(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
内科患者体内に悪性肺病変を有することと、悪性肺病変を有しないこととを効果的に弁別するためのコンピュータにより実行される方法であって、
測定デバイスにより取得された、複数の曲線属性値を有する複数の伝導度曲線を含む少なくとも１つの患者データセットに基づき、測定デバイスによる複数の基準点と複数のインテロゲーション点との間の測定された伝導度に基づき、前記少なくとも１つの患者データセットから取得された複数の曲線属性値を類似の測定結果を使用して取得された以前に決定された対応するデータセットにおける複数の対応する曲線属性値とをコンピュータにより比較するステップを含み、
前記測定デバイスは未確定肺病変を有する内科患者の身体上の基準点とインテロゲーション点との間の伝導度を測定するように動作可能であり、前記測定デバイスは、測定電極先端部と前記患者の前記身体の表面との間の接触圧力の制御を、前記測定デバイスが時間に関する伝導度インデックスのプロットが０または０に近い勾配を示すまで前記測定電極先端部と前記患者の前記身体の前記表面との間に十分な圧力を印加することによって行うように構成され、
前記以前に決定された対応するデータセットは、肺病変を有する患者の母集団から、（ｉ）悪性肺病変を有する第１のコホートと、（ｉｉ）良性肺病変を有する第２のコホートとを比較することによって決定されており、前記以前に決定された対応するデータセットの前記悪性肺病変は病変生検の結果を調べることによって決定され、それにより、悪性肺病変を有するコホートと良性肺病変を有するコホートとを効果的に弁別するデータセットを取得し、それにより、前記患者が悪性肺病変を有する尤度を決定するコンピュータにより実行される方法。
【請求項２】
以前に決定された対応するデータセット内の前記少なくとも１つの値は、前記患者が悪性病変を有する尤度を示す閾値を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記以前に決定されたデータセットは、悪性肺病変を有する患者と悪性肺病変を有しない患者とを弁別するのに十分なＲＯＣ面積の限界基準を満たす複数の点属性に対する閾値をもたらす請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記複数の点属性に対する前記閾値は、悪性肺病変を有する患者と悪性肺病変を有しない患者とを弁別するために約７０％を超えるＲＯＣ面積の限界基準を満たす請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記以前に決定された対応するデータセットは、前記患者体内の前記病変と類似する肺の領域内に配置されている肺病変を有する患者の母集団から導出される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記患者の前記肺病変は、右葉（ＲＬ）および左葉（ＬＬ）の１つまたは複数から選択された肺配置に存在し、前記以前に決定された対応するデータセットは、悪性肺病変を有するコホートおよび前記肺の類似の領域内に良性肺病変を有するコホートから取得される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記患者の前記肺病変は、前記右下葉（ＲＬＬ）、右中葉（ＲＭＬ）、右上葉（ＲＵＬ）、左下葉（ＬＬＬ）、および左上葉（ＬＵＬ）の１つまたは複数から選択された肺配置に存在し、前記以前に決定された対応するデータセットは、悪性肺病変を有するコホートおよび前記肺の類似の領域内に良性肺病変を有するコホートから取得される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記患者の前記肺病変は、前記以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された前記肺病変の前記サイズに類似したサイズである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記患者の前記肺病変および前記以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された前記肺病変のサイズの差は、０から約１５ｍｍまでの範囲内である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者の前記肺病変および前記以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された前記肺病変のサイズの差は、約１６から約３０ｍｍまでの範囲内である請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者の前記肺病変および前記以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された前記肺病変のサイズの差は、約３１ｍｍ以上からの範囲内である請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者の前記肺病変および前記以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された前記肺病変のサイズの差は、約２ｍｍ以下の範囲内である請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者の前記肺病変および前記以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された前記肺病変のサイズの差は、約５ｍｍ以下の範囲内である請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者の前記肺病変および前記以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された前記肺病変のサイズの差は、約１０ｍｍ以下の範囲内である請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者の前記肺病変および前記以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された前記肺病変のサイズの差は、約１５ｍｍ以下の範囲内である請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記点属性値は、曲線を形成するために測定された点の総数を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記点属性値は、前記曲線の勾配が安定している点から曲線セグメントの時間に関する前記伝導度インデックスのプロットの前記曲線の下の面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記点属性値は、前記曲線の勾配が安定している点から曲線セグメントの時間に関する前記伝導度インデックスのプロットの前記曲線の下の面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果を含み、前記曲線セグメントの持続時間は、少なくとも５秒を含むいずれかの請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記点属性値は、前記曲線の前記最後の５秒分を含む曲線セグメントの時間に関する前記伝導度インデックスのプロットの前記曲線の下の前記面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果をさらに含むいずれかの請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記点属性値は、選択された間隔で前記曲線の高さを測定するステップと、前記高さを総和するステップとによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果を含む請求項１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記曲線の前記高さは、毎秒約２５ｘの間隔で計算される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
患者が肺癌を有する尤度を示す前記患者に複合を作成することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記複合スコアは、取得された点属性値のサブセットを対応するｚスコアに変換するステップと、前記ｚスコアを組み合わせるステップとによって作成される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
内科患者体内に悪性肺病変を有することと、悪性肺病変を有しないこととを効果的に弁別するためのコンピュータにより実行される方法であって、
測定デバイスにより取得された、複数の曲線属性値を有する複数の伝導度曲線を含む少なくとも１つの患者データセットに基づき、測定デバイスによる複数の基準点と複数のインテロゲーション点との間の測定された伝導度に基づき、前記少なくとも１つの患者データセットから取得された複数の曲線属性値を類似の測定結果を使用して取得された以前に決定された対応するデータセットにおける複数の対応する曲線属性値とを、コンピュータにより比較するステップであって、前記曲線属性値のうちの少なくとも１つは、前記曲線を形成するために測定された点の総数である、
ステップをもたらすステップを含み、
前記測定デバイスは未確定肺病変を有する内科患者の身体上の基準点とインテロゲーション点との間の伝導度を測定するように動作可能であり、前記測定デバイスは、測定電極先端部と前記患者の前記身体の表面との間の接触圧力の制御を、前記測定デバイスが時間に関する伝導度インデックスのプロットが０または０に近い勾配を示すまで前記測定電極先端部と前記患者の前記身体の前記表面との間に十分な圧力を印加することによって行うように構成され、
前記以前に決定された対応するデータセットは、（ｉ）悪性肺病変を有する第１のコホートと、（ｉｉ）悪性肺病変を有しない第２のコホートとを比較することによって決定されており、これにより、悪性肺病変を有する前記第１のコホートと悪性肺病変を有しない前記第２のコホートとを効果的に弁別するデータセットを取得し、それによって前記患者が悪性肺病変を有する尤度を決定するコンピュータにより実行される方法。
【請求項２５】
前記点属性値は、前記曲線の勾配が安定している点から曲線セグメントの時間に関する前記伝導度インデックスのプロットの前記曲線の下の面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果をさらに含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記点属性値は、前記曲線の勾配が安定している点から曲線セグメントの時間に関する前記伝導度インデックスのプロットの前記曲線の下の面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果をさらに含み、前記測定の方向は、少なくとも５秒を含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記点属性値は、前記曲線の前記最後の５秒分を含む曲線セグメントの時間に関する前記伝導度インデックスのプロットの前記曲線の下の前記面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果をさらに含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記点属性値は、時間に関する前記伝導度インデックスのプロットの前記曲線の下の前記面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果をさらに含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記以前に決定された対応するデータセットを決定するために使用される前記第２のコホートは、良性肺病変を有する請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
内科患者体内に悪性肺病変を有することと、悪性肺病変を有しないこととを効果的に弁別するためのコンピュータにより実行される方法であって、
