(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ノルジヒドログアヤレト酸、ならびにゲンタマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アマスタチン、ブチロシン、ブチロシンＡ、ダウノルビシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、Ｇ４１８、ハイグロマイシンＢ、カナマイシンＢ、カナマイシン、キロマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシンおよびチオストレプトンから選択されるアミノグリコシドを組み合わせてなり、該組み合わせが微生物感染に関連する対数期および／または臨床的に潜伏性の微生物に対する相乗的抗微生物活性を示す、微生物感染の治療薬。
【請求項２】
前記アミノグリコシドがゲンタマイシン、ネオマイシンまたはトブラマイシンである請求項１に記載の治療薬。
【請求項３】
前記アミノグリコシドがゲンタマイシンまたはネオマイシンである請求項２に記載の治療薬。
【請求項４】
前記微生物感染が細菌感染である請求項１から３のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項５】
前記微生物感染が、大腸菌(E. coli)、ブドウ球菌、連鎖球菌、バチルス科、腸内細菌科、インフルエンザ菌(Haemophilis influenzae)、腸球菌、マイコバクテリアまたはクレブシエラによって引き起こされる請求項４に記載の治療薬。
【請求項６】
前記微生物感染が黄色ブドウ球菌(Stapylococcus aureus)によって引き起こされる請求項５に記載の治療薬。
【請求項７】
結核、炭疽病、膿瘍、尋常性座瘡、放線菌症、喘息、細菌性赤痢、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、細菌性膣炎、ボツリヌス中毒症、ブルーリ潰瘍、骨および関節の感染症、気管支炎(急性もしくは慢性)、ブルセラ症、火傷、猫引っ掻き熱、蜂巣炎（cellulitis）、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、皮膚ジフテリア、嚢胞性線維症、膀胱炎、びまん性汎細気管支炎、ジフテリア、虫歯、上気道疾患、湿疹、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、エリシペリス(erysipelis)、丹毒、類丹毒、紅色陰癬、眼感染症、フルンケル、ガルドネレラ菌性膣炎、胃腸管感染(胃腸炎)、生殖器感染、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーバーヒル熱、感染熱傷、歯科手術後の感染、口腔領域の感染、人工器官に関連する感染、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、肝臓膿瘍、ライム病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎および神経系の感染、菌腫、ノカルジア症、非特異的尿道炎、眼炎、骨髄炎、耳炎、精巣炎、膵炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎に伴う腹膜炎、咽頭炎、蜂巣炎（phlegmons）、ピンタ、伝染病、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、肺気腫、腎盂腎炎、膿皮症、Ｑ熱、ネズミ咬熱、細網症、リシン中毒、リッター病、サルモネラ症、卵管炎、敗血症性関節炎、敗血症性感染、敗血症、副鼻腔炎、皮膚感染、梅毒、全身感染、へんとう炎、毒素性ショック症候群、トラコーマ、野兎病、腸チフス、発疹チフス、尿道炎、創傷感染、イチゴ腫、アスペルギルス症、カンジダ症、クリプトコッカス症、黄癬、ヒストプラスマ症、間擦疹、ムコール菌症、白癬、爪甲真菌症、虹色粃糠疹、輪癬(ringworm)ならびにスポロトリクム症;またはＭＳＳＡ、ＭＲＳＡ、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staph. epidermidis)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Strept. agalactiae)、ストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)、大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエラ・ニューモニア(Klebs. pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)、プロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris)、インフルエンザ菌(Haemophilis influenzae)、エンテロコッカス・フェーカリス(Enterococcus faecalis)またはエンテロコッカス・ファシウム(Enterococcus faecium)による感染の治療のための請求項１から６のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項８】
微生物感染の治療に使用するための、
ノルジヒドログアヤレト酸、ならびにゲンタマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アマスタチン、ブチロシン、ブチロシンＡ、ダウノルビシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、Ｇ４１８、ハイグロマイシンＢ、カナマイシンＢ、カナマイシン、キロマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシンおよびチオストレプトンから選択されるアミノグリコシドの組合せ、
および医薬として許容される補助剤、希釈剤または担体を含み、
前記組み合わせが微生物感染に関連する対数期および／または臨床的に潜伏性の微生物に対する相乗的抗微生物活性を示す、
医薬組成物。
【請求項９】
経口投与用または局所投与用に製剤された請求項８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゲンタマイシンなどのアミノグリコシド類の抗細菌活性の増強剤としてのノルジヒドログアヤレト酸(以下、ＮＤＧＡ)の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質が導入される以前は、急性微生物感染(例えば、結核または肺炎)を患う患者が生存する確率は低かった。例えば、結核による死亡率は大体５０％であった。１９４０年代および１９５０年代における抗微生物剤の導入によって、この状況は急速に変わったが、細菌は、一般的に使用される抗生物質に対する抵抗性を徐々に獲得することで応答してきた。現在、世界中のあらゆる国で抗生物質抵抗性細菌が見られる。実際、米国における院内感染を生じる細菌のうち７０％を超えるものが、感染との戦いのために通常使用される主要な抗微生物剤のうちの少なくとも一つに抵抗性を有する(Nature Reviews, Drug Discovery, 1, 895-910(2002))。
【０００３】
大きくなりつつある抵抗性細菌の問題に取り組む一つの手法は、新たな種類の抗微生物剤の開発である。しかしながら、２０００年におけるリネゾリドの導入まで、３７年超の間、新たな種類の抗生物質は全く上市されなかった。さらに、新たな種類の抗生物質が開発されても、それによってもほんの一時的解決しか得られず、実際に、リネゾリドに対するある種の細菌の抵抗性についての報告がすでにある(Lancet, 357, 1179(2001)およびLancet, 358, 207-208(2001))。
【０００４】
細菌抵抗性の問題に対するより長期的な解決法を開発するには、代替手法が必要とされることは明らかである。そのような代替手法の一つは、重要な抗生物質に対する抵抗性を発達させるのに細菌に提供される機会をできる限り少なくするというものである。そこで、採用可能な戦略には、非急性感染の治療のための抗生物質使用の制限、ならびにどの抗生物質を動物に摂取させて成長を促進するかを管理することなどがある。
【０００５】
しかしながら、その問題により効果的に取り組むには、細菌が抗生物質剤に対する抵抗性を生じる実際のメカニズムについて理解することが必要である。そのためには最初に、現在の抗生物質がどのように作用して細菌を死滅させるかを考える必要がある。
【０００６】
抗微生物剤は、細菌代謝の必須要素を標的とするものである。例えば、β-ラクタム類(例えば、ペニシリン類およびセファロスポリン類)は細胞壁合成を阻害するが、他の薬剤はＤＮＡジャイレース(キノロン類)およびタンパク質合成(例えば、マクロライド類、アミノグリコシド類、テトラサイクリン類およびオキサゾリジノン類)などの多様な範囲の標的を阻害する。抗微生物剤が有効である生物の範囲は、どの生物が阻害される代謝段階に大きく依存するかに応じて変わるものである。さらに、細菌に対する効果は、単なる増殖阻害(すなわち、テトラサイクリン類などの薬剤で見られるような静菌効果)から完全死滅(すなわち、例えばペニシリンで見られるような殺細菌効果)まで変動し得る。
【０００７】
細菌は、３０億年以上にわたって地球上で成長しており、その際に膨大な数の環境ストレスに対応する必要があった。従って、細菌が、抗生物質剤によって加えられる代謝ストレスに対応することができる無限に多様なメカニズムを発達させたことは恐らく驚くほどのことではない。実際、細菌が抵抗性を発生させ得るメカニズムには、薬剤の失活、作用部位の変更、細胞壁の浸透性の変更、標的酵素の過剰産生および阻害される段階の迂回のように多様な戦略がある。そうではあっても、特定の薬剤に対する抵抗性出現の速度は、その薬剤の作用メカニズム、薬剤の殺菌メカニズムが時間依存性であるか濃度依存性であるか、細菌群に対する効力ならびに利用可能な血清濃度の大きさおよび持続時間などの要素に応じて大きく変動することが認められている。
【０００８】
単一の酵素を標的とする薬剤(例えば、リファンピシン)が抵抗性発達を最も起こしやすいことが提案されている(Science, 264, 388-393(1994))。さらに、準最適レベルの抗微生物剤を細菌と接触させる期間が長いほど、抵抗性出現が生じやすくなる。
【０００９】
さらに、現在では、多くの微生物感染が抗微生物剤に対して表現型的に抵抗性である細菌の下位群を含むことが知られている(J. Antimicrob. Chemother., 4, 395-404(1988);J. Med. Microbiol., 38, 197-202(1993);J. Bacteriol., 182, 1794-1801 (2000);ibid. 182, 6358-6365(2000);ibid. 183, 6746-6751(2001);FEMS Microbiol. Lett., 202, 59-65(2001);およびTrends in Microbiology, 13, 34-40(2005))。そのような表現型的に抵抗性の細菌には数種類があるように思われ、例えば生残菌、静止期菌、ならびにバイオフィルム状態の細菌などがある。しかしながら、これらの種類のそれぞれが、同一条件下での対数期細菌と比較して低い増殖速度を特徴とする。栄養飢餓および高細胞密度も、そのような細菌の共通する特徴である。
【００１０】
低増殖状態で抗微生物剤に対して抵抗性であるが、表現型的に抵抗性の細菌は、急速増殖状態に戻ると(例えば、細菌が栄養を、より容易に得られるようになる場合)、抗微生物剤に対する感受性を取り戻すという点で、遺伝子型的に抵抗性の細菌と異なる。
【００１１】
感染において表現型的に抵抗性の細菌が存在するために、複数回投与を含む長期抗微生物剤投与が必要となる。これは、抵抗性の増殖が遅い細菌が、条件が許す場合には急速増殖状態に変わり得る(それにより、感染が効果的に再開する)「潜伏」生物の群を提供するためである。時間をかけて複数回投与することで「活性」型に変わる「潜伏」細菌を徐々に死滅させることによって、この問題に対処する。
【００１２】
しかしながら、抗微生物剤の長期投与による「潜伏」細菌の処理により、それ自体の問題が生じる。すなわち、準最適レベルの濃度の抗微生物剤への細菌の長期曝露によって、遺伝子型的に抵抗性の細菌の出現を生じる可能性があり、それは次に、高濃度の抗微生物剤が存在しても急速に増殖し得るものである。
【００１３】
長期抗微生物剤投与は非増殖性細菌が生存する傾向があり、そして興味深いことに、抵抗性に突然変異する能力が高まる可能性が高いことから、比較的短期間の投与の場合より、遺伝子型抵抗性出現を促進しやすい(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 11736-11740(1995);J. Bacteriol., 179, 6688-6691(1997);およびAntimicrob. Agents Chemother., 44, 1771-1777(2000))。
【００１４】
上記の点を考慮すると、細菌抵抗性の問題と戦う新たな手法は、「潜伏」微生物を死滅させる能力に基づいて抗微生物剤を選択および開発することであると考えられる。そのような薬剤を製造することで、特に、微生物感染の治療における化学療法の短縮が可能となり、それによって遺伝子型的抵抗性が微生物で生じる頻度を低下させることが可能となる。
【００１５】
