(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＢ）
【化１】
0006259824.tif 000021
（式中、
Ｅは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−を表し；
Ｑは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を表し；
Ｚは、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキソ−シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ジフルオロ−メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アセチルアミノフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、カルボキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、メチルアミノカルボニルフェニル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、アミノカルボニルアミノフェニル、テトラヒドロフラニル、オキソピロリジニル、ジメチルアミノ−ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、エチルピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、アミノカルボニルピペリジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリニル、モルホリニル、アゾカニル、オキソチアゾリニル、フリル、ヒドロキシメチルフリル、チエニル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルチアゾリル、アミノチアゾリル、ベンゾチアゾリル、メチルベンゾチアゾリル、アミノベンゾチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、メチル−ベンゾイミダゾリル、ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ジメチルアミノエチルテトラゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）−（メチル）ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、オキソピリジニル、メトキシピリジニル、ジメチル−アミノメチルピリジニル、アセチルアミノピリジニル、カルボキシピリジニル、メトキシカルボニル−ピリジニル、アミノカルボニルピリジニル、（アミノカルボニル）（フルオロ）ピリジニル、メチルアミノ−カルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリジニル、ヒドラジノカルボニルピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、（メチル）（オキソ）フタラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソピロリジニルフェニル、ジオキソピロリジニルフェニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニル、（アミノ）（オキソ）ピロリジニルフェニル、（オキソ）オキサゾリジニルフェニル、オキソイミダゾリジニルフェニル、イミダゾリニルフェニル、メチルチアゾリルフェニル、ホルミルチアゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラゾリルフェニル、フェニルピロリジニル、ヒドロキシフェニルピペラジニル、（メチル）（フェニル）−ピラゾリル、オキソイミダゾリジニルチアゾリル、ヒドロキシフェニルトリアゾリル、モルホリニルテトラゾリル、オキソピロリジニルピリジニル、（オキソ）オキサゾリジニルピリジニル、オキソイミダゾリジニルピリジニル、ピリジニルチアゾリル、ピリジニルテトラゾリル又はモルホリニルカルボニルフェニルを表し；
ＶはＣ−Ｒ２２又はＮを表し；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｒ２１は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロ−メチル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し、；又はＲ２１は、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル及びアミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、シアノ又はＣ１〜６アルキルを表し；そして
Ｒ２３は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す）
によって表される化合物若しくはそのＮ−オキシド又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２１がヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２１が２−ヒドロキシプロパ−２−イルを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）又は（ＩＩＥ）
【化２】
0006259824.tif 000022
（式中、
Ｔは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
Ｕは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表し；
Ｒ３１は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ１〜６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル又はアミノカルボニルを表し；
Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ又はアミノを表し；そして
Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｖ、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ２３は、請求項１において定義した通りである）
によって表される、請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ−オキシド又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
式（ＩＩＦ）又は（ＩＩＧ）
【化３】
0006259824.tif 000023
（式中、
Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノを表し；
Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｖ、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ２３は、請求項１において定義した通りであり；そして
Ｗは、請求項４において定義した通りである）
によって表される、請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ３４が、水素又はヒドロキシを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｅが、−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、−ＣＨ２−を表す、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが，水素を表す、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１５が、ジフルオロメトキシを表す、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
５−［３−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］［６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
５−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メトキシ−ピリジン；
５−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン；
５−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（５−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
１−（５−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−５−オン；
４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］モルホリン；
５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
２−｛４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝酢酸；
２−｛４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド；
［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］｛２−メチル−６−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−３−イル｝メタノール；
５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−（オキソラン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン；
６−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルモルホリン；
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
エチル１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］−４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート；
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリミジン；
２−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸；
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−［４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジンホルマート；
（３Ｒ）−１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
１−［５−（３−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［５−（３−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸ホルマート；
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（メトキシ）メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸；
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（メトキシ）メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−５−オン；
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸；
２−｛４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン酸；
４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−２−オン；
３−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−７−オン；
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］ピペラジン；
４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピリジン−２−イル］ピペラジン−２−オン；
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸；
カリウム１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリジン−２−イル］−４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート；
３−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−カルボン酸；
２−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリジン−３−カルボニトリル；及び
エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート。
【請求項１２】
ＴＮＦα機能の調節物質の投与が適応とされている障害の治療及び／又は予防において使用するための、請求項１に記載の式（ＩＩＢ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
炎症性若しくは自己免疫性障害；神経学的若しくは神経変性障害；疼痛若しくは侵害性障害；心血管系障害；代謝障害；眼障害；又は腫瘍学的障害の治療及び／又は予防において使用するための、請求項１に記載の式（ＩＩＢ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（ＩＩＢ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、医薬として許容できる担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１５】
更なる医薬として活性な成分を更に含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
有効量の、請求項１に記載の式（ＩＩＢ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物を含む、ＴＮＦα機能の調節物質の投与が適応とされている障害の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
【請求項１７】
有効量の、請求項１に記載の式（ＩＩＢ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物を含む、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害性障害、心血管系障害、代謝障害、眼障害又は腫瘍学的障害の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の縮合イミダゾール誘導体及び治療におけるその使用に関する。より詳しくは、本発明は、薬理学的に活性な置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体に関する。これらの化合物は、ＴＮＦαシグナル伝達の調節物質であり、したがって医薬品として、とりわけ有害な炎症性及び自己免疫性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害性障害、心血管系障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害の治療における医薬品として有益である。
【背景技術】
【０００２】
ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調節する基本的機能を分担する腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーのタンパク質のプロトタイプメンバーである。全ての知られているＴＮＦスーパーファミリーのメンバーに共通の１つの構造的特徴は、特定のＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合し、これを活性化する三量体複合体の形成である。例として、ＴＮＦαは、可溶性で膜貫通性の形態で存在し、明確な機能的エンドポイントを有する、ＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として知られる、２つの受容体を通じて、シグナル伝達する。
【０００３】
ＴＮＦα活性を調節することが可能な種々の製品が、既に市販されている。全てのものが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の治療向けに承認されている。現在承認されている全ての製品は、高分子であり、ヒトＴＮＦαのその受容体への結合を阻害することによって作用する。典型的な高分子ＴＮＦα阻害剤には、抗ＴＮＦα抗体；及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が含まれる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例には、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、並びにセルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化した（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）Ｆａｂ’フラグメントが含まれる。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。
【０００４】
ＴＮＦαそれ自体を含む、ＴＮＦスーパーファミリーのメンバーは、著しく医学的に重要な状態の範囲において役割を果たしていると考えられる様々な生理学的及び病理学的機能に関係している（例えば、Ｍ．Ｇ．Ｔａｎｓｅｙ＆Ｄ．Ｅ．Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、２００９、１４、１０８２〜１０８８；及びＦ．Ｓ．Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ．Ｓｅｘｕａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０、７，３８２３〜３８３４を参照されたい）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明に従う化合物は、ヒトＴＮＦα活性の有効な調節物質であり、したがって様々なヒトの病気の治療及び／又は予防において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害；神経学的及び神経変性障害；疼痛及び侵害性障害；心血管系障害；代謝障害；眼障害；並びに腫瘍学的障害が含まれる。
【０００６】
更に、本発明に従う化合物は、新たな生物学的試験の開発において、また新たな薬理学的薬剤の研究において使用するための、薬理学的基準として有益とすることができる。したがって、一実施形態において、本発明の化合物は、薬理学的活性化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用とすることができる。代替的実施形態において、本発明の或る化合物は、薬理学的活性化合物を検出するアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）において活用することができる蛍光共役体を提供するため、蛍光体にカップリングするのに有用である可能性がある。
【０００７】
本発明に従う化合物は、市販の、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして知られるＨＥＫ−２９３由来レポーター細胞系におけるＴＮＦαの活性を強く中和する。この細胞系は、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合したＩＮＦβミニマルプロモーターの制御のもとにＳＥＡＰ（アルカリホスファート分泌物）を発現する安定な形質移入体である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、濃度依存性にＴＮＦαによって刺激される。ＨＥＫ−２９３バイオアッセイにおいて試験される場合、本発明の化合物は、５０μＭ以下、一般に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、典型的には１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、また好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す（当業者は、より低いＩＣ５０数値が、より活性な化合物を表すことを理解するであろう）。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006259824.tif 000002
（式中、
Ｅは共有結合を表し；又はＥは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−若しくは−Ｎ（Ｒ４）−を表し；又はＥは、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し；
Ｑは共有結合を表し；又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−若しくは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−を表し；又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子含有連鎖を場合によって含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１〜６アルキレン鎖を表し；
Ｙは、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく、
Ｚは水素、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルを表し；又はＺは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；又はＺは、−Ｚ１−Ｚ２若しくは−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、これらの部分のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｚ１は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基に由来する２価基を表し；
Ｚ２は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＦ５、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ又は−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒｂ及びＲｃは、独立に、水素若しくはトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；又は
Ｒｂ及びＲｃは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になった場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒｄは、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい）
の化合物若しくはそのＮ−オキシド又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶を提供する。
【０００９】
本発明はまた、ＴＮＦα機能の調節物質の投与が適応とされている障害の治療及び／又は予防において使用するための、上記において定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、或いはその共結晶を提供する。
【００１０】
他の態様において、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害性障害、心血管系障害、代謝障害、眼障害又は腫瘍学的障害の治療及び／又は予防において使用するための、上記において定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶を提供する。
【００１１】
本発明はまた、そのためにＴＮＦα機能の調節物質の投与が適応とされている障害の治療及び／又は予防方法であって、このような治療を必要とする患者に、有効な量の、上記において定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶を投与するステップを含む上記方法も提供する。
【００１２】
他の態様において、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害性障害、心血管系障害、代謝障害、眼障害又は腫瘍学的障害の治療及び／又は予防方法であって、このような治療を必要とする患者に、有効な量の、上記において定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶を投与するステップを含む上記方法を提供する。
【００１３】
上記の式（Ｉ）の化合物中の任意の基が場合によって置換されていると記述されている場合、この基は、非置換であっても、又は１種若しくは複数の置換基によって置換されていてもよい。典型的には、このような基は、非置換であるか、又は１種若しくは２種の置換基によって置換されているであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
医薬において使用するため、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬として許容できる塩であろう。しかし、他の塩が、本発明において使用する化合物、又はそれらの医薬として許容できる塩の調製において有用である可能性がある。本発明において使用する化合物の適切な医薬として許容できる塩は、酸付加塩を含み、これらは、例えば、本発明において使用する化合物の溶液を、医薬として許容できる酸例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸などの溶液と混合するステップによって形成することができる。更に、本発明において使用する化合物が、酸性部分、例えばカルボキシを有する場合、それらの適切な医薬として許容できる塩は、アルカリ金属塩例えばナトリウム若しくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩；アンモニウム塩；及び、適切な有機リガンドにより形成される塩例えば第四級アンモニウム塩を含むことができる。
【００１５】
本発明は、その範囲内に、上記の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。このような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば、ベンゼン若しくはトルエンなどの炭化水素溶媒；クロロホルム若しくはジクロロメタンなどの塩素化溶媒；メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールなどのアルコール性溶媒；ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒；又は酢酸エチルなどのエステル溶媒により形成できる。別法として、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、水により形成でき、その場合それらは水和物であろう。
【００１６】
本発明はまた、その範囲内に共結晶も含む。技術的用語「共結晶」は、一定の化学量論的比率で中性分子成分が結晶性化合物内に存在する状況を記述するのに使用される。医薬的共結晶の調製は、活性医薬成分の結晶形態への改質が行われることを可能とし、これにより、次に、その意図される生物学的活性を傷つけずに、その物理化学的特性を変更することができる（「医薬的塩及び共結晶（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ）」、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．Ｑｕｅｒｅ編、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい）。活性医薬成分と一緒に共結晶中に存在できる共結晶形成剤の典型的な例には、Ｌ−アスコルビン酸、クエン酸、グルタール酸、尿素及びニコチンアミドが含まれる。
【００１７】
本発明は、その範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、生体内において必要とされる式（Ｉ）の化合物に容易に変換される式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００１８】
本発明において使用される化合物上に存在できる適切なアルキル基は、直鎖及び分枝Ｃ１〜６アルキル基、例えばＣ１〜４アルキル基を含む。典型的な例には、メチル及びエチル基、並びに直鎖若しくは分枝プロピル、ブチル及びペンチル基が含まれる。特定のアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、及び３−メチルブチルが含まれる。それに応じて、これに由来する表現例えば「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」などを解釈すべきである。
【００１９】
表現「Ｃ１〜４アルキレン鎖」は、炭素原子１〜４個を含有する２価の直鎖若しくは分枝アルキレン鎖を指す。典型的な例には、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン及びジメチルメチレンが含まれる。
【００２０】
適切なＣ２〜６アルケニル基には、ビニル及びアリルが含まれる。
【００２１】
適切なＣ２〜６アルキニル基には、エチニル及びプロパルギルが含まれる。
【００２２】
適切なＣ３〜７シクロアルキル基には、そのベンゾ縮合類似体を含むことができ、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００２３】
適切なＣ４〜７シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれる。
【００２４】
適切なアリール基には、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。
【００２５】
適切なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが含まれる。
【００２６】
本明細書において使用される用語「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子３〜７個と、酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する飽和単環状環を指し、又はそのベンゾ縮合類似体を含むことができる。適切なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾキサジニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルが含まれる。更なる意味としては、オキセタニル、ジヒドロベンゾチエニル、イソインドリニル及びイソチアゾリジニルが挙げられる。
【００２７】
本明細書において使用される用語「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル」は、炭素原子３〜７個と、酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する単不飽和若しくは多不飽和単環状環を指し、又はそのベンゾ縮合類似体を含むことができる。適切なヘテロシクロアルケニル基には、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが含まれる。
【００２８】
典型的なヘテロビシクロアルキル基には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれる。更なる意味としては、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル及び３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルが挙げられる。
【００２９】
典型的なヘテロビシクロアルケニル基には、８−アザビシクロ［３．２．１］オクテニルが含まれる。
【００３０】
適切なスピロヘテロシクロアルキル基には、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルが含まれる。更なる意味としては、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル及び７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニルが挙げられる。
【００３１】
適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が含まれる。更なる意味としては、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルが挙げられる。
【００３２】
本明細書において使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素又は臭素を含むことを意図している。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物が、１つ又は複数の不斉中心を有する場合、そのため、それらは鏡像異性体として存在できる。本発明において使用される化合物が、２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは更に、ジアステレオマーとして存在できる。本発明は、全てのこのような鏡像異性体及びジアステレオマーの使用、並びに、ラセミ体を含む、任意の比率におけるそれらの混合物の使用まで広がることを理解されたい。式（Ｉ）及び本明細書において以後示される式は、特にそれ以外に言及され若しくは示されない限り、全ての個々の立体異性体及び全ての可能なそれらの混合物を表すことを意図している。更に、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在できる。式（Ｉ）及び本明細書において以後示される式は、特にそれ以外に言及され若しくは示されない限り、全ての個々の互変異性体及び全ての可能なそれらの混合物を表すことを意図している。
【００３４】
式（Ｉ）及び本明細書において以後示される式中に存在するそれぞれの個々の原子は、実際に、任意のその天然に産出する同位体の形態で存在でき、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましい点を理解されたい。したがって、例として、式（Ｉ）及び本明細書において以後示される式中に存在する個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在できる。同様に、例として、式（Ｉ）及び本明細書において以後示される式中に存在する個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在できる。
【００３５】
一態様において、本発明は、上記に示した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶であって、
Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−若しくは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−を表し；又はＱが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子含有連鎖を場合によって含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１〜６アルキレン鎖を表し；
Ｚが、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７シヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；又はＺが、−Ｚ１−Ｚ２若しくは−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、これらの部分のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｚ１及びＺ２が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶を提供する。
【００３６】
他の態様において、本発明は、上記に示した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶であって、
Ｒ１が、ハロゲン若しくはシアノ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく、また
Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２及びＲ３が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶を提供する。
【００３７】
他の態様において、本発明は、上記に示した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶であって、
Ｒ１が、ハロゲン若しくはシアノ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−（これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）を表し；
Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２及びＲ３が、上記において定義した通りである
上記化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体或いはその共結晶を提供する。
【００３８】
本発明に従う化合物が、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝アルキレン鎖を含む場合、典型的なその意味には、メチレン（−ＣＨ２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンが含まれ、任意のこれらの分子鎖が、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。適切には、このような分子鎖は、非置換、一置換若しくは二置換である。典型的には、このような分子鎖は、非置換若しくは一置換である。一実施形態において、このような分子鎖は、非置換である。他の実施形態において、このような分子鎖は、一置換されている。更なる実施形態において、このような分子鎖は、二置換されている。
【００３９】
本発明に従う化合物中に存在できるアルキレン鎖上の典型的な置換基の例には、ハロゲン、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。
【００４０】
本発明による化合物中に存在し得るアルキレン鎖の適切な置換基の例としては、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、カルボキシ及びテトラゾリル、特にヒドロキシ又はＣ１〜６アルコキシが挙げられる。
【００４１】
本発明に従う化合物中に存在できるアルキレン鎖上の適切な置換基の特定の例には、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ及びテトラゾリル、特にヒドロキシ又はメトキシが含まれる。
【００４２】
第１の実施形態において、Ｅは共有結合を表し、その際完全体Ｙは、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン核に直接結合されている。
【００４３】
第２の実施形態において、Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−又は−Ｎ（Ｒ４）−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｅは−Ｏ−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｅは−Ｓ−を表す。その実施形態の第３の態様において、Ｅは−Ｓ（Ｏ）−を表す。その実施形態の第４の態様において、Ｅは−Ｓ（Ｏ）２−を表す。その実施形態の第５の態様において、Ｅは−Ｎ（Ｒ４）−を表す。
【００４４】
第３の実施形態において、Ｅは、場合によって置換されている直鎖又は分枝Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｅは、場合によって置換されているメチレン（−ＣＨ２−）結合を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｅは、場合によって置換されている（メチル）メチレン結合を表す。その実施形態の第３の態様において、Ｅは、場合によって置換されている（エチル）メチレン結合を表す。
【００４５】
一般に、Ｅは共有結合を表すか；又はＥは−Ｎ（Ｒ４）−を表すか；又はＥは、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００４６】
典型的には、Ｅは−Ｎ（Ｒ４）−を表すか；又はＥは、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００４７】
適切には、Ｅは共有結合を表すか；又はＥは−Ｎ（Ｒ４）−を表すか；又はＥは、メチレン（−ＣＨ２−）、（メチル）メチレン若しくは（エチル）メチレン（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）を表す。
【００４８】
Ｅによって表される結合の典型的な置換基の選択された例としては、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ及びテトラゾリル、特にヒドロキシ又はＣ１〜６アルコキシが挙げられる。
【００４９】
Ｅによって表される結合の典型的な置換基の特定の例としては、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ及びテトラゾリル、特にヒドロキシ又はメトキシが挙げられる。
【００５０】
Ｅの典型的な置換基の特定の例は、ヒドロキシである。Ｅ上の典型的な置換基の他の例は、メトキシである。
【００５１】
Ｅの典型的な意味としては、−Ｎ（Ｒ４）、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が挙げられ；又はＥは共有結合を表すことができる。Ｅの更なる意味には、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−及び−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−が含まれる。
【００５２】
Ｅの適切な意味には、−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＯＨ）−が含まれる。更なる意味には、−ＣＨ（ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）が含まれる。
【００５３】
第１の実施形態において、Ｅは−ＣＨ２−を表す。
【００５４】
第２の実施形態において、Ｅは−ＣＨ（ＯＨ）−を表す。
【００５５】
第３の実施形態において、Ｅは−ＣＨ（ＯＣＨ３）−を表す。
【００５６】
第４の実施形態において、Ｅは−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す。その実施形態の特定の態様において、Ｅによって表される−ＣＨ（ＣＨ３）−連鎖は、（Ｓ）立体化学的配置にある。
【００５７】
第５の実施形態において、Ｅは−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−を表す。
【００５８】
第１の実施形態において、Ｑは共有結合を表し、その際完全体Ｚは、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン核に直接結合される。
【００５９】
第２の実施形態において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−又は−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｑは−Ｏ−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｑは−Ｓ−を表す。その実施形態の第３の態様において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）−を表す。その実施形態の第４の態様において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−を表す。その実施形態の第５の態様において、Ｑは−Ｎ（Ｒ５）−を表す。その実施形態の第６の態様において、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−を表す。その実施形態の第７の態様において、Ｑは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−を表す。その実施形態の第８の態様において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−を表す。その実施形態の第９の態様において、Ｑは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−を表す。
【００６０】
第３の実施形態において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子含有連鎖を場合によって含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｑは、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される１つのヘテロ原子含有連鎖を含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第３の態様において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される２つのヘテロ原子含有連鎖を含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第４の態様において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される３つのヘテロ原子含有連鎖を含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。その実施形態の第５の態様において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−から独立に選択される１つ、２つ若しくは３つのヘテロ原子含有連鎖を含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。
【００６１】
典型的には、Ｑは共有結合を表し；又はＱは、−Ｓ（Ｏ）−若しくは−Ｓ（Ｏ）２−を表し；又はＱは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−及び−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−から選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子含有連鎖を場合によって含む、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１〜６アルキレン鎖を表す。
【００６２】
Ｑによって表される連鎖上の典型的な置換基の選択された例には、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ及びアミノが含まれる。
【００６３】
Ｑによって表される連鎖上の典型的な置換基の特定の例には、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ及びアミノが含まれる。
【００６４】
適切には、Ｑは共有結合を表し；又はＱは、−Ｓ（Ｏ）−若しくは−Ｓ（Ｏ）２−を表し；又はＱは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｏ−、−ＣＨ（ＣＦ３）Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ（Ｆ）−、−ＣＨ２ＯＣＦ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−を表す。更なる意味には、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００６５】
Ｑの特定の意味には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−及び−ＣＨ２ＯＣＨ２−が含まれる。第１の実施形態においてＱは−ＣＨ２−を表す。第２の実施形態において、Ｑは−ＣＨ２Ｏ−を表す。第３の実施形態において、Ｑは−ＣＨ２Ｓ−を表す。第４の実施形態において、Ｑは−ＣＨ２ＯＣＨ２−を表す。
【００６６】
一般に、ＹはＣ３〜７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００６７】
典型的には、Ｙは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００６８】
第１の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｙは非置換のＣ３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｙは一置換されているＣ３〜７シクロアルキルを表す。その実施形態の更なる態様において、Ｙは二置換されているＣ３〜７シクロアルキルを表す。
【００６９】
第２の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様において、Ｙは非置換のアリールを表す。その実施形態の他の態様において、Ｙは一置換されているアリールを表す。その実施形態の更なる態様において、Ｙは二置換されているアリールを表す。
【００７０】
