(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記成分：
(a) 2-フェノキシエタノール、
(b1) 1,2-デカンジオール、及び
(b2) 1,2-ペンタンジオールを含むか、前記(a)、(b1)及び(b2)成分からなる混合物であって、
前記成分(a)対前記成分(b1)及び(b2)の合計の質量比が、0.3〜1.2対0.06〜0.7である、前記混合物。
【請求項２】
前記成分(a)：前記成分(b1)：前記成分(b2)の質量比が、0.3〜1.2：0.05〜0.4：0.01〜0.3である、請求項１に記載の混合物。
【請求項３】
化粧用若しくは医薬用製剤又は食料品の総質量に対して
(a) 0.30〜1.20質量％の2-フェノキシエタノール、
(b1) 0.05〜0.40質量％の1,2-デカンジオール、及び
(b2) 0.01〜0.30質量％の1,2-ペンタンジオール
からなる混合物を含む、化粧用若しくは医薬用製剤または食料品。
【請求項４】
前記成分(a)、(b1)および(b2)の全量が、前記製剤または前記食料品の全質量に対して、0.01〜10質量％なる範囲にある、請求項３記載の製剤または食料品。
【請求項５】
アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)に対して、
(b1) 1,2-デカンジオール及び
(b2) 1,2-ペンタンジオール
を含む混合物の抗菌有効性を相乗作用的に強化することにより
(i) 体臭の原因となる微生物を化粧学的に処置する；
(ii) アクネの原因となる微生物を化粧学的に処置する；
(iii) 真菌症の原因となる微生物を化粧学的に処置する、および/または
(iv) 無生物物質の上またはその中の微生物を処理するための、(a) 2-フェノキシエタノールの使用であって、
前記成分(a)対前記成分(b1)及び(b2)の合計の質量比が0.3〜1.2対0.06〜0.7である、前記使用。
【請求項６】
アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)に対して腐敗し易い製品を保存または抗菌処理する方法であって、以下の工程：
・該腐敗し易い製品と、請求項１又は２に記載した混合物とを接触させる工程
を含む、前記方法。
【請求項７】
(i) 体臭の原因となる微生物を化粧学的に処置する方法；
(ii) アクネの原因となる微生物を化粧学的に処置する方法；
(iii) 真菌症の原因となる微生物を化粧学的に処置する方法；および/または
(iv) 無生物物質の上またはその中の微生物を処理する方法であって、
下記成分：
(a) 2-フェノキシエタノール、
(b1) 1,2-デカンジオール、及び
(b2) 1,2-ペンタンジオール
を含むか、前記成分(a)、(b1)及び(b2)からなる混合物であって、前記成分(a)対前記成分(b1)及び(b2)の合計の質量比が0.3〜1.2対0.06〜0.7である、前記混合物、または請求項３又は４に記載の製剤を、皮膚にまたは無生物物質の上またはその中に適用する工程を含む、前記方法。
【請求項８】
(i) 体臭の原因となる微生物；
(ii) アクネの原因となる微生物；および/または
(iii) 真菌症の原因となる微生物、
に対する治療的な処置を施すための
下記成分：
(a) 2-フェノキシエタノール、
(b1) 1,2-デカンジオール、及び
(b2) 1,2-ペンタンジオール
を含むか、前記成分(a)、(b1)及び(b2)からなる混合物であって、
前記成分(a)対前記成分(b1)及び(b2)の合計の質量比が0.3〜1.2対0.06〜0.7であり、且つ
前記微生物がアスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)である、前記混合物。
【請求項９】
下記成分：
(a) 2-フェノキシエタノール、
(b1) 1,2-デカンジオール、及び
(b2) 1,2-ペンタンジオールを含むか、前記(a)、(b1)及び(b2)成分からなる混合物の、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)に対して腐敗し易い製品の保存又は抗菌処置のための使用であって、
前記成分(a)対前記成分(b1)及び(b2)の合計の質量比が、0.3〜1.2対0.06〜0.7である、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌的に活性な物質、特に2-フェノキシエタノール、並びに、1,2-デカンジオール、1,2-オクタンジオール、1,2-ヘキサンジオールおよび1,2-ペンタンジオールからなる群から選択される、少なくとも2種の異なるアルカンジオールを含む幾つかの混合物、製剤および食品原料（食材、食品：foodstuff）の領域に関する。本発明は、更に少なくとも2種の上記アルカンジオールを含む混合物の抗菌効力を相乗的に強化するための、2-フェノキシエタノールの使用、腐敗し易い製品を保存しまたは抗菌的に処理する方法、幾つかの微生物に対する化粧学的処置方法および本発明の混合物の、幾つかの微生物に対する治療的な処置を施すための使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
化粧品、医薬品および食品工業においては、特に処置しない場合には腐敗し易い製品(例えば、化粧品、医薬品または食品原料)の保存の目的ばかりでなく、ヒトの身体または動物の身体に悪影響を及ぼす可能性のある、微生物に対する直接的な化粧学的または治療的な処置を施すためにも、抗菌特性を持つ薬剤に対する絶えることのない要求がある。一例として、体臭、アクネ、真菌症等の原因となり得る微生物を挙げることができる。
多数の抗菌的に活性な物質が、一般に認められているように、既に前記技術領域において利用されているが、更に別のものが、標的とする特定の処置の実施および/または副作用の低減を可能とするために、依然として捜し求められている。抗菌作用および特に保存作用を持つ代替薬剤を探求する場合には、しかしながら、化粧品、医薬品および食品領域において使用される物質が、
・毒物学的に無害であり；
・皮膚により十分に許容されるものであり；
・(特に、通常の化粧料処方物および/または医薬処方物において)安定であり；
