(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩：
【化１】
0006282017.tif 000023
式中、
ｎは、１、２又は３を表し；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し；
Ｒ２は水素を表し、かつＲ３はヘテロシクリルを表すか；又はＲ２とＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換された５〜７員の飽和炭素環を形成し；
Ｒ４は、水素、又は、未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換されたヘテロアリールを表す。
【請求項２】
ｎが、１又は２を表し；
Ｘが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１が、水素を表し；
Ｒ２が水素を表し、かつＲ３がヘテロシクリルを表すか；又はＲ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換された６又は７員の飽和炭素環を形成し；
Ｒ４が、未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換されたヘテロアリールを表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
ｎが、１又は２を表し；
Ｘが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１が、水素を表し；
Ｒ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は２個のフルオロにより置換された６員の飽和炭素環を形成し；
Ｒ４が、１個のクロロにより置換された６員のヘテロアリール基を表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
Ｘが、−Ｏ−を表す；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｘが、−ＣＨ２−を表す；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ２が水素を表し、Ｒ３がヘテロシクリルを表す；
請求項１、２、４又は５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は２個のフルオロにより置換された６員の飽和炭素環を形成する；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ４が、未置換であるか又は１個のメチル、トリフルオロメチル若しくはクロロにより置換された６員のヘテロアリール基を表す；
請求項１、２又は４〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
Ｎ−（１−シクロヘプチル−２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−モルフォリノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルフォリノエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルフォリノエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−モルフォリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボキサミド；及び
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボキサミド；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
活性成分としての請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の複素環アミド誘導体及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物及び特にＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体（Ｐ２ＲＸ７）はＰ２Ｘイオンチャンネル型受容体（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）ファミリーに属し、細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化される。Ｐ２ＲＸ７は、その活性化に高濃度（ｍＭ域）のＡＴＰを必要とする点及び持続的又は繰り返しの刺激によりｌａｒｇｅ  ｐｏｒｅを形成する能力を有する点で、他のＰ２Ｘファミリーのメンバーと区別される（Ｎｏｒｔｈ、Ｒ．Ａ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００２、８２（４）、１０１３−６７；Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ、Ａ．、Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎ、Ｆ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６、２７２（５２６２）、７３５−８；Ｖｉｒｇｉｎｉｏ、Ｃ．、ＭａｃＫｅｎｚｉｅ、Ａ．ら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９９、５１９、３３５−４６）。Ｐ２ＲＸ７は多くのタイプの細胞、特に炎症及び免疫プロセスに関与することが知られている細胞上に存在する。このことは末梢及びＣＮＳの双方において反映されており、単核球及び小膠細胞（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ）をＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｓ（ＬＰＳ）でプライミングし、次いでＡＴＰで刺激すると、Ｐ２ＲＸ７介在メカニズムを介して、ＩＬ１β及び、ＩＬ１８を含む他のファミリーメンバーの局所的放出及びプロセッシングが起こることが示されている。この経路におけるその役割のさらなる証拠として、実際、Ｐ２Ｘ７受容体欠損マウスは、ＬＰＳによるプライミング及びＡＴＰ刺激後にＩＬ１βを放出することができない（Ｓｏｌｌｅ、Ｍ．、Ｌａｂａｓｉ、Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００１、２７６（１）、１２５−３２）。加えて、単核球、マクロファージ及びリンパ球からのＬ−セレクチン（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ）の遊離、肥満細胞における脱顆粒及びリンパ球における細胞死（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）はすべてＰ２ＲＸ７刺激と関連付けられる。Ｐ２ＲＸ７はまた上皮細胞及び内皮細胞上にも発現している（Ｆｅｒｒａｒｉ、Ｄ．、Ｃｈｉｏｚｚｉ、Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９７、３６（９）、１２９５−３０１；Ｗｉｌｅｙ、Ｊ．Ｓ．、Ｃｈｅｎ、Ｊ．Ｒ．ら、Ｃｉｂａ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ．１９９６、１９８、１４９−６０及び１６０−５；Ｎｏｒｔｈ、Ｒ．Ａ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００２、８２（４）、１０１３−６７）。末梢における役割に加えて、Ｐ２ＲＸ７は、シナプス後及び／又はシナプス前中枢及び末梢ニューロン及びグリア上での活性化を介して、ＣＮＳにおける神経伝達において重要な機能を有しているかもしれない（Ｄｅｕｃｈａｒｓ、Ｓ．Ａ．、Ａｔｋｉｎｓｏｎ、Ｌ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１、２１（１８）、７１４３−５２；Ｓｐｅｒｌａｇｈ、Ｂ．、Ｋｏｆａｌｖｉ、Ａ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００２、８１（６）、１１９６−２１１）。ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼイションを用いて明らかになった最近のデータは、Ｐ２Ｘ７受容体のｍＲＮＡがラットの脳全体に広く分布していることを示した。特に、Ｐ２Ｘ７ｍＲＮＡの高発現部位の中で、梨状皮質、海馬、橋核（ｐｏｎｔｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｉ）及び脊髄の前核が顕著であった（Ｙｕ、Ｙ．、Ｕｇａｗａ、Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．２００８、１１９��、４５−５５）。従って、種々の疾患状態の治療にＰ２Ｘ７イオンチャンネルブロッカーを使用する治療上の合理性がある。これらの疾患には、卒中又は損傷などの中枢神経系に関連付けられる疾患、髄膜炎、睡眠障害、気分及び不安障害に加えて、アルツハイマー病、ハンチントン病、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、急性脊髄損傷等の神経変性及び神経炎症に伴う疾患並びに慢性及び神経因性及び炎症性疼痛が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー
性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、気管支炎、糸球体腎炎、過敏性腸症候群、皮膚損傷、肺気腫、肢帯型筋ジストロフィー２Ｂ型、線維症、滑膜炎、座瘡、膿疱症の症候群、アテローム性動脈硬化、火傷、脊髄損傷、骨化症  骨炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性細胞の増殖と転移、骨髄性白血病、糖尿病、外傷、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患並びに静脈瘤及び外傷等の末梢炎症性疾患及び自己免疫疾患はすべてＰ２Ｘ７チャンネルの関与が示されている例であるが、これらに限定されるものではない。加えて、最近の報告は、Ｐ２ＲＸ７と慢性、炎症性及び神経因性疼痛の関係を示唆している（Ｃｈｅｓｓｅｌｌ、Ｉ．Ｐ．、Ｈａｔｃｈｅｒ、Ｊ．Ｐ．ら、Ｐａｉｎ、２００５、１１４（３）、３８６−９６）。概して、これらの知見は、神経シナプス伝達過程におけるＰ２Ｘ７受容体の役割、従って神経因性疼痛の新規な治療用ツールとしてのＰ２Ｘ７アンタゴニストの潜在的役割を示している。
【０００３】
上記の知見を考慮すると、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、炎症及び神経変性症状の治療に効果的に使用することができるＰ２Ｘ７アンタゴニストに対する実質的な需要が存在する。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストでもある種々のカルボキサミド誘導体が、ＷＯ２００８／０６６７８９（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体）、ＷＯ２００８／１２４１５３（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体）、ＷＯ２００９／０２３６２３（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及びインドール誘導体）、ＷＯ２００９／１０８５５１（インドール誘導体）及びＷＯ２００９／１３２０００（キノリン及びイソキノリン誘導体）に開示されている。複素環アミド構造を持つ他のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストが、ＷＯ２０１３／１０８２２７に開示されている。
【発明の概要】
【０００５】
以下に、本発明の種々の態様を記載する。
１）  本発明は、式（Ｉ）の複素環アミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【０００６】
【化１】
0006282017.tif 000002
式中、
ｎは、１、２又は３を表し；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し；
Ｒ２は水素を表し、かつＲ３はヘテロシクリルを表すか；又はＲ２とＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換された５〜７員の飽和炭素環を形成し；
Ｒ４は、水素、又は、未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換されたヘテロアリールを表す。
【０００７】
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り
、Ｚ−又はＥ−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【０００８】
ここに記載される定義は、態様１）〜２２）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）、（ＩＳｔ１）、（ＩＳｔ２）及び（ＩＳｔ３）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【０００９】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１から４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルが挙げられる。
【００１０】
「Ｒ１」が「（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル及びエチルである。好ましくはメチルである。
【００１１】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」が、ヘテロアリール基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、上記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくは、メチルである。
【００１２】
「ヒドロキシ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含み、１個の水素原子がヒドロキシで置換された、上記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基は、１又は２個の炭素原子を含み、１個の水素原子がヒドロキシで置換されている。当該基の例は、ヒドロキシ−メチル及びヒドロキシ−エチルである。
【００１３】
「Ｒ１」が「ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」を表す場合には、この用語は、上記部分で定義したヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基を意味する。当該基の代表的な例は、ヒドロキシ−メチル、１−ヒドロキシ−エチル及び２−ヒドロキシ−エチルである。好ましくは、ヒドロキシ−メチルである。
【００１４】
「５〜７員の飽和炭素環」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、５、６又は７個の炭素原子を含む、飽和単環を意味する。好ましくは、６又は７個の炭素原子を含む、飽和単環；最も好ましくは、６個の炭素原子を含む、飽和単環である。当該環の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。最も好ましくは、シクロヘキシルである。
【００１５】
「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフルオロで置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ
１−Ｃ３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフルオロで置き換えられている。
【００１６】
「（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル」が、ヘテロアリール基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル」という用語は、上記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル基を意味する。当該基の代表的な例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、又はブロモを意味する。
【００１８】
「ハロゲン」が、ヘテロアリール基に対する置換基である場合には、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ又はブロモを意味し；好ましくは、クロロである。
【００１９】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、窒素原子及び任意でさらに１個の窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５〜７員の飽和単環基を意味する。好ましくは、６員のヘテロシクリル基である。ヘテロシクリル基は、好ましくは、分子の残りの部分に窒素原子を介して結合する。そのようなヘテロシクリル基の代表的な例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル及び１，４−チアゼパニルである。好ましい例は、ピペリジニル（特にピペリジン−１−イル）及びモルフォリニル（特にモルフォリン−４−イル）である。ヘテロシクリル基は、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換される。未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換されたヘテロシクリル基の最も好ましい例は、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル及びモルフォリン−４−イルである。
【００２０】
「６員のヘテロシクリル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１個の窒素原子及び任意で１個の酸素原子を含む、６員の飽和単環基を意味する。６員のヘテロシクリル基は、好ましくは、分子の残りの部分に窒素原子を介して結合する。当該ヘテロシクリル基の代表的な例は、ピペリジニル及びモルフォリニルである。好ましい例は、ピペリジン−１−イル及びモルフォリン−４−イルである。６員のヘテロシクリル基は、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換される。未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換された６員のヘテロシクリル基の最も好ましい例は、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル及びモルフォリン−４−イルである。
【００２１】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の単環式芳香環を意味する。好ましくは、６員のヘテロアリール基である。例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。好ましい例は、ピリジル（特にピリジン−３−イル）及びピリミジル（特にピリミジン−５−イル）である。ヘテロアリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。未置換であるか又は置換されたヘテロアリール基の好ましい例は、２−クロロ−ピリジン−５−イル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−５−イル、２−メチル−ピリミジン−５−イル及び２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルである。最も好ましくは、２−クロロ−ピリジン−５−イルである。
【００２２】
「６員のヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１又は２個の窒素原子を含む６員の単環式芳香環を意味する。例は、
ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。好ましい例は、ピリジル（特にピリジン−３−イル）及びピリミジル（特にピリミジン−５−イル）である。６員のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。未置換であるか又は置換されたヘテロアリール基の好ましい例は、２−クロロ−ピリジン−５−イル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−５−イル、２−メチル−ピリミジン−５−イル及び２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルである。最も好ましくは、２−クロロ−ピリジン−５−イルである。
【００２３】
２）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、１、２又は３を表し；
Ｘが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し；
Ｒ２が水素を表し、かつＲ３が６員のヘテロシクリルを表すか；又はＲ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換された６又は７員の飽和炭素環を形成し；
Ｒ４が、水素、又は、未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換された６員のヘテロアリール基を表すが；
ただし、Ｒ１及びＲ４の１つは水素ではない；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００２４】
３）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、１又は２を表し；
Ｘが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１が、水素、メチル又はヒドロキシ−メチルを表し；
Ｒ２が水素を表し、かつＲ３が６員のヘテロシクリルを表すか；又はＲ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換された６又は７員の飽和炭素環を形成し；
Ｒ４が、水素、又は、１個のメチル、トリフルオロメチル又はクロロにより置換された６員のヘテロアリール基を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２５】
４）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、１又は２を表し；
Ｘが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１が、水素を表し；
Ｒ２が水素を表し、かつＲ３がヘテロシクリルを表すか；又は（好ましくは）Ｒ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換された６又は７員の飽和炭素環を形成し；
Ｒ４が、未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル若しくはハロゲンにより置換されたヘテロアリールを表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００２６】
５）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、１又は２を表し；
Ｘが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１が、水素を表し；
Ｒ２が水素を表し、かつＲ３が６員のヘテロシクリルを表すか；又はＲ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は２個のフルオロにより置換された６員の飽和炭素環を形成し；
Ｒ４が、未置換であるか又は１個のメチル、トリフルオロメチル若しくはクロロにより置換された６員のヘテロアリール基を表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００２７】
６）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、１又は２を表し；
Ｘが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１が、水素を表し；
Ｒ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は２個のフルオロにより置換された６員の飽和炭素環を形成し；
Ｒ４が、１個のクロロにより置換された６員のヘテロアリール基を表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００２８】
７）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、１、２又は３を表し；
Ｘが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し；
Ｒ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換の６又は７員の飽和炭素環を形成し；
Ｒ４が、水素を表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００２９】
８）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、１又は２を表し；
Ｘが、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１が、メチル又はヒドロキシ−メチルを表し；
Ｒ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換の６員の飽和炭素環を形成し；
Ｒ４が、水素を表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００３０】
９）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、１又は２を表す；
態様１）、２）又は７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３１】
１０）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、１を表す；
態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３２】
１１）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、２を表す；
態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３３】
１２）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、−Ｏ−を表す；
態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３４】
１３）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、−ＣＨ２−を表す；
態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３５】
１４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表す；
態様１）、２）、７）又は９）〜１３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３６】
１５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が水素を表し、かつＲ３がヘテロシクリルを表す；
態様１）、４）又は９）〜１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３７】
１６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が水素を表し、かつＲ３が６員のヘテロシクリルを表す；
態様１）〜５）又は９）〜１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３８】
１７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２とＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は２個のフルオロにより置換された６員の飽和炭素環を形成する；
態様１）〜６）又は９）〜１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３９】
１８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、未置換であるか又は１個のメチル、トリフルオロメチル若しくはクロロにより置換された６員のヘテロアリール基を表す；
態様１）〜５）又は９）〜１７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４０】
１９）  本発明のさらなる態様は、アミド部分のα−炭素原子におけるキラル中心が、式（ＩＳｔ１）で表される通りである、
【化２】
0006282017.tif 000003
態様１）〜１８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４１】
２０）  本発明のさらなる態様は、アミド部分のα−炭素原子におけるキラル中心が、式（ＩＳｔ２）で表される通りである、
【化３】
0006282017.tif 000004
態様１）〜１８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４２】
２１）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１に結合した炭素原子におけるキラル中心が、式（ＩＳｔ３）で表される通りである、
【化４】
0006282017.tif 000005
態様１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４３】
２２）  態様１）に定義した式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記の化合物からなる群より選択される：
Ｎ−（１−シクロヘプチル−２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−モルフォリノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルフォリノエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルフォリノエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−モルフォリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミド；Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボキサミド；及び
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボキサミド；
又はそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００４４】
上記の化合物のいずれについても、具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよいと解される；例えば、アミド部分のα−炭素原子におけるキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよい。例えば、Ｎ−（（１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミドとして記載される化合物は、Ｎ−（（１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミドであっても、Ｎ−（（１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミドであっても、又はそれらのいかなる混合物であってもよい。特に、キラル中心を１個より多く含む化合物は、具体的に帰属されていないそれぞれのキラル中心において、絶対（Ｒ）にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよく；例えば、Ｎ−（２−モルフォリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミドとして記載される化合物は、Ｎ−（（Ｓ）−２−モルフォリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミドであっても、Ｎ−（（Ｓ）−２−モルフォリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミドであっても、Ｎ−（（Ｒ）−２−モルフォリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサ
ミドであっても、Ｎ−（（Ｒ）−２−モルフォリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキサミドであっても、又はそれらのいかなる混合物であってもよい。
【００４５】
当然ながら、本発明は、態様１）に係る；又は態様１）に従属する態様の特徴により限定された態様１）に係る；又は一連の従属態様の特徴により限定された態様１）（例えば、「態様１）に従属する態様２）に従属する態様３）」の形式）に係る化合物に関する。ある態様が１つを超える他の態様に従属している場合は、それぞれの組み合わせが具体的に開示されているものと解される。また、ある態様が１つを超える他の態様に従属し、当該他の態様自身の１つ又はそれ以上が、１つ又はそれ以上のさらなる他の態様に従属している場合は、当該所与の従属関係及び多項従属関係において可能とされるものであれば、それぞれの組み合わせが具体的に開示されているものと解される。特に、互いに従属する３つを超える態様の連なりから得られる態様は、所与の従属関係及び多項従属関係に基づいて解釈されてよく、従って具体的に開示されるものであることが意図されている。以上に開示した態様１）から２２）の従属関係に基づき可能とされる態様の代表例、つまり意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される態様の代表例は：
１、２＋１、３＋１、３＋２＋１、４＋１、５＋１、６＋１、７＋１、８＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋７＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１０＋３＋１、１０＋３＋２＋１、１０＋４＋１、１０＋５＋１、１０＋６＋１、１０＋７＋１、１０＋８＋１、１１＋１、１１＋２＋１、１１＋３＋１、１１＋３＋２＋１、１１＋４＋１、１１＋５＋１、１１＋６＋１、１１＋７＋１、１１＋８＋１、１２＋１、１２＋２＋１、１２＋３＋１、１２＋３＋２＋１、１２＋４＋１、１２＋５＋１、１２＋６＋１、１２＋７＋１、１２＋８＋１、１２＋９＋１、１２＋９＋２＋１、１２＋９＋７＋１、１２＋１０＋１、１２＋１０＋２＋１、１２＋１０＋３＋１、１２＋１０＋３＋２＋１、１２＋１０＋４＋１、１２＋１０＋５＋１、１２＋１０＋６＋１、１２＋１０＋７＋１、１２＋１０＋８＋１、１２＋１１＋１、１２＋１１＋２＋１、１２＋１１＋３＋１、１２＋１１＋３＋２＋１、１２＋１１＋４＋１、１２＋１１＋５＋１、１２＋１１＋６＋１、１２＋１１＋７＋１、１２＋１１＋８＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋３＋１、１３＋３＋２＋１、１３＋４＋１、１３＋５＋１、１３＋６＋１、１３＋７＋１、１３＋８＋１、１３＋９＋１、１３＋９＋２＋１、１３＋９＋７＋１、１３＋１０＋１、１３＋１０＋２＋１、１３＋１０＋３＋１、１３＋１０＋３＋２＋１、１３＋１０＋４＋１、１３＋１０＋５＋１、１３＋１０＋６＋１、１３＋１０＋７＋１、１３＋１０＋８＋１、１３＋１１＋１、１３＋１１＋２＋１、１３＋１１＋３＋１、１３＋１１＋３＋２＋１、１３＋１１＋４＋１、１３＋１１＋５＋１、１３＋１１＋６＋１、１３＋１１＋７＋１、１３＋１１＋８＋１、
１４＋１、１４＋２＋１、１４＋７＋１、１４＋９＋１、１４＋９＋２＋１、１４＋９＋７＋１、１４＋１１＋１、１４＋１１＋２＋１、１４＋１１＋３＋１、１４＋１１＋３＋２＋１、１４＋１１＋４＋１、１４＋１１＋５＋１、１４＋１１＋６＋１、１４＋１１＋７＋１、１４＋１１＋８＋１、１４＋１２＋１、１４＋１２＋２＋１、１４＋１２＋３＋１、１４＋１２＋３＋２＋１、１４＋１２＋４＋１、１４＋１２＋５＋１、１４＋１２＋６＋１、１４＋１２＋７＋１、１４＋１２＋８＋１、１４＋１２＋９＋１、１４＋１２＋９＋２＋１、１４＋１２＋９＋７＋１、１４＋１２＋１０＋１、１４＋１２＋１０＋２＋１、１４＋１２＋１０＋３＋１、１４＋１２＋１０＋３＋２＋１、１４＋１２＋１０＋４＋１、１４＋１２＋１０＋５＋１、１４＋１２＋１０＋６＋１、１４＋１２＋１０＋７＋１、１４＋１２＋１０＋８＋１、１４＋１２＋１１＋１、１４＋１２＋１１＋２＋１、１４＋１２＋１１＋３＋１、１４＋１２＋１１＋３＋２＋１、１４＋１２＋１１＋４＋１、１４＋１２＋１１＋５＋１、１４＋１２＋１１＋６＋１、１４＋１２＋１１＋７＋１、１４＋１２＋１１＋８＋１、１４＋１３＋１、１４＋１３＋２＋１、１４＋１３＋３＋１、１４＋１３＋３＋２＋１、１４＋１３＋４＋１、１４＋１３＋５＋１、１４＋１３＋６＋１、１４＋１３＋７＋１、１４＋１３＋８＋１、１４＋１３＋９＋１、１４＋１３＋９＋
２＋１、１４＋１３＋９＋７＋１、１４＋１３＋１０＋１、１４＋１３＋１０＋２＋１、１４＋１３＋１０＋３＋１、１４＋１３＋１０＋３＋２＋１、１４＋１３＋１０＋４＋１、１４＋１３＋１０＋５＋１、１４＋１３＋１０＋６＋１、１４＋１３＋１０＋７＋１、１４＋１３＋１０＋８＋１、１４＋１３＋１１＋１、１４＋１３＋１１＋２＋１、１４＋１３＋１１＋３＋１、１４＋１３＋１１＋３＋２＋１、１４＋１３＋１１＋４＋１、１４＋１３＋１１＋５＋１、１４＋１３＋１１＋６＋１、１４＋１３＋１１＋７＋１、１４＋１３＋１１＋８＋１、
１５＋１、１５＋４＋１、１５＋９＋１、１５＋９＋２＋１、１５＋９＋７＋１、１５＋１３＋１、１５＋１３＋２＋１、１５＋１３＋３＋１、１５＋１３＋３＋２＋１、１５＋１３＋４＋１、１５＋１３＋５＋１、１５＋１３＋６＋１、１５＋１３＋７＋１、１５＋１３＋８＋１、１５＋１３＋９＋１、１５＋１３＋９＋２＋１、１５＋１３＋９＋７＋１、１５＋１３＋１０＋１、１５＋１３＋１０＋２＋１、１５＋１３＋１０＋３＋１、１５＋１３＋１０＋３＋２＋１、１５＋１３＋１０＋４＋１、１５＋１３＋１０＋５＋１、１５＋１３＋１０＋６＋１、１５＋１３＋１０＋７＋１、１５＋１３＋１０＋８＋１、１５＋１３＋１１＋１、１５＋１３＋１１＋２＋１、１５＋１３＋１１＋３＋１、１５＋１３＋１１＋３＋２＋１、１５＋１３＋１１＋４＋１、１５＋１３＋１１＋５＋１、１５＋１３＋１１＋６＋１、１５＋１３＋１１＋７＋１、１５＋１３＋１１＋８＋１、
１６＋１、１６＋２＋１、１６＋３＋１、１６＋３＋２＋１、１６＋４＋１、１６＋５＋１、１６＋９＋１、１６＋９＋２＋１、１６＋９＋７＋１、１６＋１１＋１、１６＋１１＋２＋１、１６＋１１＋３＋１、１６＋１１＋３＋２＋１、１６＋１１＋４＋１、１６＋１１＋５＋１、１６＋１１＋６＋１、１６＋１１＋７＋１、１６＋１１＋８＋１、１６＋１２＋１、１６＋１２＋２＋１、１６＋１２＋３＋１、１６＋１２＋３＋２＋１、１６＋１２＋４＋１、１６＋１２＋５＋１、１６＋１２＋６＋１、１６＋１２＋７＋１、１６＋１２＋８＋１、１６＋１２＋９＋１、１６＋１２＋９＋２＋１、１６＋１２＋９＋７＋１、１６＋１２＋１０＋１、１６＋１２＋１０＋２＋１、１６＋１２＋１０＋３＋１、１６＋１２＋１０＋３＋２＋１、１６＋１２＋１０＋４＋１、１６＋１２＋１０＋５＋１、１６＋１２＋１０＋６＋１、１６＋１２＋１０＋７＋１、１６＋１２＋１０＋８＋１、１６＋１２＋１１＋１、１６＋１２＋１１＋２＋１、１６＋１２＋１１＋３＋１、１６＋１２＋１１＋３＋２＋１、１６＋１２＋１１＋４＋１、１６＋１２＋１１＋５＋１、１６＋１２＋１１＋６＋１、１６＋１２＋１１＋７＋１、１６＋１２＋１１＋８＋１、１６＋１３＋１、１６＋１３＋２＋１、１６＋１３＋３＋１、１６＋１３＋３＋２＋１、１６＋１３＋４＋１、１６＋１３＋５＋１、１６＋１３＋６＋１、１６＋１３＋７＋１、１６＋１３＋８＋１、１６＋１３＋９＋１、１６＋１３＋９＋２＋１、１６＋１３＋９＋７＋１、１６＋１３＋１０＋１、１６＋１３＋１０＋２＋１、１６＋１３＋１０＋３＋１、１６＋１３＋１０＋３＋２＋１、１６＋１３＋１０＋４＋１、１６＋１３＋１０＋５＋１、１６＋１３＋１０＋６＋１、１６＋１３＋１０＋７＋１、１６＋１３＋１０＋８＋１、１６＋１３＋１１＋１、１６＋１３＋１１＋２＋１、１６＋１３＋１１＋３＋１、１６＋１３＋１１＋３＋２＋１、１６＋１３＋１１＋４＋１、１６＋１３＋１１＋５＋１、１６＋１３＋１１＋６＋１、１６＋１３＋１１＋７＋１、１６＋１３＋１１＋８＋１、
