(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006384022.tif 000080
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、−ＣＨ２−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される、化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは製薬上許容される塩。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ−Ｍ２）：
【化２】
0006384022.tif 000081
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは製薬上許容される塩であって、該式（Ｉ−Ｍ２）の化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、化合物。
【請求項８】
式（Ｉ−Ｍ７）：
【化３】
0006384022.tif 000082
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは製薬上許容される塩であって、該式（Ｉ−Ｍ７）の化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、化合物。
【請求項９】
式（Ｉ−Ｍ２−Ｄ４ａ）の化合物：
【化４】
0006384022.tif 000083
及び式（Ｉ−Ｍ２−Ｄ４ｂ）の化合物：
【化５】
0006384022.tif 000084
の混合物。
【請求項１０】
式（Ｉ−Ｍ７−Ｄ４ａ）の化合物：
【化６】
0006384022.tif 000085
及び式（Ｉ−Ｍ７−Ｄ４ｂ）の化合物：
【化７】
0006384022.tif 000086
の混合物。
【請求項１１】
製薬上許容される担体と請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ｃ−ｆｍｓキナーゼによって媒介される疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を含み、
前記疾患が、骨粗鬆症、ページェット病、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ不全、溶骨性肉腫、骨髄腫、ホジキンリンパ腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、有毛細胞性白血病；卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、又は有毛細胞性白血病からの転移；糸球体腎炎、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、ぜんそく、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の脈管形成、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症、アルツハイマー性痴呆；疼痛、腫瘍転移又は変形性関節症による骨痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛；自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症、及びブドウ膜炎からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項１３】
ｃ−ｆｍｓキナーゼにより媒介される前記疾患が関節リウマチである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ｃ−ｆｍｓキナーゼにより媒介される前記疾患がホジキンリンパ腫である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式（Ｉ−Ｍ２）：
【化８】
0006384022.tif 000087
の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは製薬上許容される塩を調製するためのプロセスであって、該プロセスが
【化９】
0006384022.tif 000088
ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを、有機溶媒中、約０℃〜約１２０℃の温度範囲で、脱シリル化試薬と反応させ、ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを得る工程と、
【化１０】
0006384022.tif 000089
ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートと酸又は塩基とを反応させ、対応する式（Ｉ−Ｍ２）の化合物を得る工程と、
を含む、プロセス。
【請求項１６】
式（Ｉ−Ｍ７）：
【化１１】
0006384022.tif 000090
の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは製薬上許容される塩を調製するためのプロセスであって、該プロセスが
【化１２】
0006384022.tif 000091
ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを、有機溶媒中、約−８０℃〜約５０℃の温度範囲で、還元剤と反応させ、４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを得る工程と、
【化１３】
0006384022.tif 000092
４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを、有機溶媒中、約０℃〜約１１０℃の温度範囲で、脱シリル化試薬と反応させ、対応する式（Ｉ−Ｍ７）の化合物を得る工程と、
を含む、プロセス。
【請求項１７】
治療を必要とする被験者において（ａ）骨粗鬆症、（ｂ）ページェット病、（ｃ）関節リウマチ、（ｄ）その他の形態の炎症性関節炎、（ｅ）変形性関節症、（ｆ）プロテーゼ不全、（ｇ）溶骨性肉腫、（ｈ）骨髄腫、（ｉ）ホジキンリンパ腫、（ｊ）骨への腫瘍転移、（ｋ）卵巣癌、（ｌ）子宮癌、（ｍ）乳癌、（ｎ）前立腺癌、（ｏ）肺癌、（ｐ）大腸癌、（ｑ）胃癌、（ｒ）有毛細胞性白血病；（ｓ）卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、もしくは有毛細胞性白血病からの転移；（ｔ）糸球体腎炎、（ｕ）炎症性腸疾患、（ｖ）サルコイドーシス、（ｗ）うっ血性閉塞性肺疾患、（ｘ）特発性肺線維症、（ｙ）ぜんそく、（ｚ）膵炎、（ａａ）ＨＩＶ感染、（ａｂ）乾癬、（ａｃ）糖尿病、（ａｄ）腫瘍関連の脈管形成、（ａｅ）加齢黄斑変性、（ａｆ）糖尿病性網膜症、（ａｇ）再狭窄、（ａｈ）統合失調症、（ａｉ）アルツハイマー性痴呆、（ａｊ）疼痛、（ａｋ）腫瘍転移もしくは変形性関節症による骨痛、（ａｌ）内臓痛、（ａｍ）炎症性疼痛、（ａｎ）神経障害性疼痛；（ａｏ）自己免疫疾患、（ａｐ）全身性紅斑性狼瘡、（ａｑ）関節リウマチ、（ａｒ）その他の形態の炎症性関節炎、（ａｓ）乾癬、（ａｔ）シェーグレン症候群、（ａｕ）多発性硬化症、又は（ａｖ）ブドウ膜炎を治療するための薬剤の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
式（Ｉ−Ｍ２−２Ｒ，４Ｓ）の化合物：
【化１６】
0006384022.tif 000093
及び式（Ｉ−Ｍ２−２Ｓ，４Ｒ）の化合物：
【化１７】
0006384022.tif 000094
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉ−Ｍ７−２Ｒ，４Ｓ）の化合物：
【化１８】
0006384022.tif 000095
及び式（Ｉ−Ｍ７−２Ｓ，４Ｒ）の化合物：
【化１９】
0006384022.tif 000096
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、請求項２０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１３年３月１５日出願の米国仮出願第６１／７９１，００７号の利益を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、置換ピリジン誘導体、該誘導体を含む医薬組成物、及び、ｃ−ｆｍｓキナーゼにより調整される疾患の治療における該誘導体の使用を目的とする。本発明は更に、該置換ピリジン誘導体の調製プロセスを目的とする。
【背景技術】
【０００３】
Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．らは、２００９年４月２３日に発行された米国特許出願公開公報第２００９／０１０５２９６  Ａ１号において、次の構造式のｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤：
【０００４】
【化１】
0006384022.tif 000002
【０００５】
その製薬上許容される塩、及びそれらの調製プロセスについて開示している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化２】
0006384022.tif 000003
の化合物であって、式中、Ｒ１は、−ＣＨ２−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される、化合物；並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、及びこれらの製薬上許容される塩を目的とする。
【０００８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ２）の化合物：
【０００９】
【化３】
0006384022.tif 000004
【００１０】
（別名４−（５−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸）、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、及びこれらの製薬上許容される塩を目的とする。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｍ７）の化合物：
【００１２】
【化４】
0006384022.tif 000005
【００１３】
（別名４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、及びこれらの製薬上許容される塩を目的とする。
【００１４】
付加的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物（すなわち式（Ｉ−Ｍ２）の化合物及び式（Ｉ−Ｍ７）の化合物）は単離された形態で存在する。付加的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物（すなわち式（Ｉ−Ｍ２）の化合物及び式（Ｉ−Ｍ７）の化合物）は実質的に純粋な形態で存在する。付加的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物（すなわち式（Ｉ−Ｍ２）の化合物及び式（Ｉ−Ｍ７）の化合物）は、単離されかつ実質的に純粋な形態で存在する。
【００１５】
本発明は更に、本明細書で詳述する式（Ｉ）のＤ４重水素化化合物を目的とする。一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ２）のＤ４重水素化化合物を目的とする。別の一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ７）のＤ４重水素化化合物を目的とする。
【００１６】
本発明は更に、本明細書で詳述する式（Ｐ）のＤ４重水素化化合物を目的とする。
【００１７】
本発明は更に、本明細書で詳述する式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスを目的とする。本発明は更に、本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製された生成物を目的とする。
【００１８】
本発明の実例は、製薬上許容される担体及び式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。本発明の実例は、式（Ｉ）の化合物と、製薬上許容される担体とを混合することにより作製される医薬組成物である。本発明の実例は、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容される担体とを混合する工程を含む、医薬組成物を製造するプロセスである。
【００１９】
本発明を具現化するのは、ｃ−ｆｍｓキナーゼによって調整される疾患（骨粗鬆症、ページェット病、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ不全、溶骨性肉腫、骨髄腫、ホジキンリンパ腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、有毛細胞性白血病；卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、又は有毛細胞性白血病からの転移；糸球体腎炎、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、ぜんそく、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の脈管形成、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症、アルツハイマー性痴呆；疼痛、腫瘍転移もしくは変形性関節症による骨痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛；自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症、及びブドウ膜炎；好ましくは関節リウマチからなる群から選択される）の治療方法であり、この方法は、本明細書に記述されるように、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量、又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を、これを必要とする被験者に投与する工程を含む。
【００２０】
別の一実施形態において、本発明は、骨粗鬆症、ページェット病、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ不全、溶骨性肉腫、骨髄腫、ホジキンリンパ腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、有毛細胞性白血病；卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、又は有毛細胞性白血病からの転移；糸球体腎炎、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、ぜんそく、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の脈管形成、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症、アルツハイマー性痴呆；疼痛、腫瘍転移もしくは変形性関節症による骨痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛；自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症、及びブドウ膜炎からなる群から選択される疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物を目的とする。好ましくは、このｃ−ｆｍｓキナーゼにより調整される疾患は、関節リウマチである。
【００２１】
本発明の別の一実施例は、治療を必要とする被験者において（ａ）骨粗鬆症、（ｂ）ページェット病、（ｃ）関節リウマチ、（ｄ）その他の形態の炎症性関節炎、（ｅ）変形性関節症、（ｆ）プロテーゼ不全、（ｇ）溶骨性肉腫、（ｈ）骨髄腫、（ｉ）ホジキンリンパ腫、（ｊ）骨への腫瘍転移、（ｋ）卵巣癌、（ｌ）子宮癌、（ｍ）乳癌、（ｎ）前立腺癌、（ｏ）肺癌、（ｐ）大腸癌、（ｑ）胃癌、（ｒ）有毛細胞性白血病；（ｓ）卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、又は有毛細胞性白血病からの転移；（ｔ）糸球体腎炎、（ｕ）炎症性腸疾患、（ｖ）サルコイドーシス、（ｗ）うっ血性閉塞性肺疾患、（ｘ）特発性肺線維症、（ｙ）ぜんそく、（ｚ）膵炎、（ａａ）ＨＩＶ感染、（ａｂ）乾癬、（ａｃ）糖尿病、（ａｄ）腫瘍関連の脈管形成、（ａｅ）加齢黄斑変性、（ａｆ）糖尿病性網膜症、（ａｇ）再狭窄、（ａｈ）統合失調症、（ａｉ）アルツハイマー性痴呆；（ａｊ）疼痛、（ａｋ）腫瘍転移もしくは変形性関節症による骨痛、（ａｌ）内臓痛、（ａｍ）炎症性疼痛、（ａｎ）神経障害性疼痛；（ａｏ）自己免疫疾患、（ａｐ）全身性紅斑性狼瘡、（ａｑ）関節リウマチ、（ａｒ）その他の形態の炎症性関節炎、（ａｓ）乾癬、（ａｔ）シェーグレン症候群、（ａｕ）多発性硬化症、及び（ａｖ）ブドウ膜炎を治療するための薬剤の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００２２】
別の一実施例において、本発明は、治療を必要とする被験者において、ｃ−ｆｍｓキナーゼにより調整される疾患（骨粗鬆症、ページェット病、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ不全、溶骨性肉腫、骨髄腫、ホジキンリンパ腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、有毛細胞性白血病；卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、又は有毛細胞性白血病からの転移；糸球体腎炎、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、ぜんそく、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の脈管形成、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症、アルツハイマー性痴呆；疼痛、腫瘍転移もしくは変形性関節症による骨痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛；自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症、及びブドウ膜炎からなる群から選択される）を治療するための方法に使用するための、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２３】
