(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者においてアナフィラキシーを処置する組成物であって、症状の発生時に投与するための有効量のレボセチリジン及びモンテルカストの組合せを含む、組成物。
【請求項２】
それを必要とする患者においてアナフィラキシーの症状を処置する組成物であって、症状の発生時に投与するための有効量のレボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせを含む、組成物。
【請求項３】
それを必要とする患者においてアナフィラキシーの持続時間を低減させる組成物であって、症状の発生時に投与するための有効量のレボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせを含む、組成物。
【請求項４】
前記組合せを逐次的様式に投与するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組合せを実質的に同時の様式に投与するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
更なる活性薬剤を更に含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記更なる活性薬剤がヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ヒスタミンＨ２アンタゴニストがラニチジンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ヒスタミンＨ２アンタゴニストがシメチジンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記更なる活性薬剤がベータ２−アゴニストである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記更なる活性薬剤が酸素である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
前記更なる活性薬剤が食塩水である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１３】
前記更なる活性薬剤がグルココルチコイドである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１４】
前記更なる活性薬剤がＨ１−抗ヒスタミン剤である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１５】
血管作動性薬剤を更に含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記血管作動性薬剤がエピネフリンである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記血管作動性薬剤がドパミンである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
腸内、静脈内、腹腔内、吸入、筋内、皮下及び経口からなる経路のうちの１つ又は複数によって前記組み合わせが投与される、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
同じ経路によって前記組み合わせが投与される、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この特許出願は、2013年3月13日出願の米国仮特許出願第61/780,452号に対する優先権の利益を主張する。上述の出願は、全ての目的で参照により本明細書に完全に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
アナフィラキシーの処置のための礎石は、エピネフリン及び酸素である。エピネフリンは、最適の薬物であり、症状の発生に対して適切な用量が即座に与えられる。専門家の意見の一致は、以下の順序の重要性でのケアの投与を支持する:エピネフリン、患者の体勢(循環中の流体を保つため、空大静脈/空心室症候群[empty vena cava/empty ventricle syndrome]を防止するため、気道を維持するため、及び誤嚥の危険性を低減させるために、下肢を持ち上げて横になる)、酸素、静脈内輸液、噴霧治療、昇圧剤、抗ヒスタミン剤及びコルチコステロイド。
【０００３】
現在、アナフィラキシーの処置又はその防止におけるロイコトリエンモジュレーターの効力を確立するデータは、報告されていない。更に、利用可能な唯一の投与経路は経口である;従って、アナフィラキシーにおけるかかる薬剤の作用の開始は、最適ではない可能性がある。
【０００４】
抗ヒスタミン剤、例えばジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標))は、一般に検討される支持療法であり、エピネフリンを置き換えない。抗ヒスタミン剤は、エピネフリン投与後に与えられ得る第2選択の薬物であるが、これは、抗ヒスタミン剤が、皮膚所見及び心血管所見の制御のために有用であり得るからである。
【０００５】
処置のための抗ヒスタミン剤+ロイコトリエンモジュレーターの組み合わせが、各々単独の場合を超えた利点を一般に提供するかどうかが、科学文献において議論されている。現代の文献は、医薬のこの個別の分野に限定されている。1つの慢性炎症性疾患状態、慢性特発性蕁麻疹では、モンテルカストは、第2世代抗ヒスタミン剤デスロラタジンを超える利点を提供しないようであった。更に、FDAは、2008年4月に、アレルギー性鼻炎及び喘息の処置のための第2世代抗ヒスタミン剤ロラタジン+モンテルカストの組み合わせを承認しなかった。
【０００６】
原型第1世代抗ヒスタミン剤ジフェンヒドラミンは、1937年〜1944年の間に、Swissの科学者Daniel Bovetによって開発された。ジフェンヒドラミンは、受容体へと直接移動してその応答をもたらす理想的分子(<0.6L/kg)とは対照的に、大きい分布容積262L/kgを有し、顕著に鎮静性である。Cochraneの総説は、アナフィラキシーの処置におけるH-1アンタゴニストの使用に関する無作為化制御試験からは何の証拠もなかったと結論付けている。更に、第1世代抗ヒスタミン剤(FGAH)は、鎮静並びに認知障害及び精神運動障害を引き起こす悪名高いものとして引用された;これらの副作用は、アナフィラキシー症状の自覚の減少に寄与し得る。
【０００７】
他の刊行された文献は、H-1アンタゴニスト、第1世代及び第2世代の両方の抗ヒスタミン剤は、アナフィラキシーの皮膚所見を制御するのに有用であり得るが、アナフィラキシーにおける抗ヒスタミン剤の有効性を示す直接的なアウトカムデータは存在しないことを述べる点では、World Allergy Associationに同意している。更に、エピネフリンは、アナフィラキシーの処置においてH-1抗ヒスタミン剤を超えてその使用を支持するはるかに多くの臨床的証拠を有する。そして、H-1抗ヒスタミン剤は、掻痒感及び蕁麻疹を軽減するのに有用であるが、喘鳴音、息切れ、喘鳴、胃腸症状又はショックを軽減しない。
【０００８】
静脈内モンテルカスト(7及び14mg)は、緊急治療室設定において喘息の処置のための治療として試験されており、これらの研究は、FEV1(1秒間努力呼気量)における変化が、投与の10分以内に、プラセボと比較して顕著に増加したことを示した。しかし、組み合わせたモンテルカスト及びレボセチリジンの使用の概念は、急性ケアに関しては他の方法で調査されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Kloepfer KMら、Effects of montelukast in patients with asthma after experimental inoculation with human rhinovirus 16. Annals Allergy Asthma Immunology. 2011;106:252〜257
【非特許文献２】Bisgaard, H.ら、Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncitial virus bronchiolitis in children, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 178:854〜860
【非特許文献３】Proesmans, M.ら、Montelukast does not prevent reactive airway disease in young children hospitalized for RSV bronchiolitis, Acta Paediatr. 2009; 98:1830〜34
【非特許文献４】Sears, M.R.及びJohnston, N.W., Understanding the September asthma epidemic. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120:526〜29
【非特許文献５】Bacharier, L.B.ら、Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122:1127〜35
【非特許文献６】DiLorenzo Gら、Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;114-:619〜25
【非特許文献７】Meltzer, EO. Rhinosinusitis: Developing guidance for clinical trials. J Allergy Clin Immunol 2006年11月; S20
【非特許文献８】Fokkens Wら、EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary. Allergy, 2005;60, 583〜601.