１７＋１、１７＋２＋１、１７＋３＋１、１７＋３＋２＋１、１７＋４＋１、１７＋５＋１、１７＋６＋１、１７＋９＋１、１７＋９＋２＋１、１７＋９＋７＋１、１７＋１０＋１、１７＋１０＋２＋１、１７＋１０＋３＋１、１７＋１０＋３＋２＋１、１７＋１０＋４＋１、１７＋１０＋５＋１、１７＋１０＋６＋１、１７＋１０＋７＋１、１７＋１０＋８＋１、１７＋１１＋１、１７＋１１＋２＋１、１７＋１１＋３＋１、１７＋１１＋３＋２＋１、１７＋１１＋４＋１、１７＋１１＋５＋１、１７＋１１＋６＋１、１７＋１１＋７＋１、１７＋１１＋８＋１、１７＋１２＋１、１７＋１２＋２＋１、１７＋１２＋３＋１、１７＋１２＋３＋２＋１、１７＋１２＋４＋１、１７＋１２＋５＋１、１７＋１２＋６＋１、１７＋１２＋７＋１、１７＋１２＋８＋１、１７＋１２＋９＋１、１７＋１２＋９＋２＋１、１７＋１２＋９＋７＋１、１７＋１２＋１０＋１、１７＋１２＋１０＋２＋１、１７＋１２＋１０＋３＋１、１７＋１２＋１０＋３＋２＋１、１７＋１２＋１０＋４
＋１、１７＋１２＋１０＋５＋１、１７＋１２＋１０＋６＋１、１７＋１２＋１０＋７＋１、１７＋１２＋１０＋８＋１、１７＋１２＋１１＋１、１７＋１２＋１１＋２＋１、１７＋１２＋１１＋３＋１、１７＋１２＋１１＋３＋２＋１、１７＋１２＋１１＋４＋１、１７＋１２＋１１＋５＋１、１７＋１２＋１１＋６＋１、１７＋１２＋１１＋７＋１、１７＋１２＋１１＋８＋１、１７＋１３＋１、１７＋１３＋２＋１、１７＋１３＋３＋１、１７＋１３＋３＋２＋１、１７＋１３＋４＋１、１７＋１３＋５＋１、１７＋１３＋６＋１、１７＋１３＋７＋１、１７＋１３＋８＋１、１７＋１３＋９＋１、１７＋１３＋９＋２＋１、１７＋１３＋９＋７＋１、１７＋１３＋１０＋１、１７＋１３＋１０＋２＋１、１７＋１３＋１０＋３＋１、１７＋１３＋１０＋３＋２＋１、１７＋１３＋１０＋４＋１、１７＋１３＋１０＋５＋１、１７＋１３＋１０＋６＋１、１７＋１３＋１０＋７＋１、１７＋１３＋１０＋８＋１、１７＋１３＋１１＋１、１７＋１３＋１１＋２＋１、１７＋１３＋１１＋３＋１、１７＋１３＋１１＋３＋２＋１、１７＋１３＋１１＋４＋１、１７＋１３＋１１＋５＋１、１７＋１３＋１１＋６＋１、１７＋１３＋１１＋７＋１、１７＋１３＋１１＋８＋１、
１８＋１、１８＋４＋１、１８＋９＋１、１８＋９＋２＋１、１８＋９＋７＋１、１８＋１０＋１、１８＋１０＋２＋１、１８＋１０＋３＋１、１８＋１０＋３＋２＋１、１８＋１０＋４＋１、１８＋１０＋５＋１、１８＋１０＋６＋１、１８＋１０＋７＋１、１８＋１０＋８＋１、１８＋１１＋１、１８＋１１＋２＋１、１８＋１１＋３＋１、１８＋１１＋３＋２＋１、１８＋１１＋４＋１、１８＋１１＋５＋１、１８＋１１＋６＋１、１８＋１１＋７＋１、１８＋１１＋８＋１、１８＋１２＋１、１８＋１２＋２＋１、１８＋１２＋３＋１、１８＋１２＋３＋２＋１、１８＋１２＋４＋１、１８＋１２＋５＋１、１８＋１２＋６＋１、１８＋１２＋７＋１、１８＋１２＋８＋１、１８＋１２＋９＋１、１８＋１２＋９＋２＋１、１８＋１２＋９＋７＋１、１８＋１２＋１０＋１、１８＋１２＋１０＋２＋１、１８＋１２＋１０＋３＋１、１８＋１２＋１０＋３＋２＋１、１８＋１２＋１０＋４＋１、１８＋１２＋１０＋５＋１、１８＋１２＋１０＋６＋１、１８＋１２＋１０＋７＋１、１８＋１２＋１０＋８＋１、１８＋１２＋１１＋１、１８＋１２＋１１＋２＋１、１８＋１２＋１１＋３＋１、１８＋１２＋１１＋３＋２＋１、１８＋１２＋１１＋４＋１、１８＋１２＋１１＋５＋１、１８＋１２＋１１＋６＋１、１８＋１２＋１１＋７＋１、１８＋１２＋１１＋８＋１、１８＋１３＋１、１８＋１３＋２＋１、１８＋１３＋３＋１、１８＋１３＋３＋２＋１、１８＋１３＋４＋１、１８＋１３＋５＋１、１８＋１３＋６＋１、１８＋１３＋７＋１、１８＋１３＋８＋１、１８＋１３＋９＋１、１８＋１３＋９＋２＋１、１８＋１３＋９＋７＋１、１８＋１３＋１０＋１、１８＋１３＋１０＋２＋１、１８＋１３＋１０＋３＋１、１８＋１３＋１０＋３＋２＋１、１８＋１３＋１０＋４＋１、１８＋１３＋１０＋５＋１、１８＋１３＋１０＋６＋１、１８＋１３＋１０＋７＋１、１８＋１３＋１０＋８＋１、１８＋１３＋１１＋１、１８＋１３＋１１＋２＋１、１８＋１３＋１１＋３＋１、１８＋１３＋１１＋３＋２＋１、１８＋１３＋１１＋４＋１、１８＋１３＋１１＋５＋１、１８＋１３＋１１＋６＋１、１８＋１３＋１１＋７＋１、１８＋１３＋１１＋８＋１、
１８＋１６＋１、１８＋１６＋２＋１、１８＋１６＋３＋１、１８＋１６＋３＋２＋１、１８＋１６＋４＋１、１８＋１６＋５＋１、１８＋１６＋９＋１、１８＋１６＋９＋２＋１、１８＋１６＋９＋７＋１、１８＋１６＋１１＋１、１８＋１６＋１１＋２＋１、１８＋１６＋１１＋３＋１、１８＋１６＋１１＋３＋２＋１、１８＋１６＋１１＋４＋１、１８＋１６＋１１＋５＋１、１８＋１６＋１１＋６＋１、１８＋１６＋１１＋７＋１、１８＋１６＋１１＋８＋１、１８＋１６＋１２＋１、１８＋１６＋１２＋２＋１、１８＋１６＋１２＋３＋１、１８＋１６＋１２＋３＋２＋１、１８＋１６＋１２＋４＋１、１８＋１６＋１２＋５＋１、１８＋１６＋１２＋６＋１、１８＋１６＋１２＋７＋１、１８＋１６＋１２＋８＋１、１８＋１６＋１２＋９＋１、１８＋１６＋１２＋９＋２＋１、１８＋１６＋１２＋９＋７＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋２＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋３＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋３＋２＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋４＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋５＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋６
＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋７＋１、１８＋１６＋１２＋１０＋８＋１、１８＋１６＋１２＋１１＋１、１８＋１６＋１２＋１１＋２＋１、１８＋１６＋１２＋１１＋３＋１、１８＋１６＋１２＋１１＋３＋２＋１、１８＋１６＋１２＋１１＋４＋１、１８＋１６＋１２＋１１＋５＋１、１８＋１６＋１２＋１１＋６＋１、１８＋１６＋１２＋１１＋７＋１、１８＋１６＋１２＋１１＋８＋１、１８＋１６＋１３＋１、１８＋１６＋１３＋２＋１、１８＋１６＋１３＋３＋１、１８＋１６＋１３＋３＋２＋１、１８＋１６＋１３＋４＋１、１８＋１６＋１３＋５＋１、１８＋１６＋１３＋６＋１、１８＋１６＋１３＋７＋１、１８＋１６＋１３＋８＋１、１８＋１６＋１３＋９＋１、１８＋１６＋１３＋９＋２＋１、１８＋１６＋１３＋９＋７＋１、１８＋１６＋１３＋１０＋１、１８＋１６＋１３＋１０＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１０＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１０＋３＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１０＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１０＋５＋１、１８＋１６＋１３＋１０＋６＋１、１８＋１６＋１３＋１０＋７＋１、１８＋１６＋１３＋１０＋８＋１、１８＋１６＋１３＋１１＋１、１８＋１６＋１３＋１１＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１１＋３＋１、１８＋１６＋１３＋１１＋３＋２＋１、１８＋１６＋１３＋１１＋４＋１、１８＋１６＋１３＋１１＋５＋１、１８＋１６＋１３＋１１＋６＋１、１８＋１６＋１３＋１１＋７＋１、１８＋１６＋１３＋１１＋８＋１、
１８＋１７＋１、１８＋１７＋２＋１、１８＋１７＋３＋１、１８＋１７＋３＋２＋１、１８＋１７＋４＋１、１８＋１７＋５＋１、１８＋１７＋６＋１、１８＋１７＋９＋１、１８＋１７＋９＋２＋１、１８＋１７＋９＋７＋１、１８＋１７＋１０＋１、１８＋１７＋１０＋２＋１、１８＋１７＋１０＋３＋１、１８＋１７＋１０＋３＋２＋１、１８＋１７＋１０＋４＋１、１８＋１７＋１０＋５＋１、１８＋１７＋１０＋６＋１、１８＋１７＋１０＋７＋１、１８＋１７＋１０＋８＋１、１８＋１７＋１１＋１、１８＋１７＋１１＋２＋１、１８＋１７＋１１＋３＋１、１８＋１７＋１１＋３＋２＋１、１８＋１７＋１１＋４＋１、１８＋１７＋１１＋５＋１、１８＋１７＋１１＋６＋１、１８＋１７＋１１＋７＋１、１８＋１７＋１１＋８＋１、１８＋１７＋１２＋１、１８＋１７＋１２＋２＋１、１８＋１７＋１２＋３＋１、１８＋１７＋１２＋３＋２＋１、１８＋１７＋１２＋４＋１、１８＋１７＋１２＋５＋１、１８＋１７＋１２＋６＋１、１８＋１７＋１２＋７＋１、１８＋１７＋１２＋８＋１、１８＋１７＋１２＋９＋１、１８＋１７＋１２＋９＋２＋１、１８＋１７＋１２＋９＋７＋１、１８＋１７＋１２＋１０＋１、１８＋１７＋１２＋１０＋２＋１、１８＋１７＋１２＋１０＋３＋１、１８＋１７＋１２＋１０＋３＋２＋１、１８＋１７＋１２＋１０＋４＋１、１８＋１７＋１２＋１０＋５＋１、１８＋１７＋１２＋１０＋６＋１、１８＋１７＋１２＋１０＋７＋１、１８＋１７＋１２＋１０＋８＋１、１８＋１７＋１２＋１１＋１、１８＋１７＋１２＋１１＋２＋１、１８＋１７＋１２＋１１＋３＋１、１８＋１７＋１２＋１１＋３＋２＋１、１８＋１７＋１２＋１１＋４＋１、１８＋１７＋１２＋１１＋５＋１、１８＋１７＋１２＋１１＋６＋１、１８＋１７＋１２＋１１＋７＋１、１８＋１７＋１２＋１１＋８＋１、１８＋１７＋１３＋１、１８＋１７＋１３＋２＋１、１８＋１７＋１３＋３＋１、１８＋１７＋１３＋３＋２＋１、１８＋１７＋１３＋４＋１、１８＋１７＋１３＋５＋１、１８＋１７＋１３＋６＋１、１８＋１７＋１３＋７＋１、１８＋１７＋１３＋８＋１、１８＋１７＋１３＋９＋１、１８＋１７＋１３＋９＋２＋１、１８＋１７＋１３＋９＋７＋１、１８＋１７＋１３＋１０＋１、１８＋１７＋１３＋１０＋２＋１、１８＋１７＋１３＋１０＋３＋１、１８＋１７＋１３＋１０＋３＋２＋１、１８＋１７＋１３＋１０＋４＋１、１８＋１７＋１３＋１０＋５＋１、１８＋１７＋１３＋１０＋６＋１、１８＋１７＋１３＋１０＋７＋１、１８＋１７＋１３＋１０＋８＋１、１８＋１７＋１３＋１１＋１、１８＋１７＋１３＋１１＋２＋１、１８＋１７＋１３＋１１＋３＋１、１８＋１７＋１３＋１１＋３＋２＋１、１８＋１７＋１３＋１１＋４＋１、１８＋１７＋１３＋１１＋５＋１、１８＋１７＋１３＋１１＋６＋１、１８＋１７＋１３＋１１＋７＋１、１８＋１７＋１３＋１１＋８＋１、
１９＋１、１９＋２＋１、１９＋３＋１、１９＋３＋２＋１、１９＋４＋１、１９＋５＋１、１９＋６＋１、１９＋７＋１、１９＋８＋１、１９＋９＋１、１９＋９＋２＋１、１９＋９＋７＋１、１９＋１２＋１、１９＋１２＋２＋１、１９＋１２＋３＋１、１９＋１
２＋３＋２＋１、１９＋１２＋４＋１、１９＋１２＋５＋１、１９＋１２＋６＋１、１９＋１２＋７＋１、１９＋１２＋８＋１、１９＋１２＋９＋１、１９＋１２＋９＋２＋１、１９＋１２＋９＋７＋１、１９＋１２＋１０＋１、１９＋１２＋１０＋２＋１、１９＋１２＋１０＋３＋１、１９＋１２＋１０＋３＋２＋１、１９＋１２＋１０＋４＋１、１９＋１２＋１０＋５＋１、１９＋１２＋１０＋６＋１、１９＋１２＋１０＋７＋１、１９＋１２＋１０＋８＋１、１９＋１２＋１１＋１、１９＋１２＋１１＋２＋１、１９＋１２＋１１＋３＋１、１９＋１２＋１１＋３＋２＋１、１９＋１２＋１１＋４＋１、１９＋１２＋１１＋５＋１、１９＋１２＋１１＋６＋１、１９＋１２＋１１＋７＋１、１９＋１２＋１１＋８＋１、１９＋１３＋１、１９＋１３＋２＋１、１９＋１３＋３＋１、１９＋１３＋３＋２＋１、１９＋１３＋４＋１、１９＋１３＋５＋１、１９＋１３＋６＋１、１９＋１３＋７＋１、１９＋１３＋８＋１、１９＋１３＋９＋１、１９＋１３＋９＋２＋１、１９＋１３＋９＋７＋１、１９＋１３＋１０＋１、１９＋１３＋１０＋２＋１、１９＋１３＋１０＋３＋１、１９＋１３＋１０＋３＋２＋１、１９＋１３＋１０＋４＋１、１９＋１３＋１０＋５＋１、１９＋１３＋１０＋６＋１、１９＋１３＋１０＋７＋１、１９＋１３＋１０＋８＋１、１９＋１３＋１１＋１、１９＋１３＋１１＋２＋１、１９＋１３＋１１＋３＋１、１９＋１３＋１１＋３＋２＋１、１９＋１３＋１１＋４＋１、１９＋１３＋１１＋５＋１、１９＋１３＋１１＋６＋１、１９＋１３＋１１＋７＋１、１９＋１３＋１１＋８＋１、
２０＋１、２０＋２＋１、２０＋３＋１、２０＋３＋２＋１、２０＋４＋１、２０＋５＋１、２０＋６＋１、２０＋７＋１、２０＋８＋１、２０＋９＋１、２０＋９＋２＋１、２０＋９＋７＋１、２０＋１２＋１、２０＋１２＋２＋１、２０＋１２＋３＋１、２０＋１２＋３＋２＋１、２０＋１２＋４＋１、２０＋１２＋５＋１、２０＋１２＋６＋１、２０＋１２＋７＋１、２０＋１２＋８＋１、２０＋１２＋９＋１、２０＋１２＋９＋２＋１、２０＋１２＋９＋７＋１、２０＋１２＋１０＋１、２０＋１２＋１０＋２＋１、２０＋１２＋１０＋３＋１、２０＋１２＋１０＋３＋２＋１、２０＋１２＋１０＋４＋１、２０＋１２＋１０＋５＋１、２０＋１２＋１０＋６＋１、２０＋１２＋１０＋７＋１、２０＋１２＋１０＋８＋１、２０＋１２＋１１＋１、２０＋１２＋１１＋２＋１、２０＋１２＋１１＋３＋１、２０＋１２＋１１＋３＋２＋１、２０＋１２＋１１＋４＋１、２０＋１２＋１１＋５＋１、２０＋１２＋１１＋６＋１、２０＋１２＋１１＋７＋１、２０＋１２＋１１＋８＋１、２０＋１３＋１、２０＋１３＋２＋１、２０＋１３＋３＋１、２０＋１３＋３＋２＋１、２０＋１３＋４＋１、２０＋１３＋５＋１、２０＋１３＋６＋１、２０＋１３＋７＋１、２０＋１３＋８＋１、２０＋１３＋９＋１、２０＋１３＋９＋２＋１、２０＋１３＋９＋７＋１、２０＋１３＋１０＋１、２０＋１３＋１０＋２＋１、２０＋１３＋１０＋３＋１、２０＋１３＋１０＋３＋２＋１、２０＋１３＋１０＋４＋１、２０＋１３＋１０＋５＋１、２０＋１３＋１０＋６＋１、２０＋１３＋１０＋７＋１、２０＋１３＋１０＋８＋１、２０＋１３＋１１＋１、２０＋１３＋１１＋２＋１、２０＋１３＋１１＋３＋１、２０＋１３＋１１＋３＋２＋１、２０＋１３＋１１＋４＋１、２０＋１３＋１１＋５＋１、２０＋１３＋１１＋６＋１、２０＋１３＋１１＋７＋１、２０＋１３＋１１＋８＋１、
２１＋１、２１＋７＋１、２１＋１９＋１、２１＋１９＋２＋１、２１＋１９＋３＋１、２１＋１９＋３＋２＋１、２１＋１９＋４＋１、２１＋１９＋５＋１、２１＋１９＋６＋１、２１＋１９＋７＋１、２１＋１９＋８＋１、２１＋１９＋９＋１、２１＋１９＋９＋２＋１、２１＋１９＋９＋７＋１、２１＋１９＋１２＋１、２１＋１９＋１２＋２＋１、２１＋１９＋１２＋３＋１、２１＋１９＋１２＋３＋２＋１、２１＋１９＋１２＋４＋１、２１＋１９＋１２＋５＋１、２１＋１９＋１２＋６＋１、２１＋１９＋１２＋７＋１、２１＋１９＋１２＋８＋１、２１＋１９＋１２＋９＋１、２１＋１９＋１２＋９＋２＋１、２１＋１９＋１２＋９＋７＋１、２１＋１９＋１２＋１０＋１、２１＋１９＋１２＋１０＋２＋１、２１＋１９＋１２＋１０＋３＋１、２１＋１９＋１２＋１０＋３＋２＋１、２１＋１９＋１２＋１０＋４＋１、２１＋１９＋１２＋１０＋５＋１、２１＋１９＋１２＋１０＋６＋１、２１＋１９＋１２＋１０＋７＋１、２１＋１９＋１２＋１０＋８＋１、
２１＋１９＋１２＋１１＋１、２１＋１９＋１２＋１１＋２＋１、２１＋１９＋１２＋１１＋３＋１、２１＋１９＋１２＋１１＋３＋２＋１、２１＋１９＋１２＋１１＋４＋１、２１＋１９＋１２＋１１＋５＋１、２１＋１９＋１２＋１１＋６＋１、２１＋１９＋１２＋１１＋７＋１、２１＋１９＋１２＋１１＋８＋１、２１＋１９＋１３＋１、２１＋１９＋１３＋２＋１、２１＋１９＋１３＋３＋１、２１＋１９＋１３＋３＋２＋１、２１＋１９＋１３＋４＋１、２１＋１９＋１３＋５＋１、２１＋１９＋１３＋６＋１、２１＋１９＋１３＋７＋１、２１＋１９＋１３＋８＋１、２１＋１９＋１３＋９＋１、２１＋１９＋１３＋９＋２＋１、２１＋１９＋１３＋９＋７＋１、２１＋１９＋１３＋１０＋１、２１＋１９＋１３＋１０＋２＋１、２１＋１９＋１３＋１０＋３＋１、２１＋１９＋１３＋１０＋３＋２＋１、２１＋１９＋１３＋１０＋４＋１、２１＋１９＋１３＋１０＋５＋１、２１＋１９＋１３＋１０＋６＋１、２１＋１９＋１３＋１０＋７＋１、２１＋１９＋１３＋１０＋８＋１、２１＋１９＋１３＋１１＋１、２１＋１９＋１３＋１１＋２＋１、２１＋１９＋１３＋１１＋３＋１、２１＋１９＋１３＋１１＋３＋２＋１、２１＋１９＋１３＋１１＋４＋１、２１＋１９＋１３＋１１＋５＋１、２１＋１９＋１３＋１１＋６＋１、２１＋１９＋１３＋１１＋７＋１、２１＋１９＋１３＋１１＋８＋１、
２１＋２０＋１、２１＋２０＋２＋１、２１＋２０＋３＋１、２１＋２０＋３＋２＋１、２１＋２０＋４＋１、２１＋２０＋５＋１、２１＋２０＋６＋１、２１＋２０＋７＋１、２１＋２０＋８＋１、２１＋２０＋９＋１、２１＋２０＋９＋２＋１、２１＋２０＋９＋７＋１、２１＋２０＋１２＋１、２１＋２０＋１２＋２＋１、２１＋２０＋１２＋３＋１、２１＋２０＋１２＋３＋２＋１、２１＋２０＋１２＋４＋１、２１＋２０＋１２＋５＋１、２１＋２０＋１２＋６＋１、２１＋２０＋１２＋７＋１、２１＋２０＋１２＋８＋１、２１＋２０＋１２＋９＋１、２１＋２０＋１２＋９＋２＋１、２１＋２０＋１２＋９＋７＋１、２１＋２０＋１２＋１０＋１、２１＋２０＋１２＋１０＋２＋１、２１＋２０＋１２＋１０＋３＋１、２１＋２０＋１２＋１０＋３＋２＋１、２１＋２０＋１２＋１０＋４＋１、２１＋２０＋１２＋１０＋５＋１、２１＋２０＋１２＋１０＋６＋１、２１＋２０＋１２＋１０＋７＋１、２１＋２０＋１２＋１０＋８＋１、２１＋２０＋１２＋１１＋１、２１＋２０＋１２＋１１＋２＋１、２１＋２０＋１２＋１１＋３＋１、２１＋２０＋１２＋１１＋３＋２＋１、２１＋２０＋１２＋１１＋４＋１、２１＋２０＋１２＋１１＋５＋１、２１＋２０＋１２＋１１＋６＋１、２１＋２０＋１２＋１１＋７＋１、２１＋２０＋１２＋１１＋８＋１、２１＋２０＋１３＋１、２１＋２０＋１３＋２＋１、２１＋２０＋１３＋３＋１、２１＋２０＋１３＋３＋２＋１、２１＋２０＋１３＋４＋１、２１＋２０＋１３＋５＋１、２１＋２０＋１３＋６＋１、２１＋２０＋１３＋７＋１、２１＋２０＋１３＋８＋１、２１＋２０＋１３＋９＋１、２１＋２０＋１３＋９＋２＋１、２１＋２０＋１３＋９＋７＋１、２１＋２０＋１３＋１０＋１、２１＋２０＋１３＋１０＋２＋１、２１＋２０＋１３＋１０＋３＋１、２１＋２０＋１３＋１０＋３＋２＋１、２１＋２０＋１３＋１０＋４＋１、２１＋２０＋１３＋１０＋５＋１、２１＋２０＋１３＋１０＋６＋１、２１＋２０＋１３＋１０＋７＋１、２１＋２０＋１３＋１０＋８＋１、２１＋２０＋１３＋１１＋１、２１＋２０＋１３＋１１＋２＋１、２１＋２０＋１３＋１１＋３＋１、２１＋２０＋１３＋１１＋３＋２＋１、２１＋２０＋１３＋１１＋４＋１、２１＋２０＋１３＋１１＋５＋１、２１＋２０＋１３＋１１＋６＋１、２１＋２０＋１３＋１１＋７＋１、２１＋２０＋１３＋１１＋８＋１、及び２２＋１である；
ここで上記のリストは、以上に開示する態様１）から２２）の従属関係に基づき可能とされ、また意図されているさらなる態様についての限定とは解釈されない。上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「３＋２＋１」は、態様３）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「３＋２＋１」は、態様２）及び３）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。
【００４６】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の
化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００４７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩を意味する、文献、例えば、「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ
ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７。
【００４８】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００４９】
態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬としての使用に適切である。特に、式（Ｉ）の化合物はＰ２Ｘ７受容体を調節し、すなわち、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして作用し、痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害等のＰ２Ｘ７受容体の活性化に関連する疾患の予防又は治療に有用である。
