(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
（１）原料溶融工程：薬剤及び滴丸剤マトリックスを加熱溶融して溶融薬剤液を得ること；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、及び振動滴下の手段で溶融薬剤液の薬剤滴を得ること；
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで冷却して微小滴丸剤を得ること；及び
（４）乾燥工程：工程（３）からの低温の微小滴丸剤を流動床において４０〜１５０℃で、１〜４時間乾燥してコーティングしていない滴丸剤を得ること：
を含んでなる、微小滴丸剤を調製する方法であって、
工程（１）において、滴丸剤マトリックスが、ＰＥＧ類、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルトース、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、アラビアゴム、アルギン酸、デキストリン、シクロデキストリン、寒天及びラクトースよりなる群から選ばれる１つ又はそれ以上；好ましくは、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−２０００、ＰＥＧ−３０００、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−５０００、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−７０００及びＰＥＧ−８０００のような固体のＰＥＧ類；より好ましくは、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−２０００、ＰＥＧ−３０００、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−６０００及びＰＥＧ−８０００より選ばれる１つ又はそれ以上；最も好ましくはＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−４０００又はＰＥＧ−４０００とＰＥＧ−６０００の組み合わせを含んでいる、
微小滴丸剤を調製する方法。
【請求項２】
方法が、以下の工程：
（１）原料溶融工程：薬剤及び滴丸剤マトリックスを４０℃〜１２０℃で加熱溶融し、０．５〜４時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、そして滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で１：５〜５：１であること；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、及び０．５〜４．０Ｂａｒにおける２〜２０００Ｈｚの滴下振動数、４０〜２００℃であるドリッパーの温度及び３００〜１５００ｃｐである溶融薬剤液の粘度で薬剤滴を得ること；
（３）凝縮工程：薬剤滴を凝固形成するために冷却ガスで冷却すること、０．２ｍｍ〜４ｍｍの粒径を有している微小滴丸剤を得ること、冷却ガスの温度は０℃又はそれ以下である；及び
（４）乾燥工程：工程（３）からの低温の微小滴丸剤を流動床において４０〜１５０℃で、１〜４時間乾燥してコーティングしていない滴丸剤を得ること：
を含んでいる、請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
工程（１）において、加熱溶融のための温度が６０〜１００℃、より好ましくは６５〜９０℃、さらに好ましくは７５〜８５℃である、請求項１又は請求項２に記載の調製方法。
【請求項４】
工程（１）において、均質化時間が好ましくは１〜３時間、さらに好ましくは２時間である、請求項２又は請求項３に記載の調製方法。
【請求項５】
工程（１）において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で１：３〜３：１、好ましくは重量比で１：（１〜３）である、請求項１〜４の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項６】
工程（２）において、ドリッパーの温度が６０〜１２０℃、好ましくは６０〜１００℃であり；滴下振動数が好ましくは２０〜３００Ｈｚ、より好ましくは５０〜３００Ｈｚ、より好ましくは２０〜２００Ｈｚ、より好ましくは２０〜１５０Ｈｚ、最も好ましくは５０〜１５０Ｈｚであり；振動形式が磁気的／電気的振動又は空気振動、好ましくは電気的振動であり；溶融薬剤液の粘度が５００〜１０００ｃｐ、好ましくは７００〜１０００ｃｐである、請求項１〜５の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項７】
工程（３）において、冷却ガスの温度が０℃〜−１５０℃、好ましくは−１０℃〜−１４０℃、さらに好ましくは−４０℃〜−１４０℃、さらに好ましくは−６０℃〜−１４０℃、最も好ましくは−８０℃〜−１２０℃であり；そして冷却ガスが空気、窒素又は不活性ガスである、請求項１〜６の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項８】
工程（３）において、微小滴丸剤の粒径が１．０ｍｍ〜２．０ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍ〜２ｍｍである、請求項１〜７の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項９】
以下の工程：
（１）原料溶融工程：薬剤及び滴丸剤マトリックスを６０℃〜１００℃で加熱溶融すること、１〜３時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で１：３〜３：１である；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、及び０．５〜４．０Ｂａｒにおける２０〜２００Ｈｚの滴下振動数、６０℃〜１２０℃のドリッパー温度及び７００〜１０００ｃｐの溶融薬剤液の粘度で、薬剤滴を得ること；
（３）凝固工程：薬剤滴を凝固形成するために冷却ガスで冷却すること、０．５ｍｍ〜２ｍｍの粒径を有している微小滴丸剤を得ること、冷却ガスの温度が０℃〜−１５０℃である；及び
（４）乾燥工程：工程（３）からの低温の微小滴丸剤を流動床において４０〜１５０℃で、１〜４時間乾燥してコーティングしていない滴丸剤を得ること：
を含んでいる、請求項２に記載の調製方法。
【請求項１０】
以下の工程：
（１）原料溶融工程：薬剤及び滴丸剤マトリックスをホモジナイザーへ投入すること、１０００〜５０００ｒｐｍで１〜２００分間混合すること、次いで３０００〜１００００ｒｐｍで１〜１００分間均質に溶融すること；溶融処理の間、温度を６０〜１００℃に保持して溶融薬剤液を得ること；微小滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で１：４〜５：１である；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、０．５〜４．０Ｂａｒの滴下圧における２０〜３００Ｈｚの振動数、及び４０℃〜２００℃のドリッパー温度での振動滴下手段でドリッパーから薬剤滴を得ること、滴下速度は工程（１）における溶融速度と一致している；
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、０．２ｍｍ〜４．０ｍｍの粒径を有している固体の滴丸剤を得ること；冷却ガスの温度は０℃〜−１５０℃である；及び
（４）乾燥工程：工程（３）からの低温の微小滴丸剤を流動床において４０〜１５０℃で、１〜４時間乾燥してコーティングしていない滴丸剤を得ること：
を含んでいる、請求項２に記載の調製方法。
【請求項１１】
工程（１）において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で１：３〜３：１であり、３０００〜５０００ｒｐｍで１０〜６０分間均質に混合し、次いで４０００〜９０００ｒｐｍで５〜３０分間均質に溶融し、溶融処理の間は温度を７０〜９０℃に保持する、請求項１０に記載の調製方法。
【請求項１２】
工程（１）において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で１：（１〜３）であり、３０００〜４０００ｒｐｍで１０〜３０分間均質に混合し、次いで４０００〜６０００ｒｐｍで６〜３０分間均質に溶融し、溶融処理の間は温度を７５〜８５℃に保持する、請求項１０に記載の調製方法。
【請求項１３】
工程（２）において、ドリッパーの温度が７０〜１００℃であり、振動数が９０〜２００Ｈｚであり、滴下圧が１．０〜３．０Ｂａｒであり；好ましくは振動数が１３７Ｈｚであり、加速度が４Ｇであり、滴下圧が１．８Ｂａｒであり、そしてドリッパーの温度が７５〜８５℃である、請求項１０に記載の調製方法。
【請求項１４】
工程（２）において、滴下速度が１０〜４０Ｋｇ／時間、好ましくは１２〜３０Ｋｇ／時間、さらに好ましくは１５〜２５Ｋｇ／時間である、請求項１０に記載の調製方法。
【請求項１５】
工程（４）において、工程（３）からの低温の微小滴丸剤を４０〜６０℃で１〜３時間、好ましくは２時間乾燥させる、請求項１〜１４の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項１６】
工程（４）において、−２０〜３０℃で流動化し、１５〜３５℃で１０〜１２０分間乾燥し、３５〜５５℃で１０〜６０分間乾燥し、５５〜１００℃で０〜６０分間乾燥すること：を含んでなる勾配上昇温度乾燥法を用い；好ましくは、０〜２０℃で流動化し、２５℃で６０分間乾燥し、４５℃で３０分間乾燥し、５５℃で０〜３０分間乾燥すること：を含んでなる勾配上昇温度乾燥法を用いる、請求項１５に記載の調製方法。
【請求項１７】
工程（５）：工程（４）で得られたコーティングしていない滴丸剤を流動状態でコーティングすること；コーティング液の濃度が１５〜２５重量％、好ましくは１８〜２０重量％であり；コーティング剤が、シェラック、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル又はオパドライから選ばれ；コーティングしていない滴丸剤に対するコーティング剤の比率が重量比で１：５０〜１：２５である：としてコーティング工程をさらに含んでいる、請求項１〜１６の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項１８】
方法が、工程（１）の前に前混合工程：薬剤粉末又は抽出物に水を加え、１０分又はそれ以上３０〜８０℃で撹拌して前混合薬剤原料を得ること：をさらに含んでいる、請求項１〜１７の何れか一項に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、漢方薬微小滴丸剤（ｍｉｃｒｏ  ｄｒｏｐ  ｐｉｌｌ）の調製方法及びこの調製方法を用いて調製された漢方薬微小滴丸剤に関し、より詳細には、本発明は高い薬剤負荷能力、単純な製造工程及び高生産率を有する微小滴丸剤調製方法、及び該方法で調製された微小滴丸剤に関する。この方法は高い薬剤負荷能力を有するコーティングしていない微小滴丸剤、コーティングした微小滴丸剤及び微小滴丸剤のカプセルを調製するために用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
滴丸剤は、重要な漢方薬製剤として、広く用いられている。実際に、これは以下のメリットを有している：短縮された生産サイクル、粉塵公害が無い、高いバイオアベイラビリティー、効果の速やかな発現、局所投与における持続性の作用、薬物の軽減された不安定さ、増大した薬物安定性及び容易に携行及び保管できること。
【０００３】
しかしながら、従来の滴丸剤の調製方法は溶融した薬物の液を非混和性の冷却媒体（多くの場合、冷却媒体として冷却剤が用いられる）に滴下して滴丸剤を得ている。滴丸剤は主に自由落下重力の因子、薬物液の表面張力及び内部応力によって形成されるので、単位薬剤負荷能力が小さく（通常、活性薬剤成分（ＡＰＩ）の薬剤負荷能力は僅か約２５重量％である）、そして用いられるマトリックスの量は非常に多い。これは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧｓ）の最大１日投与量は７００ｍｇを超えてはならないという国際市場の要求を満たしていない。さらに、２．５ｍｍ未満の直径を有する従来の滴丸剤を製造することは困難であるので、患者は毎回大量の飲み込みにくい丸剤を服用しなければならず、これは現代生活のペースの速い流行を満たすことができず、不正確な投与量の問題を起こしやすい。従って、これは国際消費者には受け入れ難い。また、例えば、低い滴下頻度、真円度不足、及び滴丸剤の丸剤重量並びに粒径の大きなバラツキのような、従来の滴丸剤の製剤中に多くの欠点がある。滴丸剤を凝固するために冷却剤が用いられているので、その後の工程において冷却剤を除去するのに欠くことができない工程が必要であって、除去できない冷却剤は残留有機溶媒の問題を引き起こす。なおまた、従来の滴丸剤のための乾燥方法は長時間、むらのある乾燥、及び揮発性含油産物の蒸発及び乾燥中のボルネオール含有産物のボルネオールの沈殿を容易にもたらすことの欠点を有している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
結果として、速い製造速度、少ない量のマトリックス、高い薬剤負荷能力及び小さい粒径を有している微小滴丸剤を如何に得るかが、滴丸剤の現代的な調製工程の開発及び調査の課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の目的は高い薬剤負荷能力及び少量のマトリックスを有している微小滴丸剤を調製する単純で迅速な製造方法を提供することである。微小滴丸剤を調製するための製造方法は以下の工程から成っている：
（１）原料溶融工程：薬剤と滴丸剤マトリックスを加熱溶融して溶融薬剤液を得ること；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を加圧下でドリッパーに移して、振動滴下の手段で溶融薬剤液の薬剤滴を得ること；及び
（３）凝縮工程：冷却ガスによって薬剤滴を冷却して微小滴丸剤を得ること。
【０００６】
本発明の別の目的は微小滴丸剤の漢方薬製剤を提供することである。微小滴丸剤においては、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で１：５〜５：１であって、微小滴丸剤の粒径は０．２ｍｍ〜４ｍｍである。さらに、微小滴丸剤は本発明の微小滴丸剤の製造方法に従って製造されて、残留冷却剤はない。
【０００７】
本発明においては、微小滴丸剤は、微小滴丸剤が従来の滴丸剤と比べてより小さな粒径を有していることを意味している。さらに具体的には、微小滴丸剤は０．２ｍｍ〜４ｍｍの粒径を有するもの、特に、０．２ｍｍ〜２ｍｍ、好ましくは１ｍｍ〜２ｍｍの粒径を有するものを示す。
【０００８】
本発明では、滴丸剤の冷却剤は滴丸剤の製造において一般に用いられている冷却剤、例えば、これに限定されないが、流動パラフィン、メチルシリコン油及び植物油（大豆油及びヒマシ油など）を意味する。
【０００９】
