(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)ヘキサンからなる溶媒を調製する工程；
(b)精製対象の(20R,22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3を含有する生成物を該ヘキサンに加えて、該ヘキサン中における該生成物の懸濁液を形成する工程；
(c)該懸濁液に2-プロパノールを滴加して、該ヘキサンおよび2-プロパノール中における該生成物の混合物を形成する工程であって、該混合物が10〜20体積％の2-プロパノールおよび80〜90体積％のヘキサンを含む、工程；
(d)該混合物を加熱して、精製対象の(20R,22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3を含有する該生成物を該混合物中で溶解させる工程；
(e)(20R,22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3結晶の析出物が形成されるのに十分な時間、該混合物および溶解した生成物を周囲温度未満に冷却する工程；ならびに
(f) (20R,22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3結晶を該混合物から分離する工程
を含む、(20R,22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3を精製する方法。
【請求項２】
前記混合物および溶解した生成物を、周囲温度未満に冷却する前に、周囲温度で放置するさらなる工程を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
分離する工程が、前記混合物および析出物をろ過して結晶を得ることを含む、請求項1記載の方法。
【請求項４】
前記混合物が、15体積％の2-プロパノールおよび85体積％のヘキサンを含む、請求項1記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法§119(e)の下で、2012年5月30日出願の米国仮特許出願第61/652,954に対する恩典を主張する。その内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
連邦により支援された研究または開発に関する言明
この発明は、国立衛生研究所から授与されたDK047814の政府支援によりなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
本発明の分野は、有機化合物の精製、より詳細には、化合物(20R,22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(本明細書では「SAG-2」と呼ぶ)ならびに、2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の(20R,22S)、(20R,22R)、(20S,22R)、および(20S,22S)ジアステレオマー(本明細書では、それぞれ、「SAG-1」、「SAG-2」、「AGS-1」、および「AGS-2」と呼ぶ)の合成の際に形成されるある特定のジオール前駆体(本明細書では「Diol-1」、「Diol-2」、および「Diol-3」と呼ぶ)の、結晶型の前記化合物を調製することによる精製に関する。
【背景技術】
【０００４】
有機化合物、特に薬学的使用に指定されたものの精製は、そのような化合物を合成する化学者にとって非常に重要である。化合物の調製は、通常、多くの合成段階を必要とし、したがって、最終生成物には、手順の最後の合成段階に由来する副生成物だけでなく、前の段階で生じた化合物も混入している可能性がある。クロマトグラフィ精製は、非常に効率的であるが比較的時間のかかるプロセスであり、そのような精製でさえ、通常、薬物として使用するのに十分には純粋な化合物を提供しない。
【０００５】
1α-ヒドロキシビタミンD化合物を合成するために用いた方法に応じて、最終生成物は、様々な少量の望ましくない化合物を伴い得る。したがって、例えば、ビタミンDの5,6-トランス幾何異性体の直接C-1ヒドロキシル化、それに続くSeO2/NMO酸化および光化学照射[Andrewsら,J. Org. Chem. 51, 1635 (1986) (非特許文献1)；Calverleyら,Tetrahedron 43, 4609 (1987) (非特許文献2)；Choudryら,J. Org. Chem. 58, 1496 (1993) (非特許文献3)を参照されたい]が実施される場合、最終の1α-ヒドロキシビタミンD生成物には、1β-ヒドロキシ-ならびに5,6-トランス異性体が混入し得る。前記方法が、プレビタミンD化合物の4-フェニル-1,2,4-トリアゾリン-3,5-ジオン付加物のC-1アリル酸化、それに続く塩基性条件下での修飾付加物の逆環化[Nevinckxら,Tetrahedron 47, 9419 (1991) (非特許文献4)；Vanmaeleら,Tetrahedron 41, 141 (1985) (非特許文献5)および40, 1179 (1994) (非特許文献6)；Vanmaeleら,Tetrahedron Lett. 23. 995 (1982) (非特許文献7)]からなる場合、所望の1α-ヒドロキシビタミンにはプレビタミン5(10)、6,8-トリエン、および1β-ヒドロキシ異性体が混入し得ることが予想できる。非常に広範囲で多用途の最も有用なC-1ヒドロキシル化法の1つは、Paarenらにより詳しく述べられた実験的に単純な手順である[J. Org. Chem. 45, 3253 (1980) (非特許文献8)およびProc. Natl Acad. Sci U.S.A. 75, 2080 (1978) (非特許文献9)を参照されたい]。この方法は、ビタミンDトシレートにおける緩衝化された加溶媒分解から容易に得られる3,5-シクロビタミンD誘導体の、SeO2/t-BuOOHによるアリル酸化と、それに続く、所望の1α-ヒドロキシ化合物への酸触媒逆環化からなる。この合成経路を考慮すると、最終生成物には、1α-ヒドロキシエピマー、5,6-トランス異性体、およびプレビタミンD形態が混入し得ると考えるのが妥当である。1α-ヒドロキシビタミンD4は、ビタミンD2またはエルゴステロールから合成された1α-ヒドロキシビタミンD化合物に見出される別の望ましくない混入物である。1α-ヒドロキシビタミンD4は、ビタミンD4のC-1酸化の結果として生じ、ビタミンD4は、市販のエルゴステロール材料の混入物に由来している。典型的には、最終生成物は、最大で約1.5重量％までの1α-ヒドロキシビタミンD4を含み得る。したがって、最終生成物中の1α-ヒドロキシビタミンD4を除去するか、またはその量を約0.1〜0.2％未満にまで実質的に低減する精製技術は、非常に望ましいであろう。
