(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）ステアリルフマル酸ナトリウム、および（ｃ）場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含み、ステアリルフマル酸ナトリウムが、組成物全体の総重量に対して約３重量％から８重量％までの量で存在する、ローラー圧縮した固体の医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩が、前記組成物全体の総重量に対して約１５重量％から６０重量％までの量で存在する、請求項１に記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物が、内相および外相を有する複数の顆粒を含み、前記顆粒の前記内相および外相が、両方ともステアリルフマル酸ナトリウムを含む、請求項１または２に記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
【請求項４】
希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、またはそれらの組合せから選択される少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含む、請求項１〜３のいずれかに記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物の約４０重量％から約７０重量％の量で存在する希釈剤、前記組成物の約２重量％から約１５重量％の量で存在する崩壊剤、前記組成物の約０．１重量％から約４重量％の量で存在する流動促進剤、またはそれらの組合せから選択される少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含む、請求項１〜４のいずれかに記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
【請求項６】
前記希釈剤が、微結晶性セルロース、マンニトール、またはそれらの組合せから選択される、請求項４または５に記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
【請求項７】
前記崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項４または５に記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
【請求項８】
前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項４または５に記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
【請求項９】
３０分以内に９０％以上の前記化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩のインビトロ溶出を示す、請求項１〜８のいずれかに記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
【請求項１０】
錠剤の形態である、請求項１〜９のいずれかに記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
【請求項１１】
癌の治療のために使用するための、請求項１〜１０のいずれかに記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
【請求項１２】
癌の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれかに記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
前記癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸および直腸癌、甲状腺癌、肝臓および肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓および腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、神経内分泌腫瘍、白血病、リンパ腫、脳癌、頭頸部癌、小腸癌、メラノーマ、ならびに絨毛結腸腺腫からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
癌の治療のための医薬組成物であって、治療有効量の前記化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩を含む請求項１〜１０のいずれかに記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
前記癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸および直腸癌、甲状腺癌、肝臓および肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓および腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、神経内分泌腫瘍、白血病、リンパ腫、脳癌、頭頸部癌、小腸癌、メラノーマ、ならびに絨毛結腸腺腫からなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれかに記載の固体の医薬組成物の製造のためのプロセスであって、前記化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体と共にローラー圧縮するステップ、前記圧縮した材料を粉砕して複数の顆粒を形成するステップ、ならびに前記顆粒をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体とブレンドするステップ、ならびに場合によって前記最終ブレンドを圧縮して錠剤にするステップを含む、プロセス。
【請求項１７】
前記顆粒を圧縮して錠剤にするステップをさらに含む、請求項１６に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害化合物の４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、および場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含む固体の医薬組成物に関する。本発明は、また、それらの調製のためのプロセスおよび癌の治療のための医薬としてのそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
正常細胞においてホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、タンパク質の合成およびグルコース代謝、細胞の生存および成長、増殖、細胞の回復力および修復、細胞移動、ならびに血管新生を含めた多様な細胞機能の調節因子である。多くの腫瘍において、ＰＩ３Ｋのシグナル伝達経路は、構造的に活性化されるという実質的証拠が存在する。触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）における増幅もしくは変異によるＰＩ３Ｋ経路の活性化または負の調節因子（例えばＰＴＥＮ）の不活性化は、恒常的なシグナル伝達および発癌能を生じさせる。ＰＩ３Ｋ経路の調節解除は、膵臓癌、乳癌および肺癌が含まれるがこれらに限定されないさまざまなヒト癌において最も頻繁に起こることの１つであることが立証されている。
【０００３】
式（Ｉ）
【０００４】
【化１】
0006313343.tif 000002
の特定のピリミジン誘導体化合物およびその薬学的に許容される塩は、癌の治療のために使用され得るホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。式（Ｉ）の化合物は、化学名４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンを有する。これらの化合物およびそれらの製法は、ＷＯ２００７／０８４７８６に開示されている。上記のピリミジン誘導体は、培養ヒト癌細胞株の大きな一団に対して幅広い活性を示す効果的なＰＩ３Ｋ阻害剤であることが、例えば、ＷＯ２００７／０８４７８６およびS. Maira et al, Molecular Cancer Therapeutics 11:317-328 (2012)に証明されている。
【０００５】
経口経路による医薬品の投与は、医師、看護師または医療補助員による投与の代わりに患者による自己投与を可能にするので他の投与経路（例えば非経口）よりも有利である。
【０００６】
しかしながら、ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンおよびその薬学的に許容される塩は、その物理化学的性質のために製剤化するのが困難であり、信頼できるしっかりとした方法で固体の医薬組成物を作るのはささいなことではない。例えば、この化合物は、乏しい流動性および著しい粘着傾向を示す。これらの物理化学的性質によって、この化合物は医薬組成物に製剤化するのが困難であることが見出されている。通常の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）と共に製剤化したときでさえもその化合物は粘着性のままであり、打錠機で取り扱うのが困難である。この化合物の他の製剤は、乏しい圧縮性を示した。それ故、化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンおよびその薬学的に許容される塩の性質と関係している上記の問題を克服する適切でしっかりとした固体の医薬組成物が開発される必要がある。
【０００７】
意外にも、化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、しっかりした固体の医薬組成物は、滑沢剤としてステアリルフマル酸ナトリウムが使用されるときにローラー圧縮を便利に使用して調製され得ることが見出された。これらの固体の医薬組成物は、上述の問題を克服し、この化合物またはその薬学的に許容される塩の、それを必要としている患者への信頼できるしっかりとした送達のために、粘着傾向を示さないかもしくは最小の粘着傾向を示し、ならびに十分な圧縮性および硬度を示す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）ステアリルフマル酸ナトリウム、および（ｃ）場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含む、ローラー圧縮した固体の医薬組成物に関する。
