(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006265558.tif 000086
である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
培養癌細胞の死を誘導する、請求項１に記載の化合物又は塩若しくは溶媒和物であって、癌細胞は、プロカスパーゼ３のレベルが上昇している癌細胞である、化合物又は塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物又は塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物。
【請求項４】
癌細胞を処置するための剤であって、
プロカスパーゼ活性化化合物を含み、
プロカスパーゼ活性化化合物による癌細胞の処置に対する感受性を同定した後に、癌細胞が有効量のプロカスパーゼ活性化化合物に曝露されるように用いられ、
プロカスパーゼ活性化化合物は請求項１に記載の化合物又は塩若しくは溶媒和物であり、
癌細胞は、プロカスパーゼ３のレベルが上昇している癌細胞である、
剤。
【請求項５】
癌細胞におけるアポトーシスを誘導するための剤であって、
請求項１に記載の化合物又は塩若しくは溶媒和物を含み、
有効量の前記化合物又は塩若しくは溶媒和物が癌細胞に投与されるように用いられ、
癌細胞は、プロカスパーゼ３のレベルが上昇している癌細胞である、
剤。
【請求項６】
癌細胞は、副腎癌細胞、脳癌細胞、乳癌細胞、結腸癌細胞、腎臓癌細胞、リンパ腫細胞、白血病細胞、肝臓癌細胞、肺癌細胞、黒色腫細胞、神経芽腫細胞、膵臓癌細胞、又は前立腺癌細胞である、請求項４又は５に記載の剤。
【請求項７】
薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は担体を含む、請求項４〜６のいずれか一項に記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本願は、２０１２年８月３日出願の米国特許仮出願第６１／６７９１２９号に対して、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）による優先権を主張するものである。この仮出願は、参照により本明細書に組み入れられる。
【発明の背景】
【０００２】
アポトーシスは、過剰である、損傷している、又は潜在的に危険である細胞を除去することによって恒常性を維持するために高等生物によって使用されるプロセスである。カスパーゼ酵素は、Ｃ末端アスパラギン酸残基を有する配列の認識の後に細胞基質を開裂するクラスのシステインプロテアーゼである。カスパーゼ酵素の活性化はアポトーシスに不可欠である。アポトーシス開始刺激が細胞内にある（内因性経路）か又は細胞外にある（外因性経路）かという点が異なる２つの標準的アポトーシス経路が存在する。これらの経路は、細胞死につながる、何百ものタンパク質基質の加水分解を触媒する重要な「実行型」カスパーゼである活性カスパーゼ３を形成するためのプロカスパーゼ３の開裂に収束する。
【０００３】
癌の特徴の１つは、アポトーシスを回避し、抑制されていない増殖を可能にする、癌細胞の能力である。したがって、欠陥のあるアポトーシス経路を有する細胞におけるアポトーシスの再活性化は有望な抗癌戦略である。ｐ５３−ＭＤＭ２撹乱物質（ニュートリン（Ｎｕｔｌｉｎｓ））、Ｂｃｌ−２阻害剤（ＡＢＴ−７３７）、ＸＩＡＰ阻害剤（ＳＭ−１６４）等の化合物はすべて、アポトーシスカスケードにおいてタンパク質に直接作用して、アポトーシスを誘導し、癌細胞の死をもたらす。
【０００４】
上述の戦略を補完して、小分子によるプロカスパーゼ３の直接的な活性化は癌療法を個別化する可能性を有する。プロカスパーゼ３のレベルは、リンパ腫、白血病、黒色腫、膵臓癌、肝臓癌、肺癌、乳癌及び結腸癌を含む特定の癌において上昇している。癌細胞におけるプロカスパーゼ３のレベルが上昇していること、アポトーシスのためにプロカスパーゼ３の活性化が要求されること、アポトーシスカスケードにおいてプロカスパーゼ３が相対的に下流位置にあること等によって、プロカスパーゼ３の直接的活性化によるアポトーシスの誘導が個別化抗癌戦略として積極的に探求されている。したがって、プロカスパーゼ３の活性を調節する新規な化合物、特に、プロカスパーゼ３を活性化し、有効な臨床的療法であるために十分に代謝的に安定である化合物が求められている。
【概要】
【０００５】
プロカスパーゼ活性化化合物１（ＰＡＣ−１）は、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でプロカスパーゼ３の酵素活性を増大させ、癌細胞におけるアポトーシスを誘導するオルトヒドロキシＮ−アシルヒドラゾンである。Ｓ−ＰＡＣ−１と呼ばれるＰＡＣ−１のアナログをリンパ腫のペット犬における獣医学的臨床試験で評価したところ、抗癌剤としてのかなりの可能性を有することが見出された。この有望なクラスの実験的療法においてより強力な化合物を特定することを目的に、ＰＡＣ−１に基づくコンビナトリアルライブラリーを創出し、化合物を、培養癌細胞の死を誘導する能力について評価した。化合物を、癌細胞のアポトーシスを誘導する能力及び代謝安定性について評価した。新たに特定された化合物は、カスパーゼ３の発現レベルが上昇している多くの癌の処置のための療法を提供し得る。
【０００６】
【化１】
0006265558.tif 000002
【０００７】
癌細胞において不活性型でしばしば過剰発現する酵素を活性化することができる化合物が発見された。該化合物は、上方制御されたカスパーゼ３を有するものを含む癌細胞におけるプログラムされた細胞死（アポトーシス）を誘導し得る。多くの癌は標準化学療法に抵抗する。本明細書に記載の化合物は、癌細胞において上方制御され得、それ故、アポトーシス装置の欠陥を有する細胞においても有効であり得る生物学的標的を活用することができる。これらの化合物は、より低いレベルのカスパーゼ３を有する非癌性細胞に対する有害反応が同等に低減された状態で癌細胞を選択的に死滅させることによって標的癌療法においても成功し得る。これらの有害反応は毒性、特に神経毒性を含む。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記式Ｉ：
【化２】
0006265558.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいベンゾイル、フェニル、（アリール）メチレン、又は（アリール）メチンであり、メチン炭素はフェニルで置換されていてもよく、
ｎは１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノ（−ＣＮ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）、２−プロペニル、アセチレン、Ｎ−アルキルトリアゾール、又はＮ−ベンジルトリアゾールであるか、あるいは２つのＲ２基がオルト縮合ベンゾ基を形成している。］
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はベンゾイル（Ｐｈ（Ｃ＝Ｏ）−）である。他の実施形態において、Ｒ１は置換ベンゾイルである。ベンゾイル基は、１つ、２つ、３つ又は４つのＲ２基で置換することができる。可変基Ｒ２は、ベンゾイル基のカルボニルに対してオルト、メタ若しくはパラ、又はそれらの組み合わせであり得る。
【００１０】
いくつかの実施形態において、ｎは１又は２である。他の実施形態において、ｎは３又は４である。可変基Ｒ２は、式Ｉのヒドロキシル基に対してオルト、メタ若しくはパラ、又はそれらの組み合わせであり得る。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチル、ｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、２−プロペニル、アセチレン、Ｎ−メチルトリアゾール、又はＮ−ベンジルトリアゾールである。種々の実施形態において、ｎは２であり、２つのＲ２基がオルト縮合ベンゾ基を形成している。いくつかの実施形態において、Ｒ１フェニル基上の置換基は置換基Ｒ２であり得る。種々の実施形態において、Ｒ２は、独立に、ベンゾイル基を含むＲ１アリール基上の置換基であり得、そのような基は１〜５つのＲ２置換基を有し得る。
【００１２】
いくつかの実施形態において、ｎは２であり、各Ｒ２はｔ−ブチルである。
いくつかの実施形態において、ｎは１であり、Ｒ２は２−プロペニルである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、ベンジルオキシベンジル、ｔ−ブチルベンジル、ナフチルメチレン、又はエチルベンジルである。
【００１４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、４−メトキシベンジル、２，５−ジメトキシベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、２−ナフチルメチレン、又は４−エチルベンジルである。
【００１５】
他の特定の実施形態において、Ｒ１は、
【化３】
0006265558.tif 000004
である。
【００１６】
種々の特定の実施形態において、化合物は、実施例４の１〜４５の化合物の１つ若しくは複数、表１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物である。
【００１７】
他の実施形態において、化合物は、遠位ピペラジン窒素に結合しているメチレン炭素がオキソ基で置換されている、本明細書に記載の化合物である。遠位ピペラジン窒素に結合しているメチレン炭素にオキソ基を有しない、本明細書に記載又は例示される各化合物について、例えば次のことがいえる。
【化４−１】
0006265558.tif 000005
【化４−２】
0006265558.tif 000006
【００１８】
例えば、一実施形態において、化合物は、下記式（Ｘ）：
【化５】
0006265558.tif 000007
［式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ３０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。］
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＦ、Ｃｌ、又はＢｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は−ＮＯ２又は−ＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＳＯ２ＮＨ２である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２０はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０はＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０はＨ又はＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２０はＦ、Ｃｌ、又はＢｒである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−ＮＯ２又は−ＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２０は−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＳＯ２ＮＨ２である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３０はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３０はｎ−プロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３０は２−プロペニル（アリル）である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は上述のＲ１であり得、逆も同様である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２０は上述のＲ２であり得、逆も同様である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３０は上述のＲ３であり得、逆も同様である。
【００２３】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は培養癌細胞の死を誘導する。
【００２４】
本発明はさらに、癌細胞を処置する方法であって、（ａ）プロカスパーゼ活性化化合物による癌細胞の処置に対する感受性を同定することと、（ｂ）癌細胞を有効量のプロカスパーゼ活性化化合物に曝露することと、を含み、プロカスパーゼ活性化化合物が本明細書に記載の化合物である、方法を提供する。
【００２５】
本発明はさらに、細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物を細胞に投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本発明は、有効濃度（例えば、約１０ｎＭ〜約１００μＭ）の化合物を含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、有効濃度は約２００ｎＭ〜約５μＭである。他の実施形態において、有効濃度は、直接プロカスパーゼ活性化アッセイ、細胞アポトーシス誘導アッセイ又は動物臨床治療評価における５０％活性濃度のような値である。他の実施形態において、そのような値は約２００μＭ未満である。種々の実施形態において、値は約１０μＭ未満である。種々の実施形態において、化合物は顕著な代謝安定性を有し得る。例えば、化合物の試料の少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％が、肝ミクロソーム安定性アッセイにおける３時間のインキュベーション後に残存し得る。
【００２７】
したがって、本発明は、化合物、組成物及び治療的処置の方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、とりわけ、乳腺、リンパ腫、副腎、腎、黒色腫、白血病、神経芽腫、肺、脳など、種々の癌疾患及び癌細胞型との関連において適用できる。
【００２８】
本発明は、本明細書に記載の新規化合物及び本明細書に記載の式の化合物、そのような化合物の合成のための中間体、並びにそのような化合物を調製する方法を提供する。本発明はまた、他の有用な化合物の合成のための中間体として有用である化合物を提供する。
【００２９】
本発明はまた、薬物療法に使用するための本明細書に記載の組成物の使用を提供する。薬物療法は、癌、例えば、リンパ腫、白血病、黒色腫、膵臓癌、肝臓癌、肺癌、乳癌及び結腸癌を処置することであり得る。本発明はまた、哺乳動物の疾患（例えば、ヒトの癌）を処置するための医薬を製造するための本明細書に記載の組成物の使用を提供する。医薬は、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は担体を含み得る。
【００３０】
添付の図面は本明細書の一部を形成し、特定の実施形態又は本発明の種々の態様をさらに例示するために含まれる。いくつかの例では、本発明の実施形態は、本明細書中の詳細な説明と組み合わせて添付の図面を参照することによって最もよく理解され得る。本明細書中の説明及び添付の図面は、本発明のある特定の例又はある特定の態様を示したものであり得る。しかし、例又は態様の一部が本発明の他の例又は態様と組み合わせて使用され得ることは当業者には理解されよう。
本発明の実施形態は例えば下記実施形態１〜１６を含む。
実施形態１：
プロカスパーゼ３に接触するとプロカスパーゼ３を直接活性化する化合物であって、下記式Ｉ：
【化Ａ】
0006265558.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいベンゾイルであり、
ｎは１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノ（−ＣＮ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）、２−プロペニル、アセチレン、Ｎ−アルキルトリアゾール、又はＮ−ベンジルトリアゾールであるか、あるいは２つのＲ２基がオルト縮合ベンゾ基を形成している。］
の新規な化合物である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
実施形態２：
ｎは１又は２である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３：
Ｒ２は、メチル、ｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロメトキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ニトロ、２−プロペニル、アセチレン、Ｎ−メチルトリアゾール、又はＮ−ベンジルトリアゾールである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４：
ｎは２であり、２つのＲ２基がオルト縮合ベンゾ基を形成している、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５：
ｎは２であり、各Ｒ２がｔ−ブチルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態６：
ｎは１であり、Ｒ２は２−プロペニルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態７：
Ｒ１は、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、ベンジルオキシベンジル、ｔ−ブチルベンジル、ナフチルメチレン、又はエチルベンジルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態８：
Ｒ１は、４−メトキシベンジル、２，５−ジメトキシベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、２−ナフチルメチレン、又は４−エチルベンジルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態９：
Ｒ１は、
【化Ｂ】
0006265558.tif 000009
上記各部分のベンジル位におけるメチレン基の代わりにカルボニルを有する基
である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１０：
【化Ｃ】
0006265558.tif 000010
である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１１：
培養癌細胞の死を誘導する、実施形態１〜１０のいずれかに記載の化合物。
実施形態１２：
実施形態１〜１０のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物。
実施形態１３：
癌細胞を処置する方法であって、
（ａ）プロカスパーゼ活性化化合物による癌細胞の処置に対する感受性を同定することと、
（ｂ）癌細胞を有効量のプロカスパーゼ活性化化合物に曝露することと、
を含み、
プロカスパーゼ活性化化合物は実施形態１に記載の化合物である、
方法。
実施形態１４：
細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、有効量の実施形態１に記載の化合物を細胞に投与することを含む方法。
実施形態１５：
下記式（Ｘ）：
【化Ｄ】
0006265558.tif 000011
［式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ３０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。］
の化合物である、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
実施形態１６：
Ｒ３０はＨ、プロピル、又は２−プロペニルである、実施形態１５に記載の化合物。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】ＦＩＧ．１：  ＰＡＣ−１アナログのコンビナトリアルライブラリーを構築するために使用されたヒドラジド。各Ｒ１べンジルヒドラジド前駆体は、種々の実施形態において、対応するＲ１ベンゾイルヒドラジド前駆体化合物でもあり得る。
【図２】ＦＩＧ．２：  ある特定の実施形態による、ＰＡＣ−１アナログのコンビナトリアルライブラリーに使用されたアルデヒド。
【図３】ＦＩＧ．３：  細胞培養活性。Ｕ−９３７細胞（ヒトリンパ腫）を２５μＭの化合物で２４時間処理した。細胞生存率はアラマーブルーアッセイにより評価した。エラーバーは平均の標準誤差を表す（ｎ＝３）。
【図４Ａ】ＦＩＧ．４Ａ：  肝ミクロソーム安定性アッセイ。化合物（１０μＭ）を肝ミクロソームとともに３時間インキュベートし、内部標準を含むＭｅＣＮで失活させ、ＬＣ／ＭＳ（２８０ｎｍ）により分析した。
【図４Ｂ】ＦＩＧ．４Ｂ：  肝ミクロソーム安定性アッセイ。化合物（１０μＭ）を肝ミクロソームとともに３時間インキュベートし、内部標準を含むＭｅＣＮで失活させ、ＬＣ／ＭＳ（２８０ｎｍ）により分析した。
【図４Ｃ】ＦＩＧ．４Ｃ：  肝ミクロソーム安定性アッセイ。化合物（１０μＭ）を肝ミクロソームとともに３時間インキュベートし、内部標準を含むＭｅＣＮで失活させ、ＬＣ／ＭＳ（２８０ｎｍ）により分析した。
【図４Ｄ】ＦＩＧ．４Ｄ：  肝ミクロソーム安定性アッセイ。化合物（１０μＭ）を肝ミクロソームとともに３時間インキュベートし、内部標準を含むＭｅＣＮで失活させ、ＬＣ／ＭＳ（２８０ｎｍ）により分析した。
【図４Ｅ】ＦＩＧ．４Ｅ：  肝ミクロソーム安定性アッセイ。化合物（１０μＭ）を肝ミクロソームとともに３時間インキュベートし、内部標準を含むＭｅＣＮで失活させ、ＬＣ／ＭＳ（２８０ｎｍ）により分析した。
【図４Ｆ】ＦＩＧ．４Ｆ：  肝ミクロソーム安定性アッセイ。化合物（１０μＭ）を肝ミクロソームとともに３時間インキュベートし、内部標準を含むＭｅＣＮで失活させ、ＬＣ／ＭＳ（２８０ｎｍ）により分析した。
【図４Ｇ】ＦＩＧ．４Ｇ：  肝ミクロソーム安定性アッセイ。化合物（１０μＭ）を肝ミクロソームとともに３時間インキュベートし、内部標準を含むＭｅＣＮで失活させ、ＬＣ／ＭＳ（２８０ｎｍ）により分析した。
【詳細な説明】
【００３２】
２００６年に、プロカスパーゼ活性化化合物１（ＰＡＣ−１，スキームＡ）の発見が報告された（Ｐｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２００６，  ２，  ５４３−５５０）。ＰＡＣ−１は、インビトロでプロカスパーゼ３の活性を増大させ、癌細胞におけるアポトーシス性細胞死を誘導し、複数のマウス腫瘍モデルにおいて有効性を示す。構造活性相関研究により、インビトロ及び細胞培養におけるＰＡＣ−１の活性は、金属キレート化に関与することが知られている官能基であるオルトヒドロキシＮ−アシルヒドラゾン部分（スキームＡ）の存在に依存することが明らかになった。実際、亜鉛はプロカスパーゼ３酵素活性の強力な阻害剤であり、ＰＡＣ−１がインビトロでプロカスパーゼ３を活性化する機序はプロカスパーゼ３からの抑制性亜鉛のキレート化によるものであり、これは、プロカスパーゼ３がそれ自体を活性型にすることを可能にしている。この同じ基本的な機序が細胞培養においても作動するものと思われ、細胞亜鉛の約１０％が強固に結合せずに「不安定な亜鉛プール」として存在している。不安定なプールからの亜鉛がプロカスパーゼ３と共局在することが示されたことから、細胞内のこの不安定な亜鉛のＰＡＣ−１キレート化がプロカスパーゼ３活性を増大させ、これがアポトーシスをもたらすものと思われる。
【００３３】
スキームＡ（オルトヒドロキシＮ−アシルヒドラゾンモチーフを有するＰＡＣ−１及びＳ−ＰＡＣ−１、並びに対応するベンゾイル（Ｂｚ）誘導体）：
【化６】
0006265558.tif 000012
【００３４】
ＰＡＣ−１は、約１０μＭの血清濃度をもたらす用量でマウス及び実験犬に４８時間にわたり安全に投与することができる。Ｓ−ＰＡＣ−１と呼ぶＰＡＣ−１のスルホンアミド含有誘導体（スキームＡ）は、マウスにおける非常に高い血清濃度（約３．５ｍＭ）をもたらす用量で安全に投与することができる。心強いことに、自然発症リンパ腫を有するペット犬におけるＳ−ＰＡＣ−１（２４又は７２時間持続ＩＶ注入として投与）の獣医学的臨床試験により、この化合物がすべての動物患者において安全であり、６例の患者のうちの４例で腫瘍の成長を低減又は安定化するのに有効であることが明らかになった。この結果は、不安定な亜鉛の小分子キレート化によるプロカスパーゼ３の活性化が安全かつ有効な抗癌戦略であり得るという考えについての概念実証を可能にするものである。ＰＡＣ−１のより強力な誘導体に関する継続研究において、本発明者は、新規ＰＡＣ−１アナログの合成、培養癌細胞の死を誘導する能力についてのこれらの化合物の評価、及び高度の代謝安定性を有する種々の化合物のさらなる特徴付けをここに報告する。
【００３５】
ＰＡＣ−１に基づくコンビナトリアルライブラリーの設計及び合成：
培養癌細胞の効果的な死を誘導することができる化合物を特定することを目的として、ＰＡＣ−１アナログのライブラリーを設計した。少なくとも２４時間までＳ−ＰＡＣ−１の最大の細胞毒性に達せず、ＰＡＣ−１及びＳ−ＰＡＣ−１の両方がインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で１〜２時間という短い半減期を示すので、この研究の第２の目的は、アポトーシスをより速やかに誘導し得るＰＡＣ−１アナログを特定することであった。ＰＡＣ−１及びＳ−ＰＡＣ−１並びに他のＰＡＣ−１アナログへの報告された合成経路は、合成スキームにおける最終ステップとしてのヒドラジド及びアルデヒドの縮合を利用するものである（米国特許出願公開第２００７／００４９６０２号）（国際公開第２００８／１３４４７４号（Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．））。ＰＡＣ−１合成のこのモジュール性は、プロカスパーゼ３の活性化及びアポトーシスの誘導に不可欠のコアであるオルトヒドロキシＮ−アシルヒドラゾンモチーフを変化させることなく、一連の多様な官能基をＰＡＣ−１スキャフォールドに好都合に組み込むことを可能にする。
【００３６】
ＦＩＧ．１及びＦＩＧ．２に示されるように、３１種のヒドラジド（１｛１〜３１｝）及び２７種のアルデヒド（２｛１〜２７｝）を、８３７種のＰＡＣ−１アナログのライブラリーを構築するために選択した。ヒドラジドは市販のハロゲン化ベンジル出発物質から構築した。ヒドラジド１｛１〜６｝の合成については以前に報告されている（Ｐｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２００６，  ２，  ５４３−５５０；  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００９，  ５２，  ５７２１−５７３１；  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１０，  ７０，  ７２３２−４１）。ヒドラジド１｛７〜２７｝はスキーム１に従って合成した。置換ハロゲン化ベンジル４｛７〜２７｝をまずピペラジンと反応させて、置換ベンジルピペラジン５｛７〜２７｝を形成した。クロロ酢酸エチルによるピペラジン環の第２のアルキル化により二置換ピペラジン６｛７〜２７｝を得、次いで、該エステルをヒドラジンとの反応によりヒドラジド１｛７〜２７｝に変換した。
【００３７】
スキーム１（ヒドラジド１｛７〜２７｝の合成）：
【化７】
0006265558.tif 000013
【００３８】
ヒドラジド１｛２８〜３１｝に向けての合成経路をスキーム２に詳述する。ヒドラジド１｛２８｝の合成は、塩化４−ビニルベンジル（７）でピペラジンをアルキル化して一置換ピペラジン８（スキーム２，式１）を形成することによって開始した。クロロ酢酸エチルによる第２のアルキル化によりエステル９を形成し、ヒドラジンとの反応によりヒドラジドを形成し、オレフィンを還元してヒドラジド１｛２８｝を得た。ヒドラジンによるオレフィンの還元は一般に酸化剤の添加を必要とする（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｃ．Ｅ．，  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｄｉｉｍｉｄｅ．  Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｅｄｕｃ  １９６５，  ４２，  ２５４）が、大気中の酸素の存在はこの変換を達成するのに十分であった。
【００３９】
スキーム２（ヒドラジド１｛２８〜３１｝の合成）：
【化８】
0006265558.tif 000014
【００４０】
ヒドラジド１｛２９｝の合成（スキーム２，式２）は、２−（ピペラジン−１−イル）酢酸エチル（１０）を臭化ベンジル４｛２９｝と反応させて中間体６｛２９｝を形成することによって開始した。次いで、６｛２９｝とヒドラジンとの反応によりヒドラジド１｛２９｝を形成した。ヒドラジド１｛３０｝（スキーム２，式３）は、１−フェニルピペラジン（５｛３０｝）とクロロ酢酸エチルとの反応から開始して二置換ピペラジン６｛３０｝を得、ヒドラジンとの反応によりヒドラジド１｛３０｝を形成することによって合成した。ヒドラジド１｛３１｝は、スキーム２，式４に示されるように、まず４−メチルベンゾフェノン（１１）をエチレンアセタール（１２）として保護することによって合成した。この化合物をラジカル条件下で臭素化して臭化ベンジル１３を得た。一置換ピペラジン１０との反応により中間体１４を得、ヒドラジンとの反応によりヒドラジド１５を得た。水性酸によるアセタールの脱保護を行ってヒドラジド１｛３１｝を得た。
【００４１】
合成により得られたＰＡＣ−１の構造活性相関及び約３０種の化合物の評価によってオルトヒドロキシル基の必要性が示され、したがって、２７種のサリチルアルデヒド構築ブロックをライブラリーの構築のために選択した。アルデヒド２｛１〜２３｝は商業的供給元から得た。アルデヒド２｛２４〜２６｝の合成については以前に報告されている（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００９，  ５２，  ５７２１−５７３１；  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１０，  ７０，  ７２３２−４１；  Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ  ２００４，  １７３１−８）。アルデヒド２｛２７｝は、スキーム３に示されるように、ベンジルアジドによるアルデヒド２｛２６｝の銅触媒環化付加により合成した。
【００４２】
スキーム３（アルデヒド２｛２７｝の合成）：
【化９】
0006265558.tif 000015
【００４３】
Ｂｕｃｈｉ  Ｓｙｎｃｏｒｅ並行合成装置を用いて、８０種を超える反応を同時に行って、各ヒドラジドを各アルデヒドと縮合させた。各アルデヒド（５〜１５ｍｇ）を過剰のヒドラジド（１．７当量）と反応させ、質量分析を用いて反応混合物からのアルデヒドの消失をモニターした。アルデヒドが完全に反応したとき、ポリスチレン結合ベンズアルデヒドをスカベンジャー樹脂として加えて過剰のヒドラジドと反応させ、それを除去した。質量分析により、ヒドラジドが残存していないことが示されたとき、ビーズをろ過し、溶液を高真空中で乾燥した。８３７種の化合物のそれぞれをＨＰＬＣ／ＭＳにより評価した。各化合物の純度は約７４〜１００％であり、平均純度は９１％であった。
【００４４】
ＰＡＣ−１コンビナトリアルライブラリーの評価：
８３７種のＰＡＣ−１アナログを用意して、化合物を、細胞培養におけるアポトーシスを誘導する能力について評価した。Ｕ−９３７ヒトリンパ腫細胞を２０μＭの濃度で化合物に２４時間曝露した。ＰＡＣ−１及びＳ−ＰＡＣ−１の両方が、これらの条件下でこの細胞株に対して中等度の効力（約５０％細胞死）を示す。アポトーシス性細胞死は、アネキシンＶ−ＦＩＴＣ／ヨウ化プロピジウム染色を用いたフローサイトメトリーによって評価した。このスクリーニングプロセスにより６種の化合物が特定され、これらの条件下で＞８０％の細胞死を誘導することが確認された。
【００４５】
表Ａ：
６種のライブラリー化合物は、２４及び７２時間実験（バイオマスはスルホローダミンＢアッセイを用いて定量した。）の両方においてＵ−９３７細胞の効果的な細胞死を誘導する。
【表Ａ】
0006265558.tif 000016
【００４６】
ヒット化合物による細胞死誘導及びプロカスパーゼ３の亜鉛媒介性阻害の軽減：
ヒット化合物（３｛２，７｝、３｛４，７｝、３｛１８，７｝、３｛２０，２４｝、３｛２５，７｝、及び３｛２８，７｝）の再合成後、化合物の分析的に純粋な試料をさらなる生物学的アッセイで評価した。これらの構造及び生物学的結果を上記表Ａに示す。化合物は、Ｕ−９３７細胞における細胞死を誘導する能力及びプロカスパーゼ３をインビトロで活性化する能力について一連の濃度で評価した。これらのヒット化合物の６つすべてが、７２時間処理においてＰＡＣ−１及びＳ−ＰＡＣ−１よりも細胞培養中で２〜４倍強力であることが認められた。
【００４７】
第２の実験において、アネキシンＶ−ＦＩＴＣ／ヨウ化プロピジウムを用いたフローサイトメトリー分析を、単一濃度（７．５μＭ）の化合物に２４時間曝露したＵ−９３７細胞について実施した（表Ａ）。２４時間以内に、化合物処理細胞の大多数がアポトーシスを受けた（ヒストグラムの右下四分円にある細胞；アネキシンＶ陽性，ヨウ化プロピジウム陰性）か又は後期アポトーシス／壊死段階にあった（右上四分円；アネキシンＶ陽性，ヨウ化プロピジウム陽性）。新規アナログは、これらの２４時間条件下でＰＡＣ−１より強力であることが認められた。
【００４８】
次いで、６種の確認済みヒット化合物を、プロカスパーゼ３の亜鉛媒介性阻害を軽減する能力についてインビトロで評価した（表Ａ）。この実験では、プロカスパーゼ３が酵素活性を有しない条件である、プロカスパーゼ３をＺｎＳＯ４とともにインキュベートした。すべての化合物がこれらの条件下でプロカスパーゼ３の酵素活性を増大させることができ（以前に報告されている（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ  ２０１０，  ５，  ２９４−３０２）ように合成した比色カスパーゼ３基質Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｐＮＡの開裂により評価した）、６種のヒット化合物のうちの５種がこのアッセイにおいてＰＡＣ−１より大きい活性を示した。これらのデータから、化合物が抑制性亜鉛のキレート化によりインビトロでプロカスパーゼ３の活性を増大させることが分かり、細胞中で化合物が不安定プールからの亜鉛をキレート化し、プロカスパーゼ３が、アポトーシス性細胞死をもたらす活性カスパーゼ３になることを可能にすることが示唆される。
