(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、
アカンプロサートカルシウムまたは他の製薬上許容されるアカンプロサートの塩を
（ａ）１ｇ未満の用量で含み、
（ｂ）前記アカンプロサートカルシウムまたは他の製薬上許容されるアカンプロサートの塩は、カルボマーホモポリマＢ型を含むポリマのマトリクスまたはカルボマーホモポリマＢ型からなるポリマのマトリクスに分布されており、
前記医薬組成物は、錠剤であり、
前記錠剤は、インビトロの酢酸溶液（ｐＨ４．５）またはＨＣｌ（ｐＨ１．０）中に置かれた場合に、前記アカンプロサートカルシウムまたは他の製薬上許容されるアカンプロサートの塩を時間の平方根に対してほぼ線形である速度で放出し、滞留する、
ことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記錠剤は、スフェロイドであることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記用量が８００ｍｇであることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、さらに抗精神病薬または抗うつ薬を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の医薬組成物であって、
前記抗精神病薬が、アリピプラゾール、アセナピン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、イロペリドン、ロキサピン、ルラシドン、メトクロプラミド、モリンドン、オランザピン、パリペリドン、ペルフェナジン、クエチアピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、及びジプラシドンからなる群から選択されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項６】
請求項４に記載の医薬組成物であって、
前記抗うつ薬が、シタロプラム、デスベンラファキシン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、及びベンラファキシンからなる群から選択されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記錠剤が、カルボマーホモポリマＢ型６０ｍｇを含むポリマのマトリクス、またはカルボマーホモポリマＢ型６０ｍｇからなるポリマのマトリクスに分布された、アカンプロサートカルシウムまたは他の製薬上許容されるアカンプロサートの塩８００ｍｇを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項８】
神経精神疾患の治療用の、請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の医薬組成物であって、
前記神経精神疾患が、双極性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、遅発性ジスキネジアおよびトゥレット障害からなる群から選択されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項８に記載の医薬組成物であって、
前記神経精神疾患が、遅発性ジスキネジアであることを特徴とする、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、何れも「アカンプロサート製剤及びアカンプロサート製剤と神経弛緩薬との複合組成物の使用方法（METHODS OF USING ACAMPROSATE FORMULATIONS AND COMPOSITIONS COMBINING ACAMPROSATE FORMULATIONS WITH NEUROLEPTIC DRUGS）」と題された米国特許仮出願第６１／５６６，５５０号（２０１１年１２月２日出願）及び米国特許仮出願第６１／６４９，１３７号（２０１２年５月１８日出願）の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権の利益を主張する。それらの全体はそれぞれ参照により本明細書に援用され、本願の一部と見なされる。
【０００２】
本明細書に開示される実施形態は、全体として、アカンプロサート（Ｎ−アセチルホモタウリンカルシウム）の改善された製剤の使用方法に関し、神経弛緩薬（抗精神病薬）及び／又は抗うつ薬などの薬物をアカンプロサートの改善された製剤と合わせて含む組成物及び組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アカンプロサート（Ｎ−アセチルホモタウリンカルシウム）は、アミノ酸であるタウリンの誘導体のカルシウム塩である。ＧＡＢＡ−Ａ神経伝達を促進すること、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体及びある種の代謝型グルタミン酸受容体の両方の刺激に対して起こるニューロン反応を調節することが公知である。特に、高レベルのグルタミン酸刺激に対して起こる電位作動性カルシウムチャンネルの反応を低下させる（非特許文献１）。アカンプロサートは断酒中のアルコール依存症患者の治療において臨床的に用いられ、アルコールに対する欲求を低減又は抑制する。いくつかの米国特許（例えば特許文献１〜５であって、何れも参照によりその全体を本明細書に援用する）が、神経精神疾患、例えば遅発性ジスキネジア及び他の神経弛緩薬（抗精神病薬）に対する患者の慢性暴露によって誘発される他の運動障害、トゥレット障害、並びに精神疾患、例えば心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）及び強迫性障害（ＯＣＤ）を治療するためのアカンプロサートの使用を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６，０５７，３７３号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２９４，５８３号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３９１，９２２号明細書
【特許文献４】米国特許第６，６８９，８１６号明細書
【特許文献５】米国特許第７，４９８，３６１号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Wilde及びWagstaff著、「ドラッグス（Drugs）」、第５３巻、ｐ．１０３９−５３、１９９７年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
アカンプロサートは、バイオ医薬品分類システム（ＢＣＳ）では高い溶解性及び低い透過性を有する化合物、即ちクラスＩＩＩである。ＢＣＳクラスＩＩＩ化合物のバイオアベイラビリティは、低い傾向にある。なぜなら、そのような化合物の吸収は、拡散（低い透過性ゆえに低速で非効率的である）又は腸粘膜細胞膜の特殊化した輸送体（存在しないかもしれず、当該化合物に不十分にしか結合しないかもしれず、又は容易に飽和するかもしれず、これはゼロ次動態を意味する）を介して起こるからである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書の一部の実施形態は、アカンプロサートの薬物動態（ＰＫ）が改変される方法及び組成物に関する。アカンプロサートのＰＫは、例えばアカンプロサートが胃内滞留型（ＧＲ）送達システム（固体剤形であって胃に数時間滞留し、その間に製剤がアカンプロサートを胃環境中に徐々に放出する）による放出制御用に製剤される場合に改変される。
【０００８】
ＧＲ送達システムを作るための種々の方法が存在しており、過去数年間に総説記事（網羅的な目録でも限定的な目録でもない）、例えばPharmainfo.net、第６巻（第１号）、２００８年２月３日、S.Garg及びS.Sharma著、「胃内滞留型薬物送達システム（Gastroretentive Drug Delivery System）」（Business Briefing、Pharmatech、２００３年）、A.K.Nayak、R.Maji、B.Das著、「胃内滞留型薬物送達システム：概論（Gastroretentive Drug Delivery Systems, a Review）」（Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research、第３巻（第１号）、２０１０年１−３月、ｐ．１−１０）に記載されている。それぞれの全体は参照により本明細書に援用される。それらのシステムは何れもアカンプロサートに応用できる。それらの効能は、薬物を、十二指腸近位に制御された速度で通常は数時間連続して送達することである。
【０００９】
本明細書に記載される一部の実施形態は、種々の技術、例えばＧＲ製剤技術を用いてアカンプロサートを製剤することに伴う利点の発見に基づく。限定されるものではないが、製剤を用いた際に発見された改善されたＰＫの２つの実用的な利点は、より頻繁でない投与による有効性と、Ｃｍａｘに関係する用量依存的な副作用の回避とである。Ｃｍａｘは、同量のアカンプロサートを含む即放型（ＩＲ）製剤よりもＧＲ製剤で低い。さらなる非限定的な利点は、この薬物のより低い合計の経口用量が有する、その臨床的適応にとっての潜在的有効性である。さらに、ＧＲシステムがより高いバイオアベイラビリティ（即ち、所与の経口用量について時間濃度曲線（ＡＵＣ）下のより大きい面積）を提供しない実施形態においても、標的部位滞留時間を伸ばして、濃度が有効性の最小閾値を上回るようにすることによって、経口用量の有効性を増大させ得る。
【００１０】
本明細書に記載される実施形態は、全体として、アカンプロサート及びＮ−アセチルホモタウリンの他の塩又は他の類似化合物の、改善された製剤の使用に関する。一部の実施形態は、胃内滞留型（ＧＲ）送達システムを用いる製剤に関する。一部の実施形態は、アカンプロサートの改善された製剤の神経精神疾患、例えば遅発性ジスキネジアを治療するための使用に関し、今まで有効であることが公知でなかった用量や投与スケジュールを用いる。それらの用量や投与スケジュールは、治療のより優れた利便性及びより優れた忍容性を提供でき、従ってより大きい治療有効性を提供できる。これは、より良い治療のアドヒアランスと、症状のより完全な寛解に十分な用量の忍容性のゆえである。
【００１１】
一部の態様においては、改善された製剤を用いて、疾病、例えば本明細書に上記又は別記のものを、１グラム未満のアカンプロサートの合計１日用量によって、例えば１日１回又は１日２回のスケジュールで投与して治療できる。このことは、現在市販されている腸溶性コーティングされたアカンプロサート錠剤の、現在までに記載された治療上の使用とは対称的である。それらは、アルコール依存症を治療するのに有効であるためには、１日２グラム以上の用量で、通常は１日３回のスケジュールで投与されなくてはならない。且つ多くの患者は、症状の緩和を得るためには２グラム超又はそれ以上を必要とする。
【００１２】
より低い用量の有効性は、改善された製剤が、現在市販されている腸溶性コーティングされた製剤のより高い用量に対して、生物学的同等であることに必ずしも基づかない。実際に、新規製剤のより低い用量によってもたらされる合計のＡＵＣは、一部の実施形態においては、現在市販されている製剤の通常の用量によってもたらされるものと同等であるか、又はそれよりもかなり小さくあり得る。一部の実施形態においては、新規製剤によってもたらされるＣｍａｘは、現在市販されている製剤の同等の有効性の用量によってもたらされるものよりも低くあり得る。
【００１３】
一部の実施形態は、アカンプロサートの改善された製剤の組成、及び第一世代の神経弛緩薬（抗精神病薬）、第二世代の神経弛緩薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、又は抗悪心薬であるメトクロプラミドとの固定用量合剤にも関する。例えば、改善された製剤によって可能となる減少した用量及び投薬頻度は、アカンプロサートと他の薬物、例えば第一世代の神経弛緩薬との固定用量合剤を製剤することを可能にする。神経弛緩薬との固定用量合剤は、例えば、精神病の有効な治療を、第二世代の神経弛緩薬で見られるよりも代謝系副作用の低いリスク、単独投与の第一世代及び第二世代の神経弛緩薬で見られるよりも遅発性ジスキネジアの低いリスク、並びに意外にも単独投与の第一世代の神経弛緩薬と比較して精神症状の増大した緩和とともに提供できる。
【００１４】
一部の実施形態は、１００ｍｇ〜１ｇ未満（例えば８００ｍｇ）のアカンプロサートの第２の種類の薬物との合剤に関し、例えば、当該第２の薬物は、その通常用量域の下限の半分〜その用量域の上限の範囲の用量で投与される。合剤は、例えば、１日１回又は２回投与されて神経精神疾患を治療し得る。
【００１５】
上記のように、一部の実施形態は、アカンプロサートが第２の薬物、例えば神経弛緩薬と組み合わさった合剤に関する。第一世代又は第二世代の神経弛緩薬がアカンプロサートの改善された製剤と組み合わさった固定用量組成物は、例えば、神経弛緩薬又はメトクロプラミドで治療される疾患の任意のもの、例えば統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、大うつ病、妄想性障害、器質性精神病、譫妄的焦燥、又は悪心及び嘔吐を治療するために用いられ得る。それらは、この目的のために１日１回又は１日２回のスケジュール（又は必要に応じてそれ以上）で投与され得、通常は１丸剤が毎回投与される。それらは、神経弛緩薬の所与の用量につき、治療される神経精神疾患又は症状にとって等しい又はより大きな効果を提供でき、不安及び焦燥が症状に含まれる場合には、そのより大きい緩和を提供できる。アカンプロサート抜きで投与される第一世代の神経弛緩薬の同一用量と比較して、それらの合剤は遅発性ジスキネジア及び他の遅発性運動障害のより低いリスクを伴い、運動障害を引き起こすとしてもより低い重度のものを引き起こす。同等の治療有効性の第二世代の神経弛緩薬とは対照的に、それらの合剤は、大きな代謝障害、例えば体重増加、グルコース不耐性、及びアテローム性動脈硬化系の心血管疾患の増大したリスクの、より低いリスクを有する。
【００１６】
神経弛緩薬と合剤にしたアカンプロサートの場合には、その合剤は、神経弛緩薬を投与することに伴う遅発性ジスキネジア（ＴＤ）のリスクを低減し得る。また、意外にも、合剤は、患者の精神状態に関するさらなる効果、例えば低下した不安及び／又は焦燥を有する（患者の実施例で示される）。患者が、認知機能障害を伴う現病のＴＤを有する場合には、アカンプロサートは、以前の特許において特許請求されたように、認知の改善ももたらし得る。遅発性ジスキネジアを治療（従ってその発症を予防）するアカンプロサートの作用は、一部の精神症状を改善するさらなる効果と合わさって、より強力な第一世代の神経弛緩薬を、アカンプロサートとの合剤として投与された場合にはさらに魅力的にする。現在のところ、第一世代の強力な神経弛緩薬は、第二世代の神経弛緩薬よりも遅発性ジスキネジアをもたらす可能性が高いので避けられる。しかしながら、それらの薬物は、精神病を治療することにおいて第二世代の薬物に劣らず有効である（クロザピンを唯一の例外とする）。第二世代の薬物は通常はより高価であり、潜在的に生命を脅かす結果をもたらす重篤な代謝影響を有する。第二世代の神経弛緩薬をアカンプロサートと組み合わせることも合理的である。なぜなら、それらの薬物もＴＤのある程度のリスクを有するものの、さらなる精神医学的効果が依然として当てはまるからである。下記の表１０及び１１は、固定用量合剤に用いられる神経弛緩薬とＧＲアカンプロサート製剤の、用量域の非限定的な例を示す。
【００１７】
一部の実施形態は、組成物又は組成物を用いる方法に関し、前記組成物は、患者の非空腹状態を誘発する物質をさらに含む。例えば、組成物は、α−リポ酸を、ラセミ体α−リポ酸又はα−リポ酸のＲエナンチオマとして含み得る。上記使用、組成物、又は方法の一部の態様においては、α−リポ酸は約４０〜６００ｍｇ、又はその間の任意の値若しくはサブ範囲の用量であり得る。一部の態様においては、α−リポ酸は、約１００〜約３００ｍｇ、又はその間の任意の値若しくはサブ範囲の用量であり得る。一部の態様においては、α−リポ酸は少なくとも胃内滞留性の組成物の一部であり得る。一部の態様においては、α−リポ酸は、少なくとも部分的に胃内滞留システムのコーティング中にあり得る。一部の態様においては、α−リポ酸が胃内滞留システムに含まれ得る。一部の態様においては、胃内滞留システムは、服用後の一定の時間、例えば服用後の最初の１時間以内にα−リポ酸を放出するように設計され得る。一部の態様においては、α−リポ酸は、アカンプロサートをも含有する製剤又は剤形に含まれることができ、アカンプロサートは例えば１００〜１グラム未満（例えば８００〜９００ｍｇ）、又はその間の任意の値若しくはサブ範囲の用量である。一部の態様においては、α−リポ酸は、アカンプロサートを含有し且つ第２の薬物、例えば神経弛緩薬（抗精神病薬）をさらに含有する製剤又は剤形に含まれ得る。
【００１８】
本明細書には、約１００〜１グラム未満（例えば１００〜７００ｍｇ若しくは１００〜９００ｍｇ、又はその間の任意の値若しくはサブ範囲）の用量のアカンプロサートと約１００〜約６００ｍｇ（又はその間の任意の値、若しくはサブ範囲）の用量のα−リポ酸とを含む組成物も記載される。
【００１９】
本明細書には、約１００〜約３００ｍｇの用量のα−リポ酸を、アカンプロサートと例えば医薬有効成分としてのもう１つの薬物（例えば神経弛緩薬（抗精神病薬））とを含む胃内滞留性の組成物中に含む、組成物も記載される。
【００２０】
一部の実施形態は神経精神疾患を治療する方法に関する。前記方法は、例えば、その必要がある患者に対して１０００ｍｇ未満のアカンプロサートの合計１日用量を投与することを含み得る。前記アカンプロサートは１日１回又は２回投与されて、合計１日用量を達成する。投与されるアカンプロサートは、アカンプロサートの少なくとも５０％を被投与者の胃において制御された速度で４〜８時間連続して放出するように製剤された組成物中にある。
【００２１】
一部の態様においては、組成物は、アカンプロサートの約５０％〜９９％を胃に放出するように製剤され得る。組成物は、例えば、１つ以上の胃内滞留性の添加物、１つ以上の放出制御添加物、又は１つ以上の胃内滞留性の添加物、及び１つ以上の放出制御添加物を含み得る。１つ以上の胃内滞留性の添加物は、例えば、非発泡性である浮遊性の添加物、発泡性である浮遊性の添加物、生体付着性添加物、粘膜付着性添加物、膨潤する添加物、膨張する添加物、磁性添加物などであり得る。１つ以上の放出制御添加物は、例えば、マトリクスを形成するか、コーティング型ビーズを形成するか、浸透型であるか、又はイオン交換によって働く技術を含み得る。投与される組成物は製剤されて、アカンプロサートの即放型組成物の平均ＡＵＣよりも大きいアカンプロサートの平均ＡＵＣを達成し、即放型組成物のＣｍａｘよりも低いアカンプロサートのＣｍａｘを有し、及び／又は即放型組成物のＴｍａｘと比較して長くなったアカンプロサートのＴｍａｘを有し得る。
【００２２】
組成物は、例えば、被投与者の胃内滞留を促進する１つ以上のポリマ、例えば、カルボポール９７４Ｐ（カルボマーホモポリマＢ型）及びカルボキシメチルセルロースの１つ以上を含み得る。ポリマは、任意の適当な量又は範囲、例えば一部の非限定的な実施形態においては約３％〜７０％又はそのより広い範囲に含まれる任意の範囲若しくは値で存在し得る。例えば、１つ以上の親水性ポリマは、約５％〜約２０％の量で存在し得る。
【００２３】
