(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0006337082.tif 000738
又はそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは同位体変種；
又は医薬的に許容され得るその塩若しくは溶媒和物；
［式中、
環Ａは、フェニル、ナフタレニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジル、フラニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、又はインダゾリルであり、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン、ＯＨ、ハロゲン、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、チオフェニル、モルホリニル、又はジアルキルアミノであり、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、チオフェニル又はモルホリニルは、場合により、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される最大で２個の置換基で置換され、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン、又はハロゲンであり、
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−アルキル、又はＯであり、
Ｒ5は、場合により、独立して、アルキル、シアノ、アルキルカルボキシレート、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピラジニル、又はトリアゾロピラジニルであり、
ｎは、０又は１であり、
アルキルは、１個又は２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい］。
【請求項２】
式ＩＡの化合物：
【化２】
0006337082.tif 000739
又はそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは同位体変種；
又は医薬的に許容され得るその塩若しくは溶媒和物；
［式中、環Ａは、
【化３】
0006337082.tif 000740
であり、
ＸはＣＲ6、Ｎ、又はＮＲ6であり、
ＹはＣＲ7、Ｎ、又はＮＲ7であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、又はチオフェニルであり、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、又はチオフェニルは、場合により、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される最大で２つの置換基により置換され、
Ｒ7は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンであり、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン、ＯＨ、ハロゲン、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、チオフェニル、モルホリニル、又はジアルキルアミノであり、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、チオフェニル又はモルホリニルは、場合により、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される最大で２つの置換基で置換され、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンであり、
あるいは、
Ｒ6及びＲ7は、それらが結合している原子とともに、場合によりアルキルにより置換された５又は６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している原子とともに、６員のアリール又は６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ7及びＲ4は、それらが結合している原子とともに、６員のアリール又は６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−アルキル、又はＯであり、
Ｒ5は、場合により、独立して、アルキル、シアノ、アルキルカルボキシレート、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択された１つ又は２つの置換基により置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピラジニル、又はトリアゾロピラジニルであり、
ｎは０又は１であり、
アルキルは、１個又は２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい］。
【請求項３】
環Ａが、フェニル又はナフタレニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ジアルキルアミノ、ピラゾリル、オキサジアゾリル、又はチオフェニルである、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、Ｈ又はハロゲンである、請求項１，３，又は４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、ＮＨ、Ｎ−アルキル、又は、Ｎ−ＣＨ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、場合により、独立して、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
アルキルが、トリハロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が、
（ｉ）トリフルオロメチルで置換されたピリジルである；
（ｉｉ）トリフルオロメチルで置換されたピリミジニルである；
（ｉｉｉ）トリフルオロメチルで置換されたピラジニルである；又は
（ｉｖ）トリフルオロメチルで置換されたピリダジニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが、１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＣＲ6であり、かつＹがＣＲ7である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、又はハロゲンである、請求項２又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7が、Ｈである、請求項２、１１、又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ7が、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンである、請求項２、１１、又は１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン、ＯＨ、ハロゲン、又はフェニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルである、請求項２，１１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4が、Ｈである、請求項２，１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4が、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンである、請求項２，１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の群から選択される化合物
【表１−１】
0006337082.tif 000741
【表１−２】
0006337082.tif 000742
【表１−３】
0006337082.tif 000743
【表１−４】
0006337082.tif 000744
【表１−５】
0006337082.tif 000745
【表１−６】
0006337082.tif 000746
【表１−７】
0006337082.tif 000747
【表１−８】
0006337082.tif 000748
【表１−９】
0006337082.tif 000749
【表１−１０】
0006337082.tif 000750
【表１−１１】
0006337082.tif 000751
【表１−１２】
0006337082.tif 000752
【表１−１３】
0006337082.tif 000753
【表１−１４】
0006337082.tif 000754
【表１−１５】
0006337082.tif 000755
【表１−１６】
0006337082.tif 000756
【表１−１７】
0006337082.tif 000757
【表１−１８】
0006337082.tif 000758
【表１−１９】
0006337082.tif 000759
【表１−２０】
0006337082.tif 000760
【表１−２１】
0006337082.tif 000761
【表１−２２】
0006337082.tif 000762
【表１−２３】
0006337082.tif 000763
【表１−２４】
0006337082.tif 000764
【表１−２５】
0006337082.tif 000765
【表１−２６】
0006337082.tif 000766
【表１−２７】
0006337082.tif 000767
【表１−２８】
0006337082.tif 000768
【表１−２９】
0006337082.tif 000769
【表１−３０】
0006337082.tif 000770
【表１−３１】
0006337082.tif 000771
【表１−３２】
0006337082.tif 000772
【表１−３３】
0006337082.tif 000773
【表１−３４】
0006337082.tif 000774
【表１−３５】
0006337082.tif 000775
【表１−３６】
0006337082.tif 000776
【表１−３７】
0006337082.tif 000777
【表１−３８】
0006337082.tif 000778
【表１−３９】
0006337082.tif 000779
【表１−４０】
0006337082.tif 000780
【表１−４１】
0006337082.tif 000781
【表１−４２】
0006337082.tif 000782
【表１−４３】
0006337082.tif 000783
【表１−４４】
0006337082.tif 000784
【表１−４５】
0006337082.tif 000785
【表１−４６】
0006337082.tif 000786
【表１−４７】
0006337082.tif 000787
【表１−４８】
0006337082.tif 000788
【表１−４９】
0006337082.tif 000789
【表１−５０】
0006337082.tif 000790
【表１−５１】
0006337082.tif 000791
【表１−５２】
0006337082.tif 000792
【表１−５３】
0006337082.tif 000793
【表１−５４】
0006337082.tif 000794
【表１−５５】
0006337082.tif 000795
【表１−５６】
0006337082.tif 000796
【表１−５７】
0006337082.tif 000797
【表１−５８】
0006337082.tif 000798
【表１−５９】
0006337082.tif 000799
【表１−６０】
0006337082.tif 000800
【表１−６１】
0006337082.tif 000801
【表１−６２】
0006337082.tif 000802
【表１−６３】
0006337082.tif 000803
【表１−６４】
0006337082.tif 000804
【表１−６５】
0006337082.tif 000805
【表１−６６】
0006337082.tif 000806
【表１−６７】
0006337082.tif 000807
【表１−６８】
0006337082.tif 000808
【表１−６９】
0006337082.tif 000809
【表１−７０】
0006337082.tif 000810
【表１−７１】
0006337082.tif 000811
【表１−７２】
0006337082.tif 000812
【表１−７３】
0006337082.tif 000813
【表１−７４】
0006337082.tif 000814
【表１−７５】
0006337082.tif 000815
【表１−７６】
0006337082.tif 000816
【表１−７７】
0006337082.tif 000817
【表１−７８】
0006337082.tif 000818
【表１−７９】
0006337082.tif 000819
【表１−８０】
0006337082.tif 000820
【表１−８１】
0006337082.tif 000821
【表１−８２】
0006337082.tif 000822
【表１−８３】
0006337082.tif 000823
【表１−８４】
0006337082.tif 000824
【表１−８５】
0006337082.tif 000825
【表１−８６】
0006337082.tif 000826
【表１−８７】
0006337082.tif 000827
【表１−８８】
0006337082.tif 000828
【表１−８９】
0006337082.tif 000829
【表１−９０】
0006337082.tif 000830
【表２−１】
0006337082.tif 000831
【表２−２】
0006337082.tif 000832
【表２−３】
0006337082.tif 000833
【請求項１９】
下記：
【化１９】
0006337082.tif 000834
である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
下記：
【化２０】
0006337082.tif 000835
である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
下記：
【化２１】
0006337082.tif 000836
である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
下記：
【化２２】
0006337082.tif 000837
である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
下記：
【化２３】
0006337082.tif 000838
である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは同位体変種、又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２５】
治療有効量の、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
疾患、障害、又は医学的状態を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を含み、
疾患、障害、又は医学的状態が、睡眠障害、代謝障害、神経障害、不整脈、急性心不全、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢症、胃食道逆流、気分障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知障害、又は薬物乱用である、医薬組成物。
【請求項２７】
前記疾患、障害、又は医学的状態が、気分障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知障害、又は薬物乱用である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記睡眠障害は、睡眠−覚醒移行障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠妨害又は神経障害に続発する睡眠障害である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記代謝障害は、過体重、肥満、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石症、アンギナ、高血圧、息切れ、頻拍、不妊症、睡眠時無呼吸、背部痛及び関節痛、静脈瘤、又は骨関節炎である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記神経障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、トゥレット症候群、カタトニー、不安、せん妄又は痴呆である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１３年３月に出願された米国特許仮出願第６１／７８０，４２８号に対する優先権の利益を主張するものであり、該特許仮出願は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、置換された７−アザビシクロ化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造方法、並びにオレキシン受容体活性により介在される病態、障害、及び状態を処置するべくオレキシン受容体を調節するためのそれらの使用を目的とする。
【背景技術】
【０００３】
オレキシン／ヒポクレチンシグナル伝達は、２種類の受容体及び２種類のペプチドアゴニストにより介在される。これらのペプチド（オレキシン−Ａ及びオレキシン−Ｂ）は、同じ遺伝子、プレ−プロオレキシンの切断産物である。中枢神経系において、プレプロオレキシンを産生する神経は、脳弓傍核、背側視床下部、及び視床下部外側野にのみ発見されている（Ｐｅｙｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：９９９６〜１００１５）。これらの領域内の食欲促進細胞は脳の多くの領域に突出し、吻側の嗅球及び尾側の脊髄へと伸展している（Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｐｏｌ，１９９９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：３１７１〜３１８２）。
【０００４】
オレキシンは、オレキシン−１及びオレキシン−２受容体と呼ばれる２種類の高親和性受容体に結合する。オレキシン−１及びオレキシン−２受容体は、Ｇタンパク質と共役する７回膜貫通型受容体であり、互いに同一である６４％超のアミノ酸配列を共有している。いずれの受容体も、通常、細胞内カルシウムを増加させるオレキシン誘導性の受容体活性化に対し共通の細胞応答を示す興奮性のものである。オーソログの種間相同性は高く、薬理学的な差異は知られていない。オレキシン−Ａ及び−Ｂは、通常、オレキシン−２受容体に対し等価なリガンドであると考えられるものの、オレキシン−１受容体に対しては、オレキシン−ＢはオレキシンＡの１／５〜１／１００程度に親和性が低いと考えられている（Ｓａｋｕｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｃｅｌｌ  ９２：５７３〜５８５；Ａｍｍｏｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０５：５０７〜５１４）。
【０００５】
脳の多くの領域は、オレキシン−１又はオレキシン−２受容体を非常に選択的に発現する（Ｍａｒｃｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４３５，６〜２５；Ｔｒｉｖｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４３８，７１〜７５）。オレキシン−１受容体は、辺縁系（分界条床核及び扁桃体）、帯状回皮質、及び青斑核のノルアドレナリン作動性神経に選択的なものである。これとは対照的に、オレキシン−２受容体は、覚醒刺激において重要な役割を果たす結節乳頭核のヒスタミン作動性ニューロン、脳室周囲のニューロン及び室傍核においてほとんど独占的なオレキシン受容体である。背側縫線核、腹側被蓋野又は前頭前野などのその他の脳領域では、両方の受容体が共発現している。
【０００６】
オレキシン産生細胞並びにオレキシン受容体を発現する細胞はＣＮＳに幅広く分布していることから、オレキシンが、摂食及び代謝、覚醒及び睡眠の制御、交感神経の活性化及びストレス応答などの数多くの生理機能に関与していることが示唆される（ｄｅ  Ｌｅｃｅａ，２０１２，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８，１５〜２４；Ｋｕｋｋｏｎｅｎ，２０１３，Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，３０４，Ｃ２〜Ｃ３２）。オレキシンは、食物摂取及び依存性薬物に関係する動機付け及び報酬を制御するのにも重要な役割を果たす（Ｍａｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８，７９〜１２１）。
【０００７】
数件の知見が、オレキシン系が覚醒の重要な調節因子であることを示している。脳室内にオレキシンを投与されたげっ歯類は、より長時間覚醒して過ごす（Ｐｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：７２６〜７３０）。オレキシンにより介在される覚醒効果は、結節乳頭核におけるヒスタミン作動性神経へのオレキシン神経の伸展に関連付けられている（Ｙａｍａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２９０：１２３７〜１２４５）。プレプロオレキシン遺伝子をノックアウトしたげっ歯類、又は食欲促進ニューロンが死滅しているげっ歯類は、ナルコレプシーと同様の睡眠／覚醒サイクルの変化を示す（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ  ９８：４３７〜４５１；Ｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｎｅｕｒｏｎ  ３０：３４５〜３５４）。ナルコレプシーのイヌモデルでは、オレキシン−２受容体が変異しており、機能しなくなっていることが示されている（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ  ９８：３６５〜３７６）。ヒトナルコレプシー患者ではオレキシンレベルが減弱しており、かつオレキシン産生神経が損傷しているという所見により（Ｍｉｇｎｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６８：６８６〜６９９；Ｍｉｎｏｔ  ＆  Ｔｈｏｒｓｂｙ，２００１，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：６９２）、あるいは稀な症例では、オレキシン−２遺伝子に変異が生じている（Ｐｅｙｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．６：９９１〜９９７）という所見により、オレキシンシグナル伝達は、睡眠を促進する治療の標的として臨床的に検証されている。したがって、睡眠−覚醒サイクルの障害は、オレキシン−２受容体モジュレーター活性の対象になり得る。オレキシン−２受容体介在性のプロセスを上方調節するアゴニスト又はその他のモジュレーターにより処置され得る睡眠−覚醒障害の例としては、ナルコレプシー、時差ぼけ（眠気）及びうつなどの神経障害に誘発される睡眠障害が挙げられる。オレキシン−２受容体介在性のプロセスを下方調節するアンタゴニスト又はその他のモジュレーターにより処置され得る疾患の例としては、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ（覚醒状態）、並びに躁病、統合失調症、疼痛症候群及び同様の障害などの神経障害により誘発される睡眠障害が挙げられる。
【０００８】
薬物依存に関係する報酬系においてオレキシンシグナル伝達が明らかに関与していることを実証するエビデンスが蓄積されている（Ｍａｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８，７９〜１２１）。オレキシン産生神経は、報酬系に関与する腹側被蓋野及びその他の脳領域に伸展する。オレキシンリガンドが報酬系を介在すること、並びに中毒についての様々な前臨床モデルにおいて、オレキシン−１受容体選択的アンタゴニストがこれらの作用を拮抗することから、これらの作用はオレキシン−１受容体により介在されるものと示唆されている。具体的には、オレキシン−１選択的アンタゴニストは、モルヒネによる条件付け場所嗜好性及び再発（Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎａｔｕｒｅ，４３７，５５６〜５５９９；Ｎａｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２６，３９８〜４０５；Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，１８３，４３〜５１）、ストレス誘発性のコカイン嗜好性の再発、コカイン誘発性の挙動及びシナプス可塑性（Ｂｏｒｇｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｎｅｕｒｏｎ，４９，５８９〜６０１）、並びに接触及び合図並びにストレス誘発性のエタノール嗜好性の再発（Ｌａｗｒｅｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１４８，７５２〜７５９）に加えて、誘起されたモルヒネ離脱の減弱（Ｓｈａｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６４，１７５〜１８３）及びニコチンの自己投与（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．，１０５，１９４８０〜１９４８５）などにより示唆される。同様にして、最近では別の研究によりＯＸ２Ｒの役割が示唆されている（Ｓｈｏｂｌｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２１５，１９１〜２０３）。
【０００９】
より複雑な情動行動におけるオレキシンの役割についての研究も発表されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８，１３３〜１６１）。これまで、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害の患者におけるオレキシンレベルの違いが、ナルコレプシー患者における不安行動の有病率における違いとして言及されてきた（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６，１１１〜１１５；Ｆｏｒｔｕｙｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，３２，４９〜５６；Ｓｔｒａｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，３５，１００１〜１００７）。ヒトではパニックをもたらし、並びにパニックの動物モデルとして使用される、乳酸の注入又は急性高炭酸ガス血症は、視床下部脳弓周囲野においてオレキシンニューロンを活性化させる。この活性化は、社会的相互作用試験又はオープンフィールド試験における不安に相関する。ｓｉＲＮＡ又は選択的オレキシン−１受容体アンタゴニストのいずれかによりオレキシンシグナル伝達を阻害すると、乳酸に対するパニック様の応答が減弱する（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６，１１１〜１１５；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３７，１９１１，１９２２）。
【００１０】
オレキシンの脳脊髄液（ＣＳＦ）レベルは抑うつ又は希死念慮患者において低く、オレキシンのレベルは疾患の重症度に逆相関する（Ｂｒｕｎｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１７，５７３〜５７９；Ｓａｌｏｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５４，９６〜１０４）。マウスの強制水泳試験において、扁桃体におけるオレキシン−１受容体ｍＲＮＡ及び抑うつ行動は正の相関があることが報告されている（Ａｒｅｎｄｔ，２０１３，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１２７，８６〜９４）。
【００１１】
オレキシン系はまた、脳ドーパミン系と相互作用する。マウスにおけるオレキシンの脳室内注入は、自発運動、身づくろい及び常同運動を増加させる。これらの行動的影響は、Ｄ２ドーパミン受容体アンタゴニストの投与により逆転される（Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８７３：１８１〜１８７）。したがって、オレキシン受容体モジュレーターは、様々な神経障害を治療するのに有用であり得る。すなわち例えば、アゴニストすなわち上方調節因子はカタトニーの治療に、アンタゴニストすなわち下方調節因子はパーキンソン病、トゥレット症候群、不安、せん妄及び痴呆の治療に有用であり得る。
【００１２】
オレキシン及びそれらの受容体は、腸神経系の筋層間神経叢及び粘膜下神経叢の両方で発見されており、オレキシンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてこれらの運動を増加させること（Ｋｉｒｃｈｇｅｓｓｎｅｒ  ＆  Ｌｉｕ，１９９９，Ｎｅｕｒｏｎ  ２４：９４１〜９５１）並びにｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて胃酸の分泌を刺激することが示されている（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２５４：６２３〜６２７）。迷走神経切断又はアトロピンにより、オレキシンの脳室内注入による胃酸分泌への影響が妨害される（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，ｓｕｐｒａ）ことから、オレキシンによる腸への影響は迷走神経を介する投射（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｐｏｌ、１９９９，ｓｕｐｒａ）により駆動され得るものである。したがって、オレキシン受容体アンタゴニスト又は他のオレキシン受容体介在系の下方調節因子は、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢及び胃食道逆流に対し可能性のある治療手段である。
【００１３】
体重は、オレキシンにより介在される食欲及び代謝の制御によっても影響を受ける。代謝及び食欲に対するオレキシンの影響の一部は、上記のように、オレキシンが胃運動性及び胃酸分泌を変化させる腸において介在され得る。オレキシンアンタゴニストは、したがって、過体重又は肥満、並びに、インスリン抵抗性／ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧、無呼吸、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、渦静脈及び変形性関節症などの過体重又は肥満に関連する症状の治療に有用である可能性がある。逆に、オレキシンアゴニストは、過少体重、並びに低血圧、徐脈、無月経（ammenorrhea）及び関連する不妊症などの関連する症状、並びに拒食症及び過食症などの摂食障害の治療に有用である可能性がある。
【００１４】
無拘束（覚醒状態）の実験動物においてオレキシンを脳室内投与すると平均動脈圧及び拍動数が増大すること（Ｓａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８３１：２４８〜２５３；Ｓｈｉｒａｓａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７７：Ｒ１７８０〜Ｒ１７８５）並びにウレタン麻酔した実験動物でも同様の結果が得られることが示されている（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７８：Ｒ６９２〜Ｒ６９７）。したがって、オレキシン受容体アゴニストは、低血圧、徐脈及びこれらに関連する心疾患の治療の候補となり得、一方、オレキシン受容体アンタゴニストは、高血圧、頻脈及び他の不整脈、狭心症及び急性心不全の治療に有用であり得る。
【００１５】
以上の議論から、オレキシン受容体モジュレーターの同定が、これらの受容体系を介して介在される非常に様々な障害の治療のための治療薬剤の開発において、大きな利点を有するであろうことが分かる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式Ｉの化合物を目的とする：
【００１７】
【化１】
0006337082.tif 000002
［式中、環Ａは、フェニル、ナフタレニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジル、フラニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、又はインダゾリルであり；Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン、ＯＨ、ハロゲン、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、チオフェニル、モルホリニル、又はジアルキルアミノであり、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、チオフェニル、又はモルホリニルは、場合により、ハロゲン及びアルキルから選択される最大２個の置換基により置換され；Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン、又はハロゲンであり；Ｚは、ＮＨ、Ｎ−アルキル、又はＯであり；Ｒ5は、場合により、独立して、アルキル、シアノ、アルキルカルボキシレート、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピラジニル、トリアゾロピラジニルであり；かつｎは０又は１である］。同様にして、式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びに医薬的に許容され得る塩も記載する。
【００１８】
式Ｉの化合物の製造方法も記載する。本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明の化合物を使用する方法も、本発明の範囲内に該当する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の一実施形態である実施例２３８の形態１の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図２】本発明の一実施形態である実施例２３８の形態２の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、以下の用語集及び結び実施例を含む、以下の「発明を実施するための形態」を参照することによって、より完全に理解されるであろう。
【００２１】
用語「アルキル」は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基はＣ1〜Ｃ6アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基はＣ1〜Ｃ4アルキル基である。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、並びに当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らして上記の例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が挙げられる。本発明のアルキル基は、場合により、例えば、１つ以上のハロゲン原子により置換され得る。置換基の一例はフッ素である。本発明の、ある種の置換がなされたアルキル基としては、トリフルオロメチル基などのトリハロゲン化アルキル基が挙げられる。
【００２２】
本発明のアルキル基は、「シクロアルキル」部分も指し得る。シクロアルキルは、炭素原子を３〜７個有する単環式非芳香族炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、及び同様物が挙げられる。
【００２３】
用語「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残部に連結する末端酸素を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。いくつかの実施形態では、アルコキシ基はＣ1〜Ｃ6アルコキシ基である。いくつかの実施形態では、アルコキシ基はＣ1〜Ｃ4アルコキシ基である。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。本発明のアルコキシ基は、場合により、例えば、１つ以上のハロゲン原子（ハロアルコキシ）により置換され得る。置換基の一例はフッ素である。本発明の、好ましい置換されたアルコキシ基は、１、２、又は３個のハロゲン原子により置換されたものであり、例えば、−ＯＣＨＣＦ2である。
【００２４】
用語「アルキルカルボン酸塩」は−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキル基を指し、ここでアルキルは上記に定義の通りのものである。
【００２５】
用語「アミノ」は、ＮＨ2を表す。用語「ジアルキルアミノ」は、アミノ基の各Ｈがアルキル基により置き換えられている部分を表す。これらのアルキル基は同じであっても異なっていてもよい。好ましいアルキル基はＣ1〜6アルキル基である。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、及び同様物が挙げられる。その他の例としては、メチルエチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、及び同様物が挙げられる。
【００２６】
用語「アリール環」は、単環式又は二環式芳香族炭化水素環構造を表す。アリール環は、環中に６〜１０個の炭素原子を有し得る。
【００２７】
用語「ベンズイミダゾイル」は、次の部分を表す：
【００２８】
【化２】
0006337082.tif 000003
【００２９】
ベンズイミダゾイル部分は１、２、３、４、５、６、又は７位の原子のうちいずれか１つを介し結合し得、かつアルキル又はハロゲン又はアルコキシ基により場合により置換される。
【００３０】
用語「ベンゾオキサゾリル」は、次の部分を表す：
【００３１】
【化３】
0006337082.tif 000004
【００３２】
ベンゾオキサゾリル部分は２、４、５、６、又は７位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得、かつアルキル又はハロゲン又はアルコキシ基により場合により置換される。
【００３３】
用語「フラニル」は、次の部分を表す：
【００３４】
【化４】
0006337082.tif 000005
【００３５】
フラニル部分は、２、３、４、又は５位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。
【００３６】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００３７】
用語「ヘテロアリール環」は、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄から選択される最大で４個のヘテロ原子とを含む、単環式又は二環式芳香環構造を表す。ヘテロアリール環は、合計して５、６、９、又は１０個の環原子を含有し得る。
【００３８】
用語「ヒドロキシアルキレン」は、ＯＨにより末端が置換されているアルキル基を表す。ヒドロキシアルキレン部分の例としては、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、及び同様物が挙げられる。
【００３９】
用語「イミダゾピリジル」は、次の部分を表す：
【００４０】
【化５】
0006337082.tif 000006
【００４１】
イミダゾピリジル部分は２、３、４、５、６、又は７位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得、かつアルキル又はハロゲン又はアルコキシ基により場合により置換される。
【００４２】
用語「イミダゾピラジニル」は、次の部分を表す：
【００４３】
【化６】
0006337082.tif 000007
【００４４】
イミダゾピラジニル部分は、２、５、又は６位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。
【００４５】
用語「イミダゾチアゾリル」は、次の部分を表す：
【００４６】
【化７】
0006337082.tif 000008
【００４７】
イミダゾチアゾリル部分は、２、３、５、又は６位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。
【００４８】
用語「インダゾリル」は、次の部分を表す：
【００４９】
【化８】
0006337082.tif 000009
【００５０】
インダゾリル部分は１、３、４、５、６、又は７位の原子のうちいずれか１つを介し結合し得、かつアルキル又はハロゲン又はアルコキシ基により場合により置換される。
【００５１】
用語「イソキノリニル」は、次の部分を表す：
【００５２】
【化９】
0006337082.tif 000010
【００５３】
イソキノリニル部分は１、３、４、５、６、７、又は８位の炭素原子のうちいずれか１つに結合させることができ、かつアルキル又はハロゲン又はアルコキシ基により場合により置換される。
【００５４】
用語「イソオキサゾリル」は、次の部分を表す：
【００５５】
【化１０】
0006337082.tif 000011
【００５６】
イソオキサゾリル部分は、３、４、又は５位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。本発明のイソオキサゾリル基は、例えば、１つ又は２つのアルキル基、例えば１つ又は２つのメチル基により場合により置換され得る。
【００５７】
用語「ナフタレニル」は、次の部分を表す：
【００５８】
【化１１】
0006337082.tif 000012
【００５９】
ナフタレニル部分は１、２、３、４、５、６、７、又は８位の炭素原子のうちいずれか１つを介して結合し得、かつアルキル又はハロゲン又はアルコキシ基により場合により置換される。
【００６０】
用語「モルホリニル」は、次の部分を表す：
【００６１】
【化１２】
0006337082.tif 000013
【００６２】
４位の窒素原子は、Ｈ又はアルキル、例えば、メチルにより置換され得る。４位の窒素原子は、ブチル−オキシカルボニル（−Ｂｏｃ）などの窒素保護基によっても保護され得る。モルホリニル部分は、２、３、４、５、又は６位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。モルホリニル環は、場合によりハロゲン又はアルキル基により置換される。
【００６３】
用語「オキサゾリル」は、次の部分を表す：
【００６４】
【化１３】
0006337082.tif 000014
【００６５】
オキサゾリル部分は、炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。本発明のオキサゾリル基は、例えば、１つ又は２つのアルキル基、例えば１つ又は２つのメチル基により場合により置換され得る。
【００６６】
用語「オキサジアゾリル」は、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、又は１，３，４−オキサジアゾール部分を表す：
【００６７】
【化１４】
0006337082.tif 000015
【００６８】
オキサジアゾリル部分は、炭素原子又は窒素原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。本発明の範囲内で、「オキサジアゾリル」基は、アルキル基、好ましくはメチル基により置換され得る。
【００６９】
用語「チアゾリル」は、次の部分を表す：
【００７０】
【化１５】
0006337082.tif 000016
【００７１】
チアゾリル部分は、炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。本発明のチアゾリル基は、例えば、１つ又は２つのアルキル基、例えば１つ又は２つのメチル基により場合により置換され得る。
【００７２】
用語「チアジアゾリル」は、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、又は１，３，４−チアジアゾール部分を表す：
【００７３】
【化１６】
0006337082.tif 000017
【００７４】
チアジアゾリル部分は、炭素原子又は窒素原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。本発明の範囲内で、「チアジアゾリル」基は、アルキル基、好ましくはメチル基により置換され得る。
【００７５】
用語「フェニル」は、次の部分を表す：
【００７６】
【化１７】
0006337082.tif 000018
【００７７】
本発明のフェニル基は、場合により、例えば、１つ以上のハロゲン原子（ハロゲン−フェニル）又はアルキル又はアルコキシ基により置換され得る。置換基の例は、フッ素、臭素、及び塩素である。本発明の好ましく置換されたフェニル基は、１、２、又は３個のハロゲン原子により置換されている。
【００７８】
用語「ピリジル」は、次の部分を表す：
【００７９】
【化１８】
0006337082.tif 000019
【００８０】
ピリジル部分は、２、３、４、５、又は６位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。本発明のピリジル基は、例えば、１つ以上のハロゲン又はアルキル基、例えば、１つ又は２つのメチル基により場合により置換され得る。
【００８１】
用語「ピペラジニル」は、次の部分を表す：
【００８２】
【化１９】
0006337082.tif 000020
【００８３】
ピペラジニル部分は、１、２、３、４、５、又は６位の原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。ピペラジニル部分の窒素原子のうちいずれか１つは、Ｈ又はアルキル、例えば、メチルにより置換され得る。
【００８４】
用語「ピリミジニル」は、次の部分を表す：
【００８５】
【化２０】
0006337082.tif 000021
【００８６】
ピリミジニル部分は、２、４、５、又は６位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。本発明の範囲内で、本発明の「ピリミジニル」基は、ハロゲン又はアルキル、例えば、フッ素又はメチル又はトリフルオロメチルにより置換され得る。
【００８７】
用語「ピラジニル」は、次の部分を表す：
【００８８】
【化２１】
0006337082.tif 000022
【００８９】
ピラジニル部分は２、３、５、又は６位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得、かつアルキル、アルコキシ、又はハロゲンにより場合により置換され得る。
【００９０】
用語「ピリダジニル」は、次の部分を表す：
【００９１】
【化２２】
0006337082.tif 000023
【００９２】
ピリダジニル部分は３、４、５、又は６位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得、かつアルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン基により場合により置換され得る。
【００９３】
用語「ピラゾリル」は、次の部分を表す：
【００９４】
【化２３】
0006337082.tif 000024
【００９５】
ピラゾリル部分は、１、２、３、４、又は５位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。本発明のピラゾリル基は、例えば、１つ又は２つのアルキル基、例えば１つ又は２つのメチル基により場合により置換され得る。
【００９６】
用語「ピロリジニル」は、次の部分を表す：
【００９７】
【化２４】
0006337082.tif 000025
【００９８】
ピロリジニル部分は、１、２、３、４、又は５位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。ピロリジニル部分が１位の窒素原子を介して結合しないとき、窒素原子はＨ又はアルキル、例えば、メチルにより置換され得る。
【００９９】
用語「キノリニル」は、次の部分を表す：
【０１００】
【化２５】
0006337082.tif 000026
【０１０１】
キノリニル部分は２、３、４、５、６、７、又は８位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得、かつアルキル基、ハロゲン基、又はアルコキシ基により場合により置換され得る。
【０１０２】
用語「キノキサリニル」は、次の部分を表す：
【０１０３】
【化２６】
0006337082.tif 000027
【０１０４】
キノキサリニル部分は２、３、５、６、７、又は８位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得、かつアルキル基、ハロゲン基、又はアルコキシ基により場合により置換され得る。
【０１０５】
用語「キナゾリニル」は、次の部分を表す：
【０１０６】
【化２７】
0006337082.tif 000028
【０１０７】
キノキサリニル部分は２、４、５、６、７、又は８位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得、かつアルキル基、ハロゲン基、又はアルコキシ基により場合により置換され得る。
【０１０８】
用語「チアゾリル」は、次の部分を表す：
【０１０９】
【化２８】
0006337082.tif 000029
【０１１０】
チアゾリル部分は、２、４、又は５位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。
【０１１１】
用語「チオフェニル」は、次の部分を表す：
【０１１２】
【化２９】
0006337082.tif 000030
【０１１３】
チオフェニル部分は、２、３、４、又は５位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。
【０１１４】
用語「トリアゾロピラジニル」は、次の部分を表す：
【０１１５】
【化３０】
0006337082.tif 000031
【０１１６】
トリアゾロピラジニル部分は、１、３、４、５、６、又は７位の炭素原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。
【０１１７】
用語「トリアゾリル」は、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾール部分を表す：
【０１１８】
【化３１】
0006337082.tif 000032
【０１１９】
トリアゾリル部分は、それらの原子のうちいずれか１つを介し結合し得る。
【０１２０】
「医薬的に許容され得る」は、連邦政府若しくは州政府の規制機関により、又は米国以外の国における相当する機関により承認されていること若しくは承認され得ることを意味し、あるいは米国薬局方、又は動物への使用及びより具体的にはヒトへの使用についてのその他の一般に認識される薬局方に掲載されていることを意味する。
【０１２１】
「医薬的に許容され得る塩」は、医薬的に許容され得るものであり、かつ親化合物に所望される医薬活性を保有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、このような塩は、非毒性であり、無機又は有機酸付加塩及び塩基付加塩であってよい。具体的には、このような塩としては、（１）酸付加塩［塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び同様物などの無機酸により形成される塩；若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酒石酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、及び同様物などの有機酸により形成される塩］；又は（２）親化合物の酸プロトンが金属イオン［例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン］；若しくは有機塩基［エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及び同様物］を備える配位子により置き換えられるときに形成される塩が挙げられる。例示のみを目的とするが、その他の塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、及び同様物が挙げられ、化合物が基本的な機能を含有するときには、塩酸塩、水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、及び同様物などの無毒性有機又は無機酸の塩が挙げられる。
【０１２２】
用語「医薬的に許容され得る賦形剤」は、本発明の化合物と一緒に投与される希釈剤、補助剤、添加剤、又は担体を指す。「医薬的に許容され得る添加剤」は、医薬組成物に添加されるか、あるいは薬剤の投与を容易にする賦形剤、担体又は希釈剤として用いられかつそれらと相容し得る、非毒性であり、生物学的に許容される物質、あるいは、対象に投与するのに生物学的に適している物質、例えば不活性な物質などを指す。添加剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々な種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１２３】
「対象」はヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」及び「対象」は、本明細書において互換可能に用いられる。
【０１２４】
一実施形態において、任意の疾患又は障害を「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を寛解（すなわち、疾患若しくはそれらの臨床症状の少なくとも１つの発症を停止又は軽減）させることを指す。別の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、対象により識別され得ない少なくとも１つの生理的パラメーターにおいて寛解することを指す。更に別の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理学的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理パラメーターの安定化）、又はこれらの両方により調節することを指す。更に別の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の発症を遅延させることを指す。
【０１２５】
本発明による治療方法において、本発明による治療有効量の薬剤は、かかる疾患、障害又は状態に罹患しているか、あるいはそうであると診断された対象に投与される。「治療有効量」とは、記載の疾患、障害、又は状態の治療を必要とする患者において、概して所望の治療的又は予防的効果をもたらすのに十分な量又は十分な投与量を意味する。本発明の化合物の有効量若しくは用量は、常法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験など、並びに所定の因子、例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、対象の治療歴又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤に対する反応、及び処置を施す医師の判断などを考慮に入れることで確認することができる。化合物の用量の例は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１回又は投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合の適切な用量の例となる範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。「本発明の化合物」及び等価の表現は、本明細書に記載される通りの式（Ｉ）の化合物を包括することを意味し、文脈から認可される局面では、これらの表現には、医薬的に許容され得る塩、及び溶媒和物、例えば、水和物が包含される。同様にして、特許請求の有無を問わず、文脈から認可される局面では、中間体についての参照は、それらの塩、及び溶媒和物を包含することを意味する。
【０１２６】
本明細書で使用するとき、用語「同位体」は、化合物を構成する原子のうち１つ以上の異性体を非天然の割合で含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体」には放射性標識することができ、すなわち、１つ以上の非放射活性同位体又は放射活性同位体、例えば、重水素（2Ｈ又はＤ）、炭素−１３（13Ｃ）、窒素−１５（15Ｎ）、又は同様物などを含有する。このような同位体置換がなされている化合物において、次の原子が存在する場合、例えば、いずれかの水素原子は2Ｈ／Ｄであってよく、いずれかの炭素は13Ｃであってよく、あるいはいずれかの窒素は15Ｎであってよく、すなわち異なり得るものであり、このような原子の存在及び位置は、当業界の範囲内の手法により決定することができることが理解されよう。同様にして、本発明は、放射性同位体を含有する異性体製剤を包含してよく、例えば、このような場合に得られる化合物は、薬剤及び／又は基質の組織分布試験に使用することもできる。本発明の放射性標識した化合物は、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの診断法に使用できる。放射性同位体トリチウム、すなわち、3Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、14Ｃは、それらの組み込みやすさ及び検出法の準備しやすさのため特に有用である。更に、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、及び13Ｎなどの陽電子放出同位体により置換されており、基質受容体の占有率を評価するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用である化合物を調製することもできる。
【０１２７】
本発明の放射活性又は非放射活性化合物の全ての同位体を、本発明の範囲内に包含することを意図する。一態様では、本明細書には、実施例の項に記載の通りの式Ｉの化合物の重水素で置換された類似体が提供される。一実施形態において、式Ｉの化合物の、重水素で置換された類似体は、７−アザビシクロ環の橋頭炭素、又は７−アザビシクロ環の非橋頭炭素などの７−アザビシクロ環の１つ以上の位置に結合した重水素原子を含み、好ましくは、７−アザビシクロ環の非橋頭炭素に結合した１つ以上の重水素原子を含む。同様に、本明細書に記載の実施形態の範囲内で想到されるものとしては、式Ｉの化合物において１つのプロトンが重水素で置換されている化合物、又は式Ｉの化合物において２つのプロトンが重水素で置換されている化合物、又は式Ｉの化合物において２つ以上のプロトンが重水素で置換されている化合物が挙げられる。式Ｉの化合物の重水素化は、７−アザビシクロ環に存在する１つ以上の置換基（たとえば、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、又はＲ5）にも影響し得る。式ＩＡの化合物の重水素化類似体も、本明細書に提供される実施形態の範囲内で想到される。
【０１２８】
同様の分子式を有するものの、性質又はそれらの原子の結合配列、又は空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物も「同位体」と表現することも理解されたい。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と表現する。
【０１２９】
互いに対し鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と表記し、互いに重ねあわせることのできない鏡像は「エナンチオマー」と表記する。化合物が、例えば、４つの異なる基を結合している不斉中心を有する場合、１対のエナンチオマーが存在し得る。エナンチオマーは、不斉中心の絶対配置により特徴づけ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列則により表記することができ、あるいは偏光面で分子を回転させて、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体）により表記することができる。キラル化合物は、個々のエナンチオマーのいずれかとして、又はそれらの混合物として存在し得る。エナンチオマーを等量の割合で含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１３０】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換可能な形態であり、水素原子及び電子の置換において異なる、複数の化合物を指す。したがって、２つの構造体は、π電子及び原子（通常はＨ）の移動を介し等価であり得る。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基による処置により迅速に相互転換されることから互変異性体である。互変異性体の別の例としては、同様にして酸又は塩基による処理により形成される酸形態（aci forms）及びニトロ形態のフェニルニトロメタンが挙げられる。
【０１３１】
互変異性体は、対象とする化合物の最適な化学活性及び生物活性の獲得にも関連し得る。
【０１３２】
本発明の化合物は、「回転異性体」、すなわち、異なる立体構造をもたらす分子回転が干渉を受けた結果として、ある立体異性体を別の立体異性体へと変換するのに克服されることになる回転エネルギー障壁がもたらされる場合に生じる、配座異性体としても存在し得る。
【０１３３】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を保有し得る。したがって、かかる化合物は、それぞれの（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として、又はそれらの混合物として製造され得る。
【０１３４】
別途記載のない限り、本明細書及び特許請求の範囲において記載の又は命名される具体的な化合物には、それぞれのエナンチオマー、及びそれらの混合物、ラセミ体又は同様物が挙げられる。立体化学を決定する方法及び立体異性体を分離する方法は当業界で周知である。
【０１３５】
本発明は、式Ｉの化合物を目的とする：
【０１３６】
【化３２】
0006337082.tif 000033
［式中、
環Ａは、フェニル、ナフタレニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジル、フラニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、又はインダゾリルであり、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン、ＯＨ、ハロゲン、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、チオフェニル、モルホリニル、又はジアルキルアミノであり、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、チオフェニル又はモルホリニルは、場合により、ハロゲン及びアルキルから選択される最大で２個の置換基で置換され、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン、又はハロゲンであり、
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−アルキル、又はＯであり、
Ｒ5は、場合により、独立して、アルキル、シアノ、アルキルカルボキシレート、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピラジニル、又はトリアゾロピラジニルであり、
ｎは０又は１である］。
【０１３７】
本発明の別の一態様では、式Ｉの化合物を目的とする：
【０１３８】
【化３３】
0006337082.tif 000034
［式中、
環Ａは、フェニル、ナフタレニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジル、フラニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、又はインダゾリルであり、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン、ＯＨ、ハロゲン、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、チオフェニル、モルホリニル、又はジアルキルアミノであり、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン、又はハロゲンであり、
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−アルキル、又はＯであり、
Ｒ5は、場合により、独立して、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピラジニル、又はトリアゾロピラジニルであり、
ｎは０又は１である］。
【０１３９】
式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーも、本発明の範囲内のものである。同様にして、式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩、並びに式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーの医薬的に許容され得る塩も本発明の範囲内のものである。式Ｉの化合物の同位体、例えば、式Ｉの重水素化化合物も、本明細書において提供される実施形態の範囲内のものであるとして想到される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態では、ＺはＮＨである。他の実施形態では、Ｚは、Ｎ−アルキルであり、好ましくはＮ−Ｃ1〜6アルキル、好ましくはＮ−ＣＨ3である。
【０１４１】
代替的な実施形態では、Ｚは、Ｏである。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態では、環Ａはヘテロアリール環である。好ましくは、環Ａは、利用可能ないずれかの原子を介して、好ましくは２位の炭素原子を介して式Ｉの化合物に結合し得るフラニルである。他の実施形態では、環Ａは、利用可能ないずれかの原子を介して、好ましくは４位の炭素原子を介して式Ｉの化合物に結合し得るチアゾリルである。
【０１４３】
更に他の実施形態では、環Ａは、利用可能ないずれかの原子を介して、好ましくは４位の炭素原子を介して式Ｉの化合物に結合し得るイソオキサゾリルである。
【０１４４】
更に他の実施形態では、環Ａは、利用可能ないずれかの原子を介して、好ましくは３又は４位の炭素原子を介して式Ｉの化合物に結合し得るピラゾリルである。
【０１４５】
同様にして、環Ａが、利用可能ないずれかの原子を介して、好ましくは５位の炭素原子を介して式Ｉの化合物に結合し得る、イミダゾチアゾリルである実施形態も好ましい。
【０１４６】
本発明のある実施形態では、環Ａは、利用可能ないずれかの原子を介して、好ましくは２位の炭素原子を介して式Ｉの化合物に結合し得る、ベンゾイミダゾリルである。
【０１４７】
本発明の他の実施形態では、環Ａは、利用可能ないずれかの原子を介して、好ましくは３位の炭素原子を介して式Ｉの化合物に結合し得る、インダゾリルである。
【０１４８】
更に他の実施形態では、環Ａは、利用可能ないずれかの原子を介して、好ましくは４位又は７位の炭素原子を介して式Ｉの化合物に結合し得る、イミダゾピリジルである。
【０１４９】
更に他の実施形態では、環Ａは、利用可能ないずれかの炭素原子を介して、好ましくは５位又は８位の炭素原子を介して式Ｉの化合物に結合し得る、キノリニルである。
【０１５０】
他の実施形態では、環Ａは、利用可能ないずれかの炭素原子を介して、好ましくは４位の炭素原子を介して式Ｉの化合物に結合し得る、イソキノリニルである。
【０１５１】
ある種の実施形態では、環Ａは、利用可能ないずれかの炭素原子を介して、好ましくは２、３、又は４位の炭素原子を介して式Ｉの化合物に結合し得る、ピリジルである。
【０１５２】
いくつかの好ましい実施形態では、環Ａはアリール環であり得る。ある種の実施形態では、環Ａはフェニルである。その他の実施形態では、環Ａは、利用可能ないずれかの炭素原子を介して、好ましくは１位の炭素原子を介して式Ｉの化合物に結合し得る、ナフタレニルである。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ1は、Ｈである。その他の実施形態では、Ｒ1は、アルキルであり、好ましくはＣ1〜6アルキル、例えば、メチルである。
【０１５４】
更に他の実施形態では、Ｒ1は、アルコキシであり、好ましくは、メトキシ又はエトキシなどのＣ1〜6アルコキシである。あるいは、Ｒ1は、置換アルコキシであり、好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒなどの１つ以上のハロゲンにより置換されたアルコキシである。好ましいハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【０１５５】
他の実施形態では、Ｒ1は、ヒドロキシアルキレン、例えば、−ＣＨ2−ＯＨ又は−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨなどのヒドロキシＣ1〜6アルキレンである。更に他の実施形態では、Ｒ1はＯＨである。
【０１５６】
他の好ましい実施形態では、Ｒ1は、ハロゲンであり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのうちのいずれか１つ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒが特に好ましい。
【０１５７】
更に他の実施形態では、Ｒ1は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、ハロゲン及びアルキルから選択される最大で２個の置換基により場合により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、少なくとも１つのハロゲンで置換されていてよく、例えば、少なくとも１つのＦ、Ｃｌ、又はＢｒにより置換されたフェニルであってよい。
【０１５８】
ある実施形態では、Ｒ1は、トリアゾリルであり、１，２，３−トリアゾリルが好ましい。トリアゾリルは、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得る。好ましい実施形態では、１，２，３−トリアゾリルは、２位の窒素原子を介し結合する。他の実施形態では、１，２，３−トリアゾリルは、１位の窒素原子を介し結合する。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、ハロゲン及びアルキルから選択される最大で２個の置換基により場合により置換されたトリアゾリルである。
【０１５９】
更に他の実施形態ではＲ1は、利用可能ないずれかの原子を介し、好ましくは２位の炭素を介し結合し得る、オキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、ハロゲン及びアルキルから選択される最大で２個の置換基により場合により置換されたオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、オキサゾリルは、アルキルにより、例えばメチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０１６０】
他の実施形態では、Ｒ1は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、ハロゲン及びアルキルから選択される最大で２個の置換基により場合により置換されたイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、イソオキサゾリルは、アルキルにより、例えばメチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０１６１】
更に他の実施形態では、Ｒ1は、利用可能ないずれかの炭素原子を介して結合し得るピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、ハロゲン及びアルキルから選択される最大で２個の置換基により場合により置換されたピリジルである。いくつかの実施形態では、ピリジルは、少なくとも１つのアルキル、例えば、メチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０１６２】
ある実施形態では、Ｒ1は、利用可能ないずれかの炭素原子を介して結合し得るピリミジニルである。他の実施形態では、Ｒ1は、利用可能ないずれかの炭素原子を介して結合し得るピラジニルである。更に他の実施形態では、Ｒ1は、利用可能ないずれかの炭素原子を介して結合し得るピリダジニルである。このような実施形態のうちいくつかでは、Ｒ1は、ハロゲン及びアルキルから選択される最大で２個の置換基により場合により置換されたピリミジニル、又はピラジニル、又はピリダジニルである。
【０１６３】
他の実施形態では、Ｒ1は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、ハロゲン及びアルキルから選択される最大で２個の置換基により場合により置換されたピペラジニルである。いくつかの実施形態では、ピペラジニルの１つ又は両方の窒素原子は、Ｈ又はアルキル、例えばメチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０１６４】
更に他の実施形態では、Ｒ1は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るモルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、ハロゲン及びアルキルから選択される最大で２個の置換基により場合により置換されたモルホリニルである。いくつかの実施形態では、モルホリニルの窒素原子は、Ｈ又はアルキル、例えばメチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０１６５】
更に他の実施形態では、Ｒ1は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、ハロゲン及びアルキルから選択される最大で２個の置換基により場合により置換されたピロリジニルである。いくつかの実施形態では、ピロリジニルの窒素原子は、Ｈ又はアルキル、例えばメチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０１６６】
他の実施形態では、Ｒ1は、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、又はメチルエチルアミノである。
【０１６７】
他の実施形態では、Ｒ1は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、ハロゲン及びアルキルから選択される最大で２個の置換基により場合により置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、ピラゾリルは、１つ又は２つのアルキル、例えば、メチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０１６８】
更に他の実施形態では、Ｒ1は、オキサジアゾリルであり、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、又は１，３，４−オキサジアゾリルであり得る。好ましくは、オキサジアゾリルは、１，２，４−オキサジアゾリルである。オキサジアゾリルは、利用可能ないずれかの原子を介して結合し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、ハロゲン及びアルキルから選択される最大で２個の置換基により場合により置換されたオキサジアゾリルである。いくつかの実施形態では、オキサジアゾリルは、アルキル、例えば、メチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０１６９】
更に他の実施形態では、Ｒ1は、利用可能ないずれかの炭素原子を介し結合し得るチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、ハロゲン及びアルキルから選択される最大で２個の置換基により場合により置換されたチオフェニルである。
【０１７０】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ2は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ2は、アルキル、例えばメチル又はエチルなどのＣ1〜6アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ2は、アルコキシであり、例えば、メトキシ又はエトキシなどのＣ1〜6アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ2は、ヒドロキシルアルケンであり、例えば、−ＣＨ2−ＯＨ又はＣＨ2ＣＨ2−ＯＨである。更に他の実施形態では、Ｒ2は、ハロゲンであり、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒのうちのいずれか１つである。
【０１７１】
式Ｉのいくつかの実施形態において、環Ａは、アリールであり、好ましくはフェニルであり、Ｒ1は、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、チオフェニル、及びモルホリニルから選択される環であり、好ましくはトリアゾリル、ピリジル又はピリミジニルであり、Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン又はハロゲンであり、好ましくはハロゲンであり、ＺはＮＨ又はＯであり、好ましくはＮＨであり、Ｒ5は、ヘテロアリールであり、好ましくはピリジル又はピラジニルであり、かつｎは０である。かかる実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ1は、式Ｉのカルボニル基に関連して環Ａのオルト位にて環であり、Ｒ2は、式Ｉのカルボニル基に関連して環Ａのオルト、メタ、又はパラ位にあり、好ましくは、Ｒ2は、Ｒ1に隣接してメタ位である。かかる実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ1は、式Ｉのカルボニル基に関連して環Ａのオルト位にて環であり、Ｒ2は、式Ｉのカルボニル基に関連して環Ａのオルト、メタ、又はパラ位にあり、好ましくは、Ｒ2は、Ｒ1に隣接しないメタ位である。Ｒ1及びＲ5は場合により上記のとおりに置換され得る。
【０１７２】
式Ｉのいくつかの実施形態において、環Ａは、ヘテロアリールであり、好ましくはピリジニルであり、Ｒ1は、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、チオフェニル、及びモルホリニルから選択される環であり、好ましくはトリアゾリル、ピリジル又はピリミジニルであり、Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン又はハロゲンであり、好ましくはハロゲンであり、ＺはＮＨ又はＯであり、好ましくはＮＨであり、Ｒ5は、ヘテロアリールであり、好ましくはピリジル又はピラジニルであり、かつｎは０である。かかる実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ1は、式Ｉのカルボニル基に関連して環Ａのオルト位にて環であり、Ｒ2は、式Ｉのカルボニル基に関連して環Ａのオルト、メタ、又はパラ位にあり、好ましくは、Ｒ2は、Ｒ1に隣接してメタ位である。かかる実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ1は、式Ｉのカルボニル基に関連して環Ａのオルト位にて環であり、Ｒ2は、式Ｉのカルボニル基に関連して環Ａのオルト、メタ、又はパラ位にあり、好ましくは、Ｒ2は、Ｒ1に隣接しないメタ位である。Ｒ1及びＲ5は場合により上記のとおりに置換され得る。
【０１７３】
一態様では、本発明は式ＩＡの化合物を目的とする：
【０１７４】
【化３４】
0006337082.tif 000035
［式中、
環Ａは、
【０１７５】
【化３５】
0006337082.tif 000036
であり、［式中、
ＸはＣＲ6、Ｎ、又はＮＲ6であり、
ＹはＣＲ7、Ｎ、又はＮＲ7であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、又はチオフェニルであり、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、又はチオフェニルは、場合により、ハロゲン及びアルキルから選択される最大で２個の置換基により置換され、
Ｒ7は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンであり、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキレンＯＨ、ハロゲン、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、チオフェニル、モルホリニル、又はジアルキルアミノであり、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、チオフェニル又はモルホリニルは、場合により、ハロゲン及びアルキルから選択される最大で２個の置換基で置換され、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンであり、
又は
Ｒ6及びＲ7は、それらが結合している原子とともに、場合によりアルキルにより置換された５又は６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している原子とともに、６員のアリール又は６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ7及びＲ4は、それらが結合している原子とともに、６員のアリール又は６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−アルキル、又はＯであり、
Ｒ5は、場合により、独立して、アルキル、シアノ、アルキルカルボキシレート、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選択される、１つ又は２つの置換基により置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピラジニル、又はトリアゾロピラジニルであり、
ｎは０又は１である］。
【０１７６】
式ＩＡの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーも本発明の範囲内のものである。同様にして、式ＩＡの化合物の医薬的に許容され得る塩、並びに式ＩＡの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーの医薬的に許容され得る塩も本発明の範囲内のものである。式ＩＡの化合物の同位体、例えば、重水素化した式ＩＡの化合物も、本明細書に提供される実施形態の範囲内のものであると想到される。
【０１７７】
これらのある実施形態では、ＸはＣＲ6でありかつＹはＣＲ7である。
【０１７８】
これらの他の実施形態では、ＸはＣＲ6でありかつＹはＮである。
【０１７９】
これらの更に他の実施形態では、ＸはＮでありかつＹはＣＲ7である。
【０１８０】
ＸがＣＲ6である実施形態において、例えば、これらの実施形態では、式中、ＸはＣＲ6でありかつＹはＣＲ7であるか、あるいはＸはＣＲ6でありかつＹはＮであり、Ｒ6は、Ｈである。あるいは、Ｒ6はアルキル、例えばメチル又はエチルなどのＣ1〜6アルキルである。
【０１８１】
これらの他の実施形態において、Ｒ6はアルコキシであり、例えば、メトキシ又はエトキシなどのＣ1〜6アルコキシである。
【０１８２】
これらの更に他の実施形態では、Ｒ6はＯＨである。
【０１８３】
これらの更に他の実施形態では、Ｒ6はハロゲンであり、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒのうちのいずれか１つである。
【０１８４】
ＸがＣＲ6である実施形態において、例えば、これらの実施形態では、式中、ＸはＣＲ6でありかつＹはＣＲ7であるか、あるいはＸはＣＲ6でありかつＹはＮであり、Ｒ6はトリアゾリルであり、１，２，３−トリアゾリルであることが好ましい。トリアゾリルは、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得る。好ましい実施形態では、１，２，３−トリアゾリルは、２位の窒素原子を介し結合する。他の実施形態では、１，２，３−トリアゾリルは、１位の窒素原子を介し結合する。
【０１８５】
ＸがＣＲ6である実施形態において、例えば、これらの実施形態では、式中、ＸはＣＲ6でありかつＹはＣＲ7であるか、あるいはＸはＣＲ6でありかつＹはＮであり、Ｒ6は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、オキサゾリルは、アルキル、例えば、メチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０１８６】
ＸがＣＲ6である実施形態において、例えば、これらの実施形態では、式中、ＸはＣＲ6でありかつＹはＣＲ7であるか、あるいはＸはＣＲ6でありかつＹはＮであり、Ｒ6は、オキサジアゾリルであり、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、又は１，３，４−オキサジアゾリルであり得る。好ましくは、オキサジアゾリルは、１，２，４−オキサジアゾリルである。オキサジアゾリルは、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得る。いくつかの実施形態では、オキサジアゾリルは、アルキル、例えば、メチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０１８７】
ＸがＣＲ6である実施形態において、例えば、これらの実施形態では、式中、ＸはＣＲ6でありかつＹはＣＲ7であるか、あるいはＸはＣＲ6でありかつＹはＮであり、Ｒ6は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るピラゾリルである。いくつかの実施形態では、ピラゾリルは、１つ又は２つのアルキル、例えば、メチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０１８８】
ＸがＣＲ6である実施形態において、例えば、これらの実施形態では、式中、ＸはＣＲ6でありかつＹはＣＲ7であるか、あるいはＸはＣＲ6でありかつＹはＮであり、Ｒ6は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るチオフェニルである。
【０１８９】
ＸがＣＲ6である実施形態において、例えば、これらの実施形態では、式中、ＸはＣＲ6でありかつＹはＣＲ7であるか、あるいはＸはＣＲ6でありかつＹはＮであり、Ｒ6は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るピリジルである。いくつかの実施形態では、ピリジルは、１つ以上のアルキル、例えば、メチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。置換されたピリジルの一例はメチル−ピリジルである。
【０１９０】
ＸがＣＲ6である実施形態において、例えば、これらの実施形態では、式中、ＸはＣＲ6でありかつＹはＣＲ7であるか、あるいはＸはＣＲ6でありかつＹはＮであり、Ｒ6は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るピリミジニルである。他の実施形態では、Ｒ6は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るピラジニルである。更に他の実施形態では、Ｒ6は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るピリダジニルである。
【０１９１】
ＹがＣＲ7である好ましい実施形態において、例えば、これらの実施形態では、式中、ＸはＣＲ6でありかつＹはＣＲ7であるか、あるいはＸはＮでありかつＹはＣＲ7であり、Ｒ7はＨである。他の実施形態では、Ｒ7は、アルキル、例えば、メチル又はエチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０１９２】
ＹがＣＲ7である実施形態において、例えば、これらの実施形態では、式中、ＸはＣＲ6でありかつＹはＣＲ7であるか、あるいはＸはＮでありかつＹはＣＲ7であり、Ｒ7は、アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシなどのＣ1〜6アルコキシにより置換され得る。他の実施形態では、アルコキシは、例えば１つ以上のハロゲンにより置換される。好ましい置換アルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【０１９３】
ＹがＣＲ7である実施形態において、例えば、これらの実施形態では、式中、ＸはＣＲ6でありかつＹはＣＲ7であるか、あるいはＸはＮでありかつＹはＣＲ7であり、Ｒ7はハロゲンであり、好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒのうちの１つである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ6でありかつＹはＣＲ7である。
【０１９５】
他の実施形態では、ＸはＣＲ6でありかつＹはＮＲ7である。
【０１９６】
他の実施形態では、ＸはＣＲ6でありかつＹはＣＲ7である。
【０１９７】
ＸがＮＲ6でありかつＹがＣＲ7であるか又はＸがＣＲ6でありかつＹがＮＲ7である実施形態において、Ｒ6及びＲ7はそれらが結合している原子とともに５員のヘテロアリール環を形成する。これらの五員環は、場合により、アルキル、例えば、メチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０１９８】
ＸがＮＲ6でありかつＹがＣＲ7であるか又はＸがＣＲ6でありかつＹがＮＲ7である実施形態において、Ｒ6及びＲ7はそれらが結合している原子とともに６員のヘテロアリール環を形成する。これらの五員環は、場合により、アルキル、例えば、メチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０１９９】
ＹがＣＲ7又はＮＲ7である実施形態において、Ｒ7及びＲ4はそれらが結合している原子とともに６員のアリール環を形成する。あるいは、Ｒ7及びＲ4は、それらが結合している原子とともに、６員のヘテロアリール環を形成する。
【０２００】
好ましい実施形態では、Ｒ3は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ3は、アルキル、例えば、メチル又はエチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０２０１】
他の実施形態では、Ｒ3は、アルコキシであり、例えば、メトキシ又はエトキシなどのＣ1〜6アルコキシである。いくつかの実施形態では、アルコキシは、例えば１つ以上のハロゲンにより置換される。好ましい置換アルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ヒドロキシアルキレンであり、例えば、−ＣＨ2−ＯＨ及び−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨなどのヒドロキシＣ1〜6アルキレンである。更に他の実施形態では、Ｒ3は、ＯＨである。
【０２０３】
他の好ましい実施形態では、Ｒ3は、ハロゲンであり、好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒのうちのいずれか１つである。
【０２０４】
更に他の実施形態では、Ｒ3は、フェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、１つ以上のハロゲンにより置換されたものであってよく、例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒのうちの少なくとも１つにより置換されたフェニルである。
【０２０５】
ある実施形態では、Ｒ3は、トリアゾリルであり、１，２，３−トリアゾリルが好ましい。トリアゾリルは、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得る。好ましい実施形態では、１，２，３−トリアゾリルは、２位の窒素原子を介し結合する。他の実施形態では、１，２，３−トリアゾリルは、１位の窒素原子を介し結合する。
【０２０６】
更に他の実施形態では、Ｒ3は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得る、好ましくは２位の炭素を介し結合し得るオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、オキサゾリルは、アルキル、例えばメチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０２０７】
他の実施形態では、Ｒ3は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、イソオキサゾリルは、アルキル、例えばメチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０２０８】
他の実施形態では、Ｒ3は、オキサジアゾリルであり、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、又は１，３，４−オキサジアゾリルであり得る。好ましくは、オキサジアゾリルは、１，２，４−オキサジアゾリルである。オキサジアゾリルは、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得る。いくつかの実施形態では、オキサジアゾリルは、アルキル、例えば、メチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０２０９】
更に他の実施形態では、Ｒ3は、利用可能ないずれかの炭素原子を介し結合し得るピリジルである。いくつかの実施形態では、ピリジルは、１つ以上のアルキル、例えば、メチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０２１０】
他の実施形態では、Ｒ3は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るピラゾリルである。いくつかの実施形態では、ピラゾリルは、１つ又は２つのアルキル、例えば、メチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０２１１】
ある実施形態では、Ｒ3は、利用可能ないずれかの炭素原子を介し結合し得るピリミジニルである。他の実施形態では、Ｒ3は、利用可能ないずれかの炭素原子を介し結合し得るピラジニルである。更に他の実施形態では、Ｒ3は、利用可能ないずれかの炭素原子を介し結合し得るピリダジニルである。
【０２１２】
他の実施形態では、Ｒ3は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るピペラジニルである。いくつかの実施形態では、ピペラジニルの１つ又は両方の窒素原子は、Ｈ又はアルキル、例えばメチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０２１３】
更に他の実施形態では、Ｒ3は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るモルホリニルである。いくつかの実施形態では、モルホリニルの窒素原子は、Ｈ又はアルキル、例えばメチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０２１４】
更に他の実施形態では、Ｒ3は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るピロリジニルである。いくつかの実施形態ではピロリジニルの窒素原子は、Ｈ又はアルキル、例えばメチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０２１５】
他の実施形態では、Ｒ3は、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、又はメチルエチルアミノである。
【０２１６】
他の実施形態では、Ｒ3は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るピラゾリルである。いくつかの実施形態では、ピラゾリルは、１つ又は２つのアルキル、例えば、メチルなどのＣ1〜6アルキルにより置換され得る。
【０２１７】
更に他の実施形態では、Ｒ3は、利用可能ないずれかの炭素原子を介し結合し得るチオフェニルである。
【０２１８】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ4はＨである。他の実施形態では、Ｒ4は、アルキル、例えばメチル又はエチルなどのＣ1〜6アルキルである。更に他の実施形態では、Ｒ4は、アルコキシであり、例えば、メトキシ又はエトキシなどのＣ1〜6アルコキシである。更に他の実施形態では、Ｒ4は、ハロゲンであり、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒのうちのいずれか１つである。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している原子とともに、６員のアリール環を形成する。
【０２２０】
他の実施形態では、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している原子とともに、６員のヘテロアリール環を形成する。
