収率３５.４％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５５２.４０；１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。
【０２８４】
以下の表１に列挙する化合物、例えば、化合物のＰ−０００１〜Ｐ−０２４５およびＰ−０６４１〜Ｐ−０６５０を実施例１および２ならびにスキーム１および２に示されるプロトコルに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分光法でのデータはこれらの化合物の構造と一致した。
【表１−１】
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【表１−２】
0006318156.tif 000096
【表１−３】
0006318156.tif 000097
【表１−４】
0006318156.tif 000098
【表１−５】
0006318156.tif 000099
【表１−６】
0006318156.tif 000100
【表１−７】
0006318156.tif 000101
【表１−８】
0006318156.tif 000102
【表１−９】
0006318156.tif 000103
【表１−１０】
0006318156.tif 000104
【表１−１１】
0006318156.tif 000105
【表１−１２】
0006318156.tif 000106
【表１−１３】
0006318156.tif 000107
【表１−１４】
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【表１−１５】
0006318156.tif 000109
【表１−１６】
0006318156.tif 000110
【表１−１７】
0006318156.tif 000111
【表１−１８】
0006318156.tif 000112
【表１−１９】
0006318156.tif 000113
【表１−２０】
0006318156.tif 000114
【表１−２１】
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【表１−２２】
0006318156.tif 000116
【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
0006318156.tif 000119
【表１−２６】
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【表１−２７】
0006318156.tif 000121
【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
0006318156.tif 000126
【表１−３３】
0006318156.tif 000127
【表１−３４】
0006318156.tif 000128
【表１−３５】
0006318156.tif 000129
【表１−３６】
0006318156.tif 000130
【表１−３７】
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【表１−３８】
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【０２８５】
実施例３：シクロプロパンスルホン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０２５７）の調製
【化９４】
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工程１：３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−４ａ，８a−ジヒドロキナゾリン−４−イル］アニリン（１０）の合成：
４−クロロ−６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キナゾリン （０.８ｇ、２.３８ミリモル）／アセトニトリル（９ｍｌ）に、３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０.５５ｇ、２.３２ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン複合体（０.０５ｇ、０.０６ミリモル）および炭酸カリウム（３ｍＬ、３３.４４ミリモル）／水を添加した。該反応物を１７０℃で１５分間マイクロ波処理に付した。該反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％〜２５％メタノール＋０.２５％トリエチルアミンで溶出する）に付して精製し、生成物（１０）（０.５０ｇ）を得た。
【０２８６】
工程２：シクロプロパンスルホン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０２５７）の合成：
３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−４ａ，８ａ−ジヒドロキナゾリン−４−イル］アニリン（１０）（０.０７ｇ、０.１７ミリモル）／ピリジン（２ｇ、０.０３モル）に、シクロプロパンスルホニルクロリド（０.１ｇ、０.７１ミリモル）を添加した。反応液を室温で終夜攪拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％〜２０％メタノールで溶出する）に付して精製し、次に分取性ＨＰＬＣに付してさらに精製し、生成物（Ｐ−０２５７）（０.０１８１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１５.０；１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。
【０２８７】
以下の表２に列挙する化合物、例えば、化合物のＰ−０２４７〜Ｐ−０２８０を実施例３およびスキーム３に示されるプロトコルに従って調製した。表２に示される化合物の構造を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分光法で確認した。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
0006318156.tif 000138
【表２−６】
0006318156.tif 000139
【表２−７】
0006318156.tif 000140
【０２８８】
実施例４：４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０３６６）の調製
【化９５】
0006318156.tif 000141
工程１：３−フルオロ−４−（６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アニリン（１２）の合成：
マイクロ波容器中で、４−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１）、［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸（０.１ｇ、０.５９７ミリモル）、アセトニトリル（３.１１ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１Ｍ水溶液）（１.７９ｍＬ、０.２ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０.０４５ｇ、０.０５９７ミリモル）を合わせ、９０℃で４０分間加熱した。反応に関するＬＣ−ＭＳ分析は、出発物質が残っておらず、完全に変換されたことを示した。冷却後、生成物は沈殿した。物質を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、蒸発させてシリカ上に吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１−２０％）で２０分間にわたって精製した。生成物（橙色溶液）をジクロロメタン中約９％ＭｅＯＨin ジクロロメタンで溶出した。フラクションを濃縮し、黄色の固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２４３.００
【０２８９】
工程２：４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０３６６）の合成：
反応バイアル中で、３−フルオロ−４−（６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アニリン（１２）（０.０５ｇ、０.２０６ミリモル）をピリジン（２.５ｍｌ）に溶かした。４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（０.１ｇ、０.４１２ミリモル）を加えた。反応物を外界状態で終夜攪拌させた。粗製物のＬＣ−ＭＳチェックは出発物質が消費されたことを示した。反応物を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ（０−２０％）で溶出する）に付して精製し、所望の生成物を得た。該生成物を濃縮し、オフホワイト色の固形物（２２.０ｍｇ、収率２３.８％）が明らかとなった。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４９.２５
【０２９０】
実施例５：Ｎ−［４−（６−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０６５５）の調製
【化９６】
0006318156.tif 000142
工程１：４−［７−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アニリン（１４）の合成：
７−（ベンゼンスルホニル）−４，６−ジクロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン （１３）（３２８.１７ｍｇ、１ミリモル、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２６２.９１ｍｇ、１.２ミリモル、１.２当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３.１８ｍｇ、０.１ミリモル、０.１当量）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中混合物に、窒素ガスをパージし、次にＫ２ＣＯ３の２.５Ｍ水溶液（１.２ｍＬ、３当量）を加えた。反応混合液を１００℃で４時間加熱した。得られた混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、集めて濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出する）に付して精製し、４−［７−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アニリン（１４）（７５ｍｇ、収率１９.５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８５.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。
【０２９１】
工程２：Ｎ−［４−（６−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０６５５）の合成：
化合物（１４）（７５ｍｇ、０.１９ミリモル、１当量）のピリジン（１.０ｍｌ）中混合物に、４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（７０.９３ｍｇ、０.２９ミリモル、１.５当量）を添加した。反応混合液を室温で２４時間攪拌し、次に減圧下および高温で濃縮し、スルホンアミドを脱保護させた。粗製サンプルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０−５０％酢酸エチルで溶出する）に付して精製した。精製したサンプルをジクロロメタンでトリチュレートし、Ｎ−［４−（６−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０６５５）（２４.２ｍｇ、収率２７.５％）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５１.１
【０２９２】
実施例６：４−フルオロ−Ｎ−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０４３９）の調製
【化９７】
0006318156.tif 000143
工程１：４−フルオロ−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（１５）の合成：
４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０.２ｇ、１.０２８ミリモル）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０.２４８ｇ、１.１３ミリモル）をピリジン（５.５４１ｍＬ、６８.５１ミリモル）に溶かし、５０℃で３０分間加熱した。酢酸エチルを加え、該混合物を数回蒸発乾固させ、ピリジンを除去し、所望の生成物（０.３００ｇ、収率７３.５１％）を得た。該物質を次の工程に持ち越した。
【０２９３】
工程２：４−フルオロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０４３９）の合成：
化合物１５（０.３ｇ、０.７９５ミリモル）および化合物１６（０.２９５ｇ、０.９５４ミリモル）をアセトニトリル（１.１５４ｍＬ、７９.５３ミリモル）に溶かした。炭酸カリウム（１Ｍ、３.９７６ｍＬ、３.９７６ミリモル）および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０.０４６ｇ、０.０８ミリモル）を加え、該混合物をマイクロ波反応容器中にて１４０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、該混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分間にわたってジクロロメタン中２−１５％勾配のＭｅＯＨで溶出する）に付して精製し、所望の生成物（０.０３５ｇ、収率１１.４８％）を＞純度９９％で得た。その構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８４.１
【０２９４】
下記の表３に列挙された化合物、例えば、化合物のＰ−０２８１〜Ｐ−０４５０、Ｐ−０６５１〜Ｐ−０６５５およびＰ−０７２９を、実施例５および６ならびにスキーム５および６に記載のプロトコルに従って調製した。表３に示される化合物の構造を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分光法で確認した。
【表３−１】
0006318156.tif 000144
【表３−２】
0006318156.tif 000145
【表３−３】
0006318156.tif 000146
【表３−４】
0006318156.tif 000147
【表３−５】
0006318156.tif 000148
【表３−６】
0006318156.tif 000149
【表３−７】
0006318156.tif 000150
【表３−８】
0006318156.tif 000151
【表３−９】
0006318156.tif 000152
【表３−１０】
0006318156.tif 000153
【表３−１１】
0006318156.tif 000154
【表３−１２】
0006318156.tif 000155
【表３−１３】
0006318156.tif 000156
【表３−１４】
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【表３−１５】
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【表３−１６】
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【表３−１７】
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【表３−１８】
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【表３−１９】
0006318156.tif 000162
【表３−２０】
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【表３−２１】
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【表３−２２】
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【表３−２３】
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【表３−２４】
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【表３−２５】
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【表３−２６】
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【０２９５】
実施例７：Ｎ−［１−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０４９７）の調製
【化９８】
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工程１：［１−（７−ベンゼンスルホニル−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）の合成：
７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−６−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量、０.０５ｇ、０.１１９ミリモル）のアセトニトリル（１００当量、２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−ピペリジル）カルバマート（２当量、０.０３６ｇ、０.１７８ミリモル）を加え、該混合物を１００℃で４０分間攪拌した。次に該溶液を減圧下で濃縮し、化合物１（０.０６０ｇ、収率８４％）を得た。
【０２９６】
工程２：｛１−［７−ベンゼンスルホニル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７）の合成：
