(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＸＩ：
【化１】
0006289485.tif 000736
（式中：
Ｙが、ＣＨ２であり；
Ｘが、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ３が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルから選択され；
Ｒ４が、水素およびエチルから選択され；
Ｒ５が、ベンゾオキサボロールであるか、またはフェニルおよびピリジニルから選択されるかのいずれかであり、それらのいずれも、−Ｒ８−Ｒ９−Ｒ１０ａＲ１０ｂの形態の置換基で、Ｙに対してパラ置換され、Ｒ８はＲ５に結合し、Ｒ５は置換基Ｒ１３で任意に置換され；
Ｒ８が、結合および低級アルキルから選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｓ（Ｏ）２−、Ｂ（ＯＨ）２、５〜６員の単環式ヘテロシクロアルキル、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、なし、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、オキソ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびＣ（Ｏ）Ｏ低級アルキルから選択され；
Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、およびシアノから選択され；
Ｒ６が、３−クロロフェニル、５−クロロ−２−チエニル、１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペンチル、および１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペントキシから選択され；
各Ｒ１４が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、およびシアノから選択される）
の化合物またはその塩。
【請求項２】
構造式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩ：
【化２】
0006289485.tif 000737
（式中：
Ｙが、ＣＨ２であり；
Ｘが、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ５が、ベンゾオキサボロールであるか、またはフェニルおよびピリジニルから選択されるかのいずれかであり、それらのいずれも、−Ｒ８−Ｒ９−Ｒ１０ａＲ１０ｂの形態の置換基で、Ｙに対してパラ置換され、Ｒ８はＲ５に結合し、Ｒ５は置換基Ｒ１３で任意に置換され；
Ｒ８が、結合および低級アルキルから選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｓ（Ｏ）２−、Ｂ（ＯＨ）２、５〜６員の単環式ヘテロシクロアルキル、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、なし、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、オキソ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびＣ（Ｏ）Ｏ低級アルキルから選択され；
Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、およびシアノから選択され；
Ｒ６が、３−クロロフェニル、５−クロロ−２−チエニル、１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペンチル、および１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペントキシから選択され；
各Ｒ１４が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、およびシアノから選択される）
のいずれか１つで表される、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ５が、ベンゾオキサボロールであるか、または−Ｒ８−Ｒ９−Ｒ１０ａＲ１０ｂの形態の置換基で、Ｙに対してパラ置換されるフェニルであるかのいずれかであり、Ｒ８はＲ５に結合し、Ｒ５は置換基Ｒ１３で任意に置換される、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、−Ｒ８−Ｒ９−Ｒ１０ａＲ１０ｂの形態の置換基で、Ｙに対してパラ置換されるフェニルであり、Ｒ８はＲ５に結合する、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり；
Ｒ１０ａが低級ヒドロキシアルキルまたは水素であり；
Ｒ１０ｂが水素である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９が低級アルキルであり；
Ｒ１０ａがＣ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１０ｂがなしである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９が低級ヒドロキシアルキルである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９が、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシ−ｎ−プロピル、および、ヒドロキシ−ｔ−ブトキシから選択される、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシ−ｎ−プロピルから選択される、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が、５〜６員の単環式ヘテロシクロアルキル、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される、
請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｒ９−Ｒ１０ａＲ１０ｂが、
【化３】
0006289485.tif 000738
から選択される、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
−Ｒ９−Ｒ１０ａＲ１０ｂが、
【化４】
0006289485.tif 000739
から選択される、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８が結合である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８が低級アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８がメチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５がベンゾオキサボロールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸがＮである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
ＸがＣＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、３−クロロフェニルおよび５−クロロ−２−チエニルから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が３−クロロフェニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が５−クロロ−２−チエニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６が、１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペンチル、および１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペントキシから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
以下から選択される化合物。
【化５】
0006289485.tif 000740
【化６】
0006289485.tif 000741
【化７】
0006289485.tif 000742
【化８】
0006289485.tif 000743
【請求項２４】
ＰＤＥ４媒介性疾患の治療のための薬剤の製造に使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記ＰＤＥ４がＰＤＥ４Ｂである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記ＰＤＥ４Ｂ媒介性疾患が、うつ病および病気に伴ううつ病から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記ＰＤＥ４がＰＤＥ４Ｄである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
ＰＤＥ４に媒介される機能の調節のための薬剤の製造に使用するための請求項１に記載の化合物であって、
前記ＰＤＥ４がＰＤＥ４Ｄであり；
前記調節が増強であり；
前記機能が認知機能である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ＰＤＥ４媒介性疾患の治療のための薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
前記ＰＤＥ４がＰＤＥ４Ｂである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記ＰＤＥ４Ｂ媒介性疾患が、うつ病および病気に伴ううつ病から選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記ＰＤＥ４がＰＤＥ４Ｄである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３３】
ＰＤＥ４に媒介される機能の調節のための薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用であって、
前記ＰＤＥ４がＰＤＥ４Ｄであり；
前記調節が増強であり；
前記機能が認知機能である、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
ＰＤＥ４媒介性疾患の治療のための薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物。
【請求項３６】
別の治療剤をさらに含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記さらなる治療剤が抗うつ薬である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
錠剤またはカプセル剤として製剤化される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
治療的に有効な量の請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を含む、被験体のＰＤＥ４媒介性疾患の治療用医薬組成物。
【請求項４０】
前記ＰＤＥ４がＰＤＥ４Ｂである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記ＰＤＥ４Ｂ媒介性疾患が、うつ病および病気に伴ううつ病から選択される、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記ＰＤＥ４がＰＤＥ４Ｄである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
治療的に有効な量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を含む、被験体のＰＤＥ４に媒介される機能の調節のための医薬組成物であって、
前記ＰＤＥ４がＰＤＥ４Ｄであり；
前記調節が増強であり；
前記機能が認知機能である医薬組成物。
【請求項４４】
治療的に有効な量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を含む、患者における効果を達成するための医薬組成物であって、前記効果が認知機能の増強である医薬組成物。
【請求項４５】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を含むＰＤＥ４を阻害するための医薬組成物であって、ＰＤＥ４が前記化合物と接触させられることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４６】
請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の化合物であって、
Ｒ９が低級アルキルであり；
Ｒ１０ａがＣ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１０ｂがなしである、
化合物。
【請求項４７】
請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の化合物であって、
Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり；
Ｒ１０ａが低級ヒドロキシアルキルまたは水素であり；
Ｒ１０ｂが水素である、
化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１２年１０月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／７１８，２８５号、２０１２年１２月５日に出願された同第６１／７３３，６７５号、および２０１３年３月１２日に出願された同第６１／７７６，９３７号の利益を主張するものであり、これらの開示内容は、全体が本明細書に記載されているかのように、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
新規な二環式ヘテロアリール化合物および組成物ならびに疾患の治療のための薬剤としてのそれらの用途が、本明細書に開示されている。炎症性疾患および上昇したレベルのサイトカインおよび炎症誘発性メディエータに関与する他の疾患などの疾患の治療のためのヒトまたは動物被験体のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）活性の阻害方法も提供される。
【０００３】
慢性炎症は、多くの型の炎症細胞、例えば、リンパ系細胞（Ｔリンパ球を含む）および骨髄系細胞（顆粒球、マクロファージ、および単球を含む）の活性化を特徴とする多因子性疾患の合併症である。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）などのサイトカインを含む炎症誘発性メディエータは、これらの活性化された細胞によって産生される。したがって、これらの細胞の活性化、または炎症誘発性サイトカインのそれらの産生を抑制する薬剤が、炎症性疾患および上昇したレベルのサイトカインに関与する他の疾患の治療処置に有用であろう。
【０００４】
環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）は、様々な細胞外刺激に対する細胞の生物学的反応を媒介する二次メッセンジャーである。適切なアゴニストが、特異的細胞表面受容体に結合する場合、アデニル酸シクラーゼが活性化されて、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）がｃＡＭＰに転化される。細胞内のｃＡＭＰのアゴニスト誘発性の作用が、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼの作用によって優勢的に媒介されることが理論付けられている。ｃＡＭＰの細胞内作用は、細胞の外部へのヌクレオチドの輸送、または３’−ホスホジエステル結合を加水分解して５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）を形成する、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）による酵素的切断のいずれかによって終了される。５’−ＡＭＰは、不活性代謝産物である。
【０００５】
ＰＤＥのスーパーファミリーは、認識可能な配列類似性を有さないクラスＩおよびクラスＩＩの２つの主要なクラスに分類される。クラスＩは、全ての公知の哺乳類ＰＤＥを含み、別個の遺伝子の産物である１１の同定されたファミリーで構成される。いくつかのＰＤＥは、ｃＡＭＰの加水分解に高度に特異的であり（ＰＤＥ４、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８）、いくつかは、高度にｃＧＭＰ特異的であり（ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ９）、いくつかは、混合特異性を有する（ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ１０、ＰＤＥ１１）。特徴付けられた哺乳類ＰＤＥの全ては二量体であるが、ＰＤＥのそれぞれの機能に対する二量体構造の重要性は不明である。
【０００６】
ＰＤＥ４サブファミリーは、４つのメンバー：ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、およびＰＤＥ４Ｄで構成される。これらの酵素は、最適に調節されたＰＤＥ活性をもたらす、おそらく二量化を仲介するＮ末端調節ドメインを有する。さらに、活性は、この上流の調節ドメインにおけるｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼリン酸化部位を介して調節される。ＰＤＥ４酵素は、広く発現され、分布している。
【０００７】
ヒト骨髄系およびリンパ系細胞における上昇したレベルのｃＡＭＰは、細胞活性化の抑制に関連している。したがって、ＰＤＥの細胞内酵素ファミリーは、細胞中のｃＡＭＰのレベルを調節する。ＰＤＥ４は、これらの細胞中の優勢なＰＤＥアイソタイプであり、ｃＡＭＰ分解の主な因子である。したがって、ＰＤＥ機能の阻害により、ｃＡＭＰが不活性代謝産物５’−ＡＭＰに転化するのが防がれ、その結果、より高いｃＡＭＰレベルが維持され、したがって、細胞活性化が抑制されるであろう。
【０００８】
ＰＤＥ４阻害剤は、ＴＮＦαの産生を阻害し、単球によるＩＬ−１β放出を部分的に阻害することが示されている（Ｓｅｍｍｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１５，ｐｐ．４０９−４１３，（１９９３）；Ｍｏｌｎａｒ−Ｋｉｍｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１，ｐｐ．４１１−４１７，（１９９２）を参照）。ＰＤＥ４阻害剤は、ヒト多形核白血球からのスーパーオキシドラジカルの産生を阻害し（Ｖｅｒｇｈｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２１（Ｓｕｐｐｌ．２），Ｓ６１（１９８９）；Ｎｉｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８６、ｐｐ．８０１−８０８，（１９９０）を参照）；ヒト好塩基球からの血管作用性アミンおよびプロスタノイドの放出を阻害し（Ｐｅａｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８，ｐｐ．２５０３−２５１０，（１９９２）を参照）；好酸球における呼吸バーストを阻害し（Ｄｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０３，ｐｐ．１３３９−１３４６，（１９９１）を参照）；ヒトＴ−リンパ球の活性化を阻害する（Ｒｏｂｉｃｓｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４２，ｐｐ．８６９−８７７，（１９９１）を参照）ことも示されている。
【０００９】
炎症細胞の活性化および過剰なまたは無秩序なサイトカイン（例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１β）の産生が、本明細書に記載されるアレルギー性、自己免疫性、ならびに炎症性疾患および障害に関与している。
【００１０】
さらに、コラゲナーゼの刺激、インビボでの血管新生の刺激、骨吸収の刺激、および内皮への腫瘍細胞の付着性を高める能力などの、ＴＮＦαのいくつかの特性は、宿主における癌の進行および転移の拡大におけるＴＮＦの役割と一致している。ＴＮＦαは、最近、腫瘍細胞の増殖および転移の促進に直接関与しているとされた（Ｏｒｏｓｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７，ｐｐ．１３９１−１３９８，（１９９３）を参照）。
【００１１】
研究者は、抗炎症薬としてのＰＤＥ４阻害剤の使用にかなりの関心を示している。初期のエビデンスでは、ＰＤＥ４阻害が、単球、マクロファージ、Ｔｈ−１系統のＴ細胞、および顆粒球などの様々な炎症細胞に対して有益な効果を与えることが示されている。サイトカイン、脂質メディエータ、スーパーオキシドなどの多くの炎症誘発性メディエータ、および、ヒスタミンなどの生体アミンの合成および／または放出が、これらの細胞において、ＰＤＥ４阻害剤の作用によって軽減された。ＰＤＥ４阻害剤は、Ｔ−細胞増殖、化学毒性物質に応じた顆粒球遊出（ｔｒａｎｓｍｉｇｒａｔｉｏｎ）、および血管系内の内皮細胞接合部の完全性を含む他の細胞機能にも影響を与える。
【００１２】
様々なＰＤＥ４阻害剤の設計、合成、およびスクリーニングが報告されている。カフェインおよびテオフィリンなどのメチルキサンチンは、最初に発見されたＰＤＥ阻害剤であったが、これらの化合物は、どのＰＤＥが阻害されるかに関して非選択的である。抗うつ薬であるロリプラムという薬剤は、最初に報告された特異的ＰＤＥ４阻害剤の１つであり、組換えヒトＰＤＥ４の阻害に関して約２００ｎＭのＩＣ５０が報告されている。
【００１３】
研究者は、ロリプラムより低いＩＣ５０を有し、ロリプラムの投与に伴う、むかつき、嘔吐、および鎮静などの望ましくない中枢神経系（ＣＮＳ）の副作用を回避する、ＰＤＥ４の阻害に関してより選択的なＰＤＥ４阻害剤を探し求め続けている。さらに、いくつかの企業が、他のＰＤＥ４阻害剤の臨床試験を現在行っている。しかしながら、有効性および有害な副作用（嘔吐および中枢神経系障害など）に関する問題は未解決のままである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、ＰＤＥ４、アイソフォームＰＤＥ４ＢもしくはＰＤＥ４Ｄ、またはＵＣＲ１活性化突然変異を含むＰＤＥ４アイソフォーム（ＵＣＲ１活性化突然変異Ｓ１３３Ｄを含むＰＤＥ４Ｂ１、ＰＤＥ４Ｂ１＊；またはＵＣＲ１活性化突然変異Ｓ５４Ｄを含むＰＤＥ４Ｄ７、ＰＤＥ４Ｄ７＊など）を選択的に阻害し、特定の実施形態において、これまでのＰＤＥ４阻害剤に伴う有害な副作用を軽減または解消する化合物が、神経疾患および精神疾患を含む疾患の治療に、ならびに記憶および認知機能の増強に有用であろう。さらに、選択的なＰＤＥ４阻害剤は、特定の標的組織におけるｃＡＭＰレベルの上昇またはＰＤＥ４機能の低下が有効であろう疾患の治療に有用であろう。
【００１５】
化合物および医薬組成物（そのうちのいくつかは、ＰＤＥ４を阻害することが分かっている）が、化合物を投与することによって患者のＰＤＥ４媒介性疾患を治療するための方法を含む、化合物を合成および使用する方法とともに発見された。
【００１６】
本明細書に開示される特定の化合物は、有用なＰＤＥ４阻害活性を有することができ、ＰＤＥ４が積極的役割を果たす疾患または病態の治療または予防に使用され得る。したがって、広い態様において、特定の実施形態は、本明細書に開示される１つ以上の化合物を、薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物、ならびに化合物および組成物を作製および使用する方法も提供する。特定の実施形態は、ＰＤＥ４を阻害するための方法を提供する。他の実施形態は、治療を必要とする患者のＰＤＥ４媒介性疾患を治療するための方法であって、治療的に有効な量の本発明に係る化合物または組成物を前記患者に投与する工程を含む方法を提供する。関連する実施形態には、例えば、炎症性疾患および上昇したレベルのサイトカインおよび炎症誘発性メディエータに関与する他の疾患の治療における、治療剤としての本明細書に開示される特定の化合物の使用が開示されている。ＰＤＥ４の阻害によって改善される疾患または病態の治療のための薬剤の製造に使用するための本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
したがって、構造式Ｉ：
【化１】
0006289485.tif 000002
（式中：
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＣＯから選択され；
Ｘが、ＣＲ１およびＮから選択され；
Ｚが、ＣおよびＮから選択され；
ｎが、０、１または２から選択される整数であり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ＯＲ２、およびＮ（Ｒ２）２から選択され；
各Ｒ２が、独立して、水素、ヒドロキシル、および低級アルキルから選択され；
Ｒ３が、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級ハロアルキル、および低級シクロアルキルから選択され；
Ｒ４が、以下のものから選択され：
ＺがＮである場合、なし；および
ＺがＣである場合、水素、低級ヘテロアルキル、および低級アルキル；
またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される原子と一緒に、結合して、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、それらのいずれも任意に置換されてもよく；
Ｒ５が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびカルボン酸等配電子体から選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよく；
Ｒ６が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、および低級ヘテロシクロアルコキシから選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよい）
の化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグが、本明細書において提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
式Ｉの特定の実施形態において、ＺがＣである。
【００１９】
式Ｉの他の実施形態において、ＺがＮである。
【００２０】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１が水素である。
【００２１】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４が、結合して、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。
【００２２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４が、結合して、５員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【００２３】
式Ｉの特定の実施形態において、
Ｒ３が、低級アルキル、低級シクロアルキル、およびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４が、水素および低級アルキルから選択される。
【００２４】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ低級アルキルである。
【００２５】
式Ｉの特定の実施形態において：
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ低級アルキルであり；
ＺがＣである。
【００２６】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、メチルおよびエチルから選択される。
【００２７】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がエチルである。
【００２８】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３がエチルであり、Ｒ４が水素である。
【００２９】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３がトリフルオロメチルであり、Ｒ４が水素である。
【００３０】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３がシクロプロピルであり、Ｒ４が水素である。
【００３１】
式Ｉの特定の実施形態において、化合物は、以下のものから選択される構造を有する。
【化２】
0006289485.tif 000003
【００３２】
式Ｉの特定の実施形態において、化合物は、以下のものから選択される構造を有する。
【化３】
0006289485.tif 000004
【００３３】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ４がなしである。
【００３４】
式Ｉの特定の実施形態において、ＹがＮＨである。
【００３５】
式Ｉの特定の実施形態において、ＹがＣＨ２である。
【００３６】
式Ｉの他の実施形態において、ＹがＯである。
【００３７】
式Ｉの特定の実施形態において、ＹがＮＲ２である。
【００３８】
式Ｉの特定の実施形態において、ＸがＣＲ１である。
【００３９】
式Ｉの特定の実施形態において、ＸがＮである。
【００４０】
式Ｉ（式中、ＺがＣであり、ＸがＮであり、Ｒ５が、置換フェニルである）の特定の実施形態において、フェニルは、オルト位もしくはメタ位のいずれかにおいて置換されるか、または、パラ位で置換される場合、少なくとも１つのさらなる置換基を含有する。
【００４１】
式Ｉの特定のさらなる実施形態において、Ｒ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＮＨ２から選択される。
【００４２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１が水素である。
【００４３】
式Ｉの特定のさらなる実施形態において：
Ｒ１が、低級アルキル、ＯＲ２、およびＮ（Ｒ２）２から選択され；
Ｒ２の少なくとも１つが低級アルキルである。
【００４４】
式Ｉのさらなる実施形態において、Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルから選択される。
【００４５】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ５が、任意に置換されるアリールである。
【００４６】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ５が、置換フェニルであり、このフェニルは、オルト位もしくはメタ位のいずれかにおいて置換されるか、または、パラ位で置換される場合、少なくとも１つのさらなる置換基を含有する。
【００４７】
式Ｉのさらなる実施形態において、Ｒ５が、Ｒ８−Ｒ９−（Ｒ１０）ｐの形態の１〜４つの置換基で置換され、式中：
Ｒ８が、結合、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、およびスルホンアミドから選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボン酸等配電子体、シアノ、およびテトラゾールから選択され；
Ｒ１０が、なし、水素、および低級アルキルから選択され；
ｐが、０、１または２から選択される整数である。
【００４８】
式Ｉのさらなる実施形態において、Ｒ９が、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＰＯ２（Ｒ）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｈ、−Ｎ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＣＮ、ボロン酸、ベンゾオキサボロール、アシルスルホンアミド、シクロブテンジオン、シクロペンテンジオンから選択されるカルボン酸等配電子体であり、ここで、Ｒが、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、もしくはアリール基などの、炭素鎖もしくは環または炭素連結基、または結合が炭素に対するものであるヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基であり、それらのいずれも任意に置換されてもよい。
【００４９】
式Ｉのさらなる実施形態において、Ｒ９が、ボロン酸、ベンゾオキサボロール、３，３−ジメチルベンゾオキサボロール、３−ヒドロキシ−シクロペンタ−２−エノンおよびシクロペンテンジオンから選択されるカルボン酸等配電子体である。
【００５０】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ５がヘテロアリールである。
【００５１】
式Ｉのさらなる実施形態において、Ｒ５がカルボン酸等配電子体である。
【００５２】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ５が、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＰＯ２（Ｒ）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｈ、−Ｎ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＣＮ、ボロン酸、ベンゾオキサボロール、アシルスルホンアミド、シクロブテンジオン、シクロペンテンジオンから選択されるカルボン酸等配電子体であり、ここで、Ｒが、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、もしくはアリール基などの、炭素鎖もしくは環または炭素連結基、または結合が炭素に対するものであるヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基であり、それらのいずれも任意に置換されてもよい。
【００５３】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ５が、ベンゾオキサボロール、３，３−ジメチルベンゾオキサボロール、３−ヒドロキシ−シクロペンタ−２−エノンおよびシクロペンテンジオンから選択される。
【００５４】
式Ｉのさらに他の実施形態において、Ｒ５がベンゾオキサボロールである。
【００５５】
式Ｉのさらなる実施形態において、Ｒ５が、以下の構造
【化４】
0006289485.tif 000005
を有し、式中、
Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素および低級アルキルから選択され；
各Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アシル、アミノ、シアノ、およびスルホニルから選択され；
ｑが、０〜３の整数である。
【００５６】
式Ｉのさらに他の実施形態において、
Ｒ８が、結合、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシから選択され；
Ｒ９が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、およびテトラゾールから選択される。
【００５７】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ６が、
置換フェニルまたはナフチル；
４〜１２個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する置換単環式または二環式ヘテロアリール；
４〜１２個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式または二環式ヘテロシクロアルキル；および
任意に置換される単環式または二環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択される。
【００５８】
式Ｉのさらなる実施形態において、Ｒ６が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アシル、アミノ、シアノ、およびスルホニルから選択される１〜４つの置換基で置換される。
【００５９】
式Ｉの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、置換フェニルまたはナフチルである。
【００６０】
式Ｉの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜６個の環原子（そのうちの４個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式ヘテロアリールである。
【００６１】
式Ｉのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、チオフェン、ピロール、ピリミジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジンおよびピリダジンから選択され、そのうちのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、アミノ、シアノ、およびスルホニルから選択される置換基で任意に置換されてもよい。
【００６２】
式Ｉのなおさらなる実施形態において、Ｒ６がチオフェンである。
【００６３】
式Ｉの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、８〜９個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される二環式ヘテロアリールである。
【００６４】
式Ｉのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、およびクマリンから選択される。
【００６５】
式Ｉのさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜７個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式ヘテロシクロアルキルである。
【００６６】
式Ｉのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、ピロリジン、フラン、モルホリン、ピペラジン、およびピペリジンから選択される。
【００６７】
式Ｉのさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜７個の環原子を有する任意に置換される単環式シクロアルキル、および５〜７個の環原子を有する任意に置換される単環式シクロアルコキシである。
【００６８】
式Ｉのさらなる実施形態において、Ｒ６が、任意に置換されるシクロペンチルまたは任意に置換されるシクロペンチルオキシである。
【００６９】
式Ｉのさらなる実施形態において、Ｒ６が、任意に置換されるシクロペンチルオキシである。
【００７０】
式Ｉのさらなる実施形態において、Ｒ６が、３−クロロフェニルおよび５−クロロ−２−チエニルから選択される。
【００７１】
式Ｉの特定の実施形態において、ＺがＣである。
【００７２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４が、結合して、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、それらのいずれも任意に置換されてもよい。
【００７３】
式Ｉの特定の実施形態において：
Ｒ３およびＲ４が、結合して、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、それらのいずれも任意に置換されてもよく；
ＺがＣである。
【００７４】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４が、結合して、５員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、それらのいずれも任意に置換されてもよい。
【００７５】
式Ｉの特定の実施形態において、ＸがＣＲ１である。
【００７６】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１が水素である。
【００７７】
組合せが互いに矛盾しない場合、上記の段落［０１７］〜［０７７］中の上記の実施形態のいずれかが、これらの実施形態のうちのいずれか１つ以上と組み合わされ得る実施形態も提供される。
【００７８】
本明細書において使用される際、２つの実施形態は、一方が、他方と異なるものであることが規定される場合「互いに矛盾する」。例えば、Ｒ３およびＲ４が組み合わされてシクロアルキルを形成する実施形態は、Ｒ３がエチルであり、Ｒ４が水素である実施形態と互いに矛盾する。同様に、ＹがＣＨ２である実施形態は、ＹがＮＨである実施形態と互いに矛盾する。
【００７９】
特定の実施形態において、構造式ＩＩ：
【化５】
0006289485.tif 000006
（式中：
Ａが、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、それらのいずれも任意に置換されてもよく；
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＣＯから選択され；
Ｘが、ＣＲ１およびＮから選択され；
Ｚが、ＣおよびＮから選択され；
ｎが、０、１または２から選択される整数であり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ＯＲ２、およびＮ（Ｒ２）２から選択され；
各Ｒ２が、独立して、水素、ヒドロキシル、および低級アルキルから選択され；
Ｒ５が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、カルボン酸、およびカルボン酸等配電子体から選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよく；
Ｒ６が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、および低級ヘテロシクロアルコキシから選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよい）
の化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグが提供される。
【００８０】
式ＩＩの特定の実施形態において、Ａが、５〜６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００８１】
式ＩＩの特定の実施形態において、ＹがＮである。
【００８２】
式ＩＩの特定の実施形態において、ＸがＮである。
【００８３】
式ＩＩの特定の実施形態において、ＸがＣＲ１である。
【００８４】
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ１が水素である。
【００８５】
式ＩＩの特定の実施形態において、ＹがＮＨである。
【００８６】
式ＩＩの特定の実施形態において、ＹがＣＨ２である。
【００８７】
式ＩＩの他の実施形態において、ＹがＯである。
【００８８】
式ＩＩの特定の実施形態において、ＹがＮＲ２である。
【００８９】
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ５が、任意に置換されるアリールである。
【００９０】
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ５が、置換フェニルであり、このフェニルは、オルト位もしくはメタ位のいずれかにおいて置換されるか、または、パラ位で置換される場合、少なくとも１つのさらなる置換基を含有する。
【００９１】
式ＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ５が、Ｒ８−Ｒ９−（Ｒ１０）ｐの形態の１〜４つの置換基で置換され、式中：
Ｒ８が、結合、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、およびスルホンアミドから選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボン酸等配電子体、シアノ、およびテトラゾールから選択され；
Ｒ１０が、なし、水素および低級アルキルから選択され；
ｐが、０、１または２から選択される整数である。
【００９２】
式ＩＩのさらに他の実施形態において、
Ｒ８が、結合、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシから選択され；
Ｒ９が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、およびテトラゾールから選択される。
【００９３】
式ＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ９が、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＰＯ２（Ｒ）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｈ、−Ｎ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＣＮ、ボロン酸、ベンゾオキサボロール、アシルスルホンアミド、シクロブテンジオン、シクロペンテンジオンから選択されるカルボン酸等配電子体であり、ここで、Ｒが、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、もしくはアリール基などの、炭素鎖もしくは環または炭素連結基、または結合が炭素に対するものであるヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基であり、それらのいずれも任意に置換されてもよい。
【００９４】
式ＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ９が、ボロン酸、ベンゾオキサボロール、３，３−ジメチルベンゾオキサボロール、３−ヒドロキシ−シクロペンタ−２−エノンおよびシクロペンテンジオンから選択されるカルボン酸等配電子体である。
【００９５】
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ５がヘテロアリールである。
【００９６】
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ５がカルボン酸等配電子体である。
【００９７】
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ５が、ベンゾオキサボロール、３，３−ジメチルベンゾオキサボロール、３−ヒドロキシ−シクロペンタ−２−エノンおよびシクロペンテンジオンから選択される。
【００９８】
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ５がベンゾオキサボロールである。
【００９９】
式ＩＩのさらに他の実施形態において、
Ｒ８が、結合、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシから選択され；
Ｒ９が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、およびテトラゾールから選択される。
【０１００】
式ＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ５が、以下の構造
【化６】
0006289485.tif 000007
を有し、式中、
Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素および低級アルキルから選択され；
各Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アシル、アミノ、シアノ、およびスルホニルから選択され；
ｑが、０〜３の整数である。
【０１０１】
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ６が、
置換フェニルまたはナフチル；
４〜１２個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する置換単環式または二環式ヘテロアリール；
４〜１２個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式または二環式ヘテロシクロアルキル；および
任意に置換される単環式または二環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択される。
【０１０２】
式ＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ６が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アシル、アミノ、シアノ、およびスルホニルから選択される１〜４つの置換基で置換される。
【０１０３】
式ＩＩの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、置換フェニルまたはナフチルである。
【０１０４】
式ＩＩの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜６個の環原子（そのうちの４個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式ヘテロアリールである。
【０１０５】
式ＩＩのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、チオフェン、ピロール、ピリミジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジンおよびピリダジンから選択され、それらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシから選択される置換基で任意に置換されてもよい。
【０１０６】
式ＩＩのなおさらなる実施形態において、Ｒ６がチオフェンである。
【０１０７】
式ＩＩの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、８〜９個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される二環式ヘテロアリールである。
【０１０８】
式ＩＩのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、およびクマリンから選択される。
【０１０９】
式ＩＩの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜７個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式ヘテロシクロアルキルである。
【０１１０】
式ＩＩのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、ピロリジン、フラン、モルホリン、ピペラジン、およびピペリジンから選択される。
【０１１１】
式ＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜７個の環原子を有する任意に置換される単環式シクロアルキル、および５〜７個の環原子を有する任意に置換される単環式シクロアルコキシである。
【０１１２】
式ＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ６が、任意に置換されるシクロペンチルまたは任意に置換されるシクロペンチルオキシである。
【０１１３】
式ＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ６が、任意に置換されるシクロペンチルオキシである。
【０１１４】
式ＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ６が、３−クロロフェニルおよび５−クロロ−２−チエニルから選択される。
【０１１５】
組合せが互いに矛盾しない場合、上記の段落［０７９］〜［０１１４］中の上記の実施形態のいずれかが、これらの実施形態のうちのいずれか１つ以上と組み合わされ得る実施形態も提供される。
【０１１６】
特定の実施形態において、構造式ＩＩＩ：
【化７】
0006289485.tif 000008
（式中：
Ｖ１が、ＣＨ２、Ｎ、Ｏ、ＳＯ２、およびＳから選択され；
Ｖ２が、結合、Ｎ、ＯおよびＣＨ２から選択され；
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＣＯから選択され；
Ｘが、ＣＨおよびＮから選択され；
ｎが、０、１または２から選択される整数であり；
各Ｒ２が、独立して、水素、ヒドロキシル、および低級アルキルから選択され；
Ｒ５が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、カルボン酸、およびカルボン酸等配電子体から選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよく；
Ｒ６が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、および低級ヘテロシクロアルコキシから選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよい）
の化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグが提供される。
【０１１７】
式ＩＩＩの特定の実施形態において、
Ｖ１が、ＣＨ２、ＳＯ２、およびＳから選択され；
Ｖ２が、結合およびＣＨ２から選択される；
【０１１８】
式ＩＩＩの特定の実施形態において、Ｖ１がＳＯ２であり、Ｖ２がＣＨ２である。
【０１１９】
式ＩＩＩの特定の実施形態において、Ｖ１がＳであり、Ｖ２がＣＨ２である。
【０１２０】
式ＩＩＩの特定の実施形態において、Ｖ１がＣＨ２であり、Ｖ２が結合である。
【０１２１】
式ＩＩＩの特定の実施形態において、ＸがＮである。
【０１２２】
式ＩＩＩの特定の実施形態において、ＸがＣＨである。
【０１２３】
式ＩＩＩの特定の実施形態において、ＹがＮＨである。
【０１２４】
式ＩＩＩの特定の実施形態において、ＹがＣＨ２である。
【０１２５】
式ＩＩＩの他の実施形態において、ＹがＯである。
【０１２６】
式ＩＩＩの特定の実施形態において、ＹがＮＲ２である。
【０１２７】
式ＩＩＩの特定の実施形態において、Ｒ５が、任意に置換されるアリールである。
【０１２８】
式ＩＩＩの特定の実施形態において、Ｒ５が、置換フェニルであり、このフェニルは、オルト位もしくはメタ位のいずれかにおいて置換されるか、または、パラ位で置換される場合、少なくとも１つのさらなる置換基を含有する。
【０１２９】
式ＩＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ５が、Ｒ８−Ｒ９−（Ｒ１０）ｐの形態の１〜４つの置換基で置換され、式中：
Ｒ８が、結合、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、およびスルホンアミドから選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボン酸等配電子体、シアノ、およびテトラゾールから選択され；
Ｒ１０が、なし、水素および低級アルキルから選択され；
ｐが、０、１または２から選択される整数である。
【０１３０】
式ＩＩＩのさらに他の実施形態において、
Ｒ８が、結合、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシから選択され；
Ｒ９が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、およびテトラゾールから選択される。
【０１３１】
式ＩＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ９が、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＰＯ２（Ｒ）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｈ、−Ｎ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＣＮ、ボロン酸、ベンゾオキサボロール、アシルスルホンアミド、シクロブテンジオン、シクロペンテンジオンから選択されるカルボン酸等配電子体であり、ここで、Ｒが、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、もしくはアリール基などの、炭素鎖もしくは環または炭素連結基、または結合が炭素に対するものであるヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基であり、それらのいずれも任意に置換されてもよい。
【０１３２】
式Ｉのさらなる実施形態において、Ｒ９が、ボロン酸、ベンゾオキサボロール、３，３−ジメチルベンゾオキサボロール、３−ヒドロキシ−シクロペンタ−２−エノンおよびシクロペンテンジオンから選択されるカルボン酸等配電子体である。
【０１３３】
式ＩＩＩの特定の実施形態において、Ｒ５がヘテロアリールである。
【０１３４】
式ＩＩＩの特定の実施形態において、Ｒ５がカルボン酸等配電子体である。
【０１３５】
式ＩＩＩの特定の実施形態において、Ｒ５が、ベンゾオキサボロール、３，３−ジメチルベンゾオキサボロール、３−ヒドロキシ−シクロペンタ−２−エノンおよびシクロペンテンジオンから選択される。
【０１３６】
式ＩＩＩの特定の実施形態において、Ｒ５がベンゾオキサボロールである。
【０１３７】
式ＩＩＩのさらに他の実施形態において、
Ｒ８が、結合、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシから選択され；
Ｒ９が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、およびテトラゾールから選択される。
【０１３８】
式ＩＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ５が、以下の構造
【化８】
0006289485.tif 000009
を有し、式中、
Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素および低級アルキルから選択され；
各Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アシル、アミノ、シアノ、およびスルホニルから選択される；
【０１３９】
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ６が、
置換フェニルまたはナフチル；
４〜１２個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する置換単環式または二環式ヘテロアリール；
４〜１２個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式または二環式ヘテロシクロアルキル；および
任意に置換される単環式または二環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択される。
【０１４０】
式ＩＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ６が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アシル、アミノ、シアノ、およびスルホニルから選択される１〜４つの置換基で置換される。
【０１４１】
式ＩＩＩの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、置換フェニルまたはナフチルである。
【０１４２】
式ＩＩＩの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜６個の環原子（そのうちの４個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式ヘテロアリールである。
【０１４３】
式ＩＩＩのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、チオフェン、ピロール、ピリミジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジンおよびピリダジンから選択され、それらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシから選択される置換基で任意に置換されてもよい。
【０１４４】
式ＩＩＩのなおさらなる実施形態において、Ｒ６がチオフェンである。
【０１４５】
式ＩＩＩの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、８〜９個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される二環式ヘテロアリールである。
【０１４６】
式ＩＩＩのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、およびクマリンから選択される。
【０１４７】
式ＩＩＩの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜７個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式ヘテロシクロアルキルである。
【０１４８】
式ＩＩＩのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、ピロリジン、フラン、モルホリン、ピペラジン、およびピペリジンから選択される。
【０１４９】
式ＩＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜７個の環原子を有する任意に置換される単環式シクロアルキル、および５〜７個の環原子を有する任意に置換される単環式シクロアルコキシである。
【０１５０】
式ＩＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ６が、任意に置換されるシクロペンチルまたは任意に置換されるシクロペンチルオキシである。
【０１５１】
式ＩＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ６が、任意に置換されるシクロペンチルオキシである。
【０１５２】
式ＩＩＩのさらなる実施形態において、Ｒ６が、３−クロロフェニルおよび５−クロロ−２−チエニルから選択される。
【０１５３】
組合せが互いに矛盾しない場合、上記の段落［０１１６］〜［０１５２］中の上記の実施形態のいずれかが、これらの実施形態のうちのいずれか１つ以上と組み合わされ得る実施形態も提供される。
【０１５４】
特定の実施形態において、構造式ＩＶ：
【化９】
0006289485.tif 000010
（式中：
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＣＯから選択され；
Ｘが、ＣＨおよびＮから選択され；
ｎが、０、１または２から選択される整数であり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ＯＲ２、およびＮ（Ｒ２）２から選択され；
各Ｒ２が、独立して、水素、ヒドロキシル、および低級アルキルから選択され；
Ｒ５が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、カルボン酸、およびカルボン酸等配電子体から選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよく；
Ｒ６が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、および低級ヘテロシクロアルコキシから選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよい）
の化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグが提供される。
【０１５５】
式ＩＶの特定の実施形態において、ＸがＮである。
【０１５６】
式ＩＶの特定の実施形態において、ＸがＣＲ１である。
【０１５７】
特定の実施形態において、構造式ＩＶａまたはＩＶｂ：
【化１０】
0006289485.tif 000011
（式中：
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＣＯから選択され；
ｎが、０、１または２から選択される整数であり；
Ｒ１（式Ｉｖａ中のみ）が水素であり；
各Ｒ２が、独立して、水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ５が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、カルボン酸、およびカルボン酸等配電子体から選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよく；
Ｒ６が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、および低級ヘテロシクロアルコキシから選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよい）
の化合物またはその塩が提供される。
【０１５８】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの特定の実施形態において、Ｒ１が水素である。
【０１５９】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの特定の実施形態において、ＹがＮＨである。
【０１６０】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの特定の実施形態において、ＹがＣＨ２である。
【０１６１】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの他の実施形態において、ＹがＯである。
【０１６２】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの特定の実施形態において、ＹがＮＲ２である。
【０１６３】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの特定の実施形態において、Ｒ５が、任意に置換されるアリールである。
【０１６４】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの特定の実施形態において、Ｒ５が、置換フェニルであり、このフェニルは、オルト位もしくはメタ位のいずれかにおいて置換されるか、または、パラ位で置換される場合、少なくとも１つのさらなる置換基を含有する。
【０１６５】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂのさらなる実施形態において、Ｒ５が、Ｒ８−Ｒ９−（Ｒ１０）ｐの形態の１〜４つの置換基で置換され、式中：
Ｒ８が、結合、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、およびスルホンアミドから選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボン酸等配電子体、シアノ、およびテトラゾールから選択され；
Ｒ１０が、なし、水素および低級アルキルから選択され；
ｐが、０、１または２から選択される整数である。
【０１６６】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂのさらに他の実施形態において、
Ｒ８が、結合、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシから選択され；
Ｒ９が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、およびテトラゾールから選択される。
【０１６７】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂのさらなる実施形態において、Ｒ９が、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＰＯ２（Ｒ）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｈ、−Ｎ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＣＮ、ボロン酸、ベンゾオキサボロール、アシルスルホンアミド、シクロブテンジオン、シクロペンテンジオンから選択されるカルボン酸等配電子体であり、ここで、Ｒが、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、もしくはアリール基などの、炭素鎖もしくは環または炭素連結基、または結合が炭素に対するものであるヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基であり、それらのいずれも任意に置換されてもよい。
【０１６８】
式Ｉのさらなる実施形態において、Ｒ９が、ボロン酸、ベンゾオキサボロール、３，３−ジメチルベンゾオキサボロール、３−ヒドロキシ−シクロペンタ−２−エノンおよびシクロペンテンジオンから選択されるカルボン酸等配電子体である。
【０１６９】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの特定の実施形態において、Ｒ５がヘテロアリールである。
【０１７０】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの特定の実施形態において、Ｒ５がカルボン酸等配電子体である。
【０１７１】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの特定の実施形態において、Ｒ５が、ベンゾオキサボロール、３，３−ジメチルベンゾオキサボロール、３−ヒドロキシ−シクロペンタ−２−エノンおよびシクロペンテンジオンから選択される。
【０１７２】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの特定の実施形態において、Ｒ５がベンゾオキサボロールである。
【０１７３】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂのさらに他の実施形態において、
Ｒ８が、結合、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシから選択され；
Ｒ９が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、およびテトラゾールから選択される。
【０１７４】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂのさらなる実施形態において、Ｒ５が、以下の構造
【化１１】
0006289485.tif 000012
を有し、式中、
Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素および低級アルキルから選択され；
各Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アシル、アミノ、シアノ、およびスルホニルから選択され；
ｑが、０〜３の整数である。
【０１７５】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの特定の実施形態において、Ｒ６が、
置換フェニルまたはナフチル；
４〜１２個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する置換単環式または二環式ヘテロアリール；
４〜１２個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式または二環式ヘテロシクロアルキル；および
任意に置換される単環式または二環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択される。
【０１７６】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂのさらなる実施形態において、Ｒ６が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アシル、アミノ、シアノ、およびスルホニルから選択される１〜４つの置換基で置換される。
【０１７７】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、置換フェニルまたはナフチルである。
【０１７８】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜６個の環原子（そのうちの４個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式ヘテロアリールである。
【０１７９】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、チオフェン、ピロール、ピリミジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジンおよびピリダジンから選択され、それらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシから選択される置換基で任意に置換されてもよい。
【０１８０】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂのなおさらなる実施形態において、Ｒ６がチオフェンである。
【０１８１】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、８〜９個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される二環式ヘテロアリールである。
【０１８２】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、およびクマリンから選択される。
【０１８３】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜７個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式ヘテロシクロアルキルである。
【０１８４】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、ピロリジン、フラン、モルホリン、ピペラジン、およびピペリジンから選択される。
【０１８５】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂのさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜７個の環原子を有する任意に置換される単環式シクロアルキル、および５〜７個の環原子を有する任意に置換される単環式シクロアルコキシである。
【０１８６】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂのさらなる実施形態において、Ｒ６が、任意に置換されるシクロペンチルまたは任意に置換されるシクロペンチルオキシである。
【０１８７】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂのさらなる実施形態において、Ｒ６が、任意に置換されるシクロペンチルオキシである。
【０１８８】
式ＩＶ、ＩＶａ、またはＩＶｂのさらなる実施形態において、Ｒ６が、３−クロロフェニルおよび５−クロロ−２−チエニルから選択される。
【０１８９】
組合せが互いに矛盾しない場合、上記の段落［０１５４］〜［０１８８］中の上記の実施形態のいずれかが、これらの実施形態のうちのいずれか１つ以上と組み合わされ得る実施形態も提供される。
【０１９０】
特定の実施形態において、構造式Ｖ：
【化１２】
0006289485.tif 000013
（式中：
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＣＯから選択され；
Ｘが、ＣＨおよびＮから選択され；
ｎが、０、１または２から選択される整数であり；
Ｒ１（式Ｖａ中のみ）が水素であり、
各Ｒ２が、独立して、水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ５が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、カルボン酸、およびカルボン酸等配電子体から選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよく；
Ｒ６が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、および低級ヘテロシクロアルコキシから選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよい）
の化合物またはその塩が提供される。
【０１９１】
式Ｖの特定の実施形態において、ＸがＮである。
【０１９２】
式Ｖの特定の実施形態において、ＸがＣＲ１である。
【０１９３】
特定の実施形態において、構造式ＶａまたはＶｂ：
【化１３】
0006289485.tif 000014
（式中：
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＣＯから選択され；
ｎが、０、１または２から選択される整数であり；
Ｒ１（式Ｖａ中のみ）が水素であり、
各Ｒ２が、独立して、水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ５が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、カルボン酸、およびカルボン酸等配電子体から選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよく；
Ｒ６が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、および低級ヘテロシクロアルコキシから選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよい）
の化合物またはその塩が提供される。
【０１９４】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの特定の実施形態において、ＹがＣＨ２である。
【０１９５】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの特定の実施形態において、ＹがＮＨである。
【０１９６】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの他の実施形態において、ＹがＯである。
【０１９７】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの特定の実施形態において、ＹがＮＲ２である。
【０１９８】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの特定の実施形態において、Ｒ５が、任意に置換されるアリールである。
【０１９９】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの特定の実施形態において、Ｒ５が、置換フェニルであり、このフェニルは、オルト位もしくはメタ位のいずれかにおいて置換されるか、または、パラ位で置換される場合、少なくとも１つのさらなる置換基を含有する。
【０２００】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂのさらなる実施形態において、Ｒ５が、Ｒ８−Ｒ９−（Ｒ１０）ｐの形態の１〜４つの置換基で置換され、式中：
Ｒ８が、結合、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、およびスルホンアミドから選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボン酸等配電子体、シアノ、およびテトラゾールから選択され；
Ｒ１０が、なし、水素および低級アルキルから選択され；
ｐが、０、１または２から選択される整数である。
【０２０１】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂのさらに他の実施形態において、
Ｒ８が、結合、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシから選択され；
Ｒ９が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、およびテトラゾールから選択される。
【０２０２】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂのさらなる実施形態において、Ｒ９が、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＰＯ２（Ｒ）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｈ、−Ｎ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＣＮ、ボロン酸、ベンゾオキサボロール、アシルスルホンアミド、シクロブテンジオン、シクロペンテンジオンから選択されるカルボン酸等配電子体であり、ここで、Ｒが、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、もしくはアリール基などの、炭素鎖もしくは環または炭素連結基、または結合が炭素に対するものであるヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基であり、それらのいずれも任意に置換されてもよい。
【０２０３】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂのさらなる実施形態において、Ｒ９が、ボロン酸、ベンゾオキサボロール、３，３−ジメチルベンゾオキサボロール、３−ヒドロキシ−シクロペンタ−２−エノンおよびシクロペンテンジオンから選択されるカルボン酸等配電子体である。
【０２０４】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの特定の実施形態において、Ｒ５が、置換フェニルであり、このフェニルは、オルト位もしくはメタ位のいずれかにおいて置換されるか、または、パラ位で置換される場合、少なくとも１つのさらなる置換基を含有する。
【０２０５】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの特定の実施形態において、Ｒ５がヘテロアリールである。
【０２０６】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの特定の実施形態において、Ｒ５がカルボン酸等配電子体である。
【０２０７】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの特定の実施形態において、Ｒ５が、ベンゾオキサボロール、３，３−ジメチルベンゾオキサボロール、３−ヒドロキシ−シクロペンタ−２−エノンおよびシクロペンテンジオンから選択される。
【０２０８】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの特定の実施形態において、Ｒ５がベンゾオキサボロールである。
【０２０９】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂのさらなる実施形態において、Ｒ５が、以下の構造
【化１４】
0006289485.tif 000015
を有し、式中、
Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素および低級アルキルから選択され；
各Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アシル、アミノ、シアノ、およびスルホニルから選択され；
ｑが、０〜３の整数である。
【０２１０】
式Ｉのさらに他の実施形態において、
Ｒ８が、結合、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシから選択され；
Ｒ９が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、およびテトラゾールから選択される。
【０２１１】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの特定の実施形態において、Ｒ６が、
置換フェニルまたはナフチル；
４〜１２個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する置換単環式または二環式ヘテロアリール；
４〜１２個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式または二環式ヘテロシクロアルキル；および
任意に置換される単環式または二環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択される。
【０２１２】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂのさらなる実施形態において、Ｒ６が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アシル、アミノ、シアノ、およびスルホニルから選択される１〜４つの置換基で置換される。
【０２１３】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、置換フェニルまたはナフチルである。
【０２１４】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜６個の環原子（そのうちの４個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式ヘテロアリールである。
【０２１５】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、チオフェン、ピロール、ピリミジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジンおよびピリダジンから選択され、それらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシから選択される置換基で任意に置換されてもよい。
【０２１６】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂのなおさらなる実施形態において、Ｒ６がチオフェンである。
【０２１７】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、８〜９個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される二環式ヘテロアリールである。
【０２１８】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、およびクマリンから選択される。
【０２１９】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜７個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式ヘテロシクロアルキルである。
【０２２０】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、ピロリジン、フラン、モルホリン、ピペラジン、およびピペリジンから選択される。
【０２２１】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂのさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜７個の環原子を有する任意に置換される単環式シクロアルキル、および５〜７個の環原子を有する任意に置換される単環式シクロアルコキシである。
【０２２２】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂのさらなる実施形態において、Ｒ６が、任意に置換されるシクロペンチルまたは任意に置換されるシクロペンチルオキシである。
【０２２３】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂのさらなる実施形態において、Ｒ６が、任意に置換されるシクロペンチルオキシである。
【０２２４】
式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂのさらなる実施形態において、Ｒ６が、３−クロロフェニルおよび５−クロロ−２−チエニルから選択される。
【０２２５】
組合せが互いに矛盾しない場合、上記の段落［０１９０］〜［０２２４］中の上記の実施形態のいずれかが、これらの実施形態のうちのいずれか１つ以上と組み合わされ得る実施形態も提供される。
【０２２６】
特定の実施形態において、構造式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸ：
【化１５】
0006289485.tif 000016
（式中：
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＣＯから選択され；
ｎが、０、１または２から選択される整数であり；
Ｒ１（式ＶＩおよびＩＸ中）が水素であり；
各Ｒ２が、独立して、水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ３が、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択され；
Ｒ４（式ＶＩおよびＶＩＩ中）が水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ５が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、カルボン酸、およびカルボン酸等配電子体から選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよく；
Ｒ６が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、および低級ヘテロシクロアルコキシから選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよい）
の化合物またはその塩が提供される。
【０２２７】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの特定の実施形態において、ＹがＮＲ２である。
【０２２８】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの特定の実施形態において、ＹがＮＨである。
【０２２９】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの特定の実施形態において、ＹがＣＨ２である。
【０２３０】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの他の実施形態において、ＹがＯである。
【０２３１】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの特定の実施形態において、Ｒ５が、任意に置換されるアリールである。
【０２３２】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの特定の実施形態において、Ｒ５が、置換フェニルであり、このフェニルは、オルト位もしくはメタ位のいずれかにおいて置換されるか、または、パラ位で置換される場合、少なくとも１つのさらなる置換基を含有する。
【０２３３】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸのさらなる実施形態において、Ｒ５が、Ｒ８−Ｒ９−（Ｒ１０）ｐの形態の１〜４つの置換基で置換され、式中：
Ｒ８が、結合、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、およびスルホンアミドから選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボン酸等配電子体、シアノ、およびテトラゾールから選択され；
Ｒ１０が、なし、水素および低級アルキルから選択され；
ｐが、０、１または２から選択される整数である。
【０２３４】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸのさらに他の実施形態において、
Ｒ８が、結合、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシから選択され；
Ｒ９が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、およびテトラゾールから選択される。
【０２３５】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸのさらなる実施形態において、Ｒ９が、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＰＯ２（Ｒ）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｈ、−Ｎ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＣＮ、ボロン酸、ベンゾオキサボロール、アシルスルホンアミド、シクロブテンジオン、シクロペンテンジオンから選択されるカルボン酸等配電子体であり、ここで、Ｒが、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、もしくはアリール基などの、炭素鎖もしくは環または炭素連結基、または結合が炭素に対するものであるヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基であり、それらのいずれも任意に置換されてもよい。
【０２３６】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸのさらなる実施形態において、Ｒ９が、ボロン酸、ベンゾオキサボロール、３，３−ジメチルベンゾオキサボロール、３−ヒドロキシ−シクロペンタ−２−エノンおよびシクロペンテンジオンから選択されるカルボン酸等配電子体である。
【０２３７】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの特定の実施形態において、Ｒ５がヘテロアリールである。
【０２３８】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの特定の実施形態において、Ｒ５がカルボン酸等配電子体である。
【０２３９】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの特定の実施形態において、Ｒ５が、ベンゾオキサボロール、３，３−ジメチルベンゾオキサボロール、３−ヒドロキシ−シクロペンタ−２−エノンおよびシクロペンテンジオンから選択される。
【０２４０】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの特定の実施形態において、Ｒ５がベンゾオキサボロールである。
【０２４１】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸのさらなる実施形態において、Ｒ５が、以下の構造
【化１６】
0006289485.tif 000017
を有し、式中、
Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素および低級アルキルから選択され；
各Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アシル、アミノ、シアノ、およびスルホニルから選択され；
ｑが、０〜３の整数である。
【０２４２】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸのさらに他の実施形態において、
Ｒ８が、結合、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシから選択され；
Ｒ９が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、およびテトラゾールから選択される。
【０２４３】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの特定の実施形態において、Ｒ６が、
置換フェニルまたはナフチル；
４〜１２個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する置換単環式または二環式ヘテロアリール；
４〜１２個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式または二環式ヘテロシクロアルキル；および
任意に置換される単環式または二環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択される。
【０２４４】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸのさらなる実施形態において、Ｒ６が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アシル、アミノ、シアノ、およびスルホニルから選択される１〜４つの置換基で置換される。
【０２４５】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、置換フェニルまたはナフチルである。
【０２４６】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜６個の環原子（そのうちの４個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式ヘテロアリールである。
【０２４７】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、チオフェン、ピロール、ピリミジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジンおよびピリダジンから選択され、それらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシから選択される置換基で任意に置換されてもよい。
【０２４８】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸのなおさらなる実施形態において、Ｒ６がチオフェンである。
【０２４９】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、８〜９個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される二環式ヘテロアリールである。
【０２５０】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、およびクマリンから選択される。
【０２５１】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの特定のさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜７個の環原子（そのうちの６個までが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子である）を有する任意に置換される単環式ヘテロシクロアルキルである。
【０２５２】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸのさらに他の実施形態において、Ｒ６が、ピロリジン、フラン、モルホリン、ピペラジン、およびピペリジンから選択される。
【０２５３】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸのさらなる実施形態において、Ｒ６が、５〜７個の環原子を有する任意に置換される単環式シクロアルキル、および５〜７個の環原子を有する任意に置換される単環式シクロアルコキシである。
【０２５４】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸのさらなる実施形態において、Ｒ６が、任意に置換されるシクロペンチルまたは任意に置換されるシクロペンチルオキシである。
【０２５５】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸのさらなる実施形態において、Ｒ６が、任意に置換されるシクロペンチルオキシである。
【０２５６】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸのさらなる実施形態において、Ｒ６が、３−クロロフェニルおよび５−クロロ−２−チエニルから選択される。
【０２５７】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの特定の実施形態において、Ｒ３が、低級アルキル、低級シクロアルキル、およびトリフルオロメチルから選択される。
【０２５８】
組合せが互いに矛盾しない場合、上記の段落［０２２６］〜［０２５７］中の上記の実施形態のいずれかが、これらの実施形態のうちのいずれか１つ以上と組み合わされ得る実施形態も提供される。
【０２５９】
特定の実施形態において、構造式Ｘ：
【化１７】
0006289485.tif 000018
（式中：
Ｘが、ＣＲ１およびＮから選択され；
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＣＯから選択され；
Ｚが、ＣおよびＮから選択され；
ｎが、０、１または２から選択される整数であり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、ＯＲ２、およびＮ（Ｒ２）２から選択され；
各Ｒ２が、独立して、水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ３が、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択され；
Ｒ４が、以下のものから選択され：
ＺがＮである場合、なし；および
ＺがＣである場合、水素、ヘテロアルキル、および低級アルキル；
またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される原子と一緒に、結合して、任意に置換されてもよい４〜７員環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素および低級アルキルから選択され；
各Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アシル、アミノ、シアノ、およびスルホニルから選択され；
ｑが、０〜３の整数である）
の化合物またはその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグが提供される。
【０２６０】
式Ｘの特定の実施形態において、ＺがＣである。
【０２６１】
式Ｘの他の実施形態において、ＺがＮである。
【０２６２】
式Ｘの特定の実施形態において、ＸがＮである。
【０２６３】
式Ｘの特定の実施形態において、ＸがＣＲ１である。
【０２６４】
式Ｘの特定の実施形態において、Ｒ１が水素である。
【０２６５】
式Ｘの特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４が、結合して、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。
【０２６６】
式Ｘの特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４が、結合して、５員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【０２６７】
式Ｘの特定の実施形態において、
Ｒ３が、低級アルキル、低級シクロアルキル、およびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４が、水素および低級アルキルから選択される。
【０２６８】
式Ｘの特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ低級アルキルである。
【０２６９】
式Ｘの特定の実施形態において：
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ低級アルキルであり；
ＺがＣである。
【０２７０】
式Ｘの特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、メチルおよびエチルから選択される。
【０２７１】
式Ｘの特定の実施形態において、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がエチルである。
【０２７２】
式Ｘの特定の実施形態において、Ｒ３がエチルであり、Ｒ４が水素である。
【０２７３】
式Ｘの特定の実施形態において、Ｒ３がトリフルオロメチルであり、Ｒ４が水素である。
【０２７４】
式Ｘの特定の実施形態において、Ｒ３がシクロプロピルであり、Ｒ４が水素である。
【０２７５】
式Ｘの特定の実施形態において、化合物は、以下のものから選択される構造を有する：
【化１８】
0006289485.tif 000019
【０２７６】
式Ｘの特定の実施形態において、化合物は、以下のものから選択される構造を有する：
【化１９】
0006289485.tif 000020
【０２７７】
式Ｘの特定の実施形態において、Ｒ４がなしである。
【０２７８】
式Ｘの特定の実施形態において、ＹがＣＨ２である。
【０２７９】
式Ｘの特定の実施形態において、ＹがＮＨである。
【０２８０】
式Ｘの他の実施形態において、ＹがＯである。
【０２８１】
式Ｘの特定の実施形態において、ＹがＮＲ２である。
【０２８２】
式Ｘ（式中、ＺがＣであり、ＸがＮであり、Ｒ５が、置換フェニルである）の特定の実施形態において、フェニルは、オルト位もしくはメタ位のいずれかにおいて置換されるか、または、パラ位で置換される場合、少なくとも１つのさらなる置換基を含有する。
【０２８３】
式Ｘの特定のさらなる実施形態において、Ｒ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＮＨ２から選択される。
【０２８４】
式Ｘの特定のさらなる実施形態において：
Ｒ１が、低級アルキル、ＯＲ２、およびＮ（Ｒ２）２から選択され；
Ｒ２の少なくとも１つが低級アルキルである。
【０２８５】
式Ｘのさらなる実施形態において、Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルから選択される。
【０２８６】
組合せが互いに矛盾しない場合、上記の段落［０２５９］〜［０２８５］中の上記の実施形態のいずれかが、これらの実施形態のうちのいずれか１つ以上と組み合わされ得る実施形態も提供される。
【０２８７】
特定の実施形態において、構造式ＸＩ：
【化２０】
0006289485.tif 000021
（式中：
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ２）２、およびＳ（Ｏ）ｎから選択され；
Ｘが、ＣＨおよびＮから選択され；
ｎが、０、１または２から選択される整数であり；
各Ｒ２が、独立して、水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ３が、メチル、エチル、およびシクロプロピルから選択され；
Ｒ４が、水素およびエチルから選択され；
またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される原子と一緒に、結合して、以下の形態の５〜６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し：
【化２１】
0006289485.tif 000022
Ｖ１が、ＣＨ２、Ｎ、Ｏ、ＳＯ２、およびＳから選択され；
Ｖ２が、結合、Ｎ、ＯおよびＣＨ２から選択され；
Ｒ５が、ベンゾオキサボロールであるか、またはフェニルおよびピリジニルから選択されるかのいずれかであり、それらのいずれも、Ｒ８−Ｒ９−（Ｒ１０）ａ（Ｒ１０）ｂの形態の置換基でパラ置換され、置換基Ｒ１３で任意に置換され；
Ｒ８が、結合および低級アルキルから選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｓ（Ｏ）２−、Ｂ（ＯＨ）２、５〜６員の単環式ヘテロシクロアルキル、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され；
（Ｒ１０）ａおよび（Ｒ１０）ｂがそれぞれ、独立して、なし、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、オキソ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびＣ（Ｏ）Ｏ低級アルキルから選択され；
Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、およびシアノから選択され；
Ｒ６が、３−クロロフェニル、５−クロロ−２−チエニル、１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペンチル、および１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペントキシから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、およびシアノから選択される）
の化合物またはその塩が提供される。
【０２８８】
式ＸＩの特定の実施形態において、Ｒ５が、ベンゾオキサボロールであるか、またはＲ８−Ｒ９−（Ｒ１０）ａ（Ｒ１０）ｂの形態の置換基でパラ置換されるフェニルであるかのいずれかであり、置換基Ｒ１３で任意に置換される。
【０２８９】
式ＸＩの特定の実施形態において、Ｙが、Ｏ、ＮＨ、およびＣＨ２から選択される。
【０２９０】
式ＸＩの特定の実施形態において、ＹがＮＨである。
【０２９１】
式ＸＩの特定の実施形態において、ＹがＣＨ２である。
【０２９２】
式ＸＩの特定の実施形態において、Ｒ９が、５〜６員の単環式ヘテロシクロアルキル、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される。
【０２９３】
式ＸＩの特定の実施形態において、
Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり；
Ｒ１０ａが低級ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１０ｂがなしである。
【０２９４】
式ＸＩの特定の実施形態において、
Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり；
Ｒ１０ａがシアノであり；
Ｒ１０ｂがなしである。
【０２９５】
式ＸＩの特定の実施形態において、Ｒ９が低級ヒドロキシアルキルである。
【０２９６】
式ＸＩの特定の実施形態において、Ｒ９が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ−プロパノール、およびｔ−ブタノールから選択される。
【０２９７】
式ＸＩの特定の実施形態において、Ｒ９が、エタノールおよびＮ−プロパノールから選択される。
【０２９８】
式ＸＩの特定の実施形態において、−Ｒ９−（Ｒ１０）ａ（Ｒ１０）ｂが、
【化２２】
0006289485.tif 000023
から選択される。
【０２９９】
式ＸＩの特定の実施形態において、−Ｒ９−（Ｒ１０）ａ（Ｒ１０）ｂが、
【化２３】
0006289485.tif 000024
から選択される。
【０３００】
式ＸＩの特定の実施形態において、Ｒ８が結合である。
【０３０１】
式ＸＩの特定の実施形態において、Ｒ８が低級アルキルである。
【０３０２】
式ＸＩの特定の実施形態において、Ｒ８がメチルである。
【０３０３】
式ＸＩの特定の実施形態において、ＸがＮである。
【０３０４】
式ＸＩの特定の実施形態において、ＸがＣＨである。
【０３０５】
式ＸＩの特定の実施形態において、Ｒ５がベンゾオキサボロールである。
【０３０６】
式ＸＩの特定の実施形態において、Ｒ５が、Ｒ８−Ｒ９−（Ｒ１０）ａ（Ｒ１０）ｂの形態の置換基でパラ置換されるフェニルである。
【０３０７】
式ＸＩの特定の実施形態において、Ｒ６が、３−クロロフェニルおよび５−クロロ−２−チエニルから選択される。
【０３０８】
式ＸＩの特定の実施形態において、Ｒ６が３−クロロフェニルである。
【０３０９】
式ＸＩの特定の実施形態において、Ｒ６が５−クロロ−２−チエニルである。
【０３１０】
式ＸＩの特定の実施形態において、Ｒ６が、１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペンチル、および１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペントキシから選択される。
【０３１１】
組合せが互いに矛盾しない場合、上記の段落［０２８７］〜［０３１０］中の上記の実施形態のいずれかが、これらの実施形態のうちのいずれか１つ以上と組み合わされ得る実施形態も提供される。
【０３１２】
特定の実施形態において、構造式ＸＩＩ：
【化２４】
0006289485.tif 000025
（式中：
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、およびＣＨ２から選択され；
Ｘが、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｖ１が、ＣＨ２、Ｎ、Ｏ、ＳＯ２、およびＳから選択され；
Ｖ２が、結合、Ｎ、ＯおよびＣＨ２から選択され；
Ｒ５が、ベンゾオキサボロールであるか、またはフェニルおよびピリジニルから選択されるかのいずれかであり、それらのいずれも、Ｒ８−Ｒ９−（Ｒ１０）ａ（Ｒ１０）ｂの形態の置換基でパラ置換され、置換基Ｒ１３で任意に置換され；
Ｒ８が、結合および低級アルキルから選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｓ（Ｏ）２−、Ｂ（ＯＨ）２、５〜６員の単環式ヘテロシクロアルキル、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され；
（Ｒ１０）ａおよび（Ｒ１０）ｂがそれぞれ、独立して、なし、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、オキソ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびＣ（Ｏ）Ｏ低級アルキルから選択され；
Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、およびシアノから選択され；
Ｒ６が、３−クロロフェニル、５−クロロ−２−チエニル、１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペンチル、および１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペントキシから選択され；
Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、およびシアノから選択される）
の化合物またはその塩が提供される。
【０３１３】
式ＸＩＩの特定の実施形態において、構造式ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩｃ、ＸＩＩｄ、ＸＩＩｅ、およびＸＩＩｆ：
【化２５】
0006289485.tif 000026
（式中：
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、およびＣＨ２から選択され；
Ｘが、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ５が、ベンゾオキサボロールであるか、またはフェニルおよびピリジニルから選択されるかのいずれかであり、それらのいずれも、Ｒ８−Ｒ９−（Ｒ１０）ａ（Ｒ１０）ｂの形態の置換基でパラ置換され、置換基Ｒ１３で任意に置換され；
Ｒ８が、結合および低級アルキルから選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｓ（Ｏ）２−、Ｂ（ＯＨ）２、５〜６員の単環式ヘテロシクロアルキル、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され；
（Ｒ１０）ａおよび（Ｒ１０）ｂがそれぞれ、独立して、なし、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、オキソ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびＣ（Ｏ）Ｏ低級アルキルから選択され；
Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、およびシアノから選択され；
Ｒ６が、３−クロロフェニル、５−クロロ−２−チエニル、１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペンチル、および１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペントキシから選択され；
Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、およびシアノから選択される）
から選択される構造式で表される化合物またはその塩が提供される。
【０３１４】
特定の実施形態において、構造式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩ：
【化２６】
0006289485.tif 000027
（式中：
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、およびＣＨ２から選択され；
Ｘが、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ５が、ベンゾオキサボロールであるか、またはフェニルおよびピリジニルから選択されるかのいずれかであり、それらのいずれも、Ｒ８−Ｒ９−（Ｒ１０）ａ（Ｒ１０）ｂの形態の置換基でパラ置換され、置換基Ｒ１３で任意に置換され；
Ｒ８が、結合および低級アルキルから選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｓ（Ｏ）２−、Ｂ（ＯＨ）２、５〜６員の単環式ヘテロシクロアルキル、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択され；
（Ｒ１０）ａおよび（Ｒ１０）ｂがそれぞれ、独立して、なし、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、オキソ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびＣ（Ｏ）Ｏ低級アルキルから選択され；
Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、およびシアノから選択され；
Ｒ６が、３−クロロフェニル、５−クロロ−２−チエニル、１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペンチル、および１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペントキシから選択され；
Ｒ１３が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、およびシアノから選択される）
のいずれかの化合物またはその塩が提供される。
【０３１５】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩの特定の実施形態において、Ｒ５が、ベンゾオキサボロールであるか、またはＲ８−Ｒ９−（Ｒ１０）ａ（Ｒ１０）ｂの形態の置換基でパラ置換されるフェニルであるかのいずれかであり、置換基Ｒ１３で任意に置換される。
【０３１６】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩの特定の実施形態において、Ｙが、Ｏ、ＮＨ、およびＣＨ２から選択される。
【０３１７】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩの特定の実施形態において、ＹがＮＨである。
【０３１８】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩの特定の実施形態において、ＹがＣＨ２である。
【０３１９】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩの特定の実施形態において、
Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり；
Ｒ１０ａが低級ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１０ｂがなしである。
【０３２０】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩの特定の実施形態において、
Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり；
Ｒ１０ａがシアノであり；
Ｒ１０ｂがなしである。
【０３２１】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩの特定の実施形態において、Ｒ９が低級ヒドロキシアルキルである。
【０３２２】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩの特定の実施形態において、Ｒ９が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ−プロパノール、およびｔ−ブタノールから選択される。
【０３２３】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩの特定の実施形態において、Ｒ９が、エタノールおよびＮ−プロパノールから選択される。
【０３２４】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩの特定の実施形態において、Ｒ９が、５〜６員の単環式ヘテロシクロアルキル、および５〜６員の単環式ヘテロアリールから選択される。
【０３２５】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩの特定の実施形態において、−Ｒ９−（Ｒ１０）ａ（Ｒ１０）ｂが、
【化２７】
0006289485.tif 000028
から選択される。
【０３２６】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩの特定の実施形態において、−Ｒ９−（Ｒ１０）ａ（Ｒ１０）ｂが、
