(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高温及び高圧で、一般式［Ｉ］
【化１】
0006337102.tif 000011
（式中、ＸはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＣｌ3又はＣＮ；及び、Ｒ1はＨ又はＣｌを表す）
の化合物と、塩素化剤としてのＰＣｌ5とを反応させること、
を含む、
式［ＩＩ］
【化２】
0006337102.tif 000012
の２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンの製造方法であって、
中間化合物２−クロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンが反応の過程で形成され得る、方法。
【請求項２】
Ｃｌ2、ＰＣｌ3、ＳＯＣｌ2、ＣＯＣｌ2、（ＣＯＣｌ）2、ＰＯＣｌ3又はそれらの混合物の内から選択された、追加の塩素化剤が存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
追加の塩素化剤がＣｌ2である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＸはＣＯＯＨを表し、式［Ｉ］の反応中に、ＣＯＣｌとしてＸを有する中間化合物が製造される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
反応温度が７０℃を超える、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
反応温度が７０℃から２００℃の範囲内である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
反応温度が１６０℃を超える、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
反応温度が３５０℃未満である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
反応圧力が２バールを超える、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
反応圧力が５０バール未満である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
反応圧力が２から３０バールの範囲内である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
反応圧力が３０バールを超える、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
反応温度が１６０℃から２５０℃の範囲内であり、かつ、反応圧力が１０バールから３０バールの範囲内である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
反応が溶媒の存在なしに行われる、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
反応が溶媒の存在下で行われる、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒が塩素化溶媒である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒が、三塩化リン、塩化ホスホリル、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、クロロナフタレン、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン又はそれらの混合物である、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
塩素化剤として用いられるＰＣｌ5が、一部又は全部において、インサイチュで生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
ＰＣｌ3とＣｌ2との反応からＰＣｌ5が生成される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＰＣｌ3に対して等モル量又はそれ未満のＣｌ2が用いられる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
塩素化剤の総量が、一般式［Ｉ］の化合物のモル当たり２から１５モルの間である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
式［ＩＩ］の化合物を製造するために、反応の過程で形成された、任意の量の中間化合物２−クロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンの２次的塩素化を後に行う、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
