(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006423372.tif 000052
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
以下の構造：
【化２】
0006423372.tif 000053
を有する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項４】
治療において用いるための請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
心血管障害、平滑筋関連性障害、線維症、炎症疾患、神経障害、腫瘍性疾患、自己免疫障害、脊髄傷害、アルツハイマー病、神経因性疼痛、乾癬、アンギナ、腎不全、腎疾患および炎症性腸疾患からなる群より選択される、異常なＲｈｏキナーゼ活性に付随する障害を予防および／または治療するための請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
障害が、心血管障害、平滑筋関連性障害、線維症、炎症疾患、神経障害、腫瘍性障害および自己免疫障害からなる群より選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
心血管障害が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管性疾患、狭窄症、再狭窄、血管攣縮、虚血／再灌流傷害、高血圧症および肺高血圧症からなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
平滑筋関連性障害が、緑内障、勃起機能障害、および気管支喘息からなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
自己免疫障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、過敏性大腸症候群、および全身性硬化症からなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なフェニルピラゾール誘導体、その化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法、例えば、異常なＲｈｏキナーゼ活性に付随する障害の治療または予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｒｈｏ−キナーゼ（ＲＯＣＫ）はセリン−スレオニン蛋白キナーゼファミリーの一構成員である。ＲＯＣＫは２種のイソ型、すなわちＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２で存在する（Ishizaki, T.ら、EMBO J., 15：1885-1893（1996））。ＲＯＣＫは、ＲｈｏＡ、複数の細胞シグナル伝達経路にて重要な役割を果たす小型ＧＴＰ結合蛋白（Ｇ蛋白）として同定された。ＲＯＣＫとＲｈｏＡは組織のいたる所で普遍的に発現する。ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫのシグナル伝達経路は、アクチン構成、細胞接着、細胞遊走および細胞質分裂などの多数の細胞機能と関連付けられる（Riento, K.ら、Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4：446-456（2003））。それはまた、平滑筋収縮の調節とも直接関連付けられる（Somlyo, A.P.、Nature, 389：908-911（1997））。その受容体が活性化されると、ＲｈｏＡが活性化され、順次、それがＲＯＣＫを活性化する。活性化されたＲＯＣＫは、ホスファターゼの活性を阻害し、収縮に導くミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニットをリン酸化する。脈管構造における平滑筋の収縮は血圧を上昇させ、高血圧症をもたらす。
【０００３】
ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫのシグナル伝達経路が、数種の血管作用因子、例えばアンジオテンシン ＩＩ（Yamakawa, T.ら、Hypertension, 35：313-318（2000））、ウロテンシンＩＩ（Sauzeau, V.ら、Circ. Res., 88：1102-1104（2001））、エンドセリン−１（Tangkijvanich, P.ら、Hepatology, 33：74-80（2001））、セロトニン（Shimokawa, H.、Jpn. Circ. J., 64：1-12（2000））、ノルエピネフリン（Martinez, M.C.ら、Am. J. Physiol., 279：H1228-H1238（2000））and 血小板誘導性成長因子（ＰＤＧＦ）（Kishi, H.ら、J. Biochem., 128：719-722（2000））によって開始したシグナル変換において重要な役割を果たすことを示す文献が証拠としてかなり存在する。これらの因子の多くは循環器疾患の病理発生にてその存在が示される。
【０００４】
既知のＲＯＣＫ阻害剤であるファスジル（Asano, T.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 241：1033-1040（1987））またはＹ−２７６３２（Uehata, M.ら、Nature, 389：990-994（1997））を用いる数種の文献での付加的な実験では、ＲＯＣＫと循環器疾患との間のつながりがさらに説明されている。例えば、ＲＯＣＫの発現と活性が、自然発症高血圧ラットにて高いことが示されており、このことはこれらの動物で高血圧症の進行とのつながりを示唆するものである（Mukai, Y.ら、FASEB J., 15：1062-1064（2001））。ＲＯＣＫ阻害剤であるＹ−２７６３２（Uehata, M.ら、Nature、上掲）は、自然発症高血圧ラット、腎高血圧ラットおよび酢酸デオキシコルチゾン誘発性高血圧ラットの動物実験を含む、高血圧症の３種のラット実験にて血圧を有意に降下させ、その一方で対照ラットでは血圧についてほんのわずかな作用しかないことが明らかにされた。この結果はＲＯＣＫと高血圧症の間の関連性をさらに強固にする。
【０００５】
他の実験はＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化症との関連性を示唆する。例えば、ドミナントネガティブ型のＲＯＣＫの遺伝子移入は、ブタ大腿動脈でのバルーン損傷後の新生内膜形成を抑制した（Eto, Y.ら、Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278：H1744-H1750（2000））。同じような実験にて、ＲＯＣＫ阻害剤であるＹ−２７６３２もラットでの新生内膜形成を阻害した（Sawada, N.ら、Circulation, 101：2030-2033（2000））。ＩＬ−１ベータ誘発の冠動脈狭窄症のブタ実験にて、ＲＯＣＫ阻害剤であるファスジルでの長期治療が、冠動脈狭窄症を次第に小さくし、冠動脈の狭窄のリモデリングの退行を促進することが明らかにされた（Shimokawa, H.ら、Cardiovascular Res., 51：169-177（2001））。
【０００６】
さらなる研究では、ＲＯＣＫ阻害剤が他の循環器疾患の治療に有用であることが示唆される。例えば、ラットの脳卒中実験にて、ファスジルが梗塞の大きさおよび神経障害の両方を小さくすることが明らかにされた（Toshima, Y.、Stroke, 31：2245-2250（2000））。ＲＯＣＫ阻害剤のＹ−２７６３２は、心室肥大化、線維症、およびＤａｈ１塩感受性ラットでのうっ血性心不全の実験にて機能を改善することが明らかにされた（Kobayashi, Nら、Cardiovascular Res., 55：757-767（2002））。
【０００７】
他の動物または臨床試験にて、冠動脈血管痙攣（Shimokawa, H.ら、Cardiovasc. Res., 43：1029-1039（1999））、脳血管攣縮（Sato, M.ら、Circ. Res., 87：195-200（2000））、虚血／再灌流傷害（Yada, T.ら、J. Am. Coll. Cardiol., 45：599-607（2005））、肺高血圧症（Fukumoto, Y.ら、Heart, 91：391-392（2005））、アンギナ（Shimokawa, H.ら、J. Cardiovasc. Pharmacol., 39：319-327（2002））、腎疾患（Satoh, S.ら、Eur. J. Pharmacol., 455：169-174（2002））および勃起機能障害（Gonzalez-Cadavid, N.F.ら、Endocrine, 23：167-176（2004））を含む、さらなる疾患におけるＲＯＣＫの関与が示された。
【０００８】
もう一つ別の試験にて、ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路を阻害することで、単球の産生的遊走を中断する複数の競合性ラメリポディアの形成が可能となることが判明した（Worthylake, R.A.ら、J. Biol. Chem., 278：13578-13584（2003））。Ｒｈｏキナーゼの小分子阻害剤が、インビトロにてＭＣＰ−１介在の化学走性を阻害する能力を有することも報告されている（Iijima, H.、Bioorg. Med. Chem., 15：1022-1033（2007））。免疫細胞走性はＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路に依存するため、Ｒｈｏキナーゼを阻害することでも、関節リウマチ、乾癬、および炎症性腸疾患などの疾患に対して効能があることが予想される。
【０００９】
上記の試験は、ＲＯＣＫと、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、冠動脈血管攣縮、脳血管攣縮、虚血／再灌流傷害、肺高血圧症、およびアンギナ、ならびに腎疾患および勃起機能障害を含む、循環器疾患との間の関連性に対する証拠を提供する。ＲＯＣＫの平滑筋のおける作用が証明されており、ＲＯＣＫ阻害剤は、喘息および緑内障を含む、平滑筋反応性亢進に関与する他の疾患にも有用である可能性がある（Shimokawa, H.ら、Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25：1767-1775（2005））。その上、Ｒｈｏ−キナーゼは、気道炎症および過剰反応性（Henry, P.J.ら、Pulm. Pharmacol. Ther., 18：67-74（2005））、癌（Rattan, R.ら、J. Neurosci. Res., 83：243-255（2006）；Lepley, D.ら、Cancer Res., 65：3788-3795（2005））、線維症（Jiang, C.ら、Int. J. Mol. Sci., 13：8293-8307（2012）；Zhou, L.ら、Am. J. Nephrol., 34：468-475（2011））、ならびに脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、および神経因性疼痛などの神経障害（Mueller, B.K.ら、Nat. Rev. Drug Disc., 4：387-398（2005）；Sun, X.ら、J. Neuroiｍｍunol., 180：126-134（2006））を含む、種々の他の疾患の治療のための薬物標的としてその必要性が示される。
【００１０】
循環器疾患を治療するための新規な薬物に対する未だに解決されていない医学的要求がなおも存在する。２０１２年にアップデートされた、アメリカ心臓協会から心疾患および脳卒中の統計では（Circulation, 125：e2-e220（2012））、循環器疾患が米国のおける死亡全体の３２.８％を占め、同時に米国では６人が死亡した場合に、冠動脈心疾患が約１人を占めると報告されている。これらの数値に寄与して、米国の成人集団の約３３.５％が高血圧であり、２０１０年では、約６.６百万人の大人が心不全であったと推定される。従って、利尿剤、ベータブロッカー、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーを含め、循環器疾患（ＣＶＤ）を治療するのに利用可能な薬物が多数あるにも拘わらず、ＣＶＤは、依然として、多くの患者にとってあまり調整できないままであるか、あるいは現行の薬剤に対していまなお耐性がある。
【００１１】
