(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
0006337124.tif 000045
（式中、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３はそれぞれ独立にＮ及びＣＲ１１からなる群より選択され、
但し、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の一つがＮであり、
Ｇはシアノ、ジヒドロキシアルキル及び−（ＣＨＲ１ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｅからなる群より選択され、
ｍは０、１、若しくは２であり、
各Ｒ１ａは水素であり、
Ｅはヒドロキシ、アルコキシ、及び−ＮＲ１Ｒ２からなる群より選択され、
Ｒ１は水素及びアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は水素及びアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３は水素及びアルキルからなる群より選択され、
Ｒ４は水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、及びハロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ１１は水素である。）
を有する化合物あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。
【請求項２】
式I’
【化２】
0006337124.tif 000046
（式中、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３はそれぞれ独立にＮ及びＣＲ１１からなる群より選択され、
但し、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の少なくとも二つがＮであり、
Ｇはシアノ、ジヒドロキシアルキル及び−（ＣＨＲ１ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｅからなる群より選択され、
ｍは０、１、若しくは２であり、
各Ｒ１ａは水素であり、
Ｅはヒドロキシ、アルコキシ、及び−ＮＲ１Ｒ２からなる群より選択され、
Ｒ１は水素及びアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は水素及びアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３は水素及びアルキルからなる群より選択され、
Ｒ４は水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、及びハロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５ａは水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、及び−Ｘ−Ｒ７からなる群より選択され、
Ｒ６は水素であり、
Ｘは−ＮＲ８ａ−であり、
Ｒ７は水素、アルキル、
【化３】
0006337124.tif 000047
からなる群より選択され、
Ｒ８ａは水素であり、
Ｒ９は水素及びアルキルからなる群より選択され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは独立に水素及びアルキルからなる群より選択され、
Ｒ１１は水素である。）
を有する化合物あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｇがジヒドロキシアルキルである、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｇが−（ＣＨＲ１ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｅであり、
ｍが０である
請求項１または２に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。
【請求項５】
式ＩＩ
【化４】
0006337124.tif 000048
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ２及Ｇは請求項１で定義されたものと同じである。）
を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
式ＩＩ’
【化５】
0006337124.tif 000049
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｚ２及Ｇは請求項２で定義されたものと同じである。）
を有する、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｚ２がＮ及びＣＨからなる群より選択され、
Ｒ４が水素、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群より選択される、
請求項５または６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｚ２がＣＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｅが−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１及びＲ２が水素である、請求項１、２及び４〜８のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ５ａが水素、ヒドロキシアルキル、及び−Ｘ−Ｒ７からなる群より選択される、請求項２または６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ５ａが
【化６】
0006337124.tif 000050
からなる群より選択されるジヒドロキシアルキルである、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ５ａが−Ｘ−Ｒ７である、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ７が
【化７】
0006337124.tif 000051
からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ４が水素、フルオロ、及びクロロからなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１６】
式ＩＡ
【化８】
0006337124.tif 000052
（式中、
Ｗは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−であり、
Ａｒ１は任意選択で置換された５員ヘテロアリールであり、
Ｒａは水素若しくはアルキルであり、
ｎは０、１、２、３、若しくは４であり、
Ｒ３は水素及びアルキルからなる群より選択され、
Ｒ４は水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、及びハロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ６は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びシアノからなる群から選択され、
前記ヘテロアリール基は、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びイソキサゾリルからなる群より選択され、かつ、
前記ヘテロアリール基は、無置換であるか、またはハロ、シアノ、ハロアルキル、アルキル、及び（シアノ）アルキルより独立に選択される、１〜４の置換基により置換されているかのいずれかである。）
を有する化合物あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。
【請求項１７】
Ａｒ１が無置換の５員ヘテロアリールである、請求項１６に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。
【請求項１８】
ＲａがＨである、請求項１６または１７に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ６が水素またはハロゲンである、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。
【請求項２０】
ｎが０、１、または２である、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。
【請求項２１】
（Ｓ）−２−（４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−（４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）ピコリンアミド
５−クロロ−４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、及び
４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
哺乳動物における疾病若しくは障害を治療する、または哺乳動物における局所麻酔を提供するための薬剤の製造における、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用であって、前記疾病若しくは障害が疼痛である、前記使用。
【請求項２４】
前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、及び術後疼痛からなる群より選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
イン・ビトロでの、細胞におけるナトリウムチャネルの調節方法であって、前記細胞に、少なくとも１種の、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を接触させることを含み、Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルが調節される、前記方法。
【請求項２６】
３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識された、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医化学の分野に属する。本発明は新規インダゾール及び電位開口型ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬としてのこれらの化合物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
電位開口型ナトリウムチャネル（Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ）（ＶＧＳＣ）は全ての興奮性細胞に見られる。中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系（ＰＮＳ）の神経細胞において、主としてナトリウムチャネルが、活動電位の速やかな立ち上がりの生起を担っている。このように、ナトリウムチャネルは、神経系における電気的信号の開始及び伝播にとって欠くことのできないものである。従って、ニューロンの正常な作用にとって、ナトリウムチャネルの適正な作用が必要である。その結果として、異常なナトリウムチャネルの作用が、てんかん（Ｙｏｇｅｅｓｗａｒｉら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  ５：５８９〜６０２（２００４））、不整脈（Ｎｏｂｌｅ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：５７５５〜５７５６（２００２））、ミオトニア（Ｃａｎｎｏｎ、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  ５７：７７２〜７７９（２０００））、及び疼痛（Ｗｏｏｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、６１：５５〜７１（２００４））を始めとする様々な医的障害の根底にあると考えられる（遺伝性イオンチャネル障害の総説としては、Ｈｕｂｎｅｒら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．  １１：２４３５〜２４４５（２００２）を参照のこと。）。
【０００３】
ＶＧＳＣは、チャネルの核を形成し、電位依存性開口及びイオン透過を担う１のα−サブユニット、並びにいくつかの補助的なβ−サブユニットより構成される（例えば、Ｃｈａｈｉｎｅら、ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ７：１４４〜１５８（２００８）並びにＫｙｌｅ及びＩｌｙｉｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ５０：２５８３〜２５８８（２００７）を参照のこと。）。α−サブユニットは４の相同のドメインより構成される巨大タンパク質である。各ドメインは６のα−ヘリックスの膜貫通セグメントを含有する。現在、電位開口型ナトリウムチャネルのα−サブユニットの群は、既知の９種から構成される。この群に対する名称としては、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、及びＮａｖｘ．ｘが挙げられる（下記の表１を参照のこと。）。ＶＧＳＣ群は系統学的に２つの下位群Ｎａｖ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａを除く全て）及びＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分割されている。Ｎａｖ１．ｘ下位群は機能上、テトロドトキシンによる遮断に対して感受性のあるもの（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ−ｓ）及びテトロドトキシンによる遮断に対して抵抗性であるもの（ＴＴＸ抵抗性またはＴＴＸ−ｒ）の２群に細分化することができる。
【０００４】
ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルの下位群は３種で構成される。ＳＣＮ５Ａの遺伝子産物（Ｎａｖ１．５、Ｈ１）は殆ど専ら心組織において発現し、様々な心不整脈及びその他の伝導障害の根底にあることが示されている（Ｌｉｕら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３：１７３〜１７９（２００３））。その結果、Ｎａｖ１．５の遮断薬がかかる障害の治療において臨床上有用となっている（Ｓｒｉｖａｔｓａら、Ｃｕｒｒ．Ｃａｒｄｉｏｌ．Ｒｅｐ．  ４：４０１〜４１０（２００２））。残るＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネル、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ、ＰＮ３、ＳＮＳ）及びＮａｖ１．９（ＳＣＮ１１Ａ、ＮａＮ、ＳＮＳ２）は末梢神経系において発現し、一次侵害受容ニューロンにおける優先的発現を示す。これらのチャネルのヒトにおける遺伝変異体は、いずれの遺伝性の臨床上の障害にも関係してはいない。但し、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）患者のＣＮＳにおいて、及びＭＳの齧歯動物モデルにおいても、Ｎａｖ１．８の異常発現が見出されている（Ｂｌａｃｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：１１５９８〜１１５６０２（２０００））。侵害受容への関与の証左は、連合的なもの（侵害受容ニューロンにおける優先的発現）及び直接的なもの（遺伝子ノックアウト）の両方がある。Ｎａｖ１．８欠損マウスは、鋭い侵害刺激に応答して典型的な侵害受容挙動を示したが、関連痛及び痛覚過敏が有意に欠失した（Ｌａｉｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２２：８３５２〜８３５６（２００２））。
【表１】
0006337124.tif 000002
【０００５】
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣはテトロドトキシンによる遮断に対して感受性であり、末梢の交感神経ニューロン及び感覚ニューロンにおいて優先的に発現する。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラット、及びウサギを始めとする多数の種からクローン化されており、ヒトとラットの遺伝子間における約９０％のアミノ酸の同一性を示している（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１５２７〜１５３２（１９９７））。
【０００６】
ますます増加する多数の証左が、Ｎａｖ１．７は、急性疼痛、炎症性疼痛及び／または神経因性疼痛を始めとする様々な疼痛の状態において、重要な役割を果たすことを示唆している。マウスの侵害受容ニューロンにおいてＳＣＮ９Ａ遺伝子を除去すると、機械疼痛及び熱疼痛の閾値が上昇し、炎症性疼痛反応が減少または消滅する（Ｎａｓｓａｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：１２７０６〜１２７１１（２００４））。
【０００７】
ナトリウムチャネル遮断薬が、様々な病状の治療において有効であることが報告されており、例えば、リドカイン及びブピバカインのような局所麻酔薬として、また、例えばプロパフェノン及びアミオダロンのように心不整脈の治療において、例えば、ラモトリジン、フェニトイン及びカルバマゼピンのようにてんかんの治療において、特に使用されている（Ｃｌａｒｅら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ５：５０６〜５１０（２０００）、Ｌａｉら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．  ４４：３７１〜３９７（２００４）、Ａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ４４：１１５〜１３７（２００１）、及びＣａｔｔｅｒａｌｌ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．  ８：５７〜６５（１９８７）を参照のこと。）。これらの薬剤のそれぞれは、ナトリウムイオンの急激な流入を妨げることによって作用すると考えられている。
【０００８】
ＢＷ６１９Ｃ８９及びリファリジンなどのその他のナトリウムチャネル遮断薬は、全体的及び限局的虚血の動物モデルにおいて、神経保護作用があることが示されている（Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．  ２６９：８５４〜８５９（１９９４）、Ｂｒｏｗｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １１５：１４２５〜１４３２（１９９５））。
【０００９】
ナトリウムチャネル遮断薬は、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、及び一般的には発作性激痛症と関係する直腸、眼球、及び顎下の疼痛などのその他の種別の疼痛を始めとする疼痛の治療（例えば、Ｋｙｌｅ及びＩｌｙｉｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ５０：２５８３〜２５８８（２００７）、Ｗｏｏｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ６１：５５〜７１（２００４）、Ｂａｋｅｒら、ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２２：２７〜３１（２００１）、及びＬａｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １３：２９１〜２９７（２００３）を参照のこと。）；てんかん、痙攣、熱性痙攣を伴うてんかん、良性家族性新生児痙攣を伴うてんかんなどの神経障害、例えば、原発性先端紅痛症及び発作性激痛症などの遺伝性疼痛性障害、家族性片麻痺性偏頭痛、及び運動障害の治療；自閉症、小脳萎縮症、運動失調、及び精神遅滞などのその他の精神疾患の治療（例えば、Ｃｈａｈｉｎｅら、ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ７：１４４〜１５８（２００８）並びにＭｅｉｓｌｅｒ及びＫｅａｒｎｅｙ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  １１５：２０１０〜２０１７（２００５）を参照のこと。）に有用であり得ることが報告されている。上述の臨床上の使用に加えて、カルバマゼピン、リドカイン及びフェニトインは、三叉神経痛、糖尿病性神経障害及び他の形態の神経損傷に由来する等の神経因性疼痛を治療するために用いられる（Ｔａｙｌｏｒ及びＭｅｌｄｒｕｍ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．  １６：３０９〜３１６（１９９５））。更に、慢性疼痛と耳鳴りとの間の多くの類似性に基づいて（Ｍｏｌｌｅｒ、Ａｍ．Ｊ．Ｏｔｏｌ．  １８：５７７〜５８５（１９９７）、Ｔｏｎｎｄｏｒｆ、Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．  ２８：２７１〜２７５（１９８７））、耳鳴りは慢性疼痛の知覚の形態の一つと見なすべきとの提案がなされている（Ｓｉｍｐｓｏｎら、Ｔｉｐ．  ２０：１２〜１８（１９９９））。実際に、リドカイン及びカルバマゼピンは、耳鳴りの治療に有効であることが示されている（Ｍａｊｕｍｄａｒ，Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．  ８：１７５〜１８０（１９８３）、Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ、Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．  ９５：９４７〜９５１（１９８１））。
【００１０】
急性または慢性の疼痛性障害のいずれかをもつ多くの患者は、疼痛に対する現在の療法に対してあまり良好な応答を示しておらず、鎮痛剤に対する抵抗性または非感受性を生じることが一般的である。加えて、現在利用可能な治療の多くが、望ましからざる副作用を有する。
【００１１】
現在利用可能な薬剤の限定的な効能及び／または甘受できない副作用に鑑みて、より有効且つより安全な、ナトリウムチャネル遮断により作用する鎮痛剤に対する逼迫したニーズがある。
【発明の概要】
【００１２】
一態様において、本開示は、後に示す式Ｉ、ＩＩ、及びＩＡで表されるインダゾール、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物を提供し、本明細書においてこれらを集合的に「本開示の化合物」という。
【００１３】
別な態様において、本開示は、本開示の化合物の、１種または複数種のナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬としての使用を提供する。
【００１４】
別な態様において、本開示は、１種または複数種のナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬を製造するために用いることができる合成中間体としての化合物を提供する。
【００１５】
別な態様において、本開示は、哺乳動物における、１種または複数種のナトリウムチャネルの遮断に対して応答性である障害の治療方法であって、上記哺乳動物に対して、有効量の本開示の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。
