(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0006423877.tif 000183
の化合物
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから独立して選択される少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール基を表し、
Ｒ２は、水素原子もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基もしくはトリフルオロメトキシ基を表し、かつＲ３は水素原子を表し、またはＲ２及びＲ３は一緒になって炭素−炭素結合を形成し得、
ＸはＣＨＲ４基を表し、
Ｒ４は水素原子を表し、またはＲ３が水素原子を表す場合、Ｒ４はＲ２と一緒になって炭素−炭素結合を形成し得、
ｍは１または２であり、
Ｒ５は、唯一の環ヘテロ原子として１つ以上の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから独立して選択される少なくとも１つの置換基によって任意に置換されており、
Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子とともに、ハロゲンまたはヒドロキシによって任意に置換された４〜７員の飽和複素環を形成し得、
Ｒ８及びＲ９は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、あるいは、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合する窒素原子とともに４〜７員の飽和複素環を形成し得、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、あるいは、Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子とともに、ハロゲンまたはヒドロキシによって任意に置換された４〜７員の飽和複素環を形成し得、かつ
Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、あるいは、Ｒ１２及びＲ１３はそれらが結合する窒素原子とともに、４〜７員の飽和複素環を形成し得、
但し、式（Ｉ）の化合物が
（３−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジニル）（１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン、
（２−（エチルアミノ）−５−ピリミジニル）（３−フェニル−１−ピペリジニル）メタノン、
（６−アミノ−３−ピリジニル）（３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル）メタノン、
（２−アミノ−４−ピリジニル）（３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル）メタノン、
［１−エチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
［４−メチル−２−（１−メチルエチル）−５−ピリミジニル］［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］［２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジニル］メタノン、
［３−（３−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］（１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン、
［３−（３−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジニル−メタノン、
５−［［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−２−ピリジンカルボニトリル、
（２−メトキシ−３−ピリジニル）［３−（３−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］（３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［３−（３−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（３−フェニル−１−ピペリジニル）メタノン、
（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
［２−（１，１−ジメチルエチル）−５−ピリミジニル］［３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
［３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノン、
（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン、及び
１−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージド塩
ではないことを条件とする）
またはその医薬として許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１において、前記アリール基はフェニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は水素原子を表しかつＲ３は水素原子を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｍは１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４は水素原子を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５は、唯一の環ヘテロ原子として１つ以上の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール基を表し、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される少なくとも１つの置換基によって任意に置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ５のヘテロアリール基は、４−ピリジニル、４−ピリダジニル及び４−ピラゾリルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基もしくはシクロプロピル基を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ５のヘテロアリール基が５員である場合、Ｒ１０及びＲ１１は各々水素原子を表し、または前記Ｒ５のヘテロアリール基が６員である場合、Ｒ１０及びＲ１１のうちの１つが水素原子を表しかつＲ１０及びＲ１１のうちのもう１つがＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−シクロプロピルピリジン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−エチルピリジン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルピリジン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−エチルピリジン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メトキシピリジン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルピリジン、
Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
２−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
２−エチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，６−ジメチルピリジン、
２−クロロ−４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（プロパン−２−イル）ピリジン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシピリジン、
２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
２−メトキシ−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン、
４−｛［（３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロピルピリジン−２−アミン、
Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン、
１−（４−｛[３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル]カルボニル｝ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール、
４−｛[３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−エトキシピリジン、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛３−[２−（トリフルオロメチル）フェニル]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（２−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン（Ｒ鏡像異性体）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン（Ｓ鏡像異性体）、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−エチルピリジン、
Ｎ−メチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−メチル−４−（｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
２−エチル−４−（｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン、
２−エチル−４−｛[３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−（｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
２−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
４−｛［３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
５−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［（３Ｒ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メトキシピリダジン、
５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
３−（アゼチジン−１−イル）−５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン、
５−（｛３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルピリダジン、
５−｛［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロフェニル）−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン、
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
４−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−フェニルアゼパン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
５−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−オール、
１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−オール、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（Ｒ鏡像異性体）、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（Ｓ鏡像異性体）、
及びその医薬として許容され得る塩から選択される化合物。
【請求項１２】
５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミンのＲ鏡像異性体とＳ鏡像異性体のラセミ混合物又はその医薬として許容され得る塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
５−｛［（３Ｒ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン又はその医薬として許容され得る塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
５−｛［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン又はその医薬として許容され得る塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン又はその医薬として許容され得る塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンのＲ鏡像異性体とＳ鏡像異性体のラセミ混合物又はその医薬として許容され得る塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
４−（｛（３Ｒ）−３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン又はその医薬として許容され得る塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
４−（｛（３Ｓ）−３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン又はその医薬として許容され得る塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン又はその医薬として許容され得る塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１に定義する式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩の調製のための方法であって、
（ｉ）式
【化２】
0006423877.tif 000184
の化合物（式中、ｍ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）に定義するとおりである）またはその塩を式
【化３】
0006423877.tif 000185
の化合物（式中、Ｒ５は式（Ｉ）において定義するとおりである）と反応させること、あるいは
（ｉｉ）式
【化４】
0006423877.tif 000186
もしくは式
【化５】
0006423877.tif 000187
の化合物またはこれらの混合物（式中、ｍ、Ｒ１及びＲ５は式（Ｉ）に定義するとおりである）を水素化すること、
及び任意に、以下の手順、すなわち、
・いかなる保護基も除去すること
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること
・医薬として許容され得る塩を形成すること
のうちの１つ以上を実施することを含む、方法。
【請求項２１】
医薬として許容され得るアジュバント、希釈剤または担体、及び任意に１つ以上の他の治療薬とともに、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
発症または症状がプロキネチシン受容体活性と関連している疾患または容態を治療するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項２３】
統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、認知障害または疼痛を治療するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項２４】
統合失調症を治療するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項２５】
認知症または学習障害を治療するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項２６】
疼痛を治療するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に精神医学的容態及び神経学的容態の治療または予防のための療法におけるピペリジン誘導体及びアゼピン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロキネチシンは、７回膜貫通ドメインのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーに属する２つの高度に保存されたＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であるプロキネチシン受容体１型（ＰＫＲ１またはＰＲＯＫＲ１）及びプロキネチシン受容体２型（ＰＫＲ２またはＰＲＯＫＲ２）を介してシグナル伝達活性を発揮すると考えられている、システインの豊富な調節ペプチドである。
【０００３】
プロキネチシン受容体１型（ＧＰＲ７３としても公知）は、プロキネチシン受容体２型（ＧＰＲ７３Ｌ１としても公知）と８７％の相同性を示す。プロキネチシン（ＰＫ１及びＰＫ２）はそれぞれ、８６個及び８１個のアミノ酸を含有しており、４５％のアミノ酸同一性を共有する。両プロキネチシンは、類似の効力を有する２つのプロキネチシン受容体ＰＫＲ１及びＰＫＲ２を活性化する。
【０００４】
ＰＫＲ１受容体は、Ｇｑ／Ｇ１１タンパク質と共役して、ホスホリパーゼＣの活性化、イノシトールリン酸生成及びカルシウム動員をもたらす。加えて、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の活性化も説明されている。
【０００５】
ＰＫＲ１は、腸管、精巣、子宮、肺、マウス後根神経節、マクロファージ、骨、心臓、直腸、白色脂肪及び末梢血白血球を含む末梢組織中に広く分布している。加えて、当該受容体は、脳、特に嗅部において、ならびに後根神経節（ＤＲＧ）ニューロン、マウス海馬、歯状回、小脳皮質、大脳皮質、ヒト海馬、扁桃体及び脊髄において発現する。
【０００６】
プロキネチシンは元々、腸の運動性を伝える強力な作用因として同定されたが、ステロイド産生腺（例えば、副腎腺）、心臓及び生殖器系における血管新生を促進することが後に示された。プロキネチシンは、神経発生、概日リズム、侵害受容、造血及び免疫応答も調節する。プロキネチシンは、生殖器系及び神経系の病理、心筋梗塞ならびに腫瘍形成の病因と関係していると考えられている。
【０００７】
結果的に、プロキネチシンの機能に関する拮抗作用は、例えば、消化管の運動性、血管新生、造血、糖尿病（例えば、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／０７７９７６号に説明）及び疼痛（例えば、国際特許出願公開第ＷＯ２００７／０７９２１４号に説明）を含む消化管の障害または疾患の治療における有用性を有し得る。
【０００８】
ある特定のピペラジン誘導体は、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのような商業的供給元から入手可能な、使用が公知ではない公知の化学ライブラリー化合物であり、特に以下の化学要約登録（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ）番号１４１３４１５−３５−６、１３３２１３２−３１−６、１３７７９９１−３９−３、１３９４６１１−３５−８、１４２２８９８−１６−５、１４１３５２４−９１−０、１４１３４２２−９９−７、１４１３１３２−０９−８、１３９４５４６−７９−２、１３９４５１４−９０−９、１３９４４４５−５４−５、１３９４３５０−３５−６、１１８５６７１−２２−０、１１８５５６８−８６−８、１０６０９３８−４０−０、９５８５７９−４４−７及び９５８５７３−７２−３を有する化合物である。
【０００９】
加えて、ＷＯ２００４／０４８３３４及びＷＯ２００５／１１５３８９は、ペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストとしての使用のためのある特定のフェニル置換ピペリジン化合物を説明しており、ＵＳ２００９／０１９７８５９は、５−ＨＴリガンドとしてのある特定のピペリジン誘導体及びアゼピン誘導体を説明している。
【００１０】
本発明者らは今や、所望の活性特性を有するプロキネチシン受容体調節薬である新たなクラスの化合物を発見した。本発明の化合物は、有益な効力、選択性及び／または薬物動態特性を有している。
【発明の概要】
【００１１】
それゆえ本発明に従い、式
0006423877.tif 000002
の化合物（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール基を表し、
Ｒ２は、水素原子もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基もしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基を表し、かつＲ３は水素原子を表し、またはＲ２及びＲ３は一緒になって炭素−炭素結合を形成し得、
ＸはＣＨＲ４基を表し、
Ｒ４は水素原子を表し、またはＲ３が水素原子を表す場合、Ｒ４はＲ２と一緒になって炭素−炭素結合を形成し得、
ｍは１または２であり、
Ｒ５は、唯一の環ヘテロ原子として１つ以上の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意に置換されており、
Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子とともに、ハロゲンまたはヒドロキシによって任意に置換された４〜７員の飽和複素環を形成し得、
Ｒ８及びＲ９は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、あるいは、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合する窒素原子とともに４〜７員の飽和複素環を形成し得、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、あるいは、Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子とともに、ハロゲンまたはヒドロキシによって任意に置換された４〜７員の飽和複素環を形成し得、かつ
Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、あるいは、Ｒ１２及びＲ１３はそれらが結合する窒素原子とともに、４〜７員の飽和複素環を形成し得、
但し、式（Ｉ）の化合物が
（３−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジニル）（１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン、
（２−（エチルアミノ）−５−ピリミジニル）（３−フェニル−１−ピペリジニル）メタノン、
（６−アミノ−３−ピリジニル）（３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル）メタノン、
（２−アミノ−４−ピリジニル）（３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル）メタノン、
［１−エチル−３−（１−メチルエチル（ｍｅｔｈｙｅｔｈｙｌ））−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
［４−メチル−２−（１−メチルエチル（ｍｅｔｈｙｅｔｈｙｌ））−５−ピリミジニル］［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］［２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジニル］メタノン、
［３−（３−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］（１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン、
［３−（３−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジニル−メタノン、
５−［［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−２−ピリジンカルボニトリル、
（２−メトキシ−３−ピリジニル）［３−（３−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］（３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［３−（３−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（３−フェニル−１−ピペリジニル）メタノン、
（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
［２−（１，１−ジメチルエチル）−５−ピリミジニル］［３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、及び
［３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノン
ではないことを条件とする）
またはその医薬として許容され得る塩が提供される。
【００１２】
本明細書の脈絡において、別段の記載がない限り、アルキル置換基、アルケニル置換基またはアルキニル置換基あるいは置換基におけるアルキル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、直鎖または分枝鎖であり得る。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基／部分の例としては、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル及び１−ヘキサジエニルが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基／部分の例としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル及び１−ヘキシニルが挙げられる。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル置換基／部分またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ置換基／部分は、少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１、２、３、４または５つのハロゲン原子を含み、その例としては、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００１４】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル置換基／部分は、少なくとも１つのヒドロキシル基、例えば、１、２、３または４つのヒドロキシル基を含み、その例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２が挙げられる。
【００１５】
Ｃ５〜Ｃ１０アリール基は、５〜１０個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素に由来する基を指す。当該アリール基は、２つ以上の環が縮合した単環式または多環式（例えば、二環式）であり得、その例としては、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルが挙げられる。また本明細書で使用する場合、「アリール」という用語の範囲内に含まれるのは、インダニル及びテトラヒドロナフチルによって具現化されるような芳香環が１つ以上の非芳香環と縮合した基であり、ここで、式（Ｉ）の窒素含有環に対する結合点は、芳香環上にある。
【００１６】
置換基におけるＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル部分は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和単環式炭化水素環構造を表す。
【００１７】
４〜７員の飽和複素環は、少なくとも１つの環窒素原子を含有しており、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から独立して選択される１つ以上（例えば、１つまたは２つ）のさらなる環ヘテロ原子を含有し得る。この定義は、不安定な構造ならびにいかなるＯ−Ｏ結合、Ｏ−Ｓ結合及びＳ−Ｓ結合も含むよう意図するものではないこと、かつ、置換基は、存在する場合、いずれかの適切な環原子へ結合し得ることは理解されるであろう。複素環の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、アゼパニル及び１，４−オキサアゼパニルが挙げられる。
【００１８】
式（I）中のいずれかの化学部分または化学基が任意に置換されているものとして説明されている場合、当該部分または基が非置換であり得または指定された置換基のうちの１つ以上によって置換され得ることはわかるであろう。置換基の数及び性質が、立体的に望ましくない組み合わせを回避するよう選択されることはわかるであろう。
【００１９】
Ｒ１は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）、ヒドロキシル、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６もしくはＣ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６もしくはＣ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから独立して選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１、２、３または４つの置換基）によって任意に置換されたＣ５〜Ｃ１０、例えばＣ６〜Ｃ１０のアリール基を表す。
【００２０】
本発明のある実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）、ヒドロキシル、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ３〜Ｃ６もしくはＣ３〜Ｃ５もしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６もしくはＣ３〜Ｃ５もしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６もしくはＣ３〜Ｃ５もしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルメチルから独立して選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１、２、３または４つの置換基）によって任意に置換されたＣ５−、Ｃ６−またはＣ７−〜Ｃ８−、Ｃ９−またはＣ１０−アリール、有利にはＣ６−アリールの基を表す。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（特にフッ素または塩素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ）から独立して選択される少なくとも１つの置換基、有利には１、２または３つの置換基によって任意に置換されたＣ５−、Ｃ６−またはＣ７−〜Ｃ８−、Ｃ９−またはＣ１０−アリール、有利にはフェニルの基を表す。
【００２２】
Ｒ１が任意に置換されたフェニル基を表す場合、任意に置換基（複数可）は、以下の構造式、
0006423877.tif 000003
における星印によって示されるように、フェニル基のオルト位及び／またはパラ位で好ましく結合している。好ましい実施形態において、Ｒ１は、以下の部分、すなわち、
（ｉ）フェニル、
（ｉｉ）２−フルオロフェニル、
（ｉｉｉ）４−フルオロフェニル、
（ｉｖ）２−クロロフェニル、
（ｖ）４−クロロフェニル、
（ｖｉ）２，４−ジクロロフェニル、
（ｖｉｉ）２−メチルフェニル、
（ｖｉｉｉ）３−メチルフェニル、
（ｉｘ）４−メチルフェニル、
（ｘ）２−トリフルオロメチルフェニル、
（ｘｉ）４−トリフルオロメチルフェニル、
（ｘｉｉ）２−メチル−４−クロロフェニル、
（ｘｉｉｉ）２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、
（ｘｉｖ）２−フルオロ−４−クロロフェニル、
（ｘｖ）２−クロロ−４−フルオロフェニル、
（ｘｖｉ）２−メトキシフェニル、
（ｘｖｉｉ）３−メトキシフェニル、
（ｘｖｉｉｉ）４−メトキシフェニル、
（ｘｉｘ）２−トリフルオロメトキシフェニル、
（ｘｘ）２−エトキシ−４−クロロフェニル、
（ｘｘｉ）２−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル、
（ｘｘｉｉ）２−メチル−４−メトキシフェニル、
（ｘｘｉｉｉ）２−ジフルオロメトキシフェニル、
（ｘｘｉｖ）２−シアノフェニル、
（ｘｘｖ）４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル、及び
（ｘｘｖｉ）２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル
のうちのいずれか１つを表し、またはいずれかの組み合わせにおけるこのような部分のうちの２つ以上を含有する基から選択される。
【００２３】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は水素原子を表しかつＲ３は水素原子を表す。
【００２４】
別の実施形態において、Ｒ２はフッ素原子を表しかつＲ３は水素原子を表す。
【００２５】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はヒドロキシル基を表しかつＲ３は水素原子を表す。
【００２６】
さらなる実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルコキシ（特にメトキシ）基を表しかつＲ３は水素原子を表す。
【００２７】
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、以下に示すように式（Ｉ）中の窒素含有環が炭素−炭素二重結合を含有するように炭素−炭素結合を形成し得る。
0006423877.tif 000004
。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ２及びＲ３が両方とも水素原子を表す化合物である。
【００２８】
好ましい実施形態において、Ｒ４は水素原子を表す。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態において、ｍは１である。
【００３０】
Ｒ５は、唯一の環ヘテロ原子として１つ以上（例えば、１、２または３つ）の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリール基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６もしくはＣ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６もしくはＣ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから独立して選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１、２、３または４つの置換基）によって任意に置換される。
【００３１】
「ヘテロアリール」という用語は、合計５つまたは６つの環原子を有する芳香族単環式複素環式基を指し、当該環原子のうち、１〜４つの環原子は窒素原子のみから選択される。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが挙げられる。好ましいヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリダジニル及びピラゾリル、特に４−ピリジニル、４−ピリダジニル及び４−ピラゾリルが含まれる。
【００３２】
一実施形態において、Ｒ５は、１つ以上（例えば、１、２または３つ）の環窒素原子を有する５員及び／または６員のヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリール基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ３もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ３もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３〜Ｃ６もしくはＣ３〜Ｃ５もしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６もしくはＣ３〜Ｃ５もしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６もしくはＣ３〜Ｃ５もしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルメチルからから独立して選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１、２、３または４つの置換基）によって任意に置換されている。
【００３３】
さらなる実施形態において、Ｒ５は、１つ以上（例えば、１、２または３つ）の環窒素原子を有する５員及び／または６員のヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリール基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）、Ｃ１〜Ｃ４、もしくは、Ｃ１〜Ｃ３、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ３、もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ３〜Ｃ６もしくはＣ３〜Ｃ５もしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１、２、３または４つの置換基）によって任意に置換されている。
【００３４】
なおもさらなる実施形態において、Ｒ５は、ピリジニル（特に４−ピリジニル）、ピリダジニル（特に４−ピリダジニル）またはピラゾリル（特に４−ピラゾリル）のような１つ以上（例えば、１、２または３つ）の環窒素原子を有する５員及び／または６員のヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリール基は、ハロゲン（特に塩素）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（特にシクロプロピル）から独立して選択される１、２または３つの置換基によって任意に置換されている。
【００３５】
好ましい実施形態において、Ｒ５は、以下の部分、すなわち、
（ｉ）２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル、
（ｉｉ）２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル、
（ｉｉｉ）２−（エチル（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル、
（ｉｖ）２−（プロピル（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル、
（ｖ）２−（イソプロピル（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル、
（ｖｉ）２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル、
（ｖｉｉ）２−（シクロプロピル）ピリジン−４−イル、
（ｖｉｉｉ）２−メチルピリジン−４−イル、
（ｉｘ）２，６−ジメチルピリジン−４−イル、
（ｘ）２−エチルピリジン−４−イル、
（ｘｉ）２−イソプロピルピリジン−４−イル、
（ｘｉｉ）２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル、
（ｘｉｉｉ）２−メトキシピリジン−４−イル、
（ｘｉｖ）２−エトキシピリジン−４−イル、
（ｘｖ）２−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル、
（ｘｖｉ）２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル、
（ｘｖｉｉ）２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル、
（ｘｖｉｉｉ）２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル、
（ｘｉｘ）２−クロロピリジン−４−イル、
（ｘｘ）６−（メチルアミノ）ピリダジン−４−イル、
（ｘｘｉ）６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−４−イル、
（ｘｘｉｉ）６−メチルピリダジン−４−イル、
（ｘｘｉｉｉ）６−メトキシピリダジン−４−イル、
（ｘｘｉｖ）６−（アゼチジン−１−イル）ピリダジン−４−イル、
（ｘｘｖ）ピラゾール−４−イル、
（ｘｘｖｉ）１−メチルピラゾール−４−イル、
（ｘｘｖｉｉ）１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、
（ｘｘｖｉｉｉ）１−エチルピラゾール−４−イル、
（ｘｘｉｘ）１−イソプロピルピラゾール−４−イル、
（ｘｘｘ）５−アミノ−１−メチルピラゾール−４−イル、及び
（ｘｘｘｉ）３−アミノ−１−メチルピラゾール−４−イル
のうちのいずれか１つを表し、またはいずれかの組み合わせにおけるこのような部分のうちの２つ以上を含有する基から選択される。
【００３６】
Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル基またはＣ３〜Ｃ６もしくはＣ３〜Ｃ５もしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）及びヒドロキシルから独立して選択される１つ以上（例えば、１つまたは２つ）の置換基によって任意に置換された４員、５員、６員または７員の飽和複素環を形成し得る。
【００３７】
一態様において、当該飽和複素環は、単一の環ヘテロ原子を含有し得る（Ｒ６及びＲ７が結合している窒素原子である）。代替的な態様において、飽和複素環は、窒素原子または酸素原子から選択される第二の環ヘテロ原子を含有し得る。
【００３８】
第一の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ３、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル基またはＣ３〜Ｃ６、特にシクロプロピル基であり、あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素、特にフッ素）及びヒドロキシルから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意に置換された４員または５員の飽和複素環（アゼチジニルまたはピロリジニル）を形成し得る。
【００３９】
第二の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は各々、水素原子を表す。
【００４０】
第三の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は各々、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【００４１】
第四の実施形態において、Ｒ６及びＲ７のうちの１つは水素原子を表し、かつＲ６及びＲ７のうちのもう１つはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【００４２】
第五の実施形態において、Ｒ６及びＲ７のうちの１つはシクロプロピル基を表し、かつＲ６及びＲ７のうちのもう１つはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【００４３】
第六の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子とともに、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意に置換されたアゼチジニル環またはピロリジニル環を形成する。
【００４４】
Ｒ８及びＲ９は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル基を表し、あるいはＲ８及びＲ９はそれらが結合する窒素原子とともに、４〜７員の飽和複素環を形成し得る。
【００４５】
本発明の一実施形態において、Ｒ８及びＲ９は各々独立して、水素原子またはメチル基を表す。
【００４６】
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル基またはＣ３〜Ｃ６もしくはＣ３〜Ｃ５もしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、あるいはＲ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）及びヒドロキシルから独立して選択される１つ以上（例えば、１つまたは２つ）の置換基によって任意に置換された４員、５員、６員または７員の飽和複素環を形成し得る。
【００４７】
