(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性液体に溶解された少なくとも１重量パーセントのエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物を生成するためのプロセスであって、前記エステル化セルロースエーテルが、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含み、式中、Ｒが、二価の炭化水素基であり、前記プロセスが、
ａ）前記エステル化セルロースエーテルを前記水性液体と混合する工程と、
ｂ）前記エステル化セルロースエーテルの前記基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度を０．４５未満で維持するか、または０．４５未満に調整し、前記エステル化セルロースエーテル及び前記水性液体の混合物の温度を１０℃未満に設定して、前記エステル化セルロースエーテルを前記水性液体に少なくとも部分的に溶解して、前記水性液体に溶解された少なくとも１重量パーセントのエステル化セルロースエーテルを含む前記水性組成物を提供する工程と、を含む、プロセス。
【請求項２】
前記エステル化セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記エステル化セルロースエーテルの総エステル置換度が、最大で１．０である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
カプセルシェルを製造するためのプロセスであって、
−請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセスに従って、水性液体に溶解された少なくとも１重量パーセントのエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物を生成する工程であって、前記エステル化セルロースエーテルが、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含み、式中、Ｒが、二価の炭化水素基である、生成する工程と、
−前記水性組成物よりも高い温度を有する浸漬ピンを前記水性組成物と、またはエステル化セルロースエーテルが溶解された前記水性組成物の一部と接触させる工程と、を含む、プロセス。
【請求項５】
剤形をコーティングするためのプロセスであって、
−請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセスに従って、水性液体に溶解された少なくとも１重量パーセントのエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物を生成する工程であって、前記エステル化セルロースエーテルが、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含み、式中、Ｒが、二価の炭化水素基である、生成する工程と、
−剤形を前記水性組成物と、またはエステル化セルロースエーテルが溶解された前記水性組成物の一部と接触させる工程と、を含む、プロセス。
【請求項６】
エステル化セルロースエーテル中の活性成分の固体分散体を調製するためのプロセスであって、
−請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセスに従って、水性液体に溶解された少なくとも１重量パーセントのエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物を生成する工程であって、前記エステル化セルロースエーテルが、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含み、式中、Ｒが、二価の炭化水素基である、生成する工程と、
−活性成分を前記水性組成物に、またはエステル化セルロースエーテルが溶解された前記水性組成物の一部に溶解する工程と、
−エステル化セルロースエーテル及び活性成分が溶解された前記水性組成物または前記水性組成物の一部を乾燥させ、エステル化セルロースエーテル中の活性成分の前記固体分散体を生成する、工程と、を含む、プロセス。
【請求項７】
水性液体に溶解された少なくとも１重量パーセントのエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物であって、
ｉ）前記エステル化セルロースエーテルが、０．４５未満の中和度を有する式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含み、式中、Ｒが、二価の炭化水素基であり、
ｉｉ）前記水性組成物が、１０℃以下の温度を有する、水性組成物。
【請求項８】
前記エステル化セルロースエーテルの総エステル置換度が、最大で１．０である、請求項７に記載の水性組成物。
【請求項９】
前記エステル化セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートであり、前記基−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨの中和度が、０．１以下である、請求項７または８のいずれか一項に記載の水性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エステル化セルロースエーテルを含む水性組成物、それを生成するためのプロセス、及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば、不十分にまたは中程度に水溶性の薬物の水溶解性を改善するため、またはカプセルもしくはコーティングを調製するためのセルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらを調製するためのプロセスは、当該技術分野において一般的に知られている。米国特許第４，２２６，９８１号は、ＨＰＭＣＡＳなどのセルロースエーテルの混合エステルの調製プロセスを開示している。
【０００３】
国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号は、特定の組み合わせの置換度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーを開示している。ＨＰＭＣＡＳポリマーは、少なくとも０．０２のスクシノイル基の置換度（ＤＯＳＳ）、少なくとも０．６５のアセチル基の置換度（ＤＯＳＡｃ）、ならびに少なくとも０．８５のＤＯＳＡｃ及びＤＯＳＳの合計を有する。ＷＯ２００５／１１５３３０は、増加したアセテート置換が噴霧乾燥溶液中の活性剤の増加した溶解性を可能にし、一方増加したスクシネート置換が、水溶液中のポリマーの溶解性を増加することを開示している。
【０００４】
エステル化セルロースエーテルが、ＨＰＭＣＡＳなどのカルボキシル基を有するエステル基を含む場合、水性液体中のエステル化セルロースエーテルの溶解性は、典型的にはｐＨに依存する。水性液体中でのＨＰＭＣＡＳの溶解性は、スクシニル基またはスクシノイル基とも呼ばれるスクシネート基の存在によりｐＨ依存性である。ＨＰＭＣＡＳは、薬学的剤形用の腸溶性ポリマーとして知られている。胃の酸性環境では、ＨＰＭＣＡＳはプロトン化され、それ故、不溶性である。ＨＰＭＣＡＳは脱プロトン化を受け、より高いｐＨの環境である小腸内で可溶性になる。ｐＨ依存性溶解性は酸性官能基の置換度に依存する。ｐＨ及びＨＰＭＣＡＳの中和度に依存する様々な種類のＨＰＭＣＡＳの溶解時間が、ＭｃＧｉｎｉｔｙ、Ｊａｍｅｓ  Ｗ．Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ、１９８９、１０５−１１３頁において詳細に論じられている。この刊行物は、１１２頁の図１６において、スクシノイル、アセチル、及びメトキシル基での異なる置換度を有するＨＰＭＣＡＳのいくつかの等級の、ＨＰＭＣＡＳの中和度に依存した純水中及び０．１ＮのＮａＣｌ中での溶解時間を説明している。ＨＰＭＣＡＳ、及びＮａＣｌの存在または非存在に依存して、ＨＰＭＣＡＳは、約０．５５〜１の間の中和度を有する場合に可溶性である。約０．５５の中和度より低い場合、全てのＨＰＭＣＡＳの等級は純水及び０．１ＮのＮａＣｌに不溶性である。
【０００５】
ＨＰＭＣＡＳなどのエステル化セルロースエーテルでコーティングされた剤形は、胃の酸性環境における不活性化もしくは分解から薬物を保護するか、または薬物による胃の刺激を防止するが、小腸において薬物を放出する。米国特許第４，３６５，０６０号は腸溶性カプセルを開示している。
【０００６】
