(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オリゴマー、モノマーおよび光開始剤を含む粘着剤と、
６μｍ以上１５μｍ未満の粒度を有する不溶性抗菌剤と
を含み、前記不溶性抗菌剤がクロルヘキシジン化合物、ポリマーに結合した抗菌性ペプチド、アルキルピリジニウムヨージド、ソルビン酸、アレキシジン二塩酸塩、オクテニジン二塩酸塩、リファンピシン、トリクロサンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする抗菌性紫外（ＵＶ）硬化可能なコーティング組成物。
【請求項２】
前記粒度が６μｍ以上１０μｍ未満であることを特徴とする請求項１に記載の抗菌性ＵＶ硬化可能なコーティング組成物。
【請求項３】
前記不溶性抗菌剤が、クロルヘキシジンジアセテートであることを特徴とする請求項１に記載の抗菌性ＵＶ硬化可能なコーティング組成物。
【請求項４】
前記不溶性抗菌剤の濃度が、１００質量部の前記抗菌性ＵＶ硬化可能なコーティング組成物中、０．５質量部から５０質量部であることを特徴とする請求項１に記載の抗菌性ＵＶ硬化可能なコーティング組成物。
【請求項５】
前記不溶性抗菌剤の濃度が、１００質量部の前記抗菌性ＵＶ硬化可能なコーティング組成物中、２質量部から１４質量部であることを特徴とする請求項１に記載の抗菌性ＵＶ硬化可能なコーティング組成物。
【請求項６】
前記不溶性抗菌剤の濃度が、１００質量部の前記抗菌性ＵＶ硬化可能なコーティング組成物中、８．９質量部未満であることを特徴とする請求項１に記載の抗菌性ＵＶ硬化可能なコーティング組成物。
【請求項７】
５センチポアズから５００センチポアズまでの粘度をさらに有することを特徴とする請求項１に記載の抗菌性ＵＶ硬化可能なコーティング組成物。
【請求項８】
前記オリゴマーが、アクリル化された脂肪族ウレタン、アクリル化された芳香族ウレタン、アクリル化されたポリエステル、不飽和ポリエステル、アクリル化されたポリエーテルおよびアクリル化されたアクリル樹脂からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の抗菌性ＵＶ硬化可能なコーティング組成物。
【請求項９】
アクリル化された官能基は、単官能、二官能、三官能、四官能、五官能および六官能アクリレートからなる群から選択されることを特徴とする請求項８に記載の抗菌性ＵＶ硬化可能なコーティング組成物。
【請求項１０】
前記モノマーが、２−エチルヘキシルアクリレート、イソオクチルアクリレート、イソボルニルアクリレート、１，６−ヘキサンジオールジアクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート、トリエチレングリコールジアクリレート、ペンタエリトリトールテトラアクリレート、ペンタエリトリトールトリアクリレート、ジメトキシフェニルアセトフェノンヘキシルメチルアクリレート、および１，６−ヘキサンジオールメタクリレートからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の抗菌性ＵＶ硬化可能なコーティング組成物。
【請求項１１】
前記光開始剤が、ベンゾインエーテル、アセトフェノン類、ベンゾイルオキシム、アシルホスフィンオキシド、およびミヒラーズケトン、チオキサントン、アントログイオノン、ベンゾフェノン、メチルジエタノールアミン、および２−Ｎ−ブトキシエチル−４−（ジメチルアミノ）ベンゾエートからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の抗菌性ＵＶ硬化可能なコーティング組成物。
【請求項１２】
オリゴマー、モノマーおよび光開始剤を含む粘着剤と、
６μｍ以上１５μｍ未満の粒度を有する不溶性抗菌剤と
を含み、前記不溶性抗菌剤は、アルデヒド、アニリド、ビグアニド、ビスフェノール、および第４級アンモニウム化合物からなる群から選択されることを特徴とする抗菌性ＵＶ硬化可能なコーティング組成物。
【請求項１３】
ＵＶ硬化可能なコーティング組成物であって、
（ａ）粘着剤であって、
１００質量部のＵＶ硬化可能なコーティング組成物中、１０質量部から９０質量部までのオリゴマーであって、前記オリゴマーは、アクリル化された脂肪族ウレタン、アクリル化された芳香族ウレタン、アクリル化されたポリエステル、不飽和ポリエステル、アクリル化されたポリエーテル、およびアクリル化されたアクリル樹脂からなる群から選択されるオリゴマーと、
１００質量部のＵＶ硬化可能なコーティング組成物中、５質量部から９０質量部までのモノマーであって、前記モノマーは、２−エチルヘキシルアクリレート、イソオクチルアクリレート、イソボルニルアクリレート、１，６−ヘキサンジオールジアクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート、トリエチレングリコールジアクリレート、ペンタエリトリトールテトラアクリレート、ペンタエリトリトールトリアクリレート、ジメトキシフェニルアセトフェノンヘキシルメチルアクリレート、および１，６−ヘキサンジオールメタクリレートからなる群から選択されるモノマーと、
