(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
爪の感染症治療用の非水性製剤において、
ａ）組織浸透能を有する有機溶媒としてジメチルスルホキシド；
ｂ）有機共溶媒としてエトキシジグリコール；及び
ｃ）前記全製剤の４０重量％〜８５重量％の弾性コロジオン：
を含み、
前記非水性製剤が非落屑性であることを特徴とする非水性製剤。
【請求項２】
請求項１に記載の非水性製剤において、抗菌薬剤を更に含むことを特徴とする非水性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、同時係属の２０１２年５月２日出願のカナダ特許出願第２，７７５，３９３号、及び２０１３年３月１３日出願の米国特許出願第１３／７９８，３６６号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本願は、抗菌剤を含む保存剤フリー非水性医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
細菌及び／又は真菌感染症等の身体の局所感染症は、全身性薬物が感染部位へ到達できず、又は最小阻害濃度が感染部位へ到達できずに、感染症処置の不成功がもたらされる結果として、その処置が困難であり得る。
【０００４】
局所医薬製剤は周知であるが、多数の欠点を有している。例えば、爪（爪床）の真菌感染症は、抗真菌剤が爪角質構造に容易に浸透して下層の感染症に到達することができないため、局所的に処置することが困難である。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、細菌、ウィルス又は真菌感染症等の局所感染症を効果的に処置する、抗菌剤を含む医薬製剤に関する。
【０００６】
本開示の一実施形態では、製剤は、非水性局所医薬製剤を含み、該製剤は：
（ａ）全製剤の０．０１重量％〜８０重量％の量で存在する抗菌薬剤；
（ｂ）全製剤の１重量％〜２０重量％の量で存在する、組織浸透能を有する有機溶媒；
（ｃ）全製剤の３重量％〜３０重量％の量で存在する有機共溶媒；及び
（ｄ）全製剤の１０重量％〜８５重量％の量で存在するフィルム形成剤を含む。
【０００７】
本開示の一実施形態において、製剤は、非水性局所医薬製剤を含み、該製剤は：
（ａ）全製剤の０．０１重量％〜８０重量％の量で存在する抗菌薬剤；
（ｂ）全製剤の１重量％〜２０重量％の量で存在する、組織浸透能を有する有機溶媒；
（ｃ）全製剤の３重量％〜３０重量％の量で存在する有機共溶媒；及び
（ｄ）全製剤の１０重量％〜８５重量％の量で存在するフィルム形成剤からなる。
【０００８】
一実施形態において、非水性局所医薬製剤は、組織の落屑を有することなく局所組織感染症の処置に使用される。
【０００９】
別の実施形態では、抗菌剤は、抗真菌剤、抗生物質又は防腐剤である。別の実施形態では、抗真菌剤は、アリルアミン、イミダゾール若しくはトリアゾール、又は抗生物質である。更なる実施形態では、抗真菌剤は、フルコナゾール、トルナフタート、ミコナゾール、クロトリマゾール、チオコナゾール、ニスタチン、テルコナゾール、ブトコナゾール硝酸塩、ウンデシレン酸、クリオキノール、シクロピロクス、オラミン、エコナゾール硝酸塩、トリアセチン、フルシトシン、テルビナフィン又はケトコナゾールである。一実施形態において、抗真菌剤は、フルコナゾールである。
【００１０】
本開示の別の実施形態では、皮膚浸透剤は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒である。
【００１１】
一実施形態において、有機溶媒は、グリコール又はポリグリコールである。別の実施形態では、有機溶媒は、エトキシジグリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール又はジプロピレングリコールである。更なる実施形態では、有機溶媒は、エトキシジグリコールである。
【００１２】
本開示の別の実施形態では、フィルム形成剤は、コロジオンである。更なる実施形態では、フィルム形成剤は、弾性コロジオンである。
【００１３】
本開示の別の実施形態では、医薬製剤は：
（ａ）全製剤の０．０１重量％〜２０重量％の量で存在する抗菌薬剤；
（ｂ）全製剤の１０重量％〜２０重量％の量で存在する、組織浸透能を有する有機溶媒；
