(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤（３、３’）を注射するための送達機構と、フィードバック要素を含む用量終了機構とを含む注射デバイスであって、
該用量終了機構は、送達機構が用量終了に達した位置で起動するように動作可能であり、用量終了機構は、放出ボタンの起動方向の反対もしくはそれに平行なフィードバック方向、および／または長手方向にフィードバック要素を移動させるようにさらに動作可能であり、そして、送達機構は、用量終了機構を起動するために、用量終了時に、径方向開口部（８５）を通るように動作可能である、径方向要素（８０）を含む、
前記注射デバイス。
【請求項２】
フィードバック要素が放出ボタン（１０、１０’、１０’’）を含み、その近位端面を含む場合、フィードバック要素は、起動方向の反対もしくはそれに平行に移動させられ、および／または、
フィードバック要素がハウジング（１、１’）もしくはニードルカバー（７）を含み、そのそれぞれの遠位端面を含む場合、フィードバック要素は、デバイスの遠位側長手方向であるフィードバック方向に移動させられる、請求項１に記載の注射デバイス。
【請求項３】
用量終了機構は、予荷重されたまたは予荷重可能なばね（３９、４９）を含む、請求項１または２に記載の注射デバイス。
【請求項４】
用量終了機構は、フィードバック要素をフィードバック方向に急激に押しやるように動作可能である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の注射デバイス。
【請求項５】
注射デバイスの送達機構が、注射中にナット（８１）に対して回転するように動作可能で薬剤の注射をもたらす親ねじ（３０、３０’）を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の注射デバイス。
【請求項６】
径方向開口部（８５）がプレート（８３）によって提供される、請求項１に記載の注射デバイス。
【請求項７】
プレート（８３）は、回転不能な親ねじに対して回転する、請求項６に記載の注射デバイス。
【請求項８】
径方向要素（８０）はロッドであり、該ロッドの長手方向は注射デバイスに対して径方向に収容される、請求項１に記載の注射デバイス。
【請求項９】
停止位置で、ロッドはプレート（８３）の径方向開口部（８５）と位置合わせされ、これにより、ばね（３９）によって予荷重されたプレートが解放され、放出ボタンを近位側長手方向に移動させるために、近位方向に駆動される、請求項６〜８のいずれか１項に記載の注射デバイス。
【請求項１０】
送達機構は、用量終了機構を起動するために、用量終了時に係合解除するように動作可能である、２つの係合された要素を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の注射デバイス。
【請求項１１】
用量終了機構はラチェット手段（６１）を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の注射デバイス。
【請求項１２】
用量終了機構は止め具部材（６５）を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の注射デバイス。
【請求項１３】
用量終了機構は可聴信号（２９、２９’）を生成するように構成される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の注射デバイス。
【請求項１４】
用量終了機構は可視信号を生成するように構成される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の注射デバイス。
【請求項１５】
用量終了機構は針（３３、３３’）を格納する、または引き込むように動作可能である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の注射デバイス。  
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好ましくは針を通して、薬剤を注射するための送達機構を含む注射デバイスを対象とする。
【背景技術】
【０００２】
本発明は特に、特別の薬剤の１回量を送達するように設計された医療用デバイスである、自己注射器について言及する。自己注射器は、使用が簡単であり、患者による自己投与、または訓練されていない人による投与を意図している。しかし、本発明は、この種の注射デバイスに限定されず、注射前の正確かつ制御された薬用量を可能にし、再使用可能または使い捨てである注射器およびペンにも適用可能である。
【０００３】
自己注射器デバイスは、注射療法の自己投与を患者にとってより簡単にすることを目標とする。自己投与される注射剤によって送達される現在の治療としては、糖尿病用の薬物（インスリンおよびより新しいＧＬＰ−１類の薬物の両方）片頭痛、ホルモン療法、抗凝血剤などが挙げられる。