測定デバイスにより取得された、複数の曲線属性値を有する複数の伝導度曲線を含む少なくとも１つの患者データセットに基づき、測定デバイスによる複数の基準点と複数のインテロゲーション点との間の測定された伝導度に基づき、前記少なくとも１つの患者データセットから取得された複数の曲線属性値を類似の測定結果を使用して取得された以前に決定された対応するデータセットにおける複数の対応する曲線属性値とをコンピュータにより比較するステップをもたらすステップを含み、
前記測定デバイスは未確定肺病変を有する内科患者の身体上の基準点とインテロゲーション点との間の伝導度を測定するように動作可能であり、前記測定デバイスは、測定電極先端部と前記患者の前記身体の表面との間の接触圧力の制御を、前記測定デバイスが時間に関する伝導度インデックスのプロットが０または０に近い勾配を示すまで前記測定電極先端部と前記患者の前記身体の前記表面との間に十分な圧力を印加することによって行うように構成され、
前記以前に決定された対応するデータセットは、前記患者の前記病変と類似の前記肺の領域内に配置された肺病変を有する患者の母集団から、（ｉ）悪性肺病変を有する第１のコホートと、（ｉｉ）悪性肺病変を有しない第２のコホートとを比較することによって決定されており、これにより、悪性肺病変を有する前記第１のコホートと悪性肺病変を有しない前記第２のコホートとを効果的に弁別するデータセットを取得し、それによって前記患者が悪性肺病変を有する尤度を決定するコンピュータにより実行される方法。
【請求項３１】
前記患者の前記肺病変は、右葉（ＲＬ）および左葉（ＬＬ）の１つまたは複数から選択された前記肺の領域内に存在し、前記以前に決定された対応するデータセットは、悪性肺病変を有するコホートおよび同じ肺配置に良性肺病変を有するコホートから取得される請求項３２に記載の方法。
【請求項３２】
前記患者の前記肺病変は、前記右下葉（ＲＬＬ）、右中葉（ＲＭＬ）、右上葉（ＲＵＬ）、左下葉（ＬＬＬ）、および左上葉（ＬＵＬ）の１つまたは複数から選択された前記肺の領域内に存在し、前記以前に決定された対応するデータセットは、悪性肺病変を有するコホートおよび同じ肺配置に良性肺病変を有するコホートから取得される請求項３２に記載の方法。
【請求項３３】
前記以前に決定された対応するデータセットを決定するために使用される前記第２のコホートは、良性肺病変を有する請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
事前に測定デバイスにより取得されたデータに基づき、内科患者体内に悪性肺病変を有することと、悪性肺病変を有しないこととを効果的に弁別するための、コンピュータにより実行される方法であって、
未確定肺病変を有する内科患者の身体上の基準点とインテロゲーション点との間の伝導度を測定するように動作可能である測定デバイスを実現するステップであって、前記測定デバイスは、測定電極先端部と前記患者の前記身体の表面との間の接触圧力の制御を行うように構成されている、ステップと、
前記測定デバイスが、時間に関する伝導度インデックスのプロットが０または０に近い勾配を示すまで前記測定電極先端部と前記患者の前記身体の前記表面との間に十分な圧力を印加することによって前記測定デバイスにより複数の基準点と複数のインテロゲーション点との間の前記伝導度を測定して複数の曲線属性値を有する複数の伝導度曲線を含む少なくとも１つの患者データセットを取得することによって得られた少なくとも１つの患者データセットに基づいて、前記少なくとも１つの患者データセットから取得された複数の曲線属性値を類似の測定ステップを使用して取得された以前に決定された対応するデータセットにおける複数の対応する曲線属性値とをコンピュータにより比較するステップとを含み、
前記以前に決定された対応するデータセットは、前記患者の前記肺病変と類似のサイズの肺病変を有する患者の母集団から、（ｉ）悪性肺病変を有する第１のコホートと、（ｉｉ）悪性肺病変を有しない第２のコホートとを比較することによって決定されており、これにより、悪性肺病変を有する前記第１のコホートと悪性肺病変を有しない前記第２のコホートとを効果的に弁別するデータセットを取得し、それによって前記患者が悪性肺病変を有する尤度を決定する、コンピュータにより実行される方法。
【請求項３５】
前記患者の前記肺病変および前記以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された前記肺病変のサイズの差は、０から約１５ｍｍまでの範囲内である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者の前記肺病変および前記以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された前記肺病変のサイズの差は、約１６から約３０ｍｍまでの範囲内である請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者の前記肺病変および前記以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された前記肺病変のサイズの差は、約３１ｍｍ以上からの範囲内である請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者の前記肺病変および前記以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された前記肺病変のサイズの差は、約２ｍｍ以下の範囲内である請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者の前記肺病変および前記以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された前記肺病変のサイズの差は、約５ｍｍ以下の範囲内である請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記患者の前記肺病変および前記以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された前記肺病変のサイズの差は、約１０ｍｍ以下の範囲内である請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者の前記肺病変および前記以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された前記肺病変のサイズの差は、約１５ｍｍ以下の範囲内である請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記以前に決定された対応するデータセットを決定するために使用される前記第２のコホートは、良性肺病変を有する請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
内科患者体内に悪性肺病変を有することと、悪性肺病変を有しないこととを効果的に弁別するためのコンピュータにより実行される方法であって、
測定デバイスにより取得された、複数の曲線属性値を有する複数の伝導度曲線を含む少なくとも１つの患者データセットに基づき、測定デバイスによる複数の基準点と複数のインテロゲーション点との間の測定された伝導度に基づき、前記少なくとも１つの患者データセットから取得された複数の曲線属性値を類似の測定結果を使用して取得された以前に決定された対応するデータセットにおける複数の対応する曲線属性値とをコンピュータにより比較するステップであって、前記点属性値は、前記曲線の前記勾配が安定している点から曲線セグメントの時間に関する前記伝導度インデックスのプロットの曲線の下の面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果を含む、ステップとを含み、
前記測定デバイスは未確定肺病変を有する内科患者の身体上の基準点とインテロゲーション点との間の伝導度を測定するように動作可能であり、前記測定デバイスは、測定電極先端部と前記患者の前記身体の表面との間の接触圧力の制御を、時間に関する伝導度インデックスのプロットが０または０に近い勾配を示すまで前記測定電極先端部と前記患者の前記身体の前記表面との間に十分な圧力を印加することによって行うように構成され、
前記以前に決定された対応するデータセットは、（ｉ）悪性肺病変を有する第１のコホートと、（ｉｉ）悪性肺病変を有しない第２のコホートとを比較することによって決定されており、これにより、悪性肺病変を有する前記第１のコホートと悪性肺病変を有しない前記第２のコホートとを効果的に弁別するデータセットを取得し、それによって前記患者が悪性肺病変を有する尤度を決定するコンピュータにより実行される方法。
【請求項４４】
前記点属性値は、少なくとも５秒分を含む曲線セグメントの時間に関する前記伝導度インデックスのプロットの前記曲線の下の前記面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果をさらに含むいずれかの請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記点属性値は、前記曲線の前記最後の５秒分を含む曲線セグメントの時間に関する前記伝導度インデックスのプロットの前記曲線の下の前記面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果をさらに含むいずれかの請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記以前に決定された対応するデータセットを決定するために使用される前記第２のコホートは、良性肺病変を有する請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、哺乳類の病状の診断に関する。それは、被験者の人体上の離散点の間で行われた生体電気測定の結果を評価することによって人間の悪性肺癌を検出することを特に対象とする。
【背景技術】
【０００２】
電気インピーダンスは、回路または人体にかかる電圧差と電流との比であり（オームの法則）、コンダクタンスは、インピーダンスの逆数（１／インピーダンス）である。ヒトの細胞および組織の誘電特性は、広く認識されており、現在使用されているいくつかの診断手順にとって本質的である。電子細胞計数のためのコールターカウンター、心臓機能を評価するための電位図、および脳機能を評価するための脳造影図は、いくつかの一般的な例である。
【０００３】
人体の誘電特性は、特徴が文献に明確に記載されており、心電図記録法、脳波記録法、プレチスモグラフィ、電気コンダクタンストモグラフィ、およびＢＩＡを含むいくつかの臨床試験の基盤をなす。さらに、癌組織は、良性および脂肪組織と比較して生体電気コンダクタンス（bioelectrical conductance）特性の点で異なるという明確な証拠があり、生体電気コンダクタンス測定を使用するデバイスは、４０歳未満の女性の乳癌の精密検査におけるマンモグラフィを補助する診断として使用することに関して米国食品医薬品局によって承認されている。それと同じ技術が、検診として現在評価されている。子宮頸癌、皮膚癌、リンパ節癌、甲状腺癌、および肺癌を含む様々な他の悪性腫瘍についても調査が実施されている。肺癌の生体電気評価では、電気的インピーダンストモグラフィが癌を撮影することができるが、最も効果的なアクセスポイント、および生体電気伝導率測定に対するモダリティに関して存在する情報が限定されているという証拠がある。
【０００４】
多くの臨床調査において、癌診断を支援するために電気的特性を使用する潜在的可能性を調査してきた、Ａｂｅｒｇおよび同僚らは、皮膚癌を評価するために生体電気コンダクタンス（electrical bio-conductance）の使用に関する報告を行った。彼らは、良性母斑から悪性黒色腫および非黒色腫皮膚癌を分離することを、それぞれ７５％および８７％の特異度で、また両方に対して１００％の感度で見いだした。これは、従来の目視による検診と同等であるか、またはそれ以上であると考えられた。電気コンダクタンススキャニング（Electrical conductance scanning）も、子供および成人のリンパ節評価に有望であることを示している。Ｍａｌｉｃｈらは、頭部および頸部の１０６個の超音波検査で疑わしいとされたリンパ節のうち、電気コンダクタンススキャニングは９６．９％の真陽性率について悪性リンパ節６４個のうち６２個を検出することができたと報告した。しかしながら、この研究では、４２個の炎症良性リンパ節のうちの１９個のみが、４５．２％の陰性率について良性であると正しく識別された。著者らは、これらの結果は有望であるが、偽陽性の多さを減らすためにさらなる開発作業が必要であると結論している。電気コンダクタンスを使用して子供の潜在的に悪性であるリンパ節が評価されたときに類似の結果が報告された。起こり得る甲状腺悪性腫瘍について手術を受けていた６４人の患者の電気コンダクタンススキャニングの別の最近のプロスペクティブ研究により、それが甲状腺新生物を区別するための潜在的に有用なイメージングモダリティであることがわかった。
