(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質のバルサルタンの製造方法であって、水分量がバルサルタン１モルに対して０．１０モル以下であるバルサルタンとエステル類との溶液を用いて再結晶することを特徴とする非晶質のバルサルタンの製造方法。
【請求項２】
エステル類が酢酸エチルである請求項１に記載の非晶質のバルサルタンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バルサルタン（化学名称：Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｌ−バリン酸）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）
【０００３】
【化１】
0006382736.tif 000002
【０００４】
で示されるバルサルタン（化学名称：Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｌ−バリン酸）は、医薬品原薬として有用であり、主にアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として高血圧治療薬に使用されている（特許文献１参照）。
【０００５】
バルサルタンは、種々の結晶形態が存在することが知られているが、それらの中でも非晶質（アモルファス）は溶媒に対する溶解性が低く、好適に医薬品原薬として使用することができる。ここで、当該非晶質とは、Ｘ線回折測定（ＸＲＤ）において、明確な回折ピークを有さないこと、及び、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、約１３０℃に吸熱ピークを有することにより定義される。特許文献１において粗体のバルサルタンと酢酸エチルとを用いた再結晶方法が開示されており、当該方法によれば非晶質を製造することができる。当該方法は、精製効率が高い点、操作が簡便である点、さらに、非晶質を安定的に製造できる点から、非晶質の製造方法として好ましい方法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第２７４９４５８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らが、一般的な合成方法により得られた粗体のバルサルタンと市販の酢酸エチルを使用して、上記特許文献１に記載の再結晶方法を実施したところ、原料である粗体のバルサルタンの質量を基準とした、非晶質の回収率は約７８％であった。医薬品原薬であるバルサルタンは、非常に高価であることから、当該回収率を向上させる方法が望まれていた。さらに、上記の粗体のバルサルタンは、バルサルタンと類似の構造を有する不純物や光学異性体を含むため、非晶質のバルサルタンを医薬品原薬として使用し得る品質まで向上させるためには、当該再結晶操作を繰り返し実施することが要求される場合があり、そのような場合において、当該回収率の向上は非常に有益である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた。その結果、バルサルタンの酢酸エチルへの溶解性は、共存する微量の水分量に大きく影響されることを見出した。本知見を基に、上記の再結晶条件を詳細に検討したところ、再結晶前のバルサルタンと酢酸エチルとの溶液に含まれる水分量を制御することにより回収率を大幅に向上できることを見出した。具体的には、一般的な合成方法により得られた粗体のバルサルタンと市販の酢酸エチルを使用した場合、再結晶前の溶液にはバルサルタン１モルに対して０．１５モル以上０．５０モル以下の水が含まれるのに対し、０．１０モル以下に制御することにより回収率を約１０％向上できる。
【０００９】
バルサルタンの水への溶解性は、酢酸エチルと同等以下であり、且つ、酢酸エチルでの水の含有量が微量であっても再結晶操作の回収率に大きく影響することは驚くべきことである。その理由は明らかではないが、以下のように推測している。バルサルタンの分子構造はカルボキシル基やテトラゾール環等の親水性の官能基、及び、ビフェニル骨格やブチル基等の疎水性の官能基の両方を有する。ゆえに、疎水性である酢酸エチルに対するバルサルタンの溶解性は、親水性である水が微量であっても含まれることにより大幅に向上し、再結晶操作の回収率に大きく影響する。その結果、酢酸エチルを用いた再結晶において水分量を精密に制御することにより回収率が向上するものと推測している。なお、酢酸エチル以外のエステル類においても、同様に、以上のような水分量の影響が存在する。