本発明では、薬剤は、滴丸剤を製造するのに適している漢方薬又は化学物質の何れかを包含する。漢方薬に関しては、抽出物、例えば、イチョウ（銀杏、Ｇｉｎｋｇｏ Ｂｉｌｏｂａ）抽出物、サイコ（柴胡、Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍ）抽出物、タンジン（丹参、Ｓａｌｖｉａ Ｍｉｌｉｔｏｒｒｈｉｚａ）抽出物及びセンシンレン（穿心蓮、Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ Ｐａｎｉｃｕｌａｔａ）抽出物、並びにチセンイキ（耆参益气、Ｑｉｓｈｅｎｙｉｑｉ）、カッコウショウキ（カッ香正气、Ｈｕｏｘｉａｎｇｚｈｅｎｇｑｉ）及びタンジン複合物の抽出物を用いることが好ましい。これらの抽出物は市販されているか或は先行技術において公知の方法によって製造することができる。本発明では、微小滴丸剤は、これに限定されないが、タンジン複合物微小滴丸剤（ＣＳＭＤＰ）、チセンイキ微小滴丸剤（ＱＭＤＰ）、タンジン微小滴丸剤（ＳＭＤＰ）、カッコウショウキ微小滴丸剤（ＨＭＤＰ）、センシンレン微小滴丸剤（ＡＭＤＰ）、イチョウ複合物微小滴丸剤（ＣＧＭＤＰ）、カンシンタンジン（冠心丹参、Ｇｕａｎｘｉｎｄａｎｓｈｅｎ）微小滴丸剤（ＧＭＤＰ）及びケッソクツウ（血塞通、Ｘｕｅｓａｉｔｏｎｇ）微小滴丸剤（ＸＭＤＰ）などを包含する。好ましくは、本発明における薬物はタンジン複合物のＡＰＩ及びチセンイキのＡＰＩである。
【００１０】
本発明の別の目的は、滴丸剤マトリックスに対するタンジン複合物のＡＰＩの比率が重量比で１：５〜５：１であり、そして微小滴丸剤の粒径が０．２ｍｍ〜４ｍｍ、好ましくは０．２ｍｍ〜２ｍｍ、より好ましくは１ｍｍ〜２ｍｍであることを特徴とする、本発明の方法で調製されたタンジン複合物の微小滴丸剤を提供することである。タンジン複合物のＡＰＩは、以下の粗製薬剤（重量部）：タンジン（７５．０〜９０．０部）、サンシチニンジン（三七、Ｐａｎａｘ Ｎｏｔｏｇｉｎｅｎｇ）（１０．０〜２５．０部）、及びボルネオール（０．１〜４．０部）：を用いて、本発明の微小滴丸剤を調製する方法によって調整される。微小滴丸剤に残留冷却剤は存在していない。
【００１１】
本発明の別の目的は、滴丸剤マトリックスに対するチセンイキのＡＰＩの比率が重量比で１：５〜５：１であり、そして微小滴丸剤の粒径が０．２ｍｍ〜４ｍｍ、好ましくは０．２ｍｍ〜２ｍｍ、より好ましくは１ｍｍ〜２ｍｍであることを特徴とする、本発明の方法で調製されたＱＭＤＰ（チセンイキ微小滴丸剤）を提供することである。チセンイキのＡＰＩは、以下の粗製薬剤（重量部）：キバナオウギ（黄花黄耆、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓ）（１００〜２００部）、タンジン（５０〜１００部）、サンシチニンジン（１０〜２０部）、及びコウシンコウ（降真香、Ｌｉｇｎｕｍ Ｄａｌｂｅｒｇｉａｅ Ｏｄｏｒｉｆｅｒａｅ）由来の揮発性油（０．５〜２部）：を用いて、本発明の微小滴丸剤を調製する方法によって調整される。微小滴丸剤に残留冷却剤は存在していない。
【００１２】
より具体的には、本発明の第１の態様として、本発明は以下の技術的側面によって達成される：
【００１３】
１．以下の工程： 
（１）原料溶融工程：薬剤及び滴丸剤マトリックスを加熱溶融して溶融薬剤液を得ること；
（２）滴下工程；溶融薬剤液を加圧下にドリッパーに移すこと、及び振動滴下手段によって溶融薬剤液の薬剤滴を得ること；及び
（３）凝縮工程：冷却ガスによって薬剤滴を冷却して微小滴丸剤を得ること：
を含んでいる、微小滴丸剤を製造する方法。
【００１４】
２．方法が以下の工程： 
（１）原料溶融工程：薬剤及び滴丸剤マトリックスを４０℃〜１２０℃で加熱溶融すること、０．５〜４時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、及び滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で１：５〜５：１であること；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、及び０．５〜４．０Ｂａｒの滴下圧における２０〜３００Ｈｚの滴下振動数、４０℃〜２００℃のドリッパー温度、及び３００〜１５００ｃｐの溶融薬剤液粘度で、薬剤滴を得ること；及び
（３）凝縮工程：薬剤滴を、凝固形成するために冷却ガスで冷却すること、０．２ｍｍ〜４ｍｍの粒径を有している微小滴丸剤を得ること、冷却ガスの温度は０℃又はそれ以下である：
を含んでいる、第１項に記載の調製方法。
【００１５】
３．工程（１）において、滴丸剤マトリックスが、ＰＥＧ類、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール（ｌａｃｔｉｔｏｌ）、マルトース、スターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アラビアゴム、アルギン酸、デキストリン、シクロデキストリン、寒天及びラクトースよりなる群から選ばれる１つ又はそれ以上；好ましくは、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−２０００、ＰＥＧ−３０００、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−５０００、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−７０００及びＰＥＧ−８０００のような固形のＰＥＧ類、より好ましくは、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−２０００、ＰＥＧ−３０００、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−６０００及びＰＥＧ−８０００；最も好ましくは、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−４０００又はＰＥＧ−４０００とＰＥＧ−６０００の組み合わせよりなる群から選ばれる１つ又はそれ以上を含んでいる、第１項又は第２項に記載の調整方法。
【００１６】
４．工程（１）において、加熱溶融温度が６０〜１００℃、より好ましくは６５〜９０℃、さらに好ましくは７５〜８５℃である、第１項〜第３項の何れか一項に記載の調整方法。
【００１７】
５．工程（１）において、均質化時間が好ましくは１〜３時間、さらに好ましくは２時間である、第１項〜第４項の何れか一項に記載の調整方法。
【００１８】
６．工程（１）において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で１：３〜３：１、好ましくは１：（１〜３）である、第１項〜第５項の何れか一項に記載の調整方法。
【００１９】
７．工程（２）において、ドリッパーの温度が４０〜１２０℃、好ましくは４０〜１００℃であり；滴下のための振動数が好ましくは２０〜３００Ｈｚ、より好ましくは５０〜３００Ｈｚ、より好ましくは２０〜２００Ｈｚ、より好ましくは２０〜１５０Ｈｚ、最も好ましくは５０〜１５０Ｈｚであり；振動形式が磁気的／電気的振動又は空気振動である、第１項〜第６項の何れか一項に記載の調整方法。
【００２０】
８．工程（３）において、冷却ガスの温度が０℃〜−１５０℃、好ましくは−１０℃〜−１４０℃、さらに好ましくは−４０℃〜−１４０℃、さらに好ましくは−６０℃〜−１４０℃、最も好ましくは−８０℃〜−１２０℃であり；そして冷却ガスが空気、窒素又は不活性ガスである、第１項〜第７項の何れか一項に記載の調整方法。
【００２１】
９．工程（３）において、微小滴丸剤の粒径が１．０ｍｍ〜２．０ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍ〜２ｍｍである、第１項〜第８項の何れか一項に記載の調整方法。
【００２２】
１０．以下の工程：
（１）原料溶融工程：薬剤及び滴丸剤マトリックスを６０℃〜１００℃で加熱溶融すること、１〜３時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で１：３〜３：１である；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、そして０．５〜４．０Ｂａｒの滴下圧における２０〜２００Ｈｚの滴下振動数、６０℃〜１２０℃のドリッパー温度及び７００〜１０００ｃｐの溶融薬剤液の粘度において、薬剤滴を得ること；及び
（３）凝縮工程：凝固形成するために冷却ガスで冷却して、０．５ｍｍ〜２ｍｍの粒径を有している微小滴丸剤を得ることで、冷却ガスの温度が０℃〜−１５０℃である：
を含んでいる、第２項に記載の調製方法。
【００２３】
１１．以下の工程：
（１）原料溶融工程：薬剤及び滴丸剤マトリックスをホモジナイザーに入れ、１０００〜５０００ｒｐｍで１〜２００分間均質に混合すること、次いで３０００〜１００００ｒｐｍで１〜１００分間均質に溶融すること；溶融処理中に、温度を６０〜１００℃に保って溶融薬剤液を得ること；滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で１：５〜５：１である；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移して、０．５〜４．０Ｂａｒの滴下圧における２０〜３００Ｈｚの振動数及び４０℃〜２００℃のドリッパー温度での振動滴下手段によってドリッパーから薬剤滴を得ること、滴下速度が工程（１）の溶融速度と一致している；及び
（３）凝縮工程：冷却ガスで薬剤滴を急速に冷却して凝固して、０．２ｍｍ〜４．０ｍｍの粒径を有している固体滴丸剤を得る；冷却ガスの温度は０℃〜−１５０℃である：
を含んでいる、第２項に記載の調製方法。
【００２４】
１２．工程（１）において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で１：３〜３：１であり、３０００〜５０００ｒｐｍで１０〜６０分間均質に混合し、次いで４０００〜９０００ｒｐｍで５〜３０分間均質に溶融し、溶融処理中に、温度を７０〜９０℃に保持する、第１１項に記載の調整方法。
【００２５】
１３．工程（１）において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で１：（１〜３）であり、３０００〜４０００ｒｐｍで１０〜３０分間均質に混合し、次いで４０００〜９０００ｒｐｍで６〜３０分間均質に溶融し、溶融処理中に、温度を７５〜８５℃に保持する、第１１項に記載の調整方法。
【００２６】
１４．工程（２）において、ドリッパーの温度が７０〜１００℃であり、滴下のための振動数が９０〜２００Ｈｚであり、滴下圧が１．０〜３．０Ｂａｒであり；好ましくは振動数が１３７Ｈｚであり、加速度が４Ｇであり、滴下圧が１．８Ｂａｒであり、そしてドリッパーの温度が７５〜８５℃である、第１１項に記載の調整方法。
【００２７】
１５．工程（２）において、滴下速度が１０〜４０Ｋｇ／時間、好ましくは１２〜２５Ｋｇ／時間、さらに好ましくは１５〜２５Ｋｇ／時間である、第１１項に記載の調整方法。
【００２８】
１６．工程（４）：工程（３）由来の低温滴丸剤を流動床上で、４０〜１５０℃、好ましくは４０〜６０℃の１〜４時間、好ましくは１〜３時間、最も好ましくは２時間乾燥して、コーティングしていない滴丸剤を得ること：として乾燥工程をさらに含んでいる、第１項〜第１５項の何れか一項に記載の調整方法。
【００２９】
１７．工程（４）において、−２０〜３０℃で流動化すること、１５〜３５℃で１０〜１２０分乾燥すること、３５〜５５℃で１０〜６０分間乾燥すること、５５〜１００℃で０〜６０分間乾燥することのような：勾配上昇温度乾燥方法を用いる、第１６項に記載の調整方法であって；好ましくは、勾配上昇温度乾燥方法は以下のように実施される：０〜２０℃で流動化し、２５℃で６０分間乾燥し、４５度で３０分間乾燥し、５５℃で０〜３０分間乾燥する。
【００３０】
１８．方法がさらに、工程（５）：工程（４）で得られるコーティングしていない滴丸剤を流動化状態でコーティングすること；コーティング液の濃度は１５〜２５重量パーセント、好ましくは１８〜２０重量パーセントであり；コーティング物質は、シェラック、ＣＡＰ（酢酸フタル酸セルロース）、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル又はオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）から選ばれ；コーティングされていない滴丸剤に対するコーティング物質の比率は重量比で１：５０〜１：２５である：としてコーティング工程をさらに含んでいる、第１項〜第１７項の何れか一項に記載の調整方法。
【００３１】
１９．方法がさらに、工程（１）の前に、前混合工程：薬剤粉末又は抽出物に水を加えて、１０分間又はそれ以上３０〜８０℃で撹拌して前混合薬剤原料を得ること：を含んでいる、第１項〜第１８項の何れか一項に記載の調整方法。
【００３２】
本発明の第２の態様として、本発明は以下の技術的側面を含んでいる。
【００３３】
２０．微小滴丸剤において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で１：５〜５：１であり、微小滴丸剤の粒径が０．２ｍｍ〜４ｍｍであり、微小滴丸剤が第１項〜第１９項のいずれか一項の方法で調製され、そして微小滴丸剤が残留冷却剤を有していない、微小滴丸剤の漢方薬製剤。
【００３４】
２１．粒径が０．２ｍｍ〜２ｍｍであることを特徴とする、第２０項に記載の微小滴丸剤の漢方薬製剤。
【００３５】
２２．粒径が１ｍｍ〜２ｍｍであることを特徴とする、第２１項に記載の微小滴丸剤の漢方薬製剤。
【００３６】
２３．微小滴丸剤が、重量比１：５〜５：１のタンジン複合物のＡＰＩと滴丸剤マトリックスで調製され、タンジン複合物微小滴丸剤の粒径が０．２ｍｍ〜４ｍｍであり、タンジン複合物のＡＰＩが以下の粗製薬剤（重量部）：タンジン（７５．０〜９０．０部）、サンシチニンジン（１０．０〜２５．０部）、及びボルネオール（０．１〜４．０部）：で調製され、そして微小滴丸剤は第１項〜第１９項の何れか一項に記載の方法で調製され、そして微小滴丸剤は残留冷却剤を有していない、タンジン複合物微小滴丸剤（ＣＳＭＤＰ）。
【００３７】
２４．微小滴丸剤が重量比１：３〜３：１のタンジン複合物のＡＰＩ及び滴丸剤マトリックスで調製される、第２３項に記載のＣＳＭＤＰ。
【００３８】
２５．微小滴丸剤が重量比１：（１〜３）のタンジン複合物のＡＰＩ及び滴丸剤マトリックスで調製される、第２４項に記載のＣＳＭＤＰ。
【００３９】
２６．微小滴丸剤の粒径が０．２ｍｍ〜２ｍｍであることを特徴とする、第２３項〜第２５項の何れか一項に記載のＣＳＭＤＰ。
【００４０】
２７．微小滴丸剤の粒径が１ｍｍ〜２ｍｍであることを特徴とする、第２６項に記載のＣＳＭＤＰ。
【００４１】
２８．タンジン複合物のＡＰＩが、以下の粗製薬剤（重量部）：タンジン（８０．０〜８６．０部）、サンシチニンジン（１５．０〜１８．０部）、及びボルネオール（０．２〜２．０部）で調製される、第２３項〜第２７項の何れか一項に記載のＣＳＭＤＰ。
【００４２】
２９．タンジン複合物のＡＰＩが、以下の粗製薬剤（重量部）：タンジン（８２．０〜８４．０部）、サンシチニンジン（１６．０〜１７．０部）、及びボルネオール（０．４〜１．２部）で調製される、第２３項〜第２８項の何れか一項に記載のＣＳＭＤＰ。
【００４３】
３０．微小滴丸剤が、重量比１：５〜５：１のチセンイキのＡＰＩ及び滴丸剤マトリックスで調製され、チセンイキ微小滴丸剤の粒径が０．２ｍｍ〜４ｍｍであり、ＡＰＩが以下の粗製薬剤（重量部）：キバナオウギ（１００〜２００部）、タンジン（５０〜１００部）、サンシチニンジン（１０〜２０部）、及びコウシンコウ由来の揮発性油（０．５〜２部）：で調製され、この微小滴丸剤が第１項〜第１９項の何れか一項に記載の方法で調製され、そして微小滴丸剤は残留冷却剤を有していない、チセンイキ微小滴丸剤（ＱＭＤＰ）。
【００４４】
３１．ＱＭＤＰが重量比１：３〜３：１のチセンイキのＡＰＩ及び滴丸剤マトリックスで調製される、第３０項に記載のＱＭＤＰ。
【００４５】
３２．ＱＭＤＰが重量比１：（１〜３）のチセンイキのＡＰＩ及び滴丸剤マトリックスで調製される、第３１項に記載のＱＭＤＰ。
【００４６】
３３．微小滴丸剤の粒径が０．２ｍｍ〜２ｍｍである、第３０項〜第３２項の何れか一項に記載のＱＭＤＰ。
【００４７】
３４．微小滴丸剤の粒径が１ｍｍ〜２ｍｍである、第３３項に記載のＱＭＤＰ。
【００４８】
