(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の［化１−１］又は［化１−２］で表示されるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩：
【化１】
0006446131.tif 000036
前記［化１−１］及び［化１−２］において、
前記Ｘは、ｐ−トリフルオロメチル基、ｐ−トリフルオロメトキシ基、ｐ−クロロ基、ｍ−トリフルオロメチル基、ｍ−トリフルオロメトキシ基、及びｍ−クロロ基から選ばれる。
【請求項２】
前記Ｘは、ｐ−トリフルオロメチル基、ｐ−トリフルオロメトキシ基、ｍ−トリフルオロメチル基、ｍ−トリフルオロメトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記Ｘは、ｐ−トリフルオロメチル基又はｐ−トリフルオロメトキシ基であることを特徴とする、請求項１に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記α−アミノアミド誘導体は前記［化１−２］で表示され；
前記Ｘは、ｐ−トリフルオロメチル基又はｐ−トリフルオロメトキシ基であることを特徴とする、請求項１に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記α−アミノアミド誘導体は前記［化１−２］で表示され；
前記Ｘは、ｐ−トリフルオロメチル基であることを特徴とする、請求項１に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項６】
前記α−アミノアミド誘導体は下記の化合物から選ばれたものであることを特徴とする、請求項１に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩：
（Ｓ）−２−（（（３'−クロロビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｓ）−２−（（（４'−クロロビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｓ）−２−（（（３'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｓ）−２−（（（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｓ）−２−（（（３’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｓ）−２−（（（４'−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｒ）−２−（（（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｒ）−２−（（（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）アセトアミドメタンスルホン酸。
【請求項７】
前記α−アミノアミド誘導体は（Ｓ）−異性体であることを特徴とする、請求項１に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項によるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含むモノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯ  Ｂ）阻害剤。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか１項によるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又は溶媒化物を含む退行性神経系疾患治療又は予防用薬学組成物。
【請求項１０】
前記退行性神経系疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳電症、鬱病から選ばれたものであることを特徴とする、請求項９に記載の神経系脳疾患治療又は予防用薬学組成物。
【請求項１１】
請求項１から７のいずれか１項によるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含むγ−アミノ酪酸（γ−Ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ；ＧＡＢＡ）生成阻害剤。
【請求項１２】
請求項１から７のいずれか１項によるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含む肥満治療又は予防用薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−アミノアミド誘導体化合物及びこれを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、退行性神経系疾患の中で２番目を占める進行性疾患である。全世界的に約６３０万人のパーキンソン病患者があり、１千人のうち１人の割合でパーキンソン病が発病すると推定している。通常、老年層で発病率が高いが、現在は若い人々においても発病されている。パーキンソン病は、徐々に症状が進行するため他の疾患との区分が容易でなく、初期に発見が難しい。また、パーキンソン病は、臨床学的な特徴として、震え、硬直、徐動、姿勢不安定、へっぴり腰の姿勢、歩行凍結、鬱病、睡眠障害、排尿障害、痴呆などを伴う非正常的な症状を有する。
【０００３】
パーキンソン病は、その発病原因が明らかでないが、脳からドパミンという神経伝達物質を分泌する神経細胞が破壊され、ドパミンの不足によって表れる疾病であると知られている。一般に、最も多く開発されて使用されている薬物として体内でドパミンに変わるレボドパを投与する方式であるレボドパ療法が実施されている。レボドパは、最も効果の高いパーキンソン病治療剤であるが、治療過程で薬物と関連する効果の減少や多様な運動障害が発生する場合がある。他の薬物としては、ドパミン代謝を抑制し、脳中のドパミンの濃度を維持する作用をするＣＯＭＴ抑制剤及びＭＡＯ−Ｂ抑制剤などが使用されている。
【０００４】
ＭＡＯ−Ｂは、脳におけるドパミン物質代謝に重要な役割をするだけでなく、脳神経細胞損傷を抑制させるものと知られている。ＭＡＯ−Ｂ抑制剤は、実際にパーキンソン病の進行を遅延させることに対する明白な証拠を有していないが、ＭＰＴＰ又はこれと類似する環境毒性物質によるパーキンソン病の発病過程で重要な役割をするため、ＭＡＯ−Ｂを抑制することによってドパミン神経細胞の変性又は死滅を抑制する作用をするものと知られている。また、ＭＡＯ−Ｂ抑制剤は、他の薬物とは異なり、脳保護効果を有することが動物及び臨床試験によって証拠として提示されている。
【０００５】
最も代表的なＭＡＯ−Ｂ抑制剤として承認された薬物はセレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）であり、これは、パーキンソン病治療剤として処方されているが、服用時に体内でアンフェタミンに代謝されて肝毒性を引き起こし、非可逆的阻害剤として多様な副作用を伴う。２００５年イスラエルで最初に市販されて以来、最近、ヨーロッパ、米国などの総５０ヵ国で発売開始されたラサジリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）成分を有するアジレクトが登場した。アジレクトは、服用時に体内でアンフェタミン副作用を引き起こさず、他のドパミン性薬物より良い効能を有するものと言われている。しかし、ラサジリンも、セレギリンと同様に非可逆的ＭＡＯ−Ｂ抑制剤であるため、ＭＡＯ−Ｂ抑制効果には優れるが、安全性問題の短所を有している。そこで、最近は、このような短所を補完できる代案として、効果が良いと共に、活性を可逆的に抑制できる薬物が開発されているが、注目に値する可逆性抑制剤は現在まで処方されていない。
【０００６】
一方、肥満は、健康に否定的な影響を及ぼす程度に身体に過度な脂肪が蓄積される医学的状態を言う。また、肥満は、摂取するエネルギーと使用されるエネルギーとの差によって残ったエネルギーが過量蓄積された状態であり、過度な体重は多様な疾患と複合的に表れ得る。
【０００７】
摂食調節と関連して、既存の視床下部研究は、脳の一部分を占める神経細胞（ｎｅｕｒｏｎ）を中心に行われてきたので、脳の食餌／肥満の調節機能を制限的に理解するしかなかった。したがって、脳機能の総体的理解のためには、ほとんどを占める神経膠細胞（ｇｌｉａ）に対する研究が必須的に併行されなければならない実情にある。また、神経膠細胞の中で最も数が多い星状膠細胞（ａｓｔｒｏｃｙｔｅ）は、最近、ＧＡＢＡ（ｇａｍｍａ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ）、グルタミン酸、Ｄ−セリン、ＡＴＰなどの多様な信号伝達物質を分泌し、周囲の神経細胞を活性化又は抑制できる細胞として浮き彫りになっている。視床下部の星阿膠細胞も、ＰＯＭＣ（ｐｒｏ−ｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ）神経細胞と密接な関係をなして相互作用しており、レプチン受容体を発現しているので、レプチン信号の伝逹にも寄与することができる。
【０００８】
視床下部には、食欲低下を誘導する群と、エネルギー消費を誘導する群の二つの群のＰＯＭＣ神経細胞が存在する。正常な状況における星状膠細胞は、近接しているエネルギー消費を誘導するＰＯＭＣ神経細胞の活性化を促進する。しかし、肥満状態では、正常な星状膠細胞とは異なり、過多のレプチン信号のため反応性膠細胞に変質され、プトレシンがＭＡＯ−Ｂ（ｍｏｎｏ−ａｍｉｎｏｘｉｄａｓｅ  Ｂ）によってＧＡＢＡに作られて分泌される。また、エネルギー消費を誘導するＰＯＭＣ神経細胞は、過多のレプチン信号のためａ４、ａ５、ａ６サブユニットを含むシナプスの外側にＧＡＢＡａ受容体を発現するようになり、反応性膠細胞から分泌される持続的ＧＡＢＡの影響を受けるようになる。これによって、ＰＯＭＣ神経細胞が抑制されることによってエネルギー消費を減少させ、脂肪蓄積をもたらす。
【０００９】
