(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒプロメロース、前記ヒプロメロース内に分散した１８ｍｇのオンダンセトロンまたは当量のそのオンダンセトロン塩、および前記ヒプロメロース内に分散したクエン酸ナトリウム無水物を含むモノリシックコアであって、前記クエン酸ナトリウム無水物が、水性媒体への曝露時に、前記ヒプロメロースの外縁の周囲に硬化した境界を形成することにより、前記ヒプロメロース内に分散したオンダンセトロンまたは当量のそのオンダンセトロン塩が前記コアから放出される速度を制限するのに十分な量で存在するコア、
前記コアを覆い、ヒプロメロースを含む、第１の非機能性シールコートであって、オンダンセトロン錠剤からのオンダンセトロンの放出に実質的に影響を与えない特性を有するシールコート、ならびに
前記第１のシールコートを覆い、ヒプロメロース、および６ｍｇのオンダンセトロンまたは当量のそのオンダンセトロン塩を含む即時放出薬物層であって、前記オンダンセトロンを少なくとも１時間にわたって放出するのに十分な即時放出薬物層
を含むオンダンセトロン錠剤であって、約２５％のオンダンセトロンのバースト、続いてオンダンセトロンのゼロ次持続放出を生じ、前記オンダンセトロン錠剤中のオンダンセトロンの総量が２４時間かけて放出されるものである、オンダンセトロン錠剤。
【請求項２】
前記第１の非機能性シールコートを覆う腸溶コーティングをさらに含む、請求項１に記載のオンダンセトロン錠剤。
【請求項３】
前記即時放出薬物層を覆う第２の非機能性シールコートであって、非イオン性ポリマーから構成される非機能性シールコートをさらに含む、請求項１に記載のオンダンセトロン錠剤。
【請求項４】
前記第１の非機能性シールコートが、コーティング添加剤をさらに含む、請求項１に記載のオンダンセトロン錠剤。
【請求項５】
絶食状態にある患者に投与されると、少なくとも４０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを達成する、請求項１に記載のオンダンセトロン錠剤。
【請求項６】
絶食状態にある患者に投与されると、少なくとも４５０ｎｇｈｒ／ｍｌのＡＵＣを達成する、請求項１に記載のオンダンセトロン錠剤。
【請求項７】
オンダンセトロンの経口投与約２４時間後の血中オンダンセトロン濃度（Ｃｍｉｎ）が、少なくとも６ｎｇ／ｍｌである、請求項１に記載のオンダンセトロン錠剤。
【請求項８】
最高血中オンダンセトロン濃度（Ｃｍａｘ）の、オンダンセトロン経口投与から約２４時間後の血中オンダンセトロン濃度（Ｃｍｉｎ）に対する比率が、３〜７の間である、請求項１に記載のオンダンセトロン錠剤。
【請求項９】
密封された収容容器中の複数の請求項１に記載のオンダンセトロン錠剤、および前記錠剤を経口投与して悪心および嘔吐の予防効果を得るための説明書を含む、パッケージ化された医薬調製物。
【請求項１０】
個々の密封された収容容器中の各々の複数の請求項１に記載のオンダンセトロン錠剤、ならびに前記錠剤を経口投与して悪心および嘔吐の予防効果を得るための説明書を含む、パッケージ化された医薬調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年３月１４日に出願された米国特許仮出願番号第６１／７８２，３９５号の利益および優先権を主張するものであり、同文献の全開示内容は、参照によりその全体が組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
５−ＨＴ３アンタゴニストは、迷走神経の末端および脳の一定の領域で見られるセロトニン受容体のサブタイプ５−ＨＴ３受容体で受容体アンタゴニストとして作用する薬物のクラスである。過敏性腸症候群の治療で用いられるアロセトロンおよびシランセトロンの明らかな例外が存在するが、全ての５−ＨＴ３アンタゴニストは制吐薬であり、悪心および嘔吐の予防および治療に用いられる。５−ＨＴ３アンタゴニストは、特に、がん化学療法によって生じる悪心および嘔吐の制御において有効であり、このための代表的な存在とされている。オンダンセトロンは、悪心および嘔吐を予防するために単独でまたは他の医薬品と共に用いられるセロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニストであり、がんの薬物治療（化学療法）および放射線療法によって引き起こされる悪心および嘔吐を予防するために使用される。外科手術後の悪心および嘔吐を予防および治療するためにも使用される。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書は、徐放性固形製剤を開示する。より詳細には、本明細書では、悪心および嘔吐を予防するための制吐作用のある徐放性固形製剤が開示される。本明細書で示される態様によれば、オンダンセトロンまたはその医薬的に許容される塩および電解質を含む徐放性薬剤を含むコア；第１のシールコーティング剤；前記第１のシールコーティング剤を覆い、オンダンセトロンまたはその医薬的に許容される塩を含む即時放出薬物層；ならびに第２のシールコーティング剤を含む徐放性オンダンセトロン錠であって、前記即時放出層が、経口投与後約１時間以内にオンダンセトロンの総用量の約１／４を放出するように十分に設計されており、前記コアが、残りの用量のオンダンセトロンを２４時間以内にゼロ次放出によって放出するように十分に設計されている徐放性オンダンセトロン錠が開示される。一実施形態において、コアには、約１８ｍｇのオンダンセトロン遊離塩基が含まれる。一実施形態において、コアには、約２０ｍｇのオンダンセトロン遊離塩基が含まれる。一実施形態において、コアには、約２８ｍｇのオンダンセトロン遊離塩基が含まれる。一実施形態において、電解質は、徐放性薬剤の約５０重量％〜約１００重量％の範囲の濃度で存在するクエン酸二水素ナトリウム無水物である。一実施形態において、徐放性薬剤は、親水膨潤性マトリックスである。一実施形態において、前記コアの親水膨潤性マトリックスは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＤＣであり、第１のシールコーティングおよび第２のシールコーティングのヒプロメロースは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶであり、即時放出薬物層のヒプロメロースは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶである。一実施形態において、前記コアの親水膨潤性マトリックスは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲであり、第１のシールコーティングおよび第２のシールコーティングのヒプロメロースは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶであり、前記即時放出薬物層のヒプロメロースは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶである。一実施形態において、即時放出層には、約６ｍｇのオンダンセトロンが含まれる。
【０００４】
本明細書で示される態様によれば、オンダンセトロンまたはその医薬的に許容される塩およびクエン酸二水素ナトリウム無水物を含む親水膨潤性マトリックスを含むコア；ヒプロメロースおよびｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）を含む第１のシールコーティング；第１のシールコーティングを覆い、オンダンセトロンまたはその医薬的に許容される塩、ヒプロメロースおよびｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）を含む即時放出薬物層；ならびにヒプロメロースおよびｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０を含む第２のシールコーティング剤を含む徐放性オンダンセトロン錠であって、前記即時放出層が、経口投与後約１時間以内にオンダンセトロンの総用量の約１／４を放出するように十分に設計されており、前記コアが、残りの用量のオンダンセトロンを２４時間以内にゼロ次放出によって放出するように十分に設計されている徐放性オンダンセトロン錠が開示される。一実施形態において、コアには、約１８ｍｇのオンダンセトロン遊離塩基が含まれる。一実施形態において、コアには、約２０ｍｇのオンダンセトロン遊離塩基が含まれる。一実施形態において、コアには、約２８ｍｇのオンダンセトロン遊離塩基が含まれる。一実施形態において、クエン酸ナトリウム無水物は、親水膨潤性マトリックスの約５０重量％〜１００重量％の範囲の濃度で存在する。一実施形態において、前記コアの親水膨潤性マトリックスは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＤＣであり、第１のシールコーティングおよび第２のシールコーティングのヒプロメロースは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶであり、即時放出薬物層のヒプロメロースは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶである。一実施形態において、前記コアの親水膨潤性マトリックスは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＣＲであり、第１のシールコーティングおよび第２のシールコーティングのヒプロメロースは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶであり、前記即時放出薬物層のヒプロメロースは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶである。一実施形態において、即時放出層には、約６ｍｇのオンダンセトロンが含まれる。
【０００５】
本明細書で示される態様によれば、内部部分（internal portion）を含む徐放性固形製剤であって、前記内部部分は、少なくとも１つのセロトニンアンタゴニストの第１の用量；前記固形製剤の内部部分を直接カプセル化する第１のコーティング；前記第１のコーティングを直接カプセル化し、少なくとも１つのセロトニンアンタゴニストの第２の用量を含み、前記固形製剤の少なくとも４重量％である薬物層コーティング（前記第２の用量は、固形製剤中の少なくとも１つのセロトニンアンタゴニストの総用量の少なくとも１５重量％と同等であり、前記第１の用量は、総用量から第２の用量を引いた値と同等である）；ならびに、前記薬物層コーティングを直接カプセル化する第２のコーティングを含むものであって、前記内部部分は、Ｘの水溶解性を有し、前記第１のコーティング、薬物層コーティングおよび第２のコーティングは、少なくともＹの水溶解性を有する（Ｘは、Ｙ以下である）徐放性固形製剤が開示される。一実施形態において、少なくとも１つのセロトニン−３受容体アンタゴニストは、オンダンセトロン塩酸塩である。一実施形態において、第２の用量は、固形製剤中の少なくとも１つのセロトニン−３受容体アンタゴニストの総用量の少なくとも２０重量％と同等である。一実施形態において、少なくとも１つのセロトニン−３受容体アンタゴニストは、オンダンセトロン塩酸塩である。一実施形態において、第２の用量は、固形製剤中の少なくとも１つのセロトニン−３受容体アンタゴニストの総用量の少なくとも２５重量％と同等である。一実施形態において、第１のコーティングおよび第２のコーティングには、親水性物質が含まれる。一実施形態において、薬物層には、親水性物質がさらに含まれる。一実施形態において、親水性物質は、ヒプロメロースである。一実施形態において、第１のコーティングおよび第２のコーティングはそれぞれ、固形製剤の少なくとも１．５重量％である。一実施形態において、薬物層中のヒプロメロースの少なくとも１つのセロトニン−３受容体アンタゴニストに対する比率は、約４：６である。一実施形態において、第１のコーティング、薬物層および第２のコーティング中のヒプロメロースの総量は、固形製剤の４重量％以下である。一実施形態において、コアには、コアの１５重量％以下の量でクエン酸ナトリウムがさらに含まれる。一実施形態において、ＸはＹより十分低く、第２の用量は、固形製剤が水性環境への曝露１２時間以内に固形製剤から実質的に放出され、第１の用量は、固形製剤の水性環境への曝露後１２時間〜２４時間にわたってゼロ次放出プロファイルで固形製剤から実質的に放出される。一実施形態において、水性環境は、ｐＨ１．５からｐＨ７．５の範囲のｐＨである。一実施形態において、固形製剤は錠剤に圧縮される。一実施形態において、固形製剤は、カプセル剤として形成される。一実施形態において、コアには、コアの２０重量％以下の量でグリシンがさらに含まれる。
【０００６】
本明細書で示される態様によれば、徐放性コア錠を圧縮し、次いで、前記コア錠を第１のシールコート、続いて薬物コート、最後に第２のシールコートでコーティングすることによって調製した徐放性オンダンセトロン錠であって、前記コア錠には、オンダンセトロン塩酸塩およびクエン酸二水素ナトリウム無水物を含む親水膨潤性マトリックスが含まれ、前記第１のシールコートには、ヒプロメロースおよびｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）が含まれ、前記薬物コートには、オンダンセトロン塩酸塩、ヒプロメロース、およびｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）が含まれ、ならびに前記第２のシールコートには、ヒプロメロースおよびｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０が含まれるものである徐放性オンダンセトロン錠が開示される。
【０００７】
