(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−１β化合物を含む自己炎症性症候群を処置するための医薬であって、
該ＩＬ−１β化合物は、３週間に１回から２月に一回の頻度で適用され、
該ＩＬ−１β化合物は、患者の体重キログラム当たり、０．５ｍｇから２０ｍｇの間の用量で適用され、
該自己炎症性症候群は、マックルウェルズ症候群（ＭＷＳ）であり、
該ＩＬ−１β化合物は、
１）ＩＬ−１βに結合するヒト抗体であって；かつ、
２）重鎖（ＶＨ）可変ドメインが、順番に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、軽鎖（ＶＬ）可変ドメインが、順番に超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’を含む；
抗体分子であって、該ＣＤＲ１はアミノ酸配列Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ａｓｎからなり、該ＣＤＲ２はアミノ酸配列Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙからなり、そして該ＣＤＲ３はアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏからなり、かつ、該ＣＤＲ１’はアミノ酸配列Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓからなり、該ＣＤＲ２’はアミノ酸配列Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒからなり、そして該ＣＤＲ３’はアミノ酸配列Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏからなり、
皮下投与される、医薬。
【請求項２】
ＩＬ−１β化合物が、患者の体重キログラム当たり、１ｍｇから１０ｍｇの間の用量で適用される、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
ＩＬ−１β化合物が、１月に１回から２月に１回の頻度で適用される、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
ＩＬ−１β化合物が、３週間に１回から１月に１回の頻度で適用される、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項５】
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体をさらに含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自己炎症性症候群、例えば、若年性関節リウマチもしくは成体の関節リウマ
チ症候群の処置および／または予防における、ＩＬ−１β−リガンド／ＩＬ−１受容体か
く乱化合物（本明細書において“ＩＬ−１β化合物”と称する）；例えば、ＩＬ−１βリ
ガンド−ＩＬ−１受容体相互作用をかく乱する低分子化合物、ＩＬ−１β抗体またはＩＬ
−１受容体抗体、例えば、本明細書に開示のＩＬ−１β結合分子、例えば、本明細書に開
示の抗体、例えば、ＩＬ−１β結合化合物またはＩＬ−１受容体結合化合物、および／ま
たはＩＬ−１βリガンドまたはＩＬ−１受容体タンパク質レベルのいずれかを低下させる
ＲＮＡ化合物の新規使用、ならびに哺乳動物、特にヒトの自己炎症性症候群、例えば、若
年性関節リウマチもしくは成体の関節リウマチ症候群を処置および／または予防する方法
に関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−１β（ＩＬ−１ベータまたはＩＬ−１βまたはインターロイキン−
１βは本明細書で同じ意味を有する）は、幅広い免疫および炎症応答を介在する有力な免
疫賦形剤である。不適切なもしくは過剰のＩＬ−１βの生成は、敗血症、敗血症性もしく
は内毒素性のショック、アレルギー、喘息、骨欠損、虚血、卒中、リウマチ様関節炎およ
び他の炎症障害のような様々な疾患および障害の病理に関連している。ＩＬ−１βに対す
る抗体はＩＬ−１介在性疾患および障害の処置においての使用に提案されている；例えば
、ＷＯ  ９５／０１９９７およびその序言における議論ならびにＷＯ  ０２／１６４３６
を参照（これらの内容を出典明示により包含させる）。
【発明の概要】
【０００３】
本発明によって、今回驚くべきことに、ＩＬ−１β化合物が患者、例えば、哺乳動物、
特にヒトの自己炎症性症候群の予防および処理に有用であることを見いだした。本発明に
よる自己炎症性症候群は、例えば、限定はしないが、高力価自己抗体または抗原特異的Ｔ
細胞欠失の自己免疫性疾患に対する炎症の再発により特徴付けられる遺伝病群である。さ
らに、本発明による自己炎症性症候群は、ＩＬ−１β分泌の増加（該疾患において変異し
ていると考えられるピリンの負の制御役割の喪失）、ＮＦｋＢ活性化および白血球のアポ
トーシスの障害）を示す。本発明による自己炎症性症候群はマックルウェルズ症候群（Ｍ
ＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児発症全身炎症疾患（ＮＯＭＩ
Ｄ）、慢性小児神経皮膚関節症（ＣＩＮＣＡ）症候群、家族性地中海熱（ＦＭＦ）および
／または全身性発症若年性特発性関節炎（ＳＯＩＪＡ）のような特発性関節炎の特定の形
態、全身性発症特発性若年性関節リウマチのような若年性関節リウマチの特定の形態およ
び／または成体の関節リウマチの特定の形態である。好ましくはＩＬ−１β化合物は若年
性関節リウマチおよび成体の関節リウマチおよび／またはマックルウェルズ症候群の予防
および処置において有用である。
【０００４】
本発明の特定の発見にしたがって、下記の態様を提供する：
【０００５】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物の自己炎症性症候群を予防および処置するための組成物
および方法に関する。したがって、ＩＬ−１β化合物はまた自己炎症性症候群を処置する
ための医薬および薬剤を製造するために有用である。特定の局面において、このような医
薬および薬剤は、治療有効量のＩＬ−１β化合物を薬学的に許容される担体と一緒に含む
。
【０００６】
さらなる態様において、本発明は若年性関節リウマチもしくは成体の関節リウマチ症候
群および／または他の自己炎症性症候群および／またはマックルウェルズ症候群の予防お
よび／または処置における、具体的に何らかの上記または下記ポリペプチド、例えば、Ｉ
Ｌ−１βリガンドまたはＩＬ−１β受容体、好ましくはＩＬ−１βリガンドに結合する抗
体の使用を提供する。所望により、該抗体はモノクローナル抗体、ヒト化抗体、抗体フラ
グメントまたは一本鎖抗体である。ある局面において、本発明は、ＩＬ−１βリガンドに
結合する単離された抗体に関する。他の局面において、該抗体はＩＬ−１βリガンド（ア
ンタゴニスト抗体）の活性を阻害または中和する。他の局面において、該抗体はヒトまた
は非ヒト相補性決定領域（ＣＤＲ）残基およびヒトフレームワーク領域（ＦＲ）残基を有
