(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）  クロルフェニラミンマレイン酸塩を０．０２〜０．０４Ｗ／Ｖ％、
（Ｂ）  式（１）で表されるポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩を０．００００５〜０．０００１１Ｗ／Ｖ％、および
（Ｃ）  式（２）で表される２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体を０．０５〜０．１５Ｗ／Ｖ％含有することを特徴とする、点眼剤。
【化１】
0006394957.tif 000014
［式（１）中、ｋは繰り返し単位を示す数字で、３〜４０の整数である。］
【化２】
0006394957.tif 000015
［式（２）中、ｍ、ｎは各構成単位のモル比を示し、ｍ／ｎ＝７０／３０〜９０／１０である。］
【請求項２】
ソフトコンタクトレンズ装用者用点眼剤であることを特徴とする、請求項１記載の点眼剤。
【請求項３】
前記ソフトコンタクトレンズが、ＦＤＡ分類によるグループIVのソフトコンタクトレンズであることを特徴とする、請求項２記載の点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロルフェニラミンマレイン酸塩及びポリヘキサメチレンビグアニドのソフトコンタクトレンズへの吸着を抑制でき、高い保存効力を有する点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来からのソフトコンタクトレンズ装用者の増大と、ＰＣやタブレット端末の使用といった目を酷使する作業の増加によって、目の不快感、乾燥感などのドライアイ症状を訴える人が増加している。最近では、ドライアイ症状のほかに、地方から都市部への多量の花粉の飛散によって花粉症を訴える人も増加の一途をたどっている。また、近年、セルフメディケーションが高まりつつあり、自分で健康管理を行うべきであるという意識が高まっていることから、ドライアイ症状や花粉症を訴える人たちは、ドラッグストアなどで点眼薬などの医薬品を購入し、健康の自己管理を行うようになってきている。このため、ソフトコンタクトレンズを装用したまま点眼可能で、かつ、目の不快感、乾燥感、花粉症による目のかゆみを抑えることができる点眼剤が市場から求められていた。
【０００３】
目の不快感や乾燥感については、ホスホリルコリン基を側鎖に持つ高分子化合物を点眼剤等に配合することで抑制できることが知られている（特許文献１）。
また、ホスホリルコリン基を側鎖に持つ高分子化合物の別の特徴として、メントールなどのテルペノイドと組み合わせることで、テルペノイドのシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの吸着抑制効果について検討がなされてきた（特許文献２）ものの、これ以外の効果についてはほとんど明らかにされていない状況であった。
【０００４】
また、花粉症による目のかゆみについては、点眼剤に抗ヒスタミン薬であるクロルフェニラミンマレイン酸塩などを配合することで抑制できる。
しかし、ソフトコンタクトレンズを装用したまま点眼可能な点眼剤には、「各種ソフトコンタクトレンズへの使用が適切であることを立証する資料、点眼剤の配合成分、特に添加物（防腐剤など）の吸着、濃縮または取込み、放出によるソフトコンタクトレンズの物性（色、形、固さ、もろさなど）に及ぼす影響がないことを示す資料及び装着時の安全性に関する資料」によって、ソフトコンタクトレンズを装用したまま点眼可能であることを立証することが求められている（非特許文献１）。これは、点眼剤に配合される成分がソフトコンタクトレンズへ吸着・蓄積することで、かえってかゆみや目の不快感が生じたり、眼障害等を引き起こす可能性があるため、点眼剤に配合される成分はソフトコンタクトレンズへの吸着・蓄積が少ないほうが好ましいと考えられるためである。
【０００５】
したがって、クロルフェニラミンマレイン酸塩を点眼剤に配合したければ、ソフトコンタクトレンズを装用したまま点眼可能であることを立証する必要がある。しかし、クロルフェニラミンマレイン酸塩はソフトコンタクトレンズへと吸着することも知られており、そのソフトコンタクトレンズへの吸着を抑制するための検討もなされてきた（特許文献３）ものの、これまでの検討で十分であったとは言えない状況であった。
【０００６】
また、点眼剤には、一定の流通期間中の品質を確保するために防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアニド、塩化ベンザルコニウムやパラベン類などを配合するが、これら防腐剤はクロルフェニラミンマレイン酸塩と同様にソフトコンタクトレンズへと吸着することが示されている（非特許文献２、非特許文献３）。このため、例えば、防腐剤であるポリヘキサメチレンビグアニドのソフトコンタクトレンズへの吸着を抑制する検討が行われている（特許文献４）が、こちらもソフトコンタクトレンズへの吸着を十分に抑制できたとはいえない状況であった。