化合物１６（１当量、１.０ｇ、１.７１４ミリモル）をアセトニトリル（８０当量、７.２３５ｍＬ）および１Ｍ炭酸カリウム（５当量、８.５７ｍＬ）に溶かした。この溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０.０５当量、０.０６ｇ、０.０９ミリモル）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（２当量、０.７２ｇ、３.４３ミリモル）を加えた。反応混合液をマイクロ波反応容器中にて９０℃で４０分間加熱した。それが終了した後で、該混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物２（１.５ｇ、収率７２％）を得た。
【０２９７】
工程３：１−［７−ベンゼンスルホニル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルアミン（１８）の合成：
化合物１７（０.４ｇ、０.７４４ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（５当量、４.０ミリモル、０.２８５ｍＬ）を加え、該溶液を１時間攪拌した。反応物を１Ｍ炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次に該溶液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を凍結し、次に終夜凍結乾燥させ、化合物１８（０.３１５ｇ、収率９６％）を得た。
【０２９８】
工程４：化合物  Ｎ−｛１−［７−ベンゼンスルホニル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（１９）の合成：
化合物１８（０.１ｇ、０.２２９ミリモル）をテトラヒドロフラン（８０当量、１.４８３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。完全に溶解させた後に、水素化ナトリウム（１.５当量、０.００８ｍｇ）を加え、該溶液を５分間攪拌し、その後で４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（３当量、０.１１７ｍＬ）を添加した。２時間後、該溶液を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物１９（０.１２６ｇ、収率８３.４％）を得た。
【０２９９】
工程５：Ｎ−［１−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０４９７）の合成：
化合物１９（０.０２８ｇ、０.０４２３ミリモル）をメタノール（８０当量、３.０ミリモル、０.１３６ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウムの１Ｍ水溶液（２０当量、０.８４６ミリモル、０.８４６ｍＬ）で処理した。該溶液を５０℃で３０分間攪拌した。攪拌終了後、該溶液を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０分間にわたってジクロロメタン中２−１５％の勾配のＭｅＯＨで溶出する（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＦＰＳ、８ｇカラム）に付して精製し、Ｎ−［１−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０４９７）（０.０１３ｇ、収率５６％）を得た。その構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２１.９
【０３００】
実施例８：４−エチル−Ｎ−［１−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０６７６）の調製
【化９９】
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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−エチルフェニル）スルホニルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２０）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（３００.４２ｍｇ、１.５ミリモル、１当量）およびトリエチルアミン（０.４１８ｍＬ、３.０ミリモル、１.５当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に、４−エチルベンゼンスルホニルクロリド（３３７.７１ｍｇ、１.６５ミリモル、１.１当量）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合液をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−エチルフェニル）スルホニルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２０）（５５２ｍｇ、収率９９.９％）を脆弱な泡沫物として得、それを精製することなく次工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３１３.１５
【０３０１】
工程２：４−エチル−Ｎ−（４−ピペリジル）ベンゼンスルホンアミド−２，２，２−トリフルオロ酢酸（２１）の合成：
（２０）（５５２ｍｇ、１.５ミリモル）の２５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（３ｍｌ）中混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒および過剰量のＴＦＡを減圧下で除去し、４−エチル−Ｎ−（４−ピペリジル）ベンゼンスルホンアミド−２，２，２−トリフルオロ酢酸（２１）（５７０ｍｇ、収率９９.５％）を半固体として得、それを精製することなく次工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２６９.１
【０３０２】
工程３：Ｎ−［１−［７−（ベンゼンスルホニル）−６−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］−４−エチルベンゼンスルホンアミド（２２）の合成：
（２１）（３８２.４ｍｇ、１ミリモル、１当量）およびトリエチルアミン（０.５６ｍＬ、４ミリモル、４当量）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中混合物に、７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−６−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４１９.６３ｍｇ、１ミリモル、１当量）を添加した。該混合物を１００℃で３０分間加熱した。反応混合液をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。サンプルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０−８０％酢酸エチルで溶出する）に付して精製し、Ｎ−［１−［７−（ベンゼンスルホニル）−６−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］−４−エチルベンゼンスルホンアミド（２２）（３２９.７ｍｇ、収率５０.６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６５２.２０
【０３０３】
工程４：Ｎ−［１−［７−（ベンゼンスルホニル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド（２３）の合成：
（２２）（１５６.３７ｍｇ、０.２４ミリモル、１当量）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（７４.９ｍｇ、０.３６ミリモル、１.５当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７.５６ｍｇ、０.０２ミリモル、０.１当量）のアセトニトリル（２.５ｍｌ）中混合物に、窒素ガスをパージし、次に０.２８８ｍＬのＫ２ＣＯ３の２.５Ｍ水溶液（３当量）を添加した。得られた混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、集めて濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出する）に付して精製し、Ｎ−［１−［７−（ベンゼンスルホニル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド（２３）（６８.３ｍｇ、収率４７％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６０６.４０
【０３０４】
工程５：４−エチル−Ｎ−［１−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０６７６）の合成：
化合物（２３）（６８.３ｍｇ、０.１１ミリモル、１当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２.０ｍＬ、１：１）中溶液に、０.４５０ｍＬのＫＯＨの１Ｍ水溶液（４当量）を加え、５０℃で１時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出する）に付して精製した。精製したサンプルをＤＣＭでトリチュレートし、４−エチル−Ｎ−［１−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０６７６）（１３.４ｍｇ、収率２４.２％）を白色の固形物として得た。その構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６６.５５
【０３０５】
下記の表４に列挙された化合物、例えば、化合物のＰ−０４５１〜Ｐ−０５４５、Ｐ−０６５６〜Ｐ−０６７６、Ｐ−０７２６〜Ｐ−７２８、およびＰ−７３０を、実施例７および８ならびにスキーム７および８に記載のプロトコルに従って調製した。表４に示される化合物の構造を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分光法で確認した。
【表４−１】
0006318156.tif 000172
【表４−２】
0006318156.tif 000173
【表４−３】
0006318156.tif 000174
【表４−４】
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【表４−５】
0006318156.tif 000176
【表４−６】
0006318156.tif 000177
【表４−７】
0006318156.tif 000178
【表４−８】
0006318156.tif 000179
【表４−９】
0006318156.tif 000180
【表４−１０】
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【表４−１１】
0006318156.tif 000182
【表４−１２】
0006318156.tif 000183
【表４−１３】
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【表４−１４】
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【表４−１５】
0006318156.tif 000186
【表４−１６】
0006318156.tif 000187
【表４−１７】
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【表４−１８】
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【表４−１９】
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【表４−２０】
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【表４−２１】
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【表４−２２】
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【表４−２３】
0006318156.tif 000194
【表４−２４】
0006318156.tif 000195
【０３０６】
実施例９：４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６１９）の調製
化合物 Ｐ−０６１９を、スキーム９に示されるように、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシラートおよび１−フルオロ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼンより４工程で調製した。
【化１００】
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【０３０７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−フルオロフェニル）メチルカルバモイル］ピペラジン−１−カルボキシラート（２４）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシラート（２ｇ、１０.７ミリモル）／テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に、トリエチルアミン（３ｍｌ）を、つづいて１−フルオロ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼン（１.８ｇ、１１.９ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で２日間攪拌した。沈殿物を濾過で集め、アセトニトリルで洗浄し、化合物（２４）（２.９ｇ、８０％）を得た。それをさらに精製することなくその後の反応に用いた。
【０３０８】
工程２：Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキサミド（２５）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンジルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２.９ｇ、９.０８ミリモル）／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に、塩酸（１０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４.０Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をアセトニトリルで洗浄し、次に減圧下で乾燥し、塩酸塩の形態の化合物（２５）を白色の固形物（１.２ｇ、５８％）として得た。それをさらに精製することなくその後の反応に用いた。
【０３０９】
工程３：４−（６−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキサミド（２７）の合成：
６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２６）（０.５ｇ、２ミリモル）、Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキサミド（０.５ｇ、２.１１ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５.８ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物を５０℃で４時間攪拌した。該反応混合液を酢酸エチルの間で分配し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物（２７）を白色の固形物（０.６ｇ、６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５０.０および４５２.１０
【０３１０】
工程４：４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６１９）の合成：
４−（６−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキサミド（２７）（２２ｍｇ、０.０５ミリモル）／アセトニトリル（３ｍｌ）に、１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１４ｍｇ、０.０６ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０.００９ミリモル）、および炭酸カリウム水溶液（１ｍＬ、１Ｍ）を加えた。反応混合液にマイクロ波を１００℃で１５分間照射した。反応混合液を濃縮し、酢酸エチルの間で分配し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーに、つづいてプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物（Ｐ−０６１９）を白色の固形物（１３ｍｇ、収率５７％）として得た。その構造を１Ｈ  ＮＭＲ分光法で確認した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６６.３５
【０３１１】
化合物の４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６３７）、Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６３８）、４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６３９）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６４０）、Ｎ−ベンジル−４−（６−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６２９）、４−［６−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６２０）、Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［６−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６１８）およびＮ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５６４）を、実施例９およびスキーム９に記載の合成プロトコルに従って調製した。該化合物の構造を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分光法により確認した。
【０３１２】
