(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩。
【化１】
0006342011.tif 000101
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
0006342011.tif 000102
であり；
Ｒ２は、ハロまたは１から３個の−Ｆで置換された−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ３は、（ａ）ハロ、（ｂ）１から３個の−Ｆで置換された−Ｃ１−３アルキル、または（ｃ）ハロで置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、
【化３】
0006342011.tif 000103
である。］
【請求項２】
Ｒ１が
【化４】
0006342011.tif 000104
である請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が
【化５】
0006342011.tif 000105
である請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、１、２もしくは３個の−Ｆで置換されたメチルであるか、または、１、２もしくは３個の−Ｆで置換されたエチルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ２が−ＣＨＦ２、−ＣＦ３または−ＣＦ２ＣＨ３である請求項４に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ３が、−Ｆ；−Ｃｌ；１、２もしくは３個の−Ｆで置換されたメチル；１、２もしくは３個の−Ｆで置換されたエチル；または−Ｆで置換されたフェニルである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ３が−Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、または−Ｆで置換されたフェニルである、請求項６に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ４が、
【化６】
0006342011.tif 000106
であり、Ｘ＋およびＸ２＋が陽対イオンである請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項９】
下記のものである請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【表１】
0006342011.tif 000107
【請求項１０】
有効量の請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩および医薬として許容される担体を含み、
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤およびＨＩＶ変異阻害剤よりなる群から選択される、有効量の抗ＨＩＶ剤をさらに含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含む、ＨＩＶ複製の阻害剤。
【請求項１３】
有効量の請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を含む、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防用の、またはＡＩＤＳの治療、予防もしくは発症遅延用の医薬組成物。
【請求項１４】
ＨＩＶ複製の阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防、またはＡＩＤＳの治療、予防もしくは発症遅延に有用な医薬の製造における、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願の配列リストは、作成日２０１４年４月１日でサイズ１．９２ｋｂのファイル名「２３７４４−ＵＳ−ＰＳＰ−ＳＥＱＬＩＳＴ−０１ＡＰＲ２０１４」のＡＳＣＩＩ書式の配列リストとしてＥＦＳ−Ｗｅｂを介して電子的に提出されている。ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して提出されたこの配列リストは、本明細書の一部であり、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）および２型（ＨＩＶ−２）として知られる株は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）として知られる免疫不全疾患に病因的に関連付けられてきた。ＨＩＶ血清陽性個体は最初は無症候であるが、典型的にはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を、次にＡＩＤＳを発症する。罹患した個体は、重篤な免疫抑制を示し、それによって衰弱性で、最終的に致死的な日和見感染に対する感受性が高くなる。宿主細胞によるＨＩＶの複製では、ウィルスゲノムの宿主細胞ＤＮＡへの組み込みが必要である。ＨＩＶはレトロウィルスであることから、ＨＩＶ複製サイクルには、逆転写酵素（ＲＴ）として知られる酵素を介してのウィルスＲＮＡゲノムのＤＮＡへの転写が必要である。
【０００３】
逆転写酵素は、三つの既知の酵素機能を有する。その酵素は、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、そしてＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用する。ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとしてのそれの役割において、ＲＴは、ウィルスＲＮＡの一本鎖ＤＮＡコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして、ＲＴは元のウィルスＲＮＡを破壊し、元のＲＮＡから産生されたばかりのＤＮＡを遊離させる。そして、ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、ＲＴは第１のＤＮＡ鎖を鋳型として用いて第２の相補的ＤＮＡ鎖を作る。その二つの鎖は二本鎖ＤＮＡを形成し、それはインテグラーゼ酵素によって宿主細胞のゲノムに組み込まれる。
【０００４】
ＨＩＶ  ＲＴの酵素機能を阻害する化合物が感染細胞におけるＨＩＶ複製を阻害することが知られている。これらの化合物は、ヒトにおけるＨＩＶ感染の予防または治療において有用である。ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療での使用に承認されている化合物の中には、ＲＴ阻害剤３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２′，３′−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２′，３′−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、アバカビル、エムトリシタビンおよびテノホビルがある。現行のケアの標準は、高活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）を用いることである。ＨＡＡＲＴ療法は、少なくとも２種類の異なる機序分類からの３薬剤の組み合わせと定義される。ＲＴ阻害剤を用いるＨＡＡＲＴに基づく治療法はＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療において有効であるが、さらなるＲＴ阻害剤などのさらなるＨＩＶ抗ウィルス薬を開発することがなおも必要とされている。特に問題なのは、公知の阻害剤に対して抵抗性である突然変異ＨＩＶ株の開発である。ＡＩＤＳを治療するためのＲＴ阻害剤の使用によって、阻害剤に対する感受性が低いウィルスとなる場合が多い。この抵抗性は典型的には、ｐｏｌ遺伝子の逆転写酵素部分で生じる突然変異の結果である。ＨＩＶ感染を治療するための抗ウィルス化合物の継続使用は必然的に、ＨＩＶの新たな抵抗性株が出現することになる。従って、突然変異ＨＩＶ株に対して有効な新たなＲＴ阻害剤が特に必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＷＯ２００９／０６７１６６およびＷＯ２０１１／１２６９６９には、ある種のＲＴ阻害剤プロドラッグが開示されている。Ｃｌｅｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５４，  ｐｐ．  ２６９３−２７０２には、４−オキソ−３−（２−ピリジル）ピリドコリン系のある種の誘導体が開示されており、特に６−メチル−６′−フェノキシ−２，２′−メチレンジピリジンが開示されている。Ｓｗｅｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００８，  ｖｏｌ．  １８，  ｐｐ．  ４３４８−４３５１には、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤であることが認められた一連のトリアゾリノン類が開示されている。ＷＯ２００１／０３４５７８には、抗ピロリ菌活性を有するある種の置換されたアゾール類（例えば、ある種のイミダゾール類およびベンズイミダゾール類など）が開示されている。特に、ＷＯ′５７８には、１−［（３−メチル−４−フェノキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが開示されている（４０頁の化合物９１を参照）。ＷＯ２００４／０８５４０６および相当するＵＳ７１８９７１８には、逆転写酵素阻害剤としてのある種のベンジルピリダジノン類が開示されている。ＷＯ２００５／１０２９８９および相当するＵＳ７１６６７３８には、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤であるある種のＮ−フェニル２−フェニルアセトアミド類が開示されている。ＷＯ２００６／０６７５８７には、逆転写酵素の調節剤であるある種のビアリールエーテル誘導体が開示されている。ＷＯ２００７／０４５５７２およびＷＯ２００７／０４５５７３には、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのある種の２−（２−フェノキシフェニル）Ｎ−フェニルアセトアミド類が開示されている。ＷＯ２００８／０７６２２５には、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤としてのある種のインダゾール類、ベンゾトリアゾール類および関連する二環系化合物が開示されている。ＷＯ２００９／０６７１６６には、ある種のアリールオキシ−、シクロアルキルオキシ−および複素環オキシ−ピリジン類および関連化合物が開示されている。その化合物は、例えばＨＩＶによる感染の治療に好適なＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である。開示の化合物の中には、ある種の３−（３，５−ジ置換されたフェノキシ）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−（置換された）ピリジン−２（１Ｈ）−オン類がある。ＵＳ２００４／０１９２７０４には、ある種の３−（フェノキシ）ベンジル置換された５員トリアゾロン類、オキサジアゾロン類およびチアジアゾロン類が開示されている。それらの化合物は、ＨＩＶ介在疾患の治療もしくは予防に有用な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤であることが開示されている。ＵＳ２００７／００２１４４２およびＷＯ２００７／０１５８１２には、ある種の置換された芳香族化合物が開示されている。それらの化合物は、例えばＨＩＶによる感染の治療に好適なＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である。ＷＯ２００９／０６７１６６およびＷＯ２０１１／１２０１３３には、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が開示されている。ＷＯ２０１１／１２６９６９には、ＨＩＶ非ヌクレ��シド逆転写酵素阻害剤のプロドラッグが開示されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ある種の４−ピリミジノン類の誘導体に関する。式Ｉの化合物は、インビボで代謝されてＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤である式Ｉ′の化合物（下記で定義）となり得るプロドラッグであると考えられている。式Ｉ′の化合物は、ＨＩＶ−１逆転写酵素のポリメラーゼ機能を阻害し、詳細にはＨＩＶ−１逆転写酵素のＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を阻害する。式Ｉ′の化合物は、薬剤抵抗型のＨＩＶ（例えば、逆転写酵素がリジン１０３→アスパラギン（Ｋ１０３Ｎ）および／またはチロシン１８１→システイン（Ｙ１８１Ｃ）に突然変異を有するＨＩＶ−１の変異株）に対する活性も示す。従って、式Ｉ′の化合物の投与を助けるのに使用可能な式Ｉの化合物は、現在承認されている抗ウィルス療法に対する交差抵抗性の低下を示し得るものである。従って、式Ｉの化合物（その水和物および溶媒和物を含む）は、化合物自体としてまたは他のＨＩＶ抗ウィルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質もしくはワクチンとの組み合わせの有無を問わず医薬組成物の成分として、例えばＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの発症もしくは進行の予防、治療および遅延において有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、構造式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
【化１】
0006342011.tif 000002
【０００８】
式中、
Ｒ１は、
【化２】
0006342011.tif 000003
【０００９】
であり；
Ｒ２は、ハロまたは１から３個の−Ｆで置換された−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ３は、（ａ）ハロ、（ｂ）１から３個の−Ｆで置換された−Ｃ１−３アルキル、または（３）ハロで置換されたフェニルであり；そして
Ｒ４は、
【化３】
0006342011.tif 000004
【００１０】
である。
【００１１】
本発明の実施形態Ａでは、Ｒ１が
【化４】
0006342011.tif 000005
【００１２】
である式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００１３】
本発明の実施形態Ｂにおいて、Ｒ１が
【化５】
0006342011.tif 000006
【００１４】
である式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２が、１、２もしくは３個の−Ｆで置換されたメチルであるか；または１、２もしくは３個の−Ｆで置換されたエチルであり；詳細にはＲ２が−ＣＨＦ２、−ＣＦ３または−ＣＦ２ＣＨ３である式Ｉの化合物または実施形態Ａもしくは実施形態Ｂ、または医薬として許容されるその塩である。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３が、−Ｆ；−Ｃｌ；１、２もしくは３個の−Ｆで置換されたメチル；１、２もしくは３個の−Ｆで置換されたエチル；または−Ｆで置換されたフェニルであり；詳細には、Ｒ３が−Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、または−Ｆで置換されたフェニルである式Ｉの化合物または実施形態Ａもしくは実施形態Ｂ、または医薬として許容されるその塩である。
【００１７】
本発明の別の実施形態において、
Ｒ２が、１、２もしくは３個の−Ｆで置換されたメチルであるか；または１、２もしくは３個の−Ｆで置換されたエチルであり；詳細には、Ｒ２が−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＦ２ＣＨ３であり；
Ｒ３が、−Ｆ、−Ｃｌ、１、２もしくは３個の−Ｆで置換されたメチル；１、２もしくは３個の−Ｆで置換されたエチル；または−Ｆで置換されたフェニルであり；詳細には、Ｒ３が−Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３または−Ｆで置換されたフェニルであり；
Ｒ４が、
【化６】
0006342011.tif 000007
【００１８】
である、
式Ｉの化合物または実施形態Ａもしくは実施形態Ｂ、または医薬として許容されるその塩である。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定範囲内の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐の飽和脂肪族炭化水素基を指す。従って、例えば、「−Ｃ１−３アルキル」は、指定数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を意味し、全ての異性体を包含するものであり、すなわちｎ−およびｉ−プロピル（Ｐｒ＝プロピル）、エチル（Ｅｔ）およびメチル（Ｍｅ）である。