【０００７】
ところで、近年のセルフメディケーションの高まりでますます多くの人たちがドラッグストアなどで点眼薬を購入し、点眼するようになると考えられる。点眼薬の使用の際には、添付文書にて点眼方法が詳細に記載され、その使用方法を遵守するように求めているが、必ずしも点眼剤の使用方法が正しく認識されておらず眼障害が発生することも考えられる。
【０００８】
非特許文献４によれば、点眼剤に求められる保存効力は試験開始時の生菌数と、試験開始から１４日後もしくは２８日後の生菌数とを比較するとき、一般細菌は１／１０００に減少し、かつ、真菌は初期の生菌数と同程度であることが求められている。しかし、点眼剤の使用方法が必ずしも遵守されていないことを考慮すると、更に生菌数を１／１０程度にできる保存効力が求められているものと考えられる。
【０００９】
このため、従来にも増して、より保存効力が高く、点眼容器内部で菌が増殖しないようにする検討が必要であると考えられてきた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】一般社団法人レギュラトリーサイエンス学会監修，「一般用医薬品製造販売承認基準２０１２」，株式会社じほう
【非特許文献２】Ｃ．Ｈ．Ｐｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ,Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｖｅｒｓｕｓ  ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｍｏｄｅｓ  ｏｆ  ｕｐｔａｋｅ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｂｙ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｌｅｎｓｅｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｅ  ｅｎｔｉｉｅｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｕｒｐｏｓｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  ＆  Ａｎｔｅｒｉｏｒ  Ｅｙｅ，３３，９−１８，２０１０
【非特許文献３】崎元  卓，「治療用コンタクトレンズへの防腐剤の吸着」，日本コンタクトレンズ学会誌，１９９３年，第３５巻，ｐ．１７７−１８２
【非特許文献４】第１６改正日本薬局方  参考情報  保存効力試験法
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開平１０−３２４６３４号公報
【特許文献２】特開２０１１−９３８９８号公報
【特許文献３】特開２０１２−１０６９９９号公報
【特許文献４】特開２００２−２７２８１９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
非特許文献４に記載の基準では保存効力が十分ではなく、特許文献２及び特許文献３に記載の吸着を抑制する方法では、クロルフェニラミンマレイン酸塩及びポリヘキサメチレンビグアニドのソフトコンタクトレンズへの吸着を抑制することは十分ではなかった。
すなわち、眼障害を予防するために、点眼剤に配合される成分のソフトコンタクトレンズへの吸着抑制効果と、保存効力を兼ね備えた点眼剤は、いまだ満足のいくものが得られていない。
【００１３】
そこで、本発明の課題は、クロルフェニラミンマレイン酸塩及びポリヘキサメチレンビグアニドのソフトコンタクトレンズへの吸着を抑制するとともに、高い保存効力を兼ね備えた点眼剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、特定の化合物及び共重合体を特定の割合で含有する組成物を点眼剤とすることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明にかかる点眼薬は、
（Ａ）  クロルフェニラミンマレイン酸塩を０．０２〜０．０４Ｗ／Ｖ％、
（Ｂ）  式（１）で表されるポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩を０．００００５〜０．０００１１Ｗ／Ｖ％、および
（Ｃ）  式（２）で表される２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体を０．０５〜０．１５Ｗ／Ｖ％含有することを特徴とする。
【００１６】
【化１】
0006394957.tif 000002
［式（１）中、ｋは繰り返し単位を示す数字で、３〜４０の整数である。］
【００１７】
【化２】
