(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬。
【化１】
0006313264.tif 000017
〔式中、nは1乃至4の整数を表し、
X1及びX2は、同一又は異なって、水素、フッ素、トリフルオロメチル又はカルボキシを表すが、X1及びX2のいずれか一方は水素以外の置換基を表し、
Ｒ1は、
・炭素数１乃至6のアルキル又はフェニルで置換されていてもよいイミダゾリル、
・炭素数１乃至4のアルキルで置換されていてもよいピロリル、
・アミノ、炭素数2乃至4のアルコキシ、ピラゾリル又はイソオキサゾリルで置換されたフェニル、
・オキソで置換されていてもよいチオモルホリノで置換されたフェニル、
・1又は２のオキソで置換されていてもよいチオモルホリノ、或いは
・ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピロリジニル及びヘキサメチレンイミノから選ばれるいずれか一つの置換基を表し、
Ｒ2は水素、シアノ又は炭素数１乃至４のアルキルを表す。〕
【請求項２】
R2が水素で、X1及びX2のいずれか一方が水素であり他方がフッ素である請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
R1が炭素数１乃至６のアルキル又はフェニルで置換されていてもよいイミダゾリルである請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
R1が炭素数１乃至４のアルキルで置換されていてもよいピロリルである請求項２に記載の医薬。
【請求項５】
R1がアミノ、炭素数2乃至４のアルコキシ、ピラゾリル又はイソオキサゾリルで置換されたフェニルである請求項２に記載の医薬。
【請求項６】
R1がオキソで置換されていてもよいチオモルホリノで置換されたフェニルである請求項２に記載の医薬。
【請求項７】
R1が1又は２のオキソで置換されていてもよいチオモルホリノである請求項２に記載の医薬。
【請求項８】
R1がベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピロリジニル及びヘキサメチレンイミノから選ばれるいずれか一つの置換基である請求項２に記載の医薬。
【請求項９】
R1がピラゾリル及びトリアゾリルから選ばれるいずれか一つの置換基である請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド、(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド、(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド、(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペナミド、(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド及び(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミドからなる群から選択される請求項１に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド、(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド、 (E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド及び(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミドからなる群から選択される請求項１に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬。
【請求項１２】
鎮痛薬である請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
鎮痛薬が慢性疼痛治療薬である請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
慢性疼痛治療薬が腰痛、関節痛又は神経障害性疼痛の治療薬である請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
鎮痛薬が神経障害性疼痛の治療薬である請求項１２に記載の医薬。
【請求項１６】
経口剤である請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１７】
注射剤である請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎮痛薬等の医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
「痛み」は、病因によって分類した場合、体の組織に害を及ぼすような強い刺激（侵害刺激）によって引き起こされる侵害受容性疼痛（いわゆる、一般的な「痛み」）と、中枢神経や末梢神経の損傷や機能異常に起因する病的な痛みである神経障害性疼痛に大別される。この神経障害性疼痛は自発痛の他、侵害性刺激に対する疼痛閾値が低下する痛覚過敏反応や通常痛みを引き起こさない触覚刺激で惹起される激痛（アロディニア）といった症状を生じ、一度病態が完成すると慢性に経過する非常に難治性の疼痛である。
【０００３】
現在、一般的な「痛み」に対しては、非ステロイド性鎮痛薬（NSAIDs）、非麻薬性鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬等が使用され、その治療法は確立されつつある。しかし、神経障害性疼痛については満足できる鎮痛薬はほとんど無いのが現状である。
【０００４】
本発明者らは、あるケイ皮酸アミド誘導体が、侵害受容性疼痛だけでなく、神経障害性疼痛モデル動物においても優れた鎮痛作用を有することから、鎮痛薬等の医薬として有用であることを見出した。ケイ皮酸アミド誘導体については、抗うつ作用及び鎮痛作用を有する化合物が特許文献１に開示されているが、侵害受容性疼痛に対する効果が評価されているのみで、神経障害性疼痛をはじめとする慢性疼痛に対する作用についてはなんら記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開昭５０−３０８４２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、鎮痛薬等として用いられ得る医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、各種の痛みに対して効果を示す化合物について鋭意研究を行った結果、下記一般式(Ｉ)で表されるケイ皮酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物（以下「本化合物」ともいう。また、本願において、単に「化合物」という場合でも、その薬学的に許容される塩又は水和物を含むことがある。）が、侵害受容性疼痛モデル動物や神経障害性疼痛の病態モデル動物において優れた鎮痛作用を有し、鎮痛薬等の医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００８】
下記一般式（Ｉ）で表されるケイ皮酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物（本化合物）は、侵害受容性疼痛モデル動物だけでなく、神経障害性疼痛モデル動物に対しても低用量で優れた鎮痛作用を示す化合物であり、種々の疼痛性疾患等を治療するための薬剤として非常に有用である。なお、本願における「治療」には、疾患の症状が軽減、緩和又は改善される意味が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は下記一般式（Ｉ）で表されるケイ皮酸アミド誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種（本化合物）を有効成分として含有する鎮痛薬等の医薬に関する。
【化１】
0006313264.tif 000002
〔式中、nは0乃至4の整数を表し、
X1及びX2は、同一又は異なって、水素、フッ素、トリフルオロメチル又はカルボキシを表すが、X1及びX2のいずれか一方は水素以外の置換基を表し、
Ｒ1は、
・炭素数１乃至6のアルキル又はフェニルで置換されていてもよいイミダゾリル、
・炭素数１乃至4のアルキルで置換されていてもよいピロリル、
・アミノ、炭素数１乃至4のアルコキシ、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はモルホリノで置換されたフェニル、
・オキソで置換されていてもよいチオモルホリノで置換されたフェニル、
・炭素数１乃至４のアルキル又はシクロヘキシルで置換されていてもよいピペラジノ、
・1又は２のオキソで置換されていてもよいチオモルホリノ、或いは、
・アミノ、カルボキシ、グアニジノ、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ及びシクロヘキシルアミノから選ばれるいずれか一つの置換基を表し、
Ｒ2は水素、シアノ又は炭素数１乃至４のアルキルを表す。〕
【００１０】
前記一般式（Ｉ）の置換基において、炭素数1乃至4のアルキルとは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル等の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。炭素数1乃至６のアルキルとは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。炭素数１乃至4のアルコキシとは、好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ等の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を表す。
【００１１】
上記一般式（Ｉ）で表される本化合物は、以下に記載した（１）又は（２）の方法によって製造することができる。但し、当業者は、特定の化合物の製造に際して、適宜その化学構造に応じた変更をすることができることは当然である。
【化２】
0006313264.tif 000003
【００１２】
（１）活性エステル法
一般式（A）の化合物を、反応に不活性な溶媒中で適当な縮合剤の存在下、適当な活性化試薬を用いて、室温下、通常1乃至24時間反応させることによって活性エステル体である一般式（B）の化合物〔Yは、シアノメチルヒドロキシ、p-ニトロフェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ（1,3,5-トリクロロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ等）、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ（HOSu）、1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルオキシ、3,5-ジオキソ-4-アザトリシクロ[5.2.1.02,6]-8-デセン-4-イルオキシ（HONB）、キノリン-8-イルオキシ、ピリジン-2-イルオキシである。〕を得ることができる。一般式（B）の化合物と一般式（C）の化合物を、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基存在下、反応に不活性な溶媒中で、室温下、通常1乃至30時間反応させることによって一般式（D）の化合物を得ることができる。尚、不活性な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられ、アセトニトリル−水、1,4-ジオキサン−水、テトラヒドロフラン（THF）−ジメチルホルムアミド（THF-DMF）等の混合溶媒を用いてもよい。また、縮合剤としては、水溶性カルボジイミド（WSC・HCl）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、DCC-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（DCC-HOBt）、カルボニルジイミダゾール（CDI）等が、活性化試薬としては、N-ヒドロキシコハク酸イミド、フェノール、p-ニトロフェノール等が挙げられる。活性エステル体である一般式（B）の化合物は、後述する酸塩化物に、HOSu等を、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の有機塩基存在下、反応に不活性な溶媒中で、室温下、通常1乃至30時間反応させることによって得ることもできる。
【００１３】
（２）酸塩化物法
一般式（A）の化合物を、反応に不活性な無水溶媒中で、室温以下の温度で、適当なハロゲン化試薬と反応させて一般式（B）の化合物〔Yは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンである。〕を生成させる。一般式（B）の化合物を単離して、又は単離することなく、一般式（C）の化合物を0℃以下又は室温以下で加えた後、通常1乃至30時間反応させることによって、一般式（D）の化合物を得ることができる。尚、不活性な無水溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。また、適当なハロゲン化試薬として、フッ化シアヌル、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキザリル、塩化シアヌル、臭化シアヌル、ジブロモトリフェニルホスホラン、1-ジメチルアミノ-1-ヨード-2-メチルプロペン等が挙げられる。
【００１４】
前記一般式(Ｉ)で表される化合物は、その薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等との酸との付加塩、又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属若しくはアルミニウム等の金属との塩、或いはアンモニア、有機アミン等の塩基類との塩を挙げることができる。これらの塩は公知の方法により、遊離の各化合物より製造でき、或いは相互に変換できる。またシス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体或いは水和物等の溶媒和物又は金属錯化合物の状態で存在する場合においても、そのいずれの立体異性体、溶媒和物及び錯化合物をも本発明は包含する。
【００１５】
本化合物中、好ましい化合物は以下の通りである。
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-プロペナミド［化合物１］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(3-ピリジルメチル)-2-プロペナミド［化合物２］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(4-ピリジル)エチル]-2-プロペナミド［化合物３］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(1-ピペリジル)エチル]-2-プロペナミド［化合物４］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)-2-プロペナミド［化合物５］
(E)-N-[2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド［化合物６］
(E)-N-[3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド［化合物７］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]-2-プロペナミド［化合物８］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-ピリジル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩 ［化合物９］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(3-ピリジル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩 ［化合物１０］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド塩酸塩［化合物１１］
(E)-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩［化合物１２］
(E)-N-(4-ジメチルアミノブチル)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩［化合物１３］
(E)-N-(4-アミノブチル)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩［化合物１４］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2-プロペナミド二塩酸塩［化合物１５］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(ピペラジン-1-イル)エチル]-2-プロペナミド二塩酸塩［化合物１６］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(ピペラジン-1-イル)プロピル]-2-プロペナミド二塩酸塩［化合物１７］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-2-プロペナミド［化合物１８］
(E)-N-[2-(2-アミノフェニル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド［化合物１９］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2-プロペナミド［化合物２０］
【００１６】