一態様において、当該飽和複素環は、単一の環ヘテロ原子を含有し得る（Ｒ１０及びＲ１１が結合する窒素原子である）。代替的な態様において、当該飽和複素環は、窒素原子または酸素原子から選択される第二の環ヘテロ原子を含有し得る。
【００４８】
第一の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ３、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル基またはＣ３〜Ｃ６、特にシクロプロピル基を表し、あるいはＲ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素、特にフッ素）及びヒドロキシルから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意に置換された４員または５員の飽和複素環（アゼチジニルまたはピロリジニル）を形成し得る。
【００４９】
第二の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は各々、水素原子を表す。本実施形態において、Ｒ５は好ましくは５員のヘテロアリール環を表し、６員のヘテロアリール環を表してはいない。
【００５０】
第三の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は各々、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【００５１】
第四の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１のうちの１つは水素原子を表し、かつＲ１０及びＲ１１のうちのもう１つはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【００５２】
第五の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１のうちの１つはシクロプロピル基を表し、かつＲ１０及びＲ１１のうちのもう１つはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【００５３】
第六の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素原子とともに、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意に置換されたアゼチジニル環またはピロリジニル環を形成する。
【００５４】
Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル基を表し、あるいはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する窒素原子とともに、４〜７員の飽和複素環を形成し得る。
【００５５】
本発明の一実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、水素原子またはメチル基を表す。
【００５６】
先の但し書きに従い、式（Ｉ）の好ましい化合物は、当該化合物において下記である化合物である。
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール基を表し、
Ｒ２が水素原子もしくはヒドロキシル基を表しかつＲ３が水素原子を表し、またはＲ２及びＲ３が一緒になって炭素−炭素結合を形成し得、
ＸがＣＨ２を表し、
ｍが１または２であり、
Ｒ５が、唯一の環ヘテロ原子（特に４−ピリジニル、４−ピリダジニルまたは４−ピラゾリル）として１つ以上の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される少なくとも１つの置換基によって任意に置換されており、かつ
Ｒ１０及びＲ１１が各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、あるいはＲ１０及びＲ１１がそれらの結合する窒素原子とともに、ハロゲンまたはヒドロキシによって任意に置換された４〜７員の飽和複素環を形成し得る。
【００５７】
本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物の例としては、
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−シクロプロピルピリジン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−エチルピリジン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルピリジン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−エチルピリジン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メトキシピリジン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルピリジン、
Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
２−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
２−エチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，６−ジメチルピリジン、
２−クロロ−４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（プロパン−２−イル）ピリジン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシピリジン、
２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
２−メトキシ−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン、
４−｛［（３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロピルピリジン−２−アミン、
Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン、
１−（４−｛[３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル]カルボニル｝ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール、
４−｛[３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−エトキシピリジン、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛３−[２−（トリフルオロメチル）フェニル]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（２−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン（実質的に本明細書に記載される、及び実施例５０に関する鏡像異性体１）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン（実質的に本明細書に記載される、及び実施例５１に関する鏡像異性体２）、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−エチルピリジン、
Ｎ−メチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−メチル−４−（｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
２−エチル−４−（｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン、
２−エチル−４−｛[３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−（｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
２−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
４−｛［３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
５−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［（３Ｒ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メトキシピリダジン、
５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
３−（アゼチジン−１−イル）−５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン、
５−（｛３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルピリダジン、
５−｛［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロフェニル）−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン、
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
４−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−フェニルアゼパン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
５−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−オール、
１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−オール、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（実質的に本明細書に記載される、及び実施例１１８に関する鏡像異性体１）、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（実質的に本明細書に記載される、及び実施例１１９に関する鏡像異性体２）
ならびにそれらのいずれか１つの医薬として許容され得る塩が挙げられる。
【００５８】
先に列挙した化合物の各々が本発明の特定の及び独立した態様を表すことは留意されるべきである。
【００５９】
先に定義した式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容され得る塩は、
（ｉ）式
0006423877.tif 000005
の化合物（式中、ｍ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）またはその塩（例えば塩化水素酸塩）において定義するとおりである）を式
0006423877.tif 000006
の化合物（式中、Ｒ５は式（Ｉ）において定義するとおりである）と反応させること、あるいは
（ｉｉ）式
0006423877.tif 000007
もしくは式
0006423877.tif 000008
の化合物またはこれらの混合物（式中、ｍ、Ｒ１及びＲ５は式（Ｉ）に定義するとおりである）を水素化すること、
及び任意にその後、以下の手順、すなわち、
及び任意に、以下の手順、すなわち、
・いかなる保護基も除去すること
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること
・医薬として許容され得る塩を形成すること
のうちの１つ以上を実施することを含む方法によって調製され得る。
【００６０】
先の方法（ｉ）についての反応条件は典型的には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）または無水プロピルホスホン酸（商標「Ｔ３Ｐ」のもとで市販）のような広く公知の「アミドカップリング」薬のうちの多くによって達成することのできる式（ＩＩＩ）のカルボン酸の活性化を必要とする。このことは、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で実施することができる。式（ＩＩ）の化合物またはその塩は、式（ＩＩＩ）のカルボン酸の活性化中に存在し得、あるいはその後しばらく加えられ得る。当該反応は典型的には、大気室温（２０〜２５℃）で生じる。インサイツでの活性化を実施するための代替例として、酸ハロゲン化物、酸無水物及びエステル（例えば、ペンタフルオロフェニルエステル）のような式（ＩＩＩ）の「前活性化した」バリアントを使用して、式（ＩＩ）のアミンと反応させ、当業者に公知であろう適切な条件下で式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
【００６１】
先の方法（ｉｉ）は、当該技術分野で公知の方法によって、例えば、パラジウム炭素のような遷移金属触媒の存在下で水素を使用することによって実施され得る。
【００６２】
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は水素であり、ＸはＣＨ２であり、かつｍは１である）は、式（Ｖ）の化合物Ｒ１−Ｂ（ＯＲ２０）２（式中、Ｒ２０は水素原子、アルキル基を表し、または両方の基がともにホウ素原子へ結合する両方の基ＯＲ２０は、（ピナコールボランのような）ジオキソボロラン環またはＮ−メチルイミノ二酢酸ボロン酸エステル（ＭＩＤＡボロン酸エステル）を形成し、かつＲ１は式（ＩＩ）において定義するとおりである）を鈴木・宮浦反応によってパラジウム触媒の存在下で３−ヨードピリジンまたは３−ブロもピリジンと反応させること（例えば、以下の参考文献、すなわち
１．Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎｏｒｉｏ、Ｙａｍａｄａ，Ｋｉｎｊｉ、Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｋｉｒａ（１９７９）．「１−アルケニルボランとハロゲン化１−アルケニルまたはハロゲン化１−アルキニルとのパラジウム触媒反応による新たな立体特異的クロスカップリング（Ａ  ｎｅｗ  ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  １−ａｌｋｅｎｙｌｂｏｒａｎｅｓ  ｗｉｔｈ  １−ａｌｋｅｎｙｌ  ｏｒ  １−ａｌｋｙｎｙｌ  ｈａｌｉｄｅｓ）」．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０（３６）：３４３７〜３４４０．
２．Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎｏｒｉｏ、Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｋｉｒａ（１９７９）．「パラジウム触媒の存在下でのアルカ−１−エ二ルボランとハロゲン化アリールとの反応によるアリール化Ｅ型アルケンの立体選択的合成（Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｒｙｌａｔｅｄ  （Ｅ）−ａｌｋｅｎｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｋ−１−ｅｎｙｌｂｏｒａｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｒｙｌ  ｈａｌｉｄｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｃａｔａｌｙｓｔ）」．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９）：８６６〜８６７．
３．Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎｏｒｉｏ、Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｋｉｒａ（１９９５）．「有機ボロン化合物のパラジウム触媒下でのクロスカップリング（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｂｏｒｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ９５（７）：２４５７〜２４８３．
を参照されたい）に続く、水素ガス及び酸化白金（ＩＶ）触媒を用いた還元工程によって調製され得る。
【００６３】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は水素であり、ＸはＣＨ２であり、かつｍは１である）は、以下のスキーム１に示すように調製され得る。
スキーム１
0006423877.tif 000009
スキーム１において、「ＰＧ」は、窒素保護基を示す。工程１は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及び１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリドの存在下で実施する。得られた反応生成物は、エノールノナフラート異性体の混合物である可能性があり、当該混合物は次に、個別にまたは混合物として、鈴木・宮浦反応条件下で先に説明したとおり、工程２において式（ＩＶ）の化合物と反応する。工程２の生成物は、工程３において、例えば、遷移金属で触媒する水素化（例えば、パラジウム炭素、Ｐｄ（ＯＨ）２炭素、または酸化白金（ＩＶ））を用いて水素化され、最終的には保護基が工程４において、例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸または塩化水素酸を用いて除去され、ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）の場合、式（ＩＩ）の化合物を与える。あるいは、ＰＧがベンジルまたは４−メトキシベンジルの場合、脱保護は水素化と同時に生じ得、または段階的に進行して、典型的には、水素化の温度及び／または圧力のいずれかを上昇させることによって、ならびに／あるいはＰＧの加水素分解も生じるように水素化の反応時間を延長させることによってもたらされ得る。あるいは、ＰＧがベンジルまたは４−メトキシベンジルの場合、脱保護は、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような適切な溶媒中でのクロロギ酸α−クロロエチル（ＡＣＥ−Ｃｌ）を用いた処理に続く、以下の参考文献、すなわちＯｌｏｆｓｏｎ，Ｍａｒｔｚ（１９８４）．「四級アミンの選択的高収量Ｎ−脱アルキル化のための新たな試薬：ナルトレキソン及びナルブフィンの改良された合成（Ａ  Ｎｅｗ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｈｉｇｈ−Ｙｉｅｌｄ  Ｎ−Ｄｅａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｒｔｉａｒｙ  Ａｍｉｎｅｓ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ  ａｎｄ  Ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）」．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：２０８１〜２０８２において説明されるようなＯｌｏｆｓｏｎのプロトコルによるメタノールを用いた処理によってもたらされ得る。
【００６４】
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は水素であり、ＸはＣＨ２であり、かつｍは２である）は市販されており、または公知の技術を用いて調製され得る。
【００６５】
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は水素以外である）は、以下のスキーム２において示すように調製され得る。
スキーム２
0006423877.tif 000010
スキーム２において、「ＰＧ」は窒素保護基を示し、Ｒ２２はＣ１〜Ｃ３アルキル基を示し、かつ「ｍ」及び「Ｒ１」は式（Ｉ）と同じ意味を有する。工程１は、有機金属試薬（例えば、アリールグリニャード、Ｒ１−ＭｇＸ）の存在下で実施した後、保護基は工程２において、例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸または塩化水素酸を用いて除去され、ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）の場合、式（ＩＩ）の化合物を与える（式中、Ｒ２はヒドロキシルを表す）。あるいは、工程１からの生成物（中間体Ａ）はアルキル化され（例えば、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び強塩基、例えば水素化ナトリウムを用いる）（工程３）、保護基は工程４において工程２と類似の手順によって除去され、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルコキシを表す）を与えることができる。中間体Ａはまた、フッ化物薬（例えば、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）を用いて処理され得（工程５）、次いで、工程２と類似の手順を用いて工程６において保護基を除去し得、式（ＩＩ）の化合物（式中Ｒ２はフッ素を表す）を与え得る。
【００６６】
式（ＩＩ）の化合物（式中Ｒ２及びＲ３は炭素−炭素結合を形成するか、またはＲ２及びＲ４は炭素−炭素結合を形成するかのいずれかである）は、先のスキーム１の工程２から得られる生成物をＡＣＥ−Ｃｌで処理した後メタノールで処理する（上記参照）ことによって調製して、保護基を除去することができる。
【００６７】
式（ＩＶａ）及び式（ＩＶｂ）の化合物は、以下のスキーム３において示すように調製され得る。
スキーム３
0006423877.tif 000011
スキーム３において、「ｍ」、「Ｒ１」及び「Ｒ５」は、式（Ｉ）におけるのと同じ意味を有する。工程１において、化合物Ｂ、例えば、ピペリジン−３−オンまたはその適切な塩（例えば塩化水素酸塩）は、適切なアミドカップリング条件（例えば、上記参照のＥＤＣまたはＴ３Ｐ（登録商標））下で先に定義した式（ＩＩＩ）の化合物と反応する。結果として生じるアミドは、工程２において、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及び１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリドの存在下で、対応するエノールノナフラート異性体へと変換される。次に、当該異性体は、個別にまたは混合物として、工程３において、鈴木・宮浦反応条件下で先に定義したとおり式（Ｖ）の化合物と反応して、対応する式（ＩＶａ）及び式（ＩＶｂ）の化合物を個別にまたは異性体の混合物として与える。
【００６８】
式（ＩＩＩ）及び式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、当該文献において周知であるか、または公知の技術を用いて調製され得るかのいずれかである。
【００６９】
先の方法において、試薬中のフェノール基、ヒドロキシル基またはアミノ基のようなある特定の官能基が保護基によって保護される必要があり得ることは、当業者によって認識されるであろう。したがって、式（Ｉ）の化合物の調製は、適切な段階で、１つ以上の保護基の導入及び／または除去を包含し得る。
【００７０】
官能基の保護及び脱保護は、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅによって編集された「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）ならびに「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第３版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において説明されている。
【００７１】
先の式（Ｉ）の化合物は、その医薬として許容され得る塩、好ましくはギ酸塩、ヘミギ酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、サッカリン（例えば、モノサッカリン）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸塩、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（２−ｎａｐｔｈｏａｔｅ）（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩へと変換され得る
【００７２】
本発明の一態様において、先に定義した式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の放射性標識を保有し得る。このような放射性標識は、式（Ｉ）の化合物の合成における放射性標識含有試薬を用いることによって導入され得、または式（Ｉ）の化合物を、放射性金属原子へ結合することのできるキレート部分へカップリングすることによって導入され得る。当該化合物のこのような放射性標識版は、例えば、診断用撮像試験において使用され得る。
【００７３】
別段の記載がない限り、本明細書で指定されるいかなる原子もまた、当該原子の異性体であり得る。例えば、「水素」という用語は、１Ｈ、２Ｈ及び３Ｈを包含する。同様に、炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含むよう理解されることになっており、窒素原子は、１４Ｎ及び１５Ｎを含むよう理解されることになっており、酸素原子は、１６Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏを含むよう理解されることになっている。
【００７４】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は、同位体標識され得る。本明細書で使用する場合、「同位体標識した」化合物とは、当該分子内の特定の原子の位置で特定の核種の量が、天然で生じるレベルを上回って高まった化合物である。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物及び当該化合物の塩は、本発明の一態様を形成する水和物または溶媒和化合物の形態であり得る。このような溶媒和化合物は、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含むがこれらに限定しない一般的な有機溶媒を用いて形成され得る。
【００７６】
先の式（Ｉ）の化合物が立体異性形態で存在することができる場合、本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての幾何異性体及び光学異性体（アトロプ異性体を含む）ならびにラセミ化合物を含むこれらの混合物の使用を包含することは理解されるであろう。互変異性体及びその混合物の使用も本発明の一態様を形成する。鏡像異性として純粋な形態が特に望ましい。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、無定形であり得、またはこれらのうちのいずれかの多形形態もしくは混合物であり得、これらの各々は本発明の一態様を形成する。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容され得る塩は、医薬として、特にプロキネチシン受容体調節薬として活性を有しており、したがって、統合失調症及び他の精神障害（例えば、統合失調症様障害、統合失調感情障害及び精神病）、認知症（認知症精神行動症状（ＢＰＳＤ）を含む）及び他の認知障害、不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害及びパニック発作）、気分障害（例えば、うつ障害、大うつ病性障害、I型及びＩＩ型双極性、双極性躁病、双極性うつ病を含む双極性障害）、睡眠障害、幼児期、少年期、または老年期に通常最初に診断される障害（例えば、注意欠陥障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群及び破壊的行動障害）、疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛、または内臓痛、または消化器痛を含む神経因性疼痛）、炎症性腸疾患のような炎症性容態（例えば、クローン病、セリアック病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、血清反応陰性関節症関連腸症、顕微鏡的大腸炎または膠原性大腸炎、好酸球性胃腸炎、あるいは直腸結腸切除術及び回腸肛門吻合の後に結果として生じる回腸嚢炎）、胆嚢炎、胆管炎、ベーチェット病、胆管周囲炎、移植片対宿主病、サルコイドーシス及び慢性胃炎（例えば、自己免疫性胃炎）、神経変性障害（例えば、パーキンソン病もしくはアルツハイマー病または多発性硬化症）、胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び機能性消化不良）、自己免疫障害（例えば、関節リウマチ）、ならびに嗜癖（例えば、薬物嗜癖、アルコール嗜癖及びニコチン嗜癖）の治療に使用され得る。
【００７９】
したがって、本発明は、特に発症または症状がプロキネチシン受容体活性と連関している容態の治療のための療法における使用のために以前に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩を提供する。
【００８０】
本発明はまた、発症または症状がプロキネチシン受容体活性と連関している容態の治療のための薬剤の調製のために以前に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩を提供する。
【００８１】
本明細書の脈絡において、「療法」という用語にはまた、逆に具体的な記載がない限り、「予防」を含む。それに応じて、「治療用」及び「治療上」という用語は解釈されるべきである。
【００８２】
予防は、問題の障害もしくは容態に関する先行エピソードを罹患した、またはそうでなければ当該障害もしくは容態に関する危険が高まったと考えられる人間の治療に特に関連することが期待される。特定の障害または容態を発症する危険にある人には概して、当該障害または容態の家族歴を有する人、あるいは遺伝子検査または遺伝子スクリーニングによって当該障害または容態を特に発症しやすいと識別された人が含まれる。
【００８３】
特に、先に定義した式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容され得る塩は、統合失調症、統合失調症様障害または統合失調感情障害の陽性症状（音声または幻覚）、認知障害（認知症及び学習障害など）及びさらには疼痛（神経因性疼痛など）の治療において使用され得る。
【００８４】
本発明はまた、統合失調症及び他の精神障害（例えば、統合失調症様障害、統合失調感情障害及び精神病）、認知症（認知症精神行動症状（ＢＰＳＤ）を含む）及び他の認知障害、不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害及びパニック発作）、気分障害（例えば、うつ障害、大うつ病性障害、I型及びＩＩ型双極性、双極性躁病、双極性うつ病を含む双極性障害）、睡眠障害、幼児期、少年期、または老年期に通常最初に診断される障害（例えば、注意欠陥障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群及び破壊的行動障害）、疼痛（例えば、化学療法誘発性疼痛、または内臓痛、または消化器痛を含む神経因性疼痛）、炎症性腸疾患のような炎症性容態（例えば、クローン病、セリアック病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、血清反応陰性関節症関連腸症、顕微鏡的大腸炎または膠原性大腸炎、好酸球性胃腸炎、あるいは直腸結腸切除術及び回腸肛門吻合の後に結果として生じる回腸嚢炎）、胆嚢炎、胆管炎、ベーチェット病、胆管周囲炎、移植片対宿主病、サルコイドーシス及び慢性胃炎（例えば、自己免疫性胃炎）、神経変性障害（例えば、パーキンソン病もしくはアルツハイマー病または多発性硬化症）、胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び機能性消化不良）、自己免疫障害（例えば、関節リウマチ）、ならびに嗜癖（例えば、薬物嗜癖、アルコール嗜癖及びニコチン嗜癖）と関連した少なくとも１つの症状または容態を治療する必要のある患者へ、治療有効量の以前に定義した式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容され得る塩を投与することを含む、当該症状または容態を治療する方法を提供する。
【００８５】
このような症状及び容態には、不安、激越、敵意、パニック、摂食障害、情動症状、気分症状、通常精神病と関連した陰性及び陽性の精神病症状、ならびに神経変性障害が含まれるが、これらに限定しない。
【００８６】
上記の治療用途について、投与する薬用量はもちろん、採用する化合物、投与様式、所望の治療及び示される障害に伴って変化するであろう。例えば、本発明による化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容され得る塩）の日用量は、吸入の場合、体重１キログラムあたり０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１キログラムあたり１００マイクログラムまでの範囲であり得る。あるいは、当該化合物が経口投与される場合、本発明の化合物の日用量は、体重１キログラムあたり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１キログラムあたり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）までの範囲であり得る。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容され得る塩は、単独で使用してもよいが、一般的には、式（Ｉ）の化合物／塩（有効成分）が医薬として許容され得るアジュバント、希釈剤または担体とともにある医薬組成物の形態で投与されるであろう。
【００８８】
それゆえ、本発明はさらに、以前に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩を、医薬として許容され得るアジュバント、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【００８９】
本発明はなおもさらに、以前に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩を、医薬として許容され得るアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の調製のための方法を提供する。
【００９０】
適切な医薬製剤の選択及び調整のための従来手順は例えば、「医薬−剤形設計の科学（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ）」，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に説明されている。
【００９１】
本発明の医薬組成物において使用され得る医薬として許容され得るアジュバント、希釈剤または担体は、医薬製剤の分野で従来から採用されているアジュバント、希釈剤または担体であり、糖類、糖アルコール、デンプン、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンのような電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩類、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、蝋、ポリエチレン・ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコール及び羊毛脂を含むがこれらに限定しない。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーにより、直腸に、鼻内に、頬側に、膣に、または植えこんだ貯蔵器を介して投与され得る。経口投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、いずれかの従来の非毒性の医薬として許容され得るアジュバント、希釈剤または担体を含有し得る。非経口という用語は本明細書で使用する場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内への注射技術または注入技術を含む。
【００９３】
当該医薬組成物は、滅菌済みの注射可能な調製物の形態で、例えば、滅菌済みの注射可能な水性または油性の懸濁液として存在し得る。当該懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、トゥイーン８０など）及び懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術によって製剤され得る。滅菌済みの注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌済みの注射可能な溶液または懸濁液で、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてでも存在し得る。採用してもよい許容され得る希釈剤及び溶媒のうちにあるのは、マンニトール、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌済みの不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から採用されている。本目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むいかなる無刺激性の不揮発性油も採用され得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油またはひまし油、特にこれらのポリオキシエチル化版のような天然の医薬として許容され得る油である場合、注射液の調製において有用である。これらの油の溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含有してもよい。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ならびに水性懸濁剤及び液剤を含むがこれらに限定しないいずれかの経口的に許容され得る剤形で経口投与され得る。これらの剤形は、医薬製剤の分野で周知の技術によって調製される。経口使用のための錠剤の場合、普遍的に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液を経口投与する場合、有効成分は、乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味料及び／または調味料及び／または着色料を添加してもよい。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態でも投与され得る。これらの組成物は、有効成分を、室温では固体だが直腸温では液体でありそれゆえ直腸内で融解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定しない。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、鼻内エアゾールまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術によって調製され、塩類溶液中の液剤として、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存料、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、及び／または当該技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を採用して調製され得る
【００９７】
投与様式に応じて、当該医薬組成物は好ましくは、すべての重量パーセントは総組成物をもとにして、０．０５〜９９重量％（重量１００あたり）、より好ましくは０．０５〜８０重量％、なおもより好ましくは０．１０〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１０〜５０重量％の有効成分を含むであろう。
【００９８】
先に定義した式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容され得る塩はまた、先の容態の治療のために使用する他の化合物とともに投与してもよい。
【００９９】
それゆえ、本発明はさらに、既に定義した式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容され得る塩または既に定義した式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容され得る塩を含む医薬組成物もしくは医薬製剤が、既に示されている容態のうちの１つ以上の治療のための別の治療薬もしくは治療薬類とともに投与される、併用療法に関する。このような治療薬は、以下から選択され得る。
（ｉ）例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピンデュロキセチン、エルザゾナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバイゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン及びこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（類）及び／または代謝産物（類）のような抗うつ薬、
（ｉｉ）例えば、クエチアピンならびにその医薬として活性のある異性体（類）及び／または代謝産物（類）を含む非定型抗精神病薬、
（ｉｉｉ）例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンズイソキシジル（ｂｅｎｚｉｓｏｘｉｄｉｌ）、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン（ｄｅｂｅｎｚａｐｉｎｅ）、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｌｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、及びこれらの等価物、ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（類）及び／または代謝産物（類）を含む抗精神病薬、
（ｉｖ）例えば、アルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩及びこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（類）及び／または代謝産物（類）を含む抗不安薬。例となる抗不安薬には、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバマート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、及びゾラゼパム、ならびにこれらの等価物、ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（類）及び／または代謝産物（類）が挙げられる。
（ｖ）例えば、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、ラモトリジン、及びガバペンチン、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（類）及び／または代謝産物（類）を含む抗痙攣薬、
（ｖｉ）例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン、及びこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（類）及び／または代謝産物（類）を含むアルツハイマー療法、
（ｖｉｉ）例えば、デプレニル、Ｌドパ、レキップ、ミラペックス、セレギリン及びラサギリンのようなモノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）阻害薬、タスマー（Ｔａｓｍａｒ）のようなカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、及びドーパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素合成酵素阻害薬、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（類）及び／または代謝産物（類）を含むパーキンソン療法
（ｖｉｉｉ）例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロロラルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ソルミトリプタン、及びゾミトリプタン、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（類）及び／または代謝産物（類）を含む片頭痛療法、
（ｉｘ）例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベンチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、及びこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（類）及び／または代謝産物（類）を含む脳卒中療法、
（ｘ）例えば、ダラフェナシン、ファルボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、及びトルテロジン、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（類）及び／または代謝産物（類）を含む尿失禁療法、
（ｘｉ）例えば、ガバペンチン、リドダーム、及びプレガブリン、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（類）及び／または代謝産物（類）を含む神経因性疼痛療法、
（ｘｉｉ）例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、及びパラセタモールならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（類）及び／または代謝産物（類）のような侵害受容性疼痛療法
