(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−２の化合物又はその塩。
【化１】
0006421172.tif 000020
【請求項２】
請求項１に定義する式Ｉ−２の化合物の製造方法であって、塩基の存在下、２５℃から１４０℃の温度における、Ｇ１がハロゲンを表す式Ｉ−１の化合物又は当該化合物の塩
【化２】
0006421172.tif 000021
の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールとの反応を有する、上記製造方法。
【請求項３】
式Ｉ−１の化合物が、Ｇ１が塩素を表す化合物である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される、請求項２又は３に記載の製造方法。
【請求項５】
ジクロロメタン、トルエン又はジクロロメタンとトルエンの混合物を含む非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物中で行われる、請求項２〜４の１項に記載の製造方法。
【請求項６】
式Ｉ−３の化合物又はその塩の製造方法における、請求項１に定義する式Ｉ−２の化合物の使用。
【化３】
0006421172.tif 000022
【請求項７】
式Ｉ−３の化合物又はその塩の製造方法であって、
【化４】
0006421172.tif 000023
非プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒の混合物における、請求項１に定義する式Ｉ−２の化合物又は当該化合物の塩のＴｉＣｌ４との反応を有する、上記製造方法。
【請求項８】
前記非プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒の混合物が、トルエン、ジクロロメタン又はトルエンとジクロロメタンの混合物を含む、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
式Ｉ−２の化合物のＴｉＣｌ４との反応がトルエン中で行われる、請求項７に記載の製造方法。
【請求項１０】
式Ｉ−２の化合物のＴｉＣｌ４との反応が１０℃から１００℃の温度で行われる、請求項７〜９の１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
式Ｉ−２の化合物のＴｉＣｌ４との反応が２０℃から７０℃の温度で行われる、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
式Ｉ−３の化合物又はその塩の製造方法であって、
【化５】
0006421172.tif 000024
ａ）  塩基の存在下、２５℃から１４０℃の温度における、Ｇ１がハロゲンを表す式Ｉ−１の化合物又は当該化合物の塩
【化６】
0006421172.tif 000025
の、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールとの反応により、請求項１に定義する式Ｉ−２の化合物又は当該化合物の塩を得る工程；及び
ｂ）  非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物中における、工程ａ）で得られた化合物又は塩のＴｉＣｌ４との反応、
を有する、上記製造方法。
【請求項１３】
式Ｉ−１の化合物が、Ｇ１が塩素を表す化合物である、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
請求項１２又は１３に記載の製造方法の工程ａ）及びｂ）の反応がいずれもトルエン中で行われる、請求項１２又は１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
工程ａ）の後に得られる生成物を単離せず、かつ工程ａ）及びｂ）を同じ反応器内で行う、請求項１２〜１４の１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な合成中間体、すなわち式Ｉ−２の化合物又はその塩に関する。
【０００２】
【化１】
0006421172.tif 000002
上記式Ｉ−２の化合物又はその塩は、マシテンタンの製造に用いられる重要な合成中間体である式Ｉ−３の化合物の製造に用いることができる。
【０００３】
【化２】
0006421172.tif 000003
本発明はさらに、式Ｉ−２の化合物の製造方法、式Ｉ−２の化合物を出発物質とする式Ｉ−３の化合物の製造方法、及び式Ｉ−３の化合物の製造方法における式Ｉ−２の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
マシテンタン（化学名：Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−６−［２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ］−４−ピリミジニル］−Ｎ’−プロピルスルファミド又はＮ−［５−（４−ブロモフェニル）−６−｛２−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］エトキシ｝ピリミジン−４−イル］−Ｎ’−プロピル硫酸ジアミド）は、肺動脈性肺高血圧症の治療に対してアメリカ食品医薬品局（ｔｈｅ  ＵＳ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）及び欧州委員会（ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）により特に承認されたエンドセリン受容体アンタゴニストである。ＷＯ０２／０５３５５７に記載された２つの可能な製造ルート（「可能性Ａ」及び「可能性Ｂ」と呼ぶ。）の最後の工程は、下記のスキームＡ１に示すように要約することができる。
【０００５】
【化３】
0006421172.tif 000004
スキームＡ１において、Ｇ１は反応性の残基を表し、好ましくは塩素原子である。
【０００６】
ＷＯ０２／０５３５５７の「可能性Ｂ」に従うマシテンタンの製造は、Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１中にさらに記載されている。従って：
−  ＫＯｔＢｕを、エチレングリコールをジメトキシエタン中に溶解したものに添加し、Ｇ１がＣｌである式Ｉ−１の化合物（上記スキームＡ１参照。）をそこに添加した；１００℃で７０ｈ加熱し、抽出及びカラムクロマトグラフィーによる精製を含む後処理の後に、式Ｉ−３の化合物を８６％の収率で得た；そして
−  式Ｉ−３の化合物を、ＮａＨをＴＨＦ中に懸濁したものに添加し、混合物を撹拌し、ＤＭＦで希釈した後、５−ブロモ−２−クロロピリミジンを添加した；６０℃で加熱し、抽出及び結晶化工程を含む後処理の後に、マシテンタンを８８％の収率で得た。
【０００７】
Ｂｏｌｌｉらにより記載された最初の工程に対する別法として、Ｇ１がＣｌである式Ｉ−１の化合物を、過剰のエチレングリコール（約３０〜５０当量）と混合し、過剰のｔＢｕＯＫ（３〜４当量）を添加し、得られた混合物を１００℃に加熱することができる。水とＭｅＯＨを添加し、ＨＣｌでｐＨを調整した後、式Ｉ−３の化合物をろ別し、真空乾燥後、約８５％の収率で得られた。
【発明の概要】
【０００８】
しかしながら、上記のマシテンタンの製造方法は、十分に純粋なマシテンタンの製造には向かない。と言うのは、ＷＯ０２／０５３５５７の「可能性Ｂ」に対応する工程を行う前に、式Ｉ−３の化合物から不純物を除くために多くの精製工程を行う必要があるからである。この点に関し、実のところエチレングリコールは毒性であるとともに、沸点が高いために蒸留により除くことが困難であることに言及しておく必要がある。
【０００９】
注目すべきことに、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールは、ＵＳ６１３６９７１及びＨａｒｒｉｎｇｔｏｎら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．（２００２）、６、１２０−１２４に開示されているボセンタンを得るための製造方法に使用されてきた。この製造方法の最後の工程は、下記のスキームＡ２に示すように要約することができる。
【００１０】
【化４】
0006421172.tif 000005
ＵＳ６１３６９７１及びＨａｒｒｉｎｇｔｏｎらの方法によれば、ボセンタンを得るための最後の工程にて、ｔｅｒｔ−ブチル基を除くためにギ酸が使用され、さらなる中間体、すなわちＯ−ホルミル化中間体が単離される。
【００１１】
しかしながら、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．（２００２）、６、１２０−１２４の方法は、式Ｉ−２の化合物に対してはうまくいかなかった。ボセンタンの前駆体中のスルホンアミド基の代わりに、より脆弱なスルファミド基が存在するためである。実際に、望ましくない副反応が起き、スルファミド基が開裂して、ピリミジンコア上にアミノ基が残される（下記スキーム１参照）。
【００１２】
【化５】
0006421172.tif 000006
（ＨＣｌ又はＨ２ＳＯ４等の）水性鉱酸又は（ＡｌＣｌ３、ＢＦ３．ＯＥｔ２、ＦｅＣｌ３、ＢＣｌ３、Ｅｔ２ＡｌＣｌ、ＥｔＡｌＣｌ２、ＴＭＳＩ、ＴＭＳＣｌ、Ｔｆ２Ｏ又はＴＢＳＯＴｆ等の）Ｌｅｗｉｓ酸を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル基を選択的に除くための多くのさらなる試みが行われた；しかしながら、それらの試みは総じて、（いくらかの分解を伴って）反応を起こさないか、又は低度から中度の変換を起こすのみであった。しかしながら、驚くべきことに、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル基の開裂にも使用されるＬｅｗｉｓ酸であるＴｉＣｌ４（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ及びＮｕｇｅｎｔ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８２）、１０４、１１１６−１１１８）が、スルファミド基に悪影響を及ぼすことなく、式Ｉ−２の化合物からｔｅｒｔ−ブチル基を完全に除くことができることが見いだされた。
【００１３】
そこで、Ｇ１がＣｌである式Ｉ−１の化合物を２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールと反応させて、新規な合成中間体、すなわち式Ｉ−２の化合物を生成させ、この式Ｉ−２の化合物を選択的に脱保護して式Ｉ−３の化合物を生成させる新規な製造ルートが可能であることが見いだされた。この新規な製造ルートは、集中的な精製工程なしで（単なるろ過で十分である。）、式Ｉ−３の化合物を高純度で与える。結果として、この新規製造ルートもまた、集中的な精製工程を必要とせずに、式Ｉ−３の化合物から高純度でマシテンタンを得ることを可能にする。