ノルジヒドログアヤレト酸（Nordihydroguaiaretic acid:ＮＤＧＡ)は、抗細菌剤(Clinical Microbiology Reviews Vol. 12, No.4 564-582)、抗ウィルス剤(Huang R et al. Antiviral Research 58(2003)57-64)および抗癌剤(Toyoda T et al. Cancer Sci 2007 vol.98 No.11 1689-1695)として活性を有することが知られている天然由来のリグニンである。それは、抗酸化剤活性を有することも明らかになっており、酵母病原体に対するアンフォテリシンＢの効果を高める能力を有することが示されている(Begg R et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Feb. 1978, p.266-270)。ＮＤＧＡは、Sigma Aldrich(www.sigmaaldrich.com)などの商業的供給者から入手可能である。
【００１６】
最近、抗レトロウィルス薬であるジドブジンがゲンタマイシンと組み合わせた場合に抗微生物薬として活性であるという報告がある。従って、Doleans-Jordheim A.らは、ジドブジン(ＡＺＴ)が一部の腸内細菌に対して殺細菌効果を有するが、大腸菌(Escherichia coli)において抵抗性を誘発する可能性であることを開示している(Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011Oct;30(10):1249-56)。これらの抵抗性は、チミジンキナーゼ遺伝子における各種改変と関連していた。さらに、ＡＺＴと２種類のアミノグリコシド系抗生物質であるアミカシンおよびゲンタマイシンとの間の相加的活性または相乗的活性が、腸内細菌に対して観察された。
【００１７】
細菌感染に対する戦いにおけるアミノグリコシド類の重要性を考慮すると、それらの抗細菌活性を高める能力を有する別の薬剤を見出すことで、重要なニーズに対処できる。
【発明の概要】
【００１８】
従って、本発明の１実施形態では、微生物感染を治療するための、ノルジヒドログアヤレト酸、ならびにゲンタマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アマスタチン、ブチロシン、ブチロシンＡ、ダウノルビシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、Ｇ４１８、ハイグロマイシンＢ、カナマイシンＢ、カナマイシン、キロマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシンおよびチオストレプトンから選択されるアミノグリコシドの組み合わせの使用が提供される。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、微生物感染を治療するための、ノルジヒドログアヤレト酸、ならびにゲンタマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アマスタチン、ブチロシン、ブチロシンＡ、ダウノルビシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、Ｇ４１８、ハイグロマイシンＢ、カナマイシンＢ、カナマイシン、キロマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシンおよびチオストレプトンから選択されるアミノグリコシドを含む医薬組成物が提供される。
【００２０】
本発明は、本明細書に記載の組み合わせの活性が、いずれかを単独で投与する場合と比較して大幅に改善するという予想外の知見に基づくものでもある。さらに、その組み合わせは、驚くべきことに、対数期(すなわち増殖期)および／または臨床的に潜伏性の微生物に対する相乗的抗微生物活性を示すことが明らかになっている。本発明の組み合わせのその驚くべき生理活性は、化学療法を短縮する機会を提供し、そのような抗細菌剤使用に関連する微生物の抵抗性の出現が低下し得る。
【００２１】
別の実施形態において本発明は、微生物感染治療のための、好ましくは微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物を死滅させる医薬を製造するための、ノルジヒドログアヤレト酸、ならびにゲンタマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アマスタチン、ブチロシン、ブチロシンＡ、ダウノルビシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、Ｇ４１８、ハイグロマイシンＢ、カナマイシンＢ、カナマイシン、キロマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシンおよびチオストレプトンから選択されるアミノグリコシドの使用を提供する。
【００２２】
さらに別の実施形態において本発明は、ノルジヒドログアヤレト酸、ならびにゲンタマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アマスタチン、ブチロシン、ブチロシンＡ、ダウノルビシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、Ｇ４１８、ハイグロマイシンＢ、カナマイシンＢ、カナマイシン、キロマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシンおよびチオストレプトンから選択されるアミノグリコシドを、ヒトなどの哺乳動物に投与することを含む、微生物感染の治療方法、好ましくは微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物を死滅させる方法を提供する。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という用語は、ＮＤＧＡおよびアミノグリコシドの別個の投与および順次投与の両方を包含するものである。それら薬剤を順次投与する場合、ＮＤＧＡおよびアミノグリコシドのいずれかを最初に投与することができる。投与が同時である場合、それらの薬剤は同一の医薬組成物でまたは異なる医薬組成物で投与することができる。補助的療法、すなわち一方の薬剤を一次治療として用い、他方の薬剤をその一次治療の補助に用いる場合も、本発明の一実施形態である。
【００２４】
本発明のさらに別の実施形態によれば、微生物感染の治療での同時使用、別個の使用もしくは順次使用のための組み合わせ薬剤としての、ＮＤＧＡおよび上記で定義のアミノグリコシドを含む製品が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１ａ】ＮＤＧＡ（１６μｇ／ｍＬ）とゲンタマイシン（０．５μｇ／ｍＬ）を個別におよび組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線を用いる、ゲンタマイシンと組み合わせたＮＤＧＡの対数期黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する効果を示す図
【図１ｂ】ＮＤＧＡ（８μｇ／ｍＬ）とゲンタマイシン（０．５μｇ／ｍＬ）を個別におよび組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線を用いる、ゲンタマイシンと組み合わせたＮＤＧＡの対数期黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する効果を示す図
【図１ｃ】ＮＤＧＡ（４μｇ／ｍＬ）とゲンタマイシン（０．５μｇ／ｍＬ）を個別におよび組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線を用いる、ゲンタマイシンと組み合わせたＮＤＧＡの対数期黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する効果を示す図
【図１ｄ】ＮＤＧＡ（２μｇ／ｍＬ）とゲンタマイシン（０．５μｇ／ｍＬ）を個別におよび組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線を用いる、ゲンタマイシンと組み合わせたＮＤＧＡの対数期黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する効果を示す図
【図２ａ】ＮＤＧＡ（１６μｇ／ｍＬ）とゲンタマイシン（０．２５μｇ／ｍＬ）を個別におよび組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線を用いる、ゲンタマイシンと組み合わせたＮＤＧＡの対数期黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する効果を示す図
【図２ｂ】ＮＤＧＡ（８μｇ／ｍＬ）とゲンタマイシン（０．２５μｇ／ｍＬ）を個別におよび組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線を用いる、ゲンタマイシンと組み合わせたＮＤＧＡの対数期黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する効果を示す図
【図２ｃ】ＮＤＧＡ（４μｇ／ｍＬ）とゲンタマイシン（０．２５μｇ／ｍＬ）を個別におよび組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線を用いる、ゲンタマイシンと組み合わせたＮＤＧＡの対数期黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する効果を示す図
【図３ａ】ＮＤＧＡ（１６μｇ／ｍＬ）とゲンタマイシン（０．１２５μｇ／ｍＬ）を個別におよび組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線を用いる、ゲンタマイシンと組み合わせたＮＤＧＡの対数期黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する効果を示す図
【図３ｂ】ＮＤＧＡ（８μｇ／ｍＬ）とゲンタマイシン（０．１２５μｇ／ｍＬ）を個別におよび組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線を用いる、ゲンタマイシンと組み合わせたＮＤＧＡの対数期黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する効果を示す図
【図４ａ】ＮＤＧＡ（１６μｇ／ｍＬ）とゲンタマイシン（０．０６２５μｇ／ｍＬ）を個別におよび組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線を用いる、ゲンタマイシンと組み合わせたＮＤＧＡの対数期黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する効果を示す図
【図４ｂ】ＮＤＧＡ（８μｇ／ｍＬ）とゲンタマイシン（０．０６２５μｇ／ｍＬ）を個別におよび組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線を用いる、ゲンタマイシンと組み合わせたＮＤＧＡの対数期黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する効果を示す図
【図５ａ】対数期メチシリン抵抗性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する、ゲンタマイシンと組み合わせたＮＤＧＡの効果を示す図
【図５ｂ】対数期ゲンタマイシン抵抗性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する、ゲンタマイシンと組み合わせたＮＤＧＡの効果を示す図
【図６】ＮＤＧＡとネオマイシンを個別におよび組み合わせて投与した場合の時間−殺菌による、ＮＤＧＡ、ネオマイシンおよびこれらを組み合わせた両薬剤の対数期黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する効果を示す図
【発明を実施するための形態】
【００２６】
ＮＤＧＡおよび上記で定義のアミノグリコシド、ならびに医薬として許容される補助剤、希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物も提供される。そのような組成物は、微生物感染の治療、特に微生物感染治療に、好ましくはそのような感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物の死滅での使用に用いることができる。
【００２７】
本発明の組み合わせを用いて、微生物感染を治療することができる。特に、その組み合わせを用いて、微生物感染に関連する増殖性および／または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させることができる。従って、本明細書において微生物感染の治療と言う場合、それは、そのような感染に関連する増殖性および／または臨床的に潜伏性の微生物の死滅を含むものである。好ましくは、本発明の組み合わせを用いて、微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物を死滅させる。
【００２８】
上記実施形態のそれぞれにおいて、前記アミノグリコシドは、ゲンタマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アマスタチン、ブチロシン、ブチロシンＡ、ダウノルビシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、Ｇ４１８、ハイグロマイシンＢ、カナマイシンＢ、カナマイシン、キロマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシンおよびチオストレプトン、最も好ましくはゲンタマイシン、ネオマイシンまたはトブラマイシンから選択される。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「死滅させる」とは、代謝活性欠如によって評価される生存度喪失を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「臨床的に潜伏性の微生物」とは、代謝的に活性であるが感染症発現の閾値以下の成長速度を有する微生物を意味する。感染症発現の閾値はそれ以下では宿主における感染症の症状がない成長速度閾値を指す。
