(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１０１】
0006411355.tif 000150
の化合物またはその塩であって、
式中、
各Ｒ１が、水素、ハロ、および複素環から独立して選択され、複素環が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２が、Ｈ、または−ＯＲｋから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、
【化１２２】
0006411355.tif 000151
であり、Ｒｈ、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｗが、−ＮＨＣＯＲａ、−Ｎ（ＣＯＲａ）（ＣＯＲｂ）、−ＮＲａＣＨ２ＯＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯｍＲｄであり、
各Ｒａが、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにヒドロキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒａの任意のアリール、ヘテロアリール、および複素環が、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒｂが、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒｄが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒｈが、アリールであり、アリールが、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒｋが、Ｈであり、
ｍが、２であり、
ｎが、１、２、３、または４であり、
該複素環が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、またはピペラジニルであり、
該アリールが、フェニルであり、
該ヘテロアリールが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、またはイミダゾリルである、
化合物、またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその塩であって、
各Ｒ１が、水素、ハロ、および複素環から独立して選択され、複素環が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２が、Ｈ、またはヒドロキシから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、
【化１２３】
0006411355.tif 000152
であり、Ｒｈ、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｗが、−ＮＨＣＯＲａ、−Ｎ（ＣＯＲａ）（ＣＯＲｂ）、−ＮＲａＣＨ２ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯｍＲｄであり、
各Ｒａが、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ならびにハロ、アリール、ヘテロアリール、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒａの任意のアリール、ヘテロアリール、および複素環が、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒｂが、独立して、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒｄが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｍが、２であり、
ｎが、１、２、３、または４であり、
該複素環が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、またはピペラジニルであり、
該アリールが、フェニルであり、
該ヘテロアリールが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、またはイミダゾリルである、
化合物、またはその塩。
【請求項３】
各Ｒ１が、ハロである、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、ヒドロキシから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｒ３が、
【化１０２】
0006411355.tif 000153
であり、Ｒｈ、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
Ｒ３が、
【化１０３】
0006411355.tif 000154
であり、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
Ｒ３が、
【化１０４】
0006411355.tif 000155
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
Ｒ３が、
【化１０５】
0006411355.tif 000156
であり、Ｒｈ、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、
【化１０６】
0006411355.tif 000157
であり、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、
【化１０７】
0006411355.tif 000158
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、
【化１０８】
0006411355.tif 000159
であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、
【化１０９】
0006411355.tif 000160
であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、
【化１１０】
0006411355.tif 000161
であり、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または１−（トリフルオロメチル）シクロプロピルから独立して選択される１つ以上の基で置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、
【化１１１】
0006411355.tif 000162
であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、
【化１１２】
0006411355.tif 000163
であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ３が、
【化１１３】
0006411355.tif 000164
であり、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または１−（トリフルオロメチル）シクロプロピルから独立して選択される１つ以上の基で置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、
【化１２４】
0006411355.tif 000165
であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１９】
Ｒ３が、
【化１２５】
0006411355.tif 000166
であり、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または１−（トリフルオロメチル）シクロプロピルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２０】
【化１１７】
0006411355.tif 000167
が、
【化１２６】
0006411355.tif 000168
から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２１】
Ｗが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＯＨ、
【化１１９】
0006411355.tif 000169
である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２２】
式（Ｉａ）
【化１２０】
0006411355.tif 000170
の化合物、またはその塩である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２３】
【化１２１−１】
0006411355.tif 000171
【化１２１−２】
0006411355.tif 000172
【化１２１−３】
0006411355.tif 000173
【化１２１−４】
0006411355.tif 000174
【化１２１−５】
0006411355.tif 000175
から選択される化合物、またはその塩。
【請求項２４】
哺乳動物における細菌感染を処置するための組成物であって、有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項２５】
前記細菌感染が、グラム陰性細菌株感染である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記グラム陰性細菌株が、大腸菌、カウロバクター・クレセンタス、緑膿菌、アグロバクテリウム・ツメファシエンス、カタル球菌、シトロバクター・ディバーサス、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・サカザキ、エンテロバクター・アスブリエ、パントエア・アグロメランス、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ、鼻硬腫菌、プロテウス・ミラビリス、ネズミチフス菌、腸炎菌、霊菌、ソンネ菌、淋菌、アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・カルコアセティカス、アシネトバクター・ルオフィイ、腸炎菌、フゾバクテリウム・ヌクレアタム、ベイヨネラ・パルブラ、バクテロイデス・フォルシサス、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス、アグレガチバクター・アクチノミセテムコミタンス、ポルフィロモナス・ジンジバリス、ピロリ菌、野兎病菌、ペスト菌、ライム病ボレリア、髄膜炎菌、およびインフルエンザ菌からなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記細菌感染が、グラム陽性細菌株感染である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
前記グラム陽性細菌株が、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、腐生ブドウ球菌、化膿性連鎖球菌、糞便連鎖球菌、フェカリス菌、フェシウム菌、枯草菌、ルテウス菌、結核菌、炭疽菌、セレウス菌、クロストリジウム・ディフィシル、アクネ菌、ミュータンス連鎖球菌、アクチノミセス・ビスコーサス、ネスルンド放線菌、サングイス連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、および唾液連鎖球菌からなる群から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記細菌感染が、多剤耐性細菌株感染である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３０】
前記多剤耐性細菌株が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、多剤耐性結核菌、および多剤耐性クロストリジウム・ディフィシルからなる群から選択される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるビヒクルを含む、薬学的組成物。
【請求項３２】
細菌感染の予防的もしくは治療的処置のための請求項１〜２３のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項３３】
医学的処置に使用するための請求項１〜２３のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項３４】
哺乳動物における細菌感染を処置するための薬剤の調製のための請求項１〜２３のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３５】
化合物：
【化１２７】
0006411355.tif 000176
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
請求項３５に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるビヒクルを含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
細菌感染の予防的もしくは治療的処置のための請求項３５に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項３８】
医学的処置に使用するための請求項３５に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項３９】
哺乳動物における細菌感染を処置するための薬剤の調製のための請求項３５に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４０】
化合物：
【化１２８】
0006411355.tif 000177
。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の優先権
本出願は、２０１２年１１月８日に出願された米国仮特許出願第６１／７２４，１８２号に対する優先権を主張し、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
多剤耐性（ＭＤＲ）細菌性病原体（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、アシネトバクター・バウマニ−カルコアセティカス複合体（ＡＢＣ）等）の出現により、現在の抗菌および病原体処置方法の適切性について懸念が高まっている。そのような病原体、特にＭＲＳＡの致死性のために、多くの場合、実験的であるか、またはそうでなければ、通常は標準臨床実践において回避されるであろう処置方法がもたらされてきた。例えば、抗生物質コリスチンは、従来、臨床用途には腎毒性および神経毒性が強すぎると考えられているが、それにもかかわらず、利用可能な活性薬物の不足に起因して、多くのＭＤＲ細菌感染を処置するために使用されている。ＭＤＲ病原体の増大する脅威は、さらなる抗菌剤の緊急の必要性を強調している。これに関連して、新規の作用機序を示すか、または既知の耐性経路を回避することができる新たな抗生物質の差し迫った必要性がある。
【０００３】
細菌細胞分裂機構の要素は、（ｉ）それらが細菌生存に必須であり、（ｉｉ）それらが細菌性病原体間で広く保存され、かつ（ｉｉｉ）それらが多くの場合、それらの真核相同体とは顕著に異なる構造を有するため、抗菌性化合物に対して魅力的な標的を提示する。潜在的な標的として特定されているそのようなタンパク質の１つは、ＦｔｓＺタンパク質である。分裂過程の間、ＦｔｓＺは、約１５個の他のタンパク質と一緒に、中細胞において大細胞分裂複合体（ディビソーム（ｄｉｖｉｓｏｍｅ）と呼ばれる）へと集合し、最終的に、細胞の細胞質分裂を促進する。より重要なことに、ＦｔｓＺは、多くの細菌株間で広く保存されている。
国際特許出願公開第２００７／１０７７５８号は、以下の式、
【化１】
0006411355.tif 000002
のある特定の化合物について考察しており、式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、この出願において定義される値を有し、これらの化合物は、抗生物質活性を有することが報告されている。あいにく、この公開において考察されるある特定の化合物は、それらの医薬品としての用途を厳しく制限し得る溶解特性を有する。したがって、それらを医薬品として有用にする物理特性（例えば、溶解性）を有する抗菌化合物の必要性が残る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００７／１０７７５８号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
出願人は、高度に溶解性であり、抗菌剤としての投与のために配合することができる、一連の抗菌化合物を特定した。したがって、一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【化２】
0006411355.tif 000003
の化合物であって、式中、
各Ｒ１が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、およびＮＲｅＲｆから独立して選択され、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、アリール、ヘテロアリール、および複素環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルオキシ、アリール、ヘテロアリール、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２が、Ｈ、または−ＯＲｋ、ハロ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｒｈ、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｗが、−ＮＨＣＯＲａ、−Ｎ（ＣＯＲａ）（ＣＯＲｂ）、−Ｎ＝Ｃ（Ｒｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＨ２ＯＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯｍＲｄであり、
各Ｒａが、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒａの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒｂが、Ｈ、ならびにヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
各Ｒｃが、Ｈ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
各Ｒｄが、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＲｅＲｆ、アリール、ヘテロアリール、複素環、ならびにヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ（＝Ｎ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｎ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
各Ｒｅが、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、複素環、ならびにヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、各Ｒｆが、Ｈ、ならびにヒドロキシル、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択されるか、またはＲｅおよびＲｆが、それらが結合する窒素と一緒になって、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノ、もしくはピペリジノを形成し、
各Ｒｇが、Ｈ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
各Ｒｈが、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、Ｒｈの任意のアリールおよびヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにヒドロキシ、ハロ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒｋが、Ｈ、またはヒドロキシ、ハロ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
ｍが、０、１、または２であり、
ｎが、１、２、３、または４である、
本発明の化合物、またはその塩を提供する。
【０００６】
本発明は、哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物における細菌感染を処置するための方法も提供する。
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物も提供する。
【０００８】
本発明は、細菌感染の予防的もしくは治療的処置のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩も提供する。
【０００９】
本発明は、医学的処置に使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩も提供する。