【化２８】
0006289485.tif 000029
から選択される。
【０３２７】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩのいずれかの特定の実施形態において、Ｒ８が結合である。
【０３２８】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩのいずれかの特定の実施形態において、Ｒ８が低級アルキルである。
【０３２９】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩの特定の実施形態において、Ｒ８がメチルである。
【０３３０】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩのいずれかの特定の実施形態において、ＸがＮである。
【０３３１】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩのいずれかの特定の実施形態において、ＸがＣＨである。
【０３３２】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩのいずれかの特定の実施形態において、Ｒ５がベンゾオキサボロールである。
【０３３３】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩのいずれかの特定の実施形態において、Ｒ５が、Ｒ８−Ｒ９−（Ｒ１０）ａ（Ｒ１０）ｂの形態の置換基でパラ置換されるフェニルである。
【０３３４】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩのいずれかの特定の実施形態において、Ｒ６が、３−クロロフェニルおよび５−クロロ−２−チエニルから選択される。
【０３３５】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩのいずれかの特定の実施形態において、Ｒ６が３−クロロフェニルである。
【０３３６】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩのいずれかの特定の実施形態において、Ｒ６が５−クロロ−２−チエニルである。
【０３３７】
式ＸＩＩ、ＸＩＩａ〜ＸＩＩｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、およびＸＶＩのいずれかの特定の実施形態において、Ｒ６が、１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペンチル、および１つまたは２つのＲ１４で任意に置換されるシクロペントキシから選択される。
【０３３８】
組合せが互いに矛盾しない場合、上記の段落［０３１２］〜［０３３７］中の上記の実施形態のいずれかが、これらの実施形態のうちのいずれか１つ以上と組み合わされ得る実施形態も提供される。
【０３３９】
構造式Ｉａ：
【化２９】
0006289485.tif 000030
（式中：
Ｘが、ＣＲ１およびＮから選択され；
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＣＯから選択され；
Ｚが、ＣおよびＮから選択され；
ｎが、０、１または２から選択される整数であり；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、ＯＲ２、およびＮ（Ｒ２）２から選択され；
各Ｒ２が、独立して、水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ３が、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択され；
Ｒ４が、以下のものから選択され：
ＺがＮである場合、なし；および
ＺがＣである場合、水素または低級アルキル；
またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される原子と一緒に、結合して、任意に置換されてもよい４〜７員環を形成し；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ、独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびカルボン酸等配電子体から選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよい）
の化合物またはその塩も提供される。
【０３４０】
本出願の段落［０００１］に引用される優先権出願のそれぞれに開示される各実施形態は、全体が本明細書に記載されているかのように、参照により明示的に援用される。
【０３４１】
本明細書に開示される実施例から選択される化合物も提供される。
【０３４２】
本発明は、ＰＤＥ４を、本明細書に記載される式Ｉの化合物と接触させる工程を含む、少なくとも１つのＰＤＥ４の機能を阻害する方法にも関する。細胞表現型、細胞増殖、ＰＤＥ４の活性、活性なＰＤＥ４によって生じる生化学的な結果（ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｏｕｔｐｕｔ）の変化、ＰＤＥ４の発現、または天然の結合パートナーとのＰＤＥ４の結合が監視され得る。このような方法は、疾患の治療様式、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであり得る。
【０３４３】
ＤＥ４媒介性疾患の治療の方法であって、治療的に有効な量の本明細書に開示される化合物、またはその塩の、それを必要とする患者への投与を含む方法も、本明細書において提供される。
【０３４４】
特定の実施形態において、疾患は、うつ病、病気に伴ううつ病、アルツハイマー病、および外傷性脳損傷から選択される。
【０３４５】
薬剤として使用するための本明細書に開示される化合物も、本明細書において提供される。
【０３４６】
ＰＤＥ４媒介性疾患の治療のための薬剤として使用するための本明細書に開示される化合物も、本明細書において提供される。
【０３４７】
薬剤としての本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
【０３４８】
ＰＤＥ４媒介性疾患の治療のための薬剤としての本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
【０３４９】
ＰＤＥ４媒介性疾患の治療のための薬剤の製造に使用するための本明細書に開示される化合物も提供される。
【０３５０】
ＰＤＥ４媒介性疾患の治療のための本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
【０３５１】
ＰＤＥ４を、本明細書に開示される化合物、またはその塩と接触させる工程を含む、ＰＤＥ４の阻害の方法も、本明細書において提供される。
【０３５２】
治療的に有効な量の本明細書に開示される化合物、またはその塩の、患者への投与を含む、患者における効果を達成するための方法であって、効果が認知機能の増強（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）から選択される方法も、本明細書において提供される。
【０３５３】
本発明の化合物は、様々な方法で、ＰＤＥ４アイソフォームＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、およびＰＤＥ４Ｄの間で選択的であり得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、他の２つのアイソフォームよりＰＤＥ４Ｂおよび／またはＰＤＥ４Ｄに対して選択的であってもよく、全てのアイソフォームの汎用阻害剤（ｐａｎ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）であってもよく、または１つのみのアイソフォームに対して選択的であり得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、他のアイソフォームよりＰＤＥ４Ｂに対して選択的であり得る。
【０３５４】
特定の実施形態において、ＰＤＥ４がＰＤＥ４Ｄである。
【０３５５】
特定の実施形態において、ＰＤＥ４がＰＤＥ４Ｂである。
【０３５６】
特定の実施形態において、ＰＤＥ４Ｂ媒介性疾患が、うつ病および病気に伴ううつ病から選択される。
【０３５７】
治療的に有効な量の本明細書に開示される化合物の投与を含む、被験体のＰＤＥ４に媒介される機能の調節の方法も提供される。
【０３５８】
特定の実施形態において、ＰＤＥ４がＰＤＥ４である。
【０３５９】
特定の実施形態において、調節は増強である。
【０３６０】
特定の実施形態において、機能は認知機能である。
【０３６１】
本明細書に開示される化合物を、薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物も提供される。
【０３６２】
特定の実施形態において、医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。
【０３６３】
本明細書において使用される際、以下の用語は、示される意味を有する。
【０３６４】
値の範囲が開示され、「ｎ１からｎ２」または「ｎ１〜ｎ２」という表記が使用される場合（ここで、ｎ１およびｎ２は数字である）、特に規定されない限り、この表記は、数字自体およびそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、末端値を含め末端値間の整数または連続数であり得る。例として、炭素は整数単位であるため、「２〜６個の炭素」という範囲は、２個、３個、４個、５個、および６個の炭素を含むことが意図される。例として、「１〜３μＭ（マイクロモル）」の範囲を比較すると、これは、１μＭ、３μＭ、およびあらゆる有効数字の間の全て（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される。ｎが、「０個の炭素原子」の文脈で０に設定される場合、それは結合またはなしを示すことが意図される。
【０３６５】
本明細書において使用される際の「約」という用語は、それが修飾する数値に条件を付けることが意図され、このような値を誤差の範囲内の変数として示す。データのチャートまたは表に示される平均値に対する標準偏差などの特定の誤差が記載されていない場合、「約」という用語は、記載される値を包含する範囲、および有効数字を考慮して、該当する数値を四捨五入することによって含まれる範囲も意味することを理解されたい。
【０３６６】
本明細書において使用される際の「アシル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、または任意の他の部分に結合されたカルボニルであって、カルボニルに結合された原子が炭素であるものを指す。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合されたアルキル基を指す。このような基の例としては、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルが挙げられる。
【０３６７】
本明細書において使用される際の「アルケニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の二重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を指す。特定の実施形態において、前記アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含むであろう。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］などの、２つ以上の位置で結合された炭素−炭素二重結合系を指す。好適なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。特に規定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
【０３６８】
本明細書において使用される際の「アルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキルエーテル基を指し、ここで、アルキルという用語は、以下に定義されるとおりである。好適なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０３６９】
本明細書において使用される際の「アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を指す。特定の実施形態において、前記アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含むであろう。さらなる実施形態において、前記アルキルは、１〜６個の炭素原子を含むであろう。アルキル基は、本明細書に定義されるように任意に置換され得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。本明細書において使用される際の「アルキレン」という用語は、単独でまたは組み合わせて、メチレン（−ＣＨ２−）などの、２つ以上の位置で結合された直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を指す。特に規定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
【０３７０】
本明細書において使用される際の「アルキルアミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を介して親分子部分に結合されたアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基は、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどのモノ−またはジアルキル化形成（ｆｏｒｍｉｎｇ）基であり得る。
【０３７１】
本明細書において使用される際の「アルキリデン」という用語は、単独でまたは組み合わせて、炭素−炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合された部分に属するアルケニル基を指す。
【０３７２】
本明細書において使用される際の「アルキルチオ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を指し、ここで、アルキルという用語は、上に定義されるとおりであり、硫黄は、一重に（ｓｉｎｇｌｙ）または二重に（ｄｏｕｂｌｙ）酸化されていてもよい。好適なアルキルチオエーテル基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エナンスルフィニルなどが挙げられる。
【０３７３】
本明細書において使用される際の「アルキニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の三重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を指す。特定の実施形態において、前記アルキニルは、２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態において、前記アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）などの、２つの位置で結合された炭素−炭素三重結合を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。特に規定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
【０３７４】
本明細書において使用される際の「アミド」および「カルバモイル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、カルボニル基を介して親分子部分に結合された、またはその逆も同様である、後述されるアミノ基を指す。本明細書において使用される際の「Ｃ−アミド」という用語は、単独でまたは組み合わせて、Ｒが本明細書に定義されるとおりである−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基を指す。本明細書において使用される際の「Ｎ−アミド」という用語は、単独でまたは組み合わせて、ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基を指し、Ｒが本明細書に定義されるとおりである。本明細書において使用される際の「アシルアミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を介して親部分に結合されたアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【０３７５】
本明細書において使用される際の「アミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−ＮＲＲ’を指し、ここで、ＲおよびＲ’が、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれも、それ自体が任意に置換されてもよい。さらに、ＲおよびＲ’は、組み合わされて、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、それらのいずれも任意に置換されてもよい。
【０３７６】
本明細書において使用される際の「アミノ酸」という用語は、単独でまたは組み合わせて、Ｎ末端またはＣ末端アミノ酸のいずれかを生じる親分子部分に結合され得る−ＮＨＣＨＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここで、Ｒが、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、アミド、アミドアルキル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、グアニジンアルキル、ヒドロキシル、チオール、およびチオアルキルから選択され、それらのいずれも、それ自体が任意に置換されてもよい。本明細書において使用される際のＣ末端という用語は、単独でまたは組み合わせて、カルボキシル基が結合されない状態で、本明細書に記載されるようにアミドを生じるようにアミノ基でアミノ酸に結合され、これにより、カルボキシル基末端、または対応するカルボキシレートアニオンを生じている親分子部分を指す。本明細書において使用される際のＮ末端という用語は、単独でまたは組み合わせて、アミノ基が結合されない状態で、本明細書に記載されるようにエステルを生じるようにカルボキシル基でアミノ酸に結合され、これにより、第二級アミン末端、または対応するアンモニウムカチオンを生じている親分子部分を指す。言い換えると、Ｃ末端は、−ＮＨＣＨＲＣ（Ｏ）ＯＨまたは−ＮＨＣＨＲＣ（Ｏ）Ｏ−を指し、Ｎ末端は、Ｈ２ＮＣＨＲＣ（Ｏ）Ｏ−またはＨ３Ｎ＋ＣＨＲＣ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【０３７７】
本明細書において使用される際の「アリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１つ、２つまたは３つの環を含有する炭素環芳香族系を意味し、ここで、多環式環系は、一緒に縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
【０３７８】
本明細書において使用される際の「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アルケニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０３７９】
本明細書において使用される際の「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アルコキシ基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０３８０】
本明細書において使用される際の「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０３８１】
本明細書において使用される際の「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０３８２】
本明細書において使用される際の「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどの、アリール−置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を指す。
【０３８３】
本明細書において使用される際のアリールオキシという用語は、単独でまたは組み合わせて、オキシを介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０３８４】
本明細書において使用される際の「ベンゾ」および「ベンズ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、ベンゼンから誘導される二価基Ｃ６Ｈ４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールが挙げられる。
【０３８５】
「ベンゾオキサボロール」という用語は、以下の構造のいずれかを示すのに使用され得、置換および非置換の例の両方を包含し得る：
【化３０】
0006289485.tif 000031
【０３８６】
本明細書において使用される際の「カルバメート」という用語は、単独でまたは組み合わせて、本明細書に定義されるように任意に置換され得る、窒素または酸末端のいずれかから親分子部分に結合され得るカルバミン酸（−ＮＨＣＯＯ−）のエステルを指す。
【０３８７】
本明細書において使用される際の「Ｏ−カルバミル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、本明細書に定義されるとおりである。
【０３８８】
本明細書において使用される際の「Ｎ−カルバミル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、本明細書に定義されるとおりである。
【０３８９】
本明細書において使用される際の「カルボニル」という用語は、単独である場合、ホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせられる場合、−Ｃ（Ｏ）−基である。
【０３９０】
本明細書において使用される際の「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（「カルボン酸」）またはカルボン酸塩におけるような対応する「カルボキシレート」アニオンを指す。「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されるとおりである。「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されるとおりである。
【０３９１】
「等配電子体」は、異なる分子式を有するが、同じかまたは同様の特性を示す異なる化合物である。例えば、テトラゾールは、異なる分子式を有するが、カルボン酸の特性と類似しているため、カルボン酸の等配電子体である。テトラゾールは、カルボン酸の多くの可能な等配電子体代替物（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）のうちの１つである。本発明によって想定される他のカルボン酸等配電子体としては、−ＲＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＰＯ２（Ｒ）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＮ）Ｈ、−Ｎ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲＣＮ、ボロン酸およびベンゾオキサボロールなどのボロン酸類似体、およびアシルスルホンアミドが挙げられ、ここで、各Ｒが、同じであってもまたは異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはアリール基などの炭素鎖もしくは環または炭素連結基、および結合が炭素に対するものであるヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基から選択され、それらのいずれも任意に置換されてもよい。
【０３９２】
さらに、カルボン酸等配電子体は、任意の化学的に安定した酸化状態でＣ、Ｏ、Ｓ、またはＮの任意の組合せを含有する４〜７員の炭素環または複素環（芳香族および非芳香族）を含むことができ、ここで、前記環構造の原子のいずれも、１つ以上の位置で任意に置換される。想定される炭素環式および複素環式等配電子体の例としては、スクアリン酸およびシクロブテンジオン（例えば３−ヒドロキシ−シクロブテン−１，２−ジオンおよび３，４−ジアミノ−３−シクロブテン−１，２−ジオン）などの誘導体、シクロペンタジオン、および以下のものなどの複素環基が挙げられる：
【化３１】
0006289485.tif 000032
【０３９３】
さらに、カルボン酸等配電子体は、等配電子（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ）官能基でそれ自体が置換されるカルボン酸を含み得る。このような基の例としては、以下のものが挙げられる：
【化３２】
0006289485.tif 000033
【０３９４】
本発明は、化学置換基が、カルボン酸等配電子体に結合される場合、本発明の化合物が、カルボン酸等配電子体の特性を保持することを想定している。本発明は、カルボン酸等配電子体が、Ｒ３から選択される１つ以上の部分で任意に置換される場合、置換が、本発明の化合物のカルボン酸の等配電子特性をなくすことがないことを想定している。本発明は、炭素環式または複素環式カルボン酸等配電子体における１つ以上のＲ３置換基の置換は、このような置換基が本発明の化合物のカルボン酸等配電子特性を破壊し得る場合、本発明の化合物のカルボン酸等配電子特性を維持するかまたはそれに不可欠な１つ以上の原子において許容されないことを想定している。
【０３９５】
本明細書に特に例示または記載されていない他のカルボン酸等配電子体も、本発明によって想定される。
【０３９６】
本明細書において使用される際の「シアノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−ＣＮを指す。
【０３９７】
本明細書において使用される際の「シクロアルキル」または、その代わりに、「炭素環」という用語は、単独でまたは組み合わせて、各環状部分が、３〜１２個の炭素原子環員を含有する、飽和または部分的に飽和した単環式、二環式または三環式アルキル基を指し、これは、環の少なくとも１つが非芳香族である場合、本明細書に定義されるように任意に置換される任意にベンゾ縮合環系であり得る。特定の実施形態において、前記シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含むであろう。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書において使用される際の「二環式」および「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの縮合環系ならびに飽和または部分的に不飽和のタイプの多環式（多中心（ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｅｄ））の両方を含むことが意図される。後者のタイプの異性体は、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンファー、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンによって一般に例示される。
【０３９８】
本明細書において使用される際の「エステル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、炭素原子において連結された２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【０３９９】
本明細書において使用される際の「エーテル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、炭素原子において連結された２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【０４００】
本明細書において使用される際の「グアニジン」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または対応するグアニジウムカチオンを指す。
【０４０１】
本明細書において使用される際の「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独でまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【０４０２】
本明細書において使用される際の「ハロアルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、酸素原子を介して親分子部分に結合されたハロアルキル基を指す。
【０４０３】
本明細書において使用される際の「ハロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換された、上に定義される意味を有するアルキル基を指す。モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が特に包含される。一例として、モノハロアルキル基は、基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有し得る。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合されたハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。
【０４０４】
本明細書において使用される際の「ヘテロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、完全に飽和しているかまたは１〜３の飽和度を含み、規定数の炭素原子およびＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖状または分枝鎖状、または環状炭化水素基、またはそれらの組合せを指し、ここで、窒素および硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など、２個以下のヘテロ原子が、連続していてもよい。
【０４０５】
本明細書において使用される際の「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、３〜７員の不飽和ヘテロ単環式環、または縮合単環式、二環式、または三環式環系を指し、ここで、縮合環の少なくとも１つが、Ｂ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１個の原子を含有する芳香族である。特定の実施形態において、前記ヘテロアリールは、５〜７個の炭素原子を含むであろう。この用語は、縮合多環式基も包含し、ここで、複素環が、アリール環と縮合しており、ヘテロアリール環が、他のヘテロアリール環と縮合しており、ヘテロアリール環が、ヘテロシクロアルキル環と縮合しており、またはヘテロアリール環が、シクロアルキル環と縮合している。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾオキサボロール、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル（ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、フロピリジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、ピロロピリジニル（ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）などが挙げられる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンゾイドリル（ｂｅｎｚｉｄｏｌｙｌ）、フェナントロリニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｙｌ）、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、キサンテニルなどが挙げられる。
【０４０６】
本明細書において使用される際の「ヘテロシクロアルキル」および、同義的に、「複素環」という用語は、単独でまたは組み合わせて、それぞれ、環員として少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式、二環式、または三環式複素環基を指し、ここで、各前記ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択され得る。特定の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜４個のヘテロ原子を含むであろう。さらなる実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含むであろう。特定の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、各環中に３〜８環員を含むであろう。さらなる実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、各環中に３〜７環員を含むであろう。さらに他の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、各環中に５〜６環員を含むであろう。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環員のＮ−オキシド、ならびに炭素環縮合およびベンゾ縮合環系を含むことが意図され；さらに、両方の用語は、複素環が、本明細書に定義されるアリール基、またはさらなる複素環基に縮合している系も含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジアゼパニルなどが挙げられる。複素環基は、特に禁止されない限り、任意に置換され得る。
【０４０７】
本明細書において使用される際の「ヒドラジニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、単結合によって結合される２つのアミノ基、すなわち、−Ｎ−Ｎ−を指す。
【０４０８】
本明細書において使用される際の「ヒドロキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−ＯＨを指す。
【０４０９】
本明細書において使用される際の「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して親分子部分に結合されたヒドロキシ基を指す。
【０４１０】
本明細書において使用される際の「ヒドロキサム酸」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨを指し、ここで、親分子部分が、炭素原子によってヒドロキサム酸基に結合される。
【０４１１】
本明細書において使用される際の「イミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、＝Ｎ−を指す。
【０４１２】
本明細書において使用される際の「イミノヒドロキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【０４１３】
「主鎖」という語句は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物への基の結合点から開始する炭素原子の最も長い連続または隣接する鎖を指す。
【０４１４】
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
【０４１５】
本明細書において使用される際の「低級」という用語は、単独でまたは組み合わせて、特に定義されない限り、１〜６個の炭素原子（６個を含む）を含有することを意味する。低級アルキルは、環状であり得る。
【０４１６】
本明細書において使用される際の「低級ヘテロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むアルキル鎖を意味し、ここで、主鎖は、２〜６個の原子を含む。ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子は、以下のように置換され得る：Ｓが、０、１つ、または２つのオキシ置換基で置換されてもよく；Ｎが、水素、酸素、低級アルキル、低級アルコキシ、または低級シクロアルキルで置換されてもよく；Ｏが、低級アルキルまたは低級シクロアルキルで置換されてもよい。
【０４１７】
本明細書において使用される際の「低級シクロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、３〜６つの環員を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは、不飽和であり得る。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０４１８】
本明細書において使用される際の「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、３〜６環員（そのうちの１〜４個が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であり得る）を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは、不飽和であり得る。
【０４１９】
本明細書において使用される際の「ニトロ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−ＮＯ２を指す。
【０４２０】
本明細書において使用される際の「オキシ」または「オキサ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−Ｏ−を指す。
【０４２１】
本明細書において使用される際の「オキソ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、＝Ｏを指す。
【０４２２】
「パーハロアルコキシ」という用語は、水素原子の全てがハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を指す。
【０４２３】
本明細書において使用される際の「パーハロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、水素原子の全てがハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
【０４２４】
本明細書において使用される際の「ホスホネート」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２基を指し、ここで、Ｒが、アルキルおよびアリールから選択される。本明細書において使用される際の「ホスホン酸」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基を指す。
【０４２５】
本明細書において使用される際の「スルホネート」、「スルホン酸」、および「スルホン酸（ｓｕｌｆｏｎｉｃ）」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−ＳＯ３Ｈ基およびスルホン酸が塩形成に使用される場合そのアニオンを指す。
【０４２６】
本明細書において使用される際の「スルファニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ−を指す。
【０４２７】
本明細書において使用される際の「スルフィニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０４２８】
本明細書において使用される際の「スルホニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０４２９】
「Ｎ−スルホンアミド」という用語は、ＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’−基を指し、ＲおよびＲ’が、本明細書に定義されるとおりである。
【０４３０】
「Ｓ−スルホンアミド」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’基を指し、ＲおよびＲ’が、本明細書に定義されるとおりである。
【０４３１】
本明細書において使用される際の「チア」および「チオ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ−基または酸素が硫黄で置換されたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわち、スルフィニルおよびスルホニルが、チアおよびチオの定義に含まれる。
【０４３２】
本明細書において使用される際の「チオール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、−ＳＨ基を指す。
【０４３３】
「トリハロメトキシ」という用語は、ＸがハロゲンであるＸ３ＣＯ−基を指す。
【０４３４】
本明細書におけるいずれの定義も、複合構造基を説明するためにいずれかの他の定義と組み合わせて使用され得る。慣例により、いずれかのこのような定義の後ろにくる要素は、親部分に結合する要素である。例えば、複合基であるアルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合されたアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合されたアルコキシ基を表す。
【０４３５】
基が「なし（ｎｕｌｌ）」であると定義される場合、前記基が存在しないことを意味する。−（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３のＧ１、Ｇ２、およびＧ３のいずれか１つ以上が、「なし」であると示される場合、前記基は、それが（Ｇ１およびＧ２のように）内部の位置を占める場合、縮合して結合し、またはそれが（Ｇ３のように）末端の位置を占める場合、存在しない。したがって、例えば、Ｇ１およびＧ３が両方ともなしである場合、−（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３は縮合して−（ＣＨ２）ｓＧ２になる。Ｇ２およびＧ３が両方ともなしである場合、−（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３は縮合して−（ＣＨ２）ｓＧ１になる。同様に、Ｇ１およびＧ２が両方ともなしである場合、−（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３は縮合して−（ＣＨ２）ｓＧ３になる。ｓが０であると示される場合、−（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３の（ＣＨ２）ｓ部分は、崩壊して、ＯをＧ１Ｇ２Ｇ３に連結する結合になる。Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３のそれぞれは、同時になしであることは意図されず、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３のうちの２つのみが、同時になしであり得る。
【０４３６】
「任意に置換される」という用語は、先行する基が、置換されていてもまたは非置換であってもよいことを意味する。置換される場合、「任意に置換される」基の置換基としては、以下に限定はされないが、単独でまたは組み合わせて、以下の基または特定の示される組の基から独立して選択される１つ以上の置換基が挙げられる：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級パーハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級尿素。２つの置換基が、一緒に結合されて、０〜３個のヘテロ原子からなる縮合５員、６員、または７員の炭素環または複素環を形成してもよく、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成してもよい。任意に置換される基は、非置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）であるかまたは完全に置換ないし一置換の間のいずれかのレベルで置換されてもよい（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が、置換に関する条件なしに記載される場合、置換および非置換形態の両方が包含される。置換基が、「置換される」と条件が付けられる場合、置換形態が特に意図される。さらに、特定の部分に対する異なる組の任意選択の置換基が、必要に応じて規定されてもよく；これらの場合、任意選択の置換基は、多くの場合、「〜で任意に置換される」という語句の直後に規定されるとおりである。
【０４３７】
Ｒという用語またはＲ’という用語は、単独で現れて、数字表記がない場合、特に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、それらのいずれも任意に置換されてもよい。このようなＲおよびＲ’基は、本明細書に定義されるように、任意に置換されることを理解されたい。Ｒ基が数字表記を有するか否かにかかわらず、Ｒ、Ｒ’およびＲｎ（ここで、ｎ＝（１、２、３、・・・ｎ）である）を含む全てのＲ基、全ての置換基、および全ての用語が、基からの選択に関して他の全てと無関係であることを理解されたい。任意の変数、置換基、または用語（例えばアリール、複素環、Ｒなど）が、式または一般構造中に２回以上現れる場合、その定義は、出現するごとに、他の全ての出現時の定義と無関係である。当業者は、特定の基が、親分子に結合され得、または記載されるいずれかの末端からの元素の鎖における位置を占め得ることをさらに認識するであろう。したがって、あくまでも例として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基が、炭素または窒素のいずれかにおいて親部分に結合され得る。
【０４３８】
本明細書に開示される化合物に不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって示される。本発明が、ジアステレオマー、鏡像異性体、およびエピマー形態、ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体、およびそれらの混合物を含む全ての立体化学異性体を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発材料から合成により調製され得、あるいは鏡像異性体生成物の混合物の調製、続いて、ジアステレオマーの混合物への転化などの分離、続いて、分離または再結晶化、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムにおける鏡像異性体の直接分離、または当該技術分野において公知の任意の他の適切な方法によって調製され得る。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、または当該技術分野において公知の技術によって作製され、分割され得る。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザンメン（Ｚ）異性体ならびにそれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は、互変異性体として存在してもよく；全ての互変異性体が、本発明によって提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態として存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
【０４３９】
「結合」という用語は、２つの原子間、または結合によって結合される原子が、より大きい部分構造の一部とみなされる場合は２つの部分間の共有結合を指す。特に規定されない限り、結合は、単結合、二重結合、または三重結合であり得る。分子の図における２つの原子間で共通の直線と破線との組合せは、その位置においてさらなる結合が存在してもまたは存在しなくてもよいことを示し；波線によって分割された、破線の結合は単独で、示される構造が、図示されていない別の構造に結合されることを示す。
【０４４０】
いずれも、ヒトまたは動物の身体または正常な機能を損なうその部分の１つの異常な状態を反映し、典型的に、特徴的な兆候および症状によって現れ、ヒトまたは動物の寿命を縮めまたは生活の質を低下させるという点で、本明細書において使用される際の「疾患」という用語は、「障害」および「病態」（医学的状態における）という用語とほぼ同義語であることが意図され、同義的に使用される。
【０４４１】
「併用療法」という用語は、本開示に記載される治療学的な病態または障害を治療するための２つ以上の治療剤の投与を意味する。このような投与は、一定の比率の活性成分を有する単一のカプセル剤または各活性成分の複数の別個のカプセル剤などでの、実質的に同時のこれらの治療剤の共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を包含する。さらに、このような投与は、逐次的な各タイプの治療剤の使用も包含する。いずれの場合も、治療計画は、本明細書に記載される病態または障害を治療する際に、薬剤の組合せの有益な効果を提供するであろう。
【０４４２】
「ＰＤＥ４阻害剤」は、本明細書において以下に一般に記載されるＰＤＥ４アッセイで測定した際に、ＰＤＥ４活性について、約１００μＭ以下、より典型的に約５０μＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を指すように本明細書において使用される。「ＩＣ５０」は、酵素（例えば、ＰＤＥ４）の活性を最大半量レベルまで低下させる阻害剤の濃度である。本発明の特定の代表的な化合物が、ＰＤＥ４に対する阻害を示すことが発見された。特定の実施形態において、本明細書に記載されるＰＤＥ４アッセイで測定した際に、化合物は、ＰＤＥ４について、約１０μＭ以下のＩＣ５０を示し；さらなる実施形態において、化合物は、ＰＤＥ４について、約５μＭ以下のＩＣ５０を示し；さらに他の実施形態において、化合物は、ＰＤＥ４について、約１μＭ以下のＩＣ５０を示す。さらに他の実施形態において、化合物は、ＰＤＥ４について、約２００ｎＭ以下のＩＣ５０を示す。
【０４４３】
「治療的に有効な」という語句は、疾患または障害の治療に使用される活性成分の量を限定することが意図される。この量は、前記疾患または障害を軽減または解消する目的を達成するであろう。
【０４４４】
「治療的に許容できる」という用語は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的なリスク対効果比に見合い、かつ意図される使用に有効な化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を指す。
【０４４５】
本明細書において使用される際、患者の「治療」への言及は、予防を含むことが意図される。「患者」という用語は、ヒトを含む全ての哺乳動物を意味する。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０４４６】
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性にされる化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物はまた、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在し得る。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を容易に起こして化合物を提供する化合物の構造的に修飾された形態である。さらに、プロドラッグは、生体外の環境において化学的または生化学的方法によって化合物に転化され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学的試薬とともに経皮パッチの容器（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｐａｔｃｈ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）に入れた場合、化合物にゆっくりと転化され得る。プロドラッグは、場合によっては、化合物、または親薬物より投与が容易であり得るため、有用であることが多い。親薬物が経口投与によって生物学的に利用可能でないのに対し、プロドラッグは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得る。プロドラッグは、親薬物より向上した、医薬組成物への溶解性も有し得る。プロドラッグの加水分解または酸化的活性化によるものなどの、様々なプロドラッグ誘導体が当該技術分野において公知である。プロドラッグの例は、限定はされないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次に、代謝的に加水分解されて、活性体であるカルボン酸になる化合物であろう。さらなる例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０４４７】
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容できる塩として存在し得る。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態における上に列挙される化合物を含む。好適な塩は、有機酸および無機酸の両方により形成されるものを含む。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容できる。しかしながら、薬学的に許容できない塩も、当該化合物の調製および精製に有用であることがある。塩基付加塩も、形成され得、薬学的に許容し得る。塩の調製および選択のより完全な説明については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０４４８】
本明細書において使用される際の「治療的に許容できる塩」という用語は、水または油溶性または分散性であり、本明細書に定義されるように治療的に許容できる本明細書に開示される化合物の塩または両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終的な単離および精製中に調製され得るか、または別個に、遊離塩基の形態の適切な化合物を好適な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書に開示される化合物における塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；およびベンジルおよびフェネチルの臭化物を用いて四級化され得る。治療的に許容できる付加塩を形成するのに用いられ得る酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。塩はまた、アルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンとの化合物の配位によって形成され得る。したがって、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩などを想定している。
【０４４９】
塩基付加塩は、カルボキシ基と、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩などの好適な塩基あるいはアンモニアまたは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンとの反応による化合物の最終的な単離および精製中に調製され得る。治療的に許容できる塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性の第四級アミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
【０４５０】
化合物の塩は、遊離塩基の形態の適切な化合物と、適切な酸との反応によって作製され得る。
【０４５１】
本発明の化合物は、そのままの化学物質（ｒａｗ  ｃｈｅｍｉｃａｌ）として投与されることが可能であり得るが、それらを医薬製剤（同等に、「医薬組成物」）として提供することも可能である。したがって、本明細書に開示される特定の化合物のうちの１つ以上、または１つ以上のその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、アミド、または溶媒和物を、１つ以上のその薬学的に許容できる担体および任意に１つ以上の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれも、好適であるようにおよび当該技術分野において；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて理解されるように使用され得る。本明細書に開示される医薬組成物は、当該技術分野において公知の任意の方法で、例えば、従来の混合、溶解、粒状化、糖剤形成、粉末化、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスによって製造され得る。
【０４５２】
製剤としては、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸および局所（経皮、口腔、舌下および眼内を含む）投与に適した製剤が挙げられるが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの病態および障害によって決まる。製剤は、好都合には、単位用量形態で提供されてもよく、薬学の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。典型的に、これらの方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは溶媒和物（「活性成分」）を、１つ以上の補助的成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体または微粉化された固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次に、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０４５３】
経口投与に適した本明細書に開示される化合物の製剤は、所定の量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別の単位として；粉末もしくは顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として提供され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしてとして提供され得る。
【０４５４】
経口使用され得る医薬製剤としては、錠剤、ゼラチンで作製された押し込み型カプセル剤（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作製された密閉軟カプセル剤が挙げられる。錠剤は、任意に１つ以上の補助的成分とともに、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠は、任意に、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、表面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を、好適な機械で圧縮することによって調製され得る。湿製錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末上の化合物の混合物を、好適な機械で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意にコーティングまたは分割されてもよく、錠剤中の活性成分の持続放出または制御放出を提供するように製剤化され得る。経口投与用の全ての製剤は、このような投与に適した用量にすべきである。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、でんぷんなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および、任意に安定剤と混合して、活性成分を含有し得る。軟カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。糖剤コアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、濃縮糖溶液が使用されてもよく、この濃縮糖溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含有し得る。活性化合物の用量の様々な組合せを特定するかまたは特徴付けるために、染料または色素が錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。
【０４５５】
化合物は、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、単位用量形態で、例えば、アンプルでまたは複数回投与用の容器で、保存料を添加した状態で提供され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳剤などの形態を取ってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有し得る。製剤は、単位用量または複数回投与用の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用の直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または滅菌発熱性物質除去蒸留水を添加するだけでよい粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時調合注射用溶液および懸濁液は、上述した種類の滅菌の粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０４５６】
非経口投与用の製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る、活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。好適な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射用懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を高める物質を含有し得る。任意に、懸濁液は、好適な安定剤または高濃縮溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を高める薬剤も含有し得る。
【０４５７】
上述した製剤に加えて、化合物はまた、デポー製剤として製剤化され得る。このような長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば皮下または筋肉内に）または筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容できる油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、または例えば、難溶性塩のような難溶性誘導体として製剤化され得る。
【０４５８】
口腔または舌下投与では、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、舐剤、トローチ、またはゲルの形態を取り得る。このような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの着香された基剤中に活性成分を含み得る。
【０４５９】
化合物はまた、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する、坐薬または停留かん腸などの直腸組成物中で製剤化され得る。
【０４６０】
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち全身投与以外で投与され得る。これは、化合物が血流に有意に入らないように、本明細書に開示される化合物を外部から表皮または口腔に適用することならびにこのような化合物を耳、目および鼻に滴注することを含む。これに対し、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を指す。
【０４６１】
局所投与に適した製剤としては、ゲル、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏またはペーストなどの、皮膚を通して炎症部位に浸透させるのに適した液体または半液体の製剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。局所投与用の活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％  ｗ／ｗ（重量基準）を占め得る。特定の実施形態において、活性成分は、１０％  ｗ／ｗ程度を占め得る。他の実施形態において、活性成分は、５％  ｗ／ｗ未満を占め得る。特定の実施形態において、活性成分は、２％  ｗ／ｗ〜５％  ｗ／ｗを占め得る。他の実施形態において、活性成分は、製剤の０．１％〜１％  ｗ／ｗを占め得る。
【０４６２】
本発明の局所的な眼内、耳、および経鼻製剤は、活性成分に加えて賦形剤を含み得る。このような製剤に一般的に使用される賦形剤としては、以下に限定はされないが、等張化剤、保存料、キレート剤、緩衝剤、および界面活性剤が挙げられる。他の賦形剤は、可溶化剤、安定剤、快適性向上剤（ｃｏｍｆｏｒｔ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ポリマー、皮膚軟化剤、ｐＨ調整剤および／または潤滑剤を含む。水、水とＣ１〜Ｃ７−アルカノールなどの水混和性溶媒との混合物、０．５〜５％の非毒性水溶性ポリマーを含む植物油または鉱油、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカント、カラヤガム、グアーガム、キサンタンガム、カラゲナン、寒天およびアカシアなどの天然産物、酢酸でんぷんおよびヒドロキシプロピルでんぷんなどのでんぷん誘導体、さらにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは架橋されたポリアクリル酸およびそれらの生成物の混合物などの他の合成生成物を含む、様々な賦形剤のいずれも、本発明の製剤に使用され得る。賦形剤の濃度は、典型的に、活性成分の濃度の１〜１００，０００倍である。好ましい実施形態において、製剤に含まれる賦形剤は、典型的に、製剤の活性成分に対するそれらの不活性に基づいて選択される。
【０４６３】
眼内、耳、および経鼻製剤に対して、好適な張性調整剤としては、以下に限定はされないが、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトールなどが挙げられる。好適な緩衝剤としては、以下に限定はされないが、ホスフェート、ボレート、アセテートなどが挙げられる。好適な界面活性剤としては、以下に限定はされないが、イオン性および非イオン性界面活性剤（非イオン性界面活性剤が好ましいが）、ＲＬＭ  １００、ＰＲＯＣＯＬ（登録商標）ＣＳ２０などのＰＯＥ  ２０セチルステアリルエーテルおよびＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８などのポロキサマーが挙げられる。
【０４６４】
本明細書に記載される製剤は、１つ以上の保存料を含み得る。このような保存料の例としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノールなどのアルコール、ポリヘキサメチレンビグアニドなどのグアニジン誘導体、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム−１、ＡＭＰ−９５などのアミノアルコール、またはソルビン酸が挙げられる。特定の実施形態において、製剤は、保存料が不要であるように、自己保存（ｓｅｌｆ−ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ）され得る。
【０４６５】
眼内、耳、または経鼻投与のために、製剤は、溶液、懸濁液、またはゲルであり得る。好ましい態様において、製剤は、滴剤の形態で水溶液中での目、鼻、または耳への局所適用のためのものである。「水性」という用語は、典型的に、水性製剤を示し、ここで、製剤は、５０重量％超、より好ましくは７５重量％超および特に、９０重量％超が水である。これらの滴剤は、単回投与用アンプルから送達されてもよく、この単回投与用アンプルは、好ましくは滅菌であり得るため、製剤の静菌性成分が不要になる。あるいは、滴剤は、複数回投与用瓶から送達されてもよく、この複数回投与用瓶は、好ましくは、製剤が送達されるにつれて製剤から保存料を抽出するデバイスを含んでもよく、このようなデバイスは、当該技術分野において公知である。
【０４６６】
眼科疾患のために、本発明の成分は、濃縮されたゲルまたは同様のビヒクルとして、またはまぶたの下に配置される溶解可能な挿入物として、目に送達され得る。
【０４６７】
目への局所投与用に適合された本発明の製剤は、蒸発および／または疾患に起因する涙の高張性を抑制するために、好ましくは、等張性であるか、またはわずかに低張性である。これには、製剤の重量オスモル濃度を、２１０〜３２０ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）またはそれに近いレベルにするための等張化剤が必要とされ得る。本発明の製剤は、一般に、２２０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量オスモル濃度を有し、好ましくは、２３５〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量オスモル濃度を有する。眼用の製剤は、滅菌水溶液として製剤化される。
【０４６８】
特定の眼用の実施形態において、１つ以上の涙の代替物を含む本発明の組成物が製剤化される。様々な涙の代替物が、当該技術分野において公知であり、以下に限定はされないが：グリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコールなどのモノマーポリオール；ポリエチレングリコールなどのポリマーポリオール；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエステル；デキストラン７０などのデキストラン；ポリビニルアルコールなどのビニルポリマー；およびカルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０およびカルボマー９７４Ｐなどのカルボマーを含む。本発明の特定の製剤は、コンタクトレンズまたは眼用の製品とともに使用され得る。
【０４６９】
特定の実施形態において、製剤は、約４．５のｐＨから約８のｐＨに製剤を維持する緩衝系を用いて調製される。最も好ましい製剤ｐＨは、７〜８である。
【０４７０】
特定の実施形態において、本発明の製剤は、１日１回投与される。しかしながら、製剤はまた、週１回、５日に１回、３日に１回、２日に１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日８回、１時間に１回、または任意のより多い頻度を含む任意の投与頻度での投与用に製剤化され得る。このような投与頻度はまた、治療計画に応じて、様々な期間にわたって維持される。特定の治療計画の期間は、１回の投与から数ヶ月または数年に及ぶ投与計画まで様々であり得る。製剤は、様々な用量で投与されるが、典型的な用量は、各投与で１〜２滴、またはゲルもしくは他の製剤の同等の量である。当業者は、特定の適応症の治療計画の決定に精通している。
【０４７１】
局所または経皮投与用のゲルは、一般に、揮発性溶媒と、不揮発性溶媒と、水との混合物を含み得る。特定の実施形態において、緩衝溶媒系の揮発性溶媒成分としては、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアルコール、低級アルキルグリコールおよび低級グリコールポリマーが挙げられる。さらなる実施形態において、揮発性溶媒はエタノールである。揮発性溶媒成分は、浸透促進剤として作用する一方、それが蒸発するにつれて皮膚に冷却効果も与えるものと考えられる。緩衝溶媒系の不揮発性溶媒部分は、低級アルキレングリコールおよび低級グリコールポリマーから選択される。特定の実施形態において、プロピレングリコールが使用される。不揮発性溶媒は、揮発性溶媒の蒸発を遅くし、緩衝溶媒系の蒸気圧を低下させる。この不揮発性溶媒成分の量は、揮発性溶媒と同様に、使用される医薬化合物または薬剤によって決まる。系中の不揮発性溶媒が少な過ぎる場合、医薬化合物は、揮発性溶媒の蒸発により結晶化し得る一方、過剰であると、溶媒混合物からの薬剤の不十分な放出によりバイオアベイラビリティがなくなり得る。緩衝溶媒系の緩衝剤成分は、当該技術分野において一般的に使用される任意の緩衝剤から選択されてもよく；特定の実施形態において、水が使用される。成分の一般的な比率は、約２０％の不揮発性溶媒、約４０％の揮発性溶媒、および約４０％の水である。局所的な組成物に添加され得るいくつかの任意選択の成分がある。これらとしては、以下に限定はされないが、キレート剤およびゲル化剤が挙げられる。適切なゲル化剤としては、以下に限定はされないが、半合成セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）および合成ポリマー、ガラクトマンナンポリマー（グアーおよびその誘導体）、および化粧剤が挙げられる。
【０４７２】
ローションとしては、皮膚または目への適用に適したものが挙げられる。点眼薬は、殺菌剤を任意に含有する滅菌水溶液を含んでもよく、滴剤の調製のための方法と同様の方法によって調製され得る。皮膚への適用のためのローションまたは塗布薬は、アルコールまたはアセトンなどの、乾燥を促進し、皮膚を冷却するための薬剤、および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくはラッカセイ油などの油も含み得る。
【０４７３】
クリーム、軟膏またはペーストは、外用の活性成分の半固体製剤である。それらは、微粉化されたまたは粉末状の形態の活性成分を、単独であるいは水性もしくは非水性流体中の溶液または懸濁液中で、好適な機械を用いて、油性または非油性の基剤と混合することによって作製され得る。基剤は、固形パラフィン、軟パラフィンまたは流動パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属石けんなどの炭化水素；粘液；アーモンド油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然由来の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸を、プロピレングリコールなどのアルコールまたはマクロゲル（ｍａｃｒｏｇｅｌ）とともに含み得る。製剤は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体などのアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤などの任意の好適な表面活性剤を組み込み得る。天然ガムなどの懸濁化剤、セルロース誘導体またはケイ質シリカなどの無機材料、およびラノリンなどの他の成分も含まれ得る。
【０４７４】
滴剤は、滅菌の水性または油性の溶液または懸濁液を含んでもよく、活性成分を、殺菌剤および／または殺真菌剤および／または任意の他の好適な保存料の好適な水溶液に溶解させることによって、および、特定の実施形態において、表面活性剤を含むことによって調製され得る。次に、得られた溶液は、ろ過によって精製され、好適な容器に移され得、次に、この容器は、密封され、オートクレーブにかけるかまたは３０分間９８〜１００℃に維持することによって滅菌される。あるいは、溶液は、ろ過によって滅菌され、次に、無菌法によって容器に移され得る。滴剤に含めるのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製のための好適な溶媒としては、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【０４７５】
口内、例えば口腔または舌下への局所投与用の製剤としては、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの着香された基剤中に活性成分を含む舐剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの基剤中に活性成分を含むトローチが挙げられる。
【０４７６】
吸入による投与のために、化合物は、注入器、ネブライザー、加圧パックまたはエアゾールスプレーを送達する他の好都合な手段から好都合に送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスなどの好適な噴射剤を含み得る。加圧されたエアゾールの場合、用量単位は、計量された量を送達するため弁を設けることによって測定され得る。あるいは、吸入または吹送による投与のために、本発明に係る化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクトースまたはでんぷんなどの好適な粉末基剤との粉末混合物の形態を取り得る。粉末組成物は、単位用量形態、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパックで提供されてもよく、そこから粉末を吸入器または注入器を用いて投与することができる。
【０４７７】
好ましい単位用量製剤は、本明細書において以下に記載される有効な用量、またはその適切な割合の、活性成分を含有するものである。
【０４７８】
特に上述した成分に加えて、上記の製剤は、該当する製剤のタイプを考慮して当該技術分野において通常の他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適した製剤は、着香剤を含み得ることを理解されたい。
【０４７９】
化合物は、１日に０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口でまたは注射によって投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、１日に５ｍｇ〜２ｇである。個別の単位で提供される錠剤または他の形態の提供形態（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）は、このような用量でまたはその複数回投与量として有効な、１つ以上の化合物の量を好都合に含有してもよく、例えば、単位は、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常、約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。
【０４８０】
単回投与形態を生成するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与方法に応じて変化する。
【０４８１】
化合物は、様々な方法で、例えば、経口で、局所的に、または注射によって投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医が責任を負う。いずれの特定の患者の特定の用量レベルも、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食習慣、投与時期、投与経路、排せつ速度、複合薬、治療される正確な障害、および治療される適応症または病態の重症度を含む様々な要因によって決まる。また、投与経路は、病態およびその重症度に応じて変化し得る。
【０４８２】
場合によっては、本明細書に記載される化合物（またはその薬学的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ）のうちの少なくとも１つを、別の治療剤と組み合わせて投与するのが適切であり得る。あくまでも例として、本明細書の化合物のうちの１つを投与されたときに患者が起こす副作用の１つが高血圧である場合、初期治療剤と組み合わせて、抗高血圧薬を投与するのが適切であり得る。あるいは、あくまでも例として、本明細書に記載される化合物のうちの１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって向上され得る（すなわち、アジュバント単独では、最小限の治療効果しか有さないことがあるが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対する全体的な治療効果が向上される）。あるいは、あくまでも例として、患者が受ける利益は、本明細書に記載される化合物のうちの１つを、同様に治療効果を有する別の治療剤（治療計画も含む）とともに投与することによって増大され得る。あくまでも例として、本明細書に記載される化合物のうちの１つの投与を含む糖尿病の治療では、患者に糖尿病のための別の治療剤も与えることによって、向上した治療効果が得られることがある。いずれの場合も、治療される疾患、障害または病態にかかわらず、患者が受ける全体的な利益は、単に、２つの治療剤の相加的効果である場合があり、または患者は、相乗効果を得ることがある。
【０４８３】
可能な併用療法の具体的な非限定的な例は、嘔吐抑制剤（例えば、オンダンセトロン）、抗うつ薬、向知性薬、抗アセチルコリンエステラーゼ、Ｎ−メチルＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、アミロイドβ治療法、およびτ治療法、神経栄養成長因子、神経変性疾患の治療のための細胞療法および他の再生医療療法とともに、本発明の化合物を使用することを含み、これらは、他の療法の中でも特に当業者に明らかであろう。
【０４８４】
抗うつ薬としては、例えば：
・シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；
・ベンラファクシン、デスベンラファキシン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、デュロキセチン、シブトラミン、およびビシファジンなどのセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）；
・ミアンセリン、ミルタザピン、エスミルタザピン、およびセチプチリンなどのノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）；
・アトモキセチン、マジンドール、レボキセチン、エスレボキセチン、ビロキサジン、およびノルエピネフリンの再取り込みを防止または軽減する他の特異的および非特異的薬剤（例えば、ＳＮＲＩ、ＮＤＲＩ）などのノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）；
・ブプロピオンなどのノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）；
・チアネプチンおよびアミネプチンなどの選択的セロトニン再取り込み促進剤；
・アゴメラチンなどのノルエピネフリン−ドーパミン脱抑制剤（ｄｉｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（ＮＤＤＩ）；
・アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリンなどの、第三級および第二級アミン類を含む三環式抗うつ薬；および
・イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、セレギリン、およびトラニルシプロミンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）
が挙げられる。
【０４８５】
認知機能増強剤としても知られている向知性薬としては、刺激剤、ドーパミン作動薬、コリン作動薬、セロトニン作動薬、および上に列挙される抗うつ薬の多くのもの、ならびに特定の天然産物（例えば、カフェイン、トリプトファン、５−ＨＴＰ、ニコチン）が挙げられる。
・ピラセタム、プラミラセタム、オキシラセタム、およびアニラセタムなどのラセタム
・アンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ、Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）、リスデキサムフェタミン（ｌｉｓｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、およびメタアンフェタミンなどのアンフェタミン類似体；
・モダフィニルなどの覚醒促進剤（ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）；
・メチルフェニデート、およびおそらくモダフィニルなどのドーパミン再取り込み阻害剤；
・タクリン、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンなどの、アルツハイマー病を治療するのに使用されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
・メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
・Ｌｕ  ＡＥ５８０５４などの選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；
・ＥＶＰ−６１２４などのニコチン性α−７受容体アゴニスト；
【０４８６】
アミロイドβ（ａ−βまたはαβ）療法およびτ療法は、それぞれアルツハイマー病および進行性核上麻痺などの神経変性疾患に関連するａ−βおよびτタンパク質の病的集積を標的とする。ａ−β療法は、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、Ａβ４２−低下剤（例えばタレンフルルビル）、抗凝集剤（例えばアポモルフィン）、抗体および他の免疫療法を含む。τ療法は、τリン酸化阻害剤、τ線維化阻害剤、およびτ分解促進剤を含む。
【０４８７】
いずれの場合も、複数の治療剤（そのうちの少なくとも１つが、本明細書に開示される化合物である）が、任意の順序でまたはさらには同時に投与され得る。同時である場合、複数の治療剤は、単一の、統合された形態で、または複数の形態で（あくまでも例として、単一の丸薬または２つの別個の丸薬のいずれかとして）提供され得る。治療剤のうちの１つが、複数回投与で与えられてもよく、または両方が、複数回投与として与えられてもよい。同時でない場合、複数回投与間のタイミングは、数分間から４週間までの範囲の任意の期間であり得る。
【０４８８】
したがって、別の態様において、本発明は、ＰＤＥ４媒介性疾患の治療の必要があるヒトまたは動物被験体のＰＤＥ４媒介性疾患を治療するための方法であって、被験体の前記障害を軽減または予防するのに有効な量の本発明の化合物を、当該技術分野において公知の、前記障害の治療のための少なくとも１つのさらなる薬剤と組み合わせて、前記被験体に投与する工程を含む方法を提供する。関連する態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物を、ＰＤＥ４媒介性疾患の治療のための１つ以上のさらなる薬剤と組み合わせて含む治療組成物を提供する。
【０４８９】
本発明の化合物は、神経系の特定の疾患および障害の治療にも有用であり得る。ＰＤＥ４阻害が有用であり得る中枢神経系疾患としては、アルツハイマー病を含む皮質性認知症、ＡＩＤＳによる認知症（ＨＩＶ認知症）、および軽度の認識機能障害（ＭＣＩ）が挙げられる。ＰＤＥ４阻害が有用であり得る神経変性疾患としては、低酸素症、低血糖症、てんかん、および中枢神経系（ＣＮＳ）外傷（脊髄および頭部損傷など）の場合、高圧酸素発作および毒性、認知症、例えば初老性認知症、およびＨＩＶに関連する神経変性疾患（ＨＡＮＤ）、悪液質、シデナム舞踏病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、コルサコフ症候群、および脳血管障害に関連する機能障害などの障害における神経変性または神経壊死が挙げられる。ＰＤＥ４阻害が有用であることが分かっているさらなる障害としては、例えば、ＩｇＡ神経障害、膜性（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ）神経障害、特発性神経障害、薬剤性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、および慢性炎症性脱髄性多発神経炎を含む中枢および末梢神経系の神経障害；ならびに横断性脊髄炎、ギラン・バレー症候群、脳炎、および神経系の癌が挙げられる。本明細書に開示される化合物は、不安神経症、うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害、および心的外傷後ストレス障害を含む精神的疾患の治療にも使用され得る。本明細書に開示される化合物は、例えば、卒中、脳虚血を含む虚血（例えば、心停止および虚血性心臓病に伴う、局所虚血、血栓性脳卒中および全虚血の両方）および虚血／再かん流に起因する神経系損傷、耳毒性および難聴、音響外傷、発破騒音（例えば、軍人が受けるような）、癌治療用の耳毒性化学療法剤（シスプラチンなど）への曝露およびアミノグリコシド抗生物質による治療を含む内耳への急性損傷および他の神経系外傷の治療にも使用され得る。
【０４９０】
本明細書に開示される化合物は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、またはその症状の治療にも使用され得る。特定の実施形態において、本明細書に開示される選択的ＰＤＥ４  Ｂ阻害剤は、１つ以上の症状の検出可能な改善、またはＳＣＩの１つ以上の症状の進行の減少を引き起こすのに十分な量で、ＳＣＩを治療するのに使用される。さらに、選択的ＰＤＥ４  Ｂ阻害剤は、脊髄中への細胞の移植と組み合わせて投与され得る。想定される細胞としては、幹細胞およびグリア（例えば、シュワン）細胞が挙げられる。
【０４９１】
さらに、本発明の化合物は、持続的なアヘン剤鎮痛薬を必要とする患者のアヘン剤耐性、およびベンゾジアゼピンを摂取する患者のベンゾジアゼピン耐性、および他の嗜癖行動、例えば、ニコチン中毒、アルコール依存症、および摂食障害の治療または予防に使用され得る。さらに、本発明の化合物および方法は、薬物離脱症状の治療または予防、例えば、アヘン剤、アルコール、またはタバコ中毒からの離脱症状の治療または予防に有用であり得る。
【０４９２】
本明細書に開示される化合物は、急性および慢性の疼痛および炎症の治療にも使用され得る。本発明の化合物は、神経障害、神経因性疼痛、または反射性交感神経性ジストロフィー／灼熱痛（神経損傷）などの炎症性疼痛、末梢神経障害（糖尿病性神経障害を含む）、難治性の癌性疼痛、複合性局所疼痛症候群、およびエントラップメント神経障害（手根管症候群）の患者を治療するのに有用であり得る。化合物は、急性帯状疱疹（帯状疱疹）に伴う疼痛、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）、および眼痛などの関連する疼痛症候群の治療にも有用であり得る。化合物はさらに、外科的痛覚消失などの疼痛の治療における鎮痛薬として、または発熱の治療用の解熱剤として有用であり得る。疼痛の適応症としては、以下に限定はされないが、心臓外科手術後を含む様々な外科手術の術後疼痛、歯痛／抜歯、癌に起因する疼痛、筋肉痛、乳房痛、皮膚の損傷に起因する疼痛、腰痛、片頭痛を含む様々な病因の頭痛などが挙げられる。化合物は、接触性アロディニアおよび痛覚過敏症などの疼痛関連疾患の治療にも有用であり得る。疼痛は、体細胞原性（侵害受容性または神経障害性のいずれか）、急性および／または慢性であり得る。本発明のＰＤＥ４阻害剤は、ＮＳＡＩＤ、モルヒネまたはフェンタニルが麻酔をかける病態にも有用であり得、および／または他のオピオイド鎮痛薬が、従来、投与されている。
【０４９３】
さらに、本明細書に開示される化合物は、典型的に、過剰な炎症性シグナル伝達を伴うアテローム性動脈硬化症などのインスリン抵抗性および他の代謝異常の治療に使用され得る。
【０４９４】
本明細書に開示される化合物は、アレルゲン誘発性喘息、運動誘発性喘息、汚染誘発性喘息、冷気誘発性喘息、およびウイルス誘発性喘息を含む喘息症状；気道過敏性疾患および末梢気道病変などの喘息関連疾患；気道が正常な場合の慢性気管支炎、気道閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、気腫、喘息性気管支炎、および水疱性疾患を含む慢性閉塞性肺疾患；ならびに細気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、ハト愛好家病、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、肺臓炎、吸引または吸入障害、肺の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、急性肺浮腫、急性高山病、急性肺高血圧症、新生児の持続性肺高血圧症、周産期吸引症候群、ヒアリン膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血症、喘息重積状態、低酸素症、呼吸困難、高炭酸症、過膨脹、低酸素血症、および咳を含む、炎症を含む他の肺疾患を含む、呼吸器疾患または病態を予防および治療するための医薬に使用する治療方法を含む呼吸器疾患または病態の治療にも使用され得る。さらに、本明細書に開示される化合物は、遅延型過敏反応、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、および慢性副鼻腔炎などのアレルギー性疾患の治療に利用されるであろう。
【０４９５】
本明細書に開示される化合物は、炎症および関連疾患の治療にも使用され得る。本明細書に開示される化合物は、有害な副作用がかなり少ないというさらなる利点を有する抗炎症薬として有用であり得る。化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸疾患性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、および化膿性関節炎を含むがこれらに限定されない関節炎、ならびに全身性エリテマトーデス、溶血性症候群（ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、自己免疫性肝炎、自己免疫性神経障害、白斑（自己免疫性甲状腺炎）、橋本甲状腺炎、貧血、多発性筋炎を含む筋炎、円形脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ  ｇｒｅａｔａ）、グッドパスチャー症候群、下垂体炎（ｈｙｐｏｐｈｙｔｉｓ）、および肺線維症を含む自己免疫疾患を治療するのに有用であり得る。
【０４９６】
本明細書に開示される化合物は、骨粗鬆症および他の関連する骨疾患の治療にも使用され得る。
【０４９７】
本明細書に開示される化合物は、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、グレーブス病（甲状腺機能亢進症）、壊死性腸炎、および潰瘍性大腸炎などの消化器疾患の治療にも使用され得る。化合物は、ウイルス感染および嚢胞性線維症に伴う肺炎症などの肺炎症の治療にも使用され得る。
【０４９８】
さらに、本発明の化合物は、単独でまたは従来の免疫調節剤と組み合わせて、臓器移植患者にも有用であり得る。前記患者において治療される病態の例としては、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主病）、同種移植拒絶反応（例えば、急性同種移植拒絶反応、および慢性同種移植拒絶反応）、移植再灌流障害、および移植の早期拒絶反応（例えば、急性同種移植拒絶反応）が挙げられる。
【０４９９】
さらにまた、本発明の化合物は、そう痒症および白斑の治療に有用であり得る。
【０５００】
本明細書に開示される化合物は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、１型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ランゲルハンス細胞組織球症、糸球体腎炎、再灌流障害、膵炎、間質性膀胱炎、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周炎、過敏症、損傷後に起こる膨張、心筋虚血を含む虚血、心血管性虚血、および心停止に伴う虚血、肝硬変、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、卒中、虚血再灌流障害、多臓器機能不全、冠動脈バイパス手術の後の再狭窄を含む再狭窄などの疾患における組織損傷の治療にも使用され得る。
【０５０１】
さらに、本明細書に開示される化合物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２などのサイトカインによる療法として；および移植治療における短期間免疫抑制のアジュバントとして；様々な薬剤によって誘発される敗血性および／または毒素性出血性ショックを伴う全身性低血圧を含む全身性疾患の改善のためにＰＤＥ４活性を阻害するのにも有用であり得る。
【０５０２】
本明細書に開示される化合物は、結腸直腸癌、ならびに乳房、肺、前立腺、膀胱、子宮頚部および皮膚の癌などの癌の治療にも使用され得る。本発明の化合物は、脳腫瘍、骨肉腫、白血病、リンパ腫、基底細胞癌などの上皮細胞由来新生物（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ）（上皮癌）、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸の癌および胃癌、結腸癌などの消化管癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌ならびに扁平上皮癌および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、および身体全体にわたって上皮細胞に影響を与える他の公知の癌を含むがこれらに限定されない新生物の治療および予防に使用され得る。新生物は、消化管癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌ならびに扁平上皮癌および基底細胞癌などの皮膚癌から選択され得る。本発明の化合物および方法は、放射線治療によって生じる線維症を治療するのにも使用され得る。本発明の化合物および方法は、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）を有する被験体を含む、腺腫様ポリープを有する被験体を治療するのに使用され得る。さらに、本発明の化合物および方法は、ＦＡＰのリスクのある患者においてポリープが形成されるのを防ぐのに使用され得る。
【０５０３】
本明細書に開示される化合物は、耳管の痒みを含む、耳の疾患および耳のアレルギー性疾患の治療にも使用され得る。
【０５０４】
本明細書に開示される化合物は、眼疾患の治療にも使用され得る。
【０５０５】
さらに、本発明の化合物は、生理痛、月経困難症、早産、子宮内膜症、腱炎、滑液嚢炎、乾癬、湿疹、火傷、日焼け、皮膚炎、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎などの皮膚関連の病態などの治療に使用され得る。本発明の化合物が使用され得る他の病態としては、（１型または２型）糖尿病、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、血管新生、肺高血圧症、および大動脈瘤が挙げられる。
【０５０６】
本明細書に開示される化合物はまた、部分的にまたは完全に、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニストおよびＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤などを伴う他の従来の抗炎症治療の代わりとして、併用療法に使用され得る。生物製剤とともに本明細書に開示される化合物を含むさらなる併用療法としては、以下のものが挙げられる：
・エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ）、およびゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）などの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬；
・アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）などのインターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬；
・リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）などの、Ｂ細胞に対するモノクローナル抗体；
・アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）などのＴ細胞共刺激遮断薬；および
・トシリズマブ（ＲｏＡｃｔｅｍｒａまたはＡｃｔｅｍｒａ、抗ＩＬ−６受容体抗体）などのインターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬。
【０５０７】
本明細書に開示される化合物は、抗菌剤または抗ウイルス剤と治療的に組み合わされたとき、組織の損傷を予防するのにも使用され得る。特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、インフルエンザなどのウイルス性疾患の治療のためのノイラミニダーゼ阻害剤と組み合わされ得る。
【０５０８】
本明細書に開示される特定の化合物および製剤は、ヒトの治療に有用であるのに加えて、哺乳動物、げっ歯類などを含む、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマルおよび家畜の獣医治療でも有用であり得る。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。
【０５０９】
本出願に引用される全ての参照文献、米国または外国の特許または出願は、全体が本明細書に記載されているかのように、参照により本明細書に援用される。何らかの矛盾が生じた場合、本明細書に文字通りに開示されている内容が優先される。
【０５１０】
化合物を調製するための一般的な合成方法
以下のスキームおよび一般的な手順が、本発明を実施するのに使用され得る。
【化３３】
0006289485.tif 000034
【化３４】
0006289485.tif 000035
【化３５】
0006289485.tif 000036
【化３６】
0006289485.tif 000037
【化３７】
0006289485.tif 000038
【０５１１】
【表１】
0006289485.tif 000039
【０５１２】
【化３８】
0006289485.tif 000040
【０５１３】
【表２】
0006289485.tif 000041
【０５１４】
【化３９】
0006289485.tif 000042
【化４０】
0006289485.tif 000043
【０５１５】
【表３】
0006289485.tif 000044
【０５１６】
【表４】
0006289485.tif 000045
【０５１７】
【表５】
0006289485.tif 000046
【０５１８】
【化４１】
0006289485.tif 000047
【０５１９】
工程１。エチル３−クロロベンズイミデート塩酸塩
【化４２】
0006289485.tif 000048
５００ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロベンゾニトリル（２３．３ｇ、１６９ｍｍｏｌ、１当量）、エタノール（８．４８ｇ、１８４ｍｍｏｌ、１．０９当量）、およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１６９ｍＬ、６７６ｍｍｏｌ、４当量）を充填した。得られた混合物を、室温で５４時間撹拌した。揮発性材料を減圧下で除去し、残渣をエーテルで処理した。得られた固体をろ過によって収集し、エーテルで洗浄した。生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した（２６．９ｇ、８４％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２５−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５２０】
工程２。３−クロロベンズイミドアミド（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｉｍｉｄａｍｉｄｅ）
【化４３】
0006289485.tif 000049
１Ｌの丸底フラスコに、メタノール（２７０ｍＬ）中のエチル３−クロロベンズイミデート塩酸塩（２６．９ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ３（メタノール中７Ｎ、３６０ｍＬ、２．５２ｍｏｌ、２０当量）を充填した。得られた混合物を、室温で３日間撹拌した。揮発性材料を減圧下で除去し、得られたオフホワイトの固体をさらに精製せずに次の工程に使用した（２３．９ｇ、８９％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．４８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５２１】
工程３。２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化４４】
0006289485.tif 000050
１Ｌの丸底フラスコに、３−クロロベンズイミドアミド（２３．９ｇ、１５４ｍｍｏｌ、１当量）、エチル３−オキソペンタノエート（２７．８ｇ、１９３ｍｍｏｌ、１．２５当量）、およびエタノール（５００ｍＬ）を充填した。混合物に、ナトリウムメトキシド（１０．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を、２０時間にわたって還流状態で撹拌した。室温に冷ました後、混合物を、減圧下で５０ｍＬになるまで蒸発させた。残ったスラリーを、２ＮのＨＣｌ（２１９ｍＬ）で注意深く処理した。固体をろ過によって収集し、水、続いてエーテルで洗浄したところ、２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９．３ｇ、３９％の収率）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０，Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５２２】
工程４。４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン
【化４５】
0006289485.tif 000051
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９．３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、１当量）を充填した。ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ、５３６ｍｍｏｌ、１３．４当量）を０℃で注意深く加えた。得られた混合物を、１００℃で５時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を、低温のＮａＨＣＯ３水溶液にゆっくりと滴下して加えた。ＮａＯＨを加えて、クエンチの間、ｐＨを約７に保った。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（９．３ｇ、９９％の収率）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５２３】
【化４６】
0006289485.tif 000052
【化４７】
0006289485.tif 000053
【化４８】
0006289485.tif 000054
【化４９】
0006289485.tif 000055
【化５０】
0006289485.tif 000056
【０５２４】
一般的な手順
以下の一般的な手順が、本明細書に開示される化合物の合成に使用され得る。
【０５２５】
【化５１】
0006289485.tif 000057
一般的な手順Ａ１（求核付加）
ＤＭＦまたはＮＭＰ中のクロロピリジン・ＨＣｌまたはクロロピリミジン（１．０当量）の溶液に、必要なアニリン（１．０〜１．５当量）を加え、反応混合物を、１２０〜１６０℃の熱を用いて１２〜２４時間または出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および／または水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチルまたはメタノール／ジクロロメタン）または分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、所望の生成物が得られた。場合によっては、メタノール中のＨＣｌを用いて、所望の生成物のＨＣｌ塩を形成した。
【０５２６】
一般的な手順Ａ２（求核付加）
ＤＭＦまたはＮＭＰ中のクロロピリジン・ＨＣｌまたはクロロピリミジン（１．０当量）の溶液に、必要なアニリン（１．０〜１．５当量）を加え、反応混合物を、１２０〜１６０℃のマイクロ波照射を用いて１〜４時間または出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）加熱した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および／または水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチルまたはメタノール／ジクロロメタン）または分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、所望の生成物が得られた。場合によっては、メタノール中のＨＣｌを用いて、所望の生成物のＨＣｌ塩を形成した。
【化５２】
0006289485.tif 000058
【０５２７】
一般的な手順Ｂ１（パラジウムカップリング）
ジオキサン中のクロロピリジンまたはクロロピリミジン（１．０当量）の溶液に、酢酸パラジウム（５ｍｏｌ％）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（７．５ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（２．５当量）、および必要なアニリンまたはアミン（１〜１．２当量）を加えた。窒素ガスを、１０分間にわたって懸濁液に通した。反応混合物を、８０〜１２０℃の熱を用いて２〜２４時間または出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチルまたはメタノール／ジクロロメタン）または分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、所望の生成物が得られた。場合によっては、メタノール中のＨＣｌを用いて、所望の生成物のＨＣｌ塩を形成した。
【０５２８】
一般的な手順Ｂ２（パラジウムカップリング）
ジオキサン中のクロロピリジンまたはクロロピリミジン（１．０当量）の溶液に、酢酸パラジウム（５ｍｏｌ％）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（７．５ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（２．５当量）、および必要なアニリンまたはアミン（１〜１．２当量）を加えた。反応混合物を、１００〜１２０℃のマイクロ波照射を用いて１〜４時間または出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチルまたはメタノール／ジクロロメタン）または分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、所望の生成物が得られた。場合によっては、メタノール中のＨＣｌを用いて、所望の生成物のＨＣｌ塩を形成した。
【化５３】
0006289485.tif 000059
【０５２９】
一般的な手順Ｃ（アミド形成）
マイクロ波容器に、メチルまたはエチルエステルを加えた。メタノール中のアンモニア（７Ｍ、３〜１０ｍＬ）を加え、容器をアルミニウムの蓋で密閉した。得られた混合物を、１００℃で２４〜４８時間撹拌した。粗製の反応溶液を冷却し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチルまたはメタノール／ジクロロメタン）または分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、所望の生成物が得られた。場合によっては、メタノール中のＨＣｌを用いて、所望の生成物のＨＣｌ塩を形成した。
【化５４】
0006289485.tif 000060
【０５３０】
一般的な手順Ｄ（鹸化）
ジオキサンおよび水（２：１）中のメチルまたはエチルエステル（１．０当量）の溶液に、水酸化リチウム（５当量）を加えた。懸濁液を、４〜２４時間または出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）撹拌した。反応物を水で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチルまたはメタノール／ジクロロメタン）または分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、所望の生成物が得られた。
【化５５】
0006289485.tif 000061
【０５３１】
一般的な手順Ｅ１（還元−ＤＩＢＡＬ）
０℃で、ＤＣＭ中のメチルまたはエチルエステル（１．０当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（３当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、３０分間にわたって室温にまたは出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）温めた。反応を、メタノール、ＨＣｌ（２Ｍ）、および水でクエンチし、次に、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチルまたはメタノール／ジクロロメタン）または分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、所望の生成物が得られた。
【化５６】
0006289485.tif 000062
【０５３２】
一般的な手順Ｅ２（還元−ＢＨ３）
０℃で、ＴＨＦ中のメチルまたはエチルエステルまたはカルボン酸（１．０当量）の溶液に、ＢＨ３・ＤＭＳ（２当量）を加えた。混合物を室温に温め、４時間または出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）撹拌した。反応を、ＨＣｌ（０．５Ｍ）でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチルまたはメタノール／ジクロロメタン）または分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、所望の生成物が得られた。場合によっては、メタノール中のＨＣｌを用いて、所望の生成物のＨＣｌ塩を形成した。
【化５７】
0006289485.tif 000063
【０５３３】
一般的な手順Ｆ（鈴木カップリング）
トルエン／エタノール（２：１）中のジクロロピリジン（１．０当量）の溶液に、ボロン酸またはエステル（１．１当量）、炭酸セシウム（３当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）を加えた。窒素ガスを、１０分間にわたって懸濁液に通した。反応混合物を、９０℃の熱を用いて２〜６時間または出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、所望の生成物が得られた。
【化５８】
0006289485.tif 000064
【０５３４】
一般的な手順Ｇ（鈴木カップリング）
ジオキサン中のクロロピリジンまたはクロロピリミジン（１．０当量）の溶液に、ボロン酸エステル（１．０〜１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｏｌ％）、および炭酸ナトリウム（３当量）を加えた。混合物を、一連の真空／アルゴン交換により脱気した。反応混合物を、８０〜９０℃の熱を用いて１〜４時間または出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチルまたはメタノール／ジクロロメタン）または分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、所望の生成物が得られた。場合によっては、メタノール中のＨＣｌを用いて、所望の生成物のＨＣｌ塩を形成した。
【化５９】
0006289485.tif 000065
【０５３５】
一般的な手順Ｈ
ＤＭＦ中のピリミジニルトリフルオロメタンスルホネート（１．０当量）の溶液に、必要なアニリン（１．０〜１．５当量）を加え、反応混合物を、７０〜８５℃の熱を用いて１〜１６時間または出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチルまたはメタノール／ジクロロメタン）または分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、所望の生成物が得られた。
【０５３６】
本発明は、以下の実施例によってさらに例示される。以下の実施例において、当該技術分野において公知の意味を有する略語が使用される。例えば：ｒｔは室温を意味し；ａｑは水溶液を意味し；ｅｑは当量を意味し；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味し；Ａｒはアルゴンを意味し；ａｔｍは気圧（測定値）を意味し；ｍ．ｐ．は融点を意味し；ＤＣＭはジクロロメタンを意味する。
【実施例】
【０５３７】
実施例１
２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトニトリル
【化６０】
0006289485.tif 000066
工程１。４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンＨＣｌ塩
【化６１】
0006289485.tif 000067
１８ｍＬのバイアルに、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンＨＣｌ塩（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（１６５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０６当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０７当量）、およびＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、３．６当量）を充填した。トルエン（６ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、出発塩化物が消費されるまで、９０℃で４時間にわたってＡｒ下で撹拌した。室温に冷ました後、水層を分離し、有機層をロータリーエバポレータにおいて濃縮した。溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタン（９：１、次に８：１）を用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンが得られ、それを、ジオキサン中４ＮのＨＣｌで処理することによって、その対応するＨＣｌ塩へと転化した（２２８ｍｇ、７６％の収率）。
【０５３８】
工程２。２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトニトリル
【化６２】
0006289485.tif 000068
１８ｍＬの試験管に、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンＨＣｌ塩（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）および２−（４−アミノフェニル）アセトニトリル（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２．３当量）を充填した。得られた混合物を、１５０℃で１時間にわたってＡｒ下で加熱した。室温に冷ました後、混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）とに分液した。有機層を収集し、ロータリーエバポレータにおいて濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン、続いて酢酸エチルを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトニトリル（１６ｍｇ、４４％の収率）が得られた。分子量＝３５９．８５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０５３９】
実施例２
２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］酢酸
【化６３】
0006289485.tif 000069
工程１。メチル２−（４−アミノフェニル）アセテート
【化６４】
0006289485.tif 000070
２０ｍＬのバイアル中の、ＴＨＦ（４ｍｌ）と、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）と、ジクロロメタン（１ｍｌ）との混合物中の２−（４−アミノフェニル）酢酸（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾ−メタン（１ｍｌ、ヘキサン中２Ｎ）を０℃で滴下して加えた。添加が完了した後、得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。揮発性材料を減圧下で除去し、溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタン（２：１）、続いてジクロロメタンを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、メチル２−（４−アミノフェニル）アセテートが帯黄色の油（９７ｍｇ、５３％の収率）として得られた。
【０５４０】
工程２。メチル２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセテート
【化６５】
0006289485.tif 000071
１８ｍＬの試験管に、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンＨＣｌ塩（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量。この化合物の合成を、実施例１の工程１に記載した）およびメチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）を充填した。得られた混合物を、１５０℃で１時間にわたってＡｒ下で加熱した。室温に冷ました後、混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）とに分液した。有機層を収集し、ロータリーエバポレータにおいて濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン、続いてジクロロメタン中１〜３％のＭｅＯＨを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、メチル２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセテート（３１ｍｇ、７７％の収率）が得られた。