２次的塩素化を促進するためにＣｌ2が添加される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
２次的塩素化に先立って、ＰＣｌ3がもし存在するならば、反応混合物から取り除かれる、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
２次的塩素化を促進するために触媒が提供される、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記触媒が、金属塩化物、酸塩化物及びカルボニル、例えば、ＦｅＣｌ3、ＡｌＣｌ3、ＲｕＣｌ3、ＳｎＣｌ4、ＷＣｌ6、ＭｏＣｌ5、ＭｏＣｌ4Ｏ、ＷＣｌ4Ｏ、Ｍｏ（ＣＯ）6もしくはＷ（ＣＯ）6；ホスフィン、例えば、（Ｐｈ）3Ｐもしくは（Ｐｈ）3Ｐ＝Ｏ；ボラン、例えば、ＢＣｌ3；又はそれらの混合物、の内から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式［ＩＩ］の化合物が、式［ＩＩＩ］
【化３】
0006337102.tif 000013
の化合物を得るために、フッ素化ステップにさらに供される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
式［ＩＩＩ］の化合物が農薬活性化合物にさらに変換される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記農薬活性化合物が、除草剤、殺虫剤又は殺菌剤である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記農薬活性化合物が、フルアジナム（ｆｌｕａｚｉｎａｍ）、フルオピコリド（ｆｌｕｏｐｉｃｏｌｉｄｅ）、ハロキシホップ（ｈａｌｏｘｙｆｏｐ）、クロルフルアズロン（ｃｈｌｏｒｆｌｕａｚｕｒｏｎ）又はフルアズロン（ｆｌｕａｚｕｒｏｎ）である、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
序文
本発明は、化合物２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＤＣＴＦ）は、農薬産業、特に、フルアジナム（ｆｌｕａｚｉｎａｍ）及びフルオピコリド（ｆｌｕｏｐｉｃｏｌｉｄｅ）、並びに他の農薬活性ピリジン化合物、例えば次の特許明細書番号ＷＯ２００７／０６０６６２−Ａ２、ＵＳ  ６，９２１，８２８及びＧＢ  ２００２３６８−Ａ、に開示された、の合成における使用のための、重要な有機中間体である。該分子の前駆体は、２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジン（ＰＣＭＰ）である。
【０００３】
いくつかのＤＣＴＦの製造方法は、６−ヒドロキシニコチン酸、３−ピコリン又は２−クロロ−５−クロロメチルピリジン等の、異なる出発物質の使用と、最終ＤＣＴＦ生成物に向かう共通中間体、すなわちＰＣＭＰ、を経る経路を含む、文献に記載される。
【０００４】
３−ピコリン−Ｎ−オキシドからのＤＣＴＦの製造は、４ステップの合成経路によって達成することができる。合成の第１のステップは、２−クロロ−５−メチルピリジンが合成される、米国特許番号ＵＳ  ４，８９７，４８８に開示され、次いで例えばＵＳ  ４，２４１，２１３に記載される、ラジカル塩素化ステップ、次いで例えば米国特許番号ＵＳ  ４，３３１，８１１に記載される、ＰＣＭＰの形成が続き、一方でＤＣＴＦへの最終ステップは欧州特許公開番号ＥＰ  １１０６９０−Ａ１に開示される。
【０００５】
例えば、米国特許番号ＵＳ  ４，６３６，５６５、ＵＳ  ４，３３１，８１１、ＵＳ  ４，３０９，５４８及び欧州特許出願番号ＥＰ  ２４６３４９−Ａ１に記載される、種々の金属系触媒の存在下で任意に塩素ガスを用いて、２−クロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンからの、いくつかの既知のＰＣＭＰの調製方法がある。２−クロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンは、米国特許明細書番号ＵＳ  ４，３２４，６２７及び欧州特許出願番号ＥＰ  ４４１４−Ａ１に開示されている手順に従って調製され得る。
【０００６】
ピリジン環上でのシアノピリジンの直接塩素化は、特許公開番号ＷＯ  ９４１３６４０−Ａ１及びＵＳ  ５，４８４，９２９に開示される。
【０００７】
種々の塩素化剤を用いた、ニコチン酸からの３−トリクロロメチルピリジンの調製方法は、以下の特許公報：ＵＳ  ４，６３４，７７１並びにＥＰ  ２８１９６５−Ａ１及びその米国対応特許ＵＳ  ４，８３３，２５０、に記載される。
【０００８】
３−トリクロロメチルピリジンの調製に用いられる、塩素化剤としてのＰＣｌ5の使用は、例えば、ニコチン酸からの３−トリクロロメチルピリジンの調製を開示する、米国特許公開番号ＵＳ  ４，９５８，０２５から知られている。米国特許公開番号ＵＳ  ４，４１９，５１４において、ＰＣｌ5は、５−クロロ−６−ヒドロキシニコチン酸からのＰＣＭＰの調製のための塩素化剤として、フェニルホスホン酸ジクロリドと組み合わせて用いられる。
