(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物、
【化１】
0006371838.tif 000035
またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１の各発生が、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、またはハロゲンであり、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒの各発生が、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒａが、置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒｂが、独立して、Ｈ及び置換もしくは非置換アルキルから選択され、
Ｒｃが、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＨ２、またはハロゲンであり、
ｎの各発生が、独立して、０、１、２、３、または４から選択され、
Ｃｙが、
【化２】
0006371838.tif 000036
から選択され、式中、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’、−ＳＯ２−Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’から選択され、
Ｒ’が、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリクアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ４が、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルである
前記化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、または（ＩＩ−５）の化合物、
【化３Ａ】
0006371838.tif 000037
【化３Ｂ】
0006371838.tif 000038
またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１、Ｒ、Ｒａ、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲｃが、請求項１に定義される通りである、前記化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物、
【化４】
0006371838.tif 000039
またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１、ｎ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＣｙが、請求項１に定義される通りである、前記化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ａ５）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｂ２）、（Ｉ−Ｂ３）、（Ｉ−Ｂ４）、または（Ｉ−Ｂ５）の化合物、
【化５Ａ】
0006371838.tif 000040
【化５Ｂ】
0006371838.tif 000041
【化５Ｃ】
0006371838.tif 000042
またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＣｙが、請求項１に定義される通りである、前記化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒが、Ｈまたはハロゲンであり；
ＲｃがＨであり；及び
ｎが、０または１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
ＲがＦである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｃｙが、
【化６】
0006371838.tif 000043
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物、
【化７】
0006371838.tif 000044
またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１、Ｒ、Ｒａ、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、及びＣｙが、請求項１に定義される通りである、前記化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、
【化８】
0006371838.tif 000045
またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｃｙが、
【化９】
0006371838.tif 000046
から選択され、
Ｒ１、Ｒ、Ｒａ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲｃが、請求項１に定義される通りである、前記化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒａが、メチルまたはエチルであり；
Ｒ及びＲ１が、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
ＲｃがＨであり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；及び
ｎが、０または１である、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
（＋）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
（−）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
（＋）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
（−）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
２−（１−（４−アミノ−３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
３−（１−（４−アミノ−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
（＋）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
（−）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
３−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（１−（４−アミノ−３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（１−（４−アミノ−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
（＋）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
（−）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
３−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−プロピル｝−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ならびに、それらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に規定される化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
抗癌剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、及びそれらの混合物から選択される、１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
ＰＩ３Ｋ関連疾患または障害の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に規定される化合物。
【請求項１５】
前記ＰＩ３Ｋ関連疾患、障害、または状態が、免疫系関連疾患、炎症を含む疾患もしくは障害、癌もしくは他の増殖性疾患、肝臓疾患もしくは障害、または腎臓疾患もしくは障害であり、並びに、リンパ系の造血性腫瘍、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫；骨髄細胞系の造血系腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病；膀胱の癌腫、胸部の癌腫、結腸の癌腫、腎臓の癌腫、肝臓の癌腫、肺の癌腫、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、扁平上皮細胞癌；間葉由来の腫瘍、線維肉腫、横紋筋肉腫；中枢及び末梢神経系の腫瘍、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経鞘腫；黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞状癌、カポジ肉腫、炎症、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝臓疾患もしくは障害、腎臓疾患もしくは障害、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、骨関節炎、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗しょう症、湿疹、同種もしくは異種移植、移植片拒絶、移植片対宿主疾患、紅斑性狼瘡、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎、アトピー性皮膚炎、喘息（ａｓｔｈｍ）、シェーグレン症候群、臓器移植拒絶反応、多発性硬化症、ギランバレー、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウェゲナー肉芽腫症等の血管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、１型もしくは免疫介在性真性糖尿病、グレーブス病。橋本甲状腺炎、自己免疫卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫障害、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、移植片拒絶、皮膚移植片拒絶、関節炎、骨吸収の増加に関連する骨疾患、回腸炎、バレット症候群、成人性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性気道疾患、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、交感性眼炎、眼内炎、歯肉炎、歯周炎、結核、癩病、尿毒症の合併症（ｕｒｅｍｉｃ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、ネフローゼ、硬化性皮膚炎、乾癬、神経系の慢性脱髄疾患、ＡＩＤＳ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症ウイルス性もしくは自己免疫性脳炎、自己免疫障害、免疫複合体脈管炎、全身性ループス及びエリテマトーデス、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄損傷、ならびに癌から選択される、請求項１４に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
阻害剤
本出願は、２０１３年７月２日に出願されたインド特許出願第２９３７／ＣＨＥ／２０１３号、及び２０１３年１２月１８日に出願された同第５９３５／ＣＨＥ／２０１３号の利益を主張するものであり、これらのそれぞれは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＰＩ３Ｋタンパク質キナーゼモジュレーター、特に、ＰＩ３Ｋデルタ（δ）及び／またはガンマ（γ）タンパク質キナーゼモジュレーターとして有用な新規化合物、それらを調製する方法、それらを含有する薬学的組成物、ならびにそれらを用いたＰＩ３Ｋキナーゼ介在性疾患または障害の治療、予防、及び／または改善の方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ホスファチジルイノシトール（以下、「ＰＩ」と略される）は、細胞膜内に見出される複数のリン脂質のうちの１つである。近年、ＰＩが、細胞内シグナル変換において重要な役割を果たすことが明らかになっている。３’−リン酸化ホスホイノシチドを介した細胞シグナル伝達は、様々な細胞プロセス、例えば、悪性形質転換、増殖因子シグナル伝達、炎症、及び免疫に関与している（Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：８３４７−８３５０）。これらのリン酸化シグナル伝達生成物の生成を担う酵素、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ  ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋとも称される）は、最初、ウイルス性癌タンパク質に関連する活性、ならびにイノシトール環の３’−ヒドロキシルでホスファチジルイノシトール（ＰＩ）及びそのリン酸化誘導体をリン酸化する増殖因子チロシンキナーゼとして同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：３５８−６０）。
【０００４】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスホイノシチドセカンドメッセンジャー分子を生成することによって、すべての細胞型において多様な生物学的機能を調節する酵素ファミリーである。これらのホスホイノシチドセカンドメッセンジャーの活性は、それらのリン酸化状態によって決定されるため、これらの脂質を修飾する作用のあるキナーゼ及びホスファチゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｓｅ）は、細胞内シグナル伝達事象を正しく遂行する上での中核となる。ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３−ヒドロキシル残基の脂質をリン酸化して（Ｗｈｉｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ，３３２：６６４）、リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）を生成し、それが脂質結合ドメイン（プレクストリン相同（ＰＨ）領域を含む）を有するセカンドメッセンジャー動員キナーゼ、例えば、Ａｋｔ及びホスホイノシチド依存性キナーゼ−１（ＰＤＫ１）として作用する。Ａｋｔが膜ＰＩＰ３に結合することにより、Ａｋｔの原形質膜への転位が引き起こされ、ＡｋｔがＡｋｔの活性化を担うＰＤＫ１と接触するようになる。腫瘍抑制ホスファターゼであるＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、それにより、Ａｋｔ活性化の負の調節因子として作用する。ＰＩ３−キナーゼＡｋｔ及びＰＤＫ１は、細胞周期の調節、増殖、生存、アポトーシス、及び運動性を含む多くの細胞内プロセスの調節に重要であり、癌、糖尿病、及び免疫性炎症等の疾患の分子機構に重要な成分である（Ｖｉｖａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２：４８９、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ  ８３：４１）。
【０００５】
ＰＩ３ＫのクラスＩファミリーの構成員は、調節サブユニットと触媒サブユニットの二量体である。クラスＩファミリーは、１１０ｋＤａの触媒サブユニットα、β、γ、及びδによって決定される４種のアイソフォームからなる。Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ＪＡ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｅｔ  ２００６；７：６０６−１９、Ｃａｒｎｅｒｏ  Ａ，Ｃｕｒｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００８；８：１８７−９８、Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  Ｂ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ  ２００５；３０：１９４−２０４。クラスＩは、２種のサブクラス、すなわち、ｐ１１０α、β、及びδと調節サブユニット（ｐ８５、ｐ５５、またはｐ５０）との組み合わせによって形成されたＩａと、ｐ１１０γ及びｐ１０１調節サブユニットによって形成されたＩｂと、に分別することができる。
【０００６】
４種のクラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームは、それらの組織分布において著しく異なる。ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋβは、普遍的であり、下流の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を活性化するが、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγは、主に、造血及び内皮細胞に限定され、下流のＲＴＫ及びＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）をそれぞれ活性化する。マウス遺伝学研究は、ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋβが正常な発育に必須であるが、ＰＩ３Ｋδ及び／またはＰＩ３Ｋγの欠失は、選択的免疫不全を有する生存能力のある次世代を産出することを示している。
【０００７】
ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγの発現パターン及び機能は、リウマチ性関節炎、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、及び多発性硬化を含む多くの疾患に対する薬剤としてＰＩ３Ｋδ／γ阻害剤の開発への多くの関心を喚起している（Ｈｉｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１１８，１９２−２０５  ２００８、Ｍａｒｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１７８４，１５９−１８５．２００８、Ｒｏｍｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７，１９１−２０１．，２００７、Ｒｕｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．５，９０３−９１８．２００６）。薬理学手法及び遺伝学的手法の両方を用いた研究は、これらの２つの異性体が、しばしば、互いに相乗的相互作用を示すことを示している（Ｋｏｎｒａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３，３３２９６−３３３０３．２００８、Ｌａｆｆａｒｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６，４４１−４５１．２００２）。肥満細胞において、例えば、ＰＩ３Ｋδは、Ｆｃ受容体のＩｇＥ架橋結合に応答して脱顆粒にとって不可欠であるが（Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０，２５３８−２５４４．２００８）、ＰＩ３Ｋγは、応答を増幅させる重要な役割を担う（Ｌａｆｆａｒｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６，４４１−４５１  ２００２）。ＰＩ３Ｋγが重要な役割を担い、ＰＩ３Ｋδがそれぞれのプロセスを増幅させる、同様の効果は、リンパ球のホーミング及び好中球の呼吸バーストを含む、他の細胞機能において見出される。ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγの必須的であるが、関連した役割は、（単独でまたは組み合わせて）２つのアイソフォームのうちのどれが特定の炎症性障害において最も標的となるかを決定することを困難にさせる。ＰＩ３Ｋδ及び／もしくはＰＩ３Ｋγを欠失するか、またはＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγのキナーゼ死変異体を発現するマウスを用いた研究は、それらの役割を理解する上で有益な手段となっている。例えば、ＰＩ３Ｋδノックアウトマウスは、好中球走化性の低下、抗体産生（Ｔ細胞依存性及び非依存性の両方）の低下（Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２２，８５８０−８５９１．２００２）、及び成熟Ｂ細胞の数の低下（Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６，７５３−７６３．２００２、Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）、及び抗ＩｇＭに応答したそれらの増殖の減少（Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）を示した。ＰＩ３Ｋδキナーゼ死変異体において、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤を用いて、肥満細胞の数及び増殖の減少、ならびに弱毒化したアレルギー応答を伴う、この表現型を複製した。ＰＩ３Ｋγノックアウトは、より数が多いが、反応が悪い好中球、及びより数が少なく、反応が悪いマクロファージ及び樹枝状細胞を含有し、肥満細胞脱顆粒の減少（Ｌａｆｆａｒｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）、ＣＤ８＋Ｔ細胞に対するＣＤ４＋のより高い比）、胸腺細胞アポトーシスの増加、活性化Ｔ細胞におけるＣＸＣＲ３の誘発の低下、ならびに心筋収縮能の減少を示した。心臓組織におけるこの後者の効果は、ＰＩ３Ｋγ阻害剤を用いた患者の慢��投与に対する懸念であった。しかしながら、この懸念は、ＰＩ３Ｋγキナーゼ死変異体（タンパク質の損失よりもキナーゼの阻害を良好に模倣する）が同様の免疫細胞表現型を示すが、重要なことには、心臓欠陥がなかった場合に、大幅に軽減された。心臓効果は、後に、ＰＩ３Ｋγの触媒活性というよりも足場効果に起因するものであることが示された。二重ＰＩ３Ｋδ／ＰＩ３Ｋγノックアウトは、生存したが、Ｔ細胞の成長及び胸腺細胞生存における深刻な欠陥を示した。ＰＩ３Ｋγノックアウト／ＰＩ３Ｋδキナーゼ死の組み合わせにより、免疫系内で少なくともＰＩ３Ｋδの役割が、触媒のもののみである可能性があることを示唆している同様の表現型を生成した。ノックアウト及びキナーゼ死マウスを用いた研究の解釈は、これらのモデルが免疫系の定常状態の状況のみを提供し、時間的制御及び用量制御を欠き、いかに動的免疫応答が可逆阻害に反応するかを十分に理解することができないため、困難であり得る。様々なプロファイルを有する選択的阻害剤（ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、及びＰＩ３Ｋδ／γ）が、免疫細胞の活性化に対するそれぞれのＰＩ３Ｋの相対的寄与率を評価するために白血球の研究のために必要である。（Ｏｌｕｓｅｇｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ  １，１２３−１３４（この中で言及される参照文献を含む）を参照のこと）
【０００８】
