(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化３２】
0006318180.tif 000052
または、薬剤として許容されるその塩。
（式中、
Ｒ２’及びＲ３’の１つは−Ｌ１−Ｒｘであり、他は水素である；
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ４’、Ｒ５’、及びＲ６’はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立して選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項２】
式Ｉ−ａ
【化３３】
0006318180.tif 000053
である請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
Ｒ２’及びＲ３’の１つは−Ｌ１−Ｒｘであり、他は水素である；
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項３】
式ＩＩ
【化３４】
0006318180.tif 000054
である請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項４】
式ＩＩＩ
【化３５】
0006318180.tif 000055
である請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項５】
式ＩＶ
【化３６】
0006318180.tif 000056
である請求項３に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項６】
式Ｖ
【化３７】
0006318180.tif 000057
である請求項４に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項７】
式ＶＩ
【化３８】
0006318180.tif 000058
である請求項３に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；かつ各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項８】
式ＶＩＩ
【化３９】
0006318180.tif 000059
である請求項４に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項９】
式ＶＩＩＩ
【化４０】
0006318180.tif 000060
である請求項３に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項１０】
式ＩＸ
【化４１】
0006318180.tif 000061
である請求項４に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【請求項１１】
前記化合物が以下の構造：
【化４２】
0006318180.tif 000062
から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩、及び製薬上許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１３】
式Ｉ−ａの化合物
【化４３】
0006318180.tif 000063
の合成方法であって、
1）式
【化４４】
0006318180.tif 000064
の化合物を
（式中、Ｒ６及びＲ７は上記で定義した通りである）
式
【化４５】
0006318180.tif 000065
の化合物
（式中、
Ｒ２’−Ｐ及びＲ３’−Ｐは、任意の第一級アミンである第一級アミン保護基を有する上記Ｒ２’及びＲ３’で定義されたものである）
と接触させること
並びに
２）保護基Ｐを除去すること
（式中、
Ｒ２’及びＲ３’の１つはーＬ１−Ｒｘであり、他は水素である；
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である；）
からなる、前記式Ｉ−ａの化合物の合成方法。
【請求項１４】
心臓血管病、疾患、もしくは状態、炎症性の病気、疾患もしくは状態、神経系の病気、疾患もしくは状態、眼の病気、疾患もしくは状態、代謝性の病気、疾患もしくは状態、癌もしくは他の増殖性の病気、疾患もしくは状態、骨の病気、疾患もしくは状態、または中毒性の病気、疾患、もしくは状態を治療するための、請求項１２に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が、必要のある患者に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１５】
前記心臓血管病、疾患、または状態が心房細動、心室性不整脈、心不全、心臓肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄；または薬物療法、心臓発作、虚血再灌流傷害、もしくはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍から生じる心毒性から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記炎症性の病気、疾患または状態が喘息または関節リウマチである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記神経系の病気、疾患または状態が疼痛または脳卒中である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記代謝性の病気、疾患、または状態が糖尿病である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記癌または他の増殖性の病気、疾患または状態が骨肉腫、黒色腫、または前立腺癌である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記中毒性の病気、疾患、または状態がオピオイド耐性または依存症である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
心臓血管疾患は依然として、先進国における一番の死因となっている。更に、心臓血管疾患の罹患率は発展途上国において非常に増加している。心臓血管疾患は通常、高齢者に影響を及ぼすが、心臓血管疾患の前駆症状、特にアテローム性動脈硬化症は若年期に始まり、小児期からの一次予防努力が必要となる。したがって、健康的な食事、運動、喫煙の回避等の危険因子を修正することによるアテローム性動脈硬化症を予防することが一層重視されている。３人に１人は心臓血管疾患に起因する合併症で命を落とす、と推測されている。「心臓血管疾患予防及び対策の世界地図」、世界保健機関；２０１２年１月。この疾患の移動疫学を食い止めて対処するために、心臓血管疾患の予防するまたは回復させる手段が取られなければならない。
【０００２】
肥満及び真性糖尿病は多くの場合、慢性腎疾患及び高コレステロール血症の病歴となるため、心臓血管疾患と関連している。実のところ、心臓血管疾患は糖尿病性合併症のうち最も命を脅かし、糖尿病患者は非糖尿病患者よりも、心臓血管に関連する原因で２〜４倍死亡する可能性が高い。
【０００３】
食事と運動は、現在の薬物療法と組み合わせて使用した場合でも多くの場合、心臓血管症状を十分制御しない。継続的で非常に一般的な心臓血管疾患の問題は、本状態を治療する薬剤の圧倒的な必要性、及び根本的な原因を浮き彫りにしている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の化合物、及び製薬上許容できるその組成物は、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）の阻害剤として有効であることが、今では判明している。かかる化合物は、一般式Ｉを有し、
【化１】
0006318180.tif 000002
または薬剤として許容されるその塩であり、式中の各変数は本明細書において定義及び説明される。
【０００５】
本発明の化合物、及び製薬上許容できるその組成物は、種々の病気、疾患または状態の治療に有用である。例えば、提供される化合物はＣａＭＫＩＩの制御及び阻害に関連する病気、疾患または状態の治療に有用である。かかる病気、疾患または状態としては、本明細書で記載されるものが挙げられる。
【０００６】
本発明により提供される化合物はまた、生物学的及び病理学的現象におけるＣａＭＫＩＩ酵素の研究；心臓、血管及び他の体内組織で発生する細胞内シグナル伝達経路の研究；並びにｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの新たなＣａＭＫＩＩ阻害剤または他の炎症の制御因子の比較評価にも有用である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化３２】
0006318180.tif 000003
または、薬剤として許容されるその塩。
（式中、
Ｒ２’及びＲ３’の１つは−Ｌ１−Ｒｘであり、他は水素である；
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ４’、Ｒ５’、及びＲ６’はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立して選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目２）
式Ｉ−ａ
【化３３】
0006318180.tif 000004
である項目１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
Ｒ２’及びＲ３’の１つは−Ｌ１−Ｒｘであり、他は水素である；
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目３）
式ＩＩ
【化３４】
0006318180.tif 000005
である項目１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目４）
式ＩＩＩ
【化３５】
0006318180.tif 000006
である項目１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目５）
式ＩＶ
【化３６】
0006318180.tif 000007
である項目３に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目６）
式Ｖ
【化３７】
0006318180.tif 000008
である項目４に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目７）
式ＶＩ
【化３８】
0006318180.tif 000009
である項目３に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；かつ各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目８）
式ＶＩＩ
【化３９】
0006318180.tif 000010
である項目４に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目９）
式ＶＩＩＩ
【化４０】
0006318180.tif 000011
である項目３に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目１０）
式ＩＸ
【化４１】
0006318180.tif 000012
である項目４に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（式中、
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
（項目１１）
前記化合物が以下の構造：
【化４２】
0006318180.tif 000013
から選択される、項目１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
（項目１２）
項目１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩、及び製薬上許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。
（項目１３）
式Ｉ−ａの化合物
【化４３】
0006318180.tif 000014
の合成方法であって、
1）式
【化４４】
0006318180.tif 000015
の化合物を
（式中、Ｒ６及びＲ７は上記で定義した通りである）
式
【化４５】
0006318180.tif 000016
の化合物
（式中、
Ｒ２’−Ｐ及びＲ３’−Ｐは、任意の第一級アミンである第一級アミン保護基を有する上記Ｒ２’及びＲ３’で定義されたものである）
と接触させること
並びに
３）保護基Ｐを除去すること
（式中、
Ｒ２’及びＲ３’の１つはーＬ１−Ｒｘであり、他は水素である；
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である；）
からなる、前記式Ｉ−ａの化合物の合成方法。
（項目１４）
必要のある患者に項目１２に記載の組成物を投与することを含む、心臓血管病、疾患、もしくは状態、炎症性の病気、疾患もしくは状態、神経系の病気、疾患もしくは状態、
眼の病気、疾患もしくは状態、代謝性の病気、疾患もしくは状態、癌もしくは他の増殖性の病気、疾患もしくは状態、骨の病気、疾患もしくは状態、または中毒性の病気、疾患、もしくは状態の治療方法。
（項目１５）
前記心臓血管病、疾患、または状態が心房細動、心室性不整脈、心不全、心臓肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄；または薬物療法、心臓発作、虚血再灌流傷害、もしくはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍から生じる心毒性から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記炎症性の病気、疾患または状態が喘息または関節リウマチである、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記神経系の病気、疾患または状態が疼痛または脳卒中である、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記代謝性の病気、疾患、または状態が糖尿病である、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
前記癌または他の増殖性の病気、疾患または状態が骨肉腫、黒色腫、または前立腺癌である、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
前記中毒性の病気、疾患、または状態がオピオイド耐性または依存症である、項目１４に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】化合物I〜７に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＣａＭＫＩＩ酵素阻害アッセイの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
１．本発明の化合物の概要
ある種の実施形態において、本発明は、ＣａＭＫＩＩの阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、かかる化合物は式Ｉのもの
【化２】
0006318180.tif 000017
または、薬剤として許容されるその塩を含む。
（式中、
Ｒ２’及びＲ３’の１つは−Ｌ１−Ｒｘであり、他は水素である；
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ４’、Ｒ５’、及びＲ６’はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立して選択される；
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
２．化合物及び定義
【０００９】
本発明の化合物としては通常、上述のものが挙げられ、クラス、サブクラス、及び本明細書にて開示した化学種によって更に説明される。本発明で使用する場合、特に指示がない限り、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄにしたがって同定する。更に、有機化学の一般原則は“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：  Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１に記載され、これらの内容全体は参考として本明細書に組み込まれる。
【００１０】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は本発明で使用する場合、完全に飽和した、もしくは１つ以上の不飽和単位を含む直鎖（すなわち非分岐鎖）もしくは分枝鎖、置換もしくは非置換の炭化水素鎖を意味する、または完全に飽和した、もしくは１つ以上の不飽和単位を含む単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素、（ただし、分子の残部への単一の結合点を有する芳香族（本明細書においては、「炭素環」、「脂環式」もしくは「シクロアルキル」としてもまた称される）でない）を意味する。特に断らない限り、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。更にその他の実施形態では、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、かつ更に他の実施形態では、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和した、もしくは１つ以上の不飽和単位を含む単環式Ｃ３−Ｃ６炭化水素（ただし、分子の残部への単一の結合点を有する芳香族でない）を意味する。  好適な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル等、それらのハイブリッドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１−４直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。代表的な低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基がある。
【００１２】
用語「低級ハロアルキル」とは、１つ以上のハロゲン原子により置換されたＣ１−４直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
【００１３】
用語「へテロ原子」とは、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態、もしくは；複素環の置換可能窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおける様な）、ＮＨ（ピロリジニルにおける様な）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおける様な）を含む）を意味する。
【００１４】
用語「不飽和」とは、本発明で使用する場合、部位が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語「二価のＣ１−８（またはＣ１−６）飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書に定義するような直鎖または分枝鎖の二価アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン鎖を意味する。
【００１６】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を意味する。「アルキレン鎖」とはポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖とは、１つ以上のメチレン水素原子が置換基により置き換えられたポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基として以下に記載するものが挙げられる。
【００１７】
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基を意味する。置換アルケニレン鎖とは、少なくとも１つの二重結合を含み、１つ以上の水素原子が置換基により置き換えられたポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基として以下に記載するものが挙げられる。
【００１８】
本発明で使用する場合、用語「シクロプロピレニル」とは、
【化３】
0006318180.tif 000018
の構造を有する二価のシクロプロピル基を意味する。
【００１９】
本発明で使用する場合、用語「シクロブチレニル」とは、
【化４】
0006318180.tif 000019
の構造を有する二価のシクロブチル基を意味する。
【００２０】
本発明で使用する場合、用語「オキセタニル」とは、
【化５】
0006318180.tif 000020
の構造の二価のオキセタニル基を意味する。
【００２１】
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２２】
単独で用いられる、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」における様な、より大きな部位の一部として用いられる用語「アリール」とは、合計５〜１０員環を有する単環式及び二環式系を意味し、ここで、系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、かつ系内の各環は３〜７員環を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と同じ意味で使用してよい。本発明のある種の実施形態において、「アリール」とはフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントラシル基等を含むがこれらに限定されず、１つ以上の置換基を有する芳香環系を意味する。本明細書で使用する用語「アリール」の範囲には、芳香環が、１つ以上の非芳香環、例えばインダニル基、フタルイミジル基、ナフチミジル基、フェナントリジニル基、またはテトラヒドロナフチル基等と縮合した基もまた含まれる。
【００２３】
単独で使用される、または例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」といった、より大きな部位の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」とは、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し、環状配置内で共有された６、１０または１４π個の・電子を有し、炭素原子に加え、１〜５個のヘテロ原子を有する基を意味する。用語「へテロ原子」とは窒素、酸素または硫黄を意味し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基としてはチエニル基、フラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリジニル基、プリニル基、ナフチリジニル基、及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。本発明で使用する場合、用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」はまた、芳香族複素環が１つ以上のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環と縮合し、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上に存在する基も包含する。非限定例としてはインドリル基、イソインドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、ジベンゾフラニル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン基が挙げられる。ヘテロアリール基は単環式または二環式であってよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素環式芳香族化合物」と同じ意味で用いられてよく、これらの用語は全て、任意に置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とはヘテロアリールにより置換されたアルキル基を意味し、アルキル及びヘテロアリール部分は独立して、任意に置換される。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環」は同じ意味で用いられ、いずれかが飽和したまたは部分的に不飽和であり、かつ炭素原子に加えて、１つ以上の、好ましくは１〜４個の上記ヘテロ原子を有する、安定した５〜７員環単環式部位、または７〜１０員環二環式複素環部位を意味する。複素環の環原子に関して使用する場合、用語「窒素」は置換窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的不飽和環において、窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおける様な）、ＮＨ（ピロリジニルにおける様な）、または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおける様な）であってよい。
【００２５】
複素環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素原子における複素環のペンダント基に結合することができ、環原子のいずれかは任意に置換することができる。かかる飽和または部分的不飽和複素環式ラジカルとしては、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピロリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロキノリニル基、オキサゾリジニル基、ピペラジニル基、ジオキサニル基、ジオキソラニル基、ジアゼピニル基、オキサゼピニル基、チアゼピニル基、モルホリニル基、及びキヌクリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「ヘテロシクリル部位」、及び「複素環式ラジカル」は、本明細書では同じ意味で用いられ、かつヘテロシクリル環がインドリニル基、３Ｈ−インドリル基、クロマニル基、フェナントリジニル基、またはテトラヒドロキノリニル基等の１つ以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合した基もまた含み、ラジカルまたは結合点はヘテロシクリル環上に存在する。ヘテロシクリル基は単環式または二環式であってよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換したアルキル基を意味し、ここでアルキル及びヘテロシクリル部分は独立して、任意に置換される。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「部分的不飽和」とは、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部位を意味する。用語「部分的不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図しているが、本明細書で定義されたような、アリールまたはヘテロアリール部位を含むことを意図するものではない。