【０００６】
ビタミンD共役トリエン系は、熱および光感応性であるだけでなく、酸化もされやすく、非常に高極性の化合物の複雑な混合物を生じる。酸化は、通常、ビタミンD化合物が長期間保存された場合に生じる。ビタミンD化合物の部分的分解を引き起こし得る他の種類のプロセスは、いくつかの水脱離反応からなる。そのような反応の駆動力は、ヒドロキシ基のアリル(1α-)位およびホモアリル(3β-)位である。そのような前述の酸化生成物および脱離生成物の存在は、薄層クロマトグラフィによって容易に検出することができる。
【０００７】
通常、すべての1α-ヒドロキシル化手順は、少なくとも1回のクロマトグラフィ精製を必要とする。しかしながら、クロマトグラフィ精製された1α-ヒドロキシビタミンD化合物は、均質性を示唆する一貫した分光学的データを示すが、経口、非経口、または経皮投与することができる治療薬に対して要求される純度基準を満たしていない。したがって、SAG-2等の1α-ヒドロキシル化ビタミンDの好適な精製方法が必要とされていることは、明らかであった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Andrewsら,J. Org. Chem. 51, 1635 (1986)
【非特許文献２】Calverleyら,Tetrahedron 43, 4609 (1987)
【非特許文献３】Choudryら,J. Org. Chem. 58, 1496 (1993)
【非特許文献４】Nevinckxら,Tetrahedron 47, 9419 (1991)
【非特許文献５】Vanmaeleら,Tetrahedron 41, 141 (1985)
【非特許文献６】Vanmaeleら,Tetrahedron 40, 1179 (1994)
【非特許文献７】Vanmaeleら,Tetrahedron Lett. 23. 995 (1982)
【非特許文献８】Paarenら,J. Org. Chem. 45, 3253 (1980)
【非特許文献９】Paarenら,Proc. Natl Acad. Sci U.S.A. 75, 2080 (1978)
【発明の概要】
【０００９】
概要
本明細書において、化合物SAG-2ならびに、SAG-1およびSAG-2の合成の際に形成される前記化合物のある特定のジオール前駆体(Diol-1、Diol-2、またはDiol-3)を精製する方法を開示する。前記精製方法は、典型的には、結晶型においてSAG-2ならびに所望のジオール前駆体Diol-1およびDiol-2を得るための結晶化工程を含む。溶媒は、前記結晶化プロセスにおいて重要な役割を果たし、典型的には、個別の液体物質、または様々な液体の好適な混合物である。SAG-2ならびに所望のジオール前駆体Diol-1、Diol-2、またはDiol-3の結晶化のために、最も適切な溶媒および/または溶媒系は、以下の因子：
(1)低毒性；
(2)低沸点；
(3)温度に対する溶解特性の著しい依存(満足のいく結晶化収率を得るために必要な条件)；および
(4)比較的低コスト
によって特徴付けられる。
【００１０】
興味深いことに、結晶化プロセスにおいて非常に頻繁に使用されるヘキサンは、SAG-2またはジオール前駆体Diol-1、Diol-2、もしくはDiol-3の結晶化のための単独の溶媒としてはあまり好適ではなかった。しかしながら、ジオール前駆体Diol-1、Diol-2、およびDiol-3の結晶化のための単独の溶媒として酢酸エチルが最も有用であり、ならびに最終生成物SAG-2の結晶化には、2-プロパノールおよびヘキサンの混合物が最も有用であることが見出された。特に、約10％〜約20％の2-プロパノール(v/v)および約90％〜約80％のヘキサン(v/v)(好ましくは、15％の2-プロパノール(v/v)および約85％のヘキサン(v/v))の混合物が良好に機能することが特定された。酢酸エチル溶媒および2-プロパノール/ヘキサン溶媒混合物は、蒸発または別の周知の方法による除去が容易であった。全ての場合において、結晶化プロセスは、容易で効率的に行われた。析出した結晶は、ろ過または他の手段によってそれらを確実に回収するのに十分大きく、したがって、x線分析にとって好適であった。
【００１１】
したがって、結晶型の、式：
0006313288.tif 000002
を有する化合物を開示する。より詳細には、前記化合物は、上記に示した構造式を有する、結晶型の(20R，22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3または「SAG-2」、と称され得る。
【００１２】
さらに、結晶型の、式：
0006313288.tif 000003
を有する化合物も開示し、この場合、式中の炭素22における波線は、炭素22に結合しているメチル基がRまたはS配置であり得ることを示している。より詳細には、結晶型の(8S,20R,22S)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール(Diol-1)および結晶型の(8S,20R,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール(Diol-2)を開示する。
【００１３】
さらに、結晶型の、式：
0006313288.tif 000004
を有する化合物も開示する。より詳細には、前記化合物は、結晶型の(8S,20S,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール(Diol-3)、と称され得る。
[本発明1001]
結晶型の、以下の式を有する(20R,22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3：
0006313288.tif 000005
。
[本発明1002]
空間群C2および単位格子寸法a＝27.03Å、b＝6.47Å、c＝17.41Å、α＝90°、β＝103.35°、およびγ＝90°によって定義される分子パッキング配置を有する、結晶型の(20R,22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3。
[本発明1003]
本発明1002に記載される分子パッキング配置によって定義されるような(20R,22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の三次元構造。
[本発明1004]
(a)ヘキサンを含む溶媒を調製する工程；
(b)精製対象の(20R,22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3を含有する生成物を該ヘキサンに加えて、該ヘキサン中における該生成物の懸濁液を形成する工程；