３５．チセンイキのＡＰＩが以下の粗製薬剤（重量部）：キバナオウギ（１５０〜１８０部）、タンジン（７５〜８５部）、サンシチニンジン（１３〜１８部）、及びコウシンコウ由来の揮発性油（０．５〜１部）：で調製される、第３０項〜第３４項の何れか一項に記載のＱＭＤＰ。
【００４９】
３６．チセンイキのＡＰＩが以下の粗製薬剤（重量部）：キバナオウギ（１５０部）、タンジン（７５部）、サンシチニンジン（１５部）、及びコウシンコウ由来の揮発性油（１部）：で調製される、第３０項〜第３５項の何れか一項に記載のＱＭＤＰ。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明の一実施態様では、微小滴丸剤を調製する調整方法は以下の工程を含んでいる：
（１）原料溶融工程：薬剤及び滴丸剤マトリックスを４０℃〜１２０℃で加熱溶融すること、０．５〜４時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で１：５〜５：１である；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を加圧下でドリッパーへ移すこと、そして０．５〜４．０Ｂａｒの滴下圧における２〜２０００Ｈｚの滴下振動数、４０℃〜２００℃のドリッパー温度及び３００〜１５００ｃｐの溶融薬剤液の粘度で、薬剤滴を得ること；及び
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで凝固形成するために冷却して、０．２ｍｍ〜４ｍｍの粒径を有している微小流丸剤を得ること、冷却ガスの温度は０℃又はそれ以下である。
【００５１】
ここで、工程（１）において、滴丸剤マトリックスはＰＥＧ類、ソルビトール。キシリトール、ラクチトール、マルトース、スターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アラビアゴム、アルギン酸、デキストリン、シクロデキストリン、寒天及びラクトース好ましくはＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−２０００、ＰＥＧ−３０００、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−５０００、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−７０００及びＰＥＧ−８０００のような、固体ＰＥＧ類から選ばれる１つ又はそれ以上のものを、より好ましくは、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−２０００、ＰＥＧ−３０００、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−６０００及びＰＥＧ−８０００、最も好ましくはＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−４０００又はＰＥＧ−４０００とＰＥＧ−６０００の組み合わせからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上のものを包含する。
【００５２】
工程（１）において、加熱溶融する温度は６０〜１００℃が好ましく、６５〜９０℃がより好ましく、７５〜８５℃がさらに好ましい。
【００５３】
工程（１）において、均質化時間は１〜３時間が好ましく、２時間がさらに好ましい。
【００５４】
工程（１）において、滴丸剤に対する薬剤の比率は重量比で１：３〜３：１、好ましくは重量比で１：（１〜３）である。
【００５５】
工程（２）において、ドリッパーの温度は６０〜１２０℃が好ましく、６０〜１００℃が好ましい；滴下のための振動数は２０〜３００Ｈｚが好ましく、５０〜３００Ｈｚがより好ましく、２０〜２００Ｈｚがより好ましく、２０〜１５０Ｈｚがより好ましく、５０〜１５０Ｈｚが最も好ましい。振動方法は磁気的／電気的振動又は空気振動を含む。ここで、空気振動方法においては、振動数及び振幅がより大きい。原料の粘度が８００ｃｐを超える場合は、電気的振動は原料を効果的に切断することができず、ドリッパーの詰まりをもたらす；これが起こったら、空気振動手段を用いることができる。本発明においては、電気的振動を利用することが好ましく、溶融薬剤液の粘度は５００〜１０００ｃｐが好ましく、７００〜１０００ｃｐがより好ましい。
【００５６】
滴下処理中に、ストロボ装置を用いて、リアルタイムで粒径の分布を測定し、そして滴丸剤の流動化状態を観察するためにＰＡＴ（工程分析技術）として振動波形が用いられる。
【００５７】
工程（３）において、冷却ガスによる凝縮は、低温凝縮トラップを用いることによって凝固により滴を形成することを意味している。冷却ガスの温度は０℃〜−１５０℃、好ましくは−１０℃〜−１４０℃、さらに好ましくは−４０℃〜−１４０℃、さらに好ましくは−６０℃〜−１４０℃、最も好ましくは−８０℃〜−１２０℃であり；冷却ガスは空気、窒素又は不活性ガスであり；微小滴丸剤の粒径は１．０ｍｍ〜２．０ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍ〜２ｍｍである。
【００５８】
本発明のある好ましい実施態様において、微小滴丸剤を調製する調整方法は以下の工程を含んでいる：
（１）原料溶融工程：薬剤及び滴丸剤マトリックスを６０℃〜１００℃で加熱溶融し、１〜３時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で１：３〜３：１である；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移して、０．５〜４．０Ｂａｒの滴下圧における２０〜２００Ｈｚの滴下振動数、６０℃〜１２０℃のドリッパー温度及び７００〜１０００ｃｐの溶融薬剤液の粘度で薬剤滴を得ること；及び
（３）凝縮工程：薬剤滴を凝固形成するために冷却ガスを用いて冷却して、０．５ｍｍ〜２ｍｍの粒径を有している微小滴丸剤を得ること、冷却ガスの温度は０℃〜−１５０℃である。
【００５９】
本発明の別の好ましい実施態様において、微小滴丸剤を調製する調整方法は以下の工程を含んでいる：
（１）原料溶融工程：薬剤及び滴丸剤マトリックスをホモジナイザーに入れ、１０００〜５０００ｒｐｍで１〜２００分間均質に混合し、次いで３０００〜１００００ｒｐｍで１〜１００分間均質に溶融すること；溶融処理中に、温度を６０〜１００℃に保って溶融薬剤液を得る；滴丸剤マトリックに対する薬剤の比率は重量比で１：５〜５：１である；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに移して、０．５〜４．０Ｂａｒの滴下圧における２０〜３００Ｈｚの滴下振動数及び４０℃〜２００℃のドリッパー温度で、振動滴下手段によって薬剤滴を得ること；滴下速度は工程（１）の溶融速度と一致している；及び
（３）凝縮工程：冷却ガスを用いて薬剤滴を急速に冷却して凝固し、０．２ｍｍ〜４．０ｍｍの粒径を有している固形の滴丸剤を得ること；冷却ガスの温度は０℃〜−１５０℃である。
【００６０】
ここで、工程（１）において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で１：３〜３：１であり、３０００〜５０００ｒｐｍで１０〜６０分間均質に混合して、４０００〜９０００ｒｐｍで５〜３０分間均質に溶融し、溶融処理中に、温度を７０〜９０℃に保ち；最も好ましくは滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で１：（１〜３）であり、３０００〜４０００ｒｐｍで１０〜３０分間均質に混合して、４０００〜６０００ｒｐｍで６〜３０分間均質に溶融し、溶融処理中に温度を７５〜８５℃に保つ。
【００６１】
工程（２）において、好ましくは、ドリッパーの温度が７０〜１００℃であり、滴下振動数が９０〜２００Ｈｚであり、滴下圧が１．０〜３．０Ｂａｒであって；最も好ましくは、振動数が１３７Ｈｚであり、加速度が４Ｇであり、滴下圧が１．８Ｂａｒであって、ドリッパーの温度が７５〜８５℃である；好ましくは、滴下速度は１０〜４０Ｋｇ／時間、好ましくは１２〜３０Ｋｇ／時間、さらに好ましくは１５〜２５Ｋｇ／時間である。
【００６２】
さらに、方法は工程（４）：工程（３）由来の低温滴丸剤を流動床上で４０〜１５０℃、好ましくは４０〜６０℃で１〜４時間、好ましくは１〜３時間、最も好ましくは２時間乾燥してコーティングしていない滴丸剤を得ること：
として乾燥工程をさらに含むことができる。
【００６３】
工程（４）において、以下のような勾配上昇温度乾燥方法を用いる：−２０〜３０℃で流動化すること、１５〜３５℃で１０〜１２０分乾燥すること、３５〜５５℃で１０〜６０分間乾燥すること、５５〜１００℃で０〜６０分間乾燥すること；好ましくは、勾配上昇温度乾燥方法は以下のように実施する；０〜２０℃で流動化し、２５℃で６０分間乾燥し、４５℃で３０分間乾燥し、５５℃で０〜３０分間乾燥する。
【００６４】
工程（４）において、多数の乾燥方法をスクリーニングして、本発明者らは、工程（３）における、コーティングしていな滴丸剤は以下の乾燥方法のうちの１つで乾燥されることを見出した：低湿下の換気、コーティングポットによる乾燥、真空乾燥炉による乾燥、熱風循環乾燥炉による乾燥、敷設式マイクロ波乾燥機による乾燥、流動乾燥塗布機による乾燥。収率及び生産性の観点から、コーティングポットによる乾燥、敷設式マイクロ波乾燥機による乾燥、流動乾燥塗布機による乾燥が好ましい。工業化の観点から、流動床による乾燥が好ましく、流動乾燥塗布機による乾燥がより好ましい。様々な乾燥方法の長所と短所を表１に示す。
【００６５】
【表１】
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【００６６】
さらに、微小滴丸剤を調製する調整方法は、工程（５）：工程（４）で得られた流動化状態にあるコーティングしていない滴丸剤をコーティングすること；コーティング液の濃度は１５〜２５重量％、好ましくは１８〜２０重量％であり；コーティング剤はシェラック、ＣＡＰ（酢酸フタル酸セルロース）、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル又はオパドライから選ばれ、コーティングしていない滴丸剤に対するコーティング剤の比率は重量比で１：５０〜１：２５である：としてコーティング工程をさらに含むことができる。
【００６７】
本発明において、微小滴丸剤の調整方法をより良く実施するために、方法は好ましくは、工程（１）の前に前混合工程：薬剤粉末又は抽出物に水を加え、３０〜８０℃で１０分間又はそれ以上撹拌して前混合薬剤原料を得て、水分含量の均質化を保証する：をさらに含むことができる。この工程は乾燥した粉末原料を供給することによってもたらされる欠陥を改善できる。
【００６８】
本発明において、この方法で調製した微小滴丸剤を直接包装するか、或はカプセル殻に充填した後カプセルに調合できる。カプセルの調合において、カプセルを１つずつ計量する工程がさらに用いられる。包装前に、充填されたカプセル１つずつの高速計量が、不適確であろうカプセルを除去するために用いられる。
【００６９】
本発明において、本方法の特徴は以下のとおりである：流動化乾燥及びコーティングを独創的に用いて振動滴下とガス冷却の技術を結び付けて滴丸剤及び滴丸剤カプセルの調製に適用したのはこれが初めてである。従って、滴丸剤の生産速度及び成形品質が増大する。さらに、製造工程が簡略化されている。本発明の利点を以下の通り示す。
【００７０】
１．従来の滴丸剤調整方法（重力滴下／加圧滴下、及び冷却剤による冷却）の代わりに振動滴下及びガス冷却を用いること
ガス冷却の利用は、高速で滴下し、微小滴丸剤（２．５ｍｍ以下の粒径を有する）を調製し、そして及び薬剤付加能力を増大するための要求をより良く満たしている。その結果、滴丸剤の薬剤付加能力が数倍増大したのに対して滴丸剤マトリックスの量及び用量は劇的に減少した。さらに、滴丸剤の生産性は１〜２丸剤／秒から１０００〜１２５０丸剤／秒へ従来の速度から大きく向上して、粒径の範囲は２ｍｍ〜４ｍｍから０．２ｍｍ〜４ｍｍへ広がった。カプセル充填剤の要求をより良く満たすことができる微小滴丸剤を産生することが可能である。振動パラメータ及び流動化薬剤負荷コーティングを調製して、薬剤負荷能力を従来の滴丸剤の２５重量％から５０重量％以上に増大できて、滴丸剤マトリックスの量も飛躍的に減少する。
【００７１】
２．流動パラフィン及びシリコン油などの従来の冷却剤の代わりに、低温の空気、窒素又は不活性ガスが滴丸剤を冷却するために用いて、残留溶媒を除去する続行工程（例えば、油を除去する後続工程）を避ける。従って、作業工程が単純化して、有機溶媒は全くない。調製費用も減少できる。
【００７２】
３．流動乾燥及びコーティング工程を追加することによって、空気乾燥方法によって調製された滴丸剤の貯蔵中に、滴丸剤の起こり得る互いの接着、成分の沈殿及び減少した揮発油成分のような問題点を解決できるばかりではなく、乾燥時間も４〜２４時間からたったの２時間へ縮小することができる。流動化コーティングを用いることによって、溶融薬剤液を注入して薬剤負荷コーティングを行って、薬剤負荷能力をさらに増大できた。また、この注入技術を異なった技術（例えば、徐放コーティング、フィルムコーティング及び糖衣コーティングなど）の目的を実現するために滴丸剤をコーティングするために用いることができる。流動化は穏やかな工程であるので、滴丸剤中の水分含量が安定値に達していることを保証して、滴丸剤中の薬剤負荷及びコーティングの均一性も改善する。従来の方法で調製された滴丸剤とは異なって、流動化は滴丸剤が裂け目及び白斑を形成することを阻止して、同時に収率も増大する。
【００７３】
本発明の微小滴丸剤と最近の滴丸剤の間の物理化学パラメータの比較を表２に要約してある。
【００７４】
【表２】
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【実施例】
【００７５】
以下の実施例は本発明の詳細な説明のみを目的として提示されていて、本発明の範囲を限定することは決して意図されていない。
【００７６】
実施例１．タンジン複合物の微小滴丸剤（ＣＳＭＤＰ）
タンジン複合物滴丸剤は、Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd によって開発された漢方薬であり、これは鬱滞を除去して血液を活性化すること、及び気（Ｑｉ）を調整して痛みを止めることという効果を有していることが証明されて、胸内苦悶及び狭心症の治療に用いられている。タンジン複合物滴丸剤の主な成分は、タンジン、サンシチニンジン及びボルネオールである。その薬理作用は、冠血流量を増大すること、低酸素耐性を強化して鬱血性心筋を保護すること、抗血小板凝集によって血栓形成を阻害すること、及び微小循環を改善することなどである。
【００７７】
現在のタンジン複合物滴丸剤は以下の方法で調製された：タンジンとサンシチニンジンを水で抽出して抽出液を得た後、これを濃縮して抽出物を入手すること；抽出物を滴丸剤マトリックスと混合すること、滴下器に投入し、そこにボルネオールを加えてよく混合して原料を得ること；原料を溶融して滴下すること、冷却剤としての流動パラフィン用いて薬剤滴を冷却してタンジン複合物滴丸剤を得ること。タンジン複合物滴丸剤の調製は非常に円熟した技術であると当業者に知られているが、調製処理の間に直面する多くの問題点（例えば、大量のマトリックス及び低い単位薬剤負荷能力）があった。
【００７８】
本発明において、ＣＳＭＤＰは、重量比が１：５〜５：１、好ましくは重量比が１：３〜３：１、最も好ましくは重量比が１：（１〜３）であるタンジン複合物のＡＰＩと滴丸剤マトリックスを用いて調製される。
【００７９】
タンジン複合物のＡＰＩは以下の重量部の粗製薬剤を用いて調製される；
タンジン          ７５．０〜９０．０部
サンシチニンジン  １０．０〜２５．０部
ボルネオール        ０．１〜４．０部
【００８０】
好ましくは、タンジン複合物のＡＰＩは以下の重量部の粗製薬剤を用いて調製される；