δ／γの二重阻害は、気道のアレルギー性及び非アレルギー性の炎症ならびに他の自己免疫疾患における介入戦略として強く関係付けられる。喘息及びＣＯＰＤの根底にある様々な細胞プロセスにおけるＰＩ３Ｋ−δ及びγガンマの関与に対する科学的根拠は、阻害剤研究及び遺伝子ターゲティングアプローチから生じる。また、一部のＣＯＰＤ患者におけるコルチコステロイド等の従来の療法への耐性は、ＰＩ３Ｋδ／γ経路の上方調節に起因している。したがって、ＰＩ３Ｋ−δ／γのシグナル伝達の崩壊は、免疫炎症応答に反対に作用することを目的とした新規の戦略を提供する。白血球の遊走及び活性化、ならびに肥満細胞脱顆粒等の炎症細胞の機能性を媒介する際に、ＰＩ３Ｋ−δ及びγが極めて重要な役割を果たすため、これらのアイソフォームの遮断もまた、リウマチ性関節炎の治療のために有効な戦略であり得る。免疫学的監視におけるこれらのアイソフォームの確立された重要度を考えると、デルタ及びガンマのアイソフォームを特異的に標的とする阻害剤は、気道炎症及びリウマチ性関節炎において引き起こされる免疫応答の進行を軽減することが予測され得る。免疫学的監視におけるこれらのアイソフォームの確立された重要度を考えると、δ及びγアイソフォームを特異的に標的とする阻害剤は、気道炎症及びリウマチ性関節炎において引き起こされる免疫応答の進行を軽減することが予測され得る（Ｗｉｌｌｉａｍ  ｅｔ．ａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ．１７：１２３−１３４，２０１０及びＴｈｏｍｐｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ．１７：１０１−１０２．２０１０）
【０００９】
第ＷＯ２０１４／０７１１０９号、第ＷＯ２０１４／０７１１０５号、第ＷＯ２０１４／００４４７０号、第ＷＯ２０１１／００８３０２号、第ＷＯ２０１０／０５９５９３号、第ＵＳ２００９／０３１２３１９号、第ＷＯ２００９０８８９８６Ａ１号、及び第ＷＯ２００９０８８９９０号は、Ｐｉ３Ｋ阻害剤として２，３二置換イソキノリン誘導体を開示し、第ＷＯ２０１３１４７６４９号、第ＷＯ２０１３１１６５６２号、第ＷＯ２０１３０２９１１６号、第ＷＯ２０１２／１１８９７８号、第ＷＯ２０１２／００９４５２号、及び第ＷＯ２００８／１２７２２６号は、Ｐｉ３Ｋ阻害剤として２，３二置換キナゾリン誘導体を開示している。
【００１０】
クラスＩａＰＩ３Ｋ酵素が、直接または間接的に、多種多様のヒト癌における腫瘍化の一因となることを示す考慮すべき証拠がある（Ｖｉｖａｎｃｏ  ａｎｄ  Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１、Ｍａｒｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １７８４（２００８）１５９−１８５）。特に、ｐ１１０デルタアイソフォームは、Ｂ細胞受容体、Ｔ細胞受容体からのシグナル伝達、肥満細胞及び単球／マクロファージのＦｃＲシグナル伝達、ならびに破骨細胞機能／ＲＡＮＫＬシグナル伝達を含む、免疫炎症性疾患に関連する生物学的機能に関与している（Ｄｅａｎｅ  Ｊ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ  Ｄ  Ａ（２００４）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４．２２：５６３−９８、Ｊａｎａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００８，１８０：７３９−７４６、Ｍａｒｏｎｅ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ａｃｔａ  ２００７，１７８４：１５９−１８５）。ＰＩ３Ｋデルタ遺伝子の欠失またはＰＩ３Ｋデルタの触媒的に不活性突然変異体の選択的導入は、Ｂ細胞増殖及びシグナル伝達のほぼ完全な切除、及びＴ細胞によるシグナル伝達の低下を生じる。
【００１１】
ＰＩ３Ｋ及び関連タンパク質キナーゼ経路に関する考察及び研究は、Ｐｉｘｕ  Ｌｉｕ  ｅｔ．ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００９，８，６２７−６４４）、Ｎａｔｈａｎ  Ｔ．ｅｔ．ａｌ．（Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，２００９；８（１）Ｊａｎ．，２００９）、Ｒｏｍｉｎａ  Ｍａｒｏｎｅ  ｅｔ，ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １７８４（２００８）１５９−１８５）、及びＢ．Ｍａｒｋｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．（２００９年８月に公開されたＡｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ａｄｖａｎｃｅ  ａｃｃｅｓｓ）により提供されている。ＰＩ３Ｋδ及びγの役割に関する同様の考察及び研究は、Ｗｉｌｌｉａｍ  ｅｔ．ａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ．１７：１２３−１３４，２０１０及びＴｉｍｏｔｈｙ  ｅｔ．ａｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．ｗｅｂ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ２７ｔｈ  ａｕｇｕｓｔ  ２０１２，Ｂｅｒｎｄｔ  ｅｔ．ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１０），６（２），１１７−１２４、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１０），６（４），３０６、及びＮａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１０），６（３），２４４，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ．ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）（２０１０），１７（２），１２３−１３４，Ａｐｓｅｌ，Ｂｅｔｈ  ｅｔ．ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００８），４（１１），６９１−６９９、及びＫｎｉｇｈｔ，Ｚａｃｈａｒｙ  Ａ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）（２００６），１２５（４），７３３−７４７により提供されている。これらの文献の開示のすべては、すべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１２】
キナーゼ媒介性事象と関連する疾患及び障害の治療のためのキナーゼ、特にＰＩ３Ｋの形質導入を調整及び／または調節するために、小分子キナーゼモジュレーターの必要性が未だに対処されず差し迫って求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】第ＷＯ２０１４／０７１１０９号
【特許文献２】第ＷＯ２０１４／０７１１０５号
【特許文献３】第ＷＯ２０１４／００４４７０号
【特許文献４】第ＷＯ２０１１／００８３０２号
【特許文献５】第ＷＯ２０１０／０５９５９３号
【特許文献６】第ＵＳ２００９／０３１２３１９号
【特許文献７】第ＷＯ２００９０８８９８６Ａ１号
【特許文献８】第ＷＯ２００９０８８９９０号
【特許文献９】ＷＯ２０１３１４７６４９号
【特許文献１０】第ＷＯ２０１３１１６５６２号
【特許文献１１】第ＷＯ２０１３０２９１１６号
【特許文献１２】第ＷＯ２０１２／１１８９７８号
【特許文献１３】第ＷＯ２０１２／００９４５２号
【特許文献１４】第ＷＯ２００８／１２７２２６号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：８３４７−８３５０
【非特許文献２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：３５８−６０
【非特許文献３】Ｗｈｉｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ，３３２：６６４
【非特許文献４】Ｖｉｖａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２：４８９
【非特許文献５】Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ  ８３：４１
【非特許文献６】Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ＪＡ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｅｔ  ２００６；７：６０６−１９
【非特許文献７】Ｃａｒｎｅｒｏ  Ａ，Ｃｕｒｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００８；８：１８７−９８
【非特許文献８】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  Ｂ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ  ２００５；３０：１９４−２０４
【非特許文献９】Ｈｉｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１１８，１９２−２０５  ２００８
【非特許文献１０】Ｍａｒｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１７８４，１５９−１８５．２００８
【非特許文献１１】Ｒｏｍｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７，１９１−２０１．，２００７
【非特許文献１２】Ｒｕｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．５，９０３−９１８．２００６
【非特許文献１３】Ｋｏｎｒａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３，３３２９６−３３３０３．２００８
【非特許文献１４】Ｌａｆｆａｒｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６，４４１−４５１．２００２
【非特許文献１５】Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０，２５３８−２５４４．２００８
【非特許文献１６】Ｌａｆｆａｒｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６，４４１−４５１  ２００２
【非特許文献１７】Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２２，８５８０−８５９１．２００２
【非特許文献１８】Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６，７５３−７６３．２００２
【非特許文献１９】Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００２
【非特許文献２０】Ｌａｆｆａｒｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００２
【非特許文献２１】Ｏｌｕｓｅｇｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ  １，１２３−１３４（この中で言及される参照文献を含む）
【非特許文献２２】Ｗｉｌｌｉａｍ  ｅｔ．ａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ．１７：１２３−１３４，２０１０
【非特許文献２３】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ．１７：１０１−１０２．２０１０
【非特許文献２４】Ｖｉｖａｎｃｏ  ａｎｄ  Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１
【非特許文献２５】Ｍａｒｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １７８４（２００８）１５９−１８５
【非特許文献２６】Ｄｅａｎｅ  Ｊ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ  Ｄ  Ａ（２００４）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４．２２：５６３−９８
【非特許文献２７】Ｊａｎａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００８，１８０：７３９−７４６
【非特許文献２８】Ｍａｒｏｎｅ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ａｃｔａ  ２００７，１７８４：１５９−１８５
【非特許文献２９】Ｐｉｘｕ  Ｌｉｕ  ｅｔ．ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００９，８，６２７−６４４）
【非特許文献３０】Ｎａｔｈａｎ  Ｔ．ｅｔ．ａｌ．（Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，２００９；８（１）Ｊａｎ．，２００９）
【非特許文献３１】Ｒｏｍｉｎａ  Ｍａｒｏｎｅ  ｅｔ，ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １７８４（２００８）１５９−１８５）
【非特許文献３２】Ｂ．Ｍａｒｋｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．（２００９年８月に公開されたＡｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ａｄｖａｎｃｅ  ａｃｃｅｓｓ）
【非特許文献３３】Ｗｉｌｌｉａｍ  ｅｔ．ａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ．１７：１２３−１３４，２０１０
【非特許文献３４】Ｔｉｍｏｔｈｙ  ｅｔ．ａｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．ｗｅｂ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ２７ｔｈ  ａｕｇｕｓｔ  ２０１２
【非特許文献３５】Ｂｅｒｎｄｔ  ｅｔ．ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１０），６（２），１１７−１２４
【非特許文献３６】Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１０），６（４），３０６
【非特許文献３７】Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１０），６（３），２４４
【非特許文献３８】Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ．ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）（２０１０），１７（２），１２３−１３４
【非特許文献３９】Ａｐｓｅｌ，Ｂｅｔｈ  ｅｔ．ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００８），４（１１），６９１−６９９
【非特許文献４０】Ｋｎｉｇｈｔ，Ｚａｃｈａｒｙ  Ａ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）（２００６），１２５（４），７３３−７４７
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、ＰＩ３Ｋタンパク質キナーゼモジュレーター、特に、ＰＩ３Ｋδ及び／またはγ阻害剤として有用な化合物を対象とする。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
0006371838.tif 000002
またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１の各発生が、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、またはハロゲンであり、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒの各発生が、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒａ及びＲｂが、独立して、Ｈ及び置換もしくは非置換アルキルから選択され、
Ｒｃが、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＨ２、またはハロゲンであり、
ｎの各発生が、独立して、０、１、２、３、及び４から選択され、
Ｃｙが、
【化２】
0006371838.tif 000003
から選択され、
式中、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ（例えば、−ＯＣＨＦ２等のフルオロで置換されたアルキル）、ＣＮ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’、−ＳＯ２−Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’から選択され、
Ｒ’の各発生が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリクアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙａｌｋｙｌ）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ４が、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであるが、
但し、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−メチル−２−フェニル、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）、
ベンズアミド，３−［４−アミノ−１−［［１，２−ジヒドロ−８−メチル−２−（２−メチルフェニル）−１−オキソ−３−イソキノリニル］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］、
３−［４−アミノ−１−［［１，２−ジヒドロ−８−メチル−２−（２−メチルフェニル）−１−オキソ−３−イソキノリニル］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−メチル−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−２−（２−クロロフェニル）−８−メチル、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−２−（２−エチルフェニル）−８−メチル、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−メチル−２−［２−（１−メチルエチル）フェニル］、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−メチル−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−２−（２−フルオロフェニル）−８−メチル、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−２−（２−フルオロフェニル）−８−メチル、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−メチル−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−メチル−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−メチル−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−２−（２−フルオロフェニル）−８−メチル、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−メチル−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−２−（２−フルオロフェニル）−８−メチル、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−メチル−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−メチル−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−２−（２−フルオロフェニル）−８−メチル、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−メチル−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−２−（２−フルオロフェニル）−８−メチル、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−メチル−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−２−（２−フルオロフェニル）−８−メチル、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−メチル−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−２−（２−フルオロフェニル）−８−メチル、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−メチル−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−メチル−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−２−（２−フルオロフェニル）−８−メチル、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−２−（２−フルオロフェニル）−８−メチル、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−メチル−２−（２−メチルフェニル）、
１（２Ｈ）−イソキノリノン，３−［［４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−８−メチル−２−（２−メチルフェニル）、
ベンゼンスルホンアミド，３−［４−アミノ−１−［［３，４−ジヒドロ−５−メチル−３−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−２−キナゾリニル］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］、
ベンゾニトリル，３−［４−アミノ−１−［［３，４−ジヒドロ−５−メチル−３−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−２−キナゾリニル］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］、
４（３Ｈ）−キナゾリノン，２−［［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−５−メチル−３−（２−メチルフェニル）、
４（３Ｈ）−キナゾリノン，２−［［４−アミノ−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−５−メチル−３−（２−メチルフェニル）、
４（３Ｈ）−キナゾリノン，２−［［４−アミノ−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−５−メチル−３−（２−メチルフェニル）、
４（３Ｈ）−キナゾリノン，２−［［４−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−５−メチル−３−（２−メチルフェニル）、
４（３Ｈ）−キナゾリノン，２−［［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−５−メチル−３−（２−メチルフェニル）、
４（３Ｈ）−キナゾリノン，２−［［４−アミノ−３−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−５−メチル−３−（２−メチルフェニル）、
４（３Ｈ）−キナゾリノン，２−［［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−５−メチル−３−（２−メチルフェニル）、
４（３Ｈ）−キナゾリノン，２−［［４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−５−メチル−３−（２−メチルフェニル）、
４（３Ｈ）−キナゾリノン，２−［［４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−３−（２−クロロフェニル）−５−メチル、及び