【００５０】
特に、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、痛みの予防又は治療に適切である。痛みは、急性痛；慢性痛；捻挫および筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛及び群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；並びに術後痛を意味する。
【００５１】
神経因性疼痛は、特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）を含む。
【００５２】
慢性関節痛は、特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む。
【００５３】
機能性腸障害に伴う痛みは、特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む。
【００５４】
さらに、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経変性及び神経炎症性疾患の予防又は治療に適切である。神経変性及び神経炎症性疾患は、アルツハイマー病、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）及び新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｎｖＣＪＤ）；筋萎縮性側索硬化症、アミロイドーシス；多発性硬化症及び他の脱髄症；脳動脈硬化症及び血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；ハンチントン病；レビー小体型認知症；及びパーキンソン病を含むが、これらに限定されない他の認知症性疾患を含む。
【００５５】
さらに、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、骨関節疾患の予防又は治療に適切である。骨関節疾患は、関節リウマチ、骨関節炎、痛風又は結晶性関節症等の関節炎；椎間板変性；顎関節変性；骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患；多発性軟骨炎；強皮症；混合結合組織病；脊椎関節症；歯周炎等の歯周病；原発性及び、例えば先天性股関節形成異常に続発性の双方の変形性関節炎／骨関節症に関連する、又はそれらを含む関節炎；頸椎症及び腰椎症；スティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎及び未分化型脊椎関節炎を含む血清反応陰性脊椎関節炎；化膿性関節炎並びにポット病及びポンセ症候群を含む、結核等の他の感染症関連関節症及び骨障害；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患及びカルシウムアパタイト関連性腱、滑液嚢及び滑膜炎症を含む急性及び慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性及び続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症；罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱及びその全身性合併症；巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎；家族性地中海熱、マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病；並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及びジストロフィー及び他の炎症性筋疾患を含む筋障害を含む。
【００５６】
さらに、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、気道の閉塞性疾患の予防又は治療に適切である。閉塞性気道疾患は、間欠性及び持続性の両方の、そして全ての重篤度の、気管支、アレルギー性、内因性及び外因性喘息、運動誘発性、（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）薬物誘発性及び塵埃誘発性喘息を含む喘息及び他の原因の気道過敏症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療並びに結核及びアスペルギルス症その他の真菌感染症を含む慢性感染の合併症としての線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管炎性及び血栓性障害並びに肺高血圧；気道の炎症及び分泌症状を伴う慢性咳並びに医原性咳の治療を含む鎮咳作用；薬物性鼻炎及び血管神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ；並びに感冒を含む急性ウイルス感染症及び呼吸系発疹ウイルス、インフルエンザ、（ＳＡＲＳを含む）コロナウイルス及びアデノウイルスに因る感染症；を含む。
【００５７】
さらに、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、心血管疾患の予防又は治療に適切である。心血管疾患は、冠動脈及び末梢循環に悪影響を与えるアテローム性動脈硬化；心膜炎；心筋炎；心サルコイドーシスを含む炎症性及び自己免疫性心筋症；虚血再灌流障害；心内膜炎、弁膜炎及び感染性（例えば、梅毒性）血管炎を含む大動脈炎；並びに深部静脈血栓及び静脈瘤の合併症を含む、静脈炎及び血栓症を含む近位及び末梢静脈の障害を含む。
【００５８】
さらに、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、眼疾患の予防又は治療に適切である。眼疾患は、眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に悪影響を与える自己免疫性、変性又は炎症性の障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；並びにウイルス性、真菌性及び細菌性感染症を含む眼の感染症を含む。
【００５９】
さらに、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、皮膚疾患の予防又は治療に適切である。皮膚疾患は、乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患及び遅延型過敏反応；植物性及び光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性の両方の蜂窩織炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性皮膚がん及び他の腫瘍性病変；並びに固定薬疹を含む薬物誘発性障害を含む。
【００６０】
さらに、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、腹腔及び消化管疾患の予防又は治療に適切である。腹腔及び消化管疾患は、自己免疫性、アルコール性及びウイルス性肝炎を含む肝炎；肝線維症及び肝硬変；胆嚢炎；急性及び慢性の両方の膵臓炎；非炎症性下痢；舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性食道炎を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸疾患／症候群及び消化管から離れた作用（例えば、片頭痛、鼻炎又は湿疹）を有し得る食物関連アレルギー；例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚若しくは網膜の移植後又は輸血後の急性及び慢性の同種移植拒絶を含む同種移植拒絶；並びに慢性移植片対宿主病；を含む。
【００６１】
さらに、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、泌尿生殖器疾患の予防又は治療に適切である。泌尿生殖器疾患は、間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性及び慢性の（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎及びハナー潰瘍；急性及び慢性の尿道炎、出血性膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；並びに（男性及び女性両方の）勃起障害を含む。
【００６２】
さらに、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、癌の予防又は治療に適切である。癌の治療は、脳腫瘍、前立腺、肺、乳、卵巣、腸及び結腸、胃、膵臓、皮膚及び（白血病を含む）骨髄並びに非ホジキン及びホジキンリンパ腫等のリンパ増殖系を含み、また、転移性疾患及び腫瘍の再発並びに新生物随伴症候群の予防又は治療を含む。
【００６３】
さらに、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他の自己免疫性及びアレルギー性障害の予防又は治療に適切である。他の自己免疫性及びアレルギー性障害は、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群及び抗リン脂質症候群を含む。
【００６４】
さらに、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、炎症性の又は免疫学的な要素を伴う他の障害の予防又は治療に適切である。炎症性の又は免疫学的な要素を伴う他の障害は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、らい病、セザリー症候群及び新生物随伴症候群を含む。
【００６５】
さらに、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、気分、うつ病、睡眠及び不安障害の予防又は治療に適切である。
【００６６】
さらに、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、外傷誘発性損傷（ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｒａｕｍａ）及び脊髄損傷の予防又は治療に適切である。
【００６７】
特に、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
１）  痛みであって、急性疼痛；慢性疼痛；捻挫及び筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛及び群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；並びに術後痛；を意味する上記痛み；
神経因性疼痛は特に、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的又は冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）；を含む。
【００６８】
慢性関節痛状態は特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎；を含む。
【００６９】
機能性腸障害に伴う痛みは特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群；を含む。
【００７０】
２）  アルツハイマー病、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）及び新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｎｖＣＪＤ）；アミロイドーシス；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症及び他の脱髄症；脳動脈硬化症及び血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；ハンチントン病；レビー小体型認知症；及びパーキンソン病；を含むが、これらに限定されない他の認知症性疾患；等の神経変性及び神経炎症性疾患；
３）  関節リウマチ、骨関節炎、痛風若しくは結晶性関節症；椎間板変性等の関節炎；顎関節変性；骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患；多発性軟骨炎；強皮症；混合結合組織病；脊椎関節症；歯周炎等の歯周病；ベーチェット病；原発性及び続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症；罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎；マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病；並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及び筋障害；等の骨関節疾患；
４）  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；嚢胞性線維症；肺気腫；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；結核の合併症としての線維症を含む肺線維症；及び気道の炎症及び分
泌症状を伴う慢性咳等の閉塞性気道疾患；
５）  炎症性及び自己免疫性心筋症等の心血管疾患；
６）  網膜に悪影響を与える変性又は炎症性の障害等の眼疾患；
７）  乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患；及び円板状エリテマトーデス等の皮膚疾患；
８）  肝線維症及び肝硬変；胆嚢炎；急性及び慢性の両方の膵臓炎；クローン病；潰瘍性大腸炎を含む大腸炎；及び過敏性腸疾患／症候群等の腹腔及び消化管疾患；
９）  間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；並びに急性及び慢性の（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎等の泌尿生殖器疾患；並びに
１０）  橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群及び抗リン脂質症候群等のその他の自己免疫性及びアレルギー性障害。
【００７１】
最も好ましくは、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
１）  痛みであって、急性疼痛；慢性疼痛；捻挫および筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛（好ましい）；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛（好ましい）；内臓痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛および群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；及び術後痛を意味する上記痛み；
神経因性疼痛は、特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）を含む神経因性疼痛状態；
特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む慢性関節痛；
特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む機能性腸障害に伴う痛み；
２）  関節リウマチ及び骨関節炎；
３）  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；及び
４）  クローン病。
【００７２】
本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７３】
本発明はまた、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。
【００７４】
本発明に従う医薬組成物は、活性成分として、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）と、任意で担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含む。
【００７５】
態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容さ
れる塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与用の医薬組成物の形態で使用することができる。
【００７６】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照）、上記の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００７７】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又は、その薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、本明細書に言及した疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
【００７８】
本明細書における、式（Ｉ）、（ＩＳＴ１）、（ＩＳＴ２）及び（ＩＳＴ３）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ文脈に応じて、そのような化合物の塩（そして特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。式（Ｉ）の化合物について示した好適性は、当然のことながら、式（ＩＳＴ１）の化合物、式（ＩＳＴ２）の化合物及び式（ＩＳＴ３）の化合物、並びに式（Ｉ）の、式（ＩＳＴ１）の、式（ＩＳＴ２）及び式（ＩＳＴ３）の化合物の塩及び薬学的に許容される塩に準用される。本発明に従う、医薬としてのこれらの化合物、これらの化合物を有効成分として含む医薬組成物又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用においても同様に扱われる。
【００７９】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書で使用される「室温」（ＲＴ）という用語は、約２５℃の温度を表す。  数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
【００８１】
特に示さない限り、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びＸは、式（Ｉ）に対して定義した通りである。その他使用される略語は、実験の部に定義する。
【００８２】
場合によっては、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びＸは、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために
、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の製造：
式（Ｉ）の化合物は、ＥＤＣ．ＨＣｌ／ＨＯＢｔ、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）、カルボジイミド／ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ／ＨＯＡｔ又はＰｙＢＯＰ等の標準的なアミドカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ等の塩基を用い、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶媒中、好ましくはＲＴから４５℃の間の温度にて、カルボン酸（ＩＩ）をアミン（ＩＩＩ）と反応させることにより製造することができる（スキーム１）。
【００８４】
【化５】
0006282017.tif 000006
【００８５】
市販されていない場合には、式（ＩＩ）の化合物は、下記のスキーム及び実験の部に概略した手順に従って製造することができる。
【００８６】