【００１０】
本発明は、哺乳動物における細菌感染を処置するための薬物の調製のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するために有用な本明細書に開示される過程および中間物も提供する。
（項目１）
式（Ｉ）
【化１０１】
0006411355.tif 000004
の化合物であって、
式中、
各Ｒ１が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、およびＮＲｅＲｆから独立して選択され、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、アリール、ヘテロアリール、および複素環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルオキシ、アリール、ヘテロアリール、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２が、Ｈ、または−ＯＲｋ、ハロ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｒｈ、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｗが、−ＮＨＣＯＲａ、−Ｎ（ＣＯＲａ）（ＣＯＲｂ）、−Ｎ＝Ｃ（Ｒｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＨ２ＯＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯｍＲｄであり、
各Ｒａが、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒａの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒｂが、Ｈ、ならびにヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
各Ｒｃが、Ｈ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
各Ｒｄが、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＲｅＲｆ、アリール、ヘテロアリール、複素環、ならびにヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ（＝Ｎ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｎ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
各Ｒｅが、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、複素環、ならびにヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、各Ｒｆが、Ｈ、ならびにヒドロキシル、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択されるか、またはＲｅおよびＲｆが、それらが結合する窒素と一緒になって、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノ、もしくはピペリジノを形成し、
各Ｒｇが、Ｈ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
各Ｒｈが、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、Ｒｈの任意のアリールおよびヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにヒドロキシ、ハロ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒｋが、Ｈ、またはヒドロキシ、ハロ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
ｍが、０、１、または２であり、
ｎが、１、２、３、または４である、
化合物、またはその塩。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、
各Ｒ１が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、およびＮＲｅＲｆから独立して選択され、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、アリール、ヘテロアリール、および複素環が、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルオキシ、アリール、ヘテロアリール、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２が、Ｈ、またはヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｒｈ、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｗが、−ＮＨＣＯＲａ、−Ｎ（ＣＯＲａ）（ＣＯＲｂ）、−Ｎ＝Ｃ（Ｒｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＨ２ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯｍＲｄであり、
各Ｒａが、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにヒドロキシル、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒａの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒｂが、Ｈ、ならびにヒドロキシル、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
各Ｒｃが、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
各Ｒｄが、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＲｅＲｆ、アリール、ヘテロアリール、複素環、ならびにヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ（＝Ｎ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｎ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
各Ｒｅが、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、複素環、ならびにヒドロキシル、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、各Ｒｆが、Ｈ、ならびにヒドロキシル、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択されるか、またはＲｅおよびＲｆが、それらが結合する窒素と一緒になって、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノ、もしくはピペリジノを形成し、
各Ｒｇが、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
各Ｒｈが、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、Ｒｈの任意のアリールおよびヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｍが、０、１、または２であり、
ｎが、１、２、３、または４である、
化合物、またはその塩。
（項目３）
各Ｒ１が、ハロである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２が、Ｈである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２が、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、項目１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ３が、Ｒｈ、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるアリールであり、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３が、Ｒｈ、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるヘテロアリールであり、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３が、
【化１０２】
0006411355.tif 000005
であり、Ｒｈ、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３が、
【化１０３】
0006411355.tif 000006
であり、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３が、
【化１０４】
0006411355.tif 000007
である、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３が、
【化１０５】
0006411355.tif 000008
であり、Ｒｈ、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ３が、
【化１０６】
0006411355.tif 000009
であり、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３が、
【化１０７】
0006411355.tif 000010
である、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３が、
【化１０８】
0006411355.tif 000011
であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ３が、
【化１０９】
0006411355.tif 000012
であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルが、ハロ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ３が、
【化１１０】
0006411355.tif 000013
であり、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または１−（トリフルオロメチル）シクロプロピルから独立して選択される１つ以上の基で置換される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ３が、
【化１１１】
0006411355.tif 000014
であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ３が、
【化１１２】
0006411355.tif 000015
であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルが、ハロ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ３が、
【化１１３】
0006411355.tif 000016
であり、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または１−（トリフルオロメチル）シクロプロピルから独立して選択される１つ以上の基で置換される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３が、
【化１１４】
0006411355.tif 000017
であり、Ｒｈ、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３が、
【化１１５】
0006411355.tif 000018
であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３が、
【化１１６】
0006411355.tif 000019
であり、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または１−（トリフルオロメチル）シクロプロピルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
【化１１７】
0006411355.tif 000020
が、
【化１１８】
0006411355.tif 000021
から選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｗが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ＝ＮＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＯＨ、−Ｎ＝ＮＣ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１１９】
0006411355.tif 000022
である、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
式（Ｉａ）
【化１２０】
0006411355.tif 000023
の化合物、またはその塩である、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
【化１２１−１】
0006411355.tif 000024
【化１２１−２】
0006411355.tif 000025
【化１２１−３】
0006411355.tif 000026
【化１２１−４】
0006411355.tif 000027
【化１２１−５】
0006411355.tif 000028
から選択される化合物、ならびにその塩。
（項目２７）
哺乳動物における細菌感染を処置するための方法であって、前記哺乳動物に、有効量の項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目２８）
前記細菌感染が、グラム陰性細菌株感染である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記グラム陰性細菌株が、大腸菌、カウロバクター・クレセンタス、緑膿菌、アグロバクテリウム・ツメファシエンス、カタル球菌、シトロバクター・ディバーサス、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・サカザキ、エンテロバクター・アスブリエ、パントエア・アグロメランス、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ、鼻硬腫菌、プロテウス・ミラビリス、ネズミチフス菌、腸炎菌、霊菌、ソンネ菌、淋菌、アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・カルコアセティカス、アシネトバクター・ルオフィイ、腸炎菌、フゾバクテリウム・ヌクレアタム、ベイヨネラ・パルブラ、バクテロイデス・フォルシサス、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス、アグレガチバクター・アクチノミセテムコミタンス、ポルフィロモナス・ジンジバリス、ピロリ菌、野兎病菌、ペスト菌、ライム病ボレリア、髄膜炎菌、およびインフルエンザ菌からなる群から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記細菌感染が、グラム陽性細菌株感染である、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
前記グラム陽性細菌株が、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、腐生ブドウ球菌、化膿性連鎖球菌、糞便連鎖球菌、フェカリス菌、フェシウム菌、枯草菌、ルテウス菌、結核菌、炭疽菌、セレウス菌、クロストリジウム・ディフィシル、アクネ菌、ミュータンス連鎖球菌、アクチノミセス・ビスコーサス、ネスルンド放線菌、サングイス連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、および唾液連鎖球菌からなる群から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記細菌感染が、多剤耐性細菌株感染である、項目２７に記載の方法。
（項目３３）
前記多剤耐性細菌株が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、多剤耐性結核菌、および多剤耐性クロストリジウム・ディフィシルからなる群から選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
項目１〜２６のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるビヒクルを含む、薬学的組成物。
（項目３５）
細菌感染の予防的もしくは治療的処置のための項目１〜２６のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３６）
医学的処置に使用するための項目１〜２６のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３７）
哺乳動物における細菌感染を処置するための薬剤の調製のための項目１〜２６のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
特に記載のない限り、次の定義が使用される。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキルおよびアルコキシ等は、直鎖基および分枝基の両方を示すが、プロピル等の個別のラジカルについての言及は、直鎖ラジカルのみを包含する（イソプロピル等の分枝鎖異性体は具体的に言及される）。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、ａおよびｂが整数である「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」という用語は、ａ〜ｂ個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを指す。したがって、ａが１であり、ｂが６であるとき、例えば、その用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを含む。
【００１４】
「アリール」という用語は、本明細書で使用されるとき、単芳香環または多縮合環系を指す。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有することができる。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールは、少なくとも１つの環が芳香族である、約９〜２０個の炭素原子を有する多縮合環系（２つ、３つ、または４つの環を含む環系）も含む。そのような多縮合環系は、多縮合環系の任意の炭素環部分で１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）のオキソ基で任意に置換され得る。上に定義される多縮合環系の結合点は、環のアリールまたは炭素環部分を含む環系の任意の位置においてであり得ることが理解される。典型的なアリール基としては、限定されないが、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４，−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられる。
【００１５】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用されるとき、単芳香族環または多縮合環系を指す。この用語は、環中の酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される約１〜６個の炭素原子および約１〜４個の炭素原子の単芳香族環を含む。硫黄および窒素原子は、環が芳香族であるならば、酸化形態で存在することもある。そのような環としては、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、またはフリルが挙げられる。この用語は、多縮合環系（例えば、２つ、３つ、または４つの環を含む環系）も含み、上に定義されるヘテロアリール基は、１つ以上のヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル）、またはアリール（例えば、インダゾリル）と縮合され、多縮合環系を形成することができる。そのような多縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環部分で１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）のオキソ基で任意に置換され得る。多縮合環系の結合点（ヘテロアリールについて上に定義される）は、多縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリール、または炭素環部分を含む多縮合環系の任意の位置において、ならびに炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含む多縮合環系の任意の好適な原子においてであり得ることが理解される。例示的なヘテロアリールとしては、限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、およびチアナフテニルが挙げられる。
