(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
テストステロンを必要とする対象に投与するための経口医薬組成物であって：
構造：
【化１】
0006307711.tif 000040
を有するテストステロンエステルであって、Ｒは−Ｃ１３Ｈ２５Ｏまたは−Ｃ１４Ｈ２７Ｏであり、１つまたは両エステルが前記経口医薬組成物中に存在し得るテストステロンエステルと、
薬剤的に許容される担体と
を含む経口医薬組成物。
【請求項２】
ヒト対象群に単回投与されると、平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ０−ｔ２４の約３５％〜約７０％の範囲内である平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ１２−ｔ２４を提供する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
性腺機能低下男性の群に単回投与されると、投与されるテストステロン１ｍｇあたり約１．２ｎｇ／ｄＬ／ｍｇ〜約２．２ｎｇ／ｄＬ／ｍｇの平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ０−ｔ２４を提供する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
Ｒが−Ｃ１３Ｈ２５Ｏである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
性腺機能低下男性の群に単回投与されると、投与されるテストステロン等価物あたり少なくとも１．５ｎｇ／ｄＬ／ｍｇで約２．２ｎｇ／ｄＬ／ｍｇ未満の平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ０−ｔ２４を提供する、請求項４に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
性腺機能低下男性の群に単回投与されると、投与されるテストステロン等価物１ｍｇあたり約２．９ｎｇ／ｄＬ／ｍｇ〜約４．５ｎｇ／ｄＬ／ｍｇの平均血清テストステロンＣｍａｘを提供する、請求項４に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
前記１日量が約４２０ｍｇ〜約８５０ｍｇのテストステロンエステルである、請求項４に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
性腺機能低下男性の群に単回投与されると、投与されるテストステロン等価物１ｍｇあたり約１．４ｎｇ／ｄＬ／ｍｇ〜約２．８ｎｇ／ｄＬ／ｍｇの平均血清テストステロンＣｍａｘを提供する、請求項７に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
前記薬剤的許容される担体が親油性添加剤を含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
前記親油性添加剤が前記全担体の少なくとも約５０重量％を構成する、請求項９に記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
前記テストステロンエステルが２０℃で前記親油性添加剤中に完全に溶解されない、請求項９に記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
前記親油性添加剤が、親油性界面活性剤、トリグリセリド、トコフェロール、トコフェロール誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
前記親油性添加剤が親油性界面活性剤であり、前記親油性界面活性剤が前記全担体の少なくとも約５０重量％を構成する、請求項１２に記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
前記親油性界面活性剤が、グリセリルモノリノレート、カプリル酸、カプリン酸のモノおよびジグリセリド、グリセリルモノオレエート、グリセリルパルミトステアレート（ｐａｌｍｉｔｏｓｔａｅａｒａｔｅ）、ＰＥＧ−６コーン油、ＰＥＧ−６アーモンド油、ＰＥＧ−６杏仁油、親油性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、プロピレングリコールモノカプリレート、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノステアレート、オレイン酸、リノール酸、フィトステロール、フィトステロール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記薬剤的に許容される担体が親水性添加剤を含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
前記親水性添加剤が親水性界面活性剤である、請求項１５に記載の経口医薬組成物。
【請求項１７】
前記親水性界面活性剤が、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリエチレングリコール脂肪酸モノおよびジエステル混合物、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコール１０００トコフェロールスクシネート、フィトステロール、フィトステロール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の経口医薬組成物。
【請求項１８】
親油性界面活性剤をさらに含む、請求項１６に記載の経口医薬組成物。
【請求項１９】
前記テストステロンエステルが前記組成物中に可溶化されない、請求項１８に記載の経口医薬組成物。
【請求項２０】
前記テストステロンエステルが３０℃で前記組成物中に可溶化されない、請求項１８に記載の経口医薬組成物。
【請求項２１】
前記親油性界面活性剤および親水性界面活性剤が、親油性界面活性剤の量（重量％で）の親水性界面活性剤の量（重量％で）に対する前記比が２：１を超えるような量で存在する、請求項１８に記載の経口医薬組成物。
【請求項２２】
前記親油性界面活性剤および親水性界面活性剤が、親油性界面活性剤の量（重量％で）の親水性界面活性剤の量（重量％で）に対する前記比が２．５：１を超えるような量で存在する、請求項１８に記載の経口医薬組成物。
【請求項２３】
前記親油性界面活性剤および親水性界面活性剤が、親油性界面活性剤の量（重量％）の親水性界面活性剤の量（重量％）に対する前記比が３．５：１を超えるような量で存在する、請求項１８に記載の経口医薬組成物。
【請求項２４】
前記親油性界面活性剤および親水性界面活性剤が、親油性界面活性剤の量（重量％）の親水性界面活性剤の量（重量％）に対する前記比が少なくとも６．５：１になるような量で存在する、請求項１８に記載の経口医薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物が食事と一緒に１日１回または１日２回投与するために処方される、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項２６】
テストステロン療法を必要とする対象に投与するための請求項１〜２５のいずれかに記載の経口医薬組成物であって：
少なくとも８４日の期間、少なくとも１２人の性腺機能低下男性の群中の各対象に４２０ｍｇ〜約１２５０ｍｇの前記テストステロンエステルの１日量を提供するために十分な前記組成物の量の投与により、前記群中の前記対象の５０％以下が定常状態で１日当たり７時間を超えて３００ｎｇ／ｄＬを下回る血清テストステロン濃度を有する、経口医薬組成物。
【請求項２７】
テストステロン療法で使用するための請求項１〜２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、少なくとも８４日の期間、少なくとも１２人の対象の群中の各対象に連続して１日１回投与されると、前記群中の前記対象の５０％以下が、１日あたり７時間を超えて３００ｎｇ／ｄＬを下回る定常状態血清テストステロン濃度を有するようなものである、テストステロン療法で使用するための請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
ヒト対象に約１２時間開けて投与される２４時間の期間内の２連続投与により、前記２４時間の期間内の７時間以下に３００ｎｇ／ｄＬを下回る前記対象の血清テストステロン濃度を提供する、テストステロン療法で使用するための請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
ヒト対象に約２４時間あけて投与される４８時間の期間内の２連続投与により、４８時間の期間内の１４時間を超えて３００ｎｇ／ｄＬを下回る前記対象の血清テストステロン濃度を提供する、テストステロン療法で使用するための請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、少なくとも８４日の期間、少なくとも１２人の対象の群中の各対象に連続して１日２回投与されると、前記群中の２０％未満の対象が１日あたり３．５時間を超えて３００ｎｇ／ｄＬ未満の血清テストステロン濃度を有するようなものである、テストステロン療法で使用するための請求項２７に記載の組成物。
【請求項３２】
前記Ｒが−Ｃ１３Ｈ２５Ｏであり、性腺機能低下男性の群中の各対象に対する前記投与が、少なくとも８４日の期間連続して１日１回である場合、前記投与が、投与される前記総テストステロンエステル１日量が約４２０ｍｇ〜８５０ｍｇである場合、前記性腺機能低下男性の５０％未満が１日あたり７時間を超えて３００ｎｇ／ｄＬ未満の定常状態血清テストステロンを有するようなものである、テストステロン療法で使用するための請求項２７に記載の組成物。
【請求項３３】
Ｒが−Ｃ１３Ｈ２５Ｏであり、４２０ｍｇ〜８５０ｍｇテストステロンエステルの１日量が少なくとも８４日の期間、性腺機能低下男性の群中の各対象に連続して１日１回投与される場合、前記投与が、前記群中の前記性腺機能低下男性の少なくとも７５％が約３００ｎｇ／ｄＬ〜約１１００ｎｇ／ｄＬの血清テストステロンＣａｖｇを有し、以下の少なくとも１つを有するようなものである、テストステロン療法で使用するための請求項２７に記載の組成物：
前記群中の前記対象の少なくとも８５％において１５００ｎｇ／ｄＬ未満の血清テストステロンＣｍａｘ；
前記群中の前記対象の１０％以下において約１８００ｎｇ／ｄＬ〜約２５００ｎｇ／ｄＬの血清テストステロンＣｍａｘ；および
前記群中の前記対象の約５％以下において２５００ｎｇ／ｄＬを超える血清テストステロンＣｍａｘ。
【請求項３４】
前記組成物がカプセルまたは錠剤として処方される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物を含む、テストステロンエステルの経口投与のためのカプセル投与形態であって、
前記少なくとも１つのテストステロンエステルが約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの量で存在する、カプセル投与形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優良なテストステロンエステルを含む医薬組成物および投与形態ならびに関連する方法に関する。したがって、本発明は、化学、薬学、医学および他の健康科学の分野を含む。
【背景技術】
【０００２】
平均的なヒト男性は、概日パターンで１日あたり約４〜７ミリグラムのテストステロン（Ｔ）を産生し、最大血清レベルは早朝に達成され、最低レベルは夜に達成される。概して、年齢１７〜５４歳の正常な成人男性において、血清総Ｔは約３００ｎｇ／ｄＬ〜約１１００ｎｇ／ｄＬであると認められ、この範囲は正常性腺機能範囲と称される。男性性腺機能低下症（血清総Ｔ＜３００ｎｇ／ｄＬ）は、主に高齢男性を侵す重篤な状態である。男性における性腺機能低下症の一般的な原因は、他の要因の中でも、性腺および／または下垂体−視床下部調節系の不適切な機能または成長、ならびに／あるいは老化が関与する生理学的異常であり得る。血清Ｔレベルを正常性腺機能範囲に回復することによって、特徴的に、性腺機能低下症または低テストステロンレベルに関連する臨床的異常の多くを修正する。
【０００３】
現在のところ、Ｔのメチル類似体の形態の、ウンデカノエートエステルとしての経口修飾テストステロンであるテストステロンウンデカノエート（ＴＵ）が、テストステロン療法を必要とする患者に対する経口投与のために利用可能である。しかしながら、胆汁うっ滞、肝臓紫斑病、結節性再生性過形成、および原発性肝臓腫瘍をはじめとする肝損傷が、例えばメチルテストステロンの使用に関して報告されている。中鎖脂肪酸エステルのＴエステルなどの低親油性（ｃｌｏｇＰ＜１０）を有するテストステロンエステルは、血液中で長時間持続するテストステロンを送達することができず、その結果、不便な高投薬頻度レジメンとなるため、これらのエステルは特に有効ではない。テストステロンウンデカノエートを含む療法は、１回分の１日量を経口投与すると、準最適の短時間作用型血清Ｔプロフィールのために不十分な有益性を提供するようである。特に、そのようなテストステロンウンデカノエート投与血清Ｔレベルは、多くの場合、投薬期間の大部分（通常、２４時間の期間中７時間超）、そしてそのような療法を受けている患者群の患者の大部分（すなわち、６０％超）で性腺機能低下範囲内（３００ｎｇ／ｄＬ未満）にとどまる。さらに、例えばさらに高いＴ等価物１日量、１日での頻回投与、および投与あたりさらに多くの投与単位などの実現困難な投薬レジメンは、患者コンプライアンスの問題をもたらし、経口テストステロンウンデカノエートを含むそのような療法の有効性に悪影響を及ぼす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本開示は、優良なテストステロンエステルを含む経口医薬組成物および投与形態、ならびに関連する方法に関する。本発明の１つの実施形態では、テストステロンを必要とするヒト対象に投与するための経口医薬組成物が提供される。組成物は、テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含む。テストステロンエステルは、構造
【化１】
0006307711.tif 000002
（式中、Ｒは−Ｃ１３Ｈ２５または−Ｃ１４Ｈ２７Ｏである）を有し得る。エステルのうちの１つまたは両方が医薬組成物中に存在し得る。ヒト対象群に単回投与されると、組成物が平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ０−ｔ２４の約３５％〜約７０％の範囲内にある平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ１２−ｔ２４を提供するように、組成物を処方する。
【０００５】
別の実施形態では、テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含む、テストステロン療法を必要とする対象に投与するための経口医薬組成物が提供される。テストステロンエステルは、構造：
【化２】
0006307711.tif 000003
（式中、Ｒは−Ｃ１３Ｈ２５または−Ｃ１４Ｈ２７Ｏである）を有し得る。さらに、組成物は、Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステルの一方または両方を含み得る。さらに、約４２０ｍｇ〜約１２５０ｍｇのテストステロンエステルの１日量を少なくとも１２人の性腺機能低下男性の群中の各対象に少なくとも８４日の期間投与すると、群中の対象の５０％以下が、定常状態で１日あたり７時間を超えて３００ｎｇ／ｄＬを下回る血清テストステロン濃度を有するように、組成物を処方することができる。
【０００６】
さらなる実施形態では、テストステロンエステルの経口投与のためのカプセル投与形態が提供される。カプセル投与形態は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの少なくとも１つのテストステロンエステルと親油性添加剤とを含み得る。テストステロンエステルは、構造：
【化３】
0006307711.tif 000004
（式中、Ｒは−Ｃ１３Ｈ２５または−Ｃ１４Ｈ２７Ｏである）を有し得、そして一方または両方のエステルが投与形態中に存在し得る。
カプセル投与形態は、テストステロンエステルが少なくとも１つの親油性添加剤中に約２０℃にて完全に溶解しないように処方することができる。
【０００７】
さらに別の実施形態では、テストステロンを必要とするヒト対象を治療する方法が提供される。この方法は、本明細書中で開示される経口医薬組成物またはカプセル投与形態を投与するステップを含み得る。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】いくつかのテストステロンエステルのオレイン酸中の溶解度のプロットである。
【図２】いくつかのテストステロンエステルのヒマシ油中の溶解度のプロットである。
【図３】様々なテストステロンエステルのモノ−、ジ−グリセリド（グリセリルモノ−、ジ−リノレート）中の溶解度データのプロットを示す。
【図４】テストステロンエステルの経口投与後のＣｍａｘおよびＴｍａｘ正規化後Ｔｍａｘ血清テストステロン濃度（ｎｇ／ｄＬ）のプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
中鎖（Ｃ７〜Ｃ１２）低親油性エステル（ｃｌｏｇＰ＜１０）もテストステロンパルミテートなどのエステルの高親油性（ｃｌｏｇＰ＞１１．５）も、有効かつ実際的な投薬レジメン（用量、投薬頻度、投与単位）により単回投与から、患者のほとんどがほとんどの時間、正常性腺機能を維持する持続性で安全かつ有効なＴレベルを提供するために好適ではないことが見いだされている。したがって、１３および１４個の炭素原子を有するカルボン酸のテストステロンエステルの特有の用量が、これらのＴエステルの組成物および投与形態を単回投与すると、テストステロンパルミテート（Ｃ１６）と比較して適切なアンドロゲン生物活性、およびバイオアベイラビリティーを提供することができ、そしてテストステロンウンデカノエート（Ｃ１１）と比較して患者において持続したＴレベルを維持することができ、そして患者において複数回投与すると、性腺機能低下レベル（３００ｎｇ／ｄＬ未満）へほとんどまたは全く逸脱することなく、ほとんどの時間、正常性腺機能範囲内のＴレベルをもたらすことができることが初めて見いだされた。さらに、患者群に投与される場合に、それらの特有の１日量でこれらのリポバランスＴ１３およびＴ１４テストステロンエステルの組成物／投与形態は、性腺機能低下レベルへほとんどまたは全く逸脱することなく、患者の大部分について正常性腺機能範囲内の定常状態（投薬の少なくとも７日後）Ｔレベルをもたらす。
【００１０】
中鎖、例えばＴ１１およびＴ１２（カイロミクロンから分配が速いので、血清Ｔレベル期間が短くなる）、ならびに長鎖、例えばＴ１６エステル（適切なＴレベルを得るためにはカイロミクロンからの分配が遅すぎる）の経口組成物とは異なり、Ｔ１３およびＴ１４エステルを使用する本発明の経口組成物および投薬量は、エステルの適切な経口バイオアベイラビリティー、カイロミクロン、特に動力学とあわせた食後のカイロミクロン中またはカイロミクロンからのエステル分配の適切な速度および程度のために必要な特性を提供することが見いだされた。結果は、Ｔエステルを単回経口投与すると、ほとんどの患者においてほとんどの時間、３００ｎｇ／ｄＬを超えるレベルで所望の有効正常性腺機能範囲内の平均血清Ｔ  Ｃａｖｇ  ｔ１２−ｔ２４を提供することによって、持続的臨床有効性が観察される。