【００４９】
アポトーシス促進性タンパク質の直接的な調節は実際的な抗癌戦略である。不安定な細胞亜鉛をキレート化し、癌細胞におけるアポトーシスを誘導する、ＰＡＣ−１及びその誘導体Ｓ−ＰＡＣ−１は、種々の前臨床抗腫瘍モデルにおいて有効であった。しかし、細胞死をより迅速かつより強力に誘導する誘導体は療法としてさらにより魅力的であるということになる。並行合成を用い、既知のＳＡＲを手掛かりとして、本発明者は８３７種のＰＡＣ−１アナログを構築し、それらを細胞死誘導特性について評価した。表Ａに示した６種の化合物はこの努力により出現した。これらの化合物は、２４時間及び７２時間アッセイの療法において癌細胞死の誘導にＰＡＣ−１よりも２〜４倍強力である。
【００５０】
ＰＡＣ−１と比較してヒット化合物が概して疎水性であることを考慮すると、効力の増大及び細胞死率の増大は細胞透過性の増大により促進される可能性がある。これらの特性は、化合物がインビボで前方に移動するときに有利と思われる。さらに、このライブラリーの他のメンバーは、代替特性（血液脳関門を通過する傾向、代謝安定性の改善、インビボ試験のための溶解度／処方の改善等など）が調べられるにつれて有望なインビボ候補として出現するであろう。したがって、８３７種の化合物のこのライブラリーは、次世代のプロカスパーゼ活性化化合物を開発するための豊富な資源である。
【００５１】
さらなる化合物及び分析：
約２００００種の化合物の高処理スクリーニングにより、インビトロでのプロカスパーゼ３の開裂を促進する化合物としてＰＡＣ−１（１，スキームＡ１）が同定された。該化合物は、多様な培養癌細胞株におけるアポトーシス性細胞死を誘導し、複数のマウス腫瘍モデルにおいて抗癌効果を示す１。構造活性相関（ＳＡＲ）のさらなる試験により、オルトヒドロキシ−Ｎ−アシルヒドラゾンが重要な活性基として同定された２，３。このモチーフを含む数種のＰＡＣ−１誘導体はインビトロ及び培養細胞において同等の活性を有するが、修飾コアを含む誘導体は活性を失う３。オルトヒドロキシ−Ｎ−アシルヒドラゾンは金属をキレート化することが知られており４、その多くがプロカスパーゼ及びカスパーゼ酵素を阻害することも知られている２，５〜７。特に、緩く結合しており、これらのタンパク質の活性に必須の役割を果たさない不安定な亜鉛プールからの亜鉛は、プロカスパーゼ３と共局在し、その酵素活性を阻害することが示されている。ＰＡＣ−１の作用機序は、不安定なプールからの亜鉛のキレート化、及びそれにより、プロカスパーゼ３の亜鉛媒介性阻害が軽減され、酵素がそれ自体を活性型にすることが可能になることを含むものと思われる２，３。
【００５２】
スキームＡ１（ＰＡＣ−１（１）及びＳ−ＰＡＣ−１（２）の構造）：
【化１０】
0006265558.tif 000017
【００５３】
ＰＡＣ−１の薬物動態試験により、最小限の副作用で約１０μＭの血清濃度を達成することができることが明らかになった８。Ｓ−ＰＡＣ−１と呼ぶＰＡＣ−１のスルホンアミド含有誘導体（２，スキームＡ１）は、３．５ｍＭの最高血漿濃度をもたらす、３５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上の用量で安全に投与することができる９。安全性プロファイルの改善は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する能力がＰＡＣ−１と比較して低下することに大部分起因する１０。心強いことに、Ｓ−ＰＡＣ−１は、自然発症リンパ腫を有する６匹のイヌ患者のうちの４匹において腫瘍の成長を低減又は安定化するのに有効であり、該化合物は、６匹のイヌのすべてにおいて忍容性が良好であった９。この結果は、プロカスパーゼの活性化の安全で有効な戦略としての可能性を示すものである。
【００５４】
結果及び考察：
化合物の合成：  ＰＡＣ−１及び他の誘導体の以前の合成は、重要なオルトヒドロキシ−Ｎ−アシルヒドラゾンを形成する、ヒドラジド及びアルデヒドの後期の縮合を含んでいた１，３，９，１１。この反応は、比較的に少数の出発物質からの多数の誘導体の生成に有用であった１１。この研究において、ＰＡＣ−１アナログ１〜４５は、スキームＡ２に示されるように、９種のヒドラジド（４６ａ〜ｉ）と５種のアルデヒド（４７ａ〜ｅ）との縮合により合成した。
【００５５】
スキームＡ２（ライブラリーを構築するために使用された構築ブロック）：
【化１１】
0006265558.tif 000018
【００５６】
ヒドラジドはスキームＡ３ａ〜ｃに従って合成した。合成は、クロロ酢酸エチル（４９）でピペラジン（４８）をアルキル化して一置換ピペラジン５０を形成することによって開始した。次いで、化合物５０を置換ベンジル又はハロゲン化ベンゾイルと反応させて、二置換ピペラジン５１ａ〜ｉを高収率で得た。次いで、エステルとヒドラジンとの反応によりヒドラジド４６ａ〜ｉを得た。
【００５７】
スキームＡ３（ＰＡＣ−１アナログの合成）：
（ａ）ヒドラジド（４６ａ〜ｉ）の合成
（ｂ）アルデヒド（４７ａ〜ｅ）の合成
（ｃ）ヒドラジド及びアルデヒドの縮合によるＰＡＣ−１アナログ（１〜４５）の形成
【化１２】
0006265558.tif 000019
【００５８】
アルデヒドの合成をスキームＡ３ｂに示す。サリチルアルデヒド（５２）及び５−フルオロサリチルアルデヒド（４７ｃ）の両方を臭化アリルによりアルキル化して、アリルオキシベンズアルデヒド５３ａ〜ｂを高収率で得た。これらの化合物を２００℃で加熱してこれらの基質のクライゼン転位を行い、アルデヒド４７ａ及び４７ｄを約５０％の収率で得た。最後に、触媒毒としての硫化ジフェニルによる化学選択的水素化１２を行って、アルデヒド４７ｂ及び４７ｅを高収率で得た。スキームＡ３ｃに示されるように、ヒドラジド（４６ａ〜ｉ）のそれぞれをＨＣｌ触媒の存在下でアルデヒド（４７ａ〜ｅ）のそれぞれと縮合させて、表１（ＦＩＧ．３及びＦＩＧ．４も参照）に示される構造のＰＡＣ−１誘導体１〜４５を得た。
【００５９】
表１（ＰＡＣ−１アナログの構造、実験データ及び予測ｌｏｇＢＢ値）：
【表１】
0006265558.tif 000020
【００６０】
ＰＡＣ−１アナログの評価：
合成を完了した後、化合物の生物学的活性を評価した。まず、培養Ｕ−９３７細胞に対する化合物の７２時間ＩＣ５０値を決定した（表１）。心強いことに、化合物のそれぞれがこれらの条件下で用量依存的な細胞死を誘導することが見出され、これらの化合物の大部分がＰＡＣ−１及びＳ−ＰＡＣ−１とほぼ同様に強力であった。
【００６１】
次に、化合物の代謝安定性をラット肝ミクロソーム中で評価した。化合物を１０μＭで３時間評価し、代謝物をＬＣ／ＭＳにより観測した。このアッセイの結果を表１に示す。ベンゾイル置換基を含んでいた化合物は、ベンジル基を含む類似化合物より有意に安定であった。予期しないことに、ジヒドロキシル化代謝物がプロピル化合物について認められなかったが、プロピル含有化合物はアリル含有化合物より安定性が低かった。さらに、Ｓ−ＰＡＣ−１は、該化合物のインビボ半減期が短いにもかかわらず、肝ミクロソーム中で適度に安定であり、他のクリアランス機序が身体からのＳ−ＰＡＣ−１の排泄により大きな役割を果たすことが示唆される。
【００６２】
最後に、予測ｌｏｇＢＢ値を各化合物について計算した。このアルゴリズム（極性表面積及びＣｌｏｇＰを含む。）は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する小分子の透過性を予測するために使用される１３。より大きい正のｌｏｇＢＢ値を有する化合物は脳においてより高い濃度を有するが、より大きい負のｌｏｇＢＢ値を有する化合物は血液においてより高い濃度を有する。値を表１に示す。より疎水性の高い置換基を含む化合物は、より極性の高い置換基を含む化合物より高い程度にＢＢＢを通過すると予測される。
【００６３】
インビボでの毒性の評価：
改善された忍容性を有する化合物を特定する目的で、４５種のＰＡＣ−１アナログのうちの３２種をマウスにおいて評価した。毒性試験の結果を表１に示す。毒性のレベルは、０（観察できる有害作用なし）から３（高度の毒性，ほぼ致死的）までの基準に基づいて評価した。処置後２４時間以内に又は処置後７２時間超でマウスが死亡したことから、化合物の多くがマウスに対して致死性であった。これらの結果も留意されるべきである。
【００６４】
引用文献：
１．  Ｐｕｔｔ，Ｋ．Ｓ．；  Ｃｈｅｎ，Ｇ．Ｗ．；  Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．；  Ｓａｎｄｈｏｒｓｔ，Ｊ．Ｓ．；  Ｈｏａｇｌａｎｄ，Ｍ．Ｓ．；  Ｋｗｏｎ，Ｊ．Ｔ．；  Ｈｗａｎｇ，Ｓ．Ｋ．；  Ｊｉｎ，Ｈ．；  Ｃｈｕｒｃｈｗｅｌｌ，Ｍ．Ｉ．；  Ｃｈｏ，Ｍ．Ｈ．；  Ｄｏｅｒｇｅ，Ｄ．Ｒ．；  Ｈｅｌｆｅｒｉｃｈ，Ｗ．Ｇ．；  Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ，Ｐ．Ｊ．，  Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ−３  ｔｏ  ｃａｓｐａｓｅ−３  ａｓ  ａ  ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｓｔｒａｔｅｇｙ．  Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．  ２００６，  ２，  ５４３−５５０．
２．  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｑ．Ｐ．；  Ｇｏｏｄｅ，Ｄ．Ｒ．；  Ｗｅｓｔ，Ｄ．Ｃ．；  Ｒａｍｓｅｙ，Ｋ．Ｎ．；  Ｌｅｅ，Ｊ．Ｊ．Ｙ．；  Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ，Ｐ．Ｊ．，  ＰＡＣ−１  Ａｃｔｉｖａｔｅｓ  Ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ−３  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｒｅｌｉｅｆ  ｏｆ  Ｚｉｎｃ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ２００９，  ３８８，  １４４−１５８．
３．  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｑ．Ｐ．；  Ｈｓｕ，Ｄ．Ｃ．；  Ｇｏｏｄｅ，Ｄ．Ｒ．；  Ｎｏｖｏｔｎｙ，Ｃ．Ｊ．；  Ｔｏｔｔｅｎ，Ｒ．Ｋ．；  Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ，Ｐ．Ｊ．，  Ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ−３  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎ  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ：  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  Ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  （ＰＡＣ−１）  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃｏ−Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｃａｓｐａｓｅ−３．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００９，  ５２，  ５７２１−５７３１．
４．  Ｃｈａｒｋｏｕｄｉａｎ，Ｌ．Ｋ．；  Ｐｈａｍ，Ｄ．Ｍ．；  Ｆｒａｎｚ，Ｋ．Ｊ．，  Ａ  ｐｒｏ−ｃｈｅｌａｔｏｒ  ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  ｂｙ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｉｒｏｎ−ｐｒｏｍｏｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｒａｄｉｃａｌ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  ２００６，  １２８，  １２４２４−１２４２５．
５．  Ａｉｕｃｈｉ，Ｔ．；  Ｍｉｈａｒａ，Ｓ．；  Ｎａｋａｙａ，Ｍ．；  Ｍａｓｕｄａ，Ｙ．；  Ｎａｋａｊｏ，Ｓ．；  Ｎａｋａｙａ，Ｋ．，  Ｚｉｎｃ  ｉｏｎｓ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ｃａｓｐａｓｅ−３  ｄｕｒｉｎｇ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｉｏｌ  ｉｎ  ＨＬ−６０  ｃｅｌｌｓ．  Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９９８，  １２４，  ３００−３０３．
６．  Ｃｈａｉ，Ｆ．；  Ｔｒｕｏｎｇ−Ｔｒａｎ，Ａ．Ｑ．；  Ｈｏ，Ｌ．Ｈ．；  Ｚａｌｅｗｓｋｉ，Ｐ．Ｄ．，  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｓｐａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｂｙ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｚｉｎｃ  ｆｌｕｘｅｓ  ａｎｄ  ｚｉｎｃ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ：  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １９９９，  ７７，  ２７２−２７８．
７．  Ｐｅｒｒｙ，Ｄ．Ｋ．；  Ｓｍｙｔｈ，Ｍ．Ｊ．；  Ｓｔｅｎｎｉｃｋｅ，Ｈ．Ｒ．；  Ｓａｌｖｅｓｅｎ，Ｇ．Ｓ．；  Ｄｕｒｉｅｚ，Ｐ．；  Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｇ．Ｇ．；  Ｈａｎｎｕｎ，Ｙ．Ａ．，  Ｚｉｎｃ  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｐｒｏｔｅａｓｅ，  ｃａｓｐａｓｅ−３．  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｚｉｎｃ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  １９９７，  ２７２，  １８５３０−１８５３３．
８．  Ｌｕｃａｓ，Ｐ．Ｗ．；  Ｓｃｈｍｉｔ，Ｊ．Ｍ．；  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｑ．Ｐ．；  Ｗｅｓｔ，Ｄ．Ｃ．；  Ｈｓｕ，Ｄ．Ｃ．；  Ｎｏｖｏｔｎｙ，Ｃ．Ｊ．；  Ｄｉｒｉｋｏｌｕ，Ｌ．；  Ｃｈｕｒｃｈｗｅｌｌ，Ｍ．Ｉ．；  Ｄｏｅｒｇｅ，Ｄ．Ｒ．；  Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｌ．Ｄ．；  Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ，Ｐ．Ｊ．；  Ｆａｎ，Ｔ．Ｍ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｏｓｉｎｇ  ｒｅｇｉｍｅｎ  ｆｏｒ  ＰＡＣ−１，  ａ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ−３，  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｄｏｇｓ．  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ２０１１，  ２９，  ９０１−９１１．
９．  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｑ．Ｐ．；  Ｈｓｕ，Ｄ．Ｃ．；  Ｎｏｖｏｔｎｙ，Ｃ．Ｊ．；  Ｗｅｓｔ，Ｄ．Ｃ．；  Ｋｉｍ，Ｄ．；  Ｓｃｈｍｉｔ，Ｊ．Ｍ．；  Ｄｉｒｉｋｏｌｕ，Ｌ．；  Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ，Ｐ．Ｊ．；  Ｆａｎ，Ｔ．Ｍ．，  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｃａｎｉｎｅ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｎｏｎｔｏｘｉｃ  ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ−３−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１０，  ７０，  ７２３２−７２４１．
１０．  Ｗｅｓｔ，  Ｄ．  Ｃ．；  Ｑｉｎ，  Ｙ．；  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，  Ｑ．  Ｐ．；  Ｔｈｏｍａｓ，  Ｄ．  Ｌ．；  Ｐａｌｃｈａｕｄｈｕｒｉ，  Ｒ．；  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，  Ｋ．  Ｃ．；  Ｌｕｃａｓ，  Ｐ．  Ｗ．；  Ｐａｌｍｅｒ，  Ａ．  Ｅ．；  Ｆａｎ，  Ｔ．  Ｍ．；  Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ，  Ｐ．  Ｊ．，  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ−３  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ．  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２０１２，  ９，  １４２５−１４３４．
１１．  Ｈｓｕ，Ｄ．Ｃ．；  Ｒｏｔｈ，Ｈ．Ｓ．；  Ｗｅｓｔ，Ｄ．Ｃ．；  Ｂｏｔｈａｍ，Ｒ．Ｃ．；  Ｎｏｖｏｔｎｙ，Ｃ．Ｊ．；  Ｓｃｈｍｉｄ，Ｓ．Ｃ．；  Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ，Ｐ．Ｊ．，  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ８３７  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  （ＰＡＣ−１）．  ＡＣＳ  Ｃｏｍｂ．Ｓｃｉ．  ２０１２，  １４，  ４４−５０．
１２．  Ｍｏｒｉ，Ａ．；  Ｍｉｙａｋａｗａ，Ｙ．；  Ｏｈａｓｈｉ，Ｅ．；  Ｈａｇａ，Ｔ．；  Ｍａｅｇａｗａ，Ｔ．；  Ｓａｊｉｋｉ，Ｈ．，  Ｐｄ／Ｃ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｉｄｅ．  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．  ２００６，  ８，  ３２７９−３２８１．
１３．  Ｃｌａｒｋ，Ｄ．Ｅ．，  Ｒａｐｉｄ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌａｒ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｐｈｅｎｏｍｅｎａ．  ２．  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ．  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．  １９９９，  ８８，  ８１５−８２１．
【００６５】
定義：
本明細書において、記載された用語は以下の意味を有する。本明細書で使用されている他のすべての用語及びフレーズは、当業者が理解し得るそれらの通常の意味を有する。そのような通常の意味は、専門用語辞典（例えば、Ｈａｗｌｅｙ’ｓ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  １４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｂｙ  Ｒ．Ｊ．Ｌｅｗｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，２００１）を参照することによって得ることができる。
【００６６】
明細書中で「一実施形態」、「ある実施形態」などに言及される場合、記載されている実施形態は特定の態様、特徴、構造、成分又は特性を含み得るが、すべての実施形態が必ずしもその態様、特徴、構造、成分又は特性を含むわけではないことを示す。また、そのようなフレーズは、明細書の他の部分で言及されている同じ実施形態を意味し得るが、必ずしもそれを意味するわけではない。さらに、特定の態様、特徴、構造、成分又は特性がある実施形態に関連して記載されている場合、そのような態様、特徴、構造、成分又は特性を他の実施形態に影響させ、関連付けることは、明示的に記載されているかどうかにかかわらず当業者の知識の範囲内である。
【００６７】
文脈上明らかに他の意味に解すべき場合でない限り、単数形（“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”）には複数としての意味が含まれる。したがって、例えば、「化合物」（“ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ”）と言う場合、複数のそのような化合物が含まれ、化合物Ｘには複数の化合物Ｘが含まれる。また、請求項は任意選択の要素を除外するように記載され得ることに留意されたい。この説明は、請求項の要素の記載又は「否定的」限定の使用に関連して、排他的な用語（例えば、「単独で」（“ｓｏｌｅｌｙ”）、「のみ」（“ｏｎｌｙ”））の使用の前提となることを意図したものである。
【００６８】
「及び／又は」という用語は、該用語が関連している項目のいずれか１つ、項目の任意の組み合わせ、又は項目のすべてを意味する。「１つ又は複数の」というフレーズは、特にそれが使用される文脈で解釈する場合、当業者によって容易に理解される。例えば、フェニル環の１つ又は複数の置換基は、１〜５個、あるいは例えばフェニル環が二置換の場合は１〜４個を意味する。
【００６９】
「約」という用語は、指定された値の±５％、±１０％、±２０％、又は±２５％の変動を意味し得る。例えば、「約５０」パーセントは、一部の実施形態では、４５〜５５パーセントの変動を生じ得る。整数の範囲に関して、「約」という用語は、記載された範囲の両端の整数よりも１つ若しくは２つ大きい整数及び／又は１つ若しくは２つ小さい整数を含み得る。特に断らない限り、本明細書において、「約」という用語は、個々の成分、組成物又は実施形態の機能の点で同等である、記載された範囲に近い値（例えば重量パーセント）を含むものとする。
【００７０】
当業者によって理解されるように、成分の量、特性（例えば分子量）、反応条件などを表現するものを含むすべての数値は近似値であり、すべての場合に任意選択で「約」により修飾されるものとする。これらの値は、本明細書の教示を利用する当業者が得ようとする所望の特性に応じて変わり得る。また、そのような値は、それぞれの試験測定において見られる標準偏差から必然的に生じる変動を内在的に含むことも理解される。
【００７１】
（特に書面による説明を提供するという観点から）当業者によって理解されるように、本明細書に記載されているすべての範囲は、任意の及びすべての可能性のある部分範囲及びその部分範囲の組み合わせ、並びに範囲を構成する個別の値、特に整数値を包含する。記載されている範囲（例えば、重量パーセント又は炭素基）には、該範囲内の各々の特定の値、整数、小数、又はアイデンティティが含まれる。記載されているいかなる範囲も、少なくとも該範囲が２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、又は１０分の１まで分割されることが十分に記載されており、それが可能であることは容易に認識され得る。非限定的な例として、本明細書に記載の各範囲は、下位３分の１、中位３分の１、上位３分の１などに容易に分けることができる。また、当業者により理解されるように、「多くても」、「少なくとも」、「より大きい」、「以下」、「以上」等の表現はすべて、記載された数値を含み、そのような用語は、上述の部分範囲まで分割できる範囲を指す。同様に、本明細書に記載されているすべての比率は、当該より広い比率の範囲内にあるすべての部分比率を含む。したがって、ラジカル及び置換基に関する特定の値及び範囲は説明目的でのみ記載されており、それらは、ラジカル及び置換基に関して規定される他の値又は規定される範囲内の他の値を除外するものではない。
【００７２】
メンバーが一般的な方法で（例えばマーカッシュグループとして）一緒にグループ化されている場合、本発明は、記載されているグループの全体だけでなく、グループの各メンバーを個別に包含し、また、メイングループ中のすべての可能なサブグループも包含することは当業者であれば容易に理解するであろう。また、本発明は、メイングループを包含するだけでなく、メイングループにおいて１つ又は複数のグループメンバーが存在しない場合も包含する。すなわち、本発明は、記載されたグループのメンバーのうちのいずれか１つ又は複数の明確な除外も想定している。したがって、但し書きは、開示されたすべてのカテゴリー又は実施形態に適用することができ、それにより、（例えば、明示的な否定的限定で使用される場合のように、）記載された要素、種又は実施形態のいずれか１つ又は複数をそのようなカテゴリー及び実施形態から除外することができる。
【００７３】
「接触」という用語は、例えば、溶液中、反応混合物中、インビトロ、又はインビボで、触れる、接触させる、あるいは例えば、生理的反応、化学的反応又は物理的変化をもたらすために、例えば細胞又は分子レベルで、極めて近接した位置に置くことを指す。
【００７４】
「有効量」という用語は、疾患、障害及び／又は状態を処置するために有効な量、あるいは、記載された効果（例えば、活性化又は抑制）などをもたらすための有効な量を意味する。例えば、「有効量」は、処置されている状態又は症状の進行又は重症度を低減するのに有効な量であり得る。治療有効量の決定は当業者の能力の範囲内にある。「有効量」という用語は、例えば、宿主における疾患又は障害の処置又は防止に、あるいは疾患又は障害の症状の処置に有効である、本明細書に記載の化合物の量又は本明細書に記載の化合物の組み合わせの量を含むものとする。したがって、「有効量」は、概して、所望の効果が得られる量を意味する。一実施形態において、「有効量」は、細胞又は対象（例えば患者）に単回投与又は複数回投与を行う際、成長若しくは増殖の抑制、死滅の誘導、又は過剰増殖性細胞の成長の阻害において、単独で又は医薬担体との組み合わせで有効である、本明細書に記載の活性薬物の量を意味する。そのような成長抑制又は死滅は、そのような処置がない場合に予想される程度を超える対象（例えば患者）の生存の延長として、あるいはそのような処置がない場合と比較した対象の予後の改善として反映され得る。
【００７５】
「処置すること」（“ｔｒｅａｔｉｎｇ”）、「処置する」（“ｔｒｅａｔ”）及び「処置」（“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”）という用語には、（ｉ）疾患、病態若しくは医学的状態の発症を防止すること（例えば予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ））；（ｉｉ）疾患、病態若しくは医学的状態を抑制すること又はその進行を抑止すること；（ｉｉｉ）疾患、病態若しくは医学的状態を軽減すること；及び／又は（ｉｖ）疾患、病態若しくは医学的状態に随伴する症状を減弱させることが含まれる。したがって、「処置する」（“ｔｒｅａｔ”）、「処置」（“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”）及び「処置すること」（“ｔｒｅａｔｉｎｇ”）という用語は予防まで及び得るものであり、処置している状態又は症状の進行又は重症度を防止する、低下させる、中止させる又は逆転させることを含み得る。したがって、「処置」（“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”）という用語は医学的、治療的及び／又は予防的投与を適宜含み得る。一部の実施形態において、「処置」（“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”）、「処置する」（“ｔｒｅａｔ”）又は「処置された」（“ｔｒｅａｔｅｄ”）は、（ｉ）腫瘍の成長若しくは再成長の防止（予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ））、（ｉｉ）目的の症状若しくは疾患の低減若しくは除去（治療（ｔｈｅｒａｐｙ））、又は（ｉｉｉ）腫瘍の除去若しくは破壊（治癒（ｃｕｒｅ））を意味し得る。
【００７６】
「抑制する」（“ｉｎｈｉｂｉｔ”）、「抑制すること」（“ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ”）及び「抑制」（“ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ”）という用語は、疾患、感染、症状又は細胞群の成長又は進行を、遅延、停止又は逆転させることを意味する。抑制は、例えば、処置又は接触がない場合の成長又は進行と比較して、約２０％以上、４０％以上、６０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、又は９９％以上であり得る。さらに、「誘導する」（“ｉｎｄｕｃｅ”）、「抑制する」（“ｉｎｈｉｂｉｔ”）、「増強する」（“ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅ”）、「上昇させる」（“ｅｌｅｖａｔｅ”）、「増加する」（“ｉｎｃｒｅａｓｅ”）、「減少する」（“ｄｅｃｒｅａｓｅ”）等の用語は、２つの状態間の定量的差異を示し、しかも、２つの状態間の少なくとも統計学的に有意な差を意味し得る。例えば、「過剰増殖性細胞の成長を抑制するのに有効な量」は、細胞の成長率が、一部の実施形態において、無処置細胞と少なくとも統計学的に有意に異なり得ることを意味する。本明細書において、そのような用語は例えば増殖率に適用することができる。
【００７７】
過剰増殖性細胞（例えば腫瘍細胞）の「成長又は増殖を抑制する」というフレーズは、その成長及び転移を遅延、中断、抑止又は中止することを意味するが、必ずしも新生物の成長の完全な除去を示すものではない。
【００７８】
「癌細胞」（“ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ”）という用語は、当技術分野で広く理解されている定義を包含する。一実施形態において、該用語は、ヒト又は動物における癌の臨床状態に寄与し得る異常調節された細胞を意味する。いくつかの実施形態において、該用語は、培養細胞株又はヒト若しくは動物の身体の内部の若しくはそれに由来する細胞を意味し得る。癌細胞は、当技術分野で理解され、本明細書にも記載されている種々のタイプの分化細胞、組織又は器官のものであり得る。
【００７９】
したがって、「癌」（“ｃａｎｃｅｒ”）という用語は、概して、異常細胞の制御されない成長によって発症する１００種以上の疾患の群のいずれかを意味する。癌は、固形腫瘍及びリンパ腫、並びに非固形癌（例えば白血病）の形態をとり得る。正常細胞（これは、成熟まで複製し、その後、必要な場合にのみ、損傷した細胞を交換する。）とは異なり、癌細胞は際限なく成長・分裂して近傍の細胞を押し出し、最終的に身体の他の部分にまで広がる。
【００８０】
本発明は、癌及び癌性状態を処置するための方法を提供する。「癌性状態」（“ｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ”）という用語は、速い増殖又は新生物形成を特徴とする異常な状態に細胞がある任意の状態に関する。癌性状態は悪性又は非悪性（例えば前癌状態）であり得る。「癌性状態」をさらに説明するために、「過剰増殖性」（“ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ”）、「過形成性」（“ｈｙｐｅｒｐｌａｓｔｉｃ”）、「過形成」（“ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ”）、「悪性」（“ｍａｌｉｇｎａｎｔ”）、「腫瘍性」（“ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ”）及び「新生物形成」（“ｎｅｏｐｌａｓｉａ”）という用語を使用することができる。これらの用語は互換的に使用することができ、病理組織学上のタイプ、浸潤性の段階、又は癌の決定（例えば、悪性及び非悪性）にかかわらず、すべてのタイプの過剰増殖性成長、過形成性成長、癌性成長若しくは発癌プロセス、転移組織、又は悪性に形質転換した細胞、組織若しくは器官を含むものとする。
【００８１】
「新生物形成」は、正常な増殖制御に対する応答性の損失を生じる新たな細胞成長（例えば腫瘍性細胞成長）を意味する。「過形成」は、細胞が異常に高い速度で成長していることを意味する。しかし、これらの用語は、文脈上明らかなように、互換的に使用可能であり、概して、細胞が異常な細胞成長速度を示していることを指す。「新生物形成」及び「過形成」は腫瘍（これは、良性、前悪性、上皮内癌、悪性、固形、又は非固形であり得る。）を含む。
【００８２】
本明細書に記載の化合物は、脳の癌を処置するのに特に有効であることが見出されている。脳の癌としては、乏突起神経膠腫及び膠芽腫（多形性膠芽腫（ＧＢＭ）を含む。）が挙げられる（それらに限定されない）。癌性細胞に冒される組織は、脳それ自体（例えば、頭蓋又は脊柱管中心部）に、リンパ組織に、血管に、脳神経に、又は脳膜（髄膜）、頭蓋骨、下垂体若しくは松果体に存在し得る。処置可能な脳癌の具体的な形態としては、例えば、星細胞腫、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、ＣＮＳ（中枢神経系）リンパ腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、神経節膠腫、神経節腫（神経節細胞腫ともいう）、神経膠腫（例えば、星細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣腫）、血管芽腫（血管腫瘍ともいう）、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）（例えば髄芽腫）、髄膜腫、及び前庭神経鞘腫（以前は聴神経腫瘍／神経鞘腫として知られていた。）が挙げられる。
【００８３】