国際特許出願ＷＯ２０１３／１６４１２１には、カプセルを調製するための多くの技術が、腸溶性（酸不溶性）ポリマーと従来の非腸溶性ポリマーとの組み合わせを依然として要すること、得られるカプセルシェルの水感受性もしくは脆性をもたらす塩もしくはｐＨ調節剤を要すること、複数の処理工程を要すること、及び／または非水性媒体中で処理する必要があることが教示されている。これらの問題を解決するために、ＷＯ２０１３／１６４１２１は、水に分散したＨＰＭＣＡＳポリマーを含む水性組成物を開示しており、そのポリマーは、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、カチオン性ポリマー、及びこれらの混合物などの少なくとも１種のアルカリ性材料で部分的に中和されている。残念ながら、部分的中和は、カプセルの腸溶性性質に影響を及ぼし得る。例えば、カプセルが部分的に中和されたＨＰＭＣＡＳを含む場合、摂取の際に胃液がカプセル内に拡散し得る。
【０００７】
不十分にまたは中程度に水溶性の薬物の水溶解性を改善するための、またはカプセルもしくはコーティングを調製するための、ＨＰＭＣＡＳなどのカルボキシル基を有するエステル基を含むエステル化セルロースエーテルの優れた有用性を考慮して、カルボキシル基が低中和度を有する場合であっても、そのようなエステル化セルロースエーテルを水性液体に溶解するための方法を見出すことが至急必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
驚くべきことに、エステル化セルロースエーテルを水性液体に最も少なく部分的に溶解するための効率的かつ単純なプロセスが見出された。
【０００９】
本発明の一態様は、水性液体に少なくとも部分的に溶解されているエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物を生成するためのプロセスであって、エステル化セルロースエーテルが、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含み、式中、Ｒが、二価の炭化水素基であり、該プロセスが、
ａ）エステル化セルロースエーテルを水性液体と混合する工程と、
ｂ）エステル化セルロースエーテルの基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度を０．４５未満で維持するか、または０．４５未満に調整し、エステル化セルロースエーテル及び水性液体の混合物の温度を１０℃未満に設定して、エステル化セルロースエーテルを水性液体に少なくとも部分的に溶解する工程と、を含む、プロセスである。
【００１０】
本発明の別の態様は、カプセルシェルを製造するためのプロセスであって、上述のプロセスに従ってエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物を生成する工程と、水性組成物よりも高い温度を有する浸漬ピンを水性組成物と、またはエステル化セルロースエーテルが溶解されている水性組成物の一部と接触させる工程を含む、プロセスである。
【００１１】
本発明の更に別の態様は、剤形をコーティングするプロセスであって、上述のプロセスに従ってエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物を生成する工程と、剤形を水性組成物と、またはエステル化セルロースエーテルが溶解されている水性組成物の一部と接触させる工程を含む、プロセスである。
【００１２】
本発明の更に別の態様は、エステル化セルロースエーテル中の活性成分の固体分散体を調製するためのプロセスであって、上述のプロセスに従ってエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物を生成する工程と、活性成分を水性組成物に、またはエステル化セルロースエーテルが溶解されている水性組成物の一部に溶解する工程と、水性組成物またはエステル化セルロースエーテル及び活性成分が溶解されている水性組成物の一部を乾燥させて、エステル化セルロースエーテル中の活性成分の固体分散体を生成する工程と、を含む、プロセスである。
【００１３】
本発明の更に別の態様は、水性液体に溶解された少なくとも１重量パーセントのエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物であって、ｉ）エステル化セルロースエーテルが、０．４５未満の中和度を有する式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含み、式中、Ｒが、二価の炭化水素基であり、ｉｉ）水性組成物が、１０℃以下の温度を有する、水性組成物である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】０．１ＮのＨＣｌ中のカプセルシェルの非溶解断片の写真描写である。
【図１Ｂ】図１Ａに示されたカプセルシェルの非溶解断片が入れられたｐＨ６．８の水性緩衝溶液の写真描写であり、カプセルシェルの全ての断片がｐＨ６．８の水性緩衝溶液に溶解している。
【図２Ａ】０．１ＮのＨＣｌ中のカプセルシェルの非溶解断片の写真描写である。
【図２Ｂ】図２Ａに示されたカプセルシェルの非溶解断片が入れられたｐＨ６．８の水性緩衝溶液の写真描写であり、カプセルシェルの全ての断片がｐＨ６．８の水性緩衝溶液に溶解している。
【図３Ａ】０．１ＮのＨＣｌ中のカプセルシェルの非溶解断片の写真描写である。
【図３Ｂ】図３Ａに示されたカプセルシェルの非溶解断片が入れられたｐＨ６．８の水性緩衝溶液の写真描写であり、カプセルシェルの全ての断片がｐＨ６．８の水性緩衝溶液に溶解している。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
驚くべきことに、ａ）エステル化セルロースエーテルが、以下に更に定義される水性液体と混合され、ｂ）エステル化セルロースエーテルの基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度が０．４５未満で維持されるか、または０．４５未満に調整され、エステル化セルロースエーテル及び水性液体の混合物の温度が、１０℃未満、好ましくは８℃未満、より好ましくは５℃未満、特に３℃以下に設定される場合、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルが、水性液体に少なくとも部分的に溶解されることが見出された。混合物の温度が、１０℃以上の温度を有する場合、そのような部分的溶解は観察されない。特に室温で、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含む、知られているエステル化セルロースエーテルは、エステル化セルロースエーテルの基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度が０．４５未満である場合、水に顕著な程度までには溶解されない。
【００１６】
本発明のプロセスにおいて使用されるエステル化セルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位として表される、β−１，４グリコシド結合したＤ−グルコピラノース繰り返し単位を有するセルロース骨格を有する。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、エステル化セルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせにより置換されていることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的には、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、ヒドロキシアルコキシル基の１種または２種がエステル化セルロースエーテルに存在する。好ましくは、単一種のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的には、メトキシル、エトキシル、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上記で定義されたエステル化セルロースエーテルの例は、エステル化メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロースなどのエステル化アルキルセルロース、エステル化ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルセルロース、エステル化ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ならびにエステル化ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものが挙げられる。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、エステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである。