【００１１】
さらに、Ｔ１３およびＴ１４テストステロンエステルの各々は、（少なくとも例えば１２人の性腺機能低下男性の）群中の各対象に少なくとも８４日の期間、毎日投与すると、群中の性腺機能低下男性の少なくとも７５％において３００ｎｇ／ｄＬ〜１１００ｎｇ／ｄＬの血清テストステロンＣａｖｇと、以下の少なくとも１つを提供する、独特の１日量範囲を有することが判明した：
・対象の５０％以下において２４時間中７時間以下で３００ｎｇ／ｄＬ未満の定常状態血清Ｔ濃度
・対象のほとんどにおいて２４時間で投薬後少なくとも１２〜２４時間、３００ｎｇ／ｄＬを超える定常状態血清Ｔ濃度
・５０％以下の対象において、２４時間の期間中７時間以下で３００ｎｇ／ｄＬ未満、対象のほとんどにおい２４時間の期間中投薬後少なくとも１２〜２４時間で３００ｎｇ／ｄＬの定常状態血清Ｔ濃度血清Ｔレベル
・群中の対象の少なくとも８５％で１５００ｎｇ／ｄＬ未満の血清テストステロンＣｍａｘ
・群中対象の５％以下で約１８００ｎｇ／ｄＬ〜約２５００ｎｇ／ｄＬの血清テストステロンＣｍａｘ
・群中の対象の約１％以下で２５００ｎｇ／ｄＬを超える血清テストステロンＣｍａｘ。
【００１２】
加えて、独自のＴ１３およびＴ１４テストステロンエステル各々の組成物は、１日量の単回投与により、２４時間の期間中７時間以下で３００ｎｇ／ｄＬ未満の定常状態血清Ｔ濃度を提供する、異なる１日量範囲を有することが判明した。独自のＴ１３およびＴ１４テストステロンエステル各々の組成物は、１日量の単回投与により、更に長時間持続する血清Ｔ濃度を提供する独自の１日量範囲を有する。
【００１３】
当該分野における教示に基づいた予想に反して、Ｔ１３およびＴ１４テストステロンエステルはテストステロンエステル経口組成物について通常望ましい脂質溶媒（図１〜３から明らかなとおり）のほとんどにおいて、予想外の低い溶解度を有することが判明した。その独自の有効１日量範囲を前提として、患者にやさしい投与形態および投薬レジメンにつながる組成物を設計するという課題が提示される。１日での投薬頻度が低い、および／または投与あたりの投与単位数が少ない患者にやさしいレジメンで、投薬期間の大部分で３００ｎｇ／ｄＬを超えるレベルにて患者のほとんどにおいて血清Ｔレベルが持続されるように、単回経口投与により所望の有効な正常性腺機能範囲内の平均血清Ｔ  Ｃａｖｇ  ｔ１２−ｔ２４を提供するために、本発明のＴ１３およびＴ１４テストステロンエステルの経口組成物は周囲条件下またはヒト体温で可溶化されるかまたは溶液である必要はない（例えば、３０℃以上、または３０℃〜４０℃など）ことが判明した。
【００１４】
したがって、本発明の組成物または投与形態中にＴ１３またはＴ１４テストステロンエステル用量の有意な溶解されないかまたは可溶化されないフラクションを有することにより、１服あたり扱いやすい投与単位で適切な生物学的に利用可能なテストステロンレベル回復を可能にする組成物／投与形態中適切な薬物負荷で実際的な投薬レジメンを達成することができ、したがって、便利、安全（例えば１５００ｎｇ／ｄＬ以下のＣｍａｘ）、有効（例えば３００ｎｇ／ｄＬ〜１１００ｎｇ／ｄＬの正常性腺機能範囲内の平均Ｃａｖｇ  ｔ０−ｔ２４）そして長時間持続性（例えば、単回投与により３００ｎｇ／ｄＬを超える平均血清Ｔ  Ｃａｖｇ  ｔ１２−ｔ２４）である性腺機能低下症の治療のための経口療法を達成することができる。
【００１５】
本発明のテストステロンエステル組成物、投与形態および関連する使用方法を開示し、記載する前に、本発明は本明細書中に開示された特定の工程段階および物質に限定されるものではなく、関連分野で通常の技術を有する者には理解されるように、それらの等価物に及ぶことが理解されるべきである。本明細書中で用いられる技術用語は、特定の実施形態を説明する目的のためだけに使用され、限定することを意図しないと理解されるべきである。
【００１６】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上、別段の記載がない限り、複数の指示対象を包含することに注意すべきである。したがって、例えば、「賦形剤（ａ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」についての言及は、１以上のそのような賦形剤に対する言及を包含し、そして「担体（ｔｈｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」に対する言及は、１以上のそのような担体に対する言及を包含する。
【００１７】
定義
当該技術分野で知られているように、「テストステロンエステル」という語は、概して、構造：
【化４】
0006307711.tif 000005
を有する化合物を指す。
【００１８】
本明細書中で用いられる場合、「Ｔ１３テストステロンエステル」または「Ｔ１３エステル」または「Ｔ１３」という語は交換可能に用いることができ、前記構造（式中、−Ｒは−Ｃ１３Ｈ２５Ｏである）を有するテストステロンエステル、すなわちテストステロントリデコエートを指す。同様に、「Ｔ１４テストステロンエステル」または「Ｔ１４エステル」または「Ｔ１４」という語は交換可能に用いることができ、前記構造（式中、Ｒは−Ｃ１４Ｈ２７Ｏである）を有するテストステロンエステル、すなわちテストステロンテトラデコエートを指す。
【００１９】
本明細書中で用いられる場合、「治療」という語は、テストステロンエステル（Ｔ１３エステルおよび／またはＴ１４エステル）を含む医薬組成物および投与形態の投与と組み合わせて使用される場合、無症候性または症候性のいずれかである対象に対する投与形態（例えばカプセル投与形態）および薬剤的に許容される組成物の投与を指す。換言すれば、「治療」は、ｂｏｔｈ対象において存在する状態と関連する症状を軽減または排除することができるか、あるいは予防的治療、すなわち、対象における症状の発生を予防することであり得る。そのような予防的治療は、状態の予防と称することもできる。
【００２０】
本明細書中で用いられる場合、「処方」および「組成物」という語は交換可能に用いられ、２以上の化合物、元素、または分子の混合物を指す。いくつかの態様において、「処方」および「組成物」という語は、１以上の活性剤と担体または他の賦形剤との混合物を指すために用いることができる。さらに、「投与形態」という語は、対象に投与するための様式で提供される１以上の処方または組成物を包含し得る。前記用語のいずれも「経口」という語で修飾される場合、そのような語は、対象に対する経口投与のために処方され、意図される組成物、処方、または投与形態を指す。
【００２１】
本明細書中で用いられる場合、「脂肪酸」という語は、飽和または不飽和、共役または非共役のいずれかの長い脂肪族尾部（鎖）を有する非イオン化カルボン酸を指す。
【００２２】
特に記載しない限り、Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸グリセリドという語は、中〜長鎖（Ｃ８〜Ｃ２２）脂肪酸のモノエステル、ジエステルの混合物を指す。
【００２３】
本明細書中で用いられる場合、「凝固剤」または「凝固添加剤」という語は、交換可能に用いられ、２０℃で固体の物理状態である薬剤的に許容される添加剤を指す。同様に、「固体親油性添加剤」は、２０℃で固体の物理状態である、および／または組成物もしくは投与形態を固体もしくは半固体などの非液体にする、親油性化合物もしくは成分を指す。本明細書中で用いられる場合、「可溶化されない」という語は、担体、添加剤組成物および／またはカプセルフィル、投与形態中のＴ１３またはＴ１４テストステロンエステルの状態を説明するために使用される場合、主に非結晶性Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステルである、ある非液体状態の存在を指す。
【００２４】
本明細書中で用いられる場合、「完全に溶解されない」という語は、本発明の担体（例えば、親油性添加剤、親水性添加剤もしくはそれらの組み合わせ）、組成物または投与形態中のＴ１３またはＴ１４テストステロンエステルの状態を説明するために用いられる場合、主に結晶性および／または非結晶性Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステルとしての、非液体状態Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステルの存在を指す。
【００２５】
結晶性および／または非結晶性状態は、ホットステージ顕微鏡下で、約２０℃〜約７５℃の温度にわたり；約２０℃の温度；約２５℃；周囲の室温；ヒト体温（例えば約３７℃）；３０℃；３０℃超；または約３０〜４０℃を含む３０℃超で観察した場合に、視覚的に評価することができると理解される。結晶性状態は、組成物または経口投与形態を示差走査熱量分析、または当該技術分野で公知の等価物に供する場合、結晶性Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステル溶融関連ピーク（約６０〜約７５℃）の存在によって評価することができることも理解される。
【００２６】
本明細書中で用いられる場合、「可溶性」という語は、所与の溶媒中に溶解するその能力に関する薬物（例えば、Ｔ１３〜Ｔ１４テストステロンエステル）の基準または特徴としてである。組成物の特定の成分中、または本発明の組成物中のＴ１３またはＴ１４テストステロンエステルの溶解度は、約２５℃または約３７℃などの特定の温度で溶解して視覚的に透明な溶液を形成するＴ１３またはＴ１４テストステロンエステルの量を指す。
【００２７】
本明細書中で用いられる場合、「親油性」という語は、水中に自由に溶解しない化合物を指し、そして「親油性界面活性剤」という語は、約１０以下のＨＬＢ値を有する界面活性剤を指す。反対に、「親水性」という語は、水中に可溶性である化合物を指し、そして「親水性界面活性剤」という語は、約１０を超えるＨＬＢ値を有する界面活性剤を指す。
【００２８】
本明細書中で用いられる場合、「カプセルフィル」という語は、カプセル投与形態中に配置される組成物を指す。
【００２９】
本明細書中で用いられる場合、「対象」は、本発明の薬物組成物または方法の投与から恩恵を受け得る哺乳類を指す。対象の例としてはヒトが挙げられる。１つの態様では、対象はヒト男性であり得る。別の実施形態では、対象は性腺機能低下男性であり得る。本明細書中で用いられる場合、男性ヒト対象（性腺機能低下男性）におけるにおけるテストステロン欠乏症または性腺機能低下症は、平均的なベースライン血漿テストステロン濃度（Ｔ−Ｃａｖｇ−Ｂ）が約３００ｎｇ／ｄＬ以下である状態を指す。しかしながら、場合によっては、男性ヒト対象におけるテストステロン欠乏症または性腺機能低下症は、平均的なベースライン血漿テストステロン濃度が約４００ｎｇ／ｄＬ以下である状態を指す。
【００３０】
本明細書中で用いられる場合、「応答者」は、外因的経口Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステル治療または療法に対して反応する対象である。「応答者分析」は、テストステロン療法の恩恵を得るとみなされる対象群におけるテストステロンエステル（Ｔ１３およびＴ１４）療法の有効性の評価である。
【００３１】
本明細書中で用いられる場合、「群」または「対象の群」は、本明細書中で開示される組成物、すなわちＴ１３およびＴ１４テストステロンエステル含有組成物の外因的経口投与を受け、それに対して反応する、少なくとも１２人のヒト男性対象の集合を指す。１つの態様では、群は少なくとも１００人または少なくとも３００人の男性対象を含み得る。別の態様では、群は少なくとも１０００人の男性対象を含み得る。別の実施形態では、対象は性腺機能低下対象であり得る。
【００３２】
「経口投与」という語は、投与形態を嚥下、咀嚼または舐めることによって活性剤を投与できる任意の投与方法を指す。本発明の組成物は、経口摂取前に食物または飲料と混合することができる。
【００３３】
本明細書中で用いられる場合、「投薬レジメン」または「レジメン」、例えば「初期投薬レジメン」または「開始用量」または「維持投薬レジメン」は、本発明の組成物の用量を、どのように、いつ、どれくらいの量、そしてどれくらいの期間、対象に投与できるかを意味する。例えば、性腺機能低下男性対象の初期または開始用量レジメンは、３０日間毎日繰り返して、約２０〜５５ｇの脂肪含量を有する食事とともに２分割用量で少なくとも１２時間あけて（例えば、朝食とともに１回、そして夕食とともに１回）投与される６００ｍｇの総１日量を提供することができる。
【００３４】
本明細書中で用いられる場合、「１日量」は、２４時間の期間にわたって対象に投与される活性剤（例えば、Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステル）の量を指す。１日量は、２４時間の間に２回以上投与することができる。１つの実施形態では、１日量は２４時間で２回投与を提供する。これを考慮して、「初期用量」または初期１日量」は、投薬レジメンの初期レジメンまたは期間中に投与される用量を指す。
【００３５】
本明細書中で用いられる場合、「非液体」は、本明細書中で開示される組成物の状態について言及するために使用される場合、半固体または固体であるなどの組成物の物理状態を指す。
【００３６】
本明細書中で用いられる場合、「固体」および「半固体」は、標準的温度および圧力で自身の重量を支え、適切な粘度または構造を有して自由に流動しない組成物の物理状態を指す。半固体物質は、加圧下で容器の形状と一致し得る。
【００３７】
本明細書中で用いられる場合、「滴定」または「用量滴定」または「用量調節」は、交換可能に用いられ、典型的には外因的な投与されるテストステロンウンデカノエートに対する対象の応答に基づいた、対象に投与されるテストステロンエステル（Ｔ１３またはＴ１４）の総１日量の増加または減少を指す。用量は、定常状態が達成された後の血清テストステロン濃度の測定値に基づいて増加または減少させることができる。
【００３８】
本明細書中で用いられる場合、「定常状態」は、投薬レジメンを開始してから少なくとも連続７日後（典型的には少なくとも１５日後に達成）、所与の用量で投与されるＴ１３および／またはＴ１４テストステロンエステルの連続投薬レジメン（例えば、１日１回、１日２回など）により安定な血清総テストステロンレベルが達成されることを指す。特に明記しない限り、本明細書中で記載される定常状態値は、用量滴定が必要とされない状況を包含する、最終用量滴定後に達成される定常状態（すなわち、さらなる滴定は必要とされない）を指す。同様に、本明細書中で用いられる場合、テストステロンの「定常状態血清濃度（Ｃｓｓ、Ｃｓｓ）」または「平均定常状態血清濃度（平均Ｃｓｓ）」は、投薬レジメンを開始してから少なくとも連続７日後（典型的には少なくとも１５日後に達成）、所与の用量で投与されるＴ１３および／またはＴ１４テストステロンエステルの連続投薬レジメン（例えば、１日１回、１日２回など）に反応してそれぞれ対象または対象の群において安定な血清総テストステロン濃度が達成されることを意味する。用量調節（投与されるＴ１３および／またはＴ１４エステルの総１日量における増加または減少）が治療中に用量滴定の一部としておこなわれる場合、平均Ｃｓｓは、投与される用量における変化の開始後少なくとも約７日で達成されることがさらに留意すべきである。
【００３９】
本明細書中で用いられる場合、「放出」および「放出速度」という語は、交換可能に用いられて、限定されるものではないが、薬物を含む物質の、インビトロまたはインビボのいずれかで水性媒体などの周囲環境中への投与形態からの排出または遊離を意味する。
【００４０】
本明細書中で用いられる場合、薬物の「有効量」または「治療有効量」は、無毒であるが、その薬物が有効であることが知られている状態の治療で治療結果を達成するために十分な薬物の量を意味する。様々な生物学的因子が、その意図される役割を果たす物質の能力に影響を及ぼす可能性があると理解される。したがって、「有効量」または「治療有効量」は、ある場合には、そのような生物学的因子に依存する可能性がある。さらに、治療効果の達成は、医師または他の資格のある医療関係者が当該技術分野で公知の評価を使用して測定することができるが、個人差や治療に対する反応は、治療効果の達成を多少主観的判断にする可能性があることが認められる。有効量の測定は、充分に薬学および医学の分野での通常の技術範囲内である。例えば、参照により本明細書中で援用される、Ｍｅｉｎｅｒ  ａｎｄ  Ｔｏｎａｓｃｉａ，  “Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ：  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｃｏｎｄｕｃｔ，  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，”  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，  Ｖｏｌ．    ８  （１９８６）を参照のこと。
【００４１】
本明細書中で用いられる場合、「遅延放出」という語は、組成物の固有の性質または組成物もしくは経口投与形態を取り囲み得るコーティングのいずれかに起因して時間的に遅れた方法で、組成物または経口投与形態からＴ１３またはＴ１４テストステロンエステルの水溶液中への放出を指す。伝統的なゼラチンまたは非ゼラチン非腸溶カプセルシェルは単独で遅延放出機序を構成しない。１つの実施形態において、遅延放出は、組成物が水溶液と接触した後、最初の１５分以内にＴ１３またはＴ１４テストステロンエステルの約２０％以下が放出されるようなものである。
【００４２】
「血清テストステロンレベル」、「血清Ｔレベル」、「血清テストステロン濃度」、「血漿テストステロン濃度」、「血液中のテストステロン濃度」、および「血清テストステロン濃度」という語は、交換可能に用いられ、遊離および結合型テストステロン濃度を含む生物学的に利用可能なテストステロンの合計である、「総」テストステロン濃度を指す。特に記載しない限り、これらの値は、対象におけるベースライン血清テストステロンレベルについて調節または補正していない、「観察された」テストステロン濃度である。生物学的分析尺度と同様に、一貫性向上のために、初期血清テストステロンレベルを測定するために用いられる方法は、対象の臨床試験およびテストステロン療法の間の血清テストステロンレベルをモニタリングし、再測定するために使用される方法と一致しなければならない。特に明記しない限り、「テストステロン濃度」は、血清総テストステロン濃度を指す。
【００４３】
本明細書中で用いられる場合、平均血清テストステロン濃度は、当該技術分野で公知の方法および実務を用いて測定することができる。例えば、ヒト男性の平均ベースライン血漿テストステロン濃度は、互いに合理的に間隔を開けた、例えば約１時間〜約１６８時間あけた、少なくとも２つの連続した時点で測定される総血漿テストステロン濃度の算術平均である。特定の場合では、血漿テストステロン濃度は、約１２時間〜約４８時間離れた少なくとも２つの連続した時点で測定することができる。別の特定の方法では、ヒト男性の血漿テストステロン濃度は、午前中５時くらいから１１時くらいの間の時間で測定することができる。さらに、血漿テストステロン濃度は、当該技術分野で利用可能な標準的分析手順および方法、例えば、自動化または手作業の免疫学的検定法、液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳＭＳ）などによって測定することができる。