(c)該懸濁液に2-プロパノールを滴加して、該ヘキサンおよび2-プロパノール中における該生成物の混合物を形成する工程；
(d)該混合物を加熱して、精製対象の(20R,22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3を含有する該生成物を該混合物中で溶解させる工程；
(e)(20R,22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3結晶の析出物が形成されるのに十分な時間、該混合物および溶解した生成物を周囲温度未満に冷却する工程；ならびに
(f) (20R,22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3結晶を該混合物から分離する工程
を含む、(20R,22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3を精製する方法。
[本発明1005]
前記混合物および溶解した生成物を、周囲温度未満に冷却する前に、周囲温度まで冷却させるさらなる工程を含む、本発明1004の方法。
[本発明1006]
分離する工程が、前記混合物および析出物をろ過して結晶を得ることを含む、本発明1004の方法。
[本発明1007]
工程(b)の生成物として工程(f)から回収した結晶を使用して工程(a)から(f)までを繰り返すことを含むさらなる工程(g)を含む、本発明1004の方法。
[本発明1008]
前記混合物が、約15体積％の2-プロパノールおよび約85体積％のヘキサンを含む、本発明1004の方法。
[本発明1009]
結晶型の、以下の式を有する化合物：
0006313288.tif 000006
式中、炭素22における波線は、炭素22に結合したメチル基がRもしくはS配置であり得ることを示す。
[本発明1010]
結晶型の、以下の式を有する(8S,20R,22S)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール： 
0006313288.tif 000007
。
[本発明1011]
空間群C2および単位格子寸法a＝26.39Å、b＝6.08Å、c＝12.68Å、α＝90°、β＝118.38°、およびγ＝90°によって定義される分子パッキング配置を有する、結晶型の(8S,20R,22S)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール。
[本発明1012]
本発明1011に記載される分子パッキング配置によって定義されるような(8S,20R,22S)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオールの三次元構造。
[本発明1013]
(a)酢酸エチルを含む溶媒を調製する工程；
(b)精製対象の(8S,20R,22S)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオールを含有する生成物を該溶媒に溶解させる工程；
(c)該溶媒および溶解した生成物を、(8S,20R,22S)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール結晶の析出物が形成されるのに十分な時間、周囲温度未満に冷却する工程；ならびに
(d)(8S,20R,22S)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール結晶を該溶媒から分離する工程
を含む、(8S,20R,22S)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオールを精製する方法。
[本発明1014]
前記溶媒および溶解した生成物を、周囲温度未満に冷却する前に周囲温度まで冷却させるさらなる工程を含む、本発明1013の方法。
[本発明1015]
前記溶媒が、100体積％の酢酸エチルを含む、本発明1013の方法。
[本発明1016]
分離する工程が、前記溶媒および析出物をろ過して結晶を得ることを含む、本発明1013の方法。
[本発明1017]
工程(b)の生成物として工程(d)から回収した結晶を使用して工程(a)から(d)までを繰り返すことを含むさらなる工程(e)を含む、本発明1013の方法。
[本発明1018]
結晶型の、以下の式を有する(8S,20R,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール：
0006313288.tif 000008
。
[本発明1019]
空間群P2(1)および単位格子寸法a＝11.39Å、b＝16.53Å、c＝11.45Å、α＝90°、β＝119.26°、およびγ＝90°によって定義される分子パッキング配置を有する、結晶型の(8S,20R,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール。
[本発明1020]
本発明1019に記載される分子パッキング配置によって定義されるような(8S,20R,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオールの三次元構造。
[本発明1021]
(a)酢酸エチルを含む溶媒を調製する工程；
(b)精製対象の(8S,20R,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオールを含有する生成物を該溶媒に溶解させる工程；
(c)該溶媒および溶解した生成物を、(8S,20R,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール結晶の析出物が形成されるのに十分な時間、周囲温度未満に冷却する工程；ならびに
(d)(8S,20R,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール結晶を該溶媒から分離する工程
を含む、(8S,20R,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオールを精製する方法。
[本発明1022]
前記溶媒および溶解した生成物を、周囲温度未満に冷却する前に、周囲温度まで冷却させるさらなる工程を含む、本発明1021の方法。
[本発明1023]
分離する工程が、前記溶媒および析出物をろ過して結晶を得ることを含む、本発明1021の方法。
[本発明1024]
工程(b)の生成物として工程(d)から回収した結晶を使用して工程(a)から(d)までを繰り返すことを含むさらなる工程(e)を含む、本発明1021の方法。
[本発明1025]
前記溶媒が、100体積％の酢酸エチルを含む、本発明1021の方法。