【００１７】
ヒドロキシアルコキシル基による無水グルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、すなわちＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表示される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、エステル化セルロースエーテルにおける無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応の間に、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤、及び／またはヒドロキシアルキル化剤によって更にエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数のその後のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は側鎖を生み出し、その場合、複数のヒドロキシアルコキシル基がエーテル結合によって互いに共有結合しており、各側鎖は全体としてセルロース骨格にヒドロキシアルコキシル置換基を形成している。
【００１８】
故に、「ヒドロキシアルコキシル基」という用語は、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すものとして、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において解釈されるべきであり、上に概説されるように、単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖を含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にアルキル化、例えばメチル化されるかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化両方のヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に対して含まれる。エステル化セルロースエーテルは、一般に、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．７０、より好ましくは０．１５〜０．６０、最も好ましくは０．１５〜０．４０、特に０．２０〜０．４０の範囲のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。
【００１９】
無水グルコース１単位当たりメトキシル基等のアルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、すなわち、ＤＳ（アルコキシル）と称される。上記のＤＳの定義において、「アルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基」という用語は、本発明内では、セルロース骨格の炭素原子に直接的に結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も包含するものとして解釈されるべきである。エステル化セルロースエーテルは、一般に、１．０〜２．５、好ましくは１．２〜２．２、より好ましくは１．６〜２．０５、最も好ましくは１．７〜２．０５の範囲のＤＳ（アルコキシル）を有する。
【００２０】
最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）について上に示した範囲内のＤＳ（メトキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上に示した範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するエステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２１】
エステル化セルロースエーテルは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基（式中、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨなどの二価炭化水素基である）、及び任意にアセチル、プロピオニル、またはｎ−ブチリルもしくはｉ−ブチリルなどのブチリルのような脂肪族一価アシル基を含む。エステル化セルロースエーテルの具体的な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）、またはメチルセルロースアセテートスクシネート（ＭＣＡＳ）である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。
【００２２】
エステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．０１、好ましくは少なくとも０．０５、最も好ましくは少なくとも０．１０のスクシノイルなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、最大で０．９０、好ましくは最大で０．８０、及びより好ましくは最大で０．５０の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、０、または少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．２５の、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基などの脂肪族一価アシル基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、最大で０．９５、好ましくは最大で０．８０、より好ましくは最大で０．７０の脂肪族一価アシル基の置換度を有する。総エステル置換度は、一般に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．２０である。総エステル置換度は、一般に、１．０以下、好ましくは０．９０以下、より好ましくは０．８０以下である。
【００２３】
アセテート及びスクシネートエステル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ２９、１５４８−１５５０頁」に従って決定される。報告された値は揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフの「ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ」の節に記載されているように決定される）。その方法は、プロピオニル、ブチリル、及び他のエステル基の含有量を決定するために類似の手法で使用してよい。
【００２４】
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ３５、３４６７−３４６９頁に記載されているものと同じ手法で決定される。
【００２５】
上記の分析によって得られたエーテル及びエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。その式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために類似の手法で使用してよい。
【００２６】
【数１】
0006371482.tif 000002
【００２７】
慣例により、重量パーセントは、全ての置換基を含むセルロース繰り返し単位の総重量を基準とする平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量を基準として報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）などのヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量を基準として報告される。脂肪族一価アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１（式中、Ｒ１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）などの一価脂肪族基である）の質量を基準として報告される。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、この基の質量、例えばスクシノイル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の質量を基準として報告される。