【００２０】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードとも称される）を指す。フルオロまたはクロロが好ましい。
【００２１】
式Ｉの化合物は、インビボで式Ｉ′の医薬活性な対応物（式Ｉ′は、Ｒ４が−Ｈで置き換わっている以外は、式Ｉと同じである）に変換されるプロドラッグとして作用すると考えられている。具体的な式Ｉの化合物については、式Ｉ′の相当する化合物が、「親」化合物（別段の記載がない限り、相当する化合物のいずれかもしくは両方が塩型であるか否かを問わず）、例えば
【化７】
0006342011.tif 000008
【００２２】
と称することができる。
【００２３】
式Ｉ′の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である。実施例１から８の化合物についてのラットＡＵＣデータが、下記で表３に提供してある。
【００２４】
本明細書に記載の全ての構造式、それらの実施形態および種類は、本明細書で定義の化合物の医薬として許容される塩を含む。本明細書において、式Ｉの化合物についての言及は、式Ｉの化合物ならびにそれの全ての実施形態および種類を包含するものである。具体的な式の化合物もしくは実施形態、例えば式Ｉもしくはそれの実施形態、または本明細書で記載もしくは特許請求されるいずれか他の一般的構造式もしくは具体的な化合物として本発明の化合物についての言及は、別段の断りがない限り、その式または実施形態の範囲に含まれる具体的な化合物もしくは複数化合物（その塩、特にそのような化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物（水和物など）および可能である場合にはその溶媒和塩型を含む）を包含するものである。
【００２５】
本発明は、本明細書に記載の実施例のそれぞれ、および医薬として許容されるその塩を含む。本発明はまた、有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物も包含する。
【００２６】
逆の意味で明瞭に記載されていない限り、置換が化学的に許容され、安定な化合物を生じるのであれば、鎖または環中のいずれの原子上でも、指定の置換基による置換が許容される。「安定な」化合物は、製造および単離が可能であり、その構造および特性が維持され、本明細書に記載の目的（例えば、対象者への治療的または予防的投与）のために化合物を使用できるだけの期間にわたって実質的に変化せずに留まることができる化合物である。本発明の化合物は、式Ｉによって包含される安定な化合物およびその実施形態に限定される。
【００２７】
置換基および置換基パターンが本発明の化合物における互変異体（例えば、ケト−エノール互変異体）の存在を提供する範囲で、個別に存在するか混合物で存在するかに拘わらず、これらの化合物の全ての互変異型は、本発明の範囲内である。互変異性を起こし得る化合物についての言及は、その範囲内に、各個々の互変異体およびそれらの組み合わせ、例えばケト型およびエノール型についての言及を包含することは明らかである。
【００２８】
式Ｉの化合物において、原子は天然の同位体豊富物を示すことができ、または１以上の原子が、同じ原子番号を有するが天然で優占的に認められる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体に人為的に富化することができる。本発明は、式Ｉの化合物の全ての好適な同位体変形形態を包含するものである。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）などがある。プロチウムは、天然で見出される優占的な水素同位体である。重水素に富化することは、インビボ半減期の延長または用量必要量の低減などのある種の治療的利点を提供し得るか、生体サンプルの特性決定用の標準として有用な化合物を提供することができる。式Ｉに包含される同位体富化化合物は、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて、当業者に公知の従来の技術または本明細書中の図式および実施例に記載のものと同様の方法によって、過度の実験を行わずに製造することができる。
【００２９】
本化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。「医薬として許容される塩」という用語は、生理的その他の点で望ましくないものではない（例えば、その被投与者にとって毒性でなく、他の点でも有害でない）塩を指す。式Ｉの化合物が１以上の酸性もしくは塩基性基を含む場合、本発明は、相当する医薬として許容される塩も含む。従って、酸性基を含む式Ｉの化合物は、本発明に従って、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩（これらに限定されるものではない）として用いることができる。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニア、もしくは有機アミン類、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸類との塩などがあるが、それらに限定されるものではない。１以上の塩基性基、すなわちプロトン化され得る基を含む式Ｉの化合物は、無機酸もしくは有機酸との酸付加塩の形態で、例えば塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸類、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸などとの塩（それらに限定されるわけではない）として本発明に従って用いることができる。式Ｉの化合物がその分子中に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及した塩以外に、医薬として許容される内部塩またはベタイン（両性イオン）も含む。当業者には公知である一般的方法によって、例えば溶媒もしくは分散剤中で有機もしくは無機酸もしくは塩基と組み合わせることで、または他の塩からのアニオン交換もしくはカチオン交換によって、式Ｉの化合物から塩を得ることができる。本発明は、生理的適合性が低いために医薬として直接使用するには好適ではないが、例えば化学反応または医薬として許容される塩製造における中間体として用いることが可能である式Ｉの化合物の全ての塩も含む。
【００３０】
１例として、式Ｉの化合物には、Ｒ４のアルキルリン酸塩が、１以上の陽性対イオン（例えば、アルカリ金属カチオン）によって均衡を取られた基からの少なくとも１個のプロトンの喪失によって表される医薬として許容される塩を指す塩基塩であることができるそのような化合物などがあるが、それに限定されるものではない。Ｒ４の塩基塩は、下記のように表すことができる。
【化８】
0006342011.tif 000009
【００３１】
式中、Ｘ＋およびＸ２＋は陽性対イオンである。当該塩基塩は、遊離型の式Ｉの化合物を好適な無機もしくは有機塩基で処理することで形成することができる。好適な無機塩基には、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）、アルカリ土類金属水酸化物などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機塩基には、アルカリ金属アルキル炭酸塩（例えば、酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウム）、アルキルアンモニウム水酸化物などがある。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、化合物またはその塩が実質的に純粋な形態である式Ｉの化合物である。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」は、好適には少なくとも約６０重量％、典型的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％から約９９重量％）、さらにより好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％から約９９重量％または約９８重量％から１００重量％）、最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）の式Ｉの化合物もしくはその塩を含む生成物（例えば、当該化合物もしくは塩を与える反応混合物から単離される生成物）が当該化合物または塩からなることを意味する。当該化合物および塩の純度のレベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィーおよび／または質量分析などの標準的な分析方法を用いて測定することができる。複数の分析方法を用い、それらの方法が測定される純度のレベルに実験的に大きい差を生じる場合、最も高い純度レベルを提供する方法が優先される。１００％純度の化合物または塩は、標準的な分析方法によって測定される検出可能な不純物を含まないものである。
【００３３】
さらに、本発明の化合物は、非晶質型および／または１以上の結晶型で存在し得るものであり、従って、式Ｉの化合物の全ての非晶質型および結晶型ならびにそれらの混合物が本発明の範囲に包含されるものとする。さらに、本発明の化合物は、水（すなわち水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。溶媒和物には、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。本発明の化合物のそのような溶媒和物および水和物、特に医薬として許容される溶媒和物および水和物は、同様に非溶媒和型および無水型とともに本発明の範囲に包含される。
【００３４】
従って、一般的構造式に含まれる化合物、実施形態および本明細書に記載および特許請求される具体的な化合物は、別段の断りがない限り、可能である場合には、塩類、全ての可能な立体異性体および互変異体、物理的形態（例えば、非晶質型および結晶型）、その溶媒和物型および水和物型およびこれら形態の任意の組み合わせ、ならびにそれらの塩を包含するものである。
【００３５】
本発明はまた、対象者に対して、有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶによる感染の治療もしくは予防方法、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法、またはＡＩＤＳの治療、予防もしくは発症遅延方法を包含する。
【００３６】
本発明はまた、処置を必要とする対象者における、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、またはＡＩＤＳの治療、予防もしくは発症遅延のための医薬の製造において使用される、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
【００３７】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、および医薬として許容される担体を含み、そしてさらに有効量のＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤、および抗感染剤からなる群から選択される抗ＨＩＶ剤を含む医薬組成物を包含する。この実施形態内で、抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、およびＨＩＶ変異阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス剤である。
【００３８】
本発明の他の実施形態には、下記のものなどがある。
【００３９】
（ａ）有効量の上記で定義の式Ｉの化合物または実施形態ＡもしくはＢまたはそのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物；
（ｂ）有効量の上記で定義の式Ｉの化合物または実施形態ＡもしくはＢまたはそのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩と、医薬として許容される担体を組み合わせる（例えば、混合する）ことによって調製された生成物を含む医薬組成物；
（ｃ）ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される有効量の抗ＨＩＶ剤をさらに含む（ａ）または（ｂ）の医薬組成物；
（ｄ）前記抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス剤である、（ｃ）の医薬組成物；
（ｅ）（ｉ）上記で定義の式Ｉの化合物または実施形態ＡもしくはＢまたはそのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩、および、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬および抗感染薬からなる群から選択される抗ＨＩＶ薬、との組合せ（ここで、化合物（Ｉ）とその抗ＨＩＶ剤は、それぞれ、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防、または、ＡＩＤＳの治療もしくは予防もしくはそれの発症もしくは進行の遅延に対して、当該組合せを有効なものとする量で用いられる。）；
（ｆ）前記抗ＨＩＶ剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス剤である、（ｅ）の組合せ；
（ｇ）対象者に有効量の式Ｉの化合物または実施形態ＡもしくはＢまたはそのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法；
（ｈ）対象者に有効量の式Ｉの化合物または実施形態ＡもしくはＢまたはそのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防または治療することが必要な対象者においてＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防または治療する方法；
（ｉ）式Ｉの化合物または実施形態ＡもしくはＢを、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも一つの他のＨＩＶ抗ウィルス剤と組み合わせて投与する、（ｈ）の方法；
（ｊ）対象者に有効量の式Ｉの化合物または実施形態ＡもしくはＢまたはそのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者においてＡＩＤＳを予防もしくは治療するまたは発症もしくは進行を遅延させる方法；
（ｋ）前記化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも一つの別のＨＩＶ抗ウィルス剤と組み合わせて投与する、（ｊ）の方法；
（ｌ）対象者に、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組合せを投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法；
（ｍ）対象者に、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組合せを投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染の予防または治療方法；
（ｎ）対象者に、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組合せを投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＡＩＤＳを予防または治療するまたはその発症もしくは進行を遅延させる方法。
【００４０】
本発明は、さらにまた、（ａ）治療（例えば、人体の治療）、（ｂ）医薬、（ｃ）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、（ｄ）ＨＩＶによる感染の治療または予防、または、（ｅ）ＡＩＤＳの治療、予防またはその発症もしくは進行の遅延、（ｉ）において使用するための、（ｉｉ）そのための医薬として使用するための、または、（ｉｉｉ）そのための医薬の製造／調製において使用するための、式Ｉの化合物または実施形態ＡもしくはＢまたはそのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩も包含する。これらの使用において、本発明の化合物は、ＨＩＶ抗ウィルス剤、抗感染剤および免疫調節剤から選択される１以上の他の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて使用しても良い。
【００４１】
本発明のさらなる実施形態は、上記（ａ）から（ｎ）に記載の医薬組成物、組合せおよび方法、ならびに、先行段落において記載されている使用（ｉ）（ａ）−（ｅ）から（ｉｉｉ）（ａ）−（ｅ）を包含し、ここで、そこにおいて使用される本発明の化合物は、上記で記載されている実施形態、態様、分類、下位分類もしくは特徴のうちの一つの化合物である。これらの実施形態などの全てにおいて、その化合物は、医薬として許容される塩の形態で使用しても良い。
【００４２】