[本発明1026]
結晶型の、以下の式を有する(8S,20S,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール：
0006313288.tif 000009
。
[本発明1027]
空間群P2(1)および単位格子寸法a＝9.68Å、b＝19.15Å、c＝9.68Å、α＝90°、β＝91.27°、およびγ＝90°によって定義される分子パッキング配置を有する、結晶型の(8S,20S,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール。
[本発明1028]
本発明1027に記載される分子パッキング配置によって定義されるような(8S,20S,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオールの三次元構造。
[本発明1029]
(a)酢酸エチルを含む溶媒を調製する工程；
(b)精製対象の(8S,20S,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオールを含有する生成物を該溶媒に溶解させる工程；  
(c)該溶媒および溶解した生成物を、(8S,20S,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール結晶の析出物が形成されるのに十分な時間、周囲温度未満に冷却する工程；ならびに
(d)(8S,20S,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール結晶を該溶媒から分離する工程
を含む、(8S,20S,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオールを精製する方法。
[本発明1030]
前記溶媒および溶解した生成物を、周囲温度未満に冷却する前に、周囲温度まで冷却させるさらなる工程を含む、本発明1029の方法。
[本発明1031]
分離する工程が、前記溶媒および析出物をろ過して結晶を得ることを含む、本発明1029の方法。
[本発明1032]
工程(b)の生成物として工程(d)から回収した結晶を使用して工程(a)から(d)までを繰り返すことを含むさらなる工程(e)を含む、本発明1029の方法。
[本発明1033]
前記溶媒が、100体積％の酢酸エチルを含む、本発明1029の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本明細書において見出され記載される原子位置パラメータによって定義されるようなSAG-2の三次元分子構造の図である。
【図２】本明細書において見出され記載される原子位置パラメータによって定義されるようなDiol-1の三次元分子構造の図である。
【図３】本明細書において見出され記載される原子位置パラメータによって定義されるようなDiol-2の三次元分子構造の図である。
【図４】本明細書において見出され記載される原子位置パラメータによって定義されるようなDiol-3の三次元分子構造の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
以下に示される式I： 
0006313288.tif 000010
によって特徴付けられる化合物(20R,22S)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(SAG-1)について、本明細書において開示する。
【００１６】
さらに、本明細書において、下記に示される式II：
0006313288.tif 000011
によって特徴付けられる、薬理学的に重要な化合物である、化合物(20R,22R)-2-メチレン-19-ノル-22メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(SAG-2)についても、結晶型で開示する。
【００１７】
さらに、結晶型の(8S,20R,22S)-デス-A,B-22-メチルコレスタン-8,25-ジオール(Diol-1)についても、本明細書において開示する。Diol-1は、SAG-1の合成の際に形成されるSAG-1の前駆体であり、下記に示される式III： 
0006313288.tif 000012
によって特徴付けられる。
【００１８】
さらに、結晶型の(8S,20R,22R)-デス-A,B-22-メチルコレスタン-8,25-ジオール(Diol-2)についても、本明細書において開示する。Diol-2は、SAG-2の合成の際に形成されるSAG-2の前駆体であり、下記に示される式IV： 
0006313288.tif 000013
によって特徴付けられる。
【００１９】
さらに、以下に示される式V： 
0006313288.tif 000014
によって特徴付けられる化合物(20S,22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(AGS-1)についても、本明細書において開示する。
【００２０】
さらに、以下に示される式VI： 
0006313288.tif 000015
によって特徴付けられる化合物(20S,22S)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α、25-ジヒドロキシビタミンD3(AGS-2)についても、本明細書において開示する。
【００２１】
さらに、結晶型の化合物(8S,20S,22R)-デス-A,B-22-メチルコレスタン-8,25-ジオール(Diol-3)についても本明細書において開示する。Diol-3は、AGS-1の合成の際に形成されるAGS-1の前駆体であり、下記に示された式VII： 
0006313288.tif 000016
によって特徴付けられる。
【００２２】
さらに、化合物(8S,20S,22S)-デス-A,B-22-メチルコレスタン-8,25-ジオール(Diol-4)についても、本明細書において開示する。Diol-4は、AGS-2の合成の際に形成されるAGS-2の前駆体であり、下記に示される式VIII： 
0006313288.tif 000017
によって特徴付けられる。
【００２３】
