(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による少なくとも１種類のベンゾジアゼピン
【化４９】
0006313286.tif 000065
（式中
ＷはＨであり；
ＸはＣＨ２であり；ｎは１であり；
ＹはＣＨ２であり；ｍは１であり；
ＺはＯであり；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ２は２−フルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−ピリジルであり、
Ｒ３はＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が−ＣＲ８＝Ｕ−Ｖ＝基（式中、Ｒ８は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜３ヒドロキシアルキルであり、ＵはＮまたはＣＲ９（式中、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜４アルコキシである）であり、ＶはＮまたはＣＨである）を形成しており、ｐがゼロである）
またはその薬学的に許容され得る塩を含む凍結乾燥または噴霧乾燥組成物であって、
該組成物は、少なくとも１種類の薬学的に許容され得る吸湿性賦形剤を含み、該吸湿性賦形剤は二糖類およびデキストランからなる群より選択される炭水化物であり、任意選択で該組成物は少なくとも部分的にアモルファスである、凍結乾燥または噴霧乾燥組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）による前記ベンゾジアゼピンは、３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパン酸メチル（レミマゾラム）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ベンゾジアゼピンの前記薬学的に許容され得る塩において、前記組成物がカチオン形態で製剤化されており、対イオンが、ベンゼンスルホン酸イオン（ベシル酸イオン）である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記デキストランが１５０ｋＤ未満の分子量を有するものである、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記二糖が、ラクトース、マルトース、スクロースおよびトレハロースからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、第１の吸湿性賦形剤と第２の吸湿性賦形剤との混合物を含むものである、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、二糖とデキストランとの混合物、好ましくはラクトースとデキストランとの混合物を含むものである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ラクトースとデキストランとの重量％比が１：１．０〜１：１０、好ましくは１：１．２〜１：５であり、より好ましくは１：１．５または１：４である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物中の吸湿性賦形剤の総量とベンゾジアゼピンまたはその塩の総量（塩基として計算）との重量％比が２０：１〜１：１、好ましくは１２：１〜３：１、最も好ましくは９：１〜３：１である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
医薬製剤である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載のカルボン酸エステル部分を有するベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容され得る塩、特にレミマゾラムを含む医薬組成物を調製するための、少なくとも１種類の二糖と少なくとも１種類のデキストランとの混合物の使用。
【請求項１２】
ａ）請求項１に記載のベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容され得る塩、特にレミマゾラムを含む溶液を準備する工程；
ｂ）二糖類およびデキストランからなる群より選択される炭水化物である少なくとも１種類の吸湿性賦形剤または少なくとも別の吸湿性賦形剤とのその混合物を添加する工程；
ｃ）工程ｂ）の溶液を凍結乾燥または噴霧乾燥によって乾燥させる工程
を含む、医薬組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物、およびその医薬品としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンゾジアゼピン化合物は、特定の受容体／塩化物イオンチャネル複合体上のＧＡＢＡＡ受容体として知られている部位に結合する能力で知られている。このベンゾジアゼピン化合物の結合により、阻害性神経伝達物質である７−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の該複合体への結合が増強され、それにより、通常の神経機能の抑止がもたらされる。ベンゾジアゼピン化合物での処置の治療目的は、特に、哺乳動物における鎮静もしくは催眠の発生、不安緩解の誘導、筋肉弛緩の誘導、痙攣の処置あるいは麻酔の導入および／または維持である。一般的には、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８版；Ｇｉｌｍａｎ，Ａ．Ｇ．；Ｒａｌｌ，Ｔ．Ｗ．；Ｎｉｅｓ，Ａ．Ｓ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｐ．編；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０；ｐｐ．３０３−３０４，３４６−３５８を参照のこと。
【０００３】
速い回復プロフィールがもたらされ得る短時間作用型ベンゾジアゼピンが臨床試験の対象となっている（Ｗ．Ｈｅｒｉｎｇら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  １９９６，１８９，８５（追補）；Ｊ．Ｄｉｎｇｅｍａｎｓｅら，Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ  １９９７，７９，５６７−５７４）。重要なさらなる化合物はＷＯ９６／２３７９０、ＷＯ９６／２０９４１およびＵＳ５６６５７１８に開示されている。ベンゾジアゼピノンについて記載された他の刊行物としては、Ｅ．ＭａｎｇｈｉｓｉおよびＡ．Ｓａｌｉｍｂｅｍｉ，Ｂｏｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．１９７４，１１３，６４２−６４４，Ｗ．Ａ．ＫｈａｎおよびＰ．Ｓｉｎｇｈ，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９７８，１０，１０５−１１１ならびにＪ．Ｂ．Ｈｅｓｔｅｒ，Ｊｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，６４３−６４７が挙げられる。ジアゼパム、ロラゼパムおよびミダゾラムなどのベンゾジアゼピンはすべて、肝依存性のプロセスによる代謝を受ける。実際において多くのベンゾジアゼピンの作用持続期間を長くするこのような肝臓機構により活性代謝産物が生成され得、これは、多くの場合、親薬物よりもずっとゆっくり代謝される（Ｔ．Ｍ．Ｂａｕｅｒら，Ｌａｎｃｅｔ  １９９５，３４６，１４５−７）。ベンゾジアゼピンの使用には、特に集中治療室において、ミダゾラムなどのベンゾジアゼピンの頻繁な使用が享受される場合、故意でない過鎮静が付随する（Ａ．Ｓｈａｆｅｒ，Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １９９８，２６，９４７−９５６）。
【０００４】
短時間作用型ベンゾジアゼピンは、さらにＷＯ２０００／６９８３６Ａ１にも開示されている。これに開示されているベンゾジアゼピンは、カルボン酸エステル部分を含み、非特異的組織エステラーゼによって不活化されるものである。
【０００５】
ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１には、ＷＯ２０００／６９８３６Ａ１に開示されたカルボン酸エステル部分を有するベンゾジアゼピンの高度に結晶性のベシル酸塩が開示されている。ＷＯ２００８／００７０８１Ａ１  ベンゾジアゼピンのエシル酸塩。
【０００６】
鎮静薬または麻酔剤として使用される製剤品は、通常、室温で保存される。したがって、室温で充分な安定性を示す短時間作用型ベンゾジアゼピンの製剤が提供される必要性が存在している。また、滅菌状態で提示されることが必要とされる製剤品、例えば、種々の経路による注射剤では、このような製剤を作製するために使用される方法は、確実な滅菌性、例えば無菌濾過が確保される様式で処理され得るものでなければならない。
【０００７】
特に、本発明の目的は、ＷＯ２０００／６９８３６Ａ１、ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１およびＷＯ２００８／００７０８１Ａ１に開示されているような短時間作用型ベンゾジアゼピンの室温で充分な安定性を有する薬学的に許容され得る組成物を見出すことであった。
【０００８】
このような化合物を用いて行なった試験では、該化合物の水溶液は室温で充分な安定性を有しておらず、短時間内に激しい分解を示すことが示された。したがって、代替アプローチが見出されなければならなかった。
【０００９】
水に不安定性の化合物を安定化させるための既知の手法は凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）法である。しかしながら、ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１のベンゾジアゼピンを凍結乾燥させるだけでは、このベンゾジアゼピンの満足のいく安定性は得られなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００８／００７０７１号
【特許文献２】国際公開第２０００／６９８３６号
【特許文献３】国際公開第２００８／００７０８１号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８版；Ｇｉｌｍａｎ，Ａ．Ｇ．；Ｒａｌｌ，Ｔ．Ｗ．；Ｎｉｅｓ，Ａ．Ｓ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｐ．編；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０；ｐｐ．３０３−３０４，３４６−３５８
【非特許文献２】Ｗ．Ｈｅｒｉｎｇら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  １９９６，１８９，８５（追補）
【非特許文献３】Ｊ．Ｄｉｎｇｅｍａｎｓｅら，Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ  １９９７，７９，５６７−５７４
【非特許文献４】Ｅ．ＭａｎｇｈｉｓｉおよびＡ．Ｓａｌｉｍｂｅｍｉ，Ｂｏｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．１９７４，１１３，６４２−６４４
【非特許文献５】Ｗ．Ａ．ＫｈａｎおよびＰ．Ｓｉｎｇｈ，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９７８，１０，１０５−１１１
【非特許文献６】Ｊ．Ｂ．Ｈｅｓｔｅｒ，Ｊｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，６４３−６４７
【非特許文献７】Ｔ．Ｍ．Ｂａｕｅｒら，Ｌａｎｃｅｔ  １９９５，３４６，１４５−７
【非特許文献８】Ａ．Ｓｈａｆｅｒ，Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １９９８，２６，９４７−９５６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、ここに、ベンゾジアゼピンと吸湿性賦形剤との混合物を製剤化した場合、および／またはその凍結乾燥製剤が少なくとも部分的にアモルファスである場合、安定な凍結乾燥製剤が得られ得ることを見出した。また、択一的な乾燥方法、すなわち噴霧乾燥を用いて同じ効果が得られ得ることが示された。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は賦形剤である。
【図２】図２は活性製剤である。
【図３】図３はプラセボ製剤である。
【図４】図４は、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）または４０℃／７５％ＲＨで１３週間の保存後の％で示すレミマゾラム（ＲＥＭ）の加水分解による分解物の製剤である。
【図５Ａ】図５Ａ〜Ｄは、ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態１のＳＨＥＬＸファイルの形態で表形式にした結晶学的座標および他の関連データである。
【図５Ｂ】図５Ａ〜Ｄは、ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態１のＳＨＥＬＸファイルの形態で表形式にした結晶学的座標および他の関連データである。
【図５Ｃ】図５Ａ〜Ｄは、ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態１のＳＨＥＬＸファイルの形態で表形式にした結晶学的座標および他の関連データである。
【図５Ｄ】図５Ａ〜Ｄは、ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態１のＳＨＥＬＸファイルの形態で表形式にした結晶学的座標および他の関連データである。
【図６Ａ】図６Ａ〜Ｃは、ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態２のＳＨＥＬＸファイルの形態で表形式にした結晶学的座標および他の関連データである。
【図６Ｂ】図６Ａ〜Ｃは、ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態２のＳＨＥＬＸファイルの形態で表形式にした結晶学的座標および他の関連データである。
【図６Ｃ】図６Ａ〜Ｃは、ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態２のＳＨＥＬＸファイルの形態で表形式にした結晶学的座標および他の関連データである。
【図７Ａ】図７Ａ〜Ｂは、ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態１の結合の長さである。
【図７Ｂ】図７Ａ〜Ｂは、ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態１の結合の長さである。
【図８Ａ】図８Ａ〜Ｃは、ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態１の結合角である。
【図８Ｂ】図８Ａ〜Ｃは、ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態１の結合角である。
【図８Ｃ】図８Ａ〜Ｃは、ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態１の結合角である。
【図９】図９は、ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態２の結合の長さである。
【図１０】図１０は、ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態２の結合角である。
【図１１】図１１はロットＡ０１Ｐ３１０の安定性データである。
【図１２】図１２はロットＡ０１Ｐ３１０の安定性データ（続き）である。
【図１３】図１３はロットＡ０１Ｐ３１０の促進安定性データである。
【図１４】図１４はロットＡ０１Ｐ３１０の促進安定性データ（続き）である。
【図１５】図１５はロットＰ３１０−０１の長期安定性データである。
【図１６】図１６はロットＰ３１０−０１の長期安定性データ（続き）である。
【図１７】図１７はロットＰ３１０−０１の促進安定性データである。
【図１８】図１８はロットＰ３１０−０１の促進安定性データ（続き）である。
【図１９】図１９はロット０２６ＣＮＳ２７の長期安定性データである。
【図２０】図２０はロット０２６ＣＮＳ２７の長期安定性データ（続き）である。
【図２１】図２１はロット０２６ＣＮＳ２７の促進安定性データである。
【図２２】図２２はロット０２６ＣＮＳ２７の促進安定性データ（続き）である。
【図２３】図２３はロットＧ３８４の長期安定性データである。
【図２４】図２４はロットＧ３８４の長期安定性データ（続き）である。
【図２５】図２５はロットＧ３８４の促進安定性データである。
【図２６】図２６はロットＧ３８４の促進安定性データ（続き）である。
【図２７】図２７はロットＰ０２３０８の長期安定性データである。
【図２８】図２８はロットＰ０２３０８の長期安定性データ（続き）である。
【図２９】図２９はロットＰ０２３０８の促進安定性データである。
【図３０】図３０はロットＰ０２３０８の促進安定性データ（続き）である。
【図３１】図３１はロット２５ＣＮＳ２７の長期安定性データである。
【図３２】図３２はロット２５ＣＮＳ２７の長期安定性データ（続き）である。
【図３３】図３３はロット２５ＣＮＳ２７の長期安定性データ（続き）である。
【図３４】図３４はロット２５ＣＮＳ２７の促進安定性データである。
【図３５】図３５はロット２５ＣＮＳ２７の促進安定性データ（続き）である。
【図３６】図３６はロット２５ＣＮＳ２７の促進安定性データ（続き）である。
【図３７】図３７はロットＰ０２３０８の長期安定性データ（Ｔ＝３６Ｍ）である。
【図３８】図３８はロットＰ０２３０８の長期安定性データ（Ｔ＝３６Ｍ）（続き）である。
【図３９】図３９は凍結乾燥製剤中の各成分のラマンスペクトルである：各長方形の範囲は、結晶性の凍結乾燥ＣＮＳ７０５６Ｂ（左）および凍結乾燥ラクトース（右）の明白なピーク（１つまたは複数）を示す。
【図４０】図４０は、ラクトース：結晶性ＣＮＳ７０５６Ｂ（上）、凍結乾燥（アモルファス）ＣＮＳ７０５６Ｂ（真ん中）および凍結乾燥ラクトース（アモルファス）（下）の状態のＣＮＳ７０５６Ｂの凍結乾燥製剤中の各成分のラマンスペクトルである。
【図４１】図４１は、凍結乾燥製剤のラマンマッピングエリア内で選択された結晶性ＣＮＳ７０５６Ｂ（上３つ）および参照としての純粋な結晶性（形態Ｉ）のＣＮＳ７０５６Ｂ（下）の代表的なラマンスペクトルである。
【図４２】図４２は、最初の時間点ｔ＝０におけるロット１２ＰＭ５２９−８−１、１２ＰＭ５２９−８−２、１２ＰＭ５２９−９−１およびＰＭ０２３２／１２の安定性試験の結果をまとめた表である。
【図４３】図４３は、時間点ｔ＝４週における１２ＰＭ５２９−８−２、１２ＰＭ５２９−９−１およびＰＭ０２３２／１２の安定性試験の結果をまとめた表である。
【図４４】図４４は、時間点ｔ＝１３週におけるロット１２ＰＭ５２９−８−１、１２ＰＭ５２９−８−２、１２ＰＭ５２９−９−１およびＰＭ０２３２／１２の安定性試験の結果をまとめた表である。