別の一実施形態において、本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼにより調整される疾患（骨粗鬆症、ページェット病、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ不全、溶骨性肉腫、骨髄腫、ホジキンリンパ腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、有毛細胞性白血病；卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、又は有毛細胞性白血病からの転移；糸球体腎炎、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、ぜんそく、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の脈管形成、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症、アルツハイマー性痴呆；疼痛、腫瘍転移もしくは変形性関節症による骨痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛；自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症、及びブドウ膜炎からなる群から選択される）の治療のための、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、式（Ｉ）：
【００２５】
【化５】
0006384022.tif 000006
の化合物であって、式中、Ｒ１は本明細書に定義される、化合物；並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、及びこれらの製薬上許容される塩を目的とし、これらは、以下の式（Ｐ）の化合物の活性代謝物として有用であり、
【００２６】
【化６】
0006384022.tif 000007
【００２７】
式（Ｐ）の化合物は、別名４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドである（Ｉｌｌｉｇ、Ｃ．らによる米国特許出願公開第ＵＳ２００９／０１０５２９６  Ａ１号（２００９年４月２３日公開）に開示されている）。
【００２８】
式（Ｐ）の化合物は、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤として、より具体的にはｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤として有用である。Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．らの米国特許出願公開第ＵＳ２００９／０１０５２９６  Ａ１号に開示されているように、式（Ｐ）のｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤は、骨粗鬆症、ページェット病、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ不全、溶骨性肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、有毛細胞性白血病；卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、又は有毛細胞性白血病からの転移；糸球体腎炎、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、ぜんそく、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の脈管形成、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症、アルツハイマー性痴呆；疼痛、腫瘍転移もしくは変形性関節症による骨痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛；自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症、及びブドウ膜炎を含むがこれらに限定されない疾患の治療に有用である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物（すなわち式（Ｉ−Ｍ２）の化合物及び式（Ｉ−Ｍ７）の化合物）は、式（Ｐ）の化合物の活性代謝物である。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｐ）の化合物の複数の漸増投与でのファースト・イン・ヒューマン臨床試験中に採取されたヒト血漿サンプルのＬＣ−ＭＳ分析から最初に同定された。
【００３０】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−ＯＨである。本発明の別の一実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。
【００３１】
当業者には、式（Ｉ）の化合物が２つの立体中心を含むことが理解されよう。これらの結合は下記の構造式において「＊」で示されている。
【００３２】
【化７】
0006384022.tif 000008
【００３３】
本発明は、個別の単離された及び／又は実質的に純粋なエナンチオマー及び／又はジアステレオマー、並びにラセミ化合物、並びにこれらエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を含む。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の立体異性体（式（Ｉ）の化合物の任意のＤ４重水素化立体異性体を含む）のジアステレオマー過剰率は、約８０％以上、好ましくは約９０％以上、より好ましくは約９５％以上、より好ましくは約９８％以上、より好ましくは約９９％以上である。
【００３４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ２−２Ｒ，４Ｒ）の単離された又は実質的に純粋な化合物を目的とする。
【００３５】
【化８】
0006384022.tif 000009
【００３６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ２−２Ｒ，４Ｓ）の単離された又は実質的に純粋な化合物を目的とする。
【００３７】
【化９】
0006384022.tif 000010
【００３８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ２−２Ｓ，４Ｓ）の単離された又は実質的に純粋な化合物を目的とする。
【００３９】
【化１０】
0006384022.tif 000011
【００４０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ２−２Ｓ，４Ｒ）の単離された又は実質的に純粋な化合物を目的とする。
【００４１】
【化１１】
0006384022.tif 000012
【００４２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ２−２Ｒ，４Ｓ）の化合物と式（Ｉ−Ｍ２−２Ｓ，４Ｒ）の化合物のラセミ混合物を目的とする。
【００４３】
別の一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ２−２Ｒ，４Ｓ）の化合物と式（Ｉ−Ｍ２−２Ｓ，４Ｒ）の化合物からなる群から選択される化合物（Ｉ−Ｍ２）の、単離された又は実質的に純粋なジアステレオマーを目的とする。
【００４４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ７−２Ｒ，４Ｒ）の単離された又は実質的に純粋な化合物を目的とする。
【００４５】
【化１２】
0006384022.tif 000013
【００４６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ７−２Ｒ，４Ｓ）の単離された又は実質的に純粋な化合物を目的とする。
【００４７】
【化１３】
0006384022.tif 000014
【００４８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ７−２Ｓ，４Ｓ）の単離された又は実質的に純粋な化合物を目的とする。
【００４９】
【化１４】
0006384022.tif 000015
【００５０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ７−２Ｓ，４Ｒ）の単離された又は実質的に純粋な化合物を目的とする。
【００５１】
【化１５】
0006384022.tif 000016
【００５２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ７−２Ｒ，４Ｓ）の化合物と式（Ｉ−Ｍ７−２Ｓ，４Ｒ）の化合物のラセミ混合物を目的とする。
【００５３】
別の一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ７−２Ｒ，４Ｓ）の化合物と式（Ｉ−Ｍ７−２Ｓ，４Ｒ）の化合物からなる群から選択される化合物（Ｉ−Ｍ７）の、単離された又は実質的に純粋なジアステレオマーを目的とする。
【００５４】
当業者には、式（Ｉ−Ｍ２）の化合物と式（Ｉ−Ｍ７）の化合物の（２Ｒ，４Ｒ）−及び（２Ｓ，４Ｓ）−ジアステレオマーは、立体障害型であり（「シス型」立体配向がより多く存在する）、一方、式（Ｉ−Ｍ２）の化合物と式（Ｉ−Ｍ７）の化合物の（２Ｒ，４Ｓ）−及び（２Ｓ，４Ｒ）−ジアステレオマーは、立体障害が少ない（「トランス型」立体配向がより多く存在する）ことが、理解されよう。
【００５５】
本明細書に記述されるように、式（Ｉ−Ｍ２）の化合物の合成と、式（Ｉ−Ｍ７）の化合物の合成において、立体障害型の（２Ｓ，４Ｓ）−及び（２Ｒ，４Ｒ）−ジアステレオマーは、比較的少ない量で調製されることが理論付けられている。更に、この（２Ｓ，４Ｓ）−及び（２Ｒ，４Ｒ）−ジアステレオマーは、ワークアップ及び／又は精製工程において最終生成混合物から実質的に除去されることが、理論付けられている。
【００５６】
本発明の範囲内で、任意の元素が、特に式（Ｉ）の化合物に関して言及される場合、自然発生であるか合成的に生成されたものであるか、また自然存在比であるか同位体濃縮形態であるかを問わず、その元素のすべての同位体及び核種混合物を含むものとする。例えば、水素への言及は、その範囲に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素、酸素及び／又は窒素への言及は、そのそれぞれの範囲に、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ；１６Ｏ及び１８Ｏ；１４Ｎ及び１５Ｎが含まれる。同位体は、放射性又は非放射性であり得る。式（Ｉ）の放射線標識された化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒからなる群から選択された放射性同位元素を含み得る。好ましくは、放射性同位元素は、３Ｈ、１１Ｃ及び１８Ｆからなる群から選択される。
【００５７】
本発明は更に、式（Ｉ）のＤ４重水素化化合物を目的とする。一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ２）、より具体的には（Ｉ−Ｍ２−Ｄ４ａ）及び（Ｉ−Ｍ２−Ｄ４ｂ）の、Ｄ４重水素化化合物を目的とする。
【００５８】
【化１６】
0006384022.tif 000017
【００５９】
別の一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ７）、より具体的には（Ｉ−Ｍ７−Ｄ４ａ）及び（Ｉ−Ｍ７−Ｄ４ｂ）の、Ｄ４重水素化化合物を目的とする。
【００６０】
【化１７】
0006384022.tif 000018
【００６１】
本発明は更に、式（Ｐ）のＤ４重水素化化合物を目的とする。一実施形態において、本発明は、式（Ｐ）の２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化化合物と２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化化合物の混合物を目的とし、より具体的には、式（Ｐ−Ｄ４ａ）及び（Ｐ−Ｄ４ｂ）の化合物の混合物を目的とする。
【００６２】
【化１８】
0006384022.tif 000019
【００６３】
別の一実施形態において、式（Ｐ−Ｄ４ａ）の化合物と式（Ｐ−Ｄ４ｂ）の化合物は、約１：１のモル比の混合物で存在する。
【００６４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「単離された形態」は、その化合物が、いずれの生物学的環境（例えば、血漿、血液、胃液、尿、脳脊髄液など）からも分離した形態で存在することを意味するものとする。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は単離された形態で存在する。本発明の別の一実施形態において、式（Ｉ−Ｍ２）の化合物は単離された形態で存在する。本発明の別の一実施形態において、式（Ｉ−Ｍ７）の化合物は単離された形態で存在する。
【００６５】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「実質的に純粋な形態」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な形態である。本発明の別の一実施形態において、式（Ｉ−Ｍ２）の化合物は、実質的に純粋な形態である。本発明の別の一実施形態において、式（Ｉ−Ｍ７）の化合物は、実質的に純粋な形態である。
【００６６】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「ＨＰＬＣの測定により実質的に純粋な形態」は、式（Ｉ）の化合物について、ＵＶ  ＨＰＬＣ分析で測定したときの曲線下の算出面積が、約９０％超、好ましくは約９５％超、より好ましくは約９８％超、更により好ましくは約９９％超であることを意味するものとする。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＨＰＬＣの測定により実質的に純粋な形態である。本発明の別の一実施形態において、式（Ｉ−Ｍ２）の化合物は、ＨＰＬＣの測定により実質的に純粋な形態である。本発明の別の一実施形態において、式（Ｉ−Ｍ７）の化合物は、ＨＰＬＣの測定により実質的に純粋な形態である。
【００６７】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「対応する塩形態を実質的に含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、式（Ｉ）の化合物の塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、対応する塩形態を実質的に含まない。本発明の別の一実施形態において、式（Ｉ−Ｍ２）の化合物は、対応する塩形態を実質的に含まない。本発明の別の一実施形態において、式（Ｉ−Ｍ７）の化合物は、対応する塩形態を実質的に含まない。
【００６８】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含されると考えるべきである。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。
【００６９】
別途記載のない限り、立体中心が存在する場合には、立体中心の正確な立体構造が決定されていないため、Ｓ及びＲ表記が自由裁量により割当てられる。同様に、Ｓ及びＲ表記の使用は、指定された結合の絶対的な旋光度を定義することを意図したものではない。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、プロテインチロシンキナーゼ（例えばｃ−ｆｍｓ）の阻害剤であり、これらキナーゼの作用により生じる疾患の予防及び治療に有用である。
【００７１】
特定の実施形態において、本発明は、プロテインチロシンキナーゼを、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量に接触させる工程を含む、プロテインチロシンキナーゼの阻害方法を目的とする。好ましいチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。
【００７２】
本発明の様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物により阻害されるプロテインチロシンキナーゼは、哺乳動物又はインビトロの細胞中にある。哺乳動物（ヒトを含む）の場合、好ましくは、製薬上許容される形態の式（Ｉ）の化合物の治療的有効量が投与される。
【００７３】
本発明は更に、哺乳動物（ヒトを含む）における癌を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物を含む製薬上許容される組成物の、治療的有効量を投与する工程を含む。代表的な癌には、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、及び有毛細胞性白血病が挙げられるがこれらに限定されない。本発明は更に、骨髄線維症を含む特定の前癌病変を治療する方法を提供する。本発明の別の一実施形態において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量が、化学療法薬の有効量と併用して投与される。
【００７４】
本発明は更に、ホジキンリンパ腫、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、及び有毛細胞性白血病を含むがこれらに限定されない癌から生じる転移の治療及び／又は予防の方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物を含む製薬上許容される組成物の、治療的有効量を投与する工程を含む。
【００７５】
本発明は更に、骨粗鬆症、ページェット病、及び、骨吸収が罹病を媒介するその他の疾患（関節リウマチ及びその他の形態の炎症性関節炎を含む）、変形性関節症、プロテーゼ不全、溶骨性肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移（乳癌、前立腺癌、及び大腸癌を含むがこれらに限定されない癌にしばしば起こる）を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物を含む製薬上許容される組成物の、治療的有効量を投与する工程を含む。
【００７６】
本発明は更に、疼痛、特に腫瘍転移又は変形性関節症により生じる骨痛、並びに内臓痛、炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物を含む製薬上許容される組成物の、治療的有効量を投与する工程を含む。
【００７７】
本発明は更に、哺乳動物（ヒトを含む）における心臓血管、炎症性、及び自己免疫疾患を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物を含む製薬上許容される組成物の、治療的有効量を投与する工程を含む。炎症性要素を伴う疾患の例としては、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、プロテーゼ不全、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、ぜんそく、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の脈管形成、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症、又はアルツハイマー性痴呆が挙げられる。式（Ｉ）の化合物で効果的に治療され得る他の疾患には、アテローム性動脈硬化症及び心臓肥大症が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７８】