１００質量部のＵＶ硬化可能なコーティング組成物中、１質量部から１０質量部までの光開始剤であって、前記光開始剤は、１種または複数種のベンゾインエーテル、アセトフェノン、ベンゾイルオキシム、アシルホスフィンオキシド、およびミヒラーズケトン、チオキサントン、アントログイオノン、ベンゾフェノン、メチルジエタノールアミン、および２−Ｎ−ブトキシエチル−４−（ジメチルアミノ）ベンゾエートからなる群から選択される光開始剤と
を有する粘着剤と、
（ｂ）６μｍ以上１５μｍ未満の粒度を有し、１００質量部のＵＶ硬化可能なコーティング組成物中０．５質量部から５０質量部までの濃度で提供される不溶性抗菌剤であって、前記不溶性抗菌剤は、アルデヒド、アニリド、ビグアニド、ビスフェノール、および第４級アンモニウム化合物からなる群から選択される不溶性抗菌剤と
を含むことを特徴とするＵＶ硬化可能なコーティング組成物。
【請求項１４】
前記粒度が６μｍ以上１０μｍ未満であることを特徴とする請求項１３に記載のＵＶ硬化可能なコーティング組成物。
【請求項１５】
５センチポアズから５００センチポアズまでの粘度をさらに有することを特徴とする請求項１３に記載のＵＶ硬化可能なコーティング組成物。
【請求項１６】
オリゴマー、モノマー、および光開始剤を有するＵＶ硬化可能な組成物と、
６μｍ以上１５μｍ未満の粒度を有し、クロルヘキシジンジアセテート、ポリマーに結合した抗菌性ペプチド、アルキルピリジニウムヨージド、ソルビン酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される不溶性抗菌剤と
を含むことを特徴とする抗菌性コーティング組成物。
【請求項１７】
前記不溶性抗菌剤が、クロルヘキシジンジアセテートであることを特徴とする請求項１６に記載の抗菌性コーティング組成物。
【請求項１８】
前記粒度が６μｍ以上１０μｍ未満であることを特徴とする請求項１６に記載の抗菌性コーティング組成物。
【請求項１９】
５センチポアズから５００センチポアズまでの粘度をさらに有することを特徴とする請求項１６に記載の抗菌性コーティング組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌性組成物、および種々の医療用途における当該抗菌性組成物を使用するための方法に関する。現代の医療処理の主要な挑戦の１つは、微生物の感染の防止である。
【背景技術】
【０００２】
この挑戦が常に存在する１つの領域は、輸液治療である。輸液治療は、最も一般的な健康管理手段の１つである。入院患者、在宅患者およびその他の患者は、血管組織に挿入される血管アクセス装置を介して、流体、薬剤および血液製剤を受容する。多くの他の臨床的に重要な用途の中でも、輸液治療は、感染を治療するため、麻酔または無痛状態をもたらすため、栄養補助剤を提供するため、癌の成長を治療するため、ならびに、血圧および心臓拍動の維持のために用いられる。
【０００３】
血管アクセス装置は、輸液治療を容易にする。血管アクセス装置は、患者の末梢血管系または中心血管系にアクセスしてもよい。血管アクセス装置は、短期（数日間）、中期（数週間）、または長期（数月間または数年間）にわたって留置されてもよい。血管アクセス装置は、連続的な輸液治療または間欠的な治療に用いてもよい。
【０００４】
一般的な血管アクセス装置は、患者の静脈に挿入されるプラスチック製カテーテルである。カテーテルの長さは、末梢アクセスのための数センチメートルから、中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）および末梢に挿入される中心カテーテル（ＰＩＣＣ）のようなデバイスによる中心アクセスのための多センチメートルまで変動してもよい。カテーテルは、経皮的に挿入されてもよいし、患者の皮膚の下に外科的に移植されてもよい。カテーテル、またはカテーテルが取り付けられる任意の他の血管アクセス装置は、単一の管腔を有してもよいし、または同時に多数の流体を輸液するための複数の管腔を有してもよい。
【０００５】
血管アクセス装置は、一般的に、他の医療機器を取り付けることができるルアー（Ｌｕｅｒ）アダプターを含む。たとえば、投与セットは、その一端において血管アクセス装置に取り付けられ、他端において静脈（ＩＶ）バッグに取り付けられていてもよい。ここで、投与セットは、流体および薬剤の連続的な輸液のための流体通路である。一般的に、ＩＶアクセス装置は、別の血管アクセス装置に取り付けられ、血管アクセス装置を閉じる機能を果たし、流体および薬剤の間欠的な輸液または注射を可能にする。ＩＣアクセス装置は、系を閉じるための収納容器およびセプタムを有し、その後者は、医療装置の先の鈍いカニューレまたはオスのルアーによって開くことができる。
【０００６】
血管アクセス装置にアクセスすることは、汚染のようないくつかの要因に基づく特定の合併症をもたらす可能性がある。輸液治療に関する合併症は、著しい罹病率ひいては死亡率をもたらす恐れがある。１つの重要な合併症は、カテーテルが関与する血流感染（ＣＲＢＳＩ）である。米国の病因において、一年当たり、推定２５００００〜４０００００件の中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）に関連する血流感染（ＢＳＩ）が発生している。それに起因する死亡率は、それぞれの感染において推定１２〜２５％であり、健康管理システムに発症当たり２５０００〜６００００ドルの費用を発生させる。