0006394957.tif 000003
［式（２）中、ｍ、ｎは各構成単位のモル比を示し、モル比でｍ／ｎ＝７０／３０〜９０／１０である。］
【００１８】
なお、上記各成分の配合量を示す単位である「ｗ／ｖ％」は、重量体積％を表し、単位体積（１００ｍＬ）当たりの点眼剤に含有される各成分の重量（ｇ）を百分率比で表したものである。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の点眼剤は、上記（Ａ）〜（Ｃ）成分を所定の割合で含有するという特徴を有しており、クロルフェニラミンマレイン酸塩及びポリヘキサメチレンビグアニドのソフトコンタクトレンズへの吸着を抑制することができるとともに、高い保存効力を兼ね備えている。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明の点眼剤は、（Ａ）成分としてクロルフェニラミンマレイン酸塩、（Ｂ）成分として下記式（１）に示される化合物、すなわち、ポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩、及び（Ｃ）成分として下記式（２）に示される共重合体を各々特定量と、水とを含有する。
【００２１】
【化１】
0006394957.tif 000004
［式（１）中、ｋは繰り返し単位を示す数字で、３〜４０の整数である。］
【００２２】
【化２】
0006394957.tif 000005
［式（２）中、ｍ、ｎは各構成単位のモル比を示し、モル比でｍ／ｎ＝７０／３０〜９０／１０である。］
【００２３】
本発明の点眼剤に用いる（Ａ）成分は、クロルフェニラミンマレイン酸塩である。（Ａ）成分の配合量は、点眼剤の全量を基準（以下、他の成分も同じ）として、０．０２〜０．０４ｗ／ｖ％である。（Ａ）成分の配合量が０．０２ｗ／ｖ％未満であると、花粉症等によるかゆみ止め効果が弱くなる恐れがあり好ましくない。０．０４ｗ／ｖ％よりも大きいと、クロルフェニラミンマレイン酸塩のソフトコンタクトレンズへの吸着量が増大する恐れがあるため好ましくない。
【００２４】
本発明の点眼剤に用いる（Ｂ）成分は、上記式（１）で表される化合物であり、ポリヘキサメチレンビグアニドと称される。また、その塩であってもよい。式（１）中のｋは繰返し単位を示す数字で、３〜４０の整数である。ｋの値が３未満もしくは４０より大きいと、点眼剤としての保存効力が充分に発揮できなくなる恐れがある。より十分な保存効力を発揮する点において、ｋの値は１０以上であることが好ましく、また、１８以下であることが好ましい。
【００２５】
ここで、ｋの値は次の式から算出する。なお、各元素の原子量は、第１６改正日本薬局方に記載の炭素：１２．０１０７、水素：１．００７９４、窒素：１４．００６７を用いた。
ｋ＝
｛（ポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩の重量平均分子量）／183.25408｝−１
【００２６】
（Ｂ）成分のポリヘキサメチレンビグアニドの塩とは、例えば、塩酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩又はクエン酸塩が挙げられる。その具体例としては、例えば、アーチケミカルズ（株）製のＣｏｓｍｏｃｉｌ  ＣＱ（登録商標）、あるいはＶａｎｔｃｉｌ  ＩＢ（登録商標）や、三洋化成工業（株）製のＢＧ−１等の市販品が挙げられる。これらは、１種類を選択して単独で使用しても良く、２種類以上を任意に組み合わせて使用しても良い。ポリヘキサメチレンビグアニドの市販品中には、式（１）に示す末端基がシアノグアジニノ基以外にもグアジニン基等の置換基の異なる化合物が少量混入しているが、問題なく使用できる。
【００２７】
（Ｂ）成分の配合量は０．００００５〜０．０００１１ｗ／ｖ％である。これが０．００００５ｗ／ｖ％未満であると、点眼剤としても保存効力が十分に発揮できない恐れがあり、０．０００１１ｗ／ｖ％より大きくても、配合量に見合った保存効力の向上を期待できない。配合量に見合った保存効力の向上という観点からは、（Ｂ）成分の配合量を０．００００７ｗ／ｖ％以上とすることが更に好ましく、また、０．００００９ｗ／ｖ％以下とすることが更に好ましい。
【００２８】
本発明の点眼剤に用いる（Ｃ）成分は、上記式（２）に示す、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下、ＭＰＣと称する）とメタクリル酸ブチルとの共重合体である。ＭＰＣとメタクリル酸ブチルとの共重合モル比は、「ＭＰＣ：メタクリル酸ブチル＝７０：３０〜９０：１０」の範囲である。
ＭＰＣとメタクリル酸ブチルとの共重合モル比は、「ＭＰＣ：メタクリル酸ブチル＝７５：２５〜８５：１５」の範囲が特に好ましい。
【００２９】