【００１６】
別な態様において、本開示は、疼痛（例えば、急性疼痛；神経因性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛を始めとする、但し、それらに限定されない慢性疼痛；または術後疼痛）の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に対して、有効量の本開示の化合物を投与することを含む上記治療方法を提供する。詳細には、本開示は、疼痛の先制的または対症的治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に対して、有効量の本開示の化合物を投与することによる上記方法を提供する。
【００１７】
別な態様において、本開示は、卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、痙攣、熱性痙攣を伴う全身性てんかん、重症乳児ミオクロニーてんかん、全体的及び限局的虚血に続くニューロン欠損、偏頭痛、家族性原発性先端紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、運動失調、ジストニア、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニア、運動障害、若しくは心不整脈の治療方法、または局所麻酔の提供方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に対して、有効量の本開示の化合物を投与することを含む上記方法を提供する。
【００１８】
別な態様において、本開示は、本開示の化合物及び１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
別な態様において、本開示は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に対して応答性である障害の治療のための医薬組成物であって、１種または複数種の薬学的に許容される担体との混合物中に有効量の本開示の化合物を含む上記医薬組成物を提供する。
【００２０】
別な態様において、本開示は、哺乳動物におけるナトリウムチャネルの調節方法であって、有効量の少なくとも１種の本開示の化合物を上記哺乳動物に対して投与することを含む上記方法を提供する。
【００２１】
別な態様において、本開示は、哺乳動物における疼痛、例えば、急性疼痛；神経因性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛を始めとする、但しそれらに限定されない慢性疼痛；または術後疼痛、の治療に用いるための本開示の化合物を提供する。
【００２２】
別な態様において、本開示は、哺乳動物において、卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、痙攣、熱性痙攣を伴う全身性てんかん、重症乳児ミオクロニーてんかん、全体的及び限局的虚血に続くニューロン欠損、偏頭痛、家族性原発性先端紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、運動失調、ジストニア、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニア、運動障害、若しくは心不整脈の治療、または局所麻酔の提供に用いるための本開示の化合物を提供する。
【００２３】
別な態様において、本開示は、放射標識された本開示の化合物、及びかかる化合物の、然るべく選択された任意の競合結合アッセイ及びスクリーニング技法における放射性リガンドとしての使用を提供する。従って本開示は、放射標識された本開示の化合物を用いた、候補化合物の、そのナトリウムチャネルまたはナトリウムチャネルのサブユニットに対する結合能力に関するスクリーニング方法を更に提供する。特定の実施形態において、上記化合物は３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識される。この競合結合アッセイは、然るべく選択された任意の技法を用いて実施することができる。一実施形態において、上記スクリーニング方法は、ｉ）可溶性または膜結合性のナトリウムチャネル、サブユニットまたはフラグメントを含むイン・ビトロ試料に、固定した濃度の上記放射標識された化合物を、上記放射標識された化合物が、それぞれ上記チャネル、サブユニットまたはフラグメントに対して結合し、抱合体を形成することが可能になる条件下で導入すること、ｉｉ）候補化合物によって上記抱合体を滴定すること、及びｉｉｉ）候補化合物の、放射標識された化合物を上記チャネル、サブユニットまたはフラグメントから排除する能力を測定することを含む。
【００２４】
別な態様において、本開示は、哺乳動物において疼痛を治療するための薬剤の製造に用いるための本開示の化合物を提供する。一実施形態において、本開示は、急性疼痛、慢性疼痛、または術後疼痛などの疼痛の、先制的または対症的治療のための薬剤の製造における、本開示の化合物の使用を提供する。
【００２５】
別な態様において、本開示は、哺乳動物において、卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、痙攣、熱性痙攣を伴う全身性てんかん、重症乳児ミオクロニーてんかん、全体的及び限局的虚血に続くニューロン欠損、偏頭痛、家族性原発性先端紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、運動失調、ジストニア、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニア、運動障害、若しくは心不整脈の治療、または局所麻酔の提供のための薬剤の製造に用いるための、本開示の化合物を提供する。
【００２６】
本開示の更なる実施形態及び利点の一部は、以下の説明に示され、以下の説明の結果として表れることとなり、または本開示の実施により習得することができる。本開示の実施形態及び利点は、特に添付の特許請求の範囲に示される要素及び組み合わせによって実現し、達成されることとなる。
【００２７】
上述の発明の概要及び後述の詳細な説明の両方共に、代表的且つ説明的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載の発明を限定するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本開示の一態様は、本開示の化合物のナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬としての使用に基づく。この特性に鑑みて、本開示の化合物は、１種または複数種のナトリウムイオンチャネルの遮断に対して応答性の障害の治療に有用である。
【００２９】
一態様において、本開示の化合物は、式Ｉ
【化１】
0006337124.tif 000003
によって表される化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物であって、
式中、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３はそれぞれ独立にＮ及びＣＲ１１からなる群より選択され、
但し、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の少なくとも１はＮであり、
Ｇはシアノ、ジヒドロキシアルキル及び−（ＣＨＲ１ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｅからなる群より選択され、
ｍは０、１、または２であり、
各Ｒ１ａは独立に水素及びヒドロキシからなる群より選択され、
Ｅはヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、及び−ＮＲ１Ｒ２からなる群より選択され、
Ｒ１は水素、アルキル、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（シアノ）アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は水素及びアルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２が結合している窒素原子と共に３〜８員の、任意選択で置換されたヘテロシクロを形成し、
Ｒ３は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、及び（カルボキサミド）アルキルからなる群より選択され、
Ｒ４は水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、（アミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）カルボニル、カルボキサミド、スルホンアミド、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ５は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、シアノ、ヘテロシクロ、及び−Ｘ−Ｒ７からなる群より選択され、
Ｒ６は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びシアノからなる群から選択され、
Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ８ａ−、及び−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ−からなる群より選択され、
Ｙは−Ｏ−及び−ＮＲ８ｂ−からなる群より選択され、
ｔは１または２であり、
Ｒ７は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、
【化２】
0006337124.tif 000004
からなる群より選択され、
Ｒ８ａは水素及びアルキルからなる群より選択され、
Ｒ８ｂは水素及びアルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ８ｂ及びＲ７が、Ｒ８ｂ及びＲ７が結合している窒素原子と共に３〜８員の、任意選択で置換されたヘテロシクロを形成し、
Ｒ９は水素、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは独立に水素及びアルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが結合している窒素原子と共に３〜８員の、任意選択で置換されたヘテロシクロを形成し、
Ｒ１１は水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びアルコキシからなる群より選択される、
上記化合物並びに上記それらの塩及び溶媒和物である。
【００３０】
一実施形態において、本開示の化合物は、Ｇがジヒドロキシアルキルである、式Ｉを有する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物である。一実施形態において、Ｇは、
【化３】
0006337124.tif 000005
からなる群より選択されるジヒドロキシアルキルである。
【００３１】
別な実施形態において、本開示の化合物は、Ｇが−（ＣＨＲ１ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｅであり、ｍが１または２であり、各Ｒ１ａがヒドロキシである、式Ｉを有する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物である。一実施形態において、Ｇは、
【化４】
0006337124.tif 000006
からなる群より選択される−（ＣＨＲ１ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｅである。
【００３２】
別な実施形態において、Ｇは、
【化５】
0006337124.tif 000007
からなる群より選択される−（ＣＨＲ１ａ）２−Ｃ（＝Ｏ）Ｅである。
【００３３】
別な実施形態において、本開示の化合物は、Ｇが−（ＣＨＲ１ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｅであり且つｍが０、すなわち、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）Ｅである、式Ｉを有する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物である。
【００３４】
別な実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ
【化６】
0006337124.tif 000008
を有する化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物であって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ２及びＧが、式Ｉに関して上記に規定された通りである、上記化合物並びに上記それらの塩及び溶媒和物である。一実施形態において、Ｚ２がＮ及びＣＨからなる群より選択され、Ｒ３が水素及びアルキルからなる群より選択され、Ｒ４が水素、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群より選択される。一実施形態において、Ｚ２がＮ及びＣＨからなる群より選択され、Ｒ３が水素及びアルキルからなる群より選択され、Ｒ４が水素、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルからなる群より選択され、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）Ｅである。
【００３５】
別な実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ６が水素である、式ＩまたはＩＩを有する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物である。
【００３６】
別な実施形態において、本開示の化合物は、Ｚ２がＮである、式ＩまたはＩＩを有する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物である。
【００３７】
別な実施形態において、本開示の化合物は、Ｚ２がＣＨ、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である、式ＩあるいはＩＩを有する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物である。
【００３８】
別な実施形態において、本開示の化合物は、Ｅが−ＮＲ１ａＲ１ｂであり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが水素である、式ＩまたはＩＩを有する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物である。
【００３９】
別な実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ５が水素、ヒドロキシアルキル、及び−Ｘ−Ｒ７からなる群より選択される、式ＩまたはＩＩを有する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物である。
【００４０】
別な実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ５が水素である、式ＩまたはＩＩを有する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物である。
【００４１】
別な実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ５がヒドロキシアルキルである、式ＩまたはＩＩを有する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物である。一実施形態において、Ｒ５はジヒドロキシアルキルである。一実施形態において、Ｒ５は
【化７】
0006337124.tif 000009
からなる群より選択されるジヒドロキシアルキルである。
【００４２】
別な実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ５が−Ｘ−Ｒ７である、式ＩまたはＩＩを有する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物である。一実施形態において、Ｘは−Ｏである。一実施形態において、Ｘは−ＮＨである。一実施形態において、Ｘは−ＣＨ２ＮＨ−である。一実施形態において、Ｘは−ＣＨ２Ｏ−である。一実施形態において、Ｒ７は、
【化８】
0006337124.tif 000010
からなる群より選択される。
【００４３】
別な実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、式ＩまたはＩＩを有する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物である。
【００４４】
別な実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ４が水素、フルオロ、及びクロロからなる群より選択される、式ＩまたはＩＩを有する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物である。
【００４５】
本発明の別な態様は、式ＩＡ
【化９】
0006337124.tif 000011
によって表される化合物または薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物であって、
式中、
Ｗは結合、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−であり、
Ａｒ１は任意選択で置換された５員ヘテロアリールまたは
【化１０】
0006337124.tif 000012
であり、
Ｒａは水素またはアルキルであり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３はそれぞれ独立にＮ及びＣＲ１１からなる群より選択され、
但し、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の少なくとも１はＮであり、
Ｇはシアノ、ジヒドロキシアルキル及び−（ＣＨＲ１ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｅからなる群より選択され、
ｍは０、１、または２であり、
各Ｒ１ａは独立に水素及びヒドロキシからなる群より選択され、
Ｅはヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、及び−ＮＲ１Ｒ２からなる群より選択され、
Ｒ１は水素、アルキル、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（シアノ）アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は水素及びアルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２が結合している窒素原子と共に３〜８員の、任意選択で置換されたヘテロシクロを形成し、
Ｒ３は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、及び（カルボキサミド）アルキルからなる群より選択され、
Ｒ４は水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、（アミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）カルボニル、カルボキサミド、スルホンアミド、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ５は水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、シアノ、ヘテロシクロ、及び−Ｘ−Ｒ７からなる群より選択され、
Ｒ６は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、及びシアノからなる群から選択され、
Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ８ａ−、及び−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ−からなる群より選択され、
Ｙは−Ｏ−及び−ＮＲ８ｂ−からなる群より選択され、
ｔは１または２であり、
Ｒ７は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、
【化１１】
0006337124.tif 000013
からなる群より選択され、
Ｒ８ａは水素及びアルキルからなる群より選択され、
Ｒ８ｂは水素及びアルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ８ｂ及びＲ７が、Ｒ８ｂ及びＲ７が結合している窒素原子と共に３〜８員の、任意選択で置換されたヘテロシクロを形成し、
Ｒ９は水素、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群より選択され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは独立に水素及びアルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが結合している窒素原子と共に３〜８員の、任意選択で置換されたヘテロシクロを形成し、
Ｒ１１は水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びアルコキシからなる群より選択される、
上記化合物または上記それらの塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００４６】
一実施形態において、本開示の化合物は、Ｗが−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−である、式ＩＡを有する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物である。Ｗが−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−である場合には、Ａｒ１はＷ基のＳ原子またはＮ原子のいずれかに結合することができることが当業者に理解される。特定の実施形態において、Ａｒ１は、
【化１２】
0006337124.tif 000014
などを始めとする、任意選択で置換された５員ヘテロアリールである。一実施形態は、Ａｒ１が無置換の５員ヘテロアリールであると規定する。一例として、Ａｒ１は無置換の
【化１３】
0006337124.tif 000015
である。
【００４７】
別な実施形態において、本開示の化合物は、ＲａがＨである、式ＩＡを有する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物である。
【００４８】
更に別な実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ６が水素またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒ）である、式ＩＡを有する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物である。一実施形態において、ｎは０である。別な実施形態において、ｎは１である。別な実施形態は、ｎが２であると規定する。
【００４９】
一実施形態は、Ｗが−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−であり、Ａｒ１が任意選択で置換された５員ヘテロアリールであり、ＲａがＨであり、ｎが０、１、または２であり、Ｒ６がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである、式ＩＡの化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物を提供する。