本明細書で示される態様によれば、非イオン性ポリマーマトリックス、マトリックス内に分散した第１の量の第１の制吐薬またはその医薬的に許容される塩、およびマトリックス内に分散した塩を含むコア；前記コアを覆う第１のシールコートであって、非イオン性ポリマーマトリックスから構成される第１のシールコート；前記第１のシールコートを覆う即時放出薬物層であって、非イオン性ポリマーおよびその中に分散した第２の量の第２の制吐薬またはその医薬的に許容される塩を含む即時放出薬物層を含む、固形経口製剤であって、前記薬物層は、少なくとも１時間にわたって第２の量の制吐薬を放出するように十分に設計されており、第１の量の第１の制吐薬および第２の量の第２の制吐薬を１６時間以上にわたって放出するように十分に設計されている固形経口製剤が開示される。
【０００８】
本明細書で示される態様によれば、ヒプロメロース、１８ｍｇのオンダンセトロンまたは当量のそのオンダンセトロン塩、およびクエン酸ナトリウム無水物を含むコア；前記コアを覆い、ヒプロメロースを含む第１のシールコート；ならびに前記第１のシールコートを覆い、ヒプロメロースおよび６ｍｇのオンダンセトロンまたは当量のそのオンダンセトロン塩を含む即時放出薬物層であって、オンダンセトロンを少なくとも１時間にわたって放出するのに十分である即時放出薬物層を含む固形経口製剤であって、製剤中のオンダンセトロンの総量が２４時間かけて放出される固形経口製剤が開示される。
【０００９】
本明細書で示される態様によれば、非イオン性ポリマーマトリックス、マトリックス内に分散した第１の量のオンダンセトロンまたは当量のそのオンダンセトロン塩およびマトリックス内に分散した塩を含むコア；前記コアを覆う第１のシールコートであって、非イオン性ポリマーマトリックスから構成される第１のシールコート；前記第１のシールコートを覆う即時放出薬物層であって、非イオン性ポリマーおよびその中に分散した第２の量のオンダンセトロンまたは当量のそのオンダンセトロン塩を含む即時放出薬物層を含む、固形経口製剤であって、蒸留水を含有する水溶液中で３７℃にて５０ｒｐｍでタイプ２のパドル溶出装置を用いて測定すると、ａ）前記装置における測定２時間半後にオンダンセトロンの総量の約２０％から５０％が放出され、ｂ）前記装置における測定５時間後にオンダンセトロンの総量の約５０％から７０％が放出され、ならびにｃ）前記装置における測定１５時間後にオンダンセトロンの総量の約９０％以上が放出されることを示すインビトロでのオンダンセトロン溶出プロファイルとなる、固形経口製剤が開示される。
【００１０】
本明細書で示される態様によれば、密封された容器の中の複数の本発明の固形経口製剤、および前記製剤を経口投与して悪心および嘔吐の予防効果を得るための説明書を含む、パッケージ化された医薬調製物が開示される。
【００１１】
本明細書で示される態様によれば、個々の密封された収容容器中の各々の複数の本発明の固形経口製剤、ならびに前記製剤を経口投与して悪心および嘔吐の予防効果を得るための説明書を含む、医薬調製物が開示される。
【００１２】
本明細書で示される態様によれば、本発明の固形製剤を患者に投与することを特徴とする、悪心および嘔吐を制御するための方法であって、前記悪心および嘔吐は、一定量のオンダンセトロンが前記固形製剤から放出され、前記患者の体循環に到達し、次いで患者に吸収されると制御されるものである方法が開示される。
【００１３】
本明細書で示される態様によれば、本発明の固形製剤を患者に投与することを特徴とする、化学療法治療の副作用を低減させるための方法であって、悪心および嘔吐を含む副作用は、一定量のオンダンセトロンが前記固形製剤から放出され、前記患者の体循環に到達し、次いで患者に吸収されると低減されるものである方法が開示される。
【００１４】
本明細書で示される態様によれば、本発明の固形製剤を患者に投与することを特徴とする、乗り物酔いの副作用を低減させるための方法であって、悪心および嘔吐を含む副作用は、一定量のオンダンセトロンが前記固形製剤から放出され、前記患者の体循環に到達し、次いで患者に吸収されると低減されるものである方法が開示される。
【００１５】
本明細書で示される態様によれば、患者が麻酔薬に曝露された後に本発明の固形製剤を患者に投与することを特徴とする、麻酔薬の副作用を低減させるための方法であって、悪心および嘔吐を含む副作用は、一定量のオンダンセトロンが前記固形製剤から放出され、前記患者の体循環に到達し、次いで患者に吸収されると低減されるものである方法が開示される。
【００１６】
本明細書で開示される実施形態は、添付の図面を参酌してさらに説明される。示される図面は、必ずしもスケール通りになっておらず、むしろ全般的に、本明細書にて開示する実施形態の原理を示すことに重点が置かれている。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、ＵＳＰタイプ２（パドル）溶出システムを、５０ｒｐｍで温度３７±０．５°にて溶出溶媒として蒸留水を用いて測定した場合の本開示の徐放性固形製剤の２つの実施形態からのオンダンセトロンの溶出プロファイルを示す。
【図２】図２は、ＵＳＰタイプ２（パドル）溶出システムを、５０ｒｐｍで温度３７±０．５°にて溶出溶媒として０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝液を用いて測定した場合の本開示の徐放性固形製剤の実施形態からのオンダンセトロンの溶出プロファイルを示す。
【図３】図３は、ＵＳＰタイプ２（パドル）溶出システムを、５０ｒｐｍで温度３７±０．５°にて溶出溶媒として０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝液を用いて測定した場合の本開示の徐放性固形製剤の実施形態からのオンダンセトロンの溶出プロファイルを示す。
【図４】図４は、ＵＳＰタイプ２（パドル）溶出システムを、５０ｒｐｍで温度３７±０．５°にて１．２〜７．２の範囲内のｐＨ範囲である生理学的に関連する媒体（胃腸管全体で見られるレベルに近似）を用いて測定した場合の本開示の徐放性固形製剤の実施形態からのオンダンセトロンの溶出プロファイルを示す。
【図５】図５は、本開示の徐放性固形製剤の多様な実施形態および対照製剤の投与から得られた、オンダンセトロンの測定した血漿中濃度の平均値対時間プロファイルを示す。
【図６】図６は、本開示の徐放性固形製剤の多様な実施形態および対照製剤の投与から得られた、オンダンセトロンの１日目における測定された平均濃度対時間プロファイルを示す。
【図７】図７は、本開示の徐放性固形製剤の実施形態および対照製剤の投与から得られた、１日目における試験製剤の測定した血漿中濃度の平均値対時間の線形プロファイルを示す。
【図８】図８は、本開示の徐放性固形製剤の実施形態および対照製剤の投与から得られた、２日目における試験製剤の測定した血漿中濃度の平均値対時間の線形プロファイルを示す。
【図９】図９は、本開示の徐放性固形製剤の実施形態および対照製剤の投与から得られた、１日目における試験製剤の変換された平均濃度対時間プロファイルを示す。
【図１０】図１０は、本開示の徐放性固形製剤の実施形態および対照製剤の投与から得られた、２日目における試験製剤の変換された平均濃度対時間プロファイルを示す。
【図１１】図１１は、本開示の徐放性固形製剤の実施形態および対照製剤の投与から得られた、試験製剤および対照製剤の測定された血漿中濃度の平均値対時間のプロファイルからなる線形の全体プロファイルを示す。
【図１２】図１２は、本開示の徐放性固形製剤の実施形態および対照製剤の投与から得られた、試験製剤および対照製剤の測定された血漿中濃度の平均値対時間のプロファイルの変換された全体プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
先に説明した図面には、本明細書にて開示する実施形態が示されてはいるが、本明細書に記載されるように、他の実施形態も意図されるものである。本開示は、限定するのではなく、代表的なものを示すことによって、例示的な実施形態を提示するものである。当業者には、多数の他の改変および実施形態を考慮することができるが、このような改変および実施形態は、本明細書で開示される実施形態の原理の範囲および精神の内に含まれる。
【００１９】
本明細書で用いられるように、以下に記載の用語は下記の定義を有する。
【００２０】
「ハイドロパシー」は、アミノ酸の疎水性および親水性を組み合わせた溶解性の特徴を示す尺度を意味する。より詳細には、この用語は、アミノ酸の疎水性成分と親水性成分との間の相対的なバランスを表す相対的な数値を割り当て、ｐＨ値と同様に、変動する尺度を意味する。典型的な尺度は、Pliska et al., J. Chromatog. 216, 79, 1981、Relative Hydrophobic Character of Amino Acid Side Chainsと題された文献に記載されており、それによると、グリシンは、疎水性成分と親水性成分との間の相対的に同等の平衡を表す０の値を有し、相対的に「中性である」、「平衡である」、「わずかに親水性である」、または「弱い疎水性である」と称することができ、イソロイシンは、１．８３の正の値を有し、強い疎水性であり、前記尺度の逆に位置するアスパラギン酸は、−２．１５の負の値を有し、強い親水性として特徴付けることができる。本明細書に記載されるこのような尺度およびハイドロパシーの特徴は、当業者に周知であり、理解される。
【００２１】
「モノリシック」は、典型的には、接合部または継ぎ目なく、複数の層、特殊な形状、浸透区画（osmotic compartment）および／または特殊なコーティングを必要とせず、現代の高速打錠機を用いて錠剤化することができる錠剤を意味する。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「二峰性の」は、二峰性の薬物放出プロファイル（速放／徐放）を意味する。
【００２３】
「セロトニンアンタゴニスト」または「５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト」は、化学療法および麻酔によって引き起こされる悪心および嘔吐を予防および軽減するのに有用な医薬の一クラスを意味する。セロトニンアンタゴニストは、化学物質セロトニンの効果を遮断することによって作用し、脳および胃で生成されると考えられている。化学療法で引き起こされた催吐の治療する際に有効である５−ＨＴ３受容体アンタゴニストとしては、以下に限定されないが、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、トロピセトロンが挙げられる。
【００２４】
徐放性固形製剤が提供される。より詳細には、本開示は、化学療法によって引き起こされる悪心および嘔吐を予防するための徐放性二峰性固形製剤に関する。一実施形態において、徐放性固形製剤は、内部部分を含むものであって、前記内部部分には、第１の用量のオンダンセトロン；前記固形製剤の内部部分を直接カプセル化する第１のコーティング；前記第１のコーティングを直接カプセル化し、第２の用量のオンダンセトロンを含み、前記固形製剤の少なくとも４重量％である薬物層コーティング（前記第２の用量は、前記固形製剤中のオンダンセトロンの総用量の少なくとも１５重量％と同等であり、前記第１の用量は、総用量から第２の用量を引いた値と同等である）；ならびに前記薬物層コーティングを直接カプセル化する第２のコーティングが含まれるものであって、前記内部部分の水溶解度は、Ｘであり、第１のコーティング、薬物層コーティングおよび第２のコーティングの水溶解度は、少なくともＹである（Ｘは、Ｙ以下である）。一実施形態において、徐放性固形製剤は、約２５％のオンダンセトロンのバーストを生じ、続いて残りのオンダンセトロンを１６〜２０時間にわたってゼロ次放出させることが可能である。一実施形態において、徐放性固形製剤は、約２５％のオンダンセトロンのバーストを生じ、続いて残りのオンダンセトロンを２０〜３０時間にわたってゼロ次放出させることが可能である。
【００２５】
一実施形態において、本発明の固形製剤として、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤などの経口製剤が挙げられる。一実施形態において、本発明の固形製剤は、坐剤などの経直腸製剤である。
【００２６】
オンダンセトロン
オンダンセトロンは、化学療法を受けている患者の生活の質を著しく改善してきた有効な制吐剤である。患者に投与される通常の用量は、１日当たり８ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、または３２ｍｇの間の範囲であり、１日１回または分割用量で投与される。オンダンセトロンは、セロトニン５−ＨＴ３受容体を選択的に遮断することによって中枢および／または末梢作用を示す。オンダンセトロン塩酸塩（ＨＣｌ）は、オンダンセトロンの二水和物のラセミ体である。オンダンセトロンの実験式は、Ｃ１８ Ｈ１９ Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏであり、分子量は３６５．９となる。オンダンセトロンＨＣｌ二水和物は、水および通常の生理食塩水中に可溶性の白色から灰白色の粉末である。
【００２７】
本開示の一実施形態である固形製剤の内部部分（「コア」）
錠剤がヒト消化管を通過する際、約１．５〜約７．４の範囲のｐＨ値にさらされる。口の唾液は、中性ｐＨを有し、胃は、約１．５〜４．０の変化するｐＨを有し、腸のｐＨは、約５．０〜７．５の間のｐＨである。薬物がゼロ次放出に近づくためには、薬物の溶出は、周囲環境のｐＨとは無関係でなければならない。本開示の製剤の内部部分（「コア」）は、薬物のゼロ次送達に近づきうる。
【００２８】
内部部分−電解質プラットフォーム
一実施形態において、内部部分（「コア」）は、親水膨潤性マトリックスから構成され、その中に、医薬的に活性な薬剤（「ＡＰＩ」）および１つまたはそれ以上の電解質が配されている。「電解質コア」は、徐放性（「ＳＲ」）製剤である。１つまたはそれ以上の電解質は、水性媒体中での反応時にＡＰＩまたは別の塩のいずれかと合わさって、マトリックスの硬化反応を生じさせる。外向きの拡散の速度は、内部部分を水性媒体に曝露させることによって制御されるのである。内部部分の外側境界から内側境界に向かって時間依存的に順に硬化反応が起こり、次いで硬化した反応生成物がＡＰＩの外向きの拡散を順に制限する。これは、水性媒体の内向きへの浸入が、内部部分の外側の境界から内部部分の内側コアへの方向に進行性の硬化を生じさせるからである。
【００２９】