（ｃ）全製剤の３重量％〜１５重量％の量で存在する有機共溶媒；及び
（ｄ）全製剤の４０重量％〜８０重量％の量で存在するフィルム形成剤からなる。
【００１４】
別の実施形態では、製剤は、感染部位に２４時間の間に１回、又は場合により２回適用されることにより、活性抗菌剤を長時間に亘って送達し、処置に対する患者の順守に有利であり、再発を防ぎ、処置される感染症からの回復を促進する。
【００１５】
本開示の別の実施形態では：
（ａ）抗真菌剤；
（ｂ）ジメチルスルホキシド；
（ｃ）エトキシジグリコール；及び
（ｄ）弾性コロジオンからなる医薬製剤も含み、非水性局所医薬製剤は、組織の落屑を有することなく局所組織感染症の処置に使用される。
【００１６】
更なる実施形態では、医薬製剤は：
（ａ）全製剤の１０重量％の量で存在するトリアゾール、例えば、フルコナゾール等の抗真菌剤；
（ｂ）全製剤の１５重量％の量で存在するジメチルスルホキシド；
（ｃ）全製剤の１０重量％の量で存在するエチルジグリコール；及び
（ｄ）全製剤の６５重量％の量で存在する弾性コロジオンからなる。
【００１７】
別の実施形態では、感染症は、真菌感染症、ウィルス感染症又は細菌感染症である。別の実施形態では、真菌感染症は、爪真菌症（Ｏｎｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）感染症等の爪感染症である。
【００１８】
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明かとなるであろう。しかしながら、詳細な説明及び特定の実施例は、その詳細な説明から本開示の趣旨及び範囲内における様々な変更及び修正が当業者に明かとなるため、本開示の好ましい実施形態を示すと共に、例示のみを目的として提供されることを理解するべきである。
【００１９】
ここで以下の図面を参照して、本開示をより詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、（ａ）感染した手指の爪；（ｂ）本開示の製剤を用いた処置後の爪を示す写真を示す；
【図２】図２は、（ａ）感染した足指の爪；（ｂ）本開示の製剤を用いた処置後の爪を示す写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（Ｉ）定義
本明細書で使用される用語「非水性」は、実質的に水を含まない、又は完全に水を含まない医薬製剤を指す。従って、水は本開示の製剤の成分を形成しないが、任意の他の成分中に存在する残留水が存在し得る。
【００２２】
本明細書で使用される用語「抗菌薬剤」は、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症及び／又はウィルス感染症等の感染症の局所的処置に使用される、薬理学的に活性な任意の薬剤を指す。従って、この用語は、ヒト又は動物の皮膚又は外面上の細菌、真菌、原虫又はウィルス等の微生物を殺滅し又は該微生物の成長を阻害する任意の物質を含む。
【００２３】
本明細書で使用される用語「組織浸透能を有する有機溶媒」は、薬剤を溶解し、ヒト又は動物の皮膚又は爪を通して薬剤を感染症の局所部位に送達する担体として作用することができる任意の有機溶媒を指す。例えば、皮膚浸透剤は、薬剤を溶解し、また感染部位における皮膚又は爪に浸透して、薬剤を感染症に送達する能力を所有する荷電化合物又は非プロトン性溶媒である。
【００２４】
本明細書で使用される用語「有機共溶媒」は、活性薬剤の可溶化を補助することができる任意の溶媒を指す。有機共溶媒の例としては、ポリグリコール、アルコール又はそれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、有機共溶媒はまた、固有の広範な防腐又は抗菌特性を所有するため、本開示の医薬製剤には保存剤が必要でなく、医薬製剤を自己保存性とする。
【００２５】
本明細書で使用される用語「フィルム形成剤」は、医薬製剤を感染症の部位に適用した後に、耐湿性フィルム又はバリアを形成する能力を有する任意の化合物を指す。例えば、フィルム形成剤の一例である弾性コロジオンは、適用後に乾燥して、適用部位上に透明フィルムを形成する。
【００２６】