（ｘｉｉｉ）例えば、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタクアロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロフォス、セコバルビタール、ザレプロン、及びゾルピデム、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（類）及び／または代謝産物（類）を含む不眠症療法、
（ｘｉｖ）例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、及びベラパミル、ならびにこれらの等価物ならびにそれらの医薬として活性のある異性体（類）及び／または代謝産物（類）を含む気分安定剤、
（ｘｖ）例えば、ＷＯ９９／０５１３４及びＷＯ０２／０８２１２において開示された化合物のような５ＨＴ１Ｂリガンド、
（ｘｖｉ）ｍＧｌｕＲ２アゴニスト、
（ｘｖｉｉ）ＷＯ９６／００６０９８、ＷＯ９７／０３０９９８、ＷＯ９９／００３８５９、ＷＯ００／０４２０４４、ＷＯ０１／０２９０３４、ＷＯ０１／６０８２１、ＷＯ０１／３６４１７、ＷＯ０２／０９６９１２、ＷＯ０３／０８７１０２、ＷＯ０３／０８７１０３、ＷＯ０３／０８７１０４、ＷＯ２００４／０１６６１７、ＷＯ２００４／０１６６１６、及びＷＯ２００４／０１９９４７において開示された化合物のようなα７ニコチンアゴニスト、
（ｘｖｉｉｉ）ケモカイン受容体ＣＣＲ１阻害薬、ならびに
（ｘｉｘ）例えば、ＷＯ９７／２３４６６及びＷＯ０２／０９４７９４において開示された化合物のようなδオピオイドアゴニスト。
【０１００】
このような組み合わせ製品は、本明細書に説明する薬用量範囲内の既に定義されたような式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩、ならびに公開参考文献において説明されるような認可された薬用量範囲及び／または薬用量内の他の医薬として活性のある薬剤を採用する。
【０１０１】
さらなる態様において、本発明は、以前に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩ならびにカルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オクスカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン及びリチウムから独立して選択される１つ以上の薬剤からなる組み合わせ（例えば、統合失調症、認知障害または疼痛の治療用）を提供する。
【０１０２】
本発明はまた、組み合わせにおいて、以前に定義した式（Ｉ）の化合物または医薬として許容され得る塩である第一の有効成分の調製物と、カルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オクスカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドンまたはリチウムである第二の有効成分の調製物とを含む、療法における同時の、連続したまたは個別の使用のための医薬品を提供する。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、以前に定義した式（Ｉ）の化合物または医薬として許容され得る塩である第一の有効成分の調製物と、カルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オクスカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドンまたはリチウムである第二の有効成分の調製物と、当該調製物を必要とする患者への当該調製物の同時の、連続したまたは個別の投与のための説明書とを含むキットを提供する。
【実施例】
【０１０４】
本発明はこれから、以下の実例となる実施例に対する参照によってさらに説明され、当該実施例において、使用する出発材料及び試薬は商業的供給元から入手可能である。実例となる実施例において、合成された化合物はいずれも、名称を付与されかつ構造的に示されている。化学名および化学構造が一致することを確実にするためにあらゆる尽力をなしてきたが、何らかの不一致が生じている場合、示される化学構造は、化学的に不可能ではない限り、正しいと採られるべきである。
【０１０５】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、別段の記載がない限り、４００ＭＨｚ及び３００．３Ｋで記録し、化学シフト（δ）は、百万分率で報告される。スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＴｏｐＳｐｉｎ  ２．１ソフトウェアによって機器が制御される、５ｍｍのＢＢＦＯプローブもしくはＤＵＬプローブを装備したＢｒｕｋｅｒ４００  Ａｖａｎｃｅ機を用いて、または、Ｊｅｏｌ  Ｄｅｌｔａソフトウェア第４．３．５版によって機器が制御される、５ｍｍのＪｅｏｌ  ＴＨ５プローブを装備したＪｅｏｌ  Ｌａｍｂｄａ分光計（ＪＮ−ＬＭＡ４００）機によってのいずれかで記録した。
【０１０６】
ＮＭＲ分析に関して、式（Ｉ）の化合物は頻繁に、Ｎ−アシルピペリジン／アゼピン環のペンダント置換基の立体配座上制限された動作による信号の分裂及び／または広がりを呈する。これらの効果は、温度及び溶媒によるものであり、信号及びカップリング定数の帰属を複雑にする可能性がある。疑義の回避については、このような分裂または広がった信号は、観察されるような化学シフト範囲に帰属していたので、多重線として指定した。
【０１０７】
純度は、以下のうちの１つ以上を用いて評価した。
・５０℃または６０℃で作動するＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨカラムまたはＨＳＳ  Ｃ１８カラム（内径２．１ｍｍ×長さ５０ｍｍ）を装備したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを用いた、通常２２０〜４５０ｎｍの広範な波長にわたるＵＶ（光ダイオードアレイ）検出を用いたＵＰＬＣ。移動相は典型的には、０．０５％ギ酸または０．０２５％アンモニアのいずれかを含有する水と混合したアセトニトリルまたはメタノールからなった。質量スペクトルは、大気圧イオン化を用いたＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ単一四極子質量分析計を用いて記録した。
・２０℃で作動するＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０カラム（ＳＢ−Ｃ１８、内径４．６ｍｍ×３０ｍｍ、２．７μｍ）を装備したＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ２００系システム。移動相はアセトニトリル及び自らなり、両方とも０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を含有していた。質量スペクトルは、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ２０００ＭＳ／ＭＳ質量分析計を用いて記録した。本システムは、Ａｎａｌｙｓｔソフトウェア（第１．５．１版）によって制御した。
【０１０８】
化合物は、ＢｉｏｔａｇｅもしくはＩｓｏｌｕｔｅ  ＫＰ−ＳｉｌカートリッジまたはＫｉｎｅｓｉｓ  Ｔｅｌｏｓ  Ｓｉｌｉｃａカートリッジ上で、ＢｉｏｔａｇｅもしくはＩｓｏｌｕｔｅ  ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳカートリッジを用いて、塩基性シリカ上での順相クロマトグラフィー法によって、あるいはＢｉｏｔａｇｅもしくはＩｓｏｌｕｔｅ  ＫＰ−ＮＨカートリッジを用いて、あるいはＳＣＸ−２捕捉−放出カートリッジによって、あるいは調製用ＨＰＬＣによって、あるいは超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって精製した。
【０１０９】
調製用ＨＰＬＣは、以下のうちの１つ以上を用いて実施した。
・室温でＸＢｒｉｄｇｅまたはＳｕｎＦｉｒｅ５μｍ材料のようなＷａｔｅｒｓ内径１９ｍｍ×長さ１００ｍｍのＣ１８カラムを典型的に用いたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １１００系システムまたはＷａｔｅｒｓ自動精製ＬＣ／ＭＳシステム
・ＵｎｉＰｏｉｎｔソフトウェア（第２．１０版）によって制御される、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅカラム（Ｃ１８．５μｍ、内径１９ｍｍ×２５０ｍｍ）を用いたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム
・ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェア（第４．０ＳＰ４版）によって制御される、Ｖａｒｉａｎカラム（Ｃ１８．５μｍ、内径２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）を用いたＷａｔｅｒｓ自動精製ＬＣ／ＭＳシステム
移動相は典型的には、別段の記載がない限り、０．１％ギ酸または０．１％アンモニアのいずれかを含有する水と混合したアセトニトリルまたはメタノールからなった。
【０１１０】
以下のスキームにおける室温とは、２０℃から２５℃に及ぶ温度を意味する。
【０１１１】
実施例において、以下の略語を使用する。
0006423877.tif 000012
0006423877.tif 000013
【０１１２】
（１．中間体）
（中間体１ａ１）
（３−（２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド）
0006423877.tif 000014
（工程（ｉ））テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、トルエン（７ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３−ヨードピリジン（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び（２−フルオロフェニル）ボロン酸（２２５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の脱気した溶液へ窒素下で添加した。炭酸ナトリウム（４６５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応物をマイクロ波において１００℃で６０分間加熱した。当該反応混合物をセライトカートリッジに通過させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル０〜１００％勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を組み合わせ、真空下で濃縮して、３−（２−フルオロフェニル）ピリジン（１６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：  １７３。
【０１１３】
（工程（ｉｉ））３−（２−フルオロフェニル）ピリジン（１６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、塩化水素（０．２９ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を真空排気し、窒素を３回充填した後に酸化白金（ＩＶ）（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応物を脱気し、バルーンから水素を充填した後、室温で１８時間撹拌した。当該反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で濃縮して、３−（２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（１２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、７２％）を生じた。
ＭＳ  ＥＳ＋：１８０。
【０１１４】
（中間体１ａ２）
（３−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド）
0006423877.tif 000015
３−（２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１）について説明したように、３−ヨードピリジン及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２３０。
【０１１５】
（中間体１ａ３）
（３−（４−クロロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド）
0006423877.tif 000016
３−（２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１）について説明したように、３−ヨードピリジン及び（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いて調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：１９６。
【０１１６】
（中間体１ａ３Ａ）
（（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン）
0006423877.tif 000017
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラム、均一濃度のＥｔＯＨ、０．２％ＤＥＡ）を用いたラセミ体３−（４−クロロフェニル）ピペリジンのキラル分割（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  ４００４２４５；ＣＡＳ５５９８９−１３−４）は、（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジンを第一の溶出ピークとして生じた。溶媒を真空下で除去して（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジンを固体として生じた。
ＭＳ  ＥＳ＋：１９６。
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、均一濃度のＥｔＯＨ  ０．２％ＤＥＡ）Ｒｔ＝２．３１分。
【０１１７】
（中間体１ａ３Ｂ）
（（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン）
0006423877.tif 000018
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラム、均一濃度のＥｔＯＨ、０．２％ＤＥＡ）を用いたラセミ体３−（４−クロロフェニル）ピペリジンのキラル分割（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  ４００４２４５；ＣＡＳ５５９８９−１３−４）は、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジンを第二の溶出ピークとして生じた。溶媒を真空下で除去して（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジンを固体として生じた。
ＭＳ  ＥＳ＋：１９６。
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、均一濃度のＥｔＯＨ  ０．２％ＤＥＡ）Ｒｔ＝５．７５分。
【０１１８】
（中間体１ａ４）
（２−シクロプロピルピリジン−４−カルボン酸リチウム（１＋）イオン）
0006423877.tif 000019
（工程（ｉ））ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の２−ブロモイソニコチン酸メチル（５００ｍｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（６８５ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２２６２ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液を真空排気及びＮ２を用いたフラッシングによって脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応物を８５℃で１８時間撹拌した。当該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。当該溶離液を真空下で濃縮した。粗生成物を、１００／０〜８０／２０の石油エーテル／酢酸エチルを用いて溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−シクロプロピルピリジン−４−カルボン酸メチルを無色の油（１７０ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ、４２％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  ０．９８〜１．１０（ｍ，４Ｈ）  ２．０５〜２．２０（ｍ，１Ｈ）  ３．９５（ｓ，３Ｈ）  ７．５２〜７．６５（ｍ，１Ｈ）  ７．７２（ｓ，１Ｈ）  ８．４７〜８．６５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：１７８。
【０１１９】
（工程（ｉｉ））２−シクロプロピルピリジン−４−カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物中に溶解し、ＬｉＯＨ（４５．９８ｍｇ、１．９２０ｍｍｏｌ）を添加した。当該混合物を大気温で１９時間撹拌した。当該反応混合物を真空下で濃縮し、次の工程において粗物として使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：１６４。
【０１２０】
（中間体１ａ５）
（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド）
0006423877.tif 000020
３−（２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１）について説明したとおり、３−ヨードピリジン及び（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸から調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２１０。
【０１２１】
（中間体１ａ６）
（３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド）
0006423877.tif 000021
３−（２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１）について説明したとおり、３−ヨードピリジン及び（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸から調製した。当該生成物は任意に、陽イオン交換カートリッジ（ＳＣＸ−２）へと負荷してＥｔＯＡｃ／［ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３］を用いて溶出することによって遊離塩基化した（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅｄ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：２６４。
【０１２２】
（中間体１ａ６Ａ及び１ａ６Ｂ）
（３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（鏡像異性体））
0006423877.tif 000022
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤ、２５０×２０ｍｍ、５μｍカラム）を用いて、ヘプタン／ＩＰＡを８０／２０比で用いて溶出するラセミ体（３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ６）のキラル分割。ジエチルアミン（０．２％）を改質剤として用いた。第一の溶出ピークは、中間体１ａ６Ａに割り当て、第二の溶出ピークは中間体１ａ６Ｂに割り当てた。溶媒を真空下で除去して、３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリドの鏡像異性体を固体として生じた。
ＭＳ  ＥＳ＋：２６４。
【０１２３】
（中間体１ａ７）
（４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−フルオロピリジン）
0006423877.tif 000023
３−（４−クロロフェニル）ピペリジン（０．１ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中のＥＤＣ（０．１２２ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０８８ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２４９ｍＬ、１．７８９ｍｍｏｌ）及び２−フルオロイソニコチン酸（０．０７９ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ添加した。当該反応物を室温で１８時間撹拌した。粗反応混合物を、０〜８０％の酢酸エチル／ガソリンで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−フルオロピリジン（１４９ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、９１％収率）を固体として生じた。
ＭＳ  ＥＳ＋：３１９。
【０１２４】
（中間体１ａ８）
（２−フルオロ−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン）
0006423877.tif 000024
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−フルオロピリジン（中間体１ａ７）について説明したとおり、２−フルオロイソニコチン酸及び３−（４−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリドから調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２９９。
【０１２５】
（中間体１ａ９）
（２−フルオロ−４−｛［３−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン）
0006423877.tif 000025
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−フルオロピリジン（中間体１ａ７）について説明したとおり、２−フルオロイソニコチン酸及び３−（２−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリドから調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２９９。
【０１２６】
（中間体１ａ１０）
（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド）
0006423877.tif 000026
３−（２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１）について説明したとおり、３−ヨードピリジン及び（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸から調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２１４。
【０１２７】
（中間体１ａ１１）
（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド）
0006423877.tif 000027
３−（２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１）について説明したとおり、３−ヨードピリジン及び（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸から調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２１４。
【０１２８】
（中間体１ａ１２）
（２−クロロ−４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン）
0006423877.tif 000028
無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中の５０％）の溶液（１．５ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）ピペリジン（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）（中間体１ａ３）、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）及び２−クロロイソニコチン酸（２４２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。当該反応物を室温で２時間撹拌した。粗生成物を、酢酸エチル／ガソリン０〜１００％で溶出する塩基性シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（４１３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、９６％）を固体として生じた。
ＭＳ  ＥＳ＋：３３５。
【０１２９】
（中間体１ａ１３）
（４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−フルオロピリジン）
0006423877.tif 000029
２−クロロ−４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（中間体１ａ１２）について説明したとおり、３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ５）及び２−フルオロイソニコチン酸を用いて調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：３３３。
【０１３０】
（中間体１ａ１４）
（３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド）
0006423877.tif 000030
（工程（ｉ））窒素下にあるトルエン（１００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の３−ヨードピリジン（４．００ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４．０７ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２９ｍＬ、５８．５０ｍｍｏｌ）を添加した。当該溶液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応物を１００℃で３時間加熱した。当該混合物を室温で冷却させておき、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、飽和鹹水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン（３．７８ｇ、８７％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）  δｐｐｍ  ７．４２〜７．４７（ｍ，１Ｈ）  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８６，４Ｈ）  ７．９１〜７．９５（ｍ，１Ｈ）  ８．６７〜８．６６（ｍ，１Ｈ）  ８．８７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：２２４。
【０１３１】
（工程（ｉｉ））酸化白金（ＩＶ）（０．３８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、窒素下にあるＥｔＯＨ（１３２ｍＬ）中の３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン（３．７８ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）及び塩酸（５ｍＬ）の脱気した溶液へ添加した。当該反応混合物を真空排気し、そのオートクレーブは５バール圧で７２時間水素を充填した。当該反応混合物をセライトベッドで濾過し、真空下で濃縮した。このことは、３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（４．２１ｇ、９４％収率）を固体として生じた。
ＭＳ  ＥＳ＋：２３０。
【０１３２】
（中間体１ａ１５）
（３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド）
0006423877.tif 000031
（工程（ｉ））窒素下にあるトルエン（１００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の３−ヨードピリジン（４．００ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４．０７ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２９ｍＬ、５８．５０ｍｍｏｌ）を添加した。当該溶液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応物を１００℃で８時間加熱した。当該混合物を室温へ冷却させておき、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、飽和鹹水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン（３．０８ｇ、７１％）を油として得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２２４。
【０１３３】
（工程（ｉｉ））酸化白金（ＩＶ）（３１０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、窒素下にあるＥｔＯＨ（１０８ｍＬ）及び塩酸（４ｍＬ）中の３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン（３．０８ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）の脱気した溶液へ添加した。当該反応混合物を真空排気し、そのオートクレーブは、５バール圧で７２時間水素を充填した。当該反応混合物をセライトベッドで濾過して真空濃縮した。このことは、３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（３．１６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１００％）を固体として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．７９〜１．９１（ｍ，４Ｈ）  ２．９５〜２．９８（ｍ，１Ｈ）  ３．１６〜３．４７（ｍ，４Ｈ）  ７．４６〜７．５０（ｍ，１Ｈ）  ７．６８〜７．７５（ｍ，３Ｈ）  ９．００（ｓ，１Ｈ）  ９．３２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：２３０。
【０１３４】
（中間体１ａ１６）
（３−（２−クロロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド）
0006423877.tif 000032
３−（２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１）について説明したとおり、３−ヨードピリジン及び（２−クロロフェニル）ボロン酸から調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：１９６。
【０１３５】
（中間体１ａ１７）
（３−（４−メトキシフェニル）ピペリジンヒドロクロリド）
0006423877.tif 000033
（工程（ｉ））窒素下にあるトルエン（１００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の３−ヨードピリジン（４．００ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゼンボロン酸（３．２６ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２９ｍＬ、５８．５０ｍｍｏｌ）を添加した。当該溶液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応物を１００℃で３時間加熱した。当該混合物を室温で冷却しておき、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、飽和鹹水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−メトキシフェニル）ピリジン（２．４３ｇ、６７％）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）  δｐｐｍ  ３．８４（ｓ，３Ｈ）  ６．９８〜７．０２（ｍ，２Ｈ）  ７．３２〜７．３５（ｍ，１Ｈ）  ７．４９〜７．５３（ｍ，２Ｈ）  ７．８１〜７．８４（ｍ，１Ｈ）  ８．５４（ｄ，Ｊ＝４．０９，１Ｈ）  ８．８１（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：１８６。
【０１３６】
（工程（ｉｉ））酸化白金（ＩＶ）（０．２１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、窒素下にあるＥｔＯＨ（７４ｍＬ）及び塩酸（３ｍＬ）中の３−（４−メトキシフェニル）ピリジン（１．７３ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液へ添加した。当該反応物を真空排気し、オートクレーブは１０バール圧で９６時間水素を充填した。当該反応物をセライトベッドで濾過し、真空下で濃縮した。このことは、３−（４−メトキシフェニル）ピペリジンヒドロクロリドを油として生じ、さらなる精製なく用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．４１〜１．８６（ｍ，５Ｈ）  ２．６７〜２．９６（ｍ，４Ｈ）  ３．７１（ｓ，３Ｈ）  ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４５，２Ｈ）  ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４５，２Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：１９２。
【０１３７】
（中間体１ａ１８）
（３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン）
0006423877.tif 000034
（工程（ｉ））窒素下にあるトルエン（１００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の３−ヨードピリジン（４．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、２−メトキシベンゼンボロン酸（３．２６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２９．３ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を添加した。当該溶液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応物を１００℃で８時間加熱した。当該混合物を大気温へと冷却しておき、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、飽和鹹水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）及び真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（２−メトキシフェニル）ピリジン（１．６５ｇ、４６％）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）  δｐｐｍ  ３．８２（ｓ，３Ｈ）  ７．００〜７．０９（ｍ，２Ｈ）  ７．３１〜７．４１（ｍ，３Ｈ）  ７．８９〜７．９１（ｍ，１Ｈ）  ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．３６，１Ｈ）  ８．７９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：１８６。
【０１３８】
（工程（ｉｉ））酸化白金（ＩＶ）（０．２０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、窒素下にあるＥｔＯＨ（７０ｍＬ）及び塩酸（２．８５ｍＬ）中の３−（２−メトキシフェニル）ピリジン（１．６５ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）の脱気した溶液へ添加した。当該反応混合物を真空排気し、オートクレーブは１０バール圧で１２０時間水素を充填した。当該反応混合物をセライトベッドで濾過し、真空下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、当該溶液をｐＨ８へ１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を用いて調整した。次にこれをＥｔＯＨ中に取り、濾過し、真空下で濃縮した。このことは、３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（定量的収量）を固体として生じ、これをさらなる精製なしで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １．４２〜１．７８（ｍ，５Ｈ）  ２．３３〜２．５４（ｍ，２Ｈ）  ２．８９〜３．０３（ｍ，２Ｈ）  ３．７８（ｓ，３Ｈ）  ６．８７〜６．９６（ｍ，２Ｈ）  ７．１３〜７．２４（ｍ，２Ｈ）  ８．５４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：１９２。
【０１３９】
（中間体１ａ１９）
（３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド）
0006423877.tif 000035
（工程（ｉ））３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン（中間体１ａ１５、工程（ｉ））について説明したとおり、（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸及び３−ヨードピリジンから調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２４０。
（工程（ｉｉ））３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド）（中間体１ａ１５、工程（ｉｉ））について説明したとおり、（３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジンから調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２４６。
【０１４０】
（中間体１ａ２０）
（３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジンヒドロクロリド）
0006423877.tif 000036
（工程（ｉ））３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン（中間体１ａ１５、工程（ｉ））について説明したとおり、（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ボロン酸及び３−ヨードピリジンから調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２３４。
【０１４１】
（工程（ｉｉ））３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１５、工程（ｉｉ））について説明したとおり、３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピリジンから調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２４０。
【０１４２】
（中間体１ａ２１）
（３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド）
0006423877.tif 000037
（工程（ｉ））溶媒としての１，４−ジオキサン／水（５：１）、１２０℃のマイクロ波照射ならびに３−ヨードピリジン及び（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を使用すること以外は、３−（２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１、工程（ｉ））について説明したとおり調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２５４。
【０１４３】
（工程（ｉｉ））３−（２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１、工程（ｉｉ））について説明したとおり、３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジンから調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２６０。
【０１４４】
（中間体１ａ２２）
３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン
0006423877.tif 000038
（工程（ｉ））マイクロ波バイアルに３−ヨードピリジン（５６１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１３５ｍｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加し、当該バイアルを密封し、窒素をパージし、マイクロ波を１００℃で２０分間、次いで１２０℃で６０分間照射した。当該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で減少させた。粗生成物を、１５〜１００％酢酸エチル／ガソリンで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン（５２５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、９６％収率）を油として得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：２００。
【０１４５】
（工程（ｉｉ））エタノール／酢酸（９：１、２０ｍＬ）中の３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン（０．４１５ｇ、２．０８３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（０．２３４ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰｔＯ２触媒カートリッジを装備した水素フロー反応器（Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−キューブ）を通じて、持続的な循環様式で１００バール、１００℃で溶出した。反応は非常に緩徐であったので、５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３へと切り替え、２ｍＬ／分、７０℃及び７０バールで循環流を開始した。３時間後、溶離液を回収し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をエタノール（５ｍＬ）中に溶解し、２０ｇのＳＣＸ−２陽イオン交換カートリッジへと負荷し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３溶液（５０ｍＬ）で溶出した。溶媒を真空下で除去して、３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン（０．３６４ｇ、１．７７３ｍｍｏｌ、８５％収率）を油として生じた。
ＭＳ  ＥＳ＋：２０６。
【０１４６】
（中間体１ａ２３）
（３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド）
0006423877.tif 000039
３−（２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１）について説明したとおり、３−ヨードピリジン及び（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を用いて調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２２８。
【０１４７】
（中間体１ａ２４）
（２−（ピペリジン−３−イル）ベンゾニトリルヒドロクロリド）
0006423877.tif 000040