【００１６】
「複素環式」または「複素環」という用語は、本明細書で使用されるとき、単飽和環もしくは部分的不飽和環、または多縮合環系を指す。この用語は、環中の酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される約１〜６個の炭素原子および約１〜３個のヘテロ原子の単飽和環または部分的不飽和環（例えば、３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環）を含む。環は、１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）のオキソ基で置換されることができ、硫黄および窒素原子は、それらの酸化形態で存在することもできる。そのような環としては、限定されないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、またはピペリジニルが挙げられる。「複素環」という用語は、多縮合環系（例えば、２つ、３つ、または４つの環を含む環系）も含み、単複素環（上に定義される）は、１つ以上の複素環（例えば、デカヒドロナフチリジニル）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリル）、またはアリールと縮合され得る。多縮合環系の環は、原子価要件によって許されるとき、融合、スピロ、および架橋結合を介して互いに接続され得る。多縮合環系の結合点（複素環について上に定義される）は、環の複素環、アリール、および炭素環部分を含む多縮合環系の任意の位置においてであり得ることが理解される。複素環または複素環多縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、複素環、または複素環多縮合環系の任意の好適な原子においてであり得ることも理解される。例示的な複素環としては、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、および１，４−ベンゾジオキサニルが挙げられる。
【００１７】
「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）のハロ基で置換される、本明細書に定義されるアルキル基を含む。
【００１８】
「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」という用語は、モノ、融合、およびスピロ環系を含み得る、飽和および部分的不飽和炭素環式環系を含む。
【００１９】
ラジカル、置換基、および範囲について以下に列挙される特定値は、単なる例示のためであり、それらは、他の定義された値、またはラジカルおよび置換基について定義された範囲内の他の値を除外しない。
【００２０】
具体的に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、またはヘキシルであり得、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、またはブタノイルであり得、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニルであり得、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルであり得、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシであり得、アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルであり得、ヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（もしくはそのＮ酸化物）、チエニル、ピリミジニル（もしくはそのＮ酸化物）、インドリル、イソキノリル（もしくはそのＮ酸化物）、またはキノリル（もしくはそのＮ酸化物）であり得る。
【００２１】
一実施形態において、各Ｒ１はハロである。
【００２２】
本発明の一実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００２３】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、ヒドロキシ、ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ（＝Ｎ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｎ）−ＮＨ２、および−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００２４】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００２５】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、アリールであり、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにヒドロキシ、ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００２６】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリールであり、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにヒドロキシ、ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００２７】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、
【化３】
0006411355.tif 000029
であり、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにヒドロキシ、ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００２８】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、
【化４】
0006411355.tif 000030
であり、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００２９】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、
【化５】
0006411355.tif 000031
である。
【００３０】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、
【化６】
0006411355.tif 000032
であり、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにヒドロキシ、ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００３１】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、
【化７】
0006411355.tif 000033
であり、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００３２】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、
【化８】
0006411355.tif 000034
である。
【００３３】
本発明の一実施形態において、Ｗは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ＝ＮＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＯＨ、−Ｎ＝ＮＣ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化９】
0006411355.tif 000035
である。
【００３４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）
【化１０】
0006411355.tif 000036
の化合物、またはその塩を提供する。
【００３５】
一実施形態において、
各Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、およびＮＲｅＲｆから独立して選択され、各（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルオキシ、アリール、ヘテロアリール、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、またはヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、Ｒｈ、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｗは、−ＮＨＣＯＲａ、−Ｎ（ＣＯＲａ）（ＣＯＲｂ）、−Ｎ＝Ｃ（Ｒｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＨ２ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯｍＲｄであり、
各Ｒａは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにヒドロキシル、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒａの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒｂは、Ｈ、ならびにヒドロキシル、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
各Ｒｃは、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
各Ｒｄは、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＲｅＲｆ、アリール、ヘテロアリール、複素環、ならびにヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＨ（＝Ｎ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｎ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
各Ｒｅは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、複素環、ならびにヒドロキシル、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、各Ｒｆは、Ｈ、ならびにヒドロキシル、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択されるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素と一緒になって、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノ、またはピペリジノを形成し、
各Ｒｇは、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
各Ｒｈは、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、Ｒｈの任意のアリールおよびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、および−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４である。
【００３６】
一実施形態において、本発明は、
【化１１−１】
0006411355.tif 000037
【化１１−２】
0006411355.tif 000038
【化１１−３】
0006411355.tif 000039
【化１１−４】
0006411355.tif 000040
【化１１−５】
0006411355.tif 000041
から選択される化合物、ならびにその塩を提供する。
【００３７】
一実施形態において、本発明は、
【化１２−１】
0006411355.tif 000042
【化１２−２】
0006411355.tif 000043
から選択される化合物を提供する。
【００３８】
本発明の一実施形態において、Ｒ３はアリールであり、Ｒｈ、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００３９】
本発明の一実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールであり、Ｒｈ、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００４０】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、
【化１３】
0006411355.tif 000044
であり、Ｒｈ、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００４１】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、
【化１４】
0006411355.tif 000045
であり、Ｒｈ、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００４２】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、
【化１５】
0006411355.tif 000046
であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００４３】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、
【化１６】
0006411355.tif 000047
であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ハロ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換される。
【００４４】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、
【化１７】
0006411355.tif 000048
であり、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または１−（トリフルオロメチル）シクロプロピルから独立して選択される１つ以上の基で置換される。
【００４５】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、
【化１８】
0006411355.tif 000049
であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００４６】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、
【化１９】
0006411355.tif 000050
であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ハロ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００４７】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、
【化２０】
0006411355.tif 000051
であり、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または１−（トリフルオロメチル）シクロプロピルから独立して選択される１つ以上の基で置換される。
【００４８】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、
【化２１】
0006411355.tif 000052
であり、Ｒｈ、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲｅＲｆ、−ＣＲｇ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇＣ（＝Ｎ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＮＲｇ−Ｃ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００４９】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、
【化２２】
0006411355.tif 000053
であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、ならびにハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００５０】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、
【化２３】
0006411355.tif 000054
であり、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または１−（トリフルオロメチル）シクロプロピルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００５１】
本発明の一実施形態において、
【化２４】
0006411355.tif 000055
は、
【化２５】
0006411355.tif 000056
から選択される。
【００５２】
本発明の一実施形態において、化合物は、
【化２６−１】
0006411355.tif 000057
【化２６−２】
0006411355.tif 000058
【化２６−３】
0006411355.tif 000059
またはその塩ではない。
【００５３】
本発明の一実施形態において、化合物は、
【化２７】
0006411355.tif 000060
またはその塩ではない。
【００５４】
本発明の一実施形態において、化合物は、
【化２８】
0006411355.tif 000061
またはその塩ではない。
【００５５】
本発明の一実施形態において、化合物は、
【化２９】
0006411355.tif 000062
またはその塩ではない。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、ＭＳＳＡに対して約８μｇ／ｍＬ未満の最小抑制濃度を有する、式Ｉの化合物から選択される化合物、およびその塩を提供する（下記のテストＣを参照）。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、ＭＳＳＡに対して約４μｇ／ｍＬ未満の最小抑制濃度を有する、式Ｉの化合物から選択される化合物、およびその塩を提供する。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、ＭＳＳＡに対して約２μｇ／ｍＬ未満の最小抑制濃度を有する、式Ｉの化合物から選択される化合物、およびその塩を提供する。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、ＭＳＳＡに対して約１μｇ／ｍＬ未満の最小抑制濃度を有する、式Ｉの化合物から選択される化合物、およびその塩を提供する。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、ＭＳＳＡに対して約０．５μｇ／ｍＬ未満の最小抑制濃度を有する、式Ｉの化合物から選択される化合物、およびその塩を提供する。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、下記のテストＤにおいて、ＭＳＳＡに対して非致死量で投与されるとき、７２時間の生存率を少なくとも２５％増加させる、式Ｉの化合物またはその塩を提供する。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、下記のテストＤにおいて、ＭＳＳＡに対して非致死量で投与されるとき、７２時間の生存率を少なくとも５０％増加させる、式Ｉの化合物またはその塩を提供する。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、下記のテストＤにおいて、ＭＳＳＡに対して非致死量で投与されるとき、７２時間の生存率を少なくとも７５％増加させる、式Ｉの化合物またはその塩を提供する。
【００６４】
一般に、式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物を調製するために使用することができる合成中間物は、以下の一般的な方法およびスキームにおいて説明されるように調製することができる。下記で示される様々な異なる基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３）は、式Ｉの化合物中に存在する最終対応基を表し得ること、またはこれらの基が、合成シーケンス中の便宜的な時点で、式Ｉの化合物中に存在する最終対応基に変換され得る基を表し得ることが理解される。例えば、様々な異なる基は、式Ｉの化合物中の最終対応基を提供するように、合成シーケンス中の便宜的な時点で除去され得る１つ以上の保護基を含むことができる。