【図４５】図４５はロットＬ１０Ｒ５の安定性試験の結果をまとめた表である。
【図４６】図４６はロットＬ１０Ｒ１０の安定性試験の結果をまとめた表である。
【図４７】図４７はロットＬ１０Ｒ５Ｓ８７の安定性試験の結果をまとめた表である。
【図４８】図４８はロットＬ２０Ｒ５の安定性試験の結果をまとめた表である。
【図４９】図４９はロットＬ４Ｍ１１０Ｒ５およびＬ４Ｍ１１０Ｒ１０の安定性試験の結果をまとめた表である。
【図５０】図５０はロットＬ２Ｍ１１０Ｒ５の安定性試験の結果をまとめた表である。
【図５１】図５１はロットＬ２Ｍ１１０Ｒ１０の安定性試験の結果をまとめた表である。
【図５２】図５２は、ＣＮＳ７０５７Ｂ：ラクトース：デキストラン製剤のデキストラン含有量の関数としての臨界温度である。
【図５３】図５３は、ＣＮＳ７０５６Ｂ製剤のデキストラン：ラクトース比に対する崩壊温度である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
少なくとも１つのカルボン酸エステル部分を含む少なくとも１種類のベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、
ａ）少なくとも１種類の薬学的に許容され得る吸湿性賦形剤を含む、および／または
ｂ）該組成物が少なくとも部分的にアモルファスである
組成物。
（項目２）
前記ベンゾジアゼピンが式（Ｉ）
【化４９】
0006313286.tif 000002
（式中
ＷはＨ、Ｃ１〜Ｃ４の分枝鎖または直鎖アルキルであり；
ＸはＣＨ２、ＮＨ、またはＮＣＨ３であり；ｎは１または２であり；
ＹはＯまたはＣＨ２であり；ｍは０または１であり；
ＺはＯであり；ｐは０または１であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ７の直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ７の分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２はフェニル、２−ハロフェニルまたは２−ピリジルであり、
Ｒ３はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、またはＮＯ２であり；
（１）Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ５とＲ６は一体となって、該ジアゼピン環に二重結合によって連結される単一の酸素またはＳ原子を表し、ｐはゼロまたは１であるか；あるいは（２）Ｒ４とＲ５が一体となって該ジアゼピン環内の二重結合であり、Ｒ６がＮＨＲ７基（式中、Ｒ７はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ベンジルまたは独立してハロゲン置換基で一置換もしくは二置換されたベンジル、Ｃ１〜４アルキルピリジルまたはＣ１〜４アルキルイミダゾリルである）を表し、ｐがゼロであるか；あるいは（３）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が−ＣＲ８＝Ｕ−Ｖ＝基（式中、Ｒ８は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜３ヒドロキシアルキルであり、ＵはＮまたはＣＲ９（式中、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜４アルコキシである）であり、ＶはＮまたはＣＨである）を形成しており、ｐがゼロである）
による化合物である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
ｐがゼロであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が−ＣＲ８＝Ｕ−Ｖ＝基（式中、Ｒ８は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜３ヒドロキシアルキルであり、ＵはＮまたはＣＲ９（式中、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜４アルコキシである）であり、ＶはＮまたはＣＨである）を形成している、項目２に記載の組成物。
（項目４）
ＷがＨであり；ＸがＣＨ２であり、ｎが１であり；ＹがＣＨ２であり、ｍが１であり；
Ｒ１がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ２が２−フルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−ピリジルであり；
Ｒ３がＣｌまたはＢｒである、
項目２または３に記載の組成物。
（項目５）
前記ベンゾジアゼピンが式（Ｉ）
【化５０】
0006313286.tif 000003
による化合物であって、
ＷがＨであり；
ＸがＣＨ２であり；ｎが１であり；
ＹがＣＨ２であり；ｍが１であり；
ＺがＯであり；ｐが０または１であり；
Ｒ１がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ２が２−フルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−ピリジルであり；
Ｒ３がＣｌまたはＢｒであり；
（１）Ｒ４がＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ５とＲ６が一体となって、該ジアゼピン環に二重結合によって連結される単一の酸素またはＳ原子を表し、ｐがゼロまたは１であるか；あるいは（２）Ｒ４とＲ５が一体となって該ジアゼピン環内の二重結合であり、Ｒ６がＮＨＲ７基（式中、Ｒ７はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ベンジルまたは独立してハロゲン置換基で一置換もしくは二置換されたベンジル、Ｃ１〜４アルキルピリジルまたはＣ１〜４アルキルイミダゾリル（ａｌｋｙｌｍｉｄａｚｏｌｙｌ）である）を表し、ｐがゼロであるか；あるいは（３）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が−ＣＲ８＝Ｕ−Ｖ＝基（式中、Ｒ８は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜３ヒドロキシアルキルであり、ＵはＮまたはＣＲ９（式中、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜４アルコキシである）であり、ＶはＮまたはＣＨである）を形成しており、ｐがゼロである、項目１に記載の組成物。
（項目６）
ｐがゼロであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が−ＣＲ８＝Ｕ−Ｖ＝基（式中、Ｒ８がメチルであり、ＵがＣＨ２であり、ＶがＮである）を形成しており；
ＷがＨであり；ＸがＣＨ２であり、ｎが１であり；ＹがＣＨ２であり、ｍが１であり；
Ｒ１がＣＨ３であり；Ｒ２が２−ピリジルであり；Ｒ３がＢｒである、
項目２〜４のいずれかに記載の組成物。
（項目７）
前記ベンゾジアゼピンが薬学的に許容され得る塩の形態である、前記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目８）
前記薬学的に許容され得る塩において前記ベンゾジアゼピンがカチオン形態で製剤化されており、対イオンが、ハロゲン化物イオン、特に、フッ化物イオン、塩化物イオンまたは臭化物イオン、硫酸イオン、有機硫酸イオン、スルホン酸イオン、有機スルホン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、サリチル酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、マレイン酸イオン、ギ酸イオン、マロン酸イオン、コハク酸イオン、イセチオン酸イオン、ラクトビオン酸イオンおよびスルファミン酸イオンから選択される、前記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目９）
前記対イオンが、有機硫酸イオンおよびスルホン酸イオン、特に、芳香族硫酸イオンおよびスルホン酸イオンから選択される、項目７に記載の組成物。
（項目１０）
前記対イオンがベンゼンスルホン酸イオン（ベシル酸イオン）である、項目８に記載の組成物。
（項目１１）
前記ベンゾジアゼピン塩がレミマゾラムベシル酸塩である、項目９に記載の組成物。
（項目１２）
前記ベンゾジアゼピン塩がトシル酸塩、特にレミマゾラムトシル酸塩である、項目８に記載の組成物。
（項目１３）
前記ベンゾジアゼピン塩がエシル酸塩、特にレミマゾラムエシル酸である、項目８に記載の組成物。
（項目１４）
前記吸湿性賦形剤が、安定な水和物を形成することができる化合物である、前記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目１５）
前記吸湿性賦形剤が有機物質であり、好ましくは、炭水化物および／または有機ポリマーから選択される、前記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目１６）
前記吸湿性賦形剤が１５０ｋＤ未満の分子量を有するものである、項目１４または１５に記載の組成物。
（項目１７）
前記炭水化物がデキストラン分子である、項目１５または１６に記載の組成物。
（項目１８）
前記炭水化物が単糖類およびＣ２〜６−オリゴ糖から選択される、項目１５または１６に記載の組成物。
（項目１９）
前記炭水化物が二糖であり、好ましくは、ラクトース、マルトース、スクロースおよびトレハロースからなる群より選択される、項目１８に記載の組成物。
（項目２０）
前記有機ポリマーがポリビニルピロリドンであり、好ましくは、５〜４０ｋＤの分子量を有するものである、項目１６または１７に記載の組成物。
（項目２１）
前記組成物が、第１の吸湿性賦形剤と第２の吸湿性賦形剤との混合物を含むものである、前記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目２２）
前記第１の賦形剤が二糖である、項目２１に記載の組成物。
（項目２３）
前記二糖が、ラクトース、マルトース、スクロースおよびトレハロースからなるリストより選択される、項目２２に記載の組成物。
（項目２４）
前記第２の賦形剤がポリマー、好ましくは多糖または有機ポリマーである、項目２１〜２３に記載の組成物。
（項目２５）
前記多糖が、デキストランであり、好ましくは８０ＫＤ以下の分子量を有するデキストランである、項目２４に記載の組成物。
（項目２６）
前記第１の賦形剤と前記第２の賦形剤との重量％比が２０：１〜１：１０、好ましくは５：１〜１：５、より好ましくは１：１．５または１：４である、項目２１〜２５のいずれかに記載の組成物。
（項目２７）
前記組成物が、固形、好ましくは凍結乾燥状態であり、ラクトースとデキストランとの混合物を含むものである、前記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目２８）
ラクトースとデキストランとの重量％比が１：１．０〜１：１０、好ましくは１：１．２〜１：５であり、より好ましくは１：１．５または１：４である、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）
前記組成物中の賦形剤の総量とベンゾジアゼピンまたは塩の総量（塩基として計算）との重量％比が少なくとも１：１、好ましくは９：１〜４．５：１、最も好ましくは６：１である、前記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目３０）
前記賦形剤が炭水化物であり、前記ベンゾジアゼピンがレミマゾラムである、項目２９に記載の組成物。
（項目３１）
前記組成物中の吸湿性賦形剤の総量とベンゾジアゼピンまたはその塩の総量（塩基として計算）との重量％比が２０：１〜１：１、好ましくは１２：１〜３：１、最も好ましくは９：１〜３：１である、前記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目３２）
前記組成物が、固体の状態であり、好ましくは凍結乾燥固体である、前記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目３３）
前記組成物が、−２０℃より上の崩壊温度を有する化合物（崩壊温度調整剤）を含むものである、前記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目３４）
前記崩壊温度調整剤が、スクロース−エピクロルヒドリン−コポリマー（好ましくはＦｉｃｏｌｌ（登録商標））、ゼラチンおよびヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）からなる群より選択され、ＨＥＳが好ましい、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
前記ベンゾジアゼピンまたはその塩は、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％がアモルファスである、上記の項目のいずれかに記載の組成物。
（項目３６）
医薬製剤である上記の項目のいずれかに記載の組成物。
（項目３７）
５〜５０％の量の上記の項目のいずれかに記載のベンゾジアゼピンまたはその塩、および５０％〜９５％の量の少なくとも１種類の吸湿性炭水化物を含む、項目３６に記載の医薬組成物。
（項目３８）
カルボン酸エステル部分を有するベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容され得る塩、特にレミマゾラムを含む医薬組成物を調製するための、少なくとも１種類の二糖と少なくとも１種類のデキストランとの混合物の使用。
（項目３９）
ａ）ベンゾジアゼピンを含む溶液を準備する工程；
ｂ）少なくとも１種類の吸湿性賦形剤または少なくとも２種類の吸湿性賦形剤の混合物を添加する工程；
ｃ）工程ｂ）の溶液を凍結乾燥または噴霧乾燥によって乾燥させる工程
を含む、医薬組成物を調製する方法。
したがって、本発明の第１の態様は、少なくとも１種類のベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容され得る塩と少なくとも１種類の薬学的に許容され得る吸湿性賦形剤との混合物を含む組成物であって、該ベンゾジアゼピンが少なくとも１つのカルボン酸エステル部分を含むものである組成物である。
【００１５】
本発明によれば、該ベンゾジアゼピンは好ましくは式（Ｉ）
【００１６】
【化１】
0006313286.tif 000004
【００１７】
（式中
ＷはＨ、Ｃ１〜Ｃ４の分枝アルキル、または直鎖アルキルであり；
ＸはＣＨ２、ＮＨ、またはＮＣＨ３であり；ｎは１または２であり；
ＹはＯまたはＣＨ２であり；ｍは０または１であり；
ＺはＯであり；ｐは０または１であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ７の直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ７の分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２はフェニル、２−ハロフェニルまたは２−ピリジルであり、
Ｒ３はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、またはＮＯ２であり；
（１）Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ５とＲ６は一体となって、該ジアゼピン環に二重結合によって連結される単一の酸素またはＳ原子を表し、ｐはゼロまたは１であるか；あるいは（２）Ｒ４とＲ５が一体となって該ジアゼピン環内の二重結合を形成しており、Ｒ６がＮＨＲ７基（式中、Ｒ７はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ベンジルまたは独立してハロゲン置換基で一置換もしくは二置換されたベンジル、Ｃ１〜４アルキルピリジルまたはＣ１〜４アルキルイミダゾリルである）を表し、ｐがゼロであるか；あるいは（３）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が−ＣＲ８＝Ｕ−Ｖ＝基（式中、Ｒ８は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜３ヒドロキシアルキルであり、ＵはＮまたはＣＲ９（式中、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル）であり、ＶはＮまたはＣＨである）を形成しており、ｐがゼロである）
による化合物である。
【００１８】
用語「アリール」は単独または組合せで、本明細書において、非置換であってもよく、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４の分枝鎖または直鎖アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノなどから選択される１つ以上、特に１〜３つの置換基で置換されていてもよい単環式または多環式の基、好ましくは、単環式または二環式の基（例えば、フェニルまたはナフチル）と定義する。用語「ヘテロアリール」は、本明細書において、任意選択で縮合ベンゼン環を有していてもよい５員または６員の複素環式芳香族基と定義し、ここで、前記５員または６員の複素環式芳香族基は、非置換であってもよく、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４の分枝鎖または直鎖アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノなどから選択される１つ以上、特に１〜３つの置換基で置換されていてもよい。用語「アルコキシ」は単独または組合せで、本明細書において、酸素原子を介して親分子サブユニットに結合されるアルキル基を包含すると定義する。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。用語「アラルキル」は、本明細書において、水素原子のうちの１個がアリール基で置き換えられているアルキル基と定義する。用語「ヘテロアラルキル」は、本明細書において、水素原子のうちの１個がヘテロアリール基で置き換えられているアルキル基と定義する。
【００１９】
例示的な分枝鎖または直鎖のＣ１〜４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。例示的なＣ１〜７の直鎖アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。例示的なＣ３〜７の分枝鎖アルキル基としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびイソヘキシルが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。例示的なＣ３〜７シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。例示的なＣ１〜４ハロアルキル基としては、１種類以上のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで独立して置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００２０】