本発明のさらなる実施形態は、先行段落において記載されている医薬組成物、組合せ、方法および使用のそれぞれを含むものであり、これらにおいて使用される本発明の化合物またはその塩は、実質的に純粋である。式Ｉの化合物または医薬として許容される担体を含み、場合により１以上の賦形剤を含んでも良い医薬組成物に関して、「実質的に純粋な」という用語が式Ｉの化合物またはその塩自体に関連しているということは明らかである。
【００４３】
本発明のさらに別の実施形態には、対象のＨＩＶがＨＩＶ−１である上記の（ａ）−（ｎ）に記載の医薬組成物、組み合わせおよび方法、ならびに上記の使用（ｉ）（ａ）−（ｅ）から（ｉｉｉ）（ａ）−（ｅ）を含む。従って、例えば、医薬組成物（ｄ）において、式Ｉの化合物を、ＨＩＶ−１に対して有効量で用い、抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１融合阻害剤およびＨＩＶ−１侵入阻害剤からなる群から選択されるＨＩＶ−１抗ウィルス剤である。
【００４４】
反する内容が明瞭に記載されていない限り、本明細書に挙げられている全ての範囲は包括的である。さらにまた、本明細書中で挙げられている範囲がその範囲内の下位範囲の全てをその範囲内に包含するということも理解すべきである。例えば、「１から３個の置換基」で置換されていても良いと記載された部分は、その態様として、１から３個の置換基、２個もしくは３個の置換基、３個の置換基、１個もしくは２個の置換基、２個の置換基、または１個の置換基で置換されたそのような部分を含むものである。別の例としては、１から５００ミリグラムの範囲の用量は、その用量が、１ｍｇまたは５００ｍｇであることができ、またはその中間のいずれの量であっても良いことを意味する。
【００４５】
本発明の方法には、ＨＩＶ逆転写酵素（例えば、野生型ＨＩＶ−１および他の株）の阻害、ＨＩＶによる感染の予防もしくは治療、およびＡＩＤＳなどの引き続く病的症状の予防、治療または発症もしくは進行の遅延での本発明の化合物の使用を含む。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症もしくは進行の遅延、またはＨＩＶによる感染の治療もしくは予防は、広範囲のＨＩＶ感染症状：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（症候性および無症候性の両方）、およびＨＩＶへの実際の曝露もしくは可能性のある曝露の治療など（これらに限定されるものではない）と定義される。例えば、本発明を用いて、輸血、体液交換、咬傷、偶発的針刺し、または手術時の患者血液への曝露などの手段によるＨＩＶへの過去の疑わしい曝露後のＨＩＶ感染を治療することができる。別の例として、本発明を用いて、有効量の式Ｉの化合物の投与により、ＨＩＶに感染した妊婦から胎児への、または子供を養育している（すなわち、母乳栄養）ＨＩＶ感染女性からの子供へのＨＩＶの伝染を阻害することができる。
【００４６】
式Ｉの化合物に関して、「投与」という用語およびそれの変形形態（例えば、化合物を「投与する」）は、治療または予防を必要としている個体に、当該化合物を与えることを意味し、自己投与および別人による患者への投与の両方を含む。化合物が１種以上の他の活性薬剤（例えば、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療または予防に有用な抗ウィルス剤）と組み合わせて提供されるとき、「投与」およびその変形はそれぞれ、本化合物と他の薬剤を同時にまたは異なる時点で提供することを含むものと理解される。ある組み合わせの薬剤が同時に投与されるとき、それらは単一の組成物として一緒に投与することができ、または個別に投与することもできる。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定の成分を含む生成物、ならびに指定の成分を合わせることによって得られる任意の生成物を包含することが意図される。
【００４８】
「医薬として許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性であって、その投与を受ける者に有害であってはならないことを意味する。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「対象者」または「患者」という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを指す。
【００５０】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ複製を阻害し、予防効果を発揮し、および／または投与後の治療効果を発揮するのに十分な量を意味する。「有効量」の一実施形態は、患者におけるＨＩＶ複製（本明細書では「阻害有効量」とも称することができる）を阻害し、ＨＩＶ感染を治療し、ＡＩＤＳを治療し、ＡＩＤＳの発症を遅延させ、および／またはＡＩＤＳの進行を遅らせる上で有効な化合物の量である「治療上有効量」である。「有効量」の別の実施形態は、患者でのＨＩＶ感染の予防またはＡＩＤＳの予防に有効な化合物の量である「予防上有効量」である。有効量は、同時に、例えばＨＩＶ感染の治療のための治療上有効量、および例えばＡＩＤＳ発症の予防もしくはリスク低下のための予防上有効量の両方であり得ることは明らかである。式Ｉの化合物を塩として投与する場合、化合物の量についての言及は、その化合物の遊離型（すなわち、非塩型）についての言及である。
【００５１】
本発明の方法（例えば、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、ＨＩＶ複製の阻害、ＡＩＤＳの治療もしくは予防、ＡＩＤＳの発症遅延、またはＡＩＤＳの遅延もしくは進行遅延）において、場合により塩の形態である式Ｉの化合物は、活性薬剤とその薬剤の作用部位とを接触させる手段によって投与することができる。それらの化合物は、個々の治療薬として、または治療薬の組み合わせとして、医薬と併せて用いるために利用可能な従来の手段によって投与することができる。それらの化合物は、単独で投与することができるが、典型的には選択された投与経路および標準的な医薬上の慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。例えば、本発明の化合物は、有効量の本化合物と医薬として許容される通常の非毒性の担体、補助剤、およびビヒクルを含有する単位用量の医薬組成物の形態で、経口、非経口（皮下注射、静脈、筋内、胸骨内注射または注入法を含む）、吸入噴霧により、または経直腸的に投与することができる。経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤など）は、当分野で知られている技法に従って製造することができ、水、グリコール、油、アルコールなど通常の任意の媒体を用いることができる。経口投与に適した固体製剤（例えば、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤）は、当分野で知られている技法に従って製造することができ、デンプン、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当分野で知られている技法に従って製造することができ、典型的には、担体として滅菌水を用い、場合により溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射液は、当分野で知られている方法に従って製造することができ、担体は、生理食塩水、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明に使用する医薬組成物の製造に用いるのに適した方法、およびその組成物に用いるのに適した成分に関するさらなる説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９９０、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２２版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ刊行、２０１２、ＩＳＢＮ  ９７８  ０  ８５７１１−０６２−６および以前の版に記載されている。
【００５２】
式Ｉの化合物は、単回投与または分割投与で、１日当たり０．００１から１０００ｍｇ／哺乳動物（例えば、ヒト）の体重ｋｇの用量範囲で経口的に投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に１日当たり０．０１から５００ｍｇ／体重ｋｇである。別の好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に１日当たり０．１から１００ｍｇ／体重ｋｇである。経口投与の場合、組成物は、本発明の化合物１から５００ミリグラム、特に治療される患者の症状に合わせて用量を調節するために、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、および５００ミリグラムを含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供することができる。任意の具体的な患者に対する特定の用量レベルおよび投与回数は多様であってよく、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、併用薬物、具体的な症状の重度、ならびに治療を受ける受容者を含む様々な要因によって決まる。本発明の化合物は、単一用量として、１日１回またはそれより低頻度で投与することができる。
【００５３】
逆の意味で明瞭に記載されていない限り、以前の段落または本明細書における他の箇所におけるある分量の本発明の化合物の投与についての言及は、相当する式Ｉの塩を含まない化合物の分量（すなわち、量）についての言及である。
【００５４】
上述のとおり、本発明はさらに、１種以上の抗ＨＩＶ剤と組み合わせた式Ｉの化合物の使用に関する。「抗ＨＩＶ剤」は、ＨＩＶ逆転写酵素またはＨＩＶ複製もしくは感染に必要とされる別の酵素もしくはタンパク質の阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、および／またはＡＩＤＳの治療、予防、もしくはその発症もしくは進行の遅延に直接または間接的に有効な任意の薬剤である。抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ感染、またはＡＩＤＳ、および／またはそれに起因する、もしくはそれに伴う疾患もしくは症状の治療、予防、またはその発症もしくは進行の遅延に有効であることが理解される。例えば、本発明の化合物は、暴露前および／または暴露後のいずれの段階であっても、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用なＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、またはワクチンから選択された有効量の１種以上の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて、有効に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適したＨＩＶ抗ウィルス剤には、例えば、下記の表１に記載するものが含まれる。
【００５５】
表１
【表１】
0006342011.tif 000010
0006342011.tif 000011
【００５６】
本発明の化合物と抗ＨＩＶ剤との組み合わせの範囲は、表Ａに挙げたＨＩＶ抗ウィルス剤に限定されず、原則的にＡＩＤＳの治療または予防に有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせが含まれることが理解される。ＨＩＶ抗ウィルス剤および他の薬剤は、典型的に当分野で報告されている通常の用量範囲およびレジメに従ってこれらの組み合わせで用いられ、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ、Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ、第５７版（２００３）、第５８版（２００４）、または第５９版（２００５）および現在のＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ′  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６８版）．  （２０１４），  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ：ＰＤＲ  Ｎｅｔｗｏｒｋに記載の用量が含まれる。これらの組み合わせにおいて、本発明の化合物の用量範囲は、上に記載されたものと同じであることができる。
【００５７】
いずれか特定の理論に拘束されるものではないが、本発明の化合物はプロドラッグとして作用し、その化合物は低ｐＨ（例えばｐＨ＝１から３）で比較的安定であるが、生理ｐＨ（例えば、ｐＨ約７）では加水分解もしくは環化によってそれの遊離塩基に変換することで、インビボで活性物質を放出すると考えられている。Ｒ４のリン酸基が、最初に腸において、管腔でのホスファターゼ酵素によって、次に刷子縁でホスファターゼによって開裂されて、インビボで活性物質を放出すると考えられている。その変換は次のように描くことができる。
【化９】
0006342011.tif 000012
【００５８】
本明細書で使用の略称および頭字語には、以下のものなどがある。
【表２】
0006342011.tif 000013
0006342011.tif 000014
【００５９】
下記の実施例は、本発明およびその実施の説明のみを目的とするものである。当該実施例は、本発明の範囲または精神に対する限定と解釈すべきではない。これらの実施例において、「室温」という用語は、約２０℃から約２５℃の範囲の温度を指す。
【００６０】
中間体Ａ
【化１０】
0006342011.tif 000015
【００６１】
３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１：６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１１】
0006342011.tif 000016
【００６２】
ナトリウム（２．９１ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌し、次にホルムアミジンアセテート（６．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびエチル４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエート（５．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。環境温度に冷却後、混合物をＨＣｌで酸性化してｐＨ＝６とし、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで５回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６３】
段階２：６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１２】
0006342011.tif 000017
【００６４】
化合物６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中混合物に、窒素雰囲気下に臭素（３．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。次に、混合物を氷水に投入し、沈澱を濾取して、５−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２５、２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６５】
段階３：５−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１３】
0006342011.tif 000018
【００６６】
５−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．０１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、ＰＭＢＣｌ（７３５ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下に環境温度で４時間撹拌した。水１５ｍＬを加え、沈澱を濾取して、５−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４５、３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６７】
段階４：３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１４】
0006342011.tif 000019
【００６８】
３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（１．５７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．４３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中混合物を１２０℃で終夜撹拌した。環境温度に冷却後、混合物を水２０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、メタノール（１０ｍＬ）を加え、沈澱を濾取して、３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１８、４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６９】