第３の実施形態において、Ｙは場合によって置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｙは非置換のＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｙは一置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の更なる態様において、Ｙは二置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
【００７１】
第４の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の一態様において、Ｙは非置換のヘテロアリールを表す。その実施形態の他の態様において、Ｙは一置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の更なる態様において、Ｙは二置換されているヘテロアリールを表す。
【００７２】
適切には、Ｙは、ベンゾシクロブテニル、フェニル、チエニル、チアゾリル又はピリジニルを表し、これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００７３】
きわめて適切には、Ｙは、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよいフェニルを表す。
【００７４】
部分Ｙ上に存在できる、場合による置換基の例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。
【００７５】
部分Ｙ上の場合による置換基の典型的な例には、ハロゲン及びジフルオロメトキシが含まれる。
【００７６】
部分Ｙ上の特定の置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニル−カルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。
【００７７】
部分Ｙ上の特定の置換基の典型的な例には、クロロ及びジフルオロメトキシが含まれる。
【００７８】
Ｙの典型的な意味には、ベンゾシクロブテニル、フェニル、フルオロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル及び４−フルオロフェニルを含む）、クロロフェニル（２−クロロフェニル、３−クロロフェニル及び４−クロロフェニルを含む）、ジフルオロフェニル（２，６−ジフルオロフェニルを含む）、（クロロ）（フルオロ）フェニル（５−クロロ−２−フルオロフェニル及び２−クロロ−５−フルオロフェニルを含む）、ジクロロフェニル（２，５−ジクロロフェニル及び２，６−ジクロロフェニルを含む）、メチルフェニル（４−メチルフェニルを含む）、ジメチルフェニル（２，５−ジメチルフェニル及び２，６−ジメチルフェニルを含む）、（トリフルオロメチル）フェニル［２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（クロロ）（トリフルオロメチル）フェニル［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（メチル）−（トリフルオロメチル）フェニル［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、ビス（トリフルオロメチル）フェニル［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、メトキシフェニル（２−メトキシフェニルを含む）、（ジフルオロメトキシ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び３−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル及び５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニルを含む］、（クロロ）−（ジフルオロメトキシ）フェニル［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び６−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（トリフルオロメトキシ）フェニル［２−（トリフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（アミノ）（クロロ）フェニル（５−アミノ−２−クロロフェニルを含む）、メチルチエニル（３−メチルチエン−２−イルを含む）、メチルチアゾリル（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む）、（クロロ）（メチル）チアゾリル（５−クロロ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む）ジメチル−チアゾリル（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルを含む）、及びピリジニル（ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む）が含まれる。
【００７９】
Ｙの適切な意味としては、ジクロロフェニル及びジメチルフェニル（ジフルオロメトキシ）フェニルが挙げられる。
【００８０】
一実施形態において、Ｙは２，５−ジクロロフェニルを表す。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｙは、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを表す。
【００８２】
一実施形態において、Ｚは水素を表す。
【００８３】
他の実施形態において、Ｚは水素以外である。
【００８４】
選択された実施形態において、Ｚは水素を表し；又はＺは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；又はＺは、−Ｚ１−Ｚ２若しくは−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、これらの部分のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００８５】
更なる実施形態において、Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７シヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；又はＺは、−Ｚ１−Ｚ２若しくは−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、これらの部分のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００８６】
典型的には、Ｚは水素、フルオロ若しくはトリフルオロメチルを表し；又はＺは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、アゾカニル、チアゾリニル、フリル、チエニル、ピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジニル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；又はＺは、−Ｚ１−Ｚ２若しくは−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２を表し、これらの部分のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００８７】
部分Ｚ１は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基に由来する２価基を表し、これらの基のいずれも１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。典型的には、部分Ｚ１は、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル若しくはピリジニル基に由来する２価基を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。部分Ｚ１の典型的な意味には、式（Ｚａ）、（Ｚｂ）、（Ｚｃ）、（Ｚｄ）、（Ｚｅ）、（Ｚｆ）、（Ｚｇ）、（Ｚｈ）及び（Ｚｊ）の基が含まれる：
【化２】
0006259824.tif 000003
（式中、
記号＃は、分子の残部への部分Ｚ１の結合点を表し、また
星印（＊）は、場合による置換基の結合部位を表す）。
【００８８】
部分Ｚ１の特定の意味には、上記において示した式（Ｚａ）、（Ｚｃ）、（Ｚｅ）、（Ｚｆ）、（Ｚｇ）、（Ｚｈ）及び（Ｚｊ）の基が含まれる。
【００８９】
部分Ｚ２は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。典型的には、Ｚ２は、フェニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、チアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル若しくはピリジニルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００９０】
部分Ｚ、Ｚ１若しくはＺ２上に存在できる場合による置換基の例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ及びヒドラジノカルボニルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。
【００９１】
部分Ｚ、Ｚ１若しくはＺ２上の場合による置換基の例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルアミノ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ及びヒドラジノカルボニルが含まれる。
【００９２】
部分Ｚ、Ｚ１若しくはＺ２上の特定の置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチルアミノ、メチルスルホニル−アミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ及びヒドラジノカルボニルが含まれる。
【００９３】
部分Ｚ、Ｚ１若しくはＺ２上の特定の置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、メチルスルホニル、アミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ及びヒドラジノカルボニルが含まれる。
【００９４】
Ｚ２の典型的な意味には、フェニル、ヒドロキシフェニル、オキソピロリジニル、ジオキソピロリジニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニル、（アミノ）（オキソ）ピロリジニル、（オキソ）オキサゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、メチルチアゾリル、ホルミルチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル及びピリジニルが含まれる。
【００９５】
Ｚ２の選択された意味には、オキソピロリジニル及び（オキソ）オキサゾリジニルが含まれる。一実施形態において、Ｚ２は、オキソピロリジニルを表す。他の実施形態において、Ｚ２は、（オキソ）オキサゾリジニルを表す。
【００９６】
Ｚの典型的な意味には水素、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキソ−シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ジフルオロ−メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アセチルアミノフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、カルボキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、メチルアミノカルボニルフェニル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、アミノカルボニルアミノフェニル、テトラヒドロフラニル、オキソピロリジニル、ジメチルアミノ−ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、エチルピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、アミノカルボニルピペリジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリニル、モルホリニル、アゾカニル、オキソチアゾリニル、フリル、ヒドロキシメチルフリル、チエニル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルチアゾリル、アミノチアゾリル、ベンゾチアゾリル、メチルベンゾチアゾリル、アミノベンゾチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、メチル−ベンゾイミダゾリル、ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ジメチルアミノエチルテトラゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、クロロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）−（メチル）ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、オキソピリジニル、メトキシピリジニル、ジメチル−アミノメチルピリジニル、アセチルアミノピリジニル、カルボキシピリジニル、メトキシカルボニル−ピリジニル、アミノカルボニルピリジニル、（アミノカルボニル）（フルオロ）ピリジニル、メチルアミノ−カルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリジニル、ヒドラジノカルボニルピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、（メチル）（オキソ）フタラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソピロリジニルフェニル、ジオキソピロリジニルフェニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニル、（アミノ）（オキソ）ピロリジニルフェニル、（オキソ）オキサゾリジニルフェニル、オキソイミダゾリジニルフェニル、イミダゾリニルフェニル、メチルチアゾリルフェニル、ホルミルチアゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラゾリルフェニル、フェニルピロリジニル、ヒドロキシフェニルピペラジニル、（メチル）（フェニル）−ピラゾリル、オキソイミダゾリジニルチアゾリル、ヒドロキシフェニルトリアゾリル、モルホリニルテトラゾリル、オキソピロリジニルピリジニル、（オキソ）オキサゾリジニルピリジニル、オキソイミダゾリジニルピリジニル、ピリジニルチアゾリル、ピリジニルテトラゾリル及びモルホリニルカルボニルフェニルが含まれる。
【００９７】
Ｚの特定の意味には、水素、メチル、メチルスルホニルフェニル、ピリジニル、オキソピロリジニルフェニル、（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニル及び（オキソ）オキサゾリジニルフェニルが含まれる。第１の実施形態において、Ｚは水素を表す。第２実施形態において、Ｚはメチルを表す。第３の実施形態において、Ｚはメチルスルホニルフェニルを表す。その実施形態の一態様において、Ｚは３−（メチルスルホニル）フェニルを表す。第４の実施形態において、Ｚはピリジニルを表す。その実施形態の一態様において、Ｚはピリジン−４−イルを表す。第５の実施形態において、Ｚはオキソピロリジニルフェニルを表す。その実施形態の一態様において、Ｚは３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルを表す。第６の実施形態において、Ｚは（ヒドロキシ）（オキソ）ピロリジニルフェニルを表す。その実施形態の一態様において、Ｚは３−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｚは３−（４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルを表す。第７の実施形態において、Ｚは（オキソ）オキサゾリジニルフェニルを表す。その実施形態の一態様において、Ｚは３−（２−オキソオキサゾリジニル−３−イル）フェニルを表す。
【００９８】
一般に、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＦ５、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ又は−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【００９９】
典型的には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。更に、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルケニル又は（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１００】
Ｒ１、Ｒ２又はＲ３に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基が挙げられる。更なる例には、ハロ（Ｃ１〜６）−アルキル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）−アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）−アルキル］アミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルアミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ１〜６）−アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）−アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。
【０１０１】
特に、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３は、カルボン酸アイソスター又はプロドラッグ部分によって置換されていてよい。表現「カルボン酸アイソスター若しくはプロドラッグ部分」とは、生体系によってカルボン酸部分と同一であると認識され、したがってカルボン酸部分を模倣することが可能である、又は生体内において生体系によってカルボン酸部分に変換される、構造的にカルボン酸部分と異なる任意の官能基を意味する。いくつかの一般的カルボン酸アイソスターの概要が、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４、２５２９〜２５９１においてＮ．Ａ．Ｍｅａｎｗｅｌｌによって提示されている（特に図２５及び図２６を参照されたい）。適切なカルボン酸アイソスター若しくはプロドラッグ部分の典型的な例には、下記の式（ｉ）〜（ｘｌｉ）の官能基が含まれる：
【化３−１】
0006259824.tif 000004
【化３−２】
0006259824.tif 000005
（式中、
星印（＊）は、分子の残部への結合部位を表し；
ｎはゼロ、１又は２であり；
Ｘは、酸素又は硫黄を表し；
Ｒｆは、水素、Ｃ１〜６アルキル又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨを表し；
Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、又はＣＦ２ＣＦ３を表し；
Ｒｈは、水素、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄを表し、ただしＲｄは上記において定義した通りであり；
Ｒｊは、水素又はハロゲンを表す）。
【０１０２】
一実施形態において、ｎはゼロである。他の実施形態において、ｎは１である。更なる実施形態において、ｎは２である。
【０１０３】
一実施形態において、Ｘは酸素を表す。他の実施形態において、Ｘは硫黄を表す。
【０１０４】
一実施形態において、Ｒｆは水素を表す。他の実施形態において、Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。更なる実施形態において、Ｒｆは、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
【０１０５】
一実施形態において、Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。他の実施形態において、Ｒｇは、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、又は−ＣＦ２ＣＦ３を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒｇは、トリフルオロメチルを表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒｇは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆを表す。その実施形態の第３の態様において、Ｒｇは、−ＣＨ２ＣＨＦ２を表す。その実施形態の第４の態様において、Ｒｇは、−ＣＨ２ＣＦ３表す。その実施形態の第５の態様において、Ｒｇは、−ＣＦ２ＣＦ３を表す。
【０１０６】
一実施形態において、Ｒｈは水素である。他の実施形態において、Ｒｈは、シアノを表す。更なる実施形態において、Ｒｈは、−ＣＯ２Ｒｄ、とりわけメトキシカルボニルを表す。
【０１０７】
一実施形態において、Ｒｊは水素を表す。他の実施形態において、Ｒｊは、ハロゲン、とりわけクロロを表す。
【０１０８】
選択された実施形態において、Ωは、テトラゾリルを、とりわけ、上記に示した式（ｘｘｉｖ）若しくは（ｘｘｖ）のＣ−結合テトラゾリル部分、詳細には上記に示した式（ｘｘｉｖ）の基を表す。
【０１０９】
他の実施形態において、Ωは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニルを、すなわち上記に示した式（ｉｉｉ）（式中、ＲｇはＣ１〜６アルキルを表す）の部分を表す。
【０１１０】
他の実施形態において、Ωは、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルを、すなわち上記に示した式（ｘ）（式中、Ｒｇは（Ｃ１〜６）アルキルを表す）の部分を表す。
【０１１１】
更なる実施形態において、Ωは、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノスルホニルを、すなわち上記に示した式（ｖ）（式中、Ｒｇは（Ｃ１〜６）アルキルを表す）の部分を表す。
【０１１２】
Ωによって表される適切なカルボン酸アイソスター又はプロドラッグ部分の更なる例としては、式（ｘｌｉｉ）
【化４】
0006259824.tif 000006
（式中、星印（＊）は、分子の残部への結合部位を表す）
の官能基が挙げられる。
【０１１３】
Ｒ１、Ｒ２又はＲ３に存在し得る場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル及びアミノスルホニルから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基が挙げられる。更なる例には、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルアミノ、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル及びアミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルが含まれる。
【０１１４】
Ｒ１、Ｒ２又はＲ３上の特定の置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノエチル、ニトロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。更なる例には、イソプロピル、イソブチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシエチル、メチルスルフィニル、エチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）−（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、ジメチルアミノエチル−アミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）−アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）−（ヒドロキシ）プロピルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチル−オキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリルメチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、テトラゾリルメチル、アミノカルボニルメチル及びヒドロキシエチルアミノカルボニルが含まれる。
【０１１５】
Ｒ１、Ｒ２又はＲ３の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルスルホニル、オキソ、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル及びアミノスルホニルが挙げられる。更なる例としては、ヒドロキシイソプロピル、テトラヒドロフラニルアミノ、テトラゾリルメチル及びアミノカルボニルメチルが挙げられる。
【０１１６】
典型的には、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ若しくは−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。更に、Ｒ１は、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルケニル−又は（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリールを表すことができ、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１１７】
適切には、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ若しくは−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。更に、Ｒ１は、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルケニル−又は（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１１８】
一般に、Ｒ１は、ハロゲン若しくはシアノ；又はＣ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。更に、Ｒ１は、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルケニル−又は（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１１９】
より一般に、Ｒ１は、ハロゲン若しくはシアノ；又はＣ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。更に、Ｒ１は、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルケニル−又は（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリールを表すことができ、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１２０】
更に一般的には、Ｒ１は、ハロゲン；又はアリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルケニル−、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）を表す。
【０１２１】
更により一般に、Ｒ１は、ヘテロアリール又は（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。更に、Ｒ１は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。更に、Ｒ１は、ハロゲンを表すことができる。
【０１２２】
第１の実施形態において、Ｒ１は、水素を表す。
【０１２３】
第２の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１はブロモを表す。
【０１２４】
第３の実施形態において、Ｒ１は、シアノを表す。
【０１２５】
第４の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒｄを表す。
【０１２６】
第５の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているエチルを表す。
【０１２７】
第６の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１は場合によって置換されているフェニルを表す。
【０１２８】
第７の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているピペリジニルを表す。
【０１２９】
第８の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているジヒドロピラニルを表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているジヒドロチオピラニルを表す。その実施形態の第３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルを表す。
【０１３０】
第９の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されている（Ｃ４〜９）−ヘテロビシクロアルケニル−を表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されている８−アザビシクロ［３．２．１］オクテニルを表す。
【０１３１】
第１０の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の選択された態様において、Ｒ１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１３２】
第１１の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているピロリジニルメチルフェニル−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているピペラジニルメチルフェニル−を表す。
【０１３３】
第１２の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されているヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−を表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているピリジニルピペラジニル−を表す。
【０１３４】
第１３の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されている（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているシクロヘキシルピリミジニル−を表す。
【０１３５】
第１４の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されている（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０１３６】
第１５の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているモルホリニルチアゾリル−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているピロリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているピペリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているピペラジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているチオモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているジアゼパニルピリジニル−を表す。その実施形態の第８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているピロリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第９の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているピペリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１０の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているピペラジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているチオモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているジアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているチアジアゼパニルピリミジニル−を表す。
【０１３７】
第１６の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているモルホリニルメチルチエニル−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されているモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。
【０１３８】
第１７の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０１３９】
第１８の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されている（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０１４０】
第１９の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されている（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０１４１】
きわめて適切には、Ｒ１は、水素、ブロモ、シアノ若しくは−ＣＯ２Ｒｄ；又はエチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニル−ピペラジニル、ピロリジニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニル−ピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、ピロリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、チアジアゼパニルピリミジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル又は２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。更に、Ｒ１は、クロロ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＣＯＮＲｂＲｃ；又はメチル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクテニル、ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル、モルホリニルメチルフェニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、シクロヘキセニルピリミジニル、モルホリニルチアゾリル、アゼチジニルピリジニル、イソチアゾリジニルピリジニル、イミダゾリジニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、イソチアゾリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、アゼチジニルメチルピリジニル、ピペラジニルメチルピリジニル、モルホリニルメチルピリジニル、チオモルホリニルメチルピリジニル、モルホリニルメチルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニルピリミジニル若しくは７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル（これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）を表すことができる。
【０１４２】
限定的には、Ｒ１は、ブロモ；又はフェニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクテニル、インドリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、モルホリニルチアゾリル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、ピロリジニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル若しくは２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル（これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）を表す。
【０１４３】
例示的に、Ｒ１は、ピリジニル、ピペラジニルピリミジニル又はジアゼパニルピリミジニル（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）を表す。
【０１４４】
Ｒ１の場合による置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシ−カルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル、アミノカルボニル及びＣ１〜６アルキル−スルホニルアミノカルボニルが挙げられる。更なる例としては、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アミノ（Ｃ１〜６）−アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキルアミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、Ｃ３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル］−アミノ、Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、（Ｃ１〜６）−アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル及びアミノスルホニルが挙げられる。
【０１４５】
Ｒ１上の場合による置換基の選択された例には、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。更なる例には、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルアミノ、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル及びアミノスルホニルが含まれる。
【０１４６】
Ｒ１の場合による置換基の適切な例としては、Ｃ１〜６アルコキシ及びオキソから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基が挙げられる。
【０１４７】
Ｒ１上の特定の置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノエチル、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、メチルスルホニルアミノ、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリル、アミノカルボニル及びメチルスルホニル−アミノカルボニルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。更なる例としては、エチル、イソプロピル、イソブチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシメチル、メトキシ−エチル、メチルスルフィニル、エチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）−（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）−ブチルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、テトラヒドロフラニル−アミノ、モルホリニルエチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチル−アミノ、メチルピラゾリルメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−カルボニル−Ｎ−メチルアミノ、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ホルミル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、テトラゾリルメチル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノカルボニル及びアミノスルホニルが挙げられる。
【０１４８】
Ｒ１の特定の置換基の選択された例としては、フルオロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルスルホニル、オキソ、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、エトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基が挙げられる。更なる例としては、ヒドロキシイソプロピル、テトラヒドロフラニルアミノ、テトラゾリルメチル、アミノカルボニルメチル及びアミノスルホニルが挙げられる。
【０１４９】
Ｒ１の特定の置換基の適切な例としては、メトキシ及びオキソから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基が挙げられる。
【０１５０】
Ｒ１の選択された意味には、水素、ブロモ、シアノ、−ＣＯ２Ｒｄ、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、アセチルフェニル、アミノカルボニルフェニル、オキソピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルイミダゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、トリフルオロ−メチルピリジニル、エテニルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）−アミノピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、メトキシピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシ−ピロリジニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、ピペラジニル−ピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチル−ピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルエチル−ピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシ−エチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニル−エチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニル−ピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、ジオキソチアジアゼパニルピリミジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、２−オキサ−５−アザビジクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル及び２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニルが含まれる。更なる意味としては、以下が挙げられる：クロロ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、Ｎ−イソプロピル−カルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル、メチルスルフィニルフェニル、メチルスルホニルフェニル、（メチル）（メチルスルホニル）フェニル、エテニルカルボニルアミノフェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル、フェニルカルボニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、メチルスルホニルピペリジニル、アセチルピペリジニル、イソプロピル−カルボニルピペリジニル、シクロブチルカルボニルピペリジニル、メトキシカルボニルピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メチルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクテニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクテニル、メチルチエニル、ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、オキソインドリル、オキソジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、（ジフルオロメチル）（オキソ）ピリジニル、（オキソ）（トリフルオロメチル）ピリジニル、（メトキシ）（オキソ）ピリジニル、アセチルアミノピリジニル、ビス（エテニルカルボニル）アミノピリジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノピリジニル、ホルミルピリジニル、アミノカルボニルピリジニル、（アミノカルボニル）（メチル）ピリジニル、メチルアミノカルボニルピリジニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニルピリジニル、ジメチルアミノ−カルボニルピリジニル、（イソプロピル）（メチル）ピリミジニル、（イソブチル）（メチル）ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、（メトキシメチル）（メチル）ピリミジニル、（メトキシエチル）−（メチル）ピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、ジオキソピリミジニル、エチルアミノ−ピリミジニル、ヒドロキシエチルアミノピリミジニル、ヒドロキシプロピルアミノピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノピリミジニル、（ヒドロキシ）（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノピリミジニル、ジメチルアミノエチルアミノ−ピリミジニル、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノピリミジニル、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノピリミジニル、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノピリミジニル、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ−ピリミジニル、テトラヒドロフラニルアミノピリミジニル、モルホリニルエチルアミノピリミジニル、オキソピロリジニルメチルアミノピリミジニル、エチルオキサジアゾリルアミノピリミジニル、メチル−チアジアゾリルアミノピリミジニル、チアゾリルメチルアミノピリミジニル、チアゾリルエチルアミノ−ピリミジニル、ピリミジニルメチルアミノピリミジニル、メチルピラゾリルメチルアミノ−ピリミジニル、アセチルアミノピリミジニル、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ−ピリミジニル、メトキシカルボニルエチルアミノピリミジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−アミノピリミジニル、ピラジニル、メチルイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、メチルピリジニル−メチル、メトキシピリジニルメチル、モルホリニルメチルフェニル、（シクロプロピル）（メチル）−ピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（シクロペンチル）（メチル）ピリミジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、モルホリニルチアゾリル、オキソピロリジニルピリジニル、ジオキソイソチアゾリジニルピリジニル、オキソイミダゾリジニルピリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、カルボキシピペリジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニルピリジニル、（クロロ）（ピペラジニル）ピリジニル、ジフルオロエチルピペラジニルピリジニル、（メチル）（オキソピペラジニル）ピリジニル、（メチル）（モルホリニル）ピリジニル、オキソモルホリニル−ピリジニル、（メチル）（チオモルホリニル）ピリジニル、（メチル）（オキソチオモルホリニル）ピリジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシメチルアゼチジニル−ピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、（メチル）−（テトラヒドロフラニル）ピリミジニル、ヒドロキシメチルピロリジニルピリミジニル、メトキシ−ピロリジニルピリミジニル、メトキシメチルピロリジニルピリミジニル、オキソピロリジニル−ピリミジニル、（メチル）（オキソ）ピロリジニルピリミジニル、ジメチルアミノピロリジニル−ピリミジニル、カルボキシピロリジニルピリミジニル、ジオキソイソチアゾリジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシメチルピペリジニルピリミジニル、メトキシ−ピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）ピペリジニルピリミジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニル−ピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、アミノカルボニルピペリジニル−ピリミジニル、ヒドロキシエチルピペラジニルピリミジニル、（メチル）（オキソピペラジニル）ピリミジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリル−メチルピペラジニルピリミジニル、アミノカルボニルメチルピペラジニルピリミジニル、メチル−モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、オキソモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルアゼチジニルカルボニルピリジニル、ピペラジニルカルボニルピリジニル、メチル−ピペラジニルカルボニルピリジニル、モルホリニルカルボニルピリジニル、チオモルホリニルカルボニル−ピリジニル、ジオキソチオモルホリニルカルボニルピリジニル、（メチル）（モルホリニルメチル）−ピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、オキソ−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリジニル、ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル及び７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル。