研究の下にあるＲＯＣＫ阻害剤に関する多くの報告書があるが（例えば、ＵＳ２００８／０２７５０６２  Ａ１を参照のこと）、現時点では、ファスジルが市販されている唯一のＲＯＣＫ阻害剤である。脳血管攣縮の治療用の静脈内性剤が日本で承認された。循環器疾患、癌、神経性疾患、腎疾患、線維症、気管支喘息、勃起機能障害、および緑内障を治療するための、ＲＯＣＫ阻害剤を含め、新しい治療薬に対する要求がいまなお存在する。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用である、新規なフェニルピラゾール誘導体（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む）を提供する。
【００１３】
本発明は本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【００１４】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明の化合物は、ＲＯＣＫの異常活性に付随する症状の治療および／または予防に使用され得る。
【００１６】
本発明の化合物は療法にて使用され得る。
【００１７】
本発明の化合物は、ＲＯＣＫの異常活性に付随する症状の治療および／または予防用の医薬の製造のために使用され得る。
【００１８】
もう一つ別の態様において、本発明は、心血管またはその関連する疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、上記される本発明の化合物を投与することを含む方法を対象とする。治療の可能性があるかかる疾患の例として、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、腎不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠動脈血管攣縮、脳血管攣縮、虚血／再灌流傷害、肺高血圧症、アンギナ、勃起機能障害、および腎疾患が挙げられる。
【００１９】
もう一つ別の態様において、本発明は、喘息、勃起機能障害、および緑内障を含む、平滑筋反応性亢進に関与する疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、上記される本発明の化合物を投与することを含む方法を対象とする。
【００２０】
もう一つ別の態様において、本発明は、線維症、腫瘍、脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、神経因性疼痛、関節リウマチ、乾癬および炎症性腸疾患を含む、少なくとも一部にＲｈｏキナーゼが介在する疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、上記される本発明の化合物を投与することを含む方法を対象とする。
【００２１】
さらに別の態様にて、本発明は、上記される化合物を含む医薬組成物、上記される化合物の製造方法、ならびにこれらの方法に使用される中間体を対象とする。
【００２２】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１ないし２個の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
【００２３】
本発明のこれらの、および他の特性は、開示が継続するに従い、拡張された形態で述べられるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
Ｉ．発明の化合物
ある態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
0006423372.tif 000002
［式中：
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換される−ＯＣ１−４アルキル、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２はＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ３はＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＯＣ１−４アルキル、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ５はＨ、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成するか；あるいは、２個の隣接するＲ６基がまた、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ８はカルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され、その各々が０−５個のＲ９で置換され；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換されるか；
あるいはまた、２個の隣接するＲ９基が合わさって、炭素環式環、または炭素原子と、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−３個のヘテロ原子とを含むヘテロ環式環を形成し、ここで炭素環およびヘテロ環式環は０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈ、または０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１、または２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、または４より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化２】
0006423372.tif 000003
［式中：
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２はＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ３はＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；または、Ｒ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し；および
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示され、ここで：
Ｒ３がＨ、−ＯＲｂ、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃより独立して選択され；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールが０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、Ｈ、または０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｒが、各々、０、１、２、３、または４より独立して選択され；および
他の可変基が上記の式（Ｉ）にて定義されるとおりである
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006423372.tif 000004
［式中：
Ｒ６はＨ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、またはＮＲａＲａより独立して選択され；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、または０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１、または２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、または４より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化４】
0006423372.tif 000005
［式中：
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２はＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ３はＨ、−ＯＲｂ、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃより独立して選択され；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６はＨ、またはＣ１−４アルキルより独立して選択されるか；あるいはまた、ｎが２である場合に、２個の隣接するＲ６基がまた０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ１０はＮＲ１１Ｒ１２、または０−５個のＲ９で置換されるフェニルより独立して選択され；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒ１１とＲ１２は、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈ、または０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１、または２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、または４より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）：
【化５】
0006423372.tif 000006
［式中：
Ｒ３は−ＯＲｂであり；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１、または２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、または４より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化６】
0006423372.tif 000007
［式中：
Ｒ６はＨであるか、または２個の隣接するＲ６基がシクロアルキルを形成し；
Ｒ７はＮＨ２、またはＯＨより独立して選択され；
Ｒ８は
【化７】
0006423372.tif 000008
より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３１】
一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、ここで：
Ｒ１が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＲａＲａ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルであり；
Ｒ３がＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルであり；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５がＨ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成するか；または２個の隣接するＲ６基が０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し；
Ｒ８がアリール、またはヘテロアリールであり、その各々が０−５個のＲ９で置換され；および
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールが０−４個のＲｅで置換されるか；あるいはまた
２個の隣接するＲ９基が合わさって、炭素環式環、または炭素原子と、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−３個のヘテロ原子とを含むヘテロ環式環を形成し、ここで炭素環およびヘテロ環式環は０−４個のＲｅで置換される、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、ここで：
Ｒ１がＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、または−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃであり；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６およびＲ７がＨ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃより独立して選択されるか、あるいはＲ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し；
Ｒ８が０−５個のＲ９で置換されるアリールであり；および
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換される、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示され、ここで：