内部部分は、「塩析」のコロイド化学現象を用いて、ＡＰＩおよび１つまたはそれ以上の電解質を含有する非イオン性ポリマーマトリックスの膨潤および浸食動態を抑える。イオン化可能な塩の形態中のこれらの電解質化合物の存在は、非崩壊性（non-collapsible）拡散チャネルの形成を可能にする。以前用いられたチャネル化薬剤（channelization agent）は、イオン化できず、それゆえ、前記拡散チャネルは、予測不可能な性質のものとなり、不十分な放出プロファイルおよび制御不可となっていた。電解質はまた、錠剤内の微小環境を縮小する原因となっており、錠剤内の微小環境のｐＨは、電解質のｐＫａに関わっており、それによりＡＰＩ自体の溶解性が亢進されるか、または抑制される。マトリックスが水和すると、電解質およびポリマーは、ＡＰＩと水和する水と競合し、その結果、プログラム可能な放出速度となる。よって、前記内部部分は、ＡＰＩ自体の溶解性に関わらず２４時間までのＡＰＩのゼロ次のｐＨ非依存性放出が可能である。
【００３０】
イオン相互作用／錯体形成／薬物と電解質との間の分子会合および／もしくは自己会合、または電解質／薬物の結合の過程を通して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの膨潤性ポリマー中に均質に分散させ、約１．５〜７．０の範囲の外部ｐＨ環境の変動に合わせてマトリックスの膨潤速度動態および膨潤性ポリマーの浸食動態を調整する。これらの相互作用により、マトリックスの硬化が制御される。このような硬化は、ポリマー浸食／溶出速度および薬物放出速度の制御に関連する。設計により、溶媒が錠剤の外縁に浸透し、ポリマーマトリックス中に埋め込まれた薬物と電解質との間の急速な初期相互作用が外側の錠剤境界（outer tablet boundary）の即時硬化を生じ、硬化の速度は、マトリックスコアの中心に向かって長期間（例えば２４時間）にわたり時間依存的に一定して減少する。
【００３１】
マトリックス硬化の異なる速度は、内部部分における反応促進原理（driving principle）であり、内部部分コアへの液体の浸入速度に依存し、それにより制御される。同時にゲル層の完全性が時間依存的に減少し、薬物の拡散速度が減少する。この現象は、ポリマーの膨潤特性から生じる拡散路の長さの増加および後退するコアの表面積の減少を補う。よって、より良好に制御され、好ましくはゼロ次の薬物放出が達成される。薬物放出過程は、２４時間まで細かく調整することができる。コアの硬さの変化、および、ゴム状の／膨潤する面と先述の後退する相境界との同期、ならびに溶出面境界の浸食（すなわち、錠剤外縁の浸食）を制御することにより、好ましくはゼロ次動態を含む制御された薬物放出がもたらされる。必要に応じて、ポリマーマトリックスの硬化は、２種類の塩の相互作用により容易に達成可能である。この二成分塩結合体（binary salt combination）もまた、ポリマーマトリックス中に均一に分散しており、イオン相互作用／錯体形成／分子会合および／または自己会合によりマトリックスの相対的な強度および剛性を増加させ、その結果として、上記に記載のメカニズムと同様のメカニズムで制御された薬物の放出を生じる。
【００３２】
内部部分で有用な親水性マトリックス物質の１つは、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍである。これは、「Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ」から商品名「Ｍｅｔｈｏｃｅｌ」で製造されている非イオン膨潤性の親水性ポリマーである。ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍは、ＨＰＭＣ Ｋ４ＭＰとも略され、この場合の「Ｐ」は、制御放出製剤用に設計されたプレミアムセルロースエーテルを意味する。略称中の「４」から、このポリマーは、４０００の公称粘度（水中で２％）を有することが推測される。メトキシル基およびヒドロキシプロプリル基の比率（％）はそれぞれ、１９〜２４、および７〜１２である。その物理的形態において、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍは、粒径を１００メッシュのふるいで９０％＜で制限した自由流動性の灰白色の粉末である。Ｋ１００ＬＶＰ、Ｋ１５ＭＰ、Ｋ１００ＭＰ、Ｅ４ＭＰ、およびＥ１０ＭＰ ＣＲ（公称粘度はそれぞれ、１００、１５００、１０００００、４０００、および１００００である）などのその他のタイプのＨＰＭＣがある。
【００３３】
内部部分は、非共有結合したマトリックスからなるため、製造プロセスは、基本的に乾式混合および直接圧縮の２工程のプロセスである。
【００３４】
一実施形態において、塩は、ポリマーマトリックスの約５０重量％〜約１００重量％の範囲の濃度でマトリックス中に分散されている。一実施形態において、塩は、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、および炭酸ナトリウムからなる群のうちの１つまたは２つから選択される。
【００３５】
薬物と塩との間の相互作用により、周囲の膨潤性マトリックス中において層状で錯体が形成されるが、これは、この反応が、薬物放出のための溶媒媒体が内向きに錠剤に浸透するのに従い、時間依存的に生じるからであると考えられる。同様に、薬物放出を開始させるための触媒は、液体の浸入であるため、薬物放出の速度は、塩錯体が内向きに進行性に硬化することによっても制御される。
【００３６】
二成分塩系（例えば、塩化カルシウムおよび炭酸ナトリウム）は、硬化反応が、塩同士の相互作用の働きであり得る場合に使用することもできる、塩化カルシウムは、組み込まれると、炭酸ナトリウムと共に錯体を形成し得る。この組み合わせの場合、前記反応生成物は、不溶性の炭酸カルシウムおよび可溶性のチャネル形成剤（channel former）の塩化ナトリウムである。よって、炭酸カルシウムは、それ自体がポリマーマトリックス中に埋まり、硬化を開始し、液体の浸入と共にゆっくり溶解し、続いて薬物が外に拡散しながら拡散チャネルが作り出される。同様に、他の二成分の塩の組み合わせも、時間依存的な「硬化／脱硬化（de-hardening）」の挙動を示す。
【００３７】
用いられる塩の量は、薬物の溶解性、ポリマーの性質、および所望されるマトリックスの硬化の必要な程度を考慮して決定されてもよい。ＨＰＭＣマトリックス中のジルチアゼム塩酸塩の場合、１００ｍｇの炭酸水素ナトリウムが、ゼロ次制御放出に適したマトリックスの硬化を供し、ポリエチレンオキシドなどの異なるポリマー中の同一の量の薬物の場合、５０ｍｇの炭酸水素ナトリウムが、制御されたゼロ次放出を達成するために適すると考えられる。
【００３８】
医薬的に活性な成分は、アプレピタント（Ｅｍｅｎｄ）、デキサメタゾン、ドラセトロン（Ａｎｚｅｍｅｔ）、ドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ）、ドロペリドール（Ｉｎｓａｐｓｉｎｅ）、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ）、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ）、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｄｒｏｌ）、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ）、ナビロン（Ｃｅｓａｍｅｔ）、オンダンセトロン（ゾフラン）、パロノセトロン（Ａｌｏｘｉ）、プロクロルペラジン（Ｐｒｏｃｏｍｐ）、およびその医薬的に許容される塩、あるいはこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
【００３９】
一実施形態において、本開示の固形製剤の内部部分は、医薬的に有効な量の少なくとも１つのセロトニンアンタゴニスト（この可溶化度は、ｐＨ１．５からｐＨ７．５の範囲のｐＨにおいてｐＨと実質的に無関係である）および無機塩（ポリマーマトリックスの５０重量％から１００重量％の範囲の濃度で存在する）をマトリックス内に分散して含む親水膨潤性ポリマーマトリックスである。一実施形態において、前記無機塩は、クエン酸ナトリウムである。一実施形態において、親水膨潤性ポリマーマトリックスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリエチレンオキシドである。
【００４０】
上記に記載の内部部分は、米国特許第６，０９０，４１１号に開示されている方法によって調製することができ、同文献は、その中で開示されている教示について、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４１】
内部部分−アミノ酸プラットフォーム
一実施形態において、内部部分（「コア」）は、少なくとも１つのアミノ酸と共に顆粒化されたＡＰＩの複数の顆粒が分散している親水性の顆粒外ポリマーと、顆粒内ポリマーとから構成される。「アミノ酸コア」または「ＡＡコア」は、徐放性（「ＳＲ」）製剤である。顆粒は、親水性の顆粒外ポリマー内に分散されて、モノリシックマトリックスを形成する。顆粒外ポリマーは、顆粒内ポリマーと比較してより急速に水和する。顆粒外ポリマーの急速な水和は、薬物の放出プロファイルがほぼ線形になるのを助け、１００％近い溶出を容易にしつつ、放出期間を持続させ、徐放性製剤で頻繁に生じるバースト効果を減らす。線形の放出速度は、当業者には理解されるように、異なる溶出速度が得られるようにポリマーを選択することによって各用途の必要性に合わせて細かく調整することができるが、１２時間から２４時間の放出時間が最も好ましい。
【００４２】
顆粒内ポリマーは、ＡＰＩおよび少なくとも１つのアミノ酸と組み合わせて顆粒が形成される。顆粒内ポリマーは、以下のうちの１つまたはそれ以上であってもよい：ポリ酢酸ビニル；ガラクトマンナン多糖、例えば、ヒドロキシプロピルグアー、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アラビアガム、トラガントガム、カラヤガム；セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロプリメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ならびに、本発明の記載に合致する特性について当業者が選択することができる他のガムおよびセルロースエーテル。一実施形態において、顆粒内ポリマーは、ガラクトマンナン多糖、例えば、グアーガム（水中で２５℃の１％溶液の場合、７５〜６０００ｃｐｓの粘度範囲であり、粒径１０〜３００μｍである）である。
【００４３】
内部部分中の顆粒内ポリマーは、製剤の総重量の４％から４５％の間の量で存在する。用いられる顆粒内ポリマーの具体的なタイプおよび顆粒内ポリマーの量は、所望される薬物放出速度、ポリマーの粘度、所望される薬物の負荷量、および薬物溶解性によって選択される。顆粒内ポリマーは、顆粒外ポリマーより急速に水和しない。２つのポリマー間の水和速度の相対的な差は、粘度のより低い顆粒内ポリマーと粘度のより高い顆粒外ポリマーとを作り出す。長期間にわたって、粘度の差は、固形製剤の継続的な浸食および崩壊をもたらす。
【００４４】
アミノ酸は、２つの主な理由から本実施形態において有用である。第一に、アミノ酸は、ポリマーの粘度を決定する因子である。上記に記載のように、長時間にわたる顆粒外ポリマーと顆粒内ポリマーとの間の粘度の差は、コアの継続的な浸食および崩壊をもたらし、これにより薬物の約１００％の放出が容易になる。顆粒中でアミノ酸を使用することの別の重要な側面は、アミノ酸のハイドロパシーを利用して薬物の溶解性および放出を調節し得ることである。
【００４５】
よって、アミノ酸は、活性な化合物の溶解性の特徴に応じて、ハイドロパシーの特徴について選択される。化合物が少なくとも水難溶性である場合、すなわち、例えば、米国薬局方で定義されるような、やや溶けにくい、溶ける、またはより高いレベルの溶解性を有する場合、アミノ酸は、親水性成分と疎水性成分との間で相対的に同等な平衡を有し、すなわち、中性であり、または平衡化され、または中性にごく近く、または相対的により強力な親水性を有するアミノ酸が利用される。
【００４６】
溶解性またはやや溶けにくいイオン化可能な薬物（例えば、ベラパミルＨＣｌなど）の溶出および放出は、顆粒中に１つまたはそれ以上のアミノ酸を含ませることによって制御することができる。薬物の放出および溶出についての特定の理論に寄与するものではなく、顆粒化過程の特徴は、製剤成分が分子間で密接に接すると、顆粒化は粒子の利用可能な表面積を減少させ、それにより水和の初速度が低下すると考えられる。顆粒化された製剤では、アミノ酸のカルボキシル（ＣＯＯＨ−）基およびアミノ基（ＮＨ２／ＮＨ３＋）が、ポリマー上のヒドロキシル基と相互作用することでポリマーの膨潤特性、粘度特性およびゲル特性に関与し、それにより膨潤による薬物拡散に対して制御するのに十分な時間がある。同時に、アミノ酸のカルボキシル基はまた、薬物分子上の適当な極性置換基（例えば、第二級または第三級アミン）と相互作用することができる。さらに、アミノ酸の親水性およびイオン性の性質は、アミノ酸を水溶液中で広範な水和を生じさせる。結果として、アミノ酸は浸食を促進するが、水和および溶解に必要な水の取り込みのためのポリマーおよび薬物の両方とも競合する。
【００４７】
しかしながら、活性な化合物がやや溶けにくい溶解性以下である場合（わずかな溶解性から不溶性である活性な化合物を含む）、少なくとも２種類のアミノ酸の組み合わせが用いられ、そのうちの１つは、強力な疎水性を有し、もう一方は、相対的に疎水性成分より高い親水性を有し、すなわち、ほぼ中性であるか、または強力な親水性に平衡化されたものである。
【００４８】
顆粒のアミノ酸成分には、医薬的に許容されるα−アミノ酸もしくはβ−アミノ酸、α−もしくはβ−アミノ酸の塩、またはその任意の組み合わせのいずれもが含まれていてもよい。適当なα−アミノ酸の例は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン、およびグルタミンである。β−アミノ酸の一例は、β−アラニンである。