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩［化合物２１］
(E)-N-[2-(ベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド［化合物２２］
(E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド［化合物２３］
(E)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-[2-(イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド［化合物２４］
(E)-3-(3-フルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド［化合物２５］
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド［化合物２６］
(E)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド［化合物２７］
(E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド［化合物２８］
(E)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド［化合物２９］
(E)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド［化合物３０］
(E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド［化合物３１］
(E)-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド［化合物３２］
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-[4-モルホリノフェニル]-2-プロペナミド［化合物３３］
(E)-N-(2-アミノエチル)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩［化合物３４］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-2-プロペナミド［化合物３５］
(E)-N-[(2-アゼパン-1-イル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド［化合物３６］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-2-プロペナミド［化合物３７］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(ピラゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド［化合物３８］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-([1,2,4]トリアゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド二塩酸塩［化合物３９］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-([1,2,3]トリアゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド［化合物４０］
【００１７】
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(インドール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド［化合物４１］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-メチルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド［化合物４２］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-イソプロピルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩［化合物４３］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-フェニルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド［化合物４４］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(イミダゾール-1-イル)プロピル]-2-プロペナミド塩酸塩［化合物４５］
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド［化合物４６］
(E)-3-(2-カルボキシフェニル)-N-[(2-イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド［化合物４７］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-ブチルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩［化合物４８］
(E)-3-(3-カルボキシフェニル)-N-[(2-イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩［化合物４９］
(E)-3-(4-カルボキシフェニル)-N-[(2-イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩［化合物５０］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[4-(2H-ピラゾール-3-イル)フェニル]-2-プロペナミド［化合物５１］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(2H-ピラゾール-3-イル)フェニル]-2-プロペナミド［化合物５２］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[4-(イソキサゾール-5-イル)フェニル]-2-プロペナミド［化合物５３］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(イソキサゾール-5-イル)フェニル]-2-プロペナミド［化合物５４］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(1H-インダゾール-6-イル)-2-プロペナミド［化合物５５］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(1H-インダゾール-5-イル)-2-プロペナミド［化合物５６］
(E)-N-(3-モルホリノプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩［化合物５７］
(E)-2-シアノ-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド［化合物５８］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-ピペリジル)プロピル]-2-プロペナミド塩酸塩［化合物５９］
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド［化合物６０］
【００１８】
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド塩酸塩［化合物６１］
(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩［化合物６２］
(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩［化合物６３］
(E)-N-[(3-シクロヘキシルアミノ)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩［化合物６４］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(4-グアニジノブチル)-2-プロペナミド塩酸塩［化合物６５］
3-{[(E)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}プロパン酸［化合物６６］
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド［化合物６７］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド塩酸塩［化合物６８］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[(3-チオモルホリノフェニル)メチル]-2-プロペナミド［化合物６９］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-{[3-(オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)フェニル]メチル}-2-プロペナミド［化合物７０］
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド塩酸塩［化合物７１］
【００１９】
以下に本発明の好ましい態様を示す。
（１）下記一般式（Ｉ）で表される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬。
【化３】
0006313264.tif 000004
〔式中、nは0乃至4の整数を表し、
X1及びX2は、同一又は異なって、水素、フッ素、トリフルオロメチル又はカルボキシを表すが、X1及びX2のいずれか一方は水素以外の置換基を表し、
Ｒ1は、
・炭素数１乃至6のアルキル又はフェニルで置換されていてもよいイミダゾリル、
・炭素数１乃至4のアルキルで置換されていてもよいピロリル、
・アミノ、炭素数１乃至4のアルコキシ、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はモルホリノで置換されたフェニル、
・オキソで置換されていてもよいチオモルホリノで置換されたフェニル、
・炭素数１乃至４のアルキル又はシクロヘキシルで置換されていてもよいピペラジノ、
・1又は２のオキソで置換されていてもよいチオモルホリノ、或いは、
・アミノ、カルボキシ、グアニジノ、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ及びシクロヘキシルアミノから選ばれるいずれか一つの置換基を表し、
Ｒ2は水素、シアノ又は炭素数１乃至４のアルキルを表す。〕
（２）R2が水素で、X1及びX2のいずれか一方が水素であり他方がフッ素である上記（１）記載の医薬。
（３）R1が炭素数１乃至６のアルキル又はフェニルで置換されていてもよいイミダゾリルである上記（２）記載の医薬。
（４）R1が炭素数１乃至4のアルキルで置換されていてもよいピロリルである上記（２）記載の医薬。
（５）R1がアミノ、炭素数１乃至4のアルコキシ、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はモルホリノで置換されたフェニルである上記（２）記載の医薬。
（６）R1がオキソで置換されていてもよいチオモルホリノで置換されたフェニルである上記（２）記載の医薬。
（７）R1が炭素数１乃至4のアルキル又はシクロヘキシルで置換されていてもよいピペラジノである上記（２）記載の医薬。
（８）R1が1又は２のオキソで置換されていてもよいチオモルホリノである上記（２）記載の医薬。
（９）R1がアミノ、グアニジノ、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ及びシクロヘキシルアミノから選ばれるいずれか一つの置換基である上記（２）記載の医薬。
（１０）R1がピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジノ及びモルホリノから選ばれるいずれか一つの置換基である上記（９）記載の医薬。
（１１）(E)-N-[2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド、(E)-N-[3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド、(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2-プロペナミド、(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(イソキサゾール-5-イル)フェニル]-2-プロペナミド、(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド、(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド、(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド、(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペナミド、(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド及び(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミドからなる群から選択される上記（１）記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬。。
（１２）(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド、(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド、(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド及び(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミドからなる群から選択される上記（１）記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬。
（１３）鎮痛薬である上記（１）乃至（１２）のいずれかに記載の医薬。
（１４）鎮痛薬が慢性疼痛治療薬である上記（１３）に記載の医薬。
（１５）慢性疼痛治療薬が腰痛、関節痛又は神経障害性疼痛の治療薬である上記（１４）に記載の医薬。
（１６）鎮痛薬が神経障害性疼痛の治療薬である上記（１３）に記載の医薬。
（１７）経口剤である上記（１）乃至（１６）のいずれかに記載の医薬。
（１８）注射剤である上記（１）乃至（１６）のいずれかに記載の医薬。
（１９）疼痛疾患である患者に前記（１）の一般式（I）で表される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種の有効量を投与することを特徴とする、疼痛疾患の治療方法。
（２０）疼痛疾患が慢性疼痛疾患である上記（１９）に記載の疼痛疾患の治療方法。
（２１）慢性疼痛疾患が腰痛、関節痛又は神経障害性疼痛疾患である上記（２０）に記載の疼痛疾患の治療方法。
（２２）疼痛疾患が神経障害性疼痛である上記（１９）に記載の疼痛疾患の治療方法。
（２３）経口剤で投与する上記（１９）乃至（２２）のいずれかに記載の疼痛疾患の治療方法。
（２４）注射剤で投与する上記（１９）乃至（２２）のいずれかに記載の疼痛疾患の治療方法。
（２５）疼痛疾患を治療するための医薬の製造における前記（１）の一般式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用。
（２６）疼痛疾患が慢性疼痛疾患である上記（２５）に記載の使用。
（２７）慢性疼痛疾患が腰痛、関節痛又は神経障害性疼痛疾患である上記（２６）に記載の使用。
（２８）疼痛疾患が神経障害性疼痛である上記（２５）に記載の使用。
（２９）医薬が経口剤である上記（２５）乃至（２８）のいずれかに記載の使用。
（３０）医薬が注射剤である上記（２５）乃至（２８）のいずれかに記載の使用。
（３１）疼痛疾患を治療するために用いる前記（１）の一般式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（３２）疼痛疾患が慢性疼痛疾患である上記（３１）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（３３）慢性疼痛疾患が腰痛、関節痛又は神経障害性疼痛疾患である上記（３２）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（３４）疼痛疾患が神経障害性疼痛である上記（３１）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（３５）経口剤として用いる上記（３１）乃至（３４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
（３６）注射剤として用いる上記（３１）乃至（３４）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
【００２０】
本化合物は、その剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて組み合わせた医薬組成物とすることができる。経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤、舌下剤等の剤型に調製できる。非経口剤としては、皮下、筋肉内、関節腔又は静脈内投与のための注射剤の他、直腸内投与用の座剤、鼻腔内投与用の吸入剤等に製剤化できる。処方にあたっては、本化合物をその薬学的に許容し得る塩の形で用いてもよく、単独若しくは適宜組み合わせて用いることができる。また、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