【００３１】
臨床的に潜伏性の微生物の代謝活性は、当業者には公知のいくつかの方法によって測定することができ、例えば微生物におけるｍＲＮＡレベルを測定することで、または微生物のウリジン取り込み速度を測定することで行う。この点において、対数増殖条件下(in vitroまたはin vivo)の微生物と比較して、臨床的に潜伏性の微生物は、低いがなおも有意な、
(I)ｍＲＮＡレベル(例:ｍＲＮＡのレベルの０．０００１から５０％、例えば１から３０％、５から２５％または１０から２０％）;および／または
(II)ウリジン(例えば［３Ｈ］ウリジン)取り込みレベル(例:［３Ｈ］ウリジン取り込みのレベルの０．０００５から５０％、例えば１から４０％、１５から３５％または２０から３０％)
を有する。
【００３２】
臨床的に潜伏性の微生物は代表的には、多くの識別可能な特徴を有する。例えば、それは生存しているが培養不能である場合がある。すなわち、その微生物は通常は標準的な培養技術によって検出できないが、液体希釈カウンティング、顕微鏡観察またはポリメラーゼ連鎖反応などの分子技術などの技術によって検出可能かつ定量可能である。さらに、臨床的に潜伏性の微生物は、表現型的に耐性であることから、従来の抗微生物剤の静菌効果に対して感受性(対数期において)である(すなわち、従来の抗微生物剤の最小阻害濃度(ＭＩＣ)が実質的に変わらない微生物)であるが、薬剤誘発の死滅に対する感受性が大きく低下している(例えば、いずれか所定の従来の抗微生物剤で、最小殺菌剤濃度(例えば最小殺細菌剤濃度、ＭＢＣ)のＭＩＣに対する比率が１０以上である微生物)。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「微生物」という用語は、真菌および細菌を意味する。本明細書において「微生物の」、「抗微生物剤」または「抗微生物的に」と言う場合、それは前記に従って解釈されるものである。例えば「微生物の」という用語は「真菌の」または「細菌の」を意味し、「微生物感染」は真菌感染または細菌感染を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「細菌」という用語(および「微生物感染」などのそれの派生語)は、下記の分類および具体的な種類の生物(または生物による感染)に言及することを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
グラム陽性球菌、例えば、ブドウ球菌（例えば、スタフィロコッカス・オーレウス(Staph. aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staph. epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィティクス(Staph. Saprophyticus)、スタフィロコッカス・アウリクラリス(Staph. auricularis)、スタフィロコッカス・カピティス・カピティス(Staph. capitis capitis)、スタフィロコッカス・カピティス・ウレオリティクス(Staph. c. ureolyticus)、スタフィロコッカス・カプラエ(Staph. caprae)、スタフィロコッカス・コーニ・コーニ(Staph. cohnii cohnii)、スタフィロコッカス・コーニ・ウレアリティクス(Staph. c. urealyticus)、スタフィロコッカス・エクオラム(Staph. equorum)、スタフィロコッカス・ガリナルム(Staph. gallinarum)、スタフィロコッカス・ヘモリティクス(Staph. haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス・ホミニス(Staph. hominis hominis)、スタフィロコッカス・ホミニス・ノボビオセプティシウス(Staph. h. novobiosepticius)、スタフィロコッカス・ヒクス(Staph. hyicus)、スタフィロコッカス・インターメディウス(Staph. intermedius)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス(Staph. lugdunensis)、スタフィロコッカス・パステウリ(Staph. pasteuri)、スタフィロコッカス・サッカロリティクス(Staph. saccharolyticus)、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・シュレイフェリ(Staph. schleiferi schleiferi)、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・コアグランス(Staph. s. coagulans)、スタフィロコッカス・スシウリ(Staph. sciuri)、スタフィロコッカス・シムランス(Staph. simulans)、スタフィロコッカス・ワルネリ（Staph. warneri)およびスタフィロコッカス・キシロサス(Staph. xylosus)、
連鎖球菌(Streptococci)（例えば、β−溶血性化膿性連鎖球菌（ストレプトコッカス・アガラクチア（Strept. agalactiae）、ストレプトコッカス・カニス(Strept. canis)、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・ジスガラクチア(Strept. dysgalactiae dysgalactiae)、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・エキシミリス(Strept. dysgalactiae equisimilis)、ストレプトコッカス・エキ・エキ(Strept. equi equi)、ストレプトコッカス・エキ・ズーエピデミクス(Strept. equi zooepidemicus)、ストレプトコッカス・イニアエ(Strept. iniae)、ストレプトコッカス・ポルシヌス(Strept. porcinus)およびストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)など）、微好気性化膿性連鎖球菌（ストレプトコッカス・「ミレリ」、例えば、ストレプトコッカス・アンギノサス(Strept. anginosus)、ストレプトコッカス・コンステラタス・コンステラタス(Strept. constellatus constellatus)、ストレプトコッカス・コンステラタス・ファリンギディス(Strept. constellatus pharyngidis)およびストレプトコッカス・インターメディウス(Strept. intermedius)）、「ミティス」（α−溶血性ストレプトコッカス・「ビリダンス」、例えば、ストレプトコッカス・ミティス(Strept. mitis)、ストレプトコッカス・オラリス(Strept. oralis)、ストレプトコッカス・サンギニス(Strept. sanguinis)、ストレプトコッカス・クリスタタス(Strept. cristatus)、ストレプトコッカス・ゴルドニ(Strept. gordonii)およびストレプトコッカス・パラサンギニス(Strept. parasanguinis)）、「サリバリウス」（非溶血性、例えば、ストレプトコッカス・サリバリウス(Strept. salivarius)およびストレプトコッカス・ベスチブラリス(Strept. vestibularis)）および「ミュータンス」（歯表面の連鎖球菌、例えば、ストレプトコッカス・クリセチ(Strept. criceti)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Strept. mutans)、ストレプトコッカス・ラッチ(Strept. ratti)およびストレプトコッカス・ソブリヌス(Strept. sobrinus)）群の口腔内連鎖球菌、ストレプトコッカス・アシドミニマス(Strept. acidominimus)、ストレプトコッカス・ボビス（Strept. bovis)、ストレプトコッカス・ファカリス(Strept. faecalis)、ストレプトコッカス・エキナス(Strept. equinus)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Strept. pneumoniae)およびストレプトコッカス・スイス(Strept. suis)、または別途Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、ＵもしくはＶ群連鎖球菌として分類される連鎖球菌）；
グラム陰性球菌、例えば、ナイセリア・ゴノロア(Neisseria gonorrhoeae)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis)、ナイセリア・シネレア(Neisseria cinerea)、ナイセリア・エロンガタ(Neisseria elongata)、ナイセリア・フラベセンス(Neisseria flavescens)、ナイセリア・ラクタミカ(Neisseria lactamica)、ナイセリア・ムコサ(Neisseria mucosa)、ナイセリア・シッカ(Neisseria sicca)、ナイセリア・スブフラバ(Neisseria subflava)およびナイセリア・ウェアベリ(Neisseria weaveri)；
バチルス科、例えば、バチルス・アントラシス(Bacillus anthracis)、バチルス・スブチリス(Bacillus subtilis)、バチルス・スリンギエンシス(Bacillus thuringiensis)、バチルス・ステアロテルモフィルス(Bacillus stearothermophilus)およびバチルス・セレウス(Bacillus cereus)；
腸内細菌科、例えば、大腸菌(Escherichia coli)、エンテロバクター属（例えば、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・アグロメランス(Enterobacter agglomerans)およびエンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)）、シトロバクター属（シトロバクター・フレウンジ（Citrob. freundii)およびシトロバクター・ジベルニス(Citrob. divernis)など）、ハフニア属（例えば、ハフニア・アルベイ(Hafnia alvei)）、エルウィニア属（例えば、エルウィニア・ペルシシヌス(Erwinia persicinus)）、モルガネラ・モルガニ(Morganella morganii)、サルモネラ菌（サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)およびサルモネラ・チフィ(Salmonella typhi)）、シゲラ菌（例えば、シゲラ・ジセンテリア(Shigella dysenteriae)、シゲラ・フレクスネリ(Shigella flexneri)、シゲラ・ボイジ(Shigella boydii)およびシゲラ・ソネイ(Shigella sonnei)）、クレブシエラ菌（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)、クレブシエラ・オルニトリティカ(Klebs. ornitholytica)、クレブシエラ・プランチコラ(Klebs. planticola)、クレブシエラ・オザナエ(Klebs. ozaenae)、クレブシエラ・テリゲナ(Klebs. terrigena)、クレブシエラ・グラヌロマティス(Klebs. granulomatis)（カリマトバクテリウム・グラヌロマティス(Calymmatobacterium granulomatis)）およびクレブシエラ・リノスクレロマティス(Klebs. rhinoscleromatis)）、プロテウス属（例えば、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)およびプロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris)）、プロビデンシア属（例えば、プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシア・レトゲリ(Providencia rettgeri)およびプロビデンシア・スツアルティ(Providencia stuartii)）、セラチア属（例えば、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)およびセラチア・リキファシエンス(Serratia liquifaciens)）ならびにエルシニア属（例えば、エルシニア・エンテロコリティカ(Yersinia enterocolitica)、エルシニア・ペスティス(Yersinia pestis)およびエルシニア・シュードツベルクロシス(Yersinia pseudotuberculosis)）；
腸球菌（例えば、エンテロコッカス・アビウム(Enterococcus avium)、エンテロコッカス・カセリフラバス(Enterococcus casseliflavus)、エンテロコッカス・セコラム(Enterococcus cecorum)、エンテロコッカス・ジスパル(Enterococcus dispar)、エンテロコッカス・デュランス(Enterococcus durans)、エンテロコッカス・ファカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・ファシウム(Enterococcus faecium)、エンテロコッカス・フラベセンス(Enterococcus flavescens)、エンテロコッカス・ガリナルム(Enterococcus gallinarum)、エンテロコッカス・ヒラエ(Enterococcus hirae)、エンテロコッカス・マロドラタス(Enterococcus malodoratus)、エンテロコッカス・ムンドチ(Enterococcus mundtii)、エンテロコッカス・シュードアビウム(Enterococcus pseudoavium)、エンテロコッカス・ラフィノサス(Enterococcus raffinosus)およびエンテロコッカス・ソリタリウス(Enterococcus solitarius)）；