するモノクローナル抗体である。該抗体は標識でき、固体支持体に固定できる。さらなる
局面において、該抗体は抗体フラグメント、モノクローナル抗体、一本鎖抗体、または抗
イディオタイプ抗体である。さらに他の態様において、本発明は、抗ＩＬ−１βリガンド
またはＩＬ−１β受容体抗体、好ましくは抗ＩＬ−１βリガンド抗体を薬学的に許容され
る担体と一緒に含む組成物を提供する。ある局面において、該組成物は治療有効量の抗体
を含む。好ましくは、該組成物は滅菌される。該組成物は、長期保存を成し遂げることが
できる液体医薬製剤の形態で投与され得る。あるいは、該抗体はモノクローナル抗体、抗
体フラグメント、ヒト化抗体、または一本鎖抗体である。
【０００７】
さらなる態様において、本発明は、若年性関節リウマチもしくは成体の関節リウマチお
よび／または他の自己炎症性症候群および／またはマックルウェルズ症候群の予防および
／または処置における、インビボでＩＬ−１βの正のフィードバックループを中断するこ
とができる、ＩＬ−１β化合物、例えば、ＩＬ−１β抗体の使用を提供する。インビボで
のこの正のフィードバックは、患者において、ＩＬ−１βの自立的な過剰生産を誘導する
。
【０００８】
さらなる態様において、本発明は染色体１６ｐ１３に位置し、タンパク質ピリン（マレ
ノストリンとしても既知）をコードするＭＥＦＶ遺伝子の変異を有する疾患における、Ｉ
Ｌ−１β化合物、例えば、ＩＬ−１β抗体の使用を提供する。ピリンは顆粒球、単球およ
び滑膜繊維芽細胞で発現する。ピリンはＩＬ−１β生産に関与する。
【０００９】
さらなる態様において、本発明は：（ａ）抗−ＩＬ−１βリガンドまたはＩＬ−１β受
容体抗体、好ましくは抗−ＩＬ−１βリガンド抗体を含む物質の組成物；（ｂ）該組成物
を含む容器；および（ｃ）好ましくは抗ＩＬ−１βリガンド抗体の使用、若年性関節リウ
マチもしくは成体の関節リウマチおよび／または他の自己炎症性症候群および／またはマ
ックルウェルズ症候群の処置における、該抗ＩＬ−１βリガンドまたはＩＬ−１β受容体
抗体の使用を言及した該容器に添付するラベルまたは該容器に含まれる添付文書を含む製
品に関する。該組成物は治療有効量の抗ＩＬ−１βリガンドまたはＩＬ−１β受容体抗体
、好ましくは抗ＩＬ−１βリガンドを含み得る。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、例えば、静脈内または皮下に、治療有効量の遊離形
または塩形の、好ましくは薬学的に許容される送達形のＩＬ−１β化合物および遊離形ま
たは塩形の抗炎症化合物である第２の薬剤の共投与を含む、上記方法または使用を提供す
る。
【００１１】
さらなる態様において、本発明にしたがって使用されるＩＬ−１β化合物は順番に超可
変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む少なくとも一つの免疫グロブリン重鎖可
変ドメイン（ＶＨ）を含む抗原結合部位を含むＩＬ−１β結合分子であって、該ＣＤＲ１
はアミノ酸配列Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ａｓｎを有し、該ＣＤＲ２はアミノ酸
配列Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｙ
ｒ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ
３はアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏを有する、結合分子
；ならびにそれらの直接等価物である。
【００１２】
さらなる態様において、本発明にしたがって使用されるＩＬ−１β化合物は順番に超可
変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’を含む少なくとも一つの免疫グロブリン
軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含むＩＬ−１β結合分子であって、該ＣＤＲ１’はアミノ酸
配列Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅ
ｕ−Ｈｉｓを有し、該ＣＤＲ２’はアミノ酸配列Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈ
ｅ−Ｓｅｒを有し、そして該ＣＤＲ３’はアミノ酸配列Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ
−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏを有する、結合分子ならびにその直接等価物である。
【００１３】
さらなる態様において、本発明にしたがって使用されるＩＬ−１β化合物は、例えば、
若年性関節リウマチもしくは成体の関節リウマチ症候群および／または他の自己炎症性症
候群、好ましくは若年性関節リウマチもしくは成体の関節リウマチ症候群および／または
マックルウェルズ症候群を処置するための医薬を製造するための、上記定義のとおりの重
鎖可変領域（ＶＨ）を含む単離された免疫グロブリン重鎖を含む単一ドメインＩＬ−１β
結合分子である。
【００１４】
さらなる態様において、本発明にしたがって使用されるＩＬ−１β化合物は両方の重鎖（ＶＨ）および軽鎖（ＶＬ）可変ドメインを含むＩＬ−１β結合分子であって、該ＩＬ−１β結合分子は
ａ）順番に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）であって、該ＣＤＲ１はアミノ酸配列Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ａｓｎを有し、該ＣＤＲ２はアミノ酸配列Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３はアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏを有するドメイン（ＶＨ）、ならびに
ｂ）順番に超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）であって、該ＣＤＲ１’はアミノ酸配列Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓを有し、該ＣＤＲ２’はアミノ酸配列Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒを有し、そして該ＣＤＲ３’はアミノ酸配列Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏを有する、ドメイン（ＶＬ）；
を含む少なくとも一つの抗原結合部位を含む、結合分子；ならびにそれらの直接等価物である。
【００１５】
特記しない限り、いかなるポリペプチド鎖も、本明細書において、Ｎ−末端に始まりか
つＣ−末端に終わるアミノ酸配列を持つとして記述される。
抗原結合部位がＶＨおよびＶＬドメインの両方を含むときは、これらは同じポリペプチ
ド分子上に位置し得るかまたは、好ましくは、それぞれのドメインは異なる鎖上に在り得