【０００４】
今日知られている自己注射器は、注射前は針先端を被覆した状態で保ち、また、偶発的な発射（注射）を防ぐ受動安全機構を含む。単に放出ボタン（ｒｅｌｅａｓｅ  ｂｕｔｔｏｎ）を押すことによって、注射器針は自動的に送り出され、薬剤が送達される。
【０００５】
かかる自己注射器の使用における問題の１つは、いくつかの理由によってしばしば全用量が送達されないことである。しかし、ヒトまたは動物の治療される身体内において薬剤の完全な有効性に達するために、全用量を投与することが必要である。したがって、完全な送達をより容易に認識するために、市販の一部の自己注射器は、全用量が消費されたことを確認する視覚表示を有する。
【０００６】
特許文献１は、可聴の「クリック」音を生成し、それによって薬用量全体が注射されていることを聴覚的に確認する、用量終了（ｅｎｄ−ｏｆ−ｄｏｓｅ）クリック配置を含む、医療用投薬デバイスを開示している。この音は、可撓性の指の縁部が、ハウジング縁部を越えて溝内に移動することによって生成される。
【０００７】
さらに、特許文献２により、用量送達機構および用量終了フィードバック機構を備える注射デバイスが知られている。その中で、注射デバイスの第１および第２の部品は、用量の注射中、互いに対して相対的な回転移動を行うように適合される。相対的な回転移動によって、注射デバイスの少なくとも２つの部品が当接または係合し、その当接または係合によって視覚以外のフィードバック信号が生じる。これは、たとえば、注射デバイスの少なくとも１つの部品の回転速度の変化によって、たとえばねじ山付き部分のピッチを変更することによって、または回転しない部品および回転する部品を係合し、それによって回転しない部品が回転し始めることによって生じてもよい。
【０００８】
上述の現況技術における用量終了指示の欠点は、それらを聞き逃すおそれがあるか、または触覚による方法でしかほとんど認識できないことである。騒々しい環境での１回のクリック音は簡単に聞き逃される。回転移動の速度の変化は、ユーザが触覚信号を明らかに感じるほど十分には明瞭なものでも明確なものでもないことがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＥＰ０７３０８７６Ｂ１
【特許文献２】ＷＯ２００６／０７９４８１Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明の目的は、全用量が注射されたことをユーザに対して触覚による方法で非常に明瞭かつ明確に示すことができる、注射デバイスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
これは、請求項１に定義されるような注射デバイスによって達成される。
【００１２】
本発明の主な態様は、デバイスがフィードバック要素を備える用量終了機構を含み、用量終了機構が、送達機構が用量終了に達した位置で起動するように動作可能であり、用量終了機構が、放出ボタンの起動方向の反対もしくはそれに平行、および／または長手方向に平行な、フィードバック方向にフィードバック要素を移動させるようにさらに動作可能であり、フィードバック方向が好ましくはデバイスの長手方向である。ここで、起動方向は、薬剤の注射を起動するために放出ボタンが押される方向である。
【００１３】
本発明の注射デバイスの利点は、用量終了時のフィードバック要素の移動が、起動方向の反対もしくはそれに平行であるか、または長手方向である点にある。その中で、フィードバック要素の移動は回転移動を含まず、起動方向に平行もしくはその反対である、または長手方向に平行な、長さ方向の移動のみを含む。発明者らは、フィードバック要素の移動がこれらの方向の１つである場合、ユーザがそれを簡単に感じることができ、したがって、フィードバック要素の変位がバックストローク、キックバック、または斥力をもたらすことから、簡単に認識することができることを見出した。起動方向は、デバイスの長手方向軸に対して平行である、デバイスの長手方向に平行であってもよい。あるいは、起動方向は、長手方向または他の任意の方向に垂直であってもよい。
【００１４】
さらに、フィードバック要素が、親ねじまたは歯車駆動装置のような、薬剤の注射をもたらす注射デバイスのハウジング内の要素とは別個であることが好ましい。好ましい一実施形態では、フィードバック要素は、患者または薬剤を投与する者、たとえば医療従事者の皮膚と直接接触している要素である。その結果、フィードバック要素の移動は患者またはユーザによって直接感じられる。
【００１５】