【００２７】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は「任意に置換された」部位を含んでよい。通常、用語「置換」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部位の１つ以上の水素が好適な置換基によって置換されたことを意味する。特に指示がない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一または異なる、のいずれかであってよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものであるのが好ましい。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、及びある種の実施形態において、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に晒した際に、実質的に変化しない化合物を意味する。
【００２８】
「任意に置換された」基の好適な炭素原子上にある好適な一価の置換基としては、独立してハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒ○；−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ（Ｒ○で置換されてもよい）；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ（Ｒ°で置換されてもよい）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ°で置換されてもよい）；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル（Ｒ°で置換されてもよい）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ−；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１−４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１−４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２がある。式中、各Ｒ○は以下に定義するものと置換されてよく、独立して水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員環ヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員環飽和、部分的不飽和もしくはアリール環である。または上述の定義に関わらず、間に入っている原子と共に独立して存在する２つのＲ○が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員環の飽和、部分的不飽和、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。これらは以下で定義するように置換されてもよい。
【００２９】
Ｒ○（または、間に入っている原子と共に独立して存在する２つのＲ○を取ることにより形成される環）上の好適な一価の置換基は、独立してハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は非置換であり、または「ハロ」が先に付く箇所は１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、かつＣ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員環飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
【００３０】
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−。式中、各独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されてよいＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員環飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−が挙げられ、式中、各独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されてよいＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員環飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。
【００３１】
脂肪族基Ｒ＊上の好適な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒ●は非置換であり、または「ハロ」が先に付く箇所は１つ以上のハロゲンのみによって置換されており、かつ独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員環飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。
【００３２】
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上にある好適な置換基としては、  −Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、ここで、各Ｒ†は独立して水素、以下で定義するように置換されてよいＣ１−６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員環飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である、または、上述の定義に関わらず、間に入っている原子と共に独立して存在する２つのＲ†が、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換３〜１２員環の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
【００３３】
脂肪族基Ｒ†上の好適な置換基は独立してハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であり、または「ハロ」が先に付く箇所は１つ以上のハロゲンのみによって置換されており、かつ独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員環飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「薬剤として許容される塩」とは、医学的良識の範囲内で、ヒト及び下等動物の組織に過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずに接触させて使用することに適し、妥当なベネフィット・リスク比に見合った塩を意味する。製薬上許容できる塩は当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参考として本明細書に組み込まれているＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に製薬上許容できる塩を詳細に記載している。本発明の化合物の製薬上許容できる塩としては、好適な無機及び有機酸及び塩基から誘導されるようなものが挙げられる。製薬上許容できる無毒な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸等の無機酸により、もしくは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸等の有機酸により、またはイオン交換等の当業者間で用いられる他の方法を用いて形成した、アミノ基を有する塩がある。他の製薬上許容できる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩酪酸、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。
【００３５】
適切な塩基から誘導される塩類としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。適切な場合、更なる製薬上許容できる塩としては無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、並びにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【００３６】
特に指示しない限り、本明細書で記述した構造はまた、構造の全ての異性体（すなわち鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体（または配座異性体））、例えば各不斉中心に対するＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びにＺ及びＥ配座異性体を含むよう意図されている。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体に加えて、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体（または立体配座異性体）混合物は、本発明の範囲内である。特に指示しない限り、本発明の化合物類の全ての互変異性形態は本発明の範囲内である。更に特に指示しない限り、本明細書で記述した構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素交換、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素交換を含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば分析ツールとして、バイオアッセイでのプローブとして、または本発明における治療薬として有用である。ある種の実施形態において、提供される化合物の弾頭部位Ｒ１は、１つ以上の重水素原子を含む。
３．代表的実施形態の説明
【００３７】
ある種の実施形態において、本発明は、ＣａＭＫＩＩの阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、かかる化合物は式Ｉのもの
【化６】
0006318180.tif 000021
または薬剤として許容されるその塩を含む。
（式中、
Ｒ２’及びＲ３’の１つは−Ｌ１−Ｒｘであり、他は水素である；
Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、かつ任意に−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される；
ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された４〜７員環飽和複素環、並びに硫黄、窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員環芳香族複素環からなる群から選択される；  
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ４’、Ｒ５’、及びＲ６’はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立して選択される；  
各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である；かつ
各Ｒは独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。）
【００３８】
一般に上記で定義したように、Ｒ２’及びＲ３’の１つは−Ｌ１−Ｒｘであり、他は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は水素であり、Ｒ３’は−Ｌ１−ＲＸである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’の１つは−Ｌ１−ＲＸであり、Ｒ３’は水素である。
【００３９】
一般に上記で定義したように、Ｌ１は共有結合、または線状もしく分枝状Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで１つ以上のメチレン基は独立して、及び所望により−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ１は共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は直鎖または分枝鎖Ｃ１−６脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン基は独立して、及び所望により−ＮＲａ−または−Ｏ−で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ１はＣ１−３脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｌ１はメチレン基である。いくつかの実施形態では、Ｌ１はＣ１−４脂肪族基であり、ここで１つのメチレン基は−ＮＲａ−又は−Ｏ−で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ１はＣ１−４アルキレン基であり、ここで第一のメチレン基は−ＮＲａ−（すなわち、−ＮＲａ−（ＣＨ２）０−３−）で置換される。いくつかの実施形態では、Ｌ１はＣ１−４アルキレン基でありここで第一のメチレン基は−Ｏ−（すなわち、−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−）で置換される。
【００４０】
一般に上記で定義したように、ＲｘはＮＨ２、グアニジノ、窒素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員環の任意に置換された飽和複素環、並びに窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員環の芳香族複素環からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲｘはＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｘはグアニジンである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員環の任意に置換された飽和複素環基である。いくつかの実施形態では、Ｒｘはピペラジノ基である。いくつかの実施形態では、Ｒｘは窒素及び酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員環の芳香族複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒｘはイミダゾロである。
【００４１】
一般に上記で定義したように、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ４’、Ｒ５’、及びＲ６’はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７の両方が水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はハロゲンであり、Ｒ７はハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素であり、Ｒ６は−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７の両方が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−ＣＯＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−ＣＯＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメトキシ基である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−Ｒであり、ここでＲは、１つ以上のフッ素により任意に置換されたＣ１−３脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はトリフルオロメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は−ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は−ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は−ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は−ＣＯＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は−ＣＯＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７はメトキシ基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は−Ｒであり、ここでＲは、１つ以上のフッ素により任意に置換されたＣ１−３脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ７はメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７はトリフルオロメチル基である。
【００４２】
一般に上記で定義したように、各Ｒａは独立して水素またはＣ１−３脂肪族である。いくつかの実施形態では、各Ｒａは水素である。いくつかの実施形態では、各ＲａはＣ１−３脂肪族である。
【００４３】
ある種の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ４’、Ｒ５’、及びＲ６’はそれぞれ水素であるため、式Ｉ−ａの化合物
【化７】
0006318180.tif 000022
または薬剤として許容されるその塩を提供する。
（式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ上記で定義され、単独及び組み合わせでの両方で、本明細書内の実施形態に記載されている。）
【００４４】
ある種の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ２’は水素であり、Ｒ３’は−Ｌ１−Ｒｘであるため、式ＩＩの化合物
【化８】
0006318180.tif 000023
または薬剤として許容されるその塩を形成する。
（式中、Ｌ１、Ｒｘ、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ上記で定義され、単独及び組み合わせでの両方で、本明細書内の実施形態に記載されている。）
【００４５】
ある種の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中Ｒ２’は−Ｌ１−Ｒｘであり、Ｒ３’は水素であるため、式ＩＩＩの化合物
【化９】
0006318180.tif 000024
または薬剤として許容されるその塩を形成する。
（式中、Ｌ１、Ｒｘ、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ上記で定義され、単独及び組み合わせでの両方で、本明細書内の実施形態に記載されている。）
【００４６】
ある種の実施形態において本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、式中Ｌ１は−ＮＲａ−（ＣＨ２）０−３−であるため、式ＩＶの化合物
【化１０】
0006318180.tif 000025
または薬剤として許容されるその塩を形成する。
（式中Ｒｘ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲａはそれぞれ上記で定義され、単独及び組み合わせでの両方で、本明細書内の実施形態に記載されている。）
【００４７】
ある種の実施形態において本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、式中Ｌ１は−ＮＲａ−（ＣＨ２）０−３−であるため、式Ｖの化合物
【化１１】
0006318180.tif 000026
または薬剤として許容されるその塩を形成する。
（式中Ｒｘ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲａはそれぞれ上記で定義され、単独及び組み合わせでの両方で、本明細書内の実施形態に記載されている。）
【００４８】
ある種の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、式中Ｌ１は−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−であるため、式ＶＩの化合物
【化１２】
0006318180.tif 000027
または薬剤として許容されるその塩を形成する。
（式中Ｒｘ、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ上記で定義され、単独及び組み合わせでの両方で、本明細書内の実施形態に記載されている。）
【００４９】
ある種の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、式中Ｌ１は−Ｏ−（ＣＨ２）０−３−であるため、式ＶＩＩの化合物
【化１３】
0006318180.tif 000028
または薬剤として許容されるその塩を形成する。
（式中Ｒｘ、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ上記で定義され、単独及び組み合わせでの両方で、本明細書内の実施形態に記載されている。）
【００５０】
ある種の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、式中Ｌ１は共有結合であるため、式ＶＩＩＩの化合物
【化１４】
0006318180.tif 000029
または薬剤として許容されるその塩を形成する。
（式中Ｒｘ、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ上記で定義され、単独及び組み合わせでの両方で、本明細書内の実施形態に記載されている。）
【００５１】
ある種の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、式中Ｌ１は共有結合であるため、式ＩＸの化合物
【化１５】
0006318180.tif 000030
または薬剤として許容されるその塩を形成する。
（式中Ｒｘ、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ上記で定義され、単独及び組み合わせでの両方で、本明細書内の実施形態に記載されている。）
【００５２】
式Ｉの代表的な化合物を以下の表１に記載する。
【表１−１】
0006318180.tif 000031
【表１−２】
0006318180.tif 000032
【表１−３】
0006318180.tif 000033
【００５３】
ある種の実施形態において、本発明は、上記表１に示すものから選択される任意の化合物、または薬剤として許容されるその塩を提供する。
【００５４】
本発明により提供される化合物またはその塩類は、種々の形態のいずれかで使用してよい。例えば、いくつかの実施形態では、提供される化合物（またはその塩類）を固体状で使用する；いくつかのかかる実施形態では、提供される化合物（またはその塩類）を非晶質固体状で使用する。いくつかの実施形態では、提供される化合物を結晶性固体状で使用する。いくつかの実施形態では、提供される化合物（またはその塩類）は溶媒和物または水和物の固体状（例えば結晶性固体状）で使用する。
４．使用、配合物及び投与、並びに製薬上許容できる組成物
【００５５】
いくつかの実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または製薬上許容できるその誘導体、及び製薬上許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む組成物を提供する。
【００５６】
ある種の実施形態において、本発明は、生体サンプルまたは患者内で、測定可能な程度にＣａＭＫＩＩを阻害するのに効果的な量の化合物を含有する組成物を提供する。ある種の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生体サンプルまたは患者内でのＣａＭＫＩＩが仲立ちする生物学的プロセスを、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。ある種の実施形態において、提供される組成物は本明細書で記載される単位用量の化合物を含有する。ここで、治療レジメンの一部としてかかる単位用量を投与することは、所望の薬理学的及び／または治療結果と関連している。
【００５７】
ある種の実施形態において、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者に投与するために配合される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は患者への経口投与のために配合される。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「投与レジメン」または「治療レジメン」とは、通常は期間で区切られる、被験体に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、与えられる治療薬には推奨投与レジメンがあり、１回以上の投与を伴ってよい。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、それぞれが同じ長さの期間で互いに区切られた複数回の投与からなり、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数回投与、及びそれぞれの投与を区切る少なくとも２回の異なる期間からなる。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての投与量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる投与量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第一投与量での第一投与、続いて第一投与量と異なる第二投与量での、１回以上の更なる投与からなる。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第一投与量での第一投与、続いて第一投与量と同一の第二投与量での、１回以上の更なる投与からなる。