【００４９】
内部部分の本実施形態で用いられるアミノ酸のタイプは、親水性アミノ酸、疎水性アミノ酸、親水性もしくは疎水性アミノ酸の塩、またはその任意の組み合わせとして記載され得る。使用するための適当な疎水性アミノ酸としては、以下に限定されないが、イソロイシン、フェニルアラニン、ロイシン、およびバリンが挙げられる。さらに、親水性アミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン酸およびグルタミン酸）は、顆粒中で用いることができる。つまり、いずれのアミノ酸、および別のアミノ酸と組み合わせたアミノ酸のいずれもを本発明で用いることにより、薬物の溶解性を高めることができる。本発明で用いられうるアミノ酸およびそれぞれのハイドロパシーの詳細な記載については、Albert L. Lehninger et al., Principles of Biochemistry 113 (2nd ed. Worth Publishers 1993)を参照のこと。
【００５０】
アミノ酸のタイプおよび量は、所望される薬物の負荷量、所望される薬物放出速度、および薬物の溶解性に応じて選択されてもよい。製剤中のアミノ酸は、典型的に、製剤の総重量の４％から４５％の間である。しかしながら、アミノ酸の量は、好ましくは、製剤全体の重量に対して１１％から２９％の間である。
【００５１】
顆粒は、必要に応じて、コーティング物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたは他のステアリン酸の他の疎水性誘導体と混合されてもよい。用いられるコーティング物質の量は、製剤の総重量の１％から３％まで変動しうる。通常、ステアリン酸マグネシウムは、加工を容易にするために、例えば、流動助剤として使用されるが、本発明においては、ステアリン酸マグネシウムは、コーティング物質の疎水性の性質により、溶出の遅延というさらなる利益を有する。それゆえ、ステアリン酸マグネシウムを用いることにより、製剤の溶解性をさらに調整し、顆粒からの薬物放出をさらに遅延させることができる。
【００５２】
機械的特性を高め、および／または薬物放出速度にさらに影響を及ぼすために、顆粒は、当技術分野にとっての慣例どおり、少量の不活性な医薬充填剤および結合剤／造粒剤を含有していてもよい。不活性な医薬充填剤の例としては、ラクトース、スクロース、マルトース、マルトデキストリン、デキストリン、デンプン、結晶セルロース、フルクトース、ソルビトール、第二および第三リン酸カルシウムが挙げられる。造粒剤／結合剤の例としては、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン、アラビアガム、トラガントおよびスクロースが挙げられる。他の適当な充填剤もまた、当業者に認識されるように用いることもできる。薬物の物理的および／または化学的な特性に応じて、湿式造粒法（水性もしくは有機造粒液のいずれかを使用）または乾式造粒法（例えば、スラッグ法もしくはローラーコンパクション法）を用いることができる。
【００５３】
医薬的に活性な化合物、顆粒内ポリマー、アミノ酸、必要に応じて、充填剤および疎水性コーティング物質を造粒し、次いでこの造粒物を、顆粒外ポリマーと混合し、その中に分散させる。
【００５４】
顆粒外ポリマーは、下記のうちの１つまたはそれ以上であってもよい：ポリエチレンオキシド；ガラクトマンナン多糖、例えば、ヒドロキシプロピルグアー、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アラビアガム、トラガントガム、カラヤガム；セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ならびに、本発明の記載に合致する特性について当業者によって選択される他のガムおよびセルロースエーテル。顆粒外ポリマーは、ガラクトマンナン多糖、例えば、グアーガム（水中で２５℃の１％水溶液について７５〜６０００ｃｐｓの粘度範囲および粒径１０〜３００μｍ）であり得る。上述のように、顆粒外ポリマーは、急速に水和し、顆粒内ポリマーと比較してより短期間で高いレベルの粘度を達成すべきである。
【００５５】
顆粒外ポリマーと顆粒内ポリマーとの間の水和速度の差は、３つの原則手段（１）粒径の差に基づいてポリマーを選択することにより、（２）分子量および化学組成の差に基づいてポリマーを選択することにより、ならびに（３）（１）と（２）の組み合わせに基づいてポリマーを選択することによって達成される。本開示は、粒径の差が得られるように選択されるポリマーに主に焦点を当てているが、顆粒外ポリマーとは異なる分子量および／または化学組成を有する顆粒内ポリマーを使用することにより、本発明の結果を達成することが可能である。例えば、ポリエチレンオキシドを顆粒内ポリマーとし、グアーガムを顆粒外ポリマーとして使用し得る。
【００５６】
粒径は、より粗い粒子が急速な分散を可能にし、一方でより細かい粒子が急速な水和にとって好ましいため、市販されるグアーガムの別の特徴である。したがって、本発明の所望の結果を達成するために、一実施形態において、より細かい粒子が顆粒外ポリマーに用いられ、あまり細かくない粒子が顆粒内ポリマー粒子に使用される。ＨＥＲＣＵＬＥＳ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄによる「Supercol（登録商標）Guar Gum, 1997」と題された小冊子には、異なるグレードおよび粒径のグアーガムについての典型的な特性が書かれている。用いられうる他の急速に水和する顆粒外ポリマーとしては、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、セルロースエーテル、ならびに多糖、例えば、ヒドロキシプロピルグアー、ペクチン、アラビアゴムおよびトラガント、カラヤガム、前記に記載のポリマーの混合物、ならびに本発明の教示に合致する特性について当業者によって選択される他のポリマーのいずれもが含まれる。顆粒外ポリマーの量およびタイプは、所望される薬物の負荷量、薬物放出速度および薬物溶解性に応じて選択される。顆粒外ポリマーの約４〜４７％（錠剤の総重量に対して）の範囲が実現可能であることが見出されているが、約１５％〜４７％の範囲が特に好ましい。
【００５７】
ＡＰＩの治療量、例えば、製剤の総重量の約７５％までが、内部部分に含まれうる。この薬物の負荷量の場合、内部部分は、ほぼ線形の放出プロファイルとなり、バースト効果は最小となるか、または消滅する。しかし、当業者が所望すれば、顆粒外ポリマーは、より急速な薬物放出またはバースト効果の誘導を達成するために、さらなる量の医薬的に活性な化合物を含有してもよく、また、上述のとおり、医薬的に活性な化合物の溶解性を介在するためにアミノ酸を含有してもよい。
【００５８】
錠剤化された経口徐放性製剤は、当技術分野においての慣例どおり、ポリマー、可塑剤、乳白剤、および着色料を用いてコーティングされていてもよい。
【００５９】
一実施形態において、本開示の固形製剤の内部部分は、（１）（ａ）少なくとも１つのセロトニンアンタゴニスト；（ｂ）少なくとも１つのアミノ酸；および（ｃ）顆粒内ポリマー（製剤全体の４重量％から４５重量％を含む顆粒内ポリマー）を含む複数の顆粒、ならびに（２）該顆粒中に分散している親水性の顆粒外ポリマー（製剤全体の４重量％から４７重量％を含み、前記顆粒内ポリマーより急速に水和する）であるものであって、前記アミノ酸は、少なくとも１つのセロトニンアンタゴニストの溶解性特徴に応じてハイドロパシー特徴について選択され、製剤全体の１１重量％から２９重量％を含むものである。一実施形態において、少なくとも１つのセロトニンアンタゴニストが少なくとも水にやや溶けにくい場合、前記アミノ酸は、疎水性成分と親水性成分との間で相対的に同等の平衡を有するか、または親水性が相対的に高い。一実施形態において、少なくとも１つのセロトニンアンタゴニストが、水にやや溶けにくい溶解性以下である場合、前記アミノ酸は、少なくとも２種類のアミノ酸の組み合わせであり、１つは、中程度または強力な疎水性であり、もう一方は、相対的に高い親水性である。一実施形態において、顆粒内ポリマーは、下記のうちの少なくとも１つを含むものである：ポリ酢酸ビニル；ヒドロキシプロピルグアー、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アラビアガム、トラガント、カラヤガムからなる群から選択されるガラクトマンナン多糖；またはセルロースエーテル。一実施形態において、アミノ酸は、ａ）α−アミノ酸、ｂ）β−アミノ酸、ｃ）α−アミノ酸とβ−アミノ酸との組み合わせからなる群から選択される。一実施形態において、α−アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギンおよびグルタミンからなる群から選択される少なくとも１つの構成要素である。一実施形態において、α−アミノ酸とβ−アミノ酸との組み合わせは、β−アラニンと、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギンおよびグルタミンからなる群から選択される少なくとも１つのα−アミノ酸とを含む。一実施形態において、アミノ酸は、ａ）疎水性成分と親水性成分との間に相対的に同等の平衡を有する平衡化されたアミノ酸、もしくは相対的に高い親水性のアミノ酸、またはｂ）（ｉ）平衡化されたアミノ酸もしくは相対的に高い親水性のアミノ酸と（ｉｉ）疎水性アミノ酸との組み合わせからなる群から選択される。一実施形態において、平衡化されたアミノ酸は、グリシンを含む。一実施形態において、内部部分は、グリシンと、イソロイシン、バリンおよびフェニルアラニンから選択される疎水性アミノ酸とを含む。一実施形態において、複数の顆粒は、疎水性コーティング物質と混合される。一実施形態において、疎水性コーティング物質は、ステアリン酸マグネシウムである。一実施形態において、疎水性コーティング物質は、製剤の総重量の１％から３％である。
【００６０】
上記に記載の内部部分は、米国特許第６，５１７，８６８号に開示されるような方法によって調製することができ、同文献は、その中で開示されている教示について、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６１】
第１および第２のコーティング
本開示の徐放性二峰性固形製剤の第１のコーティングおよび第２のコーティングは、加工助剤として作用する非機能性コーティングである。第１のコーティングおよび第２のコーティングは、製剤からのＡＰＩの放出には実質的に影響を及ぼさない。一実施形態において、第１および第２のコーティングには、親水性物質が含まれる。一実施形態において、親水性物質は、ヒプロメロースである。一実施形態において、ヒプロメロースは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５である。一実施形態において、第１および第２のコーティングには、モノステアリン酸グリセリルおよびクエン酸トリエチルの水性乳濁液であるコーティング添加剤ｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）（Ｎｏｒｒｉｓｔｏｗｎ、ＰＡ、米国のＥｍｅｒｓｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．により開発されたもの）がさらに含まれる。一実施形態において、第１および第２のコーティングで用いられるｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）は、Ｔ２０グレードである。一実施形態において、ｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０は、粘着防止剤（anti-tacking agent）、可塑剤および安定化剤を含有する２０％水懸濁液である。ヒプロメロースは、Ｏ−メチル化された基およびＯ−（２−ヒドロキシプロピル化）された基での部分置換により形成されたｐＨ非依存性の非イオン性ポリマーである。ヒプロメロースのグレードは、粘度に影響を及ぼす置換度によって異なることがある。ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍプレミアムが３５５０ｍＰａｓの粘度を呈する一方、ＨＰＭＣ Ｅ５プレミアムＬＶは、５ｍＰａｓの粘度を有する低粘度グレードのポリマーである。ヒプロメロースは、冷水に溶解し、コロイド状の粘稠液体を形成する。
【００６２】
薬物層オーバーコート
本開示の徐放性固形製剤の薬物層オーバーコートは、即時放出（「ＩＲ」）薬物層である。一実施形態において、薬物層オーバーコートは、約２５％のＡＰＩのバーストが得られるように十分に設計されており、それにより固形製剤が経口摂取されると約２５％のＡＰＩが胃の中で放出されることになる。一実施形態において、薬物層オーバーコートまたは即時放出薬物層には、オンダンセトロン塩酸塩、ヒプロメロースおよびｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）が含まれる。一実施形態において、ＩＲ層中で使用されるヒプロメロースは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５である。
【００６３】
さらなる層：腸溶コーティング
一実施形態において、本開示の徐放性固形製剤には、腸溶コーティングがさらに含まれる。一実施形態において、腸溶コーティング層は、第１のコーティングと薬物層オーバーコートとの間に位置する。一実施形態において、腸溶コーティング層は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５である。一実施形態において、腸溶コーティング層は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄである。一実施形態において、腸溶コーティング層は、ＳＵＲＥＴＥＲＩＣ（登録商標）である。
【００６４】