ヘリコバクター属（例えば、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、ヘリコバクター・シナエジ(Helicobacter cinaedi)およびヘリコバクター・フェネリア(Helicobacter fennelliae)）；
アシネトバクター属（例えば、アシネトバクター・バウマニ(A. baumanii)、アシネトバクター・カルコアセチカス(A. calcoaceticus)、アシネトバクター・ヘモリティカス(A. haemolyticus)、アシネトバクター・ジョンソニ(A. johnsonii)、アシネトバクター・ジュニ(A. junii)、アシネトバクター・ルウォフィ(A. lwoffi)およびアシネトバクター・ラジオレシステンス(A. radioresistens)）；
シュードモナス属（例えば、シュードモナス・エルギノーサ（Ps. aeruginosa)、シュードモナス・マルトフィリア(Ps. maltophilia)（ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)）、シュードモナス・アルカリジェネス(Ps. alcaligenes)、シュードモナス・クロロラフィス(Ps. chlororaphis)、シュードモナス・フルオレセンス(Ps. fluorescens)、シュードモナス・ルテオラ(Ps. luteola)、シュードモナス・メンドシナ(Ps. mendocina)、シュードモナス・モンテイリ(Ps. monteilii)、シュードモナス・オリジハビタンス(Ps. oryzihabitans)、シュードモナス・ペルトシノゲナ(Ps. pertocinogena)、シュードモナス・シューダルカリジェネス(Ps. pseudalcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Ps. putida)およびシュードモナス・スツゼリ（Ps. stutzeri)）；
バクテリオイデス・フラギリス(Bacteriodes fragilis)；
ペプトコッカス属（例えば、ペプトコッカス・ニガー(Peptococcus niger)）；
ペプトストレプトコッカス属；
クロストリジウム属（例えば、クロストリジウム・ペルフリンゲンス(C. perfringens)、クロストリジウム・ジフィシレ(C. difficile)、クロストリジウム・ボツリナム(C. botulinum)、クロストリジウム・テタニ(C. tetani)、クロストリジウム・アブソナム(C. absonum)、クロストリジウム・アルゲンチネンセ(C. argentinense)、クロストリジウム・バラチ(C. baratii)、クロストリジウム・ビフェルメンタンス(C. bifermentans)、クロストリジウム・ベイジェリンキ(C. beijerinckii)、クロストリジウム・ブチリカム(C. butyricum)、クロストリジウム・カダベリス(C. cadaveris)、クロストリジウム・カルニス(C. carnis)、クロストリジウム・セラタム(C. celatum)、クロストリジウム・クロストリジオフォルム(C. clostridioforme)、クロストリジウム・コクレアリウム(C. cochlearium)、クロストリジウム・コクレアタム(C. cocleatum)、クロストリジウム・ファラックス(C. fallax)、クロストリジウム・ゴニ(C. ghonii)、クロストリジウム・グリコリカム(C. glycolicum)、クロストリジウム・ヘモリティカム(C. haemolyticum)、クロストリジウム・ハスチフォルム(C. hastiforme)、クロストリジウム・ヒストリティカム(C. histolyticum)、クロストリジウム・インドリス(C. indolis)、クロストリジウム・イノカム(C. innocuum)、クロストリジウム・イレグラレ(C. irregulare)、クロストリジウム・レプタム(C. leptum)、クロストリジウム・リモサム(C. limosum)、クロストリジウム・マレノミナタム(C. malenominatum)、クロストリジウム・ノビ(C. novyi)、クロストリジウム・オロチカム(C. oroticum)、クロストリジウム・パラプトリフィカム(C. paraputrificum)、クロストリジウム・ピリフォルム(C. piliforme)、クロストリジウム・プトレファシエンス(C. putrefasciens)、クロストリジウム・ラモサム(C. ramosum)、クロストリジウム・セプチカム(C. septicum)、クロストリジウム・ソルデリ(C. sordelii)、クロストリジウム・スフェノイデス(C. sphenoides)、クロストリジウム・スポロゲネス(C. sporogenes)、クロストリジウム・スブテルミナレ(C. subterminale)、クロストリジウム・シンビオサム(C. symbiosum)およびクロストリジウム・テルチウム(C. tertium)）；
マイコプラズマ属（例えば、マイコプラズマ・ニューモニア(M. pneumoniae)、マイコプラズマ・ホミニス(M. hominis)、マイコプラズマ・ゲニタリウム(M. genitalium)およびマイコプラズマ・ウレアリチカム(M. urealyticum)）；
マイコバクテリア属（例えば、マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・フォルツイタム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム・マリナム(Mycobacterium marinum)、マイコバクテリウム・カンサシ(Mycobacterium kansasii)、マイコバクテリウム・シェロナエ(Mycobacterium chelonae)、マイコバクテリウム・アブセサス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・レプラエ(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・スメグミティス(Mycobacterium smegmitis)、マイコバクテリウム・アフリカナム(Mycobacterium africanum)、マイコバクテリウム・アルベイ(Mycobacterium alvei)、マイコバクテリウム・アジアチカム(Mycobacterium asiaticum)、マイコバクテリウム・オーラム(Mycobacterium aurum)、マイコバクテリウム・ボヘミカム（Mycobacterium bohemicum)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、マイコバクテリウム・ブランデリ(Mycobacterium branderi)、マイコバクテリウム・ブルマエ(Mycobacterium brumae)、マイコバクテリウム・セラタム(Mycobacterium celatum)、マイコバクテリウム・チュベンセ(Mycobacterium chubense)、マイコバクテリウム・コンフルエンティス(Mycobacterium confluentis)、マイコバクテリウム・コンスピカム(Mycobacterium conspicuum)、マイコバクテリウム・クッキ(Mycobacterium cookii)、マイコバクテリウム・フラベセンス(Mycobacterium flavescens)、マイコバクテリウム・ガディウム(Mycobacterium gadium)、マイコバクテリウム・ガストリ(Mycobacterium gastri)、マイコバクテリウム・ゲナベンス(Mycobacterium genavense)、マイコバクテリウム・ゴルドナ(Mycobacterium gordonae)、マイコバクテリウム・ゴージ(Mycobacterium goodii)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(Mycobacterium haemophilum)、マイコバクテリウム・ハシカム(Mycobacterium hassicum)、マイコバクテリウム・イントラセルラレ(Mycobacterium intracellulare)、マイコバクテリウム・インタージェクタム(Mycobacterium interjectum)、マイコバクテリウム・ヘイデルベレンス(Mycobacterium heidelberense)、マイコバクテリウム・レンチフラバム(Mycobacterium lentiflavum)、マイコバクテリウム・マルモエンス(Mycobacterium malmoense)、マイコバクテリウム・ミクロゲニカム(Mycobacterium microgenicum)、マイコバクテリウム・ミクロチ(Mycobacterium microti)、マイコバクテリウム・ムコゲニカム(Mycobacterium mucogenicum)、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム(Mycobacterium nonchromogenicum)、マイコバクテリウム・ペレグリナム(Mycobacterium peregrinum)、マイコバクテリウム・フレイ(Mycobacterium phlei)、マイコバクテリウム・スクロフラセウム(Mycobacterium scrofulaceum)、マイコバクテリウム・シモイデイ(Mycobacterium shimoidei)、マイコバクテリウム・シミアエ(Mycobacterium simiae)、マイコバクテリウム・スズルガイ(Mycobacterium szulgai)、マイコバクテリウム・テラエ(Mycobacterium terrae)、マイコバクテリウム・サーモレジスタビル(Mycobacterium thermoresistabile)、マイコバクテリウム・トリプレックス(Mycobacterium triplex)、マイコバクテリウム・トリビアレ(Mycobacterium triviale)、マイコバクテリウム・ツシアエ(Mycobacterium tusciae)、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)、マイコバクテリウム・バッカエ(Mycobacterium vaccae)、マイコバクテリウム・ウォリンスキ(Mycobacterium wolinskyi)およびマイコバクテリウム・キセノピ(Mycobacterium xenopi)）；
ヘモフィルス属（例えば、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、ヘモフィルス・デュクレイ(Haemophilus ducreyi)、ヘモフィルス・エジプチウス(Haemophilus aegyptius)、ヘモフィルス・パラインフルエンザ(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・ヘモリティカス(Haemophilus haemolyticus)およびヘモフィルス・パラヘモリティカス(Haemophilus parahaemolyticus)）；
アクチノバチルス属（例えば、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、アクチノバチルス・エクリ(Actinobacillus equuli)、アクチノバチルス・ホミニス(Actinobacillus hominis)、アクチノバチルス・リグニエレシ(Actinobacillus lignieresii)、アクチノバチルス・スイス(Actinobacillus suis)およびアクチノバチルス・ウレア(Actinobacillus ureae)）；
アクチノミセス属（例えば、アクチノミセス・イスラエリ(Actinomyces israelii)）；
ブルセラ菌（例えば、ブルセラ・アボルタス(Brucella abortus)、ブルセラ・カニス(Brucella canis)、ブルセラ・メリンテンシス(Brucella melintensis)およびブルセラ・スイス(Brucella suis)）；
カンピロバクター属（例えば、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、カンピロバクター・ラリ(Campylobacter lari)およびカンピロバクター・フェタス(Campylobacter fetus)）；
リステリア・モノサイトジェネス(Listeria monocytogenes)；
ビブリオ属（例えば、ビブリオ・コレラ(Vibrio cholerae)およびビブリオ・パラヘモリティカス(Vibrio parahaemolyticus)、ビブリオ・アルギノリティカス(Vibrio alginolyticus)、ビブリオ・カルチャリア(Vibrio carchariae)、ビブリオ・フルビアリス(Vibrio fluvialis)、ビブリオ・フルニシ(Vibrio furnissii)、ビブリオ・ホリサエ(Vibrio hollisae)、ビブリオ・メトシュニコビ(Vibrio metschnikovii)、ビブリオ・ミミカス(Vibrio mimicus)およびビブリオ・バルニフィカス(Vibrio vulnificus)）；
エリシペロトリックス・ルゾパシア(Erysipelothrix rhusopathiae)；
