(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(1)を用いる、被験者の腎皮質体積の算定方法。
【数１】
0006371997.tif 000010
ここで、RCVは腎皮質体積であり、USLLは超音波測定腎長軸長径であり、USLSは超音波測定腎長軸短径であり、eGFRは推定糸球体濾過量であり、WTは体重である。また、K1は0.180〜0.210であり、xは1.070〜1.140であり、yは0.500〜0.520であり、zは0.200〜0.210であり、wは0.470〜0.490である。
【請求項２】
K1は0.187であり、xは1.131であり、yは0.509であり、zは0.201であり、wは0.480であり、下記式(3)を用いる請求項１記載の腎皮質体積の算定方法。
【数２】
0006371997.tif 000011
【請求項３】
前記被験者が糖尿病に罹患している場合、下記式(4)を用いる請求項１記載の腎皮質体積の算定方法。
【数３】
0006371997.tif 000012
ここでK2は1.070〜1.090である。
【請求項４】
K1は0.187であり、xは1.131であり、yは0.509であり、zは0.201であり、wは0.480であり、K2は1.085であり、下記式(5)を用いる請求項３記載の腎皮質体積の算定方法。
【数４】
0006371997.tif 000013
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎皮質体積の算定方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糸球体は、腎臓のネフロンでボーマン嚢に囲まれた毛細血管の塊であり、糸球体数は腎予後・高血圧発症リスクと相関する。非特許文献１、２には、低糸球体数がCKD予後悪化因子であることが記載されている。
【０００３】
腎皮質体積はこの糸球体数の重要な決定要因である。即ち、腎皮質体積を知ることは、患者の高血圧発症リスクや腎予後を推定するに当たり極めて有用である。
【０００４】
核磁気共鳴装置（MRI）を使用することで腎皮質体積を測定することが可能である。しかしながら、保険診療上のコストの問題や、撮影時間の長さ（40-50分）あるいはその計測方法（スライス毎に画像上の皮質部分を手動で囲う等）の煩雑さ、体内金属のある患者では禁忌であること等から、一般の日常診療で腎皮質体積を測定するためにMRIを使用することは困難である。
【０００５】
腎臓超音波検査で腎臓の長径、短径、厚径を測定し、腎臓の形態につき楕円を想定して腎皮質体積を概算することも可能である。しかしながら、ソラマメ型の腎臓の正確な体積は、単純な楕円を想定した体積計算では正確には評価できない。
【０００６】
非特許文献３には、CT検査を利用した腎皮質の体積と分腎機能との関係性が記載されている。しかしながら、この手法では腎皮質体積が正確に算定されておらず、更に造影剤を用いたCT検査であるため腎機能障害のある人には施行できない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Vikse BE. J Am Soc Nephrol 2008年
【非特許文献２】Luyckx VA. Kidney Int 2005. Lackland DT Arch Intern Med 2000年
【非特許文献３】Relationship between Renal Cortex Thickness or Volume and Split Renal Function : Study with CT Measurement, WANG Yunhua (Dep. of Radiology,the 2nd Xiangya Hospital of Central South Univ., Hunan, Changsha)、LIU Ruihong、HOU Weiwei, Linchuang Fangshexue Zazhi 巻：29号：2ページ：267-270, 2010年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明はかかる問題点に鑑みてなされたものであって、簡易且つ正確な腎皮質体積の算定方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明にかかる腎皮質体積の算定方法は、下記式(1)を用いる。
【００１０】
【数１】
0006371997.tif 000002
【００１１】
ここで、RCVは腎皮質体積であり、USLLは超音波測定腎長軸長径であり、USLSは超音波測定腎長軸短径であり、eGFRは推定糸球体濾過量であり、WTは体重である。また、K1は0.180〜0.210であり、xは1.070〜1.140であり、yは0.500〜0.520であり、zは0.200〜0.210であり、wは0.470〜0.490である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、簡易且つ正確に腎皮質体積を算定することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の実施形態について具体的に説明するが、当該実施形態は本発明の原理の理解を容易にするためのものであり、本発明の範囲は、下記の実施形態に限られるものではなく、当業者が以下の実施形態の構成を適宜置換した他の実施形態も、本発明の範囲に含まれる。
