(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩：
【化１】
0006292736.tif 000046
式中、Ｒ１はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素原子およびＣ１−Ｃ２０アルキルから選択され；
環Ａは６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５が一緒になってＣ３−Ｃ２０シクロアルキルまたは３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；そして
ｎは０，１または２である。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩：
【化２】
0006292736.tif 000047
（式中、Ｒ１はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２はＣ１−Ｃ２０アルキルから選択され；
Ｒ３は水素原子およびＣ１−Ｃ２０アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５が一緒になってＣ３−Ｃ２０シクロアルキルまたは３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；そして
ｎは０，１または２である）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が６−１４員アリールまたはＣ３−Ｃ２０シクロアルキルであり、該アリールは１以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がフェニルまたはシクロヘキセニルであり、該フェニルは１以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４が水素原子である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５が水素原子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が一緒になってＣ３−Ｃ２０シクロアルキルを形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が一緒になってシクロプロピルを形成する、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ２０アルキルおよびＣ３−Ｃ２０シクロアルキルから選択され、該アルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される基で置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
化合物が：
【化３】
0006292736.tif 000048
から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式（I-A）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩：
【化４】
0006292736.tif 000049
式中、Ｒ１はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは任意にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく； 
環Ａは６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく； 
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５が一緒になってＣ３−Ｃ２０シクロアルキルまたは３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；そして
ｎは０，１または２であり；そして
PGは、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンゾイル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、トリチル、フタロイル、N,N‐ジメチルアミノメチレンおよび置換シリルから選択されるアミノ保護基である。
【請求項１２】
Ｒ２がＣ１−Ｃ２０アルキルである、請求項１１に記載の式（I-A）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
環Ａが６−１４員アリールである、請求項１１または１２に記載の式（I-A）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
環Ａがフェニルである、請求項１３に記載の式（I-A）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
PGがtert-ブトキシカルボニルである、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の式（I-A）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
工程：
【化５】
0006292736.tif 000050
酸性条件下、溶媒中で式（I-A）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得ることを含み、式中、PGはホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンゾイル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、トリチル、フタロイル、N,N‐ジメチルアミノメチレンおよび置換シリルから選択されるアミノ保護基であり；ｎ、環AおよびＲ１〜Ｒ７は請求項１で定義した通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１７】
PGがtert-ブトキシカルボニルである、請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
R3が水素原子である、請求項１６または１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量、および薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
胃酸分泌阻害剤としての薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または請求項１９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
H+/K+‐ATPase阻害剤としての薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または請求項１９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
カリウムイオン競合型アシッドブロッカーとしての薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または請求項１９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
消化性潰瘍、Zollinger-Ellison症候群、胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症，Barrett食道炎、機能性胃腸症、ヘリコバクター・ピロリ感染症、胃がん、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非ステロイド性抗炎症薬または過酸症により生じた潰瘍または術後ストレスにより生じた潰瘍を治療または予防するための薬剤の製造における；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲性ストレスにより生じた上部消化管出血を抑制するための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または請求項１９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
消化性潰瘍が胃潰瘍、十二指腸潰瘍またはストーマ潰瘍である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
症候性胃食道逆流症が非びらん性逆流症または食道炎を伴わない胃食道逆流症である、請求項２３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なピロールスルホンアミド誘導体、その製造法、それを含む医薬組成物および治療剤、特に胃酸分泌抑制剤およびカリウムイオン競合型アシッドブロッカー（P-CABs）としての誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
消化性潰瘍は一般的な病気であり、該疾患の発生率は異なるエリアにおいて異なるステージで異なっており、一般に全人口数の約１０−２０％である。社会の発展や人々のライフスタイルの変化と共に、喫煙、飲酒、精神的ストレス、薬剤刺激等によって引き起こされる消化性潰瘍の発生率は徐々に増加しており、人々の仕事や生活に深刻な影響を与えている。現時点では医薬の分野では正確な原因はまだ明らかではないが、胃酸分泌の抑制がこのような疾患の好ましい治療法として認められている。
【０００３】
最初のプロトンポンプインヒビター（PPI）が１９８８年に発売されて以来、これまで多くのPPI製品が販売されてきている。何年もの臨床応用の後、PPIは胃酸が関与する疾患を治療するための好ましい薬剤となっている。プロトンポンプは、また胃酸ポンプとも呼ばれるが、本質的にH+/K+‐アデノシントリホスファターゼ（H+/K+‐ATPase）であり、H+の胃液分泌の最終の通常経路であって、胃壁細胞の分泌細管の細胞膜に存在しており、ATPの分解によってH+とK+の交換を行うことができ、具体的にはH+を胃腔内に注ぎ込んで胃に強い酸性状態を形成する。プロトンポンプはヘテロダイマーであり、膜貫通αおよびβサブユニットから成っている。αサブユニットは、１０のらせん状の膜貫通セグメント（M1-M10）を持っていて、主として酵素の触媒活性を担い、カチオンの結合サイトでもあるATPの結合サイトを提供しており、触媒サブユニットとも呼ばれている；そして酵素の機能発現には一回膜貫通βサブユニットの関与が必要である。PPIは弱いアルカリで、脂溶性の化合物であり、胃壁の細胞膜を急速に通過することができ、強い酸性の分泌細管内に蓄積されて、H+の触媒作用の下でスルホンアミド化合物に転換され、H+/K+‐ATPaseの膜貫通領域のシステイン残基上のスルフヒドリルに共有結合的に結合してジスルフィド結合を形成し、それによりプロトンポンプを不活性化し、そしてさらに中枢または末梢神経の関与する胃酸分泌を阻害する。
【０００４】
第一世代のPPIは基本的および夜間の胃酸、ペンタガストリン、検査食事などによって刺激された胃酸分泌を阻害する明らかな効果を持っている。しかしながら、バイオアベイラビリティおよび薬物効果に対する薬物投与時間の効果、夜間の酸ブレイクスルー作用のゆっくりとした開始、酸性条件における不安定性（PPIはしばしば腸管製剤に調製する必要があり、そのような場合、効果は数時間後にのみ見られる）、CYP450酵素への依存（異なる患者のPPIの血漿濃度は大きく異なり、これが異なる患者の酸抑制効果における大きな違いを生じさせている）および他の要因を含めて、薬物動態および薬力学の制限のために治療効果や臨床応用が影響される。第一世代のPPIに比べ、新世代のPPIは胃食道逆流症（GERD）および他の酸関連疾患の治療に明らかな利点を有している。
【０００５】
新型の酸阻害剤として、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（P-CABs）はH+と競合的に結合することによりH+/K+‐ATPaseの活性を阻害するが、その作用メカニズムはPPIのものとは明らかに異なっており、それ故P-CABsは酸ポンプブロッカーと呼ばれるかもしれない。P-CABsは脂溶性、弱アルカリ度、高い解離定数および低ｐH値での安定性という特性を有している。酸性環境中では、P-CABsは直ちにイオン化し、そのイオン化型はイオン性の結合によりH+/K+‐ATPaseを阻害して、H+輸送および胃腔への酸分泌を抑制し、マイクロカプセル、マイクロチューブルの活性化および胃壁細胞上に濃縮された酸は必要なく、胃におけるｐH値は急速に増加して、解離後酵素活性は回復する。ヒトや動物への経口投与後の急速な吸収が認められ、最大血漿濃度が達成できる。臨床および動物試験もPPIやH2受容体遮断薬に比べ、P-CABsは作用の開始が早くてｐHを増加させる作用が強いことを示していて、P-CABs製剤の一部はII相およびIII相の臨床試験に入っている。P-CABsは次のような有望な利点を持っている：最大効果が１時間以内に達成できる、作用の早い開始：および血漿濃度と経口投与量の間の直線関係、これらはこのような薬物が最善の酸抑制状態を比較的容易に達成することができることを示している。
【０００６】
現時点で、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（P-CABs）の一連の特許出願が開示されており、該特許出願は特許文献１〜４などである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】WO2005041961
【特許文献２】WO2006134460
【特許文献３】WO2009041447
【特許文献４】WO2010021149
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
一連のカリウムイオン競合型アシッドブロッカー（P-CABs）は現在開示されているが、より良い薬効を持つ新規化合物の開発がなお必要であり、そして継続して努力した結果、本発明において、式（Ｉ）で表される化合物がデザインされ、そしてそのような構造を持つ化合物が優れた効果と機能を示すことが見いだされた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供ことである：
【化１】
0006292736.tif 000002
（式中、Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素原子およびアルキルから選択され；
環Ａはアリールおよびヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５が一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；そして
ｎは０，１または２である）。
【００１０】
好ましくは、Ｒ１はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素原子およびＣ１−Ｃ２０アルキルから選択され；
環Ａは６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５が一緒になってＣ３−Ｃ２０シクロアルキルまたは３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；そして
