(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）のピラゾールカルボキサミド：
【化１】
0006371853.tif 000008
（式中、Ｒは、２−イソプロピルフェニル、２−シクロプロピルフェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、５−クロロ−２−エチルフェニル、５−クロロ−２−イソプロピルフェニル、２−エチル−５−フルオロフェニル、５−フルオロ−２−イソプロピルフェニル、２−シクロプロピル−５−フルオロフェニル、２−シクロペンチル−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−６−イソプロピルフェニル、２−エチル−５−メチルフェニル、２−イソプロピル−５−メチルフェニル、２−シクロプロピル−５−メチルフェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェニル、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルおよび２−エチル−４，５−ジメチルフェニルのリストから選択される。）の製造方法であって、
酸化剤存在下および触媒使用下での、下記一般式（ＩＩ）の３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド：
【化２】
0006371853.tif 000009
の、下記一般式（ＩＩＩａ）のアミンまたは下記一般式（ＩＩＩｂ）のそれの塩：
【化３】
0006371853.tif 000010
（式中、ＨＸは、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ；Ｈ２ＳＯ４、ＨＢＦ４、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３ＣＯ２Ｈのリストから選択され、Ｒは上記で定義の通りである。）との反応による製造方法。
【請求項２】
Ｒが、５−クロロ−２−エチルフェニル、５−クロロ−２−イソプロピルフェニル、２−エチル−５−フルオロフェニル、５−フルオロ−２−イソプロピルフェニル、２−シクロプロピル−５−フルオロフェニル、２−シクロペンチル−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−６−イソプロピルフェニルのリストから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アミン誘導体またはそれの塩酸塩が下記式ＩＩＩ−１のものである請求項１または２に記載の方法。
【化４】
0006371853.tif 000011
【請求項４】
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ１）、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピルベンジル）−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ２）、
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ３）、
Ｎ−（５−クロロ−２−エチルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ４）、
Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ５）、
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−エチル−５−フルオロベンジル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ６）、
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−イソプロピルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ７）、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピル−５−フルオロベンジル）−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ８）、
Ｎ−（２−シクロペンチル−５−フルオロベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ９）、
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−イソプロピルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ１０）、
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−エチル−５−メチルベンジル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ１１）、
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−５−メチルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ１２）、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピル−５−メチルベンジル）−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ１３）、
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ１４）、
Ｎ−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ１５）、
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ１６）、
Ｎ−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ１７）、
Ｎ−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ１８）、および
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−エチル−４，５−ジメチルベンジル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ１９）
からなる群から選択されるカルボキサミド誘導体の製造のための請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造のための請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記酸化段階を、塩基存在下に行う請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＣａＯ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｅｔ３Ｎまたはそれらの混合物からなるリストから選択される請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基がＣａＣＯ３である請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記触媒が、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、ＣｏＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、ＮｉＳＯ４からなるリストから選択される請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記触媒がＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウム、クメンヒドロペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化水素、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、メタ−クロロ過安息香酸、臭素のリストから選択される請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記酸化剤が、クメンヒドロペルオキシドまたはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドから選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応を、トルエン、メタノール、バレロニトリル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはクロロベンゼンから選択される溶媒の存在下に行う請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒がアセトニトリルである請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾールカルボキサミド誘導体合成のための２級ベンジル系アミンとピラゾールカルボアルデヒド類との酸化的カップリングに関する。コレラ化合物の合成については、ＷＯ２０１０／１３０７６７により、ピラゾールカルボアルデヒドを原料として酸化によって相当する酸ハロゲニドとして、最終段階でそれをベンジルアミンと反応させて所望の標的化合物とする２段階以上をかけての合成として記載されている。