【非特許文献９】Fokkens, Wら、European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps group (2007) European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology 2007;20,1〜136
【非特許文献１０】Casale Mら、Nasal Polyposis: From Pathogenesis to Treatment, an Update. Inflammation & Allergy - Drug Targets 2011, 10, 158〜163
【非特許文献１１】Eccles R. Understanding the Symptoms of the Common Cold and Influenza. Lancet Infectious Diseases 2005; 5(11): 718〜725
【非特許文献１２】Philip Lieberman, MDら、The Diagnosis and Management of Anaphylaxis Practice Parameter: 2010 Update. J Allergy Clin Immunol; 126 (3): 480e1〜42
【非特許文献１３】Simons, FEら、World Allergy, Organization (2010)、「World Allergy Organization survey on global availability of essentials for the assessment and management of anaphylaxis by allergy-immunology specialists in health care settings」、Annals of Allergy, Asthma & Immunology: American College of Allergyの公式刊行物、Asthma, & Immunology 104 (5): 405〜12
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
1つのバリエーションでは、それを必要とする患者においてアナフィラキシーを処置する方法が開示される。この方法は、有効量のレボセチリジン及びモンテルカストの組合せを患者に投与する工程を含む。
【００１１】
別のバリエーションでは、それを必要とする患者においてアナフィラキシーの症状を処置する方法が開示される。この方法は、有効量のレボセチリジン及びモンテルカストの組合せを患者に投与する工程を含む。
【００１２】
別のバリエーションでは、それを必要とする患者においてアナフィラキシーの持続時間を低減させる方法が開示される。この方法は、有効量のレボセチリジン及びモンテルカストの組合せを患者に投与する工程を含む。
【００１３】
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、開示された方法のいずれかのために、症状の発生時に投与され得る。
【００１４】
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、開示された方法のいずれかのために、逐次的様式で投与され得る。
【００１５】
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、開示された方法のいずれかのために、実質的に同時の様式で投与され得る。
【００１６】
開示された方法の一部の実施形態では、更なる活性薬剤が投与され得る。この更なる活性薬剤は、ヒスタミンH2受容体アンタゴニストであり得る。一実施形態では、このヒスタミンH2アンタゴニストはラニチジンである。一部の実施形態では、このヒスタミンH2アンタゴニストはシメチジンである。
【００１７】
開示された方法の一部の実施形態では、この更なる活性薬剤は、ベータ-2アゴニストであり得る。一部の実施形態では、この更なる活性薬剤は、グルココルチコイドであり得る。一部の実施形態では、この更なる活性薬剤は、H1-抗ヒスタミン剤であり得る。1つのバリエーションでは、この更なる活性薬剤は、酸素であり得る。別のバリエーションでは、この更なる活性薬剤は、食塩水であり得る。
【００１８】
開示された方法の一部の実施形態では、血管作動性薬剤が投与され得る。この血管作動性薬剤は、エピネフリンであり得る。一部の実施形態では、この血管作動性薬剤はドパミンである。
【００１９】
開示された方法の一部の実施形態では、この組合せは、腸内、静脈内、腹腔内、吸入、筋内、皮下及び経口からなる経路のうちの1つ又は複数によって患者に投与され得る。
【００２０】
一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、同じ経路によって投与され得る。
【００２１】
一実施形態は、アナフィラキシーを処置するための、方法、製剤及びキットを対象とする。
【００２２】
これらの方法及び製剤には、有効濃度のレボセチリジン及びモンテルカストを、必要とする患者に送達するための方法及び製剤が含まれるがこれらに限定されない。これらの方法及び製剤は、患者への薬物送達を提供する、従来の及び/又は改変された放出要素を含み得る。
【００２３】
一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、単一製剤又は別々の製剤のいずれかとして、緊急薬物療法として投与され得る。例えば、一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、単一製剤又は別々の製剤のいずれかとして、症状の発生時に即座に投与され得る。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、単一製剤又は別々の製剤のいずれかとして、症状の発生時に実質的に近接して投与され得る。
【００２４】
一部の実施形態では、処置の方法、製剤及びキットは、例えば、二相性又は遅延性(不応性)反応等、再発性症状を防止するため、又は持続性症状を処置するために、毎日の投与のために、例えば、別々の層中にレボセチリジン及びモンテルカストを含む二層錠剤を含み得る。或いは、各薬物療法は、別々に投与され得る(晩に1日当たりレボセチリジンの1つの錠剤及びモンテルカストの1つの錠剤)。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせは、単一製剤又は別々の製剤のいずれかとして、定義内のアナフィラキシー及び関連状態の処置のために、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15日間にわたって投与され得る。これらの二層錠剤又は別々の錠剤は、適応症、投与指示及び使用上の注意を含む指示書と共に、7〜15日の治療過程にわたって供給されるブリスターパック中に包装され得る。これらの二層錠剤又は別々の錠剤は、適応症、投与指示及び使用上の注意を含む指示書と共に、最長30日の治療過程にわたって供給されるブリスターパック中に包装され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】ステロイドモデル経路を利用する、レボセチリジン及びモンテルカストの作用の提唱された抗炎症作用機構の略図を示す図である。コルチコステロイドは、炎症促進性タンパク質をコードする活性化された遺伝子の転写のスイッチを切る;これらは、後期アレルギー性応答を遮断又は減少させる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の実施形態は、急性アレルギー性反応、例えばアナフィラキシー及びアナフィラキシー様反応の処置のための医薬品としてのレボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせに関する。組み合わせたレボセチリジン及びモンテルカストの投与は、かかる急性アレルギー性反応の処置において、相乗効果及び予期せぬ優れた結果を示す。更に、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、多くの既存の処置プロトコールと併せて安全に使用され得る。
【００２７】
レボセチリジンは抗ヒスタミン剤であり、モンテルカストは、ロイコトリエン受容体アンタゴニストである。本明細書に記載するように、レボセチリジンとモンテルカストとの間の相乗性は、疾患プロセスの過程を短縮し、それによって罹患率及び死亡率を減少させる。この組み合わせた治療は、症状/副作用/疾患プロセス自体の寛解によって生活の質を改善することもでき、医療のコストを減少させることができる。この相乗効果は、非IgE媒介性炎症並びに組み合わさった非IgE媒介性及びIgE媒介性の炎症を処置するための、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せの使用において観察され得る。特定の理論に束縛されることは望まないが、この非IgE媒介性応答は、レボセチリジン及びモンテルカストの両方が、炎症の顕著な特徴とみなされる白血球、好酸球の遊走に影響を与えるという事実に、少なくとも一部関連し得る。
【００２８】
強力なH1-抗ヒスタミン剤レボセチリジンは、アレルギー性鼻炎の中核的症状:くしゃみ、鼻漏、鼻閉、痒い口蓋、並びに痒い充血した目及び涙目を引き起こすヒスタミンのIgE媒介性の放出を遮断するために、肥満細胞及び好塩基球の表面上のH1受容体を下方調節することによって主に作用する。レボセチリジンは、ピーク血漿レベルまでの短い時間0.9時間、定常状態レベルまでの短い時間40時間、低い分布容積0.4L/kg、及び酸性pH(多くの急性炎症性疾患状態は、アシドーシス、低い生理学的pHと関連する)における第1世代メピラミンよりも5×増強された受容体親和性を提供する。レボセチリジンは、約75%の24時間受容体占有率を有し、これは市販の抗ヒスタミン剤の中で最も高い。第2世代抗ヒスタミン剤の受容体占有率は、皮膚の膨疹及び発赤研究における薬力学的活性並びにアレルゲンチャレンジチャンバ研究における効力と相関するようである。レボセチリジンは、年齢6カ月に至るまで、通年性アレルギー性鼻炎及び慢性特発性じんま疹の処置のために、米国において承認されている。
