(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コリスチンまたはその医薬として許容される塩およびポリミキシンＢまたはその医薬として許容される塩から選択されるポリミキシンと、ジドブジンまたはその医薬として許容される塩との組み合わせを含むグラム陰性菌感染の治療薬であって、前記組み合わせが、前記グラム陰性菌感染に関連する対数期および／または臨床的に潜伏性の細菌に対する相乗的抗菌活性を示し、前記グラム陰性菌感染が、大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエラまたはエンテロバクターによって引き起こされる、治療薬。
【請求項２】
前記ポリミキシンがコリスチンまたはその医薬として許容される塩である請求項１に記載の治療薬。
【請求項３】
前記グラム陰性菌感染が、大腸菌(Escherichia coli)またはクレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)によって引き起こされる請求項１または２に記載の治療薬。
【請求項４】
前記グラム陰性菌感染が、（多）薬剤抵抗性細菌によって引き起こされる請求項１から３のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項５】
グラム陰性菌感染の治療で使用するための、コリスチンまたはその医薬として許容される塩およびポリミキシンＢまたはその医薬として許容される塩から選択されるポリミキシンと、ジドブジンまたはその医薬として許容される塩との組み合わせ、ならびに医薬として許容される補助剤、希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物であって、前記組み合わせが、前記グラム陰性菌感染に関連する対数期および／または臨床的に潜伏性の細菌に対する相乗的抗菌活性を示し、前記グラム陰性菌感染が、大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエラまたはエンテロバクターによって引き起こされる、医薬組成物。
【請求項６】
前記ポリミキシンがコリスチンまたはその医薬として許容される塩である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
経口投与または局所投与用に製剤される請求項５または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
グラム陰性菌感染治療において同時、別個もしくは順次使用するための組み合わせ薬剤として、コリスチンまたはその医薬として許容される塩およびポリミキシンＢまたはその医薬として許容される塩から選択されるポリミキシンと、ジドブジンまたはその医薬として許容される塩との組み合わせを含む製品であって、前記組み合わせが、前記グラム陰性菌感染に関連する対数期および／または臨床的に潜伏性の細菌に対する相乗的抗菌活性を示し、前記グラム陰性菌感染が、大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエラまたはエンテロバクターによって引き起こされる、製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物を殺すことで、微生物感染を治療するための抗微生物剤と組み合わせた抗レトロウィルス剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質が導入される以前は、急性微生物感染（例えば結核または肺炎）の患者は生存の確率が低かった。例えば、結核による死亡率はほぼ５０％であった。１９４０年代および１９５０年代の抗微生物剤の導入はこの実態を急速に変えたが、一般的に用いられる抗生物質に対する耐性を次第に獲得することにより、細菌は応答してきた。現在では、世界中の全ての国に抗生物質耐性細菌が存在する。実際、米国において院内感染を引き起こす細菌のうちの７０％を超えるものが、感染と闘うのに通常用いられる主要な抗微生物剤の少なくとも１種に対して抵抗性である(Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910(2002))。
【０００３】
耐性細菌の増殖問題に取り組む一つの方法は、新たな種類の抗微生物剤の開発である。しかしながら、２０００年にリネゾリドが導入されるまで、３７年にもわたり新たな種類の抗生物質で上市されたものはなかった。さらに、新たな種類の抗生物質が開発されても、一時的な解決しかもたらさず、実際に、リネゾリドに対してある種の細菌の耐性がすでに報告されている(Lancet 357, 1179(2001)およびLancet,358, 207-208(2001))。
【０００４】
細菌耐性の問題に対するより長期間の解決法を開発するには、代替手法が必要であることは明らかである。そのような代替手法の一つは、細菌が重要な抗生物質に対する耐性を生じる機会をできるだけ少なくすることである。従って、採用することができる戦略としては、非急性感染の治療への抗生物質の使用を制限すること、ならびに成長を促進することを目的としてどの抗生物質を動物に与えるかを管理することが挙げられる。
【０００５】
しかしながら、この問題により効率的に取り組むためには、細菌が抗生物質に対する耐性を生じる実際の機構に関する理解を得ることが必要である。そのためには、現在の抗生物質が細菌を死滅させるためにどのように働くのかを考えることが第一に必要である。
【０００６】
抗微生物剤は、細菌代謝の必須成分を標的とする。例えば、β−ラクタム（例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン）は細胞壁合成を阻害し、他の薬剤はＤＮＡジャイレース（キノロン）およびタンパク質合成（例えば、マクロライド、アミノグリコシド、テトラサイクリンおよびオキサゾリジノン）などの様々な範囲の標的を阻害する。抗微生物剤が有効である生物の範囲は、どの生物が阻害される代謝段階に大きく依存するかに応じて変わる。さらに、細菌に対する効果は、単に増殖の阻害（すなわち、テトラサイクリンなどの薬剤について認められるような静菌効果）から完全な殺菌（すなわち、例えば、ペニシリンについて認められるような殺菌効果）まで変動し得るものである。
【０００７】
細菌は地球上で３０億年を超える期間にわたって増殖してきたが、その時間に、多大な環境ストレスに応答する必要があった。従って、細菌が抗生物質によりそれらに課された代謝ストレスに応答することができる無限とも思える多様な機構を生じたことは驚くには当たらないであろう。実際、細菌が耐性を生じ得る機構には、薬剤の不活性化、作用部位の改変、細胞壁の浸透性の改変、標的酵素の過剰産生および阻害される段階の迂回などの多様な戦略が含まれる。それにも関わらず、特定の薬剤に対して耐性が出現する速度は、薬剤の作用メカニズム、薬剤の殺菌形態が時間依存的であるか濃度依存的であるか、細菌集団に対する効力ならびに利用可能な血清濃度の規模および持続時間などの因子に応じて広く変動することが認められている。
【０００８】
単一の酵素を標的とする薬剤（例えば、リファンピシン）は最も耐性を生じやすいことが提起されている(Science, 264, 388-393(1994))。さらに、準最適レベルの抗微生物剤が細菌と接触する時間が長いほど、耐性の出現の可能性が高くなる。
【０００９】
さらに、多くの微生物感染が、抗微生物剤に対して表現型的に耐性である細菌の下位群を含む(J. Antimicrob. Chemother., 4, 395-404(1988);J. Med. Microbiol., 38, 197-202(1993);J. Bacteriol., 182, 1794-1801(2000);上掲、182, 6358-6365(2000);上掲、183, 6746-6751(2001);FEMS Microbiol. Lett., 202, 59-65(2001);およびTrends in Microbiology, 13, 34-40(2005))。存続菌、静止期菌などのいくつかの種類のそのような表現型的に耐性の細菌、ならびにバイオフィルムの深さにおけるものがあるように思われる。しかしながら、これらの各種類は、同じ条件下での対数増殖期の細菌と比較してそれの低い増殖速度を特徴とする。栄養飢餓および高い細胞密度もそのような細菌の一般的特徴である。
【００１０】
そのゆっくり増殖する状態において抗微生物剤に対して耐性であるが、表現型的に耐性の細菌は、それらが速い増殖状態に戻る場合（例えば、栄養素がその菌にとってより容易に利用可能になる場合）、抗微生物剤に対してその感染性を取り戻す点で遺伝子型的に耐性であるものとは異なる。
【００１１】
感染における表現型的に耐性の細菌の存在は、複数回投与を含む抗微生物剤の長期使用の必要性をもたらす。これは、耐性の、ゆっくり増殖する細菌が、条件が許す場合に速く増殖する状態に転換する（それにより感染を効率的に再開始する）ことができる「潜伏性」生物の群を提供するからである。長時間に渡る複数回投与は、「活性」形態に転換する「潜伏性」細菌を徐々に殺菌除去することにより、この問題に取組むものである。
【００１２】
しかしながら、長期使用で抗微生物剤を投与することにより「潜伏性」細菌に取組むことは、それ自身の問題を引き起こす。すなわち、準最適濃度の抗微生物剤に細菌を長時間曝露することは、遺伝子型的に耐性の細菌の出現を誘発し、その菌は高濃度の抗微生物剤の存在下でも急速に増殖することができる。
【００１３】
長期使用の抗微生物剤は、非増殖性細菌が生存する傾向があり、興味深いことにおそらく突然変異して耐性となる能力が高まることから、相対的に短期間の使用と比較して遺伝子型耐性の出現が生じる可能性が高くなる(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 11736-11740(1995);J. Bacteriol. 179, 6688-6691(1997);およびAntimicrob. Agents Chemother. 44, 1771-1777(2000))。
【００１４】
上記の内容を考慮すると、細菌耐性の問題と闘うための新しい手法は、「潜伏性」微生物を死滅させる能力に基づいて抗微生物剤を選択および開発することであると考えられる。そのような薬剤の製造は、特に、微生物感染の治療における化学療法計画の短縮、従って遺伝子型耐性が微生物中で生じる頻度の低下をもたらし得るものと考えられる。
【００１５】
最近、抗レトロウィルス薬ジドブジンが、ゲンタマイシンと併用した場合に、抗微生物剤として活性であるという報告があった。そこで、Doleans-Jordheim A.らは、ジドブジン（ＡＺＴ）が一部の腸内細菌に対する殺細菌効果を有しているが、大腸菌における抵抗性を誘発し得ることを開示している(Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011 Oct;30(10):1249-56)。これらの抵抗性は、チミジンキナーゼ遺伝子における各種改変に関連していた。さらに、ＡＺＴと２種類のアミノグリコシド系抗生物質アミカシンおよびゲンタマイシンとの間の相加的または相乗的活性が、腸内細菌に対して認められている。
【発明の概要】
【００１６】