実施例１０：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（６−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５４８）の調製
化合物のＰ−０５４８を、スキーム１０に示されるように、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシラートおよび６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンから４工程で調製した。
【化１０１】
0006318156.tif 000197
【０３１３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２８）の合成：
６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１ｇ、４.０１ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシラート（１.１ｇ、５.９１ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５.８ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を酢酸エチルの間で分配し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物２８を白色の固形物（１.５ｇ、収率９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４００.８０
【０３１４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２９）の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７４ｍｇ、０.１９ミリモル）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に、モルホリン（０.１ｍＬ）を加えた。反応混合液にマイクロ波を１８０℃で１０分間照射した。該反応混合物に、さらにモルホリン（０.５ｍＬ）を添加し、該反応混合物にマイクロ波を１６０℃で２時間照射した。該反応混合液を濃縮し、残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、化合物２９を淡黄色の固形物（１１ｍｇ、収率１４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４０６.２０
【０３１５】
工程３：４−（４−ピペラジン−１−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）モルホリン（３０）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６ｍｇ、０.０１ミリモル）／アセトニトリル（０.５ｍｌ）に、１，４−ジオキサン中塩酸（１ｍＬ、４Ｍ）を添加した。該反応混合液を室温で４時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を減圧下で乾燥させ、化合物３０を塩酸塩（４ｍｇ、収率８８％）として得た。それを精製することなくその後の反応に用いた。
【０３１６】
工程４：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（６−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５４８）の合成：
４−（４−ピペラジン−１−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）モルホリン（２５ｍｇ、０.０８ミリモル）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に、１−［（１Ｓ）−１−イソシアナトエチル］−３−メトキシ−ベンゼン（３１）（０.０４ｇ、０.２ミリモル）を、つづいてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温で５時間攪拌した。該混合物をカラムクロマトグラフィーで、つづいてプレパラティブＨＰＬＣで精製して調製し、化合物のＰ−０５４８（５ｍｇ、収率１２.６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８３.３
【０３１７】
化合物のＮ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−４−（６−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５５８）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（６−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５８９）、およびＮ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−４−（６−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５６０）を、実施例１０およびスキーム１０に示される合成プロトコルに従って調製した。該化合物の構造を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分光法により確認した。
【０３１８】
実施例１１：４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５８２）の調製
【化１０２】
0006318156.tif 000198
工程１：４−クロロ−６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３２）の合成：
６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０.２ｇ、０.８ミリモル）／アセトニトリル（３ｍｌ）に、１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（０.３ｇ、１.３５ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０.０６ミリモル）および水性炭酸カリウム（１ｍＬ、１Ｍ）を添加した。該反応混合液を密封した管中にて８０℃で５時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルの間で分配し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物３２を淡黄色の固形物（０.２１ｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２６５.００
【０３１９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（３４）の合成：
４−クロロ−６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３２）（０.２ｇ、０.７５５ミリモル）／アセトニトリル（３ｍｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（３３）（０.３ｇ、０.９７ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０.０１１ミリモル）および水性炭酸カリウム（１ｍＬ、１Ｍ）を添加した。該反応混合液にマイクロ波を１００℃で１０分間照射した。該反応混合液を酢酸エチルの間で分配し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物３４を黄色の固形物（０.２２ｇ、収率６３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１２.２５
【０３２０】
工程３：６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３５）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（３４）（４０ｍｇ、０.０８ミリモル）／アセトニトリル（２ｍｌ）に、ジオキサン中塩酸（２ｍＬ、４Ｍ）を添加した。該反応混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、化合物３５を塩酸塩（８ｍｇ、収率２９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３１２.００；この物質を精製することなくその後の反応に用いた。
【０３２１】
工程４：４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５８２）の合成：
６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３５）（６ｍｇ、０.０２ミリモル）／アセトニトリル（３ｍｌ）に、１−［（１Ｓ）−１−イソシアナトエチル］−３−メトキシ−ベンゼン（５ｍｇ、０.０３ミリモル）を、つづいてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１ｍＬ）を添加した。該反応混合液を室温で８時間攪拌した。該反応混合液を濃縮し、酢酸エチルの間に分配し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで、つづいてプレパラティブＨＰＬＣで精製し、化合物のＰ−０５８２を白色の固形物（２ｍｇ、収率２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８９.０
【０３２２】
化合物の４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６７９）、６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（Ｐ−０６１７）、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６１２）および４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６１３）を、実施例１１およびスキーム１１に示される合成プロトコルに従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータおよび観察された分子量（表５）はそれらの化合物の構造と一致した。
【０３２３】
実施例１２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［４−（Ｐ−トリルスルホニルアミノ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（Ｐ−０６１４）および４−メチル−Ｎ−［４−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０６１１）および４−メチル−Ｎ−［４−［６−（４−ピペリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０５９２）の調製
【化１０３】
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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（３６）の合成：
６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０.２９ｇ、１.１６ミリモル）／アセトニトリル（３ｍｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（０.４５ｇ、１.４６ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０.０６ミリモル）および水性炭酸カリウム（１ｍＬ、１Ｍ）を添加した。反応混合液を８０℃で５時間攪拌した。該反応混合液を酢酸エチルの間で分配し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣を乾燥させ、化合物３６を褐色がかった固形物（０.４ｇ、純度９０％、収率８８％）として得た。それをさらに精製することなくその後の反応に用いた。
【０３２４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［４−（Ｐ−トリルスルホニルアミノ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（Ｐ−０６１４）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（３６）（０.１ｇ、０.２８ミリモル）／アセトニトリル（３ｍｌ）に、４−メチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（３７）（０.１５ｇ、０.４ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０.０３８ミリモル）および水性炭酸カリウム（１ｍＬ、１Ｍ）を添加した。該反応混合液にマイクロ波を１２０℃で２０分間照射した。該反応混合液を酢酸エチルの間で分配し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで、つづいてプレパラティブＨＰＬＣで精製し、化合物のＰ−０６１４をオフホワイト色の固形物（４８ｍｇ、収率２７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６３.０
【０３２５】
実施例１３：４−メチル−Ｎ−［４−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０６１１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［４−（Ｐ−トリルスルホニルアミノ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（Ｐ−０６１４）（３０ｍｇ、０.０５ミリモル）／テトラヒドロフラン （２ｍｌ）に、１，４−ジオキサン中塩酸（３ｍＬ、４Ｍ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、化合物のＰ−０６１１の塩酸塩を淡黄色の固形物（１８ｍｇ、収率６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］＋＝４６１.０
【０３２６】
実施例１４：４−メチル−Ｎ−［４−［６−（４−ピペリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０５９２）の調製
４−メチル−Ｎ−［４−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（Ｐ−０６１１）（１０ｍｇ、０.０２ミリモル）／メタノール（２ｍｌ）に、パラジウム炭素（１０％、湿式デグサ（Degussa）、３ｍｇ）を添加した。該反応混合液を水素 下（５５ｐｓｉ）の室温で６時間振盪した。触媒および溶媒を除去した後、残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物のＰ−０５９２を淡黄色の固形物（５ｍｇ、収率４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６４.９
【０３２７】
化合物の４−メチル−Ｎ−［４−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０６２８）を、実施例１２−１４およびスキーム１２に示される合成プロトコルに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲから由来のデータおよび質量分光法でのデータは該化合物の構造と一致した。
【０３２８】
実施例１５：（２Ｒ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６００）および（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５８５）の調製
【化１０４】
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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（４０）の合成：
丸底フラスコ中で、４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３８）（１ｇ、３.７７８ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３９）（０.７９４ｇ、３.９６７ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１.５８ｍＬ、１１.３３ミリモル）を加え、該反応混合物にアルゴンをフラッシュした。反応液を５０℃で２日間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去した後、次に残渣を最少量の酢酸エチルでトリチュレートした。沈殿物を濾過で集め、減圧下で乾燥し、化合物４０を白色の固形物（１.５９ｇ、収率９８％）として得た。
【０３２９】
工程２：６−（４−フルオロフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４１）の合成：
丸底フラスコ中のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（４０）（０.６６７ｇ、１.５５７ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中懸濁液に、ジオキサン中塩酸（３.９ｍＬ、４.０Ｍ）を添加した。該反応混合液を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、化合物４１の塩酸塩を白色の固形物（０.５４ｇ、収率８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３２９.１５
【０３３０】
工程３：（２Ｒ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６００）の合成：
６−（４−フルオロフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４１）（３０ｍｇ、０.０８２ミリモル）／アセトニトリル（２ｍＬ）に、１−［（１Ｓ）−１−イソシアナトエチル］−３−メトキシ−ベンゼン（１５.３ｍｇ、０.０８６ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０３４ｍＬ、０.２４７ミリモル）を添加した。該反応混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物のＰ−０６００を白色の固形物（２０ｍｇ、収率４８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０６.４