コリネバクテリウム属（例えば、コリネバクテリウム・ジフテリア(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム・ジェイケウム(Corynebacterium jeikeum)およびコリネバクテリウム・ウレアリティカム(Corynebacterium urealyticum)）；
スピロヘータ科、例えば、ボレリア属（例えば、ボレリア・レクレンティス(Borrelia recurrentis)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ボレリア・アフゼリ(Borrelia afzelii)、ボレリア・アンダーソニ(Borrelia andersonii)、ボレリア・ビセッティ(Borrelia bissettii)、ボレリア・ガリニ(Borrelia garinii)、ボレリア・ジャポニカ(Borrelia japonica)、ボレリア・ルシタニエ(Borrelia lusitaniae)、ボレリア・タヌキ(Borrelia tanukii)、ボレリア・タルジ(Borrelia turdi)、ボレリア・バライシアナ(Borrelia valaisiana)、ボレリア・カウカシカ(Borrelia caucasica)、ボレリア・クロシデュラエ(Borrelia crocidurae)、ボレリア・デュトニ(Borrelia duttoni)、ボレリア・グラインゲリ(Borrelia graingeri)、ボレリア・ヘルムシ(Borrelia hermsii)、ボレリア・ヒスパニカ(Borrelia hispanica)、ボレリア・ラチシェウィ(Borrelia latyschewii)、ボレリア・マゾッティ(Borrelia mazzottii)、ボレリア・パルケリ(Borrelia parkeri)、ボレリア・ペルシカ(Borrelia persica)、ボレリア・ツリカタエ(Borrelia turicatae)およびボレリア・ベネズエレンシス(Borrelia venezuelensis)）ならびにトレポネマ属（トレポネマ・パリダム種パリダム(Treponema pallidum ssp. pallidum)、トレポネマ・パリダム種エンデミカム(Treponema pallidum ssp. endemicum)、トレポネマ・パリダム種ペルテヌ(Treponema pallidum ssp. pertenue)およびトリポネマ・カラテウム(Treponema carateum)）；
パスツレラ属（例えば、パスツレラ・アエロジェネス(Pasteurella aerogenes)、パスツレラ・ベチアエ(Pasteurella bettyae)、パスツレラ・カニス(Pasteurella canis)、パスツレラ・ダグマティス(Pasteurella dagmatis)、パスツレラ・ガリナルム(Pasteurella gallinarum)、パスツレラ・ヘモリティカ(Pasteurella haemolytica)、パスツレラ・マルトシダ・マルトシダ(Pasteurella multocida multocida)、パスツレラ・マルトシダ・ガリシダ(Pasteurella multocida gallicida)、パスツレラ・マルトシダ・セプティカ(Pasteurella multocida septica)、パスツレラ・ニューモトロピカ(Pasteurella pneumotropica)およびパスツレラ・ストマティス(Pasteurella stomatis)）；
ボルデテラ属（例えば、ボルデテラ・ブロンキセプティカ(Bordetella bronchiseptica)、ボルデテラ・ヒンジ(Bordetella hinzii)、ボルデテラ・ホルムセイ(Bordetella holmseii)、ボルデテラ・パラペルツシス(Bordetella parapertussis)、ボルデテラ・ペルツシス(Bordetella pertussis)およびボルデテラ・トレマタム(Bordetella trematum)）；
ノカルジア科、例えば、ノカルジア属（例えば、ノカルジア・アステロイデス(Nocardia asteroides)およびノカルジア・ブラジリエンシス(Nocardia brasiliensis)）；
リケッチア属（例えば、リクセトシ(Ricksettsii)もしくはコキシエラ・ブルネチ(Coxiella burnetii)）；
レジオネラ属（例えば、レジオネラ・アニサ(Legionalla anisa)、レジオネラ・ビルミンガメンシス(Legionalla birminghamensis)、レジオネラ・ボゼマニ（Legionalla bozemanii)、レジオネラ・シンシナチエンシス(Legionalla cincinnatiensis)、レジオネラ・デュモフィ(Legionalla dumoffii)、レジオネラ・フィーレイ（Legionalla feeleii)、レジオネラ・ゴルマニ(Legionalla gormanii)、レジオネラ・ハケリア(Legionalla hackeliae)、レジオネラ・イスラエレンシス(Legionalla israelensis)、レジオネラ・ジョルダニス(Legionalla jordanis)、レジオネラ・ランシンジェンシス(Legionalla lansingensis)、レジオネラ・ロングビーチェ(Legionalla longbeachae)、レジオネラ・マセアチェルニ(Legionalla maceachernii)、レジオネラ・ミクダデイ(Legionalla micdadei)、レジオネラ・オークリッジェンシス(Legionalla oakridgensis)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionalla pneumophila)、レジオネラ・サインテレンシ(Legionalla sainthelensi)、レジオネラ・タクソネンシス(Legionalla tucsonensis)およびレジオネラ・ワドワーシ(Legionalla wadsworthii)）；
モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)；
シクロスポラ・カイエタネンシス(Cyclospora cayetanensis)；
赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)；
ジアルジア・ランブリア(Giardia lamblia)；
膣トリコモナス(Trichomonas vaginalis)；
トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)；
ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia)；
ブルクホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)；ブルクホルデリア・マレイ(Burkholderia mallei)およびブルクホルデリア・シュードマレイ(Burkholderia pseudomallei)；
フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis)；
カルドネレラ属（例えば、ガルドネレラ・バギナリス(Gardneralla vaginalis)およびガルドネレラ・モビルンカス(Gardneralla mobiluncus)）；
ストレプトバチルス・モニリフォルミス(Streptobacillus moniliformis)；
フラボバクテリア科、例えば、カプノサイトファガ属（例えば、カプノサイトファガ・カニモルサス(Capnocytophaga canimorsus)、カプノサイトファガ・シノデグミ(Capnocytophaga cynodegmi)、カプノサイトファガ・ギンギバリス(Capnocytophaga gingivalis)、カプノサイトファガ・グラヌロサ(Capnocytophaga granulosa)、カプノサイトファガ・ヘモリティカ(Capnocytophaga haemolytica)、カプノサイトファガ・オクラセア(Capnocytophaga ochracea)およびカプノサイトファガ・スプチゲナ(Capnocytophaga sputigena)）；
バルトネラ属（バルトネラ・バシリフォルミス(Bartonella bacilliformis)、バルトネラ・クラリッジア(Bartonella clarridgeiae)、バルトネラ・エリザベータ(Bartonella elizabethae)、バルトネラ・ヘンセラ(Bartonella henselae)、バルトネラ・キンタナ(Bartonella quintana)およびバルトネラ・ビンソニ・アルペンシス(Bartonella vinsonii arupensis)）；
レプトスピラ属（例えば、レプトスピラ・ビフレキサ(Leptospira biflexa)、レプトスピラ・ボルグペテルセニ(Leptospira borgpetersenii)、レプトスピラ・イナダイ(Leptospira inadai)、レプトスピラ・インテロガンス(Leptospira interrogans)、レプトスピラ・キルシュネリ(Leptospira kirschneri)、レプトスピラ・ノグチ(Leptospira noguchii)、レプトスピラ・サンタロサイ(Leptospira santarosai)およびレプトスピラ・ウェイリ(Leptospira weilii)）；
スピリリウム（例えば、スピリリウム・ミヌス(Spirillum minus)）；
バクテロイデス属（例えば、バクテロイデス・カッカエ(Bacteroides caccae)、バクテロイデス・カピロサス(Bacteroides capillosus)、バクテロイデス・コアグランス(Bacteroides coagulans)、バクテロイデス・ジスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・エゲルチ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・フォルシタス(Bacteroides forsythus)、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・メルダエ(Bacteroides merdae)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・プトレジニス(Bacteroides putredinis)、バクテロイデス・ピオジェネス(Bacteroides pyogenes)、バクテロイデス・スプランチニカス(Bacteroides splanchinicus)、バクテロイデス・ステルコリス(Bacteroides stercoris)、バクテロイデス・テクタス(Bacteroides tectus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ウレオリティカス(Bacteroides ureolyticus)およびバクテロイデス・バルガタス(Bacteroides vulgatus)）；
プレボテラ属（例えば、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・コルポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・デンタリス(Prevotella dentalis)（ミツオケラ・デンタリス(Mitsuokella dentalis)）、プレボテラ・デンチコラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・ロエシ(Prevotella loeschii)、プレボテラ・メラニノゲニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・ニグレセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オーロラ(Prevotella oulora)、プレボテラ・タネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・ベノラリス(Prevotella venoralis)およびプレボテラ・ズーグレオフォルミス(Prevotella zoogleoformans)）；
ポルフィロモナス属（例えば、ポルフィロモナス・アサカロリティカ(Porphyromonas asaccharolytica)、ポルフィロモナス・カンギンギバリス(Porphyromonas cangingivalis)、ポルフィロモナス・カノリス(Porphyromonas canoris)、ポルフィロモナス・カンサルシ(Porphyromonas cansulci)、ポルフィロモナス・カトニエ(Porphyromonas catoniae)、ポルフィロモナス・サーカムデンタリア(Porphyromonas circumdentaria)、ポルフィロモナス・クレビオリカニス(Porphyromonas crevioricanis)、ポルフィロモナス・エンドドンタリス(Porphyromonas endodontalis)、ポルフィロモナス・ギンギバリス(Porphyromonas gingivalis)、ポルフィロモナス・ギンギビカニス(Porphyromonas gingivicanis)、ポルフィロモナス・レビ(Porphyromonas levii)およびポルフィロモナス・マカカエ(Porphyromonas macacae));