【００１０】
即ち、本発明は、非晶質のバルサルタンの製造方法であって、水分量がバルサルタン１モルに対して０．１０モル以下であるバルサルタンとエステル類との溶液を用いて再結晶することを特徴とする非晶質のバルサルタンの製造方法である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、酢酸エチル等のエステル類を用いた再結晶により非晶質のバルサルタンを製造する方法において、当該回収率を大幅に向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１で得られた本発明の非晶質のバルサルタンのＸＲＤチャートである。
【図２】実施例１で得られた本発明の非晶質のバルサルタンのＤＳＣチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、粗体のバルサルタンとエステル類とから、水分量がバルサルタン１モルに対して０．１０モル以下であるバルサルタンの溶液を調製し、次いで、再結晶することによる非晶質のバルサルタンの製造方法である。
【００１４】
（粗体のバルサルタン）
本発明における粗体のバルサルタンは、一旦溶液状態とするため、その結晶形態等は特に制限されない。また、本発明の製造方法は精製効果を有するため、純度や含まれる不純物の種類等も特に制限されない。ゆえに、粗体のバルサルタンは公知の方法により製造すれば良く、例えば上記特許文献１に記載されているように、Ｎ−［（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−バレリル−（Ｌ）−バリンベンジルエステルをアジ化トリブチル錫を用いてテトラゾール環形成反応を行い、次いで、パラジウムカーボンを用いて脱ベンジル化反応を行うことにより、粗体のバルサルタンを製造することができる。別の方法として、特許第５５７５７８３号に記載されている、Ｎ−｛［２’−（１−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリンベンジルエステルを溶媒中で加熱することにより脱トリチル化反応を行い、次いで、パラジウムカーボンを用いて脱ベンジル化反応を行う方法が挙げられる。
【００１５】
製造方法やその条件によるが、粗体のバルサルタンは、通常、純度は９０〜９９％であり、結晶形態は非晶質、或いは、結晶、或いは、それらの混合物である。また、通常、その水分量は０．１質量％以上２．０質量％以下であり、好ましく本発明に使用することができる。
【００１６】
なお、粗体のバルサルタンは、上記の方法等により製造したものを、再結晶操作やカラムクロマトグラフィー等の方法により一旦精製したものであっても何ら問題はない。
【００１７】
（エステル類）
本発明におけるエステル類とは、バルサルタンが溶解でき、且つ、水と混合するエステル類の液体であれば、特に制限無く使用でき、本発明の効果を得ることができる。例えば、ギ酸イソアミル、ギ酸イソブチル、ギ酸エチル、ギ酸ブチル、ギ酸プロピル、ギ酸ヘキシル、ギ酸ベンジル、ギ酸メチル、酢酸アミル、酢酸アリル、酢酸イソアミル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸２−エチルヘキシル、酢酸シクロヘキシル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｓ−ブチル、酢酸プロピル、酢酸ベンジル、酢酸メチル、酢酸メチルシクロヘキシル、プロピオン酸イソアミル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸ベンジル、プロピオン酸メチル、酪酸イソアミル、酪酸イソプロピル、酪酸エチル、酪酸ブチル、酪酸メチル、アセト酢酸アリル、アセト酢酸エチル、アセト酢酸メチル等が挙げられる。これらの中でも、バルサルタンの溶解性が高く、使用量を少なくすることができる点、精製効果が高い点から、ギ酸エチル、ギ酸ブチル、ギ酸プロピル、ギ酸メチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｓ−ブチル、酢酸プロピル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸メチルが好ましく、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｓ−ブチル、酢酸プロピル、酢酸メチルがさらに好ましく、酢酸エチルが最も好ましい。なお、上記エステル類は、単独で使用しても良く、２つ以上を混合して使用しても良い。