【００１４】
本発明の種々の態様を以下に記述する：
１）  第１に、本発明は、式Ｉ−２の化合物又はその塩に関する。
【００１５】
【化６】
0006421172.tif 000007
２）  本発明は、態様１）に定義する式Ｉ−２の化合物の製造方法にも関し、当該方法は、塩基の存在下、２５℃から１４０℃の温度における、Ｇ１がハロゲンを表す式Ｉ−１の化合物
【００１６】
【化７】
0006421172.tif 000008
又は当該化合物の塩の、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールとの反応を有する。
【００１７】
３）  好ましくは、態様２）に従う方法において使用される式Ｉ−１の化合物は、Ｇ１が塩素を表すような化合物である。
【００１８】
４）  好ましくはまた、態様２）又は３）に従う方法において使用される塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される塩基である。
【００１９】
５）  好ましくはまた、態様２）〜４）のいずれかに従う方法において、式Ｉ−１の化合物の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールとの反応は、４０℃から１４０℃の温度において、特に５０℃から９５℃の温度において行われる。
【００２０】
６）  より好ましくは、態様２）〜４）のいずれかに従う方法において、式Ｉ−１の化合物の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールとの反応は、７０℃から９５℃の温度において、特に約８５℃の温度において行われる。
【００２１】
７）  特に、態様２）に従う方法は、ＮａＯＨ及びカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される塩基の存在下、７０℃から９５℃の温度における（そして、特に約８５℃の温度における）、Ｇ１が塩素を表す式Ｉ−１の化合物又はその塩の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールとの反応を有する。
【００２２】
８）  好ましくは、態様２）〜７）のいずれかに従う方法において、式Ｉ−１の化合物の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールとの反応は、非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物中で行われる。
【００２３】
９）  より好ましくは、態様２）〜７）のいずれかに従う方法において、式Ｉ−１の化合物の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールとの反応は、ジクロロメタン、トルエン又はジクロロメタンとトルエンの混合物を含む非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物中で行われる（そして特に、ジクロロメタン、トルエン又はジクロロメタンとトルエンの混合物中で行われる。）。
【００２４】
１０）  さらにより好ましくは、態様２）〜７）のいずれかに従う方法において、式Ｉ−１の化合物の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールとの反応は、トルエンを含む非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物中で行われる（そして特に、トルエン中で行われる。）。
【００２５】
１１）  特に、態様２）に従う方法は、ＮａＯＨ及びカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される塩基の存在下、７０℃から９５℃の温度における（そして、特
に約８５℃の温度における）、トルエン中での、Ｇ１が塩素を表す式Ｉ−１の化合物又はその塩の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールとの反応を有する。
【００２６】
１２）  本発明はまた、式Ｉ−３の化合物又はその塩の製造方法に関し、当該方法は、非プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒の混合物中における、態様１）に定義する式Ｉ−２の化合物又は当該化合物の塩のＴｉＣｌ４との反応を有する。
【００２７】
【化８】
0006421172.tif 000009
１３）  好ましくは、態様１２）に従う方法において使用される非プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒の混合物は、トルエン、ジクロロメタン又はトルエンとジクロロメタンの混合物を含む。
【００２８】
１４）  より好ましくは、態様１２）に従う方法における、式Ｉ−２の化合物のＴｉＣｌ４との反応は、トルエン、ジクロロメタン又はトルエンとジクロロメタンの混合物中で行われる。
【００２９】
１５）  態様１４）の変形の１つによれば、態様１２）に従う方法における、式Ｉ−２の化合物のＴｉＣｌ４との反応はトルエン中で行われる。
【００３０】
１６）  態様１４）の別の変形によれば、態様１２）に従う方法における、式Ｉ−２の化合物のＴｉＣｌ４との反応はジクロロメタン中で行われる。
【００３１】
１７）  態様１４）のなお別の変形によれば、態様１２）に従う方法における、式Ｉ−２の化合物のＴｉＣｌ４との反応は、トルエンとジクロロメタンの混合物中で行われる。
【００３２】
１８）  好ましくは、態様１２）〜１７）のいずれかに従う方法における、式Ｉ−２の化合物のＴｉＣｌ４との反応は、０℃から１４０℃の温度で行われる。
【００３３】
１９）  より好ましくは、態様１２）〜１７）のいずれかに従う方法における、式Ｉ−２の化合物のＴｉＣｌ４との反応は、１０℃から１００℃の温度で行われる。
【００３４】
２０）  特に好ましくは、態様１２）〜１７）のいずれかに従う方法における、式Ｉ−２の化合物のＴｉＣｌ４との反応は、２０℃から７０℃の温度で行われる。
【００３５】
２１）  本発明はさらに、式Ｉ−３の化合物又はその塩の製造方法に関し、
【００３６】
【化９】
0006421172.tif 000010
当該方法は：
ａ）  塩基の存在下、２５℃から１４０℃の温度で、Ｇ１がハロゲンを表す式Ｉ−１の化合物又は当該化合物の塩
【００３７】
【化１０】
0006421172.tif 000011
と、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールを反応させて、式Ｉ−２の化合物を得る工程；
【００３８】
【化１１】
0006421172.tif 000012
及び
ｂ）  非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物中で、工程ａ）で得られた化合物又は塩をＴｉＣｌ４と反応させる工程；
を有する。
【００３９】
２２）  好ましくは、態様２１）に従う方法の工程ａ）で使用される式Ｉ−１の化合物
は、Ｇ１が塩素を表すような化合物である。
【００４０】
２３）  好ましくはまた、態様２１）又は２２）に従う方法の工程ａ）で使用される塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択されるような塩基である。
【００４１】
２４）  好ましくはまた、態様２１）〜２３）のいずれかに従う方法の工程ａ）において、式Ｉ−１の化合物の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールとの反応は、４０℃から１００℃の温度で、そして特に５０℃から９５℃の温度で行われる。
【００４２】
２５）  より好ましくは、態様２１）〜２３）のいずれかに従う方法の工程ａ）において、式Ｉ−１の化合物の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールとの反応は、７０℃から９５℃の温度で、そして特に約８５℃の温度で行われる。
【００４３】
２６）  特に、態様２１）に従う方法の工程ａ）は、ＮａＯＨ及びカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される塩基の存在下、７０℃から９５℃の温度における（そして、特に約８５℃の温度における）、Ｇ１が塩素を表す式Ｉ−１の化合物又はその塩の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールとの反応を有する。
【００４４】
２７）  好ましくは、態様２１）〜２６）のいずれかに従う方法の工程ａ）において、式Ｉ−１の化合物の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールとの反応は、非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物中で行われる。
【００４５】
２８）  より好ましくは、態様２１）〜２６）のいずれかに従う方法の工程ａ）において、式Ｉ−１の化合物の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールとの反応は、非プロトン性溶媒又はトルエンを含む溶媒の混合物中で行われる（そして特に、トルエン中で行われる）。
【００４６】
２９）  特に、態様２１）に従う方法の工程ａ）は、ＮａＯＨ及びカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される塩基の存在下、７０℃から９５℃の温度における（そして、特に約８５℃の温度における）、トルエン中での、Ｇ１が塩素を表す式Ｉ−１の化合物又はその塩の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールとの反応を有する。
【００４７】
３０）  好ましくは、態様２１）〜２９）のいずれかに従う方法の工程ｂ）において使用される非プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒の混合物は、トルエン又はジクロロメタンを含む。
【００４８】
３１）  より好ましくは、態様２１）〜２９）のいずれかに従う方法の工程ｂ）における、式Ｉ−２の化合物のＴｉＣｌ４との反応は、トルエン、ジクロロメタン又はそれらの混合物中で行われる。
【００４９】
３２）  態様３１）の変形の１つによれば、態様２１）〜２９）のいずれかに従う方法の工程ｂ）における、式Ｉ−２の化合物のＴｉＣｌ４との反応は、トルエン中で行われる。
【００５０】
３３）  態様３１）の別の変形によれば、態様２１）〜２９）のいずれかに従う方法の工程ｂ）における、式Ｉ−２の化合物のＴｉＣｌ４との反応は、ジクロロメタン中で行われる。