本発明の一実施形態では、注射デバイスは次のバージョンで実現されてもよい：すなわち、フィードバック要素が好ましくはその近位端面に放出ボタンを含む場合、フィードバック要素は、起動方向に平行なまたはその反対のフィードバック方向に移動させられ、起動方向は、好ましくはデバイスの長手方向に平行である。別の方法として、またはそれに加えて、そのフィードバック要素または別のフィードバック要素がハウジングまたは針カバーをそれぞれ含む場合、好ましくはハウジングまたは針カバーそれぞれの遠位端面に含む場合、フィードバック要素は、デバイスの遠位側長手方向であるフィードバック方向に移動させられる。
【００１６】
本発明のデバイスは、獣医学用途、小児科用途、またはより高齢のユーザ向けに設計された用途に使用されてもよいが、それは用量終了機構が、より若年者または高齢者であってもバックストロークを良好に感じられるような強いものであるためである。本発明により、回転要素を含む上述した現況技術のフィードバック機構によって提供されるもの、たとえば回転速度の変化よりも、はるかに強い触覚認知的なフィードバックが用量終了時に提供される。
【００１７】
認知的なフィードバックは、デバイスの適用中のエラーを回避し、特に、注射器を早く除去し過ぎたときに起こる過少投与（ｕｎｄｅｒｄｏｓｅ）が回避される。
【００１８】
さらに、薬剤用量は前もって正確に計測されるが、それは、用量終了に達した時点または注射デバイスの要素の位置で、用量終了機構がそれ以上の薬剤の注射を停止するためである。したがって、薬剤は注射デバイスから垂れず、注射デバイスを除去した後の皮層刺激（たとえば、エノキサパリンによる）が回避される。
【００１９】
一実施形態によれば、新しい本発明の注射デバイスの用量終了機構は、予荷重されたまたは予荷重可能なばねを含んでもよい。ばねは、用量終了機構の部材であり、薬剤の注射中に注射デバイスが用量終了に達した送達機構の構成要素の位置で起動され、それによって自由になるかまたは回復して、フィードバック要素を上述の方向のうち１つに移動させる。
【００２０】
認知的なフィードバックは、用量終了機構がフィードバック要素を上述のフィードバック方向に急激に押しやるように動作可能である場合に特に強い。
【００２１】
本発明の注射デバイスを実現する簡単でコスト効率の良いやり方は、デバイスが、注射中にナットに対して回転するように動作可能な親ねじを含む場合に提供される。好ましくは、かかる親ねじはその遠位端に、薬剤をカートリッジから送り出すプランジャを含む。親ねじは、特に、ユーザ定義の用量が注射のためにダイヤル設定されてもよい、本発明の注射デバイスで使用される。
【００２２】
特に、親ねじが注射デバイスで使用される場合、一実施形態では、送達機構は、好ましくは親ねじから突出する径方向要素を、たとえば長手方向がデバイスに対して径方向に適応したロッドを含んでもよい。径方向要素は、用量終了機構を起動するために、用量終了時に、好ましくはプレートの径方向開口部を通るように動作可能である。あるいは、送達機構は、用量終了機構を起動するために、用量終了時に係合解除させるように動作可能である、２つの係合された要素を含んでもよい。
【００２３】
触覚フィードバックのさらなる向上は、用量終了機構がラチェット手段を含む一実施形態において到達することができる。好ましくは、フィードバック要素の変位中、ユーザが上述のフィードバック方向内で揺れる、またはごつごつした動きを感じるように、弾性の指が同時にラチェット手段に乗り上げる。
【００２４】
好ましい一実施形態では、用量終了機構は、フィードバック要素の移動を急激に止める止め具部材を含む。止め具部材はさらに、好ましくは止め具部材に対するデバイスの要素の当接によって、音のフィードバックを生成してもよい。
【００２５】
さらなる実施形態では、用量終了機構は、「クリック」音のような可聴信号を提供してもよい。別の方法として、またはそれに加えて、用量終了機構は可視信号を生成してもよく、たとえば、ＬＥＤによってたとえば生成される閃光信号を示してもよく、または色の変化などを示してもよい。
【００２６】
別の実施形態では、用量終了機構は針を格納する、または引き込むように動作可能であってもよく、それによって、同じ機構が一方では用量終了の信号を送り、他方では針を保護する。この実施形態では、本発明の注射デバイスは、有利には、安全針機構を提供し、それによって病院でも使用可能である。
【００２７】
好ましくは、本発明の注射デバイスは、注射中に好ましくは針を通して注射される薬剤を含有するカートリッジを含む。注射は、薬剤を注射するために、好ましくはデバイスの長手方向である起動方向で押される、放出ボタンの動作によって制御される。
【００２８】