フソバクテリウム属（例えば、フソバクテリウム・ゴナディアフォルマンス(F. gonadiaformans)、フソバクテリウム・モルチフェラム(F. mortiferum)、フソバクテリウム・ナビフォルム(F. naviforme)、フソバクテリウム・ネクロジェネス(F. necrogenes)、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ネクロフォラム(F. necrophorum necrophorum)、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ファンジリフォルム(F. necrophorum fundiliforme)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ヌクレアタム(F. nucleatum nucleatum)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・フシフォルム(F. nucleatum fusiforme)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ポリモルファム(F. nucleatum polymorphum)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ビンセンチ(F. nucleatum vincentii)、フソバクテリウム・ペリオドンチカム(F. periodonticum)、フソバクテリウム・ルシ(F. russii)、フソバクテリウム・ウルセランス(F. ulcerans)およびフソバクテリウム・バリウム(F. varium)）；
クラミジア属（例えば、クラミジア・トラコマティス(Chlamydia trachomatis)）；
クリプトスポリジウム属（例えば、クリプトスポリジウム・パルバム(C. parvum)、クリプトスポリジウム・ホミニス(C. hominis)、クリプトスポリジウム・カニス(C. canis)、クリプトスポリジウム・フェリス(C. felis)、クリプトスポリジウム・メレアグリディス(C. meleagridis)およびクリプトスポリジウム・ムリス(C. muris)）；
クラミドフィラ属（例えば、クラミドフィラ・アボルタス(Chlamydophila abortus)（クラミジア・プシタシ(Chlamydia psittaci)）、クラミドフィラ・ニューモニエ(Chlamydophila pneumoniae)、（クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae)）およびクラミドフィラ・プシタシ(Chlamydophila psittaci)（クラミジア・プシタシ(Chlamydia psittaci)））；
ロイコノストク属（例えば、ロイコノストク・シトレウム(Leuconostoc citreum)、ロイコノストク・クレモリス(Leuconostoc cremoris)、ロイコノストク・デキストラニカム(Leuconostoc dextranicum)、ロイコノストク・ラクティス(Leuconostoc lactis)、ロイコノストク・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)およびロイコノストク・シュードメセンテロイデス(Leuconostoc pseudomesenteroides)）；
ゲメラ属（例えば、ゲメラ・ベルゲリ(Gemella bergeri)、ゲメラ・ヘモリサンス(Gemella haemolysans)、ゲメラ・モルビロラム(Gemella morbillorum)およびゲメラ・サンギニス(Gemella sanguinis)）；ならびに
ウレアプラズマ属（例えば、ウレアプラズマ・パルバム(Ureaplasma parvum)およびウレアプラズマ・ウレアリティカム(Ureaplasma urealyticum)）。
【００３６】
好ましくは、本明細書に記載の組み合わせによって治療される細菌感染は、グラム陰性感染である。本発明の組み合わせを用いて処置可能な特定の細菌には下記のものがある。
【００３７】
本発明の組み合わせを用いて処置可能な特定の細菌には下記のものがある。
グラム陽性菌；
スタフィロコッカス・オーレウス(Staph. aureus)（メチシリン感受性（すなわち、ＭＳＳＡ）もしくはメチシリン耐性（すなわち、ＭＲＳＡ））およびスタフィロコッカス・エピデルミディス(Staph. epidermidis)などのブドウ球菌；
ストレプトコッカス・アガラクチア(Strept. agalactiae)およびストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)などの連鎖球菌；
バチルス・アントラシス(Bacillus anthracis)などのバチルス属；
エンテロコッカス・フェーカリス(Enterococcus faecalis)およびエンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)などの腸球菌；ならびに
グラム陰性菌；
大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエラ属(Klebsiella)（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)およびクレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)）ならびにプロテウス(Proteus)（例えば、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)およびプロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris)）などの腸内細菌；
インフルエンザ菌(Haemophilis influenzae)；
マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)などのマイコバクテリウム。
【００３８】
好ましくは、本明細書に記載の組み合わせによって治療される細菌感染は、グラム陰性感染である。
【００３９】
好ましくは、その細菌は、大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエラ(Klebsiella)(例えば、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)およびクレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca))ならびにプロテウス(Proteus)(例えば、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)およびプロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris))などの腸内細菌である。本発明の組み合わせは、(多)薬剤抵抗性((Ｍ)ＤＲ)細菌を処置する上で特に有用である。腸内細菌に関して、薬剤抵抗性は、最も多くの場合、カルバペネマーゼに対して構築される。すなわち、カルバペネマーゼ抵抗性株および「拡大スペクトラムβ-ラクタマーゼ」(ＥＳＢＬ)株、例えばニューデリー・メタロ-β-ラクタマーゼ-１(ＮＤＭ−１)抵抗性クレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. Pneumoniae)である。最も好ましくは、治療される微生物感染は、大腸菌(E. coli)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)、またはＫＥＳ(クレブシエラ、エンテロバクターおよびセラチア)群に属する細菌のいずれかのうちの１以上によって引き起こされる感染である。全ての実施形態において、組み合わせ成分の単独投与と比較して、当該組み合わせ療法が相乗的であることが好ましい。
【００４０】
留意すべき点として、特許請求されたものなどの組み合わせは先ず、(Ｍ)ＤＲ株の処置で機能的であることを示すことができるが、それらは非抵抗性株の処置に用いることができる。これは、エシェリシア・コリ(Escherichia coli)、クレブシエラ(Klebsiella)(例えば、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)およびクレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca))ならびにプロテウス(Proteus)(例えば、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)およびプロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris))などの腸内細菌に対する一次療法が、優勢な特許保護のために高価な抗微生物薬である本願特許請求の組み合わせの文脈において特に有益である。そのような「処方」薬を「ジェネリック」抗生物質の組み合わせに置き換えることが、治療的観点から、ならびに政府が医療費削減を求めている時代における財政的／経済的観点から有益であると考えられる。
【００４１】
本発明の組み合わせを用いて、上記の細菌に関連する感染を治療することができ、特に、それらは、そのような感染に関連する増殖性および／または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いることができる。１態様において本発明は、微生物感染を治療するためのアミノグリコシドと組み合わせたＮＤＧＡの使用を提供する。
【００４２】
本発明の組み合わせを用いて治療可能な特定の疾患には、結核(例えば、肺結核、非肺結核(リンパ腺結核、泌尿生殖器結核、骨および関節の結核、結核性髄膜炎)および粟粒結核症)、炭疽病、膿瘍、尋常性座瘡、放線菌症、喘息、細菌性赤痢、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、細菌性膣炎、ボツリヌス中毒症、ブルーリ潰瘍、骨および関節の感染症、気管支炎(急性もしくは慢性)、ブルセラ症、火傷、猫引っ掻き熱、蜂巣炎（cellulitis）、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、皮膚ジフテリア、嚢胞性線維症、膀胱炎、びまん性汎細気管支炎、ジフテリア、虫歯、上気道疾患、湿疹、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、エリシペリス(erysipelis)、丹毒、類丹毒、紅色陰癬、眼感染症、フルンケル、ガルドネレラ菌性膣炎、胃腸管感染(胃腸炎)、生殖器感染、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーバーヒル熱、感染熱傷、歯科手術後の感染、口腔領域の感染、人工器官に関連する感染、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、肝臓膿瘍、ライム病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎および神経系の感染、菌腫、ノカルジア症(例えば、マズラ足)、非特異的尿道炎、眼炎(例えば、新生児眼炎)、骨髄炎、耳炎(例えば、外耳炎および中耳炎)、精巣炎、膵炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎に伴う腹膜炎、咽頭炎、蜂巣炎（phelegmons）、ピンタ、伝染病、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、肺気腫、腎盂腎炎、膿皮症(例えば、膿痂疹)、Ｑ熱、ネズミ咬熱、細網症、リシン中毒、リッター病、サルモネラ症、卵管炎、敗血症性関節炎、敗血症性感染、敗血症、副鼻腔炎、皮膚感染(例えば、皮膚肉芽腫、膿痂疹、毛嚢炎およびせつ腫症)、梅毒、全身感染、へんとう炎、毒素性ショック症候群、トラコーマ、野兎病、腸チフス、発疹チフス(例えば、流行性発疹チフス、発疹熱、草原熱および紅斑熱)、尿道炎、創傷感染、イチゴ腫、アスペルギルス症、カンジダ症(例えば、口腔咽頭カンジダ症、膣カンジダ症もしくは亀頭炎)、クリプトコッカス症、黄癬、ヒストプラスマ症、間擦疹、ムコール菌症、白癬(例えば、体部白癬、頭部白癬、頑癬、足白癬および爪白癬)、爪甲真菌症、虹色粃糠疹、輪癬(ringworm)ならびにスポロトリクム症;またはＭＳＳＡ、ＭＲＳＡ、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staph. epidermidis)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Strept. agalactiae)、ストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)、エシェリシア・コリ(Escherichia coli)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebs. pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)、プロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris)、インフルエンザ菌(Haemophilis influenzae)、エンテロコッカス・フェーカリス(Enterococcus faecalis)またはエンテロコッカス・ファシウム(Enterococcus faecium)による感染などがある。
【００４３】
本明細書において「処置」に言及する場合、それは既存の疾患もしくは症状の治療だけでなく予防にも拡大されることは明らかであろう。
【００４４】
本明細書に記載の組み合わせとともに用いることができるさらに別の好ましい抗微生物化合物には、臨床的に潜伏性の微生物を死滅させる能力を有する化合物が含まれる。臨床的に潜伏性の細菌に対する活性を測定する方法には、当業者には公知の条件下での(Nature Reviews、Drug Discovery, 1, 895-910(2002)(これの開示内容は参照によって本明細書に組み込まれる)に記載のものなど)、試験化合物についての最小静止期殺菌濃度(Minimum Stationary-cidal Concentration)(「ＭＳＣ」)または最小休眠期殺菌濃度(Minimum Dormicidal Concentration)(「ＭＤＣ」)の測定などがある。臨床的に潜伏性の微生物に対する好適な化合物スクリーニング方法はWO2000028074に記載されており、それの内容はあたかもその刊行物が具体的かつ完全に本明細書で明記されているかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「製薬上許容し得る誘導体」という用語は、