このとき、ＧＡＢＡ生成の原因酵素であるＭＡＯ−Ｂを抑制すると、ＧＡＢＡの生成及び分泌を抑制し、ＰＯＭＣ神経細胞の抑制を解消させ、再度活性化されてエネルギー消費を促進するようになる。しかし、食欲低下を誘導するＰＯＭＣ神経細胞は、シナプスの外側のＧＡＢＡａ受容体を発現しないので、持続的ＧＡＢＡの影響を受けない。そのため、ＭＡＯ−Ｂ抑制剤は、選択的にエネルギー消費を誘導するＰＯＭＣ神経細胞に作用し、肥満治療の効果を示す。しかし、従来のＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、非可逆的阻害剤がほとんどであり、多様な副作用を伴うという問題を有する。そこで、可逆的にＭＡＯ−Ｂを抑制できる薬物が研究／開発されているが、肥満に効果的に作用できる注目に値する可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は現在まで処方されていない実情にある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤として使用される既存の薬物の短所を克服することにある。ＭＡＯ−Ｂとの共有結合を通じて非可逆的に作用して治療効果を示す既存の薬物の副作用を緩和或いは除去するために、非共有結合を通じて可逆的にＭＡＯ−Ｂを抑制する治療剤を開発しようとする。また、既存の可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤より優れた安定性及び効能を有する化合物及びこれを含む組成物及びその製造方法を提供しようとする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一側面は、下記の化学式１で表示されるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
【化１】
0006446131.tif 000002
前記Ｒと前記Ｘは、本発明で定義した通りである。
【００１２】
本発明の他の側面は、本発明の多くの具現例に係るα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又は溶媒化物を含むモノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）抑制剤に関する。
【００１３】
本発明の他の側面は、本発明の多くの具現例に係るα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又は溶媒化物を含む退行性神経系疾患治療又は予防用薬学組成物に関する。
【００１４】
本発明の更に他の側面は、退行性神経系疾患治療又は予防用薬剤を製造するための本発明の多くの具現例に係るα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又は溶媒化物の用途に関する。
【００１５】
本発明の更に他の側面は、本発明の多くの具現例に係るα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又は溶媒化物又はこれを含む薬学的組成物を哺乳動物に投与することによって退行性神経系疾患を治療又は予防する方法に関する。
【００１６】
本発明の更に他の側面は、本発明の多くの具現例に係るα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含む肥満治療又は予防用薬学組成物に関する。
【００１７】
本発明の更に他の側面は、下記の化学式１の構造を有するα−アミノアミド誘導体の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の多くの具現例によると、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤として使用される既存の薬物の短所を克服することができ、具体的には、ＭＡＯ−Ｂとの共有結合を通じて非可逆的に作用して治療効果を示す既存の薬物の副作用を緩和或いは除去できるように、非共有結合を通じて可逆的にＭＡＯ−Ｂを抑制する治療剤を提供することができる。特に、既存の可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤より優れた安定性及び効能を有する新しい化合物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の一実施例に係るα−アミノアミド誘導体のＭＡＯ−Ｂ（Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  Ｏｘｙｄａｓｅ−Ｂ）に対する可逆性検証実験のフローチャートである。
【図２ａ】黒質と線条体における化合物９のドパミン性神経細胞保護効果（Ｐｒｅ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を示す図である。
【図２ｂ】黒質と線条体における化合物９のドパミン性神経細胞保護効果（Ｐｏｓｔ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を示す図である。
【図２ｃ】黒質と線条体における化合物９のドパミン性神経細胞保護効果（３０−ｄａｙ  ｐｒｅ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を示す図である。
【図３ａ】ａからｄは、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおける刺激強度によるスパイク確率を示す図である（Ｊｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１４）。
【図３ｂ】ａからｄは、化合物９のＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおける刺激強度によるスパイク確率を示す図である。
【図４】化合物９のＤＧＧＣｓ（ｄｅｎｔａｔｅ  ｇｙｒｕｓ  ｇｒａｎｕｌｅ  ｃｅｌｌｓ）における興奮性検証結果を示す図である。
【図５】サフィンアミドと化合物９の結合様式予測結果を示す図である。
【図６】一般食餌及び高脂肪食餌を摂取したマウスの体重変化を示す図である。
【図７】本発明の一実施例によって一般食餌及び高脂肪食餌を摂取したマウスの反応性膠細胞変化を示した結果を示す図である。
【図８】本発明の一実施例に係る高脂肪食餌を摂取した肥満モデルマウスのα−アミノアミド誘導体投与量による体重変化を示した結果を示す図である。
【図９】本発明の一実施例によって一般食餌摂取マウス、高脂肪食餌摂取マウス、α−アミノアミド誘導体を共に提供した高脂肪食餌摂取マウスの反応性膠細胞及びＧＡＢＡ量の変化を示した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
＜発明を実施するための最善の形態＞
以下では、本発明の多くの側面及び多様な具現例に対してより具体的に説明する。
【００２１】
本発明は、下記の［化１］で表示されるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩に関する。
【００２２】
【化２】
0006446131.tif 000003
前記Ｒは、水素又はアルキル基で；前記Ｘは、ハロゲン基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基から選ばれる。
【００２３】
前記星印（＊）は、光学活性を意味する。
【００２４】
一具現例によると、前記Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル基から選ばれ；前記Ｘは、ハロゲン基、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ７アルキル基、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ７アルコキシ基から選ばれる。
【００２５】
他の具現例によると、前記Ｒは、水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基から選択ばれ；前記Ｘは、ハロゲン基、ハロゲン化メチル基、ハロゲン化エチル基、ハロゲン化メトキシ基、ハロゲン化エトキシ基、メトキシ基、エトキシ基から選ばれる。特に、ＲとＸが上記のような場合、そうでない場合と異なり、抗体依存細胞毒性を緩和させる効果をさらに示すことを確認した。
【００２６】
更に他の具現例によると、前記Ｒは、水素、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選ばれ；前記Ｘは、フルオロ基、クロロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基から選ばれる。特に、ＲとＸが上記のような場合、そうでない場合と異なり、チャネル阻害効果がほとんどなく、特に、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤としてよく知られている既存の製品であるサフィンアミドに比べて著しく低いチャネル阻害効果を示すようになり、選択的なＭＡＯ−Ｂ阻害剤としての安定性を確保できるという長所がある。
【００２７】
更に他の具現例によると、前記Ｒは、水素、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選ばれ；前記Ｘは、ｐ−トリフルオロメチル基、ｐ−トリフルオロメトキシ基、ｍ−トリフルオロメチル基、ｍ−トリフルオロメトキシ基、ｐ−クロロ基、ｍ−クロロ基、ｐ−メトキシ基、ｍ−メトキシ基、ｐ−フルオロ基、ｍ−フルオロ基から選ばれる。
【００２８】
更に他の具現例によると、前記Ｒは、水素、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選ばれ；前記Ｘは、ｐ−トリフルオロメチル基、ｐ−トリフルオロメトキシ基、ｍ−トリフルオロメチル基、ｍ−トリフルオロメトキシ基、ｐ−クロロ基、ｍ−クロロ基、ｐ−メトキシ基、ｍ−メトキシ基から選ばれる。更に他の具現例によると、前記Ｒは、水素又はメチル基で；前記Ｘは、ｐ−トリフルオロメチル基、ｐ−トリフルオロメトキシ基、ｍ−トリフルオロメチル基、ｍ−トリフルオロメトキシ基、ｐ−クロロ基、ｍ−クロロ基、ｐ−メトキシ基、ｍ−メトキシ基から選ばれる。