【００２１】
経口剤にする場合の添加剤としては、例えば、乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせることができ、嬌味剤、芳香剤等を加えてもよい。
【００２２】
液剤若しくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には、通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、通常滅菌処理を行う。
【００２３】
本化合物の望ましい投与量は、投与対象（患者の年齢、体重等）、疾病の種類や程度、剤型、投与方法、投与期間等によって変わり得るが、所望の効果を得るには、通常一般に成人に対して、本化合物0.5乃至1000 mg、好ましくは1乃至500 mgを１日1乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投与の場合、１日投与量は、前記各々の投与量の3乃至10分の1の用量レベルとし、通常１日1回乃至数回に分けて投与することができる。非常に長期間にわたり薬剤が放出する徐放性製剤にした場合は、１週間乃至１年に１回程度の投与とすることが好ましい。
【実施例】
【００２４】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
融点はヤマトMP-21型融点測定器で測定し、温度計の補正はしていない。核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）はBruker ARX-500型核磁気共鳴装置で測定し、TMS（δ=0）を内部標準物質に用いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには順相クロマトグラフィー用シリカゲルPSQ100B（富士シリシア化学（株））を用いた。薄層クロマトグラフィーにはSilica gel F254（Merck、No.5715）を使用し、UVランプ及び5％リンモリブデン酸−エタノール発色試薬を用いて検出した。試薬、溶媒類は市販品をそのまま用いた。
【００２５】
実施例１
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-2-プロペナミド（化合物１）の製造。
2-フルオロケイ皮酸（3.4 g、21 mmol）及びトリプタミン（3.0 g、19 mmol）の塩化メチレン（150 mL）溶液に、0 ℃でWSC・HCl（4.3g、22 mmol）を加え、4時間かき混ぜた。DMF（120 mL）を加え、そのまま72時間かき混ぜた。反応溶液を減圧下で1/2容に濃縮したのち、氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=1：1）で精製して、表題化合物（2.1 g、51％）を非晶質固体として得た。
【００２６】
実施例２
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(3-ピリジルメチル)-2-プロペナミド(化合物２)の製造。
2-フルオロケイ皮酸（3.0 g、18 mmol）の塩化メチレン（60 mL）懸濁液に、0 ℃で3-アミノメチルピリジン（2.0 g、19 mmol）及びWSC・HCl（3.8 g、20 mmol）を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=1：1）で精製して、表題化合物（3.9 g、85％）を結晶として得た。
化合物３乃至５を適当な出発化合物から本化合物と同様にして製造した。
【００２７】
実施例３
2-[2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
1-シクロヘキシルピペラジン（1.7 g、10 mmol）のDMF（30 mL）溶液に、室温でN-（2-ブロモエチル）フタルイミド（2.5 g、10 mmol）及び炭酸カリウム（2.0 g、15 mmol）を加え、100 ℃で24時間かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）で精製し、表題化合物（2.8 g、82％） を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.38-1.41 (m, 11H), 2.35-2.37 (m, 4H), 2.54 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.21-3.22 (m, 4H), 3.70 (t, J=6.5 Hz, 2H), 7.83-7.89 (m, 4H)。
【００２８】
実施例４
2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)エチルアミンの製造。
実施例３で得られた化合物（2.8 g、8.2 mmol）のエタノール（30 mL）溶液に、室温でヒドラジン一水和物（0.8 g、16 mmol）を加え、24時間加熱還流した。析出した結晶をろ去した後、ろ液の溶媒を減圧下で留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝95：5）で精製して、表題化合物（1.3 g、75％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.05-1.17 (m, 5H), 1.53-1.55 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 4H), 2.11-2.13 (m, 1H), 2.30-2.45 (m 7H), 2.48-2.51 (m, 3H), 3.67 (t, J=6.6 Hz, 2H)。
【００２９】
実施例５
(E)-N-[2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド(化合物６)の製造。
2-フルオロケイ皮酸（1.3 g、7.8 mmol）、実施例４で得られた化合物（1.8 g、8.5 mmol）、WSC・HCl（1.9 g、10 mmol）及び塩化メチレン（50 mL）から、化合物２と同様にして表題化合物（1.9 g、63％）を結晶として得た。
【００３０】
実施例６
2-[3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)プロピル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
1-シクロヘキシルピペラジン（1.7 g、10 mmol）、N-（3-ブロモプロピル）フタルイミド（2.7 g、10 mmol）、炭酸カリウム（2.0 g、15 mmol）及びDMF（30 mL）から、実施例３と同様にして表題化合物（2.5 g、71％）を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.99-1.04 (m, 3H), 1.08-1.19 (m, 2H), 1.52-1.54 (m, 3H), 1.65-1.73 (m, 4H), 1.99-2.02 (m, 1H), 2.05-2.29 (m, 10H), 3.64 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.81-7.87 (m, 4H)。
【００３１】
実施例７
3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)プロピルアミンの製造。
実施例６で得られた化合物（2.5 g、7.0 mmol）、ヒドラジン一水和物（0.5 g、10 mmol）及びエタノール（30 mL）から、実施例４と同様にして表題化合物を油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
【００３２】
実施例８
(E)-N-[3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド(化合物７)の製造。
2-フルオロケイ皮酸（1.2 g、7.2 mmol）、実施例７で得られた化合物（1.6 g、7.1 mmol）、WSC・HCl（1.6 g、8.3 mmol）及び塩化メチレン（40 mL）から、化合物２と同様にして表題化合物（1.8 g、69％）を結晶として得た。
【００３３】
実施例９
2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エタノールの製造。
水素化ホウ素ナトリウム（6.8 g、180 mmol）及び塩化リチウム（7.6 g、180 mmol）のエタノール（200 mL）溶液に、室温で1-メチルピロール-2-酢酸メチル（23 g、150 mmol）のTHF（200 mL）溶液を滴下して、そのまま24時間かき混ぜた。析出した結晶をろ去した後、ろ液を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製して、表題化合物（15.4 g、93％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.66 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.54-3.58 (m, 2H), 4.66 (t, J=5.4 Hz, 1H), 5.75-5.76 (m, 1H), 5.83-5.84 (m, 1H), 6.56-6.67 (m, 1H)。
【００３４】
実施例１０
2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチルメタンスルホネートの製造。
実施例９で得られた化合物（7.5 g、67 mmol）及びトリエチルアミン（10 mL、74 mmol）の塩化メチレン（80 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（5.7 mL、74 mmol）の塩化メチレン（50 mL）溶液を室温で滴下し、そのまま18時間かき混ぜた。反応混合物を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：2）で精製して、表題化合物（4.5 g、33％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.96 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.35 (t, J=6.9 Hz, 2H), 5.87-5.90 (m, 2H), 6.63-6.64 (m, 1H)。
【００３５】
実施例１１
2-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
実施例１０で得られた化合物（4.5 g、22 mmol）、フタルイミドカリウム（4.7 g、25 mmol）、炭酸カリウム（4.0 g、29 mmol）及びDMF（80 mL）から、実施例３と同様にして表題化合物（3.7 g、66％）を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.87 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.76 (t, J=7.4 Hz, 2H), 5.71-5.73 (m, 1H), 5.79-5.80 (m, 1H), 6.60-6.61 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 4H)。
【００３６】
実施例１２
2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチルアミンの製造。
実施例１１で得られた化合物（3.7 g、14 mmol）、ヒドラジン一水和物（1.0 mL、21 mmol）及びエタノール（160 mL）から、実施例４と同様に処理して表題化合物を油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
【００３７】
実施例１３
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]-2-プロペナミド(化合物８)の製造。
2-フルオロケイ皮酸（3.0 g、18 mmol）、実施例１２で得られた化合物（1.5 g、12 mmol）、WSC・HCl（3.5 g、18 mmol）及び塩化メチレン（60 mL）から、化合物２と同様にして表題化合物（1.8 g、56％）を結晶として得た。
【００３８】
実施例１４
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-ピリジル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩(化合物９)の製造。
2-フルオロケイ皮酸（3.0 g、 18 mmol）の塩化メチレン（50 mL）懸濁液に、0℃で2-（2-アミノエチル）ピリジン（2.3 g、19 mmol）及びWSC・HCl（3.8 g、20 mmol）を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=1：1）で精製した。精製物の塩化メチレン（10 mL）溶液に、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液（13 mL、HCl 52 mmol相当）を室温で滴下した。そのまま1時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に石油エーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物（4.0 g、73％）を得た。
化合物１０乃至１４を適当な出発化合物から本化合物と同様にして製造した。
【００３９】
実施例１５
2-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
1-メチルピペラジン（1.9 g、10 mmol）、N-（3-ブロモプロピル）フタルイミド（2.7 g、10 mmol）、炭酸カリウム（2.0 g、15 mmol）及びDMF（30 mL）から、実施例３と同様にして表題化合物（2.6 g、70％）を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.70-1.75 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 13H), 3.63 (t, J=6.7 Hz, 2H), 7.82-7.87 (m, 4H)。
【００４０】
実施例１６
3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミンの製造。
実施例１５の化合物（1.1 g、3.8 mmol）、ヒドラジン一水和物（0.4 g、8.0 mmol）及びエタノール（30 mL）から、実施例４と同様にして表題化合物（0.3 g、48％) を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.43-1.49 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.20-2.40 (br, 9H),2.49-2.54 (m, 3H)。
【００４１】
実施例１７
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2-プロペナミド二塩酸塩(化合物１５)の製造。
2-フルオロケイ皮酸（0.39 g、1.5 mmol）、実施例１６で得られた化合物（0.24 g、1.5 mmol）、WSC・HCl（0.29 g、1.5 mmol）及び塩化メチレン（4 mL）から、化合物９と同様にして表題化合物（0.11 g、22％）を結晶として得た。
【００４２】
実施例１８
tert-ブチル4-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)エチル]ピペラジン-1-カルボキシレートの製造。
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン（1.9 g、10 mmol）、N-（2-ブロモエチル）フタルイミド（2.5 g、10 mmol）、炭酸カリウム（2.0 g、15 mmol）及びDMF（30 mL）から、実施例３と同様にして表題化合物（1.8 g、69％)を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.38 (s, 9H), 2.36-2.37 (m, 4H), 2.54 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.20-3.22 (m, 4H), 3.70 (t, J=6.5 Hz, 2H), 7.83-7.89 (m, 4H)。
【００４３】
実施例１９
tert-ブチル4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-カルボキシレートの製造。
実施例１８で得られた化合物（1.8 g、5.0 mmol）、ヒドラジン一水和物（0.5 g、10 mmol）及びエタノール（30 mL）から、実施例４と同様にして表題化合物（0.8 g、72％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.39 (s, 9H), 2.29-2.35 (m, 8H), 2.67 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H)。
【００４４】
実施例２０
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(ピペラジン-1-イル)エチル]-2-プロペナミド二塩酸塩(化合物１６)の製造。
2-フルオロケイ皮酸（0.34 g、2.0 mmol）、実施例１９で得られた化合物（0.55 g、2.1 mmol）、WSC・HCl（0.42 g、2.2 mmol）及び塩化メチレン（20 mL）から、化合物９と同様にして表題化合物（0.4 g、63％）を結晶として得た。