また、当該共重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）は、１００，０００〜１，０００，０００であることが好ましい。重量平均分子量（Ｍｗ）を１００，０００以上とすることによって、クロルフェニラミンマレイン酸塩及びポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩のソフトコンタクトレンズへの吸着を抑制する効果を十分に発揮し易い。この重量平均分子量（Ｍｗ）を１，０００，０００以下とすることによって、製造するための無菌ろ過が容易になる。
【００３０】
（Ｃ）成分の共重合体は、例えば、次のように製造することができる。すなわち、ＭＰＣとメタクリル酸ブチルとを、脱気条件下、ラジカル重合開始剤の存在下、あるいは窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス、二酸化炭素ガスなどの不活性ガス置換または雰囲気中、水、メタノール、エタノールなどの溶媒中で加熱あるいは光を照射することにより重合させ、製造することができる。
【００３１】
（Ｃ）成分の配合量は０．０５〜０．１５ｗ／ｖ％である。これが０．０５ｗ／ｖ％未満であると、クロルフェニラミンマレイン酸塩及びポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩のソフトコンタクトレンズへの吸着を抑制する効果が十分に発揮できない恐れがある。０．１５ｗ／ｖ％より大きいと、保存効力を期待できない恐れがある。より十分な保存効力と吸着抑制効果を発揮する点において、（Ｃ）成分の配合量は０．１０ｗ／ｖ％以上、０．１５ｗ／ｖ％以下が好ましい。
【００３２】
本発明の点眼剤には、上記（Ａ）〜（Ｃ）成分の他に本発明の効果を損なわない範囲において、また、他の効果を期待して、その他の成分や、通常、点眼剤に使用される成分を、その目的等に応じて適宜、適量配合することができる。
【００３３】
その他の成分としては、例えば、充血除去成分、消炎・収斂成分、ビタミン類、アミノ酸類、サルファ剤、糖類、粘稠化剤、清涼化剤、無機塩、有機酸の塩、酸、塩基、酸化防止剤、安定化剤を挙げることができる
【００３４】
充血除去成分としては、例えば、エピネフリンまたはその塩、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリンまたはその塩、フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリンが挙げられる。
消炎・収斂成分としては、例えば、イプシロン−アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリンまたはその塩、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸またはその塩、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化リゾチームが挙げられる。
【００３５】
ビタミン類としては、例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウムが挙げられる。
アミノ酸類としては、例えば、アスパラギン酸またはその塩、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００３６】
サルファ剤としては、例えば、スルファメキサゾールまたはその塩、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウムが挙げられる。
糖類としては、例えば、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース等があげられる。
粘稠化剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
【００３７】
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフルが挙げられる。
無機塩としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ砂、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウムが挙げられる。
有機酸の塩としては、例えば、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
【００３８】
酸としては、例えば、ホウ酸、リン酸、クエン酸、硫酸、酢酸、塩酸が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、モノエタノールアミンが挙げられる。
酸化防止剤としては、例えば、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、グリシンが挙げられる。
【００３９】