【００２９】
更に他の具現例によると、前記Ｒは、水素又はメチル基で；前記Ｘは、ｐ−トリフルオロメチル基、ｐ−トリフルオロメトキシ基、ｍ−トリフルオロメチル基、ｍ−トリフルオロメトキシ基から選ばれる。特に、ＲとＸが上記のような場合、そうでない場合と異なり、抗体依存細胞毒性を完全に遮断する効果をさらに示すことを確認した。
【００３０】
更に他の具現例によると、前記Ｒは、水素又はメチル基で；前記Ｘは、ｐ−トリフルオロメチル基又はｐ−トリフルオロメトキシである。
【００３１】
更に他の具現例によると、前記Ｒはメチル基で；前記Ｘは、ｐ−トリフルオロメチル基又はｐ−トリフルオロメトキシである。
【００３２】
更に他の具現例によると、前記Ｒはメチル基で；前記Ｘはｐ−トリフルオロメチル基である。
【００３３】
更に他の具現例によると、前記α−アミノアミド誘導体は下記の化合物から選ばれる。
【００３４】
（Ｓ）−２−（（（２'−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｓ）−２−（（（３'−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｓ）−２−（（（４'−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｓ）−２−（（（２'−クロロビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｓ）−２−（（（３'−クロロビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｓ）−２−（（（４'−クロロビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｓ）−２−（（（２'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｓ）−２−（（（３'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｓ）−２−（（（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｓ）−２−（（（３'−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｓ）−２−（（（４'−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｓ）−２−（（（３'−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｓ）−２−（（（４'−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｒ）−２−（（（３'−フルオロメトキシビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｒ）−２−（（（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸、
（Ｒ）−２−（（（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）アセトアミドメタンスルホン酸、
（Ｒ）−３−メチル−２−（（（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）ブタンアミドメタンスルホン酸、
（Ｒ）−４−メチル−２−（（（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）ペンタンアミドメタンスルホン酸。
【００３５】
本発明の更に他の一具現例によると、本発明の多くの具現例に係るα−アミノアミド誘導体は（Ｓ）−異性質体であり得る。
【００３６】
本発明において、前記薬剤学的に許容可能な塩としては、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩又は硫酸塩などの無機酸塩と、カルボン酸塩やスルホン酸塩などの有機酸塩とが含まれるが、これに限定されることはない。また、カルボン酸塩の種類としては、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩又は安息香酸塩が含まれるが、これに限定されることはない。また、スルホン酸塩の種類としては、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩又はナフタレンジスルホン酸塩が含まれるが、これに限定されることはない。
【００３７】
また、本発明は、下記の段階を含むα−アミノアミド誘導体の製造方法を提供する。
【００３８】
（Ａ）下記の化学式１ａの化合物と下記の化学式１ｂの化合物とを反応させ、下記の化学式１ｃの化合物を合成する段階：
【化３】
0006446131.tif 000004
【化４】
0006446131.tif 000005
【００３９】
【化５】
0006446131.tif 000006
（Ｂ）前記化学式１ｃの化合物と下記の化学式１ｄの化合物とを反応させ、下記の化学式１ｅの化合物を合成する段階：
【化６】
0006446131.tif 000007
【００４０】
【化７】
0006446131.tif 000008
（Ｃ）前記化学式１ｅの化合物を下記の化学式１のα−アミノアミド誘導体に変換させる段階：
【００４１】
【化８】
0006446131.tif 000009
前記化学式１及び化学式１ｂ〜化学式１ｅにおいて、
前記ＲとＸは、上記で定義した通りである。
前記製造方法は、下記の［反応式１］で示すことができる。
【００４２】
【化９】
0006446131.tif 000010
前記化合物は、星印（＊）で表示した炭素によって光学活性を有するので、Ｒ型化合物とＳ型化合物を下記の各段階の合成過程を通じてそれぞれ別途に合成することができる。
【００４３】
また、本発明は、前記α−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含むＭＡＯ−Ｂ（ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  Ｏｘｉｄａｓｅ  Ｂ）阻害剤を提供する。
【００４４】
本発明に係るα−アミノアミド誘導体は、モノアミン酸化酵素Ｂの活性を抑制する効果に優れ、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤として有用に用いることができる。
【００４５】
また、本発明は、α−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含む退行性神経系疾患治療又は予防用薬学組成物を提供する。
【００４６】
本発明において、退行性神経系疾患の例としては、パーキンソン病、アルツハイマー病などが含まれるが、これに限定されることはない。
【００４７】
本発明の更に他の側面は、退行性神経系疾患治療又は予防用薬剤を製造するための本発明の多くの具現例に係るα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又は溶媒化物の用途に関する。
【００４８】
本発明の更に他の側面は、本発明の多くの具現例に係るα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又は溶媒化物又はこれを含む薬学的組成物を哺乳動物に投与することによって退行性神経系疾患を治療又は予防する方法に関する。
また、本発明は、前記α−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含むγ−アミノ酪酸（γ−Ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ；ＧＡＢＡ）生成阻害剤を提供する。
【００４９】
本発明に係るα−アミノアミド誘導体は、ＧＡＢＡ生成の原因酵素であるＭＡＯ−Ｂを抑制することによってＧＡＢＡの生成及び分泌を抑制することができ、ＧＡＢＡ生成阻害剤として有用に用いることができる。
【００５０】
また、本発明に係るα−アミノアミド誘導体は、選択的にエネルギー消費を誘導するＰＯＭＣ神経細胞の抑制を解消又は活性化させ、エネルギー消費を促進させることによって肥満治療効果を示すことができるので、前記α−アミノアミド誘導体は肥満治療又は予防用薬学組成物として有用に用いることができる。
【００５１】
＜発明を実施するための形態＞
以下では、実施例などを通じて本発明をより詳細に説明する。但し、以下で、実施例などによって本発明の範囲と内容を縮小又は制限して解釈することはできない。また、以下の実施例を含む本発明の開示内容に基づくと、具体的に実験結果が提示されていない本発明を通常の技術者が容易に実施可能であることは明白であり、このような変形及び修正が添付の特許請求の範囲に属することも当然である。
【００５２】
また、置換基の種類に応じて置換基の構造及び物性において差があるが、それにもかかわらず、本明細書の実施例に記載されていない置換基を含む化合物に対しても実施例の反応原理及び条件を適用することができる。よって、当業者であれば、実施例の開示内容及び当業界の常識に基づいてこれらの置換基含有化合物を容易に実施可能であることは自明である。
【００５３】
実施例
製造例
（１）段階（Ａ）
下記の［反応式１ａ］のように、４−ブロモベンズアルデヒド、ボロン酸及びパラジウム触媒を、鈴木クロスカップリング反応を通じて限界反応物として用いた。具体的に、４−ブロモベンズアルデヒド（３ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）、ボロン酸（１．２８当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４−８ｍｏｌ％）、炭酸ナトリウム（４．８６当量）を、脱気したトルエン／蒸留水（１５０ｍＬ／２１．６ｍＬ）に入れ、１８時間加熱して還流した。反応混合液をセライトを通じてろ過した後、ろ過液をエチルアセテート（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で２回洗った。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾かした後、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法を用いて分離・精製した。