Ｒ１がＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３がＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、または−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃであり；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃより独立して選択されるか、あるいはＲ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し；および
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールが０−４個のＲｅで置換される、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、本願において例示される、いずれかの一連のサブセットの化合物より選択される化合物を提供する。
【００３５】
別の実施態様において、本発明の化合物のＲＯＣＫ  ＩＣ５０値は＜１０μＭである。
【００３６】
別の実施態様において、本発明の化合物のＲＯＣＫ  ＩＣ５０値は＜１μＭである。
【００３７】
別の実施態様において、本発明の化合物のＲＯＣＫ  ＩＣ５０値は＜０.１μＭである。
【００３８】
別の実施態様において、本発明の化合物のＲＯＣＫ  ＩＣ５０値は＜０.０５μＭである。
【００３９】
別の実施態様において、本発明の化合物のＲＯＣＫ  ＩＣ５０値は＜０.０１μＭである。
【００４０】
ＩＩ．発明の他の実施態様
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００４２】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００４４】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
【００４５】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、ＲＯＣＫの異常活性に伴う症状を治療および／または予防する方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。本明細書中で用いる際の「患者」なる語はすべての哺乳類を包含する。
【００４７】
本明細書にて用いられるような、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトでの病態の治療に及び、（ａ）病態を阻害すること、すなわちその進行を阻むこと；および／または（ｂ）病態を緩和すること、すなわちその病態の退行を惹起することを含む。
【００４８】
本明細書にて用いられるような、「予防」または「防止」は、臨床病態の発生の可能性を減少させることを目的とした、哺乳類における、特にヒトでの無症候性病態の予防的処置に及ぶ。患者は、一般集団と比べて、臨床病態を患う危険性を増加させることが分かっている因子に基づき、予防的治療のために選択される。「予防的」治療は（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は未だに臨床病態を呈していない患者における治療として定義され、それに対して二次予防は同一または類似する臨床病態の二次発生を防止するものとして定義される。もう一つ別の実施態様において、本発明は、治療にて同時に、別個に、または連続的に使用するための、本発明の化合物と、さらなる治療薬との併用製剤を提供する。
【００４９】
本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。
【００５０】
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物中に存在し得、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載されており、それは異性体の混合物としてあるいは別個の異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。プロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、一の形態の化合物を別の形態に変換してもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよい；本発明の異性化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がその結果として再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
【００５１】
「立体異性体」なる語は、同じ構成で、空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、相互に鏡像体であり、重ね合わせることができない一対の分子種の一方をいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像体でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種からなる組成物であって、光学活性を有しない組成物をいう。
【００５２】
「Ｒ」および「Ｓ」なる符号は、不斉炭素原子の回りの置換基の配置を示す。異性体の記述子である「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書で記載されるように、コア分子に対する原子配置を示すのに使用され、文献（IUPACＲecoｍｍendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222（1996））で定義されるように使用されることを意図とする。
【００５３】
「キラル」なる語は、一の分子をその鏡像体に重ね合わせることを不可能とする分子の構造的特徴をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマーとして純粋である状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏向面を回転させる程度をいう。
【００５４】
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくてもよく、または少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。
【００５５】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖で、特定数の炭素原子と、その鎖に沿った安定した位置にて存在してもよい、１または複数の、好ましくは１ないし２個の炭素−炭素の二重結合とを有する炭化水素鎖を包含することを意図とする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することを意図とする。アルケニルの例として、以下に限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、または４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【００５６】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖で、その鎖に沿った安定した位置にて存在してもよい、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素の三重結合を有する炭化水素鎖を包含することを意図とする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含することを意図とする。
【００５７】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含することを意図とする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有す得るアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００５８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする、「フルオロアルキル」が挙げられる。
【００５９】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、特定数の炭素原子を有し、酸素架橋を介して結合する前記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、特定数の炭素原子を有し、硫黄架橋を介して結合する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００６０】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含することを意図とする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【００６１】
本明細書で用いるように、「炭素環」、「カルボサイクリル」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味することを意図とし、それらは飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族のいずれであってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環はまた、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「カルボサイクリル」なる語が使用される場合、「アリール」を包含することを意図とする。架橋環は１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に派生する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子からなる。架橋は単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【００６２】
本明細書で用いるように、「二環式カルボサイクリル」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり、第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【００６３】
「アリール」基は、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニルを含む、単環式または多環式芳香族炭化水素をいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary（13th Ed.）、J.Wiley & Sons, Inc., New York（1997）に記載されている。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルまたはナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」あるいは「芳香族残基」は、置換されていないか、あるいは１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、すなわちＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されてもよい。
【００６４】
本明細書で用いるように、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、すなわちＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３より選択される基で所望により置換されてもよい。
【００６５】
本明細書で用いるように、「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」または「ヘテロ環式環」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味することを意図とし；上記の任意のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合するいずれの多環基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、その時にはこれらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを包含することを意図とする。
【００６６】
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００６７】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００６８】