Ｘが−ＣＨ２−を表す式（ＩＩ）の化合物は、（１）  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物中、ＲＴ付近の温度にて、ＮＢＳ、及び（２）  ＤＣＭ等の溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、ＤＭＰ等の酸化剤を用いたブロモヒドリン形成／酸化シークエンスによってα−ブロモケトン（Ｖ）を生成させることにより、例えばメチルシクロヘキサ−２−エンカルボキシレート（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、７、１５０５−１５１１）等のメチルエステル（ＩＶ）から製造することができる（スキーム２）。ジオキサン等の溶媒中、６０℃から１１０℃の間の温度にて、チオホルムアミドとの縮合により、チアゾール（ＶＩＩ）を与えられる。チオホルムアミド（ＶＩ）は、ジオキサン等の溶媒中、６０℃から１１０℃の間の温度にて、Ｐ４Ｓ１０を用いて、ホルムアミドから製造することができる。メチルエステル（ＶＩＩ）のけん化は、好ましくは０℃から４５℃の間の温度にて、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物中のＬｉＯＨ等の標準的な条件下で行うことができ、式（ＩＩａ）の化合物を生成する。
【００８７】
【化６】
0006282017.tif 000007
【００８８】
あるいは、Ｘが−ＣＨ２−を表す式（ＩＩ）の化合物は、（１）  ノルボルナジエンの存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、Ｎｉ（ｃｏｄ）２及びＧｄ（ＯＴｆ）３に触媒されるＴＭＳ−ＣＮの付加、及び（２）  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物中、０℃付近の
温度にて、ＮＢＳ等の求電子臭素源を用いた、得られるシリルエノールエーテルのブロモ化によって、対応するシクロアルカ−２−エノン（ＶＩＩＩ）からα−ブロモケトン（ＩＸ）を生成させることにより、製造することができる（スキーム３）。アミノチアゾール（Ｘ）は、ジオキサン等の溶媒中、６０℃から１００℃の間の温度にて、対応するα−ブロモケトン（ＩＸ）のチオ尿素との縮合により製造される。式（Ｘ）のアミノチアゾールは、ＴＨＦ中、６０℃から８０℃の間の温度にて、ｔＢｕ−亜硝酸を用いてジアゾ化することができ、対応するチアゾールを与える。濃ＨＣｌ水溶液を用いて、６０℃から１００℃の間の温度にて、ニトリル基を加水分解することにより、カルボン酸（ＩＩａ）を生成する。
【００８９】
【化７】
0006282017.tif 000008
【００９０】
Ｘが−Ｏ−を表し、ｎが２又は３を表す式（ＩＩ）の化合物は、（１）  ＴＨＦ等の溶媒中、−７８℃にて、それぞれ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナール又は４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタナールの、５−リチウム化２，４−ジクロロチアゾール（ＴＨＦ等の溶媒中、−２０℃からＲＴの間の温度にて、２，４−ジクロロチアゾール及びＬＤＡ等の強い非求核塩基から得られる。）への付加、及び（２）  ＤＣＭ等の溶媒中、ＲＴから還流の間の温度にて、ＤＨＰ及び、ＰＰＴＳ等の触媒を用いた、得られるヒドロキシ基の保護によって、中間体（ＸＩＩ）を生成させることにより製造することができる（スキーム４）。環化前駆体（ＸＩＩＩ）は、（１）  ＴＨＦ等の溶媒中、−１００℃から−４０℃の間の温度にて、ｎＢｕＬｉ等のアルキルリチウム種を用いた脱塩素化、及び（２）  ＴＨＦ等の溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、ＴＢＡＦ等のフルオリド源による処理により製造することができる。式（ＸＩＶ）の化合物への環化は、それぞれＤＭＦ又はｔＢｕＯＨ等の溶媒中、ＮａＨ又はＫＯｔＢｕ等の塩基を用いて、あるいは、トルエン等の溶媒中、８０℃から１１０℃の間の温度にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ｒａｃ−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びＣｓ２ＣＯ３等の塩基を用いたパラジウムを介した処理によって、行うことができる。式（ＩＩｂ）の化合物は、（１）  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ等の溶媒混合物中、ＲＴ付近の温度にて、例えば触媒量のＰＴＳＡを用いて、酸性条件下にてＴＨＰ保護基を除去、（２）  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応、及び（３）  ６０℃から１００℃の間の温度にて、濃ＨＣｌ水溶液を用いて、ニトリルを加水分解することにより得られる。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、アセトンシアノヒドリン、（ｎＢｕ）３Ｐ及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを用いて、ＴＨＦ等の溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて行うことができる。
【００９１】
【化８】
0006282017.tif 000009
【００９２】
Ｘが−Ｏ−を表し、ｎが１を表す式（ＩＩ）の化合物は、１２０℃から１５０℃の間の温度にて、４−ブロモチアゾール（ＸＶ）をＤＬ−１，２−イソプロピリデングリセロールのナトリウム塩と反応させ、続けてＭｅＣＮ等の溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、ＮＢＳ等の求電子臭素源によりブロモ化することにより製造することができる（スキーム５）。得られる５−ブロモチアゾール（ＸＶＩ）は、（１）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、還流付近の温度にて、触媒量のＰＰＴＳ等の酸、（２）  ＤＣＭ等の溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、オルトギ酸トリメチル、（３）  ＤＣＭ等の溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、ＡｃＢｒ、及び（４）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、Ｋ２ＣＯ３等の炭酸塩基で順次処理することにより、オキシラン（ＸＶＩＩ）を生成する。−７８℃からＲＴの間の温度にて、オキシラン（ＸＶＩＩ）をＴＨＦ等のエーテル溶媒に溶解したものを、ｎＢｕＬｉ等のアルキルリチウム試薬、ＴＩＰＳＣｌ等のトリアルキルシリルクロリド、及び再度のｎＢｕＬｉ等のアルキルリチウム試薬で連続的に処理することにより、ジヒドロフロチアゾール（ＸＶＩＩＩ）が生成される。（１）  ＤＣＭ等の溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、ＤＭＰ、及び（２）  ０℃付近の温度にて、ｔＢｕＯＨを助溶媒、２−メチル−２−ブテンを捕捉剤として含む緩衝水溶液中の亜塩素酸ナトリウムを用いた２工程の酸化手順により、カルボン酸（ＸＩＸ）が与えられる。シリル保護基を除去して式（ＩＩｃ）の化合物を形成するには、ＴＨＦ等の溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、ＴＢＡＦ等のフルオリド源を用いてそれを行うことができる。
【００９３】
【化９】
0006282017.tif 000010
【００９４】
式（ＩＩＩ）のアミンは、市販されていない場合には、ＷＯ２００９／１３２０００に記載され、下記のスキーム中及び実験の部中に概略した手順に従って製造することができる。
【００９５】
ＮＲ５Ｒ６が、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換されたヘテロシクリルを表し、Ｒ４がヘテロアリールを表す式（ＸＸ）のアミノニトリル（スキーム６）は、ＴＭＳ−ＣＮ等の適宜なシアン化試薬及びＺｎＩ２等の適宜なＬｅｗｉｓ酸触媒の存在下、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒混合物中、０℃から８０℃の間の温度にて、式（ＸＸＩ）のアルデヒドと式Ｒ５Ｒ６ＮＨのアミンとの間のＳｔｒｅｃｋｅｒ反応により製造することができる。得られる式（ＸＸ）のニトリルは、ラネーニッケル等の適宜な触媒及びアンモニアメタノール等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、水素化条件下での還元により、式（ＩＩＩａ）のジアミン（スキーム６）に変換することができる。
【００９６】
【化１０】
0006282017.tif 000011
市販されていない場合には、Ｒ４がヘテロアリールを表す式（ＸＸＩＩ）のニトリル（スキーム７）は、２工程の手順により製造することができる：（ｉ）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００８、７３、４、１６４３−１６４５に記載される、ＫＯｔＢｕ等の適宜な塩基、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等の適宜なパラジウム触媒、ｄｐｐｆ等の適宜なリガンドの存在
下、ジオキサン等の適宜な溶媒中、式Ｂｒ−Ｒ４のブロモヘテロアレーンで処理することによるシアノ酢酸メチルのヘテロアリール化、及び（ｉｉ）  続けて、ＤＭＳＯ／水等の適宜な溶媒混合物中、１４０℃付近の温度にて、ＬｉＣｌ等の適宜な塩で処理することによる、単離したヘテロアリールシアノ酢酸メチル中間体の脱カルボキシル化。
【００９７】
あるいは、市販されていない場合には、Ｒ４がヘテロアリールを表す式（ＸＸＩＩ）のニトリルはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０１１、１３３、６９４８−６９５１に従って製造することができる。
【００９８】
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する炭素原子と一緒に、未置換であるか又は１若しくは２個のフルオロにより置換されたヘテロシクリルを形成する式（ＸＸＩＶ）のシアノアルケン（スキーム７）は、ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒中、０℃から６０℃の間の温度にて、式（ＸＸＩＩ）のヘテロアリール−アセトニトリルを、ＫＯＨ又はＮａＯＭｅ等の適宜な塩基で処理することにより、式Ｒ５ＣＯＲ６のケトンとＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合することにより製造することができる。
【００９９】
式（ＩＩＩｂ）の各アミン（スキーム７）は、２工程の手順を用いて、式（ＸＸＩＶ）のシアノアルケンを還元することにより製造することができる：（ｉ）  Ｐｄ／Ｃ等の適宜な触媒の存在下、水素化、次いで（ｉｉ）  ラネーニッケル等の適宜な触媒の存在下、水素化。どちらの工程も、アンモニアメタノール等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて行われる。
【０１００】
あるいは、式（ＩＩＩｂ）のアミンは、ＢＨ３  ＴＨＦ錯体等の適宜な還元剤の存在下、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、６０℃付近の温度にて、式（ＸＸＩＶ）のシアノアルケンを還元することにより製造することができる。
【０１０１】
【化１１】
0006282017.tif 000012
【０１０２】
市販されていない場合には、Ｒ４がヘテロアリールを表す式（ＸＸＩＩ）のヘテロアリール−アセトニトリル（スキーム８）は、式Ｂｒ−Ｒ４のブロモヘテロアレーンから、上記の２工程の手順により製造することができる。
【０１０３】
式（ＸＸＶ）のニトリル（スキーム８）は、ＮａＨ又はｔＢｕＯＫ等の塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＳＯ等の適宜な有機溶媒中、好ましくは０℃からＲＴの間の温度にて、式（ＸＸＩＩ）のヘテロアリール−アセトニトリルを、ｍが１、２又は３を表し、Ｒ７及びＲ８が水素又はフルオロを表すＢｒ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ７Ｒ８−（ＣＨ２）２−Ｂｒ等のジハロアルカンによってジアルキル化することにより製造することができる。
【０１０４】
式（ＩＩＩｃ）のアミン（スキーム８）は、例えば、ラネーニッケル等の適宜な触媒及
びアンモニアメタノール等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、あるいは、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、７０℃付近の温度にて、ＢＨ３ＴＨＦ錯体などの適宜な還元剤により、水素化条件下、式（ＸＸＶ）のニトリルを還元することにより製造することができる。
【０１０５】
ｍが２を表し、Ｒ７及びＲ８がフルオロを表す式（ＩＩＩｃ）のアミン（スキーム８）は、例えば４工程のシークエンスに従って製造することができる：（ｉ）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００７、７２、７４５５−７４５８に従い、式（ＸＸＩＩ）のアセトニトリル誘導体を、アクリル酸メチルとタンデム二重Ｍｉｃｈａｅｌ付加−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ縮合反応、（ｉｉ）  式（ＸＸＩＩ）の化合物の合成について上記した条件に従い、式（ＸＸＶＩ）の中間体をＫｒａｐｃｈｏ脱カルボキシル化、（ｉｉｉ）  ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、−７８℃からＲＴの間の温度にて、ＤＡＳＴを用いて、式（ＸＸＶＩＩ）のケトン中間体を二フッ素化、及び（ｉｖ）  式（ＸＸＶ）からの式（ＩＩＩｃ）のアミンの合成について記載したような条件に従い、式（ＸＸＶＩＩＩ）のニトリルを還元。
【０１０６】
【化１２】
0006282017.tif 000013
【０１０７】
市販されていない場合には、Ｒ９及びＲ１０が水素を表し、ｍが１、２又は３を表す式（ＸＸＸ）のアミン（スキーム９）は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００５、４４、１５４９−１５５１に従って、例えばＮ−（ジフェニルメチレン）グリシン  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを式（ＸＸＩＸ）の臭化又はヨウ化シクロアルキル（Ｘはブロモ又はヨードを表す。）によってアルキル化することにより製造することができる。続いて、得られる式（ＸＸＸ）のエステルは、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて還元することにより、Ｒ７及びＲ８が水素を表す式（ＩＩＩｄ）のアミノアルコールを与える。
【０１０８】
市販されていない場合には、Ｒ９がヒドロキシを表し、Ｒ１０が水素を表し、かつｍが１、２又は３を表すか、又はＲ９とＲ１０がエチレンジオキシ基を形成し、かつｍが１、２又は３を表す式（ＸＸＸ）のアミン（スキーム９）は、Ｒ９及びＲ１０が水素を表す式（ＸＸＸ）のアミンの合成について前記した通りに製造することができる。
【０１０９】
メチルエステル（Ｒ１１はＭｅを表す。）として市販されていない場合には、Ｒ１１がｔＢｕを表し、Ｒ１２がＢｏｃ（又はＺ、他の場合）を表す式（ＸＸＸＩ）の化合物（スキーム９）は、Ｅｔ３Ｎ又はＮａＯＨ等の塩基の存在下、ＤＣＭ又はジオキサン／水等の
適宜な溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、Ｒ９がヒドロキシを表し、Ｒ１０が水素を表す式（ＸＸＸ）のアミンをＢｏｃ−無水物（又はＺ−Ｃｌ、他の場合）で処理することにより製造することができる。得られる化合物は、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、例えばＤＭＰを用いて酸化することにより、Ｒ１１がｔＢｕ又はＭｅを表し、Ｒ１２がＢｏｃ又はＺを表す式（ＸＸＸＩＩ）のケトンを与える。
【０１１０】
あるいは、Ｒ１１がｔＢｕ又はＭｅを表し、Ｒ１２がＺを表す式（ＸＸＸＩＩ）のケトン（スキーム９）は２工程の手順により製造することができる：（ｉ）  式（ＸＸＸＩ）の化合物の合成について前記した条件を用いて、Ｒ９及びＲ１０がエチレンジオキシ基を形成する式（ＸＸＸ）のアミンのＺ−保護、及び（ｉｉ）  ＲＴ付近の温度にて、ＨＣｌ水溶液等の酸性条件及びＭｅＣＮ又はＴＨＦ等の適宜な有機溶媒を用いて、ケタール保護基の開裂。
【０１１１】
市販されていない場合には、Ｒ１１がｔＢｕ又はＭｅを表し、Ｒ１２がＢｏｃ又はＺを表す式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物（スキーム９）は、ＤＡＳＴ又はビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド等のフッ素化試薬を用いて、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の適宜な溶媒の存在下、０℃からＲＴの間の温度にて、Ｒ１１がｔＢｕ又はＭｅを表し、Ｒ１２がＢｏｃ又はＺを表す式（ＸＸＸＩＩ）のケトンをフッ素化することにより製造することができる。
【０１１２】
Ｒ１２がＢｏｃ又はＺを表す式（ＸＸＸＩＶ）の化合物（スキーム９）は、Ｒ９及びＲ１０が水素を表す式（ＸＸＸ）のエステルの還元において記載したような条件に従い、Ｒ１１がｔＢｕ又はＭｅを表し、Ｒ１２がＢｏｃ又はＺを表す式（ＸＸＸＩＩＩ）のエステルを還元することにより製造することができる。
【０１１３】
Ｒ７及びＲ８がフルオロを表し、ｍが１、２又は３を表す式（ＩＩＩｄ）のアミン（スキーム９）は、Ｒ１２がＢｏｃ（又はＺ、他の場合）を表す式（ＸＸＸＩＶ）の化合物から、ジオキサン、ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ等の適宜な溶媒の存在下、ＨＣｌ又はＴＦＡ等の適宜な酸を用いて（又は、活性炭パラジウム等の適宜な触媒及びＭｅＯＨ又はジオキサン等の適宜な溶媒の存在下、水素化条件下、他の場合）、ＲＴ付近の温度にて、Ｂｏｃ開裂（又はＺ開裂、他の場合）により製造することができる。
【０１１４】
Ｒ７がフルオロを表し、Ｒ８が水素を表し、ｍが１、２又は３を表す式（ＩＩＩｄ）のアミンは、ＤＣＭ等の溶媒中、−７８℃からＲＴの間の温度にて、例えばＤＡＳＴを用いて、Ｒ１１がｔＢｕ又はＭｅを表し、Ｒ１２がＢｏｃ又はＺを表す式（ＸＸＸＩ）の化合物をフッ素化し、次いで、（１）  Ｒ９及びＲ１０が水素を表す式（ＸＸＸ）のエステルの還元について記載したような条件に従い、エステルを還元し、及び（２）  式（ＸＸＸＩＶ）の化合物について記載したような条件に従い、Ｂｏｃ（又はＺ、他の場合）を除去することにより製造することができる。
【０１１５】
【化１３】
0006282017.tif 000014
【０１１６】
実験の部
（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
Ａｃ                アセチル
ａｎｈ．            無水物
ａｑ．              水溶液
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎＢｕ              ｎ−ブチル
ｔＢｕ              ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＣ                カラムクロマトグラフィー
ｃｏｄ              １，５−シクロオクタジエン
ｃｏｎｃ．          濃縮した
ｃｏｍｂ．          合わせた
ＤＡＳＴ            ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ｄｂａ              ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＨＰ              ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＤＩＰＡ            ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ              Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＭＳＯ            ジメチルスルフォキシド
ｄｐｐｆ            １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ                エチル
ＥＤＣ．ＨＣｌ      Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−