【背景技術】
【０００２】
フッ素化ピラゾールカルボアルデヒド類の合成が、特許ＷＯ２０１１／０６１２０５に記載されている。２級ベンジル系アミンは、特許ＷＯ２０１２／０５９５８５に記載の方法に従って製造することができる。
【０００３】
芳香族アルデヒド類および２級ベンジル系アミンの直接酸化カップリングによる相当するアミドの取得は、文献にある程度記載されている。チェン（Ｃｈｅｎ）のグループが、塩基、鉄または銅触媒および酸化剤としてのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドの存在下に１級および２級アミン塩酸塩で各種アルデヒドを酸化的アミド化することを報告している（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２,  ７７,  ８００７−８０１５；  Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．  ２０１２,  ３５４,  １４０７−１４１２）。ペバレロ（Ｐｅｖａｒｅｌｌｏ）らは、収率２９％でのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドの存在下におけるイミダゾチアジアゾールカルボアルデヒドのＮ−メチルベンジルアミンとの酸化的カップリングの１例を報告している（ＷＯ２００９／０４０５５２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２０１１／０６１２０５
【特許文献２】ＷＯ２０１２／０５９５８５
【特許文献３】ＷＯ２００９／０４０５５２
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２,  ７７,  ８００７−８０１５
【非特許文献２】Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．  ２０１２,  ３５４,  １４０７−１４１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、フッ素化ピラゾールカルボアルデヒド類は言うまでもなく、ピラゾールカルボアルデヒド類の２級ベンジル系アミンとの酸化的カップリングは、文献では知られていない。さらに、アルデヒドのアミン類との酸化的カップリングについての文献手順のほとんどが、過剰のアルデヒドまたはアミンの使用を記載しており、それは反応の効率を大きく低下させるものである。
【０００７】
この先行技術から、本発明の目的は、わずか１段階での、しかも高価な遷移金属触媒や過剰量のアミンや（ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）アルデヒドを使用しない、ピラゾールカルボアルデヒドおよび２級ベンジル系アミンからのピラゾール−４−カルボキサミド類の効率的な合成方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、下記式（Ｉ）のピラゾールカルボキサミド類：
【化１】
0006371853.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒは、２−イソプロピルフェニル、２−シクロプロピルフェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、５−クロロ−２−エチルフェニル、５−クロロ−２−イソプロピルフェニル、２−エチル−５−フルオロフェニル、５−フルオロ−２−イソプロピルフェニル、２−シクロプロピル−５−フルオロフェニル、２−シクロペンチル−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−６−イソプロピルフェニル、２−エチル−５−メチルフェニル、２−イソプロピル−５−メチルフェニル、２−シクロプロピル−５−メチルフェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェニル、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルおよび２−エチル−４，５−ジメチルフェニルのリストから選択される。）の製造方法であって、
酸化剤存在下および触媒使用下での、下記式（ＩＩ）の３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド：
【化２】
0006371853.tif 000003
【００１０】
の、下記一般式（ＩＩＩａ）のアミンまたは下記一般式（ＩＩＩｂ）のそれの塩：
【化３】
0006371853.tif 000004
【００１１】
（式中、ＨＸは、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＪ；Ｈ２ＳＯ４、ＨＢＦ４、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３ＣＯ２Ｈのリストから選択され、Ｒは上記で定義の通りである。）との反応による製造方法に関する。
【００１２】
本発明の特定の実施形態において、アミン誘導体またはそれの塩酸塩は下記式ＩＩＩ−１のものである。
【化４】
0006371853.tif 000005
【００１３】
本発明による方法は好ましくは、
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピルベンジル）−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−エチルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−エチル−５−フルオロベンジル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−イソプロピルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピル−５−フルオロベンジル）−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−シクロペンチル−５−フルオロベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−イソプロピルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−エチル−５−メチルベンジル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピル−５−メチルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピル−５−メチルベンジル）−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ１５）、
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ａ１６）、
Ｎ−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，
Ｎ−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド．
Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−エチル−４，５−ジメチルベンジル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
およびＮ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミド
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を製造するのに使用される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
方法の説明
【化５】
0006371853.tif 000006
【００１５】
酸化的アミド化段階は、酸化剤、触媒および適宜に塩基の存在下に行う。
【００１６】
アミンＩＩＩとアルデヒドＩＩの間の比率は、１．５：１から１：０．５、好ましくは１．２：１から１：０．５、最も好ましくは１．２：１から１：１で変動し得る。
【００１７】