ｎは０，１または２である。
【００１１】
さらに好ましくは、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリールおよび５−６員ヘテロアリールから選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリール、５−６員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリールおよび５−６員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリール、５−６員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素原子およびＣ１−Ｃ２０アルキルから選択され；
環Ａは６−１０員アリールおよび５−６員ヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリール、５−６員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリールおよび５−６員ヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５が一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは５‐６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリールおよび５−６員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリール、５−６員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；そして
ｎは０，１または２である。
【００１２】
本発明の実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される：
【化２】
0006292736.tif 000003
（式中、Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２はアルキルであり；
Ｒ３は水素原子およびアルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５が一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；そして
ｎは０，１または２である）。
【００１３】
好ましくは、Ｒ１はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２はＣ１−Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ３は水素原子およびＣ１−Ｃ２０アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５が一緒になってＣ３−Ｃ２０シクロアルキルまたは３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；そして
ｎは０，１または２である。
【００１４】
さらに好ましくは、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリールおよび５−６員ヘテロアリールから選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリール、５−６員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリールおよび５−６員ヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５が一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは５‐６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリールおよび５−６員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリール、５−６員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；そして
ｎは０，１または２である。
【００１５】
本発明の他の実施態様においては、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１は６−１４員アリールおよびＣ３−Ｃ２０シクロアルキルであり、該アリールは１以上のハロゲンで置換されていてもよい。
本発明の他の実施態様においては、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１はフェニル、またはシクロヘキセニルであり、該フェニルは１以上のハロゲンで置換されていてもよい。
本発明の他の実施態様においては、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ４は水素原子である。
本発明の他の実施態様においては、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ５は水素原子である。
本発明の他の実施態様においては、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ４およびＲ５は一緒になってＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルを形成する。
本発明の他の実施態様においては、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ２０アルキルおよびＣ３−Ｃ２０シクロアルキルから選択され、該アルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００１６】
本発明の代表的化合物は、これらに限定されないが：
0006292736.tif 000004
0006292736.tif 000005
0006292736.tif 000006
またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００１７】
本発明は式（I-A）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する：
【化３】
0006292736.tif 000007
（式中、Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ２はアルキルである；
環Ａはアリールおよびヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；好ましくは環Ａはアリールであり、より好ましくはフェニルである；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５が一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；そして
ｎは０，１または２であり；そして
PGはアミノ保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニルである。）
【００１８】
好ましくは、Ｒ１はＣ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ２はＣ１−Ｃ２０アルキルである；
環Ａは６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；好ましくは環Ａは６−１４員アリール、より好ましくはフェニルである；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５が一緒になってＣ３−Ｃ２０シクロアルキルまたは３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリールおよび５−１４員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、３‐２０個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１４員アリール、５−１４員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；そして
ｎは０，１または２であり；そして
PGはアミノ保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニルである。
【００１９】
さらに好ましくは、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリールおよび５−６員ヘテロアリールから選択され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリール、５−６員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリールおよび５−６員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリール、５−６員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである；
環Ａは６−１０員アリールおよび５−６員ヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリール、５−６員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；好ましくは環Ａは６−１０員アリール、より好ましくはフェニルである；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリールおよび５−６員ヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５が一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは５‐６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリールおよび５−６員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５‐６個の環原子を含むヘテロシクリル、６−１０員アリール、５−６員ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから選択される１以上の基で置換されていてもよく；そして
ｎは０，１または２であり；
PGはアミノ保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニルである。
【００２０】
他の実施態様において、本発明は請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法に関し、酸性条件下に溶媒中で式（I-A）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得る工程：
【化４】
0006292736.tif 000008
（式中、PGはアミノ保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニルであり、Ｒ１−Ｒ７は式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、Ｒ３は好ましくは水素原子である）を含む。
【００２１】
さらに他の実施態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量、および薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
他の実施態様において、本発明は胃酸分泌阻害剤としての薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
他の実施態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量を必要とする対象に投与することを含む、胃酸分泌を抑制する方法に関する。
他の実施態様において、本発明は胃酸分泌阻害剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物に関する。
他の実施態様において、本発明はH+/K+‐アデノシントリホスファターゼ（H+/K+‐ATPase）阻害剤としての薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
他の実施態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量を必要とする対象に投与することを含む、H+/K+‐アデノシントリホスファターゼ（H+/K+‐ATPase）を阻害する方法に関する。
他の実施態様において、本発明はH+/K+‐アデノシントリホスファターゼ（H+/K+‐ATPase）阻害剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物に関する。
他の実施態様において、本発明はカリウムイオン競合型アシッドブロッカー（P-CABs）としての薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
他の実施態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量を必要とする対象に投与することを含む、カリウムイオンを通じて酸を競合的に阻害する方法に関する。
他の実施態様において、本発明はカリウムイオン競合型アシッドブロッカー（P-CABs）として使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明はさらに、消化性潰瘍、Zollinger-Ellison症候群、胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症（症候性ＧＥＲＤ），Barrett食道炎、機能性胃腸症、ヘリコバクター・ピロリ感染症、胃がん、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）または過酸症により生じた潰瘍または術後ストレスにより生じた潰瘍を治療または予防するための薬剤の製造における；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲性ストレスにより生じた上部消化管出血を抑制するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。なかでも、消化性潰瘍は、これに限られないが、胃潰瘍、十二指腸潰瘍またはストーマ潰瘍が挙げられ；そして症候性胃食道逆流症（症候性ＧＥＲＤ）、これに限られないが、非びらん性胃食道逆流症または食道炎を伴わない胃食道逆流症が挙げられる。
【００２３】