【００１４】
本発明者は、容易に取得できる臨床情報を説明変数として用い、最終的に重回帰分析で予測式を作成することとした。
【００１５】
説明変数の候補は、腎皮質体積に関わると推測される下記に示す変数から選択した。即ち、１．長径、２．短径、３．厚径、４．身長、５．体重、６．BMI、７．腎機能（推定GFR: eGFR）、８．糖尿病有無(DM)、９．高血圧有無、１０．年齢、１１．性別(sex)、１２．低出生体重であったか否か（BirthW）、１３．出生週齢数 (Week)、１４．腎疾患の家族歴有無(CKD)である。
【００１６】
被説明変数はMRIによる腎皮質体積とした。即ち、科学的に推算式の正確性を評価する必要性があることから、統計学上100以上の患者を対象とした臨床研究を行う必要があり、倫理委員会等の諸手続を経て、また患者へのインフォームドコンセントを得た上で、MRIで測定した247個の腎臓のデータを用いて腎皮質体積を計算し、被説明変数とした。
【００１７】
腎皮質体積の算定式を考察するにあたり、下記を方針とした。
（１）各変数について腎皮質体積との相関を評価し（単回帰）、糖尿病有無等２群についてはそれぞれの腎皮質体積をｔ検定で評価し、正規分布であることを確認する。
（２）統計的に有意な変数をステップワイズで選択する。
（３）相関係数が高いことが望まれるが、説明変数の数を多くしない（最終5個程度）。
（４）多重共線性（説明変数の中に相関関係が強いものが含まれている場合に発生する予測精度の低下）を防ぐためVIF＜５、可能ならVIF＜３を理想とする。
（５）臨床的に評価、計測が容易な指標とする（手間を要するものは指標としては省く）。
【００１８】
その結果、MRI測定による腎皮質体積との相関を各説明変数で評価（単回帰）したところ、有意に相関するものとして下記変数を見いだした。即ち、１．年齢、２．腎臓超音波測定値（長径、短径、厚径）３．腎機能（eGFR）、４．身長、５．体重、６．BMIが選択された。高血圧有無や性別、出生週齢数、出生体重、腎疾患の家族歴には有意差はなく重回帰分析には用いないこととした。
【００１９】
腎臓超音波測定値において厚径は、重回帰分析から除外した。Kolmogorov-Smirnov の正規性の検定で、超音波測定腎厚径は正規分布しているとはいえないことが示され、検査誤差も大きいことが想定されたからである。また日常診療でも厚径は測定されている機会が少ないからである。
【００２０】
またP＝0.053と有意差はなかったものの、糖尿病があると皮質が大きい傾向があるという結果が得られ、これは臨床的にも合目性があり、P値も0.05に近いため、説明変数の候補として、被験者の糖尿病罹患の有無を重回帰分析に用いることとした。
【００２１】
よって、１．長径(USLL)、２．短径(USLS)、3．身長(height)、4．体重(weight)、5．BMI、6．腎機能（推定GFR: eGFR）、7．糖尿病有無(DM)、8.年齢（y）を重回帰分析に用いることとした。
【００２２】
腎皮質体積は長径、短径の和よりも積に相関すると考えるほうが感覚的に合致する。また、糖尿病等の要因があると腎皮質体積に関わらず一定の増加をすると考察するよりも、腎皮質体積の一定の率で増加すると考察するのが妥当である。また、被説明変数c（腎皮質体積）の度数分布をみると、最頻値が小さい値に歪んでいる。以上から、腎皮質体積の算定式モデルとして指数関数、対数変換するのが妥当と考えられた。
【００２３】
以下に、対数モデルを作成した重回帰分析の結果を示す。
【００２４】
【表１】
0006371997.tif 000003
【００２５】
【表２】
0006371997.tif 000004
【００２６】
上記表２において、モデル６はVIF＞３であり多重共線性があると判断し、モデル５を採用した。また、身長、BMI、年齢は重回帰分析で棄却され、説明変数として採用されなかった。
【００２７】
対数式では下記式が得られた。
【００２８】
【数２】
0006371997.tif 000005
【００２９】
ここで、RCVは腎皮質体積であり、USLLは超音波測定腎長軸長径であり、USLSは超音波測定腎長軸短径であり、eGFRは推定糸球体濾過量であり、WTは体重である(体積(cm3)、径(cm)、体重(kg)、推定糸球体濾過量(ml/min/1.73m2))。
【００３０】
ここから、上記式を展開し、そして、腎皮質体積との相関を喪失しない範囲で各説明変数の係数に幅を持たせた式を下記に示す。
【００３１】
【数３】
0006371997.tif 000006
【００３２】
ここでK1は0.180〜0.210であり、xは1.070〜1.140であり、yは0.500〜0.520であり、zは0.200〜0.210であり、wは0.470〜0.490である。
【００３３】
好ましくは下記に示す式を使用する。
【００３４】
【数４】
0006371997.tif 000007
【００３５】
また、被験者が糖尿病に罹患している場合、下記式を用いる。
【００３６】
【数５】
0006371997.tif 000008
【００３７】
ここでK2は1.070〜1.090である。
【００３８】