【００５９】
用語「患者」は本発明で使用する場合、動物、多くの場合哺乳類、かつ多くの実施形態においてヒトを意味する。
【００６０】
用語「製薬上許容できる担体、補助剤、またはビヒクル」は本発明で使用する場合、それらが配合される化合物の薬理活性を消失させない無毒性の担体、補助剤、またはビヒクルを意味する。組成物内で使用されうる製薬上許容できる担体、補助剤、またはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸、水、塩類または電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩類、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂）の部分的なグリセリド混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「製薬上許容できる誘導体」とは、レシピエントへの投与に際して、直接的または間接的に、本発明の化合物または阻害活性代謝産物もしくはその残基を提供することが可能な、無毒性の本発明の化合物の塩、エステル、またはエステル塩を意味する。
【００６２】
本発明で使用する場合、用語「阻害活性代謝産物またはその残基」とは、代謝産物もしくはその残基がＣａＭＫＩＩの阻害剤でもある、または、同一の病気、疾患もしくは状態を治療する治療活性を残していることを意味する。
【００６３】
本発明の組成物は、任意の適切な投与経路のために配合されてよい。例えば、いくつかの実施形態では、提供される組成物は経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、口腔投与、膣内投与、または埋め込み型リザーバーによる投与で投与してよい。用語「非経口」は本発明で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内注射または点滴技術を含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物は経口投与、腹腔内投与または静脈内投与される。本発明の組成物の無菌注射の形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であってよい。かかる懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野において既知の技術にしたがって配合される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、製薬上許容できる本発明の組成物は注射可能な調合剤として配合してよい。注射可能な調合剤、例えば無菌注射可能な水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の技術にしたがって配合してよい。無菌注射可能な調合剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、無菌注射可能な溶液、懸濁液またはエマルション、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であってもよい。使用してよい許容できるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油を溶媒または懸濁媒として通常使用する。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む無刺激性の不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸を注射液の調製に使用する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、注射可能な配合物は、例えば細菌捕捉性濾過器を通す濾過により、または使用前に滅菌水もしくは他の無菌注射可能な媒体中に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で、滅菌剤を導入することにより、滅菌することができる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、例えば化合物または組成物の効果を伸ばすために、皮下または筋肉注射により、化合物の吸収を遅くさせることが望ましい場合がある。これは、水溶性の低い結晶性または非晶質物質の液体懸濁液を使用することにより達成されうる。次いで、化合物の吸収速度はその溶解速度により変化する、すなわち、結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。あるいは、または更に、非経口投与される化合物形態の吸収遅延は、該化合物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することにより、達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセル封入マトリックスを形成することで形成される。ポリマーに対する化合物の割合、及び使用する特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を調節することができる。生分解性ポリマーの他の例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能な配合物はまた、リポソームまたは体内組織と相溶性のマイクロエマルションに化合物を封入することにより、調製する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、滅菌した注射可能な調合剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、無菌注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であってよい、またはそれを含んでよい。使用してよい許容できるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油を溶媒または懸濁媒として通常使用する。
【００６８】
この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を使用してよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等の脂肪酸は、特にポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油等の天然の製薬上許容できる油類であるために、注射液の製造において有用である。かかる油溶液または懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロース等の長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはエマルション及び懸濁液を含む製薬上許容できる投薬形態の配合物において一般に使用される類似の分散剤を含有してよい。Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎ等の、一般に使用される他の界面活性剤、及び製薬上許容できる固体、液体、もしくは他の投薬形態の製造において一般に使用される乳化剤または他のバイオアベイラビリティエンハンサーもまた、配合のために使用してよい。
【００６９】
本発明の製薬上許容できる組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む経口的に許容される任意の投薬形態で経口投与されてよいが、これらに限定されない。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としてはラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤もまた、通常は添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要な場合、有効成分を懸濁化剤及び沈殿防止剤と組み合わせる。所望により、一定の甘味料、香味料または着色剤もまた添加してよい。
【００７０】
経口投与用の固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が挙げられる。かかる固体投薬形態では、活性化合物をクエン酸ナトリウムもしくはリン酸ニカルシウム等の、少なくとも１つの製薬上許容できる不活性な賦形剤もしくはキャリア、並びに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土等の吸収剤並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、並びにこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、投薬形態は更に緩衝剤を含んでよい。
【００７１】
かかる賦形剤をラクトースまたは乳糖として使用し、かつ高分子量ポリエチレングリコール等も使用することで、類似タイプの固体化合物もまた、ソフト及びハードゼラチンカプセル剤の充填剤として使用してよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、及び顆粒の固体投薬形態は、腸溶性コーティング、及び製剤技術分野において既知の他のコーティング等のコーティング及びシェルにより調製することができる。これらは所望により乳白剤を含有してもよく、かつ有効成分のみを、または好ましくは、腸管の特定部分において、所望により遅れて放出することができる組成物とすることができる。使用可能な埋め込み組成物の例としては、高分子物質及び蝋が挙げられる。かかる賦形剤をラクトースまたは乳糖として使用し、並びに高分子量ポリエチレングリコール等も使用することで、類似タイプの固体化合物もまた、ソフト及びハードゼラチンカプセル剤の充填剤として使用してよい。
【００７２】
いくつかの実施形態では、提供される化合物は上記の１つ以上の賦形剤でマイクロカプセル化形態とすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、及び顆粒等の固体投薬形態は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び製剤技術分野において既知の他のコーティング等のコーティング及びシェルにより調製することができる。かかる固体投薬形態では、活性化合物はスクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してよい。かかる投薬形態はまた、通常の慣行どおり、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば打錠潤滑剤、並びにステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロース等の他の打錠助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、投薬形態は更に緩衝剤を含んでもよい。これらは所望により乳白剤を含有してもよく、かつ有効成分のみを、または好ましくは、腸管の特定部分において、所望により遅れて放出することができる組成物とすることができる。使用可能な埋め込み組成物の例としては、高分子物質及び蝋が挙げられる。
【００７３】
経口投与用の液体投薬形態としては、製薬上許容できるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加え、液体投薬形態は、例えば水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３‐ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル等の他の溶媒可溶化剤及び乳化剤並びにこれらの混合物等の、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有してよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味・香味及び芳香剤等の補助剤もまた含むことができる。
【００７４】
あるいは、または更に、本発明の製薬上許容できる組成物は直腸投与のために座薬の形態で投与してよい。かかる組成物は、提供される化合物を、室温では固体であるが直腸温では液体であるために直腸内で溶解して薬剤を放出する、非刺激性賦形剤と組み合わせることにより調製することができる。かかる材料としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、特に、局所投与により速やかに到達可能な領域または臓器が治療標的に含まれる（眼疾患、皮膚疾患、または下部消化管の疾患を含む）場合、本発明の製薬上許容できる組成物を局所投与してよい。好適な局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれに対して速やかに調製される。
【００７６】
下部消化管への局所投与は肛門座薬製剤（上記参照）または好適な浣腸製剤により達成することができる。局所経皮貼付剤を使用してもよい。
【００７７】
局所投与のために、提供される製薬上許容できる組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解した活性成分を含む好適な軟膏中に配合されてよい。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、または更に、提供される製薬上許容できる組成物は、１つ以上の製薬上許容できる担体中に懸濁または溶解した活性成分を含む好適なローションまたはクリーム中に配合することができる。好適な担体としては鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬または貼付剤が挙げられる。活性成分を滅菌状態下にて、製薬上許容できる担体、及び必要とされうる任意の防腐剤または緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳剤、及び点眼剤もまた、本発明の範囲内とみなされる。更に、本発明は化合物を調節して体内に送達するという更なる利点を有する経皮貼付剤の使用も考慮する。かかる投薬形態は、化合物を適切な溶媒中に溶解または分配することにより作製することができる。化合物の皮膚での液体化を高めるために、吸収促進剤を使用することもできる。速度制御膜を付与すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることのいずれかにより、速度を制御することができる。
【００７９】
眼科領域での使用のためには、提供される製薬上許容できる組成物は、塩化ベンジルアルコニウム等の防腐剤と共にまたはそれ無しで、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液として、または好ましくは、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水の溶液として配合してよい。あるいは、または更に、眼科領域での使用のためには、製薬上許容できる組成物はワセリン等の軟膏中に配合されてよい。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本発明の製薬上許容できる組成物は鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与してよい。かかる組成物は製剤処方の当該技術分野において既知技術にしたがって、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用した生理食塩水溶液として、調製され得る。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本発明の製薬上許容できる組成物は経口投与のために配合される。かかる配合物は食物と共にまたはそれ無しで投与されてよい。いくつかの実施形態では、本発明の製薬上許容できる組成物は食物を含まずに投与される。いくつかの実施形態では、本発明の製薬上許容できる組成物は食物と共に投与される。
【００８２】
一回の投薬形態での組成物を作製するために担体材料と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与方法に応じて変化する。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、これらの組成物を受け入れる患者に、投与量が０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日となる阻害剤を投与できるように配合される。
【００８３】
任意の特定の患者に対する特定用量及び治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、並びに治療医師の判断及び治療される特定の病気の重症度を含む種々の要因に依存し得ることもまた理解されなければならない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物に含まれる本発明の化合物の量は、異なる化合物の組成物が異なる絶対量の化合物を含み得るように、特定の化合物の活性及び／またはバイオアベイラビリティにより決定される。
化合物及び製薬上許容できる組成物の使用
【００８４】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、種々の病気、疾患、及び状態のいずれかの治療に有用である。いくつかの実施形態では、提供される化合物及び組成物はＣａＭＫＩＩの活性を伴う病気、疾患、または状態の治療に有用である。
【００８５】
Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）はセリン／スレオニンキナーゼである。いくつかの一連の根拠はＣａＭＫＩＩ活性の直接阻害の概念を、心房細動、心室性不整脈、心不全、心臓肥大症、アテローム性動脈硬化症、及び冠動脈疾患におけるステント内再狭窄等の心血管疾患；心保護における使用；ぜんそく等の炎症性肺疾患；痛み、脳卒中、虚血、低酸素症、オピオイド耐性及び依存症、並びに黄斑変性症等の神経疾患並びに状態；２型糖尿病、インスリン抵抗性、及び肥満等の代謝障害；骨肉腫、黒色腫、及び前立腺癌等の癌及び他の増殖性疾患；骨粗鬆症等の骨疾患；並びに関節リウマチ等の炎症性疾患を含む様々な病気の重要な治療標的として強力に裏付けている。
【００８６】
Ｃａ２＋は情報伝達物質またはセカンドメッセンジャーとして機能し、心臓、骨格筋、及び脳内の興奮性膜の脱分極中に加えて、多くのホルモン及び神経伝達物質の効果を調節する。多くの場合、Ｃａ２＋はカルモジュリンと称されるＣａ２＋結合タンパク質の介在によりその効力を発揮する。Ｃａ２＋／カルモジュリン複合体は、心臓、脳、骨格筋、及び肝臓を含む種々の組織中での主要な多機能性プロテインキナーゼであるＣａＭＫＩＩの活性化により複数の細胞機能を制御する。Ｃａ２＋によるキナーゼの強力な活性化は、キナーゼを持続的な活性状態（酸化によっても達成することができる状態）にする自己リン酸化（ｓｅｌｆ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｒ  ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）を引き起こすことができる。
【００８７】
ＣａＭＫＩＩとは、ＣａＭＫＩＩα、β、γ及びδの高度に保存された４つのアイソフォームを意味する。ＣａＭＫＩＩα、β及びγは広範にわたって発現し、δアイソフォームは心臓内で多くみられる。活性化に際し、ＣａＭＫＩＩは、ホスフェートが選択した基質タンパク質（心臓内のリアノジン受容体ＲｙＲ２及びＬ型Ｃａ２＋チャネル等）の特定部位にＡＴＰから移動するのを触媒する。並びにこれらのアイソフォームは、切頭単量体触媒ドメインとして（Ｒｅｌｌｏｓ  Ｐ，Ｐｉｋｅ  ＡＣＷ，Ｎｉｅｓｅｎ  ＦＨ，Ｓａｌａｈ  Ｅ，Ｌｅｅ  ＷＨ，ｖｏｎ  Ｄｅｌｆｔ  Ｆ，Ｋｎａｐｐ  Ｓ．（２０１０）“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣａＭＫＩＩｄｅｌｔａ／Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＣａＭＫＩＩ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”  ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ  ８：ｅ１０００４２６）、並びに天然の多量体ホロ酵素中で（Ｃｈａｏ  ＬＨ，Ｓｔｒａｔｔｏｎ  ＭＭ，Ｌｅｅ  Ｉ−Ｈ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ＯＳ，Ｌｅｖｉｔｚ  Ｊ，Ｍａｎｄｅｌｌ  ＤＪ，  Ｋｏｒｔｅｍｍｅ  Ｔ，Ｇｒｏｖｅｓ  ＪＴ，Ｓｃｈｕｌｍａｎ  Ｈ，Ｋｕｒｉｙａｎ  Ｊ．（２０１１）“Ａ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  Ｔｕｎａｂｌｅ  Ａｕｔｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａ２＋／Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  Ｈｏｌｏｅｎｚｙｍｅ”Ｃｅｌｌ  １４６：７３２−７４５）結晶化される。配列を比較すると、触媒部位の三次元構造及び限定的な薬理性により、アイソフォーム間には沢山の相同性が示唆されており、かつアイソフォームのいずれかのＡＴＰ競合阻害剤は、他の全てを阻害すると考えられる。ＡＴＰ競合阻害剤は、活性酸素による自己リン酸化または酸化により生成されるＣａ２＋／カルモジュリン活性酵素及び持続的活性形態の両方をブロックすることもまた知られている。
【００８８】
ＣａＭＫＩＩの薬理学的及び遺伝学的阻害は、心房細動のマウスモデルにおける、リアノジン受容体が仲立ちするカルシウム漏出、及び心房細動の誘発ブロックを減少させる。心房細動患者の心房細胞において、ＣａＭＫＩＩ活性が増加して心房細動を促進するカルシウム漏出をもたらすが、キナーゼの阻害はカルシウム漏出を減少させる。（Ｄｏｂｒｅｖ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｏｖｅｌ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ”（２０１２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １１：２７５−２９１；Ｃｈｅｌｕ  ＭＧ，  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓａｒｃｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  Ｃａ２＋  ｌｅａｋ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ”（２００９）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１９：１９４０−１９５１；Ｎｅｅｆ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．，“ＣａＭＫＩＩ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ＳＲ  Ｃａ２＋  ｌｅａｋ  ａｎｄ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  Ｃａ２＋  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｒｉｇｈｔ  ａｔｒｉａｌ  ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ”（２０１０）  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  １０６：１１３４−１１４４）。
【００８９】
ＣａＭＫＩＩの薬理学的阻害は、突然死をもたらす心室性不整脈（ｔｏｒｓａｄｅｓ）を含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでの心臓不整脈原性を減少させることが示されている。（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＭＥ，ｅｔ  ａｌ．，“ＫＮ−９３，  ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃａ＋＋／Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ，  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｅａｒｌｙ  ａｆｔｅｒｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔ  ｈｅａｒｔ”（１９９８）Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２８７：９９６−１００６；Ｓａｇ  ＣＭ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｈｙｔｈｍｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ”（２００９）  Ｃｉｒｃ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ  ２：６６４−６７５；Ｅｒｉｃｋｓｏｎ  ＪＲ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＭＥ，“ＣａＭＫＩＩ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ”（２００８）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １９：１３３２−１３３６）。ＣａＭＫＩＩは、Ｃａ２＋及び活性酸素種によるＣａＭＫＩＩ活性を増強する、いくつかの不整脈経路を統合し、それによりリアノジン受容体、電位依存性カルシウムチャネル（Ｃａｖ１．２）、及びナトリウムチャネル（Ｎａｖ１．５）に作用し、不整脈を促進する（Ｒｏｋｉｔａ  ＡＧ  ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＭＥ  “Ｎｅｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ  ａｎｄ  Ｃａ２＋／Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  （ＣａＭＫＩＩ）”（２０１２）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １２６：２１２５−２１３９）。