【００４５】
実施例２１
tert-ブチル4-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロピル]ピペラジン-1-カルボキシレートの製造。
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン（1.0 g、10 mmol）、N-（3-ブロモプロピル）フタルイミド（2.7 g、10 mmol）、炭酸カリウム（2.0 g、15 mmol）及びDMF (30 mL)から、実施例３と同様にして表題化合物（1.1 g、38％）を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.36 (s, 9H), 1.72-1.76 (m, 2H), 2.20-2.22 (m, 4H), 2.32 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.33-3.35 (m, 4H), 3.64 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.82-7.88 (m, 4H)。
【００４６】
実施例２２
tert-ブチル4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-カルボキシレートの製造。
実施例２１で得られた化合物（4.7 g、13 mmol）、ヒドラジン一水和物(0.7 g、14 mmol)及びエタノール（80 mL）から、実施例４と同様にして表題化合物（2.6 g、87％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.39 (s, 9H), 1.73-1.75 (m, 2H), 2.29-2.35 (m, 8H), 2.68 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H)。
【００４７】
実施例２３
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(ピペラジン-1-イル)プロピル]-2-プロペナミド二塩酸塩(化合物１７)の製造。
2-フルオロケイ皮酸（2.6 g、16 mmol）、実施例２２で得られた化合物（4.0 g、16 mmol）、WSC・HCl（3.5 g、18 mmol）及び塩化メチレン（80 mL）から、化合物９と同様にして表題化合物（2.6 g、50％）を結晶として得た。
【００４８】
実施例２４
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペノイルクロリドの製造。
2-フルオロケイ皮酸（25.0 g、0.15 mol）に塩化チオニル（55 mL、0.75 mol）を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して表題化合物（27.8 g、quant）を油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ： 6.75 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.94 (d, J=15.8 Hz, 1H)。
【００４９】
実施例２５
(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) (E)-3-(2-フルオロフェニル) -2-プロペノエートの製造。
HOSu（17.3 g、0.15 mol）及びトリエチルアミン（23 mL、0.17 mol）の塩化メチレン（200 mL）溶液に、0 ℃で実施例２４で得られた化合物（27.8 g、0.15 mol）の塩化メチレン（200 mL）溶液を滴下した。室温で19時間かき混ぜた後、反応混合物を水洗し、有機層を少量のシリカゲル存在下、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して析出した結晶を、ジエチルエーテルを用いろ過して粗結晶（33.6 g）を得た。粗結晶（33.6 g）を酢酸エチル（210 mL）から再結晶して表題化合物（27.5 g、70％）を得た。Mp. 148-149 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.88 (s, 4H), 7.03 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.98-8.04 (m, 2H)。
【００５０】
実施例２６
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-2-プロペナミド(化合物１８)の製造。
2-イミダゾール-4-イルエチルアミン（4.7 g、18 mmol）の水溶液（50 mL）に、炭酸水素ナトリウム（4.2 g、50 mmol）を室温で加えた。そのまま30分かき混ぜた後、実施例２５で得られた化合物（4.7 g、18 mmol）のジオキサン（60 mL）溶液を滴下し、室温で18時間かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=4：1）で精製して、表題化合物（1.7 g、36％）を結晶として得た。
化合物１９を適当な出発化合物から本化合物と同様にして製造した。
【００５１】
実施例２７
2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
1-メチルピペラジン（1.0 g、10 mmol）、N-（2-ブロモエチル）フタルイミド（2.5 g、10 mmol）、炭酸カリウム（2.0 g、15 mmol）及びDMF（30 mL）から、実施例３と同様にして表題化合物（1.6 g、59％）を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.09 (s, 3H), 2.10-2.40 (m, 8H), 2.51 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J=6.5 Hz, 2H), 7.83-7.89 (m, 4H)。
【００５２】
実施例２８
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチルアミンの製造。
実施例２７で得られた化合物（1.6 g、5.9 mmol）、ヒドラジン一水和物 （0.6 g、12 mmol）及びエタノール（30 mL）から、実施例４と同様にして表題化合物を油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
【００５３】
実施例２９
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2-プロペナミド(化合物２０)の製造。
実施例２８で得られた化合物（0.21 g、1.5 mmol）、実施例２５で得られた化合物（0.39 g、1.5 mmol)、炭酸水素ナトリウム（0.17 g、2.0 mmol）、水（5 mL）及びジオキサン（5 mL）から、化合物１８と同様にして表題化合物（0.15 g、34％）を結晶として得た。
【００５４】
実施例３０
2-(2-イミダゾール-1-イルエチル)イソインドリン1,3-ジオンの製造。
イミダゾール（20 g、0.29 mol）及びN-（2-ブロモエチル）フタルイミド（33g、0.13 mol）のトルエン（400 mL）溶液を、16時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に、クロロホルムを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加えて析出した結晶をろ取して、表題化合物（20g、64％）を得た。Mp. 155-156 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ： 3.92 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.25 (t, J=6.1 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.83-7.85 (m, 4H)。
【００５５】
実施例３１
2-イミダゾール-1-イルエチルアミンの製造。
実施例３０で得られた化合物（2.2 g、9.1 mmol）、ヒドラジン一水和物（0.7 g、14 mmol）及びエタノール（40 mL）から、実施例４と同様に処理して表題化合物を油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
【００５６】
実施例３２
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩(化合物２１)の製造。
実施例３１で得られた化合物（0.66 g、5.9 mmol）の塩化メチレン（20 mL）溶液に、実施例２５で得られた化合物（2.6 g、10 mmol）の塩化メチレン（30 mL）溶液を室温で加え、そのまま5時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：2）で精製した。精製物の塩化メチレン（10 mL）溶液に、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液（8 mL、HCl 32.0 mmol相当）を室温で滴下した。そのまま1時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に石油エーテルを加え、表題化合物（1.3 g、50％）を非晶質固体として得た。
【００５７】
実施例３３
2-[2-(ベンズイミダゾール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
ベンズイミダゾール（4.7 g、40 mmol）のDMF（150 mL）溶液に、室温でN-（2-ブロモエチル）フタルイミド（7.6 g、30 mmol）及び無水炭酸カリウム（6.2 g、45 mmol）を加え、100℃で18時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（2.6 g、30％）を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 3.98 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.52 (t, J=6.1 Hz, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.81 (s, 4H), 8.17 (s, 1H)。
【００５８】
実施例３４
(E)-N-[2-(ベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド（化合物２２）の製造。
実施例３３で得られた化合物（2.6 g、8.9 mmol）のエタノール（100 mL）溶液に、室温でヒドラジン一水和物（0.8 g、15 mmol）を加え、2時間加熱還流した。析出した結晶をろ去した後、ろ液の溶媒を減圧下で留去して2-（ベンゾイミダゾール-1-イル）エチルアミンを油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。2-フルオロケイ皮酸（1.7 g、10 mmol）の塩化メチレン（80 mL）懸濁液に、0℃で本化合物（1.1 g、7.0 mmol）及びWSC・HCl（2.3 g、12 mmol）を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、n-ヘキサン：酢酸エチル=1：1）で精製して、表題化合物（0.7 g、33％）を得た。
化合物２３乃至３７を適当な出発化合物から本化合物と同様にして製造した。
【００５９】
実施例３５
2-[2-(ピラゾール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
水素化ナトリウム（60％油性）（1.4 g、35 mmol）のDMF（100 mL）溶液に、0℃でピラゾール（2.0 g、35 mmol）を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に0℃でN-（ブロモエチル）フタルアミド（7.6 g、30 mmol）のDMF（50 mL）溶液を滴下した後、室温で18時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（4.0 g、56％）を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 3.93 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.38 (t, J=5.8 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.83-7.85 (m, 4H)。
【００６０】
実施例３６
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(ピラゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド（化合物３８）の製造。
実施例３５で得られた化合物（4.0 g、17 mmol）、ヒドラジン一水和物（1.0 g、20 mmol）及びエタノール（200 mL）から化合物２２と同様にして2-（ピラゾール-1-イル）エチルアミンを油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。2-フルオロケイ皮酸（0.7 g、4.0 mmol）、本化合物（0.5 g、4.0 mmol）、WSC・HCl（1.0 g、5.0 mmol）及び塩化メチレン（50 mL）から化合物２２と同様にして表題化合物（0.4 g、9％）を結晶として得た。
【００６１】
実施例３７
2-[2-( [1,2,4]トリアゾール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
1H-[1,2,4]トリアゾール（2.0 g、30 mmol）、N-（2-ブロモエチル）フタルイミド（7.6 g、30 mmol）、無水炭酸カリウム（6.2 g、45 mmol）及びDMF（150 mL）から実施例３３と同様にして表題化合物 （1.7 g、23％）を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 3.96 (t, J=5.9 Hz, 2H), 4.46 (t, J=5.9 Hz, 2H), 7.84-7.86 (m, 5H), 8.51 (s, 1H)。
【００６２】
実施例３８
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-([1,2,4]トリアゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド二塩酸塩（化合物３９）の製造。
実施例３７で得られた化合物（1.5 g、6.0 mmol）、ヒドラジン一水和物（0.5 g、10 mmol）及びエタノール（100 mL）から化合物２２と同様にして2-（［1,2,4］トリアゾール-1-イル）エチルアミンを油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。2-フルオロケイ皮酸（1.0 g、 6.0 mmol）、本化合物（0.6 g、5.0 mmol）、WSC・HCl（1.5 g、8.0 mmol）及び塩化メチレン（70 mL）から化合物２２と同様にして得られた油状物を塩化メチレン（10 mL）に溶かし、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液（13 mL、HCl 52 mmol相当）を室温で滴下した。そのまま3時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して表題化合物（0.4 g、25％）を非晶質固体として得た。
【００６３】
実施例３９
2-[2-( [1,2,3]トリアゾール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
1H-[1,2,3]トリアゾール（2.0 g、30 mmol）、N-（2-ブロモエチル）フタルイミド（7.6 g、30 mmol）、無水炭酸カリウム（6.2 g、45 mmol）及びDMF（150 mL）から実施例３３と同様にして表題化合物（3.3 g、45％）を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 3.99 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.70 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.84-7.85 (m, 4H)。
【００６４】
実施例４０
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-([1,2,3]トリアゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド（化合物４０）の製造。
実施例３９で得られた化合物（3.0 g、12 mmol）、ヒドラジン一水和物（0.9 g、18 mmol）及びエタノール（200 mL）から化合物２２と同様にして2-（［1,2,3］トリアゾール-1-イル）エチルアミンを油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。2-フルオロケイ皮酸（1.4 g、9.0 mmol）、本化合物（0.9 g、8.0 mmol）、WSC・HCl（1.9 g、10 mmol）及び塩化メチレン（70 mL）から化合物２２と同様にして表題化合物（0.4 g、20％）を結晶として得た。
【００６５】
実施例４１
1-(2-クロロエチル)-1H-インドールの製造。
