(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体であって、
化学式１
0006334066.tif 000089
化学式１で、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、Ｒ２とＲ３は、共に、−（Ｃ２−６アルキル）−または−（Ｃ２−６アルケニル）−でつながれた環を形成し、
Ｒ４は、−Ｗ１−Ｒ６であり、
Ｗ１は、当該原子がないか、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；ＮＯ２；Ｎ３；Ｃ１−１０アルキル：Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ２−１０アルキニル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ，ＮＯ２及び−Ｏ−（Ｃ１−１０アルキル）からなる群から選択された１以上の置換基で選択的に置換された、Ｃ５−２０アリール；Ｃ３−７シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）で選択的に置換された、３個ないし７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル；３個ないし７個の環原子を有するヘテロアリール；３個ないし７個の環原子を有するヘテロアリール−（Ｃ１−１０アルキル）；−（Ｃ１−１０アルキル）−ＣＮ；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｎ３；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；または−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂまたは−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、互いに独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２とＲ３は、共に、−（Ｃ２−６アルキル）−を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ１は、当該原子がないか、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２及び−Ｏ−（Ｃ１−１０アルキル）からなる群から選択された１以上の置換基で選択的に置換された、Ｃ５−２０アリール；Ｃ３−７シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）で選択的に置換された、３個ないし７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル；３個ないし７個の環原子を有するヘテロアリール；３個ないし７個の環原子を有する−ヘテロアリール−（Ｃ１−１０アルキル）；−（Ｃ１−１０アルキル）−ＣＮ；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｎ３；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；または−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂまたは−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが互いに独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
化学式２の一般式を有し、
化学式２
0006334066.tif 000090
化学式２でＲ４は、−Ｗ１−Ｒ６であり、
Ｗ１は、当該原子がないか、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、
Ｗ１が当該原子がない場合、Ｃ１−１０アルキルであり、
Ｗ１が−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；−（Ｃ１−１０アルキル）−ＣＮ；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｎ３；Ｒａ及びＲｂが互いに独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ；Ｒe及びＲfが互いに独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲeＲf；フェニル；−ＣＦ３及びＣＮからなる群から選択された１以上の置換基で置換されたフェニル；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）で置換されたピペリジニル；フラニル；ピリジニル；イミダゾリル−（Ｃ１−１０アルキル）；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）；またはＲｃ及びＲｄが互いに独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲｃＲｄであり、
Ｗ１が−Ｃ（＝Ｓ）−である場合、−（Ｃ１−１０アルキル）−ＣＮであり、
Ｗ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、−（Ｃ１−１０アルキル）であり、
Ｗ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５である場合、−（Ｃ１−１０アルキル）；Ｃ３−７シクロアルキル；フェニル；ハロ及びＣ１−１０アルキルからなる群から選択された１以上の置換基で置換されたフェニル；ビフェニル；またはハロ及びＣ１−１０アルキルからなる群から選択された１以上の置換基で置換されたビフェニルであり、
Ｗ１が−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５である場合、１以上の−ＣＦ３で置換されたフェニルであり、
Ｗ１が−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、−Ｃ１−１０アルキル；−ＣＦ３；ピペリジニル；モルホリニル；Ｒｃ及びＲｄが互いに独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲｃＲｄ；フェニル；−（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ及びハロから独立して選択された１以上の置換基で置換されたフェニル；ナフタレニル；または−（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ１−６ハロアルキル）、ＮＯ２、ＣＮ及びハロから独立して選択された１以上の置換基で置換されたナフタレニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（Ｒ）−Ｎ−（５−ブチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ペンチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−２−メチル−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）プロパン−１−オン、
（Ｒ）−２−アジド−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）エタン−１−オン、
（Ｒ）−３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
（Ｒ）−３−メチル−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ブタン−１−オン、
（Ｒ）−Ｎ−（２−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−２−オキソエチル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−オキソプロパンアミド、
（Ｒ）−シクロプロピル（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタンオン、