アカンプロサートは、例えば１日１回又は２回投与され得る。１日１回又は２回投与されるアカンプロサートは、それぞれ用量１グラム未満、例えば用量２００ｍｇ〜４５０ｍｇ又は３５０ｍｇ〜９００ｍｇであり得る。それに限定されず、投与される際には、アカンプロサートは剤形の１又は２単位、例えば１又は２丸剤、錠剤、又はカプセル剤として投与され得る。剤形の１単位又は剤形の複数単位は、例えば１２００ｍｇ未満の合計重量を有し得る。例えば、本明細書の一部の実施形態においては、合計の単位剤形の重量は、４００〜１２００ｍｇ、５００〜１２００ｍｇ、６００〜１２００ｍｇ、又はその範囲の中の任意の値若しくはサブ範囲であり得る。
【００２４】
方法は、アカンプロサートを非空腹状態の患者に投与することをさらに含み得、又は患者の非空腹状態を誘発することを含み得る。神経精神疾患は、例えば、遅発性ジスキネジア及び神経弛緩薬（抗精神病薬）への患者の慢性暴露によって誘発される他の運動障害、トゥレット障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）などであり得る。
【００２５】
一部の実施形態は、アカンプロサートによって遅発性ジスキネジアを治療する改善された方法に関する。その改善は、アカンプロサート剤形を１日１回又は２回与えることを含み、前記剤形は、アカンプロサートの１グラム未満、例えばアカンプロサートの５０〜９００ｍｇ（より好ましくは５０〜５００ｍｇ）を含む。前記剤形は、投与によって、アカンプロサートを患者の胃に制御された速度で３〜１０時間の間放出し、与えられるアカンプロサートの合計１日用量は１０００ｍｇ未満である。一部の態様においては、アカンプロサートの少なくとも５０％が、少なくとも３〜４時間以内に胃に放出される。
【００２６】
一部の実施形態は、アカンプロサートを１グラム未満又は９００ｍｇ未満の用量で含む組成物に関する。前記製剤は組成物を被投与者の胃に滞留させるように製剤されて、アカンプロサートの放出を十分な時間制御し、アカンプロサートの少なくとも５０％を組成物から胃に４時間以内に放出し、アカンプロサートを制御された速度で４〜８時間の間放出する。アカンプロサートの少なくとも９０％が、組成物から８時間以内に放出される。
【００２７】
組成物は、例えば、胃内滞留技術、放出制御技術、又は胃内滞留技術及び放出制御技術の両方を含み得る。１つ以上の胃内滞留性の添加物は、非発泡性である浮遊性の添加物、発泡性である浮遊性の添加物、生体付着性添加物、粘膜付着性添加物、膨潤する添加物、膨張する添加物、磁性添加物などからなる群から選択される。１つ以上の放出制御添加物は、例えば、マトリクスを形成するか、コーティング型ビーズを形成するか、浸透型であるか、イオン交換などによって働く技術を含み得る。組成物は、例えば、１つ以上のポリマ、例えばカルボポール９７４Ｐ（カルボマーホモポリマＢ型）及びカルボキシメチルセルロースなどの１つ以上を含み得る。組成物は、被投与者への投与によって、アカンプロサートの平均ＡＵＣがアカンプロサートの即放型組成物の平均ＡＵＣ以上になり、アカンプロサートのＣｍａｘが即放型組成物のＣｍａｘよりも低くなり、及び／又はアカンプロサートのＴｍａｘが即放型アカンプロサートよりも長くなるように製剤され得る。
【００２８】
アカンプロサートの用量は、例えば１グラム未満の間（例えば１００ｍｇ〜８００ｍｇ）、又はその範囲の中の任意の値若しくは範囲であり得る。組成物は、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤などとして製剤され得る。組成物は例えばα−リポ酸をさらに含み得、α−リポ酸はラセミ体α−リポ酸又はα−リポ酸のＲエナンチオマであり、α−リポ酸の用量は５０ｍｇ〜６００ｍｇである。
【００２９】
一部の実施形態は、その必要がある患者に対して本明細書に上記又は別記の組成物を投与することによって神経精神疾患を治療する方法に関し、投与されるアカンプロサートの合計１日用量は１０００ｍｇ未満であり、組成物は１日１回又は２回投与されて合計１日用量を達成する。
【００３０】
一部の実施形態は、例えば、本明細書に上記又は別記の組成物と、少なくとも第２の薬物、例えば抗精神病薬（神経弛緩薬）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、抗うつ薬、抗不安薬などの１つ以上とを含む、合剤に関する。抗精神病薬は、例えば、第一世代又は第二世代の抗精神病薬であり得る。第一世代又は第二世代の抗精神病薬は、例えば、チオリダジン、クロルプロマジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、ロキサピン、モリンドン、メトクロプラミド、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンなどの１つ以上であり得る。ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩは、例えば、シタロプラム、デスベンラファキシン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシンなどの１つ以上であり得る。製剤は、例えば、アカンプロサートと少なくとも１つの第２の薬物とを含むか、それらからなるか、又は本質的にそれらからなる単一の剤形単位を含み得る。
【００３１】
一部の実施形態は、例えば、その必要がある患者に対して本明細書に上記又は別記の合剤を投与することによって、精神疾患を治療する方法に関する。投与されるアカンプロサートの合計１日用量は１０００ｍｇ未満であり、その組成物は１日１回又は２回投与されて合計１日用量を達成する。合剤は、例えば、アカンプロサートと少なくとも１つの第２の薬物とを含む丸剤、錠剤、カプセル剤などであり得るか、又はそれらを含み得る。さらなる一部の実施形態は、遅発性ジスキネジアのリスクを低減するか又はその発症を遅延させる方法に関し、その必要がある患者に対して本明細書に記載される合剤を投与することを含む。投与されるアカンプロサートの合計１日用量は１０００ｍｇ未満であり、組成物は１日１回又は２回投与されて合計１日用量を達成する。合剤は、例えば、アカンプロサートと少なくとも１つの第２の薬物とを含む丸剤、錠剤、カプセル剤などであり得るか、又はそれらを含み得る。
【００３２】
さらに、一部の実施形態は、アカンプロサート治療レジメンに関するコンプライアンスを改善するための方法又はアカンプロサートの使用に関する。方法は、例えば、患者に対して１グラム未満（例えば９００ｍｇ）のアカンプロサートの合計１日用量を提供し、アカンプロサート製剤の有効量を１日１回又は２回投与することを含み得る。前記製剤は、アカンプロサートの少なくとも５０％を被投与者の胃において制御された速度で４〜８時間連続して放出するように製剤される。一部の態様においては、少なくとも５０％が最初の４時間以内に放出される。一部の態様においては、少なくとも９０％が組成物から８時間以内に放出される。一部の態様においては、患者は、以前の治療レジメンに関して少なくとも部分的にノンコンプライアンスであったことを理由として選択又は同定される患者であり得る。治療レジメンは、例えば、アルコール依存症、運動障害の治療、不安の治療、うつ病の治療などを含み得る。
【００３３】
一部の実施形態は、神経弛緩薬、不安、又は抗うつ薬を投与される患者の不安を軽減するための、方法又はアカンプロサートの使用に関する。方法は、例えば、患者に１グラム未満（例えば９００ｍｇ）のアカンプロサートの合計１日用量を与えること、アカンプロサート製剤の有効量を１日１回又は２回投与することを含み得る。製剤は、アカンプロサートの少なくとも５０％を被投与者の胃において制御された速度で４〜８時間連続して放出するように製剤される。一部の態様においては、少なくとも５０％が最初の４時間以内に放出される。一部の態様においては、少なくとも９０％が組成物から８時間以内に放出される。方法は、例えば、前記薬物の１つを投与されているにも関わらず不安を患う患者、又は前記薬物の１つを投与されているにも関わらず不安の少なくともある程度の低減の必要がある患者を同定することをさらに含み得る。
【００３４】
一部の実施形態は、１グラム超の用量を用いる治療に伴うアカンプロサートの副作用を低減するための方法、又はアカンプロサートの使用に関する。それらの方法は、例えば、その必要がある患者に対して１０００ｍｇ未満のアカンプロサートの合計１日用量を投与することを含み得る。前記アカンプロサートは、１日１回又は２回投与されて合計１日用量を達成する。投与されるアカンプロサートは、アカンプロサートの少なくとも５０％を被投与者の胃において制御された速度で４〜８時間連続して放出するように製剤された組成物中にある。一部の態様においては、少なくとも５０％が最初の４時間以内に放出される。一部の態様においては、少なくとも９０％が組成物から８時間以内に放出される。副作用は例えば悪心及び／又は嘔吐であり得る。
【００３５】
一部の実施形態は、アルコール依存症を治療するための方法又はアカンプロサートの使用に関し、その必要がある患者に対して１０００ｍｇ未満のアカンプロサートの合計１日用量を投与することを含む。前記アカンプロサートは１日１回又は２回投与されて、合計１日用量を達成する。投与されるアカンプロサートは、アカンプロサートの少なくとも５０％を被投与者の胃において制御された速度で４〜８時間連続して放出するように製剤された組成物中にある。一部の態様においては、少なくとも５０％が最初の４時間以内に放出される。一部の態様においては、少なくとも９０％が組成物から８時間以内に放出される。
【００３６】
アルコール依存症を治療する方法であって、アカンプロサートを含む医薬製剤の有効量をその必要がある患者に投与することを含み、前記製剤は、１つ以上の胃内滞留技術及び１つ以上の放出制御技術を用いて製剤される。前記１つ以上の胃内滞留技術は、浮遊性（非発泡性）、浮遊性（発泡性）、生体付着性、粘膜付着性、膨潤性、膨張性、及び磁性からなる群から選択される。前記１つ以上の放出制御技術は、マトリクス、コーティング型ビーズ、浸透型、及びイオン交換からなる群から選択される。一部の態様においては、アルコール依存症を治療する方法はＧＲアカンプロサートとα−リポ酸とを含み得、この合剤は非空腹状態又は空腹状態において服用される。
【００３７】
さらに、一部の実施形態は、神経精神疾患を治療するための方法又はアカンプロサートの使用に関し、１日１回又は２回、アカンプロサートの少なくとも５０％を制御された速度で４〜８時間連続して放出する組成物中にアカンプロサートを含む組成物を投与することを含む。前記アカンプロサートの合計１日用量は１０００ｍｇ未満である。一部の態様においては、少なくとも５０％が最初の４時間に放出される。一部の態様においては、少なくとも９０％が組成物から８時間以内に放出される。
【００３８】
一部の実施形態は、神経精神疾患の治療におけるアカンプロサートの使用に関し、アカンプロサートは１日１回又は２回、アカンプロサートを含む組成物の一部として投与される。組成物は、アカンプロサートの少なくとも５０％を制御された速度で４〜８時間連続して放出し、アカンプロサートの合計１日用量は１０００ｍｇ未満である。一部の態様においては、少なくとも５０％が最初の４時間以内に放出される。一部の態様においては、少なくとも９０％が組成物から８時間以内に放出される。疾患は、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、大うつ病性障害、妄想性障害、器質性精神病、トゥレット障害などであり得る。一部の実施形態は、神経精神疾患の治療におけるアカンプロサートの使用に関し、アカンプロサートは１日１回又は２回投与用に、アカンプロサートを制御された速度で４〜８時間連続して放出する組成物に製剤される。アカンプロサートの合計１日用量は１０００ｍｇ未満である。一部の態様においては、少なくとも５０％が最初の４時間以内に放出される。一部の態様においては、少なくとも９０％が組成物から８時間以内に放出される。
【００３９】
一部の実施形態は、例えば、アカンプロサートの固定用量を胃内滞留性の放出制御型製剤中に含む組成物に関し、アカンプロサートの用量は１グラム未満（例えば５０〜９００ｍｇ）である。また、一部の実施形態は、胃内滞留性の放出制御型製剤中にあるアカンプロサートの固定用量と、第一世代の神経弛緩薬若しくは第二世代の神経弛緩薬、第二世代の神経弛緩薬の固定用量又はメトクロプラミドの固定用量と、を含む組成物に関する。アカンプロサートの前記用量は１グラム未満（例えば５０〜９００ｍｇ）である。第一世代の神経弛緩薬の用量は、例えばその最小承認用量の１／２からその最大承認用量であり得、例えばその最小承認用量の５０％から最小承認用量の９０％までであり得る。
【００４０】
一部の実施形態は、精神疾患を第一世代又は第二世代の神経弛緩薬で治療する改善された方法に関する。その改善は、１グラム未満、例えば５０〜９００ｍｇ（又は１グラム未満の任意の値若しくはサブ範囲）の量のアカンプロサートと、第一世代の神経弛緩薬とを含む組成物を投与することを含む。組成物は、アカンプロサートの少なくとも５０％を被投与者の胃に４〜８時間連続して放出するように製剤される。精神疾患は、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、大うつ病性障害、妄想性障害、器質性精神病、又はトゥレット障害の１つ以上であり得る。
【００４１】
当然ながら、本明細書に記載される方法、使用、及び組成物においては、アカンプロサートは、任意の他の塩又はアナログ、例えば、Ｎ−アセチルホモタウリンナトリウム、Ｎ−アセチルホモタウリンマグネシウム、又はＮ−アセチルホモタウリンリチウムの１つ以上と、同じミリグラム用量及び／又は同じミリグラム用量の遊離酸相当量で置き換えされ得、又はそれらと一緒に含まれ得る。
【００４２】
さらなる実施形態は、患者の非空腹状態を誘発するための物質の包含に関し、例えば、胃排出を最小限化又は低下させて、アカンプロサートを胃により長時間滞留させるようにする。本明細書に記載される方法、使用、製品、製剤、及び組成物は、例えば、α−リポ酸を５０ｍｇ〜７００ｍｇの量、又はその中の任意の量若しくはサブ範囲（例えば１００〜５００ｍｇ）でさらに含み得る。α−リポ酸は、例えば、ラセミ体α−リポ酸、１つのエナンチオマについて富化されたラセミ混合物、又はα−リポ酸のエナンチオマ、例えばＲエナンチオマであり得る。α−リポ酸は、例えば、少なくとも部分的に製剤のコーティング中に含まれ得る。製剤は胃内滞留システムをさらに含み得る。一部の態様においては、α−リポ酸は胃内滞留システムに含まれ得る。例えば、胃内滞留システムは、α−リポ酸を服用後の３０〜１２０分の時間以内に放出するように設計される。α−リポ酸は、アカンプロサートと用量１００〜７００ｍｇ（又はその間の任意の値若しくはサブ範囲、例えば５００ｍｇ）で合剤にされる。このような組成物は、α−リポ酸をアカンプロサートとの合剤として、且つ神経弛緩薬（抗精神病薬）との合剤として含み得る。一部の態様においては、α−リポ酸は、神経弛緩薬（抗精神病薬）とアカンプロサートとを医薬有効成分として含む胃内滞留性の組成物中において、１００〜３００ｍｇの用量であり得る。
【００４３】
以上は概要であって、従って必然的に、単純化、一般化、及び細部の省略を含む。従って、当業者ならば、この概要が単に例示的であって、いかなる点でも限定的であることを意図しないことは理解するであろう。装置及び／又は工程及び／又は他の発明の主題の、本明細書に記載される他の態様、特徴、及び利点は、本明細書に示される教示において明らかにされる。この概要は、下記「発明を実施するための形態」においてさらに説明される選ばれた概念を、単純化した形で提出するために提供されている。この概要は、特許請求される発明の主題の重要な特徴や本質的特徴を特定することを意図しておらず、特許請求される発明の主題の範囲を確定する一助として用いられることも意図していない。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】４頭の犬（ビーグル犬）で行った薬物動態研究（下記の実施例３参照）から得られた、即放型アカンプロサート及び擬似的なＧＲ放出制御型アカンプロサートの薬物動態グラフである。図１は当該研究の犬１の結果を示す。
【図２】４頭の犬で行った薬物動態研究から得られた犬２の結果を示す、グラフである。当該研究は下記の実施例３に記載されている。
【図３】４頭の犬で行った薬物動態研究から得られた犬３の結果を示す、グラフである。当該研究は下記の実施例３に記載されている。
【図４】４頭の犬で行った薬物動態研究から得られた犬４の結果を示す、グラフである。当該研究は下記の実施例３に記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
＜序論＞
アカンプロサート（カルシウムビスアセチルホモタウリン又は［３−（アセチルアミノ）−１−プロパンスルホン酸］カルシウム塩）は、アミノ酸のタウリンの誘導体であり、ＧＡＢＡ及びグルタミン酸によって媒介される神経伝達の何れにも効果がある。複数の国において、アルコール依存症の治療（具体的には、断酒中のアルコール依存患者のアルコールに対する欲求の抑制）のために認可されている。この目的では、アカンプロサートは限られた有効性を有する。いくつかの対象研究は有効性を示せておらず、医療行為における当該薬物の採用は普及してはいない。臨床成績は、複数の米国登録特許の明細書に記載されており、アカンプロサートが、遅発性ジスキネジア及び他の運動障害の治療、並びに反復的な望まない常同的運動、行動、知覚、又は思考、例えば強迫性障害、チック症、トゥレット障害、心的外傷後ストレス障害、うつ病、及び統合失調症において生ずるものにおいて印象的に有効であることを示している。アカンプロサートの治療有効部分はアセチルホモタウリンのイオンである。従って、ここで記載又は別記されるアカンプロサートの治療用途の任意のものにおいて、当該薬物は、一価又は二価カチオンの同アニオンの別の塩、例えばアセチルホモタウリンナトリウム、アセチルホモタウリンリチウム、又はアセチルホモタウリンマグネシウムで置き換えられ得る。本明細書に記載される実施形態の目的のためには、アカンプロサート（又はアセチルホモタウリンの別の塩）は、単剤又は合剤で用いられて、反復的な望まない常同的運動、行動、知覚、又は思考によって特徴付けられる種々の疾患、例えば限定無しに運動障害（例えば運動亢進症、例えば遅発性ジスキネジア（「ＴＤ」）、遅発性ジスキネジア、遅発性アカシジア、レボドパで治療されているパーキンソン病に伴うピークドーズ・ジスキネジア、ジストニア、チック、トゥレット障害、ハンチントン病に伴う舞踏病）、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、うつ病の反復的な侵入思考、並びに統合失調症及び自閉症の常同行動を治療できる。
【００４６】
ＴＤは神経系の慢性疾患であり、多くの場合に口、舌、及び顔面筋を含む不随意の不規則律動運動によって特徴付けられる。四肢の舞踏様又はジストニア運動が含まれ得、首又は胴のジストニア運動及び胴のロッキング運動も含まれ得る。顕著な四肢運動を有するＴＤは多くの場合に遅発性ジスキネジアであり、ＴＤのサブタイプであって、重篤、活動障害性、難治性である傾向がある。ＴＤは遅発性アカシジアを伴い得るが、これは動きたいという抗い難い衝動であり、しばしば下肢の連続的で落ち着きが無い運動として現れる。もう１つの可能性がある随伴症状は呼吸運動の障害であって、不規則呼吸及び主観的呼吸困難、呼吸性ジスキネジアに至る。ＴＤの殆どの症例は、神経弛緩薬（抗精神病薬）の長期服用によって引き起こされる。残りは、ドーパミン遮断薬、例えばメトクロプラミド又はプロクロルペラジン（悪心及び嘔吐を緩和又は予防するために投与される）の慢性使用によって引き起こされる。しかしながら、数多くの詳細な症例が存在しており、それらの薬物は、単に数週間の暴露後でもＴＤを誘発した。多くの薬物副作用と異なり、遅発性ジスキネジアは原因薬物が中断されると実際に増悪し得る。その状態はその後数ヶ月、数年、又は一生持続し得る。第一世代の抗精神病薬による長期的治療の場合の遅発性ジスキネジアの有病率は、２５％超であり、高齢患者ではさらに高い。