【００５１】
３４）  態様３１）のなお別の変形によれば、態様２１）〜２９）のいずれかに従う方
法の工程ｂ）における、式Ｉ−２の化合物のＴｉＣｌ４との反応は、トルエンとジクロロメタンの混合物中で行われる。
【００５２】
３５）  好ましくは、態様２１）〜３４）のいずれかに従う方法の工程ｂ）における、式Ｉ−２の化合物のＴｉＣｌ４との反応は、０℃から１４０℃の温度で行われる。
【００５３】
３６）  より好ましくは、態様２１）〜３４）のいずれかに従う方法の工程ｂ）における、式Ｉ−２の化合物のＴｉＣｌ４との反応は、１０℃から１００℃の温度で行われる。
【００５４】
３７）  特に好ましくは、態様２１）〜３４）のいずれかに従う方法の工程ｂ）における、式Ｉ−２の化合物のＴｉＣｌ４との反応は、２０℃から７０℃の温度で行われる。
【００５５】
３８）  好ましくは、態様２１）に従う方法の工程ａ）及びｂ）の反応はいずれもトルエン中で行われる。
【００５６】
３９）  特に、態様２１）に従う方法は下記の工程を有する：
ａ）  Ｇ１がハロゲンを表す式Ｉ−１の化合物又は当該化合物の塩
【００５７】
【化１２】
0006421172.tif 000013
を、塩基の存在下、ジクロロメタン、トルエン又はジクロロメタンとトルエンの混合物を含む非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物中、２５℃から１００℃の温度で、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールと反応させて、式Ｉ−２の化合物を得る工程；
【００５８】
【化１３】
0006421172.tif 000014
及び
ｂ）  工程ａ）で得られた式Ｉ−２の化合物又は当該化合物の塩を、ジクロロメタン、トルエン又はジクロロメタンとトルエンの混合物を含む非プロトン性溶媒又は溶媒の混合物
中、２０℃から７０℃の温度で、ＴｉＣｌ４と反応させる工程。
【００５９】
４０）  好ましくは、態様３９）に従う方法の工程ａ）及びｂ）の反応は、いずれもトルエン中で行われる。
【００６０】
４１）  態様２１）〜４０）の好ましい変形によれば、工程ａ）の後に得られる生成物は単離されず、工程ａ）及びｂ）は同じ反応器中で行われる（すなわち、前記２工程の方法はいわゆる「ワンポットプロセス」として行われる。）。
【００６１】
４２）  好ましくは、態様４１）に従う方法の工程ａ）及びｂ）の反応は、いずれもトルエン中で行われる。
【００６２】
４３）  好ましくは、態様４１）に従う方法は下記の工程を有する：
ａ）  Ｇ１がハロゲンを表す式Ｉ−１の化合物又は当該化合物の塩
【００６３】
【化１４】
0006421172.tif 000015
を、塩基の存在下、ジクロロメタン、トルエン又はジクロロメタンとトルエンの混合物中、２５℃から１００℃の温度で、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールと反応させて、式Ｉ−２の化合物を得る工程；
【００６４】
【化１５】
0006421172.tif 000016
及び
ｂ）  工程ａ）で得られた式Ｉ−２の化合物又は当該化合物の塩を、ジクロロメタン、トルエン又はジクロロメタンとトルエンの混合物中、２０℃から７０℃の温度で、ＴｉＣｌ４と反応させる工程。
【００６５】
４４）  好ましくは、態様４３）に従う方法の工程ａ）で使用される塩基は、ＮａＯＨ
及びカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される。
【００６６】
４５）  好ましくは、態様４３）又は４４）に従う方法の工程ａ）及びｂ）の反応は、いずれもトルエン中で行われる。
【００６７】
４６）  より好ましくは、態様４５）に従う方法は下記の工程を有する：
ａ）  Ｇ１がハロゲンを表す式Ｉ−１の化合物又は当該化合物の塩
【００６８】
【化１６】
0006421172.tif 000017
を、ＮａＯＨ又はカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、トルエン中、２５℃から１００℃の温度で、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールと反応させて、式Ｉ−２の化合物を得る工程；
【００６９】
【化１７】
0006421172.tif 000018
及び
ｂ）  工程ａ）で得られた式Ｉ−２の化合物又は当該化合物の塩を、トルエン中、２０℃から７０℃の温度で、ＴｉＣｌ４と反応させる工程。
【００７０】
４７）  本発明はさらに、態様１２）に定義する式Ｉ−３の化合物又はその塩の製造方法における、態様１）に定義する式Ｉ−２の化合物又はその塩の使用に関する。
【００７１】
従って、本発明は特に、態様１）、２）、１２）、２１）及び４７）の１つに定義する化合物、製造方法及び使用、又はこれらの化合物、製造方法及び使用であって、それぞれの従属関係に従って態様３）〜１１）、１３）〜２０）及び２２）〜４６）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物、製造方法及び使用に関する。従って、特に上記の種々の態様の従属関係に基づいて、下記の化合物、製造方法及び使用の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２、３＋２、４＋２、４＋３＋２、５＋２、５＋３＋２、５＋４＋２、５＋４＋３＋２、６＋２、６＋３＋２、６＋４＋２、６＋４＋３＋２、７＋２、８＋２、８＋３＋２、８＋４＋２、８＋４＋３＋２、８＋７＋２、９＋２、９＋３＋２、９＋４＋２、９＋４＋３＋２、９＋７＋２、１０＋２、１０＋３＋２、１０＋４＋２、１０＋４＋３＋２、１０＋７＋２、１１＋２、１２、１３＋１２、１４＋１２、１５＋１４＋１２、１６＋１４＋１２、１７＋１４＋１２、１８＋１２、１８＋１３＋１２、１８＋１４＋１２、１８＋１５＋１４＋１２、１８＋１６＋１４＋１２、１８＋１７＋１４＋１２、１９＋１２、１９＋１３＋１２、１９＋１４＋１２、１９＋１５＋１４＋１２、１９＋１６＋１４＋１２、１９＋１７＋１４＋１２、２０＋１２、２０＋１３＋１２、２０＋１４＋１２、２０＋１５＋１４＋１２、２０＋１６＋１４＋１２、２０＋１７＋１４＋１２、２１、２２＋２１、２３＋２１、２３＋２２＋２１、２４＋２１、２４＋２２＋２１、２４＋２３＋２１、２４＋２３＋２２＋２１、２５＋２１、２５＋２２＋２１、２５＋２３＋２１、２５＋２３＋２２＋２１、２６＋２１、２７＋２１、２７＋２２＋２１、２７＋２３＋２１、２７＋２３＋２２＋２１、２７＋２４＋２１、２７＋２４＋２２＋２１、２７＋２４＋２３＋２１、２７＋２４＋２３＋２２＋２１、２７＋２５＋２１、２７＋２５＋２２＋２１、２７＋２５＋２３＋２１、２７＋２５＋２３＋２２＋２１、２７＋２６＋２１、２８＋２１、２８＋２２＋２１、２８＋２３＋２１、２８＋２３＋２２＋２１、２８＋２４＋２１、２８＋２４＋２２＋２１、２８＋２４＋２３＋２１、２８＋２４＋２３＋２２＋２１、２８＋２５＋２１、２８＋２５＋２２＋２１、２８＋２５＋２３＋２１、２８＋２５＋２３＋２２＋２１、２８＋２６＋２１、２９＋２１、３０＋２１、３０＋２２＋２１、３０＋２３＋２１、３０＋２３＋２２＋２１、３０＋２４＋２１、３０＋２４＋２２＋２１、３０＋２４＋２３＋２１、３０＋２４＋２３＋２２＋２１、３０＋２５＋２１、３０＋２５＋２２＋２１、３０＋２５＋２３＋２１、３０＋２５＋２３＋２２＋２１、３０＋２６＋２１、３０＋２７＋２１、３０＋２７＋２２＋２１、３０＋２７＋２３＋２１、３０＋２７＋２３＋２２＋２１、３０＋２７＋２４＋２１、３０＋２７＋２４＋２２＋２１、３０＋２７＋２４＋２３＋２１、３０＋２７＋２４＋２３＋２２＋２１、３０＋２７＋２５＋２１、３０＋２７＋２５＋２２＋２１、３０＋２７＋２５＋２３＋２１、３０＋２７＋２５＋２３＋２２＋２１、３０＋２７＋２６＋２１、３０＋２８＋２１、３０＋２８＋２２＋２１、３０＋２８＋２３＋２１、３０＋２８＋２３＋２２＋２１、３０＋２８＋２４＋２１、３０＋２８＋２４＋２２＋２１、３０＋２８＋２４＋２３＋２１、３０＋２８＋２４＋２３＋２２＋２１、３０＋２８＋２５＋２１、３０＋２８＋２５＋２２＋２１、３０＋２８＋２５＋２３＋２１、３０＋２８＋２５＋２３＋２２＋２１、３０＋２８＋２６＋２１、３０＋２９＋２１、
３１＋２１、３１＋２２＋２１、３１＋２３＋２１、３１＋２３＋２２＋２１、３１＋２４＋２１、３１＋２４＋２２＋２１、３１＋２４＋２３＋２１、３１＋２４＋２３＋２２＋２１、３１＋２５＋２１、３１＋２５＋２２＋２１、３１＋２５＋２３＋２１、３１＋２５＋２３＋２２＋２１、３１＋２６＋２１、３１＋２７＋２１、３１＋２７＋２２＋２１、３１＋２７＋２３＋２１、３１＋２７＋２３＋２２＋２１、３１＋２７＋２４＋２１、３１＋２７＋２４＋２２＋２１、３１＋２７＋２４＋２３＋２１、３１＋２７＋２４＋２３＋２２＋２１、３１＋２７＋２５＋２１、３１＋２７＋２５＋２２＋２１、３１＋２７＋２５＋２３＋２１、３１＋２７＋２５＋２３＋２２＋２１、３１＋２７＋２６＋２１、３１＋２８＋２１、３１＋２８＋２２＋２１、３１＋２８＋２３＋２１、３１＋２８＋２３＋２２＋２１、３１＋２８＋２４＋２１、３１＋２８＋２４＋２２＋２１、３１＋２８＋２４＋２３＋２１、３１＋２８＋２４＋２３＋２２＋２１、３１＋２８＋２５＋２１、３１＋２８＋２５＋２２＋２１、３１＋２８＋２５＋２３＋２１、３１＋２８＋２５＋２３＋２２＋２１、３１＋２８＋２６＋２１、３１＋２９＋２１、３２＋３１＋２１、３２＋３１＋２２＋２１、３２＋３１＋２３＋２１、３２＋３１＋２３＋２２＋２１、３２＋３１＋２４＋２１、３２＋３１＋２４＋２２＋２１、３２＋３１＋２４＋２３＋２１、３２＋３１＋２４＋２３＋２２＋２１、３２＋３１＋２５＋２１、３２＋３１＋２５＋２２＋２１、３２＋３１＋２５＋２３＋２１、３２＋３１＋２５＋２３＋２２＋２１、３２
＋３１＋２６＋２１、３２＋３１＋２７＋２１、３２＋３１＋２７＋２２＋２１、３２＋３１＋２７＋２３＋２１、３２＋３１＋２７＋２３＋２２＋２１、３２＋３１＋２７＋２４＋２１、３２＋３１＋２７＋２４＋２２＋２１、３２＋３１＋２７＋２４＋２３＋２１、３２＋３１＋２７＋２４＋２３＋２２＋２１、３２＋３１＋２７＋２５＋２１、３２＋３１＋２７＋２５＋２２＋２１、３２＋３１＋２７＋２５＋２３＋２１、３２＋３１＋２７＋２５＋２３＋２２＋２１、３２＋３１＋２７＋２６＋２１、３２＋３１＋２８＋２１、３２＋３１＋２８＋２２＋２１、３２＋３１＋２８＋２３＋２１、３２＋３１＋２８＋２３＋２２＋２１、３２＋３１＋２８＋２４＋２１、３２＋３１＋２８＋２４＋２２＋２１、３２＋３１＋２８＋２４＋２３＋２１、３２＋３１＋２８＋２４＋２３＋２２＋２１、３２＋３１＋２８＋２５＋２１、３２＋３１＋２８＋２５＋２２＋２１、３２＋３１＋２８＋２５＋２３＋２１、３２＋３１＋２８＋２５＋２３＋２２＋２１、３２＋３１＋２８＋２６＋２１、３２＋３１＋２９＋２１、