（Ｒ）−１−（４−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン、
（Ｒ）−フラン−２−イル（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタンオン、
（Ｒ）−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタンオン、
（Ｒ）−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（フェニル）メタンオン、
（Ｒ）−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタンオン、
（Ｒ）−３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−４−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンオン、
（Ｒ）−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンオン、
（Ｒ）−３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−チオキソプロパンニトリル、イソブチル（Ｒ）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート、
（Ｒ）−Ｎ−ブチル−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボチオアミド、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（エチルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（イソプロピルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（プロピルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（フェニルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−２−（（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−３−（（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−４−（（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（３−ニトロフェニル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（ｍ−トリルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（モルホリノスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）プロパン−１−オン、２−メトキシ−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）エタン−１−オン、２−アジド−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）エタン−１−オン、３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−オキソプロパンニトリル、Ｎ−（２−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−２−オキソエチル）アセトアミド、Ｎ−メチル−３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−オキソプロパンアミド、３−アミノ−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）プロパン−１−オン、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）エタン−１−オン、３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−チオキソプロパンニトリル、イソブチル７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート、Ｎ−（５−（エチルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、Ｎ−（５−（（２−アミノエチル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｓ）−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）プロパン−１−オン、
（Ｓ）−２−アジド−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）エタン−１−オン、
（Ｓ）−３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−オキソプロパンアミド、
（Ｓ）−４−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−チオキソプロパンニトリル、イソブチル（Ｓ）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（エチルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（フェニルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
（Ｒ）−Ｎ−（５−エチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体、及び薬剤学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項７】
ＪＡＫ（Janus kinase）と関連した疾病を治療するためであることを特徴とする請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記疾病は、自己免疫疾患、免疫機能障害、ウイルス性疾患または癌であることを特徴とする請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記自己免疫疾患は、皮膚疾患、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、小児関節炎、Ｉ型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病または自己免疫性甲状腺疾患であり、前記免疫機能障害は、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病であり、前記ウイルス性疾患は、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘、帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）またはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）疾患であり、前記癌は、前立腺癌、リンパ腫、白血病または多発性骨髄腫であることを特徴とする請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体をＪＡＫ（Janus kinase）と接触させ、ＪＡＫの活性を調節する段階を含むＪＡＫの活性を調節する方法であり、前記方法は試験管内またはヒトでない動物で行われる方法。
【請求項１１】
個体の疾病を治療するために用いられる医薬品の製造における、治療学的に有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体、の使用。
【請求項１２】