【０００５】
乳癌は、おそらく、コンダクタンス技術によって最も広範に研究されてきた。超音波検査またはマンモグラフィにより疑わしい病変を有する患者の電気コンダクタンススキャニングの調査により、正常被験者の組織と異常被験者の組織との間に有意な違いがあることがわかった。超音波およびマンモグラフィに加えて電気コンダクタンスの結果を考察することによって、癌検出の感度は８６％から９５％に上昇した。１９９９年、ＵＳ  ＦＤＡは、選び抜かれた患者向けにマンモグラフィの付属物として使用する多周波コンダクタンス胸部スキャナー（multi-frequency conductance breast scanner）（Ｔ−Ｓｃａｎ  ２０００）を承認した。修正されたアルゴリズムを使用するＴ−Ｓｃａｎ  ２０００ＥＤの最近の研究は、電気コンダクタンススキャニングがスキャン時に疾病を有していることに関するリスクが高い若い女性の乳癌の早期発見に非常に有益であり得るという予備的証拠をもたらした。
【０００６】
他の最近の調査により、コンダクタンス分光法（conductance spectroscopy）が子宮頸癌の検出用の実現可能な検診ツールであり得ることが示された。人間における追加の研究は、癌のないものと比較して肺癌、膵臓癌、および結腸直腸癌を含む様々な癌を患っている患者の組織中の電気的特性が変化していることを実証した。これらの研究のうちのいくつかは、肺癌患者に実施され、生体電気コンダクタンスの変化がこの患者母集団において明白である証拠をもたらした。
【０００７】
初期段階の肺癌の切除および腫瘍溶解性インターベンション（oncolytic intervention）によって生存率が高まる明らかな証拠があるけれども、初期段階の検出は依然として困難である。検診に低線量ＣＴスキャンを使用することに対する目下の関心および進行中の調査は、課題も提示している。高リスク被験者のＣＴスキャンは、リピートＣＴスキャン（repeat CT scan）または生検のいずれかによるさらなる臨床評価を受けるのにふさわしい小結節を識別し、さらに識別された病変の９２〜９６％が良性であることが判明することがほとんど普遍的に合意されている。その結果、このモダリティにおいてＣＴスキャンを使用すること関連する経済および医療コストは、臨床的有益性によって相殺されない。
【０００８】
そのため、ＣＴによって識別された疑わしい塊または小結節をさらに区別するためにＣＴスキャンと併用することが可能な重大なリスクのない非侵襲的技術が長年にわたって切望されている。そのような区別情報は、さらなる診断的評価を引き続き求めるべき患者、および良性の所見を有している可能性の高い患者を識別するうえで臨床的に意味のあるものであることが望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、内科患者の肺癌を診断するための方法に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様では、本発明は、内科患者体内に悪性肺病変を有することと、悪性肺病変を有しないこととを効果的に弁別するための方法に関するものであり、この方法は
未確定肺病変を有する内科患者の身体上の基準点とインテロゲーション点（interrogation point）との間の伝導度を測定するように動作可能である測定デバイスを実現するステップであって、測定デバイスは、測定電極先端部と患者の身体の表面との間の接触圧力の制御を行うように構成されている、ステップと、
時間に関する伝導度インデックス（conductivity index）のプロットが０または０に近い勾配を示すまで測定電極先端部と患者の身体の表面との間に十分な圧力を印加することによって測定デバイスにより複数の基準点と複数のインテロゲーション点との間の伝導度を測定して複数の曲線属性値を有する複数の伝導度曲線を含む少なくとも１つの患者データセットを取得するステップと、
少なくとも１つの患者データセットから取得された複数の曲線属性値を類似の測定ステップを使用して取得された以前に決定された対応するデータセットにおける複数の対応する曲線属性値と比較するステップとを含み、
以前に決定された対応するデータセットは、肺病変を有する患者の母集団から、（ｉ）悪性肺病変を有する第１のコホートと、（ｉｉ）悪性肺病変を有しない第２のコホートとを比較することによって決定されており、以前に決定された対応するデータセットの悪性肺病変は病変生検の結果を調べることによって決定され、それにより、悪性肺病変を有するコホートと悪性肺病変を有しないコホートとの間の効果的な弁別を行うデータセットを取得し、それにより、患者が悪性肺病変を有する尤度を決定する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、以前に決定された対応するデータセット内の少なくとも１つの値は、患者が悪性病変を有する尤度を示す閾値を含む。他の実施形態において、以前に決定されたデータセットは、悪性肺病変を有する患者と悪性肺病変を有しない患者とを弁別するのに十分なＲＯＣ面積の限界基準を満たす複数の点属性に対する閾値をもたらす。さらに他の実施形態において、複数の点属性に対する閾値は、悪性肺病変を有する患者と悪性肺病変を有しない患者とを弁別するために約７０％を超えるＲＯＣ面積の限界基準を満たす。
【００１２】
別の態様では、本発明の方法において、以前に決定された対応するデータセットは、患者体内の病変と類似する肺の領域内に配置されている肺病変を有する患者の母集団から導出される。いくつかの実施形態において、患者の肺病変は、右葉（ＲＬ）および左葉（ＬＬ）の１つまたは複数から選択された肺配置に存在し、以前に決定された対応するデータセットは、悪性肺病変を有するコホートおよび肺の類似の領域内に良性肺病変を有するコホートから取得される。いくつかの実施形態において、患者の肺病変は、右下葉（ＲＬＬ）、右中葉（ＲＭＬ）、右上葉（ＲＵＬ）、左下葉（ＬＬＬ）、および左上葉（ＬＵＬ）の１つまたは複数から選択された肺配置に存在し、以前に決定された対応するデータセットは、悪性肺病変を有するコホートおよび肺の類似の領域内に良性肺病変を有するコホートから取得される。他の実施形態において、患者の肺病変は、以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された肺病変のサイズに類似したサイズである。さらに他の実施形態において、患者の肺病変および以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された肺病変のサイズは、０から約１５ｍｍまで、約１６から約３０ｍｍまで、または約３１ｍｍ以上からの範囲内である。
【００１３】
他の実施形態において、患者の肺病変および以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された肺病変のサイズの差は、約２ｍｍ、５ｍｍ、１０ｍｍ、または１５ｍｍ以下である。
【００１４】
本発明の別の態様では、点属性値は、曲線を形成するために測定された点の総数を含む。いくつかの実施形態において、点属性値は、曲線の勾配が安定している点から曲線セグメントの時間に関する伝導度インデックスのプロットの曲線の下の面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果を含む。いくつかの実施形態において、点属性値は、曲線の勾配が安定している点から曲線セグメントの時間に関する伝導度インデックスのプロットの曲線の下の面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果を含み、曲線セグメントの持続時間は、少なくとも５秒を含む。さらに他の実施形態において、点属性値は、曲線の最後の５秒分を含む曲線セグメントの時間に関する伝導度インデックスのプロットの曲線の下の面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果をさらに含む。
【００１５】
別の態様では、点属性値は、選択された間隔で曲線の高さを測定するステップと、前記高さを総和するステップとによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果を含む。いくつかの実施形態において、曲線の高さは、毎秒約２５ｘの間隔で計算される。
【００１６】
いくつかの態様では、これらの方法は、患者が肺癌を有する尤度を示す患者に対する複合スコアを作成することを含む。他の態様では、これらの方法は、取得された点属性値のサブセットを対応するｚスコアに変換するステップと、ｚスコアを組み合わせるステップとによって作成される複合スコアを含む。
【００１７】
別の態様では、本発明は、内科患者体内に悪性肺病変を有することと、悪性肺病変を有しないこととを効果的に弁別するための方法に関するものであり、この方法は
未確定肺病変を有する内科患者の身体上の基準点とインテロゲーション点（interrogation point）との間の伝導度を測定するように動作可能である測定デバイスを実現するステップであって、測定デバイスは、測定電極先端部と患者の身体の表面との間の接触圧力の制御を行うように構成されている、ステップと、
時間に関する伝導度インデックスのプロットが０または０に近い勾配を示すまで測定電極先端部と患者の身体の表面との間に十分な圧力を印加することによって測定デバイスにより複数の基準点と複数のインテロゲーション点との間の伝導度を測定して複数の曲線属性値を有する複数の伝導度曲線を含む少なくとも１つの患者データセットを取得するステップと、
少なくとも１つの患者データセットから取得された複数の曲線属性値を類似の測定ステップを使用して取得された以前に決定された対応するデータセットにおける複数の対応する曲線属性値と比較するステップであって、曲線属性値のうちの少なくとも１つは、曲線を形成するために測定された点の総数である、ステップとを含み、
以前に決定された対応するデータセットは、肺病変を有する患者の母集団から、（ｉ）悪性肺病変を有する第１のコホートと、（ｉｉ）悪性肺病変を有しない第２のコホートとを比較することによって決定されており、これにより、悪性肺病変を有する第１のコホートと悪性肺病変を有しない第２のコホートとを効果的に弁別するデータセットを取得し、それによって患者が悪性肺病変を有する尤度を決定する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、内科患者体内に悪性肺病変を有することと、悪性肺病変を有しないこととを効果的に弁別するための方法に関するものであり、この方法は
未確定肺病変を有する内科患者の身体上の基準点とインテロゲーション点との間の伝導度を測定するように動作可能である測定デバイスを実現するステップであって、測定デバイスは、測定電極先端部と患者の身体の表面との間の接触圧力の制御を行うように構成されている、ステップと、
時間に関する伝導度インデックスのプロットが０または０に近い勾配を示すまで測定電極先端部と患者の身体の表面との間に十分な圧力を印加することによって測定デバイスにより複数の基準点と複数のインテロゲーション点との間の伝導度を測定して複数の曲線属性値を有する複数の伝導度曲線を含む少なくとも１つの患者データセットを取得するステップと、
少なくとも１つの患者データセットから取得された複数の曲線属性値を類似の測定ステップを使用して取得された以前に決定された対応するデータセットにおける複数の対応する曲線属性値と比較するステップとを含み、