Ｒ４とＲ５とＲ６の基が一体となって−ＣＲ８＝Ｕ−Ｖ＝基を形成しており、ｐが０である式（Ｉ）の化合物は本発明の好ましい一実施形態を表し、式（ＩＩ）：
【００２１】
【化２】
0006313286.tif 000005
【００２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは式（Ｉ）について示した意味を有する）
の化合物によって簡便に表され得る。
【００２３】
さらに好ましいものは、式（Ｉ）
【００２４】
【化３】
0006313286.tif 000006
【００２５】
の化合物であって、
ＷがＨであり；
ＸがＣＨ２であり；ｎが１であり；
ＹがＣＨ２であり；ｍが１であり；
ＺがＯであり；ｐが０または１であり；
Ｒ１がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ２が２−フルオロフェニル（ｈｅｎｙｌ）、２−クロロフェニルまたは２−ピリジルであり；
Ｒ３がＣｌまたはＢｒであり；
（１）Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ５とＲ６は一体となって、該ジアゼピン環に二重結合によって連結される単一の酸素またはＳ原子を表し、ｐはゼロまたは１であるか；あるいは（２）Ｒ４とＲ５が一体となって該ジアゼピン環内の二重結合であり、Ｒ６がＮＨＲ７基（式中、Ｒ７はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ベンジルまたは独立してハロゲン置換基で一置換もしくは二置換されたベンジル、Ｃ１〜４アルキルピリジルまたはＣ１〜４アルキルイミダゾリル（ａｌｋｙｌｍｉｄａｚｏｌｙｌ）である）を表し、ｐがゼロであるか；あるいは（３）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が−ＣＲ８＝Ｕ−Ｖ＝基（式中、Ｒ８は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜３ヒドロキシアルキルであり、ＵはＮまたはＣＲ９（式中、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜４アルコキシである）であり、ＶはＮまたはＣＨである）を形成しており、ｐがゼロである化合物である。
【００２６】
好ましくは、特に式（ＩＩ）による化合物において、ＷがＨであり、ＸがＣＨ２であり、ｎが１であり；ＹがＣＨ２であり、ｍが１であり；Ｒ１がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が２−フルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−ピリジルであり；Ｒ３がＣｌまたはＢｒであり；Ｒ８がＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＯＨであり；Ｒ９がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２Ｏ−ｔ−ブチルであり；ＵがＣＲ９またはＮであり；ＶがＮまたはＣＨである。
【００２７】
このような化合物の中でも、特に好ましいのは式（ＩＩ）による化合物であって、各化合物の式中においてＷがＨであり、ＸがＣＨ２であり、ｎが１であり、ＹがＣＨ２であり、ｍが１であり、各化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、ＵおよびＶが以下のとおりのものである：
【００２８】
【化４】
0006313286.tif 000007
【００２９】
このような化合物の中でも、最も好ましいのは、ＷがＨであり、ＸがＣＨ２であり、ｎが１であり、ＹがＣＨ２であり、ｍが１であり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２が２−ピリジルであり、Ｒ３がＢｒであり、Ｒ８がＣＨ３であり、ＵがＣＨであり、ＶがＮであるレミマゾラム（ＩＮＮ）である。ＩＵＰＡＣシステムによれば、レミマゾラムは３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパン酸メチルである。これは、ＰＡＩＯＮ  ＡＧ（Ａａｃｈｅｎ）により国際表示「ＣＮＳ７０５６」において臨床開発されたものである。また、ＣＮＳ７０５６のベシル酸塩形態は「ＣＮＳ７０５６Ｂ」と称されている（後掲の実験データ参照）。
【００３０】
式（Ｉ）および（ＩＩ）による化合物は立体中心を有する。本発明によれば、他方のエナンチオマーを実質的に含有していないエナンチオマー的に純粋な形態が使用され得るが、ラセミ混合物を使用してもよい。
【００３１】
本発明による組成物はベンゾジアゼピンの遊離形態を含むものであってもよいが、本発明の好ましい一実施形態では、ベンゾジアゼピンは塩の形態で、特に、無機塩または有機塩の形態で使用される。非常に好ましい一実施形態では、ベンゾジアゼピンはカチオン形態の塩で使用される。
【００３２】
カチオン型ベンゾジアゼピンの対イオンは、好ましくは、ハロゲン化物イオン、特に、フッ化物イオン、塩化物イオンまたは臭化物イオン、硫酸イオン、有機硫酸イオン、スルホン酸イオン、有機スルホン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、サリチル酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、マレイン酸イオン、ギ酸イオン（ｆｏｒｍｉａｔｅ）、マロン酸イオン、コハク酸イオン、イセチオン酸イオン、ラクトビオン酸イオンおよびスルファミン酸イオンから選択される。
【００３３】
本発明の塩は、ベンゾジアゼピンと適当な酸との反応、特に、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、スルファミン酸、エタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸との反応によって得られる。
【００３４】
好ましい一実施形態では、対イオンが、有機硫酸イオンおよび有機スルホン酸イオン、特に、芳香族硫酸イオンおよび芳香族スルホン酸イオンから選択される。非常に好ましい一実施形態では、有機スルホン酸イオン、好ましくは芳香族スルホン酸イオン、特に、ｐ−トルエンスルホン酸（トシル酸イオン）、ナフタレン−２−スルホン酸、エタンスルホン酸（エシル酸イオン）またはベンゼンスルホン酸が対イオンとして使用され、ここで、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸イオン）が最も好ましい対イオンである。
【００３５】
本発明による最も好ましい塩はレミマゾラムのベシル酸塩（ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１に開示）またはエシル酸塩（ＷＯ２００８／００７０８１Ａ１に開示）である。また、レミマゾラムのトシル酸塩も好ましく、ＷＯ２０１３０２９４３１Ａ１の主題である。
【００３６】
本発明の一態様による組成物は、少なくとも１種類の薬学的に許容され得る吸湿性賦形剤を含むものである。吸湿性賦形剤は有機物質であっても無機物質であってもよいが、好ましくは有機物質である。吸湿性賦形剤そのものは水を含まないものであるが、吸湿性賦形剤に加えて水を存在させてもよい。吸湿性賦形剤は、好ましくは安定な水和物を形成することができる化合物である。
【００３７】
吸湿性賦形剤は、好ましくは、標準条件（２５℃、１０１３，２５ｈＰａ）下で水分子に可逆的に結合し、好ましくはさらに、充分な真空および／または加熱を適用すると水分子を放出することができる物質である。逆も同様に、真空および／または加熱の適用による脱水後に得られた吸湿性賦形剤は、再度、水分子に結合することができる。標準温度条件（２５℃）下では、水和型吸湿性賦形剤の水蒸気圧は好ましくは２３ｈＰａ未満、より好ましくは２０ｈＰａ未満、優先的には１５ｈＰａ未満、特に１０ｈＰａ未満である。特に好ましい一実施形態では、水和型吸湿性賦形剤の水蒸気圧は２〜２０ｈＰａ、より好ましくは５〜１５ｈＰａである。脱水型吸湿性賦形剤は、好ましくは、該吸湿性物質１ｇあたり少なくとも０．０１ｇ、より好ましくは少なくとも０．０３ｇ、特に少なくとも０．０５ｇまたは少なくとも１ｇの水に結合する能力を有するものである。好ましい一実施形態では、脱水型吸湿性賦形剤は、該吸湿性物質１ｇあたり５ｇまで、より好ましくは１０ｇまで、特に２０ｇまでの水に結合することができるものである。
【００３８】
本発明による有機系吸湿性賦形剤は、好ましくは、４００ｋＤ未満、好ましくは３５０ｋＤ未満、より好ましくは１００ｋＤ未満、特に好ましくは２０ｋＤ未満、さらに好ましくは１ｋＤ未満の分子量を有するものである。最も好ましい一実施形態では、吸湿性賦形剤は０．１ｋＤ未満の分子量を有するものである。
【００３９】
本発明によれば、用語「賦形剤」は、薬物物質に意図的に添加され、使用される量では薬理学的特性を有していてはならない成分と定義される。かかる賦形剤は、加工処理、可溶性もしくは溶解、目的の投与経路による薬物送達が補助される、または安定性が補助されるなんらかの他の有益な目的をもたらすものであり得る。
【００４０】
本発明の状況において、「薬学的に許容され得る」の定義は、活性成分の生物学的活性の有効性を妨げず、投与対象の宿主に毒性でない任意の物質を包含していることを意図する。
【００４１】
好ましい一実施形態では、有機系吸湿性賦形剤は炭水化物および／または有機ポリマーから選択される。
【００４２】
本発明によれば、「炭水化物」は、実験式Ｃｍ（Ｈ２Ｏ）ｎ（式中、ｍはｎと異なり得る）を有する有機化合物である。構造的には、炭水化物はポリヒドロキシアルデヒドおよびポリヒドロキシケトンと説明され得る。用語「糖類（ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）」または「糖（ｓｕｇａｒ）」は、以下で本明細書において用いている場合、炭水化物という用語の同義語である。炭水化物は４つの化学物質群：単糖類、二糖類、オリゴ糖および多糖類に分けられる。本明細書において定義する炭水化物は、炭水化物のすべての修飾体、誘導体および類似体（例えば、（カルボキシル基、リン酸基および／または硫酸エステル基を含有している酸性糖類）を包含している。
【００４３】
非常に好ましい一実施形態では、有機系吸湿性賦形剤は、炭水化物または種々の炭水化物の少なくとも２種類の型の混合物である。好適な炭水化物は、例えば、アミロース、アミロペクチン、アルギネート、デキストラン、デンプンならびに単糖、二糖およびオリゴ糖である。
【００４４】
本発明者らは、好都合な再構成時間を有するベンゾジアゼピン、特にレミマゾラム塩の安定な固形の製剤／組成物（例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥組成物）を調製するためには、吸湿性炭水化物またはその混合物の使用が特に好適であることを見出した。
【００４５】
好ましい一実施形態では、炭水化物は１５０ｋＤ未満、好ましくは１００ｋＤ未満、特に８０ｋＤ未満、特に好ましくは２０ｋＤ未満、さらに好ましくは１ｋＤ未満（例えば、０．５ｋＤ未満）の分子量を有するものである。好ましい一実施形態では、オリゴ糖または多糖は、鎖が非環状である、すなわち環状のヘミアセタールまたはヘミケタールでない。
【００４６】
特に好ましい一実施形態では、１５０ｋＤ未満、好ましくは１００ｋＤ未満、特に８０ｋＤ未満の分子量を有するデキストランが吸湿性賦形剤として使用される。非常に好ましいデキストランは５〜８０ｋＤ、特に１０〜４０ｋＤの分子量を有するものである。
【００４７】
特に好ましい別の実施形態では、単糖またはオリゴ糖が吸湿性賦形剤として、単独の吸湿性賦形剤として、または少なくとも１種類のさらなる吸湿性賦形剤（デキストランなど）との混合物のいずれかで使用され、ここで、オリゴ糖は好ましくは非環状である。この実施形態では、炭水化物は、好ましくは単糖類およびＣ２〜６−オリゴ糖、特に二糖類から選択される。二糖は、好ましくはラクトース、マルトース、スクロースおよびトレハロースから選択され、最も好ましくはラクトースである。また別の実施形態では、２種類以上の二糖類（特に、ラクトースを含める）が使用され得る。このような二糖類をさらなる賦形剤（例えば、デキストラン）と合わせてもよい。
【００４８】
非常に好ましい別の実施形態では、有機系吸湿性賦形剤はポリマー、好ましくはポリアクリレートまたはビニルポリマー、より好ましくはポリビニルピロリドンである。
【００４９】
好ましい一実施形態では、ポリビニルピロリドンは１５０ｋＤ未満、好ましくは１００ｋＤ未満、特に５０ｋＤ未満の分子量を有するものである。非常に好ましいポリビニルピロリドンは５〜４０ｋＤ、特に１０〜３０ｋＤの分子量を有するものである。
【００５０】
本発明のさらなる一実施形態では、吸湿性賦形剤は、少なくとも２種類の異なる吸湿性賦形剤、特に、厳密には２、３、４、５種類またはそれ以上の賦形剤の混合物である。このような少なくとも２種類の異なる賦形剤は同じ化学的性質のものであってもよく、例えば、どちらも炭水化物であるか、またはどちらも有機ポリマーである。あるいはまた、異なる化学的性質のものであってもよく、例えば、１種類以上が炭水化物であり、１種類以上が有機ポリマーである。本発明の好ましい一実施形態では、該組成物は少なくとも２種類の炭水化物の混合物を含むものである。
【００５１】
このような少なくとも２種類の炭水化物は同じ型の炭水化物によるものであってもよく、例えば、すべてがそれぞれ、単糖類、二糖類、オリゴ糖または多糖類であるものである。択一的に、該炭水化物は異なる型の炭水化物であるもの、例えば、１種類以上の単糖を１種類以上の二糖と合わせたものなどであってもよい。好ましいのは少なくとも１種類の二糖と少なくとも１種類以上の多糖の組合せである。
【００５２】
特に好ましいのは１種類の二糖と１種類の多糖の組合せである。
【００５３】
二糖は好ましくはラクトースであり、多糖は好ましくは、特に８０ＫＤ以下の分子量を有するデキストランである。該組成物は、好ましくはレミマゾラムを、好ましくはベシル酸塩、エシル酸塩またはトシル酸塩の状態で含むものである。特に重要なのはそのベシル酸塩である。
【００５４】
本発明の特に好ましい炭水化物の混合物は、以下の表に示す組合せを含むもの、または該組合せからなるものである。
【００５５】
【化５】
0006313286.tif 000008
【００５６】
上記の二糖／デキストラン混合物を有する組成物は、好ましくはレミマゾラムを、そのベシル酸塩、エシル酸塩またはトシル酸塩のいずれかの状態で含むものである。特に好ましいのはベシル酸塩である。
【００５７】
上記に概要を示したように、本発明者らは、本発明による組成物、特に、少なくとも１種類の二糖（ラクトースなど）と少なくとも１種類のデキストランとの混合物を有する組成物では、許容され得る凍結乾燥時間（また、「全サイクル持続期間（ｔｏｔａｌ  ｃｙｃｌｅ  ｄｕｒａｔｉｏｎ））とも称する）および／または再構成時間を有する安定な固形の、特に凍結乾燥または噴霧乾燥製剤が形成され得ることを見出した。本発明によれば、好都合な再構成時間は５分以下、好ましくは３分以下、より好ましくは２分間またはさらに１分間である。１分間の再構成時間がさらに好ましく、１分未満の再構成時間が最も好ましい。
【００５８】
本発明の組成物の凍結乾燥時間は、好都合には１２０時間未満、好ましくは１００時間未満、より好ましくは８０時間未満、さらにより好ましくは７０時間未満、具体的には６６時間である。
【００５９】
この凍結乾燥時間の削減は、特に、一次乾燥工程が−２５℃で１００ｍＴｏｒｒ未満（例えば、９０〜１００ｍＴｏｒｒ）または−１５℃以上で３５０〜７５０ｍＴｏｒｒにて行なわれる場合に適用される。
【００６０】
本発明者らは、ポリマー、特に多糖、より具体的にはデキストランの量と、凍結乾燥に必要とされる時間との間の相関関係：炭水化物賦形剤の混合物中の多糖の量を増やすと該組成物の崩壊温度が上がり、それに伴って凍結乾燥に必要とされる時間が低減されることを見出した。例えば、レミマゾラム塩を有し、さらにラクトースとデキストランを１：１の重量比で含む組成物では９９時間の凍結乾燥時間が示されるが、ラクトースとデキストランが１：４の重量比である同じ組成物で必要とされる凍結乾燥時間はわずか６６時間以下である。
【００６１】
賦形剤混合物（異なる化学的性質または異なる型の賦形剤（上記））において、第１の該賦形剤（例えば、二糖）と第２の該賦形剤（例えば、デキストラン）との重量％比は１：１〜１：１０、より好ましくは１：１〜１：６、さらにより好ましくは１：１〜１：５、特に好ましくは１：１．０〜１：４．５の範囲であり得る。具体的な一実施形態では、前記重量％比は１：１．５または１：４である。第１の賦形剤は特にラクトースであり、第２の該賦形剤は好ましくはデキストラン、特にデキストラン７０またはデキストラン４０である。
【００６２】
ラクトースを水和物として使用してもよい。しかしながら、特に明白に記載していない限り、本明細書で示す重量比および濃度はラクトースに関するものである。同じことが本発明による好適な他の賦形剤にも当てはまる。
【００６３】
混合物中の多糖の相対量が該混合物中の二糖の相対量を超える場合が特に好ましい。したがって、炭水化物の混合物の５０重量％以上、より好ましくは６０重量％以上が多糖であり得、８０重量％以上がさらにより好ましい。該二元混合物において、残部は好ましくは二糖である。本発明のこのような実施形態では凍結乾燥時間を改善すること、すなわち、より高い崩壊温度を得ることが可能である。好ましくは、多糖はデキストランである。
【００６４】
本発明の組成物は、ベンゾジアゼピンまたはその塩（好ましくは、レミマゾラムのベシル酸塩またはトシル酸塩である）を５〜５０重量％の相対量で、より好ましくは８〜２５重量％の相対量で、さらにより好ましくは１０〜２０重量％の相対量で、具体的には１０または１９重量％の相対量で含むものであり得る。注意すべきは、本発明の組成物中のベンゾジアゼピン、特にレミマゾラムの相対量、重量比などはすべて、特に明白に記載（ｏｕｔｉｎｅｄ）していない限り遊離塩基として計算している。
【００６５】
本発明の組成物は、５０〜９５重量％の相対量、より好ましくは７５〜９２重量％の相対量、さらにより好ましくは８０〜９０重量％の相対量、具体的には８１または９０重量％の相対量の総量の吸湿性賦形剤（好ましくは、炭水化物または炭水化物の混合物である）を含むものであり得る。
【００６６】
組成物中の吸湿性賦形剤の総量とベンゾジアゼピンまたはその塩の総量（遊離塩基として計算）との重量％比は好ましくは少なくとも１：１、より好ましくは少なくとも２：１、３：１または４：１、特に少なくとも５：１、６：１、７：１または９：１である。特に好ましい実施形態では、組成物中の吸湿性賦形剤の総量とベンゾジアゼピンまたはその塩の総量（遊離塩基として計算）との重量％比は１：１〜１００：１、特に、３：１〜５０：１、より好ましくは５：１〜２５：１、最も好ましくは７：１〜１５：１、最も好ましい実施形態では１３：１である。
【００６７】
本発明の一実施形態では、該組成物は吸湿性賦形剤のみを含むものである。
【００６８】
一態様において、本発明の組成物は−２０．５℃より上、好ましくは−１８°より上、より好ましくは−１５．５℃より上の崩壊温度を有するものである。
【００６９】
さらなる一態様では、本発明の組成物は、−２０℃より上の崩壊温度を有する少なくとも１種類の化合物（崩壊温度調整剤）の添加によって該組成物の崩壊温度を上げる。
【００７０】