【００２８】
エステル化セルロースエーテルは、一般に、２０℃において０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液として測定して、最大で２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大で１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大で５０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは最大で５．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。一般に、粘度は、２０℃において０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中２．０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液として測定して、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、より典型的には少なくとも１．８ｍＰａ・ｓ、更により典型的には少なくとも２．４ｍＰａ・ｓ、最も典型的には少なくとも２．８ｍＰａ・ｓである。２．０重量％のエステル化セルロースエーテルの溶液は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ２９、１５４８−１５５０頁」に記載されているように調製し、これにＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従うウベローデ粘度測定が続く。
【００２９】
エステル化セルロースエーテルは、一般に、最大で５００，０００ダルトン、好ましくは最大で２５０，０００ダルトン、より好ましくは最大で１５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。一般に、それは、少なくとも１０，０００ダルトン、好ましくは１５，０００ダルトン、最も好ましくは少なくとも３０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。
【００３０】
エステル化セルロースエーテルを少なくとも部分的に溶解するための本発明のプロセスにおいて、ａ）エステル化セルロースエーテルは、水性液体と混合され、ｂ）水性液体中のエステル化セルロースエーテルの基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は、０．４５未満、一般に、０．４以下、好ましくは０．３または０．２または０．１以下、より好ましくは０．０５または０．０１以下、最も好ましくは１０−３以下、または更に１０−４以下で維持されるか、または調整される。本明細書で使用される場合、「中和度」という用語は、脱プロトン化カルボキシル基及びプロトン化カルボキシル基の合計に対する脱プロトン化カルボキシル基の比、すなわち、
中和度＝［−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−］／［−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−＋−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ］を定義する。
【００３１】
エステル化セルロースエーテルを水性液体と混合する工程、及びエステル化セルロースエーテルの基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度を維持または調整する工程は、同時に実行されることができる。例えば、エステル化セルロースエーテルは選択され得、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は０．４５未満である。水性液体が、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度を０．４５以上に上げる塩基性化合物を含有しない場合、中和度は、混合プロセス中すでに０．４５未満になる。
【００３２】
あるいは、エステル化セルロースエーテルは、最初に水性液体と混合され得、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は、その後、０．４５未満に設定され得る。例えば、エステル化セルロースエーテルが、０．４５以上の基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度を有し、かつ／またか水性液体が、塩基性化合物を含む場合、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は、エステル化セルロースエーテルを水性液体と混合した後に制御され、必要に応じて０．４５未満に低減される。例えば、酸が、中和度を０．４５未満に設定するために添加され得る。しかしながら、好ましくは、エステル化セルロースエーテル及び水性液体は、酸の添加が必要でない場合選択される。
【００３３】
エステル化セルロースエーテルと混合される水性液体の温度は、好ましくは０℃以上、典型的には０．５℃以上である。水性液体の温度は、典型的には最大で２０℃、好ましくは１０℃未満、より好ましくは８℃未満、更により好ましくは５℃未満、最も好ましくは最大で３℃である。一般に、エステル化セルロースエーテルは、１重量部のエステル化セルロースエーテル当たり、少なくとも５重量部、好ましくは少なくとも１０重量部、より好ましくは少なくとも２０重量部、一般に、最大で１００重量部、好ましくは最大で６０重量部、より好ましくは最大で４０重量部の水性液体とブレンドされる。
【００３４】
本発明のプロセスにおいて、エステル化セルロースエーテル及び水性液体の得られる混合物の温度が、１０℃未満、好ましくは８℃未満、より好ましくは５℃未満、最も好ましくは３℃以下に設定されることが本質的である。得られる混合物の温度は、一般に、少なくともマイナス２℃、典型的には０℃以上、より典型的には０．５℃以上に設定される。水性液体の温度が、エステル化セルロースエーテルと混合する前または後に調整されるかは本質的でない。好ましくは、混合物は、上述の温度で、少なくとも１０分、好ましくは少なくとも３０分、より好ましくは少なくとも２時間の期間保たれる。エステル化セルロースエーテルの種類に依存して、水性液体における溶解プロセスは、非常に長時間かかり得る。一般に、エステル化セルロースエーテル及び水性液体の混合物は、上述の温度で、最大で１週間、好ましくは最大で７２時間、より好ましくは最大で２４時間保たれる。
【００３５】
水性液体は、少量の有機液体希釈剤を追加的に含んでいてよい。しかしながら、水性液体は、一般に、水性液体の総重量を基準として、少なくとも８０、好ましくは少なくとも８５、より好ましくは少なくとも９０、特に少なくとも９５重量パーセントの水を含むべきである。本明細書で使用される場合、「有機液体希釈剤」という用語は、１種の有機溶媒または２種以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機液体希釈剤は、酸素、窒素、または塩素のようなハロゲンなどの１つ以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。より好ましい有機液体希釈剤は、アルコール、例えばグリセロールなどの多官能性アルコール、または好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはｎ−プロパノールなどの単官能性アルコール、テトラヒドロフランなどのエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、またはメチルイソブチルケトンなどのケトン、エチルアセテートなどのアセテート、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、またはアセトニトリルなどのニトリルである。より好ましくは、有機液体希釈剤は、１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。水性液体は、塩基性化合物を含んでいてよいが、得られるエステル化セルロースエーテルと水性液体とのブレンドにおけるエステル化セルロースエーテルの基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は、０．４を超えるべきでなく、好ましくは０．３以下または０．２以下または０．１以下、より好ましくは０．０５以下または０．０１以下、最も好ましくは１０−３以下または更に１０−４以下である。好ましくは、水性液体は、実質的な量の塩基性化合物を含まない。より好ましくは、水性液体は、塩基性化合物を含有しない。最も好ましくは、水性液体は、水性液体の総重量を基準として、８０〜１００パーセント、好ましくは８５〜１００パーセント、より好ましくは９０〜１００パーセント、最も好ましくは９５〜１００パーセントの水、及び０〜２０パーセント、好ましくは０〜１５パーセント、より好ましくは０〜１０パーセント、最も好ましくは０〜５パーセントの有機液体希釈剤を含む。最も好ましくは、水性液体は、水、例えば、脱イオン水または蒸留水からなる。