段階５：３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１５】
0006342011.tif 000020
【００７０】
化合物３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射下に１００℃で１０分間撹拌した。環境温度に冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。次に、メタノール（１０ｍＬ）を加え、沈澱を濾取して、３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９８、３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
段階６：６−メトキシピリダジン−３−カルボアルデヒド
【化１６】
0006342011.tif 000021
【００７２】
（６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール（１３ｇ、９３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（５９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（１５：１から１０：１））によって精製して、６−メトキシピリダジン−３−カルボアルデヒドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７３】
段階７：３−（ジフルオロメチル）−６−メトキシピリダジン
【化１７】
0006342011.tif 000022
【００７４】
６−メトキシピリダジン−３−カルボアルデヒド（６．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（２２．７ｇ、１４１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（０．５Ｎ、１００ｍＬ）、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（１５：１から１０：１））によって精製して、３−（ジフルオロメチル）−６−メトキシピリダジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
段階８：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン
【化１８】
0006342011.tif 000023
【００７６】
ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸（０．９２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２０ｍｏｌ％、７．７６ｍＬ）中溶液に、３−（ジフルオロメチル）−６−メトキシピリダジン（０．７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で撹拌下Ｎ２によって脱気した。次に、混合物を７０℃に加熱し、次に（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（１．７ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、混合物を７０から８０℃で４０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（１５：１から１０：１））によって精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジンを得た。
【００７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
段階９：（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール
【化１９】
0006342011.tif 000024
【００７９】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン（４８０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＣＥ（１．３ｍＬ／４．５ｍＬ）中溶液を６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製して、（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
段階１０：４−（クロロメチル）−６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン
【化２０】
0006342011.tif 000025
【００８１】
化合物（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロライド（１．０８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をそれぞれ０℃で滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。次に、混合物を水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−（クロロメチル）−６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０９、２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
段階１１：３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２１】
0006342011.tif 000026
【００８３】
３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、それ以上精製せずに３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０、４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
段階１２：３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２２】
0006342011.tif 000027
【００８５】
化合物３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１４２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物に、室温でＴＭＳＣｌ（９３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ１３．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝５２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６、４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８６】
実施例１
（５−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−３−（ジフルオロメチル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル２水素ホスフェート
【化２３】
0006342011.tif 000028
【００８７】
実施例７段階１から２に記載のものと同様の手順に従うことで、上記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．７５（ｍ、４Ｈ）、６．７４−７．０２（ｍ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
中間体Ｂ
【化２４】
0006342011.tif 000029
【００８９】
３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１：メチル３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボキシレート
【化２５】
0006342011.tif 000030
【００９０】
３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（５．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン中溶液、１５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。それは添加後に透明溶液となった。それを３０分間撹拌し、追加のトリメチルシリルジアゾメタン１５ｍＬを加え、３０分間撹拌した。それを酢酸２ｍＬで反応停止し、濃縮し、ＩＳＣＯ（８０ｇ、０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
段階２：メチル６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−カルボキシレート
【化２６】
0006342011.tif 000031
【００９２】
磁気撹拌バーを入れた透明乾燥フラスコに、メチル３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボキシレート（２ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を秤取した。それを密閉し、窒素で２回パージし、脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かした。その溶液を氷水浴で冷却し、ナトリウムメトキシド（０．６９ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。それを３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応完結を示した。それを飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ（８０ｇ、０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
段階３：６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−カルボン酸
【化２７】
0006342011.tif 000032
【００９４】
メチル６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−カルボキシレート（５１０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）中溶液を、４Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）で１５分間処理した。それを１Ｎ  ＨＣｌによって中和し、濃縮した。残留物を真空乾燥し、精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
段階４：（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール
【化２８】
0006342011.tif 000033
【００９６】
６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−カルボン酸（２７０ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（６９７ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２７１ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）と次に水（４ｍＬ）を加えた。それを１５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍＬで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで４回）。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ（４０ｇ、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
段階５：６−クロロ−４−（クロロメチル）−３−メトキシピリダジン
【化２９】
0006342011.tif 000034
【００９８】
（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でメタンスルホニルクロライド（０．１３４ｍＬ、１．７１８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．３００ｍＬ、１．７１８ｍｍｏｌ）を加えた。それを０℃で１５分間撹拌し、終夜で室温まで昇温させた。それを減圧下に濃縮した。残留物をＩＳＣＯ（２４ｇ、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
段階６：３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化３０】
0006342011.tif 000035
【０１００】
化合物を、中間体Ａ段階１１と同じ方法で製造した。
【０１０１】
段階７：３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２、３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化３１】
0006342011.tif 000036
【０１０２】
化合物を、中間体Ａ段階１２と同じ方法で製造した。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝５２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
実施例２
（３−クロロ−５−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル２水素ホスフェート
【化３２】
0006342011.tif 000037
【０１０５】
実施例７段階１から２に記載のものと同様の手順に従うことで、上記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝５５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
中間体Ｃ
【化３３】
0006342011.tif 000038
【０１０７】
３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１：
【化３４】
0006342011.tif 000039
【０１０８】
Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ３７１４−３７１８８。
【０１０９】
段階２：５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
【化３５】
0006342011.tif 000040
【０１１０】
６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ｝−オン（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）中溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＫ（０．５４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その混合物にＢｒ２の酢酸中溶液（１ｍＬ）を滴下した。混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−４（３Ｈ｝−ピリミジノンを得た。
【０１１１】
段階３：５−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３６】
0006342011.tif 000041
【０１１２】
５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＣｌ（２１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１から１：１））によって精製して、１  ５−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  Ｊ０００１５９０６９Ｈ１１８９６−０１６−３  ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚδ７．９７（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ、ＡｒＨ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ、ＡｒＨ）、５．０４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ）、３．７８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ）。