【００４４】
本明細書中で用いられる場合、ＡＵＣｔ１−ｔ２という語は、時間「ｔ１から時間ｔ２」まで分析物について決定された血漿対時間グラフの曲線下の面積である。ここで、ｔ１およびｔ２は投薬後の時間（時）である。例えば、ｔ１は１時間であり得、ｔ２は２時間であり得る。
【００４５】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃａｖｇ」、「Ｃａｖｅ」、または「Ｃ−平均」という語は、交換可能に用いられ、ＡＵＣｔ１−ｔ２平均ＡＵＣを時間（｜ｔ１−ｔ２｜）で割ったものとして決定される。例えば、Ｃａｖｇ  ｔ０−ｔ８は、ＡＵＣ  ｔ０−ｔ８値を８で割ることによって決定される、投薬後ｔ１＝０からｔ２＝８時間までの８時間の期間にわたる平均血漿濃度である。同様に、Ｃａｖｇ  ｔ０−ｔ１２は、１２（ｔ１＝０−ｔ２＝１２）でＡＵＣｔ０−ｔ１２値を割ることによって決定される、投薬後１２時間の期間にわたる平均血漿濃度である。同様に、Ｃａｖｇ  ｔ１２−ｔ２４は、１２（ｔ１＝１２−ｔ２＝２４）でＡＵＣｔ１２−ｔ２４値を割ることによって決定される投薬後１２時間の期間にわたる平均血漿濃度であり、Ｃａｖｇ−ｔ２４は、２４（ｔ１＝０−ｔ２＝２４）でＡＵＣｔ０−ｔ２４値を割ることによって決定される、投薬後２４時間の期間にわたる平均血漿濃度である、など。特に明記しない限り、全てのＣａｖｇ値はＣａｖｇ−ｔ２４であるとみなされ、特に明記しない限り、全ての時間値は時間（ｈ）で表される。例えば、Ｃａｖｇ  ｔ０−ｔ２４という語は投薬後の時間ゼロ（０）から２４時間までのＣａｖｇを意味する。
【００４６】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｔ」は、本発明の投薬量の投与前または投与後の時間「ｔ」でのテストステロンの血清濃度を指す。時間「ｔ」は、特別の定めのない限り、概して時間で表される。例えば、「Ｃ（−２〜０）」のＣｔは、試験される対象へ投薬量を投与する約２時間前から直前までの時間で集められたサンプルで測定される血清テストステロン濃度を指す。同様に、「Ｃ（２〜４）」のＣｔは、試験される対象への投薬量の投与後約２時間から約４時間までの時間で集められたサンプルで測定される血清テストステロン濃度を指す。
【００４７】
本明細書中で用いられる場合、「ＳＩＦ」すなわち「人工腸液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）」は、ＵＳＰによる「腸液、人工ＴＳ」を指す。１つの実施形態において、ＳＩＦは膵酵素を含まない。別の実施形態では、ＳＩＦは、ホスファチジルコリンと約２ｍＭ〜２０ｍＭ胆汁塩とを含む栄養補給（ｆｅｄ）または絶食人工腸水溶液であり得る。
【００４８】
本明細書中で用いられる場合、「ＳＧＦ」すなわち「人工胃液」は、ＵＳＰによる「胃液、人工ＴＳ」を指す。１つの実施形態において、ＳＧＦは酵素ペプシンを含まない。別の実施形態では、ＳＧＦは、簡単な０．１ＮのＨＣｌ水中溶液であってもよい。
【００４９】
本明細書中で用いられる場合、「１単位」は、対象の投薬を記載するために使用される場合、単回投与形態である投与形態、例えば１つの錠剤、カプセルなどをさす。それに対して、「複数単位」は、対象の投薬を記載するために用いられる場合、２以上の投与形態、例えば２つの錠剤、３つのカプセルなどを含む投与量を指す。複数単位の投与形態は概して同じ種類の投与形態（すなわち、錠剤またはカプセル）であるが、同じ投与形態種類である必要はないことは注目に値する。
【００５０】
本明細書中で用いられる場合、特定の化合物または組成物を「含まない」または「実質的に含まない」とは、言及される化合物または組成物の別に追加された部分が存在しないことを意味する。含まない、または実質的に含まないとは、１以上の構成要素の成分または不純物として存在し得る、１重量％以下（組成物総重量基準で）の１以上の言及される化合物の存在を含み得る。
【００５１】
本明細書中で用いられる場合、「約」という語は、所与の値が端点の「少し上」または「少し下」であり得るとすることによって、数値範囲端点に柔軟性を与えるために用いられる。本明細書中で用いられる場合、複数の項目、構造要素、組成要素、および／または材料を便宜のために共通のリストで提示してもよい。しかしながら、これらのリストは、リストの各構成要素が個々に別個かつ独自の構成要素として特定されるように解釈されるべきである。したがって、そのようなリストの個々の構成要素は、反対の表示がない共通の群におけるそれらの提示のみに基づいて、同じリストの他の構成要素と事実上同等であると解釈されるべきではない。
【００５２】
本明細書中で用いられる場合、複数の項目、構造要素、組成要素、および／または材料を便宜のために共通のリストで提示してもよい。しかしながら、これらのリストは、リストの各構成要素が個々に別個かつ独自の構成要素として特定されるように解釈されるべきである。したがって、そのようなリストの個々の構成要素は、反対の表示がない共通の群におけるそれらの提示のみに基づいて、同じリストの他の構成要素と事実上同等であると解釈されるべきではない。
【００５３】
濃度、量、レベルおよび他の数値データは、本明細書中では範囲形式で表現または提示することができる。そのような範囲形式は単に簡便のために使用され、したがって、範囲の限界として明確に記載された数値だけでなく、その範囲内に含まれる個々の数値または部分範囲または小数単位のすべてを、各数値および部分範囲が明確に記載されているかのように含むように柔軟に理解されるべきである。実例として、「約１〜約５」の数値範囲は、約１〜約５の明確に記載された値だけでなく、表示された範囲内の個々の値および部分範囲も含むと解釈されるべきである。したがって、２、３、および４などの個々の値、ならびに１〜３、２〜４、および３〜５などの部分範囲、ならびに１、２、３、４、および５単独がこの数値範囲に含まれる。この同じ原則は、最小値または最大値として１つだけの数値を列挙する範囲に当てはまる。さらに、そのような解釈は、範囲の幅または特徴が記載されているかに関係なく当てはまるべきである。
本発明
【００５４】
本発明の好ましい実施形態について詳細に言及する。本発明を好ましい実施形態に関連して記載するが、本発明を好ましい実施形態に限定することは意図されないと理解される。それとは反対に、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の主旨および範囲内に含まれ得る代替物、変形、修飾、および等価物が対象とされ得ることが意図される。
【００５５】
上述の背景を考慮して、本発明者らは、そのような治療を必要とする患者においてテストステロンレベルを回復するための効率的かつ患者にやさしい経口送達手段の必要性を確認した。特に、大部分の患者において投薬後さらに長時間ほとんどの患者において３００ｎｇ／ｄＬを超える有効な正常性腺機能範囲まで血清Ｔレベルを回復することができる組成物、投与形態および関連する方法が見いだされた。さらに、本明細書中で開示される組成物、投与形態および関連する方法はこれらの望ましい結果を達成することができ、その一方で、依然として実際的なＴ等価物１日量、１日での低頻回投与、そして１回の投与あたり少ない投与単位数などの患者にやさしいレジメンを提供する。
【００５６】
リンパ系吸収を促進するためには、高親油性の薬物が好ましいと概して考えられる。異なるテストステロンエステルの親油性は、実験により決定（ＬｏｇＰ）またはソフトウェアプログラムを用いて算出（ｃＬｏｇＰ）されるそのオクタノール−水分配係数に関して表される。テストステロンの直鎖エステルについて、親油性は、下表で示されるように、エステル部分の炭素鎖長の増加とともに増加する：
【００５７】
【表１】
0006307711.tif 000006
【００５８】
Ｔ１３およびＴ１４テストステロンエステルは、単独または他のテストステロンエステルと組み合わせて用いられる場合に独自にリポバランス化され、低親油性中鎖脂肪酸エステルおよび高親油性長鎖脂肪酸エステルよりも高く、かつ治療上安全なテストステロン濃度を独自に提供できることが見いだされた。Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステル由来のテストステロンは、男性性腺機能低下症および／または性的障害の１日１回経口テストステロン補充療法を可能にすることができる。それに対して、「非リポバランス」テストステロンエステル（Ｔ５−Ｔ１２およびＴ１５−Ｔ１６）は、１日１回より多い投与を必要とし、それらの投与は有意に高いテストステロン等価物１日量であり、これは対象に対して危険で有害な悪影響を引き起こし得る。
【００５９】
さらに、５を超えるＬｏｇＰを有し、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの油溶解度を有するプロドラッグ（例えば、テストステロンエステル）のすべてが、更に長時間持続する活性のためのＴエステルの有効な送達に好適であるとは限らないことが見いだされた。Ｔ１３およびＴ１４テストステロンエステルは、所望のバイオアベイラビリティーおよびＰＫパラメータを提供するために、１以上の親油性界面活性剤および１以上の親水性界面活性剤を含む混合物中に溶解させる必要はないことも見いだされた。さらに、Ｔ１３およびＴ１４テストステロンエステルは、部分的に活性構成要素の可溶化に寄与する送達系の成分（例えば、親油性もしくは親水性界面活性剤、またはそれらの混合物）中に３０℃以上で「可溶化されていない」ままであり得る。
【００６０】
さらに、親水性界面活性剤（ＨＳ）は、本発明におけるような組成物およびその投与形態中の任意の成分であり得、単回経口投与により、患者の大部分において、患者にやさしいレジメン（すなわち、実際的なＴ等価物１日量、１日での低頻回投与、および１回の投与あたり少ない投与単位）で、投薬期間の大部分で３００ｎｇ／ｄＬを超えるレベルで血清Ｔレベルが持続されるような、所望の有効な正常性腺機能範囲内の血清Ｔ  Ｃａｖｇ  ｔ１２−ｔ２４を達成することが判明した。
【００６１】
この点を考慮して、本発明の１つの実施形態において、テストステロンを必要とする対象に投与するための経口医薬組成物が提供される。組成物は、テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含む。テストステロンエステルは、構造：
【化５】
0006307711.tif 000007
（式中、Ｒは−Ｃ１３Ｈ２５または−Ｃ１４Ｈ２７Ｏである）を有し得る。エステルのうちの１つまたは両方が医薬組成物中に存在し得る。組成物は、ヒト対象群に単回投与されると、その組成物が平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ０−ｔ２４の約３５％〜約７０％の範囲内である平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ１２−ｔ２４を提供するように処方される。
【００６２】
別の実施形態では、テストステロン療法を必要とする対象に投与するための経口医薬組成物であって、テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含む経口医薬組成物が提供される。テストステロンエステルは、構造：
【化６】
0006307711.tif 000008
（式中、Ｒは−Ｃ１３Ｈ２５または−Ｃ１４Ｈ２７Ｏである）を有し得る。さらに、組成物はエステルのうちの１つまたは両方を含み得る。さらに、組成物は、少なくとも８４日の期間、少なくとも１２人の性腺機能低下男性の群中の各対象に約４２０ｍｇ〜約１２５０ｍｇのテストステロンエステルの１日量を投与すると、群中の対象の５０％以下が定常状態にて１日あたり７時間以下で３００ｎｇ／ｄＬを下回る血清テストステロン濃度を有するように処方することができる。「１日あたりＸ時間を超えて３００ｎｇ／ｄＬを下回る血清テストステロン濃度」という表現が使用される実施形態では、Ｘ時間（例えば、７時間または３．５時間）は連続している可能性があるが、連続している必要はないことに留意する。
【００６３】
別の実施形態では、テストステロン療法を必要とする対象に投与するための経口医薬組成物であって、テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含む経口医薬組成物が提供される。テストステロンエステルは、構造：
【化７】
0006307711.tif 000009
（式中、Ｒは−Ｃ１３Ｈ２５または−Ｃ１４Ｈ２７Ｏである）を有し得る。さらに、組成物はエステルのうちの１つまたは両方を含む。さらに、組成物は、少なくとも１２人の対象の群中の各対象に、少なくとも８４日の期間、１日２回投与されると、対象の２０％未満が１日につき３．５時間を超えて３００ｎｇ／ｄＬ未満の血清テストステロン濃度を有するように処方することができる。
【００６４】
別の実施形態では、テストステロン療法を必要とする対象に投与するための経口医薬組成物であって、テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含む経口医薬組成物が提供される。テストステロンエステルは、構造：
【化８】
0006307711.tif 000010
（式中、Ｒは−Ｃ１３Ｈ２５または−Ｃ１４Ｈ２７Ｏである）を有し得る。さらに、組成物はエステルのうちの１つまたは両方を含み得る。さらに、組成物は、約１２時間あけてヒト対象に投与される、２４時間の期間内の２連続投与により、２４時間の期間内の７時間以下で３００ｎｇ／ｄＬを下回る、対象の血清テストステロン濃度を提供するように処方することができる。
【００６５】
別の実施形態では、テストステロン療法を必要とする対象に投与するための経口医薬組成物であって、テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含む経口医薬組成物が提供される。テストステロンエステルは、構造：
【化９】
0006307711.tif 000011
（式中、Ｒは−Ｃ１３Ｈ２５Ｏまたは−Ｃ１４Ｈ２７Ｏである）を有し得る。さらに、組成物はエステルのうちの１つまたは両方を含み得る。さらに、組成物は、約２４時間あけてヒト対象に投与される４８時間の期間内の２連続投与により、４８時間の期間内の１４時間以下で３００ｎｇ／ｄＬを下回る対象の血清テストステロン濃度を提供するように処方することができる。
【００６６】
さらなる実施形態では、テストステロンエステルの経口投与のためのカプセル投与形態が提供される。カプセル投与形態は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの少なくとも１つのテストステロンエステルおよび親油性添加剤を含みえる。テストステロンエステルは、構造：
【化１０】
0006307711.tif 000012
（式中、Ｒは−Ｃ１３Ｈ２５または−Ｃ１４Ｈ２７Ｏである）を有し得、そして一方または両方のエステルが投与形態中に存在し得る。
カプセル投与形態は、テストステロンエステルが少なくとも１つの親油性添加剤中に約２０℃にて完全に溶解しないように処方することができる。
【００６７】
さらなる実施形態では、テストステロンエステルの経口投与のためのカプセル投与形態が提供される。カプセル投与形態は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの少なくとも１つのテストステロンエステルおよび親油性添加剤を含み得る。テストステロンエステルは、構造：
【化１１】
0006307711.tif 000013
（式中、Ｒは−Ｃ１３Ｈ２５または−Ｃ１４Ｈ２７Ｏである）を有し得、そして一方または両方のエステルが投与形態中に存在し得る。
カプセル投与形態は、約１２時間あけてヒト対象に投与される２４時間の期間内の２連続投与により、２４時間の期間内の７時間以下で３００ｎｇ／ｄＬを下回る、対象の血清テストステロン濃度を提供するように、処方することができる。
【００６８】
さらなる実施形態では、テストステロンエステルの経口投与のためのカプセル投与形態が提供される。カプセル投与形態は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの少なくとも１つのテストステロンエステルおよび親油性添加剤を含み得る。テストステロンエステルは、構造：
【化１２】
0006307711.tif 000014
（式中、Ｒは−Ｃ１３Ｈ２５または−Ｃ１４Ｈ２７Ｏである）を有し得、そして一方または両方のエステルが投与形態中に存在し得る。
カプセル投与形態は、約２４時間あけて投与される４８時間の期間内の２連続投与により、ヒト対象が、４８時間の期間内の１４時間以下で３００ｎｇ／ｄＬを下回る対象の血清テストステロン濃度を提供するように処方することができる。
【００６９】
さらに別の実施形態では、テストステロンを必要とするヒト対象を治療する方法が提供される。方法は、本明細書中で開示される経口医薬組成物またはカプセル投与形態のいずれかを投与するステップを含み得る。
【００７０】
経口医薬組成物で使用できる組成成分に関する考察は、明示的に別段の定めをした場合を除き、本明細書中で開示される投与形態の実施形態（例えば、カプセル投与形態）および関連する方法にも等しく適用可能であることは注目に値する。経口医薬組成物で使用できる組成成分に関連する考察は、明示的に別段の定めをした場合を除き、本明細書中で開示される錠剤投与形態実施形態および関連する方法にも等しく適用可能であることも注目に値する。したがって、例えば、本明細書中で開示される経口医薬組成物で使用するための親油性添加剤の使用に関する教示も、本明細書中で記載されるカプセルまたは錠剤投与形態に等しく適用可能であり、逆もまた同様である。
【００７１】
本発明に含まれる主なテストステロンエステルは、構造：
【化１３】
0006307711.tif 000015
を有し、式中、Ｒは−Ｃ１３Ｈ２５Ｏ（Ｔ１３テストステロンエステル）または−Ｃ１４Ｈ２７Ｏ（Ｔ１４テストステロンエステル）である。組成物およびカプセル投与形態は、１つまたは両方のエステルを含み得る。経口医薬組成物または投与形態中のテストステロンエステルの正確な量は、本明細書中に含まれる特定のテストステロンエステルまたはテストステロンエステルの混合物に応じてさまざまであり得る。経口投薬組成物がカプセルまたは錠剤投与形態などの経口投与形態として処方される場合、投与形態は、約１００ｍｇ〜約１２５０ｍｇのＴ１３テストステロンエステルまたはＴ１４テストステロンエステルを含み得る。特定の実施形態において、経口投薬量組成物がカプセルなどの経口投与形態として処方される場合、その投与形態は約１００ｍｇ〜約１２５０ｍｇのＴ１３テストステロンエステルまたはＴ１４テストステロンエステルを含み得る。１つの実施形態において、エステルがＴ１３テストステロンエステルである場合、エステルの１日量は約４８０ｍｇ〜約８５０ｍｇであり得る。別の実施形態では、エステルがＴ１４テストステロンエステルである場合、エステルの１日量は約５２５ｍｇ〜約１２５０ｍｇであり得る。１つの実施形態において、テストステロンエステルは経口医薬組成物またはカプセル投与形態の約０．５％〜５０重量％を構成し得る。別の実施形態では、テストステロンエステルは、経口医薬組成物または投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）の約５％〜５０％、または１０〜５０％もしくは１５〜５０％もしくは１０〜３５％もしくは１０〜３０％もしくは１０〜２５％もしくは１５〜２５％もしくは１５〜３０％もしくは２０〜３０％もしくは２０〜２５％、またはさらに詳細には、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１８％、約１６％、約１５％、約１２％、もしくは約１０％（組成物の重量基準）を構成し得る。