【００４７】
第二世代の抗精神病薬は、遅発性ジスキネジアのより低いが依然として有意な有病率を伴い、１％〜５％であって、研究対象集団、投与される具体的な第二世代の神経弛緩薬、及び第二世代の神経弛緩薬の用量によって異なる。（第二世代の神経弛緩薬の一部のより高用量では、ドーパミン受容体遮断作用は他の神経伝達物質の作用より顕著であり、その薬力学的作用は本質的に第一世代の薬物のそれである）。ただし第二世代の薬物は、大きな問題を抱えている。それらは頻繁に体重増加及びグルコース不耐性を引き起こし、明白な糖尿病及び加速したアテローム性動脈硬化に至り、患者の平均余命にかなりの影響を及ぼし得る。従って、第二世代の神経弛緩薬は、第一世代の神経弛緩薬の安全な代替物（簡単には、運動障害を引き起こすより小さい傾向がある代替物）を提供しない。それらは、通常は、統合失調症の治療において第一世代の薬物よりも有効ではない。クロザピンは唯一の例外であるが、この薬物は多数の他の副作用、例えば発作及び無顆粒球症があり、その臨床利用を制限している。
【００４８】
アカンプロサートは、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、及び他の神経精神疾患（反復的な不随意の望まない常同的運動、行動、思考、又は知覚によって特徴付けられる）の治療として用いられ得る。ＯＣＤ及びＰＴＳＤの症状は、そのより広い範囲に含まれる。セロトニン再取り込み阻害薬、即ち選択的セロトニン再取り込み阻害薬及びセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬の何れも、ＰＴＳＤ及びＯＣＤの治療効果を有し得る。従って一部の実施形態は、アカンプロサートとＳＳＲＩ又はＳＮＲＩとの合剤に関する。本明細書に記載されるＧＲアカンプロサート製剤が、１日１グラム未満の合計用量で１日１回又は１日２回投与されて有効であり得るという事実は、そのような合剤を可能にする。それらは、従前、腸溶性コーティングされたアカンプロサートのみが利用可能であって、治療有効性が通常１日２グラム以上を必要とし、１日６錠以上の腸溶性コーティングされた錠剤を１日３回のスケジュールで必要とした時には不可能であった。
【００４９】
従って一部の実施形態は、ＧＲアカンプロサートのＳＳＲＩ又はＳＮＲＩとの合剤に関する。非限定的な量または用量の例が本明細書に記載される。それらの合剤は例えば１日１回又は２回投与され得る。また、一部の実施形態は神経精神疾患の治療に関し、反復的な不随意の望まない常同的な運動、行動、思考、又は知覚、及び特にＰＴＳＤ及びＯＣＤによって特徴付けられる。
【００５０】
アカンプロサートは、アルコール依存症を治療するために用いられる場合、３３３ｍｇの腸溶性コーティングされた錠剤として通常は投与される。用量は２錠（６６６ｍｇ）を１日３回であり、合計用量はほぼ２グラムである。最大３グラムの用量（３錠を１日３回）が、アルコール依存症治療として研究された。より高用量はより有効であるようには見えず、より大きい消化管副作用を有する。１つの報告された研究は、アカンプロサートの薬物動態を液体クロマトグラフィを用いて評価している（Hammarbergら著、「複数回投与後の血漿中及び脳脊髄液中アカンプロサートの液体クロマトグラフィ・質量分析による測定：健常ボランティアにおける薬物動態研究（Acamprosate Determinations in Plasma and Cerbrospinal Fluid After Multiple Dosing Measured by Liquid Chromatography-Mass Spectroscopy: A Pharmacokinetic Study in Healthy Volunteers）」、Therapeutic Drug Monitoring、２０１０年、第３２巻、ｐ．４８９−４９６）。これは、アカンプロサートの血中レベルが繰り返し投与、例えば６６６ｍｇ用量によって上昇することを示した。グラム未満の合計１日用量を有効に提供できる本発明の技術は、そのような初期の研究から見ると驚きであり、意外である。
【００５１】
ＴＤ及び他の神経精神疾患を治療するために用いられる場合には、１日１〜３．６グラムの範囲の用量で（１日３〜１１錠）１日３回のスケジュールで用いられて来た。ＴＤを治療するための平均用量は、１日３グラムであった。本発明の技術以前には、一般的な臨床行為において、いかなる患者も１日２グラム未満では最適な反応は無かった。
【００５２】
アカンプロサートの最も多い副作用は、消化管症状、例えば悪心、嘔吐、下痢、及び消化不良である。アルコール依存症の患者の場合、これらの副作用はノンコンプライアンス、さらには治療の低下した有効性に至ることが多い。ＴＤの患者の場合、自身の運動によって苦しめられることが多いので、その副作用にもかかわらず有効な治療へのアドヒアランスを遵守するものの、消化管副作用は治療を不快なものにし、又はアカンプロサート用量を制約して患者の不随意運動を完全寛解はさせない量にする。全ての患者群において、複数の丸剤を１日３回服用することは不便で煩わしい。
【００５３】
アカンプロサートの消化管副作用は、同薬による胃及び腸の局所刺激によるものであり、血中のアセチルホモタウリンイオンの中枢作用によるものではないと考えられる。従って、経口のアカンプロサートのバイオアベイラビリティを高めることは、その有効性を損なうことなく消化管副作用を低減させ得る。
【００５４】
本明細書に記載される一部の実施形態は、アカンプロサートの代替的な製剤に関し、より低用量が用いられることを可能にし、驚くべき且つ予期しないことに、十分又は同等な有効性を有する。そのような製剤は、例えば既存の腸溶性コーティングされた製剤よりも高いバイオアベイラビリティを有し得る。
【００５５】
限定されるわけではないが、場合によっては、新規経口製剤のより大きい治療効果は、薬物のＰＫ特性の変化に由来し得、より小さい合計の時間濃度曲線下面積（ＡＵＣ）から同じ治療効果が得られることを可能にする。より高い経口のバイオアベイラビリティは、それが達成される場合にはさらなる利点であり、さらに優れた経口の効能を可能にする。しかしながら、驚くべきであって且つ予想も期待もされなかったことは、本明細書の一部の実施形態において、経口のバイオアベイラビリティの増大に非依存的な治療効果の増大である。例えば、一部の実施形態においては、経口製剤のより大きい治療効果が、当該薬物の薬物動態（ＰＫ）を改変して、血中のより小さいＡＵＣにもかかわらずもっと有効にすることによって達成され得る。特に、一部の実施形態は製剤及び投与スケジュールに関し、毎日２４〜時間のうち十分な時間連続してアカンプロサート濃度を閾値より高く保つ。そのような製剤及びスケジュールは、アカンプロサート濃度が２４時間全てで閾値を超えないにもかかわらず有効である。
【００５６】
本発明の技術において、薬物を再製剤してそのＰＫ特性を改善するための少なくとも複数の方法が存在する。本明細書に記載される技術は、アカンプロサートを有効（例えば、一部の態様においてはより有効）にし、現在市販されている腸溶性コーティングされた製剤の１日３回投与によってもたらされるよりも小さい曲線下面積を生ずるように、そのＰＫ特性を改変するための、そのような製剤技術の任意のものの使用に関する。これはさらに、以前に記載されているよりも低いアカンプロサートの経口用量（１日１グラム未満）の投与を、より頻繁でないスケジュール（１日１回又は２回）で可能にする。本明細書に記載されるアカンプロサートのより低い経口の１日用量は、同薬の種々の適応症に有効だと以前に示されている、腸溶性コーティングされたアカンプロサートのより高い１日用量に対して必ずしも生物学的同等ではない。実際に、一部の実施形態においては、新規製剤に関して記載されるより低い１日用量、及び１日１回又は２回のスケジュールは、通常は、１日３回投与される腸溶性コーティングされた製剤の治療上相当量よりも小さい合計の曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらす。従って、それらの同等な有効性は意外な発見である。
【００５７】
本明細書に記載される一部の実施形態の技術は、複数の新規の観察結果に基づく。（１）臨床症例があり、既存の腸溶性コーティングされたアカンプロサートを患者に１日２回のスケジュールで投与することは、１日３回のスケジュールで投与された場合よりも１日用量を有効にした。即ち、ＡＵＣそのものではなくＰＫ曲線の形が、有効性の差を生み出せるということが発見された。特に、血中濃度を１日数時間閾値よりも高くすることは、閾値より少し低い濃度を１日２４時間維持することよりも有効であり得る。（２）様々なＧＲ及び放出制御技術に応用可能なＧＲ放出制御システムの犬モデルにおいて、アカンプロサートの８時間に渡る制御された提示が、同じ用量の即放よりも有意に長い滞留時間を、閾値濃度を超えてもたらしたことが示された（下記の実施例３参照）。ＡＵＣに有意な減少が無かった場合もそうであった。放出制御のモデルにおいては、高いＣｍａｘを避けることによって「節約」された薬物が、数時間連続して配給され、アカンプロサートの血中濃度が即放型の単用量の投与後の血中濃度よりも高い数時間が得られた。（３）ＴＤ症例の臨床観察結果。腸溶性コーティングされたアカンプロサートは、１日３回投与された場合、所与の１日用量でより大きい有効性を有した。１日用量は、３用量に不均等分割された。（４）ＴＤにおけるアカンプロサートの治療作用は、そのグルタミン酸伝達に及ぼす影響に基づく。それらの作用は、アカンプロサートとグルタミン酸受容体との直接的相互作用には基づいておらず、むしろニューロンの他部位におけるアカンプロサートによる調節の下流効果に基づく。それらの下流効果は、部分的にはＲＮＡ転写の調節に基づく。この機序は、薬物が既に臨床有効性の閾値レベルでは存在しなくなった後の、効果の持続の可能性を意味している。
【００５８】
さらに、アカンプロサートの放出制御型ＧＲ形態は、胃液中又は腸内における当該薬物の最高濃度が即放型の場合よりも低くなるので、即放型よりもかなり小さいＧＩ副作用を引き起こし得る。
【００５９】
即放型アカンプロサート（アカンプロサートが即時且つ完全に胃液中に溶解可能であるので、アカンプロサート溶液と同等である）は、腸溶性コーティングされたアカンプロサートの２倍のバイオアベイラビリティを有することが公知である（S.Saivinら著、「臨床におけるアカンプロサートの薬理動態（Clinical Pharmacokinetics of Acamprosate）」、Clinical Pharmacokinetics、第３５巻、第５号、１９９８年１１月、ｐ．３３１−３４５。その全体は参照により本明細書に援用される）。本明細書に報告される新規の観察結果及び発見は、ＧＲシステムによって送達される放出制御型アカンプロサートが、ＴＤ及び他の神経精神疾患を治療するについて、ＩＲアカンプロサートよりも少なくとも５０％強力であり得ることを証明している。従って、放出制御型ＧＲ製剤は１日１グラム未満の合計１日用量で有効であり得る。それらの製剤は、閾値血中レベルと所与の患者における有効性に必要なレベルを超える毎日の時間とに応じて、１日２回のスケジュール、さらには１日１回のスケジュールでも投与され得る。研究されたモデルシステムは、８時間の胃内滞留及び放出制御に基づいた。６時間のＧＲ及び放出制御又は４時間の放出制御が、治療上の利点のために十分であり得ることが明らかであり、各患者群及び各適応症の有効性のための時間及び濃度閾値によって決まる。
【００６０】
擬似的なＧＲアカンプロサートの犬の研究（下記の実施例３）は、擬似的なＧＲアカンプロサート（時間の平方根と線形に減少する量の、ＩＲアカンプロサートの半時間毎の胃内投与）のＰＫ曲線（時間対血漿中濃度の曲線）と同じ合計用量のＩＲアカンプロサートの一度の胃内投与のＰＫ曲線とを比較すると、擬似的なＧＲアカンプロサートの曲線が６時間超連続してＩＲアカンプロサートの曲線よりも上にあることを示した（犬の研究のＰＫグラフ参照）。従って、臨界閾値のかなりの数値範囲について、臨界閾値よりも上の時間は、擬似的なＧＲアカンプロサートの場合にはＩＲアカンプロサートよりも長い時間である。さらに、ＧＲアカンプロサートの曲線下面積（ＡＵＣ）は、通常、ＩＲアカンプロサートのＡＵＣよりも大きく、場合によっては有意に大きい。
【００６１】
腸溶性コーティングされたアカンプロサートは、ＩＲアカンプロサートの半分しかバイオアベイラブルでなく、ＩＲアカンプロサートよりも低い最高濃度（Ｃｍａｘ）及び長い最高濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を有する。ＧＲアカンプロサートは、ＩＲアカンプロサートよりもさらに大きい、腸溶性コーティングされたアカンプロサートに優る治療効果を有する。さらに、腸溶性コーティングされたアカンプロサートが１日３回投与される場合の定常状態の血中濃度は、５〜７日間かけて緩慢に到達される。アカンプロサートの血漿中レベルは、投与の最初の数日間は最終的な定常状態の血漿中レベルよりも低い。対照的に、本明細書に記載される実施形態のアカンプロサートの胃内滞留型製剤は、アカンプロサートの胃、そこから十二指腸への制御された送達を提供し、腸溶性コーティングされた形態では数日後にやっと達成されるアカンプロサートの血中レベルに単用量で到達でき、そのレベルを数時間維持し得る。本明細書に記載されるアカンプロサート製剤の１日１又は２用量は、１日あたりのＡＵＣが、１日３回継続投与中の腸溶性コーティングされたアカンプロサートの１日あたりのＡＵＣよりも小さいかもしれないのにもかかわらず、有効であり得る。
【００６２】
アカンプロサートのＧＲ製剤は、製剤がアカンプロサートを胃液中に時間の平方根に比例する速度で放出する場合には、擬似的なＧＲアカンプロサートと殆ど同じＰＫ曲線をもたらし得る。本明細書の一部の実施形態は、アカンプロサートをそのような速度（又はそれに近い速度）で放出する、任意のＧＲ製剤の使用に関する。本明細書に記載される具体的なＧＲ製剤の１つの非限定的な例（下記の実施例６参照）は、実際に、アカンプロサートをそのような速度で放出する（例えば、試験された４００ｍｇ及び８００ｍｇのＧＲアカンプロサート錠剤の組成を示す表参照。２種類の媒体中におけるインビトロの薬物放出データ参照。一方は非常に酸性で空腹時胃液の典型であり、もう一方は非空腹状態の胃液に典型的なｐＨを有する）。犬（及びヒト）におけるそのようなＧＲアカンプロサートのＰＫ曲線は、数時間に渡って、ＩＲアカンプロサート又は腸溶性コーティングされたアカンプロサートの同じ用量のＰＫ曲線よりも上にある。
【００６３】
ＧＲアカンプロサートは、腸溶性コーティングされたアカンプロサートの２倍よりもバイオアベイラブルであり得る。従って、１日１．３ｇ未満のＧＲアカンプロサートは、２．６ｇの腸溶性コーティングされたアカンプロサートの治療効果を有し得る。後者は、ＴＤ及び以前の登録特許に記載された他の神経精神疾患の治療における、アカンプロサートの上限である。従って、４００ｍｇを１日３回のＧＲアカンプロサートの投与は、１日２．６ｇの腸溶性コーティングされたアカンプロサートと同等の治療成績をもたらし得る。
【００６４】
しかしながら、実施例１に記載されたヒト症例（有意に２４時間以下、例えば２４時間あたり８時間連続して超えられるべき治療閾値が存在するということを証明している）に一致して、４００ｍｇのＧＲアカンプロサートを１日２回、又は可能性として８００ｍｇを１日１回の投与は有効であり得る。これは、ＧＲ製剤の合計アカンプロサート用量が１日１ｇ未満である（従来公認の治療域に満たない）ことに帰結する。有効性のためには１日２．６ｍｇの腸溶性コーティングされた製剤が必要な症例であってもそうであり、その状況では、同量のＧＲ製剤が、２．６ｍｇの腸溶性コーティングされた製剤と同じ大きさのＡＵＣをもたらさなかった。
【００６５】
さらに、当然ながら、一部の実施形態においては、ＧＲアカンプロサートのグラム未満の１日２回又は１回のレジメン（例えば４００ｍｇを１日２回又は８００ｍｇを１日１回のレジメン）は、より高い合計１日用量で１日３回のスケジュールで投与された腸溶性コーティングされたアカンプロサートによってもたらされるのと同等の血中濃度をもたらさない。後者は５〜７日後にアカンプロサートの安定的レベルをもたらすが、ＧＲレジメンは１日の複数時点においてアカンプロサートの変動的レベルをもたらし得、それは腸溶性コーティングされたアカンプロサートの定常レベル未満であり得る。従って、ＧＲ製剤は、１日１ｇ未満で投与された場合には、用量１ｇ〜２．６ｇで１日３回のスケジュールで投与された腸溶性コーティングされた製剤に対して必ずしも生物学的同等ではない。実際に、１日２．６グラムのアカンプロサートによってもたらされるよりも小さい２４時間の合計ＡＵＣさえも有し得る。これらの理由から、ＧＲアカンプロサートの１日１回又は１日２回投与、１日１ｇ未満の１日用量での使用は、従来技術では示唆されておらず、ＴＤ（及び他の神経精神疾患）に対するその有効性は、新規の意外な発見である。
【００６６】
本明細書の一部の実施形態のＧＲアカンプロサート製剤（例えば錠剤）は、従って、丸ごとの錠剤又は丸剤が嚥下しやすいようなサイズであることができる。例えば、本明細書に具体的に記載された製剤、特に４００ｍｇのＧＲアカンプロサート錠剤及びさらには８００のＧＲアカンプロサート錠剤は、十分に小さくて容易に嚥下される。従って、ＧＲアカンプロサートとＧＲアカンプロサートよりも低い用量で投与されるもう１つの薬物とを含む、適切なサイズの固定用量合剤の錠剤を可能にする。一部の実施形態においては、それらの製剤は新規組成物である。なぜなら、アカンプロサートのＧＲ製剤によって可能になった１日のアカンプロサート用量及び投薬頻度の低下と、有効性のためにアカンプロサートの閾値レベルが１日２４時間維持される必要はないという発見とによって、それらは可能になったからである。
【００６７】
本技術の一部の実施形態は、１日１回又は２回服用されるだけでよい１つの（比較的）低い用量で、アカンプロサートの治療量を投与する方法を取り入れる。より小さい剤形は、副次的な効果も有する。何よりも先ず、より低い用量は、より小さい副作用につながり得る。また、毎日より少ない回数、例えば１日１回服用されるゆえに、改善された患者コンプライアンスにつながり得る。さらに、より小さい剤形は、アカンプロサートと他の薬物との、例えば単剤形又は個別剤形としてのより便利な共投与を可能にする。
【００６８】
＜アカンプロサート製剤＞