るが、ＶＨドメインは免疫グロブリン重鎖もしくはそのフラグメントの一部であり、そし
てＶＬは免疫グロブリン軽鎖もしくはそのフラグメントの一部である。
【００１６】
“ＩＬ−１β結合分子”とは、単独かもしくは他の分子と結合してのどちらかでＩＬ−
１β抗原に結合する能力がある任意の分子を意味する。結合反応は、例えば、無関係の特
異性を持つが同じイソタイプの抗体、例えば抗−ＣＤ２５抗体、を用いる陰性対照テスト
を参照して、ＩＬ−１βのその受容体への結合の阻害を測定するバイオアッセイもしくは
任意の種類の結合アッセイを含む、標準的な方法（定性アッセイ）により示され得る。有
利には、本発明のＩＬ−１β結合分子のＩＬ−１βへの結合は競合的結合アッセイで示さ
れ得る。
【００１７】
抗原結合分子の例は、Ｂ細胞もしくはハイブリドーマにより生成される抗体およびキメ
ラの、ＣＤＲ−移植のもしくはヒトの抗体またはそれらの任意のフラグメント、例えばＦ
（ａｂ’）２およびＦａｂフラグメント、ならびに単一鎖もしくは単一ドメイン抗体が挙
げられる。
【００１８】
単一鎖抗体は、通常は１０〜３０個のアミノ酸、好ましくは１５〜２５個のアミノ酸か
らなるペプチドリンカーにより共有結合した抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメインからな
る。したがって、そのような構造には重鎖および軽鎖の定常部分が含まれておらず、そし
て、小さいペプチドスペーサーは全体の定常部分より抗原性が小さいと信じられている。
“キメラ抗体”とは、重鎖もしくは軽鎖またはその両方の定常領域がヒト由来である一方
で、重鎖および軽鎖両方の可変ドメインは非−ヒト（例えば、マウス）由来であるかもし
くはヒト由来であるが異なるヒト抗体から誘導化される抗体を意味する。“ＣＤＲ−移植
抗体”とは、超可変領域（ＣＤＲ）が非−ヒト（例えばマウス）抗体もしくは異なるヒト
抗体のような、ドナー抗体から誘導化される一方で、免疫グロブリンの全てのもしくは実
質的に全ての他の部分、例えば、定常領域および可変ドメインの高度保存部分、即ちフレ
ームワーク領域が受容者の抗体、例えばヒト由来の抗体、から誘導化される抗体を意味す
る。しかしながら、ＣＤＲ−移植抗体は、フレームワーク領域において、例えば超可変領
域に隣接するフレームワーク領域の部分において、ドナー配列の少数のアミノ酸を含んで
もよい。“ヒト抗体”とは、例えばＥＰ  ０５４６０７３  Ｂ１、ＵＳＰ  ５５４５８０
６、ＵＳＰ  ５５６９８２５、ＵＳＰ  ５６２５１２６、ＵＳＰ  ５６３３４２５、ＵＳ
Ｐ  ５６６１０１６、ＵＳＰ  ５７７０４２９、ＥＰ  ０４３８４７４  Ｂ１およびＥＰ
０４６３１５１  Ｂ１に一般用語で記載されているように、重鎖もしくは軽鎖両方の定
常および可変領域が全てヒト由来であるか、もしくはヒト由来の配列に実質的に同一であ
るが、必ずしも同じ抗体からでない抗体を意味し、そして、マウス免疫グロブリンの可変
および定常部遺伝子がそれらのヒト同等物により置換されたマウスにより生成された抗体
を含む。
【００１９】
本発明の特に好ましいＩＬ−１β結合分子はヒト抗体、とりわけ下記実施例およびＷＯ
０２／１６４３６に記載されているＡＣＺ８８５抗体である。
【００２０】
したがって、本発明の好ましいキメラ抗体においては、重鎖および軽鎖両方の可変ドメ
インはヒト由来であり、例えば、配列番号１および配列番号２に示されるＡＣＺ８８５抗
体のものである。定常領域ドメインは、好ましくはまた、例えば“Sequences of Protein
s of Immunological Interest”、Kabat E. A. et al., US Department of Health and H
uman Services, Public Health Service, National Institute of Health、に記載されて
いる適当なヒト定常領域ドメインを含む。
【００２１】
超可変領域はいかなる種類のフレームワーク領域と結合してもよいが、好ましくはヒト
由来である。適当なフレームワーク領域は、Kabat E. A. et al.、同書中に記載されてい
る。好ましい重鎖フレームワークはヒト重鎖フレームワーク、例えば、配列番号１に示さ
れるＡＣＺ８８５抗体のものである。それは配列でＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４
の領域からなる。同様に、配列番号２は、配列でＦＲ１’、ＦＲ２’、ＦＲ３’およびＦ
Ｒ４’の領域からなる好ましいＡＣＺ８８５軽鎖フレームワークを示す。
【００２２】
したがって、本発明はまた１位のアミノ酸から始まりかつ１１８位のアミノ酸で終わる
配列番号１に示されるものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する第一のドメインもしく
は上述の第一のドメインのどちらか、ならびに１位のアミノ酸から始まりかつ１０７位の
アミノ酸で終わる配列番号２に示されるものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する第二
のドメインを含む、少なくとも一つの抗原結合部位を含む、ＩＬ−１β結合分子を提供す
る。
【００２３】
全てのヒトに自然に見出されるタンパク質に対して育てられたモノクローナル抗体は、
非−ヒトシステム中で、例えばマウス中で、典型的には発育し、そしてそれ自体では、典
型的に非−ヒトタンパク質である。この直接的結果として、ハイブリドーマにより生成さ
れるような異種間の抗体は、ヒトに投与されたとき、異種間の免疫グロブリンの定常部分
により優先的に介在される望ましくない免疫反応を誘発する。それらは長期間にわたって
投与できないので、このことは明らかにそのような抗体の使用を制限する。それ故に、ヒ
トに投与されたとき、実質的な同種異系反応を誘発しない、単一鎖の、単一ドメインの、
キメラの、ＣＤＲ−移植のもしくはとりわけヒトの抗体を使用することは特に好ましい。
【００２４】
上述の事項を考慮して、本発明のさらに好ましいＩＬ−１β結合分子は、
ａ）（ｉ）順番に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む可変ドメインなら
びに（ｉｉ）ヒト重鎖の定常部分もしくはそのフラグメントであって、該ＣＤＲ１はアミ
ノ酸配列Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ａｓｎを有し、該ＣＤＲ２はアミノ酸配列Ｉ
ｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｔ
ｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３はア
ミノ酸配列Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏを有する、定常部分もしく
はそのフラグメントならびに
ｂ）（ｉ）順番にこれらの超可変領域ならびに所望によりまたＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’お