本明細書で使用される用語「落屑」は、ヒト又は哺乳動物の皮膚及び／又は爪の最も外側の層の脱落、熱傷、脱スケール、剥離等を指す。一実施形態において、本開示の製剤の成分は、局所組織感染症の部位に皮膚及び／又は爪の落屑を生じない。
【００２７】
本明細書で使用される場合、フレーズ「治療的有効量」は、活性剤を含む製剤に関連して使用された場合、局所感染症、又はその１つ以上の症状の予防、処置、又は管理に治療的利益を提供する薬剤の量を意味する。各感染症において、当業者により容易に知られ又は決定される、異なる治療的有効量を適用することが可能であり得る。
【００２８】
（ＩＩ）製剤
本開示は、非水性局所医薬製剤に関する。一実施形態において、医薬製剤は、細菌感染症又は真菌感染症、例えば爪真菌感染症等の局所感染症の処置用であり、ここで製剤は、皮膚及び／又は爪の落屑を有することなく感染症を効果的に処置することが可能である。局所皮膚及び／又は爪感染症の処置用の多数の医薬製剤は、天然の皮膚／爪のバリアを弱化させ又は破壊する落屑剤を含むため、薬剤が感染部位に効果的に送達される。例えば、爪真菌症（Ｏｎｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）感染症は、局所抗真菌製剤で処置されている爪床、爪甲又は両方の真菌感染症であり、該局所抗真菌製剤は、抗真菌剤と、他の成分に加えて落屑剤を含み、落屑剤は、爪を腐食するため、抗真菌剤を爪の下の感染部位に送達することができる。落屑剤が存在しないと、爪は感染部位への抗真菌剤の送達を阻止し、従って爪真菌症（Ｏｎｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）が効果的に処置されない。従って、本開示の非水性局所医薬製剤は、感染部位の組織を落屑することなく局所感染症を効果的に処置することができる。
【００２９】
一実施形態において、本開示の非水性局所医薬製剤は、１種以上の抗菌薬剤、組織浸透能を有する有機溶媒、有機共溶媒、及びフィルム形成剤を含み、ここで非水性局所医薬製剤は、組織の落屑を有することなく局所組織感染症の処置に使用される。
【００３０】
一実施形態において、本開示の非水性医薬製剤の全成分は、抗菌又は防腐特性を有して自己保存性の製剤をもたらし、相乗的組み合わせを提供して、局所処置に対する感染症の耐性を最小限にし、感染症を急速に制御し、治癒時間を短縮する。更に、製剤は非水性であり、選択された成分は固有の防腐又は抗菌特性を有するため、製剤は所定の病原微生物の成長を阻害する保存剤を必要としない。対照的に、水性ベースの製剤は、該水性ベースの溶液中で蔓延し得る病原微生物を阻害する保存剤を必要とし、最終的な製剤の保存可能期間を低下させる。加えて、本開示の医薬製剤は、感染症の処置に非常に有効な局所製剤であるため、活性剤は最小限の全身吸収を有し、それによって全身毒性を最小限にし、また他の全身性薬物との潜在的な相互作用を最小限にする。最後に、この局所医薬製剤はフィルム形成剤を含み、該フィルム形成剤は、感染範囲に非閉塞性膜を形成するため、製剤は１日１回のみ適用される必要があり（しかし、必要であれば、１日数回適用されてもよい）、このことは処置計画に対する患者の順守を補助し、治癒時間を短縮し、処置の再発を予防する。
【００３１】
一実施形態において、本開示は、非水性局所医薬製剤を含み、該製剤は：
ａ）抗菌薬剤；
ｂ）組織浸透特性を有する有機溶媒；
ｃ）有機共溶媒；及び
ｄ）フィルム形成剤を含み、
非水性局所医薬製剤は、非落屑性である。
【００３２】
一実施形態において、抗菌剤は、抗バクテリア、抗真菌、抗原虫又は抗ウィルス特性を所有する任意の物質である。一実施形態において、抗菌剤は、アクロソキサシン、アミフロキサシン、アモキシシリン、アンピシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、バロフロキサシン、ベンジルペニシリン、ビアペネム、ブロジモプリム、セファクロル、セファドロキシル、セファトリジン、セフカペン、セフジニル、セフェタメト、セフメタゾール、セフプロジル、セフロキサジン、セフチブテン、セフロキシム、セファレキシン、セファロニウム、セファロリジン、セファマンドール、セファゾリン、セフラジン、クロルキナルドール、クロルテトラサイクリン、シクラシリン、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