【００５０】
別個の実施形態において、本開示の化合物は、Ｗが結合である、式ＩＡを有する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物である。一実施形態は、Ｗが結合であり、ｎが１であり、Ａｒ１が
【化１４】
0006337124.tif 000016
であると規定し、換言すると、この実施形態において、式ＩＡの化合物は、上記に規定された式Ｉによって表される化合物である。式Ｉの更なる実施形態は上述されている。
【００５１】
本開示の化合物は、表２に提示する化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物を含む。
【表２】
0006337124.tif 000017
0006337124.tif 000018
0006337124.tif 000019
【００５２】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「アルキル」とは、１〜１２の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ１〜１２アルキル）、または指定された数の炭素原子を含む（すなわち、メチルなどのＣ１アルキル、エチルなどのＣ２アルキル、プロピル若しくはイソプロピルなどのＣ３アルキル等）直鎖若しくは分岐鎖の脂肪族炭化水素をいう。一実施形態において、上記アルキル基は、直鎖のＣ１〜１０アルキル基より選択される。別な実施形態において、上記アルキル基は、分岐鎖のＣ３〜１０アルキル基より選択される。別な実施形態において、上記アルキル基は、直鎖のＣ１〜６アルキル基より選択される。別な実施形態において、上記アルキル基は、分岐鎖のＣ３〜６アルキル基より選択される。別な実施形態において、上記アルキル基は、直鎖のＣ１〜４アルキル基より選択される。別な実施形態において、上記アルキル基は、分岐鎖のＣ３〜４アルキル基より選択される。別な実施形態において、上記アルキル基は、直鎖または分岐鎖のＣ３〜４アルキル基より選択される。限定されない代表的なＣ１〜１０アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、その他が挙げられる。限定されない代表的なＣ１〜４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルが挙げられる。
【００５３】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「任意選択で置換されたアルキル」とは、上記に定義されたアルキルが、無置換であるか、またはニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、その他より独立に選択される、１、２、若しくは３の置換基により置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において、上記任意選択で置換されたアルキルは、２の置換基で置換されている。別な実施形態において、上記任意選択で置換されたアルキルは、１の置換基で置換されている。限定されない代表的な任意選択で置換されたアルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１、その他が挙げられる。
【００５４】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「シクロアルキル」とは、３〜１２の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）または指定された数の炭素原子を有する、１〜３の環を含む、飽和及び部分的に不飽和（１または２の二重結合を含む）の脂環式炭化水素をいう。一実施形態において、上記シクロアルキル基は２環を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は１環を有する。別な実施形態において、シクロアルキル基はＣ３〜８シクロアルキル基より選択される。別な実施形態において、シクロアルキル基はＣ３〜６シクロアルキル基より選択される。限定されない代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、その他が挙げられる。
【００５５】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「任意選択で置換されたシクロアルキル」とは、上記に定義されたシクロアルキルが、無置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルより独立に選択される、１、２、若しくは３の置換基により置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において、上記任意選択で置換されたシクロアルキルは、２の置換基により置換されている。別な実施形態において、任意選択で置換されたシクロアルキルは、１の置換基で置換されている。限定されない代表的な任意選択で置換されたシクロアルキル基としては、
【化１５】
0006337124.tif 000020
が挙げられる。
【００５６】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「アルケニル」とは、１、２または３の炭素−炭素二重結合を含む上記に定義されたアルキル基をいう。一実施形態において、上記アルケニル基は、Ｃ２〜６アルケニル基より選択される。別な実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２〜４アルケニル基より選択される。限定されない代表的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。
【００５７】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として本明細書において用いられる用語「任意選択で置換されたアルケニル」とは、上記に定義されたアルケニルが、無置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロの群より独立に選択される、１、２、若しくは３の置換基により置換されているかのいずれかであることを意味する。
【００５８】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「アルキニル」とは、１〜３の炭素−炭素三重結合を含む上記に定義されたアルキル基をいう。一実施形態において、上記アルキニルは、１の炭素−炭素三重結合を有する。一実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２〜６アルキニル基より選択される。別な実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２〜４アルキニル基より選択される。限定されない代表的なアルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、２−ブチニル基、ペンチニル基、及びヘキシニル基が挙げられる。
【００５９】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として本明細書において用いられる用語「任意選択で置換されたアルキニル」とは、上記に定義されたアルキニルが、無置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロの群より独立に選択される、１、２、若しくは３の置換基により置換されているかのいずれかであることを意味する。
【００６０】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「ハロアルキル」とは、１または複数のフッ素、塩素、臭素及び／またはヨウ素原子によって置換されたアルキル基をいう。一実施形態において、上記アルキル基は、１、２、または３のフッ素及び／または塩素原子によって置換されている。別な実施形態において、上記ハロアルキル基は、Ｃ１〜４ハロアルキル基より選択される。限定されない代表的なハロアルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、及びトリクロロメチル基が挙げられる。
【００６１】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「ヒドロキシアルキル」とは、１または複数（例えば、１、２、若しくは３）のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基をいう。一実施形態において、上記ヒドロキシアルキル基は、モノヒドロキシアルキル基であり、すなわち、１のヒドロキシ基によって置換されている。別な実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基であり、すなわち、２のヒドロキシ基によって置換されている。別な実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基より選択される。限定されない代表的なヒドロキシアルキル基としては、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、及び１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルなどのヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基及びヒドロキシブチル基が挙げられる。
【００６２】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「アルコキシ」とは、末端酸素原子に結合した、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアルケニルまたは任意選択で置換されたアルキニルをいう。一実施形態において、上記アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ基より選択される。別な実施形態において、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したＣ１〜４アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシより選択される。
【００６３】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「アルキルチオ」とは、任意選択で置換されたアルキル基によって置換されたイオウ原子をいう。一実施形態において、上記アルキルチオ基は、Ｃ１〜４アルキルチオ基より選択される。限定されない代表的なアルキルチオ基としては、−ＳＣＨ３、及び−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００６４】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。限定されない代表的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、及びペンチルオキシメチルが挙げられる。
【００６５】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「ハロアルコキシ」とは、末端酸素原子に結合したハロアルキルをいう。限定されない代表的なハロアルコキシ基としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【００６６】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「アリール」とは、６〜１４の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、単環または二環の芳香環系をいう。限定されない代表的なアリール基としては、フェニル基（「Ｐｈ」と略記される）、ナフチル基、フェナントリル基、アントラセニル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基、及びフルオレニル基が挙げられる。一実施形態において、上記アリール基はフェニルまたはナフチルである。
【００６７】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として本明細書において用いられる用語「任意選択で置換されたアリール」とは、上記に定義されたアリールが、無置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルより独立に選択される、１〜５の置換基により置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において、上記任意選択で置換されたアリールは、任意選択で置換されたフェニルである。一実施形態において、任意選択で置換されたフェニルは４の置換基を有する。別な実施形態において、任意選択で置換されたフェニルは３の置換基を有する。別な実施形態において、任意選択で置換されたフェニルは２の置換基を有する。別な実施形態において、任意選択で置換されたフェニルは１の置換基を有する。限定されない代表的な置換アリール基としては、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル、３，５−ジ−メチルフェニル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、及び３−クロロ−４−フルオロフェニルが挙げられる。用語任意選択で置換されたアリールは、縮合した、任意選択で置換されたシクロアルキル環及び任意選択で置換されたヘテロシクロ環を有する基を包含することを意図する。例としては
【化１６】
0006337124.tif 000021
が挙げられる。
【００６８】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「アリールオキシ」とは、末端酸素原子に結合した、任意選択で置換されたアリールをいう。限定されない代表的なアリールオキシ基はＰｈＯ−である。
【００６９】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「ヘテロアリールオキシ」とは、末端酸素原子に結合した、任意選択で置換されたヘテロアリールをいう。限定されない代表的なヘテロアリールオキシ基としては、
【化１７】
0006337124.tif 000022
が挙げられる。
【００７０】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「アラルキルオキシ」とは、末端酸素原子に結合したアラルキル基をいう。限定されない代表的なアラルキルオキシ基はＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【００７１】
本開示の目的に対して、用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とは、５〜１４の環原子を有する単環及び二環の芳香環系（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１４ヘテロアリール）であって、上記環の１の少なくとも１の炭素原子が、酸素、窒素及びイオウからなる群より独立に選択されるヘテロ原子によって置換された、上記芳香環系をいう。一実施形態において、上記ヘテロアリールは、酸素、窒素及びイオウからなる群より独立に選択される１、２、３、または４のヘテロ原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアリールは３のヘテロ原子を有する。別な実施形態において、ヘテロアリールは２のヘテロ原子を有する。別な実施形態において、ヘテロアリールは１のヘテロ原子を有する。限定されない代表的なヘテロアリール基としては、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イル及びチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリル及び３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イル及び１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イル及び２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、及び１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、及びピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、及びチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、及びイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、及びオキサゾール−５−イル）及びイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、及びイソオキサゾール−５−イル）より選択される。用語「ヘテロアリール」はまた、可能なＮ−オキシドを包含することを意図する。代表的なＮ−オキシドとしては、ピリジルＮ−オキシド等が挙げられる。
【００７２】
一実施形態において、上記ヘテロアリールは５または６員ヘテロアリールである。一実施形態において、ヘテロアリールは５員ヘテロアリール、すなわち、当該ヘテロアリールは、５の環原子を有する単環芳香環系であって、当該環の少なくとも１の炭素原子が窒素、酸素、及びイオウより独立に選択されるヘテロ原子によって置換された上記芳香環系である。限定されない代表的な５員ヘテロアリール基としては、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びイソキサゾリルが挙げられる。別な実施形態において、ヘテロアリールは６員ヘテロアリール、すなわち、当該ヘテロアリールは、６の環原子を有する単環芳香環系であって、当該環の少なくとも１の炭素原子が窒素原子によって置換された上記芳香環系である。限定されない代表的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルが挙げられる。
【００７３】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「任意選択で置換されたヘテロアリール」とは、上記に定義されたヘテロアリールが、無置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルより独立に選択される、１〜４の置換基、例えば、１または２の置換基、により置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において、上記任意選択で置換されたヘテロアリールは１の置換基を有する。一実施形態において、任意選択で置換されたヘテロアリールは、任意選択で置換されたピリジル、すなわち、２−、３−、または４−ピリジルである。任意の置換可能な炭素または窒素原子を置換することができる。別な実施形態において、任意選択で置換されたヘテロアリールは任意選択で置換されたインドールである。
【００７４】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「ヘテロサイクル」または「ヘテロシクロ」とは、１の環の少なくとも１の炭素原子がヘテロ原子によって置換された、３〜１４の環原子を有する（すなわち、３〜１４員ヘテロシクロ）、１、２、または３環を含む、飽和及び部分的に不飽和の（例えば、１または２の二重結合を含む）環状基をいう。各ヘテロ原子は、酸素、スルホキシド及びスルホンを含むイオウ、及び／または酸化若しくは四級化されていてもよい窒素原子からなる群より独立に選択される。用語「ヘテロシクロ」は、環の−ＣＨ２−が−Ｃ（＝Ｏ）−によって置換された基、例えば、２−イミダゾリジノンなどの環状ウレイド基及びβ−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、ε−ラクタム、及びピペラジン−２−オンなどの環状アミド基を包含することを意図する。用語「ヘテロシクロ」はまた、例えばインドリニルなどの、任意選択で置換された縮合したアリール基を有する基を包含することも意図する。一実施形態において、上記ヘテロシクロ基は、１の環並びに１若しくは２の酸素及び／または窒素原子を含む、５または６員の環状基より選択される。ヘテロシクロは、当該分子の残余の部分に対して、任意選択で、炭素または窒素原子を介して結合していてもよい。限定されない代表的なヘテロシクロ基としては、２−オキソピロリジン−３−イル、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２，６−ジオン、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びインドリニルが挙げられる。
【００７５】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として本明細書において用いられる用語「任意選択で置換されたヘテロシクロ」とは、上記に定義されたヘテロシクロが、無置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、その他より独立に選択される、１〜４の置換基により置換されているかのいずれかであることを意味する。置換は、任意の置換可能な炭素または窒素原子上で生じてよく、スピロ環を形成してもよい。限定されない代表的な任意選択で置換されたヘテロシクロ基としては、
【化１８】
0006337124.tif 000023
が挙げられる。
【００７６】
一実施形態において、上記任意選択で置換されたヘテロシクロは、５または６員の任意選択で置換されたヘテロシクロである。限定されない代表的な、５または６員の任意選択で置換されたヘテロシクロ基としては、
【化１９】
0006337124.tif 000024
が挙げられる。
【００７７】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「アミノ」とは−ＮＨ２をいう。
【００７８】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「アルキルアミノ」とは、−ＮＨＲ１５（但し、Ｒ１５はアルキルである。）をいう。
【００７９】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲ１６ａＲ１６ｂ（但し、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂはそれぞれ独立にアルキルであるか、またはＲ１６ａ及びＲ１６ｂが共に３〜８員の、任意選択で置換されたヘテロシクロを形成する。）をいう。
【００８０】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「ヒドロキシアルキルアミノ」とは、−ＮＨＲ１７（但し、Ｒ１７はヒドロキシアルキルである。）をいう。
【００８１】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「シクロアルキルアミノ」とは、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ（但し、Ｒ１９ａは任意選択で置換されたシクロアルキルであり、Ｒ１９ｂは水素またはアルキルである。）をいう。
【００８２】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「（アミノ）アルキル」とは、アミノ基によって置換されたアルキル基をいう。限定されない代表的なアミノアルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２その他が挙げられる。