【００３６】
驚くべきことに、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含む上記のエステル化セルロースエーテルの少なくとも一部分は、水性液体中のエステル化セルロースエーテルが０．４５未満または上で列挙された好ましい範囲の基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度を有する場合であっても、例えば、エステル化セルロースエーテルを脱イオン化または蒸留水などの水のみとブレンドした場合であっても、上述の温度条件下、すなわち、１０℃未満、好ましくは８℃未満、より好ましくは５℃未満、最も好ましくは３℃以下の温度において上記の水性液体に溶解され得る。水性液体へのエステル化セルロースエーテルの部分的溶解後、溶解されたエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物の温度は、溶解されたエステル化セルロースエーテルの関与を伴わず、例えば、２５℃以下、典型的には２０℃以下の温度にわずかに上げられ得る。例えば、３０℃以上への更なる温度上昇時のみで、溶解されたエステル化セルロースエーテルは沈殿する。
【００３７】
エステル化セルロースエーテルが水性液体に可溶性である濃度は、総エステル置換度に大きく依存し、また、エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量にある程度依存する。エステル化セルロースエーテルの総エステル置換度が、１．０以下、好ましくは０．９０以下、より好ましくは０．８０以下である場合、エステル化セルロースエーテルの実質的な百分率は、本発明のプロセスにおいて水性液体に溶解され得る。そのようなエステル化セルロースエーテルは、典型的には、少なくとも３重量％、典型的には少なくとも５重量％、及び好ましい実施形態では、少なくとも１０重量％のエステル化セルロースエーテルが、２℃において２．５重量部のエステル化セルロースエーテル及び９７．５重量部の水の混合物に可溶性である溶解性特性を有する。典型的には、この溶解度は、２℃において５または１０重量部のエステル化セルロースエーテルと９５または９０重量部の水との混合物、または更に、２℃において２０重量部のエステル化セルロースエーテルと８０重量部の水との混合物にも観察される。
【００３８】
総エステル置換度が、０．７０以下、または更に０．６５以下である場合、エステル化セルロースエーテルは、本発明のプロセスを実施するとき、２．５％の濃度の水性液体に完全にまたはほぼ完全に可溶性である。より具体的には、そのようなエステル化セルロースエーテルは、典型的には、少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも８５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、最も好ましくは少なくとも９５重量％のエステル化セルロースエーテルが、２℃において２．５重量部のエステル化セルロースエーテル及び９７．５重量部の水の混合物に可溶性である溶解性特性を有する。典型的には、この溶解度は、２℃において５または１０重量部のエステル化セルロースエーテルと９５または９０重量部の水との混合物、または更に、２℃において２０重量部のエステル化セルロースエーテルと８０重量部の水との混合物にも観察される。
【００３９】
総エステル置換度が、０．６０以下、または更に０．５０以下である場合、エステル化セルロースエーテルは、本発明のプロセスを実施するとき、２．５％の濃度の水性液体に完全に可溶性である。
【００４０】
その上、あるエステル化セルロースエーテルのより低い分子量のポリマー鎖、例えば、最大で１５００，０００ダルトン、または更に最大で１００，０００ダルトンのものは、水性液体より長いポリマー鎖により良好に可溶性である。エステル化セルロースエーテルの水溶性部分は、一般に、少なくとも８，０００ダルトン、典型的には少なくとも１０，０００ダルトン、より典型的には少なくとも１１，０００ダルトン、または少なくとも１２，０００ダルトンの重量平均分子量を有する。水溶性エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、最大で７０，０００ダルトン、より好ましくは最大で６０，０００ダルトン、最も好ましくは最大で５０，０００ダルトン、または最大で４０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。
【００４１】
本発明のプロセスに従って水性液体に溶解されるエステル化セルロースエーテルの水溶性部分は、例えば、溶解されたエステル化セルロースエーテルを含む水性液体を、少なくとも３０℃、好ましくは少なくとも４５℃、より好ましくは少なくとも６０℃、最も好ましくは少なくとも８０℃の温度に加熱することによって、水性液体から回収され得る。典型的には、溶解されたエステル化セルロースエーテルを含む水性液体は、最大で９８℃、より典型的には最大で９５℃の温度に加熱される。そのような温度で、溶解されたエステル化セルロースエーテルは沈殿する。沈殿したエステル化セルロースエーテルは、遠心分離または濾過によるか、あるいは傾瀉による沈降時などの知られている手法によって、水性液体から分離され得る。加熱時のこのエステル化セルロースエーテルの観察される不水溶性は、可逆性である。分離されたエステル化セルロースエーテルは、１０℃未満の温度で水性液体に可溶性である。あるいは、水性液体中に溶解されたエステル化セルロースエーテルは、凍結乾燥または噴霧乾燥などの別の知られている技術によって回収され得る。しかしながら、一般に、溶解されたエステル化セルロースエーテルを、更に使用する前に単離する代わりに、カプセルを製造するため、剤形をコーティングするため、またはエステル化セルロースエーテル中の活性成分の固体分散体を調製するために、溶解されたエステル化セルロースエーテルを含む水性液体を直接利用するのがより好ましい。
【００４２】
本発明の別の態様は、水性液体に溶解される少なくとも１重量パーセントのエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物であって、ｉ）エステル化セルロースエーテルが、０．４５未満の中和度を有する式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含み、式中、Ｒが、二価の基であり、ｉｉ）水性組成物が、１０℃以下の温度を有する、水性組成物である。好ましいエステル化セルロースエーテル、好ましい中和度、及び好ましい水性液体は、上記で更に記載されている。水性組成物の温度は、好ましくは、１０℃未満、より好ましくは８℃未満、更により好ましくは５℃未満、最も好ましくは３℃以下である。水性組成物の温度は、一般に、少なくともマイナス２℃、典型的には少なくとも０℃、より典型的には少なくとも０．５℃である。水性組成物は、典型的には、水性液体に溶解される少なくとも２重量％、好ましくは少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、及びいくつかの場合において、更に少なくとも１５重量％のエステル化セルロースエーテルを含む。水性液体に溶解される最大で２０重量％、または好ましい実施形態では、更に最大で３０重量％のエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物は、一般に、２℃で調製され得る。本明細書で使用される場合、「２℃において水性液体に溶解されるｘ重量％のエステル化セルロースエーテル」という用語は、２℃においてｘｇのエステル化セルロースエーテルが、水などの（１００−ｘ）ｇの水性液体に溶解されることを意味する。組成物は、１種以上の活性成分、最も好ましくは１種以上の薬物を含み得る。「薬物」という用語は、慣用的であり、動物、特にヒトに投与した場合に有益な予防的及び／または治療的性質を有する化合物を意味する。水性組成物は、着色剤、顔料、乳白剤、風味改善剤、酸化防止剤、及びそれらの任意の組み合わせなどの任意の添加剤を更に含んでよい。任意の添加剤は、好ましくは薬学的に許容される。