【０００９】
ＤＣＴＦの製造は、中国特許公開番号ＣＮ  １０１０９２３９２に開示される、２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（ＣＣＭＰ）からの、マルチトンスケール（ｍｕｌｔｉ−ｔｏｎ  ｓｃａｌｅ）の製造においても達成することができる。米国特許番号ＵＳ  ５，２２９，５１９に開示されるように、ＣＣＭＰは、６ステップの合成経路で、シクロペンタジエンから製造され得るが、この方法は非常に低いアトムエコノミーを有し、それゆえ、大きな廃棄物問題を生じる。しかしながら、シクロペンタジエンの低いコストのため、シクロペンタジエンからの、この６ステップの合成経路は、代替案よりも選択される。世界は、それゆえ、市販のバルク材から出発して、ごく少ない合成ステップでＤＣＴＦを合成する、高収率の製造手段を必要としている。
【００１０】
本発明の目的は、高収率及び／又は、より少ない副生成物、特に、容易にＰＣＭＰに変換され得ない種類のより少ない副生成物を有する、中間生成物２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジン（ＰＣＭＰ）の製造方法を提供することである。さらに、本方法は中間体反応生成物ＣＣＭＰがない。従って、本発明は、容易に入手可能な物質、例えばニコチン酸（ビタミンＢ３としても知られる）から、１の単一ステップで、２，３−ジクロロ−５−トリクロロメチルピリジン（ＰＣＭＰ）を製造する方法を提供する。本発明の方法は、また、いかなる問題のある廃棄物をも生成することなく、最小単位の操作を用いて、行われるであろう。
【００１１】
中間体ＰＣＭＰは、単一の後続ステップによってＤＣＴＦに変換され得る。ある実施態様において、本発明は、市販のバルク材ニコチン酸からＤＣＴＦを製造するために、操作しやすく、経済的な、２つのステップの方法を提供する。
【発明の概要】
【００１２】
発明の概要
本発明は、高温及び高圧で、一般式［Ｉ］の化合物と、塩素化剤としてのＰＣｌ5とを反応させること、
を含む、式［ＩＩ］の２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンの製造方法に関する
【００１３】
【化１】
0006337102.tif 000002
【００１４】
（式中、ＸはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＣｌ3又はＣＮ；及び、Ｒ1はＨ又はＣｌを表す）。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
好ましい実施態様において、ＸはＣＯＯＨを表す。より好ましい実施態様において、出発物質は、Ｒ1がＨかつＸがＣＯＯＨである、式［Ｉ］、すなわちニコチン酸である。Ｒ1がＣｌ又はＨ、かつ、ＸがＣＣｌ3を表す式［Ｉ］の化合物は、上で定義されているがＣＣｌ3とは異なるＸを有する、式［Ｉ］の任意の化合物からの反応の過程で、中間生成物としてしばしば観察される。ＸがＣＯＣｌを表す、式［Ｉ］の類似の化合物は、特にＸがＣＯＯＨを表す２つの化合物のいずれかから出発する場合、一定の条件下で、中間化合物として形成されると考えられる。
【００１６】
反応は、溶媒の存在とともに、又は溶媒の存在なしに行われてもよい。溶媒は、任意の芳香族炭化水素溶媒、例えばベンゼン、又は、任意の塩素化溶媒、例えば、三塩化リンもしくは塩化ホスホリル等の、塩素化亜リン酸化合物、あるいは、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素の塩素化合物、例えば、クロロベンゼン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、クロロナフタレン、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン及びトリクロロエタンもしくはそれらの混合物、でよい。溶媒が存在する場合、それは好適には塩素化溶媒である。ある実施態様において、塩素化溶媒は塩素化剤のインサイチュ生成にも使用され、最も好ましくは塩素化溶媒は、例えば、塩素ガス等の塩素源と反応する場合にＰＣｌ5の原料となる、三塩化リンである。塩化ホスホリルは反応の過程で形成され得、量が比較的少ない場合には、本文脈においては溶媒とはみなされない。
【００１７】
本方法の温度は、高速反応を提供するために十分に高い温度であるが、安全な操作上の圧力を保つために十分に低い温度を有することと、不必要な副生成物、出発物質の分解、及びオートクレーブの腐食を避けることとの折衷案である。本方法は高温、例えば、本発明の１の実施態様において、温度は、好ましくは７０から２００℃の範囲、より好ましくは７５から１９０℃の範囲であり、最も好ましくは８０から１８５℃の範囲であるが、より高い温度、例えば２００℃以上と同程度の高さで行うことができる。上限は、特に工業規模で実用的に可能なもの、例えば、反応装置及び使用される試薬の安定性によって、一般に決定され、一般に３５０℃未満に保たれる。
【００１８】
本方法は高圧、すなわち１バールよりも高い圧力で行われる。したがって、上限は無いが、実践的見地から、圧力は好ましくは５０バールよりも低い。