【０１１３】
段階４：３−クロロ−５−（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化３７】
0006342011.tif 000042
【０１１４】
５−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．７ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３．２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで３回）。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１から１：１））によって精製して、３−クロロ−５−（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  Ｊ０００１６９９４６  Ｈ１１８９６−１２８−３  ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ  δ８．８６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６８（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ、ＡｒＨ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ、ＡｒＨ）、５．１０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ）、３．７２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ）。
【０１１５】
段階５：３−クロロ−５−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化３８】
0006342011.tif 000043
【０１１６】
３−クロロ−５−（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中溶液に、Ｃｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（１０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで３回）。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１から１：１））によって精製して、３−クロロ−５−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  Ｊ０００１７０６５４  Ｈ１１８９６−１３８−３  ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ  δ１３．５９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．３６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７３（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）。
【０１１７】
段階６：３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化３９】
0006342011.tif 000044
【０１１８】
３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、６−クロロ−４−（クロロメチル）−３−メトキシピリダジン（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例２、段階５）およびＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２、４７４、４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
段階７：３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化４０】
0006342011.tif 000045
【０１２０】
化合物３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物に、室温でＴＭＳＣｌ（５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）：δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１２１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８、４６０、４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
実施例３
（３−クロロ−５−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル２水素ホスフェート
【化４１】
0006342011.tif 000046
【０１２３】
実施例７段階１から２に記載のものと同様の手順に従うことで、上記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
中間体Ｄ
【化４２】
0006342011.tif 000047
【０１２５】
３−クロロ−５−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１：メチル５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボキシレート
【化４３】
0006342011.tif 000048
【０１２６】
（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール（４．６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．４ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液を、一酸化炭素下に（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））、７０℃で終夜撹拌した。次に、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をカラム（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１から２：１））によって精製して、メチル５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
段階２：メチル５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボキシレート
【化４４】
0006342011.tif 000049
【０１２８】
メチル５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボキシレート（２．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＳＣｌ（４．５５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．０５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、得られた反応を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、メチル５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
段階３：（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール
【化４５】
0006342011.tif 000050
【０１３０】
メチル５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボキシレート（２．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（０．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＣａＣｌ２（０．３７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＨＣｌ溶液（２Ｍ）を用いて酸性化してｐＨ＝８とし、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
段階４：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジン
【化４６】
0006342011.tif 000051
【０１３２】
（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＤＨＰ（０．５３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（１２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（１０：１））によって精製して、４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
段階５：（３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジン−４−イル）メタノール
【化４７】
0006342011.tif 000052
【０１３４】
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジン（０．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（３．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中溶液を、室温で１．０時間撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（１：２））によって精製して、（３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジン−４−イル）メタノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
段階６：３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化４８】
0006342011.tif 000053
【０１３６】
（３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジン−４−イル）メタノール（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．７６ｇ、２．４ｍｍｏｌ、実施例３、段階５）およびトリフェニルホスフィン（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下に０℃でＤＥＡＤ（０．８４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（１：１））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２、５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
段階７：３−クロロ−５−（（１−（（６−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化４９】
0006342011.tif 000054
【０１３８】
３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＨＣｌ／メタノール（１Ｎ、１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮して、３−クロロ−５−（（１−（（６−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８、４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
段階８：３−クロロ−５−（（１−（（６−ホルミル−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化５０】
0006342011.tif 000055
【０１４０】
３−クロロ−５−（（１−（（６−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下に０℃でデス−マーチンペルヨージナン（１．３６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（１：１））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（６−ホルミル−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６、４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
段階９：３−クロロ−５−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化５１】
0006342011.tif 000056
【０１４２】
３−クロロ−５−（（１−（（６−ホルミル−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の攪拌混合物に、室温でＤＡＳＴ（０．４３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８、４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
段階１０：３−クロロ−５−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化５２】
0006342011.tif 000057
【０１４４】
３−クロロ−５−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物に、ＴＭＳＣｌ（３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ１３．６２（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４、４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
実施例４
（５−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−３−（ジフルオロメチル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル２水素ホスフェート
【化５３】
0006342011.tif 000058
【０１４６】
実施例７段階１から２に記載のものと同様の手順に従うことで、上記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．７８（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝５３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
中間体Ｅ
【化５４】
0006342011.tif 000059
【０１４８】
３−クロロ−５−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（１−エトキシビニル）−３−メトキシピリダジン
【化５５】
0006342011.tif 000060
【０１４９】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−クロロ−３−メトキシピリダジン（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（６．２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を窒素雰囲気下に１２０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を氷水に投入し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１から２：１））によって精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（１−エトキシビニル）−３−メトキシピリダジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
