(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３８】
0006302924.tif 000045
で示される化合物を製造する方法であって、
前記方法は、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：
【化３９】
0006302924.tif 000046
で示される化合物を、式Ｍ１−Ｒ１で示される第１の有機金属試薬と反応させ、続く、式Ｍ２−Ｒ２で示される第２の有機金属試薬との反応により、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含み、
ここで、
式（ＩＩａ）で示される化合物の環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールから独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換された５〜７員複素環を表し；
式（ＩＩｂ）で示される化合物の環Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は（５〜１１員）ヘテロアリールを表し；ここで、前記環Ｂの前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール及び（５〜１１員）ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は異なる基を表し、ここで；
Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールから選択され；ここで、前記Ｒ１基の前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、ジオキソラニル、及び１〜３個のＲ７基で場合により置換されたフェニルから独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されており；
各Ｒ２は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（５〜１１員）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、及びフェロセニルから独立に選択され；ここで、前記Ｒ２基の前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、及び１〜３個のＲ８基で場合により置換されたフェニルから独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されており；
Ｒ３は、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールから選択され；ここで、前記Ｒ３基の前記−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、及び１〜３個のＲ９基で場合により置換されたフェニルから独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されており；
Ｒ４は、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、及びピリミジニルスルホニルから選択され；ここで、前記Ｒ４基の前記フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、及びピリミジニルスルホニルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、各々、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールから独立に選択され；ここで、前記Ｒ５及びＲ６基の前記Ｒ５及びＲ６の前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、各々、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールから独立に選択され；ここで、前記Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９基の前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、１，３−ジオキソラニルから選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されており；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＢＨ３又は電子対から選択され；
Ｍ１及びＭ２は、各々独立に、Ｌｉ、ＭｇＸ２又はＺｎＸ２であり；
Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。
【請求項２】
Ｘ１がＯである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ１が電子対である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３がフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、ここで、前記−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールが、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジオキソラニル、及び１，３−ジメトキシフェニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２がメチル及びｔ−ブチルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２がフェロセニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２が、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、及びフェニルで置換された−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ２が、１，３−ジメトキシフェニルで置換されたフェニルから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ４が、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、及びピリミジニルスルホニルから選択され、ここで、前記フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、及びピリミジニルスルホニルの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記式（ＩＩａ）で示される化合物を、式Ｍ１−Ｒ１で示される前記第１の有機金属試薬と反応させ、続く、式Ｍ２−Ｒ２で示される前記第２の有機金属試薬との反応により、前記式（Ｉ）で示される化合物を得る、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記式（ＩＩａ）の化合物が、式：
【化４０】
0006302924.tif 000047
で示される５員複素環であり、ここで、前記５員複素環が、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールから独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されており、そのジアステレオマー及びエナンチオマーを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記式（ＩＩａ）の化合物が、構造：
【化４１】
0006302924.tif 000048
の５員複素環であり、そのジアステレオマー及びエナンチオマーを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記式（ＩＩａ）の化合物が、構造：
【化４２】
0006302924.tif 000049
の５員複素環である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記式（ＩＩｂ）で示される化合物を、式Ｍ１−Ｒ１で示される前記第１の有機金属試薬と反応させ、続く、式Ｍ２−Ｒ２で示される前記第２の有機金属試薬との反応により、前記式（Ｉ）で示される化合物を得る、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（ＩＩｂ）で示される化合物の環Ｂが、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換された−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記式（ＩＩｂ）で示される化合物の環Ｂが、ハロで置換されたＣ６−アリールである、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記式（ＩＩｂ）で示される化合物が：
【化４３】
0006302924.tif 000050
である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、キラルホスフィン、キラルホスフィンオキシド、ホスホンアミド、及びアミノホスフィンなどのキラルリン配位子を製造するための方法に関する。本発明の方法により調製されるキラルリン配位子は、遷移金属錯体などのキラル触媒の構成要素として有用である。
【０００２】
発明の背景
キラルホスフィン配位子は遷移金属触媒の構成要素として広く使用されており、この遷移金属触媒は不斉合成を行うのに有用である。キラルホスフィンを製造するための方法が多数知られているが、これらの配位子のほとんどのキラリティーは主にキラル置換基に依存し、得られるホスフィン配位子にキラリティーを与える。一方、Ｐ−キラルリガンドは限られた数しか調製されておらず、これは合成に一般的で効率的な方法が利用できないからだと考えられる。
【０００３】
１９７０年代に、Knowles及び共同研究者らは、最初の卓越したＰ−キラルリガンドＤＩＰＡＭＰを調製した（例えば、reviews by Methot, J. L. et al. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1035-1050; Seayad, J. et al., Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 719-724; Connon, S. J. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 3909-3912; and Benaglia, M. et al. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 3824-3830を参照のこと）。しかし、光学活性なＰ−キラルホスフィンの合成のための方法は遅くに出現した。代表的な方法として、メンチルホスフィナートのジアステレオマー混合物の生成及び分離、助剤による変換、ホスフィンボラン及びホスフィンスルフィドのエナンチオ選択的脱プロトン、酵素分割、遷移金属触媒による不斉ホスフィンアルキル化、ラセミ酸ホスフィンの動的速度論的不斉酸化、及びＨ−メチルホスフィナートを介した方法が挙げられる。これらの優れた手法にもかかわらず、現在利用可能な方法は、特に立体的に混み合ったＰ−キラルホスフィンの合成のため、基材の観点及び現実性から限定されることが多い。
【０００４】
したがって、種々の構造及び官能性を有するＰ−キラル化合物の合成のための、一般的かつ実用的で、立体選択性が高い方法が必要とされている。
【０００５】
発明の概要
最も広範な実施形態では、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
0006302924.tif 000002
で示される化合物を製造する方法に関し、
本方法は、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：
【化２】
0006302924.tif 000003
で示される化合物を、式Ｍ１−Ｒ１で示される第１の有機金属試薬と反応させ、続く、式Ｍ２−Ｒ２で示される第２の有機金属試薬との反応により、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含み；
ここで、
式（ＩＩａ）で示される化合物の環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールから独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換された５〜７員複素環を表し；
式（ＩＩｂ）で示される化合物の環Ｂは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は（５〜１１員）ヘテロアリールを表し；ここで、上記環Ｂの上記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール及び（５〜１１員）ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は異なる基を表し、ここで；
Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールから選択され；ここで、上記Ｒ１基の上記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、ジオキソラニル、及び１〜３個のＲ７基で場合により置換されたフェニルから独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されており；
各Ｒ２は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（５〜１１員）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、及びフェロセニルから独立に選択され；ここで、上記Ｒ２基の上記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、及び１〜３個のＲ８基で場合により置換されたフェニルから独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されており；
各Ｒ２ａは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（５〜１１員）ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、上記Ｒ２ａ基の上記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、及び１〜３個のＲ８基で場合により置換されたフェニルから独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されており；
Ｒ３は、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールから選択され；ここで、上記Ｒ３基の上記−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、及び１〜３個のＲ９基で場合により置換されたフェニルから独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されており；
Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールから選択され；ここで、上記Ｒ４基の上記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、及びフェニルから独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されているか、又は、
Ｒ４は、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、及びピリミジニルスルホニルから選択され；ここで、上記Ｒ４基の上記フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、及びピリミジニルスルホニルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されており；Ｒ５及びＲ６は、各々、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールから独立に選択され；ここで、上記Ｒ５及びＲ６の上記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、各々、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールから独立に選択され；ここで、上記Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９基の上記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（５〜１１員）ヘテロシクリル、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、１，３−ジオキソラニルから選択される１〜３個の基で、それぞれ独立に置換されており；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＢＨ３又は電子対から選択され；
Ｍ１及びＭ２は、各々独立に、Ｌｉ、ＭｇＸ２又はＺｎＸ２であり；
Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され；
ｊは、０、１又は２である］で示される化合物を得ることを含む。
【０００６】
第２の実施形態（実施形態２）では、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｘ１はＯである］で示される化合物を製造するための方法に関する。