（工程（ｉ））ＤＭＦ（６０ｍＬ）中に溶解した３−ブロモピリジン（２．２７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を含有する密封したチューブへ、（２−カルバモイルフェニル）ボロン酸（５．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．０１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。当該溶液を脱気し、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．９０２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密封し、１２５℃へ一晩加熱した。反応混合物を大気温へと冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を１Ｎ  塩酸（２００ｍＬ）中に再度溶解し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ｐＨをｐＨ８へ１Ｎ  ＮａＯＨで調整し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。固体をエーテルで倍散し、２−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドを固体として生じた（２．０７ｇ、７３％）。
ＭＳ  ＥＳ＋：１９９。
【０１４８】
（工程（ｉｉ））酸化白金（ＩＶ）（０．２３７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、窒素下にあるＥｔＯＨ（８５ｍＬ）及び塩酸（３．３３ｍＬ）中の２−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２０００ｍｇ、１０．１００ｍｍｏｌ）の脱気した溶液へ添加した。当該反応混合物を真空排気し、オートクレーブは１０バール圧、５５℃で４８時間水素を充填した。当該反応混合物をセライトベッドで濾過し、真空下で濃縮して、２−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミドヒドロクロリドを固体として生じた（２．５０ｇ、１００％）。
ＭＳ  ＥＳ＋：２０５。
【０１４９】
（工程（ｉｉｉ））ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミドヒドロクロリド（２．５０ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、トリエチルアミン（２４２０ｍｇ、２３．８８ｍｍｏｌ）を添加した後、無水トリフルオロ酢酸（１．５９ｍＬ、１１．４２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。当該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。当該反応物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィー溶媒系０〜１００％ＤＣＭを介して実施して、２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−イル］ベンゾニトリル（１．９０ｇ、６５％）を油として生じた。当該材料を次の工程へさらなる特徴づけなしで持ち込んだ。
【０１５０】
（工程（ｉｖ））ＥｔＯＨ（４７ｍＬ）における２−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−イル］ベンゾニトリル（１．９ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の溶液へ水（１６ｍＬ）中の炭酸カリウム（５．５６ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、結果として生じる混合物を一晩加熱還流した。当該反応物を真空下で濃縮し、水（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、２−（ピペリジン−３−イル）安息香酸（１．９ｇ）を固体として生じた。
ＭＳ  ＥＳ＋：２０６。
【０１５１】
（工程（ｖ））ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−（ピペリジン−３−イル）安息香酸（１．９ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５７ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．１２ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を添加した。当該混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。抽出は、シリカカラムクロマトグラフィー溶媒系０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを介して実施し、２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝安息香酸（０．７ｇ、２５％）を固体として生じた。
ＭＳ  ＥＳ＋：３０６。
【０１５２】
（工程（ｖｉ））ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝安息香酸（０．７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，１−カルボニルジイミダゾール（０．７４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。アンモニア（水中の３３％、２．１９ｍＬ、１１４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中に添加し、３時間撹拌した。当該反応物を真空下で濃縮し、水を添加し（２５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−（２−カルバモイルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１０ｇ、１００％）を固体として生じた。
ＭＳ  ＥＳ＋：３０５。
【０１５３】
（工程（ｖｉｉ））ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（２−カルバモイルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１００ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、トリエチルアミン（０．０７６ｇ、０．１０５ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を添加した後、無水トリフルオロ酢酸（０．０７６ｇ、０．０５０ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。当該反応物を室温で１８時間撹拌した。当該反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥させ、真空下で濃縮して、３−（２−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８ｇ、８５％）を固体として生じた。
ＭＳ  ＥＳ＋：２８７。
【０１５４】
（工程（ｖｉｉｉ））３−（２−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を添加した。当該反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該反応混合物を真空下で濃縮して、２−（ピペリジン−３−イル）ベンゾニトリルヒドロクロリド（０．０６２ｇ、１００％）を固体として生じた。
ＭＳ  ＥＳ＋：１８７。
【０１５５】
（中間体１ａ２５）
（３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド）
0006423877.tif 000041
３−（２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１）について説明したとおり、３−ヨードピリジン及び（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸を用いて調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２２４。
【０１５６】
（中間体１ｂ１）
（６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−４−カルボン酸）
0006423877.tif 000042
（工程（ｉ））６−クロロピリダジン−４−カルボン酸メチル（４０６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のジメチルアミンヒドロクロリド（１８８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７３７ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。当該反応物を密封し、９０℃へ１８時間加熱した。当該反応物を室温へ冷却させておいた。当該混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間に分画した。当該相を分離し、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和鹹水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、固体を生じた。粗生成物を、１０〜５０％酢酸エチル／ガソリンで溶出する、塩基性シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−４−カルボン酸メチル（１８２ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ、４４％収率）を固体として得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：１８２。
【０１５７】
（工程（ｉｉ））１Ｍ水酸化リチウム溶液（１．１４２ｍＬ、１．１４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５００ｍＬ）中の６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−４−カルボン酸メチル（０．１８ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。当該反応物を室温で１５分間撹拌した。当該反応物を真空下で濃縮し、水（１．２５ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、１０％塩酸でｐＨ２〜３へ酸性化した。当該反応混合物を真空下で減少させ、表題化合物を生じ、これをさらなる精製なしで持ち込んだ。
ＭＳ  ＥＳ−：１６６。
【０１５８】
（中間体１ｂ２）
（６−クロロピリダジン−４−カルボン酸）
0006423877.tif 000043
ＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−４−カルボン酸メチル（５．０５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へ、水酸化リチウム（１．４０２ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、当該反応混合物をｐＨ１〜２へ濃ＨＣｌ（１１．８Ｍ、５ｍＬ）で酸性化し、真空下で濃縮し、ＴＨＦ成分を除去した。結果として生じる沈殿物を主として水性媒体中で大気温／大気圧で約３０分間撹拌した後、真空下でシンタで濾過した。当該固体を真空オーブン中で乾燥させて、６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（３．６８５ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ、７９％収率）を固体として生じた。
ＭＳ  ＥＳ＋：１５９。
【０１５９】
（中間体１ｂ３）
（３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド）
0006423877.tif 000044
３−（２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１）について説明したとおり、３−ヨードピリジン及び（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：２６０。
【０１６０】
（中間体２ａ１）
（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン）
0006423877.tif 000045
３−クロロ−５−（｛３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン（中間体６）について説明したとおり、３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ５）及び１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：３６３。
【０１６１】
（中間体２ａ２）
（Ｎ−［４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
0006423877.tif 000046
（工程（ｉ））Ｂｏｃ−無水物（３．２３ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４７２ｍＬ、１７．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。当該反応物を４８時間加熱還流した。追加的なＢｏｃ−無水物（３．２３ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）を添加し、当該溶液を一晩加熱還流した。当該混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジを通過させて水相を除去し、真空下で濃縮して、３−｛ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを油として生じた。これを、さらなる精製なしで次の工程で使用した。
ＭＳ  ＥＳ＋：３７０。
【０１６２】
（工程（ｉｉ））水酸化ナトリウム（５．９０ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）を、窒素下にあるＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の３−｛ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの溶液へ添加した。当該反応物を４時間加熱還流した。追加的な水酸化ナトリウム（５．９０ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を２時間加熱還流した。当該懸濁液を真空下で濃縮した。当該溶液を２Ｍ塩酸で酸性化した後、酢酸エチルと水の間で分画した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．２２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、８６％収率）を固体として生じた。
ＭＳ  ＥＳ−：２４０。
【０１６３】
（工程（ｉｉｉ））３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．８０５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（中間体１ａ６）（０．８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２６９ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．８７２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（０．６１９ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ添加した。当該反応物を室温で２．５時間撹拌した。当該混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、５％クエン酸（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジを用いて水相を除去し、有機相を真空下で濃縮した。粗生成物を、０〜１００％の酢酸エチル／ガソリンの後に１０％メタノール／酢酸エチルへと上昇させて溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、６６．９％収率）を固体として得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：４８７。
【０１６４】
（中間体３ａ１）
（１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−オン）
0006423877.tif 000047
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリド（１．５ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液へ、トリエチルアミン（３．３０ｍＬ、２３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物は均質となった。無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液）（８．７２ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。２５分後、ピペリジン−３−オンヒドロクロリド（１．２０４ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分間かけて添加した。当該反応混合物を大気温で４時間撹拌した。当該反応物を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）を用いて急冷し、そして、さらに水（２５ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で減少させた。粗生成物を０．１％アンモニアを含有する０〜６０％のアセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−オン（０．５０５ｇ、１．９８１ｍｍｏｌ、２６．８％収率）を琥珀色のガムとして生じた。
ＭＳ  ＥＳ＋：２４８。
【０１６５】
（中間体３ａ２）
（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）
0006423877.tif 000048
−７８℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド［ＴＨＦ中の１．０Ｍ］（１０．８９ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へ、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−オン（中間体３ａ１）（１．９２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で５分間かけて滴下して添加した。１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（２．５２ｍＬ、１４．００ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、追加的な１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（２．５２ｍＬ、１４．００ｍｍｏｌ）を添加した。５５分後、追加的な１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（０．５ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した後、当該反応物を冷浴から外し、大気温へと加温させておいた。溶媒を真空下で除去した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶媒系：２０〜８０％酢酸エチル／ガソリン）によって精製した。第一の溶出成分は、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル（１．２６８ｇ、２．３９５ｍｍｏｌ、３１％）という油として単離及び同定した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）  δｐｐｍ  １．７〜２．０（ｍ，２Ｈ），２．３〜２．４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），３．３〜３．７（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｍ，２Ｈ），６．７／７．５（分裂信号，ｍ，１Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：５３０。
【０１６６】
第二の溶出成分は、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル（０．２８４ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、７％収率）という油として単離及び同定した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）  δｐｐｍ  ２．２〜２．５（ｍ，２Ｈ），３．０（ｓ，６Ｈ），３．３〜３．８（ｍ，２Ｈ），３．９〜４．３（ｍ，２Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），６．３〜６．４（ｍ，２Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：５３０。
【０１６７】
（中間体４）
（３−クロロ−５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン）
0006423877.tif 000049
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１ｂ２）（０．１ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液へ、無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中の５０％、０．４４６ｍＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７６ｍＬ、１．２６１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ５）（０．１５５ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応物を大気温で５時間撹拌した。当該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、ＨＣｌ（３％、２×１０ｍＬ）、次いで鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、１２〜１００％酢酸エチル／ガソリンで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−クロロ−５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン（０．１１４ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、５１％収率）を無色のガムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．５３〜２．０９（ｍ，４Ｈ）  ２．１２〜２．４７（ｍ，３Ｈ）  ２．６７〜３．７２（ｍ，４Ｈ）  ４．６４〜４．９３（ｍ，１Ｈ）  ６．９４〜７．２６（ｍ，３Ｈ）  ７．４１〜７．６５（ｍ，１Ｈ）  ９．０６〜９．２３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５０。
【０１６８】
（中間体５）
（３−クロロ−５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン）
0006423877.tif 000050
３−クロロ−５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン（中間体４）について説明したとおり、６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１ｂ２）及び３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ６）から調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：４０４。
【０１６９】
（中間体６）
（３−クロロ−５−（｛３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン）
0006423877.tif 000051
３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（２８０ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）（中間体１ｂ３）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）（中間体１ｂ２）、無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中の５０％）（１．２ｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミンを用いて処理し、室温で３時間撹拌した。次に、反応物を２Ｎ  ＮａＨＣＯ３を用いて冷却し、３０分間撹拌した。次に、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジを通過させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、０〜１００％酢酸エチル／ガソリンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−クロロ−５−（｛３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン（０．２９１ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、７７％収率）を無色の発泡体として得た。
ＭＳ  ＥＳ＋：４００。
【０１７０】
（中間体７）
（３−クロロ−５−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン）
0006423877.tif 000052
３−クロロ−５−（｛３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン（中間体６）について説明したとおり、６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１ｂ２）及び３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン（中間体１ａ２２）から調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４６。
【０１７１】
（中間体８）
（３−クロロ−５−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン）
0006423877.tif 000053
３−クロロ−５−（｛３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン（中間体６）について説明したとおり、３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ２１）及び６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１ｂ２）から調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：４００。
【０１７２】
（中間体９）
（３−クロロ−５−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン）
0006423877.tif 000054
３−クロロ−５−（｛３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン（中間体６）について説明したとおり、６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１ｂ２）及び３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ２０）から調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：３８１。
【０１７３】
（中間体１０）
（３−クロロ−４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−メチルピリダジン）
0006423877.tif 000055
３−クロロ−５−（｛３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン（中間体６）について説明したとおり、３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ５）及び３−クロロ−６−メチルピリダジン−４−カルボン酸から調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：３６４。
【０１７４】
（中間体１１）
（３−クロロ−５−｛［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン）
0006423877.tif 000056
３−クロロ−５−（｛３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン（中間体６）について説明したとおり、３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（中間体１ａ１８）及び６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１ｂ２）から調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：３３２。
【０１７５】
（中間体１２）
（１−［（６−クロロピリダジン−４−イル）カルボニル］−３−（４−メトキシフェニル）アゼパン）
0006423877.tif 000057
３−クロロ−５−（｛３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン（中間体６）について説明したとおり、６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１ｂ２）及び３−（４−メトキシフェニル）アゼパンヒドロクロリドから調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４６。
【０１７６】
（中間体１３）
（３−（４−クロロフェニル）−１−［（６−クロロピリダジン−４−イル）カルボニル］アゼパン）
0006423877.tif 000058
３−クロロ−５−（｛３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン（中間体６）について説明したとおり、６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（中間体１ｂ２）及び３−（４−クロロフェニル）アゼパンヒドロクロリドから調製した。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５０。
【０１７７】
（２．実施例）
（実施例１）
（４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000059
２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸（７５ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に室温で溶解し、３−（２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（１２０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）（中間体１ａ１）を添加した後、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０８ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１２６ｍＬ、０．９０３ｍｍｏｌ）を添加した。当該混合物を室温で１７時間撹拌した。水を当該反応混合物へ添加し、これを３０分間激しく撹拌した後、相分離カートリッジを用いて相を分離した。有機相を真空下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに（数滴のメタノールとともに）溶解し、調製用ＬＣＭＳ（塩基性条件）によって精製して、４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１０％）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δppm  １．５４〜２．１５（ｍ，４Ｈ）  ２．７０〜２．９４（ｍ，１Ｈ）  ２．９８〜３．２１（ｍ，８Ｈ）  ３．６８〜３．８７（ｍ，１Ｈ）  ４．７６（ｍ，１Ｈ）  ６．４４〜６．６０（ｍ，２Ｈ）  ６．９４〜７．３８（ｍ，４Ｈ）  ８．１８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３２８。
【０１７８】
（実施例２）
（４−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000060
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸及び３−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ２）を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  １．５５〜２．１４（ｍ，４Ｈ）  ２．６９〜３．３３（ｍ，９Ｈ）  ３．７７（ｍ，１Ｈ）  ４．７７（ｍ，１Ｈ）  ６．４５〜６．５８（ｍ，２Ｈ）  ７．１１〜７．５２（ｍ，３Ｈ）  ８．１０〜８．２７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３７８。
【０１７９】
（実施例３）
（４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−シクロプロピルピリジン）
0006423877.tif 000061
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（４−クロロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ３）及び２−シクロプロピルピリジン−４−カルボン酸リチウム（１＋）イオン（中間体１ａ４）を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  １．１０〜１．３１（ｍ，４Ｈ）  １．５２〜２．１９（ｍ，４Ｈ）  ２．６４〜２．９１（ｍ，３Ｈ）  ２．９９〜３．１６（ｍ，１Ｈ）  ３．５８（ｍ，１Ｈ）  ４．７４（ｍ，１Ｈ）  ７．０６〜７．４１（ｍ，６Ｈ）  ８．５３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４１。
【０１８０】
（実施例４）
（４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−エチルピリジン）
0006423877.tif 000062
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ５）及び２−エチルイソニコチン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  １．２３〜１．４３（ｍ，３Ｈ）  １．５１〜２．０９（ｍ，４Ｈ）  ２．１０〜２．５２（ｍ，３Ｈ）  ２．６２〜３．１６（ｍ，５Ｈ）  ３．４７〜３．７３（ｍ，１Ｈ）  ４．６３〜４．８５（ｍ，１Ｈ）  ６．９６〜７．３３（ｍ，５Ｈ）  ８．５０〜８．６５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４３。
【０１８１】
（実施例５）
（４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルピリジン）
0006423877.tif 000063
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ５）及び２−メチルイソニコチン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  １．５２〜２．０８（ｍ，４Ｈ）  ２．１５（ｓ，１Ｈ）  ２．４４（ｓ，１Ｈ）  ２．５２〜３．１７（ｍ，６Ｈ）  ３．４７〜３．７３（ｍ，１Ｈ）  ４．６０〜４．８３（ｍ，２Ｈ）  ６．９７〜７．２８（ｍ，５Ｈ）  ８．４４〜８．７５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３２９。
【０１８２】
（実施例６）
（４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−エチルピリジン）
0006423877.tif 000064
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ６）及び２−エチルイソニコチン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  １．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）  １．５２〜２．３０（ｍ，４Ｈ）  ２．７０〜３．２８（ｍ，５Ｈ）  ３．４３〜３．８１（ｍ，１Ｈ）  ４．６７〜４．８９（ｍ，１Ｈ）  ６．９９〜７．７９（ｍ，５Ｈ）  ８．４７〜８．６７  （ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３９７。
【０１８３】
（実施例７）
（４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000065
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ６）及び２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  １．６７〜２．１６（ｍ，４Ｈ）  ２．７５〜２．８５（ｍ，１Ｈ）  ２．９９〜３．２５（ｍ，８Ｈ）  ３．５６〜３．８７（ｍ，１Ｈ）  ４．６７〜４．８４（ｍ，１Ｈ）  ６．３７〜６．６１（ｍ，２Ｈ）  ７．３１〜７．７７（ｍ，３Ｈ）  ８．０７〜８．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：４１２。
【０１８４】
（実施例８）
（４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000066
マイクロ波バイアルにおけるＩＰＡ（４ｍＬ）中の４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−フルオロピリジン（中間体１ａ７）の溶液をプロパン−２−アミン（０．０１５ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。当該バイアルを密封し、当該反応混合物を１００℃で４日間加熱した。当該反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を調製用ＬＣＭＳ（０．１％アンモニア改質剤）によって精製して、４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率６２％）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  １．１７〜１．３２（ｍ，６Ｈ）  １．４８〜２．２２（ｍ，５Ｈ）  ２．５９〜２．８９（ｍ，２Ｈ）  ３．０５（ｍ，１Ｈ）  ３．６４〜３．９９（ｍ，２Ｈ）  ４．７２（ｍ，１Ｈ）  ６．３２〜６．６０（ｍ，２Ｈ）  ７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．２１〜７．４５（ｍ，３Ｈ）  ７．９８〜８．０９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５８。
【０１８５】
（実施例９）
（４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メトキシピリジン）
0006423877.tif 000067
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ６）及び２−メトキシイソニコチン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  １．５５〜２．１４（ｍ，４Ｈ）  ２．８２（ｍ，１Ｈ）  ２．９５〜３．２３（ｍ，２Ｈ）  ３．５４〜３．８０（ｍ，１Ｈ）  ３．８８〜４．０９（ｍ，３Ｈ）  ４．６６〜４．８５（ｍ，１Ｈ）  ６．６１〜７．０１（ｍ，２Ｈ）  ７．２９〜７．７８（ｍ，３Ｈ）  ８．１３〜８．３６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３９９。
【０１８６】
（実施例１０）
（４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルピリジン）
0006423877.tif 000068
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ６）及び２−メチルイソニコチン酸から調製した
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  １．５３〜２．１８（ｍ，５Ｈ）  ２．４８〜２．６９（ｍ，３Ｈ）  ２．７３〜２．９１（ｍ，１Ｈ）  ３．０２〜３．２６（ｍ，１Ｈ）  ３．５０〜３．７６（ｍ，１Ｈ）  ４．６９〜４．８９（ｍ，１Ｈ）  ７．０２〜７．７９（ｍ，５Ｈ）  ８．４４〜８．６４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３８３。
【０１８７】
（実施例１１）
（Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000069
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（４−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド及び２−（メチルアミノ）イソニコチン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６８〜２．００（ｍ，３Ｈ）  ２．０６〜２．１６（ｍ，１Ｈ）  ２．２９〜２．４０（ｍ，３Ｈ）  ２．６０〜２．８５（ｍ，２Ｈ）  ２．９０〜３．１０（ｍ，４Ｈ）  ３．７１〜３．８３（ｍ，１Ｈ）  ４．６０〜４．７２（ｍ，１Ｈ）  ４．７６〜４．８７（ｍ，１Ｈ）  ６．３３〜６．４４（ｍ，１Ｈ）  ６．５２〜６．６１（ｍ，１Ｈ）  ６．９８〜７．０５（ｍ，１Ｈ）  ７．０７〜７．２２（ｍ，３Ｈ）  ８．１０〜８．１９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３１０。
【０１８８】
（実施例１２）
（２−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−］カルボニル｝ピリジン）
0006423877.tif 000070
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（４−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド及び２−メチルイソニコチン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６８〜２．００（ｍ，２Ｈ）  ２．０７〜２．１９（ｍ，１Ｈ）  ２．２５〜２．４１（ｍ，３Ｈ）  ２．５５〜２．７１（ｍ，４Ｈ）  ２．７３〜２．８７（ｍ，２Ｈ）  ２．９９〜３．１２（ｍ，１Ｈ）  ３．６１〜３．７３（ｍ，１Ｈ）  ４．７５〜４．８９（ｍ，１Ｈ）  ６．９７〜７．０４（ｍ，１Ｈ）  ７．０５〜７．２４（ｍ，５Ｈ）  ８．５２〜８．６３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：２９５。
【０１８９】
（実施例１３）
（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000071
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（３−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド及び２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．７０〜１．９９（ｍ，２Ｈ）  ２．０６〜２．１７（ｍ，１Ｈ）  ２．２７〜２．４１（ｍ，３Ｈ）  ２．６０〜２．８６（ｍ，２Ｈ）  ２．９７〜３．１７（ｍ，８Ｈ）  ３．７３〜３．８４（ｍ，１Ｈ）  ４．７５〜４．８９（ｍ，１Ｈ）  ６．４５〜６．５７（ｍ，２Ｈ）  ６．８９〜６．９６（ｍ，１Ｈ）  ７．０１〜７．２７（ｍ，３Ｈ）  ８．１５〜８．２６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３２４。
【０１９０】
（実施例１４）
（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000072