本発明は更に、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症、又はブドウ膜炎などの自己免疫疾患を治療する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物を含む製薬上許容される組成物の、治療的有効量を投与する工程を含む。
【００７９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「処置する」、「処置」などの用語は、疾患、病状、又は障害の治療を目的とする、被験者又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、また、症状もしくは合併症の発現の予防、症状もしくは合併症の緩和、又は疾患、病状、もしくは障害の排除のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。
【００８０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ以上の病状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の病状の重篤度の低下、（ｃ）更なる病状の発現の遅延もしくは回避、及び／又は（ｄ）疾患もしくは病状の発生の遅延もしくは回避、を含むものとする。
【００８１】
本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする被験者（すなわち、予防を必要とする被験者）が、予防されるべき障害、疾患、もしくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの被験者又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）をも含むことを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする被験者は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患、又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって見なされている被験者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査などを含めた、被験者の医療履歴の結果として、被験者は障害、疾患又は病状の発生のリスクがあると（またそれゆえ、予防又は予防的処置の必要があると）見なされる場合がある。
【００８２】
用語「被験者」は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、被験者は、処置及び／又は予防するべき疾病又は疾患の少なくとも１つの症状を経験及び／又は示している。
【００８３】
本明細書で使用するとき、用語「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む、組織系、動物、又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００８４】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでいる生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００８５】
当業者は、特に指示がない限り、反応工程は、適切な条件下で、既知の方法に従って行われ、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、本発明の反応段階を様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができる場合、この反応段階はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができるものと更に認識するであろう。
【００８６】
当業者は、本明細書に記載された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒など）がプロセスの１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一でも、又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、プロセスの２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。
【００８７】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載するすべての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【００８８】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書において定量的表現の一部は、約Ｘの量〜約Ｙの量の範囲として記載される。範囲が記載されていようといまいと、範囲は、記載された上限及び下限に限定されるものではなく、約Ｘの量〜約Ｙの量の全範囲、又はその中の任意の範囲を含むと理解される。
【００８９】
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【００９０】
【表１】
0006384022.tif 000020
【００９１】
一般的な合成スキーム
式（Ｉ）の化合物は、共通する中間体、ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートから調製することができ、これは、下記スキーム１の記述に従って調製することができる。
【００９２】
【化１９】
0006384022.tif 000021
【００９３】
したがって、既知の化合物、又は既知の方法から調製される化合物であるｎ−ブチル２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボキシラートを、既知の化合物であるエタン−１，２−ジオールと反応させる。この反応は、ＰＰＴＳ、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファー−１０−スルホン酸、及び同様物などの好適に選択された酸の存在下、トルエン、キシレン、ベンゼン、及び同様物などの好適に選択された溶媒中で行われ、ｎ−ブチル９，９−ジメチル−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デス−６−エン−７−カルボキシラートを得る。
【００９４】
このｎ−ブチル９，９−ジメチル−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デス−６−エン−７−カルボキシラートを、Ｈ２（気体）と反応させる。この反応は、Ｐｄ／Ｃ、及び同様物などの好適に選択された触媒の存在下、酢酸エチル、ＴＨＦ、ヘキサン、及び同様物などの好適に選択された溶媒中で行われ、ｎ−ブチル９，９−ジメチル−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラートを得る。
【００９５】
このｎ−ブチル９，９−ジメチル−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラートを、既知の化合物ＣＨ３Ｉと反応させる。この反応は、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、及び同様物などの好適に選択された塩基の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、及び同様物などの好適に選択された溶媒中、約−７８℃の温度で行われ、ｎ−ブチル７，９，９−トリメチル−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラートを得る。
【００９６】
このｎ−ブチル７，９，９−トリメチル−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラートを、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ３ＰＯ４、及び同様物などの好適に選択された酸と反応させる。この反応は、アセトン、２−ブタノン、シクロペンタノン、及び同様物などの好適に選択された試薬及び有機溶媒中で行われ、ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを得る。
【００９７】
このｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを、ＰｈＮ（Ｔｆ）２、Ｔｆ２Ｏ、及び同様物などの好適に選択されたトリフラート源と反応させる。この反応は、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、及び同様物などの好適に選択された塩基で処理され、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、及び同様物などの好適に選択された有機溶媒中、約−７８℃の温度で行われ、ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートと、ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートとの混合物を得る。
【００９８】
このｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートとｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートとの混合物を、既知の化合物であるビス（ピナコラト）ジボロンと反応させる。この反応は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、及び同様物などの好適に選択されたパラジウムカップリング試薬の存在下、及びＫＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、及び同様物などの好適に選択された無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、及び同様物などの好適に選択された有機溶媒中、約１５℃〜約１２０℃（例えば、約１００℃）の温度範囲で行われ、ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートと、ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートとの混合物を得る。
【００９９】
このｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートと、ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートとの混合物を、既知の化合物である２−ブロモ−５−ニトロピリジンと反応させる。この反応は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐａ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、及び同様物などの好適に選択されたパラジウムカップリング試薬の存在下、及びＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、及び同様物などの好適に選択された無機塩基の存在下、例えばＤＭＥ、エタノール及び水などの好適に選択された有機溶媒中又は有機溶媒混合物中、約１５℃〜約１２０℃（例えば約１２０℃）の温度範囲で、マイクロ波により加熱して行われ、ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートと、ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートとの混合物を得る。
【０１００】
このｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートとｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートとの混合物を、Ｈ２（気体）と反応させる。この反応は、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ２、及び同様物などの好適に選択された触媒又は触媒の混合物の存在下、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、及び同様物などの好適に選択された有機溶媒中出行われ、ｎ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを得る。
【０１０１】
このｎ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを、ＮＢＳ、Ｂｒ２、ＢｒＣｌ、及び同様物などの好適に選択された臭素源と反応させる。この反応はアセトニトリル、ＤＣＭ、ＤＭＦ、及び同様物などの好適に選択された有機溶媒中、約−５℃〜約６０℃（例えば約０℃）の温度範囲で行われ、ｎ−ブチル４−（５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを得る。
【０１０２】
当業者には、反応の完了時に（例えば、クロマトグラフィー分析により出発原料の消費が示されたとき）、残りの臭素化剤は好ましくは、チオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液で反応を止めることが理解されよう。
【０１０３】
このｎ−ブチル４−（５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを、既知の化合物である２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと反応させる。これは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、及び同様物などの好適に選択されたカップリング試薬の存在下、及びＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、及び同様物などの好適に選択された無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン及び水、ＴＨＦ、ＤＭＥ、及び同様物などの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で行われ、ｎ−ブチル４−（５−アミノ−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを得る。
【０１０４】
このｎ−ブチル４−（５−アミノ−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを、既知の化合物であるカリウム４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラートと反応させる。この反応は、ＰｙＢｒｏｐ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、及び同様物などの好適に選択されたカップリング試薬の存在下、及びＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、及び同様物などの好適に選択された有機塩基の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、及び同様物などの好適に選択された有機溶媒中で行われ、ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを得る。
【０１０５】
式（Ｉ−Ｍ２）の化合物は、下記スキーム２に詳しく述べられているように調製することができる。
【０１０６】
【化２０】
0006384022.tif 000022
【０１０７】
したがって、例えば上記のスキーム１で調製されたｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを、ＴＢＡＦ、ＫＦ、ピリジニウムフッ化水素、及び同様物などの好適に選択された脱シリル化試薬と反応させて、ＳＥＭ保護基を除去する。この反応は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、及び同様物などの好適に選択された有機溶媒中、約０℃〜約１２０℃（例えば約６０〜６５℃）の温度範囲で、マイクロ波により加熱して行われ、ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを得る。
【０１０８】
このｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、及び同様物などの好適に選択された酸又は塩基と反応させる。この反応は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及び同様物などの好適に選択された溶媒中で行われ、４−（５−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、又は対応する酸性塩もしくは塩基性塩を得る。
【０１０９】
当業者には、任意の単離及び／又は精製ワークアップのｐＨ条件に応じて、式（Ｉ−Ｍ２）の化合物が中性形態で単離されるか、あるいは対応する塩基性（例えばＬｉ＋又はＮａ＋又はＫ＋）塩形態、あるいは対応する酸性（例えばプロトン化）塩形態として単離されることが、理解されよう。
【０１１０】
式（Ｉ−Ｍ７）の化合物は、下記スキーム３に詳しく述べられているように調製することができる。
【０１１１】
【化２１】
0006384022.tif 000023
【０１１２】
したがって、例えば上記のスキーム１で調製されたｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを、ＤＩＢＡＬ、ＬｉＢＨ４、及び同様物などの好適に選択された還元剤と反応させる。この反応は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、及び同様物などの好適に選択された有機溶媒中、約−８０℃〜約５０℃（例えば約−３０〜−４０℃）の温度範囲で行われ、４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを得る。
【０１１３】
この４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを、ＴＢＡＦ、ＫＦ、ピリジニウムフッ化水素、及び同様物などの好適に選択された脱シリル化試薬と反応させる。この反応は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、及び同様物などの好適に選択された有機溶媒中、約０℃〜約１１０℃（例えば約６０〜６５℃）の温度範囲で、マイクロ波により加熱して行われ、式（Ｉ−Ｍ７）の化合物である４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを得る。
【０１１４】