従って、本発明の１実施形態では、微生物感染を治療するための、ジドブジンと、コリスチンおよびポリミキシンＢから選択される抗微生物剤ポリミキシンとの組み合わせの使用が提供される。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、微生物感染の治療、好ましくは微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物の死滅で使用される、ジドブジンとコリスチンおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンなどのペプチド、そして医薬として許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【００１８】
本発明はまた、本明細書に記載の組み合わせの活性が、いずれか一方を単独投与した場合と比較して大幅に改善されるという予想外の知見に基づくものである。さらに、驚くべきことに、この組み合わせが、対数期（すなわち増殖）および／または臨床的に潜在性の微生物に対する相乗的抗微生物活性を示すことが明らかになった。本発明の組み合わせのその驚くべき生理活性は、化学療法計画を短縮する機会を提供するものであり、そのような組み合わせの使用に関連する微生物抵抗性の出現を低減することになり得る。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、微生物感染の治療、好ましくは微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物の死滅のための医薬製造におけるジドブジンとコリスチンおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンとの使用、またはこれらの医薬として許容される塩の使用を提供する。
【００２０】
さらに別の実施形態において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物に対して、ジドブジンとコリスチンおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはこれらの医薬として許容される塩を組み合わせて投与することを含む、微生物感染の治療方法、好ましくは微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物の死滅方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施例２において、対数期クレブシエラに対するコリスチンと組み合わせたＨＴ０１２０６６３の時間死滅曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という用語は、抗レトロウィルス剤および抗微生物剤の別個および順次の両方の投与を包含するものである。例えば、それら薬剤を順次投与する場合、ジドブジンまたはペプチド(pepide)のいずれかを最初に投与することができる。投与が同時である場合、それら薬剤は同一または異なる医薬組成物で投与することができる。補助的療法、すなわち一方の薬剤を一次治療として用い、他方の薬剤を主治療の補助に用いる療法も、本発明の一実施形態である。
【００２３】
本発明のさらに別の実施形態によれば、特に微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物を死滅させることによる微生物感染の治療での同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせ薬剤としての、ジドブジンと、コリスチンおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンとを含む製品が提供される。
【００２４】
ジドブジンとコリスチンおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシン、そして医薬として許容される補助剤、希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物も提供される。そのような組成物は、微生物感染の治療、特にはそのような感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物の死滅に用いることができる。
【００２５】
本発明の組み合わせは、微生物感染の治療に用いることができる。特に、それは微生物感染に関連する増殖性および／または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いることができる。従って、本明細書において微生物感染の治療について言及する場合、それは、そのような感染に関連する増殖性および／または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させることを含む。好ましくは、本発明の組み合わせは、微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いられる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「死滅させる」とは、代謝活性欠如によって評価される生存度喪失を意味する。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「臨床的に潜伏性の微生物」とは、代謝的に活性であるが感染症発現の閾値以下の成長速度を有する微生物を意味する。感染症発現の閾値はそれ以下では宿主における感染症の症状がない成長速度閾値を指す。
【００２８】
臨床的に潜伏性の微生物の代謝活性は、当業者には公知のいくつかの方法によって測定することができ、例えば微生物におけるｍＲＮＡレベルを測定することで、または微生物のウリジン取り込み速度を測定することで行う。この点において、対数増殖条件下(in vitro, in vivo)の微生物と比較して、臨床的に潜伏性の微生物は、低いがなおも有意な、
（Ｉ）ｍＲＮＡレベル（例：ｍＲＮＡのレベルの０．０００１から５０％、例えば１から３０％、５から２５％または１０から２０％）；および／または
（II）ウリジン（例えば［３Ｈ］ウリジン）取り込みレベル（例：［３Ｈ］ウリジン取り込みのレベルの０．０００５から５０％、例えば１から４０％、１５から３５％または２０から３０％）
を有する。
【００２９】
臨床的に潜伏性の微生物は代表的には、多くの識別可能な特徴を有する。例えば、それは生存しているが培養不能である場合がある。すなわち、その微生物は通常は標準的な培養技術によって検出できないが、液体希釈カウンティング、顕微鏡観察またはポリメラーゼ連鎖反応などの分子技術などの技術によって検出可能かつ定量可能である。さらに、臨床的に潜伏性の微生物は、表現型的に耐性であることから、従来の抗微生物剤の静菌効果に対して感受性（対数期において）である（すなわち、従来の抗微生物剤の最小阻害濃度（ＭＩＣ）が実質的に変わらない微生物である）が、薬剤誘発の死滅に対する感受性が大きく低下している（例えば、いずれか所定の従来の抗微生物剤で、最小殺菌剤濃度（例えば最小殺細菌剤濃度、ＭＢＣ）のＭＩＣに対する比率が１０以上である微生物）。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「微生物」という用語は、真菌および細菌を意味する。本明細書において「微生物の」、「抗微生物剤」または「抗微生物的に」と言う場合、それは前記に従って解釈されるものである。例えば「微生物の」という用語は「真菌の」または「細菌の」を意味し、「微生物感染」は真菌感染または細菌感染を意味する。好ましくは、これらの文脈において「微生物の」という用語は、「細菌の」を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「細菌」という用語（および「微生物感染」などのそれの派生語）は、下記の分類および具体的な種類の生物（または生物による感染）に言及することを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
グラム陽性球菌、例えば、ブドウ球菌（例えば、スタフィロコッカス・オーレウス(Staph. aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staph. epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィティクス(Staph. Saprophyticus)、スタフィロコッカス・アウリクラリス(Staph. auricularis)、スタフィロコッカス・カピティス・カピティス(Staph. capitis capitis)、スタフィロコッカス・カピティス・ウレオリティクス(Staph. c. ureolyticus)、スタフィロコッカス・カプラエ(Staph. caprae)、スタフィロコッカス・コーニ・コーニ(Staph. cohnii cohnii)、スタフィロコッカス・コーニ・ウレアリティクス(Staph. c. urealyticus)、スタフィロコッカス・エクオラム(Staph. equorum)、スタフィロコッカス・ガリナルム(Staph. gallinarum)、スタフィロコッカス・ヘモリティクス(Staph. haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス・ホミニス(Staph. hominis hominis)、スタフィロコッカス・ホミニス・ノボビオセプティシウス(Staph. h. novobiosepticius)、スタフィロコッカス・ヒクス(Staph. hyicus)、スタフィロコッカス・インターメディウス(Staph. intermedius)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス(Staph. lugdunensis)、スタフィロコッカス・パステウリ(Staph. pasteuri)、スタフィロコッカス・サッカロリティクス(Staph. saccharolyticus)、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・シュレイフェリ(Staph. schleiferi schleiferi)、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・コアグランス(Staph. s. coagulans)、スタフィロコッカス・スシウリ(Staph. sciuri)、スタフィロコッカス・シムランス(Staph. simulans)、スタフィロコッカス・ワルネリ（Staph. warneri)およびスタフィロコッカス・キシロサス(Staph. xylosus)、