、ダノフロキサシン、ダプソン、デメクロシクリン、ジクロキサシリン、ジフロキサシン、ドキシサイクリン、エノキサシン、エンロフロキサシン、エリスロマイシン、フレロキサシン、フロモキセフ、フルクロキサシリン、フルメキン、ホスホマイシン、イソニアジド、レボフロキサシン、マンデル酸、メシリナム、メトロニダゾール、ミノサイクリン、ムピロシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ニフイルトイノール（Ｎｉｆｕｉｒｔｏｉｎｏｌ）、ニトロフラントイン、ニトロキソリン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、パニペネム、ペフロキサシン、フェノキシメチルペニシリン、ピペミド酸、ピロミド酸、ピバンピシリン、ピブメシリナム、プルリフロキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、スルバクタム、スルファベンズアミド、スルファシチン、スルファメトピラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジミジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファソミジン、スルファチアゾール、テマフロキサシン、テトラサイクリン、テトロキソプリム、チニダゾール、トスフロキサシン、トリメトプリム、及びそれらの塩又はエステルを含む。別の実施形態では、抗真菌剤は、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルフェネシン、シクロピロクスオラミン、クリオキノール、クロトリマゾール、エベルコナゾール、エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、フルトリマゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ニフロキシム、ニスタチン、オラミン、チオコナゾール、トルナフタート、テルコナゾール、トリアセチン、ウンデセン酸、ウンデシレン酸、及びそれらの塩又はエステルを含む。別の実施形態では、抗原虫剤は、アセタルソール、アザニダゾール、クロロキン、メトロニダゾール、ニフラテル、ニモラゾール、オミダゾール（Ｏｍｉｄａｚｏｌｅ）、プロペニダゾール、セクニダゾール、シネファンギン（Ｓｉｎｅｆｌｎｇｉｎ）、テノニトロゾール、テミダゾール（Ｔｅｍｉｄａｚｏｌｅ）、チニダゾール、及びそれらの塩又はエステルを含む。更なる実施形態では、抗ウィルス剤は、アシクロビル、ブリブジン、シドホビル、クルクミン、デスシクロビル、１−ドコサノール、エドクスジン、ファメイクロビル（Ｆａｍｅｙｃｌｏｖｉｒ）、フィアシタビン、イバシタビン、イミキモド、ラミブジン、ペンシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、及びそれらの塩又はエステルを含む。
【００３３】
別の実施形態では、抗菌剤は、銀含有化合物であり、抗菌剤として作用する銀イオンを送達する任意の化合物を含む。一実施形態において、銀含有化合物は、銀スルファジアジン、硝酸銀等の銀塩、銀ゼオライト又は銀ナノ粒子である。別の実施形態では、銀含有抗菌剤は、銀スルファジアジンである。
【００３４】
別の実施形態では、抗菌剤は、ホウ素含有化合物である。一実施形態において、ホウ素含有化合物は、ジアザボリン、Ｎ−スルホニルジアザボリン、ペプチドボロン酸誘導体、及び／又はボロン酸誘導体である。他のホウ素含有化合物としては、Ｂａｋｅｒ、ＳＪ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ４９，Ｎｕｍｂｅｒ  １５，ｐｐ．４４４７−４４５０に記載されているものが挙げられる。
【００３５】
別の実施形態では、抗菌剤は、メルブロミン及び／又はその誘導体等の水銀含有化合物である。
【００３６】
一実施形態において、抗菌剤は、全製剤の０．０１重量％〜８０重量％、場合により０．１重量％〜５０重量％、又は０．１重量％〜２０重量％、場合により１重量％〜２０重量％の量で存在する。当業者は、感染症のタイプ、使用される抗菌剤、感染症の重篤さ、処置されている患者の年齢等に応じて、製剤のための抗菌剤の適切な量を決定できるであろうことが理解される。