【０００７】
第３の実施形態（実施形態３）では、本発明は、実施形態１による式（Ｉ）［式中、Ｘ１は電子対である］で示される化合物を製造するための方法に関する。
【０００８】
第４の実施形態（実施形態４）では、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つによる式（Ｉ）［式中、Ｒ３はフェニルである］で示される化合物を製造するための方法に関する。
【０００９】
第５の実施形態（実施形態５）では、本発明は、実施形態１〜４のいずれか１つによる式（Ｉ）［式中、Ｒ１は−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；ここで、上記−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジオキソラニル、及び１，３−ジメトキシフェニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている］で示される化合物を製造するための方法に関する。
【００１０】
第６の実施形態（実施形態６）では、本発明は、実施形態１〜４のいずれか１つによる式（Ｉ）［式中、Ｒ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］で示される化合物を製造するための方法に関する。
【００１１】
第７の実施形態（実施形態７）では、本発明は、実施形態１〜８のいずれか１つによる式（Ｉ）［式中、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］で示される化合物を製造するための方法に関する。
【００１２】
第８の実施形態（実施形態８）では、本発明は、実施形態１〜８のいずれか１つによる式（Ｉ）［式中、Ｒ２はメチル及びｔ−ブチルから選択される］で示される化合物を製造するための方法に関する。
【００１３】
第９の実施形態（実施形態９）では、本発明は、実施形態１〜６のいずれか１つによる式（Ｉ）［式中、Ｒ２はフェロセニルである］で示される化合物を製造するための方法に関する。
【００１４】
第１０の実施形態（実施形態１０）では、本発明は、実施形態１〜６のいずれか１つによる式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、及びフェニルで置換された−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである］で示される化合物を製造するための方法に関する。
【００１５】
第１１の実施形態（実施形態１１）では、本発明は、実施形態１〜６のいずれか１つによる式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、１，３−ジメトキシフェニルで置換されたフェニルから選択される］で示される化合物を製造するための方法に関する。
【００１６】
第１２の実施形態（実施形態１２）では、本発明は、実施形態１〜１１のいずれか１つによる式（Ｉ）［式中、Ｒ４は、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、及びピリミジニルスルホニルから選択され；ここで、上記フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、及びピリミジニルスルホニルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されている］で示される化合物を製造するための方法に関する。
【００１７】
第１３の実施形態（実施形態１３）では、本発明は、実施形態１〜１３のいずれかによる式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法［ここで、式（ＩＩａ）で示される化合物を、式Ｍ１−Ｒ１で示される第１の有機金属試薬と反応させ、続く、式Ｍ２−Ｒ２で示される第２の有機金属試薬との反応により、式（Ｉ）で示される化合物を得る］に関する。
【００１８】
第１４の実施形態（実施形態１４）では、本発明は、実施形態１３による式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法［ここで、式（ＩＩａ）で示される化合物は、場合により、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールから独立に選択される１〜３個の置換基で置換された５員複素環である］に関する。
【００１９】
第１５の実施形態（実施形態１５）では、本発明は、実施形態１３又は１４のいずれか１つによる式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法［ここで、式（ＩＩａ）で示される化合物は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びフェニルで置換された５員複素環である］に関する。
【００２０】
第１６の実施形態（実施形態１６）では、本発明は、実施形態１３による式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法［ここで、式（ＩＩａ）で示される化合物は、式：
【化３】
0006302924.tif 000004
で示される５員複素環であり、ここで、上記５員複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（５〜１１員）ヘテロアリールから独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されている］に関する。
【００２１】
第１７の実施形態（実施形態１７）では、本発明は、実施形態１３〜１６のいずれか１つによる式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法［ここで、式（ＩＩａ）で示される化合物は、構造：
【化４】
0006302924.tif 000005
の５員複素環であり、そのジアステレオマー及びエナンチオマーを含む］に関する。
【００２２】
第１８の実施形態（実施形態１８）では、本発明は、実施形態１３〜１７のいずれか１つによる式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法［式（ＩＩａ）で示される化合物は、構造：
【化５】
0006302924.tif 000006
の５員複素環である］に関する。
【００２３】
第１９の実施形態（実施形態１９）では、本発明は、実施形態１〜１２のいずれか１つによる式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法［ここで、式（ＩＩｂ）で示される化合物を、式Ｍ１−Ｒ１で示される第１の有機金属試薬と反応させ、続く、式Ｍ２−Ｒ２で示される第２の有機金属試薬との反応により、式（Ｉ）で示される化合物を得る］に関する。
【００２４】
第２０の実施形態（実施形態２０）では、本発明は、実施形態１９による式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法［ここで、式（ＩＩｂ）で示される化合物の環Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換された−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである］に関する。
【００２５】
第２１の実施形態（実施形態２１）では、本発明は、実施形態１９又は２０による式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法［ここで、式（ＩＩｂ）で示される化合物の環Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で、場合により置換されたＣ６−アリールである］に関する。
【００２６】
第２２の実施形態（実施形態２２）では、本発明は、実施形態１９、２０、又は２１による式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法［ここで、式（ＩＩｂ）で示される化合物の環Ｂは、ハロで置換されたＣ６−アリールである］に関する。
【００２７】
第２３の実施形態（実施形態２３）では、本発明は、実施形態１９〜２２のいずれか１つによる式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法［ここで、式（ＩＩｂ）で示される化合物は、
【化６】
0006302924.tif 000007
である］に関する。
【００２８】
発明の詳細な説明
上述のように、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法に関し、本方法は、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される化合物を、式Ｍ１−Ｒ１で示される第１の有機金属試薬と反応させ、続く、式Ｍ２−Ｒ２で示される第２の有機金属試薬との反応により、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含む。
【００２９】
本明細書に特記しない限り、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で示される化合物は、そのジアステレオマー及びエナンチオマーを含む。
【００３０】
本明細書において上記で開示された本発明の全て化合物について、命名法と構造が矛盾する場合は、化合物は構造によって定義されることが理解されよう。
【００３１】
略語：
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｆｃ＝フェロセニル
ｉｓｏＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムブロミド
ＭｅＭｇＢｒ＝メチルマグネシウムブロミド
ＭｅＯ−ＢＩＢＯＰ＝３，３’−ジ−tert−ブチル−４，４’−ジメトキシ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−ビベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール
２−ＭｅＯ−ＰｈＭｇＢ＝２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド
ＰｈＭｇＢｒ＝フェニルマグネシウムブロミド
ｔ−ＢｕＬｉ＝tert−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＭｇＣｌ  tert−ブチルマグネシウムブロミド
Ｔｓ＝４−メチルフェニルスルホニル
【００３２】
本明細書で使用される全ての用語は、特記しない限り、当該技術分野において公知の通常の意味で理解されるものとする。例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」又は「Ｏ（Ｃ１−６）アルキル」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの末端酸素を備える（Ｃ１−６）アルキルである。アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は全て、特記しない限り、構造上可能であれば分岐していても分岐していなくてもよいと理解される。他のさらに具体的な定義は以下の通りである：
【００３３】
用語「アルキル」は、分岐及び非分岐アルキル基の双方を意味する。「アルク（alk)」又は「アルキル（alkyl）」接頭辞を用いるあらゆる合成語は「アルキル」の上記定義に従う類縁体を意味することが理解されよう。例えば、「アルコキシ」「アルキルチオ」などの用語は、酸素原子又は硫黄原子を介して第２の基と結合したアルキル基を意味する。「アルカノイル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）と結合したアルキル基を意味する。
【００３４】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基を意味する。−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンタン、iso−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキサン、iso−ヘキサン（例えば、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、及び２，２−ジメチルブチル）が挙げられる。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の任意の化学的に可能な炭素原子が別の基又は部分との結合点となり得ることが理解されるだろう。
【００３５】
全てのアルキル基又は炭素鎖において、１個以上の炭素原子が、場合により、Ｏ、Ｓ又はＮなどのヘテロ原子で置換されてもよい。Ｎが置換されない場合、ＮＨとなることが理解されよう。また、ヘテロ原子が、分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のいずれかを置換してもよいことも理解されよう。このような基は、本明細書に上述するように、オキソなどの基で置換することができ、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソなどで定義されるものになり得るが、これらに限定されない。
【００３６】
用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンなどの、安定な非芳香族３〜６員単環式炭素環基を意味する。
【００３７】
用語「（Ｃ６−１０）アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む芳香族炭化水素環を意味する。用語Ｃ６−１０アリールは、環の少なくとも１個が芳香族である単環式環及び二環式環を含む。Ｃ６−１０アリールの非限定的な例として、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。用語「Ｃ６−アリール」はベンゼンを意味する。
【００３８】
用語「（５〜１１員）複素環」は、安定な非芳香族４〜８員単環式複素環基、又は安定な非芳香族６〜１１員融合二環式基、架橋二環式基若しくはスピロ環式複素環基を意味する。５〜１１員複素環は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とを含む。複素環は、飽和していても部分的に不飽和でもよい。非芳香族４〜８員単環式複素環基の非限定的な例として、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族６〜１１員融合二環式基の非限定的な例として、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族６〜１１員架橋二環式基の非限定的な例として、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、及び３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルが挙げられる。非芳香族６〜１１員スピロ環式複素環基の非限定的な例として、７−アザ−スピロ［３，３］ヘプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニル、及び７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルが挙げられる。
【００３９】
用語「（５〜１１員）ヘテロアリール」は、環の少なくとも１個が芳香族である、芳香族５〜６員単環式ヘテロアリール又は芳香族７〜１１員ヘテロアリール二環式環［ここで、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ及びＳなどの１〜４個のヘテロ原子を含有する］を意味する。５〜６員単環式ヘテロアリール環の非限定的な例として、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。７〜１１員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定的な例として、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００４０】
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及び（５〜１１員）複素環式環、二環式アリール環の非芳香族部分、及び二環式ヘテロアリール環の非芳香族部分の各々における１〜３個の炭素環部分は、独立して、カルボニル、チオカルボニル、又はイミニル部分、即ち、それぞれ、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｓ）及び−Ｃ（＝ＮＲ２）（式中、Ｒ２は上記の定義の通りである）で置換できることが理解されよう。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｎ、及びＳなどの炭素以外の原子を意味するものと理解されよう。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味するものと理解されよう。定義「ハロゲン化」、「部分的又は完全にハロゲン化」；部分的又は完全にフッ素化；「１個以上のハロゲン原子で置換」には、例えば、１個以上の炭素原子におけるモノ、ジ又はトリ−ハロ誘導体が含まれる。アルキルについては、非限定的な例には、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３などがある。
【００４３】
本明細書に記載される、各アルキル、シクロアルキル、複素環若しくはヘテロアリール、又はそれらの類似体は、場合により部分的又は完全にハロゲン化されていると理解されよう。
【００４４】