【０５４１】
工程３。２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］酢酸
【化６６】
0006289485.tif 000072
１８ｍＬのバイアルに、メチル２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセテート（３１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化リチウム一水和物（４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．４８当量）を充填した。これに、ＴＨＦ（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、２ＮのＨＣｌ水溶液（０．６ｍｌ）を加えた。揮発性材料を減圧下で除去したところ、残渣が得られ、溶離剤としてジクロロメタン中２〜５％のＭｅＯＨを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによってそれを精製したところ、２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］酢酸（２６ｍｇ、ＨＣｌ塩、８１％の収率）が得られた。分子量＝３７８．８５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３６０ＭＨｚ）δ  １４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４０，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．７０，８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，４Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ）．
【０５４２】
実施例３
２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトアミド
【化６７】
0006289485.tif 000073
１８ｍＬのバイアルに、２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトニトリル（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、この化合物の合成を、実施例１に記載した）を充填した。濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を、室温で６時間静置した。次に、混合物を、０℃でＮａＨＣＯ３水溶液に非常にゆっくりと加えた。沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させた。このように得られた生成物を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌで処理し、揮発性材料を減圧下で除去したところ、所望の生成物２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトアミドがＨＣｌ塩（２．６ｍｇ、１９％の収率）として得られた。分子量＝３７７．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１８  〜７．３０（ｍ，７Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０５４３】
実施例４
２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェノキシ］酢酸
【化６８】
0006289485.tif 000074
工程１。メチル２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェノキシ］アセテート
【化６９】
0006289485.tif 000075
１８ｍＬのバイアルに、メチル２−（４−アミノフェノキシ）アセテート（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）および４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンＨＣｌ塩（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量、実施例１の工程１を参照）を充填した。混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）とジクロロメタン（２ｍｌ）との混合物に溶解させた。揮発性材料を減圧下で除去した後、残渣を、１５０℃で１時間にわたってアルゴン下で加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）とに分液した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去したところ、残渣が得られ、溶離剤としてジクロロメタン、続いてジクロロメタン中０．１〜０．３％のメタノールを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによってそれを精製したところ、所望の生成物メチル２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェノキシ］アセテートが白色の固体（１１．８ｍｇ、４４％の収率）として得られた。
【０５４４】
工程２。２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェノキシ］酢酸ＨＣｌ塩。
【化７０】
0006289485.tif 000076
１８ｍＬのバイアルに、メチル２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェノキシ］アセテート（１１．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１当量）およびＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、３４当量）を充填した。ＴＨＦ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）をバイアルに加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。２ＮのＨＣｌ水溶液（０．５ｍｌ）を加え、揮発性材料を減圧下で除去した。溶離剤としてジクロロメタン、続いてジクロロメタン中１０％のメタノールを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェノキシ］酢酸が得られ、それを、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）で処理した。揮発性材料を減圧下で除去した後、２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェノキシ］酢酸ＨＣｌ塩が得られた（８ｍｇ、６５％の収率）。分子量＝４３１．３１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３６０ＭＨｚ）δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０５４５】
実施例５
４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］安息香酸
【化７１】
0006289485.tif 000077
工程１。メチル４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］ベンゾエート
【化７２】
0006289485.tif 000078
１８ｍＬのバイアルに、メチル４−アミノベンゾエート（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）および４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンＨＣｌ塩（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量、実施例１の工程１を参照）を充填した。混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）とジクロロメタン（２ｍｌ）との混合物に溶解させた。揮発性材料を減圧下で除去した後、残渣を、１５０℃で１時間にわたってアルゴン下で加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）とに分液した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去したところ、残渣が得られ、溶離剤としてジクロロメタン、続いて酢酸エチルを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによってそれを精製したところ、所望の生成物メチル４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］ベンゾエート（２１．６ｍｇ、８６％の収率）が得られた。
【０５４６】
工程２。４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］安息香酸
【化７３】
0006289485.tif 000079
１８ｍＬのバイアルに、メチル４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］ベンゾエート（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）およびＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（４７．４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２１当量）を充填した。ＴＨＦ（１ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（０．３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）をバイアルに加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。２ＮのＨＣｌ水溶液（０．５ｍｌ）を加え、揮発性材料を減圧下で除去した。溶離剤としてジクロロメタン中５％のメタノールを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］安息香酸（４．８ｍｇ、２５％の収率）が得られた。分子量＝３６４．８２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３６０ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．８６，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．９３，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ）．
【０５４７】
実施例６
２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］エタノール
【化７４】
0006289485.tif 000080
工程１。メチル２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセテート
【化７５】
0006289485.tif 000081
実施例２の工程２を参照されたい。
【０５４８】
工程２。２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］エタノール
【化７６】
0006289485.tif 000082
１８ｍＬのバイアルに、メチル２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセテート（２０．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）を充填した。混合物に、ＬｉＡｌＨ４（２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１０当量）を０Ｃで何回かに分けて加えた。添加が完了した後、得られた混合物を、室温で一晩、Ａｒ下で撹拌した。２ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ロータリーエバポレータにおいて濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン、続いて酢酸エチルを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、所望の生成物（１５ｍｇ）が得られ、その１Ｈ  ＮＭＲにより、それが不純物を含有することが示される。このように得られた生成物を、溶離剤として、ＤＣＭ、続いてＤＣＭが優勢な９：１〜２：１の比率のＤＣＭ／ＥＡを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって再度精製したところ、２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］エタノール（３．５ｍｇ、１８％の収率）が得られた。分子量＝２６４．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ  ７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ）．
【０５４９】
実施例７
２−［４−［［６−（３−クロロフェニル）−３−エチル−２−メチル−４−ピリジル］アミノ］フェニル］酢酸
【化７７】
0006289485.tif 000083
工程１。エチル（Ｚ）−３−アミノ−２−エチル−ブタ−２−エノエート
【化７８】
0006289485.tif 000084
１００ｍＬの丸底フラスコに、エチル２−エチル−３−オキソ−ブタノエート（５ｇ、９０％の純度、２８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２２ｇ、２８０ｍｍｏｌ、１０当量）、アンモニア（ＥｔＯＨ中２Ｎ、１４ｍｌ、１当量）、無水硫酸ナトリウム（８ｇ、５６ｍｍｏｌ、２当量）およびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を充填した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。揮発性材料を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）で処理した。不溶性物質をろ過によって除去し、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去により、エチル（Ｚ）−３−アミノ−２−エチル−ブタ−２−エノエート（４．１ｇ、８２％の収率）が白色の固体として得られた。
【０５５０】
工程２。エチル（Ｚ）−３−［（３−エトキシ−３−オキソ−プロパノイル）アミノ］−２−エチル−ブタ−２−エノエート
【化７９】
0006289485.tif 000085
１００ｍＬの丸底フラスコに、エチル（Ｚ）−３−アミノ−２−エチル−ブタ−２−エノエート（８８０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（７５０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０４当量）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）を充填した。混合物に、エチル３−クロロ−３−オキソ−プロパノエート（８４０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）を、０℃でシリンジによって滴下して加えた。添加が完了した後、得られた混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗生成物エチル（Ｚ）−３−［（３−エトキシ−３−オキソ−プロパノイル）アミノ］−２−エチル−ブタ−２−エノエートが黄色の油（１．３ｇ、８６％の収率）として得られた。
【０５５１】
工程３。エチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキシレート
【化８０】
0006289485.tif 000086
５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル（Ｚ）−３−［（３−エトキシ−３−オキソ−プロパノイル）アミノ］−２−エチル−ブタ−２−エノエート（５４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）、ナトリウムメトキシド（７５０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ、３．４当量、ＭｅＯＨ中２５重量％）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を充填した。混合物を、１時間にわたって還流状態で撹拌した。室温に冷ました後、混合物を、２ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）の添加によって酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレータにおいて濃縮したところ、粗製のエチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキシレート（２０５ｍｇ、４６％の収率）が黄色の固体として得られた。
【０５５２】
工程４。５−エチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化８１】
0006289485.tif 000087
５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）を充填した。混合物を、一晩、還流状態で撹拌した。室温に冷ました後、混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ＝７になるまで中和した。沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄した。乾燥させた後、５−エチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンが得られた（４３ｍｇ、５４％の収率）。
【０５５３】
工程５。４，６−ジクロロ−３−エチル−２−メチル−ピリジン
【化８２】
0006289485.tif 000088
１８ｍＬのバイアルに、５−エチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を充填した。ＰＯＣｌ３（１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、９０Ｃで一晩撹拌した。室温に冷ました後、揮発性材料を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分液した。有機層を分離し、シリカゲルのプラグに通した。減圧下における溶媒の除去により、４，６−ジクロロ−３エチル−２−メチル−ピリジン（１００ｍｇ、４０％の収率）が得られた。
【０５５４】
工程６。４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−エチル−２−メチル−ピリジン
【化８３】
0006289485.tif 000089
５０ｍＬの丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−５−エチル−６−メチル−１，２−ジヒドロピリジン（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（７７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０９当量）、およびＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、３当量）を充填した。トルエン（４ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１．６ｍｌ）および水（１．６ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、出発塩化物が消費されるまで、９０℃で３時間にわたってＡｒ下で撹拌した。室温に冷ました後、水層を分離し、有機層をロータリーエバポレータにおいて濃縮した。溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタン（４９：１、次に９：１および８：１）を用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−エチル−２−メチル−ピリジンが得られ、それを、ジオキサン中４ＮのＨＣｌで処理することによって、その対応するＨＣｌ塩へと転化した（１２０ｍｇ、８１％の収率）。
【０５５５】
工程７。メチル２−［４−［［６−（３−クロロフェニル）−３−エチル−２−メチル−４−ピリジル］アミノ］フェニル］アセテート
【化８４】
0006289485.tif 000090
１８ｍＬの試験管に、４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−３−エチル−２−メチル−ピリジンＨＣｌ塩（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）およびメチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．４当量）を充填した。得られた混合物を、１５０℃で１時間にわたってＡｒ下で加熱した。室温に冷ました後、混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）とに分液した。有機層を収集し、ロータリーエバポレータにおいて濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル（９：１、次に３：１）を用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、メチル２−［４−［［６−（３−クロロフェニル）−３−エチル−２−メチル−４−ピリジル］アミノ］フェニル］アセテート（８ｍｇ、４１％の収率）が得られた。
【０５５６】
工程８。２−［４−［［６−（３−クロロフェニル）−３−エチル−２−メチル−４−ピリジル］アミノ］フェニル］酢酸
【化８５】
0006289485.tif 000091
１８ｍＬのバイアルに、メチル２−［４−［［６−（３−クロロフェニル）−３−エチル−２−メチル−４−ピリジル］アミノ］フェニル］アセテート（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化リチウム一水和物（１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１５当量）を充填した。これに、ＴＨＦ（１ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、２ＮのＨＣｌ水溶液（０．１２ｍｌ）を加えた。揮発性材料を減圧下で除去したところ、残渣が得られ、溶離剤としてジクロロメタン中２〜４％のＭｅＯＨを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによってそれを精製したところ、２−［４−［［６−（３−クロロフェニル）−３−エチル−２−メチル−４−ピリジル］アミノ］フェニル］酢酸（７ｍｇ、９１％の収率）が得られた。分子量＝３８０．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−Ｄ４，３６０ＭＨｚ）δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４８〜７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５５７】
実施例８
４−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］ブタン酸
【化８６】
0006289485.tif 000092
工程１。メチル４−（４−アミノフェニル）ブタノエート
【化８７】
0006289485.tif 000093
２０ｍＬのバイアル中の、ＴＨＦ（４ｍｌ）と、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）と、ジクロロメタン（１ｍｌ）との混合物中の４−（４−アミノフェニル）ブタン酸（１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾ−メタン（１ｍｌ、ヘキサン中２Ｎ）を０℃で滴下して加えた。添加が完了した後、得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。揮発性材料を減圧下で除去し、溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタン（２：１）、続いてジクロロメタンを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、メチル４−（４−アミノフェニル）ブタノエートが帯黄色の油（５５ｍｇ、２８％の収率）として得られた。
【０５５８】
工程２。メチル４−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］ブタノエート
【化８８】
0006289485.tif 000094
１８ｍＬの試験管に、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンＨＣｌ塩（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量。この化合物の合成を、実施例１の工程１に記載した）およびメチル４−（４−アミノフェニル）ブタノエート（１７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、２．７当量）を充填した。得られた混合物を、１５０℃で１時間にわたってＡｒ下で加熱した。室温に冷ました後、混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）とに分液した。有機層を収集し、ロータリーエバポレータにおいて濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン、続いてジクロロメタン中５％の酢酸エチルを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、メチル４−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］ブタノエート（１１ｍｇ、７９％の収率）が得られた。
【０５５９】
工程３  ４−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］ブタン酸
【化８９】
0006289485.tif 000095
１８ｍＬのバイアルに、メチル４−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］フェニル］ブタノエート（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化リチウム一水和物（４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、４４当量）を充填した。これに、ＴＨＦ（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、１ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）を加えた。揮発性材料を減圧下で除去したところ、残渣が得られ、溶離剤としてジクロロメタン中２〜４％のＭｅＯＨを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによってそれを精製したところ、表題化合物（７．８ｍｇ、８０％の収率）が得られた。分子量＝４０６．９０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ）．
【０５６０】
実施例９
２−［４−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］酢酸
【化９０】
0006289485.tif 000096
工程１、５−クロロチオフェン−２−カルボキシアミジンＨＣｌ塩
【化９１】
0006289485.tif 000097
１８ｍＬのバイアルに、５−クロロチオフェン−２−カルボニトリル（１ｇ、７ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（５ｍｌ）を充填し、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％、１５１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に、塩化アンモニウム（４７０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。得られた混合物を、室温で４８時間撹拌した。揮発性材料を減圧下で除去し、残渣をエーテルで処理した。固体をろ過によって収集し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。このように得られた粗生成物（１．４２ｇ）は、無機塩を含有し、それをさらに精製せずに次の工程に送った。
【０５６１】
工程２、２−（５−クロロ−２−チエニル）−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン
【化９２】
0006289485.tif 000098
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロチオフェン−２−カルボキシアミジンＨＣｌ塩（４００ｍｇ、約２ｍｍｏｌ、１当量）、エチル２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（３２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）、およびエタノール（１０ｍｌ）を充填した。混合物に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％、５４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。得られた混合物を、２０時間にわたって還流状態で撹拌した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣を、１ＮのＨＣｌ（６ｍｌ）で処理した。固体をろ過によって収集し、水、続いてエーテルで洗浄した。このように得られた生成物を、さらに精製せずに次の工程に送った（３６０ｍｇ、７１％の収率）。
【０５６２】
工程３、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化９３】
0006289485.tif 000099
１８ｍＬのバイアルに、２−（５−クロロ−２−チエニル）−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（１８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を充填した。ＰＯＣｌ３（１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、９０Ｃで４時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を、低温のＮａＨＣＯ３水溶液にゆっくりと滴下して加えた。ジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、溶離剤としてジクロロメタンを用いて、シリカゲルのプラグに通したところ、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１７８ｍｇ、９２％の収率）が得られた。
【０５６３】
工程４、２−［４−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］酢酸
【化９４】
0006289485.tif 000100
１８ｍＬのバイアルに、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、２−（４−アミノフェニル）酢酸（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）、およびＡｃＯＨ（１ｍｌ）を充填した。混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５滴）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を、水の添加によって希釈した。沈殿物をろ過によって収集し、水、続いてジクロロメタンで洗浄し、このように得られた生成物（３０ｍｇ、７８％の収率）を、酢酸エチルでさらに処理したところ、２−［４−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］酢酸（７．２ｍｇ）が得られた。分子量＝３８５．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３６０ＭＨｚ）δ  ９．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０５６４】
実施例１０
２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］酢酸
【化９５】
0006289485.tif 000101
工程１、エチル３−クロロベンゼンカルボキシイミデート（ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄａｔｅ）塩酸塩
【化９６】
0006289485.tif 000102
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロベンゾニトリル（２．７５ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）、エタノール（１ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ、４当量）を充填した。得られた混合物を、室温で４８時間撹拌した。揮発性材料を減圧下で除去し、残渣をエーテルで処理した。固体をろ過によって収集し、エーテルで洗浄した。このように得られた生成物を、さらに精製せずに次の工程に送った（２．８７ｇ、６５％の収率）。
【０５６５】
工程２、３−クロロベンズアミジン塩酸塩
【化９７】
0006289485.tif 000103
１８ｍＬのバイアルに、エチル３−クロロベンゼンカルボキシイミデート塩酸塩（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ３（エタノール中２Ｎ、１２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ、１２当量）を充填した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。揮発性材料を減圧下で除去し、このように得られた生成物を、さらに精製せずに次の工程に送った。
【０５６６】
工程３、２−（３−クロロフェニル）−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン
【化９８】
0006289485.tif 000104
２−（３−クロロフェニル）−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンを、２ｍｍｏｌ規模の反応で４５％の収率（２７６ｍｇ）で、実施例９の工程２に記載される方法と同様の方法で調製した。
【０５６７】
工程４、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化９９】
0006289485.tif 000105
４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを、０．５７ｍｍｏｌ規模の反応で９８％の収率（１４７ｍｇ）で、実施例９の工程３に記載される方法と同様の方法で調製した。
【０５６８】
工程５、２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］酢酸
【化１００】
0006289485.tif 000106
２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］酢酸を、０．１ｍｍｏｌ規模の反応で３８％の収率（１５ｍｇ）で、実施例９の工程４に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３７９．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３６０ＭＨｚ）δ  ９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ）．
【０５６９】
実施例１１
２−アセトアミド−２−［４−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］酢酸
【化１０１】
0006289485.tif 000107
２−アセトアミド−２−［４−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］酢酸を、０．０５８ｍｍｏｌ規模の反応で９９％の収率（２４．８ｍｇ）で、反応剤として２−（４−アミノフェニル）酢酸の代わりに２−アセトアミド−２−（４−アミノフェニル）酢酸を用いて、実施例９の工程４に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝４４２．９２。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−Ｄ４，３６０ＭＨｚ）δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
【０５７０】
実施例１２
２−アミノ−２−［４−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］酢酸塩酸塩
【化１０２】
0006289485.tif 000108
１８ｍＬのバイアルに、２−アセトアミド−２−［４−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］酢酸（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および１ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）を充填した。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。揮発性材料を減圧下で乾燥するまで除去したところ、表題化合物がＨＣｌ塩（５．２ｍｇ、４８％の収率）として生成された。分子量＝４３７．３４。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−Ｄ４，３６０ＭＨｚ）δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）．
【０５７１】
実施例１３
４−［４−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］ブタン酸
【化１０３】
0006289485.tif 000109
表題化合物を、０．０３３ｍｍｏｌ規模の反応で４２％の収率（１０ｍｇ）で、反応剤として２−（４−アミノフェニル）酢酸の代わりに４−（４−アミノフェニル）ブタン酸を用いて、実施例９の工程４に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝４１３．９２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３６０ＭＨｚ）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ）．
【０５７２】
実施例１４
４−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］ブタン酸
【化１０４】
0006289485.tif 000110
表題化合物を、０．０３３ｍｍｏｌ規模の反応で２４％の収率（５．６ｍｇ）で、反応剤として２−（４−アミノフェニル）酢酸の代わりに４−（４−アミノフェニル）ブタン酸を用いて、実施例９の工程４に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝４０７．８９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３６０ＭＨｚ）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｍ  ４Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ）．
【０５７３】
実施例１５
３−［４−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロパン酸
【化１０５】
0006289485.tif 000111
表題化合物を、０．０３６ｍｍｏｌ規模の反応で４１％の収率（６ｍｇ）で、反応剤として２−（４−アミノフェニル）酢酸の代わりに３−（４−アミノフェニル）プロパン酸を用いて、実施例９の工程４に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３９９．８９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ）．
【０５７４】
実施例１６
３−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］プロパン酸
【化１０６】
0006289485.tif 000112
表題化合物を、０．０３６ｍｍｏｌ規模の反応で７０％の収率（１０ｍｇ）で、反応剤として２−（４−アミノフェニル）酢酸の代わりに３−（４−アミノフェニル）プロパン酸を用いて、実施例９の工程４に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３９３．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）．
【０５７５】
実施例１７
２−（４−（６−（３−クロロフェニル）−３−エチル−２−メチルピリジン−４−イルアミノ）フェニル）アセトニトリル
【化１０７】
0006289485.tif 000113
表題化合物を、０．０５ｍｍｏｌ規模の反応で１４％の収率（２．７ｍｇ）で、反応剤としてメチル２−（４−アミノフェニル）アセテートの代わりに２−（４−アミノフェニル）アセトニトリルを用いて、実施例７の工程７に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３６１．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−Ｄ４，３６０ＭＨｚ）δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５７６】
実施例１８
２−［４−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトニトリル
【化１０８】
0006289485.tif 000114
表題化合物を、０．１ｍｍｏｌ規模の反応で５７％の収率（２１ｍｇ）で、反応剤として２−（４−アミノフェニル）酢酸の代わりに２−（４−アミノフェニル）アセトニトリルを用いて、実施例９の工程４に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３６６．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０５７７】
実施例１９
２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトニトリル
【化１０９】
0006289485.tif 000115
表題化合物を、０．１ｍｍｏｌ規模の反応で５１％の収率（１８ｍｇ）で、反応剤として２−（４−アミノフェニル）酢酸の代わりに２−（４−アミノフェニル）アセトニトリルを用いて、実施例９の工程４に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３６０．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０５７８】
実施例２０
２−［４−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトアミド
【化１１０】
0006289485.tif 000116
表題化合物を、０．０４９ｍｍｏｌ規模の反応で６９％の収率（１３ｍｇ）で、実施例３に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３８４．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−Ｄ４，３６０ＭＨｚ）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ）．
【０５７９】
実施例２１
２−［４−［［２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトアミド
【化１１１】
0006289485.tif 000117
表題化合物を、０．０３８ｍｍｏｌ規模の反応で９０％の収率（１３ｍｇ）で、実施例３に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３７８．８５。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−Ｄ４，３６０ＭＨｚ）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ）．
【０５８０】
実施例２２
２−クロロ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン
【化１１２】
0006289485.tif 000118
工程１。５−クロロ−Ｎ−シアノチオフェン−２−カルボキシイミドアミド
【化１１３】
0006289485.tif 000119
ＭｅＯＨ中の５−クロロチオフェン−２−カルボニトリル１の溶液に、ＮａＯＣＨ３を加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌し、次に、ＮＨ２ＣＮを加えた。反応物を、Ｎ２下で一晩撹拌させた。次に、混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に注ぎ、沈殿物を収集し、水で洗浄した。乾燥した試料が、所望の生成物５−クロロ−Ｎ−シアノチオフェン−２−カルボキシイミドアミド２として確認された。
【０５８１】
工程２。２−クロロ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン
【化１１４】
0006289485.tif 000120
ＣＨ３ＣＮ中の反応剤３の溶液に、反応剤２およびＰＯＣｌ３を加えた。混合物を、Ｎ２下で、７０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示された。次に、混合物を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注意深く注ぎ、沈殿物を収集した。乾燥した試料が、所望の生成物２−クロロ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン４として確認された。
【０５８２】
工程３。２−クロロ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン
【化１１５】
0006289485.tif 000121
ＡｃＯＨ中の反応剤４の溶液に、反応剤５を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示された。次に、混合物を水に注いで、沈殿物を収集した。水で洗浄した後、沈殿物を、ＥｔＯＡｃでさらに処理し、ろ過したところ、乾燥した生成物である表題化合物、２−クロロ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン６（４５ｍｇ、６３％の収率）が得られた。分子量＝３６０．８２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３〜７．２９（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
【０５８３】
実施例２３
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化１１６】
0006289485.tif 000122
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを、実施例１の工程３について記載される方法によって、２−クロロ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジンおよび４−フルオロアニリンを用いて調製した（１３ｍｇ、２４％の収率）。分子量＝３２０．７７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９、４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．
【０５８４】
実施例２４
２−（４−（（４−（フラン−２−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）酢酸
【化１１７】
0006289485.tif 000123
当業者の技能の範囲内の変更（２０ｍｇ、３２％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３１０．３１。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：  δ  １２．３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
【０５８５】
実施例２５
２−（４−（（４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−イソプロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）酢酸
【化１１８】
0006289485.tif 000124
当業者の技能の範囲内の変更（２８ｍｇ、３６％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３８８．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １２．３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５８６】
実施例２６
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化１１９】
0006289485.tif 000125
当業者の技能の範囲内の変更（３２ｍｇ、４６％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３４８．８２。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１〜７．６３（ｍ，２Ｈ），７．０８〜７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５８７】
実施例２７
２−（４−（（４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）酢酸
【化１２０】
0006289485.tif 000126
当業者の技能の範囲内の変更（５７ｍｇ、７６％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３７４．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １０．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５８８】
実施例２８
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化１２１】
0006289485.tif 000127
当業者の技能の範囲内の変更（３７ｍｇ、５５％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３３４．８０。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １０．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５８９】
実施例２９
４−（４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−イソプロピル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）安息香酸
【化１２２】
0006289485.tif 000128
当業者の技能の範囲内の変更（４０ｍｇ、５３％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３７４．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １０．５９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５９０】
実施例３０
４−（４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）安息香酸
【化１２３】
0006289485.tif 000129
当業者の技能の範囲内の変更（５０ｍｇ、６９％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３６０．８２。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １０．６０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５９１】
実施例３１
４−（４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）安息香酸
【化１２４】
0006289485.tif 000130
当業者の技能の範囲内の変更（５０ｍｇ、７２％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３４６．７９。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １０．６０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０５９２】
実施例３２
２−（４−（（４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−プロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）酢酸
【化１２５】
0006289485.tif 000131
当業者の技能の範囲内の変更（３０ｍｇ、６４％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３８８．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １２．３０（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５９３】
実施例３３
４−（（４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−プロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）安息香酸
【化１２６】
0006289485.tif 000132
当業者の技能の範囲内の変更を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３７４．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １０．６０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５９４】
実施例３４
２−（４−（４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−シクロプロピル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）フェニル）酢酸
【化１２７】
0006289485.tif 000133
当業者の技能の範囲内の変更（９ｍｇ、２７％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３８６．８６。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １２．２７（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２  ｖＨｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，４Ｈ）．
【０５９５】
実施例３５
メチル２−（４−（（４−クロロ−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アセテート
【化１２８】
0006289485.tif 000134
当業者の技能の範囲内の変更（２５ｍｇ、６３％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３９５．２６。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）ｍ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ）．
【０５９６】
実施例３６
２−（４−（（４−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）酢酸
【化１２９】
0006289485.tif 000135
当業者の技能の範囲内の変更（１８ｍｇ、６５％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３８０．８３。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １０．１８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９および８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０５９７】
実施例３７
２−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−６−シクロプロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）酢酸
【化１３０】
0006289485.tif 000136
当業者の技能の範囲内の変更（１３ｍｇ、３４％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３８０．８３。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １２．２８（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）．
【０５９８】
実施例３８
４−（（４−（４−クロロフェニル）−６−シクロプロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）安息香酸
【化１３１】
0006289485.tif 000137
当業者の技能の範囲内の変更（１２ｍｇ、３２％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３６６．８０。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １０．５１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ）．
【０５９９】
実施例３９
２−（４−（（４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）酢酸
【化１３２】
0006289485.tif 000138
当業者の技能の範囲内の変更（３８ｍｇ、１００％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３６８．８２。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，２Ｈ），７．５８〜７．７３（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．７６〜２．８０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６００】
実施例４０
４−（（４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）安息香酸
【化１３３】
0006289485.tif 000139
当業者の技能の範囲内の変更（３８ｍｇ、１００％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３５４．７９。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｂｒ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．７および８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６０１】
実施例４１
４−（（４−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）安息香酸
【化１３４】
0006289485.tif 000140
当業者の技能の範囲内の変更（１９ｍｇ、７０％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３６６．８０。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｂｒ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．７および８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ  ２Ｈ）．
【０６０２】
実施例４２
この実施例は、意図的に空白にしてある。
【０６０３】
実施例４３
２−（４−（（４−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ）フェニル）酢酸
【化１３５】
0006289485.tif 000141
当業者の技能の範囲内の変更（１０ｍｇ、２９％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３８１．８１。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．１および８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，４Ｈ）．
【０６０４】
実施例４４
２−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−６−シクロプロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ）フェニル）酢酸
【化１３６】
0006289485.tif 000142
当業者の技能の範囲内の変更（１１ｍｇ、６１％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３８１．８１。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ  ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，４Ｈ）．
【０６０５】
実施例４５
４−（（（４−（４−クロロフェニル）−６−シクロプロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸
【化１３７】
0006289485.tif 000143
当業者の技能の範囲内の変更（２４ｍｇ、１００％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３８０．８３。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｍ，４Ｈ）．
【０６０６】
実施例４６
４−（（（４−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸
【化１３８】
0006289485.tif 000144
当業者の技能の範囲内の変更（１２ｍｇ、３０％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３８０．８３。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，４Ｈ）．
【０６０７】
実施例４７
２−（４−（（４−シクロプロピル−６−（３−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）酢酸
【化１３９】
0006289485.tif 000145
当業者の技能の範囲内の変更（１３ｍｇ、３８％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３６４．３７。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２８（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０６０８】
実施例４８
２−（４−（（４−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）酢酸
【化１４０】
0006289485.tif 000146
当業者の技能の範囲内の変更（１８ｍｇ、３７％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３５２．３６。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２９（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６０９】
実施例４９
５−（（６−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−４，５−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−２−オン
【化１４１】
0006289485.tif 000147
当業者の技能の範囲内の変更（１７ｍｇ、８１％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３４５．８３。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，０．５  Ｈ），４．１８（ｍ，０．５Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ）．
【０６１０】
実施例５０
２−（４−（（４−エチル−６−（フラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）酢酸
【化１４２】
0006289485.tif 000148
当業者の技能の範囲内の変更（１９ｍｇ、５８％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３２６．３５。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２７（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６１１】
実施例５１
４−（４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
【化１４３】
0006289485.tif 000149
当業者の技能の範囲内の変更（２９ｍｇ、８５％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３３５．７９。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．８および８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６１２】
実施例５２
２−（４−（４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトニトリル
【化１４４】
0006289485.tif 000150
当業者の技能の範囲内の変更（３５ｍｇ、１００％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３４９．８２。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．７および８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６１３】
実施例５３
１−（４−（（４−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）イミダゾリジン−２−オン
【化１４５】
0006289485.tif 000151
当業者の技能の範囲内の変更（１８ｍｇ、７２％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝４０６．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７および７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．５および８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５および８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０６１４】
実施例５４
Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化１４６】
0006289485.tif 000152
当業者の技能の範囲内の変更（１５ｍｇ、７９％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３７８．８２。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｂｒ，４Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８および８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６１５】
実施例５５
Ｎ−（４−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル）−４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化１４７】
0006289485.tif 000153
当業者の技能の範囲内の変更（１７ｍｇ、８５％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３９２．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．８および８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６１６】
実施例５６
Ｎ−（４−（（４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホニル尿素
【化１４８】
0006289485.tif 000154
当業者の技能の範囲内の変更（２０ｍｇ、５１％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝４０４．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０および８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ，２Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６１７】
実施例５７
２−（４−（４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
【化１４９】
0006289485.tif 000155
当業者の技能の範囲内の変更（７．６ｍｇ、４８％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３６７．８３。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．７および８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｂｒ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６１８】
実施例５８
２−（４−（４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）フェニル）エタノール
【化１５０】
0006289485.tif 000156
当業者の技能の範囲内の変更（８ｍｇ、２１％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３５４．８３。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．６および７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６１９】
実施例５９
２−（４−（４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパン酸
【化１５１】
0006289485.tif 000157
当業者の技能の範囲内の変更（７ｍｇ、１８％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３８２．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２６（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．７および７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６２０】
実施例６０
２−（４−（４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸
【化１５２】
0006289485.tif 000158
当業者の技能の範囲内の変更（２０ｍｇ、５０％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３９６．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．６および８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６２１】
実施例６１
２−（４−（（４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
【化１５３】
0006289485.tif 000159
当業者の技能の範囲内の変更（１８ｍｇ、４９％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３６８．８２。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．７および８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６２２】
実施例６２
４−（４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【化１５４】
0006289485.tif 000160
当業者の技能の範囲内の変更（２０ｍｇ、５７％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３５３．８０。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｂｒ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．８および８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６２３】
実施例６３
４−（（４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ）ベンズアミド
【化１５５】
0006289485.tif 000161
当業者の技能の範囲内の変更（１０ｍｇ、２９％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝３５４．７９。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２３（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．７および７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６２４】
実施例６４
２−（４−（（４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）酢酸
【化１５６】
0006289485.tif 000162
当業者の技能の範囲内の変更（６０ｍｇ、ＨＣｌ塩として１００％の収率）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。分子量＝４１２．３１。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．６および７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）．
【０６２５】
実施例６５
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化１５７】
0006289485.tif 000163
工程１。メチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）アセテート
【化１５８】
0006289485.tif 000164
メタノール（７５ｍＬ）中の２−（４−（ブロモメチル）フェニル）酢酸（５．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌懸濁液に、クロロトリメチルシラン（０．６４ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ、０．２３当量）を室温で加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、その時点で、反応物は、無色透明の溶液であった。揮発性材料を減圧下で除去し、残渣をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、揮発性材料を減圧下で除去した。このプロセスをさらに２回繰り返したところ、メチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）アセテートがオレンジ色の固体（５．３０ｇ、定量的収量）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）．［Ｌｉｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，１１８０−９］。
【０６２６】
工程２。メチル２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）アセテート
【化１５９】
0006289485.tif 000165
撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）アセテート（３．４５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピナコールジボラン（４．３２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、およびＫ２ＣＯ３（５．８８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を充填した。ジオキサン（８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、８０℃で２３時間にわたってＡｒ下で撹拌した。室温に冷ました後、反応物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次に、セライトに通してろ過した。ろ液を飽和塩化ナトリウム（３×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣（９．５ｇ）を精製したところ、メチル２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）アセテート（２．８８ｇ、７０％の収率）が無色の半固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．１４（ｓ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ）．
【０６２７】
工程３。メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート
【化１６０】
0006289485.tif 000166
撹拌子を備えた５０ｍＬのフラスコに、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（８７０ｍｇ、３．４４ｍｏｌ、１当量）、メチル２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）アセテート（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、および粉末状のＮａ２ＣＯ３（１．０９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を充填した。ジオキサン（１６ｍＬ）および水（８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、出発塩化物が消費されるまで、９０℃で２時間にわたってＡｒ下で撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を、ろ液が無色になるまで、酢酸エチルで洗浄しながら、セライトに通してろ過した。ろ液を飽和塩化ナトリウム（３×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタン（１０：０〜０：１０）を用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィー、続いて、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜３：１）を用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣（１．８ｇ）を精製したところ、メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．６５ｇ、５０％の収率）が無色油として得られた。分子量＝３８０．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．４９−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ、ＣＤＣｌ３と重複）、６．８５（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６２８】
工程４。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化１６１】
0006289485.tif 000167
２０ｍＬのバイアルに、メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化アンモニウム（４８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を充填した。これに、メタノール（３ｍＬ）、続いてＮＨ３（７．５ｍＬ、メタノール中７Ｎ、５３ｍｍｏｌ、１７７当量）を加えた。バイアルを密閉し、得られた混合物を、１００℃で４３時間撹拌した。粗製の反応溶液をシリカに吸着させ、次に、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（０〜５％）を用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィー、続いて、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１００：０〜０：１００）を用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（３７ｍｇ、３５％の収率）が白色の固体として得られた。分子量＝３６５．８６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３８−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６２９】
実施例６６
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸
【化１６２】
0006289485.tif 000168
撹拌子を備えた２５ｍＬのフラスコに、メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を充填した。水（３ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を、出発エステルが消費されるまで、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜９：１）を用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣（８８ｍｇ）を精製したところ、２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸（４０ｍｇ、６６％の収率）が白色の固体として得られた。分子量＝３６６．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６３０】
実施例６７
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）エタノール
【化１６３】
0006289485.tif 000169
撹拌子を備えた２５ｍＬのフラスコに、メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を充填した。フラスコを、窒素下で０℃に冷却した。ＴＨＦ（０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、２．３当量）中１ＭのＬｉＡｌＨ４の溶液を加え、反応物を、ゆっくりと室温に温めた。４．５時間後、反応混合物を、メタノールでクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌでｐＨが約３になるまで酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×１２ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）を用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣（４９ｍｇ）を精製したところ、２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）エタノール（１７ｍｇ、３６％の収率）が無色油として得られた。分子量＝３５２．８６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３８−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６３１】
実施例６８
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化１６４】
0006289485.tif 000170
工程１。メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート
【化１６５】
0006289485.tif 000171
撹拌子を備えた２０ｍＬのバイアルに、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３１８ｍｇ、１．２０ｍｏｌ、１．０当量）、メチル２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）アセテート（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、および粉末状のＮａ２ＣＯ３（３８３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）を充填した。ジオキサン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、出発塩化物が消費されるまで、９０℃で３．５時間にわたってＡｒ下で撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を、ろ液が無色になるまで、酢酸エチルで洗浄しながら、セライトに通してろ過した。ろ液を飽和塩化ナトリウム（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：０〜３：１）を用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣（５９２ｍｇ）を精製したところ、メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（９８ｍｇ、２１％の収率）が無色油として得られた。分子量＝３９２．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．４６−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（五重項，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６３２】
工程２。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化１６６】
0006289485.tif 000172
２０ｍＬのバイアルに、メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化アンモニウム（４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を充填した。メタノール（３ｍＬ）を混合物に加えた後、ＮＨ３（７．１ｍＬ、メタノール中７Ｎ、５０ｍｍｏｌ、２００当量）を加えた。バイアルを密閉し、得られた混合物を、１００℃で４０時間撹拌した。粗製の反応溶液をシリカに吸着させ、次に、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（０〜１０％）を用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（６７ｍｇ、７１％の収率）が白色の固体として得られた。分子量＝３７７．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３６−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（五重項，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６３３】
実施例６９
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化１６７】
0006289485.tif 000173
撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３１８ｍｇ、１．２０ｍｏｌ、１．０当量）およびＦｅ（ａｃａｃ）３（６．６ｍｇ、１９μｍｏｌ、０．０５当量）、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）およびＴＨＦ（４．０ｍＬ）を充填した。混合物を、窒素下で０℃に冷却した。４−メチルベンジルマグネシウムクロリドの溶液（０．８３ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、２分間にわたって滴下して加えた。得られた混合物を、出発塩化物が消費されるまで、０℃で１．５時間撹拌した。反応を、９：１の飽和ＮＨ４Ｃｌ／濃ＮＨ４ＯＨ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次に、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和塩化ナトリウム（３×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣（１７５ｍｇ）を精製したところ、２−（３−クロロフェニル）−４−（４−メチルベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（６５ｍｇ、５２％の収率）が白色の固体として得られた。分子量＝３３４．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３５−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０６（五重項，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６３４】
実施例７０
（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）（ｐ−トリル）メタノン
【化１６８】
0006289485.tif 000174
工程１。２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリル
【化１６９】
0006289485.tif 000175
撹拌子を備えた１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、シアン化亜鉛（２２１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、３０分間にわたって、Ａｒ下で、１６５℃でマイクロ波照射にかけた。冷却された反応混合物を、シリカゲルに予め吸収させ、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜７：３）を用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリル（２０５ｍｇ、８５％の収率）が白色の固体として得られた。分子量＝２５５．７０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．４６−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．２９（五重項，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６３５】
工程２：（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）（ｐ−トリル）メタノン
【化１７０】
0006289485.tif 000176
撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（９７ｍｇ、０．３８ｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）を充填した。４−トリルマグネシウムブロミドの溶液（１．１４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）を、室温で１分間にわたって滴下して加えた。室温で２時間撹拌した後、反応物を、２．５時間にわたって加熱還流させた。反応物を室温に冷まし、２ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和塩化ナトリウム（３×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜８：２）を用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣（２２７ｍｇ）を精製したところ、（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）（ｐ−トリル）メタノン（４９ｍｇ、３７％の収率）が黄色の固体として得られた。分子量＝３４８．８３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３１−８．２６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０６（五重項，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６３６】
実施例７１
２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３Ｈ−２，１−ベンゾオキサボロール−５−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−アミン
【化１７１】
0006289485.tif 000177
工程１、２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
【化１７２】
0006289485.tif 000178
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロチオフェン−２−カルボキシアミジンＨＣｌ塩（３９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）、エチル２−エチル−３−オキソ−ブタノエート（９５０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、３当量）、およびエタノール（１０ｍｌ）を充填した。混合物に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％、１．７３ｇ、８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を、７時間にわたって還流状態で撹拌した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣を、２ＮのＨＣｌ（４．５ｍｌ）で処理した。固体をろ過によって収集し、水、続いてヘキサンで洗浄した。このように得られた生成物を、さらに精製せずに次の工程に送った（２４０ｍｇ、４７％の収率）。
【０６３７】
工程２、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−ピリミジン
【化１７３】
0006289485.tif 000179
１８ｍＬのバイアルに、２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（５１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を充填した。ＰＯＣｌ３（２．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、９０Ｃで４時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を、低温のＮａＨＣＯ３水溶液にゆっくりと滴下して加えた。ジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、溶離剤としてジクロロメタンを用いて、シリカゲルのプラグに通したところ、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−ピリミジン（２８３ｍｇ、５２％の収率）が得られた。
【０６３８】
工程３、２−ブロモ−５−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル］アミノ］安息香酸
【化１７４】
0006289485.tif 000180
１８ｍＬのバイアルを、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−ピリミジン（８７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１．０５当量）、５−アミノ−２−ブロモ−安息香酸（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）、ＡｃＯＨ（１ｍｌ）およびジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５滴）を充填した。得られた混合物を、１１０℃で２時間にわたってＡｒ下で撹拌した。室温に冷ました後、揮発性材料を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタンで処理したところ、表題化合物（１０５ｍｇ、７７％の収率）が得られた。
【０６３９】
工程４、［２−ブロモ−５−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メタノール
【化１７５】
0006289485.tif 000181
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル］アミノ］安息香酸（不純、１．３ｍｍｏｌ規模のいくつかの反応から得られた）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）を充填した。混合物に、ＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｎ、７．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、２ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）、続いて、炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７になるまで処理した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去により残渣が得られ、ジクロロメタン中０．５％のメタノールを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによってそれを精製したところ、表題化合物（１９８ｍｇ、３５％の収率）が得られた。
【０６４０】
工程５、［２−ブロモ−５−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メチルアセテート
【化１７６】
0006289485.tif 000182
１８ｍＬのバイアルに、［２−ブロモ−５−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メタノール（９３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、６当量）を充填した。ピリジン（１ｍｌ）を加えた後、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、水（５ｍｌ）を加えた。沈殿物を収集し、水で洗浄した。溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって粗生成物を精製したところ、表題化合物（７３ｍｇ、７２％の収率）が得られた。
【０６４１】
工程６、［５−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチルアセテート
【化１７７】
0006289485.tif 000183
１８ｍＬのバイアルに、［２−ブロモ−５−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メチルアセテート（３４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６ｍｇ、０．１１当量）、ＫＯＡｃ（０．２１ｍｍｏｌ、３当量）およびジオキサン（２ｍｌ）を充填した。得られた混合物を、９５℃で４．５時間にわたってＡｒ下で撹拌した。室温に冷ました後、揮発性材料を減圧下で除去し、溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（１６．３ｍｇ、４９％の収率）が得られた。
【０６４２】
工程７、２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３Ｈ−２，１−ベンゾオキサボロール−５−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−アミン
【化１７８】
0006289485.tif 000184
１８ｍＬのバイアルに、［５−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチルアセテート（８．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を充填した。ＴＨＦ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）をバイアルに加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、揮発性材料を除去した。残渣を、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）および２ＮのＨＣｌ水溶液（０．５ｍｌ）で１時間処理した。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ＝７になるまで中和した。次に、混合物を酢酸エチル（３×２ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を組み合わせて、溶媒を乾燥するまで除去し、溶離剤としてＤＣＭ、続いてＤＣＭ中０．４％のＭｅＯＨを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、２−［４−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］酢酸（４．２ｍｇ、６８％の収率）が得られた。分子量＝３８５．６８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１８（Ｓ、２Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６４３】
実施例７２
２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３Ｈ−２，１−ベンゾオキサボロール−６−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−アミン
【化１７９】
0006289485.tif 000185
８ｍＬのバイアルに、［２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル］トリフルオロメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１．０５当量）、１−ヒドロキシ−３Ｈ−２，１−ベンゾオキサボロール−６−アミン（７．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を充填した。混合物を、２時間にわたってＡｒ下で、９０℃で撹拌した。室温に冷ました後、混合物を水（５ｍｌ）に加えた。沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄した。乾燥させた後、混合物を、移動相としてジクロロメタン中１０％の酢酸エチルを用いた分取ＴＬＣによって精製したところ、表題化合物が固体（１０ｍｇ、５２％の収率）として得られた。分子量＝３８５．６８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６４４】
実施例７３
２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フェニル］ピリミジン−４−アミン
【化１８０】
0006289485.tif 000186
工程１、５−クロロチオフェン−２−カルボキシアミジンＨＣｌ塩
【化１８１】
0006289485.tif 000187
表題化合物の合成を、実施例１８の工程１に記載した。
【０６４５】
工程２、２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン
【化１８２】
0006289485.tif 000188
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロチオフェン−２−カルボキシアミジンＨＣｌ塩（６．８１ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１当量）、エチル２−エチル−３−オキソ−ブタノエート（１２ｇ、７２ｍｍｏｌ、２当量）、およびエタノール（１００ｍｌ）を充填した。混合物に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％、２３ｇ、１０７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を、７時間にわたって還流状態で撹拌した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣を、２ＮのＨＣｌ（６０ｍｌ）で処理した。固体をろ過によって収集し、水、続いてエーテルで洗浄した。このように得られた生成物を、さらに精製せずに次の工程に送った（４．５３ｇ、５１％の収率）。
【０６４６】
工程３、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−ピリミジン
【化１８３】
0006289485.tif 000189
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を充填した。ＰＯＣｌ３（１６ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、９０Ｃで６時間撹拌した。室温に冷ました後、揮発性材料を減圧下で除去し、残渣を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で処理した。ジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、溶離剤としてジクロロメタンを用いて、シリカゲルのプラグに通したところ、表題化合物が固体（２．８２ｇ、６６％の収率）として得られた。
【０６４７】
工程４、２−［４−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトニトリル
【化１８４】
0006289485.tif 000190
１８ｍＬのバイアルに、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−ピリミジン（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０７当量）、４−アミノフェニル）アセトニトリル（２７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１当量）、およびＡｃＯＨ（１ｍｌ）を充填した。混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５滴）を加えた。得られた混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）に加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、溶離剤としてジクロロメタンを用いて、シリカゲルのプラグに通したところ、表題化合物が白色の固体（３６ｍｇ、４８％の収率）として得られた。
【０６４８】
工程５、２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フェニル］ピリミジン−４−アミン（Ｔ−０９８）
【化１８５】
0006289485.tif 000191
４ｍＬ中に、２−［４−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトニトリル（１６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、混合物を、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、２ＮのＨＣｌ（水溶液）（１ｍｌ）を加えた。沈殿物をろ過によって収集し、水（５ｍｌ）、続いてジクロロメタン（５ｍｌ）で洗浄した。乾燥させた後、表題化合物が固体（１３ｍｇ、７１％の収率、ＨＣｌ塩、それが位置異性体である）として得られた。ＭＷ／ＨＣｌ＝４４８．４１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３６０ＭＨｚ）δ  ８．０（ｓ，ｂｒｓ、１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ  ４１２  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋．ＬＣＭＳ：９８．６％．
【０６４９】
実施例７４
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１８６】
0006289485.tif 000192
工程１、２−［４−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトニトリル
【化１８７】
0006289485.tif 000193
表題化合物の合成を、実施例１８に記載した。
【０６５０】
工程２、２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｔ−１０１）
【化１８８】
0006289485.tif 000194
４ｍＬ中に、２−［４−［［２−（５−クロロ−２−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトニトリル（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、混合物を、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、２ＮのＨＣｌ（水溶液）（１ｍｌ）を加えた。沈殿物をろ過によって収集し、水（５ｍｌ）、続いてジクロロメタン（５ｍｌ）で洗浄した。このように得られた固体を、ジクロロメタン（４ｍｌ）を用いてさらに研和したところ、表題化合物（１１ｍｇ、４５％の収率、ＨＣｌ塩、それが位置異性体である）が得られた。ＭＷ／ＨＣｌ＝４４６．３６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３６０ＭＨｚ）δ  ７．７６（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ  ４１０  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋．ＬＣＭＳ：９７％．
【０６５１】
実施例７５
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１８９】
0006289485.tif 000195
当業者の技能の範囲内の変更（１７ｍｇ、７７％の収率、ＨＣｌ塩）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。ＭＷ／ＨＣｌ＝４２６．３４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０５（ｍ，４Ｈ），７．６７〜７．６４（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０６５２】
実施例７６
２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−エチル−６−メチル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−４−アミン
【化１９０】
0006289485.tif 000196
当業者の技能の範囲内の変更（４．５ｍｇ、２３％の収率、ＨＣｌ塩）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。ＭＷ／ＨＣｌ＝４３４．３４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６５３】
実施例７７
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９１】
0006289485.tif 000197
当業者の技能の範囲内の変更（１８ｍｇ、７３％の収率、ＨＣｌ塩）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。ＭＷ／ＨＣｌ＝４３２．３３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０７−８．０４（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，２Ｈ）．
【０６５４】
実施例７８
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９２】
0006289485.tif 000198
当業者の技能の範囲内の変更（１７ｍｇ、７０％の収率、ＨＣｌ塩）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。ＭＷ／ＨＣｌ＝４４０．３３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０６５５】
実施例７９
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
【化１９３】
0006289485.tif 000199
当業者の技能の範囲内の変更（６ｍｇ、６７％の収率、ＨＣｌ塩）を伴い、表題化合物を、本明細書に記載される方法と同様の方法で調製した。ＭＷ／ＨＣｌ＝４７４．２９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，ｂｒｓ、２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ）．
【０６５６】
実施例８０
（４−（（４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタノール
【化１９４】
0006289485.tif 000200
工程１。メチル３−クロロベンズイミデートの調製
【化１９５】
0006289485.tif 000201
メタノール（３０ｍＬ）中の３−クロロベンゾニトリル（４．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．１６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（２．３２ｇ、４７％）が透明の油として得られた。分子量＝１６９．６１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５７】
工程２。３−クロロ−Ｎ−シアノベンズイミドアミド（ｃｙａｎｏｂｅｎｚｉｍｉｄａｍｉｄｅ）の調製
【化１９６】
0006289485.tif 000202
メタノール（２５ｍＬ）中のメチル３−クロロベンズイミデート（２．３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアナミド（０．５７２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌したところ、高粘度の白色の懸濁液が得られた。混合物をろ過し、真空および加熱下で乾燥させたところ、１．８３ｇの白色の固体が得られた。ろ液を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、０．３５０ｇの白色の固体が得られた。両方のバッチを組み合わせたところ、表題化合物（２．１８ｇ、８９％）が白色の固体として得られた。分子量＝１７９．６１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５８】
工程３。２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジンの調製
【化１９７】
0006289485.tif 000203
３−クロロ−Ｎ−シアノベンズイミドアミド（１．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（０．７９０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１．８ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１６時間にわたって７０℃まで加熱した。反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ヘキサンで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ジクロロメタン）によって精製したところ、表題化合物（１．４１ｇ、７１％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝２５４．１２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．５３−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）２．９９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５９】
実施例８０。（４−（（４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−イル）アミノ）フェニル）メタノール
【化１９８】
0006289485.tif 000204