以下の実施例は、本明細書に記載した本発明の製造および使用の方法についての完全な開示および説明を当業者に提供するために提示するものであり、本発明者らが自身の発明と考えるものの範囲を限定することを意図したものでもなく、また、下記の実験が、実施したすべてまたは唯一の実験であることを示すことを意図したものでもない。使用した数字（例えば、量、温度など）に関しては正確さを確保するよう努力してきたが、ある程度の実験誤差および偏差は考慮されるべきである。特に指示のない限り、部は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏度、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
【実施例１】
【００６５】
１８ｍｇオンダンセトロン内部コアの製造
【００６６】
表1.オンダンセトロン内部コア、18mg;アミノ酸コア(「AAコア」)
【表１】
0006282676.tif 000002
【００６７】
アミノ酸製剤（「ＡＡコア」）は、低せん断湿式造粒法を用いて製造した。Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ−１０２結晶セルロース、オンダンセトロンＨＣｌ、グリシンおよびＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍを１立方フィートのＶブレンダー中で１０分間混合し、排出されたら、２０メッシュのふるいを備えたＣｏｍｉｌを用いて塊を崩した（delump）。次いで、この予め混合した物を、混合しながら混合物に水を添加することによりＨｏｂａｒｔ Ｄ３００中で造粒化した。水を添加した後、材料をさらに２分間混合した。材料は、過度でなく適切に湿った状態で造粒化されたため、それ以上の水は添加しなかった。湿った塊は、８メッシュのふるいを通してふるい、次いでオーブン乾燥した。乾燥された造粒物（granulation）は、１８メッシュのふるいを備えたＣｏｍｉｌを用いて製粉し、顆粒外用のＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶおよび滑沢剤と混合した。最終混合物の圧縮は、３６ステーションのＫｉｋｕｓｕｉプレスにて、０．３２”×０．５８”の改変した楕円形の金型を用いて実施した。
【００６８】
表2.オンダンセトロン内部部分、18mg;電解質コア(「電解質コア」)
【表２】
0006282676.tif 000003
【００６９】
電解質製剤（「電解質コア」）は、混合および圧縮により製造した。すべての材料を、３０メッシュハンドのふるいを通して別々にふるい、Ｖブレンダーに投入し、１５分間混合し、次いで滑沢剤を入れた。圧縮は、３６ステーションのＫｉｋｕｓｕｉプレスにて、０．２８”×０．５０”の改変した楕円形の金型を用いて実施した。
【実施例２】
【００７０】
第１および第２のシールコーティング；必要に応じて、腸溶コーティング
【００７１】
表3.シールコート調製物(サブコーティングおよびトップコート)
【表３】
0006282676.tif 000004
*バッチサイズは、1回分のシールコーティングについてのものであり、約30%の過剰量分を加えてある
【００７２】
表4.腸溶コーティング調製物
【表４】
0006282676.tif 000005
*バッチサイズは、30%の過剰量分を含んでいる
【００７３】
シールコーティング溶液は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５を水に溶解し、次いでＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）を添加することによって製造した。腸溶コーティング懸濁液は、水、クエン酸トリエチルおよびＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）を混合することによって製造した。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散系を添加し、この懸濁液を３０分間混合し、次いで６０メッシュのふるいを通してふるった。活性懸濁液は、最初にＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５を水に溶解し、オンダンセトロンを水に別々に分散させてホモジェナイズすることによって製造した。次いで、薬物懸濁液にＭｅｔｈｏｃｅｌ溶液を添加し、ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）を添加した。
【実施例３】
【００７４】
薬物層オーバーコート
【００７５】
表5.薬物層コーティング調製物
【表５】
0006282676.tif 000006
*バッチサイズは、製造時の喪失を勘定に入れて18%の過剰量分を含んでいる
【００７６】
錠剤は、表６〜８にリスト化してあるとおりの必要なコーティング剤でコーティングした。重量増加は、５０錠の重量を１０分毎に測定することによりモニターした。設備の利用可能性の関係から、第１の２つのバッチ（the 1st two batches）は、Ｒ＆Ｄ錠剤コーター（Ｏ’Ｈａｒａ ＬａｂＭＸ）を用いてコーティングした。第３のバッチは、ＣＴＭ製造のために使用予定のｃＧＭＰ設備を用いて製造した。
【００７７】
表6.コーティングパラメーター;製剤1
【表６】
0006282676.tif 000007
【００７８】
表7.コーティングパラメーター;製剤2
【表７】
0006282676.tif 000008
【００７９】
表8.コーティングパラメーター;製剤3
【表８】
0006282676.tif 000009
【００８０】
表9.全バッチ
【表９】
0006282676.tif 000010
【実施例４】
【００８１】
溶出プロファイル
表10.溶出(オンダンセトロン二峰性放出錠、24mg)
【表１０】
0006282676.tif 000011
【００８２】
表１０は、図１および図２と共に、製剤１、２および３についての溶出プロファイルを示すものである。製剤１については、最初に２５％がバーストし、続いて２４時間にわたり徐放性が認められた。製剤２については、最初に２５％がバーストしたのに続き、２４時間にわたり徐放性が認められた。製剤３については、最初に２５％がバーストしたのに続き、酸の中であるにもかかわらず放出の遅れが認められた。
【実施例５】
【００８３】
オンダンセトロン内部電解質コアの製造
オンダンセトロンＨＣｌ錠のコアは、乾燥−混合および直接圧縮によって調製した。製剤原料の詳細を表１１および表１２に示す。この調製物についての溶出プロファイル（腸溶コーティングおよび６ｍｇ即時放出薬物コーティングを用いると仮定した場合）を図３に示す。
【００８４】
表11.オンダンセトロン電解質11-錠剤コア
【表１１】
0006282676.tif 000012
【００８５】
表12. 22.5mgオンダンセトロンHCl製剤11
【表１２】
0006282676.tif 000013
【実施例６】
【００８６】
溶出プロファイル
インビトロでの溶出は、ｐＨ範囲が、胃腸管を通して見られるレベルに近い１．２〜７．２以内の生理学的に意義のある媒体を用いて実施した。オンダンセトロンＨＣｌのＡＰＩは多様なｐＨにおいて溶解性に差があることから、水中のＡＰＩの場合に作成した較正曲線ではなく、最大吸光度を用いて溶出放出率（dissolution release）を算出した。ｐＨ１．２、４．５、６．８、７．２の媒体およびｄｉＨ２Ｏの場合の溶出試験結果は、図４からわかる。
【実施例７】
【００８７】
固形製剤のインビボ試験
健康な男女被験者を対象に、単一施設、ランダム化、実験室盲検（laboratory-blinded）、４期４群クロスオーバー計画試験を実施した。次に挙げる治験製剤（investigational product）を絶食条件下で投与することとした：
試験製剤１：オンダンセトロン２４ｍｇ二峰性錠（アミノ酸コア）×１
試験製剤２：オンダンセトロン２４ｍｇ二峰性錠（電解質コア）×１
試験製剤３：オンダンセトロン２４ｍｇ二峰性錠（腸溶コーティングを施した電解質コア）×１
対照製剤：ゾフラン（登録商標）８ｍｇ錠×３（８ｍｇ錠×１を８時間間隔で１日３回、すなわち、１０時間にわたり夜間絶食した翌朝、午後、および夜に投与した）
製剤は、表１３に従い、２８名の健康な男女被験者に投与することとした。
【００８８】
【表１３】
0006282676.tif 000014
【００８９】
治験における用量の選択
用量は、市販されている即時放出製剤［ゾフラン（登録商標）８ｍｇ］を１日３回投与した際に得られる曝露量と同程度の曝露量が達成されるように選んだ。
【００９０】
各被験者についての用量の選択および投与時期
被験者は、朝の薬物投与前に、夜間少なくとも１０時間にわたって絶食した。
試験製剤１〜３
割り当てた試験製剤の１回用量を、周囲温度の水の約２４０ｍＬを経口投与した。投与は０７：３０に開始し、１分につき被験者１名に行った。
対照製剤
割り当てた対照製剤を、周囲温度の水およそ２４０ｍＬを用いて経口投与した（８時間間隔で１日３回）。投与は０７：３０に開始し、１分につき被験者１名に行った。その続きの薬物投与は、午後は１５：３０、夜は２３：３０にそれぞれ行った。
朝の薬物投与に続く少なくとも４時間は絶食が続き、その後、標準化された昼食を出した。昼食は、朝の薬物投与から５時間が経過する前に完了させるようにした。その後、すべての食事は適切な時間に出したが、朝の薬物投与後９時間が経過しないうちには出さなかった。夕食は、朝の薬物投与後１１時間が経過しないうちは出さないようにし、朝の薬物投与から１３時間が経過する前に完了させるようにした。さらに、軽食は、朝の薬物投与後１３時間が経過する前に完了させるようにした。水については、投薬前１時間まで、および、各薬物投与後の最初の１時間までは、自由な摂取を許可した。
【００９１】
有効性および安全性の評価項目およびフローチャート
薬物動態学的評価
薬物動態学的測定用の血液試料を、朝の薬物投与毎に、投与前および投与の３２時間後の時点まで収集した［経時的試料採取（serial sampling）］。この試験の直接測定値は、オンダンセトロンの血漿中濃度であった。これらの濃度は、この試験の期間中に採血された血液試料に由来する血漿の解析によって得た。被験者１名につき収集した血液の総容量（男性の場合は６３９ｍＬ、女性の場合は６５３ｍＬ）が薬物の薬物動態プロファイルおよび生物学的同等性評価に及ぼす影響は、無視できる程度のものであるか、またはないと考えられる。さらに、それが被験者の安全性に及ぼす影響は、無視できる程度のものであると考えられる。
【００９２】
薬物濃度測定
試験製剤１〜３（２１時点分の血液試料）：
各期間の１回目の血液試料、すなわちブランク血漿試料は薬物投与前に収集し、その他の血漿試料は、薬物投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、および３２時間の時点で、６ｍＬのチューブ（Ｋ２ ＥＤＴＡ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）１本の中に収集した。
対照製剤（３３時点分の血液試料）：
各期間の１回目の血液試料、すなわちブランク血漿試料は朝の薬物投与前に収集し、その他の血漿試料は、朝の薬物投与から０．２５時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、６時間、８時間、８．２５時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１２時間、１４時間、１６時間、１６．２５時間、１６．５時間、１７時間、１７．５時間、１８時間、１８．５時間、１９時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、および３２時間が経過した時点で、６ｍＬのチューブ（Ｋ２ ＥＤＴＡ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）１本の中に収集した。８時間の時点および１６時間の時点の試料は、薬物投与（午後および夜の投与）前５分以内に収集した。
【００９３】
オンダンセトロン：試験製剤１対対照製剤
試験製剤１と対照製剤との比較には、２６名の被験者を含めた。薬物動態学的パラメーターの要約およびバイオアベイラビリティー比較のための標準データを、表１４および表１５に提示する。試験製剤１および対照製剤の各製剤の投与により得られた血漿中濃度対時間の平均測定値のプロファイルを図５に示し、変換された平均濃度対時間プロファイルを図６に示す。
【００９４】
表14.主要な試験結果の要約  オンダンセトロン:試験製剤1対対照製剤
【表１４】
0006282676.tif 000015
§Tmaxについては、中央値を提示する
【００９５】
表15.生物学的同等性についての標準データを用いた結果比較  オンダンセトロン:試験製剤1対対照製剤
【表１５】
0006282676.tif 000016
*単位は、Cmaxについてはng/mL、AUCTおよびAUC∞についてはng・h/mLである
【００９６】