【００３７】
一実施形態において、本開示の医薬製剤は、１種以上の抗菌薬剤を溶解することができる、組織浸透能を有する有機溶媒を含む。従って、抗菌薬剤が非常に様々な化学構造を有するため、皮膚浸透剤は、親油性及び／又は親水性の両方の薬剤を溶解することができる。加えて、皮膚浸透剤は、ヒト又は動物の皮膚又は爪（ｕｎｇｕｉｓ）（例えば、爪（ｎａｉｌ））に浸透すると共に、同時に皮膚又は爪を通して薬剤を皮膚又は爪の下部の感染部位に送達することができる。
【００３８】
一実施形態において、組織浸透能を有する有機溶媒、又は皮膚浸透剤は、ジメチルホルムアミド、アセトン、又はＣ１〜Ｃ１０−アルキルスルホキシド等の非プロトン性溶媒である。一実施形態において、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルスルホキシドは、ジメチルスルホキシドである。加えて、一実施形態において、皮膚浸透剤は、感染症の治癒を援助する抗炎症、抗そう痒及び抗感染特性も所有する。別の実施形態では、皮膚浸透剤は、全製剤の約１重量％〜２０重量％、場合により３重量％〜２０重量％、場合により１０重量％〜２０重量％、場合により約１５重量％の量で製剤中に存在する。各製剤中に必要な皮膚浸透剤の量は、製剤の所望の粘度、並びに、所望の蒸発速度及び解剖学的構造（例えば、皮膚又は爪）内への浸透速度に依存するであろう。一実施形態では、最終的な製剤中に、より大量の皮膚浸透剤を使用すると、より低粘度の製剤、より高速の蒸発、及び、解剖学的構造を通したより高速の浸透がもたらされる。別の実施形態では、皮膚浸透剤は、落屑又は罹患した感染部位（例えば、爪）の上部層の除去により作用する、腐食剤（例えば、金属水酸化物）又は角質溶解剤（例えば、尿素、過酸化ベンゾイル、サリチル酸、レゾルシノール、トレチノイン）の必要性をなくす。一実施形態において、本開示の医薬製剤は、腐食剤又は角質溶解剤を含まないことにより、処置されている解剖学的構造の完全性を保存し、その構造の外観を損なわず、又はその構造に対して外傷を生じない。
【００３９】
別の実施形態では、組織浸透能を有する有機溶媒（又は皮膚浸透剤）は、患者に対する全身毒性を生じないが、尚、感染症を効果的に処置する濃度で存在する。例えば、一実施形態では、皮膚浸透剤がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の場合、より高い濃度は、ニンニク様の臭気等の望ましくない副作用を生じ得る。従って、本開示の皮膚浸透剤は、全製剤の約１重量％〜２０重量％、又は３重量％〜２０重量％、場合により１０重量％〜２０重量％、場合により約１５重量％の量で存在する。
【００４０】
本開示の別の実施形態では、有機共溶媒は、薬剤の可溶化を助け、また薬剤の担体及び安定剤として作用する。一実施形態において、有機溶媒は、ポリグリコール又はアルコールを含む。別の実施形態では、有機溶媒は、エトキシジグリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール及びジプロピレングリコール等の、少なくとも１つの遊離ヒドロキシ基、例えば１つのヒドロキシ基又は２つのヒドロキシ基を有する化合物を含む。グリコール溶媒の平均分子量は、約１００〜約５００、場合により約１００〜約２５０ｇ／ｍｏｌである。上述したように、有機共溶媒は、抗菌薬剤の抗菌活性を向上させる防腐及び／又は抗菌特性も所有する。一実施形態において、有機共溶媒はエトキシジグリコールであり、エトキシジグリコールは、真菌に遺伝子突然変異を生じ、従って効力の向上、処置に対する耐性の低下、及び局所真菌感染症のより速い治癒時間をもたらすと考えられる。一実施形態において、アルコール溶媒は、全製剤の約３重量％〜３０重量％、場合により３重量％〜１５重量％の量で製剤中に存在する。一実施形態において、製剤中に存在する有機溶媒の量は、製剤の所望の最終粘度と、所望の蒸発速度とに依存するであろう。
【００４１】