【０１５１】
Ｒ１の限定的な意味としては、以下が挙げられる：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メチルピラゾリル、シアノピリジニル、メトキシピリジニル、オキソピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル。更なる意味としては、以下が挙げられる：アミノスルホニルフェニル、メチルスルホニルピペリジニル、アセチルピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メチルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクテニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクテニル、オキソインドリル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、テトラヒドロフラニルアミノピリミジニル、カルボキシシクロヘキシル−ピリミジニル、モルホリニルチアゾリル、カルボキシピペリジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニルピリジニル、（メチル）（オキソピペラジニル）ピリジニル、メトキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシピロリジニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチル−ピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチルピペラジニルピリミジニル、アミノカルボニルメチル−ピペラジニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル及びカルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル。
【０１５２】
Ｒ１の例示的な意味としては、以下が挙げられる：メトキシピリジニル、オキソピリジニル、ピペラジニルピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル及びオキソジアゼパニルピリミジニル。
【０１５３】
典型的には、Ｒ２は、水素、ハロゲン、又は場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
【０１５４】
Ｒ２上の場合による置換基の典型的な例には、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。
【０１５５】
Ｒ２上の特定の置換基の典型的な例には、エトキシカルボニルが含まれる。
【０１５６】
第１の実施形態において、Ｒ２は水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ２はハロゲンを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ２はフルオロを表す。第３の実施形態において、Ｒ２は、場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ２は一置換されているメチル又は一置換されているエチルを表す。
【０１５７】
Ｒ２の選択された意味には、水素、フルオロ及びエトキシカルボニルエチルが含まれる。
【０１５８】
特定の実施形態において、Ｒ３は水素を表す。
【０１５９】
適切には、Ｒ４は、水素又はメチルを表す。
【０１６０】
第１の実施形態において、Ｒ４は水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ４はＣ１〜６アルキル、特にメチルを表す。
【０１６１】
適切には、Ｒ５は水素、メチル又はエチルを表す。
【０１６２】
第１の実施形態において、Ｒ５は水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ５はメチルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒ５はエチルを表す。
【０１６３】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上の、若しくはヘテロ環状部分−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の典型的な例には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。
【０１６４】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上の、又はヘテロ環状部分−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルが含まれる。
【０１６５】
適切には、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１６６】
Ｒａの選択された意味には、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１６７】
Ｒａ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ１〜６アルコキシ及びオキソが含まれる。
【０１６８】
Ｒａ上の特定の置換基の選択された例には、メトキシ及びオキソが含まれる。
【０１６９】
一実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒａは、理想的には非置換のＣ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒａは、理想的には置換されているＣ１〜６アルキル、例えばメトキシエチルを表す。他の実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様において、Ｒａは、非置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒａは、一置換されているアリール、とりわけメチルフェニルを表す。他の実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキル、理想的には非置換のアリール（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけベンジルを表す。更なる実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されているヘテロアリールを表す。更なる実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、例えば、ジオキソイソインドリルプロピルを表す。
【０１７０】
Ｒａの特定の意味には、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリルプロピルが含まれる。
【０１７１】
特定の態様において、Ｒｂは、水素若しくはトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１７２】
Ｒｂの選択された意味には、水素；又はＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１７３】
Ｒｂの典型的な意味には、水素及びＣ１〜６アルキルが含まれる。
【０１７４】
例示的に、Ｒｂは、水素若しくはトリフルオロメチル；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１７５】
Ｒｂの代表的な意味には、水素；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１７６】
Ｒｂ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノが含まれる。
【０１７７】
Ｒｂ上の特定の置換基の選択された例には、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【０１７８】
Ｒｂの特定の意味には、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルが含まれる。
【０１７９】
一実施形態において、Ｒｂは、水素を表す。他の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０１８０】
Ｒｃの選択された意味には、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１８１】
特定の態様において、Ｒｃは、水素，Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルを表す。
【０１８２】
Ｒｃの代表的な意味には、水素；又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１８３】
Ｒｃ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ２〜６アルキルカルボニル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。
【０１８４】
Ｒｃ上の特定の置換基の選択された例には、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【０１８５】
Ｒｃの特定の意味には、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルが含まれる。
【０１８６】
適切には、Ｒｃは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。一実施形態において、Ｒｃは、水素である。他の実施形態において、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチル若しくはエチル、詳細にはメチルを表す。更なる実施形態において、Ｒｃは、Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
【０１８７】
別法として、部分−ＮＲｂＲｃは、適切にアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１８８】
ヘテロ環状部分−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。
【０１８９】
ヘテロ環状部分−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の選択された例には、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。
【０１９０】
部分−ＮＲｂＲｃの特定の意味には、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチル−アゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル及びオキソホモピペラジン−１−イルが含まれる。
【０１９１】
適切には、Ｒｄは、水素；又はＣ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１９２】
Ｒｄについての適切な意味の選択された例には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１９３】
Ｒｄ上の適切な置換基の選択された例には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノが含まれる。
【０１９４】
Ｒｄ上の特定の置換基の選択された例には、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノが含まれる。
【０１９５】
一実施形態において、Ｒｄは水素を表す。他の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒｄは理想的には、非置換のＣ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒｄは理想的には、置換されているＣ１〜６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含む、置換されているメチル若しくは置換されているエチルを表す。他の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様において、Ｒｄは非置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒｄは一置換されているアリール、とりわけメチルフェニルを表す。その実施形態の更なる態様において、Ｒｄは二置換されているアリール、例えばジメトキシフェニルを表す。更なる実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されているヘテロアリール、例えば、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾール若しくはチアゾリルを表す。他の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル若しくはシクロブチルを表す。更なる実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、例えばチアゾリジニル若しくはオキソチアゾリジニルを表す。
【０１９６】
Ｒｄについての適切な意味の選択された例には、水素、メチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルが含まれる。
【０１９７】
適切には、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル又はアリールを表し、これらの基のどちらも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０１９８】
Ｒｅ上の適切な置換基の選択された例には、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルが含まれる。
【０１９９】
一実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、理想的には非置換のＣ１〜６アルキル、例えば、メチル若しくはプロピル、とりわけメチルを表す。他の実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様において、Ｒｅは、非置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の他の態様において、Ｒｅは、一置換されているアリール、とりわけメチルフェニルを表す。更なる実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されているヘテロアリールを表す。
【０２００】
Ｒｅの選択された意味には、メチル、プロピル及びメチルフェニルが含まれる。
【０２０１】
本発明による化合物の１つのサブクラス（下位分類のもの）は、式（ＩＩＡ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその医薬として許容できる塩及び溶媒和物、及びそのグルクロニド誘導体、及びその共結晶：
【化５】
0006259824.tif 000007
（式中、
Ｒ１１は、ハロゲン若しくはシアノ；又はＣ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｅ、Ｑ及びＺは、上記において定義した通りである）によって表される。
【０２０２】
適切には、Ｒ１１が、ハロゲン若しくはシアノ；又はＣ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０２０３】
適切には、Ｒ１１が、ハロゲン若しくはシアノ；又はＣ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−若しくは（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。更に、Ｒ１１は、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルケニル又は（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０２０４】
Ｒ１１上に存在できる場合による置換基の例にはハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル−チオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］−アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル−アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。更なる例には、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルアミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、Ｃ３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ３〜７）−シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）−アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。
【０２０５】
Ｒ１１上に存在できる場合による置換基の適切な例には、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル及びアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。更なる例には、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルアミノ、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル及びアミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルが含まれる。
【０２０６】
Ｒ１１上の特定の置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノエチル、ニトロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル−スルホニルエチル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニル−アミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリル、アミノカルボニル、メチル−アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。更なる例には、イソプロピル、イソブチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシエチル、メチルスルフィニル、エチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）−（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、ジメチルアミノエチル−アミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）−アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）−（ヒドロキシ）プロピルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチル−オキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリルメチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、テトラゾリルメチル、アミノカルボニルメチル及びヒドロキシエチルアミノカルボニルが含まれる。
【０２０７】
Ｒ１１上の特定の置換基の適切な例には、フルオロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルスルホニル、オキソ、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル及びアミノスルホニルが含まれる。更なる例には、ヒドロキシイソプロピル、テトラヒドロフラニルアミノ、テトラゾリルメチル及びアミノカルボニルメチルが含まれる。
【０２０８】
一般に、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）を表す。更に、Ｒ１１は、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルケニル−又は（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）を表すことができる。更に、Ｒ１１は、ハロゲンを表すことができる。
【０２０９】
より一般的には、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。更に、Ｒ１１は、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルケニル−又は（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）を表すことができる。更に、Ｒ１１は、ハロゲンを表すことができる。
【０２１０】
更に一般的には、Ｒ１１は、ハロゲン；又はアリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルケニル−、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）を表す。
【０２１１】
更に一般的には、Ｒ１１は、ヘテロアリール又は（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）を表す。更に、Ｒ１１は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表すことができ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。更に、Ｒ１１は、ハロゲンを表すことができる。
【０２１２】
第１の実施形態において、Ｒ１１は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１１は、ブロモを表す。
【０２１３】
第２の実施形態において、Ｒ１１は、シアノを表す。
【０２１４】
第３の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているエチルを表す。
【０２１５】
第４の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているフェニルを表す。
【０２１６】
第５の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているピペリジニルを表す。
【０２１７】
第６の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているジヒドロピラニルを表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているジヒドロチオピラニル−を表す。その実施形態の第３の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルを表す。
【０２１８】
第７の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されている（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルケニル−を表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されている８−アザビシクロ［３．２．１］オクテニルを表す。
【０２１９】
第８の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の選択された態様において、Ｒ１１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０２２０】
第９の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているピロリジニルメチルフェニル−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているピペラジニルメチルフェニル−を表す。
【０２２１】
第１０の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されているヘテロアリール−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−を表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているピリジニル−ピペラジニル−を表す。
【０２２２】
第１１の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されている（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているシクロヘキシルピリミジニル−を表す。
【０２２３】
第１２の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されている（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０２２４】
第１３の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているモルホリニルチアゾリル−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているピロリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているピペリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているピペラジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第６の態様において、Ｒ１１は場合によって置換されているチオモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第７の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているジアゼパニルピリジニル−を表す。その実施形態の第８の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているピロリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第９の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているピペリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１０の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているピペラジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１１の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１２の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているチオモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１３の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているジアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１４の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているチアジアゼパニルピリミジニル−を表す
【０２２５】
第１４の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているモルホリニルメチルチエニル−を表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ１１は、場合によって置換されているモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。
【０２２６】
第１５の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０２２７】
第１６の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されている（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０２２８】
第１７の実施形態において、Ｒ１１は、場合によって置換されている（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０２２９】
きわめて適切には、Ｒ１１は、ブロモ若しくはシアノ；又はエチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニル−ピペラジニル、ピロリジニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、ピロリジニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、チアジアゼパニルピリミジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル又は２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。更に、Ｒ１１は、クロロ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＣＯＮＲｂＲｃ；又はメチル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクテニル、ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル、モルホリニルメチルフェニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、シクロヘキセニル−ピリミジニル、モルホリニルチアゾリル、アゼチジニルピリジニル、イソチアゾリジニルピリジニル、イミダゾリジニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニル−ピリミジニル、イソチアゾリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、アゼチジニルメチル−ピリジニル、ピペラジニルメチルピリジニル、モルホリニルメチルピリジニル、チオモルホリニル−メチルピリジニル、モルホリニルメチルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニルピリミジニル又は７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）を表すことができる。
【０２３０】
限定的には、Ｒ１１は、ブロモ；又はフェニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクテニル、インドリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、モルホリニルチアゾリル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、ピロリジニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）を表すことができる。
【０２３１】
例示的に、Ｒ１１は、ピリジニル、ピペラジニルピリミジニル又はジアゼパニルピリミジニル（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）を表す。
【０２３２】
Ｒ１１の場合による置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル、アミノカルボニル及びＣ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニルから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基が挙げられる。更なる例としてはジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキルチオ］−（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルアミノ、（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、Ｃ３〜６アルケニルカルボニル−アミノ、ビス［（Ｃ３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル］−アミノ、Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ホルミル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル及びアミノスルホニルが挙げられる。
【０２３３】
Ｒ１１の場合による置換基の選択された例としては、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルが挙げられる。更なる例には、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルアミノ、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル及びアミノスルホニルが含まれる。
【０２３４】
Ｒ１１の場合による置換基の適切な例としては、Ｃ１〜６アルコキシ及びオキソから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基が挙げられる。
【０２３５】
Ｒ１１上の特定の置換基の典型的な例には、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノエチル、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、メチルスルホニルアミノ、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリル、アミノカルボニル及びメチルスルホニル−アミノカルボニルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。更なる例としては、エチル、イソプロピル、イソブチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシメチル、メトキシ−エチル、メチルスルフィニル、エチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）−（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）−ブチルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、テトラヒドロフラニル−アミノ、モルホリニルエチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチル−アミノ、メチルピラゾリルメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−カルボニル−Ｎ−メチルアミノ、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ホルミル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、テトラゾリルメチル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノカルボニル及びアミノスルホニルが挙げられる。
【０２３６】
Ｒ１１上の特定の置換基の選択された例には、フルオロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルスルホニル、オキソ、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、エトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。更なる例には、ヒドロキシイソプロピル、テトラヒドロフラニルアミノ、テトラゾリルメチル、アミノカルボニルメチル及びアミノスルホニルが含まれる。
【０２３７】
Ｒ１１上の特定の置換基の適切な例には、メトキシ及びオキソから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【０２３８】
Ｒ１１の選択された意味には、ブロモ、シアノ、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、アセチルフェニル、アミノカルボニルフェニル、オキソピペリジニル、メチルスルホニル−ピペラジニル、モルホリニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルイミダゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、エテニルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）−（オキソ）ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、カルボキシ−ピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、メトキシピリミジニル、オキソ−ピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノ−ピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ピペリジニル−ピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）−ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）−（メチル）ピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソ−チオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリミジニル、オキソピペラジニル−ピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、オキソジアゼパニル−ピリミジニル、ジオキソチアジアゼパニルピリミジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル及び２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニルが含まれる。更なる意味としては、以下が挙げられる：クロロ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル、メチルスルフィニルフェニル、メチルスルホニルフェニル、（メチル）−（メチルスルホニル）フェニル、エテニルカルボニルアミノフェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル、フェニルカルボニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、メチルスルホニルピペリジニル、アセチルピペリジニル、イソプロピルカルボニルピペリジニル、シクロブチルカルボニルピペリジニル、メトキシカルボニルピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メチルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクテニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクテニル、メチルチエニル、ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、オキソインドリル、オキソジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、メチルスルホニル−ピリジニル、（ジフルオロメチル）（オキソ）ピリジニル、（オキソ）（トリフルオロメチル）ピリジニル、（メトキシ）−（オキソ）ピリジニル、アセチルアミノピリジニル、ビス（エテニルカルボニル）アミノピリジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノピリジニル、ホルミルピリジニル、アミノカルボニルピリジニル、（アミノカルボニル）（メチル）ピリジニル、メチルアミノカルボニルピリジニル、ヒドロキシエチルアミノ−カルボニルピリジニル、ジメチルアミノカルボニルピリジニル、（イソプロピル）（メチル）ピリミジニル、（イソブチル）（メチル）ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、（メトキシメチル）（メチル）−ピリミジニル、（メトキシエチル）（メチル）ピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、ジオキソピリミジニル、エチルアミノピリミジニル、ヒドロキシエチルアミノピリミジニル、ヒドロキシプロピルアミノピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノピリミジニル、（ヒドロキシ）−（メトキシ）（メチル）プロピルアミノピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ−ピリミジニル、ジメチルアミノエチルアミノピリミジニル、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピル−アミノピリミジニル、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノピリミジニル、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ−ピリミジニル、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノピリミジニル、テトラヒドロフラニルアミノ−ピリミジニル、モルホリニルエチルアミノピリミジニル、オキソピロリジニルメチルアミノ−ピリミジニル、エチルオキサジアゾリルアミノピリミジニル、メチルチアジアゾリルアミノピリミジニル、チアゾリルメチルアミノピリミジニル、チアゾリルエチルアミノピリミジニル、ピリミジニルメチル−アミノピリミジニル、メチルピラゾリルメチルアミノピリミジニル、アセチルアミノピリミジニル、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノピリミジニル、メトキシカルボニルエチルアミノピリミジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノピリミジニル、ピラジニル、メチルイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、メチルピリジニルメチル、メトキシピリジニルメチル、モルホリニルメチル−フェニル、（シクロプロピル）（メチル）ピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、（シクロペンチル）−（メチル）ピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、モルホリニルチアゾリル、オキソピロリジニルピリジニル、ジオキソイソチアゾリジニルピリジニル、オキソイミダゾリジニルピリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、カルボキシピペリジニル−ピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、（クロロ）（ピペラジニル）ピリジニル、ジフルオロエチルピペラジニルピリジニル、（メチル）（オキソピペラジニル）ピリジニル、（メチル）−（モルホリニル）ピリジニル、オキソモルホリニルピリジニル、（メチル）（チオモルホリニル）ピリジニル、（メチル）（オキソチオモルホリニル）ピリジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、ヒドロキシメチルアゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）−アゼチジニルピリミジニル、（メチル）（テトラヒドロフラニル）ピリミジニル、ヒドロキシメチル−ピロリジニルピリミジニル、メトキシピロリジニルピリミジニル、メトキシメチルピロリジニル−ピリミジニル、オキソピロリジニルピリミジニル、（メチル）（オキソ）ピロリジニルピリミジニル、ジメチルアミノピロリジニルピリミジニル、カルボキシピロリジニルピリミジニル、ジオキソイソチアゾリジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、ジフルオロ−ピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシメチルピペリジニル−ピリミジニル、メトキシピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）−（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）ピペリジニルピリミジニル、（アミノ）−（カルボキシ）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、アミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシエチルピペラジニルピリミジニル、（メチル）−（オキソピペラジニル）ピリミジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチル−ピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチルピペラジニルピリミジニル、アミノカルボニルメチル−ピペラジニルピリミジニル、メチルモルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、オキソモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルアゼチジニルカルボニルピリジニル、ピペラジニル−カルボニルピリジニル、メチルピペラジニルカルボニルピリジニル、モルホリニルカルボニルピリジニル、チオモルホリニルカルボニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルカルボニルピリジニル、（メチル）−（モルホリニルメチル）ピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］−ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、オキソ−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリジニル、ジフルオロ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル及び７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル。
【０２３９】
Ｒ１１の限定的な意味としては、以下が挙げられる：ブロモ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メチルピラゾリル、シアノピリジニル、メトキシピリジニル、オキソピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル。更なる意味としては、以下が挙げられる：アミノスルホニルフェニル、メチルスルホニルピペリジニル、アセチルピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メチルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクテニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクテニル、オキソインドリル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、テトラヒドロフラニルアミノピリミジニル、カルボキシシクロヘキシル−ピリミジニル、モルホリニルチアゾリル、カルボキシピペリジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニルピリジニル、（メチル）（オキソピペラジニル）ピリジニル、メトキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシピロリジニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチル−ピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチルピペラジニルピリミジニル、アミノカルボニルメチル−ピペラジニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル及びカルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル。