さらなる一態様では、本発明の組成物は、さらに、−２０℃より上の崩壊温度を有する少なくとも１種類の化合物（以下、本明細書において「崩壊温度調整剤」と称する）を含むものである。この成分を該組成物に添加し、次いでこれをさらに乾燥させ（特に、凍結乾燥によって）、固形組成物を形成する。
【００７１】
本発明による崩壊温度調整剤は、スクロース−エピクロルヒドリン−コポリマー（Ｆｉｃｏｌｌ（登録商標）など）、ゼラチンおよびヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）またはデキストランからなる群より選択され得る。本発明の好ましい一実施形態では、崩壊温度調整剤はＨＥＳである。本発明のまた別の好ましい実施形態では、崩壊温度調整剤はデキストランである。
【００７２】
崩壊温度調整剤は、本発明の組成物中に１〜７５重量％の相対量、より好ましくは５〜５０重量％の相対量、さらにより好ましくは１０〜４０重量％の相対量で存在させ得る。崩壊温度調整剤が吸湿性賦形剤と同一であってもよい。
【００７３】
用語「崩壊温度」は、本発明の状況において用いる場合、固形組成物（「ケーク」）の軟化が構造の「崩壊」まで進行する（凍結乾燥顕微鏡検査（Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ（ＦＤＭ））によって観察され得る現象）温度に関するものである。結晶化中の系では、最低共融点（Ｔｅｕ）を超えた場合に崩壊が起こる。結晶化中でない系では、崩壊温度は、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて測定され得るガラス転移温度（Ｔｇ）によって判断される。崩壊温度の判断は当業者の常識である。したがって、アモルファス物質では、崩壊温度はそのガラス転移温度によって示される。
【００７４】
したがって、用語「崩壊」は、特に、固形組成物（ケーク）の完全な構造の喪失および／またはその体積の少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、８５％、９５％もしくは１００％の減少に関するものである。体積の減少および構造の完全性の喪失は、既知の方法論、例えば限定されないが、目視検査またはブルナウアー・エメット・テラー（ＢＥＴ）表面積解析を用いて測定され得る。
【００７５】
本発明の一態様では、対イオンによって該塩が吸湿性となり得る。したがって、この実施形態では、ベンゾジアゼピンの塩が賦形剤も構成する。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、本発明による組成物に、少なくとも１種類の吸湿性賦形剤に加えて、さらなる薬学的に許容され得る担体および／または賦形剤を含めてもよい。該さらなる担体および／または賦形剤は、使用する場合は、もちろん、製剤のその他の成分と適合性であるという意味で許容され得るものでなければならず、患者に対して有害であってはならない。したがって、本発明は、さらなる一実施形態において、本明細書において先に規定した組成物ならびに薬学的に許容され得るさらなる担体および／または賦形剤を提供する。該さらなる担体および／または賦形剤は、例えば、アスコルビン酸、グリシン、グリシン塩酸塩、塩化ナトリウム、糖アルコールおよびその混合物から選択される得る。好ましい一実施形態では、該さらなる賦形剤は、糖アルコール、特にＣ３〜６糖アルコール、より好ましくはＣ６糖アルコールから選択される。
【００７７】
本発明の状況において、糖アルコール（ポリオール、多価アルコールまたはポリアルコールとしても知られている）は、カルボニル基（アルデヒドまたはケトン、還元糖）が第１級または第２級ヒドロキシル（ｈｙｄｒｏｘａｌ）基に還元されている炭水化物の水素化された形態と定義する。
【００７８】
本発明の第２の態様は、少なくとも１種類のベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、該組成物の少なくとも一部分がアモルファスであり、該ベンゾジアゼピンが少なくとも１つのカルボン酸エステル部分を含むものである組成物である。該組成物は、結晶性の部分／化合物も含有しているものであり得る。
【００７９】
本発明のまた別の態様では、該組成物は前記ベンゾジアゼピンと少なくとも１種類の吸湿性賦形剤との混合物を含むものであり、前記組成物は少なくとも部分的にアモルファスであるが、結晶性部分も含有しているものであり得る。
【００８０】
本発明による組成物は、好ましい一実施形態では、特に凍結乾燥または噴霧乾燥によって得られる固形組成物である。該乾燥組成物には、アモルファス形態の少なくとも１種類の化合物（例えば、賦形剤）が含有される。好ましい一実施形態では、凍結乾燥組成物は、アモルファスの部分／化合物と結晶性、特に微晶質の部分／化合物との混合物からなるものである。好ましい一実施形態では、該凍結乾燥固形物の結晶性部分は、ベンゾジアゼピン化合物もしくはその塩を含むもの、または優先的には実質的に該化合物もしくはその塩からなるものである。
【００８１】
本発明のさらなる一実施形態では、組成物中のベンゾジアゼピンの少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは少なくとも９５％（ｗ／ｗ）がアモルファス状態である。本発明の好ましい実施形態では、組成物中のベンゾジアゼピンの少なくとも９６％、９７％、８８％または９９％（ｗ／ｗ）がアモルファス状態である。本発明の好ましい一実施形態では、該組成物は少なくとも９６％、９７％、８８％または９９％がアモルファスである。
【００８２】
本発明の一実施形態では、該組成物は、結晶性およびアモルファスのベンゾジアゼピンまたはベンゾジアゼピン塩の混合物を含有しているものである。一実施形態では、該組成物の全ベンゾジアゼピンまたはベンゾジアゼピン塩の少なくとも２５％、５０〜７５％または９０％（ｗ／ｗ）より多くが結晶性である。
【００８３】
本発明の最も好ましい実施形態では、ベンゾジアゼピン塩がレミマゾラムベシル酸塩である。該組成物が、一実施形態において結晶性のレミマゾラムベシル酸塩を含有しているものである場合、この結晶性多形体（本明細書においてベシル酸塩形態１と表示）は、約７．３、７．８、９．４、１２．１、１４．１、１４．４、１４．７、または１５．６度（２θ）に特性ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すものである。
【００８４】
好ましくは、レミマゾラムの結晶性多形体であるベシル酸塩形態１は、約７．３、７．８、９．４、１２．１、１４．１、１４．４、１４．７、および１５．６度（２θ）に特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示すものである。
【００８５】
より好ましくは、ベシル酸塩形態１である結晶性多形体は：７．２５（１０．６０）、７．８４（７２．６０）、９．３６（１２．１０）、１２．１３（３２．５０）、１４．０６（４８．５０）、１４．４１（７４．３０）、１４．７０（５０．７０）、１５．６０（２６．９０）［度（角度２θ）（相対強度比）］に特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示すものである。
【００８６】
好ましくは、ベシル酸塩形態１である結晶性多形体は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で１８７〜２０４℃、好ましくは約１９１〜１９２℃の範囲の融解開始温度を有するものである。
【００８７】
形態１である針状晶癖に成長した２−メトキシエタノール：ペンチルアセタートの構造は１９０Ｋで分離されている（Ｒ因子は６．３，ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の実施例９）。形態Ｉは、化合物：ベシル酸塩が１：１という化学量論を有する。その結晶学的非対称単位は、独立した２分子の化合物と２分子のベシル酸塩を含有しているものである。独立した２分子の該化合物はイミダゾール環上で１個プロトン化される。結晶構造は、ａ＝７．６８６８Å、ｂ＝２９．２６０７Å、ｃ＝１２．３７５６Å、α＝９０°、β＝９７．７８８０°、γ＝９０°、およびＰ２１の空間群の単位格子寸法を有する。さらに、この結晶構造は以下のパラメータ：系：単斜晶系、体積：２７５７．８６Å、密度：１．４３９ｇ  ｃｍ−３、吸光度：１．６１０μ［ＭｏＫα］（ｍｍ−１）、Ｆ（０００）：１２２４を特長とする。Ｆｌａｃｋの“Ｅｎａｎｔｉｏｐｏｌｅ”パラメータは０．０３と測定された。また、この結晶構造はＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の実施例９にもより詳細に記載されており、結晶学的座標を図５Ａ〜５Ｄ（ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の表１７に対応）に示す。形態１の結合の長さおよび結合角を、それぞれ図７Ａ〜Ｂおよび８Ａ〜Ｃ（ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の表１９および２０に対応）に示す。
【００８８】
本発明によれば、該組成物は、ａ＝７．６８６８Å、ｂ＝２９．２６０７Å、ｃ＝１２．３７５６Å、α＝９０°、β＝９７．７８８０°、γ＝９０°の単位格子寸法を有する結晶を含む結晶性多形体であるレミマゾラムベシル酸塩を含むものであり得る。
【００８９】
また、本発明により、図５Ａ〜Ｄに示す構造座標によって規定される結晶構造を有する結晶性多形体であるレミマゾラムベシル酸塩を有する組成物を提供する。この結晶性形態は、好ましくは、それぞれ図７Ａ〜Ｂおよび８Ａ〜Ｃに示す結合の長さおよび結合角を有するものである。
【００９０】
さらなる一実施形態では、本発明による組成物は、約８．６、１０．５、１２．０、１３．１、１４．４、または１５．９度（２θ）に特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示すレミマゾラムベシル酸塩の多形体（本明細書においてベシル酸塩形態２と表示）を含むものである。好ましくは、ベシル酸塩形態２である結晶性多形体は、約８．６、１０．５、１２．０、１３．１、１４．４、および１５．９度（２θ）に特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示すものである。
【００９１】
より好ましくは、ベシル酸塩形態２である結晶性多形体は：８．６４（１７．６０）、１０．４６（２１．００）、１２．０３（２２．８０）、１３．１４（２７．７０）、１４．４２（１１．２０）、１５．９１（１００．００）［度（角度２θ）（相対強度比）］に特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示すものである。
【００９２】
好ましくは、ベシル酸塩形態２である結晶性多形体は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で１７０〜２００℃、好ましくは約１８０℃の範囲の融解開始温度を有するものである。
【００９３】
形態２である板状晶癖に成長したエタノール：エチルアセタートの構造は１９０Ｋで分離されている（Ｒ因子は３．８，ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の実施例１０）。形態２は、化合物：ベシル酸塩が１：１という化学量論を有する。その結晶学的非対称単位は、１分子の化合物と１分子のベシル酸塩を含有しているものである。該１分子の化合物はイミダゾール環上で１個プロトン化される。結晶構造は、ａ＝８．９２１３０Å、ｂ＝１１．１５３６Å、ｃ＝２５．８３４５Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°、およびＰ２１２１２１の空間群の単位格子寸法を有する。さらに、この結晶構造は、以下のパラメータ：系：斜方晶系、体積：２５７０．６５Å、密度：１．５４４ｇ  ｃｍ−３、吸光度：１．７２７μ［ＭｏＫα］（ｍｍ−１）、Ｆ（０００）：１２２４を特長とする。Ｆｌａｃｋの“Ｅｎａｎｔｉｏｐｏｌｅ”パラメータは０．０１１と測定された。この結晶構造はＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の実施例１０により詳細に記載されており、結晶学的座標を図６Ａ〜Ｃ（ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の表１８に対応）に示す。形態２の結合の長さおよび結合角を、それぞれ図９および１０（ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１の表２１および２２に対応）に示す。
【００９４】
本発明により、ａ＝８．９２１３０Å、ｂ＝１１．１５３６Å、ｃ＝２５．８３４５Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°の単位格子寸法を有する結晶を含む結晶性多形体であるレミマゾラムベシル酸塩を有する組成物を提供する。
【００９５】
また、本発明により、図６Ａ〜Ｃに示す構造座標によって規定される結晶構造を有する結晶性多形体であるレミマゾラムベシル酸塩を有する組成物を提供する。さらに、本発明により、それぞれ図９および１０に示す結合の長さおよび結合角を有するレミマゾラムベシル酸塩を有する組成物を提供する。
【００９６】
さらに、本発明により、約７．６、１１．２、１２．４、１４．６、１５．２、１６．４、または１７．７度（２θ）に特性ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すレミマゾラムベシル酸塩の結晶性多形体（本明細書においてベシル酸塩形態３と表示）を有する組成物を提供する。好ましくは、ベシル酸塩形態３である結晶性多形体は、約：７．６、１１．２、１２．４、１４．６、１５．２、１６．４、および１７．７度（２θ）に特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示すものである。
【００９７】
より好ましくは、ベシル酸塩形態３である結晶性多形体は：７．６１（６５．７０）、１１．１９（３３．２０）、１２．３８（４８．７０）、１４．６３（３０．６０）、１５．１８（３３．２０）、１６．４０（２９．６０）、１７．６８（５１．３０）［度（角度２θ）（相対強度比）］に特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示すものである。
【００９８】
好ましくは、ベシル酸塩形態３である結晶性多形体は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で１９５〜２０５℃、好ましくは約２００〜２０１℃の範囲の融解開始温度を有するものである。
【００９９】
さらに、本発明により、約７．６、１０．８、１５．２、１５．９、または２２．０度（２θ）に特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示すレミマゾラムベシル酸塩の結晶性多形体（本明細書においてベシル酸塩形態４と表示）を有する組成物を提供する。好ましくは、ベシル酸塩形態４である結晶性多形体は、約：７．６、１０．８、１５．２、１５．９、および２２．０度（２θ）に特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示すものである。
【０１００】
好ましくは、ベシル酸塩形態４である結晶性多形体は：７．６２（８３．５０）、１０．７５（１４．７０）、１５．１７（３７．８０）、１５．８５（２８．７０）、２２．０３（１００）［度（角度２θ）（相対強度比）］に特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示すものである。
【０１０１】
好ましくは、ベシル酸塩形態４である結晶性多形体は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で１８０〜１８５℃、好ましくは約１８２℃の範囲の融解開始温度を有するものである。
【０１０２】
ベシル酸塩形態１〜４は、ＷＯ２００８／００７０７１Ａ１に開示された方法および溶媒を使用することにより調製し、結晶化させ得る。
【０１０３】
好ましい塩は、形成、収率、純度ならびに化学的安定性および固形形態の安定性の頑健性に基づくとベシル酸塩形態１である。
【０１０４】
本発明の一実施形態では、該組成物は形態１、２、３および４の混合物を含むものである。しかしながら、形態１〜４のうちの１種類のみを有する組成物も可能である。
【０１０５】
本発明の別の好ましい実施形態では、ベンゾジアゼピン塩がレミマゾラムエシル酸塩である。該組成物が、一実施形態において結晶性のレミマゾラムエシル酸塩を含有しているものである場合、この結晶性の多形体（本明細書においてエシル酸形態１と表示）は、約６．２、９．２、１２．３、１５．０、１７．２、または２０．６度（２θ）に特性ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すものである。
【０１０６】
好ましくは、エシル酸形態１である結晶性多形体は、約６．２、９．２、１２．３、１５．０、１７．２、および２０．６度（２θ）に特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示すものである。
【０１０７】
より好ましくは、エシル酸形態１である結晶性多形体は：６．１７（１９．３０）、９．２１（２０．５０）、１２．２８（１６．４０）、１４．９７（２３．４０）、１７．１８（５２．８０）、２０．６３（１００．００）［度（角度２θ）（相対強度比）］に特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示すものである。
【０１０８】
好ましくは、エシル酸形態１である結晶性多形体は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で１９５〜２０５℃、好ましくは約２０１〜２０２℃の範囲の融解開始温度を有するものである。
【０１０９】
さらに、本発明により、約３．６、６．４、７．１、１２．３、１４．１、または１７．１度（２θ）に特性ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すものである式（Ｉ）の化合物のエシル酸塩の結晶性多形体（本明細書においてエシル酸形態２と表示）を提供する。
【０１１０】
好ましくは、エシル酸形態２である結晶性多形体は、約３．６、６．４、７．１、１２．３、１４．１、および１７．１度（２θ）に特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示すものである。
【０１１１】
より好ましくは、結晶性の多形体は：３．５７（１５．６０）、６．４２（２１．１０）、７．１３（５８．３０）、１２．２９（５１．５０）、１４．１０（５８．９０）、１７．１３（６８．００）［度（角度２θ）（相対強度比）］に特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示すものである。
【０１１２】
好ましくは、エシル酸形態２である結晶性多形体は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で１８５〜１９５℃、好ましくは約１９０〜１９１℃の範囲の融解開始温度を有するものである。
【０１１３】
エシル酸形態１および２は、ＷＯ２００８／００７０８１Ａ１に開示された方法および溶媒を使用することにより調製し、結晶化させ得る。