さらに、SAG-2、Diol-1、Diol-2、およびDiol-3を精製する方法も開示する。前記精製技術は、典型的には、結晶化手順を利用することによって結晶型のSAG-2、Diol-1、Diol-2、およびDiol-3生成物を得る工程を伴い、この場合、精製される材料は、溶媒として、結晶型のDiol-1、Diol-2、およびDiol-3を得るための単独の溶媒としての酢酸エチルか、または結晶型のSAG-2を得るための2-プロパノールおよびヘキサンから成る混合物のどちらかを使用して溶解される。特に、約10％〜約20％の2-プロパノール(v/v)および90％〜約80％のヘキサン(v/v)の混合物が良好に機能することが特定された。好ましくは、前記混合物は、約15％の2-プロパノール(v/v)および約85％のヘキサン(v/v)を含む。その後、前記溶媒は、真空を用いたもしくは用いない蒸発によって、または周知の他の手段によって除去することができ、あるいは結果として得られる結晶を母液からろ過してもよい。前記技術は、任意の公知の合成によって得られるDiol-1、Diol-2、Diol-3、およびSAG-2を、マイクログラム量からキログラム量に至る様々な濃度で含有する広範な最終生成物を精製するために使用することができる。当業者に周知であるように、用いられる溶媒の量は、精製されるDiol-1、Diol-2、Diol-3、およびSAG-2の量に従って調節され得る。
【実施例】
【００２４】
以下の実施例は例示であり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【００２５】
本発明の結晶化手順の有用性および利点を、以下の具体的実施例に示す。結晶化の後、沈澱した材料を顕微鏡下で観察して、その結晶型を確認した。結晶の収率は比較的高く、得られた結晶は、159℃(SAG-2)、147〜148℃(Diol-1)、108〜110℃(Diol-2)、および133〜134℃(Diol-3)の比較的シャープな融点を示した。
【００２６】
合成Diol-1、Diol-2、Diol-3、およびSAG-2生成物の、説明した結晶化プロセスは、有用な精製法であり、合成経路に由来するほとんどの副生成物を除去することができる。そのような不純物は、出発原材料の混入物の結果である。結晶化プロセスは、容易かつ効率的に行われ、かつ沈澱した結晶は、ろ過または他の手段によって確実に回収するのに十分大きく、よってx線分析に適していた。
【００２７】
実施例1
(20R,22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(SAG-2)
2-プロパノール/ヘキサンからの結晶化：(20R,22R)-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(13.5mg)をヘキサン(4mL)に懸濁させ、次いで2-プロパノールを前記懸濁液に滴加した。前記混合物を水浴において加熱して前記ビタミンを溶解させ、次いで室温で約1時間放置し、最後に冷蔵庫で約48時間保存した。析出した結晶をろ別し、少量の冷(0℃)2-プロパノール/ヘキサン(3：1)混合物で洗浄し、乾燥させて、結晶物質を得た。飽和点を得るために、過剰な2-プロパノールは避けるべきである(すなわち、約1モル以下のみの2-プロパノールしか加えるべきではない)ことに留意されたい。
【００２８】
実験：構造解析のために0.25×0.36×0.65mmの寸法を有するSAG-2の無色のプリズム形状の結晶を選択した。PROTEUMソフトウェアスイート(Bruker AXS Inc.、マディソン、WI)によって制御されるBruker AXS Platinum 135 CCD検出器を使用して強度データを収集した。x線源は、50kVおよび90mAにおいて作動させた、Montel opticsを備えるx線発生装置Rigaku RU200からのCuKα放射線(1.54178Å)であった。x線データは、SAINTバージョン7.06A(Bruker AXS Inc.)で処理し、SADABSバージョン2005/1(Bruker AXS Inc.)で内部スケーリングした。前記試料を真空グリースを用いてグラスファイバーに載せ、100Kに冷却した。強度データは、10〜15秒/フレームでそれぞれ1°の一連のφおよびω振動フレームとして測定した。検出器は、512×512モードで作動させ、試料から4.5cmの距離に位置決めした。格子パラメータは、4.0＜θ＜55°の範囲における3541個のピークの非線形最小二乗近似により特定した。前記データは、R(int)＝0.042での4787個の独立したデータのセットを形成するように統合した。
【００２９】
単斜晶系の空間群C2は、消滅則および統計的検定によって特定し、続いて精密化によって検証した。構造は、直接法で解析し、F2の完全行列最小二乗法によって精密化した((a)G. M. Sheldrick(1994), SHELXTL Version 5 Reference Manual, Bruker AXS Inc.；(b)International Tables for Crystallography, Vol.C, Kluwer：Boston(1995))。水素原子の位置を異なるピークから特定し、最終的に、理想的な幾何学構造のライディングモデルによって精密化した。非水素原子は、異方性変位パラメータを用いて精密化した。非対称ユニットには一分子の化合物SAG-2に加えて一分子の2-プロパノールも存在した。合計316個のパラメータを、1つの束縛および4787個のデータに対して精密化して、w＝1/[s2(F2)＋(0.1150P)2](式中、P＝[Fo2＋2Fc2]/3)の重量に対してwR2＝0.1903およびS＝1.246を得た。最終R(F)は、4787個の観測データに対して0.0768であった。最大シフト/s.u.は、最終精密化サイクルにおいて0.001であり、最終的な差の分布図は、最大および最小がそれぞれ0.579e/Å3および-0.456e/Å3であった。絶対構造は、Flackパラメータの精密化によって特定した(H.D.Flack, Acta Cryst. A, Vol.39,876-881(1983))。
【００３０】
本明細書において記載および算出される以下の物理データおよび原子位置パラメータ(表1〜8)によって定義されるようなSAG-2の三次元構造を、図1に示す。
【００３１】
実施例2
(8S,20R,22S)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール(Diol-1)および(8S,20R,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール(Diol-2)の結晶化
酢酸エチルからの結晶化。2：1の比率(1HNMRに基づいて)のDiol-1およびDiol-2の混合物(0.17g)を酢酸エチル(0.2mL未満)に溶解させ、冷却するために冷蔵庫に保存した。最も高い濃度を有するDiol-1の純粋な結晶(96mg)が、最初に析出した。これにより、Diol-1の22S絶対配置が確立された。ろ液を濃縮して、得られた油を酢酸エチル(0.2mL未満)に溶解させた。前記混合物を冷蔵庫に保存して、Diol-2の純粋な結晶(44.6mg)を得た。これにより、Diol-2の22R絶対配置が確立された。二回目の結晶化により、前記ろ液からDiol-1の純粋な結晶の第二バッチ(16mg)を得た。