【０２２１】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ5はヘテロアリール環である。かかる実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ5は場合により、独立して、アルキル、シアノ、アルキルカルボキシレート、アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換されたヘテロアリールである。本発明のいくつかの実施形態によると、Ｒ5は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るピリジルであり、場合により、独立して、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換される。いくつかの実施形態では、アルキルはトリハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメチルである。
【０２２２】
本発明のいくつかの実施形態によると、Ｒ5は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るピリミジニルであり、場合により、独立して、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換される。いくつかの実施形態では、アルキルはトリハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメチルである。他の実施形態では、アルキルは、ジハロアルキル、例えば、ジフルオロメチルであり、又はモノハロアルキル、例えば、モノフルオロメチルである。
【０２２３】
本発明のいくつかの実施形態によると、Ｒ5は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るピラジニルであり、場合により、独立して、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換される。いくつかの実施形態では、アルキルはトリハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメチルである。他の実施形態では、アルキルは、ジハロアルキル、例えば、ジフルオロメチルであり、又はモノハロアルキル、例えば、モノフルオロメチルである。
【０２２４】
本発明のいくつかの実施形態によると、Ｒ5は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るピリダジニルであり、場合により、独立して、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換される。いくつかの実施形態では、アルキルはトリハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメチルである。他の実施形態では、アルキルは、ジハロアルキル、例えば、ジフルオロメチルであり、又はモノハロアルキル、例えば、モノフルオロメチルである。
【０２２５】
本発明のいくつかの実施形態によると、Ｒ5は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るキナゾリニルであり、場合により、独立して、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換される。いくつかの実施形態では、アルキルはトリハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメチルである。他の実施形態では、アルキルは、ジハロアルキル、例えば、ジフルオロメチルであり、又はモノハロアルキル、例えば、モノフルオロメチルである。
【０２２６】
本発明のいくつかの実施形態によると、Ｒ5は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るキノキサリニルであり、場合により、独立して、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換される。いくつかの実施形態では、アルキルはトリハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメチルである。他の実施形態では、アルキルは、ジハロアルキル、例えば、ジフルオロメチルであり、又はモノハロアルキル、例えば、モノフルオロメチルである。
【０２２７】
本発明のいくつかの実施形態によると、Ｒ5は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るピラゾリルであり、場合により、独立して、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換される。いくつかの実施形態では、アルキルはトリハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、ピラゾリルはトリフルオロメチルで置換されたメチル−ピラゾリルトリフルオロメチルである。他の実施形態では、アルキルは、ジハロアルキル、例えば、ジフルオロメチルであり、又はモノハロアルキル、例えば、モノフルオロメチルである。
【０２２８】
本発明のいくつかの実施形態によると、Ｒ5は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るベンゾオキサゾリルであり、場合により、独立して、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換される。いくつかの実施形態では、アルキルはトリハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメチルである。他の実施形態では、アルキルは、ジハロアルキル、例えば、ジフルオロメチルであり、又はモノハロアルキル、例えば、モノフルオロメチルである。
【０２２９】
本発明のいくつかの実施形態によると、Ｒ5は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るイミダゾピラジニルであり、場合により、独立して、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換される。いくつかの実施形態では、アルキルはトリハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメチルである。他の実施形態では、アルキルは、ジハロアルキル、例えば、ジフルオロメチルであり、又はモノハロアルキル、例えば、モノフルオロメチルである。
【０２３０】
本発明のいくつかの実施形態によると、Ｒ5は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るトリアゾロピラジニルであり、場合により、独立して、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換される。いくつかの実施形態では、アルキルはトリハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメチルである。他の実施形態では、アルキルは、ジハロアルキル、例えば、ジフルオロメチルであり、又はモノハロアルキル、例えば、モノフルオロメチルである。
【０２３１】
本発明のいくつかの実施形態によると、Ｒ5は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るチアゾリルであり、場合により、独立して、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換される。いくつかの実施形態では、アルキルはトリハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメチルである。他の実施形態では、アルキルは、ジハロアルキル、例えば、ジフルオロメチルであり、又はモノハロアルキル、例えば、モノフルオロメチルである。
【０２３２】
本発明のいくつかの実施形態によると、Ｒ5は、利用可能ないずれかの原子を介し結合し得るチアジアゾリルであり、場合により、独立して、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選択される１つ又は２つの置換基により置換される。いくつかの実施形態では、アルキルはトリハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメチルである。他の実施形態では、アルキルは、ジハロアルキル、例えば、ジフルオロメチルであり、又はモノハロアルキル、例えば、モノフルオロメチルである。
【０２３３】
本発明のいくつかの実施形態では、ｎは０である。他の実施形態では、ｎは１である。
【０２３４】
本発明は、オレキシン受容体活性により介在される疾患、障害又は状態であると診断されるか、又はそれに罹患している患者を処置するために、本明細書において記載された化合物を用いる方法に関する。これらの方法は、対象に本発明の化合物を投与することにより達成される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、オレキシン１−受容体活性に対し選択的である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、オレキシン−２受容体活性よりもオレキシン１−受容体活性に対し選択的である。
【０２３５】
オレキシン受容体活性により介在される疾患、障害、及び状態としては、睡眠・覚醒周期障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、神経障害による二次性の睡眠障害、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症、疼痛症候群、線維筋痛症、神経因性疼痛、緊張病、パーキンソン病、トゥレット症候群、不安神経症、せん妄，認知症、過体重、肥満、又は過体重若しくは肥満に関係する状態、インスリン耐性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石症、アンギナ、高血圧、息切れ、頻拍、不妊症、睡眠時無呼吸、背部痛及び関節痛、静脈瘤、骨関節炎、高血圧、頻拍、不整脈、狭心症、急性心不全、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢症胃食道逆流、気分障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知障害（cognitive deficiencies）、又は薬物乱用が挙げられる。
【０２３６】
本発明の化合物は、気分障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知障害、又は薬物乱用の治療に特に適する。
【０２３７】
一態様では、本発明の化合物は、気分障害の治療に特に適する。気分障害の非限定例としては、不安に関係した気分障害、うつ病、パニックに関係した気分障害、ストレスに関係した気分障害、及び同様の障害が挙げられる。別の態様では、本発明の化合物は、外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知障害、又は薬物乱用（例えば、モルヒネの乱用、コカインの乱用、アルコールの乱用及び同様の乱用）の治療に適する。ある種の障害、例えば、うつ病及び／又は統合失調症及び／又は薬物乱用及び／又は認知障害は、不安症及び／又はパニック及び／又はそれらに関係したストレスの要素をも有すること、並びにこのような状態及び／又は状態の組み合わせも本明細書に記載の実施形態の範囲内で想到されることは理解されたい。いくつかの実施形態では、有利に、本発明の化合物は、付随する鎮静状態を軽減し及び／又は睡眠に対する影響を軽減すること（例えば、覚醒効果を減弱させる）により気分障害（例えば、不安症）を治療するものである。一実施形態では、本発明の化合物は、不安うつ病の治療に特に適する。別の実施形態では、本発明の化合物は、パニック、統合失調症、及び薬物乱用に特に適する。
【０２３８】
睡眠障害としては、睡眠−覚醒移行障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、及び神経障害に続発する睡眠障害（例えば、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症及び疼痛症候群（例えば、線維筋痛、神経因性疼痛））が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３９】
代謝障害としては、過体重又は肥満、並びに、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧、無呼吸、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、渦静脈及び変形性関節症などの過体重又は肥満に関連する状態が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２４０】
神経障害としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、トゥレット症候群、カタトニー、不安、せん妄及び痴呆が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２４１】
本発明による治療方法では、かかる疾患、障害又は状態に罹患しているか、あるいはそうであると診断された対象に、本発明による治療有効量の薬剤を投与する。「治療有効量」とは、記載の疾患、障害又は状態の治療を必要とする患者において、概して所望の治療的又は予防的効果をもたらすのに十分な量又は十分な投与量を意味する。本発明の化合物の有効量若しくは用量は、常法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験など、並びに所定の因子、例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、対象の治療歴又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤に対する反応、及び処置を施す医師の判断などを考慮に入れることで確認することができる。化合物の用量の例は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１回又は投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合の適切な用量の例となる範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。
【０２４２】
患者の疾病、疾患又は状態が改善された時点で、投与量を予防的治療又は維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量及び頻度又は両方を症状の関数として所望の治療若しくは予防効果が維持される度合にまで減らしてもよい。勿論、症状が適切な度合にまで軽減されたならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がある程度再発した際には、患者には長期的に断続的治療を受けさせる必要がある。
【０２４３】
加えて、上記状態の治療において、本発明の化合物を追加の有効成分と組み合わせて用いてもよい。追加の有効成分は、本発明の化合物と別個に併用することもでき、あるいはこのような成分を本発明による医薬組成物に含有させることもできる。例示的な一実施形態では、追加の有効成分は、オレキシン活性が介在する状態、障害、若しくは疾病の治療に有効であることが知られているか見出されているものであり、例えば、特定の状態、障害、若しくは疾患に関連する別の標的に対して有効な別のオレキシン調節因子又は化合物である。この組み合わせにより、有効性を増加させる（例えば、本発明に従う活性剤の効力又は有効性を高める化合物を該組み合わせに含めることによって）、１つ以上の副作用を低下させる、又は本発明に従う活性剤の必要量を低下させることができる。
【０２４４】
本発明の化合物を単独で、又は１つ以上の追加の有効成分と組み合わせて用いて、本発明の医薬組成物を処方する。本発明の医薬組成物は、（ａ）本発明に従う、有効量の少なくとも１つの化合物と、（ｂ）医薬的に許容され得る添加剤と、を含む。
【０２４５】
１投与単位以上の活性剤を含有する医薬組成物の送達形態は、適切な添加剤を用いかつ当業者に公知であるか、あるいは利用可能になるであろう配合技術を用いて調製可能である。本発明の方法では、そのような組成物を適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、局所又は眼経路などで、あるいは吸入によって投与してもよい。
【０２４６】
このような製剤の形態は、錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、溶解させて使用する粉末、液状製剤又は座薬であってもよい。好ましくは、本組成物は、静脈内輸液、局所投与又は経口投与用に処方される。
【０２４７】
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、乳液又は懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本化合物の投薬量が例えば１日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇになるように調製してもよい。例えば、１日あたり約５ｍｇ〜５ｇの１日の総用量は、１日に付き１回、２回、３回、又は４回投与することによって達成され得る。
【０２４８】
経口錠剤に本発明による化合物を含有させてもよく、医薬的に許容され得る添加剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤等と混合してもよい。適切な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。典型的な液状経口添加剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、及びアルギン酸は好適な崩壊剤である。結合剤にはデンプン及びゼラチンが含まれ得る。使用する場合、滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングすることにより胃腸管内での吸収を遅らせてもよく、あるいは腸溶性コーティングでコーティングしてもよい。
【０２４９】
経口投与用カプセルとしては、硬質及び軟質ゼラチン製カプセルが挙げられる。本発明の化合物を固体、半固体、又は液体希釈剤と混合して硬質ゼラチン製カプセルを調製することもできる。本発明の化合物を水、油、例えば落花生油若しくはオリーブ油、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ−グリセリドとジ−グリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合して軟質ゼラチン製カプセルを調製することもできる。
【０２５０】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液又はシロップの形態であってもよく、あるいは凍結乾燥品又は乾燥品として、使用前に水又は他の適切な溶媒に再溶解させてもよい。かかる液体組成物には、場合により、医薬的に許容され得る添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば油（例えばアーモンド油又は分画ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；及び必要な場合には香味剤又は着色剤を含有させてもよい。
【０２５１】
また、本発明の活性剤は、非経口経路で投与することもできる。例えば、組成物は、直腸投与を目的として座薬として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の化合物を適切なｐＨ及び等張性に緩衝された無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容され得る油として提供してもよい。適切な水性媒質には、リンゲル液及び生理食塩水が挙げられる。このような形態物を、単位用量形態、例えばアンプル又は使い捨て可能注射デバイスなど、複数回用量形態、例えば適量を取り出すことが可能なバイアル瓶など、又は注射可能製剤を生じさせる目的で使用可能な固体形態物若しくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液用量は、化合物を医薬担体と混ぜ合わせて、数分〜数日の範囲の期間にわたって約１〜１０００．ｍｕ．ｇ／ｋｇ／分の範囲で用いるものであってよい。
【０２５２】
局所投与の場合には、媒質に対し薬剤の濃度が約０．１％〜約１０％になるように本化合物を医薬担体と混合してもよい。本発明の化合物を投与する別の様式では、経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
【０２５３】
本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を、経鼻又は経口吸入により、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいた）などにより投与することも可能である。
【０２５４】
本発明の方法に有用な化合物例を、以下の一般的調製及び実施例に示す合成スキームに言及することにより記載する。当業者であれば、出発材料を適切に選択し、適宜保護を用いる又は用いない反応スキームに中に最終目的とされる置換基を担持させることで、本明細書に記載の様々な化合物が得られることを認識されるであろう。あるいは、最終目的とされる置換基の代わりに、反応スキーム中に担持されかつ適宜必要な置換基と置き換え可能である適切な基を用いる必要があるか、あるいはその方が好ましい可能性もある。別途記載のない限り、変数は、式（Ｉ）に関して上記に定義した通りである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を採用することで、加熱してもよい。反応は、溶媒の通常の還流温度を上回る密閉圧力容器内で実施することもできる。
【０２５５】
構造体
【０２５６】
【化３６】
0006337082.tif 000037
すなわち式（Ｒ1Ｒ2Ａ）ＣＯ2Ｈの中間体例の合成について、以下スキーム１〜６、並びに以下の実施例の節（中間体Ａ−１〜Ａ−７１）に示す。
【０２５７】
【化３７】
0006337082.tif 000038
【０２５８】
式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の中間体化合物は、スキーム１に概説する通りに、市販の又は合成により入手可能な式（Ａ）の化合物から調製することができ、式中、Ｒ3、Ｒ4は、上記式（ＩＡ）に定義のものであり、又はＲ3は、Ｈであり、Ｒ4は、上記の通りの式ＩにおけるＲ2と類似のものであり、Ｘ及びＹは、独立して、Ｃ及びＮから選択される。式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物は、ＤＭＦ又はジオキサン中、Ｋ2ＣＯ3の存在下、約６０℃〜約１００℃の範囲の温度にて、式（Ａ）の化合物を市販の１，２，３−トリアゾールと反応させることにより得られる。式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の化合物は、ＥｔＯＨなどの溶媒中、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、８０℃〜１００℃の範囲の温度にて、式（ＩＩ）の化合物を反応させることにより得られる。当業者であれば、１，２，３−トリアゾールが、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール及び１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールとして定義される２種の互変異性形態で存在し得ることは認識されるであろう。これは式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）に関しても考慮される。
【０２５９】
【化３８】
0006337082.tif 000039
【０２６０】
スキーム２に概要を述べるように、市販の又は合成により入手可能な式（ＩＶa〜c）の化合物から式（ＩＩＩ）の中間体化合物を調製する。式（ＩＩＩ）、（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）及び（ＩＶｃ）の化合物［式中、Ｈａｌは−Ｂｒ又は−Ｉであり、ＷはＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル又はＣＮであり、かつＲ3及びＲ4は−Ｈ、ハロゲン、Ｃ14アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシであり、かつＲ3及びＲ4は、それらが結合している原子とともに６員のアリール又は６員のヘテロアリール環を形成し、あるいはＲ3は、Ｈであり、Ｒ4は、上記の通りの式（Ｉ）におけるＲ2と類似のものであり、かつＸ及びＹは、独立して、Ｃ及びＮから選択される］を、例えば、ＤＭＦ又はジオキサン中、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンの存在下で、約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度にて、市販の１，２，３−トリアゾールと反応させることにより得られる。式（ＩＶｃ）の化合物を、例えば、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中で、よう化アルキルにより処理することで、対応するエステル（Ｖｂ）へと変換することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、ＥｔＯＨなどの溶媒中、約８０℃〜約１００℃の温度にて、式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物を反応させることにより得られる。当業者であれば、１，２，３−トリアゾールは、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール及び１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールとして定義される２種の互変異性形態で存在し得ること、ひいては式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、及び（ＩＩＩ）はＮ１結合した異性体としても存在し得ること（構造は非掲載）を認識されるであろう。（Ｖａ）及び（Ｖｂ）におけるヘテロシクリルがトリアゾールに限定されないこと、他の適切なヘテロシクリルであってよいことは理解されたい。
【０２６１】
【化３９】
0006337082.tif 000040
【０２６２】
スキーム３に概要を述べるように、市販の又は合成により入手可能な式（ＶＩ）の化合物から式（ＩＸ）の中間体化合物を調製する。式中、Ｒ3、Ｒ4は上記式ＩＡに定義のものであり、あるいはＲ3はＨであり、Ｒ4は上記式ＩにおけるＲ2の類似体であり、Ｘ及びＹは、独立して、Ｃ及びＮから選択され、Ｇは、ＳｎＢｕ3又は４，４，５，５テトラメチル−１，ジオキサボラランであり、かつＨａｌは、Ｃｌ又はＢｒであり、今回の場合好ましくはＢｒである。式（ＶＩ）の化合物を、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドなどの触媒、及びＮａ2ＣＯ3などの塩基の存在下、２−ＭｅＴＨＦ又はＴＨＦなどの溶媒中、約６０℃〜約９０℃の範囲の温度にて、市販の（ＶＩＩ）と反応させることにより式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、ＭｅＯＨなどの溶媒中、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度にて、又はＨ2ＳＯ4などの酸の存在下、Ｈ2Ｏなどの溶媒中、約８０〜約１００℃の範囲の温度にて反応させることにより式（ＩＸ）の化合物を得る。（ＶＩＩ）中のヘテロシクリルはピリミジンに限定されないこと、並びに任意の他の好適なヘテロシクリルであってよいことは理解されたい。
【０２６３】
【化４０】
0006337082.tif 000041
【０２６４】
中間体化合物（ＸＩＶ）は、スキーム４に概要を述べるように、市販の化合物（Ｘ）から調製される。１，４ジオキサンなどの溶媒中、約２００℃の温度にて、マイクロ波反応器中で、化合物（Ｘ）を市販のアクロレインと反応させることにより、化合物（ＸＩ）を得る。トルエンなどの溶媒中、約９０℃の温度にて、ＨＢｒなどの酸により処理することで、化合物（ＸＩＩ）を調製することができる。化合物（ＸＩＩ）を、ＤＭＦなどの溶媒中、約４５℃〜約６５℃の範囲の温度にて、市販のヨードエタン及びＫ2ＣＯ3などの塩基により処理することで、化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。化合物（ＸＩＩＩ）を、ＭｅＯＨなどの溶媒中、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度にてＮａＯＨなどの塩基により処理することで化合物（ＸＩＶ）を得る。
【０２６５】
【化４１】
0006337082.tif 000042
【０２６６】
式（ＸＶＩ）の中間体化合物は、スキーム５に概要を述べるように、市販の又は合成により入手可能な式（ＸＩＶ）の化合物から調製され、式中、Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ1〜4アルキル、又は−Ｃ1〜4アルコキシであり、又はＲ2は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1〜4アルキル、又は−Ｃ1〜4アルコキシである。式（ＸＩＶ）の化合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2などの触媒及びＮａ2ＣＯ3などの塩基の存在下、２−ＭｅＴＨＦなどの溶媒中、７５℃〜１５０℃の範囲の温度にて、市販の（ＶＩＩ）と反応させることにより、式（ＸＶ）の化合物を得る。式（ＸＶ）の化合物を、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、ＭｅＯＨなどの溶媒中、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度にて式（ＸＶＩ）の化合物を得る。
【０２６７】
【化４２】
0006337082.tif 000043
【０２６８】
式（ＸＸＩ）の中間体化合物は、スキーム６に概要を述べるように、市販の又は合成により入手可能な式（ＸＶＩＩ）の化合物から調製され、式中、Ｈａｌは、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4は、上記式ＩにおけるＲ2の類似体であり、かつＸ及びＹは、独立して、Ｃ及びＮから選択される。式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物を、ＭｅＯＨなどの溶媒中、塩化チオニルにより処理することで、対応するエステル（ＸＶＩＩＩｂ）へと変換することができる。式（ＸＶＩＩＩｂ）の化合物を、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4などの触媒及びＮａ2ＣＯ3などの塩基の存在下、ＤＭＥ及びＨ2Ｏなどの混合溶媒中、１００℃〜１５０℃の範囲の温度にて、市販の式ＸＩＸの化合物［式中、Ｌはピラゾール、ピリジル、又はオキサゾールなどのヘテロシクリルであり、ＧはＳｎＢｕ3又は４，４，５，５テトラメチル−１，ジオキサボラランであり、かつＲ1A及びＲ2Aは−Ｈ、−アルキル、又は−アルコキシであり、あるいはＲ1A及びＲ2Aは−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1〜4アルキル、又は−Ｃ1〜4アルコキシである］と反応させることにより、式（ＸＸ）の化合物を得る。式（ＸＸ）の化合物を、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、ＭｅＯＨなどの溶媒中、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度にて反応させることにより式（ＸＸＩ）の化合物を得る。
【０２６９】
【化４３】
0006337082.tif 000044
【０２７０】
式（ＸＸＩＶ）及び（ＸＸＶＩＩ）の中間体化合物は、スキーム７に概要を述べるように、市販の又は合成により入手可能な式（ＸＸＩＩ）又は（ＸＸＶ）の化合物から簡単に調製される。スキーム７における記載の通り、記載の式（ＸＸＩＩ）の化合物から式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。ＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの溶媒中、約０℃〜約７０℃の範囲の温度にてＤｉｂａｌ−Ｈ、ＬｉＡｌＨ4又はＬｉＢＨ4などの還元剤で処理することにより、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から式（ＸＸＩＶ）の化合物を得ることができる。水、メタノール、又はＴＨＦなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、及び水酸化リチウム水溶液などの塩基で処理することにより、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から式（ＸＸＶＩ）の化合物を得ることができる。同様にして国際公開第２００４０７４２９２号に記載の手順を使用して、式（ＸＸＶ）の化合物から式（ＸＸＶＩ）の化合物を得ることができる。
【０２７１】
【化４４】
0006337082.tif 000045
【０２７２】
スキーム８に関しては、ＰＧ1はＢｏｃ保護基であり、移動相として８０％  ＣＯ2／２０％  ｉＰｒＯＨを使用して、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ）カラムでＳＦＣクロマトグラフィーを行い、式（±）−（ＸＸＶＩＩ）の化合物を式（＋）−（ＸＸＶＩＩ）及び（−）−（ＸＸＶＩＩ）のそれぞれのエナンチオマーへと光学分割した。
【０２７３】
【化４５】
0006337082.tif 000046
【０２７４】
スキーム９に関しては、ＰＧ1はＢｏｃ保護基であり、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（＋）−（ＸＸＩＸ）の化合物から合成したものである。ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨなどの溶媒中、水素雰囲気下にて、ＰｔＯ2、Ｐｄ／Ｃ、又はＰｄ（ＯＨ）2などの金属触媒により、式（＋）−（ＸＸＶＩＩ）の化合物を処理することで、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を簡単に合成する。トルエンなどの溶媒中で、約０℃〜約１００℃の範囲の温度にて、好ましくは約６５℃にて、約１〜８時間にわたってＤＰＰＡ及びＴＥＡと反応させることにより、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から式（ＸＸＩＸ）の化合物を簡単に合成する。次に、ＢｎＯＨを添加して式（ＸＸＩＸ）の化合物を得る。
【０２７５】
【化４６】
0006337082.tif 000047
【０２７６】
スキーム１０により、化合物（ＸＸＸ）を、例えば、トルエンなどの溶媒中で、約０℃〜１００℃の範囲の温度にて、好ましくは６５℃にて、約１〜８時間にわたって、好ましくは約４時間、ＤＰＰＡ及びＴＥＡと反応させることにより化合物（ＸＸＸＩ）を得る。次に、ベンジルアルコール（ＢｎＯＨ）を添加して、式（ＸＸＸＩ）の化合物を得る。化合物（ＸＸＸＩ）を、約０℃〜約２３℃の範囲の温度にて、好ましくは約０℃にて、２〜６時間、好ましくは約４時間にわたってトリメチルフェニルアンモニウムトリブロミドと反応させることにより化合物（ＸＸＸＩＩ）を得る。化合物（ＸＸＸＩＩ）を、ＤＭＦなどの溶媒中で、塩基、好ましくはＮａＨにより処理することにより化合物（ＸＸＩＩＩ）を得る。ＴＨＦなどの溶媒中で、２〜２４時間にわたってｔＢｕＯＫによりＨＢｒを除去することにより、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）から化合物（ＸＸＸＩＶ）を得る。化合物（ＸＸＸＩＶ）を、ＴＨＦなどの溶媒中で、約０℃〜約２３℃の範囲の温度にて、好ましくは約２３℃にて、約２〜１２時間にわたって、好ましくは約２時間ボランで処理することによりヒドロホウ素化−酸化し、続いて、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で過酸化水素と反応させることにより、化合物（ＸＸＸＩＶ）から化合物（ＸＸＸＶ）を得る。当業者に公知である他の窒素保護基も、本明細書に示す実施形態の範囲内のものであると想到される。
【０２７７】
【化４７】
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【０２７８】
スキーム１０のある種の変形をスキーム１０−Ａに記載する。スキーム１０−Ａに示すとおりに、例えば、任意の他の好適なアルコールを添加することにより、化合物（ＸＸＸＩ）における保護基を変更できることは理解されたい。ＢｎＯＨなどのアルコール、好ましくはｔＢｕＯＨを加えて、式（ＸＸＸＩ）の化合物を得る。更に、式（ＸＸＸＩ）の化合物における保護基は、例えば標準法を利用してＢＯＣからＴＦＡに交換することもできる。化合物（ＸＸＸＩＩ）を化合物（ＸＸＸＩＩＩ）へと変換するのに使用する塩基は、スキーム１０−Ａに示すとおりに変更可能であることは更に理解されたい。化合物（ＸＸＸＩＩ）を、保護基を用い又は用いずに、ＤＭＦ又は好ましくはトルエンなどの溶媒中、約０℃〜約１００℃の範囲の温度にて、ＮａＨ又は好ましくはＫ2ＣＯ3などの塩基で処理することにより、化合物（ＸＸＩＩＩ）が得られる。更に、保護基及び／又は塩基及び／又は溶媒及び／又は反応温度の選択は、反応基質によって多様に異なるものであり、このような全ての変法は、本明細書に提供される実施形態の範囲内のものであると考えられる。
【０２７９】
【化４８】
0006337082.tif 000049
【０２８０】
スキーム１１に関しては、当業者は、変換経路により式（ＸＸＸＶＩ）の化合物から式（ＸＬＩ）の化合物を得ることができることを認識されるであろう。一連の流れにおいて、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物をＲ5Ｃｌで処理することにより式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を得られる。式中、Ｒ5は、場合により、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピラジニル、トリアゾロピラジニルにより置換される。市販の又は合成により入手可能な、好適に置換された式Ｒ5Ｃｌのヘテロアリール化合物を、ＮａＨ、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＴＥＡ、ｉＰｒ2ＮＥｔ及びこれらに類するものなどの好適に選択された第三級有機又は無機塩基の存在下、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、及びこれらに類するものなどの溶媒中、室温〜溶媒の還流温度にて、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物と反応させる。好ましい実施形態では、塩基はＮａＨであり、溶媒はＤＭＦである。式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）の除去は、ＣＨ3ＯＨ、ジオキサン又はＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中で、ＨＣｌ、ＴＦＡ又はｐ−トルエンスルホン酸などの当業者に既知の方法を用いることにより達成される。好ましい実施形態では、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を、ＤＣＭ又はＨＣｌ中でＴＦＡで処理することにより、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を（Ｒ1Ｒ2Ａ）ＣＯ2Ｈで処理することにより式（ＸＬＩ）の化合物を得る。式中、Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン、ＯＨ、ハロゲン、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、チオフェニル、モルホリニル、又はジアルキルアミノであり、かつＲ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンである。市販の又は合成により入手可能な、好適に置換された式（Ｒ1Ｒ2Ａ）ＣＯ2Ｈのカルボン酸化合物を、ＴＨＦ、ＤＣＭ、又はＤＭＦなどの溶媒中で、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、又はＴ３Ｐなどの当該技術分野で公知のアミドカップリング法を用い、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物と結合させる。好ましい実施形態では、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）及び（Ｒ1Ｒ2Ａ）ＣＯ2Ｈの化合物を、ＤＭＦ中、ＨＯＢＴの存在下で、周囲温度にてＥＤＣＩにより処理し、式（ＸＬＩ）の化合物を得る。当業者であれば、式（ＸＬＩ）の化合物は、式（ＸＬ）の化合物からも得ることができることを認識されるであろう。式（ＸＸＸＶＩ）の化合物のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）の除去は、ＣＨ3ＯＨ、ジオキサン又はＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中で、ＨＣｌ、ＴＦＡ又はｐ−トルエンスルホン酸などの当業者に公知の方法を用いることにより達成される。好ましい一実施形態では、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を、ＤＣＭ又はＨＣｌ中、ＴＦＡで処理することにより、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を（Ｒ1Ｒ2Ａ）ＣＯ2Ｈで処理することにより式（ＸＬ）の化合物を得る。市販の又は合成により入手可能な、好適に置換された式（Ｒ1Ｒ2Ａ）ＣＯ2Ｈのカルボン酸化合物を、ＴＨＦ、��ＣＭ、又はＤＭＦなどの溶媒中で、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、又はＴ３Ｐなどの当該技術分野で公知のアミドカップリング法を用い、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物と結合させる。好ましい一実施形態では、式（ＸＸＸＩＸ）及び（Ｒ1Ｒ2Ａ）ＣＯ2Ｈの化合物を、ＤＭＦ中、ＨＯＢＴの存在下で、周囲温度にてＥＤＣＩにより処理し、式（ＸＬ）の化合物を得る。式（ＸＬ）の化合物をＲ5Ｃｌで処理することにより式（ＸＬＩ）の化合物を得る。市販の又は合成により入手可能な、好適に置換された式Ｒ5Ｃｌのヘテロアリール化合物を、ＮａＨ、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＴＥＡ、ｉＰｒ2ＮＥｔ及びこれらに類するものなどの好適に選択された第三級有機又は無機塩基の存在下、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、及びこれらに類するものなどの溶媒中、室温〜溶媒の還流温度にて、式（ＸＬ）の化合物と反応させる。好ましい一実施形態では、塩基はＮａＨとし、かつ溶媒はＤＭＦとして式（ＸＬＩ）の化合物を得る。
【０２８１】
【化４９】
0006337082.tif 000050
【０２８２】
スキーム１２に関しては、式（ＸＬＩＩ）の化合物から式（ＸＬＶＩ）の化合物を合成した。式中、ＰＧ1は、Ｂｏｃであり、ＰＧ3は、Ｃｂｚであり、Ｚは、Ｏ又はＮＨであり、かつｎは、０又は１である。ＥｔＯＨなどの溶媒中、Ｈ2雰囲気下にて、式（ＸＬＩＩ）の化合物を、例えば、１０重量％  Ｐｄ／Ｃ  ｗｅｔ  ＤｅｇｕｓｓａなどのＰｄ触媒により処理してＰＧ３を除去し、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物を得た。式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物を用い、ＤＭＳＯ又はＤＭＦなどの好適な溶媒中、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下、約７０℃の温度にて、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物から式（ＸＬＩＶ）の化合物を得た。式（ＸＬＩＩＩ）及び（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物を、トルエンなどの溶媒中、約７０℃の温度にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）2などのＰｄ触媒、不斉配位子ＢＩＮＡＰなどの配位子、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基により処理した場合には式（ＸＬＩＶ）の化合物を得ることもできた。ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭなどの好適な溶媒中、室温にてＨＣｌなどの酸により処理した場合に、式（ＸＬＩＶ）の化合物から式（ＸＬＶ）の化合物を得た。ＤＭＦ又はＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＨＡＴＵ又はＴ３Ｐなどのペプチドカップリング試薬、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、室温から約４５℃の範囲の温度にて、式（ＸＬＶＩＩ）の化合物を用い、式（ＸＬＶ）の化合物から式（ＸＬＶＩ）の化合物を得た。
【０２８３】
【化５０】
0006337082.tif 000051
【０２８４】
スキーム１３に関して、式（ＬＩ）の化合物を用い、ＤＭＥなどの溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などのＰｄ触媒、よう化第一銅などの添加剤又は触媒の存在下、約１２０℃〜約１５０℃の範囲の温度にて、式（ＸＬＩＸ）の化合物から、式（Ｌ）の化合物［式中、Ｒ4は上記式ＩのＲ2の類似体である］を得た。
【０２８５】
本明細書において、以下の実施例の項に記載の通りの構造及び名称を有する実施例１〜４８２の式Ｉの化合物が、一群の実施形態として提供される。本明細書において、以下の実施例の項に記載の通りの構造及び名称を有する実施例１〜３６７の式Ｉの化合物が、別の群の実施形態として提供される。本明細書において、以下の実施例の項に記載の通りの構造及び名称を有する実施例３６８〜４８２の式Ｉの化合物が、更に別の実施形態として提供される。本明細書において、以下の実施例の項に記載の通りの構造及び名称を有する実施例４８３〜４９５の式ＩＡの化合物が、追加の実施形態として提供される。本明細書において、下表２に記載の通りの構造及び名称を有する式Ｉの化合物が、一群の実施形態として提供される。
【実施例】
【０２８６】
【表１−１】
0006337082.tif 000052
【０２８７】
【表１−２】
0006337082.tif 000053
【０２８８】
化学：
以下の実施例に掲載する化合物及び対応する分析データを得ようとする時、特に記載がない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
【０２８９】
特に記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気中、室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥」した場合、概してＮａ2ＳＯ4又はＭｇＳＯ4などの乾燥剤に対し乾燥させ、ろ過し、濃縮した。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」した場合、典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。マイクロ波放射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で実施した。
【０２９０】
融点の測定は、オープンキャピラリーチューブを使用しＦＰ６２又はＭＰ５０装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で実施した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃とした。デジタルディスプレイから融点を読み取った。
【０２９１】
予めパッケージ化されていたカートリッジを用い、シリカゲル（ＳｉＯ2）で順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を行い、記載の溶媒で溶出させた。
【０２９２】
「分取ＨＰＬＣ」により化合物を生成する場合、次の方法のいずれかを実施した。
Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ18（５μｍ、３０×１００ｍｍ又は５０×１５０ｍｍ）カラムを用い、１０〜９９％のアセトニトリル／水（２０ｍＭのＮＨ4ＯＨ）の勾配で、流量３０ｍＬ／分で、１２〜１８分かけてＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで実施する分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
あるいは
ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、３０×１００ｍｍ）を用い、流量４０ｍＬ／分で、移動相５％ＡＣＮ−２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ（保持時間２分）、次に５〜９９％勾配のＡＣＮで１５分間展開し、９９％  ＡＣＮで５分間保持して、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣで実施する分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
あるいは
ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ）を用い、流速８０ｍＬ／分で、移動相５％ＡＣＮ−２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ（保持時間２分）、次に５〜９９％ＡＣＮで１５分間展開し、９９％  ＡＣＮで５分間保持して、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣで実施する分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
あるいは
Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ18（５μｍ、３０×１００ｍｍ又は５０×１５０ｍｍ）カラムを用い、１０〜９９％のアセトニトリル／水（２０ｍＭのＮＨ4ＯＨ）の勾配で、流量３０ｍＬ／分で、１２〜１８分かけてＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで実施する分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
【０２９３】
化合物を「Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｘ」により生成する場合、この方法には次のいずれかを使用した。
ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、３０×１００ｍｍ）を用い、４０ｍＬ／分の流速で、移動相５％  ＡＣＮ−２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨで２分間保持した後、５〜９９％  ＡＣＮで１５分間展開し、次に９９％  ＡＣＮで５分間保持し、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣで分実施する分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
あるいは
ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ）を用い、８０ｍＬ／分の流速で、移動相５％  ＡＣＮ−２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨで２分間保持した後、５〜９９％  ＡＣＮで１５分間展開し、次に９９％  ＡＣＮで５分間保持し、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣで実施する分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
【０２９４】
ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（製品番号１０１０Ｌ０５０Ｗ０４６）から購入したＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３  ３ｍｍ  ４．６×５０ｍｍカラムを使用し、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣで分析的クロマトグラフィーデータを得た。０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有させた、勾配プロファイル１０〜９９％のアセトニトリル（ＡＣＮ）−水を用い１．６分展開し、次に、９９％アセトニトリルで０．３分保持し、サンプルの分取を実施した。流速は５ｍＬ／分とし、カラム温度は５０℃に設定した（方法Ａ）。
【０２９５】
特に記載がない限り、Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＭＳＤでポジティブモードでエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を行い、質量スペクトル（ＭＳ）を得た。計算質量（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
【０２９６】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計を用いて得た。以下の１Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシランを基準物質とした低磁場側への化学シフト（ｐｐｍ）を示すものである（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。多重度の定義は次のとおりとする：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード。回転異性体混合物として示す化合物については、割合は、合計が１になるよう示し、例えば、０．８０：０．２０として表す。あるいは、１Ｈ  ＮＭＲデータは、主な回転異性体のみが示されたものとして記録してもよく、あるいは合計１未満の１種以上の回転異性体についてデータを記録してもよい。交換性プロトンを含む化合物の場合、ＮＭＲスペクトルにおいてこのようなプロトンを識別可能であるか否かは、ＮＭＲスペクトルの取得に使用する溶媒の選択、及び溶液中の化合物濃度によることは理解されたい。
【０２９７】
化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して命名した。
【０２９８】
化合物は、次の方法のいずれかを使用して「ＳＦＣクロマトグラフィー」で精製した。
２つの異なるＳＤ−１ポンプ（ｗａｌｎｕｔ  ｃｒｅｅｋ，ＣＡ，ＵＳＡ）（ポンプのうち１つには、ＣＯ2を送り込むよう十分に変更を加えた）、特製ポンプヘッド熱交換器、ユラボＦＴ  ４０１チラー（ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＧｍｂＨ，Ｓｅｌｌｂａｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、選択バルブを備えるＳＣＭ  ２５００モデル相分離器（ｂｅｒｇｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｂｏｄａｎロボット内の一式の収集容器から構成され、Ｂｅｒｇｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔのａｕｔｏｐｒｅｐ  ｏｔｉｏｎを備える、ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＡＰＳ  １０１０システムによる方法。高圧フローセルを取り付けたＫｎａｕｅｒ  ２５００ＵＶ検出器モデル（ｂｅｒｌｉｎ，ｇｅｒｍａｎｙ）。５ｍｌ  サンプルループ及びＹＰ−３００モデルのシリンジポンプ（ｃａｖｒｏ，ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を取り付けた６ポート注入バルブ（Ｖａｌｃｏ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ））を使用しサンプルを導入する。
あるいは、
ＳＦＣ−ＰＩＣＬＡＢ−ＰＲＥＰ  ２００（ＰＩＣ  ＳＯＬＵＴＩＯＮ，Ａｖｉｇｎｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）による方法。１００ｍｌポンプヘッドを備えるＫ１８００  Ｋｎａｕｅｒモデル（Ｂｅｒｌｉｎ，ｇｅｒｍａｎｙ）のポンプをモディファイヤーとした。ｌｅｗａ  ｐｕｍｐ（Ｌｅｏｎｂｅｒｇ  Ｇｅｒｍａｎｙ）を２つ用い、ＣＯ2を送り込んだ。Ｈｕｂｅｒチラー（Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ／Ｇｅｒｍａｎｙ）により調整したコイルにより、ポンプヘッド及びＣＯ2ラインを冷却した。６スイッチバルブ（Ｖａｌｃｏ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）及び５ｍｌサンプルループを使用し、サンプルの注入を行った。このシステムは、ＰＬＣ自動化システムにより管理される。
【０２９９】
実施例３０１、３０７、３１３、３１９、３２１〜３６７、３９６、４６４〜４８２、及び４８３〜４９５は、合成スキーム及び実施例の項に記載の類似する方法を使用する調製に適する。
【０３００】
【表２−１】
0006337082.tif 000054
【０３０１】
【表２−２】
0006337082.tif 000055
【０３０２】
３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルの合成（中間体Ａ−２の合成における中間体）
【０３０３】
【化５１】
0006337082.tif 000056
【０３０４】
３−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４．９８ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリミジン（３．８５ｇ，２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９６ｍＬ）溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（６ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）と、続いて水（４３ｍＬ）を加えた。Ｎ2により反応混合物を１０分間脱ガスした。ＰｄＣｌ2（ｄｔｂｐｆ）（３７４ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の混合液を加えた。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、留去した。残渣を少量のＥｔＯＡｃに溶解させた後ヘキサンを加え、表題化合物を沈殿させた。固体をろ過し、ヘキサンにより洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た（２．４６ｇ，６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ6ＦＮ3の計算値１９９．１；実測値ｍ／ｚ  ２００．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．０２−８．９１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０５】
中間体Ａ−１９：５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸。
【０３０６】
【化５２】
0006337082.tif 000057
【０３０７】
工程Ａ：５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリノニトリル。ＤＭＦ（１９ｍＬ）中、３−ブロモ−５−メチルピコリノニトリル（１．５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）にＫ2ＣＯ3（１．２ｇ，８．４ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４４０μＬ，７．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、標題化合物（４９０ｍｇ，３５％）［1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５８−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）］と、５−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピコリノニトリル（３８７ｍｇ，２７％）とを得た。
【０３０８】
工程Ｂ：ピコリン酸５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）工程Ａ（４８９ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の標題化合物のＥｔＯＨ（７ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ（６６０μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して白色固体を得た。更なる精製は行わずにこれを以降の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ9Ｈ8Ｎ4Ｏ2の計算値２０４．１；実測値ｍ／ｚ  ２０５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０９】
中間体Ａ−２０：５−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピコリン酸。
【０３１０】
【化５３】
0006337082.tif 000058
【０３１１】
工程Ａ：５−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピコリノニトリル。中間体Ａ−１９工程Ａにおいて、標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０３１２】
工程Ｂ：５−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピコリン酸。５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリノニトリルを工程Ａの標題化合物に置き換え、中間体Ａ−１９と同様に調製を行った。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ9Ｈ8Ｎ4Ｏ2の計算値２０４．１；実測値（ｍ／ｚ）２０５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１３】
中間体Ａ−２１：６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸。
【０３１４】
【化５４】
0006337082.tif 000059
【０３１５】
工程Ａ：６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリノニトリル。ＤＭＦ（２８ｍＬ）中、３−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル（２．２ｇ，１１ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（１．７ｇ，１２ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６５０μＬ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で３６時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（１ｇ，４８％）。
【０３１６】
工程Ｂ：６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸。工程Ａの標題化合物（７３０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して白色固体を得た。更なる精製は行わずにこれを以降の工程で使用した。
【０３１７】
中間体Ａ−２２：３−エトキシイソキノリン−４−カルボン酸。
【０３１８】
【化５５】
0006337082.tif 000060
【０３１９】
工程Ａ：３−ヒドロキシイソキノリン−４−カルボン酸エチル。３−アミノイソキノリン−４−カルボン酸エチル（５８３ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）の６．８ｍＬ  Ｈ2ＳＯ4（５Ｎ）懸濁液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（２２３ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌを１ｍＬの水に溶解）を加えた。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した後、ｐＨが７になるまで１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、留去して、工程Ａの標題化合物を得た（５８３ｍｇ，９９％）。更なる精製は行わずにこれを次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ11ＮＯ3の計算値２１７．１；実測値（ｍ／ｚ）２１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２０】
工程Ｂ：３−エトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチル。ＴＨＦ（１３ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（５８３ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）にトリフェニルホスフィン（１．０６ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）、エタノール（０．２４ｍＬ，４．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．７９ｍＬ，４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によリ精製し、工程Ｂの標題化合物を得た（４９８ｍｇ，７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ15ＮＯ3の計算値２４５．１；実測値（ｍ／ｚ）２４６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．４８（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，６Ｈ）。
【０３２１】
工程Ｃ：３−エトキシイソキノリン−４−カルボン酸。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた工程Ｂの標題化合物（４９２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）に２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した後、４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加え、この混合物を７０℃で４時間撹拌した。ＭｅＯＨを留去し、水相を０℃に冷却して、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え酸性化した。固体をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た（２８５ｍｇ，６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ11ＮＯ3の計算値２１７．１；実測値（ｍ／ｚ）２１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３６（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２２】
中間体Ａ−２３：４−（ジフルオロメトキシ）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
【０３２３】
【化５６】
0006337082.tif 000061
【０３２４】
２−ブロモ−６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジンを４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンゾニトリルに置き換え、中間体Ａ−１９と同様に調製した。
【０３２５】
【表３】
0006337082.tif 000062
【０３２６】
中間体Ａ−２６：３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
【０３２７】
【化５７】
0006337082.tif 000063
【０３２８】
工程Ａ：３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸メチル。マイクロ波用バイアル瓶で、２−ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）に３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（６１９ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリミジン（３１４ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を溶解させた。次に、Ｎａ2ＣＯ3（７１３ｍｇ，６．７３ｍｍｏｌ）、続いて水（３．４ｍＬ）を加えた後、反応混合物をＮ2で４５分間脱ガスした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び反応混合物を７５℃で２８時間加熱した。更にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３３ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃で３．５時間加熱した。この混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ及び水ですすぎ洗いした。各層を分離し、水相を１回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によリ精製し、標題化合物を得た（１１６ｍｇ，２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｏ2の計算値２２８．１；実測値（ｍ／ｚ）２２９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．９５−８．７６（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０３２９】
工程Ｂ：３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸。中間体Ａ−３１の工程Ｂと同様に調製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ10Ｎ2Ｏ2の計算値２１４．１；実測値（ｍ／ｚ）２１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３０】
【表４】
0006337082.tif 000064
【０３３１】
中間体Ａ−２８：２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
【０３３２】
【化５８】
0006337082.tif 000065
【０３３３】
工程Ａ：メチル２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）安息香酸。マイクロ波用バイアル瓶で、ＴＨＦ（８．５ｍＬ）に、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ（ＣＡＳ番号１１４６２１４−７７−８）から市販の２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（５００ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモピリミジン（３４４ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を溶解させた。次に、Ｎａ2ＣＯ3（５４４ｍｇ，５．１４ｍｍｏｌ）、続いて水（４ｍＬ）を加え、反応混合物をＮ2で１０分間脱ガスした。次に、ＰｄＣｌ2（ｄｔｂｐｆ）（４５ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によリ精製し、標題化合物を得た（２６５ｍｇ，６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｏ3の計算値２４４．１；実測値（ｍ／ｚ）２４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０３３４】
工程Ｂ：２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）安息香酸。工程Ａの標題化合物（２６５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で７２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して白色固体を得た。更なる精製は行わずにこれを以降の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ10Ｎ2Ｏ3の計算値２３０．１；実測値（ｍ／ｚ）２３１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１２．６３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０３３５】
中間体Ａ−２９：７−エトキシキノリン−８−カルボン酸
【０３３６】
【化５９】
0006337082.tif 000066
【０３３７】
工程Ａ：７−メトキシキノリン−８−カルボン酸。１ｇの各バッチにおいて、２−アミノ−６メトキシ安息香酸（１１ｇ，６６ｍｍｏｌ）及びアクロレイン（４．８ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（６６ｍＬ）との混合物をマイクロ波反応器中で２００℃で２０分間加熱した。反応物を組み合わせた後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によリ精製して、標題化合物を得た（２．８ｇ，２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ19ＮＯ3の計算値２０３．１；実測値（ｍ／ｚ）２０４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３８】
工程Ｂ：７−ヒドロキシキノリン−８−カルボン酸。ＨＢｒ（１４ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（２．９ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を、９０℃で１時間加熱した。この混合物を次に濃縮し、ＰｈＣＨ3で洗浄し、更なる精製は行わずに以降の工程で使用した。
【０３３９】
工程Ｃ：７−エトキシキノリン−８−カルボン酸エチル。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（８００ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１．４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）に、ヨードエタン（５６０μＬ，６．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ15ＮＯ3の計算値２４５．１；実測値（ｍ／ｚ）２４６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４０】
工程Ｄ：７−エトキシキノリン−８−カルボン酸。ＴＨＦ（２２ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１１ｍＬ）中、工程Ｃの標題化合物（１．３ｇ，５．４ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ水和物（６７５ｍｇ，１６．５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨを加えた。混合物を６７℃で１２時間加熱した。更にＬｉＯＨ水和物（６７５ｍｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１日間加熱を継続した。更にＬｉＯＨ水和物（１．４ｇ，３３ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で１日間加熱を継続した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た（１ｇ，８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ11ＮＯ3の計算値２１７．１；実測値（ｍ／ｚ）２１８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４１】
中間体Ａ−３０：２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−メトキシ安息香酸
【０３４２】
【化６０】
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【０３４３】
工程Ａ：２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−メトキシ安息香酸エチル。マイクロ波用バイアル瓶で、ＤＭＥ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に、２−ブロモ−６−メトキシ安息香酸エチル（５００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３７７ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を溶解させた。次に、Ｎａ2ＣＯ3（２５９ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ3）4（８９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ2で１０分間脱ガスした。次にこの反応混合物をマイクロ波により１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトでろ過し、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで洗浄した。粗生成物溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜８０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で直接精製し、標題化合物を得た（４０２ｍｇ，９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ3の計算値２７４．１；実測値（ｍ／ｚ）２７５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４４】
工程Ｂ：２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−メトキシ安息香酸。中間体Ａ−２８の工程Ｂと同様に調製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ3の計算値２４６．１；実測値（ｍ／ｚ）２４７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０３４５】
中間体Ａ−３１：３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸
【０３４６】
【化６１】
0006337082.tif 000068
【０３４７】
工程Ａ：３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸エチル。マイクロ波用バイアル瓶で、ＤＭＥ（２．５９ｍＬ）に２−ヨード−３−メチル安息香酸エチル（６２７ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（０．５４ｍＬ，０．０７ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液をＮ2で５分間脱ガスした後、ＣｕＩ（２１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物にＮ2を吹き込み、１５０℃で１時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、セライトパッドでろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によリ精製して、工程Ａの標題化合物を得た（３３３ｍｇ，６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ13ＮＯ3の計算値２３１．１；実測値（ｍ／ｚ）２３２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）７．８９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４８】
工程Ｂ：３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸。工程Ａ（１６６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の標題化合物にＭｅＯＨ（７．２ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（７．２ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨを留去した後、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えた。この溶液にＤＣＭを加え、水相をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、留去して、標題化合物を得た（１４５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ9ＮＯ3の計算値２０３．１；実測値（ｍ／ｚ）２０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０３４９】
中間体Ａ−３２：４−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸。
【０３５０】
【化６２】
0006337082.tif 000069
【０３５１】
工程Ａ：４−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリノニトリル。マイクロ波用バイアル瓶で、ＤＭＦ（４ｍＬ）に２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．２２ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２６ｍｇ）を溶解させた。反応混合物をＮ2で脱ガスし、３−ブロモ−４−メチルピコロニトリル（picolonitrile）（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（４１μＬ，０．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（８４４ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応器で、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。Ｈ2Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製し、標題化合物を得た（１１２ｍｇ，２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ9Ｈ7Ｎ5の計算値１８５．２；実測値（ｍ／ｚ）１８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５２】
工程Ｂ：４−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸。５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリノニトリルを工程Ａの標題化合物に置き換え、中間体Ａ−１９と同様に調製した。反応混合物をｐＨ４に酸性化した後、濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ9ＮＯ3の計算値２０３．１；実測値（ｍ／ｚ）２０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５３】
中間体Ａ−３３：３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２−カルボン酸
【０３５４】
【化６３】
0006337082.tif 000070
【０３５５】
工程Ａ：３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２−カルボン酸エチル。２−ブロモ−４−メチル安息香酸を３−ヨードキノリン−２−カルボン酸エチル（国際公開第２０１１０９３３６５号）に置き換えて、中間体Ａ−４０、工程Ａと同様に調製した（収率１０％未満）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ12Ｎ4Ｏ2の計算値２６８．３；実測値（ｍ／ｚ）２６９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５６】
工程Ｂ：３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２−カルボン酸。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（１３４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）に、２Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）水溶液を加えた。室温にて１時間後、反応物を５０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、濃縮して、さらなる精製は行わずに以降の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ8Ｎ4Ｏ2の計算値２４０．２；実測値（ｍ／ｚ）２４１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５７】
【表５】
0006337082.tif 000071
【０３５８】
中間体Ａ−４０：４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸。
【０３５９】
【化６４】
0006337082.tif 000072
【０３６０】
工程Ａ：４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸及び４−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸。マイクロ波用バイアル瓶で、ＤＭＦ（５ｍＬ）に２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３４ｍＬ，５．８１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を溶解させた。反応混合物をＮ2で１０分間脱ガスし、２−ブロモ−４−メチル安息香酸（５００ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（６２μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１．２９ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。電子レンジを使用し、反応混合物を１００℃で２０分間撹拌した後、水、ＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝３）及びＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、留去して粗生成物混合物を得た。更なる精製は行わずにこれを次工程に使用した。
【０３６１】
工程Ｂ：４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸メチル。ＤＭＦ（２８ｍＬ）中、工程Ａ（９４５ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）の標題化合物に、Ｋ2ＣＯ3（１．３ｇ，９．３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．３ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、Ｎ2下、室温にて１６時間にわたって撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＮａＨＣＯ3飽和溶液に溶解した。水相をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製し、標題化合物（４７０ｍｇ，４７％）を得た。
【０３６２】
工程Ｃ：３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸エチルを工程Ｂの標題化合物に置き換え、中間体Ａ−３１工程Ｂと同様に調製した。更なる精製は行わずにこれを以降の工程に使用した。
【０３６３】
【表６】
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【０３６４】
中間体Ａ−４２：３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボン酸。
【０３６５】
【化６５】
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【０３６６】
工程Ａ：３−ブロモ−６−メチルピコリン酸。３−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル（４ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（４０ｍＬ）とを入れた封管に４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。反応物を９０℃で２４時間加熱した。追加の４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加え、継続して９０℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ３に酸性化し、濃縮した。更なる精製は行わずにこれを以降の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ7Ｈ6ＢｒＮＯ2の計算値２１６．０；実測値（ｍ／ｚ）２１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６７】
工程Ｂ：３−ブロモ−６−メチルピコリン酸メチル。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、工程Ａ（１０．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）の標題化合物に、塩化チオニル（４．４ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流下で一晩加熱し、室温に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製し、標題化合物を得た（１．９ｇ，４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ8Ｈ8ＢｒＮＯ2の計算値２３０．１；実測値（ｍ／ｚ）２３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６８】
工程Ｃ：３−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン。−７８℃にて、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中２−ブロモ−３−メチルピリジン（１．３ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，５．６ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、塩化トリブチルすず（３．８ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間後、反応物を室温に加温させた。ＥｔＯＡｃを加え、反応混合物を１０％  ＫＦ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製し、標題化合物を得た（１．２ｇ，２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ33ＮＳｎの計算値３８２．２；実測値（ｍ／ｚ）３８４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６９】
工程Ｄ：３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボキシラートメチル。ＰｈＣＨ３（６．６ｍＬ）中の工程Ｂの標題化合物（５０９ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）及び工程Ｃの標題化合物（１．１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＮ2で脱ガスし、マイクロ波反応器を使用して１５０℃で１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製し、標題化合物を得た（１０１ｍｇ，１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ2の計算値２４２．３；実測値（ｍ／ｚ）２４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７０】
工程Ｅ：３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボン酸。３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２−カルボン酸エチルを工程Ｄの標題化合物に置き換え、中間体Ａ−３３工程Ｂと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｏ2の計算値２２８．２；実測値（ｍ／ｚ）２２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７１】
中間体Ａ−４３：６−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピコリン酸
【０３７２】
【化６６】
0006337082.tif 000075
【０３７３】
２−ヨード−３−メチル安息香酸エチルを３−ヨード−６−メチルピコリン酸メチルに置き換え、中間体Ａ−３１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ8Ｎ2Ｏ3の計算値２０４．２；実測値（ｍ／ｚ）１６１［Ｍ−ＣＯ２］+．
【０３７４】
【表７】
0006337082.tif 000076
【０３７５】
中間体Ａ−５５：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）安息香酸。
【０３７６】
【化６７】
0006337082.tif 000077
【０３７７】
工程Ａ：５−フルオロ−２−ヨードピリミジン。プロピオニトリル（３３ｍＬ）中２−クロロ−５−フルオロピリミジン（４ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）溶液に、トリメチルクロロシラン（１２ｍＬ，９７ｍｍｏｌ）及びナトリウムヨージド（１５ｇ，９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃で１時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ、及び、ＮａＨＣＯ3飽和溶液にとった。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（２．８２ｇ，３９％）。
【０３７８】