Ｎ’置換Ｎ−（２−アミノアセチル）アミドおよび２置換Ｎ−（アシル）アミドのための一般的な方法。
【化３０】
0006411355.tif 000063
ベンズアミドと、酸塩化物、無水物、または混合無水物等の活性アシル化剤との反応は、様々なＮ−（アセチル）アミドを提供する。代替として、塩化クロロアセチルの使用は、Ｎ−（２−クロロアセチル）アミドを提供し、これは種々の一次および二次アミンで処理され、様々なＮ’置換Ｎ−（２−アミノアセチル）アミドを付与することができる。
置換Ｎ−（１−アミノメチリデン）ベンズアミドの調製のための一般的な方法。
【化３１】
0006411355.tif 000064
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメトキシアセタールまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメトキシアセタール等のアミドアセタールでの必須ベンズアミド中間物の処理は、所望のＮ−（１−アミノメチリデン）ベンズアミド誘導体を提供する。
スキーム１．Ｎ−（アシル）ベンズアミド誘導体を調製するために使用される方法。
【化３２】
0006411355.tif 000065
スキーム２．Ｎ−［２−（イミダゾール−１−イル）アセチル］ベンズアミドおよびＮ−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）アセチル］ベンズアミド誘導体を調製するために使用される方法。
【化３３】
0006411355.tif 000066
スキーム３．置換Ｎ−（１−アミノメチリデン）ベンズアミド、Ｎ−（ホルミル）ベンズアミド、およびＮ−（アセチル）ベンズアミド誘導体を調製するために使用される方法。
【化３４】
0006411355.tif 000067
スキーム４．ブロモまたはヨードチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンからのｔ−ブチル−、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、およびペンタフルオロエチル置換類似体の調製のための方法。
ａ）ｔ−ブチル置換誘導体の調製
【化３５】
0006411355.tif 000068
ｂ）１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル置換誘導体の調製
【化３６】
0006411355.tif 000069
ｃ）ペンタフルオロエチル置換誘導体の調製。
【化３７】
0006411355.tif 000070
【００６５】
本発明の化合物は、細胞質分裂に必須の細菌Ｚ環の形成を阻害する。Ｚ環は、ディビソーム複合体を含む全ての他のタンパク質の動員のための足場として機能するため、本発明の化合物によるＺ環形成の阻害は、ディビソームタンパク質動員の対応する阻害ももたらす。
【００６６】
本発明の化合物は、グラム陽性およびグラム陰性細菌株、ならびに多剤耐性細菌株による感染を含む細菌感染を処置するために有用である。グラム陰性細菌株ならびにグラム陽性細菌株の処置の場合、本発明の化合物は、抗菌活性を強化するために、排出ポンプ阻害剤と併せて投与されることができる。Ｌｏｍｏｖｓｋａｙａ，Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），２００７，６，５６−６５、およびＨａｎｄｚｌｉｋ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２０１３，２，２８−４５を参照されたい。
【００６７】
一実施形態において、本発明の化合物は、細菌細胞が重合化ＦｔｓＺタンパク質、またはその相同体を使用して、細胞質分裂を促進する細菌感染を処置および／または防止するために使用される組成物として投与されることができる。この目的のために、本発明の化合物は、ブドウ球菌感染、結核、尿管感染、髄膜炎、腸管感染、創傷感染、座瘡、脳炎、皮膚潰瘍、褥瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、湿疹、歯周病、歯肉炎、口臭、炭疽菌、野兎病、心内膜炎、前立腺炎、骨髄炎、ライム病、肺炎等を処置するために投与され得る。
【００６８】
組成物は、所望される場合、麻酔薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔薬、鎮静剤、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗癌剤、他の抗菌剤（例えば、アミノグリコシド、抗真菌剤、駆虫剤、抗ウイルス剤、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロリド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラシクリン、別の抗菌剤）、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、導尿病関連薬、ミネラル、栄養剤、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止痢薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、便秘薬、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えば、エポエチンα）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン置換薬、エストロゲン受容体調節因子、散瞳薬、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、抗代謝物質、有糸分裂阻害剤、放射性医薬品、抗鬱薬、抗操薬、抗精神病薬、抗不安剤、催眠剤、交感神経様作用薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、喘息薬、βアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンもしくはその類似体、ドルナーゼα（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカイン等の他の活性治療薬、またはそれらの任意の組み合わせを含むこともできる。
【００６９】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性およびラセミ形態で存在し、単離され得ることが理解されるであろう。いくつかの化合物は、多形を呈し得る。本発明は、本明細書に記載される有用な特性を有する、本発明の化合物の任意のラセミ、光学活性、多形、または立体異性形態、またはそれらの混合物を包含することが理解されるものであり、例えば、再結晶技法によるラセミ形態の分割によって、光学活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル定常相を使用するクロマトグラフ分離によって、光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野において周知である。
【００７０】
本明細書の化合物式中の結合が、非立体化学的様式（例えば、平面）で描かれるとき、結合が付着する原子は、全ての立体化学的可能性を含む。本明細書の化合物式中の結合が、定義された立体化学的様式（例えば、太字、太くさび、破線、または破線くさび）で描かれるとき、立体化学的結合が付着する原子は、別途記載されない限り、描かれる絶対立体異性体に富むことを理解されたい。一実施形態において、化合物は、少なくとも５１％、描かれる絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、化合物は、少なくとも６０％、絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、化合物は、少なくとも８０％、描かれる絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、化合物は、少なくとも９０％、描かれる絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、化合物は、少なくとも９５％、描かれる絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、化合物は、少なくとも９９％、描かれる絶対立体異性体であり得る。
【００７１】
本発明のある特定の化合物が、複数の互変異性形態で存在し得ることも当業者には理解されるであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物における式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈの置換基は、互変異性形態において−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）Ｈとして存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性形態、ならびに本明細書に記載される有用な特性を有する、ｐＨに応じて非電荷および電荷実体と平衡して存在し得るその混合物を包含する。
【００７２】
化合物が十分に塩基性または酸性である場合、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を単離または精製するための中間物として有用であり得る。さらに、式Ｉの化合物を薬学的に許容される酸または塩基塩として投与することが適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオン、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩を形成する酸で形成された有機酸付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩の塩を含む、好適な無機塩も形成され得る。塩は、当該技術分野において周知の標準手順を使用して、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物を、対応するアニオンを得るのに好適な酸と反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム）、またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を作製することもできる。
【００７３】
薬学的に好適な対イオンとしては、当該技術分野において周知の薬学的に好適なカチオンおよび薬学的に好適なアニオンが挙げられる。薬学的に好適なアニオンの例としては、限定されないが、上記のもの（例えば、生理学的に許容されるアニオン）が挙げられ、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＣＨ３ＳＯ３−、Ｈ２ＰＯ４−、ＣＦ３ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４  ＳＯ３−、クエン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、または酢酸塩を含む。
【００７４】
対イオンを含む本発明の化合物は、異なる対イオンを含む本発明の化合物に変換され得ることが、当業者には理解されるであろう。そのような変換は、限定されないが、イオン交換樹脂、イオン交換クロマトグラフィー、および選択的結晶化を含む、種々の周知の技法および材料を使用して達成することができる。
【００７５】
式Ｉの化合物は、薬学的組成物として配合され、選択された投与経路、すなわち、経口もしくは非経口、静脈内、筋肉内、局所、または皮下経路に対して適合された種々の形態で、ヒト患者等の哺乳動物宿主に投与され得る。経口投与の場合、化合物は、腸溶性コーティングを有するか、または有しない固体投与形態として配合され得る。
【００７６】
したがって、本化合物は、例えば、経口で、不活性希釈剤、賦形剤、または吸収可能な食用担体等の薬学的に許容されるビヒクルと併せて全身投与され得る。それらは、硬殻または軟殻ゼラチンカプセルに封入され得るか、錠剤に圧縮され得るか、または患者の食事の食物に直接組み込まれ得る。経口治療投与の場合、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、口内錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハース等の形態で使用されてもよい。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物のパーセンテージは、当然のことながら様々に異なってよく、便宜的に所与の単位投与形態の重量の約２％〜約９０％であり得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投与レベルが得られるような量である。
【００７７】
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は、次を含むこともできる。トラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテーム等の甘味剤；またはペパーミント、ウィンターグリーンの油、もしくはチェリー香味剤等の香味剤が添加されてもよい。単位投与形態がカプセルであるとき、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコール等の液体担体を含むことができる。様々な他の材料は、コーティングとして、またはそうでなければ固体単位投与形態の物理形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤、ピル、またはカプセルは、ゼラチン、ろう、シェラック、または糖等でコーティングされ得る。シロップまたはエリキシル剤は、甘味剤として活性化合物、スクロース、またはフルクトース、および保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料、ならびにチェリーまたはオレンジ味の甘味剤を含み得る。当然のことながら、任意の単位投与形態で使用される任意の材料は、薬学的に許容され、用いられる量で実質的に非毒性でなければならない。加えて、活性化合物は、徐放性調製物、粒子、およびデバイスに組み込まれ得る。
【００７８】
活性化合物は、静脈内または筋肉内に注入または注射によって投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で調製され、任意に非毒性界面活性剤と混合されることができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中、ならびに油中で調製することもできる。貯蔵および使用の通常条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含む。
【００７９】
注射または注入に適した薬学的投与形態としては、任意にリポソームで被包された滅菌注射もしくは注入溶液または分散液の即座の調製に適合された活性成分を含む、滅菌水溶液または分散液または滅菌粉末を挙げることができる。いずれの場合も、最終的な投与形態は、製造および貯蔵の条件下で滅菌、流体、および安定でなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびその好適な混合を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散の場合は必要な粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の活動の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤、または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤の組成物、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン中での使用によってもたらされ得る。
【００８０】
滅菌注射剤は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて上に列挙された種々の他の成分とともに、適切な溶媒に組み込むことに続いて、濾過滅菌によって調製される。滅菌注射剤の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分に加えて、以前に滅菌濾過された溶液中に存在する任意の追加の所望の成分の粉末を生じる、真空乾燥および冷凍乾燥技法である。
【００８１】
局所投与の場合、本化合物は、純粋形態で、すなわち、それらが液体であるときに適用され得る。しかしながら、一般に、固体または液体であり得る皮膚学的に許容される担体と併せて、それらを組成物または配合物として皮膚に投与することが望ましいであろう。
【００８２】
有用な固体担体としては、タルク、粘土、微結晶セルロース、ケイ素、アルミナ、ナノ粒子等の微細化固体が挙げられる。有用な液体担体としては、本化合物を効果的なレベルで、任意に非毒性界面活性剤の補助により溶解または分散することができる、水、アルコール、またはグリコールもしくは水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられる。芳香剤等のアジュバントおよび追加の抗菌剤を添加して、所与の用途に対して特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、吸収剤パッドから適用され得るか、バンデージおよび他の包帯に染み込ませて使用され得るか、またはポンプ型もしくはエアロゾルスプレーを使用して罹患した領域に噴霧することができる。
【００８３】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪族アルコール、変性セルロース、または変性鉱物材料等の増粘剤を、液体担体とともに用いて、使用者の皮膚に直接適用するための展延性ペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することもできる。
【００８４】
式Ｉの化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性とインビボ活性とを比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物において有効な投与量をヒトに外挿するための方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【００８５】
処置における使用に必要な化合物、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩のみならず、投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的に担当医または臨床医の判断による。
【００８６】
しかしながら、一般に、好適な用量は、１日当たり体重の約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．５〜約４００ｍｇ／ｋｇの範囲内、例えば、１日当たり受容者の体重の１キログラム当たり１ｍｇ〜約２５０ｍｇである。
【００８７】
化合物は、単位投与形態当たり０．５〜５００ｍｇ、１〜４００ｍｇ、または０．５〜１００ｍｇの活性成分を含む単位投与形態で便宜的に配合される。一実施形態において、本発明は、そのような単位投与形態に配合された本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【００８８】
所望の用量は、適切な間隔で、例えば、１日当たり２回、３回、４回、またはそれ以上の副用量として投与される単一用量で、または分割用量として便宜的に提示され得る。副用量自体を、例えば、多数の別個の緩やかに間隔を置いた投与にさらに分割することもできる。
【００８９】
本発明の化合物の抗菌活性は、下記のテストＡのような方法を使用して決定することができる。
【００９０】
テストＡ．抗菌アッセイ。
抗菌活性は、対数期細菌を化合物の２倍連続希釈を含む、適切な培地中３７℃で増殖させて、２５６〜０．０６μｇ／ｍＬの範囲の最終濃度を得る、ブロス微量希釈アッセイを使用し、臨床検査標準委員会（ＣＬＳＩ）のガイドラインに従って決定することができる。最小抑制濃度（ＭＩＣ）値を決定する場合、６００ｎｍで光学密度を測定することによって、細菌増殖を２４時間〜４８時間後監視する。ＭＩＣ値は、細菌増殖が完全に抑制された最小化合物濃度を反映する。本発明の代表的な化合物についてのデータは、表１に示される。
本発明の代表的な化合物についてのＭＳＳＡに対する最小抑制濃度
【表１−１】
0006411355.tif 000071
【表１−２】
0006411355.tif 000072
【表１−３】
0006411355.tif 000073
【表１−４】
0006411355.tif 000074
【表１−５】
0006411355.tif 000075
【表１−６】
0006411355.tif 000076
【表１−７】
0006411355.tif 000077
＊ＭＩＣは５０％マウス血清の存在下で決定した。
＊＊溶解性および凝集形成が、観察される活性を低減し得るにつれて、ＭＩＣ値は低くなり得る。
【００９１】
細菌ＦｔｓＺ重合化のダイナミクスに対する本発明の化合物の影響は、下記のテストＢのような方法を使用して決定することができる。
【００９２】