エチルカルボジイミド塩酸塩
ｈ                  時間
ＨＡＴＵ            Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ            ヘプタン
ＨＯＡＴ            １−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＶ                高真空
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ                  モル濃度
Ｍｅ                メチル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ｍｉｎ              分
ＮＢＳ              Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ｏｒｇ．            有機
ＰＰＴＳ            ピリジニウム−ｐ−トルエンスルフォネート
ＰＴＳＡ            ｐ−トルエンスルホン酸
ＰｙＢＯＰ          （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）
トリピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロ−
ホスフェート
ＲＴ                室温
ｓａｔ．            飽和
ｓｏｌｎ．          溶液
ＴＢＡＦ            テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ              ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
Ｔｆ                トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＨＰ              テトラヒドロピラン
ＴＩＰＳ            トリイソプロピルシリル
ＴＭＳ              トリメチルシリル
ｔＲ                  保持時間
ＵＶ                紫外線
Ｖｉｓ              可視
Ｚ                  ベンジルオキシカルボニル
【０１１７】
Ａ．  使用した定性分析法
核磁気共鳴：
Ｂｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００、４００ＭＨｚ；化学シフトは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。
【０１１８】
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ法：
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、Ｄｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＨＰＧ−３０００ポンプ及びＤｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００光ダイオードアレイ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ質量分光計上で行った。
【０１１９】
（１）  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ−２．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（２．０ｍｉｎ−２．３ｍｉｎ）；流速：１．８ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎで表す；カ
ラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７ｕｍ、２．１ｘ５０ｍｍ。
【０１２０】
（２）  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ−２．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（２．０ｍｉｎ−２．３ｍｉｎ）；流速：１．８ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎで表す；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７ｕｍ、２．１ｘ５０ｍｍ。
【０１２１】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＲＳポンプ（又はＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２２０Ａ）及びＤｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００ＲＳ光ダイオードアレイ検出器（又はＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２１２Ａ）を備えたＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ  質量分光計上で行った。
【０１２２】
（３）  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ−１．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．０ｍｉｎ−１．５ｍｉｎ）；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎで表す；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５ｕｍ、４．６ｘ３０ｍｍ。
【０１２３】
（４）  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：２％Ｂから４０％Ｂへ（０．０ｍｉｎ−０．８ｍｉｎ）、４０％Ｂから９５％Ｂへ（０．８ｍｉｎ−１．２ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．２ｍｉｎ−１．５ｍｉｎ）；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎで表す；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５ｕｍ、４．６ｘ３０ｍｍ。
【０１２４】
使用した精製方法
分取用ＬＣ−ＭＳ法：
分取用ＨＰＬＣ／ＭＳ精製は、ｂｉｎａｒｙ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｍｏｄｕｌｅ（２５４５）、ＨＰＬＣポンプ（５１５）、光ダイオードアレイ検出器（２９９８）及び質量検出器（３１００）を備えたＷａｔｅｒｓシステム上で行った。
【０１２５】
酸性溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；塩基性溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５ｕｍ
ＯＢＤ（登録商標）、１９ｘ５０ｍｍ。
【０１２６】
順相勾配：７５％Ａ（０．０ｍｉｎ−０．２ｍｉｎ）、７５％Ａから６５％Ａへ（０．２ｍｉｎ−０．３ｍｉｎ）、６５％Ａから３５％Ａへ（０．３ｍｉｎ−３．２ｍｉｎ）、３５％Ａから５％Ａへ（３．２ｍｉｎ−３．３ｍｉｎ）、５％Ａ（３．３ｍｉｎ−４．３ｍｉｎ）。
【０１２７】
極性勾配：９０％Ａ（０．０ｍｉｎ−０．２ｍｉｎ）、９０％Ａから８０％Ａへ（０．２ｍｉｎ−０．３ｍｉｎ）、８０％Ａから５０％Ａへ（０．３ｍｉｎ−３．２ｍｉｎ）、５０％Ａから５％Ａへ（３．２ｍｉｎ−３．３ｍｉｎ）、５％Ａ（３．３ｍｉｎ−４．３ｍｉｎ）。
【０１２８】
高極性勾配：９５％Ａ（０．０ｍｉｎ−０．３ｍｉｎ）、９５％Ａから６５％Ａへ（０．３ｍｉｎ−３．２ｍｉｎ）、６５％Ａから５％Ａへ（３．２ｍｉｎ−３．３ｍｉｎ）、５％Ａ（３．３ｍｉｎ−４．３ｍｉｎ）。
【０１２９】
【表１】
0006282017.tif 000015
【０１３０】
分取用ＨＰＬＣ／ＭＳ精製は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ
３３３／３３４ポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ検出器システム及びＤｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ３４０Ｕ（又はＤｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００）ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム上で行った。
【０１３１】
方法（Ｅ）：溶出液：Ａ：ＣＨ３ＣＮ、Ｂ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＨＣＯＯＨ；勾配：８０％Ｂから５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ−４．０ｍｉｎ）、５％Ｂ（４．０ｍｉｎ−６．０ｍｉｎ）；流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０ｕｍ、３０ｘ７５ｍｍ。
【０１３２】
方法（Ｆ）：溶出液：Ａ：ＣＨ３ＣＮ、Ｂ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＨＨ４ＯＨ；勾配：８０％Ｂから５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ−４．０ｍｉｎ）、５％Ｂ（４．０ｍｉｎ−６．０ｍｉｎ）；流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０ｕｍ、３０ｘ７５ｍｍ。
【０１３３】
方法（Ｇ）：溶出液：Ａ：ＣＨ３ＣＮ、Ｂ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＨＣＯＯＨ；勾配：１００％Ｂ（０．０ｍｉｎ−１．０ｍｉｎ）、１００％Ｂから８０％Ｂへ（１．０ｍｉｎ−３．５ｍｉｎ）、８０％Ｂから５％Ｂへ（３．５ｍｉｎ−４．０ｍｉｎ）、５％Ｂ（４．０ｍｉｎ−６．０ｍｉｎ）；流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ＯＢＤ、１０ｕｍ、３０ｘ７５ｍｍ。
【０１３４】
ラセミ体は、分取用キラルＨＰＬＣにより、それらのエナンチオマーに分離することができる。
【０１３５】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではまったくない。
【０１３６】
Ａ．    前駆体と中間体の製造：
Ａ．１    カルボン酸誘導体（ＩＩ）の合成
Ａ．１．１．  ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸の合成
Ａ．１．１．１．  メチル  ２−ブロモ−３−オキソシクロヘキサンカルボキシレートＮＢＳ（９．０８ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を、メチル  シクロヘキサ−２−エンカルボキシレート（５．９６ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、７、１５０５−１５１１］をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ、９：１）中に溶解したものに、０℃にて添加した。混合物をＲＴまで温まるようにし、そして２ｈ撹拌した。次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、そして混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分画した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水（ｂｒｉｎｅ）で複数回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。
【０１３７】
残渣をＤＣＭ（３８６ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＭＰ（２４．５４ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物をＲＴまで温まるようにし、そして２ｈ撹拌した。次いで、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクェンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＣＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜０．５％）により精製して、黄色のオイルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７５（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．０Ｈｚ、０．２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、０．８Ｈ）、３．７５、３．７５（２ｓ、３Ｈ）、３．１６−３．０１、２．８５−２．７９、２．４７−２．３９、２．３５−２．２９（４ｍ、３Ｈ）、２．２８−１．９５、１．８８−１．７９、１．７２−１．５９（３ｍ、４Ｈ）。
【０１３８】
Ａ．１．１．２．  メチル  ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレート
０℃にて、細かく砕いたＰ４Ｓ１０（９．３５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（４．７３ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２８．５ｍＬ）中の混合物に添加した。次いで、混合物を封止したバイアル内で１００℃にて１．５ｈ撹拌し、ＲＴに冷却し、ろ過した。ろ液を、メチル  ２−ブロモ−３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２．０６ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６．５ｍＬ）中の混合物に添加し、封止したバイアル内で８０℃にて一晩攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ  １０〜４０％）により精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．１６。
【０１３９】
Ａ．１．１．３．  ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸
メチル  ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボキシレート（１．２２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．３９ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、３：１：１）中に混合したものを、ＲＴにて７５ｍｉｎ撹拌した。混合物をｐＨ＝３に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８４．２１。
【０１４０】
Ａ．１．２．  ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸の合成
Ａ．１．２．１．  ２−ブロモ−３−オキソシクロペンタンカルボニトリル
ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（０．８４ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、次いで、Ｇｄ（ＯＴｆ）３（１．８４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、２−シクロペンテン−１−オン（５．００ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ−ＣＮ（９．２５ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎｉ（ｃｏｄ）２（０．８４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）中に溶解した脱気溶液に添加し、混合物をＲＴにて４ｈ撹拌した。次いで、混合物を固体ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣の黄色のオイルをＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４５０ｍＬ、９：１）中に溶解した。０℃にて、ＮＢＳ（１１．９８ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、複数回５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、茶色の液
体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、０．５Ｈ）、３．３３−３．２８（ｍ、０．５Ｈ）、２．７２−２．２６（ｍ、４Ｈ）。
【０１４１】
Ａ．１．２．２．  ２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
２−ブロモ−３−オキソシクロペンタンカルボニトリル（Ａ．１．２．１．からの粗製物；約１３ｇ）及びチオ尿素（１３．７７ｇ、１８１ｍｍｏｌ）をジオキサン（６００ｍＬ）中に混合したものを、８０℃にて１ｈ撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＣＣ（ＭｅＯＨ（０．５％  Ｅｔ３Ｎ）／ＤＣＭ  ２〜２０％）により精製して、茶色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６６．０６。
【０１４２】
Ａ．１．２．３．  ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（１．００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５４ｍＬ）中に溶解したものに、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃にて３ｈ撹拌した。次いで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ  １０〜８０％）により精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（４）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５１．１３。
【０１４３】
Ａ．１．２．４．  ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（２６５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ水溶液中に溶解したものを、９０℃にて４５ｍｉｎ密封した管内で撹拌した。混合物をｐＨ＝３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７０．０３。
【０１４４】
Ａ．１．３．  ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボン酸の合成
Ａ．１．３．１．  ２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボニトリル
ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（０．５０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、次いで、Ｇｄ（ＯＴｆ）３（１．１０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、２−シクロヘプテン−１−オン（５．００ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ−ＣＮ（５．５１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を、Ｎｉ（ｃｏｄ）２（０．５０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した脱気溶液に添加し、混合物をＲＴにて４ｈ撹拌した。次いで、混合物を固体ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。