他の実施態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量を必要とする対象に投与することを含む、消化性潰瘍、Zollinger-Ellison症候群、胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症（ＧＥＲＤ），Barrett食道炎、機能性胃腸症、ヘリコバクター・ピロリ感染症、胃がん、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）または過酸症により生じた潰瘍または術後ストレスにより生じた潰瘍を治療または予防する方法；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲性ストレスにより生じた上部消化管出血を抑制する方法に関する。なかでも、消化性潰瘍は、これに限られないが、胃潰瘍、十二指腸潰瘍またはストーマ潰瘍が挙げられ；そして症候性胃食道逆流症（症候性ＧＥＲＤ）、これに限られないが、非びらん性胃食道逆流症または食道炎を伴わない胃食道逆流症が挙げられる。
【００２４】
他の実施態様において、本発明はさらに消化性潰瘍、Zollinger-Ellison症候群、胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症（ＧＥＲＤ），Barrett食道炎、機能性胃腸症、ヘリコバクター・ピロリ感染症、胃がん、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）または過酸症により生じた潰瘍または術後ストレスにより生じた潰瘍を治療または予防する薬剤として使用するための；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲性ストレスにより生じた上部消化管出血を抑制する薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらを含有する医薬組成物に関する。なかでも、消化性潰瘍は、これに限られないが、胃潰瘍、十二指腸潰瘍またはストーマ潰瘍が挙げられ；そして症候性胃食道逆流症（症候性ＧＥＲＤ）、これに限られないが、非びらん性胃食道逆流症または食道炎を伴わない胃食道逆流症が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
特に断らない限り、明細書および特許請求の範囲で用いた用語は以下の意味を有する。
「アルキル」は、１~２０の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基、即ち直鎖または分岐鎖基をいう。該アルキルは、好ましくは１~１０の炭素原子を含むアルキル、より好ましくは１~６の炭素原子を含むアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ｎ−ペンチル、１，１‐ジメチルプロピル、１，２‐ジメチルプロピル、２，２‐ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、およびそれらの種々の分岐鎖の異性体等が挙げられる。より好ましくは、アルキルは１~６個の炭素原子を持つ低級アルキルであり、代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ｎ−ペンチル、１，１‐ジメチルプロピル、１，２‐ジメチルプロピル、２，２‐ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル等が挙げられる。該アルキルは置換されていても無置換であってもよい。アルキルが置換されている場合、置換基はいかなる結合可能なポイントで置換してもよく、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１以上の基である。
【００２６】
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基をいい、３~２０個の炭素原子、好ましくは３~１２個の炭素原子、さらに好ましくは３~１０個の炭素原子、そして最も好ましくは３~６個の炭素原子から成る。単環式シクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等が挙げられ、好ましくはシクロプロピルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、スピロ環、縮合環または架橋環を有するシクロアルキルが挙げられる。
【００２７】
「スピロシクロアルキル」は、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて接続する環を持つ５~２０員の多環式基をいい、これらの環は１以上の二重結合を含んでいてもよいが、完全に共役したπ電子系を持つ環はない。スピロシクロアルキルは、好ましくは６~１４員、より好ましくは７~１０員である。環の間で共有するスピロ原子の数により、スピロシクロアルキルはモノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキルまたはポリスピロシクロアルキル、好ましくはモノスピロシクロアルキルおよびジスピロシクロアルキルに分けられる。より好ましくは、スピロシクロアルキルは４員/４員、４員/５員、４員/６員、５員/５員または５員/６員モノスピロシクロアルキルである。該スピロシクロアルキルの例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：
【化５】
0006292736.tif 000009
【００２８】
「縮合シクロアルキル」は、系内の各環が他の環と隣り合った炭素原子対を共有している５~２０員の全て炭素の多環式基をいい、１以上の環は１以上の二重結合を有していてもよいが、完全に共役したπ電子系を持つ環はない。縮合シクロアルキル基は、好ましくは６~１４員、より好ましくは７~１０員である。構成環の数により、縮合シクロアルキルはジシクロ、トリシクロ、テトラシクロまたはポリシクロ縮合シクロアルキルに分けられ、好ましくはジシクロまたはトリシクロ縮合シクロアルキル、より好ましくは５員/５員または５員/６員ジシクロ縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：
【化６】
0006292736.tif 000010
【００２９】
「架橋シクロアルキル」は、系内のどの２つの環も２つの離れた炭素原子を共有している５~２０員の全て炭素の多環式基をいい、これらの環は１以上の二重結合を有していてもよいが、完全に共役したπ電子系を持つ環はない。架橋シクロアルキルは、好ましくは６~１４員、より好ましくは７~１０員である。構成環の数により、架橋シクロアルキルはジシクロ、トリシクロ、テトラシクロまたはポリシクロ架橋シクロアルキルに分けられ、好ましくはジシクロ、トリシクロまたはテトラシクロ架橋シクロアルキル、より好ましくはジシクロまたはトリシクロ架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：
【化７】
0006292736.tif 000011
【００３０】
該シクロアルキルはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの環に縮合していてもよく、親構造と結合した環がシクロアルキルであり、例としては、限定されるわけではないが、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチルアルキルなどが挙げられる。該シクロアルキルは任意に置換されてもよいし、無置換であってもよい。シクロアルキルが置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１以上の基である。
【００３１】
「ヘテロシクリル」は、３~２０個の環原子を含む飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式環状炭化水素基であって、１以上の環原子が窒素、酸素またはS(O)m（式中、ｍは０〜２から選択される整数である）から選ばれるヘテロ原子であるが、-O-O-、-O-S-または-S-S-の環状部分は含まれず、そして残りの環原子はCである。好ましくは、該ヘテロシクリルは３~１２個の環原子を含み；その１~４個はヘテロ原子であり、より好ましくは、ヘテロシクリル環は３~１０個の環原子を含み；最も好ましくは、ヘテロシクリル環は５~６個の環原子から成る。単環式ヘテロシクリルの例としては、限定されるわけではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。多環式ヘテロシクリルとしてはスピロ環、縮合環または架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。
【００３２】
「スピロヘテロシクリル」は、環の間で共有されている１つの共通の原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて接続する環を持つ５~２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、１以上の環原子は窒素、酸素またはS(O)m（式中、ｍは０〜２から選ばれる整数である）から選ばれ、残りの環原子は炭素である。これらの環は１以上の二重結合を含んでいてもよいが、完全に共役したπ電子系を持つ環はない。該スピロヘテロシクリルは、好ましくは、６~１４員；より好ましくは７~１０員である。環の間で共有するスピロ原子の数により、スピロヘテロシクリルはモノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリルまたはポリスピロヘテロシクリルに分けられ、好ましくは、モノスピロヘテロシクリルおよびジスピロヘテロシクリルである。より好ましくは、スピロヘテロシクリルは４員/４員、４員/５員、４員/６員、５員/５員または５員/６員モノスピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：
【化８】
0006292736.tif 000012
【００３３】
「縮合ヘテロシクリル」は、系内の各環が他の環と隣り合った炭素原子対を共有している５~２０員の多環式ヘテロシクリル基をいい、１以上の環は１以上の二重結合を有していてもよいが、完全に共役したπ電子系を持つ環はなく、そして１以上の環原子は窒素、酸素またはS(O)m（式中、ｍは０〜２から選ばれる整数である）から選ばれ、残りの環原子は炭素である。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは６~１４員、より好ましくは７~１０員である。構成する環の数により、縮合ヘテロシクリルはジシクロ、トリシクロ、テトラシクロまたはポリシクロ縮合ヘテロシクリルに分けられ、好ましくはジシクロまたはトリシクロ縮合ヘテロシクリル、より好ましくは５員/５員または５員/６員ジシクロ縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：
【化９】
0006292736.tif 000013
【００３４】
「架橋ヘテロシクリル」は、系内のどの２つの環も２つの離れた原子を共有している５~１４員の多環式複素環基をいい、該環は１以上の二重結合を有していてもよいが、完全に共役したπ電子系を持つ環はなく、そして１以上の環原子は窒素、酸素またはS(O)m（式中、ｍは０〜２から選ばれる整数である）から選ばれ、残りの環原子は炭素である。該架橋ヘテロシクリルは、好ましくは６~１４員、より好ましくは７~１０員である。構成する環の数により、架橋ヘテロシクリルはジシクロ、トリシクロ、テトラシクロまたはポリシクロ架橋ヘテロシクリルに分けられ、好ましくはジシクロ、トリシクロまたはテトラシクロ架橋ヘテロシクリル、より好ましくはジシクロまたはトリシクロ架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：
【化１０】
0006292736.tif 000014
【００３５】
該ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合してもよく、親構造に結合した環がヘテロシクリルである。例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
【化１１】
0006292736.tif 000015
該ヘテロシクリルは、任意に置換されていてもよいし、無置換であってもよい。ヘテロシクリルが置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１以上の基である。
【００３６】
「アリール」は、共役π電子系を持った６~１４員の全て炭素の単環式環または縮合多環式環（すなわち、隣り合った炭素原子対を共有している環）をいう。アリールは、好ましくは６~１０員、より好ましくはフェニルおよびナフチル、最も好ましくはフェニルである。該アリールはヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合してもよく、親構造に結合した環がアリールである。例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
【化１２】
0006292736.tif 000016
アリールは、置換されていてもよいし、無置換であってもよい。アリールが置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１以上の基である。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、環原子として１~４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である、５~１４員アリールをいい、ヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素から成る。ヘテロアリールは、好ましくは５~１０員である。ヘテロアリールは、より好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラゾリルなどの５または６員である。該ヘテロアリールはアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環と縮合してもよく、親構造に結合した環がヘテロアリールであり、例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
【化１３】
0006292736.tif 000017
該ヘテロアリールは、任意に置換されていてもよく、また無置換であってもよい。ヘテロアリールが置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１以上の基である。
【００３８】
「アルコキシ」は、−O−（アルキル）および−O−（無置換シクロアルキル）基をいい、アルキルは上記で定義した通りである。例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。該アルコキシは任意に置換されていてもよく、無置換であってもよい。アルコキシが置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１以上の基である。
【００３９】
「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンで置換されたアルキルをいい、アルキルは上記で定義した通りである。
「ヒドロキシ」は、−OH基をいう。
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基で置換されたアルキルをいい、アルキルは上記で定義した通りである。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「アミノ」は、−NH２をいう。