【００２９】
レボセチリジンは、ヒスタミン誘導性の膨疹及び発赤のデータによって、5つの現代の世代の抗ヒスタミン剤のうち最も強力であることが客観的に確立されている。例えば、1日当たり5mgのレボセチリジンは、米国における1日当たり180mgの一般に処方される用量のフェキソフェナジンよりも有効である。欧州では、成人用量は1日当たり120mgである。レボセチリジンは、より低い分布容積、炎症状態(低pH)におけるより高いヒスタミン受容体親和性、及びフェキソフェナジンよりも高い、生理学的用量における24時間における受容体占有率を有する。対応する値をTable I(表1)中に示す。
【００３０】
【表１】
0006313413.tif 000002
【００３１】
レボセチリジンは、ヒトライノウイルス力価を、in vitroでlog-2減少させる。特定の理論には束縛されないが、細胞の作用機構は、次にI-CAM-1の低減の原因となる、細胞内タンパク質複合体NF-kB(核因子カッパB)の活性化の提唱された低減である。膜貫通タンパク質I-CAM-1は、ヒトライノウイルスの細胞中への侵入の門戸とみなされている。ライノウイルスは、急性喘息の症例の約50%において見出され得、「感冒」の30〜50%の症例の原因である。ウイルス力価における1logの低減は、改善された症状と相関することが、独立して決定されている。更に、レボセチリジンは、好酸球遊走を減少させ、炎症性メディエーターIL-4、IL-6及びIL-8を減少させることが示されている。シグナル伝達タンパク質IL-6は、以下を一部調節する:発熱、外傷に対する身体の応答、及び急性(即時)期のアレルギー性反応。
【００３２】
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、モンテルカストは、CysLT1受容体に対して高い親和性及び選択性で結合することによって作用して、ロイコトリエンLTD4の生理学的作用を阻害する。ロイコトリエンは、その影響が気道浮腫、平滑筋収縮及び炎症性プロセスと関連する変更された細胞活性を含む、脂肪性シグナル伝達分子である。ロイコトリエンの過剰産生は、喘息及びアレルギー性鼻炎における炎症の主要原因である。システイニルロイコトリエン(LTC4、LTD4、LDE4)は、アラキドン酸代謝の産物である。これらのロイコトリエンは、肥満細胞及び好酸球を含む種々の細胞から放出される。これらは、ヒト気道中の並びに好酸球及び特定の骨髄幹細胞を含む他の炎症促進性細胞上の受容体に結合する。これらのシステイニルロイコトリエンは、喘息及びアレルギー性鼻炎の病態生理と相関している。
【００３３】
ロイコトリエンD4は、収縮している気道平滑筋中のシステイニルロイコトリエンのうちで最も強力である。CysLT1等のロイコトリエン受容体は、呼吸樹の細胞(気道平滑筋細胞及び気道マクロファージを含む)並びに身体中の他の炎症促進性細胞、特に好酸球及び特定の骨髄幹細胞の至る所で見出される。ロイコトリエンは、好酸球、樹状細胞及びT細胞の動員を促進するためにも機能する。好酸球浸潤は、数人の権威によって炎症の顕著な特徴とみなされている。
【００３４】
モンテルカストは、通年性アレルギー性鼻炎、喘息、季節性アレルギー性鼻炎及び運動誘発性気管支痙攣の処置のために、米国においてFDA承認されている。モンテルカストは、実験的ライノウイルス感染によって引き起こされる喘息制御又は風邪症状スコアを改善するのに無効であることが示されている。Kloepfer KMら、Effects of montelukast in patients with asthma after experimental inoculation with human rhinovirus 16. Annals Allergy Asthma Immunology. 2011;106:252〜257を参照のこと。レボセチリジンとは異なり、モンテルカストで処置したライノウイルス感染個体において、ウイルス排出における減少は観察されず、プラセボ処置個体と比較して、報告された風邪症状スコアにおいて有意な差異は存在しなかった。二次アウトカムの分析は、モンテルカストが、感冒感染によって引き起こされる肺機能における低減及び痰好酸球における増加に対して防御し得ることを示唆している。回復期の間、痰好酸球の百分率は、プラセボ群において上昇したが、モンテルカスト群はベースラインレベルのままであった。更に、ピーク呼気流は、モンテルカスト処置患者において減少しなかった。他の研究により、モンテルカスト処置が、急性呼吸器合胞体ウイルス細気管支炎を有する患者の呼吸器症状に対して影響を有さないことが示されている。Bisgaard, H.ら、Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncitial virus bronchiolitis in children, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 178:854〜860;及びProesmans, M.ら、Montelukast does not prevent reactive airway disease in young children hospitalized for RSV bronchiolitis, Acta Paediatr. 2009; 98:1830〜34を参照のこと。しかし、一部の研究は、モンテルカストによる処置が、軽度アレルギー性喘息を有する小児において、上気道疾病の最初の徴候時に与えられる場合、悪化した喘息症状を有する日数及び予定外の医師の診察を低減させ、再発性喘鳴を有する小児において症状の控えめな低減を生じたことを示している。Sears, M.R.及びJohnston, N.W., Understanding the September asthma epidemic. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120:526〜29; Bacharier, L.B.ら、Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122:1127〜35を参照のこと。
【００３５】
モンテルカストは、第2世代抗ヒスタミン剤レボセチリジンと同様、2日間未満で定常状態レベルに達する。他の現在入手可能なロイコトリエンモジュレーター、ジロートン及びザフィルルカストとは異なり、肝臓機能試験の慣用的なモニタリングは必要とされない。ワルファリン、テオフィリン、ジゴキシン、テルフェナジン、経口避妊薬又はプレドニゾンとの薬物相互作用は存在しない。
【００３６】
2種の分子が、安全である、即ち、年齢6カ月に至るまで、アレルギー性障害のために米国においてFDA承認されている。これらは、主に、又はインフルエンザ、急性喘息及び感冒が含まれるがこれらに限定されない炎症の処置のための既存の治療プロトコールの多くと併せて、与えられ得る。両方の薬物療法は、妊娠カテゴリーBである(Table II(表2))。
【００３７】
【表２】
0006313413.tif 000003
【００３８】
炎症の既存の処置は、提示の基礎状態及び性質に焦点を当てている。ジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標))、酸素、エピネフリン、ステロイド、ベータ-アゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、解熱薬、抗生物質、抗真菌薬及び抗ウイルス薬等の無数の薬剤が、一般に使用される。逆説的に、一般に使用されるNSAIDは、ロイコトリエンの産生を実際に増加させる。
【００３９】
炎症を処置するために広く使用されるステロイドは、顕著な短期及び長期の副作用を有する(Table III(表3))。鼻副鼻腔炎と関連する炎症を処置することに関して、経鼻ステロイドは、特に高齢患者、並びに脳卒中及び心臓発作の危険性を低減させるために処方されたアスピリン、クロピドグレル又はワルファリンを受けている患者において、制限を有する。これらの伝統的「抗凝血剤」を摂取していない患者においてさえ、経鼻ステロイドスプレーによる自発的鼻血の危険性は、4〜22%の間である。鼻血の危険性は、薬物療法依存的である。鼻血は、55歳以上の多くの患者において、顕著な考慮事項である。
【００４０】
【表３】
0006313413.tif 000004
【００４１】
レボセチリジンの典型的な1日投薬量は、成人について5mgであり、レボセチリジンは、以下の有利な特性を示す:i)ピーク血漿レベルに達するまでの短い時間、0.9時間;ii)定常状態レベルまでの短い時間、40時間;iii)低い分布容積(標的受容体に直接向かう);iv)24時間における高い受容体占有率、約75%;v)炎症組織における増加した受容体親和性(酸性pH;第1世代分子の受容体親和性の最大5×);vi)妊娠カテゴリーB;vii)6カ月に至るまで、他の疾患状態、即ち、通年性アレルギー性鼻炎及び慢性特発性じんま疹のために、FDA承認されている;viii)抗炎症特性;並びにix)抗ウイルス特性。ヒトにおける研究により、最大30mg/日までのレボセチリジンの用量が、安全に投与できることが示されている。
【００４２】
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、モンテルカストは、呼吸樹を保護し、並びに炎症性カスケードにおいてメディエーターを遮断するために、並行して作用する。モンテルカストの典型的な1日投薬量は、成人について10mgであり、モンテルカストは、以下の有利な特性を示す:i)モンテルカストは、選択的受容体アンタゴニストであり、CysLT1受容体においてLTD4の生理学的作用を阻害する;ii)モンテルカストは、いずれのアゴニスト活性も生じることなく、CysLT1受容体に対して高い親和性及び選択性で結合する;iii)モンテルカストは、迅速に吸収される;iv)モンテルカストは、3〜4時間でピーク血漿濃度に達する;v)モンテルカストの経口バイオアベイラビリティ及びCmaxは、標準食によって影響を受けない;vi)モンテルカストは、50mgまで線形の薬物動態を有する;vii)成人における5mgという低い用量が、LTD4誘導性の気管支収縮の実質的な遮断を引き起こす;viii)プラセボ対照クロスオーバー研究では、モンテルカストは、抗原チャレンジに起因する初期気管支収縮を75%阻害した;ix)モンテルカストは、年齢6カ月に至るまで、FDA承認されている;並びにx)モンテルカストは、ワルファリン、テオフィリン、ジゴキシン、テルフェナジン、経口避妊薬又はプレドニゾンとの薬物相互作用を有さない。モンテルカストは、臨床的に重要な有害な経験なしに、22週間にわたって及び短期研究において、成人患者に最大200mg/日の用量で投与され、およそ1週間にわたって患者に最大900mg/日で投与されてきた。