本開示の一実施形態では、製剤中にフィルム形成剤が含まれて、製剤の局所適用後に、感染部位上に弾性フィルムを形成する。一実施形態において、フィルム形成剤は、弾性コロジオンである。別の実施形態では、フィルム形成剤は、皮膚浸透剤及び有機溶媒と混和性である。フィルム形成剤は、局所適用後に感染部位に接着する耐湿性フィルムを形成する、長時間に亘って抗菌薬剤の送達を継続する製剤を可能にする非閉塞性膜を形成する、複数回の適用の必要性を排除する、ことにより、処置に対する順守を向上させ、より速い回復をもたらす。加えて、非水性医薬製剤中のフィルム形成剤は、真菌感染症の場合、真菌は湿潤条件下で処置がより困難であるため、感染部位を水分及び湿気から保護する。一実施形態において、フィルム形成剤は水分及び湿気侵入に対して保護するのに十分強力であるが、尚、除光液等の除去剤の使用を全く必要とすることなく、医薬製剤の次回の適用前に、乾燥フィルムを患者が剥がすことができるのに十分弾性であり、それによって順守を向上させて回復を速める。一実施形態において、フィルム形成剤は、適用後に蒸発してフィルムの形成をもたらす、ジエチルエーテル等の有機溶媒に溶解される。一実施形態において、フィルム形成剤を溶解する有機溶媒は、真菌に対する選択的な固有の変異原性特性も所有し、従って有機溶媒は、製剤の活性を向上させ、また製剤の保存を助け、製剤を自己保存性とする。一実施形態において、フィルム形成剤は、全製剤の約１０重量％〜８５重量％の量で存在する。一実施形態において、製剤中のフィルム形成剤の量は、最終的な製剤の所望の粘度と、製剤適用後のフィルムの所望の厚さとに依存するであろう。一実施形態において、フィルム形成剤の濃度が高くなるほど、粘度及びフィルムの厚さが高くなる。別の実施形態では、製剤は、約４０％〜約８０％、場合により６０％〜約７０％のフィルム形成剤の濃度において、適用後、乾燥後に感染部位、例えば爪に接着するフィルムをもたらし、該フィルムは、持続放出効果のために感染部位全域に抗菌剤を連続的に送達することが可能な非閉塞性膜として作用すると共に、感染症を水分及び湿気から保護する。
【００４２】
本開示の一実施形態において、製剤は、非水性局所医薬製剤を含み、該製剤は：
（ａ）全製剤の０．０１重量％〜８０重量％の量で存在する抗菌薬剤；
（ｂ）全製剤の１重量％〜２０重量％の量で存在する、組織浸透能を有する有機溶媒；
（ｃ）全製剤の３重量％〜３０重量％の量で存在する有機共溶媒；及び
（ｄ）全製剤の１０重量％〜８５重量％の量で存在するフィルム形成剤からなる。
【００４３】
別の実施形態では、抗菌剤は、アリルアミン、イミダゾール若しくはトリアゾール等の抗真菌剤、又は抗生物質である。更なる実施形態では、抗真菌剤は、フルコナゾール、トルナフタート、ミコナゾール、クロトリマゾール、チオコナゾール、ニスタチン、テルコナゾール、ブトコナゾール硝酸塩、ウンデシレン酸、クリオキノール、シクロピロックス、オラミン、エコナゾール硝酸塩、トリアセチン、フルシトシン、テルビナフィン又はケトコナゾールである。一実施形態において、抗真菌剤は、フルコナゾールである。
【００４４】
本開示の別の実施形態では、組織浸透能を有する有機溶媒、又は皮膚浸透剤は、ジメチルスルホキシド等のＣ１〜Ｃ１０−アルキルスルホキシドである。
【００４５】
一実施形態において、有機共溶媒は、エトキシジグリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール又はジプロピレングリコールである。更なる実施形態では、有機溶媒は、エトキシジグリコールである。
【００４６】
本開示の別の実施形態では、フィルム形成剤は、コロジオンである。更なる実施形態では、フィルム形成剤は、弾性コロジオンである。
【００４７】
本開示の別の実施形態では、医薬製剤は、本質的に：
（ａ）抗菌活性薬剤；
（ｂ）組織浸透能を有する有機溶媒；
（ｃ）グリコール溶媒等の有機共溶媒；及び
（ｄ）フィルム形成剤からなる。
【００４８】
本開示の別の実施形態では、医薬製剤は、本質的に：
（ａ）全製剤の約１重量％〜２０重量％の量で存在する抗菌活性薬剤；
（ｂ）全製剤の約１０重量％〜２０重量％の量で存在する、組織浸透能を有する有機溶媒；
（ｃ）全製剤の約３重量％〜１５重量％の量で存在する、アルコール溶媒等の有機共溶媒；及び
（ｄ）全製剤の約４０重量％〜８０重量％の量で存在するフィルム形成剤からなる。
【００４９】
本開示の別の実施形態では、医薬製剤は：
（ａ）全製剤の約１重量％〜２０重量％の量で存在する抗菌活性薬剤；
（ｂ）全製剤の約１０重量％〜２０重量％の量で存在する、組織浸透能を有する有機溶媒；