【０００９】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）ステアリルフマル酸ナトリウム、および（ｃ）場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含む、ローラー圧縮した固体の医薬組成物であって、前記医薬組成物が、内相および外相を有する複数の顆粒を含み、前記顆粒の前記内相および外相が、両方ともステアリルフマル酸ナトリウムを含むローラー圧縮した固体の医薬組成物を提供する。
【００１０】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）ステアリルフマル酸ナトリウム、および（ｃ）場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含む固体の医薬組成物であって、前記組成物が、ローラー圧縮によって調製され、前記医薬組成物が、錠剤の形態である固体の医薬組成物を提供する。
【００１１】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）ステアリルフマル酸ナトリウム、および（ｃ）場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含むローラー圧縮した固体の医薬組成物を含む固体の剤形を提供する。好ましくは前記固体の剤形は、フィルムコーティング錠である。
【００１２】
１つの実施形態において、本発明は、固体の医薬組成物の製造のためのプロセスであって、化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体と共にローラー圧縮するステップ、その圧縮した材料を粉砕して複数の顆粒を形成するステップ、ならびにその顆粒をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体とブレンドするステップ、ならびに場合によって前記最終ブレンドを圧縮して錠剤にするステップを含むプロセスに関する。
【００１３】
１つの実施形態において、本発明は、固体の医薬組成物の製造のためのプロセスであって、
（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体と共にブレンドするステップ、
（ｂ）そのブレンドした材料をふるい分けまたはスクリーニングするステップ、
（ｃ）そのふるい分けまたはスクリーニングした材料をローラー圧縮して圧縮された材料を形成するステップ、
（ｄ）その圧縮された材料を粉砕して複数の顆粒を形成するステップ、
（ｅ）その顆粒をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体とブレンドして最終混合物を形成するステップ、および
（ｆ）場合によってその最終ブレンドを圧縮して錠剤にするステップ、
を含むプロセスに関する。
【００１４】
１つの実施形態において、本発明は、フィルムコーティング錠の製造のためのプロセスであって、化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体と共にローラー圧縮するステップ、その圧縮した材料を粉砕して複数の顆粒を形成するステップ、ならびにその顆粒をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体とブレンドするステップ、その最終ブレンドを圧縮して錠剤にするステップ、ならびに場合によってその錠剤にフィルムコートを塗布するステップを含むプロセスに関する。
【００１５】
１つの実施形態において、本発明は、フィルムコーティング錠の製造のためのプロセスであって、
（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体と共にブレンドするステップ、
（ｂ）そのブレンドした材料をふるい分けまたはスクリーニングするステップ、
（ｃ）そのふるい分けまたはスクリーニングした材料をローラー圧縮して圧縮された材料を形成するステップ、
（ｄ）その圧縮された材料を粉砕して複数の顆粒を形成するステップ、
（ｅ）その顆粒をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体とブレンドして最終混合物を形成するステップ、
（ｆ）その最終ブレンドを圧縮して錠剤にするステップ、および
（ｇ）その錠剤にフィルムコートを塗布するステップ、
を含むプロセスに関する。
【００１６】
１つの実施形態において、本発明は、癌の治療のために使用するための本発明のローラー圧縮した固体の医薬組成物を提供する。
【００１７】
１つの実施形態において、本発明は、癌の治療のための医薬の製造のための、本発明のローラー圧縮した固体の医薬組成物の使用を提供する。
【００１８】
１つの実施形態において、本発明は、癌の治療のための方法であって、治療有効量の該化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩を含む本発明のローラー圧縮した固体の医薬組成物を、そのような癌を患っている患者に投与することを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩および滑沢剤ステアリン酸マグネシウム野菜（組成物全体の重量に対して２重量％）を含む以前の直接圧縮医薬組成物の錠剤パンチ機への著しい錠剤粘着およびピッキング（すなわち、錠剤パンチ機の表面への粉末の付着）を表示している写真画像を示す図である。
【図２】実施例２の固体の医薬組成物の粘着およびピッキングが最小から無しであることを表示している写真画像を示す図である。
【図３】実施例４の固体の医薬組成物の粘着およびピッキングが最小から無しであることを表示している写真画像を示す図である。
【図４】実施例１の医薬組成物について測定された溶出率を示す図である。
【図５】実施例３の医薬組成物について測定された溶出率を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）ステアリルフマル酸ナトリウム、および（ｃ）場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含む、ローラー圧縮した固体の医薬組成物に関する。特に、本発明は、上記の固体の医薬組成物を含む経口剤形を提供する。
【００２１】
本明細書で使用される以下の用語は、別なふうに記されていない限りそれらに割り当てられた意味を有する：
【００２２】
用語「医薬組成物」または「製剤」は、対象、例えばヒトに、その対象に影響を及ぼす特定の疾患または状態を予防、処置または制御するために投与される治療化合物を含む物理的混合物を意味する。本明細書で使用される用語の「医薬組成物」または「製剤」は、例えば、高い温度および圧力で形成される完全な物理的混合物もまた含む。
【００２３】
用語「薬学的に許容される」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、妥当な利点／危険度比に相応していて、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応およびその他の問題の合併症がなく、対象、特にヒトの組織との接触に適しているそのような化合物、材料、組成物、担体、および／または剤形に当てはまる。
【００２４】
用語「薬学的に許容される担体」および「担体」は、実質的に生物学的活性を有しておらず、該製剤の本質的部分を構成する任意の不活性であって薬学的に許容される材料に当てはまる。
【００２５】
用語「治療有効量」は、対象に影響を及ぼしている疾患または状態の症状を減少させる、除去、処置、予防または制御するのに有効である量または濃度に当てはまる。用語「制御する」は、哺乳動物に影響を及ぼしている疾患および状態の進行の緩徐化、中断、阻止または停止が存在し得る全てのプロセスに当てはまることが意図されている。しかしながら、「制御する」は、全ての疾患および状態の症状の全除去を必ずしも指してはいない。
【００２６】
語句「経口剤形」は、経口経路の投与により対象に投与するために調製される医薬組成物を指す。公知の経口剤形の例としては、非限定に、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、散剤、ペレット剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、液剤および溶液プレ濃縮製剤、乳剤および乳濁液プレ濃縮製剤、などが挙げられる。いくつかの態様において、散剤、ペレット剤、顆粒剤および錠剤は、例えば胃腸管中のより大きな安定性を得るため、または放出の望ましい速度を得るために適切なポリマーまたは通常のコーティング材料でコーティングすることができる。また、散剤、ペレット剤または顆粒剤を含むカプセル剤は、さらにコーティングすることができる。錠剤は、投薬の分割を容易にするために切れ目をつけることができる。あるいは、本発明の剤形は、単位剤形であり得、１単位剤形は、１投与当たり１回の薬用量を供給するように意図されており、または複数単位剤形は、投与当たり総薬用量を供給するように意図されている。
【００２７】
用語「処置する（treat）」、「処置する（treating）」、または「処置（treatment）」は、予防的（予防の）および／または治療的処置ならびに疾患または障害の進行の遅延を含む。本明細書で使用される用語「進行の遅延」とは、処置されるべき癌の前段または初期状態にある対象で、その患者においては例えば対応する疾患のプリフォームが診断されており、または対象が、例えば療養中の状態にあり、対応する疾患が発生しそうである上記対象への医薬組成物の投与を意味する。好ましくは、用語「処置する（treat）」、「処置する（treating）」、または「処置（treatment）」は、治療上の処置のほかに疾患または障害の進行の遅延にも当てはまる。
【００２８】
用語「投与」および「投与する」は、治療化合物が対象に与えられる様式に当てはまる。
【００２９】
用語「経口投与」は、治療化合物が、経口剤形を飲み込む、咀嚼する、またはしゃぶることによって経口経路を通して投与され得る任意の投与の方法を表す。固体の経口剤形は活性薬剤を口および／または頬側口腔を超えて胃腸管中で十分に放出および／または供給することが従来より意図されている。固体の剤形の例としては、通常の錠剤、カプセル剤、カプレット剤、などが挙げられる。