タンジン          ８０．０〜８６．０部
サンシチニンジン  １５．０〜１８．０部
ボルネオール        ０．２〜２．０部
【００８１】
最も好ましくは、タンジン複合物のＡＰＩは以下の重量部の粗製薬剤を用いて調製される；
タンジン          ８２．０〜８４．０部
サンシチニンジン  １６．０〜１７．０部
ボルネオール        ０．４〜１．２部
【００８２】
本発明において、タンジン複合物のＡＰＩはＣＳＤＰの活性薬剤成分であるとみられていて、これはタンジンとサンシチニンジンを抽出して抽出物を得て、ボルネオールを混合して製品を得る。従来技術に属するＡＰＩの製剤、及びＡＰＩは本発明の比率の粗製薬剤を用いて、又は市販のタンジン抽出物、サンシチニンジン抽出物及びボルネオールを用いて従来の方法で調製できる。本発明をより良く達成するために、タンジン複合物のＡＰＩを以下の方法で調製することが好ましい：
（１）タンジン及びサンシチニンジンをアルカリ条件下に水で煮だして浸出液を得る、浸出液を濾過する、濾液を濃縮してエタノールで沈殿して上澄液を得る、上澄液を濾過し、エタノールを回収して乾燥すると、タンジンとサンシチニンジンの抽出物が得られる；
（２）上の工程の抽出物にボルネオールを加えて混合するとＡＰＩが得られる。
【００８３】
工程（１）において、アルカリ条件下で、タンジン及びサンシチニンジンを１〜３回、各回１〜３時間煮だして、浸出液を濾過して後で用いるための濾液（濾液Ｉ）を得る；浸出液の残りカスを、１〜３回、各回１〜３時間水で煮だし、浸出液を濾過して後で用いるための濾液（濾液ＩＩ）を得る；濾液Ｉ及び濾液ＩＩを合わせ、濃縮して濃縮液を得、これをエタノールで沈殿させて上澄液が得られるまで静止する；上澄液を濾過し、その中のエタノールを回収して、さらに濃縮すると、タンジンとサンシチニンジンの抽出物が得られる。
【００８４】
アルカリ条件は、これに限定されないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化マグネシウムよりなる群から選ばれる一種又はそれ以上の種類を包含し；７．５〜９．０のｐＨ値が好ましく、ダンシェンスナトリウム（ＤＬ−β−（３，４−ヒドロキシフェニル）乳酸ナトリウム）を完全に抽出できることを確かにする。
【００８５】
好ましくは、５０〜１００％（ｖ／ｖ）（最も好ましくは９５％（ｖ／ｖ））のエタノールを添加してエタノール沈殿を実施し、エタノールの最終含量は６０〜７５％（ｖ／ｖ）が好ましい。
【００８６】
ＣＳＭＤＰを調製する調製方法は以下の工程を含んでいる：
（１）原料溶融工程：重量比で１：５〜５：１の比率であるタンジン複合物と滴丸剤マトリックスをホモジナイザーに入れ、１０００〜５０００ｒｐｍで１〜２００分間均質に混合し、次いで３０００〜１００００ｒｐｍで１〜１００分間均質に溶融し；溶融処理中に、温度を６０〜１００℃に保って溶融薬剤液を得ること；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに移して、０．５〜４．０Ｂａｒの滴下圧における５０〜３００Ｈｚの振動数での振動滴下手段で薬剤滴を得ることであって、ドリッパーの温度が７０℃〜２００℃であり；滴下速度は工程（１）の溶融速度と一致している；及び
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却して固化し、そして０．２ｍｍ〜４．０ｍｍの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得ることであって；冷却ガスの温度は０〜−１５０℃である。
【００８７】
工程（２）及び工程（３）の後、丸剤の重量が従来の滴丸剤の２３．５〜２７．５ｍｇから３〜４ｍｇに減少し、これはカプセル内に投入することができる；さらに、現在の滴丸剤製品における流動パラフィンのような残留冷却剤の問題をガス冷却を用いることによって解決できる。
【００８８】
本発明の微小滴丸剤のメリットをより良く立証するために、以下のような試験を示した。
【００８９】
試験例１  ラットにおける急性心筋梗塞に対する二種のＣＳＤＰＳの効果に関する比較研究
【００９０】
１．動物：
体重３４０〜３６０ｇのＳＤ雄性ラットを Beijing Weitonglihua Experimental Animal Co., Ltd から、認証番号：ＳＣＸＫ（Ｊｉｎｇ）２００７−０００１で購入した。
【００９１】
２．薬剤、試薬及び装置
本発明のＣＳＭＤＰをＣＳＭＤＰの調製例１の方法で調製した。
比較薬剤として用いられる、Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd によって調製されたＣＳＤＰを中国で購入した。
抱水クロラール及びトリフェニルテトラゾリウムクロライド（ＴＴＣ）を麻酔のために用いた。
装置；Nanjin Meiyi Inc. から購入した、ＭｅｄＬａｂ−Ｕ／８ｃ 生体信号収集処理システム（bio-signals collecting-processing system）。
【００９２】
３．実験方法
群分け：
ラットをそれらの体重に従って無作為に群に分けた：Ｓ群（シャム手術群）、Ｍ群（モデル群）、Ｙ群（陽性コントロール群、メトプロロール酒石酸塩、ロット番号 １２０１０３９）、Ｆ群（本発明のＣＳＭＤＰ）及びＧ群（中国で入手可能なＣＳＤＰ、ロット番号２０１１Ｌ１６）；各群にラット１０匹。
【００９３】
モデル化及び投与方法：
群分け後、動物に７日間胃内に投与した。これを表３に示した。第８日目に、１０％抱水クロラールの腹腔内投与（３ｍｌ／ｋｇ）で麻酔して、小さい木製平板の上に仰臥位で固定した。右前肢及び両後肢の皮下に針を刺し、次いでラットをＭｅｄＬａｂ−Ｕ／８ｃ生体信号収集処理システムに繋げてラットのＥＣＧを記録した。左胸部の前壁上の毛を刈り込んだ。経口で気管カニューレを行って、動物用人工呼吸器を８０呼吸／分の呼吸数、１回換気量３ｍｌ／１００ｇ、及びＩ：Ｅ＝１：１で繋げた。左前胸側部の胸を切開し、第３肋骨を切り取って、鉗子で胸膜を注意深く持ち上げて切り裂いた。左前下行枝（ＬＡＤ）を有している、大多数のラットにおいて左心耳の下縁と肺動脈錐体の間の冠静脈流路の左主要躯幹を観察した。医療用縫合糸（４−０）を用いて、ＬＡＤと左心耳の下縁から１〜２ｍｍ離れている少量の心筋組織、及び冠静脈の左主要躯幹の近くにある内部心室溝を結紮した。ＥＣＧで０．１ｍＶ上昇したＪ点及び薄いＬＶＡＷ（左心室前壁）を有するラットは成功したモデル化を示す。胸部を層ごとに閉じた。マウスの自発呼吸が回復するまで気管チューブを取り除いた。ＥＣＧを４時間連続して記録した。ラットを麻酔し、その心臓を切除し、スライスして染色して心筋梗塞発生率（ＭＩＲ）を算出した。後に用いるために血清を採取した。
ＭＩＲ（％）＝梗塞領域の湿重量／全心臓の湿重量×１００％
【００９４】
【表３】
0006371841.tif 000004
【００９５】
４．結果
４．１  ＭＩＲへの影響
結果を表４に示した。表４に示したように、前投与の７日後に、Ｍ群（モデル群）のＭＩＲはＳ群（シャム手術群）のそれより有意に高く、成功したモデル化を示唆していた。Ｇ群とＦ群のＭＩＲはそれぞれ３．３８％と３．３２％であって、有意差（ｐ＜０．０１）を有して、Ｍ群（５．０７％）より有意に低くかった。両方のサンプルは急性心筋梗塞に対してある特定の効果を有していることを示した。しかしながら、Ｇ群とＦ群の間に有意な統計学的な差はなかった（ｐ＞０．０５）。
【００９６】
【表４】
0006371841.tif 000005
【００９７】
４．２心筋梗塞を有するラットにおける心拍数への影響
表５に示すように、観察期間及び結紮後０〜１時間の範囲内における心拍数の降順はＦ群、Ｇ群、Ｍ群、Ｙ群及びＳ群であった。１時間後に、各群の心拍数が減少した。観察期間中、Ｙ群及びＳ群における心拍数の変動は比較的安定していた。ラットの心拍数において、これらの群の間に有意差はなかった。
【００９８】
【表５】
0006371841.tif 000006
【００９９】
５．結論
試験に設定した用量に従って、各群の薬剤は冠動脈結紮を有しているラットの心筋梗塞に対してある特定の効果を有していることが証明された；特に、本発明のＣＳＭＤＰは８４ｍｇ／ｋｇの用量で３．３８±０．４９％のＭＩＲを有し、これは１１５ｍｇ／ｋｇの用量の中国で市販されているＣＳＤＰのＭＩＲ（３．３２±０．５９％）と同様の効果を有していた。明らかに、ＣＳＭＤＰは８４ｍｇ／ｋｇの用量で、用量１１５ｍｇ／ｋｇの中国で市販されているＣＳＤＰ産物と同様の効果に達した。このＣＳＭＤＰは、高いバイオアベイラビリティー、低い投与用量及び患者に対する良好なコンプライアンスなどのようなメリットを有していて、現在のＣＳＤＰより優れた効果を有していた。
【０１００】
ＣＳＭＤＰ調製例１
以下の原料を調製した：７５ｇのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、７．５ｇのボルネオール及び１６５ｇのＰＥＧ−６０００。
（１）前混合工程：タンジン複合物のＡＰＩに水を加えて前混合し、断熱タンクにおいて４０±１０℃で６０分間又はそれ以上撹拌して、タンジン複合物のＡＰＩの水分含量を１３．０重量％にして、以後に用いるための、タンジン複合物のＡＰＩの前混合原料を得た；
（２）原料溶融工程：ＰＥＧ−６０００を最初に溶融タンクに加え、９０℃で加熱して前溶融し、その中にタンジン複合物のＡＰＩの前混合した原料を加えて、得られた原料を低速均質化（３２００ｒｐｍ）によって混合した；混合した後、均質化速度を５０００ｒｐｍに高めて原料を６分間溶融する；溶融処理中に、原料の温度を８０±５℃に保持して溶融薬剤液を得た；
（３）滴下工程：前記溶融薬剤液をドリッパーへ移し、ドリッパーの振動数を１３７Ｈｚに調整してドリッパーの温度を８０℃に調節した；薬剤液を加圧下（１．８Ｂａｒ）にドリッパー内へ流し、その底から薬剤液を振動手段によって滴下させた；滴下速度は工程（１）における溶融速度と一致していた；
（４）凝縮工程：薬剤滴を、液滴を冷却する−１１５±５℃の低温不活性ガスを含んでいる冷却ダクト内で冷却して固体の滴丸剤を形成した；
（５）乾燥工程：得られた滴丸剤を流動状態で乾燥し；流動床の床上で良好な流動状態になるまで得られた滴丸剤を乾燥した、温度を２５℃に上げて６０分間乾燥し、さらに４５℃に挙げて３０分間乾燥し、５５℃に連続上昇させて３０分間乾燥して、３０℃又はそれ以下に下げて滴丸剤を排出した。滴丸剤の水分含量を３．０〜７．０重量％の範囲内に調節して中間産物としてコーティングしていない滴丸剤を得た；
（６）コーティング工程：コーティング剤の供給能力及び剤形に基づいてコーティング粉末の量を算出した；コーティングしていない滴丸剤の重量の４重量％であるオパドライを１８重量％のコーティング溶液を調製するために用いて、４５分間撹拌した；流入空気の温度を最初は２５℃に設定した；適格なコーティングしていない滴丸剤を流動床内に投入した後、流入空気の温度を４８℃に上げた；原料の温度が３８℃になるまで、コーティングを開始した；コーティング中は原料の温度を３５〜４５℃に保持して、コーティング後は３０℃又はそれ以下に下げた；滴丸剤を排出し、スクリーニングして中間産物としてコーティングした滴丸剤を得た、コーティングした滴丸剤のコーティング重量を３．３±０．７重量％の範囲に制御して水分含量を３．０〜７．０重量％の範囲に制御した；
（７）カプセルへの投入及び包装工程：得られた１．０ｍｍ〜２．０ｍｍの粒径を有する微小滴丸剤をカプセル内に投入した；カプセルの１００％をカプセル重量選別器でオンライン重量検査を行ない、包装して最終産品を得た。
【０１０１】
ここにおいて、滴下処理の間に、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定してリアルタイムの観察及び調節を実施した。滴丸剤の均一性及び真円度を改善するために、滴丸剤をスクリーニング及び調製する工程を付け加えることができる。
【０１０２】
ここにおいて、タンジン複合物のＡＰＩを以下の方法で調製した：
（１）アルカリ条件下で８３．０ｋｇのタンジン及び１６．０ｋｇのサンシチニンジンを水で煮だして浸出液を得た；浸出液を濾過し、濃縮して、エタノールで沈殿させると上澄液が得られた；上澄液を濾過し、エタノールを回収して乾燥するとタンジンとサンシチニンジンの抽出物が得られた；そして
（２）０．８ｋｇのボルネオールを前記のタンジンとサンシチニンジンの抽出物に添加して十分に混合するとＡＰＩが得られた。
【０１０３】
ここにおいて、工程（１）で、アルカリ条件（ｐＨ８．０）下で、タンジン及びサンシチニンジンを、２回、各回２時間煮だして濾過すると後に用いるための濾液Ｉが得られた；煮だし液の残りカスをさらに水で２回、各回２時間煮だし、濾過して後に用いるための濾液ＩＩを得た；濾液Ｉ及び濾液ＩＩを合わせて濃縮すると濃縮液が得られ、これにエタノールを加えてエタノールの最終含量を７０％（ｖ／ｖ）にして、静止すると上澄液が得られた；上澄液を採取し、濾過し、その中のエタノールを回収し、濃縮して乾燥するとタンジンとサンシチニンジンの抽出物が得られた。
また、ボルネオールは市販されている。
【０１０４】
ＣＳＭＤＰ調製例２
タンジンとサンシチニンジンの抽出物を以下の重量部の粗製薬剤：タンジン７５部、サンシチニンジン１０部、ボルネオール０．１部：で調製して、ＰＥＧ−６０００に対するタンジン複合物のＡＰＩの重量比が１：５であった以外は、ＣＳＭＤＰ調製例１と同様の方法でＣＳＭＤＰを調製した。
【０１０５】
ＣＳＭＤＰ調製例３
タンジンとサンシチニンジンの抽出物を以下の重量部の粗製薬剤：タンジン９０部、サンシチニンジン２５部、ボルネオール４部：で調製して、ＰＥＧ−６０００に対するタンジン複合物のＡＰＩの重量比が５：１であった以外は、ＣＳＭＤＰ調製例１と同様の方法でＣＳＭＤＰを調製した。
【０１０６】
ＣＳＭＤＰ調製例４
以下の原料を調製した：７５ｇのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、７．５ｇのボルネオール及び１６５ｇのシクロデキストリンと寒天（１：１）の混合物。ＣＳＭＤＰを以下の工程で調製した：
（１）原料溶融工程：シクロデキストリンと寒天（１：１）の混合物をマトリックスとして用い、タンジン複合物のＡＰＩと共にホモジナイザーに充填して１０００ｒｐｍで１分間ホモジナイズすると原料が得られた；原料を３０００ｒｐｍで１分間均質に溶融した；溶融処理中に、原料の温度を６０℃に保って溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに移して、ドリッパー温度７０℃及び０．５Ｂａｒの滴下圧における５０Ｈｚの振動数での、振動滴下手段によって滴下した；滴下速度を工程（１）の溶融速度と一致させた；及び
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで迅速に冷却して固化し、０．２ｍｍの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た；冷却ガスの温度は０℃であった。
【０１０７】
タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はＣＳＭＤＰ調製例１と同様であった。
【０１０８】
ＣＳＭＤＰ調製例５
以下の原料を調製した：７５ｇのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、７．５ｇのボルネオール及び１６５ｇのアラビアゴムとラクトース（１：１）の混合物。ＣＳＭＤＰを以下の工程で調製した：
（１）原料溶融工程：アラビアゴムとラクトース（１：１）の混合物をマトリックスとして用い、タンジン複合物のＡＰＩと共にホモジナイザーに充填して５０００ｒｐｍで２００分間ホモジナイズすると原料が得られた；原料を１００００ｒｐｍで１００分間均質に溶融した；溶融処理中に、原料の温度を１００℃に保って溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに移して、ドリッパー温度３００℃及び０．４Ｂａｒの滴下圧における３００Ｈｚの振動数での振動滴下手段によって滴下した；滴下速度を工程（１）の溶融速度と一致させた；。