【００１９】
本発明の１の実施態様において、本方法は、１から３０バールの間、好ましくは２から２０バールまでの高圧で行われる。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様において、反応圧力は２バールよりも高く、好ましくは４バールよりも高く、より好ましくは５よりも高く、又は最も好ましくは１０バールよりも高い；そして、圧力は、５０バールよりも低く、好ましくは４０バールよりも低く、より好ましくは３５バールよりも低く、かつ、最も好ましくは３０バールよりも低い。従って、好ましい実施態様において、反応圧力は、２〜５０バールの間、より好ましくは２〜４０バール、さらにより好ましくは２〜３５バールの間そして、最も好ましくは  ２〜３０バールの間であり；より好ましい実施態様において、反応圧力は、４〜５０バールの間、より好ましくは４〜４０バール、さらにより好ましくは４〜３５バールの間、そして最も好ましくは４〜３０バールの間であり；より好ましい実施態様において、反応圧力は、５〜５０バールの間、より好ましくは５〜４０バール、さらにより好ましくは５〜３５バールの間、そして最も好ましくは５〜３０バールの間であり；そして、さらにより好ましい実施態様において、反応圧力は、１０〜５０バールの間、より好ましくは１０〜４０バール、さらにより好ましくは１０〜３５バールの間、そして最も好ましくは１０〜３０バールの間である。これら好ましい圧力条件下において、反応は好ましくは１６０℃よりも高い高温において行われ、より好ましくは１８０℃よりも高く、さらにより好ましくは１８５℃よりも高く、最も好ましくは１９０℃よりも高く、そして、最大限に好ましくは２００℃よりも高い。上限は、特に工業規模で実用的に可能なものによって一般に決定されるが、一般に３５０℃未満に保たれ、好ましくは３００℃よりも低く、そして最も好ましくは２５０℃よりも低い。従って、好ましい実施態様において、温度は、１６０〜３５０℃の間、好ましくは１８０〜３５０℃の間、より好ましくは１８５〜３５０℃の間、最も好ましくは１９０〜３５０℃の間、そして最大限に好ましくは２００〜３５０℃の間に保たれ；より好ましい実施態様において、温度は、１６０〜３００℃の間、好ましくは１８０〜３００℃の間、より好ましくは１８５〜３００℃の間、最も好ましくは１９０〜３００℃の間、そして最大限に好ましくは２００〜３００℃の間に保たれ；そして、さらにより好ましい実施態様において、温度は、１６０〜２５０℃の間、好ましくは１８０〜２５０℃の間、より好ましくは１８５〜２５０℃の間、最も好ましくは  １９０〜２５０℃の間、そして最大限に好ましくは２００〜２５０℃の間に保たれる。
【００２１】
本方法に用いられる、塩素化剤の化合物［Ｉ］に対する量、すなわちＰＣｌ5の量は、特定の方法条件に応じて変化し得るが、好ましくは塩素化剤の量は、一般式［Ｉ］の化合物のモル当たり、２から１５モルの間、より好ましくは２から１０モルの間である。好ましい実施態様において、塩素化剤の量は、一般式［Ｉ］の化合物のモル当たり、３から１０モルの間、より好ましくは３から８モルの間、さらにより好ましくは３から６モルの間、そして、最も好ましくは３から５モルの間である。
【００２２】
ＰＣｌ5は、一度に、又は連続的に、反応容器に直接添加されてもよいが、例えば、塩素源と反応された適量のＰＣｌ3からの反応、例えば、ＰＣｌ3とＣｌ2とが、例えば等モル量において反応されている反応、の過程に先立って、又は過程中に、塩素化剤の総量又は総量の一部で、調製されてもよい。ＰＣｌ3は反応中に形成され、それに応じて、例えば本発明に係るその後の反応における再利用のため、反応中又は反応完了後に、ＰＣｌ5の生成に用いられ得る。従って、用いられるＰＣｌ5の量は、必ずしも最初は存在することを必要としないが、反応中に（再）生成されることがある。ＰＣｌ5はＣｌ2と共に添加されてもよい。もしあるならば又はすべてのＰＣｌ5は、ＰＣｌ3とＣｌ2との反応から生成され、Ｃｌ2がＰＣｌ3を超えて用いられている場合、反応は所望の化合物［ＩＩ］の高い収率をもたらすが、所望の最終生成物から容易に分離されず、不必要な廃棄物流を生成する、いくつかの望まれない過塩素化合物（２，３，４−トリクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジン及び２，３，４，６−テトラクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジン等）をもたらす、ということが見出されている。他方で、Ｃｌ2がＰＣｌ3に対して等モル量又はそれ以下で用いられている場合、化合物［ＩＩ］は、化合物２−クロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンと共に、しかしごく少量の望まれない過塩素化合物と共に、好収率で形成される。選択された反応条件に従って、割合は変化するが、一般に２，３−ジクロロ−と２−クロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンとが約２：１の比率である。