本明細書に記載の化合物は、身体の他の器官に由来する癌から頭蓋内に浸潤する転移性腫瘍を処置するためにも使用され得る。これらの状態は一般に二次脳腫瘍と呼ばれている。本明細書に記載の化合物で処置され得る二次脳腫瘍には、肺癌、乳癌、悪性黒色腫、腎臓癌、結腸癌、及び他の癌腫に由来する脳の転移性腫瘍が含まれる。
【００８４】
本発明の範囲内にある癌性状態の他の例としては、神経芽細胞腫及び骨原性癌（例えば、骨の癌、骨の組織の腫瘍性成長）が挙げられる（それらに限定されない）。本明細書に記載の化合物で処置され得る悪性原発性骨腫瘍の例には、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫などが含まれ、また、二次骨腫瘍（例えば、他の器官（例えば、乳、肺、前立腺）の癌から広がった転移性病変）が含まれる。
【００８５】
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アミノ基、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環及びエステルという用語は、当技術分野で周知であり、米国特許出願公開第２０１２／００４０９９５号（Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）に記載されているような、当技術分野で認識されている定義を有する。
【００８６】
例えば、「アルキル」という用語は、好ましくは１〜２２個の炭素原子を有するモノラジカル分岐若しくは非分岐飽和炭化水素鎖、及び３〜２２個の炭素原子を有する１つ若しくは複数の環を有するシクロアルキル基を意味する。短アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びへキシル基を含む、１〜６個の炭素原子を有するものであり、それらのすべての異性体を含む。長アルキル基は、８〜２２個の炭素原子を有するもの、好ましくは１２〜２２個の炭素原子を有するもの、１２〜２０個の炭素原子を有するもの、及び１６〜１８個の炭素原子を有するものである。
【００８７】
したがって、「アルキル」という用語は、好ましくは１〜２２個の炭素原子を有するモノラジカル分岐又は非分岐飽和炭化水素鎖を意味し得る。短アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びへキシル基を含む、１〜１２個の炭素原子を有するものであり、それらのすべての異性体を含む。長アルキル基は、１２〜２２個の炭素原子を有するものである。アルキル基は末端基又は架橋基であり得る。
【００８８】
アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環基、並びにそれらの環状及び／又は不飽和バージョンは式ＩのＲ基であり得、各基は置換されていてもよい。したがって、種々の実施形態において、下記置換基のいずれか１つ又は複数は、本明細書に記載の基又は式のＲ基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０）であり得る。「置換された」という用語は、「置換された」を用いた表現において示されている基上の１つ又は複数の水素原子が「置換基」で置換されていることを示す。「１つ又は複数」によって示される数は、置換基が存在する部分（ｍｏｉｅｔｙ）から明らかであり得る。例えば、「１つ又は複数」は、例えば、１、２、３、４、５又は６を、いくつかの実施形態において１、２又は３を、他の実施形態において１又は２を意味し得る。置換基は、一揃いの指示された基の１つであり得る。あるいは、置換基は、置換される原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらす限り、当業者に知られている適切な基であり得る。適切な置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アロイル、（アリール）アルキル（例えば、ベンジル又はフェニルエチル）、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチル、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロ環スルフィニル、ヘテロ環スルホニル、ホスフェート、スルフェート、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシル（アルキル）アミン、及びシアノを含む。さらに、適切な置換基は、例えば、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであり得、各Ｘは、独立にハロゲン（「ハロ」）（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）であり、各Ｒは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、（アリール）アルキル（例えばベンジル）、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環（アルキル）、又は保護基である。当業者により容易に理解され得るように、置換基がケト（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）などである場合、置換原子上の水素原子は置換されている。いくつかの実施形態において、上記置換基の１つ又は複数は、置換された基上の置換基（例えば、本明細書に記載の基又は式のＲ基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０））の候補群から除外することができる。
【００８９】
「シクロアルキル」という用語は、単環又は縮合環を有する３〜２２個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。シクロアルキル基は、３〜８員環を有するもの、及び５若しくは６員環を有するものを含む。シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等の単環構造、又はアダマンタニル等の多環構造を含む。
【００９０】
「アルケニル」という用語は、好ましくは２〜２２個の炭素原子を有する分岐若しくは非分岐不飽和炭化水素基のモノラジカル、及び少なくとも１つの環が二重結合を含む、３〜２２個の炭素原子を有する１つ若しくは複数の環を有するシクロアルケニル基を意味する。アルケニル基は、共役していてもよい１つ又は複数の二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含み得る。好ましいアルケニル基は、１又は２個の二重結合を有するものである。短アルケニル基は、エチレン（ビニル）、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレン基を含む、２〜６個の炭素原子を有するものであり、それらのすべての異性体を含む。長アルケニル基は、８〜２２個の炭素原子を有するもの、好ましくは１２〜２２個の炭素原子を有するもの、１２〜２０個の炭素原子を有するもの、及び１６〜１８個の炭素原子を有するものである。「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの環が二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含む単環又は縮合環を有する、３〜２２個の炭素原子の環状アルケニル基を意味する。シクロアルケニル基は、例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル等の単環構造を含む。「アリル」という用語はアルケニル基−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を意味する。
【００９１】
「アルキニル」という用語は、好ましくは２〜２２個の炭素原子を有し、１つ又は複数の三重結合（Ｃ≡Ｃ）を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを意味する。アルキニル基は、エチニル、プロパルギルなどを含む。短アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有するものであり、それらのすべての異性体を含む。長アルキニル基は、８〜２２個の炭素原子を有するもの、好ましくは１２〜２２個の炭素原子を有するもの、１２〜２０個の炭素原子を有するもの、及び１６〜１８個の炭素原子を有するものである。
【００９２】
「アリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族（例えば、ナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニル、アントリル）である、単環（例えばフェニル）、１つ若しくは複数の環（例えばビフェニル）、又は縮合環を有する６〜２２個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を含む基を意味する。アリールは、フェニル、ナフチルなどを含む。アリール基は、不飽和芳香環に加えてアルキル、アルケニル又はアルキニルである部分を含み得る。「アルカリル」という用語は、アルキル部分を含むアリール基、すなわち、−アルキレン−アリール及び−置換アルキレン−アリールを意味する。そのようなアルカリル基としては、ベンジル（−ＣＨ２−フェニル）、フェネチルなどが挙げられる。
【００９３】
アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール基は本明細書に記載のように置換されていてもよく（それらの用語は置換バージョンを含み得る）、該基における炭素原子の数及び該基の不飽和度によって１〜８個の非水素置換基を有し得る。本明細書に記載のすべてのそのような可変基は、非置換（水素であり得る可変基が水素である。）であり得るか、又はハロゲン（フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素を含む）、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル（ＯＨ）、チオール（ＨＳ−）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、フェニル、ベンジル、アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−ＮＨ２、−ＮＲ’Ｈ、−ＮＲ’Ｒ”、Ｒ’ＣＯ−、Ｒ’Ｒ”ＮＣＯ−、Ｒ’ＣＯ−ＮＨ−、又はＲ’ＣＯ−ＮＲ’−［Ｒ’及びＲ”は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はフェニルである。］から選択される１つ又は複数の非水素置換基で置換され得る。
【００９４】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基又は−ＮＲ’Ｒ”基［各Ｒ’及びＲ”は、水素、アルキル基、及びアリール基からなる群から独立に選択される。］を意味する。
【００９５】
「ハロアルキル」という用語は、同じ又は異なっていてもよい、本明細書で定義される１つ又は複数のハロ基により置換された本明細書で定義されるアルキルを意味する。代表的なハロアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル、３−フルオロドデシル、１２，１２，１２−トリフルオロドデシル、２−ブロモオクチル、３−ブロモ−６−クロロヘプチルなどを含む。
【００９６】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つ（複数の環が存在する場合）の環内に酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２〜２２個の炭素原子の芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、とりわけ、５又は６員環を有するもの、並びに環に１つ若しくは複数の窒素を有するもの、環に１つ若しくは複数の酸素を有するもの、及び環に１つ若しくは複数の硫黄を有するものを含む。
【００９７】
「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」という用語は、単環若しくは縮合環、２〜２２個の炭素原子、及び少なくとも１つの環内に窒素、硫黄、リン及び／又は酸素から選択される１〜６個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有するモノラジカル飽和又は不飽和基を意味する。ヘテロ環基は置換されていてもよい。環は、好ましくは３〜１０員、特に５又は６員を有する。
【００９８】
「エステル」という用語は、当技術分野で理解されている化学的実体（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）を意味し、特にＲＣＯ−の形態の基を含み得る。
【００９９】
本発明の化合物は、開示される化合物の置換により生じるすべての新規な立体化学的異性体を含む。
【０１００】
医薬製剤：
本明細書に記載の化合物を使用して、治療用医薬組成物を調製することができる。化合物は、塩又は溶媒和物の形態で組成物に添加することができる。例えば、化合物が安定な非毒性の酸又は塩基の塩を形成するのに十分に塩基性又は酸性である場合、塩としての化合物の投与は適切であり得る。薬学的に許容可能な塩の例は、生理学的に許容可能な陰イオンを形成する酸とともに形成される有機酸付加塩であり、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びβ−グリセロリン酸塩である。さらに、適切な無機塩、例えば、塩酸塩、ハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩の塩も形成され得る。
【０１０１】
薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物（例えばアミン）を適切な酸と反応させて生理学的に許容可能なイオン化合物を提供することによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム若しくはリチウム）塩又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も類似の方法により調製することができる。
【０１０２】
本明細書に記載の式の化合物は、医薬組成物として製剤化し、種々の形態で哺乳動物宿主（例えばヒト患者）に投与することができる。形態は、選択される投与経路、例えば、経口又は静脈内、筋肉内、局所若しくは皮下経路による非経口投与に特に適合させることができる。
【０１０３】
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能なビヒクル（例えば、不活性希釈剤又は同化可能な食用担体）と組み合わせて全身投与され得る。経口投与の場合、化合物は、ハード又はソフトシェルゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮するか、又は患者の食餌に直接組み入れることができる。また、化合物は、１つ又は複数の賦形剤と組み合わせることが可能であり、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形態で使用することができる。このような組成物及び調製物は、通常、少なくとも０．１％の活性化合物を含有する。組成物及び調製物の割合は変動し得、好都合なことに所定の単位剤形の重量の約２％〜約６０％であり得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量レベルが得られるような量である。
【０１０４】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは次の１つ又は複数を含み得る：結合剤、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム。甘味料（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトース、アスパルテーム）又は着香料（例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油、チェリーフレーバー）を添加してもよい。単位剤形がカプセルである場合、上記のような材料の他に、液体担体（例えば、植物油、ポリエチレングリコール）を含有し得る。コーティング剤として、あるいは固体単位剤形の物理的形態を変えるように、他の種々の材料が存在していてもよい。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤はゼラチン、ワックス、セラック又は糖でコーティングすることができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてのスクロース又はフルクトース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素、並びに香料（例えば、チェリー又はオレンジフレーバー）を含有し得る。任意の単位剤形の調製に使用されるすべての材料は、使用量において、薬学的に許容可能で実質的に非毒性であるものとする。さらに、活性化合物は徐放性製剤及びデバイスに組み入れることができる。
【０１０５】
活性化合物は、点滴又は注射によって静脈内又は腹腔内に投与することができる。活性化合物又はその塩の溶液は、必要に応じて非毒性界面活性剤と混合して、水中で調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、又はその混合物中で、あるいは薬学的に許容可能な油中で調製することができる。通常の保存及び使用の条件下で、製剤は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有し得る。
【０１０６】
注射又は点滴に適した医薬剤形は、滅菌水溶液、分散液、又は注射若しくは点滴用滅菌溶液若しくは分散液の即時調製に適合していて、任意選択でリポソームに封入された活性成分を含む滅菌粉末を含み得る。最終的な剤形は、滅菌済み、液体で、製造及び保存の条件下で安定しているものとすべきである。液体担体又はビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、植物油、非毒性グリセリルエステル、又はそれらの適切な混合物を含む溶媒又は液体分散媒体であり得る。適切な流動度は、例えば、リポソームの形成によって、又は（分散液の場合には）必要とされる粒子サイズの維持によって、又は界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チオメルサール）によって実現することができる。多くの場合、等張剤（例えば、糖、緩衝液、塩化ナトリウム）を含めるのが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及び／又はゼラチンによって実現することができる。
【０１０７】
注射用滅菌溶液は、必要に応じて上記の種々の他の成分とともに適切な溶媒に必要量の活性化合物を添加し、引き続きろ過滅菌を行うことによって調製することができる。注射用滅菌溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥（これによって、活性成分及び予め滅菌ろ過した溶液に存在する所望のさらなる成分の粉末が得られる。）を含み得る。
【０１０８】
局所投与のために、化合物は、例えば液体である場合には純粋な形態で適用することができる。しかし、例えば、皮膚科学的に許容可能な担体（これは、固体又は液体であり得る。）と組み合わせた組成物又は製剤として活性薬物を皮膚に投与することが一般に望ましい。
【０１０９】
有用な固体担体は、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等の微細な固体を含む。有用な液体担体は、非毒性界面活性剤を任意選択で用いて、化合物を有効なレベルで溶解又は分散させることができる、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルコール、グリコール、又は水−アルコール／グリコール混合物を含む。所定の用途のために特性が最適化されるように補助剤（例えば、香料、付加的な抗菌剤）を加えることができる。得られる液体組成物は、吸収性パッドから適用するか、包帯剤に含浸させるのに使用するか、又はポンプ型若しくはエアゾール噴霧器を用いて罹患部位に噴霧することができる。
【０１１０】
増粘剤（例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、修飾セルロース又は修飾鉱物材料）も、使用者の皮膚への直接的塗布のための展着可能なペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石けんなどを形成するために液体担体とともに使用され得る。
【０１１１】
活性薬物を皮膚に送達するための皮膚科学的組成物の例は当技術分野で知られており、例えば、米国特許第４９９２４７８号（Ｇｅｒｉａ）、第４８２０５０８号（Ｗｏｒｔｚｍａｎ）、４６０８３９２号（Ｊａｃｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．）、及び第４５５９１５７号（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．）を参照されたい。そのような皮膚科学的組成物は本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用され得る。その場合、そのような組成物の成分を本明細書に記載の化合物によって任意選択で置き換えるか、又は本明細書に記載の化合物を組成物に加えることができる。
【０１１２】
本明細書に記載の化合物の有用な用量は、それらのインビトロ活性及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効用量からヒトの有効用量を推定する方法は当技術分野で知られている。例えば、米国特許第４９３８９４９号（Ｂｏｒｃｈ  ｅｔ  ａｌ．）を参照されたい。処置における使用のために必要とされる化合物又はその活性な塩若しくは誘導体の量は、選択される特定の化合物又はその塩だけでなく、投与経路、処置されている状態の性質、並びに患者の年齢及び症状によっても変動し、最終的には担当の医師又は臨床医の判断で決定される。
【０１１３】
化合物は、好都合なことに単位剤形で投与することができ、例えば、単位剤形当たり５〜１０００ｍｇ／ｍ２、好都合には１０〜７５０ｍｇ／ｍ２、最も好都合には５０〜５００ｍｇ／ｍ２の活性成分を含有する。好都合なことに、所望の用量は、単回用量又は適切な間隔で投与される分割用量（例えば、１日当たり２回、３回、４回又はそれ以上の部分用量）の形をとり得る。部分用量自体も、例えば不連続な緩く間隔をあけた複数の投与回数にさらに分割され得る。
【０１１４】
本明細書に記載の化合物は有効な抗腫瘍剤であり得、ＰＡＣ−１と比較して高い効力及び／又は低減された毒性を有し得る。本発明の化合物は、ＰＡＣ−１より高い効力及び低い毒性を有し得、及び／又はＰＡＣ−１の場合に直面する異化代謝が生じる可能性のある部位を回避し得る。すなわち、本発明の化合物はＰＡＣ−１と異なる代謝プロファイルを有する。
【０１１５】
本発明は、哺乳動物における癌を処置する治療的方法であって、癌を有する哺乳動物に有効量の本明細書に記載の化合物又は組成物を投与することを含む方法を提供する。哺乳動物は、霊長類、ヒト、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ヤギ、ウシなどを含む。癌は、種々の悪性新生物、例えば、結腸癌、乳癌、黒色腫及び白血病を意味し、一般に望ましくない細胞増殖、例えば、制御されていない成長、分化の欠如、局所組織浸潤及び転移によって特徴付けられる。
【０１１６】
癌を処置する本発明の化合物の能力は、当技術分野で周知のアッセイを用いて決定され得る。例えば、処置プロトコールの設計、毒性評価、データ解析、腫瘍細胞死滅の定量化、及び移植腫瘍スクリーンの使用の生物学的意義が知られている。さらに、癌を処置する化合物の能力は後述の試験を用いて決定され得る。
【０１１７】
以下の実施例は、本発明の説明を意図したものであり、その範囲を限定するように解釈されるべきではない。当業者は、本発明を実施することができる他の多くの方法を実施例が示唆していることを容易に理解するであろう。本発明の範囲内で多くの変更及び修正がなされ得ることが理解されるべきである。
【実施例】
【０１１８】
実施例１（ＰＡＣ−１アナログの合成の一般的手順）：
１６×１５０ｍｍ試験管にヒドラジド（１．７当量）、アルデヒド（１．０当量）、２−エトキシエタノール（１ｍＬ）及び１．２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｏｌ％）を加えた。すべてのアルデヒドが反応する（ＥＳＩ−ＭＳによりモニター）まで、試験管を、Ｂｕｃｈｉ  Ｓｙｎｃｏｒｅ並行合成装置にて１１０℃で振とうした。反応混合物を室温（約２３℃）に冷却し、ポリスチレン−ベンズアルデヒド（３．５当量）を加えた。反応混合物を、ヒドラジドが残存しなくなる（ＥＳＩ−ＭＳによりモニター）まで２５〜８０℃で振とうした。反応混合物を室温に冷却し、樹脂をろ過し、２−エトキシエタノールで洗浄した。ろ液を高真空中で乾燥してＰＡＣ−１アナログを得た。
【０１１９】
実施例２（ＰＡＣ−１アナログの並行合成）：
無水条件を必要とする反応は、オーブン乾燥ガラス製品中で窒素又はアルゴンの陽圧雰囲気下で行った。液体の無水添加のために標準注射器法を使用した。特に断らない限り、すべての出発物質、溶媒及び試薬は商業供給業者から得、さらなる精製なしで使用した。２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーを実施した。化合物１｛１｝、１｛２｝、１｛３｝、１｛４｝、１｛５｝、１｛６｝、２｛２４｝、２｛２５｝、２｛２６｝、及びＰＡＣ−１を以前に報告されているように合成した。
【０１２０】
化合物の分析：
ＮＭＲ実験は、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚ分光計でＣＤＣｌ３（Ｓｉｇｍａ）、ＣＤ３ＯＤ（Ｓｉｇｍａ）又は（ＣＤ３）２ＣＯ（Ｓｉｇｍａ）中で記録し、残存非重水素化溶媒を１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲ実験の内部標準とし、１％ＣＦＣｌ３／ＣＤＣｌ３を１９Ｆ−ＮＭＲ実験の外部標準とした。化学シフトδ（ｐｐｍ）、カップリング定数Ｊ（Ｈｚ）、多重度（ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝広幅）、及び積分値を報告する。高分解能質量スペクトルデータを、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙにおいてＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａハイブリッド四重極／飛行時間型ＥＳＩ質量分析計で記録した。
【０１２１】
一般的手順Ａ（１−ベンジルピペラジンの合成）：
無水ピペラジン（６．０当量）をＴＨＦ（０．４５Ｍハロゲン化ベンジル）に懸濁した。ピペラジンが完全に溶解するまで混合物を加熱還流した。溶解後、置換ハロゲン化ベンジル（１．０当量）を反応混合物に加えた。白色固体が直ちに形成した。反応混合物を還流状態で２．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。固体をろ過し、ＴＨＦ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液を最初の体積の１０％に濃縮した。濃縮物をＫＯＨで塩基性（ｐＨ＞１２）にした５％ブライン／Ｈ２Ｏを含む分液漏斗に注加した。水層をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な１−ベンジルピペラジンを得た。
【０１２２】
一般的手順Ｂ（エチルエステルの合成）：
置換１−ベンジルピペラジン（１．０当量）をアセトン（０．５Ｍ）に溶解し、クロロホルムを必要に応じて一部の反応混合物に加えて１−ベンジルピペラジンを完全に溶解した。ＮａＨＣＯ３（１．２５当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。次いで、クロロ酢酸エチル（１．１当量）を１滴ずつ加えた。反応混合物を還流状態で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体をろ過し、アセトンで洗浄した。ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋なエチルエステルを得た。
【０１２３】
一般的手順Ｃ（ヒドラジドの合成）：
置換２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）酢酸エチル（１．０当量）をＥｔＯＨ（０．５Ｍ）に溶解した。溶液を撹拌し、無水ヒドラジン（３．０〜４．０当量）を１滴ずつ加えた。反応混合物を還流状態で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。濃縮物をＫＯＨで塩基性（ｐＨ＞１２）にした１：１のブライン：Ｈ２Ｏを含む分液漏斗に移した。水層をＤＣＭ（３×）及びＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製するか又は再結晶化して純粋なヒドラジドを得た。
【０１２４】
対応する１−ベンゾイルピペラジンは、同様の方法により、例えば、本明細書で説明・例示されるように、置換されていてもよい適切なハロゲン化ベンゾイル若しくは安息香酸、及びアミド形成条件（例えば、アミン塩基（例えばＥｔ３Ｎ）若しくはＥＤＣ−ＨＣｌ及びＤＭＡＰ）を用いて調製することができる。
【０１２５】
種々の有用な準備方法は、米国特許出願公開第２０１１／０２５７３９８号（Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、第２０１２／００４０９９５号（Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）及び２０１３／００９６１３３号（Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）に記載されている。本発明はまた、ヒドラジド部分に対して遠位のピペラジン窒素がメチレンに対向するカルボニルに結合している上記刊行物に記載の化合物を対象とする。
【０１２６】
スキームＢ（ヒドラジドの合成のために使用された出発物質）：
【化１３】
0006265558.tif 000021
【０１２７】
一般的合成手順の例を以下に記載する。
【０１２８】
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）ピペラジン（５｛２０｝）：
【化１４】
0006265558.tif 000022
【０１２９】
一般的手順Ａに従って合成した：４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド（４｛２０｝，４．０５ｍＬ，２２．９ｍｍｏｌ，１当量），ピペラジン（１１．４ｇ，１３２．１ｍｍｏｌ，６当量），ＴＨＦ（４８．１ｍＬ）。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）による精製を行って、５｛２０｝（３．７５ｇ，７３％）をベージュ色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．３８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４９．６，  １３４．７，  １２８．７，  １２４．８，  ６３．１，  ５４．３，  ４５．９，  ３４．２，  ３１．２．
【０１３０】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）酢酸エチル（６｛２０｝）：
【化１５】
0006265558.tif 000023
【０１３１】
一般的手順Ｂに従って合成した：５｛２０｝（３．４６ｇ，１４．９ｍｍｏｌ，１当量），クロロ酢酸エチル（１．８ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ，１．１当量），ＮａＨＣＯ３（１．５６ｇ，１８．６ｍｍｏｌ，１．２５当量），アセトン（２９．８ｍＬ），クロロホルム（１０ｍＬ）。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、６｛２０｝（４．２５ｇ，９０％）をオレンジ色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．１，  １４９．７，  １３４．７，  １２８．８，  １２４．９，  ６２．５，  ６０．４，  ５９．４，  ５３．０，  ５２．６，  ３４．３，  ３１．３，  １４．１．
【０１３２】
２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（１｛２０｝）：
【化１６】
0006265558.tif 000024
【０１３３】
一般的手順Ｃに従って合成した：６｛２０｝（４．１２ｇ，１２．９ｍｍｏｌ，１当量），無水ヒドラジン（１．２ｍＬ，３８．８ｍｍｏｌ，３当量），エタノール（２６．０ｍＬ）。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）による精製を行って、１｛２０｝（３．３６ｇ，８４％）をベージュ色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．４，  １４９．９，  １３４．５，  １２８．７，  １２５．０，  ６２．４，  ６０．５，  ５３．５，  ５２．９，  ３４．３，  ３１．３．
【０１３４】
Ｎ’−（３−アリル−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（３｛２０，２４｝）：
【化１７】
0006265558.tif 000025
【０１３５】