本発明の点眼剤は、上記（Ａ）〜（Ｃ）成分、及び所望により上記その他の成分を水に溶解させた水溶液形態のものである。水としては、安全性の点から純水、イオン交換水等が好ましい。
【００４０】
本発明の点眼剤の具体的な製品形態としては、次のようなものを例示することができる。すなわち、一般点眼薬、抗菌性点眼薬、洗眼薬、コンタクトレンズ装着液、人工涙液などが挙げられる。
ソフトコンタクトレンズはＦＤＡ（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により、グループＩ（含水率が５０％未満で非イオン性であるソフトコンタクトレンズ）、グループII（含水率が５０％以上で非イオン性であるソフトコンタクトレンズ）、グループIII（含水率が５０％未満でイオン性のソフトコンタクトレンズ）、グループＩＶ（含水率が５０％以上でイオン性であるソフトコンタクトレンズ）、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの５つに分類される。
【００４１】
本発明の点眼剤はこれらのあらゆるソフトコンタクトレンズへ使用することができるが、クロルフェニラミンマレイン酸塩及びポリヘキサメチレンビグアニドの吸着抑制の点から、グループＩ、グループIVのソフトコンタクトレンズもしくはシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの使用が好ましく、なかでも、グループIVのソフトコンタクトレンズへの使用がより好ましい。
【００４２】
つづいて、本発明の点眼剤の製造方法について説明する。
本発明の点眼剤は（Ａ）〜（Ｃ）成分、及び所望により上記その他の成分を、室温〜５０℃程度の温度下に水中に添加、攪拌して溶解させることにより製造することができる。（Ａ）〜（Ｃ）成分は逐次に添加してもよく、あるいは、一括して添加してもよい。また、（Ａ）〜（Ｃ）成分の添加順序としてはどの成分から添加してもよく、その他の成分を配合する場合も、適宜添加すればよい。
【００４３】
製造における加熱、冷却及び攪拌は溶液全体を均一に加熱、冷却及び攪拌することができればよく、いずれも公知の器具、装置を用いることができる。
【実施例】
【００４４】
以下、本発明について実施例及び比較例により、本発明及びその効果を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００４５】
１．点眼剤のｐＨ
各実施例及び比較例の点眼剤のｐＨは、第１６改正日本薬局方  一般試験法２．５４  ｐＨ測定法に従い測定した。
【００４６】
２．点眼剤の浸透圧
各実施例及び比較例の点眼剤の浸透圧は、第１６改正日本薬局方  一般試験法  ２．４７  浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）に従い行った。具体的には、氷点測定法によるオズモメーター（Ｆｉｓｋｅ  Ｍｏｄｅｌ  ２１０  マイクロサンプル・オズモメーター）を用いて測定した。
【００４７】
３．クロルフェニラミンマレイン酸塩の定量
高速液体クロマトグラフ装置（日本分光（株）製、ＬＣ−２０００Ｐｌｕｓシリーズ）を用いて測定した。
【００４８】
４．ポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩の定量
紫外可視分光光度計（日本分光（株）製、Ｖ−５６０）を用いて測定した。
【００４９】
（実施例１）
精製水８０ｇを４５℃に加温し、これにリン酸水素ナトリウム水和物０．４３４ｇ、無水リン酸二水素ナトリウム０．０５２ｇ、塩化ナトリウム０．６７ｇ、塩化カリウム０．１ｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩０．０３ｇ、ピリドキシン塩酸塩０．０１ｇ、Ｃｏｓｍｏｃｉｌ  ＣＱ（登録商標）０．０００５５ｇ（２０％水溶液であるため、ポリヘキサメチレンビグアニドとしては０．０００１１ｇを含む）及び、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体５％水溶液２．０ｇ（該共重合体有効分として０．１ｇ、共重合体モル比は８０：２０）を順次加え、攪拌した。この溶液を４５℃のまま、１時間攪拌混合した。この後、これに全量１００ｍＬとなるように精製水を加えた。この後、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。この点眼剤の浸透圧は２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、ｐＨは７．０、外観は無色澄明であった。詳細を表１に示す。
【００５０】
【表１】
0006394957.tif 000006
【００５１】
（実施例２〜実施例５）
表１に示す種類及び量の成分を使用した以外は、実施例１と同様の手順に従って製造し、無菌の点眼剤とした。各実施例の外観、ｐＨ及び浸透圧を表１に示す。
【００５２】
（比較例１〜比較例５）