・十分におよび好ましくは完全に無臭であり；および/または
・低コストにて(即ち、標準的な方法を利用し、および/または標準的な前駆体を用いて)製造することが可能である、
なる要件を満たす必要があることを心に留めて置かなければならない。
【０００３】
更に、確実な抗菌効果を達成するために、できる限り少量の該抗菌的に活性な物質を、対応する薬剤において使用することが望ましい。
前記諸特性の1またはそれ以上を十分な程度に持つ、適切な(活性)物質を探索することは、一方ではある物質の化学構造と、他方ではある種の微生物(細菌)に対するその生物学的な活性およびその安定性との間に、明確な関連性がないことから、当業者にとって困難なこととなっている。その上、抗菌作用、毒物学的有害性、皮膚に対する相溶性（適合性）および物質の安定性の間に、予測し得る関連性はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明が解決しようとしている課題は、前記要件の幾つかまたはその全てを満たし、および/または前記諸特性の望ましい組合せを持つ薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記の課題は、
(a) 2-フェノキシエタノール；および
(b1+b2) 1,2-デカンジオール、1,2-オクタンジオール、1,2-ヘキサンジオールおよび1,2-ペンタンジオールからなる群から選択される、少なくとも2種の異なるアルカンジオールを含むまたはこれらの成分からなる混合物によって解決される。
本発明は、前記本発明の3成分系混合物が、少なくとも選択された細菌、特に制御することが極めて困難なカビの一種である、アスペルギルスニガー(Aspergillus niger)に対して相乗的に強化された抗菌効果を示すことができるとの、驚くべき発見に基いている。
特に、本発明による混合物は、抗菌性混合物として使用するのに優れており、特に処置がなされない場合には腐敗し易い製品(上記記載参照)を保存する上で優れていることが分かった。
【０００６】
専門家は、既に1,2-アルカンジオールおよび2-フェノキシエタノールの抗菌特性の広範囲に渡る検討を行っているが、これまでに、本発明によるこのような化合物の3成分系混合物が、少なくとも単離された場合において、明らかに改善された抗菌作用(少なくとも選択された細菌に対して)を持つことは、全く表明されていなかった。
広く利用されている保存剤である、2-フェノキシエタノールの抗菌作用は公知であり、また例えば「ハンドブッフデルコンセルビエルングシュミッテル(Handbuch der Konservierungsmittel)」[保存剤ハンドブック(Preservatives Handbook)](ドイッチェゲゼルシャフトヒュールビッセンシャフトリッヒウントアンゲバントコスメチック、フェアラーグヒュールケミッシュインダストリー(Deutsche Gesellschaft fur wissenschaftliche und angewandte Kosmetik, Verlag fur chemische Industrie)刊、H.Ziolkowsky GmbH, D-86150 アウグスブルグ(Augsburg), 1995)に記載されている。しかし、これまでのところ、1,2-デカンジオールおよび1,2-ヘキサンジオールとの3成分系組合せの、アスペルギルスニガーに対する相乗的に強化された効力に関する研究は、如何なる文献にも記載されていない。
【０００７】
ポリオール、特に脂肪族1,2-ジオールおよび1,2-ジオールと抗菌作用を持つ他の物質との組合せの抗菌作用は、様々な文献に記載されている。該文献については、例えばJP5191327、JP11322591、EP1206933、WO 03/069994を挙げることができる。しかし、2-フェノキシエタノールとの組み合わせての、アスペルギルスニガーに対する相乗的に強化された効力の研究は、これら文献の何れにおいても開示されていない。
ポリオールおよび特に1,2-アルカンジオールは、多くの場合において、アスペルギルスニガー等のカビに対する効果が不十分である。従って、個々のポリオールまたはポリオール混合物に関しては、そのカビ(例えば、「厄介な微生物」アスペルギルスニガー)の場合における効力において大きな隔たりがある。従って、カビの完全な抑制のためには、現在までのところ、個々のポリオールまたはポリオール混合物を、高濃度にて使用する必要があった。
【０００８】
従って、本発明の混合物が、強力な相乗的効力を示すことは、とりわけ驚嘆すべきことであった。例えば、アスペルギルスニガーの処理において、以下に列挙する物質：
・個々に投与された2-フェノキシエタノール；
・個々に投与された1,2-デカンジオール；
・個々に投与された1,2-ヘキサンジオール；
・個々に投与された1,2-オクタンジオール；
・個々に投与された1,2-ペンタンジオール、並びに
これらジオールの2種またはそれ以上を含む混合物が、細菌の攻撃に対して保護されるべき最終製品において、同一の使用濃度にて含まれている場合、これらの成分は、細菌数の低減に関して、48時間後には、非常に優れている。特に、与えられた濃度において、本発明による前記3成分系混合物のみが、48時間後に、細菌数における殆ど2桁の対数的減衰（2-log reduction）を達成した。
これらの成分は特に顕著に作用増大を示すため、本発明の混合物は、本発明による該混合物の低用量においてさえ、特にアスペルギルスニガーを撲滅するのに適している。
【０００９】
この意味において好ましいものは、以下成分を含む又は以下の成分からなる本発明の混合物である：
(a) 2-フェノキシエタノール；
(b1) 1,2-デカンジオール；および
(b2) 1,2-ヘキサンジオールおよび/または1,2-ペンタンジオール。
特に好ましい本発明による混合物は、前記成分(a)：前記成分(b1+b2)の質量比が、0.3-1.2：0.06-0.7なる範囲内にあり、および特に前記成分(a)：前記成分(b1)：前記成分(b2)の質量比が、0.3-1.2：0.05-0.4：0.01-0.3なる範囲内にある混合物である。