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（２−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド及び２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６９〜２．１１（ｍ，３Ｈ）  ２．１９（ｓ，２Ｈ）  ２．４６（ｓ，１Ｈ）  ２．６７〜３．０５（ｍ，３Ｈ）  ３．０５〜３．１８（ｍ，７Ｈ）  ３．６４〜３．８６（ｍ，１Ｈ）  ４．７５〜４．８９（ｍ，１Ｈ）  ６．４２〜６．５９（ｍ，２Ｈ）  ７．０５〜７．２６（ｍ，４Ｈ）  ８．１４〜８．２６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３２４。
【０１９１】
（実施例１５）
（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000073
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−フェニルピペリジン及び２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．７１〜１．９９（ｍ，３Ｈ）  ２．０９〜２．１９（ｍ，１Ｈ）  ２．６５〜２．９０（ｍ，２Ｈ）  ２．９９〜３．１７（ｍ，７Ｈ）  ３．７５〜３．８５（ｍ，１Ｈ）  ４．７８〜４．８９（ｍ，１Ｈ）  ６．４７〜６．５６（ｍ，２Ｈ）  ７．０９〜７．１７（ｍ，１Ｈ）  ７．１９〜７．４１（ｍ，４Ｈ）  ８．１７〜８．２６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３１０。
【０１９２】
（実施例１６）
（４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000074
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（４−クロロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ３）及び２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸から調製した。反応生成物は、０〜１００％酢酸エチル／ガソリンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーを介して精製した。残渣は、ＭＴＢＥ及びガソリンから再結晶して、表題生成物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６１〜２．０１（ｍ，３Ｈ）  ２．０５〜２．１９（ｍ，１Ｈ）  ２．６３〜２．８９（ｍ，２Ｈ）  ２．９２〜３．１９（ｍ，７Ｈ）  ３．７１〜３．８５（ｍ，１Ｈ）  ４．７３〜４．８８（ｍ，１Ｈ）  ６．４４〜６．５５（ｍ，２Ｈ）  ７．００〜７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．１８〜７．３８（ｍ，３Ｈ）  ８．１６〜８．２６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４４。
【０１９３】
（実施例１７）
（４−｛［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000075
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１６）について説明したとおり、（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン（中間体１ａ３Ａ）及び２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６６〜２．００（ｍ，３Ｈ）  ２．０４〜２．１６（ｍ，１Ｈ）  ２．６３〜２．８８（ｍ，２Ｈ）  ２．９３〜３．１８（ｍ，７Ｈ）  ３．７２〜３．８５（ｍ，１Ｈ）  ４．７５〜４．８７（ｍ，１Ｈ）  ６．４４〜６．５７（ｍ，２Ｈ）  ７．００〜７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．１８〜７．３８（ｍ，３Ｈ）  ８．１５〜８．２６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４４。
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラム、酢酸アンモニウム［１０ｍＭ］含有の均一濃度のＭｅＯＨ）Ｒｔ＝９．４３分（９８％ｅ．ｅ．）。
【０１９４】
（実施例１８）
（４−｛［（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000076
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１６）について説明したとおり、（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン（中間体１ａ３Ｂ）及び２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６６〜２．００（ｍ，３Ｈ）  ２．０４〜２．１６（ｍ，１Ｈ）  ２．６３〜２．８８（ｍ，２Ｈ）  ２．９３〜３．１８（ｍ，７Ｈ）  ３．７２〜３．８５（ｍ，１Ｈ）  ４．７５〜４．８７（ｍ，１Ｈ）  ６．４４〜６．５７（ｍ，２Ｈ）  ７．００〜７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．１８〜７．３８（ｍ，３Ｈ）  ８．１５〜８．２６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４４。
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラム、酢酸アンモニウム［１０ｍＭ］含有の均一濃度のＭｅＯＨ）Ｒｔ＝８．０７分（１００％ｅ．ｅ．）。
材料の試料は、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶した。単一の結晶ｘ線構造決定は、ＦｌａｃｋパラメータによってＲ立体配置としての絶対的な立体化学を割り当てる（χ＝０．０１（１））。
【０１９５】
（実施例１９）
（４−｛［３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000077
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸及び３−（４−フルオロフェニル）ピペリジンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６５〜２．００（ｍ，３Ｈ）  ２．０５〜２．１６（ｍ，１Ｈ）  ２．６４〜２．８８（ｍ，２Ｈ）  ２．９４〜３．０８（ｍ，１Ｈ）  ３．０９〜３．１７（ｍ，６Ｈ）  ３．７３〜３．８３（ｍ，１Ｈ）  ４．７５〜４．８７（ｍ，１Ｈ）  ６．４６〜６．５６（ｍ，２Ｈ）  ６．９３〜７．１２（ｍ，３Ｈ）  ７．２１〜７．３３（ｍ，１Ｈ）  ８．１７〜８．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３２８。
【０１９６】
（実施例２０）
（２−エチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン）
0006423877.tif 000078
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（４−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド及び２−エチルイソニコチン酸から調製した。当該生成物は、シリカカラムクロマトグラフィー（溶媒系：０〜１００％の酢酸エチル／ガソリン）を介して精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．２７〜１．４１（ｍ，３Ｈ）  １．６８〜１．８４（ｍ，２Ｈ）  １．９２〜２．０１（ｍ，１Ｈ）  ２．０９〜２．１７（ｍ，１Ｈ）  ２．２８〜２．４０（ｍ，３Ｈ）  ２．６２〜２．９４（ｍ，４Ｈ）  ２．９８〜３．１３（ｍ，１Ｈ）  ３．６１〜３．７３（ｍ，１Ｈ）  ４．７４〜４．９０（ｍ，１Ｈ）  ６．９６〜７．０５（ｍ，１Ｈ）  ７．０７〜７．２４（ｍ，５Ｈ）  ８．５４〜８．６６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３０９。
【０１９７】
（実施例２１）
（２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン）
0006423877.tif 000079
アゼチジン（０．０２９ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を、窒素下にあるＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−フルオロ−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（０．０５ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）（中間体１ａ８）の溶液へ添加した。当該反応物を８５℃まで１８時間加熱した。粗反応混合物は、０〜１００％酢酸エチル／ガソリンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（４９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、８７％収率）を固体として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６５〜１．９８（ｍ，３Ｈ）  ２．０４〜２．１７（ｍ，１Ｈ）  ２．２８〜２．４９（ｍ，５Ｈ）  ２．６０〜２．８３（ｍ，２Ｈ）  ２．９４〜３．０９（ｍ，１Ｈ）  ３．７１〜３．８１（ｍ，１Ｈ）  ４．０１〜４．１３（ｍ，４Ｈ）  ４．７４〜４．８６（ｍ，１Ｈ）  ６．２０〜６．３１（ｍ，１Ｈ）  ６．５１〜６．５９（ｍ，１Ｈ）  ６．９８〜７．０６（ｍ，１Ｈ）  ７．０７〜７．２２（ｍ，３Ｈ）  ８．１３〜８．２３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３３６。
【０１９８】
（実施例２２）
（２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン）
0006423877.tif 000080
２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（実施例２１）について説明したとおり、４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−フルオロピリジン（中間体１ａ７）及びアゼチジンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６２〜２．０１（ｍ，３Ｈ）  ２．０２〜２．１７（ｍ，１Ｈ）  ２．３５〜２．５０（ｍ，２Ｈ）  ２．６３〜２．８８（ｍ，２Ｈ）  ２．９３〜３．１０（ｍ，１Ｈ）  ３．６９〜３．８３（ｍ，１Ｈ）  ４．０１〜４．１５（ｍ，４Ｈ）  ４．７２〜４．８５（ｍ，１Ｈ）  ６．２０〜６．３１（ｍ，１Ｈ）  ６．５１〜６．５８（ｍ，１Ｈ）  ６．９９〜７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．１７〜７．３８（ｍ，３Ｈ）  ８．１３〜８．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５６。
【０１９９】
（実施例２３）
（２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン）
0006423877.tif 000081
２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（実施例２１）について説明したとおり、２−フルオロ−４−｛［３−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（中間体１ａ９）及びアゼチジンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６９〜１．８８（ｍ，２Ｈ）  １．９１〜２．１２（ｍ，２Ｈ）  ２．２０（ｓ，２Ｈ）  ２．３３〜２．５２（ｍ，３Ｈ）  ２．６４〜３．１４（ｍ，３Ｈ）  ３．６１〜３．８５（ｍ，１Ｈ）  ３．９９〜４．１６（ｍ，４Ｈ）  ４．７３〜４．９０（ｍ，１Ｈ）  ６．１６〜６．３４（ｍ，１Ｈ）  ６．５０〜６．６１（ｍ，１Ｈ）  ７．０９〜７．２６（ｍ，４Ｈ）  ８．１１〜８．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３３６。
【０２００】
（実施例２４）
（４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000082
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ５）及び２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．５９〜２．０８（ｍ，４Ｈ）  ２．１６〜２．４３（ｍ，３Ｈ）  ２．６３〜３．００（ｍ，３Ｈ）  ３．０６〜３．１１（ｓ，３Ｈ）  ３．１４（ｓ，３Ｈ）  ３．５０〜３．９０（ｍ，１Ｈ）  ４．６８〜４．８８（ｍ，１Ｈ）  ６．４８〜６．５４（ｍ，２Ｈ）  ７．０８〜７．２１（ｍ，３Ｈ）  ８．１７〜８．２４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５８。
【０２０１】
（実施例２５）
（４−｛［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000083
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１０）及び２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．７２〜２．１５（ｍ，４Ｈ）  ２．７５〜３．０８（ｍ，３Ｈ）  ３．１２（ｓ，６Ｈ）  ３．７２〜３．８４（ｍ，１Ｈ）  ４．７５〜４．８４（ｍ，１Ｈ）  ６．４２〜６．５８（ｍ，２Ｈ）  ６．９４〜７．２２（ｍ，３Ｈ）  ８．１７〜８．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３６２。
【０２０２】
（実施例２６）
（４−｛［３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000084
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１１）及び２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．４９〜２．１７（ｍ，４Ｈ）  ２．７１〜２．９６（ｍ，１Ｈ）  ２．９８〜３．３２（ｍ，６Ｈ）  ３．８０（ｍ，２Ｈ）  ４．８３（ｍ，２Ｈ）  ６．５２（ｍ，２Ｈ）  ６．８９〜７．２２（ｍ，２Ｈ）  ８．１２〜８．３１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３６２。
【０２０３】
（実施例２７）
（４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピペリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000085
無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中の５０％）の溶液（０．２９８ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）ピペリジン（０．０５ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）及び２−（メチルアミノ）イソニコチン酸（０．０４７ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。当該反応物を室温で１８時間撹拌した。水を当該反応混合物へ添加し、これを３０分間激しく撹拌した後、相分離カートリッジを用いて相を分離した。有機相を真空下で濃縮した。粗生成物は、調製用ＬＣＭＳ（塩基性条件）によって精製して、表題化合物４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピペリジン−２−アミン（２８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、３３％収率）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．５０〜２．０２（ｍ，４Ｈ）  ２．０５〜２．１６（ｍ，１Ｈ）  ２．６４〜２．８７（ｍ，２Ｈ）  ２．９１〜３．０８（ｍ，２Ｈ）  ３．７０〜３．８４（ｍ，１Ｈ）  ４．６３〜４．８４（ｍ，２Ｈ）  ６．３０〜６．４５（ｍ，１Ｈ）  ６．５３〜６．５９（ｍ，１Ｈ）  ７．０１〜７．１２（ｍ，１Ｈ）  ７．２０〜７．４０（ｍ，３Ｈ）  ８．１１〜８．２０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３３０。
【０２０４】
（実施例２８）
（４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，６−ジメチルピリジン）
0006423877.tif 000086
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピペリジン−２−アミン（実施例２７）について説明したとおり、３−（４−クロロフェニル）ピペリジン及び２，６−ジメチルイソニコチン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６１（ｍ，２Ｈ）  １．７４〜１．８６（ｍ，１Ｈ）  ２．１２〜２．１５（ｍ，１Ｈ）  ２．３３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）  ２．５５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）  ２．８１（ｍ，２Ｈ）  ３．０９（ｍ，１Ｈ）  ３．８５（ｍ，１Ｈ）  ４．７９〜４．８２（ｍ，１Ｈ）  ７．０２〜７．１３（ｍ，１Ｈ）  ７．３０〜７．３７（ｍ，１Ｈ）  ７．４０〜７．６２（ｍ，２Ｈ）  ８．４１（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３２９。
【０２０５】
（実施例２９）
（２−クロロ−４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン）
0006423877.tif 000087
無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中の５０％）の溶液（１．５ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）ピペリジン（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）及び２−クロロイソニコチン酸（２４２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。当該反応物を室温で２時間撹拌した。当該粗生成物は、０〜１００％酢酸エチル／ガソリンで溶出する塩基性シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（４１３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、９６％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．４９〜１．６４（ｍ，１Ｈ）  １．６４〜２．２７（ｍ，３Ｈ）  ２．６２〜２．９９（ｍ，２Ｈ）  ３．０６〜３．２４（ｍ，１Ｈ）  ３．６３（ｍ，１Ｈ）  ４．７９〜４．８２（ｍ，１Ｈ）  ６．９７〜７．１３（ｍ，１Ｈ）  ７．１４〜７．５０（ｍ，５Ｈ）  ８．３７〜８．６５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ  ＥＳ＋：３３５。
【０２０６】
（実施例３０）
（４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（プロパン−２−イル）ピリジン）
0006423877.tif 000088
塩化イソプロピルマグネシウム（０．４０３ｍＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）を、窒素下にあるＴＨＦ（４．４７ｍＬ）における２−クロロ−４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（０．１５ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）（中間体１ａ１２）及びトリス（（（Ｚ）−４−オキソペンタ−２−エン−２−イル）オキシ）鉄（７．９０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して添加した。当該反応物を室温で１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、数滴の２Ｍ塩酸を用いて注意深く急冷した。当該混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１×５ｍＬ）、飽和鹹水（１×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油を生じた。当該粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（プロパン−２−イル）ピリジン（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、５％収率）を無色のガムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．２３〜１．４５（ｍ，６Ｈ）  １．５１〜１．６３（ｍ，２Ｈ）  １．６９〜１．８５（ｍ，２Ｈ）  ２．１３〜２．１５（ｍ，１Ｈ）  ２．７０〜２．９４（ｍ，１Ｈ）  ２．９４〜３．２４（ｍ，２Ｈ）  ３．６０〜３．７６（ｍ，１Ｈ）  ４．７７〜４．８８（ｍ，１Ｈ）  ６．９７〜７．１５（ｍ，２Ｈ）  ７．１８〜７．３９（ｍ，４Ｈ）  ８．５８〜８．７３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４３。
【０２０７】
（実施例３１）
（４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000089
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピペリジン−２−アミン（実施例２７）について説明したとおり、３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ５）及び２−（メチルアミノ）イソニコチン酸から調製した。当該反応生成物は、塩基性シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（溶媒系：１０〜１００％酢酸エチル／ガソリン）を介して精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  １．５７〜１．６２（ｍ，１Ｈ）  １．７４〜２．０５（ｍ，３Ｈ）  ２．１８〜２．４４（ｍ，３Ｈ）  ２．６３〜３．１４（ｍ，７Ｈ）  ３．５８〜３．８９（ｍ，１Ｈ）  ４．６１〜４．８３（ｍ，１Ｈ）  ６．２９〜６．６０（ｍ，１Ｈ）  ７．０５〜７．２９（ｍ，３Ｈ）  ８．０４〜８．１８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４４。
【０２０８】
（実施例３２）
（４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシピリジン）
0006423877.tif 000090
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピペリジン−２−アミン（実施例２７）について説明したとおり、３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ５）及び２−メトキシイソニコチン酸から調製した。当該反応生成物は、塩基性シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（溶媒系：１０〜１００％酢酸エチル／ガソリン）を介して精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  １．５９〜１．６５（ｍ，１Ｈ）  １．７１〜２．０４（ｍ，３Ｈ）  ２．１７〜２．４４（ｍ，３Ｈ）  ２．６６〜３．１８（ｍ，３Ｈ）  ３．５７〜３．７９（ｍ，１Ｈ）  ３．９６〜４．００（ｍ，３Ｈ）  ４．６４〜４．８２（ｍ，１Ｈ）  ６．６９〜６．９５（ｍ，２Ｈ）  ７．０８〜７．２５（ｍ，３Ｈ）  ８．１６〜８．２９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４５。
【０２０９】
（実施例３３）
（２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン）
0006423877.tif 000091
２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（実施例２１）について説明したとおり、４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−フルオロピリジン（中間体１ａ１３）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  １．５９〜２．０７（ｍ，４Ｈ）  ２．３５〜２．５６（ｍ，３Ｈ）  ２．７８〜３．２７（ｍ，３Ｈ）  ３．４３〜３．６１（ｍ，１Ｈ）  ３．７２〜３．７９（ｍ，２Ｈ）  ４．０７〜４．１５（ｍ，４Ｈ）  ４．５６〜４．７４（ｍ，１Ｈ）  ６．３０〜６．４２（ｍ，１Ｈ）  ６．５８〜６．６５（ｍ，１Ｈ）  ７．１０〜７．３５（ｍ，３Ｈ）  ８．０１〜８．１２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３７０。
【０２１０】
（実施例３４）
（２−メトキシ−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン）
0006423877.tif 000092
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（４−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド及び２−メトキシイソニコチン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６８〜１．９９（ｍ，３Ｈ）  ２．０５〜２．１６（ｍ，１Ｈ）  ２．２８〜２．４０（ｍ，３Ｈ）  ２．５９〜２．８７（ｍ，２Ｈ）  ２．９９〜３．１１（ｍ，１Ｈ）  ３．６４〜３．７５（ｍ，１Ｈ）  ３．９０〜４．０２（ｍ，３Ｈ）  ４．７５〜４．８７（ｍ，１Ｈ）  ６．７０〜６．８０（ｍ，１Ｈ）  ６．８４〜６．９３（ｍ，１Ｈ）  ６．９７〜７．０６（ｍ，１Ｈ）  ７．０８〜７．２２（ｍ，３Ｈ）  ８．１７〜８．２９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３１１。
【０２１１】
（実施例３５）
（４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（ピロリドン−１−イル）ピリジン）
0006423877.tif 000093
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（４−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド及び２−（ピロリジン−１−イル）イソニコチン酸から調製した。当該反応生成物は、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（溶媒系：０〜８０％酢酸エチル／ガソリン）を介して精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６７〜１．８３（ｍ，２Ｈ）  １．９１〜２．１５（ｍ，６Ｈ）  ２．２９〜２．３９（ｍ，３Ｈ）  ２．６１〜２．８４（ｍ，２Ｈ）  ２．９６〜３．０９（ｍ，１Ｈ）  ３．４１〜３．５３（ｍ，４Ｈ）  ３．７４〜３．８５（ｍ，１Ｈ）  ４．７７〜４．８７（ｍ，１Ｈ）  ６．２９〜６．３９（ｍ，１Ｈ）  ６．４５〜６．５２（ｍ，１Ｈ）  ６．９８〜７．０５（ｍ，１Ｈ）  ７．０７〜７．１３（ｍ，１Ｈ）  ７．１４〜７．２２（ｍ，２Ｈ）  ８．１４〜８．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５０。
【０２１２】
（実施例３６）
（４−｛［（３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000094
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリド及び（Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジンから調製した。当該反応生成物は、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（溶媒系：０〜１００％酢酸エチル／ガソリン）を介して精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６９〜２．００（ｍ，３Ｈ）  ２．０９〜２．１９（ｍ，１Ｈ）  ２．６３〜２．８７（ｍ，２Ｈ）  ２．９９〜３．１７（ｍ，７Ｈ）  ３．７４〜３．８８（ｍ，４Ｈ）  ４．７６〜４．８８（ｍ，１Ｈ）  ６．４６〜６．５６（ｍ，２Ｈ）  ６．６３〜６．９３（ｍ，３Ｈ）  ７．１７〜７．２６（ｍ，１Ｈ）  ８．１６〜８．２６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４０。
【０２１３】
（実施例３７）
（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000095
Ｎ−メチルエタンアミン（０．０３０ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−フルオロ−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（０．０５０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）（中間体１ａ８）の溶液へ添加し、密封したチューブ中で８５℃で４８時間加熱した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン（３９ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．１０〜１．２３（ｍ，３Ｈ）  １．６８〜１．９８（ｍ，３Ｈ）  ２．０６〜２．１６（ｍ，１Ｈ）  ２．２９〜２．４０（ｍ，３Ｈ）  ２．６０〜２．８４（ｍ，２Ｈ）  ２．９５〜３．１０（ｍ，４Ｈ）  ３．５４〜３．６６（ｍ，２Ｈ）  ３．７５〜３．８５（ｍ，１Ｈ）  ４．７６〜４．８８（ｍ，１Ｈ）  ６．４１〜６．５３（ｍ，２Ｈ）  ６．９８〜７．０５（ｍ，１Ｈ）  ７．０７〜７．１４（ｍ，１Ｈ）  ７．１６〜７．２２（ｍ，２Ｈ）  ８．１４〜８．２３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３３８。
【０２１４】
（実施例３８）
（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン）
0006423877.tif 000096
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン（実施例３７）について説明したとおり、２−フルオロ−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（中間体１ａ８）及び３，３−ジフルオロアゼチジンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６８〜２．０１（ｍ，３Ｈ）  ２．０７〜２．１７（ｍ，１Ｈ）  ２．３０〜２．４０（ｍ，３Ｈ）  ２．５９〜２．８６（ｍ，２Ｈ）  ２．９７〜３．１３（ｍ，１Ｈ）  ３．６６〜３．７８（ｍ，１Ｈ）  ４．３０〜４．４７（ｍ，４Ｈ）  ４．７４〜４．８６（ｍ，１Ｈ）  ６．３５〜６．４５（ｍ，１Ｈ）  ６．６７〜６．７４（ｍ，１Ｈ）  ６．９７〜７．０５（ｍ，１Ｈ）  ７．０８〜７．２２（ｍ，３Ｈ）  ８．１８〜８．３０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３７２。
【０２１５】
（実施例３９）
（Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロピルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000097
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン（実施例３７）について説明したとおり、２−フルオロ−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（中間体１ａ８）及びＮ−メチルプロパン−１−アミンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  ０．８８〜１．０２（ｍ，３Ｈ）  １．５８〜１．８４（ｍ，４Ｈ）  １．８９〜２．００（ｍ，１Ｈ）  ２．０５〜２．１７（ｍ，１Ｈ）  ２．２７〜２．４０（ｍ，３Ｈ）  ２．６０〜２．８７（ｍ，２Ｈ）  ２．９５〜３．１３（ｍ，４Ｈ）  ３．４２〜３．５５（ｍ，２Ｈ）  ３．７２〜３．８４（ｍ，１Ｈ）  ４．７５〜４．８８（ｍ，１Ｈ）  ６．４０〜６．５２（ｍ，２Ｈ）  ６．９７〜７．０６（ｍ，１Ｈ）  ７．０７〜７．２３（ｍ，３Ｈ）  ８．１２〜８．２３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５２。
【０２１６】
（実施例４０）
（Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000098
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン（実施例３７）について説明したとおり、２−フルオロ−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（中間体１ａ８）及びＮ−メチルプロパン−２−アミンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．１２〜１．２５（ｍ，６Ｈ）  １．６１〜２．００（ｍ，３Ｈ）  ２．０５〜２．１７（ｍ，１Ｈ）  ２．２７〜２．４０（ｍ，３Ｈ）  ２．６１〜２．９１（ｍ，５Ｈ）  ２．９４〜３．１１（ｍ，１Ｈ）  ３．７４〜３．８６（ｍ，１Ｈ）  ４．７３〜４．９８（ｍ，２Ｈ）  ６．４１〜６．５５（ｍ，２Ｈ）  ６．９７〜７．０５（ｍ，１Ｈ）  ７．０７〜７．２３（ｍ，３Ｈ）  ８．１３〜８．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５２。
【０２１７】
（実施例４１）
（１−（４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール）
0006423877.tif 000099
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン（実施例３７）について説明したとおり、２−フルオロ−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（中間体１ａ８）及びアゼチジン−３−オールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６５〜２．００（ｍ，２Ｈ）  ２．０６〜２．１５（ｍ，１Ｈ）  ２．１９〜２．２９（ｍ，１Ｈ）  ２．２９〜２．４０（ｍ，３Ｈ）  ２．５９〜２．８５（ｍ，２Ｈ）  ２．９６〜３．１０（ｍ，１Ｈ）  ３．６９〜３．８０（ｍ，１Ｈ）  ３．８４〜３．９６（ｍ，２Ｈ）  ４．２６〜４．３９（ｍ，２Ｈ）  ４．７４〜４．８８（ｍ，２Ｈ）  ６．２５〜６．３５（ｍ，１Ｈ）  ６．５４〜６．６４（ｍ，１Ｈ）  ６．９８〜７．０６（ｍ，１Ｈ）  ７．０７〜７．２２（ｍ，３Ｈ）  ８．１３〜８．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５２。
【０２１８】
（実施例４２）
（４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−エトキシピリジン）
0006423877.tif 000100
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（４−クロロフェニル）ピペリジン及び２−エトキシイソニコチン酸から調製した。粗反応混合物は、０〜１００％の酢酸エチル／ガソリンで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−エトキシピリジン（６６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、６７％収率）を無色のガムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．３４〜１．４８（ｍ，３Ｈ）  １．６６〜１．８６（ｍ，２Ｈ）  １．８９〜２．０２（ｍ，１Ｈ）  ２．０４〜２．１８（ｍ，１Ｈ）  ２．５９〜２．９０（ｍ，２Ｈ）  ２．９５〜３．１４（ｍ，１Ｈ）  ３．６５〜３．７８（ｍ，１Ｈ）  ４．３１〜４．４７（ｍ，２Ｈ）  ４．７２〜４．８８（ｍ，１Ｈ）  ６．６６〜６．７６（ｍ，１Ｈ）  ６．８０〜６．９０（ｍ，１Ｈ）  ６．９９〜７．１１（ｍ，１Ｈ）  ７．１７〜７．３９（ｍ，３Ｈ）  ８．１４〜８．２８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４５。
【０２１９】
（実施例４３）
（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000101
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン（実施例３７）について説明したとおり、２−フルオロ−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン（中間体１ａ８）及びＮ−メチルシクロプロパンアミンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  ０．６２〜０．７４（ｍ，２Ｈ）  ０．８５〜０．９５（ｍ，２Ｈ）  １．５８〜１．９８（ｍ，３Ｈ）  ２．０７〜２．１７（ｍ，１Ｈ）  ２．３０〜２．４０（ｍ，３Ｈ）  ２．４８〜２．６０（ｍ，１Ｈ）  ２．６３〜２．８７（ｍ，２Ｈ）  ２．９５〜３．１０（ｍ，１Ｈ）  ３．１２〜３．２４（ｍ，３Ｈ）  ３．７４〜３．８４（ｍ，１Ｈ）  ４．７７〜４．８８（ｍ，１Ｈ）  ６．５４〜６．６３（ｍ，１Ｈ）  ６．９１〜７．０５（ｍ，２Ｈ）  ７．０６〜７．２３（ｍ，３Ｈ）  ８．１７〜８．２９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５０。
【０２２０】
（実施例４４）
（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミンフォルマート）
0006423877.tif 000102
無水プロピルホスホン酸の溶液（ＥｔＯＡｃ中の５０％、０．９６ｇ、０．８９ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（０．１９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（中間体１ａ１４）トリエチルアミン（０．２３ｇ、０．３１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）及び２−ジエチルアミノイソニコチン酸（０．１５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）へ添加した。当該反応混合物を室温で一晩撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。結果として生じる混合物は、アセトニトリル／水及びギ酸緩衝液を用いる逆相ＨＰＬＣで精製した。このことは、表題化合物（９８．０ｍｇ、３１％収率）を無色の油として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４５〜２．０１（ｍ，４Ｈ）  ２．６７〜２．９（ｍ，１Ｈ）  ３．００（ｓ，３Ｈ）  ３．０４（ｓ，３Ｈ）  ３．０５〜３．５５（ｍ，３Ｈ）  ４．４９〜４．５５（ｍ，１Ｈ）  ６．５１〜６．５６（ｍ，２Ｈ）  ７．４１〜７．７２（ｍ，４Ｈ）  ８．０９〜８．１５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３７８。
【０２２１】
（実施例４５）
（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000103
無水プロピルホスホン酸の溶液（ＥｔＯＡｃ中の５０％、０．９６ｇ、０．８９ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（０．１９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（中間体１ａ１５）、トリエチルアミン（０．２３ｇ、０．３１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸（０．１５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。当該反応混合物を大気温で一晩撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。結果として生じる混合物は、アセトニトリル／水及びギ酸緩衝液を用いる逆相ＨＰＬＣで精製した。このことは、表題化合物（５２．０ｍｇ、１６％収率）を無色の油として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５２〜１．８８（ｍ，４Ｈ）２．８５〜３．６５（ｍ，４Ｈ）  ２．９５（ｓ，３Ｈ）  ３．０２（ｓ，３Ｈ）４．４５〜４．５７（ｍ，１Ｈ）  ６．３７〜６．５４（ｍ，２Ｈ）  ７．３６〜７．７５（ｍ，４Ｈ）  ８．０２〜８．１２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３７８。
【０２２２】
（実施例４６）
（４−｛［３−（２−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000104
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸及び３−（２−クロロフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１６）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  １．３３〜２．２０（ｍ，６Ｈ）  ２．６９〜３．４１（ｍ，７Ｈ）  ３．７６〜３．８０（ｍ，１Ｈ）  ４．６７〜４．８９（ｍ，１Ｈ）  ６．５６（ｓ，２Ｈ）  ７．１２〜７．５１（ｍ，４Ｈ）  ８．０８〜８．２６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４４。
【０２２３】
（実施例４７）
（４−｛［３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000105
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリド（１０６ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へ、３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン（中間体１ａ１７（遊離塩基として））（１００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４６ｍＬ、１．０４６ｍｍｏｌ）及び無水プロピルホスホン酸（０．６１６ｍＬ、１．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間後、当該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）の添加によって急冷し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）、次いで鹹水（５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、４−｛［３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（９０．２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、４８％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４４〜１．９５（ｍ，４Ｈ）  ２．６３〜２．８２（ｍ，２Ｈ）  ２．９７〜３．０８（ｍ，７Ｈ）  ３．３８〜３．５８（ｍ，１Ｈ）  ３．６５〜３．７７（ｍ，３Ｈ）  ４．４２〜４．５７（ｍ，１Ｈ）  ６．４６〜６．５８（ｍ，２Ｈ）  ６．７７〜６．９７（ｍ，２Ｈ）  ７．０１〜７．１２（ｍ，１Ｈ）  ７．１９〜７．２６（ｍ，１Ｈ）  ８．０７〜８．１７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４０。
【０２２４】
（実施例４８）
（４−｛［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000106