よびＣＤＲ３’の超可変領域を含む可変ドメインならびに（ｉｉ）ヒト軽鎖の定常部分も
しくはそのフラグメントであって、該ＣＤＲ１’はアミノ酸配列Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ
−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓを有し、該ＣＤＲ
２’はアミノ酸配列Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒを有し、そして該
ＣＤＲ３’はアミノ酸配列Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏを
有する、定常部分もしくはそのフラグメント、
を少なくとも含むヒト抗ＩＬ−１β抗体；ならびにそれらの直接等価物から選択される。
【００２５】
あるいは、本発明のＩＬ−１β結合分子は、
ａ）順番に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む第一のドメインであって
、該ＣＤＲ１はアミノ酸配列Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ａｓｎを有し、該ＣＤＲ
２はアミノ酸配列Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−
Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙを有し、そ
して該ＣＤＲ３はアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏを有す
るドメイン、
ｂ）超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’を含む第二のドメインであって
、該ＣＤＲ１’はアミノ酸配列Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌ
ｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓを有し、該ＣＤＲ２’はアミノ酸配列Ａｌａ−Ｓｅ
ｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒを有し、そして該ＣＤＲ３’はアミノ酸配列Ｈｉｓ
−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏを有するドメイン、ならびに
ｃ）第一のドメインのＮ−末端にかつ第二のドメインのＣ−末端にまたは第一のドメイン
のＣ−末端にかつ第二のドメインのＮ−末端に、のどちらかに結合するペプチドリンカー
、を含む抗原結合部位を含む単一鎖結合分子；ならびにそれらの直接等価物から選択され
得る。
【００２６】
周知のように、一つの、少数のもしくは数個でさえアミノ酸の欠失、追加または置換の
ような、アミノ酸配列における軽微な変更は、実質的に同一の性質を有する元のタンパク
質の対立遺伝子形に至るであろう。
【００２７】
したがって、“それらの直接等価物”なる用語は、
（ｉ）全体として取った超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３は、上記に示され
る超可変領域に少なくとも８０％相同的、好ましくは少なくとも９０％相同的、さらに好
ましくは少なくとも９５％相同的であり、ならびに
（ｉｉ）分子Ｘのものと同一のフレームワーク領域を有するが、上記に示されるものと同
一の超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を有する、規準分子と実質的に同じ程
度でＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害する能力があるすべての単一ドメインＩＬ−
１β結合分子（分子Ｘ）、
または
（ｉ）全体として取った超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲ１’、ＣＤＲ
２’およびＣＤＲ３’は、上記に示される超可変領域に少なくとも８０％相同的、好まし
くは少なくとも９０％相同的、さらに好ましくは少なくとも９５％相同的であり、ならび
に
（ｉｉ）分子Ｘ’と同一のフレームワーク領域および定常部分を有するが、上記に示され
るものと同一の超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およ
びＣＤＲ３’を有する、規準分子と実質的に同じ程度でＩＬ−１βのその受容体への結合
を阻害する能力がある、結合部位当り少なくとも二つのドメインを有するすべてのＩＬ−
１β結合分子（分子Ｘ’）、のいずれかを意味する。
【００２８】
さらなる局面において、本発明はまた、両方の重鎖（ＶＨ）および軽鎖（ＶＬ）可変ドメインを含むＩＬ−１β結合分子であって、該ＩＬ−１β結合分子は
ａ）順番に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）であって、該ＣＤＲ１はアミノ酸配列Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙを有し、該ＣＤＲ２はアミノ酸配列Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３はアミノ酸配列Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｉｌｅを有するドメイン（ＶＨ）、ならびに
ｂ）アミノ酸配列Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏを有する超可変領域ＣＤＲ３’を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）；
を含む少なくとも一つの抗原結合部位を含む、結合分子；ならびにそれらの直接等価物を提供する。
【００２９】
さらなる局面において、本発明は、両方の重鎖（ＶＨ）および軽鎖（ＶＬ）可変ドメインを含むＩＬ−１β結合分子であって、該ＩＬ−１β結合分子は：
ａ）順番に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）であって、該ＣＤＲ１はアミノ酸配列Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙを有し、該ＣＤＲ２はアミノ酸配列Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３はアミノ酸配列Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｉｌｅを有する、ドメイン（ＶＨ）、ならびに