一部の実施形態は、徐放又は放出制御用に設計されるアカンプロサートを含む製剤に関する。アカンプロサートに用いられる徐放型又は放出制御型の医薬製剤の例は、例えば、米国特許第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第４，００８，７１９号、第４，４０４，１８３号、第４，６９０，８２０号、第４，８５１，２３２号、第４，８６１，５９８号、第４，８７１，５４８号、第４，９７０，０７５号、第４，９９２，２７８号、第５，００７，７９０号、第５，０５９，５９５号、第５，０７３，５４３号、第５，１２０，５４８号、第５，２７３，７５８号、第５，３５４，５５６号、第５，４５８，８８７号、第５，５８２，８３７号、第５，５９１，７６７号、第５，６７４，５３３号、第５，７１８，７００号、第５，７３３，５６６号、第５，７３６，１５９号、第５，７８３，２１２号、第５，８４０，７５４号、第５，９１２，２６８号、第５，９７２，３８９号、第６，１２０，８０３号、第６，３４０，４７５号、第６，３６５，１８３号、第６，４０３，１２０号、第６，４５１，８０８号、第６，４８８，９６２号、第６，５４８，０８３号、第６，６３５，２８０号、第６，６３５，２８１号、第６，６８２，７５９号、第６，７２３，３４０号、第６，７９７，２８３号、第７，４０５，２３８号、第７，４１３，７５１号、第７，４３８，９２７号、第７，５１４，１００号、第７，６１２，１１２号、第７，７３１，９８９号、第ＲＥ３４，９９０号、第７，７３６，６６７号、及び第７，９７６，８７０号、米国特許出願公開第２０１１００９１５４２号、第２００９０３０４７６８号、第２００９０３０４７５３号、外国特許出願公開第ＥＰ０，６６１，０４５Ａ１号、日本国特許出願公開第６１２３３６３２号、及びＰＣＴ公開国際公開第９９２９２９７号、国際公開第９９１２５２７号、国際公開第９９３０６９２号、国際公開第９９２１５５１号、国際公開第９９２９３０５号、国際公開第９９１７７４５号、国際公開第９９０６０４５号、国際公開第９８３３４８９号、国際公開第９８５５１０７号、国際公開第９８１１８７９号、国際公開第９８１５２６４号、国際公開第９７３７６４０号、国際公開第９７３３５６６号、国際公開第９７４８３８５号、国際公開第９７４７２８５号、国際公開第９７１８８１４号、国際公開第９６３７２０２号、国際公開第９６３７１８９号、国際公開第９６１３２４８号、国際公開第９６０８２５３号、国際公開第９６０００６５号、国際公開第９６２６７１８号、国際公開第９６２６７１７号、国際公開第９６３２０９７号、国際公開第９５２９６６５号、国際公開第９５１９１７４号、国際公開第９，５９１，１７４号、国際公開第９５３０４２２号、国際公開第９４２７５８７号、国際公開第９６２５１５３号に記載された材料と方法を含む（それぞれの全体は参照により本明細書に援用される）。挙げられた特許及び刊行物のそれぞれにおいて、１グラム未満（例えば１００ｍｇ〜９００ｍｇ）の用量のアカンプロサートを有効物質として用いて、例えば記載されたそれぞれの製剤技術を用いて、各文書に記載された他の物質を置き換え、又はそれらに添加することができる。特に、７，５１４，１００特許は、種々の技術を合わせて持続放出製剤を得る方法に関する記載を提供しており、その記載はアカンプロサート製剤に利用され得る。
【００６９】
本明細書に開示される一部の実施形態は、医薬剤形に関し、所定の用量の胃内滞留性の放出制御型アカンプロサートを、所定の用量の第一世代の神経弛緩薬又はメトクロプラミド、所定の用量の第二世代の神経弛緩薬、又は所定の用量のセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ薬）との合剤として含む。
【００７０】
［有効物質］
本発明の技術の放出制御型経口剤形は、好ましくは、１グラム未満（例えば約５０ｍｇ〜９００ｍｇ）のアカンプロサート又はその製薬上許容される塩、例えばマグネシウム、ナトリウム、又はリチウム塩の相当量を含む。例えば、用量は、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、又はその大きい範囲の中の任意の値若しくはサブ範囲であり得る。本明細書に別記されるように、他の塩もアカンプロサートのアナログ及びそれらの塩のように考えられる。
【００７１】
第２の薬物が製剤に含まれる場合には、そのような薬物は放出制御型形態又は即放型形態で含まれてよい。その追加の薬物は、マトリクス（例えば放出制御マトリクス）にアカンプロサートと一緒に含まれてもよく、コーティング（例えば放出制御コーティング）に含まれてもよく、単独のバンド若しくは層（例えば独立した放出制御層又は即放性層）として含まれてもよく、又は粉体、粒体などとしてゼラチンカプセル剤中に基体と一緒に含まれてもよい。
【００７２】
［剤形］
本発明の放出制御型剤形は、任意選択で、アカンプロサートと一緒にマトリクスに含まれる放出制御材料、又は徐放性コーティングとして薬物を含む基体の表面に塗布される放出制御材料を含み得る（用語「基体」はビーズ、ペレット、スフェロイド、錠剤、錠剤コアなどを包含する）。放出制御材料は、必要に応じて疎水性であっても親水性であってもよい。経口剤形は、例えば顆粒、スフェロイド、ペレット、又は他のマルチパーティクル製剤として提供され得る。アカンプロサートの所望の用量を経時的に提供するのに有効なマルチパーティクルの量は、カプセル剤に入れられてもよく、又は任意の他の適当な経口の固体形態に含まれてもよい。例えば、圧縮成形されて錠剤になる。一方、経口剤形は、放出制御コーティングでコーティングされた錠剤コアとして、又は薬物と放出制御材料とのマトリクス、及び任意選択で他の製薬上望ましい成分（例えば希釈剤、結合剤、着色料、滑沢剤など）を含む錠剤として、調製され得る。放出制御剤形は、ビーズ製剤又は浸透放出型製剤としても調製され得る。
【００７３】
［放出制御マトリクス製剤］
米国特許第７，５１４，１００号（１００特許）は、薬物の投与において放出制御型製剤を達成する方法を詳しく記載しており、参照により本明細書に援用される。１００特許は、放出制御材料（親水性又は疎水性材料）を含むマトリクスによって放出制御型製剤を達成する方法を説明している。
【００７４】
放出制御は、（ａ）少なくとも１つの疎水性及び／又は親水性の材料（例えば水溶性のヒドロキシアルキルセルロース）をアカンプロサートと一緒に含む顆粒を形成し、（ｂ）少なくとも１つの疎水性及び／又は親水性の材料を含む顆粒を少なくとも１つのＣ１２〜Ｃ３６脂肪族アルコールと混合し、並びに（ｃ）任意選択で、顆粒を圧縮して成形することによって達成され得る。
【００７５】
マトリクスは、溶融ペレット化、溶融造粒、又は溶融押出し成形技術によっても調製され得る。放出制御マトリクスは、製薬業において通常の他の材料、例えば希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒剤、着色料、香料、及び流動化剤の適当な量も、パーティクルの最大約５０重量％の量で必要に応じて含み得る。また、１つ以上のジスキネジア治療薬又は根治薬を含むマルチパーティクルの組み合わせも含むことができる。
【００７６】
一部の実施形態においては、スフェロイド化剤が顆粒又はマルチパーティクルに添加された後に、スフェロイド化されて放出制御型スフェロイドを作り得る。スフェロイドは、次に任意選択で、本明細書に記載されるものなどの方法によって放出制御コーティングでオーバーコーティングされる。
【００７７】
［コーティング型ビーズ製剤の調製］
１００特許は、経口の固形の放出制御型剤形が複数のコーティングされた基体を含み得ることも説明している。疎水性材料の水性分散液がビーズをコーティングするために用いられ、アカンプロサートの放出制御を可能にする。この安定化された放出制御型ビーズ製剤は、例えば服用されて好ましくは胃液（さらには腸液）に暴露された際に、低速でアカンプロサートを放出する。治療有効物質によってコーティングされた基体は、例えば、治療有効物質を水に溶解した後に溶液を基体に噴霧することによって調製される。
【００７８】
［浸透による放出制御型投与］
放出制御型剤形は、浸透放出型の製剤としても調製され得る。
【００７９】
［コーティング］
本明細書に記載される剤形は、任意選択で、放出の調節又は製剤の保護に適した１つ以上のコーティングでコーティングされ得る。例えば、ｐＨ依存的又はｐＨ非依存的な放出を、例えば消化管液に暴露された際に可能にするコーティングが添加され得る。ｐＨ非依存的なコーティングが望ましい場合には、コーティングは、周囲液、例えばＧＩ管のｐＨ変化にかかわらず最適な放出を達成するように設計される。別の好ましい実施形態は、アカンプロサートを消化（ＧＩ）管の所望の部位、例えば胃又は小腸において放出する、ｐＨ依存的なコーティングを含む。用量の一部をＧＩ管の１つの所望の部位、例えば胃に放出し、用量の残部をＧＩ管の別の部位、例えば小腸に放出する組成物を製剤することも可能である。
【００８０】
［アルキルセルロースポリマ］
セルロース系の材料及びポリマ、例えばアルキルセルロースは、基体、例えばビーズ、錠剤などをコーティングするのに適した放出制御材料である。
【００８１】
［アクリルポリマ］
別の好ましい実施形態においては、放出制御コーティングを含む放出制御材料は、製薬上許容されるアクリルポリマである。
【００８２】
［可塑剤］
コーティングが疎水性の放出制御材料の水性分散液を含む実施形態においては、疎水性材料の水性分散液中への可塑剤の有効量の包含は、放出制御コーティングの物性をさらに改善する。
【００８３】
放出制御コーティングは、少なくとも１つの通路、開口部などを含む出口手段も含み得る。通路は、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８８９号、第４，０６３，０６４号、及び第４，０８８，８６４号（それぞれの全体は参照により本明細書に援用される）に開示されているものなどの方法によって形成され得る。通路は、任意の形状、例えば円形、三角形、四角形、楕円形、不規則形などを有することができる。
【００８４】
アカンプロサートは腸管で吸収されるので、この薬物の放出制御は、好ましくは、特に、薬物の剤形が胃に数時間滞留することを伴うか、場合によっては必要とし得る。何の改変も無い場合には、経口剤形の胃の通過時間は３時間未満である。H.Wen、K.Park著、「経口の放出制御型製剤の設計と薬物送達：理論から実践まで（Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery: Theory to Practice）」。従って放出制御を達成する好ましい方法は、胃内滞留型の薬物投与システムによって送達することである。胃内滞留型の薬物投与システムの複数の方法が、A.S.Surana及びR.K.Kotecha著、「胃内滞留による経口の放出制御型薬物送達システム概論（An Overview on Various Approaches to Oral Controlled Drug Delivery System Via Gastroretention）」（International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research、２０１０年、第２巻、ｐ．６８−７２）及び米国特許出願第２００５／０２４９７９８号（現在は放棄されている）に記載されている。それぞれの全体は参照により本明細書に援用される。
【００８５】
第１の（且つ最も一般的な）ものは浮遊型薬物送達システムであり、低比重のシステムを用いて機能し、薬物を含有するシステムが十分な浮力を有して胃内容上に浮遊し、延長された期間胃内に滞留するようにする。浮力システムを作るには２つの方法がある。第１は発泡型のシステムであり、第２は非発泡型のシステムである。
【００８６】
発泡型システムにおいては、浮力は、膨潤性ポリマ、例えばメトセル又は多糖と、発泡性成分又は体温で気化する液体とを用いて達成される。システムが胃に到達すると、ガスがポリマ中に放出され（例えば、強酸性の胃における反応がガスの放出を引き起こすせいであり、又は液体が体温で気化するせいである）、システムの浮力を維持する。そのような方法は、例えば米国特許第３，９０１，２３２号、第３，９４４，０６４号、第４，９９６，０５８号、第５，６５１，９８５号、及び独国出願公開（ＤＥ−Ａ）第３，５２７，８５２号明細書に記載されている（それぞれの全体は参照により本明細書に援用される）。膨潤する材料そのものは、侵食されて放出制御システムを提供するものでもあり得る。
【００８７】
非発泡型システムにおいては、ゲル形成性の高度に膨潤性のセルロース系ハイドロコロイド、多糖、又はマトリクス形成性ポリマの高レベルが用いられる。胃に到達すると、化合物は「水和して、装置内への液体の浸透速度及びその結果としての薬物放出を制御するコロイドゲルバリアを形成する」。捕らえられた空気は浮力を与える。薬物送達装置の外側が溶解するに連れて内側は膨潤し、従って浮力を維持する。この低速の侵食も、薬物の放出制御を達成するために用いられ得る。胃液からの水の吸収によって膨潤する親水性ポリマは、例えば米国特許第６，７２３，３４０号、第６，４８８，９６２号、第６，３４０，４７５号、及び第６，６３５，２８０号に以前に記載されている。それぞれの全体は参照により本明細書に援用される。これらの特許は、剤形が十分大きいサイズまで膨潤するシステムを開示しており、非空腹状態のように括約筋が収縮する際に、幽門括約筋を通過できずに、胃に滞留する。結果的に、用量は胃に少なくとも４時間滞留する。これらの製剤は、所望の放出特性及び送達特性を、高溶解性の薬物及び低溶解性の薬物の何れについてももたらすように設計され得る。
【００８８】
第２のシステムは生体／粘膜付着性システムであり、胃粘膜（粘膜細胞膜又はそれによって分泌される粘液）に結合する物質を用いることによって働き、従ってシステムの胃内滞留を高める。生体付着性ポリマは膜に結合し、粘膜付着性ポリマは粘液層に結合する。
【００８９】
一部の実施形態においては、それらのポリマの特徴は、例えば分子の屈曲性、親水性官能基、及び固有の分子量、鎖長、及び立体構造である。さらに一部の実施形態においては、例えば、無毒性で非吸着性であり得、ムチン上皮表面と非共有結合を形成でき、湿面への迅速な付着を起こすことができ、容易に薬物を取り込んで薬物放出の妨害を示さず、特異的な付着部位を有する。
【００９０】
生体／粘膜付着性システムの３つの大きな分類が存在しており、即ち水和によって媒介される付着、結合によって媒介される付着、及び受容体によって媒介される付着である。
【００９１】
水和によって媒介される付着においては、結合性物質は膨潤性ポリマであって、大量の水を吸収し、従って粘着性になる。結合によって媒介される付着は、物理的結合又は化学的結合によって達成される。物理的結合においては、付着性材料は粘膜の割れ目やひだに挟まる。化学的結合においては、結合性物質は化学結合（共有、イオン、若しくは水素結合、又はファンデルワールス相互作用）を形成する。最後に、受容体によって媒介される付着においては、結合性物質は粘液又は消化管の特定の受容細胞に直接結合する。例えば、ある種の植物レクチンは、粘液又はグリコカリックスに存在する糖類基に結合する。それらはイオン交換樹脂と組み合わされ得る（S.Burton、N.Washington、R.J.C.Steele、R.Musson、L.Feely著、Journal of Pharmacy and Pharmacology、第４７巻、ｐ．９０１。その全体は参照により本明細書に援用される）。
【００９２】
胃内滞留型薬物投与システムを得るための第３の方法は、膨潤／膨張システムを用いることである。この場合、剤形は膨潤して幽門を通り抜けられなくなり、結果的に胃に留められてしまう。膨潤は、ポリマを用いて得ることができ、ポリマは水との接触中に膨潤するが、親水性ポリマの網目に架橋を有して、剤形が分解・溶解するのを防ぐ。膨潤の程度と時間との間のバランスは、架橋の量を選択することで達成される。多数の架橋が存在する場合には、システムは貧弱にしか膨潤しないが長時間持続する。逆に少数の架橋しか存在しない場合には、システムは良く膨潤するが、より急速に溶解する。最後には、胃液との相互作用又は胃内の他の粒子による磨耗によってシステムは溶解する。そのような膨潤機構は、例えば、米国特許第３，５７４，８２０号、第４，２０７，８９０号、第４，４３４，１５３号、第４，７６７，７２７号、第４，７３５，８０４号、第４，７５８，４３６号、第５，００２，７７２号、第５，０４７，４６４号、第５，２１７，７１２号、第５，４４３，８４３号、第５，６５１，９８５号、第６，６８５，９６２号、第７，７３６，６６７号、第７，９７６，８７０号、及び独国特許第２，３２８，５８０号明細書に記載されている（それぞれの全体は参照により本明細書に援用される）。類似の方法は、米国特許出願第２００５／０２４９７９８号（現在は放棄されている）並びに米国特許出願第２００９／０３０４７５３号及び第２００９０３０４７６８号によって示唆されており（それぞれの全体は参照により本明細書に援用される）、その薬物装置は折り畳まれたシートであり、膨潤時に広がる（一部の実施形態においては、開くアコーディオンに似る）。膨潤する材料そのものが、低速で侵食される材料でもあり得る。従って、薬物が丸剤全体に分布していれば放出制御システムを達成できる。
【００９３】
第４の方法は、高比重の剤形を用いることである。薬物の剤形は胃の底に沈み、胃のひだに捕らわれ、従って胃壁の蠕動波に耐えることを可能にする。高比重の剤形を得るために添加される高比重の成分の例は、硫酸バリウム、酸化亜鉛、鉄粉、及び二酸化チタンである。
【００９４】
最後の方法は磁性システムである。薬物は小型の体内磁石又は着磁性素子を有して投与される。体外磁石が胃の上に置かれ、それによって剤形が胃を通り抜けてしまうのを防ぐ。
【００９５】
薬物送達システムの胃内滞留を達成するためのこれらの方法の１つを用いて、医薬有効成分の放出制御を達成することが次に必要であり得る。複数の考えられる方法が存在しており、モノグラフのＨ．Ｗｅｎ、Ｋ．Ｐａｒｋ著、「経口の放出制御型製剤の設計と薬物送達：理論から実践まで（Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery: Theory to Practice）」において概説されている。その全体は参照により本明細書に援用される。
【００９６】
第１の方法は、溶解制御型製剤を用いることである。一法はカプセル化された溶解システムであって、多数の小さいビーズからなるシステムが溶解性の材料、例えばポリマでコーティングされる。ビーズは種々の厚さを有し、それら種々のビーズの外層は様々な時点で溶解する（ビーズ間の異なる厚さによる）。ビーズは圧縮成形されて錠剤になり得、又はカプセル剤に充填され得る。あるいは、マトリクス溶解システムが用いられ得、薬物はポリママトリクス中に均一に分布する。ポリマが溶解すると、ポリマのその部分に捕らわれていた薬物が放出される。
【００９７】
第２の方法は拡散制御型製剤である。薬物は、放出されるためにはポリマ膜又はマトリクスを通って拡散しなければならない。拡散制御型製剤の第１の方法はレザーバシステムであって、薬物はポリマ膜によって囲まれている。あるいは、モノリシックなシステムが用いられ得、薬物はポリママトリクス中に分布する。
【００９８】
第３の方法は浸透型製剤である。薬物は半透膜、例えば酢酸セルロースで囲まれているが、少なくとも１つの小開口部がある。水だけが膜を通って拡散できるので、剤形中の水の濃度は上昇し、水に溶解した薬物は開口部から制御された速度で漏れ出る。
【００９９】
第４の方法はイオン交換型製剤であり、薬物が水不溶性のイオン交換樹脂にイオン結合している。薬物は、同じ電荷を有する他のイオンが樹脂に結合すると放出される。最後に、これらの方法の複数は組み合わされ得る。例えば、イオン交換樹脂を拡散制御型製剤で覆うことが可能である。
【０１００】
これらの製剤の任意のものによって送達されるアカンプロサートのＰＫは、全用量の一部を含有する複数のＩＲカプセル剤の、３０分又はそれ以下の間隔の定期的な投与によってもたらされるものと同様だと予想される。従って、本明細書で報告される犬のＰＫ研究に用いた方法は、本明細書に記載される製剤の任意のものから得られるＰＫのモデルとなり得る。
【０１０１】
ＧＲシステムによって送達されるアカンプロサートは、現在市販されている腸溶性コーティングされた製剤の有効量によってもたらされるもの以上の血中濃度を生ずるのに十分な用量で投与された場合には、遅発性ジスキネジア及び他の神経精神系適応症を提供するのに有効であり得る。用量及び投薬スケジュールは、同等以上の濃度をもたらさない場合には、有効だと演繹的に見なすことはできない。
【０１０２】