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００６９】
本明細書で用いるように、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【００７０】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
【００７１】
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
【００７２】
本明細書で用いるように、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子である環構成因子を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することを意図とする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されるか、されないかである。窒素原子は置換されるか、置換されないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは０、１または２である）。
【００７３】
架橋環はヘテロ環の定義にも含まれる。架橋環は、１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に、生じる。架橋環は、例えば、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、または炭素−窒素基を含む。架橋は単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【００７４】
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物塩、水酸化物、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。
【００７５】
点線が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【００７６】
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、ただし通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環系）がカルボニル基または二重結合で置換されるような場合、カルボニル基または二重結合は環の一部である（すなわち、範囲内にある）ことを意図とする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
【００７７】
本発明の化合物で窒素原子（例えば、アミン）がある場合、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を形成してもよい。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素と、そのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【００７８】
任意の可変基が化合物の構成成分または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換されると示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００７９】
置換基との結合が環中の２つの原子を結ぶ結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子と結合してもよい。一の置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基と結合する原子を特定することなく、リストアップされる場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８０】
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書にて、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、利点／危険性の合理的割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに利用される。
【００８１】
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここでは親化合物を酸または塩基で修飾し、その塩を製造する。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミン等の塩基性基の鉱酸または有機酸の塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基の塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）から調製される塩を包含する。
【００８２】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）に記載されており、その開示を引用することにより本明細書に組み入れることとする。
【００８３】
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard、H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
【００８４】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用されてもよい。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルが挙げられる。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
【００８５】
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA（1999）に記載されている。
【００８６】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含することを意図とする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。重水素はその原子核にて１個のプロトンと１個の中性子とを有し、質量は通常の水素の二倍となる。重水素は「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号で表すことができる。本明細書中で「重水素化」なる語は、それだけで、または化合物もしくは基を修飾するために、炭素と結合する１または複数の水素原子を重水素原子と置き換えることをいう。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
【００８７】
本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは通常であれば使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物と標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標体および試薬として、あるいは本発明の化合物のインビボまたはインビトロでの生物学的受容体への結合を画像化するのに、使用され得る。
【００８８】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を示すことを意図とする。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【００８９】
「溶媒和」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【００９０】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ミリモル」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ｓａｔ」または「ｓａｔｕｒａｔｅｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学記号である。
【００９１】
【表１−１】
0006423372.tif 000009
【表１−２】
0006423372.tif 000010
【表１−３】
0006423372.tif 000011
【表１−４】
0006423372.tif 000012
【表１−５】
0006423372.tif 000013
【００９２】
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る
【００９３】
ＩＶ．生物学
インビトロアッセイ
本発明の化合物のＲＯＣＫ阻害剤としての有効性は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、４ｍＭ  ＤＴＴ、５μＭ  ＡＴＰおよび１.５μＭペプチド基質（ＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＯＨ）を含有する３０μＬのアッセイで測定され得る。ＤＭＳＯの最終濃度が＜２％であるように化合物をＤＭＳＯに溶かし、変異型Ｒｈｏキナーゼを用いて反応を開始させた。インキュベートさせた後、ＥＤＴＡを添加することで反応を停止させ、ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００リーダー（Caliper Life Sciences）を用いてリン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドを分離した。対照は化合物を含有しないアッセイで構成され、バックグラウンドは酵素および基質を含有するアッセイで構成されるが、キナーゼ活性を阻害するのに反応の最初からＥＤＴＡを含めた。化合物を用量−応答形式で試験し、各濃度の化合物でキナーゼ活性の阻害を算定した。阻害データを曲線適合プログラムを用いて当てはめ、そのＩＣ５０；すなわち、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要とされる化合物の濃度を測定した。
【００９４】
代表的な実施例の化合物を上記したＲＯＣＫアッセイで試験し、ＲＯＣＫ阻害活性のあることが判明した。＜５０μＭ（５００００ｎＭ）の一連のＲＯＣＫ阻害活性（ＩＣ５０）が観察された。以下の表Ａは実施例の化合物について測定したＲＯＣＫ  ＩＣ５０値を列挙する。
【００９５】
【表２】
0006423372.tif 000014
【００９６】
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放性製剤または持続放出性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳剤といった経口用投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の、全て製剤学分野の当業者に周知である剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【００９７】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、動物、特に哺乳類への生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、例えば、アジュバント、希釈剤などの賦形剤もしくはベヒクル、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤をいう。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記載は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。
【００９８】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果といった既知の因子に依存して異なる。医師または獣医師は疾患を予防、対抗、またはその進行を停止させるために必要な薬剤の有効量を決定、処方することができる。
【００９９】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は持続静注の間で約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は１日あたり単回投与でもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０１００】
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは皮下）で投与されてもよい。静脈内または動脈内投与される場合、投与量は連続的または断続的に投与されてもよい。さらに、製剤は、活性薬理成分を徐放するために筋肉内または皮下送達用に開発されてもよい。