ｂ）順番に超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）であって、該ＣＤＲ１’はアミノ酸配列Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａを有し、該ＣＤＲ２’はアミノ酸配列Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｔｈｒを有し、そして該ＣＤＲ３’はアミノ酸配列Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏを有する、ドメイン（ＶＬ）、を含む少なくとも一つの抗原結合部位を含む、結合分子；ならびにその直接等価物を提供する。
【００３０】
本明細書において、アミノ酸配列は互いに少なくとも８０％相同的であるが、このとき
は、これらは、配列が最適にアラインし、アミノ酸配列中のギャップもしくは挿入は非−
同一の残基として計算されるときには、似た場所に少なくとも８０％の同一のアミノ酸残
基を有する。
【００３１】
ＩＬ−１βのその受容体への結合の阻害は、ＷＯ  ０２／１６４３６に記載されている
アッセイのようなアッセイを含む様々なアッセイで簡便に試験され得る。“同じ程度で”
なる用語は、規準および同等の分子が、統計学的根拠で、上記のアッセイの一つにおいて
本質的に同一なＩＬ−１β結合阻害曲線を示すことを意味する。例えば、本発明のＩＬ−
１β結合分子がＩＬ−１βのその受容体への結合の阻害について典型的に有するＩＣ５０
値は、上記のようにアッセイするとき、対応する規準分子のＩＣ５０と好ましくは実質的
に同じものの±×５以内である。
【００３２】
例えば、使用されるアッセイは、可溶性ＩＬ−１β受容体および本発明のＩＬ−１β結
合分子によるＩＬ−１βの結合の競合的阻害のアッセイであってもよい。
【００３３】
最も好ましくは、本発明にしたがって使用されるヒトＩＬ−１β抗体は、
ａ）１位のアミノ酸から始まりかつ１１８位のアミノ酸で終わる配列番号１に示されるも
のと実質的に同一のアミノ酸配列を有する可変ドメインならびにヒト重鎖の定常部分を含
む一つの重鎖；ならびに
ｂ）１位のアミノ酸から始まりかつ１０７位のアミノ酸で終わる配列番号２に示されるも
のと実質的に同一のアミノ酸配列を有する可変ドメインならびにヒト軽鎖の定常部分を含
む一つの軽鎖、を少なくとも含むヒトＩＬ−１抗体である。
【００３４】
より好ましくは、本発明にしたがって使用するためのＩＬ−１β結合分子はＡＣＺ８８
５（実施例参照）である。
【００３５】
ヒト重鎖の定常部分は、γ１、γ２、γ３、γ４、μ、α１、α２、δもしくはεタイ
プ、好ましくはγタイプ、さらに好ましくはγ１タイプであってよいが、一方では、ヒト
軽鎖の定常部分は、κもしくはλタイプ（λ１、λ２およびλ３サブタイプを含む）であ
ってもよいが、好ましくはκタイプである。これらの定常部分全てのアミノ酸配列はKaba
t et al.、同書中に与えられている。
【００３６】
本発明のＩＬ−１β結合分子は、例えば、ＷＯ  ０２／１６４３６に記載のとおりの組
み換えＤＮＡ技術により製造される。
【００３７】
本発明の他の態様において、ＩＬ−１β化合物は成熟ヒトＩＬ−１βのＧｌｕ  ６４残
基（成熟ヒトＩＬ−１βのＧｌｕ  ６４残基はヒトＩＬ−１β前駆体の残基１８０に相当
する）を含むループを含むヒトＩＬ−１βの抗原エピトープに対して結合特異性を有する
抗体であり得る。このエピトープはＩＬ−１β受容体の認識部位の外であり、そして、し
たがってこのエピトープの抗体、例えばＡＣＺ８８５抗体、がＩＬ−１βのその受容体へ
の結合を阻害する能力を有することは最も驚くべきである。したがって若年性関節リウマ
チおよび成体の関節リウマチおよび／または自己炎症性症候群および／またはマックルウ
ェルズ症候群を処置するためのこのような抗体の使用は新規であり、本発明の範囲内であ
る。
【００３８】
したがって、さらなる局面において、本発明は、若年性関節リウマチもしくは成体の関
節リウマチおよび／または自己炎症性症候群および／またはマックルウェルズ症候群を処
置するための、成熟ヒトＩＬ−１βのＧｌｕ  ６４残基を含むループを含むヒトＩＬ−１
βの抗原エピトープに対して抗原結合特異性を有しそしてＩＬ−１βのその受容体への結
合を阻害することができるＩＬ−１βに対する抗体の使用を含む。
【００３９】
さらなる局面において、本発明は：
ｉ）若年性関節リウマチもしくは成体の関節リウマチおよび／または自己炎症性症候群お
よび／またはマックルウェルズ症候群を予防および／または処置するための、Ｇｌｕ  ６
４を含むループを含む成熟ヒトＩＬ−１βの抗原エピトープに対して抗原結合特異性を有
しそしてＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害する能力を有するＩＬ−１βに対する抗
体の使用、
ｉｉ）Ｇｌｕ  ６４を含むループを含む成熟ヒトＩＬ−１βの抗原エピトープに対して抗
原結合特異性を有しそしてＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害する能力を有するＩＬ
−１βに対する抗体の有効量を患者に投与することを含む、患者の若年性関節リウマチも
しくは成体の関節リウマチおよび／または自己炎症性症候群および／またはマックルウェ
ルズ症候群を予防および／または処置するための方法、
ｉｉｉ）若年性関節リウマチもしくは成体の関節リウマチ症候群および／または自己炎症
性症候群および／またはマックルウェルズ症候群を処置するための、Ｇｌｕ  ６４を含む
ループを含む成熟ヒトＩＬ−１βの抗原エピトープに対して抗原結合特異性を有しそして
ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害する能力を有するＩＬ−１βに対する抗体を、薬
学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物、
ｉｖ）若年性関節リウマチもしくは成体の関節リウマチ症候群および／または自己炎症性
症候群および／またはマックルウェルズ症候群を処置するための薬剤を製造するための、
Ｇｌｕ  ６４を含むループを含む成熟ヒトＩＬ−１βの抗原エピトープに対して抗原結合
特異性を有しそしてＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害する能力を有するＩＬ−１β
に対する抗体の使用
を含む。
【００４０】
本説明の目的のために、抗体が実質的にＡＣＺ８８５抗体と同じ程度でＩＬ−１βのそ
の受容体への結合を阻害する能力を有する、すなわち、例えば、実施例に記載の標準ＢＩ
Ａｃｏｒｅ分析で測定され、１０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１ｎＭまたはそれ未満、
好ましくは１００ｐＭまたはそれ未満、より好ましくは５０ｐＭまたはそれ未満の平衡解
離定数（ＫＤ）を有するとき、抗体は“ＩＬ−１βの結合を阻害する能力を有する”とな
る。
【００４１】
したがってさらなる局面において、本発明は、若年性関節リウマチもしくは成体の関節
リウマチ症候群および／または自己炎症性症候群を処置するための、ＩＬ−１βに対する
結合に対して約１０ｎＭ、１ｎＭ、好ましくは１００ｐＭ、より好ましくは５０ｐＭまた
はそれ未満のＫＤを有する抗体の使用を提供する。本発明のこの局面はまた、Ｇｌｕ  ６
４を含むループを含む成熟ヒトＩＬ−１βの抗原決定因子に対して結合特異性を有するＩ