(a)酸または塩基との製薬上許容し得る塩(例えば、酸付加塩)および／または
(b)溶媒和物(水和物など)
を意味する。
【００４６】
言及することができる酸付加塩としては、カルボン酸塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α-ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩もしくはテレフタル酸塩)、ハロゲン化物塩(例えば、塩化物塩、臭化物塩もしくはヨウ化物塩)、スルホン酸塩(例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル-、ブロモ-もしくはクロロ-ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、1-もしくは2-ナフタレン-スルホン酸塩または1，5-ナフタレンジスルホン酸塩)または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩もしくは硝酸塩などが挙げられる。
【００４７】
本発明に従って使用される化合物は、原体として投与することが可能であるが、有効成分は好ましくは医薬組成物の形態で提供される。
【００４８】
有効成分は、別個の製剤としてまたは単一の組み合わせ製剤として用いることができる。同一製剤中で組み合わせる場合、その二つの化合物が安定であり、互いにおよび製剤の他の成分とも適合性であるべきであることは明らかであろう。
【００４９】
本発明の製剤には、経口、非経口(例えば注射もしくはデポー錠剤による皮下、皮内、髄腔内（intrathecal）、例えばデポーによる筋肉および静脈など)、直腸および局所(経皮、口腔および舌下など)投与に好適なもの、または吸入による投与もしくは吹送投与に好適な形態のものなどがある。最も好適な投与経路は、患者の状態および症状によって決まり得る。
【００５０】
好ましくは、本発明の組成物は経口投与もしくは局所投与用に製剤される。好ましい実施形態において、当該組成物は、経鼻投与、特に前鼻孔への投与に適合させたクリームもしくは軟膏である。
【００５１】
当該製剤は簡便には、単位剤形で提供することができ、例えば″Remington:The Science and Practice of Pharmacy″, Lippincott Williams and Wilkins, 21st Edition, (2005)に記載のような製薬業界で公知の方法によって調製することができる。好適な方法には、１以上の賦形剤を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階がある。概して、製剤は、液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と有効成分を均一かつ十分に混和し、次に必要に応じてその取得物を成形して所望の製剤とすることで調製される。これら二つの有効成分を独立に投与する場合には、それぞれを異なる手段によって投与できることは明らかであろう。
【００５２】
賦形剤を用いて製剤する場合、有効成分は混合物全体の０．１から９９．５重量％(０．５から９５重量％など)の濃度で存在することができ、簡便には錠剤およびカプセルの場合には３０％から９５％、液体製剤の場合には０．０１％から５０％(３％から５０％など)である。
【００５３】
経口投与に好適な製剤は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤（例えば、特に小児投与用の咀嚼錠など）などの個別の単位として;粉剤もしくは粒剤として;水系液体もしくは非水系液体中の液剤もしくは懸濁液として;または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として提供することができる。有効成分は、ボラス剤、舐剤またはペーストとして提供しても良い。
【００５４】
錠剤は、適宜に１以上の賦形剤とともに圧縮もしくは成形することで製造可能である。圧縮錠は、好適な機械で、粉末もしくは顆粒などの自由流動形態の有効成分を、適宜に結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンのり、ポリビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシメチルセルロース）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムおよび／またはソルビトール）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールおよび／またはシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはデンプングリコール酸ナトリウム）および湿展剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの他の従来の賦形剤と混合して圧縮することで製造することができる。成形錠は、好適な機械で、粉末の有効成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することで作ることができる。錠剤にはコーティングを施したり、刻印を付けても良く、有効成分の徐放（例えば遅延、持続もしくはパルス放出または即時放出と徐放の組み合わせ）が行われるように製剤することができる。
【００５５】
あるいは、有効成分は、水系もしくは油系の懸濁液、液剤、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤などの経口液体製剤に組み込むことができる。有効成分を含む製剤は、使用前に水または別の好適な媒体で再生する乾燥品として提供することもできる。そのような液体製剤は、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび／または硬化食用脂）、乳化剤（例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンおよび／またはアカシア）、非水系媒体（例えば扁桃油などの食用油、ヤシ油、油状エステル類、プロピレングリコールおよび／またはエチルアルコール）および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルおよび／またはソルビン酸）などの従来の添加剤を含むことができる。
【００５６】
皮膚または指状突起が届く膜（口、膣、頸部（cervix）、肛門および直腸の膜など）の疾患を治療する上で有用な局所組成物には、クリーム、軟膏、ローション、噴霧剤、ゲルおよび無菌水溶液または懸濁液などがある。従って、局所組成物には、有効成分を当業界で公知の皮膚用媒体中に溶解または分散させたもの（例えば、水系もしくは非水系ゲル、軟膏、油中水型もしくは水中油型の乳濁液）などがある。そのような媒体の構成要素は、水、緩衝水溶液、非水系溶媒（エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、グリコフロールもしくはグリセロールなど）、油（例えば、液体パラフィンなどの鉱油、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標名）などの天然もしくは合成トリグリセリド、またはジメチコンなどのシリコン油）を含んでいてもよい。特に、製剤の性質ならびにそれの所期の用途および使用部位に応じて、用いられる皮膚用媒体は、次のリストから選択される１以上の成分を含んでもよい。局所製剤は、経皮貼付剤として製剤することもできる。
【００５７】
可溶化剤または溶媒(例えば、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンなどのβ-シクロデキストリン、またはエタノール、プロピレングリコールもしくはグリセロールなどのアルコールもしくは多価アルコール）；増粘剤（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはカルボマー）；ゲル化剤（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー）；保存剤（例えば、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、クロルブトール、安息香酸、ソルビン酸カリウムまたはＥＤＴＡもしくはその塩）；ならびにｐＨ緩衝剤（リン酸二水素とリン酸水素塩の混合物、またはクエン酸とリン酸水素塩の混合物など）
【００５８】
クリーム、軟膏、ローション、噴霧剤および無菌水溶液または懸濁液などの局所医薬組成物を製造する方法は当業界で公知である。局所医薬組成物を調製する好適な方法は、例えば、WO9510999、米国特許第6974585号、WO2006048747ならびにこれらの参考文献のいずれかに引用の文書に記載されている。
【００５９】
本発明による局所医薬組成物を用いて、上記いずれかの細菌、真菌(例えば、本明細書で前記のブドウ球菌、連鎖球菌、マイコバクテリウムまたはシュードモナス菌のいずれか、例えば黄色ブドウ球菌(S. aureus)(例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(S. aureus)(ＭＲＳＡ))による皮膚または膜の感染(例えば、鼻粘膜、腋窩、鼠径部、会陰、直腸、皮膚炎皮膚、皮膚潰瘍、ならびに静脈注射針、カテーテルおよび気管切開チューブもしくは栄養管などの医療機器の挿入部位)などの各種の皮膚もしくは膜の症状を治療することができる。
【００６０】
本発明による局所医薬組成物により治療することができる特定の細菌疾患としては、本明細書において前記で開示された皮膚および膜関連疾患、ならびに尋常性座瘡;酒さ（紅斑性毛細血管拡張性酒さ、丘疹膿疱性酒さ、瘤腫性酒さおよび眼性酒さなど）；丹毒；紅色陰癬；膿瘡；壊疽性膿瘡；膿痂疹；爪周囲炎；蜂巣炎；毛嚢炎（温水浴槽毛嚢炎など）、せつ腫症、カルブンケル症、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群;外科的猩紅熱;連鎖球菌肛門周囲疾患;連鎖球菌毒素性ショック症候群;陥凹性角質溶解;黄菌毛症;外耳道感染;緑爪症候群;スピロヘータ症;壊疽性筋膜炎;マイコバクテリウム皮膚感染（尋常性狼瘡、皮膚腺病、いぼ状結核、結核疹、結節性紅斑、硬結性紅斑、結核型ハンセン病もしくは癩腫癩の皮膚症状、癩性結節性紅斑、皮膚のマイコバクテリウム・カンサシ(M. kansasii)、マイコバクテリウム・マルモエンス(M. malmoense)、マイコバクテリウム・スズルガイ(M. szulgai)、マイコバクテリウム・シミアエ(M. simiae)、マイコバクテリウム・ゴルドナ(M. gordonae)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(M. haemophilum)、マイコバクテリウム・アビウム(M. avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラレ(M. intracellulare)、マイコバクテリウム・シェロナエ(M. chelonae)(マイコバクテリウム・アブセサス(M. abscessus)など）またはマイコバクテリウム・フォルツイタム(M. fortuitum)感染、スイミングプール（もしくは魚槽）肉芽腫、リンパ節炎およびブルーリ潰瘍（ベアンズデイル潰瘍、サールズ潰瘍、カケリフ潰瘍もしくはトロ潰瘍））；ならびに感染性湿疹、感染熱傷、感染擦過傷および感染皮膚創傷などもある。
【００６１】
各アミノグリコシドについて、既存の公知製剤を用いることができる。例えば、下記の公知組成物を用いることができる。
【００６２】
ゲンタマイシンの投与に好適な用量および製剤については、注射用Ｃｉｄｏｍｙｃｉｎ（登録商標）の製品ラベル(「http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/28271/SPC/Cidomycin+Injection/」参照)または注射用または経口滴剤もしくは点耳剤としてのジェネリックのゲンタマイシン製剤の製品ラベルに記載されている。
【００６３】
ネオマイシンの投与に好適な用量および製剤は、Ｎｉｖｅｍｙｃｉｎ（登録商標）の製品ラベル(「http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/10826/SPC/Nivemycin+500+MG+Tablets/」参照）またはデキサメタゾンなどの他薬剤と併用される場合のクリーム、軟膏もしくは滴剤としてのものの製品ラベルに記載されている。
【００６４】
トブラマイシンの投与に好適な用量および製剤は、ネブライザー製品Ｔｏｂｉ（登録商標）（「http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/19020/SPC/Tobi+300+MG+5+ml+Nebuliser+Solution/」参照）または点眼薬製品としてのＴｏｂｒａｖｉｓｃ（「http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/21263/SPC/Tobravisc+3.0+MG+ml+eye+drops%2c+solution/」参照）に記載されている。
【００６５】
本発明による使用のための組成物は、有効成分を含む１以上の単位製剤を含むことができるパックまたはディスペンサー装置に入れて提供することができる。パックは例えば、ブリスタパックなどの金属もしくはプラスチック箔を含むことができる。組成物を二つの別個の組成物として投与したい場合、それらはツインパックの形態で提供することができる。