【００９０】
研究は、マウスモデル及びヒトの心臓組織の両方における、心不全及び構造的心疾患でのＣａＭＫＩＩを示唆している。ＣａＭＫＩＩの薬理学的及び遺伝子系阻害は、心筋梗塞後に細胞の力学的機能を保護し、カルシウムの安定性を維持することが示された。ＣａＭＫＩＩは不全を起こしたヒトの心臓細胞中で増加し、その薬理学的阻害は、確立されたＣａＭＫＩＩ経路による収縮性を向上させる。（Ｓｃｈｕｌｍａｎ  Ｈ，  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＭＥ，“Ｃａ／Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ”（２０１０）Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ７：ｅ１１７−ｅ１２２；Ｚｈａｎｇ  Ｒ，  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ”（２００５）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １１：４０９−４１７；Ｓｏｓｓａｌｌａ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｌｅｖａｔｅｄ  Ｃａ２＋／Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｆａｉｌｉｎｇ  Ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ”（２０１０）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １０７：１１５０−１１６１）。
【００９１】
ＣａＭＫＩＩの遺伝子活性及び薬理学的阻害を使用して、ＣａＭＫＩＩが心臓肥大症の仲立ちをする一方で、δ−ＣａＭＫＩＩの遺伝子欠失が、病理学的な心臓肥大症、及び圧負荷後の再構築から心臓を保護することが示された。（Ｂａｃｋｓ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｄｅｌｔａ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ＣａＭ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃａｒｄｉａｃ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ａｎｄ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｏｖｅｒｌｏａｄ”（２００９）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０６：２３４２−２３４７；Ｚｈａｎｇ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｃａｒｄｉａｃ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｄｅｌｔａ（Ｂ）  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  Ｃａ２＋／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ａｎｄ  ｄｉｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ２Ａ  ａｃｔｉｖｉｔｙ”（２００２）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：１２６１−１２６７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＭＥ，ｅｔ  ａｌ．，“ＣａＭＫＩＩ  ｉｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ａｎｄ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ”（２０１１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ５１：４６８−４７３）。
【００９２】
ＣａＭＫＩＩ阻害は、癌治療（ドキソルビシン）に起因する心毒性、それに続く心臓発作または虚血再灌流傷害、例えば心臓発作への急性介入の場合（初回血管形成）に対するものを含むいくつかの形態からの心保護、及びカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍等の突然死をもたらす突然変異を有する患者の心保護に効果的であることが判明した。（Ｓａｇ  ＣＭ，ｅｔ  ａｌ．，“ＣａＭＫＩＩ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＳＲ  Ｃａ  ｌｅａｋ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｃａ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｉｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｍｙｏｃｙｔｅｓ”（２０１１）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ５１：７４９−７５９；Ｚｈａｎｇ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ”（２００５）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １１：４０９−４１７；Ｌｉｕ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ  ｉｎ  ＲｙＲ２（Ｒ４４９６Ｃ＋／−）  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ”（２０１１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ５０：２１４−２２２；Ｊｏｉｎｅｒ，Ｍ−Ｌ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，“ＣａＭＫＩＩ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｓｔｒｅｓｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ”（２０１２）Ｎａｔ  Ｍｅｄ，ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１１４４４，２０１２年１０月１０日にオンラインで発行）。
【００９３】
アテローム性動脈硬化症の病理学には、脈管構造の狭窄及びプラーク破綻の両方が含まれる。ＣａＭＫＩＩ阻害は血管細胞の増殖をブロックすることに加え、プラーク破綻の根底にあるアポトーシスをもたらすＥＲストレッサ―の仲立ちをする。（Ｔｉｍｍｉｎｓ  ＪＭ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｌｉｎｋｓ  ＥＲ  ｓｔｒｅｓｓ  ｗｉｔｈ  Ｆａｓ  ａｎｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｐａｔｈｗａｙｓ”（２００９）Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １１９：２９２５−２９４１；Ｌｉ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃａ２＋／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩδ  （ＣａＭＫＩＩδ）  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｎｅｏｉｎｔｉｍａ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｃａｒｏｔｉｄ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐ２１”（２０１１）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８６：７９９０−７９９９）。
【００９４】
研究は、ＣａＭＫＩＩは重要であるが、以前は認識されない喘息の徴候シグナルであり、喘息気道の酸化促進環境と、下流の炎症性及び再構築事象を結びつけることを示唆している。上皮におけるＣａＭＫＩＩ活性は、ＲＯＳ−ＣａＭＫＩＩ−エオタキシン−１依存性経路を経由した、肺への好酸球動員を向上させるのに必要となる場合がある。ＣａＭＫＩＩ活性阻害は、将来の喘息治療における新たな達成目標となり得る。（Ｓａｎｄｅｒｓ  ＰＮ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｍｋｉｉ  Ａｓ  Ａ  Ｐｒｏ−Ａｓｔｈｍａｔｉｃ  Ｓｉｇｎａｌ”（２０１１）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １８３：Ａ２７９５，Ｍａｙ  ６，２０１１  ポスター発表）。
【００９５】
平滑筋増殖はアテローム性動脈硬化症、及び再狭窄後の経皮的冠動脈インターベンション等の血管再構築及び閉塞性血管障害に寄与し、かつキナーゼ阻害は再狭窄をもたらす血管平滑筋増殖及び新生内膜形成をブロックする。（Ｌｉ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃａ２＋／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩδ  （ＣａＭＫＩＩδ）  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｎｅｏｉｎｔｉｍａ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｃａｒｏｔｉｄ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐ２１”（２０１１）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８６：７９９０−７９９９；Ｈｏｕｓｅ  ＳＪ，Ｓｉｎｇｅｒ  ＨＡ，“ＣａＭＫＩＩ−ｄｅｌｔａ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｏｉｎｔｉｍａ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｊｕｒｙ”（２００８）Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２８：４４１−４４７）。
【００９６】
ＣａＭＫＩＩの薬理学的及び遺伝子学的抑制は、負傷または炎症、及び痛みへの増感による中枢痛及び末梢痛の低下を示すために用いられている。（Ｚｅｉｔｚ  ＫＰ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  ａｌｐｈａ−ｃａｌｃｉｕｍ−ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｔｏ  ｉｎｊｕｒｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｐａｉｎ”（２００４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２８：８８９−８９８；Ｌｕｏ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｃｕｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａ２＋／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ”（２００８）Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３２５：２６７−２７５；Ｃｈｅｎ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａ２＋／Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩα  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ”（２０１０）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３０：３８−４６；Ｃｒｏｗｎ  ＥＤ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ”（２０１２）Ｐａｉｎ  １５３：７１０−７２１）。
【００９７】
ＣａＭＫＩＩ阻害は神経防護作用があり、脳卒中モデルでの低酸素症による損傷を低減する。ＣａＭＫＩＩ阻害による心房細動の低下は、脳卒中の罹患率もまた低下させる。（Ｖｅｓｔ  ＲＳ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｐｏｓｔ−ｉｎｓｕｌｔ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＣａＭＫＩＩ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”（２０１０）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８５：２０６７５−２０６８２；Ａｓｈｐｏｌｅ  ＮＭ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ／Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  （ＣａＭＫＩＩ）  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｖｉａ  Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ／Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ”（２０１２）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８７：８４９５−８５０６；Ｄｏｂｒｅｖ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｏｖｅｌ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ”（２０１２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １１：２７５−２９１）。
【００９８】
オピエート受容体の刺激はＣａＭＫＩＩを増加させ、ＣａＭＫＩＩ阻害により低下する耐性及び依存性をもたらす。（Ｌｉａｎｇ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａ２＋／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ａｌｐｈａ  ｄｕｒｉｎｇ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ”（２００４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２３：７６９−７７５；Ｆａｎ  ＧＨ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｉｎ  ｒａｔ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ”（１９９９）  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５６：３９−４５）。
【００９９】
ＣａＭＫＩＩ阻害は網膜内皮細胞の脈管形成または血管新生の増大を仲立ちするＶＥＧＦ経路を減少させる。（Ｂａｎｕｍａｔｈｉ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．，“ＶＥＧＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｎ  Ｃａ２＋  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｖｉａ  Ｃａ２＋／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ”（２０１１）  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ５２：３１０３−３１１１）。
【０１００】
ＣａＭＫＩＩは、２型糖尿病におけるＣａＭＫＩＩ阻害の考えを裏付けする複数の活性部位を有し得る。ＣａＭＫＩＩはインスリン抵抗性の病因における役割を示すインスリンシグナル伝達を制御する。肝臓では、ＣａＭＫＩＩはグルコース産生を制御し、その阻害は糖尿病に有効である。（Ｉｌｌａｒｉｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ−ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  （ＣａＭＫＩＩ）  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｕｐｔａｋｅ”（２００９）Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ２１：７８６−７９２；Ｏｚｃａｎ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＣａＭＫＩＩ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｈｅｐａｔｉｃ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｆａｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ”（２０１２）Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １５：７３９−７５１）。
【０１０１】
研究は、ＣａＭＫＩＩの薬理学的阻害は骨肉腫細胞株の増殖を減少させ、成長に関連したシグナル伝達の変更を表すことを示す。ヒト骨肉腫異種移植片を有するマウスに投与した阻害剤は、腫瘍サイズを著しく減少する。（Ｙｕａｎ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，“α−ＣａＭＫＩＩ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ  ｂｙ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ”（２００７）  Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ８７：９３８−９５０）。
【０１０２】
腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）は黒色腫治療での経路を提供するが、黒色腫は転移後、多くの場合にＴＲＡＩＬに耐性がある。キナーゼのドミナントネガティブ型を使用するＣａＭＫＩＩシグナル伝達の阻害は、ＴＲＡＩＬによる細胞死に対する黒色腫の感度を回復することが示された。（Ｘｉａｏ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣａＭＫＩＩ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃ−ＦＬＩＰ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ＴＲＡＩＬ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ”（２００５）Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ３０４：２４４−２５５）。
【０１０３】
研究は、前立腺癌細胞株の増殖及び浸潤はＣａＭＫＩＩの薬理学的阻害により減少することを示している。キナーゼ阻害を使用することにより、前立腺癌細胞の生残に重要であり、アンドロゲン非依存性状態への進行を促進することが示された。（Ｍａｍａｅｖａ  ＯＡ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｎｏｔｃｈ−１  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ”（２００９）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １０６：２５−３２；Ｒｏｋｈｌｉｎ  ＯＷ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｐｌａｙｓ  ａｎ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ”（２００７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ  ６：７３２−７４２）。
【０１０４】
ＣａＭＫＩＩの薬理学的阻害は破骨細胞の分化を低減し、骨粗鬆症の骨吸収能を抑制する。（Ａｎｇ  ＥＳＭ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｋａｐｐａ  Ｂ  ｌｉｇａｎｄ  （ＲＡＮＫＬ）”（２００７）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２１２：７８７−７９５）。
【０１０５】
ＣａＭＫＩＩの薬理学的及び遺伝子学的抑制は、マクロファージ内での炎症性サイトカイン及びインターフェロンの産生における役割を示した。ＣａＭＫＩＩの低分子阻害剤を使用することで、リガンド（ＴＲＡＩＬ）が仲立ちする線維芽細胞様滑膜細胞のアポトーシスを誘発する、腫瘍壊死因子が関係するアポトーシスにＣａＭＫＩＩの低分子阻害剤が必要であることが示され、それが関節リウマチ治療の標的であることを示唆している。（Ｌｉｕ  Ｘ，ｅｔ  ａｌ．，“ＣａＭＫＩＩ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ＴＬＲ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＴＡＫ１  ａｎｄ  ＩＲＦ３  ｉｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ”（２００８）Ｂｌｏｏｄ  １１２：４９６１−４９７０；  Ｆｕｊｉｋａｗａ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  （ＣａＭＫＩＩ）  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｕｍｏｕｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｌｉｇａｎｄ  （ＴＲＡＩＬ）−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ−ｌｉｋｅ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  （ＦＬＳ）  ｂｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｋｔ”（２００９）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２７：９５２−９５７）。
【０１０６】
ＣａＭＫＩＩ阻害の遺伝モデル及びＣａＭＫＩＩδの遺伝子ノックアウトは、通常、それぞれ心筋梗塞及び圧負荷により誘発される繊維症及び構造再構築から心臓を保護することを示している  （Ｚｈａｎｇ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．“Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ”（２００５）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １１：４０９−４１７；Ｂａｃｋｓ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．“Ｔｈｅ  ｄｅｌｔａ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ＣａＭ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃａｒｄｉａｃ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ａｎｄ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｏｖｅｒｌｏａｄ”（２００９）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０６：２３４２−２３４７）。これらの結論は、ＣａＭＫＩＩの薬理学的阻害が線維芽細胞の増殖、線維芽細胞増殖因子β１の分泌を低減させ、かつ心臓肥大症及び繊維症の根底にあるいくつかのメタロプロテイナーゼの発現を減少させるという知見と一致している（Ｚｈａｎｇ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ−ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ＩＩ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｃａｒｄｉａｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｔｒｉｘ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ”（２００９）Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５５：９６−１０５）。アンギオテンシンＩＩの刺激中等に、活性酸素によりＣａＭＫＩＩを活性化することで、繊維症もまた促進される。これらのデータは、心筋線維症、心臓肥大症、及び心筋梗塞を含む、繊維形成が著しい数多くの可能性のある徴候において、ＣａＭＫＩＩ阻害剤が繊維形成を低減させるという効能を裏付けする。
【０１０７】