Ｌ−１βに対する抗体について上記のとおり、このように高い親和性抗体についての使用
、方法および組成物を含む。
【００４２】
本説明において、“若年性関節リウマチもしくは成体の関節リウマチ症候群および／ま
たは自己炎症性症候群”なる用語は、疾患または状態の因果関係、発展、進歩、存続もし
くは病理学を含む疾患または医療状態において、直接的もしくは間接的であれ、若年性関
節リウマチもしくは成体の関節リウマチ症候群および／または自己炎症性症候群が役割を
果たすところの、全ての疾患および医学的状態を包含する。
【００４３】
本説明において、“マックルウェルズ症候群”（“ＭＷＳ”も）なる用語は、疾患また
は状態の因果関係、発展、進歩、存続もしくは病理学を含む疾患または医療状態において
、直接的もしくは間接的であれ、“マックルウェルズ症候群”が役割を果たすところの、
全ての疾患および医学的状態を包含する。
【００４４】
式Ｉの化合物は、該活性成分のみ、または、例えば、アジュバントとして、例えば、同
種もしくは異種、急性もしくは慢性拒絶反応または炎症性もしくは自己免疫性疾患の処置
または予防のための、他の薬剤、例えば、免疫抑制性もしくは免疫調節剤または他の抗炎
症性剤、または化学療法剤、例えば、悪性細胞の抗増殖剤と一緒に投与できる。例えば、
本発明の抗体は、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはＦＫ５０６
；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパ
マイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６
７５、ＡＰ２３８４１、ＴＡＦＡ−９３、バイオリムス−７またはバイオリムス−９；免
疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コル
チコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミ
ド；ミゾルビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオ
キシスペルグアリンまたはそれらの免疫抑制相同物、類似体もしくは誘導体；ＰＫＣ阻害
剤、例えば、ＷＯ  ０２／３８５６１またはＷＯ  ０３／８２８５９に記載されているよ
うな、例えば、実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ−
ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミド□−シアノ−（３
，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（チルホスチンＡＧ４９０）、プ
ロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−
アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ
−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−
Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−
６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的
に許容される塩形の、例えば、一クエン酸塩の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−
［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジ
ン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）
、またはＷＯ０４／０５２３５９またはＷＯ０５／０６６１５６に記載されているような
化合物；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル
抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８
、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガン
ド；他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分またはそれらの変
異体を有する、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合しているＣＴＬＡ４の少なく
とも細胞外ドメイン部分またはそれらの変異体を有する、組み換え結合分子、例えば、Ｃ
ＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ  ６８６２９で示される）またはそれらの変異体、例え
ば、ＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１
または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニス
ト；または化学療法剤、例えば、パクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラスチン、ドキ
ソルビシンまたは５−フルオロウラシル；または抗感染症剤と一緒に使用できる。本発明
の化合物と組み合わせて有用でありそうな免疫調節剤は、例えば
【００４５】
−ｍＴＯＲ活性のメディエイター、例えば、阻害剤、例えば、式
【化１】
0006286403.tif 000002
で示されるラパマイシンおよびラパマイシン誘導体、例えば
４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラ
パマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン（エ
バロリムス）、
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例
えば、３２−デオキソラパマイシン、
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−
デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒド
ロ−ラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、
酸素基で４０位をアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば、４０−［３−ヒドロ
キシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ
７７９としても既知）、
４０位をヘテロシクリルにより置換されているラパマイシン誘導体、例えば、４０−エピ
−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、