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで迅速に冷却して固化し、４．０ｍｍの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た；冷却ガスの温度は−１５０℃であった。
【０１０９】
タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はＣＳＭＤＰ調製例１と同様であった。
【０１１０】
ＣＳＭＤＰ調製例６
以下の原料を調製した：７５ｇのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、７．５ｇのボルネオール及び１６５ｇのラクチトール。ＣＳＭＤＰを以下の工程で調製した：
（１）原料溶融工程：ラクチトールをマトリックスとして用い、タンジン複合物のＡＰＩと共にホモジナイザーに充填して２５００ｒｐｍで１００分間ホモジナイズすると原料が得られた；原料を６０００ｒｐｍで５０分間均質に溶融した；溶融処理中に、原料の温度を８０℃に保って溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに移して、１５０℃のドリッパー温度及び２Ｂａｒの滴下圧における１５０Ｈｚの振動数での、振動滴下手段によって滴下した；滴下速度を工程（１）の融速度と一致させた；
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで迅速に冷却して、固化し、２ｍｍの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た；冷却ガスの温度は−１００℃であった；
（４）乾燥工程：得られた滴丸剤を流動乾燥装置を用いて５０℃で２時間、流動状態で乾燥して、乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た；及び
（５）コーティング工程：得られた乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床において４０℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た；コーティングしていない滴丸剤に対するコーティング剤の比率は重量比で１：２５であり、コーティング溶液の濃度は１０重量％でありそしてコーティング剤はオパドライであった。
【０１１１】
タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はＣＳＭＤＰ調製例１と同様であった。
【０１１２】
ＣＳＭＤＰ調製例７
以下の原料を調製した：タンジン複合物のＡＰＩ粉末（７５ｇのタンジンとサンシチニンジンの抽出物及び７．５ｇのボルネオールを含んでいる）及び１６５ｇのＰＥＧ−８０００。ＣＳＭＤＰを以下の工程で調製した：
タンジン複合物のＡＰＩ粉末に水を加えて６０℃で１０分間又はそれ以上撹拌して前混合したタンジン複合物のＡＰＩを得た。
（１）原料溶融工程：ＰＥＧ−８０００及び前混合したタンジン複合物のＡＰＩをホモジナイザーに充填して２５００ｒｐｍで１００分間ホモジナイズすると原料が得られた；原料を６０００ｒｐｍで５０分間均質に溶融した；溶融処理中に、原料の温度を８０℃に保って溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに移して、１５０℃のドリッパー温度及び２Ｂａｒの滴下圧における１５０Ｈｚの振動数での、振動滴下手段によって滴下した；滴下速度を工程（１）の溶融速度と一致させた；
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで迅速に冷却して固化し、２ｍｍの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た；冷却ガスの温度は−１００℃であった；
（４）乾燥工程：得られた滴丸剤を５０℃で２時間、流動状態で乾燥して、乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た；及び
（５）コーティング工程：得られた乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床において４０℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た；コーティングしていない滴丸剤に対するコーティング剤の比率は重量比で１：２５であり、コーティング溶液の濃度は１０重量％であり、そしてコーティング剤はシェラックであった。
【０１１３】
タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はＣＳＭＤＰ調製例１と同様であった。
【０１１４】
ＣＳＭＤＰ調製例８
以下の原料を調製した：タンジン複合物のＡＰＩ粉末（９０ｇのタンジンとサンシチニンジンの抽出物及び２ｇのボルネオールを含んでいる）及び２７０ｇのＰＥＧ−１０００。ＣＳＭＤＰを以下の工程で調製した：
タンジン複合物のＡＰＩ粉末に水を加えて３０℃で１０分間又はそれ以上撹拌して前混合したタンジン複合物のＡＰＩを得た。
（１）原料溶融工程：ＰＥＧ−１０００及び前混合したタンジン複合物のＡＰＩをホモジナイザーに充填して２５００ｒｐｍで１００分間ホモジナイズして原料を得た；原料を６０００ｒｐｍで２０分間均質に溶融した；溶融処理中に、原料の温度を１００℃に保って溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに移して、７０℃のドリッパー温度及び１Ｂａｒの滴下圧及び１Ｇの加速度及び１０Ｋｇ／時間の滴下速度における、１００Ｈｚの振動数での、振動滴下手段によって滴下した；滴下速度を工程（１）の溶融速度と一致させた；
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却して、固化し、２ｍｍの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た；冷却ガスの温度は−８０℃であった；
（４）乾燥工程：得られた滴丸剤を、−２０℃で流動化し、１５℃で１０分間乾燥し、さらに３５℃で１０分間乾燥し、そしてさらに５５℃で３０分間乾燥する勾配上昇温度乾燥法で乾燥して、乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た；及び
（５）コーティング工程：得られた乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床において４０℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た；コーティングしていない滴丸剤に対するコーティング剤の比率は重量比で１：２５であり、コーティング溶液の濃度は１０重量％であり、そしてコーティング剤は酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）であった。
【０１１５】
タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はＣＳＭＤＰ調製例１と同様であった。
【０１１６】
ＣＳＭＤＰ調製例９
以下の原料を調製した：タンジン複合物のＡＰＩ粉末（１００ｇのタンジンとサンシチニンジンの抽出物及び５ｇのボルネオールを含んでいる）及び３５ｇのＰＥＧ−４０００：ＰＥＧ−６０００（１：１）の混合物。ＣＳＭＤＰを以下の工程で調製した：
タンジン複合物のＡＰＩ粉末に水を加えて８０℃で１０分間又はそれ以上撹拌して前混合したタンジン複合物のＡＰＩを得た。
（１）原料溶融工程：ＰＥＧ−４０００：ＰＥＧ−６０００（１：１）の混合物及び前混合したタンジン複合物のＡＰＩをホモジナイザーに充填して２５００ｒｐｍで１００分間ホモジナイズして原料を得た；原料を６０００ｒｐｍで８０分間均質に溶融した；溶融処理中に、原料の温度を８０℃に保って溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに移して、１００℃のドリッパー温度及び３．０Ｂａｒの滴下圧における２００Ｈｚの振動数及び２０Ｇの加速度並びに４０Ｋｇ／時間の滴下速度での、振動滴下手段によって滴下した；滴下速度を工程（１）の溶融速度と一致させた；
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却して、固化し、２ｍｍの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た；冷却ガスの温度は−１２０℃であった；
（４）乾燥工程：得られた滴丸剤を、３０℃で流動化し、３５℃で１２０分間乾燥し、５５℃で６０分間乾燥し、そして１００℃で６０分間乾燥する勾配上昇温度乾燥法で乾燥して、乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た；及び
（５）コーティング工程：得られた乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床において４０℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た；コーティングしていない滴丸剤に対するコーティング剤の比率は重量比で１：２５であり、コーティング溶液の濃度は１０重量％であり、そしてコーティング剤はアクリル酸メチルであった。
【０１１７】
タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はＣＳＭＤＰ調製例１と同様であった。
【０１１８】
ＣＳＭＤＰ調製例１０
以下の原料を調製した：６００ｇのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、５ｇのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして６００ｇのキシリトール。ＣＳＭＤＰを以下の工程で調製した：
（１）原料溶融工程：最初にキシリトールを溶融タンクに充填して９０℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のＡＰＩを充填して十分に混合すると溶融薬剤液が得られた；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し；４０℃のドリッパー温度及び５０Ｈｚの滴下振動数で溶融薬剤液をドリッパーに滴下してドリッパーの底から滴を得た；
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却して、固体の滴丸剤を得た；冷却ガスの温度は−２０℃であった；
（４）乾燥及びコーティング工程：得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングすると０．２ｍｍ〜１．０ｍｍの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤が得られた；乾燥温度は７５℃であった；及び
（５）包装工程：コーティングされた０．２ｍｍ〜１．０ｍｍの粒径を有する微小滴丸剤をカプセルに充填した；１００％のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。
【０１１９】
タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はＣＳＭＤＰ調製例１と同様であった。
【０１２０】
ここで、滴下処理の間に、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定してリアルタイムの観察及び調節を実施した。薬剤負荷コーティングの後に、滴丸剤の均一性及び真円度を改善するために、滴丸剤をスクリーニング及び調整する工程を付け加えることができる。
【０１２１】
ＣＳＭＤＰ調製例１１
以下の原料を調製した：６００ｇのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、５ｇのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして３０００ｇのＰＥＧ−６０００とＰＥＧ−４０００の混合物。ＣＳＭＤＰを以下の工程で調製した：
（１）原料溶融工程：最初にＰＥＧ−６０００とＰＥＧ−４０００の混合物を溶融タンクに充填して１２０℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のＡＰＩを充填して十分に混合すると溶融薬剤液が得られた；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し；８０℃のドリッパー温度及び２０Ｈｚの滴下振動数で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た；
（３）凝縮工程：薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た；冷却温度は−８０℃であった；
（４）乾燥及びコーティング工程：得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングすると０．５ｍｍ〜１．０ｍｍの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤が得られた；乾燥温度は１５０℃であった；及び
（５）包装工程：微小滴丸剤をカプセルに充填した；１００％のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。
【０１２２】
タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はＣＳＭＤＰ調製例１と同様であった。
【０１２３】
ここで、滴下処理の間に、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定し、リアルタイムの観察及び調節を実施した。薬剤負荷コーティングの後に、滴丸剤の均一性及び真円度を改善するために、滴丸剤をスクリーニング及び調整する工程を付け加えることができる。
【０１２４】
ＣＳＭＤＰ調製例１２
以下の原料を調製した：６００ｇのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、５ｇのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして１２０ｇのＰＥＧ−１０００。ＣＳＭＤＰを以下の工程で調製した：
（１）原料溶融工程：最初にＰＥＧ−１０００を溶融タンクに充填して４０℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のＡＰＩを充填して十分に混合すると溶融薬剤液が得られた；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し；４０〜６０℃のドリッパー温度及び２００Ｈｚの滴下振動数で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た；
（３）凝縮工程：薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た；冷却温度は−１００℃であった；
（４）乾燥及びコーティング工程：得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングし、２０℃で流動化し、２５℃で６０分間乾燥し、さらに４５℃で３０分間及び５５℃で３０分間乾燥すると、３．０ｍｍ〜４．０ｍｍの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤が得られた；及び