【００７２】
本明細書中で記載される組成物および投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は、当該技術分野で公知の様々な薬剤的に許容される担体を含み得る。医薬担体の成分として含まれ得る成分の非限定例としては、親油性界面活性剤、親水性界面活性剤、トリグリセリド、脂肪酸、または脂肪酸グリセリド、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７３】
ある実施形態では、組成物の薬剤的に許容される担体は親油性添加剤を含み得る。ある実施形態では、親油性添加剤は薬剤的に許容される担体の少なくとも約５０重量％を構成し得る。親油性添加剤の非限定例は、親油性界面活性剤、トリグリセリド、トコフェロール、トコフェロール誘導体およびそれらの組み合わせを包含し得る。１つの実施形態では、親油性添加剤は脂肪酸または脂肪酸グリセリドを含み得る。別の実施形態では、親油性添加剤は脂肪酸グリセリドを含み得、そして脂肪酸グリセリドはモノグリセリド、ジグリセリド、またはそれらの混合物であり得る。本発明の経口医薬組成物および投与形態で使用できる脂肪酸グリセリドの非限定例としては、トウモロコシ油、ケシ油、ベニバナ油、ヒマワリ油、ルリヂサ種子油、ペパーミント油、ココナツ油、パーム核油、ヒマシ油、およびそれらの混合物などの源由来のモノグリセリドおよび／またはジグリセリドが挙げられる。１つの実施形態において、医薬組成物またはその投与形態は５０重量％以下のトリグリセリドを含む。特定の実施形態において、医薬組成物またはその投与形態は、５０重量％未満のヒマシ油を含む。別の実施形態では、組成物は１０重量％以下のトリグリセリドを含む。さらなる実施形態において、組成物は５重量％以下のトリグリセリドを含む。さらに別の実施形態において、組成物は約３重量％以下のトリグリセリドを含む。さらに別の実施形態では、組成物は約１重量％以下のトリグリセリドを含む。別の実施形態では、組成物はトリグリセリドを含まないかまたは実質的に含まない。別の実施形態では、組成物および投与形態はフィトステロールおよびフィトステロール脂肪酸エステルを含まない。
【００７４】
別の実施形態では、親油性添加剤は親油性界面活性剤を含み得る。本明細書中で用いられる場合、界面活性剤は、１０以下のＨＬＢ値を有する場合に親油性界面活性剤であると見なされる。限定されるものではないが、グリセリルモノリノレートのような脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド（例えば、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）３５−１）、カプリル酸、カプリン酸のモノグリセリドおよびジグリセリド（例えば、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ）、グリセリルモノオレエート、アルコールまたはポリアルコールと様々な天然および／または水素化油、例えばＰＥＧ−５水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−７水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−９水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６コーン油（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳ）、ＰＥＧ−６アーモンド油（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９６６ＣＳ）、ＰＥＧ−６杏仁油（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ）、ＰＥＧ−６オリーブ油（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９８０ＣＳ）、ＰＥＧ−６ピーナッツ油（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９６９ＣＳ）、ＰＥＧ−６水素化パーム核油（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１３０ＢＳ）、ＰＥＧ−６パーム核油（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１３０ＣＳ）、ＰＥＧ−６トリオレイン（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２７３５ＣＳ）、ＰＥＧ−８コーン油（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）ＷＬ２６０９ＢＳ）、ＰＥＧ−２０コーングリセリド（例えば、Ｃｒｏｖｏｌ（登録商標）Ｍ４０）、ＰＥＧ−２０アーモンドグリセリド（例えば、Ｃｒｏｖｏｌ（登録商標）Ａ４０）、親油性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ９２、Ｌ１０１、Ｌ１２１など）との反応混合物；プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールモノラウレート（例えば、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ＦＣＣ）、プロピレングリコールリシノレート（例えば、Ｐｒｏｐｙｍｕｌｓ）、プロピレングリコールモノオレエート（例えば、Ｍｙｖｅｒｏｌ  Ｐ−Ｏ６）、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（例えば、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）２００）、およびプロピレングリコールジオクタノエート（例えば、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）８００）、プロピレングリコールモノカプリレート（例えば、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０）；プロピレングリコールオレエート（例えば、Ｌｕｔｒｏｌ  ＯＰ２０００）；プロピレングリコールミリステート；プロピレングリコールモノステアレート；プロピレングリコールヒドロキシステアレート；プロピレングリコールリシノレート；プロピレングリコールイソステアレート；プロピレングリコールモノオレエート；プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート；プロピレングリコールジオクタノエート；プロピレングリコールカプリレート−カプレート；プロピレングリコールジラウレート；プロピレングリコールジステアレート；プロピレングリコールジカプリレート；プロピレングリコールジカプレート；プロピレングリコールエステルおよびグリセロールエステルの混合物、例えばプロピレングリコールおよびグリセロールのオレイン酸エステルから構成される混合物（例えば、Ａｒｌａｃｅｌ（登録商標）１８６）；ステロールおよびステロール誘導体、例えばコレステロール、シトステロール、フィトステロール、フィトステロール脂肪酸エステル、ＰＥＧ−５大豆ステロール、ＰＥＧ−１０大豆ステロール、ＰＥＧ−２０大豆ステロールなど；グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノステアレート、またはそれらの組み合わせ；ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノラウレート（例えば、Ａｒｌａｃｅｌ２０）、ソルビタンモノパルミテート（例えば、Ｓｐａｎ−４０）、ソルビタンモノオレエート（例えば、Ｓｐａｎ−８０）、ソルビタンモノステアレート、およびソルビタントリステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンセスキステアレートなど；脂肪酸、例えばカプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノール酸、ミリスチン酸、メントール、メントール誘導体、レシチン、ホスファチジルコリン、胆汁塩など、ならびにそれらの混合物をはじめとする様々な親油性界面活性剤を使用することができる。ある親油性界面活性剤は、組成物および経口投与形態の可溶化剤成分としても機能し得ることに留意することが重要である。
【００７５】
１つの実施形態において、親油性界面活性剤は、グリセリルモノリノレート（例えば、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）３５−１），カプリル酸、カプリン酸のモノグリセリドおよびジグリセリド（例えば、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ）、グリセリルモノオレエート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールオレエート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノオレエート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、ソルビタンモノオレエート、ＰＥＧ−５水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−７水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−９水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６コーン油、ＰＥＧ−６アーモンド油、ＰＥＧ−６杏仁油、ＰＥＧ−６オリーブ油、ＰＥＧ−６ピーナッツ油、ＰＥＧ−６水素化パーム核油、ソルビタンモノラウレート（例えば、Ａｒｌａｃｅｌ２０）、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノイソステアレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。ある実施形態では、親油性界面活性剤は、薬剤的に許容される担体全体の少なくとも約５０重量％を構成し得る。特に明記しない限り、同じまたは異なる種類からの２以上の親油性界面活性剤の組み合わせも本発明の範囲内に含まれ、合わせて親油性界面活性剤とも称することができることに留意すべきである。
【００７６】
本発明の実施形態において、経口医薬組成物または投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は親水性添加剤を含み得る。１つの実施形態において、親水性添加剤は、親水性界面活性剤、セルロース−例えばヒドロキシプロピルセルロース低分子量低粘度型（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ５、Ｅ６、Ｅ１０Ｅ１５、ＬＶ１００などのグレード）および高分子量、中〜高粘度を有するヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ、Ｋ１００Ｍなど）；ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ｋ１７、Ｋ３０など）；ポリ酢酸ビニルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００７７】
１つの実施形態において、親水性添加剤は親水性界面活性剤であり得る。界面活性剤は、１０を超えるＨＬＢ値を有する場合に親水性界面活性剤であると見なされる。親水性界面活性剤の非限定例としては、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤および双性イオン性界面活性剤が挙げられる。特に、本発明に好適な親水性界面活性剤としては、限定されるものではないが、アルコール−油エステル交換反応生成物；ポリオキシエチレン水素化植物油；ポリオキシエチレン植物油；アルキル硫酸塩、ジオクチルスルホコハク酸塩；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびジエステル混合物；トコフェロールのポリソルベート、ポリエチレングリコール誘導体などが挙げられる。同一または異なる種類からの２以上の親水性界面活性剤は本発明の範囲内に含まれ、特に指定のない限り、あわせて親水性界面活性剤と称することができることに留意すべきである。１つの実施形態において、親水性添加剤は親水性界面活性剤であり得る。親水性界面活性剤の非限定例は、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびジエステル混合物、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコール１０００トコフェロールスクシネート、フィトステロール、フィトステロール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含み得る。
【００７８】
ある実施形態では、本明細書中で記載される医薬組成物で用いられる界面活性剤としては、ステロールおよびステロールの誘導体が挙げられる。様々な実施形態において、これらの界面活性剤は親水性または親油性である。親水性ステロール界面活性剤の例は、ラノステロールＰＥＧ−２４コレステロールエーテル（例えば、ＳｏｌｕｌａｎＣ−２４、Ａｍｅｒｃｈｏｌ）、ＰＥＧ−３０大豆ステロール（例えば、Ｎｉｋｋｏｌ  ＢＰＳ−３０、Ｎｉｋｋｏから得られる）、ＰＥＧ−２５フィトステロール（例えば、Ｎｉｋｋｏから得られるＮｉｋｋｏｌ  ＢＰＳＨ−２５）、ＰＥＧ−３０コレスタノール（例えば、Ｎｉｋｋｏｌ  ＤＨＣ、Ｎｉｋｋｏから得られる）である。親油性ステロール界面活性剤の例は、コレステロール、シトステロール、フィトステロール（例えば、Ｈｅｎｋｅｌから得られるＧＥＮＥＲＯＬシリーズ）、ＰＥＧ−５大豆ステロール（例えば、Ｎｉｋｋｏから得られるＮｉｋｋｏｌ  ＢＰＳ−Ｓ）、ＰＥＧ−１０大豆ステロール（例えば、Ｎｉｋｋｏｌ  ＢＰＳ−１０  ｆｒｏｍ  Ｎｉｋｋｏ）、ＰＥＧ−２０大豆ステロール（例えば、Ｎｉｋｋｏから得られるＮｉｋｋｏｌ  ＢＰＳ−２０）である。
【００７９】
１つの実施形態において、本発明の経口医薬組成物または投与形態は、Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含み、ここで、Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステルは組成物または投与形態の約０．５重量％〜約５０重量％を構成する。別の実施形態では、本発明の組成物または投与形態はＴ１３またはＴ１４テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含み、ここで、Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステルは組成物または投与形態の約５重量％〜約５０重量％を構成し、担体は組成物または投与形態の少なくとも５０重量％を構成し、テストステロンエステルは、３０℃、または３０℃超、または３０℃〜約４０℃を含む３０℃超の温度範囲で可溶化されない。さらなる更に具体的な実施形態において、テストステロンエステルはヒト体温で担体中に完全に溶解されない。
【００８０】
別の実施形態では、本発明の組成物または投与形態は、Ｔ１３またはＴ１４エステルと薬剤的に許容される担体とを含み、ここでＴ１３またはＴ１４テストステロンエステルは組成物または投与形態の約５重量％〜約５０重量％を構成し、そして担体は約５０重量％〜約１００重量％の親油性界面活性剤と０重量％〜約５０重量％の親水性界面活性剤とを含む。さらなる実施形態において、テストステロンエステルは、３０℃、または３０℃超、または３０℃〜約４０℃を含む３０℃超の温度範囲で可溶化されない。さらなる更に具体的な実施形態において、テストステロンエステルはヒト体温で担体中に完全に溶解されない。
【００８１】
別の具体的な実施形態において、本発明の組成物または投与形態はＴ１３またはＴ１４テストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含み、ここで、Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステルは組成物または投与形態の約５重量％〜約５０重量％を構成し、そして担体は、約５０重量％〜約９５重量％の親油性界面活性剤と親水性界面活性剤５重量％〜約３０重量％とを含む。さらに別のさらに具体的な実施形態において、テストステロンエステルは、３０℃、または３０℃超、または３０℃〜約４０℃を含む３０℃超の温度範囲で可溶化されない。さらなる更に具体的な実施形態において、テストステロンエステルはヒト体温で担体中に完全に溶解されない。別のさらに具体的な実施形態において、組成物または投与形態は場合によって約１０重量％以下のエチルアルコールを含み得る。
【００８２】
１つの実施形態において、親水性界面活性剤は全医薬担体の少なくとも約２０％を構成し得る。別の実施形態では、親水性界面活性剤は、担体の少なくとも約５重量％を構成し得る。別の実施形態では、親水性界面活性剤は担体の５重量％未満を構成し得る。
【００８３】
別の実施形態では、本発明の組成物または投与形態はＴ１３またはＴ１４エステルを含み、ここで、このＴ１３またはＴ１４テストステロンエステルは組成物または投与形態の約５重量％〜約５０重量％を構成し、組成物は約５０重量％〜約１００重量％の親油性添加剤と０重量％〜約５０重量％の親水性添加剤とを含む。特定の実施形態において、親油性添加剤は親油性界面活性剤であり得、親水性添加剤は親水性界面活性剤であり得る。さらなる実施形態において、テストステロンエステルは３０℃、または３０℃超、または３０℃〜約４０℃を含む３０℃超の温度範囲で可溶化されない。さらなる更に具体的な実施形態において、テストステロンエステルはヒト体温で親油性添加剤または組成物中に完全に溶解されない。
【００８４】
１つの実施形態において、親水性界面活性剤は組成物の少なくとも約２０％を構成し得る。別の実施形態では、親水性界面活性剤は組成物の少なくとも約５重量％を構成し得る。別の実施形態では、親水性界面活性剤は組成物の５重量％未満を構成し得る。
【００８５】
ある実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、親油性界面活性剤および親水性界面活性剤の両方を含み得る。１つの実施形態において、親油性界面活性剤および親水性界面活性剤は、親油性界面活性剤の量（重量％）の親水性界面活性剤の量（重量％）に対する比が２：１より大きくなるような量で存在し得る。別の実施形態では、親油性界面活性剤および親水性界面活性剤は、親油性界面活性剤の量（重量％）の親水性界面活性剤の量（重量％）に対する比が２．５：１より大きくなるような量で存在し得る。別の実施形態では、親油性界面活性剤および親水性界面活性剤は、親油性界面活性剤の量（重量％）の親水性界面活性剤の量（重量％）に対する比が３．５：１より大きくなるような量で存在し得る。さらに別の実施形態において、親油性界面活性剤および親水性界面活性剤は、親油性界面活性剤の量（重量％）の親水性界面活性剤の量（重量％）に対する比が少なくとも６．５：１になるような量で存在し得る。