「シアノ」は、−CNをいう。
「ニトロ」は、−NO２をいう。
「ベンジル」は、−CH2−フェニルをいう。
「オキソ」は、＝Oをいう。
「カルボキシル」は、−C(O)OHをいう。
「アルコキシカルボニル」は、−C(O)O(アルキル)または(シクロアルキル)基をいい、アルキルおよびシクロアルキルは上記で定義した通りである。
「アミノ保護基」は、除去しやすい基でアミノを保護し、それにより分子の他の部分が反応を行う際にアミノを不変に保つために使用される。例としては、これらに限定されないが、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンゾイル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、トリチル、フタロイル、N,N‐ジメチルアミノメチレン、置換シリルなどが挙げられる。これらの基は任意にハロゲン、アルコキシおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。アミノ保護基は好ましくはtert-ブトキシカルボニルである。
「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が生じても、生じなくてもよいことを意味し、その記載は出来事や状況の事例が生じても、生じなくてもよいことを含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換された複素環基」は、アルキル基が存在しても、しなくてもよいことを意味し、その記載はアルキルで置換された複素環基およびアルキルで置換されていない複素環基の場合を含んでいる。
「置換された」は、基内の１以上の水素原子、好ましくは５まで、より好ましくは１〜３の水素原子が、相当する数の置換基で独立して置換されていることをいう。置換基は化学的に可能な位置に存在することは言うまでもない。当業者は過剰な努力を払うことなく（経験や理論により）置換が可能かどうか判断することができる。例えば、フリーの水素を持つアミノまたはヒドロキシル基と不飽和結合を持つ炭素原子（オレフィンなど）の組合せは不安定である。
「医薬組成物」は、本発明記載の化合物またはその生理学的/薬学的に許容される塩またはプロドラッグおよび他の化学成分、ならびに生理学的/薬学的に許容される担体や賦形剤などの他の成分の１以上の混合物をいう。医薬組成物の目的は、生体への薬物投与を容易にすることであり、これにより活性成分の吸収に貢献して、生物活性を実現する。
【００４０】
本発明化合物の合成方法
本発明の合成目的を完成するために、本発明は以下の技術的解決法を適用する：
本発明の式（II）の化合物、またはその互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法であって、以下の工程を含む：
スキーム１
【化１４】
0006292736.tif 000018
溶媒中アルカリ条件下に求核置換反応によりピロール化合物（ａ）を塩化ベンゼンスルホニル（ｂ）と反応させてベンゼンスルホニル置換ピロール化合物（ｃ）を得て；溶媒中酸性条件下に化合物（ｃ）を脱保護して化合物（ｄ）を得；
溶媒中アルカリ条件下に求核反応により化合物（ｄ）をハロアセトアミド化合物と反応させてベンゼンスルホニル置換ピロール化合物（II-A）を得るか；または溶媒中、触媒の触媒作用の下で縮合反応により化合物（ｄ）をヒドロキシ置換アミド化合物と反応させてベンゼンスルホニル置換ピロール化合物（II-A）を得；そして
溶媒中酸性条件下にベンゼンスルホニル置換ピロール化合物（II-A）を脱保護して式（II）の化合物を得る（式中、ｎおよびＲ１−Ｒ７は式（II）の化合物で定義した通りであり、Ｒ３は好ましくはハロゲン原子である；ＰＧはアミノ保護基であり、好ましくはtert-ブトキシカルボニルである）。
【００４１】
ハロアセトアミド化合物の構造は以下の通りである：
【化１５】
0006292736.tif 000019
式中，Ｘはハロゲンであり、ｎおよびＲ４−Ｒ７は式（II）の化合物で定義した通りである；
ヒドロキシ置換アミド化合物の構造は以下の通りである：
【化１６】
0006292736.tif 000020
式中，ｎおよびＲ４−Ｒ７は式（II）の化合物で定義した通りである。
酸性条件を与える試薬は、これらに限られないが、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸およびトルエンスルホン酸が挙げられる。
アルカリ条件を与える試薬は有機塩基および無機塩基が挙げられ、有機塩基としては、これらに限られないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシドが挙げられ、無機塩基としては、これらに限られないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられる。
還元剤としては、これらに限られないが、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。
使用溶媒としては、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、水、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００４２】
好ましい実施態様
以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。実験方法の特定の条件が本発明の実施例で特定されていない場合、それらは一般に原料物質や生成物の製造業者の慣用している条件や推奨する条件と一致している。特定の出所がない試薬は、市販の慣用的な試薬である。
実施例
化合物の構造は、ＮＭＲまたはＭＳで同定した。ＮＭＲはBruker AVANCE-400で測定し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）および重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、ケミカルシフトは単位として１０−６（ｐｐｍ）を用いたて示した。
ＭＳはFINNIGAN LCQAd (ESI) 質量分析計（製造：テルモ；型：Finnigan LCQ advantage MAX）で測定した。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）はAgilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフィー装置（Sunfire C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム）およびWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフィー装置（Gimini C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム）で測定した。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、Yantai Huanghai HSGF254 または Qingdao GF254シリカゲルプレートを使用した。ＴＬＣで使用したプレートの寸法は０．１５ｍｍ−０．２ｍｍで、生成物の精製でプレートの寸法は０．４ｍｍ−０．５ｍｍであった。
カラムクロマトグラフィーでは、一般に担体として２００−３００メッシュのYantai Huanghaiシリカゲルを用いた。
本発明の公知の出発物質は、先行技術における公知の方法により製造するか、ABCR GmbH & Co. KG、 Acros Organics、 Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc  Dari chemical Companyまたは他の会社から購入できる。
実施例で特に明記しない限り、反応はアルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行う。
アルゴン雰囲気または窒素雰囲気は、反応フラスコが約１Ｌのアルゴンまたは窒素の風船を備えていることをいう。
水素雰囲気は、反応フラスコが約１Ｌの水素の風船を備えていることをいう。
高圧水素添加反応は、Parr 3916EKX型水素添加スペクトロメーターおよびclear blue QL-500型水素発生器またはHC2-SS型水素添加スペクトロメーターを用いて行った。
水素添加反応の間、反応系は一般に真空にして水素で満たし、この操作を３回繰り返す。
マイクロ波反応は、CEM Discover-S 908860型マイクロ波反応器を用いて行った。
実施例で特に明記しない限り、反応における溶液は水溶液をいう。
実施例で特に明記しない限り、反応温度は室温である。
室温は最も適当な反応温度で、温度範囲は２０℃−３０℃である。
反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターし、展開溶媒の系は：Ａ：ジクロロメタンとメタノール、Ｂ：ｎ−ヘキサンと酢酸エチル、Ｃ：石油エーテルと酢酸エチル、Ｄ：アセトンである。溶媒の容積比は化合物の極性により調節した。
カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーによる化合物精製の溶出系としては：Ａジクロロメタンとメタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサンと酢酸エチル系、Ｃ：ｎ−ヘキサンとアセトン系，Ｄ：ｎ−ヘキサン系、Ｅ：酢酸エチル系が挙げられる。溶媒の容積比は化合物の極性により調節し、そして時々、少量のトリエチルアミンなどのアルカリ試薬または酸性試薬も添加した。
【００４３】
実施例１
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド
【化１７】
0006292736.tif 000021
【化１８】
0006292736.tif 000022
工程1
塩化3-ヒドロキシフェニル-1-スルホニル
3-ヒドロキシベンゼンスルホン酸1a（５．６ｇ，０．０３ｍｏｌ，「Journal of Organic Chemistry, 1984, 49(25), 4917-4923」に開示の公知方法により製造）を塩化チオニル６０ｍＬに溶解し、０．２５ｍＬのN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。反応溶液は均一に撹拌し、次いで６０℃に加熱して５時間反応した。反応溶液は減圧下に濃縮した。得られた残渣に水１００ｍLを加えて、反応溶液を酢酸エチル（１００ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Cを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物塩化3-ヒドロキシフェニル-1-スルホニル1b（１．６ｇ、淡赤色オイル）を収率76％で得た。
【００４４】
工程２
塩化3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル-1-スルホニル
塩化3-ヒドロキシフェニル-1-スルホニル1b（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（０．８７ｇ，１０ｍｍｏｌ）および４-メチルベンゼンスルホン酸ピリジン塩（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、反応溶液を１時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮した。得られた残渣に水１００ｍＬを添加し、反応溶液をジクロロメタン（１００ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Cを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物塩化3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル-1-スルホニル1c（１．１８ｇ、無色オイル）を収率８３％で得た。
MS m/z (ESI): 193.1 [M-83]
【００４５】
工程３
1-(5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)-N-メチルメタナミン
5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシアルデヒド1d（１．８９ｇ，１０ｍｍｏｌ，「Journal of Medicinal Chemistry”, 2012, 55(9), 4446-4456」に開示の公知方法により製造）をメチルアミン２０ｍＬに溶解し、反応溶液を１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．１４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間継続して撹拌した。反応溶液に水１０ｍＬを添加し、反応溶液を減圧下に濃縮して標題生成物1-(5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)-N-メチルメタナミン1e（２．０ｇ、黄色オイル）を得たが、次の工程で直接使用した。
【００４６】
工程４
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
1-(5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)-N-メチルメタナミン1e（４．２ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ‐tert-ブチル （９ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１１ｍＬをジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、反応溶液を２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液４０ｍＬを添加し、反応溶液をジクロロメタン（３０ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Cを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1f（４．９２ｇ、赤色固体）を収率９４％で得た。
MS m/z (ESI): 249.2 [M-55]
【００４７】
工程５
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1f（０．４５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド１０ｍLに溶解し、反応溶液は氷浴で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１８０ｍｇ，６０％）を添加し、反応溶液は１時間撹拌した。塩化3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル-1-スルホニル1c（０．８２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液は１５分間連続して撹拌した。氷浴を取り除いた後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、反応溶液は酢酸エチル（５０ｍL×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1g（０．４５ｇ、赤色オイル）を収率５6％で得た。