【００３０】
用語「対象」または「患者」は、動物を包括することが意図される。対象の例としては、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、およびトランスジェニック非ヒト動物が挙げられる。一定の実施形態において、その対象は、ヒト、例えば、癌を患っている、患う危険のある、または患う可能性のあるヒトである。
【００３１】
用語「含む（comprising）」および「含める（including）」は、特に断りのない限り、それらの制限のないおよび限定されない意味で本明細書では使用される。
【００３２】
本発明を説明することとの関連で（特に以下の特許請求の範囲との関連で）用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および同様の言及は、本明細書で別なふうに示されているかまたは文脈によってはっきりと否定される場合を除いて、単数および複数の両方を対象とするものと解釈されるべきである。複数形が、化合物類、塩類などに対して使用される場合、これは単一の化合物、塩なども意味すると解釈される。
【００３３】
本明細書で使用される用語「約（about）」および「約（approximately）」は、与えられた値が、終点の「少し上」または「少し下」であり得ることを提供することによって、数値で示される範囲の終点に対する柔軟性を提供し、異なる測定器、試料、および試料調製の間で採用される測定の中でみられ得る変動を説明するために使用される。用語「約（about）」および「およそ（approximately）」は、通常、与えられた値または範囲の１０％以内、より好ましくは５％以内、そして最も好ましくはさらに１％以内を意味する。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、複数の事項、構造要素、組成要素、および／または材料は、便宜上共通リスト中に示されることがあり得る。しかしながら、これらのリストは、そのリストの各部分があたかも個別のそして唯一の部分として個々に確認されているかのように解釈されるべきである。したがって、上記リストの個々の部分はどれも、単に共通の群の中のそれらの提示に基づいており、そうでないことを指し示すものなしで、その同じリストの任意の他の部分の事実上の同等物として解釈されるべきではない。
【００３５】
ＷＯ２００７／０８４７８６は、特定のピリミジン誘導体化合物について記載しており、それは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性を阻止し、癌の治療に役立つことが記載されている。式（Ｉ）
【００３６】
【化２】
0006313343.tif 000003
の特定のピリミジン誘導体化合物（「式（Ｉ）の化合物」または「化合物Ａ」としても称される）およびその薬学的に許容される塩は、本発明の医薬組成物を対象としている。式（Ｉ）の化合物は、化学名４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンを有する。この化合物、その薬学的に許容される塩、およびその製法は、全体として参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２００７／０８４７８６の例えば実施例１０に開示されている。上記のピリミジン誘導体は、培養ヒト癌細胞株の大きな一団に対して幅広い活性を示す効果的なＰＩ３Ｋ阻害剤であることが、例えば、ＷＯ２００７／０８４７８６およびS. Maira et al, Molecular Cancer Therapeutics 11:317-328 (2012)に証明されている。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の医薬組成物中に、遊離の塩基またはその薬学的に許容される塩の形で存在することができる。そのような塩は、その化合物の最後の単離および精製の間に、そのままでまたは塩基または酸の官能基をそれぞれ適切な有機もしくは無機の酸または塩基と別々に反応させることによって、調製され得る。式（Ｉ）の化合物の適切な塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロイオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。また、塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化アルキル類、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルのような硫酸ジアルキル類、長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルなど、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アラルキル類、ならびにその他のような薬剤により四級化され得る。
【００３８】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために採用され得る酸の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸など、ならびに有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸など、そして酸性のアミノ酸類、例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸などが挙げられる。
【００３９】
薬学的に許容される塩としては、以下に限定はされないが、アルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン類、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩などのほかに、以下に限定はされないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、および同様のものを含めた無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンのカチオン類も挙げられる。塩基付加塩の形成のために役立つその他の代表的な有機アミン類としては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミンなど、および塩基性アミノ酸、例えばアルギニン、リジンおよびオルニチンなどが挙げられる。
【００４０】
好ましい塩の形は、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩である。
【００４１】
本発明に従って、化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩は、該医薬組成物中に、組成物全体の総重量に対して約１５重量％から約６０重量％まで、好ましくは約２０重量％から約３０重量％まで、そして最も好ましくは約２０重量％から約２２重量％までの量で存在することができる。１つの実施形態において、化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩は、組成物全体の総重量に対して２０から２２重量％までの間で変動する治療有効量で存在する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に加えて、本発明の固体の医薬組成物は、滑沢剤ステアリルフマル酸ナトリウムをさらに含む。
【００４３】
滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール）は、プロセス機器に対する粘着を最小限にするために医薬組成物の外相において使用され得ることが一般に公知である。しかしながら、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、その物理化学的性質により著しい製剤化難題を引き起こすことが発見された。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、粘着性のままであり、ステアリン酸マグネシウム、タルク、およびシリカが挙げられるがこれらに限定されない最も普通の滑沢剤と共に製剤化されたときでさえ、打錠機において取り扱うのが困難である。
【００４４】
ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｃ２２Ｈ３９ＮａＯ４、ＣＡＳ番号４０７０−８０−８）は、典型的には０．５重量％から２．０重量％の濃度でカプセル剤および錠剤中に使用される親水性の特徴を有する滑沢剤である。ステアリルフマル酸ナトリウムは、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ  ＬＰ（米国ニューヨーク州パターソン）による商標名Ｐｒｕｖ（登録商標）のものを含めて、さまざまな供給業者により市販されている。
【００４５】
特定の滑沢剤のステアリルフマル酸ナトリウムの化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩のローラー圧縮により製剤化する中での使用は、粘着傾向を著しく改善および／または除去することが意外にも見出された。さらに、得られた医薬組成物は、頑強な製品のための十分な硬度を有する。
【００４６】
したがって、本発明の固体の医薬組成物は、（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）ステアリルフマル酸ナトリウム、および（ｃ）場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含み、ローラー圧縮により調製される。これらの固体の医薬組成物および本明細書に記載されている実施形態は、「本発明のローラー圧縮した固体の医薬組成物」または「本発明の医薬組成物」とも称される。
【００４７】