【０１０１】
本発明の化合物は、適切な経鼻用ベヒクルを局所的に用いた経鼻投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。
【０１０２】
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップなどに基づき、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物において投与される。
【０１０３】
例えば、錠剤またはカプセルの剤形における経口投与では、活性薬剤成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、シュークロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせて投与することができ；液剤の剤形の経口投与では、経口薬剤成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせて投与することができる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ガム（アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、および多重膜小胞といったリポソーム送達システムの剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンといった様々なリン脂質から形成することができる。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、標的指向化が可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。かかるポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御の達成に有用な一連の生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体とカップリングされてもよい。
【０１０６】
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該組成物の総重量に基づき約０．１−９５重量％の量で存在するであろう。
【０１０７】
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末の担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセルは共に、長時間に亘り薬剤の継続的な放出を提供する徐放性製剤として製造され得る。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするために糖衣またはフィルムコーティングされ得、あるいは、胃腸管における選択的な崩壊のために腸溶性コーティングが施され得る。
【０１０８】
経口投与用の液剤の剤形は患者の服薬の向上のため、着色料および香料を含み得る。
【０１０９】
一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独または組み合わせのいずれにおいても、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含み得る。
【０１１０】
本発明の化合物は、単独で、１または複数のさらなる治療薬と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与」または「併用療法」なる語は、本発明の化合物と、１または複数のさらなる治療薬が、治療される哺乳動物に共に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、あるいは異なる時点でいずれかの順序で連続的に投与されてもよい。かくして、各成分は、別々であるが、所望とする治療効果を得るために、時間的に十分に近接して投与されてもよい。
【０１１１】
本発明の化合物は、ＲＯＣＫの阻害に関連する試験またはアッセイにおける、標体または参照となる化合物として、例えば品質基準または管理物質として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＲＯＣＫに関する医薬研究に使用するための市販のキットにて提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、一のアッセイにて対照として用い、その既知の活性を、活性が未知の化合物と比較することができる。このことは、実験者に、該アッセイが適切に行われていることを保証し、特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、比較となる根拠を提供する。新たなアッセイまたはプロトコルが開発されると、本発明の化合物はその有効性を試験するのに使用され得る。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを含むと意図される。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内にある医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物が心血管性および／または炎症性障害（上記と同意義）の治療に用いることができる旨を記載したパッケージ挿入物を含む。もう一つ別の実施態様において、該パッケージ挿入物には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上記と同意義）、心血管性および／または炎症性障害の治療に使用され得る旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）を第２の容器に入れ、構成要素（ｃ）を第２の容器の内または外に配置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に入れるとは、各容器が該構成要素をその領域内に保持することを意味する。
【０１１３】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含すると意図される。
【０１１４】
第２の容器は、第１の容器を保持し、所望によりパッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例として、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、およびサックが挙げられる。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着させてもよく、あるいは、第１の容器に付着させる物理的手段を何ら用いることなく第２の容器内に置かれてもよい。あるいはまた、パッケージ挿入物は第２の容器の外に置かれてもよい。第２の容器の外に置く場合、パッケージ挿入物はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着することなく第２の容器の外側に近接または接触した状態であってもよい。
【０１１５】
パッケージ挿入物は、第１の容器内に入れられた医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージ挿入物は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。パッケージ挿入物は、ある人がそれ内またはそれ上に含まれる情報を読み取ることができる何らかの材料で作られてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、それ上に所望の情報を形成する（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、あるいは紙またはプラスチック製のシール）である。
【０１１６】
本発明の別の特徴は、本発明を説明する目的で提供され、限定を意図するものはない以下の例示的な実施態様の記載により明らかとなろう。以下の実施例は、本明細書中で開示される方法を用いて製造、単離、および特徴付けされた。
【０１１７】
ＶＩ．スキームを用いる一般的合成
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る（Maffrand, J. P.ら、Heterocycles, 16（1）：35-37（1981））。本発明の化合物を調製するための一般的な合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いてもよい技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
【０１１８】
一般的スキームに記載の方法により調製される本発明の化合物の例を、後記する中間体および実施例のセクションに示す。ホモキラルな例の化合物の調製は当業者に公知の技法により実施されてもよい。例えば、ホモキラル化合物はラセミ生成物をキラル相プレパラティブＨＰＬＣで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物はエナンチオマーに富む生成物を得るための既知の方法により調製されてもよい。これらは、以下に限定されないが、キラル補助官能基を、変形物質のジアステレオ選択性を調整するのに供するラセミ中間体に組み入れ、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を得ることを包含する。
【０１１９】
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれを変形して用いることによって、合成され得る。好ましい方法は、以下に限定されないが、下記の方法を包含する。反応は、使用する試薬および材料に適しており、変換を行うのに適する溶媒または溶媒混合液中で行われる。分子にある官能基は提案される変形とマッチする必要があることは当業者であれば認識するであろう。これは、時に、合成工程の順序を修飾する判断を、または本発明の所望の化合物を得るために他のスキームよりも好ましい一の特定のスキームを選択する判断を求めることとなる。
【０１２０】
この分野で合成経路を計画するのに別に大きく考慮すべきことは、本発明にて記載される化合物中に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を正しく選択することであることも理解されよう。当業者に対して代替となる多数の保護基を記載する信頼できる参考書が、Greeneらの書籍である（Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)）。
【０１２１】
【化８】
0006423372.tif 000015
【０１２２】
スキーム１は、中間体１ｃから一般式１ｆの化合物を合成する工程を示す。ピラゾールボロン酸またはボロナート１ａと、ハロゲン化アリール、または他のスズキカップリングのパートナー１ｂとの間の、Ｋ３ＰＯ４などの塩基およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのＰｄ触媒の存在下でのスズキ−ミヤウラカップリング反応に付してアニリン中間体１ｃを得る。中間体１ｃを、適切なカルボン酸１ｄと、ＨＡＴＵまたはＥＤＣなどのカップリング試薬、およびＤＩＥＡなどの塩基の存在下でカップリングさせることでアミド形成に付して１ｅを得、それを適切な条件下で処理して保護基を除去し、１ｆを得る。
【０１２３】
【化９】
0006423372.tif 000016
【０１２４】
あるいはまた、一般構造式１ｆで示される化合物は、スキーム２に示されるように、調製され得る。置換されたアニリン誘導体１ｂと適切なカルボン酸１ｄの間でアミド形成に供し、カップリング試薬としてＨＡＴＵまたはＥＤＣを、ＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの塩基と共に用いるなどの条件下で２ａを得る。２ａと、ボロン酸誘導体１ａとの間の、Ｋ３ＰＯ４などの塩基およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒の存在下でのスズキ−ミヤウラカップリング反応に付して標的化合物１ｆを得る。
【０１２５】
【化１０】
0006423372.tif 000017
【０１２６】