ＥｔＯＨ（２．２ｍＬ，０．１５Ｍ）中ヒドラジド１｛２０｝（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びアルデヒド２｛２４｝（５３．５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）の撹拌溶液に１．２Ｍ  ＨＣｌ（７ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を還流状態で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３｛２０，２４｝（１０２．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，６８．９％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ７．５Ｈｚ），６．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．０４（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，  １０．０，  １６．５Ｈｚ），５．１２〜５．０６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６５．８，  １５６．３，  １５１．１，  １５０．０，  １３６．４，  １３４．６，  １３２．２，  １２９．１，  １２８．７，  １２８．１，  １２５．１，  １１８．９，  １１６．８，  １１５．６，  ６２．５，  ６０．９，  ５３．６，  ５３．０，  ３４．４，  ３３．８，  ３１．３．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．２９１５（Ｍ＋１）；Ｃ２７Ｈ３７Ｎ４Ｏ２の計算値：４４９．２９１７．
【０１３６】
実施例３（ＰＡＣ−１のアナログの生物学的評価）：
材料：
すべての試薬は、特に断らない限りＦｉｓｈｅｒから得た。すべての緩衝液はＭｉｌｌｉＱ精製水を用いて調製した。Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｐＮＡは文献に記載されている５ように合成した。Ｌｕｒｉａブロス（ＬＢ）はＥＭＤから得た。ドキソルビシンはＳｉｇｍａから得た。カスパーゼ活性緩衝液は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、及び０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含み、シェレックス（Ｃｈｅｌｅｘ）（登録商標）処理済みである。Ｎｉ  ＮＴＡ結合緩衝液は、５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、及び１０ｍＭイミダゾールを含む。Ｎｉ  ＮＴＡ洗浄緩衝液は、５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、及び５０ｍＭイミダゾールを含む。Ｎｉ  ＮＴＡ溶出緩衝液は、５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、及び５００ｍＭイミダゾールを含む。アネキシンＶ結合緩衝液は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、及び０．１％ＢＳＡを含む。Ｃ末端６×Ｈｉｓ標識プロカスパーゼ３タンパク質は下記のように発現させた。
【０１３７】
細胞培養：
Ｕ−９３７細胞はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから得、低継代数に維持した。培養は、１０％ウシ胎児血清及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ  １６４０中で維持し、３７℃及び５％ＣＯ２で成長させた。
【０１３８】
最初のスクリーニングのための細胞死アッセイ：
化合物（２μＬの１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液）は、ＲＰＭＩ  １６４０培地（１０％ＦＢＳ）中９９８μＬ  Ｕ−９３７細胞（１×１０６）を含むウエルへの直接添加によって２０μＭの最終化合物濃度で一度に加えた。３７℃で２４時間インキュベートした後、細胞をフローサイトメトリーチューブに移し、洗浄し、アネキシンＶ結合緩衝液に再懸濁した。細胞をＦＩＴＣ−アネキシンＶ及びヨウ化プロピジウムで二重染色し、ＬＳＲＩＩフローサイトメーターにより少なくとも１００００イベントの細胞集団を収集した。ＦＣＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓソフトウエアを用いて生存細胞（アネキシンＶ陰性，ヨウ化プロピジウム陰性）率（％）を決定した。
【０１３９】
７２時間ＩＣ５０細胞死アッセイ：
Ｕ−９３７ヒトリンパ腫細胞を、１０％ＦＢＳ及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンを含む９９μＬのＲＰＭＩ  １６４０増殖培地中ウエル当たり１５０００細胞の密度で９６ウエルプレートのウエルに入れた。細胞が０μＭ〜１００μＭの濃度の化合物で処理されるように、各ウエルに１μＬのＤＭＳＯ中化合物保存溶液を種々の濃度で加えた。各濃度をプレート当たり５連で試験した。各プレートにおいて５つのウエルに２０μＭドキソルビシンを陽性死対照として入れ、５つのウエルに１μＬのＤＭＳＯを陰性対照として入れた。次いで、プレートを３７℃及び５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。
【０１４０】
７２時間のインキュベーション後、プレートを、スルホローダミンＢアッセイを用いて分析した（Ｖｉｃｈａｉ  ａｎｄ  Ｋｉｒｔｉｋａｒａ，  Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ  ２００６，  １，  １１１２−１１１６）。具体的には、プレートの各ウエルに２５μＬのＨ２Ｏ中トリクロロ酢酸の５０％（重量／容積）溶液を加え、プレートを４℃で４時間インキュベートした。次いで、プレートを水で５回緩やかに洗浄した。１００μＬの、１％（容積／容積）酢酸中０．０５７％（重量／容積）スルホローダミンＢ溶液を各ウエルに室温で３０分間加えた後、プレートを風乾した。プレートを１％（容積／容積）酢酸で５回緩やかに洗浄し、風乾した。２００μＬの１０ｍＭトリス塩基（ｐＨ１０．４）を各ウエルに加え、プレートをオービタル振とう機上に３０分間置いた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダーでそれぞれ４８８及び５８５ｎｍの励起及び発光波長で蛍光測定によりＳＲＢのレベルを定量し、細胞死率（％）を計算し、陽性対照（１００％細胞死）及び陰性対照（０％細胞死）に対して標準化した。細胞死率（％）を化合物濃度ごとに平均し、化合物濃度の関数としてプロットした。Ｔａｂｌｅ  ｃｕｒｖｅ  ２Ｄを用いてデータをロジスティック用量反応曲線に適合させ、ＩＣ５０値を計算した。実験を３回繰り返し、計算ＩＣ５０値の平均を報告した。平均の標準誤差（ＳＥＭ）を求め、３連実験について報告した。
【０１４１】
ヒット化合物によるアポトーシスの誘導：
Ｕ−９３７細胞（１ｍＬの６×１０５細胞／ｍＬ）を７．５μＭの最終濃度を達成するための化合物の１０μＬの７５０μＭ  ＤＭＳＯ溶液で処理した。細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。細胞を遠心分離（５分間２００ｇ）により収集し、ＰＢＳ（２ｍＬ）で洗浄し、４５０μＬのアネキシンＶ結合緩衝液に再懸濁した。各試料に３．５μＬのＦＩＴＣコンジュゲートアネキシンＶ染色液（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）及び３．５μＬのヨウ化プロピジウム（Ｓｉｇｍａ）を５０μｇ／ｍＬの最終濃度で加えた。細胞集団をＢｅｎｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＬＳＲ  ＩＩ細胞フローサイトメーターで分析した。
【０１４２】
プロカスパーゼ３の組換え発現及び精製：
Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ及び共同研究者（Ｐｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２００６，  ２，  ５４３−５５０）から転用した技術。プロカスパーゼ３（野生型）発現プラスミドを含むＲｏｓｅｔｔａ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の２０ｍＬの容積の一夜培養物を、アンピシリンを含む２ＬのＬＢ培地に接種した。培養物を、タンパク質発現がＩＰＴＧの添加（１ｍＭに）により誘導された点である、ＯＤ６００＝１．０まで成長させ、培養物をさらに３０分間成長させた。次いで、細胞を収集し（１００００×ｇで１０分間遠心した）、ＮＴＡ結合緩衝液（３００ｍＭ  ＮａＣｌ，５０ｍＭトリス，１０ｍＭイミダゾール，ｐＨ８．０）に再懸濁した。細胞を氷上で音波処理により溶解した。細胞溶解物を３５０００×ｇで３５分間遠心した。上清を移し、１ｍＬのニッケル−ＮＴＡ樹脂を加えた。細胞溶解物を４℃で４５分間インキュベートした。樹脂をカラムに加え、１０ｍＬのＮＴＡ結合緩衝液で、続いて１０ｍＬのＮＴＡ洗浄緩衝液（３００ｍＭ  ＮａＣｌ，５０ｍＭトリス，５０ｍＭイミダゾール，ｐＨ８．０）で洗浄した。タンパク質をＮＴＡ溶出緩衝液（３００ｍＭ  ＮａＣｌ，５０ｍＭトリス，５００ｍＭイミダゾール，ｐＨ８．０）により０．５ｍＬの画分で溶出した。タンパク質を含む画分をプールし、シェレックス（登録商標）樹脂で処理したカスパーゼ活性緩衝液を入れたＰＤ−１０カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にタンパク質を供給することによってさらに精製して混入亜鉛を除去した。Ｅｄｅｌｈｏｃｈ法及び２６１５０Ｍ−１ｃｍ−１のプロカスパーゼ３のモル吸光率を用いて、得られた濃度を決定した。タンパク質ストックを液体窒素で急速冷凍し、−８０℃で保存した。
【０１４３】
プロカスパーゼ３活性アッセイ：
３８４ウエルプレートにおいて、カスパーゼ活性緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，３００ｍＭ  ＮａＣｌ，１．５ｍＭ  ＴＣＥＰ，０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中、組換え発現亜鉛不含有プロカスパーゼ３（野生型，１μＭ）を３．５μＭ  ＺｎＳＯ４の存在下、３７℃でインキュベートし、Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｐＮＡ（２００μＭのウエル中最終濃度）の添加により基礎活性を評価した。４０５ｎｍにおける吸光度をＳｐｅｃｔｒａＭａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）でモニターした。基礎活性を測定した後、ＤＭＳＯ、ＰＡＣ−１及びアナログを各試料に２５μＭの最終濃度に加えた。各処理の活性を、５分間の動態学的読み取りを通じて５、２０、４０及び６０分に評価した。各データセットの勾配を用いてタンパク質の活性を決定した。亜鉛不含有試料及びＤＭＳＯで処理した亜鉛阻害試料を用いて、活性を各時点における活性パーセント値に対して標準化した。
【０１４４】
実施例４（化合物の調製）：
材料及び方法：
一般：  無水条件を必要とするすべて反応は、オーブン乾燥ガラス製品中で窒素又はアルゴンの陽圧雰囲気下で行った。液体の無水添加のために標準注射器法を使用した。特に断らない限り、すべての出発物質、溶媒及び試薬は商業供給業者から得、さらなる精製なしで使用した。２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーを実施した。４６ａ１、４６ｂ２、４６ｈ３、４７ａ２、５０２、ＰＡＣ−１（１）１、及びＳ−ＰＡＣ−１（２）２の合成については文献に記載されている。
【０１４５】
化合物の分析：  ＮＭＲ実験は、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ５００ＭＨｚ分光計でＣＤＣｌ３（Ｓｉｇｍａ又はＣａｍｂｒｉｄｇｅ）、ＣＤ３ＯＤ（Ｓｉｇｍａ）又は（ＣＤ３）２ＣＯ（Ｓｉｇｍａ又はＣａｍｂｒｉｄｇｅ）中で記録し、残存非重水素化溶媒を１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲの内部標準とし、Ｃ６Ｆ６を１９Ｆ−ＮＭＲの内部標準とした。化学シフトδ（ｐｐｍ）、カップリング定数Ｊ（Ｈｚ）、多重度（ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｑｕｉｎｔ＝五重線；ｓｅｘｔ＝六重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝広幅）、及び積分値を報告する。高分解能質量スペクトルデータを、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙにおいてＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａハイブリッド四重極／飛行時間型ＥＳＩ質量分析計又はＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ７０−ＶＳＥで記録した。
【０１４６】
一般的手順Ａ（ジアルキル化ピペラジンの合成）：
丸底フラスコにハロゲン化ベンジル（１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）及びアセトン（０．２Ｍ）を加えた。混合物を撹拌し、５０（１．５当量）を加えた。反応混合物を還流状態で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体をろ過し、アセトンで洗浄した。ろ液を濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４７】
一般的手順Ｂ（アミドの合成）：
オーブン乾燥丸底フラスコに５０（１．０当量）、無水テトラヒドロフラン（０．２Ｍ）及び新たに蒸留したＥｔ３Ｎ（２．０当量）を加えた。溶液をＮ２中、０℃で撹拌し、塩化ベンゾイル（１．０当量）を加えた。反応混合物をＮ２中、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４８】
一般的手順Ｃ（ヒドラジドの合成）：
丸底フラスコにエチルエステル（１．０当量）及びＥｔＯＨ又は２：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（０．５Ｍ）を加えた。溶液を撹拌し、無水ヒドラジン（４．０当量）を１滴ずつ加えた。反応混合物を還流状態で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２／１：１のブライン：０．１Ｍ  ＫＯＨ間に分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は再結晶化による精製を行って純粋なヒドラジドを得た。
【０１４９】
２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）酢酸エチル（５１ｃ）：
【化１８】
0006265558.tif 000026
【０１５０】
一般的手順Ｂに従って合成した：５０（２．４５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ，１．０当量），無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ，０．２Ｍ），新たに蒸留したＥｔ３Ｎ（４．０ｍＬ，２８．４ｍｍｏｌ，２．０当量），塩化ベンゾイル（５４ｃ，２．０ｇ，１．７ｍＬ，１．０当量）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を行って、５１ｃ（２．８７ｇ，７３．１％）を浅黄色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４１〜７．３８（ｍ，５Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｓ），２．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．５，  １７０．２，  １３５．９，  １２９．９，  １２８．７，  １２７．３，  ６１．０，  ５９．４，  ５３．３（ｂｒ），５２．８（ｂｒ），４７．８（ｂｒ），４２．１（ｂｒ），１４．４．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．１５５２（Ｍ＋１）；Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ３の計算値：２７７．１５５２．
【０１５１】
２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（４６ｃ）：
【化１９】
0006265558.tif 000027
【０１５２】
一般的手順Ｃに従って合成した：５１ｃ（２．８７ｇ，１０．４ｍｍｏｌ，１．０当量），無水ヒドラジン（１．３１ｍＬ，４１．６ｍｍｏｌ，４．０当量），ＥｔＯＨ（２０ｍＬ，０．５Ｍ）。抽出後、さらなる精製なしで４６ｃ（１．４１ｇ，５１．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３９〜７．３４（ｍ，５Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．５，  １６９．９，  １３５．５，  １３０．０，  １２８．７，  １２７．１，  ６０．６，  ５３．９（ｂｒ），５３．４（ｂｒ），４７．７（ｂｒ），４２．２（ｂｒ）．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．１５１３（Ｍ＋１）；Ｃ１３Ｈ１９Ｎ４Ｏ２の計算値：２６３．１５０８．
【０１５３】
２−（４−（４−シアノベンジル）ピペラジン−１−イル）酢酸エチル（５１ｄ）：
【化２０】
0006265558.tif 000028
【０１５４】
一般的手順Ａに従って合成した：４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５４ｄ，２．０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，１．０当量），５０（２．６４ｇ，１５．３ｍｍｏｌ，１．５当量），Ｋ２ＣＯ３（４．２２ｇ，３０．６ｍｍｏｌ，３．０当量），アセトン（５０ｍＬ，０．２Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を行って、５１ｄ（２．７１ｇ，９２．３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．４，  １４４．４，  １３２．３，  １２９．７，  １１９．２，  １１１．０，  ６２．５，  ６０．８，  ５９．６，  ５３．１，  ５３．１，  １４．４．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２８８．１７１８（Ｍ＋１）；Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ２の計算値：２８８．１７１２．
【０１５５】
２−（４−（４−シアノベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（４６ｄ）：
【化２１】
0006265558.tif 000029
【０１５６】
一般的手順Ｃに従って合成した：５１ｄ（２．７１ｇ，９．４３ｍｍｏｌ，１．０当量），無水ヒドラジン（１．１８ｍＬ，３７．７ｍｍｏｌ，４．０当量），ＥｔＯＨ（１９ｍＬ，０．５Ｍ）。抽出後、さらなる精製なしで４６ｄ（１．７３ｇ，６７．１％）を灰色がかった白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８４（ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．６，  １４４．１，  １３２．４，  １２９．６，  １１９．１，  １１１．２，  ６２．５，  ６０．８，  ５３．８，  ５３．３．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２７４．１６７３（Ｍ＋１）；Ｃ１４Ｈ２０Ｎ５Ｏの計算値：２７４．１６６８．
【０１５７】
２−（４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）酢酸エチル（５１ｅ）：
【化２２】
0006265558.tif 000030
【０１５８】
一般的手順Ｂに従って合成した：５０（５．２０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ，１．０当量），無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ，０．２Ｍ），新たに蒸留したＥｔ３Ｎ（８．４ｍＬ，６０．４ｍｍｏｌ，２．０当量），塩化４−シアノベンゾイル（５４ｅ，５．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ，１．０当量）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、５１ｅ（５．９５ｇ，６５．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．０，  １６８．３，  １４０．１，  １３２．５，  １２７．９，  １１８．２，  １１３．６，  ６０．９，  ５９．０，  ５２．９，  ５２．３，  ４７．５，  ４２．１，  １４．３．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：３０２．１５０１（Ｍ＋１）；Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ３の計算値：３０２．１５０５．
【０１５９】
２−（４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（４６ｅ）：
【化２３】
0006265558.tif 000031
【０１６０】
修正を加えた一般的手順Ｃに従って合成した：５１ｅ（５．５９ｇ，１８．６ｍｍｏｌ，１．０当量），無水ヒドラジン（２．４ｍＬ，７４．４ｍｍｏｌ，４．０当量），ＥｔＯＨ（３５ｍＬ，０．５Ｍ）。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出後、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出後、さらなる精製なしで４６ｅ（２．９８ｇ，５５．８％）を灰色がかった白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８６（ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．８，  １６８．４，  １３９．８，  １３２．６，  １２７．９，  １１８．１，  １１３．８，  ６０．６，  ５３．８（ｂｒ），５３．３（ｂｒ），４７．６（ｂｒ），４２．２（ｂｒ）．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２８８．１４６４（Ｍ＋１）；Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ２の計算値：２８８．１４６１．
【０１６１】
２−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）酢酸エチル（５１ｆ）：
【化２４】
0006265558.tif 000032
【０１６２】
一般的手順Ａに従って合成した：塩化４−フルオロベンジル（５４ｆ，２．５ｇ，２．１ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ，１．０当量），５０（４．４８ｇ，２６．０ｍｍｏｌ，１．５当量），Ｋ２ＣＯ３（７．１９ｇ，５２．０ｍｍｏｌ，３．０当量），アセトン（９０ｍＬ，０．２Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を行って、５１ｆ（３．６６ｇ，７５．４％）を黄色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２４〜７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９５〜６．９１（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．３，  １６２．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４３．５Ｈｚ），１３３．９，  １３０．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．０Ｈｚ），１１５．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．０Ｈｚ），６２．２，  ６０．６，  ５９．６，  ５３．１，  ５２．８，  １４．３．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１９．１．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２８１．１６５９（Ｍ＋１）；Ｃ１５Ｈ２２ＦＮ２Ｏ２の計算値：２８１．１６６５．
【０１６３】
２−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（４６ｆ）：
【化２５】
0006265558.tif 000033
【０１６４】
一般的手順Ｃに従って合成した：５１ｆ（３．０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ，１．０当量），無水ヒドラジン（１．４ｍＬ，４２．８ｍｍｏｌ，４．０当量），ＥｔＯＨ（２０ｍＬ，０．５Ｍ）。抽出後、さらなる精製なしで４６ｆ（２．５９ｇ，９１．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２２〜７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９５〜６．９１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．５，  １６２．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４３．６Ｈｚ），１３３．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．８Ｈｚ），１３０．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．３Ｈｚ），１１５．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．１Ｈｚ），６２．０，  ６０．６，  ５３．７，  ５３．０．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１８．９．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２６７．１６３０（Ｍ＋１）；Ｃ１３Ｈ２０ＦＮ４Ｏの計算値：２６７．１６２１．
【０１６５】
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）酢酸エチル（５１ｇ）：
【化２６】
0006265558.tif 000034
【０１６６】
一般的手順Ｂに従って合成した：５０（２．５８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ，１．０当量），無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ，０．５Ｍ），新たに蒸留したＥｔ３Ｎ（４．２ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ，２．０当量），塩化４−フルオロベンゾイル（５４ｇ，１．８ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ，１．０当量）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を行って、５１ｇ（３．７４ｇ，８４．７％）を浅黄色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０６〜７．０１（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．０，  １６９．４，  １６３．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４８．１Ｈｚ），１３１．８，  １２９．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．３Ｈｚ），１１５．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．０Ｈｚ），６０．８，  ５９．１，  ５２．８（ｂｒ），４７．８（ｂｒ），４２．２（ｂｒ），１４．３．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１３．４．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２９５．１４５７（Ｍ＋１）；Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ２Ｏ３の計算値：２９５．１４５８．
【０１６７】
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（４６ｇ）：
【化２７】
0006265558.tif 000035
【０１６８】
一般的手順Ｃに従って合成した：５１ｇ（３．７３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ，１．０当量），無水ヒドラジン（１．６ｍＬ，５０．８ｍｍｏｌ，４．０当量），ＥｔＯＨ（２５ｍＬ，０．５Ｍ）。抽出後、さらなる精製なしで４６ｇ（２．２８ｇ，６４．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０６〜７．０２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．８，  １６９．５，  １６３．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４９．１Ｈｚ），１３１．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．８Ｈｚ），１２９．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝９．１Ｈｚ），１１５．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．０Ｈｚ），６０．６，  ５３．５（ｂｒ），４７．７（ｂｒ），４２．３（ｂｒ）．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１３．１．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：２８１．１４０９（Ｍ＋１）；Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ４Ｏ２の計算値：２８１．１４１４．
【０１６９】
２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）酢酸エチル（５１ｉ）：
【化２８】
0006265558.tif 000036
【０１７０】
一般的手順Ｂに従って合成した：５０（２．５８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ，１．０当量），無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ，０．５Ｍ），新たに蒸留したＥｔ３Ｎ（４．２ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ，２．０当量），塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（５４ｉ，２．２ｍＬ，１５．０ｍＬ，１．０当量）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を行って、５１ｉ（４．０１ｇ，７７．５％）を黄色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．１，  １６８．９，  １３９．４，  １３１．８（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３２．６Ｈｚ），１２７．６，  １２５．７（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３．８Ｈｚ），１２３．８（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２７１．０Ｈｚ），６０．９，  ５９．１，  ５３．０（ｂｒ），５２．５（ｂｒ），４７．６（ｂｒ），４２．２（ｂｒ），１４．３．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −６６．０．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．１４３０（Ｍ＋１）；Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：３４５．１４２６．
【０１７１】
２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（４６ｉ）：
【化２９】
0006265558.tif 000037
【０１７２】
一般的手順Ｃに従って合成した：５１ｉ（４．００ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，１．０当量），無水ヒドラジン（１．５ｍＬ，４６．４ｍｍｏｌ，４．０当量），ＥｔＯＨ（２５ｍＬ，０．５Ｍ）。抽出後、さらなる精製なしで４６ｉ（２．３５ｇ，６１．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．８，  １６８．９，  １３９．１，  １３１．８（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３２．１Ｈｚ），１２７．５，  １２５．７（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３．６Ｈｚ），１２３．７（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２７１．１Ｈｚ），６０．５，  ５３．７（ｂｒ），５３．２（ｂｒ），４７．６（ｂｒ），４２．２（ｂｒ）．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −６６．０．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．１３７４（Ｍ＋１）；Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：３３１．１３８２．