４（３Ｈ）−キナゾリノン，２−［［４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−５−メチル−３−（２−メチルフェニル）ではないものとする、該化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化３】
0006371838.tif 000004
またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１の各発生が、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、またはハロゲンであり、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒの各発生が、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒａ及びＲｂが、独立して、Ｈ及び置換もしくは非置換アルキルから選択され、
Ｒｃが、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＨ２、またはハロゲンであり、
ｎの各発生が、独立して、０、１、２、３、及び４から選択され、
Ｃｙが、
【化４】
0006371838.tif 000005
から選択され、
式中、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ（例えば、−ＯＣＨＦ２等のフルオロで置換されたアルキル）、ＣＮ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’、−ＳＯ２−Ｒ’、及び−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’から選択され、
Ｒ’の各発生が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリクアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙａｌｋｙｌ）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ４が、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであるが、
但し、
（ｉ）Ｒａ及びＲｂがＨであり、かつＸがＣＨであり、かつＣｙが
【化５】
0006371838.tif 000006
であり、かつＲ３がＨであるとき、Ｒ２が、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、または−ＯＣＨ３ではなく、
（ｉｉ）Ｒａ及びＲｂがＨであり、かつＸがＣＨであり、かつＣｙが
【化６】
0006371838.tif 000007
であり、かつＲ２がＨであるとき、Ｒ３が、−ＣＨ２−ＮＨ２、Ｃｌ、ＯＨ、または−ＯＣＨ３ではなく、
（ｉｉｉ）Ｒａ及びＲｂがＨであり、かつＸがＣＨまたはＮであり、かつＣｙが
【化７】
0006371838.tif 000008
であり、かつＲ２がＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、またはＦであるとき、Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、または−Ｏ−ＣＨ３ではなく、
（ｉｖ）Ｒａ及びＲｂがＨであり、かつＸがＮであり、Ｃｙが
【化８】
0006371838.tif 000009
であり、かつＲ３がＨであるとき、Ｒ２が、−ＯＨまたは−ＳＯ２ＮＨ２ではなく、
（ｖ）Ｒａ及びＲｂがＨであり、かつＸがＮであり、かつＣｙが
【化９】
0006371838.tif 000010
であり、かつＲ２がＨであるとき、Ｒ３が、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、または−Ｏ−Ｐｈであるものとする、該化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１８】
さらに別の実施形態は、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）を有する化合物、
【化１０】
0006371838.tif 000011
またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ１、Ｒ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＣｙが、式（Ｉ）の化合物に関して上で定義される通りである、該化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
さらに別の実施形態は、式（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ａ５）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｂ２）、（Ｉ−Ｂ３）、（Ｉ−Ｂ４）、または（Ｉ−Ｂ５）を有する化合物、
【化１１Ａ】
0006371838.tif 000012
【化１１Ｂ】
0006371838.tif 000013
またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ１、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＣｙが、式（Ｉ）の化合物に関して上で定義される通りである、該化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００２０】
さらに別の実施形態は、式（ＩＩ）を有する化合物、
【化１２】
0006371838.tif 000014
またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ、ｎ、Ｒｃ、及びＣｙが、式（Ｉ）の化合物に関して上で定義される通りであり、
Ｒａ及びＲｂが、独立して、Ｈ及び置換もしくは非置換アルキルから選択されるが、
但し、Ｃｙが
【化１３】
0006371838.tif 000015
であるとき、Ｒａ及びＲｂのうちの少なくとも１つが水素ではないものとする、該化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００２１】
さらに別の実施形態は、式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、または（ＩＩ−５）を有する化合物、
【化１４Ａ】
0006371838.tif 000016
【化１４Ｂ】
0006371838.tif 000017
またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒａが、置換もしくは非置換アルキルであり、かつ
Ｒ１、Ｘ、Ｒ、ｎ、Ｒｃ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、式（Ｉ）の化合物に関して上で定義される通りである、該化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００２２】
さらに別の実施形態は、式（ＩＩＩ）を有する化合物、
【化１５】
0006371838.tif 000018
またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒａが、置換もしくは非置換アルキルであり、かつ
Ｒ１、Ｒ、Ｘ、ｎ、Ｒｃ、及びＣｙが、式（Ｉ）の化合物に関して上で定義される通りである、該化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
さらに別の実施形態は、式（ＩＩＩ−Ａ）及び（ＩＩＩ−Ｂ）を有する化合物、
【化１６】
0006371838.tif 000019
またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒａが、置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｃｙが、
【化１７】
0006371838.tif 000020
から選択され、かつ
Ｒ１、Ｒ、Ｒｃ、Ｘ、及びＣｙが、式（Ｉ）の化合物に関して上で定義される通りである、該化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステル、そのプロドラッグ、もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００２４】
好ましい実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ａ５）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｂ２）、（Ｉ−Ｂ３）、（Ｉ−Ｂ４）、（Ｉ−Ｂ５）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、または（ＩＩＩ−Ｂ）を有する化合物であり、式中、Ｃｙが、
【化１８】
0006371838.tif 000021
から選択される。
【００２５】
別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ａ５）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｂ２）、（Ｉ−Ｂ３）、（Ｉ−Ｂ４）、（Ｉ−Ｂ５）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、及び（ＩＩＩ−Ｂ）を有する化合物であり、式中、Ｒｃが、Ｈ、Ｆ、またはＮＨ２である。
【００２６】
別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ａ５）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｂ２）、（Ｉ−Ｂ３）、（Ｉ−Ｂ４）、（Ｉ−Ｂ５）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、及び（ＩＩＩ−Ｂ）を有する化合物であり、式中、Ｒａが、Ｈであり、かつＲｂが、Ｈ、メチル、またはエチルである。
【００２７】
別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ａ５）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｂ２）、（Ｉ−Ｂ３）、（Ｉ−Ｂ４）、（Ｉ−Ｂ５）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、及び（ＩＩＩ−Ｂ）を有する化合物であり、式中、ＲａがＨであり、かつＲｂがメチルである。
【００２８】
別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ５）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｂ２）、（Ｉ−Ｂ５）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、及び（ＩＩＩ−Ｂ）を有する化合物であり、式中、Ｒが、Ｈまたはハロゲン、好ましくはＦである。
【００２９】
別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｂ２）、（Ｉ−Ｂ３）、（Ｉ−Ｂ５）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、及び（ＩＩＩ−Ｂ）を有する化合物であり、式中、Ｒ１が、Ｈまたはハロゲン、好ましくはＦである。
【００３０】
別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、及び（ＩＩＩ−Ｂ）を有する化合物であり、式中、ｎが０または１である。
【００３１】
さらに別の実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、及び（ＩＩＩ−Ｂ）を有する化合物であり、式中、ＸがＣＨである。
【００３２】
さらに別の実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、及び（ＩＩＩ−Ｂ）を有する化合物であり、式中、ＸがＮである。
【００３３】
本発明の化合物は、以下（及び表１）に列記されるもの、及びその薬学的に許容される塩を含む。本発明は、これらの特定の化合物に限定されると解釈されるべきではない。
１．３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２．３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
４．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
５．３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
５ａ．（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
５ｂ．（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６ａ．（＋）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６ｂ．（−）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
７．３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
７ａ．（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
７ｂ．（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
８．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
９．Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
９ａ．（＋）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
９ｂ．（−）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
１０．２−（１−（４−アミノ−３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
１１．３−（１−（４−アミノ−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１２．Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
１３．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
１４．３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１４ａ．（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１４ｂ．（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１５．３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１５ａ．（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１５ｂ．（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１６．２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
１６ａ．（＋）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
１６ｂ．（−）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
１７．３−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１７ａ．（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１７ｂ．（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１８．３−（１−（４−アミノ−３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
１９．３−（１−（４−アミノ−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２０．Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
２０ａ．（＋）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
２０ｂ．（−）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
２１．３−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２１ａ．（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２１ｂ．（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２２．２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−プロピル｝−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
ならびに、それらの薬学的に許容される塩。
【表１】
0006371838.tif 000022
0006371838.tif 000023
0006371838.tif 000024
0006371838.tif 000025
【００３４】
本発明の例示的な化合物はまた、以下（及び表２）に列記されるもの、及びそれらの薬学的に許容される塩も含む。さらに、本発明は、これらの特定の化合物に限定されると解釈されるべきではない。
ｉ．２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−エチル｝−６−フルオロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
ｉｉ．２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−エチル｝−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
ｉｉｉ．２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−エチル｝−３−（３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
ｉｖ．２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−エチル｝−６−フルオロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
ｖ．２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−エチル｝−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
ｖｉ．２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−エチル｝−３−（３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
ｖｉｉ．３−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−エチル｝−７−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｖｉｉｉ．３−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−エチル｝−８−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｉｘ．３−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−エチル｝−７−フルオロ−２−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｘ．３−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−エチル｝−２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｘｉ．３−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−エチル｝−７−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｘｉｉ．３−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−エチル｝−８−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｘｉｉｉ．３−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−エチル｝−７−フルオロ−２−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｘｉｖ．３−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−エチル｝−２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ならびに、それらの薬学的に許容される塩。
【表２】
0006371838.tif 000026
【００３５】
さらに別の実施形態は、式（ａ１）、（ａ２）、（ｃ）、（ｃ２）、または（ｄ）を有する化合物であり、
【化１９】
0006371838.tif 000027
式中、
Ｒａ及びＲｂが、独立して、Ｈ及び置換もしくは非置換アルキルから選択されるが、但し、Ｒａ及びＲｂのうちの少なくとも１つがＨではないものとし、
Ｐｇが保護基であり、
Ｌｇが脱離基であり、かつ
Ｒ１、Ｒ、及びｎが、式（Ｉ）の化合物に関して上で定義される通りである。
【００３６】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ａ５）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｂ２）、（Ｉ−Ｂ３）、（Ｉ−Ｂ４）、（Ｉ−Ｂ５）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、及び（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物であって、例えば、以下のスキーム１〜４に記載されるように、式（ａ１）、（ａ２）、（ｃ）、（ｃ２）、または（ｄ）の化合物を、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ａ５）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｂ２）、（Ｉ−Ｂ３）、（Ｉ−Ｂ４）、（Ｉ−Ｂ５）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、及び（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物に変換することを含む、該化合物を調製する方法に関する。
【００３７】
本発明のさらに別の実施形態は、患者における、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋδ及び／またはγ）を阻害するための方法であって、上で定義されるように、患者に、有効量の本発明の少なくとも１つの化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ａ５）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｂ２）、（Ｉ−Ｂ３）、（Ｉ−Ｂ４）、（Ｉ−Ｂ５）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、及び（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物を投与することを含む。
【００３８】