本明細書で使用する用語「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００２９】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００３０】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００３１】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００３２】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００３３】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００３４】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００３５】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００３６】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００３７】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００３８】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００３９】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００４０】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００４１】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＶＨ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００４２】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００４３】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００４４】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【００４５】
当業者であれば、本発明が説明される可能性に限定されないことを理解する。
【００４６】
本発明の様々な態様の上述した利点ならびに他の利点は、添付図面の説明と併せて以下の詳細な説明を読むことによって、当業者には明白となるであろう。
【００４７】
本発明の例示的な実施形態について、概略図を参照して本明細書に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】注射前の本発明の注射デバイスを示す斜視図である。
【図２】ａ）注射前、ｂ）注射中、ならびにｃ）用量終了時における、本発明の注射デバイスの第１の実施形態を示す斜視図である。
【図３】図２による本発明の注射デバイス用の力対変位の図である。
【図４】用量終了時における本発明の注射デバイスの第２の実施形態を示す斜視図である。
【図５】ａ）注射前、ｂ）注射中、ならびにｃ）用量終了時における、本発明の注射デバイスの第３の実施形態を示す斜視図である。
【図６】用量終了時における本発明の注射デバイスの第４の実施形態を示す斜視図である。
【図７】ａ）注射前ならびにｂ）用量終了時における、図２による本発明の注射デバイスの断面図である。
【図８】ａ）注射前ならびにｂ）用量終了時における、図５による本発明の注射デバイスの断面図である。
【図９】本発明の注射デバイスの第４の実施形態の修正例における用量終了機構の一部を示す断面図である。
【図１０】図９による本発明の注射デバイスの力対変位の図である。
【図１１】本発明の注射デバイスの第４の実施形態における送達機構の一部を示す斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
図面は概略であり、明瞭にするために単純化されており、本発明を理解するために必須である詳細のみを示し、他の詳細は省略している。さらに、「遠位端」という用語は、添付図面では、注射針を有する注射デバイスの端部を指すことを意味し、「近位端」という用語は、注射針から離れる方向を指し示す反対端を指すことを意味する。
【００５０】
以下、好ましい実施形態の説明は、ユーザ定義の用量をダイヤル設定する可能性を有さない自己注射器を指す。より正確には、自己注射器は、たとえば成人のヒトまたは成獣向けに予め定義された用量を収容する。しかし、説明された特徴はまた、注射前にユーザ定義の用量をダイヤル設定することが可能にされた、注射器または自己注射器に適用することができる。さらに、本発明は、再使用可能または使い捨ての注射デバイスで使用することができる。
【００５１】
図１は、本発明の自己注射器の原則的な構造を示す。自己注射器は、カートリッジ内に収容された薬剤３を含む。カートリッジはハウジング１内に収納される。遠位端では、自己注射器は、中に収納された針を格納し保護するとともに、注射後の針の安全性を提供するニードルシールド７を含む。あるいは、自己注射器は、全用量を自動的に注射した後、針を引き込む針引込みユニットを含んでもよい。投与中、薬剤３は、針を通して注射するために、プランジャ５によって遠位方向に押しやられる。自己注射器の近位端では、薬剤３の予め定義された用量を注射するために、送達機構を起動する放出ボタン１０が収納される。放出ボタン１０は、ユーザによって、たとえば起動のための遠位側長手方向に押されるように動作可能である。