これらのパラメーターの統計解析に含めた被験者数は、試験製剤１についてはｎ＝２４、対照製剤についてはｎ＝２６であった。Ｃｍａｘの平均値はそれぞれ、試験製剤１製剤については５０．６６９ｎｇ／ｍＬ、対照製剤については５０．７３１ｎｇ／ｍＬであった。試験製剤１対対照製剤におけるＣｍａｘの幾何最小二乗平均値の比率は、９９．０５％（９０％ＣＩ：９２．８９から１０５．６２％）であった。したがって、この結果は、試験製剤１製剤対対照製剤における相対的Ｃｍａｘの幾何最小二乗平均値の比率および対応する９０％信頼区間（the ratio and corresponding 90% confidence interval of the relative Cmax geometric LSmeans）は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲内であることを実証するものである。Ｔｍａｘの中央値はそれぞれ、試験製剤１製剤については３．５０時間、対照製剤については１７．５０時間であった。ＡＵＣＴの平均値はそれぞれ、試験製剤１製剤については６５９．０９８ｎｇ・ｈ／ｍＬ、対照製剤については８５４．５１７ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。試験製剤１対対照製剤におけるＡＵＣＴの幾何最小二乗平均値の比率は、７７．５４％（９０％ＣＩ：７３．６０から８１．６８％）であった。したがって、この結果は、試験製剤１対対照製剤における相対的ＡＵＣＴの幾何最小二乗平均値の比率および対応する９０％信頼区間は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲外であることを実証するものである。Ｋｅｌの平均値は、試験製剤１製剤については０．０６７１時間−１、対照製剤については０．１３９１時間−１であった。Ｔ１／２ｅｌ値の平均値はそれぞれ、試験製剤１製剤については１１．７２時間、対照製剤については５．４０時間であった。ＡＵＣ∞の平均値はそれぞれ、試験製剤１製剤については７９５．３９７ｎｇ・ｈ／ｍＬ、対照製剤については９４６．０３０ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。試験製剤１対対照製剤におけるＡＵＣ∞の幾何最小二乗平均値の比率は、８３．９５％（９０％ＣＩ：７８．４６から８９．８２％）であった。したがって、この結果は、試験製剤１製剤対対照製剤における相対的ＡＵＣ∞の幾何最小二乗平均値の９０％信頼区間は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲外であることを実証するものである。ＡＵＣＴ対ＡＵＣ∞の個体内比（ＡＵＣＴ／∞）の平均値はそれぞれ、試験製剤１製剤については８４．６１％、対照製剤については９２．０７％であった。
【００９７】
オンダンセトロン：試験製剤２対対照製剤
試験製剤２と対照製剤との比較には、２６名の被験者を含めた。薬物動態学的パラメーターの要約およびバイオアベイラビリティー比較のための標準データを、表１６および表１７に提示する。試験製剤２および対照製剤の各製剤の投与により得られた血漿中濃度対時間の平均測定値のプロファイルを図５に示し、ｌｎ変換された平均濃度対時間プロファイルを図６に示す。
【００９８】
表16.主要な試験結果の要約  オンダンセトロン:試験製剤2対対照製剤
【表１６】
0006282676.tif 000017
§Tmaxについては、中央値を提示する
【００９９】
表17.生物学的同等性についての標準データを用いた結果比較  オンダンセトロン:試験製剤2対対照製剤
【表１７】
0006282676.tif 000018
*単位は、Cmaxについてはng/mL、AUCTおよびAUC∞についてはng・h/mLである
【０１００】
Ｃｍａｘの平均値はそれぞれ、試験製剤２製剤については５５．７１８ｎｇ／ｍＬ、対照製剤については５０．７３１ｎｇ／ｍＬであった。試験製剤２対対照製剤におけるＣｍａｘの幾何最小二乗平均値の比率は、１１０．９３％（９０％ＣＩ：１０４．０３から１１８．３０％）であった。したがって、この結果は、試験製剤２対対照製剤における相対的Ｃｍａｘの幾何最小二乗平均値の比率および対応する９０％信頼区間は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲内であることを実証するものである。Ｔｍａｘの中央値はそれぞれ、試験製剤２製剤については４．００時間、対照製剤については１７．５０時間であった。ＡＵＣＴの平均値はそれぞれ、試験製剤２製剤については７３０．１９９ｎｇ・ｈ／ｍＬ、対照製剤については８５４．５１７ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。試験製剤２対対照製剤におけるＡＵＣＴの幾何最小二乗平均値の比率は、８６．７９％（９０％ＣＩ：８２．３８から９１．４３％）であった。したがって、この結果は、試験製剤２対対照製剤における相対的ＡＵＣＴの幾何最小二乗平均値の比率および対応する９０％信頼区間は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲内であることを実証するものである。Ｋｅｌの平均値は、試験製剤２製剤については０．０６７６時間−１、対照製剤については０．１３９１時間−１であった。Ｔ１／２ｅｌ値の平均値はそれぞれ、試験製剤２製剤については１０．８４時間、対照製剤については５．４０時間であった。ＡＵＣ∞の平均値はそれぞれ、試験製剤２製剤については８４７．６６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、対照製剤については９４６．０３０ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。試験製剤２対対照製剤におけるＡＵＣ∞の幾何最小二乗平均値の比率は、９１．３８％（９０％ＣＩ：８５．５７から９７．５８％）であった。したがって、この結果は、試験製剤２対対照製剤における相対的ＡＵＣ∞の幾何最小二乗平均値の比率および対応する９０％信頼区間は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲内であることを実証するものである。ＡＵＣＴ対ＡＵＣ∞の個体内比（ＡＵＣＴ／∞）の平均値はそれぞれ、試験製剤については８７．４４％、対照製剤については９２．０７％であった。
【０１０１】
オンダンセトロン：試験製剤３対対照製剤
試験製剤３には２５名分の観測データが含まれ、対照製剤には２６名分の観測データが含まれた。薬物動態学的パラメーターの要約およびバイオアベイラビリティー比較のための標準データを表１８および表１９に提示する。試験製剤３および対照製剤の各製剤の投与により得られた血漿中濃度対時間の平均測定値のプロファイルを図５に示し、ｌｎ変換された平均濃度対時間プロファイルを図６に示す。
【０１０２】
表18.主要な試験結果の要約  オンダンセトロン:試験製剤3対対照製剤
【表１８】
0006282676.tif 000019
§Tmaxについては、中央値を提示する
【０１０３】
表19.生物学的同等性についての標準データを用いた結果比較  オンダンセトロン:試験製剤3対対照製剤
【表１９】
0006282676.tif 000020
*単位は、Cmaxについてはng/mL、AUCTおよびAUC∞についてはng・h/mLである
【０１０４】
これらのパラメーターの統計解析に含めた被験者数は、試験製剤３についてはｎ＝２３、対照製剤についてはｎ＝２６であった。Ｃｍａｘの平均値はそれぞれ、試験製剤３製剤については３２．９５８ｎｇ／ｍＬ、対照製剤については５０．７３１ｎｇ／ｍＬであった。試験製剤３対対照製剤におけるＣｍａｘの幾何最小二乗平均値の比率は、６５．６７％（９０％ＣＩ：６１．５４から７０．０９％）であった。したがって、この結果は、試験製剤３対対照製剤における相対的Ｃｍａｘの幾何最小二乗平均値の比率および対応する９０％信頼区間は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲外であることを実証するものである。Ｔｍａｘの中央値はそれぞれ、試験製剤３製剤については５．００時間、対照製剤については１７．５０時間であった。ＡＵＣＴの平均値はそれぞれ、試験製剤３製剤については６４６．６１１ｎｇ・ｈ／ｍＬ、対照製剤については８５４．５１７ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。試験製剤３対対照製剤におけるＡＵＣＴの幾何最小二乗平均値の比率は、７６．４７％（９０％ＣＩ：７２．５４から８０．６１％）であった。したがって、この結果は、試験製剤３対対照製剤における相対的ＡＵＣＴの幾何最小二乗平均値の比率および対応する９０％信頼区間は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲外であることを実証するものである。Ｋｅｌの平均値は、試験製剤３製剤については０．０６４０時間−１、対照製剤については０．１３９１時間−１であった。Ｔ１／２ｅｌ値の平均値はそれぞれ、試験製剤３製剤については１２．７３時間、対照製剤については５．４０時間であった。ＡＵＣ∞の平均値はそれぞれ、試験製剤３製剤については８３０．３２１ｎｇ・ｈ／ｍＬ、対照製剤については９４６．０３０ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。試験製剤３対対照製剤におけるＡＵＣ∞の幾何最小二乗平均値の比率は、８８．３８％（９０％ＣＩ：８２．５３から９４．６５％）であった。したがって、この結果は、試験製剤３対対照製剤における相対的ＡＵＣ∞の幾何最小二乗平均値の比率および対応する９０％信頼区間は、事前に定めた８０．００から１２５．００％の範囲内であることを実証するものである。ＡＵＣＴ対ＡＵＣ∞の個体内比（ＡＵＣＴ／∞）はそれぞれ、試験製剤３製剤については８０．１５％、対照製剤については９２．０７％であった。
【実施例８】
【０１０５】
固形製剤の３群クロスオーバー比較バイオアベイラビリティー試験
健康な男女志願者／絶食状態を対象とした、本発明の固形製剤を１日１回５日間投与した場合と、オンダンセトロン８ｍｇ即時放出錠を１日２回２日間投与した場合と、オンダンセトロン２４ｍｇ即時放出錠を単回投与した場合との３群クロスオーバー比較バイオアベイラビリティー試験
目的：
本試験の主要な目的は、市販のオンダンセトロン８ｍｇ即時放出錠のＦＤＡ認可された２つの投与法［ゾフラン（登録商標）８ｍｇを１日２回２日間投与する投与法、および、ゾフラン（登録商標）８ｍｇ錠３錠を一度に服用する形でゾフラン（登録商標）２４ｍｇを投与する単回投与による投与法］と、試験製剤である本発明のオンダンセトロン２４ｍｇ徐放性錠（１日１回投与）との間で相対的バイオアベイラビリティーならびにピーク濃度およびトラフ濃度を比較することであった。
本試験の副次的な目的は、
１．試験製剤を絶食条件下で１日用量を連続５日間投与した場合のオンダンセトロンの血漿中における蓄積を評価すること
２．健康な志願者に対する本徐放性製剤の安全性および忍容性を評価すること
であった。
治験方法：
単一施設、ランダム化、非盲検、３期３シーケンス群クロスオーバー計画。
被験者数（計画時および解析時）：
組入れ計画時：１８名
組入れ時：１８名
脱落数：０名
解析時：１８名
薬物動態学的および統計学的解析における検討対象：１８名
安全性解析における検討対象：１８名
診断および主要な組入れ基準：
非喫煙者または元喫煙者である少なくとも１８歳の男女志願者で体格指数が１８．５０ｋｇ／ｍ２以上で３０．００ｋｇ／ｍ２未満の者を本試験に組み入れた。被験者は、既往歴、全身の理学的検査（バイタルサインを含む）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）および通常の臨床検査（一般的な生化学的検査、血液学的検査、尿検査）によって決定した場合に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎検査において陰性、ならびに、アルコール、コチニンおよび乱用薬物の尿中薬物スクリーニングにおいて陰性、ならびに、β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）による定性的な血清妊娠検査（女性被験者の場合）において陰性であることを含め、健康状態が良好であった。
試験製剤、用量および投与方法：
名称：オンダンセトロン
製剤／投与経路：本発明の二峰性錠（電解質ＣＤＴコア）／経口（「試験製剤」）
治療１の投与法  １回用量２４ｍｇ（２４ｍｇ×１）を１日１回連続５日間
基準薬（Reference Product）、用量および投与方法：
名称：  ゾフラン（登録商標）
製剤／投与経路：錠剤／経口
治療２の投与法：１回用量８ｍｇ（８ｍｇ×１）を、第１日には８時間間隔、第２日には１２時間間隔で１日２回
治療３の投与法：１回用量２４ｍｇ（８ｍｇ×３）
治療：
治療１：試験製剤を１日１回連続５日間投与
治療２：対照製剤を第１日には８時間間隔、第２日には１２時間間隔で１日２回投与
治療３：対照製剤錠剤３錠を一度に服用する形で１回用量２４ｍｇを投与
治療期間：
期間１：２０１３／０８／０８から２０１３／０８／１２まで（治療１）
期間１：２０１３／０８／０８から２０１３／０８／０９まで（治療２）
期間１：２０１３／０８／０８（治療３）
期間２：２０１３／０８／１７から２０１３／０８／２１まで（治療１）
期間２：２０１３／０８／１７から２０１３／０８／１８まで（治療２）
期間２：２０１３／０８／１７（治療３）
期間３：２０１３／０８／２６から２０１３／０８／３０まで（治療１）
期間３：２０１３／０８／２６から２０１３／０８／２７まで（治療２）
期間３：２０１３／０８／２６（治療３）
治療継続期間
治療１：１回用量２４ｍｇのオンダンセトロン［２４ｍｇ二峰性錠（電解質ＣＤＴコア）×１］（「試験製剤」）を１日１回、１０時間にわたり夜間絶食した翌朝に、連続５日間経口投与した。
治療２：１回用量８ｍｇのゾフラン（登録商標）（８ｍｇ錠×１）を１日２回、第１日には８時間間隔、第２日には１２時間間隔で連続２日間［１回目の投薬は各日とも、１０時間にわたり夜間絶食した翌朝に、２回目の投薬は、午後（第１日）または夜（第２日）に］経口投与した（合計４回の薬物投与）。
治療３：１回用量２４ｍｇのゾフラン（登録商標）（８ｍｇ錠×３）を、１０時間にわたる夜間絶食に続いて経口投与した。
各試験期間の１回目の薬物投与から次の試験期間の１回目の薬物投与までのウォッシュアウト期間は、９暦日とした。
血液試料採取時点：
試験期間中、次のとおり合計９８時点分の血液試料を収集した：
治療１：投薬第１日および第２日には、１日当たり１３時点分の血液試料を収集した。１回目の血液試料は薬物投与前（５分以内）に収集し、他の血液試料は、薬物投与後１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、および２０時間の時点で収集した。
投薬第３日および第４日には、１日当たり８時点分の血液試料を収集した。１回目の血液試料は薬物投与前（５分以内）に収集し、他の血液試料は、薬物投与後２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１４時間、および１８時間の時点で収集した。