２つの臨床症例が示すように、アカンプロサートの神経精神系適応症に関する有効性は、当該薬物の十分な血中レベルを実質的に１日２４時間未満連続して得ることに依存し得る。従って、血中レベルを１日８時間連続して目標濃度より高く維持可能なアカンプロサートのＧＲ製剤は、１日１回又は最大で２回投与されて有効になり得る。その場合、ヒトにおけるＩＲアカンプロサートのＡＵＣは、現在市販されている腸溶性コーティングされたアカンプロサート（アカンプロサートの神経精神病の使用に関する以前の特許に記載された症例で用いられた）のＡＵＣの２倍である。また、ＧＲアカンプロサートの同じ用量のＡＵＣは、本明細書に記載される犬の研究、本発明者により行われたＰＫ研究で示されたのと少なくとも同程度の大きさであり得、恐らく場合によってはそれよりも大きい。この例が示すように、もしアカンプロサートの有効量を３つの均等部分に分割すると、それらの部分の１つ又は２つが疾患を治療するのに十分である（本質的に平坦な時間濃度曲線をもたらすようにして、その用量を８時間連続して送達するＧＲ放出制御システムとして製剤された場合）。そうであれば、現在市販されている腸溶性コーティングされた形態を用いて投与される用量の１／３未満は、同じ有効性を有し得る。神経精神疾患を腸溶性コーティングされたアカンプロサートで治療するための今まで指定されて来た用量域は、１〜２．６グラムである。上記の検討は、１日１回又は２回投与される１日１グラム未満のＧＲアカンプロサートの１日用量の有効性を示している。所与の症例において、腸溶性コーティングされた製剤の１日１グラムが有効であり、合計１日用量の１／３であるＧＲ製剤の１日用量が有効であり、ＧＲ製剤の全体的なバイオアベイラビリティがＩＲ製剤よりも４０％高い（本明細書で報告した犬の研究によって示唆される範囲の数値）とすると、有効用量は可能性としては１００ｍｇ１日１回まで低くなり得る。
【０１０３】
前記混合物及び組成物の任意のものは、製剤によって製剤中の有効成分が不活性化されず、製剤が生理的に適合性で投与経路を許容するならば、本明細書に開示される本発明の治療及び療法に適切であり得る。P.Baldrick著、「医薬添加物の開発：臨床前ガイダンスの必要性（Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance）」（Regulatory Toxicology and Pharmacology、第３２（２）巻、ｐ．２１０−８、２０００年）、W.N.Charman著、「脂質、脂溶性薬物、及び経口薬物送達：新しい概念の紹介（Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts）」（Journal of Pharmaceutical Sciences、第８９（８）巻、ｐ．９６７−７８、２０００年）、及びそれらの引用文献も、製薬化学者に周知の製剤、添加物、及び担体に関するさらなる情報について参照されたい。
【０１０４】
本明細書に記載の通り、本発明の製剤は種々の材料を含み得る。そのような材料の一部は増量剤である。一部の実施形態においては、組成物は、１つ以上の増量剤、例えば結晶セルロース、ラクトース、圧縮糖、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、α化澱粉、マルトデキストリン、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウムＤＣ、ケイ酸カルシウム、それらの１つ以上の合剤などを含み得る。この実施形態の一側面においては、少なくとも１つの増量剤は結晶セルロースであってよい。結晶セルロース（他の増量剤又は複数増量剤の合剤）は、約８％〜約９０％（ｗ／ｗ）の量で備えられ得る。正確な量は、例えば、アカンプロサートの量及び／又は他の添加物又は材料の量によって決まり得る。組成物は、少なくとも次の第２の増量剤の、ラクトース、圧縮糖、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、α化澱粉、マルトデキストリン、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウムＤＣ、それらの１つ以上の組み合わせの1つをさらに含み得る。
【０１０５】
任意の他の好適な添加物が製剤に用いられ得る。例えば、使用に好適な添加物は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、増量剤、担体などを含むが、これらに限定されない。
【０１０６】
一実施形態においては、製剤は、胃内滞留型及び／又は放出制御型製剤のアカンプロサートの混合物を含む。そのような製剤は、本明細書に記載される物質の任意のものや、さらなる加工助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びコロイド状二酸化ケイ素、並びに任意選択で着色料を含み得る。例えば、一部の実施形態においては、コロイド状二酸化ケイ素が流動化剤として製剤に単独で添加され得る。限定されるわけではないが、コロイド状二酸化ケイ素は約０．１％〜約５．０％（ｗ／ｗ）、又は、約０．２５％〜約２％（ｗ／ｗ）、又は約０．５％〜約１％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度で添加され得る。
【０１０７】
一部の実施形態においては、ステアリン酸マグネシウムが滑沢剤として添加され、例えば粉体の流動性を改善し、錠剤機及びパンチ表面に付着することを防ぎ、滑沢性を付与して、錠剤が錠剤ダイからきれいに排出されるようにできる。ステアリン酸マグネシウムは、通常は、医薬製剤に濃度約０．１％〜約５．０％（ｗ／ｗ）又は約０．２５％〜約２％（ｗ／ｗ）又は約０．５％〜約１．２５％（ｗ／ｗ）で添加され得る。
【０１０８】
一部の実施形態においては、着色添加物も含まれ得る。着色料は、剤形の力価を判別するのに十分な量で用いられ得る。好ましくは、薬物への使用が認可された着色添加剤（連邦規則２１条７４章。その全体は参照により本明細書に援用される）は、錠剤の力価を区別するために市販の製剤に添加されている。他の製薬上許容される着色料及びその組み合わせの使用は、本発明に包含される。
【０１０９】
結合剤は、例えば、凝集性を製剤に付与し、従って得られる剤形が圧縮成形後にそのままでいることを保証するために用いられ得る。好適な結合剤材料は、結晶セルロース、ゼラチン、糖（例えばショ糖、グルコース、ブドウ糖、及びマルトデキストリンなど）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然及び合成ガム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマ（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）を含むが、これらに限定されない。
【０１１０】
当業者ならば、本明細書に記載される製剤に用いられ得るさらなる結合剤及び／又は量を理解するであろう。当業者には当然のことであるが、本明細書に開示される製剤に含まれる場合には、主な増量剤及び／又は他の添加物の量が、添加される結合剤の量に合わせてしかるべく減量されて、錠剤の全体的な単位重量を不変に保ち得る。一実施形態においては、結合剤は溶液から噴霧されて（例えば湿式造粒）、結合活性を高める。
【０１１１】
崩壊剤は、例えば投与後の錠剤の崩壊を促進するために用いられ得、通常は澱粉、粘土、セルロース、アルギン、ガム、又は架橋されたポリマである。好適な崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウムを含むが、それらに限定されない。必要に応じて、医薬製剤は、無毒の助剤物質、例えば湿潤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの少量も含み得る。当業者ならば、本明細書に記載される製剤に用いられ得るさらなる崩壊剤及び／又は崩壊剤の量を理解するであろう。当業者には当然ながら、本明細書に開示される製剤中に含まれる場合には、主な増量剤及び／又は他の添加物の量が、添加される崩壊剤の量に合わせてしかるべく減量されて、錠剤の全体的な単位重量を不変に保ち得る。
【０１１２】
一部の実施形態においては、製剤はコーティング、例えばフィルムコーティングを含み得る。フィルムコーティングが用いられる場合には、コーティング剤は、例えば、フィルム形成ポリマ、可塑剤などを含み得る。また、コーティングは、顔料及び／又は乳白剤を含み得る。フィルム形成ポリマの非限定的な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及び澱粉を含む。可塑剤の非限定的な例は、ポリエチレングリコール、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、ひまし油、及びアセチル化モノグリセリドを含む。さらに、顔料及び乳白剤の非限定的な例は、種々の色の酸化鉄、多色のレーキ顔料、二酸化チタンなどを含む。
【０１１３】
徐放形態又は徐放型薬物送達システムの本発明の化合物も、調製又は投与できる。代表的な徐放性材料の記載は、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」(第２０版、Lippincott Williams & Wilkens Publishers、２００３年）の文中資料に見いだすことができ、その全体は参照により本明細書に援用される。
【０１１４】
製剤及び投与の様々な技術は、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」（第２０版、Lippincott Williams & Wilkens Publishers、２００３年）に見いだすことができ、その全体は参照により本明細書に援用される。
【０１１５】
上記のように、本明細書に開示される組成物及び製剤は、１つ以上の製薬上許容される担体材料又は添加物を含むこともできる。そのような組成物は、保管及び以降の投与のために調製され得る。治療用の任意の許容される担体又は希釈剤、例えば「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」（２００３年）の文中資料に記載されたもの（その全体は参照により本明細書に援用される）が用いられ得る。用語「担体」材料又は「添加物」は、本明細書において、それ自体は治療薬でない任意の物質を意味し得、担体及び／若しくは希釈剤及び／若しくはアジュバント、又は対象への治療剤の送達用のビヒクルとして用いられ、或は医薬組成物に添加されて、その取り扱い性又は保管性を改善できる。また、組成物の１用量単位の個別の一物品、例えば経口投与に適したカプセル剤又は錠剤への成形を、可能又は容易にし得る。添加物は、例示のためであって限定のためでなく、希釈剤、崩壊剤、結合剤、付着剤、湿潤剤、ポリマ、滑沢剤、流動化剤、不快な味若しくは臭いをマスキング又は中和するために添加される物質、香料、色素、芳香剤、及び組成物の外見を改善するために添加される物質を含み得る。許容される添加物は、ラクトース、ショ糖、澱粉粉末、トウモロコシ澱粉若しくはその誘導体、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコール、食塩水、ブドウ糖、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン塩酸塩などを含む。ソフトゼラチンカプセル剤用の好適な添加物の例は、植物油、ワックス、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールを含む。溶液及びシロップの製剤に好適な添加物は、限定無く、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、及びグルコースを含む。注射溶液に好適な添加物は、限定無しに、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、及び植物油を含む。医薬組成物は、保存料、溶解剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、緩衝剤、コーティング剤、又は抗酸化剤をさらに含み得る。注射用の無菌組成物は、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」（２００３年）の文中資料に記載された従来の製剤慣行によって製剤され得る。例えば、有効化合物のビヒクル、例えば水又は天然に存在する植物油（例えば胡麻、ピーナッツ、又は綿実油）、合成脂質ビヒクル（例えばオレイン酸エチル）中などへの溶解又は懸濁が望ましい場合がある。緩衝剤、保存料、抗酸化剤などは、公認の製剤慣行に従って含まれ得る。化合物は、マイクロカプセル化形態でも作られ得る。さらに、必要に応じて、注射医薬組成物は、少量の無毒な助剤物質、例えば湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などを含み得る。必要に応じて、吸収促進製剤（例えばリポソーム）が用いられ得る。
【０１１６】
＜非空腹状態誘発物質を用いた胃内滞留性の向上＞
胃内滞留型薬物送達システムは、患者が非空腹状態にあって、伝播性消化管収縮運動（ＭＭＣ）ＩＩＩ相の強い蠕動収縮を胃が生じない場合に、改善された機能を有し得る。しかしながら、食事はアカンプロサートのバイオアベイラビリティをほぼ３０％低下させ得る。理論によって拘束されるものではないが、食事がアカンプロサートのバイオアベイラビリティに及ぼす影響の機序は分かっていないものの、限られた容量の受動輸送機構に対する競合に関係している可能性が高い。本発明者は、アカンプロサートのさらにより最適な薬物動態及びバイオアベイラビリティのために、通常の食事のようにアカンプロサートの吸収を妨害すること無く、非空腹状態が誘発されてＭＭＣを変化させ得ることを突き止めた。
【０１１７】
従って、一部の実施形態においては、所与の物質がアカンプロサートと共投与されて、胃の「非空腹状態」を誘発し、ＭＭＣの収縮を阻害して胃内滞留時間を長くする。一部の実施形態においては、非空腹状態誘発物質は、任意の適当な非空腹状態誘発物質、例えば米国特許第７，４０５，２３８号明細書（その全体は参照により本明細書に援用される）に記載された任意のものであるが、それらに限定されない。例えば、非空腹状態誘発物質は、（ａ）グリシン、グリシルグリシン、これらの２つの化合物の何れかの塩、（ｂ）Ｃ４〜Ｃ８糖アルコール、（ｃ）アルカリ金属及びアルカリ土類金属のジオクチルスルホコハク酸塩、（ｄ）β−カソモルフィン、（ｅ）ジチオ有機酸、例えばα−リポ酸（ラセミ混合物、エナンチオマ、例えばＲエナンチオマ、又は富化されたエナンチオマ混合物）の１つ以上からなる群から選択される物質であり得る。典型的な実施形態においては、非空腹状態誘発物質は例えばα−リポ酸である。一部の実施形態においては、α−リポ酸は、用量約４０ｍｇ〜７００ｍｇ、又はその間の任意の値若しくはサブ範囲で投与され得る。例えば、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４５０、５００、５５０〜約６００ｍｇ、又はその間の任意の値若しくはサブ範囲である。一部の態様においては、α−リポ酸は、例えば約１００〜約３００ｍｇ、又はその間の任意の値若しくはサブ範囲の用量である。一部の態様においては、α−リポ酸は、そのラセミ体形態で与えられる。別の態様においては、そのＲエナンチオマとして与えられる。一部の態様においては、α−リポ酸は、胃内滞留型組成物に含まれる。一部の態様においては、α−リポ酸は、少なくとも部分的に胃内滞留システムのコーティング中にある。一部の態様においては、α−リポ酸は胃内滞留システムに含まれる。一部の態様においては、胃内滞留システムは、α−リポ酸を、所望の時間の間、例えば服用後の最初の１時間又は例えば最初の１時間のうちの任意の時間に放出するように設計される。一部の態様においては、α−リポ酸は、アカンプロサート、例えば１グラム未満（例えば１００〜７００ｍｇ）、又はその間の任意の値若しくはサブ範囲の用量のアカンプロサートとの合剤として含まれる。一部の態様においては、α−リポ酸は、アカンプロサートとの合剤且つ、さらには神経弛緩薬（抗精神病薬）との合剤として含まれる。一部の態様においては、α−リポ酸は、アカンプロサートとセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ）との合剤に含まれる。
【０１１８】
下記の実施例１０に例示されるように、また米国特許第７，４０５，２３８号の文中資料に教示されるように、任意の適当な非空腹状態誘発物質が、胃内滞留型錠剤の即放性コーティングとして用いられ得る。理論によって拘束されるものではないが、α−リポ酸などの非空腹状態誘発物質がアカンプロサートを含有する胃内滞留型錠剤の即放性コーティングに含まれる場合には、アカンプロサートの殆どが十二指腸に到達する数時間前に、α−リポ酸の殆ど全てが十二指腸を通過すると考えられる。従って、アカンプロサートのバイオアベイラビリティの低下が殆ど又は全く起こらないことが期待される。これは、α−リポ酸及びアカンプロサートが、同一の限られた容量の受動輸送システムに関して可能性として競合するとしても同様である（実際には、共通の輸送体が存在するかどうかは分かっていない）。
【０１１９】
約４０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約４００ｍｇ、又は約１００〜約３００ｍｇの範囲（又はその間の任意の値若しくはサブ範囲、それらの範囲及び値の任意のもの）のα−リポ酸の用量は、胃内滞留型アカンプロサート錠剤の即放性成分として用いられた場合に好適である。例えば、α−リポ酸が錠剤のコーティングとして含まれる場合には、そのような製剤は、患者が丸剤を空腹時に服用してもＧＲアカンプロサートの薬物動態の利点を享受することを可能にする。
【０１２０】
非限定的な例として、ＧＲアカンプロサート錠剤は、３５０ｍｇのアカンプロサートを膨潤性マトリクス中に含み、不活性成分及び１５０ｍｇのＲ−α−リポ酸の混合物でコーティングされ得る。２錠のそのような錠剤は、例えば１日１回服用されて、腸溶性コーティングされたアカンプロサート錠剤の２〜３グラム（６〜９個の丸剤であって、１日３回のスケジュールで服用される）と同じ治療効果を、遅発性ジスキネジア又は他の神経精神疾患の治療において提供できる。２個の丸剤は、就寝時又は起床時に服用され得る。従って患者は、薬物を例えば自宅で１日１回服用する。このスケジュールは利便性及び治療のアドヒアランスを大いに高め得る。
【０１２１】
例えばアルコール依存症の治療においては、治療に関する厳格なコンプライアンスが特に枢要であり得る。従って本発明の方法及び組成物は、より優れた利便性、使いやすさ、及びコンプライアンスを提供でき、そのような患者のより良い治療をもたらし得る。実際に、本明細書に記載される技術の一部の実施形態は、アルコール依存症の治療のための方法及び組成物に関する。アカンプロサートは、本明細書に記載されるように、本明細書に記載される用量で製剤され得る。例えば、用量は１日最大２〜３グラムであってもよいが、一部の実施形態において、本明細書に記載されるように製剤される場合には、１日１グラム未満、例えば４０〜７００ｍｇ、又はその中の任意のサブ値若しくはサブ範囲であり得る。改善されたアドヒアランス及び／又は利便性は、他の疾病にも、コンプライアンスがアルコール依存症を治療する場合と同程度に重要かどうかにかかわらず該当し、適用可能である。これらの方法及び組成物が改善された利便性及びコンプライアンスを提供できるという事実は、アカンプロサートで治療され得る多くの疾病に有益であり得る。
【０１２２】