【００１８】
エステル類は、試薬或いは工業用として入手可能なものが何ら制限無く使用できるが、水分量の観点から試薬が好ましく、特に、超脱水グレードなどの水分量の低い試薬がより好ましい。例えば、酢酸エチルの場合、各水分量は、通常、工業用が約０．０５質量％、試薬（通常グレード）が約０．０３質量％、試薬（超脱水グレード）が約０．００１質量％である。
【００１９】
また、その使用量は、粗体のバルサルタン１００質量部に対して、３５０質量部以上２５００質量部である。これら範囲のエステル類を使用すれば、粗体のバルサルタンの結晶形態や純度等に関わらず、加熱することにより容易に粗体のバルサルタンを溶解させることができる。ただし、バルサルタンは溶液状態で加熱することにより光学異性体が増加する（異性化）傾向があるため、加熱温度はより低いことが好ましく、ゆえに、加熱温度をより低くできる点、さらには、バルサルタンの回収率をより向上できる点から、上記範囲の中でも粗体のバルサルタン１００質量部に対して、３７５質量部以上１５００質量部以下が好ましく、４００質量部以上１０００質量部以下がより好ましい。なお、当然のことながら、エステル類の使用量によってバルサルタンの回収率は変わるが、同一量のエステル類を使用した場合、再結晶前のバルサルタン溶液の水分量をバルサルタン１モルに対して０．１０モル以下とすることにより、この範囲外の場合と比較してバルサルタンの回収率は向上する。
【００２０】
（バルサルタン溶液の調製方法）
本発明において、バルサルタン溶液の調製は、粗体のバルサルタンとエステル類とを混合した後、溶液状態となるまで加熱、撹拌することが好ましい。当該操作は、容器内で実施することが好ましく、その容器としては、ガラス製容器、ステンレス製容器、テフロン（登録商標）製容器、グラスライニング容器等が挙げられる。当該容器には、温度計や温度センサーを装着することが好ましく、さらに、還流管を装着することがより好ましい。また、上記撹拌操作は、撹拌効率の点からメカニカルスターラーやマグネティックスターラー等を用いて行なうことが好ましい。
【００２１】
バルサルタン溶液を調製する温度は、エステル類の量などにより適宜決定すれば良いが、通常、３０℃以上還流温度（約７７℃）以下である。これらの中でも、溶液状態における異性化を抑制できる点から、３５℃以上６５℃以下が好ましく、４０℃以上５５℃以下がより好ましい。また、調製する時間は、通常、１０分間以上で十分であるが、粗体のバルサルタンが全量溶解したことを目視等で確認し適宜決定すれば良い。なお、当該調製操作は、大気下であっても良いが、水の混入を抑制できる点から、窒素やアルゴン等の雰囲気下であることがより好ましい。
【００２２】
なお、上記バルサルタン溶液は、粗体のバルサルタン、エステル類および水のみからなることが好ましいが、エステル類及び水の合計１００質量部に対して５質量部以下、好ましくは１質量部以下であればエステル類以外の有機溶媒を含むことができる。このとき含むことができる有機溶媒としては、メタノールやエタノールなどのアルコール類、アセトニトリルなどの二トリル類、アセトンやメチルエチルケトンなどのケトン類、トルエンやキシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタやクロロホルムなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどを挙げることができる。
【００２３】
（バルサルタン溶液の水分量の調整方法）
本発明において、バルサルタンとエステル類との溶液は水分量がバルサルタン１モルに対して０．１０モル以下であることが最重要である。この範囲であれば、０．１０モルを超える水分量を含む場合と比較して、バルサルタンの回収率を向上させることができる。中でも、回収率をより向上させることができ、且つ、バルサルタンの精製効果が同等以上である点から、０．０７モル以下が好ましく、０．０４モル以下がさらに好ましく、０．０２モル以下が最も好ましい。
【００２４】