【００４８】
工程６
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1g（０．４５ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解し、ｐ-トルエンスルホン酸（１６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えて、反応溶液を３時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1h（０．３５ｇ、赤色オイル）を収率９２％で得た。
MS m/z (ESI): 405.1 [M-55]
【００４９】
工程７
メチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2-フルオロフェニル)- 1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1h（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、メチル ブロモアセテート（４０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍＬｎｉ添加し、反応溶液を５０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮した。水５０ｍＬを加えて、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮して、標題生成物メチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート1i（１１０ｍｇ、黄色オイル）を得たが、次の工程に直接使用した。
【００５０】
工程８
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)- 1H-ピロール-3-イル)メチル) (メチル)カルバメート
メチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート1i（１１０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をメチルアミンのメタノール溶液（３３％）１０ｍＬに溶解し、反応溶液を４０℃に加温して２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)- 1H-ピロール-3-イル)メチル) (メチル)カルバメート1j（６０ｍｇ、黄色オイル）を得たが、次の工程に直接使用した。
【００５１】
工程９
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)- 1H-ピロール-3-イル)メチル) (メチル)カルバメート1j（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍＬを添加して、反応溶液を１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍＬを加え、反応溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド1（１．５ｍｇ、黄色オイル）を得たが、３つの工程の収率は１６％であった。
MS m/z (ESI): 432.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.60-7.61 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.02-7.13 (m, 4H), 6.93-6.94 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)
【００５２】
実施例２
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセトアミド
【化１９】
0006292736.tif 000023
【化２０】
0006292736.tif 000024
工程１
tert-ブチル ((1-((3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1h（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド１０ｍLに溶解し、炭酸セシウム（２１５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および２-ブロモアセトアミド（６１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加して、反応溶液を１６時間撹拌した。水５０ｍＬを加え、反応溶液はジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((1-((3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート2a（１００ｍｇ、黄色オイル）を収率９０％で得た。
MS m/z (ESI): 462.2 [M+1]
【００５３】
工程２
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセトアミド
tert-ブチル ((1-((3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート2a（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解した。反応溶液は氷浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸５ｍＬを滴下して、反応溶液を２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬを加え、反応溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセトアミド2（６０ｍｇ、黄色オイル）を収率７５％で得た。
MS m/z (ESI): 418.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.31-7.33 (m, 3H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.03-7.09 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.52 (br, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.84 (br, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.83 (s, 3H)
【００５４】
実施例３
N-シクロプロピル-2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセトアミド
【化２１】
0006292736.tif 000025
【化２２】
0006292736.tif 000026
工程１
tert-ブチル ((1-((3-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1h（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド２０ｍLに溶解し、炭酸セシウム（２１５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および２-ブロモ-N-シクロプロピル-アセトアミド（６１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，「Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30(1), 20-24」に開示の公知方法で調製）を添加して、反応溶液を１６時間撹拌した。水５０ｍＬを加え、反応溶液はジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、標題生成物tert-ブチル ((1-((3-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート3a（１００ｍｇ、黄色オイル）を得たが、次の工程に直接使用した。
【００５５】
工程２
N-シクロプロピル-2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセトアミド
tert-ブチル ((1-((3-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート3a（１２２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍＬに溶解した。反応溶液は氷浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸２ｍＬを滴下した。氷浴を取り除いた後、反応溶液は室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍＬを加え、反応溶液はジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物N-シクロプロピル-2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセトアミド3（８０ｍｇ、無色オイル）を収率８０％で得た。
MS m/z (ESI): 458.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.40-7.42 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.07-7.09 (m, 4H), 6.98-6.99 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.72-2.75 (m, 1H), 0.76-0.78 (m, 2H), 0.57-0.58 (m, 2H)
【００５６】
実施例４
2-(4-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド
【化２３】
0006292736.tif 000027
【化２４】
0006292736.tif 000028
工程１
塩化4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル-1-スルホニル
塩化4-ヒドロキシフェニル-1-スルホニル4a（４．０ｇ，２０．８ｍｍｏｌ，「Przemysl Chemiczny, 1980, 59(9), 495-498」に開示の公知方法で調製）をジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（３．５ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）および４-メチルベンゼンスルホン酸ピリジン塩（４００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加して、反応溶液は１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物塩化4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル-1-スルホニル4b（３．５ｇ、無色オイル）を収率６０％で得た。
【００５７】
工程２
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1f（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド３ｍLに溶解した。反応溶液は氷浴中で０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６６ｍｇ，６０％）および塩化4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル-1-スルホニル4b（１８２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除いた後、反応溶液は１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、反応溶液はジクロロメタン（５０ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート4c（１１５ｍｇ、無色オイル）を収率６５％で得た。
MS m/z (ESI): 445.2 [M-99]
【００５８】
工程３
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート4c（２．３ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬｍに溶解し、ｐ-トルエンスルホン酸（１４８ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加して、反応溶液は３時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート4d（２．０ｇ、無色オイル）を収率８０％で得た。
MS m/z (ESI): 405.1 [M-55]
【００５９】
工程４
メチル2-(4-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート4d（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド３ｍLに溶解し、ブロモ酢酸メチル（４０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、水５０ｍＬを加え、反応溶液は酢酸エチル（５０ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮して、標題生成物メチル2-(4-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート4e（１００ｍｇ、黄色オイル）を得たが、次の工程に直接使用した。
【００６０】
工程５
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
メチル2-(4-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート4e（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をメチルアミンのメタノール溶液（３３％）５ｍＬに溶解し、反応溶液を４０℃に加温して２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート4f（１００ｍｇ、黄色オイル）を得たが、次の工程に直接使用した。
【００６１】
工程６