【００４３】
従って、レボセチリジン及びモンテルカストの両方が、米国において妊娠カテゴリーBであり、年齢6カ月に至るまで、他の疾患プロセスのために、米国においてFDA承認されている。更に、両方の薬物は、1日1回だけの投薬を有し、血液研究の慣用的なモニタリングは、ほとんどの臨床的状況には必要でない。更に、両方の薬物は、他の薬物療法との、最小限の臨床的に関連する相互作用を示す。本明細書に記載するように、レボセチリジン及びモンテルカストの両方は経口投与され、2日以内に定常状態レベルに達して、相乗的で相補的な抗炎症効果を迅速に生じる。
【００４４】
モンテルカスト及び第2世代抗ヒスタミン剤フェキソフェナジンの投与は、アレルギー性鼻炎の処置において相乗効果を有する。花粉症又は枯草熱としても公知のアレルギー性鼻炎は、花粉又は粉塵等のアレルゲンが、遺伝的に感受性の免疫系を有する個体(集団の20パーセントよりも多いと見積もられる)によって吸引されたときに生じる鼻気道のアレルギー性炎症である。アレルゲンは、抗体産生、血清特異的免疫グロブリンE(IgE)を誘発し、これが次に、ヒスタミンを含む肥満細胞及び好塩基球に結合し得る。原因抗原への再曝露の際に、そう痒、腫脹及び粘液産生を引き起こすヒスタミンが放出され、季節性アレルギーに罹患していることが周知である。モンテルカスト及びフェキソフェナジンの組合せは、フェキソフェナジン単独又はプラセボを伴うフェキソフェナジンと比較して統計的有意性で、患者の日記及びVAS評価を使用して主観的に、並びに鼻腔通気度検査及び身体検査を使用して客観的にの両方で、鼻閉を低減させた。
【００４５】
しかし、科学文献は、抗ヒスタミン剤+ロイコトリエンの組合せが、処置のために各々単独を超えた利点を一般に提供するかどうかを、明確に示していない。例えば、1つの慢性炎症性疾患状態、慢性特発性じんま疹では、モンテルカストは、第2世代抗ヒスタミン剤デスロラタジンを超えた利点を提供しないようであった。DiLorenzo Gら、Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;114-:619〜25を参照のこと。更に、2008年4月に、FDAは、組み合わせた丸剤から利益を見出さずに、これもまた第2世代抗ヒスタミン剤であるロラタジン及びモンテルカストの組合せを、アレルギー性鼻炎及び喘息の処置のために承認した。
【００４６】
本明細書で、本発明者らは、レボセチリジン及びモンテルカストを組み合わせることの、予測できない相乗効果を記載する。特定の理論に束縛されることは望まないが、細胞レベルでのレボセチリジンの薬物動態の詳細な試験は、IgE媒介性のヒスタミン放出を超えて広がる独自の炎症特性を示している。レボセチリジンは、低い分布容積(0.4L/kg)、酸性pHにおけるH1受容体からの延長された溶解時間、セチリジンの純粋な異性体としての増強された受容体親和性、及び任意の現在入手可能な抗ヒスタミン剤の24時間における最も高い受容体占有率を示す。かかるパラメーターは、IL-4、IL-6、IL-8並びに細胞接着分子を下方調節することによって、炎症性効果に影響を与える。後者は、細胞間接着、細胞動員、ホーミング及び治癒に関与する誘導可能な免疫グロブリン、インテグリン及びセレクチンの同質的な群である。更に、レボセチリジンは、ICAM-1、IL-6、IL-8、TLR3発現及びNF-カッパB活性化をin vivoで減少させ、ヒトライノウイルス力価をlog-2減少させることが示されている。多くのライノウイルス血清型は、細胞中への侵入の門戸としてICAM-1を同定する同じ細胞受容体を共有する。レボセチリジンは、気道上皮細胞においてライノウイルス誘導性のICAM-1及びサイトカイン発現並びにウイルス複製を阻害する。ウイルス排出における1logの低減は、HRV感染(ヒトライノウイルス)患者において顕著な臨床的利益を生じる。
【００４７】
満たされていない臨床的要求が、2009年にH1N1パンデミックと共に生じた。インフルエンザのための第1選択薬物オセルタミビルは、インフルエンザ関連の下気道合併症を低減させないようであった。ノイラミニダーゼ阻害剤について、半日〜1日分だけの疾病の短縮が存在し、これは、ノイラミニダーゼ阻害剤が、感染を防止しない又は経鼻ウイルス排泄を停止させないこと、従って、パンデミックにおけるウイルス伝播を妨害する最適以下の手段であり得ることを示した。更に、この時間枠の間に、Californiaは、妊娠及び分娩後女性におけるH1N1インフルエンザの重症度に関する憂慮すべきデータを報告した、即ち、2009年4月23日から8月11日までに、妊娠又は分娩後女性の22%が、H1N1の処置のために集中治療を必要とし、8%が死亡した。臨床的に、レボセチリジン+モンテルカストの組合せ(後者は、下気道を保護するために追加される;その両方が妊娠カテゴリーBであった)が、インフルエンザの過程を寛解/短縮するために安全且つ有効に使用され得るということが実証された。
【００４８】
特定の理論に束縛されることは望まないが、このステロイドモデルは、レボセチリジンが、NF-kBのレベルにおいて非IgE媒介性の能力で作用し(図1を参照のこと)、一方でモンテルカストが、CysLT1受容体において作用して、LTD4の生理学的作用を阻害することを示唆している。両方の分子が、好酸球の量又は炎症部位へのそれらの遊走を低減させることが公知である。モンテルカストは、更に、樹状細胞及びT細胞の動員を減少させる。
【００４９】
レボセチリジン+モンテルカストの作用は、アレルギー性鼻炎及び喘息の処置をはるかに超えて、各々の個々の生理学的機構を上回る。少なくとも一部、これは、核因子kBに対するレボセチリジンの抗ウイルス特性及び抗炎症特性;相乗性を与える、好酸球の量/遊走を阻害するレボセチリジン及びモンテルカストの両方の能力によって強調される、モンテルカストによるLTD4の作用の阻害である。この相乗性は、無数の急性及び慢性の炎症性疾患状態における顕著に改善された臨床的アウトカムによって反映される。
【００５０】
本明細書に記載される実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いて、鼻副鼻腔炎として公知の、鼻及び副鼻腔を一部含む呼吸樹全体の炎症を処置する方法に関する。予定表上で考慮される鼻副鼻腔炎は、6週間未満(通常は4〜6週間)の持続時間を有する急性、6〜12週間の持続時間を有する亜急性、又は12週間以上の持続時間を有する慢性であり得る。急性鼻副鼻腔炎は、化学刺激、外傷、アレルギー性鼻炎、又は細菌起源、ウイルス起源、若しくはあまり一般的ではないが真菌起源であり得る初期上気道感染に限定されない複数の因子によって誘起され得る。細菌起源の急性副鼻腔炎の最も一般的な原因因子は、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、インフルエンザ桿菌(Haemophilus influenzae)、カタル球菌(Moraxella catarrhalis)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、他の連鎖球菌種、嫌気性細菌、及びあまり一般的ではないがグラム陰性細菌である。細菌性副鼻腔炎は、ウイルス性鼻副鼻腔炎、即ち感冒よりも持続性であり、典型的には7〜10日間持続する傾向がある。
【００５１】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、ウイルス感染又は細菌感染によって引き起こされる急性鼻副鼻腔炎の処置に関する。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジンは、ウイルス気道感染が、急性の、しばしば日和見の、二次的細菌性副鼻腔炎、気管支炎及び/又は肺炎にまでエスカレートすることを防止するために、予防的に摂取される。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジンは、病原体(ウイルス、細菌、真菌等)への曝露の直後、1時間後、6時間後、12時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、8日後、9日後、10日後、11日後、12日後、13日後、14日後、15日後、16日後、17日後、18日後、19日後、20日後、21日後、22日後、23日後、24日後、25日後、26日後、27日後、28日後、29日後及び/又は30日後に、投与される。いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、インフルエンザの臨床所見を有する患者の処置に関する。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジン処置は、インフルエンザの持続時間を低減させる。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジン処置は、インフルエンザ症状の重症度を低減させる。いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、感冒の臨床所見を有する患者の処置に関する。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジン処置は、風邪の持続時間を低減させる。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジン処置は、風邪症状の重症度を低減させる。
【００５２】