テストＢ．ＦｔｓＺ重合化アッセイ。
ＦｔｓＺ重合化のダイナミクスにおける化合物により誘発される変化は、精製されたＦｔｓＺタンパク質を用いる濁度アッセイを使用して試験することができる。ＧＴＰの添加時に、ＦｔｓＺは自己会合して、３４０ｎｍにおいてモノマータンパク質より優れた程度で光を散乱させるポリマー構造を形成する。ＦｔｓＺの重合化ダイナミクスに対する本発明の化合物の影響は、化合物の非存在下で観察されるものと比較して、ＧＴＰにより誘発される光散乱の程度の増加または減少によって検出することができる（３４０ｎｍでの光学密度における対応する変化によって決定される）。光散乱の全体程度を化合物濃度の関数として定量化することにより、ＦｔｓＺ重合化のダイナミクスを変化させることにおけるその化合物の能力の指標を提供する。
【００９３】
細菌中のＦｔｓＺ  Ｚ環形成に対する本発明の化合物の影響は、下記のテストＣのような方法を使用して決定することができる。
【００９４】
テストＣ．ＦｔｓＺ  Ｚ環アッセイ。
ＦｔｓＺ  Ｚ環形成に対する化合物の影響は、キシロースでの誘発時に、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）−ＺａｐＡ融合タンパク質を発現する枯草菌（ＦＧ３４７）の株を使用して決定することができる。ＺａｐＡは、枯草菌中のＦｔｓＺ  Ｚ環と会合することが既知であり、したがって、Ｚ環形成のマーカーとして機能する。このアッセイにおいて、対数期のＦＧ３４７細菌を、異なる濃度の化合物で１時間〜６時間の範囲の期間処置する。各時点において、各培養からアリコートを取り、次に蛍光顕微鏡で見る。化合物の非存在下で、細菌は、中細胞において局在する緑色蛍光焦点（Ｚ環）を示す。対照的に、Ｚ環形成を妨害する化合物で処置した細菌は、中細胞において緑色蛍光Ｚ環を示さず、典型的に、細長い糸状表現型と関連する。
【００９５】
本発明の化合物のインビボ有効性は、下記のテストＤのような方法を使用して決定することができる。
【００９６】
テストＤ．マウス腹膜炎またはマウス敗血症モデルにおけるインビボ有効性。
黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ１９６３６（ＭＳＳＡ）またはＡＴＣＣ４３３００（ＭＲＳＡ）に全身感染したマウス腹膜炎モデルにおいて、抗ブドウ球菌のインビボ有効性を評価した。これらの研究は、全米研究評議会の実験動物のケアと使用に関する指針によって確立された基準に完全に準拠して行い、ラトガース大学の動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ））により承認された。平均体重２５ｇの４〜６匹の雌スイス−ウェブスターマウス群を、生理食塩水中の各細菌株の致死的接種により腹腔内的に感染させた。黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ４３３００の接種は、１．０×１０８ＣＦＵ／ｍＬの細菌を含んだが、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ１９６３６の接種は、０．８×１０７ＣＦＵ／ｍＬの細菌を含んだ。全ての接種は、ブタムチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．）を重量／体積（ｗ／ｖ）のパーセントで１．５％（ＡＴＣＣ１９６３６接種）または５％（ＡＴＣＣ４３３００接種）も含んでいた。これらの黄色ブドウ球菌株の接種の異なる組成は、各株の毒性に基づいて選択され、ＭＳＳＡ  ＡＴＣＣ１９６３６は、より毒性の強い株であり、ＭＲＳＡ  ＡＴＣＣ４３３００は、より毒性の低い株である。
【００９７】
全ての化合物およびビヒクル静脈内（ｉ．ｖ．）投与は、尾静脈注射によって行い、１０ｍＭクエン酸中（ｐＨ２．６）、１７は２．０ｍｇ／ｍＬで配合され、４４は２．０および３．０ｍｇ／ｍｌの両方で配合された。
【００９８】
ＭＳＳＡ  ＡＴＣＣ１９６３６実験において、第１の用量の化合物を感染から１０分後に投与し、別段の記載がない限り、後続用量をその後１２分間隔で投与した。ＭＲＳＡ研究において、第１の用量の化合物を感染から１時間後に投与し、別段の指示がない限り、後続用量をその後１２分間隔で投与した。
【００９９】
全てのマウスの体温を、感染後５日間監視した。非侵襲性赤外線体温計（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ，ＭＡ）を使用して、体温を剣状突起において記録した。体温２８．９℃以下の感染マウスを、感染から回復することができないと見なし、安楽死させた。
【数１】
0006411355.tif 000078
ａ第１（ｔ１）の静脈内用量を感染直前に投与し、後続用量を第１（ｔ１）の用量から１５分後に投与した。
ｂ第１（ｔ１）の経口用量を感染５分前に投与し、後続用量を感染後１５分空けて投与した。
【数２】
0006411355.tif 000079
ｃ第１（ｔ１）の経口用量を感染５分前に投与し、後続用量を感染後１２分空けて投与した。
ｄ第１（ｔ１）の経口用量を感染１０分後に投与し、後続用量を１２分空けて投与した。
【数３】
0006411355.tif 000080
【０１００】
本発明は、ここで以下の非限定例によって説明される。
実施例
【実施例１】
【０１０１】
【化３８】
0006411355.tif 000081
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，６−ジフルオロベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間、７０％酢酸（１ｍＬ）で処理した。水を添加し、得られた固体を濾過によって回収し、冷水で洗浄して、産物を白色の固体として得た（３９ｍｇ、収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：９．２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ）。
【０１０２】
必須中間物は、以下のように調製した。
ａ．化合物の調製
【化３９】
0006411355.tif 000082
Ｈａｙｄｏｎ，Ｂｅｎｎｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，５３，３９２７による文献方法に記載されるように調製した。
ｂ．化合物の調製
【化４０】
0006411355.tif 000083
２．０ｍＬのジメチルホルムアミドジメチルアセタール中の３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で１時間攪拌した。過剰なジメチルホルムアミドジメチルアセタールを真空下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕して、純産物を白色の固体として得た（９０ｍｇ、収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）。
【実施例２】
【０１０３】
【化４１】
0006411355.tif 000084
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−２，６−ジフルオロベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間、７０％酢酸（１．０ｍＬ）で処理した。水を添加して、得られた固体を濾過によって回収し、冷水で洗浄して、産物を白色の固体として得た（３７ｍｇ、収率７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
必須中間物は、以下のように調製した。
ａ．化合物の調製
【化４２】
0006411355.tif 000085
１．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール中の３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１１０ｍｇ、０．３１ｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で１時間攪拌した。過剰なジメチルアセトアミドジメチルアセタールを真空下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕して、純産物をオフホワイトの固体として得た（５０ｍｇ、収率７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３】
【０１０５】
【化４３】
0006411355.tif 000086
３−（（６−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間、７０％酢酸（１．０ｍＬ）で処理した。水を添加して、得られた固体を濾過によって回収し、冷水で洗浄して、産物を白色の固体として得た（６７ｍｇ、収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：９．１９（ｂｓ，１Ｈ），８．７６−８．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ）。
【０１０６】
必須中間物は、以下のように調製した。
ａ．化合物の調製
【化４４】
0006411355.tif 000087
Ｈａｙｄｏｎ，Ｓｔｏｋｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００８，３２１，１６７３、Ｈａｙｄｏｎ，Ｂｅｎｎｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，５３，３９２７、Ｓｏｒｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，７５，７９４６、およびＤｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０１２，２３，１０３９による文献方法に記載されるように調製した。
ｂ．化合物の調製
【化４５】
0006411355.tif 000088
１．０ｍＬのジメチルホルムアミドジメチルアセタール中の３−（（６−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で１時間攪拌した。過剰なジメチルホルムアミドジメチルアセタールを真空下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕して、純産物をオフホワイトの固体として得た（１０ｍｇ、収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４】
【０１０７】
【化４６】
0006411355.tif 000089
３−（（６−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−２，６−ジフルオロベンズアミド（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間、７０％酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。水を添加して、得られた固体を濾過によって回収し、冷水で洗浄して、産物をオフホワイトの固体として得た（２５ｍｇ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】
必須中間物は、以下のように調製した。
ａ．化合物の調製
【化４７】
0006411355.tif 000090
１．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール中の３−（（６−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で１時間攪拌した。過剰なジメチルアセトアミドジメチルアセタールを真空下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕して、純産物を薄黄色の固体として得た（９５ｍｇ、収率７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５】
【０１０９】
【化４８】
0006411355.tif 000091
丸底フラスコ内で、３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、この溶液を窒素下で０℃に冷却した。これに続いて、ＮａＨ（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％分散液）を一部ずつ添加した。混合液を０℃で１０分間、および室温で４５分間攪拌した。混合液を０℃に冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中の塩化プロピオニル溶液（８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた反応混合液を０℃で１０分間、および室温で４時間攪拌した。反応の完了後、数滴の１Ｎ  ＨＣｌの添加によって急冷し、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで連続的に洗浄して、乾燥させた。溶媒を真空で除去し、ヘキサン中の２０％  ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して、得られた残渣をＩＳＣＯにより精製し、純産物を白色の固体として得た（１３ｍｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｑｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７−１．１６（ｍ，３Ｈ）。
【実施例６】
【０１１０】
【化４９】
0006411355.tif 000092
丸底フラスコ内で、３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（５５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を３ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、この溶液を窒素下で０℃に冷却した。これに続いて、ＮａＨ（１３ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％分散液）を一部ずつ添加した。混合液を０℃で１０分間、および室温で１時間攪拌した。混合液を０℃に冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中の塩化ブチリル溶液（０．０１６ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた反応混合液を０℃で１０分間、および室温で終夜攪拌した。反応の完了後、数滴の１Ｎ  ＨＣｌの添加によって急冷し、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで連続的に洗浄して、乾燥させた。溶媒を真空で除去し、ヘキサン中の４０％  ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して、得られた残渣をＩＳＣＯにより精製し、所望の産物を白色の固体として得た（２０ｍｇ、収率３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｍ，３Ｈ）。
【実施例７】
【０１１１】
【化５０】
0006411355.tif 000093
丸底フラスコ内で、３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、この溶液を窒素下で０℃に冷却した。これに続いて、ＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％分散液）を一部ずつ添加した。混合液を０℃で１０分間、および室温で３０分間攪拌した。混合液を０℃に冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中の塩化シクロヘキサンカルボニル溶液（０．０１３ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた反応混合液を０℃で１０分間、および室温で１２時間攪拌した。反応の完了後、数滴の１Ｎ  ＨＣｌの添加によって急冷し、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで連続的に洗浄して、乾燥させた。溶媒を真空で除去し、ヘキサン中の２０％  ＥｔＯＡｃを使用して、得られた残渣をＩＳＣＯにより精製し、所望の産物を黄色の固体として得た（１６ｍｇ、収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．２３（ｍ，１０Ｈ）。
【実施例８】
【０１１２】
【化５１】
0006411355.tif 000094
丸底フラスコ内で、３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２．０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、この溶液を窒素下で０℃に冷却した。これに続いて、ＮａＨ（１１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％分散液）を一部ずつ添加した。混合液を０℃で１０分間、および室温で３０分間攪拌した。混合液を０℃に冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中の塩化アシル溶液８ａ（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた反応混合液を０℃で１０分間、および室温で終夜攪拌した。反応の完了後、数滴の１Ｎ  ＮａＯＨの添加によって急冷し、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで連続的に洗浄して、乾燥させた。溶媒を真空で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２＋１％  ＮＨ４ＯＨ中の１０％  ＭｅＯＨを使用して、得られた残渣をＩＳＣＯにより精製し、黄色の固体を得た（１６ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．６９（ｍ，６Ｈ）。
【０１１３】
必須中間物は、以下のように調製した。
ａ．化合物の調製
【化５２】
0006411355.tif 000095
Ｎ−メチルイソニペコチン酸塩酸塩（０．５ｇ）を乾燥ＳＯＣｌ２（１．５ｍＬ）に溶解した。次に、混合液を８０℃で２時間、アルゴン下で加熱した。冷却および蒸発乾固により黄色の固体を得て、それをさらなる精製なしに使用した。
【実施例９】
【０１１４】
【化５３】
0006411355.tif 000096
丸底フラスコ内で、３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、この溶液を窒素下で０℃に冷却した。これに続いて、ＮａＨ（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％分散液）を一部ずつ添加した。混合液を０℃で１０分間、および室温で３０分間攪拌した。混合液を０℃に冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中の塩化ベンゾイル溶液（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた反応混合液を０℃で１０分間、および室温で終夜攪拌した。反応の完了後、数滴の１Ｎ  ＨＣｌの添加によって急冷し、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで連続的に洗浄して、乾燥させた。溶媒を真空で除去し、ヘキサン中の２０％  ＥｔＯＡｃを使用して、得られた残渣をＩＳＣＯにより精製し、黄色の固体を得た（１５ｍｇ、収率３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）。
【実施例１０】
【０１１５】
【化５４】
0006411355.tif 000097
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（０．５ｍＬ）の混合液を、１１０℃で１時間、小反応バイアル瓶内で加熱した。過剰な塩化クロロアセチルを真空下で除去し、ＩＳＣＯを使用して、得られた残渣を精製に供し、白色固体を得た（３７ｍｇ、収率７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ）。
【実施例１１】
【０１１６】
【化５５】
0006411355.tif 000098
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−塩化ジフルオロベンゾイル（３３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合液に、４−メチルピペリジン（０．０１０ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌し、その後に酢酸エチルで希釈して、水で１回洗浄した。溶媒の蒸発に続いて、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％  ＭｅＯＨを使用するＩＳＣＯ精製により、純産物を無色の油として得た（１２ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例１２】
【０１１７】
【化５６】
0006411355.tif 000099