２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン（０．１４０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および４−アミノベンジルアルコール（０．１３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、酢酸（５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を、１時間にわたって７５℃まで加熱した。反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製し、次に、ヘキサンを用いて研和したところ、表題化合物（０．０３０ｇ、１６％）が黄色の固体として得られた。分子量＝３４０．８１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６０】
実施例８１
３−（４−（（４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）プロパン−１−オール
【化１９９】
0006289485.tif 000205
２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン（０．１５０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および３−（４−アミノフェニル）プロパン−１−オール（０．１３０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、酢酸（５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を、２時間にわたって７５℃まで加熱した。この後、反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．０７７ｇ、３５％）が黄色の固体として得られた。分子量＝３６８．８６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．１９（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６１】
実施例８２
４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−Ｎ−（４−（２−メトキシエチル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化２００】
0006289485.tif 000206
２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−１，３，５−トリアジン（０．１０５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と４−（２−メトキシエチル）アニリン（０．０７５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）との混合物を、酢酸（１ｍＬ）に懸濁させ、混合物を、７５℃で３時間加熱した。この後、反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．０９４ｇ、６２％）が白色の固体として得られた。分子量＝３６８．８６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６２】
実施例８３
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２０１】
0006289485.tif 000207
工程１。４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ピリジン塩酸塩の調製
【化２０２】
0006289485.tif 000208
一般的な手順Ｆにしたがって、２，４−ジクロロピリジン（４．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、（３−クロロフェニル）ボロン酸（４．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（５．０ｇ、７１％）が白色の固体として得られた。分子量＝２６０．５５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．９２−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６３】
実施例８３。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２０３】
0006289485.tif 000209
一般的な手順Ａ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ピリジン塩酸塩（０．１１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）アセトアミド（０．０８０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０６６ｇ、４０％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３７４．２６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．０１（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６４】
実施例８４
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化２０４】
0006289485.tif 000210
一般的な手順Ａ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ピリジン塩酸塩（０．１１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）エタノール（０．０７２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．１０３ｇ、６５％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３６１．２７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．０８（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６５】
実施例８５
３−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン−１−オール塩酸塩
【化２０５】
0006289485.tif 000211
溶媒としてイソ−プロパノールを用いて、一般的な手順Ａ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、３−（４−アミノフェニル）プロパン−１−オール（０．０７５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０２２ｇ、１６％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４１５．３６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．００（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，４Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６６】
実施例８６
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メトキシエチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化２０６】
0006289485.tif 000212
溶媒としてイソ−プロパノールを用いたことを除いて、一般的な手順Ａ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１０７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、４−（２−メトキシエチル）アニリン（０．１０８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０９４ｇ、６４％）が白色の固体として得られた。分子量＝４１５．３６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．０３（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６７】
実施例８７
メチル４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ベンゾエート塩酸塩
【化２０７】
0006289485.tif 000213
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、メチル４−アミノベンゾエート（０．０５５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．１００ｇ、８０％）が白色の固体として得られた。分子量＝４１５．３１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６８】
実施例８８
（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタノール
【化２０８】
0006289485.tif 000214
０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ベンゾエート（０．０７５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、２日間撹拌した。この後、反応を、水およびＮａＯＨ（２Ｍ）でクエンチし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．０４９ｇ、７１％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝３５０．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６９】
実施例８９
メチル２−（５−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセテート塩酸塩
【化２０９】
0006289485.tif 000215
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、メチル２−（５−アミノピリジン−２−イル）アセテート（０．０６７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．１１０ｇ、７４％）が白色の固体として得られた。分子量＝４６６．７９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．３１（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７０】
実施例９０
２−（５−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩
【化２１０】
0006289485.tif 000216
工程１。２−（５−アミノピリジン−２−イル）エタノールの調製
【化２１１】
0006289485.tif 000217
０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２−（５−アミノピリジン−２−イル）アセテート（０．２５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ、３．７５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。この後、反応を、水およびＮａＯＨ（２Ｍ）でクエンチし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製したところ、表題化合物（０．０４６ｇ、２２％）がオレンジ色の油として得られた。分子量＝１３８．１７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７１】
実施例９１
２−（５−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩
【化２１２】
0006289485.tif 000218
一般的な手順Ｂ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−（５−アミノピリジン−２−イル）エタノール（０．０４５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、所望の生成物（０．０２３ｇ、２１％）が白色の固体として得られた。分子量＝４３８．７８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．３８（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７２】
実施例９２
２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）エタノール塩酸塩
【化２１３】
0006289485.tif 000219
一般的な手順Ｂ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、２−（６−アミノピリジン−３−イル）エタノール（０．１００ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０９６ｇ、６５％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝４０２．３２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．４７（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８１−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７３】
実施例９３
トランス−４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル−メタノール塩酸塩
【化２１４】
0006289485.tif 000220
一般的な手順Ｂ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．０９３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、トランス−（４−アミノシクロヘキシル）メタノール塩酸塩（０．０７７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０１１ｇ、９％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３９３．３５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．４４（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．９２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７４】
実施例９４
２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
【化２１５】
0006289485.tif 000221
工程１。エチル２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセテート塩酸塩の調製
【化２１６】
0006289485.tif 000222
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、エチル２−（６−アミノピリジン−３−イル）アセテート（０．１３４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．１３６ｇ、８５％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝４４４．３５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １４．４７（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８３−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７５】
実施例９４。２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
【化２１７】
0006289485.tif 000223
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセテート（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、３ｍＬ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．１００ｇ、７５％）が白色の固体として得られた。分子量＝４１５．３２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．３６（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），８．８０−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７６】
実施例９５
トランス−２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトニトリル塩酸塩
【化２１８】
0006289485.tif 000224
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１０８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノシクロヘキシル）アセトニトリル（０．１２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０６８ｇ、４７％）が白色の固体として得られた。分子量＝４０２．３６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．５１（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７７】
実施例９６
トランス−２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド塩酸塩
【化２１９】
0006289485.tif 000225
トランス−２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトニトリル塩酸塩（０．０５６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、硫酸（２ｍＬ）に０℃で懸濁させた。反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。この後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に滴下して加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製した後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０４８ｇ、８２％）が白色の固体として得られた。分子量＝４２０．３８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．５０（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０９（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７８】
実施例９７
トランス−２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）エタノール塩酸塩
【化２２０】
0006289485.tif 000226
一般的な手順Ｂ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１０２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノシクロヘキシル）エタノール（０．１４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．００６ｇ、４％）が白色の固体として得られた。分子量＝４０７．３８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．４８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．１６−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７９】
実施例９８
１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化２２１】
0006289485.tif 000227
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１０５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、１−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール（０．０８６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．１００ｇ、７３％）が白色の固体として得られた。分子量＝３９２．９２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８０】
実施例９９
１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩
【化２２２】
0006289485.tif 000228
水（３ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中の１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン−２−オール（０．０５６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６ＭのＨＣｌ（２滴）を加えた。溶液を凍結乾燥させたところ、表題化合物（０．０６０ｇ、９８％）が黄色の固体として得られた。分子量＝４２９．３８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．１１（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８１】
実施例１００
メチル２−（３−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート塩酸塩
【化２２３】
0006289485.tif 000229
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１６０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、メチル２−（３−アミノフェニル）アセテート（０．１３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．１９０ｇ、９１％）が白色の固体として得られた。分子量＝４２９．３４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．０４（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８２】
実施例１０１
２−（３−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２２４】
0006289485.tif 000230
一般的な手順Ｃにしたがって、メチル２−（３−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０９０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、３ｍＬ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０８２ｇ、８６％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝４１４．３３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．１３（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８３】
実施例１０２
２−（３−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化２２５】
0006289485.tif 000231
一般的な手順Ｅ２にしたがって、メチル２−（３−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＢＨ３・ＤＭＳ（２．０Ｍ、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０６４ｇ、８０％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝４０１．３３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．０８（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８４】
実施例１０３
４−（（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド
【化２２６】
0006289485.tif 000232
室温で、クロロホルム（２０ｍＬ）中の２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０７０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（７７％、０．０６２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、表題化合物（０．０１７ｇ、２３％）が白色の固体として得られた。分子量＝３９３．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８５】
実施例１０４
１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン−２−オール
【化２２７】
0006289485.tif 000233
メタノール（５ｍＬ）中の１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン−２−オン（０．０７６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。この後、混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、表題化合物（０．０１５ｇ、２０％）が白色の固体として得られた。分子量＝３７８．８９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８６】
実施例１０５
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化２２８】
0006289485.tif 000234
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０８３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アニリン（０．０６２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０９８ｇ、６７％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝４６４．８６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，８Ｈ），２．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８７】
実施例１０６
（Ｒ）−１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン−２−オール
【化２２９】
0006289485.tif 000235
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０８６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）プロパン−２−オール（０．０５８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０２７ｇ、２２％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３７８．８９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８８】
実施例１０７
（Ｓ）−１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン−２−オール
【化２３０】
0006289485.tif 000236
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０８９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−（４−アミノフェニル）プロパン−２−オール（０．０６１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０３４ｇ、２６％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３７８．８９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８９】
実施例１０８
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ベンジル）−３−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩
【化２３１】
0006289485.tif 000237
工程１。イソプロピル３−アミノ−２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ベンジル）−３−オキソプロパノエートの調製
【化２３２】
0006289485.tif 000238
一般的な手順Ｂ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０６０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、イソプロピル３−アミノ−２−（４−アミノベンジル）−３−オキソプロパノエート（０．０５７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０５２ｇ、４７％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝４７７．９８。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
実施例１０８  ＨＣｌ塩。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ベンジル）−３−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩
【化２３３】
0006289485.tif 000239
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のイソプロピル３−アミノ−２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ベンジル）−３−オキソプロパノエート（０．０５２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ、０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。この後、混合物を、水および水酸化ナトリウム（２Ｍ）でクエンチし、次に、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製したところ、表題化合物（０．０１４ｇ、２８％）が黄色の固体として得られた。分子量＝４５８．３８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．９３（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９１】
実施例１０９
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）アセトニトリル塩酸塩
【化２３４】
0006289485.tif 000240
一般的な手順Ａ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（０．０７３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０６３ｇ、６３％）が白色の固体として得られた。分子量＝４１０．３４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．９６（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９２】
実施例１１０
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化２３５】
0006289485.tif 000241
一般的な手順Ａ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（０．０６６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０４７ｇ、６２％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４３９．３０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．０７（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９３】
実施例１１１
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２３６】
0006289485.tif 000242
工程１。２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）アセトアミドの調製
【化２３７】
0006289485.tif 000243
硫酸（２６ｍＬ）を、２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（０．５００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を、４時間にわたって室温に温め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮したところ、表題化合物（０．２５２ｇ、５０％）が褐色の固体として得られた。分子量＝１６４．２０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．３９−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．２９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９４】
実施例１１１。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２３８】
0006289485.tif 000244
一般的な手順Ａ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（０．０６２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０１８ｇ、２４％）が褐色の固体として得られた。分子量＝４２８．３５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．９５（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９５】
実施例１１２
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２３９】
0006289485.tif 000245
工程１。エチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）アセテートの調製
【化２４０】
0006289485.tif 000246
一般的な手順Ｂ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、エチル２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）アセテート（０．０９８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０９４ｇ、９４％）が得られた。分子量＝４２４．９０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９６】
実施例１１２。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２４１】
0006289485.tif 000247
マイクロ波容器に、エチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）アセテート（０．０７５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびメタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、３ｍＬ）を加え、容器をアルミニウムの蓋で密閉した。得られた混合物を、１００℃で２４時間撹拌した。この後、粗製の反応溶液を冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．３７４ｇ、４９％の収率）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４３１．３２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ  １４．１０（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９７】
実施例１１３
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）エタノール塩酸塩
【化２４２】
0006289485.tif 000248
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）アセテート（０．０７５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン硫化ジメチル錯体溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．０２７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。この後、混合物を、０．５ＮのＨＣｌでクエンチし、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製した後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．４４２ｇ、４４％）が褐色の固体として得られた。分子量＝３８２．８６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．１１（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９８】
実施例１１４
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イルメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化２４３】
0006289485.tif 000249
一般的な手順Ｂ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、４−（オキサゾール−２−イルメチル）アニリン（０．０６５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０２２ｇ、３０％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４３８．３５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ  １４．１４（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，４Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９９】
実施例１１５
１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩
【化２４４】
0006289485.tif 000250
工程１。２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ビニルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−アミンの調製
【化２４５】
0006289485.tif 000251
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．２００ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、４−ビニルアニリン（０．０９９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．２３０ｇ、１００％）が褐色の固体として得られた。分子量＝３４６．８５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．８８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．７４−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７００】
実施例１１５。１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩
【化２４６】
0006289485.tif 000252
アセトン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ビニルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−アミン（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．１８９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、続いてオスミウム酸カリウム二水和物（０．００２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０３３ｇ、３２％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝４１７．３３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．０３（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７０１】
実施例１１６
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロパンアミド塩酸塩
【化２４７】
0006289485.tif 000253
工程１。メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロパノエートの調製
【化２４８】
0006289485.tif 000254
一般的な手順Ｂ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１５０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、メチル２−（４−アミノフェノキシ）プロパノエート（０．１３３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．１４６ｇ、９７％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４２２．９０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７０２】
実施例１１６。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロパンアミド塩酸塩
【化２４９】
0006289485.tif 000255
一般的な手順Ｃにしたがって、メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロパノエート（０．１４０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、４ｍＬ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０９３ｇ、６７％の収率）が黄色の固体として形成された。分子量＝４４４．３５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １４．００（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１４（ｍ，２Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７０３】
実施例１１７
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロパン−１−オール塩酸塩
【化２５０】
0006289485.tif 000256
０℃で、ジクロロメタン中のメチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロパノエート（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（０．０３４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を１５分間にわたって加えた。次に、混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、１５分間にわたって室温に温めた。この後、反応を、メタノール、ＨＣｌ（２Ｍ）および水でクエンチし、次に、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０３３ｇ、６６％）が鮮黄色のガムとして形成された。分子量＝４３１．３５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．９７（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７０４】
実施例１１８
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化２５１】
0006289485.tif 000257
ＮＭＰ（３ｍＬ）の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．０６０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と２−（４−（メチルアミノ）フェニル）アセトアミド（０．０６６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）との混合物を、１４０℃で３時間にわたってマイクロ波にかけた。この後、混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって精製したところ、表題化合物（０．０１２ｇ、１５％）が白色の固体として得られた。分子量＝３９１．８９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７０５】
実施例１１９
３−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパンアミド塩酸塩
【化２５２】
0006289485.tif 000258
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．０６０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と３−（４−アミノフェニル）プロパンアミド（０．０６６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）との混合物を、１２０℃で３時間、次に、１４０℃で２．５時間にわたってマイクロ波にかけた。この後、混合物を、最初に酢酸エチルおよびヘキサンで、続いて塩化メチレンおよびメタノールで溶離しながら、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。固体を分取ＨＰＬＣによってさらに精製したところ、表題化合物（０．０４２ｇ、５４％）が白色の固体として得られた。分子量＝３９１．８９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７０６】
実施例１２０
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
【化２５３】
0006289485.tif 000259
４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物を、１５０℃で３時間加熱し、次に、トルエンを加え、混合物を、さらに３時間加熱し続けた。この後、混合物を、塩化メチレンおよびメタノールで溶離しながら、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を、逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、次に、ＨＣｌ塩へと転化したところ、表題化合物（０．０６５ｇ、５０％）が白色の固体として得られた。分子量＝３９１．８９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７０７】
実施例１２１
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩
【化２５４】
0006289485.tif 000260
４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と２−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１７８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物を１５０℃で３時間加熱し、次に、トルエンを加え、混合物を、さらに７時間加熱し続けた。この後、混合物を、塩化メチレンおよびメタノールで溶離しながら、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をＨＣｌ塩へと転化したところ、表題化合物（０．０４８ｇ、３３％）が白色の固体として得られた。分子量＝４０５．９２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７０８】
実施例１２２
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ベンジル）マロンアミド塩酸塩
【化２５５】
0006289485.tif 000261
工程１。ジイソプロピル２−（４−ニトロベンジル）マロネートの調製
【化２５６】
0006289485.tif 000262
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２４ｍＬ）中のマロン酸ジイソプロピル（２．０９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を充填した。水素化ナトリウム（６０％の懸濁液、０．４４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、０℃でこの溶液にゆっくりと加えた。１５分後、ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の４−ニトロベンジルブロミド（２．００ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を一度に加え、次に、反応物を１９時間撹拌した。この後、反応物を室温に温めた。反応を、２ＮのＨＣｌでクエンチし、次に、水（３００ｍＬ）中で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた抽出物を、飽和塩化ナトリウム（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、９：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離しながら、シリカにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（２．０２ｇ、６７％）が無色油として得られた。分子量＝３２３．３４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（七重項，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０７０９】
工程２。２−（４−ニトロベンジル）マロンアミドの調製
【化２５７】
0006289485.tif 000263
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）中のジイソプロピル２−（４−ニトロベンジル）マロネート（２．００ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を充填した。室温で、この溶液に、メタノール中７Ｎのアンモニア（８．８ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４４時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに懸濁させ、固体をろ過によって単離したところ、表題化合物（０．４０ｇ、２７％）が白色の固体として得られた。分子量＝２３７．２１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７１０】
工程３。２−（４−アミノベンジル）マロンアミドの調製
【化２５８】
0006289485.tif 000264
１００ｍＬの丸底フラスコに、１：２の酢酸エチル／エタノール（１５ｍＬ）中の２−（４−ニトロベンジル）マロンアミド（０．４０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム炭素（０．１０ｇ）を充填した。この混合物を、５６時間にわたってＨ２（１気圧）下で激しく撹拌した。この後、混合物をセライトに通してろ過したところ、表題化合物（０．１７ｇ、４９％）が白色の固体として得られた。分子量＝２０７．２３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ７．１６（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７１１】
実施例１２２。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ベンジル）マロンアミド塩酸塩
【化２５９】
0006289485.tif 000265
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノベンジル）マロンアミド（０．１１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１滴）を充填した。得られた混合物を、３時間にわたってマイクロ波照射下で、１４０℃で加熱した。この後、反応混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、次に、ｐＨが約８になるまで飽和炭酸水素ナトリウムで処理した。得られた固体をろ過によって単離し、分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、表題化合物の遊離塩基（０．０７０ｇ、５６％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４３４．９２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ  ４３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．メタノール中１．２５ＭのＨＣｌ（０．１９ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）による処理により、表題化合物（０．０４８ｇ、６４％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４７１．３８。融点２１９〜２２２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，５Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１２】
実施例１２３
ジイソプロピル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ベンジル）マロネート塩酸塩
【化２６０】
0006289485.tif 000266
工程１。ジイソプロピル２−（４−アミノベンジル）マロネートの調製
【化２６１】
0006289485.tif 000267
１００ｍＬの丸底フラスコに、１：１の酢酸エチル／メタノール（２０ｍＬ）中のジイソプロピル２−（４−ニトロベンジル）マロネート（１．１９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム炭素（０．３０ｇ）を充填した。この混合物を、２．５時間にわたってＨ２（１気圧）下で激しく撹拌した。この後、混合物をセライトに通してろ過し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１〜０：１０）で溶離しながら、シリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．３４ｇ、３２％）が白色の固体として得られた。分子量＝２９３．３６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ６．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９１−４．８２（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０７１３】
実施例１２３。ジイソプロピル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ベンジル）マロネート塩酸塩
【化２６２】
0006289485.tif 000268
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．０７０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル２−（４−アミノベンジル）マロネート（０．１３６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１滴）を充填した。得られた混合物を、２時間にわたってマイクロ波照射下で、１４０℃で加熱した。この後、反応混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、次に、ｐＨが約８になるまで飽和炭酸水素ナトリウムで処理した。得られた固体をろ過によって単離し、分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）、続いて、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、ジイソプロピル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ベンジル）マロネート（０．０４６ｇ、３８％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝５２１．０５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，５Ｈ），４．９４−４．８４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：ＥＳＩ、ｍ／ｚ  ５２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．メタノール中１．２５ＭのＨＣｌ（０．１１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）による処理により、表題化合物（０．０４３ｇ、８８％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝５５７．５１。融点６８〜７０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１４】
実施例１２４
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ベンジル）−２−メチルマロンアミド塩酸塩
【化２６３】
0006289485.tif 000269
工程１。ジイソプロピル２−メチル−２−（４−ニトロベンジル）マロネートの調製
【化２６４】
0006289485.tif 000270
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２４ｍＬ）中のジイソプロピル２−（４−ニトロベンジル）マロネート（１．６１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を充填した。０℃で、この溶液に、ＮａＨ（６０％の懸濁液、０．２４ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。３０分後、ヨードメタン（０．３７ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を２１時間撹拌し、その時点で、反応物を室温に温めた。反応物を、水（２５０ｍＬ）中で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた抽出物を、飽和塩化ナトリウム（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜８：２）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（１．４４ｇ、８６％）が白色の固体として得られた。分子量＝３３７．３７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．１６−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，１２Ｈ）．
【０７１５】
工程２。２−メチル−２−（４−ニトロベンジル）マロン酸の調製
【化２６５】
0006289485.tif 000271
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジイソプロピル２−メチル−２−（４−ニトロベンジル）マロネート（１．１５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を充填した。次に、この溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．７４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５０℃で２２時間撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で酸性化した。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を、飽和塩化ナトリウム（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、表題化合物（０．９６ｇ、１００％）が白色の固体として得られた。分子量＝２５３．２１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １３．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２０−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．
【０７１６】
工程３。２−メチル−２−（４−ニトロベンジル）マロンアミドの調製
【化２６６】
0006289485.tif 000272
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−メチル−２−（４−ニトロベンジル）マロン酸（０．９６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）を充填した。０℃で、この溶液に、塩化オキサリル（３．０ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（２滴）を加えた。４時間撹拌した後、揮発性材料を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン（２４ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、次に、メタノール中７Ｎのアンモニア（５０ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に懸濁させたところ、固体が得られた。固体をろ過によって単離したところ、表題化合物（０．６９ｇ、７８％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝２５１．２４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．
【０７１７】
工程４。２−（４−アミノベンジル）−２−メチルマロンアミドの調製
【化２６７】
0006289485.tif 000273
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１：２の酢酸エチル／エタノール（３０ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−ニトロベンジル）マロンアミド（０．６９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム炭素（０．１７ｇ）を充填した。この混合物を、６時間にわたってＨ２（１気圧）下で激しく撹拌した。次に、混合物を、セライトに通してろ過したところ、表題化合物（０．２８ｇ、４６％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝２２１．２６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ７．１５（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．
【０７１８】
実施例１２４。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ベンジル）−２−メチルマロンアミド塩酸塩
【化２６８】
0006289485.tif 000274
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（４ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノベンジル）−２−メチルマロンアミド（０．１６７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．０９５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、８時間にわたってマイクロ波照射下で、１５０℃で加熱した。この後、反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈したところ、固体が得られた。ろ過および溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜９：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって固体を単離したところ、２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ベンジル）−２−メチルマロンアミド（０．１２ｇ、７２％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４４８．９４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，７Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．メタノール中１．２５ＭのＨＣｌ（０．４４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）による処理により、表題化合物（０．１１ｇ、８４％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４８５．４１。融点１６２〜１６５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１９】
実施例１２５
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２６９】
0006289485.tif 000275
工程１。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸の調製
【化２７０】
0006289485.tif 000276
撹拌子を備えた１０ｍＬの密閉管に、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．３３ｍｏｌ）、メチル２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．０９６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２７ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、および粉末状のＮａ２ＣＯ３（０．１４１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を充填した。ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、出発塩化物が消費されるまで、９０℃で３日間にわたってＡｒ下で撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物をシリカ（４ｇ）に吸着させた。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜８：２）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．０６７ｇ、５３％）が薄茶色の固体として得られた。分子量＝３７７．８６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．００−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２０】
工程２。メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテートの調製
【化２７１】
0006289485.tif 000277
撹拌子を備えた２５ｍＬのフラスコに、２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸（０．０６６ｇ、０．１７ｍｏｌ）、４ＭのＨＣｌ／メタノール（０．２２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）およびメタノール（４ｍＬ）を充填した。２３時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）に溶解させた。有機層を、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．０３６ｇ、４８％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝３９１．８９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２１】
実施例１２５。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２７２】
0006289485.tif 000278
１０ｍＬのバイアルに、メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．０３６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を充填した。これに、メタノール（２ｍＬ）、続いてＮＨ３（４ｍＬ、メタノール中７Ｎ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、得られた混合物を、１００℃で４８時間撹拌した。この後、粗製の反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、次に、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（０．０２６ｇ、７９％）が白色の固体として得られた。分子量＝３７６．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．９３−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，５Ｈ），５．５５−５．２５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：ＡＰＣＩ＋、ｍ／ｚ  ３７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．メタノール中１．２５ＭのＨＣｌによる２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミドの処理により、表題化合物（０．０３７ｇ、９９％）が白色の固体として得られた。分子量＝４１３．３４。融点１７８〜１８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．１１−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．００−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２２】
実施例１２６
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【化２７３】
0006289485.tif 000279
工程１。メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパノエートの調製
【化２７４】
0006289485.tif 000280
撹拌子を備えた２０ｍＬの密閉管に、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．３００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、メチル２−メチル−２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）プロパノエート（０．３６１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および粉末状のＮａ２ＣＯ３（０．３６１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を充填した。ジオキサン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、９０℃で２日間にわたってＡｒ下で撹拌した。室温に冷ました後、固体を酢酸エチルで洗浄しながら、反応混合物をセライトに通してろ過した。ろ液層を分離し、有機層を、飽和塩化ナトリウム（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜３：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．２０１ｇ、４２％）が無色油として得られた。分子量＝４１９．９４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２３】
実施例１２６。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【化２７５】
0006289485.tif 000281
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパノエート（０．２００ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を充填した。次に、この溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０６０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５０℃で６．５時間撹拌した。冷却された反応混合物を、ｐＨが約５になるまで２ＮのＨＣｌ水溶液で処理した。揮発性材料を減圧下で除去したところ、不純な２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸塩酸塩（０．４４ｇ、＞１００％）が得られた。試料（０．１１２ｇ）を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製し、ＨＣｌ塩へと転化したところ、表題化合物（０．０３５ｇ、１６％）が白色の固体として得られた。分子量＝４３２．３８。融点１８２〜１８４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２４】
実施例１２７
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド塩酸塩
【化２７６】
0006289485.tif 000282
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（０．３３ｇ、約０．４０ｍｍｏｌ）を充填した。０℃で、この混合物に、塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１滴）を加えた。３時間撹拌した後、揮発性材料を減圧下で除去したところ、粗製の酸塩化物が得られた。残渣を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、メタノール中７Ｎのアンモニア（１４．０ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を加えた。１．２５時間撹拌した後、揮発性材料を減圧下で除去した。残渣をシリカ（５ｇ）に吸収させた。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによる精製により、２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド（０．１２８ｇ、７９％）が白色の固体として得られた。分子量＝４０４．９３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．メタノール中１．２５ＭのＨＣｌ（０．７２ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）による処理により、表題化合物（０．１２４ｇ、９４％）が白色の固体として得られた。分子量＝４４１．３９。融点１８０〜１８２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．１０−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２５】
実施例１２８
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オール塩酸塩
【化２７７】
0006289485.tif 000283
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパノエート（０．１４４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を室温で充填した。ボラン−硫化ジメチル錯体（０．０９０ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、５５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、部分的な還元を示したに過ぎなかった。ボラン−硫化ジメチル錯体（０．１００ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）、５５℃でさらに２０時間撹拌した。反応を、メタノールでクエンチし、次に、２ＮのＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ（２ｇ）に吸収させ、次に、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（０．１２６ｇ、１００％）が無色油として得られた。分子量＝３９１．９３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．９３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ  ３９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．メタノール中１．２５ＭのＨＣｌ（０．５２ｍＬ、２．０当量）による処理により、表題化合物（０．１２１ｇ、８９％）が白色の固体として得られた。分子量＝４２８．３９。融点９５〜９７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．１０−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２６】
実施例１２９
１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１−メチル尿素塩酸塩
【化２７８】
0006289485.tif 000284
工程１。１−メチル−１−（４−ニトロフェニル）尿素の調製
【化２７９】
0006289485.tif 000285
２５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＮ−メチル−４−ニトロアニリン（１．９４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を充填した。室温で、この撹拌溶液に、酢酸（１４．６ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）およびシアン酸ナトリウム（８．２９ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、得られた固体を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで連続して洗浄しながら、ろ過によって単離したところ、表題化合物（０．６３ｇ、２５％）が黄色の固体として得られた。分子量＝１９５．１８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．１９−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）．
【０７２７】
工程２。１−（４−アミノフェニル）−１−メチル尿素の調製
【化２８０】
0006289485.tif 000286
１００ｍＬの丸底フラスコに、１：１の酢酸エチル／メタノール（２０ｍＬ）中の１−メチル−１−（４−ニトロフェニル）尿素（０．６３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム炭素（０．１５ｇ）を充填した。この混合物を、５時間にわたってＨ２（１気圧）下で激しく撹拌した。この後、混合物をセライトに通してろ過したところ、表題化合物（０．５４ｇ、１００％）が白色の固体として得られた。分子量＝１６５．１９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ６．９０−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．５３（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）．
【０７２８】
工程３。Ｎ１−（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ４−メチルベンゼン−１，４−ジアミンの調製
【化２８１】
0006289485.tif 000287
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．２００ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノフェニル）−１−メチル尿素（０．２２０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２滴）を充填した。得られた混合物を、３時間にわたってマイクロ波照射下で、１４０℃で加熱した。この後、反応混合物を冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、次に、飽和炭酸水素ナトリウムを、ｐＨが約８になるまで加えた。得られた固体をろ過によって単離し、次に、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．０７１ｇ、３０％）が無色油として得られた。分子量＝３４９．８６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．８３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．６２（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２９】
実施例１２９。１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１−メチル尿素塩酸塩
【化２８２】
0006289485.tif 000288
２５ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のＮ１−（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−Ｎ４−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を充填した。室温で、この撹拌溶液に、酢酸（０．３３ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）およびシアン酸ナトリウム（０．１８６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを、ｐＨが約８になるまで加え、その時点で、固体が形成された。得られた固体をろ過によって単離し、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜１９：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１−メチル尿素（０．０９０ｇ、８０％）が白色の固体として得られた。分子量＝３９２．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，４Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．メタノール中１．２５ＭのＨＣｌ（０．１５ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）による処理により、表題化合物（０．０４８ｇ、９０％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝４２９．３４。融点１５４〜１５７℃分解。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，４Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３０】
実施例１３０
４−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタンアミド塩酸塩
【化２８３】
0006289485.tif 000289
工程１。メチル４−（４−アミノフェニル）ブタノエートの調製
【化２８４】
0006289485.tif 000290
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（５０ｍＬ）中の４−（４−アミノフェニル）酪酸（２．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を充填し、濃硫酸（１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、１．５時間にわたって加熱還流させた。この後、メタノール（約２５ｍＬ）を蒸留して取り除いた。反応物を６０℃に冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加えた。混合物をゆっくりと室温に冷まし、次に、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈したところ、白色の固体が得られた。固体を、ＴＨＦ（６ｍＬ）／水（４ｍＬ）に溶解させ、濃ＮＨ４ＯＨ（６ｍＬ）で処理した。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、表題化合物（２．０７ｇ、９６％）が茶色の固体として得られた。分子量＝１９３．２４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ６．８３−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７３１】
工程２。４−（４−アミノフェニル）ブタンアミドの調製
【化２８５】
0006289485.tif 000291
１００ｍＬのバイアルに、メタノール（１０ｍＬ）中のメチル４−（４−アミノフェニル）ブタノエート（２．０７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．７６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物に、ＮＨ３（１０ｍＬ、メタノール中７Ｎ、７０．０ｍｍｏｌ、６．５当量）を加えた。バイアルを密閉し、得られた混合物を、１００℃で２０時間撹拌した。この後、粗製の反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ（１０ｇ）に吸収させ、次に、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜９：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．６７ｇ、３５％）が白色の固体として得られた。分子量＝１７８．２３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ７．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７３２】
実施例１３０。４−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタンアミド塩酸塩
【化２８６】
0006289485.tif 000292
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノフェニル）ブタンアミド（０．０７１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２滴）を充填した。得られた混合物を、２時間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、次に、ｐＨが約８になるまで２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で処理したところ、固体が得られた。ろ過および溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜１９：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって固体を精製したところ、４−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタンアミド（０．０５０ｇ、３７％）が白色の固体として得られた。分子量＝４０５．９２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．メタノール中１．２５ＭのＨＣｌによる処理により、表題化合物（０．０５３ｇ、９９％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４４２．３８。融点１０８〜１１１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３３】
実施例１３１
２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２８７】
0006289485.tif 000293
工程１。メチル２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテートの調製
【化２８８】
0006289485.tif 000294
撹拌子を備えた２０ｍＬの密閉管に、４−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１０３ｇ、０．４３ｍｏｌ）、メチル２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．１２６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、および粉末状のＮａ２ＣＯ３（０．１８４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を充填した。ジオキサン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、出発塩化物が消費されるまで、９０℃で２４時間にわたってＡｒ下で撹拌した。この後、混合物を室温に冷まし、反応混合物をシリカ（４ｇ）に吸収させた。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜８：２）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによる精製により、２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸が得られた。分子量＝３５１．４４。ＭＳ：ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ  ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。この生成物を、メタノールに溶解させ、４ＭのＨＣｌ／メタノールで処理し、３日間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣（０．１５４ｇ）を、最小限の飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、次に、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜１：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．０３８ｇ、２４％）が無色油として得られた。分子量＝３６５．４７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．３５−５．２６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３４】
実施例１３１。２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２８９】
0006289485.tif 000295
２０ｍＬのバイアルに、メチル２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．０３８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０１７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を充填した。これに、メタノール（３ｍＬ）、続いてＮＨ３（４．０ｍＬ、メタノール中７Ｎ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、得られた混合物を、１００℃で４２時間撹拌した。粗製の反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、次に、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜１：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、表題化合物（０．０１９ｇ、５４％）が黄色の固体として得られた。分子量＝３８６．９１。融点７８〜８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３１−５．２５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３５】
実施例１３２
２−（４−（（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化２９０】
0006289485.tif 000296
工程１。ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートおよび４−クロロ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの調製
【化２９１】
0006289485.tif 000297
２０ｍＬの密閉管に、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．２５０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−ボロン酸（０．３０８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を充填した。トルエン（８ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）および水（４ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、９０℃で２３時間にわたってＡｒ下で撹拌した。室温に冷ました後、反応溶液を、水（５ｍＬ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、有機層を、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１００：０〜７５：２５０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、黄色の油としてのｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．１３８ｇ、３２％）（分子量＝３１８．８０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋）およびオフホワイトの固体としての４−クロロ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０７７ｇ、２６％）（分子量＝２１８．６８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ９．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．２５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８  ［Ｍ］＋）が得られた。
【０７３６】
実施例１３２。２−（４−（（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化２９２】
0006289485.tif 000298
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０７７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−アミノフェネチルアルコール（０．０７２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１滴）を充填した。得られた混合物を、１．５時間にわたってマイクロ波照射下で、１４０℃で加熱した。この後、反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈したところ、茶色の固体が得られた。ろ過および溶離剤としてジクロロメタン／（９０：１０：０．２５のジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって固体を単離したところ、２−（４−（（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール（０．０３９ｇ、３５％）が薄茶色として得られた。分子量＝３１９．４０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．０６−６．０１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．メタノール中１．２５ＭのＨＣｌ（０．２５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）による処理により、表題化合物（０．０３４ｇ、９２％）が薄茶色の固体として得られた。分子量＝３５５．８６。融点１３８〜１４０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），６．２８−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ：ＥＳ  ｍ／ｚ  ３２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３７】
実施例１３３
２−（４−（（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２９３】
0006289485.tif 000299
工程１。ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートおよびエチル２−（４−（（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化２９４】
0006289485.tif 000300
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．１３８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−アミノフェニル酢酸エチルエステル（０．０９３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０２０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３５３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で充填した。反応混合物を、２時間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃まで加熱した。この後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次に、セライトに通してろ過した。ろ液を飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１０：０〜９：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（分子量＝４６１．５５  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．３０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋）と、エチル２−（４−（（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（分子量＝３６１．４４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ９．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋）との約４：１の混合物が茶色の油（０．１１０ｇ、５５％）として得られた。
【０７３８】
実施例１３３。２−（４−（（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２９５】
0006289485.tif 000301
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．１１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０）およびメタノール（３ｍＬ）を充填した。この溶液に、ＮＨ３（６．８ｍＬ、メタノール中７Ｎ、４７６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、得られた混合物を、１００℃で６５時間撹拌した。この後、粗製の反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、次に、溶離剤としてジクロロメタン／（９０：１０：０．２５のジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ水溶液）（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、２−（４−（（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０３０ｇ、３８％）が茶色の固体として得られた。分子量＝３３２．４０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １１．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．０５−６．２０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：ＥＳＩ，ｍ／ｚ  ３３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．メタノール中１．２５ＭのＨＣｌによる処理により、表題化合物（０．０３５ｇ、１００％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝３６８．８６。融点１６３〜１６５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２９−６．２５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７３９】
実施例１３４
２−（４−（（２−（５−クロロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２９６】
0006289485.tif 000302
工程１：４−クロロ−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの調製
【化２９７】
0006289485.tif 000303
２５ｍＬの丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．３００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、５−クロロ３−ピリジニルボロン酸（０．３０１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．５６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を充填した。トルエン（８ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）および水（４ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、９０℃で２．５時間にわたってＡｒ下で撹拌した。この後、混合物を室温に冷まし、セライトに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．１２７ｇ、３０％）が白色の固体として得られた。分子量＝２６５．１４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７４０】
工程２。エチル２−（４−（（２−（５−クロロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート塩酸塩の調製
【化２９８】
0006289485.tif 000304
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１２７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４−アミノフェニル酢酸エチルエステル（０．１２８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０２２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３９０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ．）をアルゴン下で充填した。反応混合物をシリカ（４ｇ）に吸収させ、次に、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜９：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物の遊離塩基（０．０８１ｇ）が得られた。分子量＝４０７．８９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によるさらなる精製および２ＭのＨＣｌ水溶液による処理により、表題化合物（０．０７４ｇ、３８％）が黄色の固体として得られた。分子量＝４４４．３５。融点２３５〜２３７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，４Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４１】
実施例１３４。２−（４−（（２−（５−クロロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２９９】
0006289485.tif 000305
１０ｍＬのバイアルに、メタノール（３ｍＬ）中のエチル２−（４−（（２−（５−クロロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０２２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物に、ＮＨ３（３．９ｍＬ、メタノール中７Ｎ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、得られた混合物を、１００℃で７２時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）、続いて、溶離剤としてジクロロメタン／（９０：１０：０．２５のジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ水溶液）（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（４−（（２−（５−クロロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０２４ｇ、４８％）が白色の固体として得られた。分子量＝３７８．８５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：ＥＳＩ，ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．メタノール中１．２５ＭのＨＣｌ（０．２５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）による処理により、表題化合物（０．０２６ｇ、９９％）が黄色の固体として得られた。分子量＝４１５．３２。融点１９３〜１９５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４２】
実施例１３５
２−（４−（（２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド：ジアステレオマーＡ
【化３００】
0006289485.tif 000306
工程１。３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−２−エノンの調製
【化３０１】
0006289485.tif 000307
１００ｍＬの密閉管に、ジオキサン（３０ｍＬ）中の３−ブロモシクロペンタ−２−エノン（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（３．４７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．４３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、２３時間にわたってアルゴン下で、１００℃で加熱した。この後、反応混合物を冷却し、固体を酢酸エチルで洗浄しながら、セライトに通してろ過し、次に、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜１：２）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（１．５９ｇ、６１％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝２０８．０６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ６．６２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）．
【０７４３】
工程２。３−（４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）シクロペンタ−２−エノンの調製
【化３０２】
0006289485.tif 000308
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１．０５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−２−エノン（１．２７ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３２２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５．４５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を充填した。トルエン（３０ｍｌ）、ＥｔＯＨ（７．５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、９０℃で１８時間にわたってアルゴン下で撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）、ヘキサン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．３０５ｇ、２３％）が黄色の固体として得られた。分子量＝２３３．６９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．４１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７４４】
工程３。３−（４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）シクロペンタ−２−エノールの調製
【化３０３】
0006289485.tif 000309
２５ｍＬの丸底フラスコに、３−（４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）シクロペンタ−２−エノン（０．４３４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）を室温で充填した。ボラン−硫化ジメチル錯体（０．２２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、５５℃で４時間撹拌した。この後、反応を、メタノールでクエンチし、２ＮのＨＣｌ水溶液（５滴）で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、次に、減圧下で濃縮した。次に、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．１２３ｇ、２８％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝２３５．７１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．１５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ）．
【０７４５】
工程４。エチル２−（４−（（２−（３−ヒドロキシシクロペンタ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート
【化３０４】
0006289485.tif 000310
１０ｍＬのバイアルに、ジオキサン（６ｍＬ）中の３−（４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）シクロペンタ−２−エノール（０．１２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−アミノフェニル酢酸エチルエステル（０．０９６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００６ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０２４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４１４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で充填した。反応混合物を、２時間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和塩化ナトリウム（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。溶離剤として８０：２０：１のジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨを用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．１０９ｇ、５６％）が油として得られた。分子量＝３７８．４６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．００−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４６】
工程５。エチル２−（４−（（２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化３０５】
0006289485.tif 000311
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１：１の酢酸エチル／エタノール（１２ｍＬ）中のエチル２−（４−（（２−（３−ヒドロキシシクロペンタ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．１０９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム炭素（０．０２８ｇ）を充填した。この混合物を、４時間にわたってＨ２（１気圧）下で激しく撹拌した。この後、混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、表題化合物の２つのジアステレオマーが得られた：
ジアステレオマーＡ：（０．０２２ｇ、２０％）。分子量＝３８０．４８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ  ３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジアステレオマーＢ：（０．０５６ｇ、４０％）。分子量＝３８０．４８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４７】
実施例１３６
２−（４−（（２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（ジアステレオマーＡ）
【化３０６】
0006289485.tif 000312