特に好ましい本発明による混合物は、前記成分(a)：前記成分(b1+b2)の質量比および/または前記成分(a)：前記成分(b1)：前記成分(b2)の質量比が、抗菌活性が相乗的に強化されるように調整されている混合物である。
【００１０】
前記成分(a)、(b1)および(b2)の濃度を適切に選択し、およびこれら成分の相互間の混合比を適切に選択することにより、結果的に前記抗菌作用に関して、相乗的効果を達成することができる。既に上で述べた如く、このことは驚嘆すべきことであった。該相乗効果は、同一の効力に対して、必然的により少量の抗菌的に活性な物質を使用すればよく、あるいは同一の量の活性物質を用いて、改善された抗菌効果を達成することができる。
疑いのある場合、本件テキストにおける意味での抗菌効力は、欧州薬局方(European Pharmacopoeia)(ISBN 3-7692-2768-9；第3版に対する補遺, 2001, pp.421-422, 第5.1.3章)に従って十分な保存が確立された場合に存在する。使用することが好ましい微生物は、アスペルギルスニガー、ATCC16404である。抗菌効力に関してテストするための手順に関する更なる情報については、特に以下に与えられる実施例1を参照することができる。
【００１１】
(抗菌作用の)相乗的強化は、Kull(文献: F.C. Kull等, Applied Microbiology, 1961, 9:538-541; D.C. Steinberg, Cosmetics & Toiletries, 2000, 115(11):59-62)に従う、テスト混合物の相乗指数(SI値)が、＜1なる値を与えた場合に存在する。該相乗指数の算出に関する更なる情報については、ここでも以下に与えられる実施例1を参照することができる。もう一度、該相乗指数を決定するのに使用することの好ましい微生物は、上記したアスペルギルスニガーの菌株である。
特に好ましい本発明による混合物は、前記成分(b1)が、1,2-デカンジオールからなり、かつ前記成分(b2)が、1,2-ヘキサンジオールからなる混合物である。抗菌効力に関して特に大きな相乗効果は、2-フェノキシエタノール、1,2-デカンジオールおよび1,2-ヘキサンジオールから製造することにより得られた3成分系において達成し得る。
【００１２】
本発明による抗菌性混合物は、腐敗し易い製品、例えば化粧品、医薬製品または食品原料（食材、食品：foodstuff）の保存および抗菌処理にとって適したものである。該腐敗し易い製品は、抗菌的に有効な、好ましくはアスペルギルスニガーに対して有効な、所定量の本発明による混合物と接触させられる。しかしながら、該混合物の相乗的に強化された抗菌効力のために、本発明の混合物は、以下に列挙するような目的で使用することもできる：
(a) 体臭の原因となる微生物の化粧学的(特に、局所的)処置；
(b) アクネの原因となる微生物の化粧学的(特に、局所的)処置；
(c) 真菌症（mycoses）の原因となる微生物の化粧学的(特に、局所的)処置；および
(d) 無生物物質の上またはその中の微生物の処理。
【００１３】
本発明による混合物は、多数のグラム-陽性細菌、グラム-陰性細菌、カビおよび酵母に対するその相乗的に強化された抗菌作用を発現する。グラム-陰性細菌、例えばエシェリヒアコリ(Escherichia coli)およびシュードモナスエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa)；酵母、例えばカンジダアルビカンス(Candida albicans)；および更には上記の如く、真菌、例えばアスペルギルスニガー(Aspergillus niger)に対して特に良好な作用が見られる。制御することが極めて困難なカビの一種であるアスペルギルスニガーに対する、本発明による混合物の上記の極めて良好な効力は、特に有利なことであると考えられる。
【００１４】
本発明は、また以下のような治療的処置：
(i) 体臭の原因となる微生物に対する治療的な処置；
(ii) アクネの原因となる微生物に対する治療的な処置；および/または
(iii) 真菌症の原因となる微生物に対する治療的な処置
のための本発明の混合物の使用、または
(i) 体臭の原因となる微生物に対する治療的な処置；
(ii) アクネの原因となる微生物に対する治療的な処置；および/または
(iii) 真菌症の原因となる微生物に対する治療的な処置
のための薬剤としての本発明の混合物の使用にも係る。
【００１５】
従って、本発明は、細菌、および実際には特に(a)体臭の原因となる微生物；(b)アクネの原因となる微生物；および/または(c)真菌症の原因となる微生物に対して、化粧学的処置および/または治療的処置を行うための方法に関し、該方法は、抗菌的に有効な量の本発明による混合物を局所的に適用する工程を含み、ここで好ましくは該混合物中の前記ジオールの割合は、その抗菌作用が相乗的に強化されるように調節される。
本発明による前記方法の好ましい実施形態は、上記本発明による使用の好ましい実施形態に対応する。
ヒトの皮膚では、多数の、既に上で述べた微生物を含む様々な微生物に加えてその他の微生物によってコロニー形成されている。これら微生物の大部分は、病原性ではなく、皮膚の生理的な状態およびその臭気とはいかなる関連性もない。しかしながら、微生物の中には、皮膚の健康的な状態に対して決定的な影響を及ぼす可能性があるものが存在する。
【００１６】
本発明者等自身の検討が示したように、本発明による前記相乗的に活性な混合物は、既に上で述べた微生物に対してのみならず、スタフィロコッカスエピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、コリネバクテリウムキセロシス(Corynebacterium xerosis)、ブレビバクテリウムエピデルミディス(Brevibacterium epidermidis)、プロピオニバクテリウムアクネス(Propionibacterium acnes)に対しても、またトリコフィトン(Trichophyton)およびエピデルモフィトン(Epidermophyton)種に対しても極めて効果的であるので、本発明の混合物は、腋臭および足の臭気または一般的な体臭を処置するための薬剤として、アクネを撲滅するための薬剤として、フケ防止剤として、並びに真菌症(特に皮膚真菌症)を治療するための薬剤としても使用することができる。