３３＋３１＋２１、３３＋３１＋２２＋２１、３３＋３１＋２３＋２１、３３＋３１＋２３＋２２＋２１、３３＋３１＋２４＋２１、３３＋３１＋２４＋２２＋２１、３３＋３１＋２４＋２３＋２１、３３＋３１＋２４＋２３＋２２＋２１、３３＋３１＋２５＋２１、３３＋３１＋２５＋２２＋２１、３３＋３１＋２５＋２３＋２１、３３＋３１＋２５＋２３＋２２＋２１、３３＋３１＋２６＋２１、３３＋３１＋２７＋２１、３３＋３１＋２７＋２２＋２１、３３＋３１＋２７＋２３＋２１、３３＋３１＋２７＋２３＋２２＋２１、３３＋３１＋２７＋２４＋２１、３３＋３１＋２７＋２４＋２２＋２１、３３＋３１＋２７＋２４＋２３＋２１、３３＋３１＋２７＋２４＋２３＋２２＋２１、３３＋３１＋２７＋２５＋２１、３３＋３１＋２７＋２５＋２２＋２１、３３＋３１＋２７＋２５＋２３＋２１、３３＋３１＋２７＋２５＋２３＋２２＋２１、３３＋３１＋２７＋２６＋２１、３３＋３１＋２８＋２１、３３＋３１＋２８＋２２＋２１、３３＋３１＋２８＋２３＋２１、３３＋３１＋２８＋２３＋２２＋２１、３３＋３１＋２８＋２４＋２１、３３＋３１＋２８＋２４＋２２＋２１、３３＋３１＋２８＋２４＋２３＋２１、３３＋３１＋２８＋２４＋２３＋２２＋２１、３３＋３１＋２８＋２５＋２１、３３＋３１＋２８＋２５＋２２＋２１、３３＋３１＋２８＋２５＋２３＋２１、３３＋３１＋２８＋２５＋２３＋２２＋２１、３３＋３１＋２８＋２６＋２１、３３＋３１＋２９＋２１、３４＋３１＋２１、３４＋３１＋２２＋２１、３４＋３１＋２３＋２１、３４＋３１＋２３＋２２＋２１、３４＋３１＋２４＋２１、３４＋３１＋２４＋２２＋２１、３４＋３１＋２４＋２３＋２１、３４＋３１＋２４＋２３＋２２＋２１、３４＋３１＋２５＋２１、３４＋３１＋２５＋２２＋２１、３４＋３１＋２５＋２３＋２１、３４＋３１＋２５＋２３＋２２＋２１、３４＋３１＋２６＋２１、３４＋３１＋２７＋２１、３４＋３１＋２７＋２２＋２１、３４＋３１＋２７＋２３＋２１、３４＋３１＋２７＋２３＋２２＋２１、３４＋３１＋２７＋２４＋２１、３４＋３１＋２７＋２４＋２２＋２１、３４＋３１＋２７＋２４＋２３＋２１、３４＋３１＋２７＋２４＋２３＋２２＋２１、３４＋３１＋２７＋２５＋２１、３４＋３１＋２７＋２５＋２２＋２１、３４＋３１＋２７＋２５＋２３＋２１、３４＋３１＋２７＋２５＋２３＋２２＋２１、３４＋３１＋２７＋２６＋２１、３４＋３１＋２８＋２１、３４＋３１＋２８＋２２＋２１、３４＋３１＋２８＋２３＋２１、３４＋３１＋２８＋２３＋２２＋２１、３４＋３１＋２８＋２４＋２１、３４＋３１＋２８＋２４＋２２＋２１、３４＋３１＋２８＋２４＋２３＋２１、３４＋３１＋２８＋２４＋２３＋２２＋２１、３４＋３１＋２８＋２５＋２１、３４＋３１＋２８＋２５＋２２＋２１、３４＋３１＋２８＋２５＋２３＋２１、３４＋３１＋２８＋２５＋２３＋２２＋２１、３４＋３１＋２８＋２６＋２１、３４＋３１＋２９＋２１、
３５＋２１、３５＋２２＋２１、３５＋２６＋２１、３５＋２９＋２１、３５＋３１＋２１、３５＋３１＋２２＋２１、３５＋３１＋２３＋２１、３５＋３１＋２３＋２２＋２１、３５＋３１＋２４＋２１、３５＋３１＋２４＋２２＋２１、３５＋３１＋２４＋２３＋２１、３５＋３１＋２４＋２３＋２２＋２１、３５＋３１＋２５＋２１、３５＋３１＋２５＋２２＋２１、３５＋３１＋２５＋２３＋２１、３５＋３１＋２５＋２３＋２２＋２１、３５＋３１＋２６＋２１、３５＋３１＋２７＋２１、３５＋３１＋２７＋２２＋２１、
３５＋３１＋２７＋２３＋２１、３５＋３１＋２７＋２３＋２２＋２１、３５＋３１＋２７＋２４＋２１、３５＋３１＋２７＋２４＋２２＋２１、３５＋３１＋２７＋２４＋２３＋２１、３５＋３１＋２７＋２４＋２３＋２２＋２１、３５＋３１＋２７＋２５＋２１、３５＋３１＋２７＋２５＋２２＋２１、３５＋３１＋２７＋２５＋２３＋２１、３５＋３１＋２７＋２５＋２３＋２２＋２１、３５＋３１＋２７＋２６＋２１、３５＋３１＋２８＋２１、３５＋３１＋２８＋２２＋２１、３５＋３１＋２８＋２３＋２１、３５＋３１＋２８＋２３＋２２＋２１、３５＋３１＋２８＋２４＋２１、３５＋３１＋２８＋２４＋２２＋２１、３５＋３１＋２８＋２４＋２３＋２１、３５＋３１＋２８＋２４＋２３＋２２＋２１、３５＋３１＋２８＋２５＋２１、３５＋３１＋２８＋２５＋２２＋２１、３５＋３１＋２８＋２５＋２３＋２１、３５＋３１＋２８＋２５＋２３＋２２＋２１、３５＋３１＋２８＋２６＋２１、３５＋３１＋２９＋２１、３６＋２１、３６＋２２＋２１、３６＋２６＋２１、３６＋２９＋２１、３６＋３１＋２１、３６＋３１＋２２＋２１、３６＋３１＋２３＋２１、３６＋３１＋２３＋２２＋２１、３６＋３１＋２４＋２１、３６＋３１＋２４＋２２＋２１、３６＋３１＋２４＋２３＋２１、３６＋３１＋２４＋２３＋２２＋２１、３６＋３１＋２５＋２１、３６＋３１＋２５＋２２＋２１、３６＋３１＋２５＋２３＋２１、３６＋３１＋２５＋２３＋２２＋２１、３６＋３１＋２６＋２１、３６＋３１＋２７＋２１、３６＋３１＋２７＋２２＋２１、３６＋３１＋２７＋２３＋２１、３６＋３１＋２７＋２３＋２２＋２１、３６＋３１＋２７＋２４＋２１、３６＋３１＋２７＋２４＋２２＋２１、３６＋３１＋２７＋２４＋２３＋２１、３６＋３１＋２７＋２４＋２３＋２２＋２１、３６＋３１＋２７＋２５＋２１、３６＋３１＋２７＋２５＋２２＋２１、３６＋３１＋２７＋２５＋２３＋２１、３６＋３１＋２７＋２５＋２３＋２２＋２１、３６＋３１＋２７＋２６＋２１、３６＋３１＋２８＋２１、３６＋３１＋２８＋２２＋２１、３６＋３１＋２８＋２３＋２１、３６＋３１＋２８＋２３＋２２＋２１、３６＋３１＋２８＋２４＋２１、３６＋３１＋２８＋２４＋２２＋２１、３６＋３１＋２８＋２４＋２３＋２１、３６＋３１＋２８＋２４＋２３＋２２＋２１、３６＋３１＋２８＋２５＋２１、３６＋３１＋２８＋２５＋２２＋２１、３６＋３１＋２８＋２５＋２３＋２１、３６＋３１＋２８＋２５＋２３＋２２＋２１、３６＋３１＋２８＋２６＋２１、３６＋３１＋２９＋２１、
３７＋２１、３７＋２２＋２１、３７＋２６＋２１、３７＋２９＋２１、３７＋３１＋２１、３７＋３１＋２２＋２１、３７＋３１＋２３＋２１、３７＋３１＋２３＋２２＋２１、３７＋３１＋２４＋２１、３７＋３１＋２４＋２２＋２１、３７＋３１＋２４＋２３＋２１、３７＋３１＋２４＋２３＋２２＋２１、３７＋３１＋２５＋２１、３７＋３１＋２５＋２２＋２１、３７＋３１＋２５＋２３＋２１、３７＋３１＋２５＋２３＋２２＋２１、３７＋３１＋２６＋２１、３７＋３１＋２７＋２１、３７＋３１＋２７＋２２＋２１、３７＋３１＋２７＋２３＋２１、３７＋３１＋２７＋２３＋２２＋２１、３７＋３１＋２７＋２４＋２１、３７＋３１＋２７＋２４＋２２＋２１、３７＋３１＋２７＋２４＋２３＋２１、３７＋３１＋２７＋２４＋２３＋２２＋２１、３７＋３１＋２７＋２５＋２１、３７＋３１＋２７＋２５＋２２＋２１、３７＋３１＋２７＋２５＋２３＋２１、３７＋３１＋２７＋２５＋２３＋２２＋２１、３７＋３１＋２７＋２６＋２１、３７＋３１＋２８＋２１、３７＋３１＋２８＋２２＋２１、３７＋３１＋２８＋２３＋２１、３７＋３１＋２８＋２３＋２２＋２１、３７＋３１＋２８＋２４＋２１、３７＋３１＋２８＋２４＋２２＋２１、３７＋３１＋２８＋２４＋２３＋２１、３７＋３１＋２８＋２４＋２３＋２２＋２１、３７＋３１＋２８＋２５＋２１、３７＋３１＋２８＋２５＋２２＋２１、３７＋３１＋２８＋２５＋２３＋２１、３７＋３１＋２８＋２５＋２３＋２２＋２１、３７＋３１＋２８＋２６＋２１、３７＋３１＋２９＋２１、３８＋２１、３９＋２１、４０＋３９＋２１、
４１＋２１、４１＋２２＋２１、４１＋２６＋２１、４１＋２９＋２１、４１＋３１＋２１、４１＋３１＋２２＋２１、４１＋３１＋２３＋２１、４１＋３１＋２３＋２２＋２１、４１＋３１＋２４＋２１、４１＋３１＋２４＋２２＋２１、４１＋３１＋２４＋２３＋２１、４１＋３１＋２４＋２３＋２２＋２１、４１＋３１＋２５＋２１、４１＋３１＋２
５＋２２＋２１、４１＋３１＋２５＋２３＋２１、４１＋３１＋２５＋２３＋２２＋２１、４１＋３１＋２６＋２１、４１＋３１＋２７＋２１、４１＋３１＋２７＋２２＋２１、４１＋３１＋２７＋２３＋２１、４１＋３１＋２７＋２３＋２２＋２１、４１＋３１＋２７＋２４＋２１、４１＋３１＋２７＋２４＋２２＋２１、４１＋３１＋２７＋２４＋２３＋２１、４１＋３１＋２７＋２４＋２３＋２２＋２１、４１＋３１＋２７＋２５＋２１、４１＋３１＋２７＋２５＋２２＋２１、４１＋３１＋２７＋２５＋２３＋２１、４１＋３１＋２７＋２５＋２３＋２２＋２１、４１＋３１＋２７＋２６＋２１、４１＋３１＋２８＋２１、４１＋３１＋２８＋２２＋２１、４１＋３１＋２８＋２３＋２１、４１＋３１＋２８＋２３＋２２＋２１、４１＋３１＋２８＋２４＋２１、４１＋３１＋２８＋２４＋２２＋２１、４１＋３１＋２８＋２４＋２３＋２１、４１＋３１＋２８＋２４＋２３＋２２＋２１、４１＋３１＋２８＋２５＋２１、４１＋３１＋２８＋２５＋２２＋２１、４１＋３１＋２８＋２５＋２３＋２１、４１＋３１＋２８＋２５＋２３＋２２＋２１、４１＋３１＋２８＋２６＋２１、４１＋３１＋２９＋２１、４１＋３８＋２１、４１＋３９＋２１、４１＋４０＋３９＋２１、
４２＋４１＋２１、４２＋４１＋２２＋２１、４２＋４１＋２６＋２１、４２＋４１＋２９＋２１、４２＋４１＋３１＋２１、４２＋４１＋３１＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２３＋２１、４２＋４１＋３１＋２３＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２４＋２１、４２＋４１＋３１＋２４＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２４＋２３＋２１、４２＋４１＋３１＋２４＋２３＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２５＋２１、４２＋４１＋３１＋２５＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２５＋２３＋２１、４２＋４１＋３１＋２５＋２３＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２６＋２１、４２＋４１＋３１＋２７＋２１、４２＋４１＋３１＋２７＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２７＋２３＋２１、４２＋４１＋３１＋２７＋２３＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２７＋２４＋２１、４２＋４１＋３１＋２７＋２４＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２７＋２４＋２３＋２１、４２＋４１＋３１＋２７＋２４＋２３＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２７＋２５＋２１、４２＋４１＋３１＋２７＋２５＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２７＋２５＋２３＋２１、４２＋４１＋３１＋２７＋２５＋２３＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２７＋２６＋２１、４２＋４１＋３１＋２８＋２１、４２＋４１＋３１＋２８＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２８＋２３＋２１、４２＋４１＋３１＋２８＋２３＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２８＋２４＋２１、４２＋４１＋３１＋２８＋２４＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２８＋２４＋２３＋２１、４２＋４１＋３１＋２８＋２４＋２３＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２８＋２５＋２１、４２＋４１＋３１＋２８＋２５＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２８＋２５＋２３＋２１、４２＋４１＋３１＋２８＋２５＋２３＋２２＋２１、４２＋４１＋３１＋２８＋２６＋２１、４２＋４１＋３１＋２９＋２１、４２＋４１＋３８＋２１、４２＋４１＋３９＋２１、４２＋４１＋４０＋３９＋２１、