１０ｍＬのバイアルに、エチル２−（４−（（２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（ジアステレオマーＡ、０．０２２ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）およびアンモニア（１．７ｍＬ、メタノール中７Ｎ、１１．５ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを密閉し、得られた混合物を、１００℃で２３時間撹拌した。この後、冷却された反応物のＬＣＭＳ分析により、約８８％の転化が示された。さらなるアンモニア（１．０ｍＬ、メタノール中７Ｎ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。次に、冷却された反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ（２ｇ）に吸収させ、溶離剤としてジクロロメタン／（８０：２０：１のジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．００５ｇ、２５％）が薄茶色の固体として得られた。分子量＝３５１．４４  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４８】
実施例１３７
２−（４−（（２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（ジアステレオマーＢ）
【化３０７】
0006289485.tif 000313
１０ｍＬのバイアルに、エチル２−（４−（（２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（ジアステレオマーＢ、０．０５６ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）およびアンモニア（４．２ｍＬ、メタノール中７Ｎ、２９．４ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを密閉し、得られた混合物を、１００℃で２３時間撹拌した。冷却された反応物のＬＣＭＳ分析により、約６６％の転化が示された。さらなるアンモニア（１．０ｍＬ、メタノール中７Ｎ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却された反応混合物溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ（４ｇ）に吸収させ、次に、溶離剤としてジクロロメタン／（８０：２０：１のジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．０３４ｇ、６７％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝３５１．４４。融点９３〜９５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４９】
実施例１３８
２−（４−（（２−（３−シアノシクロペンチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化３０８】
0006289485.tif 000314
２５ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ中の２−（４−（（２−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（ジアステレオマーＢ、０．０３０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（０．０３９ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を充填した。０℃で、この撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間撹拌した後、反応混合物をシリカ（２ｇ）に吸収させ、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜９：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（４−（（２−（３−シアノシクロペンチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（ジアステレオマーＡ：０．０２１ｇ、６８％）が無色油として得られた。分子量＝３６０．４５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，６Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．メタノール中１．２５ＭのＨＣｌ（０．０９３ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）による処理により、表題化合物（ジアステレオマーＡ：０．０２０ｇ、８９％）が白色の固体として得られた。分子量＝３９６．９１。融点２１５〜２１７℃分解。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．０５（ｍ，７Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５０】
実施例１３９
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化３０９】
0006289485.tif 000315
工程１。２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルピリジンの調製
【化３１０】
0006289485.tif 000316
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２，４，６−トリクロロピリジン（２．５０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．２９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．３０７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．７６８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０．２ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を充填した。トルエン（７５ｍｌ）および水（４ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、９０℃で２４時間にわたってＡｒ下で撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を、水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。固体をジクロロメタンで洗浄しながら、混合物をセライトに通してろ過した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタン（１００：０〜０：１００）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、トリクロロピリジンおよび２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルピリジンの約１：２の混合物（１．０９ｇ、４２％）が無色油として得られた。分子量＝１８８．０５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．００（ｍ，４Ｈ）．これを、さらに操作せずに使用した。
【０７５１】
工程２。４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリジンの調製
【化３１１】
0006289485.tif 000317
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルピリジン（１．０８ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（０．９９ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３３２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５．６１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を充填した。トルエン（４０ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、９０℃で２３時間にわたってＡｒ下で撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を、水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。固体をジクロロメタンで洗浄しながら、混合物をセライトに通してろ過した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタン（１００：０〜０：１００）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．３０ｇ、２０％）が無色油として得られた。分子量＝２６４．１５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．００（ｍ，２Ｈ）．
【０７５２】
工程３。エチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化３１２】
0006289485.tif 000318
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（６ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリジン（０．３００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、４−アミノフェニル酢酸エチルエステル（０．２０３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０５３ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．９２５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で充填した。反応混合物を、２時間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃まで加熱した。この後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。水層を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた抽出物を、飽和塩化ナトリウム（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．１５２ｇ、３３％）が無色油として得られた。分子量＝４０６．９０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．９４−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１３−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５３】
実施例１３９。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化３１３】
0006289485.tif 000319
２０ｍＬのバイアルに、エチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０９０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）を充填した。この溶液に、ＮＨ３（６．０ｍＬ、メタノール中７Ｎ、４２．０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、得られた混合物を、１００℃で４７時間撹拌した。粗製の反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、次に、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜９：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０２４ｇ、２７％）が無色油として得られた。分子量＝３７７．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．メタノール中１．２５ＭのＨＣｌ（０．１０３ｍＬ、０．１３０ｍｏｌ）による処理により、表題化合物（０．０２２ｇ、８４％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４１４．３３。融点１０４〜１０６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５４】
実施例１４０
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化３１４】
0006289485.tif 000320
２５ｍＬの丸底フラスコに、エチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．１５２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）を室温で充填した。ボラン−硫化ジメチル錯体（０．１０６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）、５０℃で２．５時間撹拌した。反応を、メタノールでクエンチし、次に、２ＮのＨＣｌ水溶液（５滴）で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム（０．１ｍＬ）で処理し、次に、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール（０．１０７ｇ、７８％）が無色油として得られた。分子量＝３６４．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．９４−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．９０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．メタノール中１．２５ＭのＨＣｌ（０．７０ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）による処理により、表題化合物（０．１０５ｇ、９０％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝４０１．３３。融点１２５〜１２８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ），１．０５−０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５５】
実施例１４１および実施例１４２
メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテートおよび２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸
【化３１５】
0006289485.tif 000321
工程１。４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化３１６】
0006289485.tif 000322
５００ｍＬの丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（２．００ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（１．５９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５３５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９．０５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を充填した。トルエン（４０ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、９０℃で４時間にわたってＡｒ下で撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、有機層を、飽和塩化ナトリウム（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１００：１〜９５：５）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて、溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタン（１００：０〜８０：２０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（１．４８ｇ、５５％）が白色の固体として得られた。分子量＝２９２．０８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ）．
【０７５６】
実施例１４１および実施例１４２。メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテートおよび２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸
【化３１７】
0006289485.tif 000323
撹拌子を備えた２０ｍＬの密閉管に、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２６３ｇ、０．９０ｍｏｌ）、メチル２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．２６１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および粉末状のＮａ２ＣＯ３（０．２８６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を充填した。ジオキサン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、出発塩化物が消費されるまで、９０℃で２７時間にわたってＡｒ下で撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物をシリカに吸収させ、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜９：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテートが得られた。
【０７５７】
実施例１４１
薄茶色の固体として（０．０１８ｇ、４％）。分子量＝４１９．８２。融点７２〜７４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．０３−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５８】
実施例１４２
（０．３９６ｇ）。試料（０．０５５ｇ）の分取ＨＰＬＣにより、２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸（０．０２７ｇ、７％）が白色の固体として得られた。分子量＝４０５．８０。融点１２４〜１２６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．０３−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５９】
実施例１４３
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）エタノール
【化３１８】
0006289485.tif 000324
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．１６５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を室温で充填した。ボラン−硫化ジメチル錯体（０．１５４ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、５５℃で３時間撹拌した。この後、反応を、メタノールでクエンチし、次に、２ＮのＨＣｌ水溶液（５滴）で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、次に、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜１：１）を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィー、続いて、溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタン（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．０６４ｇ、１８％）が無色のガムとして得られた。分子量＝３９１．８１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６０】
実施例１４４
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化３１９】
0006289485.tif 000325
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸（０．１７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を充填した。０℃で、この溶液に、塩化オキサリル（０．１８ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１滴）を加えた。５時間撹拌した後、揮発性材料を減圧下で除去したところ、粗製の酸塩化物が得られた。残渣を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、メタノール中７Ｎのアンモニア（１０．０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間撹拌した後、揮発性材料を減圧下で除去した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜９：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．０７９ｇ、２１％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４０４．８１。融点１４８〜１６０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６１】
実施例１４５
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化３２０】
0006289485.tif 000326
工程１。エチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化３２１】
0006289485.tif 000327
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１５０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−アミノフェニル酢酸エチルエステル（０．１３８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０２４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４１８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で充填した。反応混合物を、２時間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃まで加熱した。この後、反応混合物を冷却し、シリカ（４ｇ）に吸収させた。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）による精製により、表題化合物（０．０６４ｇ、２８％）が粘着性の固体として得られた。分子量＝４３４．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６２】
実施例１４５。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化３２２】
0006289485.tif 000328
１０ｍＬのバイアルに、メタノール（２ｍＬ）中のエチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０６４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０２４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物に、ＮＨ３（４．２ｍＬ、メタノール中７Ｎ、２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、得られた混合物を、１００℃で４２時間撹拌した。この後、粗製の反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ（２ｇ）に吸収させ、次に、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜９：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．０２７ｇ、４６％）が薄茶色の固体として得られた。分子量＝４０５．８０。融点９７〜９９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６３】
実施例１４６
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化３２３】
0006289485.tif 000329
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１４０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４−アミノフェネチルアルコール（０．０９９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０２２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３９０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で充填した。反応混合物を、２時間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、シリカ（５ｇ）に吸収させた。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）による精製により、表題化合物（０．０９３ｇ、５０％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３９２．８０。融点６０〜６２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６４】
実施例１４７
３−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン−１−オール
【化３２４】
0006289485.tif 000330
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４−アミノフェンプロピルアルコール（０．０９３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０１９ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３３５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で充填した。反応混合物を、４時間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃まで加熱した。この後、反応混合物を冷却し、水（５ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和塩化ナトリウム（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．０２４ｇ、１５％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４０６．８３。融点４６〜４８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６５】
実施例１４８
２−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化３２５】
0006289485.tif 000331
工程１。４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの調製
【化３２６】
0006289485.tif 000332
一般的な手順Ｆにしたがって、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．３５０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、（４−クロロフェニル）ボロン酸（０．３７８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．３５５ｇ、７８％）が得られた。分子量＝２６４．１５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．９６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３９（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，２Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６６】
工程２。エチル２−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化３２７】
0006289485.tif 000333
一般的な手順Ｂ２にしたがって、４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェニル酢酸エチルエステル（０．１０２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０７５ｇ、３８％）が黄色の油として得られた。分子量＝４０６．９０。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６７】
実施例１４８。２−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化３２８】
0006289485.tif 000334
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０７５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７Ｍ、４ｍＬ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０１７ｇ、２２％）がオフホワイトの固体として形成された。分子量＝４１４．３３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １４．０３（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，２Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６８】
実施例１４９
２−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化３２９】
0006289485.tif 000335
一般的な手順Ｂ２にしたがって、エチル２−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．１００ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェネチルアルコール（０．０７８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０３０ｇ、３０％）が黄色の固体として得られた。分子量＝４０１．３３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ  １３．９９（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６９】
実施例１５０
２−（４−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化３３０】
0006289485.tif 000336
工程１。４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの調製
【化３３１】
0006289485.tif 000337
一般的な手順Ｆにしたがって、トルエン／エタノール／水（６ｍＬ：３ｍＬ：１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．３００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．３６２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．２８９ｇ、９６％）が白色の固体として得られた。分子量＝２８２．１４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ８．１５−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７０】
工程２。エチル２−（４−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化３３２】
0006289485.tif 000338
一般的な手順Ｂ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロ４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェニル酢酸エチルエステル（０．０９５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．１４２ｇ、７１％）が得られた。分子量＝４２４．９０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．９１−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７１】
実施例１５０。２−（４−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化３３３】
0006289485.tif 000339
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（４−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０７５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７Ｍ、４ｍＬ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０２８ｇ、３７％）が茶色の固体として得られた。分子量＝４３２．３２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ  １４．０６（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．１７（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７２】
実施例１５１
２−（４−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化３３４】
0006289485.tif 000340
一般的な手順Ｂ２にしたがって、エチル２−（４−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．１１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェネチルアルコール（０．０８０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０１１ｇ、１５％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４０５．２９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ  １４．０４（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．３１−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７３】
実施例１５２
２−（４−（（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化３３５】
0006289485.tif 000341
工程１。４−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの調製
【化３３６】
0006289485.tif 000342
一般的な手順Ｆにしたがって、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．２５０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（０．３０１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．２２４ｇ、９０％）が白色の固体として得られた。分子量＝２８２．１４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．００（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７４】
工程２。エチル２−（４−（（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化３３７】
0006289485.tif 000343
一般的な手順Ｂ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェニル酢酸エチルエステル（０．０９６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０８６ｇ、８７％）が黄色の油として得られた。分子量＝４２４．９０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），１．３７−１．１７（ｍ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７５】
実施例１５２。２−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化３３８】
0006289485.tif 000344
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（４−（（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０８６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７Ｍ、４ｍＬ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０２４ｇ、２９％）が黄色の固体として得られた。分子量＝４３２．３２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ  １４．１９（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，４Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７６】
実施例１５３
２−（４−（（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化３３９】
0006289485.tif 000345
一般的な手順Ｂ２にしたがって、エチル２−（４−（（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０７５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェネチルアルコール（０．０５５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０１７ｇ、２３％）が黄色の固体として得られた。分子量＝４１９．３２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ  １４．０６（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，４Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７７】
実施例１５４
２−（４−（（２−（３，４−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化３４０】
0006289485.tif 000346
工程１。４−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの調製
【化３４１】
0006289485.tif 000347
一般的な手順Ｆにしたがって、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１５０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（０．１９８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．１４１ｇ、９４％）が得られた。分子量＝２９８．５９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７８】
実施例１５４。２−（４−（（２−（３，４−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化３４２】
0006289485.tif 000348
一般的な手順Ｂ２にしたがって、エチル２−（４−（（２−（３，４−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェネチルアルコール（０．０５２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０１８ｇ、２５％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４３５．７７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．４０（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，４Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．１４（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７９】
実施例１５５
２−（４−（（２−（２，５−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化３４３】
0006289485.tif 000349
工程１。４−クロロ−２−（２，５−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩の調製
【化３４４】
0006289485.tif 000350
一般的な手順Ｆにしたがって、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．３００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、（２，５−ジクロロフェニル）ボロン酸（０．３９６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．２８５ｇ、９５％の収率）が白色の固体として得られた。分子量＝３３５．０６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  １３．０９  （ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８０】
実施例１５５。２−（４−（（２−（２，５−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化３４５】
0006289485.tif 000351
一般的な手順Ａ１にしたがって、４−クロロ−２−（２，５−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）アセトアミド（０．０６０ｇ、０．４０ｍｍｏｌと反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．００９ｇ、１０％）が褐色の固体として得られた。分子量＝４４８．７７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．１８（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８１】
実施例１５６
２−（４−（（２−（２，５−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化３４６】
0006289485.tif 000352
一般的な手順Ａ１にしたがって、４−クロロ−２−（２，５−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェネチルアルコール（０．０５５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０６８ｇ、６８％）が淡褐色の固体として得られた。分子量＝４３５．７７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ  １４．２３（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ．
【０７８２】
実施例１５７
２−（４−（（２−（３，５−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化３４７】
0006289485.tif 000353
工程１。４−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩の調製
【化３４８】
0006289485.tif 000354
一般的な手順Ｆにしたがって、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．３００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸（０．３９６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．３１０ｇ、１００％）が白色の固体として得られた。分子量＝３３５．０６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  １４．０６（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，２Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８３】
実施例１５７。２−（４−（（２−（３，４−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化３４９】
0006289485.tif 000355
一般的な手順Ａ１にしたがって、４−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）アセトアミド（０．０６０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０２４ｇ、１８％）が褐色の固体として得られた。分子量＝４４８．７７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．１２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，４Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８４】
実施例１５８
２−（４−（（２−（３，５−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化３５０】
0006289485.tif 000356
一般的な手順Ａ１にしたがって、４−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェネチルアルコール（０．０５５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０６５ｇ、６５％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝４３５．７７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １４．１５（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，４Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．９，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８５】
実施例１５９
２−（４−（（２−（ｍ−トリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化３５１】
0006289485.tif 000357
工程１。４−クロロ−２−（ｍ−トリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩の調製
【化３５２】
0006289485.tif 000358
一般的な手順Ｆにしたがって、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．３００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、３−トリルボロン酸（０．２８２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．２４４ｇ、８２％）が白色の固体として得られた。分子量＝２８０．１９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １３．９７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３７（ｍ，２Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８６】
実施例１５９。２−（４−（（２−（ｍ−トリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化３５３】
0006289485.tif 000359
一般的な手順Ａ２にしたがって、４−クロロ−２−（ｍ−トリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．０７５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）アセトアミド（０．０４８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０７５ｇ、９９％）が褐色の固体として得られた。分子量＝３９３．９１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．９３（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８７】
実施例１６０
２−（４−（（２−（ｍ−トリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化３５４】
0006289485.tif 000360
一般的な手順Ａ２にしたがって、４−クロロ−２−（ｍ−トリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．０７５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェネチルアルコール（０．０４４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０７８ｇ、１００％）が茶色の固体として得られた。分子量＝３８０．９１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．８８（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．９，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８８】
実施例１６１
２−（４−（（２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸
【化３５５】
0006289485.tif 000361
工程１。エチル２−（４−（（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化３５６】
0006289485.tif 000362
一般的な手順Ｂ１にしたがって、２−クロロ−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２４４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、エチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（０．１５６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０６６ｇ、３３％）が無色油として得られた。分子量＝３５８．７４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８９】
工程２。２−（４−（（２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸の調製
【化３５７】
0006289485.tif 000363
一般的な手順Ｆにしたがって、エチル２−（４−（（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．１１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、シクロペンタ−１−エン−１−イルボロン酸（０．０３９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０２８ｇ、２４％）が黄色の油として得られた。分子量＝３６２．３５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ．７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，２Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７９０】
実施例１６１。２−（４−（（２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸
【化３５８】
0006289485.tif 000364
エタノール（５ｍＬ）中の２−（４−（（２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．００２ｇ）を加え、混合物を、室温で４８時間にわたって水素雰囲気下で撹拌した。この後、混合物を冷却し、エタノールで洗浄しながら、セライトに通してろ過した。ろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．０２１ｇ、４３％）が薄茶色の固体として得られた。分子量＝３６４．３６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８１−  １．５７（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７９１】
実施例１６２
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化３５９】
0006289485.tif 000365
一般的な手順Ｂ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．２０８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）エタノール（０．１１８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．１７５ｇ、６１％）が白色の固体として得られた。分子量＝３６５．８６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７９２】
実施例１６３
３−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン−１−オール
【化３６０】
0006289485.tif 000366
４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．０９０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および３−（４−アミノフェニル）プロパン−１−オール（０．０６０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、酢酸（２ｍＬ）に懸濁させた。混合物を、１時間にわたって１２０℃まで加熱した。この後、反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合物を濃縮し、メタノール（５ｍＬ）に再度溶解させ、水酸化リチウム（４当量）を加えた。混合物を１時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．０６１ｇ、４０％）が白色の固体として得られた。分子量＝３７９．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７９３】
実施例１６４
１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン−２−オン
【化３６１】
0006289485.tif 000367
工程１。１−（４−アミノフェニル）プロパン−２−オンの調製
【化３６２】
0006289485.tif 000368
エタノール（２０ｍＬ）中の１−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−オン（０．６５０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（０．０６０ｇ）を加え、混合物を、１時間にわたって１気圧のＨ２下で、室温で撹拌した。この後、混合物をセライトでろ過し、濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．２８０ｇ、５１％）がオレンジ色の油として得られた。分子量＝１４９．１９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．００−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．６３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７９４】
実施例１６４。１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン−２−オン
【化３６３】
0006289485.tif 000369
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．１４０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、１−（４−アミノフェニル）プロパン−２−オン（０．０９４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．１１９ｇ、６０％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３７７．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７９５】
実施例１６５
１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン−２−オール
【化３６４】
0006289485.tif 000370
メタノール（５ｍＬ）中の１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン−２−オン（０．０７２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。この後、混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．０６９ｇ、９５％）が白色の固体として得られた。分子量＝３７９．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７９６】
実施例１６６
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３６５】
0006289485.tif 000371
一般的な手順Ａ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．１８５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、アニリン（０．１３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．２１５ｇ、９５％）がオレンジ色の固体として得られた。分子量＝３２１．８０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７９７】
実施例１６７
３−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパンアミド
【化３６６】
0006289485.tif 000372
一般的な手順Ａ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．０６０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、メチル３−アミノ−２−（４−アミノベンジル）−３−オキソプロパノエート（０．０５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０２１ｇ、２３％）が薄茶色の固体として得られた。意図された生成物（メチル３−アミノ−２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジル）−３−オキソプロパノエート）が非常に少なかったため、単離しなかった。分子量＝３９２．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７９８】
実施例１６８
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジル）−３−ヒドロキシプロパンアミド
【化３６７】
0006289485.tif 000373
工程１。イソプロピル３−アミノ−２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジル）−３−オキソプロパノエートの調製
【化３６８】
0006289485.tif 000374
一般的な手順Ａ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．０６３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、イソプロピル３−アミノ−２−（４−アミノベンジル）−３−オキソプロパノエート（０．０６０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０９０ｇ、７８％）が薄茶色の発泡体として得られた。分子量＝４７８．９７。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９９】
実施例１６８。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジル）−３−ヒドロキシプロパンアミド
【化３６９】
0006289485.tif 000375
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のイソプロピル３−アミノ−２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジル）−３−オキソプロパノエート（０．０９０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ、０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を、水および水酸化ナトリウム（２Ｍ）でクエンチし、次に、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製したところ、表題化合物（０．０２０ｇ、２５％）が白色の固体として得られた。分子量＝４２２．９１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８００】
実施例１６９
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩
【化３７０】
0006289485.tif 000376
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．０９３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アニリン（０．０６９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．１１３ｇ、７５％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝４２９．３９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８０１】
実施例１７０
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−６−エチルピリミジン−４−アミン塩酸塩
【化３７１】
0006289485.tif 000377
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（０．０８５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アニリン（０．０６６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．１０１ｇ、７２％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝４１７．３７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），２．９１−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８０２】
実施例１７１
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化３７２】
0006289485.tif 000378
酢酸（３ｍＬ）中の、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（０．１５０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と２−（４−アミノフェニル）アセトアミド（０．１０７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２滴）との混合物を、１０８℃で２時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、塩化メチレンおよびメタノールで溶離しながら、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．１３５ｇ、６２％）が白色の固体として得られた。分子量＝３６６．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．２９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８０３】
実施例１７２
（Ｒ）−１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン−２−オール
【化３７３】
0006289485.tif 000379
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．０７５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）プロパン−２−オール（０．０５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０４５ｇ、４２％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３７９．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８０４】
実施例１７３
（Ｓ）−１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン−２−オール
【化３７４】
0006289485.tif 000380
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．１０７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−（４−アミノフェニル）プロパン−２−オール（０．０６６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．１２３ｇ、８０％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３７９．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８０５】
実施例１７４
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ビニルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３７５】
0006289485.tif 000381
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．２００ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、４−ビニルアニリン（０．０９８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．１６０ｇ、６２％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３４７．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，４Ｈ），６．７７−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８０６】
実施例１７５
１−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタン−１，２−ジオール
【化３７６】
0006289485.tif 000382
アセトン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ビニルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０９８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．１８３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびオスミウム酸カリウム二水和物（０．００２ｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．０６３ｇ、５８％）が薄茶色の固体として得られた。分子量＝３８１．８６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８０７】
実施例１７６
３−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化３７７】
0006289485.tif 000383
工程１。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアルデヒドの調製
【化３７８】
0006289485.tif 000384
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール（０．１７５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．３０４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、反応を、水およびＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液でクエンチし、次に、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．１１４ｇ、６５％）がオレンジ色の油として得られた。分子量＝３６３．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ９．７８（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８０８】
実施例１７６。３−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化３７９】
0006289485.tif 000385
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアルデヒド（０．１１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．０５３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、フッ化トリブチルアンモニウム（１．０Ｍ、０．０７８ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、表題化合物（０．０１０ｇ、７％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝４３３．８５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８０９】
実施例１７７
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）アセトニトリル
【化３８０】
0006289485.tif 000386
手順Ａ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．１２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（０．１０４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０５４ｇ、４５％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝３７４．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８１０】
実施例１７８
４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタンアミド
【化３８１】
0006289485.tif 000387
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．０３２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−アミノブタンアミド（０．０６１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で一晩加熱した。この後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮したところ、表題化合物（０．０１９ｇ、６１％）が白色の固体として得られた。分子量＝３３０．８１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３１−８．２６（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８１１】
実施例１７９
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イルメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３８２】
0006289485.tif 000388
工程１。２−（４−ニトロベンジル）オキサゾールの調製
【化３８３】
0006289485.tif 000389
２−（４−ニトロフェニル）アセトアミド（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、１，３−ジオキソール−２−オン（０．９５５ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）と、イートン試薬（Ｅａｔｏｎ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ）（９．９ｇ、３４．９７ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下で一晩、１００℃まで加熱した。この後、反応物を冷却し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製したところ、表題化合物（０．２５０ｇ、２５％）が得られた。分子量＝２０４．１８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．２６−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８１２】
工程２。４−（オキサゾール−２−イルメチル）アニリンの調製
【化３８４】
0006289485.tif 000390
エタノール（３ｍＬ）中の２−（４−ニトロベンジル）オキサゾール（０．１０８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（０．５３１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、１Ｍの水酸化ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮したところ、表題化合物（０．０７６ｇ、６３％）が黄色の油として得られた。分子量＝１７４．２０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．６５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８１３】
実施例１７９。２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イルメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３８５】
0006289485.tif 000391
一般的な手順Ｂ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．０７５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、４−（オキサゾール−２−イルメチル）アニリン（０．０７４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０４３ｇ、５８％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４０２．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８１４】
実施例１８０
（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド
【化３８６】
0006289485.tif 000392
一般的な手順Ａ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．０７５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、（４−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（０．０５８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０４３ｇ、５８％）が白色の固体として得られた。分子量＝４１４．９１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８１５】
実施例１８１
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
【化３８７】
0006289485.tif 000393
工程１。メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセテートの調製
【化３８８】
0006289485.tif 000394
アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（０．２００ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、メチル２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（０．１３１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５４６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、７時間にわたって８５℃まで加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ジクロロメタン）によって精製したところ、表題化合物（０．１３０ｇ、６５％）が得られた。分子量＝３８２．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．２１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８１６】
実施例１８１。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
【化３８９】
0006289485.tif 000395
メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセテート（０．０７５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびメタノール中のアンモニア（７Ｍ、３ｍＬ）を、１００℃で７２時間加熱した。この後、粗製の反応溶液を冷却し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製したところ、表題化合物（０．０４８ｇ、６４％）が白色の固体として得られた。分子量＝３６７．８３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．１６−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８１７】
実施例１８２
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）エタノール
【化３９０】
0006289485.tif 000396
０℃で、ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中のメチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アセテート（０．０７５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＳＭｅ２（０．０３１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。この後、反応を、０．５ＭのＨＣｌでクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、メタノール／ジクロロメタン）によって精製したところ、表題化合物が白色の固体（０．０５２ｇ、６９％）として得られた。分子量＝３５４．８３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．１７−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８１８】
実施例１８３
２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化３９１】
0006289485.tif 000397
工程１。（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノールの調製
【化３９２】
0006289485.tif 000398
ジオキサン（７０ｍＬ）中のメチル２−メトキシピリジン−５−カルボキシレート（８．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（８．１ｇ、２４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００℃に温め、一晩、加熱し続けた。この後、混合物を冷却し、メタノールで希釈し、メタノール洗浄しながらフリット漏斗（ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｕｎｎｅｌ）に通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を水に再度溶解させ、０．５Ｍの水酸化ナトリウムを滴下して加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製したところ、表題化合物（２．９ｇ、３５％）が無色油として得られた。分子量＝１３９．１５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ８．１１−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ１＝１０．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８１９】
工程２。（６−メトキシピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネートの調製
【化３９３】
0006289485.tif 000399
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（２．９ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３５ｍＬ）の溶液を、滴状の塩化メタンスルホニル（２．９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、反応物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮したところ、表題化合物（１．４ｇ、４９％）が黄色の油として得られた。分子量＝２１７．２４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．１６−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）．
【０８２０】
工程３。２−（６−メトキシ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトニトリルの調製
【化３９４】
0006289485.tif 000400
アセトニトリル（１３ｍＬ）中の（６−メトキシピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（１．４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、滴状のシアン化ナトリウム（０．７５２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、４８時間にわたって還流状態で加熱した。この後、反応物を冷却し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．８００ｇ、５７％）が白色の固体として得られた。分子量＝１５０．１８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ８．１２−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ１＝１０．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８２１】
工程４。２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトニトリルの調製
【化３９５】
0006289485.tif 000401
エタノール（５ｍＬ）中の２−（６−メトキシ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトニトリル（０．４００ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および臭化水素（４．１ｇ、５０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間還流させた。この後、反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．３５７ｇ、８９％）が褐色の固体として得られた。分子量＝１３４．１４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ  １１．７０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８２２】
工程５。２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）アセトニトリルの調製
【化３９６】
0006289485.tif 000402
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（０．３００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトニトリル（０．２３９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．２４６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃まで加熱した。この後、反応物を冷却し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、表題化合物（０．０６６ｇ、２２％）が得られた。分子量＝３５０．８０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ８．５１−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．３２−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ１＝１２．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６−１．８（ｍ，３Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８２３】
実施例１８３。２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化３９７】
0006289485.tif 000403
硫酸（２ｍＬ）を、０℃で、２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）アセトニトリル（０．０６１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に加え、ゆっくりと室温に温めた。混合物を２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製したところ、表題化合物（０．０２０ｇ、３４％）が白色の固体として得られた。分子量＝３６８．２２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ  ８．４４−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８２４】
実施例１８４
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
【化３９８】
0006289485.tif 000404
一般的な手順Ａ１にしたがって、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（０．０７５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（０．０５４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０６６ｇ、８８％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３８１．９１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，９Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８２５】
実施例１８５
エチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート
【化３９９】
0006289485.tif 000405
工程１。エチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパノエートの調製
【化４００】
0006289485.tif 000406
一般的な手順Ａ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（０．０５５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、エチル２−（４−アミノフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパノエート（０．０８０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．１００ｇ、１００％）が琥珀色の油として得られた。分子量＝４６３．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．４４−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．１１（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．２１（ｍ，６Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８２６】
実施例１８５。エチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート
【化４０１】
0006289485.tif 000407
ジオキサン（１１ｍＬ）および水（７ｍＬ）中のエチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパノエート（０．１３０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。この後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．０５３ｇ、５３％）が白色の固体として得られた。分子量＝３９５．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８２７】
実施例１８６
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
【化４０２】
0006289485.tif 000408
０℃で、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のエチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパノエート（０．０７０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴状のＤＩＢＡＬ（０．０６４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、得られた混合物を２時間撹拌し、次に、２時間にわたって室温に温めた。この後、反応を、メタノール、２ＭのＨＣｌ、および水でクエンチし、次に、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．０３５ｇ、５１％）が白色の固体として得られた。分子量＝４２１．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８２８】
実施例１８７
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパンアミド
【化４０３】
0006289485.tif 000409
工程１。メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパノエートの調製
【化４０４】
0006289485.tif 000410
一般的な手順Ａ１にしたがって、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（０．０７５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパンアミド（０．０６９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．１０５ｇ、１００％）が琥珀色の油として得られた。分子量＝４０９．９１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．４４−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８２９】
工程２。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸の調製
【化４０５】
0006289485.tif 000411
ジオキサン（９ｍＬ）および水（６ｍＬ）中のメチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパノエート（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、５０℃で１６時間にわたって窒素雰囲気下で撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、ｐＨ３．０になるまで１ＭのＨＣｌで処理し、濃縮したところ、表題化合物（０．１６７ｇ、１００％）が黄色の油として得られた。分子量＝３９５．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３０】
実施例１８７。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパンアミド
【化４０６】
0006289485.tif 000412
窒素雰囲気下で、塩化メチレン（５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）中の２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（０．１５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．２４１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）で処理した後、ＤＭＦ（１滴）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、残渣を、アンモニア（メタノール中７．０Ｎ、４ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間撹拌し、次に、濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、表題化合物（０．０６５ｇ、４４％）が白色の固体として得られた。分子量＝３９４．９０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３１】
実施例１８８
Ｎ−（４−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−アミン
【化４０７】
0006289485.tif 000413
工程１。４−クロロ−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化４０８】
0006289485.tif 000414
アセトニトリル（２７ｍＬ）中の、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（０．４５８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（０．５００ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．６４５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。この後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮したところ、表題化合物（０．７５９ｇ、粗製）が白色の固体として得られた。分子量＝２３７．６４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．２４−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３２】
工程２。４−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アニリン
【化４０９】
0006289485.tif 000415
酢酸エチル（３０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（０．７５０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｔ／Ｃ（０．０３８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、セライトに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．３５７ｇ、４３％）が桃色の固体として得られた。分子量＝２０７．６６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．５９（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３３】
実施例１８８。Ｎ−（４−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−アミン
【化４１０】
0006289485.tif 000416
一般的な手順Ａ１にしたがって、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（０．１００ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、４−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アニリン（０．０９８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０７８ｇ、７８％）が薄茶色の固体として得られた。分子量＝４２４．３３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３４】
実施例１８９
Ｎ−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−アミン
【化４１１】
0006289485.tif 000417
工程１。１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化４１２】
0006289485.tif 000418
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の、４−ニトロベンジルブロミド（０．５００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）と、１Ｈ−ピラゾール（０．３６２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．７０４ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。この後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．３８０ｇ、７６％）が白色の固体として得られた。分子量＝２０３．２０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．２１−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３５】
工程２。４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アニリンの調製
【化４１３】
0006289485.tif 000419
酢酸エチル（１５ｍＬ）中の１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３７５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｔ／Ｃ（０．０１８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、水素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。この後、混合物をセライトに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．２１３ｇ、５７％）が黄色の固体として得られた。分子量＝１７３．２１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．５８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３６】
実施例１８９。Ｎ−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−アミン
【化４１４】
0006289485.tif 000420
一般的な手順Ａ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（０．１００ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アニリン（０．０８２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０６７ｇ、６７％）が黄色の固体として得られた。分子量＝３８９．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８３７】
実施例１９０
４−（４−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン
【化４１５】
0006289485.tif 000421
工程１。（４−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）メタノールの調製
【化４１６】
0006289485.tif 000422
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の、４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（０．５００ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（０．７５３ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．９０８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。この後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．３７５ｇ、７５％）が白色の固体として得られた。分子量＝２２２．６７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８３８】
工程２。１−（４−（ブロモメチル）ベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化４１７】
0006289485.tif 000423
窒素雰囲気下で、０℃で、塩化メチレン（７ｍＬ）中の（４−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）メタノール（０．３７５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰＢｒ３（０．４５６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温に温め、１時間撹拌した。この後、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および氷で希釈し、次に、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ジクロロメタン）によって精製したところ、表題化合物（０．３４２ｇ、９１％）が白色の固体として得られた。分子量＝２８５．５７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）．
【０８３９】
工程３。４−クロロ−１−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化４１８】
0006289485.tif 000424
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−（４−（ブロモメチル）ベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３４０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（０．３６３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．７９３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で１８時間にわたってアルゴン雰囲気下で撹拌した。この後、混合物を冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、セライトに通してろ過した。ろ液を飽和塩化ナトリウム（３×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ジクロロメタン）によって精製したところ、表題化合物（０．２４０ｇ、粗製）が暗黄色の油として得られた。分子量＝３３２．６３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．２１−５．１８（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
【０８４０】
実施例１９０。４−（４−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン
【化４１９】
0006289485.tif 000425
ジオキサン（２．４ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）中の、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（０．１００ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−１−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１９７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、粉末状のＮａ２ＣＯ３（０．１２６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で６時間にわたってアルゴン雰囲気下で撹拌し、冷却し、酢酸エチルで洗浄しながら、セライトに通してろ過した。ろ液を飽和塩化ナトリウム（３×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ジクロロメタン）によって精製したところ、表題化合物（０．０４３ｇ、４３％）が黄色の油として得られた。分子量＝４２３．３４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３８−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８４１】
実施例１９１
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化４２０】
0006289485.tif 000426
ＥｔＯＨ中の、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（０．１５０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と２−（４−アミノフェニル）エタノール（０．１３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）とジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．２２２ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）との混合物を、８５℃で２．５時間加熱した。この後、混合物を、０℃で、ＮａＨＣＯ３で中和し、塩化メチレンおよびメタノールで溶離しながら、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．１４５ｇ、７０％）が黄色の固体として得られた。分子量＝３５３．８５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８４２】
実施例１９２
２−（２−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）イミノ）−２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル）アセトアミド
【化４２１】
0006289485.tif 000427
工程１。メチル４−オキソブタノエートの調製
【化４２２】
0006289485.tif 000428
５００ｍＬのＰａｒｒ瓶に、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中のメチル４−クロロ−４−オキソブチレート（２０．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１５．６ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム炭素（１．４ｇ）を充填した。この混合物を、６時間にわたってＨ２（４０ｐｓｉ）下で激しく振とうした。次に、混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を真空下で蒸留した（１３０℃／１０ｍｍ）ところ、表題化合物（８．５２ｇ、５５％）が無色油として得られた。分子量＝１１６．１２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ９．８２（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）．
【０８４３】
工程２。メチル３−ブロモ−４−オキソブタノエートの調製
【化４２３】
0006289485.tif 000429
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジエチルエーテル（７０ｍＬ）中のメチル４−オキソブタノエート（８．５２ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．７ｍＬ）を充填した。臭素（３．９４ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）を、１．５時間にわたって室温で加えた。この後、混合物を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、固体炭酸水素ナトリウム（１３．６ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、表題化合物（１５．３ｇ、１００％）が無色油として得られた。分子量＝１９５．０１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８４４】
工程３。メチル２−（２−アミノオキサゾール−５−イル）アセテートの調製
【化４２４】
0006289485.tif 000430
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−オキソブタノエート（５．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）および尿素（２．０８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を充填し、３０分間にわたって１１０℃まで加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸収させ、溶離剤としてジクロロメタン／（８９：９：１のジクロロメタン／メタン／濃ＮＨ４ＯＨ）（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．７２ｇ、１８％）が赤色の油として得られた。分子量＝１５６．１４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０８４５】
工程４。メチル２−（２−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）オキサゾール−５−イル）アセテート
【化４２５】
0006289485.tif 000431
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（０．１５０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、メチル２−（２−アミノオキサゾール−５−イル）アセテート（０．１３８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００６ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０２８ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４８２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で充填した。反応混合物を、出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）、２時間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、セライトに通してろ過した。ろ液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．０７５ｇ、３４％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝３７２．８１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．４０−６．３５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；  ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８４６】
実施例１９２。２−（２−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）イミノ）−２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル）アセトアミド
【化４２６】
0006289485.tif 000432
２０ｍＬのバイアルに、メチル２−（２−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）オキサゾール−５−イル）アセテート（０．０７３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０３１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を充填した。これに、メタノール（４ｍＬ）、続いてＮＨ３（５．６ｍＬ、メタノール中７Ｎ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、得られた混合物を、１００℃で６５時間撹拌した。粗製の反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸着させ、次に、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜８：２）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（２−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）イミノ）−２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル）アセトアミド（０．０５１ｇ、７２％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝３５７．７９。融点＞２６０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１、３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８４７】