【００４３】
本発明の別の態様は、カプセルシェルを製造するためのプロセスであって、水性液体に少なくとも部分的に溶解されているエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物が、上記のように生成され、浸漬ピンが、水性組成物と、またはエステル化セルロースエーテルが溶解されている水性組成物の一部と接触される、プロセスである。浸漬ピンは、水性組成物よりも高い温度を有するべきである。典型的には、１０℃以下の温度を有する水性組成物は、少なくとも１５℃、好ましくは少なくとも２０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、最大で９５℃、好ましくは最大で７０℃、より好ましくは最大で６０℃の温度を有する浸漬ピンと接触される。カプセルは腸溶性性質を有する。エステル化セルロースエーテルが、本発明のプロセスに従って、水性液体に完全にまたはほぼ完全に溶解される場合、浸漬ピンは、水性液体に溶解されるエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物と接触される。
【００４４】
エステル化セルロースエーテルが、本発明のプロセスに従って水性液体に部分的のみで溶解される場合、浸漬ピンは、エステル化セルロースエーテルが溶解されている水性組成物の一部と接触される。一実施形態では、エステル化セルロースエーテルの非溶解部分は、水性組成物が浸漬ピンと接触される前に、エステル化セルロースエーテルが溶解されている水性組成物の一部から分離される。好ましい実施形態では、エステル化セルロースエーテルの非溶解部分は、分離されないが、水性組成物中に沈殿物として残される。浸漬ピンは、エステル化セルロースエーテルが溶解されている水性組成物の上清液体部分に、単純に浸漬され得る。その手順は、腸溶性カプセルを、エステル化セルロースエーテルが部分的のみで溶解される水性組成物から生成するための非常に効率的なプロセスを可能にする。
【００４５】
本発明の別の態様は、錠剤、顆粒、ペレット、カプレット、薬用飴、坐剤、ペッサリー、または埋め込み可能な剤形などの剤形をコーティングするためのプロセスであって、水性液体に少なくとも部分的に溶解されているエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物が、上記のように生成され、剤形が、水性組成物と、またはエステル化セルロースエーテルが溶解されている水性組成物の一部と接触される、プロセスである。エステル化セルロースエーテルが、本発明のプロセスに従って、水性液体に部分的のみで溶解される場合、剤形は、例えば、水性組成物のこの部分を剤形上に噴霧することによって、エステル化セルロースエーテルが溶解されている水性組成物の一部と接触される。
【００４６】
本発明の別の態様は、エステル化セルロースエーテル中の活性成分の固体分散体を調製するためのプロセスであって、水性液体に少なくとも部分的に溶解されているエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物が、上記のように生成され、活性成分が、水性組成物に、またはエステル化セルロースエーテルが溶解されている水性組成物の一部に溶解され、得られる水性組成物、またはエステル化セルロースエーテル及び活性成分が溶解されている水性組成物の得られる一部が乾燥されて、エステル化セルロースエーテル中の活性成分の固体分散体を生成する、プロセスである。好ましい乾燥方法は噴霧乾燥による。「噴霧乾燥」という用語は、液体混合物を小さい液滴（微粒化）に分割し、液滴からの溶媒の蒸発のための強い駆動力がある噴霧乾燥装置中で溶媒を混合物から迅速に除去することを含むプロセスを指す。噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥機器は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、２０−５４〜２０−５７頁（６版１９８４）に一般に記載されている。噴霧乾燥プロセス及び機器の更なる詳細は、「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」、５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．シリーズ２（１９５４）、及びＭａｓｔｅｒｓ、Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（４版１９８５）によって概説される。有用な噴霧乾燥プロセスは、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、３４頁７行目〜３５頁２５行目に記載される。
【００４７】
これより本発明のいくつかの実施形態を以下の実施例において詳細に記載する。
【実施例】
【００４８】
他に断りのない限り、全ての部及び百分率は重量による。実施例では、以下の試験手順が使用される。
【００４９】
エーテル基及びエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ３５、３４６７−３４６９頁に記載されているものと同じ手法で決定される。
【００５０】
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）でのエステル置換及びスクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でのエステル置換は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ２９、１５４８−１５５０頁」に従って決定される。エステル置換について報告された値は揮発性物質について補正される（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフの「ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ」節に記載されているように決定される）。
【００５１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
その乾燥重量を基準として１０．０ｇのＨＰＭＣＡＳを９０．０ｇのアセトンと激しい攪拌下で室温において混合することによりアセトン中１０重量％のＨＰＭＣＡＳの溶液を調製した。混合物をローラーミキサーで約２４時間転動させた。Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙから商業的に入手可能なＭｅｇａｆｕｇｅ  １．０遠心分離機を使用して、その溶液を２０００ｒｐｍで３分間遠心分離した。ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ったウベローデ粘度測定を実施した。測定は２０℃で行った。
【００５２】
その乾燥重量を基準として２０．０ｇのＨＰＭＣＡＳを８０．０ｇのアセトンと激しいい攪拌下で室温において混合することによりアセトン中２０重量％のＨＰＭＣＡＳの溶液を調製した。混合物をローラーミキサーで約２４時間転動させた。Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙから商業的に入手可能なＭｅｇａｆｕｇｅ  １．０遠心分離機を使用して、その溶液を２０００ｒｐｍで３分間遠心分離した。ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ったウベローデ粘度測定を実施した。測定は２０℃で行った。
【００５３】
Ｍｗ及びＭｎの決定
Ｍｗ及びＭｎは、他に断りのない限り、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３に従って測定される。移動相は、アセトニトリル４０体積部と、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する水性緩衝液６０体積部との混合物であった。移動相を８．０のｐＨに調整した。セルロースエーテルエステルの溶液を、０．４５μｍの孔径のシリンジフィルターを通してＨＰＬＣバイアルに濾過した。Ｍｗ及びＭｎの測定の正確な詳細は、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３７７７７号の「実施例」の欄に「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｗ，Ｍｎ  ａｎｄ  Ｍｚ」のタイトルで開示されている。全ての実施例において、回収率は少なくとも９５％であった。
【００５４】
水溶解性