【００８３】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「（アルキルアミノ）アルキル」とは、アルキルアミノ基によって置換されたアルキル基をいう。限定されない代表的な（アルキルアミノ）アルキル基は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。
【００８４】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「（ジアルキルアミノ）アルキル」とは、ジアルキルアミノ基によって置換されたアルキル基をいう。限定されない代表的な（ジアルキルアミノ）アルキル基は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００８５】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「（シクロアルキルアミノ）アルキル」とは、シクロアルキルアミノ基によって置換されたアルキル基をいう。限定されない代表的な（シクロアルキルアミノ）アルキル基としては、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロブチル、及び−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロヘキシルが挙げられる。
【００８６】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「（ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）アルキル」とは、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基によって置換されたアルキル基をいう。限定されない代表的な（ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）アルキル基としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＨ２ＯＣＦ３が挙げられる。
【００８７】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「（シアノ）アルキル」とは、１または複数のシアノ、例えば−ＣＮ、基によって置換されたアルキル基をいう。限定されない代表的な（シアノ）アルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが挙げられる。
【００８８】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「カルボキサミド」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４ａＲ２４ｂ（但し、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂはそれぞれ独立に、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリール、若しくは任意選択で置換されたヘテロアリールであるか、またはＲ２４ａ及びＲ２４ｂが、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂが結合している窒素と共に、３〜８員の任意選択で置換されたヘテロシクロ基を形成する。）の基をいう。一実施形態において、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂはそれぞれ独立に、水素または任意選択で置換されたアルキルである。限定されない代表的なカルボキサミド基としては、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、及び−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【００８９】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「スルホンアミド」とは、式−ＳＯ２ＮＲ２３ａＲ２３ｂ（但し、Ｒ２３ａ及びＲ２３ｂはそれぞれ独立に、水素、任意選択で置換されたアルキル、若しくは任意選択で置換されたアリールであるか、またはＲ２３ａ及びＲ２３ｂが、Ｒ２３ａ及びＲ２３ｂが結合している窒素と共に、３〜８員のヘテロシクロ基を形成する。）の基をいう。限定されない代表的なスルホンアミド基としては、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【００９０】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「アルキルカルボニル」とは、アルキル基によって置換されたカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−をいう。限定されない代表的なアルキルカルボニル基は−ＣＯＣＨ３である。
【００９１】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「アリールカルボニル」とは、任意選択で置換されたアリール基によって置換されたカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−をいう。限定されない代表的なアリールカルボニル基は−ＣＯＰｈである。
【００９２】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「アルキルスルホニル」とは、任意の、上述の任意選択で置換されたアルキル基によって置換されたスルホニル基、すなわち、−ＳＯ２−をいう。限定されない代表的なアルキルスルホニル基は−ＳＯ２ＣＨ３である。
【００９３】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「アリールスルホニル」とは、任意の、上述の任意選択で置換されたアリール基によって置換されたスルホニル基、すなわち、−ＳＯ２−をいう。限定されない代表的なアリールスルホニル基は−ＳＯ２Ｐｈである。
【００９４】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「メルカプトアルキル」とは、−ＳＨ基によって置換された、任意の上述のアルキル基をいう。
【００９５】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「カルボキシ」とは、式−ＣＯＯＨの基をいう。
【００９６】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「カルボキシアルキル」とは、−ＣＯＯＨによって置換された、任意の上述のアルキル基をいう。限定されない代表的なカルボキシアルキル基は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００９７】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、１、２、または３の任意選択で置換されたアリール基によって置換されたアルキル基をいう。一実施形態において、上記アラルキル基は、１の、任意選択で置換されたアリール基によって置換されたＣ１〜４アルキルである。限定されない代表的なアラルキル基としては、ベンジル、フェネチル、−ＣＨＰｈ２、−ＣＨ２（４−Ｆ−Ｐｈ）、及び−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）２が挙げられる。
【００９８】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「ウレイド」とは、式−ＮＲ２２ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ｂＲ２２ｃ（但し、Ｒ２２ａは水素、アルキル、若しくは任意選択で置換されたアリールであり、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃはそれぞれ独立に、水素、アルキル、若しくは任意選択で置換されたアリールであるか、またはＲ２２ｂ及びＲ２２ｃが、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃが結合している窒素と共に、４〜８員のヘテロシクロ基を形成する。）の基をいう。限定されない代表的なウレイド基としては、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３が挙げられる。
【００９９】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「グアニジノ」とは、式−ＮＲ２５ａ−Ｃ（＝ＮＲ２６）−ＮＲ２５ｂＲ２５ｃ（但し、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２５ｃはそれぞれ独立に、水素、アルキル、または任意選択で置換されたアリールであり、Ｒ２６は水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミドである。）の基をいう。限定されない代表的なグアニジノ基としては、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＨ２、及び−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ３その他が挙げられる。
【０１００】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「（ヘテロアリール）アルキル」とは、１、２、または３の任意選択で置換されたヘテロアリール基によって置換されたアルキル基をいう。一実施形態において、上記（ヘテロアリール）アルキル基は、１の、任意選択で置換されたヘテロアリール基によって置換されたＣ１〜４アルキルである。限定されない代表的な（ヘテロアリール）アルキル基としては、
【化２０】
0006337124.tif 000025
が挙げられる。
【０１０１】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「ヘテロアルキル」とは、１〜１０の炭素原子、及びＯ、Ｎ、若しくはＳより選択される、同一であっても異なっていてもよい、少なくとも２のヘテロ原子を含む、安定した直鎖または分岐鎖の炭化水素基であって、１）上記窒素原子（複数可）及びイオウ原子（複数可）は任意選択で酸化されていてもよく、及び／または、２）上記窒素原子（複数可）は任意選択で四級化されていてもよい、上記基をいう。上記ヘテロ原子は、当該ヘテロアルキル基の任意の内部の位置若しくは末端の位置、または当該ヘテロアルキル基が当該分子の残余の部分に結合する位置に配置することができる。一実施形態において、上記ヘテロアルキル基は２の酸素原子を含有する。別な実施形態において、ヘテロアルキル基は２の窒素原子を含有する。他の実施形態において、ヘテロアルキル基は１の窒素原子及び１の酸素原子を含有する。限定されない代表的なヘテロアルキル基としては、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３が挙げられる。
【０１０２】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「（ヘテロシクロ）アルキル」とは、１の、任意選択で置換されたヘテロシクロ基、及び任意選択で１のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基をいう。一実施形態において、上記（ヘテロシクロ）アルキルは、１の、任意選択で置換されたヘテロシクロ基、及び１のヒドロキシ基によって置換されたＣ１〜４アルキルである。別な実施形態において、（ヘテロシクロ）アルキルは、１の、任意選択で置換されたヘテロシクロ基によって置換されたＣ１〜４アルキルである。限定されない代表的な（ヘテロシクロ）アルキル基としては、
【化２１】
0006337124.tif 000026
が挙げられる。
【０１０３】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「（カルボキサミド）アルキル」とは、１または２のカルボキサミド基、及び任意選択で、１のヘテロシクロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基によって置換されたアルキル基をいう。一実施形態において、上記（カルボキサミド）アルキルは、１のカルボキサミド基、及び任意選択で、１のヘテロシクロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基によって置換されたＣ１〜４アルキルである。別な実施形態において、（カルボキサミド）アルキルは、１のカルボキサミド基、及び１のヘテロシクロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基によって置換されたＣ１〜４アルキルである。別な実施形態において、（カルボキサミド）アルキルは、１のカルボキサミド基によって置換されたＣ１〜４アルキルである。限定されない代表的な（カルボキサミド）アルキル基としては、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、
【化２２】
0006337124.tif 000027
が挙げられる。
【０１０４】
本開示の目的に対して、単独でまたは別な基の一部として用いられる用語「（ヘテロシクロ）カルボニル」とは、任意選択で置換されたヘテロシクロ基によって置換されたカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−であって、当該ヘテロシクロ基の任意の結合可能な炭素原子に結合した上記カルボニル基をいう。限定されない代表的な（ヘテロシクロ）カルボニル基としては、
【化２３】
0006337124.tif 000028
が挙げられる。
【０１０５】
本開示は、異なる原子質量、すなわち質量数を有する原子によって置換された１または複数の原子を有することによって、同位体標識された（すなわち、放射標識された）、任意の本開示の化合物を包含する。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなど、例えば３Ｈ、１１Ｃ、及び１４Ｃである、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。同位体標識された本開示の化合物は、本技術分野において公知の方法によって製造することができる。
【０１０６】
本開示は、３Ｈ、１１Ｃ、及び１４Ｃで放射標識された本開示の化合物、及びいずれかのかかる化合物の、それらのナトリウムチャネルに対して結合する能力による、放射性リガンドとしての使用を包含する。例えば、上記の標識された本開示の化合物の一つの使用は、特定の受容体の結合のキャラクタリゼーションである。標識された本開示の化合物の別な使用は、構造−活性の相関関係の評価のための動物実験の代替手段である。例えば、受容体アッセイは、競合アッセイにおいて、標識された本開示の化合物を固定濃度で、且つ被験化合物の濃度を増加させながら行うことができる。例えば、三重水素化された本開示の化合物は、例えば、三重水素を用いた接触脱ハロゲン化によって、特定の化合物中に三重水素を導入することによって調製することができる。この方法は、塩基の存在下または非存在下、適宜の触媒、例えばＰｄ／Ｃ、の存在下で、適宜にハロゲンで置換した当該化合物の前駆体を、三重水素ガスと反応せしめることを含んでもよい。三重水素化された化合物の他の好適な調製方法は、Ｆｉｌｅｒ、Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１巻、Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ  Ａ）、第６章（１９８７）に見ることができる。１４Ｃで標識された化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発原料を用いることによって調製することができる。
【０１０７】
本開示の化合物は、１または複数の不斉中心を含んでいてもよく、従ってエナンチオマー、ジアステレオマー、及びその他の立体異性体の形態を生じる。本開示は、全てのかかる可能な形態、並びにそれらのラセミ形態及び分割された形態並びにそれらの混合物の使用を包含することが意図される。個々のエナンチオマーは、本開示を考慮すると、本技術分野において公知の方法に従って分離することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合またはその他の幾何学的非対称性の中心を含む場合であって、別段の明記がない場合には、それらの化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を包含することが意図される。同様に、全ての互変異性体が本開示に包含されることが意図される。
【０１０８】
本明細書において用いられる用語「立体異性体」とは、個々の分子であって、それらの原子の空間内の位置付けのみが異なる上記分子の全ての異性体に対する包括的な用語である。該用語は、エナンチオマー及び、２以上のキラル中心をもつ化合物の、互いに鏡像ではない異性体（ジアステレオマー）を包含する。
【０１０９】
用語「キラル中心」とは、４の異なる基が結合した炭素原子をいう。
【０１１０】
用語「エナンチオマー」及び「鏡像異性の」とは、その鏡像と重ね合わせることができず、従って、当該エナンチオマーは偏光の面を一方の方向に回転させ、その鏡像体化合物は偏光の面を反対方向に回転させる、光学活性である分子をいう。
【０１１１】
用語「ラセミの」とは、等量部のエナンチオマーの混合物をいい、当該混合物は光学的に不活性である。
【０１１２】
用語「分割」とは、分子の２の鏡像異性形態の一方の分離または濃縮若しくは除去をいう。
【０１１３】
用語「ａ」及び「ａｎ」は１または複数をいう。
【０１１４】
用語「治療する」、「治療すること」または「治療」とは、対象に対して、先制的及び対症的治療を含む、緩解または治癒を目的として、本開示の化合物を投与することを包含することを意図する。一実施形態において、用語「治療する」、「治療すること」または「治療」とは、対象に対して、緩解または治癒を目的として本開示の化合物を投与することを包含することを意図する。
【０１１５】
本明細書において、測定された量に関して用いられる用語「約」とは、測定を行い、測定対象及び測定装置の精度に見合った水準の注意を払う熟練者によって予期される、当該の測定された量における正常変動をいう。
【０１１６】
本開示は、非毒性の薬学的に許容される塩を始めとする、本開示の化合物の塩の製造及び使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例としては、無機及び有機酸の付加塩並びに塩基の塩が挙げられる。上記薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
酸付加塩は、特定の本開示の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容される非毒性の酸の溶液と混合することによって形成することができる。塩基の塩は、本開示の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容される非毒性の塩基の溶液と混合することによって形成することができる。
【０１１８】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の製造及び使用を包含する。溶媒和物は一般的に当該化合物の生理学的活性または毒性を有意に変えることはなく、それ自体、薬理学的等価物として作用し得る。本明細書において用いられる用語「溶媒和物」は、例えば、溶媒分子の本開示の化合物に対する比がそれぞれ約２：１、約１：１または約１：２である、二溶媒和物、一溶媒和物またヘミ溶媒和物などの、本開示の化合物の溶媒分子との結合、物理的会合及び／または溶媒和である。この物理的会合は、水素結合を始めとする、種々の程度のイオン性結合及び共有結合を伴う。特定の例において、結晶性固体の結晶格子中に１又は複数の溶媒分子が取り込まれる場合などには、上記溶媒和物は単離することができる。従って、「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態として存在することができ、本開示は、溶媒和した及び溶媒和していない形態の本開示の化合物の両方を含むことが意図される。溶媒和物の一種が水和物である。「水和物」とは、溶媒分子が水である、溶媒和物の特定の下位群の一種である。溶媒和物は一般的に、薬理学的な等価物として作用することができる。水和物の調製は本技術分野において公知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．、９３（３）：６０１〜６１１（２００４）を参照されたく、該文献は、フルコナゾールの酢酸エチル及び水の溶媒和物の調製について述べている。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．、５（１）：論文１２（２００４）、及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．  ６０３〜６０４（２００１）によって記述されている。一般的な、限定されない溶媒和物の製造プロセスは、２０℃を超えて約２５℃までの温度で、本開示の化合物を所望の溶媒（有機、水、またはそれらの混合物）に溶解させること、次いでこの溶液を、結晶を形成させるのに十分な速度で冷却すること、及び、例えばろ過などの公知の方法により、この結晶を単離することを伴うこととなる。赤外分光分析などの分析技法を用いて、当該溶媒和物の結晶中における溶媒の存在を確認することができる。
【０１１９】
本開示の化合物はナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬であることから、これらの化合物を用いることによって、ナトリウムイオンの流入によって媒介される多数の疾患及び疾病を治療することができる。従って、本開示は概括的には、ナトリウムチャネルの遮断に対して応答性である障害を病む、またはそれを病むおそれがある哺乳動物における上記障害の治療方法であって、上記哺乳動物に対して、有効量の１種または複数種の本開示の化合物を投与することを含む、上記治療方法を対象とする。
【０１２０】
本開示は更に、ナトリウムチャネルの調節を必要とする哺乳動物における上記調節の方法であって、調節に有効な量の少なくとも１種の本開示の化合物を、上記哺乳動物に対して投与することを含む上記方法を対象とする。
【０１２１】
より詳細には、本開示は、卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、全体的及び限局的虚血に続くニューロン欠損、疼痛（例えば、急性疼痛；神経因性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛を始めとする、但しそれらに限定されない慢性疼痛；または術後疼痛）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、片頭痛、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニア、運動障害、若しくは心不整脈の治療方法、または局所麻酔の提供方法を提供する。一実施形態において、本開示は疼痛の治療方法を提供する。別な実施形態において、疼痛の種別は慢性疼痛である。別な実施形態において、疼痛の種別は神経因性疼痛である。別な実施形態において、疼痛の種別は術後疼痛である。別な実施形態において、疼痛の種別は炎症性疼痛である。別な実施形態において、疼痛の種別は術後疼痛である。別な実施形態において、疼痛の種別は急性疼痛である。別な実施形態において、上記疼痛（例えば、神経因性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛などの慢性疼痛、急性疼痛または術後疼痛）の治療は先制的である。別な実施形態において、上記疼痛の治療は対症的である。各例において、かかる治療方法は、かかる治療を必要とする哺乳動物に対して、上記治療の実施において治療上有効である、ある量の本開示の化合物を投与することを必要とする。一実施形態において、かかる化合物の上記量は、イン・ビトロでナトリウムチャネルを遮断するために有効な量である。一実施形態において、かかる化合物の上記量は、イン・ビボでナトリウムチャネルを遮断するために有効な量である。