実施例１９３
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
【化４２７】
0006289485.tif 000433
工程１。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセチルクロリドの調製
【化４２８】
0006289485.tif 000434
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸（０．２２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を充填した。０℃で、この溶液に、塩化オキサリル（０．２５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１滴）を加えた。４時間撹拌した後、揮発性材料を減圧下で除去したところ、粗製の酸塩化物が赤色の油として得られた。分子量＝３８５．２９。
【０８４８】
実施例１９３。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
【化４２９】
0006289485.tif 000435
０℃で、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の粗製の２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセチルクロリド（約０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−プロピルアミン（０．０８２ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間撹拌した後、反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。混合物を、２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨが約５になるまで酸性化した。有機層を、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜１：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって残渣を精製したところ、表題化合物（０．０４４ｇ、５５％）が白色の固体として得られた。分子量＝４０７．９４。融点１２３〜１２５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３７−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８４９】
実施例１９４
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアセトアミド
【化４３０】
0006289485.tif 000436
０℃で、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の粗製の２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセチルクロリド（約０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチル−ｎ−プロピルアミン（０．１０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。混合物を、２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨが約５になるまで酸性化した。有機層を、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜１：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって残渣を精製したところ、表題化合物（０．０４０ｇ、４８％）が無色油として得られた。分子量＝４２１．９６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３７−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１．６Ｈ），２．８１−２．７９（ｍ，３．４Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−０．７３（ｍ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８５０】
実施例１９５
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
【化４３１】
0006289485.tif 000437
０℃で、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の粗製の２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセチルクロリド（約０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノールアミン（０．０６０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。混合物を、２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨが約５になるまで酸性化した。有機層を、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって残渣を精製したところ、表題化合物（０．０３６ｇ、４５％）が白色の固体として得られた。分子量＝４０９．９１。融点１３６〜１３８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３７−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８５１】
実施例１９６
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド
【化４３２】
0006289485.tif 000438
工程１。メチル２−（ｐ−トリル）アセテートの調製
【化４３３】
0006289485.tif 000439
撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、ｐ−トリル酢酸（１０．０ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（２４０ｍＬ）を充填した。濃硫酸（０．１ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を、６５℃で１８時間撹拌した。この後、混合物を真空内で濃縮し、残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和塩化ナトリウム（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、表題化合物（１１．８ｇ、１００％）が無色油として得られた。分子量＝１６４．２０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．２０−７．１０（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
【０８５２】
工程２：メチル２−メチル−２−（ｐ−トリル）プロパノエートの調製
【化４３４】
0006289485.tif 000440
撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、２−（ｐ−トリル）アセテート（１１．８ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）を充填し、次に、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（２．９２ｇ、６０％の懸濁液、７３．０ｍｍｏｌ）を、３分間にわたって何回かに分けて加えた。３０分間撹拌した後、ヨードメタン（４．５５ｍＬ、７３．０ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって滴下して加え、混合物を１時間撹拌した。この後、さらなる水素化ナトリウム（２．９２ｇ、６０％の懸濁液、７３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、懸濁液に８分間にわたって何回かに分けて加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。この後、ヨードメタン（４．５５ｍＬ、７３．０ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって滴下して加えた。得られた混合物を、ゆっくりと室温に温め、４８時間撹拌した。次に、反応物を、水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた抽出物を、飽和塩化ナトリウム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、表題化合物（１３．５ｇ、１００％）が無色油として得られた。分子量＝１９２．２５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．２５−７．１０（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．
【０８５３】
工程３。メチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−２−メチルプロパノエートの調製
【化４３５】
0006289485.tif 000441
撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−メチル−２−（ｐ−トリル）プロパノエート（２．５０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．３１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、および四塩化炭素（２４０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を、還流状態で加熱し、ＡＩＢＮ（０．０４３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間撹拌した後、反応物を室温に冷まし、固体をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１００：０〜８０：２０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（２．２０ｇ、６２％）が無色油として得られた。分子量＝２７１．１５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．３９−７．２８（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．
【０８５４】
工程４：エチル２−メチル−２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）プロパノエートの調製
【化４３６】
0006289485.tif 000442
撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−２−メチルプロパノエート（２．０６ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（２．３１ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を充填した。ジオキサン（６０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、８０℃で２０時間にわたってＡｒ下で撹拌した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトに通してろ過した。ろ液を塩水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣（４．４ｇ）を精製したところ、表題化合物（１．０７ｇ、４４％）が無色油として得られた。分子量＝３１８．２２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．２２−７．１１（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ）．
【０８５５】
工程５：メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパノエートの調製
【化４３７】
0006289485.tif 000443
撹拌子を備えた２０ｍＬの密閉管に、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（０．３０３ｇ、１．２０ｍｏｌ）、メチル２−メチル−２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）プロパノエート（０．４２０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および粉末状のＮａ２ＣＯ３（０．３８０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を充填した。ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、９０℃で２時間にわたってＡｒ下で撹拌した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ液が無色になるまで、酢酸エチルで洗浄しながら、セライトに通してろ過した。ろ液を飽和塩化ナトリウム（３×２５ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタン（１０：０〜８：２）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣（０．８７ｇ）を精製したところ、表題化合物（０．４７ｇ、９６％）が無色油として得られた。分子量＝４０８．９２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．５０−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８５６】
工程６。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸の調製
【化４３８】
0006289485.tif 000444
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパノエート（０．４７２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２４ｍｌ）および水（１２ｍｌ）を充填した。次に、この溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２４２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５０℃で７時間撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、ｐＨが約５になるまで２ＭのＨＣｌ水溶液で処理した。揮発性材料を減圧下で除去したところ、表題化合物（０．７０ｇ、＞１００％）が白色の固体として得られた。分子量＝３９４．８９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８５７】
実施例１９６。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド
【化４３９】
0006289485.tif 000445
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（０．３５ｇ、約０．５７ｍｍｏｌ）を充填した。０℃で、この混合物に、塩化オキサリル（０．２４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１滴）を加えた。６時間撹拌した後、揮発性材料を減圧下で除去したところ、粗製の酸塩化物が得られた。残渣を、ジクロロメタン（２４ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、メタノール中７Ｎのアンモニア（１０．０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間撹拌した後、揮発性材料を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン（１２５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって残渣を精製したところ、表題化合物（０．０５７ｇ、２４％）が、黄色がかったオレンジ色の固体として得られた。分子量＝３９３．９１。融点３５〜３７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３８−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８５８】
実施例１９７
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
【化４４０】
0006289485.tif 000446
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−メチルプロパノエート（０．２５９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）を室温で充填した。ボラン−硫化ジメチル錯体（０．１５８ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５５℃で２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、部分的な還元を示したに過ぎなかった。ボラン−硫化ジメチル錯体（０．１００ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）、５５℃でさらに１９時間撹拌した。反応を、メタノールでクエンチし、次に、２ＮのＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ（２ｇ）に吸収させ、次に、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．０７８ｇ、３６％）が無色油として得られた。分子量＝３８０．９１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３８−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８５９】
実施例１９８
２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化４４１】
0006289485.tif 000447
工程１。４−クロロ−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
【化４４２】
0006289485.tif 000448
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を充填した。０℃で、この溶液に、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡの溶液を７分間にわたって加えた。７時間撹拌した後、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム（２５ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、表題化合物（２．８９ｇ、１００％）が白色の固体として得られた。分子量＝２６０．６２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）．
【０８６０】
工程２。４−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
【化４４３】
0006289485.tif 000449
０℃で、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中のシクロペンタノール（０．６１ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７６ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の溶液を、１５分間にわたって−７８℃でテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．７６ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。次に、反応物を−７８℃で２時間撹拌し、次に、室温に温めた。室温で１５時間撹拌した後、反応を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。水層を、酢酸エチル（２×７４ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．６０ｇ、３３％）が無色油として得られた。分子量＝２６６．６５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．２６（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓｅｐｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．５８（ｍ，２Ｈ）．
【０８６１】
実施例１９８。２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化４４４】
0006289485.tif 000450
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．０９０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および（４−アミノフェニル）アセトアミド（０．０７６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、１時間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈したところ、固体が得られた。ろ過および溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって固体を単離したところ、表題化合物（０．０６７ｇ、５２％）が白色の固体として得られた。分子量＝３８０．３６。融点２０８〜２１０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．０５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．３１（七重項，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６２】
実施例１９９
２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化４４５】
0006289485.tif 000451
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．０９０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および（４−アミノフェニル）エチルアルコール（０．０６９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、１時間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃で加熱した。この後、反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈したところ、固体が得られた。ろ過および溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって固体を単離したところ、表題化合物（０．０８７ｇ、７０％）が白色の固体として得られた。分子量＝３６７．３７。融点１７３〜１７５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．３０（七重項，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６３】
実施例２００
２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸
【化４４６】
0006289485.tif 000452
工程１。メチル２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテートの調製
【化４４７】
0006289485.tif 000453
撹拌子を備えた２０ｍＬの密閉管に、４−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．４００ｇ、１．５０ｍｏｌ）、メチル２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．４７８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１２２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および粉末状のＮａ２ＣＯ３（０．４７７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を充填した。ジオキサン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、９０℃で２．５時間にわたってＡｒ下で撹拌した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ液が無色になるまで、酢酸エチルで洗浄しながら、セライトに通してろ過した。水層を分離し、有機層を、飽和塩化ナトリウム（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜３：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．４０ｇ、６７％）が黄色の油として得られた。分子量＝３９４．３９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．２５（ｓ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．４６（七重項，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．０４−１．７３（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７  ［Ｍ−Ｃ５Ｈ９＋２Ｈ］＋．
【０８６４】
実施例２００。２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸
【化４４８】
0006289485.tif 000454
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍｌ）および水（３ｍｌ）を充填した。次に、この溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０５３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５０℃で１．５時間撹拌した。冷却された反応混合物を、ｐＨが約５になるまで２ＮのＨＣｌ水溶液で処理し、次に、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって残渣を精製したところ、表題化合物（０．０５１ｇ、５３％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝３８０．３６。融点９７〜９９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（七重項，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６５】
実施例２０１
２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化４４９】
0006289485.tif 000455
２０ｍＬのバイアルに、メタノール（２ｍＬ）中のメチル２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．１５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物に、ＮＨ３（１０．８ｍＬ、メタノール中７Ｎ、７６．０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、得られた混合物を、１００℃で２３時間撹拌した。粗製の反応溶液を減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜９６：４）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．０６６ｇ、４６％）が白色の固体として得られた。分子量＝３７９．３８。融点１３０〜１３２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３５（七重項，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６６】
実施例２０２
２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）エタノール
【化４５０】
0006289485.tif 000456
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．０６９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）を０℃で充填した。ＴＨＦ（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｍの溶液を加え、得られた溶液を、出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）、０℃で１時間撹拌した。反応を、メタノールでクエンチし、次に、シリカ（２ｇ）に吸収させ、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜１：１）を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．０５５ｇ、８７％）が白色の固体として得られた。分子量＝３６６．３８。融点４８〜５０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３８−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８６７】
実施例２０３
メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート
【化４５１】
0006289485.tif 000457
工程１。２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化４５２】
0006289485.tif 000458
５００ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロベンズイミドアミド（４．８１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、エチル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（５．００ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、およびエタノール（９０ｍＬ）を充填し、０℃に冷却した。メタノール中２５％のナトリウムメトキシド溶液（１３．０ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）を、混合物に加えた。得られた混合物を、２０時間にわたって還流状態で撹拌した。この後、混合物を室温に冷まし、２５ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。残ったスラリーを、２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で注意深く処理したところ、固体が形成された。固体をろ過によって収集し、水、続いてエーテルで洗浄したところ、表題化合物（３．６０ｇ、４８％）が白色の固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。分子量＝２７４．６３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ）．
【０８６８】
工程２。４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
【化４５３】
0006289485.tif 000459
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３．６０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を充填した。ＰＯＣｌ３（１４．４ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を０℃で注意深く加えた。得られた混合物を、１００℃で３．５時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、ｐＨが約８になるまで炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。水層を、ジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタン（３：１）を用いたシリカクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（３．３６ｇ、８７％）が白色の固体として得られた。分子量＝２９３．０７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．４９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０、１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８６９】
実施例２０３。メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート
【化４５４】
0006289485.tif 000460
撹拌子を備えた２０ｍＬの密閉管に、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．４０４ｇ、１．３８ｍｏｌ）、メチル２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．４００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１１３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、および粉末状のＮａ２ＣＯ３（０．４３８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を充填した。ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、９０℃で１．２５時間にわたってＡｒ下で撹拌した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ液が無色になるまで、酢酸エチルで洗浄しながら、セライトに通してろ過した。水層を分離し、有機層を、飽和塩化ナトリウム（２×５ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（９５：５〜２：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．２８４ｇ、４９％）が薄いオレンジ色の固体として得られた。分子量＝４２０．８１。融点７０〜７２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３６−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０、１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７０】
実施例２０４
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化４５５】
0006289485.tif 000461
２０ｍＬのバイアルに、メタノール（４ｍＬ）中のメチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．１３６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０５２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）を充填した。この混合物に、ＮＨ３（８．０ｍＬ、メタノール中７Ｎ、５６．０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、得られた混合物を、１００℃で７０時間撹拌した。この後、粗製の反応物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカ（２ｇ）に吸収させ、次に、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、表題化合物（０．０８８ｇ、６７％）が白色の固体として得られた。分子量＝４０５．８０。融点１７０〜１７２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３７−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０、１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７１】
実施例２０５
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）エタノール
【化４５６】
0006289485.tif 000462
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．１２６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）を室温で充填した。ボラン−硫化ジメチル錯体（０．０８５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、５５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、部分的な還元を示したに過ぎなかった。ボラン−硫化ジメチル錯体（０．０４５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）、５５℃でさらに２．５時間撹拌した。反応を、メタノールでクエンチし、次に、２ＮのＨＣｌ水溶液（５滴）で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ（２ｇ）に吸収させ、次に、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜３：１）を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．０８６ｇ、７３％）がオレンジ色の固体として得られた。分子量＝３９２．８０。融点７８〜８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３７−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０、１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７２】
実施例２０６
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化４５７】
0006289485.tif 000463
工程１。２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化４５８】
0006289485.tif 000464
５００ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロベンズイミドアミド（５．７５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、エチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（５．００ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１００ｍＬ）を充填し、混合物を０℃に冷却した。撹拌された混合物に、メタノール中２５％のナトリウムメトキシド（１５．０ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２０時間にわたって還流状態で撹拌した。室温に冷ました後、混合物を、２５ｍＬになるまで減圧下で蒸発させた。残ったスラリーを、２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で注意深く処理したところ、固体が形成された。固体をろ過によって収集し、水、続いてエーテルで洗浄したところ、表題化合物（２．４６ｇ、３１％）が白色の固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。分子量＝２４６．６９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．５５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９１（ｍ，２Ｈ）．
【０８７３】
工程２。４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジンの調製
【化４５９】
0006289485.tif 000465
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．４６ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を充填した。ＰＯＣｌ３（１１．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃で注意深く加えた。得られた混合物を、１００℃で１．５時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、ｐＨが約８になるまで炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。水層を、ジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタン（３：１）を用いたシリカクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（２．５５ｇ、９６％）が白色の固体として得られた。分子量＝２６５．１４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．３８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０、１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ）．
【０８７４】
実施例２０６。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化４６０】
0006289485.tif 000466
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン（０．１００ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４−アミノフェネチルアルコール（０．１０３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、１時間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈したところ、固体が得られた。固体をろ過によって単離し、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜１：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．１０１ｇ、７３％）が白色の固体として得られた。分子量＝３６５．８６。融点１２４〜１２６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７５】
実施例２０７
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化４６１】
0006289485.tif 000467
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン（０．１００ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および（４−アミノフェニル）アセトアミド（０．１１３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、２時間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈したところ、固体が得られた。固体をろ過によって単離し、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．１０７ｇ、７８％）が白色の固体として得られた。分子量＝３７８．８５。融点１７４〜１７６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７６】
実施例２０８
メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート
【化４６２】
0006289485.tif 000468
撹拌子を備えた２０ｍＬの密閉管に、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン（０．３６５ｇ、１．３８ｍｏｌ）、メチル２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．４００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１１３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、および粉末状のＮａ２ＣＯ３（０．４３８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を充填した。ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、出発塩化物が消費されるまで、９０℃で１．５時間にわたってＡｒ下で撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を、ろ液が無色になるまで、酢酸エチルで洗浄しながら、セライトに通してろ過した。水層を分離し、有機層を、飽和塩化ナトリウム（２×５ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（９５：５〜１：２）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．２８５ｇ、５２％）が無色油として得られた。分子量＝３９２．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３０−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７７】
実施例２０９
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化４６３】
0006289485.tif 000469
２０ｍＬのバイアルに、メタノール（４ｍＬ）中のメチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．１２５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０５１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物に、ＮＨ３（６．０ｍＬ、メタノール中７Ｎ、４２．０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、得られた混合物を、１００℃で６９時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカ（２ｇ）に吸収させ、次に、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．０９５ｇ、７９％）が白色の固体として得られた。分子量＝３７７．８７。融点１６１〜１６３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３１−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７８】
実施例２１０
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）エタノール
【化４６４】
0006289485.tif 000470
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．１４９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を室温で充填した。ボラン−硫化ジメチル錯体（０．１０８ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）、５５℃で２．５時間撹拌した。反応を、メタノールでクエンチし、次に、２ＮのＨＣｌ水溶液（５滴）で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ（２ｇ）に吸収させ、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜３：１）を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．１１３ｇ、８２％）が無色油として得られた。分子量＝３６４．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．３１−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０５（ｍ，４Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８７９】
実施例２１１
エチル２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセテート
【化４６５】
0006289485.tif 000471
２０ｍＬのバイアルに、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン（０．３８０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、エチル２−（６−アミノピリジン−３−イル）アセテート（０．４１０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１６ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０６９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で充填した。反応混合物を、１．２５時間にわたってマイクロ波照射下で、１１０℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通してろ過した。ろ液を飽和塩化ナトリウム（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．５０４ｇ、８６％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４０８．８８。融点１３３〜１３５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．０７（七重項，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８０】
実施例２１２
２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化４６６】
0006289485.tif 000472
１０ｍＬのバイアルに、エチル２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセテート（０．０７０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮＨ３（４．９ｍＬ、メタノール中７Ｎ、３４．２ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを密閉し、得られた混合物を、１００℃で２３時間撹拌した。粗製の反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ（２ｇ）に吸収させ、次に、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜９：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．０２９ｇ、４５％）が白色の固体として得られた。融点２３２〜２３５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．１０（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．０７（七重項，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１４−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８１】
実施例２１３
２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）酢酸
【化４６７】
0006289485.tif 000473
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセテート（０．４１７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を充填した。次に、この溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２１４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５０℃で１．５時間撹拌した。冷却された反応混合物を、ｐＨが約４になるまで２ＮのＨＣｌ水溶液で処理したところ、固体が得られた。固体をろ過によって単離し、５５℃で、減圧下で乾燥させたところ、表題化合物（０．４０８ｇ、１００％）が白色の固体として得られた。分子量＝３８０．８３。融点＞２６０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２４（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．１０（七重項，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８２】
実施例２１４
２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）酢酸
【化４６８】
0006289485.tif 000474
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）を室温で充填した。ボラン−硫化ジメチル錯体（１２４ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、出発材料が消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって監視される）、５５℃で１時間撹拌した。反応を、メタノールでクエンチし、次に、２ＮのＨＣｌ水溶液（５滴）で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ（２ｇ）に吸収させ、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜９：１）を用いたシリカにおけるカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、表題化合物（０．０３１ｇ、３２％）が白色の固体として得られた。融点１４６〜１４８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．０５（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（七重項，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１３−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８３】
実施例２１５
２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
【化４６９】
0006289485.tif 000475
０℃で、ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）酢酸（０．１８５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、エタノールアミン（０．０４４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＨＡＴＵ（０．２２１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた白色の固体をろ過によって単離した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜９：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって固体を精製したところ、２−（６−（（２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（６７ｍｇ、３３％）が白色の固体として得られた。融点１３１〜１３３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．１０（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（七重項，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１４−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８４】
実施例２１６
２−（４−（（２−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化４７０】
0006289485.tif 000476
工程１。２−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製
【化４７１】
0006289485.tif 000477
２５０ｍＬの丸底フラスコに、シクロペンタンカルボキシイミドアミド塩酸塩（５．３８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、エチル２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（５．１４ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１００ｍＬ）を充填した。室温で、撹拌された混合物に、ナトリウムメトキシド（３．９１ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２２時間にわたって還流状態で撹拌した。室温に冷ました後、混合物を、２５ｍＬになるまで減圧下で蒸発させた。残ったスラリーを、２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で注意深く処理した。溶液を、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた抽出物を、飽和塩化ナトリウム（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、表題化合物が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０８８５】
工程２。４−クロロ−２−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの調製
【化４７２】
0006289485.tif 000478
２５０ｍＬの丸底フラスコに、粗製の２−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（４．０５ｇ）およびＰＯＣｌ３（２２ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、１００℃で５時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水（２５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）に注ぎ、次に、ｐＨが約８になるまで水酸化ナトリウム水溶液で処理した。水層を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜９：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．０９５ｇ、２工程で３％）が茶色の油として得られた。分子量＝２２２．７１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ３．３１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ）．
【０８８６】
実施例２１６。２−（４−（（２−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化４７３】
0006289485.tif 000479
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（４ｍＬ）中の４−クロロ−２−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．１３２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および（４−アミノフェニル）アセトアミド（０．１７８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、２時間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、次に、３：１のクロロホルム／イソプロパノール（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた抽出物を、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィー、続いて、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０：０〜９：１）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、表題化合物（０．１１２ｇ、５６％）が薄茶色の固体として得られた。分子量＝３３６．４３。融点２２８〜２３０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８７】
実施例２１７
２−（４−（（２−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化４７４】
0006289485.tif 000480
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（４ｍＬ）中の４−クロロ−２−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．１３２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および４−アミノフェネチルアルコール（０．１６２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、２時間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈したところ、固体が得られた。固体をろ過によって単離し、次に、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：０〜０：１０）を用いたシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．０９８ｇ、５１％）が薄茶色の固体として得られた。分子量＝３２３．４３。融点１７８〜１８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８８】
実施例２１８
４−（４−（（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【化４７５】
0006289485.tif 000481
ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．０７６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−１−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１２９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、粉末状のＮａ２ＣＯ３（０．０８２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で３時間にわたってアルゴン雰囲気下で撹拌した。この後、混合物を冷却し、酢酸エチルで洗浄しながら、セライトに通してろ過した。ろ液を塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．０７３ｇ、９８％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４６３．２８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ８．３７−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８８９】
実施例２１９
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化４７６】
0006289485.tif 000482
一般的な手順Ａ２にしたがって、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェネチルアルコール（０．０９４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０４４ｇ、４４％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝３９３．７９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８９０】
実施例２２０
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化４７７】
0006289485.tif 000483
一般的な手順Ａ２にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）アセトアミド（０．１０３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０４２ｇ、５６％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝４０６．７９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８９１】
実施例２２１
２−（４−（（２−シクロペンチル−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化４７８】
0006289485.tif 000484
工程１。エチルシクロペンタンカルボイミデート（ｃａｒｂｉｍｉｄａｔｅ）の調製
【化４７９】
0006289485.tif 000485
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中のシクロペンタンカルボニトリル（１０．０ｇ、１０５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１０５ｍＬ、３．０２ｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。この後、窒素ガスを混合物に通し、混合物を濃縮した。残渣をエーテルで処理し、再度濃縮した。残渣を、エーテルに再度懸濁させ、ろ過したところ、表題化合物（１６．０ｇ、粗製）が白色の固体として得られた。分子量＝１４１．２１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ４．７９−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，３Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８９２】
工程２。シクロペンタンカルボキシイミドアミドの調製
【化４８０】
0006289485.tif 000486
アンモニア（メタノール中７．０Ｎ、１２５ｍＬ）中のエチルシクロペンタンカルボイミデート（１６．０ｇ、１１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。この後、窒素ガスを混合物に通し、反応物を濃縮したところ、表題化合物（１４．４ｇ、粗製）がオフホワイトのガムとして得られた。分子量＝１１２．１７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ２．９４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，４Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８９３】
工程３。２−シクロペンチル−６−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化４８１】
0006289485.tif 000487
エタノール（１５０ｍＬ）中のシクロペンタンカルボキシイミドアミド（８．５ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、エチルプロピオニルアセテート（１３．７ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）で処理した後、ナトリウムメトキシド（４．９ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を、一晩、８５℃まで加熱した。この後、混合物を冷却し、約５０ｍＬの体積になるまで濃縮した。次に、ＥｔＯＨ中２ＭのＨＣｌ（６８ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた沈殿物をろ過し、水およびエーテルで洗浄し、残渣を、一晩、高真空下で乾燥させたところ、表題化合物（８．９ｇ、粗製）がピンク色の固体として得られた。分子量＝１９２．２６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．００（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８９４】
工程４。４−クロロ−２−シクロペンチル−６−エチルピリミジンの調製
【化４８２】
0006289485.tif 000488
オキシ塩化リン（Ｖ）（１５０ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）を、０℃で、２−シクロペンチル−６−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１８．９ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。次に、反応混合物を、３時間にわたって１００℃まで温めた。この後、混合物を冷却し、水酸化ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ジクロロメタン）によって精製したところ、表題化合物（５．１ｇ、５７％）が黄色の油として得られた。分子量＝２１０．７０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．０１（ｓ，１Ｈ），３．３６−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８９５】
実施例２２１。２−（４−（（２−シクロペンチル−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化４８３】
0006289485.tif 000489
一般的な手順Ａ２にしたがって、４−クロロ−２−シクロペンチル−６−エチルピリミジン（０．１００ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）アセトアミド（０．０８６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０９７ｇ、９７％）が褐色の固体として得られた。分子量＝３２４．４２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．１８（ｓ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．８２−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８９６】
実施例２２２
２−（４−（（２−シクロペンチル−６−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化４８４】
0006289485.tif 000490
一般的な手順Ａ２にしたがって、４−クロロ−２−シクロペンチル−６−エチルピリミジン（０．１００ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェネチルアルコール（０．０７８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０９２ｇ、９２％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝３１１．４２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．１５（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８９７】
実施例２２３
メチル２−（４−（（２−シクロペンチル−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート
【化４８５】
0006289485.tif 000491
ジオキサン（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の、４−クロロ−２−シクロペンチル−６−エチルピリミジン（０．２７５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、メチル２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．２００ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７８ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）と、粉末状のＮａ２ＣＯ３（０．３０２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で４８時間にわたってアルゴン雰囲気下で撹拌した。この後、混合物を冷却し、酢酸エチルで洗浄しながら、セライトに通してろ過した。ろ液を塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．０２７ｇ、１４％）が茶色の油として得られた。分子量＝３３８．４４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ７．２８−７．２２  （ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８９８】
実施例２２４
２−（４−（（２−シクロペンチル−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸
【化４８６】
0006289485.tif 000492
ジオキサン（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の、４−クロロ−２−シクロペンチル−６−エチルピリミジン（０．２００ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、メチル２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）アセテート０．（２７５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７８ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）と、粉末状のＮａ２ＣＯ３（０．３０２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で２４時間にわたってアルゴン下で撹拌した。この後、混合物を冷却し、酢酸エチルで洗浄しながら、セライトに通してろ過した。ろ液を塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製したところ、表題化合物（０．１２１ｇ、６１％）が茶色の油として得られた。分子量＝３２４．４２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．２６（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ）１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０８９９】
実施例２２５
２−（４−（（２−シクロペンチル−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）エタノール
【化４８７】
0006289485.tif 000493
窒素雰囲気下で、室温で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（４−（（２−シクロペンチル−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＨ３・ＳＭｅ２（０．０４７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５５℃で４時間加熱した。この後、混合物を冷却し、メタノールで希釈し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．０１３ｇ、３０％）が黄色の油として得られた。分子量＝３１０．４３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９００】
実施例２２６
２−（４−（（２−シクロペンチル−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化４８８】
0006289485.tif 000494
アンモニア（メタノール中７．０Ｎ、４ｍＬ）とメチル２−（４−（（２−シクロペンチル−６−エチルピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．０６７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で４８時間加熱した。この後、混合物を冷却し、酢酸エチルで洗浄しながら、セライトに通してろ過した。ろ液を塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．０３９ｇ、５９％）が白色の固体として得られた。分子量＝３２３．４３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ）３．３１（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０１】
実施例２２７
２−（４−（（２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化４８９】
0006289485.tif 000495
工程１。２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オールの調製
【化４９０】
0006289485.tif 000496
エタノール（１００ｍＬ）中のシクロペンタンカルボキシイミドアミド（３．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（５．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１．７６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、エタノール（１０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を０℃に冷却した。ＨＣｌ（２Ｍ、５０ｍＬ）を加え、懸濁液をろ過し、水で洗浄した。固体を加熱および真空下で乾燥させたところ、表題化合物（２．２４ｇ、３６％）が白色の固体として得られた。分子量＝２３２．２０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．９６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０２】
工程２。４−クロロ−２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
【化４９１】
0006289485.tif 000497
２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（２．２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（８．８ｍｌ、９４．７ｍｍｏｌ）に懸濁させ、２時間にわたって７５℃まで加熱した。この後、混合物を、冷却された水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）に加え、次に、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（２．１ｇ、９０％）が透明の油として得られた。分子量＝２５０．６５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０３】
実施例２２７。２−（４−（（２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化４９２】
0006289485.tif 000498
一般的な手順Ａ１にしたがって、４−クロロ−２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１００ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）エタノール（０．０６６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０９７ｇ、６９％）が白色の固体として得られた。分子量＝３５１．３７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．９３（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６０（ｍ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０４】
実施例２２８
２−（４−（（２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化４９３】
0006289485.tif 000499
一般的な手順Ａ１にしたがって、４−クロロ−２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１００ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）アセトアミド（０．０７２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０９５ｇ、６５％）が白色の固体として得られた。分子量＝３６４．３６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．５９（ｍ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０５】
実施例２２９
２−（４−（（２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸
【化４９４】
0006289485.tif 000500
工程１。メチル２−（４−（（２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテートの調製
【化４９５】
0006289485.tif 000501
一般的な手順Ｇにしたがって、４−クロロ−２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．２４５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、メチル２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．２８４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）と反応させたところ、粗生成物（０．１７９ｇ）が油として得られた。分子量＝３７８．３９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．２６−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０６】
実施例２２９。２−（４−（（２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸
【化４９６】
0006289485.tif 000502
一般的な手順Ｄにしたがって、メチル２−（４−（（２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．５５ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（０．０５５ｇ）と反応させたところ、表題化合物（０．０５１ｇ、２工程で２５％）が淡黄色の油として得られた。分子量＝３６４．３６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．２７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６０（ｍ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０７】
実施例２３０
２−（４−（（２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化４９７】
0006289485.tif 000503
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（４−（（２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）酢酸（０．０４５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．０４７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０３３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびメタノール中７Ｎのアンモニア（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、８５℃で３時間撹拌した。この後、混合物を酢酸エチルで希釈し、次に、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．０３４ｇ、７９％）が白色の固体として得られた。分子量＝３６３．３８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６１（ｍ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０８】
実施例２３１
２−（４−（（２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）エタノール
【化４９８】
0006289485.tif 000504
一般的な手順Ｅ１にしたがって、メチル２−（４−（（２−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチル）フェニル）アセテート（０．０７９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＢＡＬ（１．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０６１ｇ、８３％）が淡黄色の油として得られた。分子量＝３５０．３８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６１（ｍ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９０９】
実施例２３２
２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化４９９】
0006289485.tif 000505
工程１。４−クロロ−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの調製
【化５００】
0006289485.tif 000506
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．２５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とナトリウムチオメトキシド（０．０９３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で６時間撹拌した。この後、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．２１０ｇ、８４％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝２００．６９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ  ２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１０】
工程２。４−クロロ−２−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの調製
【化５０１】
0006289485.tif 000507
塩化メチレン（４ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．２０８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．８０５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を、０℃で１５分間の期間にわたって何回かに分けて加え、次に、混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。この後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮したところ、表題化合物（０．１５７ｇ、７５％）が得られた。分子量＝２３２．６９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ３．３９−３．２８（ｍ，５Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１１】
工程３。４−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの調製
【化５０２】
0006289485.tif 000508
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のシクロペンタノール（０．２８７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０１６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、３０分間にわたって窒素雰囲気下で、室温で撹拌した。次に、混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．１５５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。この後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ジクロロメタン）によって精製したところ、表題化合物（０．０８０ｇ、５２％）が得られた。分子量＝２３８．７１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ５．６４−５．４０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．１８（ｍ，２Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１２】
工程４。エチル２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化５０３】
0006289485.tif 000509
一般的な手順Ｂ２にしたがって、４−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．０７５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェニル酢酸エチルエステル（０．０８４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．１１０ｇ、粗製）が白色の固体として得られた。分子量＝３８１．４７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５５−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１３】
実施例２３２。２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化５０４】
0006289485.tif 000510
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、４ｍＬ）と反応させたところ、表題化合物（０．０３０ｇ、３０％）が茶色の固体として得られた。分子量＝３５２．４３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．５６−５４０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１４】
実施例２３３
２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化５０５】
0006289485.tif 000511
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．２００ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）を、４−アミノフェネチルアルコール（０．１７２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０４４ｇ、２２％）が白色の固体として得られた。分子量＝３３９．４３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４９−５．４０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．６９−５．５９（ｍ，５Ｈ），２．０９−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．５３（ｍ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１５】
実施例２３４
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化５０６】
0006289485.tif 000512
工程１。２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化５０７】
0006289485.tif 000513
エタノール（９０ｍＬ）中の３−クロロベンズイミドアミド（５ｇ、３２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、エチル−２−シクロヘキサノンカルボキシレート（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｏｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（６．３ｇ、４０．４３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２．１ｇ、３８．８１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。この後、反応混合物を冷却し、約５０ｍＬの体積になるまで濃縮した。次に、２．０ＭのＨＣｌ（６８ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた沈殿物をろ過し、水およびエーテルで洗浄し、残渣を、一晩、高真空下で乾燥させたところ、表題化合物（２．２ｇ、粗製）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝２６０．７２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １２．６４（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０８−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６１（ｍ，４Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１６】
工程２。４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンの調製
【化５０８】
0006289485.tif 000514
オキシ塩化リン（Ｖ）（１７．６ｇ、１１４．７ｍｍｏｌ）を、０℃で、２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。反応混合物を１００℃に温め、その温度で２時間保持した。この後、混合物を冷却し、飽和水酸化ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ジクロロメタン）によって精製したところ、表題化合物（２．１ｇ、２３％）が白色の固体として得られた。分子量＝２７９．１６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．４３−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３３（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，４Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１７】
実施例２３４。２−（４−（（２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸
【化５０９】
0006289485.tif 000515
一般的な手順Ａ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．１００ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）アセトアミド（０．０６５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させ、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製したところ、表題化合物（０．１０３ｇ、１００％）が白色の固体として得られた。分子量＝３９２．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ）２．７９−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，４Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１８】
実施例２３５
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化５１０】
0006289485.tif 000516
一般的な手順Ａ１にしたがって、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．１００ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、４−アミノフェネチルアルコール（０．０５９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．１０１ｇ、１００％）が黄色の固体として得られた。分子量＝３７９．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９１９】
実施例２３６
２−（４−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５１１】
0006289485.tif 000517
工程１。４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの調製
【化５１２】
0006289485.tif 000518
一般的な手順Ｂ１にしたがって、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１５０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（０．０８５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０６９ｇ、３８％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝２２２．７１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ６．１３（ｓ，１Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．１３−１．９４（６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９２０】
工程２。エチル２−（４−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化５１３】
0006289485.tif 000519
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０６８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、エチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（０．０８０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．１００ｇ、９０％）が茶色の油として得られた。分子量＝３６５．４７。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２１】
実施例２３６。２−（４−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５１４】
0006289485.tif 000520
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（４−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、３ｍＬ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０３９ｇ、３９％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３７２．８９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．００（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．７７−５．７５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，４Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９２２】
実施例２３７
メチル２−（４−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート塩酸塩
【化５１５】
0006289485.tif 000521
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（４−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、３ｍＬ）と反応させた。アミド［２−（４−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド］の形成はが主であり、エステル［メチル２−（４−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート］の形成は少なかった。クロマトグラフィーの後、塩酸塩の形成により、メチルエステル生成物（０．０２０ｇ、１９％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３８７．９０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．０４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，４Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，４Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９２３】
実施例２３８
２−（４−（（２−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化５１６】
0006289485.tif 000522
工程１。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化５１７】
0006289485.tif 000523
一般的な手順Ｂ１にしたがって、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１５０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０５２ｇ、１９％）が黄色の固体として得られた。分子量＝３３７．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ６．３９（ｓ，１Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９２４】
工程２。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化５１８】
0006289485.tif 000524
一般的な手順Ｂ１にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）エタノール（０．０３０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０２６ｇ、４０％）がオレンジ色の油として得られた。分子量＝４３８．５６。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２５】
実施例２３８。２−（４−（（２−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化５１９】
0006289485.tif 000525
塩化メチレン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０２６ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製した後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０１０ｇ、４１％）が、黄色がかった茶色の固体として得られた。分子量＝４１１．３７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．２１（ｓ，１Ｈ），９．４６−９．１９（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９２６】
実施例２３９
２−（４−（（２−（フラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化５２０】
0006289485.tif 000526
工程１。４−クロロ−２−（フラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの調製
【化５２１】
0006289485.tif 000527
ジオキサン（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１３０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（フラン−２−イル）スタンナン（０．２７１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３９ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でパージし、次に、２時間にわたって密閉条件下で１１０℃まで加熱した。この後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．１４０ｇ、９２％）が白色の固体として得られた。分子量＝２１９．６７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．４８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９２７】
実施例２３９。２−（４−（（２−（フラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化５２２】
0006289485.tif 000528
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（フラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０６４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）エタノール（０．０４８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０３８ｇ、３７％）が白色の固体として得られた。分子量＝３５６．８５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．１４（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９２８】
実施例２４０
２−（４−（（２−（フラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５２３】
0006289485.tif 000529
工程１。エチル２−（４−（（２−（フラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化５２４】
0006289485.tif 000530
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（フラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０６４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、エチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（０．０７３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０７５ｇ、６１％）が白色の発泡体として得られた。分子量＝３６２．４２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．４５−４．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９２９】
実施例２４０。２−（４−（（２−（フラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５２５】
0006289485.tif 000531
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（４−（（２−（フラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０７５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、５ｍＬ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０３９ｇ、５１％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３６９．８５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．２１（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９３０】
実施例２４１
２−（４−（（２−（オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化５２６】
0006289485.tif 000532
工程１。２−（４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）オキサゾールの調製
【化５２７】
0006289485.tif 000533
ジオキサン（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１５２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（０．３１８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でパージし、次に、１６時間にわたって密閉条件下で１１０℃まで加熱した。この後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．０６１ｇ、３４％）が白色の固体として得られた。分子量＝２２０．６６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９３１】
実施例２４１。２−（４−（（２−（オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化５２８】
0006289485.tif 000534
一般的な手順Ｂ１にしたがって、２−（４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）オキサゾール（０．０５９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）エタノール（０．０４４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０４９ｇ、５７％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３２１．３７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．１９−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９３２】
実施例２４２
２−（４−（（２−（オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化５２９】
0006289485.tif 000535
工程１。エチル２−（４−（（２−（オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化５３０】
0006289485.tif 000536
一般的な手順Ｂ１にしたがって、２−（４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）オキサゾール（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、エチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（０．０３９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０４７ｇ、７１％）が白色の発泡体として得られた。分子量＝３６３．４１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９３３】
実施例２４２。２−（４−（（２−（オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化５３１】
0006289485.tif 000537
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（４−（（２−（オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０４７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、５ｍＬ）と反応させたところ、表題化合物（０．０２７ｇ、６３％）が白色の固体として得られた。分子量＝３３４．３７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９３４】
実施例２４３
２−（４−（（２−（チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化５３２】
0006289485.tif 000538
工程１。４−クロロ−２−（チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの調製
【化５３３】
0006289485.tif 000539
一般的な手順Ｆにしたがって、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１５０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、チオフェン−３−イルボロン酸（０．１１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．１３２ｇ、７０％）が白色の固体として得られた。分子量＝２３５．７３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９３５】
実施例２４３。  ２−（４−（（２−（チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化５３４】
0006289485.tif 000540
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０６０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）エタノール（０．０４１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０２５ｇ、２７％）が白色の固体として得られた。分子量＝３７２．９１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．９１（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９３６】
実施例２４４
２−（４−（（２−（チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化５３５】
0006289485.tif 000541