【０２４０】
Ｒ１１の例示的な意味には、メトキシピリジニル、オキソピリジニル、ピペラジニルピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル及びオキソジアゼパニルピリミジニルが含まれる。
【０２４１】
典型的には、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルを表すことができる。
【０２４２】
Ｒ１５の典型的な意味には、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。
【０２４３】
Ｒ１５の例示的な意味としては、ハロゲン及びジフルオロメトキシが挙げられる。
【０２４４】
第１の実施形態において、Ｒ１５は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ１５は、ハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ１５はフルオロを表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ１５はクロロを表す。第３の実施形態において、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１５はメチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ１５は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１５はメトキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ１５は、ジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態において、Ｒ１５は、トリフルオロメトキシを表す。
【０２４５】
Ｒ１５の選択された意味には、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。
【０２４６】
Ｒ１５の適切な意味としては、クロロ及びジフルオロメトキシが挙げられる。
【０２４７】
Ｒ１６の典型的な意味には、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びアミノが含まれる。
【０２４８】
Ｒ１６の例示的な意味としては、水素及びハロゲンが挙げられる。
【０２４９】
第１の実施形態において、Ｒ１６は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ１６は、ハロゲンを表す。その実施形態の第１の態様において、Ｒ１６はフルオロを表す。その実施形態の第２の態様において、Ｒ１６はクロロを表す。第３の実施形態において、Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ１６はメチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ１６は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ１６は、ジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態において、Ｒ１６は、アミノを表す。
【０２５０】
Ｒ１６の選択された意味には、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びアミノが含まれる。
【０２５１】
Ｒ１６の適切な意味としては、水素及びクロロが挙げられる。
【０２５２】
特定の実施形態において、Ｒ１６は、完全体Ｒ１５に対してフェニル環のパラ位に結合される。
【０２５３】
上記式（ＩＩＡ）の化合物の特定のサブグループ（下位グループ）は、式（ＩＩＢ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその医薬として許容できる塩及び溶媒和物、及びそのグルクロニド誘導体、及びその共結晶：
【化６】
0006259824.tif 000008
（式中、
ＶはＣ−Ｒ２２又はＮを表し；
Ｒ２１は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；又はＲ２１は、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく；
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、シアノ又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２３は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｒ１５及びＲ１６は、上記において定義した通りである）によって表される。
【０２５４】
一実施形態において、Ｖは、Ｃ−Ｒ２２を表す。他の実施形態において、Ｖは、Ｎを表す。
【０２５５】
一般に、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル若しくはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表すか；又はＲ２１は、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル若しくは（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０２５６】
理想的には、Ｒ２１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ若しくは（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルアミノを表すか；又はＲ２１は、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル若しくは（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０２５７】
典型的には、Ｒ２１は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ若しくはカルボキシを表すか；又はＲ２１は、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル若しくは（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）を表す。更に、Ｒ２１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル若しくは（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルアミノを表すことができ；又はＲ２１は、場合によって置換されている（Ｃ３〜７）シクロアルキルを表すことができる。
【０２５８】
適切には、Ｒ２１は、ヒドロキシ若しくはＣ１〜６アルコキシを表すか；又はＲ２１は、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル若しくは（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）を表す。更に、Ｒ２１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル若しくは（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルアミノを表すことができ；又はＲ２１は、（Ｃ３〜７）シクロアルキル若しくは（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキルを表すことができ、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０２５９】
Ｒ２１が、場合によって置換されている（Ｃ３〜７）シクロアルキル基を表す場合、典型的な意味にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０２６０】
Ｒ２１が、場合によって置換されている（Ｃ４〜７）シクロアルケニル基を表す場合、典型的な意味には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０２６１】
Ｒ２１が、場合によって置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル基を表す場合、典型的な意味としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル及びチアジアゼパニル（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）が挙げられる。更なる意味としては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル及びテトラヒドロピラニル（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）が挙げられる。
【０２６２】
Ｒ２１が、場合によって置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル基を表す場合、典型的な意味は、場合によって置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。更なる意味には、ジヒドロピラニル及びジヒドロチオピラニルが含まれ、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
【０２６３】
Ｒ２１が、場合によって置換されている（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル基を表す場合、典型的な意味には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル及び３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。更なる意味としては、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル及び３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］オクタニル（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）が挙げられる。
【０２６４】
Ｒ２１が、場合によって置換されている（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル基を表す場合、典型的な意味には、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルが含まれ、これらの基のいずれも、１種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。更なる意味としては、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル及び７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）が挙げられる。
【０２６５】
Ｒ２１上に存在できる場合による置換基の例には、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基が含まれる。更なる例には、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル及びアミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルが含まれる。
【０２６６】
Ｒ２１上の場合による置換基の適切な例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル−スルホニルメチル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシ−カルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、テトラゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。更なる例としては、テトラゾリルメチル及びアミノカルボニルメチルが挙げられる。
【０２６７】
Ｒ２１上に存在できる場合による置換基の限定的な例には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、オキソ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。更なる例には、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル及びアミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルが含まれる。
【０２６８】
Ｒ２１の場合による置換基の選択された例としては、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル及びＣ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニルから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基が挙げられる。
【０２６９】
Ｒ２１上の特定の置換基の選択された例には、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルスルホニル、オキソ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル及びエトキシカルボニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。更なる例には、テトラゾリルメチル及びアミノカルボニルメチルが含まれる。
【０２７０】
Ｒ２１の特定の置換基の例としては、シアノエチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリル及びメチルスルホニルアミノカルボニルから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基が挙げられる。
【０２７１】
適切には、Ｒ２１は、オキソによって置換されていてよい。
【０２７２】
典型的には、Ｒ２１は、水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エテニル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシ、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ピペリジニル、アセチルピペリジニル、カルボキシピペリジニル、ピペラジニル、シアノエチルピペラジニル、トリフルオロエチルピペラジニル、メチルスルホニルピペラジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニル、オキソピペラジニル、アセチルピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、カルボキシメチルピペラジニル、カルボキシエチルピペラジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキソジアゼパニル、ジオキソチアジアゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル又は２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルを表す。更に、Ｒ２１は、ヒドロキシイソプロピル、テトラヒドロフラニルアミノ、カルボキシシクロヘキシル、メトキシピロリジニル、カルボキシピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、テトラゾリルメチルピペラジニル、アミノカルボニルメチルピペラジニル、ジメチルモルホリニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル又はカルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルを表すことができる。
【０２７３】
Ｒ２１の選択される意味としては、シアノ、メトキシ、カルボキシピペリジニル、ピペラジニル、メチルスルホニルピペラジニル、オキソピペラジニル、カルボキシメチルピペラジニル、カルボキシエチル−ピペラジニル、モルホリニル、オキソジアゼパニル及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル。追加の意味としては、ヒドロキシイソプロピル、テトラヒドロフラニルアミノ、カルボキシシクロヘキシル、メトキシ−ピロリジニル、カルボキシピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、テトラゾリルメチル−ピペラジニル、アミノカルボニルメチルピペラジニル、ジメチルモルホリニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル及びカルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。
【０２７４】
Ｒ２１の例示的な意味としては、ヒドロキシ、メトキシ、ピペラジニル、オキソピペラジニル及びオキソジアゼパニルが挙げられる。
【０２７５】
特定の実施形態において、Ｒ２１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ２１はヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルを表す。
【０２７６】
一般に、Ｒ２２は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０２７７】
適切には、Ｒ２２は、水素、クロロ、シアノ又はメチルを表す。
【０２７８】
適切には、Ｒ２２は、水素又はシアノを表す。
【０２７９】
典型的には、Ｒ２２は、水素又はメチルを表す。
【０２８０】
一実施形態において、Ｒ２２は、水素を表す。他の実施形態において、Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。更なる実施形態において、Ｒ２２は、シアノを表す。更なる実施形態において、Ｒ２２は、ハロゲン、特にクロロを表す。
【０２８１】
典型的には、Ｒ２３は、水素又はメチルを表す。
【０２８２】
一実施形態において、Ｒ２３は、水素を表す。他の実施形態において、Ｒ２３は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０２８３】
上記の式（ＩＩＢ）の化合物の特定のサブグループは、式（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）及び（ＩＩＥ）の化合物及びそれらのＮ−オキシド、並びにそれらの医薬として許容できる塩及び溶媒和物、及びそれらのグルクロニド誘導体、及びそれらの共結晶：
【化７】
0006259824.tif 000009
（式中、
Ｔは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
Ｕは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表し；
Ｒ３１は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し；
Ｒ３２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル又はアミノカルボニルを表し；
Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ又はアミノを表し；
Ｖ、Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ２３は、上記において定義した通りである）によって表される。
【０２８４】
第１の実施形態において、Ｔは、−ＣＨ２−を表す。第２の実施形態において、Ｔは、−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【０２８５】
第１の実施形態において、ＵはＣ（Ｏ）を表す。第２の実施形態において、ＵはＳ（Ｏ）２を表す。
【０２８６】
一般に、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒ３１）、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）又はＣＨ（テトラゾリル）を表す。
【０２８７】
きわめて適切には、Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
【０２８８】
適切には、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒ３１）又はＣＨ（ＣＯ２Ｈ）を表す。
【０２８９】
典型的には、Ｗは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒ３１）又はＣＨ（ＣＯ２Ｈ）を表す。
【０２９０】
第１の実施形態において、Ｗは、Ｏを表す。第２の実施形態において、Ｗは、Ｓを表す。第３の実施形態において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）を表す。第４の実施形態において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）２を表す。第５の実施形態において、Ｗは、Ｎ（Ｒ３１）を表す。第６の実施形態において、Ｗは、Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。第６の実施形態の第１の態様において、ＷはＣＦ２を表す。第６の実施形態の第２の態様において、ＷはＣＨ（ＣＯ２Ｈ）を表す。第６の実施形態の第３の態様において、ＷはＣＨ（テトラゾリル）を表す。
【０２９１】
一般に、Ｒ３１は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表す。
【０２９２】
適切には、Ｒ３１は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、トリフルオロエチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル又はＣ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルを表す。更に、Ｒ３１は、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル又はアミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルを表すことができる。
【０２９３】
限定的には、Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜６アルキルスルホニル又はカルボキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。更に、Ｒ３１は、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル又はアミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルを表すことができる。
【０２９４】
Ｒ３１の典型的な意味には、水素、シアノエチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。更なる意味には、テトラゾリルメチル及びアミノカルボニルメチルが含まれる。
【０２９５】
Ｒ３１の選択された意味には、水素、シアノエチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、アセチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル及びエトキシカルボニルエチルが含まれる。更なる意味には、テトラゾリルメチル及びアミノカルボニルメチルが含まれる。
【０２９６】
Ｒ３１の限定的な意味には、水素、メチルスルホニル、カルボキシメチル及びカルボキシエチルが含まれる。更なる意味には、テトラゾリルメチル及びアミノカルボニルメチルが含まれる。
【０２９７】
Ｒ３１の特定の意味は、水素である。
【０２９８】
適切には、Ｒ３２は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル又はテトラゾリルを表す。
【０２９９】
典型的には、Ｒ３２は、ハロゲン、カルボキシ又はＣ２〜６アルコキシカルボニルを表す。
【０３００】
Ｒ３２の典型的な意味には、フルオロ、メトキシ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリル及びアミノカルボニルが含まれる。
【０３０１】
Ｒ３２の特定の意味には、フルオロ、カルボキシ及びエトキシカルボニルが含まれる。
【０３０２】
選択された実施形態において、Ｒ３２は、カルボキシを表す。
【０３０３】
適切には、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はヒドロキシを表す。
【０３０４】
第１の実施形態において、Ｒ３３は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ３３は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ３３は、フルオロを表す。第３の実施形態において、Ｒ３３は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ３３は、メチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ３３はヒドロキシを表す。第５の実施形態において、Ｒ３３はアミノを表す。
【０３０５】
上記の式（ＩＩＢ）の化合物の他のサブグループは、式（ＩＩＦ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその医薬として許容できる塩及び溶媒和物、及びそのグルクロニド誘導体、及びその共結晶：
【化８】
0006259824.tif 000010
（式中、
Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニルアミノ又は（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表し；
Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ２３は、上記において定義した通りである）によって表される。
【０３０６】
第１の実施形態において、Ｒ３４は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ３４は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ３４は、フルオロを表す。第３の実施形態において、Ｒ３４はハロ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様において、Ｒ３４はフルオロメチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ３４は、ヒドロキシを表す。第５の実施形態において、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルチオ、とりわけメチルチオを表す。第７の実施形態において、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第８の実施形態において、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。第９の実施形態において、Ｒ３４は、アミノを表す。第１０の実施形態において、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルアミノ、とりわけメチルアミノを表す。第１１の実施形態において、Ｒ３４は、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、とりわけジメチルアミノを表す。第１２の実施形態において、Ｒ３４は、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、とりわけアセチルアミノを表す。第１３の実施形態において、Ｒ３４は、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけアセチルアミノメチルを表す。第１４の実施形態において、Ｒ３４は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ、とりわけメチルスルホニルアミノを表す。第１５の実施形態において、Ｒ３４は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけメチルスルホニルアミノメチルを表す。
【０３０７】
典型的には、Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ又は（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
【０３０８】
Ｒ３４の選択される意味としては、水素、フルオロ、フルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルアミノメチルが挙げられる。
【０３０９】
Ｒ３４の特定の意味としては、水素、フルオロ、フルオロメチル、ヒドロキシ及びアセチルアミノメチルが挙げられる。
【０３１０】
適切には、Ｒ３４は、水素又はヒドロキシを表す。
【０３１１】
上記式（ＩＩＢ）の化合物の更なるサブグループは、
式（ＩＩＧ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びに医薬として許容できるその塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶：
【化９】
0006259824.tif 000011
（式中、Ｅ、Ｑ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ２３は、上記において定義した通りである）によって表される。
【０３１２】
本発明に従う独特の新規な化合物には、それらの調製が、添付する実施例において記述されるそれぞれの化合物、並びにその医薬として許容できる塩及び溶媒和物が含まれる。
【０３１３】
本発明に従う化合物は、様々なヒトの病気の治療及び／又は予防において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害；神経学的及び神経変性障害；疼痛及び侵害性障害；心血管系障害；代謝障害；眼障害；並びに腫瘍学的障害が含まれる。
【０３１４】
炎症性及び自己免疫性障害には、全身性自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異的自己免疫性障害が含まれる。全身性自己免疫性障害には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節症、血管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異性炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節及び多関節形態を含む）、慢性疾患による貧血（ＡＣＤ）、スチル病（若年及び／又は成人発症）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫性内分泌障害には、甲状腺炎が含まれる。臓器特異的自己免疫性障害には、アディソン病、溶血性若しくは悪性貧血、急性腎臓損傷（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路疾患（シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化型疾患、グレーブ病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、不定大腸炎及び嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性間質性肺炎、自己免疫性心炎、重症性筋無力症、自然不妊、骨粗鬆症、骨減少症、糜爛性骨疾患、軟骨炎、軟骨変性及び／若しくは破壊、線維化性疾患（種々の形態の肝臓性及び肺臓性線維症を含む）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸困難症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ筋ジストロフィーを含む）並びに臓器移植拒絶反応（腎移植拒絶反応を含む）が含まれる。
【０３１５】
神経学的及び神経変性障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、虚血、脳卒中、筋委縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭部外傷、発作及び癲癇が含まれる。
【０３１６】
心血管系障害には、血栓症、心臓肥大、高血圧症、心臓の不整収縮（例えば、心不全の間）、及び性障害（勃起不全及び女性性機能不全を含む）が含まれる。ＴＮＦα機能の調節物質はまた、心筋梗塞の治療及び／又は予防においても有用である可能性がある（Ｊ．Ｊ．Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３，３０９，２０４３〜２０４４を参照されたい）。
【０３１７】
代謝障害には、糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病及び若年性糖尿病を含む）、異脂肪血症及び代謝性症候群が含まれる。
【０３１８】
眼障害には、網膜疾患（糖尿病性網膜症、増殖性網膜疾患、非増殖性網膜疾患及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、老化間連黄斑変性（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜血管新生及び新生血管形成を含む）、網膜静脈閉塞、並びに種々の形態の虹彩毛様体脈絡膜炎及び角膜炎が含まれる。
【０３１９】
腫瘍学的障害には、これらは急性又は慢性である可能性があり、増殖性障害、特に癌、及び癌関連の合併症（骨格性合併症、悪液質及び貧血症を含む）が含まれる。癌の特定の範疇には、血液学的悪性疾患（白血病及びリンパ腫を含む）及び非血液学的悪性疾患（固形腫瘍癌、肉腫、髄膜腫、多形グリア芽細胞種、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）が含まれる。慢性白血病は、骨髄性又はリンパ系である可能性がある。種々の白血病には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性／リンパ系白血病（ＣＬＬ）、毛様細胞性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄形成異常性症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、プラズマ細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄巨核球性白血病、前骨髄性白血病及び赤白血病が含まれる。種々のリンパ腫には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び周縁帯リンパ腫が含まれる。種々の非血液学的悪性疾患には、前立腺、肺臓、乳房、直腸、大腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉の癌が含まれる。ＴＮＦα機能の調節物質は、ＴＮＦの効力のある抗癌効果の安全性を増大させるためにも使用できる（Ｆ．Ｖ．Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３、１２３，２５９０〜２６０３を参照されたい）。
【０３２０】
本発明はまた、上述した本発明に従う化合物又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物も、１種又は複数の医薬として許容できる担体と共に提供する。
【０３２１】
本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所、眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入剤若しくは吹入剤による投与に適した形態をとることができる。
【０３２２】
経口投与のため、本医薬組成物は、医薬として許容できる賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム）若しくは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などと一緒に従来の手段によって調製した、例えば、錠剤、舌下錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野においてよく知られている方法によって被覆できる。経口投与向け液体製剤は、例えば、溶液、シロップ剤若しくは懸濁液の形態をとることができ、又は、使用前に水若しくは他の適切な媒体により構成するための乾式製品として提供できる。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性媒体又は防腐剤などの医薬として許容できる添加剤と一緒に従来の手段によって調製することができる。これらの製剤はまた、適正な緩衝塩、芳香剤、着色剤又は甘味料を含有することもできる。
【０３２３】
経口投与向け製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすように、適切に製剤できる。
【０３２４】
頬側投与のため、本組成物は、従来の方法で製剤した錠剤若しくは舌下錠剤の形態をとることができる。
【０３２５】
式（Ｉ）の化合物は、例えばボーラス注射又は注入による、注射による非経口投与のために製剤できる。注射用製剤は、例えばガラスアンプル中の単位剤形で、又は、多数回投与容器、例えばガラスバイアルで提供できる。注射用組成物は、油性若しくは水性媒体中の懸濁液、溶液若しくはエマルションなどの形態をとることができ、また懸濁剤、安定化剤、防腐剤及び／若しくは分散剤などの配合剤を含有できる。別法として、活性成分は、使用前に、適切な媒体、例えば無菌の発熱物質を含まない水により構成するための粉末の形態とすることができる。
【０３２６】
上述の製剤のほかに、式（Ｉ）化合物は、デポ製剤として製剤することもできる。このような長期作用製剤は、皮下注入によって若しくは筋肉内注射によって投与できる。
【０３２７】
経鼻投与若しくは吸入による投与のため、本発明による化合物は、加圧パック向けエアロゾル噴霧組成物の形態で、或いは、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス若しくはガス混合物の使用による噴霧製剤の形態で好都合に送達できる。
【０３２８】
これらの組成物は、所望される場合、活性成分を含有する１個若しくは複数の単位剤形を入れることができるパック若しくはディスペンサー装置で提供できる。このパック若しくはディスペンサー装置は、投与用説明書を付属させることができる。
【０３２９】
局所投与のため、本発明で使用される化合物は、１種若しくは複数の医薬として許容できる担体中に懸濁若しくは溶解させた、活性成分を含有する適切な軟膏として好都合に製剤できる。特定の担体には、例えば、鉱油、流動石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれる。別法として、本発明で使用される化合物は、１種若しくは複数の医薬として許容できる担体中に懸濁若しくは溶解させた、活性成分を含有する適切なローションとして製剤できる。特定の担体には、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルバート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が含まれる。
【０３３０】
眼投与のため、本発明で使用される化合物は、殺菌剤若しくは殺カビ剤、例えば硝酸フェニル水銀、ベンジルアルコニウムクロリド又はクロロヘキシジンアセタートなどの防腐剤を含め又は含まず、等張性ｐＨ調節無菌生理食塩水中の超微粉化懸濁液として好都合に製剤できる。別法として、眼投与のため化合物は、ワセリン剤などの軟膏として製剤できる。
【０３３１】
直腸投与のため、本発明で使用される化合物は、坐薬として好都合に製剤できる。これらは、活性成分を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合するステップにより調製することができる。このような材料には、例えば、ココアバター、みつろう及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０３３２】
特定の状態の予防若しくは治療に要する本発明で使用される化合物の量は、選択される化合物及び治療される患者の状態に応じて変動するであろう。しかし、一般に一日投与量は、経口若しくは頬側投与について約１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与について約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、経鼻投与又は、吸入剤若しくは吹入剤による投与について約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲とすることができる。
【０３３３】
所望される場合、本発明に従う化合物は、他の医薬活性剤、例えば、メトトレキサート若しくはプレドニソロンなどの抗炎症性分子と同時投与できる。
【０３３４】
上記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製できる：
【化１０】
0006259824.tif 000012
（式中、Ｅ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記において定義した通りであり、Ｌ１は適切な脱離基を表す）。
【０３３５】
脱離基Ｌ１は、典型的にはハロゲン原子、例えば、ブロモである。
【０３３６】
反応は、高温において適切な溶媒、例えば、Ｃ１〜４アルカノール、例えば、エタノール又は環状エーテル、例えば、１，４−ジオキサン中で好都合に行われる。
【０３３７】
上記式（Ｉ）（式中、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−を表す）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製できる：
【化１１】
0006259824.tif 000013
（式中、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記において定義した通りであり、ＲｘはＣ１〜４アルキル基、例えば、メチルを表し、Ｌ２は、適切な脱離基を表す）。
【０３３８】
脱離基Ｌ２は、典型的にはハロゲン原子、例えば、ブロモである。
【０３３９】
反応は、周囲温度又は高温において適切な溶媒、例えば、双極性非プロトン溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、炭化水素溶媒、例えば、トルエン又はＣ１〜４アルカノール、例えば、エタノール中で好都合に行われる。
【０３４０】
上記式（Ｖ）の中間体は、上記において定義した式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）
【化１２】
0006259824.tif 000014
（式中、Ｑ、Ｚ及びＲｘは上記において定義した通りであり、ＲｙはＣ１〜４アルキル基、例えば、メチルを表す）
の化合物と反応させることによって調製できる。
【０３４１】
反応は、高温において適切な溶媒、例えば、炭化水素溶媒、例えば、トルエン又はＣ１〜４アルカノール、例えば、メタノール中で好都合に行われる。
【０３４２】
上記式（Ｉ）（式中、Ｅは−ＣＨ（ＯＨ）−を表す）の化合物は、式Ｙ−ＭｇＨａｌの化合物を式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
0006259824.tif 000015
（式中、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記において定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）
の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製できる。
【０３４３】
ハロゲン原子Ｈａｌは、典型的にはブロモである。
【０３４４】
反応は、周囲温度において適切な溶媒、例えば、環状エーテル、例えば、テトラヒドロフラン中で好都合に行われる。
【０３４５】
上記式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＸ）
【化１４】
0006259824.tif 000016
（式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記において定義した通りである）
の化合物を（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬）で処理することによって調製できる。
【０３４６】
反応は、高温において適切な溶媒、例えば、双極性非プロトン溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で好都合に行われる。
【０３４７】
式（Ｉ）（式中、Ｅは、−ＣＨ２−を表し、Ｙは、場合によって置換されているアリール又はヘテロアリールを表す）の化合物は、スルホン酸誘導体の存在下で式Ｙ１−Ｈの化合物を式（Ｘ）
【化１５】
0006259824.tif 000017
（式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記において定義した通りであり、Ｙ１は、アリール又はヘテロアリール（これらの基はいずれも、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてよい）を表す）
の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製できる。
【０３４８】
前述の反応に使用するスルホン酸誘導体は、適切には有機スルホン酸誘導体、例えば、メタンスルホン酸である。反応は、高温において適切な溶媒、例えば、水中で好都合に行われる。
【０３４９】
上記式（Ｘ）の中間体は、上記において定義した式（ＩＸ）の化合物をホルムアルデヒドで処理することによって調製できる。反応は、高温において適切な溶媒、例えば、水中で好都合に行われる。
【０３５０】
上記式（ＩＸ）の中間体は、上記において定義した式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩ）
【化１６】
0006259824.tif 000018
（式中、Ｑ、Ｚ及びＬ１は上記において定義した通りである）
の化合物とを、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）との反応に関して前述したのと同様な条件下で反応させることによって調製できる。
【０３５１】
上記式（Ｉ）（式中、−Ｑ−Ｚは−ＣＨ２ＯＨを表す）の化合物は、式（ＸＩＩ）
【化１７】
0006259824.tif 000019
（式中、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記において定義した通りであり、Ｒｚは、Ｃ１〜４アルキル基、例えば、メチルを表す）
の化合物を還元剤で処理するステップを含む方法によって調製できる。
【０３５２】
前述の反応に使用する還元剤は、適切にはアルカリ金属ホウ水素化物、例えば、水素化ホウ素リチウムである。反応は、周囲温度において適切な溶媒、例えば、環状エーテル、例えば、テトラヒドロフラン若しくはＣ１〜４アルカノール、例えば、メタノール又はそれらの混合物中で好都合に行われる。
【０３５３】
別法として、前述の反応に使用する還元剤は、適切には水素化ジイソブチルアルミニウムであり得る。反応は、約０℃の温度において適切な溶媒、例えば、環状エーテル、例えば、テトラヒドロフラン中で好都合に行われる。
【０３５４】
上記式（ＸＩＩ）の中間体は、上記において定義した式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）
【化１８】
0006259824.tif 000020
（式中、Ｅ、Ｙ、Ｒｚ及びＬ１は上記において定義した通りである）
の化合物とを、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）との反応に関して前述したのと同様な条件下で反応させることによって調製できる。
【０３５５】
上記式（Ｉ）（式中、Ｅは−Ｎ（Ｈ）−を表す）の化合物は、遷移金属触媒の存在下で、上記において定義した式（ＩＩＩ）の化合物を式Ｙ−ＮＣのイソシアニド誘導体及び式ＯＨＣ−Ｑ−Ｚのアルデヒド誘導体と反応させるステップを含む方法によって調製できる。
【０３５６】
前述の反応に使用する遷移金属触媒は、適切にはジルコニウム誘導体、例えば、ハロゲン化ジルコニウム、例えば、塩化ジルコニウム（ＩＶ）である。反応は、高温において適切な溶媒、例えば、Ｃ１〜４アルカノール、例えば、ｎ−ブタノール中で好都合に行われる。
【０３５７】
それらが市販されていない場合、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩＩ）の出発材料は、添付する実施例中に記載するのと同様の方法によって、又は当技術分野からのよく知られている標準的方法によって調製できる。
【０３５８】
上記のいずれの方法から最初に得られる式（Ｉ）の化合物も、適正な場合、その後当技術分野からの知られている技術によって、更なる式（Ｉ）の化合物に入念に仕上げることができる点が理解されるであろう。一例として、式（Ｉ）（式中、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−を表す）の化合物は、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって、Ｅが−ＣＨ（ＯＨ）−を表す対応する化合物に変換できる。
【０３５９】
式（Ｉ）（式中、Ｅは−ＣＨ（ＯＨ）−を表す）の化合物は、酢酸中で元素状ヨウ素及びホスフィン酸と共に加熱することによって；又はトリエチルシラン及び酸、例えば、有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸若しくはルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートで処理することによって；又は（ｉ）臭化チオニルを処理するステップと、（ｉｉ）それによって得られた生成物を、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート（Ｈａｎｔｚｓｃｈエステル）及び塩基、例えば、有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下において遷移金属触媒、例えば、（２，２’−ビピリジン）ジクロロルテニウム（ＩＩ）水和物で処理するステップとを含む２ステップ手順によって、Ｅが−ＣＨ２−を表す対応する化合物に変換できる。