本件明細書に関連して、用語「治療(処置)」とは、該関連する微生物に対して影響を及ぼす、任意形態の治療的または非-治療的な行為を意味し、ここでは、該微生物の増殖が阻害され、および/または該微生物が撲滅される。
【００１７】
本発明は、以下の成分を含む化粧学的製剤（化粧用製剤）または医薬製剤（医薬用製剤）あるいは食品原料(食材、食品：foodstuff)原料に関する：
・前記特許請求の範囲の何れかの項に記載された抗菌的に有効な混合物；および
・更なる通常の成分。
本発明による化粧学的製剤または医薬製剤または本発明の食品原料において、前記成分(a)および(b1+b2)の総量および/または前記成分(a)、(b1)および(b2)の総量が、該製剤または食品原料の全質量に対して、0.01〜10質量％なる範囲にあるような、該製剤または食品原料が好ましい。
その結果、本発明による化粧学的製剤または医薬製剤または本発明の食品原料は、
2-フェノキシエタノールを0.30〜1.20質量％；
1,2-デカンジオールを0.05〜0.40質量％；および
1,2-ヘキサンジオールおよび/または1,2-ペンタンジオールを合計で、0.01〜0.30質量％、
含むものが特に好ましい。ここで、各数値範囲は、該製剤または食品原料の全量を基準とするものである。
【００１８】
その上、更に好ましい本発明による化粧学的製剤または医薬製剤または本発明の食品原料は、前記成分(a)として2-フェノキシエタノールを、前記成分(b1)として1,2-デカンジオールを、および前記成分(b2)として1,2-ヘキサンジオールおよび/または1,2-ペンタンジオールを、以下のような割合、即ち該製剤または食品原料の全量を基準として、(a)2-フェノキシエタノール70質量％、(b1)1,2-デカンジオール0.20質量％、および1,2-ヘキサンジオールおよび/または1,2-ペンタンジオールを合計で0.1質量％を含むものである。
正に上に記載された、本発明による化粧学的製剤または医薬製剤または本発明の食品原料に関連して、より一層好ましくは、前記特定の抗菌効果、および特にこれら効果の相乗的な強化特性は、各場合において更に改善される。
【００１９】
従って、更には、本発明による化粧学的製剤または医薬製剤または本発明の食品原料においては、とりわけ好ましくは、前記各成分(a)、(b1)および(b2)自体の各濃度は、抗菌的に有効な濃度未満であるが、これら成分(a)、(b1)および(b2)の全濃度は、抗菌的に有効な値である。これに関連して、該成分(a)の割合が0.5〜1質量％なる範囲にあり、該成分(b1)の割合が、0.1〜0.3質量％なる範囲にあり、かつ該成分(b2)の割合が、0.05〜0.2質量％なる範囲にあることが、特に好ましい。
また、(a)体臭の原因となる微生物；(b)アクネの原因となる微生物；および/または(c)真菌症の原因となる微生物に対する化粧学的および/または治療的な処置を施すための、本発明の好ましい方法において、本発明による相乗的に活性な混合物の使用すべき濃度は、0.01質量%と10質量％の間にある範囲、および特に好ましくは0.05質量%と5質量％の間にある範囲にあり、各場合における数値は、該混合物が含んでいる該化粧学的製品または医薬製品の全質量を基準とするものである。
前記相乗的に活性な混合物は、(a)予防の目的で、あるいは(b)使用する必要が生じた場合に使用することができる。
【００２０】
例えば毎日適用すべき活性物質の量、即ち濃度は変動し、即ち対象の生理的な状態および個々の対象に特異的なパラメータ、例えば年齢または体重に依存する。本発明による前記相乗的に活性な混合物は、単独でも、抗菌作用を持つ他の物質と組み合わせても使用することができる。
本明細書に関連して、本発明によって使用されることになる前記1,2-アルカンジオールは、対応する2S-配置のエナンチオマー（鏡像異性体）や2R-配置のエナンチオマーの形態であってもよく、これら2S-および2R-配置を持つエナンチオマーのあらゆる混合物の形態であってもよいことを指摘しておくべきである。工業的な理由のために、微生物を制御する目的で、本発明に従って使用すべき各1,2-アルカンジオールのラセミ体の混合物を使用することは、実際上特に有利である。というのは、該ラセミ体混合物が合成の観点から特に容易に入手できるからである。しかし、純粋なエナンチオマーまたはこれらエナンチオマーの非-ラセミ型の混合物も、本発明の目的にとって適したものである。
【００２１】
本発明による更なる使用/方法および混合物/組成物は、以下の説明および添付した特許請求の範囲から理解することができる。
本発明の混合物を含有する製剤は、特にこれらが体臭の原因となる微生物に対して使用される場合には、概して、液剤、クリーム、ローション、ゲル、スプレー剤等として、局所的に適用される。その他の目的に関連して、幾つかの場合においては、経口(錠剤、カプセル剤、粉剤、滴剤)、静脈内、眼内、腹腔内、または筋肉内経路を介する適用、または含浸された包帯としての適用等が適している。
【００２２】
本発明による混合物は、困難なしに、通常の化粧学的または皮膚科学的処方物(製剤)、例えば特にポンプスプレー、エアロゾルスプレー、クリーム、軟膏、チンキ剤、ローション、ネイルケア製品(例えば、ネイルエナメル（ネイルバーニッシュ）、ネイルエナメル（ネイルバーニッシュ）リムーバ、ネイルバルサム)等に配合することができる。また、本発明による(相乗的)混合物と、更なる活性物質、例えば抗菌作用、抗-真菌作用または抗ウイルス作用を持つその他の物質とを組み合わせることも可能であり、これは、また幾つかの場合においては有利なことである。更に、本発明による(相乗的)混合物を含有する化粧学的および/または皮膚科学的/角質科学的処方物は、通常の如く処方され、また皮膚科学的処置の意味においては皮膚および/または毛髪の処置のために、またはケア化粧品の意味における処置のために使用することができる。しかし、これらは、また装飾用化粧品における、メイクアップ製品において使用することも可能である。
【００２３】