【００８６】
本発明の経口医薬組成物および投与形態中に存在するテストステロンエステルは、溶解した形態および「溶解していない」形態の両方で存在し得る。例えば、１つの実施形態において、経口医薬組成物または投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は親油性添加剤を含み得、テストステロンエステルは２０℃で親油性添加剤中に完全に溶解されない。別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は親油性添加剤を含み得、テストステロンエステルはヒト体温で親油性添加剤中に完全に溶解されない。例えば、実施例で、組成物番号１Ａ、２Ａ、および組成物番号１４〜１６、１８、２０〜２２中に親水性界面活性剤が存在しない場合は全てこれらの実施形態を例示する。
【００８７】
親油性界面活性剤および親水性界面活性剤の両方が薬剤的に許容される経口担体または本発明の組成物もしくは投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）中に存在する、ある実施形態では、Ｔ１３および／またはＴ１４テストステロンエステルは、組成物中、薬剤的に許容される担体中、または投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）中に可溶化されないように存在し得る。親油性界面活性剤および親水性界面活性剤の両方が本発明の薬剤的に許容される経口担体、組成物、または投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）中に存在する１つの実施形態では、Ｔ１３および／またはＴ１４テストステロンエステルは、組成物中、薬剤的に許容される担体中、または投与形態中に３０℃で可溶化されないように存在し得る。さらに詳細には、テストステロンエステルは、組成物中、薬剤的に許容される担体中、または投与形態中に３０℃以上で；または３０℃〜４０℃を含む３０℃超の温度で、またはヒト体温で、組成物中に可溶化されないように存在し得る。例えば、実施例で、組成物番号１Ｃ、２Ｃ、５、６、８〜１３、および組成物番号１４〜１６、１８、２０〜２２中に親水性界面活性剤が存在する場合は全てこれらの実施形態を例示する。親油性界面活性剤および親水性界面活性剤の両方が経口医薬組成物または投与形態中に存在する別の実施形態では、テストステロンエステルは、３０℃超で組成物中、薬剤的に許容される担体中、投与形態中に可溶化されないように存在し得る。親油性界面活性剤および親水性界面活性剤の両方が経口医薬組成物または投与形態中に存在するさらに別の実施形態において、テストステロンエステルは、３０℃〜４０℃を含む３０℃超で、組成物中、薬剤的に許容される担体中、または投与形態中に可溶化されないように存在し得る。これらの実施形態において、投与形態はカプセルまたは錠剤のいずれかであり得る。
【００８８】
本発明の１つの態様では、Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステルは、本発明の担体（例えば、親油性添加剤、親水性添加剤もしくはそれらの組み合わせ）または組成物もしくは投与形態中に溶解されない。場合によって、エステルが担体（例えば、親油性添加剤、親水性添加剤もしくはそれらの組み合わせ）または組成物もしくは投与形態中に体温で完全に溶解しないように、エステルの一部が液体担体（例えば、親油性添加剤、親水性添加剤またはそれらの組み合わせ）または本発明の組成物もしくは投与形態中に、通常の温度にて懸濁された形態で存在する。
【００８９】
本発明の別の態様において、本発明の経口投与形態およびそれを含む組成物は、薬剤的に許容される担体（例えば、親油性添加剤、親水性添加剤またはそれらの組み合わせ）中に溶解されないＴ１３またはＴ１４テストステロンエステルを含む。特に、Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステルは溶解されない親油性界面活性剤および親水性界面活性剤である。本発明のさらに別の態様において、経口投与形態の成分の各々（例えば、組成物全体、あるいは親油性添加剤もしくは親水性添加剤またはそれらの組み合わせを含む医薬担体）は、個々にまたはまとめて、Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステルの完全可溶化に貢献しない。
【００９０】
本発明のさらなる態様では、本発明の経口投与形態の成分（例えば、組成物全体あるいは親油性添加剤もしくは親水性添加剤またはそれらの組み合わせを含む医薬担体）は個々に、またはまとめて、Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステルを可溶化させる可溶化特性を有しない。しかしながら、例えば、約２０重量％のＴ１３またはＴ１４テストステロンエステルを含む本発明の組成物またはその経口投与形態は、３０℃〜約４０℃の範囲を含む３０℃以上で依然として「可溶化されない」ままであることに留意すべきである。
【００９１】
本発明のさらなる態様では、本明細書中で「可溶化されない」という語は、エステルが溶液中に溶解しないかまたは完全に溶解しない、本発明の経口投与形態および組成物の成分内のＴ１３またはＴ１４テストステロンエステルの状態を記載するために解釈することができる。さらに、「溶解されない」エステルのそのような系を、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウムまたはアルミノケイ酸マグネシウムなどの固体担体中に（例えば吸着により）均一に分散させて、自由流動性粉末を得ることができ、これをハードカプセル中に充填することができるか、または打錠して錠剤にすることができる。復元または懸濁飲料用の粉末（例えば、サシェ剤として）、およびサシェ剤タイプの投与形態を作製することができ、これらは本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。
【００９２】
経口医薬組成物およびカプセル投与形態は、ある実施形態では少なくとも１０重量％のアルコールを含み得る。可溶化剤として使用できるアルコールの非限定例としては、トコフェロール、エチルアルコール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコール、ブタンジオール、グリセロール、ペンタエリスリトール、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物が挙げられる。１つの実施形態において、アルコールは、エチルアルコール、ベンジルアルコール、トコフェロール、イソプロピルアルコールまたはそれらの組み合わせであり得る。１つの実施形態において、アルコールはアルキルアルコール、芳香族アルコール、またはそれらの混合物である。１つの実施形態において、アルキルアルコールは直鎖または分岐鎖アルコールである。１つの特定の実施形態において、経口医薬組成物またはカプセル投与形態はアルコールを含まない可能性がある。
【００９３】
Ｔ１３およびＴ１４テストステロンエステルに加えて、経口医薬組成物および投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は、少なくとも１つのさらなる医薬活性剤をさらに含み得るか、または標的状態を治療するために他の活性剤と同時投与するように処方することができる。経口医薬組成物またはカプセル経口投与形態とともに含めることができるか、または同時投与することができるさらなる活性剤の非限定例としては、ホスホジエステラーゼタイプ５（ＰＤＥ−５）阻害剤、例えばクエン酸シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、ウデナフィルなどが挙げられ、陰茎海綿体に血液を供給する血管内壁の平滑筋細胞中のサイクリックＧＭＰに対するホスホジエステラーゼタイプ５酵素の分解作用をブロックするために使用され、多くの場合、勃起不全を治療するために用いられる。テストステロンまたは同時投与されるＰＤＥ−５単独の投与と比べて、男性において改善された（より早く、より良好で、より長時間持続する）勃起、性的能力、性欲、心的状態、体重などによって測定される、相乗的薬理作用による改善された臨床転帰を提供するために、そのような化合物を本発明の組成物および経口投与形態と同時投与することができる。
【００９４】
さらに、Ｔ１３およびＴ１４テストステロンエステルに加えて、経口医薬組成物および投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は、ＤＨＴ形成の程度を減少させることによってテストステロンの代謝的安定性を増加させるためにルリヂサ油、ペパーミント油またはそれらの混合物をさらに含み得る。
【００９５】
テストステロンエステル経口医薬組成物および投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は、テストステロンまたは同時投与される活性剤単独のいずれかの投与と比べて、男性における１以上の第二次性徴、例えば性的行為、性的能力、性欲、勃起など、心的状態、体重などの改善によって測定される、相乗的薬理作用により改善された臨床転帰のために、アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エクセメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、ホルメスタンなど）、ドーパミン作動薬（例えばアポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ペルゴリド、ロピニロール、ロチゴチン、プラミペキソール、フェノールドパムなど）、プロスタグランジン（例えばアルプロスタジル）、アルファ遮断薬（例えばヨヒンビン、フェントラミン）、血管拡張薬（例えばミノキシジル）などの１以上の他の活性剤と同時投与することもできる。１つの実施形態において、さらなる医薬品は、限定されるものではないが、テストステロン、テストステロンシピオネート、テストステロンブシクレート（ｂｕｃｉｃｌａｔｅ）、テストステロンプロピオネート、テストステロンフェニルプロピオネート、テストステロンイソカプレート、テストステロンデカノエート、テストステロンウンデカノエート、テストステロンドデカノエートおよびそれらの組み合わせをはじめとする別のテストステロン形態であり得る。
【００９６】
本発明の別の態様では、経口医薬組成物および／またはカプセル投与形態、すなわちカプセルフィルは凝固剤を含み得る。凝固剤は、２０℃で固体の物理状態にある、薬剤的に許容される添加剤である。典型的には、凝固剤は室温付近の温度で本発明の医薬組成物の凝固を促進する。凝固剤を含むものをはじめとする本発明の組成物およびカプセルフィルは標準的温度および圧力で非液体であり得る。１つの実施形態において、組成物およびカプセルフィルは標準的温度および圧力で半固体であり得る。さらに別の実施形態において、組成物およびカプセルフィルは標準的温度および圧力で固体であり得る。存在する場合、凝固剤は、医薬組成物またはカプセル投与形態の約０．１重量％〜約２５重量％を含み得る。別の実施形態では、凝固剤は、組成物またはカプセル投与形態の約２重量％〜約２０重量％を含み得る。さらに別の実施形態において、凝固剤は、組成物またはカプセル投与形態の約３重量％〜約１５重量％を含み得る。さらに別の実施形態では、凝固剤は、カプセルフィルの約３重量％〜約９重量％を含み得る。さらに別の実施形態において、凝固剤は、カプセルフィルの６重量％〜９重量％を含み得る。１つの実施形態において、凝固剤は約４５℃〜約７５℃の温度で融解し得る。使用できる凝固剤の非限定例としては、ポリエチレングリコール；ソルビトール；ゼラチン；ステアリン酸；セチルアルコール；セトステアリルアルコール；パラフィンワックス；ポリビニルアルコール；グリセリルステアレート；グリセリルジステアレート；グリセリルモノステアレート；グリセリルパルミトステアレート；ベヘン酸グリセリル；ワックス；水素化ヒマシ油；水素化植物油；ミツロウ、微結晶性ワックス；ステロール；フィトステロール；フィトステロール脂肪酸エステル、コレステロールおよびそれらの混合物が挙げられる。１つの実施形態において、凝固剤は、約１０００〜約２０，０００の分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびそれらの混合物を含む。別の実施形態において、凝固剤は、ポリエチレングリコール；ゼラチン；ステアリン酸；ポリビニルアルコール；グリセリルステアレート；グリセリルジステアレート；グリセリルモノステアレート；グリセリルパルミトステアレート；水素化ヒマシ油；水素化植物油およびコレステロールからなる群から選択される１以上を含む。１つの実施形態において、医薬組成物は約２０℃で固体であり得る。さらに別の実施形態において、「溶解されない」結晶性Ｔ１３および／またはＴ１４テストステロンエステルは凝固剤として作用し得る。
【００９７】
本発明の組成物および投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は、結合剤、緩衝剤（ｂｕｆｆｅｒａｎｔ）、希釈剤、崩壊剤、フレーバー、着色剤、矯味剤（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、樹脂、ｐＨ修飾剤、潤滑剤、流動促進剤、増粘剤、乳白剤、保湿剤、乾燥剤、発泡剤、可塑剤などから選択される１以上の他の添加剤も含み得る。
【００９８】
本発明の経口組成物は、顆粒、錠剤またはカプセルなどの調剤分野で一般的に知られている任意の投与形態をとるように処方することができる。１つの実施形態において、本発明の経口医薬組成物は、カプセルまたは錠剤などの経口投与形態として処方することができる。１つの実施形態において、経口投与形態は、カプセルであって、その中に本発明の医薬組成物が配置されたカプセルであり得る。ソフトおよびハードゼラチンおよび非ゼラチンカプセルの両方を使用できる。カプセルサイズは当該分野で公知の任意のサイズであり得、所望の投薬量に応じて変化し得る。例えば、１つの実施形態において、カプセルは、約０．２５ｍＬ〜約１．１ｍＬのフィル体積を有するハードゼラチンカプセルであり得る。同様に、別の実施形態では、カプセルは約０．２５ｍＬ〜約１．５ｍＬのフィル体積を有するソフトゼラチンカプセルであり得る。
【００９９】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、顆粒、粉末混合物または錠剤の形態で処方することができる。特定の実施形態において、投与形態中に存在するＴ１３および／またはＴ１４は、ナノ粒子もしくはアモルファス粒子、または両者の混合物の形態で存在し得る。別の具体的な実施形態において、これらの投与形態中に存在するＴ１３および／またはＴ１４は、約２０００ｎｍ以下、１５００ｎｍ以下、１０００ｎｍ、８００ｎｍ以下、６００ｎｍ以下、５００ｎｍ以下、４００ｎｍ以下、３００ｎｍ以下、２５０ｎｍ以下、２００ｎｍ以下、１００ｎｍ以下、５０ｎｍ以下、もしくは２５ｎｍ以下の平均粒子サイズを有する結晶性、非結晶性もしくはアモルファス粒子またはそれらの混合物の形態で存在し得る；あるいは前記結晶性、非結晶性もしくはアモルファス粒子またはそれらの混合物の平均粒子サイズは、範囲１０ｎｍ〜２０００ｎｍ、１０ｎｍ〜１５００ｎｍ、１０ｎｍ〜１０００ｎｍ、１０ｎｍ〜８００ｎｍ、１０ｎｍ〜７５０ｎｍ；１０ｎｍ〜６００ｎｍ、１０ｎｍ〜５００ｎｍ、１０ｎｍ〜４００ｎｍ、１０ｎｍ〜３００ｎｍ、１０ｎｍ〜２５０ｎｍ、１０ｎｍ〜２００ｎｍ、または１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内である。
【０１００】
別の具体的な実施形態において、Ｔ１３および／またはＴ１４テストステロンエステルの担体（例えば、親油性添加剤もしくは親水性添加剤またはそれらの組み合わせ）中の溶液。そのような溶液は、（例えば、吸着により）、例えばコロイド状酸化ケイ素、ラクトース、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、微結晶性セルロースまたはそれらの組み合わせなどの固体担体中に分散させることができ、カプセルもしくはサシェ剤中に配置／充填、または打錠助剤と混合し、錠剤として圧縮される粉末混合物または顆粒またはペレットとして調製できる。最終組成物または投与形態中で、総エステル量が約２０℃またはほぼヒトの体温、または３０℃または３０℃〜４０℃の範囲を含む３０℃超で、溶液、結晶性および非結晶性形態を含む少なくとも２つの形態の組み合わせとして存在するように、さらなる量の各テストステロンエステルを結晶性および／または非結晶性形態で含むように、そのようなサシェ剤、カプセルまたは錠剤を処方することもできる。さらなる実施形態において、これらの投与形態は、単回投与もしくは２連続投与されると、または定常状態で、Ｔ１３およびＴ１４テストステロンエステルについて本発明で開示される血清テストステロンレベルおよび薬物動態パラメータを提供する。
【０１０１】
さらなる実施形態において、経口医薬組成物は、単一または複数単位投薬に基づいて約４２０ｍｇ〜約１２５０ｍｇのＴ１３またはＴ１４テストステロンエステル１日量を提供するために投与される投薬量（例えば、カプセルまたは錠剤）形態として処方することができる。特定の実施形態において、１単位の投薬は、１単位投与形態の形態で投与時間あたり必要とされるエステルの全用量を投与することを含み、それによって投与あたり１単位投与量を消費した。別の具体的な実施形態において、複数単位投薬は、２以上の単位投与形態の形態で投与時間あたりのエステルの必要とされる用量全体を投与することを含み、それにより、対象は投与あたり、２、３、４またはそれ以上の単位投薬量を消費しなければならない。
【０１０２】
投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は、即時放出、持続放出、標的化放出、腸放出、遅延放出投与形態またはそれらの組み合わせであり得る。開示されるカプセルまたは錠剤投与形態をはじめとする経口投与形態として処方される場合、投与形態は１日１回投与または１日２回投与用に処方することができる。組成物および経口投与形態は、食事と一緒に投与するため、例えば食事と一緒に１日１回投与するために処方することもできる。本明細書中で開示される組成物投与形態は食事と一緒に投与することができるが、食事は必ずしも必要ではない。
【０１０３】
別の実施形態では、Ｔ１３テストステロンエステルを含む本発明の組成物および投与形態は、約１０００ｍＬの水性媒体中、ＵＳＰタイプ２装置を使用するインビトロ溶解試験に供した場合、Ｔ１３テストステロンエステルは、その中に含まれるＴ１３テストステロンエステル量の実質的に全部（＞９０％）を約４時間で放出する。１つの実施形態において、組成物中に存在するＴ１３テストステロンエステル量の約１５％以下は最初の１５分間で放出される。別の実施形態では、組成物中に存在するＴ１３テストステロンエステル量の約２５％以下が最初の３０分で放出される。別の具体的な実施形態では、組成物中に存在するＴ１３テストステロンエステル量の約６０％以下が最初の６０分で放出される。別の実施形態では、組成物中に存在するＴ１３テストステロンエステル量の約９０％以下が最初の１２０分で放出される。別の実施形態では、組成物中に存在するＴ１３テストステロンエステル量の実質的に全部（＞９０％）が約２〜約４時間で放出される。