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリド（０．１ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）及び３−（２−メトキシフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１８）（０．１１２ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へ、トリエチルアミン（０．２０６ｍｌ、１．４８０ｍｍｏｌ）、次いで無水プロピルホスホン酸（０．７２７ｍｌ、１．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を大気温で一晩撹拌した。当該反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×１０ｍｌ）、次いで鹹水（１０ｍｌ）で洗浄した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製し及び凍結乾燥させて、４−｛［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（１０．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、６％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δｐｐｍ  １．５１〜１．９１（ｍ，４Ｈ）  ２．６９〜２．９３（ｍ，２Ｈ）  ３．０２〜３．０９（ｍ，７Ｈ）  ３．５６〜３．８７（ｍ，４Ｈ）  ４．５５〜４．６５（ｍ，１Ｈ）  ６．４４〜６．５４（ｍ，２Ｈ）  ６．８０〜７．０２（ｍ，２Ｈ）  ７．１１〜７．３０（ｍ，２Ｈ）  ８．０８〜８．１６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４０。
【０２２５】
（実施例４９）
（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000107
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸及び３−（４−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリドから調製した。粗生成物は、０〜６０％の酢酸エチル／ガソリンで溶出する、塩基性シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン（９ｍｇ、５９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  １．５４〜２．１２（ｍ，４Ｈ）  ２．２３〜２．３８（ｍ，３Ｈ）  ２．６８〜２．９６（ｍ，２Ｈ）  ３．０４〜３．２３（ｍ，７Ｈ）  ３．６０〜３．７６（ｍ，１Ｈ）  ４．５９〜４．７２（ｍ，１Ｈ）  ６．５２〜６．６５（ｍ，２Ｈ）  ６．９９〜７．１１（ｍ，２Ｈ）  ７．１２〜７．２５（ｍ，２Ｈ）  ８．０９〜８．１９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３２４。
【０２２６】
（実施例５０及び実施例５１）
（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン（鏡像異性体））
0006423877.tif 000108
ラセミ体Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン（実施例４９、２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム及び溶媒としてヘプタン中の１０％ＥｔＯＨ（均一濃度）を用いるキラル液体クロマトグラフィーによって分離して、鏡像異性体１（Ｒｔ＝１５．８分）及び鏡像異性体２（Ｒｔ＝１８．１分）を生じた。
実施例５０（鏡像異性体１）：
ＭＳ  ＥＳ＋：３２４。
キラルＳＦＣ（Ｊａｓｃｏ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×１００ｍｍ、５μｍ  Ｄａｉｃｅｌ）、１６％ＥｔＯＨ含有１００ミリバールＣＯ２、４０℃、Ｒｔ＝６．２７分。
実施例５１（鏡像異性体２）：
ＭＳ  ＥＳ＋：３２４。
キラルＳＦＣ（Ｊａｓｃｏ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×１００ｍｍ、５μｍ  Ｄａｉｃｅｌ）、１６％ＥｔＯＨ含有１００ミリバールＣＯ２、４０℃、Ｒｔ＝７．２３分。
【０２２７】
（実施例５２）
（４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−エチルピリジン）
0006423877.tif 000109
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、２−エチルイソニコチン酸及び３−（４−クロロフェニル）ピペリジンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  １．２６〜１．４３（ｍ，３Ｈ）  １．５３〜２．１５（ｍ，４Ｈ）  ２．６１〜３．１３（ｍ，５Ｈ）  ３．５５〜３．７０（ｍ，１Ｈ）  ４．６８〜４．７０（ｍ，１Ｈ）  ７．０６〜７．４１（ｍ，６Ｈ）  ８．５５〜８．６５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３２９。
【０２２８】
（実施例５３）
（Ｎ−メチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000110
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中の５０％、０．７６０ｍＬ）、２−（メチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリドヘミ水和物（５０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１０６ｍＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）の溶液を３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１４）（０．０６７ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）へ添加した。当該反応物を大気温で２３時間撹拌した後、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５ｍＬ）を１５分間添加することによって急冷した。当該反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を真空下で減少させ、逆相調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によって精製して、Ｎ−メチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン（１０ｍｇ,０．２５３ｍｍｏｌ, １１％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．４８〜２．２３（ｍ，４Ｈ）  ２．６６〜３．１７（ｍ，６Ｈ）  ３．６８〜３．８９（ｍ，１Ｈ）  ４．６８〜４．９１（ｍ，１Ｈ）  ５．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）  ６．２８〜６．６２（ｍ，２Ｈ）  ７．１６〜７．２８（ｍ，１Ｈ）  ７．３４〜７．７０（ｍ，３Ｈ）  ８．００〜８．２１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３６４。
【０２２９】
（実施例５４）
（Ｎ−メチル−４−（｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000111
Ｎ−メチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン（実施例５３）について説明したとおり、２−（メチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリドヘミ水和物及び３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１５）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６５〜２．１７（ｍ，４Ｈ）  ２．６８〜３．２６（ｍ，６Ｈ）  ３．６４〜３．８９（ｍ，１Ｈ）  ４．７４〜４．９４（ｍ，１Ｈ）  ５．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）  ６．２８〜６．６５（ｍ，２Ｈ）  ７．３０〜７．７８（ｍ，４Ｈ）  ７．９４〜８．２０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３６４。
【０２３０】
（実施例５５）
（ヘミギ酸４−｛［３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000112
逆相調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ギ酸）によって精製した以外は、Ｎ−メチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン（実施例５３）について説明したとおり、２−（メチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリドヘミ水和物及び３−（４−メトキシフェニル（ｍｅｔｈｙｏｘｙｐｈｅｎｙｌ））ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１７）から調製し、ヘミギ酸塩を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６３〜２．２３（ｍ，４Ｈ）  ２．６９〜３．１３（ｍ，６Ｈ）  ３．６１〜３．８９（ｍ，４Ｈ）  ４．６７〜４．８８（ｍ，１Ｈ）  ５．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）  ６．３１〜６．６３（ｍ，２Ｈ）  ６．７５〜６．９４（ｍ，２Ｈ）  ６．９７〜７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．１４〜７．２６（ｍ，１Ｈ）  ７．９５〜８．１６（ｍ，１Ｈ）  ８．３５（ｓ，０．５Ｈ，ヘミギ酸塩）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３２６。
【０２３１】
（実施例５６）
（４−｛［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000113
Ｎ−メチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン（実施例５３）について説明したとおり、２−（メチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリドヘミ水和物及び３−（２−メトキシフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１８）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．５１〜２．１６（ｍ，４Ｈ）  ２．６８〜３．３３（ｍ，６Ｈ）  ３．５８〜３．９８（ｍ，４Ｈ）  ４．６６〜４．８９（ｍ，１Ｈ）  ５．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）  ６．３４〜６．４９（ｍ，１Ｈ）  ６．５３〜６．６７（ｍ，１Ｈ）  ６．７２〜７．０２（ｍ，２Ｈ）  ７．０７〜７．２７（ｍ，２Ｈ）  ７．９６〜８．１８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３２６。
【０２３２】
（実施例５７）
（４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000114
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）（中間体１ａ６）をＤＣＭ（５ｍＬ）に室温で溶解し、２−（メチルアミノ）イソニコチン酸、塩酸（４７．１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加した後、無水プロピルホスホン酸（酢酸エチル中の５０重量％溶液）（０．１０６ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。当該混合物を室温で１７時間撹拌した水を当該反応混合物へ添加し、これを激しく３０分間撹拌した後、相分離カートリッジを用いて相を分離した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、５３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５１（ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ）  １．６５〜１．９７（ｍ，３Ｈ）  ２．６２〜３．３０（ｍ，６Ｈ）  ３．３８〜３．６５（ｍ，１Ｈ）  ４．３６〜４．５８（ｍ，１Ｈ）  ６．１９〜６．７２（ｍ，３Ｈ）  ７．６０〜８．１２（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３９８。
【０２３３】
（実施例５８）
（２−エチル−４−（｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン）
0006423877.tif 000115
Ｎ−メチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン（実施例５３）について説明したとおり、２−エチルイソニコチン酸及び３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１５）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０１〜１．３４（ｍ，３Ｈ）  １．４８〜２．００（ｍ，４Ｈ）  ２．６１〜３．０７（ｍ，４Ｈ）  ３．１８〜３．５１（ｍ，２Ｈ）  ４．４３〜４．６４（ｍ，１Ｈ）  ６．９６〜７．８５（ｍ，６Ｈ）  ８．３７〜８．６２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３６３。
【０２３４】
（実施例５９）
（２−エチル−４−｛［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン）
0006423877.tif 000116
Ｎ−メチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン（実施例５３）について説明したとおり、２−エチルイソニコチン酸及び３−（２−メトキシフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ１８の塩酸塩）から調製した
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０９〜１．３５（ｍ，３Ｈ）  １．４５〜１．９８（ｍ，４Ｈ）  ２．６８〜３．８９（ｍ，９Ｈ）  ４．３７〜４．６４（ｍ，１Ｈ）  ６．７８〜７．３３（ｍ，６Ｈ）  ８．５７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３２５。
【０２３５】
（実施例６０）
（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000117
環状無水１−プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中の５０％、１０．６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（０．１５０ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）（中間体１ａ１９）、トリエチルアミン（０．１４８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸（０．１０６ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。当該反応物を室温で２４時間撹拌した。当該混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分画した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン（５５ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ，２６％）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．１０〜２．００（ｍ，４Ｈ）  ２．６〜３．２（ｍ，９Ｈ）  ３．５〜３．７（ｍ，１Ｈ）  ４．６〜４．８（ｍ，１Ｈ）  ６．４４〜６．５９（ｍ，２Ｈ）  ７．２〜７．４（ｍ，４Ｈ）  ８．０８〜８．１３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３９４。
【０２３６】
（実施例６１）
（４−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000118
環状無水１−プロピルホスホン酸の溶液（ＥｔＯＡｃ中の５０％、１０．６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（０．１５０ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）（中間体１ａ２０）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸（０．１２５ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。当該反応物を室温で２４時間撹拌した。当該混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分画した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、４−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（０．０６９ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、２９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．１５〜１．９７（ｍ，６Ｈ）  ２．８９〜３．１３（ｍ，１２Ｈ）  ３．５８〜３．６７（ｍ，１Ｈ）  ４．６８〜４．７５（ｍ，１Ｈ）  ６．１９〜６．５１（ｍ，２Ｈ）  ６．９３〜７．１９（ｍ，３Ｈ）  ８．０９〜８．１７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３８８。
【０２３７】
（実施例６２）
（４−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000119
Ｎ−メチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン（実施例５３）について説明したとおり、２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリド及び３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ２１）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３５〜１．９５（ｍ，４Ｈ）  ２．７２〜３．６２（ｍ，１０Ｈ）  ３．７０〜３．９０（ｍ，３Ｈ）  ４．３９〜４．６１（ｍ，１Ｈ）  ６．３２〜６．６４（ｍ，２Ｈ）  ７．０１〜７．３０（ｍ，２Ｈ）  ７．４７〜７．７３（ｍ，１Ｈ）  ７．９８〜８．１９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：４０８。
【０２３８】
（実施例６３）
（４−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000120
Ｎ−メチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン（実施例５３）について説明したとおり、３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン（中間体１ａ２２）及び２−（メチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δｐｐｍ  １．４０〜２．０３（ｍ，４Ｈ）  ２．０５〜２．２５（ｍ，３Ｈ）  ２．５７〜３．１６（ｍ，６Ｈ）  ３．３６〜３．８６（ｍ，４Ｈ）  ４．４５〜４．７３（ｍ，１Ｈ）  ５．１４〜５．３６（ｍ，１Ｈ）  ６．２５〜６．６０（ｍ，２Ｈ）  ６．６４〜６．８７（ｍ，２Ｈ）  ７．００〜７．３０（ｍ，１Ｈ）  ７．９１〜８．１７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４０。
【０２３９】
（実施例６４）
（ギ酸４−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000121
Ｎ−メチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン（実施例５３）について説明したとおり、２−（メチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリド及び３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ２１）から調製した。当該生成物をアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製した。これをもう１回反復したが、溶離剤として代わりにアセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）を使用して、ギ酸４−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１２．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、９．６３％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δｐｐｍ  １．４２〜２．１１（ｍ，４Ｈ）  ２．８８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）  ２．９５〜３．２０（ｍ，２Ｈ）  ３．３１（ｓ，１Ｈ）  ３．４３〜３．７１（ｍ，１Ｈ）  ３．７３〜３．９５（ｍ，３Ｈ）  ４．４４〜４．７３（ｍ，１Ｈ）  ５．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）  ６．２９〜６．６２（ｍ，２Ｈ）  ７．０３〜７．３２（ｍ，２Ｈ）  ７．３３〜７．６３（ｍ，１Ｈ）  ７．９０〜８．２０（ｍ，１Ｈ）  ８．１３（ｓ，１Ｈ，ギ酸塩）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３９４。
【０２４０】
（実施例６５）
（４−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000122
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−（メチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリド（６３．２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（８０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）（中間体１ａ２０）及びトリエチルアミン（０．０８１ｍＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へ、無水プロピルホスホン酸（０．２５７ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）を添加した。別のフラスコにおいて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の追加的な２−（メチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリド（５７．５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ、１当量）及び無水プロピルホスホン酸（０．２５７ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．５当量）とともにインキュベートした。１０分後、当該溶液を当該反応混合物へ添加した。さらなる２−（メチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリド（５７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）及びＥＤＣ（５５．７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間後、当該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｍＬ）で急冷した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。当該反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物はアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、４−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、９％収率）を固体として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δｐｐｍ  １．１３〜２．０２（ｍ，７Ｈ）  ２．６５〜３．３５（ｍ，６Ｈ）  ３．５６〜３．７８（ｍ，１Ｈ）  ３．８４〜４．１７（ｍ，２Ｈ）  ４．４３〜４．７０（ｍ，１Ｈ）  ５．１６〜５．４０（ｍ，１Ｈ）  ６．２６〜６．５８（ｍ，２Ｈ）  ６．７９〜７．０７（ｍ，２Ｈ）  ７．１０〜７．３３（ｍ，１Ｈ）  ８．０１〜８．１２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３７４。
【０２４１】
（実施例６６）
（４−（｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000123
環状無水１−プロピルホスホン酸の溶液（ＥｔＯＡｃ中の５０％、０．６７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（０．１５０ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）（中間体１ａ２３）、トリエチルアミン（０．１５９ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸（０．１１３ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。当該反応物を室温で２４時間撹拌した。当該混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分画した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、４−（｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（５８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、２７％）を無色のガムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．５９〜２．０２（ｍ，４Ｈ）  ２．７２〜３．２４（ｍ，９Ｈ）  ３．６１〜３．７１（ｍ，１Ｈ）  ４．７４〜４．７８（ｍ，１Ｈ）  ６．５６〜６．６４（ｍ，３Ｈ）  ６．９５〜７．３０（ｍ，４Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３７６。
【０２４２】
（実施例６７）
（２−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）ベンゾニトリル）
0006423877.tif 000124
環状無水１−プロピルホスホン酸の溶液（ＥｔＯＡｃ中の５０％、０．３２ｍＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（ピペリジン−３−イル）ベンゾニトリルヒドロクロリド（０．０６２ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）（中間体１ａ２４）、トリエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸（０．０５５ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。当該反応物を室温で２４時間撹拌した。当該混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分画した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、２−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）ベンゾニトリル（３７ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、４０％）を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．７６〜２．１５（ｍ，４Ｈ）  ２．６０〜２．７７（ｍ，１Ｈ）  ３．０１〜３．１８（ｍ，８Ｈ）  ３．６〜３．８（ｍ，１Ｈ）  ４．７９〜４．８８（ｍ，１Ｈ）  ６．５〜６．７（ｍ，２Ｈ）  ７．２０〜７．４０（ｍ，２Ｈ）  ７．５７〜７．５９（ｍ，２Ｈ）  ８．１７〜８．２１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３３５。
【０２４３】
（実施例６８）
（４−｛［３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000125
環状無水１−プロピルホスホン酸の溶液（ＥｔＯＡｃ中の５０％、０．３４ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（０．０６５ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）（中間体１ａ２５）、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸（０．０５８ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。当該反応物を室温で２４時間撹拌した。当該混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分画した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、４−｛［３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（３２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、２８％）を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．７８〜２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．５４〜２．６９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），３．４８〜３．６２（ｍ，２Ｈ），４．５３〜４．７１（ｍ，２Ｈ），６．４７〜６．５９（ｍ，２Ｈ），６．８０〜６．８７（ｍ，２Ｈ），８．１０〜８．１７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３７２。
【０２４４】
（実施例６９）
（５−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000126
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、懸濁液（ＤＭＦ）中の３−（４−クロロフェニル）ピペリジン及び６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−４−カルボン酸（中間体１ｂ１）から調製した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィー（溶媒系：０〜１００％酢酸エチル／ガソリン）を介して実施した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６１〜２．１９（ｍ，４Ｈ）  ２．６９〜２．８９（ｍ，１Ｈ）  ３．０１〜３．３０（ｍ，８Ｈ）  ３．６３〜３．７７（ｍ，１Ｈ）  ４．７３〜４．８６（ｍ，１Ｈ）  ６．７３〜６．８４（ｍ，１Ｈ）  ７．０１〜７．１１（ｍ，１Ｈ）  ７．１９〜７．３９（ｍ，３Ｈ）  ８．５４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４５。
【０２４５】
（実施例７０）
（５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000127
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ５）及び６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−４−カルボン酸（中間体１ｂ１）から調製した。粗生成物は、塩基性シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（溶媒系：１０〜１００％酢酸エチル／ガソリン）を介して精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．５３〜２．４５（ｍ，７Ｈ）  ２．６３〜３．１４（ｍ，２Ｈ）  ３．１５〜３．２７（ｍ，６Ｈ）  ３．３１〜３．７７（ｍ，１Ｈ）  ４．６８〜４．８４（ｍ，１Ｈ）  ６．６８〜６．８６（ｍ，１Ｈ）  ７．０１〜７．２２（ｍ，４Ｈ）  ８．４８〜８．５７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５８。
【０２４６】
（実施例７１）
（５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000128
ブタン−１−オール（３ｍＬ）及びＮ−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ）中の３−クロロ−５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン（０．０５５ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）（中間体４）の撹拌した溶液へ、メチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（０．３１４ｍＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応バイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器の中で１００℃で１０分間照射した。追加的なメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波反応器の中で１３５℃で１４０分間照射した。追加的なメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応物をマイクロ波反応器の中で１３５℃でさらに６０分間照射した。溶媒及び過剰量のアミンを真空下で除去した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン（３５．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、６５％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４７〜１．９７（ｍ，４Ｈ）  ２．０３〜２．４４（ｍ，３Ｈ）  ２．６２〜２．９８（ｍ，５Ｈ）  ３．０１〜３．２５（ｍ，１Ｈ）  ３．２５〜３．５４（ｍ，１Ｈ）  ４．２８〜４．６２（ｍ，１Ｈ）  ６．６６〜６．８３（ｍ，１Ｈ）  ６．９０〜７．０６（ｍ，１Ｈ）  ７．１０〜７．３９（ｍ，３Ｈ）  ８．４５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４５。
【０２４７】
（実施例７２及び７３）
（５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン（鏡像異性体））
0006423877.tif 000129
ラセミ体５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン（実施例７１）を２５ｍｇ／ｍＬまで溶解し、Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２  ２１．２×２５０ｍｍ  ５μｍカラムを用いるキラルＨＰＬＣによって分離した。使用した溶離剤は、５０／５０の比のヘプタン／エタノールであり、希釈剤へ０．１％ＴＦＡを添加した。流量は２１ｍＬ／分であった。溶出する第一の生成物成分を回収し、「鏡像異性体１」と命名し、溶出する第二の生成物成分を回収し、「鏡像異性体２」と命名した。次に、回転蒸発器を用いて画分を蒸発させ、４０℃及び２５ミリバールの真空オーブンの中で１８時間乾燥させて、５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン鏡像異性体をトリフルオロ酢酸塩として生じた。試料を遊離塩基化し、石油エーテル（４０〜６０）及びジエチルエーテルから倍散して、５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン鏡像異性体１及び鏡像異性体２を固体として生じた。
【０２４８】
（実施例７２（鏡像異性体１））
（５−｛［（３Ｒ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４７〜１．９７（ｍ，４Ｈ）  ２．０３〜２．４４（ｍ，３Ｈ）  ２．６２〜２．９８（ｍ，５Ｈ）  ３．０１〜３．２５（ｍ，１Ｈ）  ３．２５〜３．５４（ｍ，１Ｈ）  ４．２８〜４．６２（ｍ，１Ｈ）  ６．６６〜６．８３（ｍ，１Ｈ）  ６．９０〜７．０６（ｍ，１Ｈ）  ７．１０〜７．３９（ｍ，３Ｈ）  ８．４５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４５。
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹカラム、１００×４．６ｍｍ、均一濃度の５０％ＥｔＯＨ／５０％ＩＰＡ＋０．２％ＴＥＡ、１．０ｍＬ／分、１０℃）Ｒｔ＝２．８分。
【０２４９】
（実施例７３（鏡像異性体２））
（５−｛［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４７〜１．９７（ｍ，４Ｈ）  ２．０３〜２．４４（ｍ，３Ｈ）  ２．６２〜２．９８（ｍ，５Ｈ）  ３．０１〜３．２５（ｍ，１Ｈ）  ３．２５〜３．５４（ｍ，１Ｈ）  ４．２８〜４．６２（ｍ，１Ｈ）  ６．６６〜６．８３（ｍ，１Ｈ）  ６．９０〜７．０６（ｍ，１Ｈ）  ７．１０〜７．３９（ｍ，３Ｈ）  ８．４５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４５。
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹカラム、１００×４．６ｍｍ、均一濃度の５０％ＥｔＯＨ／５０％ＩＰＡ＋０．２％ＴＥＡ、１．０ｍＬ／分、１０℃）Ｒｔ＝４．２分。
【０２５０】
（実施例７４）
（５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メトキシピリダジン）
0006423877.tif 000130
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３−クロロ−５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン（０．０５５ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）（中間体４）の撹拌した溶液へ、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中の２５重量％）（０．１４４ｍＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応バイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器の中で１００℃で１０分間照射した。当該反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）の添加によって急冷し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸（３％、３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を真空下で減少させた。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メトキシピリダジン（２．６ｍｇ、７．４４μｍｏｌ、５％収率）を無色の固体として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．４７〜２．１０（ｍ，４Ｈ）  ２．１２〜２．５０（ｍ，３Ｈ）  ２．６１〜３．２７（ｍ，３Ｈ）  ３．４２〜３．７６（ｍ，１Ｈ）  ４．０７〜４．２７（ｍ，３Ｈ）  ４．６６〜４．９０（ｍ，１Ｈ）  ６．８４〜７．２６（ｍ，４Ｈ）  ８．７３〜９．０４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４６。
【０２５１】
（実施例７５）
（５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000131
ブタン−１−オール（３ｍＬ）中の３−クロロ−５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン（０．０６０ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）（中間体５）の撹拌した溶液へ、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（０．７４２ｍＬ、１．４８４ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応バイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器の中で１３５℃で４５分間照射した。溶媒及び過剰量のジメチルアミンを真空下で除去した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン（３４．１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、５６％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５２〜１．９６（ｍ，４Ｈ）  ２．７４〜３．６０（ｍ，１０Ｈ）  ４．４０〜４．６５（ｍ，１Ｈ）  ６．９２〜７．１４（ｍ，１Ｈ）  ７．５５〜７．８８（ｍ，３Ｈ）  ８．３０〜８．５６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：４１３。
【０２５２】
（実施例７６）
（５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000132
３−クロロ−５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン（０．１８ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）（中間体５）及びメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（４ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で５．５時間のマイクロ波照射によって加熱した。懸濁液を真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製した。当該生成物を凍結乾燥させて、５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン）（０．０８５ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、４７．９％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４８〜１．９６（ｍ，４Ｈ）  ２．７７〜３．０５（ｍ，５Ｈ）  ３．１３〜３．６１（ｍ，２Ｈ）  ４．３８〜４．６１（ｍ，１Ｈ）  ６．６４〜６．８２（ｍ，１Ｈ）  ６．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．６３〜７．８６（ｍ，３Ｈ）  ８．３０〜８．４９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３９９。
【０２５３】
（実施例７７）
（３−（アゼチジン−１−イル）−５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン）
0006423877.tif 000133