2-(4-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート4f（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを添加して、反応溶液を１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍＬを加え、反応溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物2-(4-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド4（１５ｍｇ、無色オイル）を得たが、３つの工程の収率は１６％であった。
MS m/z (ESI): 432.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.60 (s,1H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.00-7.17 (m,5H), 6.32 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
【００６２】
実施例５
1-((3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)メチル)-N-メチルシクロプロピルカルボキサミド
【化２５】
0006292736.tif 000029
【化２６】
0006292736.tif 000030
工程１
メチル 1-(メチルカルバモイル)シクロプロパンカルボキシレート
1-(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸5a（２．５ｇ，１３．９ｍｍｏｌ，「Tetrahedron Letters, 1987, 28 (36), 4225-4228」に開示の公知方法により調製）をN,N-ジメチルホルムアミド２０ｍLに溶解し、メチルアミン塩酸塩（１．４ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（５．４ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）および2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７．９ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応溶液を３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬを加え、反応溶液を酢酸エチル（４０ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物メチル 1-(メチルカルバモイル)シクロプロパンカルボキシレート5b（７００ｍｇ、無色オイル）を収率３２％で得た。
【００６３】
工程２
1-(ヒドロキシメチル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド
メチル 1-(メチルカルバモイル)シクロプロパンカルボキシレート5b（９４２ｍｇ，６ｍｍｏｌ）をドライアイス―アセトン浴中でテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，１８ｍＬ）を添加して、反応溶液を１時間撹拌し、水３ｍＬを添加した。ドライアイス―アセトン浴を取り除いた後、反応溶液は室温で１時間続けて撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して標題生成物1-(ヒドロキシメチル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド5c（８００ｍｇ、黄色固体）を得たが、次の工程に直接使用した。
【００６４】
工程３
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-((1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル)メトキシ) フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1h（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、1-(ヒドロキシメチル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド5c（４７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（１５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに添加し、反応溶液を１６時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｂを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-((1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル)メトキシ) フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート5d（１００ｍｇ、黄色オイル）を収率８１％で得た。
MS m/z (ESI): 472.3 [M-99]
【００６５】
工程４
1-((3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)メチル)-N-メチルシクロプロピルカルボキサミド
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-((1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル)メトキシ) フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート5d（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを添加して、反応溶液を１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍＬを加え、反応溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物1-((3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)メチル)-N-メチルシクロプロピルカルボキサミド5（２０ｍｇ、黄色オイル）を収率２４％で得た。
MS m/z (ESI): 472.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.57 (s,1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.34-7.38 (dd, 1H), 7.05-7.21 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 6.31-6.33 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.49 (m, 3H), 1.21-1.25 (m, 2H), 0.88-0.90 (m, 2H)
【００６６】
実施例６
1-((4-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)メチル)-N-メチルシクロプロピルカルボキサミド
【化２７】
0006292736.tif 000031
【化２８】
0006292736.tif 000032
工程１
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-((1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル)メトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート4d（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、1-(ヒドロキシメチル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド5c（４７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（１５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに添加し、反応溶液を１６時間撹拌した。反応溶液は減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｂを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-((1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル)メトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート6a（１００ｍｇ、黄色オイル）を収率８１％で得た。
MS m/z (ESI): 472.2 [M-99]
【００６７】
工程２
1-((4-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)メチル)-N-メチルシクロプロピルカルボキサミド
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((4-((1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル)メトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート6a（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを添加して、反応溶液を１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍＬを加え、反応溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物1-((4-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)メチル)-N-メチルシクロプロピルカルボキサミド6（３０ｍｇ、黄色オイル）を収率３７％で得た。
MS m/z (ESI): 472.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.58 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.10-7.14 (dd, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 6.90-6.92 (m, 2H), 6.29-6.31 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (m, 3H), 1.17-1.20 (m, 2H), 0.85-0.88 (m, 2H)
【００６８】
実施例７
2-(3-((2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-シクロプロピルアセトアミド
【化２９】
0006292736.tif 000033
【化３０】
0006292736.tif 000034
工程１
tert-ブチル ((5-ブロモ-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H- ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-ブロモ-1H-ピロール-3-イル) メチル)(メチル)カルバメート7a（６３２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，「特許出願WO2007026916」に開示の公知方法により調製）をN,N-ジメチルホルムアミド２５ｍLに溶解し、反応溶液を氷浴中で０℃に冷却して、水素化ナトリウム（２１８ｍｇ、６０％）を添加した。反応溶液を１時間撹拌し、塩化3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル-1-スルホニル1c（５００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加して、２０分間継続して撹拌した。氷浴を取り除いた後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、反応溶液は酢酸エチル（５０ｍL×４）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-ブロモ-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H- ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート7b（７７０ｍｇ、無色オイル）を収率８０％で得た。
MS m/z (ESI): 388.0 [M-141]
【００６９】
工程２
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル) メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-ブロモ-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H- ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート7b（７７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（３９４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，「Journal of the American Chemical Society, 2002, 124(27), 8001-8006」に開示の公知方法により調製）、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（５３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０１ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエチレングルコールジメチルエーテルと水の混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝３：１）に続けて添加して、反応溶液を１００℃に加熱し、１０時間撹拌した。水１５ｍＬを加え、反応溶液は酢酸エチル（５０ｍL×４）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート7c（５５４ｍｇ、淡黄色オイル）を収率７２％で得た。
MS m/z (ESI): 389.0 [M-141]
【００７０】
工程３