（ｃ）全製剤の約３重量％〜１５重量％の量で存在する、アルコール溶媒等の有機共溶媒；及び
（ｄ）全製剤の約４０重量％〜８０重量％の量で存在するフィルム形成剤からなる。
【００５０】
本開示の別の実施形態では：
（ａ）抗真菌剤；
（ｂ）ジメチルスルホキシド；
（ｃ）エチルジグリコール；及び
（ｄ）弾性コロジオンからなる医薬製剤も含む。
【００５１】
更なる実施形態では、医薬製剤は：
（ａ）全製剤の１０重量％で存在する、トリアゾール、例えば、フルコナゾール等の抗真菌剤；
（ｂ）全製剤の１５重量％の量で存在するジメチルスルホキシド；
（ｃ）全製剤の１０重量％の量で存在するエチルジグリコール；及び
（ｄ）全製剤の６５重量％の量で存在する弾性コロジオンからなる。
【００５２】
本開示の別の実施形態では：
組織浸透能を有する有機溶媒；
アルコール溶媒；及び
フィルム形成剤を含む非水性製剤も含む。
【００５３】
一実施形態において、組織浸透機能又は組織浸透能を有する有機溶媒、有機共溶媒及びフィルム形成剤を含む製剤は、当業者が局所投与に好適な、最も活性な薬剤を基材に含ませることを可能にする液体基材を形成する。例えば、この製剤を使用して、湿疹の処置用の医薬の製剤のためのステロイドが処方される。一実施形態において、非水性製剤は、組織浸透能を有する有機溶媒（皮膚浸透剤）、有機共溶媒及びフィルム形成剤からなる。別の実施形態では、非水性製剤は、ジメチルスルホキシド、エトキシジグリコール及び弾性コロジオンからなる。
【００５４】
本開示の別の実施形態では、局所感染症の処置方法も含み、該方法は：
（ａ）本開示の医薬製剤を適用するステップと；
（ｂ）医薬製剤を乾燥させるステップと；
を含み、医薬製剤は１日１回、場合により１日２回のみ適用する必要があり、感染症が首尾良く処置される迄、ステップ（ａ）及び（ｂ）を反復する。
【００５５】
一実施形態において、処置方法は、単独で又は異なる適応症のための他の抗菌処置と共に使用されてもよい。例えば、患者は、本発明の局所組成物を使用して処置されるのと同時に、経口抗感染剤を摂取して他の病状を全身的に処置されてもよい。本発明を用いて患者の真菌感染症を局所的に処置することの利点は、患者が真菌感染症を全身的に処置される場合、全身性抗感染剤及び全身性抗真菌剤（フルコナゾール及びテルビナフィン等）の間の薬物−薬物相互作用の結果としての禁忌を有することなく、他の全身性抗感染剤を全身的に投与することが可能なことである。
【００５６】
一実施形態において、他の製剤を感染部位に適用する際、感染症の全表面、例えば爪が覆われる。場合により、製剤を感染部位に適用した後、製剤を所望の期間、定位置に保つことを補助する被覆材料で感染部位を覆うが、これは必須ではない。被覆物は、閉塞性又は半閉塞性であってもよいが、製剤を保持する性質を有するであろう。それ故、皮膚又は爪に固着する接着アームを有し、部位全体を覆う被覆範囲を有する単純な絆創膏が有用である。先行技術を超える本開示の利点は、感染部位に対する閉塞性包帯材の適用が、適切な処置に必要としないことである。
【００５７】
一実施形態において、製剤は、瓶又はチューブ内に保管され、組成物を感染部位上に絞り出すことにより適用されてもよく、又はブラシ及び好適な容器を使用して部位上に塗られてもよく、又は自己点滴器（ｓｅｌｆ−ｄｒｏｐｐｅｒ）を用いてもよい。代替的に、単一投与量が装置内に保持されている、包装済み単一適用用量も使用し得る。
【００５８】
別の実施形態では、製剤が感染部位上に一旦適用されたら、該製剤は、製剤中の活性成分の濃度と個々の患者の必要性とに応じて、適切な時間そこに保持される。製剤は、より高い濃度の活性成分が使用された際、より短時間保たれてもよく、より低い濃度が使用された際、より長時間保たれる。一般に、製剤は約２４時間保たれ、その時点で、製剤は、単に剥離することによって、又は、除光溶液等の任意の他の化学物質を適用する必要は全くなく洗浄されることによって、容易に除去され、次いで製剤が再適用される。
【００５９】
一実施形態において、感染症の処置に使用される製剤の量は、感染部位を完全に覆うのに十分であり、治療的有効量の活性抗菌剤を含むであろう。例えば、抗菌剤は、全製剤の重量の０．０１％〜８０％の量で存在してもよく、そのような濃度は標的の生物に関する最小阻害濃度（ＭＩＣ）を超える量を送達するであろう。
【００６０】