一実施形態において、本発明は、Ｄ４重水素化された式（Ｉ）の化合物、より具体的には、Ｄ４重水素化された式（Ｉ−Ｍ２）の化合物及びＤ４重水素化された式（Ｉ−Ｍ７）の化合物を目的とする。
【０１１５】
別の一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ２）の化合物の２つのＤ４重水素化された位置異性体（又は同位体異性体）の混合物を目的とし、より具体的には、式（Ｉ−Ｍ２−Ｄ４ａ）と（Ｉ−Ｍ２−Ｄ４ｂ）の化合物の混合物を目的とする。
【０１１６】
【化２２】
0006384022.tif 000024
【０１１７】
別の一実施形態において、式（Ｉ−Ｍ２−Ｄ４ａ）の化合物と式（Ｉ−Ｍ２−Ｄ４ｂ）の化合物は、約１：１のモル比の混合物で存在する。
【０１１８】
別の一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｍ７）の化合物の２つのＤ４重水素化された位置異性体（又は同位体異性体）の混合物を目的とし、より具体的には、式（Ｉ−Ｍ７−Ｄ４ａ）と（Ｉ−Ｍ７−Ｄ４ｂ）の化合物の混合物を目的とする。
【０１１９】
【化２３】
0006384022.tif 000025
【０１２０】
別の一実施形態において、式（Ｉ−Ｍ７−Ｄ４ａ）の化合物と式（Ｉ−Ｍ７−Ｄ４ｂ）の化合物は、約１：１のモル比の混合物で存在する。
【０１２１】
式（Ｉ−Ｍ２−Ｄ４ａ）、（Ｉ−Ｍ２−Ｄ４ｂ）、（Ｉ−Ｍ７−Ｄ４ａ）及び（Ｉ−Ｍ７−Ｄ４ｂ）のＤ４重水素化化合物は、上記スキーム１〜３の記述に従って調製することができ、ただし、２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの混合物を、対応する（非重水素化）２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン化合物の代わりに使用し、記述に従って反応させる。
【０１２２】
（同位体異性体）２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの混合物は、例えば、下記のスキーム４の記述に従って調製できる。
【０１２３】
【化２４】
0006384022.tif 000026
【０１２４】
したがって、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である４，４−ジメチルシクロへクス−２−エンオンを、Ｄ２（気体）と反応させることによって重水素化する。この反応は、Ｐｄ／Ｃ、及び同様物などの好適に選択された触媒の存在下、重水素化メタノール、及び同様物などの好適に選択された溶媒中で行われ、対応する（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジ−重水素化−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを得る。
【０１２５】
この２，３−ジ−重水素化−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを更に、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）と反応させる。この反応は、Ｋ２ＣＯ３などの好適に選択された無機塩基の存在下、Ｄ２Ｏ（重水素化水）中で行われ、対応する２，２’，３’，６’，６’−ペンタ−重水素化−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを得る。
【０１２６】
この２，２’，３’，６’，６’−ペンタ−重水素化−４，４−ジメチルシクロヘキサノンを、ＰｈＮ（Ｔｆ）２、及び同様物などの好適に選択されたトリフラート源と反応させてトリフラート化する。この反応は、ＬＤＡ、及び同様物などの好適に選択された塩基で処理し、ＴＨＦ、及び同様物などの好適に選択された溶媒中で行われ、対応する２’，３’，６’，６’−テトラ−重水素化−４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート及び２’，５’，６’，６’−テトラ−重水素化−４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの混合物を得る。
【０１２７】
この２’，３’，６’，６’−テトラ−重水素化−４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート及び２’，５’，６’，６’−テトラ−重水素化−４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの混合物を、既知の化合物であるビス（ピナコラート）ジボロンと反応させる。この反応は、Ｐｄ、及び同様物などの好適に選択された触媒の存在下、１，４−ジオキサン、及び同様物などの好適に選択された溶媒中で行われ、対応する２’，３’，６’，６’−テトラ−重水素化−２−（−４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び対応する２’，５’，６’，６’−テトラ−重水素化−２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの混合物を得る。
【０１２８】
この２’，３’，６’，６’−テトラ−重水素化−２−（−４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び２’，５’，６’，６’−テトラ−重水素化−２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの混合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物であるｎ−ブチル４−（５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートと反応させる。この反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２Ｃｌ２、及び同様物などの好適に選択されたカップリング試薬の存在下、及びＮａ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、Ｃｓ２ＣＯ３、及び同様物などの好適に選択された無機塩基の存在下、１，４−ジオキサンと水の混合物、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、及び同様物などの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で行われ、対応する２’，３’，６’，６’−テトラ−重水素化−ｎ−ブチル４−（５−アミノ−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート及び対応する２’，５’，６’，６’−テトラ−重水素化−ｎ−ブチル４−（５−アミノ−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートの混合物を得る。
【０１２９】
当業者には、スキーム１において、２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの混合物を、対応する（非重水素化）２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに用い、記述に従ってカリウム４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラートと反応させて、２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートの混合物が得られることが理解されよう。
【０１３０】
この２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートの混合物を、上記スキーム２において、対応する（非重水素化）ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートの代わりに用い、記述に従って反応させて、式（Ｉ−Ｍ２−Ｄ４ａ）の化合物及び式（Ｉ−Ｍ２−Ｄ４ｂ）の化合物の混合物を得る。
【０１３１】
別の方法として、２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートの混合物を、上記スキーム３において、対応する（非重水素化）ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートの代わりに用い、記述に従って反応させて、式（Ｉ−Ｍ７−Ｄ４ａ）の化合物及び式（Ｉ−Ｍ７−Ｄ４ｂ）の化合物の混合物を得る。
【０１３２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｐ）の２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’，−［Ｄ４］重水素化化合物の混合物を目的とし、これらは本明細書においてそれぞれ、式（Ｐ−Ｄ４ａ）の化合物及び式（Ｐ−Ｄ４ｂ）の化合物と呼ばれる。
【０１３３】
式（Ｐ−Ｄ４ａ）の化合物及び式（Ｐ−Ｄ４ｂ）の化合物は、下記のスキーム５に従って調製することができる。
【０１３４】
【化２５】
0006384022.tif 000027
【０１３５】
したがって、２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの混合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である２−ブロモ−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミンと反応させる。この反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２Ｃｌ２、及び同様物などの好適に選択されたカップリング試薬の存在下、及びＮａ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、Ｃｓ２ＣＯ３、及び同様物などの好適に選択された無機塩基の存在下で、１，４−ジオキサンと水の混合物、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、及び同様物などの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で行われ、対応する２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミンの混合物を得る。
【０１３６】
この２、２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−アミン（ａｍｉ）の混合物を、既知の化合物であるカリウム４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラートと反応させる。この反応は、ＰｙＢｒｏｐ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、及び同様物などの好適に選択されたカップリング試薬の存在下、及びＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、及び同様物などの好適に選択された有機塩基の存在下で、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、及び同様物などの好適に選択された有機溶媒中で行われ、対応する２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの混合物を得る。
【０１３７】
この２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの混合物を、ＴＢＡＦ、ＫＦ、ピリジニウムフッ化水素、及び同様物などの好適に選択された脱シリル化試薬と反応させて、ＳＥＭ保護基を除去する。この反応は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、及び同様物などの好適に選択された有機溶媒中、約０℃〜約１２０℃（例えば約６０〜６５℃）の温度範囲で、マイクロ波により加熱して行われ、２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの混合物を得る。
【０１３８】
この２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの混合物を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、及び同様物などの好適に選択された酸又は塩基と反応させる。この反応は、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及び同様物などの好適に選択された溶媒中で行われ、対応する２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの混合物を得る。
【０１３９】
医薬組成物
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬上許容される塩」を指す。しかし他の塩も本発明の化合物又はそれらの製薬上許容される塩の調製に有用である場合がある。化合物の適切な製薬上許容される塩には酸付加塩が挙げられ、これは例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酢酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸のような製薬上許容される酸の溶液と混合することにより形成することができる。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、その適切な製薬上許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を含むことができる。したがって、代表的な、製薬上許容される塩には以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル化物、トリエチオジド及び吉草酸塩。
【０１４０】
製薬上許容される塩の調製に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸。
【０１４１】
製薬上許容される塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基。
【０１４２】
本発明は、製薬上許容される担体を有する、本明細書の記述に従い調製される式（Ｉ）の化合物の１つ以上を含有する医薬的組成物を更に含んでなる。有効成分として本明細書に記載する本発明の化合物の１つ以上の化合物を含有する医薬組成物は、化合物（１つ又は複数）を従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合することにより調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとってよい。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固体経口製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与剤では、担体は通常、滅菌水からなり、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注入用の縣濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤と共に用いて製造してもよい。
【０１４３】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として本発明の１つ以上の化合物を、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合するが、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば経口もしくは筋肉内のような非経口により、多種多様な形態をとることができる。組成物を経口剤形態に調製する際、任意の通常の製薬媒体を用いることができる。したがって、例えば、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤として、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤等が挙げられ、粉末、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤として、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投薬量単位形であり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。所望により、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてよい。非経口のための担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性を助けるなどの目的のため又は保存のために他の成分を含んでもよい。注入用の縣濁液も製造することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤等を使用することができる。本明細書の医薬組成物は、投与量単位当たり、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末、注射液、茶さじ一杯等当たり、上述した有効投薬量を送達するのに必要な有効成分の量を含有する。本明細書の医薬的組成物は、投薬量単位（例えば錠、カプセル、粉末、注射、坐剤、茶さじなど）当たり約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ又はこの中の任意の量もしくは範囲を含有し、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量もしくは範囲、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量もしくは範囲、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量もしくは範囲、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量もしくは範囲の投薬量で与えてよい。しかしながら、この投薬量は、被験体の要件、処置される症状の重篤度、及び使用される化合物に応じて変わり得るものである。連日投与又は周期後投与のいずれかを用いることができる。
【０１４４】