当該水分量の調整方法としては、まず、自動水分測定装置（カールフィッシャー）などを用いて当該溶液に含まれる水分量の測定を行う。水分量が本発明の範囲内、つまりバルサルタン１モルに対して０．１０モル以下であれば、特に調整操作は不要であり、引続き再結晶操作を行えばよい。ただし、通常、溶液の水分量はバルサルタン１モルに対して０．２０モル以上０．５０モル以下であるため、水を溶液から除去する操作が必要となる。その操作は特に制限されないが、調整効率が良く、操作が簡便である点から、バルサルタン溶液と吸着剤とを混合する方法とバルサルタン溶液を濃縮する方法が好ましい操作として挙げられる。以下、各操作を詳細に説明する。
【００２５】
（バルサルタン溶液と吸着剤とを混合する方法）
バルサルタン溶液と吸着剤とを混合する方法は、具体的には、容器内で調製されたバルサルタン溶液に吸着剤を加え、混合、撹拌した後、バルサルタン溶液と吸着剤とを固液分離することにより行われる。使用する吸着剤は、水を吸着するものであれば特に制限されないが、バルサルタン等との反応により不純物が副生しないものが好ましい。具体的に例示すると、活性炭等の有機化合物、ポリスチレン、ポリアクリルアミド等の有機高分子化合物等の有機担体、シリカ、アルミナ、マグネシア、ジルコニア、ボリア、カルシア等の金属酸化物、硫酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸セシウム、硫酸水素カルシウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸マグネシウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カルシウム、亜硫酸カルシウム、硝酸カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸アンモニウム、硝酸ウラニル、硝酸カルシウム、硝酸バリウム、亜硝酸ナトリウム等の無機塩等の無機担体、および珪藻土、滑石、方解石、苦灰石、硝石、チリ硝石、沸石、黄鉄鉱、黄銅鉱、赤銅鉱、黒銅鉱、方鉛鉱、辰砂、石英、磁鉄鉱、コランダム、岩塩、蛍石、ダイアスポア、針鉄鉱、ギブス石等の鉱物等が挙げられる。これらの中でも、水の除去効率が高い点から、活性炭、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、シリカゲル、アルミナ、珪藻土、沸石が好ましい。
【００２６】
吸着剤の使用量は、バルサルタン溶液に含まれる水分量によるが、バルサルタン１００質量部に対して５質量部以上５０質量部以下を使用すれば十分に水の除去効果を得ることができる。中でも、吸着によるバルサルタンの損失が少ない点から、５質量部以上４０質量部以下が好ましく、５質量部以上２５質量部以下がより好ましい。また、吸着剤と混合する温度は、３０℃以上還流温度（約７７℃）以下であるが、異性化を抑制できる点から、３５℃以上６５℃以下が好ましく、４０℃以上５５℃以下がより好ましい。なお、当該温度は、バルサルタン溶液の調製温度と同じであっても良く、異なっても良い。混合する時間は、溶液の水分量を測定する等して適宜決定すれば良いが、通常、０．０１分間以上２時間以下で十分に水の除去効果を得ることができる。
【００２７】
以上のようにして、吸着剤と混合した後、減圧濾過や加圧濾過、遠心分離などにより固液分離することで、水分量を低減したバルサルタン溶液を得ることができる。また、固液分離の際、上記のエステル類の使用量を満たす範囲であれば、吸着剤等をエステル類で洗浄することが好ましい。なお、当該方法は、必要に応じて当該操作を繰り返し実施しても良い。
【００２８】
（バルサルタン溶液を濃縮する方法）
バルサルタン溶液を濃縮する方法は、具体的には、容器内で調製されたバルサルタン溶液からエステル類を留去し濃縮することにより行われる。エステル類と水は共沸するため、当該方法によりバルサルタン溶液中の水を除去することができる。濃縮するエステル類の量は、水分量が本発明の範囲内となるように決定すれば良い。濃縮操作は、空気、窒素或いはアルゴン等の雰囲気下、これらの通気下、或いは減圧下で実施することができるが、加熱温度が低く、異性化を抑制できることや濃縮効率が高いことから、減圧下で実施することが好ましい。また、濃縮する温度は、０℃以上還流温度（約７７℃）以下であるが、異性化を抑制できる点から、３５℃以上６５℃以下が好ましく、４０℃以上５５℃以下がより好ましい。なお、当該温度は、バルサルタン溶液の調製温度と同じであっても良く、異なっても良い。
【００２９】