【００５４】
【化１０】
0006446131.tif 000011
（２）段階（Ｂ）及び（Ｃ）
Ｌ−アラニンアミド塩酸塩又はＤ−アラニンアミド塩酸塩を用いて（ａ）段階の化合物と還元的アミノ化反応を進行することによってイミン化合物を得た後（ｂ段階、反応式１ｂ）、これをシアノ水素化ホウ素ナトリウムに還元させることによってアミン化合物を得た（ｃ段階、反応式１ｃ）。
【００５５】
無水メタノールに０．９２モル濃度でグリシンアミド塩酸塩、Ｌ−アラニンアミド塩酸塩、Ｄ−アラニンアミド塩酸塩、Ｌ−バリンアミド塩酸塩又はＬ−ロイシンアミド塩酸塩を１．２当量入れた後、トリエチルアミン１．５当量を入れる。溶液が透明になると、（ａ）段階で合成したアルデヒド１．０当量を入れる。２時間後、これをエチルアセテートと蒸留水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾かし、真空で濃縮した後、濃縮された反応液を１．０モル濃度で無水メタノールに溶かし、４．０当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを０℃で入れた。その後、常温で１８時間反応させ、反応の終了後、前記反応液をエチルアセテートと蒸留水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾かし後、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて分離・精製した。
【化１１】
0006446131.tif 000012
【００５６】
【化１２】
0006446131.tif 000013
（３）塩の製造段階
前記塩の製造段階は、必要性に応じて行うこともでき、省略することもできる任意的且つ選択的な段階である。前記段階で合成したアミン化合物の溶解度を改善するために塩形態の化合物を合成する。前記塩形態の化合物は、酸を用いて合成することができ、前記酸の種類は上記で提示した通りであるが、これに制限されることはない。
【００５７】
本段階では、具体的に、メタンスルホン酸を用いて塩形態の化合物を合成した。エチルアセテートを５０℃〜５５℃で加熱し、１．０当量の（ｃ）段階の化合物を全て溶かした後、メタンスルホン酸１．２５当量を入れた。１時間後、反応混合物を常温に冷やした後、真空ろ過装置を用いてろ過し、ろ過物をエチルアセテートで洗った後、別途の精製過程無しで乾燥した。
【００５８】
【化１３】
0006446131.tif 000014
実施例１：（Ｓ）−２−（（（２'−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸の合成
【００５９】
【化１４】
0006446131.tif 000015
白い固体；収率：９０％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．９４（ｍ、９Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｑ、Ｊ＝６．５４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．９３Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．９（Ｃ（Ｏ））、１６１．２、１５７．９、１３６．２、１３１．７、１３１．２、１３１．１、１３０．８、１３０．５、１３０．３、１２９．５、１２９．４、１２８．１、１２７．９、１２５．５、１２５．４、１１６．８、１１６．５（ＡｒＣ）、５５．１（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４８．７（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、１６．４（ＣＨ３）。ＳＣＨ３シグナルはＤＭＳＯシグナルと重なる。
【００６０】
実施例２：（Ｓ）−２−（（（３'−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸の合成
【００６１】
【化１５】
0006446131.tif 000016
白い固体；収率：９７％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２ＡｒＨ）、７．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．６０（ｍ、５ＡｒＨ）、７．２０−７．２７（ｍ、１ＡｒＨ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｑ、Ｊ＝９．２４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝９．２８Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７１．０（Ｃ（Ｏ））、１６４．９、１６１．８、１６１．６、１４２．４、１４２．３、１３９．８、１３２．０、１３１．５、１３１．４、１３１．２、１２７．５、１２３．３、１１５．２、１１４．９、１１４．１、１１３．８（ＡｒＣ）、５５．０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４８．６（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、１６．４（ＣＨ３）。ＳＣＨ３シグナルはＤＭＳＯシグナルと重なる。
【００６２】
実施例３：（Ｓ）−２−（（（４'−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸の合成
【００６３】
【化１６】
0006446131.tif 000017
白い固体；収率：８８％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．７７（ｍ、４ＡｒＨ）、７．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、２ＡｒＨ）、７．２８−７．３４（ｍ、２ＡｒＨ）、４．１２−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．９３Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７１．０（Ｃ（Ｏ））、１６４．９、１６１．８、１６１．６、１４２．４、１４２．３、１３９．８、１３２．０、１３１．５、１３１．４、１３１．２、１２７．５、１２３．３、１１５．２、１１４．９、１１４．１、１１３．８（ＡｒＣ）、５５．０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４８．６（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、１６．４（ＣＨ３）。ＳＣＨ３シグナルはＤＭＳＯシグナルと重なる。
【００６４】
実施例４：（Ｓ）−２−（（（２'−クロロビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸の合成
【００６５】
【化１７】
0006446131.tif 000018
白い固体；収率：６２％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｂｒ  ｓ、＋ＮＨ２）、７．９６（ｂｒ  ｓ、１Ｃ（Ｏ）ＮＨＨ'）、７．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｃ（Ｏ）ＮＨＨ'）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３ＡｒＨ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２ＡｒＨ）、７．３９−７．４７（ｍ、３ＡｒＨ）、４．０９−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．９（Ｃ（Ｏ））、１３９．８、１３９．６、１３１．９、１３１．８、１３１．７、１３０．４、１３０．０、１２８．１、５５．２（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４８．７（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、１６．４（ＣＨ３）。ＳＣＨ３シグナルはＤＭＳＯシグナルと重なる。残ったピークは検出されていないか、他のシグナルと重なったものと推定される。
【００６６】
実施例５：（Ｓ）−２−（（（３'−クロロビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸の合成
【化１８】
0006446131.tif 000019
白い固体；収率：９０％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、２ＡｒＨ）、７．７７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．７０（ｍ、２ＡｒＨ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１ＡｒＨ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、１ＡｒＨ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１ＡｒＨ）、４．１２−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．９（Ｃ（Ｏ））、１４１．９、１３９．５、１３４．３、１３２．０、１３１．３、１３１．２、１２８．７、１２７．５、１２６．９、１２５．９（ＡｒＣ）、５５．１（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４８．６（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、１６．４（ＣＨ３）。ＳＣＨ３シグナルはＤＭＳＯシグナルと重なる。