水酸化ナトリウム（4.0 g、100 mmol）をアルゴン雰囲気下で微粉末化した後、無水1,2-ジクロロエタン（60 mL）、インドール（3.5 g、30 mmol）及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素（0.7 g、2.0 mmol）を加え、室温で1時間かき混ぜた後、50℃で18時間かき混ぜた。反応混合物を水洗し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、n-ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）で精製して、表題化合物（1.3 g、24％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 3.96 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.52 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.45(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H)。
【００６６】
実施例４２
2-[2-(インドール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
実施例４１で得られた化合物（1.3 g、7.2 mmol）、フタルイミドカリウム（1.7 g、9.0 mmol）及びDMF（130 mL）から実施例３３と同様にして表題化合物（0.9 g、43％）を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 3.94 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.45 (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.81 (s, 4H)。
【００６７】
実施例４３
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(インドール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド（化合物４１）の製造。
実施例４２で得られた化合物（0.9 g、3.0 mmol）、ヒドラジン一水和物（0.3 g、6.0 mmol）及びエタノール（50 mL）から化合物２２と同様にして2-（インドール-1-イル）エチルアミンを油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。2-フルオロケイ皮酸（0.5 g、3.0 mmol）、本化合物（0.3 g、2.0 mmol）、WSC・HCl（0.8 g、4.0 mmol）及び塩化メチレン（30 mL）から化合物２２と同様にして表題化合物（0.4 g、17％）を結晶として得た
【００６８】
実施例４４
2-[2-(2-メチルイミダゾール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
2-メチルイミダゾール（3.3 g、40 mmol）、N-（2-ブロモエチル）フタルイミド（7.6 g、30 mmol）、無水炭酸カリウム（6.2 g、45 mmol）及びDMF（150 mL）から実施例３３と同様にして表題化合物（1.8 g、23％）を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.22 (s, 3H), 3.87 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J=6.2 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.87 (m, 4H)。
【００６９】
実施例４５
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-メチルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド（化合物４２）の製造。
実施例４４で得られた化合物（1.7 g、6.6 mmol）、ヒドラジン一水和物（0.5 g、10 mmol）及びエタノール（100 mL）から化合物２２と同様にして2-（2-メチルイミダゾール-1-イル）エタンアミンを油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。2-フルオロケイ皮酸（0.8 g、5.0 mmol）、本化合物（0.5 g、4.0 mmol）、WSC・HCl（1.3 g、7.0 mmol）及び塩化メチレン（50 mL）から化合物２２と同様にして表題化合物（0.4 g、32％）を結晶として得た。
【００７０】
実施例４６
1-(2-クロロエチル)-2-フェニル-1H-イミダゾールの製造。
2-フェニルイミダゾール（10.0 g、69 mmol）、水酸化ナトリウム（9.2 g、213 mmol）、テトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素（1.6 g、4.6 mmol）、及び1,2-ジクロロエタン（140 mL）から実施例４１と同様にして表題化合物（5.4 g、38％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 3.93 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.36 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.43-7.59 (m, 4H), 7.59-7.61 (m, 2H)。
【００７１】
実施例４７
2-[2-(2-イソプロピルイミダゾール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
2-イソプロピルイミダゾール（5.0 g、45 mmol）のDMF（100 mL）溶液に、N-（2-ブロモエチル）フタルイミド（12.7 g、50 mmol）及び無水炭酸カリウム（6.9 g、50 mmol）を加え、100℃で14時間かき混ぜた。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PSQ100B、クロロホルム：メタノール＝100：1）で精製して、表題化合物（2.8 g、22％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.12 (d, J=6.7 Hz, 6H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.88 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.18 (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.84-7.86 (m, 4H)。
【００７２】
実施例４８
2-(2-イソプロピルイミダゾール-1-イル)エチルアミンの製造。
実施例４７で得られた化合物（2.7 g、9.5 mmol）のエタノール（80 mL）溶液に、ヒドラジン一水和物（0.9 mL、19 mmol）を加え、6時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却して析出した結晶をろ去した。ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に塩化メチレンを加え、不溶物をろ去した。ろ液の溶媒を減圧下で留去して表題化合物（1.1 g、77％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.18 (d, J=6.8 Hz, 6H), 2.79 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.04-3.07 (m, 1H), 3.83 (t, J=6.7 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.99 (s, 1H)。
【００７３】
実施例４９
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-イソプロピルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミドの製造。
2-フルオロケイ皮酸（1.1 g、6.7 mmol）、実施例４８で得られた化合物（1.1 g、7.3 mmol）、WSC・HCl（1.5 g、8.0 mmol）及び塩化メチレン（80 mL）から化合物２２と同様にして表題化合物（1.3 g、68％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.18 (d, J=6.7 Hz, 6H), 3.00-3.03 (m, 1H), 3.45-3.48 (m, 2H), 4.02 (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.70 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.51 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 8.40 (s, 1H)。
【００７４】
実施例５０
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-イソプロピルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩（化合物４３）の製造。
実施例４９で得られた化合物（1.3 g、4.5 mmol）の塩化メチレン（20 mL）溶液に、室温で4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（3.3 mL、HCl 13 mmol相当）を滴下した。1時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して表題化合物（1.2 g、83％）を非晶質固体として得た。
【００７５】
実施例５１
2-[2-(2-フェニルイミダゾール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
実施例４６で得られた化合物（5.4 g、26 mmol）、フタルイミドカリウム（5.8 g、31 mmol）及びDMF（130 mL）から実施例４７と同様にして表題化合物（5.4 g、66％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 3.76 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.39 (t, J=5.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.70-7.72 (m, 2H), 7.79-7.80 (m, 2H)。
【００７６】
実施例５２
2-(2-フェニルイミダゾール-1-イル)エチルアミンの製造。
実施例５１で得られた化合物（5.4 g、17 mmol）、ヒドラジン一水和物（1.7 mL、34 mmol）及びエタノール（150 mL）から、実施例４８と同様にして表題化合物（3.1 g、98％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.84 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.98 (t, J=6.7 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.62-7.64 (m, 2H)。
【００７７】
実施例５３
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-フェニルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド（化合物４４）の製造。
2-フルオロケイ皮酸（2.8 g、15 mmol）、実施例５２で得られた化合物（3.1 g、17 mmol）、WSC・HCl（3.5 g、18 mmol）及び塩化メチレン（100 mL）から化合物２２と同様にして表題化合物（4.0 g、79％）を結晶として得た。
【００７８】
実施例５４
2-[3-(イミダゾール-1-イル)プロピル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
N-（3-ブロモプロピル）フタルイミド（5.4 g、20 mmol）、イミダゾール（1.4 g、20 mmol）、無水炭酸カリウム（4.1 g、30 mmol）及びDMF（100 mL）から実施例３３と同様にして表題化合物（2.5 g、49％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.01-2.07 (m, 2H), 3.56 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.02 (t, J=7.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 4H)。
【００７９】
実施例５５
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(イミダゾール-1-イル)プロピル]-2-プロペナミド塩酸塩（化合物４５）の製造。
実施例５４で得られた化合物（2.5 g、10 mmol）、ヒドラジン一水和物（1.0 g、20 mmol）及びエタノール（100 mL）から化合物２２と同様にして3-（イミダゾール-1-イル）プロピルアミンを油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。2-フルオロケイ皮酸（1.7 g、10 mmol）、本化合物（1.2 g、10 mmol）、WSC・HCl（2.3 g、12 mmol）及び塩化メチレン（120 mL）から化合物２２と同様にして遊離型を油状物として得た。遊離型の塩化メチレン（10 mL）溶液に4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液（3.0 mL、HCl 12 mmol相当）を室温で滴下した。そのまま24時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して表題化合物（0.8 g、26％）を油状物として得た。
【００８０】
実施例５６
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2-プロペン酸の製造。
4-フルオロベンズアルデヒド（8.0 g、65 mmol）のピリジン（200 mL）溶液に、メチルマロン酸（11.4 g、97 mmol）及びピペリジン（9.6 mL、97 mmol）を加え、100℃で16時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、希塩酸で酸性にして析出した結晶をろ取した。得られた結晶をジエチルエーテルに溶かし、10％水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した。水層を希塩酸で酸性にして析出した結晶をろ取して表題化合物（7.1 g、61％）を得た。Mp. 154-155℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.02 (s, 3H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 3H), 12.55 (s, 1H)。
【００８１】
実施例５７
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド（化合物４６）の製造。
実施例５６で得られた化合物（2.5 g、14 mmol）、3-モルホリノプロピルアミン（2.2 mL、15 mmol）、WSC・HCl（3.2 g、17 mmol）及び塩化メチレン（100 mL）から化合物２２と同様にして表題化合物（2.6 g、60％）を結晶として得た。
【００８２】
実施例５８
エチル2-ホルミルベンゾエートの製造。
o-フタルアルデヒド酸（20 g、133 mmol）、ヨードエタン（13 mL、160 mmol）、無水炭酸カリウム（22.1 g、160 mmol）及びDMF（200 mL）から実施例４７と同様にして表題化合物（20.9 g、88％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.77-7.91 (m, 4H), 10.40 (s, 1H)。
【００８３】
実施例５９
(E)-3-(2-エトキシカルボニルフェニル)-2-プロペン酸の製造。
実施例５８で得られた化合物（20.8 g、117 mmol）のピリジン（400 mL）溶液に、マロン酸（18.3 g、176 mmol）及びピペリジン（1.2 mL、12 mmol）を室温で加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、希塩酸で酸性にした。析出した結晶をろ取し、水洗して表題化合物（21.0 g、82％）を得た。Mp. 170-171℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H), 4.34 (q, J=7.0 Hz, 2H), 6.43 (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 8.24 (d, J=15.5 Hz, 1H), 12.52 (s, 1H)。
【００８４】
実施例６０
(E)-3-(2-エトキシカルボニルフェニル)-N-[2-(イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミドの製造。