【０００７】
血管アクセス装置は、感染の病巣として機能し、汎発性ＢＳＩをもたらす恐れがある。これは、装置を正常にフラッシュすることの失敗、非衛生的な挿入技術、またはカテーテル挿入に続く経路のいずれかの端部を通って流体流動経路に侵入する病原菌によって引き起こされる。血管アクセス装置が汚染されている場合、病原菌は、血管アクセス装置に付着し、コロニーを形成し、バイオフィルムを形成する。バイオフィルムは多くの殺菌剤に抵抗性であり、患者の血流中に侵入する病原体の補充源となり、ＢＳＩを引き起こす。よって、抗菌特性を有する装置が必要である。
【０００８】
バイオフィルム形成および患者の感染を防止する１つのアプローチは、種々の医療装置および医療部品に抗菌性コーティングを提供することである。過去３５年にわたって、抗菌性コーティングの担体として熱可塑性ポリウレタン溶液を用いることが一般的な習慣であった。溶媒は、通常、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはそれらの混合物である。ＴＨＦは、非常に迅速に酸化され、かつ高い爆発性となる傾向があることから、高価な防爆被覆設備が必要である。また、これらの強い溶媒（harsh solvents）は、一般的に用いられるポリマー材料の多くを攻撃し、攻撃されるポリマー材料は、ポリウレタン、シリコーン、ポリイソプレン、ブチルゴム、ポリカーボネート、硬質ポリウレタン、硬質ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、およびスチレン−ブタジエンゴム（ＳＢＲ）を含む。したがって、これらの材料を用いて作製される医療装置は、経時で歪みが発生する恐れがあり、および／または装置表面に微小ひび割れを形成する恐れがある。この種のコーティングの別の問題点は、溶媒を完全に加熱蒸発させるために約２４時間を必要とすることである。したがって、慣用の技術は、加工、性能および費用に関する執拗な問題点を有する。
【０００９】
別の制限は、前述のコーティングに用いるのに適当な抗菌剤の入手可能性である。米国特許第４９３３１７８号明細書に記載されるように、被覆医療装置において最も一般的に用いられる抗菌剤の１つは、銀である（特許文献１参照）。銀塩および元素状銀は、医療外科産業、ならびに一般消費者製品産業の両方においてよく知られた抗菌剤である。それらは、ポリマーのバルク材料中に導入されるか、プラズマ、熱蒸着、電気メッキ、または慣用の溶媒被覆技術によって医療装置の表面上に被覆される。これらの技術は、冗長であり、高価であり、かつ環境に優しくない。
【００１０】
加えて、銀で被覆された医療装置の性能は、最高でも平凡である。たとえば、銀塩または元素状銀からイオン化される銀イオンが抗菌剤として有効になるまでに８時間を要する。結果として、銀被覆が有効になる前に、相当な微生物の活動がなされる恐れがある。さらに、銀化合物または元素状銀を有する多くの抗菌性コーティングは、不透明であり、したがって、血管アクセス装置の流体経路の可視化を妨害する。そのような可視化は、開業医にとって、ＩＶ治療の進行の指標として重要である可能性がある。米国特許第８１７８１２０号明細書に記載されているように、銀をベースとする抗菌性コーティングの透明性を向上させるためには、追加の加工工程および費用を必要とする（特許文献２参照）。
【００１１】
米国特許出願公開第２０１０／０１３５９４９号明細書において、Ou Yangは、銀をベースとする抗菌性コーティング技術に比較して、加工するのがより安価であり、かつ優れた抗菌有効性を有するＵＶ硬化可能なコーティングを開示している（特許文献３参照）。しかしながら、この組成物は、不溶性抗菌剤がコーティング組成物のその余の部分から分離するのを防止するために、レオロジー調整剤を必要とする。レオロジー調整剤の使用は、コーティング剤の粘度を相当に増大させ、コーティング適用方法としての吹付の使用を妨げる。よって、米国特許出願公開第２０１０／０１３７４７２号明細書に記載されているように、加工可能で吹付可能な粘度を実現するためにコーティング組成物に溶媒を添加しなければならない（特許文献４参照）。上述のように、溶媒の使用は望ましくない恐れがある。さらに、コーティング組成物の粘度を低下させるための溶媒の添加は、コーティング組成物内の抗菌剤の相分離を増大させる恐れがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４９３３１７８号明細書