【０１２２】
慢性疼痛としては、炎症性疼痛、術後疼痛、がん性疼痛、転移性癌に関係する変形性関節炎疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性及びヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛症、痛風、幻肢痛、灼熱痛、他の形態の神経痛、並びに神経因性及び特発性疼痛症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
慢性体性疼痛は一般的に、神経絞扼、外科的処置、がんまたは関節炎などの組織傷害に対する炎症反応に起因する（Ｂｒｏｗｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １８：３８７〜３９１（２０００））。
【０１２４】
上記炎症過程は、組織傷害または異物の存在に対して反応して活性化された、複雑な連続した生化学的及び細胞的事象である（Ｌｅｖｉｎｅ、「疼痛読本」中の「炎症性疼痛」（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｉｎ，Ｉｎ：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ）、Ｗａｌｌ及びＭｅｌｚａｃｋ編、第３版、１９９４）。炎症は多くの場合傷害を受けた組織または異物の入った部位において生じ、組織修復及び治癒の過程に寄与する。炎症の主徴としては、紅斑（発赤）、発熱、浮腫（腫脹）、疼痛及び機能の減損が挙げられる（同書）。炎症性疼痛の患者の大多数は連続的に疼痛を感じるのではなく、炎症のある部位を動かしたり該部位に触れたりした場合に強い疼痛を感じる。炎症性疼痛としては、変形性関節炎及びリウマチ性関節炎に関係する疼痛が挙げられるが、これに限定されない。
【０１２５】
慢性神経因性疼痛は、病因が不明確な、不均質な疾患状態である。慢性神経因性疼痛においては、疼痛は複数の機序によって媒介され得る。この種別の疼痛は、一般に末梢または中枢神経組織への損傷から生じる。症候群としては、脊髄損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギー、及び反射性交感神経性ジストロフィーに関係する疼痛並びに腰痛が挙げられる。慢性疼痛は、患者が、自発痛、連続的表在性熱傷及び／または深く疼く痛みと表現されることがある異常な痛覚を被るとの点で、急性疼痛とは異なる。該疼痛は、熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、及び機械痛覚過敏によって、または熱異痛、冷異痛、及び機械異痛によって誘発される場合がある。
【０１２６】
神経因性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染によって引き起こされる場合がある。神経因性疼痛としては、末梢神経外傷、ヘルペスウィルス感染、糖尿病、カウザルギー、神経叢裂離、神経腫、肢切断、及び血管炎由来の疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。神経因性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウィルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏由来の神経損傷によっても引き起こされる。卒中（脊髄または脳）及び脊髄損傷もまた、神経因性疼痛を誘発する場合がある。がんに関係する神経因性疼痛は、腫瘍の成長による隣接する神経、脳、または脊髄の圧迫に起因する。更に、化学療法及び放射線療法を始めとするがん治療もまた、神経損傷を引き起こす場合がある。神経因性疼痛としては、糖尿病患者が病む疼痛のような、神経損傷によって引き起こされる疼痛が挙げられるが、これに限定されない。
【０１２７】
本開示はまた、ナトリウムチャネルの遮断に対して応答性である障害（例えば、上記に掲げた障害のいずれか）を病む哺乳動物において上記障害を治療するための薬剤の製造における、本開示の化合物の使用も対象とする。
【０１２８】
概括的な化合物の合成
式ＩまたはＩＡの化合物は、本開示を考慮すると、従来の有機合成方法を用いて、または概括的スキーム１〜４に示す、例証となる方法によって調製することができる。
【０１２９】
概括的スキーム１
【化２４】
0006337124.tif 000029
概括的スキーム１において、化合物Ａ（ＷＯ２００８／１０７４５５）を、ＤＭＦなどの適宜の溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの適宜の塩基の存在下で、化合物Ｂ（式中、Ｘはハライド、トリフレート、トシレート、メシレート等の適宜の脱離基）との反応によって、化合物Ｃへと転化させる。化合物Ｃを、ＤＣＭなどの適宜の溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの適宜の触媒の存在下で、水素化によって化合物Ｄへと還元する。化合物Ｄを、水性ＡＣＮなどの適宜の溶媒中、ジアゾ化（Ｓｕｔｔｏｎ，Ｄ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９３：９０５（１９９３））及びそれに続くＫＩとの反応によって、化合物Ｅへと転化させる。化合物Ｅを、ＤＭＦなどの適宜の溶媒中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適宜の触媒及びＫＯＡｃなどの適宜の塩基の存在下で、化合物Ｆとの反応によって、化合物Ｇへと転化させる。
【０１３０】
概括的スキーム２
【化２５】
0006337124.tif 000030
概括的スキーム２において、化合物Ｇを、水性ジオキサンなどの適宜の溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの適宜の触媒及びＫ２ＣＯ３などの適宜の塩基の存在下で、化合物Ｈ（式中、Ｘはハライド、トリフレート、トシレート、メシレート等の適宜の脱離基）との反応によって、式Ｉを有する化合物へと転化させる。
【０１３１】
概括的スキーム３
【化２６】
0006337124.tif 000031
化合物Ｋ（式中、Ｘはハライド、トリフレート、トシレート、メシレート等の適宜の脱離基）を、水性ジオキサンなどの適宜の溶媒中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適宜の触媒及びＮａ２ＣＯ３などの適宜の塩基の存在下で、化合物Ｌとの反応によって、Ｒ５がアルケニルである、式Ｉを有する化合物へと転化させる。Ｒ５がアルケニルである、式Ｉを有する化合物を、水性アセトンなどの適宜の溶媒中、ＯｓＯ４などの適宜の反応剤との反応、または水性ｔ−ＢｕＯＨなどの適宜の溶媒中、ＡＤ−ｍｉｘ−αまたはＡＤ−ｍｉｘ−βなどの適宜のキラル反応剤との反応によって、Ｒ５がジヒドロキシアルキルである、式Ｉを有する化合物へと転化することができる。
【０１３２】
概括的スキーム４
【化２７】
0006337124.tif 000032
化合物Ｍを、上述の化合物Ｃと同様の方法で調製することができる。次いで、化合物Ｍを、適宜の溶媒（ＤＭＦなど）中、適宜の塩基（Ｋ２ＣＯ３など）及びヨウ化銅（Ｉ）などの適宜の触媒の存在下で、Ｘ−Ａｒ１（但し、Ｘはハライド、トリフレート、トシレート、メシレート等の適宜の脱離基）の化合物との反応によって、式ＩＡの化合物（式中、Ａｒ１は、式ＩＡにおいて定義される、任意選択で置換された５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリール）へと転化させる。
【０１３３】
化合物の試験
本開示の化合物を、ナトリウムチャネル遮断薬活性に関して、ナトリウム流動アッセイ及び／または電気生理学的アッセイによって評価した。本開示の一態様は、本開示の化合物のナトリウムチャネル遮断薬としての使用に基づく。この特性に基づいて、本開示の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に対して応答性である疾病又は障害、例えば、卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、痙攣、熱性痙攣を伴う全身性てんかん、重症乳児ミオクロニーてんかん、全体的及び限局的虚血に続くニューロン欠損、偏頭痛、家族性原発性先端紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、運動失調、ジストニア、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、若しくはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニア、運動障害、心不整脈の治療、または局所麻酔の提供において有用であると考えられる。本開示の化合物はまた、例えば、急性疼痛；神経因性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛を始めとする、但しこれらに限定されない慢性疼痛；または術後疼痛などの疼痛の治療に有効であることも期待される。
【０１３４】
より詳細には、本開示は、ナトリウムチャネルの遮断薬である本開示の化合物を対象とする。本開示によれば、有用なナトリウムチャネル遮断特性を有するそれら化合物は、ナトリウム流動アッセイ及び／または電気生理学的アッセイにおいて、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３、Ｎａｖ１．４、Ｎａｖ１．５、Ｎａｖ１．６、Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８、及び／またはＮａｖ１．９に対して、約１００μΜ以下、例えば、約５０μΜ以下、約２５μΜ以下、約１０μΜ以下、約５μΜ以下、または約１μΜ以下のＩＣ５０を示す。特定の実施形態において、本開示の化合物は、Ｎａｖ１．７に対して１００μΜ以下、約５０μΜ以下、約２５μΜ以下、約１０μΜ以下、約５μΜ以下、約１μΜ以下、約０．５μΜ以下、約０．１μΜ以下、約０．０５μΜ以下、または約０．０１μΜ以下のＩＣ５０を示す。本開示の化合物は、それらのＮａ＋チャネル遮断活性に関して、本技術分野で公知の方法を用いて、並びに以下の蛍光画像化及び電気生理学的イン・ビトロアッセイ及び／またはイン・ビボアッセイによって試験することができる。
【０１３５】
一実施形態において、本開示の化合物は、哺乳動物におけるＣＮＳ血液脳関門の貫通を実質的に示さない。かかる化合物は、それらのＰＮＳ対ＣＮＳ組織選択性を表わす手段として、「末梢限局性」と呼ばれる。
【０１３６】
一実施形態において、末梢限局性の本開示の化合物のＰＮＳ：ＣＮＳ濃度比は、約５：１、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約５０：１、約１００：１、約２５０：１、約５００：１、約１０００：１、約５，０００：１、約１０，０００：１、またはそれ以上である。本開示の化合物を、それらの中枢神経系に浸透する能力に関して、本技術分野で公知のイン・ビトロ及びイン・ビボの方法を用いて試験することができる。
【０１３７】
イン・ビトロアッセイプロトコル
ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイ
組換えＮａｖ１．７細胞株：ヒトＮａｖ１．７のα−サブユニット（Ｎａｖ１．７、ＳＣＮ９ａ、ＰＮ１、ＮＥ）をコードするｃＤＮＡ（アクセッション番号ＮＭ＿００２９７７）を発現する組換え細胞株において、イン・ビトロアッセイを実施した。当該細胞株は、エール大学の研究者（Ｃｕｍｍｉｎｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １８（２３）：９６０７〜９６１９（１９９８））によって提供された。Ｎａｖ１．７発現クローンの優占選択のために、発現プラスミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を共発現した。当該細胞株は、ＣＭＶ主要後期プロモータの影響下で、ヒト胚性腎臓細胞株ＨＥＫ２９３において構築し、限界希釈クローニング及びネオマイシン類似体Ｇ４１８を用いた抗生物質選別を用いて、安定なクローンを選別した。組換えβ−及びγ−サブユニットは、この細胞株に導入しなかった。他の種よりクローニングされた組換えＮａｖ１．７を発現する更なる細胞株もまた、単独で、または種々のβ−サブユニット、γ−サブユニット若しくはシャペロンと組み合わせて用いることができる。
【０１３８】
天然のＮａｖ１．７を発現する非組換え細胞株：別の方法として、ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（カタログ番号９２０９０９０３、英国ウィルトシャー州ソールズベリー）より入手可能なＮＤ７マウス神経芽細胞腫×ラット後根神経節（ＤＲＧ）ハイブリッド細胞株ＮＤ７／２３などの、天然の非組換えＮａｖ１．７を発現する細胞株で、イン・ビロトアッセイを実施することができる。該アッセイは、様々な種由来の、天然の非組換えＮａｖ１．７を発現する他の細胞株、または様々な種より単離された、後根神経節（ＤＲＧ）細胞などの、新しいまたは保存された感覚ニューロンの培養物において実施することもできる。他の電位開口型ナトリウムチャネルの一次スクリーニングまたはカウンタースクリーニングを行うこともでき、当該細胞株は、本技術分野で公知の方法を用いて構築するか、または共同研究者若しくは民間組織から購入することができ、該細胞株は、組換えまたは天然のいずれかのチャネルを発現することができる。上記一次カウンタースクリーニングは、ＨＥＫ２９３宿主細胞内で発現する中枢神経のナトリウムチャネルの一つ、Ｎａｖ１．２（ｒＢＩＩａ）に関するものである（Ｉｌｙｉｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １４４：８０１〜８１２（２００５））。これらのカウンタースクリーニングについての薬理学的プロファイリングは、以下に説明する一次またはそれに代わるＮａｖ１．７アッセイと同様の条件下で実施される。
【０１３９】
細胞の維持管理：別段の注記のない限り、細胞培養の試薬は、バージニア州ハーンドンのメディアテック社より購入した。組換えＮａｖ１．７／ＨＥＫ２９３細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、サーモフィッシャーサイエンティフィック社、ユタ州ローガン）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２〜４ｍＭのＬ−グルタミン、及び５００ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するダルベッコ最小必須培地から構成される増殖培地中で、常法に従って培養した。天然の非組み換え細胞株に対しては、選別用の抗生物質を除去し、必要に応じて追加の培地処方を適用することができる。
【０１４０】
アッセイ緩衝液：アッセイ緩衝液は、新しい無菌のｄＨ２Ｏ（メディアテック社、バージニア州ハーンドン）の１Ｌボトルから１２０ｍＬを抜き出し、１００ｍＬの、Ｃａ＋＋またはＭｇ＋＋不含の１０倍濃縮のＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ、インビトロジェン社、ニューヨーク州グランドアイランド）、及びそれに続いて、２０ｍＬのｐＨ７．３の１．０Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（フィッシャーサイエンティフィック社、ＢＰ２９９−１００）を添加することによって処方した。最終的な緩衝液は、２０ｍＭのｐＨ７．３のＨＥＰＥＳ緩衝液、１．２６１ｍＭのＣａＣｌ２、０．４９３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．４０７ｍＭのＭｇ（ＳＯ）４、５．３３ｍＭのＫＣｌ、０．４４１ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１３７ｍＭのＮａＣｌ、０．３３６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４及び０．５５６ｍＭのＤ−グルコースより構成され（Ｈａｎｋｓら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．  ７１：１９６（１９４９））、一般的には、アッセイ全体（すなわち、全ての洗浄及び添加のステップ）を通じて、この簡素な処方を基本的な緩衝液とした。
【０１４１】
一次蛍光アッセイ用ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ  ＡＭ  Ｎａ＋色素：一次蛍光アッセイで用いた蛍光指示薬は、蛍光領域の光を発光する色素である、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎの細胞浸透型（インビトロジェン社、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、オレゴン州ユージーン）であった（Ｈａｒｏｏｔｕｎｉａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２６４（３２）：１９４５８〜１９４６７（１９８９））。この色素がＮａ＋イオンに曝露されると、該色素がＮａ＋イオンと部分的な選択性で結合することができ、波長範囲ではなくこの発光の強度が増加する。Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルを発現する細胞に対して、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ色素を蛍光測定の直前にロードし、次いで、作動薬刺激の後に、細胞外液から活性化されたナトリウムチャネル細孔を通過して細胞質内に流入するＮａ＋イオンとして、Ｎａ＋イオンの流動を検知した。上記色素は、凍結乾燥粉末として暗所に保存しておき、次いで製造者の説明書に従って、細胞へのローディング操作の直前に、その一部をＤＭＳＯ中に１０ｍＭの原液濃度へと溶解させた。次いで、該原液をアッセイ緩衝液中で、細胞へのローディングのための緩衝液中の色素の最終濃度が５μＭとなるように、４倍濃縮の希釈用溶液へと希釈した。
【０１４２】
別な蛍光アッセイ用膜電位色素：別な蛍光アッセイにおいて用いることができる蛍光指示薬は、膜電位の変化に追随する分子の変化を検知する色素である、青色型膜電位色素（ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社、カリフォルニア州サニーベール）である。作動薬刺激が膜電位の変化を誘発する場合には、蛍光の増加が予想される。Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルを発現する細胞を、蛍光アッセイの３０〜６０分前に上記膜電位色素と共にインキュベートする。ＫＣｌにより事前刺激を行う形態のアッセイの場合には、上記色素及び他の全ての成分をアッセイ直前に洗い流し、次いで色素を交換する。ＫＣｌ事前刺激を行わない形態においては、色素は細胞上に残り、洗い流すまたは交換することはない。上記色素は凍結乾燥粉末として暗所に保存しておき、次いでその一部をアッセイ緩衝液中に溶解させて２０倍濃縮の原液を形成し、該原液は数週の間使用可能である。
【０１４３】
作動薬：蛍光アッセイにおいては、２種の作動薬、すなわち、１）ベラトリジン、及び２）イエロースコーピオン（Ｌｅｉｕｒｕｓ  ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ  ｈｅｂｒａｅｕｓ）由来の毒液、を組み合わせて用いた。ベラトリジンは、不活性化を阻害することにより、チャネル開口部の捕捉を容易にするアルカロイド低分子であり、上記サソリ毒は、電位開口型ナトリウムチャネルの種々のサブセットに対して選択的なペプチド毒素を含む天然の調合薬である。これらのサソリ毒は、それらの同族の標的チャネルの速やかな不活性化を阻害する。上記作動薬の原溶液を、ＤＭＳＯ中４０ｍＭ（ベラトリジン）及びｄＨ２Ｏ中１ｍｇ／ｍＬ（サソリ毒）にて調製し、次いで、（特定のアッセイに応じて）アッセイ緩衝液中で希釈して４倍または２倍の原液を作製し、最終濃度を１００μΜ（ベラトリジン）及び１０μｇ／ｍＬ（サソリ毒）とした。両方の作動薬はシグマ−アルドリッチ社（ミズーリ州セントルイス）より購入した。
【０１４４】
被験化合物：被験化合物をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭの原液を得た。この原液を更に、ＤＭＳＯを用いて、１：３の一連の１０点（１０，０００μΜ、３．３３３μΜ、１．１１１μΜ、３７０μΜ、１２３μΜ、４１μΜ、１４μΜ、４．６μΜ、１．５μΜ及び０．５μΜ）での希釈ステップで希釈した。この原液を、アッセイにおける上記化合物の最終濃度が２０μΜ、６．７μΜ、２．２μΜ、０．７４μΜ、０．２５μΜ、並びに０．０８μΜ、０．０３μΜ、０．０１μΜ、０．００３μΜ及び０．００１μΜとなるように、０．８％のＤＭＳＯ濃度（アッセイにおける上記化合物成分由来の最終［ＤＭＳＯ］＝０．２％）を有する、４倍濃縮の一連の原希釈液として、アッセイ緩衝液中で更に希釈した（１：１２５）。特定の被験物質が特に効能を有すると思われた場合には、濃度曲線は、より適切な濃度範囲での用量−応答を行うために、例えば、１０倍低い濃度まで調整した。化合物の希釈液を色素ローディングステップ及び事前刺激ステップの間、次いで、蛍光アッセイの間、動態読み込みの初期に再度添加した。化合物の希釈溶液を、９６ウェルプレートの中心の８０ウェルにわたる再現性用の２列ずつに添加した一方、十分に刺激された及び十分に阻害された（正及び負の）比較対照は、それぞれ、アッセイプレートの左側及び右側の、最上部の４の端側のウェル及び最下部の４の端側のウェルの位置とした。
【０１４５】
データ分析：データを、当業者に公知の方法に従って、またはＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）Ｐｒｉｓｍ  Ｐｒｏｇｒａｍ、バージョン４．０以上（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社（カリフォルニア州サンディエゴ）より入手可能）を用いて解析し、被験物質に関するＩＣ５０値を求めた。各実験の間に、少なくとも１種の標準対照化合物を評価した。
【０１４６】
ＫＣｌ及び被験物質による事前インキュベーションを伴うＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム色素アッセイ：組換え若しくは非組換えの天然Ｎａｖ１．７  α−サブユニットのいずれかを、単独でまたは種々のβ−及びγ−サブユニットとの組み合わせで発現する組換えＨＥＫ２９３細胞あるいは他の宿主細胞を、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルの、黒色で、底が透明のＰＤＬ被覆プレート中にプレートすることにより準備した。上記アッセイは、所望であれば、比例してより少ない細胞及びより少ない培地を用いて、３８４ウェルまたは１，５３６ウェル形式に適合可能である。次いで、上記プレートを、選別のための抗生物質を含むまたは含まない増殖培地中、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で終夜、アッセイの準備のためにインキュベートした。他の電位開口型ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、細胞の最適密度、培地及び続くアッセイの成分を、特定の細胞株またはイソ型に対して微調整することは可能であるが、手順は非常に類似したものであった。
【０１４７】