【００５２】
図２では、薬剤の予め定義された用量の注射は、本発明の自己注射器の第１の実施形態に関して説明される。この実施形態および以下の実施形態に関して、患者自身または別の人間であってもよいユーザによって放出ボタンが押されることによって、注射が起動されるものと指摘されるであろう。
【００５３】
第１のステップ（図２ａ）に図示）で、自己注射器は、治療すべきヒトまたは動物の皮膚１３にそのニードルシールド７を位置させる。ここで、ユーザは、薬剤３の予め定義された用量を注射しようとしており、したがって、指１５（図２ｂ）を参照）で遠位方向（図２ａ）に矢印１６で示される起動方向）に放出ボタン１０を押す。長手遠位側方向に指１５で放出ボタン１０を押すことによって、送達機構が起動されて、プランジャ１５が遠位方向（この方向は矢印１７で示される）に移動するので、薬剤３が針（図示なし）を通して投与される。予め定義された全用量が投与された後、用量終了に達する。ここで、送達機構は、自己注射器内に実現された用量終了機構を解除する。これは、自己注射器の内部構成要素が用量終了点に達する位置によって達成することができる。用量終了機構の起動の一例は、図１１に関して記載される。
【００５４】
図２に示される実施形態では、用量終了機構のフィードバック要素はニードルシールド７を含む。図２ｃ）に示されるように一旦用量終了機構が起動されると、ニードルシールド７は、たとえば予圧ばねを解放することによって、遠位方向（フィードバック方向、矢印ａを参照）に移動させられる。これにより、ニードルシールド７は距離ｄの分、自己注射器のハウジング１の遠位端の外に出る（またはそこから伸長する）。同時に、針は、皮膚１３から自動的に引き抜かれ、距離ｄ伸長したニードルシールド７によって格納される。用量終了時の自己注射器のこの遠位方向力は衝突のように感じられ、したがって、患者が自身の皮膚によって簡単に認識する。後に続くデバイスの後方移動を、ユーザは自身の指１５でバックストロークとして簡単に認識する。これにより、ユーザおよび患者（同一人物ではない場合）は用量終了に達したことを知り、ユーザは自己注射器を皮膚１３から除去する。
【００５５】
本発明の自己注射器の挙動は、図３の力対距離の図２０に概略的に示され、この図では、長手遠位方向（矢印１８によって示される方向とは反対）に皮膚１３に加えられる認知的な力が、自己注射器のハウジング１の端部からニードルシールド７が引き抜かれる距離ｄの関数として示される。点２３および距離ｄゼロにおいて、用量終了に達し、用量終了機構が起動する。ここで、用量終了機構によって駆動される力Ｆは最大値２６に達するまで増加する（フランク２５を参照）。次に、力Ｆはわずかに減少し（フランク２７を参照）、プラトー２８に達する。ニードルシールド７が最大伸長に、したがって最大距離ｄｍａｘに達した場合、力Ｆはゼロに達するまで減少する。ニードルシールド７が急激に押しやられた場合、フランク２５は非常に急である。
【００５６】
図４に示されるように、用量終了機構の起動には、可聴信号、たとえば「クリック」音が伴ってもよい（参照番号２９を参照）。
【００５７】
別の方法として、またはそれに加えて、可聴の用量終了信号には、たとえば点滅するＬＥＤ、色の変化などによる、視覚信号（図示なし）が伴ってもよい。
【００５８】
図５は、本発明の自己注射器の別の実施形態を示す。図２ａ）およびｂ）に関して記載した方法と同様に、第１のステップで、自己注射器はハウジング１’の遠位端が皮膚１３に位置する。次に、ユーザの指１５で放出ボタン１０’を起動方向（矢印１６’を参照）に押すことで、自己注射器の送達機構が起動し、プランジャ５’が針（図示なし）を通して薬剤３’（矢印１７’を参照）を送り、治療されるヒトまたは動物にそれを注射する。
【００５９】
用量終了に達した場合、用量終了機構が起動され、距離ｄ’の分、ハウジング１’の外に近位方向（フィードバック方向、矢印ｂを参照）に放出ボタン１０’を送り、それによって、近位側長手方向（矢印１８’を参照）への認知的な力をユーザの指１５に触覚信号として加える。この実施形態に関して、図３の距離対力の図は、距離ｄの代わりに、ハウジング１’から放出ボタン１０’が伸長する距離ｄ’の違いを適用することが示される。
【００６０】
図２および４に関して記載した実施形態と同様に、この実施形態の触覚信号は、視覚および／または可聴の用量終了信号とも組み合わされてもよい（図６の参照番号２９’を参照）。
【００６１】
図７および８に関して、自己注射器のニードルシールド７または用量ボタン１０’を駆動する用量終了機構を、図２または５に示されるような親ねじ３０、３０’を用いて実現する、２つの可能性がそれぞれ説明される。
【００６２】