工程Ｂ：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル。マイクロ波用バイアル瓶で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）にシアノフェニルボロン酸（５００ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を溶解させ、反応混合物をＮ2で脱ガスした。次に、工程Ａの標題化合物（９１５ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．０８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、及びＰｄＣｌ2（ｄｔｂｐｆ）（ＣＡＳ  ９５４０８−４５−０）（８９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、マイクロ波加熱により７５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によリ精製し、標題化合物を得た（２８０ｍｇ，４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ6ＦＮ3の計算値１９９．１；実測値（ｍ／ｚ）２００．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７９】
工程Ｃ：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）安息香酸。Ｈ2ＳＯ4（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（１．２４ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。ｐＨが約３〜４になるまで２０Ｍ  ＮａＯＨ（１１ｍＬ）溶液を水相に加えた。水層をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、標題化合物を得た（６７２ｍｇ，５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ7ＦＮ2Ｏ2の計算値２１８．１；実測値（ｍ／ｚ）２１９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８０】
中間体Ａ−５６：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−メチル安息香酸。
【０３８１】
【化６８】
0006337082.tif 000078
【０３８２】
工程Ａ：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−メチル安息香酸メチル。３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ＣＡＳ  ８８７２３４−９８−２）（３ｇ，１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をＮ2で脱ガスした。次に、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（１．６ｍＬ、１３．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（３．４５ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３５４ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によリ精製し、標題化合物を得た（１．０７ｇ，４０％）。
【０３８３】
工程Ｂ：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−メチル安息香酸。工程Ａの標題化合物（１．４６ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ（１２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、ｐＨが１０になるまで水で粗生成物を希釈した。水層をＥｔＯＡで抽出した。更に、ｐＨ  ２になるまで１２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、標題化合物を得た（１．１９ｇ，８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ9ＦＮ2Ｏ2の計算値２３２．１；実測値（ｍ／ｚ）２３３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８４】
中間体Ａ−５７：３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）安息香酸。
【０３８５】
【化６９】
0006337082.tif 000079
【０３８６】
シアノフェニルボロン酸を（２−シアノ−６−フルオロフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ  ６５６２３５−４４−８）に置き換え、中間体Ａ−５５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ6Ｆ2Ｎ2Ｏ2の計算値２３６．０；実測値（ｍ／ｚ）２３７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８７】
中間体Ａ−５８：３−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸ナトリウム。
【０３８８】
【化７０】
0006337082.tif 000080
【０３８９】
工程Ａ：２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸メチル。２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールを２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンに置き換え、実施例２６０工程Ｂと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の計算質量２１４．１；ｍ／ｚ実測値２１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８４−８．７８（ｍ，２Ｈ），８．０６−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０３９０】
工程Ｂ：メチル３−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸。マイクロ波用バイアル瓶で、工程Ａの化合物（３１４ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸銅（ＩＩ）（４２５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、及び塩化カルシウム（６５１ｍｇ，５．８７ｍｍｏｌ）を合わせた。バイアル瓶に蓋をし、酢酸（２１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌し、溶媒を留去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ、及び、ＮａＨＣＯ3飽和溶液にとった。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（７７ｍｇ，２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ9ＣｌＮ2Ｏ2の計算値２４８．０；実測値（ｍ／ｚ）２４９．１．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０３９１】
工程Ｃ：３−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸ナトリウム。工程Ｂの化合物（１０３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、３．７５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．４４ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４８時間撹拌し、溶媒を留去した。残渣を水に取り、凍結乾燥させて、標題化合物を得た（１０６ｍｇ，１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ7ＣｌＮ2Ｏ2の計算値２３４．０；実測値（ｍ／ｚ）２３５．０．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０３９２】
【表８】
0006337082.tif 000081
【０３９３】
中間体Ａ−６６：５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ニコチン酸。
【０３９４】
【化７１】
0006337082.tif 000082
【０３９５】
工程Ａ：５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ニコチン酸メチル２−クロロ−５−メチルニコチン酸メチル（ＣＡＳ  ６５１６９−４３−９）（７４５ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１６９ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と、トルエン（１５ｍＬ）とを入れた封管に、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１．５ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（４９４ｍｇ，５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ11Ｎ3Ｏ2の計算値２２９．１；実測値（ｍ／ｚ）２２９．９９。
【０３９６】
工程Ｂ：５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ニコチン酸。工程Ａの標題化合物（４６６ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１０Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残渣を水で希釈し、ｐＨが３になるまで６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。固体ＮａＣｌで水層を飽和させ、ＣＨＣｌ3中２０％  ｉＰｒＯＨで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、標題化合物を得た（４３２ｍｇ，９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ9Ｎ3Ｏ2の計算値２１５．１；実測値（ｍ／ｚ）２１６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ  ８．９０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０３９７】
中間体Ａ−６７：５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリン酸リチウム。
【０３９８】
【化７２】
0006337082.tif 000083
【０３９９】
工程Ａ：５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリン酸メチル。２−クロロ−５−メチルニコチン酸メチルを３−ブロモ−５−メチルピコリン酸メチルに置き換え、中間体Ａ−６６、工程Ａと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ11Ｎ3Ｏ2の計算値２２９．１；実測値（ｍ／ｚ）２３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４００】
工程Ｂ：５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリン酸リチウム。工程Ａの標題化合物（５９２ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＬｉＯＨ（０．８ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を除去し、粗反応混合物を減圧下で一晩放置し、標題化合物を得た（５９１ｍｇ）。更なる精製は行わずにこれを次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ9Ｎ3Ｏ2の計算値２１５．１；実測値（ｍ／ｚ）２１６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０４０１】
中間体Ａ−６８：３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸。
【０４０２】
【化７３】
0006337082.tif 000084
【０４０３】
工程Ａ：２−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−６−フルオロベンズアミド。２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸（２ｇ，９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（５．２０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次に、２，２−ジメトキシエチルアミン（１．３ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（２．３ｇ，８２％）。
【０４０４】
工程Ｂ：２−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）オキサゾール。Ｐ2Ｏ5（６．４ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸（５２ｍＬ，８０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、工程Ａの標題化合物（２．３ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を１４０℃で２時間加熱した。ＤＣＭを加え、この混合物を、氷上でゆっくり飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ入れた。この混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（１．５ｇ，８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ9Ｈ5ＢｒＦＮＯの計算値２４０．９５；実測値（ｍ／ｚ）２４２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０５】
工程Ｃ：３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸メチル。工程Ｂの標題化合物（２．１８ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１９９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（３．７ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／１，４−ジオキサン（３６ｍＬ）溶液をＮ2で１５分間脱ガスした。次に、混合物を、一酸化炭素雰囲気下で一晩、９５℃で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機層を分取し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１２％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（１．７ｇ，８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ8ＦＮＯ3の計算値２２１．１；実測値（ｍ／ｚ）２２２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０６】
工程Ｄ：３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸。工程Ｃの標題化合物（１．６５ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２ｍＬ）溶液に２Ｍ  ＮａＯＨ（７．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、溶媒を減圧下で留去させた。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、標題化合物を得た（９０５ｍｇ，５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ6ＦＮＯ3の計算値２０７．０；実測値（ｍ／ｚ）２０８．０［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１８２℃。
【０４０７】
中間体Ａ−６９：５−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸。
【０４０８】
【化７４】
0006337082.tif 000085
【０４０９】
工程Ａ：メチル５−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸。２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル（１．１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）及び２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）オキサゾール（１．３ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１４ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）4（５５０ｍｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波により１５０℃で３０分加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、その後、第２のカラムで０〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（５５３ｍｇ，５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ6ＦＮＯ3の計算値２２１．１；実測値（ｍ／ｚ）２２２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１０】
工程Ｂ：５−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸。中間体６８の工程Ｄと同様に調製し、標題化合物を得た（８５８ｍｇ，９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ6ＦＮＯ3の計算値２０７．０；実測値（ｍ／ｚ）２０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１１】
中間体Ａ−７０：２−フルオロ−６−（オキサゾール−２−イル）安息香酸。
【０４１２】
【化７５】
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【０４１３】
２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸を２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸に置き換え、中間体６８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ6ＦＮＯ3の計算値２０７．０；実測値（ｍ／ｚ）２０８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１４】
中間体Ａ−７１：４−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸。
【０４１５】
【化７６】
0006337082.tif 000087
【０４１６】
工程Ａ：５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール。２−ブロモ−５−フルオロベンゾイルクロリド（２．１７ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、アセトアミドオキシム（６７６ｍｇ，９．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（２．３５ｇ，５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ9Ｈ6ＢｒＦＮ2Ｏの計算値２５５．９６；実測値（ｍ／ｚ）２５７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１７】
工程Ｂ：４−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸。中間体６８、工程Ｃ及びＤと同様に調製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ7ＦＮ2Ｏ3の計算値２２２．０；実測値（ｍ／ｚ）２２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１８】
中間体Ｂ−１：（±）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸。
【０４１９】
【化７７】
0006337082.tif 000088
【０４２０】
国際公開第２００４／０７４２９２（Ａ１）号に記載のとおりに調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．５４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２４（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．３５（ｍ，１０Ｈ）。
【０４２１】
中間体（＋）−Ｂ−２及び（−）−Ｂ−２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジル７−ｔｅｒｔ−ブチル７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，７−ジカルボキシラート
【０４２２】
【化７８】
0006337082.tif 000089
及び（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル７−ｔｅｒｔ−ブチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，７−ジカルボキシラート。
【０４２３】
【化７９】
0006337082.tif 000090
【０４２４】
８０％  ＣＯ2／２０％  ｉＰｒＯＨを移動相として使用して、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ）による中間体Ｂ−３（１７ｇ）の光学分割により、標題化合物、（−）−Ｂ−３エナンチオマーＡ（７．５ｇ，第１に溶出されるエナンチオマー）及びエナンチオマー（＋）−Ｂ３（７．３ｇ，第２に溶出されるエナンチオマー）を得た。
【０４２５】
中間体（−）−Ｂ−２：（−）−２−ベンジル７−ｔｅｒｔ−ブチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，７−ジカルボキシラート。エナンチオマーＡ，［α］D25−２５．２（ｃ  ２．８，ＣＨＣｌ3）。
【０４２６】
中間体（＋）−Ｂ−２：（＋）−２−ベンジル７−ｔｅｒｔ−ブチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，７−ジカルボキシラート。エナンチオマーＢ，［α］D25＋２５．０（ｃ  ２．８，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３９−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１９−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３４（ｍ，１１Ｈ）。
【０４２７】
中間体Ｂ−３：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸
【０４２８】
【化８０】
0006337082.tif 000091
【０４２９】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中、中間体（＋）−Ｂ−２（３．５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）に、１０重量％  Ｐｄ／Ｃ湿潤Ｄｅｇｕｓｓａ（７５０ｍｇ）を加えた。反応物にＮ2、続いてＨ2を吹き込んだあと、Ｈ2（バルーン）雰囲気下で反応させた。完了時に、反応物をろ過し、濃縮して、標題化合物を得た（２．４ｇ，９４％）。更なる精製は行わずにこれを使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．６２−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３５（ｍ，１１Ｈ）。
【０４３０】
中間体Ｂ−４：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。
【０４３１】
【化８１】
0006337082.tif 000092
【０４３２】
ＰｈＣＨ3（３２ｍＬ）中、中間体Ｂ−３（２．４ｇ，９．９ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（１．５ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。油浴で７０℃に加熱した後、ＰｈＣＨ3（３ｍＬ）中ＤＰＰＡ（２．４ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＢｎＯＨ（１．０ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を加え、油浴の温度を９０℃に上昇させた。更に１８時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡで抽出した（１回）。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（２．８ｇ，７８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２０−４．８４（ｍ，３Ｈ），４．３０−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．６８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．２９（ｍ，１１Ｈ）。
【０４３３】
中間体Ｂ−５：（＋）−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。
【０４３４】
【化８２】
0006337082.tif 000093
【０４３５】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、中間体Ｂ−４（４００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）に１０重量％  Ｐｄ／Ｃ湿潤Ｄｅｇｕｓｓａ（８５ｍｇ）を加えた。反応物にＮ2、続いてＨ2を吹き込んだあと、Ｈ2（バルーン）雰囲気下で反応させた。完了時に、反応物をろ過し、濃縮して、標題化合物を得た（２４４ｇ，９９％）。更なる精製は行わずにこれを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ2０Ｎ2Ｏ2の計算値２１２．１；実測値（ｍ／ｚ）２１３．１［Ｍ＋Ｈ］+。［α］D25＋９．８（ｃ  ４．９，ＣＨＣｌ3）1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．２５−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．０Ｈｚ．１Ｈ），１．８５−１．２５（ｍ，１５Ｈ）。
【０４３６】
中間体Ｂ−６：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。
【０４３７】
【化８３】
0006337082.tif 000094
【０４３８】
中間体Ｂ−４と（±）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（中間体Ｂ−１）に置き換え、中間体Ｂ−５と同様に調製した。
【０４３９】
中間体Ｂ−７：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。
【０４４０】
【化８４】
0006337082.tif 000095
【０４４１】
中間体Ｂ−８：（−）−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。
【０４４２】
【化８５】
0006337082.tif 000096
【０４４３】
エナンチオマー（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジル７−ｔｅｒｔ−ブチル７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，７−ジカルボキシラート（中間体（＋）−Ｂ−２）をエナンチオマー（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル７−ｔｅｒｔ−ブチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，７−ジカルボキシラート（中間体（−）−Ｂ−２）に置き換え、中間体Ｂ−５と同様に調製した。
【０４４４】
中間体Ｂ−９：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。
【０４４５】
【化８６】
0006337082.tif 000097
【０４４６】
０℃にて、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、中間体（＋）−Ｂ−２（５０４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）にＤｉｂａｌ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ，４．６ｍＬ）を加えた。１時間後、追加のＤｉｂａｌ−Ｈを加えた。反応物を室温に加温し、ロッシェル塩（２０重量％）でクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、混合物が２層の明瞭な層を形成するまで撹拌した。水層をＥｔＯＡで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（１７１ｍｇ，４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ21ＮＯ3の計算値２２７．２；実測値（ｍ／ｚ）２２８．２［Ｍ＋Ｈ］+、１７２．２［Ｍ−５５］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．２６−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．００−２．０４（ｍ，１Ｈ）。１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３７（ｍ，１２Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０４４７】
中間体Ｂ−１０：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。
【０４４８】
【化８７】
0006337082.tif 000098
【０４４９】
Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，１９９７，７４，２１２，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，６８２９及びＢｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１４，８２１９．に記載の通り。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．２５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．２６（ｍ，１３Ｈ）。
【０４５０】
中間体Ｂ−１１：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。
【０４５１】
【化８８】
0006337082.tif 000099
【０４５２】
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−７−カルボキシラート（３．４ｇ，１７．４ｍｍｏｌ；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，２００４，８７，２７６４）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（２７ｍＬ，ＴＨＦ中約１Ｍ）を加えた。溶液を室温で約２時間撹拌した後、水（７ｍＬ、泡の生成が観察された）をゆっくりと加えて過剰量のボランをクエンチした。次に６Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加えた後、Ｈ2Ｏ2（１５ｍＬ，３０％）をゆっくりと滴下した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次に、メタ重亜硫酸ナトリウム固体をゆっくりと加えることにより、過剰量のＨ2Ｏ2をクエンチした。この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によリ精製し、ゆっくりと固化した無色透明油として標題化合物（２．７４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ19ＮＯ3の計算値２１３．２；実測値（ｍ／ｚ）１５８．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ４．２８−４．２０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，６．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８８（ｓ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０４５３】
実施例１：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０４５４】
【化８９】
0006337082.tif 000100
【０４５５】
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。０℃にて、ＤＭＦ（３ｍＬ）中中間体Ｂ−９（１７０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）にＮａＨ（３６ｍｇ，鉱油中６０重量％，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、２−フルオロピリジン（１０２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃の氷浴を取り外した。次にフラスコを油浴中で９０℃に加熱した。２時間後、１／２飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、反応物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（１７２ｍｇ，７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ3の計算値３０４．２；実測値（ｍ／ｚ）３０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．９９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３１（ｍ，１２Ｈ）。
【０４５６】
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。ＥｔＯＡｃ中、工程Ａ由来の標題化合物（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサンを加えた。３時間後、この反応物を濃縮し、５％のＮａ2ＣＯ3（水溶液）で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、白色固体として工程Ｂ由来の標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ，２０４．１；実測値（ｍ／ｚ）２０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５７】
工程Ｃ：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０７８ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）、中間体Ａ−７（４３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応の完了時に、Ａｇｉｌｅｎｔ  ｐｒｅｐ  ｍｅｔｈｏｄ  Ａを使用して精製を実施し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21ＦＮ4Ｏ2の計算値４０４．２；実測値（ｍ／ｚ）４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．００（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７１（ｍ，０．５Ｈ），６．５９−６．５１（ｍ，０．５Ｈ），４．８８−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．３１（ｍ，５Ｈ）。
【０４５８】
実施例２：（±）−（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０４５９】
【化９０】
0006337082.tif 000101
【０４６０】
中間体Ｂ−９を中間体Ｂ−１０に置き換え、５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を中間体Ａ−９に置き換え、及びＨＡＴＵをＨＢＴＵ置き換え、実施例１と同様に調製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ2の計算値４０１．２；実測値（ｍ／ｚ）４０２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．９２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，０．５Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，０．５Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，１．５Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０５−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６０−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５６（ｓ，１．５Ｈ），２．３９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１．５Ｈ），１．８８−１．３３（ｍ，６Ｈ）。
【０４６１】
実施例３Ａ：（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０４６２】
【化９１】
0006337082.tif 000102
及び実施例３Ｂ：（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｒ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０４６３】
【化９２】
0006337082.tif 000103
【０４６４】
７０％  ＣＯ2／３０％  ＥｔＯＨを移動相として使用して、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ）による実施例２（５３８ｍｇ）の光学分割により、エナンチオマーＡ（２３０ｍｇ，第１に溶出されるエナンチオマー）及びエナンチオマーＢ（２２６ｍｇ，第２に溶出されるエナンチオマー）を得た。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×４．６ｍｍ）と、０．３％  ｉＰｒＮＨ2を含有する移動相７０％  ＣＯ2−３０％  ＥｔＯＨとを使用する、７分間のＳＦＣ分析により、エナンチオマー純度を確認した。（実施例３Ａ：単一種のエナンチオマーが９８％超，保持時間４．００分；実施例３Ｂ：単一種のエナンチオマーが９８％超、保持時間５．１２分）。実施例３Ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ2の計算値４０１．２；実測値（ｍ／ｚ）４０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．８Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．２Ｈ），８．４３−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１．６Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，０．６Ｈ），４．９２−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．３９−２．１８（ｍ，２．５Ｈ），２．１１−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），１．６８−１．３６（ｍ，４Ｈ）。
【０４６５】
実施例３Ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ2の計算値４０１．２；実測値（ｍ／ｚ）４０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６６】
実施例４：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０４６７】
【化９３】
0006337082.tif 000104
【０４６８】
中間体Ｂ−９を中間体Ｂ−１０に置き換え、中間体Ａ−７を中間体Ａ−２１に置き換え、ＨＡＴＵをＨＢＴＵに置き換え、実施例１と同様に調製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ2の計算値３９０．２；実測値（ｍ／ｚ）３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．２０−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），６．８７−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，０．６Ｈ），４．９１−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，１．２Ｈ），２．４０−２．１７（ｍ，２．８Ｈ），２．１３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．６８（ｍ，１．８Ｈ），１．６８−１．３７（ｍ，３．２Ｈ）。
【０４６９】
実施例５Ａ：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０４７０】
【化９４】
0006337082.tif 000105
及び実施例５Ｂ：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０４７１】
【化９５】
0006337082.tif 000106
【０４７２】
７０％  ＣＯ4／３０％  ＥｔＯＨを移動相として使用して、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ）による実施例４（５５５ｍｇ）の光学分割により、エナンチオマーＡ（２６４ｍｇ，第１に溶出されるエナンチオマー）及びエナンチオマーＢ（２４８ｍｇ，第２に溶出されるエナンチオマー）を得た。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×４．６ｍｍ）と、０．３％  ｉＰｒＮＨ2を含有する移動相７０％  ＣＯ2−３０％  ＥｔＯＨとを使用して、７分間のＳＦＣ分析により、エナンチオマー純度を確認した。（実施例５Ａ：単一種のエナンチオマーが９８％超，保持時間２．８０分；実施例５Ｂ：単一種のエナンチオマーが９８％超、保持時間３．９０分）。実施例５Ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ2の計算値３９０．２；実測値（ｍ／ｚ）３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。実施例５Ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ2の計算値３９０．２；実測値（ｍ／ｚ）３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７３】
実施例６：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０４７４】
【化９６】
0006337082.tif 000107
【０４７５】
中間体Ａ−７を中間体Ａ−２１に置き換え、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ2の計算値３９０．２；実測値（ｍ／ｚ）３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。［α］D20＋１１．４°（ｃ  ０．８８，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１９−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，０．４Ｈ），６．６１−６．５２（ｍ，０．６Ｈ），４．９１−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，１．２Ｈ），２．３９−２．１８（ｍ，２．８Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，１．５Ｈ），１．９４−１．３７（ｍ，４．５Ｈ）。
【０４７６】
実施例７：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０４７７】
【化９７】
0006337082.tif 000108
【０４７８】
工程Ａ方法Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。窒素バブリング下、室温にて、ＴＨＦ（１１ｍＬ）中、中間体Ｂ−１０（８３０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）及び５−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）にトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．８ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、ＤＥＡＤ（１．４ｍＬ，７．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、白色固体として工程Ａの標題化合物（５９０ｍｇ，４５％）を得た。
【０４７９】
工程Ａ方法Ｂ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。中間体Ｂ−９を（±）−Ｂ−９に置き換え、２−フルオロピリジンを２，５−ジフルオロピリジンに置き換え、実施例Ｂ−６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ23ＦＮ2Ｏ3の計算値３２２．２；実測値（ｍ／ｚ）３２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０２−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．２６（ｍ，１５Ｈ）。
【０４８０】
工程Ｂ：（±）−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン。（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラートを工程Ａ由来の標題化合物で置き換え、実施例１と同様に調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．２２−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３４（ｍ，１Ｈ）。
【０４８１】
工程Ｃ：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸に置き換え、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＦＮ6Ｏ2の計算値４０８．２；実測値（ｍ／ｚ）４０９．２。
【０４８２】
実施例８Ａ：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０４８３】
【化９８】
0006337082.tif 000109
及び実施例８Ｂ：（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０４８４】
【化９９】
0006337082.tif 000110
【０４８５】
７０％  ＣＯ2／３０％  ＥｔＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ混合物（５０／５０  ｖ／ｖ）を移動相として使用して、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ）による実施例７（２５９ｍｇ）の光学分割により、エナンチオマーＡ（７２ｍｇ，第１に溶出されるエナンチオマー）及びエナンチオマーＢ（８４ｍｇ，第２に溶出されるエナンチオマー）を得た。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（２５０×４．６ｍｍ）と０．３％  ｉＰｒＮＨ2を含有する移動相（７０％  ＣＯ2／１５％  ＥｔＯＨ／１５％  ｉＰｒＯＨ）とを使用して、７分間のＳＦＣ分析により、エナンチオマー純度を確認した。（実施例８Ａ：単一種のエナンチオマーが１００％超，保持時間３．１０分；実施例８Ｂ：単一種のエナンチオマーが１００％超、保持時間４．５８分）。実施例８Ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＦＮ6Ｏ2の計算値４０８．２；実測値（ｍ／ｚ）４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。実施例８Ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＦＮ6Ｏ2の計算値４０８．２；実測値（ｍ／ｚ）４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８６】
実施例９：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【０４８７】
【化１００】
0006337082.tif 000111
【０４８８】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−３７に置き換え、実施例７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2の計算値４０７．２；実測値（ｍ／ｚ）４０８．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０３−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８６−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．６８（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．３７（ｓ，１．６Ｈ），２．３２−１．７８（ｍ，４．４Ｈ），１．７２−１．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０４８９】
実施例１０Ａ：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【０４９０】
【化１０１】
0006337082.tif 000112
及び実施例１０Ｂ：（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【０４９１】
【化１０２】
0006337082.tif 000113
【０４９２】
６０％  ＣＯ2／４０％  ｉ−ＰｒＯＨを移動相として使用して、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ）による実施例９（２９０ｍｇ）の光学分割により、エナンチオマーＡ（１４０ｍｇ，第１に溶出されるエナンチオマー）及びエナンチオマーＢ（１３４ｍｇ，第２に溶出されるエナンチオマー）を得た。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）と、０．３％  ｉＰｒＮＨ2を含有する移動相（６０％  ＣＯ2／４０％  ｉＰｒＯＨ）とを使用して、７分間のＳＦＣ分析により、エナンチオマー純度を確認した。（実施例１０Ａ：単一種のエナンチオマーが９８％超，保持時間２．４２分；実施例１０Ｂ：単一種のエナンチオマーが９８％超、保持時間３．２０分）。
【０４９３】
実施例１１：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（２−（チオフェン−２−イル）フェニル）メタノン。
【０４９４】
【化１０３】
0006337082.tif 000114
【０４９５】
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中、（±）−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（２５μＬ，０．２ｍｍｏｌ））を加え、続いて、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中、２−（チオフェン−２−イル）ベンゾイルクロリド（４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した（１回）。合わせた有機物を乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（３７ｍｇ，５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21ＦＮ2Ｏ2Ｓの計算値４０８．１；実測値（ｍ／ｚ）４０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９６】
実施例１２Ａ：（（１Ｓ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（２−（チオフェン−２−イル）フェニル）メタノン。
【０４９７】
【化１０４】
0006337082.tif 000115
及び実施例１２Ｂ：（（１Ｒ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（２−（チオフェン−２−イル）フェニル）メタノン。
【０４９８】
【化１０５】
0006337082.tif 000116
【０４９９】
４．２ｍＬ／ｍｉｎ  ＭｅＯＨ（０．２％  ＴＥＡを添加）、３７ｍＬ／ｍｉｎ  ＣＯ2を移動相として使用して、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ，４０℃）による実施例１１の光学分割により、エナンチオマーＡ（第１に溶出されるエナンチオマー）及びエナンチオマーＢ（第２に溶出されるエナンチオマー）を得た。
【０５００】
実施例１２Ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21ＦＮ2Ｏ2Ｓの計算値４０８．２；実測値（ｍ／ｚ）４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．２０（ｍ，６．５Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ，１．５Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８３−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１８−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．７０−０．４０（ｍ，７Ｈ）。
【０５０１】
実施例１２Ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21ＦＮ2Ｏ2Ｓの計算値４０８．２；実測値（ｍ／ｚ）４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．２０（ｍ，６．５Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ，１．５Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８３−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１８−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．７０−０．４０（ｍ，７Ｈ）。
【０５０２】
実施例１３：（±）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５０３】
【化１０６】
0006337082.tif 000117
【０５０４】
工程Ａ：（±）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメタノールヒドロクロリド。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、中間体Ｂ−１０（１．１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。６時間後、反応物を濃縮して、標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを使用した。
【０５０５】
工程Ｂ：（（±）−２−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。ＤＭＦ中、工程Ａの標題化合物に、ＴＥＡ、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸、及びＨＡＴＵを加えた。１８時間後、Ｈ2Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜７％  ２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（３７１ｍｇ，４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2の計算値３１２．２；実測値（ｍ／ｚ）３１３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０６】
工程Ｃ：（±）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。ＴＨＦ（２ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）に、ＮａＯｔＢｕ（１６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を還流下で１５分間加熱し、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン（１９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を還流温度にて１時間にわたって加熱し、室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機物を乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５〜４％  ２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（２８ｍｇ，５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の計算値４５７．２；実測値（ｍ／ｚ）４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８２−８．７２（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２０−３．９８（ｍ，１．５Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５１−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．１７（ｍ，５Ｈ）。
【０５０７】
実施例１４：（±）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５０８】
【化１０７】
0006337082.tif 000118
【０５０９】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに置き換え、実施例１３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の計算値４５７．２；実測値（ｍ／ｚ）４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１０】
実施例１５：（±）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５１１】
【化１０８】
0006337082.tif 000119
【０５１２】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンに置き換え、実施例１３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の計算値４５７．２；実測値（ｍ／ｚ）４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３６−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，０．５Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，０．５Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．３４（ｍ，０．５Ｈ），４．２５−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８５−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，１．５Ｈ），２．３９−２．１９（ｍ，１．５Ｈ），２．０４−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．１９（ｍ，４Ｈ）。
【０５１３】
実施例１６：（±）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５１４】
【化１０９】
0006337082.tif 000120
【０５１５】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンに置き換え、実施例１３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の計算値４５７．２；実測値（ｍ／ｚ）４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８７−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８８−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３６（ｓ，２Ｈ），２．３４−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．１０（ｍ，４Ｈ）。
【０５１６】
実施例１７：（±）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５１７】
【化１１０】
0006337082.tif 000121
【０５１８】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロ−４−（メチル）ピリジンに置き換え、実施例１３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ2の計算値４０３．２；実測値（ｍ／ｚ）４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１０−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，０．５Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，０．５Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．６６（ｍ，０．４Ｈ），６．５９−６．４５（ｍ，０．６Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝４．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−３．７１（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．１８（ｍ，５Ｈ），１．９４−１．１７（ｍ，８Ｈ）。
【０５１９】
実施例１８：（±）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５２０】
【化１１１】
0006337082.tif 000122
【０５２１】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロ−６−（メチル）ピリジンに置き換え、実施例１３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ2の計算値４０３．２；実測値（ｍ／ｚ）４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８２−７．６６（ｍ，１．５Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９，０．９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，０．５Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７４−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．２１（ｍ，５Ｈ），２．０５−１．２３（ｍ，８Ｈ）。
【０５２２】
実施例１９：（±）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５２３】
【化１１２】
0006337082.tif 000123
【０５２４】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロ−５−（メチル）ピリジンに置き換え、実施例１３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ2の計算値４０３．２；実測値（ｍ／ｚ）４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１０−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，１．５Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，１．５Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８６−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１７−３．６６（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．３８（ｓ，１．２Ｈ），２．３１−２．１４（ｍ，３．８Ｈ），２．０１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．１８（ｍ，６Ｈ）。
【０５２５】
実施例２０：（±）−（２−（（（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【０５２６】
【化１１３】
0006337082.tif 000124
【０５２７】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを３−クロロ−２，５−ジメチルピラジンに置き換え、実施例１３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ2の計算値４１８．２；実測値（ｍ／ｚ）４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．８８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，２．５Ｈ），７．３６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，０．５Ｈ），４．８６−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，０．５Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７１（ｍ，１．５Ｈ），２．４８−２．３４（ｍ，６Ｈ），２．３４−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．２５（ｍ，７Ｈ）。
【０５２８】
実施例２１：（±）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５２９】
【化１１４】
0006337082.tif 000125
【０５３０】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリンに置き換え、実施例１３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏ2の計算値５０８．２；実測値（ｍ／ｚ）５０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１６−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．６２（ｍ，６Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７１−４．５６（ｍ，０．５Ｈ），４．３８−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０１（ｍ，０．５Ｈ），３．８７−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．２４（ｍ，６Ｈ）。
【０５３１】
実施例２２：（±）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５３２】
【化１１５】
0006337082.tif 000126
【０５３３】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−１に置き換え、実施例７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20ＦＮ5Ｏ2の計算値３９３．２；実測値（ｍ／ｚ）３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．０２−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，０．５Ｈ），７．４９−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０１（ｍ，０．５Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８５−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．１６（ｍ，６Ｈ）。
【０５３４】
実施例２３：（±）−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（キノリン−８−イル）メタノン。
【０５３５】
【化１１６】
0006337082.tif 000127
【０５３６】
中間体Ａ−１をキノリン−８−カルボン酸に置き換え、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＦＮ3Ｏ2の計算値３７７．２；実測値（ｍ／ｚ）３７８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９５−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，０．４Ｈ），８．１１−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．０９（ｍ，２．６Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．２５（ｓ，０．５Ｈ），５．０８−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，０．７Ｈ），４．１３−３．９４（ｍ，１．３Ｈ），３．６５−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．３０（ｍ，５Ｈ）。
【０５３７】
実施例２４：（±）−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（ナフタレン−１−イル）メタノン。
【０５３８】
【化１１７】
0006337082.tif 000128
【０５３９】
中間体Ａ−１を１−ナフトエ酸に置き換え、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21ＦＮ2Ｏ2の計算値３７６．２；実測値（ｍ／ｚ）３７７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１０−７．９５（ｍ，１．５Ｈ），７．９２−７．８３（ｍ，１．５Ｈ），７．８１−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３６−６．２４（ｍ，０．５Ｈ），５．０４−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，０．５Ｈ），２．２７−２．００（ｍ，１．５Ｈ），１．８９−１．３７（ｍ，５Ｈ）。
【０５４０】
実施例２５：（±）−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（２−メチルナフタレン−１−イル）メタノン。
【０５４１】
【化１１８】
0006337082.tif 000129
【０５４２】
中間体Ａ−１を２−メチル−１−ナフトエ酸に置き換え、実施例２２と同様に調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０６−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．６２（ｍ，２．６Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，０．２Ｈ），７．４９−７．２１（ｍ，３．４Ｈ），７．１３（ｍ，０．８Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．０，３．６Ｈｚ，０．６Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，０．２Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，０．２Ｈ），５．１１−４．９９（ｍ，０．９Ｈ），４．３８−４．０９（ｍ，１．２Ｈ），４．０８−３．８２（ｍ，０．７Ｈ），３．６９−３．４３（ｍ，１．２Ｈ），２．５８−２．２７（ｍ，３．５Ｈ），２．２３−１．９７（ｍ，１．５Ｈ），１．９２−１．２８（ｍ，５Ｈ）。
【０５４３】
実施例２６：（±）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５４４】
【化１１９】
0006337082.tif 000130
【０５４５】
中間体Ａ−１を２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸に置き換え、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21ＦＮ4Ｏ2の計算値３９２．２；実測値（ｍ／ｚ）３９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．２３（ｍ，４．５Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４７−６．３４（ｍ，１．５Ｈ），４．７９−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８６−０．７４（ｍ，６Ｈ）。
【０５４６】
実施例２７：（±）−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フェニルフラン−２−イル）メタノン。
【０５４７】
【化１２０】
0006337082.tif 000131
【０５４８】
中間体Ａ−１を３−フェニルフラン−２−カルボン酸に置き換え、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21ＦＮ2Ｏ3の計算値３９２．２；実測値（ｍ／ｚ）３９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，７Ｈ），６．７７−６．４０（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２９（ｍ，０．５Ｈ），４．２４−４．０８（ｍ，０．５Ｈ），４．０６−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０１−０．８３（ｍ，６Ｈ）。
【０５４９】
実施例２８：（±）−（２−エトキシナフタレン−１−イル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５５０】
【化１２１】
0006337082.tif 000132
【０５５１】
中間体Ａ−１を２−エトキシ−１−ナフトエ酸に置き換え、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ25ＦＮ2Ｏ3の計算値４２０．２；実測値（ｍ／ｚ）４２１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８６−７．７０（ｍ，２．６Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，０．３Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，０．３Ｈ），７．５０−７．００（ｍ，４．２Ｈ），６．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ，０．２Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，０．２Ｈ），５．０８−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３５−３．９２（ｍ，３．３Ｈ），３．９１−３．７６（ｍ，０．５Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，１．２Ｈ），２．４４−２．２７（ｍ，０．８Ｈ），２．２０−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．１８（ｍ，７．２Ｈ）。
【０５５２】
実施例２９：（±）−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５５３】
【化１２２】
0006337082.tif 000133
【０５５４】
中間体Ａ−１を５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸に置き換え、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ2Ｓの計算値４４１．２；実測値（ｍ／ｚ）４４２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９９−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．０９（ｍ，３．５Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．５，１．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２１（ｍ，０．５Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９６−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，１．５Ｈ），２．４２（ｓ，１．５Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．２４（ｍ，３．５Ｈ），０．９２−０．８１（ｍ，０．５Ｈ）。
【０５５５】
実施例３０：（±）−（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５５６】
【化１２３】
0006337082.tif 000134
【０５５７】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１０に置き換え、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ2Ｎ5Ｏ2の計算値４１１．２；実測値（ｍ／ｚ）４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．７，８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，１．５Ｈ），７．３８−７．０３（ｍ，３．５Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８５−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．２０（ｍ，５Ｈ）。
【０５５８】
実施例３１：（±）−（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５５９】
【化１２４】
0006337082.tif 000135
【０５６０】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−６に置き換え、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏ2の計算値４２２．２；実測値（ｍ／ｚ）４２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．９３−８．６１（ｍ，１．８Ｈ），８．１５−７．９２（ｍ，１．６Ｈ），７．５６−７．０５（ｍ，４．３Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．２，３．５Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５９−６．３５（ｍ，０．４Ｈ），４．９９−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，０．３Ｈ），４．２５−３．６３（ｍ，２．７Ｈ），２．４７−１．１１（ｍ，７Ｈ）。
【０５６１】
実施例３２：（±）−（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５６２】
【化１２５】
0006337082.tif 000136
【０５６３】
中間体Ａ−１を５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏ2の計算値４２２．２；実測値（ｍ／ｚ）４２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．６，８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，１．５Ｈ），７．１３−６．９９（ｍ，１．５Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９０−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．１３（ｍ，６Ｈ）。
【０５６４】
実施例３３：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。
【０５６５】
【化１２６】
0006337082.tif 000137
【０５６６】
中間体Ａ−１を５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23ＦＮ4Ｏ2の計算値４１８．２；実測値（ｍ／ｚ）４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８１−８．６８（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２４（ｍ，１．５Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，１．５Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８８−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１．６Ｈ），２．３５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８１（ｍ，２．４Ｈ），１．８１−１．１６（ｍ，５Ｈ）。
【０５６７】
実施例３４：（±）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（キノキサリン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５６８】
【化１２７】
0006337082.tif 000138
【０５６９】
工程Ａ：（±）−２−（−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメトキシ）キノキサリン。ＴＨＦ（４ｍＬ）中、中間体Ｂ−１０（２４０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）に、ＮａＯｔＢｕ（１３０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流下で１５分加熱し、２−クロロキノキサリン（２０７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応物を室温に冷却し、１／２飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えた。５％  Ｎａ2ＣＯ3水溶液を少量加えて溶液を塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機物を乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。得られた化合物をＤＣＭ中ＴＦＡで処理した。反応の完了後、反応物を濃縮し、５％のＮａ2ＣＯ3（水溶液）で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー［（１〜７％  ２Ｍ  ＮＨ3）／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ中）］により精製し、標題化合物を得た（２０８ｍｇ，７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏの計算値２５５．１；実測値（ｍ／ｚ）２５６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７０】
工程Ｂ：（±）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（キノキサリン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸を中間体Ａ−１に置き換え、（±）−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを工程Ａの標題化合物に置き換え、実施例７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｎ6Ｏ2，４２６．２；実測値（ｍ／ｚ）４２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．４９（ｓ，０．５Ｈ），８．３１−８．２１（ｓ，０．５Ｈ），８．０８−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．７５（ｍ，３．４Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，１．１Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，１．７Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，１．１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，０．７Ｈ），４．９２−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２３（ｍ，１．７Ｈ），２．０７−１．８３（ｍ，１．３Ｈ），１．８２−１．２９（ｍ，４Ｈ）。
【０５７１】
実施例３５：（±）−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（キノキサリン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５７２】
【化１２８】
0006337082.tif 000139
【０５７３】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１１に置き換え、実施例３４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21ＦＮ6Ｏ2の計算値４４４．２；実測値（ｍ／ｚ）４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．５２−８．４７（ｍ，０．５Ｈ），８．２７−８．２１（ｍ，０．４Ｈ），８．０７−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．０９（ｍ，７．８Ｈ），６．７２−６．６３（ｍ，０．３Ｈ），４．９８−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４６−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０４（ｍ，０．５Ｈ），３．９６−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．１９（ｍ，５Ｈ）。
【０５７４】
実施例３６：（±）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（キノキサリン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５７５】
【化１２９】
0006337082.tif 000140
【０５７６】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−３７に置き換え、実施例３４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24Ｎ6Ｏ2の計算値４４０．２；実測値（ｍ／ｚ）４４１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．４９（ｓ，０．５Ｈ），８．２６（ｓ，０．５Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０，４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９，０．９Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，１．４Ｈ），４．９０−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４６−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
【０５７７】
実施例３７：（±）−（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（キノキサリン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５７８】
【化１３０】
0006337082.tif 000141
【０５７９】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１０に置き換え、実施例３４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21ＦＮ6Ｏ2の計算値４４４．２；実測値（ｍ／ｚ）４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．５５−８．４４（ｍ，０．５Ｈ），８．３６−８．２３（ｍ，０．５Ｈ），８．０８−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．４９−７．０９（ｍ，３Ｈ），４．９１−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．３１（ｍ，５Ｈ）。
【０５８０】
実施例３８：（±）−（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（２−（（キノキサリン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０５８１】
【化１３１】
0006337082.tif 000142
【０５８２】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−３４に置き換え、実施例３４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ25Ｎ5Ｏ2の計算値４５１．２；実測値（ｍ／ｚ）４５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８７−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．７５−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，０．５Ｈ），８．２７（ｓ，０．５Ｈ），８．１４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，０．５Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，０．５Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．２０（ｍ，２．６Ｈ），２．０８−１．８３（ｍ，１．４Ｈ），１．８１−１．１２（ｍ，６Ｈ）。
【０５８３】
実施例３９：（±）−（２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【０５８４】
【化１３２】
0006337082.tif 000143
【０５８５】
工程Ａ：（±）−２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン。２−クロロキノキサリンを２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンに置き換え、実施例３４と同様に調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．６５（ｓ，１Ｈ），４．２１−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，２Ｈ），１．６７−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０５８６】
工程Ｂ：（±）−（２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸を５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、（±）−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを工程Ａの標題化合物に置き換え、実施例７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ2の計算値４１８．２；実測値（ｍ／ｚ）４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８３−７．７０（ｍ，２．５Ｈ），７．３５−７．１０（ｍ，２．５Ｈ），６．７１−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１４−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，０．５Ｈ），２．４８−２．１８（ｍ，７．５Ｈ），２．０７−１．８３（ｍ，２．５Ｈ），１．７９−１．１８（ｍ，６Ｈ）。