連鎖球菌(Streptococci)（例えば、β−溶血性化膿性連鎖球菌（ストレプトコッカス・アガラクチア（Strept. agalactiae）、ストレプトコッカス・カニス(Strept. canis)、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・ジスガラクチア(Strept. dysgalactiae dysgalactiae)、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・エキシミリス(Strept. dysgalactiae equisimilis)、ストレプトコッカス・エキ・エキ(Strept. equi equi)、ストレプトコッカス・エキ・ズーエピデミクス(Strept. equi zooepidemicus)、ストレプトコッカス・イニアエ(Strept. iniae)、ストレプトコッカス・ポルシヌス(Strept. porcinus)およびストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)など）、微好気性化膿性連鎖球菌（ストレプトコッカス・「ミレリ」、例えば、ストレプトコッカス・アンギノサス(Strept. anginosus)、ストレプトコッカス・コンステラタス・コンステタラス(Strept. constellatus constellatus)、ストレプトコッカス・コンステラタス・ファリンギディス(Strept. constellatus pharyngidis)およびストレプトコッカス・インターメディウス(Strept. intermedius)）、「ミティス」（α−溶血性ストレプトコッカス・「ビリダンス」、例えば、ストレプトコッカス・ミティス(Strept. mitis)、ストレプトコッカス・オラリス(Strept. oralis)、ストレプトコッカス・サンギニス(Strept. sanguinis)、ストレプトコッカス・クリスタタス(Strept. cristatus)、ストレプトコッカス・ゴルドニ(Strept. gordonii)およびストレプトコッカス・パラサンギニス(Strept. parasanguinis)）、「サリバリウス」（非溶血性、例えば、ストレプトコッカス・サリバリウス(Strept. salivarius)およびストレプトコッカス・ベスチブラリス(Strept. vestibularis)）および「ミュータンス」（歯表面の連鎖球菌、例えば、ストレプトコッカス・クリセチ(Strept. criceti)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Strept. mutans)、ストレプトコッカス・ラッチ(Strept. ratti)およびストレプトコッカス・ソブリヌス(Strept. sobrinus)）群の口腔内連鎖球菌、ストレプトコッカス・アシドミニマス(Strept. acidominimus)、ストレプトコッカス・ボビス（Strept. bovis)、ストレプトコッカス・ファカリス(Strept. faecalis)、ストレプトコッカス・エキナス(Strept. equinus)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Strept. pneumoniae)およびストレプトコッカス・スイス(Strept. suis)、または別途Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、ＵもしくはＶ群連鎖球菌として分類される連鎖球菌）；
グラム陰性球菌、例えば、ナイセリア・ゴノロア(Neisseria gonorrhoeae)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis)、ナイセリア・シネレア(Neisseria cinerea)、ナイセリア・エロンガタ(Neisseria elongata)、ナイセリア・フラベセンス(Neisseria flavescens)、ナイセリア・ラクタミカ(Neisseria lactamica)、ナイセリア・ムコサ(Neisseria mucosa)、ナイセリア・シッカ(Neisseria sicca)、ナイセリア・スブフラバ(Neisseria subflava)およびナイセリア・ウェアベリ(Neisseria weaveri)；
バチルス科、例えば、バチルス・アントラシス(Bacillus anthracis)、バチルス・スブチリス(Bacillus subtilis)、バチルス・スリンギエンシス(Bacillus thuringiensis)、バチルス・ステアロテルモフィルス(Bacillus stearothermophilus)およびバチルス・セレウス(Bacillus cereus)；
腸内細菌科、例えば、大腸菌(Escherichia coli)、エンテロバクター属（例えば、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・アグロメランス(Enterobacter agglomerans)およびエンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)）、シトロバクター属（シトロバクター・フレウンジ（Citrob. freundii)およびシトロバクター・ジベルニス(Citrob. divernis)など）、ハフニア属（例えば、ハフニア・アルベイ(Hafnia alvei)）、エルウィニア属（例えば、エルウィニア・ペルシシヌス(Erwinia persicinus)）、モルガネラ・モルガニ(Morganella morganii)、サルモネラ菌（サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)およびサルモネラ・チフィ(Salmonella typhi)）、シゲラ菌（例えば、シゲラ・ジセンテリア(Shigella dysenteriae)、シゲラ・フレクスネリ(Shigella flexneri)、シゲラ・ボイジ(Shigella boydii)およびシゲラ・ソネイ(Shigella sonnei)）、クレブシエラ菌（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)、クレブシエラ・オルニトリティカ(Klebs. ornitholytica)、クレブシエラ・プランチコラ(Klebs. planticola)、クレブシエラ・オザナエ(Klebs. ozaenae)、クレブシエラ・テリゲナ(Klebs. terrigena)、クレブシエラ・グラヌロマティス(Klebs. granulomatis)（カリマトバクテリウム・グラヌロマティス(Calymmatobacterium granulomatis)）およびクレブシエラ・リノスクレロマティス(Klebs. rhinoscleromatis)）、プロテウス属（例えば、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)およびプロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris)）、プロビデンシア属（例えば、プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシア・レトゲリ(Providencia rettgeri)およびプロビデンシア・スツアルティ(Providencia stuartii)）、セラチア属（例えば、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)およびセラチア・リキファシエンス(Serratia liquifaciens)）ならびにエルシニア属（例えば、エルシニア・エンテロコリティカ(Yersinia enterocolitica)、エルシニア・ペスティス(Yersinia pestis)およびエルシニア・シュードツベルクロシス(Yersinia pseudotuberculosis)）；
腸球菌（例えば、エンテロコッカス・アビウム(Enterococcus avium)、エンテロコッカス・カセリフラバス(Enterococcus casseliflavus)、エンテロコッカス・セコラム(Enterococcus cecorum)、エンテロコッカス・ジスパル(Enterococcus dispar)、エンテロコッカス・デュランス(Enterococcus durans)、エンテロコッカス・ファカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・ファシウム(Enterococcus faecium)、エンテロコッカス・フラベセンス(Enterococcus flavescens)、エンテロコッカス・ガリナルム(Enterococcus gallinarum)、エンテロコッカス・ヒラエ(Enterococcus hirae)、エンテロコッカス・マロドラタス(Enterococcus malodoratus)、エンテロコッカス・ムンドチ(Enterococcus mundtii)、エンテロコッカス・シュードアビウム(Enterococcus pseudoavium)、エンテロコッカス・ラフィノサス(Enterococcus raffinosus)およびエンテロコッカス・ソリタリウス(Enterococcus solitarius)）；
ヘリコバクター属（例えば、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、ヘリコバクター・シナエジ(Helicobacter cinaedi)およびヘリコバクター・フェネリア(Helicobacter fennelliae)）；
アシネトバクター属（例えば、アシネトバクター・バウマニ(A. baumanii)、アシネトバクター・カルコアセチカス(A. calcoaceticus)、アシネトバクター・ヘモリティカス(A. haemolyticus)、アシネトバクター・ジョンソニ(A. johnsonii)、アシネトバクター・ジュニ(A. junii)、アシネトバクター・ルウォフィ(A. lwoffi)およびアシネトバクター・ラジオレシステンス(A. radioresistens)）；
シュードモナス属（例えば、シュードモナス・エルギノーサ（Ps. aeruginosa)、シュードモナス・マルトフィリア(Ps. maltophilia)（ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)）、シュードモナス・アルカリジェネス(Ps. alcaligenes)、シュードモナス・クロロラフィス(Ps. chlororaphis)、シュードモナス・フルオレセンス(Ps. fluorescens)、シュードモナス・ルテオラ(Ps. luteola)、シュードモナス・メンドシナ(Ps. mendocina)、シュードモナス・モンテイリ(Ps. monteilii)、シュードモナス・オリジハビタンス(Ps. oryzihabitans)、シュードモナス・ペルトシノゲナ(Ps. pertocinogena)、シュードモナス・シューダルカリジェネス(Ps. pseudalcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Ps. putida)およびシュードモナス・スツゼリ（Ps. stutzeri)）；
バクテリオイデス・フラギリス(Bacteriodes fragilis)；
ペプトコッカス属（例えば、ペプトコッカス・ニガー(Peptococcus niger)）；
ペプトストレプトコッカス属；