本発明の方法により調製されるキラルホスフィンオキシドは、キラルホスフィン配位子を製造するための有用な中間体である。例えば、キラルホスフィン配位子のＭｅＯ−ＢＩＢＯＰは、公知の手法により下記のスキーム１に示すように化合物６ｑから調製できる（(a) Tang, W.; Qu, B.; Capacci, A. G.; Rodriguez, S.; Wei, X.-T.; Haddad, N.; Narayana, B.; Ma, S.; Grinberg, N.; Yee, N.K.; Krishnamurthy, D.; Senanayake, C.H. Org. Lett. 2010, 12, 176-179. (b) Rodriguez, S.; Qu, B.; Haddad, N.; Reeves, D.C.; Tang, W.; Lee, H.; Krishnamurthy, D.; Senanayake, C.H. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 533 - 537. (c) Tang, W.; Keshipeddy,S.; Zhang, Y.; Wei, X.; Savoie, J.; Patel, N.D.; Yee, N.K.; Senanayake, C.H.  Org. Lett., 2011, 13, 1366-1369を参照のこと）。
【００４５】
【化７】
0006302924.tif 000008
【００４６】
一般的合成法
下記のスキーム２及び３はそれぞれ、本発明の方法による式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法を表す。
【００４７】
【化８】
0006302924.tif 000009
【００４８】
スキーム２で示すように、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される化合物を式Ｍ１−Ｒ１で示される化合物と反応させて第１の中間体（図示せず）を生成し、次いで、式Ｍ２−Ｒ２で示される化合物と反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得る。通常、第１の中間体は、式Ｍ２−Ｒ２で示される化合物との反応前に分離しなくても分離してもよい。式（Ｉ）で示される化合物を製造するために有用な式Ｍ１−Ｒ１及び式Ｍ２−Ｒ２で示される化合物の非限定的な例として、有機リチウム試薬及びグリニャール試薬が挙げられる。有機リチウム試薬の非限定的な例として、ＰｈＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ＭｅＬｉ、ｉｓｏＰｒＬｉ、２−ＭｅＯ−ＰｈＬｉ、ＣＨ２＝ＣＨＬｉ、及びＰｈ−ＣＣＬｉが挙げられる。グリニャール試薬の非限定的な例として、ＰｈＭｇＢｒ、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ｉｓｏＰｒＭｇＣｌ、及び２−ＭｅＯ−ＰｈＭｇＢｒが挙げられる。有機リチウム及びグリニャール試薬は、市販のものでも、公知の方法により調製されてもよい。スキーム２で示す反応は、不活性雰囲気（例えば、Ｎ２、Ｈｅ、Ａｒ）下で、ＴＨＦ、塩化メチレン、酢酸エチルなどの無水非プロトン性溶媒中で行なわれる。
【００４９】
式（ＩＩａ）で示される化合物は、下記のスキーム３で示す方法により調製できる。
【００５０】
【化９】
0006302924.tif 000010
【００５１】
上記のスキーム３で示すように、式（ＩＩＩａ）で示される化合物は、ピリジン及びその誘導体、トリエチルアミン及びその誘導体、イミダゾール及びその誘導体などの塩基の存在下で、式Ｒ３Ｐ（Ｘ）Ｃｌ２のリン化合物と反応させ、式（ＩＩａ）で示される化合物を得る。式（ＩＩＩａ）で示される化合物のスキーム３で示すＲ基は、上記で定義するように環Ａの任意の置換基を表し、ｎは０から２までの整数である。
【００５２】
式（ＩＩｂ）で示される化合物は、下記のスキーム４で示す方法により調製できる。
【００５３】
【化１０】
0006302924.tif 000011
【００５４】
式（ＩＩＩｂ）で示される化合物及びＲ３Ｐ（Ｘ１）Ｃｌ２は、市販のものでも、公知の方法により調製してもよい。
【００５５】
上記のスキーム４で示す式（ＩＩＩｂ）で示される化合物を製造するための方法は、式（ＩＩｂ）で示される化合物の代わりに式（ＩＩＩｂ）で示される化合物を使用すること以外、式（ＩＩａ）で示される化合物を製造するために上記で示したものと類似の方法で行われる。式（ＩＩＩｂ）で示される化合物は、市販のものでも、公知の方法により調製してもよい。
【００５６】
実施例
式（ＩＩｂ）で示される化合物を用いた式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法を下記の実施例１〜１７に記載する。
【００５７】
工程１：環式中間体の調製
下記のスキーム５は、上記の式（ＩＩｂ）で示される化合物に対応する環式中間体（中間体２）を製造するための非限定的な方法を示す。
【００５８】
【化１１】
0006302924.tif 000012
【００５９】
スキーム５で示すように、中間体２は、塩基の存在下で化合物１をＯ＝ＰＣｌ２Ｒと反応させることにより調製できる。中間体２はまた、化合物３を過酸化水素と反応させることでも調製できる。化合物３は、１をＰＣｌ２Ｒと反応させることにより調製できる。あるいは、３は、１をＰＣｌ３と反応させて化合物４を得ることで調製でき、３を有機金属試薬（例えば、ＬｉＲ３、ＭｇＲ１、又はＺｎＸ）と反応させて、２（式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードである）を得る。
【００６０】
上記のスキーム５で示される方法を使用して、下記の表２及びスキーム６で示される式（ＩＩｂ）で示される特定の化合物（化合物２ａ〜２ｄ）を調製できる。
【００６１】
【化１２】
0006302924.tif 000013
【００６２】
【表１】
0006302924.tif 000014
【００６３】
中間体２ａの合成：
【化１３】
0006302924.tif 000015
【００６４】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１、１００．０ｇ、３０７．６９mmol）の無水ジクロロメタン（１２００ml）溶液を−１０℃まで冷却し、その後フェニルホスホン酸ジクロリド（５７．５５ml、３６９．２３mmol、９０重量％）を反応混合物に加える。次に、アルゴン雰囲気下で反応温度を−５℃未満に維持しながら、１−メチルイミダゾール（６１．０２ml、７６９．２mmol）を３０分かけて加える。反応終了後、反応混合物に水（５００mL）を加え反応をクエンチする。相を分離し、有機相を、1N ＨＣｌ ４００mlで洗浄し、その後、水 １００ml、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液 ２００mlで洗浄する。次に、有機相をCeliteでろ過し、その後濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５００ml：１２００ml）を用いて再結晶させ、白色固体として２ａ（１０３ｇ、７５％）を得る。1H NMR  (400 MHz, CDCl3) δ 1.3 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.58-4.67 (m, 1H), 6.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 3H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 4H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.88-7.95 (m, 2H), 8.1 (ddd, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.7, 24.5, 56.1, 121.7 (d, J = 4.7 Hz), 125.8 (d, J = 1.5 Hz), 127.5, 128.3, 128.7, 128.9, 129.4, 129.8 (d, J = 2.6 Hz), 130.5, 131.5, 131.6, 132.2 (d, J = 11.8 Hz), 133.4 (d, J = 3.4 Hz), 135.2, 144.9, 145.7 (d, J = 8.9 Hz).  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 13.530。
【００６５】
中間体２ｂの合成：
【化１４】
0006302924.tif 000016
【００６６】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１、１００．０ｇ、３０７．６９mmol）の無水ジクロロメタン（８００ml）溶液を−１０℃まで冷却し、その後メチルホスホン酸ジクロリド（６１．１９ｇ、４６０．３８mmol）を反応混合物に加える。次に、アルゴン雰囲気下で反応温度を−１０℃未満に維持しながら、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン（ＤＭＡＰ）（７８．７ｇ、６４４．５３mmol）を３０分かけて加える。次いで、混合物を０℃で約２時間撹拌し、反応を終了させる。水 ４００mlを加えることにより反応混合物をクエンチし、水相を塩化メチレンで一回抽出する。合わせた有機相有機相を1N ＨＣｌ ３５０mlで洗浄した。その後、有機相をCeliteでろ過し、濃縮する。残渣を、イソプロパノール：水を用いて再結晶させ、白色固体として２ｂ（９２ｇ、収率７８％）を得る。1H NMR  (400 MHz, CDCl3) δ 1.67 (d, J = 76.8 Hz, 3H), 2.29 (d, J = 17.9 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.47-4.57 (m, 1H), 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.1, 8.6 Hz, 1H), 7.2 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 1.8, 5.8 Hz, 2H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.2, 18.5, 21.5, 23.5, 55.7, 121.2 (d, J = 4.2 Hz), 125.8 (d, J = 1.5 Hz), 127.9, 129.7, 129.8, 130.2 (d, J = 1.7 Hz), 131.6 (d, J = 8.1 Hz), 135.5, 144.7, 145.2 (d, J = 9.4 Hz).  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 24.37。
【００６７】
中間体２ｃの合成：
【化１５】
0006302924.tif 000017
【００６８】
１（１９．５７ｇ、６０．２４mmol）の無水ジクロロメタン（２２０ml）溶液を−２０℃まで冷却し、その後、ジメトキシホスフィンジクロリド（１４．４０ｇ、６０．２４mmol）を反応混合物に加える。次に、アルゴン雰囲気下で反応温度を−１０℃未満に維持しながら、ピリジン（１０．４８ml、７９．１０mmol）を３０分かけて加える。加えた後、反応混合物を室温にし、混合物を２〜３時間撹拌し、その後０℃未満まで冷却する。水（１００mL）を加えて反応をクエンチする。水相を取り出し、有機相を1N ＨＣｌ １００ml及びＮａＨＣＯ３ ５０mlで洗浄する。有機相に、Ｈ２Ｏ２（７．６５mmol、７８．２０mmol）を加え、さらに３時間撹拌する。塩水を用いて有機相を洗浄し、有機相を濃縮する。残渣をカラムで精製し、２ｃ（２３ｇ、収率７５％）を白色固体として得る。1H NMR  (400 MHz, CDCl3) δ 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.98 (s, 6H), 4.58-4.68 (m, 1H), 6.62-6.67 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.14-7.15 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H).   31P NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.220
【００６９】
工程１：開環中間体の調製
環式中間体２を有機金属試薬と反応させ、下記の表２に示すような開環中間体５を得ることができる。
【００７０】
【化１６】
0006302924.tif 000018
【００７１】
【表２】
0006302924.tif 000019
【００７２】
環式中間体２ａを有機金属試薬と反応させ、下記に示すような開環中間体５ａ〜５ｄを得ることができる。
【００７３】
（Ｒ）−４−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）フェニル ２−メトキシフェニル（フェニル）ホスフィナート（５ａ）の合成
【化１７】
0006302924.tif 000020
【００７４】
２ａ（４．０ｇ、８．９３mmol）の無水ＴＨＦ（４０ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−２０℃まで冷却する。その後、２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（９．８ml、９．８mmol、ＴＨＦ中１．０M）を反応混合物に滴下し、−２０℃で２時間撹拌する。出発物質が完全に消費された後、飽和塩化アンモニウム溶液 １０mlを用いて反応混合物をクエンチし、酢酸エチル １００mlで希釈する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をカラムにてヘキサン：酢酸エチル（７０：３０、ｖ／ｖ）で溶出することで、白色固体（４．５ｇ、９１％）として５ａをジアステレオマー比９９：１超で得る。1H NMR  (400 MHz, CDCl3) δ 1.3 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.58-4.67 (m, 1H), 6.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 3H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 4H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.88=7.95 (m, 2H), 8.1 (ddd, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H).  13C NMR  (100 MHz, CDCl3) δ 21.4, 22.4, 50.1, 55.9, 111.8 (d, J = 7.9 Hz), 117.4, 118.7, 121.0, 121.2, 121.4 (d, J = 3.9 Hz), 126.8, 127.8, 128.3 (d, J = 5.3Hz), 128.5, 129.2, 130.9, 131.4, 131.5, 132.3, 132.4 (d, J = 2.9 Hz), 134.3 (d, J = 6.0 Hz), 135.0 (d, J = 7.2 Hz), 135.5 (d, J = 1.9 Hz), 137.5, 142.9, 146.9 (d, J = 8.5 Hz), 160.6 (d, J = 4.6 Hz).  31P NMR  (162 MHz, CDCl3) δ30.918。
【００７５】
（Ｒ）−４−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）フェニル ２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル（フェニル）ホスフィナート（５ｂ）の合成
【化１８】
0006302924.tif 000021
【００７６】
２ａ（１０．０ｇ、２２．３２mmol）の無水ＴＨＦ（８０ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−２０℃まで冷却する。その後、新たに調製した２−エチレンジアセタールフェニルマグネシウムブロミド（３９ml、３１．２４mmol、ＴＨＦ中０．８M）を反応混合物に滴下し、−２０℃で２時間撹拌する。出発物質が完全に消費された後、飽和塩化アンモニウム溶液 ２０mlを用いて反応混合物をクエンチし、酢酸エチル ２００mlで希釈する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をカラムにてヘキサン：酢酸エチル（３０：７０）で溶出することで精製し、白色固体（９．５ｇ、７１％）として５ｂをジアステレオマー比９９：１超で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.87-3.99 (m, 3H), 4.01-4.10 (m, 1H), 4.74 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 3H), 7.43-7.59 (m, 6H), 7.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.74-7.88 (m, 3H), 8.06-8.12 (m, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.4, 22.1, 48.5, 65.1, 65.4, 100.3 (d, J = 4.0 Hz), 121.9 (d, J = 3.8 Hz), 126.8, 127.7, 127.8, 128.1, 128.6, 128.8, 129.0, 129.2, 129.3, 129.4, 129.8, 131.0, 131.1, 131.2, 132.6 (d, J = 2.8 Hz), 133.2 (d, J = 6.7 Hz). 137.5, 142.1, 142.2, 143.0, 146.3, 146.4.  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 32.271ppm. 