【０１０４】
別の実施形態では、Ｔ１３テストステロンエステルを含む本発明の組成物および投与形態は、約１０００ｍＬの水性媒体中でＵＳＰタイプ２装置を使用するインビトロ溶解試験に供した場合、約１５％以下が３０分で放出され、約６０％以下が６０分で放出され、約９０％以下が１２０分で放出されるような、Ｔ１３テストステロンエステル放出プロフィールを示す。別の実施形態では、Ｔ１３テストステロンエステルを含む本発明の組成物および投与形態は、約１０００ｍＬの８％ＴｒｉｔｏｎＸ１００水中溶液中でＵＳＰタイプ２装置を使用するインビトロ溶解試験に供した場合、テストステロントリデカノエート放出プロフィールは次のとおりである：同じようにしてインビトロで試験した場合、テストステロンウンデカノエートとして等しい量のテストステロンを含む同じ投与形態からの対応する放出辞典で観察されるものと比べて、約３０分および６０分で少なくとも２５％低い、そして約１２０分で少なくとも１０％低い。
【０１０５】
同様に、別の実施形態では、Ｔ１４テストステロンエステルを含む本明細書中で開示される組成物および投与形態は、約１０００ｍＬの水性媒体中でＵＳＰタイプ２装置を使用するインビトロ溶解試験に供した場合、組成物および投与形態は、組成物または投与形態中のＴ１４テストステロンエステル量の実質的に全部（＞９０重量％）を約２時間で放出する。１つの実施形態において、その中に含まれるＴ１４テストステロンエステル量の約９０重量％以下は組成物または投与形態から最初の１５分で放出される。別の実施形態では、組成物または投与形態中のＴ１３エステルの実質的に全部（＞９０％）は約１〜２時間で放出される。
【０１０６】
上述のインビトロ放出試験媒体用の水性媒体は、約４％〜８％（ｗ／ｖ）のＴｒｉｔｏｎＸ１００水中溶液、または０．５％（ｗ／ｖ）〜２．５％（ｗ／ｖ）ラウリル硫酸ナトリウム水中溶液、人工胃液、または人工腸液をはじめとする媒体のいずれか１つであり得ることに留意すべきである。
【０１０７】
１つの実施形態において、組成物または投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は、例えば、約２００〜約１０００カロリーのエネルギーを提供する食事であって、そのうち２０〜３５％は食事中の脂肪に由来するものなどの食事とともに投与することができる。別の実施形態では、組成物または投与形態は標準的食事とともに投与することができる。別の実施形態では、組成物またはカプセル投与形態は、脂肪に由来するカロリーの約５０％を提供する食事とともに投与できる。別の実施形態では、組成物または投与形態は、高脂肪高カロリー食とともに投与できる。別の実施形態では、組成物または投与形態は、約５００〜約１０００カロリーのエネルギーを提供する食事とともに投与できる。別の実施形態では、組成物または投与形態は、その中の脂肪に由来する約４００〜約７００カロリーを提供する食事とともに投与できる。投与される食事の組成は、対象の嗜好および食事の要求に応じて変化し得る。しかしながら、場合によっては、無脂肪または約５０ｇまでの脂肪を提供する食事とともに組成物および経口投与形態を投与することが有益であり得る。１つの実施形態において、食事は約１０ｇ〜約５０ｇの脂肪を提供できる。さらに別の実施形態において、食事は約２０〜３５ｇの脂肪を提供できる。
【０１０８】
別の実施形態では、組成物または投与形態は、朝食、軽食、食物、昼食、夕食などの食事とともに対象に経口投与することができる。特定の実施形態において、食事は約１５〜５５％の脂肪を含み得る。別の具体的な実施形態において、食事は約２０〜３５％の脂肪を含み得る。別の具体的な実施形態において、食事は約２０〜５５％の脂肪を含み得る。別の具体的な実施形態において、食事は約１５〜５５％の脂肪を含み得る。特定の実施形態において、本発明のＴ１３またはＴ１４テストステロンエステルを含む組成物および投与形態は、約３５ｇ±２０ｇの脂肪含量を含む食事とともに経口投与される場合に、対象に前記薬物動態利益を提供することを可能にできる。別の実施形態では、約３０％〜３５％の脂肪を含む食事とともに投与された場合に本発明のＴ１３およびＴ１４テストステロンエステル組成物および投与形態によって提供される血清Ｔ薬物動態利益は、１５％〜２０％もの低い脂肪を含む食事または５０％〜５５％もの高い脂肪を含む食事とともに投与される場合と比べて統計的に有意に異ならない。
【０１０９】
経口医薬組成物または経口投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は、特定の望ましい薬物動態結果を提供するように処方できる。１つの実施形態において、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態は、少なくとも１．２ｎｇ／ｄＬ／ｍｇの投与されるテストステロン等価物１ｍｇあたりの平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ０−ｔ２４を提供する。別の実施形態では、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態は、  約２．２ｎｇ／ｄＬ／ｍｇ以下の投与されるテストステロン１ｍｇあたりの平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ０−ｔ２４を提供する。別の実施形態では、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態は、約１．２ｎｇ／ｄＬ／ｍｇ〜約２．２ｎｇ／ｄＬ／ｍｇの投与されるテストステロン１ｍｇあたりの平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ０−ｔ２４を提供する。さらに別の実施形態では、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態は、約５．５ｎｇ／ｄＬ／ｍｇ以下の投与されるテストステロン１ｍｇあたりの平均血清テストステロンＣｍａｘを提供する。別の実施形態では、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態は、約１．４ｎｇ／ｄＬ／ｍｇ以上の、投与されるテストステロン１ｍｇあたりの平均血清テストステロンＣｍａｘを提供する。さらなる実施形態では、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態は、約１：０．７〜約１：１．５の平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ０−ｔ１２：平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ１２−ｔ２４の比を提供する。
【０１１０】
別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は、テストステロンエステルがＴ１３テストステロンエステルである場合、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態が少なくとも１．５ｎｇ／ｄＬ／ｍｇであって約２．２ｎｇ／ｄＬ／ｍｇ未満の、投与されるテストステロン１ｍｇあたりの平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ０−ｔ２４を提供できるように処方できる。別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、テストステロンエステルがＴ１３テストステロンエステルである場合、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態が、約２．９ｎｇ／ｄＬ／ｍｇ〜約４．５ｎｇ／ｄＬ／ｍｇの、投与されるテストステロン１ｍｇあたりの平均血清テストステロンＣｍａｘを提供するように処方できる。別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、テストステロンエステルがＴ１４テストステロンエステルである場合、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態が少なくとも１．４ｎｇ／ｄＬ／ｍｇであって約１．８ｎｇ／ｄＬ／ｍｇである、投与されるテストステロン１ｍｇあたりの平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ０−ｔ２４を提供するように処方できる。別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、テストステロンエステルがＴ１４テストステロンエステルである場合、性腺機能低下男性の群に単回投与されると、組成物または投与形態が約１．４ｎｇ／ｄＬ／ｍｇ〜約２．８ｎｇ／ｄＬ／ｍｇの、投与されるテストステロン１ｍｇあたりの平均血清テストステロンＣｍａｘを提供するように処方できる。
【０１１１】
さらなる実施形態において、経口医薬組成物または投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は、ヒト対象群へ単回投与されると、平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ０−ｔ２４の３５％〜７０％である平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ１２−ｔ２４を提供するように処方できる。
【０１１２】
別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、ヒト対象に約１２時間開けて投与される２４時間の期間内の２連続投与により、２４時間の期間内で７時間以下、３００ｎｇ／ｄＬを下回る対象の血清テストステロン濃度を提供するように処方することができる。上述の物に類似した本明細書中の実施形態を議論する場合、「２４時間の期間」という語は、第１投薬後１２時間と第２投薬後１２時間との合計を指すことに留意する。換言すれば、２４時間の期間は、２連続投薬の第１投薬（第２投薬は第１投薬後約１２時間に投与される）を投与すると開始する。
【０１１３】
別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、ヒト対象へ２４時間あけて投与される４８時間の期間内の２連続投与により、４８時間の期間内の１４時間以下で３００ｎｇ／ｄＬを下回る対象の血清テストステロン濃度を提供するように処方できる。上述のものと類似した本明細書中の実施形態を議論する場合、「４８時間の期間」という語は、第１投薬後２４時間と第２投薬後２４時間との合計時間を指すことに留意する。換言すれば、４８時間の期間は、２連続投薬の第１用量の投薬により開始する（第２投薬は、第１投薬後約２４時間に投与される）。
【０１１４】
別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、少なくとも８４日の期間少なくとも１２人の対象の群中の各対象に連続して１日１回投与されると、群中の対象の５０％以下が、１日あたり７時間を超えて３００ｎｇ／ｄＬを下回る定常状態血清テストステロン濃度を有するように処方できる。
【０１１５】
別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、少なくとも８４日の期間、少なくとも１２人の対象の群中の各対象に連続して１日１回投与されると、群中の対象の２５％以下が、１日につき７時間を超えて３００ｎｇ／ｄＬを下回る定常状態血清テストステロン濃度を有するように処方できる。
【０１１６】
別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、少なくとも８４日の期間、少なくとも１２人の対象の群中の各対象に連続して１日２回投与されると、群中の対象の５０％未満が、１日あたり３．５時間を超えて３００ｎｇ／ｄＬを下回る定常状態血清テストステロン濃度を有するように処方できる。
【０１１７】
別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、少なくとも８４日の期間、少なくとも１２人の対象の群中の各対象に連続して１日２回投与されると、群中の対象の２０％未満が、１日あたり３．５時間を超えて３００ｎｇ／ｄＬを下回る定常状態血清テストステロン濃度を有するように処方できる。
【０１１８】
別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態は、少なくとも８４日の期間、少なくとも１２人の対象の群中の各対象に連続して１日２回投与されると、群中の対象の１０％未満が１日あたり３．５時間を超えて３００ｎｇ／ｄＬを下回る定常状態血清テストステロン濃度を有するように処方できる。
【０１１９】
さらに別の実施形態において、経口医薬組成物または投与形態は、少なくとも８４日の期間、少なくとも１２人の対象の群中の各対象に連続して１日２回投与されると、群中の対象は１日あたり３．５時間を超えて３００ｎｇ／ｄＬを下回る定常状態血清テストステロン濃度を有しないように処方できる。
【０１２０】
別の実施形態では、経口医薬組成物または投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は、少なくとも１２人の性腺機能低下男性の群中の各対象に少なくとも８４日の期間、連続して１日１回または２回投与すると、投与形態が、群中の対象の少なくとも７５％で３００ｎｇ／ｄＬ〜１１００ｎｇ／ｄＬの定常状態血清テストステロンＣａｖｇと、以下の少なくとも１つを提供するように処方することができる：１）群中の対象の少なくとも８５％で１５００ｎｇ／ｄＬ未満の血清テストステロンＣｍａｘ；２）群中の対象の２０％以下で約１８００ｎｇ／ｄＬ〜約２５００ｎｇ／ｄＬの血清テストステロンＣｍａｘ；および３）群中の対象の約１％以下で２５００ｎｇ／ｄＬを超える血清テストステロンＣｍａｘ。
【０１２１】
上述のとおり、本発明はまた、テストステロンを必要とするヒト対象を治療する方法も提供する。方法は、本明細書中で開示される経口医薬組成物または投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）のいずれかを投与するステップを含み得る。本発明の経口医薬組成物および投与形態を使用して、男性または女性対象における内因性テストステロンの完全欠如を含むテストステロン欠乏症に関連する任意の状態を治療することができる。本発明の投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）および／または組成物を使用して治療できるテストステロン欠乏症に関連する状態の例としては、限定されるものではないが、先天性または後天性原発性性腺機能低下症、低ゴナドトロピン性腺機能低下症、停留睾丸、両側捻転（ｂｉｌａｔｅｒａｌ  ｔｏｒｓｉｏｎ）、精巣炎、消失精巣症候群、精巣摘除術、クラインフェルター症候群、去勢後、類宦官症、下垂体機能低下症、エンドクリンインポテンツ、精子形成障害による不妊、インポテンツ、早漏、勃起不全、性欲減退などの状態を含む男性性的機能不全（ＭＳＤ）、小陰茎症および体質的遅延、陰茎肥大、食欲増進、化学療法に関連するテストステロン欠乏症、アルコールに由来する中毒性障害に関連するテストステロン欠乏症、重金属に由来する中毒性障害に関連するテストステロン欠乏症、アンドロゲン欠乏症に関連する骨粗しょう症、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２２】
本明細書中で開示する組成物および経口投与形態で治療できる他の状態としては、特発性性腺刺激ホルモン、ＬＨＲＨ欠乏症、または腫瘍、外傷、もしくは放射線に由来する下垂体視床下部損傷が挙げられる。典型的には、これらの対象は、低い血清テストステロンレベルを有するが、正常または低範囲内の性腺刺激ホルモンを有する。１つの実施形態において、組成物または経口投与形態を使用して、病理学的障害に続発しない明らかな思春期遅発症の慎重に選択された男性において思春期を刺激することができる。別の実施形態では、組成物および経口投与形態を、体筋量、筋緊張、骨密度、ボディーマス指数（ＢＭＩ）、エネルギーの改善、意欲および忍耐力、性心理的活動の回復などをはじめとする男性の身体的および性的特性を維持または回復するために、女性から男性への性転換者で使用することができる。ある実施形態では、Ｔ１３および／またはＴ１４テストステロンエステル含有組成物およびその投与形態は、ホルモンを使用する男性避妊を提供するのに有用であり得る。ある実施形態では、本発明のＴ１３および／またはＴ１４テストステロンエステル含有組成物ならびにその投与形態を使用して、女性の性的機能不全、無オーガズム症、骨関節炎、ホルモンを使用する男性避妊に関連する１以上の症状の治療を提供することができる。
【０１２３】
さらに、本発明のＴ１３またはＴ１４テストステロンエステル含有組成物およびその投与形態を用いて、内因性テストステロン欠乏症に苦しんでいる対象の生活の質および満足できる生活状態をはじめとする患者に関連する成果を治療および／または改善することができる。ある実施形態では、性欲減退、記憶力の減退、骨髄不全、腎不全、慢性呼吸または心不全による貧血、ステロイド依存性自己免疫疾患、ＡＩＤＳなどの様々な疾患に関連する筋肉疲労に苦しんでいる対象の症状を治療または改善するため、遺伝性血管浮腫またはじんましんの発作；男性の更年期の予防、および末期の乳がんなどの状態の緩和に、本発明のＴ１３またはＴ１４テストステロンエステル含有組成物およびその投与形態を使用することができる。ある状況では、例えば、増加したＳＨＢＧレベルなどのあるバイオマーカーを用いて、テストステロン療法を必要とする可能性がある対象を診断することができる。これらのバイオマーカーは、状態／疾患状態、例えば神経性無食欲症、甲状腺機能亢進症、性腺機能低下症、アンドロゲン不感受性／欠乏症、アルコール性肝硬変、原発性胆汁性肝硬変などに関連する可能性がある。
【０１２４】
ある実施形態では、本発明のＴ１３またはＴ１４テストステロンエステルの組成物および投与形態は、テストステロンエステルの生物学的吸収および代謝的安定性の少なくとも１つを改善する。１つの実施形態において、Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステルの生物学的吸収は腸リンパ系吸収である。
【０１２５】
ある実施形態では、本発明の経口組成物および投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の正常な生理的レベルの維持または制御とともに個々の対象において様々な所望の血清テストステロンレベルを提供できるように、投与される総テストステロン等価物量を微調整することによってＴ１３またはＴ１４テストステロンエステルを投与する方法を提供する。１つの実施形態において、本発明の経口組成物および投与形態は、そのような制御または維持によって、ＤＨＴの生理的レベルは正常または正常付近および超生理的レベルが回避されるように、テストステロン療法を必要とする対象におけるＤＨＴの生理的レベルを維持または制御する方法を提供する。
【０１２６】