本発明の混合物が、有機物質の保存のための活性物質として使用される場合、追加の更なる1種のまたは数種の更なる保存剤を使用することが有利であり得る。安息香酸、そのエステルおよび塩、プロピオン酸およびその塩、サリチル酸およびその塩、2,4-ヘキサジエン酸(ソルビン酸)およびその塩、ホルムアルデヒドおよびパラホルムアルデヒド、2-ヒドロキシビフェニルエーテルおよびその塩、2-亜鉛スルフィドピリジン-N-オキサイド、無機亜硫酸塩および重亜硫酸塩、ヨウ素酸ナトリウム、クロロブタノール、4-エチル水銀(II)-5-アミノ-1,3-ビス(2-ヒドロキシ安息香酸)およびその塩およびエステル、デヒドロ酢酸、蟻酸、1,6-ビス(4-アミジノ-2-ブロモフェノキシ)-n-ヘキサンおよびその塩、エチル水銀(II)-チオサリチル酸のナトリウム塩、フェニル水銀およびその塩、10-ウンデシレン酸およびその塩、5-アミノ-1,3-ビス(2-エチルヘキシル)-5-メチルヘキサヒドロピリミジン、5-ブロモ-5-ニトロ-1,3-ジオキサン、2-ブロモ-2-ニトロ-1,3-プロパンジオール、2,4-ジクロロベンジルアルコール、N-(4-クロロフェニル)-N'-(3,4-ジクロロフェニル)-ウレア、4-クロロ-m-クレゾール、2,4,4'-トリクロロ-2'-ヒドロキシジフェニルエーテル、4-クロロ-3,5-ジメチルフェノール、1,1'-メチレン-ビス(3-(1-ヒドロキシメチル-2,4-ジオキシイミダゾリジン-5-イル)-ウレア)、ポリ(ヘキサメチレンジグアニド)塩酸塩、2-フェノキシエタノール、ヘキサメチレンテトラミン、1-(3-クロロアリル)-3,5,7-トリアザ-1-アゾニア-アダマンタンクロリド、1-(4-クロロフェノキシ)-1-(1H-イミダゾール-1-イル)-3,3-ジメチル-2-ブタノン、1,3-ビス(ヒドロキシメチル)-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン、ベンジルアルコール、オクトピロックス(octopirox)、1,2-ジブロモ-2,4-ジシアノブタン、2,2'-メチレン-ビス(6-ブロモ-4-クロロフェノール)、ブロモクロロフェン、5-クロロ-2-メチル-3(2H)-イソチアゾリノンおよび2-メチル-3(2H)-イソチアゾリノンと、塩化マグネシウムおよび硝酸マグネシウムとの混合物、2-ベンジル-4-クロロフェノール、2-クロロアセタミド、クロルヘキシジン、クロルヘキシジンアセテート、クロルヘキシジングルコネート、クロルヘキシジン塩酸塩、1-フェノキシ-プロパン-2-オール、N-アルキル(C12-C22)トリメチルアンモニウムブロミドおよびクロリド、4,4-ジメチル-1,3-オキサゾリジン、N-ヒドロキシメチル-N-(1,3-ジ(ヒドロキシメチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N'-ヒドロキシメチルウレア、1,6-ビス(4-アミジノ-フェノキシ)-n-ヘキサンおよびその塩、グルタルアルデヒド、5-エチル-1-アザ-3,7-ジオキサビシクロ(3,3,0)オクタン、3-(4-クロロフェノキシ)-1,2-プロパンジオール、ハイアミン、アルキル(C8-C18)-ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アルキル(C8-C18)-ジメチルベンジルアンモニウムブロミド、アルキル(C8-C18)-ジメチルベンジルアンモニウムサッカリネート、ベンジルヘミホルマール、3-ヨード-2-プロピニル-ブチルカーバメート、ナトリウムヒドロキシメチル-アミノアセテートまたはナトリウムヒドロキシメチル-アミノアセテート[sic]等の保存剤を選択することが好ましい。
【００２４】
本発明による混合物が、主として動物の器官(臓器)上またはその中の望ましからぬ微生物の増殖を阻害するために使用される場合、抗菌または抗真菌作用を持つ更なる物質との組み合わせも、幾つかの場合においては、有利である。そのために、大多数の古典的な抗生物質に加えて、更なる活性物質としては、特に化粧料に関連する製品、例えばトリクロサン、クリムバゾール、オクトキシグリセロール、オクトピロックス(1-ヒドロキシ-4-メチル-6-(2,4,4-トリメチルペンチル)-2(1H)-ピリドン、2-アミノエタノール）、キトサン、ファルネゾール、グリセロールモノラウレート、脂肪族および芳香族ヒドロキサム酸、トロポロン、ヒノキチオールまたは上記物質の組合せを挙げることができ、これらは、特に腋窩臭、足の匂いまたはフケを処置するために使用される。
本発明による該混合物は、特に化粧学的製剤において、更なる通常の成分と組合せることが有利であり、該通常の成分は、例えば以下に列挙するものである：
【００２５】
他の保存剤、他の抗-微生物剤、例えば他の抗菌剤または防カビ剤、研磨剤、抗-アクネ剤、皮膚の老化を防止する薬剤、抗-小胞炎薬、フケ止め剤、抗炎症剤、刺激防止剤、刺激抑制剤、酸化防止剤、収斂薬、発汗防止剤、防腐剤、静電防止剤、バインダ、バッファー、担体物質、キレート剤、細胞刺激剤、洗浄剤、手当て剤（care agents）、脱毛剤、界面活性物質、脱臭剤、発汗抑制剤、可塑剤、乳化剤、酵素、精油、繊維、フィルム形成剤、定着剤、発泡剤、気泡安定剤、消泡性物質、増泡剤、ゲル化剤、ゲル生成剤、ヘアケア剤、整髪剤、毛髪平滑化剤、水和剤、モイスチャライザー、湿潤剤(humectants)、漂白剤、補強剤、染み抜き剤、蛍光増白剤、含浸剤、汚れ防止剤、減摩剤、潤滑剤、モイスチャライジングクリーム、軟膏、乳白剤、可塑化剤、不透明化剤、艶出し剤、光沢剤、ポリマー、パウダー、タンパク質、リファッティング(refatting)剤、磨滅剤(abrading agents)、シリコーン、皮膚鎮静化剤、皮膚洗浄剤、スキンケア薬、皮膚治癒剤、皮膚白色化剤(skin lightening agents)、皮膚-保護薬、皮膚軟化剤、冷却剤、皮膚冷却剤、加温剤、皮膚-加温剤、安定剤、UV-吸収剤、UV-フィルター、洗浄剤(detergents)、織物柔軟剤、懸濁剤、皮膚黒色化剤(skin-tanning agents)、増粘剤、ビタミン類、オイル、ワックス、脂肪、リン脂質、飽和脂肪酸、一価または多価不飽和脂肪酸、α-ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ脂肪酸、液化剤、染料、色彩保護剤、顔料、腐食防止剤、芳香剤、香味物質、発香性物質、ポリオール、界面活性剤、電解質、有機溶媒、またはシリコーン誘導体。