定性的決定：その乾燥重量を基準として２．０ｇのＨＰＭＣＡＳを９８．０ｇの水と激しい攪拌下で０．５℃において１６時間混合することによって２重量パーセントのＨＰＭＣＡＳと水との混合物を調製した。次いで、ＨＰＭＣＡＳと水との混合物の温度を５℃に上げた。エステル化セルロースエーテルの水溶解性を視覚的検査により決定した。ＨＰＭＣＡＳが５℃において２％で水溶性であるかどうかの決定を以下のように行った。「２％で水溶性−有」は、沈殿物のない溶液が上記の手順に従って得られたことを意味する。「２％で水溶性−無」は、その乾燥重量を基準として２．０ｇのＨＰＭＣＡＳを９８．０ｇの水と上記の手順に従って混合したときに、ＨＰＭＣＡＳの少なくともかなりの部分が溶解しないままであり沈殿物を形成したことを意味する。「２％で水溶性−部分的」は、その乾燥重量を基準として２．０ｇのＨＰＭＣＡＳを９８．０ｇの水と上記の手順に従って混合したときに、ＨＰＭＣＡＳのごく一部だけが溶解しないままであり沈殿物を形成したことを意味する。
【００５５】
定量的決定：その乾燥重量を基準として２．５重量部のＨＰＭＣＡＳを２℃の温度を有する９７．５重量部の脱イオン水に添加した後、２℃において６時間攪拌し、２℃において１６時間保存した。計量した量のこの混合物を、計量した遠心分離バイアルに移した。混合物の移した重量をＭ１（ｇ）として書き留めた。ＨＰＭＣＡＳ［Ｍ２］の移した重量は、（混合物の移した重量（ｇ）／１００ｇ＊２．５ｇ）として計算した。混合物を２℃において５０００ｒｐｍで（２８２３ｘｇ、Ｂｉｏｆｕｇｅ  Ｓｔｒａｔｏｓ遠心分離機、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）６０分間遠心分離した。遠心分離後、アリコートを液相から取り除き、乾燥した計量したバイアルに移した。移したアリコートの重量をＭ３（ｇ）として記録した。アリコートを１０５℃で１２時間乾燥させた。ＨＰＭＣＡＳの残りのｇを乾燥後に計量し、Ｍ４（ｇ）として記録した。
【００５６】
以下の表２の「２．５％での水溶性％」という用語は、２．５重量部のＨＰＭＣＡＳと９７．５重量部の脱イオン水との混合物に実際に溶解したＨＰＭＣＡＳの百分率を表示している。それは（Ｍ４／Ｍ２）＊（Ｍ１／Ｍ３）＊１００）として計算され、これは（液体アリコート中のＨＰＭＣＡＳのｇ／遠心分離バイアルに移されたＨＰＭＣＡＳのｇ）＊（遠心分離バイアルに移された混合物ｇ／遠心分離後の液体アリコートｇ）に相当する。
【００５７】
実施例１
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｉ）を、溶解試験のための出発材料として使用した。ＨＰＭＣＡＳ−Ｉを、氷酢酸及び酢酸ナトリウム（水を含まない）の存在下で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を酢酸無水物及びコハク酸無水物と反応させることによる知られている手法で生成した。ＨＰＭＣは、２８．４％のメトキシル基、９．０％のヒドロキシプロポキシル基を含有し、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再承認）に従って２０℃の水中の２％溶液として測定して、約３ｍＰａ・ｓの粘度を有した。ＨＰＭＣは、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとして商業的に入手可能である。生成したＨＰＭＣＡＳ−Ｉを、２３℃の温度を有する水を用いて数回精製した。全１００重量部の水を、１重量部のＨＰＭＣＡＳ−Ｉ当たりで使用した。
【００５８】
２０℃の温度を有する３４４ｇのＨＰＭＣＡＳ−Ｉを、２時間の撹拌下で２℃の温度を有する２．８３リットルの水中で懸濁し、１２時間０．５℃で貯蔵した。ＨＰＭＣＡＳ−Ｉ及び水の結果として得られる混合物は、０．５℃の温度を有した。ＨＰＭＣＡＳ−Ｉの一部分を、「水溶性部分」として以下に表されるＨＰＭＣＡＳ−Ｉ及び水の混合物に溶解した。
【００５９】
次いで、混合物の液体部分を、５℃の温度の遠心分離（微量遠心管１．０、Ｈｅｒａｅｕｓ、４０００ｒｐｍ、５分）によって、懸濁したＨＰＭＣＡＳから分離した。ＨＰＭＣＡＳ−Ｉの水溶性部分を、液体を１０分間９５℃に加熱することによって液体から沈殿させた。それは１４％の総量のＨＰＭＣＡＳ−Ｉであった。
【００６０】
出発材料ＨＰＭＣＡＳ−Ｉ及びＨＰＭＣＡＳ−Ｉの水溶性部分の特性は、以下の表１に列挙されている。
【００６１】
実施例２
ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩを、溶解試験のための出発材料として使用した。ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩを、氷酢酸及び酢酸ナトリウム（水を含まない）の存在下で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を酢酸無水物及びコハク酸無水物と反応させることによる知られている手法で生成した。ＨＰＭＣは、２８．７％のメトキシル基、９．０％のヒドロキシプロポキシル基を含有し、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再承認）に従って２０℃の水中の２％溶液として測定して、約３ｍＰａ・ｓの粘度を有した。ＨＰＭＣは、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとして商業的に入手可能である。生成したＨＰＭＣＡＳ−ＩＩを、２３℃の温度を有する水を用いて数回精製した。全１００重量部の水を、１重量部のＨＰＭＣＡＳ−ＩＩ当たりで使用した。２０℃の温度を有する１００ｇのＨＰＭＣＡＳ−ＩＩを、４時間の撹拌下で１．５℃の温度を有する５リットルの水中で懸濁した。ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩ及び水の結果として得られる混合物は、２℃の温度を有した。ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩの一部分を、「水溶性部分」として以下に表されるＨＰＭＣＡＳ−ＩＩ及び水の混合物に溶解した。
【００６２】
次いで、混合物の液体部分を、５℃の温度での金属篩上の濾過によって懸濁したＨＰＭＣＡＳから分離した。ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩの水溶性部分を、液体から凍結乾燥によって固体の塊として回収した。
【００６３】
出発材料ＨＰＭＡＳ−ＩＩ及びＨＰＭＡＳ−ＩＩの水溶性部分の特性は、以下の表１に列挙されている。
【００６４】
実施例３
ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩを、溶解試験のための出発材料として使用した。ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩを、氷酢酸及び酢酸ナトリウム（水を含まない）の存在下で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を酢酸無水物及びコハク酸無水物と反応させることによる知られている手法で生成した。実施例２と同じＨＰＭＣを使用した。２０℃の温度を有する７５０ｇのＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩを、２時間の撹拌下で２℃の温度を有する４．６リットルの水中で懸濁し、１２時間３℃で貯蔵した。ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩ及び水の結果として得られる混合物は、３℃の温度を有した。ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩの一部分を、「水溶性部分」として以下に表されるＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩ及び水の混合物に溶解した。
【００６５】
次いで、混合物の液体部分を、１℃の温度の遠心分離（微量遠心管１．０、Ｈｅｒａｅｕｓ、１００００ｒｐｍ、２０分）によって、懸濁したＨＰＭＣＡＳから分離した。ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩの水溶性部分を、液体から凍結乾燥によって固体の塊として回収した。７５ｇの水溶性ＨＰＭＣＡＳを回収した（１０％の総量のＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩ）。
【００６６】
出発材料ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩ及びＨＰＭＡＳ−ＩＩＩの水溶性部分の特性は、以下の表１に列挙されている。