【００３２】
Diol-1の実験的解析。構造解析のために、寸法0.11×0.18×0.45mmを有するDiol-1の無色のプリズム形結晶を選択した。PROTEUMソフトウェアスイート(Bruker AXS Inc.、マディソン、WI)によって制御されるBruker AXS Platinum 135 CCD検出器を使用して強度データを収集した。x線源は、50kVおよび90mAで作動させた、Montel opticsを備えるRigaku RU200 x線発生装置からのCuK放射線(1.54178Å)であった。x線データは、SAINTバージョン7.06A(Bruker AXS Inc.)で処理し、SADABSバージョン2005/1(Bruker AXS Inc.)で内部スケーリングした。前記試料を真空グリースを用いてガラスファイバー上に取り付け、100Kまで冷却した。強度データは、5秒/フレームでそれぞれ1°の一連のφおよびω振動フレームとして測定した。検出器は、512×512モードで作動させ、試料から4.5cmの距離に位置決めした。格子パラメータは、4.0＜θ＜55°の範囲における3987個のピークによる非線形最小二乗近似によって特定した。前記データを、R(int)＝0.042での2821個の独立したデータのセットを形成するように統合した。
【００３３】
単斜晶系空間群C2は、消滅則および統計的検定によって特定し、続く精密化によって検証した。構造は、直接法によって解析し、F2の完全行列最小二乗法によって精密化した((a)G.M.Sheldrick(1994),SHELXTL Version 5 Reference Manual,Bruker AXS Inc.；(b)International Tables for Crystallography,Vol,C, Kluwer：Boston(1995))。水素原子の位置を異なるピークから特定し、最終的に、理想的な幾何学的形状のライディングモデルによって精密化した。非水素原子は、異方性変位パラメータを用いて精密化した。合計190個のパラメータを、1つの束縛および2821個のデータに対して精密化して、w＝1/[s2(F2)＋(0.0553P)2]（式中、P＝[Fo2＋2Fc2]/3）の重量に対してwR2＝0.1078およびS＝1.134を得た。最終R(F)は、2821個の観測データに対して0.0401であった。最大シフト/s.u.は、最終精密化サイクルにおいて0.001であり、最終的な差の分布図は、最大および最小がそれぞれ0.410e/Å3および-0.347e/Å3であった。絶対構造は、Flackパラメータの精密化によって特定した(H.D.Flack,Acta Cryst. A,Vol. 39, 876-881(1983))。
【００３４】
本明細書において記載および算出される以下の物理データおよび原子位置パラメータ(表9〜16)によって定義されるようなDiol-1の三次元構造を図2に示す。
【００３５】
Diol-2の実験的解析。構造解析のために、寸法0.15×0.19×0.55mmを有するDiol-2の無色のプリズム形結晶を選択した。PROTEUMソフトウェアスイート(Bruker AXS Inc.、マディソン、WI)によって制御されるBruker AXS Platinum 135 CCD検出器を使用して強度データを収集した。x線源は、50kVおよび90mAで作動させた、Montel opticsを備えるRigaku RU200 x線発生装置からのCuK放射線(1.54178Å)であった。x線データは、SAINTバージョン7.06A(Bruker AXS Inc.)で処理し、SADABSバージョン2005/1(Bruker AXS Inc.)で内部スケーリングした。前記試料を真空グリースを用いてガラスファイバー上に取り付け、100Kまで冷却した。強度データは、5〜10秒/フレームでそれぞれ1°の一連のφおよびω振動フレームとして測定した。検出器は、512×512モードで作動させ、試料から4.5cmの距離に位置決めした。格子パラメータは、4.0＜θ＜55°の範囲の4485個のピークによる非線形最小二乗法によって特定した。前記データを、R(int)＝0.047で5680個の独立したデータのセットを形成するように統合した。
【００３６】
単斜晶系空間群P2(1)は、消滅則および統計的検定によって特定し、続く精密化によって検証した。構造は直接法によって解析し、F2での完全行列最小二乗法によって精密化した((a)G.M.Sheldrick(1994), SHELXTL Version 5 Reference Manual, Bruker AXS Inc.；(b)International Tables for Crystallography, Vol.C, Kluwer：Boston(1995))。Diol-2の2つの分子が非対称ユニットに存在していた。水素原子の位置を異なるピークから特定し、最終的には、理想的な幾何学的構造のライディングモデルによって精密化した。非水素原子は、異方性変位パラメータを用いて精密化した。合計379個のパラメータを1つの束縛および5680個のデータに対して精密化し、w＝1/[s2(F2)＋(0.0643P)2]（式中、P＝[Fo2＋2Fc2]/3）の重量に対してwR2＝0.1103およびS＝1.030を得た。最終R(F)は、5680個の観測データに対して0.0478であった。最大シフト/s.u.は、最終精密化サイクルにおいて0.001であり、最終的な差の分布図は、最大および最小がそれぞれ0.250e/Å3および-0.330e/Å3であった。完全構造は、Flackパラメータの精密化によって決定した(H.D.Flack, Acta Cryst. A, Vol.39,876-881(1983))。
【００３７】
本明細書において記載および算出される以下の物理データおよび原子位置パラメータ(表17〜24)によって定義されるようなDiol-2の三次元構造を図3に示す。
【００３８】
実施例3
(8S,20S,22R)-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール(Diol-3)の結晶化
酢酸エチルからの結晶化。2：1の比率(HNMRに基づいて)のDiol-3およびDiol-4の混合物(55mg)を酢酸エチル(0.2mL未満)に溶解させ、冷却するために冷蔵庫に保存した。最も高い濃度を有するDiol-3の純粋な結晶(38.9mg)が、最初に析出した。これにより、Diol-3の22R絶対配置が実現された。
【００３９】