４３＋４１＋２１、４３＋４１＋２２＋２１、４３＋４１＋２６＋２１、４３＋４１＋２９＋２１、４３＋４１＋３１＋２１、４３＋４１＋３１＋２２＋２１、４３＋４１＋３１＋２３＋２１、４３＋４１＋３１＋２３＋２２＋２１、４３＋４１＋３１＋２４＋２１、４３＋４１＋３１＋２４＋２２＋２１、４３＋４１＋３１＋２４＋２３＋２１、４３＋４１＋３１＋２４＋２３＋２２＋２１、４３＋４１＋３１＋２５＋２１、４３＋４１＋３１＋２５＋２２＋２１、４３＋４１＋３１＋２５＋２３＋２１、４３＋４１＋３１＋２５＋２３＋２２＋２１、４３＋４１＋３１＋２６＋２１、４３＋４１＋３１＋２７＋２１、４３＋４１＋３１＋２７＋２２＋２１、４３＋４１＋３１＋２７＋２３＋２１、４３＋４１＋３１＋２７＋２３＋２２＋２１、４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２１、４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２２＋２１、４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２３＋２１、４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２３＋２２＋２１、４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２１、４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２２＋２１、４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２３＋２１、４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２３＋２２＋２１、４３＋４１＋３１＋２７＋２６＋２１、４３＋４１＋３１＋２８＋２１、４３＋４１＋３１＋２８＋２２＋２１、４３＋４１＋３１＋２８＋２３＋２１、４３＋４１＋３１＋２８＋２３＋２２＋２１、４３＋４１＋
３１＋２８＋２４＋２１、４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２２＋２１、４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２３＋２１、４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２３＋２２＋２１、４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２１、４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２２＋２１、４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２３＋２１、４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２３＋２２＋２１、４３＋４１＋３１＋２８＋２６＋２１、４３＋４１＋３１＋２９＋２１、４３＋４１＋３８＋２１、４３＋４１＋３９＋２１、４３＋４１＋４０＋３９＋２１、
４４＋４３＋４１＋２１、４４＋４３＋４１＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋２６＋２１、４４＋４３＋４１＋２９＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２３＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２３＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２４＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２４＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２４＋２３＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２４＋２３＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２５＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２５＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２５＋２３＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２５＋２３＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２６＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２３＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２３＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２３＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２３＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２３＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２３＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２６＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２３＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２３＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２３＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２３＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２３＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２３＋２２＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２６＋２１、４４＋４３＋４１＋３１＋２９＋２１、４４＋４３＋４１＋３８＋２１、４４＋４３＋４１＋３９＋２１、４４＋４３＋４１＋４０＋３９＋２１、
４５＋４３＋４１＋２１、４５＋４３＋４１＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋２６＋２１、４５＋４３＋４１＋２９＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２３＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２３＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２４＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２４＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２４＋２３＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２４＋２３＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２５＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２５＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２５＋２３＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２５＋２３＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２６＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２３＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２３＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２３＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２３＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２３＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２３＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２６＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２３＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２３＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２
３＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２３＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２３＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２３＋２２＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２６＋２１、４５＋４３＋４１＋３１＋２９＋２１、４５＋４３＋４１＋３８＋２１、４５＋４３＋４１＋３９＋２１、４５＋４３＋４１＋４０＋３９＋２１、
４５＋４４＋４３＋４１＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋２６＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋２９＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２３＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２３＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２４＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２４＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２４＋２３＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２４＋２３＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２５＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２５＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２５＋２３＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２５＋２３＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２６＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２３＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２３＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２３＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２３＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２３＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２３＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２６＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２３＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２３＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２３＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２３＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２３＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２３＋２２＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２６＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２９＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３８＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋３９＋２１、４５＋４４＋４３＋４１＋４０＋３９＋２１、
４６＋４５＋４３＋４１＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋２６＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋２９＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２３＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２４＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２４＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２４＋２３＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２４＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２５＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２５＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２５＋２３＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２５＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２６＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２３＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２３＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２
５＋２３＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２７＋２６＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２３＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２３＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２３＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２８＋２６＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３１＋２９＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３８＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋３９＋２１、４６＋４５＋４３＋４１＋４０＋３９＋２１、
４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋２６＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋２９＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２３＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２４＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２４＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２４＋２３＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２４＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２５＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２５＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２５＋２３＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２５＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２６＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２３＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２３＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２４＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２３＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２５＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２７＋２６＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２３＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２３＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２４＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２３＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２５＋２３＋２２＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２８＋２６＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３１＋２９＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３８＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋３９＋２１、４６＋４５＋４４＋４３＋４１＋４０＋３９＋２１及び４７。