実施例１６：（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５８５）の合成
【０３３１】
６−（４−フルオロフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３０ｍｇ、０.０８２ミリモル）（４１）／アセトニトリル（３ｍＬ）に、（４−ニトロフェニル）Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］カルバマート（５０ｍｇ、０.１６ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０３４ｍＬ、０.２４７ミリモル）を添加した。該反応混合物に、マイクロ波を１００℃で３０分間照射した。溶媒を除去した後、残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物のＰ−０５８５（１５ｍｇ、収率３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９４.４
【０３３２】
次の化合物を実施例１５および１６ならびにスキーム１３に記載の合成プロトコルに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲから由来のデータおよび質量分光法でのデータはそれらの化合物の構造と合致した：
４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６７８）；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン−２−カルボキサミド（Ｐ−０５４６）；
５−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン−２−カルボキサミド（Ｐ−０５４７）；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボキサミド（Ｐ−０５４９）；
８−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボキサミド（Ｐ−０５５０）；
８−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボキサミド（Ｐ−０５５１）；
（２Ｒ，６Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５６２）；
（２Ｒ，６Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５６３）；
５−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２，５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン−２−カルボキサミド（Ｐ−０５６６）；
３−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボキサミド（Ｐ−０５６７）；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５７３）；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５７５）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５７６）；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５７７）；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５７８）；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５７９）；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５８０）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５８１）；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５８６）；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５９３）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５９４）；
４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（Ｐ−０５９５）；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６０１）；
（２Ｒ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６０２）および
（２Ｒ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド （Ｐ−０６０５）
【０３３３】
実施例１７：Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［６−［１−（２−モルホリノエチル）ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６２４）の調製
【化１０５】
0006318156.tif 000201
工程１：４−［２−［４−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピラゾール−１−イル］エチル］モルホリン（４３）の合成：
６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０.２ｇ、０.８ミリモル）／アセトニトリル（３ｍｌ）に、４−［２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］エチル］モルホリン（４２）（０.２４ｇ、０.７８ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０.０６ミリモル）、および水性炭酸カリウム（１ｍＬ、１Ｍ）を添加した。該反応混合液を８０℃で５時間攪拌し、次に酢酸エチルの間に分配し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物４３を淡黄色の固形物（０.２１ｇ、収率６７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５０.１５
【０３３４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−［１−（２−モルホリノエチル）ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（４４）の合成：
４−［２−［４−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピラゾール−１−イル］エチル］モルホリン（４３）（０.２１ｇ、０.６ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（０.１３ｇ、０.７ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１ｍＬ、０.７１７ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を６０℃で２時間攪拌し、次に５０℃で終夜攪拌した。該反応混合液を酢酸エチルの間で分配し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物４４をオフホワイト色の固形物（０.２ｇ、収率６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５００.００
【０３３５】
工程３：４−［２−［４−（４−ピペラジン−１−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピラゾール−１−イル］エチル］モルホリン（４５）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−［１−（２−モルホリノエチル）ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（４４）（０.２ｇ、０.４ミリモル）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、塩酸（５ｍＬ、エチルエーテル中２.０Ｍ）を添加した。該混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を減圧下で蒸発させ、化合物４５の塩酸塩を褐色の固形物（０.１８ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４００.２５；該化合物を精製することなくその後の反応に使用した。
【０３３６】
工程４：Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［６−［１−（２−モルホリノエチル）ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６２４）の合成：
４−［２−［４−（４−ピペラジン−１−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピラゾール−１−イル］エチル］モルホリン（４５）（８０％、６９ｍｇ、０.１４ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、１−フルオロ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼン（３７ｍｇ、０.２４ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで、つづいてプレパラティブＨＰＬＣで精製し、化合物のＰ−０６２４を淡黄色の固形物（４８ｍｇ、収率６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５５１.０
【０３３７】
化合物の（２Ｒ）−４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６０８）および（２Ｒ）−４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６０９）を、実施例１７およびスキーム１４に示される合成プロトコルに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲから由来のデータおよび質量分光法でのデータは該化合物の構造と一致した。
【０３３８】
実施例１８：４−［６−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６８０）の調製
【化１０６】
0006318156.tif 000202
工程１：６−ブロモ−４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４６）の調製：
６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１.７５ｇ、７.０ミリモル）／アセトニトリル（２５ｍｌ）に、２，２−ジメチルピペラジン（０.８６ｇ、７.６ミリモル）／アセトニトリル（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（２.４ｍＬ）を添加した。該反応混合液を５０℃で４時間攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合液で洗浄し、化合物４６（２.３ｇ、収率９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは所望の生成物の構造と一致した。それを、さらに精製することなく、その後の反応に使用した。
【０３３９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（４７）の合成：
丸底フラスコのテトラヒドロフラン（１５ｍＬ、０.６モル）に、６−ブロモ−４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４６）（１.５ｇ、４.５８ミリモル）を、つづいてジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（１.１６ｍＬ、０.０１モル）、４−ジメチルアミノピリジン（０.０２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、０.０１モル）を窒素雰囲気下で添加した。該反応混合液を室温で終夜攪拌した。該反応混合液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４７（１.８ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは所望の生成物の構造と一致した。
【０３４０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（４８）の合成：
マイクロ波用容器に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（４７）（０.１６ｇ、０.３７ミリモル）、４，４−ジフルオロピペリジン（０.１ｇ、０.８３ミリモル）および適量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および（１，１′−ビナフタレン−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を加えた。該混合物にトルエン（４ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で５分間攪拌し、炭酸セシウム（０.０７ｍＬ、０.８２ミリモル）を加えた。該混合物にマイクロ波を１４５℃で１５分間照射して濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、化合物４８（０.１５ｇ、収率８５.６％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６８.１５
【０３４１】
工程４：６−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４９）の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（４８）（０.１５ｇ、０.３ミリモル）／塩化メチレン（５ｍＬ）に、１，４−ジオキサン中塩酸（２ｍＬ、４Ｍ）を添加した。該混合物を室温で終夜攪拌した。得られた反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させ、化合物４９の塩酸塩（０.１２ｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３６７.９５
【０３４２】
工程５：４−［６−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６８０）の合成：
６−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４９）（０.１１ｇ、０.３ミリモル）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に、１−［（１Ｓ）−１−イソシアナトエチル］−３−メトキシ−ベンゼン（０.０５ｇ、０.３ミリモル）を、つづいてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１ｍｌ）を添加した。該反応液を室温で２時間攪拌した。該反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、化合物（Ｐ−０６８０）（１０ｍｇ、収率６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは該化合物の構造と一致した。ＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５４５.４
【０３４３】
化合物のエチル  ４−［４−［４−［［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（Ｐ−０６８１）を、実施例１８およびスキーム１５に記載の合成プロトコルに従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲから由来のデータおよび質量分光法でのデータは該化合物の構造と一致した。
【０３４４】
実施例１９：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−［６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５７４）およびＮ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−４−［６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５６９）の調製
【化１０７】
0006318156.tif 000203
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（５０）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０.２ｇ、０.５ミリモル；スキーム１０に記載の操作に従って調製した）／アセトニトリル（５ｍｌ）に、２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロピリジン（０.１５ｇ、０.５７ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０.０４６ミリモル）および水性炭酸カリウム（２ｍＬ、１Ｍ）を添加した。該反応混合液にマイクロ波を１００℃で２０分間照射した。該反応混合液を濃縮し、酢酸エチルの間に分配し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣を減圧下で乾燥させ、化合物５０を黄色の固形物（０.１５ｇ、収率６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５８.００；それをさらに精製することなくその後の反応に使用した。
【０３４５】
工程２：４−ピペラジン−１−イル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５１）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（０.２ｇ、０.４４ミリモル）／アセトニトリル（５ｍｌ）に、１，４−ジオキサン中塩酸（５ｍＬ、４Ｍ）を添加した。該反応混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、化合物５１の塩酸塩をオフホワイト色の固形物（０.１４ｇ、収率８９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５８.０５；それを精製することなくその後の反応に使用した。