（５）包装工程：微小滴丸剤をカプセルに充填した；１００％のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。
【０１２５】
タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はＣＳＭＤＰ調製例１と同様であった。
【０１２６】
ここで、滴下処理の間に、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定し、リアルタイムの観察及び調節を実施した。滴丸剤の均一性及び真円度を改善するために、滴丸剤をスクリーニング及び調整する工程を付け加えることができる。
【０１２７】
ＣＳＭＤＰ調製例１３
以下の原料を調製した：６００ｇのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、５ｇのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして３０００ｇのＰＥＧ−６０００とＰＥＧ−４０００の混合物。ＣＳＭＤＰを以下の工程で調製した：
（１）原料溶融工程：最初にＰＥＧ−６０００とＰＥＧ−４０００の混合物を溶融タンクに充填し、１２０℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のＡＰＩを充填して、ホモジナイザーで１０００ｒｐｍで１分間均質化し、３０００ｒｐｍで１分間溶融し、溶融処理中に原料の温度を６０℃に保持すると、溶融薬剤液が得られた；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し；７０℃のドリッパー温度、５０Ｈｚの滴下振動数及び０．５Ｂａｒの滴下圧で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た；
（３）凝縮工程：薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た；冷却温度は０℃であった；
（４）乾燥及びコーティング工程：得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングして、０．２ｍｍの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤を得た；乾燥温度は１５０℃であった；及び
（５）包装工程：微小滴丸剤をカプセルに充填した；１００％のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。
【０１２８】
タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はＣＳＭＤＰ調製例１と同様であった。
【０１２９】
ＣＳＭＤＰ調製例１４
以下の原料を調製した：６００ｇのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、５ｇのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして１８００ｇのＰＥＧ−６０００。ＣＳＭＤＰを以下の工程で調製した：
（１）原料溶融工程：最初にＰＥＧ−６０００を溶融タンクに充填して１２０℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のＡＰＩを充填して、ホモジナイザーで５０００ｒｐｍで２００分間均質化し、１００００ｒｐｍで１分間溶融し、溶融処理中に原料の温度を１００℃に保持すると、溶融薬剤液が得られた；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し；３００℃のドリッパー温度、３００Ｈｚの振動数及び４．０Ｂａｒの滴下圧で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た；
（３）凝縮工程：薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た；冷却温度は−１５０℃であった；
（４）乾燥及びコーティング工程：得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥し、薬剤負荷コーティングして、４．０ｍｍの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤を得た；乾燥温度は１５０℃であった；及び
（５）包装工程：微小滴丸剤をカプセルに充填した；１００％のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。
【０１３０】
タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はＣＳＭＤＰ調製例１と同様であった。
【０１３１】
ＣＳＭＤＰ調製例１５
以下の原料を調製した：６００ｇのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、５ｇのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして２４００ｇのＰＥＧ−４０００。ＣＳＭＤＰを以下の工程で調製した：
（１）原料溶融工程：最初にＰＥＧ−４０００を溶融タンクに充填し、１２０℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のＡＰＩを充填して、３０００ｒｐｍで１０分間均質化し、４０００ｒｐｍで５分間均質に溶融し、溶融処理中に原料の温度を７０〜９０℃に保持すると、溶融薬剤液が得られた；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し；７０℃のドリッパー温度、９０Ｈｚの滴下振動数及び１．０Ｂａｒの滴下圧で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た；
（３）凝縮工程：薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た；冷却温度は−１４０℃であった；
（４）乾燥工程：得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して１．０ｍｍの粒径を有するコーティングされていない微小滴丸剤を得た；乾燥温度は１５０℃であった。
【０１３２】
タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はＣＳＭＤＰ調製例１と同様であった。
【０１３３】
ＣＳＭＤＰ調製例１６
以下の原料を調製した：６００ｇのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、５ｇのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして２４００ｇのＰＥＧ−４０００。ＣＳＭＤＰを以下の工程で調製した：
（１）原料溶融工程：最初にＰＥＧ−４０００を溶融タンクに充填し、１２０℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のＡＰＩを充填し、４０００ｒｐｍで６０分間均質化し、９０００ｒｐｍで３０分間均質に溶融し、溶融処理中に原料の温度を９０℃に保持すると、溶融薬剤液が得られた；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し；１００℃のドリッパー温度、２００Ｈｚの滴下振動数及び３．０Ｂａｒの滴下圧で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た；
（３）凝縮工程：薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た；冷却温度は−１４０℃であった；
（４）乾燥工程：得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して２．０ｍｍの粒径を有するコーティングされていない微小滴丸剤を得た；乾燥温度は１５０℃であった。
【０１３４】
タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はＣＳＭＤＰ調製例１と同様であった。
【０１３５】
ＣＳＭＤＰ調製例１７
以下の原料を調製した：６００ｇのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、５ｇのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして２０００ｇのＰＥＧ−６０００。ＣＳＭＤＰを以下の工程で調製した：
（１）原料溶融工程：最初にＰＥＧ−６０００を溶融タンクに充填し、９０℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のＡＰＩを充填し、十分に混合して、溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し；８０℃のドリッパー温度及び５０Ｈｚの滴下振動数で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た；
（３）凝縮工程：薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た；冷却温度は−２０℃であった；
（４）乾燥及びコーティング工程：得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥及び薬剤負荷コーティングして、１．０ｍｍ〜２．０ｍｍの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤を得た；乾燥温度は７５℃であった；及び
（５）包装工程：コーティングされた微小滴丸剤をカプセルに充填した；１００％のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。
【０１３６】
タンジンとサンシチニンジンの抽出物の調製方法はＣＳＭＤＰ調製例１と同様であった。
【０１３７】
ここで、滴下処理の間に、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定し、リアルタイムの観察及び調節を実施した。滴丸剤の均一性及び真円度を改善するために、滴丸剤をスクリーニング及び調整する工程を付け加えることができる。
【０１３８】
本発明者らの研究で見出されたように、現在のＣＳＭＤＰと比較すると、ＣＳＭＤＰ調製例２〜１７に開示された方法で調製されたＣＳＭＤＰは高いバイオアベイラビリティー、低減した用量及び患者に対する良好な適合性のような同じメリットを有していた。それと同時に、ＣＳＭＤＰ調製例２〜１７に開示された方法で調製されたＣＳＭＤＰは表２に挙げられたものと同じメリットを有していた。
【０１３９】
実施例２．ＱＭＤＰ（チセンイキ微小滴丸剤）
チセンイキ滴丸剤は、キバナオウギ（Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓ）、タンジン、サンシチニンジン及びコウシンコウ（Ｌｉｇｎｕｍ Ｄａｌｂｅｒｇｉａｅ Ｏｄｏｒｉｆｅｒａｅ）由来の揮発性油で調整された漢方薬製剤である。心筋障害及び心不全のような症状を有意に改善でき、心不全、心筋炎並びにその後遺症、心筋梗塞の回復期及び心筋線維症を治療するために臨床で用いられている。現在のチセンイキ微小丸剤は、低用量、簡便な投与、急速な溶解、粘膜による血中への直接吸収、高いバイオアベイラビリティー及び胃腸刺激及び明確な毒性並びに副作用を伴わない高い有効性などの長所を有している。
【０１４０】
従来技術においてＱＭＤＰを調製する方法は主に以下の工程を含んでいる：最初に以下の粗製薬剤を調製した：キバナオウギ、タンジン、サンシチニンジン、コウシンコウ由来の揮発性油及びＰＥＧ−６０００；タンジンとサンシチニンジンを水で煮だしてエタノールで沈殿させた；エタノールを回収し、濃縮してタンジンとサンシチニンジンの抽出物を得た；キバナオウギを水で煮だし、エタノールで沈殿させてキバナオウギの沈殿物を得た；コウシンコウを水で抽出してコウシンコウ由来の揮発性油を得た；タンジンとサンシチニンジンの抽出物、キバナオウギの沈殿物及びＰＥＧ−６０００を水浴上で十分に溶融し、その後コウシンコウ由来の揮発性油を加えて十分に混合して滴下器に移して滴丸剤を調製した。この方法は従来技術においてチセンイキ滴丸剤を調製するためには十分に仕上げられているが、調製過程において、例えば、大量のマトリックス及び少ない単位薬剤負荷能力に直面している問題点が未だ存在している。
【０１４１】
本発明において、チセンイキ微小滴丸剤は、重量比が１：５〜５：１のＡＰＩ及び滴丸剤マトリックスで調製する。ＡＰＩは以下の重量比の粗製薬剤で調製する：
キバナオウギ  １００〜２００部；
タンジン  ５０〜１００部；
サンシチニンジン  １０〜２０部；及び
コウシンコウ由来の揮発性油  ０．５〜２部。
【０１４２】
好ましくは、ＡＰＩは以下の重量比の粗製薬剤で調製する：
キバナオウギ  １５０〜１８０部；
タンジン  ７５〜８５部；
サンシチニンジン  １３〜２８部；及び
コウシンコウ由来の揮発性油  ０．５〜１部。
【０１４３】
最も好ましくは、ＡＰＩは以下の重量比の粗製薬剤で調製する：
キバナオウギ  １５０部；
タンジン  ７５部；
サンシチニンジン  １５部；及び
コウシンコウ由来の揮発性油  １部。
【０１４４】
好ましくは、微小滴丸剤は重量比１：３〜３：１、最も好ましくは重量比１：（１〜３）のＡＰＩと滴丸剤マトリックスで調製する。
【０１４５】
本発明において、チセンイキ微小滴丸剤のＡＰＩは活性医薬成分として用いられていて、これは以下の工程で調製する；キバナオウギ、タンジン及びサンシチニンジンを抽出した後、コウシンコウ由来の揮発性油を加えた。ＡＰＩの調製は従来技術に属していて、本発明の比率にある粗製薬剤を用いて従来方法で、或は市販のキバナオウギ抽出物、タンジン抽出物、サンシチニンジン抽出物及びコウシンコウ由来の揮発性油を用いて調製できる。本発明をより良く実施するために、以下の方法でＡＰＩを調製することが好ましい：
（１）タンジンとサンシチニンジンをアルカリ条件下に水で煮だして浸出液を得る、浸出液を濾過する、濾液をエタノールで濃縮及び沈殿して上澄液を得る、上澄液を濾過する、エタノールを回収する、そして濃縮するとタンジンとサンシチニンジンの抽出物が得られる；
（２）キバナオウギをアルカリ条件下に水で煮だして浸出液を得る、浸出液を濾過する、エタノールで濾液を濃縮して及び沈殿する、上澄液を濾過する、エタノールを回収する、そして濃縮するとキバナオウギの抽出物が得られる；
（３）キバナオウギの抽出物及びタンジンとサンシチニンジンの抽出物を混合してコウシンコウ由来の揮発性油を加えるとＡＰＩが得られる。
【０１４６】
工程（１）において好ましくは、アルカリ条件下で、タンジンとサンシチニンジンを水で１〜３回、各回１〜３時間煮だして浸出液を得て、浸出液を濾過して濾液を得る；濾液を濃縮して濃縮液を得て、そこに７０〜１００％の（ｖ／ｖ）エタノールを加えてエタノールの最終濃度を５０〜７０％（ｖ／ｖ）にして、上澄液が得られるまで静置する；上澄液を採取し、濾過し、エタノールを回収して濃縮するとタンジンとサンシチニンジンの抽出物が得られる。最も好ましくは、タンジンとサンシチニンジンを水と適量のアルカリで２回、各回２時間煮だし、各浸出液を濾過して濾液を得る；濾液を合わせて濃縮して１．１３〜１．２３（８０℃）の相対密度を有する濃縮液を得る、そこへエタノールを加えてエタノールの最終濃度を６５〜７０％（ｖ／ｖ）にして１２時間又はそれ以上静置して上澄液を得る；上澄液を濾過し、エタノールを回収して濃縮すると１．３０〜１．３８（８０℃）の相対密度を有しているタンジンとサンシチニンジンの抽出物が得られる。
【０１４７】