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−塩化ジフルオロベンゾイル（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰なイミダゾール（４８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を冷水に注ぎ、そのようにして形成された固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、所望の化合物を薄黄色の固体として得た（５８ｍｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：１１．９７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ）。
【実施例１３】
【０１１８】
【化５７】
0006411355.tif 000100
丸底フラスコ内で、３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（５５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を３ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、この溶液を窒素下で０℃に冷却した。これに続いて、ＮａＨ（１３ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％分散液）を一部ずつ添加した。混合液を０℃で１０分間、および室温で１時間攪拌した。混合液を０℃に冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中の塩化クロロベンゾイル溶液（０．１ｍＬ）を滴下添加した。得られた反応混合液を０℃で１０分間、および室温で終夜攪拌した。反応の完了後、数滴の１Ｎ  ＨＣｌの添加によって急冷し、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで連続的に洗浄して、乾燥させた。溶媒を真空で除去し、ヘキサン中の５０％  ＥｔＯＡｃを使用して、得られた残渣をＩＳＣＯにより精製し、所望の産物を白色の固体として得た（５２ｍｇ、収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ）。
【実施例１４】
【０１１９】
【化５８】
0006411355.tif 000101
トリフルオロ酢酸無水物（０．０５ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）および無水ピリジン（０．０４５ｍＬ）中の３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で攪拌しながら添加し、続いて混合物を７８℃に１２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、回転蒸発装置上で濃縮して、トルエンで１回共沸させた。固体をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗産物を得た。ヘキサン中の４０％  ＥｔＯＡｃを使用する精製により、所望の産物（１０ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ）。
【実施例１５】
【０１２０】
【化５９】
0006411355.tif 000102
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−塩化ジフルオロベンゾイル（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、メチルスルホンアミド（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、続いて触媒量のＤＭＡＰを添加した。混合液を６０℃で１．５時間、密封管内で加熱した。反応混合液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮し、ヘキサン中の５０％  ＥｔＯＡｃを使用して、ＩＳＣＯにより精製し、所望の産物をオフホワイトの固体として得た（６８ｍｇ、収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２１】
必須中間物は、以下のように調製した。
ａ．化合物の調製
【化６０】
0006411355.tif 000103
５０％  Ｈ２ＳＯ４（６．０ｍＬ）中の３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（３５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃で３時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、水を添加して、得られた固体を濾過して黄色の固体を所望の産物として得た（３０１ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ）。
ｂ．化合物の調製
【化６１】
0006411355.tif 000104
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロ安息香酸（２００ｍｇ）の懸濁液に、触媒量のＤＭＦ、続いて１．５当量の塩化オキサリルを添加した。反応混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して粗酸塩化物を得て、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【実施例１６】
【０１２２】
【化６２】
0006411355.tif 000105
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１．５ｍＬ）、５％  Ｋ２ＣＯ３（３．０ｍＬ）の混合液を、６５℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、水を添加して、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄して薄黄色の固体を得た（１９０ｍｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ：９．３４（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１７】
【０１２３】
【化６３】
0006411355.tif 000106
丸底フラスコ内で、３−（（６−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を４ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、この溶液を窒素下で０℃に冷却した。これに続いて、ＮａＨ（１１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％分散液）を一部ずつ添加した。混合液を０℃で１０分間、および室温で３０分間攪拌した。混合液を０℃に冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中の塩化アシル溶液８ａ（２８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた反応混合液を０℃で１０分間、および室温で終夜攪拌した。反応の完了後、数滴の１Ｎ  ＮａＯＨの添加によって急冷し、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで連続的に洗浄して、乾燥させた。溶媒を真空で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２＋１％  ＮＨ４ＯＨ中の１０％  ＭｅＯＨを使用して、得られた残渣をＩＳＣＯにより精製し、薄茶色の固体を得た（５０ｍｇ、収率１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｍ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．８５（ｍ，５Ｈ）。
【実施例１８】
【０１２４】
【化６４】
0006411355.tif 000107
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２５．３ｍｇ）および攪拌棒を、真空下で２ドラムバイアル瓶内に置いた。次に、バイアル瓶をＮ２（ｇ）で満たした。３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドを、無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２（ｇ）下、室温で攪拌した。２，４−ジクロロピリジン−３−塩化カルボニル（０．０１ｍＬ、１．０当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）を、シリンジを介して滴下添加し、続いて水素化ナトリウム（油分散液中６０％）（１４．３ｍｇ、５．０当量）を添加した。反応液を５０℃で１時間半加熱した。室温に冷却した後、反応液を固体に濃縮し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。振とう後、水相を分離し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。複合ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。溶媒勾配０＞３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、産物を固体として単離した（２３ｍｇ、収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：８．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３１５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｈ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８（Ｍ＋１）。
【実施例１９】
【０１２５】
【化６５】
0006411355.tif 000108
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２５．１ｍｇ）および攪拌棒を、真空下で２ドラムバイアル瓶内に置いた。次に、バイアル瓶をＮ２（ｇ）で満たした。３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドを、無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２（ｇ）下、室温で攪拌した。２，３−ジクロロピリジン−４−塩化カルボニル（０．００９５ｍＬ、１．０当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）を、シリンジを介して滴下添加し、続いて水素化ナトリウム（油分散液中６０％）（１４．２ｍｇ、５．０当量）を添加した。反応液を５０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を残渣に濃縮し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。振とう後、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。複合ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。溶媒勾配０＞３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、産物を固体として単離した（１５ｍｇ、収率３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：８．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８（Ｍ＋１）。
【実施例２０】
【０１２６】
【化６６】
0006411355.tif 000109
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２５．８ｍｇ）および攪拌棒を、真空下で２ドラムバイアル瓶内に置いた。次に、バイアル瓶をＮ２（ｇ）で満たした。３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドを、無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２（ｇ）下、室温で攪拌した。塩化トリメチルアセチル（０．００９ｍＬ、１．０当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）を、シリンジを介して滴下添加し、続いて水素化ナトリウム（油分散液中６０％）（１３．４ｍｇ、４．６当量）を添加した。反応液を５０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を残渣に濃縮し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。振とう後、水相を分離し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。複合ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。溶媒勾配０＞３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、産物を固体として単離した（１５．６ｍｇ、収率４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９（Ｍ＋１）。
【実施例２１】
【０１２７】
【化６７】
0006411355.tif 000110
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２５．３ｍｇ）および攪拌棒を、真空下で２ドラムバイアル瓶内に置いた。次に、バイアル瓶をＮ２（ｇ）で満たした。３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドを、無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２（ｇ）下、室温で攪拌した。塩化フェニルアセチル（９．４μＬ、１．０当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）を、シリンジを介して滴下添加し、続いて水素化ナトリウム（油分散液中６０％）（１４．３ｍｇ、５．０当量）を添加した。反応液を５０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を残渣に濃縮し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。振とう後、水相を分離し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。複合ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。溶媒勾配０＞３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、産物を固体として単離した（７．６ｍｇ、収率２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ＋１）。
【実施例２２】
【０１２８】
【化６８】
0006411355.tif 000111
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２５．１ｍｇ）および攪拌棒を、真空下で２ドラムバイアル瓶内に置いた。次に、バイアル瓶をＮ２（ｇ）で満たした。３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドを、無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２（ｇ）下、室温で攪拌した。塩化シクロブタンカルボニル（８．１μＬ、１．０当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）を、シリンジを介して滴下添加し、続いて水素化ナトリウム（油分散液中６０％）（１４．３ｍｇ、５．０当量）を添加した。反応液を５０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を残渣に濃縮し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。振とう後、水相を分離し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。複合ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。溶媒勾配０＞３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、産物を固体として単離した（２２．９ｍｇ、収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤ３ＯＤ）δ：（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３７（Ｍ＋１）。
【実施例２３】
【０１２９】
【化６９】
0006411355.tif 000112
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２５．６ｍｇ）および攪拌棒を、真空下で２ドラムバイアル瓶内に置いた。次に、バイアル瓶をＮ２（ｇ）で満たした。３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドを、無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２（ｇ）下、室温で攪拌した。２−塩化フェニルプロピオニル（１２．３ｍｇ、１．０当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）を、シリンジを介して滴下添加し、続いて水素化ナトリウム（油分散液中６０％）（８．７ｍｇ、３．０当量）を添加した。反応液を５０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応液を残渣に濃縮し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。振とう後、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。複合ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。溶媒勾配０＞２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、産物を固体として単離した（１７．９ｍｇ、収率５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７（Ｍ＋１）。
【実施例２４】
【０１３０】
【化７０】
0006411355.tif 000113
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２５．２ｍｇ）および攪拌棒を、真空下で２ドラムバイアル瓶内に置いた。次に、バイアル瓶をＮ２（ｇ）で満たした。３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドを、無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２（ｇ）下、室温で攪拌した。２，６−塩化ジクロロベンゾイル（１０μＬ、１．０当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）を、シリンジを介して滴下添加し、続いて水素化ナトリウム（油分散液中６０％）（８．５ｍｇ、３．０当量）を添加した。反応液を５０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応液を油に濃縮し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。振とう後、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。複合ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して油を提供した。溶媒勾配０＞２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、産物を固体として単離した（１５．４ｍｇ、収率３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２７（Ｍ＋１）。
【実施例２５】
【０１３１】
【化７１】
0006411355.tif 000114