別の実施形態では、Ｔ１３およびＴ１４テストステロンエステルの組み合わせを有する本発明の組成物または投薬量は、テストステロン療法を必要とする対象におけるＤＨＴの生理的レベルの維持または制御のために投与することができる。さらなる実施形態において、Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステルを有する本発明の組成物または投薬量は、テストステロン療法を必要とする対象におけるＤＨＴの生理的レベルの維持または制御のために、テストステロンおよび／または他のテストステロンエステル（例えばテストステロンウンデカノエート）と組み合わせて投与することができる。さらなる実施形態において、本発明の組成物または投薬量は、ＧＩ管の様々な領域即時放出、修飾放出および標的化送達特性の少なくとも１つを有し得、テストステロン療法を必要とする対象においてＤＨＴの生理的レベルを維持または制御するために投与できる。
【０１２７】
ある実施形態では、本発明のＴ１３またはＴ１４テストステロンエステルを含む経口組成物および投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は、少なくとも７日間テストステロン療法を必要とする対象に投与されると、同じ期間、同じ条件下で投与されるプラセボ組成物（Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステルを含まない）の投与と比べて、分別アルカリホスファターゼ、ＳＧＯＴ、／ＡＳＴ、ＳＧＰＴ／ＡＬＴ、ＧＧＴなどの肝臓酵素のレベルをベースラインからの統計的に有意な変化させない。本発明のＴ１３および／もしくはＴ１４テストステロン含有組成物／投与形態または対応するプラセボ組成物／投与形態の投与（または治療）の開始前の少なくとも２連続測定に基づくことは注目に値する。
【０１２８】
同様に、別の実施形態では、本発明のＴ１３および／またはＴ１４テストステロンエステルを含む経口組成物および投与形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は、少なくとも７日間テストステロン療法を必要とする対象に投与すると、同じ期間、同じ条件下で投与されるプラセボ組成物（Ｔ１３およびＴ１４テストステロンエステルを含まない）の投与と比較して、血清ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）のレベルでベースラインから統計的に有意な変化をもたらさない。ベースラインレベルは、本発明のＴ１３および／またはＴ１４テストステロン含有組成物／与形態または対応するプラセボ組成物の投与（または治療）の開始前の少なくとも２連続測定に基づくことは注目に値する。
【０１２９】
本開示のＴ１３および／またはＴ１４テストステロンエステル含有組成物ならびに投与形態によって治療できる対象は、それを必要とする任意のヒト男性であり得る。特に、１つの実施形態において、ヒト男性は少なくとも１４歳の年齢であってよい。別の実施形態では、ヒト男性は少なくとも３０歳の成人である。さらなる実施形態において、対象は少なくとも５０歳の成人男性であり得る。さらに別の実施形態において、対象は少なくとも６０歳の成人男性であり得る。本開示のＴ１３および／またはＴ１４テストステロンエステル含有組成物ならびに投与形態によって治療できる対象は、それを必要とする任意のヒト女性であり得る。特に、１つの実施形態において、ヒト女性は、少なくとも１４歳の年齢であってよい。別の実施形態では、ヒト女性は、少なくとも３０歳の成人である。さらなる実施形態において、対象は少なくとも５０歳の成人女性であり得る。さらなる実施形態において、対象は、内因性血清テストステロンレベルが不足した成人女性であり得る。さらなる実施形態において、対象は片側または両側卵巣摘出を受けた成人女性であり得る。さらに別の実施形態において、対象は片側または両側卵巣摘出を受けた成人女性であり得る。さらに別の実施形態において、対象は閉経後の女性であり得る。
これまで論じてきたように、本発明の組成物および投与形態は、以下に示す化学構造を有するテストステロンエステルを含む：
【化１４】
0006307711.tif 000016
【０１３０】
１つの実施形態において、本発明の方法は、テストステロンエステルのＲ−Ｃ１３Ｈ２５Ｏであり、性腺機能低下男性の群中の各対象への投与が少なくとも８４日の期間、連続して１日１回である場合、投与が、性腺機能低下男性の５０％未満が投与される総テストステロンエステル１日量が約４２０ｍｇ〜約８５０ｍｇである場合に１日あたり７時間を超えて３００ｎｇ／ｄＬ未満の定常状態血清テストステロンを有するようなものであり得る。１つの実施形態において、本発明の方法は、Ｒ−Ｃ１３Ｈ２５Ｏであり、性腺機能低下男性の群中の各対象への投与が少なくとも８４日の期間、連続して１日１回である場合、投与が、性腺機能低下男性の５０％未満が、投与される総テストステロンエステル１日量が約４２０ｍｇ〜８５０ｍｇである場合に１日あたり７時間を超えて３００ｎｇ／ｄＬ未満の定常状態血清テストステロンを有するようなものであり得る。１つの実施形態において、本発明の方法は、Ｒが−Ｃ１４Ｈ２７Ｏであり、性腺機能低下男性の群中の各対象への投与が、少なくとも８４日の期間、連続して１日１回である場合、投与が、性腺機能低下男性の５０％未満が、投与される総テストステロンエステル１日量が約５２５ｍｇ〜１２５０ｍｇである場合に１日あたり７時間を超えて３００ｎｇ／ｄＬ未満の定常状態血清テストステロンを有するようなものであり得る。
【０１３１】
１つの実施形態において、本発明の方法は、Ｒが−Ｃ１３Ｈ２５Ｏであり、４２０ｍｇ〜８５０ｍｇテストステロンエステルの１日量が性腺機能低下男性の群中の各対象に連続して１日１回、少なくとも８４日間投与される場合に、投与が、群中の性腺機能低下男性の少なくとも７５％が約３００ｎｇ／ｄＬ〜約１１００ｎｇ／ｄＬの血清テストステロンＣａｖｇを有し、以下の少なくとも１つを有するようなものであり得る：１）群中の対象の少なくとも８５％で１５００ｎｇ／ｄＬ未満の血清テストステロンＣｍａｘ；２）群中の対象の１０％以下で約１８００ｎｇ／ｄＬ〜約２５００ｎｇ／ｄＬの血清テストステロンＣｍａｘ；そして３）群中の対象の約５％以下で２５００ｎｇ／ｄＬを超える血清テストステロンＣｍａｘ。１つの実施形態において、本発明の方法は、Ｒが−Ｃ１４Ｈ２７Ｏであり、５２５ｍｇ〜１２５０ｍｇテストステロンエステルの１日量が性腺機能低下男性の群中の各対象に連続して１日１回少なくとも８４日の期間投与される場合、投与が、群中の性腺機能低下男性の少なくとも７５％が約３００ｎｇ／ｄＬ〜約１１００ｎｇ／ｄＬの血清テストステロンＣａｖｇを有し、以下の少なくとも１つを有するようなものであり得る：群中の対象の少なくとも８５％で１５００ｎｇ／ｄＬ未満の血清テストステロンＣｍａｘ；群中の対象の１０％以下で約１８００ｎｇ／ｄＬ〜約２５００ｎｇ／ｄＬの血清テストステロンＣｍａｘ；そして群中の対象の約５％以下で２５００ｎｇ／ｄＬを超える血清テストステロンＣｍａｘ。
実施例
【０１３２】
以下の実施例は、本発明のある実施形態のより明確な理解を促進するために提供され、限定を意図するものでは決してない。
実施例１  テストステロンエステル組成物
構造：
【化１５】
0006307711.tif 000017
【０１３３】
（式中、Ｒは、−Ｃ１３Ｈ２５Ｏ（テストステロントリデコエート、Ｔ１３テストステロンエステル）および−Ｃ１４Ｈ２７Ｏ（テストステロンテトラデコエート、Ｔ１４、Ｔ１４テストステロンエステル）からなる群から選択される少なくとも１つである）を有するテストステロンエステルを含むテストステロンエステル含有組成物を調製した。１．６８ミリグラム（ｍｇ）のＴ１３エステルまたは１．７３ｍｇのＴ１４テストステロンエステルは１ｍｇのテストステロンに等しいことに留意すべきである。
【０１３４】
表１および１Ａは、上述のテストステロンエステルを有する本発明の組成物で利用できる典型的な成分およびそれらの相対的な割合を示す。
【０１３５】
【表２】
0006307711.tif 000018
【０１３６】
【表３】
0006307711.tif 000019
【０１３７】
実施例２  テストステロンエステルの比較薬物動態試験
Ｔ１３およびＴ１４テストステロンエステルを有する本発明の一部、ならびに他のテストステロンエステルを含む組成物を、対象への単回用量のエステルとしてヒト対象に投与する。連続血液サンプルを所定の時間（例えば、ｔ＝０、１２、２４など）で抜き取り、そして有効なＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析法を使用してテストステロン濃度について分析した。Ｃｍａｘ、Ｃａｖｇ  ｔ１−ｔ２、ＴｍａｘおよびＡＵＣｔ１−ｔ２を対象の血清中のテストステロンについて算出する。薬物動態および統計分析を対象から得られるデータに関して実施する。薬物動態パラメータは次のように定義される：
ＡＵＣｔ１−ｔ２：線形台形法によって算出される、時間ｔ１（時間）から時間ｔ２（時間）までの投与された薬物の測定可能な濃度の血清濃度対時間曲線下の面積。例えばＡＵＣｔ０−ｔ２４は、投薬後０（ゼロ）時間から２４時間までの血清濃度対時間曲線下の面積を指す。
Ｃｍａｘ：投与された薬物の最大血清濃度測定値
Ｃａｖｇ  ｔ１−ｔ２：ＡＵＣｔ１−ｔ２／｜ｔ２−ｔ１｜を割ることによって得られるテストステロンの平均血清濃度（式中、ｔは時間で表された投薬後の時間である）
Ｔｍａｘ：投与された薬物の最大血漿濃度測定値が達成される時間（時間）
平均：すべての個々の対象の測定されたパラメータの平均値。
Ｃａｖｇ  ｔ０−ｔ２４：ＡＵＣ  ｔ０−ｔ２４値を２４で割ることによって得られるテストステロンの平均血清濃度。これは、用量の投与後時間０（ゼロ）時から始まり時間２４時までの期間にわたる平均血清テストステロンレベルを表す。Ｃａｖｇ  ｔ０−ｔ２４は本発明では単に「Ｃａｖｇ」とも称されることにも留意すべきである。
Ｃａｖｇ  ｔ０−ｔ１２：ＡＵＣ  ｔ０−ｔ１２値を１２で割ることによって得られるテストステロンの平均血清濃度。これは、用量の投与後、時間０（ゼロ）時から始まって時間２４時までの期間にわたる平均血清テストステロンレベルを表す。
Ｃａｖｇ  ｔ１２−ｔ２４：ＡＵＣ  ｔ１２−ｔ２４値を１２で割ることによって得られるテストステロンの平均血清濃度。これは、用量の投与後１２時間の期間の２分の１、すなわち、用量の投与後、時間１２時からはじめって時間２４時までの期間にわたる平均血清テストステロンレベルを表す。
示される組成物についての薬物動態結果の一部を下表にまとめる。
【０１３８】
実施例３  比較テストステロンエステル組成物
表２で示されるテストステロンエステルを有する比較テストステロンエステル組成物を調製する。組成物を下記実施例４で記載するようにして調製し、実施例２で記載する薬物動態（ＰＫ）手順に従って試験する。食事とともに組成物３〜７の各々を単回経口投与した後のＰＫ結果を表２Ａ、２Ｂおよび２Ｃにまとめる。
【０１３９】
【表４】
0006307711.tif 000020
【０１４０】
【表５】
0006307711.tif 000021
【０１４１】
表２の組成物はカプセルまたは錠剤投与形態として処方できる。さらに、投与形態の各々は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの総エステルを含むように処方できる。例えば、薬物動態試験のために使用される表２の組成物は、実施例４で記載されているのと同様に調製されたカプセル投与形態として処方された。投与される総テストステロンエステル１日量は、表２中の組成物について４２０〜１２５０ｍｇである。特に、組成物１Ａ、１Ｂ、１Ｃおよび５は、テストステロントリデコエートの総１日量が約４２０ｍｇ〜約８５０ｍｇであるように投与される。同様に、テストステロンテトラデコエートの総１日量が約５２５ｍｇ〜約１２５０ｍｇとなるように組成物２Ａ、２Ｂ、２Ｃおよび６を投与する。
【０１４２】
組成物７はテストステロンパルミテートを含み、低いバイオアベイラビリティーを示し、一方、それぞれＴ１１およびＴ１２テストステロンエステルを含む組成物３および４は、組成物７ならびにＴ１３テストステロンエステルを含む組成物（１Ａ、１Ｂ、１Ｃおよび５）およびＴ１４テストステロンエステルを含む組成物（２Ａ、２Ｂ、２Ｃおよび６）よりお生物学的に利用可能である。Ｔ１３およびＴ１４テストステロンエステルを含む組成物が、１．２ｎｇ／ｄＬ／ｍｇ〜約２．２ｎｇ／ｄＬ／ｍｇの範囲の、投与されるＴ等価物１ｍｇあたりの所望の血清テストステロン平均Ｃａｖｇ  ｔ０−ｔ２４を可能にするために生物学的に利用可能であることは注目に値する。さらに、８〜１１時間の期間、３００ｎｇ／ｄＬを超える血清Ｔレベルを提供する組成物３および４とは異なり、Ｔ１３およびＴ１４テストステロンエステルを有する組成物は血清Ｔレベルを３００ｎｇ／ｄＬ超で有意に長時間（１２〜２０時間）維持する。表２Ａから明らかなように、はるかに長鎖のテストステロンエステル（Ｔ−パルミテート）を有する組成物７は、３５０ｍｇＴ等価物の実際的１日量で有意に短い正常性腺機能血清Ｔレベル期間を提供する。これはおそらく、その非常に高い親油性と非常に低いバイオアベイラビリティーに起因する。
【０１４３】
さらに、組成物３および４（それぞれＴ１１およびＴ１２テストステロンエステルを含む）は、組成物７よりも生物学的に利用可能であるが、向上されたバイオアベイラビリティーは潜在的にさらに高いＣｍａｘ値および他の不利益をもたらす。Ｔ１３およびＴ１４テストステロンエステルを含む組成物は、約１．２ｎｇ／ｄＬ／ｍｇ〜約２．２ｎｇ／ｄＬ／ｍｇの範囲である所望のＴ等価物１ｍｇあたりの血清テストステロン平均Ｃａｖｇ  ｔ０−ｔ２４および約１．４〜４．５ｎｇ／ｄＬ／ｍｇの範囲であるＴ等価物１ｍｇあたりの平均Ｃｍａｘを可能にするために適切に生物学的に利用可能である。そのようなプロフィールは、患者にやさしい投薬レジメン（総１日Ｔ等価物量が低く、２４時間の期間中の投与回数が少なく、投薬あたりの投薬単位数が少ない）を可能にする。
【０１４４】
さらに、表２Ａからわかるように、組成物３および４（それぞれ低親油性エステルＴ１１およびＴ１２を含む）に対して、リポバランスエステルＴ１３またはＴ１４を含む組成物１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、５、２Ａ、２Ｂ、２Ｃおよび６は適切に生物学的に利用可能であり、所望の血清ＴＣａｖｇ  ｔ０−ｔ１２／Ｃａｖｇ  ｔ１２−ｔ２４比が１：０．７〜１：１．５となるのを可能にし、またＣａｖｇ  ｔ１２−ｔ２４がＣａｖｇ  ｔ０−ｔ２４の３５％〜７０％になるような血清Ｔレベルを可能にする更に長時間持続する血清Ｔレベルを提供する。
【０１４５】
下記表２Ｂは、２４時間１日２回（約１２時間ごと）または４８時間１日１回の組成物３〜７を食事と一緒に対象に２連続投与後の比較シミュレーションを示す。特に、表２Ｂは、対象の血清テストステロンが３００ｎｇ／ｄＬを下回った期間（２４時間の期間）を示す。
【０１４６】
【表６】
0006307711.tif 000022
【０１４７】
同様に、表２Ｃは、少なくとも１２人の対象の群中の各対象に対して食事とともに１日１回または２回投与した組成物３〜７について血清テストステロンＰＫパラメータの比較定常状態シミュレーション（少なくとも７日間毎日投与後に得られる）を示す。
【０１４８】
【表７】
0006307711.tif 000023
【０１４９】
表２Ｂおよび２Ｃ中の薬物動態結果から、組成物５（Ｔ１３テストステロンエステルを含む）および６（Ｔ１４テストステロンエステルを含む）は、組成物３および４（それぞれ低親油性テストステロンエステルＴ１１およびＴ１２を含む）よりも際立った利点を提供し、少なくとも７日間１日１回投与する場合、２４時間の期間で７時間以下、性腺機能低下レベル（＜３００ｎｇ／ｄＬ）にならない患者（群中の患者の％）の大部分の維持に関して同時であることは明らかである。同様に、Ｔ１３およびＴ１４テストステロンエステルを含む本発明の組成物は、少なくとも７日間１日２回投与する場合、２４時間の期間中３．５時間以下の間性腺機能低下レベル（＜３００ｎｇ／ｄＬ）にならなり患者（群中の患者％）の大部分の維持に関して独自である。
【０１５０】
【表８】
0006307711.tif 000024
【０１５１】
表２Ｄで示すように、非リポバランステストステロンエステル（例えば、Ｔ１１およびＴ１６）の組成物とは異なり、独自のリポバランスＴ１３およびＴ１４テストステロンエステルの組成物は、持続作用のために、約２５０ｍｇ〜７００ｍｇＴ等価物の１日量範囲で性腺機能低下症の治療のために有用である。換言すれば、独自のリポバランスＴ１３およびＴ１４テストステロンエステルは、約４２０ｍｇ〜約１２５０ｍｇのエステルの前記１日量範囲で性腺機能低下症の治療のために有用である。
【０１５２】
【表９】
0006307711.tif 000025
【０１５３】
表２Ｅは、低い血清Ｃｍａｘを有する生物学的に利用しにくい組成物７（Ｔ１６テストステロンエステル）とは異なり、より高いＣｍａｘを有する血清中でより高速のＴ出現（Ｔ  ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）を提供する組成物３（Ｔ１１テストステロンエステル）および４（Ｔ１２テストステロンエステル）、それぞれＴ１３およびＴ１４テストステロンエステルを有する組成物５および６は、１．４ｎｇ／ｄＬ／ｍｇ〜４．５ｎｇ／ｄＬ／ｍｇの範囲のＴ等価物１ｍｇあたりの望ましいはるかに安全な平均Ｃｍａｘに至る血清中のＴ出現速度で適切に生物学的に利用可能であることを示す。
【０１５４】
実施例４  Ｔ１３およびＴ１４テストステロンエステル含有組成物
Ｔ１３およびＴ１４テストステロンエステルを含む実施例組成物を、表４および５で記載する成分にしたがって調製した。
【０１５５】
【表１０】
0006307711.tif 000026
【０１５６】
表４で開示する組成物は、必要とされる量の親油性添加剤および親水性添加剤を７０±１０℃の温度まで加熱したジャケット付混合槽中に量り取り、穏やかに混合することによって調製できる。所望の量の薬物を、添加剤の溶融混合物を入れた容器中に撹拌しながら添加する。全ての薬物が溶融添加剤混合物中に均一に分散されるまで混合した組成物を断続的に撹拌する。結果としての均一な混合物を次いでゼラチンカプセル中に所定の重量まで充填して、各々が約１００ｍｇ〜４００ｍｇのテストステロンエステルを含むカプセル投与形態を提供する。表４の組成物は錠剤投与形態で処方できることも注目に値する。さらに、錠剤投与形態の各々は、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの総Ｔ１３またはＴ１４エステルを含むように処方できる。
【０１５７】
投与される総テストステロンエステル１日量は、例えばカプセル投与形態として処方される表４の組成物については４２０ｍｇ〜１２５０ｍｇである。特に、組成物がテストステロントリデコエートを有する場合、投与される用量は約４２０ｍｇ〜約８５０ｍｇである。同様に、組成物はテストステロンテトラデコエートを有する場合、投与される総テストステロンエステル１日量は約５２５ｍｇ〜約１２５０ｍｇである。さらに、組成物８〜１３またはその投与形態は、ヒト対象に単回投与されると、Ｃａｖｇ  ０−２４ｈの３５％〜７０％の平均血清テストステロンＣａｖｇ  １２−２４  ｈを提供し得る。親油性界面活性剤（例えば、ＨＬＢ＜１０）は組成物８〜１３中の親油性添加剤として例示されるが、他の親油性添加剤、例えば脂肪酸グリセリド（モノグリセリド、ジグリセリド、トコフェロール、トコフェロール誘導体、または混合物）およびトリグリセリドならびにそれらの組み合わせを使用できることに留意すべきである。
【０１５８】