２−クロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンはしかしながら、例えば特許出願番号ＵＳ４，６３６，５６５、ＵＳ４，３３１，８１１、ＵＳ４，３０９，５４８及びＥＰ２４６３４９−Ａ１に記載されるように、例えば１以上の触媒の存在下又は存在なしに、塩素ガスを用いる、既知の反応条件を用いて、容易に化合物［ＩＩ］に変換される。この変換は、本発明に係る先の反応から化合物［ＩＩ］を分離しなくても、すなわち、全体でワンポットプロセスを用いて、行われ得る。しかしながら、塩素ガスの添加に先立って、任意の残量のＰＣｌ3を除去することは有利である。従って、用いられる塩素ガスの量に関して、反応条件は、化合物［ＩＩ］の直接的に高い収率を得ることか、化合物［ＩＩ］のさらに高い収率をもたらすように追加の処理を要求する高い選択性かの、トレードオフである。反応条件は、６０％超（出発化合物［Ｉ］の量に基づく）、好ましくは７０％超、より好ましくは８０％以上、そして最も好ましくは９０％以上、の化合物［ＩＩ］の全収率をもたらすように、好ましくは選択される。
【００２３】
従って、本発明の実施態様において、反応の過程で形成された、任意の量の中間化合物２−クロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンは、２−クロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンを塩素化ステップに供すること、すなわち、任意に触媒の存在下で、塩素化剤、例えばＣｌ2を用いることによって、２次的塩素化を通じて、式［ＩＩ］の化合物へと変換される。本明細書に記載された第１の反応が、完了であると判断され、又は停止が引き起こされ、例えば、出発化合物［Ｉ］のさらなる変換が起こらなくなった後、この２次的塩素化は続く。任意の触媒は、塩化物、臭化物、酸塩化物、オキシ臭化物、ホスフィン及び酢酸塩、特に金属塩化物及び臭化物（酸塩化物及びオキシ臭化物を含む）、例えば、ＦｅＣｌ3、ＡｌＣｌ3、ＲｕＣｌ3、ＳｎＣｌ4、ＷＣｌ6、ＭｏＣｌ5、ＭｏＣｌ4ＯもしくはＷＣｌ4Ｏ、並びに金属カルボニル、例えばＭｏ（ＣＯ）6もしくはＷ（ＣＯ）6；又はホスフィン、例えば（Ｐｈ）3Ｐ、（Ｐｈ）3Ｐ＝Ｏ；ボラン、例えばＢＣｌ3；並びにそれらの任意の混合物、を含む金属系触媒の内から選択され得る。触媒（複数）の量は、２−クロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンに対して好ましくは０．０１から２０ｍｏｌ％の間、より好ましくは０．０５から１０ｍｏｌ％、そして最も好ましくは０．５から５ｍｏｌ％である。好ましい実施態様において、式［ＩＩ］の化合物への２−クロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンの塩素化は、先の反応から２−クロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンを単離することなく行われ、好ましくは、塩素化剤の添加に先立って、任意の残存するＰＣｌ3の除去とともに行われる。塩素化剤は好ましくは２−クロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンを超えて用いられる。塩素化は高温かつ任意に高圧で行われることを必ずしも必要としない。しかしながら、高い圧力及び温度は反応の速度に影響する。従って、反応は、７０℃を超える温度、好ましくは１００から２５０℃の間の範囲内で、好ましくは行われ、一方、圧力は１から３０バールの間の範囲内、好ましくは２から２０バールまでである。
【００２４】
所望の反応圧力が、反応全体を通して、又は好ましい間隔内で保たれる限り、本発明に係る反応中に形成されるＨＣｌガスは、反応容器内に保持される。反応容器は、本明細書に記載され、かつ好ましい反応条件、特に温度及び圧力条件だが、好ましくは、形成される最終生成物及び任意の副生成物、並びに出発物質及び用いられる他の試薬に対し不活性な物質の反応条件、に耐えるように有利に選択される。
【００２５】
本発明の１の実施態様において、式［Ｉ］の化合物は、例えば、式［Ｉ］の化合物を３．５未満のｐＫａ値を有する酸と反応することによって製造される、その塩の形で用いられる。好ましくは、酸は、塩酸塩を製造する塩酸等の無機酸である。
【００２６】
本発明の他の実施態様において、式［ＩＩ］の化合物は、式［ＩＩ］の化合物をフッ素化ステップに供することによって、式［ＩＩＩ］の化合物に変換されてもよい。
【００２７】
【化２】
0006337102.tif 000003
【００２８】
当該方法に用いられるフッ素化剤は、フッ化水素（ＨＦ）、フッ化カリウム（ＫＦ）、三フッ化アンチモン（ＳｂＦ3）、又は五フッ化アンチモン（ＳｂＦ5）の内から選択されてもよい。フッ素化剤は好ましくは化合物［ＩＩ］を超えて用いられる。フッ素化反応は、１００℃を超える温度、好ましくは  １００から２５０℃の間の範囲内で好ましくは行われ、一方、圧力は、好ましくは５バールよりも高く、好ましくは５から４０バールの間の範囲内、より好ましくは１０から３０バールまでである。