【０３４６】
工程３ａ：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−［６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５７４）の合成：
４−ピペラジン−１−イル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２７ｍｇ、０.０８ミリモル）／アセトニトリル（３ｍｌ）に、１−［（１Ｓ）−１−イソシアナトエチル］−３−メトキシ−ベンゼン（１６ｍｇ、０.０９ミリモル）を、つづいてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１ｍＬ）を加えた。該反応混合液を室温で８時間攪拌した。該反応混合液を濃縮し、酢酸エチルの間に分配し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーに、つづいてプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物のＰ−０５７４を白色の固形物（５ｍｇ、収率１２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３５.１
【０３４７】
工程３ｂ：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−４−［６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５６９）の合成：
４−ピペラジン−１−イル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，３−ジヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７２ｍｇ、０.２３ミリモル）／アセトニトリル（３ｍｌ）に、（４−ニトロフェニル）Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］カルバマート（１０８ｍｇ、０.３４ミリモル）を、つづいてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１ｍＬ）を添加した。該反応混合液にマイクロ波を１００℃で２０分間照射した。該反応混合液を濃縮し、酢酸エチルの間に分配し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで、つづいてプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物Ｐ−０５６９を白色の固形物として得た（２ｍｇ、収率１.６％）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３９.０
【０３４８】
化合物の（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５９１）、（２Ｒ）−４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５９８）、（２Ｒ）−４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５９９）、（２Ｒ）−４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５８４）、（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５８７）、（２Ｒ）−４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６０８）および（２Ｒ）−４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６０９）を、実施例１９およびスキーム１６に記載の合成プロトコルに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲから由来のデータおよび質量分光法でのデータはそれらの化合物の構造と一致した。
【０３４９】
実施例２０：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−４−［６−（２−メトキシ−４−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５５６）の調製
【化１０８】
0006318156.tif 000204
工程１：４−（６−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（５２）の合成：
６−ブロモ−４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０.９８ｇ、２.９８ミリモル；実施例１８に記載の操作に従って調製される）および（４−ニトロフェニル）  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］カルバマート（２.３８ｇ、５.９７ミリモル）のアセトニトリル（１２ｍＬ）中混合物に、（１.２ｍＬ）を添加した。該反応物にマイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した。該反応混合液を濃縮し、残渣を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、化合物５２（１.２４ｇ、収率８１％）を得た。
【０３５０】
工程２：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−４−［６−（２−メトキシ−４−ピリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５５６）の合成：
４−（６−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（５２）（３５ｍｇ、０.０７ミリモル）／アセトニトリル（３ｍｌ）に、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２１ｍｇ、０.０９ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０.０１２ミリモル）および炭酸カリウム水溶液（１ｍＬ、１Ｍ）を添加した。該反応混合液を３５℃で２時間、次に４０℃で終夜攪拌した。該反応混合液を酢酸エチルの間で分配し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物のＰ−０５５６をオフホワイト色の固形物（４ｍｇ、収率９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３７.０
【０３５１】
化合物のＮ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−４−［６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５５７）を実施例２０およびスキーム１７に示される合成プロトコルに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲから由来のデータおよび質量分光法でのデータは該化合物の構造と一致した。
【０３５２】
実施例２１：６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−（４−ピペリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（Ｐ−０６０７）および４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６０３）の調製
【化１０９】
0006318156.tif 000205
工程１：６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−（４−ピペリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（Ｐ−０６０７）の合成：
６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０.１５ｇ、０.４８ミリモル；実施例１１およびスキーム１１に記載の操作により調製される）／メタノール（４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に、パラジウム炭素（１０％、湿式、２５ｍｇ）を添加した。該混合物を水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）で２時間反応させた。触媒および溶媒を除去した後、残渣を減圧下で蒸発させ、化合物のＰ−６０７を淡黄色の固形物（０.１４ｇ、収率８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３１４.０
【０３５３】
工程２：４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６０３）の合成：
６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（Ｐ−０６０７）（１５ｍｇ、０.０４８ミリモル）／アセトニトリル（３ｍｌ）に、１−フルオロ−４−［（１Ｓ）−１−イソシアナトエチル］ベンゼン（１６ｍｇ、０.１ミリモル）と、つづいてトリエチルアミン（０.１ｍＬ）を添加した。該反応混合液を室温で４時間攪拌した。該反応混合液を濃縮し、酢酸エチルの間で分配し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに、つづいてプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物のＰ−０６０３をオフホワイト色の固形物（４ｍｇ、収率１７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７９.０
【０３５４】
化合物の４−［６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６０４）を、実施例２１およびスキーム１８に示される合成プロトコルに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲから由来のデータおよび質量分光法でのデータは該化合物の構造と一致した。
【０３５５】
実施例２２：４−メチル−Ｎ−［４−（６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０６２３）の調製
【化１１０】
0006318156.tif 000206
４−クロロ−６−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４５ｍｇ、０.２４ミリモル）／アセトニトリル（３ｍｌ）に、４−メチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（９４ｍｇ、０.２５ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０.０６ミリモル）および水性炭酸カリウム（１ｍＬ、１Ｍ）を添加した。該反応混合液を８０℃で９時間攪拌した。該反応混合液を酢酸エチルの間で分配し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｐ−０６２３）をオフホワイト色の固形物（２８ｍｇ、収率２９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９６.１
【０３５６】
化合物のＮ−［４−（６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（Ｐ−０６２２）を、実施例２２およびスキーム１９に示される合成プロトコルに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分光法でのデータは該化合物の構造と一致した。
【０３５７】
実施例２３： Ｎ−ベンジル−４−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６２６）の調製
【化１１１】
0006318156.tif 000207
４−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ、０.１７ミリモル；実施例１１およびスキーム１１に記載の操作に従って調製される）、Ｎ−ベンジルピペラジン−１−カルボキサミド（４１ｍｇ、０.１９ミリモル；実施例９およびスキーム９に記載の操作に従って調製される）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（０.１ｍＬ、０.７１７ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を５０℃で５時間攪拌した。該反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｐ−０６２６を淡褐色の固形物（３５ｍｇ、収率４８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３４.３
【０３５８】
化合物の４−［６−（１−メチルピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−フェニル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６２７）およびＮ−フェニル−４−［６−［４−（Ｐ−トリルスルホニルアミノ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６２５）を実施例２３およびスキーム２０に示される合成プロトコルに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分光法でのデータは該化合物の構造と一致した。質量分析の観察データを表５に示す。
【０３５９】
実施例２４：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−４−［６−（１−メチルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５５３）およびＮ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−４−［６−［１−（シクロプロパンカルボニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５５２）の調製
【化１１２】
0006318156.tif 000208
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［４−［［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］カルバモイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（５４）の合成：
４−（６−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（５２）（１９４ｍｇ、０.３８ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（１１７.８８ｍｇ、０.３８ミリモル）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０.０３ミリモル）／１，４ジオキサンに、炭酸カリウム（水性１Ｍ、１.２ｍＬ）を添加した。該反応混合液を３５℃で４時間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、化合物５４を得た。
【０３６０】
工程２：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−４−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド・塩酸塩（５５）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［４−［［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］カルバモイル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（５４）（１６３ｍｇ、０.２７ミリモル）／１，４ジオキサンに、ジオキサン中塩酸（０.７ｍＬ、４Ｍ）を添加した。該反応混合液を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を減圧下で乾燥させ、化合物５５を得た。それを精製することなくその後の反応に使用した。
【０３６１】
工程３ａ：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−４−［６−（１−メチルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５５３）の合成：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−４−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（５５）（４９ｍｇ、０.１ミリモル）／アセトニトリルに、メタンスルホニルクロリド（２１.９７ｍｇ、０.１９ミリモル）を、つづいてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０５ｍＬ、０.２９ミリモル）を添加した。該反応混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物のＰ−０５５３（５ｍｇ、収率８.６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５８９.７
【０３６２】
工程３ｂ：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−４−［６−［１−（シクロプロパンカルボニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５５２）の合成：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−４−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド・塩酸塩（５５）（４９ｍｇ、０.１ミリモル）／アセトニトリルに、シクロプロパンカルボニルクロリド（２０.０４ｍｇ、０.１９ミリモル）を、つづいてＮ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０５ｍＬ、０.２９ミリモル）を添加した。該反応混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物のＰ−０５５２をふわふわした白色の固形物（１１ｍｇ、収率２０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５７９.３