工程（２）において、キバナオウギをアルカリ水溶液で１〜３回、各回１〜３時間煮だしで浸出液を得る；浸出液を濾過して濾液Ｉを得る；煮だした残りカスを水で１〜３回、各回１〜３時間水でさらに煮だして浸出液を得る；浸出液を濾過して濾液ＩＩを得る；濾液Ｉと濾液ＩＩを合わせて濃縮すると濃縮液が得られ、そこに５０〜１００％（ｖ／ｖ）のエタノールを加え、エタノール沈殿を１〜３回行い、エタノールの最終濃度を６０〜８０％（ｖ／ｖ）にし、静置すると上澄液が得られる；上澄液を濾過して濾液ＩＩＩを得る；濾液ＩＩＩを回収して、エタノールで濃縮するとキバナオウギの抽出物が得られる。
【０１４８】
工程（２）において、最も好ましくは、キバナオウギを水と適量の炭酸水素ナトリウムで２時間煮だして浸出液を得る；浸出液を濾過して濾液Ｉを得る、煮だした残りカスを水で１時間さらに煮だして浸出液を得る；浸出液を濾過して濾液ＩＩを得る；濾液Ｉと濾液ＩＩを合わせて濃縮すると相対密度１．０５〜１．２０（７５±５℃）を有する濃縮液が得られる；濃縮液にエタノールを加えてエタノールの最終濃度を６０±１％（ｖ／ｖ）にして１２時間又はそれ以上静置すると上澄液が得られ、上澄液を濾過して減圧下でエタノールを回収すると１．１８〜１．３０（６０±５℃）の相対密度を有している濃縮液が得られ、そこにエタノールを加えてエタノールの最終濃度を８０±１％（ｖ／ｖ）にして１２時間又はそれ以上静置すると、上澄液が得られる；上澄液を濾過して、減圧下でエタノールを回収することによって濃縮すると、１．３０〜１．３８（７０±５℃）の相対密度を有しているキバナオウギ抽出物が得られる。
【０１４９】
アルカリ条件は７．５〜９．０のｐＨ値にあり、アルカリは、これに限定されないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化マグネシウムよりなる群から選ばれる。
【０１５０】
ＱＭＤＰを調製する調製方法は以下の工程を含んでいる：
（１）原料溶融工程：重量比が１：５〜５：１にあるＡＰＩと滴丸剤マトリックスをホモジナイザーに投入し、１０００〜５０００ｒｐｍで１〜２００分間均質に混合し、３０００〜１００００ｒｐｍで１〜１００分間均質に溶融する；溶融工程中は、原料の温度を６０〜１００℃に保って溶融薬剤液を得る；
（２）滴下工程：溶融薬剤液を７０〜３００℃のドリッパーに移し、０．５〜４．０Ｂａｒの滴下圧における５０〜３００Ｈｚの振動数での振動滴下の手段で薬剤滴を得る；滴下速度を工程（１）における溶融速度と一致させる；
（３）凝縮工程：冷却ガスで薬剤滴を急速に冷却し、固化して、０．２ｍｍ〜４．０ｍｍの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得る；冷却ガスの温度は０℃〜−１５０℃である。
工程（２）と工程（３）の後に、丸剤の重量は従来の滴丸剤の２３．５〜２７．５ｍｇから３〜５ｍｇに減少し、これはカプセルに充填できる；ガス冷却の利用は現在の滴丸剤における流動パラフィンの残留冷却剤のような問題を解決できる。
【０１５１】
ＱＭＤＰ調製例１
以下の原料を調製した：８０ｇのＱＭＤＰのＡＰＩ及び１６５ｇのＰＥＧ−６０００。
（１）前混合工程：ＱＭＤＰのＡＰＩに水を加えて前混合し、４０±１０℃の断熱タンク内で６０分間又はそれ以上撹拌してＱＭＤＰのＡＰＩの水分量を１３．０重量％にし、後に使用する前混合したＱＭＤＰのＡＰＩを得た；
（２）原料溶融工程：ＰＥＧ−６０００を最初に溶融タンクに入れ、９０℃に加熱して前溶融し、その中に前混合したＱＭＤＰのＡＰＩを加えて、得られた原料を低速度均質化（３２００ｒｐｍ）で混合した；撹拌後、均質化速度を５０００ｒｐｍに速めて６分間溶融した；溶融処理の間は、原料の温度を８０±５℃に保持して溶融薬剤液を得た；
（３）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに移し、ドリッパーの振動数を１３７Ｈｚに調節して、ドリッパーの温度を８０℃に調整した；溶融薬剤液を加圧下に（滴下圧力は０．１８Ｂａｒである）ドリッパーへ流して、ドリッパーの底から薬剤滴を得た；
（４）凝縮工程：−１１５±５℃の低温不活性ガスが入っている冷却用ダクト内で薬剤滴を冷却し、液体を冷却して固体の滴丸剤を形成した；
（５）乾燥工程：得られた滴丸剤を流動状態で乾燥した；流動床の床上で滴丸剤が十分な流動状態に到達するまで、温度を２５℃まで挙げて６０分間乾燥し、さらに４５℃に上げて３０分間乾燥し、連続的に５５℃に上げて３０分間乾燥して、３０℃又はそれ以下に下げて放出すると中間産物としてコーティングしていない滴丸剤が得られた、コーティングしていない滴丸剤の水含量を３．０〜７．０重量％の範囲に調整した；
（６）コーティング工程：コーティング粉末の量はコーティング剤の供給能力及び製剤に基づいて算出した；コーティングしていない滴丸剤の重量の４重量％を有しているオパドライを用いて１８重量％を含有しているコーティング溶液を調製して、４５分間撹拌し流入空気の温度を最初は２５℃に設定した；適格なコーティングしていない滴丸剤を流動床に取り込み流入空気の温度を４８℃に上げた；滴丸剤の温度が３８℃になるまで、コーティングを開始した；コーティングの間は原料の温度を３５〜４５℃に保持しコーティング後は３０℃又はそれ以下に下げた；滴丸剤を排出し、スクリーニングして中間産物としてコーティングした滴丸剤を得、コーティングされた滴丸剤のコーティング重量を３．３±０．７％の範囲に調整して水含量を３．０〜７．０重量％に調整した；
（７）カプセルへの充填及び包装工程：１．０ｍｍ〜２．０ｍｍの粒径を有している微小滴丸剤をカプセルに充填した；カプセルの１００％がカプセル重量選別器を用いてオンライン重量チェックされ、包装して最終製品を得た。
【０１５２】
ここで、滴下処理の間に、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定してリアルタイムの観察及び調節を実施した。滴丸剤の均一性及び真円度を改善するために、滴丸剤をスクリーニング及び調整する工程を付け加えることができる。
【０１５３】
さらに、ＱＭＤＰのＡＰＩを以下の方法で調製した：
（１）７５重量部のタンジンと１５重量部のサンシチニンジンをアルカリ条件下に水で煮だして浸出液を得た；浸出液を濾過し、濃縮し、エタノールで沈殿させて上澄液を得た；上澄液を濾過し、エタノールを回収し、濃縮してタンジンとサンシチニンジンの抽出物を得た；
（２）１５０重量部のキバナオウギをアルカリ水溶液で煮だして浸出液を得た；浸出液を濾過し、濃縮し、エタノールで沈殿させて上澄液を得た；上澄液を濾過し、濃縮し、エタノールを回収し、濃縮してキバナオウギの抽出物を得た；
（３）キバナオウギの抽出物及びタンジンとサンシチニンジンの抽出物を十分に混合し、１重量部のコウシンコウ由来揮発性油を加えてＡＰＩを得た。
【０１５４】
ここで、工程（１）において、タンジンとサンシチニンジンを水と適当な量のアルカリで２回、各回２時間煮だして浸出液を得、浸出液を濾過して濾液を得た；濾液を合わせて、１．１３〜１．２３（８０℃）の相対密度を有する濃縮液を得た；濃縮液にエタノールを加えてエタノールの最終濃度を６５〜７０％（ｖ／ｖ）とし、１２時間又はそれ以上静置して上澄液を得た；上澄液を濾過し、そこにあるエタノールを回収し、濃縮して１．３０〜１．３８（８０℃）の相対密度を有するタンジンとサンシチニンジンの抽出物を得た。
【０１５５】
ここで、工程（２）において、キバナオウギを水と適量の炭酸水素ナトリウムで煮だして浸出液を得た；浸出液を濾過して濾液Ｉを得た；浸出液のカスを水で１時間さらに煮だして浸出液を得た；この浸出液を濾過して濾液ＩＩを得た；濾液Ｉと濾液ＩＩを合わせて濃縮して１．０５〜１．２０（７５±５℃）の相対密度を有する濃縮液を得た；エタノールを濃縮液に加えてエタノールの最終濃度を６０±１％（ｖ／ｖ）にして１２時間又はそれ以上静置して上澄液を得、上澄液を濾過して減圧下でエタノールを回収して１．１８〜１．３０（６０±５℃）の相対密度を有する濃縮液を得、そこにエタノールを加えてエタノールの最終濃度を８０±１％（ｖ／ｖ）にして１２時間又はそれ以上静置して上澄液を得た；上澄液を減圧下でエタノールを回収することによって濃縮して１．３０〜１．３８（７０±５℃）の相対密度を有するキバナオウギの抽出物を得た。
コウシンコウ由来の揮発性油は市販されていた。
【０１５６】
ＱＭＤＰ調製例２
以下の原料を調製した：１００ｇのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、２００ｇのキバナオウギ抽出物、１０ｇのコウシンコウ由来の揮発性油、及び滴丸剤マトリックスとして９００ｇのＰＥＧ−６０００。
（１）原料溶融工程：ＰＥＧ−６０００を溶融タンクに投入して７０〜８０℃に加熱して前溶融し、タンジンとサンシチニンジンの抽出物及びキバナオウギ抽出物、さらにコウシンコウ由来の揮発性油の均一な混合物を加え、混合して均質にして溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーに移して、８０℃のドリッパー温度及び５０Ｈｚの振動数での振動滴下手段によって滴下した；滴下速度を工程（１）の溶融速度と一致させた；及び
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで迅速に冷却し、固化して固体の滴丸剤を得た；冷却ガスは−４０℃の低温窒素でであった；
（４）乾燥及びコーティング工程：得られた滴丸剤を流動状態で乾燥し、１５０℃で薬剤負荷コーティングし、検査し、調節し、包装して最終産物を得た。
【０１５７】
ＱＭＤＰ調製例３
ＱＭＤＰのＡＰＩを以下の重量部の粗製薬剤：キバナオウギ１００部、タンジン５０部、サンシチニンジン１０部、コウシンコウ由来の揮発性油０．５部で調製して、ＰＥＧ−６０００に対するＡＰＩの比率が重量比で１：５であった以外は、ＱＭＤＰ調製例１と同様の方法でチセンイキ微小滴丸剤を調製した。
【０１５８】
ＱＭＤＰ調製例４
ＱＭＤＰのＡＰＩを以下の重量部の粗製薬剤：キバナオウギ２００部、タンジン１００部、サンシチニンジン２０部、コウシンコウ由来の揮発性油２部で調製して、ＰＥＧ−６０００に対するＡＰＩの比率が重量比で５：１であった以外は、ＱＭＤＰ調製例１と同様の方法でチセンイキ微小滴丸剤を調製した。
【０１５９】
ＱＭＤＰ調製例５
以下の原料を調製した：ＱＭＤＰのＡＰＩ（８０ｇ）、シクロデキストリンと寒天の１：１混合物（１６５ｇ）。ＱＭＤＰを以下の方法で調製した：
（１）原料溶融工程：シクロデキストリンと寒天の１：１混合物をＱＭＤＰのＡＰＩが入っているホモジナイザーに投入し、１０００ｒｐｍで１分間均質化して原料を得た；原料を３０００ｒｐｍで１分間均質に溶融し、溶融処理の間、原料の温度を６０℃に保って溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーへ移して、７０℃のドリッパー温度及び０．５Ｂａｒの滴下圧における５０Ｈｚの振動数で行う振動滴下手段によって滴下した；滴下速度を工程（１）の溶融速度と一致させた；及び
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、０．２ｍｍの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た；冷却ガスの温度は０℃であった。
【０１６０】
ＱＭＤＰ調製例６
以下の原料を調製した：ＱＭＤＰのＡＰＩ（８０ｇ）、アラビアゴムとラクトースの１：１混合物（１６５ｇ）。ＱＭＤＰを以下の方法で調製した：
（１）原料溶融工程：アラビアゴムとラクトースの１：１混合物をＱＭＤＰのＡＰＩが入っているホモジナイザーに投入し、５０００ｒｐｍで２００分間均質化して原料を得た；原料を１００００ｒｐｍで１００分間均質に溶融し、溶融処理の間、原料の温度を１００℃に保って溶融薬剤液を得た；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーへ移して、３００℃のドリッパー温度及び４．０Ｂａｒの滴下圧における３００Ｈｚの振動数で行う振動滴下手段によって滴下した；滴下速度を工程（１）の溶融速度と一致させた；及び
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、４．０ｍｍの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た；冷却ガスの温度は−１５０℃であった。
【０１６１】
ＱＭＤＰ調製例７
以下の原料を調製した：ＱＭＤＰのＡＰＩ（８０ｇ）、ラクチトール（１６５ｇ）。ＱＭＤＰを以下の方法で調製した：
（１）原料溶融工程：ＱＭＤＰのＡＰＩ及びラクチトールをホモジナイザーに投入して２５００ｒｐｍで１００分間均質化し、６０００ｒｐｍで５０分間均質に溶融して溶融薬剤液を得た；溶融処理の間、原料の温度を８０℃に保持した；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーへ移して、１５０℃のドリッパー温度及び２Ｂａｒの滴下圧における１５０Ｈｚの振動数で行う振動滴下手段によって滴下した；滴下速度を工程（１）の溶融速度と一致させた；及び
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、２ｍｍの粒径を有している固体のコーティングしていない滴丸剤を得た；冷却ガスの温度は−１００℃であった；
（４）乾燥工程：得られた滴丸剤を流動乾燥装置を用いて５０℃で２時間流動状態で乾燥した；及び
（５）コーティング工程：コーティングしていない滴丸剤を流動床の上で４５℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た；コーティング剤シェラックのコーティングしていない滴丸剤に対する比率は重量比で１：２５で、コーティング溶液は１０重量％である。
【０１６２】
ＱＭＤＰ調製例８
以下の原料を調製した：ＱＭＤＰ粉末のＡＰＩ（８０ｇ）及びＰＥＧ−８０００（１６５ｇ）。ＱＭＤＰを以下の方法で調製した：
ＱＭＤＰ粉末のＡＰＩに水を加えて６０℃で１０分間又はそれ以上撹拌して前もって混合した原料を得た。
（１）原料溶融工程：前もって混合した原料とＰＥＧ−８０００をホモジナイザーに投入して２５００ｒｐｍで１００分間均質化し、６０００ｒｐｍで５０分間均質に溶解して溶融薬剤液を得た；溶融処理の間、原料の温度を８０℃に保持した。
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーへ移して、１５０℃のドリッパー温度及び２Ｂａｒの滴下圧における１５０Ｈｚの振動数で行う振動滴下手段によって滴下した；滴下速度を工程（１）の溶融速度と一致させた；及び
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却して固化し、２ｍｍの粒径を有している固体のコーティングしていない滴丸剤を得た；冷却ガスの温度は−１００℃であった；
（４）得られた滴丸剤を流動乾燥装置内で５０℃で２時間乾燥した；及び
（５）コーティング工程：乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床内で３５℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た；コーティング剤ＣＡＰのコーティングしていない滴丸剤に対する比率は重量比で１：２５であった；コーティング剤溶液の濃度は２５重量％であった。
【０１６３】
ＱＭＤＰ調製例９
以下の原料を調製した：ＱＭＤＰ粉末のＡＰＩ（９０ｇ）及びＰＥＧ−１０００（２７０ｇ）。ＱＭＤＰを以下の方法で調製した：
ＱＭＤＰ粉末のＡＰＩに水を加えて３０℃で１０分間又はそれ以上撹拌して前混合した原料を得た。
（１）原料溶融工程：前混合した原料とＰＥＧ−１０００をホモジナイザーに投入して２５００ｒｐｍで１００分間均質化し、６０００ｒｐｍで２０分間均質に溶解して溶融薬剤液を得た；溶融処理の間、原料の温度を１００℃に保持した；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーへ移して、７０℃のドリッパー温度、１．０Ｂａｒの滴下圧における１００Ｈｚの振動数、１Ｇの加速度及び１０Ｋｇ／時間の滴下速度（これは工程（１）の溶融速度と一致している）で行う振動滴下手段によって滴下した；