【０３６０】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウム又は酸化銀などの存在における、適正なハロゲン化アルキルによる処理によってアルキル化できる。式（Ｉ）の化合物（式中、−Ｑ−Ｚは−ＣＨ２ＯＨを表す）は、（ｉ）塩化チオニルによる処理、及び（ｉｉ）それにより得られるクロロ誘導体の、適正なアリール若しくはヘテロアリールヒドロキシドによる処理を含む２ステップ手順でアリール化できる。式（Ｉ）の化合物（式中、−Ｑ−Ｚは−ＣＨ２ＯＨを表す）は、（ｉ）塩化チオニルによる処理、及び（ｉｉ）それにより得られるクロロ誘導体の、典型的には塩基、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在における、式Ｚ−ＳＨの化合物による処理を含む２ステップ手順を介して、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、−Ｑ−Ｚは−ＣＨ２Ｓ−Ｚを表す）に変換できる。ヒドロキシを含有する式（Ｉ）の化合物は、ジエチルアミノイオウトリフルオリド（ＤＡＳＴ）で処理することによって、対応するフルオロ置換化合物に変換できる。ヒドロキシを含有する式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）酸化剤、例えば二酸化マンガンによる処理、及び（ｉｉ）それにより得られるカルボニル含有化合物の，ＤＡＳＴによる処理を含む、２ステップ手順を介して、対応するジフルオロ置換化合物に変換できる。
【０３６１】
Ｎ−Ｈ部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、適正なハロゲン化アルキルによる処理によって、典型的には高温においてアセトニトリルなどの有機溶媒中で、アルキル化し得る。別法として、この反応は周囲温度で、有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基、例えば、炭酸セシウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で行うことができる。別法として、Ｎ−Ｈ部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下において、適正なアルキルトシラートによる処理によってアルキル化できる。
【０３６２】
Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、典型的には周囲温度で塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下において、適正なアシル無水物、例えば、無水酢酸で処理することによって、窒素原子がＣ２〜６アルキルカルボニル、例えば、アセチルで置換されている、対応する化合物に変換できる。
【０３６３】
Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、典型的には周囲温度において塩基、例えば、有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、適切なＣ１〜６アルキルスルホニルハロゲン化物、例えば、Ｃ１〜６アルキルスルホニル塩化物、例えば、塩化メタンスルホニルで、又は適切なＣ１〜６アルキルスルホン酸無水物、例えばメタンスルホン酸無水物で処理することによって、窒素原子がＣ１〜６アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニルで置換されている対応する化合物に変換できる。
【０３６４】
部分−Ｓ−を含有する式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸による処理によって、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有する、対応する化合物に変換できる。同様に、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有する式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸による処理によって、部分−Ｓ（Ｏ）２−を含有する、対応する化合物に変換できる。
【０３６５】
芳香族窒素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸による処理によって、対応するＮ−オキシド誘導体に変換できる。
【０３６６】
式（Ｉ）のブロモフェニル誘導体は、ピロリジン−２−オン若しくはオキサゾリジン−２−オン、又は適正に置換されているその類似体による処理によって、対応する、場合によって置換されている２−オキソピロリジン−１−イルフェニル若しくは２−オキソオキサゾリジン−３−イルフェニル誘導体に変換できる。この反応は、高温でヨウ化銅（Ｉ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン及び、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下において好都合に行われる。
【０３６７】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、ハロゲン、例えばブロモを表す）は、適正に置換されているアリール若しくはヘテロアリールホウ素酸、又は有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオール若しくはネオペンチルグリコールにより形成される、その環状エステルによる処理によって、対応する化合物（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール部分を表す）に変換できる。反応は典型的には、遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体及び塩基、例えば、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム又はリン酸カリウムの存在下で行う。
【０３６８】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はハロゲン、例えば、ブロモを表す）の化合物は、（ｉ）ビス（ピナコラト）ジボロン又はビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンと反応させるステップと、（ｉｉ）それによって得られた化合物を、適正に官能化された、ハロ−又はトシルオキシ置換されているアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル誘導体と反応させるステップを含む２ステップ手順によって、Ｒ１が場合によって置換されているアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル部分を表す対応する化合物に変換し得る。ステップ（ｉ）は、遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体の存在下で好都合に行われる。ステップ（ｉｉ）は、遷移金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体及び塩基、例えば、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムの存在下で好都合に行われる。
【０３６９】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、ハロゲン、例えばブロモを表す）は、典型的には酢酸銅（ＩＩ）及び有機塩基例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの存在における、適正に置換されているイミダゾール誘導体による処理によって、対応する化合物（式中、Ｒ１は、場合によって置換されているイミダゾール−１−イル部分を表す）に変換できる。
【０３７０】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、ハロゲン、例えばブロモを表す）は、（ｉ）アクリル酸メチルとの反応、及び（ｉｉ）それにより得られるアルケニル誘導体の、典型的には水素化触媒、例えば水素ガス雰囲気下の木炭上のパラジウムによる処理による接触水素化、を含む２ステップ手順を介して、対応する化合物（式中、Ｒ１は、２−（メトキシカルボニル）エチルを表す）に変換できる。ステップ（ｉ）は、典型的には、遷移金属触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、及びトリ（ｏｒｔｈｏ−トリル）ホスフィンなどの試薬の存在下において行われる。
【０３７１】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１は６−メトキシピリジン−３−イルを表す）の化合物は、ピリジン塩酸塩で処理することによって又は鉱酸、例えば、塩酸と共に加熱することによって、Ｒ１が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換し得る。同様な方法を利用することによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イルを表す）の化合物は、Ｒ１が４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換し得、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルを表す）の化合物は、Ｒ１が３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換し得る。
【０３７２】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す）は、典型的には、酸化白金（ＩＶ）などの水素化触媒の存在におけるガス状水素による処理による、接触水素化によって、対応する化合物（式中、Ｒ１は、２−オキソピペリジン−５−イルを表す）に変換できる。
【０３７３】
より一般に、炭素−炭素二重結合を含む化合物（Ｉ）は、接触水素化によって、典型的には、水素化触媒、例えば、木炭担持パラジウムの存在下においてガス状水素で処理することによって、炭素−炭素単結合を含む対応する化合物に変換できる。
【０３７４】
エステル部分、例えば、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル基例えばメトキシカルボニル若しくはエトキシカルボニルなどを含有する式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸による処理によって、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有する対応する化合物に変換できる。別法として、この変換は、塩基、典型的には無機塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム若しくは水酸化リチウム、又は有機塩基、例えば、ナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシドで処理することによって行うことができる。
【０３７５】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸による処理によって、Ｎ−Ｈ部分を含有する対応する化合物に変換できる。
【０３７６】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、窒素原子を介して分子の残部に結合している、窒素原子少なくとも１個を含有する置換基を表す）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、ハロゲン、例えばブロモを表す）を、適正な、式Ｒ１−Ｈの化合物［例えば１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン］と反応させるステップによって調製できる。反応は、遷移金属触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の助けにより、アミノ化リガンド、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）及び塩基、例えば、無機塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で行う。
【０３７７】
式（ＩＩＢ）の化合物（式中、Ｒ２１は、エテニルを表す）は、式（ＩＩＢ）の化合物（式中、Ｒ２１は、ハロゲン例えばクロロを表す）を、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムと反応させるステップによって調製できる。この反応は、典型的には、遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下において行われる。
【０３７８】
式（ＩＩＢ）（式中、Ｒ２１は、窒素原子を介して分子の残部に結合している、少なくとも１個の窒素原子を含有する置換基を表す）の化合物は、式（ＩＩＢ）（式中、Ｒ２１はハロゲン、例えば、クロロを表す）の化合物と、式Ｒ２１−Ｈの適正な化合物［例えば、２−メトキシエチルアミン、ピロリジン−３−オール、ピペラジン、１−（メチルスルホニル）ピペラジン、ピペラジン−２−オン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、１，４−ジアゼパン−５−オン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は適正に置換されているアザスピロアルカン］とを、場合によって塩基、例えば、有機塩基、例えば、トリエチルアミン若しくは１−メチル−２−ピロリジノンの存在下で、反応させることによって調製し得る。
【０３７９】
本発明による化合物を調製するために、上述のいずれかの方法から生成物の混合物が得られる場合、所望の生成物は、適正な段階で従来の方法例えば分取ＨＰＬＣ；又はカラムクロマトグラフィーなどによって、例えば、適正な溶媒系と連結して、シリカ及び／若しくはアルミナを利用し、混合物から分離することができる。
【０３８０】
本発明による化合物を調製するための上述の方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、従来の技術によって分離できる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが所望される場合、鏡像異性体を分割する任意の適切な従来の手順を使用して、対応する鏡像異性体の混合物からこれを生成できる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩が、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体、及び適正なキラル化合物、例えばキラル塩基の反応によって生成され得る。次いでジアステレオマーが、任意の従来の手段、例えば結晶化によって分離され、所望の鏡像異性体は、例えば、ジアステレオマーが塩である例では、酸による処理によって回収される。他の分割方法では、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離できる。更に、所望される場合、上述の方法の１つにおいて適正なキラル中間体を使用することによって特定の鏡像異性体を得ることができる。別法として、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体特異的な酵素的生体内変換、例えば、エステラーゼを使用したエステル加水分解を行い、次いで、未反応のエステル鏡像体から鏡像異性体として純粋な加水分解酸だけを精製するステップによって得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得ることが所望される場合、中間体又は最終生成物についてクロマトグラフィー、再結晶及び他の従来の分離手順を使用することもできる。
【０３８１】
いずれかの上述の合成シーケンスの間、関連の任意の分子上の高感度若しくは反応性基を保護することが必要、且つ／又は望ましいであろう。このことは、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９中に記述されるものなどの、従来の保護基によって達成することができる。これらの保護基は、任意の好都合なその後の段階で、当技術分野からの知られている方法を利用して除去できる。
【０３８２】
下記の実施例は、本発明による化合物の調製を例示している。
【０３８３】
本発明に従う化合物は、下記のアッセイにおいて、ＴＮＦα誘発によるＮＦ−κＢ活性化を強く阻害する。
【０３８４】
ＴＮＦα誘発によるＮＦ−κＢ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ−２９３細胞の刺激は、ＮＦ−κＢ経路の活性化をもたらす。ＴＮＦα活性を測定するために使用したレポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、ＮＦ−κＢ結合部位５か所に融合されたＩＦＮβミニマルプロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（アルカリホスファターゼ分泌物）を発現する安定な形質移入体である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌が、ＴＮＦα（０．５ｎｇ／ｍＬ）によって用量依存的な形で刺激される。化合物は、１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック（最終アッセイ濃度０．３％）から１０点３倍連続希釈曲線（３０，０００ｎＭ〜２ｎＭ最終濃度）を作成するため希釈した。それらを、３８４ウェルのマイクロタイタープレート（微量検定板）内で細胞及び刺激リガンドと混合し、１８時間インキュベートした。ＳＥＡＰ活性は、比色基質ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して上澄み液において測定した。化合物希釈物についての阻害百分率を、ＤＭＳＯ対照と最大阻害物（過剰の対照化合物）の間で計算し、活性基準でＸＬｆｉｔ（商標）（４パラメータロジスティックモデル）を使用して、ＩＣ５０を計算した。
【０３８５】
上記のアッセイで試験した場合、添付実施例の化合物は、全て５０μＭ若しくはより良好なＩＣ５０値を示すことが見出された。
【実施例】
【０３８６】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＳｉＯ２：シリカ
ｈ：時間
ｒ．ｔ．：室温
ＲＴ：保持時間
ｂｒ：幅広
Ｍ：質量
ＦＣＣ：フラッシュカラムクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｈａｎｔｚｓｃｈエステル：１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチル
【０３８７】
命名法
ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１１．０１及び／又はＡｃｃｅｌｒｙｓ  Ｄｒａｗ  ４．０を用いて化合物を命名した。
【０３８８】
分析条件
全てのＮＭＲスペクトルは、２５０ＭＨｚ又は５００ＭＨｚのいずれかで得た。
【０３８９】
分析的ＨＰＬＣ
方法Ａ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２．１×１００ｍｍ、３μｍカラム）
流速：０．６ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入容量：３μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶出液：０．００〜５．００分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂの一定の濃度勾配；５．００〜５．４０分、１００％溶媒Ｂ；５．４０〜５．４２分、１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂの一定の濃度勾配；５．４２〜７．００分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
【０３９０】
方法Ｂ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２．１×５０ｍｍ、３μｍカラム）
流速：１．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入容量：３μＬ
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶出液：０．００〜２．５０分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂの一定の濃度勾配；２．５０〜２．７０分、１００％溶媒Ｂ；２．７１〜３．００分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
【０３９１】
方法Ｃ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２．１×３０ｍｍ、３μｍカラム）
流速：１．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入容量：３μＬ
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶出液：０．００〜１．５０分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂの一定の濃度勾配；１．５０〜１．６０分、１００％溶媒Ｂ；１．６０〜１．６１分、１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂの一定の濃度勾配；１．６１〜２．００分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ若しくはＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ又はＺＱ若しくはＺＭＤを用いるＭＳ検出。
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６光ダイオードアレイ又はＷａｔｅｒｓ  ２７８７  ＵＶ若しくはＷａｔｅｒｓ  ２７８８  ＵＶを用いるＵＶ検出。
【０３９２】
方法Ｄ（ｕＰＬＣ）
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｋｉｎｅｔｅｘ−ＸＢ  Ｃ１８（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍカラム）
流速：０．６ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入容量：３μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶出液：０．００〜５．３０分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂの一定の濃度勾配；５．３０〜５．８０分、１００％溶媒Ｂ；５．８０〜５．８２分、１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂの一定の濃度勾配。
Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ若しくはＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ又はＺＱ若しくはＺＭＤを用いるＭＳ検出。
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６光ダイオードアレイ又はＷａｔｅｒｓ  ２７８７  ＵＶ若しくはＷａｔｅｒｓ  ２７８８  ＵＶを用いるＵＶ検出。
【０３９３】
方法Ｅ（高ｐＨ）
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（２．０ｍｍ×１００ｍｍ、３μｍカラム）
流速：０．５ｍＬ／分
溶媒Ａ：水中２ｎＭ炭酸水素アンモニウム
溶媒Ｂ：アセトニトリル
注入容量：３μＬ
カラム温度：５０℃
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶出液：０．００〜５．５０分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂの一定の濃度勾配；５．５０〜５．９０分、１００％溶媒Ｂ。
Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ若しくはＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ又はＺＱ若しくはＺＭＤを用いるＭＳ検出。
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６光ダイオードアレイ又はＷａｔｅｒｓ  ２７８７  ＵＶ若しくはＷａｔｅｒｓ  ２７８８  ＵＶを用いるＵＶ検出。
【０３９４】
分取ＨＰＬＣ
分取方法Ａ
流速：４０ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸を含む水
移動相Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３０ｍｍ×１００ｍｍ
粒径：１０μｍ
実行時間：２５．５分
注入方法：ＬＣ７＿４０ｍｌ＿７０３０＿ｔｕｂｅｓ．ｗ６０
濃度勾配方法：時間（分）  ％Ａ    ％Ｂ
０．００        ７５      ２５
２．００      ７５      ２５
２．５０      ７０      ３０
１８．５０      ０      １００
２１．５０      ０      １００
２２．５０      ９９      １
２３．００      ９９      １
ＡＣＤ流速：実行中２ｍＬ／分（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）。
初期の波長（コレクション）：２１５ｎｍ
装置：８１９バルブを有するＧｉｌｓｏｎ２１５  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ３０７ポンプ（カラム希釈で）、Ｗａｔｅｒｓ２４８７検出器（プレップセル）、Ｗａｔｅｒｓ  ＦＣＩＩ（廃棄物コレクション）、Ｋｎａｕｅｒ脱気装置、Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ／コントローラ（Ｎｏ．３ポンプヘッド）。
ソフトウェア：Ｍａｓｓｌｙｎｘ  ｖ４．０  ｓｐ４
【０３９５】
分取方法Ｂ
流速：４０ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％ギ酸を含む水
移動相Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３０ｍｍ×１００ｍｍ
粒径：１０μｍ
実行時間：２５．５分
注入方法：ＬＣ７＿４０ｍｌ＿９０１０＿ｔｕｂｅｓ．ｗ６０
濃度勾配方法：時間（分）  ％Ａ    ％Ｂ
０．００      ９５      ５
２．００      ９５      ５
２．５０      ９０      １０
１８．５０      ０      １００
２１．５０      ０      １００
２２．５０      ９５      ５
２３．００      ９５      ５
ＡＣＤ流速：実行中２ｍＬ／分（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）。
初期の波長（コレクション）：２１５ｎｍ
装置：８１９バルブを有するＧｉｌｓｏｎ２１５  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ３０７ポンプ（カラム希釈で）、Ｗａｔｅｒｓ２４８７検出器（プレップセル）、Ｗａｔｅｒｓ  ＦＣＩＩ（廃棄物コレクション）、Ｋｎａｕｅｒ脱気装置、Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ／コントローラ（Ｎｏ．３ポンプヘッド）。
ソフトウェア：Ｍａｓｓｌｙｎｘ  ｖ４．０  ｓｐ４
【０３９６】
分取方法Ｃ
流速：２０ｍＬ／分
移動相Ａ：水
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３０ｍｍ×１００ｍｍ
粒径：５μｍ
実行時間：１９分
濃度勾配方法：時間（分）  ％Ａ    ％Ｂ
０．００      ９５      ５
２．００      ９５      ５
２．５０      ９０      １０
１４．５０      ０      １００
１６．５０      ０      １００
１７．００      ９５      ５
１９．００      ９５      ５
初期の波長（コレクション）：２１５ｎｍ
第２の波長：２５４ｎｍ
装置：Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ  ３２１  ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ１５１  ＵＶ／Ｖｉｓ検出器。
ソフトウェア：Ｇｉｌｓｏｎ  Ｕｎｉｐｏｉｎｔ  Ｖ５．１１
【０３９７】
分取方法Ｄ（高ｐＨ）
流速：４０ｍＬ／分
移動相Ａ：アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３０ｍｍ×１００ｍｍ
粒径：５μｍ
実行時間：１５．５分
濃度勾配方法（定組成）：時間（分）  ％Ａ    ％Ｂ
０．００      ９５      ５
２．００      ８５      １５
１２．００      ７０      ３０
１２．５０      ５      ９５
１５．００      ５      ９５
１５．５０      ９５      ５
初期の波長（コレクション）：２１５ｎｍ
第２の波長：２５４ｎｍ
【０３９８】
中間体１
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オン
水酸化カリウム（１０５ｇ、１８７２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の混合物に懸濁し、約−２０℃に冷却した。１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１１．２８ｍＬ、９３．７ｍｍｏｌ）を、続いてジエチル［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ホスホナート（３３．２７ｍＬ、１８７．３ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加した。次いで混合物を室温に１時間かけて加温した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１６．０ｇ、９２％）を無色油状物として得た。方法Ｂ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ１８７、ＲＴ１．７７分。
【０３９９】
中間体２
２−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オン
臭素（１．２５ｍＬ、２４．４４ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍＬ）中溶液を、暗所中６０分かけて中間体１（４．６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。添加が完了した時点で、反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層に、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物が中和されるまで、更に固体の炭酸ナトリウムを激しく撹拌しながら少しずつ加えた。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮して、標題化合物（６．４８ｇ、８２％）を薄黄色油状物として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔｄ，Ｊ  ８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ  ７２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）．方法Ｃ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ  ２６５／２６７，ＲＴ  １．３２分．
【０４００】
中間体３
（Ｅ）−Ｎ’−（５−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンイミドアミド
２アミノ−５−ブロモピラジン（１０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５０ｍＬ）中で懸濁させた。１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（１２．６ｍＬ、８６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。得られた物質を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、水（３×４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮して、茶褐色油状物を得た。ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：０から２：８で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１１．６１ｇ、８３％）を灰白色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２９（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．方法Ａ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ２４３／２４５、溶媒先端に溶出。
【０４０１】
中間体４
６−ブロモ−３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
中間体３（１７．９ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）及び中間体２（１１．５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、室温で６０分間撹拌し、次いで６０〜７０℃で合計２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（３５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。次いで、有機相を５重量／容量％クエン酸水溶液（４×６０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して、茶褐色固体を得た。この物質を、ヘプタン中５％ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、次いでヘプタン（３×２０ｍＬ）で濯ぎ、次いで真空乾固して、薄茶褐色固体を得た。この物質を酢酸エチル／ヘプタンで２回摩砕して、標題化合物（１５．７５ｇ、５３％）を薄茶褐色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．７４（ｄ，Ｊ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ  ８．３，７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ  ７３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．方法Ａ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３８２／３８４、ＲＴ１．３３分。
【０４０２】
中間体５
（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノール
中間体４（２．６４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を２：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２６１ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下３０分間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、次いで濾過した。得られた茶褐色沈殿物を、水（２×５ｍＬ）、次いで冷ＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄した。得られた物質を高真空で乾固して、標題化合物（２．６５ｇ、８４％）を灰白色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７９（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ  １６．４，８．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．方法Ａ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３８４／３８６、ＲＴ１．１５分。
【０４０３】
中間体６
６−ブロモ−３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
中間体５（４．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で懸濁させ、窒素下０℃に冷却した。臭化チオニル（１．０８ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮して茶褐色泡状物を得、次いで、これを無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を、続いて（２，２’−ビピリジン）ジクロロルテニウム（ＩＩ）水和物（２００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）及びＨａｎｔｚｓｃｈエステル（２．９７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、約５分間窒素を吹き込んで発泡させることにより脱気した。次いで、反応物を密封し、１１ワットの蛍光ランプから約８〜１０ｃｍに置き、約１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮して、黄色固体を得た。得られた物質を、ヘプタン：酢酸エチルの１：０から９：１から、７：３から４：６の濃度勾配で溶出する、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．４ｇ）を灰白色固体として得た。混合画分を合わせ、真空下に濃縮することによって、更に生成物を得た。得られた混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）中で懸濁させ、次いで超音波処理した。微細な沈殿物が生成した。母液を分離し、沈殿物を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で洗浄した。次いで、沈殿物を真空乾固して、薄茶褐色固体（４８５ｍｇ）を得た。総合収量＝２．９ｇ（７４％）。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ  ７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ  ７３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．方法Ａ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３６８／３７０、ＲＴ１．３１分。
【０４０４】
中間体７
２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノン
２，５−ジクロロアセトフェノン（２０．９ｇ、０．１１ｍｏｌ）をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。臭素（５．６６ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）をゆっくり滴下添加し、反応混合物を２０分かけて室温に加温した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、標題化合物（２０．０ｇ、６８％）を黄色油状物として得た。δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）７．９４（ｄｄ，Ｊ  ２．２，０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ）．
【０４０５】
中間体８
（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）（２，５−ジクロロフェニル）メタノン
中間体３（５．０２ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、中間体７（７．１７ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再度溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で分配した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をメタノールで摩砕して、標題化合物（１．０ｇ、１２％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
中間体９
５−［３−（２，５−ジクロロベンゾイル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
中間体８（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に溶解し、マイクロ波バイアルに加えた。［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５９２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で分配した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（１２５ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た。δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ  ２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ  ９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ  ９．６Ｈｚ，１Ｈ）２．００（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
中間体１０
５−｛３−［（２，５−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
中間体９（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引下に乾燥して、標題化合物（１４４ｍｇ、９５％）をクリーム色固体として得た。δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１２．１５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ  ９．３Ｈｚ，１Ｈ）１．８８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
中間体１１
５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
２−アミノ−５−ブロモピラジン（５．００ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．４８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（５．２７ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。茶褐色残留物をアセトニトリル（５０ｍＬ）で摩砕して、標題化合物（３．５２ｇ、６１％）を茶褐色固体として得た。δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）８．６９（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ  ８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
中間体１２
Ｎ’−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミジン
中間体１１（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中で懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（３．７ｇ、４．１ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で分配した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（０．９１ｇ、６８％）を黄色固体として得た。δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）８．８２（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ  ８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
中間体１３
［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］［６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノン
中間体１２（０．９１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及び中間体２（０．８９５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、１８時間加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（０．１８ｇ、１３％）をオレンジ色油状物として得た。δＨ（ＣＤＣｌ３）９．９２（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ  ２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ  ８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１１】
中間体１４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体６（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（８８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（４７５μＬ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間脱気し、次いで、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロ−パラジウム（１１．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封管中窒素下９０℃で８．５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。水相を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル  １：０から１：１で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（８１ｍｇ、５０％）を得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ  ２９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．方法Ａ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５５２、ＲＴ５．０１分。
【０４１２】
中間体１５
［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）及びピペラジン−２−オン（１．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁し、混合物をマイクロ波照射下１００℃で４５分間加熱した。上澄み液を懸濁液からデカント除去し、残留物をメタノール及びジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を濾別し、真空下に乾燥して、標題化合物（７０６ｍｇ、３０％）を淡ピンク色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋２２３。
【０４１３】
中間体１６
［２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアゼパン−５−オン（２８８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁し、混合物をマイクロ波照射下１００℃で４５分間加熱した。得られたスラリー液を真空下に濃縮し、ＭｅＯＨで摩砕して、標題化合物をクリーム色沈殿物として得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋２３７。
【０４１４】
中間体１７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４６０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニル−ホスファニル）フェロセン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４４４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、５分間脱気した。ビス［３−（ジフェニル−ホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＦＣＣ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、標題化合物（３３２ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．４６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ  ２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ  ５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｄｑ，Ｊ  ５．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）．