いわゆる、例えば、ＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３
に記載されているようなラパログ、例えば、ＡＰ２３５７３および
ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１およびバイオリムス
の名の下に記載されている化合物（例えば、バイオリムスＡ９）
ＴＡＦＡ−９３およびバイオリムス（バイオリムスＡ９）の名の下に記載されている化合
物を含む。
【００４６】
本説明において、“処置”または“処置する”なる用語は、疾患を有している危険性ま
たは疾患を有している疑いのある患者ならびに病気であるか、または疾患もしくは病状を
有すると診断された患者の処置、ならびに臨床的再発の抑制を含む、防止または予防処置
ならびに治癒または疾患緩和処置の両方を意味する。本発明の有効な治療は、全ての回復
できる症状の緩解を含むが、回復できない症状の緩解は含まない。例えば、マックルウェ
ルズの症状の１つは、普通は回復できず、したがってこの症状が処置できると期待してい
ない進行性神経性難聴である。しかしながら、マックルウェルズの他の回復できる症状、
例えば、皮膚の腫瘍、筋肉痛、発熱、疲労感および結膜炎は本発明の有効な治療で完全に
存在しなくできる。有効な治療の他の測定は自己炎症性症候群、例えば、マックルウェル
ズと関連のあるバイオマーカーの減少、すなわち患者の正常範囲、すなわち＜１０ｍｇ／
Ｌ血清からの血清アミロイドタンパク質（ＳＡＡ）およびｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ
）の減少である。
【００４７】
本説明において、疾患“マックルウェルズ”は、とりわけ（分子病状）関節炎および蕁
麻疹、進行性神経性難聴の急性発熱性炎症発現および所望により長期多臓器アミロイドー
シス（この場合の約２５％）である臨床症状について測定される。分子病状は染色体１６
ｐ１３に位置し、ピリンと呼ばれるタンパク質をコードするＭＥＦＶ遺伝子における１個
またはそれ以上の変異により引き起こされる。
【００４８】
上記で定義のＩＬ−１β結合分子、特に本発明の第１および第２の局面のＩＬ−１β結
合分子、Ｇｌｕ６４を含むループを含む成熟ヒトＩＬ−１βの抗原エピトープに対する特
異的結合を有する抗体、特にＩＬ−１βの受容体への結合を阻害することができる抗体；
ならびに約１０ｎＭ、１ｎＭ、好ましくは１００ｐＭ、より好ましくは５０ｐＭまたはそ
れ未満のＩＬ−１βへの結合に対するＫＤを有するＩＬ−１βに対する抗体は本明細書で
本発明の抗体と呼ぶ。
【００４９】
本発明のさらなる態様において、ＩＬ−１β化合物、例えば、本発明の抗体のさらなる
使用は下記のとおりである：
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、若年性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、冠症候群、動脈
再狭窄、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、多発性骨髄腫、動脈硬化症、肺線維症、マッ
クルウェルズおよび慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防および処置。
【００５０】
本明細書に記載（本発明の適用）の全ての適応について、適当な用量は、もちろん、例
えば、使用される特定のＩＬ−１β化合物、例えば、本発明の抗体、宿主、投与経路なら
びに処置される状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、予防的使用
において、満足な結果は、体重キログラム当たり約０．０５ｍｇから約１０ｍｇ、さらに
普通には体重キログラム当たり約０．１ｍｇから約５ｍｇの投与量で得られると、一般的
に示されている。本発明の抗体は、簡便には、非経腸的、静脈内、例えば、前肘もしくは
他の末梢静脈内に、筋肉内、または皮下的に投与される。
【００５１】
他の態様において、本発明は治療的使用に対する投与の驚くべき頻度に関し、すなわち
ＩＬ−１β化合物、好ましくはＩＬ−１β抗体、より好ましくはＡＣＺ８８５での処置の
スケジュールは（典型的な用量、患者の体重キログラム当たり、例えば、約０．１ｍｇか
ら約５０ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇから２０ｍｇ、さらにより好ましくは１ｍｇか
ら１０ｍｇのＡＣＺ８８５）、週に１回またはそれ未満の頻度、より好ましくは２週間に
１回またはそれ未満の頻度、より好ましくは３週間に１回またはそれ未満の頻度、より好
ましくは月に１回またはそれ未満の頻度、より好ましくは２月に１回またはそれ未満の頻
度、より好ましくは３月に１回またはそれ未満の頻度、さらにより好ましくは４月に１回
またはそれ未満の頻度、さらにより好ましくは５月に１回またはそれ未満の頻度、または
さらにより好ましくは６月に１回またはそれ未満の頻度であり得る。最も好ましくは月に
１回である。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、従来の様式で製造され得る。本発明にしたがう組成物は、好ま
しくは凍結乾燥した剤形で提供される。直接投与のために、適当な水性担体、例えば、注
射用の無菌水もしくは無菌の緩衝生理食塩水にそれを溶かす。ボラス注射としてよりむし
ろ点滴による投与のためにより大容量の溶液を作成することが望まれるとき、ヒト血清ア
ルブミンもしくは患者自身のヘパリン添加血を生理食塩水中に処方時に組み入れることが
有利である。そのような生理的に不活性なタンパク質の過剰な存在は、輸液で使用される
容器および管の壁上への吸着による抗体の損失を防止する。もしアルブミンを用いるなら
ば、適当な濃度は、生理食塩水の０.５〜４.５重量％である。
【００５３】
本発明はさらに例として下記実施例で説明する。
【実施例】
【００５４】
実施例
実施例１：ＡＣＺ８８５
ＡＣＺ８８５の構造および作製は、例えば、ＷＯ  ０２／１６４３６に記載されている
。手短に、重鎖および軽鎖可変領域のアミノ末端配列および対応するＤＮＡ配列は、ＣＤ
Ｒが斜体および下線を引いた文字で示されている下記配列番号１および配列番号２で与え
られる。
ＡＣＺ８８５  重鎖可変領域  配列番号１
【化２】
0006286403.tif 000003
ＡＣＺ８８５  軽鎖可変領域  配列番号２
【化３】
0006286403.tif 000004
【００５５】
実施例２：ＡＣＺ８８５の生化学および生物学データ
モノクローナル抗体ＡＣＺ８８５は、インビトロでインターロイキン−１βの活性を中
和すると見出されている。さらに、モノクローナル抗体を表面プラズモン共鳴分析により
、組換えヒトＩＬ−１βとの結合について特色づける。可溶性ＩＬ−１受容体との競合的
結合試験により中和の様式を査定する。組換えおよび天然産出のＩＬ−１βに対する抗体
ＡＣＺ８８５の生物活性を、ＩＬ−１βによる刺激に応答する一次ヒト細胞で測定する。
【００５６】
平衡解離定数の測定
組換えヒトＩＬ−１ベータのＡＣＺ８８５との結合に対する会合および解離速度定数を