【００７２】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「５＋３＋２」は、態様５）であって、態様３）に従属し、態様２）に従属することを意味し、すなわち、態様「５＋３＋２」は、態様３）及び５）の特徴によりさらに限定された態様２）に相当する。同様に、「１９＋１５＋１４＋１２」は、態様１５）及び１４）に（必要で
あれば変更を加えて）従属し、また態様１２）に従属する態様１９）を意味し、すなわち、態様「１９＋１５＋１４＋１２」は、態様１４）の特徴によりさらに限定され、また態様１５）及び１９）の特徴によりさらに限定された、態様１２）に相当する。
【００７３】
出発物質、すなわち態様２）に定義する式Ｉ−１の化合物の製造方法は、下記の「出発物質の製造」の項に記載されており、態様１２）に定義する式Ｉ−３の化合物からマシテンタンを得る方法は、下記の「式Ｉ−３の化合物の使用」の項に記載されている。
【００７４】
出発物質の製造
態様２）に定義する式Ｉ−１の化合物の製造は、ＷＯ０２／０５３５５７又はＢｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１に記載の通りに行うことができる。
【００７５】
特に、式Ｉ−１の化合物は、「実施例」の項に記載の通りに製造することができる（「製造」の項参照。）。
【００７６】
式Ｉ−３の化合物の使用
態様１２）に定義する式Ｉ−３の化合物を出発物質とするマシテンタンの製造は、ＷＯ０２／０５３５５７又はＢｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１に記載の通りに行うことができる。式Ｉ−３の化合物が、前記態様３９）〜４３）のいずれかに従うワンポットプロセスに従って得られる場合には、ワンポットプロセスを、ＫＯｔＢｕ等の塩基及び５−ブロモ−２−クロロピリミジンの添加により有利に進めて、直接マシテンタンを得てもよい。
【００７７】
特に、マシテンタンは、式Ｉ−３の化合物を出発物質として「実施例」の項に記載の通りに製造することができる（「製造」の項参照。）。
【００７８】
本明細書中で使用する略語及び用語
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ                アセチル
ａｐｐｒｏｘ．      約
ａｑ．              水溶液
ＣＨｅｘ            シクロヘキサン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＡＣ            ジメチルアセタミド
ＤＭＥ              １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｄ６−ＤＭＳＯ      過重水素化（ｐｅｒｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ）ジメチルスルホキシドＥＡ                酢酸エチル
ｅｑ．              当量
Ｈｅｐｔ            ヘプタン
Ｈｅｘ              ヘキサン
ｉＰｒＯＨ          イソプロパノール
ｉＰｒＯＡｃ        酢酸イソプロピル
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭＳ                質量分析法
ＭｅＣＨｅｘ        メチルシクロヘキサン
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
ＮＭＰ              Ｎ−メチルピロリドン
ｏｒｇ．            有機
Ｐｄ／Ｃ            パラジウム炭素
％ａ／ａ            面積比による百分率
ｒｔ                室温
ＴＢＭＥ            ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＭＳＩ            トリメチルシリルヨージド
ＴＭＳＣｌ          トリメチルシリルクロリド
ｔＲ                保持時間
【００７９】
本明細書で使用する特定の用語の定義：
以下の段落は、本発明の化合物の種々の化学的部分並びに本明細書中で使用する他の特定の用語の定義を与えるものであり、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて一律に適用される：
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００８０】
「非プロトン性溶媒」なる表現は、酸性水素を有さない溶媒を意味する。非プロトン性溶媒の代表的な例には、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＮＭＰ、ＴＢＭＥ、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、Ｈｅｘ、Ｈｅｐｔ、ＣＨｅｘ及びＭｅＣＨｅｘが含まれる。
【００８１】
「非プロトン性溶媒の混合物」なる表現は、上記で定義した非プロトン性溶媒の混合物を意味する。非プロトン性溶媒の混合物の代表的な例には、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＮＭＰ、ＴＢＭＥ、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、Ｈｅｘ、Ｈｅｐｔ、Ｃｈｅｘ及びＭｅＣＨｅｘからなる群より選択される２種の溶媒の混合物；又は、トルエン、ＤＣＭ並びにＭｅＣＮ、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＮＭＰ、ＴＢＭＥ、シクロペンチルメチルエーテル、Ｈｅｘ、Ｈｅｐｔ、ＣＨｅｘ及びＭｅＣＨｅｘから選択される溶媒の混合物、が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
本明細書中で使用する「室温」なる表現は、２０℃から３０℃の温度、好ましくは２５℃を意味する。
【００８３】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００８４】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【００８５】
実施例
すべての温度は外部温度で記載し、℃で記述する。化合物は下記の方法により定性化した：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトδは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。）；ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ検出器Ｇ１９５６Ｂ）。
【００８６】
ＬＣ−ＭＳ法のパラメータ：
【００８７】
【表１】
0006421172.tif 000019
製造Ａ：    Ｎ−（５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロピリミジン−４−イル）プロパン−１−スルファミド：
Ａ．ｉ．    プロパン−１−スルファミド：
クロロスルフォニルイソシアネート（１２．３ｍＬ；０．１４ｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を、ベンジルアルコール（１４．７ｍＬ；０．１４ｍｏｌ；１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（１３０ｍＬ）中に溶解した冷（−３５℃）溶液に、３０ｍｉｎに渡ってゆっくりと添加した。ｎ−プロピルアミン（１４ｍＬ、０．１７ｍｏｌ；１．２ｅｑ．）とトリエチルアミン（２９．５ｍＬ；０．２１ｍｏｌ；１．５ｅｑ．）をＤＣＭ（３５ｍＬ）中に溶解したものを、−５０℃にてゆっくりと滴下した。混合物を２０℃に２ｈ温めた。それを、水、次いで３３％ＨＣｌ水溶液、そして水で洗浄した。混合物を３０℃に温め、層を分離した。有機相を、Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ；０．１４ｍｏｌ；１ｅｑ．）と水（５０ｍＬ）の混合物で洗浄して、ｐＨ＞５とした。ＴＨＦ（８５ｍＬ）、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。反応混合物を６ｂａｒの水素下で２５℃にて６ｈ水素化した。それをセライト上でろ過した。揮発物を除いた。ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）を添加した。このようにして得られたプロパン−１−スルファミド（１００％の理論的収率）をＤＭＳＯ中に溶解したものを、そのまま次の工程で使用した。
【００８８】
Ａ．ｉｉ．    Ｎ−（５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロピリミジン−４−イル）プロパン−１−スルファミド：
ｔＢｕＯＫ（１６．０ｇ；０．１４ｍｏｌ；１ｅｑ．）を、上記で製造した中間体Ａ．ｉのＤＭＳＯ中の冷（５℃）溶液に添加した。得られた懸濁液を２０℃に加熱し、３０ｍｉｎ撹拌した。５−（４−ブロモフェニル）−４，６−ジクロロピリミジン（１０．７ｇ；０．０３５ｍｏｌ；０．２５ｅｑ．）をすこしずつ添加し、混合物を５０℃に１ｈ加熱した。水を添加した。溶液のｐＨを、３３％ＨＣｌ水溶液を用いて４〜５に調整した。懸濁液を０℃に冷却し、３０ｍｉｎ撹拌した。それをろ過し、水とＭｅＯＨの溶液でリンスし、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体（１２．６ｇ、５−（４−ブロモフェニル
）−４，６−ジクロロピリミジンに関して８９％の収率）として得た。
【００８９】
製造Ｂ：      Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−６−［２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ］−４−ピリミジニル］−Ｎ’−プロピルスルファミド（マシテンタン）：