実験。構造解析のために、寸法0.24×0.31×0.76mmを有するDiol-3の無色のプリズム形結晶を選択した。PROTEUMソフトウェアスイート(Bruker AXS Inc.、マディソン、WI)によって制御されるBruker AXS Platinum 135 CCD検出器を用いて強度データを収集した。x線源は、50kVおよび90mAで作動させた、Montel opticsを備えるRigaku RU200 x線発生装置からのCuK放射線(1.54178Å)であった。x線データは、SAINTバージョン7.06A(Bruker AXS Inc.)で処理し、SADABSバージョン2005/1(Bruker AXS Inc.)で内部スケーリングした。前記試料を真空グリースを用いてガラスファイバー上に取り付け、100Kまで冷却した。強度データは、5秒/フレームでそれぞれ1°の一連のφおよびω振動フレームとして測定した。検出器は、512×512モードで操作し、試料から4.5cmの距離に位置決めした。格子パラメータは、4.0＜θ＜55°の範囲の2476個のピークによる非線形最小二乗法によって特定した。前記データを、R(int)＝0.0689で5350個の独立したデータのセットを形成するように統合した。
【００４０】
単斜晶系空間群P2(1)は、消滅則および統計的検定によって特定し、続く精密化によって検証した。構造は直接法によって解析し、F2での完全行列最小二乗法によって精密化した((a)G. M. Sheldrick(1994), SHELXTL Version 5 Reference Manual, Bruker AXS Inc.；(b)International Tables for Crystallography、Vol.C, Kluwer：Boston(1995))。水素原子の位置を異なるピークから特定し、最終的には、理想的な幾何学的構造のライディングモデルによって精密化した。非水素原子は、異方性変位パラメータを用いて精密化した。合計379個のパラメータを、1つの束縛および5350個のデータに対して精密化し、w＝1/[s2(F2)＋(0.1134P)2]（式中、P＝[Fo2＋2Fc2]/3）の重量に対してwR2＝0.1991およびS＝1.047を得た。最終R(F)は、5350個の観測データに対して0.0872であった。最大シフト/s.u.は、最終精密化サイクルにおいて0.001であり、最終的な差の分布図は、最大および最小がそれぞれ0.358e/Å3および-0.427e/Å3であった。完全構造は、Flackパラメータの精密化によって決定した(H.D.Flack, Acta Cryst.  A, Vol.39,876-881(1983))。
【００４１】
本明細書において記載および算出される以下の物理データおよび原子位置パラメータ(表25〜32)によって定義されるようなDiol-3の三次元構造を図4に示す。
【００４２】
（表１）SAG-2の結晶データおよび構造精密化
0006313288.tif 000018
【００４３】
（表２）SAG-2の原子座標(Å2×104)および等価等方性置換パラメーター(Å2×103)。U(eq)は、直交したUijテンソルのトレースの1/3として規定される。
0006313288.tif 000019
【００４４】
（表３）SAG-2の結合長[Å]
0006313288.tif 000020
【００４５】
（表４）SAG-2の結合角[°]
0006313288.tif 000021
【００４６】
（表５）SAG-2の異方性変位パラメーター(Å2×103)。異方性変位因子べき指数は、以下の形態を取る：-2π2[h2a*2U11＋...＋2hka*b*U12]
0006313288.tif 000022
【００４７】
（表６）SAG-2の水素座標(Å2×104)および等方性変位パラメーター(Å2×103)
0006313288.tif 000023
0006313288.tif 000024
【００４８】
（表７）SAG-2のねじれ角[°]
0006313288.tif 000025
0006313288.tif 000026
【００４９】
（表８）SAG-2の構造因子の観測値と計算値
0006313288.tif 000027
0006313288.tif 000028
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0006313288.tif 000065
0006313288.tif 000066
0006313288.tif 000067
【００５０】
（表９）Diol-1の結晶データおよび構造精密化
0006313288.tif 000068
【００５１】
（表１０）Diol-1の原子座標(Å2×104)および等価等方性置換パラメーター(Å2×103)。U(eq)は、直交したUijテンソルのトレースの1/3として規定される。
0006313288.tif 000069
【００５２】
（表１１）Diol-1の結合長[Å]
0006313288.tif 000070
【００５３】
（表１２）Diol-1の結合角[°]
0006313288.tif 000071
【００５４】
（表１３）Diol-1の異方性変位パラメーター(Å2×103)。異方性変位因子べき指数は、以下の形態を取る：-2π2[h2a*2U11＋...＋2hka*b*U12]
0006313288.tif 000072
【００５５】
（表１４）Diol-1の水素座標(Å2×104)および等方性変位パラメーター(Å2×103)
0006313288.tif 000073
【００５６】
（表１５）Diol-1のねじれ角[°]
0006313288.tif 000074
【００５７】
（表１６）Diol-1の構造因子の観測値と計算値
0006313288.tif 000075
0006313288.tif 000076
0006313288.tif 000077
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【００５８】
（表１７）Diol-2の結晶データおよび構造精密化
0006313288.tif 000099
【００５９】
（表１８）Diol-2の原子座標(Å2×104)および等価等方性置換パラメーター(Å2×103)。U(eq)は、直交したUijテンソルのトレースの1/3として規定される。
0006313288.tif 000100
【００６０】
（表１９）Diol-2の結合長[Å]
0006313288.tif 000101
【００６１】
（表２０）Diol-2の結合角[°]
0006313288.tif 000102
0006313288.tif 000103
【００６２】
（表２１）Diol-2の異方性変位パラメーター(Å2×103)。異方性変位因子べき指数は、以下の形態を取る：-2π2[h2a*2U11＋...＋2hka*b*U12]
0006313288.tif 000104
【００６３】
（表２２）Diol-2の水素座標(Å2×104)および等方性変位パラメーター(Å2×103)
0006313288.tif 000105