他の栄養物質及び薬物、例えば７，４０５，２３８特許（その全体は援用される）の明細書に記載の多数のものは、α−リポ酸の代わりに用いられ得る。一部の実施形態においては、α−リポ酸は非空腹状態誘発物質として用いられる。例えば、α−リポ酸は非常に安全である。第２に、α−リポ酸の代謝影響は、抗精神病薬の副作用を緩和するのに特に有益であり得る。α−リポ酸は抗酸化剤である。酸化ストレスは、神経弛緩薬によって誘発される大脳基底核への細胞障害の機序の１つであり、ＴＤを誘発し得る。さらに、α−リポ酸は血糖降下作用を有し、神経弛緩薬がグルコース代謝に及ぼす潜在的悪影響を緩和できる。
【実施例】
【０１２３】
＜実施例１＞
症例１：１人の５６歳女性は、様々な神経弛緩薬及び気分安定薬を用いた統合失調感情障害の治療によって生じた長期の遅発性ジスキネジアを患っていた。患者のＴＤは、顎の左右運動、しかめ面運動、胴のロッキング、並びに下肢の持続性で不随意の蹴り、脚交差、及びねじれ運動という特徴を有した。ＴＤの治療のために受診した時点では、患者は精神病をラモトリギン及びクエチアピン（第二世代の神経弛緩薬）で治療されていた。患者はアカンプロサート６６６ｍｇを１日３回で治療開始し、症状が部分的に緩和した。アカンプロサートが９９９ｍｇを１日３回まで増量された際には、患者はＴＤの完全寛解を示した。ＴＤ症状を示さない２ヶ月の後に、患者はクエチアピンからペルフェナジン（第一世代の神経弛緩薬）に切り替えた。患者のＴＤ症状は再発しなかった。
【０１２４】
ＴＤ症状の無いさらなる数週間の後に、患者はアカンプロサートを中断した。患者のＴＤ症状は再発し、患者がアカンプロサート及びペルフェナジンの合剤を投与されていた間には存在しなかった不安及び焦燥感も再発した。
【０１２５】
患者はアカンプロサートを再開し、６６６ｍｇを１日３回が完全寛解をもたらさず、９９９ｍｇを１日３回がもたらすことを再度見いだした。この用量では、患者は不安及び焦燥の緩和を再度得た。
【０１２６】
アカンプロサートの有効性が、閾値血中レベルを超える十分な時間に関係しているという仮説を検証するために、患者は、１３３２ｍｇのアカンプロサートを１日１回服用してみるよう指示された。この用量では、患者はＴＤの不随意運動は継続して無かったものの、下痢及び差し込みというかなりのＧＩ副作用を起こした。
【０１２７】
これらの結果は、ＴＤに対するアカンプロサートの有効性を、より低い合計１日用量で示した。この場合、用量を均一に振り分ける代わりに、用量のより大きい割合が一度に投与された。これは、アカンプロサートの使用が、１日２４時間あたり十分な時間（例えば６〜１４時間、好ましくは約８）治療閾値を超える濃度においては、２４時間の治療効果を与えるのに十分であることを示している。
【０１２８】
＜実施例２＞
症例２：１人の３４歳男性は、統合失調感情障害用の複数の神経弛緩薬への暴露に起因するＴＤのため、数年間アカンプロサートで治療されていた。患者は当時、精神病をラモトリギン及びクエチアピンで治療されており、アカンプロサート１０３２ｍｇ＋９９９ｍｇ＋１０３２ｍｇを１日３回として服用していた。アカンプロサートのこの用量は、患者のＴＤの不随意運動を完全寛解させた。後者は、頬及び口の不随意運動、胴のロッキング運動、及び上下肢のねじれ運動を含む。９９９ｍｇを１日３回では、患者の不随意運動からの完全寛解は得られなかった。治療閾値の仮説を試験するために、患者は１０３２ｍｇのアカンプロサートを１日１回午前中に服用するよう依頼された。この用量では、患者は午前中及び午後早くには運動が無かったが、運動は夜には再発した。患者が第２の用量１０３２ｍｇを午後遅く（最初の用量の８〜１０時間後）に追加したところ、症状の完全寛解を得た。患者は、不随意運動の緩和を得た時に、そのうえ、運動が存在していた時よりも少ない不安及び焦燥を有したと言う。
【０１２９】
これらの症例は何れも２つの仮説を支持している。（１）アカンプロサートに対するＴＤの（及び恐らくは、反復的な望まない常同症状によって特徴付けられる他の神経精神疾患の）治療反応性は、アカンプロサートのレベルが特定の閾値を超えている時間の量に関係し、ＰＫ曲線のＡＵＣには関係しない。これはなぜなら、何れの症例でも、患者は、アカンプロサートのより低い合計１日用量とより高い各回用量とを有するレジメンの方が良好だったからである。アカンプロサートのより低い合計１日用量がより高いものより良好に作用する（前者が１日１回又は２回投与され、後者が１日３回投与された場合）ということは現在まで公知でなかったので、これは意外であった。（２）アカンプロサートと神経弛緩薬との合剤は、精神病及びＴＤに伴う不安及び焦燥の緩和を提供できる。アカンプロサート単独は抗不安作用を有さないので、これは意外である。
【０１３０】
犬の研究の結果と報告された症例の結果とを総合すると、ＧＲシステムによって送達されるアカンプロサートは、１日１回又は２回投与されてＴＤ及び他の神経精神疾患の症状を緩和できると推論できる。ＧＲシステムによるアカンプロサートの単用量のＡＵＣが、アカンプロサートの既存の腸溶性コーティングされた錠剤の単用量のＡＵＣの２倍であり得るという事実を考慮すると、ＧＲアカンプロサートの１グラム未満の合計１日用量は、１日１回又は２回投与されて、症例のＴＤを治療するのに十分であると思われる。従ってＴＤ症例の一部の症例、恐らくは症例の大多数においては、ＧＲ放出制御システムによって送達されるアカンプロサートの最小有効１日用量は、１グラム未満であり得る。これは、腸溶性コーティングされた製剤について現在までに報告された有効量の範囲の最小である。さらに留意すべきことに、腸溶性コーティングされた錠剤の現在までの成績は、ＴＤの症状を用量１グラムで完全寛解させることは示していない。一方、本明細書において一部の実施形態においては、１グラム未満の１日用量が、単なる検出可能な治療効果ではなく症状の完全寛解を提供できる。
【０１３１】
＜実施例３＞
薬物動態研究が４頭の犬において行われた。犬は、即放型（ＩＲ）アカンプロサートのカプセル剤を経口で与えられた。ある１日には、３２５ｍｇのアカンプロサートを含む１カプセル剤を与えられた。１週間後の別の日には、低用量に分割された３２５ｍｇのアカンプロサートを、３０分毎に投与されて与えられた（下記の表１に示す）。
【０１３２】
アカンプロサートを送達するこの方法は、放出制御型ＧＲシステムによる胃へのアカンプロサートの送達を模倣している。図１〜４は、犬のそれぞれの時間濃度曲線であり、ＩＲアカンプロサートを擬似的なＧＲ放出制御型アカンプロサートと比較している。
【０１３３】
表２は、アカンプロサートの２つの送達形態の薬物動態パラメータを、４頭の犬のそれぞれにおいて示しており、２つの形態の間の重要ないくつかの比を、重要な複数のパラメータについて示している。表中では、２つの任意に選ばれた閾値（２０００ｎｇ／ｍＬ及び３０００ｎｇ／ｍＬ）を超える滞留時間が、グラフを測定することによって算出された。滞留時間の横の星印は、滞留時間が１つのつながった期間ではなく２つの分離した部分からなっていたことを示している。ＡＵＣは常に擬似的なＧＲシステムの方が大きかった。ただし、４頭の犬のうち２頭の差は臨床的に有意でないと考えられた。１つの例では、差は２倍超であった。小標本のそれらの差は、個体間におけるアカンプロサートの吸収の周知の変動性と合致している。Ｃｍａｘは、常に、擬似的なＧＲシステムの方が有意に低かった。これは、ＡＵＣが有意に大きい場合でもそうであった。２つの閾値の何れよりも長い滞留時間は、ＧＲシステムにおいて有意に長かった。
【０１３４】
【表１】
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【０１３５】
【表２】
0006407720.tif 000003
【０１３６】
＜実施例４＞
表３は、当該薬物のほぼ一定のレベルを４時間以上もたらすようにアカンプロサートを送達可能な、胃内滞留（ＧＲ）技術を挙げている。表４は、胃内滞留技術と一緒に用いられて、本明細書に記載される実施形態において用いられる製剤を製造できる放出制御技術の例を挙げている。
【０１３７】
【表３】
0006407720.tif 000004
【０１３８】
【表４】
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【０１３９】
＜実施例５＞
［アカンプロサートカルシウムの胃内滞留型製剤の組成］
錠剤は、胃液と接触すると膨潤し、非空腹状態（例えば食事の最後）において投与された場合には胃に数時間滞留する。製剤は、４００ｍｇ及び８００ｍｇの錠剤として製造された。それらは標準的な丸形で両凸面の、はす縁を有する白色錠剤である。何れの錠剤力価も、嚥下しやすさのためにオパドライ（登録商標）ＩＩホワイト（カラコン社）を噴霧コーティングされている。精製水はオパドライのビヒクルであり、コーティング工程の間に蒸発する。コーティングの総重量はコーティング前の重量の２％〜４％である。
【０１４０】
コーティング前の錠剤は次表の成分を含む。
【０１４１】
【表５】
0006407720.tif 000006
【０１４２】
＜実施例６＞
［４００ｍｇ及び８００ｍｇのＧＲアカンプロサート錠剤の溶解特性］
４００ｍｇ又は８００ｍｇの錠剤が、酢酸溶液（ｐＨ４．５）又は１規定ＨＣｌ（ｐＨ１．０）中に溶解された。溶液中に放出される有効成分の割合が、１、２、４、６、８、及び１０時間目に測定された。それぞれの放出特性は、６つの別々の試験管中で評価された。以下の表は結果を示しており、放出が時間の平方根に対してほぼ線形であることを示している。各表の第４列は、放出が時間の平方根に正確に比例する場合に放出される薬物量を示しており、０．２７〜０．３の指定された係数を有する。
【０１４３】
【表６】
0006407720.tif 000007
【０１４４】
【表７】
0006407720.tif 000008
【０１４５】
【表８】
0006407720.tif 000009
【０１４６】
【表９】
0006407720.tif 000010
【０１４７】
＜実施例７＞
［再製剤されたアカンプロサートと第一世代の神経弛緩薬との合剤］
第一世代の神経弛緩薬（抗精神病薬）は、５０年以上に渡って、統合失調症及び他の精神病性障害の治療、さらに悪心及び嘔吐の治療や予防に用いられて来た。それらの薬物の市販された最初のものはクロルプロマジンであった。他は、チオリダジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、ハロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、及びモリンドンを含む。それらの共通の特徴は、何れも、Ｄ２及びＤ３ドーパミン受容体の両方に対するドーパミンアンタゴニストであることである。それぞれは、それぞれに固有の一連の作用を、他の神経伝達物質の受容体に対して有する。これらの薬物の大きな欠点の１つは、運動障害を引き起こす傾向である。急に投与すると、運動障害、例えばパーキンソン症候群（振戦、固縮、運動緩慢、及び歩行障害）、さらにジストニア、ジスキネジア、及びアカシジアを引き起こし得る。長期投与すると、慢性の運動障害を引き起こし、当該薬物が中断された後にも持続し、さらには固定され得る。それらの状態は、遅発性ジスキネジア（ＴＤ）、遅発性ジストニア、及び遅発性アカシジアを含む。第一世代の神経弛緩薬の長期服用によるＴＤ及び他の遅発性運動障害の罹患率は２５％を超えており、高齢患者ではさらに高率である。部分的にはＴＤの非常に高いリスクゆえに、長期投与によってＴＤ及び関連する運動障害を引き起こすより低いリスクを有する、神経弛緩薬の第二世代が開発された。それらの薬物は、リスペリドン、クエチアピン、クロザピン、オランザピン、及びアリピプラゾールを含む。それらの薬物によるＴＤの罹患率は５％未満だが、全て、平均余命に影響するのに十分な重度の代謝副作用を伴う。それらの副作用は、体重増加、グルコース不耐性、及び脂質代謝の障害を含む。クロザピンを例外として、第二世代の神経弛緩薬は、統合失調症及び他の精神病性障害を治療することにおいて、より有効なわけではない。クロザピンは、重度の精神病の治療としてより有効であるが、さらなる深刻な医学的副作用、例えば無顆粒球症のかなりの罹患率を有し、当該薬物を使用する条件として、患者白血球数の頻繁な監視を必要とする。第一世代の神経弛緩薬、特により強力なものは、第二世代の神経弛緩薬よりもかなり低い代謝系副作用の罹患率を有し、一部の第一世代の神経弛緩薬、例えばモリンドンは全く有さない。
【０１４８】
第一世代の神経弛緩薬が、遅発性ジスキネジアを発症又は悪化させる高いリスク無しに投与できれば、精神病性障害の殆どの患者を治療するのに、第二世代の神経弛緩薬よりも好ましい。なぜなら後者の厄介な代謝系副作用を持たないからである。本明細書の一部の実施形態は、第一世代の神経弛緩薬とＧＲ送達システムによる徐放用に設計されたアカンプロサートの新規製剤との固定用量の合剤を用いることに関する。そのような合剤は、既存の腸溶性コーティングされた錠剤が用いられる場合にＴＤを治療するのに必要とされるアカンプロサートの高用量ゆえに、以前であれば実用的でなかったであろう。コンプライアンスの問題が精神病患者の間で一般的であることを考慮すると、１日２丸剤以上のレジメンは、減少した有効性の危険がある。１グラムよりもかなり多くのアカンプロサートが、ＴＤを治療するために必要であったならば、ＴＤ用のアカンプロサートの有効量と第一世代の神経弛緩薬の有効量との合剤は、少なくとも３丸剤に分割される必要がある。なぜなら、５００ｍｇよりもかなり高い腸溶性コーティングされたアカンプロサートの用量は、１丸剤では、同丸剤が第２の薬物の添加無しでも不快なほど大きくなることを必要としかねないからである。ＴＤを治療するのに必要とされる腸溶性コーティングされたアカンプロサートの実際の用量は、実際にかなり高く、場合によっては３グラム超になり得る。一方、必要とされるアカンプロサートの別の製剤の必要な用量が１グラム未満であるならば、精神病及びＴＤの両方に有効な治療は１つ又は２つの合剤によって提供され得る。これは、アカンプロサートのグラム未満の用量及び製剤を提供する、本明細書に記載される本発明の製剤に当てはまる。
【０１４９】
所与の疾患を予防する薬物が同疾患を治療することが当てはまらない場合にも、有効な治療が、完全に予防することはないとしても、疾患の重症度を減少させることは期待できる。上記の２つの症例においては、確定したＴＤ及び精神疾患の患者がアカンプロサートを神経弛緩薬と一緒に服用し、ＴＤ症状の完全寛解を得た。それらの患者は、ベースラインにおいてＴＤを有さなかったとしても、その合剤を服用すればＴＤ症状が無かったであろう。ＴＤの罹患率は、患者の大多数において確定したＴＤを治療するのに有効なアカンプロサートの用量と、第一世代の神経弛緩薬とが共投与されれば、低くなると予想される。ＴＤが一部の患者で実際に発症したとしても、その重症度はアカンプロサートが投与されなかった場合よりも必然的に低くなる。
【０１５０】
一部の実施形態は、従って、特に次の２つの技術に関する。（１）精神病性障害を治療するのに十分な第一世代の神経弛緩薬の用量と遅発性ジスキネジアを治療するのに十分なアカンプロサートの用量とを含む組成物。例えば、神経弛緩薬及びアカンプロサートの用量が単一丸剤に組み合わされた組成物、並びにそれらの用量が同時に与えられる複数の単位に分割された組成物、例えば１個のブリスターパックに入った各薬物の１錠。（２）そのような組成物の、統合失調症、双極性障害、統合失調感情障害、精神病的特徴を有するうつ病、妄想性障害、他の精神病性疾患、幻覚及び妄想の症状の１つ以上を治療するための使用。組成物は、一部の態様においては、さらに、そのような薬物の使用にしばしば伴う悪心及び嘔吐の症状を治療又は予防できる。上記技術においては、当該使用は、確定したＴＤを有する患者でも有さない患者でもあり得る。
【０１５１】
驚くべき且つ予期せぬことに、一部の実施形態においては、ＴＤを治療するための上記の用量域よりも低いアカンプロサートの用量が、有効に用いられ得る。そのようなより低い用量が、以前に記載されたＴＤ治療に利用される腸溶性コーティングされた丸剤と同じＰＫ特性を有さないかもしれないのにもかかわらずである。また、そのようなより低い用量は、一部の実施形態においては、腸溶性コーティングされたアカンプロサートの同様に有効な用量によってもたらされるよりも小さい、２４時間のＡＵＣをもたらし得る。さらに注目すべきは、ＴＤ及び精神疾患の患者が、アカンプロサートを神経弛緩薬と一緒に投与されて、不安及び焦燥の予期せぬ改善を示したという予期せぬ発見である。しかも、アカンプロサート単独ではそれらの症状に影響しない。
【０１５２】
アカンプロサートのＧＲ送達システムを製剤するための具体的な技術は重要でないことは、明らかである。血中アカンプロサートのほぼ一定のレベルを４時間以上維持できる任意のシステムが、用いられ得る。
【０１５３】
表８は、第一世代の神経弛緩薬及びそれらが通常処方される１日用量域を示している。本明細書の一部の実施形態は錠剤又はカプセル剤に関し、表９のＧＲ技術の１つを実施して、５０〜５００ｍｇのアカンプロサートの用量を、表８に記載された用量の１つ又は下記の表の最低用量の１／２の用量から最高用量、又はその間の任意の値の同表に記載された薬物の１つの用量と一緒に送達する。一例として、錠剤は４ｍｇのペルフェナジンを２５０ｍｇのアカンプロサートと一緒に含んで、膨潤型錠剤に製剤されて、ペルフェナジンはアカンプロサートのコアを囲み得る。
【０１５４】
【表１０】
0006407720.tif 000011
【０１５５】
＜実施例８＞
［アカンプロサートと第二世代の神経弛緩薬との合剤］
ＧＲアカンプロサートの用量は１００ｍｇ〜８００ｍｇであり得る。原則は、最低用量が、現在市販されている薬物の最低用量のほぼ１／２であるということである。第一世代の神経弛緩薬のいくつかの非限定的な例が表１０に示されている。いくつかの第二世代の神経弛緩薬の用量域の例が、以下の表１１に示されている。例えば、神経弛緩薬の用量は、下記の表の最低用量の１／２から最高用量、又はそれらの間の任意の値であり得る。
【０１５６】
【表１１】
0006407720.tif 000012
【０１５７】
＜実施例９＞
［アカンプロサートのＳＳＲＩ及びＳＳＲＩ抗うつ薬との合剤］
ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩはＯＣＤ及びＰＴＳＤに有効であり、何れの疾患もアカンプロサートによる治療に反応し得る。また、ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩは抑うつ性障害及び不安障害を治療するために用いられ、反復的な望まない常同的な思考、知覚、及び行動が当該症候群の一部であり得る。アカンプロサートとセロトニン再取り込み阻害薬とは異なる作用機序を有するので、それらの疾患に及ぼす治療効果は相乗的であり得る。ＧＲアカンプロサートが１日１グラム未満の１日用量、１日１回又は２回のスケジュールで有効であり得るという事実は、ＧＲアカンプロサートのＳＳＲＩ又はＳＮＲＩとの固定用量の合剤を可能にする。
【０１５８】
ＧＲアカンプロサートの用量は１００ｍｇ〜８００ｍｇであり得る。一部の実施形態は、最低用量が、現在市販されている薬物の最低用量のほぼ１／２、例えば下記の表の最低用量の１／２から最高用量又はその間の任意の値である合剤に関する。
【０１５９】
【表１２】
0006407720.tif 000013
【０１６０】
＜実施例１０＞
［治療閾値］
本明細書に記載の通り、一部の実施形態は、アカンプロサートの１グラム未満の１日用量が製剤されて、種々の疾病及び障害を有効に治療できるという新規の意外な発見に関する。特に、一部の実施形態は、各２４時間周期のうち十分な時間連続してアカンプロサートの濃度又は血中レベルを閾値よりも高く維持する、製剤及び投与スケジュールに関する。そのような製剤及びスケジュールは、アカンプロサート濃度が２４時間全体に渡って閾値を超えることがないにもかかわらず、又はアカンプロサートの濃度又はレベルが所与の期間、例えば２４時間の間一貫しない（定常レベルに無い）にもかかわらず、有効であり得る。