、表面プラズモン共鳴分析によって測定する。ＡＣＺ８８５を固定化し、そして１から４
ｎＭの濃度範囲における組換えＩＬ−１βの結合を表面プラズモン共鳴により測定する。
選択したフォーマットは一価性相互作用を表し、したがってＩＬ−１βのＡＣＺ８８５に
対する結合イベントを１：１の化学量論に従って取り扱うことを可能にする。データ分析
はＢＩＡｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアを使用して行う。
【表１】
0006286403.tif 000005
結論：ＡＣＺ８８５は、極めて高い親和性で組換えヒトＩＬ−１ベータに結合する。
【００５７】
実施例３：ＡＣＺ８８５の臨床試験
ＩＬ−１β化合物、例えばＡＣＺ８８５の適合性を評価するため、例えば、ＮＡＬＰ３
変異により特徴付けられる、ＭＷ症候群を有する患者における臨床効果、安全性、薬物動
力学および薬力学を評価するためのＡＣＺ８８５（ヒト抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体
）の非盲検、単一施設、用量漸増試験を実施する。
患者をＡＣＺ８８５の単回投与注入（１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）により処置する。臨
床応答を症状（例えば、皮膚腫瘍、筋肉痛、発熱、疲労感）の改善により、および急性期
タンパク質、血清アミロイドタンパク質（ＳＡＡ）およびｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ
）の低下により測定する。加えて、処置応答を末梢血液細胞から得られるｍＲＮＡの分析
により評価する。第２の処置（１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）を臨床症状の再発後に行う。
【００５８】
結果：３日以内の症状（発熱、腫瘍、結膜炎）の臨床緩解、ならびに患者の正常範囲（
＜１０ｍｇ／Ｌ）へのＣＲＰおよびＳＡＡの減少。最初の注入を少なくとも１３４日、一
般的に１６０から２００日で症状の臨床緩解。低用量での第２の処置で、患者は症状の改
善および急性期タンパク質の正常化を伴って応答する。
【００５９】
末梢血液細胞から得られるｍＲＮＡの分析は、ＡＣＺ８８５での処置から２４時間以内のＩＬ−１ｂおよびＩＬ−１ｂ誘導遺伝子の転写の下方制御を立証する。これはＡＣＺ８８５が患者におけるＩＬ−１βの自立的な過剰生産を導くインビボでの正のフィードバックループを中断することができることを示唆する。この主張はまた患者のＡＣＺ８８５での処置後にＩＬ−１ｂの生産の妨害を示す、ＡＣＺ８８５のＰＫ／ＰＤ効果の初期特性により支持される。このＡＣＺ８８５の特定の能力は長期臨床効果に貢献できる（因果関係を示す）。
本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
自己炎症性症候群を処置するための薬剤を製造するためのＩＬ−１β化合物の使用。
［２］
処置を必要とする患者の自己炎症性症候群を処置するための方法であって、患者に有効量のＩＬ−１β化合物を投与することを含む方法。
［３］
ＩＬ−１β化合物を薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む、自己炎症性症候群の処置において使用するための医薬組成物。
［４］
ＩＬ−β化合物が順番に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む少なくとも一つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む抗原結合部位を含むＩＬ−１β結合分子であって、該ＣＤＲ１はアミノ酸配列Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ａｓｎを有し、該ＣＤＲ２はアミノ酸配列Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３はアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏを有する、結合分子；ならびにそれらの直接等価物である、上記［１］、［２］または［３］に記載の使用、処置するための方法または医薬組成物。
［５］
ＩＬ−β化合物が両方の重鎖（ＶＨ）および軽鎖（ＶＬ）可変ドメインを含むＩＬ−１β結合分子であって、該ＩＬ−１β結合分子は
ａ）順番に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）であって、該ＣＤＲ１はアミノ酸配列Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ａｓｎを有し、該ＣＤＲ２はアミノ酸配列Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３はアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏを有するドメイン（ＶＨ）、ならびに
ｂ）順番に超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）であって、該ＣＤＲ１’はアミノ酸配列Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓを有し、該ＣＤＲ２’はアミノ酸配列Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒを有し、そして該ＣＤＲ３’はアミノ酸配列Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏを有する、ドメイン（ＶＬ）；
を含む少なくとも一つの抗原結合部位を含む、結合分子；ならびにそれらの直接等価物である、上記［１］から［４］のいずれかに記載の使用、処置するための方法または医薬組成物。
［６］
ＩＬ−β化合物が配列番号１に示されるものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する第一のドメインおよび配列番号２に示されるものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する第二のドメインのいずれかを含む、少なくとも一つの抗原結合部位を含むＩＬ−１β結合分子である、上記［１］から［５］のいずれかに記載の使用、処置するための方法または医薬組成物。
［７］
自己炎症性症候群が若年性関節リウマチもしくは成体の関節リウマチ症候群またはマックルウェルズ症候群である、上記［１］から［６］のいずれかに記載の使用、処置するための方法または医薬組成物。
［８］
ＩＬ−β化合物を週に１回またはそれ未満の頻度で適用する、上記［１］から［７］のいずれかに記載の使用、処置するための方法または医薬組成物。
［９］
ＩＬ−β化合物の適用が皮下的である、上記［１］から［７］のいずれかに記載の使用、処置するための方法または医薬組成物。
【配列表】
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