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２６．６ｍｇ）および攪拌棒を、真空下で２ドラムバイアル瓶内に置いた。次に、バイアル瓶をＮ２（ｇ）で満たした。３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドを、無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２（ｇ）下、室温で攪拌した。２−塩化メチルブチリル（９．３μＬ、１．０当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）を、シリンジを介して滴下添加し、続いて水素化ナトリウム（油分散液中６０％）（９．０ｍｇ、３．０当量）を添加した。Ｎ２（ｇ）下、室温で３０分間攪拌して反応を継続させた。反応液を残渣に濃縮し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。振とう後、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。複合ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。溶媒勾配０＞３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、産物を固体として単離した（１５．５ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９（Ｍ＋１）。
【実施例２６】
【０１３２】
【化７２】
0006411355.tif 000115
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２５．４ｍｇ）および攪拌棒を、真空下で２ドラムバイアル瓶内に置いた。次に、バイアル瓶をＮ２（ｇ）で満たした。３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドを、無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２（ｇ）下、室温で攪拌した。クロロギ酸メチル（５．５μＬ、１．０当量、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を、シリンジを介して滴下添加し、続いて水素化ナトリウム（油分散液中６０％）（１４．３ｍｇ、５．０当量）を添加した。反応液を５０℃に加熱し、２時間の期間をかけて７０℃まで徐々に温めた。室温に冷却した後、反応液を固体に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。振とう後、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。複合ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。溶媒勾配１０＞３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、産物を固体として単離した（１２．１ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５．１ＨＺ，１Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３（Ｍ＋１）。
【実施例２７】
【０１３３】
【化７３】
0006411355.tif 000116
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２６．４ｍｇ）および攪拌棒を、真空下で２ドラムバイアル瓶内に置いた。次に、バイアル瓶をＮ２（ｇ）で満たした。３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドを、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２（ｇ）下、室温で攪拌した。塩化ジメチルカルバモイル（６．８μＬ、１．０当量、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）を、シリンジを介して滴下添加し、続いて水素化ナトリウム（油分散液中６０％）（１４．９ｍｇ、５．０当量）を添加した。反応液をＮ２（ｇ）下、６５℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液を固体に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。振とう後、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。複合ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。溶媒勾配４５＞５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、産物を固体として単離した（１４．０ｍｇ、収率４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６５（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），６．８９５（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６（Ｍ＋１）。
【実施例２８】
【０１３４】
【化７４】
0006411355.tif 000117
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２６．９ｍｇ）および攪拌棒を、真空下で２ドラムバイアル瓶内に置いた。次に、バイアル瓶をＮ２（ｇ）で満たした。３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドを、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２（ｇ）下、室温で攪拌した。クロロギ酸エチル（７．２５μＬ、１．０当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）を、シリンジを介して滴下添加し、続いて水素化ナトリウム（油分散液中６０％）（１５．２ｍｇ、５．０当量）を添加した。反応液をＮ２（ｇ）下、７５℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を固体に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。振とう後、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。複合ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。溶媒勾配１０＞３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、産物を固体として単離した（１７．９ｍｇ、収率５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例２９】
【０１３５】
【化７５】
0006411355.tif 000118
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２６．０ｍｇ）および攪拌棒を、真空下で２ドラムバイアル瓶内に置いた。次に、バイアル瓶をＮ２（ｇ）で満たした。３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドを、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２（ｇ）下、室温で攪拌した。３−塩化メトキシフェニルアセチル（１１．４μＬ、１．０当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）を、シリンジを介して滴下添加し、続いて水素化ナトリウム（油分散液中６０％）（１４．７ｍｇ、５．０当量）を添加した。反応液を５０℃に１時間、および７５℃に３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応液を固体に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。振とう後、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。複合ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。溶媒勾配１０＞３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、産物を固体として単離した（３．２ｍｇ、収率８．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７１（ｍ，３Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ）。
【実施例３０】
【０１３６】
【化７６】
0006411355.tif 000119
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２６．８ｍｇ）および攪拌棒を、真空下で２ドラムバイアル瓶内に置いた。次に、バイアル瓶をＮ２（ｇ）で満たした。３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドを、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２（ｇ）下、室温で攪拌した。クロロギ酸イソプロピル（トルエン中１Ｍ）（７５．５μＬ、１．０当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）を、シリンジを介して滴下添加し、続いて水素化ナトリウム（油分散液中６０％）（１５．１ｍｇ、５．０当量）を添加した。反応液を５０℃に加熱し、次に３時間４５分かけて７５℃まで徐々に温めた。室温に冷却した後、反応液を固体に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。振とう後、水相を分離し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。複合ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。溶媒勾配１０＞３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、固体を単離した（８．５ｇ、収率２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：７．９４５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｍ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１（Ｍ＋１）。
【実施例３１】
【０１３７】
【化７７】
0006411355.tif 000120
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２５．７ｍｇ）および攪拌棒を、真空下で２ドラムバイアル瓶内に置いた。次に、バイアル瓶をＮ２（ｇ）で満たした。３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドを、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２（ｇ）下、室温で攪拌した。２−ギ酸フルオロエチル（７．０μＬ、１．０当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）を滴下添加し、続いて水素化ナトリウム（油分散液中６０％）（１４．５ｍｇ、５．０当量）を添加した。反応液を５０℃で１時間、次に７５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を固体に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。振とう後、水相を分離し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。複合ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。溶媒勾配０＞４５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、固体を単離した（１５．７ｍｇ、収率４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｔ，Ｊ＝４７．２８Ｈｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄｔ，Ｊ＝２８．２Ｈｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５（Ｍ＋１）。
【実施例３２】
【０１３８】
【化７８】
0006411355.tif 000121
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２６．５ｍｇ）および攪拌棒を、真空下で２ドラムバイアル瓶内に置いた。次に、バイアル瓶をＮ２（ｇ）で満たした。３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドを、無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ２（ｇ）下、室温で攪拌した。クロロギ酸フェニル（９．４μＬ、１．０当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）を、シリンジを介して滴下添加し、続いて水素化ナトリウム（油分散液中６０％）（１５ｍｇ、５．０当量）を添加した。反応液を７５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を残渣に濃縮し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。振とう後、水相を分離し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。複合ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。溶媒勾配１０＞４５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより、産物を固体として単離した（１２．８ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ）。
【実施例３３】
【０１３９】
【化７９】
0006411355.tif 000122
フェニル（３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンゾイル）カルバメート（６．５ｍｇ、１．０当量）および１−メチルピペラジン（２．０μＬ、１．０当量）をトルエン（０．２ｍＬ）中に置き、１００℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液を固体に濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（９０  ＣＨ２Ｃｌ２：１０  ＭｅＯＨ：１  ＮＨ４ＯＨ）を用いるクロマトグラフィーにより、産物を固体として単離した（４．９ｍｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），２．５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ＋１）。
【実施例３４】
【０１４０】
【化８０】
0006411355.tif 000123
３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２６．３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．０当量）および攪拌棒を、真空下で２ドラムバイアル瓶内に置いた。次に、バイアル瓶をＮ２（ｇ）で満たした。３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミドを、無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。１−メチルピペリジン−４−イルカルボノクロリド酸ＨＣｌ塩（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いて水素化ナトリウム（油分散液中６０％）（１４．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。室温で１時間、および５０℃で１０分間、攪拌を継続した。反応懸濁液を固体に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。振とう後、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。複合ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、固体に濃縮した。（９５  ＣＨ２Ｃｌ２：５  ＭｅＯＨ：１  ＮＨ４ＯＨ）および（９０  ＣＨ２Ｃｌ２：１０  ＭｅＯＨ：１  ＮＨ４ＯＨ）を用いるクロマトグラフィーにより、１−メチルピペリジン−４−イル（３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンゾイル）カルバメートを固体として単離した（１０ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ）δ：１１．５５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９６（Ｍ＋１）。
ａ．化合物の調製
【化８１】
0006411355.tif 000124
４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（０．５１ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ２（ｇ）下に置き、１０ｍＬの無水アセトニトリルに溶解した。得られた溶液を氷／水浴中で０℃に冷却した。クロロギ酸トリクロロメチル（０．６８ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下添加し、懸濁液を形成した。０℃で３０分間攪拌した後、反応液を室温に温め、Ｎ２（ｇ）下で終夜攪拌した。反応懸濁液を濾過し、回収した固体をアセトニトリルで洗浄した。真空下でさらに乾燥させた後、固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過により回収して、１−メチルピペリジン−４−イル−カルボノクロリド酸、ＨＣｌ塩を得た（０．５２ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９５（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３，２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７８（Ｍ＋１）。
【実施例３５】
【０１４１】
【化８２】
0006411355.tif 000125
３−（（６−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．１ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、室温で攪拌しながら３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、４．２当量）を滴下添加し、４５℃で２０時間、密封フラスコ内で攪拌を継続した。反応液を室温に冷却し、次に残渣に濃縮した。残渣を５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に部分的に溶解した。懸濁液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ、５．１当量）を滴下添加し、攪拌を約５分間継続した。１−メチルピペラジン（３２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加し、反応液を室温に温めた。３０分間攪拌した後、反応液を茶色の油に濃縮し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解した。ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、残渣に濃縮した。０＞１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるクロマトグラフィーにより、産物を固体として単離した（２７．０ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：８．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６７（ｄ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０５（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ＋１）。
【実施例３６】
【０１４２】
【化８３】
0006411355.tif 000126