あるいはまた、一般構造式３ｅで示されるアルコキシ置換の化合物は、スキーム３に示されるように、調製され得る。ＮａＨまたはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、フッ化アリール３ａ（Ｒ３＝Ｆ）のアルコールでの置換、あるいはフェノール誘導体３ａ（Ｒ３＝ＯＨ）の適切なハロゲン化アルキルでのアルキル化に供することで、３ｂが得られる。Ｋ３ＰＯ４などの塩基およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒を用い、３ｂとピラゾールボロン酸誘導体１ａとの間でスズキ−ミヤウラカップリング反応に供することで３ｃを得る。３ｃのニトロ基を亜鉛またはＳｎＣｌ２などのいずれかの還元剤を用いて還元するか、または水素化分解に付し、中間体３ｄを得る。３ｄと、適切なカルボン酸１ｄとの間で、ＨＡＴＵまたはＥＤＣをカップリング試薬として、ＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの塩基と共に用いる条件下でアミド形成に付し、つづいて保護基を除去して３ｅを得る。
【０１２７】
中間体および最終生成物の精製を順相または逆相クロマトグラフィーを通して行った。順相クロマトグラフィーは、特記されない限り、予め充填したＳｉＯ２カートリッジを用い、ヘキサンとＥｔＯＡｃ、またはＤＣＭとＭｅＯＨのいずれかのグラジエントで溶出して行った。逆相プレパラティブＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムを用い、溶媒Ａ（９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）のグラジエントで、溶媒Ａ（９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）のグラジエントで、または溶媒Ａ（９８％Ｈ２Ｏ、２％ＡＣＮ、０.０５％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％Ｈ２Ｏ、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）のグラジエントで溶出するか、（または）SunFire Prep Ｃ１８ ＯＢＤ ５μ ３０ｘ１００ｍｍ、２５分にわたる０−１００％Ｂのグラジエント（Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１；Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１）で溶出するか（または）Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；溶媒Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５−６５％Ｂ（２０分に及ぶ）に供し、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分あるいは溶媒Ａ（５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ギ酸）と溶媒Ｂ（９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ギ酸）で溶出する。
【０１２８】
特に断りがなければ、最終生成物の分析は、逆相分析用ＨＰＬＣを用いて行った。
【０１２９】
方法Ａ：SunFire  Ｃ１８カラム（３.５μｍ  Ｃ１８、３.０ｘ１５０ｍｍ）；グラジエント溶出（１.０ｍＬ／分）を１０−１００％溶媒Ｂ（１０分に及ぶ）で、次に１００％溶媒Ｂ（５分間保持）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍである。
【０１３０】
方法Ｂ：XBridge Phenylカラム（３.５μｍ  Ｃ１８、３.０ｘ１５０ｍｍ）；グラジエント溶出（１.０ｍＬ／分）を１０−１００％溶媒Ｂ（１０分に及ぶ）で、次に１００％溶媒Ｂ（５分間保持）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍである。
【０１３１】
方法Ｃ：Waters ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％Ｂ（３分に及ぶ）；流速：１.１１ｍＬ／分
【０１３２】
方法Ｄ：Waters ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％Ｂ（３分に及ぶ）；流速：１.１１ｍＬ／分
【０１３３】
中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート
【化１１】
0006423372.tif 000018
【０１３４】
４−ブロモ−３−メトキシアニリン（５.７ｇ、２８.２ミリモル）のトルエン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（９.９６ｇ、３３.９ミリモル）、リン酸カリウム（８.９８ｇ、４２.３ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（１.１５２ｇ、１.４１１ミリモル）を室温において添加した。該反応液をアルゴン下において９５℃で２.５時間攪拌し、ついで室温に冷却した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体１を明黄褐色固体（５.１ｇ、収率６３％）として得た。
【０１３５】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.３５（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７−６.２６（ｍ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｂｒ．s.，２Ｈ）、１.６６（ｓ，９Ｈ）
【０１３６】
中間体２：３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン
【化１２】
0006423372.tif 000019
【０１３７】
中間体と同様の操作に従って、その中でＢｏｃ基を水性塩基性反応条件下で除去して、中間体２を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３８】
中間体３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート
【化１３】
0006423372.tif 000020
【０１３９】
４−ブロモ−３−メトキシアニリンの代わりに４−ブロモアニリンを用いることで、中間体１の記載と同様の操作に従って、中間体３を合成した。
【０１４０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.９６−７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８３−６.６５（ｍ，２Ｈ）、３.７６（ｂｒ．s.，２Ｈ）、１.３５−１.２２（２ｓ，９Ｈ）
【０１４１】
中間体４：２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン
【化１４】
0006423372.tif 000021
【０１４２】
中間体４Ａ：２−（５−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン
【化１５】
0006423372.tif 000022
【０１４３】
ＮａＨ（０.１０９ｇ、２.７３ミリモル）を充填したフラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、つづいて２−（ジメチルアミノ）エタノール（０.２５１ｍＬ、２.５００ミリモル）を添加した。室温で５分間攪拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０.５ｇ、２.２７３ミリモル）の溶液を加えた。該混合液をアルゴン下において室温で終夜攪拌した。水を注意して加え、反応物をクエンチさせた。該反応液をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体４Ａを黄色油状物（０.５７ｇ、収率８７％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９.０／２９１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４４】
中間体４Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ニトロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エタナミン
【化１６】
0006423372.tif 000023
【０１４５】
中間体４Ａ（０.５７ｇ、１.９７ミリモル）のＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（０.７０ｇ、２.４０ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（０.４２ｇ、３.９４ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.２３ｇ、０.２０ミリモル）を添加した。反応物をアルゴン下において還流温度で２.５時間加熱した。次にそれを冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体４Ｂ（０.２５ｇ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４６】
中間体４Ｃ、中間体４：
【化１７】
0006423372.tif 000024
【０１４７】
中間体４Ｂ（０.２５ｇ、０.９０５ミリモル）／ＭｅＯＨに、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。該混合物を水素バルーン下において２０時間攪拌した。それを濾過し、溶媒を除去して中間体４Ｃを黄褐色固体（０.２０ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】
中間体５：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）アニリン
【化１８】
0006423372.tif 000025
【０１４９】
中間体４Ａにおいて、２−（ジメチルアミノ）エタノールの代わりに２−（ピロリジン−１−イル）エタノールを用いることで、中間体４の記載と同様の操作に従って、中間体５を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５０】
実施例１：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−フェニルブタナミド・ＴＦＡ塩
【化１９】
0006423372.tif 000026
【０１５１】
実施例１Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フェニルブタナミド）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート
【化２０】
0006423372.tif 000027
【０１５２】
中間体１（５.１ｇ、１７.６３ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フェニルブタン酸（４.９２ｇ、１７.６３ミリモル）、ＤＩＥＡ（７.７０ｍＬ、４４.１ミリモル）、およびＨＡＴＵ（７.０４ｇ、１８.５１ミリモル）を０℃において添加した。反応液をアルゴン下において０℃で２時間攪拌した。該反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、１Ａを白色固形物（９.９ｇ、１００％）として得た。
【０１５３】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.８６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.１１（ｍ，３Ｈ）、６.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.８９−２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.３２−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.１１−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.６６（ｓ，９Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）
【０１５４】
実施例１Ｂ、実施例１：
【化２１】
0006423372.tif 000028
【０１５５】
実施例１Ａ（３.３２ｇ、６.０３ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ、１０４ミリモル）を室温にてゆっくりと添加した。反応液をアルゴン下において室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例１を白色固形物（２.７５ｇ、収率９８％）として得た。