【０１１４】
好ましい塩は、形成、収率、純度ならびに化学的安定性および固形形態の安定性の頑健性に基づくとエシル酸形態１である。
【０１１５】
本発明の一実施形態では、該組成物は形態１および２の混合物を含むものである。しかしながら、形態１または２の一方のみを有する組成物も可能である。
【０１１６】
本発明による組成物の凍結乾燥形態は、該組成物の保存のために好ましく使用される。
【０１１７】
該組成物の固形形態、特に、凍結乾燥または噴霧乾燥固形物は、好ましくは非常に良好な保存安定性を示すものである。好ましい一実施形態では、該固形物は、１３週間の保存中、特に４０℃／７５％ＲＨの保存条件において示されるベンゾジアゼピンの分解、特にカルボン酸エステル部分の加水分解が１％未満であるものである。
【０１１８】
本発明による固形組成物、特に凍結乾燥または噴霧乾燥組成物は、好ましい一実施形態では、少なくとも１年間、より好ましくは少なくとも２年間、特に少なくとも３年間の室温貯蔵寿命が維持されるものである。さらに該組成物は、好ましい一実施形態では、５重量％未満の水、好ましくは２重量％未満の水、より好ましくは１重量％未満の水を含むものである。
【０１１９】
本発明による固形組成物、特に凍結乾燥または噴霧乾燥組成物において、ベンゾジアゼピンまたはその塩と吸湿性賦形剤の総量は、好ましくは、合計で該組成物の少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％、特に少なくとも９０重量％である。
【０１２０】
別の好ましい実施形態では、本発明による組成物は液状形態、より好ましくは水溶液である。液状形態は、一方では凍結乾燥または噴霧乾燥固形物の調製のために使用され、他方では凍結乾燥組成物を適当な薬学的に適用可能な溶液に変換した場合に凍結乾燥または噴霧乾燥固形物の可溶化によって得られる。
【０１２１】
該液状物は、再構成された固形のベンゾジアゼピンを遊離塩基として、好ましくは０．５〜３０ｍｇ／ｍｌの量、より好ましくは１〜２０ｍｇ／ｍｌの量、特に２〜１０ｍｇ／ｍｌの量で含有するものである。
【０１２２】
本発明のさらなる主題は、本発明による組成物を含む医薬品である。
【０１２３】
したがって、本発明の主題はまた、以下の工程：
ａ）本明細書において前述の少なくとも１つのカルボン酸エステル部分を有する少なくとも１種類のベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容され得る塩（特に、レミマゾラム塩）と、本明細書において前述の少なくとも１種類の薬学的に許容され得る吸湿性賦形剤または少なくとも２種類の吸湿性賦形剤の混合物とを含む溶液を準備する工程、ここで、該溶液は好ましくは水溶液であり、該溶液は好ましくは、２〜７、好ましくは２〜５、より好ましくは２〜４のｐＨを有するものである；
ｂ）（ａ）による溶液を凍結乾燥させる工程
を含む、固体の状態である本発明による組成物または医薬組成物の製造方法である。
【０１２４】
好ましい一実施形態では、工程ｂ）の凍結乾燥時間は１２０時間未満、好ましくは１００時間未満、より好ましくは８０時間未満、さらにより好ましくは７０時間未満、具体的には６６時間であるか、またはさらにそれより少ない。
【０１２５】
好ましくは、工程ｂ）により得られる固形組成物は、さらなる工程ｃ）で液状医薬組成物に再構成される。工程ｂ）の時点で固形の組成物の再構成は、好都合には５分未満、３分未満に可能であり、最も好都合には１分未満である。再構成には生理食塩水（０．９重量％塩化ナトリウム）が使用され得る。
【０１２６】
本発明のまた別の実施形態では、工程ｂ）の凍結乾燥を噴霧乾燥に置き換えてもよい。
【０１２７】
したがって、本発明のさらなる主題はまた、本発明による組成物を可溶化させる工程を含む、液状状態である本発明による組成物または医薬品を得る方法であって、出発組成物が固体の状態、好ましくは凍結乾燥または噴霧乾燥状態であり、該出発組成物が好ましくは少なくとも部分的にアモルファスである方法である。該固形組成物、好ましくは凍結乾燥または噴霧乾燥組成物の可溶化は、好ましくは、水、デキストロース水溶液または食塩液を用いて行なわれる。
【０１２８】
本発明による組成物、特に医薬品は、好ましくは単位投薬形態、例えば、アンプルまたは使い捨て注射デバイス（シリンジなど）で提示される。また、適切な用量が引き出され得る反復用量形態（ボトルならびにバイアルなど）で提示してもよい。かかる製剤はすべて滅菌状態であるのがよい。本発明の好ましい一実施形態では、アンプル、注射デバイスおよび反復用量形態には本発明による組成物、特に医薬品が固形形態、好ましくは凍結乾燥または噴霧乾燥形態で内包され、該組成物は、使用直前に該組成物の可溶化によって使用準備済の医薬品に変換される。
【０１２９】
本発明による製剤としては、経口、経直腸、経表面、口腔内（例えば、舌下）および非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適したものが挙げられる。本発明の組成物を非経口投与、最も好ましくは任意の型の注射、特に、静脈内、動脈内、腰椎内、腹腔内、筋肉内、皮内、皮下または骨内注射のための医薬製剤の形態で提示することが好ましい。
【０１３０】
医薬製剤が非経口投与のためのものである場合、該製剤は水性または非水性の液剤または液状剤混合物であり得、これには静菌剤、酸化防止剤、バッファーまたは他の薬学的に許容され得る添加剤が含有され得る。本発明の組成物の好ましい製剤は、ｐＨが２〜７、好ましくは２〜５、より好ましくは２〜４の水性酸性媒体またはシクロデキストリン水溶液のいずれかである。このような製剤に使用され得るシクロデキストリンは、β−ＣＤの負電荷を有するスルホブチルエーテル（ＳＢＥ）誘導体、具体的にはＳＢＥ７−β−ＣＤ（商標名ＣａｐｔｉｓｏｌでＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．により市販（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１４（１），１−１０４（１９９７））、またはヒドロキシプロピルＣＤのいずれかである。好ましい製剤化方法（すなわち、酸バッファー系またはＣＤ系）は、具体的な組成物の物理化学的特性（例えば、水溶性、ｐＫａなど）に依存し得る。該組成物が固体の状態、特に凍結乾燥状態である場合、該固形物を、その適用前に水性酸性媒体中（好ましくはｐＨ２〜４の溶液を得る）またはシクロデキストリン水溶液中のいずれかで相応に好ましく可溶化させる。
【０１３１】
本発明の一態様により固形医薬組成物を提供する。この組成物は、５〜２５％重量％、好ましくは８〜２３重量％、さらにより好ましくは１０〜１９重量％のレミマゾラム塩（好ましくはベシル酸塩）を含むものであり得る。
【０１３２】
この組成物はさらに、７５〜９５重量％、好ましくは７７〜９２重量％、より好ましくは８１〜９０重量％の１種類以上の吸湿性賦形剤を含むものであり得る。吸湿性賦形剤は、好ましくは、４０％までのラクトース、３８重量％、より好ましくは３３重量％までの二糖、好ましくはラクトースを含む炭水化物の混合物である。混合物の残部はデキストランであり得る。
【０１３３】
一実施形態では、上記に概要を示した固形組成物はさらなる賦形剤を含有していないものである。また別の実施形態では、固形組成物は、レミマゾラム塩、デキストランおよび二糖（ｄｉｓｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）（例えば、ラクトース）のみからなるものである。また別の実施形態では、製剤（ｓｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、レミマゾラム塩とラクトース（これは、水和物として提示してもよい）のみからなるものである。
【０１３４】
別の実施形態では、該組成物は、レミマゾラム、デキストラン、二糖および溶媒（これは、好ましくは生理食塩水（０．９重量％塩化ナトリウム）である）からなる液状組成物である。かかる液状（水性）組成物（好ましくは、固形組成物から再構成されている）のｐＨ値は約３〜約４、好ましくは約３．２〜約３．３、より好ましくは３．２１〜３．２８の範囲であり得る。
【０１３５】
したがって、本発明により、鎮静または催眠有効量の本明細書において先に規定した本発明の医薬品を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物に鎮静または催眠をもたらす方法もまた提供する。また、本発明により、不安緩解有効量の本明細書において先に規定した本発明の医薬品を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物に不安緩解を誘導するための方法も提供する。また、本発明により、筋肉弛緩有効量の本明細書において先に規定した本発明の医薬品を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物に筋肉弛緩を誘導するための方法も提供する。また、本発明により、抗痙攣有効量の本明細書において先に規定した本発明の医薬品を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の痙攣を処置するための方法も提供する。また、本発明により、麻酔有効量の本明細書において先に規定した本発明の医薬品を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において麻酔を導入または維持するための方法も提供する。
【０１３６】
また、本発明により、哺乳動物（例えば、ヒト）に鎮静または催眠をもたらすための医薬の製造における鎮静または催眠量の本明細書において先に規定した本発明の組成物の使用も提供する。また、本発明により、哺乳動物（例えば、ヒト）に不安緩解をもたらすための医薬の製造における不安緩解量の本明細書において先に規定した本発明の組成物の使用も提供する。また、本発明により、哺乳動物（例えば、ヒト）に筋肉弛緩をもたらすための医薬の製造における筋肉弛緩量の本明細書において先に規定した本発明の組成物の使用も提供する。また、本発明により、哺乳動物（例えば、ヒト）の痙攣を処置するための医薬の製造における抗痙攣量の本明細書において先に規定した本発明の組成物の使用も提供する。また、本発明により、哺乳動物（例えば、ヒト）において麻酔を導入または維持するための医薬の製造における麻酔の量の本明細書において先に規定した本発明の組成物の使用も提供する。
【０１３７】
また、本発明により、哺乳動物において鎮静もしくは催眠をもたらすため、および／または不安緩解を誘導するため、および／または筋肉弛緩を誘導するため、および／または痙攣を処置するため、および／または麻酔を導入もしくは維持するための本発明による医薬品の使用も提供する。
【０１３８】
静脈内投与はボーラス注射またはより適切には連続輸注の形態であり得る。各被検体に対する投薬量は種々であり得るが、哺乳動物において鎮静または催眠を得るための本発明の化合物の好適な静脈内への量または投薬量は０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重、より特別には０．０２〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重であり得、上記の量は活性成分である化合物の重量（すなわち、ベンゾジアゼピンの重量）に対する量である。哺乳動物において不安緩解を得るための本発明の化合物の好適な静脈内への量または投薬量は０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重、より特別には０．０２〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重であり得、上記の量は活性成分である化合物の重量に対する量である。哺乳動物において筋肉弛緩を得るための本発明の化合物の好適な静脈内への量または投薬量は０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重、より特別には０．０２〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重であり得、上記の量は活性成分である化合物の重量に対する量である。哺乳動物の痙攣を処置するための本発明の化合物の好適な静脈内への量または投薬量は０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重、より特別には０．０２〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重であり得、上記の量は活性成分である化合物の重量に対する量である。したがって、ヒトへの投与のための好適な非経口医薬調製物は、好ましくは、０．１〜２０ｍｇ／ｍｌの本発明の化合物を液状で含むもの、または反復用量バイアルで該量を複数含むものである。
【０１３９】
本発明のまた別の態様は、少なくとも１つのカルボン酸エステル部分を含む少なくとも１種類のベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容され得る塩（これは、好ましくはレミマゾラム塩（特にそのベシル酸塩もしくはトシル酸塩）である）を含む固形組成物の調製のための、少なくとも１種類の二糖と少なくともデキストランとの混合物の使用に関する。好ましくは、該混合物は、ラクトースとデキストラン、好ましくは８０ｋＤ以下のデキストラン（例えば、デキストラン４０またはデキストラン７０）を含むもの、またはこれらからなるものである。固形組成物は好都合な再構成時間を有するものである。
【０１４０】
具体的には、本発明は以下の実施形態に関する。
【０１４１】
実施形態１では、本発明は、少なくとも１つのカルボン酸エステル部分を含む少なくとも１種類のベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、
ａ）少なくとも１種類の薬学的に許容され得る吸湿性賦形剤を含む、および／または
ｂ）該組成物が少なくとも部分的にアモルファスである
組成物に関する。
【０１４２】
実施形態２は、ベンゾジアゼピンが式（Ｉ）
【０１４３】
【化６】
0006313286.tif 000009
【０１４４】
（式中
ＷはＨ、Ｃ１〜Ｃ４の分枝鎖または直鎖アルキルであり；
ＸはＣＨ２、ＮＨ、またはＮＣＨ３であり；ｎは１または２であり；
ＹはＯまたはＣＨ２であり；ｍは０または１であり；
ＺはＯであり；ｐは０または１であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ７の直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ７の分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２はフェニル、２−ハロフェニルまたは２−ピリジルであり、
Ｒ３はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、またはＮＯ２であり；
（１）Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ５とＲ６は一体となって、該ジアゼピン環に二重結合によって連結される単一の酸素またはＳ原子を表し、ｐはゼロまたは１であるか；あるいは（２）Ｒ４とＲ５が一体となって該ジアゼピン環内の二重結合であり、Ｒ６がＮＨＲ７基（式中、Ｒ７はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ベンジルまたは独立してハロゲン置換基で一置換もしくは二置換されたベンジル、Ｃ１〜４アルキルピリジルまたはＣ１〜４アルキルイミダゾリル（ａｌｋｙｌｍｉｄａｚｏｌｙｌ）である）を表し、ｐがゼロであるか；あるいは（３）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が−ＣＲ８＝Ｕ−Ｖ＝基（式中、Ｒ８は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜３ヒドロキシアルキルであり、ＵはＮまたはＣＲ９（式中、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜４アルコキシである）であり、ＶはＮまたはＣＨである）を形成しており、ｐがゼロである）
による化合物である実施形態１による組成物に関するものである。
【０１４５】
実施形態３は、ｐがゼロであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が−ＣＲ８＝Ｕ−Ｖ＝基（式中、Ｒ８は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜３ヒドロキシアルキルであり、ＵはＮまたはＣＲ９（式中、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜４アルコキシである）であり、ＶがＮまたはＣＨである）を形成している実施形態２による組成物に関するものである。
【０１４６】
実施形態４は、ＷがＨであり；ＸがＣＨ２であり、ｎが１であり；ＹがＣＨ２であり、ｍが１であり；
Ｒ１がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ２が２−フルオロフェニル、２−クロロフェニルまたは２−ピリジルであり；
Ｒ３がＣｌまたはＢｒである
実施形態２または３による組成物に関するものである。
【０１４７】
実施形態５は、ｐがゼロであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が−ＣＲ８＝Ｕ−Ｖ＝基（式中、Ｒ８がメチルであり、ＵがＣＨ２であり、ＶがＮである）を形成しており；
ＷがＨであり；ＸがＣＨ２であり、ｎが１であり；ＹがＣＨ２であり、ｍが１であり；
Ｒ１がＣＨ３であり；Ｒ２が２−ピリジルであり；Ｒ３がＢｒである
実施形態２〜４のうちのいずれかによる組成物に関するものである。
【０１４８】
実施形態６は、ベンゾジアゼピンが薬学的に許容され得る塩の形態である実施形態１〜５のうちのいずれかによる組成物に関するものである。
【０１４９】
実施形態７は、薬学的に許容され得る塩においてベンゾジアゼピンがカチオン形態で製剤化されており、対イオンが、ハロゲン化物イオン、特に、フッ化物イオン、塩化物イオンまたは臭化物イオン、硫酸イオン、有機硫酸イオン、スルホン酸イオン、有機スルホン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、サリチル酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、マレイン酸イオン、ギ酸イオン、マロン酸イオン、コハク酸イオン、イセチオン酸イオン、ラクトビオン酸イオンおよびスルファミン酸イオンから選択される実施形態１〜６のうちのいずれかによる組成物に関するものである。
【０１５０】
実施形態８は、対イオンが、有機硫酸イオンおよびスルホン酸イオン、特に、芳香族硫酸イオンおよびスルホン酸イオンから選択される実施形態７による組成物に関するものである。
【０１５１】
実施形態９は、対イオンがベンゼンスルホン酸イオン（ベシル酸イオン）である実施形態８による組成物に関するものである。
【０１５２】
実施形態１０は、ベンゾジアゼピン塩が結晶性のレミマゾラムベシル酸塩である実施形態９による組成物に関するものである。
【０１５３】
実施形態１１は、吸湿性賦形剤が、安定な水和物を形成することができる化合物である実施形態１〜１０のうちのいずれかによる組成物に関するものである。