以前に決定された対応するデータセットは、患者の病変と類似の肺の領域内に配置された肺病変を有する患者の母集団から、（ｉ）悪性肺病変を有する第１のコホートと、（ｉｉ）悪性肺病変を有しない第２のコホートとを比較することによって決定されており、これにより、悪性肺病変を有する第１のコホートと悪性肺病変を有しない第２のコホートとを効果的に弁別するデータセットを取得し、それによって患者が悪性肺病変を有する尤度を決定する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、患者の肺病変は、右葉（ＲＬ）および左葉（ＬＬ）の１つまたは複数から選択された肺の領域内に存在し、以前に決定された対応するデータセットは、悪性肺病変を有するコホートおよび同じ肺配置に良性肺病変を有するコホートから取得される。いくつかの実施形態において、患者の肺病変は、右下葉（ＲＬＬ）、右中葉（ＲＭＬ）、右上葉（ＲＵＬ）、左下葉（ＬＬＬ）、および左上葉（ＬＵＬ）の１つまたは複数から選択された肺の領域内に存在し、以前に決定された対応するデータセットは、悪性肺病変を有するコホートおよび同じ肺配置に良性肺病変を有するコホートから取得される。
【００２０】
別の態様では、本発明は、内科患者体内に悪性肺病変を有することと、悪性肺病変を有しないこととを効果的に弁別するための方法に関するものであり、この方法は
未確定肺病変を有する内科患者の身体上の基準点とインテロゲーション点との間の伝導度を測定するように動作可能である測定デバイスを実現するステップであって、測定デバイスは、測定電極先端部と患者の身体の表面との間の接触圧力の制御を行うように構成されている、ステップと、
時間に関する伝導度インデックスのプロットが０または０に近い勾配を示すまで測定電極先端部と患者の身体の表面との間に十分な圧力を印加することによって測定デバイスにより複数の基準点と複数のインテロゲーション点との間の伝導度を測定して複数の曲線属性値を有する複数の伝導度曲線を含む少なくとも１つの患者データセットを取得するステップと、
少なくとも１つの患者データセットから取得された複数の曲線属性値を類似の測定ステップを使用して取得された以前に決定された対応するデータセットにおける複数の対応する曲線属性値と比較するステップとを含み、
以前に決定された対応するデータセットは、患者の肺病変と類似のサイズの肺病変を有する患者の母集団から、（ｉ）悪性肺病変を有する第１のコホートと、（ｉｉ）悪性肺病変を有しない第２のコホートとを比較することによって決定されており、これにより、悪性肺病変を有する第１のコホートと悪性肺病変を有しない第２のコホートとを効果的に弁別するデータセットを取得し、それによって患者が悪性肺病変を有する尤度を決定する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、内科患者体内に悪性肺病変を有することと、悪性肺病変を有しないこととを効果的に弁別するための方法に関するものであり、この方法は
未確定肺病変を有する内科患者の身体上の基準点とインテロゲーション点との間の伝導度を測定するように動作可能である測定デバイスを実現するステップであって、測定デバイスは、測定電極先端部と患者の身体の表面との間の接触圧力の制御を行うように構成されている、ステップと、
時間に関する伝導度インデックスのプロットが０または０に近い勾配を示すまで測定電極先端部と患者の身体の表面との間に十分な圧力を印加することによって測定デバイスにより複数の基準点と複数のインテロゲーション点との間の伝導度を測定して複数の曲線属性値を有する複数の伝導度曲線を含む少なくとも１つの患者データセットを取得するステップと、
少なくとも１つの患者データセットから取得された複数の曲線属性値を類似の測定ステップを使用して取得された以前に決定された対応するデータセットにおける複数の対応する曲線属性値と比較するステップであって、点属性値は、曲線の勾配が安定している点から曲線セグメントの時間に関する伝導度インデックスのプロットの曲線の下の面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果を含む、ステップとを含み、
以前に決定された対応するデータセットは、肺病変を有する患者の母集団から、（ｉ）悪性肺病変を有する第１のコホートと、（ｉｉ）悪性肺病変を有しない第２のコホートとを比較することによって決定されており、これにより、悪性肺病変を有する第１のコホートと悪性肺病変を有しない第２のコホートとを効果的に弁別するデータセットを取得し、それによって患者が悪性肺病変を有する尤度を決定する。
【００２２】
次の図面は、本発明を実施するための特定の実施形態であると現在考えられているものを示す。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】内科患者の表面上の第１の点と第２の点との間の伝導度の測定時に取得される伝導度データセットの代表的なプロットである。
【図２】疾病側バイアスを含む予測規則を決定するための方法を示す流れ図である。
【図３】複合スコアが連続型変数であるときのＲＯＣグラフである。
【図４】複合スコアが２値変数であるときのＲＯＣグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
図示されている実施形態の様々な要素が数字表示を付けられ、当業者が発明を作り、使用することを可能にするように本発明が説明される図面が次に参照される。次の説明は、本発明の原理の一例にすぎず、後の請求項を狭めるものとしてみなされるべきでないことは理解されるであろう。
【００２５】
本発明の現在好ましい実施形態を実施するために使用されるデバイスは、一般的に米国特許第８，１２１，６７７号（参照により本明細書に組み込まれている）に示されており、これは本発明のいくつかの原理による方法の実施において動作可能である。デバイスは、コンピュータアセンブリ、およびプローブシステムを含む。コンピュータアセンブリは、典型的には、モニタなどの、表示デバイスと通信するプロセッサおよびメモリを収容するためのハウジングを備える。キーボード、マウス、または同様のものなどの、１つまたは複数の入力デバイスも、コンピュータアセンブリと動作可能に関連付けられて備えられ得る。同様に、プリンタなどの出力デバイス、ＵＳＢポート、ネットワークコネクタ、メディアライター、および同様のものは、コンピュータと動作可能に関係して配設され得る。
【００２６】
プローブシステムは、典型的には、インテロゲーション電極を備える。現在好ましいインテロゲーション電極は、米国特許第８，１２１，６７７号において開示されている。望ましくは、インテロゲーション電極は、測定シーケンスにおいて被験者の皮膚に電極接触圧力をコンピュータ制御により印加することを可能にする構造を有する。そのようなコンピュータ制御は、望ましくは、プローブそれ自体によって測定されるようなリアルタイム伝導度データを包含するフィードバックループを含む。
【００２７】
プローブシステムは、基準電極も備える。好適な基準電極は、被験者の手に保持されるハンドヘルド型金属円筒電極、または臨床医によって付けられ得るスポットプローブを備え得る。基準電極として使用するために好適な別の種類の電極は、ＥＣＧモニタリング電極（ニューヨーク州ウチカ所在、ＣｏｎＭｅｄ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）である。そのような電極は、長期または短期のモニタリングおよび診断法のためのＥＣＧ機器の付属品用途で患者側で１回だけ使って使い捨てできるゲルタイプの心電図電極の形態で都合よく付属する。そのような電極は、通常の、または発汗性の粘着剤を有し得る。望ましくは、基準電極は、測定される被験者の皮膚の比較的広い領域と接触し、操作者を形成された電気回路から絶縁する構造を有する。電極は、電気伝導度データをコンピュータシステムに伝達するためにハウジング内に都合よく収容され得る伝導度測定機器と電気的に連通させられる。発汗性電極が貼り付けられ、操作者は、コンピュータ画面によって促されたときに電極ケーブル「スナップ」を移動する。
【００２８】
データ収集は、１つまたは複数の基準点に配設されている基準電極と、典型的には複数のインテロゲーション点に配設されているインテロゲーション電極との間の伝導度を時間の関数として、ある時間期間にわたって測定するステップを含む。肺癌の検出で使用するように動作可能であるものとしてよいいくつかのインテロゲーション点配置は、以下で説明されているように腕、手、肩、胸、および背中に置かれ、これらは次の表にまとめられている。
【００２９】
【表１】
0006337267.tif 000002
【００３０】
典型的には、基準電極は、肺癌の検出のためデータ収集時にインテロゲーション点から身体中線の反対側の被験者の手の甲に置かれる。すなわち、そのような場合に、「Ｒ」で終わるラベルを有するインテロゲーション点について、基準電極は被験者の左手に置かれ、逆も同様である。この一般化の例外は、点配置の次の詳細な説明において示される。
【００３１】
ＦＭＬ−１Ｒは、肋骨３と肋骨４との間で、第２および第３胸椎の棘突起の間の中点の側方、母指幅１．５個分に配置される。
ＦＭＬ−１ａＴＲは、胸骨上の中線または陥凹点から横に母指幅約２  １／２個分の第２の肋骨上に配置される。注意：ＦＭＬ−１Ｒに置かれた基準電極を使用する。
【００３２】
ＦＭＬ−１ｂＴＲは、胸鎖乳突筋の横挿入部と乳頭との間の直線上で第２の肋間間隙内に配置される。これは、中線から約母指幅約３  −３  １／２個分のところである。注意：ＦＭＬ−１Ｒに置かれた基準電極を使用する。
【００３３】
ＦＭＬ−１ｃＴＲは、第３の肋間間隙内で、中線から母指幅約３  １／２個分に配置される。注意：ＦＭＬ−１Ｒに置かれた基準電極を使用する。
ＦＭＬ−２ａＴＲは、鎖骨の下縁上の陥凹部内で、中線の側方、母指幅２個分に配置される。母指幅２個分の直線は、中線と乳頭線との間の中途に配置される。丸形基準電極を使用し、それを最低の肋間間隙内で背中の脊椎の中線の側方、母指幅２個分のところに置く。
【００３４】
ＦＭＬ−２ａＲは、鎖骨の下縁上の陥凹部内で、中線の側方、母指幅２個分に配置される。母指幅２個分の直線は、中線と乳頭線との間の中途に配置される。
ＦＭＬ−２ｂＲは、第１の肋間間隙内の胸の外側面上で、ＦＭＬ−２ｃより下の母指幅１個分、中線の側方、母指幅６個分に配置される。
【００３５】
ＦＭＬ−２ｃＲは、三角筋胸筋三角の中空部の中心において、鎖骨の肩峰端の下、胸の前外側面上で、中線の側方、母指幅６個分に配置される。三角筋胸筋三角を強調するために、あなたが抵抗を手に加えている間に、患者に手を前に伸ばすように求め、ＦＭＬ−２ｃをその中心に配置する。
【００３６】
ＦＭＬ−３ａＲは、上腕二頭筋の外側縁と上腕骨幹体との間の陥凹部内において、上腕の前外側面で、腋窩ひだの下、母指幅３個分およびＦＭ−４の上、母指幅６個分に配置される。
【００３７】
腋窩ひだと肘の肘窩横紋との間の距離を三等分にする。ＦＭＬ−３ａは、上三分の一と中三分の一との接合部にある。
ＦＭＬ−３ｂＲは、上腕の前外側面で、上腕二頭筋の外側縁と上腕骨幹体との間の陥凹部内の、腋窩ひだの下、母指幅３個分およびＦＭ−４の上、母指幅５個分に配置される。
【００３８】
ＦＭＬ−４Ｒは、上腕二頭筋の腱の橈骨側の陥凹部内で、肘の肘窩横紋上に配置される。
ＦＭＬ−５Ｒは、手首から前腕を上り橈側手根屈筋に沿って、腕橈骨筋に遭遇する点まで移動することによって配置される。
【００３９】
ＦＭＬ−６ａＲは、橈骨動脈上で、手根線の上６．３５ｃｍ（２  １／２インチ）または橈骨茎状突起の先頭の上２．５４ｃｍ（１インチ）に配置される。これは、腕橈骨筋および浅指屈筋の腱によって形成された接合部にある。
【００４０】
ＦＭＬ−６ｄＲは、橈骨茎状突起（手の掌側）の内側縁上の遠位横手根線（distal transverse wrist crease）から約２．５４ｃｍ（１インチ）近位に配置される。
ＦＭＬ−６ｅＲは、掌の付け根のところの遠位手根線の外側端に配置される。これは、舟状骨結節の外側縁の直接近位にある。
【００４１】
ＦＭＬ−７ａＲは、舟状骨と舟状骨結節の直接遠位にある大菱形骨との間に配置される。
ＦＭＬ−７ｂＲは、手の掌側、第一中手骨の近位骨幹端のところに配置される。
【００４２】
ＦＭＬ−７ｃＲは、尺側（手の掌側面）の第一中手骨の遠位骨幹端のところに配置される。
ＦＭＬ−８ａＲは、長母指伸筋腱溝の尺側の橈骨と舟状骨との間に配置される。
【００４３】
ＦＭＬ−８ｂＲは、橈骨側の母指の基節骨の遠位骨幹端のところに配置される。これは、遠位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
ＦＭＬ−８ｃＲは、尺側（手の背側面）の母指の中指節骨の近位骨幹端のところに配置される。これは、近位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
【００４４】
ＦＭＬ−８ｄＲは、尺側（手の背側面）の母指の基節骨の遠位骨幹端のところに配置される。これは、遠位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