【０１５６】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.０６（ｓ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.１７（ｍ，２Ｈ）、４.１０（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.８６−２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.３６−２.１７（ｍ，２Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝４.０９分（方法Ａ）、４.７８分（方法Ｂ）
【０１５７】
表１に列挙される次の実施例の化合物を、実施例１Ａにおいて、中間体１または中間体２と、適切なカルボン酸とをカップリングさせることで、実施例１の記載と同様の操作を用いて調製した。ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔなどの実施例１に記載のカップリング試薬以外の種々のカップリング試薬を用いることもできる。
【０１５８】
【化２２】
0006423372.tif 000029
【表３−１】
0006423372.tif 000030
【表３−２】
0006423372.tif 000031
【表３−３】
0006423372.tif 000032
【表３−４】
0006423372.tif 000033
【表３−５】
0006423372.tif 000034
【表３−６】
0006423372.tif 000035
【０１５９】
実施例２１：Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−フェニルアセトアミド
【化２３】
0006423372.tif 000036
【０１６０】
実施例１Ａにおいて、中間体１の代わりに中間体４を用い、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フェニルブタン酸の代わりに２−フェニル酢酸を用いることで、実施例１の記載と同様の操作により、実施例２１を合成した。
【０１６１】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.０２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.４７−７.３９（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２−４.４５（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，２Ｈ）、３.４８−３.４１（ｍ，２Ｈ）、２.７９（ｓ，６Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝４.６５分（方法Ａ）、５.９４分（方法Ｂ）
【０１６２】
実施例２２：２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド
【化２４】
0006423372.tif 000037
【０１６３】
２−フェニル酢酸の代わりに２−（２−クロロフェニル）酢酸を用いることで、実施例２１の記載と同様の操作に従って、実施例２２を合成した。
【０１６４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.０３（ｓ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝５.８、３.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９−７.３２（ｍ，３Ｈ）、７.２８（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９−４.５０（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，２Ｈ）、３.６２−３.５０（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｓ，６Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝４.９３分（方法Ａ）、６.４５分（方法Ｂ）
【０１６５】
実施例２３：Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド
【化２５】
0006423372.tif 000038
【０１６６】
中間体４の代わりに中間体５を用いることで、実施例２１の記載と同様の操作に従って、実施例２３を合成した。
【０１６７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.０４（ｓ，２Ｈ）、７.５８−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.４２−７.２４（ｍ，４Ｈ）、４.６０−４.４９（ｍ，２Ｈ）、３.９９（ｓ，２Ｈ）、３.６４−３.４４（ｍ，４Ｈ）、３.０９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.１６−１.７２（ｍ，４Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝５.３４分（方法Ａ）、７.０９分（方法Ｂ）
【０１６８】
実施例２４：（Ｒ）−Ｎ−（１−（（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）ベンズアミド
【化２６】
0006423372.tif 000039
【０１６９】
実施例１（２０ｍｇ、０.０４３ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１.５ｍＬ）中溶液に、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０.０５４ｍＬ、０.１０８ミリモル）および塩化ベンゾイル（５.９９ μl、０.０５２ミリモル）を室温で添加した。反応液をアルゴン下において室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した。その残渣にＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｍ、０.５ｍＬ）を加え、それを室温で３０分間攪拌した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例２４（１７ｍｇ、収率８５％）を得た。
【０１７０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５.２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.９６（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.８８−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｓ，２Ｈ）、７.５８−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.４４（ｍ，４Ｈ）、７.３１−７.２２（ｍ，４Ｈ）、７.２１−７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.３、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、２.８９−２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.４３−２.１６（ｍ，２Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ ＝１.６４分（方法Ｃ）、１.６８分（方法Ｄ）
【０１７１】
実施例２５：（Ｒ）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−４−フェニルブタナミド
【化２７】
0006423372.tif 000040
【０１７２】
塩化ベンゾイルの代わりに塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニルを用いることで、実施例２４の記載と同様の操作に従って、実施例２５を調製した。
【０１７３】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.９８（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.６０（ｓ，２Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.２０（ｍ，５Ｈ）、７.２０−７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８５（ｍ，４Ｈ）、２.７９−２.６９（ｍ，１Ｈ）、２.６５−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.１１−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.８５（ｍ，１Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.８２分（方法Ｃ）、１.８８分（方法Ｄ）
【０１７４】
実施例２６：（Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−フェニルブタナミド
【化２８】
0006423372.tif 000041
【０１７５】
実施例１（２０ｍｇ、０.０４３ミリモル）のＤＣＥ（１.５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６.５ｍｇ、０.１７２ミリモル）およびアセトアルデヒド（９.４９ｍｇ、０.２１５ミリモル）を０℃にて添加した。該反応液をアルゴン下において室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーに付して実施例２６（１３.４ｍｇ、収率７７％）を得た。
【０１７６】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.９７（ｓ，２Ｈ）、７.６２（ｓ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.９７−２.８６（ｍ，１Ｈ）、２.７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、９.０、７.４Ｈｚ，３Ｈ）、２.６７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.２６−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.０８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.１８分（方法Ｃ）、１.９１分（方法Ｄ）
【０１７７】
実施例２７：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−フェニルブタナミド
【化２９】
0006423372.tif 000042
【０１７８】
実施例２７Ａ：２−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン
【化３０】
0006423372.tif 000043
【０１７９】
１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５１５ｍｇ、２.１６４ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、２−（ジメチルアミノ）エタノール（０.２６１ｍＬ、２.６０ミリモル）およびＮａＨ（１７３ｍｇ、４.３３ミリモル）を０℃で添加した。反応液をアルゴン下において０℃で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加えて、該反応液を希釈し、つづいてＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して過剰量のＮａＨをクエンチした。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、実施例２７Ａを明黄色固体（５２３ｍｇ、収率７９％）として得た。
【０１８０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６.９／３０８.９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.７０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，６Ｈ）