Ｎ−（５−（４−ブロモフェニル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）プロパン−１−スルファミド（２００ｇ；０．４６ｍｏｌ；実施例２又は３を参照。）と５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１１７ｇ；０．６０ｍｏｌ；１．３ｅｑ）を、トルエン（３Ｌ）とＤＭＦ（４００ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を５０℃まで温め、トルエン（約４００ｍＬ）を減圧下で溜去した。混合物を０℃に冷却し、ｔＢｕＯＫ（１５６ｇ、３ｅｑ、１．３８ｍｏｌ）を少しずつ添加した。それを２０℃で１ｈ撹拌した。水（１Ｌ）を添加し、３３％ＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨを３〜５に調整した。混合物を５０℃に加熱し、層を分離した。有機相を木炭で５０℃にて処理し、セライト上でろ過した。フィルターケークをトルエンでリンスした。５０℃にて水（１Ｌ）を有機層に添加した。層を分離した。有機層を減圧下で濃縮して、全体積を１Ｌとし、０℃に冷却した。得られた固形物を濾別した。それをトルエンとＭｅＯＨでリンスした。粗生成物をＥＡ（１Ｌ）に懸濁し、５０℃に加熱した。３００ｍＬのＥＡを溜去し、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を添加した。懸濁液を０℃に冷却した。固形物を濾別し、ＭｅＯＨでリンスし、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（２２５ｇ；収率８３％）。
【００９０】
実施例１：    Ｎ−（５−（４−ブロモフェニル）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）ピリミジン−４−イル）プロパン−１−スルファミド：
変法１：
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノール（３８．９ｍＬ、２９６ｍｏｌ、６．０ｅｑ．）と粉末ＮａＯＨ（７．９ｇ、１９７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を、Ｎ−（５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロピリミジン−４−イル）プロパン−１−スルファミド（２０ｇ、１．０ｅｑ．；製造Ａを参照。）をトルエン（２００ｍＬ）中に懸濁したものに添加した。反応混合物を５ｈ加熱還流した。それをｒｔに冷却し、水（２００ｍＬ）を添加した。２５％ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ２−４にした後、有機層を分離し、水（２００ｍＬ）で２回洗浄し、濃縮乾固した。所望の粗生成物が茶色のオイルとして得られ、一晩放置することにより固化した（２０．６ｇ；収率８６％；純度：８５％ａ／ａＬＣ）。この物質をさらに精製することなくそのまま使用した。ｉＰｒＯＡｃ／Ｈｅｐｔから再結晶化することにより、分析用の純粋な試料を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．８２（ｓ、１Ｈ）；８．４８（ｓ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）；４．３３−４．３０（ｍ、２Ｈ）；３．５１−３．４８（ｍ、２Ｈ）；２．８２−２．７７（ｍ、２Ｈ）；１．４２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；１．０３（ｓ、９Ｈ）；０．８０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４８７及び４８９。
【００９１】
変法２：
Ｎ−（５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロピリミジン−４−イル）プロパン−１−スルファミド（１０００ｇ、２．３０ｍｏｌ；製造Ａを参照。）と粉末ＮａＯＨ（３９４ｇ、９．９ｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を、３０ＬのＢｕｅｃｈｉ反応器に仕込んだ。トルエン（１０Ｌ）を添加した。得られた懸濁液を２０℃で５ｍｉｎ撹拌した。２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノール（１．９５Ｌ、１４．８ｍｏｌ、６．０ｅｑ．）を滴下した。添加完了後、反応混合物を８５℃に１６ｈ加熱した。混合物を２０℃に冷却した。水（１０Ｌ）を添加し、次いで２５％ＨＣｌ水溶液（１．５Ｌ、１２．３ｍｏｌ、５ｅｑ．）を添加した。層を分離した。有機相を水（１０Ｌ）で洗浄した。この操作を２回繰り返した。有機相を減圧下で濃縮乾固して（５０℃、１００ｍｂａｒ）、所望の生成物を粗製の茶色のオイルとして得、それは一晩放置することにより固化した（１０３８ｇ；収率８６％；
純度（ＬＣ−ＭＳ）：９０％ａ／ａ）。この物質をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。
【００９２】
この生成物は、変法１の生成物で得られたものと同等のＮＭＲデータを有していた。
【００９３】
変法３：
Ｎ−（５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロピリミジン−４−イル）プロパン−１−スルファミド（３５ｇ、８６ｍｍｏｌ；製造Ａを参照。）とＫＯｔＢｕ（３８．７ｇ、０．３５ｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を、丸底フラスコ中に仕込んだ。トルエン（３５０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を２０℃にて５ｍｉｎ加熱した。２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノール（３４．０ｍＬ、０．２６ｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を滴下した。添加完了後、反応混合物を８５℃に２ｈ加熱した。混合物を２０℃に冷却した。水（０．５Ｌ）を添加し、次いで、１０％クエン酸水溶液（０．５Ｌ）を添加した。層を分離した。有機相を塩水（ｂｒｉｎｅ）で３回（各０．５Ｌ）で洗浄し、濃縮乾固して、所望の粗生成物を茶色のオイルとして得た（３７．８ｇ、収率９０％）。
【００９４】
この生成物は、変法１の生成物で得られたものと同等のＮＭＲデータを有していた。
【００９５】
実施例２：      Ｎ−（５−（４−ブロモフェニル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）プロパン−１−スルファミド：
変法１：
粗製の実施例１の化合物（１００ｇ；０．２０ｍｏｌ；実施例１、変法２に従って得られた。）をＤＣＭ（１Ｌ）中に溶解したものを、０℃に冷却した。ＴｉＣｌ４をＤＣＭ中に溶解した１Ｍ溶液（３０９ｍＬ；３０９ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）を滴下した。添加完了後、反応混合物を２０℃で１５ｈ撹拌した。水（１Ｌ）を添加した。層を分離した。有機層を約５００ｍＬに濃縮した。水を添加し（４００ｍＬ）、ＤＣＭの残量を溜去した。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を１ｈ激しく撹拌した。固形物を濾別し、冷水と冷メタノールでリンスした。それを真空下で乾固させて、表題化合物をベージュ色の固体として得た（８６ｇ；収率％）。
【００９６】
この生成物は、Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１で報告されたものと同等のＮＭＲデータを有していた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４３１及び４３３。
【００９７】
変法２：
粗製の実施例１の化合物（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ；実施例１、変法１に従って得られた。）をトルエン（２０ｍＬ）中に溶解したものを、０℃に冷却した。ＴｉＣｌ４をトルエン中に溶解した１Ｍ溶液（６．１５ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を滴下した。添加完了後、反応混合物を２０℃で１５ｈ撹拌した。この時、ＴｉＣｌ４をトルエン中に溶解した１Ｍ溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ．）を滴下した。４ｈ後、水を添加した。得られた懸濁液を４ｈ激しく撹拌した。それをろ過し、ｉＰｒＯＨでリンスして、表題化合物を白色の固体として得た（１．５ｇ；収率８５％。）。
【００９８】
この生成物は、Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１で報告されたものと同等のＮＭＲデータを有していた。
【００９９】
実施例３：      Ｎ−（５−（４−ブロモフェニル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）プロパン−１−スルファミド（ワンポット製造）：
Ｎ−（５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロピリミジン−４−イル）プロパン−１−スルファミド（１００ｇ；０．２４６ｍｏｌ；製造Ａを参照。）とＫＯｔＢｕ（１１０ｇ
；０．９９ｍｏｌ；４．０ｅｑ．）を、２Ｌの反応器に仕込んだ。トルエン（１Ｌ）を添加した。得られた懸濁液を２０℃で５ｍｉｎ撹拌した。２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノール（９７ｍＬ；０．７４ｍｏｌ；３．０ｅｑ．）を滴下した。添加完了後、反応混合物を８５℃に２ｈ加熱した。反応完結後、混合物を２０℃に冷却した。水（０．５Ｌ）を添加し、次いで１０％クエン酸水溶液（０．５Ｌ）を添加した。層を分離した。有機相を塩水で３回（各０．５Ｌ）洗浄し、トルエン（１Ｌ）と共沸乾燥して、約１Ｌの体積にした。反応混合物を５０℃に加熱した。ＴｉＣｌ４をトルエン中に溶解した１Ｍ溶液（４２０ｍＬ、０．４２ｍｏｌ；１．７ｅｑ．）を激しく撹拌しながら滴下した。添加完了後、３５℃で２０ｈ撹拌した。水（０．７５Ｌ）を添加し、得られたベージュ色の懸濁液を１５ｈ撹拌した。それをろ過し、トルエン（３００ｍＬ）でリンスし、乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（９１ｇ；収率８６％；純度（ＬＣ−ＭＳ）：１００％  ａ／ａ）。
【０１００】
この生成物は、Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１で報告されたものと同等のＮＭＲデータを有していた。