慢性鼻副鼻腔炎は、12週間以上にわたって持続する、鼻及び副鼻腔の炎症性状態/疾患である。症状には、鼻閉、顔面疼痛、頭痛、咳嗽、喘息症状における増加、倦怠感、分泌物、顔面こわばりの感覚、めまい及び/又は歯痛の任意の組合せが一部含まれる。鼻副鼻腔炎は、一般に、4つのカテゴリーにカテゴリー化され得る:(1)急性細菌性鼻副鼻腔炎(ABRS)、(2)鼻ポリープを伴わない慢性鼻副鼻腔炎(CRSsNP)、(3)鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎(CRSwNP)、及び(4)アレルギー性真菌性鼻副鼻腔炎(AFRS)。Meltzer, EO. Rhinosinusitis: Developing guidance for clinical trials. J Allergy Clin Immunol 2006年11月; S20を参照のこと。鼻ポリープは、鼻の炎症が以下の徴候及び症状のうちの2つ以上と関連する、慢性鼻副鼻腔炎の下位群である:鼻閉塞又は鼻閉、鼻汁、嗅覚減弱又は無嗅覚症、顔面疼痛又は圧力の感覚、道の浮腫又は粘膜閉塞あり又はなしの、ポリープ又は中鼻道からの粘膿性分泌物の内視鏡的証拠、及び中鼻道自然口ルート(osteomeatal complex)又は副鼻腔の粘膜変化を示すCT画像。Fokkens Wら、EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary. Allergy, 2005;60, 583〜601.、Fokkens, Wら、European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps group (2007) European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology 2007;20,1〜136を参照のこと。慢性鼻副鼻腔炎に対する従来の処置は、機能的内視鏡的洞手術、抗生物質、全身性及び外用ステロイド、並びにかなり低い程度ではあるが抗ヒスタミン剤若しくはロイコトリエンモジュレーターを含む場合が多い。ポリープのみを有する患者における抗ヒスタミン剤の使用は、大々的には研究されていない。Casale Mら、Nasal Polyposis: From Pathogenesis to Treatment, an Update. Inflammation & Allergy - Drug Targets 2011, 10, 158〜163を参照のこと。フロ酸モメタゾン一水和物、外用経鼻ステロイドスプレーは、鼻ポリープの処置のために米国においてFDA承認された唯一の薬物療法である。推奨される用量は、1日に2回、各外鼻孔に2噴射である。
【００５３】
本明細書に記載される実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、慢性鼻副鼻腔炎の処置に関する。本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、鼻ポリープの処置に関する。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジン処置は、ポリープのサイズ及び/又は数を低減させる。一部の実施形態は、ステロイド、抗生物質又は外科的処置の非存在下での、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、慢性鼻副鼻腔炎の処置に関する。他の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジンは、臨床的に適用可能と判断される場合、抗生物質及び/又はステロイド及び/又は外科的処置と併せて投与される。他の処置モダリティーあり又はなしの慢性鼻副鼻腔炎処置プロトコールは以下の通りである。
【００５４】
【表４】
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【００５５】
患者は、臨床的に適切な場合、鼻/副鼻腔の内視鏡検査で、診療室で少なくとも年に4回、診察され得る。副鼻腔の処置前及び治療の開始後6カ月〜1年の時点の追跡CTスキャンが、既存の医学療法を個別化するための客観的データを提供するために実施され得る。
【００５６】
いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、鼻炎を処置する方法に関する。鼻炎、鼻孔の炎症は、感冒を含むウイルス感染又は細菌感染によって一般に引き起こされ、そのうち後者は、ライノウイルス及びコロナウイルスによって主に引き起こされる。Eccles R. Understanding the Symptoms of the Common Cold and Influenza. Lancet Infectious Diseases 2005; 5(11): 718〜725を参照のこと。鼻炎は、以下のようにカテゴリー化される:(i)感染性鼻炎;(ii)非アレルギー性鼻炎;及び(iii)アレルギー性鼻炎。いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、感染性鼻炎を処置する方法に関する。一部の実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、非アレルギー性鼻炎を処置する方法に関する。一部の実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、アレルギー性鼻炎を処置する方法に関する。
【００５７】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、慢性鼻副鼻腔炎の処置に関する。一部の実施形態は、ステロイド又は抗生物質処置の非存在下での、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、慢性鼻副鼻腔炎の処置に関する。他の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジンは、抗生物質及び/又はステロイドと併せて投与される。
【００５８】
いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、非IgEベースの炎症を処置する方法に関する。
【００５９】
いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、組み合わさったIgE及び非IgE媒介性の炎症を処置する方法に関する。
【００６０】
以下のTable V(表5)は、アレルギー性障害の処置における投薬量に関する既存の国のガイドラインを示す。
【００６１】
【表５】
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【００６２】
いくつかの実施形態は、細菌感染を処置するための、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せの使用に関する。レボセチリジン及びモンテルカストの組合せによって処置され得る細菌感染の例には、急性細菌性鼻副鼻腔炎(ABRS)が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、局所的提示によって決定されるように、抗生物質と共に投与され得る。
【００６３】
いくつかの実施形態は、滲出液を伴う中耳炎並びに慢性乳様突起炎及び耳管(eustachian tube)機能不全(耳管(auditory tube)は鼻の後ろから中耳に延びる)等の関連する耳の障害を処置するための、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せの使用に関する。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、例えば、化膿性滲出性中耳炎を伴う急性中耳炎を処置するために、抗生物質と共に投与され得る。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、慢性滲出性中耳炎、例えば、慢性中耳炎を処置するために、抗生物質なしで投与され得る。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、ステロイド及び/又は抗ウイルス剤等であるがこれらに限定されない他の処置モダリティーと共に投与され得る。
【００６４】
いくつかの実施形態は、アレルギー性真菌性鼻副鼻腔炎(AFRS)を処置するための、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せの使用に関する。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、ステロイド及び/又は抗真菌薬等であるがこれらに限定されない他の処置モダリティーと共に投与され得る。
【００６５】
レボセチリジン及びモンテルカスト(後者は、米国において現在調査中である)の静脈内治療は、経口薬物療法の投与で現在見られる個々の及び組み合わせた臨床的応答を増強し得る。静脈内モンテルカスト血漿濃度曲線化面積プロフィール7mgは、承認された10mg経口モンテルカスト錠剤と匹敵する。前者は、プラセボと比較した場合、10分の時点において、急性喘息患者においてFEV1(1秒間努力呼気量)を顕著に改善することが示されている。
【００６６】
従って、急性炎症のための投薬は、10日の治療過程にわたって両方の薬物療法を含む二重層錠剤として、及び/又はブリスターパックとして、同じ設定で個々に、上に描写したように毎日であり得る。中程度から重症の臨床像について、レボセチリジン成分は、40時間未満で分子の定常状態レベルに達するために、最初の1日24時間の間、ゼロ時間(5mg)、12時間(5mg)及び24時間(5mg)において与えられ得る。レボセチリジンのヒト投薬安全性研究は、最大30mg/日で実施されてきた。鎮静は、より高い用量で経験される主な副作用である。独立した研究により、レボセチリジン単独が、特発性じんま疹の重症症例を処置するために、20mg/日で投薬され得ることが示されている。
【００６７】