ＦＭＬ−８ｅＲは、母指（背側面）の末節骨の近位骨幹端のところに配置される。これは、近位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
【００４５】
ＦＭＬ−８ｆＲは、尺側の母指の爪節骨の遠位骨幹端のところに配置される。これは、指の爪の側部との水平面上に置いたプローブにより指の側部上９０度の角度で測定される。
【００４６】
ＦＭＬ−９Ｒは、尺側（手の背側面）の第二指の中節骨の近位骨幹端のところに配置される。これは、近位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
ＦＭＬ−１０Ｒは、橈骨側（手の背側面）の第三指の中節骨の近位骨幹端のところに配置される。これは、近位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
【００４７】
ＦＭＬ−１１ａＲは、尺側（手の背側面）の第四指の爪節骨の遠位骨幹端のところに配置される。これは、指の側部上９０度の角度で測定される。
ＦＭＬ−１１ｂＲは、尺側（手の背側面）の第四指の中節骨の近位骨幹端のところに配置される。これは、近位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
【００４８】
ＦＭＬ−１２ａＲは、橈骨側（手の背側面）の小（第四）指の基節骨の遠位骨幹端のところに配置される。これは、遠位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
【００４９】
ＦＭＬ−１２ｂＲは、尺側の第五指の基節骨の近位骨幹端のところに配置される。これは、近位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
ＦＭＬ−１２ｃＲは、尺側（手の背側面）の第五指の爪節骨の遠位骨幹端のところに配置される。これは、指の爪の側部との水平面上に置いたプローブにより指の側部上９０度の角度で測定される。
【００５０】
ＦＭＬ−１Ｌは、肋骨３と肋骨４との間で、第２および第３胸椎の棘突起の間の中点の側方、母指幅１．５個分に配置される。
ＦＭＬ−１ａＴＬは、胸骨上の中線または陥凹点から横に親指幅約２  １／２個分の第２の肋骨上に配置される。注意：ＦＭＬ−１Ｌに置かれた基準電極を使用する。
【００５１】
ＦＭＬ−１ｂＴＬは、胸鎖乳突筋の横挿入部と乳頭との間の直線上で第２の肋間間隙内に配置される。これは、中線から約母指幅約３  −３  １／２個分のところである。ＦＭＬ−１Ｌに置かれた基準電極を使用する。
【００５２】
ＦＭＬ−１ｃＴＬは、第３の肋間間隙内で、中線から母指幅約３  １／２個分に配置される。ＦＭＬ−１Ｌに置かれた基準電極を使用する。
ＦＭＬ−２ａＴＬは、鎖骨の下縁上の陥凹部内で、中線の側方、母指幅２個分に配置される。母指幅２個分の直線は、中線と乳頭線との間の中途に配置される。基準電極を使用し、それを最低の肋間間隙内で背中の脊椎の中線の側方、母指幅２個分のところに置く。
【００５３】
ＦＭＬ−２ａＬは、鎖骨の下縁上の陥凹部内で、中線の側方、母指幅２個分に配置される。母指幅２個分の直線は、中線と乳頭線との間の中途に配置される。
ＦＭＬ−２ｂＬは、第１の肋間間隙内の胸の外側面上で、ＦＭＬ−２ｃより下の母指幅１個分、中線の側方、母指幅６個分に配置される。
【００５４】
ＦＭＬ−２ｃＬは、三角筋胸筋三角の中空部の中心において、鎖骨の肩峰端の下、胸の前外側面上で、中線の側方、母指幅６個分に配置される。三角筋胸筋三角を強調するために、あなたが抵抗を手に加えている間に、患者に手を前に伸ばすように求め、ＦＭＬ−２ｃをその中心に配置する。
【００５５】
ＦＭＬ−３ａＬは、上腕二頭筋の外側縁と上腕骨幹体との間の陥凹部内において、上腕の前外側面で、腋窩ひだの下、母指幅３個分およびＦＭ−４の上、母指幅６個分に配置される。
【００５６】
腋窩ひだと肘の肘窩横紋との間の距離を三等分にする。ＦＭＬ−３ａは、上三分の一と中三分の一との接合部にある。
ＦＭＬ−３ｂＬは、上腕の前外側面で、上腕二頭筋の外側縁と上腕骨幹体との間の陥凹部内の、腋窩ひだの下、母指幅３個分およびＦＭ−４の上、母指幅５個分に配置される。
【００５７】
ＦＭＬ−４Ｌは、上腕二頭筋の腱の橈骨側の陥凹部内で、肘の肘窩横紋上に配置される。
ＦＭＬ−５Ｌは、手首から前腕を上り橈側手根屈筋に沿って、腕橈骨筋に遭遇する点まで移動することによって配置される。
【００５８】
ＦＭＬ−６ａＬは、橈骨動脈上で、手根線の上６．３５ｃｍ（２  １／２インチ）または橈骨茎状突起の先頭の上２．５４ｃｍ（１インチ）に配置される。これは、腕橈骨筋および浅指屈筋の腱によって形成された接合部にある。
【００５９】
ＦＭＬ−６ｄＬは、橈骨茎状突起（手の掌側）の内側縁上の遠位横手根線から約２．５４ｃｍ（１インチ）近位に配置される。
ＦＭＬ−６ｅＬは、掌の付け根のところの遠位手根線の外側端に配置される。これは、舟状骨結節の外側縁の直接近位にある。
【００６０】
ＦＭＬ−７ａＬは、舟状骨と舟状骨結節の直接遠位にある大菱形骨との間に配置される。
ＦＭＬ−７ｂＬは、手の掌側、第一中手骨の近位骨幹端のところに配置される。
【００６１】
ＦＭＬ−７ｃＬは、尺側（手の掌側面）の第一中手骨の遠位骨幹端のところに配置される。
ＦＭＬ−８ａＬは、長母指伸筋腱溝の尺側の橈骨と舟状骨との間に配置される。
【００６２】
ＦＭＬ−８ｂＬは、橈骨側の母指の基節骨の遠位骨幹端のところに配置される。これは、遠位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
ＦＭＬ−８ｃＬは、尺側（手の背側面）の母指の中指節骨の近位骨幹端のところに配置される。これは、近位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
【００６３】
ＦＭＬ−８ｄＬは、尺側（手の背側面）の母指の基節骨の遠位骨幹端のところに配置される。これは、遠位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
ＦＭＬ−８ｅＬは、母指（背側面）の末節骨の近位骨幹端のところに配置される。これは、近位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
【００６４】
ＦＭＬ−８ｆＬは、尺側の母指の爪節骨の遠位骨幹端のところに配置される。これは、指の爪の側部との水平面上に置いたプローブにより指の側部上９０度の角度で測定される。
【００６５】
ＦＭＬ−９Ｌは、尺側（手の背側面）の第二指の中節骨の近位骨幹端のところに配置される。これは、近位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
ＦＭＬ−１０Ｌは、橈骨側（手の背側面）の第三指の中節骨の近位骨幹端のところに配置される。これは、近位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
【００６６】
ＦＭＬ−１１ａＬは、尺側（手の背側面）の第四指の爪節骨の遠位骨幹端のところに配置される。これは、指の側部上９０度の角度で測定される。
ＦＭＬ−１１ｂＬは、尺側（手の背側面）の第四指の中節骨の近位骨幹端のところに配置される。これは、近位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
【００６７】
ＦＭＬ−１２ａＬは、橈骨側（手の背側面）の小（第四）指の基節骨の遠位骨幹端のところに配置される。これは、遠位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
【００６８】
ＦＭＬ−１２ｂＬは、尺側の第五指の基節骨の近位骨幹端のところに配置される。これは、近位を指しているプローブにより４５度の角度で測定される。
ＦＭＬ−１２ｃＬは、尺側（手の背側面）の第五指の爪節骨の遠位骨幹端のところに配置される。これは、指の爪の側部との水平面上に置いたプローブにより指の側部上９０度の角度で測定される。
【００６９】
望ましくは、コンピュータシステム上で実行されるソフトウェアは、データ収集時に操作者を支援するようにプログラムされる。たとえば、画面に、デバイス操作者がインテロゲーションプローブを識別し、留置することを補助する強調表示されたインテロゲーション点オーバーレイを有する視覚的概略解剖図を表示し得る。画面の画像は、望ましくは、データ収集が連続する間に注目する各点について望ましいインテロゲーション点を操作者に知らせるために必要に応じて変化する。低レベル変調音などの、ユーザ知覚可能な出力が、受け入れ可能な測定の完了を検証するためにデバイス操作者にリアルタイムフィードバックを提供するように生成され得る。各コンダクタンス測定に対するコンダクタンス測定プロファイルが、モニタ上で視覚的に表示され得る。現在好ましいデバイスを使用する際に、コンダクタンス値は、各伝導度測定において毎秒２５回の速度でサンプリングされる。
【００７０】
さらに、正確で一貫性のある測定を保証するようにコンピュータ適用アルゴリズムがプローブ圧力を制御することが現在好ましい。したがって、プローブの動作時に皮膚表面に印加される圧力は、再現性があり、操作者の力に無関係である。コンピュータは、正確な読み取りを確実にし、読み取りの誤りを防ぐため、プローブ圧力をリアルタイムで調節する閾値曲線を電極先端部の接触時に実装する。測定セッションが完了した後、コンピュータシステムは、後処理のためにデータを記憶し得る。
【００７１】
インテロゲーション点における伝導度の時間ベースの測定の際に取得されたデータセットの代表的なプロットが図１に提示されている。ｘ軸は時間を表し、ｙ軸は測定された伝導度インデックスを表す。伝導度インデックスは、公称１．２または２．４ボルトで１Ｋオームから９９９Ｋオームまでの抵抗と等価である測定されたコンダクタンスとして定義される。デバイス内のファームウェアは、約１０マイクロアンペアの電流を保持し、電圧を測定し、次いで、コンダクタンスを計算する。コンピュータシステムのソフトウェア／ファームウェアは、望ましくは、指定された量のプローブ圧力を増加させるアルゴリズムを採用する。次いで、アルゴリズムは、一定のプローブ圧力を指令し、５秒間などの、一定の時間期間に測定安定性を監視する。電気伝導度は、データセットとしてある時間間隔においてインテロゲーション電極と基準電極との間で測定され、この情報は、コンピュータシステムに受け渡される。測定されたコンダクタンスは、０から１００の目盛りで正規化された伝導度インデックスとしてプロットされる。
【００７２】
図１のグラフに示されているデータセットから９個の属性が解析されるものとしてよく、これはそのようなプロットのいくつかの部分が次のように定義されることを説明している。
【００７３】
ベース最大（Base Max）（ｍａｘ）は、０勾配に達した後の最大伝導度インデックス値である。
ベース最小（Base Min）（ｍｉｎ）は、０勾配に達した後の最小伝導度インデックス値である。
【００７４】
ベース上昇（Base Rise）（ｒｉｓｅ）は、開始伝導度インデックスと０勾配での伝導度インデックスとの間の角度である。
ベース下降（Base Fall）（ｆａｌｌ）は、０勾配点での伝導度インデックスと測定終了時の伝導度インデックスとの間の角度である。
【００７５】
ベース下落（Base Drop）（ｄｒｏｐ）は、ベース最大とベース最小との間の差である。
０勾配の前の曲線下面積（Area under the curve prior to zero slope）（ａｕｃａ）は、開始から０勾配までの曲線の下の面積である。
【００７６】
０勾配の後の曲線下面積（Area under the curve after zero slope）（ａｕｃｂ）は、０勾配から測定の終了までの最後の５秒間の曲線の部分を表す曲線の下の面積である。
曲線下面積合計（Area under the curve total）（ａｕｃｔｏｔａｌ）は、測定の開始から測定の終了までの曲線の下の面積のパーセンテージである。
【００７７】
総サンプル数（Total Samples）（ｔｏｔａｌｓａｍｐ）は、行った曲線の測定の総数である。