本発明によれば、ステアリルフマル酸ナトリウムは、医薬組成物中に、組成物全体の総重量に対して、約３重量％から約８重量％まで、例えば組成物全体の総重量に対して、約３重量％から約６重量％まで、例えば組成物全体の総重量に対して、約３重量％から約５重量％まで変動する量で存在する。好ましい実施形態において、該ステアリルフマル酸ナトリウムは、その医薬組成物中に、組成物全体の総重量に対して、３重量％から５重量％まで変動する量で存在する。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、ローラー圧縮により調製される。ローラー圧縮は、互いの方に向かって回転する２つのローラーを基本的に使用する装置を使用する。油圧式ラムが、ローラーの一方を他方に押しつけて、ローラー圧縮機中にねじコンベヤシステムにより供給された粉砕粒子に押しつける圧縮力を発揮する。本発明によれば、その医薬組成物は、化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体と共にローラー圧縮するステップ、その圧縮した材料を粉砕して複数の顆粒を形成するステップ、ならびにその顆粒をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体とブレンドするステップ、ならびに場合によってその最終ブレンドを圧縮して錠剤にするステップを含む方法によって調製することができる。
【００４９】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、
（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体と共にブレンドするステップ、
（ｂ）そのブレンドした材料をふるい分けまたはスクリーニングするステップ、
（ｃ）そのふるい分けまたはスクリーニングした材料をローラー圧縮して圧縮された材料を形成するステップ、
（ｄ）その圧縮された材料を粉砕して複数の顆粒を形成するステップ、
（ｅ）その顆粒をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体とブレンドして最終混合物を形成するステップ、および
（ｆ）場合によってその最終ブレンドを圧縮して錠剤にするステップ、
を含む方法により調製することができる。
【００５０】
当該技術分野で採用されている造粒、ふるい分けおよび混合の多数の公知の方法としては、例えば、自由落下またはタンブルブレンディングでの混合、単発式または回転式錠剤プレス機上での錠剤圧縮あるいはローラー圧縮機器上での圧縮が存在する。
【００５１】
ふるい分けまたはスクリーニングのステップは、任意の適切な手段を用いて、例えば、振動ふるい分けもしくはハンド／振動ふるいまたは適切な大きさのスクリーンが取り付けられている市販のスクリーニングミルを用いて達成され得る。当業者であれば、ふるい分けまたはスクリーニングのステップのための適切な大きさのスクリーンをどのように決定して選択するかの経験と知識を有するであろう。例えば、ふるい分けまたはスクリーニングのステップは、適切な大きさ、例えば１．０ｍｍのスクリーンを取り付けたＱｕａｄｒｏ−Ｃｏｍｉｌスクリーニングミルを用いて実行され得る。典型的に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはその粒状化物は、適切な容器、例えば円筒形のビン型ブレンダーなどに送られる。
【００５２】
ローラー圧縮ステップは、約３６００ｋＰａから約１９，４００ｋＰａまで、好ましくは約４，０００ｋＰａから６，０００ｋＰａまで変動し、最も好ましくは約５，０００ｋＰａが採用される圧縮力のローラー圧縮機を用いて成し遂げられる。好ましくは使用されるデバイスは、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのローラー圧縮機ＴＦＣ２２０である。この機器を使用して、スクリュースピードは、ローラー圧縮される材料の固有の性質を確保するように適切に調整される。好ましくは、そのスクリュースピードは、約５ｒｐｍを超え、好ましくは約５ｒｐｍから約３５ｒｐｍまでである。さらに、この機器を使用して、ロールスピードは、ローラー圧縮される材料の固有の性質を確保するために適切に調整され、好ましくは、そのロールスピードは、約２ｒｐｍから約１４ｒｐｍまでで、最も好ましくは、約４ｒｐｍである。
【００５３】
粉砕／スクリーニングステップは、任意の適切な手段を使用して成し遂げることができる。典型的に、ローラー圧縮された材料（これは得られた顆粒の「内相」を形成する）は、少なくとも１．０ｍｍの網目サイズ、例えば１．０または１．２ｍｍなどのスクリーンを有するスクリーニングミルまたは振動ふるい／ミルにより粉砕される。好ましくは、このローラー圧縮された材料は、１．０ｍｍのスクリーンが取り付けられているＱｕａｄｒｏ−Ｃｏｍｉｌスクリーニングミルを用いてスクリーニングされる。この粉砕／スクリーニングステップは、複数の顆粒を形成する。
【００５４】
この顆粒をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体（これは得られた顆粒の「外相」を形成する）とブレンドスするテップは、円筒形のビン型ブレンダー中で成し遂げることができる。このブレンドするステップは、内相および外相を有する複数の顆粒を生ずる。
【００５５】
得られた顆粒は、要求される標的錠剤重量を狙った適切な成形型を装着した動力式パンチ機／金型を好ましくは備えたＢ＆Ｄ  ＰＺ−Ｕｎｏ錠剤プレス機が挙げられるがこれに限定されない適切な回転式プレス機を用いて錠剤の固体の剤形に圧縮され得る。好ましい実施形態において、その回転式プレス機は、２５０ｍｇの要求される標的錠剤重量を狙った９ｍｍの円形のＲ１８成形型を装着した動力式パンチ機／金型を有するＢ＆Ｄ  ＰＺ−Ｕｎｏ錠剤プレス機である。
【００５６】
別法では、その得られた顆粒は、固体の剤形、例えば丸剤、ロゼンジ錠、またはカプレット剤などに圧縮することができ、あるいは固体の剤形、例えばカプセル剤またはサッシェ剤の中に詰めることができる。
【００５７】
好ましくは、得られた顆粒は、錠剤である固体の剤形に圧縮される。
【００５８】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）ステアリルフマル酸ナトリウム、および（ｃ）場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含む、ローラー圧縮した固体の医薬組成物であって、医薬組成物が、内相および外相を有する複数の顆粒を含み、顆粒の前記内相および外相が、両方ともステアリルフマル酸ナトリウムを含むローラー圧縮した固体の医薬組成物を提供する。
【００５９】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）ステアリルフマル酸ナトリウム、および（ｃ）場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含むローラー圧縮した固体の医薬組成物を含む固体の剤形を提供する。好ましくは、その固体の剤形は、経口で投与される。適切な固体の経口剤形の例としては、錠剤、丸剤、ロゼンジ錠、カプレット剤、カプセル剤またはサッシェ剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６０】
好ましい実施形態において、その固体の経口剤形は錠剤である。顆粒が外相成分とブレンドされた後、それらは一体化した錠剤に圧縮または成形され得る。
【００６１】
当該技術分野で公知の任意のカプセル剤が、本発明の医薬組成物をカプセル化するために使用され得る。そのようなカプセル剤の例は、硬ゼラチンカプセル剤、例えばニュージャージー州モリスプレインズのカプスゲル社により製造されたＣＯＮＩ−ＳＮＡＰである。そのようなカプセル剤の適切な大きさとしては、サイズナンバー００〜５が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６２】
好ましい実施形態において、この発明は、本発明の医薬組成物を含んでおり、フィルムコーティングされた固体の経口剤形に向けられている。適切なフィルムコーティングは公知であり市販されているか、または公知の方法によって製造され得る。典型的に、フィルムコーティング材料は、親水性ポリマー類、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどである。そのフィルムコーティング組成物成分は、可塑剤、例えば、通常の量でのポリエチレングリコール類（例えば、ポリエチレングリコール６０００）、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、グリセリン、ならびに二酸化チタンのような乳白剤、および着色剤、例えば酸化鉄、アルミニウムレーキなどを含むことができる。一般に、フィルムコーティング材料は、固体の経口剤形全体の約１重量％から約６重量％まで変動するフィルムコーティングを提供するような量で塗布される。乾燥混合物、例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｃｏｒｐ．により調製されたＳｅｐｉｆｉｌｍまたはＯｐａｄｒｙ混合物などが、好ましくは使用される。これらの製品は、個々に調製されたフィルム形成性ポリマー、乳白剤、着色剤および可塑剤の乾燥プレ混合物であり、さらに水性フィルムコーティング懸濁液にされる。好ましくは、このフィルムコーティングは、組成物全体の約１から１０重量％、好ましくは組成物全体の約２重量％から６重量％の固体の経口剤形の重量増加を得るために塗布される。
【００６３】
このフィルムコーティングは、適切なコーティングパンまたは流動床装置の中で水および／または通常の有機溶剤（例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール）、ケトン類（アセトン）などを使用して通常の技術によって塗布され得る。
【００６４】
１つの実施形態において、本発明は、（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）ステアリルフマル酸ナトリウム、および（ｃ）場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含む、ローラー圧縮した固体の医薬組成物であって、前記医薬組成物が錠剤の形態である医薬組成物を提供する。
【００６５】
さらなる実施形態において、本発明は、（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）ステアリルフマル酸ナトリウム、および（ｃ）場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含む固体の医薬組成物を含む、ローラー圧縮した固体の剤形を提供する。好ましくは、その固体の剤形は、錠剤である。