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与、又は吸入もしくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末、顆粒、無菌非経口溶液もしくは懸濁液、定量エアゾルもしくは液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬などの形態の単位剤である。あるいは組成物は、週に１回もしくは月に１回の投与に適当な形態で与えることができ、例えば、デカン酸塩のような、活性化合物の不溶性の塩を、筋肉内注射用のデボー製剤を提供するために適応させることができる。錠剤のような固体組成物の調製に関しては、主要有効成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及びその他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物の均質混合物又はその製薬上許容される塩を含有する固体の事前処方組成物を形成する。これらの事前処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような同等に有効な投与形態に容易に細分することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ（又はその中の任意の量もしくは範囲）の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位剤形に再分割される。新規組成物の錠剤又は丸剤は、持続性作用の利点を与える投与形態を提供するためにコーティングするか又はそれ以外の方法で配合することができる。例えば、錠剤もしくは丸剤は、内殻投与成分及び外殻投与成分（outer dosage component）を含むことができ、後者は前者を包む形態である。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗し、かつその内核成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる、腸溶性の層により分離することができる。様々な物質をそのような腸溶性の層又はコーティングに用いることができ、そのような材料は、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と共に多数のポリマー酸を含む。
【０１４５】
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形態としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性縣濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１４６】
本発明に記載されるｃ−ＦＭＳキナーゼ調整疾患の治療方法は、本明細書に定義される化合物のいずれか、及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物を使用しても実施され得る。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの又はこの中の任意の量もしくは範囲の化合物、好ましくは約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇの又はこの中の任意の量もしくは範囲の化合物を含有してよく、選択される投与様式に好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要及び不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び粉末のような固体形態、並びに溶液、シロップ、エリキシル剤、及び懸濁剤のような液体形態が挙げられる。非経口投与用に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルション及び縣濁液が挙げられる。
【０１４７】
有利には、本発明の化合物は１日に１回の用量で投与することができ、又は１日の全投薬用量を１日当たり２、３、又は４回の用量に分割して投与してもよい。更に、本発明の化合物は、当業者に周知の、適切な鼻腔用ビヒクルの局所的使用を介する鼻腔内投与形態で、又は経皮的な皮膚パッチを介して、投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するためには、投薬量管理は、もちろん、投薬計画を通して断続的というよりむしろ連続的である。
【０１４８】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与には、活性薬剤成分をエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。更に、望ましい又は必要な場合には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に取り入れてもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントのような天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
液体は、合成及び天然のガム（例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなど）などの適当に香味付けされた懸濁剤もしくは分散剤として形成する。非経口投与のためには、滅菌縣濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１５０】
本発明の医薬組成物を調製するには、有効成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、医薬担体と共に均質に混合するが、担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。製薬上許容される好適な担体は、当技術分野で周知である。これらの製薬上許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）及び英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）により出版されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
【０１５１】
医薬組成物を調剤する方法は、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ、第１〜３巻（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、第１〜２巻（Ａｖｉｓら編）、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１〜２巻（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編）（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．発行）などの数多くの出版物に記載されている。
【０１５２】
本発明の化合物は、ｃ−ＦＭＳキナーゼによって調整される疾患の治療が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、及び当該技術分野において確立された投薬計画に従って投与することができる。
【０１５３】
生成物の１日用量は、ヒト成人につき１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ又はこの中の任意の量もしくは範囲にわたって、幅広い範囲で変動し得る。経口投与用に、組成物は、処置されるべき患者への用量の対症的調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００及び１，０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤形態で好ましく提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の量もしくは範囲の用量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量もしくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．５〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量もしくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約１．０〜約７．５ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量もしくは範囲である。化合物は、１日あたり１〜４回の投薬計画で投与されてもよい。
【０１５４】
投与する最適用量は、当業者により容易に決定することが可能であり、使用される特定の化合物、投与方法、調製物の強度、投与方法、及び疾患の進行状態によって変化しうる。更に、患者の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、処置する具体的な患者と関連する因子が、投薬量を調整する必要性をもたらす。
【０１５５】
当業者は、適切で既知の一般的に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロ試験の両方で、上記疾患を処置又は予防するための試験化合物の性能が予測されることを認識するであろう。
【０１５６】
当業者は更に、健康な受診者及び／又は所与の障害に罹患している患者を対象としたファースト・イン・ヒューマン試験、用量範囲及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従い実施できることを認識するであろう。
【０１５７】
合成実施例
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属する「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的としたものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【０１５８】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、泡状体、ゴム、及びシロップなどを含み得ることを認識するであろう。
【実施例】
【０１５９】
実施例１：（式（Ｉ−Ｍ７）の化合物）
４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの調製
【０１６０】
【化２６】
0006384022.tif 000028
【０１６１】
工程Ａ：ｎ−ブチル９，９−ジメチル−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デス−６−エン−７−カルボキシラート：
【０１６２】
【化２７】
0006384022.tif 000029
【０１６３】
ｎ−ブチル２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボキシラート（２５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３１ｍＬ）、及びＰＰＴＳ（０．８２５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中混合物を、１５０℃で３日間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、残留物（３５ｇ）を得た。これをカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１〜５０：１）で精製して、ｎ−ブチル９，９−ジメチル−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デス−６−エン−７−カルボキシラート（２０ｇ、６７％）を得た。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ５．８２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．６２〜１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２９（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６５】
工程Ｂ：ｎ−ブチル９，９−ジメチル−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート
【０１６６】
【化２８】
0006384022.tif 000030
【０１６７】
ｎ−ブチル９，９−ジメチル−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デス−６−エン−７−カルボキシラート（３８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０ｇ）の酢酸エチル（３００ｍＬ）中混合物を、４０℃、圧力４０Ｐｓｉで、水素と共に一晩撹拌した。結果として得られた混合物を濾過し、この濾液を減圧下で濃縮し、ｎ−ブチル９，９−ジメチル−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート（３８ｇ、９９％）を白色固体として得た。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４〜４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０６〜３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９０〜３．８７（ｍ，２Ｈ），１．９５〜１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．６０（ｍ，５Ｈ），１．３４〜１．２９（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６９】
工程Ｃ：ｎ−ブチル７，９，９−トリメチル−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート
【０１７０】
【化２９】
0006384022.tif 000031
【０１７１】
ｎ−ブチル９，９−ジメチル−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート（２８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物に、ＬＤＡ（２Ｍ、１１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下で加え、結果として得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（２５．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、この混合物に−７８℃で滴下で加えた。反応が完了したら、結果として得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。結果として得られた混合物に水を加えて反応を止め、減圧下で濃縮して、残留物ｎ−ブチル７，９，９−トリメチル−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート（２９ｇ、９９％）を得た。これは、更なる精製なしに次の工程で使用された。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．１９−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．００〜３．９０（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０〜１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４８〜１．３７（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７３】
工程Ｄ：ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート
【０１７４】
【化３０】
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【０１７５】
ｎ−ブチル７，９，９−トリメチル−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート（８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（６．８ｇ、７３．５％）を得た。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．２０−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７７】
工程Ｅ：ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート及びｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートの混合物
【０１７８】
【化３１】
0006384022.tif 000033
【０１７９】
ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（２１ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中混合物に、ＬＤＡ（１．１Ｍ、１１２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下で加え、結果として得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＰｈＮＴｆ２（４２ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）を、この混合物に−７８℃で滴下で加えた。加えた後、結果として得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応物に水を加えて反応を止め、結果として得られた混合物を減圧下で濃縮して、ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートとｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートの混合物を得た（２２ｇ、粗生成物）。これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０１８０】
工程Ｆ：ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート及びｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートの混合物
【０１８１】
【化３２】
0006384022.tif 000034
【０１８２】
ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート及びｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（２２ｇ、５８．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５．８８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１７．２ｇ、１７６．４６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３．２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７．９ｇ、７０．５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中混合物を、１００℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート及びｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートの混合物を得た（２５ｇ、粗生成物）。これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０１８３】