表２に示す種類及び量の成分を使用した以外は、実施例１と同様の手順に従って製造し、無菌の点眼剤とした。各比較例の外観、ｐＨ及び浸透圧を表２に示す。
【００５３】
【表２】
0006394957.tif 000007
【００５４】
＜点眼剤の保存効力＞
第１６改正日本薬局方  参考情報  保存効力試験法に従い以下の方法で評価した。細菌として、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（大腸菌）（ＮＢＲＣ３９７２）、Ｐsｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）（ＮＢＲＣ１３２７５）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（黄色ブドウ球菌）（ＮＢＲＣ１３２７６）の３種を用い、真菌として、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ（カンジダ菌）（ＮＢＲＣ１５９４）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ（クロコウジカビ）（ＮＢＲＣ９４５５）の２種を用いた。上記、大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、カンジダ菌、クロコウジカビを１ｍＬ当たり１０８ｃｆｕ（Ｃｏｌｏｎｙ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  Ｕｎｉｔ、コロニーを形成する能力がある単位数）となるようにあらかじめ培養し、試験菌液とした。この試験菌液の１／１００量を実施例１〜実施例５及び比較例１〜比較例５に対して添加し、接種菌数が１ｍＬ当たり１０６ｃｆｕとなるように調整し、２５℃にて保管した。接種から２８日後にサンプリングを行い、培養して、生菌数を測定した。生菌数が以下の２基準をともに満たすとき、保存効力試験に適合したと判断した。
（基準１）
大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌：接種から２８日後にサンプリングを行い、１０２ｃｆｕ以下となる
（基準２）
カンジダ菌、クロコウジカビ：接種から２８日後にサンプリングを行い、１０５ｃｆｕ以下となる
【００５５】
実施例１〜実施例５及び比較例１〜比較例５の保存効力試験結果に関して２８日後に観察された各菌における生菌数を表３、表４に示す。
【００５６】
【表３】
0006394957.tif 000008
【００５７】
【表４】
0006394957.tif 000009
【００５８】
この結果、実施例１〜実施例５ではいずれも大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌はｃｆｕが１０未満となり基準１を満たした。カンジダ菌は１．０×１０１〜７．２×１０１ｃｆｕとなり、クロコウジカビは４．７×１０４〜７．７×１０４ｃｆｕとなり基準２を満たした。よって実施例１〜実施例５の保存効力は試験適合であった。なかでも実施例１及び実施例２の保存効力が最も優れていた。
【００５９】
比較例１及び比較例４では大腸菌及び黄色ブドウ球菌のｃｆｕは１０未満、緑膿菌は２．９×１０１〜３．２×１０１ｃｆｕとなり基準１を満たした。カンジダ菌は１．５×１０２〜２．０×１０２ｃｆｕとなり、また、クロコウジカビはいずれも１．６×１０６ｃｆｕとなり基準２を満たさなかった。
【００６０】
比較例３ではいずれも大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌のｃｆｕは１０未満となり基準１を満たした。カンジダ菌は６．０×１０１ｃｆｕとなったものの、クロコウジカビは７．２×１０５ｃｆｕとなり基準２を満たさなかった。
比較例２及び比較例５については、大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌のｃｆｕはいずれも１０未満となり基準１を満たした。カンジダ菌及びクロコウジカビについてもともに、７．２×１０１ｃｆｕ、７．７×１０４ｃｆｕとなり基準２を満たした。
これより比較例１、比較例３及び比較例４の保存効力は試験不適合であった。比較例２及び比較例５について保存効力は試験適合であった。
【００６１】
＜点眼剤に配合される成分のソフトコンタクトレンズへの吸着＞
ソフトコンタクトレンズへの吸着試験には、ソフトコンタクトレンズとしてメダリストプラス（登録商標）（グループＩ、構成モノマー：２−ＨＥＭＡ、ボシュロムジャパン（株）製）、メダリストII（登録商標）（グループII、構成モノマー：２−ＨＥＭＡ、ＮＶＰ、ボシュロムジャパン（株）製）、メダリストフレッシュフィット（登録商標）（グループIII、構成モノマー：ＴｒｉｓＶＣ、ＮＶＰ、ボシュロムジャパン（株）製）、アキュビューオアシス（登録商標）（シリコーンハイドロゲルソフトコンタクトレンズ、構成モノマー：２−ＨＥＭＡ、ＳｉＭＡＡ２、ｍＰＤＭＳ１０００、ＤＭＡ、ジョンソン・エンド・ジョンソン（株）製）を用いた。