本発明の自己注射器は、予荷重された第１のばね３８を備える送達機構を含み、薬剤３を投与するために、プランジャ５を用いて遠位方向で親ねじ３０を駆動する。図７ａ）は、注射中の注射デバイスを示す。用量終了に達した場合（図７ｂ）を参照）、同様に予荷重されている第２のばね３９が起動され、それによってニードルシールド７を遠位方向に駆動し、針３３を格納する。自動的に針３３は皮膚１３から引き込まれる。
【００６３】
図５に示されるような実施形態の用量投与中（図８ａ）を参照）、予荷重された第１のばね４８は、プランジャ５’によって遠位方向で親ねじ３０’を駆動する。用量終了に達した場合（図８ｂ）を参照）、第２の予荷重されたばね４９が起動されて、放出ボタン１０’を近位方向に駆動して、認知的な力をユーザの指１５に対して提供する。用量終了機構の活性時間中、針３３’は治療されるヒトまたは動物の皮膚１３に挿入されたままである。自己注射器の除去中、用量終了機構が終了した後に皮膚１３から引き抜かれる。同時に、ニードルシールド（図示なし）が針を覆ってもよく、あるいは針引込みユニット（図示なし）が針を本発明のデバイスのハウジング１’内に引き込む。
【００６４】
図９は、図５に示される機構の修正例として実現されてもよい、図６に示されるような自己注射器の実施形態の用量終了機構を示す。用量終了機構は、放出ボタン１０’’の内表面にラチェット手段６１を提供する。放出ボタン１０’’を近位方向に変位させる間、可撓性の指６３がラチェット手段６１に乗り上げて、「クリック」音を生成する。最後に、放出ボタン１０’’の最大変位に達した場合、指６３の縁部が、放出ボタン１０’’からその内容積に突出する径方向の突起６５に当接する。
【００６５】
この修正された実施形態によって、力対変位の図７０によって図１０に示されるように、異なる認知的な出力が実現される。力曲線は、点７３で用量終了に達した場合に力Ｆが増加する、第１のフランク７５を含むことが示される。次に、指６３がラチェット６１に乗り上げるプラトー７７に達し、ユーザは、簡単に認識される、跳ね上がるまたはでこぼこする力を感じる。放出ボタン１０’’の変位の終了に達した場合、力Ｆはフランク７８におけるゼロまで減少する。
【００６６】
図１１は、用量終了機構を起動する可能性を実現するのが容易な方法を示す。図６および８に関して上述した自己注射器の実施形態に関して説明される。投与中、親ねじ３０’は、親ねじ３０の外表面上にあるねじ山８２を使用して、止め具要素（ペグ）に達するまでナット８１に対して回転する（矢印７９を参照）。特に、親ねじ３０’の回転は、ナット８１の内径上にある図示されない突起によって停止される。この位置で、親ねじ３０’の径方向に突出するロッド８０は、自己注射器のハウジング１内のピン８４によって収納されたプレート８３のそれぞれの貫通穴８５と位置合わせされる。これにより、第２のばね３９によって予荷重されたプレート８３が解放され、上述したように放出ボタン１０’を近位側長手方向（フィードバック方向）に移動させるために、近位方向に駆動することができる。
【００６７】
あるいは、プレート８３は、回転不能な親ねじ３０’に対して回転し、それによって遠位方向に移動してもよい。この場合、プレート８３は、親ねじ３０’のねじ山８３と一致する螺旋溝を含んでもよい。
【００６８】
本発明の自己注射器は、用量終了時に認知的なフィードバックを提供するので、ユーザは用量終了に達したことを簡単に感じることができる。本発明の主な態様は、認知的な力が起動方向もしくはその反対方向に、または遠位側長手方向に作用する、触覚的なフィードバックが提供されることである。触覚的なフィードバックは、過少投与を防ぐように、注射デバイスの使用中のエラーを回避する。
【符号の説明】
【００６９】
１、１’  ハウジング
３、３’  薬剤
５、５’  プランジャ
７  ニードルシールド
１０、１０’、１０’’  放出ボタン
１３  皮膚
１６、１６’  矢印
１７、１７’  矢印
１８、１８’  矢印
２０  力対変位の図
２３  用量終了点
２５、２７  フランク
２６  曲線の最大値（最大力）
２８  プラトー
２９、２９’  「クリック」音信号
３０、３０’  親ねじ
３３、３３’  針
３８  第１のばね
３９  第２のばね
４８  第１のばね
４９  第２のばね
６１  ラチェット手段
６３  指
６５  径方向突起
７０  力対変位図
７３  用量終了点
７５  フランク
７７  プラトー
７８  フランク
７９  矢印
８０  ロッド
８１  ナット
８２  スレッド
８３  プレート
８４  ピン
８５  貫通穴
ａ  矢印
ｂ  矢印
Ｆ  力
ｄ  距離
ｄｍａｘ  ニードルシールド伸長の最大距離
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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