【特許文献２】米国特許第８１７８１２０号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１０／０１３５９４９号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１０／０１３７４７２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、当該技術において、種々のタイプの医療装置、特に輸液治療に関連する装置に対して抗菌性能力を付与する改善された組成物に対する要求が存在する。具体的には、ポリマー材料および金属で構築される医療装置に対して容易に適用することができる有効な抗菌性コーティングに対する要求が存在する。また、前述の抗菌性コーティングを医療装置に適用する改善された方法に対する要求が存在する。さらに、コーティング組成物のマトリクス中に均一に分配される不溶性抗菌剤を含む有効な抗菌性コーティングに対する要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、現在利用可能な抗菌性組成物および方法によって未だ完全には解決されていない課題および要求に応じてなされたものである。よって、これらの組成物および方法は、改善された抗菌組成物および医療装置と組み合わせて使用するための適用方法を提供することにより、ＣＲＢＳＩのリスクおよび発生のような合併症を低下させるためになされたものである。
【００１５】
本発明は、抗菌特性を有する紫外線（ＵＶ）硬化可能なコーティングに関する。コーティングは、約２００ｎｍ〜約６００ｎｍの範囲内の光で硬化してもよい。いくつかの実施形態において，約３００ｎｍ〜約４５０ｎｍの範囲内の光で組成物を硬化させることが好ましい可能性がある。これらのコーティングは、医療装置での使用、特に、ニードルレスバルブ、止め栓、輸液セットおよびカテーテルのような輸液治療に用いられる医療装置での使用に特に適用可能である。前述のように、これら医療装置は、しばしば、ポリマー材料、特にポリカーボネート（ＰＣ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、スチレンブタジエンゴム（ＳＢＲ）、およびアクリル樹脂から構成される。
【００１６】
本発明の１つの態様において、前述の装置の表面をＵＶ硬化可能なコーティング（以下、「ＵＶコーティング」と記載する場合がある）で被覆する。ＵＶ硬化可能なコーティングは、ＵＶ硬化可能な組成物と、そのマトリクス全体を通して均一に分布する抗菌剤のような、その中に導入される追加の成分とを含む。抗菌剤は、マトリクス全体を通して拡散し、マトリクスから漏出し、そして、被覆表面のごく近傍に存在する微視的生物を殺すことができる。ＵＶコーティングのマトリクス中に均一に分布する抗菌剤は、ＩＶ溶液がマトリクス中に拡散する際に、マトリクスから徐々に漏出する。次いで、抗菌剤は、被覆表面のごく近傍に存在する微生物を殺す。
【００１７】
本発明の配合物は、一般的に、アクリレート官能基を有するウレタン型またはポリエステル型オリゴマーと、アクリレートモノマーと、光開始剤と、抗菌剤との組み合わせから構成される。ＵＶ硬化の前は、ＵＶコーティングは液体形態である。いくつかの配合物に関して、抗菌剤は、液体コーティング中に比較的に不溶性である。したがって、本発明のシステムおよび方法は、レオロジー調整剤の使用なしにコーティングのマトリクス全体を通して均一に分布する、ナノスケールまたはミクロスケールの不溶性抗菌粒子を含むＵＶ硬化可能な抗菌性組成物を提供する。
【００１８】
本発明のコーティングは、無溶媒であり、かつ、吹付、ワイプ、浸漬、または他の慣用的塗布方法によって分布させて、基板の表面を被覆することができる。次いで、それらは、紫外光を用いて急速に硬化される。硬化は、配合物および硬化条件に依存して、数秒または数分以内に完了してもよい。一般的に、本発明のコーティングは、慣用こコーティングのような数時間ではなく、数分以内で有効である。硬化したコーティングは、一般的に無色であり、かつ透明または半透明である。透明性は、被覆された医療装置内の流体経路を可視化するための重要な手段を提供する。
【００１９】
本発明の範囲内において、多種多様なポリマーを用いることができる。オリゴマーおよびモノマーは、ＵＶ硬化可能であること、および本明細書に記載された種類の抗菌剤の懸濁または溶媒和が可能であることのみが必要である。たとえば、オリゴマーは、アクリル化された脂肪族ウレタン、アクリル化された芳香族ウレタン、アクリル化されたポリエステル、不飽和ポリエステル、アクリル化されたポリエーテル、アクリル化されたアクリル樹脂、および類似のもの、または上記のものの組み合わせであることができる。アクリル化された官能基は、単官能性、二官能性、三官能性、四官能性、五官能性、または六官能性であることができる。
【００２０】
オリゴマーと同様に、本発明の組成物において広範囲のモノマーを用いることができる。繰り返しになるが、組成物全体がＵＶ硬化可能であること、および組成物が抗菌剤の懸濁または溶媒和が可能であることのみが必要である。たとえば、モノマーは、２−エチルヘキシルアクリレート、イソオクチルアクリレート、イソボルニルアクリレート、１，６−ヘキサンジオールジアクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート、トリエチレングリコールジアクリレート、ペンタエリトリトールテトラアクリレート、ペンタエリトリトールトリアクリレート、ジメトキシフェニルアセトフェノンヘキシルメチルアクリレート、１，６−ヘキサンジオールメタクリレート、および類似のもの、またはこれら化合物の組み合わせであることができる。