【０４１５】
中間体１８
２−クロロ−５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリジン
中間体６（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．９５ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中で合わせ、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で８．５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配し、相を分離した。水相を水（約１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで真空下に濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣＣにより精製して、標題化合物（９２．６ｍｇ、３８％）を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに使用した。方法Ｃ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４０１、ＲＴ１．３０分。
【０４１６】
中間体１９
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニル−ホスファニル）フェロセン（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、５分間脱気した。ビス［３−（ジフェニル−ホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で合計３時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト上で濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下に濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＦＣＣを用いて精製して、標題化合物（８６．８ｍｇ、８９％）を無色油状物として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．７６（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ  ２９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ  １７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ  １３．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ，１２Ｈ）．
【０４１７】
中間体２０
メチル２−｛４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセタート
例４の塩酸塩（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（４０１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下５分間撹拌し、次いでブロモ酢酸メチル（３５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下２．５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。残留物をＤＣＭで摩砕して、標題化合物（１１８ｍｇ、５５％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ  ７３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
【０４１８】
中間体２１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシラート（１０１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び中間体５（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、密封管中の脱気した１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に加えた。脱気した１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８１ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）を、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下１００℃で８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）で、続いてブライン（６ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜２．５％（ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３）の濃度勾配で溶出するＦＣＣにより精製して、標題化合物（１１７ｍｇ、７７％）を薄茶褐色ガラスとして得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８０（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ  ２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ  ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｍ，８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０４１９】
中間体２２
１−［５−（ジヒドロキシボラニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、ピペリジン−４−カルボン酸（８１６ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（８８１μＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で合計４時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、１０ｍＬの水を加えた。得られた懸濁液を０℃に３０分間冷却し、次いで濾過し、固体を最少量の水で洗浄した。微量の沈殿物のみを単離し、これを濾液と再度合わせ、濃縮乾固して、標題化合物を得た。粗生成物を精製せずに使用した。方法Ｃ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ２５２、ＲＴ０．７０分。
【０４２０】
中間体２３
｛２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝−ボロン酸
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（２５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート塩酸塩（３０３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びトリエチル−アミン（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を、エタノール（８ｍＬ）に溶解し、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下に濃縮した。水（３０ｍＬ）を加え、固体を濾過し、乾燥して、標題化合物（２５３ｍｇ、５８％）を淡茶褐色固体として得た。方法Ｂ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ２７８、ＲＴ１．３５分。
【０４２１】
中間体２４
｛２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝ボロン酸
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（２ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）及びエチルピペリジン−４−カルボキシラート（１．９４ｍＬ、１２．６３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射下６０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して、標題化合物（１．７９ｇ、５１％）を黄色ゴム状物として得た。方法Ｃ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ２８０、ＲＴ０．９４分。
【０４２２】
中間体２５
エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
中間体６（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、中間体２３（１１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５１ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で撹拌した。混合物を良く脱気した後、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）−シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。溶液を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで真空下に濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜７％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＦＣＣにより精製して、標題化合物（１２２ｍｇ、７２％）を淡橙色油状物として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ  ５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ  ７３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ  １１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５２０、ＲＴ３．３２分。
【０４２３】
中間体２６
｛２−［４−（エトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝ボロン酸
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（３２１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びエチル４−メチル−ピペリジン−４−カルボキシラート（３４７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中で撹拌し、混合物を窒素で５分間脱気した。管を密封し、マイクロ波照射下６５℃で３０分間加熱した。更に（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下６５℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。方法Ｃ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ２９４、ＲＴ１．０９分。
【０４２４】
中間体２７
｛２−［４−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝ボロン酸
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２５ｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）及びメチル４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシラート（０．５２８ｇ、３．３１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射下７０℃で５０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×６ｍＬ）、水（６ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物（２３０ｍｇ、４８％）を茶褐色ゴム状物として得た。方法Ｃ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ２８２、ＲＴ０．７０分。
【０４２５】
中間体２８
１−｛６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノール
中間体４（９２４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素下０℃に冷却した。ＴＨＦ／トルエン中の臭化メチルマグネシウム（３．１１ｍＬの１．４Ｍ溶液）を窒素下０℃で加え、反応混合物を窒素下０℃で１時間撹拌した。更にＴＨＦ／トルエン中の臭化メチルマグネシウム（１．５５ｍＬの１．４Ｍ溶液）を窒素下０℃で加え、反応混合物を窒素下０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、０℃の飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を加えることによって慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に抽出した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）で摩砕して、灰白色固体を得た。濾液を、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣＣにより精製して、標題化合物（３６０ｍｇ、３７％）を黄色ゴム状物として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．３７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．方法Ｃ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３９８／４００、ＲＴ１．１９分。
【０４２６】
中間体２９
エチル１−［５−（３−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシラート
中間体２８（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、中間体２４（１８９．２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．９ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で懸濁させた。混合物を窒素で５分間パージし、次いでビス［３−（ジフェニル−ホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８５ｍｇ、３４％）を淡黄色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９４（ｄ，Ｊ  １．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ  １．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ  ７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ  １３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ  １０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｑ，Ｊ  １１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，３Ｈ）．方法Ｂ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５５３、ＲＴ１．９５分。
【０４２７】
中間体３０
エチル１−［５−（３−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エテニル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシラート
中間体２９（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、混合物を８０℃で４時間、次いで１２０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２５ｍｇ、３２％）を灰白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０３（ｄ，Ｊ  １４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ  ７３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄｔ，Ｊ  １３．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．００（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔｔ，Ｊ  １１．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ  １３．５，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｑｄ，Ｊ  １１．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，３Ｈ）．方法Ｂ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５３５、ＲＴ２．３５分。
【０４２８】
中間体３１
エチル１−［５−（３−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシラート
中間体３０（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、次いで炭素担持パラジウム（１０重量／重量％、５ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空／窒素を用いて脱気し、混合物を水素下室温で１４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空／窒素を用いて脱気し、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物（２５ｍｇ）を淡黄色粘着性固体として得た。ＬＣＭＳは、転化が完結していないことを示し、粗生成物を精製せずに使用した。方法Ｂ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５３７、ＲＴ２．２５分。
【０４２９】
中間体３２
６−ブロモ−３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（メトキシ）メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン
中間体５（１．４４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を窒素下無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で撹拌し、混合物を氷浴で冷却した。臭化チオニル（０．３８ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで、混合物を氷浴で冷却し、無水ＭｅＯＨ（１５．４３ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を３０分間撹拌した。混合物を真空下に減量乾固し、フラスコを窒素でフラッシュした。無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、混合物を冷却し、臭化チオニル（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＭｅＯＨでクエンチし、真空下に濃縮して、標題化合物（１．０６ｇ、７１％）を得た。方法Ｃ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３９８／４００、ＲＴ１．３５分。
【０４３０】
中間体３３
（２−｛７−オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル｝ピリミジン−５−イル）ボロン酸トリエチル−アザニウムクロリド
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（１．１３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，５Ｒ）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−７−オン（１．００ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）中で一緒に混合し、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に３日間加熱した。混合物を真空で濃縮して、標題化合物（２．７０ｇ、ＵＶ純度９４．７％）を灰白色固体として得、これを更には精製せずに引き続くカップリング反応に使用した。δＨ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．５４−９．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），４．８８−４．７４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，６Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，９Ｈ）．
【０４３１】
中間体３４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体６（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１５９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中で合わせ、混合物を脱気した後、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４７３ｍＬ）及びビス［３−（ジフェニルホスファニル）−シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中９０℃で４時間加熱し、次いで室温で４日間静置した。混合物を９０℃で２時間、次いで１００℃で合計８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。水層を水（約１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣＣにより精製した。次いで、残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの混合物で溶出するＦＣＣにより２回精製して、標題化合物（３５ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。方法Ｂ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５５１、ＲＴ２．１０分。
【０４３２】
中間体３５
４−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピペリジン塩酸塩
例９（７００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３．７ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、真空乾固して、標題化合物（５９５ｍｇ、９８％）を粘着性ベージュ色固体として得た。方法Ｂ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３７３、ＲＴ１．２１分。
【０４３３】
中間体３６
３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−６−（６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
中間体６（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び（６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（３７５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２．５ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を窒素でフラッシュし、次いで、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。得られた暗茶褐色固体を、ヘプタン中７０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するＦＣＣにより精製して、標題化合物（４２２ｍｇ、６５％）を薄ピンク色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．９５（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ  ７４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３９９、ＲＴ３．２９分。
【０４３４】
中間体３７
５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロピリジン
中間体６（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．１０ｍＬ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）中混合物を、窒素で５分間パージした。ビス［３−（ジフェニル−ホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（３ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）を加え、次いで、反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残留物を、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣＣにより精製して、標題化合物（４１ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．９７（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０７−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．方法Ｂ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３８５、ＲＴ１．９４分。
【０４３５】
中間体３８
エチル１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシラート
中間体３７（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びエチルピペリジン−４−カルボキシラート（３０．５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射下１８０℃で合計３時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物を、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣＣにより精製して、標題化合物（３８ｍｇ、７４％）を灰白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．９０（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ  ２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ  ９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ  ８．０，６．２Ｈｚ，３Ｈ），７．１１−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄｔ，Ｊ  １３．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔｔ，Ｊ  １１．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｑｄ，Ｊ  １１．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，３Ｈ）．方法Ｂ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５２２、ＲＴ１．８７分。
【０４３６】
中間体３９
エチル１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリジン−２−イル］−４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート
中間体３７（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びエチル４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩（２１６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射下１８０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣＣにより精製して、標題化合物（１３１ｍｇ、４７％）を灰白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．８８（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ  ２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ  ９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ  ８．６，６．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０８−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｔ，Ｊ  １３．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ  １３．６，１０．７，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ  １３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄｄｄ，Ｊ  １４．１，１０．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．方法Ｂ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５３６、ＲＴ１．９６分。
【０４３７】
中間体４０
（２，５−ジクロロフェニル）［２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−メタノン
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体８（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（５５６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）（８４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配し、次いで有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ、０から１００％）により精製して、標題化合物（２５４ｍｇ、２５％）をクリーム色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６３（ｄ，Ｊ  １．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ  ０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ  １．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３８６．０、ＲＴ２．２２分。
【０４３８】
中間体４１
（２，５−ジクロロフェニル）［２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−メタノール
エタノール（５ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体４０（２５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及びＤＣＭを反応混合物に加えた。有機層を相セパレーターに通すことにより分離し、次いで濃縮して、標題化合物（１８３ｍｇ、７１％）を白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。物質を分取ＨＰＬＣにより更に精製することも可能である。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９３（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ  １．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ  ３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３８８．６、ＲＴ１．９９分。
【０４３９】
中間体４２
エチル３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−カルボキシラート塩酸塩
ＨＣｌの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液（２．０７ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−エチル３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，６−ジカルボキシラート（１ｇ、４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に室温で加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。追加の一定分量のエタノール（１０ｍＬ）及びＨＣｌの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液（４．１４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下に蒸発させた。２番目の反応バッチを以下のように調製した：ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（１０．４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を３−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−エチル３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，６−ジカルボキシラート（１ｇ、４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を７５℃に加温し、次いでこの温度で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで最初のバッチと組み合わせて真空下に濃縮して、標題化合物（３．１ｇ）を淡黄色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０７（ｄ，Ｊ  ３７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ  １３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ  １３．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｑ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｑ，Ｊ  ７．１，６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４４０】
中間体４３
エチル３−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−カルボキシラート
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（２３１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び中間体４２（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中８０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、中間体６（３４７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウムの水中２Ｍ溶液（１．３９ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下に濃縮した。得られた茶褐色残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（３×３ｍＬ）で洗浄し、次いで水性洗液を合わせ、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。得られた粗製の茶褐色油状物をＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ７．５：２．５から２：８）により精製して固体を得、これをジエチルエーテル中で摩砕することにより更に精製し、次いでＤＭＳＯ及び水の混合物に溶解した。溶液から沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物（５５ｍｇ、１１％）を得た。方法Ｃ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５３５、ＲＴ１．４６分。
【０４４１】
中間体４４
エチル４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート
中間体６（０．３ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）、エチル４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウムの水中２Ｍ溶液（１．２２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、混合物に窒素を３０分間吹き込んで発泡させることにより脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のジクロロメタンとの錯体（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を圧力管中８０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、冷凍庫中に７日間貯蔵した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水性洗液を合わせ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。得られた粗製の残留物をＦＣＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ７．５：２．５から２．５：７．５）により精製して、標題化合物（３３９ｍｇ、８０％）を灰白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．１４（ｄ，Ｊ  ６．９Ｈｚ，３Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ  ７３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑｄ，Ｊ  ７．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ  １７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．５１（ｍ，７Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，３Ｈ）．方法Ｂ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５２０、ＲＴ２．２７分。
【０４４２】
中間体４５
エチル４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシラート
中間体４４（１６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。炭素担持パラジウム（１０重量／重量％、６７．６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素（３回）及び水素（３回）でフラッシュし、次いで、水素下で６時間５０分、窒素下で２日間、水素下で６時間、窒素下で終夜、及び水素下で３時間、順次撹拌した。反応混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで良く洗浄し、次いで濾液を濃縮した。得られた黄色ゴム状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１５８ｍｇ、９８％）をシス：トランス異性体（６５：３５）の混合物として黄色／橙色ゴム状物として得た。方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５２２、ＲＴ３．７８及び３．７３分。
【０４４３】
中間体４６
４−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
例８（７００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３．７２ｍＬ）中で懸濁させ、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、真空乾固して、標題化合物（６００ｍｇ、９９％）を灰白色固体として得た。方法Ｂ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３７１、ＲＴ１．２９分。
【０４４４】
中間体４７
３−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン塩酸塩
例１３（２７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、塩化水素の１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液（２ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮して、標題化合物（２２０ｍｇ、７５％）を黄色粉体として得た。方法Ｂ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３９７、ＲＴ０．８９分。
【０４４５】
（例１）
５−［３−（２，５−ジクロロベンジル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
中間体１０（１８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解した。ヨウ素（１１９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びホスフィン酸（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで分配した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（６ｍｇ、３％）を白色固体として得た。δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１１．８３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ  １．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ  １．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ  ９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ  ８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ  ９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
（例２）
［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］［６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
中間体１３（０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．０１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭで摩砕し、沈殿物を濾別し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、真空乾固して、標題化合物（０．１００ｇ、５５％）を白色固体として得た。δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）９．０１（ｄ，Ｊ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ  ８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ  ５．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ  ５．９，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ  ５．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ  ４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ  ４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
（例３）
５−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メトキシ−ピリジン
中間体６（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）及び６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（６２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウムの水中２Ｍ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間脱気し、次いで、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロ−メタン；ジクロロパラジウム（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中９０℃で５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４４ｍｇ、４０％）を灰白色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０４（ｄ，Ｊ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１２−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ  ８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ  ２９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．方法Ｃ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３９７、ＲＴ１．２４分。
【０４４８】
（例４）
５−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン
中間体１４（９３％、８１ｍｇ、１３６μｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。粗生成物をＳＣＸ−２カートリッジ上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、生成物をＭｅＯＨ中７Ｍアンモニアで溶出し、真空下に濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：（ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア）１：０から９５：５で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４６ｍｇ、７３％）を淡ピンク色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ  ２９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．方法Ａ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４５２、ＲＴ２．９８分。
【０４４９】
（例５）
５−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