濃縮するエステル類の量は、バルサルタン溶液に含まれる水分量によるため一概に定義できないが、当該溶液の水分量を測定する等して適宜決定すれば良い。また、濃縮が完了した後にバルサルタンが析出した場合、当該バルサルタンは、溶液から結晶化させるバルサルタンと比較して低純度であり、また、目的以外の結晶形態を含む場合があるため、加熱する或いはエステル類を加え、再度溶液状態とする必要がある。その方法は上記のバルサルタン溶液の調製方法と同様であるが、エステル類を加える場合、使用するエステル類は、超脱水グレード等の水分量が低い試薬を使用することが好ましい。また、その使用量は濃縮したエステル類の量と同じであっても良く、溶液状態となれば異なっても良い。本操作についても、吸着剤との混合と同様に、必要に応じて当該方法を繰り返し実施しても良い。
【００３０】
（バルサルタン溶液からの再結晶方法）
以上のようにして得られた、バルサルタンの溶液からバルサルタンを再結晶する方法としては、精製効果が十分に得られ、結晶形態を安定的に制御できる点から、溶液を冷却させる方法が好ましい。このとき、溶液の冷却速度があまり速いと得られるバルサルタンの純度が低下する傾向があり、あまり遅いと効率的ではないため、１℃／時間以上１００℃／時間以下とすることが好ましく、５℃／時間以上５０℃／時間以下、さらには５℃／時間以上３０℃／時間以下とすることが特に好ましい。
【００３１】
冷却時の到達温度は、通常、−５℃以上３０℃以下であるが、当該温度が高いと回収率が低下する傾向にあり、あまり低いと純度が低下する傾向にあるため、０℃以上２０℃以下、特に０℃以上１５℃以下とすることが好ましい。条件によって多少変動するが、通常、目標温度に達してから０．０１分間以上５０時間以下であれば、十分にバルサルタンが析出し、最大限の回収率を得ることができる。
【００３２】
以上のようにして析出されたバルサルタンは、減圧濾過や加圧濾過、遠心分離などにより固液分離し、水或いはエステル類などの有機溶媒を用いて洗浄して母液を十分に取り除くことにより、単離される。得られたバルサルタンの湿体を乾燥させることにより、水やエステル類が除去された純粋な非晶質のバルサルタンを得ることができる。
【００３３】
当該乾燥は常圧下、減圧下、或いは、窒素やアルゴンなどの不活性ガスの通気下において実施することができる。乾燥を実施する温度は、１０℃以上８０℃以下であるが、十分な乾燥効率が得られ、異性化を抑制できる点から、２５℃以上７５℃以下が好ましく、３５℃以上６５℃以下がより好ましい。また、この温度は、乾燥途中において、当該範囲内であれば変更しても良い。乾燥を実施する時間は、水やエステル類などの有機溶媒の残留量を確認して決定すれば良いが、通常、１時間以上２５０時間以下で純粋な非晶質のバルサルタンを得ることができる。
【００３４】
このようにして得られた非晶質のバルサルタンは、原料である粗体のバルサルタンの質量を基準とした回収率が、同量のエステル類を用いた場合と比較して約１０％向上する。また、得られた非晶質のバルサルタンは、不純物が低減された、高純度のバルサルタンであり、医薬品として好適に使用することができる。
【実施例】
【００３５】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。
【００３６】
（バルサルタン、エステル類、バルサルタンの溶液の水分量の測定）
実施例、比較例におけるバルサルタン、エステル類、バルサルタンの溶液の水分量は、カールフィッシャー法により測定した。該測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、バルサルタン及びエステル類の水分量は、検出された水の質量を総質量を基準として質量％で表した。一方、バルサルタン溶液の水分量は、検出された水の質量をモル換算し、溶解しているバルサルタン１モルに対するモル数として表した。
装置：三菱化学社製自動水分測定装置ＣＡ−１００
方式：カールフィッシャー容量滴定方式
滴定試薬：三菱化学製アクアミクロン滴定剤ＳＳ−Ｚ  ３ｍｇ
溶媒：無水メタノール。
【００３７】
（バルサルタンの結晶形態の評価）
実施例、比較例におけるバルサルタンの結晶形態は、ＸＲＤ、ＤＳＣにより評価した。各測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。
（ＸＲＤ）
装置：Ｒｉｇａｋｕ社製ＲＩＮＴ１２００Ｘ線粉末回折計
（１．５４１８５８オングストロームの波長を有するＣｕＫα放射線を使用）
電圧：４０ｋＶ
電流：３０ｍＡ
サンプリング幅：０．０５°