【００２１】
ＵＶ硬化を可能にするために、組成物は、適切かつ適合性の光開始剤を有して提供されるべきである。本発明の特定の実施形態において、光開始剤は：１）ベンゾインエーテル、アセトフェノン類、ベンゾイルオキシム、およびアシルホスフィンオキシドのような単一分子回裂型、または２）ミヒラーズケトン、チオキサントン、アントログイオノン、ベンゾフェノン、メチルジエタノールアミン、２−Ｎ−ブトキシエチル−４−（ジメチルアミノ）ベンゾエートのような水素引き抜き型、および類似のもの、またはこれら化合物の組み合わせであることができる。
【００２２】
本発明の組成物中に、種々の抗菌剤を用いてもよい。一般的に、本発明の抗菌剤は、１５μｍ未満の粒度を有する不溶性抗菌剤を含む。抗菌剤の小さい粒度は、相分離が進行することなしに、コーティング組成物のマトリクス中での不溶性抗菌剤の均一な分布を容易にする。
【００２３】
以前は、コーティング組成物の粘度を調整して相分離を回避するために、レオロジー調整剤が必要であった。コーティング材料の高い粘度が、吹付によりコーティング材料を適用することに関する困難性をもたらした。コーティング材料に溶媒を添加して、粘度を減少させ、コーティング材料の流動特性を改善した。しかしながら、これらの溶媒は、それらの腐食性（caustic properties）のため、高度に望ましくない。さらに、これらの溶媒は、一般的に可燃性であり、したがって安全に作業することが困難である。加えて、溶媒の添加は、コーティング組成物の全体としての粘度を減少させ、それによって、コーティング組成物のマトリクス中の抗菌剤の相分離を促進する。
【００２４】
逆に、本発明のコーティング組成物は、小さい粒度の抗菌剤を用いて、安定で、低粘度であり、溶媒の使用なしに吹付によって適用することができるコーティング組成物を提供する。いくつかの場合、抗菌剤は、１５μｍ以下の粒度を有して提供される。相分離を起こすのにかかる時間は、粒度の平方に反比例する。平均粒度を１５μｍ以下に限定することによって、相分離のための時間は著しく増大し、実用的に有用である。よって、コーティング組成物が提供され、それはレオロジー調整剤および溶媒の必要性を排除して、安定で吹付可能なコーティング組成物を提供する。特に、微細な粒度は、観察可能な相分離なしに、ＵＶ硬化可能なコーティングのマトリクス中に懸濁された状態に留まることを可能にする。
【００２５】
本発明の抗菌剤は、一般的に、組成物の他の成分と適合性である。さらに、抗菌剤は、微生物および他の望ましくない病原体を排除するのに有効である。具体的には、抗菌剤は、組成物の他の成分と化学的に反応しないことが好ましい。本発明の範囲内の適当な抗菌剤の例は、アルデヒド、アニリド、ビグアニド、元素状銀およびその化合物、ビスフェノール、第４級アンモニウム化合物、および類似のもの、またはこれら化合物の組み合わせであることができる。
【００２６】
本発明の配合物は、多くのプラスチック表面（ＰＣ、ＰＵ、ＰＶＣ、アクリル樹脂、およびＳＢＲのようなもの）に対する良好な付着性を示す。配合物は、適切な紫外光（約２００ｎｍ〜６００ｎｍの波長、およびいくつかの実施形態においては約３００ｎｍ〜約４５０ｎｍの範囲内の波長）を用いて硬化させることができる。硬化した際に、コーティングは実質的に透明または半透明であり、よって、ニードルレスコネクター、止め栓、ルアーアクセス装置およびＩＶカテーテルのような被覆された医療装置の流体経路を可視化するための手段を提供する。
【発明の効果】
【００２７】
したがって、本発明は、現存する技術の制限の多くを克服する抗菌性コーティング組成物を提供する。本発明は、医療用途に関して確立された承認を有する既知の成分を用いる。これらの成分は、組み合わせられ、容易かつ有効に用いられる。前述のように、本発明の組成物は、一般的に、オリゴマー、モノマー、光開始剤、および微細な不溶性抗菌剤を含む。得られる組成物は、医療装置の表面に容易に適用され、ＵＶ光により迅速に硬化される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の代表的実施形態にしたがい、本明細書の実施例１にしたがって実施された種々のテストを総括する表を示す図である。
【図２】本発明の代表的実施形態にしたがう抗菌剤の溶出速度を示す等高線プロットを示す図である。
【図３】対照懸濁物、および、本発明の代表的実施形態にしたがって、粗大および微細ＣＨＡを用いて調製されたテスト懸濁物の相分離を示す種々の画像を示す図である。
【図４】対照懸濁物、および、本発明の代表的実施形態にしたがって図３に提供されたテスト懸濁物の相分離を定量化したグラフを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の前述または他の目的および特徴を、以下の記載と組み合わせて検討される添付の図面から、より完全に明白となるであろう。添付の図面は本発明の典型的な実施形態のみを示し、本発明の範囲を制限するものとみなされるべきではないが、添付の図面は、本発明をさらに詳細に説明することを補助する。
【００３０】