本発明のさらに別の実施形態は、タンパク質キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋδ及び／またはγキナーゼ）の調整を介して炎症性、自己免疫、または増殖性疾患を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の本発明の少なくとも１つの化合物を投与することを含む。一実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋδタンパク質キナーゼを阻害する。別の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋδ及びγタンパク質キナーゼの両方を阻害する。
【００３９】
本発明のさらに別の実施形態は、タンパク質キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋδ及び／またはγキナーゼ）の調節を介して炎症性、自己免疫、または増殖性疾患を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも１つの他の抗炎症性薬剤、免疫調節剤、または抗癌剤と（同時にまたは逐次に）組み合わせて、有効量の本発明の少なくとも１つの化合物を投与することを含む。一実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋδタンパク質キナーゼを阻害する。別の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋδ及びγタンパク質キナーゼの両方を阻害する。
【００４０】
より具体的には、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ａ５）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｂ２）、（Ｉ−Ｂ３）、（Ｉ−Ｂ４）、（Ｉ−Ｂ５）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、及び（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、ならびにその薬学的に許容されるエステルまたは塩が、炎症性疾患もしくは障害、自己免疫疾患もしくは障害、癌、及び他の増殖性疾患もしくは障害が含まれるが、これらに限定されない、ＰＩ３Ｋ及び関連タンパク質キナーゼ介在性疾患または障害の治療、予防、及び／または改善、特に、ＰＩ３Ｋδ及び／またはγによって介在される疾患または障害の改善のために投与され得る。
【００４１】
本発明の化合物は、
・膀胱、胸部、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、ならびに皮膚（扁平上皮細胞癌を含む）の癌腫を含む癌腫、
・リンパ系の造血腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛状細胞リンパ腫、及びバーケットリンパ腫を含む）、
・骨髄系の造血腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病を含む）、
・間葉起源の腫瘍（線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む）、
・中枢及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫を含む）、ならびに
・他の腫瘍（黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌、及びカポジ肉腫を含む）が挙げられるが、これらに限定されない、様々な癌の治療において有用である。
【００４２】
一般に、細胞増殖の調節におけるタンパク質キナーゼの重要な役割に起因して、本発明のタンパク質キナーゼ阻害剤は、可逆的な細胞増殖抑制剤として作用し得、これは、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患過程、例えば、良性前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術後または血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕の形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、及び真菌感染症の治療に有用であり得る。
【００４３】
アポトーシスのモジュレーターとしての本発明の化合物は、癌（上記の型が挙げられるが、これらに限定されない）、ウイルス感染症（ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｖｉｒｕｓ）、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、及びアデノウイルス）の治療、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、及び自己免疫型真性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症、及び小脳変性症が挙げられるが、これらに限定されない）、骨髄異形成症候群、無形成性貧血、心筋梗塞と関連する虚血性傷害、卒中、及び再かん流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール関連性の肝臓疾患、血液疾患（慢性貧血及び無形成性貧血が挙げられるが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症及び関節炎が挙げられるが、これらに限定されない）アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、腎臓疾患、ならびに癌の痛みの予防に有用である。
【００４４】
本発明の化合物は、細胞のＲＮＡ及びＤＮＡ合成レベルを調節することができる。したがって、これらの薬剤は、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルス、及びアデノウイルス）の治療において有用である。
【００４５】
本発明の化合物は、癌の化学的予防において有用である。化学的予防は、開始変異原性事象を阻止するか、もしくは既に傷害を被っている前癌悪性細胞の進行を阻止することによって、浸潤癌の発生を阻害すること、または腫瘍の再発を阻害することとして定義される。本明細書に記載される化合物はまた、腫瘍血管新生及び転移を阻害することにも有用である。本発明の一実施形態は、腫瘍血管新生または転移の阻害を必要とする患者における腫瘍血管新生または転移を阻害する方法であって、有効量の１つ以上の本発明の化合物を投与することを含む。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、免疫系関連疾患（例えば、自己免疫疾患）、炎症を伴う疾患または障害（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、多発性硬化症、ブドウ膜炎、及び免疫系の障害）、癌または他の増殖性疾患、肝臓疾患または障害、腎臓疾患または障害を治療する方法である。本方法は、有効量の１つ以上の本発明の化合物を投与することを含む。
【００４７】
免疫障害の例としては、乾癬、リウマチ性関節炎、脈管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、喘息、炎症性筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種異系間または異種間移植（臓器、骨髄、幹細胞、ならびに他の細胞及び組織）の移植片拒絶、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本甲状腺炎及び自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、及びアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、免疫抑制剤として使用され、移植片拒絶、同種異系間または異種間移植拒絶（臓器、骨髄、幹細胞、他の細胞及び組織）、ならびに移植片対宿主病を予防する。他の実施形態において、移植片拒絶は、組織または臓器移植により生じる。さらなる実施形態において、移植片対宿主病は、骨髄または幹細胞移植により生じる。一実施形態は、有効量の１つ以上の本発明の化合物を投与することを含む、移植片拒絶、同種異系間または異種間移植拒絶（臓器、骨髄、幹細胞、他の細胞及び組織）、または移植片対宿主病のリスクを予防または低減する方法である。
【００４９】
本発明の化合物はまた、公知の抗癌治療、例えば、放射線療法、あるいは細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性抗癌剤、例えば、ＤＮＡ相互作用剤、例えば、シスプラチンまたはドキソルビシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、ＣＰＴ−１１またはトポテカン；天然由来または合成のいずれかのチューブリン相互作用剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロン（例えば、イキサベピロン）；ホルモン剤、例えば、タモキシフェン；チミジラート合成阻害剤、例えば、５−フルオロウラシル；及び代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート、他のチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｉｒｅｓｓａ及びＯＳＩ−７７４；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ−Ｋｉｔ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤、及び増殖因子受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、エルビタックス（ＥＧＦ）及びハーセプチン（Ｈｅｒ２）、他のタンパク質キナーゼモジュレーター、ならびにこれらの組み合わせと組み合わせて（同時または逐次的に）投与され得る。
【００５０】
本発明の化合物はまた、１つ以上のステロイド性抗炎症性薬、非ステロイド性抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）、または免疫選択的抗炎症性誘導体（ＩｍＳＡＩＤ）、及びそれらの組み合わせと（同時にまたは逐次的に）組み合わせて投与され得る。
【００５１】
さらなる態様において、本発明は、１つ以上の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ａ５）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｂ２）、（Ｉ−Ｂ３）、（Ｉ−Ｂ４）、（Ｉ−Ｂ５）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、または（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、例えば、さらなるステロイド性抗炎症性薬、非ステロイド性抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）、または免疫選択的抗炎症性誘導体（ＩｍＳＡＩＤ）、抗癌剤、及びそれらの組み合わせ等の、上で同定される活性成分のうちの１つ以上をさらに含み得る。
【００５２】
一実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ａ５）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｂ２）、（Ｉ−Ｂ３）、（Ｉ−Ｂ４）、（Ｉ−Ｂ５）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、または（ＩＩＩ−Ｂ）のうちの１つ以上の化合物を含む。
【００５３】
さらに別の実施形態は、白血病の治療を必要とする患者における白血病を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。例えば、本発明の化合物は、自己免疫障害、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎（ｒｈｅｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、乾癬、ループス、及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を治療するために有効である。
【００５４】
さらに別の実施形態は、アレルギー性鼻炎の治療を必要とする患者におけるアレルギー性鼻炎を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００５５】
さらに別の実施形態は、白血病の治療を必要とする患者における白血病を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。例えば、本発明の化合物は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、及び遅発性非ホジキンリンパ腫（Ｉ−ＮＨＬ）を治療するために有効である。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本明細書において使用される場合、別段示されない限り、以下の定義が、適用されるものとする。さらに、本明細書において定義される基の多くは、任意に、置換され得る。定義における置換基の一覧は、例示的であり、本明細書において他の箇所で定義される置換基を制限すると解釈されるべきではない。
【００５７】
「アルキル」という用語は、別段特定されない限り、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分に結合した、炭素及び水素原子のみから構成される直鎖または分岐鎖炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）を指す。「（Ｃ１−６）アルキル」という用語は、６個までの炭素原子を有する、上で定義されたようなアルキル基を指す。
【００５８】
「アルケニル」という用語は、別段特定されない限り、炭素−炭素二重結合を含有し、約２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐または分岐鎖であってもよい脂肪族炭化水素基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、及び２−ブテニルを指す。「（Ｃ２−６）アルケニル」という用語は、６個までの炭素原子を有する、上で定義されるようなアルケニル基を指す。
【００５９】
「アルキニル」という用語は、別段特定されない限り、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ２個〜１２個までの範囲で炭素原子を有する（２個〜１０個までの範囲で炭素原子を有するラジカルが現在、好ましい）、直鎖または分岐鎖のヒドロカルビルラジカル、例えば、エチニル、プロピニル、及びブチニル（ｂｕｔｎｙｌ）を指す。「（Ｃ２−６）アルキニル」という用語は、６個までの炭素原子を有する、上で定義されるようなアルキニル基を指す。
【００６０】
「アルコキシ」という用語は、別段特定されない限り、分子の残りに酸素連結を介して結合される、本明細書において定義されるアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基を示す。「置換アルコキシ」という用語は、アルキル構成成分が置換されているアルコキシ基（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル）を指し、式中、「置換アルキル」という用語は、「アルキル」について上で定義されるものと同じである。例えば、「アルコキシ」は、酸素を通して親構造に結合する、直鎖、分枝鎖、環状構造、及びこれらの組み合わせの１〜８個の炭素原子を含む、−Ｏ−アルキルの基を指す。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、及びシクロヘキシルオキシが含まれる。
【００６１】
「シクロアルキル」という用語は、別段特定されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル等の約３〜１２個の炭素原子の非芳香族の単環式または多環式の環系を示す。多環式シクロアルキル基の例には、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、及びノルボルニル基、架橋環式基、ならびにスピロ（ｓｐｒｉｒｏ）二環式基、例えば、スピロ（ｓｐｒｉｏ）（４，４）ノン−２−イルが含まれる。「（Ｃ３−８）シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する、上で定義されるようなシクロアルキル基を指す。
【００６２】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、別段特定されない限り、アルキル基に直接結合し、次いで、それらが、アルキル基の任意の炭素の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成している、約３〜８個までの範囲で炭素原子を含有する環式の環含有基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、及びシクロペンチルエチルを指す。
【００６３】
「シクロアルケニル」という用語は、別段特定されない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、約３個〜８個までの範囲で炭素原子を含有する環式の環含有基、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、及びシクロペンテニルを指す。「シクロアルケニルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合し、次いで、それらが、アルキル基の任意の炭素の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成しているシクロアルケニル基を指す。
【００６４】
「アリール」という用語は、別段特定されない限り、６個〜２０個までの範囲で炭素原子を含有する芳香族ラジカル、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニルを指す。
「アリールアルキル」という用語は、別段特定されない限り、上で定義されるようなアルキル基に直接結合される上で定義されるようなアリール基、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５及び−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５を指す。
【００６５】
「複素環」という用語は、別段特定されない限り、炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、非芳香族３〜１５員環ラジカルを指す。本発明の目的では、複素環ラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系であってもよく、それらは縮合、架橋、またはスピロ環系を含んでもよく、複素環ラジカル内の窒素、リン、炭素、酸素、または硫黄原子は、任意に、様々な酸化状態に酸化してもよい。加えて、窒素原子は、任意に、四級化されてもよい。複素環ラジカルは、任意のヘテロ原子または炭素原子の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成していてもよい。
【００６６】
「ヘテロシクリル」という用語は、別段特定されない限り、上で定義された複素環ラジカルを指す。ヘテロシクリル環ラジカルは、任意のヘテロ原子または炭素原子の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成していてもよい。
【００６７】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、別段特定されない限り、アルキル基に直接結合した、上で定義された複素環ラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキルラジカルは、アルキル基内の炭素原子の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成していてもよい。そのようなヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
「ヘテロアリール」という用語は、別段特定されない限り、環原子としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する、任意に置換された５〜１４員芳香族環を指す。ヘテロアリールは、単環系、二環系、または三環系であってもよい。そのような「複素環」または「ヘテロアリール」ラジカルの例としては、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアゾニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピリダジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、及びイソクロマニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環ラジカルは、任意のヘテロ原子または炭素原子の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成していてもよい。「置換ヘテロアリール」という用語はまた、１つ以上のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換された環系、例えば、ピリジニルＮ−オキシドも含む。
【００６９】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、別段特定されない限り、アルキル基に直接結合した、上で定義されたヘテロアリール環ラジカルを指す。ヘテロアリールアルキルラジカルは、アルキル基の任意の炭素原子の位置で主構造に結合していることで、安定した構造を生成していてもよい。
【００７０】
「環式環」という用語は、３〜１０個の炭素原子を含有する環式環を指す。
【００７１】
「置換された」という用語は、別段特定されない限り、同じまたは異なっていてもよい以下の置換基のうちの任意の１つまたは任意の組み合わせでの置換を指し、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換グアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、及び−ＯＮＯ２から選択され、式中、上記基のそれぞれにおけるＲｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環、または置換ヘテロシクリルアルキル環であってもよく、あるいはＲｘ、Ｒｙ、及びＲｚのうちの任意の２つがつながって、置換または非置換の飽和または不飽和３〜１０員環を形成してもよく、それが同じまたは異なっていてもよいヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、Ｏ、ＮＲｘ（例えば、Ｒｘは、水素またはＣ１−６アルキルであることができる）、またはＳから選択される。本発明によって想定される置換または置換基の組み合わせは、好ましくは安定した、または化学的に実行可能な化合物を形成させるものである。本明細書において使用される場合、安定したという用語は、生成、検出、ならびに好ましくはそれらの回収、精製、及び薬学的組成物への組み込みを可能にする条件に供した時に、実質的に変化しない化合物または構造を指す。前述の「置換された」基における置換基は、さらに置換することができない。例えば、「置換アルキル」上の置換基が「置換アリール」である場合、「置換アリール」上の置換基は、「置換アルケニル」にはなり得ない。
【００７２】
「ハロ」、「ハロゲン化物」、または代替的に「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、及び「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロ基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ構造、ならびにそれらの組み合わせを含む。例えば、「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、ハロがフッ素である、ハロアルキル基及びハロアルコキシ基を含む。
【００７３】