工程Ｇ：ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート及びｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートの混合物
【０１８４】
【化３３】
0006384022.tif 000035
【０１８５】
ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート及びｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン（７４７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．２６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）（２ｍＬ）に溶かした混合物を、マイクロ波炉で１２０℃に加熱しながら５０分間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート及びｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートの混合物を得た（０．４ｇ）。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ  １Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．２２〜４．２１（ｍ，２Ｈ），２．６７〜２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５３〜２．４３（ｍ，１Ｈ），１．７１〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４７〜１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３４９．２
【０１８７】
工程Ｈ：ｎ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート
【０１８８】
【化３４】
0006384022.tif 000036
【０１８９】
５００ＭＬの水素化用瓶に、Ｎ２下で、１．８９グラムの１０％パラジウム炭素及び０．１２グラムのＰｔＯ２を入れ、更にｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート及びｎ−ブチル２，６，６−トリメチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（５．２ｇ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）中溶液を加えた。結果として得られた懸濁液を、Ｐａｒｒ振盪水素化装置に接続し、圧力４０ｐｓｉで水素を印加した。水素雰囲気下、圧力４０ｐｓｉでこの反応混合物を４日間振盪した後、分析用ＨＰＬＣ分析により、出発材料が消費され、反応が完了したことが示された。結果として得られた混合液をＣＥＬＩＴＥで濾過し、酢酸エチルですすいだ。結果として得られた溶液を減圧下で蒸発させて、ｎ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを黄色の油として得た（５．２ｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）３２１。
【０１９０】
工程Ｉ：ｎ−ブチル４−（５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート
【０１９１】
【化３５】
0006384022.tif 000037
【０１９２】
ｎ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（２２０ｍｇ、６８７μｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の薄茶色溶液を、氷浴に入れ、ここにＮ−ブロモスクシンイミド（１２２ｍｇ、６８７μｍｏｌ、１当量）を一度に加えた。ＴＬＣ、ＨＰＬＣ及びＬＣＭＳ分析で出発材料が消費されたことが示されたら、チオ硫酸ナトリウム１０％水溶液（５ｍＬ）を加え、結果として得られた混合物を１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を得た。これを酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とで分配した。この有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させ、重力式濾過を行い、減圧下で濃縮して、赤橙色の油を得た。この油を、１２グラムの順相シリカゲルで、ヘプタン及び酢酸エチルを用い、毎分５ｍＬ、８ｍＬ分画で溶出させ、精製した。生成物が豊富な分画を集め、減圧下で濃縮して、ｎ−ブチル４−（５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（２７４ｍｇ、収率＞９９％）を橙色の油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）４００。
【０１９３】
工程Ｊ：ｎ−ブチル４−（５−アミノ−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート
【０１９４】
【化３６】
0006384022.tif 000038
【０１９５】
ｎ−ブチル４−（５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（１．８８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中溶液に、２−（４，４−ジメチル−シクロへクス−１−エンイル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランｅ（１．３３３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３３１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１６ｍＬ）を室温で加えた。結果として得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣのモニタリングにより反応が完了したら、水及び酢酸エチルを加えて、２層の分配を行った。この有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーで、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で精製し、ｎ−ブチル４−（５−アミノ−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを茶色の油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）４２９。
【０１９６】
工程Ｋ：ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート
【０１９７】
【化３７】
0006384022.tif 000039
【０１９８】
ｎ−ブチル４−（５−アミノ−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（０．７６１ｇ、１．７７５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１２ｍＬ）中溶液に、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩（０．７５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（１．２４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６１９ｕＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。結果として得られた混合物に水とジクロロメタンを加え、分配を行った。有機層を分離し、水層を追加のジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーで、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で精製し、ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを泡として得た（１．０５８ｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）６７８。
【０１９９】
工程Ｌ：４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【０２００】
【化３８】
0006384022.tif 000040
【０２０１】
ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（０．４１５ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、−３０〜−４０℃で、ＤＩＢＡＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液（２．４５ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を次に−５℃で一晩撹拌した。結果として得られた混合物を、−４０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１．３ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を次に−４０℃で３時間撹拌した。酢酸エチル（９ｍＬ）及び塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を止めた。結果として得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。この有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥで濾過して、溶媒を減圧下４０℃で除去して、４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを白色の泡として得た（０．３４７ｍｇ）。これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）６０８。
【０２０２】
工程Ｍ：４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（式（Ｉ−Ｍ７）の化合物）
【０２０３】
【化３９】
0006384022.tif 000041
【０２０４】
−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（３４７ｍｇ）の溶液に、ＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を６０〜６５℃で一晩撹拌した。この反応物を室温まで冷まし、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで、勾配０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで精製し、４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを得た。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１２．０（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ，１Ｈ），２．５０（ｂｒ，２Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｔ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ３．０．０３Ｈ２Ｏの計算値はＣ、６７．８２；Ｈ、７．３９；Ｎ、１４．６５。実測値はＣ、６７．８２；Ｈ、７．１２；Ｎ、１４．０８。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）４７８。
【０２０６】
実施例２：（式（Ｉ−Ｍ２）の化合物）
４−（５−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸の調製
【０２０７】
【化４０】
0006384022.tif 000042
【０２０８】
工程Ａ：ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート
【０２０９】
【化４１】
0006384022.tif 000043
【０２１０】
上記実施例１の工程Ｋの記述に従って調製されたｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（３８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、ＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ中溶液（２．９ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を、マイクロ波炉で６２℃に加熱しながら２０時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析により、出発材料が消費され、反応が完了したことが示された。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８（ＭＨ＋）。結果として得られた混合物は、ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを含み、これは更なる精製なしに次の工程で使用された。
【０２１１】
工程Ｂ：４−（５−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
【０２１２】
【化４２】
0006384022.tif 000044
【０２１３】
ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（０．１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（６ｍｇ）の水溶液（１ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌し、塩酸水溶液でｐＨ  ５の酸性にした。結果として得られた溶液を、減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で精製し、４−（５−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸を白色固体として得た（３７ｍｇ、６６％）。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１２．３（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄ，１Ｈ），２．０８（ｂｒ，２Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２（ＭＨ＋）。
【０２１５】
元素分析：Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ４の計算値：Ｃ、６５．９７；Ｈ、６．７７；Ｎ、１３．０２。実測値：Ｃ、６５．１９；Ｈ、６．５８；Ｎ、１２．８１。
【０２１６】
実施例３：（式（Ｉ−Ｍ７−Ｄ４ａ）及び（Ｉ−Ｍ７−Ｄ４ｂ）の化合物の混合物
２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの混合物
【０２１７】
【化４３】
0006384022.tif 000045
【０２１８】
工程Ａ：２，３−［Ｄ２］重水素化４，４−ジメチルシクロヘキサノン
【０２１９】
【化４４】
0006384022.tif 000046
【０２２０】
４，４−ジメチルシクロヘキセノン（２０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中懸濁液に、窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加えた。反応容器を脱気し、重水素ガスを充填した。このプロセスを、更に２回繰り返した。反応混合物を重水素ガスバルーン下で一晩撹拌した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）を用い、定期的に２５０μＬアリコートのサンプルを採取して、転換を監視し、シリンジフィルターで濾過し、減圧下で濃縮した。還元が終了（２つのオレフィンのダブレットδ  ６．６７ｐｐｍ及び５．８３ｐｐｍが消滅）したら、結果として得られた混合物に窒素ガスを通気し、過剰の重水素ガスを除去した。この懸濁液をＣＥＬＩＴＥ床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し（ロータリーエバポレーター、水浴３０°Ｃ未満）、２，３−［Ｄ２］重水素化４，４−ジメチルシクロヘキサノンを無色の油として得た（１９．８ｇ、収率９６％）。この油は、更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．１０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），１．６２−１．７０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２），２．３０−２．３７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２）。
【０２２１】
工程Ｂ：２，２’，５’，６’，６’−［Ｄ５］重水素化４，４−ジメチルシクロヘキサノン：
【０２２２】
【化４５】
0006384022.tif 000047
【０２２３】