【００６２】
以下に、具体的な試験方法を示す。
（手順１）
コンタクトレンズケースを４つ用意し、実施例１の点眼剤を１ｍＬずつ入れた。
（手順２）
コンタクトレンズケースに各ソフトコンタクトレンズを２枚ずつ入れ、３５℃、６５％ＲＨで２４時間浸漬させた。
（手順３）
この後、これらコンタクトレンズケースから各ソフトコンタクトレンズを取り出した。
（手順４）
レンズケース中に残った液を用いて、クロルフェニラミンマレイン酸塩の定量及び、ポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩の定量を行った。
（手順５）
式（３）及び式（４）を用いて、実施例１の点眼剤に配合されるクロルフェニラミンマレイン酸塩及びポリヘキサメチレンビグアニドの各ソフトコンタクトレンズへの吸着率を算出した。
【００６３】
クロルフェニラミンマレイン酸塩の各ソフトコンタクトレンズへの吸着率を表５に示し、ポリヘキサメチレンビグアニドの各ソフトコンタクトレンズへの吸着率を表６に示す。
（クロルフェニラミンマレイン酸塩のソフトコンタクトレンズへの吸着率（％））＝
（（実施例１に含まれるクロルフェニラミンマレイン酸量（ｇ））−（（手順４）にて定量されたクロルフェニラミンマレイン酸塩量（ｇ）））／（実施例１に配合されるクロルフェニラミンマレイン酸塩の量（ｇ））×１００    ・・・・・・    （３）
（ポリヘキサメチレンビグアニドのソフトコンタクトレンズへの吸着率（％））＝
（（実施例１に含まれるポリヘキサメチレンビグアニドの量（ｇ））−（（手順４）にて定量されたポリヘキサメチレンビグアニドの量（ｇ）））／（実施例１に配合されるポリヘキサメチレンビグアニドの量（ｇ））×１００    ・・・・・・      （４）
【００６４】
実施例２〜実施例５についても実施例１と同様にして試験を行い、クロルフェニラミンマレイン酸塩の各ソフトコンタクトレンズへの吸着率を評価した。クロルフェニラミンマレイン酸塩の各ソフトコンタクトレンズへの吸着率を表５に、ポリヘキサメチレンビグアニドの各ソフトコンタクトレンズへの吸着率を表６に示す。
【００６５】
【表５】
0006394957.tif 000010
【００６６】
【表６】
0006394957.tif 000011
【００６７】
その結果、クロルフェニラミンマレイン酸塩のソフトコンタクトレンズへの吸着率は、メダリストII及びメダリストフレッシュフィットで１．０〜１．１％となり他のソフトコンタクトレンズよりも多かった。メダリストプラス及びアキュビューオアシスへのクロルフェニラミンマレイン酸塩の吸着率はメダリストII、メダリストフレッシュフィットの約１／２であった。
【００６８】
また、ポリヘキサメチレンビグアニドの吸着率は、メダリストIIで最も多く１０．５〜１６．２％であった。メダリストフレッシュフィットはメダリストIIの約１／４程度で２．５〜４．１％であった。メダリストプラス及びアキュビューオアシスへのポリヘキサメチレンビグアニドの吸着率が最も少なく１．３〜２．１％であった。
【００６９】
さらに、これらのソフトコンタクトレンズ以外に、２ウィークアキュビュー（登録商標）（グループIV、構成モノマー：２−ＨＥＭＡ、ＭＡＡ、ジョンソン・エンド・ジョンソン（株）製）を用いて、実施例１〜実施例５及び比較例１〜比較例５に含まれるクロルフェニラミンマレイン酸塩及びポリヘキサメチレンビグアニドの吸着率を評価した。２ウィークアキュビューへのクロルフェニラミンマレイン酸塩の吸着率を表７に、ポリヘキサメチレンビグアニドの吸着率を表８に示す。
【００７０】
【表７】
0006394957.tif 000012
【００７１】
【表８】
0006394957.tif 000013
【００７２】
その結果、２ウィークアキュビューへのクロルフェニラミンマレイン酸塩の吸着量は実施例１〜実施例５よりも比較例１〜比較例５は約２倍多く吸着する傾向を示した。また、ポリヘキサメチレンビグアニドの吸着量も同様に実施例１〜実施例５よりも比較例１〜比較例５で約２〜４倍多く吸着する傾向を示した。これより、実施例１〜実施例５の点眼剤はクロルフェニラミンマレイン酸塩及びポリヘキサメチレンビグアニドのソフトコンタクトレンズへの吸着を顕著に抑制した。
【００７３】
以上より、本発明の点眼剤は、点眼剤に欠かせない保存効力を満足し、クロルフェニラミンマレイン酸塩及びポリヘキサメチレンビグアニドの吸着を抑制できることが分かった。各種ソフトコンタクトレンズのなかでも、メダリストプラス（ＦＤＡ分類：グループＩ）とアキュビューオアシス（シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ）へのクロルフェニラミンマレイン酸塩及びポリヘキサメチレンビグアニドの吸着を顕著に抑制することができることが分かった。