実施例５９で得られた化合物（8.0 g、37 mmol）、1-(2-アミノエチル)イミダゾール（4.5 g、40 mmol）、WSC・HCl（8.4 g、44 mmol）及び塩化メチレン（400 mL）から化合物２２と同様にして表題化合物（7.3 g、64％）を結晶として得た。Mp. 135-136℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H), 3.52 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.11 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.30-4.35 (m, 2H), 6.52 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.61-7.68 (m, 3H), 7.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=15.5 Hz, 1H), 8.31 (t, J=5.5 Hz, 1H)。
【００８５】
実施例６１
(E)-3-(2-カルボキシフェニル)-N-[(2-イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド（化合物４７）の製造。
実施例６０で得られた化合物（1.0 g、3.2 mmol）のエタノール（50 mL）溶液に、室温で1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.8 mmol、NaOH 4.8 mmol相当）を滴下し、50℃で3時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、ダイアイオンSK-116H+フォームで中和した。イオン交換樹脂をミリポアフィルターでろ去した後、ろ液を減圧下で留去して表題化合物（0.6 g、71％）を非晶質固体として得た。
【００８６】
実施例６２
2-[2-(2-ブチルイミダゾール-1-イル)エチル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
2-ブチルイミダゾール（5.0 g、40 mmol）、N-（2-ブロモエチル）フタルイミド（15.4 g、60 mmol）、無水炭酸カリウム（8.4 g、64 mmol）及びDMF（100 mL）から実施例４７と同様にして表題化合物（4.6 g、39％）を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.22-1.26 (m, 2H), 1.52-1.55 (m, 2H), 2.49-2.53 (m, 2H), 3.87 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.16 (t, J=6.2 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 4H)。
【００８７】
実施例６３
2-(2-ブチルイミダゾール-1-イル)エチルアミンの製造。
実施例６２で得られた化合物（4.0 g、14 mmol）、ヒドラジン一水和物（1.3 mL、27 mmol）及びエタノール（80 mL）から実施例４８と同様にして表題化合物（2.0 g、89％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.32-1.36 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 2H), 2.78 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.81 (t, J=6.7 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.01 (s, 1H)。
【００８８】
実施例６４
(E)-N-[2-(2-ブチルイミダゾール-1-イル)エチル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミドの製造。
2-フルオロケイ皮酸（1.8 g、11 mmol）、実施例６３で得られた化合物（2.0 g、12 mmol）、WSC・HCl（2.5 g、13 mmol）及び塩化メチレン（130 mL）から化合物２２と同様にして表題化合物（2.0 g、59％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.29-1.34 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H), 2.57 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.43-3.46 (m, 2H), 4.00 (t, J=6.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.51 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.39 (s, 1H)。
【００８９】
実施例６５
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(2-ブチルイミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩（化合物４８）の製造。
実施例６４で得られた化合物（2.0 g、6.3 mmol）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（4.8 mL、HCl 19 mmol相当）及び塩化メチレン（30 mL）から化合物４３と同様にして表題化合物（2.2 g、99％）を非晶質固体として得た。
【００９０】
実施例６６
(E)-3-(3-メトキシカルボニルフェニル)-2-プロペン酸の製造。
メチル3-ホルミルベンゾエート（5.0 g、30 mmol）、マロン酸（4.7 g、45 mmol）、ピペリジン（0.3 g、3.0 mmol）及びピリジン（100 mL）から実施例５９と同様にして表題化合物（4.7 g、76％）を結晶として得た。Mp. 195-197℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ： 3.88 (s, 3H), 6.62 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.95-8.03 (m, 2H), 8.19 (s, 1H)。
【００９１】
実施例６７
(E)-3-(3-メトキシカルボニルフェニル)-N-[2-(イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミドの製造。
実施例６６で得られた化合物（1.5 g、7.0 mmol）、1-(2-アミノエチル)イミダゾール（0.8 g、6.0 mmol）、WSC・HCl（1.5 g、8.0 mmol）及び塩化メチレン（50 mL）から、化合物２２と同様にして表題化合物（1.2 g、33％）を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 3.52 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.10 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.46-7.62 (m, 3H), 7.83 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.94 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.29 (t, J=5.8 Hz, 1H)。
【００９２】
実施例６８
(E)-3-(3-カルボキシフェニル)-N-[(2-イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩（化合物４９）の製造。
実施例６７で得られた化合物（0.6 g、2.0 mmol）のメタノール（30 mL）溶液に、室温で水酸化ナトリウム（0.3 g、7.0 mmol）の水溶液（50 ml）を加え、80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸で酸性とした後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をメタノールに溶解し不溶物をろ去した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を塩化メチレン（10 mL）に溶かし、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液（3 mL、HCl 12 mmol相当）を室温で滴下した。そのまま24時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して表題化合物（0.8 g、99％）を結晶として得た。
【００９３】
実施例６９
(E)-3-(4メトキシカルボニルフェニル-)-2-プロペン酸の製造。
メチル4-ホルミルベンゾエート（5.0 g、30 mmol）、マロン酸（4.7 g、45 mmol）、ピペリジン（0.3 g、3.0 mmol）及びピリジン（100 mL）から実施例５９と同様にして表題化合物（6.0 g、97％）を結晶として得た。Mp. 246-248℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ： 3.87 (s, 3H), 6.66 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.82-7.84 (m, 2H), 7.96-7.98 (m, 2H)。
【００９４】
実施例７０
(E)-3-(4-メトキシカルボニルフェニル)-N-[2-(イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミドの製造。
実施例６９で得られた化合物（1.2 g、6.0 mmol）、1-(2-アミノエチル)イミダゾール（0.6 g、5.0 mmol）、WSC・HCl（1.5 g、8.0 mmol）及び塩化メチレン（50 mL）から化合物２２と同様にして表題化合物（1.2 g、80％）を非晶質固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 3.51-3.53 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.09-4.11 (m, 2H), 6.73 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.48 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J=7.7 Hz, 2H)。
【００９５】
実施例７１
(E)-3-(4-カルボキシフェニル)-N-[(2-イミダゾール-1-イル)エチル]-2-プロペナミド塩酸塩（化合物５０）の製造。
実施例７０で得られた化合物（1.0 g、3.0 mmol）、水酸化ナトリウム（0.2 g、5.0 mmol）、メタノール（30 mL）、水（5.0 mL）、塩化メチレン（10 mL）及び4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液（3.0 mL）から化合物４９と同様にして表題化合物（1.2 g、99％）を結晶として得た。
【００９６】
実施例７２
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペノイルクロリドの製造。
2-フルオロケイ皮酸（1.0 g, 6.0 mmol）の塩化メチレン（50 mL）溶液に0℃で塩化オキサリル（3.8 g, 30 mmol）を加え、室温で18時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して表題化合物（1.0 g,、91％）を油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
【００９７】
実施例７３
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[4-(2H-ピラゾール-3-イル)フェニル]-2-プロペナミド（化合物５１）の製造。
5-［4-（アミノフェニル）］-2H-ピラゾール（0.7 g、4.0 mmol）の無水THF（25 mL）溶液に0℃で実施例７２で得られた化合物（0.5 g、3.0 mmol）の無水THF（25 mL）溶液を滴下し、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物にメタノール（50 mL）を加え、沈殿物をデカンテーションにより除去した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、n-ヘキサン：酢酸エチル=1：1）で精製した。目的物を石油エーテルから結晶化して表題化合物（0.2 g、25％）を得た。
化合物５２乃至５６を適当な出発化合物から本化合物と同様にして製造した。
【００９８】
実施例７４
(E)-N-3-モルホリノプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-2-プロペナミドの製造。
2-トリフルオロメチルケイ皮酸（2.5 g、12 mmol）、3-モルホリノプロピルアミン（1.9 mL、17 mmol）、WSC・HCl（2.7 g、14 mmol）及び塩化メチレン（100 mL）から化合物２２と同様にして表題化合物（2.8 g、71％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.61-1.64 (m, 2H), 2.29-2.34 (m, 6H), 3.21-3.22 (m, 2H), 3.56-3.58 (m, 4H), 6.68 (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.59-7.83 (m, 5H), 8.26 (s, 1H)。
【００９９】
実施例７５
(E)-N-(3-モルホリノプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩（化合物５７）の製造。
実施例７４で得られた化合物（2.8 g、8.2 mmol）の塩化メチレン（40 mL）溶液に、室温で4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（4.0 mL、HCl 16 mmol相当）を滴下し、そのまま1時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物（2.6 g、84％）を得た。
【０１００】
実施例７６
(E)-2-シアノ-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペン酸の製造。
4-フルオロ安息香酸（10.0 g、81 mmol）のエタノール（200 mL）溶液に、室温でシアノ酢酸（7.2 g、85 mmol）及びピペリジン（9.0 mL、85 mmol）を加え、60℃で3時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、希塩酸で酸性にした。析出した結晶をろ取し、水洗して表題化合物（13.2 g、88％）を得た。Mp. 192-193℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ： 7.44-7.48 (m, 2H), 8.13-8.16 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 13.85-14.20 (br, 1H)。
【０１０１】
実施例７７
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル(E)-2-シアノ-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペノエートの製造。
実施例７６で得られた化合物（5.0 g、26 mmol）、HOSu（4.5 g、39 mmol）、WSC・HCl（7.5 g、39 mmol）及び塩化メチレン（150 mL）から化合物２２と同様にして表題化合物（3.1 g、42％）を結晶として得た。Mp. 159-160℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.91 (s, 4H), 7.51-7.55 (m, 2H), 8.57-8.29 (m, 2H), 8.75 (s, 1H)。
【０１０２】
実施例７８
(E)-2-シアノ-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-2-プロペナミド（化合物５８）の製造。
実施例７７で得られた化合物（1.0 g、3.5 mmol）のTHF（20 mL）溶液に、室温で3-モルホリノプロピルアミン（1.0 mL、6.9 mmol）のTHF（5.0 mL）溶液を滴下し、そのまま1時間かき混ぜた。析出した結晶をろ去した後、ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PSQ100B、クロロホルム：メタノール＝60：1）で精製して、表題化合物（0.3 g、26％）を結晶として得た。
【０１０３】
実施例７９
2-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
N-（3-ブロモプロピル）フタルイミド（10.0 g、37 mmol）及びピペリジン（8.1 mL、82 mmol）のトルエン（300 mL）溶液を、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶かして、水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PSQ100B、クロロホルム：メタノール＝50：1）で精製して表題化合物（6.7 g、67％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.20-1.30 (m, 6H), 1.71-1.74 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 6H), 3.63 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.82-7.88 (m, 4H)。