翌日、アッセイの開始時に、培地を細胞から払い落とし、ウェルを５０μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（炭酸水素ナトリウムまたはフェノールレッド不含の１Ｘハンクス平衡塩溶液、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．３）で一回洗浄し、次いで、被験物質、（細胞へのローディングのための）ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ  ＡＭナトリウム色素及び細胞の集団全体におけるチャネルの再分極及び同期のためのＫＣｌと共に事前インキュベートした。この色素ローディング及び事前刺激ステップのために、上記成分を洗浄ステップの直後に次のように添加した。すなわち、１）初めに、上記化合物の希釈液及び比較対照を、アッセイ緩衝液中の４倍濃縮液として、５０μＬ／ウェルにて添加し、２）ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ  ＡＭ色素を、上記原液よりアッセイ緩衝液中で２０μΜに希釈し（４倍濃縮液）、５０μＬ／ウェルにて上記プレートに添加し、３）最後に、１８０ｍＭのＫＣｌ溶液（２倍濃縮液）を、２Ｍの原液をアッセイ緩衝液中で希釈することによって調製し、該溶液を１００μｌ／ウェルにて上記細胞に添加した。細胞を２５℃、暗所で３０分間インキュベートした後、それらの蛍光を測定した。
【０１４８】
次いで、色素をロードした細胞の入ったプレートを弾いて、事前インキュベーションの成分を除去し、１００μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液で１回洗浄した。１００μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液の分割液をプレートに再度添加し、リアルタイムアッセイを開始した。細胞の蛍光を、蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社、カルフォルニア州サニーベール）を用いて測定した。試料をレーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝４７０〜４９５ｎＭ）のいずれかによって励起し、発光（発光波長＝５１５〜５７５ｎＭ）をフィルタリングした。この細胞に基づく、中〜高スループットアッセイへの化合物及びチャネル活性化剤の添加は蛍光プレートリーダー上で行い、結果（相対蛍光単位として表される）を１〜３秒毎にカメラで撮影することによって捉え、次いでリアルタイムで表示し、保存した。一般的には、１．５秒毎のカメラ撮影を伴う１５秒間のベースライン期間があり、次いで被験化合物を添加し、その後、３秒毎のカメラ撮影を伴う１２０秒間のベースライン期間を再度設け、最後に、（ベラトリジン及びサソリ毒を含有する）作動薬溶液を添加した。その後、Ｎａ＋イオンのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ色素への結合によって生じる蛍光の増加の大きさを約１８０秒間捉えた。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表し、刺激の後半における最大の信号、若しくは作動薬刺激の全期間中の最大値より最小値を減じた値を用いることによって、または全刺激期間に対する曲線下面積をとることによって決定することができる。
【０１４９】
上記アッセイは、一次スクリーニングの間に、マルチウェルプレートの１または２のウェルのみにおいて、標準量（例えば、１０μΜ）で存在する被験物質を更に用いたスクリーニングアッセイとして行うことができる。このスクリーニングにおいて的中したものは、一般的には、更に徹底的に（複数回）プロファイリングを行い、用量−応答または競合アッセイに供し、他の電位開口型ナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングにおいて試験した。
【０１５０】
ＫＣｌ及び被験物質での事前インキュベーションを伴うＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）膜電位アッセイ：組換え若しくは非組換えの天然Ｎａｖ１．７  α−サブユニットのいずれかを、単独でまたは種々のβ−及びγ−サブユニットとの組み合わせで発現する組換えＨＥＫ２９３細胞あるいは他の宿主細胞を、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルの、黒色で、底が透明のＰＤＬ被覆プレート中にプレートすることにより準備する。上記アッセイは、所望であれば、比例してより少ない細胞及びより少ない培地を用いて、３８４ウェルまたは１，５３６ウェル形式に適合可能である。次いで、上記プレートを、選択のための抗生物質を含むまたは含まない増殖培地中、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で終夜、アッセイの準備のためにインキュベートする（例えば、Ｂｅｎｊａｍｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ  １０（４）：３６５〜３７３（２００５）を参照のこと）。他の電位開口型ナトリウムチャネルのスクリーニング及びカウンタースクリーニングについては、細胞の最適密度、培地及び続くアッセイの成分を、試験する特定の細胞株またはナトリウムチャネルイソ型に対して微調整することは可能であるが、アッセイのプロトコルは類似したものである。
【０１５１】
翌日、アッセイの開始時に、培地を細胞から払い落とし、ウェルを５０μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（炭酸水素ナトリウムまたはフェノールレッド不含の１Ｘハンクス平衡塩溶液、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．３）で一回洗浄し、次いで、被験物質、（細胞へのローディングのための）膜電位色素、及び細胞の集団全体におけるチャネルの再分極及び同期のためのＫＣｌと共に事前インキュベートする。この色素ローディング及び事前刺激ステップのために、上記成分を洗浄ステップの直後に次のように添加する。すなわち、１）初めに、上記化合物の希釈液及び比較対照を、アッセイ緩衝液中の４倍濃縮液として、５０μＬ／ウェルにて添加し、２）膜電位色素を、上記原液よりアッセイ緩衝液中で希釈し（４倍濃縮液）、５０μＬ／ウェルにて上記プレートに添加し、
３）最後に、１８０ｍＭのＫＣｌ溶液（２倍濃縮液）を、２Ｍの原液をアッセイ緩衝液中で希釈することによって調製し、該溶液を１００μＬ／ウェルにて上記細胞に添加する。細胞を３７℃、暗所で３０〜６０分間インキュベートした後、それらの蛍光を測定する。
【０１５２】
次いで、色素をロードした細胞の入ったプレートを弾いて、事前インキュベーションの成分を除去し、５０μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液で１回洗浄する。５０μＬ／ウェルの膜電位色素の分割液をプレートに再度添加し、リアルタイムアッセイを開始する。細胞の蛍光を、蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社、カルフォルニア州サニーベール）を用いて測定する。試料をレーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）のいずれかによって励起し、発光（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）をフィルタリングする。ここへの上記化合物（最初に）及びその後のチャネル活性化剤（後で）の添加は蛍光プレートリーダー上で行い、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表される結果を１〜３秒毎にカメラでの撮影によって捉え、次いでリアルタイムで表示し、保存する。一般的には、１．５秒毎のカメラ撮影を伴う１５秒間のベースライン期間があり、次いで被験化合物を添加し、その後、３秒毎のカメラ撮影を伴う１２０秒間のベースライン期間を再度設け、最後に、（ベラトリジン及びサソリ毒を含有する）作動薬溶液を添加する。その後、膜電位変化の検知によって生じる蛍光の増加の大きさを約１２０秒間捉える。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表し、刺激の後半における最大の信号、若しくは全刺激期間中の最大値より最小値を減じたものを用いることによって、または全刺激期間に対する曲線下面積をとることによって決定することができる。
【０１５３】
上記アッセイは、一次スクリーニングの間に、マルチウェルプレートの１または２のウェルのみにおいて、標準量（例えば、１０μΜ）で存在する被験物質を更に用いたスクリーニングアッセイとして行うことができる。このスクリーニングにおいて的中したものは、一般的には、更に徹底的に（複数回）プロファイリングを行い、用量−応答または競合アッセイに供し、他の電位開口型ナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングにおいて試験する。
【０１５４】
ＫＣｌ及び被験物質による事前インキュベーションを伴わないＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム色素アッセイ：組換え若しくは非組換えの天然Ｎａｖ１．７  α−サブユニットのいずれかを、単独でまたは種々のβ−及びγ−サブユニットとの組み合わせで発現する組換えＨＥＫ２９３細胞あるいは他の宿主細胞を、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルの、黒色で、底が透明のＰＤＬ被覆プレート中にプレートすることにより準備する。上記アッセイは、所望であれば、比例してより少ない細胞及びより少ない培地を用いて、３８４ウェルまたは１，５３６ウェル形式に適合可能である。次いで、上記プレートを、選択のための抗生物質を含むまたは含まない増殖培地中、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で終夜、アッセイの準備のためにインキュベートする。他の電位開口型ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、細胞の最適密度、培地及び続くアッセイの成分を、特定の細胞株またはイソ型に対して微調整することは可能であるが、手順は非常に類似したものである。
【０１５５】
翌日、アッセイの開始時に、培地を細胞から払い落とし、ウェルを５０μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液（炭酸水素ナトリウムまたはフェノールレッド不含の１Ｘハンクス平衡塩溶液、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．３）で一回洗浄する。次いで、膜電位色素を、上記原液をアッセイ緩衝液中で希釈した直後の試料（ここで４倍の濃度）から、上記９６ウェルプレートの各ウェルに添加する（５０μＬ／ウェル）。細胞を３７℃、暗所で３０〜６０分間インキュベートした後、それらの蛍光を測定する。
【０１５６】
この標準の膜電位アッセイにおいては、次いで、色素溶液を吸引することなく、また如何なる更なる細胞の洗浄も行わず、色素をロードした細胞の入った９６ウェルプレートを直接プレートリーダー上に載置する。細胞の蛍光を、蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社、カルフォルニア州サニーベール）を用いて測定する。試料をレーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）のいずれかによって励起し、発光（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）をフィルタリングする。この動態アッセイへの上記化合物（最初に、４倍濃度の原プレートより５０μＬ／ウェル）及びその後のチャネル活性化剤（後で、２倍濃度の原液より１００μＬ／ウェル）の添加は蛍光プレートリーダー上で行い、結果（相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表される）を１〜３秒毎のカメラ撮影によって捉え、次いでリアルタイムで表示し、保存する。一般的には、１．５秒毎のカメラ撮影を伴う１５秒間のベースライン期間があり、次いで被験化合物を添加し、その後、３秒毎のカメラ撮影を伴う１２０秒間のベースライン期間を再度設け、最後に、（ベラトリジン及びサソリ毒を含有する）作動薬溶液を添加する。その後、膜電位変化の検知によって生じる蛍光の増加の大きさを約１２０秒間捉える。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表し、刺激の後半における最大の信号、若しくは全刺激期間中の最大値より最小値を減じたものを用いることによって、または全刺激期間に対する曲線下面積をとることによって決定することができる。
【０１５７】
上記アッセイは、一次スクリーニングの間に、マルチウェルプレートの１または２のウェルのみにおいて、標準量（例えば、１０μΜ）で存在する被験物質を更に用いたスクリーニングアッセイとして行うことができる。このスクリーニングにおいて的中したものは、一般的には、更に徹底的に（複数回）プロファイリングを行い、用量−応答または競合アッセイに供し、他の電位開口型ナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングにおいて試験する。
【０１５８】
電気生理学アッセイ
細胞  手動電気生理学：ｈＮａｖ１．７発現ＨＥＫ−２９３細胞を、ポリ−Ｄ−リジンで予めコーティングした３５ｍｍ培養皿上に、標準的なＤＭＥＭ培地（メディアテック社、バージニア州ハーンドン）中でプレートし、５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃でインキュベートする。培養した細胞はプレーティング後概略１２〜４８時間後に使用する。
【０１５９】
細胞  自動電気生理学：ｈＮａｖ１．７発現ＨＥＫ−２９３細胞を、組織培養フラスコ上に、標準的なＤＭＥＭ培地（メディアテック社）中でプレートし、５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃でインキュベートする。培養した細胞はプレーティング後概略１２〜４８時間後に使用する。
【０１６０】
手動電気生理学：実験日に、上記３５ｍｍ培養皿を、培養皿を連続的に新しい記録媒体で灌流する灌流システムを備えた倒立顕微鏡のステージ上に載置する。重力駆動灌流システムを用いて、評価中の細胞に試験溶液を直接印加する。この「シューター」システムは、モーターを備えた水平変換器にガラスで接続された、一列のガラスピペットから構成される。シューターの出口は、対象とする細胞から概略１００μｍの位置に配置される。
【０１６１】
全細胞電流は、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（アクソンインスツルメンツ社、カリフォルニア州フォスターシティ）、１３２２Ａ  Ａ／Ｄ変換器（アクソンインスツルメンツ社）及びｐＣｌａｍｐソフトウェア（ｖ．８、アクソンインスツルメンツ社）を用い、全細胞パッチクランプ構成を使用して記録し、パーソナルコンピュータ上に保存する。ギガシールを形成し、全細胞構成を電圧クランプモードで設定し、ｈＮａｖ１．７チャネルによって発生した膜電流を記録する。ホウケイ酸ガラス製ピペットであって、ピペット溶液が充填された場合に１．５と２．０ΜΩとの間の抵抗値を有する上記ピペットを用い、直列抵抗（＜５ΜΩ）を７５〜８０％補償する。信号を５０ｋＨｚでサンプリングし、３ｋＨｚで低域通過フィルタ処理する。
【０１６２】
自動電気生理学：実験日に、培地を除去し、適宜の酵素で消化して、細胞を外部溶液中に懸濁させることによって、細胞を準備する。
【０１６３】
Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ（Ｎａｎｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ドイツ国ミュンヘン）、ＥＰＣ１０  ４チャンネル増幅器（ＨＥＫＡ社、ニューヨーク州ベルモア）及びＰａｔｃｈＣｏｎｔｒｏｌ  ＨＴ  １０９０５（Ｎａｎｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を用いた全細胞パッチクランプ構成並びにＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ  ｖ２ｘ７３ソフトウェア（ＨＥＫＡ社）を使用して全細胞電流を記録し、パーソナルコンピュータに保存する。ギガシールを形成し、全細胞構成を電圧クランプモードで設定し、ｈＮａｖ１．７チャネルによって発生した膜電流を記録する。ＮＰＣ−１６先端部は、ピペット溶液が充填された場合に１．０と２．０ΜΩとの間の抵抗値及び、直列抵抗（＜５ΜΩ）を有する。信号を２５ｋＨｚでサンプリングし、３ｋＨｚで低域通過フィルタ処理する。
【０１６４】
電圧プロトコル  手動電気生理学：全細胞構成を電圧クランプモードで設定した後、電圧プロトコルを実行して以下を設定する。すなわち、１）保持電位（Ｖｍａｘ）、２）保持電位（Ｖｈ）、及び３）各細胞に対するコンディショニング電位である。
【０１６５】
電圧クランプモードでの全細胞構成を設定した後、標準的なＩ〜Ｖプロトコルを実施し、最大電流（Ｉｍａｘ）が誘発される電位を測定する。この電位が試験電位（Ｖｔ）である。１００％のチャンネルが不活性化状態にあるコンディショニング電位を測定するために、連続した１５の、１０ｍＶ刻みで増加する、長さ１００ｍｓの脱分極前パルス、及びその直後に続くＶｍａｘに達する５ｍｓの試験パルスを用いて、標準的な定常状態不活性化（ＳＳＩＮ）プロトコルを実施する。このプロトコルはまた、全てのチャネルが休止状態にある保持電位の測定も可能にする。
【０１６６】
不活性化からの回復の有意な遅延を生じさせる化合物に関して、不活性化状態のチャネルに対する親和性の推定値（Ｋｉ）は、以下のプロトコルを用いて与えられる。すなわち、負の、残存不活性化のない保持電位からコンディショニング電位へと、細胞を２〜５秒間脱分極し、速やかな不活性化を緩和するために、１０〜２０ｍｓの間負の保持電位に戻し、次いで、約１５ｍｓの間試験電位へと脱分極する。この電圧プロトコルを、最初はベースラインを設定するために被験化合物の非存在下で、次いで被験化合物の存在下で、１０〜１５秒毎に繰り返す。
【０１６７】
安定したベースラインが設定された後、被験化合物を印加し、試験パルスによって誘発される電流の遮断を評価する。いくつかの場合において、多重の累積する濃度を印加して、この電流の４０〜６０％の間を遮断した濃度を特定する。一旦定常状態の遮断が観測された後に、比較対照溶液を用いた灌流によって上記化合物の洗い流しを試みる。Ｋｉの推定値を以下のように算出する。
Ｋｉ＝［薬剤］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝      数式１
式中、［薬剤］は薬剤の濃度であり、
ＦＲ＝Ｉ（薬剤後）／Ｉ（比較対照）        数式２
式中、Ｉはピーク電流の大きさである。多重の濃度を用いる場合には、Ｋｉは、対応する薬剤の濃度に対してプロットしたＦＲに対するロジスティック方程式の当て嵌めにより決定される。
【０１６８】
別法において、ｈＮａｖ１．７電流を調べるための電圧クランププロトコルは以下の通りである。すなわち、電圧クランプモードでの全細胞構成を設定した後、２の電圧プロトコルを実施して、１）保持電位、及び２）各細胞に対する試験電位を設定した。
【０１６９】
休止の遮断：チャネルの大部分が休止状態にあるときの膜電位を測定するために、１００ｍｓの前パルス×１０ｍＶの脱分極ステップを用いた標準的な定常状態不活性化（ＳＳＩＮ）プロトコルを実施する。休止の遮断を試験するための保持電位（Ｖｈ１）は、不活性化プロトコルを用いて不活性化が観測される第１の電位よりも、一般的に２０ｍＶより過分極している。
【０１７０】
この保持電位から標準のＩ〜Ｖプロトコルを実施して、最大電流が誘発される電位（Ｖｍａｘ）を測定する。この電位が試験電位（Ｖｔ）である。
【０１７１】
化合物試験プロトコルは、１０〜１５秒毎に繰り返される、Ｖｈ１（ＳＳＩＮより測定される）からＶｔ（Ｉ〜Ｖプロトコルより測定される）までの連続した１０ｍｓの脱分極である。安定したベースラインを設定した後、高濃度の被験化合物（溶解度によって許容される最高の濃度または約５０％の遮断をもたらす濃度）を印加し、電流の遮断を評価する。一旦定常状態の遮断が観測された後に、比較対照溶液を用いた灌流によって上記化合物の洗い流しを試みる。チャネルの休止状態に対する親和性を以下のように算出する。
Ｋｒ＝［薬剤］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝      数式３
式中、［薬剤］は薬剤の濃度であり、
ＦＲ＝Ｉ（薬剤後）／Ｉ（比較対照）      数式２
式中、Ｉはピーク電流の大きさであり、休止遮断解離定数Ｋｒの推定に用いる。
【０１７２】
不活性化チャネルの遮断：不活性化チャネルの遮断を評価するために、上記と同様のＶｔに達するパルスを与えた場合に電流の大きさの２０〜５０％が低下するように、保持電位を脱分極させる。これが第２の保持電位（Ｖｈ２）である。この脱分極の大きさは初期電流の大きさ及び緩慢な不活性化に起因する電流損失の割合に依存する。電流の低下を記録し、この電位（ｈ）において利用可能なチャネルの分率を決定する。
ｈ＝Ｉ＠Ｖｈ２／Ｉｍａｘ      数式４
【０１７３】
この膜電圧においては、ある比率のチャネルが不活性化状態にあり、従って、遮断薬による阻害は、休止チャネル及び不活性化チャネルの両方との相互作用を含む。
【０１７４】
不活性化チャネルに対する被験化合物の効能を測定するために、１０〜１５秒毎に、Ｖｈ２からＶｔまでの１０ｍｓの電圧ステップによって、連続した電流を誘発させる。安定したベースラインを設定した後、低濃度の被験化合物を印加する。いくつかの場合において、多重の累積する濃度を印加して、電流の４０〜６０％の間を遮断する濃度を特定しなければならないこととなる。ベースラインを再設定するために洗い流しを試みる。与えられたベースラインに関して部分応答を測定し、Ｋａｐｐを決定する。
Ｋａｐｐ＝［薬剤］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝      数式５
式中、［薬剤］は薬剤の濃度である。
【０１７５】
このＫａｐｐの値をＫｒ及びｈの値と共に用い、以下の式を使用して、不活性化チャネルに対する当該化合物の親和性（Ｋｉ）を算出する。
Ｋｉ＝（１−ｈ）／（（１／Ｋａｐｐ）−（ｈ／Ｋｒ））      数式６
【０１７６】
電圧プロトコル  自動電気生理学：上述したものと同様の電圧プロトコルを用いるが、試験電位（Ｖｔ）は所定の電圧に設定する。Ｋａｐｐは上述のように測定する。
【０１７７】
溶液及び化学物質：電気生理学の記録に関して、外部溶液は、標準の、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ＮａＯＨによりｐＨを７．３４に調節し、モル浸透圧濃度を３２０に調節）を補ったＨＢＳＳまたは１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ＮａＯＨによりｐＨを７．４に調節、モル浸透圧濃度＝３２０）を補ったＴｙｒｏｄｅ塩液（シグマ社、米国）のいずれかである。内部ピペット溶液は、ＮａＣｌ（１０）、ＣｓＦ（１４０）、ＣａＣｌ２（１）、ＭｇＣｌ２（５）、ＥＧＴＡ（１１）、ＨＥＰＥＳ緩衝液（１０：ｐＨ７．４、ｍＯｓｍ  ３０５）（ｍＭで表示）を含有する。化合物は、初めに一連のＤＭＳＯ中の原液として調製し、次いで外部溶液中に溶解させ、最終的な希釈液中のＤＭＳＯ含有量は０．３％を超えなかった。この濃度では、ＤＭＳＯはナトリウム電流に対して影響を与えない。ベースラインを設定するために用いるビヒクル溶液も０．３％のＤＭＳＯを含有する。
【０１７８】
データ解析  手動電気生理学：データをＣｌａｍｐｆｉｔソフトウェア（ｐＣｌａｍｐ、ｖ．８、アクソンインスツルメンツ社）を用いてオフラインで解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍ（ｖ．４．０）ソフトウェアを用いてグラフ化する。
【０１７９】