【０５８７】
実施例４０：（±）−２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メタノン。
【０５８８】
【化１３３】
0006337082.tif 000144
【０５８９】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−カルボン酸に置き換え、実施例３９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ3の計算値４１８．２；実測値（ｍ／ｚ）４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６４−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１．４Ｈ），２．４９（ｓ，１．６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．７６−０．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０５９０】
実施例４１：（±）−（２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（２−エトキシナフタレン−１−イル）メタノン。
【０５９１】
【化１３４】
0006337082.tif 000145
【０５９２】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を２−エトキシ−１−ナフトエ酸に置き換え、実施例３９と同様に調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９１−７．７０（ｍ，２．５Ｈ），７．６７−７．５４（ｍ，０．５Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，０．８Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，０．８Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，０．９Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，０．５Ｈ），６．７０（ｓ，０．２Ｈ），６．６５（ｓ，０．５Ｈ），６．５３（ｓ，０．３Ｈ），５．０９−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，０．５Ｈ），４．２８−３．８７（ｍ，３．３Ｈ），３．７９−３．５５（ｍ，１．２Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，４．５Ｈ），２．２８（ｓ，１．５Ｈ），２．２１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．５１（ｍ，３．５Ｈ），１．５１−１．２４（ｍ，４．５Ｈ）。
【０５９３】
実施例４２：（±）−（２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（２−エトキシフェニル）メタノン）。
【０５９４】
【化１３５】
0006337082.tif 000146
【０５９５】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を２−エトキシ安息香酸に置き換え、実施例３９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ3の計算値３８１．２；実測値（ｍ／ｚ）３８２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，０．５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７２−６．６３（ｍ，１．５Ｈ），４．８９−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１４−３．７１（ｍ，４．５Ｈ），２．４５−２．１６（ｍ，６．５Ｈ），２．０６−１．８２（ｍ，１．５Ｈ），１．８２−１．２８（ｍ，８Ｈ）。
【０５９６】
実施例４３：（±）−（２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。
【０５９７】
【化１３６】
0006337082.tif 000147
【０５９８】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例３９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24ＦＮ5Ｏ2の計算値４３３．２；実測値（ｍ／ｚ）４３４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：９．０２−８．９０（ｍ，０．７Ｈ），８．８２−８．６５（ｍ，１．３Ｈ），８．１４−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．０７（ｍ，１．７Ｈ），６．９７−６．８６（ｍ，０．３Ｈ），６．７５−６．５１（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．０Ｈｚ，０．２５Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．９Ｈｚ，０．２５Ｈ），４．２１−３．７８（ｍ，２．５Ｈ），２．４８−１．１７（ｍ，１３Ｈ）。
【０５９９】
実施例４４：（±）−（２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。
【０６００】
【化１３７】
0006337082.tif 000148
【０６０１】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例３９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24ＦＮ5Ｏ2の計算値４３３．２；実測値（ｍ／ｚ）４３４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８８−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），８．２２−８．１６（ｍ，０．５Ｈ），７．２９−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，０．５Ｈ），２．４５−２．２１（ｍ，７Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．３０（ｍ，５Ｈ）。
【０６０２】
実施例４５：（±）−（２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。
【０６０３】
【化１３８】
0006337082.tif 000149
【０６０４】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例３９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ27Ｎ5Ｏ2の計算値４２９．２；実測値（ｍ／ｚ）４３０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０７−３．９４（ｍ，１．５Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４９−２．１９（ｍ，７Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．４７（ｍ，４．５Ｈ），１．４５−１．２９（ｍ，１．５Ｈ）。
【０６０５】
実施例４６：（±）−（２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（２−（チオフェン−２−イル）フェニル）メタノン。
【０６０６】
【化１３９】
0006337082.tif 000150
【０６０７】
（±）−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを（±）−２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンに置き換え、実施例１１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓの計算値４１９．２；実測値（ｍ／ｚ）４２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５５−６．８３（ｍ，７Ｈ），６．７５−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．３２（ｍ，６Ｈ），２．３２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７−０．８７（ｍ，６Ｈ）。
【０６０８】
実施例４７：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０６０９】
【化１４０】
0006337082.tif 000151
【０６１０】
工程Ａ：（±）−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン。５−ブロモ−２−フルオロピリジンを２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに置き換え、実施例４９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ15Ｆ3Ｎ2Ｏの計算値２７２．１；実測値（ｍ／ｚ）２７３．１，［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１１】
工程Ｂ：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸に置き換え、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラートを工程Ａの標題化合物に置き換え、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の計算値４５８．２；実測値（ｍ／ｚ）４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．４７−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，０．５Ｈ），６．６９−６．５９（ｍ，０．５Ｈ），４．９３−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｓ，１．２Ｈ），２．３９−２．２２（ｍ，２．８Ｈ），２．１１−１．３３（ｍ，６Ｈ）。
【０６１２】
実施例４８：（±）−（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０６１３】
【化１４１】
0006337082.tif 000152
【０６１４】
６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸を３−エトキシ−６−メチルピコリン酸に置き換え、実施例４７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ3の計算値４３５．２；実測値（ｍ／ｚ）４３６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．４３−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９２−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．４７（ｓ，１．５Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，０．５Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１５】
実施例４９：（±）−（２−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０６１６】
【化１４２】
0006337082.tif 000153
【０６１７】
工程Ａ：（±）−２−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン。０℃にて、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中、中間体Ｂ−１０（１７５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）にＮａＨ（鉱油中、６０重量％、３７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃の氷浴を取り外した。２時間後ブラインを加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、透明油を得て、これをＴＦＡ及びＤＣＭ（１：１，１０ｍＬ）で処理した。２時間後、反応物を濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、５％  Ｎａ2ＣＯ3水溶液で中和した。合わせた有機物をＤＣＭで抽出し（３回）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを以降の反応で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ15ＢｒＮ2Ｏの計算値２８２．０；実測値（ｍ／ｚ）２８３．１，２８５．１［Ｍ＋Ｈ］+。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．１３（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０６１８】
工程Ｂ：５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸で置き換え、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラートを工程Ａの標題化合物で置き換え、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＢｒＮ6Ｏ2の計算値４６８．１；実測値（ｍ／ｚ）４６９．１，４７１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．４Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．６Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，０．４Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，０．４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．６Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，１．３Ｈ），２．３８−２．１７（ｍ，２．７Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０６１９】
実施例５０：（±）−（２−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタノン。
【０６２０】
【化１４３】
0006337082.tif 000154
【０６２１】
６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に置き換え、実施例４９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＢｒＦＮ2Ｏ3の計算値４３４．１；実測値（ｍ／ｚ）４３５．１，４３７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１９−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．６，８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，０．５Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８８−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
【０６２２】
実施例５１：（±）−（２−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）メタノン。
【０６２３】
【化１４４】
0006337082.tif 000155
【０６２４】
６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸を３−エトキシ−６−メチルピコリン酸に置き換え、実施例４９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ24ＢｒＮ3Ｏ3の計算値４４５．１；実測値（ｍ／ｚ）４４６．１，４４８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１７−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．５，８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９０−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，１．４Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，２．６Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２５】
実施例５２：（±）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０６２６】
【化１４５】
0006337082.tif 000156
【０６２７】
５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸に置き換え、中間体Ｂ−９を中間体Ｂ−１０に置き換え、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21ＦＮ4Ｏ2の計算値４０４．２；実測値（ｍ／ｚ）４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２０−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１．５Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，１．５Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，０．５Ｈ），６．８８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．１，５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７０−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．３，８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．２７（ｍ，６Ｈ）。
【０６２８】
実施例５３：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリダジン−３−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０６２９】
【化１４６】
0006337082.tif 000157
【０６３０】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリダジン−３−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。０℃にて、ＴＨＦ（４ｍＬ）中、中間体Ｂ−１０（２６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（鉱油中６０重量％、７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、３−クロロピリダジン（１６０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温した。１８時間後、Ｈ2Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製し、標題化合物を得た（３００ｍｇ，９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ23Ｎ3Ｏ3の計算値３０５．２；実測値（ｍ／ｚ）３０６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３１】
工程Ｂ：（±）−２−（（ピリダジン−３−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・塩酸塩。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）に、６Ｎ  ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）水溶液を加えた。反応物を７０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、濃縮して、標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏの計算値２０５．１；実測値（ｍ／ｚ）２０６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３２】
工程Ｃ：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリダジン−３−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。ＤＭＦ（３ｍＬ）中、６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸（２７０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（６３０μＬ，３．６ｍｍｏｌ），ＨＢＴＵ（５９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、及び工程Ｂ由来の標題化合物（２５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。逆相クロマトグラフィーによる精製により得られた物質をＥｔ2Ｏ／ペンタンにより粉砕し、ベージュ色の固体として標題化合物を得た（１１５ｍｇ，２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏ2の計算値３９１．２；実測値（ｍ／ｚ）３９２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．５２（ｍ，１．５Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５８（ｓ，１．５Ｈ），２．４６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１．５Ｈ），１．８１−１．３４（ｍ，６Ｈ）。
【０６３３】
実施例５４：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０６３４】
【化１４７】
0006337082.tif 000158
【０６３５】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。０℃にて、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中、中間体Ｂ−１０（５４５ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（３３３μＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｓＣｌ（１９０μＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ブラインを加え、混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、標題化合物を得た（６５０ｍｇ，８９％）。更なる精製は行わずにこれを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ23ＮＯ5Ｓの計算値３０５．１；実測値（ｍ／ｚ）２４９．９  ［Ｍ−５５］+。
【０６３６】
工程Ｂ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。ＤＭＦ中、２−メチルピリジン−３−オールにＫＯＨを加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌した後、工程Ａ由来の標題化合物を加え、反応物を８０度に加熱した。５時間後、Ｈ2Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜７％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（２０１ｍｇ，９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ3の計算値３１８．２；実測値（ｍ／ｚ）３１９．０［Ｍ＋１］+。
【０６３７】
工程Ｃ：（±）−２−（（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン。（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリダジン−３−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラートを（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラートに置き換え、実施例５３の工程Ｂと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏの計算値２１８．１；実測値（ｍ／ｚ）２１９．１［Ｍ＋１］+。
【０６３８】
工程Ｄ：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０６３９】
（±）−２−（（ピリダジン−３−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・塩酸塩を（±）−２−（（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンに置き換え、実施例５３の工程Ｃと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ2の計算値４０４．２；実測値（ｍ／ｚ）４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．２２−７．９２（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．１０（ｍ，１．７Ｈ），４．６０−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｓ，０．９Ｈ），２．４２−２．１８（ｍ，１．９Ｈ），２．０８（ｓ，２．１Ｈ），１．９５（ｓ，２．１Ｈ），１．８０−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０６４０】
実施例５５：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０６４１】
【化１４８】
0006337082.tif 000159
【０６４２】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。実施例７、工程Ａ、方法Ａと同様に調製した。ＰＢｕ3をＰＰｈ3に置き換え、ＤＥＡＤをＤＩＡＤに置き換え、５−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オンを３−メチルピリジン−２−オールに置き換え、室温で反応を実施した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ3の計算値３１８．２；実測値（ｍ／ｚ）３１９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４３】
工程Ｂ：（±）−２−（（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン。（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリダジン−３−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラートを（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラートに置き換え、実施例５３、工程Ｂと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏの計算値２１８．１；実測値（ｍ／ｚ）２１９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４４】
工程Ｃ：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０６４５】
（±）−２−（（ピリダジン−３−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・塩酸塩を（±）−２−（（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンに置き換え、実施例５３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ2の計算値４０４．２；実測値（ｍ／ｚ）４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４６】
実施例５６：（±）−（２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０６４７】
【化１４９】
0006337082.tif 000160
【０６４８】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。ＴＨＦをＰｈＣＨ3に置き換え、５−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オンを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オールに置き換え、実施例７、工程Ａ、方法Ａと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ25Ｎ3Ｏ3の計算値３０７．２；実測値（ｍ／ｚ）３０８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４９】
工程Ｂ：（±）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン。（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリダジン−３−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラートを工程Ａの標題化合物に置き換え、実施例５３、工程Ｂと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏの計算値２０７．１；実測値（ｍ／ｚ）２０８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５０】
工程Ｃ：（±）−（２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。（±）−２−（（ピリダジン−３−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・塩酸塩を工程Ｂの標題化合物に置き換え、実施例５３、工程Ｃと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ23Ｎ7Ｏ2の計算値３９３．２；実測値（ｍ／ｚ）３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１８−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，０．６Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．４Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５９−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｓ，１．２Ｈ），３．３４（ｓ，１．８Ｈ），２．５８（ｓ，１．２Ｈ），２．３９−２．１７（ｍ，２．８Ｈ），１．８７−１．２７（ｍ，６Ｈ）。
【０６５１】
実施例５７：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−４−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０６５２】
【化１５０】
0006337082.tif 000161
【０６５３】
２−メチルピリジン−３−オールをピリジン−４−オールに置き換え、実施例５４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ2の計算値３９０．２；実測値（ｍ／ｚ）３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．８Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１．２Ｈ），８．２０−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．２Ｈ），４．６４−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．７８（ｍ，２．４Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．６Ｈ），２．５７（ｓ，１．２Ｈ），２．３９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１．８Ｈ），１．８７−１．３０（ｍ，６Ｈ）。
【０６５４】
実施例５８：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０６５５】
【化１５１】
0006337082.tif 000162
【０６５６】
２−メチルピリジン−３−オールをピリジン−３−オールに置き換え、実施例５４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ2の計算値３９０．２；実測値（ｍ／ｚ）３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．４Ｈ），８．２１−８．０５（ｍ，４．６Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４６−７．２５（ｍ，２．６Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，２．４Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．６Ｈ），２．５７（ｓ，１．２Ｈ），２．３８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１．８Ｈ），１．８５−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０６５７】
実施例５９：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリミジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０６５８】
【化１５２】
0006337082.tif 000163
【０６５９】
２−クロロピリダジンを２−クロロピリミジンに置き換え、実施例５３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏ2の計算値３９１．２；実測値（ｍ／ｚ）３９２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．８Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．２Ｈ），８．２２−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２４−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．４Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．６Ｈ），２．５８（ｓ，１．２Ｈ），２．３９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１．８Ｈ），１．８６−１．２９（ｍ，６Ｈ）。
【０６６０】
実施例６０：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピラジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０６６１】
【化１５３】
0006337082.tif 000164
【０６６２】
２−クロロピリダジンを２−ピラジンに置き換え、実施例５３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏ2の計算値３９１．２；実測値（ｍ／ｚ）３９２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６３】
実施例６１：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０６６４】
【化１５４】
0006337082.tif 000165
【０６６５】
３−メチルピリジン−２−オールをピリミジン−４−オールに置き換え、実施例５５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏ2の計算値３９１．２；実測値（ｍ／ｚ）３９２．２［Ｍ＋Ｈ］+。生成物を配座異性体として示す（割合約５０：５０）1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．８４（ｓ，０．５Ｈ），８．７７（ｓ，０．５Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．５Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．５Ｈ），８．２２−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２５−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５７（ｓ，１．５Ｈ），２．４０−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，１．５Ｈ），１．８５−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０６６６】
実施例６２：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０６６７】
【化１５５】
0006337082.tif 000166
【０６６８】
３−メチルピリジン−２−オールを６−メチルピリジン−２−オールに置き換え、実施例５５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ2の計算値４０４．２；実測値（ｍ／ｚ）４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．４９（ｍ，１．５Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１６−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５８（ｓ，１．５Ｈ），２．４３（ｓ，１．５Ｈ），２．３７（ｓ，１．５Ｈ），２．３３−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１．５Ｈ），１．８５−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０６６９】
実施例６３：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０６７０】
【化１５６】
0006337082.tif 000167
【０６７１】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−４３に置き換え、実施例７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21ＦＮ4Ｏ3の計算値４０８．２；実測値（ｍ／ｚ）４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７２】
実施例６４：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０６７３】
【化１５７】
0006337082.tif 000168
【０６７４】
中間体Ａ−２１を６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリン酸に置き換え、実施例７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22ＦＮ5Ｏ2の計算値４１９．２；実測値（ｍ／ｚ）４２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．９１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．８Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．２Ｈ），８．３３−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，１．４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．６Ｈ），２．５６（ｓ，１．２Ｈ），２．３９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１．８Ｈ），１．９１−１．３２（ｍ，６Ｈ）。
【０６７５】
実施例６５：（±）−（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０６７６】
【化１５８】
0006337082.tif 000169
【０６７７】
中間体Ａ−２１を３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボン酸に置き換え、実施例７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ25ＦＮ4Ｏ2の計算値４３２．２；実測値（ｍ／ｚ）４３３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．３３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３９（ｂｒｓ，０．５Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７５−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，１．５Ｈ），２．２２  ２．１７（ｍ，３．５Ｈ），２．１１（ｓ，１．５Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，０．５Ｈ），１．７９−１．１７（ｍ，６Ｈ）。
【０６７８】
実施例６６：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０６７９】
【化１５９】
0006337082.tif 000170
【０６８０】
中間体Ａ−２１を６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピコリン酸に置き換え、実施例７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ3の計算値４２３．２；実測値（ｍ／ｚ）４２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．６Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．４Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．６Ｈ），２．６０（ｓ，１．２Ｈ），２．４１（ｓ，１．２Ｈ），２．３８（ｓ，１．８Ｈ），２．３７−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，１．８Ｈ），１．９０−１．３０（ｍ，６Ｈ）。
【０６８１】
実施例６７：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０６８２】
【化１６０】
0006337082.tif 000171
【０６８３】
中間体Ａ−２１を６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピコリン酸に置き換え、実施例７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24ＦＮ5Ｏ2の計算値４２１．２；実測値（ｍ／ｚ）４２２．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１２３．２℃。
【０６８４】
実施例６８：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０６８５】
【化１６１】
0006337082.tif 000172
【０６８６】
工程Ａ：６−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリノニトリル。２−ブロモ−６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（７２０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（４５０μＬ，５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２５ｍｇ，１１ｍｏｌ％）、ＸＰｈｏｓ（１２２ｍｇ，２５ｍｏｌ％）及びＣｓ2ＣＯ3（２．４ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を入れた封管にＰｈＣＨ3を加えた。容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。室温への冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（１８６ｍｇ，２７％）。
【０６８７】
工程Ｂ：６−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸。ＥｔＯＨ（２．６ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（１６２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＫＯＨ（６５０μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を９０℃で１８時間加熱した。追加の４Ｍ  ＫＯＨ（１．５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を加え、一晩持続的に加熱した。次に反応物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、濃縮した。更なる精製は行わずにこれを使用した。
【０６８８】
工程Ｃ：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。中間体Ａ−９を工程Ｂ由来の標題化合物に置き換え、実施例７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ27ＦＮ4Ｏ2の計算値４１０．２；実測値（ｍ／ｚ）４１１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６８−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．０８−３．０１（ｍ，７Ｈ），２．４５（ｓ，１．５Ｈ），２．４０−２．０１（ｍ，２．５Ｈ），１．９４−１．３０（ｍ，１０Ｈ）。
【０６８９】
実施例６９：＃（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０６９０】
【化１６２】
0006337082.tif 000173
【０６９１】
中間体Ａ−２１を６−メチル−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピコリン酸に置き換え、実施例７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＦＮ4Ｏ3の計算値４２２．２；実測値（ｍ／ｚ）４２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１１（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．６Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．４Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０．６Ｈ），２．５５（ｓ，１．２Ｈ），２．３８−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，１．８Ｈ），１．８６−１．１３（ｍ，６Ｈ）。
【０６９２】
実施例７０：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０６９３】
【化１６３】
0006337082.tif 000174
【０６９４】
６−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピコリン酸を６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピコリン酸に置き換え、実施例６３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2の計算値４０７．２；実測値（ｍ／ｚ）４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５２−６．４９（ｍ，０．５Ｈ），６．４９−６．４６（ｍ，０．５Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５４（ｓ，１．５Ｈ），２．３０−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１．５Ｈ），１．７６−１．１４（ｍ，６Ｈ）。
【０６９５】
実施例７１：（±）−（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０６９６】
【化１６４】
0006337082.tif 000175
【０６９７】
中間体Ａ−９を５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ2の計算値３９０．２；実測値（ｍ／ｚ）３９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１５９．７℃
【０６９８】
実施例７２：（±）−（４−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０６９９】
【化１６５】
0006337082.tif 000176
【０７００】
中間体Ａ−９を４−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ2の計算値３９０．２；実測値（ｍ／ｚ）３９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１１４．５℃
【０７０１】
実施例７３：（±）−（３−（ジメチルアミノ）−６−メチルピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７０２】
【化１６６】
0006337082.tif 000177
【０７０３】
工程Ａ：３−（ジメチルアミノ）−６−メチルピコリンアミド。３−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル（１ｇ，５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器で１４０℃で２時間加熱した。次に混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によリ精製して、標題化合物（２４９ｍｇ，２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ9Ｈ13Ｎ3Ｏの計算値１７９．１；実測値（ｍ／ｚ）１８０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０４】
工程Ｂ：３−（ジメチルアミノ）−６−メチルピコリン酸。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（９１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）に４Ｍ  ＫＯＨ（０．５μＬ）を加えた。次に、反応物を９０℃で１８時間加熱した。次に反応物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ  ３に酸性化し、濃縮した。更なる精製は行わずにこれを次の工程で使用した。
【０７０５】
工程Ｃ：中間体Ａ−９を工程Ｂの標題化合物に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ2の計算値３６６．２；実測値（ｍ／ｚ）３６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０６】
実施例７４：（±）−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７０７】
【化１６７】
0006337082.tif 000178
【０７０８】
中間体Ａ−９を３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）キノリン−２−カルボン酸に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｎ6Ｏ2の計算値４２６．２；実測値（ｍ／ｚ）４２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．９３（ｓ，０．５Ｈ），８．８７（ｓ，０．５Ｈ），８．２６−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．８６（ｍ，０．５Ｈ），７．８２−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７０−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２４−４．０５（ｍ，１．５Ｈ），４．００（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０７０９】
実施例７５：（±）−（７−エトキシキノリン−８−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７１０】
【化１６８】
0006337082.tif 000179
【０７１１】
中間体Ａ−９を中間体Ａ−２９に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ3の計算値４０３．２；実測値（ｍ／ｚ）４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：９．０２−８．５４（ｍ，１．６Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．８Ｈ），８．３１−７．８３（ｍ，２．２Ｈ），７．８３−６．７５（ｍ，３．８Ｈ），６．６４−６．４６（ｍ，０．２Ｈ），６．２４（ｍ，０．４Ｈ），４．８６−４．６２（ｍ，１．２Ｈ），４．４６−４．０１（ｍ，３．６Ｈ），３．６１−３．２３（ｍ，１．２Ｈ），２．４４−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．１５（ｍ，９Ｈ）。
【０７１２】
実施例７６：（±）−（３，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７１３】
【化１６９】
0006337082.tif 000180
【０７１４】
工程Ａ：３，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸。クロロアセトアルデヒドを２−ブロモプロパナールで置き換え、実施例８２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ2の計算値１９０．１；実測値（ｍ／ｚ）１９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１５】
工程Ｂ：（±）−（３，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。中間体Ａ−９を工程Ａの標題化合物に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2の計算値３７６．２；実測値（ｍ／ｚ）３７７．２［Ｍ＋Ｈ］+。生成物を配座異性体として示す（割合約８５：１５）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，０．８５Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．１５Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，０．８５Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，０．８５Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，０．１５Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，０．８５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８５Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．１５Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．１５Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．１５Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．８５Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．１５Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，０．８５Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｓ，０．１５Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１．８５Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，０．８５Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，０．３Ｈ），１．９８−１．３２（ｍ，６Ｈ）。
【０７１６】
実施例７７：（±）−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７１７】
【化１７０】
0006337082.tif 000181
【０７１８】
中間体Ａ−９を１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2の計算値３８８．２；実測値（ｍ／ｚ）３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０３（ｓ，０．５Ｈ），７．９２（ｓ，０．５Ｈ），７．７６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．１６（ｍ，５Ｈ），７．０４−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９８−３．８３（ｍ，２．５Ｈ），３．５５（ｓ，１．５Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
【０７１９】
実施例７８：（±）−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７２０】
【化１７１】
0006337082.tif 000182
【０７２１】
中間体Ａ−９を１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2の計算値３８８．２；実測値（ｍ／ｚ）３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１０−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２１−３．４４（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８６−１．０５（ｍ，６Ｈ）。
【０７２２】
実施例７９：（±）−（（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７２３】
【化１７２】
0006337082.tif 000183
【０７２４】
工程Ａ：６−アミノ−３−メチルピコリン酸を２−アミノ−４−メチルニコチン酸に置き換え、実施例７６と同様に調製した。
【０７２５】
工程Ｂ：（±）−（（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。中間体Ａ−９を３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2の計算値３７６．２；実測値（ｍ／ｚ）３７７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．２４−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，０．５Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．２７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．１８（ｍ，６Ｈ）。
【０７２６】
実施例８０：（±）−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７２７】
【化１７３】
0006337082.tif 000184
【０７２８】
工程Ａ：７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸。６−アミノ−３−メチルピコリン酸を２−アミノ−４−メチルニコチン酸に置き換え、実施例８２と同様に調製した。
【０７２９】
工程Ｂ：（±）−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。中間体Ａ−９を工程Ａの標題化合物に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ2の計算値３６２．２；実測値（ｍ／ｚ）３６３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１４−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．３３（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．０８（ｍ，６Ｈ）。
【０７３０】
実施例８１：（±）−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７３１】
【化１７４】
0006337082.tif 000185
【０７３２】
中間体Ａ−９を１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2の計算値３８８．２；実測値（ｍ／ｚ）３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０．６Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０５−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．６Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１．８Ｈ），３．７９（ｓ，１．２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．４Ｈ），２．２８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．０７（ｍ，６Ｈ）。
【０７３３】
実施例８２：（±）−（（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７３４】
【化１７５】
0006337082.tif 000186
【０７３５】
工程Ａ：６−アミノ−３−メチルピコリン酸。ＤＭＦ（６ｍＬ）中、メチル６−アミノ−３−ブロモピコリン酸（５００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、テトラメチルスタンナン（９００μＬ，６．５ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（３５４ｍｇ，８．７ｍｍｏｌ）にＰｄ（ＰＰｈ3）4（７６ｍｇ，１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。追加のテトラメチルスタンナン、ＬｉＣｌ、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4を加え、継続して６時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。
【０７３６】
工程Ｂ：６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸。Ｈ2Ｏ（７ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（３４０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）に１Ｍ  ＮａＯＨ（２．２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）水溶液及びクロロアセトアルデヒド（２１０μＬ，３．４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応器中で反応混合物を１５０℃で２時間加熱した。追加の１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）及びクロロアセトアルデヒド（２１０μＬ，３．４ｍｍｏｌ）を加え、継続して１５０℃で２時間加熱した。反応物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（２８２ｍｇ，７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ9Ｈ8Ｎ2Ｏ2の計算値１７６．１；実測値（ｍ／ｚ）１７７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３７】
工程Ｃ：（±）−（（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。中間体Ａ−９を６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸に置き換え、実施例２と同様に調製した。生成物を配座異性体として示す（割合約８０：２０）1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．４４−８．１３（ｍ，１．６Ｈ），８．１３−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．８６−７．４１（ｍ，１．２Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３３．５Ｈｚ，１．６Ｈ），６．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，０．２Ｈ），６．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，０．４Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１．６Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，０．２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．３０（ｍ，０．２Ｈ），２．４７−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０７３８】
実施例８３：（±）−（３−エトキシイソキノリン−４−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７３９】
【化１７６】
0006337082.tif 000187
【０７４０】
中間体Ｂ−９を中間体Ｂ−１０に置き換え、実施例１６４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ3の計算値４０３．２；実測値（ｍ／ｚ）４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４１】
実施例８４：（±）−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７４２】
【化１７７】
0006337082.tif 000188
【０７４３】
中間体Ａ−９を中間体Ａ−５１に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2の計算値３８８．２；実測値（ｍ／ｚ）３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４４】
実施例８５：（±）−（６−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７４５】
【化１７８】
0006337082.tif 000189
【０７４６】
工程Ａ：６−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリノニトリル。ピロリジンを１−メチルピペラジンに置き換え、実施例６８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ16Ｎ4計算値２１６．１；実測値（ｍ／ｚ）２１７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４７】
工程Ｂ：６−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリン酸。６−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリノニトリルを工程Ａの標題化合物に置き換え、実施例６８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ17Ｎ3Ｏ2計算値２３５．１；実測値（ｍ／ｚ）２３６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４８】
工程Ｃ：中間体Ａ−９を工程Ｂの標題化合物に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ2計算値４２１．２；実測値（ｍ／ｚ）４２２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１９−８．１４（ｍ，０．５Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，０．５Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，０．５Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１９−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０７−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２７（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．０５（ｍ，３．５Ｈ），１．９７（ｓ，１．５Ｈ），１．９４−１．２７（ｍ，６Ｈ）。
【０７４９】
実施例８６：（±）−（６−メチル−３−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７５０】
【化１７９】
0006337082.tif 000190
【０７５１】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−６−メチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート。ピロリジンをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートに置き換え、実施例６８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ22Ｎ4Ｏ2計算値３０２．２；実測値（ｍ／ｚ）３０３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５２】
工程Ｂ：３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−メチルピコリン酸。６−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリノニトリルを工程Ａの標題化合物に置き換え、実施例６８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ23Ｎ3Ｏ4計算値３２１．２；実測値（ｍ／ｚ）３２２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５３】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メチル−２−（（±）−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート。中間体Ａ−９を工程Ｂの標題化合物に置き換え、実施例２と同様に調製した。
【０７５４】
工程Ｄ：（±）−（６−メチル−３−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、工程Ｃ由来の標題化合物（１８２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）に、６Ｎ  ＨＣｌ−ｉＰｒＯＨ（４００μＬ）を加えた。反応物を７０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に溶解させ、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテル及びｎ−ペンタンにより粉砕し、標題化合物を得た（５ｍｇ，３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ29Ｎ5Ｏ2計算値４０７．２；実測値（ｍ／ｚ）４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．４Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．４Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０２−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６３−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．６５（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０７５５】
実施例８７：（±）−（６−メチル−３−モルホリノピリジン−２−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７５６】
【化１８０】
0006337082.tif 000191
【０７５７】
工程Ａ：６−メチル−３−モルホリノピコリノニトリル。ピロリジンをモルホリンに置き換、実施例６８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ13Ｎ3Ｏ計算値２０３．１；実測値（ｍ／ｚ）２０４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５８】
工程Ｂ：６−メチル−３−モルホリノピコリン酸。６−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリノニトリルを工程Ａの標題化合物に置き換え、実施例６８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏ3計算値２２２．１；実測値（ｍ／ｚ）２２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５９】
工程Ｃ：中間体Ａ−９を工程Ｂの標題化合物に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ3の計算値４０８．２；実測値（ｍ／ｚ）４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６０】
実施例８８：（±）−（７−メトキシキノリン−８−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７６１】
【化１８１】
0006337082.tif 000192
【０７６２】
工程Ａ：７−メトキシキノリン−８−カルボン酸。１ｇの別個のバッチにおいて、１，４−ジオキサン（６６ｍＬ）中、２−アミノ−６−メトキシ安息香酸（１１ｇ，６６ｍｍｏｌ）、及びアクロレイン（４．８ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中２００℃で２０分加熱した。反応物を合わせた後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た（２．８ｇ，２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ19ＮＯ3計算値２０３．１；実測値（ｍ／ｚ）２０４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６３】
工程Ｂ：中間体Ａ−９を工程Ａの標題化合物に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ3の計算値３８９．２；実測値（ｍ／ｚ）３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６４】
実施例８９：（±）−（２−エトキシナフタレン−１−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７６５】
【化１８２】
0006337082.tif 000193
【０７６６】
中間体Ａ−９を２−エトキシ−１−ナフトエ酸に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ3計算値４０２．２；実測値（ｍ／ｚ）４０３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６７】
実施例９０：（±）−（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７６８】
【化１８３】
0006337082.tif 000194
【０７６９】
中間体Ａ−９を３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボン酸に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ2計算値４１４．２；実測値（ｍ／ｚ）４１５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７０】
実施例９１：（±）−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７７１】
【化１８４】
0006337082.tif 000195
【０７７２】
中間体Ａ−９を３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20Ｎ6Ｏ2計算値３７６．２；実測値（ｍ／ｚ）３７７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．７０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），８．４０−７．９９（ｍ，４．５Ｈ），７．８２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４Ｈ），４．６２−４，６５（ｍ，１Ｈ），４．２０−３，９７（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．０９（ｍ，６Ｈ）。
【０７７３】
実施例９２：（±）−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７７４】
【化１８５】
0006337082.tif 000196
【０７７５】
中間体Ａ−９を２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ2Ｓ計算値４０５．２；実測値（ｍ／ｚ）４０６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０４−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，２．５Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６９（ｓ，１．５Ｈ），２．２８（ｓ，１．５Ｈ），２．２５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．０４（ｍ，６Ｈ）。
【０７７６】
実施例９３：（±）−（６−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７７７】
【化１８６】
0006337082.tif 000197
【０７７８】
中間体Ａ−９を中間体Ａ−４３に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ3計算値３９０．２；実測値（ｍ／ｚ）３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．２２（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．８Ｈｚ，２．５Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，０．５Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，０．５Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，１．５Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５５（ｓ，１．５Ｈ），２．４０−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１．５Ｈ），１．９３−１．２３（ｍ，６Ｈ）。
【０７７９】
実施例９４：（±）−（６−メチル−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７８０】
【化１８７】
0006337082.tif 000198
【０７８１】
中間体Ａ−９を６−メチル−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピコリン酸に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ3計算値４０４．２；実測値（ｍ／ｚ）４０５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．２０−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．４Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．６Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６８−６．５８（ｍ，１．６Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．４Ｈ），４．０１−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．４，０．４Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝３．１，０．６Ｈ），２．５５（ｓ，１．２Ｈ），２．３６−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，１．８Ｈ），１．８８−１．０７（ｍ，６Ｈ）。
【０７８２】
実施例９５：（±）−（６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７８３】
【化１８８】
0006337082.tif 000199
【０７８４】
中間体Ａ−９を６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピコリン酸に置き換え、実施例２と同様に調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９７（ｔｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５３−６．４８（ｍ，０．５Ｈ），６．４８−６．４３（ｍ，０．５Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５４（ｓ，１．５Ｈ），２．３１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１．５Ｈ），１．７５−１．１６（ｍ，６Ｈ）。
【０７８５】
実施例９６：（±）−（６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７８６】
【化１８９】
0006337082.tif 000200
【０７８７】
中間体Ａ−９を６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピコリン酸に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ2計算値４０３．２；実測値（ｍ／ｚ）４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８８】
実施例９７：（±）−（６−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７８９】
【化１９０】
0006337082.tif 000201
【０７９０】
中間体Ａ−９を６−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸（実施例６８、工程Ｂ）に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ2計算値３９２．２；実測値（ｍ／ｚ）３９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。生成物を配座異性体として示す（割合約５０：５０）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１９−３．９１（ｍ，２．５Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２８−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．１８（ｍ，２．５Ｈ），２．０６（ｓ，１．５Ｈ），１．９５−１．２８（ｍ，１０Ｈ）。
【０７９１】
実施例９８：（±）−（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（２−（（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０７９２】
【化１９１】
0006337082.tif 000202
【０７９３】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。０℃にて、ＴＨＦ（１１ｍＬ）中、中間体Ｂ−１０（５００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（１７６ｍｇ，鉱油中６０重量％，４．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（０．３ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃の氷浴を取り外した。１２時間後、Ｈ2Ｏを加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製し、標題化合物を得た（４９０ｍｇ，６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ3計算値３２３．４；実測値（ｍ／ｚ）２２４．１［Ｍ−１００］+。
【０７９４】
工程Ｂ：（±）−２−（（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン。１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（４７４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）に、６Ｎ  ＨＣｌ−ｉＰｒＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた。反応物を４０℃で１．５時間加熱し、濃縮して、標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを以降の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ14ＦＮ3Ｏ計算値２２３．１；実測値（ｍ／ｚ）２２４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９５】
工程Ｃ：（±）−（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（２−（（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。中間体Ａ−９を３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボン酸に置き換え、中間体Ｂ−１０を工程Ｂの標題化合物に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24ＦＮ5Ｏ2の計算値４３３．２；実測値（ｍ／ｚ）４３４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：８．７１（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３３−７．１４（ｍ，１．５Ｈ），４．３９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１．５Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，０．５Ｈ），２．１８（ｓ，１．５Ｈ），２．１６（ｓ，１．５Ｈ），２．１２（ｓ，１．５Ｈ），２．０１−１．８２（ｍ，０．５Ｈ），１．８１−１．１４（ｍ，６Ｈ）。
【０７９６】
実施例９９：（±）−（２−（（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０７９７】
【化１９２】
0006337082.tif 000203
【０７９８】
３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボン酸を６−メチル−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピコリン酸に置き換え、実施例９８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ3計算値４２３．２；実測値（ｍ／ｚ）４２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６４−６．６３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１１−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．４Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５５（ｓ，１．２Ｈ），２．４０−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，１．８Ｈ），１．８８−１．１２（ｍ，６Ｈ）。
【０７９９】
実施例１００：（±）−（２−（（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０８００】
【化１９３】
0006337082.tif 000204
【０８０１】
３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボン酸を中間体Ａ−４３に置き換え、実施例９８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20ＦＮ5Ｏ3計算値４０９．２；実測値（ｍ／ｚ）４１０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．７４（ｓ，０．８Ｈ），８．６６（ｓ，１．２Ｈ），８．３１−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１．６Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．４Ｈ），４．０７（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，６．２Ｈｚ，１．６Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．４Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．６Ｈ），２．５６（ｓ，１．２Ｈ），２．４３−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，１．８Ｈ），１．９３−１．２３（ｍ，６Ｈ）。
【０８０２】
実施例１０１：（±）−（２−（（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０８０３】
【化１９４】
0006337082.tif 000205
【０８０４】
３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボン酸を６−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ピコリン酸（実施例６８、工程Ｂ）に置き換え、実施例９８と同様に調製した。融点＝１３０℃。
【０８０５】
実施例１０２：（±）−（２−（（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０８０６】
【化１９５】
0006337082.tif 000206
【０８０７】
３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボン酸を中間体Ａ−９に置き換え、実施例９８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21ＦＮ6Ｏ2計算値４２０．２；実測値（ｍ／ｚ）４２１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．８Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．２Ｈ），８．７９（ｓ，０．８Ｈ），８．７２（ｓ，１．２Ｈ），８．３７−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，１．２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６７−４．６１（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．４Ｈ），４．３３−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，０．６Ｈ），２．５９（ｓ，１．４Ｈ），２．４８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１．８Ｈ），１．９３−１．３４（ｍ，６Ｈ）。
【０８０８】
実施例１０３：（±）−（２−（（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０８０９】