【００７７】
（Ｓ）−４−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）フェニル tert−ブチル（フェニル）ホスフィナート（５ｃ）の合成
【化１９】
0006302924.tif 000022
【００７８】
２ａ（５ｇ、１１．１８mmol）の無水ＴＨＦ（６０ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−７０℃まで冷却する。その後、ｔ−ＢｕＬｉ（８．３ml、１３．４mmol、ペンタン中１．６M）を滴下し、混合物を−７０℃で１時間撹拌する。出発物質が完全に消費された後、飽和塩化アンモニウム溶液 １０mlを用いて反応混合物をクエンチし、酢酸エチル ２００mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をカラムにてヘキサン：酢酸エチル（１０：９０）で溶出することで精製し、白色固体（３．６ｇ、６５％）として５ｃをジアステレオマー比９９：１超で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.3 (d, J = 16.6 Hz, 9H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 5.05 (q, J = 7.1 Hz, 1H),  6.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.8 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.01-7.12 (m, 4H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 3H), 7.72-7.80 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.4, 23.3, 24.2, 33.3, 34.3, 47.3, 120.6 (d, J = 4.4 Hz), 126.8, 127.2, 127.7, 128.0, 128.5, 128.6, 129.1, 129.4, 132.7 (d, J = 2.6 Hz), 132.9, 133.0, 133.9 (d, J = 6.1 Hz), 137.2, 143.2, 146.8 (d, J = 9.6 Hz).  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 50.882 ppm. 
【００７９】
（Ｒ）−４−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）フェニル メシチル（フェニル）ホスフィナート（５ｄ）の合成
【化２０】
0006302924.tif 000023
【００８０】
２−メシチルマグネシウムブロミド（２４．１ml、２４．１mmol、ＴＨＦ中１．０M）の溶液、塩化リチウム（４８．３ml、２４．１mmol、ＴＨＦ中０．５M）及びジオキサン（２．３６ml、２６．８mmol）を混合し、４５℃で１時間加熱する。その後、混合物を室温にし、次いで、ＴＨＦ ３０mlに溶解した２ａ（４ｇ、８．９４mmol）をこの反応フラスコに滴下する。滴下後、混合物を６０℃まで加温し、６時間撹拌する。塩化アンモニウム飽和溶液 １０mlを用いて反応をクエンチし、酢酸エチル １００mlを用いて混合物を抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をカラムで精製し、白色固体（２．６ｇ、５２％）として５ｄをジアステレオマー比９９：１超で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H),2.34 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.74 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.66-6.69 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 6.98 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.6-7.81 (m, 2H).   13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.2 (d, J = 1.4 Hz), 21.4, 22.8, 23.4 (d, J = 3.4 Hz), 48.7, 121.1 (d, J = 3.8 Hz), 122.2, 123.4, 126.9, 128.1 (d, J = 16.2 Hz), 128.9 (d, J = 14.0 Hz), 129.8, 130.2 (d, J = 13.2 Hz), 131.3 (d, J = 13.4 Hz), 132.3 (d, J = 3.0 Hz), 132.7, 134.1, 135.5 (d, J = 5.1 Hz), 137.4, 143.0, 143.2 (d, J = 3.0 Hz), 143.9, 144.0, 145.8 (d, J = 8.3 Hz).  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 36.669。
【００８１】
（Ｓ）−４−クロロ−２−（（Ｒ）−１−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）フェニル （（ｒ）−２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）（フェニル）ホスフィナート５ｅの合成
【化２１】
0006302924.tif 000024
【００８２】
２’−ブロモ−２，６−ジメトキシビフェニル（２ｇ、６．８３mmol）のＴＨＦ（３０mL）溶液を−７０℃まで冷却し、ｎＢｕＬｉ（３．５mL、ヘキサン中２M）をゆっくり加え、混合物をその温度で２時間撹拌した。その後、混合物を−２０℃まで加温し、１５分間撹拌し、再び−７０℃まで冷却した。２ａ（２．７ｇ、６．０３mmol）のＴＨＦ溶液（５０mL）を滴下した。反応混合物は、その温度で約２時間撹拌し、−２０℃まで加温し、約３０分間撹拌して反応を終了させた。その後、飽和塩化アンモニウム溶液 １０mLを加えて反応をクエンチし、混合物を酢酸エチル ６０mLで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣は、カラムにてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：９０、４５：５５、ｖ／ｖ）で溶出することで精製し、３．８ｇの生成物を収率８５％及びエナンチオマー比９９．５：０．５超で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.44(s, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.76 (d, J=6.52 Hz, 1H), 6.32 (d, J=8.56 Hz, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.15-7.27 (m, 4H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.61-7.70 (m, 3H), 8.28-8.36 (m, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.50, 22.22, 48.44, 54.82, 55.30, 102.79, 103.34, 116.74, 116.78, 122.36, 122.39, 127.12, 127.15, 127.25, 127.69, 127.82, 127.89, 127.92, 129.37, 129.62, 129.73, 129.80. 130.21, 130.97, 131.17, 131.28, 131.51, 131.54, 131.59, 132.68, 132.80, 132.83, 133.36, 133,44, 135.40, 135.45, 137.36, 139.68, 139.81, 143.02, 146.20, 146.28, 157.52, 158.14.  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 30.92; HRMS：Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＮＯ６ＰＳ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６６２．１５３３；実測値：６６２．１５２５。
【００８３】
実施例１〜７
下記のスキーム８は、環式中間体２ａを（２−メトキシフェニル）マグネシウムブロミドと反応させることにより化合物５ａを得、続いてリチウムアルキルとの反応により本発明の化合物（化合物６として表す）を得る、本発明の化合物を製造する方法を示す。
【００８４】
【化２２】
0006302924.tif 000025
【００８５】
スキーム８に従い調製される本発明の特定の化合物を表３に記載する。
【００８６】
【表３】
0006302924.tif 000026
【００８７】
実施例１．６ａの合成
【化２３】
0006302924.tif 000027
【００８８】
（Ｒ）−４−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）フェニル ２−メトキシフェニル（フェニル）ホスフィナート（５ａ、０．２ｇ、０．３５９mmol）の無水ＴＨＦ（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−１０℃まで冷却する。その後、メチルグリニャール試薬（０．４７ml、１．４３mmol、ＴＨＦ中３．０M）を反応混合物に滴下し、−１０℃で１５分間撹拌する。出発物質が完全に消費された後、飽和塩化アンモニウム溶液 １mlを用いて反応混合物をクエンチし、酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をカラムにて５％ＭｅＯＨ−酢酸エチル混合物で溶出することで精製し、６ａ（８８mg、収率９１％）をエナンチオマー比９９．９：０．１で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.07 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.86-6.91 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.39-7.53 (m, 4H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.96 (ddd, J = 1.8, 7.96 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 15.8, 16.5, 55.2, 110.8 (d, J = 6.6 Hz), 121.0 (d, J = 11.0 Hz), 121.9, 128.2 (d, J = 12.1 Hz), 130.2 (d, J = 10.2 Hz), 131.2 (d, J = 2.8 Hz), 133.8-134.0 (m), 134.5 135.5, 159.9 (d, J = 4.9 Hz).  31P (162 MHz, CDCl3) δ28.39 ppm. ＨＰＬＣ：カラム：Chiralpack AD-H、４．６×２５０mm；ＩＰＡ：ヘキサン（１２：８８）、１．５ml／分、２２０nm、ｒｔ＝１０．８分、１４．５分
【００８９】
実施例２：６ｂの合成
【化２４】
0006302924.tif 000028
【００９０】
（Ｒ）−４−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）フェニル ２−メトキシフェニル（フェニル）ホスフィナート（５ａ、０．２５０ｇ、０．４５０mmol）の無水ＴＨＦ（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−７０℃まで冷却する。その後、ｔ−ＢｕＬｉ（１．２ml、１．８mmol、ペンタン中１．６M）を反応混合物に滴下し、−７０℃で３０分間撹拌する。出発物質が完全に消費された後、飽和塩化アンモニウム溶液 ２mlを用いて反応混合物をクエンチし、酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をカラムにて５％ＭｅＯＨ−酢酸エチル混合物で溶出することで精製し、６ｂ（１０８mg、８３％）をエナンチオマー比９８．７：１．３で得る。1H NMR (100 MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, J = 15.5 Hz, 9H), 3.7 (s, 3H), 6.81-6.93 (m, 1H), 7.1 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37-7.57 (m, 4H), 7.91-7.97 (m, 2H), 8.17 (ddd, J = 1.6, 7.5 Hz).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 25.9 (d, J = 1.0 Hz), 35.3, 35.1, 54.6, 110.8 (d, J = 6.6 Hz), 119.7, 120.7, 120.9 (d, J = 10.1 Hz), 127.8 (d, J = 11.4 Hz), 131.0 (d, J = 2.8 Hz), 132.0 (d, J = 8.9 Hz), 132.5, 133.4, 133.5 (d, J =2.1 Hz), 136.1 (d, J = 4.9 Hz), 159.5 (d, J = 4.2 Hz).  31P NMR: (162 MHz, CDCl3) δ 42.686.