【０１０４】
実施例８０
[3-(ピペリジン-1-イル)]プロピルアミンの製造。
実施例７９で得られた化合物（6.7 g、25 mmol）、ヒドラジン一水和物（2.4 mL、50 mmol）及びエタノール（250 mL）から実施例４８と同様にして表題化合物（1.9 g、55％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.43-1.52 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 6H), 2.34-2.43 (m, 6H), 2.63 (t, J=7.1 Hz, 2H)。
【０１０５】
実施例８１
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-ピペリジル)プロピル]-2-プロペナミド塩酸塩（化合物５９）の製造。
実施例８０で得られた化合物（1.9 g、14 mmol）、2-フルオロケイ皮酸（2.2 g、13 mmol）、WSC・HCl（3.0 g、16 mmol）及び塩化メチレン（100 mL）から化合物２２と同様にして得られた油状物（3.0 g、10 mmol）を塩化メチレン（80 mL）に溶かし、室温で4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（5.2 mL、HCl 21 mmol相当）を滴下し、室温で30分かき混ぜた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物（2.9 g、68％）を得た。
【０１０６】
実施例８２
2-[3-(チオモルホリン-4-イル)プロピル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
N-（3-ブロモプロピル）フタルイミド（10.0 g、37 mmol）、チオモルホリン（7.8 mL、82 mmol）及びトルエン（300 mL）から実施例７９と同様にして表題化合物（7.1 g、66％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.72-1.74 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 6H), 2.49-2.51 (m, 4H), 3.63 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.83-7.88 (m, 4H)。
【０１０７】
実施例８３
3-(チオモルホリン-4-イル)プロピルアミンの製造。
実施例８２で得られた化合物（7.1 g、25 mmol）、ヒドラジン一水和物（2.4 mL、49 mmol）及びエタノール（250 mL）から実施例４８と同様にして表題化合物（2.5g、65％）を油状物として得た。1H-NMR (MeOD) δ： 1.63-1.68 (m, 2H), 2.41-2.63 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 10H)。
【０１０８】
実施例８４
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド（化合物６０）の製造。
実施例８３で得られた化合物（2.4 g、15 mmol）、4-フルオロケイ皮酸（2.3 g、14 mmol）、WSC・HCl（3.2 g、19 mmol）及び塩化メチレン（100 mL）から化合物２２と同様にして表題化合物（2.9 g、67％）を結晶として得た。
【０１０９】
実施例８５
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-3-チオモルホリノプロピル]-2-プロペナミドの製造。
実施例８３で得られた化合物（2.5 g、16 mmol）、2-フルオロケイ皮酸（2.4 g、14 mmol）、WSC・HCl（3.3 g、17 mmol）及び塩化メチレン（100 mL）から化合物２２と同様にして表題化合物（3.7 g、84％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.59-1.62 (m, 2H), 2.32-2.35 (m, 2H), 2.59-2.62 (m, 8H), 3.17-3.21 (m, 2H), 6.72 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 8.22 (t, J=5.5 Hz, 1H)。
【０１１０】
実施例８６
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(3-チオモルホリノプロピル)-2-プロペナミド塩酸塩（化合物６１）の製造。
実施例８５で得られた化合物（3.7 g、12 mmol）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（6.0 mL、HCl 24 mmol相当）及び塩化メチレン（100 mL）から化合物５９と同様にして表題化合物（3.7 g、89％）を結晶として得た。
【０１１１】
実施例８7
2-[3-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル)プロピル]イソインドール-1,3-ジオンの製造。
N-（3-ブロモプロピル）フタルイミド（10.0 g、37 mmol）、1,1-ジオキソチオオモルホリン（11.1 g、82 mmol）、DIPEA（9.7 mL、56 mmol）及びトルエン（300 mL）から実施例７９と同様にして表題化合物（9.9 g、82％）を結晶として得た。Mp. 172-173℃.  1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.73-1.76 (m, 2H), 2.48-2.51 (m, 2H), 2.80-2.82 (m, 4H), 2.93-2.95 (m, 4H), 3.63-3.66 (m, 2H), 7.83-7.89 (m, 4H)。
【０１１２】
実施例８８
3-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル)プロピルアミンの製造。
実施例８７で得られた化合物（9.0 g、28 mmol）、ヒドラジン一水和物（2.7 mL、56 mmol）及びエタノール（300 mL）から実施例４８と同様にして表題化合物（4.6g、86％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.46-1.49 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 2H), 2.83-2.86 (m, 4H), 3.05-3.07 (m, 4H)。
【０１１３】
実施例８９
(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミドの製造。
実施例８８で得られた化合物（2.5 g、13 mmol）、2-フルオロケイ皮酸（2.0 g、12 mmol）、WSC・HCl（2.7 g、14 mmol）及び塩化メチレン（80 mL）から化合物２２と同様にして表題化合物（2.6 g、64％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.60-1.63 (m, 2H), 2.48-2.51 (m, 2H), 2.87-2.89 (m, 4H), 3.07-3.09 (m, 4H), 3.19-3.23 (m, 2H), 6.72 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 8.22 (t, J=5.4 Hz, 1H)。
【０１１４】
実施例９０
(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩（化合物６２）の製造。
実施例８９で得られた化合物（2.6 g、7.7 mmol）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（4.0 mL、HCl 16 mmol相当）及び塩化メチレン（60 mL）から化合物６１と同様にして表題化合物（2.3 g、79％）を結晶として得た。
【０１１５】
実施例９１
(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペナミドの製造。
実施例８８で得られた化合物（2.0 g、10 mmol）、4-フルオロケイ皮酸（1.5 g、9.2 mmol）、WSC・HCl（2.1 g、11 mmol）及び塩化メチレン（60 mL）から化合物２２と同様にして表題化合物（1.8 g、59％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.59-1.61 (m, 2H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.86-2.88 (m, 4H), 3.07-3.09 (m, 4H), 3.18-3.22 (m, 2H), 6.56 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.41 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 8.09 (t, J=5.5 Hz, 1H)。
【０１１６】
実施例９２
(E)-N-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩（化合物６３）の製造。
実施例９１で得られた化合物（1.8 g、5.4 mmol）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（2.7 mL、HCl 11 mmol相当）及び塩化メチレン（50 mL）から化合物５８と同様にして表題化合物（1.6 g、79％）を結晶として得た。
【０１１７】
実施例９３
(E)-N-[3-(シクロヘキシルアミノ)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミドの製造。
（2,5-ジオキソピロリジン-1-イル）（E）-3-（2-フルオロフェニル）-2-プロペノエート（3.0 g、11 mmol）のTHF（100 mL）溶液に、0℃でN-シクロヘキシル-1,3-プロパンジアミン（3.9 mL、23 mmol）のTHF（30 mL）溶液を滴下し、室温で1時間かき混ぜた。析出した結晶をろ去した後、ろ液の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かして水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、クロロホルム）で精製して表題化合物（2.9 g、84％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.96-1.21 (m, 5H), 1.34-1.36 (m, 1H), 1.53-1.59 (m, 3H), 1.64-1.67 (m, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 2.29-2.32 (m, 1H), 2.51-2.55 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 2H), 6.72 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.24 (t, J=5.5 Hz, 1H)。
【０１１８】
実施例９４
(E)-N-[(3-シクロヘキシルアミノ)プロピル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペナミド塩酸塩（化合物６４）の製造。
実施例９３で得られた化合物（2.9 g、9.6 mmol）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（4.8 mL、HCl 19 mmol相当）及び塩化メチレン（80 mL）から化合物５９と同様にして表題化合物（2.9 g、91％）を結晶として得た。
【０１１９】
実施例９５
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-(4-グアニジノブチル)-2-プロペナミド塩酸塩（化合物６５）の製造。
化合物１4（1.8 g、8.0 mmol）の塩化メチレン（30 mL）溶液に、室温で水酸化ナトリウム（0.4 g、10 mmol）水（30 mL）溶液を加え、そのまま1時間かき混ぜた。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をDMF（10 mL）に溶解した後、室温でＮ‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）グアニジン（1.2 g、8.0 mmol）及びトリエチルアミン（3.6 g、36 mmol）を加え、72時間かき混ぜた。反応混合物にジエチルエーテル（100 mL）を加え、上層をデカンテーションにより除去した後、溶媒を減圧下で留去し油状物を得た。得られた残渣に4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液（13 mL、HCl 52 mmol相当）を室温で加え、そのまま3時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にメタノール及び塩化メチレンを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物（1.8 g、75％）を得た。
【０１２０】
実施例９６
メチル3-{[(E)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}プロパノエートの製造。
2-フルオロケイ皮酸（8.3 g、50 mmol）、3-アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（7.0 g、50 mmol）、WSC・HCl（10.5 g、55 mmol）、トリエチルアミン（6.0 g、60 mmol）及び塩化メチレン（300 mL）から化合物２２と同様にして表題化合物（9.7 g、78％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.55 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 6.72 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H)。
【０１２１】
実施例９７
3-{[(E)-3-(2-フルオロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}プロパン酸（化合物６６）の製造。
実施例９６で得られた化合物（1.0 g、4.0 mmol）のエタノール（160 mL）溶液に、室温で1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。2時間加熱還流した後、不溶物を熱時ろ去した。ろ液の溶媒を減圧下で留去した後、水を加え、希塩酸で酸性にした。析出した結晶をろ取した後、ジエチルエーテルに溶かし、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した。水層を希塩酸で酸性にして析出した結晶をろ取し、水洗して表題化合物（950 mg、99％）を得た。
【０１２２】
実施例９８
2-(3-チオモルホリノプロピル)イソインドリン-1,3-ジオンの製造。
N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド（39.0 g、0.15 mol）及びチオモルホリン（30 mL）のトルエン（800 mL）溶液に、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン（39 mL）を加え、8時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に、酢酸エチル（500 mL）を加え水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、表題化合物（37.3 g、88％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.70-1.78 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 6H), 2.49-2.51 (m, 4H), 3.61 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.83-7.88 (m, 4H)。
【０１２３】
実施例９９
2-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]イソインドリン-1,3-ジオンの製造。
実施例９８で得られた化合物（15.0 g、52 mmol）の塩化メチレン（220 mL）溶液に、氷冷下でmCPBA（9.8 g、57 mmol）の塩化メチレン（140 mL）溶液を30分かけて滴下した後、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝50：1）で精製して、表題化合物（5.9 g、37％）を固体として得た。Mp 95-96℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.70-1.80 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.50-2.64 (m, 6H), 2.77-3.33 (m, 2H), 3.64 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.83-7.88 (m, 4H)。