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、２ｍｍの粒径を有している固体のコーティングしていない滴丸剤を得た；冷却ガスの温度は−８０℃であった；
（４）乾燥工程：得られた滴丸剤を、−２０℃で流動化し、１５℃で１０分間、３５℃で１０分間そして５５℃で３０分間乾燥する勾配上昇温度乾燥法で乾燥して、乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た；及び
（５）コーティング工程：乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床内で４０℃でコーティングして、コーティングした滴丸剤を得た；コーティング剤オパドライのコーティングしていない滴丸剤に対する比率は重量比で１：２５であった；コーティング剤溶液の濃度は２０重量％であった。
【０１６４】
ＱＭＤＰ調製例１０
以下の原料を調製した：ＱＭＤＰ粉末のＡＰＩ（１０５ｇ）及びＰＥＧ−４０００とＰＥＧ−６０００の１：１混合物（３５ｇ）。ＱＭＤＰを以下のように調製した。
ＱＭＤＰ粉末のＡＰＩに水を加えて８０℃で１０分間又はそれ以上撹拌して前もって混合した原料を得た。
（１）原料溶融工程：前混合した原料とＰＥＧ−４０００及びＰＥＧ−６０００をホモジナイザーに投入して２５００ｒｐｍで１００分間均質化し、６０００ｒｐｍで８０分間均質に溶解して溶融薬剤液を得た；溶融処理の間、原料の温度を８０℃に保持した；
（２）滴下工程：溶融薬剤液をドリッパーへ移して、１００℃のドリッパー温度、３．０Ｂａｒの滴下圧における２００Ｈｚの振動数、２０Ｇの加速度及び４０Ｋｇ／時間の滴下速度（これは工程（１）の溶融速度と一致している）で行う振動滴下手段によって滴下した；
（３）凝縮工程：薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、２ｍｍの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た；冷却ガスの温度は−１２０℃であった；
（４）乾燥工程：得られた薬剤滴を、３０℃で流動化し、３５℃で１２０分間、５５℃で６０分間そして１００℃で６０分間加熱する、勾配上昇温度乾燥法で乾燥して乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た；及び
（５）コーティング工程
乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床内で３５℃でコーティングして、コーティングした滴丸剤を得た；コーティング剤アクリル酸メチルのコーティングしていない滴丸剤に対する比率は重量比で１：２５であった；コーティング剤溶液の濃度は５重量％であった。
【０１６５】
本発明者らによる研究で見出されたように、現在のチセンイキ滴丸剤と比べて、ＱＭＤＰ調剤例１〜１０に開示された方法で調製されたチセンイキ滴丸剤は表２に列挙されているものと同様の利点を有していた。
【０１６６】
実施例３  タンジン微小滴丸剤（ＳＭＤＰ）
ＳＭＤＰ調製例１
６００ｇのタンジン抽出物に水（６０ｇ）及び１５００ｇのＰＥＧ−６０００を加え、溶融タンクに移し、９０℃に加熱して全体的に溶融及び混合して溶融薬剤液を得た。溶融薬剤液を加圧下でドリッパーに供給し、８０℃のドリッパー温度及び２０Ｈｚの振動数で行う振動滴下手段によって滴下し、ドリッパーを加熱して赤外線によって保存する。薬剤滴を低温窒素で冷却し、冷却温度は−１０℃であった。滴丸剤を４０℃で乾燥して流動床において薬剤負荷コーティングし、検査し、調節し、包装して最終産物を得た。
【０１６７】
ここで、タンジン抽出物は従来の方法で調製できるか或は市販されている。
【０１６８】
ＳＭＤＰ調製例２
６００ｇのタンジン抽出物に水（６０ｇ）及び６００ｇのＰＥＧ−６０００を加え、溶融タンクに移し、９０℃〜１００℃に加熱し、全体的に溶融及び混合して溶融薬剤液を得た。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移して８０℃〜１００℃のドリッパー温度及び１５０Ｈｚの振動数で行う振動滴下手段によって滴下した。この滴を低温窒素で冷却して、冷却温度は−１４０℃であった。滴丸剤を１５０℃の流動床で乾燥し、コーティング溶液（１８〜２０重量％）でコーティングし、検査し、調節し、包装して最終産物を得た。
【０１６９】
ここで、タンジン抽出物は従来の方法で調製できるか或は市販されている。
【０１７０】
実施例４  カッコウショウキ微小滴丸剤（ＨＭＤＰ）
ＨＭＤＰ調製例１
２００ｇのカッコウショウキ抽出物、１ｍｌのパチョリ油、２ｍｌのエゴマ葉オイル及び６００ｇのＰＥＧ−６０００を溶融タンクに投入し、６５℃〜８５℃に加熱して溶融し、均一な液体を得た。電気ドリッパーの振動数を２００Ｈｚに調節した。ドリッパーの温度を８０℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーに移し、ドリッパーの底から冷却管内へ流した。滴を低温の窒素で冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−２０℃であった。滴丸剤を流動状態で６０℃で乾燥して、コーティング溶液（１５重量％）でコーティングした。滴丸剤を検査し、調節し包装して最終産物を得た。
【０１７１】
ここで、カッコウショウキ抽出物は、中国特許出願第ＣＮ１００５６３６３５Ａ号及び同第ＣＮ１７４５７９９Ａ号に開示されている方法で調製でき、パチョリ油及びエゴマ葉オイルは市販されている。
【０１７２】
ＨＭＤＰ調製例２
２００ｇのカッコウショウキ抽出物、１ｍｌのパチョリ油、２ｍｌのエゴマ葉オイル及び６００ｇのＰＥＧ−６０００を調製した。全てのカッコウショウキ抽出物と５５０ｇのＰＥＧ−６０００を１号溶融タンクに投入し、６５〜８５℃に加熱して溶融し、均一な液体を得た。１ｍｌのパチョリ油、２ｍｌのエゴマ葉オイル及び５０ｇのＰＥＧ−６０００を２号溶融タンクに投入し、６５〜８５℃に加熱して溶融し、均一な液体を得た。２号溶融タンク内の液体を二層ドリッパーの内層に移して、１号溶融タンク内の液体を二層ドリッパーの外層に移した。ドリッパーの振動数を２００Ｈｚに調節した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパー内へ流して８０℃のドリッパー温度での振動滴下手段によって滴下した。滴を低温の空気で冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−４０℃であった。ＨＭＤＰ調製例１と同じ方法を用いて、滴丸剤を流動状態で乾燥して、薬剤負荷コーティングし、検査し、調整し、包装して最終産物を得た。
【０１７３】
ここにおいて、カッコウショウキ抽出物は中国特許出願第ＣＮ１００５６３６３５Ａ号及び同第ＣＮ１７４５７９９Ａ号に開示された方法によって調製でき、パチョリ油及びエゴマ葉オイルは市販されている。
【０１７４】
実施例５  センシンレン微小滴丸剤（ＡＭＤＰ）
ＡＭＤＰ調製例１
４００ｇのセンシンレン、８００ｇのＰＥＧ−６０００及び８００ｇのＰＥＧ−４０００を調製した。ＰＥＧ−６０００及びＰＥＧ−４０００を溶融タンクに投入して７０〜８０℃に加熱して前溶融し、その中へセンシンレンを加えて混合し、均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を３０Ｈｚに調節した。ドリッパーの温度を８０℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流しドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の窒素で冷却し固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−２０℃であった。滴丸剤を流動状態で乾燥してコーティング溶液（２５重量％）でコーティングした。滴丸剤を検査し、調整し、包装して最終産物を得た。
【０１７５】
ＡＭＤＰ調製例２
４００ｇのセンシンレン及び４００ｇのデンプンを調製した。デンプンを溶融タンクに投入し、７０〜８０℃に加熱して前溶融し、その中へセンシンレンを加えて混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を３０Ｈｚに調節した。ドリッパーの温度を８０℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の窒素で冷却し固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−２０℃であった。滴丸剤を流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングした。滴丸剤を検査し、調整し、包装して、滴丸剤の粒径が０．５ｍｍ〜１ｍｍである最終産物を得た。
【０１７６】
ＡＭＤＰ調製例３
１２００ｇのセンシンレン及び４００ｇのカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を調製した。ＣＭＣを溶融タンクに投入して９０〜１００℃に加熱して前溶融し、その中へセンシンレンを加えて混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を３０Ｈｚに調節した。ドリッパーの温度を８０℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の窒素で冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−２０℃であった。滴丸剤を流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングした。滴丸剤を検査し調整し、包装して、滴丸剤の粒径が１．５ｍｍ〜２ｍｍである最終産物を得た。
【０１７７】
センシンレンは先行技術で公知の方法によって調製するか或は市販されている。
【０１７８】
実施例６  イチョウ複合物微小滴丸剤（ＣＧＭＤＰ）
ＣＧＭＤＰ調製例１
６００ｇのタンジンとイチョウの抽出物、及び２０００ｇのＰＥＧ−６０００を調製した。ＰＥＧ−６０００を溶融タンクに投入し、９０℃に加熱して前溶融し、その中へタンジンとイチョウの抽出物を加えて混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を５０Ｈｚに調節した。ドリッパーの温度を８０℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の不活性ガスで冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−２０℃であった。滴丸剤を流動状態で７５℃にて乾燥し、薬剤負荷コーティングして１．０ｍｍ〜２．０ｍｍの粒径を有する滴丸剤を得た。滴丸剤をカプセルに充填して、カプセルの１００％をカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査し、包装して最終産物を得た。
【０１７９】
ここで、タンジンとイチョウの抽出物は中国特許第ＣＮ１８７２０９９Ｂ号の方法で調製した。
【０１８０】
滴下処理の間、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定し、リアルタイムの観察及び調節を実施した。滴丸剤の均一性及び真円度を改善するためにスクリーニング及び調製する工程を加えることができる。
【０１８１】
ＣＨＭＤＰ調製例２
６００ｇのタンジンとイチョウの抽出物、及び２０００ｇのＰＥＧ−６０００を調製した。ＰＥＧ−６０００を溶融タンクに投入し、９０℃に加熱して前溶融し、その中へタンジンとイチョウの抽出物を加えて混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を５０Ｈｚに調節した。ドリッパーの温度を８０℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の不活性ガスで冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−２０℃であった。滴丸剤を流動状態で７５℃にて乾燥し、薬剤負荷コーティングして１．０ｍｍ〜２．０ｍｍの粒径を有する滴丸剤を得た。滴丸剤をカプセルに充填して、カプセルの１００％をカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査し、包装して最終産物を得た。
【０１８２】
ここで、タンジンとイチョウの抽出物は中国特許第ＣＮ１０１０１５５２７Ｂ号の方法で調製した。
【０１８３】
滴下処理の間、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定し、リアルタイムの観察及び調節を実施した。滴丸剤の均一性及び真円度を改善するためにスクリーニング及び調製する工程を加えることができる。
【０１８４】
実施例７  カンシンタンジン（Ｇｕａｎｘｉｎｄａｎｓｈｅｎ）微小滴丸剤（ＧＭＤＰ）
６００ｇのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、５ｇのコウシンコウ由来揮発性油、及び２０００ｇのＰＥＧ６０００を調製した。ＰＥＧ−６０００を溶融タンクに投入し、９０℃に加熱して前溶融し、その中へタンジンとサンシチニンジンの抽出物及びコウシンコウ由来の揮発性油を加え、混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を５０Ｈｚに調節した。ドリッパーの温度を８０℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の不活性ガスで冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−２０℃であった。滴丸剤を流動状態で７５℃にて乾燥し、薬剤負荷コーティングして１．０ｍｍ〜２．０ｍｍの粒径を有する滴丸剤を得た。滴丸剤をカプセルに充填して、カプセルの１００％をカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査し、包装して最終産物を得た。
【０１８５】
ここで、タンジンとサンシチニンジンの抽出物及びコウシンコウ由来の揮発性油は市販されている。また、タンジンとサンシチニンジンの抽出物は、ＣＳＭＤＰ又はＱＭＤＰの調製中のタンジンとサンシチニンジンの抽出物を調製する方法によって調製できる。
【０１８６】
滴下処理の間、ストロボ照明を用いて滴丸剤の形成を視覚的に測定し、リアルタイムの観察及び調節を実施した。滴丸剤の均一性及び真円度を改善するためにスクリーニング及び調製する工程を加えることができる。
【０１８７】
実施例８  ケッソクツウ（Ｘｕｓａｉｔｏｎｇ）微小滴丸剤（ＸＭＤＰ）
４００ｇのサンシチニンジンサポニン（ＰＮＳ）及び４００ｇのデンプンを調製した。デンプンを溶融タンクに投入し、７０〜８０℃に加熱して前溶融し、その中へＰＮＳを加え、混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を３０Ｈｚに調節した。ドリッパーの温度を８０℃に制御した。溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の窒素で冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−２０℃であった。滴丸剤を流動状態で乾燥し、薬剤負荷コーティングし、包装して０．５ｍｍ〜１ｍｍの粒径を有する滴丸剤を得た。
【０１８８】
本発明者らによる研究に見られるように、現在の滴丸剤と比べて、実施例３〜８に開示されている方法で調製した微小滴丸剤は表２に列挙したものと同じ利点を有していた。