【０１６１】
一部の実施形態においては、ＧＲアカンプロサートの合計１日用量を１グラム未満に抑え、治療を１日１又は２丸剤に制限しながらも、臨床効果を最適化するために調整され得る少なくとも複数のパラメータが存在する。即ち、１日１回又は２回の投与、放出制御時間（４〜８時間又はその間の任意の値）、胃内滞留時間、及びアカンプロサートの用量（１００ｍｇ〜１０００ｍｇ）である。これらのパラメータは限定的であることを意図しない。
【０１６２】
以下は構想を解説することを助ける。２０１０年の研究においては、健常なボランティアが、腸溶性コーティングされたアカンプロサート錠剤の６６６ｍｇを１日３回投与された（Hammarbergら著、「複数回投与後の血漿中及び脳脊髄液中アカンプロサートの液体クロマトグラフィ・質量分析による測定：健常ボランティアにおける薬物動態研究（Acamprosate Determinations in Plasma and Cerebrospinal Fluid After Multiple Dosing Measured by Liquid Chromatography-Mass Spectroscopy: A Pharmacokinetic Study in Healthy Volunteers）」、Therapeutic Drug Monitoring、２０１０年、第３２巻、ｐ．４８９−４９６）。定常状態の血中レベルが得られるのに６日間かかり、その後平均レベルは７６０ｎｇ／ｍＬ〜９１５ｎｇ／ｍＬで変動した。対照的に、６６６ｍｇの単用量の後にはＣｍａｘは平均２８６ｎｇ／ｍＬであった。尚、観察された濃度は、他の著者によって報告されたものよりも高かった。例えば、腸溶性コーティングされた製剤の６６６ｍｇを１日３回で、平均の定常濃度３８０ｎｇ／ｍＬを有したアルコール症患者の研究が挙げられる。大多数の患者における６６６ｍｇのｔ．ｉ．ｄ用量の有効性を考慮すると、アルコール依存症の治療有効性の閾値定常レベルは５００ｎｇ／ｍＬ未満である可能性が高い。
【０１６３】
遅発性ジスキネジア（ＴＤ）及び他の神経精神疾患における治療有効性のための閾値血中レベルは、１０００ｎｇ／ｍＬ以下であって通常は３００ｎｇ／ｍＬ以上だと通常は考えられる。なぜなら、本発明者によってＴＤの成功した治療に用いられた用量が、１日２〜４グラムだったからである。
【０１６４】
本明細書に記載される犬の研究においては、患畜は通常体重約１０ｋｇであり、時間の平方根に比例する８時間連続の放出の、擬似的なＧＲ用量３２４ｍｇを投与された。薬物の１００％は、実験開始の７．５時間後に投与された。本研究の平均時間では、濃度は８．３時間後に２０００ｎｇ／ｍＬ超であった。（１）薬物動態の線形性、（２）ｍｇ／ｋｇでの用量の外挿の有効性、（３）実際のＧＲ製剤の機能の予測因子としての擬似的なＧＲの有効性、（４）７０ｋｇの体重のヒト、を考慮すると、治療閾値５００ｎｇ／ｍＬを超えるアカンプロサート濃度は、８時間連続して、ＧＲアカンプロサートの用量（７×３２４）／４＝５６７ｍｇを用いて達成され得る。
【０１６５】
体重及び正確な薬物動態特性には個体差があり得るものの、ヒト神経精神疾患の治療閾値を超える血中レベルは、１グラム未満のＧＲアカンプロサートの単用量後に８時間連続して維持され得る。
【０１６６】
従って、一部の実施形態においては、閾値は、４〜８時間連続して、好ましくは約５〜７時間連続して、より好ましくは約６時間の間、３００ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬの量（又はその間のサブ範囲の任意の量）であり得る。例えば、アカンプロサート製剤が適合し得る閾値は、約６時間連続して約５００〜６００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【０１６７】
一部の実施形態は、アカンプロサート製剤及びその使用に関し、十分なレベルのアカンプロサートに対する数時間の暴露（通常は４〜８時間）が、ＣＮＳ機能に対する治療効果をもたらすことができる。これは、アカンプロサートのレベルが低下した後も数時間、多くの場合には１日の２４時間の残りも連続して持続する。従って、当該薬物を４〜８時間連続して放出するように設計されたＧＲアカンプロサート丸剤の単用量は、２４時間の治療効果をもたらすのに十分であり得る。放出制御技術を用いて、アカンプロサートの十分量が放出されて、一定の時間連続して利用可能であり、アカンプロサートの量、濃度、又はレベルを患者体内で閾値より高く維持するようにすることもできる。
【０１６８】
非空腹状態における胃内滞留は、通常は約４時間続く。従って、本技術の一部の実施形態の制御された放出の間隔の下限（４時間）においては、制御された放出は、殆ど全く胃内で起こり得る。間隔の上限においては、放出は部分的に十二指腸、且つ恐らく上部空腸で起こり得る。これはバイオアベイラビリティの部分的な損失を伴い得るが、４時間以上後にも放出されていない薬物の分量に関してのみであり、合計用量の５０％未満に相当すると考えられる。
【０１６９】
当業者は、本願の効果によって、特定の神経精神疾患を治療するために、１日１回投与ではなく１日２回を選択すること、又は放出時間を例えば８時間から６時間又は４時間に減らすことによって、患者群の臨床反応が最適化され得ることは理解するであろう。アカンプロサートの治療レベルに対するより短い暴露が、持続的効果に十分である場合には、個々の用量はより少なくなる。或は、同じ用量が、放出が例えば８時間である場合に従来ならより高用量を必要としたような疾患を治療するのに十分であり得る。
【０１７０】
本明細書の実施形態の一部に記載されるアカンプロサートのＧＲ製剤の効果を達成するためには、当該製剤は、好ましくは、アカンプロサートの９０％以上を８時間以内に放出できる。一方、非空腹状態に投与された場合には、アカンプロサートの少なくとも５０％は３〜４時間（丸剤（又は他の剤形）が胃に滞留する典型的な時間）以内に放出される。後者の基準は、ＧＲ製剤が、腸溶性コーティングされたアカンプロサートよりもバイオアベイラブルであること、胃に直接送達される即放型アカンプロサートで見られる増大したバイオアベイラビリティに匹敵することを保証する。
【０１７１】
当業者は、用量をタイトレーションして、所与の患者につき治療閾値より上への維持を達成することもできる。例えば、医師は、濃度がＣｍａｘの５０％よりも４〜８時間、好ましくは約６時間連続して高くなるまで用量を漸増できる。
【０１７２】
１日１グラム未満のアカンプロサート製剤を１日１回又は２回の投与で用いて治療効果が達成され得るという事実は、驚くべきことであり、予期されていなかった。これは、製剤によってもたらされるｐＫ曲線が定常濃度を２４時間の一部のみ（通常はわずか４〜８時間）維持しているという点で、特に当てはまる。
【０１７３】
＜実施例１１＞
［α−リポ酸を用いる非空腹の誘発］
本実施例においては、α−リポ酸は、胃内滞留時間を増大させる目的のために錠剤に含まれる。
【０１７４】
犬モデルにおいて、１２５ｍｇのα−リポ酸が投与された１５分後に、アカンプロサートを含み硫酸バリウムで標識された膨潤型錠剤が投与される。この処理は、大体米国特許第７，４０５，２３８号（その全体は参照により本明細書に援用される）に記載されたように行われる。８００ｍｇ膨潤型錠剤（最大寸法１９．０５ｍｍ）の４頭のビーグル犬（体重６ｋｇ〜１０ｋｇ）における胃内滞留が、その錠剤の空腹状態又は５０グラムの給餌後の滞留と比較される。α−リポ酸を用いた試験の結果は次表にまとめられている。
【０１７５】
【表１３】
0006407720.tif 000014
【０１７６】
犬のこの小標本のデータは、ヒト患者による摂取のための錠剤中に実行可能に含まれる、又はそのような錠剤のコーティング中に含まれるのに十分低いα−リポ酸の用量で、α−リポ酸がアカンプロサート含有錠剤の胃内滞留時間に有意に影響し得るという見解を支持している。
【０１７７】
＜実施例１２＞
［アカンプロサート及びα−リポ酸のヒトへの投与］
本実施例においては、α−リポ酸が、アカンプロサートをその医薬有効成分として含む胃内滞留型錠剤の即放性コーティングとして利用される。
【０１７８】
ＴＤを患う１名の患者が、１日３３３０ｍｇのアカンプロサートという有効だが不便な治療レジメンを、１０錠の腸溶性コーティングされた錠剤が３用量に分割され、食事とは別に服用される形態で受ける。このレジメンが、２錠が毎朝起床時又は就寝時に、何れも空腹時に服用されるというレジメンと交換される。各１錠は、３５０ｍｇのアカンプロサートを、Ｒ−α−リポ酸の即放性調製物の１５０ｍｇでコーティングされたＧＲ製剤中に含む（当然ながら、「Ｒ」−α−リポ酸の使用は限定的ではなく、ラセミ体α−リポ酸も用いられ得、α−リポ酸の任意の他の形態も用いられ得る）。Ｒ−α−リポ酸の殆ど全てが、アカンプロサートの大部分が十二指腸に到達する前に十二指腸を通過する。患者は、腸溶性コーティングされたアカンプロサートの通常のレジメン（即ち胃内滞留型製剤無し）と比較してＴＤ症状の十分な緩和、及び大いに改善された利便性及び治療レジメンアドヒアランスを経験する。
【０１７９】
＜実施例１３＞
［グルタミン酸作動性刺激に対するニューロン反応にアカンプロサート暴露が及ぼす持続的効果のインビトロにおける実証］
この研究は、アカンプロサートによる前処理が、グルタミン酸の神経毒性に対して長期的な神経保護効果を有するかどうかを検証するために設計されている。本研究はインビトロの海馬の器官型培養切片モデルを用いる。本研究は、アカンプロサートの十分なレベルに対する１日２４時間未満の暴露が、神経精神疾患の２４時間の治療作用を提供できるかどうかを評価する。本研究は、培養されたラット海馬ニューロンを有毒レベルのグルタミン酸アゴニスト薬のチャレンジから保護することに関する、アカンプロサート暴露の持続的効果を実証している。このことは、特に、神経精神疾患へのアカンプロサートの治療使用を支持している。なぜなら、後者は、ＮＭＤＡ受容体及び代謝型グルタミン酸受容体へのグルタミン酸の作用を低下させるアカンプロサートの効果に関係するからである。ラットの研究は、アカンプロサートが培地から最大８時間除去された後であっても、アカンプロサートが、グルタミン酸アゴニストの後シナプス作用の一部に対する持続的効果を有することを示している。
【０１８０】
８日齢のスプラーグ・ドーリーラット由来の海馬切片がプレーティングされ、続いて比較的急性（８時間）又はより慢性（５日間）のアカンプロサート処理に暴露される。切片は、次にアカンプロサートを含む培地から取り出され、対照培地に１又は８時間戻される。切片は、次にＮＭＤＡ（５０μＭ）又は選択的なｍＧＬｕＲ１剤若しくはｍＧｌｕＲ５剤によるチャレンジを１時間受ける。切片は、次にヨウ化プロピジウムを含む通常培地中に２４時間置かれ、下記の通り神経毒性／神経保護について評価される。
【０１８１】
＜方法＞
海馬の器官型培養切片（ＯＨＳＣ）の調製：８日齢のスプラーグ・ドーリー仔ラットが、全ての器官型の海馬切片実験（ＯＨＳＣ）実験において用いられる。仔動物は迅速な断頭により屠殺される（母親１匹につき雄３／雌３）。脳が次に無菌的に摘出され、氷冷の解剖用培地に移される。髄膜除去後に海馬が切除され、冠状断で２００μｍに切片化され、３連で０．４μｍバイオポア膜上にプレーティングされる。膜は１ｍｌ培地中に６穴プレートを用いて懸濁される。プレートは、次に３７℃において５％ＣＯ２／２１％Ｏ２／７４％Ｎ２医療用ガス組成物中で５日間インビトロで培養されて（ＤＩＶ）、テフロン（登録商標）膜への接着をさせる。通常は、１４〜１８の切片が各仔動物から得られる。
【０１８２】
アカンプロサートによる前処理：５日目に、インビトロにおいて、プレートは新鮮な培地で処理され、半分は２００μΜアカンプロサートカルシウムに、半分は通常培地に８時間又は５日間暴露される。この時点で、プレートは新鮮な対照培地中に１時間又は８時間置かれた。
【０１８３】
グルタミン酸作動性チャレンジ：この時点で、プレートは、新鮮な培地中、ＮＭＤＡ（５０μＭ）又は代謝型グルタミン酸受容体アゴニストを含む培地中の何れかに１時間置かれた。
【０１８４】
神経毒性／神経保護評価：最後の培地交換のためには、プレートは、各ウェルに添加されたヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を含む通常培地に２４時間移される。ＰＩは、障害を受けた又は恐らく死んで行く細胞の細胞膜のみを透過し、ＤＮＡに結合して６３０ｎｍの明るく強い赤色蛍光を生ずる。切片は、ＳＰＯＴ−Ａｄｖａｎｃｅｄバージョン４．０．２ソフトウェア（Ｗｉｎｄｏｗｓ用）を用い、５倍の対物レンズで、ライカＤＭＩＲＢ顕微鏡（青色−緑色光を用いる蛍光検出に適合し、パーソナルコンピュータにＳＰＯＴ７．２カラーモザイクを介して接続されている）によって視覚化される。ＰＩの放出波長は可視領域の６２０ｎｍであり、ＰＩは最大励起波長５３６ｎｍを有する。ＰＩはバンドパスフィルタの励起波長５１０〜５６０ｎｍを用いて励起される。ＰＩの蛍光強度はＩｍａｇｅＪを用いてデンシトメトリーによって分析され、画像は、背景差分後に、海馬のＣＡ１錐体細胞層、ＣＡ３錐体細胞層、及び歯状回顆粒細胞層の光強度を検出することによって定量される。蛍光は任意単位で記録された後に、対照に対する割合（％）に変換され、複数の培養間の比較と母親間のばらつきに関する調整とを助ける。ＰＩの取り込みは、細胞傷害及び細胞死の他の尺度と良く相関することが示されている。
【０１８５】
＜実施例１４＞
アカンプロサートが、遅発性ジスキネジアのラットモデルを用いて試験され、数週間ハロペリドール（強力な第一世代の神経弛緩薬）に暴露することによってラットに生ずる異常な咀嚼運動を観察する。先ずアカンプロサートが試験され、定常に維持された血中レベルが異常な運動を低下又は除去することを示す。ラットは次に２４時間中１２時間以内連続して治療血中レベルに相当するようにアカンプロサートを投与され、これが不随意運動を低下させることを確認する。
【０１８６】
＜実施例１５＞
アカンプロサートは、運動障害（Ｐｅｒ２（Ｂｒｄｍ１）欠失若しくはＥＮＴ１（−／−）マウス又は他のマウスモデル）及び高グルタミン酸状態のトランスジェニックマウスモデルにおいて試験される。先ずアカンプロサートが試験され、一定に維持された血中レベルが異常な運動を低下又は除去することを示す。マウスは次に２４時間中１２時間以内連続して治療血中レベルに相当するようにアカンプロサートを投与され、これが不随意運動を低下させることを確認する。
【０１８７】
＜実施例１６＞
実施例５に記載のアカンプロサートの具体的な胃内滞留型（ＧＲ）製剤の薬物動態特性が、ヒト対象において２つの研究で試験される。第１の研究では、対象は、標準的な高脂肪食の３０分後に、４００ｍｇのＧＲアカンプロサート、８００ｍｇのＧＲアカンプロサート、又は６６６ｍｇの腸溶性コーティングされたアカンプロサートの単用量を投与される。アカンプロサートの血漿中濃度は、その後１、２、４、６、８、１２、２４、及び４８時間の時点で測定され、薬物動態パラメータが算出される。
【０１８８】
少なくとも一部の対象においては、（ａ）Ｃｍａｘ及びＡＵＣは４００及び８００ｍｇのＧＲ投与の用量に比例し、（ｂ）６６６腸溶性コーティングされた用量に関しては、ＧＲ製剤はより高いバイオアベイラビリティ及びより短いＴｍａｘを有する。
【０１８９】
第２の研究では、対象は、４００ｍｇのＧＲアカンプロサートを、空腹状態、非空腹状態、及び６００ｍｇのＲ−α−リポ酸（例えば少なくとも１０〜１５分前）後の空腹状態において投与される。
【０１９０】
少なくとも一部の対象においては、薬物動態曲線（並びにパラメータＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘ）は、非空腹状態の４００ｍｇのＧＲアカンプロサート及びＲ−α−リポ酸後の空腹状態の４００のＧＲアカンプロサートについて同様である。空腹状態の４００ｍｇのＧＲアカンプロサート（α−リポ酸無し）は、他の２つの条件の何れよりもかなり小さいＡＵＣ及び低いＣｍａｘを示す。
【０１９１】
本明細書に記載された発明の主題は、場合によっては、異なる他の方法、組成物、及び／又は成分に含まれるか、それらと組み合わされた、異なる方法、組成物、及び／又は成分を示す。当然ながら、その種々の記載された方法、組成物、成分、及び合剤は単に非限定的な例として示されており、実際に、同じ目的及び／又は機能を達成するそれ以外の多数が実施され得る。
【０１９２】
実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の本明細書における使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用法に応じて、複数形から単数形及び／又は単数形から複数形に言い換えることができる。それらの種々の単数形／複数形の入れ替えは、本明細書においては明瞭性のために明示的に記載され得る。
【０１９３】
通常は、本明細書、特に添付の請求項（例えば添付の請求項の本文）において用いられる用語は、通常は「開放的な」用語だと見なされることは、当業者には理解されよう（例えば用語「含む」は「含むが限定されない」と解釈され、用語「有する」は「少なくとも有する」と解釈され、用語「含む」は「含むが限定されない」と解釈される、など）。さらに、記載される請求項の表現の具体的な数が意図される場合には、そのような意図は明確に請求項中に表現される。そのような表現が無い場合にはそのような意図が存在しないことは、当業者には理解されよう。例えば、理解の一助として、添付の請求項は前置的な表現である「少なくとも１つ」及び「１つ以上」の使用を含んで、請求項の表現を記載する。ただし、そのような表現の使用は、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による請求項の表現の記載が、そのような記載された請求項の表現を含む任意の特定の請求項を、１つのそのような表現のみを含む実施形態に限定することを示すと解釈されるべきものではない。これは、同じ請求項が、前置的な表現である「１つ以上」又は「少なくとも１つ」及び不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」を含む場合も同じである（例えば「ａ」及び／又は「ａｎ」は、通常は「少なくとも１つ」又は「１つ以上」を意味すると解釈される）。これは、請求項の表現を記載するための定冠詞の使用にも当てはまる。さらに、記載された請求項の表現の具体的な数が明確に記載されている場合であっても、そのような表現が通常は少なくとも表現された数を意味すると解釈されるべきものであることは、当業者は理解するであろう（例えば「２つの表現」という基本的な表現は、他の修飾語句が無い場合、通常は少なくとも２つの表現又は２つ以上の表現を意味する）。さらに、「Ａ、Ｂ、及びＣなどの少なくとも１つ」に類似の慣用表現が用いられる場合には、通常は、その意味は当業者がその慣用表現を理解する意味で意図される（例えば「Ａ、Ｂ、及びＣの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、Ａ及びＢの両方、Ａ及びＣの両方、Ｂ及びＣの両方、並びに／又はＡ、Ｂ、及びＣの全てを有するシステムを包含するが、それらに限定されないなど）。「Ａ、Ｂ、又はＣなどの少なくとも１つ」に類似の慣用表現が用いられる場合には、通常は、その意味は当業者がその慣用表現を理解する意味で意図される（例えば「Ａ、Ｂ、又はＣの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、Ａ及びＢの両方、Ａ及びＣの両方、Ｂ及びＣの両方、並びに／又はＡ、Ｂ、及びＣの全てを有するシステムを包含するが、それらに限定されないなど）。さらに、２つ以上の代替的な用語を示す実質的に任意の離接的な語及び／又は表現が、明細書、請求項、又は図面に関わらず、用語の１つ、用語の一方、又は両方の用語を含むという可能性を意図するものであることは、当業者には理解される。例えば、「Ａ又はＢ」という表現は、「Ａ」若しくは「Ｂ」又は「Ａ及びＢ」という選択肢を包含すると理解される。