【０１７３】
３−プロピルサリチルアルデヒド（４７ｂ）：
【化３０】
0006265558.tif 000038
【０１７４】
丸底フラスコにアルデヒド４７ａ（１．６２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、５％Ｐｄ／Ｃ（３２４ｍｇ，４７ａの２０重量％）、ジフェニルスルフィド（１７μＬ，０．１０ｍｍｏｌ，０．０１０当量）、及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ，０．２５Ｍ）を加えた。反応混合物をＨ２（バルーン圧力）の雰囲気中、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトによりろ過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。ろ液を濃縮して、アルデヒド４７ｂ（１．５０ｇ，９１．７％）を黄色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．２７（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），７．４１〜７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６５（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １９７．０，  １６０．０，  １３７．４，  １３１．７，  １３１．４，  １２０．４，  １１９．６，  ３１．３，  ２２．７，  １４．１．  ＨＲＭＳ（ＥＩ）：１６４．０８３８３（Ｍ＋）；Ｃ１０Ｈ１２Ｏ２の計算値：１６４．０８３７３．
【０１７５】
２−（アリルオキシ）−５−フルオロベンズアルデヒド（５３ｂ）：
【化３１】
0006265558.tif 000039
【０１７６】
丸底フラスコに５−フルオロサリチルアルデヒド（４７ｃ，４．０ｇ，２８．５ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸カリウム（４．９２ｇ，３５．６ｍｍｏｌ，１．２５当量）、及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。臭化アリル（３．７ｍＬ，４２．８ｍｍｏｌ，１．５当量）を混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、０．１Ｍ  ＫＯＨ（２×２５ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）、及びブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、５３ｂ（４．６４ｇ，９０．２％）を浅黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．０Ｈｚ），７．２３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ７．５，  １１．０Ｈｚ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，  ９．０Ｈｚ），６．０６（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，  １０．５，  １７．５Ｈｚ），５．４４（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  １７．０Ｈｚ），５．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ２．５，  １０．５Ｈｚ），４．６４（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，  ５．０Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １８８．８，  １５７．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．９Ｈｚ），１５７．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４０．５Ｈｚ），１３２．４，  １２６．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝５．９Ｈｚ），１２２．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．８Ｈｚ），１１８．５，  １１４．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．１Ｈｚ），１１４．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．１Ｈｚ），７０．１．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２５．５．  ＨＲＭＳ（ＥＩ）：１８０．０５７８９（Ｍ＋）；Ｃ１０Ｈ９ＦＯ２の計算値：１８０．０５８６６．
【０１７７】
３−アリル−５−フルオロサリチルアルデヒド（４７ｄ）：
【化３２】
0006265558.tif 000040
【０１７８】
５３ｂ（４．６４ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を未希釈のまま２００℃で一晩加熱した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、４７ｄ（２．２４ｇ，４８．３％ｌ）を鮮黄色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ７．５Ｈｚ），５．９６（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，  １０．０，  １７．０Ｈｚ），５．１６〜５．１４（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  １１．０Ｈｚ），３．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １９５．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．５Ｈｚ），１５６．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．０Ｈｚ），１５５．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３８．８Ｈｚ），１３５．１，  １３１．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．４Ｈｚ），１２４．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．６Ｈｚ），１１９．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．４Ｈｚ），１１７．３，  １１６．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．３Ｈｚ），３３．２．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２６．９．  ＨＲＭＳ（ＥＩ）：１８０．０５７６１（Ｍ＋）；Ｃ１０Ｈ９ＦＯ２の計算値：１８０．０５８６６．
【０１７９】
５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピルベンズアルデヒド（４７ｅ）：
【化３３】
0006265558.tif 000041
【０１８０】
丸底フラスコにアルデヒド４７ｄ（１．１０ｇ，６．１１ｍｍｏｌ，１．０当量）、５％Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ，４７ｄの２０重量％）、ジフェニルスルフィド（１０μＬ，０．０６１ｍｍｏｌ，０．０１０当量）、及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ，０．２５Ｍ）を加えた。反応混合物をＨ２（バルーン圧力）の雰囲気中、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトによりろ過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。ろ液を濃縮して、アルデヒド４７ｅ（９９１ｍｇ，８９．３％）を黄色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ７．５Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６３（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １９５．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．５Ｈｚ），１５６．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．０Ｈｚ），１５５．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３８．１Ｈｚ），１３３．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．３Ｈｚ），１２４．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．１Ｈｚ），１１９．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．５Ｈｚ），１１５．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．４Ｈｚ），３１．２，  ２２．４，  １４．０．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２７．３．  ＨＲＭＳ（ＥＩ）：１８２．０７３９２（Ｍ＋）；Ｃ１０Ｈ１１ＦＯ２の計算値：１８２．０７４３１．
【０１８１】
一般的手順Ｄ（ＰＡＣ−１アナログの合成）：
１６×１５０ｍｍ試験管にヒドラジド（１．０当量）、アルデヒド（１．０当量）、ＥｔＯＨ若しくは２：１のＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ（０．１５Ｍ）、及び１．２Ｍ  ＨＣｌ（７ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を、Ｂｕｃｈｉ  Ｓｙｎｃｏｒｅ並行合成装置にて還流状態で一晩振とうした。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は再結晶化により精製して純粋なＰＡＣ−１アナログを得た。
【０１８２】
Ｎ’−（３−アリル−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（３）：
【化３４】
0006265558.tif 000042
【０１８３】
一般的手順Ｄに従った（但し、丸底フラスコ中で合成した）：４６ｃ（２６２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ａ（１６２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（５８μＬ，０．０７０ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（７ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、３（２８４ｍｇ，６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１９（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４６〜７．４１（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ７．５Ｈｚ），６．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．０３（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，  １０．０，  １６．５Ｈｚ），５．１０〜５．０５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．６，  １６５．４，  １５６．４，  １５１．６，  １３６．５，  １３５．４，  １３２．５，  １３０．２，  １２９．３，  １２８．８，  １２８．３，  １２７．１，  １１９．２，  １１６．９，  １１５．８，  ６１．０，  ５３．７，  ５３．１，  ４７．６，  ４２．１，  ３３．９．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４０７．２０７７（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ３の計算値：４０７．２０８３．
【０１８４】
Ｎ’−（３−アリル−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−（４−シアノベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（４）：
【化３５】
0006265558.tif 000043
【０１８５】
一般的手順Ｄに従って合成した：４６ｄ（２７３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ａ（１６２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（５８μＬ，０．０７０ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（７ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、４（３６７ｍｇ，８７．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ７．５Ｈｚ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ７．５Ｈｚ），６．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．０２（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，  １０．０，  １６．５Ｈｚ），５．１１〜５．０４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６５．９，  １５６．５，  １５１．５，  １４４．０，  １３６．６，  １３２．５，  １３２．４，  １２９．６，  １２９．３，  １２８．４，  １１９．２，  １１９．１，  １１７．０，  １１５．８，  １１１．２，  ６２．４，  ６１．１，  ５３．８，  ５３．２，  ３４．０．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１８．２２４２（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５Ｏ２の計算値：４１８．２２４３．
【０１８６】
Ｎ’−（３−アリル−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（５）：
【化３６】
0006265558.tif 000044
【０１８７】
一般的手順Ｄに従って合成した：４６ｅ（２８７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ａ（１６２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（５８μＬ，０．０７０ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（７ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、５（３７８ｍｇ，８７．６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ８．０Ｈｚ），６．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．９８（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，  １０．０，  １７．０Ｈｚ），５．０８〜５．０２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４２〜３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．４，  １６５．３，  １５６．４，  １５１．７，  １３９．７，  １３６．５，  １３２．６，  １３２．６，  １２９．４，  １２８．２，  １２７．９，  １１９．３，  １１８．１，  １１６．８，  １１５．９，  １１３．８，  ６０．９，  ５３．７（ｂｒ），５３．３（ｂｒ），４７．５（ｂｒ），４２．１（ｂｒ），３３．９．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４３２．２０３４（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ３の計算値：４３２．２０３６．
【０１８８】
Ｎ’−（３−アリル−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（６）：
【化３７】
0006265558.tif 000045
【０１８９】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１１（１３３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ａ（８１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）及びそれに続くＥｔ２Ｏからの沈殿による精製を行って、６（１８２ｍｇ，８９．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ７．５Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ８．０Ｈｚ），７．０２〜６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．０３（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，  １０．０，  １６．５Ｈｚ），５．１１〜５．０４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．０，  １６２．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４３．９Ｈｚ），１５６．６，  １５１．５，  １３６．７，  １３３．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．１Ｈｚ），１３２．５，  １３０．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．８Ｈｚ），１２９．３，  １２８．４，  １１９．２，  １１７．０，  １１５．８，  １１５．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．０Ｈｚ），６２．２，  ６１．２，  ５３．９，  ５３．１，  ３４．０．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１８．８．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．２２０３（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ４Ｏ２の計算値：４１１．２１９６．
【０１９０】
Ｎ’−（３−アリル−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（７）：
【化３８】
0006265558.tif 000046
【０１９１】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１２（１４０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ａ（８１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、７（１７１ｍｇ，８０．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．４３〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，  ７．５Ｈｚ），７．１２〜７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ８．０Ｈｚ），６．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．０２（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，  １０．０，  １６．５Ｈｚ），５．１０〜５．０４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．６，  １６５．４，  １６３．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４９．１Ｈｚ），１５６．４，  １５１．６，  １３６．５，  １３２．５，  １３１．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．４Ｈｚ），１２９．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．４Ｈｚ），１２９．３，  １２８．２，  １１９．２，  １１６．８，  １１５．８，  １１５．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．５Ｈｚ），６０．９，  ５３．６（ｂｒ），４７．７（ｂｒ），４２．３（ｂｒ），３３．９．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１２．８．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．１９８９（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ４Ｏ３の計算値：４２５．１９８９．
【０１９２】
Ｎ’−（３−アリル−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（８）：
【化３９】
0006265558.tif 000047
【０１９３】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１３（１５８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ａ（８１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、８（１２５ｍｇ，５４．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ７．５Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ８．０Ｈｚ），６．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．０２（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，  １０．０，  １６．５Ｈｚ），５．１０〜５．０４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．０，  １５６．４，  １５１．２，  １４２．４，  １３６．６，  １３２．４，  １２９．５（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３２．０Ｈｚ），１２９．３，  １２９．３，  １２８．３，  １２５．３（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３．８Ｈｚ），１２３．９（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２７０．６Ｈｚ），１１９．２，  １１７．０，  １１５．８，  ６２．３，  ６１．０，  ５３．７，  ５３．１，  ３４．０．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −６５．４．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．２１６０（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４６１．２１６４．
【０１９４】
Ｎ’−（３−アリル−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（９）：
【化４０】
0006265558.tif 000048
【０１９５】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１４（１６５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ａ（８１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、９（２１１ｍｇ，８９．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．９７（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，  １０．０，  １７．０Ｈｚ），５．０５〜５．００（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．０，  １６５．４，  １５６．３，  １５１．５，  １３９．０，  １３６．４，  １３２．５，  １３１．９（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３２．６Ｈｚ），１２９．３，  １２８．２，  １２７．５，  １２５．８（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３．５Ｈｚ），１２３．７（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２７１．１Ｈｚ），１１９．３，  １１６．８，  １１５．８，  ６０．８，  ５３．５（ｂｒ），４７．５（ｂｒ），４２．０（ｂｒ），３３．８．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −６６．０．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４７５．１９６４（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値：４７５．１９５７．
【０１９６】
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）アセトヒドラジド（１０）：
【化４１】
0006265558.tif 000049
【０１９７】
一般的手順Ｄに従った（但し、丸底フラスコ中で合成した）：４６ａ（２４８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｂ（１６４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（５８μＬ，０．０７０ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（７ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、１０（３４５ｍｇ，８７．３％）を灰色がかった白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．３０（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３０〜７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６７（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６５．９，  １５６．７，  １５１．２，  １３７．９，  １３２．５，  １３０．７，  １２９．２，  １２８．８，  １２８．４，  １２７．３，  １１８．９，  １１６．８，  ６２．９，  ６１．０，  ５３．７，  ５３．０，  ３２．０，  ２２．７，  １４．２．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：３９５．２４３６（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ３１Ｎ４Ｏ２の計算値：３９５．２４４７．
【０１９８】
４−（（４−（２−（２−（２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（１１）：
【化４２】
0006265558.tif 000050
【０１９９】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ２（１６４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｂ（８２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），２：１のＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、１１（２１１ｍｇ，８９．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ  １１．７８（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ８．０Ｈｚ），６．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．６４〜２．５９（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６３（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ  １６６．３，  １５７．３，  １５０．９，  １４４．０，  １４３．８，  １３２．７，  １３０．８，  １２９．９，  １２９．６，  １２６．９，  １１９．６，  １１８．３，  ６２．６，  ６１．７，  ５４．３，  ５３．６，  ３２．５，  ２３．４，  １４．２．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４７４．２１７５（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ３２Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：４７４．２１７５．
【０２００】
２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）アセトヒドラジド（１２）：
【化４３】
0006265558.tif 000051
【０２０１】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ３（１３１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｂ（８２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、１２（１７４ｍｇ，８５．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．２９（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４１〜７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ７．５Ｈｚ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ７．５Ｈｚ），６．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．７１〜２．５２（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨ２），１．６１（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．５，  １６５．５，  １５６．６，  １５１．５，  １３５．３，  １３２．５，  １３０．６，  １３０．１，  １２８．８，  １２８．７，  １２７．０，  １１８．９，  １１６．７，  ６０．８，  ５３．６（ｂｒ），５３．０（ｂｒ），４７．５（ｂｒ），４２．０（ｂｒ），３１．９，  ２２．７，  １４．１．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．２２３８（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ３の計算値：４０９．２２４０．
【０２０２】
２−（４−（４−シアノベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）アセトヒドラジド（１３）：
【化４４】
0006265558.tif 000052