【０１８１】
実施例２７Ｂ：４−ブロモ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロアニリン
【化３１】
0006423372.tif 000044
【０１８２】
実施例２７Ａ（５２３ｍｇ、１.７０３ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、亜鉛粉末（４４５ｍｇ、６.８１ミリモル）およびＮＨ４Ｃｌ（５４７ｍｇ、１０.２２ミリモル）を０℃において添加した。反応液をアルゴン下において室温で３時間攪拌した。固体を濾過し、溶媒を除去して、暗色固形物を実施例２７Ｂの粗生成物（４８０ｍｇ、収率１００％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６.９／２７８.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８３】
実施例２７Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（４−ブロモ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）カルバマート
【化３２】
0006423372.tif 000045
【０１８４】
実施例２７Ｂ（８０ｍｇ、０.２８９ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フェニルブタン酸（８１ｍｇ、０.２８９ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.１０１ｍＬ、０.５７７ミリモル）およびＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０.３１８ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で４時間攪拌した。該反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、実施例２７Ｃを褐色固体（１０１ｍｇ、収率６５％）として得た。
【０１８５】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８.１／５４０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.８８（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.１４（ｍ，５Ｈ）、４.３７（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３（ｂｒ．s.，２Ｈ）、２.９３（ｓ，６Ｈ）、２.８０−２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.１９−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）
【０１８６】
実施例２７：
【化３３】
0006423372.tif 000046
【０１８７】
実施例２７Ｃ（１０１ｍｇ、０.１８８ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（８３ｍｇ、０.２８１ミリモル）、リン酸カリウム（１Ｍ、０.３７５ｍＬ、０.３７５ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３０.６ｍｇ、０.０３８ミリモル）を室温において添加した。反応液をアルゴン下において９０℃で１時間攪拌し、次に室温に冷却した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を暗褐色固形物（９５ｍｇ、収率８１％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６.３（Ｍ＋Ｈ）＋。中間体（９５ｍｇ、０.１５２ミリモル）／ＤＣＭ（３ｍＬ）にＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）を室温において添加した。該反応液をアルゴン下において室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。逆相クロマトグラフィーに付して、実施例２７（４６.１ｍｇ、収率５６％）を得た。
【０１８８】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６.２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３.１４（ｂｒ．s.，１Ｈ）、９.８５（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.４２（ｂｒ．s.，２Ｈ）、８.２４−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、４.４７（ｂｒ．s.，２Ｈ）、４.２８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、３.５２（ｂｒ．s.，２Ｈ）、２.８５（ｂｒ．s.，６Ｈ）、２.７１（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.２４−２.００（ｍ，２Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝０.９８分（方法Ｃ）、１.２３分（方法Ｄ）
【０１８９】
実施例２８：（Ｒ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−アミノ−４−フェニルブタナミド
【化３４】
0006423372.tif 000047
【０１９０】
実施例１Ａにて中間体１の代わりに中間体３を用いることで、実施例１の記載と同様の操作に従って、実施例２８を調製した。
【０１９１】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２.９３（ｂｒ．s.，１Ｈ）、１０.５０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.３４（ｂｒ．s.，２Ｈ）、８.１３（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.９２（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.６１（ｂｒ．s.，４Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、４.０３（ｂｒ．s.，１Ｈ）、２.６９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３（ｄｄ，Ｊ＝１５.０、７.３Ｈｚ，２Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.１９分（方法Ｃ）、１.３３分（方法Ｄ）
【０１９２】
実施例２９：Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド
【化３５】
0006423372.tif 000048
【０１９３】
実施例１Ａにおいて、中間体１の代わりに中間体３を用い、そして（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フェニルブタン酸の代わりに２−（２−クロロフェニル）酢酸を用いることで、実施例１の記載と同様の操作に従って、実施例２９を調製した。
【０１９４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２.８８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、１０.２０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.１１（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.８８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.６３−７.５１（ｍ，４Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８５（ｂｒ．s.，２Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.４９分（方法Ｃ）、１.５２分（方法Ｄ）
【０１９５】
実施例３０：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−フェニルブタナミド
【化３６】
0006423372.tif 000049
【０１９６】
実施例３０Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）カルバマート
【化３７】
0006423372.tif 000050
【０１９７】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フェニルブタン酸（３５０ｍｇ、１.２５３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、４−ブロモ−３−メトキシアニリン（２５３ｍｇ、１.２５３ミリモル）、ＨＡＴＵ（５００ｍｇ、１.３１６ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.４３８ｍＬ、２.５０６ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で１時間攪拌した。該反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、実施例３０Ａを明褐色固体（５３１ｍｇ、収率９１％）として得た。
【０１９８】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３.０／４６５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.９５（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.３６−７.２２（ｍ，４Ｈ）、７.２１−７.１１（ｍ，３Ｈ）、６.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、２.８６−２.６４（ｍ，２Ｈ）、２.２９−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）
【０１９９】
実施例３０：
【化３８】
0006423372.tif 000051
【０２００】
実施例３０Ａ（２０ｍｇ、０.０４３ミリモル）のジオキサン（１.５ｍＬ）中溶液に、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３.４７ｍｇ、０.０６５ミリモル）、リン酸カリウム（１Ｍ、０.１０８ｍＬ、０.１０８ミリモル）およびクロロ（２−diシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（第２世代のＸ−Ｐｈｏｓ−Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ、１.７０ｍｇ、２.１５８マイクロモル）を室温にて添加した。反応液を密封したバイアル中において８５℃で１時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機相を分離し、溶媒を除去した。この残留物にＤＣＭ（１ｍＬ）を加え、ＴＦＡ（０.５ｍｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例３０（１６.２ｍｇ、収率７８％）を得た。
【０２０１】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.５６（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｂｒ．s.，３Ｈ）、７.５６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.２８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，４Ｈ）、４.０３（ｂｒ．s.，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、２.７４−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.１６−２.０４（ｍ，２Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.０６分（方法Ｃ）、１.２５分（方法Ｄ）