段階２：１−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）エタノン
【化５６】
0006342011.tif 000061
【０１５１】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（１−エトキシビニル）−３−メトキシピリダジン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液にＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３Ｎ、６ｍＬ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（１：１））によって精製して、１−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
段階３：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン
【化５７】
0006342011.tif 000062
【０１５３】
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）エタノン（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０．８ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応完結が示された。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
段階４：（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール
【化５８】
0006342011.tif 000063
【０１５５】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／メタノール（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（１：１．５））によって精製して、（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
段階５：（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
【化５９】
0006342011.tif 000064
【０１５７】
（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール（１１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチルメタンスルホネートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
段階６：３−クロロ−５−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化６０】
0006342011.tif 000065
【０１５９】
（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１８７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、実施例３、段階５）、ＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−クロロ−５−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２、５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
段階７：３−クロロ−５−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２、３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化６１】
0006342011.tif 000066
【０１６１】
３−クロロ−５−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（７９．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中混合物に、室温でＴＭＳＣｌ（５１．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を３０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＭｅＯＨで反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．５３（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．７２（ｍ、４Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、１．８５−１．９０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８８、４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
実施例５
（５−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−３−（１，１−ジフルオロエチル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル２水素ホスフェート
【化６２】
0006342011.tif 000067
【０１６３】
実施例７段階１から２に記載のものと同様の手順に従うことで、上記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７０（ｍ、４Ｈ）、５．７０（ｄ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、２．０−１．９５（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ：５９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
中間体Ｆ
【化６３】
0006342011.tif 000068
【０１６５】
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１：６−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化６４】
0006342011.tif 000069
【０１６６】
６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）中混合物に、室温でＮＢＳ（３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１８時間加熱還流した。ＬＣＭＳにより反応完結が示され、混合物を氷水に投入し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１））によって精製して、６−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得た。
【０１６７】
段階２：３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化６５】
0006342011.tif 000070
【０１６８】
３−クロロ−５−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、実施例３、段階５）、６−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濾過した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．７２（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２、４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例６
ナトリウム（３−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチルホスフェート
段階１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ホスフェート
【化６６】
0006342011.tif 000071
【０１７０】
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン：ＤＭＦ（５：１、２５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．８４３ｇ、６．１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルクロロメチルエステル（１．１９ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。得られた混合物を、マイクロ波下に４０℃で２．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ホスフェートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７３６（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．７４（ｍ、３Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）。
【０１７１】
段階２：ナトリウム（３−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチルホスフェート
【化６７】
0006342011.tif 000072
【０１７２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ホスフェート（２６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）中溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（０．１４ｍＬ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。室温で２時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、メタノール（０．６ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（５９．８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を凍結乾燥し、固体をメタノールで洗浄し、真空乾燥して、ナトリウム（３−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチルホスフェートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＆Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６９（ｍ、３Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）。
【０１７３】
中間体Ｇ
【化６８】
0006342011.tif 000073
【０１７４】
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル
【化６９】
0006342011.tif 000074
【０１７５】
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した１０リットル丸底フラスコに、シュウ酸ジエチル（３６０ｇ、２．４６ｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（３０００ｍＬ）溶液を入れた。その後、−７８℃で撹拌しながら２．５時間以内に４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン中溶液（１．９リットル、１Ｎ  ０．７８当量）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、ゆっくり昇温させて−２０℃とした。次に、２Ｍ  ＨＣｌ  ５００ｍＬを加えることで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル５００ｍＬで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン２００ｍＬで２回洗浄した。混合物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を真空蒸留（５ｍｍＨｇ）によって精製し、１０６℃の留分を回収して、２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチルを得た。
【０１７６】
段階２：エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソペンタノエート
【化７０】
0006342011.tif 000075
【０１７７】
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２５０ｍＬ封管に、２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（５５ｇ、２８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパン−２−オン（１１０ｇ、３５２ｍｍｏｌ、１．２６当量）、酢酸（３３ｇ、５５０ｍｍｏｌ、１．９６当量）、ピロリジン（７．８ｇ、９３ｍｍｏｌ、０．３３当量）を入れた。得られた溶液を８５℃で終夜撹拌し、酢酸エチル／石油エーテル（１：６０から１：１０）を用いてシリカゲルカラムに付し、エチル５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソペンタノエートを得た。
【０１７８】
段階３：６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
【化７１】
0006342011.tif 000076
【０１７９】
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した１０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、エチル５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソペンタノエート（２９２ｇ、５７４ｍｍｏｌ）の酢酸（５２０ｍＬ）中溶液を入れた。次に、３０℃以下で撹拌下、３０分でヒドラジン水和物（１１５ｇ、２．３０ｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次に２時間で８０℃に加熱した。反応混合物を水／氷２０００ｍＬに投入した。得られた溶液を酢酸エチル１０００で３回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を５％ＮａＨＣＯ３  ２０００ｍＬおよびブライン１０００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサンからの再結晶によって精製して、６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オンを得た。
【０１８０】
段階４：６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−２−（オキサン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
【化７２】
0006342011.tif 000077
【０１８１】
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２０００ｍＬ丸底フラスコに、６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン（１５０ｇ、３２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１．２Ｌ）中溶液、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８０ｇ、９５１ｍｍｏｌ、２．９１当量）、ＰＰＴＳ（１５ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、０．１８当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で５時間撹拌した。これに、追加のＤＨＰ（５５ｇ、６５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３  １０００ｍＬに投入した。得られた溶液を酢酸エチル５００ｍＬで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン５００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、（粗）６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−２−（オキサン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オンを得た。