「保護基」または「ＰＧ」という用語は、特定の官能基を遮断または保護するために用いられる置換基を指す。化合物上の他の官能基は、依然として反応性であってもよい。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断または保護するアミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適なヒドロキシ保護基としては、アセチル及びシリルが挙げられるが、これらに限定されない。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断または保護するカルボキシ基の置換基を指す。好適なカルボキシ保護基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、−２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、及びニトロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。保護基及びその使用の一般的記載に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【００７４】
本明細書に記載される化合物のうちの特定のものは、１つ以上の不斉中心を含み、このため鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態をもたらすことができ、絶対立体化学に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義することができる。本発明の化学物質、薬学的組成物、及び方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、及び中間体混合物を含む、そのような可能性のある異性体のすべてを含むものとする。例えば、中間体混合物の非限定的な例としては、１０：９０、１３：８７、１７：８３、２０：８０、または２２：７８の比の異性体混合物が挙げられる。光学活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製することができるか、または従来の技術を用いて分解することができる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または幾何学的不斉の他の中心を含む場合、別段特定されない限り、該化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体を両者とも含むものとする。
【００７５】
「互変異性体」という用語は、平衡状態で比較的容易に相互変換することを特徴とする化合物を指す。これらの異性体は、本発明によって網羅されることが意図されている。「互変異性体」は、互変異性化により相互変換する、構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の一形態であり、酸−塩基化学の部分集合と見なされるプロトトロピックまたはプロトンシフト互変異性化を含む。「プロトトロピック互変異性化」または「プロトンシフト互変異性化」は、結合順序の変換、多くの場合、単結合と隣接する二重結合との交換により実行されるプロトンの移動を含む。互変異性化が可能ならば（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡に到達させることができる。互変異性化の一例は、ケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体的例は、ペンタン−２，４−ジオン及び４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オン互変異性体との相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体的例は、ピリジン−４−オール及びピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体との相互変換である。
【００７６】
「脱離基または原子」は、反応条件下で、出発材料から開裂し、したがって、特定部位における反応を促進する任意の基または原子である。そのような基の好適な例には、別段特定されない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、及びトシルオキシ基が含まれる。
【００７７】
「プロドラッグ」という用語は、正常な代謝プロセスによって体内でその活性形態に変換される化合物の不活性前駆体である、化合物を指す。プロドラッグの設計は、概して、Ｈａｒｄｍａ，ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  ｅｄ．，ｐｐ．１１−１６（１９９６）において論じられている。完全な考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＳＣＤ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及びＲｏｃｈｅ（ｅｄ．），Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に提供されている。例示のために、例えば、エステルまたはアミド結合の加水分解により、プロドラッグは薬理学的活性形態に変換され、それにより得られた生成物の官能基を導入または曝露することができる。内在性化合物と反応して化合物の薬理学的性質をさらに高める、例えば、循環半減期を延長する、水溶性共役体を形成するように、プロドラッグを設計することができる。代替的に、例えば、グルクロン酸、硫酸塩、グルタチオン、アミノ酸、または酢酸塩により、官能基上で共有結合性修飾を受けるように、プロドラッグを設計することができる。得られた共役体を不活性化して、尿中に排出することができ、または親化合物よりも強力にすることができる。高分子量共役体は、胆汁中に排出され、酵素切断に供され、循環に戻され、それにより最初に投与された化合物の生物学的半減期を効果的に延長させることもできる。
【００７８】
「エステル」という用語は、水の脱離を伴う、酸とアルコールとの反応によって形成される化合物を指す。エステルは、一般式ＲＣＯＯＲ’（式中、Ｒは薬物であり、Ｒ’は化学基である）によって表わすことができる。
【００７９】
これらのプロドラッグ及びエステルは、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００８０】
加えて、本発明はまた、１つ以上の同位体が濃縮原子の存在のみが異なる化合物、例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換も含む。
【００８１】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子１つ以上の位置に、天然にはない割合の同位体原子を含んでもよい。例えば、該化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射標識され得る。放射性であるか否かに関わらず、本発明の化合物の同位体変種すべてが、本発明の範囲内に包含される。
【００８２】
本発明の一部を形成する薬学的に許容される塩としては、無機塩基、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、及びＭｎ由来の塩；有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、塩素、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、及びチアミンの塩；キラル塩基、例えば、アルキルフェニルアミン、グリシノール、及びフェニルグリシノール；天然アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オミチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、リシン、アルギニン、及びセリン、の塩；本発明の化合物の、ハロゲン化アルキル、硫酸アルキル、例えば、ＭｅＩ及び（Ｍｅ）２ＳＯ４での第四級アンモニウム塩；非天然アミノ酸、例えば、Ｄ−異性体または置換アミノ酸；グアニジン；ならびに置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウム、または置換アンモニウム塩、及びアルミニウム塩から選択される置換グアニジンが挙げられる。塩は、適宜、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パルミチン酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、及びケトグルタル酸塩である酸付加塩を含んでいてもよい。
【００８３】
本明細書において、分子量等の物理特性、または化学式等の化学的性質に関して範囲が用いられる場合、範囲及びその具体的実施形態のすべての組み合わせ及び部分的な組み合わせが含まれることが意図されている。数字または数値範囲を参照する際の「約」という用語は、参照される数字または数値範囲が実験変動以内の（または統計学的実験誤差以内の）近似値であり、このため数字または数値範囲は言及された数字または数値範囲の、例えば、１％〜１５％で変動し得ることを意味する。「含んでいる」という用語（及び関連の用語、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「包含している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」）という用語は、記載された特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」または「実質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」そのような実施形態、例えば、任意の表題組成物、組成物、方法、または工程等の実施形態を含む。
【００８４】
以下の略語及び用語は、全体を通して、示された意味を有する：ＰＩ３−Ｋ＝ホスホイノシチド３−キナーゼ；ＰＩ＝ホスファチジルイノシトール；ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；ＭｅＩ＝ヨウ化メチル；ＮＤ：決定されず。
【００８５】
本明細書で用いられる略語は、化学及び生物学の技術分野で従来の意味を有する。
【００８６】
「細胞増殖」という用語は、細胞数が分裂の結果、変化した現象を指す。この用語はまた、細胞の形態が増殖シグナルと一致して変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長も包含する。
【００８７】
本明細書において使用される場合、「共投与」、「〜との併用投与」という用語及びその文法的同等物は、２種以上の薬剤の動物への投与により、両方の薬剤及び／またはその代謝産物が同時に動物体内に存在することを包含する。共投与は、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間の投与、または両方の薬剤が存在する一組成物での投与を包含する。
【００８８】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、以下に定義された疾患治療を含むが、これらに限定されない、目的の適用を実行するのに十分となる、本明細書に記載される化合物の量を指す。治療有効量は、目的の適用（インビトロまたはインビボ）または治療される対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与の手法等に応じて変動し得、当業者により容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞内で特定の応答、例えば、血小板粘着及び／または細胞遊走の低減、を誘導する用量にも適用される。具体的用量は、選択される特定の化合物、従う投与レジメン、他の化合物との併用で投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、及びそれが輸送される物理的送達システムに応じて変動するであろう。
【００８９】
本明細書において使用される場合、「治療」、「治療すること」、または「寛解すること」は、互換的に用いられる。これらの用語は、非限定的に治療的利益及び／または予防利益を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的利益とは、治療される根本的障害の根絶または寛解を意味する。また、治療的利益は、根本的障害に関連する１種以上の生理学的症状の根絶または寛解の結果、改善が患者において観察されることで実現され、患者が根本的障害に依然として悩まされている可能性には無関係である。予防的利益に関して、特定の疾患を発症するリスクのある患者、または疾患の１種以上の生理学的症状を報告する患者に、この疾患の診断が下されていないとしても、該組成物を投与してもよい。
【００９０】
本明細書で用いられる「治療効果」という用語は、上述された治療的利益及び／または予防的利益を包含する。予防効果は、疾患もしくは状態の出現を遅延もしくは排除すること、疾患もしくは状態の症状発現を遅延もしくは排除すること、疾患もしくは状態の進行を緩徐化、停止、もしくは逆戻りさせること、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
【００９１】
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物等の動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、またはブタ）、例えば、ヒトを指す。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療薬または獣医学的適用の両方において有用となり得る。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物であり、いくつかの実施形態において、患者はヒトである。
【００９２】
「放射線治療」は、専門家に公知の日常的方法及び組成物を用いて、患者を放射線放出体、例えば、アルファ粒子を発する放射性核種（例えば、アクチニウム及びトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわち、ベータ放出体）、転換電子放出体（例えば、ストロンチウム−８９及びサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）、またはｘ線、ガンマ線、及び中性子を含むが、これらに限定されない高エネルギー放射線に曝露することを意味する。
【００９３】
「シグナル伝達」は、刺激または阻害シグナルが細胞または細胞内で伝達されて、細胞内応答を誘発するプロセスである。シグナル伝達経路のモジュレーターは、同じ特異的シグナル伝達経路に位置付けられた１つ以上の細胞内タンパク質の活性を調整する化合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を増大（アゴニスト）または抑制（アンタゴニスト）し得る。
【００９４】
生物活性剤に適用される「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、標的との直接的または間接的な相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を選択的に低減する薬剤の能力を指す。
【００９５】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語としては、あらゆる及びすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤、１つ以上の好適な希釈剤、充填剤、塩、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、滑剤、湿潤剤、放出制御マトリックス、着色剤／着香剤、担体、賦形剤、緩衝液、安定化剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。任意の従来の媒体または薬剤が有効成分と不適合性である場合を除き、本発明の治療的組成物中でのその使用が企図される。補足的有効成分を、該組成物に組み入れることもできる。
【００９６】
ある実施形態において、１つ以上の本明細書に記載される化合物は、ｍＴｏｒ、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（Ｐｕｂｍｅｄタンパク質受託番号（ＰＰＡＮ）  ＡＡＡ７９１８４）、ＡｂＩチロシンキナーゼ（ＣＡＡ５２３８７）、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、造血細胞キナーゼ（ＰＰＡＮ  ＣＡＩ１９６９５）、Ｓｒｃ（ＰＰＡＮ  ＣＡＡ２４４９５）、血管内皮増殖因子受容体２（ＰＰＡＮ  ＡＢＢ８２６１９）、上皮増殖因子受容体（ＰＰＡＮ  ＡＧ４３２４１）、ＥＰＨ受容体Ｂ４（ＰＰＡＮ  ＥＡＬ２３８２０）、幹細胞因子受容体（ＰＰＡＮ  ＡＡＦ２２１４１）、チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＴＩＥ−２（ＰＰＡＮ  Ｑ０２８５８）、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＰＰＡＮ  ＮＰ＿００４１１０）、血小板由来増殖因子受容体アルファ（ＰＰＡＮ  ＮＰ＿９９００８０）、ＲＥＴ（ＰＰＡＮ  ＣＡＡ７３１３１）、及び任意の他の関連タンパク質キナーゼ、ならびに任意のその機能的突然変異体からなる群から選択されるＰＩ３キナーゼまたはタンパク質キナーゼに特異的に結合する。
【００９７】
他の実施形態において、ｐｉ  １０α、ｐｉ  １０β、ｐｉ  １０γ、またはｐｉ  １０δに対する本明細書に記載される化合物のＩＣ５０は、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭである。いくつかの実施形態において、ｍＴｏｒに対する本明細書に記載される化合物のＩＣ５０は、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満である。いくつかの他の実施形態において、１つ以上の本明細書に記載される化合物は、二重の結合特異性を示し、ＰＩ３キナーゼ（例えば、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ）、ならびにタンパク質キナーゼ（例えば、ｍＴｏｒ）を阻害することが可能であり、ＩＣ５０値が、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満である。
【００９８】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に開示される１つ以上の機能的特徴を示す。例えば、１つ以上の本明細書に記載される化合物は、ＰＩ３キナーゼに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、ｐｉ  １０α、ｐｉ  １０β、ｐｉ  １０γ、またはｐｉ  １０δに対する本明細書に記載される化合物のＩＣ５０は、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約１００ｐＭ未満、または約５０ｐＭ未満である。
【００９９】
他の実施形態において、本発明の化合物は、タイプＩまたはクラスＩホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）の１つ以上の員を選択的に阻害し、ＩＣ５０値は、インビトロキナーゼアッセイにおいて測定されたように、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１００ｐＭ未満、約１０ｐＭ未満、または約１ｐＭ未満である。
【０１００】
さらに別の態様において、タイプＩ  ＰＩ３−キナーゼの１つ以上の員を選択的に阻害する阻害剤、または１つ以上のタイプＩ  ＰＩ３−キナーゼを媒介したシグナル伝達経路を選択的に阻害する阻害剤は、代替的に、他のタイプＩ  ＰＩ３−キナーゼの残りの種類に対する阻害剤の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）よりも、少なくとも１０倍低い、少なくとも２０倍低い、少なくとも５０倍低い、少なくとも１００倍低い、少なくとも１０００倍低い、所与のタイプＩ  ＰＩ３−キナーゼに対するＩＣ５０を示す化合物を指すと理解することができる。
【０１０１】
本明細書において使用される場合、「二重ＰＩ３−キナーゼδ／γ阻害剤」及び「二重ＰＩ３−キナーゼδ／γ選択的阻害剤」という用語は、ＰＩ３−キナーゼδ及びγアイソザイムの両方の活性がＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソザイムよりもより効果的に阻害する化合物を指す。したがって、二重ＰＩ３−キナーゼδ／γ阻害剤は、非制限的ＰＩ３Ｋ阻害剤である従来のＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ＣＡＬ−１３０、ウォルトマンニン、及びＬＹ２９４００２よりもＰＩ３−キナーゼδ及びγに対してより選択的である。
【０１０２】
ＰＩ３キナーゼδ及びγの阻害は、様々な状態、例えば、自己免疫疾患、アレルギー疾患、及び関節炎疾患が挙げられるが、これらに限定されない、炎症応答を特徴とする状態の治療において治療的利益を有し得る。重要なことには、ＰＩ３キナーゼδ及びγの阻害は、生物学的機能、例えば、生存能力及び生殖能力に影響を及ぼすことはないようである。
【０１０３】
本明細書において使用される場合、「炎症応答」は、発赤、発熱、腫れ、及び疼痛（すなわち、炎症）を特徴とし、典型的には組織傷害または破壊が関与する。炎症応答は通常、組織の損傷または破壊により誘発される局所的な保護反応であり、有害な物質及び損傷組織の両方を破壊、希釈、または遮断（隔離）する働きがある。炎症応答は、白血球の流入及び／または白血球（例えば、好中球）の走化性に顕著に関連する。炎症応答は、病原生物体及びウイルスへの感染、ならびに非感染性手段、例えば、外傷または心筋梗塞もしくは卒中後の再かん流、外来抗原に対する免疫応答、及び自己免疫疾患により生じる可能性がある。本発明による方法及び化合物での治療に適する炎症応答は、特異的防御システムの反応に関連する状態、及び非特異的防御システムの反応に関連する状態を包含する。
【０１０４】
本発明の治療方法は、炎症細胞活性化に関連する状態の寛解のための方法を含む。「炎症細胞活性化」は、増殖性細胞応答の刺激物質（サイトカイン、抗原、または自己抗体が挙げられるが、これらに限定されない）、可溶性媒介物質（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、または血管作動性アミンが挙げられるが、これらに限定されない）の生成、あるいは炎症細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（好中球、好塩基球、及び好酸球を含む多形核白血球）、肥満細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、及び内皮細胞が挙げられるが、これらに限定されない）内の新規もしくはより多くの媒介物質（主な組織適合性抗原または細胞粘着分子を含む）の細胞表面発現を指す。これらの細胞内のこれらの表現型のうちの１つまたは組み合わせの活性化が、炎症状態の開始、永続化、または増悪の一因となり得ることは、当業者に理解されよう。
【０１０５】
本明細書において使用される場合、「自己免疫疾患」は、細胞傷害が身体そのものの成分への体液または細胞を介した応答に関連する、任意の障害群を指す。
【０１０６】
本明細書において使用される場合、「移植片拒絶」は、移植された組織（臓器または細胞（例えば、骨髄）を含む）及び周囲組織の機能的損失、疼痛、腫れ、白血球増加、及び血小板減少を特徴とする、移植された組織を対象とする任意の免疫応答を指す。
【０１０７】
本明細書において使用される場合、「アレルギー性疾患」は、アレルギーにより生じる任意の症状、組織損傷、または組織機能的損失を指す。
【０１０８】
本明細書において使用される場合、「関節炎疾患」は、様々な病因に起因する関節の炎症病変を特徴とする任意の疾患を指す。
【０１０９】
本明細書において使用される場合、「皮膚炎」は、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする、皮膚疾患の大きな集合のいずれかを指す。
【０１１０】
上述のように、「二重ＰＩ３−キナーゼδ／γ選択的阻害剤」という用語は、一般に、ＰＩ３−キナーゼδ及びγアイソザイムの活性がＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソザイムよりもより効果的に阻害する化合物を指す。酵素活性（または他の生物活性）の阻害剤として化合物の相対的有効性は、その活性を所定の度合いまで阻害する各化合物の濃度を測定し、その後、結果を比較することにより、確定することができる。典型的には、好ましい測定因子は、生化学アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、すなわち、５０％阻害濃度または「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０の測定は、当該技術分野で周知の従来の技術を用いて遂行することができる。一般に、ＩＣ５０は、一定範囲の濃度の被験阻害剤の存在下で、所定の酵素の活性を計測することによって測定することができる。その後、実験的に得られた酵素活性値を、用いられた阻害剤濃度に対してプロットする。５０％酵素活性（任意の阻害剤の非存在下での活性と比較して）を示す阻害剤濃度が、ＩＣ５０値として得られる。同様に、活性の適切な測定により、他の阻害濃度を定義することができる。例えば、いくつかの設定において、９０％阻害濃度、すなわち、ＩＣ９０等を確定することが望ましい場合がある。