【００６７】
実施例６：（Ｓ）−２−（（（４'−クロロビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸の合成
【００６８】
【化１９】
0006446131.tif 000020
白い固体；収率：８４％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．７８（ｍ、４ＡｒＨ）、７．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、４ＡｒＨ）、４．１０−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．９３Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．９（Ｃ（Ｏ））、１３９．９、１３８．６、１３３．２、１３１．７、１３１．２、１２９．５、１２９．４、１２９．０、１２７．３（ＡｒＣ）、５４．９、（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４８．５（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、１６．３（ＣＨ３）。ＳＣＨ３シグナルはＤＭＳＯシグナルと重なる。
【００６９】
実施例７：（Ｓ）−２−（（（２'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸の合成
【００７０】
【化２０】
0006446131.tif 000021
白い固体；収率：８７％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｂｒ  ｓ、＋ＮＨ２）、７．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｃ（Ｏ）ＮＨＨ'）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１ＡｒＨ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１ＡｒＨ）、７．６１−７．６７（ｍ、２ＡｒＨ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１ＡｒＨ）、７．３９−７．４１（ｍ、２ＡｒＨ、１Ｃ（Ｏ）ＮＨＨ'）、４．１１−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．９（Ｃ（Ｏ））、１４０．５、１４０．４、１３２．８、１３２．５、１３１．９、１３０．１、１２９．４、１２８．７、１２７．３（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝２９．２Ｈｚ）、１２６．５（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝５．２Ｈｚ）、１２４．６（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝２７０．５Ｈｚ）、５５．４（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４８．８（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、４０．２（ＳＣＨ３）、１６．４（ＣＨ３）。
【００７１】
実施例８：（Ｓ）−２−（（（３'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸の合成
【００７２】
【化２１】
0006446131.tif 000022
白い固体；収率：９２％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．９８８．０２（ｍ、２ＡｒＨ）、７．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、２ＡｒＨ）、７．６９−７．７６（ｍ、２ＡｒＨ）、７．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、２ＡｒＨ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝５．３６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（Ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．８８Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．９（Ｃ（Ｏ））、１４０．９、１３９．５、１３２．２、１３１．３、１３１．２、１３０．７、１３０．５、１３０．２、１２９．９、１２８．７、１２７．７、１２６．０、１２４．８、１２３．６、１２３．３（ＡｒＣ）、５５．０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４８．５（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、１６．４（ＣＨ３）。ＳＣＨ３シグナルはＤＭＳＯシグナルと重なる。
【００７３】
実施例９：（Ｓ）−２−（（（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸の合成
【００７４】
【化２２】
0006446131.tif 000023
白い固体；収率：８２％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．９３−７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、４Ｈ）、７．６３−７．６６（ｍ、３Ｈ）、４．１２−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．９３Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．９（Ｃ（Ｏ））、１４３．８、１３９．６、１３２．４、１３１．３、１２８．８、１２８．４、１２８．０、１２７．８、１２６．６、１２６．３、１２６．２、１２３．０（ＡｒＣ）、５４．９（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４８．５（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、１６．４（ＣＨ３）。ＳＣＨ３シグナルはＤＭＳＯシグナルと重なる。
【００７５】
実施例１０：（Ｓ）−２−（（（３'−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸の合成
【００７６】
【化２３】
0006446131.tif 000024
白い固体；収率：９０％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２ＡｒＨ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１ＡｒＨ）、７．５９−７．６９（ｍ、５Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ、１ＡｒＨ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．９（Ｃ（Ｏ））、１４９．５、１４２．２、１３９．４、１３２．２、１３１．５、１３１．３、１３１．２、１２７．６、１２６．３、１２４．４、１２１．９、１２０．５、１１９．８、１１９．７、１１９．３（ＡｒＣ）、５５．０、（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４８．５（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、１６．４（ＣＨ３）。ＳＣＨ３シグナルはＤＭＳＯシグナルと重なる。
【００７７】
実施例１１：（Ｓ）−２−（（（４'−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸の合成
【００７８】
【化２４】
0006446131.tif 000025
白い固体；収率：９２％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ、２ＡｒＨ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、２ＡｒＨ）、７．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、２ＡｒＨ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、２ＡｒＨ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．９（Ｃ（Ｏ））、１４８．５、１３９．７、１３９、１３１．８、１３１．３、１３１．２、１２９．２、１２９．１、１２７．６、１２７．５、１２４．４、１２２．１、１２１．９、１２１．８、１１９．８、１１６．７（ＡｒＣ）、５５．３、５５．１、５４．９、５４．７（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４８．６（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、１６．４（ＣＨ３）。ＳＣＨ３シグナルはＤＭＳＯシグナルと重なる。
【００７９】
実施例１２：（Ｓ）−２−（（（３'−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸の合成
【００８０】
【化２５】
0006446131.tif 000026