【００６６】
さらなる実施形態において、本発明は、（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）ステアリルフマル酸ナトリウム、および（ｃ）場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含むローラー圧縮した固体の医薬組成物を含むフィルムコーティング錠を提供する。好ましくは、そのフィルムコーティング錠は、適切な硬度（例えば、約５０Ｎから約１６０Ｎまで、好ましくは約７０Ｎから約１１０Ｎまで変動する平均硬度）を有する。そのような平均硬度は、錠剤上への任意のフィルムコーティングの塗布後に測定される。
【００６７】
さらなる実施形態において、本発明の医薬組成物は、化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体と共にローラー圧縮するステップ、その圧縮した材料を粉砕して複数の顆粒を形成するステップ、ならびにその顆粒をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体とブレンドするステップ、その最終ブレンドを圧縮して錠剤にするステップ、ならびにその錠剤にフィルムコーティングを塗布するステップを含む方法によって調製され得る。
【００６８】
さらなる実施形態において、本発明の医薬組成物は、
（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体と共にブレンドするステップ、
（ｂ）そのブレンドした材料をふるい分けまたはスクリーニングするステップ、
（ｃ）そのふるい分けまたはスクリーニングした材料をローラー圧縮して圧縮された材料を形成するステップ、
（ｄ）その圧縮された材料を粉砕して複数の顆粒を形成するステップ、
（ｅ）その顆粒をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体とブレンドして最終混合物を形成するステップ、
（ｆ）その最終ブレンドを圧縮して錠剤にするステップ、および
（ｇ）その錠剤にフィルムコートを塗布するステップ、
を含む方法によって調製され得る。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、医薬品に使用される少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を場合によってさらに含むことができる。そのような担体の例としては、希釈剤および充填剤、崩壊剤、流動促進剤、結合剤、安定剤、着色剤、香味剤および保存剤が挙げられるがこれらに限定されない。当業者であれば、固体の医薬組成物の特定の所望される特性に対する前述の添加剤の１つまたは複数を日常の実験によりそしていかなる過度の難渋なしで選択することができる。使用されるそれぞれの担体の量は、当技術分野で通常の範囲内で変動し得る。全てが参照により本明細書に組み込まれている以下の参考文献は、経口剤形を製剤化するために使用される技術および添加剤を開示している。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)、およびRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)を参照。
【００７０】
薬学的に許容される充填剤および薬学的に許容される希釈剤の例としては、微結晶性セルロース、マンニトール、粉砂糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクまたはそれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、その希釈剤は、微結晶性セルロースおよび／またはマンニトールである。充填剤および／または希釈剤は、例えば、組成物の総重量に基づいて、約２０から約８０重量％まで、好ましくは約４０重量％から約７０重量％までの量で存在し得る。
【００７１】
薬学的に許容される崩壊剤の例としては、デンプン、セルロース、アルギネート、ガム、架橋したポリマー、例えば架橋したポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン（例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社（ニュージャージー州ウェーン）からのＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ）、架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム（例えば、ＦＭＣ社からのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ）、架橋したカルボキシメチルセルロースカルシウム、大豆多糖、デンプングリコール酸ナトリウム、およびグアーガムまたはそれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、その崩壊剤は、クロスポビドンである。崩壊剤は、組成物の総重量に基づいて、約１重量％から約１５重量％まで、好ましくは約２重量％から約１０重量％までの量で存在し得る。
【００７２】
薬学的に許容される結合剤の例としては、デンプン、セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ＦＭＣ社（ペンシルベニア州フィラデルフィア）からのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（ミシガン州ミッドランド）からのヒドロキシプロピルメチルセルロースＭＥＴＨＯＣＥＬ、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、多糖、およびゼラチン、またはそれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。その結合剤は、組成物の総重量に基づいて、約０．０１重量％から約１０重量％までの量で存在し得る。
【００７３】
薬学的に許容される流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、エアロゾル  ２００）、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、タルクおよびそれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、この流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、エアロゾル  ２００）である。その流動促進剤は、組成物の総重量に基づいて、約０．１重量％から約１０重量％まで、好ましくは約０．１重量％から４重量％までの量で存在し得る。
【００７４】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、またはそれらの組合せから選択される少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含む。
【００７５】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、該組成物の約４０重量％から約７０重量％までの量で存在する希釈剤、該組成物の約２重量％から約１５重量％までの量で存在する崩壊剤、該組成物の約０．１重量％から約４重量％までの量で存在する流動促進剤、またはそれらの組合せから選択される少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含む。
【００７６】
さらなる実施形態において、本発明のローラー圧縮した固体の医薬組成物は、（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）ステアリルフマル酸ナトリウム、（ｃ）微結晶性セルロース、（ｄ）クロスポビドン、および（ｅ）コロイド状二酸化ケイ素を包むことを含む。好ましくは、このローラー圧縮した固体の医薬組成物は、化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩の９０％以上の１５分以内のインビトロ溶出が可能である。
【００７７】
さらなる実施形態において、本発明のローラー圧縮した固体の医薬組成物は、（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）ステアリルフマル酸ナトリウム、（ｃ）微結晶性セルロース、（ｄ）マンニトール、（ｅ）クロスポビドン、および（ｆ）コロイド状二酸化ケイ素を包むことを含む。好ましくは、この固体の医薬組成物は、化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩の９０％以上の３０分以内のインビトロ溶出が可能である。
【００７８】
１つの実施形態において、本発明は、固体の医薬組成物の製造のためのプロセスであって、化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体と共にローラー圧縮するステップ、その圧縮した材料を粉砕して複数の顆粒を形成するステップ、ならびにその顆粒をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体とブレンドするステップ、ならびに場合によってその最終ブレンドを圧縮して錠剤にするステップを含むプロセスに関する。
【００７９】
さらなる実施形態において、本発明は、固体の医薬組成物の製造のためのプロセスであって、
（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体と共にブレンドするステップ、
（ｂ）そのブレンドした材料をふるい分けまたはスクリーニングするステップ、
（ｃ）そのふるい分けまたはスクリーニングした材料をローラー圧縮して圧縮された材料を形成するステップ、
（ｄ）その圧縮された材料を粉砕して複数の顆粒を形成するステップ、
（ｅ）その顆粒をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体とブレンドして最終混合物を形成するステップ、および
（ｆ）場合によって、その最終ブレンドを圧縮して錠剤にするステップ、
を含むプロセスに関する。
【００８０】