0006313288.tif 000106
【００６４】
（表２３）Diol-2のねじれ角[°]
0006313288.tif 000107
0006313288.tif 000108
【００６５】
（表２４）Diol-2の構造因子の観測値と計算値
0006313288.tif 000109
0006313288.tif 000110
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【００６６】
（表２５）Diol-3の結晶データおよび構造精密化
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【００６７】
（表２６）Diol-3の原子座標(Å2×104)および等価等方性置換パラメーター(Å2×103)。U(eq)は、直交したUijテンソルのトレースの1/3として規定される。
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【００６８】
（表２７）Diol-3の結合長[Å]
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【００６９】
（表２８）Diol-3の結合角[°]
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【００７０】
（表２９）Diol-3の異方性変位パラメーター(Å2×103)。異方性変位因子べき指数は、以下の形態を取る：-2π2[h2a*2U11＋...＋2hka*b*U12]
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【００７１】
（表３０）Diol-3の水素座標(Å2×104)および等方性変位パラメーター(Å2×103)
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【００７２】
（表３１）Diol-3のねじれ角[°]
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【００７３】
（表３２）Diol-3の構造因子の観測値と計算値
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【００７４】
参考文献
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【００７５】
実施例4
SAG-1およびSAG-2の合成。基本構造IおよびIIを有するSAG-1およびSAG-2の調製は、一般的な基本的方法によって、さもなければ、2-メチレン-19-ノル-ビタミンD類似物VIaまたはVIbに対応する、二環式のWindaus-GrundmanタイプのケトンIIIまたはIVとアリルホスフィンオキシドIXとの縮合と、それに続く、化合物I(SAG-1)または化合物II(SAG-2)を得るための、後者の化合物VIaおよびVIbにおけるC-1およびC-3での脱保護、と称される方法によって達成することができる。
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【００７６】
実施例5
AGS-1およびAGS-2の合成。基本構造VおよびVIを有するAGS-1およびAGS-2の調製は、一般的な基本的方法により、さもなければ、2-メチレン-19-ノル-ビタミンD類似物VIcまたはVIdに対応する、二環式のWindaus-GrundmannタイプのケトンVIIまたはVIIIとアリルホスフィンオキシドIXとの縮合と、それに続く、化合物V(AGS-1)または化合物VI(AGS-2)を得るための、後者の化合物VIcおよびVIdにおけるC-1およびC-3での脱保護、と称される方法によって達成することができる。
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【００７７】
ホスフィンオキシドIXにおいて、Y1およびY2は、好ましくは、ヒドロキシ保護基、例えばシリル保護基など、である。t-ブチルジメチルシリル(TMDMS)基は、特に有用なヒドロキシ保護基の一例である。前述のプロセスは、収束的合成概念の適用を意味し、これは多くのビタミンD化合物の調製に対して有効に適用されている(Lythgoeら,J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,590(1978);Lythgoe,Chem. Soc. Rev. 9,449(1983);Tohら,J. Org. Chem. 48,1414(1983);Baggioliniら,J. Org. Chem. 51,3098(1986);Sardinaら,J. Org. Chem. 51,1264(1986);J. Org. Chem. 51,1269(1986);DeLucaら,米国特許第5,086,191号；DeLucaら,米国特許第5,536,713号；およびDeLucaら,米国特許第5,843,928号を参照されたく、なお、これらのすべては、完全に本明細書に明記されているかのごとく、参照によりその全体があらゆる目的のために本明細書に組み入れられる)。
【００７８】
ホスフィンオキシドIXは、多数の19-ノル-ビタミンD化合物を調製するために使用することができる便利な試薬であり、Sicinskiら,J. Med. Chem.,41,4662(1998)、DeLucaら,米国特許第5,843,928号;Perlmanら,Tetrahedron Lett. 32,7663(1991)；およびDeLucaら,米国特許第5,086,191号に記載の手順に従って調製し、なお、これらの参考文献は、すべてが本明細書に明記されているかのごとく、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００７９】
化合物I、II、VおよびVIの合成の全プロセスは、「2-Alkylidene-19-Nor-Vitamin D Compounds」なる標題の米国特第5,843,928号および、2011年3月22日に出願された「Diastereomers of 2-Methylene-19-Nor-22-Methyl-1α,25-Dihydroxyvitamin D3」なる標題で、米国特許出願公開第U.S. 2011/0237557号として公開されている、米国特許出願第13/069,074号において、より完全に例示および説明されており、それらの内容は、参照によりそのすべてが本明細書に組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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