クロストリジウム属（例えば、クロストリジウム・ペルフリンゲンス(C. perfringens)、クロストリジウム・ジフィシレ(C. difficile)、クロストリジウム・ボツリナム(C. botulinum)、クロストリジウム・テタニ(C. tetani)、クロストリジウム・アブソナム(C. absonum)、クロストリジウム・アルゲンチネンセ(C. argentinense)、クロストリジウム・バラチ(C. baratii)、クロストリジウム・ビフェルメンタンス(C. bifermentans)、クロストリジウム・ベイジェリンキ(C. beijerinckii)、クロストリジウム・ブチリカム(C. butyricum)、クロストリジウム・カダベリス(C. cadaveris)、クロストリジウム・カルニス(C. carnis)、クロストリジウム・セラタム(C. celatum)、クロストリジウム・クロストリジオフォルム(C. clostridioforme)、クロストリジウム・コクレアリウム(C. cochlearium)、クロストリジウム・コクレアタム(C. cocleatum)、クロストリジウム・ファラックス(C. fallax)、クロストリジウム・ゴニ(C. ghonii)、クロストリジウム・グリコリカム(C. glycolicum)、クロストリジウム・ヘモリティカム(C. haemolyticum)、クロストリジウム・ハスチフォルム(C. hastiforme)、クロストリジウム・ヒストリティカム(C. histolyticum)、クロストリジウム・インドリス(C. indolis)、クロストリジウム・イノカム(C. innocuum)、クロストリジウム・イレグラレ(C. irregulare)、クロストリジウム・レプタム(C. leptum)、クロストリジウム・リモサム(C. limosum)、クロストリジウム・マレノミナタム(C. malenominatum)、クロストリジウム・ノビ(C. novyi)、クロストリジウム・オロチカム(C. oroticum)、クロストリジウム・パラプトリフィカム(C. paraputrificum)、クロストリジウム・ピリフォルム(C. piliforme)、クロストリジウム・プトレファシエンス(C. putrefasciens)、クロストリジウム・ラモサム(C. ramosum)、クロストリジウム・セプチカム(C. septicum)、クロストリジウム・ソルデリ(C. sordelii)、クロストリジウム・スフェノイデス(C. sphenoides)、クロストリジウム・スポロゲネス(C. sporogenes)、クロストリジウム・スブテルミナレ(C. subterminale)、クロストリジウム・シンビオサム(C. symbiosum)およびクロストリジウム・テルチウム(C. tertium)）；
マイコプラズマ属（例えば、マイコプラズマ・ニューモニア(M. pneumoniae)、マイコプラズマ・ホミニス(M. hominis)、マイコプラズマ・ゲニタリウム(M. genitalium)およびマイコプラズマ・ウレアリチカム(M. urealyticum)）；
マイコバクテリア属（例えば、マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・フォルツイタム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム・マリナム(Mycobacterium marinum)、マイコバクテリウム・カンサシ(Mycobacterium kansasii)、マイコバクテリウム・シェロナエ(Mycobacterium chelonae)、マイコバクテリウム・アブセサス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・レプラエ(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・スメグミティス(Mycobacterium smegmitis)、マイコバクテリウム・アフリカナム(Mycobacterium africanum)、マイコバクテリウム・アルベイ(Mycobacterium alvei)、マイコバクテリウム・アジアチカム(Mycobacterium asiaticum)、マイコバクテリウム・オーラム(Mycobacterium aurum)、マイコバクテリウム・ボヘミカム（Mycobacterium bohemicum)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、マイコバクテリウム・ブランデリ(Mycobacterium branderi)、マイコバクテリウム・ブルマエ(Mycobacterium brumae)、マイコバクテリウム・セラタム(Mycobacterium celatum)、マイコバクテリウム・チュベンセ(Mycobacterium chubense)、マイコバクテリウム・コンフルエンティス(Mycobacterium confluentis)、マイコバクテリウム・コンスピカム(Mycobacterium conspicuum)、マイコバクテリウム・クッキ(Mycobacterium cookii)、マイコバクテリウム・フラベセンス(Mycobacterium flavescens)、マイコバクテリウム・ガディウム(Mycobacterium gadium)、マイコバクテリウム・ガストリ(Mycobacterium gastri)、マイコバクテリウム・ゲナベンス(Mycobacterium genavense)、マイコバクテリウム・ゴルドナ(Mycobacterium gordonae)、マイコバクテリウム・ゴージ(Mycobacterium goodii)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(Mycobacterium haemophilum)、マイコバクテリウム・ハシカム(Mycobacterium hassicum)、マイコバクテリウム・イントラセルラレ(Mycobacterium intracellulare)、マイコバクテリウム・インタージェクタム(Mycobacterium interjectum)、マイコバクテリウム・ヘイデルベレンス(Mycobacterium heidelberense)、マイコバクテリウム・レンチフラバム(Mycobacterium lentiflavum)、マイコバクテリウム・マルモエンス(Mycobacterium malmoense)、マイコバクテリウム・ミクロゲニカム(Mycobacterium microgenicum)、マイコバクテリウム・ミクロチ(Mycobacterium microti)、マイコバクテリウム・ムコゲニカム(Mycobacterium mucogenicum)、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム(Mycobacterium nonchromogenicum)、マイコバクテリウム・ペレグリナム(Mycobacterium peregrinum)、マイコバクテリウム・フレイ(Mycobacterium phlei)、マイコバクテリウム・スクロフラセウム(Mycobacterium scrofulaceum)、マイコバクテリウム・シモイデイ(Mycobacterium shimoidei)、マイコバクテリウム・シミアエ(Mycobacterium simiae)、マイコバクテリウム・スズルガイ(Mycobacterium szulgai)、マイコバクテリウム・テラエ(Mycobacterium terrae)、マイコバクテリウム・サーモレジスタビル(Mycobacterium thermoresistabile)、マイコバクテリウム・トリプレックス(Mycobacterium triplex)、マイコバクテリウム・トリビアレ(Mycobacterium triviale)、マイコバクテリウム・ツシアエ(Mycobacterium tusciae)、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)、マイコバクテリウム・バッカエ(Mycobacterium vaccae)、マイコバクテリウム・ウォリンスキ(Mycobacterium wolinskyi)およびマイコバクテリウム・キセノピ(Mycobacterium xenopi)）；
ヘモフィルス属（例えば、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、ヘモフィルス・デュクレイ(Haemophilus ducreyi)、ヘモフィルス・エジプチウス(Haemophilus aegyptius)、ヘモフィルス・パラインフルエンザ(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・ヘモリティカス(Haemophilus haemolyticus)およびヘモフィルス・パラヘモリティカス(Haemophilus parahaemolyticus)）；
アクチノバチルス属（例えば、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、アクチノバチルス・エクリ(Actinobacillus equuli)、アクチノバチルス・ホミニス(Actinobacillus hominis)、アクチノバチルス・リグニエレシ(Actinobacillus lignieresii)、アクチノバチルス・スイス(Actinobacillus suis)およびアクチノバチルス・ウレア(Actinobacillus ureae)）；
アクチノミセス属（例えば、アクチノミセス・イスラエリ(Actinomyces israelii)）；
ブルセラ菌（例えば、ブルセラ・アボルタス(Brucella abortus)、ブルセラ・カニス(Brucella canis)、ブルセラ・メリンテンシス(Brucella melintensis)およびブルセラ・スイス(Brucella suis)）；
カンピロバクター属（例えば、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、カンピロバクター・ラリ(Campylobacter lari)およびカンピロバクター・フェタス(Campylobacter fetus)）；
リステリア・モノサイトジェネス(Listeria monocytogenes)；
ビブリオ属（例えば、ビブリオ・コレラ(Vibrio cholerae)およびビブリオ・パラヘモリティカス(Vibrio parahaemolyticus)、ビブリオ・アルギノリティカス(Vibrio alginolyticus)、ビブリオ・カルチャリア(Vibrio carchariae)、ビブリオ・フルビアリス(Vibrio fluvialis)、ビブリオ・フルニシ(Vibrio furnissii)、ビブリオ・ホリサエ(Vibrio hollisae)、ビブリオ・メトシュニコビ(Vibrio metschnikovii)、ビブリオ・ミミカス(Vibrio mimicus)およびビブリオ・バルニフィカス(Vibrio vulnificus)）；
エリシペロトリックス・ルゾパシア(Erysipelothrix rhusopathiae)；
コリネバクテリウム属（例えば、コリネバクテリウム・ジフテリア(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム・ジェイケウム(Corynebacterium jeikeum)およびコリネバクテリウム・ウレアリティカム(Corynebacterium urealyticum)）；