【０１５４】
実施形態１２は、吸湿性賦形剤が有機物質であり、好ましくは、炭水化物および／または有機ポリマーから選択される実施形態１〜１１のうちのいずれかによる組成物に関するものである。
【０１５５】
実施形態１３は、吸湿性賦形剤が１５０ｋＤ未満の分子量を有するものである実施形態１２による組成物に関するものである。
【０１５６】
実施形態１４は、炭水化物がデキストラン分子である実施形態１２または１３による組成物に関するものである。
【０１５７】
実施形態１５は、炭水化物が単糖類およびＣ２〜６−オリゴ糖から選択される実施形態１２または１３による組成物に関するものである。
【０１５８】
実施形態１６は、炭水化物が二糖であり、好ましくは、ラクトース、マルトース、スクロースおよびトレハロースからなる群より選択される実施形態１５による組成物に関するものである。
【０１５９】
実施形態１７は、有機ポリマーがポリビニルピロリドンであり、好ましくは、５〜４０ｋＤの分子量を有するものである実施形態１２による組成物に関するものである。
【０１６０】
実施形態１８は、該組成物中の吸湿性賦形剤の総量とベンゾジアゼピンまたはその塩の総量との重量％比が少なくとも１：１、好ましくは少なくとも２：１、最も好ましくは少なくとも５：１である実施形態１〜１７のうちのいずれかによる組成物に関するものである。
【０１６１】
実施形態１９は、該組成物が固体の状態であり、好ましくは凍結乾燥固体である実施形態１〜１８のうちのいずれかによる組成物に関するものである。
【実施例】
【０１６２】
Ｉ．ＣＮＳ７０５６；選択した賦形剤を有する製剤の安定性
１．製剤
図１および２に詳述した適当な賦形剤の選択を伴う全部で１１種類のレミマゾラムベシル酸塩の製剤を凍結乾燥させた。また、レミマゾラムベシル酸塩のみを含み、各製剤に対するプラセボとして適合する製剤も調製した（図３参照）。以下、レミマゾラムベシル酸塩に対して略号「ＲＥＭ」を用いる。
【０１６３】
各製剤を以下のようにして調製し、バイアル内に充填した後、凍結／乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙ）した。
【０１６４】
賦形剤をおよそ５０ｍｌの水に溶解させた。ＲＥＭを添加し、撹拌して溶解させた。溶解したら、液剤のｐＨを０．５Ｍ塩酸／２Ｍ水酸化ナトリウムで３．１０±０．０５に調整した。プラセボ液剤およびＲＥＭのみを含む液剤も同じ様式で調製した。各液剤を１００ｍｌに構成し、１．２ｍｌの各液剤をアリコートにして２ｍｌ容バイアル内に入れた。製剤は、Ｖｉｒｔｉｓ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ２５  ＥＬ凍結／乾燥機を用いて以下のサイクルに従って凍結乾燥させた。
【０１６５】
【化７】
0006313286.tif 000010
【０１６６】
凍結／乾燥後、試料を保存キャビネット内に、それぞれ２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで１３週間保存した（「ＲＨ」は相対湿度を意味する）。
【０１６７】
解析
ａ）再構成時間
１３週間の保存後、１．２ｍｌの灌注／注射用水を用いてバイアルを二連で再構成し、静かにぐるぐる回して混合した。完全に溶解するのに要した時間を記録した。
【０１６８】
ｂ）ＨＰＬＣ
ＨＰＬＣのため、試料溶媒（５０／５０％ｖ／ｖのアセトニトリル／水）を用いて各バイアルを再構成し、数回のすすぎ洗浄を伴って内容物を２５ｍｌ容メスフラスコに移した（ＲＥＭのみのバイアル以外（これは５０ｍｌ容メスフラスコに移した）。デキストラン製剤は試料溶媒に不溶性であり、１００％の水で希釈した。各製剤について、プラセボも同様にして解析した。特に記載のない限り、解析は二連で行なった。
【０１６９】
結果
ａ）再構成時間
再構成時間は、すべての試料で許容され得るものであった。
【０１７０】
ｂ）ＨＰＬＣ
ＲＥＭの加水分解による分解物（これはエステル結合の加水分解によって形成される）の発生の調査（結果を図４にまとめている）により、ＲＥＭのみを有する試料ならびにマンニトールを含む試料（これは医薬品の凍結乾燥に一般的に使用される賦形剤である）で示されるＲＥＭの安定性は不充分なものにすぎず、４０℃／７５％ＲＨの保存条件で１３週間後、８％より多い分解が示されることが明らかになった。
【０１７１】
グリシンを含む試料で示された分解は中程度であったが、吸湿性賦形剤（炭水化物またはポリビニルピロリドン）を含む試料ではすべて、良好または優れた安定性が示された。特に、炭水化物（二糖類またはデキストラン）を含む試料では優れた安定性（すなわち、４０℃／７５％ＲＨの保存条件で１３週間後、１％未満の分解）が示された。
【０１７２】
種々の量のラクトースを用いた試料により、ＲＥＭの量に対して炭水化物の量が多いほど、ＲＥＭの安定性が良好であることが明らかになった。さらに、本来は不安定であるＣＮＳ７０５６製剤の一成分（例えば、マンニトール）として炭水化物（例えば、ラクトース）を組み込むことにより、この製剤の安定性を改善することが可能である。
【０１７３】
２．３６ヶ月間までの保存後のＣＮＳ７０５６：ラクトース系製剤のバッチの安定性データ
２．１  序論
ＣＮＳ７０５６を臨床使用のために、ブロモブチル製ストッパーを有する２０ｍＬ容バイアル中で再構成するための静脈内注射に適した滅菌凍結乾燥粉末として提示する。各バイアルには２６ｍｇのＣＮＳ７０５６を含める。開発時、２５、２３および２６ｍｇのＣＮＳ７０５６を有するさらなるバッチを調製した。規定容量の注射用水で再構成したら、投与する液剤の濃度を５ｍｇ／ｍＬのＣＮＳ７０５６にする。これらの製剤品はすべて、凍結乾燥製剤品中において同じＣＮＳ７０５６対ラクトース比（すなわち、ＣＮＳ７０５６：ラクトース一水和物が１：１３）を含むものである。以下の表１にボールド体で示す月まですべての期間で安定性データを収集した。
【０１７４】
【表１】
0006313286.tif 000011
【０１７５】
２．１．１  ＣＮＳ７０５６バッチ組成物
【０１７６】
【表２】
0006313286.tif 000012
【０１７７】
２．１．２  凍結／乾燥条件
バッチの凍結／乾燥条件を以下の表３〜７に示す。
【０１７８】
【表３】
0006313286.tif 000013
【０１７９】
【表４】
0006313286.tif 000014
【０１８０】
【表５】
0006313286.tif 000015
【０１８１】
【表６】
0006313286.tif 000016
【０１８２】
【表７】
0006313286.tif 000017
【０１８３】
２．２  解析方法
２．２．１  凍結乾燥製剤品の外観
同じＣＮＳ７０５６バイアル（各保存条件において６本）を目視検査し、外観を記録し、バイアルを保存状態に戻した。また、同じ二次包装で２〜８℃にて保存しておいたバイアルの組との比較も行ない、この対照と高温で保存されしたものとで何か違い（特に、色の）がある（ｔｈｅｅ  ｗｅｒｅ）かどうかを評価した。
【０１８４】
２．２．２  ＣＮＳ７０５６バイアルの内容量、再構成時の濃度および関連物質
ＣＮＳ７０５６アッセイおよび関連物質の測定をＨＰＬＣによって行なった。この目的のため、適切な容量のＷＦＩを各バイアルに添加し、完全な溶解が得られるまでぐるぐる回した。シール材とストッパーを注意深く外し、ストッパーを１００ｍｌ容メスフラスコ内に充分にすすぎ洗浄した。バイアルの内容物を、希釈した洗浄液とともにメスフラスコに移した。希釈剤は、容量が１００ｍＬになる（それぞれ、０．２３、０．２５または０．２６ｍｇ／ｍＬの濃度になる）まで添加した。試料をＨＰＬＣにより、以下の条件を用いることによって解析した。
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ，２５０×４．６ｍｍ，３μｍの粒径
移動相：Ｒｅｓ  Ａ：０．０１％のトリフルオロ酢酸を含む水
Ｒｅｓ  Ｂ：０．０１％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
【０１８５】
【化８】
0006313286.tif 000018
【０１８６】
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
オートサンプラー：周囲条件
検出：ＵＶ，２３０ｎｍ
インジェクション容量：１０μｌ
泳動時間：４０分。
【０１８７】
ＣＮＳ７０５６の保持時間は約１５分である。ＣＮＳ７０５６含有量を、同様にクロマトグラフィー処理した参照液剤との比較によってアッセイした。関連物質は正規化面積％によって測定した。
【０１８８】
再構成液剤の濃度は以下の方程式によって計算する。
【０１８９】
【数１】
0006313286.tif 000019
【０１９０】
式中
Ｗｔ  ｓｔｄ１は標準１を調製するために使用したＣＮＳ７０５６Ｂ参照物質の重量（ｍｇ）である。
ＭＷｔ  ＣＮＳ７０５６基剤はＣＮＳ７０５６の遊離塩基の分子量＝４３９．３である。
ＭＷｔ  ＣＮＳ７０５６ＢはＣＮＳ７０５６のベシル酸塩の分子量＝５９７．５である。
Ｐは参照標準のＡのＣによる公表アッセイ値である。
ＤＦは希釈係数である。
【０１９１】
バイアル内容量は以下の式に従って計算する。
【０１９２】
【数２】
0006313286.tif 000020
【０１９３】
式中
Ｗｔ  ｓｔｄ１は標準１を調製するために使用したＣＮＳ７０５６Ｂ参照物質の重量（ｍｇ）である。
ＭＷｔ  ＣＮＳ７０５６基剤はＣＮＳ７０５６の遊離塩基の分子量＝４３９．３である。
ＭＷｔ  ＣＮＳ７０５６ＢはＣＮＳ７０５６のベシル酸塩の分子量＝５９７．５である。
Ｐは参照標準のＡのＣによる公表アッセイ値である。
ＤＦは希釈係数である。
【０１９４】
関連物質の測定では、ＣＮＳ７０５６を、参照標準のクロマトグラムにおけるＣＮＳ７０５６のものとの保持時間の比較によって同定する。検出された個々の各関連物質の量は、各試料注射での面積パーセントとして以下の式に従って計算する。
【０１９５】
【数３】
0006313286.tif 000021
【０１９６】
式中、
Ａ＝関連物質のピークの面積
Ｔ＝クロマトグラム内のすべてのピークの総面積。
【０１９７】
２．２．３  キラル純度
ＣＮＳ７０５６のキラル純度をＨＰＬＣにより、以下の条件を用いることによって測定した。
【０１９８】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ，２５０×４．６ｍｍ，５μｍの粒径
移動相：リン酸バッファーｐＨ７．０／水／アセトニトリルを１０／４０／５０，ｖ／ｖ／ｖ
試料溶媒：水／アセトニトリルを５０／５０，ｖ／ｖ
流速：０．７ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
オートサンプラー：周囲条件
検出：ＵＶ，２５０ｎｍ
インジェクション容量：１０μｌ
泳動時間：３５分。
【０１９９】
ＣＮＳ７０５６のＳ−エナンチオマーの保持時間は約２１．３分である、ＣＮＳ７０５６のＲ−エナンチオマーは約１７．８分である（ＲＲＴ＝０．８４）。キラル純度は以下の式に従って計算する。
【０２００】
【数４】
0006313286.tif 000022
【０２０１】
式中、  Ａ＝Ｒ−ＣＮＳ７０５６のピークの面積
Ｔ＝ＣＮＳ７０５６のピークとＲ−ＣＮＳ７０５６のピークの総面積。
【０２０２】
２．２．４  再構成後のバイアル内の液剤の容量（Ｐｈ．Ｅｕｒ  ２．９．１７）
１本のバイアルを５．０ｍｌの注射用水（ＷＦＩ），Ｐｈ．Ｅｕｒ．で、適当な針を取り付けた５ｍｌ容ＢＤシリンジを用いて再構成した。充分に再構成したら内容物をシリンジと２１ゲージ針を用いて取り出し、較正済みの１０ｍｌ容メスシリンダーに移した。
【０２０３】
２．２．５  再構成物の外観
再構成後の液剤の外観を記録した。
【０２０４】
２．２．６  再構成時間
２本のバイアルを５．０ｍＬの注射用水（ＷＦＩ），Ｐｈ．Ｅｕｒ．で、５ｍｌ容ＢＤシリンジと適切な針を用いて再構成し、充分に溶解させるのに要した時間を記録した。
【０２０５】
２．２．７  ｐＨ値
５．０ｍＬの注射用水（ＷＦＩ），Ｐｈ．Ｅｕｒ．の添加（適当な針を取り付けた５ｍｌ容ＢＤシリンジを使用）後の２種類の再構成液剤でｐＨを測定した。ｐＨは２本のバイアルの各々の一方のアリコートで測定した。
【０２０６】
２．２．８  重量オスモル濃度
５．０ｍＬの注射用水（ＷＦＩ），Ｐｈ．Ｅｕｒ．の添加（適当な針を取り付けた５ｍｌ容ＢＤシリンジを使用）後のこの２種類の再構成液剤で重量オスモル濃度を測定した。重量オスモル濃度は２本のバイアルの各々の一方のアリコートで、重量オスモル濃度が既知の液剤との比較による凝固点降下によって測定した。この目的のため、１００μｌの再構成ＣＮＳ７０５６液剤を凝固点降下浸透圧計で測定する。
【０２０７】
２．２．９  含水量
含水量は、比色（ｃｏｌｏｕｍｅｔｒｉｃ）カール・フィッシャー滴定によって測定した。ＣＮＳ７０５６薬物製剤品のバイアルの湿分含量は、ＣＮＳ７０５６凍結乾燥粉末のバイアルの全内容物を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、既知容量の該液剤を比色カール・フィッシャー装置の陽極液中に注入することにより測定される。カール・フィッシャー反応では、水は１：１の比でヨウ素と反応する。水分量は、ヨウ化物イオンをカール・フィッシャー反応に必要なヨウ素に酸化させるのに必要とされる電気のクーロン数を測定することにより求められる。クーロン数は滴定された水の量（単位：μｇ）の計算に使用され、この量が装置に表示される。
【０２０８】
以下の機器および試薬を使用した。
【０２０９】
カール・フィッシャー滴定（ｔｉｔｒａｔｕｓ）装置：Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  ＣＡ−１００
陽極液：  Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＧ
陰極液：  Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＣＧ。
【０２１０】
ＣＮＳ７０５６凍結乾燥粉末の含水量は以下の式に従って計算する。
【０２１１】
【数５】
0006313286.tif 000023
【０２１２】
式中：
Ｍ試料＝滴定容器に添加した試料液剤中の水の量（μｇ）
Ｍ溶媒＝滴定容器に添加した溶媒ブランク中の水の平均量（μｇ）
Ｗ溶媒＝バイアルに添加したＤＭＦの重量（ｇ）
Ｄ溶媒＝溶媒の密度（ｇ／ｍｌ）
ＤＭＦはｄ＝０．９４４ｇ／ｍｌ，出典ＣＲＣハンドブック第８１版
Ｖ滴定＝滴定容器に添加した液剤の容量（ｍｌ）
Ｓバイアル＝バイアル１本あたりの固形分の総重量（水分を含む）の計算値（ｍｇ）。
【０２１３】
２．２．１０  ＵＶによるＩＤ
解析は二連で１本のバイアルにおいて行なった。ＵＶによる同定は、薬物製剤品のスペクトルを参照スペクトルとの比較によって確認した。
【０２１４】
２．２．１１  視認不可能粒子（ＥＰ  ２．９．１９）
１０本のバイアルを５ｍＬのＷＦＩで、滅菌した適切なシリンジと針を用いて再構成した。バイアルを一緒に無菌条件下でプールし、欧州薬局方２．９．１９に従って解析した。
【０２１５】
２．２．１２  視認不可能粒子（ＥＰ  ２．９．１９）
１０本のバイアルを５ｍＬのＷＦＩで、滅菌した適切なシリンジと針を用いて再構成した。バイアルを一緒に無菌条件下でプールし、欧州薬局方２．９．１９に従って解析した。
【０２１６】
２．２．１３  細菌内毒素
細菌内毒素は、＜０．５ＥＵ／ｍｇの限度を伴う限度試験としてカブトガニ血球抽出成分（ＬＡＬ）ゲル凝固法によって測定した。この目的のため、公表（ｄｅｃｌａｒｅｄ）感受性が０．０３ＥＵ／ｍｌであるＬＡＬを使用する。内毒素は以下の式を用いて定量する。
【０２１７】
【数６】
0006313286.tif 000024
【０２１８】
式中：
該成分の感受性＝０．０３ＥＵ／ｍｌ
試料濃度＝５ｍｇ／ｍｌ。
【０２１９】
２．２．１４  滅菌性
滅菌性は、凍結乾燥ＣＮＳ７０５６を各々５ｍｌの滅菌ペプトネート水（０．１％）で再構成し、試料を１００ｍｌのチオグリコール酸塩培地（ＴＨＧ）中で３０〜３５℃にて、および１００ｍｌのトリプシン大豆ブロス（ＴＳＢ）中で２０〜２５℃にてインキュベートすることによって測定した。インキュベーションは１４日以上行なった。培地を微生物の増殖の存在について２〜３日毎に目視検査する。微生物の増殖がない場合、検査した試料は試験要件（滅菌状態）を満たすものである。
【０２２０】
２．３  結果
上記のバッチの２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）または４０℃／７５％ＲＨでの保存後の安定性の解析（いわゆる「促進安定性」解析）の結果を図１１〜３６にまとめる。
【０２２１】
２．４  まとめ
ＣＮＳ７０５６の試験製剤は優れた長期安定性を示し、これは、既に該薬物製剤品の３６ヶ月の貯蔵寿命で裏付けられている。
【０２２２】
３．３６ヶ月間の保存後の安定性データ
ＣＮＳ７０５６バッチＰ０２３０８を、バイアルを２５℃／６０％ＲＨで３６ヶ月間保存する安定性試験に供した。
【０２２３】
バッチの組成および凍結／乾燥条件については第２．１章を参照のこと。解析方法の説明については第２．２章を参照のこと。
【０２２４】
３．１  結果
２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で３６ヶ月間までの保存後のバッチＰ０２３０８の安定性解析の結果を図２７〜３０にまとめる。
【０２２５】
３．２  まとめ
２５℃／６０％ＲＨ（Ｔ＝３６ヶ月間）で保存後のバッチＰ０２３０８において行なった試験はすべて、指定の許容基準内であった。Ｔ＝３６ヶ月におけるすべての試料の凍結乾燥製剤品の外観、溶解の完全性、再構成までの時間、ｐＨ、および重量オスモル濃度は充分に規格の範囲内であった。
【０２２６】
２５℃／６０％ＲＨでのＣＮＳ７０５６Ｂバイアルの内容量は２３．４ｍｇ／バイアルであり、これは先のすべての結果と整合する。このような結果は充分に規格の範囲内である。ＣＮＳ７０５６の主要加水分解生成物であるＣＮＳ７０５４Ｘ（ＲＲＴ  ０．５９）は、最初の１ヶ月間で２５℃／６０％ＲＨにおいて０．０７％から０．２９％に増加した。
【０２２７】
初期では０．６５％に対して０．８０％という総不純物の結果がＴ＝３６ヶ月の時間点で観察された。この結果は、４０℃／７５％ＲＨの促進（ａｃｃｌｅａｒｔｅｄ）安定性保存条件で１２ヶ月間にわたる保存による裏付けデータと合わせると、この相当な期間での分解の増大がほんのわずかであることを反映しており、ラクトースと組み合わせたＣＮＳ７０５６の安定化効果を示す。
【０２２８】
２５℃／６０％ＲＨでＴ＝３６ヶ月の湿分含量は０．６８％であり、これは初期の０．２７％からの増加を示す。この増加は、経時的に起こるストッパーからの水分の脱離によるものと考えられる。このような結果は充分に規格の範囲内である。
【０２２９】
３．３  結論
パラメータはすべて規格の範囲内であり、加水分解生成物ＣＮＳ７０５４Ｘおよび湿分含量の予測される増加という注目に値する傾向がわずかにみられる。ＣＮＳ７０５４Ｘの増加速度は、作製／試験した注射用のＣＮＳ７０５６の先の実験的非ＧＭＰ開発バッチと同様である。
【０２３０】
４．ＣＮＳ７０５６の凍結乾燥ラクトース製剤中の結晶性物質のラマンマッピングによる評価
４．１  序論