この発明の詳細な説明は、以上で総括した発明の態様のそれぞれの付加的な説明を提供する。本発明の１つの態様において、抗菌性で紫外（ＵＶ）硬化可能なコーティングが提供される。コーティングは、オリゴマー、モノマーおよび光開始剤を含むＵＶ硬化可能な組成物を含み、前記オリゴマー、モノマーおよび光開始剤は一緒になってＵＶ硬化可能なポリマー組成物を形成することができる。ＵＶ硬化可能なコーティング組成物中にさらに組み込まれるものは、有効な抗菌剤である。
【００３１】
ＵＶ硬化可能なコーティング組成物は、１種または複数種の適当な光開始剤と組み合わせられる、１種または複数種のオリゴマーと、１種または複数種のモノマーとを含む。以下の議論において、ＵＶ硬化可能なコーティング組成物は、１００質量部を構成する。ＵＶ硬化可能なコーティング組成物に添加される材料は、可溶性抗菌剤、不溶性抗菌剤、および他の添加剤を含んでもよい。これらの材料は、１００質量部のＵＶ硬化可能なコーティング組成物に対して添加される際の質量部で定義される。
【００３２】
オリゴマーは、一般的に、アクリル化された脂肪族ウレタン、アクリル化された芳香族ウレタン、アクリル化されたポリエステル、不飽和ポリエステル、アクリル化されたポリエーテル、アクリル化されたアクリル樹脂、および類似のもの、または上記のものの組み合わせからなる群から選択される。アクリル化された官能基は、単官能、二官能、三官能、四官能、五官能、および六官能アクリレートからなる群から選択される。組成物の他の成分と適合性である任意のオリゴマーを、本発明の範囲内で用いることができる。オリゴマーは、典型的には、ＵＶ硬化可能な組成物の約１０％から約９０％を構成する。いくつかの実施形態において、オリゴマーは、ＵＶ硬化可能な組成物の約２０％から約８０％を構成する。特定の実施形態において、オリゴマーは、ＵＶ硬化可能な組成物の約３０％から約７０％を構成する。
【００３３】
モノマーは、２−エチルヘキシルアクリレート、イソオクチルアクリレート、イソボルニルアクリレート、１，６−ヘキサンジオールジアクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート、トリエチレングリコールジアクリレート、ペンタエリトリトールテトラアクリレート、ペンタエリトリトールトリアクリレート、ジメトキシフェニルアセトフェノンヘキシルメチルアクリレート、１，６−ヘキサンジオールメタクリレート、および類似のもの、またはこれら化合物の組み合わせからなる群から選択される。繰り返しになるが、組成物の他の成分と適合性である任意のモノマーを、本発明の範囲内で用いることができる。モノマーは、典型的には、ＵＶ硬化可能な組成物の約５％から約９０％を構成する。いくつかの実施形態において、オリゴマーは、ＵＶ硬化可能な組成物の約１０％から約７５％を構成する。特定の実施形態において、オリゴマーは、ＵＶ硬化可能な組成物の約２０％から約６０％を構成する。
【００３４】
光開始剤は、単一分子回裂型および水素引き抜き型からなる群から選択され、単一分子回裂型は、ベンゾインエーテル、アセトフェノン類、ベンゾイルオキシム、およびアシルホスフィンオキシドのようなものであり、水素引き抜き型は、ミヒラーズケトン、チオキサントン、アントログイオノン、ベンゾフェノン、メチルジエタノールアミン、２−Ｎ−ブトキシエチル−４−（ジメチルアミノ）ベンゾエートからなる群から選択される。同様に、光開始剤は、本発明の範囲内で特定される組成物の他の成分と適合性であるように選択される。光開始剤は、典型的には、ＵＶ硬化可能な組成物の約０．５％から約１０％を構成する。いくつかの実施形態において、オリゴマーは、ＵＶ硬化可能な組成物の約１％から約８．５％を構成する。特定の実施形態において、オリゴマーは、ＵＶ硬化可能な組成物の約２％から約７％を構成する。
【００３５】
抗菌剤は、一般的に、アルデヒド、アニリド、ビグアニド、銀、銀化合物、ビスフェノール、第４級アンモニウム化合物からなる群から選択される。抗菌剤は、一般的に、ＵＶ硬化可能な組成物の１００質量部に対して、約０．５質量部から約５０質量部の量で存在する。別の実施形態において、抗菌剤は、組成物の約０．５質量部から約３０質量部の量で存在する。特定の実施形態において、抗菌剤は、一般的に、ＵＶ硬化可能な組成物の１００質量部に対して、約３質量部から約１４質量部の量で存在する。
【００３６】
いくつかの事例において、不溶性抗菌剤を含有し、吹付可能でＵＶ硬化可能なコーティング組成物を提供することが望ましい。抗菌剤は、ＵＶ硬化可能なコーティング組成物に不溶であるが、輸液流体には可溶性である。硬化時にコーティングは親水性であり、したがって、臨床使用の場合において、ＩＶ流体は硬化した抗菌性コーティング中に拡散し、抗菌剤をゆっくりと溶解させる。次いで、溶解した抗菌剤は、抗菌性コーティングから漏出し、被覆された医療装置に抗菌保護を提供する。不溶性抗菌剤は、単純な拡散および漏出を超えて、抗菌剤放出速度のさらなる制御を容易とし、したがって長期間にわたって継続する抗菌有効性を提供する。
【００３７】