一実施形態において、本開示の製剤は、爪及び／又は皮膚組織への適用に好適な任意の形態にあってもよく、従って例えば、溶液、ゲル、軟膏、ペースト、塗料、生体接着剤等を調製するのに既知の賦形剤を更に含んでもよく、並びに／又は、リポソーム、ミセル、及び／若しくはミクロスフィアを含むように調製されてもよい。
【００６１】
本開示の製剤は、保存剤及び／又は冷蔵の必要なく、長期間、例えば１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間又は３年間の後に安定かつ有効なままである。一実施形態において、製剤は、保存剤及び／又は冷蔵の必要なく、少なくとも１０ヶ月間安定かつ有効なままである。一実施形態において、製剤は、保存剤及び／又は冷蔵の必要なく、少なくとも２４ヶ月間安定かつ有効なままである。従って、製剤は、保存剤及び／又は冷蔵の必要なく、長い保存可能期間を所有し、治療的に活性なままである。一実施形態において、組織浸透能を有する有機溶媒がジメチルスルホキシドの場合、ＤＭＳＯは１９℃の融点を有するが、それでも尚、ＤＭＳＯを含む本開示の製剤は、保存剤及び／又は冷蔵の必要なく、室温（１０℃〜２５℃）で少なくとも１０ヶ月間、場合により１年間、２年間又は３年間、液体形態で安定である。
【００６２】
本開示の製剤は、幅広い極性及びｐＫａｓを有する薬剤を溶解することができる。例えば、フルコナゾールのｐＫａは１．７６であるが、ミコナゾールのｐＫａは６．５である。
【００６３】
以下の非限定的な実施例は、本開示の例示である。
【実施例】
【００６４】
実施例１：抗真菌組成物
１ｍｌのＤＭＳＯを１ｍｌのエトキシジグリコール及び８ｍｌの弾性コロジオンと混合して、基材製剤を形成した。この基材製剤に１ｇのフルコナゾール（ｆｌｕｃａｎｚｏｌｅ）を組み込んで医薬製剤を調製し、フルコナゾールの約１０％溶液をもたらした。
【００６５】
実施例２：爪感染症の処置
手指の爪又は足指の爪の爪感染症に苦しむ１３人の対象を、実施例１の医薬製剤を使用して処置した。患者は、感染症の重症度に応じて、感染範囲に製剤を１日１回又は２回、適用された。
【００６６】
処置から約６ヶ月後、手指の爪の真菌感染症を有する患者は、図１に示すように回復した。処置から約９ヶ月後、足指の爪の真菌感染症を有する患者は、図２に示すように回復した。対象のいずれも、本開示の医薬組成物を使用して、いずれの全身又は局所有害事象も報告しなかった。
【００６７】
実施例３：爪感染症の処置
手指の爪又は足指の爪の爪感染症に苦しむ１３人の対象を、実施例１の医薬製剤を使用して処置した。患者は、感染症の重症度に応じて、感染範囲に製剤を１日１回又は２回、適用された。表１に示すように、全患者が処置の開始から２〜７週間後に感染症の改善を経験した。感染症の重症度に応じて、全患者が１２〜５６週間処置された後に、感染症が治癒した。患者のいずれも、感染症の再発、又は通常の臨床検査値における任意の変化、又は薬物−薬物相互作用の任意の徴候を示さなかった。
【００６８】
本開示は、現在好ましい例として考慮されるものを参照して記載されたが、本開示は、開示された例に限定されないことを理解するべきである。反対に、本開示は、添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に含まれる様々な変更物及び等価構成を包含することが意図される。
【００６９】
全ての刊行物、特許及び特許出願は、各々の個々の刊行物、特許又は特許出願の全体が参照により組み込まれると明確に及び個々に示されると同程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
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【図１（ａ）】
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【図１（ｂ）】
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【図２（ａ）】
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【図２（ｂ）】
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