投薬第５日には、１０時点分の血液試料を収集した。１回目の血液試料は薬物投与前（５分以内）に収集し、他の血液試料は、薬物投与後２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１４時間、１８時間、２４時間、および４８時間の時点で収集した。
この治療については、被験者１名当たり合計５２時点分の試料とした。
治療２：投薬第１日には、１５時点分の血液試料を収集した。１回目の血液試料は朝の薬物投与前（５分以内）に収集し、他の血液試料は、朝の薬物投与から１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１４時間、１６時間、および２０時間が経過した時点で収集した。８時間の時点の血液試料は、午後の投与前５分以内に収集した。
投薬第２日には、１７時点分の血液試料を収集した。１回目の血液試料は朝の薬物投与前（５分以内）に収集し、他の血液試料は、朝の薬物投与から１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１８時間、２０時間、２４時間、および４８時間が経過した時点で収集した。１２時間の時点の血液試料は、夜の投与前５分以内に収集した。
この治療については、被験者１名当たり合計３２時点分の試料とした。
治療３：投薬第１日に、１４時点分の血液試料を収集した。１回目の血液試料は薬物投与前（５分以内）に収集し、他の血液試料は、薬物投与から１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、および４８時間が経過した時点で収集した。
【０１０６】
評価基準
解析方法：
解析対象物：ヒト血漿中のオンダンセトロン
方法：ＨＰＬＣとＭＳ／ＭＳとによる検出
アッセイ範囲：０．５００ｎｇ／ｍＬから３００．０００ｎｇ／ｍＬまで
安全性：
安全性は、有害事象、標準的な臨床検査値評価、バイタルサイン、ＥＣＧおよび理学的検査の評価を通して評価した。
【０１０７】
薬物動態学的パラメーターの数学的モデルおよび統計手法
対数線形的な終末相を仮定したノンコンパートメント法を用いた、主要な吸収および体内動態パラメーター。曲線下面積を推定する台形則、決定係数の最大化に基づいた終末相の推定。本試験における関心対象の薬物動態学的パラメーターは、各投薬日におけるＣｍａｘ、各投薬日におけるＡＵＣ０−２４、各投薬日におけるＣｍｉｎ、および各投薬日におけるＣ２４とした。Ｔｍａｘを含む各投薬日における他のパラメーター、すなわちＡＵＣＴ、ＡＵＣ∞、ＡＵＣＴ／∞、Ｋｅｌ、およびＴ１／２ｅｌは、算出することとした。
すべての薬物動態学的パラメーターの統計解析は、パラメトリックでランダムなＡＮＯＶＡモデルに基づいて行った。幾何最小二乗平均値の比率の両側の９０％信頼区間は、変換された薬物動態学的パラメーターから得た。
試験製剤を用いた治療中、反復投薬を行った場合の蓄積を評価するために、第２日から第５日までのＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４を第１日におけるＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４と比較することとした。
試験製剤の蓄積は、変換されたＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４を用いて評価することとした。分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルは、日を固定効果、被験者を変量効果として適合させることとした。
治療群間比較についてのＡＮＯＶＡモデル：
固定因子：シーケンス、期間、治療
変量因子：被験者（シーケンス内にネストされる）
蓄積についてのＡＮＯＶＡ：
固定因子：日
変量因子：被験者
バイオアベイラビリティー比較のための標準データ：
試験製剤投薬後の時間の経過に伴うオンダンセトロンの濃度を、基準投与法を用いた投薬後のものと比較することとした。１回用量２４ｍｇの即時放出オンダンセトロンは、高度に催吐性のがん化学療法由来の悪心および嘔吐の予防に有効と判断され、８ｍｇの１日２回投薬は、中等度に催吐性の化学療法の場合に有効と判断された。したがって、試験製剤投薬後のオンダンセトロンの濃度が、試験した最初の２４時間の期間にわたって大半の時点で基準投与法のうち一方または両方の投薬後のものと同程度であるかまたはそれより高いことが見出されれば、本試験製剤は、中等度に催吐性のがん化学療法に用いられる既存の投与法と少なくとも同程度に有効な治療薬となり得ると結論付けることができる。
安全性：
記述統計。
【０１０８】
結果の要約
安全性に関する結果：
本試験に組み込まれた１８名の被験者のうち９名（５０．０％）において、合計２８例の有害事象が発現した。試験期間中に報告された２８例の有害事象はすべて、重症度は軽度であった。下記の表は、重症度および因果関係により分類された、治療法別の有害事象の数を提示するものである：
【０１０９】
表20.有害事象が発現した患者数
【表２０】
0006282676.tif 000021
【０１１０】
治療１の投与後、６名の被験者（３３．３％）が１２例の有害事象（２例の異なる器官別大分類および７例の異なる基本語）を報告し、治療２の投与後、５名の被験者（２７．８％）が７例の有害事象（３例の異なる器官別大分類および５例の異なる基本語）を報告し、治療３の投与後、６名の被験者（３３．３％）が９例の有害事象（４例の異なる器官別大分類および７例の異なる基本語）を報告した。本試験期間中に少なくとも１例の有害事象を発現した被験者の数は、３つの治療すべてについて同程度であった。
【０１１１】
治療条件にかかわらず２名以上の被験者に発現した有害事象（治療１、治療２、治療３）は、異常便（２、０、０）、便秘（２、０、１）、血管穿刺部位血腫（２、３、２）、血管穿刺部位疼痛（０、１、１）、頭痛（０、１、１）、および傾眠（０、１、１）であった。さらに、治療条件にかかわらず２名以上の被験者に発現した因果関係のある有害事象（治療１、治療２、治療３）は、便秘（２、０、１）、頭痛（０、１、１）、および傾眠（０、１、１）であった。
【０１１２】
本試験期間中には、重篤な有害事象も死亡も報告されなかった。さらに、本試験期間中には、臨床検査値評価、バイタルサイン、ＥＣＧ、および理学的検査値についても、臨床的に意義のあるものは観測されなかった。
【０１１３】
１回目の投薬に続いて発現した有害事象については、いずれも医薬品の使用は必要としなかった。
【０１１４】
安全性を理由に本試験から離脱した被験者はいなかった。
【０１１５】
薬物動態学的な結果：
治療間比較：
各治療の主要な薬物動態学的パラメーター（Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃ２４、およびＡＵＣ０−２４）を、各投薬日について測定した。試験製剤を投与した最初の２日間とゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄを投与した２日間との比較、ならびに、試験製剤を投与した１日目とゾフラン ２４ｍｇの投与との比較を実施した。これらの比較の結果の概要を、図７〜１３および表２１〜２４に提示する。
【０１１６】
表21.試験製剤の投与後の薬物動態学的パラメーター
【表２１】
0006282676.tif 000022
【０１１７】
表22.ゾフラン 8mg bidの投与後の薬物動態学的パラメーター
【表２２】
0006282676.tif 000023
【０１１８】
表23.ゾフラン ２４ｍｇ×１投与後の薬物動態学的パラメーター
【表２３】
0006282676.tif 000024
【０１１９】
表24.治療間比較[継続(Continued)]
【表２４】
0006282676.tif 000025
*単位は、Cmax、Cmin、およびC24についてはng/mL、AUC0-24についてはng*h/mLである
**この比較によれば、ゾフラン 8mg bidまたはゾフラン ２４ｍｇｘ１を意味する
【０１２０】
濃度比較：
試験製剤の投薬後の、選択された時点でのオンダンセトロンの濃度を、ゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄおよびゾフラン ２４ｍｇ×１の投薬後のものと比較した。試験製剤の場合は第１日については投薬後１０時間、１２時間、１４時間、および１６時間の時点、ならびに、第２日については投薬後２０時間の時点で達成された濃度測定値を、他の治療の投与の場合に達成されたオンダンセトロンの濃度測定値それぞれと比較した。これらの比較の結果の概要を、以下の表に提示する：
【０１２１】
表25.試験製剤投与後の濃度
【表２５】
0006282676.tif 000026
N/AP:該当せず
【０１２２】
表26.ゾフラン 8mg bidの投与後の濃度
【表２６】
0006282676.tif 000027
【０１２３】
表27.ゾフラン ２４ｍｇ×１の投与後の濃度
【表２７】
0006282676.tif 000028
【０１２４】
表28.投与後の濃度比較
【表２８】
0006282676.tif 000029
*この比較によれば、ゾフラン 8mg bidまたはゾフラン ２４ｍｇ×１を意味する
【０１２５】
蓄積評価：
試験製剤の複数回投与後のオンダンセトロンの蓄積を評価するために、投薬した連続５日間についてＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４を測定し、第１日における試験製剤の１回用量投与と比較した。結果の概要を、以下の表に提示する：
【０１２６】
表29.試験製剤の蓄積評価  Cmax
【表２９】
0006282676.tif 000030
*この比較によれば、第2日、第3日、第4日、または第5日を意味する
【０１２７】
表30.試験製剤の蓄積評価  AUC0-24
【表３０】
0006282676.tif 000031
*この比較によれば、第2日、第3日、第4日、または第5日を意味する
【０１２８】
薬物動態学的考察：
治療間比較：
・試験製剤対ゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄ：
本明細書において提示する結果は、２４時間にわたるＣｍｉｎおよびＣｍａｘならびにＡＵＣ０−２４は、試験製剤を投与した最初の２日間の方が、ゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄを投与した両日と比較して高かったことを示す。
Ｃ２４は、治療初日は試験製剤の方が高いことが見出され、治療２日目は試験製剤とゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄとでは同等であることが見出された。
・試験製剤対ゾフラン ２４ｍｇ×１：
また、ゾフラン ２４ｍｇ×１の投与と比較しても、ＣｍｉｎおよびＣ２４は試験製剤の投与１日目の方が高かった。
しかし、試験製剤を投与した場合に達成されたＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４は、ゾフラン  ２４ｍｇ×１を投与した場合に達成されたＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４より約６０％（比率は３８％）および４０％（比率は５９％）低かった。
【０１２９】
濃度比較：
・試験製剤対ゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄ：
初回投与後３時間から８時間までの濃度測定値は、試験製剤の投与後の方が高かった。１０時間および１２時間の時点での濃度は、治療１日目については試験製剤を投与した場合の方が低いことが見出されたが、その後の濃度は、１日目においては２群間で同程度であった。
追って第２日に２回目の投薬を行ったため、ゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄについての濃度曲線の形状は、１日目とはいくらか異なるものであったが、全体の結果は類似していた。
・試験製剤対ゾフラン ２４ｍｇ×１：
１０時間を通じた濃度測定値は、試験製剤を投与してからの方が低いことが見出された。１２時間および１６時間の時点での濃度測定値は、２つの治療間において同等であり、２０時間および２４時間の時点では試験製剤の方が高いことが見出された。
【０１３０】
蓄積評価
Ｃｍａｘについて実施した蓄積評価は、第１日から第２日までに最初の１５％が増大したことを実証するとともに、第３日から第５日までを通して最小二乗平均値の差の逆変換に基づく比推定量が均一に増大する（第１日に観測されたＣｍａｘの１１８〜１２５％）ことも実証するものであった。これにより、試験製剤を複数回投与するとオンダンセトロンが蓄積されることが示された。ＡＵＣ０−２４については、第１日から第２日までに２２％増大したのに続いて、第３日および第４日についても同様の増大が観測された（第１日に観測されたＡＵＣ０−２４の１２５〜１３１％）。
ＡＵＣ０−２４の最小二乗平均値の差の逆変換に基づく比推定量は、第４日（１３１％）と第５日（１３２％）とでは同程度であり、このことから、定常状態には、試験製剤の毎日の反復投与の第４日から第５日の間に達していたことが示された。
【０１３１】
結論：
バイオアベイラビリティー比較：
本明細書において提示する結果は、試験製剤のバイオアベイラビリティーは、中等度に催吐性の化学療法に起因する悪心および嘔吐の予防のための認可された投与法であるゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄのものに対して非劣勢であることを実証するものである。
この比較におけるキーポイント：
・試験製剤のＡＵＣ０−２４の幾何平均値は、投薬第１日においてはゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄの値より１９％高く（９０％ＣＩは１２〜２８％）、第２日においては３３％高かった（９０％ＣＩは２４〜４３％）。
・試験製剤のＣｍａｘの幾何平均値は、投薬第１日においてはゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄの値より１８％高く（９０％ＣＩは９〜２８％）、第２日においては３８％高かった（９０％ＣＩは３０〜４７％）。