【０１２４】
実施例１００
3-(オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロパン-1-アミンの製造。
実施例９９で得られた化合物（5.8 g、19 mmol）のエタノール（180 mL）溶液に、室温でヒドラジン一水和物（1.9 mL、38 mmol）を加え、5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却して析出した固体をろ去した後、ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に塩化メチレン（50 mL）を加え、不溶物をろ去した。ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に塩化メチレン（30 mL）を加え、再度不溶物をろ去した。ろ液の溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（3.3 g、98％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.53-1.55 (m, 2H), 2.37-2.50 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 4H), 2.68-2.72 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 4H)。
【０１２５】
実施例１０１
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミドの製造。
2-フルオロケイ皮酸（2.8 g、17 mmol）及び実施例１００で得られた化合物（3.3 g、19 mmol）の塩化メチレン（100 mL）懸濁液に、氷冷下でWSC・HCl（3.9 g、20 mmol）を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、表題化合物（3.5 g、63％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.62-1.64 (m, 2H), 2.38-2.41 (m, 2H), 2.41-2.64 (m, 4H), 2.71-2.87 (m, 4H), 3.19-3.22 (m, 2H), 6.72 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.25-7.03 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 8.22 (t, J=5.5 Hz, 1H)。
【０１２６】
実施例１０２
(E)-3-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド（化合物６７）の製造。
4-フルオロケイ皮酸（1.1g、6.5 mmol）、実施例１００で得られた化合物（1.3 g、7.2 mmol）、WSC・HCl（1.5 g、7.8 mmol）及び塩化メチレン（40 mL）から、実施例１０１と同様にして表題化合物（0.8 g、38％）を固体として得た。
【０１２７】
実施例１０３
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド塩酸塩（化合物６８）の製造。
実施例１０１で得られた化合物（3.4 g、11 mmol）の塩化メチレン（80 mL）溶液に、室温で4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（5.3 mL、HCl 21 mmol相当）を3分かけて滴下し、そのまま1時間かき混ぜた。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物（3.6 g、96％）を得た。
【０１２８】
実施例１０４
tert-ブチルN-[(3-ブロモフェニル)メチル]カルバメートの製造。
3-ブロモベンジルアミン（15.0 g、81 mmol）及びトリエチルアミン（23 mL、162 mmol）の塩化メチレン（160 mL）溶液に、氷冷下でBoc2O（21.2 g、97 mmol）の塩化メチレン（40 mL）溶液を20分かけて滴下して、室温で5時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にn-ヘキサンを加え、析出した固体をろ取して表題化合物（19.8 g、92％）を得た。Mp 41-42℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.39 (s, 9H), 4.12 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 3H)。
【０１２９】
実施例１０５
tert-ブチルN-[(3-チオモルホリノフェニル)メチル]カルバメートの製造。
実施例１０４で得られた化合物（10.0 g、35 mmol）のトルエン（70 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下室温でチオモルホリン（9.9 mL、105 mmol）、酢酸パラジウム（0.8 g、3.5 mmol）、2-（ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル（2.1 g、7.0 mmol）及びナトリウムtert-ブトキシド（3.7 g、38 mmol）を加え、80℃で5時間かき混ぜた。反応混合物を室温に冷却して析出した固体をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製して、表題化合物（3.1 g、28％）を固体として得た。Mp 62-63℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.39 (s, 9H), 2.64-2.66 (m, 4H), 3.48-3.50 (m, 4H), 4.06 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.77-6.79 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.30 (t, J=5.9 Hz, 1H)。
【０１３０】
実施例１０６
(3-チオモルホリノフェニル)メタンアミン二塩酸塩の製造。
実施例１０５で得られた化合物（1.5 g、4.9 mmol）の塩化メチレン（60 mL）溶液に、室温で4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（12 mL、HCl 48 mmol相当）を5分かけて滴下し、そのまま1時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取して表題化合物（1.3 g、98％）を得た。Mp 242-243℃. MS (EI)： m/z 208 [M]+ (遊離型). 1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.90-3.10 (m, 4H), 3.67-3.69 (m, 4H), 3.99 (t, J=5.6 Hz, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.67-7.69 (m, 1H), 8.67 (s, 4H)。
【０１３１】
実施例１０７
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-[(3-チオモルホリノフェニル)メチル]-2-プロペナミド（化合物６９）の製造。
実施例１０６で得られた化合物（1.3 g、4.6 mmol）、2-フルオロケイ皮酸（0.77 g、4.6 mmol）、WSC・HCl（1.0 g、5.1 mmol）及び塩化メチレン（40 mL）から、実施例１０１と同様にして表題化合物（1.0 g、61％）を固体として得た。
【０１３２】
実施例１０８
tert-ブチルN-{[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)フェニル]メチル}カルバメートの製造。
実施例１０５で得られた化合物（1.2 g、3.7 mmol）、mCPBA（1.0 g、4.1 mmol）及び塩化メチレン（20 mL）から、実施例９９と同様にして表題化合物（0.9 g、71％）を固体として得た。Mp 94-95℃. MS (EI)： m/z 324 [M]+. 1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.39 (s, 9H), 2.66-2.69 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 2H), 4.08 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.32 (t, J=5.9 Hz, 1H)。
【０１３３】
実施例１０９
[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)フェニル]メタンアミン二塩酸塩の製造。
実施例１０８で得られた化合物（0.9 g、2.6 mmol）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（6.5 mL、HCl 26 mmol相当）及び塩化メチレン（30 mL）から、化合物６８と同様にして表題化合物（0.75 g、96％）を固体として得た。Mp 213-214℃. MS (EI)： m/z 224 [M]+（遊離型）. 1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.73-7.76 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 2H), 6.97 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 8.56 (s, 4H)。
【０１３４】
実施例１１０
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-N-{[3-(オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)フェニル]メチル}-2-プロペナミド（化合物７０）の製造。
実施例１０９で得られた化合物（0.74 g、2.5 mmol）、2-フルオロケイ皮酸（0.41 g、2.5 mmol）、WSC・HCl（0.53 g、2.7 mmol）及び塩化メチレン（20 mL）から、実施例１０１と同様にして表題化合物（0.38 g、41％）を固体として得た。
【０１３５】
実施例１１１
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミドの製造。
実施例１００で得られた化合物（2.8 g、16 mmol）、(E)-3(-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2-プロペン酸（2.6 g、14 mmol）、WSC・HCl（3.3 g、17 mmol）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例１０１と同様にして表題化合物（3.7 g、75％）を油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.64-1.67 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 2.39-2.41 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 2H), 2.71-2.74 (m, 2H), 2.82-2.86 (m, 4H), 3.18-3.22 (m, 2H), 7.18 (s, 3H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 8.08 (t, J=5.5 Hz, 1H)。
【０１３６】
実施例１１２
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-N-[3-(1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロピル]-2-プロペナミド塩酸塩（化合物７１）の製造。
実施例１１１で得られた化合物（3.7 g、11 mmol）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（8.0 mL、HCl 32 mmol相当）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１０６と同様にして表題化合物（3.1 g、76％）を固体として得た。
【０１３７】
上記で製造して得られた本化合物の物性データを表１乃至表８に示す。
【０１３８】
【表１】
0006313264.tif 000005
【０１３９】
【表２】
0006313264.tif 000006
【０１４０】
【表３】
0006313264.tif 000007
【０１４１】
【表４】
0006313264.tif 000008
【０１４２】
【表５】
0006313264.tif 000009
【０１４３】
【表６】
0006313264.tif 000010
【０１４４】
【表７】
0006313264.tif 000011
【０１４５】
【表８】
0006313264.tif 000012
【０１４６】
実施例１１３．鎮痛効力試験（１）
本化合物をマウスに経口投与して、酢酸ライジング法により鎮痛効力試験を行った。実験動物として4週齢のddY系雄性マウスを予備飼育した後、実験には1群8匹を用いた。本化合物は、0.5％(w/v)CMC-Na水溶液に溶解又は懸濁させたものを被験物質として単回経口投与した。また、対照群には0.5％(w/v)CMC-Na水溶液を同様に投与した。投与25分後に0.7％(v/v)酢酸／生理食塩液を10mL/kgで腹腔内投与し、その5分後から10分間のライジング回数を計測した。個体毎の抑制率は次式により求め、群毎に平均値±標準誤差を算出した。
抑制率（％）＝（対照群の平均ライジング回数−各個体のライジング回数）÷対照群の平均ライジング回数×100
尚、有意差の検定は、対照群と被験物質投与群との多群間比較にはBartlettの検定を行い、等分散の場合はパラメトリックのDunnettの多重比較検定、不等分散の場合はノンパラメトリックのDunnettの多重比較検定を用いた。また、用量依存性の検定にはJonckheere−Terpstra検定を用いた。いずれの場合もP<0.05で有意差有りとした（表中の「＊」で表す）。
上記試験結果の一例を表９に示す。酢酸ライジング法による鎮痛効力試験を行った結果、本化合物は優れた鎮痛効果を示した。
【０１４７】
【表９】
0006313264.tif 000013
【０１４８】
実施例１１４．鎮痛効力試験（２）
神経障害性疼痛モデルであるChungモデルラットを用いて、鎮痛効力試験を行った。実験動物として9週齢のWistar系雄性ラットを予備飼育した後、KimとChungの方法（Pain、50巻、355-363頁、1992年）に準じてモデルラットを作製した。すなわち、ペントバルビタール（40 mg/kg, 腹腔内投与）麻酔下に、ラット左L5脊髄神経を露出してL5後根神経節末梢側を5-0絹糸で強く結紮した。底が金網になっている透明アクリルケージに動物を入れ、von Freyフィラメント（North Coast Medical Inc.製）を用い、Chaplan等（J. Neurosci. Method、53巻、55-63頁、1994年）の方法に従い、up-down法により50％反応閾値を算出し、アロディニアの測定を実施した。50％反応閾値は脊髄神経損傷前に2回測定し、閾値が基準外の動物は脊髄神経損傷手術から除外した。脊髄神経損傷14日後以降に50％反応閾値を測定し、1g以上4g未満の閾値を示すものを実験用動物として、各群の50％反応閾値の平均値がほぼ均一になるように1群7又は8匹で群構成した。
【０１４９】
本化合物は、0.5％(w/v)CMC-Na水溶液に溶解又は懸濁させたものを被験物質として単回経口投与した。また、神経損傷対照群には0.5％(w/v)CMC-Na水溶液を同様に投与した。アロディニアの測定は、投与後経時的に行い、作用ピーク時における各群の50％反応閾値（平均値±標準誤差）を算出した。尚、有意差の検定は、神経損傷対照群と被験物質投与群との多群間比較にはBartlettの検定を行い、等分散の場合はパラメトリックのDunnettの多重比較検定、不等分散の場合はノンパラメトリックのDunnettの多重比較検定を用い、いずれの場合もP<0.05で有意差有りとした（表中の「＊」で表す）。
【０１５０】
試験結果の一例を表１０乃至１２に示す。神経障害性疼痛モデルであるChungモデルラットを用いた鎮痛効力試験を行った結果、本化合物は有意な優れた鎮痛効果を示した。
【０１５１】
【表１０】
0006313264.tif 000014
【０１５２】
【表１１】
0006313264.tif 000015
【０１５３】
【表１２】
0006313264.tif 000016
【産業上の利用可能性】
【０１５４】
上記の各種鎮痛効果試験に示されるように、本発明の有効成分である本化合物は侵害受容性疼痛モデル動物だけでなく、神経障害性疼痛モデル動物に対しても優れた鎮痛作用を示す化合物である。従って、本発明医薬は、種々の急性又は慢性疼痛疾患や、非ステロイド性消炎鎮痛薬（NSAIDs）等の鎮痛薬が効き難い反射性交感神経性ジストロフィー、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー等の神経障害性疼痛疾患等の治療剤等として非常に有用である。