例３（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、水中６Ｍ  ＨＣｌ（０．１８ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で９時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で中和した。水（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体を得た。この物質を最少量のＤＣＭ中で懸濁させ、濾過して、標題化合物（１５ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。方法Ａ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３８３、ＲＴ３．３７分。
【０４５０】
（例６）
４−（５−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
中間体６（２５６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び中間体１５（３８６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中溶液を、窒素下に脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のＤＣＭとの錯体（２８．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、１：１クロロホルム／イソプロパノール（２×２０ｍＬ）で、続いて１：５メタノール／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。粗生成物をメタノール（２０ｍＬ）で摩砕し、残った固体を濾別し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、標題化合物（１８６ｍｇ、５７％）を灰白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．９３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ  ７４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ  ５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４６６。
【０４５１】
（例７）
１−（５−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−５−オン
中間体１６（１３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び中間体６（２０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液を、窒素下に脱気した。この溶液に、窒素脱気したＫ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（９８６μＬ）を、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のＤＣＭとの錯体（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に密封し、１２０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、有機相を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで、続いてＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ）により精製して、茶褐色固体を得た。この物質をＭｅＯＨで摩砕して、標題化合物（４７ｍｇ、１８％）を白色沈殿物として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ  １０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ  ２９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ＭＨ＋４８０／４８１。
【０４５２】
（例８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラート
中間体６（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、中間体１７（１２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、０．５４ｍＬ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物を、窒素で５分間パージし、次いで、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（６７．４ｍｇ、５３％）をベージュ色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．４３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４７１、ＲＴ３．５２分。
【０４５３】
（例９）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
例８（９００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、次いで炭素担持パラジウム（１０重量／重量％、２０４ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空／窒素を用いて脱気し、反応混合物を水素下周囲温度及び周囲圧力で１４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空／窒素を用いて脱気し、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、ＭｅＯＨ中１０〜１５％ＤＣＭで溶出するＦＣＣにより精製して、標題化合物（５７１ｍｇ、６３％）を淡黄色油状物として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ  ７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ  ８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ  ７３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，４Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ  １２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４７４、ＲＴ３．２２分。
【０４５４】
（例１０）
４−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ベンゼン−１−スルホンアミド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４４ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（２．２ｍＬ）中の中間体６（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び（４−スルファモイルフェニル）ボロン酸（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の良く脱気した混合物に加えた。混合物を密封管中窒素下９０℃で２時間加熱した。更に（４−スルファモイルフェニル）ボロン酸（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４４ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で更に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で、続いてブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。粗製の残留物を最少量のクロロホルムで摩砕して、標題化合物（１２ｍｇ、１９％）を淡黄色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０６−９．００（ｍ，２Ｈ），８．２８−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．１０（ｍ，７Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４４５、ＲＴ２．５９分。
【０４５５】
（例１１）
４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］モルホリン
中間体１８（純度９０％、９２．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びモルホリン（６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中の１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物をマイクロ波照射下２００℃に合計２．５時間加熱した。混合物をＳＣＸカートリッジ上に装填し、これをＭｅＯＨで、続いてＭｅＯＨ中７Ｍアンモニアで洗浄した。アンモニアのフラクションを真空下に濃縮し、ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア）で溶出するＦＣＣにより精製した。粗製物を、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣＣにより更に精製して、標題化合物（２９．６ｍｇ、３０％）を灰白色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０２（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ  ８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．３４（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．方法Ａ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４５２、ＲＴ３．４３分。
【０４５６】
（例１２）
５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び１−（メチルスルホニル）ピペラジン（３１１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。中間体６（１５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５２ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で良く脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（７３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、密封管中窒素雰囲気下９０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。粗生成物を１：９ＤＭＳＯ／アセトニトリル（２０ｍＬ）で摩砕し、濾過した。固体残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（７６ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０６（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．３２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０９−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５３０、ＲＴ２．９１分。
【０４５７】
（例１３）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシラート
中間体６（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、中間体１９（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４３ｍＬ）を、１，２−ジメトキシエタン（２．２ｍＬ）中で合わせ、窒素下に良く脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）を加え、混合物を密封管中９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。粗製の残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＦＣＣにより精製した。物質を分取ＨＰＬＣにより更に精製し、標題化合物（１４．４ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ  １３．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ  ７３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ  ４８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．方法Ａ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４９７、ＲＴ４．６４分。
【０４５８】
（例１４）
２−｛４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝酢酸、ギ酸塩
中間体２０（１１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で懸濁させ、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５９μＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を、溶液が得られるまでヒートガンで穏やかに加熱した。得られた混合物を４５分間撹拌した。更に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０μＬ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。更に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０μＬ）を加え、反応混合物を５０℃で３０分間加熱し、次いで終夜室温に維持した。反応混合物を４Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約６に中和し、濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＡＸカラム上に装填した。カラムを、ＭｅＯＨで、次いで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ＭｅＯＨの１：９混合物でフラッシュした。全てのフラクションは生成物及び不純物を含有していたので、全ての物質を再度合わせ、濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２３．４ｍｇ、１９％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，２Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．０６（ｍ，５Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５０９、ＲＴ１．９１分。
【０４５９】
（例１５）
２−｛４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
例４の塩酸塩（１２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、炭酸セシウム（２５２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトアミド（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を合計２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、水（３ｍＬ）で摩砕して、標題化合物（１１１．６ｍｇ、８５％）を灰白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．１２（ｍ，７Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５０８、ＲＴ１．６８分。
【０４６０】
（例１６）
［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］｛２−メチル−６−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−３−イル｝メタノール
中間体２１（１１７ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合物に溶解し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再度溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜２．５％（ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３）の濃度勾配で溶出するＦＣＣにより精製した。得られた物質を分取ＨＰＬＣにより更に精製した。生成物フラクションを合わせ、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して、標題化合物（５０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８５（ｄ，Ｊ  １．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ  ４．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ  ８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４６７、ＲＴ１．４３分。
【０４６１】
（例１７）
５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−（オキソラン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（１１７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸ナトリウム（１１７．１３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。反応混合物を圧力管に移し、１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）で希釈した。中間体６（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、続いて２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７６ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素で５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２２ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ  ４．１Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ  ７３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ  ９．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，Ｊ  ４．９Ｈｚ，１Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４５３、ＲＴ２．５１分。
【０４６２】
（例１８）
５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び４，４−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩（２３９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で懸濁させ、マイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、真空下に濃縮した。中間体６（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加え、混合物を５分間脱気した。脱気した２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．８１ｍＬ）及びビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、水相を更にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜５％アンモニア／ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＦＣＣにより精製した。次いで、物質を加熱ＭｅＯＨ中で摩砕し、固体を濾過して、標題化合物（１２４ｍｇ、４７％）を淡桃色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ  １２．３，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１−６．３４（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｔｔ，Ｊ  １３．６，５．８Ｈｚ，４Ｈ）．方法Ａ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４８７、ＲＴ４．５５分。
【０４６３】
（例１９）
６−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（１５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び２−オキサ−６−アザスピロ−［３．３］ヘプタンオキサラート（２３９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中で懸濁させ、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで濃縮した。得られた橙色油状物に、中間体６（２２８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．４ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物を良く脱気した後、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）−シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を１００℃で１５時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、次いで混合物を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。粗製の残留物を、ＤＣＭ中０〜７％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＦＣＣにより精製した。得られた物質を分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標題化合物（２１．２ｍｇ、５％）を白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０４（ｄ，Ｊ  ４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ  ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ  ７３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，４Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．方法Ａ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４６５、ＲＴ３．５９分。
【０４６４】
（例２０）
４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルモルホリン
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、２，６−ジメチルモルホリン（１１７μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。反応混合物を圧力管に移し、１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）で希釈した。中間体６（７７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、続いて２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７６ｍＬ）を加え、反応物を窒素で５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１００分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１７．６ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．９０（ｄ，Ｊ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ  ７４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ  １１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ  １３．３，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ  ６．１Ｈｚ，６Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４８１、ＲＴ３．４２分。
【０４６５】
（例２１）
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
中間体６（１２０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及び中間体２２（１６４ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）と共に密封管に入れ、混合物を脱気した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．８１５ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下９０℃で３時間撹拌した。更に中間体２２（１６４ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８１５ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を窒素下９０℃で４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を廃棄した。水層を、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えることにより、ｐＨ１に調整した。得られた白色懸濁液を濾過し、フィルターパッドを水（２×４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）で洗浄した。得られた固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で懸濁させ、加熱還流し、次いで室温に冷却した後、濾過して、標題化合物（５０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ  ７４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ  １３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔｔ，Ｊ  １０．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，２Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４９５、ＲＴ２．７３分。
【０４６６】
（例２２）
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
中間体２５（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２９ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で終夜撹拌した。更に２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で６時間、次いで終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ５に調整した。水層を１：１イソプロパノール／クロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた固体をＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ中で懸濁させ、濾過して、標題化合物（７．７ｍｇ、８％）を白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．２７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ  １．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．１１（ｔ，Ｊ  ７５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ  １８．５，７．６Ｈｚ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ  １１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ  １０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ  １５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ  ３．０Ｈｚ，１Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４９３、ＲＴ２．５２分。
【０４６７】
（例２３）
エチル１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］−４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート
中間体６（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び中間体２６（純度８０％、１６４．２１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（７１３μＬ、１．４２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間脱気し、次いで、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封管中窒素下９０℃で１８時間加熱した。更に中間体２６（５０ｍｇ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２４０μＬ）及びビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５ｍｇ）を加え、混合物を更に２時間加熱した。更に中間体２６（５０ｍｇ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２４０μＬ）及びビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５ｍｇ）を加え、混合物を更に３時間加熱した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで、続いてＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨで溶出するＦＣＣにより精製して、標題化合物（１７０ｍｇ、７８％）を得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ  １３．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−６．３５（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ  １３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ  １３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，６Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５３７、ＲＴ３．９１分。
【０４６８】
（例２４）
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
例２３（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中で撹拌し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．４９ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に１．５時間加熱した。次いで、温度を１１０℃に上昇させ、混合物を１９時間撹拌した。更に水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で６．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ１において白色沈殿物が生成するまで、６Ｍ  ＨＣｌを滴下添加することにより酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥して、標題化合物（１１２．３ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．５９−６．９５（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ  １３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ  １０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ  １３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ  ９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５０９、ＲＴ２．９９分。
【０４６９】
（例２５）
５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリミジン
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−ピロリジン（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で懸濁させ、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下６０℃で４５分間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を真空下に濃縮した。得られた灰白色固体に、中間体６（１７３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．０９ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物を良く脱気した後、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（２７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で終夜加熱した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で終夜加熱した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機フラクションを硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。粗製の残留物を、ＤＣＭ中０〜７％ＭｅＯＨで溶出するＦＣＣにより精製した。次いで、物質を分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標題化合物（７．３ｍｇ、２％）を黄色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．４５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４６６、ＲＴ２．７７分。
【０４７０】
（例２６）
２−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び２−アザスピロ［３．３］−ヘプタン−６−カルボン酸塩酸塩（１１３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸カリウム（１３１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中８０℃で２時間加熱した。混合物に、中間体６（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．６ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、次いで、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中８０℃で４時間加熱した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で、続いて２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を、６Ｍ塩酸を加えることによりｐＨ４に酸性化した。混合物を１０分間静置し、得られた沈殿物を濾取した。固体を水（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、標題化合物（５０．９ｍｇ、２５％）を淡ピンク色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ  ７３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５０７、ＲＴ２．５１分。
【０４７１】
（例２７）
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸
中間体６（１２０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及び中間体２７（１６４ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）と共に密封管に入れ、脱気した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．８１５ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。更に中間体２７（１６４ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気し、次いで、更にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下９０℃で３時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で洗浄し、次いで、水層を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えることによりｐＨ１〜２に酸性化した。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。茶褐色残留物はいずれの層にも溶解せず、これを収集し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２５ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ  ７４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ  １３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ  １３．２Ｈｚ，２Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５１１、ＲＴ２．４１分。
【０４７２】
（例２８）
（３Ｓ）−１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（６５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸（５６ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、窒素下ＤＭＦ（２ｍＬ）と共に密封管に入れた。反応混合物を８０℃で６０分間撹拌した。混合物に、中間体６（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．１６ｍＬ、１．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下８０℃で６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、水性フラクションをＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をｐＨ１に酸性化し、次いでＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３０ｍｇ、１５％）を薄茶褐色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．１０（ｍ，５Ｈ），４．７８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ  １１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ  ９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ  １１．９Ｈｚ，１Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４９５、ＲＴ２．８４分。
【０４７３】
（例２９）
５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−［４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジンホルマート
例４（１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で１０分間撹拌した後、５−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、３０分間隔で２回に分けて加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで週末にかけて静置した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１０〜５０％ＭｅＯＨで溶出するＦＣＣにより精製した。得られた物質を分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標題化合物（２０．９ｍｇ、１３％）を得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９７（ｄ，Ｊ  ６．２Ｈｚ，３Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．５７−６．９５（ｍ，６Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｓ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５３４、ＲＴ２．０２分。
【０４７４】
（例３０）
（３Ｒ）−１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸（８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で懸濁させ、８０℃で２時間撹拌した。混合物に、中間体６（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４８ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、次いで、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中８０℃で１５時間加熱した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で、続いて２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を、６Ｍ塩酸を加えることによりｐＨ４に酸性化した。混合物を１０分間静置し、得られた沈殿物を濾取した。固体を水（５ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、標題化合物（５０．６ｍｇ、３１％）を茶褐色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．３３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．１２（ｔ，Ｊ  ７４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ  ６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ  １０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ  １１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ  １１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ  １０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ  ９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄｔ，Ｊ  ２３．０，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ  １２．２Ｈｚ，１Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４９５、ＲＴ２．８４分。
【０４７５】
（例３１）
１−［５−（３−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−ヒドロキシエチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
中間体２９（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で懸濁させ、次いで２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．７７ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で７時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化した。混合物を１：１イソプロパノール／クロロホルム（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物（６８ｍｇ、７６％）をベージュ色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）９．４７（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ  ７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔｄ，Ｊ  ７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ  ７３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．２０（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔｔ，Ｊ  １１．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ  １３．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ  １０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５２４、ＲＴ２．５０分。
【０４７６】
（例３２）
１−［５−（３−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸ホルマート
中間体３１（純度４７％、２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で懸濁させ、次いで２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．１１ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。混合物を１：１イソプロパノール／クロロホルム（２×２５ｍＬ）で抽出し、減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（５．２ｍｇ、４７％）を灰白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．９６−８．８６（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ  ７４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｑ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ  １３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，２Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５０９、ＲＴ２．８３分。