データ解析  自動電気生理学：データをＩｇｏｒ  Ｐｒｏ（ｖ６．２．２．２、ウェーブメトリクス社、オレゴン州レイクオスエゴ）及びマイクロソフトＸＬ（マイクロソフトオフィス  ２０１０、ｖ１４ｘ、マイクロソフト社、ワシントン州レントン）を用いてオフラインで解析する。
【０１８０】
疼痛に対するイン・ビボアッセイ
本開示の化合物は、Ｈｕｎｓｋａａｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １４：６９〜７６（１９８５）に記載されるように、それらの抗侵害受容活性について、ホルマリンモデルにおいて試験することができる。雄のスイス−ウェブスターＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ、ハーラン社、カリフォルニア州サンディエゴ）を全ての実験に使用することができる。実験日には食餌を中止する。マウスを少なくとも１時間プレキシガラスのビンに入れておき、環境に順化させる。上記順化期間に続いて、マウスを体重測定し、これらに腹腔内投与若しくは経口投与による対象化合物または、比較対照としての、然るべき量のビヒクル（例えば、１０％  Ｔｗｅｅｎ−８０または０．９％  生理食塩水、及び他の薬学的に許容されるビヒクル）を与える。腹腔内投与の１５分後、及び経口投与の３０分後に、マウスに右後足の背側面からホルマリン（２０μＬの５％ホルムアルデヒドの生理食塩水溶液）を注射する。マウスをプレキシガラスのビンに移し、注射をした足を舐めるまたは噛む動作に費やす時間を監視する。ホルマリン注射後１時間、舐める及び噛む動作の時間を５分間隔で記録する。全ての実験を、明周期の間に盲検法で行う。
【０１８１】
ホルマリン反応の初期段階は、０〜５分の間の舐める／噛む動作として測定し、後期段階は１５〜５０分測定する。ビヒクル処理群と薬物処理群との間の違いは、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって解析することができる。Ｐ値＜０．０５が有意と見なされる。化合物は、それらがホルマリンに誘発される足を舐める行動の早期段階及び第２段階の両方を遮断する活性を有する場合に、急性及び慢性疼痛の治療に有効であると見なされる。
【０１８２】
炎症性または神経因性疼痛に関するイン・ビボアッセイ
試験動物：各実験は、実験開始時に２００〜２６０ｇの間の体重のラットを使用する。上記ラットは群で飼育し、被験化合物の経口投与の前の、投与の前１６時間の間餌を撤去する場合以外は、常に餌及び水を自由に摂れるようにする。比較対照群は、本開示の化合物を用いて処理したラットとの比較としての役割を果たす。上記比較対照群には、試験化合物に使用する担体を投与する。比較対照群に投与する担体の容量は、試験群に投与する担体及び試験化合物の容量と同一である。
【０１８３】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療における本開示の化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを用いる。ラットの後足のＦＣＡ誘発炎症は、持続性の炎症性機械痛覚過敏及び熱痛覚過敏の発症と関連しており、臨床的に有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の、信頼性のある予測を提供する（Ｂａｒｔｈｏら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３４２：６６６〜６７０（１９９０））。損傷の前に、以下に説明するように、足を引っ込める動作の閾値（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）（ＰＷＴ）を測定することによって、有害な機械刺激に対する反応に関して、または、足を引っ込める動作の潜時（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｌａｔｅｎｃｙ）（ＰＷＬ）を測定することによって、有害な熱刺激に対する反応に関して、当該動物を評価する（ベースラインＰＷＴまたはＰＷＬ）。次いで、各動物の左後足に、５０％  ＦＣＡの５０μＬ足底内注射を投与する。注射の２４時間後にＰＷＴまたはＰＷＬを再度評価する（投与前ＰＷＴまたはＰＷＬ）。次いでラットに、被験化合物または３０ｍｇ／Ｋｇの正の比較対照化合物（例えば、インドメタシン）のいずれかの単回注射を投与する。その後、投与の１、３、５及び２４時間後に、有害な機械または熱刺激に対する反応を測定する（投与後ＰＷＴまたはＰＷＬ）。各動物に関する、パーセンテージで表した痛覚過敏の回復は以下のように定義される。
【数１】
0006337124.tif 000033
【０１８４】
神経因性疼痛：神経因性疼痛の治療に対する被験化合物の作用を評価するために、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルを用いることができる。
【０１８５】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいては、神経因性疼痛の部分坐骨神経結紮モデルを用いて、ラットにおいて神経因性痛覚過敏を生じさせる（Ｓｅｌｔｚｅｒら、Ｐａｉｎ  ４３：２０５〜２１８（１９９０））。イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で左坐骨神経の部分結紮を実施する。麻酔の誘導に続いて、ラットの左大腿部を剃毛し、坐骨神経を、小切開部を介して大腿部の高い位置で露出させ、共通の坐骨神経から後部二頭筋半腱様筋神経が分岐する点のすぐ遠位側の転子に近い部位において、この坐骨神経から周囲の結合組織を慎重に除去する。７−０絹縫合糸を、３／８湾曲、逆切断ミニ針を用いて当該神経に挿入し、神経の厚さの背側の１／３〜１／２が結紮内に保持されるように、強固に結紮する。創傷を単一の筋縫合糸（４−０ナイロン（バイクリル））及びＶｅｔｂｏｎｄ組織接着剤を用いて閉鎖する。術後に、創傷領域に抗生物質粉末を振りかける。偽処置ラットは、坐骨神経に処理を行わないこと以外は同一の外科処置を受ける。術後に、動物の体重を計測し、麻酔から回復するまで暖かいパッド上に載置する。次いで、行動試験が開始されるまで、動物を元の飼育ケージに戻す。動物を、手術前（ベースライン）に、次いで薬物またはビヒクルのいずれかの投与の直前、並びにその１、３、及び５時間後に、当該動物の同側（損傷側）の後足に関して、下記のＰＷＴを測定することによって、有害な機械刺激に対する反応に関して評価する。パーセンテージで表した神経因性痛覚過敏の回復は以下のように定義される。
【数２】
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【０１８６】
Ｃｈｕｎｇモデルにおいては、神経因性疼痛の脊髄神経結紮（ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ）（ＳＮＬ）モデルを用いて、ラットにおいて機械痛覚過敏、熱痛覚過敏、及び接触性アロディニアを生じさせる。イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で外科的処置を実施する。麻酔の誘導に続いて、３ｃｍの切開を行い、左の傍脊椎筋をＬ４〜Ｓ２の位置で棘突起から分離する。Ｌ６横突起を１対の小さな骨鉗子で慎重に除去して、Ｌ４〜Ｌ６脊髄神経を目視で特定する。左のＬ５（またはＬ５及びＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹縫合糸を用いて強固に結紮する。完全に止血したことを確認し、創傷を、ナイロン縫合糸またはステンレス鋼ステープルなどの非吸収性縫合糸を用いて縫合する。偽処置ラットは、脊髄神経（複数可）に処理を行わないこと以外は同一の外科処置を受ける。術後に、動物の体重を計測し、生理食塩水または乳酸リンゲル液の皮下（ｓ．ｃ．）注射を投与し、創傷領域に抗生物質粉末を振りかけ、麻酔から回復するまで暖かいパッド上に載置する。次いで、行動試験が開始されるまで、動物を元の飼育ケージに戻す。動物を、手術前（ベースライン）に、次いで本開示の化合物またはビヒクルを投与する直前、並びにその１、３、及び５時間後に、当該動物の左の後足に関して、下記のＰＷＴを測定することによって、有害な機械刺激に対する反応に関して評価する。動物はまた、下記の有害な熱刺激に対する反応または接触性アロディニアについて評価することもできる。神経因性疼痛に関するＣｈｕｎｇモデルは、Ｋｉｍら、Ｐａｉｎ  ５０（３）：３５５〜３６３（１９９２）に記載される。
【０１８７】
接触性アロディニア：動物において、無害な機械刺激に対する感受性を測定し、接触性アロディニアを評価することができる。ラットを、高い位置に置いた底部が金網の試験用ケージに移し、５〜１０分間順応させる。一連のフォン・フライ式モノフィラメントを後足の足底面に印加し、当該動物の足を引っ込める動作の閾値を測定する。最初に用いるフィラメントは９．１グラム（対数値０．９６）の座屈荷重を有し、これを５回まで印加して、足を引っ込める反応を誘発するかを見る。動物が足を引っ込める反応を示した場合には、一連のフィラメントの中の次に最も軽いものを５回まで印加して、これもまた反応を誘発し得るかを測定することとなる。この操作を、次により軽いフィラメントを用いて、反応がなくなるまで繰り返し、反応を誘発する最も軽いフィラメントの種類を記録する。動物が、初めの９．１グラムのフィラメントから足を引っ込める反応を示さない場合には、あるフィラメントが反応を誘発するまで、重量の大きな次のフィラメントを印加し、このフィラメントの種類を記録する。各動物に対して、全ての時点において３回の測定を行い、平均の足を引っ込める動作の閾値を決定する。試験は薬物投与の前、並びにその１、２、４及び２４時間後に行うことができる。
【０１８８】
機械痛覚過敏：代表的な本開示の化合物を、ラットのＳＮＬ誘発機械痛覚過敏モデルにおいて試験することができる。動物において、足への加圧試験を用いて、有害な機械刺激に対する感受性を測定し、機械痛覚過敏を評価する。ラットにおいて、無痛覚計（モデル７２００、イタリア国のＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ社より市販）を用い、Ｓｔｅｉｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ３１：４５１〜４５５（１９８８））に記載されるようにして、グラムで表して測定した、有害な機械刺激に対して反応する、後足を引っ込める動作の閾値（「ＰＷＴ」）を測定する。ラットの足を小さな台上に載せ、点状の荷重を最大２５０グラムまで段階的に印加した。終点を、足を完全に引っ込めた荷重とする。各ラットについて、各時点でＰＷＴを一旦測定する。ＰＷＴは損傷した足でのみ測定してもよく、または損傷した足及び損傷していない足の両方で測定してもよい。ラットを、外科的処置の前に試験し、ベースラインの、すなわち正常時のＰＷＴを決定する。ラットを、術後２〜３週、薬物投与の前、並びにその後の種々の時点（例えば、１、３、５及び２４時間）で再度試験する。薬物投与後のＰＷＴの増加は、被験化合物が機械痛覚過敏を低減することを示す。
【０１８９】
抗痙攣活性に関するイン・ビボアッセイ
マウスまたはラットにおいて、静脈内注射、経口投与、または腹腔内注射後に、最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を始めとする多くの抗痙攣試験のいずれかを用いて、本開示の化合物を、イン・ビボ抗痙攣活性に関して試験することができる。体重１５〜２０ｇの間の雄のＮＳＡマウス及び体重２００〜２２５ｇの間の雄のスプラーグ−ドリーラットにおいて、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴ装置（モデル７８０１）を用いて、電流（マウスに対して：５０ｍＡ、６０パルス／秒、パルス幅  ０．８ミリ秒、継続時間  １秒、直流；ラットに対して：９９ｍＡ、１２５パルス／秒、パルス幅  ０．８ミリ秒、継続時間  ２秒、直流）の印加により、最大電気ショック発作を誘発させる。マウスは、その背側面のたるんだ皮膚を把持することにより拘束し、生理食塩水を塗布した角膜電極を２つの角膜に対して軽く保持する。ラットは、実験台上で自由に行動させ、耳電極を用いる。電流を印加し、動物を、強直性後肢伸筋反応の発生に関して最大３０秒間観察する。強直痙攣は、体の面から９０度を超える後肢伸長として定義する。結果は素量的に扱うことができる。
【０１９０】
医薬組成物
本開示の化合物は、如何なる他の成分も存在しない、そのままの化学物質の形態で哺乳動物に対して投与することができる。本開示の化合物はまた、適宜の薬学的に許容される担体と組み合わされた当該化合物を含有する医薬組成物の一部として、哺乳動物に対して投与することもできる。かかる担体は、薬学的に許容される賦形剤及び助剤より選択することができる。
【０１９１】
本開示の範囲内の医薬組成物は、本開示の化合物が１種または複数種の薬学的に許容される担体と組み合わされた、全ての組成物を包含する。一実施形態において、本開示の化合物は、その意図する治療上の目的を達成するために有効な量で、該組成物中に存在する。個々のニーズは変化し得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は本技術分野の技量の範囲内である。一般的には、本開示の化合物は、特定の障害を治療するために、哺乳動物、例えばヒト、に対して、１日当たり、当該哺乳動物の体重ｋｇ当たり約０．００２５〜約１５００ｍｇの用量、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の等価の量で、経口で投与することができる。哺乳動物に対して投与される本開示の化合物の有用な経口用量は、当該哺乳動物の体重ｋｇ当たり約０．００２５〜約５０ｍｇ、または薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の等価の量である。筋内注射に関しては、用量は一般的に経口用量の約１／２である。
【０１９２】
単位経口用量は、約０．０１ｍｇ〜約１ｇの本開示の化合物、例えば、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの当該化合物を含んでもよい。上記単位用量は、１日に１回または複数回、例えば、それぞれが約０．０１ｍｇ〜約１ｇの当該化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の等価の量を含有する、１錠若しくは複数錠の錠剤またはカプセル剤として投与することができる。
【０１９３】
本開示の医薬組成物は、本開示の化合物の有益な効果を得ることができる任意の動物に対して投与することができる。かかる動物の中で主要なものは哺乳動物、例えば、ヒト及び愛玩動物であるが、本開示はその様に限定されることを意図しない。
【０１９４】
本開示の医薬組成物は、その意図する目的を達成する任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、鼻腔内、経粘膜、直腸、膣内または口腔経路によって、若しくは吸入によることができる。投与される用量及び投与経路は、特定の対象の状況に応じて、また受容者の年齢、性別、健康状態、及び体重、治療を受ける疾病または障害、もしあれば併用治療の種類、治療の頻度、及び所望の効果の性質などの因子を考慮に入れて、変化することとなる。
【０１９５】
一実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または経口液体製剤に製剤される。一実施形態において、上記経口製剤は、本開示の化合物を含む押出多粒子を含む。
【０１９６】
あるいは、本開示の医薬組成物は直腸投与することができ、坐剤に製剤される。
【０１９７】
あるいは、本開示の医薬組成物は注射によって投与することができる。
【０１９８】
あるいは、本開示の医薬組成物は経皮投与することができる。
【０１９９】
あるいは、本開示の医薬組成物は吸入により、または鼻腔内若しくは経粘膜投与により投与することができる。
【０２００】
あるいは、本開示の医薬組成物は膣内経路によって投与することができる。
【０２０１】
本開示の医薬組成物は、約０．０１〜９９重量％、好ましくは約０．２５〜７５重量％の活性化合物(複数可)を含有することができる。
【０２０２】
ナトリウムチャネルの遮断に対して応答性である障害の治療を必要とする動物における上記障害の治療方法などの本開示の方法は、本開示の化合物との組み合わせにおいて、当該動物に対して第２の治療薬剤を投与することを更に含むことができる。一実施形態において、上記他の治療薬剤は有効量で投与される。
【０２０３】
上記他の治療薬剤の有効量は当業者に公知である。但し、他の治療薬剤の最適な有効量の範囲を決定することは、熟練者の管理範囲内である。
【０２０４】
本開示の化合物（すなわち、第１の治療薬剤）及び上記第２の治療薬剤は、相加的に、または、一実施形態において、相乗的に作用することができる。あるいは、第２の治療薬剤は、第１の薬剤が投与されようとする対象である障害または疾病とは別の障害または疾病を治療するために用いることもでき、当該障害または疾病は、本明細書において規定された疾病または障害であってもそうでなくてもよい。一実施形態において、本開示の化合物は、第２の治療薬剤と同時に投与され、例えば、有効量の本開示の化合物及び有効量の第２の治療薬剤の両方を含む単一の組成物を投与することができる。従って、本開示は、本開示の化合物、第２の治療薬剤、及び薬学的に許容される担体の組み合わせを含む医薬組成物を更に提供する。あるいは、有効量の本開示の化合物を含む第１の医薬組成物及び有効量の第２の治療薬剤を含む第２の医薬組成物を同時に投与することができる。別な実施形態において、有効量の本開示の化合物が、有効量の第２の治療薬剤の投与に先立って、またはその後に投与される。この実施形態においては、第２の治療薬剤がその治療効果を発揮している間に本開示の化合物が投与されるか、または、本開示の化合物が障害若しくは疾病を治療するためのその治療効果を発揮している間に第２の治療薬剤が投与される。
【０２０５】
第２の治療薬は、オピオイド作動薬、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗偏頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗がん剤、嗜癖性障害治療薬、パーキンソン病及びパーキンソン症候群治療薬、不安治療薬、てんかん治療薬、痙攣治療薬、卒中治療薬、掻痒疾病治療薬、精神病治療薬、ＡＬＳ治療薬、認知障害治療薬、偏頭痛治療薬、嘔吐治療薬、ジスキネジー治療薬、若しくはうつ病治療薬、またはそれらの混合物とすることができる。
【０２０６】
本開示の医薬組成物は、本開示を考慮すると、それ自体は公知となる方法で、例えば、従来の混合、顆粒化、糖衣錠作製、溶解、押出、または凍結乾燥プロセスを用いて製造される。従って、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物を固体賦形剤と混ぜ合わせ、任意選択で得られた混合物を摩砕し、所望であるか必要な場合には適宜の助剤を添加後に、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠の核部分を得ることによって、得ることができる。
【０２０７】
好適な賦形剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース製品、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）などの充填剤、並びに、（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、またはジャガイモデンプンを用いた）デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/またはポリビニルピロリドンなどの結合剤が挙げられる。所望であれば、上記のデンプン及び、更にカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸若しくは、アルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、１種または複数種の崩壊剤を添加することができる。
【０２０８】
助剤は、一般的には、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム）、及びポリエチレングリコールなどの流動性調節剤及び潤滑剤である。糖衣錠の核部分には、胃液に耐性のある適宜のコーティングが施される。この目的のためには濃厚な糖の溶液を用いることができ、該溶液は任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液及び適宜の有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい。胃液に耐性のコーティングを製造するためには、アセチルセルロースフタル酸エステルまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステルなどの適宜のセルロース製品の溶液を用いることができる。例えば、識別のため、または活性化合物の服用の組合せを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えることができる。
【０２０９】
経口で使用することができる他の医薬製剤の例としては、ゼラチン製の押込嵌めカプセル、またはゼラチン及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から製造された、軟質で密封されたカプセルが挙げられる。上記押込嵌めカプセルには、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに任意選択で安定剤と混合することができる、顆粒の形態の化合物、あるいは押出多粒子の形態の化合物を入れることができる。上記軟質カプセルにおいては、活性化合物は、好ましくは、脂肪油または液体パラフィンなどの適宜の液体中に溶解または懸濁させる。更に、安定剤を添加することができる。
【０２１０】
直腸投与に対して可能な医薬製剤としては、例えば、坐剤が挙げられ、坐剤は１種または複数種の活性化合物と坐剤基剤との組み合わせから構成される。好適な坐剤基剤としては、とりわけ、天然及び合成のトリグリセリド、及びパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などの基材との組み合わせから構成される、ゼラチン直腸カプセルを使用することもまた可能である。
【０２１１】
非経口投与に適した製剤としては、例えば、水溶性塩などの水溶性の形態の活性化合物の水溶液、アルカリ性溶液、または酸性溶液が挙げられる。あるいは、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製することもできる。かかる懸濁液用の好適な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）などのポリエチレングリコールを挙げることができる。水性懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／またはデキストランを始めとする、当該懸濁液の粘度を増加させるための１種または複数種の物質を含有してもよい。上記懸濁液は任意選択で安定剤を含有してもよい。
【０２１２】
以下の実施例は、本開示の化合物、組成物、及び方法を例証するものであって、限定するものではない。本開示に照らして当業者に自明である、臨床治療において通常遭遇する様々な条件及びパラメータの適宜の改変及び適合化は、本開示の趣旨及び範囲内である。
【０２１３】
［実施例］
（実施例１）
７−クロロ−１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（化合物１１）の合成
【化２８】
0006337124.tif 000035