本発明において、ＣａＭＫＩＩの阻害剤、またはＣａＭＫＩＩが仲立ちする病気、疾患もしくは状態の治療薬として利用する化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイしてよい。本発明の化合物の有効性のｉｎ  ｖｉｖｏ試験は、ＣａＭＫＩＩが仲立ちする病気、疾患または状態の動物モデル、例えばげっ歯類または霊長類モデルを使用して行ってよい。セルベースアッセイを、例えばＣａＭＫＩＩを発現する組織から分離された細胞株を使用して実施してよい。更に、バイオケミカルアッセイまたはメカニズムベースアッセイ（例えば精製タンパク質、ノーザンブロット、ＲＴ−ＰＣＲ等を使用する転写アッセイ）を実施してよい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、細胞形態、タンパク質の発現、及び／または細胞毒性、酵素阻害活性、並びに／または、本発明の化合物による細胞処理の結果的な機能的効果を求めるアッセイが含まれる。代わりの、または更なるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して、細胞内のタンパク質または核酸分子への阻害剤の結合能を定量してよい。阻害剤／標的分子複合体を結合、単離する前に、かつ放射線標識結合量を求める前に、阻害剤の放射線標識により、阻害剤の結合を測定してよい。あるいは、または更に、新規の阻害剤が、既知の放射性リガンドに結合した精製タンパク質または核酸によりインキュベートされた競合実験を行うことにより、阻害剤の結合を求めて良い。ＣａＭＫＩＩの阻害剤として本発明で利用する化合物をアッセイする代表的な系の詳細条件を、以下の実施例で説明する。かかるアッセイは例示のものであり、本発明の範囲を限定するものではない。当業者は、従来のアッセイに修正を行い、同等に活性を試験できる、もしくは別の方法で本明細書に記載される化合物及び／もしくは組成物を性質決定するために使用することができる、同等または他のアッセイを開発することが可能であることを認めることができる。
【０１０８】
本発明で使用する場合、用語「治療」、「治療する」、及び「治療すること」とは、本明細書に記載されるように、病気、疾患もしく状態、又はその１つ以上の症状を回復させる、緩和させる、それらの開始を遅らせる、罹患率もしくは重症度を低減する、又は進行を抑制することを意味する。いくつかの実施形態では、１つ以上の症状が進行した後に治療を行ってよい。他の実施形態では、症状が出ていない状態で治療を行ってよい。例えば、症状の開始前に（例えば症状の経歴を考慮して、及び／または遺伝もしくは他の罹患性因子を考慮して）、感染しやすい人に対して治療を行ってよい。症状が回復した後に、例えばそれらの再発を予防するまたは遅らせるために、治療を続けてもよい。
【０１０９】
本明細書に記載される化合物及び／または組成物を、病気、疾患、または状態の治療に有効な任意の量で、かつ任意の投与経路を使用して投与してよい。いくつかの実施形態では、化合物及び／または組成物を、心臓血管の病気、疾患もしくは状態、炎症性の病気、疾患もしくは状態、神経系の病気、疾患もしくは状態、眼の病気、疾患もしくは状態、代謝性の病気、疾患もしくは状態、癌もしくは他の増殖性の病気、疾患もしくは状態、骨の病気、疾患もしくは状態、もしくは中毒性の病気、疾患もしくは状態の治療に有効な量及び／または経路で投与する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、ＣａＭＫＩＩと関係した病気、疾患または状態の治療、または重症度の軽減のために有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して本明細書に記載される化合物及び／または組成物を投与してよい。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、心臓血管病、疾患、または状態の治療に有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して化合物及び／または組成物を投与してよい。いくつかの実施形態では、心臓血管病、疾患、または状態は心臓の病気である。いくつかの実施形態では、心臓血管病、疾患、または状態は血管系の病気である。いくつかの実施形態では、心臓血管病、疾患、または状態は、心房細動、心室性不整脈、心不全、心臓肥大症、アテローム性動脈硬化症、繊維症、または再狭窄から選択される。いくつかの実施形態では、、再狭窄は冠動脈疾患におけるステント内再狭窄である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、心毒性から心保護をするのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して、提供される化合物及び／または組成物を投与してよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び組成物の投与により回避される心毒性は、薬物療法、心臓発作、虚血再灌流傷害による損傷、またはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍等の突然死をもたらす突然変異によるものである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、炎症性の病気、疾患または状態の治療に有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して、本発明の方法による化合物及び組成物を投与してよい。いくつかの実施形態では、炎症性の病気、疾患または状態は喘息または関節リウマチである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、神経系の病気、疾患または状態の治療に有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して、本発明の方法による化合物及び組成物を投与してよい。いくつかの実施形態では、神経系の病気、疾患または状態は疼痛または脳卒中である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、中毒性の病気、疾患または状態の治療に有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して、本発明の方法による化合物及び組成物を投与してよい。いくつかの実施形態では、中毒性の病気、疾患または状態はオピオイド耐性または依存症である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、眼の病気、疾患または状態の治療に有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して、本発明の方法による化合物及び組成物を投与してよい。いくつかの実施形態では、眼の病気、疾患または状態は黄斑変性症である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、代謝性の病気、疾患または状態の治療に有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して、本発明の方法による化合物及び組成物を投与してよい。いくつかの実施形態では、代謝性の病気、疾患または状態は糖尿病である。いくつかの実施形態では、糖尿病は２型糖尿病である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、癌または他の病気、疾患または状態の治療に有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して、本発明の方法による化合物及び組成物を投与してよい。いくつかの実施形態では、癌または他の病気、疾患または状態は骨肉腫、黒色腫、または前立腺癌である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、骨の病気、疾患または状態の治療に有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して、本発明の方法による化合物及び組成物を投与してよい。いくつかの実施形態では、骨の病気、疾患または状態は骨粗鬆症である。
【０１２０】
提供される化合物または組成物の正確な量は、被験体の種、年齢、及び全身状態、感染の重症度、特定の作用物質、その投与方法等に応じて被験体間で異なり得ることが当業者によって理解されよう。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば投与の容易化、及び用量の均一化のために、投薬単位形態で配合される。本明細書で使用する表現「投薬単位形態」または「単位用量」とは治療する患者にとって適切な、物的に別々の単位の作用物質を意味する。しかし、本発明の化合物及び組成物の日々の総使用量は、主治医により医学的良識の範囲内で決定され得ることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生体に対する特定の有効量レベルは、治療される疾患及び疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別及び食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用する薬剤、並びに医学当業者に既知の同様の因子を含む種々の要因に依存し得る。
【０１２２】
いくつかの実施形態によれば、本発明は、生体サンプルを、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程からなる、生体サンプル中でＣａＭＫＩＩを阻害する方法に関する。
【０１２３】
用語「生体サンプル」は本発明で使用する場合、細胞培養またはその抽出物；哺乳類から得られる生検材料またはその抽出物；及び血液、唾液、尿、排泄物、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含むがこれらに限定されない。
【０１２４】
生体サンプル内での酵素阻害は、当業者に知られている種々の目的に対して有用である。かかる目的の例としてはバイオアッセイ、遺伝子発現研究、及び生物学的標的同定が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明の幾つかの実施形態は、患者に本発明の化合物または前記化合物からなる組成物を投与する工程からなる、患者内のＣａＭＫＩＩの阻害方法に関する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本発明は患者に本発明の化合物または前記化合物からなる組成物を投与する工程からなる、患者内のＣａＭＫＩＩ活性の阻害方法に関する。ある種の実施形態において本発明は、前記患者に本発明の化合物または製薬上許容できるその組成物を投与する工程からなる、治療を必要とする患者でのＣａＭＫＩＩが仲立ちする病気、疾患または状態の治療法を提供する。かかる病気、疾患及び状態は本明細書で詳細に記述される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び／または組成物は、心臓血管病、疾患、もしくは状態、炎症性の病気、疾患もしくは状態、神経系の病気、疾患もしくは状態、眼の病気、疾患もしくは状態、代謝性の病気、疾患もしくは状態、癌もしくは他の増殖性の病気、疾患もしくは状態、または骨の病気、疾患もしくは状態の治療方法に使用してよい。ある種の実施形態において、哺乳類の心臓血管病、疾患、もしくは状態、炎症性の病気、疾患もしくは状態、神経系の病気、疾患もしくは状態、眼の病気、疾患もしくは状態、代謝性の病気、疾患もしくは状態、癌もしくは他の増殖性の病気、疾患もしくは状態、または骨の病気、疾患もしくは状態を治療するために本発明の化合物及び組成物を使用してよい。ある種の実施形態において、哺乳類はヒト患者である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物または組成物を、それを必要とする患者に投与することからなる、心臓血管病、疾患、もしくは状態、炎症性の病気、疾患もしくは状態、神経系の病気、疾患もしくは状態、眼の病気、疾患もしくは状態、代謝性の病気、疾患もしくは状態、癌もしくは他の増殖性の病気、疾患もしくは状態、または骨の病気、疾患もしくは状態の治療方法を提供する。ある種の実施形態において、心臓血管の病気、疾患もしくは状態、炎症性の病気、疾患もしくは状態、神経系の病気、疾患もしくは状態、眼の病気、疾患もしくは状態、代謝性の病気、疾患もしくは状態、癌もしくは他の増殖性の病気、疾患もしくは状態、または骨の病気、疾患もしくは状態の治療方法は、本発明の化合物及び組成物を哺乳類に投与することを含む。ある種の実施形態において、哺乳類はヒトである。
【０１２９】
ある種の実施形態において本発明は、本発明の化合物または組成物を心臓血管病、疾患、または状態を患う患者に投与することを含む、心臓血管病、疾患、または状態の治療方法を提供する。ある種の実施形態において、心臓血管病、疾患、または状態の治療方法は、本発明の化合物及び組成物を哺乳類に投与することを含む。ある種の実施形態において、哺乳類はヒトである。
【０１３０】
ある種の実施形態において、本発明は、癌または他の病気、疾患もしくは状態を患う患者に、本発明の化合物または組成物を投与することを含む、癌または他の増殖性の病気、疾患もしくは状態の治療方法を提供する。ある種の実施形態において、癌または他の増殖性疾患の治療方法は、本発明の化合物及び組成物を哺乳類に投与することを含む。ある種の実施形態において、哺乳類はヒトである。
【０１３１】
本発明で使用する場合、用語「癌の治療」は、細胞毒性、栄養欠乏、またはアポトーシスの誘発による、癌細胞の増殖、分裂、成熟もしくは生存能を阻害すること、及び／または個々にもしくは他の癌細胞との凝集による癌細胞の死を引き起こすことを意味する。
【０１３２】
本明細書に記載される化合物及び組成物により増殖が阻害される癌細胞を含み、それに対して本明細書記載の方法が有用である組織の例としては、胸、前立腺、脳、血液、骨髄、骨、肝臓、膵臓、皮膚、腎臓、結腸、卵巣、肺、甲状腺、陰茎、甲状腺、副甲状腺、下垂体、胸腺、網膜、ブドウ膜、結膜、脾臓、頭部、首、気管、胆嚢、直腸、唾液腺、副腎、喉、食道、リンパ節、汗腺、皮脂腺、筋肉、心臓、及び胃が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物により治療される癌は、皮膚癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、白血病、腎臓癌、食道癌、脳腫瘍、骨癌または大腸癌である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物により治療される癌は骨肉腫、黒色腫または前立腺癌である。
【０１３４】
ある種の実施形態において本発明は、本発明の化合物または組成物を、神経系の病気、疾患または状態を患う患者に投与することを含む、神経系の病気、疾患または状態の治療方法を提供する。ある種の実施形態において、神経系の病気、疾患または状態の治療方法は、本発明の化合物及び組成物を哺乳類に投与することを含む。ある種の実施形態において、哺乳類はヒトである。ある種の実施形態において、神経系の病気、疾患または状態は疼痛または脳卒中である。
【０１３５】
ある種の実施形態において本発明は、炎症性の病気、疾患または状態を患う患者に本発明の化合物または組成物を投与することを含む、神経系の病気、疾患または状態の治療方法を提供する。ある種の実施形態において、炎症性の病気、疾患または状態の治療方法は、本発明の化合物及び組成物を哺乳類に投与することを含む。ある種の実施形態において、哺乳類はヒトである。ある種の実施形態において、神経系の病気、疾患または状態は喘息または関節リウマチである。
【０１３６】
ある種の実施形態において本発明は、代謝性の病気、疾患または状態を患う患者に本発明の化合物または組成物を投与することを含む、代謝性の病気、疾患もしくは状態の治療方法を提供する。ある種の実施形態において、代謝性の病気、疾患もしくは状態の治療方法は、本発明の化合物及び組成物を哺乳類に投与することを含む。ある種の実施形態において、哺乳類はヒトである。ある種の実施形態において、代謝性の病気、疾患もしくは状態は糖尿病である。いくつかの実施形態では、糖尿病は２型糖尿病である。
【０１３７】
ある種の実施形態において本発明は、オピオイド耐性または依存症患者に本発明の化合物または組成物を投与することを含む、オピオイド耐性または依存症の治療方法を提供する。ある種の実施形態において、オピオイド耐性または依存症の治療方法は、本発明の化合物及び組成物をヒトに投与することを含む。いくつかの実施形態では、オピオイド耐性または依存症はモルヒネ耐性または依存症である。
【０１３８】
ある種の実施形態において本発明は、眼の病気、疾患または状態を患う患者に本発明の化合物または組成物を投与することを含む、眼の病気、疾患または状態の治療方法を提供する。ある種の実施形態において、眼の病気、疾患または状態の治療方法は、本発明の化合物及び組成物を哺乳類に投与することを含む。ある種の実施形態において、哺乳類はヒトである。ある種の実施形態において、眼の病気、疾患または状態は黄斑変性症である。
【０１３９】
治療される特定の病気、疾患または状態に応じて、通常その状態を治療するために投与される追加の治療薬を、本発明の化合物及び組成物と組み合わせて投与してよい。本明細書で使用する場合、特定の病気、または状態を治療するために通常投与される追加の治療薬は、「治療される病気、または状態に適切である」ことが知られている。
【０１４０】
ある種の実施形態において、提供される化合物、またはその組成物は、別のＣａＭＫＩＩの阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、提供される化合物、またはその組成物は１つ以上の別の治療薬と組み合わせて投与される。かかるＣａＭＫＩＩ阻害剤としては、ＣａＭキナーゼＩＩカルモジュリン拮抗薬ペプチド、ＫＮ−９３、及びラベダスチンＣが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
ある種の実施形態において、提供される化合物、またはその組成物は、別の抗癌剤、細胞毒素、または化学療法剤と組み合わせて投与される。
【０１４２】
ある種の実施形態において、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用される抗癌剤または化学療法剤としては、イマチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、スニチニブ、カルフィルゾミブ、サリノスポラミドＡ、レチノイン酸、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タフルポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、アクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、マイトキサントロン、メルファラン、ブスルファン、カペシタビン、ペメトレキセド、エポチロン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、６−チオグアニン、アブラキサン、アキュテイン（登録商標）、アクチノマイシン−Ｄ、アドリアマイシン（登録商標）、アドルシル（登録商標）、アフィニトール（登録商標）、アグリリン（登録商標）、アラ−コート（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＡＬＩＭＴＡ、アリトレチノイン、アルカバン−ＡＱ（登録商標）、アルケラン（登録商標）、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸、αインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アナンドロン（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、アラネスプ（登録商標）、アレディア（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、アロマシン（登録商標）、アラノン（登録商標）、三酸化砒素、ＡｒｚｅｒｒａＴＭ、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、アバスチン（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベキサール（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、ブレノキサン（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルフェクス（登録商標）、Ｃ２２５、ロイコボリンカルシウム、キャンパス（登録商標）、カンプトサール（登録商標）、カンプトテシン−１１、カペシタビン、ＣａｒａｃＴＭ、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウェファー、カソデックス（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、セルビジン（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シトロボルム因子、クラドリビン、コルチゾン、コスメゲン（登録商標）、ＣＰＴ−１１、シタドレン（登録商標）、シトサール−Ｕ（登録商標）、シトキサン（登録商標）、ダカルバジン、Ｄａｃｏｇｅｎ、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、塩酸ダウノルビシン、リポソーム化ダウノルビシン、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、デカドロン、デシタビン、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、デルタソン（登���商標）、デニロイキン、ディフティトックス、ＤｅｐｏＣｙｔＴＭ、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサソン、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、Ｄｉｏｄｅｘ、ドキシル（登録商標）、ドキソルビシン、リポソーム化ドキソルビシン、ＤｒｏｘｉａＴＭ、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、デュラロン（登録商標）、エフディクス（登録商標）、エリガードＴＭ、ＥｌｌｅｎｃｅＴＭ、エロキサチンＴＭ、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルビタックス、エルロチニブ、エルウィニア  Ｌ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチオール、エトポフォス（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、ユーレキシン（登録商標）、エベロリムス、エビスタ（登録商標）、エキセメスタン、フェアストン（登録商標）、フェソロデックス（登録商標）、フェマーラ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラ（登録商標）、フルダラビン、フルオロプレックス（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール、グリベックＴＭ、ギリアデル（登録商標）ウェファー、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ハロテスチン（登録商標）、ハーセプチン（登録商標）、ヘキサドロール、ヘキサレン（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、ハイカムチン（登録商標）、ハイドレア（登録商標）、ヒドロコルチゾン酢酸エステル（登録商標）、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルトン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、イダマイシン（登録商標）、イダルビシンアイフェックス（登録商標）、ＩＦＮγ−α、イホスファミド、ＩＬ−１１、ＩＬ−２、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンα、インターフェロンα−２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、イントロンＡ（登録商標）（インターフェロンα−２ｂ）、イレッサ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イキサベピロン、イグゼンプラＴＭ、キドロラーゼ（登録商標）、ラナコルト（登録商標）、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リューケラン、リューカインＴＭ、ロイプロリド、ロイコクリスチン、ロイスタチンＴＭ、リポソーム化Ａｒａ−Ｃ、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐｒｅｄ（登録商標）、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、リュープリン（登録商標）、リュープリンデポ（登録商標）、マチュレーン（登録商標）、マキシデックス、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、メドラロン（登録商標）、メドロール（登録商標）、メゲース（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メスネックスＴＭ、メトトレキサート、メトトレキサート��トリウム、メチルプレドニゾロン、メチコルテン（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、マイトキサントロン、Ｍ−プレドニゾール（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、ムスタルゲン（登録商標）、ムスチン、マイトマイシン（登録商標）、マイレラン（登録商標）、ミロセルＴＭ、マイロターグ（登録商標）、ナベルビン（登録商標）、ネララビン、ネオサール（登録商標）、ニューラスタＴＭ、ニューメガ（登録商標）、ニューポジェン（登録商標）、ネクサバール（登録商標）、ニランドロン（登録商標）、ニロチニブ、ニルタミド、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、ノバルデックス（登録商標）、ノバントロン（登録商標）、Ｎｐｌａｔｅ、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、オンコスパー（登録商標）、オンコビン（登録商標）、Ｏｎｔａｋ（登録商標）、ＯｎｘａｌＴＭ、オプレルベキン、オラプレド（登録商標）、オラソン（登録商標）、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク結合パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パンレチン（登録商標）、パラプラチン（登録商標）、パゾパニブ、ペジアプレッド（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧイントロンＴＭ、ＰＥＧ  Ｌ−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、プラチノール（登録商標）、プラチノール−ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、プロロイキン（登録商標）、カルムスチンインプラント含有プロリフェプロスパン２０、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）、ラロキシフェン、レブラミド（登録商標）、リウマトレックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ（登録商標）（インターフェロンα−２ａ）、ロミプロスチム、ルベックス（登録商標）、塩酸ルビドマイシン、サンドスタチン（登録商標）、サンドスタチンＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチム、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、ソル・メドロール（登録商標）、ソラフェニブ、ＳＰＲＹＣＥＬＴＭ、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、スーテント（登録商標）、タモキシフェン、タルセバ（登録商標）、タルグレチン（登録商標）、タシグナ（登録商標）、タキソール（登録商標）、タキソテール（登録商標）、テモダール（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、サロミド（登録商標）、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、チオグアニン、チオグアニンタブロイド（登録商標）、チオホスフォアミド、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、トーリセル（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、トレチノイン、ＴｒｅｘａｌｌＴＭ、トリセノックス（登録商標）、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＶＣＲ、ベクティビックスＴＭ、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、ベルケード（登録商標）、ベプシド（登録商標）、ベサノイド（登録商標）、ＶｉａｄｕｒＴ���、ビダーザ（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、Ｖｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標）、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、ヴォトリエント、ＶＰ−１６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）、ゼローダ（登録商標）、ザノサール（登録商標）、ゼヴァリンＴＭ、ザインカード（登録商標）、ゾラデックス（登録商標）、ゾレドロン酸、ゾリンザ、ゾメタ（登録商標）、または上記のいずれかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