【０４７７】
（例３３）
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（メトキシ）メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
中間体３２（６３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及び中間体２２（７９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）と共に密封管に入れ、混合物を脱気した。脱気した２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３９５ｍＬ、０．７９１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下９０℃で３時間撹拌した。更に中間体２２（７９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気した。次いで、脱気した２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３９５ｍＬ、０．７９１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下９０℃で３時間撹拌した。更に中間体２２（７９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気した。次いで、脱気した２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３９５ｍＬ、０．７９１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下９０℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を、０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることによりｐＨ１〜２に調整し、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２０ｍｇ、２４％）を灰白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０５（ｄ，Ｊ  １．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ  ７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ  ７３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ  １３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５２５、ＲＴ３．００分。
【０４７８】
（例３４）
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（メトキシ）メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−５−オン
中間体１６（純度９０％、１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体３２（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で撹拌し、混合物を窒素で脱気した。炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、８００μＬ）を、続いてビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、溶液を５分間激しく撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。粗製の残留物を、ＤＣＭ中０〜６％（ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３）で溶出するＦＣＣにより精製して、標題化合物（１０７ｍｇ、４６％）をクリーム色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｑ，Ｊ  １５．０，７．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ  ７３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ  ５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５１０、ＲＴ２．６１分。
【０４７９】
（例３５）
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−カルボン酸
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び３−カルボキシピロリジン−１−イウムトリフルオロアセタート（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。中間体６（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６５ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）を加えた。混合物を良く脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中窒素下９０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８．９ｍｇ、５％）を黄褐色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９３（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３−６．９３（ｍ，５Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ  ６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，２Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４８１、ＲＴ２．４４分。
【０４８０】
（例３６）
２−｛４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン酸
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び２−（ピペラジン−１−イル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１３１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中８０℃で６時間加熱した。混合物に、中間体６（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．６ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、次いで、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中８０℃で４時間加熱した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で、続いて２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を１：１イソプロパノール／クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層を分離し、真空下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４３．８ｍｇ、２１％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９７（ｄ，Ｊ  １．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ  １５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ  ６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄｔ，Ｊ  １４．１，６．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｔ，Ｊ  １６．１，４．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，３Ｈ）．方法Ａ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５２４、ＲＴ３．１５分。
【０４８１】
（例３７）
４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−２−オン
（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びピペラジン−２−オン（６３ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中マイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。中間体５（１６０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５１６ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）を加えた。混合物を良く脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（７３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中窒素下９０℃で８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を加熱ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で懸濁させ、冷却し、濾過した。固体をＭｅＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１０ｍｇ、３％）を白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９８（ｍ，３Ｈ），８．９１−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ  ５．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ  ７．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ  ４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ  ４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４８２、ＲＴ２．０５分。
【０４８２】
（例３８）
３−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−７−オン
中間体３３（０．３３ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体６（０．３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（４．０７ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で１５分間脱気し、次いで、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１８時間加熱した。室温に冷却して、混合物を蒸発乾固し、残留物を、ＤＣＭ中０〜１００％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＦＣＣにより精製した。粗製の残留物を加熱ＭｅＯＨで摩砕し、次いで、得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、標題化合物（４７．３ｍｇ、１０％）を灰白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９７（ｄ，Ｊ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ  ５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．０９（ｍ，５Ｈ），４．８９−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ  １４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．５７（ｍ，４Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５０６、ＲＴ２．５１分。
【０４８３】
（例３９）
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］ピペラジン
中間体３４（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）中で撹拌し、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＳＣＸカートリッジを用いて精製して、標題化合物（２６．２ｍｇ、９０％）を淡黄色ガラス状固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ  ２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．３３（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．０３（ｓ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４５１、ＲＴ１．６２分。
【０４８４】
（例４０）
３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
中間体６（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、水中２Ｍ炭酸カリウム（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を窒素でフラッシュし、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロ−パラジウムジクロロメタン錯体（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。得られた暗橙色固体を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するＦＣＣにより精製して、標題化合物（１５９ｍｇ、７９％）を桃色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８７（ｄ，Ｊ  １．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９３−６．２９（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ  ２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，２Ｈ）．方法Ａ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３７２、ＲＴ３．７４分。
【０４８５】
（例４１）
１−［４−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン
中間体３５（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２３．１２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（５６ｍｇ、５５％）を茶褐色粘着性固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ  ７３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ  １３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ  １３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔｄ，Ｊ  １３．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔｄ，Ｊ  １３．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄｔｄ，Ｊ  ２５．５，１２．６，６．２Ｈｚ，２Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４１５、ＲＴ２．１０分。
【０４８６】
（例４２）
４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−４−メチルピリジン−２−イル］ピペラジン−２−オン
中間体３６（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中の１−メチル−２−ピロリジノン（２．５ｍＬ）中ピペラジン−２−オン（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、マイクロ波照射下２００℃で１．５時間、次いで２２０℃で１時間撹拌した。混合物を、ＳＣＸカートリッジを用いて精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標題化合物（６１．２ｍｇ、５１％）を灰白色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．２６（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ  ５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．方法Ａ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４７９、ＲＴ３．０２分。
【０４８７】
（例４３）
６−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン
中間体６（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）ボロン酸（２１６．２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．６３ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を窒素で５分間パージし、次いで、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＦＣＣにより精製し、次いでＭｅＯＨから再結晶化して、標題化合物（３９ｍｇ、１０％）をベージュ色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ  ７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．０８（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４２１、ＲＴ２．４８分。
【０４８８】
（例４４）
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
中間体３８（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化カリウム水溶液（３６．５μＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱し、次いで終夜加熱を続けた。冷却した反応混合物を濾過した。固体を収集し、これをエタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾固して、灰白色固体を得た。濾液を蒸発させて灰白色固体を得た。この物質を加熱ＥｔＯＡｃで摩砕して、灰白色固体を得た。全ての固体及び濾液を合わせ、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８．５ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ  ２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ  ８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．０７（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ  １３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ  １１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ  １０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ  １１．２Ｈｚ，２Ｈ），プラス１シグナルはＤＭＳＯピークにより覆い隠されている。方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４９４、ＲＴ２．１０分。
【０４８９】
（例４５）
カリウム１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリジン−２−イル］−４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート
中間体３９（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化カリウム水溶液（６１μＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。更に２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．２４ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。更に２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．３０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を、２Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化した。混合物を１：１０イソプロパノール／クロロホルム（６ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、１：１０イソプロパノール／クロロホルム（２×６ｍＬ）中に更に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、黄色固体（５５ｍｇ）を得た。中間体３９の第２の分量（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、前記手順を用いて加水分解して、黄色固体（３２ｍｇ）を得た。バッチを１：１０イソプロパノール／クロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、合わせ、蒸発させた。得られた黄色固体（８２ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、次いで２Ｍ水酸化カリウム水溶液（７９μＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、５０℃で２時間、次いで８０℃で２時間加熱した。反応混合物は懸濁液のままであった。冷却した混合物を蒸発させ、得られた固体を、ヒートガンで加温することによりイソプロパノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、次いで蒸発させて、標題化合物（８０ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９３（ｄ，Ｊ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ  ２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ  ９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．０６（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ  ９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ  １３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５０８、ＲＴ２．２７分。
【０４９０】
（例４６）
３−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン
中間体４１（１８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１１９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ホスフィン酸（０．１ｍＬ）及び酢酸（２ｍＬ）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）及びＤＣＭを加え、次いで、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、０から１００％、次いでＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ、０から２０％）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標題化合物（１７ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９４（ｄ，Ｊ  ０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ  ０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ  ８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３７２、ＲＴ２．１５分。
【０４９１】
（例４７）
３−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−カルボン酸
中間体４３の溶液（５５．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）に、水酸化カリウムの水中２Ｍ溶液（０．０５２ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌し、室温で４８時間静置した。更に水酸化カリウムの水中２Ｍ溶液（０．０５２ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で更に２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、混合物を約２ｍＬに濃縮し、次いで、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を、超音波処理及び加熱により水／ＤＭＳＯ（約６ｍＬ）に溶解した。沈殿した固体を廃棄し、濾液を真空下に濃縮して固体を得、これをＤＭＳＯ／水中で摩砕した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、廃棄した。新たな濾液をジエチルエーテル（２×２ｍＬ）で洗浄した。水性抽出物を、ＨＣｌの１Ｍ水溶液を用いてｐＨ５に酸性化し、次いでジエチルエーテル（１×２ｍＬ）及びイソプロパノール：クロロホルム（２×２ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、蒸発させた。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ中で摩砕することにより更に精製して、標題化合物（１１ｍｇ、１９％）をベージュ色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．２８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．１０（ｍ，５Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ  １３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ  １３．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ  １２．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄｄ，Ｊ  １３．６，８．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ  ９．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），０．７８−０．７０（ｍ，１Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ５０７、ＲＴ２．８０分。
【０４９２】
（例４８）
２−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール
中間体６（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（０．５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）の、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中混合物を脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、８０から１００％）により精製した。得られた物質をジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物（６４ｍｇ、１０％）をベージュ色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３７（ｓ，２Ｈ），９．０９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｍ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４２６、ＲＴ１．９９分。
【０４９３】
（例４９）
（１Ｒ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
中間体４５（１５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（６２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。水（４ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で２２時間撹拌した。水酸化ナトリウムの６Ｍ水溶液（０．２５ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を廃棄した。水相を、６Ｍ塩化水素水溶液を用いてｐＨ５に酸性化して、濁った溶液を得、これを２−プロパノール／クロロホルムの混合物（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた物質（３０ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解した。水酸化カリウムの１Ｍ水溶液（７０μＬ）を加え、混合物を、溶液が得られるまで超音波処理した。溶液を濃縮乾固し、水（１ｍＬ）を加え、溶液を乾燥して、標題化合物（２９ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２８（ｓ，２Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），７．４３−７．０８（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔｔ，Ｊ  １２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２８（ｍ，２Ｈ）．方法Ａ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４９４、ＲＴ２．８２分。
【０４９４】
（例５０）
５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．２２ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（１．１ｍＬ）中の、中間体６（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の良く脱気した混合物に加えた。混合物を密封管中窒素雰囲気下９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中メタノールの０〜２％濃度勾配で溶出するＦＣＣにより精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標題化合物（２４ｍｇ、４５％）を灰白色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．１８−９．０５（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ  ８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ  ８．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ  ７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ  ７３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３９２、ＲＴ３．１３分。
【０４９５】
（例５１）
５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−ピリジン−３−カルボニトリル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、水（０．６５ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（３．３ｍＬ）中の炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液中の、中間体６（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（５−シアノ−ピリジン−３−イル）ボロン酸（６０．２７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の良く脱気した混合物に加えた。混合物を密封管中窒素雰囲気下９０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８ｍｇ、６％）を淡黄色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．２１（ｄ，Ｊ  ２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ  １．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．３５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３９２、ＲＴ２．９８分。
【０４９６】
（例５２）
１−［４−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］エタン−１−オン
トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２３．２３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、中間体４６（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中懸濁液に室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、標題化合物（５５．５ｍｇ、５５％）を茶褐色油状物として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ  １０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ  １４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．４２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ  ５．８Ｈｚ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ  ２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ  ５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ  ５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ  １．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ  １９．０Ｈｚ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４１３、ＲＴ２．３１分。
【０４９７】
（例５３）
４−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン
中間体３５（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温のジクロロメタン（３ｍＬ）中で懸濁させ、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を、続いてメタンスルホン酸無水物（４２．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、標題化合物（８３ｍｇ、７５％）をベージュ色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ  ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ  １６．７，８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ  ７３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ  １２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ  ６．０Ｈｚ，５Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ  １２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｑｄ，Ｊ  １２．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４５１、ＲＴ２．３５分。
【０４９８】
（例５４）
３−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−８−（メタンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
中間体４７（純度８０％、１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で撹拌し、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（４７μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、２時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製の黄色油状物を、ジクロロメタン中１０％メタノール溶液中の０から５０％ジクロロメタンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇカートリッジ）により精製して、標題化合物（６２ｍｇ、６４％）を暗橙色油状物として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ  １３．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ  ５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ  ７３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ  ６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ  １６．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ  １７．８，１１．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，１Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４７５、ＲＴ２．７３分。
【０４９９】
（例５５）
４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］モルホリン
中間体６（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］モルホリン（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウムの水中２Ｍ溶液（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を窒素でフラッシュし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のジクロロメタンとの錯体（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間、次いで１００℃で４時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。得られた暗緑色粗製固体を、ヘプタン中０から１００％酢酸エチル及び酢酸エチル中０から１０％メタノールで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより、次いで分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により順次精製して、標題化合物（４５ｍｇ、２４％）を灰白色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９０（ｄ，Ｊ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．３３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．方法Ａ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４５８、ＲＴ３．８１分。
【０５００】
（例５６）
３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
中間体６（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４６．０７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウムの水中２Ｍ溶液（０．４３ｍＬ）を、１，２−ジメトキシエタン（２．２ｍＬ）中で合わせ、混合物を窒素下に良く脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密封管中９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて希釈した。混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗製の橙色油状物を、ヘプタン中０から１００％酢酸エチルで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇカートリッジ）により精製して、標題化合物（２３．５ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９４（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ  ４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ  ７３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ  １２．７，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ  ５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ３８８、ＲＴ３．０６分。
【０５０１】
（例５７）
６−ブロモ−３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
中間体６を参照されたい。
【０５０２】
（例５８及び５９）
１−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（メトキシ）メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−５−オン（異性体Ａ及びＢ）
１２％イソプロパノール：８８％ＣＯ２で溶出するキラルセルＯＤ−Ｈ上のＳＦＣを用いて、例３４（９６ｍｇ）をその構成要素である鏡像異性体に分離して、異性体Ａ（４０．５ｍｇ）を淡色固体として、異性体Ｂ（３７．９ｍｇ）を淡色固体として得た。
異性体Ａ（例５８）：δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ  ７３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．
異性体Ｂ（例５９）：δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ  ７３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．
【０５０３】
（例６０及び６１）
４−［５−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−２−オン（異性体Ａ及びＢ）
ＭｅＯＨ＋０．１％ジエチルアミンで溶出するキラルセルＯＤ−Ｈ  ２５ｃｍ上のＨＰＬＣを用いて、例３７（１３０ｍｇ）をその構成要素である鏡像異性体に分離して、異性体Ａ（１０ｍｇ）を薄茶褐色固体として、異性体Ｂ（１２ｍｇ）を薄茶褐色固体として得た。
異性体Ａ（例６０）：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９８（ｍ，３Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ  ５．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
異性体Ｂ（例６１）：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９８（ｍ，３Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ  ５．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
【０５０４】
（例６２）
［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］｛２−メチル−６−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−３−イル｝メタノール（異性体Ｂ）
１５％ＥｔＯＨ：８５％ヘプタン＋０．１％ジエチルアミンで溶出するキラルセルＯＤ−Ｈ  ２５ｃｍ上のＨＰＬＣを用いて、例１６（１５０ｍｇ）をその構成要素である鏡像異性体に分離して、標題化合物（３６ｍｇ）を薄茶褐色固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）８．８５（ｄ，Ｊ  １．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ  １０．２，１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ  ７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ  ８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｔ，Ｊ  １０．６，７．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，４Ｈ  ＋  水），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０５０５】
（例６３）
エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５−｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
中間体２５を参照されたい。
【０５０６】
（例６４）
４−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
中間体４６（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（３ｍＬ）中で懸濁させ、次いで、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を、続いてメタンスルホン酸無水物（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮し、ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、標題化合物（５２ｍｇ、４７％）を灰白色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．４０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ  ２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ  ５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．方法Ｄ  ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ４４９、ＲＴ２．６０分。