【０２０３】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ９（２７３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｂ（１６４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（５８μＬ，０．０７０ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（７ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、１３（３７３ｍｇ，８８．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ７．５Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ７．５Ｈｚ），６．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６６〜２．６３（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６４（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６５．８，  １５６．８，  １５１．６，  １４４．０，  １３２．７，  １３２．３，  １３０．８，  １２９．６，  １２８．９，  １１９．１，  １１９．０，  １１６．８，  １１１．２，  ６２．４，  ６１．１，  ５３．８，  ５３．２，  ３２．０，  ２２．８，  １４．２．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４２０．２３９６（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ３０Ｎ５Ｏ２の計算値：４２０．２４００．
【０２０４】
２−（４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）アセトヒドラジド（１４）：
【化４５】
0006265558.tif 000053
【０２０５】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１０（２８７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｂ（１６４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（５８μＬ，０．０７０ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（７ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、１４（３７７ｍｇ，８６．９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ７．５Ｈｚ），６．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６４〜２．５７（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．５，  １６５．２，  １５６．７，  １５２．０，  １３９．８，  １３２．９，  １３２．７，  １３０．８，  １２９．０，  １２７．９，  １１９．１，  １１８．１，  １１６．７，  １１３．９，  ６１．０，  ５３．５（ｂｒ），４７．５（ｂｒ），４２．１（ｂｒ），３２．０，  ２２．８，  １４．２．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４３４．２１８８（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５Ｏ３の計算値：４３４．２１９２．
【０２０６】
２−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）アセトヒドラジド（１５）：
【化４６】
0006265558.tif 000054
【０２０７】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１１（１３３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｂ（８２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）及びそれに続くＥｔ２Ｏからの沈殿による精製を行って、１５（１３７ｍｇ，６６．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０，  ８．０Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ６．５Ｈｚ），７．０２〜６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６５（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６５．９，  １６２．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４３．６Ｈｚ），１５６．７，  １５１．３，  １３３．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．０Ｈｚ），１３２．５，  １３０．７，  １３０．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．８Ｈｚ），１２８．９，  １１８．９，  １１６．８，  １１５．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．０Ｈｚ），６２．１，  ６１．０，  ５３．８，  ５３．０，  ３２．０，  ２２．８，  １４．２．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１８．８．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．２３６１（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ４Ｏ２の計算値：４１３．２３５３．
【０２０８】
２−（４−（４−フルオロベゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）アセトヒドラジド（１６）：
【化４７】
0006265558.tif 000055
【０２０９】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１２（１４０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｂ（８２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、１６（１３３ｍｇ，６２．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５，  ８．５Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ７．５Ｈｚ），７．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ７．５Ｈｚ），６．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６２〜２．５８（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．６，  １６５．４，  １６３．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４９．３Ｈｚ），１５６．６，  １５１．７，  １３２．６，  １３１．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．４Ｈｚ），１２９．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．５Ｈｚ），１２８．９，  １１９．０，  １１６．７，  １１５．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．８Ｈｚ），６０．９，  ５３．５（ｂｒ），４７．７（ｂｒ），４２．２（ｂｒ），３１．９，  ２２．７，  １４．１．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１２．８．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．２１４１（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ４Ｏ３の計算値：４２７．２１４５．
【０２１０】
Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（１７）：
【化４８】
0006265558.tif 000056
【０２１１】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１３（１５８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｂ（８２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、１７（９３．９ｍｇ，４０．６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  ７．５Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，  ７．５Ｈｚ），６．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６７〜２．６２（ｍ，６Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６５（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６５．９，  １５６．８，  １５１．５，  １４２．４，  １３２．６，  １３０．８，  １２９．６（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３２．０Ｈｚ），１２９．３，  １２８．９，  １２５．４（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３．６Ｈｚ），１２４．４（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２７０．５Ｈｚ），１１９．０，  １１６．９，  ６２．４，  ６１．１，  ５３．８，  ５３．２，  ３２．０，  ２２．８，  １４．２．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −６５．５．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．２３２１（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４６３．２３２１．
【０２１２】
Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（１８）：
【化４９】
0006265558.tif 000057
【０２１３】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１４（１６５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｂ（８２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、１８（２１６ｍｇ，９０．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．７３〜２．５８（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．０，  １６５．４，  １５６．５，  １５１．６，  １３９．０，  １３２．７，  １３１．９（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３２．５Ｈｚ），１３０．６，  １２８．８，  １２７．５，  １２５．８（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３．５Ｈｚ），１２３．７（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２７１．３Ｈｚ），１１９．０，  １１６．７，  ６０．８，  ５３．５（ｂｒ），４７．５（ｂｒ），４２．０（ｂｒ），３１．９，  ２２．７，  １４．１．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −６６．０．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４７７．２１０８（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値：４７７．２１１４．
【０２１４】
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）アセトヒドラジド（１９）：
【化５０】
0006265558.tif 000058
【０２１５】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１（１２４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｃ（７０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、１９（１７３ｍｇ，９３．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３〜７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２８〜７．２５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．９４〜６．８９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．３，  １５５．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．８Ｈｚ），１５４．８，  １５０．０，  １３７．９，  １２９．３，  １２８．５，  １２７．４，  １１８．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．１Ｈｚ），１１８．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．６Ｈｚ），１１７．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．５Ｈｚ），１１６．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．８Ｈｚ），６３．０，  ６１．１，  ５３．９，  ５３．１．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２８．５．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：３７１．１８７７（Ｍ＋１）；Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ４Ｏ２の計算値：３７１．１８８３．
【０２１６】
４−（（４−（２−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（２０）：
【化５１】
0006265558.tif 000059
【０２１７】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ２（１６４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｃ（７０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），２：１のＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、２０（１７２ｍｇ，８２．１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ  １１．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），７．０７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．５Ｈｚ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，  ９．０Ｈｚ），６．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ  １６６．８，  １５６．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３３．５Ｈｚ），１５５．４，  １５５．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．８Ｈｚ），１４３．９，  １４３．６，  １２９．９，  １２６．７，  １１９．２（ｄ，Ｊ  Ｃ−Ｆ＝７．６Ｈｚ），１１８．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１７．８Ｈｚ），１１８．６，  １１６．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．９Ｈｚ），６２．５，  ６１．５，  ５４．１，  ５３．４．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ  −１２７．３．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４５０．１６０９（Ｍ＋１）；Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ５Ｏ４Ｓの計算値：４５０．１６１１．
【０２１８】
２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）アセトヒドラジド（２１）：
【化５２】
0006265558.tif 000060
【０２１９】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ３（１３１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｃ（７０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、２１（１５７ｍｇ，８１．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４０〜７．３３（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，  ８．５Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，  ９．０Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，  ８．５Ｈｚ），３．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．５，  １６５．８，  １５５．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．８Ｈｚ），１５４．５，  １４９．７，  １３５．３，  １３０．１，  １２８．７，  １２７．０，  １１８．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．１Ｈｚ），１１８．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．５Ｈｚ），１１７．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．４Ｈｚ），１１６．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．６Ｈｚ），６０．７，  ５３．６（ｂｒ），５３．４（ｂｒ），４７．６（ｂｒ），４２．０（ｂｒ）．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２８．３．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８５．１６７４（Ｍ＋１）；Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ４Ｏ３の計算値：３８５．１６７６．
【０２２０】
２−（４−（４−シアノベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ’−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）アセトヒドラジド（２２）：
【化５３】
0006265558.tif 000061
【０２２１】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ９（１３７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｃ（７０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、２２（１６９ｍｇ，８５．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．８８〜６．８５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．２，  １５５．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．９Ｈｚ），１５４．６，  １４９．６，  １４４．０，  １３２．２，  １２９．５，  １１８．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．６Ｈｚ），１１８．６，  １１８．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．６Ｈｚ），１１７．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．５Ｈｚ），１１６．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．８Ｈｚ），１１０．９，  ６２．２，  ６１．０，  ５３．６，  ５３．０．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２８．４．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．１８３８（Ｍ＋１）；Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ５Ｏ２の計算値：３９６．１８３６．
【０２２２】
２−（４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ’−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）アセトヒドラジド（２３）：
【化５４】
0006265558.tif 000062
【０２２３】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１０（１４４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｃ（７０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、２３（１４４ｍｇ，７０．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．０Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，  ９．０Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．５Ｈｚ），３．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．４，  １６５．５，  １５５．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３６．１Ｈｚ），１５４．５，  １４９．９，  １３９．７，  １３２．６，  １２７．８，  １１９．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．１Ｈｚ），１１８．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．６Ｈｚ），１１８．１，  １１７．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．５Ｈｚ），１１６．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．６Ｈｚ），１１３．７，  ６０．８，  ５３．４（ｂｒ），５２．７（ｂｒ），４７．４（ｂｒ），４２．０（ｂｒ）．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２８．１．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．１６２３（Ｍ＋１）；Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ５Ｏ３の計算値：４１０．１６２８．
【０２２４】
Ｎ’−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（２４）：
【化５５】
0006265558.tif 000063
【０２２５】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１１（１３３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｃ（７０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、２４（１５２ｍｇ，７８．２％）を浅黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５，  ８．５Ｈｚ），６．９９〜６．９５（ｍ，３Ｈ），６．９０〜６．８６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．３，  １６２．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４３．９Ｈｚ），１５５．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３６．０Ｈｚ），１５４．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．４Ｈｚ），１４９．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．６Ｈｚ），１３３．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．０Ｈｚ），１３０．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．９Ｈｚ），１１８．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．３Ｈｚ），１１８．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．６Ｈｚ），１１７．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．５Ｈｚ），１１６．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．８Ｈｚ），１１５．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．１Ｈｚ），６２．１，  ６１．０，  ５３．８，  ５２．９．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１８．８，−１２８．４．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．１７８７（Ｍ＋１）；Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ２の計算値：３８９．１７８９．
【０２２６】
Ｎ’−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（２５）：
【化５６】
0006265558.tif 000064
【０２２７】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１２（１４０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｃ（７０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、２５（１０１ｍｇ，５０．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５，  ８．５Ｈｚ），７．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９８〜６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，  ９．０Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，  ８．０Ｈｚ），３．６３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．７，  １６５．７，  １６３．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４９．４Ｈｚ），１５５．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３６．３Ｈｚ），１５４．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝０．９Ｈｚ），１５０．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．３Ｈｚ），１３１．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．４Ｈｚ），１２９．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．４Ｈｚ），１１９．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．１Ｈｚ），１１８．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．５Ｈｚ），１１７．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．３Ｈｚ），１１６．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．６Ｈｚ），１１５．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．９Ｈｚ），６０．９，  ５３．５，  ４７．７，  ４２．２．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１２．６，−１２８．２．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４０３．１５７３（Ｍ＋１）；Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：４０３．１５８２．
【０２２８】
Ｎ’−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（２６）：
【化５７】
0006265558.tif 000065
【０２２９】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１３（１５８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｃ（７０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、２６（１９４ｍｇ，８８．６％）を浅黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．０Ｈｚ），６．９１〜６．８６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．３，  １５５．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３６．０Ｈｚ），１５４．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．５Ｈｚ），１４９．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．４Ｈｚ），１４２．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝０．８Ｈｚ），１２９．５（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３２．１Ｈｚ），１２９．３，  １２５．３（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３．８Ｈｚ），１２４．４（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２７０．６Ｈｚ），１１８．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．０Ｈｚ），１１８．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．６Ｈｚ），１１７．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．５Ｈｚ），１１６．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．６Ｈｚ），６２．３，  ６１．０，  ５３．８，  ５３．１．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −６５．４，−１２８．４．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４３９．１７６５（Ｍ＋１）；Ｃ２１Ｈ２３Ｆ４Ｎ４Ｏ２の計算値：４３９．１７５７．