不溶性抗菌剤は、任意の抗菌剤を含んでもよいし、本明細書に記載のＵＶ硬化可能なコーティング組成物中に不溶性である抗菌剤の組み合わせを含んでもよい。いくつかの実施形態において、不溶性抗菌剤は、低い溶解性を有する抗菌剤または抗菌剤の組み合わせをさらに含んでもよい。さらに、本発明のいくつかの実施形態は、可溶性抗菌剤と不溶性抗菌剤との混合物を含む。いずれにせよ、抗菌剤は、組成物の他の成分と化学的に反応しないことが好ましい。
【００３８】
不溶性抗菌剤の非制限的な例は、クロルヘキシジンジアセテート、クロルヘキシジン塩基、アレキシジン（二塩酸塩）、スルファジアジン銀、クエン酸銀、トリクロサン、オクテニジン（二塩酸塩）およびリファンピシンを含む。他の不溶性抗菌剤は、アルキルピリジニウムヨージド、および水不溶性樹脂と共有結合した種々の両親媒性ペプチドを含んでもよい。本発明の追加の抗菌剤は、酢酸銀、セントリミド、セチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム、ｏ−フタルアルデヒド、およびミノサイクリンを含んでもよい．したがって、本発明のいくつかの実施形態は、可溶性抗菌剤と不溶性抗菌剤との組み合わせを含んでもよい。
【００３９】
一般的に、不溶性材料は、液体または溶液に溶解することができないものである。そのため、不溶性材料は経時で液相から分離し、それによってある種の相分離をもたらす恐れがある。本発明において、この種の相分離は望ましくない、特に、不溶性抗菌剤がＵＶ硬化可能な組成物のその余の成分から分離することによる相分離は望ましくない。
【００４０】
一般的に、抗菌性コーティング組成物中の相分離は、コーティング材料中の不溶性抗菌剤の不均一な分布をもたらす。これは、医療装置上の最終被覆における抗菌剤の不均一な分配をもたらす恐れがある。したがって、本発明は、抗菌剤の粒度を制御することによって、この種の相分離を克服する。そのようなものとして、安定なＵＶ硬化可能なコーティング組成物が提供される。
【００４１】
本発明の抗菌剤の粒度は、相分離プロセスの著しい遅延をもたらし、それによって、観察可能な相分離の前にＵＶ硬化可能なコーティングを調製、適用および硬化に十分な時間を提供する。コーティング組成物の粘性流体マトリクス中で球形の抗菌性粒子が沈降する速度は、抗菌剤球体の半径の二乗に比例する。したがって、抗菌剤の粒度が減少につれて、相分離が発生するのにかかる時間は著しく増大する。加えて、抗菌性粒子は、ヒュームドシリカのようなレオロジー調整剤において観察されるような、ネットワークを生成しない。よって、コーティング組成物の粘度に実施的に影響することなしに、コーティング組成物に抗菌剤を添加することができる。
【００４２】
いくつかの実施形態において、吹付可能でＵＶ硬化可能なコーティング組成物は、約１０μｍ未満の粒度を有する不溶性抗菌剤を含み、ここで、抗菌剤は、ＵＶ硬化可能なコーティング組成物のその余の成分の約８．９質量％未満の濃度で存在する。別の実施形態において、吹付可能でＵＶ硬化可能なコーティング組成物は、約１５μｍ未満の粒度を有する不溶性抗菌剤を含み、ここで、抗菌剤は、ＵＶ硬化可能なコーティング組成物のその余の成分の約１４．０質量％未満の濃度で存在する。さらに、いくつかの実施形態において、吹付可能でＵＶ硬化可能なコーティング組成物は、約２．０質量％から約１４質量％までの濃度で、減少した粒度を有する不溶性抗菌剤を含む。
【００４３】
さらに、本発明のＵＶ硬化可能なコーティング組成物は、コーティング組成物を吹付によって医療装置に適用することを可能にする作業粘度（working viscosity）を有する。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、前述の減少した粒度の少なくとも１つを有する不溶性抗菌剤を含み、コーティング組成物は、約５センチポアズから約５００センチポアズまでの粘度を有する。
【００４４】
この粒度を有する不溶性抗菌剤の使用は、ＵＶ硬化可能なコーティング組成物に対して、先行技術に勝る２つの利点を付与する。第１に、減少した粒度は、相分離を防止するためのレオロジー調整剤の必要を排除する。抗菌剤の微細な粒度は、観察可能な相分離なしに、ＵＶ硬化可能なコーティング中のマトリクス中に懸濁したままにすることができる。そのため、不溶性抗菌剤は、適用およびＵＶ硬化プロセスを通して、コーティング組成物のマトリクス全体にわたって均一に分布したままとなる。ひとたび硬化したならば、不溶性抗菌剤は、コーティングの硬化したマトリクスから溶出することが自由となる、それによって、医療装置の被覆された表面に接触する流体および表面、または当該被覆された表面の近傍にある流体および表面に対して、抗菌活性を付与する。
【００４５】
第２に、ＵＶ硬化可能なコーティング組成物は、相分離を防止するためにレオロジー調整剤の使用を必要とする先行技術の配合物に比べて、著しく低い粘度を有する。したがって、本発明の組み合わせられる利点は、吹付可能でＵＶ硬化可能なコーティング組成物を提供し、当該組成物中では、レオロジー調整剤または強い溶媒（harsh solvents）の必要なしに不溶性抗菌剤を用いることができる。
【００４６】