【化１９６】
0006337082.tif 000207
【０８１０】
３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボン酸を６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピコリン酸に置き換え、実施例９８と同様に調製した。融点＝１５１．２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，１．５Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５３（ｓ，１．５Ｈ），２．３５−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１．５Ｈ），２．０７（ｓ，１．５Ｈ），２．０４（ｓ，１．５Ｈ），１．７７−１．１４（ｍ，６Ｈ）。
【０８１１】
実施例１０４：（±）−（２−（（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０８１２】
【化１９７】
0006337082.tif 000208
【０８１３】
３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボン酸を６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピコリン酸に置き換え、実施例９８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＦＮ6Ｏ2計算値４０８．２；実測値（ｍ／ｚ）４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点−１１９．２℃。
【０８１４】
実施例１０５：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【０８１５】
【化１９８】
0006337082.tif 000209
【０８１６】
６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸を５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例７と同様に調製した。（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2計算値４０７．２；実測値（ｍ／ｚ）４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．０８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８５−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２５−３．７４（ｍ，３Ｈ），２．５１−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０８１７】
実施例１０６：（±）−（２，６−ジメトキシフェニル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０８１８】
【化１９９】
0006337082.tif 000210
【０８１９】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を２，６−ジメトキシ安息香酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23ＦＮ2Ｏ4計算値３８６．２；実測値（ｍ／ｚ）３８６．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．０２−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．３８（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．５２（ｍ，８Ｈ），２．４８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．０７（ｍ，６Ｈ）。
【０８２０】
実施例１０７：（±）−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０８２１】
【化２００】
0006337082.tif 000211
【０８２２】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20Ｆ2Ｎ2Ｏ3計算値３７４．１；実測値（ｍ／ｚ）３７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．０１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．５３（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５０−３．７３（ｍ，６Ｈ），２．８５−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０８２３】
実施例１０８：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【０８２４】
【化２０１】
0006337082.tif 000212
【０８２５】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ3計算値４２３．２；実測値（ｍ／ｚ）４２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．１０−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２５−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５１−３．５７（ｍ，６Ｈ），２．４８−０．９４（ｍ，７Ｈ）。
【０８２６】
実施例１０９：（±）−（５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０８２７】
【化２０２】
0006337082.tif 000213
【０８２８】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏ2計算値４１０．２；実測値（ｍ／ｚ）４１１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．１１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．４７（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４１−３．４７（ｍ，３Ｈ），２．６９−０．６０（ｍ，８Ｈ）。
【０８２９】
実施例１１０：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【０８３０】
【化２０３】
0006337082.tif 000214
【０８３１】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2計算値４０７．２；実測値（ｍ／ｚ）４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．１１−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．５９−６．４８（ｍ，４Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５０−３．３７（ｍ，３Ｈ），２．８０−０．８２（ｍ，１０Ｈ）。
【０８３２】
実施例１１１：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０８３３】
【化２０４】
0006337082.tif 000215
【０８３４】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＦＮ6Ｏ2計算値４０８．２；実測値（ｍ／ｚ）４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．２８−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０６−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．４２（ｍ，６Ｈ）。
【０８３５】
実施例１１２：（±）−（５−クロロ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０８３６】
【化２０５】
0006337082.tif 000216
【０８３７】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を５−クロロ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸ナトリウムに置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18ＣｌＦＮ6Ｏ2計算値４２８．１；実測値（ｍ／ｚ）４２９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．７４−８．１７（ｍ，４Ｈ），８．１３−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），２．９８−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．１９（ｍ，６Ｈ）。
【０８３８】
実施例１１３：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−メトキシ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【０８３９】
【化２０６】
0006337082.tif 000217
【０８４０】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を５−メトキシ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸ナトリウムに置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＦＮ6Ｏ3計算値４２４．２；実測値（ｍ／ｚ）４２５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．３７−７．７９（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．３０−３．８２（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．４２（ｍ，６Ｈ）。
【０８４１】
実施例１１４：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【０８４２】
【化２０７】
0006337082.tif 000218
【０８４３】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸ナトリウムに置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ3計算値４２３．２；実測値（ｍ／ｚ）４２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．１８−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２４−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２３−３．４０（ｍ，６Ｈ），２．７７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．１１（ｍ，６Ｈ）。
【０８４４】
実施例１１５：（±）−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０８４５】
【化２０８】
0006337082.tif 000219
【０８４６】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ2Ｎ5Ｏ2計算値４１１．２；実測値（ｍ／ｚ）４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．１１−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．６９−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５３−３．３４（ｍ，３Ｈ），２．５０−０．９６（ｍ，７Ｈ）。
【０８４７】
実施例１１６：（±）−（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０８４８】
【化２０９】
0006337082.tif 000220
【０８４９】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ2Ｎ5Ｏ2計算値４１１．２；実測値（ｍ／ｚ）４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．１１−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．６９−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５３−３．３４（ｍ，３Ｈ），２．５０−０．９６（ｍ，７Ｈ）。
【０８５０】
実施例１１７：（±）−（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０８５１】
【化２１０】
0006337082.tif 000221
【０８５２】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ2Ｎ5Ｏ2計算値４１１．２；実測値（ｍ／ｚ）４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．１４−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．８１−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．７９（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．３２（ｍ，６Ｈ）。
【０８５３】
実施例１１８：（±）−（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０８５４】
【化２１１】
0006337082.tif 000222
【０８５５】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を３−エトキシ−６−メチルピコリン酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ24ＦＮ3Ｏ3計算値３８５．２；実測値（ｍ／ｚ）３８５．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．２３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．５３（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５１−３．５６（ｍ，５Ｈ），２．８４−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．４９（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０８５６】
実施例１１９：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【０８５７】
【化２１２】
0006337082.tif 000223
【０８５８】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ3計算値４２３．２；実測値（ｍ／ｚ）４２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．１２−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１５−６．５７（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４８−３．７４（ｍ，６Ｈ），２．８３−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０２−０．９８（ｍ，６Ｈ）。
【０８５９】
実施例１２０：（±）−（５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０８６０】
【化２１３】
0006337082.tif 000224
【０８６１】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＣｌＦＮ5Ｏ3計算値４２７．２；実測値（ｍ／ｚ）４２８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．１３−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５１−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．１１（ｍ，６Ｈ）。
【０８６２】
実施例１２１：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【０８６３】
【化２１４】
0006337082.tif 000225
【０８６４】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2計算値４０７．２；実測値（ｍ／ｚ）４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．１０−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５６−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．５３（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４９−３．６５（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．００（ｍ，６Ｈ）。
【０８６５】
実施例１２２：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（４−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。
【０８６６】
【化２１５】
0006337082.tif 000226
【０８６７】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を４−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23ＦＮ4Ｏ2計算値４１８．２；実測値（ｍ／ｚ）４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．９４−８．８９（ｍ，１Ｈ），８．８４−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．０８−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．５８（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５２−３．７８（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．０５（ｍ，６Ｈ）。
【０８６８】
実施例１２３：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（２−メチル−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。
【０８６９】
【化２１６】
0006337082.tif 000227
【０８７０】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を２−メチル−６−（ピリミジン−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23ＦＮ4Ｏ2計算値４１８．２；実測値（ｍ／ｚ）４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．９９−８．６３（ｍ，２Ｈ），８．１４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１５−６．４５（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５５−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３４−０．７８（ｍ，７Ｈ）。
【０８７１】
実施例１２４：（±）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０８７２】
【化２１７】
0006337082.tif 000228
【０８７３】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ2Ｎ4Ｏ2計算値４２２．２；実測値（ｍ／ｚ）４２２．８［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：９．０３−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．１９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．８５−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．２６−３．７６（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．０１−１．３２（ｍ，６Ｈ）。
【０８７４】
実施例１２５：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【０８７５】
【化２１８】
0006337082.tif 000229
【０８７６】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2計算値４０７．２；実測値（ｍ／ｚ）４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．０５−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８１−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．６１−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．３２（ｍ，６Ｈ）。
【０８７７】
実施例１２６：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−（ヒドロキシメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【０８７８】
【化２１９】
0006337082.tif 000230
【０８７９】
工程Ａ：（±）−（５−ブロモ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を５−ブロモ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１０５と同様に調製した。
【０８８０】
工程Ｂ：（±）−メチル３−（−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸。ＣＯ雰囲気下、工程Ａの標題化合物（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３５ｍｇ）と、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とを入れた封管を１２０℃で２４時間加熱した。反応物を室温に放冷し、ろ過した。ろ液を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物（２０ｍｇ，２１％）を得た。
【０８８１】
工程Ｃ：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−（ヒドロキシメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。０℃にて、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ））にＮａＢＨ4（４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）により直接精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＦＮ6Ｏ2計算値４０８．２；実測値（ｍ／ｚ）４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．０７−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．６６−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．８５−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５０−３．７３（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．２８（ｍ，６Ｈ）。
【０８８２】
実施例１２７：（±）−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０８８３】
【化２２０】
0006337082.tif 000231
【０８８４】
中間体Ａ−９を２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸に置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ3計算値３９０．２；実測値（ｍ／ｚ）３９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．１２−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０８８５】
実施例１２８：（±）−（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０８８６】
【化２２１】
0006337082.tif 000232
２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸を６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸に置き換え、実施例１２７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ2計算値３９０．２；実測値（ｍ／ｚ）３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．１５−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．９１−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６９−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．３６（ｍ，６Ｈ）。
【０８８７】
実施例１２９：（±）−（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０８８８】
【化２２２】
0006337082.tif 000233
【０８８９】
２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸を３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１２７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20ＦＮ5Ｏ2計算値３９３．２；実測値（ｍ／ｚ）３９４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．１４−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．６６（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．８８（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．４３（ｍ，６Ｈ）。
【０８９０】
実施例１３０：（±）−（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０８９１】
【化２２３】
0006337082.tif 000234
【０８９２】
２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸を６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸に置き換え、実施例１２７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ2計算値３９０．２；実測値（ｍ／ｚ）３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．６２−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５０−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１７−３．７９（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．３８（ｍ，５Ｈ）。
【０８９３】
実施例１３１：（±）−（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（２−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０８９４】
【化２２４】
0006337082.tif 000235
【０８９５】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。０℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、中間体Ｂ−１０（５００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）にＮａＨ（６．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分後、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．８ｇ，９．９ｍｍｏｌ）。次にフラスコを油浴中で５０℃に加熱した。３時間後、Ｈ2Ｏを加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）により精製し、標題化合物を得た（７５２ｍｇ，９２％）。
【０８９６】
工程Ｂ：（±）−２−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・塩酸塩。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（７５２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）にＨＣｌを加えた。
【０８９７】
工程Ｃ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。工程Ｂの標題化合物により、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸を６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸に置き換え、実施例１２７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2計算値４５９．２；実測値（ｍ／ｚ）４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．８９−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．４３（ｍ，６Ｈ）。
【０８９８】
実施例１３２：（±）−（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（２−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０８９９】
【化２２５】
0006337082.tif 000236
【０９００】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸に置き換え、実施例１３１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2計算値４５９．２；実測値（ｍ／ｚ）４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．８６−８．８３（ｍ，１Ｈ），８．６３−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．４３（ｍ，６Ｈ）。
【０９０１】
実施例１３３：（±）−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（２−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９０２】
【化２２６】
0006337082.tif 000237
【０９０３】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸に置き換え、実施例１３１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2計算値４５９．２；実測値（ｍ／ｚ）４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．８８−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．５１（ｍ，５Ｈ）。
【０９０４】
実施例１３４：（±）−（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９０５】
【化２２７】
0006337082.tif 000238
【０９０６】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１３１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏ2計算値４６２．２；実測値（ｍ／ｚ）４６３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．８９−８．８４（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．２８（ｍ，４Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
【０９０７】
実施例１３５：（±）−（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（２−（（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９０８】
【化２２８】
0006337082.tif 000239
【０９０９】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロ−５−メチルピリジンに置き換え、実施例１３１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ2計算値４０４．２；実測値（ｍ／ｚ）４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．９９−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０９１０】
実施例１３６：（±）−（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（２−（（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９１１】
【化２２９】
0006337082.tif 000240
【０９１２】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸に置き換え、実施例１３５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ2計算値４０４．２；実測値（ｍ／ｚ）４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．６２−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１９−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．５２（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８２−１．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０９１３】
実施例１３７：（±）−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（２−（（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９１４】
【化２３０】
0006337082.tif 000241
【０９１５】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸に置き換え、実施例１３５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ3計算値４０４．２；実測値（ｍ／ｚ）４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．０９−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．４７（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２０（ｍ，７Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０９１６】
実施例１３８：（±）−（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９１７】
【化２３１】
0006337082.tif 000242
【０９１８】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１３５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2計算値４０７．２；実測値（ｍ／ｚ）４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．９６−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．５８（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８３（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．４１（ｍ，６Ｈ）。
【０９１９】
実施例１３９：（±）−（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（２−（（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９２０】
【化２３２】
0006337082.tif 000243
【０９２１】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロ−６−メチルピリジンに置き換え、実施例１３５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ2計算値４０４．２；実測値（ｍ／ｚ）４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．９９（ｓ，２Ｈ），７．９１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５６−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．６０−６．３８（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．３７（ｍ，６Ｈ）。
【０９２２】
実施例１４０：（±）−（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（２−（（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９２３】
【化２３３】
0006337082.tif 000244
【０９２４】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸に置き換え、実施例１３９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ2計算値４０４．２；実測値（ｍ／ｚ）４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２８−６．３５（ｍ，３Ｈ），４．８２−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．２２（ｍ，７Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．３４（ｍ，５Ｈ）。
【０９２５】
実施例１４１：（±）−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（２−（（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９２６】
【化２３４】
0006337082.tif 000245
【０９２７】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸に置き換え、実施例１３９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ3計算値４０４．２；実測値（ｍ／ｚ）４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．１０−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．３５（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２５（ｍ，７Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０９２８】
実施例１４２：（±）−（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９２９】
【化２３５】
0006337082.tif 000246
【０９３０】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１３９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2計算値４０７．２；実測値（ｍ／ｚ）４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．９５−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．４６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．４５（ｍ，６Ｈ）。
【０９３１】
実施例１４３：（±）−（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９３２】
【化２３６】
0006337082.tif 000247
【０９３３】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンに置き換え、実施例１３１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2計算値４５８．２；実測値（ｍ／ｚ）４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．２４（ｍ，６Ｈ）。
【０９３４】
実施例１４４：（±）−（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９３５】
【化２３７】
0006337082.tif 000248
【０９３６】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸に置き換え、実施例１４３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2計算値４５８．２；実測値（ｍ／ｚ）４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．６１（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４９−６．８３（ｍ，３Ｈ），４．７５−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．３７（ｍ，５Ｈ）。
【０９３７】
実施例１４５：（±）−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９３８】
【化２３８】
0006337082.tif 000249
【０９３９】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸に置き換え、実施例１４３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21ＦＮ4Ｏ3計算値４５８．２；実測値（ｍ／ｚ）４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．１０−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０９４０】
実施例１４６：（±）−（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９４１】
【化２３９】
0006337082.tif 000250
【０９４２】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１４３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2計算値４６１．２；実測値（ｍ／ｚ）４６２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．９５−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．０２−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．８６（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．４５（ｍ，６Ｈ）。
【０９４３】
実施例１４７：（±）−（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（２−（（キノキサリン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９４４】
【化２４０】
0006337082.tif 000251
【０９４５】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロキノキサリンに置き換え、実施例１３１と同様に調製したＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｎ7Ｏ2計算値４４１．２；実測値（ｍ／ｚ）４４２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．４７−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．６９（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．３８（ｍ，６Ｈ）。
【０９４６】
実施例１４８：（±）−（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（２−（（キノキサリン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９４７】
【化２４１】
0006337082.tif 000252
【０９４８】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸に置き換え、実施例１４７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｎ7Ｏ2計算値４４１．２；実測値（ｍ／ｚ）４４１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．６１−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４６−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．４８−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．３９（ｍ，５Ｈ）。
【０９４９】
実施例１４９：（±）−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（２−（（キノキサリン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９５０】
【化２４２】
0006337082.tif 000253
【０９５１】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸に置き換え、実施例１４７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23Ｎ5Ｏ3計算値４４１．２；実測値（ｍ／ｚ）４４２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．４８−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．１２（ｍ，６Ｈ），４．８６−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０９５２】
実施例１５０：（±）−（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（キノキサリン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９５３】
【化２４３】
0006337082.tif 000254
【０９５４】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１４７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21ＦＮ6Ｏ2計算値４４４．２；実測値（ｍ／ｚ）４４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．４７−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．５４−６．９２（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．４４（ｍ，６Ｈ）。
【０９５５】
実施例１５１：（±）−（２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン。
【０９５６】
【化２４４】
0006337082.tif 000255
【０９５７】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンに置き換え、実施例１３１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏ2計算値４１９．２；実測値（ｍ／ｚ）４２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３８−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．１７（ｍ，１０Ｈ），１．９８−１．３７（ｍ，６Ｈ）。
【０９５８】
実施例１５２：（±）−（２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノン。
【０９５９】
【化２４５】
0006337082.tif 000256
【０９６０】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸に置き換え、実施例１５１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏ2計算値４１９．２；実測値（ｍ／ｚ）４２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．６２−８．６１（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．８４（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．２５（ｍ，７Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．３９（ｍ，５Ｈ）。
【０９６１】
実施例１５３：（±）−（２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタノン。
【０９６２】
【化２４６】
0006337082.tif 000257
【０９６３】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸に置き換え、実施例１５１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ3計算値４１９．２；実測値（ｍ／ｚ）４２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．１０−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．８３−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．２８（ｍ，１０Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０９６４】
実施例１５４：（±）−（２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【０９６５】
【化２４７】
0006337082.tif 000258
【０９６６】
６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、実施例１５１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23ＦＮ6Ｏ2計算値４２２．２；実測値（ｍ／ｚ）４２３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．９６−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１９−３．８９（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，７Ｈ），１．９０−１．３７（ｍ，６Ｈ）。
【０９６７】
実施例１５５：（±）−（２−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９６８】
【化２４８】
0006337082.tif 000259
【０９６９】
中間体Ｂ−９をＢ−１０に置き換え、５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を２−エトキシ−４−メチルニコチン酸に置き換え、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3計算値３６７．２；実測値（ｍ／ｚ）３６８．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１３−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４３−３．６４（ｍ，５Ｈ），２．４３−１．２２（ｍ，１３Ｈ）。
【０９７０】
実施例１５６：（±）−（６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９７１】
【化２４９】
0006337082.tif 000260
【０９７２】
中間体Ｂ−９をＢ−１０に置き換え、５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸に置き換え、実施例１と同様に調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０５−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５２（ｍ，３Ｈ）。
【０９７３】
実施例１５７：（±）−（５−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９７４】
【化２５０】
0006337082.tif 000261
【０９７５】
中間体Ｂ−９をＢ−１０に置き換え、５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を５−ブロモ−２−エトキシニコチン酸に置き換え、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22ＢｒＮ3Ｏ3計算値４３１．１；実測値（ｍ／ｚ）４３２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３３−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８６−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４８−３．７８（ｍ，５Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，０．５Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，０．５Ｈ），２．０３−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，３Ｈ）。
【０９７６】
実施例１５８：（±）−（２−エトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９７７】
【化２５１】
0006337082.tif 000262
【０９７８】
中間体Ｂ−９を中間体Ｂ−１０に置き換え、５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を２−エトキシ−６−メチルニコチン酸に置き換え、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3計算値３６７．２；実測値（ｍ／ｚ）３６８．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１４−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，１．５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８４−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３４（ｍ，１．５Ｈ），４．２７−４．０９（ｍ，１．５Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，０．５Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，１．５Ｈ），２．４３（ｓ，１．５Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，０．５Ｈ），２．０１−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０９７９】
実施例１５９：（±）−（７−ヒドロキシキノリン−８−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９８０】
【化２５２】
0006337082.tif 000263
【０９８１】
中間体Ｂ−９を中間体Ｂ−１０に置き換え、５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を７−ヒドロキシキノリン−８−カルボン酸（中間体Ａ−２９、工程Ｂ）に置き換え、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ3計算値３７５．２；実測値（ｍ／ｚ）３７６．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８８−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．１９−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２６−６．２５（一連のｍ，４Ｈ），５．１０−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３４−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．５１−１．００（一連のｍ，７Ｈ）。
【０９８２】
実施例１６０：（±）−（２−エトキシ−５−フェニルピリジン−３−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９８３】
【化２５３】
0006337082.tif 000264
【０９８４】
中間体Ｂ−９を中間体Ｂ−１０に置き換え、５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を２−エトキシ−５−フェニルニコチン酸に置き換え、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ3計算値４２９．２；実測値（ｍ／ｚ）４３０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．４０及び８．３０（２ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１２及び７．９８−７．９４（２ｍ，１Ｈ），７．８７及び７．７４（２ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．８８−６．８３及び６．７２−６．６８（２ｍ，１Ｈ），６．７６及び６．４７（２ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．３４−３．８４（一連のｍ，５Ｈ），２．４３−２．３４及び２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．４５（一連のｍ，６Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，３Ｈ）。
【０９８５】
実施例１６１：（±）−（４−ブロモ−２−エトキシピリジン−３−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９８６】
【化２５４】
0006337082.tif 000265
【０９８７】
中間体Ｂ−９を中間体Ｂ−１０に置き換え、５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を４−ブロモ−２−エトキシニコチン酸に置き換え、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22ＢｒＮ3Ｏ3計算値４３１．１；実測値（ｍ／ｚ）４３２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１５−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１１−６．９２（一連のｍ，１Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．５２（一連のｍ，１Ｈ），４．９４−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４７−３．６７（一連のｍ，５Ｈ），２．４５−１．４１（一連のｍ，７Ｈ），１．３８−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０９８８】
実施例１６２：（±）−（２−クロロ−４−エトキシピリジン−３−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９８９】
【化２５５】
0006337082.tif 000266
【０９９０】
中間体Ｂ−９を中間体Ｂ−１０に置き換え、５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を２−クロロ−４−エトキシニコチン酸に置き換え、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ3計算値３８７．１；実測値（ｍ／ｚ）３８８．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２７−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．５８（一連のｍ，２Ｈ），２．４４−１．３５（一連のｍ，１０Ｈ）。
【０９９１】
実施例１６３：（±）−（２，４−ジエトキシピリジン−３−イル）（２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９９２】
【化２５６】
0006337082.tif 000267
【０９９３】
中間体Ｂ−９を中間体Ｂ−１０に置き換え、５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を２，４−ジエトキシニコチン酸に置き換え、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ27ＢｒＮ3Ｏ4計算値３９７．２；実測値（ｍ／ｚ）３９８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１５−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，０．５Ｈ），６．５６−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２７（ｍ，０．５  Ｈ）４．８８−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５０−３．５１（一連のｍ，７Ｈ），２．４０−１．１５（一連のｍ，１３Ｈ）。
【０９９４】
実施例１６４：（３−エトキシイソキノリン−４−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【０９９５】
【化２５７】
0006337082.tif 000268
【０９９６】
５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を中間体Ａ−２２に置き換え、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ3計算値４０３．２；実測値（ｍ／ｚ）４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９７−８．８９（ｍ，０．７Ｈ），８．８７−８．８１（ｍ，０．３Ｈ），８．２２−８．０７（ｍ，０．７Ｈ），７．９５−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｑ，Ｊ＝８．６，０．９Ｈｚ，０．２Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，０．６Ｈ），７．６９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，１．２Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８，１．０Ｈｚ，０．３Ｈ），６．９３−６．６８（ｍ，１．５Ｈ），６．５２−６．４６（ｍ，０．２Ｈ），６．１６−６．０９（ｍ，０．３Ｈ），５．０２（ｔｄ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−３．９９（ｍ，３．５Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．６Ｈｚ，０．２５Ｈ），３．７４−３．５８（ｍ，１．２５Ｈ），２．５２−２．２９（ｍ，０．５Ｈ），２．２７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６−０．７８（ｍ，７．５Ｈ）。
【０９９７】
実施例１６５：（±）−（２−エトキシフェニル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【０９９８】
【化２５８】
0006337082.tif 000269
【０９９９】
６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸を２−エトキシ安息香酸に置き換え、実施例７と同様に調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．１８（ｍ，２．５Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８３−６．６８（ｍ，１．５Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８８−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１７−３．７２（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，０．５Ｈ），２．２６−２．１４（ｍ，０．５Ｈ），２．０７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．１７（ｍ，７Ｈ）。
【１０００】
実施例１６６：（±）−（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（キノキサリン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１００１】
【化２５９】
0006337082.tif 000270
【１００２】
６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸を中間体Ａ−１０に置き換え、２−フルオロピリジンを２−クロロキノキサリンに置き換え、実施例２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21ＦＮ6Ｏ2計算値４４４．２；実測値（ｍ／ｚ）４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４９（ｓ，０．４Ｈ），８．３０（ｓ，０．４Ｈ），８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．７６（ｍ，２．５Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，１．５Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１．５Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，０．２Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｓ，０．５Ｈ），４．９３−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．２５（ｍ，１．８Ｈ），２．１０−１．８８（ｍ，１．２Ｈ），１．８３−１．３１（ｍ，４Ｈ）。
【１００３】
実施例１６７：（±）−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１００４】
【化２６０】
0006337082.tif 000271
【１００５】
２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジンを２−フルオロ−５−メチルピリジンに置き換え、実施例１３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ2計算値４０３．２；実測値（ｍ／ｚ）４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９９−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．６８（ｍ，２．５Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，１．５Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，０．５Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８５−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．６８（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，１．３Ｈ），２．３４−２．１４（ｍ，３．７Ｈ），２．０２−１．７９（ｍ，２．５Ｈ），１．７２−１．２１（ｍ，５．５Ｈ）。
【１００６】
実施例１６８：（±）−（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（２−（（キノキサリン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１００７】
【化２６１】
0006337082.tif 000272
【１００８】
中間体Ｂ−９を中間体Ｂ−１０に置き換え、２−フルオロピリジンを２−クロロキノキサリンに置き換え、５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を中間体Ａ−３に置き換え、実施例１に記載の標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｎ7Ｏ2計算値４４１．２；実測値（ｍ／ｚ）４４２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ3ＯＤ：８．４７−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．６９（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．３８（ｍ，６Ｈ）。
【１００９】
実施例１６９：（±）−（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１０１０】
【化２６２】
0006337082.tif 000273
【１０１１】
２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを２−フルオロピリジンに置き換え、実施例１７０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＦＮ6Ｏ計算値３９２．２；実測値（ｍ／ｚ）３９３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．０２−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．５９−６．３８（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２４−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．３４（ｍ，６Ｈ）。
【１０１２】
実施例１７０：（±）−（２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１０１３】
【化２６３】
0006337082.tif 000274
【１０１４】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。０℃にて、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、中間体Ｂ−１０（２．６ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）に、ＭｓＣｌ（１．６ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。氷浴を取り外し、反応物を室温で１２時間撹拌し、Ｈ2Ｏを加えた。これらの層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）により精製し、標題化合物を得た（３．５ｇ）。
【１０１５】
工程Ｂ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アジドメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（３．４ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）にアジ化ナトリウム（２．１ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱し、室温に冷却し、Ｈ2Ｏに注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）により精製し、標題化合物を得た（２．６ｇ）。
【１０１６】
工程Ｃ：（±）−２−（アジドメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン。ＤＣＭ中、工程Ｂの標題化合物にＴＦＡを加えた。室温で３時間後、反応混合物を濃縮してＴＦＡ塩として標題化合物（１．７ｇ）を得た。
【１０１７】
工程Ｄ：（±）−２−（アジドメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸に置き換え、かつ工程Ｃの標題化合物を用い、実施例２２と同様に調製した。
【１０１８】
工程Ｅ：２−（アミノメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。ＭｅＯＨ中、工程Ｄの標題化合物を、１０重量％  Ｐｄ／Ｃの存在下、水素雰囲気にて４時間放置した。触媒をろ過により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（７％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た。
【１０１９】
工程Ｆ：（±）−（２−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。ＮＭＰ（３ｍＬ）中、工程Ｅ（３０ｍｇ）の標題化合物に、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（１６ｍｇ）及びＣｓ2ＣＯ3（４３ｍｇ）を加えた。反応物を１８０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、Ｈ2Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＦＮ7Ｏ計算値４２１．２；実測値（ｍ／ｚ）４２２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）７．９０−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．３１−６．２６（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４０−１．９１（ｍ，７Ｈ），１．８５−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【１０２０】
実施例１７１：（±）−（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１０２１】
【化２６４】
0006337082.tif 000275
【１０２２】
２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンに置き換え、実施例１７０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ4Ｎ7Ｏ計算値４６１．２；実測値（ｍ／ｚ）４６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．３２（ｍ，６Ｈ）。
【１０２３】
実施例１７２：（±）−（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１０２４】
【化２６５】
0006337082.tif 000276
【１０２５】
２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンに置き換え、実施例１７０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏ計算値４６０．２；実測値（ｍ／ｚ）４６１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．０７−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．５８（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．３７（ｍ，６Ｈ）。
【１０２６】
実施例１７３：（±）−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１０２７】
【化２６６】
0006337082.tif 000277
【１０２８】
６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に置き換え、実施例７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20Ｆ2Ｎ2Ｏ3計算値３７４．１；実測値（ｍ／ｚ）３７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．０１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．５３（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５０−３．７３（ｍ，６Ｈ），２．８５−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．１０（ｍ，６Ｈ）。
【１０２９】
実施例１７４：（±）−（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（キノキサリン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１０３０】
【化２６７】
0006337082.tif 000278
【１０３１】
２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを２−クロロキノキサリンに置き換え、実施例１７０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＦＮ7Ｏ計算値４４３．２；実測値（ｍ／ｚ）４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０３２】
実施例１７５：（±）−（２−（（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【１０３３】
【化２６８】
0006337082.tif 000279
【１０３４】
３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボン酸を中間体Ａ−９に置き換え、実施例９８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21ＦＮ6Ｏ2計算値４２０．２；実測値（ｍ／ｚ）４２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０３５】
実施例１７６：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１０３６】
【化２６９】
0006337082.tif 000280
【１０３７】
５−フルオロピリジン−２（１Ｈ）−オンを３−メチルピリジン−２−オールに置き換え、実施例７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ2計算値４０４．２；実測値（ｍ／ｚ）４０５［Ｍ＋Ｈ
【１０３８】
実施例１７７：（±）−（２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【１０３９】
【化２７０】
0006337082.tif 000281
【１０４０】
６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸を中間体Ａ−５４に置き換え、実施例７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＦＮ4Ｏ3計算値４２２．２；実測値（ｍ／ｚ）４２３［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０４１】
実施例１７８（６−メチル−３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１０４２】
【化２７１】
0006337082.tif 000282
【１０４３】
中間体Ａ−７を中間体Ａ−５４に置き換え、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ3計算値４０４．２；実測値（ｍ／ｚ）４０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０４４】
実施例１７９：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【１０４５】
【化２７２】
0006337082.tif 000283
【１０４６】
中間体３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボン酸を中間体Ａ−５４に置き換え、実施例９８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ3計算値４２３．２；実測値（ｍ／ｚ）４２４［Ｍ＋Ｈ］+
【１０４７】
実施例１８０：（±）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（（６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１０４８】
【化２７３】
0006337082.tif 000284
【１０４９】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを４−クロロ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンに置き換え、実施例１３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏ2計算値４７２．２；実測値（ｍ／ｚ）４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８８−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．７０（ｓ，０．６Ｈ），６．５５−６．５０（ｓ，０．４Ｈ），４．８９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．３９（ｓ，２Ｈ），２．３２−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．１１（ｍ，５Ｈ）。
【１０５０】
実施例１８１：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１０５１】
【化２７４】
0006337082.tif 000285
【１０５２】
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。ＤＭＦ（１１ｍＬ）中、中間体Ｂ−５（１．６ｇ，７．３ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（１．１ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間加熱後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡで抽出した（３回）。合わせた有機物を４％水溶液で洗浄し乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（１．８ｍｇ，６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2計算値３５８．２；実測値（ｍ／ｚ）３５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９６（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．３６（ｍ，１２Ｈ）。
【１０５３】
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）に、４ＭＨＣｌ−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。２時間後、この反応物を濃縮し、５％のＮａ2ＣＯ3水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、工程Ｂの標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ13Ｆ3Ｎ4計算値２５８．１；実測値（ｍ／ｚ）２５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０５４】
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。ＤＭＦ（４ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ−１（１１３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（２３０μＬ，１．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応完了後、Ａｇｉｌｅｎｔ  ｐｒｅｐ  ｍｅｔｈｏｄ  Ｘを使用して精製し、標題化合物を得た（１７２ｍｇ，７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏ計算値４２９．２；実測値（ｍ／ｚ）４３０［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｓ，０．３Ｈ），８．１７（ｓ，０．７Ｈ），７．９９−７．８９（ｍ，１．５Ｈ），７．８８−７．７７（ｍ，１．５Ｈ），７．６２−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．２４−６．１５（ｍ，０．３Ｈ），４．８６（ｓ，０．７Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．４５−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．３４（ｍ，６Ｈ）。
【１０５５】
実施例１８２：（±）−（（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１０５６】
【化２７５】
0006337082.tif 000286
【１０５７】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。中間体Ｂ−５を中間体Ｂ−６に置き換え、実施例１８１、工程Ａと同様に調製した。
【１０５８】
工程Ｂ：（±）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン。（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラートを（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラートに置き換え、実施例１８１、工程Ｂと同様に調製した。
【１０５９】
工程Ｃ：（±）−（（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１０６０】
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１２５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）に、（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１５５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、工程Ｂ由来の標題化合物（１４６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製し、ベージュ固体として標題化合物を得た（８９ｍｇ，４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏ計算値４２９．２；実測値（ｍ／ｚ）４３０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．４７（ｓ，０．３Ｈ），８．２４（ｓ，０．７Ｈ），８．１４−８．０５（ｍ，２．２Ｈ），８．０２（ｓ，０．７Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．３Ｈ），７．７２−７．５５（ｍ，１．７Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，１．４Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．７Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．３Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，０．３Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，０．３Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，０．７Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．７Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．０７（ｍ，５Ｈ）。
【１０６１】
実施例１８３ａ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１０６２】
【化２７６】
0006337082.tif 000287
【１０６３】
及び実施例１８３ｂ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１０６４】
【化２７７】
0006337082.tif 000288
【１０６５】
７０％  ＣＯ2／３０％  ＥｔＯＨを移動相として使用して、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×２０ｍｍ）による実施例１８２（８１ｍｇ）の光学分割により、エナンチオマーＡ（３７ｍｇ，第１に溶出されるエナンチオマー、実施例１８３ａ）及びエナンチオマーＢ（３８ｍｇ，第２に溶出されるエナンチオマー、実施例１８３ｂ）を得た。実施例１８３ａ：単一種のエナンチオマーが９８％超，保持時間２．４５分；実施例１８３ｂ：単一種のエナンチオマーが９８％超、保持時間３．３３分）。
【１０６６】
実施例１８３ａ：エナンチオマーＡ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏ計算値４２９．２；実測値（ｍ／ｚ）４３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０６７】
実施例１８３ｂ：エナンチオマーＢ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏ計算値４２９．２；実測値（ｍ／ｚ）４３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０６８】
実施例１８４：（±）−（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１０６９】
【化２７８】
0006337082.tif 000289
【１０７０】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１９に置き換え、ＨＢＴＵをＨＡＴＵに置き換え、実施例１８２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ8Ｏ計算値４４４．２；実測値（ｍ／ｚ）４４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０７１】
実施例１８５：（±）−（５−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１０７２】
【化２７９】
0006337082.tif 000290
【１０７３】
中間体Ａ−１９を中間体Ａ−２０に置き換え、実施例１８４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ8Ｏ計算値４４４．２；実測値（ｍ／ｚ）４４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．１３。
【１０７４】