２ドラムバイアル瓶内で、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール中の３−（（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ブフェニル］−３−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液にキャップし、９０℃で１時間攪拌した。過剰なジメチルアセトアミドジメチルアセタールを真空下で除去し、残渣を室温で１２時間、７０％酢酸（１．０ｍＬ）で処理した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上で精製した。２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる溶離により、所望の産物を薄黄色の固体として得た（１５ｍｇ、収率６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ：８．４０（広域  ｓ，１Ｈ），７．６５〜７．３３（ｍ，８Ｈ），７．１３〜７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９２〜６．８２（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０１４３】
必須中間物は、以下のように調製した。
ａ．化合物の調製
【化８４】
0006411355.tif 000127
文献方法に従って調製した。Ｋａｕｌ  Ｍ，Ｐａｒｈｉ  ＡＫ，Ｚｈａｎｇ  Ｙ，ＬａＶｏｉｅ  ＥＪ，Ｔｕｓｋｅ  Ｓ，Ａｒｎｏｌｄ  Ｅ，Ｋｅｒｒｉｇａｎ  ＪＥ，Ｐｉｌｃｈ  ＤＳ；Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１２  Ｎｏｖ  ２６；５５（２２）：１０１６０−７６を参照されたい。
ｂ．化合物の調製
【化８５】
0006411355.tif 000128
１０ｍＬフラスコに４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（クロロメチル）−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンズアミド（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合液を５０℃で終夜攪拌した。室温に冷却した後、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上で精製した。１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる溶離により、所望の産物を白色の固体として得た（２２ｍｇ、収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．６５〜７．３３（ｍ，８Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．９５（広域  ｓ，１Ｈ），５．８６（広域  ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【実施例３７】
【０１４４】
【化８６】
0006411355.tif 000129
２ドラムバイアル瓶に、３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−塩化ブチルベンゾイル（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。攪拌しながら、ＮａＨ（９ｍｇ、鉱物油中６０％、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上で精製した。３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる溶離により、所望の産物を白色固体として得た（１４ｍｇ、収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：９．０８（広域  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，１８Ｈ）。
【実施例３８】
【０１４５】
【化８７】
0006411355.tif 000130
２ドラムバイアル瓶内で、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール中の３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液にキャップし、１００℃で１時間攪拌した。過剰なジメチルアセトアミドジメチルアセタールを真空下で除去し、残渣を室温で１２時間、７０％酢酸（１．０ｍＬ）で処理した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上で精製した。２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる溶離により、所望の産物を薄黄色の固体として得た（１５ｍｇ、収率５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．４９（広域  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
ａ．化合物の調製
【化８８】
0006411355.tif 000131
２ドラムバイアル瓶に、２−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンズアミド（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合液を５０℃で終夜攪拌した。室温に冷却した後、水を添加した。黄色固体を濾過により回収し、水で洗浄した。空気乾燥後、固体をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕した。所望の産物（２９ｍｇ、５９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ：８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（広域  ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ）。
【実施例３９】
【０１４６】
【化８９】
0006411355.tif 000132
１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール中の３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で１時間攪拌した。過剰なジメチルアセトアミドジメチルアセタールを真空下で除去し、残渣を室温で１２時間、７０％酢酸（１．０ｍＬ）で処理した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上で精製した。１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いる溶離により、所望の産物をオフホワイトの固体として得た（１９ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．９８（広域  ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ），７．０２−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．３０（広域  ｓ，４Ｈ），２．５２（広域  ｓ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４７】
必須中間物は、以下のように調製した。
ａ．化合物の調製
【化９０】
0006411355.tif 000133
２ドラムバイアル瓶に、３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および１−メチルピペラジン（０．０２ｍＬ）を添加し、次に密封した。反応混合液を、攪拌しながら１時間、１２５℃に加熱した。室温に冷却した後、水を添加した。得られた固体を濾過により回収した。乾燥後、所望の産物を薄黄色の固体として得た（４２ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ），６．９７−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．０２（広域  ｓ，１Ｈ），５．７９（広域  ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４０】
【０１４８】
【化９１】
0006411355.tif 000134
２ドラムバイアル瓶に、３−（（６−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−塩化メチルブタノイル（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。攪拌しながら、ＮａＨ（９．０ｍｇ、鉱物油中６０％、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上で精製した。３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる溶離は、所望の産物をオフホワイトの固体として得た（１２ｍｇ、収率３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（広域  ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【実施例４１】
【０１４９】
【化９２】
0006411355.tif 000135
２５ｍＬ丸底フラスコに、６−クロロ−３−（（６−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−塩化カルボニル塩酸塩（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（４ｍＬ）を添加した。攪拌しながら、ＮａＨ（１２０ｍｇ、鉱物油中６０％、３．０ｍｍｏｌ）を、いくつかの部分に分けて添加した。１０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の水溶液（２０ｍＬ）を、シリンジを介して添加した。１０分後、反応を完了した。それを数滴の水によって急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２＋１％  ＮＨ４ＯＨ中の１０％  ＭｅＯＨを使用して、得られた残渣をＩＳＣＯにより精製し、ベージュ色の固体を得た（１０６ｍｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．０５−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３−１．８７（ｍ，６Ｈ）。
【０１５０】
必須中間物は、以下のように調製した。
ａ．化合物の調製
【化９３】
0006411355.tif 000136
磁気攪拌器を備える２５ｍＬ丸底フラスコに、６−クロロ−２−（クロロメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（３２６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、および６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアミド（２７０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合液を室温で１２時間攪拌し、次に水を添加した。固体を濾過により回収し、水で洗浄した。空気乾燥後、固体をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕した。所望の産物（３３０ｍｇ）を、茶色の固体として収率６０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ：８．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ）。
【実施例４２】
【０１５１】
【化９４】
0006411355.tif 000137
磁気攪拌器を備える１５ｍＬ丸底フラスコに、３−（１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−塩化カルボニル塩酸塩（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）を充填した。攪拌しながら、ＮａＨ（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％分散液）を添加した。得られた反応混合液を１０分間攪拌し、次にＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の水溶液（４μＬ）を、シリンジを介して添加した。１０分後、反応を完了した。それを数滴の水の添加によって急冷し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２＋１％  ＮＨ４ＯＨ中の１０％  ＭｅＯＨを使用して、得られた残渣をＩＳＣＯにより精製し、オフホワイトの固体を得た（１１ｍｇ、収率４０％）。ＬＣ−ＭＳ：６３２，６３４（Ｍ＋１）。
【０１５２】
必須中間物は、以下のように調製した。
ａ．化合物の調製
【化９５】
0006411355.tif 000138
文献方法に従って調製した。
Ｈａｙｄｏｎ，Ｄａｖｉｄ  Ｊｏｈｎ；Ｃｚａｐｌｅｗｓｋｉ，Ｌｌｏｙｄ  Ｇｅｏｒｇｅ；Ｓｔｏｋｅｓ，Ｎｅｉｌ  Ｒｏｂｅｒｔ；Ｄａｖｉｅｓ，Ｄａｖｉｄ；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｉａｎ；Ｐａｌｍｅｒ，Ｊａｍｅｓ  Ｔ．；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｐｅｔｅｒ；Ｐｉｔｔ，Ｇａｒｙ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｗｉｌｌｉａｍ；Ｏｆｆｅｒｍａｎｎ，Ｄａｎｉｅｌ  国際出願ＰＣＴ（２０１２），国際公開第２０１２１４２６７１Ａ１  ２０１２  １０２６号。
【実施例４３】
【０１５３】
【化９６】
0006411355.tif 000139
丸底フラスコ内で、３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンズアミド（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、この溶液を窒素下で０℃に冷却した。これに続いて、ＮａＨ（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％分散液）を一部ずつ添加した。混合液を０℃で１０分間、および室温で４５分間攪拌した。混合液を０℃に冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中の塩化プロピオニル溶液（８．０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた反応混合液を０℃で１０分間、および室温で４時間攪拌した。反応の完了後、それを数滴の１Ｎ  ＨＣｌの添加によって急冷し、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで連続的に洗浄して、乾燥させた。溶媒を真空で除去し、ヘキサン中の２０％  ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して、得られた残渣をＩＳＣＯにより精製し、モノアセチル化産物と共に、純産物を白色の固体として得て（８ｍｇ、収率１８％）、出発物質を回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０４７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｑｔ，４Ｈ），１．２０（ｔ，６Ｈ）。
【実施例４４】
【０１５４】
【化９７】
0006411355.tif 000140
磁気攪拌器を備える２５ｍＬ丸底フラスコに、２，６−ジフルオロ−３−（（６−（トリフルオロメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−塩化カルボニル塩酸塩（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（６ｍＬ）を充填した。攪拌しながら、ＮａＨ（１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０％分散液）を５分かけて一部ずつ添加した。得られた反応混合液を１０分間攪拌し、次にＴＨＦ（２ｍＬ）中の水溶液（３０μＬ）を、シリンジを介して５分かけて滴下添加した。反応混合液は、懸濁液から茶色の溶液に変化した。反応の完了後、それを数滴の水の添加によって急冷し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２＋１％  ＮＨ４ＯＨ中の１０％  ＭｅＯＨを使用して、得られた残渣をＩＳＣＯにより精製し、薄茶色の固体を得て、これをＥｔＯＡｃで粉砕し、ベージュ色の固体を得た（２１８ｍｇ、収率５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３１（広域  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．７４（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５１５（Ｍ＋１）。
【０１５５】
必須中間物は、以下のように調製した。
ａ．化合物の調製
【化９８】
0006411355.tif 000141
磁気攪拌器を備える１００ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、ＴＥＡ（１．４２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合液を、氷浴下で冷却し、塩化クロロアセチル（０．８１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の産物をオフホワイトの固体として得た（１．２２ｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０５（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ）。
ｂ．化合物の調製
【化９９】
0006411355.tif 000142
磁気攪拌器を備える１００ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（１．２２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、Ｐ５Ｓ１０（７５０ｍｇ）、およびトルエン（２０ｍＬ）を充填した。得られた混合液を３０分間還流させた。反応混合液を室温に冷却し、固体を濾過して取り除いた。溶媒を除去し、ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって、粗産物を５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに精製し、純産物を薄黄色の固体として得た（９３５ｍｇ、収率８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５３（Ｍ＋１）。
ｃ．化合物の調製
【化１００】
0006411355.tif 000143
磁気攪拌器を備える２５ｍＬ丸底フラスコに、２−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２７７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、および２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンズアミド（２３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合液を５０℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、水を反応混合液に添加し、沈殿物を濾過により回収して、茶色の固体を得た。乾燥後、粗産物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、所望の産物を高純度の薄茶色の固体として得た（３８０ｍｇ、収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３９０（Ｍ＋１）。
【実施例４５】
【０１５６】
以下は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）またはその薬学的に許容される塩を含む、代表的な薬学的投与形態を説明することができる。表は、腸溶性コーティングを任意に含むことができる。
【数４】
0006411355.tif 000144
【数５】
0006411355.tif 000145
【数６】
0006411355.tif 000146
【数７】
0006411355.tif 000147
【数８】
0006411355.tif 000148
【数９】
0006411355.tif 000149
上記配合物は、薬学的技術分野において周知の従来手順によって得ることができる。
【０１５７】
全ての刊行物、特許、および特許文書は、参照により個別に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、様々な特定の好適な実施形態および技法を参照して説明された。しかしながら、本発明の趣旨および範囲内でありながら、多くの変型および修正が行われ得ることを理解されたい。