測定の受け入れ可能性は、システムによって決定されるものとしてよく、臨床医は、コンピュータシステムから知覚可能なフィードバックを受け取り、データ収集操作の満足な完了を確認し得る。データが首尾よく収集されたかを決定するために評価され得るファクタは、１）０勾配への伝導度の上昇、コンピュータ制御、２）予想外の変動なしで持続タイムアウト値まで継続する信号測定、コンピュータ制御および操作者制御、３）０勾配を示す青色線が最初の２秒以内に現れない場合に測定は繰り返されるべきである、操作者制御、４）確認すべき３よりも大きい過剰な下落値、操作者制御、を含む。失敗した測定は、１）早すぎる０勾配−機械制御、２）０勾配の後の過剰な上昇または下落−機械制御、３）特に他の低い伝導度測定結果がない場合の第１の測定としての低伝導度測定−最大値が１０未満である場合に操作者制御再測定、４）第１の接触時のプローブリセットがない−操作者制御、を含む。
【００７８】
図３は、患者の病状を診断するのに効果的な点属性データに対する規則セットを決定するための操作可能な方法を説明する流れ図である。点属性限界基準を含む規則セットは、サンプル被験者の２つの治療群からの各被験者の身体上の１つまたは複数の点における伝導度データセットを取得することによって決定され得る。一方の治療群は、疾病を有すると診断されるべきであり、他方の治療群は、疾病を免れているべきである。伝導度測定は、被験者の治療群を知らないようにして行われ得る。伝導度データは、治療群への可視性とともに予測力を考慮して複数の点属性に拡大され得る。各点属性に対する正確度、または予測力は、「疾病」データを「無疾病」データと比較することによって決定され得る。複合スコアは、相対的点属性情報から作成され得る。
【００７９】
図２に示されている流れ図を参照すると、４１人の被験者に対する時間ベースの伝導度測定は、患者の皮膚上の６２個の点および９個の異なる属性に対する、１４０で示されているような、各患者の基準点で行われる。測定は、被験者の集団の帰属関係に左右されない。１５０において、取得されたデータは、５５８個の点属性に拡大される（測定された６２個の点×各点に対する９個の異なる属性＝５５８個の点属性）。
【００８０】
肺癌は、多くの場合、身体の片側（肺）にもっぱら存在し、サイドバイアスを示す。したがって、データ分析は、伝導度値に基づき疾病がどちらの側かを判定することを含み得る。図２に提示されているデータ分析は、全５５８個の点属性を含み、両方に配置されている点を表し、身体の左側に３１、右側に３１ある。
【００８１】
１６５においてブラインドが取り除かれ、最適データ分析（ODA）が１６０において実行される。ＯＤＡは、すべての点属性の組合せの弁別能力を評価するツールである。全体的なＯＤＡの正確度は、点属性の組合せが悪性または良性として正しく決定された症例の割合である。１７０において、肺癌の存在を示すことについて約７０％を超える正確度の限界基準を満たす２８個の点属性に対して閾値が存在すると決定される。．７０でのカットオフは任意であった−臨床上の重要性はこのカットオフに関連付けられていなかった。より高いまたはより低いかのいずれかの全体的なＯＤＡの正確度の基準が使用されていることもあり得る。
【００８２】
ｚスコアは、ファクタを等しい重みと判断するようにファクタを調節する一手段である。たとえば、ベース最大は、０から１００までの範囲内であり、ＡＵＣ合計は０から１までの範囲内である。ベース最大スコアが、ＡＵＣ合計スコアと組み合わされ、小野の等しい重みを有する場合、ｚスコアが使用される。ｚスコアは、値の加重平均を取ることによって計算される。複合スコアは、正確度合計を乗算した各ｚスコアを加算し、重みのすべての総和で除算することによって作成される。
【００８３】
各被験者に対する複合スコアは、１８０において示されているようにｚスコアを使用して計算される。図２を参照すると、その後、選択された値よりも高い正確度を有するそれらの点属性の組合せが組み合わされる。信頼水準が決定され得る。
【００８４】
一般に、伝導度が低いということは、癌の存在を示唆する。以下の表１に示されている「低伝導度の方向」は、評価された点属性の低い値または高い値が癌または低伝導度を示すかどうかを指示する。これは、大半の点属性については明らかであるが、ベース下落については明らかでない。
【００８５】
本発明は、内科患者体内に悪性肺病変を有することと、悪性肺病変を有しないこととを効果的に弁別するための方法を提供する。一態様では、これらの方法は、未確定肺病変を有する内科患者の身体上の基準点とインテロゲーション点との間の伝導度を測定するように動作可能である測定デバイスを実現するステップであって、測定デバイスは、測定電極先端部と患者の身体の表面との間の接触圧力の制御を行うように構成されている、ステップと、時間に関する伝導度インデックスのプロットが０または０に近い勾配を示すまで測定電極先端部と患者の身体の表面との間に十分な圧力を印加することによって測定デバイスにより複数の基準点と複数のインテロゲーション点との間の伝導度を測定して複数の曲線属性値を有する複数の伝導度曲線を含む少なくとも１つの患者データセットを取得するステップとを含む。これらの方法は、少なくとも１つの患者データセットから取得された複数の曲線属性値を類似の測定ステップを使用して取得された以前に決定された対応するデータセットにおける複数の対応する曲線属性値と比較するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、以前に決定された対応するデータセットは、肺病変を有する患者の母集団から、（ｉ）悪性肺病変を有する第１のコホートと、（ｉｉ）悪性肺病変を有しない第２のコホートとを比較することによって決定され、以前に決定された対応するデータセットの悪性肺病変は病変生検の結果を調べることによって決定され、それにより、悪性肺病変を有するコホートと悪性肺病変を有しないコホートとの間の効果的な弁別を行うデータセットを取得し、それにより、患者が悪性肺病変を有する尤度を決定する。
【００８６】
本発明のいくつかの実施形態において、以前に決定された対応するデータセット内の少なくとも１つの値は、患者が悪性病変を有する尤度を示す閾値を含む。他の実施形態において、以前に決定されたデータセットは、悪性肺病変を有する患者と悪性肺病変を有しない患者とを弁別するのに十分なＲＯＣ面積の限界基準を満たす複数の点属性に対する閾値をもたらす。さらに他の実施形態において、複数の点属性に対する閾値は、悪性肺病変を有する患者と悪性肺病変を有しない患者とを弁別するために約７０％を超えるＲＯＣ面積の限界基準を満たす。
【００８７】
別の態様では、本発明の方法において、以前に決定された対応するデータセットは、患者体内の病変と類似する肺の領域内に配置されている肺病変を有する患者の母集団から導出される。いくつかの実施形態において、患者の肺病変は、右葉（ＲＬ）および左葉（ＬＬ）の１つまたは複数から選択された肺配置に存在し、以前に決定された対応するデータセットは、悪性肺病変を有するコホートおよび肺の類似の領域内に良性肺病変を有するコホートから取得される。いくつかの実施形態において、患者の肺病変は、右下葉（ＲＬＬ）、右中葉（ＲＭＬ）、右上葉（ＲＵＬ）、左下葉（ＬＬＬ）、および左上葉（ＬＵＬ）の１つまたは複数から選択された肺配置に存在し、以前に決定された対応するデータセットは、悪性肺病変を有するコホートおよび肺の類似の領域内に良性肺病変を有するコホートから取得される。
【００８８】
本発明によれば、小さな悪性病変と小さな非悪性病変とを弁別する際に著しくより大きい臨床的値があると決定されている。以下の実験セクションにおいて説明されているように、驚くべきことに、本発明の生体コンダクタンス（bioconductance）法は、肺病変サイズに基づき層化された患者母集団に適用されたときに、悪性病変と非悪性病変とを弁別することができる改善された能力を備え得ることが発見された。いくつかの実施形態において、患者の肺病変は、以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された肺病変のサイズに類似したサイズである。さらに他の実施形態において、患者の肺病変および以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された肺病変のサイズは、０から約１５ｍｍまで、約１６から約３０ｍｍまで、または約３１ｍｍ以上からの範囲内である。他の実施形態において、患者の肺病変および以前に決定された対応するデータセットを取得するために使用された肺病変のサイズの差は、約２ｍｍ、５ｍｍ、１０ｍｍ、または１５ｍｍ以下である。
【００８９】
本発明の別の態様では、点属性値は、曲線を形成するために測定された点の総数を含む。いくつかの実施形態において、点属性値は、曲線の勾配が安定している点から曲線セグメントの時間に関する伝導度インデックスのプロットの曲線の下の面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果を含む。いくつかの実施形態において、点属性値は、曲線の勾配が安定している点から曲線セグメントの時間に関する伝導度インデックスのプロットの曲線の下の面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果を含み、曲線セグメントの持続時間は、少なくとも５秒を含む。さらに他の実施形態において、点属性値は、曲線の最後の５秒分を含む曲線セグメントの時間に関する伝導度インデックスのプロットの曲線の下の面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果をさらに含む。
【００９０】
別の態様では、点属性値は、選択された間隔で曲線の高さを測定するステップと、前記高さを総和するステップとによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果を含む。いくつかの実施形態において、曲線の高さは、毎秒約２５ｘの間隔で計算される。
【００９１】
いくつかの態様では、これらの方法は、患者が肺癌を有する尤度を示す患者に対する複合スコアを作成することを含む。他の態様では、これらの方法は、取得された点属性値のサブセットを対応するｚスコアに変換するステップと、ｚスコアを組み合わせるステップとによって作成される複合スコアを含む。
【００９２】
別の態様では、本発明は、内科患者体内に悪性肺病変を有することと、悪性肺病変を有しないこととを効果的に弁別するための方法に関するものであり、この方法は
未確定肺病変を有する内科患者の身体上の基準点とインテロゲーション点との間の伝導度を測定するように動作可能である測定デバイスを実現するステップであって、測定デバイスは、測定電極先端部と患者の身体の表面との間の接触圧力の制御を行うように構成されている、ステップと、
時間に関する伝導度インデックスのプロットが０または０に近い勾配を示すまで測定電極先端部と患者の身体の表面との間に十分な圧力を印加することによって測定デバイスにより複数の基準点と複数のインテロゲーション点との間の伝導度を測定して複数の曲線属性値を有する複数の伝導度曲線を含む少なくとも１つの患者データセットを取得するステップと、
少なくとも１つの患者データセットから取得された複数の曲線属性値を類似の測定ステップを使用して取得された以前に決定された対応するデータセットにおける複数の対応する曲線属性値と比較するステップであって、曲線属性値のうちの少なくとも１つは、曲線を形成するために測定された点の総数である、ステップとを含み、
以前に決定された対応するデータセットは、肺病変を有する患者の母集団から、（ｉ）悪性肺病変を有する第１のコホートと、（ｉｉ）悪性肺病変を有しない第２のコホートとを比較することによって決定されており、これにより、悪性肺病変を有する第１のコホートと悪性肺病変を有しない第２のコホートとを効果的に弁別するデータセットを取得し、それによって患者が悪性肺病変を有する尤度を決定する。
【００９３】
別の態様では、本発明は、内科患者体内に悪性肺病変を有することと、悪性肺病変を有しないこととを効果的に弁別するための方法に関するものであり、この方法は
未確定肺病変を有する内科患者の身体上の基準点とインテロゲーション点との間の伝導度を測定するように動作可能である測定デバイスを実現するステップであって、測定デバイスは、測定電極先端部と患者の身体の表面との間の接触圧力の制御を行うように構成されている、ステップと、
時間に関する伝導度インデックスのプロットが０または０に近い勾配を示すまで測定電極先端部と患者の身体の表面との間に十分な圧力を印加することによって測定デバイスにより複数の基準点と複数のインテロゲーション点との間の伝導度を測定して複数の曲線属性値を有する複数の伝導度曲線を含む少なくとも１つの患者データセットを取得するステップと、
少なくとも１つの患者データセットから取得された複数の曲線属性値を類似の測定ステップを使用して取得された以前に決定された対応するデータセットにおける複数の対応する曲線属性値と比較するステップとを含み、