実施例１８６：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１０７５】
【化２８０】
0006337082.tif 000291
【１０７６】
中間体Ａ−１９を中間体Ａ−２１に置き換え、実施例１８４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ8Ｏ計算値４４４．２；実測値（ｍ／ｚ）４４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３６−８．３２（ｓ，０．２Ｈ），８．２７−８．２３（ｓ，０．８Ｈ），８．２２−８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），８．１３−８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．８Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，０．８Ｈ），７．４０−７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），７．３６−７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，０．２Ｈ），６．２６−６．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．２Ｈ），４．９６−４．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．８Ｈ），４．８３−４．７５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．２Ｈ），４．３６−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ）。
【１０７７】
実施例１８７：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１０７８】
【化２８１】
0006337082.tif 000292
【１０７９】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、中間体Ｂ−６（１５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（２４４μＬ，１．４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１７０μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で４時間加熱後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１３％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏ2計算値３５７．２；実測値（ｍ／ｚ）３５８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０８０】
工程Ｂ：（±）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン・塩酸塩。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、工程Ａ由来の標題化合物（２６２ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）に、６Ｎ  ＨＣｌ−ｉＰｒＯＨ（７００μＬ）を加えた。反応物を７０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。更なる精製は行わずにこれを以降の工程で使用した。
【１０８１】
工程Ｃ：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１０８２】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２１に置き換え、（±）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンを工程Ｂの表題化合物に置き換え、実施例１８２と同様に調製した。融点＝１９３．９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．３８（ｓ，０．３Ｈ），８．２４−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．７Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．３Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，０．６Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，１．４Ｈ），２．６０（ｓ，０．９Ｈ），２．２３（ｓ，２．１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．２１（ｍ，５Ｈ）。
【１０８３】
実施例１８８：（±）−（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１０８４】
【化２８２】
0006337082.tif 000293
【１０８５】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−１９に置き換え、実施例１８７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ計算値４４３．２；実測値（ｍ／ｚ）４４４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．４９−８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，０．２Ｈ），８．４１−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．２１（ｍ，０．８Ｈ），８．１８−８．１１（ｍ，０．２Ｈ），８．０６−７．９８（ｍ，０．８Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），７．４５−７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７１−６．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．８Ｈ），６．４５−６．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．２７−６．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．８Ｈ），５．８２−５．７２（ｍ，０．２Ｈ），４．９５−４．８４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．８Ｈ），４．８２−４．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．２Ｈ），４．３６−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４７（ｓ，０．７Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，２．３Ｈ），２．２２−２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．７Ｈｚ，０．８Ｈ），２．１１−１．９０（ｍ，２．２Ｈ），１．８２−１．４０（ｍ，３Ｈ）。
【１０８６】
実施例１８９：（±）−（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１０８７】
【化２８３】
0006337082.tif 000294
【１０８８】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−３に置き換え、実施例１８７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ計算値４４３．２；実測値（ｍ／ｚ）４４４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．４０−８．３３（ｓ，０．４Ｈ），８．２６−８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．６Ｈ），７．９８−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．４Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，１．６Ｈ），７．２０−７．０８（ｍ，０．７Ｈ），６．４３−６．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．１３−６．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．７Ｈ），５．７４−５．５６（ｍ，０．３Ｈ），４．９０−４．８１（ｍ，０．７Ｈ），４．７８−４．７１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．３Ｈ），４．３８−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．３９（ｍ，５Ｈ）。
【１０８９】
実施例１９０：（±）−（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１０９０】
【化２８４】
0006337082.tif 000295
【１０９１】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−４に置き換え、実施例１８７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ計算値４４３．２；実測値（ｍ／ｚ）４４４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．５０−８．４６（ｍ，０．６Ｈ），８．３７−８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．４Ｈ），８．３４−８．３１（ｓ，０．６Ｈ），８．２４−８．１７（ｓ，０．４Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６５−７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．５５−７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，１．３Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，０．４Ｈ），６．９４−６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．６Ｈ），６．２９−６．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．７４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６２（ｓ，１．９Ｈ），２．５９−２．５５（ｓ，１．１Ｈ），２．２３−２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），２．０６−１．７９（ｍ，２．５Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【１０９２】
実施例１９１：（±）−（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１０９３】
【化２８５】
0006337082.tif 000296
【１０９４】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−５に置き換え、実施例１８７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2計算値４５８．２；実測値（ｍ／ｚ）４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３８−８．３２（ｓ，０．３Ｈ），８．２６−８．１９（ｓ，０．７Ｈ），７．９３−７．８７（ｓ，１．３Ｈ），７．８７−７．８０（ｓ，０．７Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，０．４Ｈ），７．４９−７．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，２．７Ｈ），７．００−６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），６．９０−６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．４３−６．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．４Ｈ），６．１２−６．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ），５．７７−５．６７（ｍ，０．３Ｈ），４．８４−４．７９（ｍ，０．７Ｈ），４．７４−４．６８（ｍ，０．３Ｈ），４．３６−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８７（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．８１（ｓ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），２．０７−１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．６Ｈｚ，０．３Ｈ），１．９９−１．８３（ｓ，２Ｈ），１．７９−１．３４（ｍ，３Ｈ）。
【１０９５】
実施例１９２：（±）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１０９６】
【化２８６】
0006337082.tif 000297
【１０９７】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−６に置き換え、実施例１８７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ計算値４５７．２；実測値（ｍ／ｚ）４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．９１−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．３６−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．２９−６．１５（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．６６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【１０９８】
実施例１９３：（±）−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１０９９】
【化２８７】
0006337082.tif 000298
【１１００】
中間体Ａ−２１を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に置き換え、実施例１８７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19Ｆ4Ｎ3Ｏ2計算値４０９．１；実測値（ｍ／ｚ）４１０．４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．３９（ｓ，０．３Ｈ），８．１８（ｓ，０．７Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．６，２．１Ｈｚ，０．３Ｈ），７．３０−７．０５（ｍ，２．３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８５−６．７３（ｍ，０．７Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．７Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ，０．７Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．３Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，０．３Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，３．７Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．３Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｓ，０．７Ｈ），２．０８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．３７（ｍ，５Ｈ）。
【１１０１】
実施例１９４：（±）−（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１０２】
【化２８８】
0006337082.tif 000299
【１１０３】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−８に置き換え、実施例１８７と同様に調製した。融点＝１４７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．３８（ｓ，０．３Ｈ），８．１６（ｓ，０．７Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．３６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．７Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｓ，０．７Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．３Ｈ），４．１３−３．８４（ｍ，２．３Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，０．７Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，０．９Ｈ），２．１６（ｓ，２．１Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．３１−１．１９（ｍ，３Ｈ）。
【１１０４】
実施例１９５：（±）−（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１０５】
【化２８９】
0006337082.tif 000300
【１１０６】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−９に置き換え、実施例１８７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ計算値４５４．２；実測値（ｍ／ｚ）４５５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．９５−８．８１（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，０．３Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．３Ｈ），８．２５−８．１３（ｍ，１．４Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，０．３Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．７Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．７Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．３Ｈ），４．０１−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，０．９Ｈ），２．２４（ｓ，２．１Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．３２（ｍ，５Ｈ）。
【１１０７】
実施例１９６：（±）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１０８】
【化２９０】
0006337082.tif 000301
【１１０９】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−１に置き換え、実施例１８７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ計算値４２８．２；実測値（ｍ／ｚ）４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．３８（ｓ，０．３Ｈ），８．１６（ｓ，０．７Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．７４−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，１．３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．７Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．３Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，０．３Ｈ），３．８８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，０．７Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．２３（ｍ，５Ｈ）。
【１１１０】
実施例１９７：（±）−（２−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【１１１１】
【化２９１】
0006337082.tif 000302
【１１１２】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。マイクロ波用バイアル瓶に中間体Ｂ−６（２１０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（２１２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（２８ｍｇ，５ｍｏｌ％）、Ｃｔｃ−Ｑ−Ｐｈｏｓ（４４ｍｇ，１０ｍｏｌ）を量りとった。バイアル瓶に蓋をし、排気し、Ｎ2を充填した（２回）。次に、ＰｈＣＨ3（１ｍＬ）を加え、反応物を１２５℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー［１〜７％  ２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ−ＤＣＭ］により直接精製して、Ｐ１を得た（１２５ｍｇ，４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ26Ｎ4Ｏ2計算値３１８．２；実測値（ｍ／ｚ）３１９．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．３１（ｓ，１Ｈ），５．１８−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．３０（ｍ，１２Ｈ）。
【１１１３】
工程Ｂ：（±）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン。ＤＣＭ（３ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（１２５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。出発物質が消費された後で、反応物を濃縮し、５％  Ｎａ2ＣＯ3で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを以降の反応で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ18Ｎ4計算値２１８．２；実測値（ｍ／ｚ）２１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１１４】
工程Ｃ：（±）−（２−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。中間体Ａ−１を中間体Ａ−１０に置き換え、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンを工程Ｂの標題化合物に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏ計算値４０７．２；実測値（ｍ／ｚ）４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２３−７．６７（ｍ，２．５Ｈ），７．５４−６．９３（ｍ，２．５Ｈ），６．４０−６．１９（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４１−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．３９−１．３４（ｍ，１２Ｈ）。
【１１１５】
実施例１９８：（±）−（２−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【１１１６】
【化２９２】
0006337082.tif 000303
【１１１７】
中間体Ａ−１０を中間体Ａ−１１に置き換え、実施例１９７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏ計算値４０７．２；実測値（ｍ／ｚ）４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１１８】
実施例１９９：（±）−（２−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【１１１９】
【化２９３】
0006337082.tif 000304
【１１２０】
中間体Ａ−１０を中間体Ａ−１２に置き換え、実施例１９７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏ計算値４０７．２；実測値（ｍ／ｚ）４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２２−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．２１（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．４１−１．３０（ｍ，１２Ｈ）。
【１１２１】
実施例２００：（±）−（２−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【１１２２】
【化２９４】
0006337082.tif 000305
【１１２３】
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンに置き換え、中間体Ａ−２１を中間体Ａ−９に置き換え、実施例１８７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ7Ｏ計算値４１５．２；実測値（ｍ／ｚ）４１６［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：９．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．６Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．４Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．３Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，１．３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．４６（ｓ，０．３Ｈ），６．４３−６．２９（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｓ，０．７Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．１５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，０．３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，０．７Ｈ），２．５９（ｓ，０．９Ｈ），２．５０（ｓ，２．１Ｈ），２．２６（ｓ，１．８Ｈ），２．１４（ｓ，４．２Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．３７（ｍ，５Ｈ）。
【１１２４】
実施例２０１：（±）−（２−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【１１２５】
【化２９５】
0006337082.tif 000306
【１１２６】
中間体Ａ−９を中間体Ａ−２１に置き換え、実施例２００と同様に調製した。融点＝１７１．９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．２８−８．１７（ｍ，１．２Ｈ），８．１７−８．０９（ｍ，１．８Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．６Ｈ），６．４６（ｓ，０．４Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｈ），６．３５（ｓ，０．６Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．４Ｈ），４．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，３．０Ｈｚ，０．４Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，１．６Ｈ），２．６０（ｓ，１．２Ｈ），２．４５（ｓ，１．８Ｈ），２．２６（ｓ，２．４Ｈ），２．１５（ｓ，３．６Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，１２．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．３５（ｍ，５Ｈ）。
【１１２７】
実施例２０２：（±）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１２８】
【化２９６】
0006337082.tif 000307
【１１２９】
中間体Ａ−９を中間体Ａ−１に置き換え、実施例２００と同様に調製した。融点＝１５４．２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），６．４３（ｓ，０．５Ｈ），６．３３（ｓ，０．５Ｈ），），４．５１（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１２−３．９７（ｍ，０．５Ｈ），３．８８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．２１（ｍ，６Ｈ）。
【１１３０】
実施例２０３：（±）−（２−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）メタノン。
【１１３１】
【化２９７】
0006337082.tif 000308
【１１３２】
中間体Ａ−９を中間体Ａ−８に置き換え、実施例２００と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ2計算値３８１．２；実測値（ｍ／ｚ）３８２．５［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１３７．８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：７．２０−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．７Ｈ），６．３１（ｓ，０．３Ｈ），６．２４（ｓ，０．７Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．３Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．３Ｈ），４．３２−４．１４（ｍ，１．７Ｈ），４．１４−３．９８（ｍ，１．３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．７Ｈ），２．５３（ｓ，２．１Ｈ），２．４９（ｓ，０．９Ｈ），２．２６（ｓ，１．８Ｈ），２．２２（ｓ，４．２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．４９（ｍ，５Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，３Ｈ）。
【１１３３】
実施例２０４：（±）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（キノキサリン−２−イルアミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１３４】
【化２９８】
0006337082.tif 000309
【１１３５】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（キノキサリン−２−イルアミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。乾燥ＤＭＡ（７ｍＬ）中、中間体Ｂ−６（５００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）にＫ2ＣＯ3（６５０ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）及び２−クロロキノキサリン（５８０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で４８時間加熱後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ2計算値３４０．２；実測値（ｍ／ｚ）３４１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１３６】
工程Ｂ：Ｎ−（（±）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キノキサリン−２−アミン・塩酸塩。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（３４３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）に、６Ｎ  ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）水溶液を加えた。反応物を７０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。更なる精製は行わずにこれを以降の工程で使用した。
【１１３７】
工程Ｃ：（±）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（キノキサリン−２−イルアミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。中間体Ａ−２１を中間体Ａ−１に置き換え、（±）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン・塩酸塩を工程Ｂ由来の標題化合物で置き換え、実施例１８７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ計算値４１１．２；実測値（ｍ／ｚ）４１２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．３８（ｓ，０．３Ｈ），８．３１（ｓ，０．７Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），７．８８−７．７３（ｍ，１．３Ｈ），７．７２−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，０．７Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．３Ｈ），４．１５−４．０３（ｍ，０．３Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，０．７Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．２８（ｍ，５Ｈ）。
【１１３８】
実施例２０５：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（キノキサリン−２−イルアミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１３９】
【化２９９】
0006337082.tif 000310
【１１４０】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２１に置き換え、実施例２０４と同様に調製した。融点＝２６０．８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．４４（ｓ，０．３Ｈ），８．３２（ｓ，０．７Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．８３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．２７（ｍ，４．３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，０．９Ｈ），２．０９（ｓ，２．１Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．３８（ｍ，３Ｈ）。
【１１４１】
実施例２０６：（±）−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（２−（キノキサリン−２−イルアミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１４２】
【化３００】
0006337082.tif 000311
【１１４３】
中間体Ａ−１を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に置き換え、実施例２０４と同様に調製した。融点＝１７９．２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．３８（ｓ，０．３Ｈ），８．２７（ｓ，０．７Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６５−７．５２（ｍ，１．４Ｈ），７．５２−７．２８（ｍ，２．７Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，０．７Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．７Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２，１．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，０．７Ｈ），４．７５−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，０．４Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，０．７Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，０．９Ｈ），３．８３−３．７３（ｍ，２．１Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１６．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．４５（ｍ，６Ｈ）。
【１１４４】
実施例２０７：（±）−（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（２−（キノキサリン−２−イルアミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１４５】
【化３０１】
0006337082.tif 000312
【１１４６】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−８に置き換え、実施例２０４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ2計算値４０３．２；実測値（ｍ／ｚ）４０４［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１８４．９Ｃ。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．４１（ｓ，０．３Ｈ），８．２６（ｓ，０．７Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，１．７Ｈ），７．５０−７．２２（ｍ，２．９Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７１（ｂｒ  ｓ，０．３Ｈ），２．４１（ｓ，０．９Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，３．１Ｈ），１．８９−１．４２（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【１１４７】
実施例２０８：（±）−（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（キノキサリン−２−イルアミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１４８】
【化３０２】
0006337082.tif 000313
【１１４９】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−９に置き換え、実施例２０４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23Ｎ7Ｏ計算値４３７．２；実測値（ｍ／ｚ）４３８［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．９３−８．８２（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，０．３Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．３Ｈ），８．２７（ｓ，０．７Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），７．８１−７．２６（ｍ，６．３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．７Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６−３．９４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，０．９Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，３．１Ｈ），１．９２−１．３６（ｍ，５Ｈ）。
【１１５０】
実施例２０９：（±）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１５１】
【化３０３】
0006337082.tif 000314
【１１５２】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。溶液にＮ2バブリングしながら、室温下で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｐｈｏｓ（２６ｍｇ，７ｍｏｌ％）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3（２３ｍｇ，４ｍｏｌ％）を加えた。１０分後、中間体Ｂ−６（１３２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜７％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ2計算値３５７．２；実測値（ｍ／ｚ）３５８．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１５３】
工程Ｂ：（±）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン・塩酸塩。（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（キノキサリン−２−イルアミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラートを工程Ａの標題化合物に置き換え、実施例２０４と同様に調製した。
【１１５４】
工程Ｃ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。Ｎ−（（±）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キノキサリン−２−アミン・塩酸塩を工程Ｂの標題化合物に置き換え、実施例２０４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ計算値４２８．２；実測値（ｍ／ｚ）４２９。［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝９６．８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．０７（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．３Ｈ），７．７４−７．５１（ｍ，２．７Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，１．３Ｈ），７．１７−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，０．３Ｈ），３．８４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．７Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．２１（ｍ，５Ｈ）。
【１１５５】
実施例２１０：（±）−（（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１５６】
【化３０４】
0006337082.tif 000315
【１１５７】
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンに置き換え、実施例２０９と同様に調製した。融点＝１５３．５℃。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ計算値４２８．２；実測値（ｍ／ｚ）４２９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．３Ｈ），８．１２−７．９９（ｍ，２．７Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．３Ｈ），７．７２−７．５４（ｍ，１．６Ｈ），７．５０−７．３３（ｍ，１．４Ｈ），７．１３−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７８（ｓ，０．７Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．７Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．３Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，０．３Ｈ），３．８６−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｓ，０．７Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．１７（ｍ，５Ｈ）。
【１１５８】
実施例２１１：（±）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１５９】
【化３０５】
0006337082.tif 000316
【１１６０】
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを５−クロロ−２−ヨードピリジンに置き換え、実施例２０９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19ＣｌＮ6Ｏ計算値３９４．１；実測値（ｍ／ｚ）３９５［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１５７．０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１４−７．９９（ｍ，２．３Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．５２（ｍ，１．７Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，２．６Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，０．７Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．７Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．７Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，０．３Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．７Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．２２（ｍ，５Ｈ）。
【１１６１】
実施例２１２：（±）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１６２】
【化３０６】
0006337082.tif 000317
【１１６３】
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンに置き換え、実施例２０９と同様に調製した。融点＝１３４．０℃。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏ計算値４２９．２；実測値（ｍ／ｚ）４３０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．０８（ｓ，１．４Ｈ），８．０７（ｓ，０．６Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．７７−７．４６（ｍ，３．６Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，１．４Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，０．７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，０．７Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．３Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，０．７Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．３Ｈ），３．５８−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．１８（ｍ，５Ｈ）。
【１１６４】
実施例２１３：（±）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１６５】
【化３０７】
0006337082.tif 000318
【１１６６】
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−５−メトキシピリジンに置き換え、実施例２０９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ2計算値３９０．２；実測値（ｍ／ｚ）３９１［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１７４．０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．３１（ｓ，０．３Ｈ），８．１３−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．３Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，１．３Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，１．４Ｈ），７．２２−７．０４（ｍ，１．７Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．３Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．７Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．７Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．２Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，０．３Ｈ），３．７９−３．６８（ｍ，１．９Ｈ），３．６４（ｓ，２．１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．７Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．２１（ｍ，５Ｈ）。
【１１６７】
実施例２１４：（±）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１６８】
【化３０８】
0006337082.tif 000319
【１１６９】
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−５−メチルピリジンに置き換え、実施例２０９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ計算値３７４．２；実測値（ｍ／ｚ）３７５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．３２（ｓ，０．７Ｈ），８．０９（ｓ，０．６Ｈ），８．０７（ｓ，１．４Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，０．６Ｈ），７．７２−７．５３（ｍ，２．１Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，１．３Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，１．３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．３Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．７Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．７Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，０．３Ｈ），３．８４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．７Ｈ），２．１２（ｓ，０．９Ｈ），２．０４（ｓ，２．１Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．２４（ｍ，５Ｈ）。
【１１７０】
実施例２１５：（±）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（ピリジン−２−イルアミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１７１】
【化３０９】
0006337082.tif 000320
【１１７２】
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−ヨードピリジンに置き換え、実施例２０９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20Ｎ6Ｏ計算値３６０．２；実測値（ｍ／ｚ）３６１［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１６７．９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１２−８．００（ｍ，２．３Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．５３（ｍ，１．５Ｈ），７．５０−７．２８（ｍ，２．５Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６３−６．３７（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．７Ｈ），２．０２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．２３（ｍ，５Ｈ）。
【１１７３】
実施例２１６：（±）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１７４】
【化３１０】
0006337082.tif 000321
【１１７５】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、中間体Ｂ−６（１１６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１９０μＬ，１．１ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−（メチルスルフニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２３５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で４時間加熱後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（１３０ｍｇ，６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ3計算値３６３．１；実測値（ｍ／ｚ）３６４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１７６】
工程Ｂ：Ｎ−（（±）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン・塩酸塩。（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラートを工程Ａの標題化合物に置き換え、実施例２０９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ計算値２６３．１；実測値（ｍ／ｚ）２６４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１７７】
工程Ｃ：（±）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。（±）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン・塩酸塩を工程Ｂの標題化合物に置き換え、実施例２０９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＣｌＮ6Ｏ2計算値４３４．１；実測値（ｍ／ｚ）４３５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．７２−７．５５（ｍ，１．３Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，０．７Ｈ），７．４４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，０．７Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，０．３Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．３Ｈ），３．７９−３．６６（ｍ，１．４Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．２２（ｍ，５Ｈ）。
【１１７８】
実施例２１７：（±）−（２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【１１７９】
【化３１１】
0006337082.tif 000322
【１１８０】
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを５−ブロモ−２−ヨードピリジンに置き換え、中間体Ａ−１を中間体Ａ−９に置き換え、実施例２０９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21ＢｒＮ6Ｏ計算値４６４．１；実測値（ｍ／ｚ）４６６［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝２２１．８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．９６−８．７８（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．３Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，０．３Ｈ），７．５１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．７Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．３Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．７Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，０．７Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．３Ｈ），３．９６−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，０．９Ｈ），２．３１（ｓ，２．１Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．３０（ｍ，５Ｈ）。
【１１８１】
実施例２１８：（±）−（２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタノン。
【１１８２】
【化３１２】
0006337082.tif 000323
【１１８３】
中間体Ａ−９を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に置き換え、実施例２１７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ19ＢｒＦＮ3Ｏ2計算値４１９．１；実測値（ｍ／ｚ）４２０．１［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１７５．２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．５，２．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．２４−７．０８（ｍ，１．３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８７−６．６６（ｍ，１．７Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．７Ｈ），４．６３（ｂｒ  ｓ，０．７Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．３Ｈ），３．８８−３．６８（ｍ，４．３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．７Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．２０（ｍ，５Ｈ）。
【１１８４】
実施例２１９：（±）−（２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）メタノン。
【１１８５】
【化３１３】
0006337082.tif 000324
【１１８６】
中間体Ａ−９を中間体Ａ−８に置き換え、実施例２１７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ23ＢｒＮ4Ｏ2計算値４３０．１；実測値（ｍ／ｚ）４３１．１［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１３４．５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，０．３Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．７Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｓ，０．７Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．３Ｈ），４．１３−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７３（ｍ，０．３Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．７Ｈ），２．３９（ｓ，０．９Ｈ），２．２１（ｓ，２．１Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．３３（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝６．９，３．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【１１８７】
実施例２２０：（±）−（２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【１１８８】
【化３１４】
0006337082.tif 000325
【１１８９】
中間体Ａ−９を中間体Ａ−２１に置き換え、実施例２１７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＢｒＮ7Ｏ計算値４５３．１；実測値（ｍ／ｚ）４５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝２１４．９℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），８．１４−８．０９（ｍ，２．３Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，０．６Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，０．７Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．７Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．３Ｈ），３．８８−３．６８（ｍ，１．７Ｈ），２．６０（ｓ，０．９Ｈ），２．３１（ｓ，２．１Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．２９（ｍ，５Ｈ）。
【１１９０】
実施例２２１：（±）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１９１】
【化３１５】
0006337082.tif 000326
【１１９２】
５−ブロモ−２−ヨードピリジンを２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンに置き換え、中間体Ａ−２１を中間体Ａ−１に置き換え、実施例２２０と同様に調製した。融点＝１６７．１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．７５（ｓ，０．４Ｈ），８．７０（ｓ，０．４Ｈ），８．６６（ｓ，０．６Ｈ），８．５３（ｓ，０．６Ｈ），８．１２−８．０３（ｍ，２．６Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７２−７．５４（ｍ，１．６Ｈ），７．４８−７．３４（ｍ，１．４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．４Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．８Ｈｚ，０．４Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．６Ｈ），２．０１−１．２７（ｍ，６Ｈ）。
【１１９３】
実施例２２２：（±）−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１９４】
【化３１６】
0006337082.tif 000327
【１１９５】
中間体Ａ−１を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に置き換え、実施例２１１と同様に調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，０．８Ｈ），８．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２４．１Ｈｚ，１．２Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．４Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４５−７．２３（ｍ，０．８Ｈ），７．２６−７．０６（ｍ，１．２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ），６．９０−６．７２（ｍ，０．６Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．４Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．０Ｈｚ，０．４Ｈ），３．８４（ｓ，１．２Ｈ），３．９３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１．８Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．６Ｈ），２．０６−１．３５（ｍ，６Ｈ）。
【１１９６】
実施例２２３：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１１９７】
【化３１７】
0006337082.tif 000328
【１１９８】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２１に置き換え、実施例２２１と同様に調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１．２Ｈ），８．２６−８．０１（ｍ，３．４Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２１．８，７．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．６１（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，０．４Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．１Ｈｚ，０．６Ｈ），３．２２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．０６−１．３４（ｍ，６Ｈ）。
【１１９９】
実施例２２４：（±）−（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２００】
【化３１８】
0006337082.tif 000329
【１２０１】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−８に置き換え、実施例２２１と同様に調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，０．６Ｈ），８．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１．４Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ），４．７１（ｂｒ  ｓ，０．７Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．３Ｈ），４．２３−３．９３（ｍ，２．５Ｈ），３．９３−３．７８（ｍ，１．４Ｈ），３．７８−３．５５（ｍ，１．７Ｈ），３．３１−３．０７（ｍ，１．４Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．０６−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
【１２０２】
実施例２２５：（±）−（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２０３】
【化３１９】
0006337082.tif 000330
【１２０４】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−９に置き換え、実施例２２１と同様に調製した。融点＝２０３℃。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ計算値４５５．２；実測値（ｍ／ｚ）４２７．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．４Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．６Ｈ），８．７７（ｓ，０．２Ｈ），８．７１（ｓ，０．２Ｈ），８．６１（ｓ，１．４Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．８Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．２Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，１．２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．８Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｓ，０．８Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．２Ｈ），４．０６−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，０．６Ｈ），２．３５（ｓ，２．４Ｈ），２．１１−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【１２０５】
実施例２２６：（±）−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２０６】
【化３２０】
0006337082.tif 000331
【１２０７】
中間体Ｂ−６を中間体Ｂ−７に置き換え、実施例２２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ2計算値４１０．２；実測値（ｍ／ｚ）４１１．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．７５（ｓ，０．５Ｈ），８．６８（ｓ，０．５Ｈ），８．６１（ｓ，０．５Ｈ），８．５７（ｓ，０．５Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．５Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３４−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，３．５Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），２．３１−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．４０（ｍ，５Ｈ）。
【１２０８】
実施例２２７：（±）−（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２０９】
【化３２１】
0006337082.tif 000332
【１２１０】
中間体Ｂ−６を中間体Ｂ−７に置き換え、実施例２２４と同様に調製した。融点＝７９．７℃。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の計算値４２１．２；実測値（ｍ／ｚ）４２２．４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．７６（ｓ，０．５Ｈ），８．６８（ｓ，０．５Ｈ），８．６１（ｓ，０．５Ｈ），８．５６（ｓ，０．５Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４０−４．２９（ｍ，０．５Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，０．５Ｈ），４．１６−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４１（ｓ，１．５Ｈ），２．４０（ｓ，１．５Ｈ），２．３０−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．４１（ｍ，５Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，３Ｈ）。
【１２１１】
実施例２２８：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２１２】
【化３２２】
0006337082.tif 000333
【１２１３】
中間体Ｂ−６を中間体Ｂ−７に置き換え、実施例２２３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ8Ｏ計算値４４４．２；実測値（ｍ／ｚ）４４５．４［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝８９．１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．７７（ｓ，０．６Ｈ），８．６８（ｓ，０．６Ｈ），８．６１（ｓ，０．４Ｈ），８．５５（ｓ，０．４Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．６Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．４Ｈ），８．２４−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．４０−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．６Ｈ），２．６１（ｓ，１．２Ｈ），２．５８（ｓ，１．８Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，０．６Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，０．６Ｈ），１．９４−１．５０（ｍ，４．２Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．６Ｈｚ，０．６Ｈ）。
【１２１４】
実施例２２９：（±）−（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（２−（キノキサリン−２−イルアミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２１５】
【化３２３】
0006337082.tif 000334
【１２１６】
中間体Ｂ−６を中間体Ｂ−７に置き換え、実施例２０７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ2計算値４０３．２；実測値（ｍ／ｚ）４０４．５［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１１５．１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．３７（ｓ，０．５Ｈ），８．３０（ｓ，０．５Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６９−７．４４（ｍ，２．５Ｈ），７．４３−７．２３（ｍ，２．５Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４８−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４４（ｓ，１．５Ｈ），２．４１（ｓ，１．５Ｈ），２．３９−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，３Ｈ）。
【１２１７】
実施例２３０：（±）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（キノキサリン−２−イルアミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２１８】
【化３２４】
0006337082.tif 000335
【１２１９】
中間体Ｂ−６を中間体Ｂ−７に置き換え、実施例２０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｎ8Ｏ計算値４２６．２；実測値（ｍ／ｚ）４２７．５［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１５２．３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．３７（ｓ，０．５Ｈ），８．２８−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１６−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７０−７．４８（ｍ，２．５Ｈ），７．４１−７．２３（ｍ，１．５Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６７（ｓ，１．５Ｈ），２．６０（ｓ，１．５Ｈ），２．４３−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．２５（ｍ，５Ｈ）。
【１２２０】
実施例２３１：（±）−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（２−（キノキサリン−２−イルアミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２２１】
【化３２５】
0006337082.tif 000336
【１２２２】
中間体Ｂ−６を中間体Ｂ−７に置き換え、実施例２０６と同様に調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．３６（ｓ，０．５Ｈ），８．２９（ｓ，０．５Ｈ），８．０８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．４９（ｍ，１．５Ｈ），７．４９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，２．５Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４３−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５（ｓ，１．５Ｈ），３．８８（ｓ，１．５Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．２８（ｍ，１Ｈ）。
【１２２３】
実施例２３２：（±）−（２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【１２２４】
【化３２６】
0006337082.tif 000337
【１２２５】
中間体Ｂ−６を中間体Ｂ−７に置き換え、実施例２２０と同様に調製した。融点＝１９６．０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．２５−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１０（ｍ，２．６Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，１．６Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．４Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２３−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．６Ｈ），２．６１（ｓ，１．２Ｈ），２．５８（ｓ，１．８Ｈ），２．３６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ，０．４Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．６Ｈｚ，０．６Ｈ）。
【１２２６】
実施例２３３：（±）−（２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）メタノン。
【１２２７】
【化３２７】
0006337082.tif 000338
【１２２８】
中間体Ｂ−６を中間体Ｂ−７に置き換え、実施例２１９と同様に調製した。融点＝１７６．１℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，１．５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０９（ｄｑ，Ｊ＝１０．２，６．９Ｈｚ，２．５Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４１（ｓ，１．５Ｈ），２．４０（ｓ，１．５Ｈ），２．３２−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．１７（ｍ，４Ｈ）。
【１２２９】
実施例２３４：（±）−（２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタノン。
【１２３０】
【化３２８】
0006337082.tif 000339
【１２３１】
中間体Ｂ−６を中間体Ｂ−７に置き換え、実施例２１７と同様に調製した。融点＝１４４．５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．４Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２１−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，３．４Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．６Ｈ），２．３６−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．１４（ｍ，１Ｈ）。
【１２３２】
実施例２３５：（±）−（（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２３３】
【化３２９】
0006337082.tif 000340
【１２３４】
中間体Ｂ−６を中間体Ｂ−７に置き換え、実施例２１０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ計算値４２８．２；実測値（ｍ／ｚ）４２９［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝２７４．２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１３−８．０１（ｍ，２．５Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８３−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４０−２．２１（ｍ，０．５Ｈ），２．１７−１．９９（ｍ，０．５Ｈ），１．８８−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．３Ｈｚ，０．５Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．５Ｈｚ，０．５Ｈ）。
【１２３５】
実施例２３６：（±）−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【１２３６】
【化３３０】
0006337082.tif 000341
【１２３７】
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを５−フルオロ−２−ヨードピリジンに置き換え、中間体Ａ−１をＡ−２１に置き換え、実施例２０９と同様に調製した。融点＝１００．１℃。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏ計算値３９３．２；実測値（ｍ／ｚ）３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．２４−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１．２Ｈ）８．１１（ｓ，０．８Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．６Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．６３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ，０．６Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．７Ｈｚ，０．４Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１９−３．９９（ｍ，１．４Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．６Ｈ），２．６０（ｓ，１．２Ｈ），２．５８（ｓ，１．８Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，０．６Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，０．４Ｈ），１．９６−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ，０．６Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．８Ｈｚ，０．４Ｈ）。
【１２３８】
実施例２３７：（±）−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２３９】
【化３３１】
0006337082.tif 000342
【１２４０】
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを５−フルオロ−２−ヨードピリジンに置き換え、中間体Ａ−１を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に置き換え、実施例２０９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ19Ｆ2Ｎ3Ｏ2計算値３５９．１；実測値（ｍ／ｚ）３６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１３４．７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．００（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４５−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，３．５Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．３５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．１３（ｍ，１Ｈ）。
【１２４１】
実施例２３８：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２４２】
【化３３２】
0006337082.tif 000343
【１２４３】
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン・塩酸塩。ＤＣＭ（３ｍＬ）中、実施例１８１、工程Ａの中間体（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．８ｍＬ）を加えた。一晩反応させた後、濃縮し、５％  Ｎａ2ＣＯ3水溶液により中和し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、工程Ａの標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを使用した。
【１２４４】
工程Ｂ：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。ＤＣＭ（５６ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（１．４４ｇ，５．６ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ，７．３ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ−２（１．４３ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加えた。次にＴ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％，１０ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を４５℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、ＤＣＭを加え、混合物をＨ2Ｏにより洗浄し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（２ｇ，７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏ計算値４５８．２；実測値（ｍ／ｚ）４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８．９１−８．７３（ｍ，２Ｈ），８．３５−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．１３（ｍ，４Ｈ），４．７９−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．４５（ｍ，３Ｈ）。
【１２４５】
実施例２３８も、以下のとおりに調製した。
工程Ａ：３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル。熱電対プローブ、メカニカルスターラー、凝縮器及び窒素導入管を取り付けた１２Ｌの４つ口丸底フラスコに３−フルオロベンゾニトリル（１４０ｇ，１２３．６ｍｍｏｌ）、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３５３．７ｍＬ，１．６９９ｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２．３５Ｌ）を充填した。混合物を−７８℃に冷却し、温度を−７１℃未満に維持しながら４５分かけてリチウムジイソプロピルアミド（６２３ｍＬ，１．２４６ｍｏｌ，２Ｍ）を加えた。この混合物を−７６℃で１時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５００ｍＬ水中１７２ｇ）でクエンチした。混合物を室温に加温し、オフホワイトのスラリーを生成した。スラリーを２−ブロモピリミジン（１７１．８ｇ，１．０５９ｍｏｌ）で処理し、次に窒素をバブリングして脱ガスした。次に、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１７ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６６℃で１時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチル（５．６Ｌ）を加えた。ろ過により固体を除去し、酢酸エチルで洗浄した（３００ｍＬ×２回）。それぞれの層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した（２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄した後（１．２Ｌ×２回）、濃縮した。エタノール（６００ｍＬ）を加え、混合物を更に濃縮して暗褐色の液体を得た（３８２．０ｇ，９６％質量回収率，７５．５％目的化合物，１９．１％位置異性体（３−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル）。均質になるまでこの液体を６６℃のエタノール中（６００ｍＬ）で加温した後、徐々に２０℃に放冷した。生じる固体をろ過により単離し、冷１／１ヘキサン／エタノールで洗浄した（１００ｍＬ×２回）。空気吸込下で３時間乾燥させた後、標題化合物をオフホワイトの固体として得た（１１８ｇ，３０％，９９．２％目標位置異性体）。母液は、クロマトグラフィー及び結晶化により回収可能な目的生成物を更に約２０％含有していた。