【０２３０】
Ｎ’−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（２７）：
【化５８】
0006265558.tif 000066
【０２３１】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１４（１６５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｃ（７０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、２７（１７３ｍｇ，７６．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，  ８．０Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，  ８．５Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，  ８．０Ｈｚ），３．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．１，  １６５．６，  １５５．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３６．３Ｈｚ），１５４．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．３Ｈｚ），１５０．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．９Ｈｚ），１３８．９，  １３２．０（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３２．６Ｈｚ），１２７．５，  １２５．８（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３．６Ｈｚ），１２３．７（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２７１．３Ｈｚ），１１９．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．１Ｈｚ），１１８．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．６Ｈｚ），１１７．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．５Ｈｚ），１１６．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．８Ｈｚ），６０．８，  ５３．５（ｂｒ），４７．５（ｂｒ），４２．０（ｂｒ）．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −６６．０，−１２８．１．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４５３．１５５２（Ｍ＋１）；Ｃ２１Ｈ２１Ｆ４Ｎ４Ｏ３の計算値：４５３．１５５０．
【０２３２】
Ｎ’−（３−アリル−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（２８）：
【化５９】
0006265558.tif 000067
【０２３３】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１（１２４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｄ（９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、２８（１８６ｍｇ，９０．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１６（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３４〜７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２８〜７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．０Ｈｚ）、５．９８（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，  １０．０，  １６．５Ｈｚ），５．１３〜５．０８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．２，  １５５．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．８Ｈｚ），１５２．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．４Ｈｚ），１４９．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．５Ｈｚ），１３７．９，  １３５．７，  １３０．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．８Ｈｚ），１２９．２，  １２８．４，  １２７．３，  １１９．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．１Ｈｚ），１１６．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．９Ｈｚ），１１６．６，  １１３．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．５Ｈｚ），６２．９，  ６１．０，  ５３．８，  ５３．０，  ３３．８．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２８．６．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．２１９１（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ４Ｏ２の計算値：４１１．２１９６．
【０２３４】
４−（（４−（２−（２−（３−アリル−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（２９）：
【化６０】
0006265558.tif 000068
【０２３５】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ２（１６４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｄ（９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、２９（２１４ｍｇ，８７．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ  １１．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．９９（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，  １０．０，  １６．５Ｈｚ），５．１０（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，  １７．０Ｈｚ），５．０４（ｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，  １０．０Ｈｚ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ  １６６．８，  １５６．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３３．６Ｈｚ），１５３．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．３Ｈｚ），１４９．６，  １４３．９，  １４３．５，  １３６．６，  １３０．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．０Ｈｚ），１２９．８，  １２６．７，  １１８．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．１Ｈｚ），１１８．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．０Ｈｚ），１１６．５，  １１４．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．６Ｈｚ），６２．５，  ６１．５，  ５４．１，  ５３．４，  ３４．２．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ  −１２７．４．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４９０．１９３０（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ５Ｏ４Ｓの計算値：４９０．１９２４．
【０２３６】
Ｎ’−（３−アリル−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（３０）：
【化６１】
0006265558.tif 000069
【０２３７】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ３（１３１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｄ（９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、３０（１８６ｍｇ，８７．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１７（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４０〜７．３３（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．５Ｈｚ），５．９１（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，  ９．５，  １８．０Ｈｚ），５．０９〜５．０３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．５，  １６５．６，  １５５．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．５Ｈｚ），１５２．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．４Ｈｚ），１５０．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．８Ｈｚ），１３５．６，  １３５．３，  １３０．１，  １３０．１，  １２８．７，  １２７．０，  １１９．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．０Ｈｚ），１１６．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．９Ｈｚ），１１６．５，  １１３．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．５Ｈｚ），６０．７，  ５３．６（ｂｒ），４７．６（ｂｒ），４２．０（ｂｒ），３３．７．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２８．５．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．１９９１（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ４Ｏ３の計算値：４２５．１９８９．
【０２３８】
Ｎ’−（３−アリル−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−（４−シアノベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（３１）：
【化６２】
0006265558.tif 000070
【０２３９】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ９（１３７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｄ（９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、３１（１６４ｍｇ，７５．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．０Ｈｚ），５．９４（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，  １０．０，  １７．０Ｈｚ），５．０９〜５．０５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．０，  １５５．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．５Ｈｚ），１５２．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．４Ｈｚ），１４９．９，  １４４．０，  １３５．７，  １３２．２，  １３０．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．８Ｈｚ），１２９．５，  １１９．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．０Ｈｚ），１１９．０，  １１６．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．８Ｈｚ），１１６．５，  １１３．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．５Ｈｚ），１１１．０，  ６２．３，  ６０．９，  ５３．８，  ５３．１，  ３３．８．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２８．６．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４３６．２１４４（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ５Ｏ２の計算値：４３６．２１４９．
【０２４０】
Ｎ’−（３−アリル−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（３２）：
【化６３】
0006265558.tif 000071
【０２４１】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１０（１４４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｄ（９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、３２（１９６ｍｇ，８７．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．０Ｈｚ），５．８８（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，  １０．０，  １６．５Ｈｚ），５．０３〜５．００（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．３，  １６５．４，  １５５．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．９Ｈｚ），１５２．３，  １５０．１，  １３９．７，  １３５．４，  １３２．５，  １３０．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．８Ｈｚ），１２７．７，  １１９．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．１Ｈｚ），１１８．０，  １１６．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．９Ｈｚ），１１６．５，  １１３．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．５Ｈｚ），１１３．６，  ６０．７，  ５３．３（ｂｒ），４７．３（ｂｒ），４２．０（ｂｒ），３３．６．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２８．３．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４５０．１９３１（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ５Ｏ３の計算値：４５０．１９４１．
【０２４２】
Ｎ’−（３−アリル−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（３３）：
【化６４】
0006265558.tif 000072
【０２４３】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１１（１３３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｄ（９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、３３（１７６ｍｇ，８２．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５，  ８．５Ｈｚ），６．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．０Ｈｚ），５．９５（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，  １０．０，  １７．０Ｈｚ），５．１０〜５．０６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．２，  １６２．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４３．８Ｈｚ），１５５．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．５Ｈｚ），１５２．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝０．９Ｈｚ），１４９．８，  １３５．７，  １３３．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．０Ｈｚ），１３０．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．８Ｈｚ），１３０．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．８Ｈｚ），１１９．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．０Ｈｚ），１１６．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．８Ｈｚ），１１６．５，  １１５．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．０Ｈｚ），１１３．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．５Ｈｚ），６２．１，  ６１．０，  ５３．７，  ５２．９，  ３３．８．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１８．８，−１２８．６．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．２０９５（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ２の計算値：４２９．２１０２．
【０２４４】
Ｎ’−（３−アリル−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（３４）：
【化６５】
0006265558.tif 000073
【０２４５】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１２（１４０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｄ（９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、３４（１６３ｍｇ，７３．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５，  ８．５Ｈｚ），７．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．５Ｈｚ），５．９２（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，  ９．５，  １７．０Ｈｚ），５．１０〜５．０４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．７，  １６５．６，  １６３．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４９．８Ｈｚ），１５５．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．６Ｈｚ），１５２．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．４Ｈｚ），１５０．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．５Ｈｚ），１３５．６，  １３１．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．５Ｈｚ），１３０．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．９Ｈｚ），１２９．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．４Ｈｚ），１１９．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．１Ｈｚ），１１６．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．８Ｈｚ），１１６．６，  １１５．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．８Ｈｚ），１１３．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．５Ｈｚ），６０．９，  ５３．６（ｂｒ），４７．７（ｂｒ），４２．２（ｂｒ），３３．８．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１２．６，−１２８．４．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．１８８６（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：４４３．１８９５．
【０２４６】
Ｎ’−（３−アリル−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（３５）：
【化６６】
0006265558.tif 000074
【０２４７】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１３（１５８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｄ（９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、３５（１７６ｍｇ，７３．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．７２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．０Ｈｚ），５．９６（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，  １０．０，  １７．０Ｈｚ），５．１１〜５．０８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．１，  １５５．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．５Ｈｚ），１５２．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．３Ｈｚ），１４９．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．４Ｈｚ），１４２．４，  １３５．７，  １３０．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．８Ｈｚ），１２９．５（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３２．０Ｈｚ），１２９．３，  １２５．３（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３．８Ｈｚ），１２４．４（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２７０．５Ｈｚ），１１９．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．１Ｈｚ），１１６．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．８Ｈｚ），１１６．６，  １１４．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．５Ｈｚ），６２．３，  ６１．０，  ５３．８，  ５３．１，  ３３．８．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −６５．４，−１２８．５．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．２０６６（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２７Ｆ４Ｎ４Ｏ２の計算値：４７９．２０７０．
【０２４８】
Ｎ’−（３−アリル−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（３６）：
【化６７】
0006265558.tif 000075
【０２４９】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１４（１６５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｄ（９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、３６（１３９ｍｇ，５６．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．５Ｈｚ），５．９３（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，  １０．０，  １６．５Ｈｚ），５．１０〜５．０４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．１，  １６５．５，  １５５．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．９Ｈｚ），１５２．５，  １５０．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．１Ｈｚ），１３８．９，  １３５．６，  １３２．０（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３２．６Ｈｚ），１３０．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．８Ｈｚ），１２７．５，  １２５．９（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３．８Ｈｚ），１２３．７（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２７１．１Ｈｚ），１１９．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．０Ｈｚ），１１６．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝４．６Ｈｚ），１１６．７，  １１４．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．５Ｈｚ），６０．９，  ５３．６（ｂｒ），４７．５（ｂｒ），４２．２（ｂｒ），３３．８．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −６６．０，−１２８．４．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４９３．１８６８（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２５Ｆ４Ｎ４Ｏ３の計算値：４９３．１８６３．
【０２５０】
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）アセトヒドラジド（３７）：
【化６８】
0006265558.tif 000076
【０２５１】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１（１２４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｅ（９１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、３７（１７４ｍｇ，８４．６％）を灰色がかった白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３２〜７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２８〜７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．５Ｈｚ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６６〜２．５９（ｍ，６Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６４（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．１，  １５５．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．１Ｈｚ），１５２．８，  １５０．０，  １３７．９，  １３２．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．６Ｈｚ），１２９．２，  １２８．４，  １２７．３，  １１９．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．５Ｈｚ），１１６．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．９Ｈｚ），１１３．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．４Ｈｚ），６３．０，  ６１．０，  ５３．８，  ５３．１，  ３１．９，  ２２．５，  １４．０．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２９．１．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．２３４５（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ４Ｏ２の計算値：４１３．２３５３．
【０２５２】
４−（（４−（２−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（３８）：
【化６９】
0006265558.tif 000077
【０２５３】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ２（１６４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｅ（９１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、３８（２２１ｍｇ，８９．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ  １１．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．５Ｈｚ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．５Ｈｚ），６．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．６４〜２．５９（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６３（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ  １６６．６，  １５６．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３３．１Ｈｚ），１５３．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．４Ｈｚ），１４９．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．９Ｈｚ），１４３．９，  １４３．６，  １３２．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．９Ｈｚ），１２９．９，  １２６．８，  １１９．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．８Ｈｚ），１１８．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．１Ｈｚ），１１４．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．６Ｈｚ），６２．５，  ６１．６，  ５４．２，  ５３．４，  ３２．３，  ２３．１，  １４．１．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ  −１２７．７．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４９２．２０７４（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ５Ｏ４Ｓの計算値：４９２．２０８１．