ある種の実施形態において、２つ以上の治療薬の組み合わせを、本発明の化合物と共に投与してよい。ある種の実施形態において、３つ以上の治療薬の組み合わせを、本発明の化合物と投与してよい。
【０１４４】
本発明の阻害剤と組み合わせてよい作用物質の他の例としてはビタミン及び栄養補助食品、癌ワクチン、好中球減少症治療薬（例えばＧ−ＣＳＦ、フィルグラスチム、レノグラスチム）、血小板減少症治療薬（例えば輸血、エリスロポエチン）、抗嘔吐薬（例えば５−ＨＴ３受容体拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、ＮＫ１受容体拮抗薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、または抗コリン作用薬）、アリセプト（登録商標）及びエクセロン（登録商標）等のアルツハイマー病治療薬；レポドパ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、及びアマンタジン等のパーキンソン病治療薬；βインターフェロン（例えばアボネックス（登録商標）及びレビフ（登録商標））、コパキソン（登録商標）、並びにマイトキサントロン等の多発性硬化症（ＭＳ）治療剤；アルブテロール及びシングレア（登録商標）等の喘息治療薬；ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドール等の統合失調症治療剤；コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン等の抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、及びスルファサラジン等の免疫調節薬及び免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾール、及び抗パーキンソン病剤等の神経栄養因子；βブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸薬、カルシウムチャネルブロッカー、スタチン、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、及びナイアシン等の心臓血管疾患治療剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス薬等の肝疾患治療剤；コルチコステロイド、抗白血病薬、及び成長因子等の血液疾患治療剤；γグロブリン等の免疫不全疾患治療剤；並びにビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド）、メグリチニド（レパグリニド、ナテグリニド）、α−グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース）、インクレチンミメティックス（エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド）、胃抑制ペプチド類似体、ＤＰＰ−４阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン）、アミリン類似体（プラムリンチド）、並びにインスリン及びインスリン類似体等の抗糖尿病薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
ある種の実施形態において、本発明の化合物、または製薬上許容できるその組成物は、アンチセンス剤、モノクロナールもしくはポリクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
【０１４６】
これらの追加の作用物質は、本発明の化合物含有組成物と別々に、複数の投薬レジメンの一部として投与されてよい。別々に投与されるこれらの追加の作用物質に代えてまたはそれに加えて、これらの作用物質は単一組成物の本発明の化合物と共に混合した、単一投与形態の一部であってよい。複数の投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性薬剤は同時に、逐次的に、または互いに期間内に（通常互いに５時間以内に）投与してよい。
【０１４７】
本発明で使用する場合、用語「組み合わせて」、「組み合わせた」及び関連する用語は、本発明にしたがった治療薬の同時投与または逐次投与を意味する。例えば、本発明の化合物は他の治療薬と、別々の単位投薬形態において同時にまたは連続的に、または単一投薬形態において共に投与されてよい。したがって、本発明は、式Ｉ、Ｉ−ａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物、追加の治療薬、及び製薬上許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む単一の単位投薬形態を提供する。
【０１４８】
単一投与形態を作製するために担体材料と組み合わされ得る、本発明の化合物及び追加の治療薬（上記の追加の治療薬を含むこれらの組成物中におけるもの）の量は共に、治療される宿主及び特定の投与方法に応じて変化する。好ましくは、本発明の組成物は、本発明物を０．０１〜１００mｇ／ｋｇ体重／日の用量で投与することができるように配合されるべきである。
【０１４９】
追加の治療薬を含むこれらの組成物では、該追加の治療薬及び本発明の化合物は相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中の追加の治療薬の量は、該追加の治療薬のみを利用する単剤療法に必要な量よりも少なくなる。かかる組成物において、用量が０．０１〜１００μｇ／ｋｇ体重／日の追加の治療薬を投与することができる。
【０１５０】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、活性剤としてのみの該治療薬を含む組成物に通常投与される量よりも少ない。好ましくは、本明細書にて開示する組成物中の追加の治療薬の量は、治療活性剤としてのみの該作用物質を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲で変動する。
【実施例】
【０１５１】
以下の実施例に示すように、ある種の代表的実施形態では、化合物は以下の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法は本発明のある種の化合物の合成を示しているが、以下の一般的な方法、及び当業者に既知の他の方法は、本明細書に記載されるように、化合物並びにこれら各化合物のサブクラス及び化学種の全てに適用可能であるであると理解されよう。
【０１５２】
ある種の実施形態において、式Ｉ−ａの化合物はスキーム１にて概略を述べた手順に従って調製される。
【化１６】
0006318180.tif 000034
【０１５３】
Ｒ２’及びＲ３’の特定の場合の官能基の性質に応じて、鈴木カップリング工程前に、当該技術分野において既知の標準的な手順に従って、これらの置換基の官能基を保護基により修飾し、任意に脱保護工程を使用し、鈴木カップリングの後でこれらの保護基を除去した。いくつかの実施形態では、置換基Ｒ２’及びＲ３’上の第一級アミン官能基をカップリング工程前に保護してよく、それにより修飾基Ｒ２’−Ｐ及びＲ３’−Ｐをそれぞれ形成し、式中、Ｐは第一級アミンに好適な保護基である。いくつかの実施形態では、保護基Ｐはカルバミン酸塩（例えばＣｂｚ、ＢＯＣ、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル）である。いくつかの実施形態では、保護基ＰはＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）基である。かかる第一級アミン保護基の導入及び除去方法は、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｗｕｔｓ  ＰＧＭ，  Ｇｒｅｅｎｅ，ＴＷ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，２００６，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより例示されるように、当該技術分野において周知であり、その全体が参考として本明細書に組み込まれている。ある種の実施形態において、本発明の化合物及びその合成中間体を、当業者に既知の方法に従って調製してよい。当業者は、式Ｉの化合物は追加の置換基Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ５、及びＲ８を有し、上述の式Ｉ−ａに類似の手順で調製してよいことを理解するであろう。
【０１５４】
以下の実施例では、本発明に関する構造体の調製に使用する方法を説明する。これらの実施例を通して、反応の実施及び反応生成物の精製に、ある種の装置、ＨＰＬＣカラム及び溶媒系を使用した。したがって、ＡｎｔｏｎＰａｒ、Ｍｏｎｏｗａｖｅ  ３００マイクロ波反応器を使用して、マイクロ波反応を行った。Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃ−１８カラム（５０×２１．２ｍｍ、５μ）を装着したＳｈｉｍａｄｚｕ［Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＬＣ−２０ＡＰ］を使用して、以下の方法を用いて分取ＨＰＬＣ精製を行った：溶媒Ａ＝アセトニトリル、溶媒Ｂ＝水；勾配＝流速１０ｍＬ／分で２０分間、溶媒Ｂ９５％から溶媒Ｂ１０％。ＳＨＩＭＰＡＫ、ＸＲ  ＯＤＳ−ＩＩカラム（５０×２ｍｍ）を装着したＳｈｉｍａｄｚｕ［ＬＣＭＳ−２０２０］を使用して、以下の方法を用いて分析ＬＣＭＳデータを得た。流速＝０．２ｍＬ／分、溶媒Ａ＝アセトニトリル、溶媒Ｂ＝０．１％のＴＦＡ水溶液；勾配＝初期、１０分間溶媒Ｂ９５％から溶媒Ｂ１０％、その後更に１０分間、溶媒Ｂ１０％。
（実施例１）
【０１５５】
化合物９（Ｉ−７）の代表的な調製手順が以下に続く。
【化１７】
0006318180.tif 000035
【０１５６】
１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３）の合成
【０１５７】
トルエン（１６０ｍＬ）中の１Ｈ−ベンゾ−［１，２，３］トリアゾール（１、４０ｇ、３３５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリジン（２、１０５ｇ、６７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１８時間還流状態にて加熱した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中へと注いだ。ＫＯＨ水溶液（１０％、８５ｍＬ）を添加して得られた白色固体沈殿物を溶解した。相分離し、有機層を（１０％、２×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮し乾燥させた。単離固体をＣＨ３ＯＨから再結晶させ、収率６２％で化合物３を得た。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．６５（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ）；質量（ｍ／ｚ）：１９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
９Ｈ−ピリド［２、３−ｂ］インドール（４）の合成：
【０１５９】
１６０℃に予め加熱したポリリン酸（１６０ｇ）に、化合物３（４０ｇ，２０３ｍｍｏｌ）を添加した。ガスの発生が終了後、Ｈ２Ｏ（９００ｍＬ）を添加し、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｍ）を添加することにより、溶液のｐＨを＞１０に調節した。混合物を次いで、反応塊が完全に懸濁するまで５０℃で超音波分解した。懸濁液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）内へと注ぎ、室温まで冷却した。２０分後、得られた固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄して真空下にて乾燥させ、収率３５％で粗化合物４を得た。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．７２（ｂｒ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ）；質量（ｍ／ｚ）：１６９．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１６０】
９Ｈ−ピリド［２、３−ｂ］インドール１−オキシド（５）の合成：
【０１６１】
Ｈ２Ｏ２水溶液（３５％、２．８ｇ、８３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１７ｍＬ）中の粗化合物４（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を４時間還流させた。追加のＨ２Ｏ２水溶液（３５％、１ｍＬ）を滴加し、更に２時間還流を続けた。次いで溶媒を真空下にて除去し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液による処理で、油性残留物のｐＨを８に調節した。得られた溶液を一晩攪拌した。得られた固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄して下にて（ｄｒｉｅｄ  ｕｎｄｅｒ）乾燥させ収率６７％で化合物５を得た。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．５８（ｂｒ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ）；質量（ｍ／ｚ）：１８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
４−ブロモ−９Ｈ−ピリド［２、３−ｂ］インドール（６）の合成：
【０１６３】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物５（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃まで冷却し、撹拌しながらＰＯＢｒ３（３．６６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を室温にて２４時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。０〜５℃まで冷却した後、ＫＯＨ水溶液（１０％）で溶液のｐＨを８〜１０に調節した。更に１５分間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ  １５ｍＬで洗浄して真空下にて乾燥させた。粗製材料をシリカゲル上（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ２０％）で精製し、収率５０％で化合物６を得た。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１９（ｂｒ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：２４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
ｔｅｒｔ‐ブチル２−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニルアミノ）エチルカルバメート（８）の合成：
【０１６５】
化合物６（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル７（５５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４ｍＬ）の溶液を窒素パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１４０℃で４５分間、マイクロ波反応器内で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水中（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。一体化した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ４０％）で精製し、収率４０％で化合物８を得た。質量（ｍ／ｚ）：４０３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
Ｎ１−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニル）エタン−１，２−ジアミン（９、化合物Ｉ−７）の合成：
【０１６７】
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物８（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリフルオロ酢酸（１１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。室温にて２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、１１０ｍｇの化合物９を得た。本材料をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で脱塩樹脂（ＭＰ−炭酸塩、１５０ｍｇ）と共に２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、濾液を濃縮して乾燥させた。分取ＨＰＬＣによる残留物の精製により、純粋化合物９  ２２ｍｇ（収率３０％）を得た。）。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．９（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），７．８（ｂｒ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．０（ｂｒ，１Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：３０３．２（Ｍ＋Ｈ）．純度：ＨＰＬＣにより９８．４％。
【０１６８】
ｔｅｒｔ‐ブチル２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミノ）−エチルカルバメート（７）の合成：
【化１８】
0006318180.tif 000036
【０１６９】
ｔｅｒｔ‐ブチル２−（３−ブロモフェニルアミノ）エチルカルバメート（１２）の合成：
【０１７０】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の１，３−ジブロモベンゼン１０（２．２ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル２−アミノエチルカルバメート１１（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２１５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に配置し、９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮して乾燥させた。得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濾過し、濃縮して乾燥させた。残留物をシリカゲル上（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、化合物１２（１ｇ、収率５０％）を茶色固体として得た。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．００（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ，１Ｈ），４．２（ｂｒ，１Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：３１５．１及び３１７．１。
【０１７１】
ｔｅｒｔ‐ブチル２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミノ）−エチルカルバメート（７）の合成：
【０１７２】
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニルアミノ）エチルカルバメート１２（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン１３（１．２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて１４時間、９０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して乾燥させ、精製せずに用いた粗化合物７（１．２ｇ）を得た。質量（ｍ／ｚ）：３６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２）
【０１７３】
Ｎ１−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニル）プロパン−１，３−ジアミン（９ａ、化合物Ｉ−８）の合成：
【化１９】
0006318180.tif 000037
【０１７４】
化合物８及び化合物９の調製のために記載した手順に従い、化合物６及び７ａから化合物８ａ及び９ａを調製した。
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］−４−イル）フェニルアミノ）カルバミン酸プロピル（８ａ）の合成：
【０１７６】
化合物６（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、化合物７ａ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量の炭酸ナトリウム水溶液及びジオキサンを使用して、化合物８（実施例１）の手順に従って化合物８ａを調製した。化合物８ａ  ８０ｍｇ（収率４７％）を単離した。質量（ｍ／ｚ）：４１７．４（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣにより９８．２％。
【０１７７】
Ｎ１−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニル）プロパン−１，２−ジアミン（９ａ、化合物Ｉ−８）の合成：
【０１７８】
化合物８ａ（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を使用して、化合物９（実施例１）の手順に従って化合物９ａを調製した。化合物９ａ  １２ｍｇ（収率２０％）を単離した。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．９１（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），７．７（ｂｒ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ，１Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），１．８３−１．８５（ｍ，２Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：３１７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミノ）−プロピルカルバメート（７ａ）の合成：