工程１。エチル２−（４−（（２−（チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化５３６】
0006289485.tif 000542
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０７０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、エチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（０．０６４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０６５ｇ、５７％）が、オレンジがかった茶色の油として得られた。分子量＝３７８．４９。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３７】
実施例２４４。２−（４−（（２−（チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化５３７】
0006289485.tif 000543
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（４−（（２−（チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、５ｍＬ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０３３ｇ、５０％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３８５．９１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．８４（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９３８】
実施例２４５
２−（４−（（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５３８】
0006289485.tif 000544
工程１。４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの調製
【化５３９】
0006289485.tif 000545
一般的な手順Ｆにしたがって、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１５０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、（５−クロロチオフェン−２−イル）ボロン酸（０．１４２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０３１ｇ、１４％）が白色の固体として得られた。分子量＝２７０．１８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９３９】
工程２。エチル２−（４−（（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化５４０】
0006289485.tif 000546
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０３０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、エチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（０．０２４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と反応させたところ、粗生成物（０．０２３ｇ）がオレンジ色の油として得られた。分子量＝４１２．９３。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４０】
実施例２４５。２−（４−（（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５４１】
0006289485.tif 000547
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（４−（（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．１１ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、５ｍＬ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０１１ｇ、２工程で２４％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝４２０．３６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １４．０９（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９４１】
実施例２４６
２−（４−（（２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５４２】
0006289485.tif 000548
工程１。４−クロロ−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの調製
【化５４３】
0006289485.tif 000549
反応物を、２時間にわたってマイクロ波照射下で１４０℃まで加熱したことを除いて、一般的な手順Ｆをしたがって、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１５７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、シクロペンタ−１−エン−１−イルボロン酸（０．１１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．１２０ｇ、６５％）が白色の固体として得られた。分子量＝２１９．７１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．０６（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．５７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９４２】
実施例２４６。２−（４−（（２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５４４】
0006289485.tif 000550
一般的な手順Ａ２にしたがって、４−クロロ−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）アセトアミド（０．０８１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０４８ｇ、２９％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝４２０．３８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．４７（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９４３】
実施例２４７
２−（４−（（２−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５４５】
0006289485.tif 000551
エタノール（１０ｍＬ）中の２−（４−（（２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０４２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（０．００５ｇ）を加えた。混合物を、水素の雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。この後、混合物をセライトでろ過し、濃縮し、残渣を塩酸塩に転化したところ、表題化合物（０．０４０ｇ、９５％）が白色の固体として得られた。分子量＝４２０．３８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．６０（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９４４】
実施例２４８
２−（４−（（２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化５４６】
0006289485.tif 000552
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０９５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）エタノール（０．０８９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．１１０ｇ、７９％）が黄色の固体として得られた。分子量＝３５６．８９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．６７（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．９４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９４５】
実施例２４９
２−（４−（（２−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化５４７】
0006289485.tif 000553
エタノール（１０ｍＬ）中の２−（４−（（２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール（０．０７０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（０．０１０ｇ）を加え、混合物を、室温で３時間にわたって水素の雰囲気下で撹拌した。この後、混合物をセライトでろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製した後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０５３ｇ、６８％）が白色の固体として得られた。分子量＝３５８．９１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．６６（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５４（ｍ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９４６】
実施例２５０
２−（４−（（２−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５４８】
0006289485.tif 000554
工程１。４−クロロ−２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの調製
【化５４９】
0006289485.tif 000555
一般的な手順Ｆにしたがって、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１５７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、シクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸（０．１４２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と反応させたところ、粗生成物（０．１３０ｇ）が油として得られた。分子量＝２３３．７４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．６６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９４７】
工程２。エチル２−（４−（（２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化５５０】
0006289485.tif 000556
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１．０３ｍｍｏｌ）を、エチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（０．１５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．１２１ｇ、２工程て３１％）がオレンジ色の油として得られた。分子量＝３７６．４９。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４８】
工程３。エチル２−（４−（（２−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化５５１】
0006289485.tif 000557
エタノール（１０ｍＬ）中のエチル２−（４−（（２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．１２０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（０．０２０ｇ）を加え、混合物を、室温で１６時間にわたって水素の雰囲気下で撹拌した。この後、混合物をセライトでろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製したところ、表題化合物（０．１３０ｇ、１００％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝３７８．５１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５７−６．５４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．３３−１．１３（ｍ，８Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９４９】
実施例２５０。２−（４−（（２−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５５２】
0006289485.tif 000558
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（４−（（２−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、３ｍＬ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０２３ｇ、３５％）が白色の固体として得られた。分子量＝３８５．９３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １３．７３（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．１３（ｍ，５Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９５０】
実施例２５１
２−（４−（（２−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化５５３】
0006289485.tif 000559
一般的な手順Ｅ２にしたがって、エチル２−（４−（（２−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＢＨ３・ＤＭＳ（１０．０Ｍ、０．１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０３５ｇ、５５％）が白色の固体として得られた。分子量＝３７２．９３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １３．５９（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．８５−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．１１（ｍ，５Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９５１】
実施例２５２
２−（４−（（２−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５５４】
0006289485.tif 000560
工程１。エチル２−（４−（（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化５５５】
0006289485.tif 000561
マイクロ波容器に、エタノール（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１６５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。ｐ−トルエンスルホン酸（０．１６７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびエチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（０．１５７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、容器をアルミニウムの蓋で密閉した。混合物を、２日間にわたって１２０℃まで加熱し、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．１６０ｇ、５５％）がオレンジ色の油として得られた。分子量＝３３０．８１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９５２】
工程２。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化５５６】
0006289485.tif 000562
一般的な手順Ｂ１にしたがって、エチル２−（４−（（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．１１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．０７３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０３４ｇ、２１％）がオレンジ色の発泡体として得られた。分子量＝４８０．５９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９５３】
工程３。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化５５７】
0006289485.tif 000563
一般的な手順Ｃにしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０３４ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、５ｍＬ）と反応させたところ、粗生成物（０．０３１ｇ）がオレンジ色の油として得られた。分子量＝４５１．５６。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５４】
実施例２５２。２−（４−（（２−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５５８】
0006289485.tif 000564
メタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの溶液に、ＨＣｌ（６Ｍ、０．１ｍＬ）を加えた。混合物を、１６時間にわたって６５℃まで加熱した。Ｂｏｃ基を除去したが、アミド官能基をメチルエステル基で置換した。混合物を濃縮し、一般的な手順Ｃにしたがって、塩酸塩（０．０１５ｇ、５０％）をオレンジがかった茶色の固体として形成した後、所望の生成物が得られた。分子量＝４２４．３７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．２６（ｓ，１Ｈ），９．４０−９．２８（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９５５】
実施例２５３
２−（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５５９】
0006289485.tif 000565
工程１。エチル２−（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化５６０】
0006289485.tif 000566
一般的な手順Ｂ１にしたがって、エチル２−（４−（（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０９５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、１−メチルピペラジン（０．０４３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０１７ｇ、１５％）がオレンジ色の油として得られた。分子量＝３９４．５１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９５６】
実施例２５３。２−（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５６１】
0006289485.tif 000567
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０１７ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、５ｍＬ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０１２ｇ、６６％）が、オレンジがかった茶色の固体として得られた。分子量＝４３８．３９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．３８（ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．１６−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９５７】
実施例２５４
２−（４−（（２−モルホリノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５６２】
0006289485.tif 000568
工程１。エチル２−（４−（（２−モルホリノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化５６３】
0006289485.tif 000569
一般的な手順Ｂ１にしたがって、エチル２−（４−（（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．１２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、モルホリン（０．０６３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０３４ｇ、１５％）がオレンジ色の発泡体として得られた。分子量＝３８１．４７。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５８】
実施例２５４。２−（４−（（２−モルホリノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５６４】
0006289485.tif 000570
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（４−（（２−モルホリノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０３４ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、４ｍＬ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０２５ｇ、７３％）が白色の固体として得られた。分子量＝３８８．８９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．６８（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９５９】
実施例２５５
（Ｒ）−２−（４−（（２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５６５】
0006289485.tif 000571
工程１。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化５６６】
0006289485.tif 000572
一般的な手順Ｂ１にしたがって、エチル２−（４−（（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０９４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０３８ｇ、２７％）がオレンジ色の発泡体として得られた。分子量＝４９４．６３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９６０】
工程２。（Ｒ）−メチル２−（４−（（２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化５６７】
0006289485.tif 000573
メタノール中ＨＣｌ（１．２５Ｍ、２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．０３８ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたって６５℃まで加熱した。混合物を冷却し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。分子量＝３８０．４５。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６１】
実施例２５５。（Ｒ）−２−（４−（（２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５６８】
0006289485.tif 000574
一般的な手順Ｃにしたがって、（Ｒ）−メチル２−（４−（（２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０７７ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、４ｍＬ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．００６ｇ、２工程で１８％）が黄色の固体として得られた。分子量＝４３８．３９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．１４（ｓ，１Ｈ），９．５６−９．１５（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．１５−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９６２】
実施例２５６
２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５６９】
0006289485.tif 000575
工程１。２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシドの調製
【化５７０】
0006289485.tif 000576
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１６５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＣＢＰＡ（７７％、０．２３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。この後、混合物を、塩化メチレンで希釈し、水、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、および塩水で連続して洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．１０６ｇ、６０％）が白色の固体として得られた。分子量＝２０４．０５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．３４（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９６３】
工程２。４−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシドの調製
【化５７１】
0006289485.tif 000577
室温で、ＮＭＰ（３ｍＬ）中のシクロペンタノール（０．０５０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（０．１００ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１時間にわたって８０℃まで加熱した。混合物を、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製したところ、粗生成物（０．１４０ｇ）が茶色の油として得られた。分子量＝２５３．７２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ６．６９（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．５６（ｍ，８Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９６４】
工程３。４−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの調製
【化５７２】
0006289485.tif 000578
塩化メチレン（５ｍＬ）中の粗製の４−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化リン（０．１００ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。この後、混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．０２９ｇ、２工程で２５％）が透明の油として得られた。分子量＝２３７．７３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ６．４５（ｓ，１Ｈ），５．３４−５．２６（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．５７（ｍ，８Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９６５】
工程４。エチル２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化５７３】
0006289485.tif 000579
一般的な手順Ｂ２にしたがって、４−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０７０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、エチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（０．０８０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．０８８ｇ、７８％）が黄色の発泡体として得られた。分子量＝３８０．４８。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６６】
実施例２５６。２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５７４】
0006289485.tif 000580
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．０８８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、３ｍＬ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０２９ｇ、３２％）が白色の固体として得られた。分子量＝３８７．９０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．８３（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．９８−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．５８（ｍ，８Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９６７】
実施例２５７
２−（４−（（２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化５７５】
0006289485.tif 000581
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０４５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）エタノール（０．０３９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０５０ｇ、７０％）が白色の固体として得られた。分子量＝３７４．９０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １３．８２（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．００−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．５２（ｍ，８Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９６８】
実施例２５８
２−（４−（（２−（シクロペンチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化５７６】
0006289485.tif 000582
工程１。４−クロロ−２−（シクロペンチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシドの調製
【化５７７】
0006289485.tif 000583
室温で、ジオキサン（４ｍＬ）中のシクロペンチルメルカプタン（０．１１２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１００ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この後、ジオキサン（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（０．１５０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１時間にわたって１００℃まで加熱した。次に、混合物を、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製したところ、表題化合物（０．１７０ｇ、８６％）が茶色の油として得られた。分子量＝２６９．７９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ６．９９（ｓ，１Ｈ）３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，４Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９６９】
工程２。４−クロロ−２−（シクロペンチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの調製
【化５７８】
0006289485.tif 000584
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（シクロペンチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（０．１６０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化リン（０．１ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。この後、混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．１３７ｇ、９１％）が透明の油として得られた。分子量＝２５３．７９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ６．９６（ｓ，１Ｈ）３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５８（４Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９７０】
工程３。エチル２−（４−（（２−（シクロペンチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化５７９】
0006289485.tif 000585
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−（シクロペンチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．１３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、エチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（０．１３７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と反応させたところ、粗生成物（０．２２０ｇ）が無色のガムとして得られた。分子量＝３９６．５５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９７１】
実施例２５８。２−（４−（（２−（シクロペンチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化５８０】
0006289485.tif 000586
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（４−（（２−（シクロペンチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．５１ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、５ｍＬ）と反応させたところ、表題化合物（０．１３０ｇ、２工程で６９％）がオフホワイトの固体として得られた。分子量＝３６７．５１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．３９（ｍ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９７２】
実施例２５９
２−（４−（（２−（シクロペンチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化５８１】
0006289485.tif 000587
室温で、塩化メチレン（５ｍＬ）中の２−（４−（（２−（シクロペンチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０９５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（７７％、０．１２７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この後、混合物を、塩化メチレンで希釈し、水、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、および塩水で連続して洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製したところ、表題化合物（０．０８３ｇ、８１％）が白色の固体として得られた。分子量＝３９９．５１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．４９（ｍ，４Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９７３】
実施例２６０
２−（４−（（２−イソプロポキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化５８２】
0006289485.tif 000588
工程１。４−クロロ−２−イソプロポキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシドの調製
【化５８３】
0006289485.tif 000589
室温で、ジオキサン（３ｍＬ）中のイソ−プロパノール（０．０４７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ジオキサン（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（０．１００ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、３０分間にわたってマイクロ波照射下で、１００℃まで加熱した。この後、混合物を、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール）によって精製したところ、表題化合物（０．０７９ｇ、８８％）が白色の固体として得られた。分子量＝２２７．６９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ６．７３（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９７４】
工程２。４−クロロ−２−イソプロポキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの調製
【化５８４】
0006289485.tif 000590
塩化メチレン（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−イソプロポキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（０．０７９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化リン（０．０９６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。この後、混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．０５７ｇ、７７％）が透明の油として得られた。分子量＝２１１．６９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ６．４７（ｓ，１Ｈ），５．２７−５．１８（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９７５】
実施例２６０。２−（４−（（２−イソプロポキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール塩酸塩
【化５８５】
0006289485.tif 000591
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−イソプロポキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０５７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）エタノール（０．０５６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０３３ｇ、３５％）が白色の固体として得られた。分子量＝３４８．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １３．８４（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．８２−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９７６】
実施例２６１
２−（４−（（２−イソプロポキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５８６】
0006289485.tif 000592
工程１。エチル２−（４−（（２−イソプロポキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテートの調製
【化５８７】
0006289485.tif 000593
一般的な手順Ｂ１にしたがって、４−クロロ−２−イソプロポキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０９０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、エチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（０．１１４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と反応させたところ、表題化合物（０．１３０ｇ、８６％）が黄色のゲルとして得られた。分子量＝３５４．４４。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７７】
実施例２６１。２−（４−（（２−イソプロポキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５８８】
0006289485.tif 000594
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（４−（（２−イソプロポキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセテート（０．１３０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、４ｍＬ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．１１２ｇ、８４％）が白色の固体として得られた。分子量＝３６１．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １３．８９（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９７８】
実施例２６２
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５８９】
0006289485.tif 000595
工程１。２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−カルボニトリルの調製
【化５９０】
0006289485.tif 000596
ジオキサン（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．２５０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０９６ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．２９２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を窒素ガスでパージし、次に、マイクロ波照射で１６０℃まで加熱した。この後、混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．１５７ｇ、７４％）が白色の固体として得られた。分子量＝２５４．７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．０１−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９７９】
工程２。２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−カルボアルデヒドの調製
【化５９１】
0006289485.tif 000597
塩化メチレン（１５ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．２７５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（１．０Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。溶液を０℃で４時間撹拌した。反応を、メタノールおよびＨＣｌでクエンチした。混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．１５０ｇ、４８％）が無色油として得られた。分子量＝２５７．７１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  １０．２７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９８０】
工程３。エチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）アセテートの調製
【化５９２】
0006289485.tif 000598
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−カルボアルデヒド（０．２１０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化パラジウム（０．００７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、トリナフチルホスフィン（０．０１７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３３６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、およびメチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート（０．２００ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でパージし、次に、１６時間にわたって密閉条件下で１００℃まで加熱した。この後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物（０．２５０ｇ、７５％）が白色の発泡体として得られた。分子量＝４２１．９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，６Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９８１】
実施例２６２。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化５９３】
0006289485.tif 000599
一般的な手順Ｃにしたがって、エチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）アセテート（０．０１８ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、４ｍＬ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０１０ｇ、５５％）が白色の固体として得られた。分子量＝４２９．３４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．１１−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９８２】
実施例２６３
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）エタノール
【化５９４】
0006289485.tif 000600
一般的な手順Ｅ１にしたがって、エチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）アセテート（０．０６５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＩＢＡＬ（１．０Ｍ、０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）と反応させた後、塩酸塩が形成され、表題化合物（０．０４７ｇ、７３％）が白色の固体として得られた。分子量＝３７９．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．１０−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９８３】
実施例２６４
２−（４−（（６−（３−クロロフェニル）−２−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化５９５】
0006289485.tif 000601
工程１。６−（３−クロロフェニル）−２−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化５９６】
0006289485.tif 000602
エタノール（６ｍＬ）中の水酸化アンモニウム（３ｍＬ）およびメタノール中のアンモニア（７．０Ｎ、１０ｍＬ）の溶液に、１，１，１−トリエトキシプロパン（６．２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）およびエチル３−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパノエート（４．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の溶液として滴下して加えた。添加が完了したら、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、６０℃で一晩、密閉されたフラスコ中で撹拌しながら加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＤＣＭ）によって精製したところ、表題化合物（０．２５０ｇ、６％）が白色の固体として得られた。分子量＝２３４．６８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．０３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；  ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９８４】
工程２。４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−エチルピリミジンの調製
【化５９７】
0006289485.tif 000603
６−（３−クロロフェニル）−２−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（５ｍＬ）との混合物を、６時間にわたって８５℃まで加熱した。この後、反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製したところ、表題化合物がオフホワイトの固体（０．２１０ｇ、８１％）として得られた。分子量＝２５３．１３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．１０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９８５】
実施例２６４。２−（４−（（６−（３−クロロフェニル）−２−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）エタノール
【化５９８】
0006289485.tif 000604
エタノール（２ｍＬ）中の４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−エチルピリミジン（０．１００ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−アミノフェネチルアルコール（０．０８１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ、０．０２３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間にわたって８５℃まで加熱した。この後、反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＴＦＡを含む水／アセトニトリル）によって精製したところ、表題化合物（０．０２７ｇ、２７％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３５３．８５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．０１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９８６】
実施例２６５
２−（４−（（６−（３−クロロフェニル）−２−エチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化５９９】
0006289485.tif 000605
酢酸（２．５ｍＬ）中の４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−２−エチルピリミジン（０．０８０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と２−（４−アミノフェニル）アセトアミド（０．０５７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２滴）との混合物を、８５℃で２．５時間加熱した。この後、混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、塩化メチレンおよびメタノールで溶離しながら、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．０４５ｇ、４０％）が白色の固体として得られた。分子量＝３６６．８４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９８７】
実施例２６６
３−（３−（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−１−オール塩酸塩
【化６００】
0006289485.tif 000606
ジオキサン（５０ｍＬ）中の、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．０７０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、（３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ボロン酸（０．０５４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１３ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）との混合物を、２．５時間にわたって窒素下で、還流状態で加熱した。この後、混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、２０％の酢酸エチル／ヘキサンから１００％の酢酸エチルで溶離しながら、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物の遊離塩基（０．０２８ｇ、３４％）が白色の発泡体として得られた。この物質を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に再度溶解させ、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏを用いて研和し、水／アセトニトリル／メタノール混合物を用いて凍結乾燥させたところ、表題化合物が白色の固体として得られた。分子量＝３６３．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．３３（ｍ，６Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８３−．８３（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９８８】
実施例２６７
２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）スルホニル）フェニル）アセトアミド
【化６０１】
0006289485.tif 000607
工程１。メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）チオ）フェニル）アセテートの調製
【化６０２】
0006289485.tif 000608
ＤＭＦ中の、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、メチル２−（４−メルカプトフェニル）アセテート（０．１００ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．１４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃で２４時間加熱した。この後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％のＬｉＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、１００％のヘキサンから１：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶離しながら、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．１６４ｇ、１００％）が白色の固体として得られた。分子量＝４０９．９３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．７８−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．０５（ｍ，４Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９８９】
工程２。メチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）スルホニル）フェニル）アセテートの調製
【化６０３】
0006289485.tif 000609
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のメチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）チオ）フェニル）アセテート（０．１６４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（０．２６９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。この後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、１００％のヘキサンから１：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶離しながら、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．１０９ｇ、６２％）が白色の固体として得られた。分子量＝４４１．９３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．０９−８．０（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．３９（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９９０】
実施例２６７。２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）スルホニル）フェニル）アセトアミド
【化６０４】
0006289485.tif 000610
ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３中のメチル２−（４−（（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）スルホニル）フェニル）アセテート（０．１０９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密閉管中で、１００℃で加熱した。２４時間後、混合物を濃縮し、１００％の塩化メチレンから１：１の塩化メチレン／８９：９：１（塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で溶離しながら、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（０．０５５ｇ、５３％）が白色の固体として得られた。分子量＝４２６．９２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ８．２０−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０８（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９９１】
実施例２６８
４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ［３，２−ｄ］ピリミジン５，５−ジオキシド
【化６０５】
0006289485.tif 000611
一般的な手順Ｇにしたがって、５，５−ジオキシド−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．１２３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）エタノール（０．０４５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と反応させたところ、所望の生成物（０．０８１ｇ、６８％）が淡黄色の固体として得られた。分子量＝３９５．４７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０９９２】
実施例２６９
２−（４−（（５，５−ジオキシド−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化６０６】
0006289485.tif 000612
一般的な手順Ｇにしたがって、５，５−ジオキシド−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．１２５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）アセトアミド（０．０５１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させたところ、所望の生成物（０．０７７ｇ、６１％）が白色の固体として得られた。分子量＝４０８．４７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯馼†볯궼볯ꢼ볯讼볯઎䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯邼戼㹲銼裢袼볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣궃菣ꮃ苣뮂菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰ㄶ㰳愯㰾䐯噉ਾꖷ꣧醼胣ꢂ菣ꮃ볯銈볯钼裢袼볯閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢銼裢閃苣讃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠볯ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃볯醼볯邼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂胣ꢂ菣ꮃ볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯邼볯閼볯鞼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯ꢁ迥鲿臣鮁臣ꢁ臣趂胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯躼볯鎼뷯膀볯鞼볯覼臣ꆷ믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯钼볯鞼볯閼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴颼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯鎼볯覼볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽†볯鎼볯ₘ뮼볯讼볯붼볯躼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼胣銼裢袼볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠볯ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀苣膃菣銼裢袼볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯邼볯颼볯螽胣醼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣膀냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯颼볯螽胣馼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣龁臣鎁苣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯邼볯隼볯邼뷯膀볯隼볯覼臣ꆷ믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯钼볯馼볯钼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴醼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯邼†볯궼볯ꢼ볯讼볯઎䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯芀볯銈볯钼裢袼볯閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢銼裢閃苣讃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼裢꺼裢鞃菣钃菣ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯钼裢袼볯閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢銼裢閃苣讃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼藩뢅볯邼볯醼볯閼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯꒼볯袼볯躼볯邼볯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢼ볯ꊼ볯袼볯躼볯鞼볯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣躽裢鞃菣钃菣ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣ꆬ臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣趂臩鞁胣趂뛦銂뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁臣鎁苣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯邼볯醼볯邼뷯膀볯鞼볯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯閼볯躼볯閼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯颼볯邼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯閼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯馼볯趽볯钼볯覼볯銼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯邼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯醼†볯궼볯ꢼ볯讼볯઎䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯醼戼㹲銼裢袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰ㄶ㰷愯㰾䐯噉ਾꖷ꣧醼胣銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣뾂菣벃菣袼볯銼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣궃菣馃菣몂苣龃菣ꊂ菣覃볯钼볯鎼뷯膀볯鞼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀菣膃菣鎼裢ꪂ苣붂菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯钼볯颼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣誃菣ꪃ苣ꂃ菣袃苣랂菣袼볯躼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣颼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀럦袐觧銂뿦꺸臣膀臣꺁뻥膀苣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣뢇뿦늶苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣ꢼ볯貽볯銼볯膀볯邼뷯겼볯銂諥袁胣뢇뿦늶苣趂臩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁臣芀鯥鎽苣膀諥놆臣袂臣龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯螽胣隼볯薼볯貁럦蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯鞼볯躼볯閼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯銼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽†볯鞼볯ₙ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯芀볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰ㄶ㰹愯㰾䐯噉ਾ 邼蓢ꞁ胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣벃菣袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯銼볯螽胣ꚧꫥ覼胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯膀볯鞼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯鎼볯鞼뷯겼胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣뢇뿦늶苣꒮룦ꮁ룦膂胣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀迥鲿苣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁ꏩ貒뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁臣芀鳦龩뇥銂胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣붣鋥뚺뛦誁苣뎁ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀苣늶苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ胣ꦡ賥ꆃ菣것菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯螽胣颼볯薼볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯钼볯邼볯颼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴颼볯鎼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯颼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽†볯醼볯ₑ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯醼胣銼裢袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㈶㰰愯㰾䐯噉ਾ 肸裨蒚臣讉ꃩꢼ臣鞁臣貁臣ꚁ胣銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃볯邼볯醼볯閼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂胣銼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃볯邼볯邼볯邼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꢁ迥鲿臣鮁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯醼볯醼뷯膀볯銼볯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯醼볯躼볯銼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯閼裢颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯醼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯隼볯閼볯骽볯銼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽†볯醼볯ₑ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯銼戼㹲銼裢袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼苣뾂菣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠볯ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯ꢁ迥鲿臣鮁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯醼볯醼뷯膀볯鞼볯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯馼볯躼볯銼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯邼裢颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯閼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯銼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽†볯馼볯ₘ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鎼戼㹲銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢钼裢袼볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯芀볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㈶㰳愯㰾䐯噉ਾ ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯閼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣궼볯ꊼ볯ꆼ볯鞼볯薼胣隼볯颼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁ룥袇臣膀냦膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣붣鋥뚺뛦膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁ꏩ貒뫦늶胣誁苣뎁ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀苣늶苣莿룧鞁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯钼볯钼볯螽胣馼볯薼볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯钼볯銼볯颼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴颼볯钼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯鎼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯芀볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣閼볯閼裢뢂苣궂苣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㈶㰴愯㰾䐯噉ਾ 肸裨蒚臣讉ꃩꢼ臣鞁臣貁臣ꚁ胣銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃볯邼볯醼볯钼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂胣銼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼苣뾂菣벃菣袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯邼볯螽胣颼볯薼볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯钼볯馼볯馼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴颼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯钼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯隼볯閼볯骽볯銼볯覼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯邼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯㲔牢ਾ볯銈볯钼裢袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠볯ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯鞼볯螽胣隼볯薼볯貁럦蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯钼볯躼볯銼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯鎼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯㲕牢ਾ볯銈볯钼裢袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯芀苣膃菣銼裢袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼苣뮂菣벃菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㈶㰷愯㰾䐯噉ਾ 肸裨蒚臣讉ꃩꢼ臣鞁臣貁臣ꚁ胣銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃볯醼볯邼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂胣ꢂ菣ꮃ볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯邼볯钼볯閼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯ꢁ迥鲿臣鮁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯颼볯鞼뷯膀볯颼볯覼臣ꆷ믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯钼볯醼볯馼볯芀볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯芀볯銈볯钼裢袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠볯ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀苣膃菣銼裢袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼苣뮂菣벃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂胣뒰藩隌菣膃苣ꂃ볯邼볯鎼볯閼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣龁臣鎁苣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯邼볯隼볯閼뷯膀볯鞼볯覼臣ꆷ믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯钼볯鎼볯馼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴醼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯隼볯閼볯骽볯銼볯覼볯銼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽†볯钼볯ₔ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯隼戼㹲銼裢袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼裢꺼裢鞃菣钃菣ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯钼裢袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊅ藩袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꖼ볯ꎼ볯邼볯醼볯颼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯꾼볯뒼볯邼볯邼볯隼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁뷯銈菣궃菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯銼뷯겼胣醼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣銼韦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣貾胣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣ꆬ臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣趂臩鞁胣趂뛦銂뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯醼볯螽胣颼볯薼볯貁럦蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯颼볯躼볯邼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯颼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯鎼볯覼볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽†볯颼볯ₕ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鞼戼㹲銼裢袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㌶㰰愯㰾䐯噉ਾꖷ꣧醼胣ꆃ菣ꮃ볯銈볯钼裢袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠볯ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣膀菣膃菣銼裢袼볯銈볯袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣뮂菣벃菣袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯閼볯螽胣銼볯薼볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯钼볯隼볯馼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯鞼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼胣銼裢袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼藩뢅臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠볯ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀菣膃菣銼裢袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣뮂菣벃菣袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯钼볯螽胣鞼볯薼볯貁胣蒻觨貁臣ꎁ臣뚌觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯钼볯躼볯銼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯鎼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯銼볯覼볯銼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽†볯钼볯ₓ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鞼胣銼裢袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㌶㰳愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯ꚼ볯銼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼藩뢅볯邼볯邼볯邼뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꖼ볯ꎼ볯邼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯꾼볯뒼볯邼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣뾂菣벃菣궸臣ꊂ菣ꊃ菣ꊂ볯邼볯醼볯趽볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂꿥視臣膀볯閼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣ꆬ臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣趂臩鞁胣趂뛦銂뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込藩뢅苣膃菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯銼볯螽胣隼볯薼볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯钼볯醼볯馼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴颼볯鎼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯銼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯㲘牢ਾ볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯馃菣뢂菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠볯醼臣鞁臣貁臣ꚁ胣ꆃ菣ꮃ볯銈볯钼裢袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯邼볯邼볯邼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂胣꒼볯ꊼ볯겼볯醼볯邼볯膀볯躼볯閼뷯겼胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯钼볯螽胣颼볯薼볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯钼볯颼볯馼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴颼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯馼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯㲙牢ਾ볯銈볯钼裢袼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣膃苣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㌶㰵愯㰾䐯噉ਾꖷ꣧醼胣銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣膃苣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣뾂菣벃菣袼볯閼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣궃菣馃菣몂苣龃菣ꊂ菣覃볯钼볯颼뷯膀볯醼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀菣膃菣鎼裢ꪂ苣붂菣袃菣銃菣궃菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯閼볯邼뷯膀볯醼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣袃菣Ꚃ菣ꆃ菣궂苣覃볯醼볯鞼뷯膀볯醼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣鶁臣貾胣ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀蟦膿뛦銂볯莄臣랆跥鞁臣芀볯ꎼ뷯袼볯궼胣閼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀蟦膿뛦銂苣躁臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣몛뷤銂胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯螽胣銼볯薼볯貁賨늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯銼볯钼볯鞼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴醼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ銼볯閼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼胣銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣膃苣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯莄臣膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯閼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣벃菣袼볯躼볯螽胣鞼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯邼볯邼볯邼뷯膀꟨銪볯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣뢇뿦늶苣꒮룦ꮁ룦膂胣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀迥鲿苣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁ꏩ貒뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁臣芀鳦龩뇥銂胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣붣鋥뚺뛦誁苣뎁ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀苣늶苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ胣颃苣떂菣込藩뢅苣膃菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯鎼뷯膀볯钼볯覼臣ꆷ믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯鎼볯隼볯鞼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴颼볯鎼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯颼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯钼볯覼볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽†볯馼볯ₗ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯馼胣銼裢袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼苣뾂菣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠볯ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯躼볯馼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯鎼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯ꢁ迥鲿臣鮁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯邼볯銼뷯膀볯颼볯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯颼볯躼볯馼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯钼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯钽볯ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯銼볯覼볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽†볯颼볯ₔ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯邼戼㹲銼裢袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㌶㰹愯㰾䐯噉ਾ 肸裨蒚臣讉ꃩꢼ臣鞁臣貁臣ꚁ胣銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣膃苣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃볯邼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣銼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃볯邼볯邼볯颼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯ꢁ迥鲿臣鮁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯邼볯鞼뷯膀볯鞼볯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯馼볯躼볯馼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽†볯馼볯ₗ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯醼戼㹲銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢钼裢袼볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣膃苣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯芀볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㐶㰱愯㰾䐯噉ਾ ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯閼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣膃苣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃볯醼볯邼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꎼ볯낼볯袼볯鞼볯膀볯躼볯馼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁ룥袇臣膀냦膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣붣鋥뚺뛦膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁ꏩ貒뫦늶胣誁苣뎁ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀苣늶苣莿룧鞁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯醼볯邼뷯膀볯銼볯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯銼볯躼볯馼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽†볯銼볯ₙ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯醼胣銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢钼裢袼볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣膃苣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠볯ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯躼볯馼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯隼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯ꢁ迥鲿臣鮁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯邼볯邼뷯膀볯閼볯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯醼볯躼볯馼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯閼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯銼볯覼볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽†볯醼볯ₖ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯銼戼㹲銼裢袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㐶㰳愯㰾䐯噉ਾ 肸裨蒚臣讉ꃩꢼ臣鞁臣貁臣ꚁ胣銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣膃苣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃볯邼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂胣銼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃볯邼볯邼볯銼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯ꢁ迥鲿臣鮁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯邼볯邼뷯膀볯邼볯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯銼볯躼볯馼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯銼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯钽볯ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯馼볯趽볯钼볯覼볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽†볯銼볯ₙ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯鎼戼㹲銼裢袼볯銈볯袼볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼苣뾂菣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯芀볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣벃菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㐶㰵愯㰾䐯噉ਾ ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯궸臣랂苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣궂苣ꒂ菣覃苣龃菣袼볯躼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꆃ菣ꮃ볯銈苣궂苣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯閼뷯膀볯颼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣袃菣Ꚃ菣ꆃ菣궂苣覃볯醼볯閼뷯膀볯颼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣议룦銂냦ꞁ룥袇臣膀ꇥ隌菣膃菣뎃臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀苣늶苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣颃苣떂菣ꞁ룥袇臣膀鯥鎽苣趂臩鞁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯銼볯馼뷯膀볯钼볯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯鎼볯躼볯鎼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ銼볯鞼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼胣銼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯莄臣膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯醼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯銼볯馼뷯膀볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯邼볯邼볯邼뷯膀꟨銪볯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯閼뷯겼胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯趽볯膀볯鎼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀蟦膿뛦銂껥ꦸ臣ꦸ苣膀볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯莄臣랆跥鞁胣趏뿥銂胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣붣鋥뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁ꏩ貒뫦늶臣袂臣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣趂臩鞁胣趂뛦銂뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣膀菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯鎼볯钼볯螽胣鞼볯薼볯貁믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯鎼볯颼볯钼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴鎼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ鎼볯馼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯芀볯銈볯钼裢袼볯銼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㐶㰷愯㰾䐯噉ਾ 肸裨蒚臣讉ꃩꢼ臣鞁臣貁臣ꚁ胣銼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃볯邼볯銼볯邼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂胣銼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼苣뾂菣벃菣袼볯躼볯颼볯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣龁臣鎁苣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯邼볯邼볯醼뷯膀볯銼볯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯閼볯躼볯邼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯醽뷯覽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯隼볯閼볯骽볯銼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ鎼볯隼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲔牢ਾ볯銈볯钼裢袼볯銼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠볯ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯躼볯鎼볯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯鞼볯螽胣閼볯薼볯貁苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯鎼볯颼볯閼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯醽뷯覽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯隼볯閼볯骽볯銼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯颼볯覼볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽†볯隼볯ₙ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯閼戼㹲銼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢钼裢袼볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯芀볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㔶㰰愯㰾䐯噉ਾ ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯躼볯螽胣鞼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣궼볯ꊼ볯ꆼ볯鞼볯薼胣閼볯鎼뷯膀볯鎼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁ룥袇臣膀냦膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣붣鋥뚺뛦膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁ꏩ貒뫦늶胣誁苣뎁ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀苣늶苣莿룧鞁臣ꢁ臣趂胣鞲铧邈觧袼볯躼볯螽볯貁雨뚌觨꺁苣ꂃ臣鞁臣鞾苣貂臣芀닧龔裦ꦉ臣膀諥뒰裥ꎧ臣貂臣邝雦袼볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣閼볯閼裢뢂苣궂苣覃볯ꞁ뇦鎟臣貂臣蒁臣芀裥邭蟩鶼볯邼볯躼볯馼胣ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽†볯邼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯閼胣銼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢钼裢袼볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠볯ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯躼볯邼볯螽胣鞲ꏨ覼苣膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯ꢁ迥鲿臣鮁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯邼볯邼뷯膀볯邼볯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯颼볯躼볯邼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯钼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯醽뷯覽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯隼볯閼볯骽볯銼볯覼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ鎼볯颼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲖牢ਾ볯銈볯钼裢袼볯銼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠볯ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯躼볯邼볯螽胣鞲ꏨ覼苣膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣袼볯躼볯鎼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯閼볯螽胣銼볯薼볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯钼볯邼볯钼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴颼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯隼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯閽뷯躽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯醼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲗牢ਾ볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠볯ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯躼볯醼볯螽胣鞲ꏨ覼苣膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯醼볯螽胣醼볯薼볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯钼볯醼볯閼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴颼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯閼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯閽뷯躽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯銼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯㲘牢ਾ볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯馃菣뢂菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯芀볯銈苣궃菣銈볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣閼볯閼裢뢂苣궂苣覃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣꾂菣궃苣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢钼裢銃菣궃苣랂裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣袼볯躼볯閼볯螽胣銼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀룤ꦡ賥ꪃ菣袼볯躼볯閼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣銼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꢁ볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁ꏩ貒뫦늶臣꺁럦袐觧궸臣꾂苣뎃菣鞁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣趂臩鞁胣趂뛦銂뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣膀菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯醼볯邼뷯膀볯銼볯覼臣邤觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯颼볯躼볯颼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯馼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯邽胣ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ銼볯鞼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼胣ꆃ菣ꮃ볯銈볯钼裢袼볯銼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠볯ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣閼볯閼裢뢂苣궂苣覃볯邼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂胣ꆃ菣ꮃ볯銈볯钼裢袼볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯邼볯醼볯銼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯ꢁ迥鲿臣鮁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯邼볯馼뷯膀볯隼볯覼臣ꆷ믩늉臣릲臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯醼볯躼볯銼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯閽뷯躽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯낼볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯閼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯芀볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯馃菣뢂菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤겈髧ꪁ触蚠볯醼臣鞁臣貁臣ꚁ胣ꆃ菣ꮃ볯銈볯钼裢袼볯銼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢閼볯閼裢뢂苣궂苣覃裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯邼볯邼볯邼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂胣꒼볯ꊼ볯겼볯醼볯邼볯膀볯躼볯颼뷯겼胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯钼볯螽胣鞼볯薼볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯鎼볯隼볯閼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯閽뷯躽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯隼볯覼볯ꆼ볯ꎼ볯₩궼볯₳趽볯骽†볯颼볯ₗ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯馼戼㹲銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢钼裢袼볯銈菣膃菣馃菣뢂菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†鋦貋귥銂若袁臣銼볯趽볯꺁菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢閼볯銈苣꾂菣骃菣뾂볯芽볯钃菣뢂菣袼볯躼볯邼볯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯袼뷯邽뷯蚽볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼苣膀ꫧꂴ룤ꞁ胣꒮룦ꞁ藥ꮡ臣龁胣钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ뫤鮉苣궃菣覃臣뚺뛦袼볯躼볯趽볯膀볯ꢼ볯궸볯躼볯궼胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊂ菣뒂菣许臣꺽臣膀蟥몙ꇥ隌觧貁뛦뮲臣貂苣뺁臣膀볯邼蓢ꞁ볯鎼駦鎖鋦貋臣龁胣랆跥閁苣龁迥鲿觧銂苣ꪃ苣ꮁ郥躏臣鮁胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣颃苣떂菣込藩뢅苣膃菣銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ臣誁臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣膀뛧蒁臣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ菣궂苣뎃볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣늂菣ꮁ臣醁苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧꺁臩ꊛꇥ몟볯邼볯醼볯钼뷯膀볯醼볯꺁迥螎볯貁닦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯鎼볯鎼볯颼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴鞼볯馼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯钽볯ꪼ볯鞼볯邼볯醼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯醽뷯覽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼菣뾂菣벃菣궸볯躼볯閼볯꺁볯ꎼ뷯袼볯躼볯颼뷯겼胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂苣ꚇ郧ꮁ苣誂胣銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢钼裢袼볯銈菣膃菣馃菣뢂菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯邼볯螽胣鎼볯薼볯貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯鎼볯邼볯鎼볯芀黨릂볯钼胣钼볯莄胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯邼裢颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯銼볯覼볯钼볯隼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯銼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯醽뷯覽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯뎼볯₩궼볯₳趽볯骽†볯鎼볯ₔ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯邼戼㹲銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢閼볯銈苣꾂菣骃菣뾂볯芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㔶㰹愯㰾䐯噉ਾ 