スピロヘータ科、例えば、ボレリア属（例えば、ボレリア・レクレンティス(Borrelia recurrentis)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ボレリア・アフゼリ(Borrelia afzelii)、ボレリア・アンダーソニ(Borrelia andersonii)、ボレリア・ビセッティ(Borrelia bissettii)、ボレリア・ガリニ(Borrelia garinii)、ボレリア・ジャポニカ(Borrelia japonica)、ボレリア・ルシタニエ(Borrelia lusitaniae)、ボレリア・タヌキ(Borrelia tanukii)、ボレリア・タルジ(Borrelia turdi)、ボレリア・バライシアナ(Borrelia valaisiana)、ボレリア・カウカシカ(Borrelia caucasica)、ボレリア・クロシデュラエ(Borrelia crocidurae)、ボレリア・デュトニ(Borrelia duttoni)、ボレリア・グラインゲリ(Borrelia graingeri)、ボレリア・ヘルムシ(Borrelia hermsii)、ボレリア・ヒスパニカ(Borrelia hispanica)、ボレリア・ラチシェウィ(Borrelia latyschewii)、ボレリア・マゾッティ(Borrelia mazzottii)、ボレリア・パルケリ(Borrelia parkeri)、ボレリア・ペルシカ(Borrelia persica)、ボレリア・ツリカタエ(Borrelia turicatae)およびボレリア・ベネズエレンシス(Borrelia venezuelensis)）ならびにトレポネマ属（トレポネマ・パリダム種パリダム(Treponema pallidum ssp. pallidum)、トレポネマ・パリダム種エンデミカム(Treponema pallidum ssp. endemicum)、トレポネマ・パリダム種ペルテヌ(Treponema pallidum ssp. pertenue)およびトリポネマ・カラテウム(Treponema carateum)）；
パスツレラ属（例えば、パスツレラ・アエロジェネス(Pasteurella aerogenes)、パスツレラ・ベチアエ(Pasteurella bettyae)、パスツレラ・カニス(Pasteurella canis)、パスツレラ・ダグマティス(Pasteurella dagmatis)、パスツレラ・ガリナルム(Pasteurella gallinarum)、パスツレラ・ヘモリティカ(Pasteurella haemolytica)、パスツレラ・マルトシダ・マルトシダ(Pasteurella multocida multocida)、パスツレラ・マルトシダ・ガリシダ(Pasteurella multocida gallicida)、パスツレラ・マルトシダ・セプティカ(Pasteurella multocida septica)、パスツレラ・ニューモトロピカ(Pasteurella pneumotropica)およびパスツレラ・ストマティス(Pasteurella stomatis)）；
ボルデテラ属（例えば、ボルデテラ・ブロンキセプティカ(Bordetella bronchiseptica)、ボルデテラ・ヒンジ(Bordetella hinzii)、ボルデテラ・ホルムセイ(Bordetella holmseii)、ボルデテラ・パラペルツシス(Bordetella parapertussis)、ボルデテラ・ペルツシス(Bordetella pertussis)およびボルデテラ・トレマタム(Bordetella trematum)）；
ノカルジア科、例えば、ノカルジア属（例えば、ノカルジア・アステロイデス(Nocardia asteroides)およびノカルジア・ブラジリエンシス(Nocardia brasiliensis)）；
リケッチア属（例えば、リクセトシ(Ricksettsii)もしくはコキシエラ・ブルネチ(Coxiella burnetii)）；
レジオネラ属（例えば、レジオネラ・アニサ(Legionalla anisa)、レジオネラ・ビルミンガメンシス(Legionalla birminghamensis)、レジオネラ・ボゼマニ（Legionalla bozemanii)、レジオネラ・シンシナチエンシス(Legionalla cincinnatiensis)、レジオネラ・デュモフィ(Legionalla dumoffii)、レジオネラ・フィーレイ（Legionalla feeleii)、レジオネラ・ゴルマニ(Legionalla gormanii)、レジオネラ・ハケリア(Legionalla hackeliae)、レジオネラ・イスラエレンシス(Legionalla israelensis)、レジオネラ・ジョルダニス(Legionalla jordanis)、レジオネラ・ランシンジェンシス(Legionalla lansingensis)、レジオネラ・ロングビーチェ(Legionalla longbeachae)、レジオネラ・マセアチェルニ(Legionalla maceachernii)、レジオネラ・ミクダデイ(Legionalla micdadei)、レジオネラ・オークリッジェンシス(Legionalla oakridgensis)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionalla pneumophila)、レジオネラ・サインテレンシ(Legionalla sainthelensi)、レジオネラ・タクソネンシス(Legionalla tucsonensis)およびレジオネラ・ワドワーシ(Legionalla wadsworthii)）；
モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)；
シクロスポラ・カイエタネンシス(Cyclospora cayetanensis)；
赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)；
ジアルジア・ランブリア(Giardia lamblia)；
膣トリコモナス(Trichomonas vaginalis)；
トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)；
ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia)；
ブルクホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)；ブルクホルデリア・マレイ(Burkholderia mallei)およびブルクホルデリア・シュードマレイ(Burkholderia pseudomallei)；
フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis)；
カルドネレラ属（例えば、ガルドネレラ・バギナリス(Gardneralla vaginalis)およびガルドネレラ・モビルンカス(Gardneralla mobiluncus)）；
ストレプトバチルス・モニリフォルミス(Streptobacillus moniliformis)；
フラボバクテリア科、例えば、カプノサイトファガ属（例えば、カプノサイトファガ・カニモルサス(Capnocytophaga canimorsus)、カプノサイトファガ・シノデグミ(Capnocytophaga cynodegmi)、カプノサイトファガ・ギンギバリス(Capnocytophaga gingivalis)、カプノサイトファガ・グラヌロサ(Capnocytophaga granulosa)、カプノサイトファガ・ヘモリティカ(Capnocytophaga haemolytica)、カプノサイトファガ・オクラセア(Capnocytophaga ochracea)およびカプノサイトファガ・スプチゲナ(Capnocytophaga sputigena)）；
バルトネラ属（バルトネラ・バシリフォルミス(Bartonella bacilliformis)、バルトネラ・クラリッジア(Bartonella clarridgeiae)、バルトネラ・エリザベータ(Bartonella elizabethae)、バルトネラ・ヘンセラ(Bartonella henselae)、バルトネラ・キンタナ(Bartonella quintana)およびバルトネラ・ビンソニ・アルペンシス(Bartonella vinsonii arupensis)）；
レプトスピラ属（例えば、レプトスピラ・ビフレキサ(Leptospira biflexa)、レプトスピラ・ボルグペテルセニ(Leptospira borgpetersenii)、レプトスピラ・イナダイ(Leptospira inadai)、レプトスピラ・インテロガンス(Leptospira interrogans)、レプトスピラ・キルシュネリ(Leptospira kirschneri)、レプトスピラ・ノグチ(Leptospira noguchii)、レプトスピラ・サンタロサイ(Leptospira santarosai)およびレプトスピラ・ウェイリ(Leptospira weilii)）；
スピリリウム（例えば、スピリリウム・ミヌス(Spirillum minus)）；
バクテロイデス属（例えば、バクテロイデス・カッカエ(Bacteroides caccae)、バクテロイデス・カピロサス(Bacteroides capillosus)、バクテロイデス・コアグランス(Bacteroides coagulans)、バクテロイデス・ジスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・エゲルチ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・フォルシタス(Bacteroides forsythus)、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・メルダエ(Bacteroides merdae)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・プトレジニス(Bacteroides putredinis)、バクテロイデス・ピオジェネス(Bacteroides pyogenes)、バクテロイデス・スプランチニカス(Bacteroides splanchinicus)、バクテロイデス・ステルコリス(Bacteroides stercoris)、バクテロイデス・テクタス(Bacteroides tectus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ウレオリティカス(Bacteroides ureolyticus)およびバクテロイデス・バルガタス(Bacteroides vulgatus)）；
プレボテラ属（例えば、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・コルポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・デンタリス(Prevotella dentalis)（ミツオケラ・デンタリス(Mitsuokella dentalis)）、プレボテラ・デンチコラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・ロエシ(Prevotella loeschii)、プレボテラ・メラニノゲニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・ニグレセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オーロラ(Prevotella oulora)、プレボテラ・タネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・ベノラリス(Prevotella venoralis)およびプレボテラ・ズーグレオフォルミス(Prevotella zoogleoformans)）；