【化２０】
0006318180.tif 000038
【０１８０】
化合物１２及び化合物７の調製のために記載した手順に従い、１，３−ジブロモベンゼン１０及び好適なモノ−Ｂｏｃ保護ジアミン１１ａから、化合物１２ａ及び７ａを調製した。
【０１８１】
化合物１０の化合物１２ａへの転化
【０１８２】
化合物１１ａ（３５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び比例したモル当量の化合物１０、ＣｕＩ、Ｌ−プロリン、炭酸カリウム及びＤＭＳＯを使用して、化合物１２の手順（実施例１）に従って化合物１２ａを調製した。化合物１２ａを収率２５％で単離した。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：６．９９（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｄ，２Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：３２９．１、３３１．１。
【０１８３】
化合物１２ａの化合物７ａへの転化：
【０１８４】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１２ａ（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン１３（１．１５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．９８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を使用して、化合物７の手順（実施例１）に従って、化合物７ａを調製した。粗化合物７ａ（１．２５ｇ）を精製せずに使用した。質量（ｍ／ｚ）：３７７．３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３）
【０１８５】
３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）アニリン（９ｂ、化合物Ｉ−６）の合成：
【化２１】
0006318180.tif 000039
【０１８６】
化合物８及び９の調製のために記載した手順に従い、６及び化合物７ｂから化合物８ｂ及び９ｂを調製した。
【０１８７】
化合物６の化合物８ｂへの転化
【０１８８】
化合物６（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、化合物７ｂ（１９４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量の炭酸ナトリウム水溶液及びジオキサンを使用して、化合物８の手順（実施例１）に従って、化合物８ｂを調製した。化合物８ｂ  ６７ｍｇ（収率４６％）を単離した。質量（ｍ／ｚ）：３６０．４（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣにより９７．１２％。
【０１８９】
化合物８ｂの化合物９ｂ（Ｉ−６）への転化
【０１９０】
化合物８ｂ（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使用して、化合物９の手順（実施例１）に従って、化合物９ｂを調製した。化合物９ｂ  ２２ｍｇ（収率４５％）を単離した。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．８９（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｂｒ，２Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：２６０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニルカルバメート（７ｂ）の合成：
【化２２】
0006318180.tif 000040
【０１９２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモフェニルカルバメート（１２ｂ）の合成：
【０１９３】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−ブロモアニリン（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）にトリエチルアミン（３．４ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。５〜１０分間撹拌した後、ジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４５２ｍｇ、２ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をゆっくりと添加し、反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を室温にて１２時間攪拌した。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を次いで濃縮して乾燥させ、残留物をシリカゲル（５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、化合物１２ｂ（２７２ｍｇ、収率６０％）を得た。）。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＰＰＭ：７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｂｒ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０１９４】
化合物１２ｂの化合物７ｂへの転化：
【０１９５】
化合物１２ｂ（２００ｍｇ）及び比例したモル当量の化合物１３、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ＢＩＮＡＰ、炭酸セシウム及びジオキサンを使用して、化合物７の手順（実施例１）に従って、化合物７ｂを調製した。粗製物７ｂ  ３００ｍｇを単離し、精製せずに使用した。
（実施例４）
【０１９６】
（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニル）メタンアミン（９ｃ、化合物Ｉ−３）の合成：
【化２３】
0006318180.tif 000041
【０１９７】
化合物８及び９の調製のために記載した手順に従い、化合物８ｃ及び９ｃを、化合物６及び化合物７ｃから調製した。
【０１９８】
化合物６の化合物８ｃへの転化：
【０１９９】
化合物６（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、化合物７ｃ（１９９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量の炭酸ナトリウム水溶液及びジオキサンを使用して、化合物８の手順（実施例１）に従って、化合物８ｃを調製した。化合物８ｃ  ７５ｍｇ（収率５０％）を単離した。質量（ｍ／ｚ）：３７４．４（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣにより９５．５％。
【０２００】
化合物８ｃの化合物９ｃ（Ｉ−３）への転化：
【０２０１】
化合物８ｃ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１１８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使用して、化合物９の手順（実施例１）に従って、化合物９ｃを調製した。
化合物９ａ  １２ｍｇ（収率２０％）を単離した。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＰＰＭ：１１．８９（ｂｒ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄｄ，２Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：２７４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカルバメート（７ｃ）の合成：
【化２４】
0006318180.tif 000042
【０２０３】
化合物１２ｂ及び化合物７ｂの調製のために記載した手順に従い、３−ブロモベンジルアミン塩酸塩及び化合物１３から、化合物１２ｃ及び７ｃを調製した。
【０２０４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモベンジルカルバメート（１２ｃ）の合成：
【０２０５】
３−ブロモベンジルアミン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量のジクロロメタン、トリエチルアミン及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを使用して、化合物１２ｂの手順（実施例３）に従って、化合物１２ｃを調製した。化合物１２ｃ  ９８ｍｇ（収率６０％）を単離した。
【０２０６】
１２ｃの７ｃへの転化：
【０２０７】
化合物１２ｃ（９０ｍｇ）並びに比例したモル当量の化合物１３、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ＢＩＮＡＰ、炭酸セシウム及びジオキサンを使用して、化合物７の手順（実施例１）に従って、化合物７ｃを調製した。粗製物７ｃ  １９９ｍｇを単離し、精製せずに使用した。
（実施例５）
【０２０８】
１−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニル）グアニジン（１４、化合物Ｉ−４）の合成：
【化２５】
0006318180.tif 000043
【０２０９】
エタノール（２ｍＬ）中の９ｂ（３０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液へＮＨ２ＣＮ（２９ｍｇ、６ｅｑ．）を添加した。混合物を２日間還流した後、揮発物を減圧下で除去した。得られた粗残留物を水中に溶解させ、２ＮのＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨを約１０に調節した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物１４（４ｍｇ、収率１２％）を黄色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３０２．３（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣにより９０．０５％。
（実施例６）
【０２１０】
１−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）ベンジル）グアニジン（１４ａ、化合物Ｉ−５）の合成：
【化２６】
0006318180.tif 000044
【０２１１】
化合物９ｃ（４０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＣＮ（３５ｍｇ、６ｅｑ．）を使用して、化合物１４の調製（実施例５）に従って、化合物１４ａを調製した。化合物１４ａ  ４ｍｇ（収率８．６％）を単離した。質量（ｍ／ｚ）：３１６．４（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣにより９８．１％。
（実施例７）
【０２１２】
化合物１８（Ｉ−２）の合成：
【化２７】
0006318180.tif 000045
【０２１３】
化合物１６の合成：
【０２１４】
ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物６（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸１５（１６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水中（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。一体化した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して乾燥させた。残留物をシリカゲル（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、化合物１６（収率５０％）を得た。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．８９（ｂｒ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：２６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１７）の合成：
【０２１６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物１６（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。５〜１０分撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴加した。室温にて２時間攪拌を続けた後、反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を濃縮して乾燥させ、残留物をシリカゲル（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、化合物１７（１５０ｍｇ、収率３３％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：３９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（１８、Ｉ−２）の合成：
【０２１８】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物１７（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及び炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃にて４５分間、マイクロ波反応器内で撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。混ぜ合わせた濾液を濃縮して乾燥させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物１８（７ｍｇ、収率５．８％）をオフホワイト固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３１１．２（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣにより９９．２％。
（実施例８）
【０２１９】
化合物２３（Ｉ−１）の合成：
【化２８】
0006318180.tif 000046
【０２２０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０）の合成：
【０２２１】
ジオキサン（２５ｍＬ）中の１，３−ジブロモベンゼン１０（１．５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート１９（１．１８ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を窒素下にて９０℃で１６時間撹拌した。
混合物をセライトに通して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。混ぜ合わせた濾液を濃縮して乾燥させ、粗生成物をシリカゲル（５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して化合物２０（５００ｍｇ、収率２３％）をオフホワイト固体として得た。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．１０（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｔ，４Ｈ），３．１３（ｔ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０２２２】
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニルボロン酸（２１）の合成：
【０２２３】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２０（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液へ−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦに対して２．５Ｍ、０．０５ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃にて４５分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（０．６８ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃で２時間攪拌を続け、反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を室温まで一晩暖めた。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。一体化した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮して乾燥させた。残留物をシリカゲル（５％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタ）上で精製し、化合物２１（１５０ｍｇ、収率３３％）を得た。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．１０（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｔ，４Ｈ），３．１３（ｔ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：３０７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２）の合成：
【０２２５】
化合物６（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、化合物２１（１４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１６の手順（実施例７）に従って、化合物２２を調製した。化合物２２  ９０ｍｇ（収率５２％）を単離した。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．９４（ｂｒ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），３．２０（ｔ，４Ｈ），３．４７（ｔ，４Ｈ）．１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０２２６】
４−（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（２３、Ｉ−１）の合成：
【０２２７】
化合物２２（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１１８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使用して、化合物９の手順（実施例１）に従って、化合物２３を調製した。化合物２３  １２ｍｇ（収率２０％）を単離した。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．９７（ｂｒ，１Ｈ），８．８７（ｂ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），３．２６（ｔ，４Ｈ），３．３７（ｔ，４Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：
（実施例９）
【０２２８】
化合物２８（Ｉ−９）の合成：
【化２９】
0006318180.tif 000047
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェノキシ）エチルカルバメート（２５）の合成：
【０２３０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ブロモフェノール２４（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート（２５７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７５３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて９０℃で５時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、セライトパッドをＤＭＦ（３ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して乾燥させ、粗生成物をシリカゲル（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、化合物２５を収率６０％で得た。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＰＰＭ：７．０５−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），５．０（ｂｒ，１Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）エチルカルバメート（２６）の合成：
【０２３２】
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェノキシ）エチルカルバメート２５（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて９０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して乾燥させて粗化合物２６を得、更に精製することなく次工程にて使用した。
【０２３３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェノキシエチルカルバメート（２７）の合成：
【０２３４】
ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物６（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、化合物２６（２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を窒素パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物をマイクロ波反応器内で１４０℃にて４５分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水中（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮して乾燥させた。残留物をシリカゲル（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、化合物２７（収率５０％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：４０４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
２−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］−４−イル）フェノキシ）エタンアミン（２８、化合物Ｉ−９）の合成：
【０２３６】
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物２７（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。室温にて２時間撹拌した後、反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を濃縮して乾燥させた。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中でＭＰ−カーボネート樹脂（１５０ｍｇ）と２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去した。濾液を濃縮して乾燥させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物２８（１４ｍｇ、収率１８％）をオフホワイト固体として得た。）。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＰＰＭ：１１．９８（ｂｒ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，３Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：３０４．３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１０）
【０２３７】
化合物２８ａ（Ｉ−１０）の合成：
【化３０】
0006318180.tif 000048
【０２３８】
化合物２５、２６、２７及び２８の調製のために記載した手順に従って、化合物２４から化合物２８ａを調製した。
【０２３９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３‐ブロモフェノキシ）プロピルカルバメート（２５ａ）の合成：
【０２４０】
化合物２４（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピルカルバメート（２７３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を使用して、化合物２５の手順（実施例９）に従って、化合物２５ａを調製した。化合物２５ａ  ２３５ｍｇ（収率６２％）を単離した。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＰＰＭ：７．０５−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．７（ｂｒ，１Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０２４１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ）プロピルカルバメートの合成：