【０３６３】
化合物のＮ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［６−（１−メチルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０５６８）、Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｐ−０６１５）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［４−［（４−フルオロフェニル）メチルカルバモイル］ピペラジン−１−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（Ｐ−０６１６）を、実施例２４およびスキーム２１に記載の合成プロトコルに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分光法でのデータはそれらの化合物の構造と一致した。質量分析の観察データを表５に示す。
【０３６４】
実施例２５： ４−フルオロ−Ｎ−［４−［６−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０５６１）、Ｎ−［４−［６−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メタンスルホンアミド（Ｐ−０５５５）およびＮ−［４−［６−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］シクロプロパンスルホンアミド（Ｐ−０５５４）の調製
【化１１３】
0006318156.tif 000209
工程１：４−クロロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン塩酸塩（５６）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（３６）（８６５ｍｇ、２.４６ミリモル、実施例１２およびスキーム１２に記載の操作に従って調製される）のアセトニトリル中溶液から気体を除き、アルゴンでフラッシュした。この溶液に、１，４−ジオキサン中塩酸（６ｍＬ、４Ｍ）を添加した。それを室温で３時間攪拌した。沈殿物を集め、減圧下で乾燥させ、化合物５６の塩酸塩を白色の固形物として得た。それを精製することなくその後の反応に使用した。
【０３６５】
工程２：［４−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−モルホリノ−メタノン（５７）の合成：
４−クロロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（５６）（０.１１ｇ、０.３６ミリモル）のアセトニトリル中溶液から気体を除去し、アルゴンでフラッシュした。この溶液に、モルホリン−４−カルボニルクロリド（０.１１ｇ、０.７３ミリモル）を、つづいてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１９ｍＬ、１.０９ミリモル）を添加した。それを室温で終夜攪拌した。沈殿物を酢酸エチルでトリチュレートし、次に減圧下で蒸発させ、化合物５７を得た。この物質を精製することなくその後の反応に使用した。
【０３６６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［４−［６−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバマート （５８）の合成：
［４−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−モルホリノ−メタノン（５７）（０.２ｇ、０.５３ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバマート（０.２ｇ、０.６４ミリモル）、ジクロロ（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）アセトンアダクツ（０.０３ｇ、０.０４ミリモル）のアセトニトリル中混合物に、水性炭酸カリウム（３ｍＬ、１Ｍ）を添加した。該混合物から気体を除き、アルゴンでフラッシュした。それを８０℃で３時間攪拌した。該反応混合液を氷／水浴で冷却した。沈殿物を集め、減圧下で乾燥させ、化合物５８を灰色の固形物（２００ｍｇ、収率６４％）として得た。この物質を精製することなくその後の反応に使用した。
【０３６７】
工程４：［４−［４−（４−アミノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−モルホリノ−メエタノン（５９）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［４−［６−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバマート（５８）（０.２ｇ、０.３８ミリモル）／１，４−ジオキサンに、ジオキサン中塩酸（１０ｍＬ、４Ｍ）を添加した。それを室温で２日間攪拌した。沈殿物を集め、減圧下で乾燥させて化合物５９の塩酸塩を得た。この物質を精製することなくその後の反応に使用した。
【０３６８】
工程５：４−フルオロ−Ｎ−［４−［６−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０５６１）の合成：
［４−［４−（４−アミノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−モルホリノ−メタノン（５９）（６９.５ｍｇ、０.１６ミリモル）／ピリジンに、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（３２.０９ｍｇ、０.１６ミリモル）を添加した。該反応液をアルゴン下の室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物のＰ−０５６１（７ｍｇ、収率７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５７９.８
【０３６９】
工程６：Ｎ−［４−［６−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］メタンスルホンアミド（Ｐ−０５５５）の合成：
［４−［４−（４−アミノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−モルホリノ−メタノン（５９）（８８ｍｇ、０.２１ミリモル）／ピリジン（４ｍＬ）に、メタンスルホニルクロリド（０.０３ｍＬ、０.４２ミリモル）を添加した。該反応液をアルゴン下の室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物のＰ−０５５５（１４ｍｇ、収率１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９９.９
【０３７０】
工程７：Ｎ−［４−［６−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］シクロプロパンスルホンアミド（Ｐ−０５５４）の合成：
［４−［４−（４−アミノフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−モルホリノ−メタノン（５９）（８８ｍｇ、０.２１ミリモル）／ピリジン（４ｍＬ）に、シクロプロパンスルホニルクロリド（０.０４ｍＬ、０.４２ミリモル）を添加した。該反応液をアルゴン下の室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物のＰ−０５５４（２.５ｍｇ、収率２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。 ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２５.９
【０３７１】
化合物のＮ−［４−［６−［１−（シクロプロパンカルボニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］シクロプロパンスルホンアミド（Ｐ−０５７１）、Ｎ−［４−［６−［１−（シクロプロパンカルボニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０５７０）、４−メチル−Ｎ−［４−［６−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０５９０）および４−メチル−Ｎ−［４−［６−（４−ピペリジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０５９２）を、実施例２５およびスキーム２２に示される合成プロトコルに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分光法でのデータは該化合物の構造と一致した。質量分析の観察データを表５に示す。
【０３７２】
実施例２６：Ｎ−［４−［６−［１−（シクロプロパンカルボニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］シクロプロパンスルホンアミド（Ｐ−０５７１）の調製
【化１１４】
0006318156.tif 000210
工程１：Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンスルホンアミド（７１）の調製：
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（７０）（７１０ｍｇ、３.２４ミリモル）／ピリジン（４ｍＬ）に、シクロプロパンスルホニルクロリド（０.８２ｍＬ、８.１ミリモル）を添加した。反応液を室温で２時間半攪拌した。該反応混合液をトルエンを添加した後で２回濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、化合物７１をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３２４.１５、およびＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３２２.１５
【０３７３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−［４−（シクロプロピルスルホニルアミノ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（７２）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラートおよびＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンスルホンアミド／アセトニトリルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）および水性炭酸カリウム（２ｍＬ、１Ｍ）を添加した。マイクロ波反応容器中の該反応混合液にマイクロ波を１２０℃で２０分間照射した。該反応混合液を水および酢酸エチルの間で分配した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、化合物７２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１３.０
【０３７４】
工程３：Ｎ−［４−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩（７３）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［４−（シクロプロピルスルホニルアミノ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（７２）（０.２ｇ、０.３９ミリモル）／アセトニトリルに、１，４−ジオキサン中塩酸（１ｍＬ、４Ｍ）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を減圧下で乾燥させて化合物７３の塩酸塩を得た。この物質を精製することなくその後の反応に使用した。
【０３７５】
工程４：Ｎ−［４−［６−［１−（シクロプロパンカルボニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］シクロプロパンスルホンアミド（Ｐ−０５７１）の合成：
シクロプロパンカルボン酸（０.０１ｍＬ、０.０９ミリモル）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−テトラメチルウロニウム（０.０７ｇ、０.１８ミリモル）のアセトニトリル中混合物を室温で３０分間攪拌した。次にこの混合物に、Ｎ−［４−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩（７３）（０.０４ｇ、０.０９ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０３ｍＬ、０.１８ミリモル）を添加した。反応液を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物のＰ−０５７１を淡黄色の固形物（１５ｍｇ、収率３５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８１.０
【０３７６】
実施例２７：４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アニリン（Ｐ−０６３４）、Ｎ−［４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］エタンスルホンアミド（Ｐ−０６３０）およびＮ−ベンジル−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０６３５）の調製：
【化１１５】
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工程１：４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アニリン（Ｐ−０６３４）の合成：
４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３８）（０.１２ｇ、０.４５ミリモル）／アセトニトリル（２.５ｍｌ）に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０.１２ｇ、０.５５ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタンの複合体（０.０５ｇ、０.０６ミリモル）および炭酸カリウム（１.２ｍＬ、１３.３７ミリモル）／水を添加した。該反応混合液を１７０℃で１５分間加熱した。該反応混合液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、化合物のＰ−０６３４（０.０７５ｇ、収率５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３２１.８
【０３７７】
工程２：Ｎ−［４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］エタンスルホンアミド（Ｐ−０６３０）の合成：
４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アニリン（Ｐ−０６３４）（０.０３ｇ、０.０９ミリモル）／ジクロロエタン（２ｍｌ）に、ピリジン（０.０１ｇ）およびエタンスルホニルクロリド（０.０５ｇ、０.３９ミリモル）を添加した。該反応液を室温で終夜攪拌した。該反応混合液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を濃縮し、減圧下で濃縮して化合物のＰ−０６３０（０.０１６ｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１３.８
【０３７８】
Ｎ−ベンジル−４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０６３５）の合成：
４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０.０３ｇ、０.１１ミリモル）／アセトニトリル（２.５ｍｌ）に、Ｎ−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０.０５ｇ、０.１３ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタンの複合体（０.０５ｇ、０.０６ミリモル）および炭酸カリウム （１.２ｍＬ、１３.３７ミリモル）／水を添加した。該反応物を１７０℃で１５分間加熱した。該反応混合液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、化合物のＰ−０６３５（２９ｍｇ、収率５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから由来のデータは該化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７５.９
【０３７９】
化合物のＮ−［４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０６３６）、１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］尿素（Ｐ−０６３３）、Ｎ−［４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］アセトアミド（Ｐ−０６３２）およびＮ−［４−［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］ベンズアミド（Ｐ−０６３１）を、実施例２７およびスキーム２４に示される合成プロトコルに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分光法でのデータは該化合物の構造と一致した。質量分析の観察データを表５に示す。
【０３８０】
表５に列挙される化合物（Ｐ−０５４６〜Ｐ−０６４０、Ｐ−０６７７〜Ｐ−０６８２、Ｐ−０７０３、Ｐ−０７０４およびＰ−０７０９）を、上記の実施例９−２７およびスキーム９−２４に記載の操作に従って調製した。
【表５−１】
0006318156.tif 000212
【表５−２】
0006318156.tif 000213
【表５−３】
0006318156.tif 000214
【表５−４】
0006318156.tif 000215
【表５−５】
0006318156.tif 000216
【表５−６】
0006318156.tif 000217
【表５−７】
0006318156.tif 000218
【表５−８】
0006318156.tif 000219
【表５−９】
0006318156.tif 000220