１つの実施形態において、本発明は、フィルムコーティング錠の製造のためのプロセスであって、化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体と共にローラー圧縮するステップ、その圧縮した材料を粉砕して複数の顆粒を形成するステップ、ならびにその顆粒をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体とブレンドするステップ、その最終ブレンドを圧縮して錠剤にするステップ、ならびに場合によってその錠剤にフィルムコートを塗布するステップを含むプロセスに関する。
【００８１】
さらなる実施形態において、本発明は、フィルムコーティング錠の製造のためのプロセスであって、
（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体と共にブレンドするステップ、
（ｂ）そのブレンドした材料をふるい分けまたはスクリーニングするステップ、
（ｃ）そのふるい分けまたはスクリーニングした材料をローラー圧縮して圧縮された材料を形成するステップ、
（ｄ）その圧縮された材料を粉砕して複数の顆粒を形成するステップ、
（ｅ）その顆粒をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体とブレンドして最終混合物を形成するステップ、
（ｆ）その最終ブレンドを圧縮して錠剤にするステップ、および
（ｇ）その錠剤にフィルムコートを塗布するステップ、
を含むプロセスに関する。
【００８２】
本発明の得られた医薬組成物は、以下の利点を示す：
・  不十分な流動性および粘着傾向は著しく改善および／または除去される。
・  十分な硬度を有する固体の剤形の製剤化。
・  速い溶出速度を有する医薬組成物の製剤化。
特に、本発明の固体の医薬組成物は、化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩の９０％以上の３０分以内のインビトロ溶出が可能である。
・  頑強な製造プロセスが得られる。
・  再現性のある性能をもたらすスケールアップ製剤化およびプロセスが得られる。
【００８３】
本発明の医薬組成物およびその固体の剤形は、癌、特にＰＩ３Ｋの阻害により効果的に処置することができる癌疾患の治療のために役立つ。本発明の固体の医薬組成物による治療に適する癌の例としては、例えば、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸および直腸癌、甲状腺癌、肝臓および肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓および腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、神経内分泌腫瘍、白血病、リンパ腫、脳癌、頭頸部癌、小腸癌、メラノーマ、ならびに絨毛結腸腺腫が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の固体の医薬組成物により処置することができるさらなる疾患は、全体として参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２００７／０８４７８６に開示されている。
【００８４】
好ましくは、その癌は、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸および直腸癌、神経膠腫／神経膠芽腫、神経内分泌腫瘍、頭頸部癌、および子宮内膜癌からなる群から選択される。
【００８５】
結局、式（Ｉ）の治療化合物および投与される特定の医薬組成物の正確な用量は、いくつかの要因、例えば、患者の型、人種、年齢、体重、性および病状、処置される状態、処置される状態の重症度、投与の経路、患者の腎臓および肝臓の機能、望ましい処置時間および治療化合物の放出率、に依存する。例えば、所要の治療薬の量および放出率は、血漿中の特定の治療薬濃度が治療効果のための許容レベルでどのくらいの時間留まるかを測定する公知のインビトロまたはインビボ技術に基づいて測定され得る。本発明の全ての医薬組成物およびその固体の剤形の有用性は、標準的な臨床試験、例えば、治療化合物の治療効果のある血中濃度を与える薬剤投与量の公知の適応症において観察され得る。通常の技量の医師、臨床医または獣医であれば、状態を処置し、その進行を防止し、無効にしまたは阻止するのに必要な式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を容易に決定し、処方することができる。有効性をもたらす範囲内の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の濃度を獲得することにおける最適精度は、その薬物の標的部位への供給力の動態に基づくレジメンを必要とする。これは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の分布、均衡、および除去を考慮することを含む。
【００８６】
量が単一または分割された用量でホストに投与される１日当たりの総量を使用して、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、毎日体重１ｋｇ当たり約０．００１から１０００ｍｇまで、より好ましくは毎日体重１ｋｇ当たり１．０から３０ｍｇまでの投与量で投与することができる。本発明による治療レジメンは、そのような治療を必要としている患者への、単一または複数用量で１日当たり、約１０ｍｇから約２０００ｍｇまで、好ましくは約５０ｍｇから約２００ｍｇまでまたはより好ましくは約６０ｍｇから約１２０ｍｇまでまたは最も好ましくは約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含み得る。本発明の目的のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、それを必要としているヒト患者に、１日当たり約６０から約１２０ｍｇまでの治療効果のある投与量で投与され得る。１日当たりの総量は、そのヒト患者に単一または分割された用量で投与され得る。本発明の医薬組成物は、１日量を構成するそのようなその約数の量が入っている固体の剤形単位に製剤化され得る。一般に、本発明による治療レジメンは、そのような治療を必要としている患者への、単一または複数用量で１日当たり、約６０ｍｇから約１２０ｍｇまでのこの発明の化合物（１つまたは複数）の投与を含む。本発明に基づいて、式（Ｉ）の化合物は、それを必要としているヒト患者に、週の毎日または任意の７日間における連続した５日に毎日約６０から約１２０ｍｇまでの投与量で投与される。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、週の毎日または任意の７日間における連続した５日に毎日約１００ｍｇの投与量で投与される。
【００８７】
１つの実施形態において、本発明は、癌の治療のために使用するための本発明のローラー圧縮した固体の医薬組成物を提供する。
【００８８】
１つの実施形態において、本発明は、癌の治療のための医薬の製造のための、本発明のローラー圧縮した固体の医薬組成物の使用を提供する。
【００８９】
１つの実施形態において、本発明は、癌の治療のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む本発明のローラー圧縮した固体の組成物を、そのような癌を患っている患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９０】
さらなる態様において、本発明は、さらに、以下のものを提供する：
・  （ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）組成物全体の総重量に対して約３重量％から約８重量％まで変動する量のステアリルフマル酸ナトリウム、および（ｃ）場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含む、ローラー圧縮した固体の医薬組成物。
・  （ａ）組成物全体の総重量に対して約２０重量％から約２２重量％まで変動する量の化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）組成物全体の総重量に対して約３重量％から約８重量％まで変動する量のステアリルフマル酸ナトリウム、および（ｃ）場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含む、ローラー圧縮した固体の医薬組成物。
【００９１】
本発明の固体の医薬組成物は、本明細書に記載されている個々の実施形態のどれかを指すことが理解される。
【００９２】
本開示の１つまたは複数の実施形態の詳細が、上に添付されている記述中に明らかにされている。本明細書に記載されているものと類似のまたは同等の任意の方法および材料が本開示の実践または試験で使用され得るが、好ましい方法および材料がここに記載される。本開示のその他の特徴、目的、および利点が本記述および特許請求の範囲から明白であろう。本明細書および添付された特許請求の範囲において、単数形は、その文脈がはっきりと別なふうに規定していない限り、複数の指示物を含む。別なふうに定義されていない限り、本明細書で使用されている全ての技術および科学用語は、この開示が属する技術分野における当業者によって普通に理解されているものと同じ意味を有する。この明細書で引用されている全ての特許および出版物は、参照により組み込まれている。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をより十分に説明するために示されている。これらの例は、添付された特許請求の範囲によって定義された開示された特許内容の範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。
実施例
【実施例１】
【００９３】
錠剤の製剤化およびプロセスパラメーター
化合物Ａ５０ｍｇ（遊離塩基）をコーティングした錠剤の組成。
【００９４】
【表１】
0006313343.tif 000004
【００９５】
調製
組成物は、化合物Ａ塩酸塩および添加剤を計量することによって調製される。
【００９６】