キラルＨＰＬＣ：Chiralpack AD-H、４．６×２５０mm；ＩＰＡ：ヘプタン（２５：７５）、１．２ml／分、２２０nm、ｒｔ＝３．７分及び４．７分
【００９１】
実施例３．６ｃの合成
【化２５】
0006302924.tif 000029
【００９２】
（Ｒ）−４−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）フェニル ２−メトキシフェニル（フェニル）ホスフィナート（５ａ、０．２ｇ、０．３５９mmol）の無水ＴＨＦ（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃まで冷却する。その後−７８℃でフェロセニルリチウム（ＦｃＬｉ）が新たに生成される。３０分で反応を終了させる。飽和塩化アンモニウム溶液 ２mlを用いて反応をクエンチし、酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をカラムで精製し、６ｃ（１２３mg、収率８２％）をエナンチオマー比９９．７：０．３で得る。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.52 (s, 3H), 4.13 (s, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.27 Hz, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.96 (ddd, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz,  1H).  13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 55.2, 69.5, 69.6, 70.9, 71.0, 71.2, 72.1, 72.2, 72.6, 72.8, 72.9, 73.6, 111.5 (d, J = 6.4 Hz), 120.6 (d, J = 11.4 Hz), 122.5, 123.3, 127.7, 127.8, 130.8, 130.8, 130.9, 133.6 (d, J = 1.9 Hz), 134.3, 134.4, 135.4, 136.3, 160.3 (d, J = 3.8 Hz).  31P NMR (300 MHz, CDCl3) δ 26.948 ppm. 
ＨＰＬＣ：Chiralpack AD-H、４．６×２５０mm；ＩＰＡ：ヘプタン（２５：７５）；１．２ml／分；２３０nm、ｒｔ＝１０．２分及び１０．９分
【００９３】
実施例４．６ｄの合成
【化２６】
0006302924.tif 000030
【００９４】
（Ｒ）−４−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）フェニル ２−メトキシフェニル（フェニル）ホスフィナート（５ａ、０．２ｇ、０．３５９mmol）の無水ＴＨＦ（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−７０℃まで冷却する。その後、イソプロピル−Ｌｉ（１．５２ml、１．０７mmol、ペンタン中０．７M）を反応混合物に滴下し、−７０℃で３０分間撹拌する。出発物質が完全に消費された後、飽和塩化アンモニウム溶液 ２mlを用いて反応をクエンチし、次に酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をカラムにて５％ＭｅＯＨ−酢酸エチルで溶出することで精製し、６ｄ（６２mg、６３％）をエナンチオマー比９９：１で得る。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.94-1.07 (m, 6H), 2.87-2.96 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.45-7.56 (m, 4H), 7.81-7.90 (m, 3H).  13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 14.6 (d, J = 3.1 Hz), 14.9 (d, J = 2.8 Hz), 24.7, 25.5, 55.3, 111.3 (d, J = 6.7 Hz), 120.0, 120.8 (d, J = 10.3 Hz), 120.9, 128.2 (d, J = 11.3 Hz), 130.7 (d, J = 9.2 Hz), 131.2 (d, J = 2.7 Hz), 132.9, 133.5 (d, J =4.8 Hz),  133.7 (d, J = 2.2 Hz), 133.8, 159.0 (d, J = 4.8 Hz).  31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 35.689 ppm. ＨＰＬＣ：カラム：Chiralpack AD-H、４．６×２５０mm；ＩＰＡ：ヘプタン（２５：７５）、１．２ml／分、２２０nm、ｒｔ＝４．１分及び４．８分
【００９５】
実施例５．６ｅの合成
【化２７】
0006302924.tif 000031
【００９６】
（Ｒ）−４−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）フェニル ２−メトキシフェニル（フェニル）ホスフィナート（５ａ、０．２ｇ、０．３５９mmol）の無水ＴＨＦ（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−４０℃まで冷却する。その後、ビニルマグネシウムクロリド（０．７８ml、１．２５mmol、ＴＨＦ中１．６M）を反応混合物に滴下し、−４０℃で３０分間撹拌する。出発物質が消費された後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をカラムで精製し、６ｅ（６５mg、収率７０％）をエナンチオマー比９９：１超で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 6.28 (dd, J = 1.8, 12.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J  =  1.9, 18.7 Hz), 6.79-6.95 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.37-7.55 (m, 4H), 7.62-7.69 (m, 2H), 8.02 (ddd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 55.3, 110.9 (d, J = 6.8 Hz), 119.6, 120.6, 121.2 (d, J = 11.5 Hz), 128.1, 128.2, 128.3, 130.5, 130.6, 130.7, 131.3 (d, J = 2.7 Hz), 133.6, 134.0, 134.1, 134.1, 134.2, 134.7, 160.0(d, J = 4.1 Hz).  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 20.76 ppm. ＨＰＬＣ：カラム：Chiralpack AD-H、４．６×２５０mm；ヘプタン／ＥｔＯＨ（８５／１５）、１．０ml／分、２２０nm、ｒｔ＝７．２分及び１０．３分
【００９７】
実施例６：６ｆの合成
【化２８】
0006302924.tif 000032
【００９８】
（Ｒ）−４−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）フェニル ２−メトキシフェニル（フェニル）ホスフィナート（５ａ、０．１００ｇ、０．１７９mmol）の無水ＴＨＦ（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−７０℃まで冷却する。その後、フェニルアセチリジンリチウム（０．５５ml、０．５３７mmol、ＴＨＦ中１．０M）を反応混合物に滴下し、−７０℃で３０分間撹拌する。出発物質が消費された後、飽和塩化アンモニウム溶液 １mlを用いて反応をクエンチし、酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムで精製し、６ｆ（５９mg、収率５３％）をエナンチオマー比９８．１：１．８で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.70 (s, 3H), 6.88-6.93 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.34-7.61 (m, 9H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.07 (ddd, J = 1.8 Hz, 7.6 Hz, 1H).   13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 55.5, 76.7, 84.1, 103.5, 103.8, 111.5 (d, J = 7.1 Hz), 120.5, 120.8 (d, J = 13.3 Hz), 121.2, 128.0, 128.2, 128.5, 130.3, 130.7, 130.8, 131.6 (d, J = 3.1 Hz), 132.4 (d, J = 1.8 Hz), 133.8 (d, J = 8.0 Hz), 134.5 (d, J = 2.0 Hz).  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 5.5 ppm. キラルＨＰＬＣ：Chiralpack AD-3、４．６×１５０mm；ＩＰＡ：ヘプタン（２５：７５）、１．５ml／分、２２０nm、ｒｔ＝４．１分及び５．４分
【００９９】
実施例７．６ｇの合成
【化２９】
0006302924.tif 000033
【０１００】
（Ｒ）−４−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）フェニル ２−メトキシフェニル（フェニル）ホスフィナート（５ａ、０．１００ｇ、０．１８０mmol）の無水ＴＨＦ（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−７０℃まで冷却する。別の丸底部フラスコで、乾燥ＴＨＦ中、ビアリール−ジメトキシ−ブロミド（２００mg、０．６８４mmol）をｎ−ブチルリチウム（０．２７ml、０．６８４mmol、ヘキサン中２．５M）と−７０℃で３０分間反応させることで対応するビアリール−ジメトキシ−Ｌｉ種を調製し、その後−２５℃まで加温し、３０分間撹拌し、スラリーを形成させ、温度を−７０℃未満に維持しながら別の撹拌フラスコに加え、３０分間撹拌する。出発物質が完全に消費された後、飽和塩化アンモニウム溶液 ２mlを用いて反応混合物をクエンチし、酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムで精製し、６ｇ（６８mg、収率８７％）をエナンチオマー比９９．２：０．８で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.42 (s, 3H), 3.51 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 6.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.7 (bt, J = 7.2 Hz, 1H), 6.8 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H),  7.15-7.21 (m, 1H), 7.23-7.40 (m, 5H), 7.46-7.55( m, 2H), 7.58-7.69 (m, 3H).   13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 55.0, 55.1, 55.3, 102.9 (d, J =13.4 Hz), 110.8 (d, J = 6.7 Hz), 117.7 (d, J = 3.9 Hz), 120.4 (d, J = 11.6 Hz), 121.4, 122.4, 126.2 (d, J = 12.9 Hz), 127.3 (d, J = 12.7 Hz), 129.1, 130.5 (d, J = 2.9 Hz), 130.8 (d, J = 2.7 Hz), 131.9 (d, J = 10.6 Hz), 132.3 (d, J = 10.2 Hz), 132.6, 133.1 (d, J = 1.9 Hz), 133.4, 133.5, 133.7, 134.5, 134.6 (d, J = 6.9 Hz), 139.0 (d, J = 8.14 Hz), 157.5, 157.8, 160.4 (d, J = 3.4 Hz).  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 26.041. キラルＨＰＬＣ：Chiral AGP、４．０×１５０mm；ｐＨ５緩衝液ＭＢ：ＡＣＮ；無勾配：７９／２１、１．１ml／分、２２０nm、ｒｔ＝５．４分及び７．６分
【０１０１】
実施例８〜１０
下記のスキーム９は、環式中間体２ａを（２−メトキシフェニル）マグネシウムブロミドと反応させることにより化合物５ｂを得、続いてリチウムアルキルとの反応により本発明の化合物（化合物６として表す）を得る、本発明の化合物を製造する方法を示す。
【０１０２】
【化３０】
0006302924.tif 000034
【０１０３】
スキーム９に従い調製される本発明の特定の化合物を下記の表４に記載する。
【０１０４】
【表４】
0006302924.tif 000035
【０１０５】
実施例８．６ｈの合成