・試験製剤のＣ２４およびＣｍｉｎは両方とも、ゾフラン ８ｍｇ ｂｉｄおよびゾフラン ２４ｍｇ×１いずれの値より高かった。
・オンダンセトロンレベルは、試験製剤を用いた場合の方が、第１日における初回投薬の１０時間後および１２時間後の時点と第２日における１４〜２０時間の時点とを除くすべての時点において、ゾフラン ８ｍｇを用いた場合と同程度であるかまたはそれより高かった。
○第１日の投薬の１０時間後および１２時間後の時点においては、試験製剤を用いた場合のオンダンセトロンのトラフレベルは、ゾフラン ８ｍｇの初回投薬の８時間後の時点での当該レベルより、１０時間後の時点では１０７％、１２時間後の時点では７２％高かった。
○第２日の初回投薬の１４〜２０時間後の時点においては、試験製剤を用いた場合のオンダンセトロンのトラフレベルは、ゾフラン ８ｍｇの初回投薬の１２時間後における当該レベルより、４７〜１５９％高かった。
・加えて、１２時間以降は、試験製剤を用いた場合のオンダンセトロンのレベルは、高度に催吐性の化学療法に用いられる認可された投与方法であるゾフラン ２４ｍｇ×１を用いた場合のレベルと同程度であるかまたはそれより高かった。
試験製剤を用いた場合のオンダンセトロンの血漿中レベルは、試験した大半の時点において、ゾフラン ８ｍｇを１日２回与えた場合の血漿中レベルと同程度であるかまたはそれより高く、他の時点における濃度は、ゾフラン ８ｍｇを１日２回という基準投与法における初回投薬の８時間後または１２時間後の時点（それぞれ、第１日および第２日）におけるトラフレベルより相当高い。したがって、試験製剤の有効性はゾフラン ８ｍｇ１日２回の有効性と少なくとも同じくらい良好である、と結論付けることは合理的である。
【０１３２】
蓄積評価：
絶食条件下での試験製剤の１日１回連続５日間投与により、ヒト血漿中におけるオンダンセトロンの蓄積は確実に行われた。最高血漿濃度は、第２日から第５日へは、１５％から２５％へ増大した。最初に１５％増大したことに続き、後続の各投薬日については最高濃度の約３％ずつの増大が観測された。ＡＵＣ０−２４は、第２日から第４日へは２２％から３１％へ増大し、続いて第５日には３２％となって安定化した。これは、定常状態に到達したことを示している。
【０１３３】
試験製剤の安全性および忍容性：
本明細書において提示する結果は、試験製剤の１日１回連続５日間の投与は、本試験に組み込まれた被験者については安全かつ忍容性が良好であったことを示す。さらに、少なくとも１例の有害事象を発現した被験者の数は、すべての治療群間で同等であり、試験中に報告された２８例の有害事象はすべて、重症度は軽度であった。このことから、本徐放性製剤、すなわち試験製剤の安全性および忍容性は他の治療薬の安全性プロファイルと同程度であることが実証された。
【０１３４】
反復投薬に伴いある程度の薬物蓄積が見られたものの、このことが何らかの安全性の問題となる徴候は認められなかった。とりわけ、軽度のＱＴｃ延長の発現率は、１回用量２４ｍｇの即時放出ゾフランを用いた場合は、試験製剤を５日間投薬した場合より高かった。
【０１３５】
本明細書で示される態様によれば、非イオン性ポリマーマトリックス、前記マトリックス内に分散した第１の量の第１の制吐薬またはその医薬的に許容される塩および前記マトリックス内に分散した塩を含むコア；前記コアを覆う第１のシールコートであって、非イオン性ポリマーマトリックスから構成される第１のシールコート；前記第１のシールコートを覆う即時放出薬物層であって、非イオン性ポリマーおよびその中に分散した第２の量の第２の制吐薬またはその医薬的に許容される塩を含む即時放出薬物層を含む、固形経口製剤であって、該薬物層が少なくとも１時間にわたって第２の量の制吐薬を放出するように十分に設計されており、第１の量の第１の制吐薬および第２の量の第２の制吐薬を１６時間以上にわたって放出するように十分に設計されている固形経口製剤が開示される。一実施形態において、本固形経口製剤には、第１のシールコートを覆う腸溶コーティングがさらに含まれる。一実施形態において、本固形経口製剤には、即時放出薬物層を覆う第２のシールコートであって、非イオン性ポリマーから構成される第２のシールコートがさらに含まれる。一実施形態において、第１のシールコートには、ｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）などのコーティング添加剤がさらに含まれる。一実施形態において、コア中の塩は、マトリックスの５０重量％〜１００重量％の範囲の濃度でマトリックス中に分散している。一実施形態においては、本固形製剤が水性媒体への曝露時に、塩が、マトリックスの外縁の周囲に硬化した境界を生じ、前記境界は、水性媒体がマトリックスに浸透するのに従い、その中心に向かって内向きに順次進行し、硬化した境界は、マトリックス中の制吐薬が錠剤から放出される速度を制限する。一実施形態において、固形経口製剤は、第１の量の制吐薬および第２の量の制吐薬を２０時間以上にわたって放出するように十分に設計されている。一実施形態において、固形経口製剤は、第１の量の制吐薬および第２の量の制吐薬を２４時間以上にわたって放出するように十分に設計されている。一実施形態において、第１の制吐薬および第２の制吐薬は、同一薬物である。一実施形態において、第１の制吐薬および第２の制吐薬は各々、オンダンセトロンまたは当量のそのオンダンセトロン塩である。
【０１３６】
本明細書で示される態様によれば、ヒプロメロース、１８ｍｇのオンダンセトロンまたは当量のそのオンダンセトロン塩およびクエン酸ナトリウム無水物を含むコア；前記コアを覆い、ヒプロメロースを含む第１のシールコート；前記第１のシールコートを覆い、ヒプロメロースおよび６ｍｇのオンダンセトロンまたは当量のそのオンダンセトロン塩を含む即時放出薬物層であって、オンダンセトロンを少なくとも１時間にわたって放出するのに十分な即時放出薬物層を含む、固形経口製剤であって、製剤中のオンダンセトロンの総量が２４時間かけて放出されるものである固形経口製剤が開示される。一実施形態において、本固形経口製剤には、第１のシールコートを覆う腸溶コーティングがさらに含まれる。一実施形態において、本固形経口製剤には、即時放出薬物層を覆う第２のシールコートであって、非イオン性ポリマーから構成される第２のシールコートがさらに含まれる。一実施形態において、第１のシールコートには、ｐｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）などのコーティング添加剤がさらに含まれる。一実施形態において、コア中のクエン酸ナトリウム無水物は、ヒプロメロースの５０重量％から１００重量％の範囲の濃度でヒプロメロース中に分散している。一実施形態においては、本固形経口製剤が水性媒体への曝露時に、クエン酸ナトリウム無水物が、ヒプロメロースの外縁の周囲に硬化した境界を生じ、前記境界は、水性媒体がヒプロメロースに浸透するのに従い、その中心に向かって内向きに順次進行し、硬化した境界は、ヒプロメロース中のオンダンセトロンが錠剤から放出される速度を制限する。一実施形態において、本固形経口製剤は、絶食状態にある患者に投与されると、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを達成する。一実施形態において、本固形経口製剤は、絶食状態にある患者に投与されると、少なくとも６００ｎｇｈｒ／ｍｌのＡＵＣを達成する。
【０１３７】
本明細書で示される態様によれば、非イオン性ポリマーマトリックス、マトリックス内に分散した第１の量のオンダンセトロンまたは当量のそのオンダンセトロン塩およびマトリックス内に分散した塩を含むコア；前記コアを覆う第１のシールコートであって、非イオン性ポリマーマトリックスから構成される第１のシールコート；前記第１のシールコートを覆う即時放出薬物層であって、非イオン性ポリマーおよびその中に分散した第２の量のオンダンセトロンまたは当量のそのオンダンセトロン塩を含む即時放出薬物層を含む、固形経口製剤であって、蒸留水を含有する水溶液中で３７℃にて５０ｒｐｍでタイプ２のパドル溶出装置を用いて測定すると、ａ）前記装置における測定２時間半後にオンダンセトロンの総量の約２０％から５０％が放出され、ｂ）前記装置における測定５時間後にオンダンセトロンの総量の約５０％から７０％が放出され、ならびにｃ）前記装置における測定１５時間後にオンダンセトロンの総量の約９０％以上が放出されることを示すインビトロオンダンセトロン溶出プロファイルとなる固形経口製剤が開示される。一実施形態において、本固形経口製剤は、絶食状態にある患者にオンダンセトロン２４ｍｇの用量で投与されると、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを達成する。一実施形態において、本固形経口製剤は、絶食状態にある患者にオンダンセトロン２４ｍｇの用量で投与されると、少なくとも６００ｎｇｈｒ／ｍｌのＡＵＣを達成する。
【０１３８】
本明細書で示される態様によれば、密封された容器中の複数の任意の本発明の固形経口製剤、ならびに該製剤を経口投与して悪心および嘔吐の予防効果を得るための説明書を含む、パッケージ化された医薬調製物が開示される。
【０１３９】
本明細書で示される態様によれば、個々の密封された収容容器中の各々の複数の任意の本発明の固形経口製剤、ならびに該製剤を経口投与して悪心および嘔吐の予防効果を得るための説明書を含む、医薬調製物が開示される。
【０１４０】
本明細書で示される態様によれば、患者に経口投与するための単位製剤であって、患者における悪心および嘔吐を予防するように十分に設計されており、４ｍｇから８ｍｇまでの範囲の単位用量のオンダンセトロンまたはその医薬的に許容される塩を含有する即時放出オンダンセトロン成分；ならびに１６ｍｇから２８ｍｇまでの範囲の単位用量のオンダンセトロンまたはその医薬的に許容される塩を含有する制御放出オンダンセトロン成分であって、非イオン性ポリマーマトリックス、前記マトリックス内のオンダンセトロンおよびマトリックス内に分散した塩を含む制御放出オンダンセトロン成分の組み合わせを含む単位製剤であって、投与後約２時間から約５時間の時点（Ｔｍａｘ）で最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を呈し、濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）で定義される薬物の総曝露量を低減させずに１日当たり３回投与された非制御放出オンダンセトロン製剤に匹敵するＣｍａｘを呈し、それにより、有効性の低減を伴わずに濃度依存性の副作用の低下を可能にする単位製剤が開示される。
【０１４１】
複数の本発明の単位製剤を含むパッケージ化された医薬調製物は、密封された容器内に入れ、該製剤を経口投与して悪心および嘔吐の予防効果を得るための説明書を含ませることができる。
【０１４２】
複数の本発明の単位製剤を含むパッケージ化された医薬調製物は、個々の密封された収容容器内に入れ、該製剤を経口投与して悪心および嘔吐の予防効果を得るための説明書を含ませることができる。
【０１４３】
悪心および嘔吐を予防するための方法は、治療上有効な量の本発明の固形経口製剤または単位製剤を患者に投与する工程を特徴とする。
【０１４４】
本明細書で示される態様によれば、（ａ）非イオン性ポリマーマトリックス、マトリックス内に分散した第１の量のオンダンセトロンまたは当量のオンダンセトロン塩およびマトリックス内に分散した塩を含むコア、（ｂ）前記コアを覆う第１のシールコートであって、非イオン性ポリマーマトリックスから構成される第１のシールコート、（ｃ）腸溶コーティングを覆う即時放出薬物層であって、非イオン性ポリマーおよびその中に分散した第２の量のオンダンセトロンまたは当量のオンダンセトロン塩を含む即時放出薬物層を含む、１日１回用組成物であって、前記即時放出薬物層は、少なくとも１時間にわたって第２の量のオンダンセトロンを放出するように十分に設計されており、前記即時放出薬物層は、第２の量のオンダンセトロンをヒト患者の上部胃腸管中で放出し、前記コアは、第１の量のオンダンセトロンをヒト患者の下部胃腸管中で放出し、前記組成物は、２４から４０ｍｇまでのオンダンセトロンまたは当量のオンダンセトロン塩を含有する錠剤またはカプセル剤であり、（ａ）Ｃｍａｘの平均値が少なくとも５０．０ｎｇ／ｍｌ、（ｂ）ＡＵＣ０−２４の平均値が５５０．０ｎｇｈｒ／ｍｌ以上、および（ｃ）Ｔｍａｘの平均値がおよそ２．０時間から５．０時間の間から選択されるインビボにおける血漿中プロファイルをもたらす１日１回用組成物が開示される。一実施形態において、１日１回用組成物は、絶食した状態にあるヒトに１日１回投与されると、絶食した状態にあるヒトに８ｍｇのオンダンセトロンを含む単位製剤を１日３回投与するのと生物学的に同等である。一実施形態において、生物学的同等性は、ヒトに投与した場合、ＣｍａｘとＡＵＣの両方について９０％信頼区間が０．８０から１．２５までの間であることにより確立される。一実施形態において、溶解性および溶出性の特徴は、ｐＨ非依存性である。一実施形態において、コアは、ｐＨ範囲が１．２〜６．８にわたるｐＨ非依存性の溶解放出プロファイルを有する。一実施形態においては、コアおよび即時放出薬物層はそれぞれ、ｐＨ範囲が１．２〜６．８にわたるｐＨ非依存性の溶出放出プロファイルを有する。一実施形態において、コアおよび即時放出薬物層はそれぞれ、本組成物の親水性を高める非イオン性ポリマーから構成されるシールコートによって覆われ、結果として、本組成物の溶出プロファイルはｐＨ非依存性となる。
【０１４５】
本明細書において引用される特許、特許出願および刊行されている参考文献はすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。上に開示した特徴および機能ならびにその他の特徴および機能のうちのいくつかまたはそれらの代替手段は、所望により組み合わせて多くの他の異なる系または応用形にし得る、ということは理解されよう。現時点で予見できないまたは予期していない、本発明における多様な代替手段、改変、変更または改善は、当業者が引き続き行うことができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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