スキャンスピード：１．０°／ｍｉｎ
スキャン範囲：５°〜３５°
（ＤＳＣ）
装置：Ｒｉｇａｋｕ社製ＤＳＣ８２３０示差走査熱量計
雰囲気：窒素（５０ｍＬ／ｍｉｎ．）
昇温スピード：１０℃／ｍｉｎ
昇温範囲：２０℃〜１５０℃
【００３８】
（バルサルタンの純度の評価）
バルサルタンの純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、バルサルタンの純度とは、得られたクロマトグラムにおけるバルサルタンのピーク面積値の、全てのピークの面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるＨＰＬＣ分析における、検出限界は０．００３％であり、バルサルタンの保持時間は１３．５分付近である。
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２２５ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの
移動相：アセトニトリル５００ｍＬ、水５００ｍＬと酢酸１ｍＬの混合溶液
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．
カラム温度：３５℃付近の一定温度
【００３９】
製造例１（粗体のバルサルタンの製造）
攪拌翼、温度計を取り付けた５００ｍＬの三つ口フラスコに、Ｎ−｛［２’−（１−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリンベンジルエステル６５ｇ、メタノール１１０ｇを加え撹拌した。次いで、加熱し還流温度で７時間反応した。得られた反応液を冷却した後、パラジウムカーボン７．５ｇ（３質量％、５０％含水）を加え、さらに水素雰囲気下（０．１ＭＰａ）、４０℃で１５時間反応を行った。加圧ろ過により反応液からパラジウムカーボンを除去した後、濃縮し得られた残渣にイソプロピルアルコール１８ｇ及びイオン交換水８０ｇを加え、１０質量％水酸化カリウム水溶液でｐＨを８に調整した。トルエン７０ｇを用いて２回洗浄した後、酢酸エチル１１０ｇを加え、濃塩酸２０ｇでｐＨ＝１へ調整した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル５５ｇで抽出した。有機層を混合し、水２５ｇで２回洗浄した後、有機層を５０℃で減圧下濃縮し、溶媒を除去した。さらに、得られた残渣を５０℃で減圧下乾燥し粗体のバルサルタン３５５ｇを得た。その純度は９５．４３％であり、水分量は１．０％であった。
【００４０】
実施例１
攪拌翼、温度計を取り付けた２００ｍＬの三つ口フラスコに、製造例１で得られた粗体のバルサルタン２０．０ｇ（４５．９ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（試薬特級グレード、水分量０．０３％）９０．０ｇを加え、４５℃に加熱した後、同温度付近で１０分間撹拌し、バルサルタンの溶液を得た（水分量０．２７モル）。次いで、バルサルタンの溶液に沸石２．５ｇを加え、４５℃で１時間撹拌した。加圧ろ過により沸石を除去し、バルサルタンの溶液を得た（水分量０．０９モル）。バルサルタンの溶液を１５℃／時間で５℃付近まで冷却し、同温度付近で２０時間撹拌した後、加圧ろ過により析出した結晶をろ別した。ろ別した結晶を、酢酸エチル４．５ｇで洗浄し、バルサルタンの湿体を得た。
【００４１】
得られたバルサルタンの湿体を６０℃で２０時間減圧下乾燥し、白色結晶としてバルサルタン１６．８ｇ（回収率８４．１％）を得た。その純度は９９．５４％であり、結晶形態は非晶質であった。製造条件及び製造結果を表１に示した。また、当該バルサルタンのＸＲＤ及びＤＳＣチャートを図１及び２に示した。
【００４２】
実施例２
沸石との混合操作を２回実施したこと以外、実施例１と同様にして実施した。すなわち、沸石との混合操作を２回実施して得た、水分量がバルサルタン１モルに対して、０．０４モルであるバルサルタンの溶液を冷却して再結晶を実施し、白色結晶としてバルサルタン１７．８ｇ（回収率８９．２％）を得た。その純度は９９．５３％であり、結晶形態は非晶質であった。製造条件及び製造結果を表１に示した。
【００４３】
実施例３