【００２６】
更に、本発明の混合物は、また特に有利には体臭を排除するために、発汗-抑制活性を持つ物質(発汗防止剤)との組合せで使用することも可能である。塩化アルミニウム、アルミニウムの塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩等のアルミニウム塩が、主として発汗防止剤として用いられる。しかし、更には、亜鉛、マグネシウムおよびジルコニウム化合物の使用も、有利であり得る。本質的に、該アルミニウム塩、および程度は幾分低いものの、アルミニウム/ジルコニウム塩の組合せは、化粧学的および皮膚科学的な発汗防止剤において使用するのに適したものであることが立証されている。更には、部分的に中和されており、その結果皮膚に対して十分に許容されるアルミニウムヒドロキシクロリドも、それほど十分に効果的とはいえないものの、発汗防止剤として例示することができる。
本発明の混合物が、表面(例えば、ヒトまたは動物身体の表面)の抗菌処理のために使用される場合、(金属)キレート剤との組合せが、幾つかの場合には有利である。使用すべき好ましい(金属)キレート剤は、とりわけ、α-ヒドロキシ脂肪酸、フィチン酸、ラクトフェリン、α-ヒドロキシ酸、例えば特にクエン酸、乳酸およびリンゴ酸およびフミン酸、胆汁酸、胆汁抽出液、ビリルビン、ビリベルジンまたはEDTAおよびEGTA並びにこれらの誘導体である。
【００２７】
使用に関連して、化粧学的および/または皮膚科学的作用を持つ本発明の混合物は、十分な量にて、化粧料および皮膚治療にとって普通の方法で、皮膚および/または毛髪に適用される。特別な利点が、本発明の混合物を含み、また付随的に遮光薬として機能する、化粧学的および皮膚科学的製剤によってもたらされる。有利なことに、これらの製剤は、少なくとも1種のUVAフィルタおよび/または少なくとも1種のUVBフィルタおよび/または少なくとも1種の無機顔料を含む。該製剤は、様々な形状、例えば遮光性製剤に対して通常使用されているような形状をとることができる。例えば、これらは液剤、油中水(W/O)型または水中油(O/W)型のエマルション、または複エマルション、例えば水中油中水(W/O/W)型の複エマルション、ゲル、水性分散液、中実スティック(solid stick)、あるいはまたエアロゾルの形状をとることができる。
【００２８】
既に述べた如く、本発明の混合物を含有する製剤は、有利には、UV輻射光を吸収する物質と組合せることができ、ここで、紫外輻射光に対して毛髪または皮膚を保護する化粧学的製剤を提供するために、該フィルタ物質の総量は、該製剤の全量に対して、例えば0.01質量％〜40質量％なる範囲、好ましくは0.1質量％〜10質量％なる範囲、特に1.0質量％〜5.0質量％なる範囲にある。
皮膚の局所的予防または化粧学的処置のための、本発明による混合物を含む処方物においては、高い割合でのケア物質の使用が、全く有利である。好ましい一態様によれば、該組成物は、1種またはそれ以上の動物性および/または植物性油脂、例えばメンテナンスケア用の、オリーブ油、ヒマワリ油、精製大豆油、パーム油、ゴマ油、菜種油、アーモンド油、ボラージ(ルリジサ)油、マツヨイグサ油、ココナッツ油、シア脂、ホホバ油、マッコウクジラ油(sperm oil)、牛脂、牛脚脂、およびラード油、および場合によりメンテナンスケア用の他の成分、例えば8-30個の炭素原子を持つ脂肪アルコールを含有する。
【００２９】
本発明の相乗的混合物と有利に組合せることのできるケア物質は、また以下に列挙する物質をも含む：
・セラミド、ここでセラミドとは、N-アシルスフィンゴシン(スフィンゴシンの脂肪酸アミド)またはこのような脂質の合成類似体(所謂擬似セラミド)として理解すべきものであり、これは、角質層の保水能力を大幅に改善する；
・リン脂質、例えば大豆レシチン、エッグレシチン、およびケファリン；
・ワセリン、パラフィン油およびシリコーン油；後者として、特にジアルキルおよびアルカリル（alkaryl）シロキサン、例えばジメチルポリシロキサンおよびメチルフェニルポリシロキサン、およびこれらのアルコキシル化並びに四級化誘導体。
本発明による混合物を含む化粧学的製剤は、また酸化防止剤をも含むことができ、ここでは、化粧学的および/または皮膚科学的用途にとって適したまたは該用途にとって普通の、全ての酸化防止剤を使用することができる。
【００３０】
本発明による混合物を含む化粧学的製剤は、またビタミンやビタミン前駆体をも含むことができ、ここでは、化粧学的および/または皮膚科学的用途にとって適したまたは該用途にとって普通の、あらゆるビタミンまたはビタミン前駆体を使用することができる。該ビタミンまたはビタミン前駆体としては、特にトコフェロール、ビタミンA、ニコチン酸およびニコチンアミド、他のB-複合ビタミン、特にビオチンおよびビタミンC、パンテノールおよびその誘導体、特にパンテノールのエステルおよびエーテルおよびカチオン誘導された(cationically derivatised)パンテノール、例えばパンテノールトリアセテート、パンテノールモノエチルエーテルおよびそのモノアセテートおよびカチオン性パンテノール誘導体を挙げることができる。
また、本発明による混合物を含む化粧学的製剤は、赤班症または痒み症を緩和するために、抗-炎症性薬剤または活性物質を含むことができる。化粧学的および/または皮膚科学的用途にとって適したまたは該用途にとって普通の、赤班症または痒み症を緩和する、あらゆる抗-炎症性薬剤または活性物質を使用することができる。
【００３１】
また、本発明による混合物を含む化粧学的製剤は、皮膚の白色化（美白化）または皮膚黒化作用を持つ幾つかの活性物質をも含むことができる。本発明によれば、化粧学的および/または皮膚科学的用途にとって適したまたは該用途にとって普通の、あらゆる皮膚白色化または皮膚黒化活性物質を使用することができる。
本発明による混合物を含む化粧学的製剤は、また、とりわけ該製剤中に結晶性固体または微結晶(microcrystalline)固体、例えば無機微細顔料を配合すべき場合には、アニオン性、カチオン性、ノニオン性および/または両性界面活性剤を含むことができる。
【実施例】
【００３２】
以下、本発明を、実施例に基いてより一層詳細に説明する。実施例において、特に断りのない限り、データは質量基準の値である。