ＸＲＰＤ試験によりＣＮＳ７０５６の凍結乾燥製剤がアモルファスであることが示されたが、この物質を偏光顕微鏡法で検査すると、アモルファスのマトリックス中に結晶性物質が存在する形跡がみられる。この結晶性物質がＣＮＳ７０５６またはなんらかの他の成分（例えば、ラクトース一水和物）によるものであるかどうかを明らかにするため、ラマンマッピング解析を行なった。この試験は、共焦点ラマン分散型顕微鏡を利用し、ラマンマッピングを用いて凍結乾燥ラクトース製剤内でのＣＮＳ７０５６の物理的形態を調べるものである。ラマンマッピング実験では、焦点内の試料表面からの最初のラマンスペクトル収集が終了したら、予め規定された段階で試料ステージを移動させ（通常、数ミクロン〜数十ミクロン）、別のスペクトルを取得する。これを、選択した解析領域がカバーされ、ハイパースペクトルデータセットが構築されるまで継続する。試料はその表面が平坦であることが確保されるように調製する（これにより、ある点から別の点までのデータ収集中に顕微鏡の焦点を再度合わせるの必要性が回避されるため）。次いで、ハイパースペクトルデータキューブを処理し、試験下の試料の各成分の識別可能な特定のラマンピーク（フィンガープリント）に基づいて化学物質画像を作成する。かくして作成された化学物質画像により、次いで、試験試料の選択した領域における各成分のばらつきが確証され得る。結晶性（形態ｌの多形体）、アモルファス（凍結乾燥）ＣＮＳ７０５６Ｂおよび凍結乾燥（アモルファス）ラクトースをラマンによって特性評価し、結晶性ＣＮＳ７０５６Ｂの特性ラマンピークを用いて結晶性ＣＮＳ７０５６Ｂの化学物質画像を作成した。また、ラクトースの化学物質画像もそれ自身の特性ピークに基づいて作成した。ＣＮＳ７０５６Ｂの凍結乾燥製剤の１つの領域をマッピングし、存在する場合は、凍結乾燥ラクトース製剤のマッピング領域内の結晶性（形態Ｉ）ＣＮＳ７０５６Ｂの含有量（較正なしの面積比に基づく）および分布を調べた。この試験の目的は、ラクトース製剤中の結晶性物質がＣＮＳ７０５６Ｂまたはなんらかの他の成分（例えば、ラクトース一水和物）によるものであるかどうかを確証することであった。
【０２３１】
４．２．材料および方法
以下の試料をラマンマッピング試験で試験した。
ＣＮＳ７０５６Ｂ（形態１）
−  品番／ロット番号：ＳＯＬ１２６２１／５
−  外観：白色粉末
−  医薬品整理番号：ＰＭＯ５５３／０８
注射用ＣＮＳ７０５６（Ｐａｉｏｎから受領）
−  品番／ロット番号：ＰＯ２３０８
−  外観：白色の凍結乾燥粉末
−  医薬品整理番号：ＰＭ０５５４／０８
凍結乾燥ＣＮＳ７０５６（アモルファス）
−  品番／ロット番号：０５／ＣＮＳ／０６
−  外観：白色の凍結乾燥粉末
−  医薬品整理番号：ＰＭ０５５５／Ｏ８
凍結乾燥ラクトース（Ｐａｉｏｎから受領）
−  品番／ロット番号：Ｏ２８／ＣＮＳ／２７
−  外観：白色の凍結乾燥粉末
−  医薬品整理番号：ＰＭ０５４８／０８。
【０２３２】
入手した物質のラマンスペクトル
結晶性（形態Ｉ）およびアモルファス（凍結乾燥）ＣＮＳ７０５６Ｂおよび入手したアモルファスラクトース（凍結乾燥）に対するラマン分光法を、共焦点Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｌｍｅｇａ  ＸＲ分散型ラマン顕微鏡を用いて行なった。結晶性（形態Ｉ）のＣＮＳ７０５６Ｂおよびアモルファスラクトース（凍結乾燥）の識別可能なラマンピークを、それぞれ、化学物質画像の作成および以下に示す凍結乾燥製剤の検査領域内における各ばらつきの確証のために選択した。
【０２３３】
共焦点分散型ラマン顕微鏡を用いたラマンマッピング
ラマンマッピングを凍結乾燥製剤の一領域に対して行なった。各測定では、ラマンマッピングを１つの領域（例えば、３００×３００μｍ２）に対して行なった。次いで、それぞれ、結晶性ＣＮＳ７０５６Ｂおよびアモルファスラクトース（凍結乾燥）の識別可能なラマンピークに基づいて化学物質画像を作成した。このような操作により、試料の選択した領域内における結晶性ＣＮＳ７０５６Ｂ（おそらく、凍結乾燥ラクトース製剤から再結晶したもの）およびアモルファスラクトース（凍結乾燥）の同定が可能であった。続いて、かくして作成された化学物質画像を使用し、それぞれ、マッピング領域内における結晶性ＣＮＳ７０５６Ｂおよびラクトース（凍結乾燥）の分布を示した。
【０２３４】
ラマン手法
ラマンスペクトル
試料は、共焦点Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｌｍｅｇａ  ＸＲ分散型ラマン顕微鏡によって解析し、そのラマンスペクトルには以下の条件を使用した。
−  露光時間：１．０秒
−  各スペクトルの露光回数：１０回
−  ピンホールサイズ：１００ｕｍ
−  スペクトル範囲：全域（単一格子）
−  レーザー：Ｈｅ  Ｎｅ  ６３３ｎｍ（１００％出力）
−  対物鏡：５０×／０．７５（拡大レンズ／開口数）。
【０２３５】
その後、測定されたラマンスペクトルをベースラインの差し引き（ＢＳ）によって補正した（ソフトウェアＯＭＮＩＣＴＭ  ｖ７．３を使用）。
【０２３６】
ラマンマッピング
各試料は、マッピング領域がほぼ平坦な表面を有するように手で静かにプレスした。マッピングのためのラマンスペクトルデータは、以下の条件を用いて収集した。
−  露光時間：５．０秒
−  露光回数：１０回
−  ピンホールサイズ：１００ｐｍ
−  波長範囲：１７００〜３００ｃｍ−１（多重格子）
−  レーザー：Ｈｅ  Ｎｅ  ６３３ｎｍ（１００％出力）
−  対物鏡：５０×／０．７５
−  領域：およそ３００×３００μｍ
−  スキャンステップ：１０ｐｍ。
【０２３７】
次いで、マッピングによる測定ラマンスペクトルデータをベースライン補正および正規化によって修正した（ソフトウェアＯＭＮＩＣＴＭ  ｖ７．３を使用）。
【０２３８】
４．３  結果および考察
４．３．１  凍結乾燥製剤中の各成分のラマンスペクトル
結晶性（形態Ｉの多形体）およびアモルファス（凍結乾燥）ＣＮＳ７０５６Ｂおよび入手したアモルファスラクトース（凍結乾燥）のラマンスペクトルを、材料および方法に記載の手順を用いて収集した。図３９に見られるように、次いで、それぞれ：結晶性ＣＮＳ７０５６Ｂはおよそ１６２０ｃｍ−１および凍結乾燥ラクトースはおよそ３６５ｃｍ−１のラマンピークを選択した。これらのピークは両物質に特有であるため、それぞれ、結晶性ＣＮＳ７０５６Ｂおよびラクトース（凍結乾燥）の化学物質画像を作成することができる。凍結乾燥製剤に含有された各成分のラマンスペクトルの全範囲を図４０および４１に示す。
【０２３９】
４．４  まとめ
得られたデータにより、ほとんどがアモルファスのＣＮＳ７０５６Ｂを含むこの凍結乾燥製剤中に結晶性ＣＮＳ７０５６Ｂの存在が示される。さらに、この凍結乾燥製剤におけるＣＮＳ７０５６Ｂと賦形剤の一様な分布も視認され得る。
【０２４０】
試験した凍結乾燥製剤品において、データ点のおよそ９％に、結晶性ＣＮＳ７０５６Ｂに相当するシグナルが含まれていた。しかしながら、アモルファスラクトースマトリックス中の結晶性ＣＮＳ７０５６Ｂの存在の実際のｗ／ｗ（％）は、較正を行ななかったため、この結果から結論付けることはできない。
【０２４１】
ＩＩ．凍結乾燥製剤および噴霧乾燥製剤の調製および安定性評価解析
同じ製剤を有する凍結乾燥製剤および噴霧乾燥製剤を調製し、安定性について試験した。
【０２４２】
１．噴霧乾燥ＣＮＳ７０５６Ｂ製剤（ラクトースを有する）の製造
ＣＮＳ７０５６Ｂ（形態２  ｂｎ  １０２０１１２６，５．１ｇ）およびＥｍｐｒｏｖｅラクトース一水和物（１３９．２ｇ）を、約５０℃まで加熱しながら７５０ｍｌの脱イオン（ＤＩ）水に溶解させ、次いで濾過し、室温まで冷却した。ｐＨを確認し、３．１であったため調整しなかった。この液剤を、以下のパラメータ：供給口温度１５０℃．ポンプ速度＝１０％（７分間で２０ｍｌ）、ファン設定＝５０％を用いて噴霧乾燥した。収量５９．５ｇ。含水量をカール・フィッシャーによって測定し、バイアル１本あたりの充填重量（９９７ｍｇ）の計算に使用した。５８本のバイアルに９９７ｍｇの噴霧乾燥製剤を充填した。３０本のバイアルを、蓋をわずかに開けた状態の真空炉内に入れた。これらのバイアルを５０℃で２４時間、窒素を流しながら真空（約２５０ｐｓｉ）乾燥させた。次いで、チャンバに窒素をフラッシングし、次いで、バイアルを窒素下で速やかに密閉した。これらの試料を１２ＰＭ５２９−８−２と命名した。２８本のバイアルを乾燥なしで密閉した。これらの試料を１２ＰＭ５２９−８−１と命名した。バイアルはすべて、アルミニウムシール材でクリンプした。
【０２４３】
２．噴霧乾燥ＡＰＩ（ＣＮＳ７０５６Ｂ）のスケールアップ
ＣＮＳ７０５６Ｂ（形態２  ｂｎ  １０２０１１２６，２０ｇ）を２９００ｍｌのＤＩ水に溶解させた。この液剤を濾過し、次いで、以下のパラメータ：供給口温度１３０℃、排出口温度８２〜７９℃．ポンプ速度＝１０％（７分間で２０ｍｌ）、ファン設定＝３０％を用いて噴霧乾燥した。収量の記録なし。このプロセスを、８１２ｍｌのＤＩ水に溶解させたＣＮＳ７０５６Ｂ（形態２  ｂｎ  １０２０１１２６，５．６ｇ）で繰り返し、２．２ｇの全収量（両方の実験）の白色粉末を得た。この試料を１２ＰＭ５２９−９−１と命名した。
【０２４４】
３．凍結／乾燥（凍結乾燥）ＡＰＩ（ＣＮＳ７０５６Ｂ）の製造
ＣＮＳ７０５６Ｂの水での液剤を調製した（２３０ｍｌの水中に２．２ｇのｂｎ  １０２０１１２６，形態２，ＰＭ０２３２／１２）。これを丸底フラスコ（ｒｂｆ）内に入れ、液体窒素中で「弾丸凍結（ｓｈｅｌｌ−ｆｒｏｚｅｎ）」させ、次いで５日間凍結乾燥させた。得られた綿毛状の白色固形物をすくい取り、バラバラにした（約２ｇ）。この試料を１２ＰＭ５２９−１０−１と命名した。
【０２４５】
４．凍結乾燥製剤および噴霧乾燥製剤ならびに噴霧乾燥ＡＰＩに対する促進安定性試験
噴霧乾燥ＣＮＳ７０５６Ｂ製剤（乾燥（１２ＰＭ５２９−８−２）および非乾燥（１２ＰＭ５２９−８−１）の両方，クリンプしたバイアル内で保存）を、参照としての凍結乾燥ＣＮＳ７０５６Ｂ製剤（ＣＮＳ２５０１Ａ）、および噴霧乾燥アモルファスＡＰＩ（１２ＰＭ５２９−９−１）とともに促進安定性試験下に供した。試料を４０℃／７５％ＲＨで４〜１３週間および５５℃で４週間保存し、外観、アッセイ、関連物質、湿分、ＸＲＰＤ、再構成時間、および再構成後の外観について解析した。
【０２４６】
４．１．結果
安定性試験の結果を図４２〜４４に示しており、以下のようにまとめることができる。
【０２４７】
噴霧乾燥製剤（さらに乾燥する前に密封）は初期の総不純物レベルが、ｔ＝０において凍結乾燥製剤ＣＮＳ２５０１Ａよりもわずかに高かった（すなわち、バッチ（約０．７３／０．４８％に対して０．６７％）。これは、おそらく高温を伴う製造プロセスによるものであり、スケールアップ時には最適化され得る。
【０２４８】
真空乾燥噴霧乾燥製剤試料（１２ＰＭ５２９−８−２）は入手した凍結乾燥試料と同様の含水量を有していた（０．３４％に対して０．２４％）。非乾燥噴霧乾燥製剤試料（１２ＰＭ５２９−８−１）は有意に高い含水量（２．８７％）を有しており、アモルファス噴霧乾燥ＡＰＩ（ＣＮＳ７０５６Ｂ、１２ＰＭ５２９−９−１）もそうであった。
【０２４９】
「乾性」噴霧乾燥製剤（１２ＰＭ５２９−８−２）では、凍結乾燥製剤と同様の安定性が示された。総不純物は、両方の試料で４週間後、約０．２％増加した（５５℃では４０／７５のときよりわずかに多かった）が、実は、４０／７５で１３週間後では、両方の試料でわずか約０．０５％の増加であった。
【０２５０】
「湿性」噴霧乾燥製剤（１２ＰＭ５２９−８−１）は、４０／７５で１３週間後、安定性がその他の製剤試料よりもわずかに劣っていたが、それでもなお不純物に関する規格内であった（総不純物はｔ＝０で０．６７％からｔ＝１３週で１．３３％まで増加した）。
【０２５１】
噴霧乾燥ＡＰＩ（ＣＮＳ７０５６Ｂ、１２ＰＭ５２９−９−１）では有意な不安定性が示され、総不純物は１．９４％（５５℃で４週間）、２．５６％（４０／７５で４週間）および３．３５％（４０／７５で１３週間）まで増加した。これにより、製剤中に存在する水分レベルがＡＰＩ試料と同様の場合であっても、ラクトース製剤が、安定性試験中、ＡＰＩを有意に安定化させていることが確認される。
【０２５２】
予測どおり、観察された主な不純物は加水分解生成物ＣＮＳ７０５４Ｘであった。
【０２５３】
５．ラマンマッピングを用いた噴霧乾燥製剤および凍結乾燥製剤中におけるＡＰＩの分布および形態の調査
凍結乾燥製剤の製剤品（ラクトース中にＣＮＳ７０５６Ｂ，バッチ番号ＣＮＳ２５０１Ａ）のバイアルを開封し、無作為に４回サンプリングした。次いで、各サンプリング部分を顕微鏡スライド上に載せ、製剤試料表面の小領域（約３００×３００μｍ）でラマンマッピングを行なった。データを凍結乾燥（アモルファス）および結晶性のＡＰＩ（ＣＮＳ７０５６Ｂ、形態１および２）ならびに凍結乾燥（アモルファス）および結晶性（一水和物）ラクトースの参照試料と比較して処理した。マッピングを解析して製剤中のＡＰＩの分布を調べ、次いで、相分離（あれば）（ＡＰＩの領域）が検出されるかどうかを調べた。これは、ＡＰＩの物理的形態を評価するために解析され得る。第２の実験を行ない、ここでは、凍結乾燥製剤の製剤品（ラクトース中にＣＮＳ７０５６Ｂ，バッチ番号ＣＮＳ２５０１Ａ）の新たなバイアルを開封し、ケークの上部、中央部、底部からサンプリングした。これらの３種類の試料を再度、ラマンマッピングにより上記のようにして解析した。また、上部および下部の試料の２つの領域を、より狭い領域（約２０×２０μｍ）で、より詳細にマッピングした。また、凍結乾燥製剤の製剤品（ラクトース中にＣＮＳ７０５６Ｂ）のさらに３つのバッチ：バッチＰ０２３０８、Ａ０１Ｐ３０１およびＰ３０１−０２Ｎもラマンマッピングによって解析した。これらの実験でマッピングした領域の大きさは約１２０×１００μｍであった。
【０２５４】
５．１  バッチＣＮＳ２５０１Ａの結果
ラマンマッピングデータを処理し、「化学物質画像」を得た。この画像は、マップ上の各点において：
ａ）賦形剤の３５５ｃｍ−１におけるメインピーク（すなわち、ラクトース）
ｂ）ＡＰＩ（ＣＮＳ７０５６Ｂ）の１５８０ｃｍ−１におけるメインピーク
ｃ）賦形剤の全スペクトルとの相関関係（ラクトース）
と、検出されたラマンスペクトルの類似性を示す。
【０２５５】
データにより相分離はないことが示され、２つの異なるバイアルからの７種類の異なるグラブ試料の解析後の入手したＣＮＳ２５０１Ａのバッチにおいて、ＡＰＩの再結晶化がみられた。ＡＰＩとラクトースの分布は一様であり、ＡＰＩの分離領域または粒子はみられなかった。これにより、凍結乾燥製剤のバッチＣＮＳ２５０１Ａにおいてラクトース中にＡＰＩの真の分子分散が形成されていることが示唆される。
【０２５６】
５．２  バッチＰ０２３０８、Ａ０１Ｐ３０１およびＰ３０１−０２Ｎの結果
ラマンマッピングデータを第５．１章に記載のようにして処理した。
【０２５７】
データにより、各バッチの１つのマッピングデータセットに基づいて相分離なし、ならびに入手したＰ０２３０８、Ａ０１Ｐ３０１およびＰ３０１−０２ＮのバッチにおけるＡＰＩの再結晶化が明らかになった。ＡＰＩとラクトースの分布は一様であり、ＡＰＩの分離領域または粒子はみられなかった。これにより、バッチＰ０２３０８、Ａ０１Ｐ３０１およびＰ３０１−０２Ｎの凍結乾燥製剤においてラクトース中にＡＰＩの分子分散が形成されていることが示唆される（注：バッチＰ０２３０８に対して行なった先のマッピングでは、いくらかの相分離が見られた。これにより、このバッチにおける分離（結晶性）ＡＰＩの分布は一様でないことが示唆される。
【０２５８】
６．まとめ
現在使用されている凍結乾燥（凍結／乾燥）製剤品と同等の噴霧乾燥製剤を成功裡に開発し、試験することができた。
【０２５９】
噴霧乾燥製剤と凍結乾燥製剤の両方で、ＸＲＰＤおよびラマン解析により充分にアモルファスで単相である（すなわち、検出可能な結晶性ＡＰＩの分離はない）ことが示された。噴霧乾燥製剤の方がわずかに高い不純物レベル有していた（総不純物は凍結乾燥製剤品で約０．５％に対して約０．７％）。これは噴霧乾燥製造時に形成されたと推定され、プロセスの最適化に伴って低減され得る。
【０２６０】
充分に乾燥させた噴霧乾燥製剤では、４０℃／７５％ＲＨで１３週間および５５℃で４週間において凍結乾燥製剤品と同等の安定性が示された。非乾燥噴霧乾燥製剤（３％水分）では、４０℃／７５％ＲＨで１３週間においてわずかに劣化した安定性が示されたが、規格の範囲内であった。
【０２６１】
噴霧乾燥製剤では、光安定性試験において凍結乾燥製剤品と同様の色変化が示され、どちらも灰／青に変化した。ＡＰＩおよび製剤の光ストレス試料の物理解析では、いくらかの再結晶化および水分吸収が示されたが、色変化の一因となる物理的形態の変化の形跡はなかった。
【０２６２】
現在使用されている凍結乾燥バッチ（ＣＮＳ２５０１Ａ）ならびに製剤品の先の凍結乾燥バッチ（Ｐ０２３０８、Ａ０１Ｐ３０１およびＰ３０１−０２Ｎ）のラマンマッピング解析によりＡＰＩと賦形剤の一様な分布が示され、ＡＰＩの分離およびその後の結晶化の形跡はなかった。
【０２６３】
ＩＩＩ．二糖二元賦形剤含有製剤の調製および安定性解析
１．目的および試験の概略
本試験の目的は、選択した製剤の安定性を評価することであった。ラクトース一水和物を含むいくつかのＣＮＳ７０５６の凍結乾燥製剤を調製し、ｐＨを３．１に調整した。ＡＰＩはベシル酸塩として存在させる。２つのＣＮＳ７０５６充填濃度：５ｍｇ／ｍｌおよび１０ｍｇ／ｍｌを調査した。製剤は、ＩＳＯ  １０ＲおよびＩＳＯ  ６Ｒ透明ガラスバイアルに充填した。充填容量は４ｍＬ／バイアルに減らした（現在使用されている充填容量は５．２ｍＬである）。既存の製剤をＩＳＯ  １０Ｒバイアルに充填し、これらをＷｅｓｔ  ４０２３／５０  ａｒｔ．１３４６ストッパーおよびＷｅｓｔ  Ｓ８７  Ｊ  ４４１６／５０ストッパーの両方で塞いだ。ＩＳＯ  １０Ｒバイアルに製造した新たな製剤の安定性を既存の製剤とともに評価した。これに加え、最後の臨床用バッチ製造枠で凍結乾燥させた既存の製剤（バッチ番号Ａ０１Ｐ３１０，充填容量５．２ｍＬ，ＩＳＯ  ２０Ｒ透明ガラスバイアル）を試験し、比較用安定性データを得た。
【０２６４】
２．方法
以下の試験を安定性試料に対して行なった。
・  凍結乾燥物の外観．
・  再構成時間．
・  再構成液剤の外観．
・  カール・フィッシャー滴定による湿分含量．
・  ＨＰＬＣアッセイ／関連物質．
・  重量オスモル濃度（時間０のときのみ）。
【０２６５】
３．バッチの説明
ここで、安定性に供したバッチの製剤品の組成を以下にまとめる。
【０２６６】
【化９】
0006313286.tif 000025
【０２６７】
４．安定性プログラム
安定性プログラムを以下の表にまとめる。
【０２６８】
【化１０】
0006313286.tif 000026
【０２６９】
５．安定性スケジュール
安定性スケジュールを以下の表にまとめる。
【０２７０】
【化１１】
0006313286.tif 000027
【０２７１】
６．安定性の結果
本試験の枠内で集めた結果を図４５〜５１に示しており、以下のようにまとめることができる。
【０２７２】
４０℃７５％ＲＨ（１ヶ月間）で保存した試料．
・  製剤Ｌ２Ｍ１１０Ｒ５およびＬ２Ｍ１１０Ｒ１０における凍結乾燥ケークの外観のいくらかの変化。Ｌ２０Ｒ５のバイアル（目視検査後、不合格になった臨床用バッチバイアル）のいくつかで異なる凍結乾燥ケーク外観が示された
・  予測された湿分含量の増加（Ｌ２０Ｒ５；Ｌ２Ｍ１１０Ｒ１０では観察されなかった）
・  総不純物の少量の増加（Ｌ１０Ｒ１０；Ｌ１０Ｒ５Ｓ８７；Ｌ２０Ｒ５では観察されなかった）。ＨＰＬＣアッセイでは実質的に一定に維持された。
・  わかっている不純物ＣＮＳ７０５４Ｘの増加。
【０２７３】
４０℃７５％ＲＨで３ヶ月間の保存後の試料（Ｌ１０Ｒ５；Ｌ１０Ｒ５Ｓ８７およびＬ２０Ｒ５製剤のみ）．