【表５−１０】
0006318156.tif 000221
【表５−１１】
0006318156.tif 000222
【表５−１２】
0006318156.tif 000223
【表５−１３】
0006318156.tif 000224
【表５−１４】
0006318156.tif 000225
【表５−１５】
0006318156.tif 000226
【０３８１】
下記の表６に列挙される化合物、例えば、化合物のＰ−０６８３〜Ｐ−０７２５およびＰ−０７３１を、実施例１−３およびスキーム１−３に記載の操作に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分光法でのデータは該化合物の構造と一致した。
【表６−１】
0006318156.tif 000227
【表６−２】
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【表６−３】
0006318156.tif 000229
【表６−４】
0006318156.tif 000230
【表６−５】
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【表６−６】
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【表６−７】
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【０３８２】
実施例２８：化合物特性
疾患の治療においては、化合物のｃ−ｋｉｔキナーゼおよびその変異体に対する阻害活性が重要であるが、本明細書に記載の化合物はその上に好ましい特性を示し、医薬としての利点も提供する。
【０３８３】
本明細書に記載の化合物は、ｃ−ｋｉｔおよびその変異体と関連付けられる障害、例えばキナーゼシグナル伝達の未制御と関連付けられる疾患（とりわけ、細胞増殖性障害、線維性障害および代謝性障害を含む）の治療に有用である。以下にさらに詳細に、および出典明示により本願明細書の一部とする、Lipsonらの米国２００４０００２５３４（２００３年６月２３日付け出願の米国特許出願１０／６００，８６８）に記載されるように、本開示により治療され得る細胞増殖性障害として、癌およびマスト細胞増殖性障害が挙げられる。
【０３８４】
ｃ−ｋｉｔまたはｃ−ｋｉｔの変異体の存在はまた、多数の異なる型の癌とも関連付けられる。さらには、ｃ−ｋｉｔの異常と疾患の間の結びつきは癌に限定されるものではない。ｃ−ｋｉｔそれ自体は、マスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経膠芽細胞腫、星細胞腫、神経芽細胞腫、女性生殖管癌、神経外胚葉起源の肉腫、結腸直腸癌、上皮内癌、神経線維腫症に付随するシュワン細胞異常増殖、急性骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、マスト細胞増加症、メラノーマおよびイヌマスト細胞腫瘍、ならびに喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸症候群、移植片拒絶反応および過好酸球増加症を含む炎症疾患と関連付けられる。
【０３８５】
ｃ−ｋｉｔの代表的な生化学アッセイ
ｃ−ｋｉｔキナーゼの生化学的な細胞性活性についてのアッセイは、例えば米国特許第７４９８３４２号および第７８４６９４１号（その内容をそのまま出典明示により本明細書の一部とする）に記載されるように、それが該アッセイと関連するため、当該分野にて公知のアッセイである。ｃ−ｋｉｔ（またはそのキナーゼドメイン）はアルファ・スクリーン（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）にて活性なキナーゼである。ペプチド基質のリン酸化の阻害を化合物の濃度の関数として測定し、測定ｃ−Ｋｉｔキナーゼ活性の阻害についてのＩＣ５０値を決定する。試験すべき化合物をＤＭＳＯに２０ｍＭの濃度で溶かした。これらの３０μＬをＤＭＳＯ（１２０μＬ）中に希釈し（４ｍＭ）、１μＬをアッセイプレートに添加した。次に、これらを合計８点で連続して１：３に希釈した（５０μＬを１００μＬのＤＭＳＯに希釈した）。プレートを、各キナーゼ反応物が２０μＬの１ｘキナーゼバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０１％ＮＰ−４０、０．２％ＢＳＡ）、５％ＤＭＳＯおよび１０μＭ  ＡＴＰにあるように調製した。基質は１００ｎＭビオチン−（Ｅ４Ｙ）３（Open Source Biotech, Inc.）であった。ｃ−ｋｉｔキナーゼは１のサンプルに付き０．１ｎｇであった。キナーゼ反応物を室温で１時間インキュベートした後、５μＬのドナービーズ（ストレプトアビジンをコーティングしたビーズ（Perkin Elmer Life Science）、最終濃度  １μｇ／ｍＬ）／停止バッファー（１ｘキナーゼバッファー中５０ｍＭＥＤＴＡ）を加え、該サンプルを混合し、室温で２０分間インキュベートし、５μＬのアクセプタービーズ（ＰＹ２０をコーティングしたビーズ（Perkin Elmer Life Science）、最終濃度  １μｇ／ｍＬ）／停止バッファーを添加した。該サンプルを室温で６０分間インキュベートし、ウェル当たりのシグナルをアルファ・クエスト（ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ）で読み取った。基質のリン酸化は、シグナルがキナーゼ活性と相関するように、ＰＹ２０抗体との結合、およびドナーとアクセプタービーズの会合をもたらす。シグナル対化合物の濃度を用いてＩＣ５０を測定した。
【０３８６】
化合物をまた、１０倍高いＡＴＰ濃度で同様のアッセイを用いて試験した。これらのサンプルについて、試験すべき化合物をＤＭＳＯに濃度が２０ｍＭとなるまで溶かした。これらの３０μＬをＤＭＳＯ（１２０μＬ）中に希釈し（４ｍＭ）、１μＬをアッセイプレートに添加した。次に、これらを合計８点で連続して１：３に希釈した（５０μＬを１００μＬのＤＭＳＯに希釈した）。プレートを、各キナーゼ反応物が２０μＬの１ｘキナーゼバッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０１％ツィーン−２０、１ｍＭ  ＤＴＴ、および０．００１％ＢＳＡ）、５％ＤＭＳＯおよび１００μＭ  ＡＴＰにあるように調製した。基質は３０ｎＭビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０（Upstate Biotech、カタログ番号１２−４４０）であった。
ｃ−ｋｉｔキナーゼは１のサンプルに付き１ｎｇであった。キナーゼ反応物を室温で１時間インキュベートした後、５μＬのドナービーズ（ストレプトアビジンをコーティングしたビーズ（Perkin Elmer Life Science）、最終濃度  １０μｇ／ｍＬ）／停止バッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳＡ）を加え、該サンプルを混合し、室温で２０分間インキュベートし、５μＬのアクセプタービーズ（ＰＹ２０をコーティングしたビーズ（Perkin Elmer Life Science）、最終濃度  １０μｇ／ｍＬ）／停止バッファーを添加した。該サンプルを室温で６０分間インキュベートし、ウェル当たりのシグナルをアルファ・クエスト（ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ）またはエンビジョン（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）リーダーで読み取った。基質のリン酸化は、シグナルがキナーゼ活性と相関するように、ＰＹ２０抗体との結合、およびドナーとアクセプタービーズの会合をもたらす。シグナル対化合物の濃度を用いてＩＣ５０を測定した。
【０３８７】
上記したアッセイで用いられるｃ−ｋｉｔ酵素は、Cell Signaling Technology（カタログ番号７７５４）から購入するか、次のように調製するかのいずれかであった：ｋｉｔをコードするプラスミド（下記に示されるＤＮＡおよびコード化タンパク質配列）を一般的なポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法を用いて操作した。種々のヒト組織よりクローンとして作製される相補ＤＮＡをインビトロジェンより購入し、これらをＰＣＲ反応にて基質として用いた。特異的なカスタム合成オリゴヌクレオチドプライマーは、ＰＣＲ生成を開始し、さらに該プラスミドでライゲートするための適切な制限酵素の切断部位を提供するように設計された。該酵素をコードする全長配列を、全長コード配列に及ぶカスタム合成オリゴヌクレオチド（インビトロジェン、下記を参照のこと）を用い、遺伝子を合成する操作を通して製造した。
【０３８８】
キナーゼをコードするインサートとライゲートするのに用いられるプラスミドは、イー・コリを用いて発現させるためのｐＥＴの誘導体（ノバゲン）であった。金属アフィニティクロマトグラフィーを用いて精製するためにヒスチジンタグを含めるようにＫｉｔキナーゼを遺伝子操作した。キナーゼをコードするプラスミドを、ビシストロン性ｍＲＮＡとして、宿主細胞での発現の間にキナーゼタンパク質を修飾する第二タンパク質を共発現するように遺伝子操作した。タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ）がホスホチロシンの脱リン酸化のために共発現した。
【０３８９】
タンパク質を発現させるのに、Ｋｉｔ遺伝子を含有するプラスミドをイー・コリ菌株のＢＬ２１（ＤＥ３）ＲＩＬ中で形質転換させ、適切な抗体を含有するＬＢ寒天プレート上で増殖させるのに形質転換体を選択した。単一コロニーを２００ｍＬのＴＢ（Terrific broth）培地にて３７℃で一夜増殖させた。１６ｘ１ＬのフレッシュＴＢ培地を２．８Ｌのフラスコ中で１０ｍＬの培養基に植え付け、３７℃で一夜一定状態で振盪しながら増殖させた。培養物の吸光度が６００ｎｍで１．０に達したら、ＩＰＴＧを加え、培養物をさらに１２時間ないし１８時間１２−３０℃の範囲にある温度で増殖させた。遠心分離に付して細胞を収穫し、溶菌の準備がなされるまで、ペレットを−８０℃で凍結させた。
【０３９０】
タンパク質の精製について；凍結したイー・コリペレットを溶菌バッファーに再懸濁させ、標準的な機械的方法を用いて溶菌させた。固定化金属親和性精製ＩＭＡＣを用い、ポリヒスチジンタグを介してタンパク質を精製した。Ｋｉｔキナーゼを、ＩＭＡＣ、サイズ排除クロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーを利用する、３工程の精製方法を用いて精製した。トロンビン（Thrombin）（Calbiochem）を用いてポリヒスチジンタグを取り除いた。
【０３９１】
２５μＬの最終反応容量中に、８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ  酢酸マグネシウムおよびγ−３３Ｐ−ＡＴＰ（およそ５００ｃｐｍ／ピコモル）中のｃ−Ｋｉｔ（ｈ）（５−１０ｍＵ）と、適切な濃度の化合物とを用いて、上記したアッセイと同様のアッセイに従って化合物を分析評価した。室温で４０分間インキュベートさせ、５μＬの３％リン酸を添加することでインキュベーションを止めた。フィルターマットＡ（Filtermat A）上に各サンプルを１０μＬでスポット添加し、７５ｍＭのリン酸で３回、メタノールで１回洗浄し、乾燥させてシンチレーションカウンターで測定した（アップステートＵＳＡ、シャーロッツヴィル、ヴァージニア州で測定を行った）。
【０３９２】
代表的なｃ−ｋｉｔ変異体生化学アッセイ
ｃ−ｋｉｔ変異Ｄ８１６Ｖ（またはそのキナーゼ領域）がアルファスクリーン（AlphaScreen）にて活性なキナーゼである。ｃ−Ｋｉｔ変異Ｄ８１６Ｖキナーゼ活性の阻害に関してＩＣ５０値を測定する（この場合、ペプチド基質のリン酸化の阻害が化合物の濃度の関数として測定される）。試験する化合物をＤＭＳＯに２０ｍＭの濃度で溶かした。
これら溶液（３０μＬ）に１２０μＬのＤＭＳＯを添加して希釈し（４ｍＭ）、１μＬをアッセイプレートに添加した。次にこれらを連続して１：３（５０μＬに１００μＬのＤＭＳＯを添加する）で合計で８点で希釈した。各キナーゼ反応体が１ｘキナーゼバッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.２）、８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０.０１％Ｂｒｉｊ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０.０１％  ＢＳＡ）、５％ＤＭＳＯおよび１０μＭ  ＡＴＰ中に２０μＬであるように、プレートを調製した。基質は３０ｎＭのビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号１２−４４０）であった。ｃ−ｋｉｔ変異Ｄ８１６Ｖキナーゼの量はサンプル当たり０.７５ｎｇであった。キナーゼ反応物を室温で３０分間インキュベートした後、５μＬのドナービーズ（ストレプトアビジン被覆ビーズ（Perkin Elmer Life Science）、最終濃度７.５μｇ／ｍｌ）／停止バッファー（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.０１％ＢＳＡ）を添加し、該サンプルを混合して室温で２０分間インキュベートし、その後で５μＬのアクセプタービーズ（ＰＹ２０被覆ビーズ（Perkin Elmer Life Science）、最終濃度７.５μｇ／ｍｌ）／停止バッファーを添加した。該サンプルを室温で６０分間インキュベートし、ウェル当たりのシグナルをEnVisionリーダーで読み取った。リン酸化基質は、シグナルがキナーゼ活性と相関するように、ＰＹ２０抗体の結合、およびドナーとアクセプタービーズの結合をもたらす。化合物濃度に対するシグナルを用いてＩＣ５０を測定した。
【０３９３】
タンパク質の発現および精製
組換えｃ−ｋｉｔ変異体のＤ８１６Ｖ（残基５５１−９３４、キナーゼ挿入ドメイン残基６９４−７５３の欠失）を６ｘ−ヒスチジンＮ−末端タグと共にイー・コリＡｒｃｔｉｃ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（ＤＥ３）ＲＩＬ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）で発現させた。細胞をテリフィック・ブロス（ＴＢ）培地中、３７℃でＯＤ６００が０.６となるまで培養し、その温度を１０℃まで下げ、タンパク質を１.０ｍＭ  ＩＰＴＧと共に１８時間誘発させ、８０００ｘｇで２０分間遠心分離に付して採取した。細胞を０.１Ｍ  ＫＰＯ４（ｐＨ８.０）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.７５％ＮＰ−４０、２５ｍＭイミダゾール、５ｍＭ  ＢＭＥ中に０.２ｍｇ／ｍｌのリソザイム（Lysosyme）、２.０ｍＭ  ＰＭＳＦ、２５μｇ／ｍｌ  ＤＮＡｓｅＩと共に再び懸濁させ、氷中で３０分間インキュベートし、細胞破壊器（ＭｉｃｒｏＦｌｕｉｄｉｃｓ）で溶解させた。そのライゼートを２０，０００ｘｇで２時間遠心分離に付すことで清澄化させた。タンパク質をタロン（Ｔａｌｏｎ）樹脂（クロンテック）で捕獲した。タンパク質の夾雑物を２５ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８.３）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１５％グリセロール、１％トリトンＸ−１００で洗浄し、１００ｍＭ  ＥＤＴＡを用いてタンパク質を溶出した。ゲル濾過カラム２６／６００  スーパデックス（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ）２００（ＧＥ）／５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８.０）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１５％グリセロール、５ｍＭ  ＢＭＥを用いてタンパク質をさらに精製した。タンパク質をアリコートに分け、液体窒素でフラッシュ凍結に付した。
【０３９４】
ｃ−ｋｉｔ変異体のキナーゼ活性の代表的な細胞性アッセイ
ｃ−Ｋｉｔ変異体のＤ８１６Ｖ阻害剤を、遺伝子操作したＢａＦ３−ＦＬ  ＫＩＴ  Ｄ８１６ＶまたはＢａＦ３−ＦＬ  ＫＩＴ  Ｖ５６０Ｇ／Ｄ８１６Ｖ細胞系を用いて評価した。ＢａＦ３−ＦＬ  ＫＩＴ  Ｄ８１６Ｖ細胞系は、細胞が増殖のために導入されたキナーゼに依存するようになる、ＫＩＴ変異体（Ｄ８１６Ｖ）の全長構築物を導入することで作製された。ｃ−Ｋｉｔ変異体のＤ８１６Ｖキナーゼの阻害剤は、ｃ−ｋｉｔ変異体のＤ８１６Ｖキナーゼを介在する活性化を減少または排除し、その結果として、ＢａＦ３−ＦＬ  Ｋｉｔ変異体のＤ８１６Ｖ細胞の細胞増殖の低下をもたらす。この阻害は細胞増殖に対する化合物の濃度の効果により測定され、ＩＣ５０値を評価する。ＢａＦ３−ＦＬ  ＫＩＴ  Ｄ８１６Ｖ細胞を、１０％ＦＢＳ（インビトロジェン＃１０４３８）、１％ノン・エッセンシャル・アミノアシッド（インビトロジェン＃１１１４０）、１％ペニシリンストレプトマイシン（インビトロジェン＃１５１４０）、１％Ｌ−グルタミン（インビトロジェン＃２５０３０−０８１）を補足した５０μＬのＲＰＭＩ培地１Ｘ（インビトロジェン＃１１８７５−０９３）の細胞培養培地の、９６ウェルの細胞培養プレートのウェルに、１ｘ１０４個の細胞／ウェルを播種した。化合物を５ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶かし、連続して１：３で合計で８点で希釈し、該細胞に１０μＭの最終的に最大濃度／細胞培養基（１００μＬ）となるように添加した（最終濃度０．２％  ＤＭＳＯ）。陽性対照としてダサチニブでも細胞を処理した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２中で３日間インキュベートした。ＡＴＰｌｉｔｅバッファー（Perkin Elmerカタログ番語６０１６７３９）と基質を室温で平衡状態とし、酵素／基質の組換えホタルルシフェラーゼ／Ｄ−ルシフェリンを再構成した。細胞プレートを室温で３０分間平衡状態にし、次にウェル当たり５μＬのＡＴＰｌｉｔｅ試薬を添加して溶解させた。該プレートをプレート振盪装置で５分間混合し、細胞を溶解させた。ウェルに付き０．１秒で読み取るように修飾されたルミネセンス（Luminescence）プロトコルを用いて該プレートをテカン・サファイア（Tecan Safire）で読み取った。発光の読み取り値で、細胞数と直接的に相関する、ＡＴＰ含量を算定し、その読み取り値を化合物濃度の関数として用いてＩＣ５０値を測定する
【０３９５】