【００６６】
医薬組成物は、単一の包装、通常はブリスタパックで、治療の全過程を含む「患者パック」で患者に処方することもできる。従来の処方では通常は紛失してしまう患者パックに入った添付書類を患者が常に手に取るという点で、薬剤師が原薬供給品から患者の薬剤供給分を小分けする従来の処方と比較して、患者パックは有利である。添付文書を入れることで、医師の指示に対する患者の服用遵守が改善されることが明らかになっている。
【００６７】
本発明の正しい使用を患者に指示する添付文書を含む単一の患者パックまたは各組成物の患者パックによる本発明の組み合わせの投与は、本発明の望ましい特徴である。
【００６８】
本発明の別の実施形態によれば、本発明による組み合わせの少なくとも一つの有効成分および本発明の組み合わせの使用に関する指示が記載された説明文書とを含む患者パックが提供される。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、別個の投与に関連して、ＮＤＧＡおよび上記で定義のアミノグリコシドを含むダブルパックが提供される。
【００７０】
治療での使用に要求される有効成分の量は、治療される状態の性質ならびに患者の年齢および状態によって変動するものであり、最終的には担当の医師もしくは獣医の裁量で決まるものである。しかしながら概して、成人の治療に用いられる用量は、代表的には０．０２から５０００ｍｇ／日、好ましくは１から１５００ｍｇ／日の範囲である。望ましい用量は簡便には、単回投与で、または適切な間隔で投与される分割投与として、例えば１日２回、３回、４回もしくはそれ以上の部分用量(sub-does)として提供され得る。
【００７１】
生物試験
有効成分の生理活性(例えば、殺細菌活性もしくは抗微生物活性)を求めるのに用いることができる試験手順としては、
(a)臨床的に潜伏性の細菌に対する殺細菌活性;および
(b)対数期の細菌に対する抗微生物活性
の測定について当業者に公知のものなどがある。
【００７２】
上記の（ａ）に関して、臨床的に潜伏性の細菌に対する活性を測定する方法には、当業者に公知の条件(Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910(2002)(これの開示内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする)に記載のものなど)下での試験化合物についての最小静止期殺菌濃度(「ＭＳＣ」)または最小休眠期殺菌濃度(「ＭＤＣ」)の測定などがある。
【００７３】
例を挙げると、WO2000028074には、臨床的に潜伏性の微生物を死滅させる能力を測定するための好適な化合物スクリーニング方法が記載されている。代表的な方法は、次の段階:
(1)細菌培養物を静止(stationery)期まで増殖させる段階;
(2)静止(stationery)期培養物を、増殖細菌を死滅させるのに十分な濃度および／または時間で１以上の抗微生物剤で処理することで、表現型的に抵抗性の下位個体群を選択する段階;
(3)表現型的に抵抗性の下位個体群のサンプルを１以上の試験化合物または薬剤とともにインキュベートする段階;および
(4)表現型的に抵抗性の下位個体群に対する抗微生物効果を評価する段階
を含むことができる。
【００７４】
この方法によれば、表現型的に抵抗性の下位個体群は、in vivoで代謝的に活性のままであって、疾患を再発もしくは発症させ得る臨床的に潜伏性の細菌の代表的なものであると見ることができる。
【００７５】
上記の(b)に関して、対数期細菌に対する活性を測定する方法には、標準的な条件(すなわち、WO2005014585(これの開示内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする)に記載のものなどの当業者に公知の条件)下での試験化合物についての最小阻害濃度(「ＭＩＣ」)または最小殺細菌濃度(「ＭＢＣ」)の測定などがある。そのような方法の具体例について下記で説明する。
【実施例】
【００７６】
実施例１:チェッカーボード法を用いる対数期黄色ブドウ球菌(Stapylococcus aureus)に対するゲンタマイシンと組み合わせたＮＤＧＡのin vitro活性
【００７７】
細菌の増殖
黄色ブドウ球菌(S. aureus)の対数期増殖を、当業界で報告の方法に従って実施した。
【００７８】
化合物および製造
ＨＴ０１３００６:ＮＤＧＡ(Sigmaから入手可能)
チェッカーボード法を用いる対数期黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対するゲンタマイシンと組み合わせたＨＴ０１３００６
【００７９】
各組み合わせの部分阻害濃度指数(fractional inhibitory concentration index)(ＦＩＣＩ)を、(組み合わせで調べた薬剤ＡのＭＩＣ)／(単独で調べた薬剤ＡのＭＩＣ)+(組み合わせで調べた薬剤ＢのＭＩＣ)／(単独で調べた薬剤ＢのＭＩＣ)として計算することで、組み合わせの効果を調べた。組み合わせの相互作用は、ＦＩＣＩが≦０．５の場合は相乗効果を示し、ＦＩＣＩが＞０．５であって＜４．０である場合には相互作用がなく、ＦＩＣＩが＞４．０である場合には拮抗作用を示すと定義した。
【００８０】
【表１】
0006282337.tif 000002
【００８１】
ＨＴ０１３００６;組み合わせ前のＭＩＣは６４μｇ／ｍＬであり、０．２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンと組み合わせた場合は１μｇ／ｍＬまで低下した。
【００８２】
ゲンタマイシン；組み合わせ前のゲンタマイシンのＭＩＣは、０．５μｇ／ｍＬであり、１６μｇ／ｍＬのＨＴ０１２０６６３と組み合わせた場合は０．００７８μｇ／ｍＬまで低下した。
【００８３】
ＦＩＣ指数は０．０２３４であり、相乗的組み合わせであることを示している。
【００８４】
この相乗的組み合わせは、ＦＩＣ指数が０．５未満である黄色ブドウ球菌(S. aureus)の６５の臨床単離株で確認されている。
【００８５】
静止期黄色ブドウ球菌(S. aureus)を用いた場合も、同様の結果が得られた。ＦＩＣ指数は、調べた５６の臨床株について０．５未満であり、有意な相乗活性を示した(３３５)。
【００８６】
実施例２:時間-殺菌曲線（time kill curve）を用いる対数期黄色ブドウ球菌(Stapylococcus aureus)に対するゲンタマイシンと組み合わせたＮＤＧＡのin vitro活性
時間-殺菌曲線を用いる対数期黄色ブドウ球菌(Stapylococcus aureus)に対するＨＴ０１３００６単独およびゲンタマイシンとの組み合わせ
【００８７】
図１ａから１ｄに示したように、１６、８、４および２μｇ／ｍＬのＨＴ０１３００６は、対数期黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対して全く活性を示さなかった。０．５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンは、２時間のインキュベーションで３．５ｌｏｇを死滅させ、２時間後に再増殖が認められた。しかしながら、１６、８、４、２μｇ／ｍＬのＨＴ０１３００６を、それぞれ０．５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンと組み合わせた場合、細菌の完全死滅が２時間で認められ、ＣＦＵカウントは残りの治療期間で０のままであった。
【００８８】
図２ａから２ｃに示したように、１６、８、４および２μｇ／ｍＬのＨＴ０１３００６は、対数期黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対して全く活性を示さなかった。０．２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンは、４時間のインキュベーションで３ｌｏｇを死滅させ、４時間後に再増殖が認められた。しかしながら、１６、８、４μｇ／ｍＬのＨＴ０１３００６を、それぞれ０．２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンと組み合わせた場合、細菌の完全死滅が２時間で認められ、ＣＦＵカウントは残りの治療期間で０のままであった。
【００８９】
図３ａおよび３ｂに示したように、１６および８μｇ／ｍＬのＨＴ０１３００６は、対数期黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対して全く活性を示さなかった。０．１２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンは、８時間の治療の間ずっと阻害を示し、その後に再増殖が認められた。しかしながら、１６および８μｇ／ｍＬのＨＴ０１３００６を、それぞれ０．１２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンと組み合わせた場合、細菌の完全死滅が２時間で認められ、ＣＦＵカウントは残りの治療期間で０のままであった。
【００９０】
図４ａおよび４ｂに示したように、１６および８μｇ／ｍＬのＨＴ０１３００６は、対数期黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対して全く活性を示さなかった。０．０６２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンは全く活性を示さなかった。しかしながら、１６および８μｇ／ｍＬのＨＴ０１３００６を、それぞれ０．０６２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンと組み合わせた場合、細菌の完全死滅が２時間で認められ、ＣＦＵカウントは残りの治療期間で０のままであった。
【００９１】
実施例３：
同じ技術を用いると、ＮＤＧＡは、下記のものに対するゲンタマイシンの効果を増強することが示された。
【００９２】
(a)時間-殺菌（time kill）による対数期メチシリン抵抗性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)臨床株(３４１)
結果
１．１６および８μｇ／ｍＬのＨＴ０１３００６は、対数期ＭＲＳＡに対して全く活性を示さなかった。
２．ゲンタマイシンと組み合わせたＨＴ０１３００６の場合、対数期細菌に対する有意な相乗効果があった(個々の結果については図５ａを参照)。
３．０．５および０．２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンと組み合わせた場合、ＨＴ０１３００６の最小濃度は２μｇ／ｍＬであった。
【００９３】
(b)時間-殺菌により対数期黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)ゲンタマイシン抵抗性臨床株(３４０)
結果
１．１６、８、４および２μｇ／ｍＬのＨＴ０１３００６は、対数期黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対して全く活性を持たなかった。
２．４、２、１および０．５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンは、株１７に対して全く活性を持たなかった。
３．ゲンタマイシンと組み合わせたＨＴ０１３００６の場合、対数期細菌に対する有意な相乗効果があった(代表的な結果として、図５ｂを参照)。
４．４および２μｇ／ｍＬのゲンタマイシンと組み合わせた場合に増進した活性を示したＨＴ０１３００６の最小濃度は２μｇ／ｍＬであった。
【００９４】
実施例４：時間-殺菌による対数期黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に対するＮＤＧＡ(ＨＴ０１３００６)、ネオマイシンおよび組み合わせでの両薬剤のin vitro相乗効果
実施例2に記載の方法を用いて、ネオマイシンと組み合わせてＨＴ０１３００６を、２４時間の期間にわたり、対数期黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)オックスフォード(Oxford)株に対する試験を行った。
【００９５】
結果
１．１６、８、４および２μｇ／ｍＬのＨＴ０１３００６は、対数期黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対して全く活性を持たなかった。
２．ＨＴ０１３００６をネオマイシンと組み合わせた場合、対数期細菌に対して有意な相乗効果があった(代表的結果として図6を参照)。
３．最大増強効果を示したＨＴ０１３００６の最小濃度は８μｇ／ｍＬである。
【００９６】
実施例５：チェッカーボード法による対数期黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に対するＨＴ０１３００６およびネオマイシンのin vitro相乗効果
実施例１に記載の方法を用いて、対数期黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)オックスフォード(Oxford)株に対するＨＴ０１３００６およびネオマイシンの効果を評価した。
【００９７】
結果
１．ネオマイシンと組み合わせたＨＴ０１３００６は、調べた４５の臨床黄色ブドウ球菌(S. aureus)株について０．５未満のＦＩＣ指数を示し、それは有意な相乗活性を示していた。
２．ネオマイシンと組み合わせたＨＴ０１３００６は、二つのＭＲＳＡ臨床株について０．５未満のＦＩＧ指数を示した。
【図１ａ】
0006282337.tif 000003
【図１ｂ】
0006282337.tif 000004
【図１ｃ】
0006282337.tif 000005
【図１ｄ】
0006282337.tif 000006
【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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