（５ｂ、１０．０ｇ、１６．７２２mmol）の無水ＴＨＦ（８０ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−１０℃まで冷却する。メチルグリニャール試薬（２２ml、６６．８８mmol、ＴＨＦ中３．０M）を反応混合物に滴下し、−１０℃で４５分間撹拌する。出発物質が消費された後、飽和塩化アンモニウム溶液 １０mlを用いて反応をクエンチし、酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をカラムで精製し、６ｈ（３．５ｇ、収率７３％）をエナンチオマー比９９：１で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.11 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 3.85-4.07 (m, 4H), 7.37-7.62 (m, 6H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.78-7.83 (m, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.7, 18.4, 65.3, 100.1 (d, J = 4.5 Hz), 127.4 (d, J = 9.5 Hz), 128.5, 128.6, 128.7, 128.8, 130.5 (d, J = 9.9 Hz), 131.7 (d, J = 2.8 Hz), 131.8, 131.9, 132.0 (d, J = 2.7 Hz), 132.8, 134.3, 135.3, 141.5 (d, J = 7.1 Hz).  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 32.387 ppm. ＨＰＬＣ：カラム：Chiralpack AD-3、４．６×１５０mm；ヘプタン：ＥｔＯＨ（６０：４０）、１．０ml／分、２２０nm、ｒｔ＝９．２分及び１０．３分
【０１０６】
実施例９：６ｉの合成
５ｂ（０．２ｇ）のＴＨＦ（５mL）溶液を−７２℃まで冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（０．６mL、ヘプタン中１．７M）を滴下する。反応混合物を３０分間撹拌し、塩化アンモニウム溶液 ２mLを加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を取り出し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機溶媒を濃縮し、残渣をカラムで精製し、生成物（３４％） ０．０４ｇを得る。NMR (500 MHz): 1H: 1.34 (d, J=14.85 Hz, 9H), 3.88-3.95 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 3H).  P31: 43.71.  C13: 25.84, 34.27, 34.83, 65.46, 65.48, 99.66, 99.69, 127.87, 127.96, 128.20, 128.29, 128.98, 129.06, 131.35, 131.37, 131.65, 131.99, 132.08, 132.18, 132.25, 143.78, 143.83。
【０１０７】
実施例１０：６ｊの合成
（５ｂ、７．０ｇ、１１．７０５mmol）の無水ＴＨＦ（６０ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−７０℃まで冷却する。その後、温度を−７０℃未満に維持しながら、新たに調製したＦｃＬｉ（３５．１１７mmol）を反応混合物に滴下し、−７０℃で３０分間撹拌する。出発物質が消費された後、飽和塩化アンモニウム溶液 ３０mlを用いて反応をクエンチし、酢酸エチル ３００mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムで精製し、６ｊ（３．５ｇ、６７％）をエナンチオマー比９８．１：１．９で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.69-3.75 (m, 1H), 3.84-3.95 (m, 2H), 3.99-4.01 (m, 1H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 5 H), 4.41-4.43 (m, 1H), 4.53-4.56 (m, 1H), 4.66-4.69 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.43-7.54 (m, 4H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 3.8, 7.9 Hz, 1H).  13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.3, 65.3, 65.4, 69.9, 71.4 (d, J = 10.9 Hz), 72.1, 72.2 (d, J = 4.9 Hz), 72.4, 73.4 (d, J = 13.9 Hz), 74.6, 77.4, 100.4 (d, J = 4.8 Hz), 127.9 (d, J = 9.7 Hz), 128.3 (d, J = 12.3 Hz), 128.5 (d, J = 12.5 Hz), 131.2 (d, J = 10.2 Hz), 131.5 (d, J = 2.8 Hz), 131.9 (d, J = 2.6 Hz), 132.7, 133.2, 133.3, 133.7, 134.3, 135.4, 141.9 (d, J = 7.2 Hz).  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 31.328. ＨＰＬＣ：カラム：Chiralpack AD-3、４．６×１５０mm；ＩＰＡ：ヘプタン（２５：７５）、１．０ml／分、２２０nm、ｒｔ＝６．２分、１１．０分
【０１０８】
実施例１１及び１２
下記のスキーム１０は、環式中間体２ａを（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）マグネシウムブロミドと反応させることにより化合物５ｂを得、続いてリチウムアルキルとの反応により本発明の化合物（化合物６として表す）を得る、本発明の化合物を製造する方法を示す。
【０１０９】
【化３１】
0006302924.tif 000036
【０１１０】
スキーム１０に従い調製される本発明の特定の化合物を表５に記載する。
【０１１１】
【表５】
0006302924.tif 000037
【０１１２】
実施例１２：６ｋの合成
（５ｃ、０．０５ｇ、０．０７５mmol）の無水ＴＨＦ（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で室温で撹拌する。メチルマグネシウムクロリド（０．１２ml、０．３７７mmol、ＴＨＦ中３．０M）を反応混合物に滴下し、室温で撹拌する。２時間で反応を終了させる。飽和塩化アンモニウム溶液 ２mlを加えて反応をクエンチし、酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムで精製し、６ｋ（１６mg、収率６１％）をエナンチオマー比９９．９：０．１超で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.67 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 6.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.19-7.38 (m, 6H), 7.48-7.58 (m, 2H), 8.27-8.33 (m, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.9, 15.7, 54.8, 55.3, 103.1 (d, J = 37.6 Hz), 117.6, 127.2 (d, J = 11.2 Hz), 127.7 (d, J = 11.0 Hz), 129.8, 130.3 (d, J = 9.9 Hz), 130.6 (d, J = 2.7 Hz), 131.6 (d, J = 2.6 Hz), 131.9 (d, J = 10.6 Hz), 132.9, 133.1 (d, J = 8.3 Hz), 133.9, 134.5, 135.5, 137.6 (d, J = 9.5 Hz), 157.7 (d, J = 14.6 Hz).  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 30.073. ＨＰＬＣ：カラム：Chiralpack IA-3、４．６×１５０mm；ＩＰＡ：ヘプタン（１２：８８）、１．５ml／分、２２０nm、ｒｔ＝１２．２分、１５．２分
【０１１３】
実施例１２：６ｌの合成
（５ｃ、０．１ｇ、０．１５１mmol）の無水ＴＨＦ（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃まで冷却する。その後、新たに調製したＦｃＬｉ（８５．１mg、０．４５３mmol）を反応混合物に滴下し、−７８℃で撹拌する。３０分で反応を終了させる。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液 ２mlを用いて反応をクエンチし、酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮及び精製し、６ｌ（４７mg、収率５９％）をエナンチオマー比９８．９：１．１で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.15 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.94 (s, 5H), 3.97-3.99 (m, 1H). 4.29-4.32 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.68-4.70 (m, 1H), 6.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 4H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 54.5, 55.7, 69.5, 70.8 (d, J = 10.1 Hz), 71.3 (d, J = 10.2 Hz), 71.6 (d, J = 13.3 Hz), 73.1 (d, J = 10.8 Hz), 73.6, 74.8, 102.2, 103.5, 126.3 (d, J = 12.3 Hz), 127.2 (d, J = 12.2 Hz), 129.2, 130.3 (d, J = 2.8 Hz), 130.7 (d, J = 9.9 Hz), 131.3 (d, J = 2.5 Hz), 132.4 (d, J = 10.1 Hz), 133.6 (d, J = 11.0 Hz), 133.8, 133.9, 134.8, 135.0, 139.0 (d, J = 8.3 Hz), 156.9, 158.3.  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 27.414. ＨＰＬＣ：Chiral AGP、４．０×１５０mm；移動相：Ａ：ｐＨ５緩衝液ＭＢ：ＡＣＮ；無勾配：７９／２１ Ａ／Ｂ、１．１ml／分、２２０nm、ｒｔ＝４．０分、５．３分
【０１１４】
実施例１３：６ｍの合成
【化３２】
0006302924.tif 000038
【０１１５】
５ｃ（０．１５０ｇ、０．２６５mmol）の無水ＴＨＦ（４ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−１０℃の温度で撹拌する。メチルマグネシウムクロリド（０．３５ml、１．０６mmol、ＴＨＦ中３．０M）を反応混合物に滴下し、−１０℃で１５分間撹拌し、その後、室温までゆっくり加温し、３〜４時間撹拌する。出発物質が全て消費されてから、飽和塩化アンモニウム溶液 ２mlを用いて反応をクエンチし、次いで酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムで精製し、６ｍ（０．０５０ｇ、収率７３％）をエナンチオマー比９８．６：１．３で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.10 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.56-7.63 (m, 2H), 6.88-6.91 (m, 2H);  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 19.9, 20.6, 21.0 (d, J = 1.3 Hz), 125.4, 126.4, 128.8 (d, J = 11.9 Hz), 129.5 (d, J = 10.3 Hz), 131.1 (d, J = 11.1 Hz), 131.2 (d, J = 11.2 Hz), 136.9, 137.9, 141.6 (d, J = 2.5 Hz), 142.7 (d, J = 10.4 Hz).  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 34.594 ppm. キラルＨＰＬＣ：Chiralpack AD-3、４．６×１５０mm；ＩＰＡ：ヘプタン（２５：７５）、１．５ml／分、２２０nm、ｒｔ＝３．０分及び３．９分
【０１１６】
実施例１４：６ｎの合成
【化３３】
0006302924.tif 000039
【０１１７】