以前に決定された対応するデータセットは、患者の病変と類似の肺の領域内に配置された肺病変を有する患者の母集団から、（ｉ）悪性肺病変を有する第１のコホートと、（ｉｉ）悪性肺病変を有しない第２のコホートとを比較することによって決定されており、これにより、悪性肺病変を有する第１のコホートと悪性肺病変を有しない第２のコホートとを効果的に弁別する
データセットを取得し、それによって患者が悪性肺病変を有する尤度を決定する。
【００９４】
いくつかの実施形態において、患者の肺病変は、右葉（ＲＬ）および左葉（ＬＬ）の１つまたは複数から選択された肺の領域内に存在し、以前に決定された対応するデータセットは、悪性肺病変を有するコホートおよび同じ肺配置に良性肺病変を有するコホートから取得される。いくつかの実施形態において、患者の肺病変は、右下葉（ＲＬＬ）、右中葉（ＲＭＬ）、右上葉（ＲＵＬ）、左下葉（ＬＬＬ）、および左上葉（ＬＵＬ）の１つまたは複数から選択された肺の領域内に存在し、以前に決定された対応するデータセットは、悪性肺病変を有するコホートおよび同じ肺配置に良性肺病変を有するコホートから取得される。
【００９５】
別の態様では、本発明は、内科患者体内に悪性肺病変を有することと、悪性肺病変を有しないこととを効果的に弁別するための方法に関するものであり、この方法は
未確定肺病変を有する内科患者の身体上の基準点とインテロゲーション点との間の伝導度を測定するように動作可能である測定デバイスを実現するステップであって、測定デバイスは、測定電極先端部と患者の身体の表面との間の接触圧力の制御を行うように構成されている、ステップと、
時間に関する伝導度インデックスのプロットが０または０に近い勾配を示すまで測定電極先端部と患者の身体の表面との間に十分な圧力を印加することによって測定デバイスにより複数の基準点と複数のインテロゲーション点との間の伝導度を測定して複数の曲線属性値を有する複数の伝導度曲線を含む少なくとも１つの患者データセットを取得するステップと、
少なくとも１つの患者データセットから取得された複数の曲線属性値を類似の測定ステップを使用して取得された以前に決定された対応するデータセットにおける複数の対応する曲線属性値と比較するステップとを含み、
以前に決定された対応するデータセットは、患者の肺病変と類似のサイズの肺病変を有する患者の母集団から、（ｉ）悪性肺病変を有する第１のコホートと、（ｉｉ）悪性肺病変を有しない第２のコホートとを比較することによって決定されており、これにより、悪性肺病変を有する第１のコホートと悪性肺病変を有しない第２のコホートとを効果的に弁別するデータセットを取得し、それによって患者が悪性肺病変を有する尤度を決定する。
【００９６】
別の態様では、本発明は、内科患者体内に悪性肺病変を有することと、悪性肺病変を有しないこととを効果的に弁別するための方法に関するものであり、この方法は
未確定肺病変を有する内科患者の身体上の基準点とインテロゲーション点との間の伝導度を測定するように動作可能である測定デバイスを実現するステップであって、測定デバイスは、測定電極先端部と患者の身体の表面との間の接触圧力の制御を行うように構成されている、ステップと、
時間に関する伝導度インデックスのプロットが０または０に近い勾配を示すまで測定電極先端部と患者の身体の表面との間に十分な圧力を印加することによって測定デバイスにより複数の基準点と複数のインテロゲーション点との間の伝導度を測定して複数の曲線属性値を有する複数の伝導度曲線を含む少なくとも１つの患者データセットを取得するステップと、
少なくとも１つの患者データセットから取得された複数の曲線属性値を類似の測定ステップを使用して取得された以前に決定された対応するデータセットにおける複数の対応する曲線属性値と比較するステップとを含み、点属性値は、曲線の勾配が安定している点から曲線セグメントの時間に関する伝導度インデックスのプロットの曲線の下の面積を測定することによって計算される曲線下面積（ＡＵＣ）測定結果を含む、ステップとを含み、
以前に決定された対応するデータセットは、肺病変を有する患者の母集団から、（ｉ）悪性肺病変を有する第１のコホートと、（ｉｉ）悪性肺病変を有しない第２のコホートとを比較することによって決定されており、これにより、悪性肺病変を有する第１のコホートと悪性肺病変を有しない第２のコホートとを効果的に弁別するデータセットを取得し、それによって患者が悪性肺病変を有する尤度を決定する。
実験結果
以下で説明されているように何回かの試験が実施され、これにより弁別能力が改善され得るかどうかを決定した。
試験１−総サンプル数および安定ＡＵＣ曲線測定を使用して改善された弁別
単一中心、単一治療群試験が実施され、これにより、以下で説明されているように、肺癌の診断におけるＣＴスキャンの補助手段としての生体コンダクタンススキャンプラットフォームの有用性を評価した。採用したアプローチは、ＲＯＣ面積を最大にする各点属性について別々に「被験者間」で最適な切点を選択し、次いで、これらのうちの上位５％を複合スコアに組み合わせるというものであった。生体コンダクタンスデバイスの実用性は、電気インピーダンス、または生体伝導度（bioconductivity）が、癌組織の存在の予測に役立ち得るという観察結果に基づく。皮膚のところで非侵襲的に行った低い伝導度測定の結果は、肺疾病、特に肺癌の指標となることが発見された。
点または測定配置
各患者について、各患者の皮膚の表面の６２カ所の配置と基準点との間の生体伝導度を測定するためのデバイスが使用された。これらの点は、両側に配置され、身体の左側に３１、右側に３１が配置される。これらの測定の配置は、上で詳しく説明されているように、皮膚表面上の特定の解剖学的配置にある。
属性
６２回の測定の各々は、生体コンダクタンス曲線（図２に示されているような）を生成するため使用され、各曲線は各曲線のいくつかのセグメントまたは特性に関連する９個の異なる属性によって特徴付けられる。伝導度は、次の表に基づき高いまたは低いかのいずれかの値として各属性内に反映される。
【００９７】
【表２】
0006337267.tif 000003
【００９８】
低い伝導度（悪性）を予測する複合スコアを導出するためのアプローチ
合計６２個の点があり、各々上記の９個の属性に基づき測定または特徴付けられ、合計６２×９＝５５８個の候補変数がある。一度に１つの変数を使用して低伝導度を最も示すこれらの変数は、最終の複合スコアに含まれるように選択される。この最終の複合スコアは、予測方程式を表す。
【００９９】
どの点属性組合せが最も高い予測性を有していたかを識別するために最適データ分析（ＯＤＡ）アプローチが使用された。ＯＤＡは、属性、または変数に関してグループを分類するための統計的アプローチである。与えられた変数について、２つのグループを分類するための最適な切点を見つける（≦切点ならば、一方のグループに分類し、＞切点ならば、他のグループに分類する）。最良の検査特性をもたらす切点は、最適な切点と考えられる。［Ｙａｒｎｏｌｄ，  ＰＲ，  Ｓｏｌｔｙｓｉｋ  ＲＣ．  Ｏｐｔｉｍａｌ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  Ｗｉｔｈ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ．  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，  Ａｍｅｒｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  ２００５］
統計ソフトウェアＳｔａｔａリリース１１を使用して分析が実行された［Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，  ＴＸ：  ＳｔａｔａＣｏｒｐ  ＬＰ，  ２００９］。Ｓｔａｔａルーチンは、各変数について別々に受信者動作特性（ＲＯＣ）面積を最大にした最適な切点を見つけるようにプログラムされた。このルーチンの妥当性は、いくつかの検定変数からの結果をＹａｒｎｏｌｄおよびＳｏｌｔｙｓｉｋのＯＤＡソフトウェアによってもたらされた結果と比較することによって確認された。
【０１００】
以下の複合スコア（予測方程式）の小見出しの下で説明されている「加重２値アプローチ（weighted binary approach）」を使用して、変数の上位５％、または点属性の組合せが、１つの複合スコアに組み合わされた。その節では、実際のデータを使用して規則が説明され実証されている。次いで、臨床医に馴染みのある用語（感度、特異度、およびＲＯＣ面積）で２値診断決定基準（悪性に対して正、悪性に対して負）および予測正確度を評価するために計算された検査特性を定義するために、ＲＯＣ面積を最大にした、複合スコアに対する最適な切点が使用された。
【０１０１】
様々な検査特性が、弁別能力の指標としてＯＤＡにおいて使用され得る。６つの検査特性は次の通りである。
【０１０２】
【表３】
0006337267.tif 000004
【０１０３】
正確度＝（正しい分類の数）／（行った分類の数）＝（ａ＋ｄ）／Ｎ
感度＝割合真陽性＝ａ／（ａ＋ｂ）＝患者が実際には１を有するときに悪性を有することが予測される回数の割合
特異度＝割合真陰性＝ｄ／（ｃ＋ｄ）＝患者が実際には１を有していないときに悪性を有しないことが予測される回数の割合
正予測値（ＰＰＶ）＝（悪性の数）／（予測される悪性の数）＝ａ／（ａ＋ｃ）＝１を有すると予測されたときに患者が悪性を有する回数の割合［使用しない：以下の注を参照］
負予測値（ＮＰＶ）＝（非悪性の数）／（予測される非悪性の数）＝ｄ／（ｂ＋ｄ）＝１を有しないと予測されたときに患者が悪性を有しない回数の割合［使用しない：以下の注を参照］
ＲＯＣ面積＝（感度＋特異度）／２、データが２×２の表に整理された後
［Ｃａｎｔｏｒ  ＳＢ，  Ｋａｔｔａｎ  ＭＷ．  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ＲＯＣ  ｃｕｒｖｅ  ｆｏｒ  ａ  ｂｉｎａｒｙ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｔｅｓｔ．  Ｍｅｄ  Ｄｅｃｉｓ  Ｍａｋｉｎｇ  ２０００；２０：４６８−４７０．］
この報告書では、弁別を最適化するために、ＲＯＣ面積を有する点属性の組合せが使用された。次いで、複合スコアを形成するためにＲＯＣ面積値の上位５％を有する点属性が使用された。
結果（上位５％のＲＯＣ面積）
Ｎ＝５５８個の点属性の組合せに対して、次の表に示されているように、最適な切点のところでＲＯＣ面積が観察された。
【０１０４】
【表４】
0006337267.tif 000005
【０１０５】
上位２８の（上位５％の）パーフォーマー（最高のＲＯＣ面積を有していた）は次の通りである。
【０１０６】
【表５】
0006337267.tif 000006
【０１０７】
複合スコア（予測方程式）
様々なアプローチを使用して、ＲＯＣ面積によって評価されるような、上位２８の最も高い弁別性を有する属性の組合せが複合スコアに組み合わされた。そのような一アプローチは、次のように加重２値アプローチである。２８回の測定の各々が、１または０に記録され、各測定切点によって定義される（切点より低い場合には１、設定より高い場合には０、下降および下落に対しては反対）。次いで、複合スコアは、ＲＯＣ面積を重みとして使用して、２８個の２値変数の加重平均として計算された。
【０１０８】
上記の表の中で識別されている上位２８のパーフォーマーを使用し、次のアルゴリズムを用いて各患者について複合スコアが計算された。
複合スコア＝（ＦＭＬ−１２ｂＲ下落＞１であれば１、そうでなければ０）×（０．８２０４）＋（ＦＭＬ−１２ｃＲ  ａｕｃａ＜  ２７９６であれば１、そうでなければ０）×（０．７２９９）  ．．．＋（ＦＭＬ−７ｃＬ  ｔｏｔａｌｓａｍｐ＜１８２であれば１、そうでなければ０）×（０．７２７０）／（０．８２０４＋０．７２９９＋．．．＋０．７２７０）
次の表に示されているように、悪性腫瘍を有するグループと悪性腫瘍を有しないグループとを比較して、複合スコアについて２サンプルｔ検定が計算された。
【０１０９】
【表６】
0006337267.tif 000007
【０１１０】
多重性に関してｐ値を調整する