２，３−［Ｄ２］−重水素化４，４−ジメチルシクロヘキサノン（１９．８ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を、重水素化水（５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で分配した。この２相混合物に、炭酸カリウム（５．３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加え、容器を８０ｄ℃マントルで一晩加熱した。水素−重水素の交換組み込みは、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）を使用して、δ  ２．４５ｐｐｍでのＣＨαプロトンが消えることをモニターすることにより監視された。交換が完了したら、相を分離し、水相をジエチルエーテル（２５ｍＬを３回）で抽出した。合わせた有機相に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、重力式濾過を行い、減圧下で濃縮し、２，２’，５’，６’，６’−［Ｄ５］重水素化４，４−ジメチルシクロヘキサノンを、低融点の無色固体として得た（１９．０ｇ、収率９４％）。Ｒｆ［順相シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル１：１］０．６７（２，４−ジニトロフェニルヒドラジン＝橙色）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．１０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），１．６４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），１．６６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２２４】
工程Ｃ：２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの混合物
【０２２５】
【化４６】
0006384022.tif 000048
【０２２６】
撹拌棒を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、２，２’，５’，６’，６’−［Ｄ５］重水素化４，４−ジメチルシクロヘキサノン（３．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１当量）及びテトラヒドロフラン（４６ｍＬ）を入れ、無色の溶液を得た。この反応容器をドライアイス−アセトン浴で３０秒間冷却してから、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、１２．６ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、２．５ｍＬずつ５回に分けて、６インチ１８ゲージのステンレススチール製針を備えたＨａｍｉｌｔｏｎ  ２．５ｍＬ気密シリンジで加えた。結果として得られた赤橙色反応混合物をドライアイス−アセトン浴に３０分間入れ、熟成させた。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（６．４５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を、窒素正圧下でカニューレで入れた。この反応混合物を１時間撹拌してから、塩化アンモニウム飽和溶液（２５ｍＬ）を追加で加えることにより反応を止めた。この２層混合物を激しく撹拌し、１時間かけて室温まで温めた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２５ｍＬを２回）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）で洗い、無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させ、重力式濾過を行った。この濾液を減圧下で濃縮して、油を得た。これは、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により、ピリジン不純物を含んでいた。この油を、ＲＥＤＩＳＥＰ  １２０グラムの順相シリカゲルカラムを用い、ヘプタン−酢酸エチル勾配で、２５ｍＬの分画で精製した。この生成物が豊富な分画を集め、減圧下で濃縮して、２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの混合物を得た（３．６５ｇ、収率６１％）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）δ−７４．１。
【０２２７】
工程Ｄ：２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの混合物
【０２２８】
【化４７】
0006384022.tif 000049
【０２２９】
撹拌棒を備えた１００ｍＬの一口丸底フラスコに、上記工程Ｃで調製された２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートの混合物（１．０８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を入れ、薄黄色の溶液を得た。この溶液に窒素ガスを５分間通気することによって、短時間脱気した。この溶液に次に、ピナコールジボラン（３．６２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸カリウム（３．８２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、３当量）及びジフェニルホスフィノフェロセン（diphenylphosphinoferrocine）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加え、更に５分間脱気した。この反応容器を還流凝縮器に取り付け、窒素雰囲気下に置いた。次にこの反応容器を、予熱した８０℃の加熱マントルに入れ、一晩（６時間）置いた。結果として得られた混合物を次に室温まで冷まし、ブフナー漏斗（直径３ｃｍ）に入れたＣＥＬＩＴＥ床（高さ２ｃｍ）で濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ（２５ｍＬずつ３回）。濃い茶色の濾液を分液漏斗に移し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水相を取り、酢酸エチルですすいだ（２５ｍＬずつ３回）。合わせた有機相を水（２０ｍＬを５回）で洗い、無水硫酸マグネシウムを入れて乾燥させ、重力式濾過を行った。この濾液を減圧下で濃縮して、２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの混合物を、油として得た（２．０６ｇ、収率６６％）。
【０２３０】
工程Ｅ：２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化ｎ−ブチル４−（５−アミノ−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートの混合物
【０２３１】
【化４８】
0006384022.tif 000050
【０２３２】
２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化ｎ−ブチル４−（５−アミノ−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートの標題混合物は、上記工程Ｄで調製された２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの混合物の混合物を、上記実施例１、工程Ｊに記載の手順に従って反応させることにより調製された。
【０２３３】
工程Ｆ：２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）の混合物
【０２３４】
【化４９】
0006384022.tif 000051
【０２３５】
２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの混合物は、実施例３、工程Ｅで調製された２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化ｎ−ブチル４−（５−アミノ−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートの混合物を、実施例１、工程Ｋ、Ｌ及びＭに記載の手順に従って反応させることにより調製された（より具体的には、本明細書に記述されるように、（１）４−シアノ−１−（２−トリメチルシリル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩（０．７５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）と反応させ、次に（２）ＤＩＢＡＬ、更に次に（３）ＴＢＡＦと反応させた）。
【０２３６】
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）４８２。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１１．７（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ），２．１５（ｍ），２．０２（ｔ），１．９０（ｍ），１．３０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）。
【０２３７】
実施例４：（式（Ｉ−Ｍ２−Ｄ４ａ）及び（Ｉ−Ｍ２−Ｄ４ｂ）の化合物の混合物
２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４−（５−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸の混合物
【０２３８】
【化５０】
0006384022.tif 000052
【０２３９】
２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４−（５−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸の混合物は、上記実施例３、工程Ｅで調製された２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化ｎ−ブチル４−（５−アミノ−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートの混合物を、上記実施例２に記載の手順に従って反応させることにより同様に調製された（より具体的には、本明細書に記述されるように、（１）ＴＢＡＦと反応させ、次に（２）ＬｉＯＨと反応させ、次にＨＣｌ水溶液で酸性にした）。
【０２４０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１１．５（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ），２．２５（ｄ），２．１５（ｂｒ），２．０５−１．８２（ｍ），１．８０−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）。
【０２４１】
実施例５：（式（Ｐ−Ｄ４ａ）及び（Ｐ−Ｄ４ｂ）の化合物の混合物
２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの混合物
【０２４２】
【化５１】
0006384022.tif 000053
【０２４３】
工程Ａ：２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化２−（４，４−ジメチル−シクロへクス−１−エンイル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミンの混合物
【０２４４】
【化５２】
0006384022.tif 000054
【０２４５】
実施例３、工程Ｄに記述された実施例のために調製された２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン（１８９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、及びＬｉＣｌ（３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１：１）（４ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。結果として得られた混合物を室温まで冷まし、この有機相をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで、０〜１０％勾配の酢酸エチル／ヘプタンで精製し、白色固体を得た（１８１ｍｇ）。これは、２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化２−（４，４−ジメチル−シクロへクス−１−エンイル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミンの混合物を含んでいた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋１）。
【０２４６】
工程Ｂ：２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロへクス−１−エンイル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの混合物
【０２４７】
【化５３】
0006384022.tif 000055
【０２４８】
２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化２−（４，４−ジメチル−シクロへクス−１−エンイル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン（２４３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、及びＰｙＢｒｏｐ（４９８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で４時間撹拌してから、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２ｍＬ）を加えて反応を止めた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２回×２ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーを用いて、０〜１５％勾配の酢酸エチル／ヘプタンで精製し、白色固体を得た（３８２ｍｇ）。これは、２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロへクス−１−エンイル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの混合物を含んでいた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９６（Ｍ＋１）。
【０２４９】
工程Ｃ：２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロへクス−１−エンイル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの混合物
【０２５０】
【化５４】
0006384022.tif 000056
【０２５１】
２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロへクス−１−エンイル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド（２０８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ中溶液（０．４ｍＬ）を加えた。結果として得られた溶液を７０℃で一晩撹拌してから、濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーを用いて、０〜５０％勾配の酢酸エチル／ヘプタンで精製し、白色固体を得た（１１５ｍｇ）。これは、２’，３’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化及び２’，５’，６’，６’−［Ｄ４］重水素化４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロへクス−１−エンイル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの混合物を含んでいた。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．５５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ，溶媒とオーバーラップ），２．０８（ｍ），１．８２（ｍ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋１）。
【０２５３】
実施例６
式（Ｉ−Ｍ２）の化合物及び式（Ｉ−Ｍ７）の化合物のジアステレオマーの分離
本明細書の記述に従って調製された式（Ｉ−Ｍ２）の化合物は、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤカラムでの超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により、ＣＯ２／イソプロパノール／０．２％イソプロピルアミンを用いて分離され、式（Ｉ−Ｍ２−２Ｓ，４Ｒ）の化合物及び式（Ｉ−Ｍ２−２Ｒ，４Ｓ）の化合物を得た。このそれぞれは、予想されるジアステレオマー過剰率が約９５％以上であった。
【０２５４】
式（Ｉ−Ｍ２）の化合物の２つの分離されたジアステレオマーについて、測定されたキラルＨＰＬＣ純度は９７％であった。
【０２５５】
本明細書の記述に従って調製された式（Ｉ−Ｍ７）の化合物は、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤカラムでの超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により、ＣＯ２／イソプロパノール／０．２％イソプロピルアミンを用いて分離され、式（Ｉ−Ｍ７−２Ｓ，４Ｒ）の化合物及び式（Ｉ−Ｍ７−２Ｒ，４Ｓ）の化合物を得た。このそれぞれは、予想されるジアステレオマー過剰率が約９５％以上であった。
【０２５６】
式（Ｉ−Ｍ７）の化合物の２つの分離されたジアステレオマーについて、測定されたキラルＨＰＬＣ純度は１００％であった。
【０２５７】
生物学的実施例１
ヒトｃ−ｆｍｓプロテインキナーゼアッセイ（γ−３３Ｐ−ＡＴＰ法）
ｃ−ｆｍｓ（ｈ）を、８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ  ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５０μＭ  ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（固有活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）と共にインキュベーションした。この反応は、ＭｇＡＴＰ混合物の追加により開始された。室温で４０分間インキュベーションした後、３％リン酸溶液を加えて反応を止めた。反応物の１０μＬをＰ３０フィルターマットにスポットし、７５ｍＭリン酸で５分間かけて３回洗い、メタノールで１回洗ってから乾燥させ、シンチレーション計数を行った。
【０２５８】
上記生物学的実施例１に記載の通りの手順に従って、本発明の式（Ｉ）の代表的な化合物を試験した。その結果を以下の表１に列挙する。
【０２５９】
【表２】
0006384022.tif 000057
【０２６０】
生物学的実施例２
ＣＳＦ−１誘発単球ＭＣＰ−１発現細胞阻害に基づくアッセイ