化合物１（４．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（２Ｍ  ヘキサン／ＴＨＦ溶液、１２．５ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下により添加した。この混合物を−７８℃で更に２０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（２．５ｍＬ）を一度に添加した。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機層を分離し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２．３０ｇ（８８％）の化合物２を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．４２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１４】
１００ｍＬ丸底フラスコに化合物２（２．２８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（６．２０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３３ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を１００℃で１６時間加熱し、次いで水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２．２６ｇ（７７％）の化合物３を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：１８３）。
【０２１５】
化合物３（１５．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％、３．６１ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌後に、ヨードメタン（１２．８３ｇ、９０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。室温で１時間撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８．８０ｇ（５５％）の化合物４を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：１９７）。
【０２１６】
２５０ｍＬ丸底フラスコに化合物４（８．６０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）及び４８％  ＨＢｒ（８０ｍＬ）を仕込み、密封した。この混合物を１００℃で２０時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＯＨ水溶液でｐＨ６へと中和した。沈殿した固体をろ過及び水洗して、６．５８ｇ（８２％）の化合物５を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：１８３）。
【０２１７】
１５０ｍＬ丸底フラスコに化合物５（６．５８ｇ、３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．４５ｇ、９０ｍｍｏｌ）、及び化合物６（５．０８ｇ、３６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を室温で２日間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６．５５ｇ（６０％）の化合物７を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３０４）。
【０２１８】
化合物７（４．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を４０ｐｓｉで１時間水素化した。セライトを通すろ過の後、ろ液を濃縮して３．５８ｇ（９９％）の化合物８を褐色の固体として得て、これを直接次のステップに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２７４）。
【０２１９】
ＰＴＳＡのＡＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、室温で化合物８（６．８９ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（３．４７ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（９．４３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下により添加した。得られた茶色の混合物をこの温度で更に１０分間撹拌し、次いで室温に加温して３時間撹拌した。この反応混合物を過剰の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａ２ＳＯ３（１０ｇ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出液を飽和食塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３．５８ｇ（３７％）の化合物９を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８５）。
【０２２０】
５０ｍＬ丸底フラスコに化合物９（３．５８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．７４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、化合物１０（３．０７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物を脱気し、６０℃で終夜加熱した。室温まで冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３．０ｇ（８４％）の化合物１１を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８５）。
【０２２１】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（化合物１２）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５０）、及び
７−フルオロ−１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（化合物１３）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６８）。
【０２２２】
（実施例２）
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（化合物１８）の合成
【化２９】
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化合物１４（３４．８３ｇ、０．２００ｍｏｌ）（アルドリッチ）、オキシ塩化リン（１００ｍＬ、１．０９２ｍｏｌ）及び２０滴のＤＭＦの混合物を１１０℃で終夜加熱した。この暗色の混合物を冷却後にヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、激しく撹拌した。ヘキサン層をデカントし、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で素早く洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。有機層をろ過し、減圧下で慎重に留去して、２６．１３ｇ（６２％）の化合物１５を明黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０２２３】
化合物１５（２６．１３ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ  ＮＨ３のジオキサン溶液（２５０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物を５０分かけて滴下により添加した。室温で終夜撹拌後、この反応混合物を濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。得られた生成物を１０ｍＬの１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて粉体化し、ろ過して９．７４ｇ（４１％）の化合物１６を橙色の結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：１９１．４）。
【０２２４】
化合物１６（４．８０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−アミノプロパンカルボキサミド塩酸塩（化合物１７）（３．１８ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．６０ｍＬ、５５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で終夜加熱し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜６０％  アセトン／ヘキサン）により精製して、４．８１ｇ（７９％）の化合物１８を淡褐色の粉体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２４３）。
【０２２５】
同様の方法で、（Ｓ）−２−クロロ−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物１９）を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２５５）。
【０２２６】
（実施例３）
（Ｓ）−２−（４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物２０）の合成
【化３０】
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２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物１１（１２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、化合物１９（８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２１７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の５：１  ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）溶液を仕込んだ。この反応混合物を脱気し、８５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％  （１０％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、４０ｍｇ（２５％）の化合物２０を灰色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７７）。
【０２２７】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
２−（４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物２１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６５−８．７２（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７９）、
６−（４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物２２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３０−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７８）、
４−クロロ−６−（４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）ピコリノニトリル（化合物２３）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９４）、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物２４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ：  ８．２６（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４９）、
（Ｓ）−２−（４−（（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物２５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ：  ８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６１）、及び
（Ｓ）−２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物２６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，  １Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４３）。
【０２２８】
（実施例４）
メチル２−クロロ−６−ビニルピリミジン−４−カルボキシレート（化合物２９）の合成
【化３１】
0006337124.tif 000038
２５０ｍＬ丸底フラスコに化合物２７（１０．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）、化合物２８（８．９３ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０．２４ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．９４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の１：１  ジオキサン／水（９０ｍＬ）溶液を仕込んだ。この反応混合物を脱気し、９０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２．７０ｇ（２８％）の化合物２９を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：１９８）。
【０２２９】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
６−（４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）−４−ビニルピコリノニトリル（化合物３０）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８６）、及び
６−（４−（（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）−４−ビニルピコリノニトリル（化合物３１）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７０）。
【０２３０】
（実施例５）
２−（４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）−６−ビニルピリミジン−４−カルボキサミド（化合物３３）の合成
【化３２】
0006337124.tif 000039
１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物１１（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、化合物２９（１．０３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の５：１  ジオキサン／水（４０ｍＬ）溶液を仕込んだ。この反応混合物を脱気し、１００℃で３０時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いることによってｐＨ約４に調節した。この混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（１２０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％  （１０％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、４２０ｍｇ（２０％）の化合物３２を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０６）。
【０２３１】
化合物３２（９９ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（７９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＮＨ４ＯＡｃ（８８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した後、有機層を分離し、飽和食塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％  （１０％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、４４ｍｇ（４５％）の化合物３３を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０５）。
【０２３２】
（実施例６）
（Ｓ）−２−（４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物３４）の合成
【化３３】
0006337124.tif 000040
化合物３３（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、室温で３０分間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、次にＡＤ−ｍｉｘ−α（２００ｍｇ）を一度に添加した。室温まで加温後、この反応混合物を終夜撹拌した。過剰のＮａ２ＳＯ３（１００ｍｇ）によりクエンチ後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％  （１０％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、１２ｍｇ（２７％）の化合物３４を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５０−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３９）。
【０２３３】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
【化３４】
0006337124.tif 000041
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）ピコリノニトリル（化合物３５）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０４）、
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）ピコリノニトリル（化合物３６）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０４）、及び
（Ｓ）−６−（４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリノニトリル（化合物３７）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２０）。
【０２３４】
（実施例７）
（Ｓ）−６−（４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド（化合物３８）の合成
【化３５】
0006337124.tif 000042
マイクロ波反応バイアルに、化合物３７（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ＫＰ）白金（ＩＩ）（４ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ有限会社）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を仕込んだ。この混合物をマイクロ波反応装置（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ）内で、１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をＳｉＯ２上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、３５ｍｇ（６７％）の化合物３８を白色の発泡物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２３−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３８）。
【０２３５】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物３９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２０−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２２）、及び
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物４０）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２０−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２２）。
【０２３６】
（実施例８）
実施例１〜７において記載した合成手順及び上記概括的スキームに示した手順と同様の方法で、以下の化合物も調製した：
５−クロロ−４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４１）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７３）。
４−（（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４２）：ｍ／ｚ＝４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２１．０）。
【０２３７】
前述の実施例においては、以下の略記を用いる。
【表３】
0006337124.tif 000043
【０２３８】
（実施例９）
代表的な本開示の化合物を、詳細に上述した、ナトリウムチャネル遮断活性に関するＦＬＩＰＲ（登録商標）若しくはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）アッセイ及び／またはＥＰアッセイにおいて試験した。
【０２３９】
上記アッセイより得られた代表的な値を表３に示す。
【表４】
0006337124.tif 000044
【０２４０】
ここまで本開示を十分に記載してきて、当業者には、条件、処方及び他のパラメータの広範且つ等価な範囲内で、本開示またはそのいずれかの実施形態の範囲に影響を与えることなく、同様のことを実施することが可能であることが理解されよう。
【０２４１】
明細書の考察及び本明細書に開示の発明の実施より、本開示の他の実施形態が当業者には明らかとなろう。明細書及び実施例は例示的であるに過ぎず、本発明の真の範囲及び趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【０２４２】
本明細書に引用した全ての特許及び刊行物は、参照によりそれらの全てが完全に組み込まれる。