顆粒内在分は、微結晶性セルロース（顆粒内在分に対する合計量の３分の１）、化合物Ａ塩酸塩、クロスポビドンＰＶＰＰ  ＸＬ、コロイド状二酸化ケイ素／シリカコロイド状無水物（アエロジル２００ＰＨ）、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび微結晶性セルロース（顆粒内在分に対する合計量の３分の２）を、約１５分間にわたって円筒形のビン型ブレンダー（回転速度１５ｒｐｍ）を用いてドライブレンドすることによって調製される。その混合物は、１．０ｍｍのスクリーン、円形を取り付けたＱｕａｄｒｏ−Ｃｏｍｉｌスクリーニングミル（回転速度２００ｒｐｍ）を用いてスクリーニングされる。その混合物は、円筒形のビン型ブレンダー（回転速度１５ｒｐｍ）を用いて約１５分間にわたって再びドライブレンドされる。その混合物は、排出され、Ｖｅｃｔｏｒ社のローラー圧縮機ＴＦＣ２２０を用いて以下のプロセスパラメーターにより圧縮される：
【００９７】
【表２】
0006313343.tif 000005
その圧縮されたリボンは、０．８ｍｍのｃｏｎｉｄｕｒスクリーンを有するＱｕａｄｒｏ−Ｃｏｍｉｌスクリーニングミルを用いて粉砕される（５００ｒｐｍ）。
【００９８】
顆粒外在分は、ブレンドしている微結晶性セルロース、ステアリルフマル酸ナトリウム、クロスポビドンＰＶＰＰ  ＸＬ、およびコロイド状二酸化ケイ素／シリカコロイド状無水物（アエロジル２００ＰＨ）を、１．０ｍｍのスクリーン、円形を取り付けたＱｕａｄｒｏ−Ｃｏｍｉｌスクリーニングミル（回転速度２００ｒｐｍ）を用いてスクリーニングすることによって調製される。ふるいにかけられた添加剤が、その粉砕された顆粒に直接加えられ、円筒形のビン型ブレンダー（回転速度１５ｒｐｍ）を用いて約１５分間にわたってドライブレンドされる。その最終ブレンドは、２５０ｍｇの要求される標的錠剤重量を狙った９ｍｍの円形両凸のＲ１８成形型を装着した動力式パンチ機／金型を有するＢ＆Ｄ  ＰＺ−Ｕｎｏ錠剤プレス機を用いて圧縮される。
【００９９】
コーティングプレミックス（例えば、Ｏｐａｄｒｙ）は、精製水と混合され、分散されてコーティング懸濁液を形成する。素錠が、脱塵され、その後、Ｎｉｃｏｍａｃ  Ｌａｂ３０穴なしパンコーティングシステム（空気流量：２００〜５００ｍ３／時間、注入口空気温度：噴霧状態で６０〜７０℃および冷却状態で２０〜３０℃、スプレー速度：１５〜７０ｇ／分、スプレー圧は２１．２ｍｍの直径のノズルで１．５〜２．２バール、コーティングパンの回転速度：１〜１０ｒｐｍ）を用いてそのコーティング懸濁液でコーティングされる。その素錠は、素錠と比較して約４％の目標の増量までコーティングされる。
【０１００】
工程内管理は次の通りである（目標値）：
【０１０１】
【表３】
0006313343.tif 000006
【０１０２】
溶出
実施例１の固体の医薬組成物の溶出速度は、通常の溶出法（単独のｐＨ）により測定される。一段式の通常の溶出法（ｐＨ２、塩酸０．０１Ｎ）が使用される。
【０１０３】
ｐＨ２におけるＵＳＰ＜７１１＞によるパドル法について：
装置は以下のもの：ガラスまたはその他の不活性な透明材料製のフタ付き容器、モーター、および撹拌要素としての、撹拌翼および回転軸から形成されたパドル、からなる。容器は、任意の都合のよい大きさの適切な水槽中に部分的に浸すかまたは加熱ジャケット中に置く。水槽または加熱ジャケットは、試験中の容器内温度を３７±０．５℃に保持し、水槽内の流動体を一定の滑らかな動きに保つことが可能である。装置が設置される環境を含めた装置のどの部分も、滑らかに回転する撹拌要素に起因するものを超えた著しい動き、揺動または振動に寄与することはない。試験中の試料および撹拌要素の観察を可能にする装置は、以下の寸法および容量を有しており：高さが１６０ｍｍから２１０ｍｍであり、内径が９８ｍｍから１０６ｍｍである。容器の上部には出縁がある。蒸発を遅らせるために、適合するフタを使用することができる。
【０１０４】
回転軸は、その中心軸が容器の垂直軸から任意の点で２ｍｍ以内であり、著しい揺動なしで滑らかに回転するように位置づける。撹拌翼の垂直中心線は、撹拌翼の底部が回転軸の下端と同一平面となるように、回転軸の中心を貫通する。試験中は、撹拌翼と容器の内底との距離は２５±２ｍｍに維持する。撹拌翼および回転軸は、金属または適切に不活性で堅牢な材質の一体化したものを用いる。撹拌翼および回転軸が試験中にしっかりとかみ合ったままである場合、両者が取り外せる適切なパドルを用いることができる。パドルの撹拌翼および回転軸は、適切な不活性なコーティングでコーティングすることができる。試料は、撹拌翼の回転を始める前に、容器の底部に沈める。試料が浮く場合には、らせん状にせいぜい数回巻いた針金などの、非反応性の材質でできた小型の締め付けないシンカーを試料に取り付けることができる。その他のバリデーションされたシンカーデバイスを用いることができる。
【０１０５】
９００ｍＬの試験液（塩酸０．０１Ｎ、ｐＨ２．０）を装置の容器に入れ、装置を組み立て、試験液を３７±０．５℃に平衡化する。剤形（例えば錠剤）を装置の上に置き、直ぐに装置を５０±２ｒｐｍの速度で操作する。指定の時間間隔で、試料（１ｍｌ以下）を引き抜く。試料を適切なフィルター、例えば０．４５ｍｍＰＶＤＦフィルターを通して濾過する。ＨＰＬＣまたはＵＶ検出により分析を実施する。
【０１０６】
この手順に続いて、実施例１の固体の医薬組成物は、化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩の９０％以上のインビトロ溶出を１０分以内に示す。その結果は本明細書の図４に示されている。
【実施例２】
【０１０７】
錠剤の製剤化およびプロセスパラメーター
化合物Ａ５０ｍｇ（遊離塩基）素錠の組成。
【０１０８】
【表４】
0006313343.tif 000007
【０１０９】
調製
組成物は、化合物Ａ塩酸塩および添加剤を計量することによって調製される。
【０１１０】
顆粒内在分は、微結晶性セルロース（顆粒内在分に対する合計量の３分の１）、化合物Ａ塩酸塩、クロスポビドンＰＶＰＰ  ＸＬ、コロイド状二酸化ケイ素／シリカコロイド状無水物（アエロジル２００ＰＨ）、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび微結晶性セルロース（顆粒内在分に対する合計量の３分の２）を、約１５分間にわたって円筒形のビン型ブレンダー（回転速度１５ｒｐｍ）を用いてドライブレンドすることによって調製される。その混合物は、１．０ｍｍのスクリーン、円形を取り付けたＱｕａｄｒｏ−Ｃｏｍｉｌスクリーニングミル（回転速度２００ｒｐｍ）を用いてスクリーニングされる。その混合物は、円筒形のビン型ブレンダー（回転速度１５ｒｐｍ）を用いて約１５分間にわたって再びドライブレンドされる。その混合物は、排出され、Ｖｅｃｔｏｒ社のローラー圧縮機ＴＦＣ２２０を用いて以下のプロセスパラメーターにより圧縮される：
【０１１１】
【表５】
0006313343.tif 000008
その圧縮されたリボンは、０．８ｍｍのｃｏｎｉｄｕｒスクリーンを取り付けたＱｕａｄｒｏ−Ｃｏｍｉｌスクリーニングミルを用いて粉砕される（５００ｒｐｍ）。
【０１１２】
顆粒外在分は、ブレンドしている微結晶性セルロース、ステアリルフマル酸ナトリウム、クロスポビドンＰＶＰＰ  ＸＬ、およびコロイド状二酸化ケイ素／シリカコロイド状無水物（アエロジル２００ＰＨ）を１．０ｍｍのスクリーン、円形を取り付けたＱｕａｄｒｏ−Ｃｏｍｉｌスクリーニングミル（回転速度２００ｒｐｍ）を用いてスクリーニングすることによって調製される。ふるいにかけられた添加剤が、その粉砕された顆粒に直接加えられ、円筒形のビン型ブレンダー（回転速度１５ｒｐｍ）を用いて約１５分間にわたってドライブレンドされる。その最終ブレンドは、２５０ｍｇの要求される標的錠剤重量を狙った９ｍｍの円形両凸のＲ１８成形型を装着した動力式パンチ機／金型を有するＢ＆Ｄ  ＰＺ−Ｕｎｏ錠剤プレス機を用いて圧縮される。
【０１１３】
図２は、この実施例の固体の医薬組成物の錠剤パンチ機への粘着およびピッキングが最小から無しであることを示している写真画像を提供する。これは、図１に示されている式（Ｉ）の化合物の塩酸塩および滑沢剤ステアリン酸マグネシウム野菜（組成物全体の重量に対して２重量％）を含む以前の直接圧縮医薬組成物の錠剤パンチ機への粘着およびピッキングと比較して著しい改善である。
【実施例３】
【０１１４】
錠剤の製剤化およびプロセスパラメーター
化合物Ａ５０ｍｇ（遊離塩基）錠剤の組成。
【０１１５】
【表６】
0006313343.tif 000009
【０１１６】
調製
組成物は、化合物Ａ塩酸塩および添加剤を計量することによって調製される。
【０１１７】
顆粒内在分は、微結晶性セルロース（顆粒内在分に対する合計量の３分の１）、化合物Ａ塩酸塩、マンニトール、クロスポビドンＰＶＰＰ  ＸＬ、コロイド状二酸化ケイ素／シリカコロイド状無水物（アエロジル２００ＰＨ）、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび微結晶性セルロース（顆粒内在分に対する合計量の３分の２）を、約１５分間にわたって円筒形のビン型ブレンダー（回転速度１５ｒｐｍ）を用いてドライブレンドすることによって調製される。その混合物は、１．０ｍｍのスクリーン、円形を取り付けたＱｕａｄｒｏ−Ｃｏｍｉｌスクリーニングミル（回転速度２００ｒｐｍ）を用いてスクリーニングされる。その混合物は、円筒形のビン型ブレンダー（回転速度１５ｒｐｍ）を用いて約１５分間にわたって再びドライブレンドされる。その混合物は、排出され、Ｖｅｃｔｏｒ社のローラー圧縮機ＴＦＣ２２０を用いて以下のプロセスパラメーターにより圧縮される：
【０１１８】
【表７】
0006313343.tif 000010
その圧縮されたリボンは、０．８ｍｍのｃｏｎｉｄｕｒスクリーンを取り付けたＱｕａｄｒｏ−Ｃｏｍｉｌスクリーニングミルを用いて粉砕される（５００ｒｐｍ）。
【０１１９】
顆粒外在分は、ブレンドしている微結晶性セルロース、ステアリルフマル酸ナトリウム、クロスポビドンＰＶＰＰ  ＸＬ、およびコロイド状二酸化ケイ素／シリカコロイド状無水物（アエロジル２００ＰＨ）を、１．０ｍｍのスクリーン、円形を取り付けたＱｕａｄｒｏ−Ｃｏｍｉｌスクリーニングミル（回転速度２００ｒｐｍ）を用いてスクリーニングすることによって調製される。ふるいにかけられた添加剤が、その粉砕された顆粒に直接加えられ、円筒形のビン型ブレンダー（回転速度１５ｒｐｍ）を用いて約１５分間にわたってドライブレンドされる。その最終ブレンドは、２５０ｍｇの要求される標的錠剤重量を狙った９ｍｍの円形両凸のＲ１８成形型を装着した動力式パンチ機／金型を有するＢ＆Ｄ  ＰＺ−Ｕｎｏ錠剤プレス機を用いて圧縮される。
【０１２０】