本発明のいくつかのＵＶ硬化可能な配合物は、ウレタンまたはポリエステル型のアクリレートであることができ、当該ウレタンまたはポリエステル型のアクリレートは、Electronic Material Inc. (EMI) (Breckenridge, CO)製の７１０４、７１０１、７１２４−Ｋ、７１５０−５Ｋ、Dymax Corporation (Torrington, CT)製の１１６８−Ｍ、Ｉ−２０７８１、およびPermabond Engineering Adhesives (Somerset, NJ)製のＵＶ６３０のようなものである。
【００４７】
本発明に従う抗菌性コーティングは、ニードルレスコネクター、止め栓、ＩＶセット、ＩＶカテーテル、およびルアーアクセス装置（これらに限定されるものではない）のような輸液治療に用いられる多種多様な医療装置に適用することができる。
【実施例】
【００４８】
（実施例１）
本発明の範囲内のクロルヘキシジンジアセテート（ＣＨＡ）を含むＵＶ硬化可能なコーティング組成物で被覆されたニードルレスコネクターを、２種の市販のニードルレスコネクターとともに、有効性について試験した。２種の市販のニードルレスコネクターの一方は、銀をベースとする抗菌配合物を有し、他方はＣＨＡを含浸したセプタムを有する。
【００４９】
【表１】
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【００５０】
それぞれのサンプルは、３種の微生物剤、すなわち、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）（グラム陽性菌）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（グラム陰性菌）、および鵞口瘡カンジダ（Candida albicans）（酵母またはカビ）に関して試験した。接触時間は２４時間であった。サンプルのいくつかは、試験前にサンプルを通した連続的ＩＶ流体流を用いて７日間にわたってプレコンディショニングを行った。結果を図１中の表に総括した。図１の表は、既存の技術に勝る、本発明による抗菌性組成物の明確な利点を示した。
【００５１】
（実施例２）
抗菌剤の溶出速度は、良好に規定され、かつ被覆厚さ、被覆面積および抗菌剤濃度を制御することにより制御することができる。本実施例では、ルアー装置内の溶出したクロルヘキシジンジアセテートの濃度を、被覆厚さ（単位：ミル、すなわち０．００１インチ（２５．４μｍ））、被覆高さ（coating height）（単位：インチ（２５．４ｍｍ））、およびクロルヘキシジンジアセテートの濃度（単位：％（質量／質量））の関数としてプロットした。ルアー装置は、高さ１インチ（２５．４ｍｍ）の円筒形内部体積を有し、かつ、多くのニードルレスコネクターの内部体積の範囲内である、０．１２ｍｌの内部体積を有した。溶出したＣＨＡ濃度は、７日間のプレコンディショニング後の装置に関するものである。表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）の最小発育阻止濃度が２μｇ／ｍｌであることから、コーティング配合物および被覆面積を設計して、長期の使用時間にわたって適切な有効性を維持することは容易である。これらの試験結果を図２に示す。
【００５２】
（実施例３）
レオロジー調整剤を用いることなしに、粗大ＣＨＡの相分離時間に対する微細ＣＨＡの相分離時間の比較を実施した。２種の抗菌性コーティング懸濁物を調製した。メスシリンダー中のそれぞれの懸濁物１００ｍＬを、相分離に関して監視した。それぞれの懸濁物は、アクリレートをベースとするＵＶ硬化可能なコーティング溶液中に１０％（ｗ／ｗ）のＣＨＡを含有した。１７μｍの平均粒度を有する粗大ＣＨＡを１０％含む、比較対照懸濁物サンプルを提供した。同様に、６μｍの平均粒度を有する微細ＣＨＡ（Medichem, Spain）を１０％含む、試験懸濁物サンプルを提供した。平均粒度は、画像をベースとするパーティクルカウンターによって測定される粒度分布から決定した。
【００５３】
懸濁物を室温で保存し、以下の時点で懸濁物の画像を収集した：（ａ）ｔ＝０分（混合後直ちに）；（ｂ）ｔ＝２０分；（ｃ）ｔ＝５時間；および（ｄ）ｔ＝１６時間。比較対照懸濁物の同分離はｔ＝２０分で観察された。一方、試験懸濁物において、相分離は遅延し、ｔ＝１６時間まで検出されなかった。したがって、試験懸濁物は、比較対照懸濁物に比べて、懸濁安定性に関して４８倍の増加を示した。よって、粒度の減少は、抗菌性コーティング試験懸濁物における相分離を著しく遅延させた。この試験中に収集した画像を図３に示す。同様に、重力が固体ＣＨＡを沈降させ、液体のＵＶコーティングから相分離するにつれて、メスシリンダーの頂部の液体のみの層が発現を定量化し、時間に対するグラフトした。この試験の結果を図４に示す。
【００５４】
真意または本質的特徴から解離することなしに、本発明を別の具体的な形態として実施してもよいことは理解できる。本明細書に記載された実施形態は、単なる例示に過ぎないとみなすべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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