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せのための適用には、以下の症状を処置、寛解又は防止することが含まれるが、これらに限定されない。インフルエンザについて、この組合せは、季節性インフルの過程を短縮し、下気道感染/合併症の発症を防止若しくは最小化するため、及び/又は次のパンデミック、例えば、その関連する50%の死亡率を有するH5N1の前に、インフルエンザに対する改善された安全な世界的プロトコールを確立するために、有用であり得る。ライノウイルスに限定されない上気道感染について、この組合せは、感染自体を制限するため、並びに/又は二次的副鼻腔炎、気管支炎及び肺炎の潜在的な発症を防止若しくは低減させるために、有用であり得る。この組合せは、特に呼吸器病変を有する患者であるがこれらに限定されない患者の、エプスタイン・バーウイルスの処置のために有用であり得る。
【００６８】
急性喘息について、ライノウイルス(症例のうちの約50%)によって引き起こされる増悪に限定されないが、既存のプロトコールと併せて、この組合せは、事象の過程を短縮し、入院及び死亡を低減させるために、有用であり得る。この組合せは、抗菌治療を必要とする、1つ又は複数のクラスの抗生物質に対してアレルギー性の患者の事前処置のために有用であり得る。これらの患者は、一般的集団を超えて4〜10×の、引き続くALE(アレルギー性様事象)を発症する危険性がある。二重/三重抗生物質を必要とする中程度から重症の生命を危うくする疾患を有する患者について、この組合せは、一次処置薬物療法からの副作用を生じる可能性を低減させるために有用であり得る。この組合せは、炎症性応答を寛解させるための放射線治療の間及びその後に、有用であり得る。この組合せは、ステロイド誘導性の合併症の発症の危険性が他の方法で増加した、炎症の処置のためにステロイドを必要としている患者にとって、有用であり得る。例には以下が含まれるがこれらに限定されない:i)顔面麻痺等の、感染を伴う重症インスリン依存性糖尿病性、及びii)潜伏結核を有する患者。急性疾患に対する抗ウイルス薬物療法を受けている患者について、この組合せは、薬物療法と関連する合併症並びに疾患プロセス自体と関連する合併症を防止するために使用され得る。この組合せは、ステロイドあり又はなしで、血清病を処置するために使用され得る。免疫療法を受けている患者の事前処置のために、この組合せは、全身性反応の危険性を防止又は寛解させるために使用され得る。生命を危うくする全身性事象を生じる可能性がある高危険性患者の例には、重症喘息患者、並行的な気道感染を有する患者及び全身性反応の以前の病歴を有する患者が含まれるがこれらに限定されない。化学療法を受けている患者の事前処置及び中間処置(intra-treatment)のために、この組合せは、化学療法薬物の投与と関連する副作用を寛解させるために使用され得る。輸血反応を示す患者について、この組合せは、初期反応の間に、及び任意の必要な引き続く輸血のための準備において、副作用/生命を危うくする事象を制限するために使用され得る。
【００６９】
当業者に容易に明らかなように、投与されるレボセチリジン及びモンテルカストの有用なin vivo投薬量並びに特定の投与様式は、患者の年齢、体重、医学的状態、処置される状態の重症度、投与の経路、患者の腎機能及び肝機能、並びに処置される哺乳動物種、使用される特定の化合物、並びにこれらの化合物が使用される特定の使用に応じて変動する。所望の結果を達成するために必要な投薬量レベルである有効投薬量レベルの決定は、慣用的な薬理学的方法を使用して、当業者によって達成され得る。典型的には、生成物のヒト臨床適用は、より低い投薬量レベルで開始され、投薬量レベルは、所望の効果が達成されるまで増加される。有利なことに、本発明の実施形態の化合物は、例えば、単一1日用量で投与され得、又は合計1日投薬量が、1日に2回、3回若しくは4回の分割用量で投与され得る。
【００７０】
【表６】
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【００７１】
急性プロセスの重症度に応じて、Table VI(表6)中の用量は、改変され得る。例えば、レボセチリジンについての年齢に応じた用量が、ゼロ時間(提示の時点)に与えられ得、12時間目に更なる年齢に応じた用量が与えられ得る。特に気管支炎/肺炎に直面して、下気道を保護するために、モンテルカストの用量が、ゼロ時間(提示の時点)に与えられ得、12時間目に更なる年齢に応じた用量のモンテルカストが与えられ得る。この様式で、2種の薬物の定常状態レベルは、24時間に近づく。モンテルカストは、レボセチリジンと同様、非常に安全な分子とみなされている。モンテルカストは、臨床的に重要な有害事象なしに、22週間にわたって及び短期研究において、成人患者に最大200mg/日(20×標準的な成人1日用量)の用量で投与され、およそ1週間にわたって患者に最大900mg/日(90×標準的な成人1日用量)で投与されてきた。投薬の持続時間は、そのそれぞれの疾患状態についての一般に受容されたプロトコールと並行であり得る。例えば、急性感染性疾患プロセスに対する従来の治療は、典型的には、5〜14日間にわたって投与される。組み合わせたレボセチリジン1日1回+モンテルカスト1日1回の過程は、同じ持続時間にわたって与えられ得る。慢性炎症性疾患状態の処置のために、各薬物療法の年齢に応じた1日1回の投薬もまた、投与され得る。
【００７２】
アナフィラキシー
いくつかの実施形態は、アナフィラキシーの処置のためのレボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせの使用に関する。
【００７３】
アナフィラキシーは、種々の機構、臨床像、並びに肥満細胞及び好塩基球からのメディエーターの突然の放出を生じる重症度を有する、急性の生命を危うくする全身性反応として定義される。本明細書で使用する場合、用語「アナフィラキシー」には以下が含まれる:
【００７４】
(1)IgE依存的機構が関与する急性全身性反応;(2)他の免疫学的機構が関与する急性全身性反応(以前にはアナフィラクトイド反応と呼ばれた);(3)例えば、運動或いは寒冷若しくは紫外線への曝露又はオピオイドの摂取等の後の、肥満細胞及び好塩基球からのヒスタミン及び他のメディエーターの直接的放出に起因する任意の免疫学的機構とは独立して生じる急性全身性反応;(4)誘因物への更なる曝露なしに初期アナフィラキシーエピソードの見かけの消散の後に発症する症状の再発として定義される、二相性アナフィラキシー;並びに(5)数時間、数日間又は数週間にもわたって持続するアナフィラキシー反応として定義される、遅延性アナフィラキシー。
【００７５】
他の免疫学的機構が関与する急性全身性反応(以前にはアナフィラクトイド反応と呼ばれた)及び任意の免疫学的機構とは独立して生じる急性全身性反応は、IgE媒介性アナフィラキシーと同一の臨床的パターンを示し得る。従って、全身性事象として、これらは同様に処置される。
【００７６】
二相性反応は、成人において最大23%のアナフィラキシーエピソードを発症し、小児において最大11%のエピソードを発症することが報告されている;これらは、初期症状の消散後8〜10時間以内に典型的に生じるが、最大72時間後までの再発が報告されている。
【００７７】
一部の実施形態は、IgE媒介性、非IgE媒介性(他の免疫学的機構、又は肥満細胞からのヒスタミン及び他のメディエーターの直接的放出に起因する任意の免疫学的機構とは独立して)並びに/又は組み合わさった非IgE媒介性及びIgE媒介性の炎症の処置のための、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせに関する。
【００７８】
食品は、最も一般的な外来の原因であり、アナフィラキシーの致死的症例の30%を占める。皮膚の徴候及び症状は、症例の85〜95%において生じ、その後呼吸器症状、即ち、息切れ及び喘鳴(45〜50%)、上気道血管浮腫(50〜60%)並びに鼻炎(15〜20%)が続く。Table VII(表7)は、アナフィラキシーの徴候及び症状を列挙する;このデータは、1865人の患者の合併症であり、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるPhilip Lieberman, MDら、The Diagnosis and Management of Anaphylaxis Practice Parameter: 2010 Update. J Allergy Clin Immunol; 126 (3): 480e1〜42から適合される。
【００７９】
【表７】
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【００８０】
アナフィラキシーの診断は、以下の3つの基準のいずれか1つが満たされた場合に、可能性が大いに高い:
【００８１】
1.皮膚、粘膜組織又は両方(例えば、全身性蕁麻疹(generalized hives)、掻痒症、又は紅潮、腫大唇-舌口蓋垂(swollen lips-tongue-uvula))の関与及び以下のうちの少なくとも1つを伴う、疾病の急性発生(数分間から数時間):呼吸器の支障(例えば、呼吸困難、喘鳴-気管支痙攣、喘鳴音、年長小児における低減されたピーク呼気流、及び成人における低酸素血症);及び低減された血圧又は終末器官機能不全の関連症状(例えば、筋緊張低下、虚脱、失神、失禁);
【００８２】
2.以下のうちの2つ以上が、その患者にとってありうるアレルゲンに対する曝露の後迅速に生じる(数分間から数時間):(1)皮膚-粘膜組織の関与(例えば、全身性蕁麻疹、掻痒-紅潮、腫大唇-舌口蓋垂);(2)呼吸器の支障(例えば、呼吸困難、喘鳴、気管支痙攣、喘鳴音、年長小児及び成人において低減されたPEF、低酸素血症);(3)低減された血圧又は関連症状(例えば、筋緊張低下、虚脱、失神、失禁);及び(4)持続胃腸症状(例えば、痙攣性の腹部疼痛、嘔吐);並びに
【００８３】
3.その患者にとって既知のアレルゲンに対する既知の曝露の後の低減された血圧(数分間から数時間)。乳児及び小児は、低い収縮期血圧(年齢特異的)又は収縮期血圧における30%よりも大きい減少を有する。小児についての低い収縮期血圧は、以下のように定義される:1カ月から1歳まで70mmHg未満;1歳から10歳まで70mmHg+(2×年齢)未満、及び11歳から17歳まで90mmHg未満。成人は、90mmHg未満の収縮期血圧又はその個人のベースラインからの30%よりも大きい減少を有する。