白い固体；収率：９１％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．９１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、２ＡｒＨ）、７．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、３ＡｒＨ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．７６Ｈｚ、１ＡｒＨ）、７．２１（ｍ、１ＡｒＨ）、６．９５−６．９８（ｍ、１ＡｒＨ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｑ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（Ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．９（Ｃ（Ｏ））、１６０．３、１４１．３、１４１．１、１３１．４、１３１．１、１３０．６、１２７．４、１１９．５、１１３．８、１１２．７（ＡｒＣ）、５５．６、５４．９（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４８．６（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、１６．４（ＣＨ３）。ＳＣＨ３シグナルはＤＭＳＯシグナルと重なる。
【００８１】
実施例１３：（Ｓ）−２−（（（４'−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸の合成
【００８２】
【化２６】
0006446131.tif 000027
白い固体；収率：８４％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．７２（ｍ、５Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２ＡｒＨ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．７２−３．８９（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．９（Ｃ（Ｏ））、１５９．６、１４０．９、１３２．１、１３１．０、１２８．４、１２８．２、１２６．８、１１５．２、１１５．０、１１４．８、１１４．６（ＡｒＣ）、５５．８、５５．６、５４．９、５４．８（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４８．７（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、１６．４（ＣＨ３）。ＳＣＨ３シグナルはＤＭＳＯシグナルと重なる。
【００８３】
実施例１４：（Ｒ）−２−（（（３'−フルオロメトキシビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸の合成
【００８４】
【化２７】
0006446131.tif 000028
白い固体；収率：８７％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．６０（ｍ、５ＡｒＨ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｑ、Ｊ＝６．９３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．９、（Ｃ（Ｏ））、１６４．８、１６１．６、１４２．３、１４２．２、１３９．７、１３９．６、１３２．０、１３１．５、１３１．４、１３１．２、１２７．５、１２３．３、１２３．２、１１５．１、１１４．８、１１４．０、１１３．７（ＡｒＣ）、５５．０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４８．６（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、１６．４（ＣＨ３）。ＳＣＨ３シグナルはＤＭＳＯシグナルと重なる。
【００８５】
実施例１５：（Ｒ）−２−（（（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドメタンスルホン酸の合成
【００８６】
【化２８】
0006446131.tif 000029
白い固体；収率：８７％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．９３−７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、４Ｈ）、７．６２−７．６６（ｍ、３Ｈ）、４．１２−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｑ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．９（Ｃ（Ｏ））、１４３．８、１３９．５、１３２．４、１３１．３、１３０．２、１２９．２、１２８．８、１２８．４、１２８．０、１２７．７、１２６．６、１２６．３、１２６．２、１２３．０、１１９．４（ＡｒＣ）、５５．１（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４８．６（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、１６．４（ＣＨ３）。ＳＣＨ３シグナルはＤＭＳＯシグナルと重なる。
【００８７】
実施例１６：（Ｒ）−２−（（（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）アセトアミドメタンスルホン酸の合成
【００８８】
【化２９】
0006446131.tif 000030
白い固体；収率：９０％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｂｒ  ｓ、＋ＮＨ２）、７．９１−７．９３（ｍ、２ＡｒＨ、１Ｃ（Ｏ）ＮＨＨ'）、７．７９−７．８２（ｍ、４ＡｒＨ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２ＡｒＨ）、７．５８（ｂｒ  ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＨ'）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．３（Ｃ（Ｏ））、１４３．８、１３９．６、１３２．３、１３１．４、１２８．６（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝３１．７Ｈｚ）、１２８．０、１２７．７、１２６．３（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝３．７Ｈｚ）、１２４．８（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝２７０．２Ｈｚ）（ＡｒＣ）、４９．９（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４７．３（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、４０．１（ＳＣＨ３）。
【００８９】
実施例１７：（Ｒ）−３−メチル−２−（（（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）ブタンアミドメタンスルホン酸の合成
【００９０】
【化３０】
0006446131.tif 000031
白い固体；収率：７４％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｂｒ  ｓ、＋ＮＨＨ'）、８．９５（ｂｒ  ｓ、＋ＮＨＨ'）、７．７８−７．９６（ｍ、６ＡｒＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、７．６０−７．６５（ｍ、２ＡｒＨ）、４．０２−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．２２（ｍ、１Ｈ）、０．９２−１．００（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．４（Ｃ（Ｏ））、１４３．８、１３９．６、１３１．８、１３１．７、１２８．６（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝３１．８Ｈｚ）、１２６．３（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝３．７Ｈｚ）、１２４．８（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝２７０．２Ｈｚ）、６４．１（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４９．７（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、４０．２（ＳＣＨ３）、２９．３（ＣＨＣＨ２）、１９．１（ＣＨ３）、１８．１（ＣＨ３）。
【００９１】
実施例１８：（Ｒ）−４−メチル−２−（（（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メチル）アミノ）ペンタンアミドメタンスルホン酸の合成
【００９２】
【化３１】
0006446131.tif 000032