ポルフィロモナス属（例えば、ポルフィロモナス・アサカロリティカ(Porphyromonas asaccharolytica)、ポルフィロモナス・カンギンギバリス(Porphyromonas cangingivalis)、ポルフィロモナス・カノリス(Porphyromonas canoris)、ポルフィロモナス・カンサルシ(Porphyromonas cansulci)、ポルフィロモナス・カトニエ(Porphyromonas catoniae)、ポルフィロモナス・サーカムデンタリア(Porphyromonas circumdentaria)、ポルフィロモナス・クレビオリカニス(Porphyromonas crevioricanis)、ポルフィロモナス・エンドドンタリス(Porphyromonas endodontalis)、ポルフィロモナス・ギンギバリス(Porphyromonas gingivalis)、ポルフィロモナス・ギンギビカニス(Porphyromonas gingivicanis)、ポルフィロモナス・レビ(Porphyromonas levii)およびポルフィロモナス・マカカエ(Porphyromonas macacae));
フソバクテリウム属（例えば、フソバクテリウム・ゴナディアフォルマンス(F. gonadiaformans)、フソバクテリウム・モルチフェラム(F. mortiferum)、フソバクテリウム・ナビフォルム(F. naviforme)、フソバクテリウム・ネクロジェネス(F. necrogenes)、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ネクロフォラム(F. necrophorum necrophorum)、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ファンジリフォルム(F. necrophorum fundiliforme)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ヌクレアタム(F. nucleatum nucleatum)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・フシフォルム(F. nucleatum fusiforme)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ポリモルファム(F. nucleatum polymorphum)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ビンセンチ(F. nucleatum vincentii)、フソバクテリウム・ペリオドンチカム(F. periodonticum)、フソバクテリウム・ルシ(F. russii)、フソバクテリウム・ウルセランス(F. ulcerans)およびフソバクテリウム・バリウム(F. varium)）；
クラミジア属（例えば、クラミジア・トラコマティス(Chlamydia trachomatis)）；
クリプトスポリジウム属（例えば、クリプトスポリジウム・パルバム(C. parvum)、クリプトスポリジウム・ホミニス(C. hominis)、クリプトスポリジウム・カニス(C. canis)、クリプトスポリジウム・フェリス(C. felis)、クリプトスポリジウム・メレアグリディス(C. meleagridis)およびクリプトスポリジウム・ムリス(C. muris)）；
クラミドフィラ属（例えば、クラミドフィラ・アボルタス(Chlamydophila abortus)（クラミジア・プシタシ(Chlamydia psittaci)）、クラミドフィラ・ニューモニエ(Chlamydophila pneumoniae)、（クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae)）およびクラミドフィラ・プシタシ(Chlamydophila psittaci)（クラミジア・プシタシ(Chlamydia psittaci)））；
ロイコノストク属（例えば、ロイコノストク・シトレウム(Leuconostoc citreum)、ロイコノストク・クレモリス(Leuconostoc cremoris)、ロイコノストク・デキストラニカム(Leuconostoc dextranicum)、ロイコノストク・ラクティス(Leuconostoc lactis)、ロイコノストク・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)およびロイコノストク・シュードメセンテロイデス(Leuconostoc pseudomesenteroides)）；
ゲメラ属（例えば、ゲメラ・ベルゲリ(Gemella bergeri)、ゲメラ・ヘモリサンス(Gemella haemolysans)、ゲメラ・モルビロラム(Gemella morbillorum)およびゲメラ・サンギニス(Gemella sanguinis)）；ならびに
ウレアプラズマ属（例えば、ウレアプラズマ・パルバム(Ureaplasma parvum)およびウレアプラズマ・ウレアリティカム(Ureaplasma urealyticum)）。
【００３３】
本発明の組み合わせを用いて治療可能な特定の細菌には、下記のものなどがある。
グラム陽性菌；
スタフィロコッカス・オーレウス(Staph. aureus)（メチシリン感受性（すなわち、ＭＳＳＡ）もしくはメチシリン耐性（すなわち、ＭＲＳＡ））およびスタフィロコッカス・エピデルミディス(Staph. epidermidis)などのブドウ球菌；
ストレプトコッカス・アガラクチア(Strept. agalactiae)およびストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)などの連鎖球菌；
バチルス・アントラシス(Bacillus anthracis)などのバチルス属；
エンテロコッカス・フェーカリス(Enterococcus faecalis)およびエンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)などの腸球菌；ならびに
グラム陰性菌；
大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエラ属(Klebsiella)（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)およびクレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)）ならびにプロテウス(Proteus)（例えば、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)およびプロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris)）などの腸内細菌；
インフルエンザ菌(Haemophilis influenzae)；
マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)などのマイコバクテリウム。
【００３４】
好ましくは、本明細書に記載の組み合わせによって治療される細菌感染は、グラム陰性感染である。
【００３５】
好ましくは、その細菌は、大腸菌、クレブシエラ属（例えばクレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)およびクレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)）およびプロテウス属（例えばプロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)およびプロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris)）などの腸内細菌科である。本発明の組み合わせは、（多）薬剤抵抗性（（Ｍ）ＤＲ）細菌の治療において特に有用である。腸内細菌科に関しては、薬剤抵抗性は最も多くの場合、カルバペネマーゼに対して高められる。すなわちカルバペネマーゼ抵抗性株および「拡張スペクトルβ−ラクタマーゼ」（ＥＳＢＬ）株、例えばニューデリー・メタロ−β−ラクタマーゼ−１（ＮＤＭ−１）抵抗性クレブシエラ・ニューモニア(Klebs. Pneumonia)である。最も好ましくは、治療される微生物感染は、大腸菌(Escherichia. coli)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)またはＫＥＳ（クレブシエラ、エンテロバクターおよびセラチア）群に属する細菌のいずれかのうちの１以上によって引き起こされる感染である。全ての実施形態において、組み合わせの成分単独の投与と比較して、組み合わせ療法が相乗的であることが好ましい。
【００３６】
留意すべき点として、特許請求のものなどの組み合わせは最初に、（Ｍ）ＤＲ株の治療において機能的であることを示すことができるが、それらは次に非抵抗性株の治療でも用いることが可能である。これは、大腸菌、クレブシエラ属（例えばクレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)およびクレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)）およびプロテウス（例えばプロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)およびプロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris)）などの腸内細菌科の一次療法が、有力な(prevailing)特許保護のために高価である抗微生物薬である本願で特許請求の組み合わせの文脈で特に有益である。そのような「処方」薬を「ジェネリック」抗生物質の組み合わせに代えることは、治療的観点から、ならびに政府が医療費削減を求めている時には財政的／経済的観点から有用であると考えられる。
【００３７】
本発明の組み合わせを用いて、上記細菌生物のいずれかに関連する感染を治療することができ、特にそれらを、そのような感染に関連する増殖性および／または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いることができる。１態様において本発明は、微生物感染の治療のための、特には微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物の死滅のためのポリミキシンＢまたはコリスチン、好ましくはコリスチンと組み合わせたジドブジンの使用を提供する。
【００３８】