【００８４】
エピネフリンは、アナフィラキシー処置のための第1選択の薬物療法であるとみなされる(その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Simons, FEら、World Allergy, Organization (2010)、「World Allergy Organization survey on global availability of essentials for the assessment and management of anaphylaxis by allergy-immunology specialists in health care settings」、Annals of Allergy, Asthma & Immunology: American College of Allergyの公式刊行物、Asthma, & Immunology 104 (5): 405〜12から適合したTable VIII(表8)を参照のこと)。しかし、この薬物はまた、推奨用量で投与した場合に蒼白、振戦、不安、動悸、めまい及び頭痛を引き起こし得る;更に、重篤な有害作用、例えば心室性不整脈、高血圧性クリーゼ、肺水腫がまた、エピネフリンの過量投与後に生じ得る。
【００８５】
【表８Ａ】
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【００８６】
【表８Ｂ】
0006313413.tif 000010
【００８７】
細胞レベルでのレボセチリジンの薬物動態の詳細な試験は、IgE媒介性のヒスタミン放出を超えて広がる独自の抗炎症特性を示している。最も重要なことは、その低い分布容積(0.4L/kg;理想的薬物≦0.6L/kg)、酸性pHにおけるH1受容体からの延長された溶解時間、セチリジンの純粋な異性体としての増強された受容体親和性、最も早い発生-0.9時間、定常状態までの最速、およそ40時間、及び任意の現在入手可能な抗ヒスタミン剤の24時間における最も高い受容体占有率(75%)である。かかるパラメーターは、IL-4、IL-6、IL-8並びに細胞接着分子を下方調節することによって、抗炎症性効果に影響を与える。後者は、細胞間接着、細胞動員、ホーミング及び治癒に関与する誘導可能な免疫グロブリン、インテグリン及びセレクチンの同質的な群である。IL-6は、発熱及び急性期応答の両方のためのシグナルタンパク質として特に重要である。
【００８８】
システイニルロイコトリエン(LTC4、LTD4、LDE4)は、アラキドン酸代謝の産物である。これらは、炎症の部位において白血球の実質的に全ての下位群の蓄積及び機能を促進する。ロイコトリエンは、肥満細胞及び好酸球を含む種々の細胞から放出される。これらは、ヒト気道中の並びに好酸球及び特定の骨髄幹細胞を含む他の炎症促進性細胞上の受容体に結合する。これらのシステイニルロイコトリエンは、喘息及びアレルギー性鼻炎の病態生理学と相関している。
【００８９】
ロイコトリエンC4の代謝物、ロイコトリエンD4(LTD4)は、収縮している気道平滑筋中のシステイニルロイコトリエンのうちで最も強力である。これは、好酸球、樹状細胞(抗原提示細胞)及びT細胞の動員を促進する、即ち、細胞の動員及び活性化を増加させ、Th2炎症性応答を増加させる。モンテルカストは、LTD4の生理学的作用を阻害するために、CysLT1受容体に対して高い親和性及び選択性で結合することによって、特異的に作用する。
【００９０】
特定の理論には束縛されないが、レボセチリジン及びモンテルカストは、それぞれ、H1受容体及びロイコトリエン受容体を遮断するように作用する。従って、レボセチリジン及びモンテルカストは、ロイコトリエンの放出を阻害することによって、ヒスタミンの放出を迅速に遮断して、全身性腫脹及び改善された肺機能を低減させる。更に、気道を安定化させ、心血管虚脱を防止するにあたってその前任者よりも科学的により有効である組み合わされた原型抗ヒスタミン剤ジフェンヒドラミンよりもおよそ60年新しいのが、レボセチリジン及びモンテルカストである。更に、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせは、好酸球(炎症の顕著な特徴とみなされる白血球)の遊走及び量を相乗的に減少させる。レボセチリジン単独は、急性期応答及び発熱を一部担うシグナル伝達タンパク質IL-6を遮断することが公知である。しかし、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせは、上記アナフィラキシーの型(例えば、IgE、他の免疫学的機構、又はヒスタミン及び炎症の他のメディエーターの直接的放出に起因する全身性反応)に対する急性期応答及び後期応答の両方を減少させる及び/又は遮断することによって、ステロイドの効果を補強及び増強するために、ステロイド経路の別々の部位(図1中に示される)において機能するようである。レボセチリジン+モンテルカストの組み合わせは、更に効果的に、二相性及び不応性(遅延性)アナフィラキシーを処置する又はその処置を補強する。
【００９１】
アナフィラキシーにおいてロイコトリエンモジュレーターモンテルカスト+第3世代抗ヒスタミン剤レボセチリジンの組み合わせ(ヒドロキシジン-セチリジン-レボセチリジン)を利用することは、現在の処置パラダイムを超える利点を提供する。両方が、妊娠カテゴリーB、即ち、妊娠中の使用のために最も安全であり、年齢6カ月に至るまで、他の使用のために、両方ともFDA承認されている。他の抗ヒスタミン剤とは異なり、組み合わせたレボセチリジン及びモンテルカストの投与は、アナフィラキシーの処置において、相乗効果及び予期せぬ優れた結果を示す。
【００９２】
更に、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、多くの既存の処置プロトコールと併せて安全に使用され得る。例えば、血管収縮薬、例えばエピネフリン又はドパミンが、レボセチリジン及びモンテルカストと組み合わせて、患者に投与され得る。一例として、ラニチジン及びシメチジンが含まれるがこれらに限定されないヒスタミンH2アンタゴニストもまた、レボセチリジン及びモンテルカストと組み合わせて、患者に投与され得る。ベータ-2アゴニスト(非限定的な例にはアルブテロールが含まれる)、グルココルチコイド(非限定的な例には、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン又はプレドニゾロンが含まれる)及びH1-抗ヒスタミン剤(非限定的な例には、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン及びセチリジンが含まれる)が含まれるがこれらに限定されない他の活性薬剤もまた、レボセチリジン及びモンテルカストと組み合わせて、患者に投与され得る(Simonsから適合したTable IX(表9))。
【００９３】
更に、本発明のアナフィラキシー処置プロトコールが精緻化され得る方法の非限定的な例には、以下が含まれる:エピネフリン、患者の体勢(循環中の流体を保つため、空大静脈/空心室症候群を防止するため、気道を維持するため、及び誤嚥の危険性を低減させるために、下肢を持ち上げて横になる)、酸素、静注用食塩水、レボセチリジン+モンテルカスト、H2受容体アンタゴニスト及びグルココルチコイド。レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせは、補助的療法として、経口、皮下、筋内又は静脈内で投与され得る。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせは、例えば、救急の組み合わせとしてこの組み合わせを迅速に送達するために静脈内(IV)投与され得、それによって、現在70歳であるジフェンヒドラミン単独よりもはるかに効果的に、エピネフリン及び酸素を補完するために、数分で腫脹及び浮腫を断ち切る。
【００９４】
【表９Ａ】
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【００９５】
【表９Ｂ】
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【００９６】
当業者に容易に明らかなように、投与されるレボセチリジン及びモンテルカストの有用なin vivo投薬量並びに特定の投与様式は、患者の年齢、体重、医学的状態、処置される状態の重症度、投与の経路、患者の腎機能及び肝機能、並びに処置される哺乳動物種、使用される特定の化合物、並びにこれらの化合物が使用される特定の使用に応じて変動する。所望の結果を達成するために必要な投薬量レベルである有効投薬量レベルの決定は、慣用的な薬理学的方法を使用して、当業者によって達成され得る。典型的には、生成物のヒト臨床適用は、より低い投薬量レベルで開始され、投薬量レベルは、所望の効果が達成されるまで増加される。有利なことに、本発明の実施形態の化合物は、例えば、単一1日用量で投与され得、又は合計1日投薬量が、1日に2回、3回若しくは4回の分割用量で投与され得る。
【００９７】
定義
用語「有効量」は、例えば、患者又は被験体においてアナフィラキシー及びアナフィラキシー反応を処置するのに十分な、所望の結果を達成するための、必要な投薬量で及び必要な期間にわたって有効な量を含む。有効量のレボセチリジン及びモンテルカストは、被験体の疾患状態、年齢及び体重、並びにレボセチリジン及びモンテルカストが被験体において所望の応答を惹起する能力等の因子に従って、変動し得る。投薬量レジメンは、最適な治療応答を提供するために調整され得る。有効量は、レボセチリジン及びモンテルカストの任意の毒性又は有害効果(例えば、副作用)を、治療的に有益な効果が上回る量でもある。
【００９８】