【００６７】
【表１】
0006371482.tif 000003
【００６８】
実施例４：カプセルの調製
ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩを、上の実施例３に記載されるように水に部分的に溶解した。ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩの水溶性部分を、液体から凍結乾燥によって固体の塊として回収した。ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩの水溶性の凍結乾燥した部分を、２℃の温度及び２５重量％の濃度での脱イオン水に溶解した。
【００６９】
２１℃、３０℃、及び５５℃の温度をそれぞれ有する金属ピンを５℃の温度を有するＨＰＭＣＡＳ溶液に浸漬することによってカプセルシェルを生成した。次いで、ピンをＨＰＭＣＡＳ水溶液から引き抜き、フィルムを成形ピン上に形成させた。カプセルシェルがこれらの温度のそれぞれでピン上に形成された。室温（２１℃）を有するピン上に形成されたカプセルシェルを室温で乾燥させ、３０℃の温度を有するピン上に形成されたカプセルシェルを３０℃で乾燥させ、５５℃の温度を有するピン上に形成されたカプセルシェルを５５℃で乾燥させた。
【００７０】
胃の酸性環境におけるカプセルシェルの溶解性を試験するために、カプセルシェルを破砕して断片とし、０．１ＮのＨＣｌに浸した。カプセル断片を２１℃の温度で１２時間そこで放置した。この１２時間の間、カプセル断片は０．１ＮのＨＣｌに溶解しなかった。この１２時間全体の間、０．１ＮのＨＣｌ中の保護されていない目によってカプセル断片が確認された。図１Ａ、２Ａ、及び３Ａは、０．１ＮのＨＣｌ中のカプセルシェルの非溶解断片を示す。図１Ａは、室温を有するピン上に調製されたカプセルシェルの断片を例示し、図１Ｂは、３０℃の温度を有するピン上に調製されたカプセルシェルの断片を例示し、図１Ｃは、５５℃の温度を有するピン上に調製されたカプセルシェルの断片を例示する。
【００７１】
中性環境におけるカプセルシェルの溶解性を試験するために、０．１ＮのＨＣｌをカプセル断片から注ぎ、カプセル断片を６．８のｐＨを有するＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝溶液（一リン酸二ナトリウム及びクエン酸を含有する）に入れた。約６０分後、カプセルシェルの全ての断片がｐＨ６．８の緩衝液に完全に溶解し、透明な溶液が残った。図１Ｂ、２Ｂ、及び３Ｂは、図１Ａ、２Ａ、及び３Ａにおいて示されたカプセルシェルの非溶解断片が入れられたｐＨ６．８のＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝溶液の写真描写である。カプセルシェルの全ての断片がｐＨ６．８のＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝溶液に溶解する。
【００７２】
実施例３及び４は、エステル化セルロースエーテルが、１０℃未満、好ましくは８℃未満、より好ましくは５℃未満、特に３℃以下の温度で水に部分的に溶解され得ることを例示する。エステル化セルロースエーテルの水溶性部分は、高濃度、例えば、２５重量％の濃度で水に溶解され得る。
【００７３】
本発明のプロセスは、効率的かつ環境に優しいカプセルシェルの生成、剤形のコーティング、または高処理量でのエステル化セルロースエーテル中の薬物の固体分散体の生成を可能にする。エステル化セルロースエーテルの腸溶性性質に影響を及ぼし得る部分的中和は必要ではない。その上、実施例４は、カプセルが、室温であっても調製され得ることを例示する。
【００７４】
その上、上の表１は、２０℃におけるアセトン中のエステル化セルロースエーテルの水溶性部分の低粘度を例示する。また、アセトンなどの有機溶媒中でもエステル化セルロースエーテルの高濃度溶液を提供する性能は、エステル化セルロースエーテルの水溶性部分からカプセルまたはコーティングを生成するためのプロセス、または、水性組成物から、１種以上の有機溶媒を含む組成物から、もしくは水及び１種以上の有機溶媒の混合物を含む液体組成物から高処理量でエステル化セルロースエーテルの水溶性部分中の薬物の固体分散体を生成するための効率的なプロセスを可能にする。
【００７５】
実施例５〜２４
ＨＰＭＣＡＳを、ＨＰＭＣをコハク酸無水物及び酢酸無水物を用いてエステル化することによって生成した。ＨＰＭＣは、以下の表２に列挙されているように、メトキシル置換（ＤＳＭ）及びヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）を有し、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再承認２００６）による２０℃において２％の水溶液として測定して３．０ｍＰａ・ｓの粘度を有していた。ＨＰＭＣの重量平均分子量は約２０，０００ダルトンであった。ＨＰＭＣは、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとして商業的に入手可能である。以下の表２に列挙されている特性を有するＨＰＭＣＡＳ試料を生成した。
【００７６】
その乾燥重量を基準として２．０ｇのＨＰＭＣＡＳを９８．０ｇの水と激しい攪拌下で０．５℃において１６時間混合することによって２重量パーセントのＨＰＭＣＡＳと水との混合物を調製した。次いで、ＨＰＭＣＡＳと水との混合物の温度を５℃に上げた。実施例５〜２４のエステル化セルロースエーテルを、５℃の水に２重量％の濃度で溶解した。調製したＨＰＭＣＡＳ水溶液の温度が２０℃（室温）に上がったときに、沈殿は生じなかった。
【００７７】
【表２】
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【００７８】
実施例２５〜２７
商品名「ＡＱＯＡＴ」で知られているＨＰＭＣＡＳ試料を、出発材料として使用した。Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕは、種々のｐＨレベルの腸溶性保護を提供するために、置換基レベルの異なる組み合わせを有する３つの等級のＡＱＯＡＴポリマーＡＳ−Ｌ、ＡＳ−Ｍ、及びＡＳ−Ｈを製造しており、典型的には、ＡＳ−ＬＦまたはＡＳ−ＬＧのように、等級の後に微粉（ｆｉｎｅ）を意味する「Ｆ」または「Ｇ」の記号表示がある。それらの販売仕様は、ＷＯ２０１１／１５９６２６の２頁の表１及びＷＯ２０１４／１３７７７７の２４頁に列挙されている。Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕの技術パンフレット「Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  ＡＱＯＡＴ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ」の０４．９  ０５．２／５００版によれば、ＡＱＯＡＴポリマーの全ての等級は１０％ＮａＯＨに可溶性であるが、精製水には不溶性である。
【００７９】
［表］
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【００８０】
２．５重量部のＨＰＭＣＡＳ及び９７．５重量部の脱イオン水の混合物中の２℃のＨＰＭＣＡＳ試料の水溶解性の定量的決定を、上の「水溶解性」の段落下で記載されるように実施した。２℃の温度を有する２．５重量部のＨＰＭＣＡＳ及び９７．５重量部の脱イオン水の混合物に実際に溶解したＨＰＭＣＡＳの百分率は、以下の表３に列挙されている。
【００８１】
【表３】
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【００８２】
２℃の代わりに２１℃でＨＰＭＣＡＳ試料を溶解しようとしたとき、ＨＰＭＣＡＳ試料のかなりの部分が溶解されなかった。全てのＨＰＭＣＡＳ試料は、上述のＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕの技術パンフレット「Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  ＡＱＯＡＴ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ」に記載されるように２１℃の水に不溶性であった。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
0006371482.tif 000008
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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