本発明の組み合わせを用いて治療可能な特定の状態には、結核（例えば、肺結核、非肺結核（リンパ腺結核、泌尿生殖器結核、骨および関節の結核、結核性髄膜炎）および粟粒結核症）、炭疽病、膿瘍、尋常性座瘡、放線菌症、喘息、細菌性赤痢、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、細菌性膣炎、ボツリヌス中毒症、ブルーリ潰瘍、骨および関節の感染症、気管支炎（急性もしくは慢性）、ブルセラ症、火傷、猫引っ掻き熱、蜂巣炎(cellulitis)、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、皮膚ジフテリア、嚢胞性線維症、膀胱炎、びまん性汎細気管支炎、ジフテリア、虫歯、上気道疾患、湿疹、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、エリシペリス(erysipelis)、丹毒、類丹毒、紅色陰癬、眼感染症、フルンケル、ガルドネレラ菌性膣炎、胃腸管感染（胃腸炎）、生殖器感染、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーバーヒル熱、感染熱傷、歯科手術後の感染、口腔領域の感染、人工器官に関連する感染、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、肝臓膿瘍、ライム病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎および神経系の感染、菌腫、ノカルジア症（例えば、マズラ足）、非特異的尿道炎、眼炎（例えば、新生児眼炎）、骨髄炎、耳炎（例えば、外耳炎および中耳炎）、精巣炎、膵炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎に伴う腹膜炎、咽頭炎、蜂巣炎(phlegmons)、ピンタ、伝染病、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、肺気腫、腎盂腎炎、膿皮症（例えば、膿痂疹）、Ｑ熱、ネズミ咬熱、細網症、リシン中毒、リッター病、サルモネラ症、卵管炎、敗血症性関節炎、敗血症性感染、敗血症、副鼻腔炎、皮膚感染（例えば、皮膚肉芽腫、膿痂疹、毛嚢炎およびせつ腫症）、梅毒、全身感染、へんとう炎、毒素性ショック症候群、トラコーマ、野兎病、腸チフス、発疹チフス（例えば、流行性発疹チフス、発疹熱、草原熱および紅斑熱）、尿道炎、創傷感染、イチゴ腫、アスペルギルス症、カンジダ症（例えば、口腔咽頭カンジダ症、膣カンジダ症もしくは亀頭炎）、クリプトコッカス症、黄癬、ヒストプラスマ症、間擦疹、ムコール菌症、白癬（例えば、体部白癬、頭部白癬、頑癬、足白癬および爪白癬）、爪甲真菌症、虹色粃糠疹、輪癬(ringworm)ならびにスポロトリクム症；またはＭＳＳＡ、ＭＲＳＡ、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staph. epidermidis)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Strept. agalactiae)、ストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)、エシェリシア・コリ(Escherichia coli)、クレブシエラ・ニューモニア(Klebs. pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)、プロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris)、インフルエンザ菌(Haemophilis influenzae)、エンテロコッカス・フェーカリス(Enterococcus faecalis)またはエンテロコッカス・ファシウム(Enterococcus faecium)による感染などがある。
【００３９】
本明細書において「治療」に言及する場合、それは既存の疾患もしくは症状の治療だけでなく、予防にも拡大して適用されることは明らかであろう。
【００４０】
本発明による使用のための化合物は、原体として投与することが可能であるが、有効成分は好ましくは医薬組成物の形態で提供される。
【００４１】
有効成分は、別個の製剤としてまたは単一の組み合わせ製剤として用いることができる。同一製剤中で組み合わせる場合、これら２種類の化合物が安定であって、互いに適合するとともに、製剤の他の成分とも適合しなければならないことは明らかであろう。
【００４２】
本発明の製剤には、経口、非経口（例えば注射もしくはデポー錠剤による皮下、皮内、髄腔内（intrathecal）、例えばデポーによる筋肉および静脈投与など）、直腸および局所（経皮、口腔および舌下投与など）投与に好適なもの、または吸入投与もしくは吹送投与に好適な形態のものなどがある。最も好適な投与経路は、患者の状態および症状によって決まり得るものである。
【００４３】
好ましくは、本発明の組成物は経口投与または局所投与用に製剤される。好ましい実施形態において、当該組成物は、経鼻投与用に、特には前鼻孔への投与用に作られたクリームまたは軟膏である。
【００４４】
当該製剤は簡便には、単位製剤で提供することができ、例えば“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Lippincott Williams and Wilkins, 21st Edition, (2005)に記載のような製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。好適な方法は、１以上の賦形剤を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階を含む。一般に、製剤は、液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と有効成分を均一かつ十分に混和し、次にそれを必要に応じて成形して所望の製剤とすることで調製される。これら二つの有効成分を独立に投与する場合、それぞれを異なる手段によって投与可能であることは明らかであろう。
【００４５】
賦形剤とともに製剤する場合、有効成分は混合物全体の０．１から９９．５重量％（０．５から９５重量％など）の濃度で存在させることができ、簡便には錠剤およびカプセルの場合で３０から９５％、液体製剤の場合で０．０１から５０％（例えば、３から５０％）である。
【００４６】
経口投与に好適な製剤は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤（例えば、特に小児投与用の咀嚼錠など）などの個別の単位として；粉剤もしくは粒剤として；水系液体もしくは非水系液体中の液剤もしくは懸濁液として；または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として提供することができる。有効成分は、ボラス剤、舐剤またはペーストとして提供しても良い。
【００４７】
錠剤は、適宜に１以上の賦形剤とともに圧縮もしくは成形することで製造可能である。圧縮錠は、好適な機械で、粉末もしくは顆粒などの自由流動な形態の有効成分を、適宜に結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘液、ポリビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシメチルセルロース）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムおよび／またはソルビトール）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールおよび／またはシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはデンプングリコール酸ナトリウム）および湿展剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの他の従来の賦形剤と混合して圧縮することで製造することができる。成形錠は、好適な機械で、粉末の有効成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することで作ることができる。錠剤にはコーティングを施したり、刻印を付けても良く、有効成分の徐放（例えば遅延、持続もしくはパルス放出または即時放出と徐放の組み合わせ）が行われるように製剤することができる。
【００４８】
あるいは、有効成分は、水系もしくは油系の懸濁液、液剤、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤などの経口液体製剤に組み込むことができる。有効成分を含む製剤は、使用前に水または別の好適な媒体で再生させる乾燥品として提供することもできる。そのような液体製剤は、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび／または硬化食用油脂）、乳化剤（例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンおよび／またはアカシア）、非水系媒体（例えば扁桃油などの食用油、ヤシ油、油状エステル類、プロピレングリコールおよび／またはエチルアルコール）および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルおよび／またはソルビン酸）のような従来の添加剤を含むことができる。
【００４９】
皮膚または指状突起によって到達できる膜（口、膣、頸部、肛門および直腸の膜など）の症状を治療する上で有用な局所組成物には、クリーム、軟膏、ローション、噴霧剤、ゲルおよび無菌水溶液または懸濁液などがある。従って、局所組成物には、有効成分を当業界で公知の皮膚用媒体（例えば、水系もしくは非水系ゲル、軟膏、油中水もしくは水中油型の乳濁液）中に溶解または分散させたものなどがある。そのような媒体の構成要素は、水、緩衝水溶液、非水系溶媒（エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、グリコフロールもしくはグリセロールなど）、油（例えば、液体パラフィンなどの鉱物油、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標名）などの天然もしくは合成トリグリセリド、またはジメチコンなどのシリコン油）を含んでもよい。特に、製剤の性質ならびにそれの所期の用途および使用部位に応じて、用いられる皮膚用媒体は、以下のリストから選択される１以上の成分を含んでもよい。局所製剤は、経皮貼付剤として製剤することもできる。
【００５０】
可溶化剤または溶媒（例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンなどのβ−シクロデキストリン、またはエタノール、プロピレングリコールもしくはグリセロールなどのアルコールもしくは多価アルコール）；増粘剤（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはカルボマー）；ゲル化剤（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー）；保存剤（例えば、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、クロルブトール、安息香酸、ソルビン酸カリウムまたはＥＤＴＡもしくはその塩）；ならびにｐＨ緩衝剤（リン酸二水素とリン酸水素塩の混合物、またはクエン酸とリン酸水素塩の混合物など）