酸化剤は、次亜塩素酸ナトリウム、クメンヒドロペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化水素、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、メタ−クロロ過安息香酸、臭素から選択され、好ましいものは塩化スルフリル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドおよびクメンヒドロペルオキシドであり、最も好ましいものはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドおよびクメンヒドロペルオキシドである。
【００１８】
酸化剤の量は、０．５から５当量；好ましくは１から２．５当量、より好ましくは１．５から２．５で変動し得る。
【００１９】
アミン塩ＩＩＩｂをその反応で用いる場合、この方法には塩基を用い、それは有機塩基または無機塩基である。Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＣａＯ、Ｃａ（ＯＨ）２または有機塩基（例えばＥｔ３Ｎ）から単一の化合物または混合物が選択され、好ましいものはＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３であり、特別に好ましいものはＣａＣＯ３である。
【００２０】
触媒は、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、ＣｏＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、ＮｉＳＯ４から選択され、好ましいものはＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏであり、特別に好ましいものはＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏである。
【００２１】
その反応は溶媒の存在下に行い、その溶媒はトルエン、メタノール、バレロニトリル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、テトラクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、好ましくはバレロニトリルおよびアセトニトリルから選択することができ、より好ましくはアセトニトリルである。
【００２２】
本発明による方法の反応時間は、あまり重要な要素ではなく、反応体積によって決まり得るものであり、それは好ましくは３から１２時間の範囲内である。
【００２３】
本発明による方法の温度は、０℃から１５０℃、好ましくは２０℃から１２０℃、より好ましくは６０℃から９０℃の範囲である。
【００２４】
実施例
実施例１：Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化６】
0006371853.tif 000007
【００２５】
ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（０．５５ｍｍｏｌ、０．１５ｇ）、ＣａＣＯ３（５．６３ｍｍｏｌ、０．５６３ｇ）およびＮ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シクロプロピルアミン塩酸塩（２．８ｍｍｏｌ、０．７２５ｇ）のアセトニトリル（２ｇ）中混合物に、３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２．８ｍｍｏｌ、０．５ｇ）を加えた。その懸濁液を加熱して６０℃とし、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７．７ｍｍｏｌ、０．６９ｇ）のアセトニトリル（２ｇ）中溶液を１０時間かけて加えた。得られた混合物を１Ｍ塩酸で処理し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た（定量的ＬＣにより純度６０％、１．０２ｇ、５７％理論収率）。
【００２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ、２５℃）：δ＝ｍ７．３８−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、１Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＪＨ−Ｆ＝５４Ｈｚ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）、３．１８−３．１０（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．６３−２．４８（ｂｒｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．６７−０．６３（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。
【００２７】
実施例２：Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドのさらに別の合成手順
ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（０．２６ｍｍｏｌ、０．０７３ｇ）、ＣａＣＯ３（０．５３ｍｍｏｌ、０．０５３ｇ）およびＮ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シクロプロピルアミン塩酸塩（０．９４ｍｍｏｌ、０．１６７ｇ）のアセトニトリル（０．９ｇ）中混合物に、３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．５６ｍｍｏｌ、０．１ｇ）を加えた。懸濁液を加熱して６０℃とし、ＮａＯＣｌ水溶液（１３重量％；０．５８ｍｍｏｌ、０．３３１ｇ）を加えた。得られた混合物を、粗反応のＬＣＭＳにより標的生成物の生成が示されるまで撹拌した。
【００２８】
実施例３：Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドのさらに別の合成手順
酸化剤としてＮａＯＣｌに代えてＨ２Ｏ２水溶液（３０重量％）を用いた以外、実施例２に記載の方法に従って手順を行った。
【００２９】
実施例４：Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドのさらに別の合成手順
アセトニトリルに代えて溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いた以外は、実施例１に記載の方法に従って手順を行った。
【００３０】
実施例５：Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドのさらに別の合成手順
アセトニトリルに代えて溶媒としてメタノールを用いて以外、実施例１に記載の方法に従って手順を行った。
【００３１】
実施例６：Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドのさらに別の合成手順
アセトニトリルに代えて溶媒としてトルエンを用いた以外、実施例１に記載の方法に従って手順を行った。
【００３２】
実施例７：Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドのさらに別の合成手順
ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（０．２６ｍｍｏｌ、０．０７４ｇ）、ＣａＣＯ３（１０．７ｍｍｏｌ、１．０７２ｇ）およびＮ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シクロプロピルアミン塩酸塩（６．０ｍｍｏｌ、１．５６４ｇ）のアセトニトリル（４ｇ）中混合物に、３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（５．６ｍｍｏｌ、１ｇ）を加えた。懸濁液を加熱して６０℃とし、クメンヒドロペルオキシド（８．７ｍｍｏｌ、１．３２５ｇ）のアセトニトリル（３．５ｇ）中溶液を、５時間かけて加えた。得られた混合物を亜硫酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を減圧下に濃縮して、粗生成物を得た（定量的ＬＣにより純度２４％、２．３ｇ、２６％）。
【００３３】
実施例８：Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドのさらに別の合成手順
ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（０．０２５ｍｍｏｌ、０．００７ｇ）、ＣａＣＯ３（０．０５３ｍｍｏｌ、０．０５３ｇ）およびＮ−（５−クロロ−２−イソプロピルベンジル）シクロプロピルアミン塩酸塩（０．９４ｍｍｏｌ、０．１６７ｇ）のアセトニトリル（０．９ｇ）中混合物に、３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．５６ｍｍｏｌ、０．１ｇ）を加えた。懸濁液を加熱して６０℃とし、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドの溶液（０．５７ｍｍｏｌ、０．０７４ｇ）を加えた。粗反応液のＬＣＭＳで標的生成物の生成が示されるまで、得られた混合物を撹拌した。