【０１１１】
したがって、二重ＰＩ３−キナーゼδ／γ選択的阻害剤は、代替的に、あらゆるまたはすべての他のクラスＩ  ＰＩ３Ｋファミリーの構成員に関するＩＣ５０値よりも少なくとも１０倍低い、少なくとも２０倍低い、または少なくとも３０倍低い、ＰＩ３−キナーゼδ及びγに関する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す化合物を指すと理解することができる。本発明の代替的な実施形態において、二重ＰＩ３−キナーゼδ／γ選択的阻害剤という用語は、あらゆるまたはすべての他のＰＩ３ＫクラスＩファミリーの構成員に関するＩＣ５０よりも少なくとも３０倍低い、少なくとも５０倍低い、少なくとも１００倍低い、少なくとも２００倍低い、または少なくとも５００倍低い、ＰＩ３−キナーゼδ及びγに関するＩＣ５０を示す化合物を指すと理解することができる。二重ＰＩ３−キナーゼδ／γ選択的阻害剤は、典型的には、上述のＰＩ３−キナーゼδ及びγ活性の両方を選択的に阻害する量で投与される。
【０１１２】
ある実施形態において、本発明の化合物は、ほぼ同等（約１：１）または１：５の最大比でＰＩ３−キナーゼδ及びγの阻害を示す、すなわち、本発明の化合物は、ＰＩ３−キナーゼδ及びγ酵素の両方に対してほぼ同等のＩＣ５０値、または２つの間で最大で３〜８倍の差で阻害する。
【０１１３】
本発明の方法は、インビボまたはエクスビボで細胞集団へ適用してもよい。「インビボ」は、動物またはヒトの体内、または対象の体内等、生存する個体内を意味する。この文脈において、本発明の方法は、個体において治療的または予防的に用いられてもよい。「エクスビボ」または「インビトロ」は、生存する個体の外部を意味する。エクスビボ細胞集団の例としては、個体から得られた液体または組織試料を含むが、これらに限定されないインビトロ細胞培養及び生体試料が挙げられる。そのような試料は、当該技術分野で周知の方法によって得ることができる。例示的な生物学的液体試料としては、血液、脳脊髄液、尿、及び唾液が挙げられる。例示的な組織試料としては、腫瘍及びその生検が挙げられる。この文脈において、本発明は、治療目的及び実験目的を含む、様々な目的で用いられてもよい。例えば、本発明をエクスビボまたはインビトロで用いて、所与の適応症、細胞型、個体、及び他のパラメータのためのＰＩ３−キナーゼδ選択的阻害剤の投与の最適なスケジュール及び／または用量を決定することができる。そのような使用から収集された情報を実験目的もしくは診断目的で、または病院内で用いて、インビボ治療のためのプロトコルを設定してもよい。本発明が適し得る他のエクスビボ使用は、以下に記載されているか、または当業者には明白であろう。
【０１１４】
薬学的組成物
本発明は、１つ以上の本発明の化合物及び１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。一実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含む。薬学的組成物は、本明細書に記載される１つ以上のさらなる活性成分を含み得る。
【０１１５】
薬学的担体及び／または賦形剤は、希釈剤、充填剤、塩、錠剤崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、湿潤剤、制御放出マトリクス、着色剤、香味料、緩衝液、安定剤、可溶化剤、及びこれらの組み合わせから選択され得る。
【０１１６】
一実施形態において、本明細書に記載される薬学的組成物は、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約８００ｍｇ、または５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、または５０ｍｇ〜約６００ｍｇの１つ以上の本発明の化合物を含む。１００ｍｇ〜約４００ｍｇの１つ以上の本発明の化合物。
【０１１７】
本発明の薬学的組成物は、単独で、または１つ以上の他の活性剤と組み合わせて投与することができる。望ましい場合、被験化合物及び他の薬剤（複数可）は、調製物に混合することができ、または両方の成分を別個の調製物に製剤化して、それらを組み合わせて別々にもしくは同時に使用することができる。
【０１１８】
本発明の化合物及び薬学的組成物は、化合物を作用部位へ送達させる任意の経路、例えば、経口、鼻腔内、局所（例えば、経皮的に）、十二指腸内、非経口（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または注射もしくは注入による）、皮内、乳房内、髄腔内、眼内、眼球の後方（ｒｅｔｒｏｂｕｌｂａｒｌｙ）、肺内（例えば、エアロゾル化した薬物）、または皮下（例えば、脾膜下、脳、または角膜内に埋め込まれる、長期間放出のためのデポー投与を含む）、舌下、肛門内、直腸内、膣内、または外科的移植による（例えば、脾膜下、脳、または角膜内に埋め込まれる）へ投与することもできる。
【０１１９】
組成物を、固体、半固体、液体、もしくは気体状態で投与してもよく、または凍結乾燥形態等の乾燥粉末で投与してもよい。薬学的組成物は、例えば、カプセル、サシェ剤、カシェ剤、ゼラチン、紙状薬（ｐａｐｅｒｓ）、錠剤、カプセル、坐剤、ペレット、丸薬、トローチ、及びドロップ等の固体投与形態を含む送達が簡便な形態で包装することができる。包装のタイプは一般に、所望の投与経路によって異なるであろう。移植可能な持続放出性製剤もまた、経皮製剤と同様に企図される。
【０１２０】
治療方法
投与される化合物の量は、治療を受ける対象（例えば、哺乳動物）、疾患または状態の重症度、投与率、化合物の性質、及び処方医師の裁量によって異なる。しかしながら、有効量は、単回用量または分割用量で、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日の量になろう。本発明の化合物の有効量は、単回投与または複数回投与（例えば、１日２回または３回）のいずれかで投与され得る。
【０１２１】
本発明はまた、１つ以上の型のＰＩ３キナーゼの機能不良に関連する疾患が含まれるが、これらに限定されない、疾患状態を治療するために、本発明の化合物または薬学的組成物を使用する方法も提供する。ＰＩ３Ｋδ及び／またはγキナーゼ活性によってもたらされる状態及び障害の詳細な説明は、例えば、第ＷＯ２００１／８１３４６号、第ＵＳ２００５／０４３２３９号、第ＷＯ２０１１／０５５２１５号、及び第ＷＯ２０１２／１５１５２５号において記載されており、これらのそれぞれは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２２】
本明細書に提供される治療方法は、対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態において、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患を含む炎症性障害を治療する方法を提供する。本方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む。
【０１２３】
本発明の治療方法は、人間医学及び獣医学の分野において有用であることが理解されよう。したがって、治療されるべき個人は、哺乳動物、好ましくは、ヒト、または他の動物であってもよい。獣医学用途においては、個体としては、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、及びヤギを含む家畜；イヌ及びネコ等のコンパニオンアニマル；外来及び／または動物園の動物；マウス、ラット、ウサギ、モルモット、及びハムスターを含む実験動物；ならびにニワトリ、シチメンチョウ、カモ、及びガチョウ等の家禽が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、炎症性または自己免疫疾患の治療方法は、対象（例えば、哺乳動物）に、治療有効量の、すべての他のタイプＩ  ＰＩ３キナーゼと比較して、ＰＩ３Ｋ−δ及び／またはＰＩ３Ｋ−γを選択的に阻害する１つ以上の本発明の化合物を投与することを含む。ＰＩ３Ｋ−δ及び／またはＰＩ３Ｋ−γのそのような選択的阻害は、本明細書に記載される疾患または状態のうちのいずれかを治療するために有益であり得る。例えば、ＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、または望ましくない免疫応答に関連する疾患と関連する炎症応答を阻害し得、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、リウマチ性関節炎（ｒｈｕｅｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、乾癬、紅斑性狼瘡、または移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、さらに、細菌、ウイルス、及び／または真菌感染を低減する能力を同時に（ｃｏｎｃｏｍｉｔｔａｎｔ）低減することなく、炎症性または望ましくない免疫応答の低減を提供し得る。ＰＩ３Ｋ−δ及びＰＩ３Ｋ−γの両方の選択的阻害は、ＰＩ３Ｋ−δまたはＰＩ３Ｋ−γのみを選択的に阻害する阻害剤によって提供され得るものよりも高い度合いで対象の炎症応答を阻害するために有利となり得る。一態様において、本発明の方法のうちの１つ以上は、インビボでの抗原特異的な抗体の産生を、約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍、または約１０００倍、またはそれ以上低減するのに有効である。別の態様において、本発明の方法のうちの１つ以上は、抗原特異的なＩｇＧ３及び／またはＩｇＧＭの産生を、約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍、または約１０００倍、またはそれ以上低減するのに有効である。
【０１２５】
他の実施形態において、本発明は、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、または呼吸における神経及び筋肉に影響を及ぼす疾患が挙げられるが、これらに限定されない、呼吸器系疾患を治療するために化合物または薬学的組成物を使用する方法を提供する。例えば、閉塞性肺疾患を治療するための方法が提供される。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気道閉塞または気流制限を特徴とする気道疾患の群の包括的用語である。この包括的用語に含まれる状態は、慢性気管支炎、肺気腫、及び気管支拡張症である。
【０１２６】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、喘息の治療に使用される。また、本明細書に記載される化合物または薬学的組成物は、内毒血症及び敗血症の治療に使用することができる。一実施形態において、本明細書に記載される化合物または薬学的組成物は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）の治療に使用される。さらに別の実施形態において、本明細書に記載される化合物または薬学的組成物は、接触性またはアトピー性皮膚炎の治療に使用される。接触性皮膚炎には、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触じん麻疹、全身性接触性皮膚炎等が含まれる。刺激性皮膚炎は、ある特定の物質に敏感になっている皮膚の上に、かなり多量の物質が使用される場合に生じ得る。時に湿疹と呼ばれるアトピー性皮膚炎は、皮膚炎の一種であるアトピー性皮膚疾患である。
【０１２７】
本発明はまた、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、前記哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法に関する。いくつかの実施形態において、前記方法は、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、目、網膜芽細胞腫、眼球内黒色腫、口腔及び口腔咽頭、膀胱、胃、胃、膵臓、膀胱、乳房、頸部、頭部、首、腎臓、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、またはウイルス誘発性癌等の癌の治療に関する。いくつかの実施形態において、前記方法は、皮膚（例えば、乾癬）、再狭窄または前立腺の良性過形成（例えば、前立腺肥大症（ＢＰＨ））等の非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。
【０１２８】
本発明はまた、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、前記哺乳動物の脈管形成または血管形成に関する疾患を治療する方法に関する。いくつかの実施形態において、前記方法は、腫瘍血管新生、リウマチ性関節炎等の慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症等の皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、及び類表皮癌からなる群から選択される疾患の治療のための方法である。
【０１２９】
本発明の方法に従って、本発明の化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体により治療され得る患者には、例えば、乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化；ＢＰＨ；乳癌、例えば、乳腺の管組織の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状腺癌、及び炎症性乳癌等の乳癌；卵巣の腺癌及び卵巣から腹腔に転移した腺癌等の上皮卵巣腫瘍を含む卵巣癌；子宮癌；扁平上皮細胞癌及び腺癌を含む頸部上皮における腺癌等の子宮頸癌；次のものから選択される前立腺癌等の前立腺癌：腺癌または骨に転移した腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｉｎｏｍａ）；膵臓管組織の類上皮（ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｄ）癌及び膵臓管の腺癌等の膵臓癌；膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、及び小細胞癌等の膀胱癌；急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の白血病；骨癌；扁平上皮細胞癌、腺癌、及び未分化大細胞癌に分割される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ならびに小細胞肺癌等の肺癌；基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌、及び時に扁平上皮細胞癌に進展する皮膚病態である光線性角化症等の皮膚癌；目網膜芽細胞；皮膚または眼内（目）黒色腫；原発性肝癌癌（肝臓で始まる癌）；腎臓癌；乳頭状、濾胞性、髄質性、及び未分化等の甲状腺癌；びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫、及び小型非切れ込み核細胞性リンパ腫等のＡＩＤＳ関連リンパ腫；カポジ肉腫；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、及び肝細胞癌を含むウイルス誘発性癌；ヒトリンパ球好性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）及び成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；ならびにヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）及び子宮頸癌；神経膠腫（星状細胞腫、未分化星状細胞腫、または多形神経膠芽腫）、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン腫、及び髄芽腫を含む、原発性脳腫瘍等の中枢神経系癌（ＣＮＳ）；聴神経腫瘍ならびに神経線維腫及びシュワン腫を含む悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ  ｃｙｔｏｍａ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｍａ）、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、ならびに悪性ミューラー管混合腫瘍等の末梢神経系（ＰＮＳ）癌；下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌、及び口腔咽頭癌等の口腔及び口腔咽頭癌；リンパ腫、胃の間質腫瘍、及びカルチノイド腫瘍等の胃癌；精上皮腫及び非精上皮腫を含む胚細胞性腫瘍（ＧＣＴ）、ならびにライディッヒ細胞腫及びセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍等の、精巣癌；胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイド、またはカルチノイド腫瘍等の胸腺癌；直腸癌；ならびに結腸癌を有すると診断された患者が含まれる。
【０１３０】
別の態様において、本発明は、白血球の機能を破壊するまたは破骨細胞の機能を破壊する方法を提供する。該方法は、白血球または破骨細胞を、機能破壊量の本発明の化合物と接触させることを含む。
【０１３１】
本発明の別の態様において、対象の目に被験化合物または薬学的組成物のうちの１つ以上を投与することを含む、眼疾患の治療のための方法が提供される。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、キナーゼは、脂質キナーゼまたはタンパク質キナーゼである。いくつかの実施形態において、キナーゼは、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、ＰＩ３キナーゼδ等の異なるアイソフォーム（ｉｓｏｒｆｏｒｍ）を含むＰＩ３キナーゼ；ＤＮＡ−ＰＫ；ｍＴｏｒ；ＡｂＩ、ＶＥＧＦＲ、Ｅｐｈｒｉｎ受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）；ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ΗＥ２）；ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）；ＲＥＴ；ＡＴＭ；ＡＴＲ；ｈＳｍｇ−１；Ｈｃｋ；Ｓｒｃ；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；ＫＩＴ；インスリン（Ｉｎｕｌｓｉｎ）受容体（ＩＲ）及びＩＧＦＲからなる群から選択される。
【０１３３】
本発明は、ＰＩ３キナーゼを、ＰＩ３キナーゼの活性を調節するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、ＰＩ３キナーゼ活性を調節する方法をさらに提供する。調節は、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害または活性化することであってよい。いくつかの実施形態において、本発明は、ＰＩ３キナーゼを、ＰＩ３キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。そのような阻害は、溶液中で、１つ以上のＰＩ３キナーゼを発現する細胞内で、１つ以上のＰＩ３キナーゼを発現する細胞を包む組織内で、または１つ以上のＰＩ３キナーゼを発現する有機体内で行うことができる。いくつかの実施形態において、本発明は、動物（ヒト等の哺乳動物を含む）を、前記動物におけるＰＩ３キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、前記動物におけるＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【０１３４】
本明細書に記載される以下の一般的方法は、本発明の化合物の作製及び使用の様式及びプロセスを提供し、制限的ではなく例示的である。本発明の目的を達成する及び役立てるために、提供される方法論のさらなる修正及び追加的な新しい方法もまた考案され得る。したがって、本明細書により定義されるような本発明の精神及び範囲に包含される他の実施形態が存在し得ることを理解すべきである。
【０１３５】
本発明の例示的な化合物は、表１及び２において上で特定されるもの、及びその薬学的に許容される塩を含む。本発明は、それらに限定されると解釈されるべきではない。
【０１３６】
本発明の化合物の調製の一般的方法
本発明の化合物は、国際特許公開第ＷＯ２００８／１２７２２６号、同第ＷＯ２００９／０８８９８６号、同第ＷＯ２０１１／０５５２１５号、及び同第ＷＯ２０１２／１５１５２５号（これらのそれぞれは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているような、（修正を伴うまたは伴わない）方法を用いることによって調製され得る。
【０１３７】
別段示されない限り、以下の式に使用される場合、変数（例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｎ、及びＣｙ）は、式（Ｉ）等の上の式に関して上述された基を表すものとして理解されるべきである。これらの式は、修正を伴うまたは伴わず、本明細書において上で提供される式の他の化合物に同様に適用することができる。
【０１３８】
スキーム１：このスキームは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＸはＮであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、またはハロゲンであり、Ｐｇは保護基であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ、及びｎ等の他の変数はすべて、式（Ｉ）に関して上述されるものと同じである、化合物を調製するための方法を提供する。
【化２０】
0006371838.tif 000028
式（ａ）の化合物を、式（ｂ）の化合物と反応させて、式（ｃ）の化合物（式中、Ｐｇは好適な保護基である）を形成することができる。式（ｃ）の化合物を脱保護して、式（ｄ）の化合物を得ることができる。式（ｄ）の化合物を、光延反応条件下、例えば、ジアルキルアゾジカルボキシラート及びトリアリールホスフィンの存在下で、式（ｇ）の化合物とカップリングさせ、（ｅ）の化合物を形成することができる。式（ｅ）の化合物を、鈴木反応条件下、例えば、好適な塩基及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２等のパラジウム触媒の存在下で、式（ｆ）の化合物とカップリングさせ、所望の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
代替的に、式（ｄ）の化合物を、光延反応条件下、例えば、ジアルキルアゾジカルボキシラート及びトリアリールホスフィンの存在下で、式（ｈ）の化合物とカップリングさせ、所望の式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
【０１３９】
スキーム２：このスキームは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＸはＣＨであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、またはハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びｎ等の他の変数はすべて、式（Ｉ）に関して上述されるものと同じである、化合物を調製するための方法を提供する。
【０１４０】
式（ａ１）の化合物を、光延反応条件下、例えば、ジアルキルアゾジカルボキシラート及びトリアリールホスフィンの存在下で、式（ｇ）の化合物とカップリングさせ、式（ｃ１）の化合物を形成することができる。式（ｃ１）の化合物を、鈴木反応条件下、例えば、好適な塩基及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２等のパラジウム触媒の存在下で、式（ｆ）の化合物とカップリングさせ、所望の式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
【化２１】
0006371838.tif 000029
代替的に、式（ａ１）の化合物を、光延反応条件下、例えば、ジアルキルアゾジカルボキシラート及びトリアリールホスフィンの存在下で、式（ｈ）の化合物とカップリングさせ、所望の式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