本発明の代表的な化合物は更に、下記に概略を述べるように、ＣＳＦ−１誘発単球ＭＣＰ−１発現の阻害を測定するインビトロアッセイにおいて試験を行った。
【０２６１】
ＳｔｅｍＣｅｌｌ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ヒト単球濃縮カクテル（カタログ番号１５０６８）を用い、ネガティブセレクションにより、ヒト単球を３人の提供者の血液から分離した。単球（１×１０５／ウェル）は、９６ウェルのポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３７９０）で、Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）１６４０培地（加熱により不活性化された１０％ウシ胎児血清及び１％ペニシリン−ストレプトマイシン液（完全培地））を用いて培養した。培養は、勾配濃度（０．３３〜０．０００１５１μＭ又は０μＭ）の試験化合物及び１０ｎｇ／ｍＬのヒトＣＳＦ−１を含むよう調製された。約１８時間の培養後に、条件付け培地を採取し、特定のＥＬＩＳＡを用いてＭＣＰ−１タンパク質のアッセイを行った。
【０２６２】
上記生物学的実施例２に記載の通りの手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、決定されたＩＣ５０値を以下の表２に列挙する。
【０２６３】
【表３】
0006384022.tif 000058
【０２６４】
生物学的実施例３：ヒト、イヌ、及びラットのｃ−ｆｍｓ酵素アッセイ（蛍光免疫測定法）
材料：
ヒトｃ−ｆｍｓタンパク質（Ｎ末端６Ｈｉｓタグ付き、アミノ酸５３８−９７２）、イヌｃ−ｆｍｓタンパク質（Ｎ末端６Ｈｉｓタグ付き、アミノ酸５３５−９６７）及びラットｃ−ｆｍｓタンパク質（Ｎ末端６Ｈｉｓタグ付き、アミノ酸５３６−９７８）を、ＨｉｓＴｒａｐカラムを用いて施設内で精製した。Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｂｅａｃｏｎチロシンキナーゼアッセイキットを、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。ｃ−ｆｍｓペプチド基質ＳＹＥＧＮＳＹＴＦＩＤＰＴＱと、そのリン酸化生成物ＳＹＥＧＮＳｐＹＴＦＩＤＰＴＱを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。非結合表面（ＮＢＳ）の３８４ウェルプレートを、Ｃｏｒｎｉｎｇから入手した。
【０２６５】
ｃ−ｆｍｓ酵素アッセイ手順：
このアッセイでは、組み換えヒト、イヌ又はラットｃ−ｆｍｓが、ＦＭＳペプチド基質ＳＹＥＧＮＳＹＴＦＩＤＰＴＱのリン酸化を触媒し、そのリン酸化生成物が蛍光免疫測定により検出された。ｃ−ｆｍｓアッセイ緩衝液は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ及び０．０１％  Ｂｒｊ−３５で構成された。１％  ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の試験化合物の３Ｘの５μＬを、３８４ウェルＮＢＳプレートに入れ、濃度は１μＭから０．００００２μＭまでとした（１：３希釈スキームを適用）。ｃ−ｆｍｓ活性は、３００μＭ  ＳＹＥＧＮＳＹＴＦＩＤＰＴＱ、１ｍＭ  ＡＴＰ、及びヒト、イヌ又はラットのｃ−ｆｍｓの存在下、合計体積１５μＬでアッセイを行った。この反応は、ＡＴＰで開始された。アッセイプレートをアルミニウム製シーリングテープで密封し、室温で２時間インキュベートした。インキュベーション終了時、５μＬの４Ｘ検出試薬を各ウェルに加えた（Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｂｅａｃｏｎチロシンキナーゼアッセイキット。４Ｘ検出試薬は、１００ｎＭ  Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ４８８リガンド及び２００ｎＭ抗ホスホチロシン抗体からなり、使用直前に調製された）。このプレートを１０００ｘｇで１分間、遠心分離にかけた。１０分後、Ｓａｆｉｒｅ  ＩＩリーダーを用い、励起／発光４９２／５１７ｎｍで蛍光が測定された。ＲＦＵ値は、ＳＹＥＧＮＳｐＹＴＦＩＤＰＴＱ標準曲線を用いて、ホスホペプチドのマイクロモル濃度に換算された。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を用いて計算された。
【０２６６】
上記生物学的実施例３に記載の通りの手順に従って、本発明の式（Ｉ）の代表的なＨＥＰＥＳＨＥＰＥＳ化合物を試験した。その結果を以下の表３に列挙する。ヒトＦＭＳの結果については、下記に示す結果はｎ＝３の平均である。
【０２６７】
【表４】
0006384022.tif 000059
【０２６８】
配合例１（理論例）経口配合
経口組成物の特定の実施形態として、実施例１における通りに調製した１００ｍｇの化合物（Ｉ−Ｍ２）を、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。
【０２６９】
配合例２（理論例）経口配合
経口組成物の特定の実施形態として、実施例２における通りに調製した１００ｍｇの化合物（Ｉ−Ｍ７）を、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。
【０２７０】
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１]
式（Ｉ）：
【化１】
0006384022.tif 000060
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、−ＣＨ２−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される、化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは製薬上許容される塩。
［２]
前記式（Ｉ）の化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、［１］に記載の化合物。
［３]
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、［１］に記載の化合物。
［４]
前記式（Ｉ）の化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、［３］に記載の化合物。
［５]
Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＨである、［１］に記載の化合物。
［６]
前記式（Ｉ）の化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、［５］に記載の化合物。
［７]
式（Ｉ−Ｍ２）：
【化２】
0006384022.tif 000061
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは製薬上許容される塩であって、該式（Ｉ−Ｍ２）の化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、化合物。
［８]
式（Ｉ−Ｍ７）：
【化３】
0006384022.tif 000062
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは製薬上許容される塩であって、該式（Ｉ−Ｍ７）の化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、化合物。
［９]
式（Ｉ−Ｍ２−Ｄ４ａ）の化合物：
【化４】
0006384022.tif 000063
及び式（Ｉ−Ｍ２−Ｄ４ｂ）の化合物：
【化５】
0006384022.tif 000064
の混合物。
［１０]
式（Ｉ−Ｍ７−Ｄ４ａ）の化合物：
【化６】
0006384022.tif 000065
及び式（Ｉ−Ｍ７−Ｄ４ｂ）の化合物：
【化７】
0006384022.tif 000066
の混合物。
［１１]
製薬上許容される担体と［１］に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
［１２]
ｃ−ｆｍｓキナーゼによって媒介される疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験者に、治療上有効量の［１］に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
［１３]
前記疾患が、骨粗鬆症、ページェット病、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ不全、溶骨性肉腫、骨髄腫、ホジキンリンパ腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、有毛細胞性白血病；卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、又は有毛細胞性白血病からの転移；糸球体腎炎、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、ぜんそく、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の脈管形成、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症、アルツハイマー性痴呆；疼痛、腫瘍転移又は変形性関節症による骨痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛；自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症、及びブドウ膜炎からなる群から選択される、［１２］に記載の方法。
［１４]
ｃ−ｆｍｓキナーゼにより媒介される前記疾患が関節リウマチである、［１３］に記載の方法。
［１５]
ｃ−ｆｍｓキナーゼにより媒介される前記疾患がホジキンリンパ腫である、［１３］に記載の方法。
［１６]
ｃ−ｆｍｓキナーゼによって媒介される疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験者に、治療上有効量の［１１］に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
［１７]
式（Ｉ−Ｍ２）：
【化８】
0006384022.tif 000067
の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは製薬上許容される塩を調製するためのプロセスであって、該プロセスが
【化９】
0006384022.tif 000068
ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを、有機溶媒中、約０℃〜約１２０℃の温度範囲で、脱シリル化試薬と反応させ、ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを得る工程と、
【化１０】
0006384022.tif 000069
ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートと酸又は塩基とを反応させ、対応する式（Ｉ−Ｍ２）の化合物を得る工程と、
を含む、プロセス。
［１８]
式（Ｉ−Ｍ７）：
【化１１】
0006384022.tif 000070
の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは製薬上許容される塩を調製するためのプロセスであって、該プロセスが
【化１２】
0006384022.tif 000071
ｎ−ブチル４−（５−（４−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−６−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを、有機溶媒中、約−８０℃〜約５０℃の温度範囲で、還元剤と反応させ、４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを得る工程と、
【化１３】
0006384022.tif 000072
４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロへクス−１−エン−１−イル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）−２，６，６−トリメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを、有機溶媒中、約０℃〜約１１０℃の温度範囲で、脱シリル化試薬と反応させ、対応する式（Ｉ−Ｍ７）の化合物を得る工程と、
を含む、プロセス。
［１９]
治療を必要とする被験者において（ａ）骨粗鬆症、（ｂ）ページェット病、（ｃ）関節リウマチ、（ｄ）その他の形態の炎症性関節炎、（ｅ）変形性関節症、（ｆ）プロテーゼ不全、（ｇ）溶骨性肉腫、（ｈ）骨髄腫、（ｉ）ホジキンリンパ腫、（ｊ）骨への腫瘍転移、（ｋ）卵巣癌、（ｌ）子宮癌、（ｍ）乳癌、（ｎ）前立腺癌、（ｏ）肺癌、（ｐ）大腸癌、（ｑ）胃癌、（ｒ）有毛細胞性白血病；（ｓ）卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、もしくは有毛細胞性白血病からの転移；（ｔ）糸球体腎炎、（ｕ）炎症性腸疾患、（ｖ）サルコイドーシス、（ｗ）うっ血性閉塞性肺疾患、（ｘ）特発性肺線維症、（ｙ）ぜんそく、（ｚ）膵炎、（ａａ）ＨＩＶ感染、（ａｂ）乾癬、（ａｃ）糖尿病、（ａｄ）腫瘍関連の脈管形成、（ａｅ）加齢黄斑変性、（ａｆ）糖尿病性網膜症、（ａｇ）再狭窄、（ａｈ）統合失調症、（ａｉ）アルツハイマー性痴呆、（ａｊ）疼痛、（ａｋ）腫瘍転移もしくは変形性関節症による骨痛、（ａｌ）内臓痛、（ａｍ）炎症性疼痛、（ａｎ）神経障害性疼痛；（ａｏ）自己免疫疾患、（ａｐ）全身性紅斑性狼瘡、（ａｑ）関節リウマチ、（ａｒ）その他の形態の炎症性関節炎、（ａｓ）乾癬、（ａｔ）シェーグレン症候群、（ａｕ）多発性硬化症、又は（ａｖ）ブドウ膜炎を治療するための薬剤の調製のための、［１］に記載の化合物の使用。
［２０]
治療を必要とする被験者において骨粗鬆症、ページェット病、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ不全、溶骨性肉腫、骨髄腫、ホジキンリンパ腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、有毛細胞性白血病；卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、又は有毛細胞性白血病からの転移；糸球体腎炎、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、ぜんそく、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の脈管形成、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症、アルツハイマー性痴呆、疼痛、腫瘍転移又は変形性関節症による骨痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛；自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症、及びブドウ膜炎からなる群から選択される疾患を治療するための方法に使用するための、［１］に記載の化合物の使用。
［２１]
薬剤として使用するための、［１］に記載の化合物。
［２２]
ｃ−ｆｍｓキナーゼにより媒介される疾患の治療に使用するための、［１］に記載の化合物。
［２３]
治療を必要とする被験者において骨粗鬆症、ページェット病、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ不全、溶骨性肉腫、骨髄腫、ホジキンリンパ腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、有毛細胞性白血病；卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、又は有毛細胞性白血病からの転移；糸球体腎炎、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、ぜんそく、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の脈管形成、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症、アルツハイマー性痴呆、疼痛、腫瘍転移又は変形性関節症による骨痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛；自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症、及びブドウ膜炎からなる群から選択される、ｃ−ｆｍｓキナーゼにより媒介される疾患の治療に使用するための、［１］に記載の化合物。
［２４]
関節リウマチの治療に使用するための、［１］に記載の化合物。
［２５]
ホジキンリンパ腫の治療に使用するための、［１］に記載の化合物。
［２６]
式（Ｐ−Ｄ４ａ）の化合物：
【化１４】
0006384022.tif 000073
及び式（Ｐ−Ｄ４ｂ）の化合物：
【化１５】
0006384022.tif 000074
の混合物。
［２７]
式（Ｉ−Ｍ２−２Ｒ，４Ｓ）の化合物：
【化１６】
0006384022.tif 000075
及び式（Ｉ−Ｍ２−２Ｓ，４Ｒ）の化合物：
【化１７】
0006384022.tif 000076
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物。
［２８]
前記化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、［２７］に記載の化合物。
［２９]
式（Ｉ−Ｍ７−２Ｒ，４Ｓ）の化合物：
【化１８】
0006384022.tif 000077
及び式（Ｉ−Ｍ７−２Ｓ，４Ｒ）の化合物：
【化１９】
0006384022.tif 000078
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物。
［３０]
前記化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、［２９］に記載の化合物。
［３１]
本明細書に記載の化合物。
［３２]
式（Ｉ）：
【化２０】
0006384022.tif 000079
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、−ＣＨ２−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される、化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは製薬上許容される塩を調製するためのプロセスであって、本明細書に記載されるような、プロセス。
［３３]
本明細書に記述されるように、ｃｆｍｓ調整疾患を治療する方法であって、本明細書に記述される１つ以上の化合物のいずれかの治療的有効量を、それを必要とする被験者に投与する工程を含む、方法。
［３４]
本明細書に記載のプロセスにより調製された生成物。
［３５]
本明細書に記載の重水素化化合物。
［３６]
本明細書に記載の化合物を調製するための、本明細書に記載されたプロセス。