この複合スコアを導出する際に、複数の点属性、各々に対する複数の可能な切点、および上位５％の最良のパーフォーマーに到達する複数の手段から多重性が生じる。この状況は、ゲノム規模の関連研究にいくぶん類似しており、数百万のマーカーがあり、各々それ自体の有意検定を有する。それらの研究では、ボンフェローニ補正が適用され、したがって、マーカーは、ｐ＜１０ｅ−８でない限り、有意であるとは決定されない。ゲノム規模の関連研究と同じアプローチを採用し、アルファは、１０ｅ−８に設定されており、これにより、偽陽性の結論（第一種過誤）（＜アルファ＝１０ｅ−８  ＝０．００００００１０＝１０００万分の１の確率）から保護する。Ｓｔａｔａソフトウェアを使用すると、ｔ＝−５．３２０７は、自由度３９で、９．５７１ｅ−８のｐ値を有し、これはアルファ＝１０ｅ−８よりも小さく、したがって、複合スコアは統計的に有意であったと結論され、悪性グループはより高い複合スコアを有し、良性グループよりも平均で０．４８高い。
【０１１１】
次の表に示されているように、複合スコアは、実際の悪性ステータス参照標準とクロス集計され、切点０．２９で最大ＲＯＣ面積＝９０．７が達成された。
【０１１２】
【表７】
0006337267.tif 000008
【０１１３】
切点＞０．２９において、ＲＯＣ面積は、９０．７％で最大になる。２×２の試験診断の検定表（ＲＯＣ面積上で最大）は次の通りである。
【０１１４】
【表８】
0006337267.tif 000009
【０１１５】
感度＝２６／２９＝８９．７％
特異度＝１１／１２＝９１．７％
ＲＯＣ面積＝（感度＋特異度）／２＝（８９．７＋９１．７）／２＝９０．７％
使用されたケースコントロール研究設計により偏った推定値であるため、ＰＰＶおよびＮＰＶは図示されていない。
ＲＯＣを解釈する
Ｈｏｓｍｅｒ  ＤＷおよびＬｅｍｅｓｈｏｗ  Ｓ．（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｌｏｇｉｓｔｉｃ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ．  ２ｎｄ  ｅｄ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．，  ２０００，  ｐ．  １６２）は、ＲＯＣ曲線の下の面積を解釈するために次の一般的規則を適用する。
【０１１６】
・  ＲＣＯ＝０．５は、弁別がないことを示唆している（すなわち、効果を指ではじくこと以下である）。
・  ０．７＜ＲＯＣ＜０．８は、受け入れ可能な弁別であると考えられる。
【０１１７】
・  ０．８＜ＲＯＣ＜０．９は、優秀な弁別であると考えられる。
・  ＲＯＣ＞０．９は、ぬきんでた弁別であると考えられる（実際にはこれを観察することは極端に例外的である）。
【０１１８】
図４は、複合スコアが連続型変数であるときのＲＯＣグラフを示している。
［０１３９］図５は、複合スコアが２値であるときのＲＯＣグラフを示している（上記の２×２の表とマッチする）。複合スコア（１＝悪性、０＝良性）を有する被験者ＩＤのリストが次の表に示されている。
【０１１９】
【表９−１】
0006337267.tif 000010
【０１２０】
【表９−２】
0006337267.tif 000011
【０１２１】
上記の複合スコアに基づき、悪性腫瘍を有する患者は、１症例を除くすべてにおいて正しく識別された（３つの症例においては偽陰性である）。したがって、このアプローチは、この方法の、高レベルの特異度および感度、さらには高い弁別能力を示している。
結論
上記のデータに基づき、生体コンダクタンス測定の結果が、悪性肺腫瘍を有する患者と悪性肺腫瘍を有しない患者とを弁別するために首尾よく使用され得ることが決定された。さらに、「総サンプル数」の追加の点属性は、悪性肺腫瘍を有する患者と悪性肺腫瘍を有しない患者とを弁別する能力を著しく改善したと決定された。それに加えて、曲線が安定したときに（すなわち、曲線の最後の５秒において）曲線の領域からの０勾配の後にＡＵＣを計算するステップも、悪性肺腫瘍を有する患者と悪性肺腫瘍を有しない患者とを弁別する能力を著しく改善したと決定された。
試験２−病変配置に基づく弁別
肺内の病変配置に基づく患者層化は、悪性病変と良性病変との弁別を改善することができるかどうかを決定するために別の試験が実施された。右下葉内に悪性病変を有する９人の患者が、次の表で説明されているように、右下葉、右中葉、および右上葉内に良性病変を有する７人の患者と比較された。
【０１２２】
【表１０】
0006337267.tif 000012
【０１２３】
Ｎ＝５５８個の点属性の組合せに対して、最適な切点のところで次のＲＯＣ面積が観察された。
【０１２４】
【表１１】
0006337267.tif 000013
【０１２５】
上位３２の（上位５％の）パーフォーマー（最高のＲＯＣ面積を有していた）は次の通りであった。
【０１２６】
【表１２−１】
0006337267.tif 000014
【０１２７】
【表１２−２】
0006337267.tif 000015
【０１２８】
実際の悪性度ステータス（参照標準）とともに複合スコアをクロス集計することで、切点０．６０２において最大ＲＯＣ面積＝１００％が達成される。
【０１２９】
【表１３】
0006337267.tif 000016
【０１３０】
２×２の試験診断の検定表（ＲＯＣ面積上で最大）は次の通りである。
【０１３１】
【表１４】
0006337267.tif 000017
【０１３２】
感度＝６／６＝１００％
特異度＝７／７＝１００％
ＲＯＣ面積＝（感度＋特異度）／２＝（１００＋１００）／２＝１００％
複合スコア（１＝悪性、０＝良性）を有する被験者ＩＤのリスティングが次の表に示されている。
【０１３３】
【表１５】
0006337267.tif 000018
【０１３４】
上記の複合スコアに基づき、悪性腫瘍を有する患者は、すべての症例において正しく識別された。
結論
上記の結果は、本明細書で説明されている方法が、肺における病変配置に基づき層化された患者グループに適用されるものとしてよく、弁別能力が改善されていることを示す。
試験３−病変配置に基づく弁別
肺内の病変配置に基づく患者層化は、悪性病変と良性病変との弁別を改善することができるかどうかを決定するために別の試験が実施された。右中葉内に悪性病変を有する３人の患者が、次の表で説明されているように、右下葉、右中葉、および右上葉内に良性病変を有する７人の患者と比較された。
【０１３５】
【表１６】
0006337267.tif 000019
【０１３６】
Ｎ＝５５８個の点属性の組合せに対して、最適な切点のところで次のＲＯＣ面積が観察された。
【０１３７】
【表１７】
0006337267.tif 000020
【０１３８】
上記の結果は、２つの点に対する完全な弁別を示している。
上位４５の（上位８．１％の）パーフォーマー（最高のＲＯＣ面積を有していた）は次の通りであった。
【０１３９】
【表１８−１】
0006337267.tif 000021
【０１４０】
【表１８−２】
0006337267.tif 000022
【０１４１】
実際の悪性度ステータス（参照標準）とともに複合スコアをクロス集計することで、切点０．９７７において最大ＲＯＣ面積＝１００％が達成される。
【０１４２】
【表１９】
0006337267.tif 000023
【０１４３】
２×２の試験診断の検定表（ＲＯＣ面積上で最大）は次の通りである。
【０１４４】
【表２０】
0006337267.tif 000024
【０１４５】
感度＝３／３＝１００％
特異度＝７／７＝１００％
ＲＯＣ面積＝（感度＋特異度）／２＝（１００＋１００）／２＝１００％
次の表は、複合スコア（１＝悪性、０＝良性）を有する被験者ＩＤのリスティングを提示している。
【０１４６】
【表２１】
0006337267.tif 000025
【０１４７】
上記の複合スコアに基づき、悪性腫瘍を有する患者は、すべての症例において正しく識別されている。
結論
上記の結果は、本明細書で説明されている方法が、肺における病変配置に基づき層化された患者グループに適用されるものとしてよいことを示す。
試験４−小さな（０〜１５ｍｍ）病変サイズに基づく弁別
病変サイズに基づく患者層化は、悪性病変と良性病変との弁別を改善することができるかどうかを決定するために別の試験が実施された。次の表で説明されているように、塊が０〜１５ｍｍのサイズ範囲である悪性病変を有する６人の患者が、同じサイズ範囲内の良性病変を有する５人の患者と比較された。
【０１４８】
【表２２】
0006337267.tif 000026
【０１４９】
Ｎ＝５５８個の点属性の組合せに対して、最適な切点のところで次のＲＯＣ面積が観察された。
【０１５０】
【表２３】
0006337267.tif 000027
【０１５１】
上位３８の（上位６．８％の）パーフォーマー（最高のＲＯＣ面積を有していた）は次の通りであった。
【０１５２】
【表２４−１】
0006337267.tif 000028
【０１５３】
【表２４−２】
0006337267.tif 000029
【０１５４】
実際の悪性度ステータス（参照標準）とともに複合スコアをクロス集計することで、切点０．５７９において最大ＲＯＣ面積＝１００％が達成される。
【０１５５】
【表２５】
0006337267.tif 000030
【０１５６】
２×２の試験診断の検定表（ＲＯＣ面積上で最大）は次の通りである。
【０１５７】
【表２６】
0006337267.tif 000031
【０１５８】
感度＝６／６＝１００％
特異度＝５／５＝１００％
ＲＯＣ面積＝（感度＋特異度）／２＝（１００＋１００）／２＝１００％
複合スコア（１＝悪性、０＝良性）を有する被験者ＩＤのリスティング
【０１５９】
【表２７】
0006337267.tif 000032
【０１６０】
上記の複合スコアに基づき、悪性腫瘍を有する患者は、すべての症例において正しく識別されている。
結論
上記の結果は、本明細書で説明されている方法が、腫瘍サイズに基づき層化された患者グループに適用されるものとしてよいことを示す。
試験５−中程度の（１６〜３０ｍｍ）病変サイズに基づく弁別
病変サイズに基づく患者層化は、悪性病変と良性病変との弁別を改善することができるかどうかを決定するために別の試験が実施された。次の表で説明されているように、塊が１６〜３０ｍｍのサイズ範囲である悪性病変を有する７人の患者が、同じサイズ範囲内の良性病変を有する４人の患者と比較された。
【０１６１】
【表２８】
0006337267.tif 000033
【０１６２】
Ｎ＝５５８個の点属性の組合せに対して、最適な切点のところで次のＲＯＣ面積が観察された。
【０１６３】
【表２９】
0006337267.tif 000034
【０１６４】
上位３３の（上位５．９％の）パーフォーマー（最高のＲＯＣ面積を有していた）は次の通りであった。
【０１６５】
【表３０−１】
0006337267.tif 000035
【０１６６】
【表３０−２】
0006337267.tif 000036
【０１６７】
実際の悪性度ステータス（参照標準）とともに複合スコアをクロス集計することで、切点０．３６１において最大ＲＯＣ面積＝１００％が達成される。
【０１６８】
【表３１】
0006337267.tif 000037
【０１６９】
２×２の試験診断の検定表（ＲＯＣ面積上で最大）は次の通りである。
【０１７０】
【表３２】
0006337267.tif 000038
【０１７１】
感度＝７／７＝１００％
特異度＝４／４＝１００％
ＲＯＣ面積＝（感度＋特異度）／２＝（１００＋１００）／２＝１００％
複合スコア（１＝悪性、０＝良性）を有する被験者ＩＤのリスティング
【０１７２】
【表３３】
0006337267.tif 000039
【０１７３】
上記の複合スコアに基づき、悪性腫瘍を有する患者は、すべての症例において正しく識別されている。
結論
上記の結果は、本明細書で説明されている方法を、より大きい腫瘍サイズに基づき層化された患者グループに適用することがさらに可能であることを示す。
【０１７４】
本発明は、特にいくつかの例示されている実施形態を参照しつつ説明されているが、本発明な範囲を制限することは意図されていない。本発明は、本発明の精神または本質的特徴から逸脱することなく他の特定の形式で具現化され得る。説明されている実施形態は、例示するものとして考えられ、制限するものとして考えられるべきでない。したがって、本発明の範囲は、前述の説明ではなく、付属の請求項によって指示される。請求項の同等性の意味および範囲内にある変更はすべて、本発明の範囲に包含されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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