【０１８２】
段階５：４−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（オキサン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
【化７３】
0006342011.tif 000078
【０１８３】
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２０００ｍＬ丸底フラスコに、６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−２−（オキサン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン（２２０ｇ、３２４ｍｍｏｌ、１．００当量、８０％）のテトラヒドロフラン（１．１Ｌ）溶液を入れた。次に、２０℃でＴＢＡＦ（８７ｇ、３３３ｍｍｏｌ、１．０３当量）を数回に分けて５分で加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、５％ＮａＨＣＯ３  １０００ｍＬに投入した。得られた溶液を酢酸エチル５００ｍＬで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン１０００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０から１：１）を用いてシリカゲルカラムに付し、４−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（オキサン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オンを得た。
【０１８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
段階６：６−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化７４】
0006342011.tif 000079
【０１８６】
４−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、四臭化炭素（１３．０８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、次にトリフェニルホスフィン（１０．３４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗混合物にジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（０％から６０％））によって精製して、６−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７、３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
段階７：３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７５】
0006342011.tif 000080
【０１８８】
６−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０．５９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９．１０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、実施例３、段階５）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中混合物に、０℃でＤＩＰＥＡ（６．５５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を室温に昇温させ、撹拌をさらに１時間続けた。混合物を減圧下に濃縮し、水（２００ｍＬ）を加えた。得られた沈澱を濾取し、水（５０ｍＬで２回）、次にジエチルエーテル（５０ｍＬで３回）で洗浄して、３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０１、６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
段階８：３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７６】
0006342011.tif 000081
【０１９０】
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５．７８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４０．４ｍＬ、５２４ｍｍｏｌ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下に除去し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して（１２５ｍＬで２回）、３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８、５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．１３（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）。
【０１９１】
実施例７
（３−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル２水素ホスフェート
段階１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ホスフェート
【化７７】
0006342011.tif 000082
【０１９２】
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（９４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．８ｍＬ）中スラリーに、０℃でリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（０．１３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、さらに１６時間撹拌した。反応完了したら、それを０℃に冷却し、水数滴で反応停止した。水浴の温度が２５℃を超えないように維持しながら、ロータリーエバポレータによって溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬで１回）、ブライン（５ｍＬで１回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、水浴の温度が２５℃を超えないように維持しながらロータリーエバポレータによって濃縮して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ホスフェートを得て、それを精製せずに次の段階で用いた。
【０１９３】
段階２：（３−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル２水素ホスフェート
【化７８】
0006342011.tif 000083
【０１９４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ホスフェート（３５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．８ｍＬ）中粗溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１４９μＬ、１．９３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度まで昇温させ、さらに１６時間撹拌した。反応完了したら、混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調整剤含有））によって精製して、（３−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル２水素ホスフェートを得た。ＭＳ：６２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．８６（ｍ、６Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）。
【０１９６】
中間体Ｈ
【化７９】
0006342011.tif 000084
【０１９７】
３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
段階１：エチル４，４−ジフルオロ−３−オキソペンタノエート
【化８０】
0006342011.tif 000085
【０１９８】
化合物２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（１０．６ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（８．１１ｇ、９２．１ｍｍｏｌ、ＭｇＳＯ４で脱水）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２保護下に−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（９２ｍＬ、９２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、混合物を２０℃でさらに１．５時間撹拌した。ＨＣｌ溶液（１Ｎ）でゆっくり反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して所望の生成物を得た。残留物をそれ以上精製せずに直接用いた。
【０１９９】
段階２：６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化８１】
0006342011.tif 000086
【０２００】
ホルムイミドアミドアセテート（１６．０ｇ、１５３．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１６．６ｇ、３０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１４０ｍＬ）中溶液を室温で２０分間撹拌し、エチル４，４−ジフルオロ−３−オキソペンタノエート（粗物１４ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、１．９０（ｔ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６１．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
段階３：５−ブロモ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化８２】
0006342011.tif 000087
【０２０２】
化合物６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９．５ｇ、５９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１．６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌し、次にＢｒ２（１１．２ｇ、７１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を２時間還流撹拌した。室温に冷却後、混合物を、色が明黄色になるまでＮａ２ＳＯ３（飽和）で反応停止し、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３８．８、２４０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
段階４：５−ブロモ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化８３】
0006342011.tif 000088
【０２０４】
化合物５−ブロモ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１５．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＣｌ（１０８．ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から５／１）によって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８５（ｓ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９．１、３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
段階５：３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化８４】
0006342011.tif 000089
【０２０６】
化合物５−ブロモ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３．０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２．３１ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（３．８６ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間で１４０℃に加熱し、次に１３０℃に冷却し、混合物を１３０℃で終夜撹拌した。冷却後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（２０：１から８：１））によって精製して、３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。
【０２０７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２、４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
段階６：３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化８５】
0006342011.tif 000090
【０２０９】
３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の混合溶媒（ＴＦＡ／ＴＦＡＡ＝４８ｍＬ／２４ｍＬ）中溶液を１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２、３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
段階７：３−（１−エトキシビニル）−６−メトキシピリダジン
【化８６】
0006342011.tif 000091
【０２１１】
３−クロロ−６−メトキシピリダジン（１５ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（８２．４４ｇ、２２８．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中混合物に、窒素雰囲気下にＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液に窒素を３回流し、１１０℃で３６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を氷水に投入し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（１５：１から１０：１））によって精製して、所望の生成物３−（１−エトキシビニル）−６−メトキシピリダジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
段階８：１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）エタノン
【化８７】
0006342011.tif 000092
【０２１３】
３−（１−エトキシビニル）−６−メトキシピリダジン（１２ｇ、６６．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２４ｍＬ、４Ｍ）を０℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（１０：１から８：１））によって精製して、１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
段階９：３−（１，１−ジフルオロエチル）−６−メトキシピリダジン
【化８８】
0006342011.tif 000093
【０２１５】