白い固体；収率：７７％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｂｒ  ｓ、＋ＮＨＨ'）、９．１６（ｂｒ  ｓ、＋ＮＨＨ'）、８．１３（ｂｒ  ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＨ'）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．８５Ｈｚ、２ＡｒＨ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、４ＡｒＨ）、７．７９（ｂｒ  ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＨ'）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８５Ｈｚ、２ＡｒＨ）、４．０５−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．５９−１．７９（ｍ、１ＣＨ、２ＣＨＣＨ２）、０．８０−１．０３（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６９．９（Ｃ（Ｏ））、１４３．８、１３９．６、１３２．２、１３１．４、１２８．６（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝３１．９Ｈｚ）、１２８．４、１２７．７、１２６．３（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝３．７Ｈｚ）、１２４．８（ｑ、ＪＣ−Ｆ＝２７０．３Ｈｚ）、５８．４（Ｃ（Ｏ）ＣＨ＋ＮＨ２）、４９．０（＋ＮＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、４０．２（ＳＣＨ３）、２４．４、２３．５、２２．３。
【００９３】
試験例１．モノアミン酸化酵素Ｂ活性抑制効果（ＭＡＯ−Ｂアッセイ）
（イ）１０ｍＭの化合物に１０倍希釈し、それぞれ１ｍＭ、０．１ｍＭ、０．０１ｍＭ、０．００１ｍＭ、０．０００１ｍＭの５つの濃度に分けて準備し、０．０５Ｍのリン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）バッファーを準備した。
【００９４】
（ロ）５ｍｇ／ｍＬのモノアミン酸化酵素Ｂ型人間由来酵素を０．０５Ｍのリン酸ナトリウムバッファーで１／２００希釈した後、前記５つの濃度の化合物溶液２μＬと混ぜて合計１００μＬになるように酵素バッファーを製造し、これを９６−ウェルプレートに入れて１時間反応させた。
【００９５】
（ハ）０．０５Ｍのリン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）バッファー（９．５ｍＬ）に２０ｍＭのアンプレックスレッド（２００μＬ）、１００ｍＭのベンジルアミン基質（２００μＬ）、２００Ｕ／ｍＬの西洋ワサビペルオキシダーゼ（１００μＬ）を入れて作ったワーキングバッファー１００μＬを、前記（ロ）段階で反応させた酵素バッファーと１：１に混ぜて２時間インキュベートした後、吸光で測定（５７０ｎｍ）し、本発明の化合物の活性を検証して下記の表１に示した。
【００９６】
対照群としては、既存に可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤としてよく知られているサフィンアミドを使用した。サフィンアミドは、下記の［化２］に示したように、本発明に係るα−アミノアミドにおいてビフェニル基の代わりにベンジルオキシフェニル基が結合されているものであり、その構造は下記の［化２］の通りである。
【００９７】
【化３２】
0006446131.tif 000033
サフィンアミドは、優れたＭＡＯ−Ｂ阻害効果と動物における効能を示す物質としてよく知られている。しかし、カルシウムチャネルとナトリウムチャネルの阻害剤としても作用しているので、選択的なＭＡＯ−Ｂ阻害剤として用いるのに限界を有している。
【００９８】
【表１】
0006446131.tif 000034
前記表１に示したように、ビフェニルのＸ位置に多くの官能基を導入した結果、オルト、メタ位置よりパラ位置に官能基を導入したときに優れた活性を示した。また、Ｆ、Ｃｌより−ＣＦ３と−ＯＣＦ３を導入したときに優れた阻害効果を確認した。特に、実施例９の化合物が最も優れた活性を示し、サフィンアミドより２倍以上良い活性を示した。実施例９のステレオ異性質体である実施例１５の化合物も優れた活性を示したが、実施例９の化合物に比べては多少減少する傾向を示した。また、Ｒ位置のメチル基の代わりに、水素、イソプロピル、イソブチル基などのアルキル基を導入した。水素基を導入した実施例１６の化合物は少しの活性減少をもたらした一方、メチル基に比べてサイズの大きいイソプロピル基とイソブチル基を導入したときは活性の減少を確認した。
【００９９】
一方、本発明に係る実施例の化合物の細胞毒性及び血脳障壁（ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ；ＢＢＢ）通過有無の確認を通じて下記のような結論を確認した。
【０１００】
（１）Ｘ置換基の位置は、パラ、メタ、オルトの順であることが好ましく、特に、パラの位置である場合は、ＭＡＯ−Ｂ阻害活性面で最も好ましいだけでなく、オルト、メタに位置する場合とは異なり、抗体依存細胞毒性が著しく低下するという効果もさらに得られるので好ましい。
【０１０１】
（２）Ｘの置換基の種類が−ＯＣＦ３、−ＣＦ３及び−Ｃｌである場合、ＭＡＯ−Ｂ阻害活性に優れていた。特に、−ＯＣＦ３又は−ＣＦ３である場合、−Ｃｌや−ＯＣＨ３又は−Ｆに比べてＭＡＯ−Ｂ阻害活性に優れるだけでなく、血脳障壁通過が容易であるという効果をさらに得られるので好ましい。
【０１０２】
（３）Ｓタイプ異性質体がＲタイプ異性質体よりＭＡＯ−Ｂ阻害活性面で好ましいだけでなく、復旧されたＭＡＯ−Ｂ活性に著しく優れ、代謝安定性及び細胞毒性が著しく低いという結果をさらに得られるので好ましい。
【０１０３】
（４）Ｒ置換基の種類としては、−ＣＨ３と−ＨがＭＡＯ−Ｂ活性面で優れ、特に、−ＣＨ３が−Ｈや−ＣＨ（ＣＨ３）２と−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２に比べてＭＡＯ−Ｂ活性面で優れるだけでなく、血脳障壁通過がさらに容易であるという結果をさらに得られるので好ましい。
【０１０４】
以下では、上記の化合物のうち、代表的に実施例９の化合物を用いて追加的な効能を検証した試験例を提示した。但し、他の化合物の場合にも、本発明の開示内容に基づいて同一の方法で容易に試験を行い、効果を確認できることは明白である。
【０１０５】
試験例２：可逆的阻害効果の検証
下記の図１に示した方法で可逆的阻害効果を検証した。
【０１０６】
５ｍｇ／ｍＬ濃度のモノアミン酸化酵素Ｂ型人間由来酵素を０．０５Ｍのリン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）バッファーで１／４０希釈することによって酵素バッファーを準備し、前記酵素バッファー４４１μＬと０．１ｍＭの実施例９の化合物９μＬとを混ぜて２時間反応させた。
【０１０７】
反応した化合物溶液を２００μＬずつ二つに分け、一つは９６ウェルプレートに移し（Ａ）、残りは遠心ろ過フィルター（Ａｍｉｃｏｎ（登録商標）Ｕｌｔｒａ−３Ｋ）に入れた後、遠心分離機を用いて１４，０００ｇで２０分間遠心分離した（Ｂ）。遠心ろ過フィルターに０．０５Ｍのリン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）バッファーを５００μＬ入れた後、１４０００ｇで２０分間遠心分離を行い、同一の方法を２回繰り返した。
【０１０８】
遠心ろ過フィルターに０．０５Ｍのリン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）バッファー２００μＬを入れ、遠心ろ過フィルターに残っているモノアミン酸化酵素Ｂ型人間由来酵素を希釈して９６ウェルプレートに移した。その次に、これを、０．０５Ｍのリン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）バッファー（９．５ｍＬ）に２０ｍＭのアンプレックスレッド（２００μＬ）、１００ｍＭのベンジルアミン基質（２００μＬ）、２００Ｕ／ｍＬの西洋ワサビペルオキシダーゼ（１００μＬ）を入れて作ったワーキングバッファー１００μＬを反応させた酵素バッファーと１：１に混ぜて２時間インキュベートした後、吸光で測定（５７０ｎｍ）した。
【０１０９】
また、非可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤としてよく知られているセレギリンを対照群として使用して本発明の化合物の可逆性を検証し、これを下記の表２に示した。
【０１１０】
【表２】
0006446131.tif 000035
前記表２に示したように、二つの化合物は、いずれも１μＭを処理したときは８０％以上の阻害効果を示した。バッファーを使用してＭＡＯ−Ｂ酵素を３回洗浄した後、再度ＭＡＯ−Ｂの活性を検証したとき、非可逆的に阻害するセレギリンはそのまま阻害効能を維持したが、本発明の化合物は洗浄過程で洗われてしまい、阻害効能を示さなかった。阻害化合物が洗浄で除去されながらＭＡＯ−Ｂ酵素活性が復旧されたことに基づいて、本発明の化合物が可逆的阻害剤であることを確認した。
【０１１１】
試験例３：パーキンソン病モデルであるＭＰＴＰマウスモデルにおける化合物９の効能
化合物９の効能を、パーキンソン病動物モデルであるＭＰＴＰマウスモデルにおいて既存のＭＡＯ−Ｂ阻害剤であるサフィンアミドの効能と比較して分析した。パーキンソン病を誘導するために、ＭＰＴＰは２０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に注入し、化合物９を始めとした各種ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。まず、ＭＰＴＰを注入する１日前から３日間ＭＡＯ−Ｂ阻害剤を投薬し、その効果を確認するためにドパミン性神経細胞の標識として使用されるＴＨ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ）を免疫組織化学的方法で定量分析した。分析のための脳部位としては、ドパミン性神経細胞が集まっている黒質と線条体を選択し、パーキンソン病があると、上記の部位においてＴＨの発現が有意に減少することが既によく知られている。下記の実験において、化合物９がＭＡＯ−Ｂを阻害することによって、ＭＰＴＰによって破壊されるドパミン性神経細胞を保護するか否かを確認した。
【０１１２】
（１）まず、化合物９を１回予め処理した後、ＭＰＴＰを処理したＭＰＴＰマウスモデルにおける効能を検証した。
【０１１３】
その結果、図２ａに提示したように、ＭＰＴＰのみを処理したモデルでは、チロシンヒドロキシラーゼ染色において対照群（ｓａｌｉｎｅ）に比べてＴＨの発現が著しく減少していることが分かり、これは、ドパミン性神経細胞の数が著しく減少していることを意味する。しかし、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であるサフィンアミドと化合物９を処理したモデルでは、ドパミン性神経細胞が対照群と類似する形に生きていることを確認した。