【０２４２】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物２５ａ（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３４６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を使用して、化合物２６の手順（実施例９）に従って、化合物２６ａを調製した。粗化合物２６ａ（３５０ｍｇ）を更に精製することなく、次工程にて使用した。
【０２４３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェノキシ）プロピルカルバメート（２７ａ）の合成：
【０２４４】
ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物６（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、化合物２６ａ（２２９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を使用して、化合物２７の手順（実施例９）に従って、化合物２７ａを調製した。化合物２７ａを収率５４％で単離した。質量（ｍ／ｚ）：４１８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
３−（３−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェノキシ）プロパン−１−アミン（２８ａ、Ｉ−１０）の合成：
【０２４６】
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物２７ａ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を使用して、化合物２８の手順（実施例９）に従って、化合物２８ａを調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物２８ａ（１３ｍｇ、収率１７％）をオフホワイト固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３１８．３（Ｍ＋Ｈ）。純度：ＨＰＬＣにより９７．０２％。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＰＰＭ：１１．９７（ｂｒ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ，２Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，２Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ）；４．１２（ｔ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｔ，２Ｈ）．
（実施例１１）
【０２４７】
化合物３６ａ〜ｄ（Ｉ−１１、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１２）の調製スキーム及び化合物３２ａ〜ｄの調製の一般手順：
【化３１】
0006318180.tif 000049
【０２４８】
化合物３２ａ〜ｄ（Ｉ−１１、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１２）の合成の一般手順：
【０２４９】
ｏ−キシレン（１６ｍＬ）中の２，３−ジクロロピリジン２９（１ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、アニリン３０（７．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（７８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を５分間窒素パージし、窒素雰囲気下にて配置し、密閉したサンプルバイアル中で１３０℃にて３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、化合物３１を得た。反応槽にＰｄ（ＯＡｃ）２（９８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２ｇ、２ｍｍｏｌ）及びジメチルアセトアミド（１６ｍＬ）を添加した。反応混合物を５分間スパージングし、窒素雰囲気下にて配置し１６０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。残留物をエチルアセテート（２×２００ｍＬ）中に溶解させた。混合物を水（３×５０ｍＬ）、次いで食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮した。残留物をシリカゲル（７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、化合物３２を得た。
（実施例１２）
【０２５０】
７−メチル−９Ｈ−ピリド［２、３−ｂ］インドール（３２ａ、Ｉ−１１）の合成：
【０２５１】
３−メチルアニリン（８７７ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）３０ａ並びに比例したモル当量の化合物２９、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、ＮａＯｔＢｕ及びｏ−キシレンを使用して、実施例１１に従って化合物３２ａを調製した。引き続き実施例１１に従って、比例したモル当量のＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰＣｙ３、ＤＢＵ及びジメチルアセトアミドを使用して、単離した粗化合物３１ａを化合物３２ａに転化した。化合物３２ａ  ４８０ｍｇ（収率４０％）を単離した。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＰＰＭ：１１．６１（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：１８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
７−メチル−９Ｈ−ピリド［２、３−ｂ］インドール１−オキシド（３３ａ）の合成：
【０２５３】
化合物３２ａ（３７０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量のＨ２Ｏ２水溶液（３５％）及びＣＨ３ＣＯＯＨを使用して、化合物５の手順（実施例１）に従って、化合物３３ａを調製した。化合物３３ａ  １６０ｍｇ（収率４０％）を単離した。質量（ｍ／ｚ）：１９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
４−ブロモ−７−メチル−９Ｈ−ピリド［２、３−ｂ］インドール（３４ａ）の合成：
【０２５５】
化合物３３ａ（１５５ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量の無水ＤＭＦ及びＰＯＢｒ３を使用して、化合物６の手順（実施例１）に従って、化合物３４ａを調製した。化合物３４ａ  ６１ｍｇ（収率３０％）を単離した。質量（ｍ／ｚ）：２６１．１、２６３．１。
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェネチルカルバメート（３５ａ）の合成：
【０２５７】
化合物３４ａ（６１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量のボロン酸エステル７、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ）、ジオキサン及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して、化合物８の手順（実施例１）に従って、化合物３５ａを調製した。化合物３５ａ  ４９ｍｇ（収率５０％）を単離した。質量（ｍ／ｚ）：４１７．３（Ｍ＋Ｈ）。２−（３−（７−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニル）エタンアミン（３６ａ、Ｉ−１１）の合成：
【０２５８】
比例したモル当量のトリフルオロ酢酸及び無水ジクロロメタンにより処理することで、化合物３５ａ（４９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）から化合物９の手順（実施例１）に従って化合物３６ａを調製した。分取ＨＰＬＣによる精製で、化合物３６ａ  １４ｍｇ（収率３７％）を得た。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＰＰＭ：１１．８９（ｂｒ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ，１Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．１ＨＮＭＲＤ２Ｏ交換（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＰＰＭ：８．３２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：３１７．３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１３）
【０２５９】
６−メチル−９Ｈ−ピリド［２、３−ｂ］インドール（３２ｂ、Ｉ−１３）の合成：
【０２６０】
４−メチルアニリン（８７７ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）３０ｂ並びに比例したモル当量の化合物２９、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、ＮａＯｔＢｕ及びｏ−キシレンを使用して、実施例１１に従って化合物３２ｂを調製した。引き続き実施例１１に従って、比例したモル当量のＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰＣｙ３、ＤＢＵ及びジメチルアセトアミドを使用して、単離した粗化合物３１ｂを化合物３２ｂに転化した。化合物３２ｂ  ４９５ｍｇ（収率４１％）を単離した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５９（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。質量（ｍ／ｚ）：１８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
６−メチル−９Ｈ−ピリド［２、３−ｂ］インドール１−オキシド（３３ｂ）の合成：
【０２６２】
化合物３２ｂ（４２０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量のＨ２Ｏ２水溶液（３５％）及びＣＨ３ＣＯＯＨを使用して、化合物５の手順（実施例１）に従って、化合物３３ｂを調製した。化合物３３ｂ  １７３ｍｇ（収率３８％）を単離した。質量（ｍ／ｚ）：１９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
４−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−ピリド［２、３−ｂ］インドール（３４ｂ）の合成：  
【０２６４】
化合物３３ｂ（１７０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量の無水ＤＭＦ及びＰＯＢｒ３を使用して、化合物６の手順（実施例１）に従って、化合物３４ｂを調製した。化合物３４ｂ  ６９ｍｇ（収率３１％）を単離した。質量（ｍ／ｚ）：２６１．１、２６３．１。
【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェネチルカルバメート（３５ｂ）の合成：
【０２６６】
化合物３４ｂ（６８ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量のボロン酸エステル７、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ）、ジオキサン及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して、化合物８の手順（実施例１）に従って、化合物３５ｂを調製した。化合物３５ｂ  ５４ｍｇ（収率４９％）を単離した。質量（ｍ／ｚ）：４１７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
Ｎ１−（３−（６−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニル）エタン−１，２−ジアミン（３６ｂ、Ｉ−１３）の合成：
【０２６８】
化合物３５ｂ（５３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量のトリフルオロ酢酸及び無水ジクロロメタンを使用して、化合物９の手順（実施例１）に従って化合物３６ｂを調製した。分取ＨＰＬＣによる精製で、化合物３６ｂ  １６ｍｇ（収率４０％）を得た。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＰＰＭ：１１．９５（ｂｒ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ，１Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．１ＨＮＭＲＤ２Ｏ交換（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＰＰＭ：８．３８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ１Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．（質量（ｍ／ｚ）：３１７．３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１４）
【０２６９】
６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２、３−ｂ］インドール）３２ｃ）の合成：
【０２７０】
４−クロロアニリン（１．０３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）３０ｃ並びに比例したモル当量の化合物２９、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、ＮａＯｔＢｕ及びｏ−キシレンを使用して、実施例１１に従って化合物３２ｃを調製した。引き続き実施例１１に従って、比例したモル当量のＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰＣｙ３、ＤＢＵ及びジメチルアセトアミドを使用して、単離した粗化合物３１ｃを化合物３２ｃに転化した。化合物３２ｃ  ４００ｍｇ（収率３０％）を単離した。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＰＰＭ：１１．９５（ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：２０３．２，２０５．２．
【０２７１】
６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２、３−ｂ］インドール１−オキシド（３３ｃ）の合成：
【０２７２】
化合物３２ｃ（３８０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量のＨ２Ｏ２水溶液（３５％）及びＣＨ３ＣＯＯＨを使用して、化合物５の手順（実施例１）に従って、化合物３３ｃを調製した。化合物３３ｃ  ２０５ｍｇ（収率５０％）を単離した。質量（ｍ／ｚ）：２１９．２、２２１．２。
【０２７３】
４−ブロモ−６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２、３−ｂ］インドール（３４ｃ）の合成：
【０２７４】
化合物３３ｃ（２００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量の無水ＤＭＦ及びＰＯＢｒ３を使用して、化合物６の手順（実施例１）に従って、化合物３４ｃを調製した。化合物３４c  ９０ｍｇ（収率３５％）を単離した。質量（ｍ／ｚ）：２８３．０、２８５．０。
【０２７５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェネチルカルバメート（３５ｃ）の合成：
【０２７６】
化合物３４ｃ（８５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量のボロン酸エステル７、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ）、ジオキサン及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して、化合物８の手順（実施例１）に従って、化合物３５ｃを調製した。化合物３５ｃ  ５９ｍｇ（収率４５％）を単離した。質量（ｍ／ｚ）：４３７．３、４３９．３。
【０２７７】
Ｎ１−（３−（６−クロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニル）エタン−１，２−ジアミン（３６ｃ、Ｉ−１４）の合成：
【０２７８】
化合物３５ｃ（５８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量のトリフルオロ酢酸及び無水ジクロロメタンを使用して、化合物９の手順（実施例１）に従って、化合物３６ｃを調製した。分取ＨＰＬＣでの精製により、化合物３６ｃ  １５ｍｇ（収率３６％）を得た。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＰＰＭ：１２．１０（ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８（ｍ，３Ｈ），６．００（ｂｒ，１Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ）．１ＨＮＭＲＤ２Ｏ交換（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＰＰＭ：８．３８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：３３７．２．３３９．２．
（実施例１５）
【０２７９】
７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２、３−ｂ］インドール（３２ｄ）の合成：
【０２８０】
３−メトキシアニリン（８９０ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）３０ｄ並びに比例したモル当量の化合物２９、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、ＮａＯｔＢｕ及びｏ−キシレンを使用して、実施例１１に従って化合物３２ｄを調製した。引き続き実施例１１に従って、比例したモル当量のＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰＣｙ３、ＤＢＵ及びジメチルアセトアミドを使用して、単離した粗化合物３１ｄを化合物３２ｄに単離した。化合物３２ｄ  ３５５ｍｇ（収率３０％）を単離した。；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＰＰＭ：１１．６１（ｂｒ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），質量（ｍ／ｚ）：１９９．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２８１】
７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２、３−ｂ］インドール１−オキシド（３３ｄ）の合成
【０２８２】
化合物３２ｄ（３３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量のＨ２Ｏ２水溶液（３５％）及びＣＨ３ＣＯＯＨを使用して、化合物５の手順（実施例１）に従って、化合物３３ｄを調製した。化合物３３ｄ  ８９ｍｇ（収率２５％）を単離した。質量（ｍ／ｚ）：２１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
４−ブロモ−７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２、３−ｂ］インドール（３４ｄ）の合成：
【０２８４】
化合物３３ｄ（８８ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量の無水ＤＭＦ及びＰＯＢｒ３を使用して、化合物６の手順（実施例１）に従って、化合物３４ｄを調製した。化合物３４ｄ  ４５ｍｇ（収率４０％）を単離した。質量（ｍ／ｚ）：２７７．１、２７９．１。
【０２８５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェネチルカルバメート（３５ｄ）の合成：
【０２８６】
化合物３４ｄ（４４ｍｇ、０．１５８  ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量のボロン酸エステル７、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ）、ジオキサン及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して、化合物８の手順（実施例１）に従って、化合物３５ｄを調製した。化合物３５ｄ  ２７ｍｇ（収率４０％）を単離した。質量（ｍ／ｚ）：４３３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
Ｎ１−（３−（７−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−４−イル）フェニル）エタン−１，２−ジアミン（３６ｄ、Ｉ−１２）の合成：
【０２８８】
化合物３５ｄ（２７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）並びに比例したモル当量のトリフルオロ酢酸及び無水ジクロロメタンを使用して、化合物９の手順（実施例１）に従って、化合物３６ｄを調製した。分取ＨＰＬＣでの精製により、化合物３６ｄ  ６．３ｍｇ（収率３０％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：３３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
上述のものに実質的に同様の方法で、更なる式Ｉの化合物を調製した。
（実施例１６）
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏＣａＭＫＩＩδ活性アッセイ
【０２９０】
ＣａＭＫＩＩに対する本発明の化合物の阻害活性を求めるために使用可能である、ｉｎ  ｖｉｔｒｏＣａＭＫＩＩδ阻害アッセイの代表的な手順が以下に続く。手順はＣｈａｏ  ＬＨ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．１７（３）：２６４−２７２より取得し、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。
【０２９１】
ＡＴＰの加水分解、及びペプチド基質ＡＣ３（ＫＫＡＬＨＲＱＥＴＶＤＡＬ；配列番号：１）（１）への蛍光体転写後、放出されたＡＤＰを測定するカップルアッセイを使用して、ＣａＭＫＩＩ活性の阻害を測定した。完全長Ｃ末端Ｈｉｓ／ＧｌｎタグＣａＭＫＩＩδ構造体を使用した（配列を下表２に示す）。
【０２９２】
【表２】
0006318180.tif 000050
【０２９３】
ＵＶ透過性９６ウェルプレート中のウェル（ウェルサイズの１／２面積）に、５μＬの体積で化合物を添加した。試験した化合物の最終濃度は０．５ｎＭ〜１０uＭの範囲内であった。アッセイを二度行った。１６ｎＭの最終濃度にて、ＣａＭＫＩＩδをトリス  １００ｍＭ（ｐＨ７．５）、ＫＣｌ  １５０ｍＭ、ＥＧＴＡ  ０．２７ｍＭ、ＰＥＰ  １．３ｍＭ、ＡＣ３  ０．２  ｍｇ／ｍｌ、ＰＫ／ＬＤＨ混合物６．９％（ｖ／ｖ）（Ｓｉｇｍａ  Ｐ０２９４）、ＮＡＤＨ  ０．３８ｍＭを含む混合物に添加し、氷上で保管した。酵素混合物７２μＬを、化合物を含むウェルに添加し、プレートを少しの間振盪させ、氷上で保管した。トリス  １００ｍＭ（ｐＨ  ７．５）、ＫＣｌ  １５０ｍＭ、ＣａＣｌ２  １．７ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ４８ｍＭ、ＡＴＰ  ０．３５ｍＭ及びカルモジュリン６．７ｕｇ／ｍＬを含む混合物２３μＬを添加することにより、アッセイを開始した。放出されたＡＤＰの速度を、２５℃における３４０ｎＭでの吸光度減少速度として測定し、化合物濃度の対数に対してプロットした（図１）。ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して、ＩＣ５０データを適合させた。
【０２９４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏＣａＭＫＩＩδ活性アッセイの結果を表３に示す。化合物番号は表１の化合物番号に対応する。「Ａ」と示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦５０ｎＭであった；「Ｂ」と示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０が５０〜２５０ｎＭであった；「Ｃ」と示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０が２５０〜１０００ｎＭであった；「Ｄ」と示される活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧１μＭであった。「ＮＡ」は「アッセイなし」を表す。ＣａＭＫＩＩδに対する化合物Ｉ−７の酵素阻害曲線を図１に示す。
【表３】
0006318180.tif 000051
【０２９５】
本発明の多数の実施形態を記載したが、基本的な実施例を変更して、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供し得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は実施例で表された特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲により定義されるべきであると理解されよう。
【図１】
0006318180.tif 000066
【配列表】
0006318180000001.app