１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）エタノン（４．２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（１３．３５ｍｇ、８２．８１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を４０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（１５：１から１０：１））によって精製して、３−（１，１−ジフルオロエチル）−６−メトキシピリダジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
段階１０：（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール
【化８９】
0006342011.tif 000094
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸（４．２３ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／水（２０ｍｏｌ％、３０ｍＬ）中混合物に、３−（１，１−ジフルオロエチル）−６−メトキシピリダジン（３．１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（３０３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌下、室温で混合物に窒素を流し、混合物を７０℃に加熱し、（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（８．１２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、混合物を７５℃で４０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジンのＴＦＡ／ＤＣＥ（１０ｍＬ／４０ｍＬ）中溶液を６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（８：１から５：１））によって精製して、（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
段階１１：４−（クロロメチル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン
【化９０】
0006342011.tif 000095
【０２１９】
（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール（１８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（２６８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（３０３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製して、４−（クロロメチル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
段階１２：３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化９１】
0006342011.tif 000096
【０２２１】
３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４４３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン（実施例１７８の段階１から５に記載）（８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、所望の生成物３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８、５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
段階１３：３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２、３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化９２】
0006342011.tif 000097
【０２２３】
化合物３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物に、ＴＭＳＣｌ（１０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を７０℃で１時間加熱撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）：δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４、４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例８
（５−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−３−（１，１−ジフルオロエチル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル２水素ホスフェート
【化９３】
0006342011.tif 000098
【０２２５】
実施例７段階１から２に記載のものと同様の手順に従うことで、上記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．７５（ｍ、４Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ：５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害活性の測定
ＨＩＶ−１  ＲＴポリメラーゼ反応で用いられるヘテロダイマー核酸基質は、ＤＮＡプライマー、ビオチン標識ｐＤ５００（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ、５′−ビオチン−ｔｔｇ  ａａａ  ｔｇａ  ｃｔｇ  ｃｇｇ  ｔａｃ  ｇｇｃ−３′）（配列番号１）のヌクレオチドＲＮＡ鋳型ｔ５００（Ｃ型肝炎ウィルス［ＨＣＶ］配列由来、ＩＢＡ、ドイツ、５′−ＧＡＧ  ＧＵＵ  ＣＡＧ  ＧＵＧ  ＧＵＵ  ＵＣＣ  ＡＣＣ  ＧＣＡ  ＡＣＡ  ＣＡＡ  ＵＣＣ  ＵＵＣ  ＣＵＧ  ＧＣＧ  ＡＣＣ  ＵＧＣ  ＧＵＣ  ＡＡＣ  ＧＧＣ  ＧＵＧ  ＵＧＵ  ＵＧＧ  ＡＣＣ  ＧＵＵ  ＵＡＣ  ＣＡＵ  ＧＧＵ  ＧＣＵ  ＧＧＣ  ＵＣＡ  ＡＡＧ  ＡＣＣ  ＵＵＡ  ＧＣＣ  ＧＧＣ  ＣＣＡ  ＡＡＧ  ＧＧＧ  ＣＣＡ  ＡＵＣ  ＡＣＣ  ＣＡＧ  ＡＵＧ  ＵＡＣ  ＡＣＵ  ＡＡＵ  ＧＵＧ  ＧＡＣ  ＣＡＧ  ＧＡＣ  ＣＵＣ  ＧＵＣ  ＧＧＣ  ＵＧＧ  ＣＡＧ  ＧＣＧ  ＣＣＣ  ＣＣＣ  ＧＧＧ  ＧＣＧ  ＣＧＵ  ＵＣＣ  ＵＵＧ  ＡＣＡ  ＣＣＡ  ＵＧＣ  ＡＣＣ  ＵＧＵ  ＧＧＣ  ＡＧＣ  ＵＣＡ  ＧＡＣ  ＣＵＵ  ＵＡＣ  ＵＵＧ  ＧＵＣ  ＡＣＧ  ＡＧＡ  ＣＡＵ  ＧＣＵ  ＧＡＣ  ＧＵＣ  ＡＵＵ  ＣＣＧ  ＧＵＧ  ＣＧＣ  ＣＧＧ  ＣＧＧ  ＧＧＣ  ＧＡＣ  ＡＧＵ  ＡＧＧ  ＧＧＧ  ＡＧＣ  ＣＵＧ  ＣＵＣ  ＵＣＣ  ＣＣＣ  ＡＧＧ  ＣＣＵ  ＧＵＣ  ＵＣＣ  ＵＡＣ  ＵＵＧ  ＡＡＧ  ＧＧＣ  ＵＣＵ  ＵＣＧ  ＧＧＵ  ＧＧＵ  ＣＣＡ  ＣＵＧ  ＣＵＣ  ＵＧＣ  ＣＣＵ  ＵＣＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＧＣＵ  ＧＵＧ  ＧＧＣ  ＡＵＣ  ＵＵＣ  ＣＧＧ  ＧＣＵ  ＧＣＣ  ＧＵＡ  ＵＧＣ  ＡＣＣ  ＣＧＧ  ＧＧＧ  ＧＵＵ  ＧＣＧ  ＡＡＧ  ＧＣＧ  ＧＵＧ  ＧＡＣ  ＵＵＵ  ＧＵＧ  ＣＣＣ  ＧＵＡ  ＧＡＧ  ＵＣＣ  ＡＵＧ  ＧＡＡ  ＡＣＵ  ＡＣＵ  ＡＵＧ  ＣＧＧ  ＵＣＵ  ＣＣＧ  ＧＵＣ  ＵＵＣ  ＡＣＧ  ＧＡＣ  ＡＡＣ  ＵＣＡ  ＵＣＣ  ＣＣＣ  ＣＣＧ  ＧＣＣ  ＧＵＡ  ＣＣＧ  ＣＡＧ  ＵＣＡ  ＵＵＵ  ＣＡＡ−３′）（配列番号２）へのアニーリングによって発生させた。ＨＩＶ−１  ＲＴ野生型酵素（最終濃度８３ｐＭ）を、アッセイ緩衝液（６２．５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ［ｐＨ７．８］、１．２５ｍＭ  ジチオスレイトール、７．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＫＣｌ、０．０３％ＣＨＡＰＳおよび１２５μＭ  ＥＧＴＡ）中の阻害剤またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、最終反応混合物中１０％）と組み合わせた。次に、混合物を、マイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３３６５、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＵＳＡ）において室温で３０分間、オービタルシェーカーで前インキュベートした。ＲＮＡ鋳型／ｐＤ５００ＤＮＡプライマーハイブリッド（ＲＮＡ／ＤＮＡハイブリッド最終濃度１６．６ｎＭ）およびｄＮＴＰ類（２μＭ  ｄＡＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＣＴＰおよび６６．６ｎＭ  Ｒｕ−ｄＵＴＰ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、ＵＳＡ））を加えることで、重合反応を開始した。プレートを密閉し、オービタルシェーカーで室温にて５から１０分間インキュベートした。次に、プレートを３７℃で９０分間インキュベートし、クエンチ緩衝液（５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．７％ＢＳＡ、０．７％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０１７％アジ化ナトリウム／ＰＢＳ）６０μＬで失活させた。得られた溶液を室温でさらに５分間インキュベートし、５０μＬを前ブロッキングしたアビジンプレート（Ｌ１���ＡＡ、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）に移した。アビジンプレートの各ウェルを、５％ＢＳＡ／ＰＢＳ  １００μＬで室温にて１時間ブロッキングした。濾紙上で激しく叩くことで全ての過剰な液体を除去することにより、ブロッキング液を除去した。前ブロッキング済みアビジンプレート上の反応を室温で６０分間進行させ、次に濾紙上で激しく叩くことで全ての過剰な液体を除去することにより、内容物を除去した。１×ＰＢＳ  １５０μＬでプレートを３回洗浄し、サイクル間で乾式ブロッティングを行った後、１×リードバッファＴ（４×リードバッファＴ、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）１５０μＬを加え、室温で５分間インキュベートしてから、Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  Ｓ６０００（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）でカウンティングを行った。標準的手順に従って４パラメータ論理適合を用いて、滴定曲線およびＩＣ５０値を計算した。すなわち、阻害％＝１００×（（サンプル生データ値）−（低抑制または０％阻害の平均値））／（（１００％阻害を示すウェルの平均値）−（０％阻害の平均値））。このアッセイでは、低抑制ウェルはＤＭＳＯ（０％阻害）を含み、および１００％阻害ウェルは１μＭエファビレンツを含む。
【０２２７】
上記アッセイで調べた本発明の化合物の結果を下記の表２に示す。
【表３】
0006342011.tif 000099
【０２２８】
薬物動態試験
全ての動物試験は、非臨床実験室検査のためのグッドラボラトリーズプラクティス下で行った。全ての動物飼育およびケア手順は、連邦動物福祉法および研究用動物資源協会に従った。動物について行った手順はいずれも、施設内動物実験委員会が精査および承認した。動物施設は、国際実験動物ケア評価認証協会によって完全に認証された。
【０２２９】
供給業者設置の頸動脈カテーテルを取り付けた体重２５０から３５０グラムの雄ウィスター−ハノーバーラット２匹もしくは３匹を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｒａｌｅｉｇｈ，  Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．）から入手した。換気されたプラスチックケージにおいて最低限３日間にわたり、１２時間明／暗サイクルで動物を馴致させ、飼料および飲料水は自由に摂取させた。２４時間以内の指定の間隔でＩｎｓｔｅｃｈ自動採血装置（ＡＢＳ，  Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  ＰＡ）を用いて自動的に採血を行い、２４時間後に手動で採血した。
【０２３０】
動物を終夜絶食させてから、実施例１から８の親化合物（式Ｉ′）または実施例１から８の化合物（式Ｉ）を、表３に記載の用量および媒体での強制経口投与によってラットに投与した。動物は、飲料水は自由に摂取させたが、飼料は投与から４時間後に戻した。
【０２３１】
採血は、全ての化合物について投与前ならびに投与から０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、１８、２４、３０および４８時間後、そしてさらに実施例１、３、４、５および７の化合物の場合は７２時間後に、頸動脈（ｃａｒｏｔｉｄ  ｖｅｉｎ）に取り付けたカテーテルから行った。血漿を遠心（１００００ｒｐｍで２分間）によって分離し、さらに分析を行うまで−７０℃で保存した。
【０２３２】
化合物の定量分析は、液体クロマトグラフィーおよびタンデム型質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて行った。血漿サンプルは、必要に応じて抽出前に安定化させた。標準および品質管理サンプルとともに各未知サンプル５０μＬを、Ｈａｍｉｌｔｏｎワークステーションで自動タンパク質沈澱手順を用いて抽出した。抽出物を遠心し、上清を分析に回した。逆相カラム例えば、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＨＳＳ  Ｔ３  ＸＰ（５０×２．１ｍｍ×２．５μ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｂｅｔａ  Ｔｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｎ（５０×２．１ｍｍ）でＴｈｅｒｍｏ  Ａｒｉａ  ＬＸ−２  ＬＣシステムにより分離が可能であった。陽または陰イオン化モードでのＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ５０００質量分析装置による選択された反応モニタリング（ＳＲＭ）法を用いて化合物の検出を行った。さらに、実施例１から８の親化合物（式Ｉ′）および実施例１から８の化合物（式Ｉ）についてのクロマトグラフィーピークを、基底線ごとに分離してクロマトグラフィー的に分割した。
【０２３３】
非コンパートメント法（Ｗａｔｓｏｎ（登録商標））を用いて薬物動態パラメータを得た。血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ０−ｔ）を、線形台形または線形／対数−線形台形規則を用い、測定可能薬剤濃度（すなわち、親化合物および実施例化合物それぞれの投与後に得られた親（式Ｉ′化合物）の濃度）で第１の時間点（０分）から最終時間点まで計算した。最終時間点での観察濃度を排出速度定数によって割ることで、血漿濃度−時間曲線下の残りの面積（ＡＵＣｔ−∞）を推算した。この値をＡＵＣ０−ｔに加えて、ＡＵＣ０−∞を推算した。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および最大濃度が生じた時間（Ｔｍａｘ）を、血漿濃度−時間データを調べることによって得た。
【０２３４】
表３は、これらの試験で得られたＡＵＣ値を提供するものである。表３において、各実施例番号の親は、Ｒ４を−Ｈに代えた前記実施例番号化合物の親対応化合物を指す。
【表４】
0006342011.tif 000100
【０２３５】
上記の記載は、説明を目的として提供される実施例によって本発明の原理を説明するものであるが、本発明の実施は、添付の特許請求の範囲に含まれる通常の変形形態、改変および／または修正を包含するものである。具体的な立体配置の指定のない、または全てより少ないキラル中心についてのそのような指定のある、特許請求の範囲（すなわち、種）における特定の化合物の記述または描写は、１以上の不斉中心の存在に起因して各種形態が可能である場合に、当該化合物のラセミ体、ラセミ混合物、各個々のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および各個々のジアステレオマーを包含するものである。本明細書において引用されている全ての刊行物、特許および特許出願は、参照によってそれらの全体が本開示に組み込まれるものである。
【配列表】
0006342011000001.app