【１２４６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【１２４７】
工程Ｂ：３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸。熱電対、メカニカルスターラー、凝縮器、及び窒素導入管を取り付けた５Ｌの４つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びメタノール（５００ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（１００ｇ，５０２．０ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を２０℃で５分間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｌ，３Ｎ）を加えた。得られる混合物を６０℃で２４時間加温した。混合物を５００ｍＬに濃縮し、得られた粘稠な水層を水（５００ｍＬ）で希釈した後、５Ｌの４つ口丸底フラスコに移した。フラスコを４℃に冷却し、濃塩酸水溶液（２６０ｍＬ，３７％）によりｐＨを１４．０から２〜３に調整した。得られるオフホワイトのスラリーを０℃で２０分間撹拌した後、ろ過により固体を回収し、水で洗浄し（２００ｍＬ×４回）、空気吸込下で２０時間乾燥させた後、６０℃の真空炉に２０時間放置して、標題化合物をオフホワイトの固体（１０６ｇ，９７％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間１．７６５分。
【１２４８】
工程Ｃ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−７−カルボキシラート。移動相９０：１０ヘプタン：エタノールを用い、１５分間の分離時間に１２６回注入して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−７−カルボキシラート（５７８ｇ）のラセミ混合物をｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム（１０００Ａ，２０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ），直径１１０ｍｍ，長さ４２ｃｍ）で分離した。１回の再利用と合わせてピークシェービングを採用した。濃縮による結晶化後にろ過し、標題化合物を単離した（２４９．８ｇ，理論収率の８６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２０−５．００（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間３．４６１分。
【１２４９】
工程Ｄ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。２．２５Ｌ  Ｐａｒｒ容器に（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート（９１．２ｇ，２６１．４ｍｍｏｌ）及び５％  Ｐｄ／Ｃ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ａ１０２０３８−５，（９．６ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。エタノール（９１２ｍＬ）を加え、容器を水素ガス圧下で約２．５時間撹拌した（０．４ＭＰａ（６０ｐｓｉ））。この撹拌中にフラスコから排気し、水素ガスを再充填した（０．４ＭＰａ（６０ｐｓｉ））。次に、混合物をろ過して残留している不均質な触媒を除去した。ろ過ケーキをエタノール（９０ｍＬ）により洗浄した後、減圧下でろ液を濃縮し、再度アセトニトリルから濃縮して、標題化合物を淡黄色油として得た（収量５７ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ４．２（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｂｓ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．２０（ｍ，３Ｈ）。
【１２５０】
工程Ｅ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。メカニカルスターラー一式、温度プローブ、還流凝縮器、加熱マントル、及び窒素導入管を取り付けた３Ｌ丸底フラスコに、アセトニトリル（３６０ｍＬ）中、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート（５６．９２ｇ，２６４．４ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（５５．１ｍＬ，３９６．６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−トリフルオロメチルピラジン（５７．９１ｇ，３１７．２ｍｍｏｌ）を続けざまに加え、次に混合物を１６．５時間加熱して還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣（１８９．５７ｇ）を塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ，１３重量％）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）にとった。それぞれの層を混合し、分離して、有機層を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した（５００ｍＬ，１／２飽和）。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、最終質量９４．７３ｇに濃縮した。この橙色固体を９８℃のヘプタン（５００ｍＬ）にとった。均質溶液をゆっくりと室温に冷却し、ろ過し、１００ｍＬのヘプタンで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（７９．６２ｇ，８４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｓ，１Ｈ），４．４４−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：３．４２４分。
【１２５１】
工程Ｆ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン。２Ｌ丸底フラスコにおいて、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート（７９．５２ｇ，２２１．９ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（５８４ｍＬ）にとった。塩化水素（１２１．０ｍＬ，６６５．７ｍｍｏｌ，ＩＰＡ中５．５Ｍ）を加え、反応物を６０℃で１４時間加温した。室温に冷却後、酢酸イソプロピル（１Ｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（１ｋｇ，８．１重量％）に混合物を注ぎ入れた。それぞれの層を混合し、分離した。水相を酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し（７００ｍＬ）、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮してピンク色がかった白色固体として標題化合物を得た（５７．１１ｇ，９９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｍ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．３９（ｍ，５Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：１．９３８分。
【１２５２】
工程Ｇ：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。３Ｌの３つ口丸底フラスコにメカニカルスターラー及び温度計を取り付け、工程Ｆ由来のアミン（５１．６１ｇ，２００ｍｍｏｌ）、工程Ｂ由来の酸（５６．６９ｇ，２６０ｍｍｏｌ）、及び２−ＭｅＴＨＦ（１Ｌ）を充填した。ほぼすべての固体が溶解するまで、混合物を室温で数分間撹拌した。ジイソプリピルエチルアミン（４５．２ｍＬ，２６０ｍｍｏｌ）を加え、その直後にはＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液，１７８ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を加えた。２７℃への穏やかな発熱が観察された。反応物を４０℃に加温し、９時間撹拌した。暗褐色の反応混合物を得た。ＨＰＬＣ及びＭＳ分析により、アミンの変換の完了が示された。１：１飽和ＮＨ4Ｃｌ／水（１Ｌ）を加えて反応物をクエンチし、室温に冷却した。それぞれの層を分離し、水層を２−ＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を３：１飽和Ｎａ2ＣＯ3／水（１Ｌ）で洗浄した。有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄した所、エマルジョンが生じた。このエマルジョンは数時間後に透明になった。それぞれの層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、粘稠な褐色油に濃縮した。生成物の精製のため、この物質を、これ以前の２回の小規模の反応由来の物質と合わせた。３回の反応（２２１．３ｍｍｏｌ）について、これらの反応を制限するアミンを合わせた合計量をもとに、収率を計算する。合わせた粗生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーにかけた（１．５ｋｇ  シリカゲルカートリッジ，最初に５０％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ〜１００％  ＥｔＯＡｃの直線勾配により溶出した後、２０％  ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ及び４０％  ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで溶出，４００ｍＬ／分，試料はＣＨ2Ｃｌ2溶液として装填）。生成物の第１画分については、強い赤紫色のバンドと、複数の弱いスポットとが一緒に溶出された。以降の、生成物を含有している色味の弱い３画分を合わせ、粘稠な赤橙色シロップに濃縮した（８３ｇ）。このシロップを、アセトニトリル（１．１Ｌ）中活性炭（１７ｇ）により４６℃で３０分処理した。セライトパッドによる真空ろ過で炭を除去し、ろ過ケーキを温アセトニトリル（５００ｍＬ）で洗浄し、麦わら色の溶液を得た。減圧下で溶媒を除去し、オフホワイトの発泡体として不純な粗生成物を得た（約７０ｇ）。物質を結晶化するため、機械撹拌しながら発泡体を熱ＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ，７７℃）に溶解させた７６〜８０℃のヘプタンを複数回に分けて加えた。ヘプタンを３００ｍＬ加えたところで、固体がゆっくりと沈殿するのが観察された。添加総量が６５０ｍＬになるまでヘプタンの添加を続けた。５時間かけて混合物を室温に冷却した。減圧ろ過により生成物を回収し、過剰量のヘプタンにより洗浄し、風乾した。生成物は緻密なオフホワイトの粒状晶であった（形態１）。ＨＰＬＣ分析により、微量の不純物が存在することが示された（ピーク面積の０．７％，２．２３分，２２０ｎｍ）；したがって、記載の条件下で第２の結晶化を実施した。この結晶化の間、��成物が、綿毛様の白色針状結晶（形態２）として迅速に結晶化されるのを観察した。このような「結晶化（froze）」により、混合物の撹拌は調節不能となった。追加のヘプタンを加え、スパチュラを使用して混合物を機械的に崩し、結晶生成物の懸濁液をもとのように撹拌した。マイナーピークが継続的に観察されたことから、生成物は、第２の結晶化について観察されたものと同様の結晶化挙動により２回以上結晶化していた。形態２の結晶を最初に溶解させるにあたりより多量のＥｔＯＡｃが必要とされたことは留意されたい。最終生成物を６０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた後（約１ｋＰａ（約１０ｔｏｒｒ））、８０℃で一晩乾燥させて形態２の結晶を得た（小型の綿毛様白色針状結晶）。収率＝５４．４６ｇ（５４％）。1Ｈ  ＮＭＲによると、ＥｔＯＡｃ含有量は９００ｐｐｍであり、ヘプタン含有量は６６０ｐｐｍであった。残りの、生成物を含有しているクロマトグラフィー画分を濃縮し、２回目のクロマトグラフィーを実施した。混合した画分に３回目のクロマトグラフィーを実施した。生成物画分を濃縮して、淡橙色の発泡体を得た（２８．６ｇ）。温アセトニトリル（４６℃）中、活性炭（５．６ｇ）により発泡体を脱色した。セライトパッドを用いる減圧ろ過により炭を除去した。ろ過ケーキを温アセトニトリルにより洗浄し、ろ液を濃縮し、前述のとおりＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化した。このバッチを用い、最初の結晶化法により結晶形態２を生成した。減圧ろ過により生成物を回収し、過剰量のヘプタンで洗浄し、５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させた（約１ｋＰａ（約１０ｔｏｒｒ））。収率＝２３．６９ｇ（２３％）。１Ｈ  ＮＭＲによると、ＥｔＯＡｃ含有量は３５００ｐｐｍであり、ヘプタン含有量は６００ｐｐｍであった。２回のバッチの合計収率は７８．１５ｇ（７７％）であった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）メジャーな回転異性体（９０％）δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，２Ｈ）。マイナーな回転異性体（１０％）にユニークなピークはδ８．７６（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１３（ｍ，２Ｈ）のみであった。
【１２５３】
実施例２３９：（２−エトキシナフタレン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２５４】
【化３３３】
0006337082.tif 000344
【１２５５】
中間体Ａ−１を２−エトキシ−１−ナフトエ酸に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ2計算値４５６．２；実測値（ｍ／ｚ）４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３９−８．３１（ｍ，０．３Ｈ），８．１８（ｓ，０．５Ｈ），８．０８−７．９８（ｍ，０．３Ｈ），７．９６−７．６７（ｍ，３．６Ｈ），７．５７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１６（ｍ，１．３Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，０．２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９０−５．７５（ｍ，０．３Ｈ），５．１７−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．２Ｈ），４．４９−４．０７（ｍ，２．７Ｈ），３．９０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．９Ｈｚ，０．２Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，０．３Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，０．２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．４Ｈ），２．３０−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
【１２５６】
実施例２４０：イソキノリン−４−イル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２５７】
【化３３４】
0006337082.tif 000345
【１２５８】
中間体Ａ−１をイソキノリン−４−カルボン酸に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ計算値４１３．２；実測値（ｍ／ｚ）４１４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：９．３１（ｓ，０．５Ｈ），９．１３（ｓ，０．５Ｈ），８．６８−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．４０−７．５３（ｍ，５．５Ｈ），７．４２（ｓ，０．５Ｈ），６．２０（ｓ，０．５Ｈ），４．９９（ｓ，１．５Ｈ），４．２１（ｓ，０．５Ｈ），４．０６−３．７７（ｍ，１．５Ｈ），２．２７−１．４３（ｍ，６Ｈ）。
【１２５９】
実施例２４１：（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２６０】
【化３３５】
0006337082.tif 000346
【１２６１】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−５に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2計算値４５９．２；実測値（ｍ／ｚ）４６０．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３１（ｓ，０．３Ｈ），８．１８（ｓ，０．７Ｈ），７．９１（ｓ，１．５Ｈ），７．８７−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，０．８Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，０．７Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１．７Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，０．３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．２９（ｓ，０．３Ｈ），４．８５−４．７９（ｍ，０．７Ｈ），４．７５−４．７０（ｍ，０．３Ｈ），４．４０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，０．３Ｈ），３．９９（ｓ，０．７Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，３Ｈ），２．１９−１．４１（ｍ，６Ｈ）。
【１２６２】
実施例２４２：（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２６３】
【化３３６】
0006337082.tif 000347
【１２６４】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１３に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2計算値４５９．２；実測値（ｍ／ｚ）４６０．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３７−８．３０（ｍ，０．３Ｈ），８．２５−８．１７（ｍ，０．７Ｈ），７．９７−７．８５（ｍ，１．５Ｈ），７．８４−７．７４（ｍ，０．８Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，０．４Ｈ），７．５５−７．３７（ｍ，２．７Ｈ），７．０５−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．１７−５．９８（ｍ，０．２Ｈ），５．９０−５．６６（ｍ，０．４Ｈ），５．０２−４．８６（ｍ，０．７Ｈ），４．８６−４．７１（ｍ，０．３Ｈ），４．４５−４．１８（ｍ，０．８Ｈ），４．０５（ｓ，０．７Ｈ），３．９７−３．７５（ｍ，３．３Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，０．２Ｈ），２．２５−１．２９（ｍ，６Ｈ）。
【１２６５】
実施例２４３：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２６６】
【化３３７】
0006337082.tif 000348
【１２６７】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−７に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏ計算値４５８．２；実測値（ｍ／ｚ）４５９．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８８−８．７９（ｍ，１．７Ｈ），８．７７−８．６９（ｍ，０．３Ｈ），８．３６−８．１４（ｍ，１．８Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，０．２Ｈ），７．４２−７．３０−７．０２（ｍ，３．８Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．２Ｈ），４．９０−４．８１（ｍ，０．８Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．２Ｈ），４．４２（ｓ，０．８Ｈ），４．２７（ｓ，０．２Ｈ），４．１２−３．９６（ｍ，１Ｈ），２．２９−１．３９（ｍ，６Ｈ）。
【１２６８】
実施例２４４：（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２６９】
【化３３８】
0006337082.tif 000349
【１２７０】
中間体Ａ−１を５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ5ＯＳ計算値４７７．２；実測値（ｍ／ｚ）４７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．７７（ｍ，０．８Ｈ），６．０１−５．８８（ｍ，０．２Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．１９−１．９５（ｍ，１．７Ｈ），１．９３−１．３１（ｍ，４．３Ｈ）。
【１２７１】
実施例２４５：（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２７２】
【化３３９】
0006337082.tif 000350
【１２７３】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２４に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ計算値４４３．２；実測値（ｍ／ｚ）４４４．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２９−８．２３（ｍ，０．２Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，０．８Ｈ），７．９５−７．８８（ｍ，１．６Ｈ），７．８４−７．７４（１．３Ｈ），７．６２−７．３９（ｍ，１．２Ｈ），７．３７−７．１９（ｍ，２．７Ｈ），５．８１（ｓ，０．２Ｈ），４．７９−４．６５（ｍ，０．８Ｈ），４．６１−４．５１（ｍ，０．２Ｈ），４．３８−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．４２（ｍ，６Ｈ）。
【１２７４】
実施例２４６：（３−エトキシイソキノリン−４−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２７５】
【化３４０】
0006337082.tif 000351
【１２７６】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２２に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2計算値４５７．２；実測値（ｍ／ｚ）４５８．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：９．０１−８．９２（ｍ，０．８Ｈ），８．８２（ｓ，０．２Ｈ），８．３５（ｓ，０．５Ｈ），８．２２（ｓ，０．３Ｈ），８．０５（ｓ，０．１Ｈ），８．００−７．８５（ｍ，１．６Ｈ），７．８４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．５４（ｍ，１．２Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，０．８Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，０．４Ｈ），７．１８（ｓ，０．３Ｈ），６．１１（ｓ，０．１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．３Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ），５．１５−５．０６（ｍ，０．３Ｈ），５．０６−４．９４（ｍ，０．７Ｈ），４．９２−４．７２（ｍ，０．５Ｈ），４．６８−４．４１（ｍ，１．５Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，０．３Ｈ），４．２４−４．０７（ｍ，０．４Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，０．２Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，０．７Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．３Ｈ），２．３０−１．９５（ｍ，２．５Ｈ），１．９１−１．２１（ｍ，６．５Ｈ）。
【１２７７】
実施例２４７：（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２７８】
【化３４１】
0006337082.tif 000352
【１２７９】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−３に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ8Ｏ計算値４４４．２；実測値（ｍ／ｚ）４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｓ，０．４Ｈ），８．１８（ｓ，０．６Ｈ），７．９６（ｓ，１．３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７３−７．５２（ｍ，１．５Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，０．５Ｈ），７．１８（ｓ，０．７Ｈ），６．２８（ｓ，０．４Ｈ），４．８９−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．２６−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
【１２８０】
実施例２４８：（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２８１】
【化３４２】
0006337082.tif 000353
【１２８２】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ8Ｏ計算値４４４．２；実測値（ｍ／ｚ）４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．５１−８．３５（ｍ，１．６Ｈ），８．２９（ｓ，０．７Ｈ），８．１７（ｓ，０．３Ｈ），７．９２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６０（ｍ，１．３Ｈ），７．３５−７．１８（ｍ，１．４Ｈ），６．８１−６．６１（ｍ，０．７Ｈ），４．９５−４．８５（ｍ，０．３Ｈ），４．８４−４．７５（ｍ，０．７Ｈ），４．４９−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．９３（ｓ，０．３Ｈ），２．７０−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．０Ｈｚ，０．４Ｈ），２．１４−１．４６（ｍ，５．６Ｈ）。
【１２８３】
実施例２４９：（４−メトキシ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２８４】
【化３４３】
0006337082.tif 000354
【１２８５】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１５に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2計算値４７０．２；実測値（ｍ／ｚ）４７１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８９−８．６９（ｍ，２Ｈ），８．３８−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，０．１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，０．１Ｈ），７．４９−７．２８（ｍ，３．８Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，０．９Ｈ），６．４８−６．３９（ｍ，０．１Ｈ），４．８５−４．７７（ｍ，０．９Ｈ），４．７３−４．６７（ｍ，０．１Ｈ），４．４８−４．３４（ｍ，０．９Ｈ），４．２４（ｓ，０．１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．７９（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−１．３７（ｍ，５Ｈ）。
【１２８６】
実施例２５０：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２８７】
【化３４４】
0006337082.tif 000355
【１２８８】
中間体Ａ−１を１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17Ｆ3Ｎ6Ｏ計算値４０２．１；実測値（ｍ／ｚ）４０３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３５−７．６１（ｍ，３．５Ｈ），７．４０−７．１３（ｍ，３．５Ｈ），６．２６−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．６３（ｍ，１．５Ｈ），４．２７−３．９５（ｍ，１．５Ｈ），２．８６−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３３−１．４５（ｍ，５Ｈ）。
【１２８９】
実施例２５１：（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２９０】
【化３４５】
0006337082.tif 000356
【１２９１】
中間体Ａ−１を１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ計算値４１６．２；実測値（ｍ／ｚ）４１７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１２９２】
実施例２５２：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２９３】
【化３４６】
0006337082.tif 000357
【１２９４】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１６に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ4Ｎ7Ｏ計算値４４７．１；実測値（ｍ／ｚ）４４８．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３０（ｓ，０．３Ｈ），８．１９（ｓ，０．７Ｈ），７．９６−７．７５（ｍ，２．８Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，０．３Ｈ），７．４５−７．１１（ｍ，３．７Ｈ），５．８３（ｓ，０．２Ｈ），４．８０−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，０．８Ｈ），４．２４−４．１３（ｍ，０．２Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，０．２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．８Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．４０（ｍ，５Ｈ）。
【１２９５】
実施例２５３：（４−（ジフルオロメトキシ）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２９６】
【化３４７】
0006337082.tif 000358
【１２９７】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２３に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ5Ｎ7Ｏ2計算値４９５．１；実測値（ｍ／ｚ）４９６．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｓ，０．３Ｈ），８．１９（ｓ，０．７Ｈ），７．９８−７．８１（ｍ，２．４Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１８−７．００（ｍ，０．９Ｈ），６．５９（ｔｄ，Ｊ＝７２．６，３１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３−６．１６（ｍ，０．４Ｈ），４．９２−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．８３（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．４４（ｍ，６Ｈ）。
【１２９８】
実施例２５４：（３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１２９９】
【化３４８】
0006337082.tif 000359
【１３００】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１７に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏ2計算値４６２．１；実測値（ｍ／ｚ）４６３．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３１（ｓ，０．３Ｈ），８．１８（ｓ，０．７Ｈ），８．０９（ｓ，０．３Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，０．７Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．４４−７．１３（ｍ，２．６Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ），４．８８−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２８−１．５４（ｍ，６Ｈ）。
【１３０１】
実施例２５５：（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１３０２】
【化３４９】
0006337082.tif 000360
【１３０３】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１８に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2計算値４５９．２；実測値（ｍ／ｚ）４６０．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｓ，０．３Ｈ），８．１９（ｓ，０．７Ｈ），７．９６−７．７６（ｍ，２．５Ｈ），７．７４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，０．４Ｈ），７．０３−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．８Ｈ），６．１７−６．０５（ｍ，０．３Ｈ），４．８９−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７５（ｍ，３Ｈ），２．２５−１．４３（ｍ，６Ｈ）。
【１３０４】
実施例２５６：（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１３０５】
【化３５０】
0006337082.tif 000361
【１３０６】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１０に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ4Ｎ7Ｏ計算値４４７．２；実測値（ｍ／ｚ）４４８．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３２（ｓ，０．３Ｈ），８．２０（ｓ，０．７Ｈ），８．０２−７．８７（ｍ，１．５Ｈ），７．８８−７．７１（ｍ，１．５Ｈ），７．５４（ｓ，０．７Ｈ），７．３８−７．００（ｍ，３Ｈ），６．３２−６．０８（ｍ，０．３Ｈ），４．９２−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．２８−１．３９（ｍ，６Ｈ）。
【１３０７】
実施例２５７：（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１３０８】
【化３５１】
0006337082.tif 000362
【１３０９】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１２に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ4Ｎ7Ｏ計算値４４７．２；実測値（ｍ／ｚ）４４８．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３３（ｓ，０．３Ｈ），８．２０（ｓ，０．７Ｈ），８．０１−７．７９（ｍ，２．４Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ，０．４Ｈ），７．６３−７．４４（ｍ，１．７Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２１−６．９４（ｍ，１．４Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．９１−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．４４（ｍ，６Ｈ）。
【１３１０】
実施例２５８：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１３１１】
【化３５２】
0006337082.tif 000363
【１３１２】
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１１に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ4Ｎ7Ｏ計算値４４７．２；実測値（ｍ／ｚ）４４８．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．４１−８．２９（ｍ，０．３Ｈ），８．２０（ｓ，０．７Ｈ），８．０１−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．１１（ｍ，３．２Ｈ），７．０３−６．８９（ｍ，０．２Ｈ），６．２０−６．０６（ｍ，０．２Ｈ），５．４５−５．３４（ｍ，０．２Ｈ），５．１６−５．０４（ｍ，０．２Ｈ），４．９９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．００（ｍ，０．３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．２Ｈ），２．３３−１．３６（ｍ，６Ｈ）。
【１３１３】
実施例２５９：（６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１３１４】
【化３５３】
0006337082.tif 000364
【１３１５】
中間体Ａ−１を６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸に置き換え、実施例１８１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ17Ｆ3Ｎ6ＯＳ計算値４２２．２；実測値（ｍ／ｚ）４２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．７５（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，３Ｈ）。
【１３１６】
実施例２６０：（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１３１７】
【化３５４】
0006337082.tif 000365
【１３１８】
工程Ａ：（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。中間体Ａ−２を３−フルオロ−２−ヨード安息香酸に置き換え、実施例２３８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ15Ｆ4ＩＮ4Ｏ計算値５０６．０；実測値（ｍ／ｚ）５０７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２７−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１０−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３２（ｍ，０．５Ｈ），７．２３−６．８３（ｍ，２．５Ｈ），６．６６−５．９８（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１４（ｍ，０．５Ｈ），４．０８−３．９０（ｍ，０．５Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，０．５Ｈ），３．７２−３．４４（ｍ，０．５Ｈ），２．２７−１．４１（ｍ，６Ｈ）。
【１３１９】
工程Ｂ：（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。工程Ａの標題化合物（３５ｍｇ）及び２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（１７μＬ）をＤＭＥ（１ｍＬ）に溶解した。ＣｕＩ（１ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（４ｍｇ）を加えながらＮ2により溶液を脱ガスした。反応物を１２０℃で３時間加熱した。追加のＣｕＩ及びＰｄ（ＰＰｈ3）4並びに反応物にＮ2を吹き込んだ。加熱を一晩継続した。反応物を室温に冷却し、セライトパッドによりろ過し、分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た（１２ｍｇ，３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2計算値４４７．１；実測値（ｍ／ｚ）４４８．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，０．８Ｈ），７．６０−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．８０−６．６１（ｍ，０．２Ｈ），４．９２−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．３６−１．５１（ｍ，６Ｈ）。
【１３２０】
実施例２６１：（２−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタノン。
【１３２１】
【化３５５】
0006337082.tif 000366
【１３２２】
実施例２６２：（３−フルオロ−２−（ピリダジン−３−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１３２３】
【化３５６】
0006337082.tif 000367
【１３２４】
２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールを３−（トリブチルスタンニル）ピリダジンに置き換え、実施例２６０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏ計算値４５８．１；実測値（ｍ／ｚ）４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）９．２５−９．１４（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，０．５Ｈ），８．２８（ｓ，０．８Ｈ），８．１７（ｓ，０．５Ｈ），７．９７−７．８０（ｍ，１．５Ｈ），７．７２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．１８（ｍ，２．２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，０．５５Ｈ），４．７１−４．６４（ｍ，０．４５Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，０．６Ｈ），４．３８−４．２８（ｍ，０．４５Ｈ），４．１８（ｓ，０．４Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，０．５５Ｈ），２．３０−１．４７（ｍ，６Ｈ）。
【１３２５】
実施例２６３：（３−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１３２６】
【化３５７】
0006337082.tif 000368
【１３２７】
工程Ａ：（２−ヨード−３−メチルフェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。中間体Ａ−２を２−ヨード−３−メチル安息香酸に置き換え、実施例２３８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18Ｆ3ＩＮ4Ｏ計算値５０２．０；実測値（ｍ／ｚ）５０３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．２６−８．０３（ｍ，１．４Ｈ），７．８８−６．６０（ｍ，４．６Ｈ），４．９３−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１５（ｍ，０．４Ｈ），３．９２（ｓ，０．４Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，０．６Ｈ），３．５７（ｓ，０．６Ｈ），２．５１（ｓ，１．４Ｈ），２．４０（ｓ，１．６Ｈ），２．２１−０．６６（ｍ，６Ｈ）。
【１３２８】
工程Ｂ：（３−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールを３−（トリブチルスタンニル）ピリダジンに置き換え、実施例２６０、工程Ｂと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ計算値４５４．２；実測値（ｍ／ｚ）４５５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）９．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，０．２５Ｈ），９．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，０．７５Ｈ），８．５７（ｓ，０．７５Ｈ），８．２７（ｓ，０．２５Ｈ），８．２１（ｓ，０．２５Ｈ），８．１６（ｓ，０．７５Ｈ），７．９７（ｓ，０．７５Ｈ），７．７２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，２．２５Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，０．７５Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．２５Ｈ），４．６８−４．６２（ｍ，０．７５Ｈ），４．５９−４．５４（ｍ，０．２５Ｈ），４．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，８．１，３．９Ｈｚ，０．７５Ｈ），４．２８−４．１５（ｍ，０．５Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，０．７５Ｈ），２．３２（ｓ，０．７５Ｈ），２．２１（ｓ，２．２５Ｈ），２．１８−１．４２（ｍ，６Ｈ）。
【１３２９】
実施例２６４（３−フルオロ−２−（ピリダジン−４−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１３３０】
【化３５８】
0006337082.tif 000369
【１３３１】
２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールを４−（トリブチルスタンニル）ピリダジンに置き換え、実施例２６０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏ計算値４５８．１；実測値（ｍ／ｚ）４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）９．３８−９．２０（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｓ，０．６Ｈ），８．１９（ｓ，０．４Ｈ），８．００（ｓ，０．６Ｈ），７．９４（ｓ，０．４Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，０．６Ｈ），７．６２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．０８（ｍ，１．４Ｈ），５．２４（ｓ，０．４Ｈ），４．８０（ｓ，０．６Ｈ），４．６７（ｓ，０．４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，０．６Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，０．４Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，１Ｈ），１．９０〜２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８４−０．７９（ｍ，５Ｈ）。
【１３３２】
実施例２６５（３−フルオロ−２−（ピラジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１３３３】
【化３５９】
0006337082.tif 000370
【１３３４】
２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールを２−（トリブチルスタンニル）ピラジンに置き換え、実施例２６０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏ計算値４５８．１；実測値（ｍ／ｚ）４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．９９−８．９４（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，１Ｈ）。
【１３３５】
実施例２６６（３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１３３６】
【化３６０】
0006337082.tif 000371
【１３３７】
３−（トリブチルスタンニル）ピリダジンを２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールに置き換え、実施例２６３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2計算値４４３．２；実測値（ｍ／ｚ）４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．４５（ｍ，６Ｈ）。
【１３３８】
実施例２６７（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１３３９】
【化３６１】
0006337082.tif 000372
【１３４０】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−２５に置き換え、実施例２３８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの計算値４５８．１；実測値（ｍ／ｚ）４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．８９−８．８１（ｍ，１．７Ｈ），８．８０−８．７３（ｍ，０．３Ｈ），８．３３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，０．２Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，０．８Ｈ），７．５６−７．３１（ｍ，２．８Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，０．２Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，０．８Ｈ），６．５８（ｓ，０．２Ｈ），４．８８−４．７８（ｍ，０．８Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．２Ｈ），４．４０（ｓ，０．８Ｈ），４．２６（ｓ，０．２Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，１Ｈ），２．２７−１．３９（ｍ，６Ｈ）。
【１３４１】
実施例２６８（３−フルオロ−２−（ピリジン−４−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１３４２】
【化３６２】
0006337082.tif 000373
【１３４３】
２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールを４−（トリブチルスタンニル）ピリジンに置き換え、実施例２６０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏの計算値４５７．２；実測値（ｍ／ｚ）４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．７８−８．６１（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｓ，０．６Ｈ），８．１５（ｓ，０．４Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．２８（ｍ，４．２Ｈ），７．２３−７．０２（ｍ，１．４Ｈ），５．４９（ｓ，０．４Ｈ），４．６７−４．６０（ｍ，０．４Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．６Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，０．６Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，０．４Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，０．６Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．４Ｈ），２．００−０．８０（ｍ，６Ｈ）。
【１３４４】
実施例２６９（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１３４５】
【化３６３】
0006337082.tif 000374
【１３４６】
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中、中間体Ｂ−５（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２４４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）に２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２５８ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で１７時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物を４％ＭｇＳＯ4水溶液で洗浄し乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（３５６ｍｇ，８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2計算値３５８．２；実測値（ｍ／ｚ）３５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．５８−８．３７（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．３７（ｍ，１２Ｈ）。
【１３４７】
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン。ＤＣＭ（９．７ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（３５５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン（１．２ｍＬ）を加えた。一晩反応させた後、濃縮し、５％  Ｎａ2ＣＯ3水溶液により中和し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、工程Ｂの標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを使用した。
【１３４８】
工程Ｃ：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。ＤＣＭ（１ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（２２μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ−１６（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。次にＴ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％溶液，０．１７ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を４５℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、ＤＣＭを加え、混合物をＨ2Ｏにより洗浄し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。Ａｇｉｌｅｎｔ  ｐｒｅｐ  ｍｅｔｈｏｄ  Ｘを使用して精製し、標題化合物を得た（３５ｍｇ，８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ4Ｎ7Ｏの計算値４４７．１；実測値（ｍ／ｚ）４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．５０（ｓ，０．９Ｈ），８．４１（ｓ，１．１Ｈ），８．０９（ｓ，０．９Ｈ），７．９５（ｓ，１．１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，０．５Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，１．５Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，０．５Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８３−４．７４（ｍ，０．５Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３４−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，０．５Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．２１−１．４４（ｍ，６Ｈ）。
【１３４９】
実施例２７０（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１３５０】
【化３６４】
0006337082.tif 000375
【１３５１】
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを３−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンに置き換え、実施例２６９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ22ＢｒＮ5Ｏ2計算値４０７．１；実測値（ｍ／ｚ）４０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．３３（ｍ，１４Ｈ）。
【１３５２】
工程Ｂ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン。工程Ａの標題化合物を用い、実施例２６９、工程Ｂと同様に調製した。
【１３５３】
工程Ｃ：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２に置き換え、実施例２６９、工程Ｃと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19ＢｒＦＮ7Ｏの計算値５０７．１；実測値（ｍ／ｚ）５０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．９２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．７Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．３Ｈ），７．５３−７．０３（ｍ，７．６Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．８１−４．７５（ｍ，０．６Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．４Ｈ），４．４７−４．３７（ｍ，０．６Ｈ），４．３１−４．２２（ｍ，０．４Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，０．６Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，０．４Ｈ），２．２６−１．３６（ｍ，６Ｈ）。
【１３５４】
実施例２７１（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１３５５】
【化３６５】
0006337082.tif 000376
【１３５６】
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２に置き換え、実施例２６９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの計算値４５８．１；実測値（ｍ／ｚ）４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．５１（ｍ，５Ｈ）。
【１３５７】
実施例２７２（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１３５８】
【化３６６】
0006337082.tif 000377
【１３５９】
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２４に置き換え、実施例２６９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ2０Ｆ3Ｎ7Ｏの計算値４４３．２；実測値（ｍ／ｚ）４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．４９（ｓ，０．８Ｈ），８．４１（ｓ，１．２Ｈ），８．０２（ｓ，０．８Ｈ），７．９１（ｓ，１．２Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，０．６Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），４．７７−４．６８（ｍ，０．６Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２９−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，０．４Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．６Ｈ），２．２７（ｓ，１．３Ｈ），２．２４（ｓ，１．７Ｈ），２．１８−１．４１（ｍ，６Ｈ）。
【１３６０】
実施例２７３（３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１３６１】
【化３６７】
0006337082.tif 000378
【１３６２】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−２６に置き換え、実施例２３８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏの計算値４５４．２；実測値（ｍ／ｚ）４５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．８５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．７３−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１９−１．４５（ｍ，６Ｈ）。
【１３６３】
実施例２７４（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１３６４】
【化３６８】
0006337082.tif 000379
【１３６５】
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを８−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンに置き換え、実施例２６９、工程Ａと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の計算値３９８．２；実測値（ｍ／ｚ）３９９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２５（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，１０Ｈ）。
【１３６６】
工程Ｂ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン。工程Ａの標題化合物を用い、実施例２６９、工程Ｂと同様に調製した。
【１３６７】
工程Ｃ：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２に置き換え、実施例２６９、工程Ｃと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｆ4Ｎ8Ｏの計算値４９８．２；実測値（ｍ／ｚ）４９９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．９９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．６Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．４Ｈ），８．７２（ｓ，０．７Ｈ），７．５５−７．２８（ｍ，４．６Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，１．４Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．３Ｈ），４．８８−４．８０（ｍ，０．７Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．３Ｈ），４．６７（ｓ，０．７Ｈ），４．３３（ｓ，０．３Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．２Ｈｚ，０．７Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．１Ｈｚ，０．３Ｈ），２．０４−１．４１（ｍ，５Ｈ）。
【１３６８】
実施例２７５  ５−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチル
【１３６９】
【化３６９】
0006337082.tif 000380
【１３７０】
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（メトキシカルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルに置き換え、実施例２６９、工程Ａと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ24Ｎ4Ｏ4の計算値３４８．２；実測値（ｍ／ｚ）３４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．７７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．３８（ｍ，１２Ｈ）。
【１３７１】
工程Ｂ：５−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチル。工程Ａの標題化合物を用い、実施例２６９、工程Ｂと同様に調製した。
【１３７２】
工程Ｃ：５−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチル。中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２に置き換え、実施例２６９、工程Ｃと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21ＦＮ6Ｏ3計算値４４８．２；実測値（ｍ／ｚ）４４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，１Ｈ）。
【１３７３】
実施例２７６（２−ヨード−３−メチルフェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１３７４】
【化３７０】
0006337082.tif 000381
【１３７５】
中間体Ａ−１６を２−ヨード−３−メチル安息香酸に置き換え、実施例２６９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18Ｆ3ＩＮ4Ｏの計算値５０２．０；実測値（ｍ／ｚ）５０３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．５９−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，１．４Ｈ），７．１９−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８３（ｍ，０．６Ｈ），６．０２（ｓ，０．５Ｈ），５．５４（ｓ，０．５Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，０．５Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２８（ｓ，０．５Ｈ），４．０２（ｓ，０．５Ｈ），３．８４−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，１．５Ｈ），２．４３（ｓ，１．５Ｈ），２．２４−１．３９（ｍ，６Ｈ）。
【１３７６】
実施例２７７（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１３７７】
【化３７１】
0006337082.tif 000382
【１３７８】
中間体Ａ−１６を３−フルオロ−２−ヨード安息香酸に置き換え、実施例２６９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ15Ｆ4ＩＮ4Ｏの計算値５０６．０；実測値（ｍ／ｚ）５０７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．５７−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，０．５Ｈ），７．１６−７．０２（ｍ，１．５Ｈ），６．９９−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５５（ｓ，０．５Ｈ），５．００−４．９１（ｍ，０．５Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３２−４．２４（ｍ，０．５Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，０．５Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．４３（ｍ，４Ｈ）。
【１３７９】
実施例２７８（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１３８０】
【化３７２】
0006337082.tif 000383
【１３８１】
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−５−メチルピラジンに置き換え、実施例２７９、工程Ａと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ24Ｎ4Ｏ2の計算値３０４．２；実測値（ｍ／ｚ）３０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．３３（ｍ，１２Ｈ）。
【１３８２】
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン。工程Ａの標題化合物を用い、実施例２７９、工程Ｂと同様に調製した。
【１３８３】
工程Ｃ：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。実施例２７９、工程Ｃと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21ＦＮ6Ｏの計算値４０４．２；実測値（ｍ／ｚ）４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．８７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．４６（ｍ，３Ｈ）。
【１３８４】
実施例２７９（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１３８５】
【化３７３】
0006337082.tif 000384
【１３８６】
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。マイクロ波用バイアル瓶中、トルエン（８．３ｍＬ）をＮ2で１０分間脱ガスした後、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び不斉配位子ＢＩＮＡＰ（２１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＮ2で５分間脱ガスした。次に、中間体Ｂ−５、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１５ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で撹拌した。１５時間後、セライトパッドにより反応混合物をろ過し、溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、工程Ａの標題化合物を得た（１９２ｍｇ，６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ2の計算値３５７．２；実測値（ｍ／ｚ）３５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．３７（ｍ，１２Ｈ）。
【１３８７】
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン。ＤＣＭ（８．７ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（３１９ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）に４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン（１．１ｍＬ）を加えた。一晩反応させた後、濃縮し、５％  Ｎａ2ＣＯ3水溶液により中和し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、工程Ｂの標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを使用した。
【１３８８】
工程Ｃ：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。ＤＣＭ（３．９ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ−２（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｔ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％溶液，０．７ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を４５℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、ＤＣＭを加え、混合物をＨ2Ｏにより洗浄し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。Ａｇｉｌｅｎｔ  ｐｒｅｐ  ｍｅｔｈｏｄ  Ｘを使用して精製し、標題化合物を得た（６１ｍｇ，３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏの計算値４５７．２；実測値（ｍ／ｚ）４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．３８（ｍ，３Ｈ）。
【１３８９】
実施例２８０（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１３９０】
【化３７４】
0006337082.tif 000385
【１３９１】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−２５に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏの計算値４５７．２；実測値（ｍ／ｚ）４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．８９−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｓ，０．２Ｈ），８．２６−８．１９（ｍ，０．８Ｈ），８．０５−７．９１（ｍ，０．４Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，０．３Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，０．３Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，２．６Ｈ），７．２５−６．９９（ｍ，１．６Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．８Ｈ），５．７０（ｓ，０．２Ｈ），４．８７−４．８０（ｍ，０．８Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．２Ｈ），４．３８（ｓ，０．８Ｈ），４．１７（ｓ，０．２Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，０．８Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，０．２Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．０Ｈｚ，０．８Ｈ），２．１２−１．３５（ｍ，５．２Ｈ）。
【１３９２】
実施例２８１（３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１３９３】
【化３７５】
0006337082.tif 000386
【１３９４】
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２６に置き換え、実施例２６９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏの計算値４５４．２；実測値（ｍ／ｚ）４５５．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．８９−８．８５（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．４８（ｍ，３Ｈ）。
【１３９５】
実施例２８２（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１３９６】
【化３７６】
0006337082.tif 000387
【１３９７】
実施例２３８の標題化合物（６３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶解させた後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨードメタン（９μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を加えた。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、留去した。Ａｇｉｌｅｎｔ  ｐｒｅｐ  ｍｅｔｈｏｄ  Ｘを使用して精製し、標題化合物を得た（４０ｍｇ，６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの計算値４７２．２；実測値（ｍ／ｚ）４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．８１−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．４４（ｍ，５Ｈ）。
【１３９８】
実施例２８３（３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１３９９】
【化３７７】
0006337082.tif 000388
【１４００】
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−３１に置き換え、実施例２６９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ2０Ｆ3Ｎ5Ｏ2の計算値４４３．２；実測値（ｍ／ｚ）４４４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，０．４Ｈ），７．４４−７．２１（ｍ，３．６Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，０．４Ｈ），４．８４−４．７８（ｍ，０．６Ｈ），４．７３−４．６７（ｍ，０．４Ｈ），４．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２４（ｔｄ，Ｊ＝８．２，３．７Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，０．４Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，０．６Ｈ），２．４７（ｓ，１．７Ｈ），２．３７（ｓ，１．３Ｈ），２．１９−１．４１（ｍ，６Ｈ）。
【１４０１】
実施例２８４（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１４０２】
【化３７８】
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【１４０３】
マイクロ波用バイアル瓶で、ＤＭＥ（１ｍＬ）に、実施例２７７の標題化合物（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（１５μＬ，０．０７ｍｍｏｌ）を溶解させた。溶液をＮ2で５分間脱ガスし、次にＣｕＩ（１ｍｇ，０．００４５ｍｍｏｌ）で脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５ｍｇ，０．００４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物にＮ2を吹き込み、１４５℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトパッドによりろ過し、分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た（１９ｍｇ，７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の計算値４４７．１；実測値（ｍ／ｚ）４４８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，０．８Ｈ），７．８５（ｓ，０．８Ｈ），７．７６（ｓ，０．４Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．８５（ｍ，０．４Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．４２（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，０．６Ｈ），４．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．２，３．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，０．６Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．４Ｈ），２．２３−１．４４（ｍ，６Ｈ）。
【１４０４】
実施例２８５（±）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１４０５】
【化３７９】
0006337082.tif 000390
【１４０６】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート：ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート（ｅｘｏ）（５２ｍｇ，０．２５ｍｏｌ）に６０重量％  ＮａＨ（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を８０℃で５分間加熱した後、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８９．７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間加熱した後、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（２０ｍｇ，２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ2０Ｆ3Ｎ3Ｏ3の計算値３５９．４；実測値（ｍ／ｚ）２６０．１［Ｍ−Ｂｏｃ］+。
【１４０７】
工程Ｂ：（±）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン：ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ（）に２ｍＬ（Ｅｔ2Ｏ中、２Ｍ  ＨＣｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で１時間放置した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体に中間体の酸（Ａ−２）（１３．３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３．７ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９．４ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（９ｇ，３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の計算値４５９．１；実測値（ｍ／ｚ）４６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９７（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【１４０８】
実施例２８６（±）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１４０９】
【化３８０】
0006337082.tif 000391
【１４１０】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート：ＤＭＦ（８ｍＬ）中、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート（ｅｎｄｏ）（１５０ｍｇ，０．７０３ｍｏｌ）に、６０重量％  ＮａＨ（５６．３ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を８０℃で５分間加熱した後、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２５７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間加熱した後、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（１３０ｍｇ，５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ2０Ｆ3Ｎ3Ｏ3の計算値３５９．４；実測値（ｍ／ｚ）２６０．１［Ｍ−Ｂｏｃ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．８２−８．７１（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．１，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【１４１１】
工程Ｂ：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン：ＤＣＭ（３ｍＬ）中、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート（１４３ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）に、２Ｍ  ＨＣｌ−Ｅｔ2Ｏ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間濃縮し、高減圧下に１時間放置した。ＤＣＭ（３ｍＬ）中中間体に、カルボン酸（Ａ−２）（９５．５ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８８．９ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ０，ＥＤＣＩ（１２６．１ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７０μＬ，０．９８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（７８．６ｇ，４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の計算値４５９．１；実測値（ｍ／ｚ）４６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ８．８５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝５．４，４．９，４．３Ｈｚ，３Ｈ），５．５８−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．０９−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），２．６１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【１４１２】
実施例２８７（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１４１３】
【化３８１】
0006337082.tif 000392
【１４１４】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−８に置き換え、実施例２３８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の計算値４２１．２；実測値（ｍ／ｚ）４２２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．３１（ｓ，０．２Ｈ），８．２４（ｓ，０．８Ｈ），８．０１−７．８１（ｍ，１．８Ｈ），７．２５−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．２Ｈ），５．０１−４．９３（ｍ，０．８Ｈ），４．８７−  ４．８０（ｍ，０．２Ｈ），４．３２−４．２４（ｍ，０．２Ｈ），４．１８−４．０２（ｍ，２．８Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．８Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，０．２Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．２６−１．２３（ｍ，９Ｈ）。
【１４１５】
実施例２８８（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１４１６】
【化３８２】
0006337082.tif 000393
【１４１７】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−２７に置き換え、実施例２３８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17Ｆ3Ｎ8Ｏの計算値４３０．１；実測値（ｍ／ｚ）４３１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，０．２Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，０．８Ｈ），８．３９−８．３２（ｍ，０．４Ｈ），８．２９−８．１８（ｍ，１．６Ｈ），７．９７−７．８６（ｍ，２．２Ｈ），７．７０（ｓ，０．８Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，０．２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，０．８Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．８Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．２Ｈ），４．９７−４．８９（ｍ，０．８Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．２Ｈ），４．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，０．２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．８Ｈ），２．２７−１．４３（ｍ，６Ｈ）。
【１４１８】
実施例２８９（２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１４１９】
【化３８３】
0006337082.tif 000394
【１４２０】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−２８に置き換え、実施例２３８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の計算値４７０．２；実測値（ｍ／ｚ）４７１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．８９−８．７１（ｍ，２Ｈ），８．５３−８．１４（ｍ，１．５Ｈ），７．９９−７．７６（ｍ，０．５Ｈ），７．６０−７．２９（ｍ，３．７Ｈ），７．２３−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．１Ｈ），５．００−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，０．５Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，３．５Ｈ），２．３２−１．２４（ｍ，６Ｈ）。
【１４２１】
実施例２９０（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１４２２】
【化３８４】
0006337082.tif 000395