醼볯趽볯꺁菣ꒂ苣궃돦邃苣ꊂ菣ꮁ胣꺼볯낼볯銼뷯겼볯궸臣钼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃볯邼볯邼볯銼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣ꮃ苣궃苣讃菣뎃볯邼볯邼볯銼뷯겼胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣莿볯ꎼ뷯袼볯뒻볯銂藥ꮡ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ菣ꒂ苣궃돦ꞅ냥许臣膀볯銼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀냦袼볯閼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀곦ꮁ胣邽볯貁듧颼臣ꪁ苣뺁臣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ臣ꚇ郧鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀뗧뾁郥辂臣貂臣붊蟥ꦉ苣膀ꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣颃苣떂菣込藩뢅苣膃菣袼볯邼볯邼胣醼볯醼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ臣誁臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣议룦銂닧붣臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧꺁臩ꊛꇥ몟볯邼볯邼볯钼뷯膀볯邼볯覼臣릲臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯鎼볯躼볯醼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯钽볯ꪼ볯鞼볯邼볯銼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯銼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯醽뷯覽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼菣뾂菣벃菣궸볯躼볯閼볯꺁볯ꎼ뷯袼볯躼볯閼뷯겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂苣ꚇ郧ꮁ苣誂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯邼볯钼뷯膀볯醼볯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯鞼볯躼볯鞼胣趞苧醼볯鎼胣醼볯隼蓢芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴醼볯躼볯馼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯馼볯邼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼†裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯銼볯覼볯銼볯醼볯袼뷯閽뷯躽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯銼볯覼볯ꖼ볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ鎼볯馼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲑牢ਾ볯銈볯钼裢袼볯鎼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯芀볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣뎃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢閼볯銈苣꾂菣骃菣뾂볯芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㘶㰱愯㰾䐯噉ਾ 릒详邭苣馂臣龁볯邼뷯겼臣邃苣ꊂ菣ꮁ胣뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣궃菣銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢閼볯銈苣꾂菣骃菣뾂볯芽볯钃菣뢂菣ꦡ藩ꦡ볯醼볯邼볯螽胣鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣馃菣뺂菣Ꞃ菣뎃苣龃菣袼볯躼볯隼뷯겼胣鎼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯袼뷯芽뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯邼볯邼볯鞼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣邼볯邼볯鎽蟩覼胣醼볯鎼裢鎃苣袼볯貼볯銈苣銈苣붂裢鞃菣钃菣閃苣讃菣覼苣龃菣뺂菣Ꚃ菣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮂ菣Ꚃ菣钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂껥ꦸ臣薅ꇥ鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꮃ苣뎃룤ꮁ뷧趁胣醼볯邼蓢ꞁ볯钼駦鎖鋦貋臣龁胣랆跥閁苣龁迥鲿觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯쎒銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣颃苣떂菣込藩뢅苣膃菣袼볯邼볯邼胣颼볯銼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ臣誁臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣议룦銂닧붣臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯鞼뷯膀볯钼볯覼臣蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯邼볯躼볯銼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯閼†裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯銼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯ꖼ볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯馼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼胣銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢꺼裢袼苣閃苣讃菣ꆃ菣것菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯邼볯钼볯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銼볯꺁볯ꎼ뷯뒰뫦늶볯醼볯趽볯膀볯钼뷯趽뷯貽볯銂藥ꮡ臣龁胣꒮룦ꞁ볯颼駦鎖뻥膀뻥覂苣龁뫦늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀鯥鎽껦ꎸ苣膀볯꺼臣ꢼ볯貽냦뚺뛦袼볯邼뷯겼볯膀곦ꮁ苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣鞴뗦鞁臣芀鯥鎽臣袂臣뒰뇥銂뗧뾁郥辂臣ꚁ胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣ꆬ臣膀볯꺼臣꺼뷯꾼볯뒰뫦늶臣ꚇ郧鞁臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀뗧뾁郥辂臣貂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ諦몇觧銂胣붣鋥ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯閼뷯膀볯馼볯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯钼볯躼볯銼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯銼볯钽볯ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯醼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯閼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯銼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯醽뷯覽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼胣鎼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯閼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣꒼볯ꚼ볯隼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯邼볯銼볯邼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂藥ꮡ臣龁胣꺼裢꾂菣궃苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯躼볯鎼볯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣꒮룦ꞁ諥袁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯芙雩릒详鞁臣芀臣覂臣讂볯銈苣궃菣릂苣랂菣ꒂ菣覃볯邼볯邼볯隼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀냦袼볯邼볯趽볯覼臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯閼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣蒵臣袐苣閁苣龁藩뢅苣膃菣붊蟥ꦉ苣膀ꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯쎒醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣趂臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯骼볯鲀볯骼볯覼苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣늂菣ꮁ臣醁苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ껦ꎸ苣뺲ꏨ鞁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯醼볯邼뷯膀볯颼볯覼臣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯鞼볯躼볯隼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯銼†裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯銼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯銼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯閽뷯躽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯銼볯覼볯ꖼ볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ銼볯馼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯芀볯銈볯钼裢袼볯鎼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†鋦貋귥銂若袁臣銼볯趽볯꺁菣ꒂ苣ꮃ臣膀菣ꮃ苣뎃볯钼뷯겼볯궸臣鎼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯钼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯膽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯醼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼胣뢼裢낼뷯辽뷯袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣뎃藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣꒮룦ꞁ藥ꮡ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊂ菣뒂菣许臣꺽臣膀볯邼볯莄臣鎼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀菣ꮃ苣뎃볯醼뷯겼볯궸臣閁苣ꪁ苣袼볯銈菣궃菣閃苣讃菣覼苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯颼볯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯芽뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯邼볯醼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뢼裢낼뷯辽뷯袼볯躼볯銼볯螽胣钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣閁苣ꮁ볯隼駦鎖뻥膀菣ꮃ苣뎃볯醼뷯겼볯궸臣袼볯銈菣궃菣閃苣讃菣覼苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯颼볯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯芽뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯邼볯醼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뢼裢낼뷯辽뷯袼볯躼볯銼볯螽胣钼볯趽뷯辽뷯覼臣閁苣ꪁ苣뚺뛦銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣銼볯芙雩릒详鞁臣芀蛥뒍臣貂臣趏뿥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣ꮁ胩鞁臣趂臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯骼볯鲀볯骼볯邼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ臣誁臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣膀뛧蒁臣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯骼볯鲀볯骼볯覼苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣ꮁ臣醁苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ껦ꎸ苣뺲ꏨ鞁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣誁鯩ꦡ鿥袼볯躼볯钼볯螽胣銼볯薼볯貁닦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯鎼볯钼볯鎼볯芀볯뎼볯₩궼볯₳趽볯骽†볯馼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ꆃ苣躃菣ꮃ룤醼볯銼볯궼臣ꢼ볯貽볯邼볯醼볯趽볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯ꮁ苣讂蟥蚐胣骶臣ꚁ胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣覂臣趆뗧뚙賥ꮁ苣誂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯邼볯隼뷯膀볯颼볯覼臣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯鎼볯躼볯隼胣趞苧銼볯隼胣銼볯颼蓢芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵貼볯邼볯궼볯骽볯캉₴颼볯鞼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯醼볯馼볯袼뷯閽뷯躽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯銼볯覼볯ₛꖼ볯ꦼ†볯뎼†뷯込뷯ₚ鎼볯閼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲒牢ਾ볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼菣궃菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㘶㰵愯㰾䐯噉ਾꖷ꣧醼胣뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯颼뷯겼臣邃苣ꊂ菣ꮁ胣銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣龃苣뎃裢隼裢ꪂ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩膀ꫨ붣臣龮雦设볯醼臣風볨閁苣讂볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣薅ꇥ鞁臣芀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽뷯膀볯ꎼ볯覼苣ꂊ臣龁胣邼蓢ꞁ胣랷郥ꦉ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꆄ냦ꦉ臣뚺뛦袼볯궼胣醼볯閼뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂胣랂菣뎃苣ꮁ苣ꎁ臣뒻룤鞁臣ꂊ臣龁胣뮷諥貁껥蚺臣龁뻥膀럦袐觧銂胣邼蓢讁苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣랷郥ꦉ苣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯銼볯趽뷯覼臣ꢳ臣ꂁ胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰뇥銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽뷯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩觧銂뗧뾁郥辂臣ꚁ胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣龁胣꺏駧Ꞁ鷦首苣꒙軥鞁胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣颃苣떂菣込볯ꎼ볯袼볯骼볯膀곦ꮁ볯骼볯覼苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣늂菣ꮁ臣醁苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧邝雦銂닧붣臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧貁駧늉臣몛뷤袼볯鎼볯趽뷯膀볯鞼볯꺁迥螎볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯芀볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㘶㰷愯㰾䐯噉ਾ 醼볯趽볯꺁菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯薽볯誁苣뎁볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣讃菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯뎼볯袼볯躼볯趽뷯覼苣薅ꇥ鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂胣鎼볯閼駦鎖臣辂臣ꎁ臣ꆼ뷯许臣릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆臣鞁臣貾胣뒰苣랷郥ꦉ볯閼뷯貽볯ꮁ諥袁臣芀닦뾮觧銂苣躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ菣궂苣뎃볯꒼볯궼볯钼볯醼볯膀뛧蒁臣膀볯ꎼ볯궸볯薼臣ꆃ苣躃菣ꮃ苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣늂菣ꮁ臣醁苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣뺲ꏨ鞁臣ꢁ臣趂胣趸듧ꦉ苣ꮐ鳦馁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣鞾苣貂胣鶁苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁럥讨臣膀臣龁볯醼볯躼볯趽뷯膀볯鎼볯꺁迥螎볯芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼胣뮼볯銈볯뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯鲃菣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯颼뷯겼臣邃苣ꊂ菣ꮁ胣銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯邼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁뫤閃菣隌냦ꂴ苣ꪃ苣ꂃ볯钼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣薅ꇥ鞁臣芀냦袼볯躼볯趽뷯覼臣袂臣궼뷯꾼볯袼볯趽뷯覼苣ꎀ뛧鞁臣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀迦몙胦邝雦銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼뷯貽볯ꢁ냦袼볯躼볯趽뷯覼臣꺁럦袐觧궸臣ꦡ賥袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣袼볯躼볯趽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀迦몙胦邝雦銂駩뮎臣膀껦ꎸ苣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯閼뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣龁胣袲껦ꦉ苣躏鯩鞁胣뮧该뢛臣鞁臣꒼볯궼룤閼볯꺁苣뮂菣뎃苣ꢔ臣龁裥随볯겼볯鞃菣벃菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯銼뷯螽胣銼볯薼臣躏軧覼臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯鞼볯躼볯隼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼菣뾂菣벃菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵膀볯邼볯궼볯骽볯캉₴鞼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯钼볯邼볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲓牢ਾ볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯ꢼ裢銼볯醼裢馃菣뺂苣궂苣鲃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢閼볯銈苣꾂菣骃菣뾂볯蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㘶㰹愯㰾䐯噉ਾ 鎽ꗦ薀臣肊菨꺁꿧늛蛥꺁ꓥ뒛볯閼뷯螽胣鎼볯薼臣躏軧覼苣뒼臣膀ꇨ財賥袐觧銂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦ꢁ郥颧臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣蚈귥辇볯鎼볯鎼볯隼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉₴颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯钼볯邼볯骽볯醼볯覼볯隼볯钼볯袼뷯銽볯醼볯覼볯閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯銼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯钼戼㹲銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯ꢼ裢銼볯醼裢馃菣뺂苣궂苣鲃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢閼볯銈苣꾂菣骃菣뾂볯蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㜶㰰愯㰾䐯噉ਾ 鎽ꗦ薀臣肊菨꺁꿧늛蛥꺁ꓥ뒛볯醼볯趽뷯膀볯馼볯꺁迥螎볯銂볤蒁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂雦閳臣貐꟦꺁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀裥邭蟩鶼볯鞼볯躼볯鎼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎†볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯銼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲕牢ਾ볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯銈볯貼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂菣궃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†뷥궥胨꺁諦붃臣蒯鯥薆臣覤鯦袼볯趽뷯膀볯醼볯꺁迥螎볯銂볤蒁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂雦閳臣貐꟦꺁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀裥邭蟩鶼볯鞼볯躼볯鎼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†볯躼볯醼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯銼볯覼볯閼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲖牢ਾ볯銈볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†뷥궥胨꺁諦붃臣蒯鯥薆臣覤鯦袼볯趽뷯膀볯躼볯薼臣躏軧覼苣뒼臣膀ꇨ財賥袐觧銂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦ꢁ郥颧臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣蚈귥辇볯钼볯邼볯颼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼菣뾂菣벃菣銈볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼듎†볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯钼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲗牢ਾ볯銈볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼藩뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㜶㰳愯㰾䐯噉ਾ 鎽ꗦ薀臣肊菨꺁꿧늛蛥꺁ꓥ뒛볯馼뷯螽胣醼볯薼臣躏軧覼苣뒼臣膀ꇨ財賥袐觧銂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦ꢁ郥颧臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣蚈귥辇볯鎼볯閼볯颼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉₴醼볯躼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯邼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯钼볯邼볯骽볯醼볯覼볯隼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯銼볯覼볯醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢邼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲘牢ਾ볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢隼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†뷥궥胨꺁諦붃臣蒯鯥薆臣覤鯦袼볯隼뷯螽胣颼볯薼臣躏軧膀볯ꎼ뷯ꦡ볯銂볤蒁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂雦閳臣貐꟦꺁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀볯랼볯ꢼ볯貽볯钼볯隼볯钼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉₴馼볯隼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯钼볯邼볯骽볯醼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯趽볯钼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯馼戼㹲銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㜶㰵愯㰾䐯噉ਾ 鎽ꗦ薀臣肊菨꺁꿧늛蛥꺁ꓥ뒛볯醼볯趽뷯膀볯鞼볯꺁迥螎胣ꢼ볯貽ꇥ覼苣뒼臣膀ꇨ財賥袐觧銂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦ꢁ郥颧臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣蚈귥辇볯钼볯隼볯隼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉₴鞼볯馼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯趽볯鎼볯覼볯隼볯銼볯袼뷯₍膀볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯銼볯覼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯㲐牢ਾ볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢꺼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢뢂菣覃菣袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯骼볯銈볯袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣膃菣붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㜶㰷愯㰾䐯噉ਾ 醼볯趽볯꺁菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銈볯꾂菣궃菣膃菣覼裢钼裢讃菣궃裢馃菣벂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣袃菣ꊂ苣벃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯钼뷯膀볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣꒼볯ꚼ볯閼뷯貽볯銂藥ꮡ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣貾胣뒰볯銼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣袲껦ꦉ苣趂臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁胣醰蟩꺁냦ꞁ듦蒵臣龁胣뺹蟧閁臣龁뻥膀볯钼볯趽뷯꺁ꇨ財賥袐觧貁胣銼臣꺁뷤꺽闧Ꞁ뷤꺁럦袐觧袼볯钼볯趽뷯膀볯閼볯꺁迥螎볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼苣讃菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㜶㰸愯㰾䐯噉ਾ 銼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣膃菣붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯醼볯閼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣醃菣뢂苣ꂃ苧ꂴ볯銼볯隼뷯螽胣醼볯趇蟩薼臣薅ꇥ辇胣邼볯銼뷥辇볯誁苣뎁苣뾂菣벃菣袼볯趽뷯覼苣薅ꇥ鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂胣肸駦膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣릒详鞁臣芀럦袐觧銂苣ꦃ苣袃臣鞃菣낂臣骀臣膀菣뾂菣벃菣袼볯趽뷯覼臣鞴뗦鞁臣芀룦Ꞝ룤ꮁ臣醁苣뚺ꫥ꺁駩뮎臣袂苣膀닧龔裦ꦉ볯醼볯邼뷯螽胣銼臣꺁뷤꺽闧Ꞁ뷤膀볯鞼볯꺁迥螎볯貁뻥覂苣龁胣鎁臣袂臣ꮁ뻥覂苣龁铧邈觧銂胣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ胩ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㜶㰹愯㰾䐯噉ਾ 鎽ꗦ薀臣肊菨꺁꿧늛蛥꺁ꓥ뒛볯醼볯趽뷯膀볯邼볯꺁迥螎胣醼臣꺁臣꺁闧Ꞁ뷤銂跥ꊛ臣龁볯銂볤蒁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂雦閳臣貐꟦꺁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀裥邭蟩鶼볯醼볯躼볯钼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎†볯躼볯邼†裢ₒ鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯閼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯醽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯銼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯鎼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯醼戼㹲銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꊂ菣銈苣뮂菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㠶㰰愯㰾䐯噉ਾꖷ꣧醼볯銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†뷥궥胨꺁諦붃臣蒯鯥薆臣覤鯦袼볯鞼볯趽뷯膀볯鞼볯꺁迥螎볯銂볤蒁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂雦閳臣貐꟦꺁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꊂ菣銈苣뮂菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㠶㰲愯㰾䐯噉ਾ 颼뷯겼臣邃苣ꊂ菣ꮁ胣銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊅ藩袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀苣ꊂ菣覃볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣馼뷥辇볯膀볯ꆼ볯떼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯膀苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣꒼볯ꚼ볯邼볯閼뷯貽볯銂藥ꮡ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀蟥몙藩貁뛦뮲臣貂苣뺁臣膀껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯閼뷯貽볯ꮁ諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼뷯貽韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂뗧뾁郥辂臣ꚁ胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ꺁駩뮎臣袂苣议룦貁뻥覂苣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ볯ꎼ볯궸볯躼볯鲀볯薼臣궼뷯꾼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ臣誁臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣鶁苣銂닧붣臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧貁駧늉臣몛뷤袼볯隼뷯螽胣閼볯薼臣躏軧覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯醼볯躼볯醼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†볯躼볯钼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯钼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯钼볯邼볯骽볯醼볯覼볯閼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯醽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯銼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯鎼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯銼戼㹲鎼裢뮼볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼菣膃菣붼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯骼볯銈볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼裢꺼裢銃菣궃苣랂裢ꊂ苣袃苣龃苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㠶㰴愯㰾䐯噉ਾ 閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯込볯ꎼ뷯袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼볯邼뷯螽胣銼볯鎼뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣ꖼ뷯꾼볯袼볯邼뷯貽볯誁苣뎁냦袼볯趽뷯覼苣薅ꇥ鞁臣芀럦袐觧銂胣肸駦膀苩膵諧讅臣릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆臣鞁臣貾胣꺏駧Ꞁ鷦首苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣궸볯躼볯鲀볯薼臣ꆃ苣躃菣ꮃ苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣늂菣ꮁ臣醁苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ껦ꎸ苣뺲ꏨ鞁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯隼볯趽뷯膀볯鞼볯꺁迥螎볯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼菣Ꞃ菣ꮃ볯꺼볯覼裢꺼裢뮼볯銈볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼裢醼裢袼菣覃菣궂苣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꪃ菣뎃볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯颼뷯겼臣邃苣ꊂ菣ꮁ胣銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈苣뮂菣ꊂ菣뢂菣袼볯醼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣꾂菣궃苣뢅菣Ꞃ菣ꮃ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯螽胣邼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯鎼뷥辇볯誁苣뎁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽뷯覼苣薅ꇥ鞁臣芀럦袐觧銂胣몇駧邝雦貁뛦뮲臣貂苣뺁臣袼볯芙雩覼胣邼볯讁苣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶볯醼볯趽뷯覼臣ꢳ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎓閼뷯貽볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣蒵臣袐苣鮁臣膀볯膽볯뎼볯钼룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀룦Ꞝ룤ꮁ臣醁苣뚺ꫥ꺁駩뮎臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯邼뷯螽胣醼볯邼볯꺁迥螎볯貁뻥覂苣龁胣鎁臣袂臣ꮁ뻥覂苣龁铧邈觧銂胣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ胩ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯鎼裢뮼볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼菣膃菣붼裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣閃苣讃菣袼볯ꖼ볯銈볯銈볯銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銃菣궃苣랂苣龃菣覼苣膃菣螃菣붼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯颼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꮃ苣뎃볯醼볯趽뷯覼苣薅ꇥ鞁臣芀럦袐觧銂胣肸駦膀苩膵諧讅臣릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆臣鞁臣貾胣꺏駧Ꞁ鷦首苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤醼胣銼볯꺁菣뾂菣벃菣銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ臣誁臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣议룦銂닧붣臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧貁駧늉臣몛뷤袼볯隼뷯螽胣銼럥讨臣銼볯薼臣躏軧覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯銼볯躼볯醼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†볯銼볯钼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯銼볯覼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯㲓牢ਾ볯銈볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢랂苣궃菣뎃苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯骼볯銈볯뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㠶㰸愯㰾䐯噉ਾ 閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣袃菣ꢂ菣袼볯趽뷯覼臣袂臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽뷯覼苣薅ꇥ鞁臣芀럦袐觧ꮁ胣꒼볯ꊼ볯겼裢ꢼ볯醼뷯貽胣꒼볯궼룤醼볯膀볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎼뷥辇볯銂胣邼蓢ꞁ苣ꪃ菣뢂臣袂臣ꚁ믦许臣ꚁ諥袁臣芀럦ꂊ臣貮뫤鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ胣꒮룦ꮁ룦膂臣芀곦ꮁ胣랷郥ꦉ臣膀볯꺼臣ꢼ볯貽냦뚺뛦袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣꺏駧Ꞁ鷦首苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣议룦銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯趽뷯覼臣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯趽뷯覼臣ꮁ裥늶臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ꺁駩뮎臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧貁鯥鎽볯醼볯閼뷯螽胣醼볯邼볯꺁迥螎볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣鎁臣袂臣ꮁ뻥覂苣龁铧邈觧銂胣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ胩ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈苣꾂菣骃菣뾂裢銼裢ꢂ菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㠶㰹愯㰾䐯噉ਾ 醼볯趽볯꺁菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銈볯뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯馼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣袃菣ꆃ菣ꮃ裢袼볯銈菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣랂苣궃菣蚃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂裢랂菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯閼볯鎽蟩覼胣誁苣뎁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽뷯覼苣薅ꇥ鞁臣芀럦袐觧ꮁ胣ꊼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵込볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볎볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯隼뷥辇볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁胣ꆬ臣膀苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦袼볯邼뷯貽볯ꮁ諥袁臣芀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯쎓閼뷯貽볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣蒵臣袐苣鮁臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뫦銪臣꒙軥ꮁ苣誂껦ꎸ臣鞾苣貂胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤銼胣鎼볯꺁菣뾂菣벃菣銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ臣誁臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣鶁苣銂닧붣臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧貁鯥鎽볯銼볯趽뷯膀볯鎼볯꺁迥螎볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯钼볯閼볯馼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉₴醼볯躼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯钼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯醽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯銼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯鎼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯钼戼㹲꺼裢뮼볯銈볯袼볯銈苣궃菣钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㤶㰰愯㰾䐯噉ਾ 鎽ꗦ薀臣肊菨꺁꿧늛蛥꺁ꓥ뒛볯醼볯趽뷯膀볯鎼볯꺁迥螎볯銂볤蒁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂雦閳臣貐꟦꺁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀裥邭蟩鶼볯钼볯躼볯颼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎†볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯閼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯醽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯銼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯鎼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯閼戼㹲ꆃ菣ꮃ볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㤶㰱愯㰾䐯噉ਾꖷ꣧醼볯꺼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣뢂菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯銼볯閼뷯膀볯閼볯钼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꢼ볯貽볯銼볯醼볯螽胣鎼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯颼볯螽胣銼볯鎼뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣궼뷯꾼볯袼볯邼볯趽뷯覼臣袂臣뒰볯醼볯趽뷯覼苣薅ꇥ鞁臣芀럦袐觧銂胣肸駦膀苩膵諧讅臣릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆臣鞁臣貾胣꺏駧Ꞁ鷦首苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀냦袼볯邼볯趽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀鯥鎽苣趂臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁胣뒰볯鎼韃볯邼뷯貽볯膀뛧蒁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼韃볯邼뷯貽볯ꞁ듦蒵臣龁胣뺹蟧閁臣龁뻥膀ꇨ財賥袐觧貁胣蒻觨貁臣ꎁ臣몛뷤袼볯躼볯隼뷯膀볯钼볯꺁迥螎볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼菣膃菣銼裢뮼볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㤶㰳愯㰾䐯噉ਾ 銼볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣꺼裢銃菣궃苣랂裢銼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼苣뮂菣ꊂ菣뢂菣袼볯螽胣閼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀菣궃菣ꪂ菣뢅菣膃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣ꖼ뷯꾼볯袼볯钼뷯貽볯銂藥ꮡ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ苩膵諧讅臣릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆臣鞁臣貾胣꺏駧Ꞁ鷦首苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣议룦ꮁ胣閃苣讃菣ꢂ菣蚃菣袼볯邼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뺁臣龁뻥膀럦袐觧銂菣궂苣뎃볯醼볯覼臣ꢳ臣ꂁ胣몛뷤銂迥蚛臣膀菣궂苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀臣꺁苣蚁臣鞾苣貂臣鞲铧邈觧袼볯隼볯趽뷯覼苣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣궸볯邼胣銼볯薼臣ꊂ苣袃菣銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ臣誁臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣낁觨꺁鯥鎽볯銼볯邼뷯螽胣銼럥讨臣醼볯薼臣躏軧覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼菣膃菣붼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀菣膃菣銼裢뮼볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯込볯袼볯鞼볯趽뷯膀볯邼蟩辇볯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣ꖼ뷯꾼볯袼볯钼뷯貽볯銂藥ꮡ臣龁胣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ胣醼냦Ꞝ臣뒰듧许臣릒详鞁臣芀룤뚺胦ꦉ돨銂苣躁臣袂臣ꚁ駩뮎臣膀鳦龩觧銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙매몛臣鮁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯醼볯鞼뷯螽胣馼볯薼臣躏軧覼臣鞾苣貂臣芀臣꺁苣蚁臣鞾苣貂臣龔裦ꦉ苣膀臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁럥讨臣膀臣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼菣膃菣銼裢뮼볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼菣膃菣붼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯趽볯꺁菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼胣ꆃ菣ꮃ볯銈볯袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼菣膃菣붼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯醼뷯螽胣邼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯莽볯ꢼ볯邼볯颼뷯貽볯銂藥ꮡ臣龁胣랷郥ꦉ臣膀苣ꪂ苣떂菣궸볯꺼臣ꢼ볯貽볯醼뷯貽臣랂菣뎃苣銂铧蒁臣钼믦覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀볯醼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뺁臣龁뻥膀럦袐觧銂苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦袼볯邼뷯貽볯ꮁ諥袁臣芀닦뾮觧銂苣躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀곦ꮁ胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤醼胣醼볯閼볯꺁菣뾂菣벃菣銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ臣誁臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣몙돦鎽볯鞼볯趽뷯膀볯颼볯꺁迥螎볯覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯隼볯躼볯鞼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎†볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯鎼볯隼볯骽볯醼볯覼볯隼볯閼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯醽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯銼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯鎼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯隼戼㹲銼裢뮼볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼菣膃菣붼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㤶㰶愯㰾䐯噉ਾ 颼뷯겼臣邃苣ꊂ菣ꮁ胣ꆃ菣ꮃ볯銈볯뮼볯銈볯뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯颼뷯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯覽볯ꢼ볯ꢼ볯꾼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣銼볯鎽蟩覼胣뒼볯ꚼ볯醼뷯貽볯膀볯薽볯ꢼ볯邼볯銼뷯貽볯誁苣뎁냦袼볯躼볯趽뷯覼苣薅ꇥ鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂胣閼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆臣鞁臣貾胣랷郥ꦉ臣膀뷯ꢼ볯鲀볯ꮁ臣讂臣ꞁ볯꺼臣ꢼ볯貽냦뚺뛦銂諥袁臣芀닦뾮觧銂苣躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣뺹蟧閁臣龁뻥膀ꇨ財賥袐觧貁鯥鎽볯钼볯颼뷯螽胣隼볯薼臣躏軧覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯閼볯躼볯钼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†볯躼볯銼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯钼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯钼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯醽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯銼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯鎼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯鞼戼㹲銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣궃菣ꮃ裢ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†뷥궥胨꺁諦붃臣蒯鯥薆臣覤鯦袼볯趽뷯膀볯隼볯꺁迥螎볯銂볤蒁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂雦閳臣貐꟦꺁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀裥邭蟩鶼볯銼볯躼볯颼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎†볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯閼볯钼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯醽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯銼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯鎼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯颼戼㹲銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈苣뮂菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㤶㰸愯㰾䐯噉ਾ 鎽ꗦ薀臣肊菨꺁꿧늛蛥꺁ꓥ뒛볯醼볯趽뷯膀볯鞼볯꺁迥螎볯銂볤蒁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂雦閳臣貐꟦꺁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀裥邭蟩鶼볯邼볯躼볯銼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎†볯躼볯閼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯閼볯钼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯醽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯銼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯㲙牢ਾ볯銈볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼裢꺼裢ꢂ菣ꮃ裢ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㘰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†뷥궥胨꺁諦붃臣蒯鯥薆臣覤鯦袼볯趽뷯膀볯隼볯꺁迥螎볯銂볤蒁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂雦閳臣貐꟦꺁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀裥邭蟩鶼볯醼볯躼볯閼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎†볯躼볯閼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯鎼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯邼戼㹲銼裢뮼볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼菣膃菣붼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰〷㰰愯㰾䐯噉ਾ 銼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀菣膃菣銼裢뮼볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼菣膃菣붼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣뾂菣벃菣궸볯꺼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼뷯貽볯銂藥ꮡ臣龁胣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ胣蒂뗦뚊藦ꞁ鋦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뺁臣龁뻥膀迦몙胦邝雦銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣궸볯邼볯꺁苣뮂菣뎃苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣늂菣ꮁ臣醁苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ껦ꎸ苣뺲ꏨ鞁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯閼볯閼뷯螽胣鎼볯薼臣躏軧覼臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯閼볯躼볯隼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎†볯躼볯颼胣鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯銼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲑牢ਾ볯钼裢뮼볯뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣膃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯鲃菣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†뷥궥胨꺁諦붃臣蒯鯥薆臣覤鯦袼볯躼볯趽뷯膀볯鎼볯꺁迥螎볯銂볤蒁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂雦閳臣貐꟦꺁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀裥邭蟩鶼볯颼볯躼볯馼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†볯躼볯钼볯鎽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯銼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲒牢ਾ볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯銈菣뎃苣膃苣閃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰〷㰲愯㰾䐯噉ਾ 鎽ꗦ薀臣肊菨꺁꿧늛蛥꺁ꓥ뒛볯銼볯閼뷯螽胣醼볯薼臣躏軧覼苣뒼臣膀ꇨ財賥袐觧銂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦ꢁ郥颧臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣蚈귥辇볯钼볯馼볯馼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉₴鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯钼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲓牢ਾ볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯骼菣膃菣钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂裢ꢂ菣ꮃ볯膃苣隃苣躃苣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀菣膃菣릂菣閃苣讃菣ꊂ苣蚃菣袃볯醼볯螽胣醼볯醼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀菣膃菣钼裢꾂菣궃菣뾂菣ꢂ菣袃볯銼볯躼볯螽胣醼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼볯鎽蟩覼胣誃菣ꪃ苣ꂃ菣袃苣랂菣袼볯銼볯閼뷯膀菣뾂菣벃菣궸볯閼蟩辇볯膀볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯隼뷥辇볯膀菣Ꚃ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯邼뷯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯邼볯閼뷥辇볯誁苣뎁菣뾂菣벃菣袼볯閼뷯貽볯銂藥ꮡ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ胣ꆼ뷯许臣膀苩膵諧讅臣릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆臣鞁臣貾胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀곦ꮁ胣议룦銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣뚺뛦銂胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯膀ꇥ뒰볯鎼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀룦Ꞝ룤ꮁ臣醁苣뚺ꫥ꺁駩뮎臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧貁닦袼볯隼볯醼볯螽胣馼볯薼臣躏軧覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀臣꺁苣蚁臣鞾苣貂臣龔裦ꦉ苣膀臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁럥讨臣膀臣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼菣膃菣鎼裢ꪂ苣붂菣袃菣銃菣궃菣ꪂ菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰〷㰵愯㰾䐯噉ਾ 銼볯邼뷯겼臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈苣膃菣覼菣ꪂ菣뾂菣ꢂ菣袃볯銼볯螽胣醼볯隼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀菣袃菣Ꚃ菣ꆃ菣궂苣覃볯鎼볯螽胣ꆃ苣躃菣ꮃ룤꺁볯閼蟩辇볯膀볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣袃菣ꢂ菣袼볯邼볯趽뷯覼苣薅ꇥ鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂胣颼볯莄臣肸駦릒详鞁胣ꆬ臣膀迥鲿럦袐觧꺁룦ꚺ臣醼볯隼蓢ꮁ룤螘臣讂臣ꞁ胣ꆃ苣躃菣ꮃ苣뢒闧ꮁ苣ꎁ臣꒙軥鞁臣芀껥ꦸ臣랆臣鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣膀냦袼볯邼볯螽볯ꢁ볯銼볯꺁볯ꎼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꢁ臣랷郥ꦉ臣ꢳ臣ꂁ胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰뇥銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼韃볯邼뷯貽볯ꞁ諦몇臣膀뗧뾁郥辂臣貂臣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣龁胣鮸鳥许臣誁臣讂뫦銪臣꒙軥ꮁ苣誂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣릲볯醼볯躼볯螽胣颼볯薼臣躏軧覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀臣꺁苣蚁臣鞾苣貂臣龔裦ꦉ苣膀臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁럥讨臣膀臣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀菣膃菣鎼裢ꪂ苣붂菣袃菣銃菣궃菣ꪂ菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯醼볯閼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鞼뷥辇볯膀볯銈苣궃菣馃菣몂苣龃苣뎃볯ꢼ볯貽ꇥ膀볯躼볯螽胣閼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯銼볯趽뷯覼苣薅ꇥ鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂胣钼볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ苩膵諧讅臣릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆臣鞁臣貾胣꺏駧Ꞁ鷦首苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣议룦銂胣ꦡ藩袼볯꺼胣醼볯趽뷯覼臣袂臣뒰볯銼볯趽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀닦뾮觧銂苣躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣膀냦袼볯쎓醼볯趽뷯覼胣骶臣ꚁ苣벃菣ꮃ볯鎼韃볯邼뷯貽볯ꞁ듦蒵臣龁胣뺹蟧閁臣龁뻥膀ꇨ財賥袐觧貁駧늉臣몛뷤袼볯躼볯閼뷯膀볯銼볯꺁迥螎볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣벃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯醼볯螽胣馼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯誁苣뎁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯貽볯銂藥ꮡ臣龁胣邼蓢ꞁ胣랷郥ꦉ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꆄ냦ꦉ臣뚺뛦袼볯궼胣钼뷯貽胣醼볯鎼뷥辇볯銂胣랂菣뎃苣ꮁ苣ꎁ臣뒻룤鞁臣ꂊ臣龁胣뮷諥貁껥蚺臣龁뻥膀럦袐觧銂볯莄臣覂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀럦袐觧銂胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯邼뷯貽볯ꮁ돦蒁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦꒱苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯貽볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꦉ苣蒵臣袐苣鮁臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀迦몙胦邝雦銂駩뮎臣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ菣궂苣뎃볯꒼볯궼볯馼볯醼胣ꆬ臣邼볯醼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ臣誁臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣鞲鷦首苣뺲ꏨ鞁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣붙觨꺁鯥鎽볯馼볯鞼뷯螽胣颼볯薼臣躏軧覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧閼볯銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯趽볯꺁菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯钼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯閼뷥辇볯膀볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯誁苣뎁볯궼볯袼볯趽뷯覼苣薅ꇥ鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂胣鞼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆臣鞁臣貾胣뒰苣랷郥ꦉ볯閼뷯貽볯ꮁ諥袁臣芀닦뾮觧銂苣躁臣袂臣ꚁ迥蚛臣膀냦袼볯邼뷯貽볯ꞁ듦蒵臣龁胣뺹蟧閁臣龁뻥膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ菣궂苣뎃볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯醼胣醼볯醼볯閼胣ꆬ臣醼볯銼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ臣誁臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣鞲铧邈觧銂닧붣臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧袼볯閼뷯螽胣鎼볯薼臣躏軧覼臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧隼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢꺼裢뮼볯銈볯銼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰〷㰹愯㰾䐯噉ਾ 颼뷯겼臣邃苣ꊂ菣ꮁ胣銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀苣뢂菣袼菣ꪃ菣膃菣覼苣ꦃ菣袼볯躼볯趽뷯膀臩낉볯誁苣뎁菣莃賥蚃菣ꦃ菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰鋥ꦉ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣銼볯鎼뷥辇볯銂藥ꮡ臣龁胣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뺁臣龁뻥膀럦袐觧銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯钼뷯貽볯ꢁ볯꺼臣ꢼ볯貽볯钼뷯貽볯ꢁ臣蚈뛦鞁臣芀鯥鎽苣趂臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁胣뒰볯醼볯趽뷯覼胣骶臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯貽볯ꞁ듦蒵臣龁胣뺹蟧閁臣龁뻥膀ꇨ財賥袐觧貁볯ꎼ뷯ꦡ볯銼볯趽뷯膀볯閼볯꺁迥螎볯覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀볯랼볯ꢼ볯貽볯钼볯銼볯鎼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉₴颼볯隼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯銼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯钼戼㹲銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼裢꺼裢랂苣躃裢ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯骼볯銈볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯趽볯꺁菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣銼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼藩뢅볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣꒼볯뎼볯袼볯趽뷯覼苣薅ꇥ鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂胣隼駦鎖臣辂臣ꎁ臣ꆼ뷯许臣膀볯醼볯莄臣릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆臣鞁臣貾胣뒰苣랷郥ꦉ볯醼볯趽뷯覼臣ꂊ臣龁胣袲껦ꦉ苣趂臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁胣뒰볯醼볯趽뷯覼臣鞴뗦鞁臣芀매ꖇ臣鮁臣貾胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣鞾苣貂臣袼볯鞼볯閼뷯螽胣馼볯薼臣躏軧覼胣鎁臣袂臣ꮁ뻥覂苣龁铧邈觧銂胣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ胩ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼裢꺼裢랂苣躃裢ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯趽볯꺁菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銈볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊅ藩袼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣랂苣讃菣袼볯閼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣ꢼ볯뒼볯袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯膀苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣꒼볯ꚼ볯醼뷯貽볯銂藥ꮡ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀蟥몙藩貁뛦뮲臣貂苣뺁臣膀껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯閼뷯貽볯ꮁ諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼韃볯趽뷯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂뗧뾁郥辂臣ꚁ胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ꺁駩뮎臣袂苣议룦貁뻥覂苣膀裥随볯겼볯鞃菣벃菣誁苣뎁꟧開鯧ꢁ臣ꚁ볯ꎼ볯궸볯薼臣궼뷯꾼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ臣誁臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣鶁苣銂닧붣臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧貁駧늉臣몛뷤袼볯邼뷯螽胣銼볯薼臣躏軧覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀裥邭蟩鶼볯鎼볯躼볯鎼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯캉₴颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯膀볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯銼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲕牢ਾ볯銈볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢閼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼裢꺼裢랂苣躃裢ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯颼뷯겼臣邃苣ꊂ菣ꮁ胣銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼裢꺼裢랂苣躃裢ꊂ苣袃苣龃菣袼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀苣궂苣뎃볯閼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯膀볯ꢼ볯袼볯趽뷯覼臣袂臣뒰볯鎼뷯貽볯銂藥ꮡ臣龁胣辀飦꺁뫦늶苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣꺏駧Ꞁ鷦首苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣议룦銂胣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣ꚇ郧鞁臣芀鯥鎽苣趂臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁臣芀매ꖇ臣鮁臣貾胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣붙觨꺁鯥鎽볯醼볯趽뷯膀볯鎼볯꺁迥螎볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯钼볯鞼볯馼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼菣뾂菣벃菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼듎†볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯覼胣颼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯隼戼㹲銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢閼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯銈볯钼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯骼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢閼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰ㄷ㰵愯㰾䐯噉ਾ 銼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣鎼裢꾂菣궃臩覮臦馦藩袼볯閼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽뷯覼苣薅ꇥ鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂胣몇駧ꮡ賥ꦉ臣袶단閁苣讂臣ꞁ胣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀럦袐觧銂胣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶볯銼볯趽뷯覼臣ꢳ臣ꂁ胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶볯醼볯趽뷯覼臣鞴뗦鞁臣芀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣貾胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯颃苣떂菣袼볯骼볯膀볯躼볯骼볯膀臣袂臣銼볯醼볯銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ臣誁臣讂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣议룦銂닧붣臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧貁駧늉臣몛뷤袼볯鎼볯趽뷯膀볯钼볯꺁迥螎볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯钼裢뮼볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢閼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣붼苣뮂菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯趽볯꺁菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣銼뷥辇볯膀볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢閼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢隼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃볯閼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣꒼볯ꚼ볯邼볯閼뷯貽볯銂藥ꮡ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뺁臣龁뻥膀냦銂럦袐觧袼볯趽뷯覼臣ꂊ臣龁胣袲껦ꦉ苣趂臩ꮁ苣ꎁ臣躏鯩鞁胣뒰볯醼볯趽뷯覼臣鞴뗦鞁臣芀매ꖇ臣鮁臣貾胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣늂菣ꮁ臣醁苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣뺲ꏨ鞁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯醼볯趽뷯膀볯颼볯꺁迥螎볯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢꺼裢뮼볯銈볯銼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰ㄷ㰷愯㰾䐯噉ਾ 颼뷯겼臣邃苣ꊂ菣ꮁ胣銼裢뮼볯銈볯뮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣躃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀苣뢂菣袼菣ꪃ菣膃菣覼苣ꦃ菣袼볯躼볯趽뷯膀臩낉볯誁苣뎁菣莃賥蚃菣ꦃ菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰鋥ꦉ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣钼볯隼뷥辇볯銂藥ꮡ臣龁胣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뺁臣龁뻥膀럦袐觧銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯颼뷯貽볯ꢁ볯꺼臣ꢼ볯貽볯钼뷯貽볯ꢁ臣蚈뛦鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦袼볯趽뷯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣龁胣鮸鳥许臣誁臣讂뫦銪臣꒙軥ꮁ苣誂胣议룦貁뻥覂苣膀裥随볯겼볯鞃菣벃菣誁苣뎁꟧開鯧ꢁ臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣궸볯薼臣ꆃ苣躃菣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ臣貂苣뺲ꏨ鞁臣ꢁ臣趂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣붙觨꺁鯥鎽볯醼볯趽뷯膀볯邼볯꺁迥螎볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣蚈귥辇볯钼볯鞼볯馼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼菣뾂菣벃菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼듎†볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯銼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯閼볯隼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯鞼戼㹲銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰ㄷ㰸愯㰾䐯噉ਾ 鎽ꗦ薀臣肊菨꺁꿧늛蛥꺁ꓥ뒛볯閼볯隼뷯螽胣醼볯薼臣躏軧覼苣뒼臣膀ꇨ財賥袐觧銂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦ꢁ郥颧臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣蚈귥辇볯钼볯醼볯馼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉₴鞼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯钼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯钼볯邼볯骽볯醼볯覼볯隼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯銼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯醽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯銼볯覼볯銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯鎼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣隌郥ꦉ臣膀臩螈臣몇駧邝雦銂铧蒁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂雦閳臣麡볤꺁雦閳臣袂臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꮁ臣蒁臣겅鿧꺁雦閳苣ꢔ臣ꚁ郥邈臣貂뻥讂胣鎁苣覂臣隌郥ꦉ臣膀臣ꂁ뷤붣臣龁臣ꚩ꣩閁苣ꚁ臣ꪁ臣鎁臣貁臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ铧ꦉ귥蒚苣莃苣ꒂ戼㹲 낼볯ꖼ볯뮘껥ꒉ臣鞁臣꺁껥붖뻤醼胣钼볯誁苣뎁볯鎼胣鎼볯鞼臣誁臣讂賥袐觧꺁ꓥ辁臣뮴胦貁胣ꖻ룤꺁苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁꓧ閁苣讂胣뺁臣鲽ꏨ誁苣뎁볯뺁臣꾁ꧨ鎨臣貂臣蒁臣蒁胣誸臣鞈賦閁苣讂觧骮臣隌郥ꦉ臣膀臣꺁苣莃苣ꒂ臣节郥颧臣뮴胦銂鳦馁苣鎁臣貁뫤겸臣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖낼볯ꖼ볯뮴胦꺁胩ꚺꯨ蒚苣莃苣ꒂ볯讽뷯躽뷯钽뷯莽†뷯鎽뷯膽뷯覼戼㹲 낼볯ꖼ볯뮴胦꾁胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꮁ臣蒁臣겅鿧꺁믤辄臣릖돦ꮁ苣ꎁ臣겸껥閁苣鞾苣芀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ胣뺲ꏨ閁苣龁볯꒼볯钼臣袂苣莽볯궼볯ꂊ냦蚈꟨꺁胩ꚺꯨ蒚苣莃苣ꒂ臣뾽铧閁苣膀臣꺁苣莃苣ꒂ臣꾁胣낼볯ꖼ볯뮴胦貁胣낼볯ꖼ볯趏뿥龔裦ꦉ臣芁苣膀볯馀裢ꊂ菣躃苣뎃룤ꪃ菣뢅臣ꊽ裦銂胣鎼臣꺁藥립藩ꂴ볯龃苣궂菣벃苣膀菣ꮃ菣뎃藩궂菣벃苣誁苣뎁매뢅蓨뒰듧떅듧覼臣뾽铧ꮁ苣讂苩莅黥讃苣膃菣ꊂ菣覃苣螃菣뎃苣貃苣것苣膃菣袼볯ꆼ볯ꢼ볯꺁藩隌臣ꊖ胩颻臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ룦骮臣貂胣鎁苣ꮁ苣誂胣趏뿥龀뫥꺁鯨覅臣袂苣겸껥袼뷯貽뷯辽뷯薽뷯莽뷯躽뷯ₔ蒽뷯钽뷯銽뷯覽뷯膽뷯覽뷯躽볯貁迥붃臣ꪁ苣芀苣莃苣ꒂ臣膀볯邼볯캐貽볯Ꚃ苣ꮃ臣辷뷤趩臣膀볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꞁꇨ辂苣讂胣隌郥ꦉ苣膀苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯꒼볯뎼볯覼臣뚺꟨閁臣膀볯邼볎뷯꺁뷤趩臣鞃菣벃菣ꮁ諥袁臣貾胣醼볯閼볎뷯꺁苣莃苣ꒂ럦袐觧銂諥袁苣芀菣것菣袃苣膀볯閼蓢ꞁ볯閼裥鎖菣것苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣銼볯캕貽臣莽볯궼볯꺁럦ꂊ胣骶臣ꚁ胣膍裥ꪁ럦袐臣袂臣ꚁ胣趏뿥銂雩讧臣鮁苣芀鯨覅菣것菣袃菣벃菣벃룤ꞁ볯邼裥鎖臣龜雩ꮁ苣龁臣ꚁ胣鎼볯閼뷯趽臣誁臣讂諥략臣袂臣钼볯邼뷯趽臣誁臣讂駧覅苣ꢔ臣ꚁ胣趛藥꺁룦醰苣ꎛꛨ馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀迥鲿胩ꚺ苣겸껥鞁臣芀裥龜胩ꚺ볯뺋藩覼苣膀菣궃苣것苣늛럧꺁鯧骷菩蚈臣覂룦骮臣讂胣ꊂ菣뮂苣邈裥꺁鳦芵뿦ꚺ臣ꖻ룤꺁臣誁苣ꞁ臣讂볯閼볯趽볯꺁菣ꪃ苣膀뷯ꢼ볯膀볯邼뷯궼臣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯邼뷯궼臣ꮼ볯貽胣銼볯꺁볯궼볯꾼胣閼뷯궼臣袃菣릂볯銼裢ꮂ菣鲃苣랂苣膃菣覼菣릂菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯낼볯膀볯躼볯趽볯꺁菣릂菣ꢂ菣벃菣钃菣鎃菣뢅볯낼볯낼볯膀볯躼볯醼뷯궼臣꺼볯꒼볯膀볯躼볯钼뷯궼臣ꊂ菣躃苣뎃룤ꪃ菣뢅볯ꆼ볯낼볯膀볯躼볯邼볯趽볯꺁뷯ꆼ볯낼胣떅꿦ꮁ铧ꖝ臣讂볯躼볯颍뷤꺁菣ꪂ苣誃菣벂胣醼볯隼跥趽臣钃菣鎃菣뢅苣誃菣벂胣銼跥趽臣뎹藩놄냦ꂴ藩ꂴ胣誁苣뎁볯躼볯躽볯꺁菣袃볯꒼볯钼볯鞼臣龁臣醼볯躽볯꺁菣袃볯꒼볯钼볯醼臣蒁臣貂臣芀藥ꚁ臣螃菣뾂臣膀꿥ꞅ臣뺯臣ꚁ菣벃苣뎃菣ꞁ꣦隺賥閁苣袼뷯薽뷯莽뷯躽뷯ₔ躽뷯銽뷯膽뷯覽뷯薽뷯覼胣뮘껥螎菣벃苣뎃菣ꢁ臣ꚁꓧ閁苣讂胣뮘껥莿뫥閼볯薼볯ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯ꒀ臣膀苣낂菣ꒂ菣讞铧辇迥鲿鯦骷臣鎽臣꾁苣ꮁ苣ꎁ臣袨껧閁苣讂胣銃菣낼볯ꖼ볯꒼볯꾁胣莽볯궼볯鶾귥Ꞁ菣궃菣ꒂ菣궂菣벃苣ꆼ볯낼볯ꆼ볯ꮁ苣讂듦Ꞁ賥銂꣦ꎀ臣讂臣膂臣膀苣ꪃ菣閼볯꺁苣릂菣ꦃ苣뎃藩뢁臣膪蓧覤闧銂郥鎂臣蒁臣芀菣袃볯꒼볯钼볯醼臣膀苣꾁苣낼볯ꆼ듦Ꞁ賥銂꣦ꎀ臣讂臣膂臣膀苣ꪃ菣醼볯鎼臣ꊂ苣醃菣꺂菣뢅臣꺁꿥鲿臣讂ꫧ뚄ꓥ낕苣ꮐ苣ꞁ臣龁胣鎁苣覂臣릖돦꺁蟥뢅臣膀볯閽뷯螽뷯躽볯ꆼ볯ꊼ볯薽뷯ₔ膽뷯躼볯鲀볯薽뷯覽뷯躽†뷯蚽†볯袽뷯鎽뷯袽뷯蒽뷯薽뷯钽뷯銽뷯鎽뷯₅뒼뷯邽뷯₅钼볯袼볯꒼볯钼볯覼볯貽뷯辽뷯钽뷯銽뷯莽†볯辽뷯閽뷯膽뷯辽뷯鎽†뷯辽뷯ₒꎼ뷯螽뷯覽뷯覽뷯躽†뷯覽뷯袽†볯趽뷯銽뷯隽뷯蒽†볯膽뷯薽뷯馽胢貼볯膽뷯閽뷯薽†볯覽뷯钽뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯ₙ銼볯貼볯鎼裢鞼볯袼볯邼볯邼볯ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 邵黦貁胣ꢡ볯ꮁ臣蒁臣ꖻ룤ꮁꓧ閁苣膀ꇨ궸胣讼臣膀볯醼볎볯銂ꓧ鞁胣銈臣膀볯醼볎볯銂ꓧ馁胣銈臣膀賥袐觧貁鳦뺁臣辁臣蒁臣ꢁ苣辄釥鞁臣蒁胣貀볯꒼胣꾁胣螃菣뾂臣鞁苣몤臣鮼臣貂苣꺁賥袐觧꾁胣뺁臣ꚩ꣩閁苣ꚁ臣ꪁ臣꾏菨Ꞁ臣芁苣芀臣貂苣꺁賥袐觧꾁胣ꚩ꣩閁苣讂ꃥ袐胣뮴胦ꞁ臣誂胣ꚩ꣩閁苣龁苣꺁볯貀볯뒼胣覼臣貐꟦꺁鳦ꢔ胦銂鳦馁苣鎁臣貁뫤겸臣貂苣芀臣龁胣龘跥袼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯꾁胣낼볯ꖼ볯ꊂ苣붂菣ꦂ菣ꂃ臣膀볯ꎼ볯醼듦Ꞁ賥膪蓧覤闧銂郥肂臣ꢁ苣몤臣骼볯꒼볯钼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯떼볯늼볯뮴胦隌ꫧ뚄ꓥ낕볯醼볯鎼볯銂郥肂볯꒼볯钼볯醼胣낼볯ꖼ볯꒼볯㲗畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵鶼볯ꎼ볯醼듦Ꞁ賥膪蓧覤闧뎼볯钼볯銂郥肂볯꒼볯钼볯鞼胣ં䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㈷㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㈷㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㌷㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㌷㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ銼臣膀鳦躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣讂觧骮臣隌郥ꦉ臣뢁諦Ꞁ苣몤臣芀ꇨ銼룤膀볯꾁胣醼볯趀苣薶臣讂苣ꒂ苣閃苣벃菣꺁触躸臣钯軧꺁臩麊胦銂ꓧ鞁胣銈臣膀볯邼胥ꖻ룤꺁臩麊胦銂ꓧ馁胣銈臣膀賥袐觧貁鳦뺁臣辁臣蒁臣ꢁ苣辄釥鞁臣蒁胣貀볯꒼胣꾁胣螃菣뾂臣鞁苣몤臣鮼臣貂苣꺁賥袐觧꾁胣뺁臣ꚩ꣩閁苣ꚁ臣ꪁ臣꾏菨Ꞁ臣芁苣芀臣貂苣꺁賥袐觧꾁胣ꚩ꣩閁苣讂ꃥ袐胣뮴胦ꞁ臣誂胣ꚩ꣩閁苣龁苣꺁臣貐꟦꺁鳦ꢔ胦銂鳦馁苣鎁臣貁뫤겸臣貂苣芀臣꺁ꃥ袐苣膀飦낍볯㲈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵覼臣膀볯꒼볯钼苣ꒂ苣閃苣벃菣貁胣떼볯늼볯뮴胦隌ꫧ뚄ꓥ낕苣ꮐ苣鎁臣銂ꓧ馁볯낼볯ꖼ볯ꊼ볯㲑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵鶼볯ꎼ볯醼듦Ꞁ賥膪蓧覤闧뎼볯鎼볯꒼苣ꮐ苣낼볯ꖼ볯ꊼ볯芀볯꒼볯钼볯鞼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯떼볯늼볯뮴胦隌ꫧ뚄ꓥ낕볯閼볯꒼苣ꮐ苣낼볯ꖼ볯꒼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠲㐹㔸琮晩㸢〰㘰㠲㐹㔸琮晩ꃂ〰㜰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㤸㠴⸵楴≦〾〰㈶㤸㠴⸵楴쉦゠〰㌷㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꒂ菣鎃菣ꊂ菣뮂苣㲤牢ਾ†볯꒼볯钼飩뎮觥꾁胣蚁臣薗臣開觧ꊃ菣ꮃ볯랼裥뒰돦ꚩ꣩ꪁ臣覼臣袂臣風蛦꺁该ꦉ菣螃菣袼뿨꾷ꧨ鎨臣袂臣낖ꗥꦉ뷤趪귨ꚩ꣩ꪁ臣覼臣覜諥ꞁ臣讂臣ꢁ臣몤臣貂뻥讂胣뎼뷯莽뷯辽뷯膽뷯辽볯꺼볯ꆼ볯薽뷯ₔ膽뷯躼볯ꪼ볯궼뷯蒽볯ꎼ뷯薽뷯躼볯钼볯邽†볯馼볯銈볯馼볯貼볯馼볯醼볯꾼胢꒼뷯躽뷯薽뷯貽볯ꪼ볯궼볯膽뷯蒽†볯袽뷯躽뷯貼볯躼볯躼볯뒼뷯薽뷯蒽뷯ₓ낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽볯뎼뷯覽볯貼볯閼볯邽†볯閼볯銈볯隼볯袼볯邼볯钼볯몼뷯膽뷯螽볯ꢼ볯뒼볯膽뷯蒽†볯馀볯辽뷯躽뷯貽뷯貼볯躼볯貼볯鎽뷯莽뷯辽뷯袽뷯銽뷯膽뷯辽뷯辽뷯馽볯醼볯邼볯邽†볯醼볯銈볯醼볯貼볯邼볯邼苣芏藧閁苣龁臣芀臣貂苣꺁铦蒖臣膀듧麃蛥莽볯궼볯것菣ꮃ臣鞢諥꺁뗧鲞臣鞁臣꺁룤ꊞꗧ貵돧꺁듦Ꞁ賥ꮁ苣ꎁ臣閼臣략臣閁苣讂苣꺁臣꺻ꫨ貁ꯧꚁ苣貂臣蒁苣龁苣膀鳦躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣讂賥袐觧꾁胣궸黦麥뗧뮳臣뮴胦隌臣袂臣ꚁ铦蒖臣貂苣뺖苦ꮁ鳦릊臣芁苣鎁臣貁뫤겸臣貂苣芀臣꺁苣蚁臣뺖苦꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀臣ꒁ韧膀룤覮ꗧ貵韧膀귥銿菨鮊臣袂臣風蛦鮊臣躽룤膀苣ꮃ菣较苣麃菣薗胣開蓨겡賥Ꞁꫨꖟ韧膀菣벃苣뎃苣뎃韧膀菣뎃菣뎃菣뎃韧誁苣뎁臩몙胦讁该鲚껥貁賦銁苣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖蚁臣薗戼㹲 랼裥뒰돦ꚩ꣩袼볯뎼볯覼臣膀諦蚁臣겖臣鲽铧꺁鳦节뫥辁뷤ꢔ臣貂臣蒁苣ꚩ꣩ꞁ臣讂胣ꚼ볯뒼臣꾁胣ꦃ菣袃苣膀蓨몇룤붃臣蚆귧ꊽ臣뒰꟦ꮁ藥貂苣袼볯銽뷯鎽뷯躽뷯躽†볯₶膽뷯蒽†볯薽뷯钽뷯薽뷯ₒꖼ볯貼胢ꆼ뷯覽뷯膽뷯₌趽뷯蒽뷯貽뷯ₓ辽뷯₆蒽뷯邽뷯薽뷯鎽뷯辽뷯骼뷯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒ邽뷯銽뷯邽뷯莽뷯覽뷯薽뷯鶀볯ꎼ뷯銽뷯薽뷯钽†뷯辽뷯覽뷯鎽†뷯躽†뷯薽뷯膽뷯覽뷯銽뷯貽†뷯薽뷯銽뷯鎽뷯覽뷯躽뷯薽뷯ₓ銼볯醼볯鮼볯骼볯銼볯銈볯鞼볯誁苣뎁볯薽뷯螽뷯薽뷯ₒꎼ볯€薽뷯ₔ膽뷯躼볯鲀볯辽뷯鎽뷯₅趽뷯蒽뷯貽뷯ₓ蚽뷯銽†뷯钽뷯蒽뷯覽뷯螽†뷯薽뷯銽뷯鎽뷯覽뷯躽裢貽뷯讽뷯₅鎽뷯膽뷯薽뷯ₓ膽뷯蒽†뷯躽뷯覽뷯薽뷯銽뷯鎽뷯膽뷯钽†뷯銽뷯螽뷯鶀볯궼뷯钽뷯辽뷯鎽†볯辽뷯₌ꊼ뷯辽뷯₌銼볯醼볯鮼볯邼볯骼볯隼볯銈볯銼苣芏藧覼胣鎁苣꾁胣開觧ꮁ苣袃菣릂苣閼臣략臣鞁胣鶈鳦꺁냦뎳臣袂臣膣苣颁駧誂볯莽뷯覽뷯芽뷯躽뷯覼臣貾胣ꦃ菣袃臣膀苣貁臣꺵臩袼뷯貽뷯膽뷯覽뷯螽볯뺁臣꾁鷩ꊭ볯覽뷯趽뷯芽뷯貽뷯覼臣뾧该銂ꓧ馁胣醼볯蚈뻥膀菣莃菣銂냦讁苣随苣몇臣芀鷩ꊭ臣膀ꇨ開髧뚵鳦袼뷯薽뷯膽뷯覽뷯銽뷯貽†뷯薽뷯邽뷯覽뷯覼臣龁臣ꮺ该趁臣ꢁ苣ꪁ臣뚊藦袼뷯躽뷯銽뷯邽뷯薽뷯钽볯꺁ꇨ뺏臣ꎧ蟩閁苣ꚁ臣誂胣뮁臣ꢅ臣꺁藥讉迥붃臣鞊臣ꒁ雨꺁跥麛諦躸臣袂臣ꚁ鯥ꦾ臣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꆄ若꺁胣邈蛧蒛臣龁臣貛菣莃菣銂볯뎼볯ꮁ뷤ꢔ臣讂胣麝뿨꒺돧뺁臣꾁뿨꒺돧꺁臣骁苣讁臣ꦃ菣袃臣ꚩ꣩ꮁ뷤ꢔ臣貂뻥讂胣ꦃ菣袃苣蚛鯥ꞁꏩ늂臣膀裥肝뻥鞼韦鎖ꃩ鲿臣鮁苣芀藥ꚁ臣ꦃ菣袃苣膀볯銼볯醼볯芙雩ꞁ藥貂鯦辂苣躘볯鞚볯隼뷯趽臣ꞁ藧躘볯隼뷯趽볯뚊藦ꮁ뿤龁苣龁胣馨뫦蒚臣鶯뫥ꞁꏩ늂臣膀ꓩ誁苣뎁냦銂蟨놔臣芑迥閁臣讂胣ં䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†菣銃苣ꮃ臣뾁苣閊룤閁苣龁볯邼賥꺁菣莃菣꺁뻧ꢁ胣颧胣ꪁ蟩꺁ꧨ鎨賥袐觧銂諦躸臣貂臣醼볯릌臣ꦃ菣袃臣꒾臣銂꿦莼臣讂胣뢅黥蒚臣膀ꧨ鎨賥袐觧銂胣랼裥貵迥閊룤ꮁ苣ꎁ臣膀볯躼볯膀볯躼볯膀볯膀볯膀臣袂臣醼볯趽뷯込뷯螽臣閊룤馁苣芀諦躸蟩꾁胣貵迥袼볯꾼볯ꞁ볯邼뷯貽볯ꮼ뷯ꞁ臣讂胣閊룤꺁臣膂臣鎃菣꾂菣꾁胣隌郥ꦉ臣뚺꟨Ꞁ臣몟臣蒁臣뢁諦閁苣讂胣貵迥閊룤ꞁ臣膀賥袐觧꾁胣뚺뛦궸臣閊룤閁苣ꚁ苣袂臣膀臣龁臣뚺꟨Ꞁ臣鲿臣ꚁ蟦膿뛦궸臣閊룤閁苣鞾苣芀菣莃菣ꮁ臩鞁臣꾏鋦Ꞁ臣膃菣벃菣銂铧蒁臣膀菣莃菣銂触ꞁ諦閁臣ꪁ臣覂胣랼裥貵迥閊룤ꮁ苣ꎁ臣낼볯閊룤銂ꇨ蚁胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯뎼볯ꞁ臣膀该ꦉ臣뺰苣閺臣ꖎ꟨閁臣骁臣뎳臣ꂁ苣뺁臣꾁뗦誁臣龁苣馁苣鎁臣貁臣趁苣蚆귧ꊽ臣閼苣궃菣꺁꟦ꮁ菣莃菣銂藥貂苣芀苣閃菣ꒂ菣ꞁ裥邞臣讂臣膂臣ꚩ꣩銂菣螃苣ꮂ菣ꦃ臣風賩鞁胣뺁臣꾁ꛨ龯胨貁菣ꊂ菣뾂苣ꂃ臣ꆎ苧馁苣芀菨開髧ꪁ鯥뾁볯뒰돦膀ꏥ袂臣뮙苣覼胣鞏该蒚볯꺵臩馝귦覼臣龁臣궸ꯧ袼鷩讁臣뒰臣趁볯醽뷯覽뷯钽†뷯膽뷯蒽뷯覽뷯螽볯뺁臣꾁꿦ꖁ臣趂臣財该覼臣鞁臣財该銂裥麡臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣財该銂軦릂臣讂胣ꦃ菣袃臣ꢁ臣膀雩讧臣覂鳦鶈臣閼꟧鎖臣馝귦膀룤ꎀ臣馝귦꺁鯥낕胣誁苣뎁鷩ꊭ諧讅臣뮲苣閁苣龁郥袨駦鎖苣風賩馁苣芀鷩ꊭ臣膀볯뎼볯꺁鳦鶈臣閼裥鎖臣龁臣ꚼ볯뒼臣肜뻥꺁볯蚈雩ꞁ꿦莼臣貂뻥讂胣꒾雩꺁菣벃苣꺁꿦莼苣ꆼ볯꾼볯ꆼ臣袂臣ꚁꇨ蚁胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣讂賥袐觧꾁胣誸臣讖ꓧ閁苣讂菣螃菣ꮁ臣醁苣뮴胦銂ꓧ鞁胣궸黦麥뗧뮳臣뺖苦膀닧麥髧뺖苦膀臣袂臣趪鿧鲚껥銂郥肂胣겜飦내鯦ꮁ雩몤臣貂苣뺖苦꺁닦芙臣覜铧Ꞁ苣覜臣讂臣ꢁ臣袺룦閁苣讂胣ં䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾꫨꖟ臣袂臣風蛦㲶牢ਾ†볯꒼볯钼飩뎮觥膀뻤袁臣낼볯ꖼ볯꒼飩뎮觥貁胣風蛦鞢볥ꒉ臣袂臣趪鿧龩菨鲣諥ꒉ볯莽뷯螽뷯覽뷯覽뷯薽†뷯蒽뷯閽뷯膽뷯钽볯ꢁ臣ꚁ臣覜铧Ꞁ苣覜臣讂臣ꢁ臣袺룦閁苣讂胣겜飦내鯦ꮁ雩몤臣貂苣隌郥ꦉ臣覜諥Ꞁ臣醼臣꺁ꧨ鎨臣膀볯覽볯림볯₦薽뷯ₔ膽뷯躼볯鲀볯袽뷯鎽뷯袽뷯蒽뷯薽뷯钽뷯銽뷯鎽뷯銈볯꒼†뷯躽뷯莽뷯銈뷯閽뷯ₔ膽뷯蒽†볯꺼볯₡覽뷯钽뷯銽뷯薽뷯薽뷯莽뷯銈뷯薽뷯覽뷯钽뷯蒽†뷯躽뷯莽뷯銈뷯辽뷯躽†뷯躽뷯膽뷯莽뷯₅趽뷯趽뷯銽뷯ₙ膽뷯蒽†뷯躽뷯銽뷯膽뷯薽†뷯覽뷯邽뷯莽뷯趽뷯膽뷯₌躽뷯閽뷯辽뷯薽뷯薽뷯覽뷯ₓ隽뷯膽†뷯躽뷯銽뷯膽뷯薽뷯₄莽볯궼볯₰鎽뷯螽뷯膽뷯覽뷯螽胢貼볯₪꺼뷯閽뷯辽뷯莽뷯躼볯邼볯醼†볯膽뷯閽뷯銽뷯ₙ閼볯鎼볯袼볯覼볯醼볯銼裢醼볯鎼臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣蚁臣財苣貂뻥讂胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣讂賥袐觧꾁胣誸臣讖ꓧ閁苣讂菣螃菣ꮁ臣醁苣뮴胦銂ꓧ鞁胣궸黦麥뗧뮳臣뺖苦膀닧麥髧뺖苦膀臣袂臣趪鿧鲚껥銂郥肂胣겜飦내鯦ꮁ雩몤臣貂苣뺖苦꺁닦芙臣覜铧Ꞁ苣覜臣讂臣ꢁ臣袺룦閁苣讂胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ뫦ꎧ胦鞃菣袃苣ꮃ戼㹲 ꦷꇨ뒰뫦늶臣꺁賥袐觧꺁뫦ꎧ胦銂룦骮臣讂臣膂臣膀듧閼뷯螽臣隌郥ꦉ苣貼볯邼볯캐겼臣邽볯鞼볯钼臣邼볯醼볯꺁菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ럧鶡뛦ꢁ럦袐臣鞾苣芀럦袐觧銂볯躼볯꺁藥꺁뷯ꢼ臣뾪闦鞁胣ꆬ臣膀鯥ꊻ럦袐臣袂臣ꚁ胣肸駦뺁臣꾁苣誂闩辁럦袐臣讂胣ꚩ雦꺁뷯ꢼ苣몢ꫨ鞁胣ꆬ臣膀볯躼볯閼볎뷯꺁菣ꎂ菣뾂臣骀臣ꚁ苣躁臣讂胣邽볯貁胩놄臣龁ꃥ袐胣ꚩ雦銂臣꺁藥꺁뷯ꢼ臣뾪闦鞁胣趂臩꺁觥ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣醼볯蚈雩랷郥馁苣芀苣늶苣膀볯낼볯ꎼ苣ꢔ臣ꚁ裥邞臣讂胣肸裨ꮁ胣醼뷯螽볯趽볯ꖻ룤꺁뫦ꎧ胦꾁胣貵迥膀臩ꢔ臣붣觥隌臣讂臣貁룤겈臣袂苣릮飦ꞁ臣讂臣膂胣醼뷯螽볯趽볯ꪜ뫦꺁뫦ꎧ胦袂苣꾉ꗥꞁ臣讂臣뾁臣閁苣讂胣겜飦내鯦ꮁ雩몤臣貂苣릉껥꺁賥袐觧꾁胣醼뷯螽볯趽볯ꖻ룤꺁뫦ꎧ胦銂鳦馁苣鎁臣貁뫤겸臣貂苣芀臣讁臣ꪁ臣覂胣蚐菦蒚臣뚺꟨Ꞁ臣覤賥鞁臣节苣辁볯设臣낁胣뒰胦붣觥ꮁ臣膀臣覂臣颫臣뚺꟨Ꞁ臣覜諥ꞁ臣誂뻥讂胣蚀臣膀ꛨ뒰胦薋뷤誁苣뎁볯ꒁ믤誸臣貕鷩뮴胦ꒉ苣ꮐ鳦馁苣붣觥貁胣躽臣뒰뫦ꎧ뫥꺁賥袐觧銂胩钁臣讂臣ꮁ뷤ꢔ臣貂뻥讂胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥骮胦鞃菣袃苣ꮃ戼㹲 隌郥ꦉ臣覮껥Ꞁ苣겸껥馁苣龁苣ꮁ胣蒴볯趽뷯꺁賥袐觧銂胣鎼뷯겼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰럦袐觧袼볯邼볯閼볯覼臣뚺꟨閁臣鞾苣芀볯邼볯캐겼臣龎뛦銂胣鶁苣麁苣銼볯趽볯꺁볯躼볯銼볯궼臣邽볯閼볯邼臣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ럧鶡뛦袼볯閼볯邼볯膀볯躼볯銼볯궼臣邽볯閼볯邼臣꾂苣뎃藩ꦷꇨ늶볯ꎼ볯躼볯覼臣袂臣邼볯邼볯閼볯꺁뷯ꢼ볯躼볯꺁菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ럧鶡뛦袼볯鞼볯钼볯ꮁ諥袁苣芀郥뚺뛦꺁볯趽볯꺁苣ꪃ苣벃菣銂胣뒼뷯蚽뷯辽뷯ꞁꏨ鎉臣閁苣龁鏨銂若袁臣겂菣릂菣ꒂ苣ꮃ臣ꖅ苣讂胣뚺뛦銂郥肂볯ꒁ臣邃苣ꊂ菣銂胣뺯藧ꢁ臣ꚁ볯莄臣龁臣銈볯邼蓢ꞁ단떔臣鞾苣芀믤꺁苣ꪃ苣벃菣ꮁ胣辦껥꺁駦鎖臣膃苣莃苣鶃苣뎃菣ꞁ胣设臣낁볯ꖗ胣醼胩鎖胣銼胩鎖胣钼胩鎖胣颼胩鎖胣뺁臣꾁볯銼胩鎖臣辂臣ꎁ臣膀껥ꦸ胣钼볯莄臣龁臣鞼볯莄臣ꂲ跨銂臣醁뻥讂볯鎽뷯銽뷯鎽뷯薽뷯覼胣螤闦骀苣꺁볯覽뷯₎蒽뷯邽뷯覽뷯膽뷯薽볯ꂲ跨銂臣醁苣貂臣ꚩ雦銂胣ꢼ볯겼볯銂铧蒁臣膀꿥ꞅ臣뺯臣ꚁ苣莃苣ꒂ臣讂胣邵黦銂裥ꎧ軧袼볯覼臣놠釥馁苣芀룦ꚺ臣醼볯莄룤螘臣讂臣隌귥蚈꟨꺁胩ꚺ臣銼胥ꮁ臣讂臣꺻껥鞁臣膀믤꺁단떔꿥붑볯뒼볯邼볯銂軦骮臣讂胣ં䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣讂觧骮臣隌郥ꦉ臣膀ꧨ鎨臣貂苣뒠郥膀跥蚈臣꾲铨覮껥Ꞁ臣芁苣鎁臣貁뫤겸臣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨꺁ꫨ躘臣覂胣鎽ꗦ薀臣膀鳦몙飦꺁鳦ꪳ髧ꪁ觧뒾苣릮飦ꮁꋧ趪臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀鳦몙飦꺁뛨ꢗ臣袂臣蒯鯥讁苣뢀蓨鮁臣ꮁ胣겜駧躘苣颧胣ꪁ뷤ꢔ돦誁苣뎁鷦뚻臣ꦁ郥閁臣讂苣蚁臣膀鳦몙飦꺁꟦薀臣覤뷥誁苣뎁ꓥ뒛苣財臣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