【０１４５】
残渣の黄色のオイルを、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ、９：１）中に溶解した。０℃にて、ＮＢＳ（５．５３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で複数回洗浄し、有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、
残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ（１：１）を溶出液として、ＳｉＯ２プラグ上でろ過した。
【０１４６】
真空濃縮の後、残渣の茶色のオイル及びチオ尿素（６．３４ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３３０ｍＬ）中に溶解し、混合物を８０℃にて２ｈ撹拌した。次いで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＣＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ２〜２０％）により精製して、茶色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９４．２１。
【０１４７】
Ａ．１．３．２．  ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボニトリル
２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボニトリル（１．００ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解したものに、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃にて２．５ｈ撹拌した。次いで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ  ２〜４０％）、ＣＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜１．５％）及び分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（Ｅ）により精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７９．２３。
【０１４８】
Ａ．１．３．３．  ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボン酸
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］チアゾール−８−カルボニトリル（１５１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）中に溶解したものを、９０℃にて１ｈ密封した管内で撹拌した。混合物をｐＨ＝３に調整し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、ベージュ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．２０。
【０１４９】
Ａ．１．４．  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボン酸の合成
Ａ．１．４．１．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２，４−ジクロロチアゾール−５−イル）プロパン−１−オール
ｎ−ＢｕＬｉをヘキサン中に溶解したもの（２．３Ｍ、１０．９ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を、−２０℃にて、ＤＩＰＡ（３．５ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０２ｍＬ）中に溶解したものに添加した。溶液を−２０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、それを−７８℃に冷却し、２，４−ジクロロチアゾール（３．５０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）中に溶解したものを添加した。混合物を−７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−プロパナール（４．５１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃にて１ｈ撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ  ２〜１５％）により精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．０８。
【０１５０】
Ａ．１．４．２．  ５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）−２，４−ジクロロチアゾール
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２，４−ジクロロチアゾー
ル−５−イル）プロパン−１−オール（６．６２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．９ｍＬ、９６．７ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（０．４９ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解したものを、還流下、２ｈ撹拌した。次いで、揮発物を真空除去し、残渣をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ  １〜１０％）により精製して、生成物を異性体の混合物の無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝１．２７ｍｉｎ；１．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．１１；４２６．１０。
【０１５１】
Ａ．１．４．３．  ５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）−４−クロロチアゾール
ｎ−ＢｕＬｉをヘキサン中に溶解したもの（２．２Ｍ、９．６ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて、５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）−２，４−ジクロロチアゾール（６．８９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５ｍＬ）中に溶解したものに添加した。混合物を−７８℃にて４５ｍｉｎ撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ  ２〜２０％）により精製して、生成物を異性体の混合物の黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．１７；３９２．１７。
【０１５２】
Ａ．１．４．４．  ３−（４−クロロチアゾール−５−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール
ＴＢＡＦをＴＨＦ中に溶解したもの（１Ｍ、１９．２ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を、０℃にて、５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）−４−クロロチアゾール（６．２７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解したものに添加し、混合物をＲＴまで温まるようにし、そして一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクェンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ  ２０〜８５％）により精製して、生成物を異性体の混合物の黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．１１；２７８．１０。
【０１５３】
Ａ．１．４．５．  ７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール
３−（４−クロロチアゾール−５−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール（５２０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＭｅＰｈ（１０ｍＬ）中に溶解したものを、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９１５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を仕込んだＡｒで満たしたバイアルに添加した。バイアルを密封し、予熱したオイルバス（１００℃）に一晩置いた。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ  ２０〜８０％）により精製して、生成物を異性体の混合物の黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．９４；２４１．９４。
【０１５４】
Ａ．１．４．６．  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−オール
７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール（８９５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）とＰＴＳＡ（１４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７．４ｍＬ、１：１）中に溶解したものを、ＲＴにて一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ  ４０〜１００％）により精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５８．１５。
【０１５５】
Ａ．１．４．７．  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボニトリル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−オール（０．６５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、アセトンシアノヒドリン（８８０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び（ｎ−Ｂｕ）３Ｐ（１．６７ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７９ｍＬ）中に混合したものに、０℃にて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．０９ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、それをＲＴまで温まるようにし、２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ  ５〜７０％）により精製して、黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６７．１３。
【０１５６】
Ａ．１．４．８．  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボン酸
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］チアゾール−７−カルボニトリル（４６２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ水溶液（３２％、１３．９ｍＬ）中に溶解したものを、６０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。氷浴による冷却下、混合物のｐＨを約３に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、ベージュ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８６．１８．
Ａ．１．５．  ５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボン酸の合成
Ａ．１．５．１．  ４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）チアゾール
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１２．１９ｇ、３０５．３ｍｍｏｌ）を、ＤＬ−１，２−イソプロピリデングリセロール（１６．１１ｇ、１２１８ｍｍｏｌ）に少しずつ添加し、そして混合物をガスの発生が止むまで撹拌した（ＲＴにて約３０ｍｉｎ、次いで、６０℃にて２ｈ）。次いで、４−ブロモチアゾール（２０．００ｇ、１２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃にて４５ｍｉｎ撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を蒸留に供して、揮発物を（ＨＶ、６０℃）除去した。残渣をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ  ５〜４０％）により精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．２０。
【０１５７】
Ａ．１．５．２．  ５−ブロモ−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）チアゾール
ＮＢＳ（１１．９４ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を、４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）チアゾール（１３．７５ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３２０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、９０ｍｉｎかけて加えた。混合物をさらに０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、それを５％ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．１３。
【０１５８】
Ａ．１．１０．３．  ５−ブロモ−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）チアゾール５−ブロモ−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）チアゾール（１８．８０ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）とＰＰＴＳ（０．８０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５６ｍＬ）中に溶解したものを、還流下、３ｈ撹拌した。さらにＰＰＴＳ（０．４０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、還流下、さらに２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２５６ｍＬ）中に溶解し、還流下、２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（２５６ｍＬ）中に溶解し、オルトギ酸トリメチル（１０．５ｍＬ、９５．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴにて一晩撹拌した。次いで、さらなるオルトギ酸トリメチル（３．５ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて１ｈ撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（２５６ｍＬ）中に溶解し、ＡｃＢｒ（５．７３ｍＬ、７６．７ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴにて９０ｍｉｎ撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（３２０ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１７．６６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物をＲＴにて９０ｍｉｎ撹拌した後、混合物をろ過し、ろ液を冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ  ２−４０％）により精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６．０６。
【０１５９】
Ａ．１．５．４．  （２−（トリイソプロピルシリル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−イル）メタノール
ｎ−ＢｕＬｉをヘキサン中に溶解したもの（２．１８Ｍ、１６．７ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて、５−ブロモ−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）チアゾール（７．１７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５６４ｍＬ）中に溶解したものに３０ｍｉｎかけて加えた。混合物を−７８℃にて２ｈ撹拌し、次いで、ＴＩＰＳＣｌ（６．６３ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴまで温まるようにし、ＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、混合物を、−７８℃に冷却し、−ＢｕＬｉをヘキサン中に溶解したもの（２．１８Ｍ、１３．９ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃にて２ｈ撹拌し、次いで、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ  ５〜５０％）により精製して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．１３。
【０１６０】
Ａ．１．５．５．  ２−（トリイソプロピルシリル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
（２−（トリイソプロピルシリル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−イル）メタノール（１．７７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ））をＤＣＭ（５６ｍＬ）中に溶解したものを、０℃にてＤＭＰ（２．８７ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）で少しずつ１時間かけて処理した。混合物を０℃にて２ｈ撹拌し、次いで、それをＲＴまで温まるようにし、そして２ｈ撹拌した。次いで、混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１６ｍＬ）及び２−メチル−２−ブテン（４ｍＬ）中に溶解し、０℃にて、ＮａＨ２ＰＯ４（２．６４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）とＮａＣｌＯ２（０．９６ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解したものを３０ｍｉｎかけて滴下して処理した。混合物をＲＴにて４５ｍｉｎ撹拌し、次いで、揮発物を真空除去し、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２８．２４。