【１４２３】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−６に置き換え、実施例２３８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの計算値４５８．１；実測値（ｍ／ｚ）４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．８９−８．７２（ｍ，２Ｈ），８．３８−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．９３−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．３１−１．１１（ｍ，６Ｈ）。
【１４２４】
実施例２９１（７−エトキシキノリン−８−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１４２５】
【化３８５】
0006337082.tif 000396
【１４２６】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−２９に置き換え、実施例２３８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の計算値４５７．２実測値（ｍ／ｚ）４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１４２７】
実施例２９２（２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−メトキシフェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１４２８】
【化３８６】
0006337082.tif 000397
【１４２９】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−２９に置き換え、実施例２３８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25Ｆ3Ｎ6Ｏ2の計算値４８６．２実測値（ｍ／ｚ）４８７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１４３０】
実施例２９３（３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１４３１】
【化３８７】
0006337082.tif 000398
【１４３２】
実施例２７７の標題化合物を実施例２７６の標題化合物に置き換え、２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールを２−（トリブチルスタンニル）ピリジンに置き換え、実施例２８４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ24Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏの計算値４５３．２実測値（ｍ／ｚ）４５４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．７２−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，０．５Ｈ），８．３９（ｓ，１．５Ｈ），７．８６−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，４．２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，０．８Ｈ），４．７２−４．６５（ｍ，０．８Ｈ），４．４９−４．４５（ｍ，０．２Ｈ），４．３２（ｓ，０．８Ｈ），４．０３−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，０．２Ｈ），２．２６（ｓ，２．２Ｈ），２．２３（ｓ，０．８Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．９Ｈｚ，０．８Ｈ），１．９８−１．０８（ｍ，５．２Ｈ）。
【１４３３】
実施例２９４（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１４３４】
【化３８８】
0006337082.tif 000399
【１４３５】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−１６に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの計算値４４６．１実測値（ｍ／ｚ）４４７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．３３（ｓ，０．２Ｈ），８．２３（ｓ，０．８Ｈ），７．９６（ｓ，１．５５Ｈ），７．９１（ｓ，０．４５Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，０．４Ｈ），７．４４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，０．８Ｈ），６．７２（ｓ，０．６Ｈ），６．３６−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．２Ｈ），４．７８−４．６９（ｍ，０．８Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．２Ｈ），４．２８（ｓ，０．８Ｈ），４．１２（ｓ，０．２Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．４１（ｍ，６Ｈ）。
【１４３６】
実施例２９５（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１４３７】
【化３８９】
0006337082.tif 000400
【１４３８】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−２４に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏの計算値４４２．１実測値（ｍ／ｚ）４４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．３２（ｓ，０．２Ｈ），８．２３（ｓ，０．８Ｈ），７．９０（ｓ，１．５５Ｈ），７．８５（ｓ，０．４５Ｈ），７．５７−７．２５（ｍ，３．２Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，０．８Ｈ），６．９３（ｓ，０．８Ｈ），６．３８−６．２７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，０．２Ｈ），４．７４−４．６５（ｍ，０．８Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．２Ｈ），４．２８（ｓ，０．８Ｈ），４．０９（ｓ，０．２Ｈ），４．０３−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．３８（ｍ，６Ｈ）。
【１４３９】
実施例２９６（３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１４４０】
【化３９０】
0006337082.tif 000401
【１４４１】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−３１に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2の計算値４４２．２実測値（ｍ／ｚ）４４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，１Ｈ）。
【１４４２】
実施例２９７（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１４４３】
【化３９１】
0006337082.tif 000402
【１４４４】
中間体Ｂ−５を中間体Ｂ−８に置き換え、実施例２３８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏ計算値４５８．２；実測値（ｍ／ｚ）４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．９１−８．８４（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，１Ｈ）。
【１４４５】
実施例２９８：（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１４４６】
【化３９２】
0006337082.tif 000403
【１４４７】
２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールに置き換え、実施例３２０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ2計算値４４６．１；実測値（ｍ／ｚ）４４７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．３６（ｓ，０．２Ｈ），８．２３−８．１６（ｍ，０．８Ｈ），７．９０（ｓ，０．８Ｈ），７．８６（ｓ，０．２Ｈ），７．７０−７．４６（ｍ，１．２Ｈ），７．４３−７．２０（ｍ，２．８Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，１．８Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７９（ｍ，０．８Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．２Ｈ），４．３９−４．３１（ｍ，０．８Ｈ），４．２６（ｓ，０．２Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．２Ｈｚ，０．８Ｈ），２．０６−１．４１（ｍ，５．２Ｈ）。
【１４４８】
実施例２９９：（３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１４４９】
【化３９３】
0006337082.tif 000404
【１４５０】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−２６に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓで、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μｍ，５０×３ｍｍ）を使用し、流速２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）にて、移動相０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮを１．６分用い、次に９９％  ＡＣＮにより０．４分保持し、ＨＰＬＣ分析を得た。Ｒt＝２５４ｎｍにて１．１１分（メジャーな回転異性体）1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．９０：０．１０），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【１４５１】
実施例３００：（３−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１４５２】
【化３９４】
0006337082.tif 000405
【１４５３】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−５８に置き換え、実施例２３８と同様に調製した。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓで、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μｍ，５０×３ｍｍ）を使用し、流速２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）にて、移動相０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮを１．６分用い、次に９９％  ＡＣＮにより０．４分保持し、ＨＰＬＣ分析を得た。Ｒt＝２５４ｎｍにて１．２６分（メジャーな回転異性体）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．９２：０．０８），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，１Ｈ）。
【１４５４】
実施例３０１：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１４５５】
【化３９５】
0006337082.tif 000406
【１４５６】
実施例３０２：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１４５７】
【化３９６】
0006337082.tif 000407
【１４５８】
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−３１に置き換え、実施例３０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21ＢｒＮ4Ｏ2計算値４５２．１；実測値（ｍ／ｚ）４５２．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２６（一連のｍ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．８５（一連のｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（一連のｍ，２Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，１Ｈ）。
【１４５９】
実施例３０３：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１４６０】
【化３９７】
0006337082.tif 000408
【１４６１】
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２に置き換え、実施例３０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＢｒＦＮ5Ｏ計算値４６７．１；実測値（ｍ／ｚ）４６８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．８７：０．１３），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３１（一連のｍ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（一連のｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．８３（一連のｍ，２Ｈ），１．７３−１．４６（一連のｍ，２Ｈ）。*１Ｈは溶媒ピークに埋もれてしまっていた。
【１４６２】
実施例３０４：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１４６３】
【化３９８】
0006337082.tif 000409
【１４６４】
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２６に置き換え、実施例３０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22ＢｒＮ5Ｏ計算値４６３．１；実測値（ｍ／ｚ）４６４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．８８：０．１２），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【１４６５】
実施例３０５：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１４６６】
【化３９９】
0006337082.tif 000410
【１４６７】
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。マイクロ波用バイアル瓶中、５−ブロモ−２−ヨードピリジン（１３３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．４ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９１ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（１７ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＮ2で１０分間脱ガスした後、中間体Ｂ−５（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で２日後、セライトパッドにより反応混合物をろ過し、溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、工程Ａの標題化合物を得た（８７ｍｇ，５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ22ＢｒＮ3Ｏ2計算値３６７．１；実測値（ｍ／ｚ）３６８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．３４（ｍ，１２Ｈ）。
【１４６８】
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン。実施例３８２、工程Ｂと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ14ＢｒＮ3計算値２６７．０；実測値（ｍ／ｚ）２６８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１４６９】
工程Ｃ：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。中間体Ａ−２を中間体Ａ−１６に置き換え、実施例３８２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18ＢｒＦＮ6Ｏ計算値４５６．１；実測値（ｍ／ｚ）４５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．８０：０．２０），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，１Ｈ）。
【１４７０】
実施例３０６：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１４７１】
【化４００】
0006337082.tif 000411
【１４７２】
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２４に置き換え、実施例３０５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＢｒＮ6Ｏ計算値４５２．１；実測値（ｍ／ｚ）４５２．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物）δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，１Ｈ）。
【１４７３】
実施例３０７：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１４７４】
【化４０１】
0006337082.tif 000412
【１４７５】
実施例３０８：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１４７６】
【化４０２】
0006337082.tif 000413
【１４７７】
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−３１に置き換え、実施例３１１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20ＢｒＮ5Ｏ2計算値４５３．１；実測値（ｍ／ｚ）４５３．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物）δ  ８．０４−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【１４７８】
実施例３０９：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１４７９】
【化４０３】
0006337082.tif 000414
【１４８０】
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２に置き換え、実施例３１１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＢｒＦＮ6Ｏ計算値４６８．１；実測値（ｍ／ｚ）４６９．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物）δ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６２（一連のｍ，２Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ）。
【１４８１】
実施例３１０：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１４８２】
【化４０４】
0006337082.tif 000415
【１４８３】
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２６に置き換え、実施例３１１と同様に調製した。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓで、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μｍ，５０×３ｍｍ）を使用し、流速２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）にて、移動相０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％ＡＣＮを１．６分用い、次に９９％  ＡＣＮにより０．４分保持し、ＨＰＬＣ分析を得た。Ｒt＝２５４ｎｍにて１．２４分（メジャーな回転異性体）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，１Ｈ）。
【１４８４】
実施例３１１：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１４８５】
【化４０５】
0006337082.tif 000416
【１４８６】
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。マイクロ波用バイアル瓶中で、中間体Ｂ−５（８３０ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解させた。Ｋ2ＣＯ3（８１１ｍｇ，５．８７ｍｍｏｌ）を加えた後、２，５−ジブロモピラジン（１．１２ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアル瓶に蓋をし、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次に、水及びＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（２９１ｍｇ，２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ21ＢｒＮ4Ｏ2計算値３６８．１；実測値（ｍ／ｚ）３７０．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．３７（ｍ，１２Ｈ）。
【１４８７】
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン。実施例３９０、工程Ｂと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ13ＢｒＮ4計算値２６８．０；実測値（ｍ／ｚ）２７０．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【１４８８】
工程Ｃ：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。実施例３９０、工程Ｃと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17ＢｒＦＮ7Ｏ計算値４５７．１；実測値（ｍ／ｚ）４５９．８［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物）δ  ７．９４（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．７９（一連のｍ，３Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，１Ｈ）。
【１４８９】
実施例３１２：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１４９０】
【化４０６】
0006337082.tif 000417
【１４９１】
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２４に置き換え、実施例３１１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＢｒＮ7Ｏ計算値４５３．１；実測値（ｍ／ｚ）４５３．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．４２（一連のｍ，３Ｈ）。
【１４９２】
実施例３１３：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１４９３】
【化４０７】
0006337082.tif 000418
【１４９４】
実施例３１４：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１４９５】
【化４０８】
0006337082.tif 000419
【１４９６】
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−３１に置き換え、実施例３１７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20ＢｒＮ5Ｏ2計算値４５３．１；実測値（ｍ／ｚ）４５３．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．５５：０．４５），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．１６（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２２（一連のｍ，２Ｈ），４．８０−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．６８（一連のｍ，３Ｈ），１．６１−１．３９（一連のｍ，２Ｈ）。
【１４９７】
実施例３１５：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１４９８】
【化４０９】
0006337082.tif 000420
【１４９９】
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２に置き換え、実施例３１７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＢｒＦＮ6Ｏ計算値４６８．１；実測値（ｍ／ｚ）４７０．８［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．８０：０．２０），メジャーな回転異性体のみ記録）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，１Ｈ）。*２Ｈは水のピークに埋もれてしまった。
【１５００】
実施例３１６：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１５０１】
【化４１０】
0006337082.tif 000421
【１５０２】
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２６に置き換え、実施例３１７と同様に調製した。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓで、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μｍ，５０×３ｍｍ）を使用し、流速２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）にて、移動相０．０５％ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮを１．６分用い、次に９９％  ＡＣＮにより０．４分保持し、ＨＰＬＣ分析を得た。Ｒt＝２５４ｎｍにて０．８２分（メジャーな回転異性体）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物）δ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．２３（一連のｍ，３Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５４（一連のｍ，２Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，１Ｈ）。
【１５０３】
実施例３１７：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１５０４】
【化４１１】
0006337082.tif 000422
【１５０５】
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（５２０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８．２ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ，４．９０ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，５−ジブロモピリミジン（６６１ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波を使用し、反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した後、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（６５１ｍｇ，７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ21ＢｒＮ4Ｏ2計算値３６８．１；実測値（ｍ／ｚ）３７０．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２８（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．３２（ｍ，１２Ｈ）。
【１５０６】
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン。ＤＣＭ（１１ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（８１２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）に４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン（２．７ｍＬ）を加えた。１６時間後、この反応物を濃縮し、５％のＮａ2ＣＯ3水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、工程Ｂの標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ13ＢｒＮ4計算値２６８．０；実測値（ｍ／ｚ）２７０．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【１５０７】
工程Ｃ：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ−１６（２５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．１ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌した。溶媒を留去し、分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た（５０ｍｇ，９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17ＢｒＦＮ7Ｏ計算値４５７．１；実測値（ｍ／ｚ）４５９．８［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．５７：０．４３），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．２０（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔｄ，Ｊ＝８．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【１５０８】
実施例３１８：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１５０９】
【化４１２】
0006337082.tif 000423
【１５１０】
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２４に置き換え、実施例３１７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＢｒＮ7Ｏ計算値４５３．１；実測値（ｍ／ｚ）４５３．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．５９：０．５８），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．２０（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，１Ｈ）。
【１５１１】
実施例３１９：（３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５１２】
【化４１３】
0006337082.tif 000424
【１５１３】
実施例３２０：（３−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５１４】
【化４１４】
0006337082.tif 000425
【１５１５】
工程Ａ：（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。中間体Ａ−２を３−フルオロ−２−ヨード安息香酸に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ16Ｆ4ＩＮ3Ｏ計算値５０５．０；実測値（ｍ／ｚ）５０６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３５（ｓ，０．５Ｈ），８．２４（ｓ，０．５Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，０．６Ｈ），７．１４−７．０２（ｍ，１．４Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，０．５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４７−６．３７（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，０．５Ｈ），４．９５−４．９０（ｍ，０．５Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７６（ｓ，０．５Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，０．５Ｈ），３．９９（ｓ，０．５Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，０．５Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．５Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．４４（ｍ，５Ｈ）。
【１５１６】
工程Ｂ：（３−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールを２−（トリブチルスタンニル）ピリジンに置き換え、実施例２６０、工程Ｂと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ計算値４５６．２；実測値（ｍ／ｚ）４５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓで、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ，１００×４．６ｍｍ）を使用し、流速１ｍＬ／分（温度＝３０℃）にて、移動相２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中１０〜１００％  ＡＣＮを８分用い、次に１００％  ＡＣＮにより３分保持し、ＨＰＬＣ分析を得た。Ｒt＝２５４ｎｍにて７．２６分（メジャーな回転異性体）。
【１５１７】
実施例３２１：（３−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５１８】
【化４１５】
0006337082.tif 000426
【１５１９】
実施例３２２：（３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５２０】
【化４１６】
0006337082.tif 000427
【１５２１】
実施例３２３：（３−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５２２】
【化４１７】
0006337082.tif 000428
【１５２３】
実施例３２４：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５２４】
【化４１８】
0006337082.tif 000429
【１５２５】
実施例３２５：（２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５２６】
【化４１９】
0006337082.tif 000430
【１５２７】
実施例３２６：（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５２８】
【化４２０】
0006337082.tif 000431
【１５２９】
実施例３２７：（４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５３０】
【化４２１】
0006337082.tif 000432
【１５３１】
実施例３２８：（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５３２】
【化４２２】
0006337082.tif 000433
【１５３３】
実施例３２９：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５３４】
【化４２３】
0006337082.tif 000434
【１５３５】
実施例３３０：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５３６】
【化４２４】
0006337082.tif 000435
【１５３７】
実施例３３１：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５３８】
【化４２５】
0006337082.tif 000436
【１５３９】
実施例３３２：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５４０】
【化４２６】
0006337082.tif 000437
【１５４１】
実施例３３３：（３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５４２】
【化４２７】
0006337082.tif 000438
【１５４３】
実施例３３４：（３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５４４】
【化４２８】
0006337082.tif 000439
【１５４５】
実施例３３５：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５４６】
【化４２９】
0006337082.tif 000440
【１５４７】
実施例３３６：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５４８】
【化４３０】
0006337082.tif 000441
【１５４９】
実施例３３７：（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５５０】
【化４３１】
0006337082.tif 000442
【１５５１】
実施例３３８：（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５５２】
【化４３２】
0006337082.tif 000443
【１５５３】
実施例３３９：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５５４】
【化４３３】
0006337082.tif 000444
【１５５５】
実施例３４０：（２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５５６】
【化４３４】
0006337082.tif 000445
【１５５７】
実施例３４１：（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５５８】
【化４３５】
0006337082.tif 000446
【１５５９】
実施例３４２：（４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５６０】
【化４３６】
0006337082.tif 000447
【１５６１】
実施例３４３：（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５６２】
【化４３７】
0006337082.tif 000448
【１５６３】
実施例３４４：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５６４】
【化４３８】
0006337082.tif 000449
【１５６５】
実施例３４５：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５６６】
【化４３９】
0006337082.tif 000450
【１５６７】
実施例３４６：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５６８】
【化４４０】
0006337082.tif 000451
【１５６９】
実施例３４７：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５７０】
【化４４１】
0006337082.tif 000452
【１５７１】
実施例３４８：（３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５７２】
【化４４２】
0006337082.tif 000453
【１５７３】
実施例３４９：（３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５７４】
【化４４３】
0006337082.tif 000454
【１５７５】
実施例３５０：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５７６】
【化４４４】
0006337082.tif 000455
【１５７７】
実施例３５１：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５７８】
【化４４５】
0006337082.tif 000456
【１５７９】
実施例３５２：（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５８０】
【化４４６】
0006337082.tif 000457
【１５８１】
実施例３５３：（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５８２】
【化４４７】
0006337082.tif 000458
【１５８３】
実施例３５４：（２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５８４】
【化４４８】
0006337082.tif 000459
【１５８５】
実施例３５５：（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５８６】
【化４４９】
0006337082.tif 000460
【１５８７】
実施例３５６：（４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５８８】
【化４５０】
0006337082.tif 000461
【１５８９】
実施例３５７：（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５９０】
【化４５１】
0006337082.tif 000462
【１５９１】
実施例３５８：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５９２】
【化４５２】
0006337082.tif 000463
【１５９３】
実施例３５９：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５９４】
【化４５３】
0006337082.tif 000464
【１５９５】
実施例３６０：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５９６】
【化４５４】
0006337082.tif 000465
【１５９７】
実施例３６１：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１５９８】
【化４５５】
0006337082.tif 000466
【１５９９】
実施例３６２：（３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１６００】
【化４５６】
0006337082.tif 000467
【１６０１】
実施例３６３：（３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１６０２】
【化４５７】
0006337082.tif 000468
【１６０３】
実施例３６４：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１６０４】
【化４５８】
0006337082.tif 000469
【１６０５】
実施例３６５：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１６０６】
【化４５９】
0006337082.tif 000470
【１６０７】
実施例３６６：（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１６０８】
【化４６０】
0006337082.tif 000471
【１６０９】
実施例３６７：（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン
【１６１０】
【化４６１】
0006337082.tif 000472
【１６１１】
実施例３６８：（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１６１２】
【化４６２】
0006337082.tif 000473
【１６１３】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−１２に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏ計算値４４６．１；実測値（ｍ／ｚ）４４７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．６４：０．３６），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，１Ｈ）。
【１６１４】
実施例３６９：（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１６１５】
【化４６３】
0006337082.tif 000474
【１６１６】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−１０に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏ計算値４４６．１；実測値（ｍ／ｚ）４４６．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物）δ  ８．４０−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．７３（一連のｍ，３Ｈ），７．５８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１０（一連のｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１６−５．６７（一連のｍ，１Ｈ），４．９０−４．６８（一連のｍ，１Ｈ），４．３８−３．８４（一連のｍ，１Ｈ），２．２０−１．４０（一連のｍ，６Ｈ）。
【１６１７】
実施例３７０：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１６１８】
【化４６４】
0006337082.tif 000475
【１６１９】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−１１に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏ計算値４４６．１；実測値（ｍ／ｚ）４４６．９［Ｍ＋Ｈ］+。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓで、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μｍ，５０×３ｍｍ）を使用し、流速２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）にて、移動相０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮを１．６分用い、次に９９％  ＡＣＮにより０．４分保持し、ＨＰＬＣ分析を得た。Ｒt＝２５４ｎｍにて１．２７分（メジャーな回転異性体）。
【１６２０】
実施例３７１：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１６２１】
【化４６５】
0006337082.tif 000476
【１６２２】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−７に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ計算値４５７．２；実測値（ｍ／ｚ）４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．８０：０．２０），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０１−５．８８（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５１（一連のｍ，３Ｈ）。
【１６２３】
実施例３７２：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１６２４】
【化４６６】
0006337082.tif 000477
【１６２５】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−６に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ計算値４５７．２；実測値（ｍ／ｚ）４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物）δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，２Ｈ）。*１Ｈは溶媒ピークに埋もれてしまった。
【１６２６】
実施例３７３：（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１６２７】
【化４６７】
0006337082.tif 000478
【１６２８】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−５９に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ計算値４３９．２；実測値（ｍ／ｚ）４４０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．８２：０．１８），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２３−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，１Ｈ）。*１Ｈは溶媒ピークに埋もれてしまった。
【１６２９】
実施例３７４：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１６３０】
【化４６８】
0006337082.tif 000479
【１６３１】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−５５に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ計算値４５７．２；実測値（ｍ／ｚ）４５７．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６８（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【１６３２】
実施例３７５：（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１６３３】
【化４６９】
0006337082.tif 000480
【１６３４】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−５７に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｆ5Ｎ5Ｏ計算値４７５．１；実測値（ｍ／ｚ）４７５．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７３（ｓ，２Ｈ），８．２８−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，１Ｈ）。
【１６３５】
実施例３７６：（３−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１６３６】
【化４７０】
0006337082.tif 000481
【１６３７】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−５８に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ計算値４７３．１；実測値（ｍ／ｚ）４７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．９２：０．０８），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２４−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ）。
【１６３８】
実施例３７７：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１６３９】
【化４７１】
0006337082.tif 000482
【１６４０】
ＤＭＦ（０．４２ｍＬ）中、実施例２７９の化合物（１９ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨードメタン（２．７μＬ，０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を留去し、分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た（１６ｍｇ，８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21Ｆ4Ｎ5Ｏ計算値４７１．２；実測値（ｍ／ｚ）４７２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．８２：０．１８），メジャーな回転異性体のみ記録）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２２（一連のｍ，３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【１６４１】
実施例３７８：（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１６４２】
【化４７２】
0006337082.tif 000483
【１６４３】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−６６に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ計算値４５４．２；実測値（ｍ／ｚ）４５５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．８１：０．１９），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８８（一連のｍ，２Ｈ），１．７９−１．５０（一連のｍ，３Ｈ）。
【１６４４】
実施例３７９：（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１６４５】
【化４７３】
0006337082.tif 000484
【１６４６】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−６３に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ計算値４５４．２；実測値（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．８９：０．１１），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２６（一連のｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．９３（一連のｍ，２Ｈ），１．８７−１．５５（一連のｍ，３Ｈ）。
【１６４７】
実施例３８０：（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１６４８】
【化４７４】
0006337082.tif 000485
【１６４９】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−６７に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ計算値４５４．２；実測値（ｍ／ｚ）４５５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．８８：０．１２），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【１６５０】
実施例３８１：（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１６５１】
【化４７５】
0006337082.tif 000486
【１６５２】
中間体Ａ−２を中間体Ａ−６４に置き換え、実施例２７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ計算値４４０．２；実測値（ｍ／ｚ）４４１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．８７：０．１３），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，２Ｈ）。
【１６５３】
実施例３８２：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１６５４】
【化４７６】
0006337082.tif 000487
【１６５５】
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。マイクロ波用バイアル瓶中で、ＡＣＮ（１１ｍＬ）に中間体Ｂ−５（１．６ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を溶解させた。２，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．７４ｍＬ，５．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波用バイアル瓶に蓋をし、反応混合物を加熱して１６時間還流した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（１．７ｇ，９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ21Ｆ4Ｎ3Ｏ2計算値３７５．２；実測値（ｍ／ｚ）３７６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１０Ｈ）。
【１６５６】
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン。ＤＣＭ（３．６ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（１３５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）に４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン（０．９ｍＬ）を加えた。１６時間後、この反応物を濃縮し、５％のＮａ2ＣＯ3水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機物を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、工程Ｂの標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ13Ｆ4Ｎ3計算値２７５．１；実測値（ｍ／ｚ）２７６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１６５７】
工程Ｃ：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）メタノン。
【１６５８】
ＤＣＭ（３．６ｍＬ）中、工程Ｂの標題化合物（９８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ−２（９３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。次にＴ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％溶液，０．６４ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を４５℃で１６時間加熱した。溶媒を留去し、分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た（１３３ｍｇ，７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｆ5Ｎ5Ｏ計算値４７５．１；実測値（ｍ／ｚ）４７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．８３：０．１７），メジャーな回転異性体を記録）δ  ８．８４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．８４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【１６５９】
実施例３８３：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【１６６０】
【化４７７】
0006337082.tif 000488
【１６６１】
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。２，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル（ピリジン）に置き換え、実施例３８２、工程Ａと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2計算値３９１．１；実測値（ｍ／ｚ）３９２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１０Ｈ）。
【１６６２】
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン。実施例３８２、工程Ｂと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ13ＣｌＦ3Ｎ3計算値２９１．１；実測値（ｍ／ｚ）２９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１６６３】
工程Ｃ：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。中間体Ａ−２を中間体Ａ−１６に置き換え、実施例３８２、工程Ｃと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ17ＣｌＦ4Ｎ6Ｏ計算値４８０．１；実測値（ｍ／ｚ）４８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．６４：０．３６），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．３６一連のｍ，５Ｈ）。
【１６６４】
実施例３８４：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。
【１６６５】
【化４７８】
0006337082.tif 000489
【１６６６】
中間体Ａ−１６をＡ−２に置き換え、実施例３８３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18ＣｌＦ4Ｎ5Ｏ計算値４９１．１；実測値（ｍ／ｚ）４９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．７４：０．２６），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２６（一連のｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（一連のｍ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．６３（一連のｍ，４Ｈ），１．５９−１．３５（ｍ，１Ｈ）。
【１６６７】
実施例３８５：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。
【１６６８】
【化４７９】
0006337082.tif 000490
【１６６９】
中間体Ａ−１６をＡ−５５に置き換え、実施例３８３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18ＣｌＦ4Ｎ5Ｏ計算値４９１．１；実測値（ｍ／ｚ）４９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．７２：０．２８），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．６３（ｓ，２Ｈ），８．１７−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．３７（一連のｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．５１（一連のｍ，５Ｈ）。
【１６７０】
実施例３８６：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。
【１６７１】
【化４８０】
0006337082.tif 000491
【１６７２】
中間体Ａ−１６をＡ−５９に置き換え、実施例３８３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ計算値４７３．１；実測値（ｍ／ｚ）４７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．７４：０．２６），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．４７（一連のｍ，５Ｈ）。
【１６７３】
実施例３８７：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。
【１６７４】
【化４８１】
0006337082.tif 000492
【１６７５】
中間体Ａ−１６をＡ−６４に置き換え、実施例３８３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ計算値４７４．１；実測値（ｍ／ｚ）４７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．８９：０．１１），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−１．９８（一連のｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５６（一連のｍ，２Ｈ）。
【１６７６】
実施例３８８：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【１６７７】
【化４８２】
0006337082.tif 000493
【１６７８】
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジンに置き換え、実施例２７９、工程Ａと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ2計算値３３９．２；実測値（ｍ／ｚ）３４０．０［Ｍ＋Ｈ］+。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓで、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μｍ，５０×３ｍｍ）を使用し、流速２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）にて、移動相０．０５％  ＴＦＡ中５〜９９％  ＡＣＮを１．６分用い、次に９９％  ＡＣＮにより０．４分保持し、ＨＰＬＣ分析を得た。Ｒt＝２５４ｎｍにて０．６０１分。
【１６７９】
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン。実施例２７９、工程Ｂと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ15Ｆ2Ｎ3計算値２３９．１；実測値（ｍ／ｚ）２４０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１６８０】
工程Ｃ：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。中間体Ａ−１を中間体Ａ−１６に置き換え、実施例１８１、工程Ｃと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ計算値４２８．２；実測値（ｍ／ｚ）４２９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物）δ  ８．０９−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝５６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ）。
【１６８１】
実施例３８９：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。
【１６８２】
【化４８３】
0006337082.tif 000494
【１６８３】
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２に置き換え、実施例３８８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ計算値４３９．２；実測値（ｍ／ｚ）４３９．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．８９：０．１１），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０９−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝５６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，１Ｈ）。
【１６８４】
実施例３９０：６−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル。
【１６８５】
【化４８４】
0006337082.tif 000495
【１６８６】
工程Ａ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（４４２ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を加え、次に２−クロロ−５−シアノピリジン（３２４ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波を使用し、反応混合物を１２０℃で９０分間加熱した後、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（４１６ｍｇ，６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2計算値３１４．２；実測値（ｍ／ｚ）３１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．３４（ｍ，１２Ｈ）。
【１６８７】
工程Ｂ：６−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）ニコチノニトリル。ＤＣＭ（６．５ｍＬ）中、工程Ａの標題化合物（４１６ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）に４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン（１．７ｍＬ）を加えた。１６時間後、この反応物を濃縮し、５％のＮａ2ＣＯ3水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機物を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、工程Ｂの標題化合物を得た。更なる精製は行わずにこれを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ14Ｎ4計算値２１４．１；実測値（ｍ／ｚ）２１５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１６８８】
工程Ｃ：６−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル。工程Ｂの標題化合物（３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ−１６（３２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＡＴＵ（６４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌した。溶媒を留去し、分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た（４４ｍｇ，７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＦＮ7Ｏ計算値４０３．２；実測値（ｍ／ｚ）４０４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．２７（一連のｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ）。
【１６８９】
実施例３９１：６−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル。
【１６９０】
【化４８５】
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【１６９１】
中間体Ａ−１６をＡ−２４に置き換え、実施例３９０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｎ7Ｏ計算値３９９．２；実測値（ｍ／ｚ）４００．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，回転異性体の混合物として存在する化合物（０．８１：０．１９），メジャーな回転異性体のみ記録）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．２７（一連のｍ，３Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，１Ｈ）볯醼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鎼볯銼볯隼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꒂ菣覼裢鞼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌳〷㈸琮晩㸢〰㘰㌳〷㈸琮晩ꃂ〰㐰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤ꆼ裢醼볯銂볯銈볯ꮁ뷧趁迦袁胣龮雦设볯馼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤱⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯袨껧ꒀ볯醼볯躼볯鮼껥겸胥袼뷯込뷯覼볯醼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵貼鯥ꊻ闧Ꞁ뷤꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ귥ꢜ臣讂賥袐觧覼듎†볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯骽볯銼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯钼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯隼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢钼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯骽볯醼볯覼볯銼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯���隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯馼볯骼볯銈볯袼볯醼볯貼볯늼볯钼볯覼裢鞼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꒂ菣覼裢鞼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌳〷㈸琮晩㸢〰㘰㌳〷㈸琮晩ꃂ〰㐰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤ꆼ裢醼볯銂볯銈볯隼臣꺽臣鮏臣膀껥붖뻤鎼볯邼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣궼볯袼볯뎼볯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯袨껧ꒀ볯醼볯躼볯鮼껥겸胥袼뷯込뷯覼볯醼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵貼鯥ꊻ闧Ꞁ뷤꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ귥ꢜ臣讂賥袐觧覼듎†볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯骽볯銼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯閼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯醼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯隼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯馼볯颼볯醼볯骽볯醼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鎼볯钼볯隼裢袼볯袼볯뎼볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼苣궂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꒂ菣覼裢鞼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌳〷㈸琮晩㸢〰㘰㌳〷㈸琮晩ꃂ〰㐰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤ꆼ裢醼볯銂볯銈볯醼臣꺽臣鮏臣膀껥붖뻤鎼볯邼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣궼볯袼볯뎼볯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰱猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪���㰲猯扵袨껧ꒀ볯馼볯躼볯鮼껥겸胥袼뷯込뷯覼볯邼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵貼鯥ꊻ闧Ꞁ뷤꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ귥ꢜ臣讂賥袐觧袼볯躼볯馼볯邼볯醼볯覼볯ꆃ苣ꎃ菣ꪁ鯥ꊻ闧Ꞁ뷤꺁臣風賩覼듎†볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯銼볯袼룤ꎀ臣趽볯钼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯隼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯邼볯颼볯骽볯醼볯覼볯钼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯馼볯骼볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯袼볯醼볯貼볯늼볯钼볯覼裢袼볯銈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰볯覼裢袼볯閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢鞼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼菣뾂菣뎃胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌳〷㈸琮晩㸢〰㘰㌳〷㈸琮晩ꃂ〰㔰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銼裢㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵ꢼ볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃胣궸雩鎽볯讼볯銈볯銈볯袼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꾼볯袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣邼볯钼볯궼†볯膽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵銈볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯꒼볯閼볯颼뷯겼볯銼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꂊ蛧鞁臣銼韦鎖苩膵臣膀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣醼볯₮ꮼ볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵銂諥袁胣뒰鯧銂볯ꎼ볯ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣趂臩鞁胣馕軥鞁臣芀臣꺁觧ꪳ苣膀鯦ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁럥讨臣뾽铧���鞁臣芀껦ꎸ臣ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꾼볯袼볯躼볯趽볯覼뫦늶苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀볯궼†볯膽볯ꢼ裢꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯袼볯躼볯趽볯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀뷯ꢼ볯鲀볯ꮁ臣讂臣ꞁ볯꺼†볯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뢅胦隌臣龁胣뒰鯧銂볯ꎼ볯ꞁ볯麛諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀闧뮎臣龁胣鎁臣ꦉ돨銂胣뒛臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣낼뷯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵袼볯躼볯趽볯覼룤议룦ꮁ볯ꖼ볯袼볯躼볯趽볯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣릲뗦ꞁ볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁뻥膀볯袽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯醼뷯겼볯궸볯낼볯ꆼ볯邼볯钼볯趽볯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣銼볯閼駦鎖뻥膀볯躽볯ꢼ볯邼볯醼볯趽볯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀닦뒵臣ꦸ뫥銂볯邼蓢ꮁ룤螘臣鮁臣芀鯦ꮁ볯颼駦鎖뻥膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣龁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁볯醼鯥覼胣袐苣鮁臣覜ꧦꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣뺹蟧閁臣龁볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵覼胣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃럦袐觧袼볯邼볯銼볯覼臣鞁臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯颼볯趽뷯貼볯鞼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰹猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯扵꒼볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢꣨鞮胥鎼볯鞼볯銼볯龮룦ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯颼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀菣뢂菣벃臣뢂苣릂菣것苣낕胦鎽臣뾁꣨늌臣讂胣㲂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袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼볯骼볯늼볯뎼볯銈볯銼裢袼볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢袼볯閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢鞼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼菣뾂菣뎃胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑���噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌳〷㈸琮晩㸢〰㘰㌳〷㈸琮晩ꃂ〰㔰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤ꆼ裢閼볯銂룤鎖뷤ꆼ裢醼臣꺽臣鮏臣膀껥붖뻤钼볯鎼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣궼볯袼볯뎼볯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰱猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰸猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢꣨鞮胥钼볯馼볯醼볯龮룦ꒀ볯趽볯骽볯钼볯馼볯馼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯캉₴颼볯鎼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯隼볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯閼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼볯骼볯늼볯뎼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢袼볯閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢鞼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼菣뾂菣뎃胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌳〷㈸琮晩㸢〰㘰㌳〷㈸琮晩ꃂ〰㔰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤ꆼ裢閼볯銂룤鎖뷤ꆼ裢銼볯ꮁ뷧趁迦袁胣龮雦设볯鎼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵袨껧ꒀ볯钼볯躼볯鮼껥겸胥袼뷯込뷯覼볯钼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣㲂畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵貼鯥ꊻ闧Ꞁ뷤꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ귥ꢜ臣讂賥袐觧覼듎†볯躼볯鎼裢颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢���鞼볯鞼볯袼룤ꎀ臣趽볯鎼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯肸胩꺁뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯醼볯覼볯隼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯閼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤钼볯鎼볯袼볯込볯覼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢袼볯閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢鞼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼菣뾂菣뎃胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌳〷㈸琮晩㸢〰㘰㌳〷㈸琮晩ꃂ〰㔰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤ꆼ裢閼볯銂룤鎖뷤ꆼ裢醼볯ꮁ뷧趁迦袁胣龮雦设볯鎼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵袨껧ꒀ볯钼볯躼볯鮼껥겸胥袼뷯込뷯覼볯钼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼듎†볯躼볯銼裢颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢隼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼볯骼볯늼볯뎼볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣���㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌶㜳㠰⸲楴≦〾〰㌶㜳㠰⸲楴쉦゠〰㈵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 궸雩鎽볯銈볯閼苣膀룤鎖뷤ꆼ裢醼볯꺁郥邈룤ꮁ뻥覂苣讂볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩ꮁ뷧趁迦袁胣龮雦设볯鎼볯ꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵袨껧ꒀ볯钼볯躼볯鮼껥겸胥袼뷯込뷯覼볯钼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼듎†볯躼볯隼裢颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯鎼볯覼볯隼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯閼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯馼볯銼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯钼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯閼볯隼볯骽볯醼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼볯骼볯늼볯뎼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌶㜳㠰⸲楴≦〾〰㌶㜳㠰⸲楴쉦゠〰㌵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 궸雩鎽볯銈볯閼苣궸雩鎽볯銈볯醼臣꺽臣鮏臣膀껥붖뻤钼볯鎼臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣궼볯袼볯뎼볯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰱猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰷猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢꣨鞮胥钼볯鞼볯醼볯龮룦ꒀ볯趽볯骽볯钼볯鞼볯馼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯���꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯麛믨낕胦鎽臣랷郥ꦉ臣鞁臣颭鳥馁苣隌郥ꦉ볯캉₴颼볯钼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯隼볯肸胩꺁뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢隼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢钼볯馼볯袼룤ꎀ臣趽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯肸胩꺁뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯閼볯袼룤ꎀ臣趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯隼볯肸胩꺁뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼볯骼볯늼볯뎼볯銈볯銼裢袼볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯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