【０１１４】
（２）次に、ＭＰＴＰを先に処理することによってＭＰＴＰマウスモデルを作った後、３日後から化合物を処理し、ＭＡＯ−Ｂ阻害を通じてパーキンソン病動物モデルのドパミン性神経細胞が回復されるか否かを確認した。
【０１１５】
その結果、図２ｂに提示したように、前記前処理実験と同様に、ＭＰＴＰ処理群では神経細胞が死滅されていることを確認できるが、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であるサフィンアミド及び化合物９を処理したモデルでは、神経細胞の死滅を著しく減少させることを確認できた。特に、黒質において、化合物９は、ＭＰＴＰを処理していない対照群とほぼ類似する水準にドパミン性神経細胞を回復させたことを確認できた。
【０１１６】
（３）次には、臨床で長い期間服薬することに基づいて、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤を３０日間投与し、ＭＰＴＰパーキンソンモデルで神経細胞保護効果があるか否かを確認した。線条体では、非可逆阻害剤であるセレギリンと化合物９は、いずれもＭＰＴＰを処理しない対照群と類似する水準にドパミン性神経細胞を保護した。サフィンアミドは少し低い効能を示した。その一方、黒質では、非可逆的阻害剤であるセレギリンの効能が減少し、神経細胞の数がＭＰＴＰ群に比べて有意に回復されていないが、可逆的阻害剤である化合物９は対照群と類似する形に神経細胞を保護した。これは、セレギリンがＭＡＯ−Ｂを非可逆的に阻害することによって、長期間服用時に代償機構が作動し、ＭＡＯ−Ｂ阻害効果が相殺されることを確認した。また、これは、セレギリンの長期服用時、パーキンソン病の治療に何ら効果も示すことができない理由であることを確認した。すなわち、図２ｃに提示したように、前記３つのＭＰＴＰパーキンソンマウスモデル効能実験において、化合物９は、セレギリン及びサフィンアミドに比べて優れた効能を示したことを確認した。
【０１１７】
試験例４：アルツハイマー病モデルであるＡＰＰ／ＰＳ１マウスモデルにおける化合物９の効能確認
本発明者は、最近、ＭＡＯ−Ｂ阻害を通じてアルツハイマー病治療の新しい可能性を明らかにした（Ｊｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１４）。上記の研究では、図３に提示したように、非可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であるセレギリンは、初期にはアルツハイマー病モデルで優れた効能を示すが、２週間処理したときはその効果が著しく減少し、４週間処理したときはその効能がない。その一方、可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であるサフィンアミドは、２週処理群でも優れた効能を維持することを確認した。
【０１１８】
本試験例４では、上記のような可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤のＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおける効能を確認するために、化合物９を使用して前記実験を進行した。まず、化合物９をＡＰＰ／ＰＳ１マウスが飲む水に混ぜ、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの服用量で２週間自由に摂取させた。２週間の投与が終了すると脳組織切片を準備し、歯状回（ｄｅｎｔａｔｅ  ｇｙｒｕｓ）部分の顆粒神経細胞（ｇｒａｎｕｌｅ  ｃｅｌｌ）にパッチクランプ技法（ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）で電極を連結した。この電極を通じて、顆粒神経細胞の細胞膜電位差変化と発火有無を感知することができる。スパイク確率は、歯状回部分に電気刺激を１０回与えながらそれに対する顆粒神経細胞の発火反応回数を数えて計算した。このように化合物９を２週間処理した後、電気刺激の強度を変化させながら刺激によるスパイク確率を測定した結果、図３ｂに提示したように優れた効能を示し、サフィンアミドよりも高い効能を確認した。
【０１１９】
試験例５：サフィンアミドと対比した化合物９の差別性及び優秀性試験
既存の可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であるサフィンアミドは、ＭＡＯ−Ｂ阻害効果だけでなく、ナトリウムチャネルとカルシウムチャネルの阻害剤としてもよく知られている。このようなチャネル阻害は最小化しながら、選択的なＭＡＯ−Ｂ阻害を通じたパーキンソン病及びアルツハイマー病治療剤は脳疾患治療剤としての安定性を確保することができる。このようなチャネル阻害効果の検証のために、海馬のＤＧＧＣｓ（ｄｅｎｔａｔｅ  ｇｙｒｕｓ  ｇｒａｎｕｌｅ  ｃｅｌｌｓ）を用いてチャネルの興奮性の阻害程度を電気生理学実験を通じて確認した。
【０１２０】
図４に示すように、サフィンアミドは１０μＭで４０％程度の興奮性阻害効果を示す一方、化合物９は興奮性をほとんど阻害しないことを確認した。高濃度である５０μＭでも、化合物９は、サフィンアミドに比べて低い阻害効果を示すことによって、海馬のＤＧＧＣｓの興奮性阻害効果がサフィンアミドに比べて著しく低いことを確認した。この結果は、化合物９が、サフィンアミドに比べて著しく低いチャネル阻害効果を通じて選択的なＭＡＯ−Ｂ阻害剤としての安定性を確保したことを示す。
【０１２１】
試験例６：ＭＡＯ−Ｂに対する化合物９とサフィンアミドの分子モデリング
ＭＡＯ−Ｂに対する化合物９のドッキング実験を通じて結合様式を予測した。まず、可逆的阻害剤であるサフィンアミドの結合様式をＭＡＯ−Ｂ  Ｘ線結晶構造を用いて予測した結果、図５に提示したように、ＭＡＯ−Ｂの活性サイトとして知られているポケットに優れた結合力を示した（ＳＰスコア：−１０．８６２ｋｃａｌ／ｍｏｌ）。同様の方法で化合物９を計算した結果、サフィンアミドなどの活性サイトに結合することを確認できた。また、サフィンアミドよりも優れた結合力が予測された（ＳＰスコア：−１１．７９５ｋｃａｌ／ｍｏｌ）。
【０１２２】
試験例７：肥満抑制効能の検証
イ．高脂肪食餌投与肥満モデルマウスの確立
７週令のマウスを２つの群に分け、それぞれ一般食餌（ｗｈｉｔｅ、Ｃｈｏｗ）及び高脂肪食餌（ｂｌｕｅ、ＨＦＤ）を提供して８週間観察し、これを下記の図６に示した。
【０１２３】
このとき、一般食餌及び高脂肪食餌マウスに提供される総カロリーは同一にした。一般食餌マウス群の平均重さは８週後に３ｇと測定され、実験初期の重さである２．５ｇから約２０％増加したが、高脂肪食餌を摂取したマウス群の平均重さは約４．８ｇに２倍ほど増加した。
【０１２４】
ロ．肥満モデルマウスにおける反応性膠細胞出現の確認
高脂肪食餌を８週摂取したマウスは、弓状核で反応性膠細胞の変化を観察した。図７に示したように、高脂肪食餌マウスの弓状核で反応性膠細胞のバイオマーカーであるＧＦＡＰが一般食餌マウスに比べて著しく増加したことを確認した。また、反応性膠細胞の増加と共に、γ−アミノ酪酸（γ−Ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ；ＧＡＢＡ）の過生成を確認した。
【０１２５】
ハ．肥満モデルマウスにおける実施例９の化合物による体重減少効能検証
肥満動物モデルであるＨＦＤ（ｈｉｇｈ  ｆａｔ  ｄｉｅｔ）マウスモデルにおいて、実施例９の化合物による体重減少効能を検証した。図８に示したように、実施例９の化合物をそれぞれ多様な濃度で投与した結果、濃度依存的に高脂肪摂取による体重増加を抑制した。このとき、マウスの食餌摂取量には差がないことを確認した。具体的に、高脂肪食餌マウスモデルは、一般マウス（ｃｏｎｔｒｏｌ）に比べて体重が２０％以上増加していることを確認し、実施例９の化合物を投与することによって全体的に体重が減少する傾向を示した。特に、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ群と１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ群において濃度依存的に体重が減少する効能を確認した。
【０１２６】
ニ．肥満モデルマウスの弓状核の反応性膠細胞におけるＧＡＢＡ増加及び実施例９の化合物によるＧＡＢＡ減少効能検証
実施例９の化合物を高脂肪食餌マウスモデルに投与した後、その結果を下記の図９に示した。弓状核において反応性膠細胞のバイオマーカーであるＧＦＡＰが著しく減少すると共に、ＧＡＢＡの過生成が効果的に抑制されたことを確認した。
【０１２７】
前記のような結果を通じて、本発明に係るα−アミノアミド誘導体は、可逆的にＭＡＯ−Ｂを阻害し、抗肥満治療に効能を示すことができるので、これを有効成分として含む組成物は抗肥満治療剤として有用に用いることができる。
【産業上の利用可能性】
【０１２８】
前記α−アミノアミド誘導体は、ＭＡＯ−Ｂを抑制することによって視床下部の反応性膠細胞におけるＧＡＢＡの過生成を防止できるので、選択的にエネルギー消費を誘導するＰＯＭＣ神経細胞に作用し、肥満治療効果を示すことができる。したがって、従来の中枢神経系及び糖／脂肪代謝機能調節中心の肥満治療剤が持つ副作用と効能不足を克服することができ、新しい肥満治療剤として有用に適用することができる。また、ドパミン神経細胞の変性又は死滅を抑制する作用を行えるので、パーキンソン病、アルツハイマー病などの退行性神経系疾患の治療剤として有用に適用することができる。
【図１】
0006446131.tif 000037
【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図３ａ】
0006446131.tif 000041
【図３ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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