【０１６１】
Ａ．１．５．６．  ５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
ＴＢＡＦをＴＨＦ中に溶解したもの（１Ｍ、４．９ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を、０℃にて、２−（トリイソプロピルシリル）−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（１．６２ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに添加した。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、ＡｃＯＨ（０．４２ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加し、揮発物を真空除去した。残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（Ｇ）により精製して、無色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７２．０５。
【０１６２】
Ａ．２．  アミン（ＩＩＩ）の合成
Ａ．２．１．  ２−アミノ−２−シクロヘプチルエタノールの合成
Ａ．２．１．１．  ２−アミノ−２−シクロヘプチル酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリセリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．８３ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−４，４−ジブチル−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフトール［７，６，１，２−ｃｄｅ］アゼピニウム  ブロミド（６．８４μｍｏｌ）を、４５ｍＬのトルエン中に溶解したものに、シクロヘプチル
ブロミド（８．２ｍｍｏｌ）とＣｓＯＨ  Ｈ２Ｏ（３４．２ｍｍｏｌ）を−１０℃にて順番に添加した。反応混合物を、−１０℃にて１０ｍｉｎ、次いでＲＴにて４日間撹拌した。さらなる（Ｒ）−４，４−ジブチル−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフトール［７，６，１，２−ｃｄｅ］アゼピニウム  ブロミド（６．８４μｍｏｌ）を添加し、撹拌をＲＴにてさらに２４ｈ続けた。反応を水でクェンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものを濃縮し、残渣を１００ｍＬのＴＨＦ中に再溶解した。１００ｍＬの０．５Ｍクエン酸水溶液を添加し、混合物をＲＴにて４ｈ撹拌した。混合物を体積が半量になるまで濃縮し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。水層を固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．２９。
【０１６３】
Ａ．２．１．２  ２−アミノ−２−シクロヘプチルエタノールの合成
３．４３ｍＬのＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ）を８ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、２−アミノ−２−シクロヘプチル酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものを、０℃にて添加した。氷浴を除き、撹拌をＲＴにて１ｈ続けた。反応混合物を０℃に冷却し、水と１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でクェンチし、セライトのパッド上でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ８−９に塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗製生成物を黄色のオイルとして得た。粗製物を３ｍＬのＥｔ２Ｏ中に溶解し、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液を０℃にて滴下した。得られた沈殿物をろ過により分離し、真空乾燥して、対応するＨＣｌ塩を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５８．１４。
【０１６４】
Ａ．２．２．  （１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンの合成
Ａ．２．２．１．  １−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（２６．２ｍｍｏｌ）と１，５−ジブロモペンタン（２６．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、３００ｍＬ）中に混合したものに、ＮａＨ（鉱物油中６０％、５５．１ｍｍｏｌ）を、０℃にて４５ｍｉｎに渡って少しずつ添加した。混合物をＲＴまで温まるようにし、１ｈ４５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ  １０
〜８０％）により精製して、無色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１．２０。
【０１６５】
Ａ．２．２．２．  （１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンの合成
１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（２０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８８ｍＬ）中に溶解したものを、ＢＨ３をＴＨＦ中に溶解したもの（６０．２ｍｍｏｌ、１Ｍ）に滴下した。還流しながら１ｈ加熱した後、反応混合物を氷浴中で冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ（１２０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。次いで、混合物をさらに２０ｍｉｎ加熱還流した。ＲＴに冷却した後、混合物をＤＣＭで洗浄し、次いで、それを１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．２７。
【０１６６】
Ａ．２．３．  （１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミンの合成
Ａ．２．３．１．  メチル  ５−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−２−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートの合成
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）アセトニトリル（１３．１ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、アクリル酸メチル（２６．２ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ  １０〜５０％）で精製し、白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３３４．０３。
【０１６７】
Ａ．２．３．２．  １−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルの合成
メチル  ５−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−シアノ−２−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（１０．６ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（２１．１ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの含水ＤＭＳＯ中に混合したものを、マイクロ波条件下にて、１２０℃に２ｈ加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ  ５〜２０％）で精製し、黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２７６．１２。
【０１６８】
Ａ．２．３．３．  １−（６−クロロピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリルの合成
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（３．８９ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものを、−７８℃に冷却し、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（７．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２４ｈ撹拌して、ゆっくりとＲＴに達するようにした。反応混合物を氷冷下にて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチし、ＤＣＭで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ  １０〜５０％）で精製し、ベージュ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２９８．００。
【０１６９】
Ａ．２．３．４．（４，４−ジフルオロ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンの合成
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニト
リル（２．０２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものを、ＢＨ３をＴＨＦ中に溶解したもの（６．０７ｍｍｏｌ、１Ｍ）に添加した。還流しながら１ｈ加熱した後、反応混合物を氷浴中で冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液をゆっくりと添加した。次いで、混合物をさらに２０ｍｉｎ加熱還流した。反応混合物をＤＣＭで洗浄し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、黄色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（３）：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３０２．０３。
【０１７０】
Ａ．２．４．  ２−アルキル−２−ヘテロアリールエタンアミンの合成
Ａ．２．４．１．  Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応（一般的手順Ｉ）
対応するアルデヒド（２４．６ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）中に懸濁したものに、ＴＭＳＣＮ（２７ｍｍｏｌ）、次いで、ＺｎＩ２（１．２３ｍｍｏｌ）をＲＴにてゆっくりと添加した。混合物を０℃に冷却し、対応するアミン（２４．６ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解したものを（アミンがＨＣｌ塩である場合には、２４．６ｍｍｏｌのＴＥＡをさらに添加した。）滴下した。混合物を７０℃にて１〜６ｈ加熱し、次いでＲＴに冷却した。それを１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（ＫＰ−ＮＨ（登録商標）製Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、α−アミノ−ニトリル（下記の表を参照。）として単離した。
【０１７１】
【表２】
0006282017.tif 000016
【０１７２】
Ａ．２．４．２．  ニトリルの水素化（一般的手順ＩＩ）
上記工程にて得たα−アミノ−ニトリル（４．３８ｍｍｏｌ）を７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（３２ｍＬ）中に溶解したものに、４％チオフェンのジイソプロピルエーテル溶液（０．１６ｍＬ）とＡｃｔｉｍｅｔ  Ｍ  ラネーニッケルを０℃にて添加した。混合物をＲＴまで温まるようにし、そして水素雰囲気下にて、３０ｈ撹拌した。それをセライト上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空濃縮した。任意で、Ｅｔ２Ｏ（８．８ｍＬ）中に溶解し、０℃にて４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（４．４ｍＬ）を添加し、形成された固体をろ過することにより、アミンをその塩酸塩に変換した。
【０１７３】
【表３】
0006282017.tif 000017
【０１７４】
Ｂ．  実施例の製造：
Ｂ．１．  式（Ｉ）の化合物の合成（一般的方法）
それぞれのカルボン酸（ＩＩ）（０．３０ｍｍｏｌ）、それぞれのアミン（ＩＩＩ）（０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に混合したものを、ＲＴにて一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を前述の精製法で精製し、所望のアミド（Ｉ）を得た。
【０１７５】
実施例の一覧表
【０１７６】
【表４】
0006282017.tif 000018
【０１７７】
【表５】
0006282017.tif 000019
【０１７８】
【表６】
0006282017.tif 000020
【０１７９】
生物学的アッセイ
Ａ．  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
式（Ｉ）の化合物のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定する。
【０１８０】
Ｂ．  実験方法：
細胞株の樹立及びＹＯ−ＰＲＯ試験
概して細胞株の樹立は、確立された分子クローニングプロトコルに従って行った。具体的には、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙ  ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、ＣＨ）を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ＲＮＡをヒト全血から抽出した。続いてｃＤＮＡを作成し（Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＡＧ、ＣＨ）、ヒトＰ２Ｘ７遺伝子（ｇｅｎｂａｎｋ  ｒｅｆ．  ＢＣ０１１９１３）を下記のプライマーを用いて増幅した：
ＡＴＣＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＧＴＡＡＧＧＡＣＴＣＴＴＧＡＡＧＣＣＡＣＴ及びＣＧＣＣＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＣＣＡＴＧＣＣＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡ。次に、増幅したシークエンスをｐｃＤＮＡ３．１（＋）ＮｏｔＩ、ＮｈｅＩ消化（ｄｉｇｅｓｔｅｄ）プラスミド内にライゲーションした。ｌｉｐｏｆｅｃｔアミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＡＧ、ＣＨ）を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５７３、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）にｐｃＤＮＡ３．１（＋）．ｈＰ２Ｘ７プラスミドを導入した。ＤＮＡに２４ｈ暴露した後、細胞をトリプシン処理し、２５０μｇのジェネティシンの存在下で低密度で再播種した。段階的限界希釈（ｓｅｒｉａｌ  ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ）による連続した２回のクローニングの間にジェネティシン耐性細胞を目視にて選択した。ＡＴＰを加え、結果として生じるＹＯ−ＰＲＯ１の取り込みを記録することにより、個々のクローンをＰ２Ｘ７の発現でスクリーニングした。ＲＮＡとタンパクの発現に基づいて細胞クローンを選択した。Ｐ２Ｘ７を安定に発現するＨＥＫ細胞を、ＹＯ−ＰＲＯ１試験を用いた薬剤のスクリーニングに用いた。細胞を、加湿５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて、コンフルエントになるまで接着培養で増殖させた（１０％のＦＣＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍｌのジェネティシンを加えたＤＭＥＭで３〜４日毎に１／５の継代比率）。接着細胞をトリプシン（１６５ｃｍ２ディッシュ当たり１ｍｌ）で２分間インキュベートして剥がし、次いで１０ｍｌの（Ｍｇ２＋及びＣａ２＋を含まない）ＰＢＳで洗浄し、そして１０％のＦＣＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含み、ジェネティシンを含まないＤＭＥＭに再懸濁した。５０μｌの完全培地（ｆｕｌｌ
ｍｅｄｉｕｍ）中、１ウェル当たり１０’０００細胞（試験前４８時間）又は１ウェル当たり２５’０００細胞（Ｖｉ−ｃｅｌｌ  ＸＲ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）（試験前２４時間）を側面が黒く底面が透明の３８４ウェルプレートに藩種した。プレート
は、予め１ウェル当たり１０μｌのポリ−Ｌ−リジンでコートし、３７℃にて３０〜６０分間インキュベートし、ＰＢＳで１回洗浄した。培地を細胞から除き、０．５μＭのＹＯ−ＰＲＯ−１を含む試験バッファー５０μｌをウェルに添加した。アンタゴニスト化合物の溶液は、アンタゴニストの１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液をＢｉｏＭｅｋ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いてＰＢＳで段階希釈することにより調製した。各濃度について２度ずつ試験を行った。ＩＣ５０の測定については、１０種の濃度で試験を行った（１０μＭを最も高い濃度とし、それについて１／３の比率で９回の段階希釈を行う。）。細胞を本発明のアンタゴニスト及び最終濃度が２５０μＭのＡＴＰと９０分間インキュベートした。この時間内の４時点を選び、各時点において、数秒内に行う数回の測定を行いそれらを平均した。蛍光は、ＹＯ−ＰＲＯ−１蛍光（励起４８５／２０、発光５３０／２５）に適切なフィルターを用いて、ＦＬＩＰＲ  ｔｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。ＦＬＩＰＲ  ｔｅｔｒａは、実験プロトコルを定義し作動させるためのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｗｏｒｋｓシステムコントロールソフトウェアを備えている。アンタゴニスト活性の測定について、最大強度は、アゴニストによる活性化に対するＥＣ５０値（ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞に対して０．２５ｍＭのＡＴＰ）により誘導される最大強度の百分率として表した。ＩＣ５０の測定については、最大強度を化合物の濃度に対してプロットしてＩＣ５０値を決定した。
【０１８１】
例示化合物のＰ２Ｘ７受容体に対するアンタゴニスト活性（ＩＣ５０値）を表１に示す。
【０１８２】
【表７】
0006282017.tif 000021
【０１８３】
【表８】
0006282017.tif 000022
【配列表】
0006282017000001.app