ケークおよび再構成液剤のどちらの外観もなんらばらつきは生じていなかった（Ｌ２０Ｒ５試料の一部のケークに収縮がみられた）。
【０２７４】
アッセイは変化がないままであった。
【０２７５】
Ｌ１０Ｒ５
・  さらなる湿分含量の増加（それでもＨ２Ｏの％＜１．０％）。
・  ＣＮＳ７０５４Ｘによる不純物のさらにわずかな増加。
【０２７６】
Ｌ１０Ｒ５Ｓ８７
・  さらなる湿分含量の増加（それでもＨ２Ｏの％＜１．０％）。
・  ＣＮＳ７０５４Ｘによる不純物含有量のさらにわずかな増加。
【０２７７】
Ｌ２０Ｒ５（目視検査）
・  さらなる湿分含量の増加（それでもＨ２Ｏの％＜１．０％）。
・  主にＣＮＳ７０５４Ｘによる不純物含有量の増加。
【０２７８】
５５℃（１ヶ月間）で保存した試料．
・  製剤Ｌ２Ｍ１１０Ｒ５、Ｌ２Ｍ１１０Ｒ１０、Ｌ４Ｍ１１０Ｒ５およびＬ４Ｍ１１０Ｒ１０の凍結乾燥ケークに収縮および黄色っぽい着色がみられた。Ｌ２０Ｒ５の一部のバイアル（目視検査後、不合格になった臨床用バッチバイアル）では焦げた（不溶性の）凍結乾燥ケークが示された。
・  湿分含量の増加（Ｌ２０Ｒ５では観察されなかった）
・  総不純物の増加（Ｌ１０Ｒ５；Ｌ１０Ｒ１０では１．００％未満の総不純物）。同時に、無視できるＨＰＬＣアッセイの減少。
・  わかっている不純物ＣＮＳ７０５４Ｘの増加。
・  Ｌ２０Ｒ５、Ｌ４Ｍ１１０Ｒ５；Ｌ４Ｍ１１０Ｒ１０；Ｌ２Ｍ１１０Ｒ５；Ｌ２Ｍ１１０Ｒ１０においてＬＯＱを超えるさらなる不純物
・  再構成時にわずかな泡状物の存在（持続性でない）。
・  ２５℃／６０％ＲＨで１ヶ月間の保存後、Ｌ１０Ｒ５；Ｌ１０Ｒ５Ｓ８７およびＬ２０Ｒ５製剤。
・  ケークおよび再構成液剤のどちらの外観もなんらばらつきは生じていなかった。
・  アッセイは変化がないままであった。
【０２７９】
Ｌ１０Ｒ５
わずかな湿分含量の増加（それでもＨ２Ｏの％＜１．０％）。
【０２８０】
ＣＮＳ７０５４Ｘによる不純物のわずかな増加。
【０２８１】
Ｌ１０Ｒ５Ｓ８７
湿分含量は増加しなかった。
【０２８２】
不純物含有量は実質的に変化がないままであった。
【０２８３】
Ｌ２０Ｒ５（目視検査）
湿分含量の増加（それでもＨ２Ｏの％＜１．０％）。
【０２８４】
主にＣＮＳ７０５４Ｘによる不純物含有量の増加。
【０２８５】
ＩＶ．凍結乾燥時間を短縮するための手段としての二糖／デキストラン含有製剤の調製および安定性解析
１．目的
この試験では、ラクトースとデキストランを含有するいくつかのＣＮＳ７０５６凍結乾燥物製剤を試験した。ガラス転移温度（Ｔｇ’）と崩壊温度Ｔｃを操作し、したがって凍結乾燥時間を短縮するため、デキストランに対する二糖の比を変化させた。二糖ラクトースと比べると、デキストランの方が高いＴｇ’を有し、したがって崩壊温度調整剤としての機能を果たし得る。
【０２８６】
全部で１０種類の製剤を調製し、種々の凍結乾燥プロトコルで試験した。
【０２８７】
２．製剤
２．１．製剤の組成
以下の表にまとめたようなデキストランのみ（００１／ＰＡＮ／１３）またはラクトースとデキストランとの混合物（００２／ＰＡＮ／１３）を含む２種類のＣＮＳ７０５６製剤を調製した。
【０２８８】
【化１２】
0006313286.tif 000028
【０２８９】
２．２．製剤の調製
２．２．１．液剤の調製
１２ｍｇ／ｍＬのＣＮＳ７０５６を含む液剤を以下のプロトコルに従って調製した。
・  ＡＰＩ（ＣＮＳ７０５６ベシル酸塩）を磁気撹拌下で最終容量の８５％まで添加
・  周囲条件、光保護下で３時間撹拌
・  ｐＨの確認（すべての製剤で公称ｐＨ３．２）、ｐＨ３．０に調整
・  さらに２０分間撹拌：外観に有意な変化なし
・  最終容量を９０％にする
・  さらに２０分間撹拌
・  製剤１〜２は淡黄色の外観、わずかに混濁．
・  ｐＨの確認、すべて公称ｐＨ３
・  最終容量にし、さらに２０分間撹拌
・  製剤１〜２の外観に変化なし、濃縮製剤中に未溶解物質は少ない
・  （０．２２μｍのＰＶＤＦで）製剤１〜２を濾過
・  濃縮製剤のさらに２５分間の撹拌  （０．２２μｍのＰＶＤＦで）濃縮製剤を濾過
・  濾液はすべて透明、淡黄色、視認可能な粒子なし
・  濾液を４．２ｍＬ容量で充填、２．１．２に記載のプロトコルにより凍結乾燥。
【０２９０】
２．２．２．凍結乾燥プロトコル
試料を以下のプロトコルに従って凍結乾燥させた。
【０２９１】
【化１３】
0006313286.tif 000029
【０２９２】
２．３  凍結乾燥試料の解析
凍結乾燥物では、炭水化物：デキストラン含有凍結乾燥物で良好な外観および速やかな再構成時間が示された。どちらの製剤も９９．７２％より高い純度を示す。
【０２９３】
【化１４】
0006313286.tif 000030
【０２９４】
２．３．１  外観
凍結乾燥試料の外観を調べた。結果を以下の表に示す。
【０２９５】
【化１５】
0006313286.tif 000031
【０２９６】
２．３．２  湿分
凍結乾燥試料の湿分含量を調べた。結果を以下の表に示す。
【０２９７】
【化１６】
0006313286.tif 000032
【０２９８】
２．３．３  再構成液剤の再構成時間およびｐＨ
各バイアルを１０ｍＬの０．９％生理食塩水で再構成した。再構成時間およびｐＨに関する結果を以下の表に示す。
【０２９９】
【化１７】
0006313286.tif 000033
【０３００】
２．３．４  バイアル内容量
Ｔ＝１ヶ月（１ｍ）  ４０℃／７５％ＲＨにおける試料のバイアル内容量を、１０ｍＬの０．９％生理食塩水を用いて各バイアルを再構成した後に調べた。結果を以下の表に示す。
【０３０１】
【化１８】
0006313286.tif 000034
【０３０２】
２．３．４  不純物
Ｔ＝１ヶ月  ４０℃／７５％ＲＨにおける種々の製剤の不純物を調べた。結果を以下の表に示す。
【０３０３】
【化１９】
0006313286.tif 000035
【０３０４】
＊１すべての不純物の総和≧０．０３面積％
＊２凍結乾燥後の試料の不純物
不純物は２回の測定の平均である
ｎ．ｄ．＝検出されず。
【０３０５】
【化２０】
0006313286.tif 000036
【０３０６】
＊すべての不純物の総和≧０．０３面積％
不純物は２回の測定の平均である
ｎ．ｄ．＝検出されず。
【０３０７】
３．製剤  −  デキストラン４０系製剤によるプロセスの潜在的改善
３．１．製剤の組成
以下の表にまとめたようなデキストラン（００７／ＰＡＮ／１３）、またはラクトースとデキストランとの混合物  ４０（００９／ＰＡＮ／１３）を含む２種類のＣＮＳ７０５６製剤を調製した。
【０３０８】
【化２１】
0006313286.tif 000037
【０３０９】
３．２．製剤の調製
３．２．１．液剤の調製
ＣＮＳ７０５６Ｂの溶解を、実験室の周囲条件、光からの保護下で、オーバーヘッドスターラー撹拌によって助長した。各製剤の調製の要点のまとめを以下に示す。
【０３１０】
００７／ＰＡＮ／１３
・  最終容量の約８５％までのＡＰＩの添加（＜５分）
・  撹拌を５００ｒｐｍで開始し、１２０分までに７００ｒｐｍまで上げる
・  ７０分後、ｐＨ３．０に調整
・  １２０分後、約９０％まで増やす
・  １５０分後、ｐＨ２．８に調整
・  １８０分後、ｐＨを確認（２．９）、ｐＨ３．０に調整、最終容量にする。
【０３１１】
００９／ＰＡＮ／１３  
・  最終容量の約９５％までのＡＰＩの添加（＜５分）
・  続いてＡＰＩ（５００ｒｐｍ）を撹拌、すぐに７００ｒｐｍに上げ、次いで、
・  ３０分までに８００ｒｐｍまで上げる
・  １０分後、ｐＨ３．０に調整
・  ７５分後、ｐＨを確認（ｐＨ３．１）、ｐＨ３．０に調整、最終容量にする。
【０３１２】
調製後、すべての製剤を０．２２μｍのＰＶＤＦメンブレンフィルターに通して濾過した。
【０３１３】
３．２．２．凍結乾燥プロトコル
濾液を４．２ｍＬ容量で２０ｍＬ容の透明タイプのガラスバイアルに充填し、棚から直接、以下の表に示すサイクルで凍結乾燥させた。
【０３１４】
【化２２】
0006313286.tif 000038
【０３１５】
３．３  試料の解析
バッチ００７と００９／ＰＡＮ／１３間で凍結乾燥プラグの外観に大きな差はなかった。凍結乾燥プラグの外観は白色／オフホワイト色であり、均一で良好に形成されていた。
【０３１６】
各製剤品の二連のバイアルを初期のＴ＝０試験に使用し、解析結果のまとめを以下に示す。
【０３１７】
３．３．１  再構成後の解析
１０ｍＬの通常の生理食塩水を凍結乾燥試料に添加し、バイアルをぐるぐる回し、観察した。再構成時間、再構成液剤の外観、ｐＨおよび純度（ＨＰＬＣ）を調べた。結果を以下の表に示す。
【０３１８】
【化２３】
0006313286.tif 000039
【０３１９】
３．３．２  外観
凍結乾燥試料の外観を調べた。結果を以下の表に示す。
【０３２０】
【化２４】
0006313286.tif 000040
【０３２１】
３．３．３  湿分
凍結乾燥試料の湿分含量を調べた。結果を以下の表に示す。
【０３２２】
【化２５】
0006313286.tif 000041
【０３２３】
３．３．４  再構成液剤の再構成時間およびｐＨ
各バイアルを１０ｍＬの０．９％生理食塩水で再構成した。再構成時間およびｐＨに関する結果を以下の表に示す。
【０３２４】
【化２６】
0006313286.tif 000042
【０３２５】
３．３．５  バイアル内容量
Ｔ＝１ヶ月  ４０℃／７５％ＲＨにおける試料のバイアル内容量を、１０ｍＬの０．９％生理食塩水を用いて各バイアルを再構成した後に調べた。結果を以下の表に示す。
【０３２６】
【化２７】
0006313286.tif 000043
【０３２７】
１回収はＴ＝０に対する割合として計算した結果である。
【０３２８】
３．３．６  不純物
Ｔ＝１ヶ月  ４０℃／７５％ＲＨにおける種々の製剤の不純物を調べた。結果を以下の表に示す。
【０３２９】
【化２８】
0006313286.tif 000044
【０３３０】
＊すべての不純物の総和≧０．０３面積％
不純物は２回の測定の平均である
ｎ．ｄ．＝検出されず。
【０３３１】
【化２９】
0006313286.tif 000045
【０３３２】
＊すべての不純物の総和≧０．０３面積％
不純物は２回の測定の平均である
ｎ．ｄ．＝検出されず。
【０３３３】
４．さらなる製剤
４．１  パラメータ：
・  ＣＮＳ７０５６基剤の充填濃度＝１２ｍｇ／ｍＬ
・  バイアルサイズ＝２０Ｒ（３０ｍｍ直径）
・  充填液剤容量  ４．２ｍＬ  
・  各製剤品のおよそ５０本のバイアルを調製
・  プラセボも調製。
【０３３４】
４．２  製剤の組成（バイアル相当分）
【０３３５】
【化３０】
0006313286.tif 000046
【０３３６】
熱的評価による製剤の予測Ｔｃ＝−１５℃。
【０３３７】
４．３  パラメータ
・  ０．２℃／分で−３０℃まで凍結．保持
・  一次乾燥  −７℃にて７００〜７５０ｍＴｏｒｒで
・  二次乾燥  ３０℃。
【０３３８】
４．４  凍結乾燥試料の解析の試験基準
・  外観
・  再構成時間  −  １０ｍＬの生理食塩水を添加
・  湿分
・  関連物質
・  安定性  −  １ヶ月  ５５Ｃ＋１、３ヶ月  ４０Ｃ／７５％ＲＨ。
【０３３９】
４．４．１  外観
凍結乾燥試料の外観を調べた。結果を以下の表に示す。
【０３４０】
【化３１】
0006313286.tif 000047
【０３４１】
４．４．２  湿分
凍結乾燥試料の湿分含量を調べた。結果を以下の表に示す。
【０３４２】
【化３２】
0006313286.tif 000048
【０３４３】
４．４．３  再構成液剤の再構成時間およびｐＨ
各バイアルを１０ｍＬの０．９％生理食塩水で再構成した。再構成時間およびｐＨに関する結果を以下の表に示す。
【０３４４】
【化３３】
0006313286.tif 000049
【０３４５】
４．４．４  バイアル内容量
Ｔ＝１ヶ月  ４０℃／７５％ＲＨにおける試料のバイアル内容量を、１０ｍＬの０．９％生理食塩水を用いて各バイアルを再構成した後に調べた。結果を以下の表に示す。
【０３４６】
【化３４】
0006313286.tif 000050
【０３４７】
４．４．５  不純物
Ｔ＝１ヶ月  ４０℃／７５％ＲＨにおける種々の製剤の不純物を調べた。結果を以下の表に示す。
【０３４８】
【化３５】
0006313286.tif 000051
【０３４９】
＊すべての不純物の総和≧０．０３面積％
不純物は２回の測定の平均である
ｎ．ｄ．＝検出されず。
【０３５０】
【化３６】
0006313286.tif 000052
【０３５１】
＊すべての不純物の総和≧０．０３面積％
不純物は２回の測定の平均である
ｎ．ｄ．＝検出されず。
【０３５２】
【化３７】
0006313286.tif 000053
【０３５３】
＊すべての不純物の総和≧０．０３面積％
不純物は２回の測定の平均である
ｎ．ｄ．＝検出されず。
【０３５４】
５．さらなる製剤
５．１  パラメータ：
・  ＣＮＳ７０５６基剤の充填濃度＝１２ｍｇ／ｍＬ
・  バイアルサイズ＝２０Ｒ（３０ｍｍ直径）
・  充填液剤容量  ４．２ｍＬ
・  各製剤品のおよそ５０本のバイアルを調製
・  プラセボも調製。
【０３５５】
５．２  製剤の組成（バイアル相当分）
【０３５６】
【化３８】
0006313286.tif 000054
【０３５７】
熱的評価による製剤の予測Ｔｃ＝−１９℃。
【０３５８】
５．３  パラメータ
・  ０．２℃／分で−３０℃まで凍結
・  一次乾燥  −１５℃にて４００ｍＴｏｒｒで
・  二次乾燥  ３０℃。
【０３５９】
５．４  凍結乾燥試料の解析の試験基準
・  外観
・  再構成時間  −  １０ｍＬの生理食塩水を添加
・  湿分
・  関連物質
・  安定性  −  １ヶ月  ５５Ｃ＋１、３ヶ月  ４０Ｃ／７５％ＲＨ。
【０３６０】
５．４．１  外観
凍結乾燥試料の外観を調べた。結果を以下の表に示す。
【０３６１】
【化３９】
0006313286.tif 000055
【０３６２】
５．４．２  湿分
凍結乾燥試料の湿分含量を調べた。結果を以下の表に示す。
【０３６３】
【化４０】
0006313286.tif 000056
【０３６４】
５．４．３  再構成液剤の再構成時間およびｐＨ
各バイアルを１０ｍＬの０．９％生理食塩水で再構成した。再構成時間およびｐＨに関する結果を以下の表に示す。
【０３６５】
【化４１】
0006313286.tif 000057
【０３６６】
５．４．４  バイアル内容量
Ｔ＝１ヶ月  ４０℃／７５％ＲＨにおける試料のバイアル内容量を、１０ｍＬの０．９％生理食塩水を用いて各バイアルを再構成した後に調べた。結果を以下の表に示す。
【０３６７】
【化４２】
0006313286.tif 000058
【０３６８】
５．４．５  不純物
Ｔ＝１ヶ月  ４０℃／７５％ＲＨにおける種々の製剤の不純物を調べた。結果を以下の表に示す。
【０３６９】
【化４３】
0006313286.tif 000059
【０３７０】
＊すべての不純物の総和≧０．０３面積％
不純物は２回の測定の平均である
ｎ．ｄ．＝検出されず。
【０３７１】
【化４４】
0006313286.tif 000060
【０３７２】
＊すべての不純物の総和≧０．０３面積％
不純物は２回の測定の平均である
ｎ．ｄ．＝検出されず。
【０３７３】
【化４５】
0006313286.tif 000061
【０３７４】
＊すべての不純物の総和≧０．０３面積％
不純物は２回の測定の平均である
ｎ．ｄ．＝検出されず。
【０３７５】
Ｖ．レミマゾラム製剤の熱分析
１．試験の目的
凍結乾燥温度を上げるため、ラクトース：デキストラン混合物のデキストランの相対量を増加させ、以下の表に示すＣＮＳ７０５６Ｂ製剤１〜６について、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および凍結／乾燥顕微鏡使用（ＦＤＭ）により臨界温度を調べた。
【０３７６】
【化４６】
0006313286.tif 000062
【０３７７】
臨界温度を、製剤の全溶質含有量に相対するデキストランに対してプロットし、図５２に示す。
【０３７８】
一次方程式（図５２）から、所与の臨界温度でのＣＮＳ７０５６Ｂ製剤の理論デキストラン含有量が計算され得る。以下の表に示すように、ラクトースを含む製剤で得られたデータ間に良好な相関関係がみられた。
【０３７９】
【化４７】
0006313286.tif 000063
【０３８０】
各製剤中のデキストラン：ラクトース比に対する崩壊温度を示す別のデータ表示を図５３に示す。デキストラン含有なしの製剤（横座標上のゼロ）の提示には、フェーズＩ／ＩＩの鎮静製剤を使用した。この製剤の崩壊開始温度は−３１℃と報告されている。
【０３８１】
同様に、図５３の一次方程式は、以下の表に示すように所与の崩壊温度でのＣＮＳ７０５６Ｂ製剤の理論デキストラン：ラクトース組成の計算に使用され得る。
【０３８２】
【化４８】
0006313286.tif 000064
【０３８３】
Ｖ．
【図１】
0006313286.tif 000066
【図２】
0006313286.tif 000067
【図３】
0006313286.tif 000068
【図４】
0006313286.tif 000069
【図５Ａ】
0006313286.tif 000070
【図５Ｂ】
0006313286.tif 000071
【図５Ｃ】
0006313286.tif 000072
【図５Ｄ】
0006313286.tif 000073
【図６Ａ】
0006313286.tif 000074
【図６Ｂ】
0006313286.tif 000075
【図６Ｃ】
0006313286.tif 000076
【図７Ａ】
0006313286.tif 000077
【図７Ｂ】
0006313286.tif 000078
【図８Ａ】
0006313286.tif 000079
【図８Ｂ】
0006313286.tif 000080
【図８Ｃ】
0006313286.tif 000081
【図９】
0006313286.tif 000082
【図１０】
0006313286.tif 000083
【図１１】
0006313286.tif 000084
【図１２】
0006313286.tif 000085
【図１３】
0006313286.tif 000086
【図１４】
0006313286.tif 000087
【図１５】
0006313286.tif 000088
【図１６】
0006313286.tif 000089
【図１７】
0006313286.tif 000090
【図１８】
0006313286.tif 000091
【図１９】
0006313286.tif 000092
【図２０】
0006313286.tif 000093
【図２１】
0006313286.tif 000094
【図２２】
0006313286.tif 000095
【図２３】
0006313286.tif 000096
【図２４】
0006313286.tif 000097
【図２５】
0006313286.tif 000098
【図２６】
0006313286.tif 000099
【図２７】
0006313286.tif 000100
【図２８】
0006313286.tif 000101
【図２９】
0006313286.tif 000102
【図３０】
0006313286.tif 000103
【図３１】
0006313286.tif 000104
【図３２】
0006313286.tif 000105
【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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