実施例１と同様にして、バルサルタンの溶液（水分量０．２７モル）を得た。次いで、４５℃で減圧下濃縮し、酢酸エチル７５．０ｇを留去した。酢酸エチル（試薬超脱水グレード、水分量０．００１％）７５．０ｇを加え、４５℃で撹拌しバルサルタンの溶液を得た。その水分量は、バルサルタン１モルに対して、０．０７モルであった。次いで、バルサルタンの溶液を１５℃／時間で冷却したところ、３２℃付近で結晶が析出した。さらに、５℃付近まで冷却し、同温度付近で２０時間撹拌した後、加圧ろ過により結晶をろ別した。ろ別した結晶を、酢酸エチル４．５ｇで洗浄し、バルサルタンの湿体を得た。得られたバルサルタンの湿体を６０℃で２０時間減圧下乾燥し、白色結晶としてバルサルタン１７．１ｇ（回収率８５．７％）を得た。その純度は９９．５３％であり、結晶形態は非晶質であった。製造条件及び製造結果を表１に示した。
【００４４】
実施例４
濃縮操作を２回実施したこと以外、実施例３と同様にして実施した。すなわち、濃縮操作を２回実施して得た、水分量がバルサルタン１モルに対して、０．０２モルであるバルサルタンの溶液を冷却して再結晶を実施し、白色結晶としてバルサルタン１８．２ｇ（回収率９０．９％）を得た。その純度は９９．５０％であり、結晶形態は非晶質であった。製造条件及び製造結果を表１に示した。
【００４５】
実施例５〜９
製造条件として、エステル類の種類及び水分量及び使用量、バルサルタン溶液の水分量の調整実施回数、吸着剤の種類及び使用量を変更した以外は、実施例１と同様にして実施した。製造条件及び製造結果を表１に示した。
【００４６】
実施例１０
濃縮操作を３回実施したこと以外、実施例３と同様にして実施した。すなわち、濃縮操作を３回実施して得た、水分量がバルサルタン１モルに対して、０．０２モルであるバルサルタンの溶液を冷却して再結晶を実施し、白色結晶としてバルサルタン１８．２ｇ（回収率９１．０％）を得た。その純度は９９．５０％であり、結晶形態は非晶質であった。製造条件及び製造結果を表１に示した。
【００４７】
比較例１
沸石での処理を行わなかったこと以外、実施例１と同様にして実施した。すなわち、バルサルタンの溶液（水分量バルサルタン１モルに対して、０．２７モル）を冷却して再結晶を実施し、白色結晶としてバルサルタン１５．５ｇ（回収率７７．６％）を得た。その純度は９９．５３％であり、結晶形態は非晶質であった。製造条件及び製造結果を表２に示した。
【００４８】
比較例２
硫酸ナトリウムでの処理を行わなかったこと以外、実施例５と同様にして実施した。すなわち、水分量がバルサルタン１モルに対して、０．２４モルであるバルサルタンの溶液を冷却して再結晶を実施し、白色結晶としてバルサルタン１５．７ｇ（回収率７８．７％）を得た。その純度は９９．５４％であり、結晶形態は非晶質であった。製造条件及び製造結果を表２に示した。
【００４９】
比較例３
沸石０．９ｇを使用したこと以外、実施例２と同様にして実施した。すなわち、水分量がバルサルタン１モルに対して、０．１３モルであるバルサルタンの溶液を冷却して再結晶を実施し、白色結晶としてバルサルタン１６．０ｇ（回収率７９．９％）を得た。その純度は９９．５３％であり、結晶形態は非晶質であった。製造条件及び製造結果を表２に示した。
【００５０】
比較例４
沸石での処理を行わなかったこと以外、実施例７と同様にして実施した。すなわち、水分量がバルサルタン１モルに対して、０．２４モルであるバルサルタンの溶液を冷却して再結晶を実施し、白色結晶としてバルサルタン１１．８ｇ（回収率５９．２％）を得た。その純度は９９．５６％であり、結晶形態は非晶質であった。製造条件及び製造結果を表２に示した。
【００５１】
比較例５
沸石での処理を行わなかったこと以外、実施例８と同様にして実施した。すなわち、水分量がバルサルタン１モルに対して、０．２５モルであるバルサルタンの溶液を冷却して再結晶を実施し、白色結晶としてバルサルタン７．４ｇ（回収率３７．０％）を得た。その純度は９９．５６％であり、結晶形態は非晶質であった。製造条件及び製造結果を表２に示した。
【００５２】
比較例６
沸石での処理を行わなかったこと以外、実施例９と同様にして実施した。すなわち、水分量がバルサルタン１モルに対して、０．３１モルであるバルサルタンの溶液を冷却して再結晶を実施し、白色結晶としてバルサルタン１０．７ｇ（回収率５３．７％）を得た。その純度は９９．４４％であり、結晶形態は非晶質であった。製造条件及び製造結果を表２に示した。
【００５３】
【表１】
0006382736.tif 000003
【００５４】
【表２】
0006382736.tif 000004
【図１】
0006382736.tif 000005
【図２】
0006382736.tif 000006