好ましくは下記に示す式を使用する。
【００３９】
【数６】
0006371997.tif 000009
【００４０】
本発明において、日常診療で簡易に測定できる超音波で測定した腎臓の径(USLL,USLS)と血清クレアチニンの測定で得られるeGFR値と、体重WT、そして糖尿病の有無の情報があれば、腎皮質体積RCVがわかるという非常に便宜性の高い式が得られる。
【００４１】
本発明において説明変数をみると、エコーで測定した径(USLL,USLS)が大きいほど腎皮質体積RCVは大きく、その時点での腎機能が良い程腎皮質体積RCVは大きく、体重WTが大きい程腎皮質体積RCVは増えるということも示しており、理論上も正しい式といえる。
【００４２】
さらに糖尿病がある際には腎サイズが大きくなることも過去報告されているが、本計算式でも糖尿病がある場合には腎皮質サイズが8.5%増すという結果が統計学的解析により導き出されており、この点においても理論上正しいといえる。また、表１に示されているように、相関係数R2が０．７１であり非常に精度の高い式といえる。
【実施例】
【００４３】
（１）交差検定
上記の式(3)につき、一つ抜き交差確認法(leave-one-out cross-validation;LOOCV）を行った。その結果、３０％より小さな誤差で推定できる率が92.3％と高く、５０％より大きな誤差がでてしまう可能性は１.6%と非常に低いことが判明した。これにより優れた式であることが確認された。
【００４４】
（２）推算腎皮質体積の平均値±標準偏差
上記の式(3)につき、糸球体濾過量ごとの推算腎皮質体積の平均値±標準偏差を試算した。その結果、以下のように試算された。
eGFR>100ml/min/1.73m2の時、腎皮質体積RCVは108.3±19.7cm3
eGFR=60-100ml/min/1.73m2の時、腎皮質体積RCVは104.4±23.6cm3
eGFR=30-60ml/min/1.73m2の時、腎皮質体積RCVは93.8±25.5cm3
eGFR<30ml/min/1.73m2の時、腎皮質体積RCVは69.3±14.2cm3
これにより、実際の利用実例として、例えば、平均値-標準偏差よりも腎皮質体積RCVが小さい場合は、以下のように異常値を設定して危険因子と考えることが可能である。
eGFR>100ml/min/1.73m2の時、異常値は88.6cm3以下
eGFR=60-100ml/min/1.73m2の時、異常値は80.8cm3以下
eGFR=30-60ml/min/1.73m2の時、異常値は68.3cm3以下
eGFR<30ml/min/1.73m2の時、異常値は55.1cm3以下
（３）測定例
（３−１）31歳男性
eGFR74.0ml/min/1.73m2で腎皮質体積RCV79.7cm3：蛋白尿はない。血尿があり本人の希望で腎生検をしたが正常所見であった。すなわち既知の腎機能障害進行の所見はなく、唯一腎皮質体積が小さいのみである。にもかかわらず3年間の糸球体濾過量の推移を見ると、87ml/min、80.1ml/min、74.0ml/minと腎機能が低下していた。このことは腎皮質体積RCVでの計測値が小さいという所見が重要であることを示す。
【００４５】
（３−２）18歳女性
eGFR103.6ml/min/1.73m2で腎皮質体積RCV79.3cm3。腎生検でIgA腎症であった。しかし活動性は強くなく障害度も軽度であった。治療はステロイド等で行い2年が経過している。腎生検所見からは蛋白尿は著明に軽減するのが通例であるが、未だに尿蛋白が1.6g/gCreと非常に多い状態が続いている。本例で通常と違っていたのは腎皮質体積が小さいと言うことだけであり、腎皮質体積が小さいことが治療抵抗性を示す要因になったものと考えられる。
【００４６】
（３−３）30歳女性
eGFR48.2ml/min/1.73m2で腎皮質体積RCV67.7cm3。腎生検でIgA腎症であった。ステロイド等を含む積極的な治療を行っているが、5年が経過した現在においても未だに1.2g/gCreと治療困難症例となっている。
【００４７】
（３−４）60歳女性
eGFR50.9ml/min/1.73m2で腎皮質体積RCV 61.9cm3。腎生検の所見での異常は糸球体肥大のみであった。これは通常、肥満腎症の所見であるが、本人はむしろ痩せ型であり、腎皮質体積が小さいことで肥満腎症と同等の変化を来したと考えられる。50.9ml/min/1.73m2であったeGFRは3年後、38.7ml/min/1.73m2と急速に腎障害が進行していた。
【００４８】
（３−５）26歳女性
eGFR47.8ml/min/1.73m2で推算腎皮質体積67.6cm3。16歳から高血圧となり、20歳初診時には血圧163/108であった。高血圧を呈する内分泌系疾患につき精査を行ったがなし。腎皮質が小さく糸球体数が少ないことが高血圧の危険を高めたと考える。降圧剤（アンギオテンシン受容体拮抗薬）の効果が極めて高く、本剤中止により血圧は上がり高度の蛋白尿を呈する。またカルシウム拮抗薬や中枢性交感神経抑制薬といった降圧剤は全く効果がない。腎皮質が小さい場合、レニン・アンギオテンシン系阻害薬が適している可能性を示す。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
腎予後の推定に利用でき、また降圧剤の選択にも利用できる。