コーティングプレミックス（例えば、Ｏｐａｄｒｙ）は、精製水と混合され、分散されてコーティング懸濁液を形成する。素錠が、脱塵され、その後、Ｎｉｃｏｍａｃ  Ｌａｂ３０穴なしパンコーティングシステム（空気流量：２００〜５００ｍ３／時間、注入口空気温度：噴霧状態で６０〜７０℃および冷却状態で２０〜３０℃、スプレー速度：１５〜７０ｇ／分、スプレー圧は２１．２ｍｍの直径のノズルで１．５〜２．２バール、コーティングパンの回転速度：１〜１０ｒｐｍ）を用いてそのコーティング懸濁液でコーティングされる。その素錠は、素錠と比較して約４％の目標の増量までコーティングされる。
【０１２１】
工程内管理は次の通りである（目標値）：
【０１２２】
【表８】
0006313343.tif 000011
【０１２３】
溶出
上の実施例１に記載されている溶出手順に続いて、実施例３の固体の医薬組成物は、化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩の９０％以上のインビトロ溶出を３０分以内で示す。その結果は本明細書の図５に示されている。
【実施例４】
【０１２４】
錠剤の製剤化およびプロセスパラメーター
化合物Ａ５０ｍｇ（遊離塩基）素錠の組成。
【０１２５】
【表９】
0006313343.tif 000012
【０１２６】
調製
組成物は、化合物Ａ塩酸塩および添加剤を計量することによって調製される。
【０１２７】
顆粒内在分は、微結晶性セルロース（顆粒内在分に対する合計量の３分の１）、化合物Ａ塩酸塩、マンニトール、クロスポビドンＰＶＰＰ  ＸＬ、コロイド状二酸化ケイ素／シリカコロイド状無水物（アエロジル２００ＰＨ）、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび微結晶性セルロース（顆粒内在分に対する合計量の３分の２）を、約１５分間にわたって円筒形のビン型ブレンダー（回転速度１５ｒｐｍ）を用いてドライブレンドすることによって調製される。その混合物は、１．０ｍｍのスクリーン、円形を取り付けたＱｕａｄｒｏ−Ｃｏｍｉｌスクリーニングミル（回転速度２００ｒｐｍ）を用いてスクリーニングされる。その混合物は、円筒形のビン型ブレンダー（回転速度１５ｒｐｍ）を用いて約１５分間にわたって再びドライブレンドされる。その混合物は、排出され、Ｖｅｃｔｏｒ社のローラー圧縮機ＴＦＣ２２０を用いて以下のプロセスパラメーターにより圧縮される：
【０１２８】
【表１０】
0006313343.tif 000013
その圧縮されたリボンは、０．８ｍｍのｃｏｎｉｄｕｒスクリーンを取り付けたＱｕａｄｒｏ−Ｃｏｍｉｌスクリーニングミルを用いて粉砕される（５００ｒｐｍ）。
【０１２９】
顆粒外在分は、ブレンドしている微結晶性セルロース、ステアリルフマル酸ナトリウム、クロスポビドンＰＶＰＰ  ＸＬ、およびコロイド状二酸化ケイ素／シリカコロイド状無水物（アエロジル２００ＰＨ）を、１．０ｍｍのスクリーン、円形を取り付けたＱｕａｄｒｏ−Ｃｏｍｉｌスクリーニングミル（回転速度２００ｒｐｍ）を用いてスクリーニングすることによって調製される。ふるいにかけられた添加剤が、その粉砕された顆粒に直接加えられ、円筒形のビン型ブレンダー（回転速度１５ｒｐｍ）を用いて約１５分間にわたってドライブレンドされる。その最終ブレンドは、２５０ｍｇの要求される標的錠剤重量を狙った９ｍｍの円形両凸のＲ１８成形型を装着した動力式パンチ機／金型を有するＢ＆Ｄ  ＰＺ−Ｕｎｏ錠剤プレス機を用いて圧縮される。
【０１３０】
図３は、この実施例の固体の医薬組成物の錠剤パンチ機への粘着およびピッキングが最小から無しであることを示している写真画像を提供する。これは、図１に示されている式（Ｉ）の化合物の塩酸塩および滑沢剤ステアリン酸マグネシウム野菜（組成物全体の重量に対して２重量％）を含む以前の直接圧縮医薬組成物の錠剤パンチ機への粘着およびピッキングと比較して著しい改善である。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１]
（ａ）化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）ステアリルフマル酸ナトリウム、および（ｃ）場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含む、ローラー圧縮した固体の医薬組成物。
［２]
前記化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩が、前記組成物全体の総重量に対して約１５重量％から６０重量％までの量で存在する、［１］に記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
［３]
ステアリルフマル酸ナトリウムが、組成物全体の総重量に対して約３重量％から８重量％までの量で存在する、［１］または［２］に記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
［４]
前記医薬組成物が、内相および外相を有する複数の顆粒を含み、前記顆粒の前記内相および外相が、両方ともステアリルフマル酸ナトリウムを含む、［１］〜［３］のいずれかに記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
［５]
希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、またはそれらの組合せから選択される少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含む、［１］〜［４］のいずれかに記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
［６]
前記組成物の約４０重量％から約７０重量％の量で存在する希釈剤、前記組成物の約２重量％から約１５重量％の量で存在する崩壊剤、前記組成物の約０．１重量％から約４重量％の量で存在する流動促進剤、またはそれらの組合せから選択される少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体を含む、［１］〜［５］のいずれかに記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
［７]
前記希釈剤が、微結晶性セルロース、マンニトール、またはそれらの組合せから選択される、［５］または［６］に記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
［８]
前記崩壊剤が、クロスポビドンである、［５］または［６］に記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
［９]
前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、［５］または［６］に記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
［１０]
３０分以内に９０％以上の前記化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩のインビトロ溶出を示す、［１］〜［９］のいずれかに記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
［１１]
錠剤の形態である、［１］〜［１０］のいずれかに記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
［１２]
癌の治療のために使用するための、［１］〜［１１］のいずれかに記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物。
［１３]
癌の治療のための医薬の製造のための、［１］から［１１］のいずれかに記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物の使用。
［１４]
前記癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸および直腸癌、甲状腺癌、肝臓および肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓および腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、神経内分泌腫瘍、白血病、リンパ腫、脳癌、頭頸部癌、小腸癌、メラノーマ、ならびに絨毛結腸腺腫からなる群から選択される、［１３］に記載の使用。
［１５]
癌の治療のための方法であって、治療有効量の前記化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩を含む［１］から［１１］のいずれかに記載のローラー圧縮した固体の医薬組成物を、そのような癌を患っている患者に投与することを含む、方法。
［１６]
前記癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸および直腸癌、甲状腺癌、肝臓および肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓および腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、神経内分泌腫瘍、白血病、リンパ腫、脳癌、頭頸部癌、小腸癌、メラノーマ、ならびに絨毛結腸腺腫からなる群から選択される、［１５］に記載の方法。
［１７]
［１］から［１１］のいずれかに記載の固体の医薬組成物の製造のためのプロセスであって、前記化合物４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体と共にローラー圧縮するステップ、前記圧縮した材料を粉砕して複数の顆粒を形成するステップ、ならびに前記顆粒をステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によって少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される担体とブレンドするステップ、ならびに場合によって前記最終ブレンドを圧縮して錠剤にするステップを含む、プロセス。
［１８]
前記顆粒を圧縮して錠剤にするステップをさらに含む、［１７］に記載のプロセス。
【図１】
0006313343.tif 000014
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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