【０１４１】
スキーム３：このスキームは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＸはＮであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、またはハロゲンであり、ＧはＯＨまたはＣｌであり、Ｌｇは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びｎ等の他の変数はすべて、式（Ｉ）に関して上述されるものと同じである、化合物を調製するための方法を提供する。
【化２２】
0006371838.tif 000030
式（ａ）の化合物を、式（ｂ１）の化合物と反応させて、式（ｃ２）の化合物（式中、Ｌｇはハロゲン基等の脱離基である）を形成することができる。式（ｃ２）の化合物を、好適な塩基の存在下、式（ｇ）の化合物でアルキル化して、式（ｅ）の化合物を形成することができ、これを、鈴木反応条件下、例えば、好適な塩基及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２等のパラジウム触媒の存在下で、式（ｆ）の化合物とカップリングさせ、所望の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
代替的に、式（ｃ２）の化合物を、好適な塩基の存在下で、式（ｈ）の化合物でアルキル化して、所望の式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
【０１４２】
スキーム４：このスキームは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＸはＣＨであり、Ｒは、Ｈ、アルキル、またはハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びｎ等の他の変数はすべて、式（Ｉ）に関して上述されるものと同じである、化合物を調製するための方法を提供する。
【化２３】
0006371838.tif 000031
式（ａ１）の化合物を形質転換して、式（ａ２）の化合物を得ることができる。式（ａ２）の化合物を、好適な塩基の存在下で、式（ｇ）の化合物でアルキル化して、式（ｃ１）の化合物を形成することができ、これを、鈴木反応条件下、例えば、好適な塩基及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２等のパラジウム触媒の存在下で、式（ｆ）の化合物とカップリングさせ、所望の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
代替的に、式（ａ２）の化合物を、好適な塩基の存在下で、式（ｈ）の化合物でアルキル化して、所望の式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
【０１４３】
当業者に知られているようなある特定の修正を伴う類似の方法を用いて、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ａ５）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｂ２）、（Ｉ−Ｂ３）、（Ｉ−Ｂ４）、（Ｉ−Ｂ５）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、及び（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物を合成することができ、式中、変数はすべて、好適な中間体及び試薬を用いてこれらの式に関して上述されるような基を示すことを理解されるべきである。
【０１４４】
実験
以下に提供される実施例及び調製は、本発明の化合物及びそのような化合物の調製方法をさらに示し、例示する。本発明の範囲は、以下の実施例及び調製の範囲によって決して制限されないことを理解されたい。以下の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、別段示されない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、別段示されない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって得ることができる。
【０１４５】
本明細書において使用される場合、上付き文字１は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／００２８０４号（第ＷＯ２０１１／０５５２１５号）を指し、上付き文字２は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０３６５９４号（第ＷＯ２０１２／１５１５２５号）を指す。
【０１４６】
【表３】
0006371838.tif 000032
【０１４７】
中間体１：８−クロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：３−（１−アミノエチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７．０ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）に、Ｈｃｌ（７．１３ｍｌ）を添加し、０℃まで冷却した。この混合物に、水（１３５ｍｌ）中に溶解した亜硝酸ナトリウム（４．８５ｇ、７０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１３５℃で４時間加熱した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィーを行い、茶色固体として所望の化合物（３．７０ｇ、５３％）を得、これを次のステップでそのまま使用した。
【０１４８】
中間体２：８−クロロ−３−（１−クロロエチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．５０ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）中の中間体１（０．５００ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、塩化メタンスルホニル（０．３０ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。反応生成物を、水で反応停止させ、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｈａｎｅ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィーを行い、茶色固体として所望の化合物（０．２００ｇ、３７％）を得た。生成量：３１８．０（Ｍ＋）。
【０１４９】
中間体３：８−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：中間体１において記載されるものと同様の手順を用いることによって、３−（１−アミノエチル）−８−フルオロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．８８０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、６Ｎ  ＨＣｌ（１２ｍｌ）亜硝酸ナトリウム（０．３３５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）から、黄色固体として表題化合物（０．９４０ｇ、１００％）を得、これを、次のステップでそのまま使用した。
【０１５０】
中間体４：３−（１−クロロエチル）−８−フルオロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：中間体２において記載されるものと同様の手順を用いることによって、中間体３（０．９４０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、及びトリエチルアミン（１．３０ｍｌ、９．９５ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．５１ｍｌ、６．６３ｍｍｏｌ）から、黄色固体として表題化合物（０．５８６ｇ、５８％）を得、これを、次のステップでそのまま使用した。
【０１５１】
中間体５：２−（２−クロロプロパンアミド）−６−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミド：０℃まで冷却したジクロロメタン（２０ｍｌ）及びＮ−ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（１．５０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロプロピオニルクロリド（０．７５ｍｌ、７．８１ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後、反応混合物を水で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィーを行い、オフホワイト色の固体として所望の化合物（１．６０ｇ、７７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４９〜７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５２】
中間体６：２−（１−クロロエチル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：中間体５（１．６０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（１３．３ｍｌ）を添加し、１２５℃まで１２時間加熱した。反応混合物を砕いた氷で反応停止させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィーを行い、茶色固体として所望の化合物（０．８５ｇ、５７％）を得た。生成量：３０３．０（Ｍ＋）。
【０１５３】
中間体７：２−（２−クロロプロパンアミド）−６−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミド：中間体５において記載されるものと同様の手順を用いることによって、２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（２．５０ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１０ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）、及び２−クロロプロピオニルクロリド（１．１７ｍｌ、１２．０８ｍｍｏｌ）から、茶色固体として表題化合物（２．６０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５４】
中間体８：２−（１−クロロエチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：中間体６において記載されるものと同様の手順を用いることによって、中間体７（１．２０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）から、黄色固体として表題化合物（０．３９８ｇ、３５％）を得た。生成量：３０３．１（Ｍ＋）。
【０１５５】
中間体９：３−（１−クロロエチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：中間体１において記載されるものと同様の手順を用いることによって、３−（１−アミノエチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．６０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、６Ｎ  ＨＣｌ（１９．２ｍｌ）亜硝酸ナトリウム（０．６５０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）から、黄色固体として表題化合物（１．００ｇ、５８％）を得た。生成量：２８４．２（Ｍ＋）。
【０１５６】
中間体１０：２−（２−クロロプロパンアミド）−Ｎ−フェニルベンズアミド：中間体５において記載されるものと同様の手順を用いることによって、２−アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミド（１．５０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍｌ）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、及び２−クロロプロピオニルクロリド（１．７６ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）から、黄色固体として表題化合物（２．１０ｇ、９８％）を得、これを、次のステップでそのまま使用した。
【０１５７】
中間体１１：２−（１−クロロエチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：中間体６において記載されるものと同様の手順を用いることによって、中間体１０（２．００ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１６ｍｌ）から、オフホワイト色の固体として表題化合物（１．００ｇ、５３％）を得た。生成量：２８４．９（Ｍ＋）。
【０１５８】
中間体１２：３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１（０．４５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４８ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、中間体９（０．６５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色固体として表題化合物（０．０４６ｇ、３９％）を得た。生成量：５０８．９（Ｍ＋）。
【０１５９】
中間体１３：３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：中間体１２において記載されるものと同様の手順を用いることによって、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４７６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７．３ｍｌ）、及び中間体２（０．７１３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から、茶色固体として表題化合物（０．５００ｇ、５３％）を得、これを、次のステップでそのまま使用した。
【０１６０】
中間体１４：２−（２−クロロブタンアミド）−Ｎ−フェニルベンズアミド：ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の２−アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミド（２．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ酪酸（１．２６ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４．８１ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２３０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．８８ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間後、沈殿した固体を濾過し、この溶液を濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィーを行い、オフホワイト色の固体として所望の化合物（２．００ｇ、６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．０６（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７〜１．８６（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６１】
中間体１５：２−（１−クロロプロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：中間体１４（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（１５ｍｌ）を添加し、１２５℃まで４８時間加熱した。反応混合物を砕いた氷で反応停止させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィーを行い、黄色固体として所望の化合物（０．２００ｇ、２１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２〜７．４４（ｍ，６Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６２】
実施例１
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１（０．０９１ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０８７ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、中間体２（０．２００ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、形成された沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．０３０ｇ、１７％）を得た。融点：１６４〜１６６℃。生成量：５６９．７（Ｍ＋）。
【０１６３】
実施例２
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：実施例１において記載されるものと同様の手順を用いることによって、３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１（０．０９９ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０９６ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、及び中間体４（０．１５６ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）から、茶色固体として表題化合物（０．０２５ｇ、１３％）を得た。融点：２６４〜２６６℃。生成量：５５３．１（Ｍ＋＋１）。
【０１６４】
実施例３
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：実施例１において記載されるものと同様の手順を用いることによって、３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１（０．０９９ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０９６ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、及び中間体６（０．１５７ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）から、茶色固体として表題化合物（０．０５０ｇ、２６％）を得た。融点：２５１〜１５３℃。生成量：５５３．８（Ｍ＋）。
【０１６５】
実施例４
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：実施例１において記載されるものと同様の手順を用いることによって、３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１（０．０９９ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．２ｍｌ）、炭酸カリウム（０．０９６ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、及び中間体８（０．２１０ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）から、茶色固体として表題化合物（０．０８０ｇ、４２％）を得た。融点：２１５〜２１８℃。生成量：５５３．９（Ｍ＋）。
【０１６６】
実施例５
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：実施例１において記載されるものと同様の手順を用いることによって、３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１（０．１５０ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．５ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１４４ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）、及び中間体９（０．２９６ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）から、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．１０９ｇ、３９％）を得た。融点：２６４〜２６７℃。生成量：５５５．０（Ｍ＋）。
【０１６７】
実施例５ａ及び５ｂ
（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
及び（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
メタノール：ＣＯ２（４０：６０）を移動相として用いて、８０ｇ／分の流量で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ；５μｍ）上の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５００ｇ）から、２つの鏡像異性的に純粋な異性体を分取ＳＦＣ条件によって分離した。
実施例５ａ：茶色固体（０．４３８ｇ）。鏡像体過剰率１００％。反応時間：２．２９分。生成量：５３５．２（Ｍ＋）。融点：２３１〜２３３℃。
実施例５ｂ：茶色固体（０．４３９ｇ）。鏡像体過剰率１００％。反応時間：３．９９分。生成量：５３５．２（Ｍ＋）。融点：２３２〜２３５℃。
【０１６８】
実施例６
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：実施例１において記載されるものと同様の手順を用いることによって、３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１（０．１６８ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１２１ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、及び中間体１１（０．２４８ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）から、茶色固体として表題化合物（０．２００ｇ、６４％）を得た。融点：２３６〜２３９℃。生成量：５３６．１（Ｍ＋）。
【０１６９】
実施例６ａ及び６ｂ
（＋）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
及び（−）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
メタノール：ＣＯ２（５５：４５）を移動相として用いて、６０ｇ／分の流量で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ；５μｍ）上の２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．５００ｇ）から、２つの鏡像異性的に純粋な異性体を分取ＳＦＣ条件によって分離した。
実施例６ａ：茶色固体（０．５１９ｇ）。鏡像体過剰率１００％。反応時間：２．４１分。生成量：５３６．２（Ｍ＋）。融点：１８９〜１９２℃。
実施例６ｂ：茶色固体（０．４９０ｇ）。鏡像体過剰率９９．６２％。反応時間：４．１０分。生成量：５３６．２（Ｍ＋）。融点：１９２〜１９５℃。
【０１７０】
実施例７