（５ｃ、０．２ｇ、０．３５３mmol）の無水ＴＨＦ（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃まで冷却する。ＦｃＬｉ（０．２２９ｇ、１．２３mmol）の溶液を反応混合物に加え、−７８℃で１時間撹拌し、その後３０分間かけて０℃にする。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液 ２mlを加えて反応をクエンチし、酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムで精製し、６ｎ（８７mg、５８％）をエナンチオマー比９９：１で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 3.97-4.0 (m, 1H), 4.27 (s, 5H), 4.36-4.39 (m, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 4.69-4.72 (m, 1H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.70-7.76 (m, 2H).   13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 20.9 (d, J = 1.3 Hz), 24.0, 24.1, 71.0, 71.6, 71.8, 72.6, 72.8, 73.2, 73.4, 128.0, 128.2, 131.0 (d, J = 10.1 Hz), 131.1 (d, J = 10.2 Hz), 141.0 (d, J = 2.5 Hz), 142.8 (d, J = 10.4 Hz).  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 30.108。キラルＨＰＬＣ：Chiralpack AD-3、４．６×１５０mm；ＩＰＡ：ヘプタン（２５：７５）、１．５ml／分、２２０nm、ｒｔ＝３．０分及び３．９分
【０１１８】
実施例１５：６ｏの合成
【化３４】
0006302924.tif 000040
【０１１９】
工程１：２ｂの合成：
（１、２．０ｇ、６．４１４mmol）の無水ジクロロメタン（２０ml）溶液を−１０℃まで冷却し、その後、メチルホスホン酸ジクロリド（１．０１ｇ、７．６９mmol）を反応混合物に加える。そして、アルゴン雰囲気下で反応温度を−１０℃未満に維持しながら、１０分かけて反応混合物に１−メチルイミダゾール（１．０ml、１６．０５３mmol）を加える。塩基を加え、０℃未満で反応混合物を撹拌してから約２時間で出発物質は消費される。水 １０mlを用いて反応をクエンチし、抽出する。有機相を1N ＨＣｌ １０mlで洗浄する。次いで、有機相をCeliteでろ過し、その後濃縮する。イソプロパノール：水を用いて残渣を再結晶させ、白色固体として２ｂ（１．８ｇ、収率７５．６％）を得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.07 (d, J = 17.5 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.43 (dd, J = 10.6, 15.5 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 10.6, 15.4 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 15.5, 16.8, 21.8, 46.6, 120.4 (d, J = 5.4 Hz), 126.1 (d, J = 6.2 Hz), 127.1 (d, J = 1.1 Hz), 128.3, 130.1, 130.2, 130.4, 135.2, 145.2, 147.6 (d, J = 9.4 Hz).  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 24.5。
【０１２０】
工程２：（Ｒ）−４−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）フェニル ２−メトキシフェニル（メチル）ホスフィナート（５ｄ）の合成：
２ｂ（２．０ｇ、５．１９mmol）の無水ＴＨＦ（２５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−２０℃まで冷却する。その後、２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（５．７１ml、５．７１mmol、ＴＨＦ中１．０M）を反応混合物に滴下し、−２０℃で２時間撹拌する。出発物質が消費された後、飽和塩化アンモニウム溶液 ２０mlを用いて反応をクエンチし、酢酸エチル １００mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムで精製し、５ｄ（２．４ｇ、９２％）をジアステレオマー比９９：５：０．５超で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.3 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.98 (d, J = 15.3 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.56-4.66 (m, 1H), 6.07-6.25 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.02-7.15 (m, 3H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.0 (ddd, J = 1.7, 7.4 Hz, 1H).  13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.9, 16.9, 21.3, 22.3, 50.5, 50.6, 56.1, 111.3, 111.4, 117.1, 118.3, 121.0, 121.1, 126.8, 127.9, 128.4, 129.1, 133.9, 135.2, 135.5, 135.5, 137.5, 142.9, 146.9, 147.0, 160.3, 160.4.  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 42.044。
【０１２１】
工程３．６ｏの合成
（５ｄ、０．２ｇ、０．４０５mmol）の無水ＴＨＦ（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃まで冷却する。その後、新たに調製したＦｃＬｉ（２３０mg、１．２１mmol）を反応混合物に滴下し、−７８℃で撹拌する。３０分で反応を終了させる。飽和塩化アンモニウム溶液 ２mlを用いて反応をクエンチし、酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムで精製し、６ｏ（１１９mg、８２％）をエナンチオマー比９８．８：１．２で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.99 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.27 (s, 5H), 4.38 (s, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90-7.99 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 55.3, 69.6, 71.2, 71.9, 77.4, 110.8, 121.0 (d, J = 9.7 Hz), 133.4, 133.6, 159.8.  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 29.246.  ＨＰＬＣ： Chiralpack OJ_RH、４．６×１５０mm；０．１％酢酸水溶液、ｐＨ＝４．５、ＮＨ４ＯＨで調整；ＭＢ：ＡＣＮ；無勾配：４５／５５ Ａ／Ｂ；１．２ml／分；２２０nm、ｒｔ＝２．１分、４．１分
【０１２２】
実施例１６：６ｐの合成
【化３５】
0006302924.tif 000041
【０１２３】
工程１：５ｅの合成
アルゴン雰囲気下で、２ｃ（０．５ｇ、０．９８４mmol）を無水ＴＨＦ（５ml）に溶解し、−７８℃まで冷却する。新たに調製したＦｃＬｉ（２２３mg、１．１８mmol）を反応混合物に滴下し、−７８℃で撹拌する。２０分で反応を終了させる。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液 ２mlを用いて反応をクエンチし、酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムで精製し、５ｅ（５６０mg、収率８２％）を得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 4.32 (s, 5H), 4.43-4.51 (m, 3H), 4.61 (bs, 1H), 4.78 (bs, 1H), 5.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 5.1, 8.6 Hz, 2H), 6.87-6.92 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H). 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.4, 21.2, 21.5, 22.5, 52.2, 56.7, 60.6, 70.2, 71.0 (d, J = 12.2 Hz), 71.4 (d, J = 13.8 Hz), 72.1 (d, J = 19 Hz), 72.5 (d, J = 12.2 Hz), 73.1, 74.7, 105.4 (d, J = 7.4 Hz), 107.0, 108.4, 121.3 (d, J = 4.3 Hz), 127.0, 127.9, 128.2, 128.6, 129.3, 132.8 (d, J = 7.3 Hz), 135.3, 137.5, 143.1, 148.5 (d, J = 7.9 Hz), 163.4 (d, J = 1.6 Hz).  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 33.346。
【０１２４】
工程２：６ｐの合成
５ｅ（０．１ｇ、０．１４４mmol）の無水ＴＨＦ（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却する。メチルマグネシウムクロリド（０．２５ml、０．７２２mmol、ＴＨＦ中３．０M）を反応混合物に滴下し、０℃で３時間撹拌する。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液 １mlを加えて反応をクエンチし、酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムで精製し、６ｐ（４７mg、収率８６％）をエナンチオマー比９９：１で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.10 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 3.71 (s, 6H), 4.25-4.27 (m, 1H), 4.30 (s, 5H), 4.31-4.33 (m, 1H), 4.36-4.38 (m, 1H), 4.69-4.71 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 4.1, 8.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H).  13C  NMR (100 MHz, CDCl3) δ20.1, 20.9, 55.8, 69.7, 70.2, 70.4 (d, J = 5.2 Hz), 70.5, 70.8, 71.0, 78.1, 79.3, 104.7 (d, J = 6.2 Hz), 111.1, 112.1, 133.5, 162.3.  31P (162 MHz, CDCl3) δ28.745. ＨＰＬＣ：カラム：Chiralpack AD-H、４．６×２５０mm；ＩＰＡ：ヘプタン（２：９８）、１．０ml／分、２２０nm、ｒｔ＝１１．１分、１２．１分
【０１２５】
実施例１７：合成６ｑ
【化３６】
0006302924.tif 000042
【０１２６】
工程１：５ｆの合成：
アルゴン雰囲気下で、２ｃ（１．０ｇ、１．９７mmol）の無水ＴＨＦ（３０ml）溶液を４５℃に加熱して化合物を溶解し、−４５℃まで冷却する。ｔ−ＢｕＬｉ（２．５ml、３．９４mmol、ペンタン中１．６M）を反応混合物に滴下し、−４５℃で３０分間撹拌する。出発物質が消費された後、飽和塩化アンモニウム溶液 １０mlを用いて反応をクエンチし、酢酸エチル ５０mlを用いて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶媒を取り出し、残渣をカラムで精製し、５ｆ（０．７７０ｇ、７０％）をジアステレオマー比９９：１超で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.3 (d, J = 17.4 Hz, 9H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 4.89-4.98 (m, 1H), 5.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53-6.59 (m, 2H), 6.77-6.82 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.3, 22.9, 24.4, 34.8, 35.9, 48.7, 56.0, 104.6 (d, J = 7.0 Hz), 119.0 (d, J = 5.5 Hz), 126.8, 126.9, 127.4, 127.8, 129.5, 133.0 (d, J = 6.8 Hz), 135.1, 137.2, 143.1, 147.8 (d, J = 9.8 Hz), 163.4 (d, J = 1.8 Hz).  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 48.419。
【０１２７】
工程２：６ｑの合成