プラスミドのＰ７５６３５およびＰ７５５６５を哺乳類にて細胞発現を行うために操作した。両方のプラスミドにおいて、全長のヒトｖ−ｋｉｔ  Ｈａｒｄｙ−Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ４ネコ肉腫ウイルスオンコジーンホモログ遺伝子（ＮＣＢＩ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＮＭ ０００２２２、ＫＩＴ、残基Ｍ１−Ｖ９７６）をｐＣＩ−Ｎｅｏベクター（ＰｒｏｍｅｇａＥ１８４１）中にサブクローンした。プラスミドのＰ７５６３５は残基アスパラギン酸８１６のバリンへの変異を有した。プラスミドのＰ７５５６５は残基バリン５６０のグリシンへの、およびアスパラギン酸８１６のバリンへの２つの変異を有した。ｐＣＩ−ｎｅｏ哺乳類発現ベクターはヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の最初期のエンハンサ／プロモータ領域を担持し、ＫＩＴの構成的発現を促進し、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子、選択性マーカーを含有する。
【０３９６】
これらのアッセイの結果は、アッセイ条件が変わると、変化する可能性のあることが分かる。本明細書に記載の条件下で測定された阻害レベルは、利用される特定の条件下で試験された化合物の相対活性を示すものである。細胞性アッセイは、そのシステムが複雑であり、アッセイ条件の変化に対して感受的であるために、変動する可能性がある。細胞性アッセイにおける阻害レベルは、それ自体が、該化合物がそれらの細胞に対していくらかの阻害活性を有することを示すのに対して、最も高い試験濃度の閾値よりも低い阻害活性の欠如は、必然的に、該化合物が該細胞に対して阻害活性を有しないではなく、試験した条件下では阻害が観察されないことを示すに過ぎない。ある場合には、いずれのアッセイでも化合物を試験しなかったか、またはアッセイ結果は有効でなかった。
【０３９７】
下記の表は、本明細書に記載の代表的な化合物のｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｋｉｔＤ８１６Ｖの生化学的的阻害活性を示すデータを提供する。下記の表において、該ｋｉｔおよびｋｉｔ変異体アッセイにおける活性は、次のように：＋＋＋＝０．０００１＜ＩＣ５０＜１μＭ；＋＋＝１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ；＋＝１０μＭ＜ＩＣ５０＜２００μＭで提供される。
【表７−１】
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【表７−２】
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【表７−３】
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【表７−４】
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【表７−５】
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【表７−６】
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【表７−７】
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【表７−８】
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【表７−９】
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【表７−１０】
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【表７−１１】
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【表７−１２】
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【表７−１３】
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【表７−１４】
0006318156.tif 000247
【０３９８】
化合物のＰ−０００１〜Ｐ−０７３１、すなわち化合物のＰ−０００１、Ｐ−０００２、Ｐ−０００３、Ｐ−０００４、Ｐ−０００５、Ｐ−０００６、Ｐ−０００７、Ｐ−０００８、Ｐ−０００９、Ｐ−００１０、Ｐ−００１１、Ｐ−００１２、Ｐ−００１３、Ｐ−００１４、Ｐ−００１５、Ｐ−００１６、Ｐ−００１７、Ｐ−００１８、Ｐ−００１９、Ｐ−００２０、Ｐ−００２１、Ｐ−００２２、Ｐ−００２３、Ｐ−００２４、Ｐ−００２５、Ｐ−００２６、Ｐ−００２７、Ｐ−００２８、Ｐ−００２９、Ｐ−００３０、Ｐ−００３１、Ｐ−００３２、Ｐ−００３３、Ｐ−００３４、Ｐ−００３５、Ｐ−００３６、Ｐ−００３７、Ｐ−００３８、Ｐ−００３９、Ｐ−００４０、Ｐ−００４１、Ｐ−００４２、Ｐ−００４３、Ｐ−００４４、Ｐ−００４５、Ｐ−００４６、Ｐ−００４７、Ｐ−００４８、Ｐ−００４９、Ｐ−００５０、Ｐ−００５１、Ｐ−００５２、Ｐ−００５３、Ｐ−００５４、Ｐ−００５５、Ｐ−００５６、Ｐ−００５７、Ｐ−００５８、Ｐ−００５９、Ｐ−００６０、Ｐ−００６１、Ｐ−００６２、Ｐ−００６３、Ｐ−００６４、Ｐ−００６５、Ｐ−００６６、Ｐ−００６７、Ｐ−００６８、Ｐ−００６９、Ｐ−００７２、Ｐ−００７３、Ｐ−００７４、Ｐ−００７５、Ｐ−００７６、Ｐ−００７７、Ｐ−００７８、Ｐ−００７９、Ｐ−００８０、Ｐ−００８１、Ｐ−００８２、Ｐ−００８３、Ｐ−００８４、Ｐ−００８５、Ｐ−００８６、Ｐ−００８７、Ｐ−００８８、Ｐ−００８９、Ｐ−００９０、Ｐ−００９１、Ｐ−００９２、Ｐ−００９３、Ｐ−００９４、Ｐ−００９５、Ｐ−００９６、Ｐ−００９７、Ｐ−００９８、Ｐ−００９９、Ｐ−０１００、Ｐ−０１０１、Ｐ−０１０２、Ｐ−０１０３、Ｐ−０１０４、Ｐ−０１０５、Ｐ−０１０６、Ｐ−０１０７、Ｐ−０１０８、Ｐ−０１０９、Ｐ−０１１０、Ｐ−０１１１、Ｐ−０１１２、Ｐ−０１１３、Ｐ−０１１４、Ｐ−０１１５、Ｐ−０１１６、Ｐ−０１１７、Ｐ−０１１８、Ｐ−０１１９、Ｐ−０１２０、Ｐ−０１２１、Ｐ−０１２２、Ｐ−０１２３、Ｐ−０１２５、Ｐ−０１２６、Ｐ−０１２７、Ｐ−０１２８、Ｐ−０１２９、Ｐ−０１３０、Ｐ−０１３１、Ｐ−０１３２、Ｐ−０１３４、Ｐ−０１３５、Ｐ−０１３６、Ｐ−０１３７、Ｐ−０１３８、Ｐ−０１３９、Ｐ−０１４０、Ｐ−０１４１、Ｐ−０１４２、Ｐ−０１４３、Ｐ−０１４４、Ｐ−０１４５、Ｐ−０１４６、Ｐ−０１４７、Ｐ−０１４８、Ｐ−０１４９、Ｐ−０１５０、Ｐ−０１５１、Ｐ−０１５２、Ｐ−０１５３、Ｐ−０１５４、Ｐ−０１５６、Ｐ−０１５７、Ｐ−０１５８、Ｐ−０１５９、Ｐ−０１６０、Ｐ−０１６１、Ｐ−０１６３、Ｐ−０１６４、Ｐ−０１６５、Ｐ−０１６７、Ｐ−０１６８、Ｐ−０１６９、Ｐ−０１７０、Ｐ−０１７１、Ｐ−０１７２、Ｐ−０１７３、Ｐ−０１７４、Ｐ−０１７５、Ｐ−０１７６、Ｐ−０１７９、Ｐ−０１８０、Ｐ−０１８１、Ｐ−０１８２、Ｐ−０１８３、Ｐ−０１８５、Ｐ−０１８６、Ｐ−０１８７、Ｐ−０１８８、Ｐ−０１８９、Ｐ−０１９０、Ｐ−０１９１、Ｐ−０１９２、Ｐ−０１９３、Ｐ−０１９４、Ｐ−０１９５、Ｐ−０１９６、Ｐ−０１９７、Ｐ−０１９８、Ｐ−０１９９、Ｐ−０２００、Ｐ−０２０１、Ｐ−０２０２、Ｐ−０２０３、Ｐ−０２０４、Ｐ−０２０５、Ｐ−０２０６、Ｐ−０２０７、Ｐ−０２０８、Ｐ−０２０９、Ｐ−０２１０、Ｐ−０２１１、Ｐ−０２１２、Ｐ−０２１３、Ｐ−０２１４、Ｐ−０２１５、Ｐ−０２１６、Ｐ−０２１７、Ｐ−０２１８、Ｐ−０２１９、Ｐ−０２２０、Ｐ−０２２１、Ｐ−０２２２、Ｐ−０２２３、Ｐ−０２２４、Ｐ−０２２５、Ｐ−０２２６、Ｐ−０２２７、Ｐ−０２２８、Ｐ−０２２９、Ｐ−０２３０、Ｐ−０２３１、Ｐ−０２３２、Ｐ−０２３３、Ｐ−０２３４、Ｐ−０２３５、Ｐ−０２３６、Ｐ−０２３７、Ｐ−０２３８、Ｐ−０２３９、Ｐ−０２４０、Ｐ−０２４１、Ｐ−０２４２、Ｐ−０２４３、Ｐ−０２４４、Ｐ−０２４５、Ｐ−０２４７、Ｐ−０２４８、Ｐ−０２４９、Ｐ−０２５０、Ｐ−０２５１、Ｐ−０２５２、Ｐ−０２５３、Ｐ−０２５４、Ｐ−０２５５、Ｐ−０２５６、Ｐ−０２５７、Ｐ−０２５８、Ｐ−０２５９、Ｐ−０２６０、Ｐ−０２６１、Ｐ−０２６２、Ｐ−０２６３、Ｐ−０２６４、Ｐ−０２６５、Ｐ−０２６６、Ｐ−０２６７、Ｐ−０２６８、Ｐ−０２６９、Ｐ−０２７０、Ｐ−０２７１、Ｐ−０２７２、Ｐ−０２７３、Ｐ−０２７４、Ｐ−０２７５、Ｐ−０２７６、Ｐ−０２７７、Ｐ−０２７８、Ｐ−０２７９、Ｐ−０２８０、Ｐ−０２８１、Ｐ−０２８２、Ｐ−０２８３、Ｐ−０２８４、Ｐ−０２８５、Ｐ−０２８６、Ｐ−０２８７、Ｐ−０２８８、Ｐ−０２８９、Ｐ−０２９０、Ｐ−０２９１、Ｐ−０２９２、Ｐ−０２９３、Ｐ−０２９４、Ｐ−０２９５、Ｐ−０２９６、Ｐ−０２９７、Ｐ−０２９８、Ｐ−０２９９、Ｐ−０３００、Ｐ−０３０１、Ｐ−０３０２、Ｐ−０３０３、Ｐ−０３０４、Ｐ−０３０５、Ｐ−０３０６、Ｐ−０３０７、Ｐ−０３０８、Ｐ−０３０９、Ｐ−０３１０、Ｐ−０３１１、Ｐ−０３１２、Ｐ−０３１３、Ｐ−０３１４、Ｐ−０３１５、Ｐ−０３１６、Ｐ−０３１７、Ｐ−０３１８、Ｐ−０３１９、Ｐ−０３２０、Ｐ−０３２１、Ｐ−０３２２、Ｐ−０３２３、Ｐ−０３２４、Ｐ−０３２５、Ｐ−０３２６、Ｐ−０３２７、Ｐ−０３２８、Ｐ−０３２９、Ｐ−０３３０、Ｐ−０３３１、Ｐ−０３３２、Ｐ−０３３３、Ｐ−０３３４、Ｐ−０３３５、Ｐ−０３３６、Ｐ−０３３７、Ｐ−０３３８、Ｐ−０３３９、Ｐ−０３４０、Ｐ−０３４１、Ｐ−０３４２、Ｐ−０３４３、Ｐ−０３４４、Ｐ−０３４５、Ｐ−０３４６、Ｐ−０３４７、Ｐ−０３４８、Ｐ−０３４９、Ｐ−０３５０、Ｐ−０３５１、Ｐ−０３５２、Ｐ−０３５３、Ｐ−０３５４、Ｐ−０３５５、Ｐ−０３５６、Ｐ−０３５７、Ｐ−０３５８、Ｐ−０３５９、Ｐ−０３６０、Ｐ−０３６１、Ｐ−０３６２、Ｐ−０３６３、Ｐ−０３６４、Ｐ−０３６５、Ｐ−０３６６、Ｐ−０３６７、Ｐ−０３６８、Ｐ−０３６９、Ｐ−０３７０、Ｐ−０３７１、Ｐ−０３７２、Ｐ−０３７３、Ｐ−０３７４、Ｐ−０３７５、Ｐ−０３７６、Ｐ−０３７７、Ｐ−０３７８、Ｐ−０３７９、Ｐ−０３８０、Ｐ−０３８１、Ｐ−０３８２、Ｐ−０３８３、Ｐ−０３８４、Ｐ−０３８５、Ｐ−０３８６、Ｐ−０３８７、Ｐ−０３９０、Ｐ−０３９１、Ｐ−０３９２、Ｐ−０３９３、Ｐ−０３９４、Ｐ−０３９５、Ｐ−０３９６、Ｐ−０３９７、Ｐ−０３９８、Ｐ−０３９９、Ｐ−０４００、Ｐ−０４０１、Ｐ−０４０２、Ｐ−０４０３、Ｐ−０４０４、Ｐ−０４０５、Ｐ−０４０６、Ｐ−０４０７、Ｐ−０４０８、Ｐ−０４０９、Ｐ−０４１０、Ｐ−０４１１、Ｐ−０４１２、Ｐ−０４１３、Ｐ−０４１４、Ｐ−０４１５、Ｐ−０４１６、Ｐ−０４１７、Ｐ−０４１８、Ｐ−０４１９、Ｐ−０４２０、Ｐ−０４２１、Ｐ−０４２２、Ｐ−０４２３、Ｐ−０４２４、Ｐ−０４２５、Ｐ−０４２６、Ｐ−０４２７、Ｐ−０４２８、Ｐ−０４２９、Ｐ−０４３０、Ｐ−０４３１、Ｐ−０４３２、Ｐ−０４３３、Ｐ−０４３４、Ｐ−０４３５、Ｐ−０４３６、Ｐ−０４３７、Ｐ−０４３８、Ｐ−０４３９、Ｐ−０４４０、Ｐ−０４４１、Ｐ−０４４２、Ｐ−０４４３、Ｐ−０４４４、Ｐ−０４４５、Ｐ−０４４６、Ｐ−０４４７、Ｐ−０４４８、Ｐ−０４４９、Ｐ−０４５０、Ｐ−０４５１、Ｐ−０４５２、Ｐ−０４５３、Ｐ−０４５４、Ｐ−０４５５、Ｐ−０４５６、Ｐ−０４５７、Ｐ−０４５８、Ｐ−０４５９、Ｐ−０４６０、Ｐ−０４６１、Ｐ−０４６２、Ｐ−０４６３、Ｐ−０４６４、Ｐ−０４６５、Ｐ−０４６６、Ｐ−０４６７、Ｐ−０４６８、Ｐ−０４６９、Ｐ−０４７０、Ｐ−０４７１、Ｐ−０４７２、Ｐ−０４７３、Ｐ−０４７４、Ｐ−０４７５、Ｐ−０４７６、Ｐ−０４７７、Ｐ−０４７８、Ｐ−０４７９、Ｐ−０４８０、Ｐ−０４８１、Ｐ−０４８２、Ｐ−０４８３、Ｐ−０４８４、Ｐ−０４８５、Ｐ−０４８６、Ｐ−０４８７、Ｐ−０４９０、Ｐ−０４９１、Ｐ−０４９２、Ｐ−０４９３、Ｐ−０４９４、Ｐ−０４９５、Ｐ−０４９６、Ｐ−０４９７、Ｐ−０４９８、Ｐ−０４９９、Ｐ−０５００、Ｐ−０５０１、Ｐ−０５０２、Ｐ−０５０３、Ｐ−０５０４、Ｐ−０５０５、Ｐ−０５０６、Ｐ−０５０７、Ｐ−０５０８、Ｐ−０５０９、Ｐ−０５１０、Ｐ−０５１１、Ｐ−０５１２、Ｐ−０５１３、Ｐ−０５１４、Ｐ−０５１５、Ｐ−０５１６、Ｐ−０５１７、Ｐ−０５１８、Ｐ−０５１９、Ｐ−０５２０、Ｐ−０５２１、Ｐ−０５２２、Ｐ−０５２３、Ｐ−０５２４、Ｐ−０５２５、Ｐ−０５２６、Ｐ−０５２７、Ｐ−０５２８、Ｐ−０５２９、Ｐ−０５３０、Ｐ−０５３１、Ｐ−０５３２、Ｐ−０５３３、Ｐ−０５３４、Ｐ−０５３５、Ｐ−０５３６、Ｐ−０５３７、Ｐ−０５３８、Ｐ−０５３９、Ｐ−０５４０、Ｐ−０５４１、Ｐ−０５４２、Ｐ−０５４３、Ｐ−０５４４、Ｐ−０５４５、Ｐ−０５４６、Ｐ−０５４７、Ｐ−０５４８、Ｐ−０５４９、Ｐ−０５５０、Ｐ−０５５１、Ｐ−０５５２、Ｐ−０５５３、Ｐ−０５５４、Ｐ−０５５５、Ｐ−０５５６、Ｐ−０５５７、Ｐ−０５５８、Ｐ−０５５９、Ｐ−０５６０、Ｐ−０５６１、Ｐ−０５６２、Ｐ−０５６３、Ｐ−０５６４、Ｐ−０５６５、Ｐ−０５６６、Ｐ−０５６７、Ｐ−０５６８、Ｐ−０５６９、Ｐ−０５７０、Ｐ−０５７１、Ｐ−０５７２、Ｐ−０５７３、Ｐ−０５７４、Ｐ−０５７５、Ｐ−０５７６、Ｐ−０５７７、Ｐ−０５７８、Ｐ−０５７９、Ｐ−０５８０、Ｐ−０５８１、Ｐ−０５８２、Ｐ−０５８３、Ｐ−０５８４、Ｐ−０５８５、Ｐ−０５８６、Ｐ−０５８７、Ｐ−０５９０、Ｐ−０５９１、Ｐ−０５９２、Ｐ−０５９３、Ｐ−０５９４、Ｐ−０５９５、Ｐ−０５９６、Ｐ−０５９７、Ｐ−０５９８、Ｐ−０５９９、Ｐ−０６００、Ｐ−０６０１、Ｐ−０６０２、Ｐ−０６０３、Ｐ−０６０４、Ｐ−０６０５、Ｐ−０６０６、Ｐ−０６０７、Ｐ−０６０８、Ｐ−０６０９、Ｐ−０６１０、Ｐ−０６１１、Ｐ−０６１２、Ｐ−０６１３、Ｐ−０６１４、Ｐ−０６１５、Ｐ−０６１６、Ｐ−０６１７、Ｐ−０６１８、Ｐ−０６１９、Ｐ−０６２０、Ｐ−０６２１、Ｐ−０６２２、Ｐ−０６２３、Ｐ−０６２４、Ｐ−０６２５、Ｐ−０６２６、Ｐ−０６２７、Ｐ−０６２８、Ｐ−０６２９、Ｐ−０６３０、Ｐ−０６３１、Ｐ−０６３２、Ｐ−０６３３、Ｐ−０６３４、Ｐ−０６３５、Ｐ−０６３６、Ｐ−０６３７、Ｐ−０６３８、Ｐ−０６３９、Ｐ−０６４０、Ｐ−０６４１、Ｐ−０６４２、Ｐ−０６４３、Ｐ−０６４４、Ｐ−０６４５、Ｐ−０６４６、Ｐ−０６４７、Ｐ−０６４８、Ｐ−０６４９、Ｐ−０６５０、Ｐ−０６５１、Ｐ−０６５２、Ｐ−０６５３、Ｐ−０６５４、Ｐ−０６５５、Ｐ−０６５６、Ｐ−０６５７、Ｐ−０６５８、Ｐ−０６５９、Ｐ−０６６０、Ｐ−０６６１、Ｐ−０６６２、Ｐ−０６６３、Ｐ−０６６４、Ｐ−０６６５、Ｐ−０６６６、Ｐ−０６６７、Ｐ−０６６８、Ｐ−０６６９、Ｐ−０６７０、Ｐ−０６７１、Ｐ−０６７２、Ｐ−０６７３、Ｐ−０６７４、Ｐ−０６７５、Ｐ−０６７６、Ｐ−０６７７、Ｐ−０６７８、Ｐ−０６７９、Ｐ−０６８０、Ｐ−０６８１、Ｐ−０６８２、Ｐ−０６８３、Ｐ−０６８４、Ｐ−０６８５、Ｐ−０６８６、Ｐ−０６８７、Ｐ−０６８８、Ｐ−０６８９、Ｐ−０６９０、Ｐ−０６９１、Ｐ−０６９２、Ｐ−０６９３、Ｐ−０６９４、Ｐ−０６９５、Ｐ−０６９６、Ｐ−０６９７、Ｐ−０６９８、Ｐ−０７００、Ｐ−０７０１、Ｐ−０７０２、Ｐ−０７０３、Ｐ−０７０４、Ｐ−０７０５、Ｐ−０７０６、Ｐ−０７０７、Ｐ−０７０８、Ｐ−０７０９、Ｐ−０７１０、Ｐ−０７１１、Ｐ−０７１２、Ｐ−０７１３、Ｐ−０７１４、Ｐ−０７１５、Ｐ−０７１６、Ｐ−０７１７、Ｐ−０７１８、Ｐ−０７１９、Ｐ−０７２０、Ｐ−０７２１、Ｐ−０７２２、Ｐ−０７２３、Ｐ−０７２４、Ｐ−０７２５、Ｐ−０７２６、Ｐ−０７２７、Ｐ−０７２８、Ｐ−０７２９、Ｐ−０７３０およびＰ−０７３１は、実施例２８にて上記された少なくとも１つのｃ−ｋｉｔ細胞アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を有した。
【０３９９】
本明細書に記載される化合物の薬物動態特性（その固体形態または処方のいずれをも含む）を雄のスプレーグ・ドーリーラットまたは雄のビーグルイヌで評価する。外科手術により埋め込んだ頚部カテーテルを介するＩＶ注射か、または経口胃管摂取（ＰＯ）によるかのいずれかで化合物をラットに毎日投与する。化合物は、各々、２０ｍｇ／ｍＬのジメチルスルホキシド中ストック溶液として調製され、それをさらに希釈し、投与ストック（dosing stock）をＩＶまたはＰＯ処方のための所望の濃度で得る。ＩＶ投与の場合、投与ストックはソルトール（Solutol（登録商標））：エタノール：水（１：１：８）の混合液に希釈される。ＰＯ投与の場合、投与ストックは１％メチルセルロースに希釈される。カセット式フォーマット（各化合物について、その固体形態またはその処方が個々に形成される）においては、化合物は、ＩＶ投与では０.５ｍｇ／ｍＬに、ＰＯ投与では０.４ｍｇ／ｍＬに希釈され、各々、１ｍｇ／ｋｇ（２ｍＬ／ｋｇ）または２ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）で投与される。ＩＶ投与された動物では、尾静脈の血液サンプルを、リチウムヘパリン抗凝血剤と共に、毎日、投与した５、１５、３０および６０分、４、８および２４時間後に採集する。ＰＯ投与された動物では、尾静脈の血液サンプルを、リチウムヘパリン抗凝血剤と共に、毎日、投与した３０分、１、２、４、８および２４時間後に採集する。適当な処方の経口カプセルを５０ｍｇ／ｍＬの濃度でイヌに毎日投与する。橈側皮静脈の血液サンプルを、リチウムヘパリン抗凝血剤と共に、毎日、投与した３０分、１、２、４、８および２４時間後に採集する。サンプルをすべて血漿に処理し、各化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで後に分析するために凍結させる。血漿中レベルを時間の関数としてプロットし、そのＡＵＣ（ｎｇ＊時間／ｍＬ）を評価する。本開示に係る化合物は、これまでに記載の化合物と比べ、改善された薬物動態特性を示し、すなわち該化合物はこれまでの化合物と比べてＡＵＣ、Ｃｍａｘおよび半減期の１または複数の特性について実質的に高い値を有する。
【０４００】
本明細書中に引用されるすべての特許、特許出願および他の引用文献は、本開示が関与する分野における当業者の技術レベルを示すものであり、あたかも各引用文献が個々に出典明示により本明細書の一部とされるかのように、その内容が、表および図面を含め、そのまま本明細書に取り込まれる。
【０４０１】
当業者は本開示が、その中に言及される目的および利点、ならびに固有の目的等を得るために十分に適応されることを容易に認識するであろう。好ましい実施態様の代表例として本明細書に記載の方法、変形および組成物は例示であり、本開示の範囲を限定することを意図とするものではない。その中で変更を加えること、および他の物を使用することも生じるであろうし、それらは本開示の精神の範囲内に含まれており、特許請求の範囲によって定められる。
【０４０２】
本開示は特定の実施態様に言及して開示されるものであり、他の実施態様および本開示の変形が、本開示の真の精神および範囲を逸脱することなく、他の当業者によって考え出されることは明らかである。
【０４０３】
さらに、本開示の特徴または態様が、マーカッシュ群または選択肢の他の群分けの観点で記載される場合、当業者は本開示がまた、マーカッシュ群または他の群の個々のメンバーまたは下位群のメンバーの観点で記載されることを理解するであろう。
【０４０４】
また、特に明記されない限り、種々の数値が実施態様で提供される場合には、さらなる実施態様が一の範囲の終点として２つの異なる数値を特定することでも記載される。かかる範囲もまた、記載される開示の範囲内にある。
【配列表】
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