そのような親油性添加剤としては、限定されるものではないが、脂肪酸（オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、ミリスチン酸などのＣ６〜Ｃ２２脂肪酸）；トリグリセリド（例えばヒマシ油、コーン油、ヤシ油、ココナツ油、水素化ヒマシ油、ダイズ油など）；脂肪酸のモノ、ジ、トリ−グリセリドまたはモノ、ジもしくはトリグリセリドの組み合わせ（例えばグリセリルモノオレエート［Ｍａｉｓｉｎｅ３５−１（登録商標）］、カプリル酸およびカプリン酸のモノ、ジグリセリド［Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（登録商標）］グリセリルモノリノレート、グリセリルモノラウレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノステアレート）；脂肪酸のＰＧエステル（プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールカプリレート／カプレート）、ポリグリセリン化（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｉｚｅｄ）脂肪酸（ポリグリセロール−３オレエート、ポリグリセリル−６ジオレエート）；アルコール−油エステル交換反応生成物（例えば、ＰＥＧ−６コーン油、ＰＥＧ−６杏仁油、ＰＥＧ−４カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート）；アルコール脂肪酸エステル（イソプロピルミリステート）；ソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンモノオレエート）、親油性ステロール界面活性剤、例えばコレステロール、シトステロール、フィトステロール（例えば、Ｈｅｎｋｅｌから得られるＧＥＮＥＲＯＬシリーズ）、ＰＥＧ−５大豆ステロール（例えば、Ｎｉｋｋｏから得られるＮｉｋｋｏｌ  ＢＰＳ−Ｓ）、ＰＥＧ−１０大豆ステロール（例えば、Ｎｉｋｋｏから得られるＮｉｋｋｏｌ  ＢＰＳ−１０）、ＰＥＧ−２０大豆ステロール（例えば、Ｎｉｋｋｏから得られるＮｉｋｋｏｌ  ＢＰＳ−２０）を挙げることができる。
【０１５９】
同様に、親水性添加剤が組成物中に存在する場合、それは１０を超えるＨＬＢを有する１つの親水性添加剤または１以上の親水性界面活性剤であり得る。任意の親水性界面活性剤としては、限定されるものではないが、アルコール−油エステル交換反応生成物（例えば、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド）；ポリオキシエチレン水素化植物油（例えば、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油）；ポリオキシエチレン植物油（例えば、ＰＥＧ−３５ヒマシ油）；イオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール脂肪酸モノおよびジエステル混合物；ならびにポリソルベート８０を挙げることができる。親水性ステロール界面活性剤、例えばラノステロール  ＰＥＧ−２４  コレステロールエーテル（例えば、Ｓｏｌｕｌａｎ  Ｃ−２４、Ａｍｅｒｃｈｏｌ）、ＰＥＧ−３０大豆ステロール（例えば、Ｎｉｋｋｏｌ  ＢＰＳ−３０、Ｎｉｋｋｏから得られる）、ＰＥＧ−２５植物ステロール（例えば、Ｎｉｋｋｏから得られるＮｉｋｋｏｌ  ＢＰＳＨ−２５）、ＰＥＧ−３０  コレスタノール（例えば、Ｎｉｋｋｏｌ  ＤＨＣ、Ｎｉｋｋｏから得られる）も親水性界面活性剤として使用できる。
【０１６０】
アジュバントは、製剤補助剤および加工助剤、フィラー、結合剤フレーバー、ｐＨ修飾剤、ゲル化ポリマー、ｐＨ感受性ポリマー、緩衝剤、増粘剤、凝固剤などであり得る。数例としては、限定されるものではないが、グリセロール；プロピレングリコール；ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００、６０００、８０００または２００００）；芳香族エステル（例えば、安息香酸ベンジル）；抗酸化剤（パルミチン酸アスコルビルエステル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、トコフェロール）；酸；塩基；塩；サファー（ｓｕｆｆｅｒ）；アミド；；ソルビトール；セルロース；セルロースエステル；シクロデキストリン；二酸化ケイ素；ピロリドン；ポリビニルアルコール；ステロールおよびステロール誘導体；トコフェロール；トコフェロールエステル；トコフェロールのポリエチレングリコール誘導体；シリコーン油；シメチコン；ワックス；シェラック；パラフィン；およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１６１】
【表１１】
0006307711.tif 000027
【０１６２】
表５で示される代表的な本発明の組成物の親油性添加剤、親水性添加剤およびアジュバントは、表４中の組成物について記載されたものと類似している可能性がある。組成物１４〜１６をカプセルまたは錠剤投与形態として処方できることも注目に値する。さらに、投与形態の各々は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの全エステルを含むように処方できる。例えば、組成物１４〜１６は、実施例４で記載されているようにして調製されるカプセル投与形態として処方できる。
【０１６３】
組成物１４〜１６またはその投与形態は、ヒト対象群に単回投与されると、平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ０−ｔ２４の３５％〜７０％の平均血清テストステロンＣａｖｇ  ｔ１２−ｔ２４を提供することができる。表４および５の代表的な組成物または投与形態のすべては、食事と一緒に単回投与されると、約１．２〜２．２ｎｇ／ｄＬ／ｍｇＴの範囲内のＴ等価物１ｍｇあたりの平均血清Ｔ  Ｃａｖｇ  ｔ０−ｔ２４；約１．４〜約１．５ｎｇ／ｄＬ／ｍｇＴの範囲内のＴ等価物１ｍｇあたりの平均血清Ｔ  Ｃｍａｘ；および平均血清Ｔ  Ｃａｖｇ  ｔ０−ｔ２４の約３５〜約７０％である平均血清Ｔ  Ｃａｖｇ  ｔ１２−ｔ２４を提供することができる。投与される総テストステロンエステル１日量は約４２０〜約１２５０ｍｇであり得る。特に、組成物がテストステロントリデコエートを有する場合、投与される用量は約４２０ｍｇ〜約８５０ｍｇである。同様に、組成物がテストステロンテトラデコエートを有する場合、投与される総テストステロンエステル１日量は約５２５ｍｇ〜約１２５０ｍｇである。
【０１６４】
実施例５  臨床試験
以下は、本発明の独自のＴ１３およびＴ１４テストステロンエステルの組成物についての初期臨床試験デザインの概説である。
対象集団：少なくとも１時間あけた２回の測定で３００ｎｇ／ｄＬ未満の午前血清テストステロンレベルを有する１８〜６５酸の男性群
治療群
治療Ａ：食事とともに１日１回２５０ｍｇＴ等価物の開始用量で投与された組成物５の投与形態
治療Ｂ：食事とともに１日１回３２５ｍｇＴ等価物の開始用量で投与された組成物６の投与形態
治療Ｃ：食事とともに１日２回（１２時間あけて、３００ｍｇＴ等価物の総１日量）１５０ｍｇＴ等価物の開始用量で投与された組成物５の投与形態
治療Ｄ：食事とともに１日２回（１２時間あけて、３５０ｍｇＴ等価物の総１日量）１７５ｍｇＴ等価物の開始用量で投与された組成物６の投与形態
治療Ｅ：食事とともに１日１回、２５０ｍｇＴ等価物の開始用量で投与された組成物３の投与形態
治療Ｆ：食事とともに１日１回、４５０ｍｇＴ等価物の開始用量で投与された組成物７の投与形態
【０１６５】
投薬後３および／または７週間で、血清テストステロンの濃度に基づいて、テストステロンエステル１日量は、初期または以前の１日量の５０％まで、用量を上方または下方調節することにより滴定することができる。第８４日に、対象から採取した複数の血液サンプルをＰＫパラメータ決定に使用する。
【０１６６】
本発明の様々な組成物の性能を評価するために、群応答者分析を実施し、したがって、９０％ＣＩで３００〜１０００ｎｇ／ｄＬの範囲内のＣａｖｇを有する対象の数、および１５００未満のＣｍａｘ、１８００〜２５００のＣｍａｘを有する対象の％２５００ｎｇ／ｄＬを超えるＣｍａｘを有する対象の％を推定した。有効かつ安全なテストステロン療法についての基準に沿った試験から得られる予想される結果を下記表３に示す。
【０１６７】
【表１２】
0006307711.tif 000028
【０１６８】
４種の治療についての薬物動態データからの上記群応答者分析に基づいて、２５０ｍｇＴ等価物（４２０ｍｇＴ１３テストステロンエステル）の開始用量で１日１回、または１５０ｍｇＴ等価物の開始用量で１日２回、約１２時間あけて（３００ｍｇＴ等価物、または約５０５ｍｇＴ１３テストステロンエステルの総１日量）食事とともに投与されたＴ１３テストステロンエステルを有する組成物５の投与形態は、安全かつ有効なテストステロン補充療法を可能にする。同様に、３２５ｍｇＴ等価物（約７５８ｍｇＴ１４テストステロンエステル）の開始用量で１日１回、または１７５ｍｇＴ等価物の開始用量で１日２回、約１２時間あけて（３５０ｍｇＴ等価物または約６２５ｍｇＴ１４テストステロンエステルの総１日量）食事と一緒に投与されるＴ１４テストステロンエステルを含む組成物の投与形態は、安全かつ有効なテストステロン補充療法を可能にする。一方、患者にやさしい投薬レジメンに関して、組成物３は安全性のための許容される応答者基準（血清Ｔ  Ｃｍａｘ）を満たさず、組成物７（Ｔ１６テストステロンエステルを含む）は有効性のための許容される応答者基準（血清Ｔ  Ｃａｖｇ）を満たさず、これはおそらくはそれぞれエステルの低親油性または非常に高い親油性によるものである。
【０１６９】
実施例６  様々な親油性添加剤中の様々なテストステロンエステルの溶解度
テストステロンエステル（ウンデカノエート、ドデカノエート、トリデコエートおよびテトラデコエート）の溶解度を、長鎖トリグリセリド（例えば、ヒマシ油）、長鎖脂肪酸（例えば、オレイン酸）、ならびにモノグリセリド、ジグリセリド−（例えば、グリセリルモノおよびジリノレート）などの様々な親油性添加剤中で測定した。親油性添加剤に添加した過剰の個々のＴエステルを室温にて、平衡に達するまで振盪することによって実験を実施した。平衡状態で、サンプルを遠心分離し、各エステルの標準を使用するＨＰＬＣによって上清を分析した。各テストステロンエステルの溶解度を１ｇの溶液中に溶解するエステルのｍｇとして評価した。エステルの親油性（脂肪族鎖長）の関数としてのオレイン酸、グリセリルモノ／ジリノレート、およびヒマシ油中の溶解度をそれぞれ図１、２、および３で提示する。
【０１７０】
テストステロントリデコエート（Ｔ１３）およびテストステロンテトラデコエート（Ｔ１４）は、ウンデカノエート（Ｔ１１）エステルと比べてそれらのより高いＣｌｏｇＰを前提として、低い溶解度を予想外に不均化させたことは溶解度結果から明らかである。したがって、完全に溶解した薬物とＴ１３およびＴ１４とを含む投与形態の達成は、治療有効性に適切な用量を提供するためにかなりの数の投与単位を必要とする。独自のＴ１３およびＴ１４テストステロンエステルの溶解度が低いために、Ｔ療法のためのこれらのエステルを含む完全に溶解した組成物の高薬物ロードの処方が困難になる。
【０１７１】
実施例７  Ｔ１３およびＴ１４エステル含有組成物の独自の有効用量範囲
表６は、１日量（ｍｇ  Ｔ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔとして）およびｏｆＴ１３およびＴ１４テストステロンエステルｓ  ｏｆ  テストステロンのＴ１３およびＴ１４テストステロンエステルを含む組成物の投薬レジメンの、先に議論したＰＫ結果から推定した群応答者分析に対する予想される効果を示す。
【表１３】
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【０１７２】
＊（＋）上方または（−）下方用量滴定
ＱＤ＝１日１回（約２４時間ごと）
ＢＩＤ＝１日２回（約１２時間ごと）
【０１７３】
薬物動態データの上記群応答者分析に基づいて、標準的なアメリカの食事とともに２５０〜５１０ｍｇＴ等価物の開始１日量でＴ１３エステルを含む組成物を含む投与形態は、安全かつ有効なテストステロン補充療法の成功を可能にする。同様に、標準的アメリカの食事とともに３００ｍｇ〜７５０ｍｇＴ等価物の開始１日量でＴ１４エステルを含む組成物の投与形態は、安全かつ有効なテストステロン補充療法の成功を可能にする。投与される総Ｔ１３またはＴ１４テストステロンエステル１日量範囲は組成物５および６について４２０〜１２５０ｍｇである。特に、テストステロントリデコエートの総１日量は約４２０ｍｇ〜約８５０ｍｇであり、テストステロンテトラデコエートの総１日量は約５２５ｍｇ〜約１２５０ｍｇである。
【０１７４】
実施例８  カプセル投与形態としてのＴ１３およびＴ１４含有組成物
【０１７５】
【表１４】
0006307711.tif 000030
【０１７６】
組成物１７〜２２をカプセルまたは錠剤投与形態として処方できることも注目に値する。さらに、カプセル投与形態の各々を、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇエステルを含むように処方することができる。例えば、組成物１７〜２２は、実施例４で記載されているようにして調製されるカプセル投与形態として処方できる。
【０１７７】
投与される総エステル１日量は、組成物１７〜２２について４２０〜１２５０ｍｇである。特に、組成物１７、１８および２１について、投与される総Ｔ１３テストステロンエステル１日量は約４２０ｍｇ〜約８５０である。しかしながら、「溶解されない」エステルを有しない組成物１７とは異なり、組成物１８および２１は投与あたり必要とする投与単位が少ないことは注目に値する。さらに、組成物１９、２０および２２について、投与される総Ｔ１４テストステロンエステル１日量は約５２５ｍｇ〜約１２５０ｍｇである。しかしながら、「溶解されない」エステルを有しない組成物１９とは異なり、組成物１８および２１は投与あたり必要とする投与単位が少ないことは注目に値する。
【０１７８】
表７は、溶解されないかまたは可溶化されないリポバランスエステルの割合が高いほど、男性における性腺機能低下症をＴ１３およびＴ１４テストステロンエステルで治療する場合に所望の血清テストステロンレベルを達成するために投与される必要がある１日投与形態単位（例えば、カプセル）の数が少なくなることを示す。性腺機能低下対象について約４２０ｍｇ〜８５０ｍｇのＴ１３テストステロンエステルの総１日量を提供するために、４経口投与形態単位以下が必要であり、さらに好ましくは、１日あたり２経口投与形態単位以下が投与に必要であることに留意すべきである。同様に、性腺機能低下対象のために約５２５ｍｇ〜１２５０ｍｇのＴ１４テストステロンエステルを提供するために、６経口投与形態単位以下が必要であり、なお一層好ましくは、３経口投与形態単位以下が投与に必要である。
【０１７９】
組成物１８〜２２は、親油性界面活性剤の量（重量％）の親水性界面活性剤の量（重量％）に対する比が２：１より大きくなるような量の親油性界面活性剤および親水性界面活性剤を用いて調製することができる。特に、親油性界面活性剤の量（重量％）の親水性界面活性剤の量（重量％）に対する比は２．５：１より大きい可能性がある。さらに、親油性界面活性剤の量（重量％）の親水性界面活性剤の量（重量％）に対する比は３．５：１より大きい可能性がある。さらに、親油性界面活性剤の量（重量％）の親水性界面活性剤の量（重量％）に対する比は、６．５：１より大きい可能性がある。
【０１８０】
組成物１８〜２２は、全担体の２０重量％以上で存在する親水性界面活性剤を用いて調製することができる。組成物１８〜２２は、全担体の５重量％以下で存在する親水性界面活性剤を用いて調製することができる。表７で示される代表的な本発明の組成物の親油性添加剤、親水性添加剤、およびアジュバントは、表４で示される組成物について記載されたものと類似している可能性がある。薬物動態（ＰＫ）評価手順を実施例２に提示する。食事とともに、例えば、性腺機能低下男性などの対象の群に対する単一用量、２連続用量の経口投与後または定常状態の組成物１８、２０〜２２またはその関連するカプセル投与形態についてのＰＫ結果を表７Ａにまとめる。
【０１８１】
【表１５】
0006307711.tif 000031
【０１８２】
【表１６】
0006307711.tif 000032
【０１８３】
【表１７】
0006307711.tif 000033
【０１８４】
成物１７および１９と異なり、組成物１８、２０、２１および２２中のテストステロンエステルは、組成物またはその投与形態中に完全に溶解しないし、可溶化もしないことは注目に値する。さらに、組成物１８、２０、２１、および２２は、ヒト対象に食事と一緒に単回投与されると、１．２〜２．２ｎｇ／ｄＬ／ｍｇの範囲で投与されるＴに等しい用量１ｍｇあたりの血清Ｔ平均Ｃａｖｇ  ｔ０−ｔ２４を提供する。さらに、組成物１８、２０、２１および２２は、患者にやさしい投薬レジメン、例えば１回の投与あたり少ない投与単位を可能にする。
例９  さらなるＴ１３およびＴ１４含有組成物
【０１８５】
ある特定の実施形態において、本発明の組成物は別のテストステロンエステルをさらに含み得る。さらなるテストステロンエステルを含む処方を表８および８Ａで見出すことができる。
【０１８６】
【表１８】
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【０１８７】
【表１９】
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【０１８８】
表９で開示される組成物は、実施例４で記載されるようにして調製され、カプセルフィル組成物はカプセルなどの投与形態につき８００ｍｇの重量に基づいて提供される。
【０１８９】
組成物Ｐ、Ｑ、ＲおよびＳを対象に食事と一緒に投与し、実施例２で記載される薬物動態（ＰＫ）手順にしたがって試験した。４つのエステルのそれぞれについてのＰＫ試験から得られたデータをＣｍａｘおよびＴｍａｘについて正規化し、ＰＫプロフィールを図４に示す。
【表２０】
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0006307711.tif 000037
0006307711.tif 000038
【０１９０】
【表２１】
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【０１９１】
表１０で開示される組成物は、親油性および／または親水性界面活性剤としてフィトステロールを有し、実施例４で記載されているようにして調製される。組成物３０、３２、３４および３６は、カプセルまたは錠剤のような投与形態にすることができる。
【０１９２】
上述の様々な種類の組成物、投与形態および／または適用様式は、本発明の好ましい実施形態の単なる例示であると理解される。多くの修飾および別の配列を当業者は本発明の主旨および範囲から逸脱することなく考案することができ、そして添付の特許請求の範囲は、そのような修飾および配列を網羅することが意図される。したがって、本発明を本発明の最も実際的かつ好ましい実施形態であると現在見なされるものに関連して詳細に上述してきたが、本明細書中で記載される原理および概念から逸脱することなく限定されるものではないが、サイズ、材料、形状、形態、機能ならびに操作、組み立ておよび使用方法における変動を包含する変動が可能なことは、当業者には明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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