ブタン−１−オール（３ｍＬ）中の３−クロロ−５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン（０．０６０ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）（中間体５）の撹拌した溶液へ、アゼチジン（０．１００ｍＬ、１．４８４ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応バイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器の中で１３５℃で４５分間照射した。粗生成物は、真空下で濃縮した後、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、３−（アゼチジン−１−イル）−５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン（４０．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、６３．７％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４９〜１．９９（ｍ，４Ｈ）  ２．２７〜２．４６（ｍ，２Ｈ）  ２．７６〜３．０５（ｍ，２Ｈ）  ３．１０〜３．５６（ｍ，２Ｈ）  ３．８７〜４．１７（ｍ，４Ｈ）  ４．３７〜４．６４（ｍ，１Ｈ）  ６．６４〜６．８４（ｍ，１Ｈ）  ７．６１〜７．８８（ｍ，３Ｈ）  ８．３５〜８．５９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：４２５。
【０２５４】
（実施例７８）
（５−（｛３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000134
３−クロロ−５−（｛３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン（７９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）（中間体６）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、メタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）で処理した。これを１３０℃でマイクロ波の中で合計２４時間加熱した。粗生成物は、２０〜１００％の酢酸エチル／ガソリンで溶出する塩基性シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（｛３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン（３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  １．６２〜１．８８（ｍ，２Ｈ）  １．９８〜２．０２（ｍ，２Ｈ）  ２．８５〜３．００（ｍ，１Ｈ）  ３．２０〜３．４１（ｍ，２Ｈ）  ３．４０（ｓ，３Ｈ）  ３．６６〜３．８２（ｍ，２Ｈ）  ３．８０（ｓ，３Ｈ）  ４．８０（ｂｒ，１Ｈ）  ６．８１〜６．８３（ｍ，１Ｈ）  ７．１０（ｓ，１Ｈ）  ７．２０〜７．３１（ｍ，１Ｈ）  ７．３５〜７．４０（ｍ，１Ｈ）  ８．４０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３９５。
【０２５５】
（実施例７９）
（５−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000135
ブタン−１−オール（２ｍＬ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）中の３−クロロ−５−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン（０．０６７ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）（中間体７）の撹拌した溶液へ、メチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（１．４５３ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。当該バイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波の中で１３５℃で３０分間照射した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、まず水（３×１０ｍＬ）で、次に鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（何かを使用）、次に真空下で蒸発させる？  粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、５−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン（４３．１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、６５％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４４〜１．９２（ｍ，４Ｈ）  １．９８〜２．３８（ｍ，３Ｈ）  ２．６２〜３．５８（ｍ，７Ｈ）  ３．６２〜３．８１（ｍ，３Ｈ）  ４．２９〜４．６３（ｍ，１Ｈ）  ６．５６〜７．２７（ｍ，５Ｈ）  ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４１。
【０２５６】
（実施例８０）
（５−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000136
ブタン−１−オール（２ｍＬ）中の３−クロロ−５−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン（０．０６７ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）（中間体７）の撹拌した溶液へ、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１．４５３ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。当該バイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波の中で１３５℃で３０分間照射した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）、次に鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、５−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン（２６．４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、３８％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３８〜１．９２（ｍ，４Ｈ）  １．９６〜２．４１（ｍ，３Ｈ）  ２．６０〜３．５５（ｍ，１０Ｈ）  ３．５８〜３．８０（ｍ，３Ｈ）  ４．３２〜４．６１（ｍ，１Ｈ）  ６．５７〜６．８３（ｍ，２Ｈ）  ６．９８〜７．２９（ｍ，２Ｈ）  ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５５。
【０２５７】
（実施例８１）
（５−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000137
ＮＭＰ（１ｍＬ）及びブタン−１−オール（２ｍＬ）中の３−クロロ−５−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン（０．０７２ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）（中間体８）及びメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（１．３５１ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を密封したチューブの中でマイクロ波において１３５℃で１５０分間照射した。粗生成物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再度溶解し、水（３×５ｍＬ）、次いで鹹水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、５−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン（３６．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、５１％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４３〜１．９７（ｍ，４Ｈ）  ２．７３〜２．９９（ｍ，５Ｈ）  ３．１０〜３．６０（ｍ，２Ｈ）  ３．７０〜３．９０（ｍ，３Ｈ）  ４．３６〜４．６６（ｍ，１Ｈ）  ６．５４〜６．８３（ｍ，１Ｈ）  ６．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．０５〜７．３２（ｍ，２Ｈ）  ７．４８〜７．７４（ｍ，１Ｈ）  ８．２３〜８．５２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３９５。
【０２５８】
（実施例８２）
（５−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000138
ＮＭＰ（１ｍＬ）及びブタン−１−オール（２ｍＬ）中の３−クロロ−５−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン（０．０７２ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）（中間体８）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１．３５１ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を密封したチューブの中でマイクロ波において１３５℃で３０分間照射した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再度溶解し、水（３×５ｍＬ）、次いで鹹水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、５−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン（３６．６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、５０％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４３〜２．００（ｍ，４Ｈ）  ２．７６〜３．０１（ｍ，２Ｈ）  ３．０３〜３．１９（ｍ，６Ｈ）  ３．２１〜３．５６（ｍ，２Ｈ）  ３．６８〜３．８９（ｍ，３Ｈ）  ４．３８〜４．６９（ｍ，１Ｈ）  ６．８９〜７．３４（ｍ，３Ｈ）  ７．５０〜７．７４（ｍ，１Ｈ）  ８．３１〜８．５６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：４０９。
【０２５９】
（実施例８３）
（５−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000139
ブタン−１−オール（２ｍＬ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）中の３−クロロ−５−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン（０．０５０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）（中間体９）の溶液へ、メチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（０．９８６ｍＬ、１．９７２ｍｍｏｌ）を添加した。当該バイアルを密封し、マイクロ波において１３５℃で６０分間照射した。当該反応物を真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、５−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン（３６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、７３．０％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０５〜１．４４（ｍ，３Ｈ）  １．４７〜１．９６（ｍ，４Ｈ）  ２．６５〜３．１８（ｍ，６Ｈ）  ３．４４〜３．６３（ｍ，１Ｈ）  ３．８４〜４．２０（ｍ，２Ｈ）  ４．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．６２〜６．８２（ｍ，１Ｈ）  ６．８９〜７．１０（ｍ，３Ｈ）  ７．１３〜７．３２（ｍ，１Ｈ）  ８．３２〜８．４９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３７５。
【０２６０】
（実施例８４）
（５−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000140
ブタン−１−オール（２ｍＬ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）中の３−クロロ−５−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン（０．０５０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）（中間体９）の溶液へ、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．９８６ｍＬ、１．９７２ｍｍｏｌ）を添加した。当該バイアルを密封し、マイクロ波において１３５℃で９０分間照射した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した後、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、５−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン（４０．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、７９％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０４〜１．４６（ｍ，３Ｈ）  １．５１〜１．９６（ｍ，４Ｈ）  ２．７０〜２．８６（ｍ，１Ｈ）  ２．９２〜３．２０（ｍ，８Ｈ）  ３．４０〜３．５８（ｍ，１Ｈ）  ３．８０〜４．２３（ｍ，２Ｈ）  ４．５２（ｍ，１Ｈ）  ６．７６〜７．１１（ｍ，３Ｈ）  ７．１５〜７．３６（ｍ，１Ｈ）  ８．３８〜８．５８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３８９。
【０２６１】
（実施例８５）
（５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルピリダジン）
0006423877.tif 000141
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−メチルピリダジン（０．１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）（中間体１０）を、５％パラジウム炭素触媒カートリッジを装備した水素フロー反応器（Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−キューブ）を通じて１．５ｍＬ／分２０℃で、溶出した。９０分後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルピリダジンを無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．４４〜２．５３（ｍ，７Ｈ）  ２．５８〜３．２８（ｍ，６Ｈ）  ３．３３〜３．７８（ｍ，１Ｈ）  ４．６８〜４．９３（ｍ，１Ｈ）  ６．９４〜７．４５（ｍ，４Ｈ）  ８．９８〜９．１５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３３０。
【０２６２】
（実施例８６）
（５−｛［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000142
密封したマイクロ波チューブは、ブタン−１−オール（１ｍＬ）及びＮＭＰ（０．２ｍＬ）中に溶解した３−クロロ−５−｛［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン（７．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）（中間体１１）及びメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（０．２７１ｍＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）を含有しており、これをマイクロ波において１３５℃で１５０分間照射した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、５−｛［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン（３．３ｍｇ、１０．１１μｍｏｌ、４７％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δｐｐｍ  １．４６〜１．８８（ｍ，３Ｈ）  ２．０７〜２．２６（ｍ，１Ｈ）  ２．６８〜３．０２（ｍ，５Ｈ）  ３．０３〜３．２６（ｍ，１Ｈ）  ３．５３〜３．９４（ｍ，４Ｈ）  ４．４８〜４．６９（ｍ，１Ｈ）  ５．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．５４〜６．７４（ｍ，１Ｈ）  ６．７６〜７．１１（ｍ，２Ｈ）  ７．１４〜７．３８（ｍ，２Ｈ）  ８．３４〜８．５５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ−：３２５。
【０２６３】
（実施例８７）
（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン）
0006423877.tif 000143
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）（中間体１ａ５）の溶液を１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３１．３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（４８．７ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４．８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）で処理した。当該混合物を室温で１７時間撹拌した。水を当該反応混合物へ添加し、これを３０分間激しく撹拌した後、相分離カートリッジを用いて相を分離した。有機相を真空下で濃縮した。粗生成物は調製用ＬＣＭＳ（塩基性条件）によって精製して、表題化合物３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン（４２ｍｇ、６２％）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  １．５７〜２．０７（ｍ，４Ｈ）  ２．３２（ｓ，６Ｈ）  ２．７８〜３．０７（ｍ，３Ｈ）  ３．８７（ｓ，３Ｈ）  ４．１２〜４．５２（ｍ，２Ｈ）  ７．１４〜７．２２（ｍ，３Ｈ）  ７．４５（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３３２。
【０２６４】
（実施例８８）
（３−（４−クロロフェニル）−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン）
0006423877.tif 000144
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン（実施例８７）について説明したとおり、３−（４−クロロフェニル）ピペリジン及び１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  １．５３〜１．９３（ｍ，３Ｈ）  ２．０９（ｍ，１Ｈ）  ２．２４〜２．３９（ｍ，３Ｈ）  ２．７５（ｍ，１Ｈ）  ２．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ３．８８（ｓ，３Ｈ）  ４．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．２２（ｍ，２Ｈ）  ７．３３（ｍ，２Ｈ）  ７．４５（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３１８。
【０２６５】
（実施例８９）
（３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン）
0006423877.tif 000145
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン（実施例８７）について説明したとおり、３−（４−クロロフェニル）ピペリジン及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６２〜１．８２（ｍ，２Ｈ）  １．８３〜１．９４（ｍ，１Ｈ）  ２．０７〜２．１６（ｍ，１Ｈ）  ２．６９〜３．２３（ｍ，３Ｈ）  ３．９４（ｓ，３Ｈ）  ４．２２〜４．８９（ｍ，２Ｈ）  ７．１３〜７．２３（ｍ，２Ｈ）  ７．２５〜７．３５（ｍ，２Ｈ）  ７．６３（s，１Ｈ）  ７．７１（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３０４。
【０２６６】
（実施例９０）
（３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン）
0006423877.tif 000146
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン（実施例８７）について説明したとおり、３−（４−クロロフェニル）ピペリジン及び１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．４３〜１．８２（ｍ，７Ｈ）  １．８５〜１．９４（ｍ，１Ｈ）  ２．０７〜２．１６（ｍ，２Ｈ）  ２．７８〜２．３０（ｍ，２Ｈ）  ４．２０〜４．２５（ｍ，２Ｈ）  ７．１４〜７．２５（ｍ，２Ｈ）  ７．２５〜７．３４（ｍ，２Ｈ）  ７．６４（ｓ，１Ｈ）  ７．７６（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３１８。
【０２６７】
（実施例９１）
（３−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン）
0006423877.tif 000147
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン（実施例８７）について説明したとおり、３−（４−クロロフェニル）ピペリジン及び１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．４７〜１．８３（ｍ，１０Ｈ）  １．８３〜１．９４（ｍ，１Ｈ）  ２．０７〜２．１６（ｍ，２Ｈ）  ２．７１〜２．８５（ｍ，２Ｈ）  ４．４５〜４．５６（ｍ，１Ｈ）  ７．１３〜７．２２（ｍ，２Ｈ）  ７．２７〜７．３８（ｍ，２Ｈ）  ７．６４（ｓ，１Ｈ）  ７．８０（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３３２。
【０２６８】
（実施例９２）
（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン）
0006423877.tif 000148
無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％溶液、０．２５７ｍＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（０．０６５ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）（中間体１ａ５）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及びトリエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ添加した。当該反応物を室温で１８時間撹拌した。当該反応物を真空下で濃縮し、粗生成物はアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン（５２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、６８％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．５２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）  １．５７〜１．８４（ｍ，２Ｈ）  １．８５〜１．９６（ｍ，１Ｈ）  １．９７〜２．０９（ｍ，１Ｈ）  ２．１４〜２．５１（ｍ，３Ｈ）  ２．６１〜３．３０（ｍ，３Ｈ）  ４．２０（ｑ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）  ４．２８〜４．８９（ｍ，２Ｈ）  ７．０８〜７．２２（ｍ，３Ｈ）  ７．５７〜７．８３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３３２。
【０２６９】
（実施例９３）
（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン）
0006423877.tif 000149
無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％溶液、０．２５７ｍＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（０．０６５ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）（中間体１ａ５）、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４１ｍｇ、０．２６４）の懸濁液へ添加した。当該反応物を室温で１８時間撹拌した後、真空下で減少させた。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン（５５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、６９％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．５４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）  １．６５〜１．８５（ｍ，２Ｈ）  １．８５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）  １．９７〜２．０８（ｍ，１Ｈ）  ２．１４〜２．５０（ｍ，３Ｈ）  ２．５８〜３．３０（ｍ，３Ｈ）  ４．０７〜４．４２（ｍ，１Ｈ）  ４．４４〜４．５７（ｍ，１Ｈ）  ４．６０〜４．８５（ｍ，１Ｈ）  ７．０８〜７．２４（ｍ，３Ｈ）  ７．５６〜７．８７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４６。
【０２７０】
（実施例９４）
（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン）
0006423877.tif 000150
無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％溶液、０．２５７ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリド（０．０６５ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）（中間体１ａ５）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３３ｍｇ、０．２６４）の懸濁液へ添加した。当該反応物を室温で１８時間撹拌した。当該反応物を真空下で濃縮し、粗生成物はアセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン（５８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、７９％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．６３〜１．８３（ｍ，２Ｈ）  １．８４〜１．９６（ｍ，１Ｈ）  １．９７〜２．０８（ｍ，１Ｈ）  ２．１２〜２．４８（ｍ，３Ｈ）  ２．６０〜３．３３（ｍ，３Ｈ）  ３．９４（ｓ，３Ｈ）  ４．０８〜４．８８（ｍ，２Ｈ）  ７．０６〜７．２３（ｍ，３Ｈ）  ７．５６〜７．８０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３１８。
【０２７１】
（実施例９５）
（４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン）
0006423877.tif 000151
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン（２０５ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）（中間体２ａ１）の溶液を、１０％Ｐｔ／Ｃ触媒カートリッジを装備した水素フローセル（Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−Ｃｕｂｅ）を通じて１．０ｍＬ／分、２０℃で循環させた。１時間後、当該反応器を追加的なＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去して、４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．１９５ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、９９％収率）を、固体を生じるために立位で部分的に結晶化するガムとして生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４３〜１．９３（ｍ，４Ｈ）  ２．２０〜２．３８（ｍ，３Ｈ）  ２．６７〜３．０９（ｍ，３Ｈ）  ３．５３（ｓ，３Ｈ）  ４．１４〜４．３９（ｍ，２Ｈ）  ６．０５（ｓ，２Ｈ）  ７．１４〜７．４０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３３３。
【０２７２】
（実施例９６）
（３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン）
0006423877.tif 000152
方法１：
トリエチルアミン（０．８３６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（０．６ｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）（中間体１ａ６）、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．２４６ｇ、２．１９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．５７５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４０８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の懸濁液へ添加した。当該反応物を室温で４８時間撹拌した。当該混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジを用いて有機相を分離し、真空下で濃縮した。粗生成物は、０〜１００％の酢酸エチル／ガソリンで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン（０．４７３ｇ、１．３２２ｍｍｏｌ、６６％収率）を無色のガラスとして得た。
【０２７３】
方法２：
トリエチルアミン（１．７７６ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（１．１２０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）（中間体１ａ６）、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．２２２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（０．８６７ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ添加した。当該反応物を室温で３時間撹拌した。当該混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１００ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（１×１００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジを用いて有機相を単離し、真空下で濃縮した。粗生成物は、０〜１００％の酢酸エチル／ガソリンで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン（１．２５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、８２％収率）を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４４〜１．５９（ｍ，１Ｈ）  １．７０〜１．９４（ｍ，３Ｈ）  ２．５４〜３．２３（ｍ，３Ｈ）  ４．１５〜４．７４（ｍ，２Ｈ）  ７．６９〜７．８１（ｍ，５Ｈ）  １３．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５８。
【０２７４】
（実施例９７）
（３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン）
0006423877.tif 000153
水素化ナトリウム（０．０１１ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を、窒素下にあるＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン（０．１ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）（実施例９６）の溶液へ添加した。当該反応物を室温で１０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（０．０１７ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応物を１時間撹拌した。当該混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン（０．０４８ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、４６％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １．７５〜１．９２（ｍ，３Ｈ）  ２．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ３．８３（ｓ，３Ｈ）  ４．００〜４．４０（ｍ，３Ｈ）  ７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．７２〜７．８２（ｍ，３Ｈ）  ８．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３７２。
【０２７５】
（実施例９８）
（３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン）
0006423877.tif 000154
水素化ナトリウム（０．０５６ｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）を、窒素下にあるＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン（０．５ｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）（実施例９６）の溶液へ添加した。当該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ヨウ化エチル（０．１１３ｍＬ、１．３９８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で一晩攪拌した。当該混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和鹹水（１×７５ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物は、４０〜７０％アセトニトリル／水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ含有）で溶出するＣ１８シリカ上での逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥させて、３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン（０．３６８ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ、６８％収率）をガラスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３６（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）  １．５２（ｍ，１Ｈ）  １．７０〜１．９７（ｍ，３Ｈ）  ２．６〜３．６（ｂｒ．ｍ，３Ｈ），３．９〜４．６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）  ４．１３（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４８〜７．８６（ｍ，４Ｈ）  ８．０６（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３８６。
【０２７６】
（実施例９９）
（３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン）
0006423877.tif 000155
水素化ナトリウム（０．０１１ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を、窒素下にあるＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン（０．１ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）（実施例９６）の溶液へ添加た。当該反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで２−ヨードプロパン（０．０４８ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。追加的な部分の水素化ナトリウム（０．０１１ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．２８８ｇ、１．６８０ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応混合物を一晩撹拌した後、２４時間加熱還流した。当該混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、分離し、真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥させて、３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン（０．０４６ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、４１％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３１〜１．４６（ｍ，６Ｈ）  １．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １．７３〜１．９６（ｍ，３Ｈ）  ２．６５〜３．１２（ｍ，３Ｈ）  ４．２２〜４．９１（ｍ，３Ｈ）  ７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．７０〜７．８２（ｍ，３Ｈ）  ８．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：４００。
【０２７７】
（実施例１００）
（４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン）
0006423877.tif 000156
塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ）（０．７７０ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−［４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）（中間体２ａ２）の溶液へ添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。さらなる部分の塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ）（０．７７０ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応混合物を室温で２４時間撹拌した。当該混合物を真空下で濃縮し、トルエンと共沸した。粗生成物は、２５〜５０％アセトニトリル／水（０．０５％アンモニア含有）で溶出するＣ１８シリカ上での逆相クロマトグラフィーによって精製して、４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２６９ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、６７．７％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４２〜１．６３（ｍ，１Ｈ）  １．７２〜１．９３（ｍ，３Ｈ）  ２．８２〜３．１１（ｍ，３Ｈ）  ３．５９（ｓ，３Ｈ）  ４．１９〜４．３６（ｍ，２Ｈ）  ５．１６（ｓ，２Ｈ）  ７．６３〜７．８３（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３８７。
【０２７８】
（実施例１０１）
（１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン）
0006423877.tif 000157
無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液）（０．４４８ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中の１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．０５７ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン（０．０７ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）（中間体１ａ２２）、及びトリエチルアミン（０．１４３ｍＬ、１．０２３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。当該反応混合物を室温で１時間撹拌した。当該混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン（０．０２９ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、２６％収率）をガラスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４６〜１．５９（ｍ，１Ｈ）  １．６８〜１．８９（ｍ，３Ｈ）  ２．１２〜２．２７（ｍ，６Ｈ）  ２．６４〜２．７７（ｍ，１Ｈ）  ２．７８〜３．０４（ｍ，２Ｈ）  ３．７１（ｓ，３Ｈ）  ３．７５（ｓ，３Ｈ）  ４．０５〜４．４７（ｍ，２Ｈ）  ６．６８〜６．７８（ｍ，２Ｈ）  ７．１２〜７．１８（ｍ，１Ｈ）  ７．８０（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３２８。
【０２７９】
（実施例１０２）
（４−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン）
0006423877.tif 000158
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（実施例１００）について説明したとおり、３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（中間体２ａ２、工程（ｉｉ））及び３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン（中間体１ａ２２）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５１〜１．６２（ｍ，１Ｈ）  １．６７〜１．８９（ｍ，３Ｈ）  ２．２５（ｓ，３Ｈ）  ２．６５〜２．８４（ｍ，２Ｈ）  ２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ３．６０（ｓ，３Ｈ）  ３．７１（ｓ，３Ｈ）  ４．１６〜４．３４（ｍ，２Ｈ）  ５．１４（ｓ，２Ｈ）  ６．７０〜６．７８（ｍ，２Ｈ）  ７．１２〜７．２０（ｍ，１Ｈ）  ７．７１（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３２９。