【００５１】
クリーム、軟膏、ローション、噴霧剤および無菌水溶液または懸濁液などの局所医薬組成物を製造する方法は当業界で公知である。局所医薬組成物を調製する好適な方法は、例えば、ＷＯ９５／１０９９９、米国特許第６９７４５８５号、ＷＯ２００６／０４８７４７ならびにこれらの参考文献のいずれかに引用の文書に記載されている。
【００５２】
本発明による局所医薬組成物は、上記いずれかの細菌、真菌（例えば、黄色ブドウ球菌（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ））などの前記のブドウ球菌、連鎖球菌、マイコバクテリウムまたはシュードモナス菌のいずれか）による皮膚または膜の感染（例えば、鼻粘膜、腋窩、鼠径部、会陰、直腸、皮膚炎皮膚、皮膚潰瘍、ならびに静脈注射針、カテーテルおよび気管切開チューブもしくは栄養管などの医療機器の挿入部位）などの様々な皮膚または膜の症状の治療に用いることができる。
【００５３】
本発明による局所医薬組成物により治療することができる特定の細菌疾患としては、本明細書において前記で開示された皮膚および膜関連疾患、ならびに尋常性座瘡；酒さ（紅斑性毛細血管拡張性酒さ、丘疹膿疱性酒さ、瘤腫性酒さおよび眼性酒さなど）；丹毒；紅色陰癬；膿瘡；壊疽性膿瘡；膿痂疹；爪周囲炎；蜂巣炎；毛嚢炎（温水浴槽毛嚢炎など）、せつ腫症、カルブンケル症、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群；外科的猩紅熱；連鎖球菌肛門周囲疾患；連鎖球菌毒素性ショック症候群；陥凹性角質溶解；黄菌毛症；外耳道感染；緑爪症候群；スピロヘータ症；壊疽性筋膜炎；マイコバクテリウム皮膚感染（尋常性狼瘡、皮膚腺病、いぼ状結核、結核疹、結節性紅斑、硬結性紅斑、結核型ハンセン病もしくは癩腫癩の皮膚症状、癩性結節性紅斑、皮膚のマイコバクテリウム・カンサシ(M. kansasii)、マイコバクテリウム・マルモエンス(M. malmoense)、マイコバクテリウム・スズルガイ(M. szulgai)、マイコバクテリウム・シミアエ(M. simiae)、マイコバクテリウム・ゴルドナ(M. gordonae)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(M. haemophilum)、マイコバクテリウム・アビウム(M. avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラレ(M. intracellulare)、マイコバクテリウム・シェロナエ(M. chelonae)（マイコバクテリウム・アブセサス(M. abscessus)など）またはマイコバクテリウム・フォルツイタム(M. fortuitum)感染、スイミングプール（もしくは魚槽）肉芽腫、リンパ節炎およびブルーリ潰瘍（ベアンズデイル潰瘍、サールズ潰瘍、カケリフ潰瘍もしくはトロ潰瘍））；ならびに感染性湿疹、感染熱傷、感染擦過傷および感染皮膚創傷などもある。
【００５４】
本発明による使用のための組成物は、有効成分を含む１以上の単位剤形を含むことができるパックまたはディスペンサー装置に入れて提供することができる。パックは例えば、ブリスタパックなどの金属もしくはプラスチック箔を含むことができる。組成物を二つの別個の組成物として投与することを意図している場合、それらはツインパックの形態で提供することができる。
【００５５】
医薬組成物は、単一のパッケージ、通常はブリスタパックで、治療の全過程を含む「患者パック」で患者に処方することもできる。従来の処方では通常は紛失してしまう患者パックに入った添付書類を患者が常に見るという点で、薬剤師がバルク供給から患者の薬剤供給分を小分けする従来の処方と比較して、患者パックは有利である。添付文書を入れることで、医師の指示に対する患者の服用遵守が改善されることが明らかになっている。
【００５６】
患者に対して本発明の正しい使用を指示する添付文書を含む単一患者パックまたは各組成物の患者パックによる本発明の組み合わせの投与は、本発明の望ましい特徴である。
【００５７】
本発明のさらに別の実施形態によれば、本発明による組み合わせの少なくとも一つの有効成分および本発明の組み合わせの使用に関する説明を含む添付文書を含んだ患者パックが提供される。
【００５８】
コリスチンの投与に好適な用量および製剤は、コロマイシン（登録商標）の製品ラベルに記載されており、それは「http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/6301/SPC/Colomycin+Tablets/」にある。
【００５９】
ジドブジンの投与に好適な用量および製剤は、レトロビル（登録商標）経口液剤またはカプセルの製品ラベルに記載されており、「http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/12444/SPC/Retrovir+250mg+Capsules/」にある。
【００６０】
ポリミキシンＢの投与経路および用量は通常、投与を行う医師が決定する。代表的には、ポリミキシンＢは、細菌感染の性質に応じて、局所、筋肉、静脈、髄腔内（intrathecal）または眼球経路によって投与される。
【００６１】
本発明の正しい使用を患者に説明する添付文書を含む、単一の患者パックまたは各組成物の患者パックによる本発明の組み合わせの投与が、本発明の望ましい特徴である。
【００６２】
本発明の別の実施形態によれば、本発明による組み合わせの少なくとも１種類の有効成分および本発明の組み合わせの使用に関する説明が記載された説明文書を含む患者パックが提供される。
【００６３】
治療で使用する上で必要な有効成分の量は、治療される疾患の性質ならびに患者の年齢および状態によって変動するものであり、最終的には担当の医師もしくは獣医の裁量で決まるものである。しかしながら一般には、成人の治療に用いられる用量は、代表的には０．０２から５０００ｍｇ／日、好ましくは１から１５００ｍｇ／日の範囲である。望ましい用量は、単一用量で、または適切な間隔を設けて例えば１日当たり２、３、４またはそれ以上の部分用量として投与される分割用量として簡便に表現することができる。
【００６４】
生物試験
有効成分の生物学的活性（例えば、殺細菌活性もしくは抗微生物活性）を求めるのに用いることができる試験手順としては、
（ａ）臨床的に潜伏性の細菌に対する殺細菌活性；および
（ｂ）対数増殖期の細菌に対する抗微生物活性
を測定する上での当業者に公知のものなどがある。
【００６５】
上記の（ａ）に関して、臨床的に潜伏性の細菌に対する活性を測定する方法には、当業者に公知の条件(Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002)（その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする）に記載のものなど）下での試験化合物に関する最小静止期殺菌濃度（「ＭＳＣ」）または最小休眠期殺菌濃度（「ＭＤＣ」）の測定などがある。
【００６６】
例を挙げると、ＷＯ２０００／０２８０７４には、臨床的に潜伏性の微生物を死滅させる能力を測定するための好適な化合物スクリーニング方法が記載されている。代表的な方法には、下記の段階：
（１）細菌培養物を静止(stationery)期まで増殖させる段階；
（２）静止(stationery)期培養物を、増殖細菌を死滅させるのに十分な濃度および／または時間で１以上の抗微生物剤で処理することで、表現型的に抵抗性の下位個体群を選択する段階；
（３）表現型的に抵抗性の下位個体群のサンプルを１以上の試験化合物または薬剤とともにインキュベートする段階；および
（４）表現型的に抵抗性の下位個体群に対する抗微生物効果を評価する段階
を含むことができる。
【００６７】
この方法によれば、表現型的に抵抗性の下位個体群は、in vivoで代謝的に活性のままであって、疾患を再発もしくは発症させ得る臨床的に潜伏性の細菌を代表するものと見ることができる。
【００６８】
上記の（ｂ）に関して、対数増殖期の細菌に対する活性を測定する方法は、標準的な条件（すなわち、ＷＯ２００５／０１４５８５（その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする）に記載のものなどの当業者には公知の条件）下での試験化合物に関する最小阻害濃度（「ＭＩＣ」）または最小殺細菌濃度（「ＭＢＣ」）の測定などがある。そのような方法の具体例について下記で説明する。
【実施例】
【００６９】
実施例１：チェッカーボード法を用いる対数期大腸菌(Escherichia coli)およびクレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)に対するコリスチンと組み合わせたジドブジンのin vitro活性
【００７０】
細菌の増殖
大腸菌およびクレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)の対数期増殖を、当業界で報告の方法に従って実施した。
【００７１】
化合物および製造
ＨＴ０１２０６６３：ジドブジン
チェッカーボード法を用いた、対数期大腸菌に対するコリスチンと組み合わせたＨＴ０１２０６６３
【００７２】
【表１】
0006444370.tif 000002
【００７３】
ＨＴ０１２０６６３；組み合わせ前のＭＩＣは４μｇ／ｍＬであり、２μｇ／ｍＬのコリスチンと組み合わせた場合、１μｇ／ｍＬに低下した。
【００７４】
コリスチン：組み合わせ前のコリスチンについてのＭＩＣは４μｇ／ｍＬであり、２μｇ／ｍＬのＨＴ０１２０６６３と組み合わせた場合は０．２５μｇ／ｍＬに低下した。
【００７５】
ＦＩＣ指数は０．１５６であり、相乗的組み合わせを示している。
【００７６】
上記の技術を用い、ＨＴ０１２０６６３のコリスチンとの組み合わせを、ＮＤＭ−１株などの９１種類のグラム陰性抗生物質抵抗性細菌に対するチェッカーボード解析によって決定した。細菌はいずれも、大腸菌(E. coli)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)およびＫＥＳ（クレブシエラ、エンテロバクターおよびセラチア）群細菌から選択した。全体の結果を下記の表に示している。
【００７７】
【表２】
0006444370.tif 000003
【００７８】
コリスチンと組み合わせたＨＴ０１２０６６３について、チェッカーボード法を用いて７種類のＮＤＭ−１株などの９１種類のグラム陰性抗生物質抵抗性臨床単離株に対する試験を行った。２６種類の株で相乗活性が見られ、６５種類の株で組み合わせの相互作用は示されなかった。拮抗作用は認められなかった。
【００７９】
実施例２
図１に、時間死滅曲線を用いた対数期クレブシエラに対するコリスチンと組み合わせたＨＴ０１２０６６３を示している。
【００８０】
ＨＴ０１２０６６３は４μｇ／ｍＬで、６時間で約１対数の死滅と、その後に細菌の再増殖を示した。コリスチンは１６μｇ／ｍＬで、６時間まで阻害を示した。しかしながら、コリスチンと組み合わせたＨＴ０１２０６６３は両方の薬剤の殺細菌活性を高め、２４時間で１０７の細菌を完全に除去し、有意な相乗活性を示した。
【図１】
0006444370.tif 000004