実施例1：本発明による3成分系混合物の相乗的効力
2-フェノキシエタノール(製品A、本発明によらない製品)、1,2-デカンジオール(製品B、本発明によらない製品)、1,2-ヘキサンジオール(製品C、本発明によらない製品)、2-フェノキシエタノールと1,2-ヘキサンジオールとの二成分混合物(製品D、本発明によらない製品)、2-フェノキシエタノールと1,2-デカンジオールとの二成分混合物(製品E、本発明によらない製品)、1,2-デカンジオールと1,2-ヘキサンジオールとの二成分混合物(製品F、本発明によらない製品)、および2-フェノキシエタノール、1,2-デカンジオールおよび1,2-ヘキサンジオールを含む三成分混合物(製品G、本発明による製品)を夫々含む化粧学的処方物の、十分な保存性に関して比較を行った。
前記十分な保存性に関するテストは、欧州薬局方(European Pharmacopoeia)に従って行った。
【００３３】
即ち、前記テストは、前記製剤、可能ならばその最終的な割合を持つ製剤を、適当な微生物の特定の接種物で汚染し、該接種を受けた製剤を特定の（specified）温度にて保存し、特定の時間間隔にて容器から該サンプルを取出し、該取出されたサンプル中の微生物数を測定する諸工程からなる。これらの保存特性は、上記テスト条件下で、該特定温度にて、該特定時間の経過後における、該接種された製剤中の微生物数の明確な減少が見られる場合、または場合によっては該微生物数における増加が見られない場合には、十分なものである。このテスト手順に関する実験的な詳細は、欧州薬局方(European Pharmacopoeia：ISBN 3-7692-2768-9；第3版に対する補遺2001, pp. 421-422, 第5.1.3章)に記載されている。
【００３４】
テスト微生物
下記の微生物株が十分な保存性テストのために用いられた。
A：エシェリヒアコリ(Escherichia coli) ATCC 8738；
B：シュードモナスエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027；
C：スタフィロコッカスオーレウス(Staphylococcus aureus) ATCC 6538；
D：カンジダアルビカンス(Candida albicans) ATCC 10231；
E：アスペルギルスニガー(Aspergillus niger) ATCC 16404.
初期の微生物数(CFU/g；コロニー形成単位(Colony Forming Units)/g；「0」値)は、様々なテストシリーズにおいて、1,000,000〜1,200,000なる範囲内にあった。
処方：
十分な保存性に関する前記テストに関連して、本発明による活性物質の組合せ(製品G)を、規定された量のO/Wエマルションに配合した。比較のために、比較製品(製品A〜F)を、別々のO/Wエマルションに配合した。これらの各処方を、以下の表1(前記製品A〜Gを含む処方物)にまとめた。
【００３５】
【表１】
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0006337333.tif 000003
【００３６】
結果：
本発明による混合物(製品G)または比較系(製品AおよびF)からなる、検討された活性成分の組合せに関する、アスペルギルスニガーについての保存剤ストレステストの結果を、以下の表2において比較した。本発明による混合物(製品G)の相乗効果は、アスペルギルスニガーに関する、丁度48時間後の残留微生物数の結果から理解することができる。表2から理解できるように、工業製品の保存に関してとりわけ厄介な微生物であるアスペルギルスニガーの場合において、微生物数は、1質量％なる用量での本発明による混合物の使用によって、48時間以内に、1,200,000から14,000まで減少した。これとは対照的に、用量1質量％にて比較の目的でテストされた、前記比較製品A〜Fは、アスペルギルスニガーの場合において、コロニー形成単位(CFU)数における、このような顕著な減少を可能としなかった。従って、この一連のテストは、例えば本発明による活性物質の3成分系混合物が、該比較製品A〜Fに対して相乗的に改善された作用を持つことを示している。
また優れた結果は、他のテスト微生物についても得られ、このことは、本発明による製品Gの優越性を確証するものである。
【００３７】
2-フェノキシエタノール、1,2-デカンジオールおよび1,2-ヘキサンジオールを含有する3成分混合物の相乗的抗菌作用の計算：
2-フェノキシエタノール、1,2-デカンジオールおよび1,2-ヘキサンジオールを含有する3成分混合物の、可能性として相乗的に高められる効力を決定するために、前記のCFU-減衰特性を、個々の物質に関して、様々な2成分混合物に関しておよび本発明による3成分混合物に関して、実施例1に記載のテスト手順に従って決定した。これらテストの結果を、以下の表2に示す。
表2：2-フェノキシエタノール(製品A、本発明によらない)、1,2-デカンジオール(製品B、本発明によらない)、1,2-ヘキサンジオール(製品C、本発明によらない)、2-フェノキシエタノールと1,2-ヘキサンジオールとの2成分系混合物(製品D、本発明によらない)、2-フェノキシエタノールと1,2-デカンジオールとの2成分系混合物(製品E、本発明によらない)、2-フェノキシエタノールと1,2-ヘキサンジオールとの2成分混合物(製品F、本発明によらない)および2-フェノキシエタノール、1,2-デカンジオールおよび1,2-ヘキサンジオールを含有する3成分混合物(製品G、本発明の製品)についての、アスペルギルスニガーのCFU-減衰に関するテスト、および選択された2成分系および3成分系混合物に関する計算された相乗指数：
【００３８】
【表２】
0006337333.tif 000004
【００３９】
結果：
本発明の該3成分系混合物、およびKull(文献: F.C. Kull等, Applied Microbiology, 1961, 9:538-541; D.C. Steinberg, Cosmetics & Toiletries, 2000, 115(11):59-62)による（本発明によらない）2成分系混合物の相乗指数(SI値)を、以下の式を用いて算出した：