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：０℃まで冷却したジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例５（０．０６０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、０．６４ｍｌ）を滴加し、１時間撹拌した。反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌ溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．０２５ｇ、４５％）を得た。融点：２３７〜２３９℃。生成量：４９２．８（Ｍ＋）。
【０１７１】
実施例７ａ及び７ｂ
（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
及び（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
メタノール：ＣＯ２（５５：４５）を移動相として用いて、６０ｇ／分の流量で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ；５μｍ）上の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５００ｇ）から、２つの鏡像異性的に純粋な異性体を分取ＳＦＣ条件によって分離した。
実施例７ａ：茶色固体（０．４２８ｇ）。鏡像体過剰率１００％。反応時間：２．２５分。生成量：４９３．２（Ｍ＋）。融点：２２９〜２３１℃。
実施例７ｂ：茶色固体（０．３４７ｇ）。鏡像体過剰率９９．４８％。反応時間：４．１１分。生成量：４９３．２（Ｍ＋）。融点：２３０〜２３２℃。
【０１７２】
実施例８
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：実施例７において記載されるものと同様の手順を用いることによって、実施例６（０．０９５ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５．０ｍｌ）、及び三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１．０ｍｌ）から、茶色固体として表題化合物（０．０３５ｇ、４０％）を得た。融点：２３０〜２３３℃。生成量：４９４．１（Ｍ＋＋１）。
【０１７３】
実施例９
Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド：ＤＭＥ（２ｍｌ）、水（０．７ｍｌ）中の中間体１２（０．２００ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド２（０．１５７ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０８３ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を添加し、このシステムを５分間脱気し、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、混合物をマイクロ波反応器で１００℃まで１５分間加熱した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィーを行い、茶色固体として所望の化合物（０．０３３ｇ、１５％）を得た。融点：２６０〜２６３℃。生成量：５８２．１（Ｍ＋＋１）。
【０１７４】
実施例９ａ及び９ｂ
（＋）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
及び（−）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
メタノール：ＣＯ２（４０：６０）を移動相として用いて、６０ｇ／分の流量で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ；５μｍ）上のＮ−（５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（０．５００ｇ）から、２つの鏡像異性的に純粋な異性体を分取ＳＦＣ条件によって分離した。
実施例９ａ：茶色固体（０．１４９ｇ）。鏡像体過剰率９９．５５％。反応時間：２．０６分。生成量：５８２．２（Ｍ＋）。融点：１６５〜１６８℃。
実施例９ｂ：茶色固体（０．２１２ｇ）。鏡像体過剰率９９．７９％。反応時間：３．６７分。生成量：５８２．２（Ｍ＋）。融点：１５８〜１６２℃。
【０１７５】
実施例１０
２−（１−（４−アミノ−３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：実施例１において記載されるものと同様の手順を用いることによって、３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６１０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（９．６ｍｌ）、炭酸カリウム（０．５９４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、及び中間体１１（０．８００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）から、茶色固体として表題化合物（１．０５ｇ、７０％）を得、これを、次のステップでそのまま使用した。
【０１７６】
実施例１１
３−（１−（４−アミノ−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：エタノール（２０ｍｌ）中の実施例１０（１．００ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（０．５０ｇ）を添加し、４０ｐｓｉで１２時間水素化した。反応混合物は、セライトパッドを通過させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィーを行い、黄色固体として最終生成物（０．５４ｇ、５７％）を得、これを、次のステップでそのまま使用した。
【０１７７】
実施例１２
Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド：０℃まで冷却したジクロロメタン中の実施例１１（０．２６０ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．０８ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。塩化メタンスルホニル（０．０３９ｍｌ、０．５１５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィーを行い、黄色固体として表題化合物（０．０８０ｇ、２６％）を得た。生成量：５８３．０（Ｍ＋）。
【０１７８】
実施例１３
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：実施例７において記載されるものと同様の手順を用いることによって、実施例４（０．２００ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）、及び三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、２．０５ｍｌ）から、黄色固体として表題化合物（０．０２６ｇ、１４％）を得た。融点：２３１〜２３２℃。生成量：５１１．８（Ｍ＋）。
【０１７９】
実施例１４
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：実施例７において記載されるものと同様の手順を用いることによって、実施例１（０．１２０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６．０ｍｌ）、及び三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１．１８ｍｌ）から、黄色固体として表題化合物（０．０３２ｇ、２９％）を得た。融点：２１８〜２１９℃。生成量：５２６．６（Ｍ＋）。
【０１８０】
実施例１４ａ及び１４ｂ
（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
及び（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
メタノール：ＣＯ２（４５：５５）を移動相として用いて、８０ｇ／分の流量で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ；５μｍ）上の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５００ｇ）から、２つの鏡像異性的に純粋な異性体を分取ＳＦＣ条件によって分離した。
実施例１４ａ：茶色固体（０．３４９ｇ）。鏡像体過剰率９７．０７％。反応時間：２．５１分。生成量：５２７．１（Ｍ＋）。融点：２１５〜２１９℃。
実施例１４ｂ：茶色固体（０．０２６ｇ）。鏡像体過剰率９５．２１％。反応時間：３．８２分。生成量：５２７．１（Ｍ＋）。融点：２１５〜２１９℃。
【０１８１】
実施例１５
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：実施例７において記載されるものと同様の手順を用いることによって、実施例２（０．１５０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（７．５ｍｌ）、及び三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１．５５ｍｌ）から、黄色固体として表題化合物（０．０６６ｇ、４７％）を得た。融点：２２８〜２２９℃。生成量：５１１．０（Ｍ＋）。
【０１８２】
実施例１５ａ及び１５ｂ
（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
及び（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
メタノール：ＣＯ２（４５：５５）を移動相として用いて、８０ｇ／分の流量で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ；５μｍ）上の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−フルオロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５００ｇ）から、２つの鏡像異性的に純粋な異性体を分取ＳＦＣ条件によって分離した。
実施例１５ａ：オフホワイト色の固体（０．４８０ｇ）。鏡像体過剰率１００％。反応時間：２．９１分。生成量：５１１．１（Ｍ＋）。融点：２６８〜２７０℃。
実施例１５ｂ：オフホワイト色の固体（０．４５３ｇ）。鏡像体過剰率９９．９％。反応時間：５．１２分。生成量：５１１．１（Ｍ＋）。融点：２５８〜２６０℃。
【０１８３】
実施例１６
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：実施例７において記載されるものと同様の手順を用いることによって、実施例３（０．２００ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）、及び三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、２．０５ｍｌ）から、茶色固体として表題化合物（０．０５０ｇ、２７％）を得た。融点：２１２〜２１４℃。生成量：５１２．０（Ｍ＋）。
【０１８４】
実施例１６ａ及び１６ｂ
（＋）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
及び（−）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
メタノール：ＣＯ２（４５：５５）を移動相として用いて、８０ｇ／分の流量で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ；５μｍ）上の２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．５００ｇ）から、２つの鏡像異性的に純粋な異性体を分取ＳＦＣ条件によって分離した。
実施例１６ａ：オフホワイト色の固体（０．４５８ｇ）。鏡像体過剰率９９．８８％。反応時間：２．３４分。生成量：５１２．２（Ｍ＋）。融点：２６８〜２７０℃。
実施例１６ｂ：オフホワイト色の固体（０．４６９ｇ）。鏡像体過剰率９９．０５％。反応時間：３．９２分。生成量：５１２．２（Ｍ＋）。融点：２６９〜２７１℃。
【０１８５】
実施例１７
３−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：実施例１において記載されるものと同様の手順を用いることによって、３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１（０．１５０ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１４０ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）、及び中間体２（０．３２３ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）から、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．０２０ｇ、７％）を得た。融点：１６０〜１６２℃。生成量：５７６．７（Ｍ＋）。
【０１８６】
実施例１７ａ及び１７ｂ
（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
及び（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
メタノール：ＣＯ２（５０：５０）を移動相として用いて、７０ｇ／分の流量で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ；５μｍ）上の３−（１−（４−アミノ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５００ｇ）から、２つの鏡像異性的に純粋な異性体を分取ＳＦＣ条件によって分離した。
実施例１７ａ：茶色固体（０．５００ｇ）。鏡像体過剰率９９．２５％。反応時間：２．３５分。生成量：５７７．２（Ｍ＋）。融点：１８０〜１８４℃。
実施例１７ｂ：茶色固体（０．４２２ｇ）。鏡像体過剰率１００％。反応時間：３．８７分。生成量：５７７．２（Ｍ＋）。融点：１８１〜１８５℃。
【０１８７】
実施例１８
３−（１−（４−アミノ−３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：実施例１において記載されるものと同様の手順を用いることによって、３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２５０ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）、炭酸カリウム（０．２４１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及び中間体２（０．５５７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から、茶色固体として表題化合物（０．２７０ｇ、５４％）を得、これを、次のステップでそのまま使用した。
【０１８８】
実施例１９
３−（１−（４−アミノ−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：実施例１１において記載されるものと同様の手順を用いることによって、実施例１８（０．２７０ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍｌ）、ラネーニッケル（０．１３５ｇ）から、茶色固体として表題化合物（０．１５０ｇ、５８％）を得、これを、次のステップでそのまま使用した。
【０１８９】
実施例２０
Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド：実施例１２において記載されるものと同様の手順を用いることによって、実施例１９（０．１３５ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１０ｍｌ、０．４８４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）、及び塩化メタンスルホニル（０．１０ｍｌ、０．２５２ｍｍｏｌ）から、オフホワイト色の固体として表題化合物（０．０２０ｇ、１３％）を得た。生成量：６１６．０（Ｍ＋）。
【０１９０】
実施例２０ａ及び２０ｂ
（＋）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
及び（−）−Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
メタノール：ＣＯ２（４５：５５）を移動相として用いて、８０ｇ／分の流量で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ；５μｍ）上のＮ−（５−（４−アミノ−１−（１−（８−クロロ−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（０．５００ｇ）から、２つの鏡像異性的に純粋な異性体を分取ＳＦＣ条件によって分離した。
実施例２０ａ：茶色固体（０．３９７ｇ）。鏡像体過剰率９８．５４％。反応時間：２．２６分。生成量：６１６．２（Ｍ＋）。融点：１７８〜１８１℃。
実施例２０ｂ：茶色固体（０．２５２ｇ）。鏡像体過剰率９８．７７％。反応時間：３．１８分。生成量：６１６．２（Ｍ＋）。融点：１８０〜１８３℃。
【０１９１】
実施例２１
３−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：実施例９において記載されるものと同様の手順を用いることによって、４５分間のマイクロ波照射（マイクロ波電力＝１００Ｗ、温度＝１００℃）下で、中間体１３（０．２００ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２．５ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１９８ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０７８ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）から、茶色固体として表題化合物（０．０２０ｇ、１０％）を得た。融点：２８９〜２９１℃。生成量：５４６．９（Ｍ＋）。
【０１９２】
実施例２１ａ及び２１ｂ
（＋）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
及び（−）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
メタノール：ＣＯ２（３５：６５）を移動相として用いて、８０ｇ／分の流量で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ；５μｍ）上の３−（１−（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５００ｇ）から、２つの鏡像異性的に純粋な異性体を分取ＳＦＣ条件によって分離した。
実施例２１ａ：茶色固体（０．３２７ｇ）。鏡像体過剰率９８．２９％。反応時間：４．２６分。生成量：５４７．２（Ｍ＋）。融点：２３０〜２３３℃。
実施例２１ｂ：茶色固体（０．５９９ｇ）。鏡像体過剰率９５．０３％。反応時間：５．４４分。生成量：５４７．２（Ｍ＋）。融点：２２５〜２２７℃。
【０１９３】
実施例２２
２−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−プロピル｝−３−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１（０．１１５ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０８４ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。中間体１５（０．１８０ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、形成された沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させた。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタンエーテルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色固体として表題化合物（０．０７０ｇ、１７％）を得た。融点：２６１〜２６３℃。生成量：５５０．６（Ｍ＋＋１）。
【０１９４】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの薬理学的アッセイによって確認され得る。本発明による化合物及び／またはそれらの薬学的に許容される塩を用いて実行され得る薬理学的アッセイを以下に例示する。
【０１９５】
アッセイ１：ＰＩ３キナーゼ酵素活性の蛍光測定
ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、いくつかの主要な細胞プロセスの調節において重要な役割を担う一連の脂質キナーゼに属する。ＰＩ３Ｋは、３−ヒドロキシ位のホスホイノシトールをリン酸化し、それによって、下流のシグナル伝達事象に関与するセカンドメッセンジャーを生成することができる。均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイは、ＰＩ３Ｋアイソフォーム、例えば、α、β、γ、またはδ等によって、ホスホチジルイノシトール４，５−重リン酸塩（ＰＩＰ２）のリン酸化の結果として形成された３，４，５−三リン酸塩（ＰＩＰ３）の検出を可能にする。
【０１９６】
α、β、γ、またはδに対するＰＩ３Ｋアイソフォーム活性は、修正を伴うＰＩ３ＫヒトＨＴＲＦ（商標）アッセイキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）を用いて決定されるものである。すべてのインキュベーションを、室温で行った。簡潔に言えば、０．５μｌの４０倍の阻害剤（１００％  ＤＭＳＯ中）または１００％  ＤＭＳＯを、酵素を有するまたは有しない、１４．５μｌの１倍の反応緩衝液／ＰＩＰ２（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＤＴＴ、１．３８μＭ  ＰＩＰ２）の混合物が入っている３８４ウェル黒色プレートのそれぞれのウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ）に加え、１０分間インキュベートした。初期インキュベーション後、５μｌ／ウェルの４００μＭ  ＡＴＰを添加し、さらに３０分間インキュベートした。５μｌ／ウェルの停止溶液（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）を添加することによって、反応を終了させた。その後、５マイクロリットルの検出混合物（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）を各ウェルに添加し、暗室内で６〜１８時間インキュベートした。３３７ｎｍの励起波長及び６６５及び６２０ｎｍの発光波長で、４００μ秒の積分時間、マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ．，Ｇｅｒｍａｎｙ）上で、ＨＲＴＦ比を測定した。ＩＣ５０測定のためのＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェア（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ）を用いて）データを分析した。本発明の化合物におけるα、β、γ、またはδとしてＰＩ３Ｋアイソフォームの％阻害は、以下に提供された通りである。
【表４】
0006371838.tif 000033
0006371838.tif 000034
【０１９７】
本発明は、本明細書において、特定の実施形態を参照して記載されてきたが、これらの実施形態は、本発明の原理及び用途の単なる例示に過ぎないことを理解されるべきである。したがって、例示的な実施形態に対して多くの修正がなされてもよいこと、及び他の構成が本発明の精神及び範囲から逸脱することなく考慮されてもよいことを理解されるべきである。添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法及び構造及びそれらの同等物がそれによって網羅されることが意図される。
【０１９８】
本明細書で引用しているすべての刊行物ならびに特許及び／または特許出願は、個々の刊行物または特許出願のそれぞれが参照により本明細書に組み込まれていることを具体的にかつ個々に示した場合と同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。