【０２８０】
（実施例１０３）
（３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン）
0006423877.tif 000159
無水プロピルホスホン酸（酢酸エチル中の５０％）（０．４９９ｍＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中の１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．０５８ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（０．１ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）（中間体１ａ６）及びトリエチルアミン（０．１５９ｍＬ、１．１３８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。当該反応混合物を室温で一晩撹拌した。当該混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジンを固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４２〜１．５９（ｍ，１Ｈ）  １．７２〜１．９１（ｍ，３Ｈ）  ２．１５（ｓ，３Ｈ）  ２．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ３．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ３．７４（ｓ，３Ｈ）  ４．００〜４．４２（ｍ，２Ｈ）  ７．６９〜７．８０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３８６。
【０２８１】
（実施例１０４）
（４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000160
ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中に１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル（０．１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）（中間体３ａ２）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（０．０３２ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．９１ｍｇ、９．４５μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１２９ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルに窒素をパージし、密封し、マイクロ波において１００℃で１０分間照射した。当該反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に希釈し、水（５ｍＬ）及び鹹水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で減少させた。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、４６．５％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．８１〜２．０７（ｍ，２Ｈ）  ２．４８（ｍ，２Ｈ）  ３．０５（ｓ，６Ｈ）  ３．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．５２〜６．７３（ｍ，２Ｈ）  ７．１４〜７．５３（ｍ，４Ｈ）  ７．６０〜７．７９（ｍ，１Ｈ）  ８．１８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４２。
【０２８２】
（実施例１０５）
（４−｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000161
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１０４）について説明したとおり、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル（中間体３ａ２）及び（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７７〜２．０８（ｍ，２Ｈ）  ２．１８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）  ２．３１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）  ２．９３〜３．１０（ｍ，６Ｈ）  ３．４６〜３．５８（ｍ，１Ｈ）  ３．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．２１（ｓ，１Ｈ）  ６．４８〜６．７１（ｍ，２Ｈ）  ７．０３〜７．３６（ｍ，３Ｈ）  ８．０７〜８．２３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５６。
【０２８３】
（実施例１０６）
（４−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000162
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１０４）について説明したとおり、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル（中間体３ａ２）及び（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．００（ｍ，２Ｈ）  ２．２９〜２．４４（ｍ，２Ｈ）  ２．９２〜３．１０（ｍ，６Ｈ）  ３．４３〜３．８６（ｍ，２Ｈ）  ６．３８〜６．７４（ｍ，３Ｈ）  ７．１９〜７．６９（ｍ，３Ｈ）  ８．０６〜８．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３７６。
【０２８４】
（実施例１０７）
（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−フェニルアゼパン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000163
４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１）について説明したとおり、２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリド及び３−フェニルアゼパンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２４〜２．１４（ｍ，６Ｈ）  ２．７０〜３．０９（ｍ，７Ｈ）  ３．１４〜３．２７（ｍ，１Ｈ）  ３．３６〜３．５１（ｍ，２Ｈ）  ３．８２〜４．１３（ｍ，１Ｈ）  ６．４２〜６．６０（ｍ，２Ｈ）  ６．９４〜７．４１（ｍ，５Ｈ）  ８．１２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３２４。
【０２８５】
（実施例１０８）
（４−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000164
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリド（６２．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び３−（４−クロロフェニル）アゼパンヒドロクロリド（７６ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へ、トリエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．９３０ｍｍｏｌ）及び無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液）（０．２１９ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。
当該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）の添加によって急冷した。当該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、４−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（２９．５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、２７％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３０〜２．１０（ｍ，６Ｈ）  ２．８１〜３．０９（ｍ，１Ｈ）  ３．１４〜３．５５（ｍ，９Ｈ）  ３．７９〜４．０９（ｍ，１Ｈ）  ６．７７〜７．００（ｍ，１Ｈ）  ７．０５〜７．４７（ｍ，５Ｈ）  ７．９０〜８．１２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５８。
【０２８６】
（実施例１０９）
（４−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000165
４−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例１０８）について説明したとおり、２−（ジメチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリド及び３−（４−メトキシフェニル）アゼパンヒドロクロリドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３２〜２．０６（ｍ，６Ｈ）  ２．７０〜３．５２（ｍ，１０Ｈ）  ３．５８〜３．７８（ｍ，３Ｈ）  ３．８２〜４．１１（ｍ，１Ｈ）  ６．５８〜６．７１（ｍ，１Ｈ）  ６．７２〜６．８４（ｍ，２Ｈ）  ６．８６〜７．００（ｍ，２Ｈ）  ７．１６〜７．２７（ｍ，１Ｈ）  ７．９８〜８．１２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５４。
【０２８７】
（実施例１１０）
（４−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000166
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（メチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリド（７０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４８ｍＬ、１．０６３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へ、無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液）（０．５２２ｍＬ、０．８８６ｍｍｏｌ）、次いで３−（４−メトキシフェニル）アゼパンヒドロクロリド（８６ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で急冷した。当該混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５ｍＬ）及び鹹水（５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、４−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（７３．３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、６１％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２９〜２．０５（ｍ，６Ｈ）  ２．６７〜２．９７（ｍ，４Ｈ）  ３．０９〜３．２３（ｍ，１Ｈ）  ３．３５〜３．４５（ｍ，２Ｈ）  ３．５５〜３．７８（ｍ，３Ｈ）  ３．８０〜４．０９（ｍ，１Ｈ）  ６．２４〜６．５０（ｍ，２Ｈ）  ６．５５〜６．６８（ｍ，１Ｈ）  ６．７０〜７．０１（ｍ，３Ｈ）  ７．１２〜７．２６（ｍ，１Ｈ）  ７．９２〜８．０９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４０。
【０２８８】
（実施例１１１）
（４−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン）
0006423877.tif 000167
４−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（実施例１１０）について説明したとおり、２−（メチルアミノ）イソニコチン酸ヒドロクロリド及び３−（４−クロロフェニル）アゼパンヒドロクロリドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３１〜２．０６（ｍ，６Ｈ）  ２．７２〜３．０２（ｍ，４Ｈ）  ３．１６〜３．２９（ｍ，１Ｈ）  ３．３４〜３．４６（ｍ，２Ｈ）  ３．７８〜４．０９（ｍ，１Ｈ）  ６．２４〜６．５１（ｍ，２Ｈ）  ６．５５〜６．７２（ｍ，１Ｈ）  ６．９７〜７．１６（ｍ，１Ｈ）  ７．２０〜７．４５（ｍ，３Ｈ）  ７．９１〜８．０８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４４。
【０２８９】
（実施例１１２）
（５−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000168
ブタン−１−オール（４ｍＬ）及びＮＭＰ（２ｍＬ）中の１−［（６−クロロピリダジン−４−イル）カルボニル］−３−（４−メトキシフェニル）アゼパン（１０８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）（中間体１２）の撹拌した溶液へ、メチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、２．３３３ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。当該バイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波において１３５℃で１１０分間照射した。追加的なメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、０．７７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波において１３５℃でさらに３０分間照射した後、マイクロ波において１５０℃で６０分間照射した。当該反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、５−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン（７２．９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、６９％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３４〜２．０５（ｍ，６Ｈ）  ２．６５〜２．９６（ｍ，４Ｈ）  ３．１３〜３．５１（ｍ，３Ｈ）  ３．６１〜３．７９（ｍ，３Ｈ）  ３．８２〜４．０９（ｍ，１Ｈ）  ６．６４〜７．０５（ｍ，５Ｈ）  ７．１４〜７．２９（ｍ，１Ｈ）  ８．３３〜８．５０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４１。
【０２９０】
（実施例１１３）
（５−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000169
ブタン−１−オール（４ｍＬ）及びＮＭＰ（２ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）−１−［（６−クロロピリダジン−４−イル）カルボニル］アゼパン（１０９ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）（中間体１３）の撹拌した溶液へ、メチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、２．３３３ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。当該バイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波において１３５℃で１１０分間照射した。追加的なメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、０．７７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応混合物をマイクロ波において１３５℃でさらに３０分間照射した後、マイクロ波において１５０℃で６０分間照射した。当該反応物を真空下で濃縮し、粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、５−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン（６３．７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、５９％収率）を固体として得た。。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２１〜２．１２（ｍ，６Ｈ）  ２．７５〜３．０３（ｍ，４Ｈ）  ３．１５〜３．５２（ｍ，３Ｈ）  ３．７７〜４．０９（ｍ，１Ｈ）  ６．６４〜６．８２（ｍ，１Ｈ）  ６．８７〜７．０４（ｍ，１Ｈ）  ７．０７〜７．１８（ｍ，１Ｈ）  ７．２３〜７．４５（ｍ，３Ｈ）  ８．３３〜８．５４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４５。
【０２９１】
（実施例１１４）
（５−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000170
５−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン（実施例１１３）について説明したとおり、１−［（６−クロロピリダジン−４−イル）カルボニル］−３−（４−メトキシフェニル）アゼパン（中間体１２）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２１〜２．０５（ｍ，６Ｈ）  ３．０３〜３．１６（ｍ，６Ｈ）  ３．１７〜３．５１（ｍ，４Ｈ）  ３．６２〜３．７７（ｍ，３Ｈ）  ３．８１〜４．１３（ｍ，１Ｈ）  ６．６９〜６．８３（ｍ，１Ｈ）  ６．８６〜６．９９（ｍ，２Ｈ）  ７．００〜７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．１６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）  ８．４２〜８．５８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５５。
【０２９２】
（実施例１１５）
（５−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン）
0006423877.tif 000171
５−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン（実施例１１３）について説明したとおり、３−（４−クロロフェニル）−１−［（６−クロロピリダジン−４−イル）カルボニル］アゼパン（中間体１３）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３４〜２．１０（ｍ，６Ｈ）  ２．８０〜３．５５（ｍ，１０Ｈ）  ３．７９〜４．１４（ｍ，１Ｈ）  ６．９０〜７．１５（ｍ，２Ｈ）  ７．２１〜７．４５（ｍ，３Ｈ）  ８．４０〜８．５８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３５９。
【０２９３】
（実施例１１６）
（３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−オール）
0006423877.tif 000172
氷浴で冷却した、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−オン（２５０ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）（中間体３ａ１）の撹拌した溶液へ、（４−クロロ−２−メチルフェニル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ）（３．０３ｍＬ、１．５１６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素ガス雰囲気下で５分間かけて滴下して添加した。氷浴を取り外し、当該反応混合物を大気温で６時間撹拌した。当該反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルを添加し（１０ｍＬ）、当該混合物を１８時間激しく攪拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相を真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−オール（１０．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２．７７％収率）を無色のガムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．４１〜２．３６（ｍ，７Ｈ）  ２．５４〜２．９０（ｍ，２Ｈ）  ２．９８〜３．１７（ｍ，６Ｈ）  ３．１８〜３．４２（ｍ，１Ｈ）  ３．６８〜４．００（ｍ，１Ｈ）  ４．６３〜４．９０（ｍ，１Ｈ）  ６．４７〜６．６１（ｍ，２Ｈ）  ７．０４〜７．３８（ｍ，３Ｈ）  ８．０７〜８．３４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３７４。
【０２９４】
（実施例１１７）
（１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−オール）
0006423877.tif 000173
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−オール（実施例１１６）について説明したとおり、１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−オン（中間体３ａ１）及び（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．１６〜２．８５（ｍ，６Ｈ）  ２．９７〜３．１３（ｍ，６Ｈ）  ３．１５〜３．２５（ｍ，１Ｈ）  ３．６１〜３．８２（ｍ，１Ｈ）  ４．５５〜４．８３（ｍ，１Ｈ）  ６．４７〜６．７３（ｍ，２Ｈ）  ６．９３〜７．１１（ｍ，２Ｈ）  ７．３２〜７．５３（ｍ，２Ｈ）  ８．０８〜８．２６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３４４。
【０２９５】
（実施例１１８）
（４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（鏡像異性体１））
0006423877.tif 000174
無水プロピルホスホン酸（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．２１９ｍｌ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体２ａ２工程（ｉｉ））（０．０４４ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ６Ａ、０．０５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。当該反応物を室温で１時間撹拌した。当該混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（相分離装置）、濃縮した。残渣をメタノール（２ｍｌ）に取った。ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）（０．２０８ｍｌ、０．８３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。追加的なＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）（０．２０８ｍｌ、０．８３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。当該溶液を真空下で濃縮した。粗生成物は、アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有）で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（鏡像異性体１、０．０３３ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、５１％収率）を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４２〜１．６４（ｍ，１Ｈ）  １．７１〜１．９２（ｍ，３Ｈ）  ２．６６〜３．１６（ｍ，３Ｈ）  ３．５９（ｓ，３Ｈ）  ４．１７〜４．３６（ｍ，２Ｈ）  ５．１６（ｓ，２Ｈ）  ７．７０（ｓ，１Ｈ）  ７．７３〜７．８１（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３８７。
【０２９６】
（実施例１１９）
（４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（鏡像異性体２））
0006423877.tif 000175
実施例１１８について説明したとおり、３−［（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１ａ６Ｂ、０．０５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を用いて調製して、４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（鏡像異性体２、０．０３６ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、５６％収率）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４５〜１．６１（ｍ，１Ｈ）  １．７５〜１．９１（ｍ，３Ｈ）  ２．８３〜３．１３（ｍ，３Ｈ）  ３．５９（ｓ，３Ｈ）  ４．２２〜４．３４（ｍ，２Ｈ）  ５．１６（ｓ，２Ｈ）  ７．７０（ｓ，１Ｈ）  ７．７４〜７．８１（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ  ＥＳ＋：３８７。
【０２９７】
（３．生物学的アッセイ）
プロキネチシン受容体１型（ＰＫＲ１）アンタゴニストは、イノシトール三リン酸（ＩＰ３）レベルのＧｑ仲介性増加によって誘導される細胞倍カルシウムレベルの変化の測定結果によって機能的に評価され得る。ヒトＰＫＲ１受容体を発現するＲＢＬ２Ｈ３細胞におけるＰＫ１によって仲介されるカルシウムの細胞内放出を化合物が遮断する能力は、インビトロでの化合物のアンタゴニスト活性の目安として測定される。
【０２９８】
アッセイウェルあたりおよそ１０，０００個の細胞を３８４穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）における正常培地中に播種する。播種２４時間後、細胞は、当該培地を、１ｍＭプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）及び１×カルシウム５試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を含有するアッセイ緩衝液（１×ハンクス緩衝塩類溶液、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％（ｗ／ｖ）脂肪酸非含有ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ｐＨ７．４）と置き換えることによって、カルシウム感受性蛍光色素を負荷する。細胞を３７℃で１時間インキュベート知って、色素の取り込みをさせる。
【０２９９】
アンタゴニスト活性について検査するために、０．３２ｎＭ〜１０μＭ（アッセイ緩衝液中に希釈）の間の終濃度範囲の検査化合物をアッセイウェルへ添加し、１０分間インキュベートさせておいた後、ＰＫ１を用いて刺激する。検査化合物とともにインキュベートした後、アッセイプレートをＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に配置し、ＰＫ１（アッセイ緩衝液中に希釈）を、決めておいたＥＣ８０濃度（最終）で添加する。細胞内カルシウムレベルのリガンド依存性変化は、４８５ｎＭの励起後に５２５ｎＭでの色素の蛍光の変化を測定することによって判断する。アンタゴニストを含有していないウェルからの読み取りは、％阻害曲線が４−パラメータ適合アルゴリズムを用いてプロットするのを可能にし、ＩＣ５０値は各検査化合物について算出する。
【０３００】
（結果）
0006423877.tif 000176
0006423877.tif 000177
【０３０１】
先に検査した化合物は、１０μＭよりも有意に低いＩＣ５０値を呈し、最も強力な化合物は、ＩＣ５０値が１μＭ未満であるプロキネチシン受容体でのアンタゴニスト活性を示す。したがって、本発明の化合物は、プロキネチシン受容体調節が関係している容態の予防または治療に有用であると期待される。
本発明は、以下の態様を提供する。
［１］  式
0006423877.tif 000178
の化合物
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから独立して選択される少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール基を表し、
Ｒ２は、水素原子もしくはフッ素原子またはヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基もしくはトリフルオロメトキシ基を表し、かつＲ３は水素原子を表し、またはＲ２及びＲ３は一緒になって炭素−炭素結合を形成し得、
ＸはＣＨＲ４基を表し、
Ｒ４は水素原子を表し、またはＲ３が水素原子を表す場合、Ｒ４はＲ２と一緒になって炭素−炭素結合を形成し得、
ｍは１または２であり、
Ｒ５は、唯一の環ヘテロ原子として１つ以上の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから独立して選択される少なくとも１つの置換基によって任意に置換されており、
Ｒ６及びＲ７は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子とともに、ハロゲンまたはヒドロキシによって任意に置換された４〜７員の飽和複素環を形成し得、
Ｒ８及びＲ９は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、あるいは、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合する窒素原子とともに４〜７員の飽和複素環を形成し得、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、あるいは、Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子とともに、ハロゲンまたはヒドロキシによって任意に置換された４〜７員の飽和複素環を形成し得、かつ
Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、あるいは、Ｒ１２及びＲ１３はそれらが結合する窒素原子とともに、４〜７員の飽和複素環を形成し得、
但し、式（Ｉ）の化合物が
（３−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジニル）（１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン、
（２−（エチルアミノ）−５−ピリミジニル）（３−フェニル−１−ピペリジニル）メタノン、
（６−アミノ−３−ピリジニル）（３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル）メタノン、
（２−アミノ−４−ピリジニル）（３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル）メタノン、
［１−エチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
［４−メチル−２−（１−メチルエチル）−５−ピリミジニル］［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］［２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジニル］メタノン、
［３−（３−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］（１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン、
［３−（３−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］−２−ピリジニル−メタノン、
５−［［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−２−ピリジンカルボニトリル、
（２−メトキシ−３−ピリジニル）［３−（３−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］（３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［３−（３−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（３−フェニル−１−ピペリジニル）メタノン、
（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［３−（２−メチルフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、
［２−（１，１−ジメチルエチル）−５−ピリミジニル］［３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］メタノン、及び
［３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノン
ではないことを条件とする）
またはその医薬として許容され得る塩。
［２］  Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール基を表す、［１］に記載の化合物。
［３］  Ｒ１において、前記アリール基はフェニルである、［１］または［２］に記載の化合物。
［４］  Ｒ２は水素原子を表しかつＲ３は水素原子を表す、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物。
［５］  ｍは１である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］  Ｒ４は水素原子を表す、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］  Ｒ５は、唯一の環ヘテロ原子として１つ以上の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール基を表し、該ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される少なくとも１つの置換基によって任意に置換されている、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］  前記Ｒ５のヘテロアリール基は、４−ピリジニル、４−ピリダジニル及び４−ピラゾリルから選択される、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［９］  Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基もしくはシクロプロピル基を表す、［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］  前記Ｒ５のヘテロアリール基が５員である場合、Ｒ１０及びＲ１１は各々水素原子を表し、または前記Ｒ５のヘテロアリール基が６員である場合、Ｒ１０及びＲ１１のうちの１つが水素原子を表しかつＲ１０及びＲ１１のうちのもう１つがＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す、［９］に記載の化合物。
［１１］  ４−｛［３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−シクロプロピルピリジン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−エチルピリジン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルピリジン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−エチルピリジン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メトキシピリジン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルピリジン、
Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
２−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
２−エチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，６−ジメチルピリジン、
２−クロロ−４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（プロパン−２−イル）ピリジン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシピリジン、
２−（アゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
２−メトキシ−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン、
４−｛［（３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−プロピルピリジン−２−アミン、
Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン、
１−（４−｛[３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル]カルボニル｝ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール、
４−｛[３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル]カルボニル｝−２−エトキシピリジン、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛３−[２−（トリフルオロメチル）フェニル]ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（２−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン（実質的に本明細書に記載される、及び実施例５０に関する鏡像異性体１）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−アミン（実質的に本明細書に記載される、及び実施例５１に関する鏡像異性体２）、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−エチルピリジン、
Ｎ−メチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−メチル−４−（｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
２−エチル−４−（｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン、
２−エチル−４−｛[３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−（｛３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
２−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
４−｛［３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
５−｛［３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［（３Ｒ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メトキシピリダジン、
５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
３−（アゼチジン−１−イル）−５−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン、
５−（｛３−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−（｛３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−メチルピリダジン、
５−｛［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロフェニル）−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロフェニル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロフェニル）−１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン、
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
４−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
４−｛［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン、
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−フェニルアゼパン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
４−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
５−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
５−｛［３−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン、
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−オール、
１−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−オール、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（実質的に本明細書に記載される、及び実施例１１８に関する鏡像異性体１）、
４−（｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（実質的に本明細書に記載される、及び実施例１１９に関する鏡像異性体２）、
及びその医薬として許容され得る塩から選択される化合物。
［１２］  ［１］に定義する式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩の調製のための方法であって、
（ｉ）式
0006423877.tif 000179
の化合物（式中、ｍ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）に定義するとおりである）またはその塩を式
0006423877.tif 000180
の化合物（式中、Ｒ５は式（Ｉ）において定義するとおりである）と反応させること、あるいは
（ｉｉ）式
0006423877.tif 000181
もしくは式
0006423877.tif 000182
の化合物またはこれらの混合物（式中、ｍ、Ｒ１及びＲ５は式（Ｉ）に定義するとおりである）を水素化すること、
及び任意に、以下の手順、すなわち、
・いかなる保護基も除去すること
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること
・医薬として許容され得る塩を形成すること
のうちの１つ以上を実施することを含む、方法。
［１３］  医薬として許容され得るアジュバント、希釈剤または担体、及び任意に１つ以上の他の治療薬とともに、［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
［１４］  発症または症状がプロキネチシン受容体活性と関連している疾患または容態を治療する上での使用するための、［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１５］  統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、認知障害または疼痛を治療する上で使用するための、［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物。