【０１９４】
ある範囲の数値が与えられた場合には、その範囲の上限値と下限値との間の各介在値（文中に別途明記しない限り、下限値の単位の１０分の１まで）は、具体的に開示されていると理解される。ある記載範囲に含まれる任意の記載値若しくは介在値とその記載範囲に含まれる任意の他の記載値若しくは介在値との間のより狭い範囲は、本発明に包含される。それらのより狭い範囲の上限値及び下限値は、その範囲に独立して含まれても除外されてもよい。それらのより狭い範囲に上下限値の一方又は両方が含まれるか又は何れも含まれないような各範囲も、本発明に包含され、記載範囲の任意の具体的に除外された限界値に従う。記載範囲が前記限界値の一方又は両方を含む場合には、それらの限界値の一方又は両方を除外した範囲も本発明の実施形態に含まれる。
【０１９５】
本明細書において取り上げた公刊物は、本願の出願日以前におけるそれらの開示についてのみ記載されている。本明細書のいかなる点も、本明細書の実施形態がそれらの公刊物に先行発明として先行する権利を有さないという承認とは見なされない。さらに、記載された出版日は実際の出版日とは異なっていることもあり得、個別に確認される必要があり得る。公刊物に開示された発明の主題、例えば任意の方法、組成物、添加物（それらの範囲及び用量を包含する）などは、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１９６】
当業者にとっては明らかであるように、本明細書に記載される実施形態の多数の修正及び変形が、その範囲から逸脱することなくなされ得る。また、種々の態様及び実施形態が本明細書において開示されたが、他の態様及び実施形態も当業者にとっては明らかであろう。本明細書に開示された種々の態様及び実施形態は例示の目的のためであって、限定的であることを意図されない。正確な範囲及び趣旨は、次の特許請求の範囲によって示される。
１．神経精神疾患を治療する方法であって、
その必要がある患者に対して、１０００ｍｇ未満のアカンプロサートの合計１日用量を投与することを含み、
前記アカンプロサートが１日１回又は２回投与されて前記合計１日用量を達成し、
前記投与されるアカンプロサートが、前記アカンプロサートの少なくとも５０％を被投与者の胃において制御された速度で４〜８時間連続して放出するように製剤された組成物中にある、
ことを特徴とする、方法。
２．１に記載の方法であって、
前記組成物が、１つ以上の胃内滞留性の添加物、１つ以上の放出制御添加物、又は１つ以上の胃内滞留性の添加物及び１つ以上の放出制御添加物を含むことを特徴とする、方法。
３．２に記載の方法であって、
前記１つ以上の胃内滞留性の添加物が、非発泡性である浮遊性の添加物、発泡性である浮遊性の添加物、生体付着性添加物、粘膜付着性添加物、及び磁性添加物からなる群から選択されることを特徴とする、方法。
４．２に記載の方法であって、
前記１つ以上の放出制御添加物が、
浸透型であるかイオン交換によって働くコーティング型ビーズを形成する技術を含むことを特徴とする、方法。
５．１に記載の方法であって、
前記投与される組成物が、アカンプロサートの即放型組成物の平均ＡＵＣよりも大きいアカンプロサートの平均ＡＵＣを達成し、即放型組成物のＣｍａｘよりも低いアカンプロサートのＣｍａｘを得、及び／又は即放型組成物のＴｍａｘよりも長いアカンプロサートのＴｍａｘを得るように製剤されることを特徴とする、方法。
６．２に記載の方法であって、
前記組成物が、カルボポール９７４Ｐ（カルボマーホモポリマＢ型）及びカルボキシメチルセルロースの１つ以上を含むことを特徴とする、方法。
７．１に記載の方法であって、
前記アカンプロサートが１日１回投与されることを特徴とする、方法。
８．７に記載の方法であって、
前記投与されるアカンプロサートが３５０ｍｇ〜９００ｍｇの用量であることを特徴とする、方法。
９．７に記載の方法であって、
前記アカンプロサートが剤形の１単位として投与されることを特徴とする、方法。
１０．９に記載の方法であって、
前記剤形の１単位が１つの丸剤、１つの錠剤、又は１つのカプセル剤であることを特徴とする、方法。
１１．７に記載の方法であって、
その１回分の剤形が１２００ｍｇ未満の総重量を有することを特徴とする、方法。
１２．７に記載の方法であって、
前記アカンプロサートが剤形の１単位よりも多く投与されることを特徴とする、方法。
１３．１２に記載の方法であって、
前記剤形の各単位が、丸剤、錠剤、又はカプセル剤であることを特徴とする、方法。
１４．１に記載の方法であって、
前記アカンプロサートが１日２回投与されることを特徴とする、方法。
１５．１４に記載の方法であって、
前記投与されるアカンプロサートが剤形の１つ以上の単位であり、
各単位が１２００ｍｇ以下の総重量を有することを特徴とする、方法。
１６．１４に記載の方法であって、
各投与において与えられる前記アカンプロサートの用量が２００ｍｇ〜４５０ｍｇであることを特徴とする、方法。
１７．１４に記載の方法であって、
前記アカンプロサートが、各投与時に剤形の１単位として又は各投与時に１単位よりも多く投与されることを特徴とする、方法。
１８．１に記載の方法であって、
前記アカンプロサートを非空腹状態にある患者に投与すること又は患者の非空腹状態を誘発することをさらに含むことを特徴とする、方法。
１９．１に記載の方法であって、
前記神経精神疾患が、遅発性ジスキネジア及び神経弛緩薬（抗精神病薬）に対する患者の慢性暴露によって誘発される他の運動障害、トゥレット障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、並びに強迫性障害（ＯＣＤ）からなる群から選択されることを特徴とする、方法。
２０．アカンプロサートを用いて遅発性ジスキネジアを治療する方法において、
その改善が、アカンプロサート剤形を１日１回又は２回提供することを含み、
前記剤形が５０〜５００ｍｇのアカンプロサートを含み、
前記剤形が、投与によって、アカンプロサートを患者の胃に制御された速度で４〜８時間連続して放出し、
提供される前記アカンプロサートの合計１日用量が１０００ｍｇ未満である、
ことを特徴とする方法。
２１．１〜２０のいずれか１つに記載の方法であって、
α−リポ酸を５０ｍｇ〜６００ｍｇの量で投与することをさらに含むことを特徴とする、方法。
２２．２１に記載の方法であって、
前記α−リポ酸が、ラセミ体α−リポ酸、１つのエナンチオマについて富化されたラセミ混合物、又はα−リポ酸のエナンチオマであることを特徴とする、方法。
２３．２２に記載の方法であって、
前記エナンチオマがＲエナンチオマであることを特徴とする、方法。
２４．２２に記載の方法であって、
前記α−リポ酸が、少なくとも部分的にアカンプロサート製剤のコーティング中にあることを特徴とする、方法。
２５．２２〜２４のいずれか１つに記載の方法であって、
前記アカンプロサートが胃内滞留システムに製剤されることを特徴とする、方法。
２６．２２〜２５のいずれか１つに記載の方法であって、
前記製剤が、胃内滞留システムに含まれるα−リポ酸をさらに含むことを特徴とする、方法。
２７．２６に記載の方法であって、
前記胃内滞留システムが、前記α−リポ酸を服用後の最初の１時間に放出するように設計されることを特徴とする、方法。
２８．組成物であって、
アカンプロサートを９００ｍｇ未満の用量で含み、
組成物を被投与者の胃に滞留させて前記アカンプロサートの放出を一定の十分時間連続して制御し、前記アカンプロサートの少なくとも５０％を組成物から胃に４時間以内に放出し、アカンプロサートを制御された速度で４〜８時間連続して放出するように製剤され、
前記アカンプロサートの少なくとも９０％が８時間以内に放出される、
ことを特徴とする、組成物。
２９．２８に記載の組成物であって、
前記組成物が、胃内滞留技術、放出制御技術、又は胃内滞留技術及び放出制御技術の両方を含むことを特徴とする、組成物。
３０．２９に記載の組成物であって、
前記１つ以上の胃内滞留性の添加物が、非発泡性である浮遊性の添加物、発泡性である浮遊性の添加物、生体付着性添加物、粘膜付着性添加物、及び磁性添加物からなる群から選択されることを特徴とする、組成物。
３１．２９に記載の組成物であって、
前記１つ以上の放出制御添加物が、浸透型であるか又はイオン交換によって働く、コーティング型ビーズを形成する技術を含むことを特徴とする、組成物。
３２．２８に記載の組成物であって、
前記組成物が、カルボポール９７４Ｐ（カルボマーホモポリマＢ型）及びカルボキシメチルセルロースの１つ以上を含むことを特徴とする、組成物。
３３．２８に記載の組成物であって、
前記組成物が、被投与者への投与によって、アカンプロサートの平均ＡＵＣがアカンプロサートの即放型組成物の平均ＡＵＣよりも大きくなり、アカンプロサートのＣｍａｘが即放型組成物のＣｍａｘよりも低くなり、及び／又はアカンプロサートのＴｍａｘが即放型アカンプロサートよりも長くなる、ように製剤されることを特徴とする、組成物。
３４．２８に記載の組成物であって、
アカンプロサートの前記用量が１００ｍｇ〜８００ｍｇであることを特徴とする、組成物。
３５．２８に記載の組成物であって、
前記組成物が錠剤、丸剤、又はカプセル剤として製剤されることを特徴とする、組成物。
３６．２８に記載の組成物であって、
α−リポ酸をさらに含み、
前記α−リポ酸がラセミ体α−リポ酸又はα−リポ酸のＲエナンチオマであり、
前記α−リポ酸の用量が５０ｍｇ〜６００ｍｇであることを特徴とする、組成物。
３７．３６に記載の組成物であって、
前記α−リポ酸が、少なくとも部分的に前記組成物のコーティング中にあることを特徴とする、組成物。
３８．３６に記載の組成物であって、
前記α−リポ酸が胃内滞留システムに含まれることを特徴とする、組成物。
３９．３８に記載の組成物であって、
前記胃内滞留システムが、前記α−リポ酸を服用後の最初の１時間に放出するように設計されることを特徴とする、組成物。
４０．神経精神疾患を治療する方法であって、
その必要がある患者に対して２８に記載の組成物を投与することを含み、
投与される前記アカンプロサートの合計１日用量が１０００ｍｇ未満であり、
前記組成物が１日１回又は２回投与されて合計１日用量を達成する、
ことを特徴とする方法。
４１．合剤であって、
２８に記載の組成物と、少なくとも、抗精神病薬（神経弛緩薬）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、抗うつ薬、及び抗不安薬の１つ以上を含む第２の薬物とを含むことを特徴とする、合剤。
４２．４１に記載の合剤であって、
前記合剤が、アカンプロサートと少なくとも１つの第２の薬物とを含む単一の剤形単位からなることを特徴とする、合剤。
４３．４１に記載の合剤であって、
前記抗精神病薬が第一世代又は第二世代の抗精神病薬であることを特徴とする、合剤。
４４．４３に記載の合剤であって、
前記第１世代又は第二世代の抗精神病薬が、チオリダジン、クロルプロマジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、ロキサピン、モリンドン、メトクロプラミド、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、及びジプラシドンからなる群から選択されることを特徴とする、合剤。
４５．４１に記載の合剤であって、
前記ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩが、シタロプラム、デスベンラファキシン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、及びベンラファキシンからなる群から選択されることを特徴とする、合剤。
４６．神経精神疾患を治療する方法であって、
その必要がある患者に対して１に記載の製剤を投与することを含み、
投与される前記アカンプロサートの合計１日用量が１０００ｍｇ未満であり、
前記組成物が１日１回又は２回投与されて合計１日用量を達成する、
ことを特徴とする方法。
４７．４６に記載の方法であって、
前記製剤が、アカンプロサートと少なくとも１つの第２の薬物とを含む丸剤、錠剤、又はカプセル剤を含むことを特徴とする、方法。
４８．遅発性ジスキネジアのリスクを低減又は発症を遅延させる方法であって、
その必要がある患者に対して１１に記載の製剤を投与することを含み、
投与される前記アカンプロサートの合計１日用量が１０００ｍｇ未満であり、
前記組成物が１日１回又は２回投与されて合計１日用量を達成する、
ことを特徴とする方法。
４９．４８に記載の方法であって、
前記製剤が、アカンプロサートと少なくとも１つの第２の薬物とを含む丸剤、錠剤、又はカプセル剤を含むことを特徴とする、方法。
５０．アカンプロサート治療レジメンに関するコンプライアンスを改善する方法であって、
患者に対して９００ｍｇ未満のアカンプロサートの合計１日用量を提供し、アカンプロサート製剤の有効量を１日１回又は２回投与することを含み、
前記製剤が、アカンプロサートの少なくとも５０％を被投与者の胃において制御された速度で４〜８時間連続して放出するように製剤される、
ことを特徴とする方法。
５１．５０に記載の方法であって、
前記患者が、以前の治療レジメンに関して少なくとも部分的にノンコンプライアンスであったことを特徴とする、方法。
５２．５０に記載の方法であって、
前記治療レジメンが、アルコール依存症の治療、運動障害の治療、不安の治療、及びうつ病の治療からなる群から選択されることを特徴とする、方法。
５３．神経弛緩薬、不安、又は抗うつ薬を投与される患者の不安を低減する方法であって、
９００ｍｇ未満のアカンプロサートの１日用量を投与すること、アカンプロサート製剤の有効量を１日１回又は２回を投与することを含み、
前記製剤が、アカンプロサートの少なくとも５０％を被投与者の胃において制御された速度で４〜８時間連続して放出するように製剤される、
ことを特徴とする方法。
５４．５３に記載の方法であって、
前記製剤の１つを投与されているにも関わらず不安を患う患者、又は前記製剤の１つを投与されているにも関わらず不安の少なくともある程度の低減の必要がある患者を同定することをさらに含むことを特徴とする、方法。
５５．１グラム超の用量を用いる治療に伴うアカンプロサートの副作用を低減する方法であって、
その必要がある患者に対して、１０００ｍｇ未満のアカンプロサートの合計１日用量を投与することを含み、
前記アカンプロサートが、１日１回又は２回投与されて合計１日用量を達成し、
前記投与されるアカンプロサートが、前記アカンプロサートの少なくとも５０％を被投与者の胃において制御された速度で４〜８時間連続して放出するように製剤された組成物中にある、
ことを特徴とする方法。
５６．５５に記載の方法であって、
その副作用が悪心及び／又は嘔吐であることを特徴とする、方法。
５７．アルコール依存症を治療する方法であって、
その必要がある患者に対して１０００ｍｇ未満のアカンプロサートの合計１日用量を投与することを含み、
前記アカンプロサートが、１日１回又は２回投与されて合計１日用量を達成し、
前記投与されるアカンプロサートが、前記アカンプロサートの少なくとも５０％を被投与者の胃において制御された速度で４〜８時間連続して放出するように製剤された組成物中にある、
ことを特徴とする方法。
５８．５７に記載の方法であって、
前記組成物が５０〜５００ｍｇのアカンプロサートを含むことを特徴とする、方法。
５９．神経精神疾患を治療する方法であって、
１日１回又は２回、アカンプロサートの少なくとも５０％を制御された速度で４〜８時間連続して放出する組成物中にアカンプロサートを含む組成物を投与することを含み、
前記アカンプロサートの合計１日用量が１０００ｍｇ未満である、
ことを特徴とする、方法。
６０．神経精神疾患の治療におけるアカンプロサートの使用であって、
前記アカンプロサートが、１日１回又は２回、アカンプロサートを含む組成物の一部として投与され、
前記組成物が、アカンプロサートの少なくとも５０％を制御された速度で４〜８時間連続して放出し、
前記アカンプロサートの合計１日用量が１０００ｍｇ未満である、
ことを特徴とする使用。
６１．６０に記載の使用であって、
前記疾患が、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、大うつ病性障害、妄想性障害、器質性精神病、及びトゥレット障害からなる群から選択されることを特徴とする、使用。
６２．神経精神疾患の治療におけるアカンプロサートの使用であって、
前記アカンプロサートが、１日１回又は２回の投与用に、アカンプロサートを制御された速度で４〜８時間連続して放出する組成物に製剤され、
前記アカンプロサートの合計１日用量が１０００ｍｇ未満である、
ことを特徴とする使用。
６３．薬物治療レジメンに関する患者のコンプライアンスを改善すること及び／又は神経精神疾患治療を受ける患者の不安を軽減することにおける、アカンプロサートの使用であって、
前記アカンプロサートが、１日１回又は２回投与のために、アカンプロサートを制御された速度で４〜８時間連続して放出する組成物に製剤され、
前記アカンプロサートの合計１日用量が１０００ｍｇ未満である、
ことを特徴とする使用。
６４．アカンプロサートの固定用量を胃内滞留性の放出制御型製剤中に含む組成物であって、
前記アカンプロサートの用量が５０〜９００ｍｇであることを特徴とする、組成物。
６５．胃内滞留性の放出制御型製剤中にあるアカンプロサートの固定用量と、第一世代の神経弛緩薬若しくは第二世代の神経弛緩薬、第二世代の神経弛緩薬の固定用量又はメトクロプラミドの固定用量と、を含む組成物であって、
前記アカンプロサートの用量が５０〜９００ｍｇである、
ことを特徴とする組成物。
６６．６５に記載の組成物であって、
前記第一世代の神経弛緩薬の用量が、その最小承認用量の１／２からその最大承認用量までであることを特徴とする、組成物。
６７．６５に記載の組成物であって、
前記第一世代の神経弛緩薬の用量が、その最小承認用量の５０％からその最小承認用量の９０％までであることを特徴とする、組成物。
６８．第一世代又は第二世代の神経弛緩薬を用いて精神疾患を治療する方法であって、
その改善が、５０〜９００ｍｇの量のアカンプロサート及び第一世代の神経弛緩薬を含む組成物を投与することを含み、
前記組成物が、前記アカンプロサートの少なくとも５０％を被投与者の胃に４〜８時間連続して放出するように製剤される、
ことを特徴とする方法。
６９．６８に記載の方法であって、
前記精神疾患が、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、大うつ病性障害、妄想性障害、器質性精神病、又はトゥレット障害の１つ以上であることを特徴とする、方法。
７０．４６〜６９のいずれか１つに記載の方法、使用、または組成物であって、α−リポ酸を５０ｍｇ〜６００ｍｇの量でさらに含むことを特徴とする、方法、使用、または組成物。
７１．アカンプロサート及びα−リポ酸を含むＧＲ組成物を用いてアルコール依存症を治療する方法であって、前記組成物が非空腹状態又は空腹状態において服用されることを特徴とする、アルコール依存症を治療する方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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