【００２９】
式［ＩＩＩ］の化合物はさらに農薬活性化合物、例えば、フルアジナム、フルオピコリド、ハロキシホップ（ｈａｌｏｘｙｆｏｐ）、クロルフルアズロン（ｃｈｌｏｒｆｌｕａｚｕｒｏｎ）又はフルアズロン（ｆｌｕａｚｕｒｏｎ）等の、除草性、殺虫性又は殺菌性活性化合物、に変換されてもよい。フルアジナム及びフルオピコリドの調製の例は以下に示した通りである。
【００３０】
【化３】
0006337102.tif 000004
【００３１】
本発明の方法は、オートクレーブ内で、一般式［Ｉ］の化合物を、塩素化剤としてのＰＣｌ5と反応することによって行われる。反応混合物は、高温に加熱され、一定時間、加圧される。反応が完了であると判断された後、塩基が得られる懸濁液に添加され得る。その後、反応混合物はワークアップされ、生成物は当業者に周知の従来技術を用いて単離される。
【００３２】
別の方法では、本発明は、オートクレーブ内で、溶媒の存在下で、一般式［Ｉ］の化合物を、塩素化剤としてのＰＣｌ5と反応することによって行われる。反応混合物は、高温に加熱され、一定時間、加圧される。反応が完了であると判断された後、塩基が得られる懸濁液に添加され得る。その後、反応混合物はワークアップされ、生成物は当業者に周知の従来技術を用いて単離される。
【００３３】
大きな実験室規模において、本発明は、オートクレーブ内で、一般式［Ｉ］の化合物を塩素化剤としてのＰＣｌ5と反応することによって行われる。反応混合物は、高温に加熱され、一定時間、加圧される。反応完了であると判断された後、得られる懸濁液は、三塩化リン及び塩化ホスホリルを回収するために、還流するまで加熱された。生成物は蒸留により得ることができる。
【００３４】
本発明に係る反応を実施するいずれの上述の方法においても、ＰＣｌ5は、一度に、又は連続的に、反応容器に直接添加されてもよいが、例えば塩素源と反応させる適量のＰＣｌ3からの反応、例えばＰＣｌ3とＣｌ2との反応、の過程に先立って又は過程中に、塩素化剤の総量又は総量の一部で、調製されてもよい。好ましい実施態様において、ＰＣｌ5はインサイチュで生成される。
【００３５】
一般式［Ｉ］の出発化合物は既知であり、商業規模で入手可能であるか、又は既知の方法によって容易に調製される。ＸがＣＯＣｌを表す式［Ｉ］の化合物は、標準的な方法を用いて、例えば、ＳＯＣｌ2、ＣＯＣｌ2，（ＣＯＣｌ）2、ＰＣｌ5又はＰＯＣｌ3等の種々の塩素化剤を用いて、対応する酸化合物（ＸはＣＯＯＨを表す）から調製され得る。最初の出発物質が酸である場合、酸塩化物は中間化合物として形成される、すなわちそれは反応容器内でインサイチュで形成される。従って、出発物質が、ＸはＣＯＯＨを表す化合物［Ｉ］である場合、ＰＣｌ5の総量の最大１当量が、酸塩化物例えば先に述べたもの、を調製することに適した、任意の塩素化剤によって置き換えられる。かくして、塩素化剤の好ましい量、一般式［Ｉ］の化合物のモル当たり２から２５モルの間の量が用いられるＰＣｌ5に従って、一般式［Ｉ］の化合物のモル当たりＰＣｌ5の最大１モルは、例えば上述の塩素化剤によって、置き換えられる。
【実施例】
【００３６】
実施例１
２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンへのニコチン酸の変換
ニコチン酸（２ｇ、１６．２５ｍｍｏｌｅ）及び五塩化リン（２７ｇ、１３０ｍｍｏｌｅ）を、５０ｍｌのテフロン（登録商標）オートクレーブ内で混合した。オートクレーブを閉じ、１８０℃の温間金属ブロック（ｗａｒｍ  ｍｅｔａｌ  ｂｌｏｃｋ）で加熱した。４８時間後、オートクレーブを２５℃まで冷却し、開けた。得られる懸濁液は、３０℃未満の温度を保ち、撹拌のもと、ＮａＯＨ（１０％）及びジクロロメタンの混合物内で、クエンチした。相は分離し、有機相を蒸発乾固して、粗生成物を得た。生成物をその後蒸留し、２．８ｇの２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンを得た（収率６５％）。
【００３７】
実施例２
２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンへのニコチン酸の大きな実験室規模の変換
ニコチン酸（１４ｇ、０．１１４ｍｏｌｅ）及び三塩化リン（１２６ｇ、０．９１ｍｏｌｅ）をオートクレーブに加えた。撹拌は３００ｒｐｍに調節し、温度は８０℃に調節した。８０℃で、ヘッドスペースに塩素ガスを添加した（１６ｇ、０．２２８ｍｏｌｅ）。温度は１２０℃まで上昇させる。１２０℃で、塩素ガスのもう一部を添加し（４８．５ｇ、０．６８ｍｏｌｅ）、続いて１１４時間、１６５℃に加熱し、１５バールの圧力をもたらした。オートクレーブを２５℃まで冷却し、苛性アルカリ溶液スクラバーに通気した。得られる溶液は、還流するまで加熱し、蒸留によって三塩化リン及び塩化ホスホリルを回収した。生成物をその後蒸留し、純度とは関連せず７２％の収率を与え、２１．７ｇの２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンを得た。
【００３８】
実施例３