2成分系混合物：SI = Z * D/A + Z * E/B；
3成分系混合物：SI = Z * D/A + Z * E/B + Z * F/C；
ここで、各記号は以下の通りである：
D、E、F：個々の成分の割合に関するファクタ(例えば、70質量% = ファクタ0.70)；
A、B、C：48時間経過した時点における個々の物質のCFU；
Z：48時間経過した時点における前記2成分系/3成分系混合物のCFU。
1.00未満の値が得られる場合には、相乗効果が存在する。1.00を越える値は、拮抗的（antagonistic）効果を示す。正確に1.00なる値においては、相乗効果も拮抗効果も存在しない。
【００４０】
0.70質量％の2-フェノキシエタノール、0.20質量％の1,2-デカンジオールおよび0.10質量％の1,2-ヘキサンジオールを含有する本発明の3成分系混合物に関する前記相乗指数の計算は、以下に示すとおりである：
SI = 14 000* 0.70/1 100 000 + 14 000 * 0.20/1 200 000 + 14 000 * 0.10/1 000 000 = 0.0126。
0.0126なるSIの値は、2-フェノキシエタノール、1,2-デカンジオールおよび1,2-ヘキサンジオールを含む前記混合物の、高度に有意な相乗的に強化された作用を示している。
上記表2に示した結果および特に前記算出された相乗指数に関する結果は、2-フェノキシエタノール、1,2-デカンジオールおよび1,2-ヘキサンジオールを含む、本発明に従う上記3成分系混合物(製品G)が、明らかに相乗的に強化された抗菌作用を持つことを示している。前記2成分系混合物(製品D-F)の場合においては、如何なる有意な相乗効果も検出されておらず、逆に、幾つかの場合には、製品A、BおよびCの使用に比して、負の相乗効果(増強された微生物の増殖)さえも観測された。
【００４１】
このことから、前記3成分系混合物における驚嘆すべき程に明確な相乗効果は、重ね重ね驚くべきことに、該3成分系の2つだけの成分を混合して達成される効果によるものではないと、結論付けることができる。
実施例1において示された相乗効果は、2-フェノキシエタノールと、1,2-デカンジオールと、1,2-ヘキサンジオールの代替物としての1,2-ペンタンジオールとを含有する3成分系混合物に関する、他の実施例においても達成された。これら3成分系混合物の作用のこのような相乗的強化は、1,2-ヘキサンジオールまたは1,2-ペンタンジオールを添加した場合に、水性相中のフェノキシエタノールおよび1,2-デカンジオールのより良好な利用性によるものと考えることができる。短鎖の抗菌的に有効なジオール、例えば1,2-ヘキサンジオールまたは1,2-ペンタンジオールは、可溶化剤として機能することができる。ここで、該可溶化剤は、前記微生物の生育、生存空間であるエマルションの水性相における、より一層強力かつ抗菌的に有効な物質、即ち2-フェノキシエタノールおよび1,2-デカンジオールの濃度を高める。
【００４２】
実施例2：化粧学的/皮膚科学的な実際の実施例
応用に関して、相乗的に有効な3成分系混合物を含有する前記皮膚科学的および化粧学的製剤は、化粧料については、十分な量にて、他の化粧学的に活性な物質および添加剤と共に、通常の方法で、皮膚および/または毛髪上に適用される。幾つかの用途用の有利な製剤の例を、以下に与える。
皮膚の水分を調節するためのクリーム：
【００４３】
【表３】
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【００４４】
サンスクリーン処方物：
【００４５】
【表４】
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【００４６】
シャンプー処方物：
【表５】
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【００４７】
装飾用化粧品の処方物：
【００４８】
【表６】
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0006337333.tif 000009
【００４９】
実施例3：本発明の3成分系抗菌性混合物を含む更なる処方物：
以下の表においては、下記の如き略語を用いる：
3.1：皮膚白色化デイクリーム O/W；
3.2：植物抽出物を含む皮膚鎮静化(skin calming)ローション O/W；
3.3：アフターサンバルム(balm)；
3.4：ボディースプレー；
3.5：サンスクリーンローション(O/W)、広帯域保護；
3.6：W/O系ナイトクリーム；
3.7：シャンプー；
3.8：自己日焼けクリーム；
3.9：バリヤー治療用(barrier repair)クリーム  O/W；
3.10：発汗防止/脱臭ロール-オン
【００５０】
【表７】
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【００５１】
（表７の続き）
0006337333.tif 000011
【００５２】
（表７の続き）
0006337333.tif 000012
【００５３】
（表７の続き）
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【００５４】
（表７の続き）
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【００５５】
（表７の続き）
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【００５６】
（表７の続き）
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【００５７】
（表７の続き）
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【００５８】
（表７の続き）
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【００５９】
（表７の続き）
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