【０２５４】
２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）アセトヒドラジド（３９）：
【化７０】
0006265558.tif 000078
【０２５５】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ３（１３１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｅ（９１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、３９（１８９ｍｇ，８８．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１３（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３８〜７．３２（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．５Ｈｚ），３．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．５９〜２．５４（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．５，  １６５．６，  １５５．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．１Ｈｚ），１５２．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．４Ｈｚ），１５０．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．５Ｈｚ），１３５．３，  １３２．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．８Ｈｚ），１３０．１，  １２８．７，  １２６．９，  １１９．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．６Ｈｚ），１１６．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．９Ｈｚ），１１３．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．４Ｈｚ），６０．７，  ５３．５（ｂｒ），４７．５（ｂｒ），４２．０（ｂｒ），３１．８，  ２２．４，  １３．９．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２９．０．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．２１４４（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ４Ｏ３の計算値：４２７．２１４５．
【０２５６】
２−（４−（４−シアノベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ’−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）アセトヒドラジド（４０）：
【化７１】
0006265558.tif 000079
【０２５７】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ９（１３７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｅ（９１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、４０（１８０ｍｇ，８２．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．０Ｈｚ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．７０〜２．５７（ｍ，６Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．０，  １５５．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．１Ｈｚ），１５２．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．４Ｈｚ），１５０．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．５Ｈｚ），１４４．０，  １３２．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．８Ｈｚ），１３２．２，  １２９．５，  １１９．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．６Ｈｚ），１１９．０，  １１６．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．０Ｈｚ），１１３．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．５Ｈｚ），１１０．９，  ６２．３，  ６０．９，  ５３．７，  ５３．１，  ３１．９，  ２２．４，  １４．０．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２９．０．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４３８．２３０１（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ５Ｏ２の計算値：４３８．２３０５．
【０２５８】
２−（４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ’−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）アセトヒドラジド（４１）：
【化７２】
0006265558.tif 000080
【０２５９】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１０（１４４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｅ（９１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、４１（１９６ｍｇ，８６．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．５Ｈｚ），３．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５７〜２．５２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．３，  １６５．４，  １５５．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．５Ｈｚ），１５２．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．１Ｈｚ），１５０．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．０Ｈｚ），１３９．７，  １３２．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．８Ｈｚ），１３２．５，  １２７．７，  １１９．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．６Ｈｚ），１１８．０，  １１６．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．９Ｈｚ），１１３．６，  １１３．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．３Ｈｚ），６０．７，  ５３．４（ｂｒ），４７．４（ｂｒ），４２．０（ｂｒ），３１．７，  ２２．３，  １３．９．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１２８．７．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４５２．２０９８（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ５Ｏ３の計算値：４５２．２０９８．
【０２６０】
Ｎ’−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）−２−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（４２）：
【化７３】
0006265558.tif 000081
【０２６１】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１１（１３３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｅ（９１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、４２（２０２ｍｇ，９３．８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５，  ８．５Ｈｚ），６．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．０Ｈｚ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．６６〜２．５８（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６２（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．１，  １６２．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４３．８Ｈｚ），１５５．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．０Ｈｚ），１５２．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝０．９Ｈｚ），１５０．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．０Ｈｚ），１３３．７，  １３２．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．８Ｈｚ），１３０．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．９Ｈｚ），１１９．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．５Ｈｚ），１１６．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．９Ｈｚ），１１５．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．０Ｈｚ），１１３．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．４Ｈｚ），６２．１，  ６１．０，  ５３．８，  ５３．０，  ３１．９，  ２２．５，  １４．１．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１８．８，−１２９．０．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４３１．２２５０（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ２の計算値：４３１．２２５９．
【０２６２】
Ｎ’−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（４３）：
【化７４】
0006265558.tif 000082
【０２６３】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１２（１４０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｅ（９１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、４３（１９５ｍｇ，８７．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０，  ８．５Ｈｚ），７．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．５Ｈｚ），３．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６２〜２．５０（ｍ，６Ｈ），１．５６（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．６，  １６５．６，  １６３．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４９．３Ｈｚ），１５５．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．４Ｈｚ），１５２．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝０．９Ｈｚ），１５０．３，  １３２．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．８Ｈｚ），１３１．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．４Ｈｚ），１２９．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．４Ｈｚ），１１９．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．６Ｈｚ），１１６．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．９Ｈｚ），１１５．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．６Ｈｚ），１１３．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．４Ｈｚ），６０．７，  ５３．５（ｂｒ），４７．７（ｂｒ），４２．１（ｂｒ），３１．８，  ２２．４，  １３．９．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −１１２．６，−１２８．８．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．２０４９（Ｍ＋１）；Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：４４５．２０５１．
【０２６４】
Ｎ’−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（４４）：
【化７５】
0006265558.tif 000083
【０２６５】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１３（１５８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｅ（９１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、４４（１８４ｍｇ，７６．５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．６９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．５Ｈｚ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６４〜２．５８（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６２（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．１，  １５５．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．１Ｈｚ），１５２．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．２Ｈｚ），１５０．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．６Ｈｚ），１４２．４，  １３２．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．８Ｈｚ），１２９．５（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３２．１Ｈｚ），１２９．３，  １２５．３（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３．８Ｈｚ），１２４．４（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２７０．５Ｈｚ），１１９．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．６Ｈｚ），１１６．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．９Ｈｚ），１１３．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．５Ｈｚ），６２．３，  ６１．０，  ５３．８，  ５３．１，  ３１．９，  ２２．５，  １４．０．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −６５．４，−１２８．９．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４８１．２２１６（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２９Ｆ４Ｎ４Ｏ２の計算値：４８１．２２２７．
【０２６６】
Ｎ’−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−プロピルベンジリデン）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（４５）：
【化７６】
0006265558.tif 000084
【０２６７】
一般的手順Ｄに従って合成した：Ｈ１４（１６５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），４７ｅ（９１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量），１．２Ｍ  ＨＣｌ（２９μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．０７０当量），ＥｔＯＨ（３ｍＬ，０．１５Ｍ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配，０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製を行って、４５（１４０ｍｇ，５６．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ９．０Ｈｚ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，  ８．０Ｈｚ），３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６０〜２．５１（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．０，  １６５．５，  １５５．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３５．４Ｈｚ），１５２．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝０．９Ｈｚ），１５０．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．４Ｈｚ），１３８．９，  １３２．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．８Ｈｚ），１３２．０（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３２．６Ｈｚ），１２７．５，  １２５．８（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３．６Ｈｚ），１２３．７（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２７１．０Ｈｚ），１１９．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．６Ｈｚ），１１６．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．９Ｈｚ），１１３．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．４Ｈｚ），６０．８，  ５３．５（ｂｒ），４７．５（ｂｒ），４２．０（ｂｒ），３１．８，  ２２．４，  １４．０．  １９Ｆ−ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −６６．０，−１２８．７．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４９５．２００８（Ｍ＋１）；Ｃ２４Ｈ２７Ｆ４Ｎ４Ｏ３の計算値：４９５．２０１９．
【０２６８】
スキーム３．１（種々のヒドラジドの合成のために使用された出発物質の例）：
【化７７】
0006265558.tif 000085
【０２６９】
実施例３（引用文献）：
１．  Ｐｕｔｔ，Ｋ．Ｓ．；  Ｃｈｅｎ，Ｇ．Ｗ．；  Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．；  Ｓａｎｄｈｏｒｓｔ，Ｊ．Ｓ．；  Ｈｏａｇｌａｎｄ，Ｍ．Ｓ．；  Ｋｗｏｎ，Ｊ．Ｔ．；  Ｈｗａｎｇ，Ｓ．Ｋ．；  Ｊｉｎ，Ｈ．；  Ｃｈｕｒｃｈｗｅｌｌ，Ｍ．Ｉ．；  Ｃｈｏ，Ｍ．Ｈ．；  Ｄｏｅｒｇｅ，Ｄ．Ｒ．；  Ｈｅｌｆｅｒｉｃｈ，Ｗ．Ｇ．；  Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ，Ｐ．Ｊ．，  Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ−３  ｔｏ  ｃａｓｐａｓｅ−３  ａｓ  ａ  ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｓｔｒａｔｅｇｙ．  Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．  ２００６，  ２，  ５４３−５５０．
２．  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｑ．Ｐ．；  Ｈｓｕ，Ｄ．Ｃ．；  Ｇｏｏｄｅ，Ｄ．Ｒ．；  Ｎｏｖｏｔｎｙ，Ｃ．Ｊ．；  Ｔｏｔｔｅｎ，Ｒ．Ｋ．；  Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ，Ｐ．Ｊ．，  Ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ−３  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎ  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ：  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  Ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  （ＰＡＣ−１）  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃｏ−Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｃａｓｐａｓｅ−３．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００９，  ５２，  ５７２１−５７３１．
３．  Ｈｓｕ，Ｄ．Ｃ．；  Ｒｏｔｈ，Ｈ．Ｓ．；  Ｗｅｓｔ，Ｄ．Ｃ．；  Ｂｏｔｈａｍ，Ｒ．Ｃ．；  Ｎｏｖｏｔｎｙ，Ｃ．Ｊ．；  Ｓｃｈｍｉｄ，Ｓ．Ｃ．；  Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒ，Ｐ．Ｊ．，  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ８３７  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １  （ＰＡＣ−１）．  ＡＣＳ  Ｃｏｍｂ．Ｓｃｉ．  ２０１２，  １４，  ４４−５０．
４．  Ｖｉｃｈａｉ，Ｖ．；  Ｋｉｒｔｉｋａｒａ，Ｋ．，  Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．  Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｏｃ．  ２００６，  １，  １１１２−１１１６．
【０２７０】
実施例５（医薬剤形）：
以下の製剤は、本明細書に記載の式の化合物、本明細書で具体的に開示されている化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（以下「化合物Ｘ」という。）を治療的又は予防的に投与するために使用され得る代表的な医薬剤形を示す。
【０２７１】
（ｉ）錠剤１                        ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ                        １００．０
ラクトース                        ７７．５
ポビドン                          １５．０
クロスカルメロースナトリウム      １２．０
微結晶性セルロース                ９２．５
ステアリン酸マグネシウム            ３．０
３００．０
【０２７２】
（ｉｉ）錠剤２                      ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ                          ２０．０
微結晶性セルロース              ４１０．０
デンプン                          ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム    １５．０
ステアリン酸マグネシウム            ５．０
５００．０
【０２７３】
（ｉｉｉ）カプセル剤                ｍｇ／カプセル剤
化合物Ｘ                          １０．０
コロイド状二酸化ケイ素              １．５
ラクトース                      ４６５．５
α化デンプン                    １２０．０
ステアリン酸マグネシウム            ３．０
６００．０
【０２７４】
（ｉｖ）注射剤１（１ｍｇ／ｍＬ）    ｍｇ／ｍＬ
化合物Ｘ（遊離酸形）                １．０
二塩基性リン酸ナトリウム          １２．０
一塩基性リン酸ナトリウム            ０．７
塩化ナトリウム                      ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液        ｑ．ｓ．
（７．０〜７．５にｐＨ調整）
注射用水                            ｑ．ｓ．ａｄ  １ｍＬ
【０２７５】
（ｖ）注射剤２（１０ｍｇ／ｍＬ）    ｍｇ／ｍＬ
化合物Ｘ（遊離酸形）              １０．０
一塩基性リン酸ナトリウム            ０．３
二塩基性リン酸ナトリウム            １．１
ポリエチレングリコール４００    ２００．０
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液        ｑ．ｓ．
（７．０〜７．５にｐＨ調整）
注射用水                            ｑ．ｓ．ａｄ  １ｍＬ
【０２７６】
（ｖｉ）エアゾール剤                    ｍｇ／缶
化合物Ｘ                              ２０
オレイン酸                            １０
トリクロロモノフルオロメタン      ５０００
ジクロロジフルオロメタン        １００００
ジクロロテトラフルオロエタン      ５０００
【０２７７】
（ｖｉｉ）局所ゲル剤１                重量％
化合物Ｘ                              ５％
カルボマー９３４                      １．２５％
トリエタノールアミン                  ｑ．ｓ．
（５〜７にｐＨ調整）
メチルパラベン                        ０．２％
精製水                                ｑ．ｓ．ａｄ  １００ｇ
【０２７８】
（ｖｉｉｉ）局所ゲル剤２              重量％
化合物Ｘ                              ５％
メチルセルロース                      ２％
メチルパラベン                        ０．２％
プロピルパラベン                      ０．０２％
精製水                                ｑ．ｓ．ａｄ  １００ｇ
【０２７９】
（ｉｘ）局所軟膏剤                    重量％
化合物Ｘ                              ５％
プロピレングリコール                  １％
無水軟膏基剤                          ４０％
ポリソルベート８０                    ２％
メチルパラベン                        ０．２％
精製水                                ｑ．ｓ．ａｄ  １００ｇ
【０２８０】
（ｘ）局所クリーム剤１                重量％
化合物Ｘ                              ５％
サラシミツロウ                      １０％
流動パラフィン                      ３０％
ベンジルアルコール                    ５％
精製水                                ｑ．ｓ．ａｄ  １００ｇ
【０２８１】
（ｘｉ）局所クリーム剤２              重量％
化合物Ｘ                              ５％
ステアリン酸                        １０％
モノステアリン酸グリセリン            ３％
ポリオキシエチレンステアリルエーテル  ３％
ソルビトール                          ５％
パルミチン酸イソプロピル              ２％
メチルパラベン                        ０．２％
精製水                                ｑ．ｓ．ａｄ  １００ｇ
【０２８２】
これらの製剤は、薬学分野で周知の従来の手順によって調製することができる。異なる量及びタイプの活性成分（「化合物Ｘ」）に適合するように周知の製薬技術に従って上記医薬組成物が変更可能であることは理解されよう。エアロゾル製剤（ｖｉ）は、標準的な定量エアゾールディスペンサーと組み合わせて使用され得る。また、特定の成分及び割合は説明目的で示されているものである。成分は適切な同等物に変更され得、割合は、当該剤形の所望の特性に応じて変更され得る。
【０２８３】
特定の実施形態について上記の実施形態及び実施例を参照して説明したが、そのような実施形態は例示的なものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。変更及び修正は、添付の特許請求の範囲で規定されているより広範な態様の発明から逸脱することなく、当技術分野における通常の技術に従って行うことができる。
【０２８４】
すべての刊行物、特許、及び特許文献は、参照により個別に組み入れられるように、参照により本明細書に組み入れられる。本開示と整合しない限定はそれらから理解されるべきではない。本発明は、種々の具体的な好ましい実施形態及び技術に関連して記載されている。しかし、本発明の精神及び範囲内で多くの変更及び修正がなされ得ることは理解されるべきである。
【図１】
0006265558.tif 000087
【図２】
0006265558.tif 000088
【図３】
0006265558.tif 000089
【図４Ａ】
0006265558.tif 000090
【図４Ｂ】
0006265558.tif 000091
【図４Ｃ】
0006265558.tif 000092
【図４Ｄ】
0006265558.tif 000093
【図４Ｅ】
0006265558.tif 000094
【図４Ｆ】
0006265558.tif 000095
【図４Ｇ】
0006265558.tif 000096