２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンへの２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンの変換
２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジン（５ｇ、１８．８４ｍｍｏｌｅ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．１５３ｇ、０．９４２ｍｍｏｌｅ）及びフッ化水素（２．４２３ｇ、８５ｍｍｏｌｅ）のピリジン溶液（７０％）を、オートクレーブに加え、一晩、１７５℃に加熱した。オートクレーブを１３０℃まで冷却し、さらに５時間撹拌し、次いで２５℃まで冷却し、注意深く開けて、気相を苛性アルカリ溶液スクラバーに通した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）及び水で洗浄した。有機相を蒸留によって除き、生成物を蒸留によって得た（３．０ｇ、収率７３％）。
【００３９】
実施例４
２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンへのニコチン酸の変換
実施例１に記載された、同様の手順を用いて、種々の量の塩素化剤を使用し、１７５℃の温度と、２０から５０バールの間に設定した圧力で、一連の実験を行い、以下の表１の通りの結果となった。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
実施例５
２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンへのニコチン酸の変換
実施例１に記載された、同様の手順を用いて、４モル当量のＰＣｌ5で、種々の温度及び、完了後２５から４０バールの間に達する圧力にて、一連の実験を行った。結果は表２に示される。
【００４２】
【表２】
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【００４３】
実施例６
２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンへのニコチン酸の変換
実施例１に記載された、同様の手順を用いて、種々の量のＰＣｌ5を用いて、２１０℃に設定した温度で、完了後２５から４０バールの間に達する圧力で、一連の実験を行った。結果は以下の表３の通り。
【００４４】
【表３】
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【００４５】
実施例７
２−クロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジン及び２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンの混合物へのニコチン酸の変換
ＰＴＦＥライニングの２５０ｍｌベルクホーフ（Ｂｅｒｇｈｏｆ）オートクレーブに、ニコチン酸（２０ｇ、１６２ｍｍｏｌｅ）及び五塩化リン（１３９ｇ、６６８ｍｍｏｌｅ）を加えた。オートクレーブを閉じ、１４時間、２１０℃に加熱した。加熱中に、１３０℃の温度周辺で、温度が１９０℃となる発熱を観察し、圧力は２分の内に２バールから８バールへと上昇した。加熱は２１０℃まで続いた。１４時間後、圧力は３７バールまで上昇した。オートクレーブを室温まで冷却し、スクラバーに通気し、開けて、ＧＣによって定量化し、ニコチン酸の出発物質と比較して３３％の２−クロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンの収率、及び６０％の２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンの収率を示した。
【００４６】
実施例８
実施例７の混合反応媒体からの２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンの調製
一連の実験は、実施例７からの手順を用いて行い、２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンの単離をすることなく、それぞれの得られる反応混合物を、丸底フラスコに入れて、任意の残存するＰＣｌ3を常圧で蒸留によって除去した。各実験において、得られる溶液をオートクレーブに戻して、ドライアイス／アセトンバスで冷やし、２−クロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンの当量当たり３〜６当量のＣｌ2を添加し、任意に触媒も存在した。オートクレーブを３〜１６時間、１４０〜１７５℃に加熱した。結果は以下の表４の通り。
【００４７】
【表４】
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【００４８】
実施例９
式［Ｉ］の種々の化合物からの２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンの調製