５ｆ（０．７０ｇ、１．２３mmol）の無水ＴＨＦ（１０ml）溶液にＭｇＢＲ２．ＯＥｔ２（０．０６３ｇ、０．２４７mmol）を加え、室温で約３０分間撹拌する。その後、メチルリチウム（２．７０ml、４．３２mmol、ペンタン中１．６M）を反応混合物に滴下し、室温で３０分間撹拌する。出発物質が消費された後、飽和塩化アンモニウム溶液 ５mlを用いて反応をクエンチし、酢酸エチル ５０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムで精製し、６ｐ（０．２ｇ、６３％）をエナンチオマー比９８．２：１．７で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J = 15.5 Hz, 9H), 1.80 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 3.81 (s, 6H), 6.57 (dd, J = 3.8, 8.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8.3 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 15.6, 16.3, 24.5 (d, J = 1.6 Hz), 34.3, 35.0, 55.7, 104.5 (d, J = 5.9 Hz), 103.6, 163.2.  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 51.210;
【０１２８】
下記のスキーム１１は、式（ＩＩａ）で示される化合物を有機金属試薬と反応させることにより本発明の化合物（化合物６として表す）を製造する代替方法を示す。
【０１２９】
【化３７】
0006302924.tif 000043
【０１３０】
【表６】
0006302924.tif 000044
【０１３１】
１０の合成：
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−トシル−ノルエフェドリン（１２０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（８００mL）溶液を−２０℃まで冷却し、その後、ＰｈＰ（Ｏ）Ｃｌ２（１．３当量）を加え、続いて１−Ｍｅイミダゾール（２．５当量）を加える。混合物を撹拌し、室温までゆっくり加温し、一晩撹拌する。反応終了後、混合物をろ過し、固形物を取り出す。その後、有機相を、塩水、ＮａＨＣＯ３水溶液、及び1N ＨＣｌ（１５０mL）で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮する。残渣は、酢酸エチル／ヘキサン（１：２、ｖ／ｖ）から２回再結晶させ、収率７５％で１０（１２５ｇ）を得る。
【０１３２】
（Ｒ）−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−１−フェニルプロピル） ２−メトキシフェニル（フェニル）ホスフィナート（１１ａ）の合成：
１０（２．０ｇ、５．１２mmol）の無水ＴＨＦ（４０ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−４０℃まで冷却する。その後、２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（６．１５ml、６．１５mmol、ＴＨＦ中１．０M）を反応混合物に滴下する。滴下中、温度は約−３０℃まで上昇する。混合物を−３０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液 ５mlを用いてクエンチし、酢酸エチル １００mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカカラムで精製し、１１ａ（２．２ｇ、９１％）を光学的に純粋な形態で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 5H), 7.21-7.35 (m, 6H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.63-7.72 (m, 4H), 7.95-8.02 (m, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.4, 21.4, 54.9 (d, J = 2.5 Hz), 55.5, 80.4 (d, J = 5.9 Hz), 111.7 (d, J = 8.0 Hz), 118.1, 119.5, 120.9 (d, J = 12.9 Hz), 125.5, 127.0, 127.8, 128.0, 128.1, 128.3, 129.4, 129.7, 131.4, 132.0, 132.1 (d, J = 3.1 Hz), 134.4 (d, J = 6.7 Hz), 134.9 (d, J = 1.9 Hz), 138.0 (d, J = 5.6 Hz), 138.5, 142.7, 160.7 (d, J = 4.2 Hz).  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 33.648。
【０１３３】
１１ｂの合成：
工程１．１１ｂの合成：１０（２．０ｇ、４．６８mmol）の無水ＴＨＦ（３０ml）溶液をアルゴン雰囲気下で室温で撹拌する。その後、２−メシチルマグネシウムブロミド（７．０ml、７．０２mmol、ＴＨＦ中１．０M）を反応混合物に滴下する。室温で約１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液 １０mlを用いて反応をクエンチし、酢酸エチル １００mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカカラムで精製し、１１ｂ（１．２ｇ、４７％）を光学的に純粋な形態で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10 (d,  J = 6.8 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.5 (s, 6H), 3.51-3.65 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 1.8, 10.3 Hz), 6.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 8H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ15.1, 21.1 (d, J = 1.2 Hz), 21.5, 54.8 (d, J = 1.3 Hz), 81.6 (d, J = 6.1 Hz), 123.3, 124.7, 126.1, 127.2, 128.0, 128.2, 128.3, 128.4, 130.9 (d, J = 4.5 Hz), 131.0 (d, J = 1.8 Hz), 131.8 (d, J = 3.0 Hz), 132.2, 133.5, 137.7 (d, J = 6.2 Hz), 138.5, 142.5 (d, J = 3.0 Hz), 142.8, 142.9, 143.0.  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 40.844。
【０１３４】
１１ｃの合成：
１０（１ｇ、２．３４mmol）の無水ＴＨＦ（１５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−７０℃まで冷却する。そして、ｔ−ＢｕＬｉ（１．６０ml、２．５７mmol、ペンタン中１．６M）を反応混合物に滴下し、−７０℃で３０分間撹拌する。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液 ５mlを用いて反応をクエンチし、酢酸エチル ５０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカカラムで精製し、１１ｃ（０．６８ｇ、６２％）を光学的に純粋な形態で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 16.1 Hz, 9H), 2.24 (s, 3H), 3.47-3.55 (m, 1H),  4.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 4H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.0, 21.4, 24.3, 32.4, 33.4, 55.0, 80.9 (d, J = 8.2 Hz), 125.2, 125.3, 126.5, 127.0, 128.1, 128.3, 126.5, 127.0, 128.1, 128.3, 128.4, 128.6, 129.3, 132.5 (d, J = 2.8 Hz), 133.3 (d, J = 7.1 Hz), 133.3 (d, J = 9.3 Hz), 138.2 (d, J = 7.1 Hz), 138.7, 142.5.  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 56.157。
【０１３５】
実施例１８：ＭｅＭｇＣｌを用いた１１ａからの６ａの合成：
１１ａ（０．５ｇ、０．９３６mmol）の無水ＴＨＦ（１０ml）溶液をアルゴン雰囲気下で室温で撹拌する。その後、メチルマグネシウムクロリド（１．８７ml、５．６１mmol、ＴＨＦ中３．０M）を反応混合物に滴下し、室温で８時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液 ２mlを用いて反応混合物をクエンチし、酢酸エチル ５０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムで精製し、６ａ（９０mg、収率３８％）をエナンチオマー比９９：１で得る。
【０１３６】
実施例１９：ＭｅＬｉを用いた１１ａからの６ａの合成
１１ａ（０．２ｇ、３８５mmol）の無水ＴＨＦ（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃の温度で撹拌する。メチルリチウム（１．０ml、１．５４mmol、Ｅｔ２Ｏ中１．６M）を反応混合物に滴下し、−７８℃で１５分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液 ２mlを用いて反応をクエンチし、酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムで精製し、６ａ（５８mg、収率５５％）をエナンチオマー比８５：１５で得る。
【０１３７】
実施例２０：１１ａからの６ｂの合成：
１１ａ（０．２ｇ、３８５mmol）の無水ＴＨＦ（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃の温度で撹拌する。その後、ｔ−ブチルリチウム（１．０ml、１．５４mmol、ペンタン中１．６M）を反応混合物に滴下し、−７８℃で１５分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液 ２mlを用いて反応をクエンチし、酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムで精製し、６ｂ（５８mg、収率５１％）をエナンチオマー比９８：２で得る。
【０１３８】
実施例２１：１１ｂからの６ｍの合成：
手順：１１ｂ（０．１ｇ、０．１８２mmol）の無水ＴＨＦ（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−３０℃の温度で撹拌する。メチルリチウム（１．０ml、０．６３９mmol、Ｅｔ２Ｏ中１．６M）を反応混合物に滴下し、−３０℃で１５分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液 ２mlを用いて反応をクエンチし、酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカカラムで精製し、６ｍ（２６mg、収率５５％）をエナンチオマー比９３：７で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.10 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.56-7.63 (m, 2H), 6.88-6.91 (m, 2H).   13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 14.8, 19.8, 20.5, 21.0, 23.5, 23.6, 127.6, 127.7, 128.3, 128.4, 128.6, 128.7, 129.4, 129.5, 130.4, 130.5, 131.0, 131.2, 131.3, 141.5, 142.6, 142.7.  31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 34.778. キラルＨＰＬＣ：Chiralpack AD-3、４．６×１５０mm；ＩＰＡ：ヘプタン（２５：７５）、１．５ml／分、２２０nm、ｒｔ＝３．３分及び４．３分
【０１３９】
実施例２２：１１ｃからの６ｒの合成：１１ｃ（０．２ｇ、０．４１２mmol）の無水ＴＨＦ（５ml）溶液をアルゴン雰囲気下で−１０℃の温度で撹拌する。メチルリチウム（０．７７ml、１．２３mmol、Ｅｔ２Ｏ中１．６M）を反応混合物に滴下し、−１０℃で１５分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液 ２mlを用いて反応をクエンチし、酢酸エチル ３０mlを用いて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムで精製し、６ｒ（３５mg、収率４３％）を得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (d, J = 14.9 Hz, 9H), 1.73 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 7.44-7.59 (m, 3H), 7.69-7.75 (m, 3H).   31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ: 47.623。