「寛解する」、「寛解」、「改善」等とは、例えば、例えば少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、100%又はこれらの値の任意の2つの間の範囲の、被験体において又は被験体の少なくとも少数派において生じる改善と一致する、検出可能な改善又は検出可能な変化を指す。かかる改善又は変化は、レボセチリジン及びモンテルカストで処置していない被験体と比較して、処置した被験体において観察され得、未処置の被験体は、同じ若しくは類似の疾患、状態、症状等を有している、又はそれらを発症することとなる。疾患、状態、症状又はアッセイパラメーターの寛解は、例えば、被験体による自己評価によって、臨床医の評価によって、或いは例えば、生活の質の評価、疾患若しくは状態の減速した進行、疾患若しくは状態の低減された重症度、又は生体分子、細胞のレベル若しくは活性についての適切なアッセイを含む適切なアッセイ又は測定を実施することによって、被験体における呼吸器若しくは炎症性障害の検出によって、及び/或いは写真、ビデオ、デジタル画像化及び肺機能試験等であるがこれらに限定されないモダリティーによって、主観的に又は客観的に決定され得る。寛解は、一過的、長期若しくは永続的であり得るか、或いは寛解は、レボセチリジン及びモンテルカストが被験体に投与される又は本明細書若しくは引用文献に記載されるアッセイ若しくは他の方法において使用される間又はその後の適切な時点において、例えば、以下に記載される時間枠内に、或いはレボセチリジン及びモンテルカストの投与若しくは使用の約1時間後〜被験体がかかる処置を受けた約28日又は1、3、6、9カ月若しくはそれ以上後において、可変性であり得る。
【００９９】
例えば、症状、分子のレベル又は生物学的活性等の「モジュレーション」とは、例えば、検出可能に増加又は減少される症状又は活性等を指す。かかる増加又は減少は、レボセチリジン及びモンテルカストで処置していない被験体と比較して、処置した被験体において観察され得、未処置の被験体は、同じ若しくは類似の疾患、状態、症状等を有している、又はそれらを発症することとなる。かかる増加又は減少は、少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、1000%若しくはそれ以上、又はこれらの値の任意の2つの間の任意の範囲内であり得る。モジュレーションは、例えば、被験体の自己評価によって、臨床医の評価によって、又は例えば、生活の質の評価、被験体内の分子、細胞若しくは細胞遊走のレベル若しくは活性についての適切なアッセイを含む適切なアッセイ若しくは測定を実施することによって、及び/或いは写真、ビデオ、デジタル画像化及び肺機能試験等であるがこれらに限定されないモダリティーによって、主観的に又は客観的に決定され得る。モジュレーションは、一過的、長期若しくは永続的であり得るか、或いはモジュレーションは、レボセチリジン及びモンテルカストが被験体に投与される又は本明細書若しくは引用文献に記載されるアッセイ若しくは他の方法において使用される間又はその後の適切な時点において、例えば、以下に記載される時間枠内に、又はレボセチリジン及びモンテルカストの投与若しくは使用の約1時間後〜被験体がレボセチリジン及びモンテルカストを受けた約3、6、9カ月若しくはそれ以上後において、可変性であり得る。
【０１００】
本明細書で使用する場合、用語「防止する」、「防止すること」及び「防止」とは、アナフィラキシー及びアナフィラキシー反応の再発、発生又は発症の防止を指す。防止することには、上気道感染及び/又は下気道感染の出現及び重症度に対して防御することが含まれる。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、用語「予防的有効量」とは、アナフィラキシー及びアナフィラキシー反応の発症、再発若しくは発生の防止を生じるのに十分な、又は別の治療の予防効果を増強若しくは改善するのに十分な、治療(例えば、モンテルカスト及びレボセチリジンを含む医薬組成物)の量を指す。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、「被験体」には、アナフィラキシー及びアナフィラキシー反応、又はモンテルカスト及びレボセチリジンの組合せによって処置可能な他の障害に罹患することが可能な生物、或いは本明細書に記載されるようにモンテルカスト及びレボセチリジンの投与から他の方法で利益を得うる生物、例えば、ヒト及び非ヒト動物が含まれる。好ましいヒト動物には、ヒト被験体が含まれる。用語「非ヒト動物」には、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、げっ歯類、例えば、マウス、及び非哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、例えば、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類等が含まれる。
【０１０３】
以下の実施例は、例示の目的で提示されているのであって、限定と解釈すべきではない。
【実施例】
【０１０４】
(実施例1)
予言的症例研究:Augmentin(登録商標)(アモキシシリン/クラブラン酸)に対する重症の生命を危うくするアレルギー性反応を有する、妊娠3カ月の23歳の雌性。
【０１０５】
年表:
患者は、患者自身の医師によって診察及び評価される。提示には、顔面疼痛、圧力、99.5°F鼓室の低いグレードの体温及び化膿性鼻汁が含まれた。急性細菌性副鼻腔炎の診断後に、10日間にわたる1日2回の経口Augmentin(登録商標)(アモキシシリン/クラブラン酸)875mgの処方が、患者の都合によって求められる。この患者は、引き続いて、診察室を離れ、その後車で薬局に行く。薬物療法を受ける際に、この患者は、その薬物療法が赤ん坊を害さないことが薬剤師によって再確認された後に、最初の丸剤を水で摂取する。この患者は、いずれの副作用もなしに、過去にAugmentin(登録商標)(アモキシシリン/クラブラン酸)を以前に摂取していた。
【０１０６】
およそ20分後、この患者は、息切れ及び乾性咳嗽を経験する。この患者は、瞼及び顔面における微妙な腫脹にも気づく。かすかな蕁麻疹様皮疹が、この患者の右前腕上に発症している。この患者は即座に、緊急治療室において医学的配慮を求める。医療専門家は、患者の蒼白及び息切れに即座に気が付き、10リットル/分における鼻カニューレを介した高流量酸素を迅速に開始し、その後NaClの静脈内ボーラスを与える。
【０１０７】
【表１０】
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【０１０８】
【表１１】
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【０１０９】
この患者は、合併症なしにアナフィラキシーのエピソードを生き延びる。この患者は、6カ月後に健康な男の赤ん坊を出産する。
【０１１０】
(実施例2)
予言的症例研究:木の実を含むバクラバからのアナフィラキシーに罹患している5歳の雄性[実際の症例に基づく]。
【０１１１】
体重44ポンド/20kgの5歳の男児は、クリスマスの日に友人からもらったバクラバの一部を食べる。この患者は、過去に問題なくバクラバ及び他の木の実を含むデザートを食べている。数分後、この小児は腹部及び胃の上にかすかな発疹を発症し始める。20分以内に、この患者は、唇の腫脹、胃の腹部膨満感、びまん性及び発展性の斑状丘疹状皮疹及び乾性咳嗽を経験する。この少年は、地元の緊急治療室に急送され、即座にガーニーにトリアージされる。その間に、発疹は、4つ全ての四肢、背中、胸部及び腹部が関与するように迅速に進行した。
【０１１２】
緊急治療室の医師は即座に、左肘前窩に静脈内を開始し、生理食塩水のボーラスの投与を開始し、その間、看護師は8リットル/分の高流量酸素を送達する鼻カニューレを固定する。入院時のバイタルサインは以下である:体温98°F、右耳の鼓室、血圧:68/40、呼吸数24、脈拍110、室温でのO2飽和度88%。筋内エピネフリンが、右中央前外側大腿に既に投与されている。この用量は、体重に応じて0.01mg/kg又は0.2mgである。その後即座に、この小児に静脈内レボセチリジン2mg+静脈内モンテルカスト4mgを与える。エピネフリンの更なる用量を、心血管支持を提供するために15分後に与え、その後、全身性アレルギー性反応に対する後期応答を遮断/低減させるために、4mgの静脈内デキサメタゾンを与える。レボセチリジン+モンテルカストの相乗効果は、急性期応答を遮断するだけでなく、デキサメタゾンの効果を更に補完する;しかし、デキサメタゾンに対する臨床的応答を経験するまでには、少なくとも4時間かかる。
【０１１３】
この患者は安定化し、緊急治療室において5時間にわたって観察し、次いで、退院して家に帰り、レボセチリジン2.5mg/モンテルカスト5mgのブリスターパックを7日間にわたって夜間に摂取して、食品関連アナフィラキシーの後に潜在的に起こる任意の二相性反応を防止する。提示時に88%まで低下していたこの患者の酸素飽和度は、室内空気で98%まで上昇した。退院の時点で、この患者の発疹は既に改善していた。
【０１１４】
1カ月後の引き続くRAST(放射性アレルゲン吸着試験、アレルギーについての血液試験)は、カシューに対してRASTクラスV/V、クルミに対してクラスI/V、及びピーカンに対してクラスI/Vを報告する。RASTは、I〜Vのスケールであり、Vが最も高い。RASTクラスVでは、原因と効果の間に99%の相関が存在する。
【０１１５】
バクラバは、数か国で、1種又は複数の型の木の実で伝統的に製造され、本症例の場合には、カシュー、アーモンド及びピーカンを含んでいた。RAST試験により、カシューに対する重症の生命を危うくする全身性反応の診断が確認された。
【０１１６】
食品関連アナフィラキシーは、全身性アレルギー性反応の急性応答及び後期応答の両方を遮断するレボセチリジン+モンテルカストを含む精緻化されたプロトコールで、首尾よく処置された。
【０１１７】
問題の深刻な性質を考慮して、Epi-Pens(登録商標)(注射可能なエピネフリン)及びレボセチリジン2.5mg/モンテルカスト5mgを含む二層錠剤)が、即座の使用のために、学校、家、及び両方の家族の車のグローブボックスに常備される。
【図１】
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