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3- イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート7c（６００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、ｐ-トルエンスルホン酸（１９５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加して、反応溶液は３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍＬを加え、反応溶液を分相して、水相をジクロロメタン（５０ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3- イル)メチル)(メチル)カルバメート7d（３８４ｍｇ、無色オイル）を収率７６％で得た。
MS m/z (ESI): 389.0 [M-140]
【００７１】
工程４
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル) スルホニル)-1H-ピロール-3- イル)メチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3- イル)メチル)(メチル)カルバメート7d（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド２０ｍLに溶解し、炭酸セシウム（１４６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および２-ブロモ-N-シクロプロピル-アセトアミド（７９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，「Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30(1), 20-24」に開示の公知方法で調製）を添加して、反応溶液を１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、得られた残渣を溶出系Ｃを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、標題生成物tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル) スルホニル)-1H-ピロール-3- イル)メチル)(メチル)カルバメート7e（１１７ｍｇ、淡黄色オイル性生成物）を収率９８％で得た。
MS m/z (ESI): 486.3 [M-55]
【００７２】
工程５
2-(3-((2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-シクロプロピルアセトアミド
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル) スルホニル)-1H-ピロール-3- イル)メチル)(メチル)カルバメート7e（９７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍＬに溶解し、反応溶液を氷浴中で冷却して、トリフルオロ酢酸２ｍＬを滴下した。氷浴を取り除いた後、反応溶液は室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応溶液のｐＨが７〜８になるまで滴下し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物2-(3-((2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-シクロプロピルアセトアミド7（６７ｍｇ、淡黄色オイル）を収率８５％で得た。
MS m/z (ESI): 444.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.46 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.64 (m, 4H), 0.74 (m, 2H), 0.74 (m, 2H)
【００７３】
実施例８
2-(3-((2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
【化３１】
0006292736.tif 000035
【化３２】
0006292736.tif 000036
工程１
エチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3- イル)メチル)(メチル)カルバメート7d（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド２０ｍLに溶解し、炭酸セシウム（１４６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（１０２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加して、反応溶液を３時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、水５０ｍＬを加え、反応溶液は酢酸エチル（５０ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、標題生成物エチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート8a（９９ｍｇ、淡黄色オイル）を収率８１％で得た。
MS m/z (ESI): 477.2 [M-55]
【００７４】
工程２
2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)酢酸
エチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート8a（９７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１００ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１：１）２５ｍＬに添加し、反応溶液を１時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタン（５０ｍL×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、標題生成物2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)酢酸8b（６９ｍｇ、無色オイル）を収率７５％で得た。
MS m/z (ESI): 449.0 [M-55]
【００７５】
工程３
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)酢酸8b（６９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド１５ｍLに溶解し、エタノールアミン（１６．７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（５３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加して、反応溶液を１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を溶出系Ｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート8c（５５ｍｇ、無色オイル状生成物）を収率７６％で得た。
MS m/z (ESI): 476.3 [M-55]
【００７６】
工程４
2-(3-((2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
tert-ブチル ((5-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-1-((3-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート8c（６９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ））をジクロロメタン８ｍＬに溶解し、反応溶液を氷浴中で冷却して、トリフルオロ酢酸２ｍＬを滴下した。氷浴を取り除いた後、反応溶液は室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応溶液のｐＨが７〜８になるまで滴下し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物2-(3-((2-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド8（３９ｍｇ、無色オイル）を収率６９％で得た。
MS m/z (ESI): 432.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.44 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (m, 4H), 1.68 (m, 4H)
【００７７】
実施例９
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
【化３３】
0006292736.tif 000037
【化３４】
0006292736.tif 000038
工程１
エチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート1h（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をN,N-ジメチルホルムアミド２０ｍLに溶解し、炭酸セシウム（１４６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（１０２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加して、反応溶液を３時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、水５０ｍＬを加え、反応溶液は酢酸エチル（５０ｍL×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、標題生成物エチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート9a（８４ｍｇ、褐色オイル）を収率７０％で得た。
MS m/z (ESI): 491.3 [M-55]
【００７８】
工程２
2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)酢酸
エチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート9a（１７０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（７１ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１：１）２０ｍＬに添加し、反応溶液を３時間撹拌した。反応溶液のｐＨが５になるまで１Ｍ塩酸を滴下し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、標題生成物2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)酢酸9b（１６０ｍｇ、黄色オイル）を得たが、次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 517.1 [M-1]
【００７９】
工程３
tert-ブチル ((1-((3-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5- (2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)酢酸9b（１７０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｎ，５ｍＬ）に添加し、次いで2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０４ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えて、反応溶液を３時間撹拌した。水２０ｍＬと酢酸エチル２０ｍＬを加え、反応溶液を分相し、水相を酢酸エチル（２０ｍL×１）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、ろ液は減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ｃを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((1-((3-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5- (2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート9c（５０ｍｇ、白色固体）を収率２８％で得た。
MS m/z (ESI): 446.3 [M-99]
【００８０】
工程４
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
tert-ブチル ((1-((3-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-5- (2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート9c（５４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍＬに溶解し、反応溶液を氷浴中で冷却して、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（４Ｎ，４ｍＬ）を滴下した。氷浴を取り除いた後、反応溶液は室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応溶液のｐＨが７〜８になるまで滴下し、水５ｍＬを加え、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、標題生成物2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド9（２０ｍｇ、黄色固体）を収率４５％で得た。
MS m/z (ESI): 446.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2.43 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.34 (m, 1H), 6.87 (br, 1H), 6.97-7.14 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.69 (s, 1H)
【００８１】
実施例１０
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド
【化３５】
0006292736.tif 000039
【化３６】
0006292736.tif 000040
工程１
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
エチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート9a（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール１０ｍＬに溶解し、エタノールアミン1滴を添加して、反応溶液を50℃に加温して24時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｃを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート10a（８５ｍｇ、黄色固体）を収率８４％で得た。
MS m/z (ESI): 462.3 [M-99]
【００８２】
工程２
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート10a（８３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（４Ｎ，２０ｍＬ）に添加し、反応溶液を２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応溶液のｐＨを７〜８に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド10（３４ｍｇ、黄色オイル）を収率５０％で得た。
MS m/z (ESI): 462.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2.43 (s, 3H), 3.06-3.31 (m, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.86 (br, 2H), 4.49 (br, 2H), 6.38 (m, 1H), 6.94-7.13 (m, 3H), 7.13-7.37 (m, 3H), 7.39-7.60 (m, 2H), 7.67 (br, 1H), 8.18 (br, 1H)
【００８３】
実施例１１
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド
【化３７】
0006292736.tif 000041
【化３８】
0006292736.tif 000042
工程１
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート
エチル 2-(3-((4-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-2-(2フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)アセテート9a（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール１０ｍＬに溶解し、プロパノールアミン２滴を添加して、反応溶液を50℃に加温して24時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｃを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート11a（９９ｍｇ、淡黄色固体）を収率９６％で得た。
MS m/z (ESI): 476.4 [M-99]
【００８４】
工程２
2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド
tert-ブチル ((5-(2-フルオロフェニル)-1-((3-(2-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)スルホニル)-1H-ピロール-3-イル)メチル)(メチル)カルバメート11a（９９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、反応溶液を氷浴中で冷却して、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（４Ｎ，２ｍＬ）を滴下して反応溶液を３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応溶液のｐＨを７〜８に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、標題生成物2-(3-((2-(2-フルオロフェニル)-4-((メチルアミノ)メチル)-1H-ピロール-1-イル)スルホニル)フェノキシ)-N-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド11（８０ｍｇ、淡黄色オイル）を収率９７％で得た。
MS m/z (ESI): 476.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.58 (br, 2H), 1.99 (br, 1H), 2.42 (br, 3H), 3.18 (br, 3H), 3.41 (br, 3H), 3.85 (br, 2H), 4.04 (br, 1H), 4.49 (br, 2H), 6.34 (m, 1 H), 6.99 (br, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.03 Hz, 2H), 7.30 (br, 1H), 7.50 (br, 2H), 7.66 (br, 1H), 8.22 (br, 1H)
【００８５】
試験例１：
H+/K+-ATPase生物学的評価
試験物質および器具：
１．ブタ胃粘膜のミクロソーム（H+/K+-ATPaseに富む）（自社製）
２．ＡＴＰ（sigma-aldrich, A1852-1VL）
３．マラカイトグリーン（sigma-aldrich, 213020-25G）
４．モリブデン酸アンモニウム（sigma-aldrich, 277908-5G）
【００８６】
試験工程を以下に簡単に述べる：
Ｉ．試薬の調製
１．化合物は、１００００，１０００，１００，１０，１および０．１ｎＭの適当な濃度に１００％ＤＭＳＯで調製した。
２．緩衝液１：HEPEs-Tris５０mmol/L、塩化マグネシウム５mmol/L、ｐH６．５；
３．緩衝液２：HEPEs-Tris５０mmol/L、塩化マグネシウム５mmol/L、ｐH６．５、塩化カリウム１０mmol/L、ｐH=６．５；
４．ATP：ATPは緩衝液で１〜２ｍMに希釈した；
５．マラカイトグリーン溶液：０．１２％のマラカイトグリーンを硫酸、７．５％モリブデン酸アンモニウムおよび１１％Tween 20の混合物２．５モルに溶解した。3つの成分は使用時に１００：２５：２の比率に従って混合した。
６．ショ糖勾配遠心分離で得られたブタ胃粘膜のミクロソーム（H+/K+-ATPaseに富む）：豚の胃を流水で洗浄し、濃かん水３ｍｏｌ/Ｌに１‐２分間浸し、次いで拭って乾かした；胃粘膜を分離し、刻み、次いでショ糖０．２５mol/L、ＥＤＴＡ１mmol/L、およびtris-HCl１０mmol/Lの溶液に懸濁させた；均質化処理を行い（比率は１００ｇ：３３０ｍＬ，そして完全な均質化が完了した後、３００ｍＬをさらに加えた）、そして得られたホモジネートを２００００Ｇで３０分間遠心分離を行って沈殿物を除いた；上澄み液を採り、１０００００Ｇで９０分間遠心分離を行った；沈殿物を取り、０．２５mol/Lのショ糖溶液に懸濁させ、０．２５mol/Lのショ糖、７．５％のフィコールを底に添加して１０００００Ｇで５時間遠心分離を行った。２つの液体表面層の間の物質を集め、次いで０．２５mol/Lのショ糖溶液で振とうさせながら洗浄した。得られたミクロソーム酵素は保存と後日の使用のため−８０℃に保った。
【００８７】
II. 試験方法：
１０μLの胃粘膜のミクロソーム（H+/K+-ATPase）を７９μLの緩衝液２に添加し、様々な濃度の化合物溶液１μLを加え、次いで２ｍMのATP１０μLを添加して反応を開始した。３７℃で３０分間反応を行った。マラカイトグリーン溶液３０μLを加えて反応を停止し、反応溶液は２０分間室温に保った後、Victor3マイクロプレートリーダーでOD値を６２０ｎｍで読み取り、化合物の種々の濃度でのH+/K+-ATPaseに対する阻害率を計算した。
同時に、塩化カリウムを添加しない反応をバックグラウンドとして行い、酵素活性を計算する際に差し引いた。
ＩＣ５０値は試験化合物の種々の濃度での阻害率から計算することができる。
【００８８】
III. 試験結果：化合物のＩＣ５０値
0006292736.tif 000043
結論：本発明化合物はH+/K+-ATPaseに対し明らかな阻害活性を有している。
【００８９】
試験例２：
幽門結紮誘発性潰瘍を持つラットの胃酸分泌に対する本発明化合物の抑制効果の試験
ラットの胃酸分泌が幽門結紮およびヒスタミン塩酸塩により促進されるラット胃潰瘍モデルが、胃酸分泌の抑制に対する試験化合物の効果を評価するために、以下の試験において確立された。
２．１ 試験動物および飼育条件：
１６匹の体重約２５０gの７週令SD雄ラットをSippr-BK（バッチ番号: 2008001621913）から購入した。ラットは４ラット/ケージで飼育し、１２/１２時間、明/暗の規則的サイクルで行い、温度は２３±１℃で一定にし、湿度は５０−６０％で、そしてラットには自由に餌と水をとらせた。
【００９０】
２．２ 試験薬物および試薬
実施例１の化合物、これを０．５％のCMC-Naを用いて溶液／懸濁液に調製した。
ヒスタミン二塩酸塩（５gの規格、バッチ番号F20100823、純度≧９９％）、ウレタン（５００gの規格、バッチ番号F20110214、純度≧９８．０％）およびNaOH滴定標準溶液（０．１０２５mol/Lおよび５００ｍLの規格、バッチ番号20120208および品質保証期限20120407）は全てSinopharm Chemical Reagent Co., Ltdから購入した。
【００９１】
２．３ 試験方法
ラットは約4時間絶食させた。実施例１の化合物２mg/kgまたは０．５％のCMC-Naをラットの胃内（i. g）に投与し、次いで１時間以内に1.2ｇ/ｋｇのウレタンを腹腔内に注射した。ラットに麻酔をかけた後、十二指腸と結合している幽門部分を結紮し、筋肉と皮膚をさらに縫い付けて、ヒスタミン二塩酸塩（３０ｍｇ/ｋｇ/10ｍｌ）を注射し、一方、非モデルグループには生理食塩水を注射し、次いでラットは注射の3時間後にと殺した。胃を取り出して胃の内容物を集めた。４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、上澄み液を吸い上げ、各サンプルの容積を正確に測定した。一定量の胃酸サンプルを検出容積に希釈した後、自動滴定装置でNaOH滴定標準溶液を用いて電位差滴定を行って酸含量を測定し、次いで酸の全量値をサンプルの全容積に照らしてヒスタミン刺激の３時間後に計算し、非モデルグループの胃酸値をモデルグループから差し引いて、胃酸分泌の抑制に対する全ての化合物の異なる濃度での効果を比較した。
【００９２】
２．４ 試験器具
自動滴定装置：Shanghai INESA Scientific Instrument Co., Ltd.製、タイプはZDJ-5および番号は640411120019。
冷凍遠心機：Beckman Coulter, 25R
【００９３】
２．５ データ表示および統計処理
胃酸滴定：平均値（平均± S.D.）は各グループにおいてexcel softwareで計算し、ｔ検定は、薬物投与後の各時点で処置グループおよびモデルグループの対象物／動物からの胃酸の全酸量値について行い、有意差があるかないか判断した。
ヒスタミン塩酸塩の注射後3時間以内の胃液の全酸量値は次の通りである：
酸産出量（mmol/3h）＝胃酸の全容積／滴定に用いた胃酸容積×消費したNaOH標準溶液の容積×NaOH標準溶液（0.1025mol/L）の濃度×１０００
0006292736.tif 000044
【００９４】
２．６ 結果と考察
投与1時間後、実施例1の化合物は3時間以内に幽門結紮誘発性胃潰瘍のラットの胃酸分泌を有意に抑制した、即ち投与量が２mg/kgの場合、１時間での酸抑制率は８９．３％であり、実施例1の化合物の１時間での酸抑制効果は著しいものであった。
【００９５】
試験例３
幽門結紮誘発性潰瘍のラットの胃酸分泌についての本発明化合物の抑制効果の試験
ラットの胃酸分泌が幽門結紮およびヒスタミン塩酸塩により促進されるラット胃潰瘍モデルが、胃酸分泌の抑制に対する試験化合物の効果を評価するために、以下の試験において確立された。
３．１ 試験動物および飼育条件：
２４匹の体重約２５０gの７週令SD雄ラットをSippr-BK（バッチ番号: 2008001621913）から購入した。ラットは４ラット/ケージで飼育し、１２/１２時間、明/暗の規則的サイクルで行い、温度は２３±１℃で一定にし、湿度は５０−６０％で、そしてラットには自由に餌と水をとらせた。
【００９６】
３．２ 試験薬物および試薬
実施例１の化合物、これを０．５％のCMC-Naを用いて溶液／懸濁液に調製した。
ヒスタミン二塩酸塩（５gの規格、バッチ番号F20100823、純度≧９９％）、ウレタン（５００gの規格、バッチ番号F20110214、純度≧９８．０％）およびNaOH滴定標準溶液（０．１０２５mol/Lおよび５００ｍLの規格、バッチ番号20120208および品質保証期限20120407）は全てSinopharm Chemical Reagent Co., Ltdから購入した。
【００９７】
３．３ 試験方法
ラットは約２４時間絶食させた。実施例１の化合物４mg/kgと８mg/kgまたは０．５％のCMC-Naをラットの胃内（i. g）に投与し、次いで２４時間以内に1.2ｇ/ｋｇのウレタンを腹腔内に注射した。ラットに麻酔をかけた後、十二指腸と結合している幽門部分を結紮し、筋肉と皮膚をさらに縫い付けて、ヒスタミン二塩酸塩（３０ｍｇ/ｋｇ/10ｍｌ）を注射し、一方、非モデルグループには生理食塩水を注射し、次いでラットは注射の3時間後にと殺した。胃を取り出して胃の内容物を集めた。４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、上澄み液を吸い上げ、各サンプルの容積を正確に測定した。一定量の胃酸サンプルを検出容積に希釈した後、自動滴定装置でNaOH標準溶液を用いて電位差滴定を行って酸含量を測定し、次いで酸の全量値をサンプルの全容積に照らしてヒスタミン刺激の３時間後に計算し、非モデルグループの胃酸値をモデルグループから差し引いて、胃酸分泌の抑制に対する全ての化合物の異なる濃度での効果を比較した。
【００９８】
３．４ 試験器具
自動滴定装置：Shanghai INESA Scientific Instrument Co., Ltd.製、タイプはZDJ-5および番号は640411120019。
冷凍遠心機：Beckman Coulter, 25R
【００９９】
３．５ データ表示および統計処理
胃酸滴定：平均値（平均± S.D.）は各グループにおいてexcel softwareで計算し、ｔ検定は、薬物投与後の各時点で処置グループおよびモデルグループの対象物／動物からの胃酸の全酸量値について行い、有意差があるかないか判断した。
ヒスタミン塩酸塩の注射後3時間以内の胃液の全酸量値は次の通りである：
酸産出量（mmol/3h）＝胃酸の全容積／滴定に用いた胃酸容積×消費したNaOH標準溶液の容積×NaOH標準溶液（0.1025mol/L）の濃度×１０００
0006292736.tif 000045
【０１００】
２．６ 結果と考察
投与２４時間後、実施例1の化合物は3時間以内に幽門結紮誘発性胃潰瘍のラットの胃酸分泌を有意に抑制した、即ち投与量が４mg/kgおよび８mg/kgの場合、２４時間での酸抑制率はそれぞれ８９．６％および９９．４％であり、実施例1の化合物の２４時間作用する酸抑制効果は著しいものであった。