５０ｍｌのテフロン（登録商標）オートクレーブ内で、式［Ｉ］の出発物質（５０ｍｍｏｌｅ）及びＰＣｌ5（１又は２当量）を混合した。オートクレーブを閉じ、２１０℃の温間金属ブロックで加熱した。１６時間後、オートクレーブを２５℃まで冷却し、開けた。得られる溶液をＧＣによって分析し、結果は表５による。
【００４９】
【表５】
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【００５０】
実施例１０
２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンへのニコチン酸の変換
冷却−加熱サーキュレータに接続された０．５Ｌのジャケットオートクレーブに、ニコチン酸（５０ｇ、０．４ｍｏｌｅ）及び三塩化リン（２２３ｇ、１．６ｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物の温度を１２０℃に調節し、塩素ガス（１１５ｇ、１．６ｍｏｌｅ）を耐圧瓶からヘッドスペースへ添加した。塩素の添加中、ジャケット上で冷却循環しながら、温度を１２０℃から１４０℃の間に保った。塩素ガスの添加後、オートクレーブ内の圧力は約３バールである。温度は１８０℃まで上昇し（２１０℃まで上昇することが好ましいであろう、しかし、これは現在の手順では不可能であった）、そして、１４４時間、１８０℃で維持する（２１０℃では反応を１６時間以内に終えるであろう）。反応中、ＨＣｌ（ｇ）をスクラバーを通じて定期的に除去し、１２から１６バールの間の圧力を保った。オートクレーブをその後２５℃まで冷却し、苛性アルカリ溶液スクラバーに通気した。得られる溶液は還流するまで加熱し、蒸留によって三塩化リンを回収した。オートクレーブを再度閉じて、塩素ガス（５０ｇ、０．５ｍｏｌｅ）を室温で添加した。得られる混合物を１３０℃に加熱し、コンデンサをこえて苛性アルカリ溶液スクラバーでＨＣｌ（ｇ）を除去することによって、圧力を１５バール未満に維持した。圧力が安定する時に（一般的に２〜４時間後）、反応は完了したと判断し、オートクレーブを冷却した。分析が他の状態を示す場合、最後の塩素化手段が繰り返され得る。反応混合物をその後丸底フラスコに移し、塩化ホスホリルを蒸留によって除去する。反応器内に任意の固体のＰＣｌ5がある場合、それは数滴の水で塩化ホスホリルに変換でき、主な反応混合物と共に移すことができる。塩化ホスホリルの蒸留に際して、氷水へ追加、１０分間撹拌し、２５℃で１時間、分離のために放置することによって、粗生成物を得た。下相の有機相を酸性の水層から分離し、生成物をその後蒸留して、９６％の純度で８０ｇの２，３−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）ピリジンを得る（収率７５％）。
【００５１】
実施例１１
フルアジナムへの２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの変換
２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２６，７５ｇ、０．１２５ｍｏｌｅ）及び水（２５ｍｌ）をオートクレーブに加えた。オートクレーブを閉じ、液体アンモニア（４５ｇ、２，８５ｍｏｌｅ）を耐圧瓶から添加した。オートクレーブを、２２から１８バールの間の圧力で９時間、８０℃に加熱した。反応を室温まで冷却し、中間体、２−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを、濾過、水での洗浄及び乾燥することによって得た（２２ｇ、９０％）。中間体をアセトニトリル（２３０ｍｌ）に溶解した。溶液を５℃まで冷却し、ＫＯＨ（ｓ．、１２ｇ、０．２２ｍｏｌｅ）を添加した。アセトニトリル（２３０ｍｌ）中の２，４ジクロロ−３，５−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２５ｇ、０．０８ｍｏｌｅ）の溶液を１５分にわたって連続冷却で添加した。温度は４時間で２５℃まで上昇し、その後、温度は上昇し、２時間、４０℃に維持した。混合物を１５００ｍｌの水に添加し、４Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ約４に中和し、酢酸イソプロピル（２ｘ  ７５０ｍｌ）で抽出した。有機相を蒸発乾固し、粗フルアジナム（４３ｇ、収率７０％、純度６０％）を得た。フルアジナムは再結晶によってさらに精製することができる。
【００５２】
実施例１２（比較）
開放反応器を用いたニコチン酸の変換
塩化チオニル（２５０ｍｌ、３．４ｍｏｌｅ）を丸底フラスコ中で機械的撹拌機によりニコチン酸（１２３ｇ、１ｍｏｌｅ）と混合した。懸濁液を１５分間、５５℃に加熱し、過剰の塩化チオニルの蒸留に続いた。三塩化リン（２７５ｇ、２ｍｏｌｅ）、次いで塩素ガス（１４０ｇ、２ｍｏｌｅ）を、得られる反応混合物に添加した。混合物を、オイルバス内で、１５０℃まで徐々に加熱した。加熱は約５時間を要し、同時に塩化ホスホリルを留去した。１５０℃で１時間後、反応混合物をＧＣで分析した。結果は以下の表６に示される。
【００５３】
【表６】
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