前記疾病は、自己免疫疾患、免疫機能障害、ウイルス性疾患または癌であることを特徴とする請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記自己免疫疾患は、皮膚疾患、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、Ｉ型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病または自己免疫性甲状腺疾患であり、前記免疫機能障害は、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病であり、前記ウイルス性疾患は、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、水痘または帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）疾患であり、前記癌は、前立腺癌、リンパ腫、白血病または多発性骨髄腫であることを特徴とする請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
化学式９の化合物、またはその塩を、Ｒ４−Ｌ２の化合物と反応させ、化学式２の化合物を生成する段階を含む化学式２の化合物を製造する方法：
化学式９
0006334066.tif 000091
化学式２
0006334066.tif 000092
化学式９でＲ７は、Ｈまたはアミノ基の保護基を示し、化学式２は請求項４で定義された通りであり、式Ｒ４−Ｌ２中のＲ４は、請求項４で定義された通りであり、Ｌ２は離脱基である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたＮ−（ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、及びそのヤヌスキナーゼ阻害剤としての用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ：Janus kinase）は、細胞質タンパク質内のチロシンリン酸化酵素の多様な作用役割のうち一部分を占めている。一連の多様な作用は、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ：signal transducer and activator of transcription）を介して行われるが、サイトカインによって始まる細胞シグナル伝達の始発点として重要な部分に属する。
【０００３】
ＪＡＫは、サイトカイン発現開始メカニズム全般にわたって幅広く関与している。４種のＪＡＫタンパク質（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びチロシンリン酸化酵素２（ＴＹＫ２））と７種のＳＴＡＴ分子が開始因子として知られている。詳細に説明すれば、ＪＡＫ系タンパク質は、内在性及び適応性の免疫体系に重要な役割を果たしている。リウマチ性関節炎の発病メカニズムについて述べれば、一般的なγ鎖を有したサイトカイン受容体が、ＪＡＫ１とＪＡＫ３とのタンパク質発現に関連性を有していることが観察された。また、細胞内シグナル伝達において、多くのサイトカイン及びホルモンの発現が関連するということも確認された。これは、病理学的に発病メカニズムに関連したサイトカイン類の発現が、ＪＡＫ１とＪＡＫ３阻害を介して低下するという可能性を提示したのである。従って、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、少数関節型小児リウマチ性関節炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、組織線維化症（例：骨髄線維症（myelofibrosis））、 好酸球増加による炎症、食道炎、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、乾癬、筋炎、多発性硬化症のような多数のアレルギー性疾患、炎症、及び自己免疫疾患の治療に、ＪＡＫタンパク質、例えば、ＪＡＫ１とＪＡＫ３を阻害する化合物が役に立つと考えられる。
【０００４】
リウマチ性関節炎は、関節内の炎症、圧痛及び損傷を伴う進行性自己免疫疾患である。炎症性サイトカイン（例：腫瘍懐死因子など）がＴリンパ球とＢリンパ球との活動によって分泌され、ＪＡＫ酵素（ＪＡＫ１及びＪＡＫ３）が、炎症性サイトカインから信号転写及び活動を中継し、細胞内において、サイトカイン分泌を可能にし、関節炎症及び損傷を引き起こす。多くのサイトカインのうち、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−１６が免疫性炎症反応を媒介する細胞の生長にも関連があるが、リウマチ性関節炎発病にも密接した関連性がある。ヒト及び動物を介して実行された多数の研究においても、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介した遺伝子発現が、炎症反応調節に重要な役割を果たしていると明らかにされた。
【０００５】
Vandeghinste（ＷＯ２００５／１２４３４２）研究チームは、ＪＡＫ１阻害が、変形性関節炎を含む多様な疾病治療に役立つ目標メカニズムであるということを明らかにした。 ＪＡＫ１がリンパ球の発達及び成熟に必須不可欠な役割を果たしているために、ＪＡＫ１ノックアウトマウスにおいて実験した結果、リンパ球未成熟により生後２４時間内に死亡するということが観察された。また、ＪＡＫ１陰性細胞では２型サイトカイン受容体の未作動により、γc鎖が作動せず、関連サイトカイン受容体、すなわち、ｇｐ１３０分子を活用する受容体が作動しなかった。
【０００６】
ＪＡＫ系タンパク質のうち、特に、ＪＡＫ２は、骨髄増殖性疾患に関連がある。すなわち、ＪＡＫ２を阻害することは、骨髄増殖性疾患の治療に役立つ可能性があるというのである。また、ＪＡＫ１，２及び３のタンパク質三種がいずれも癌に関連性があるが、そのうち、特に、骨髄性白血病（myelogenous leukemia）（例：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ：acute myelogenous leukemia）、リンパ芽球性白血病（lymphoblastic leukemia）（例：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ：acute lymphoblastic leukemia）のような腫瘍の治療に役立つ可能性も確認された。
【０００７】
リウマチ性関節炎においてＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路におけるＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４及びＳＴＡＴ６の発現推移を低下させれば炎症性関節炎症状が好転することに着眼し、症状発現を増大させる炎症性サイトカイン（例：ＴＮＦ−α、ＩＬ−１及びＩＬ−６）の産生に関与するＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の制御が病態進行抑制に理想的であることを確認した。リウマチ性関節炎の抑制は、多様なメカニズムに作用することが病態生理学的症状の抑制に効果的である。
【０００８】
現在、完璧なリウマチ性関節炎の治療法は開発されておらず、関連メカニズムに関する研究が進められている。リウマチ性関節炎の発病メカニズムには、その他の免疫性及び炎症性の疾患に係わる因子が多数作用する。このような理由により、リウマチ性関節炎に適用する薬物を開発する場合、その他の免疫性及び炎症性疾患（例：増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨増殖異常症及び軟骨異形成症、ＩＬ−６及びインターフェロンの過分泌関連疾患）にも適用することができる可能性が高い。従って、本発明を介して、前述のような疾患及び症状に使用可能な物質を合成、生産及び製剤化し、生産可能な医薬品を開発することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
一様相は、化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体を提供する。
【００１０】
他の様相は、化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体、及び薬剤学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。
【００１１】
他の様相は、化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体を利用したＪＡＫの活性を調節する方法を提供する。
【００１２】
他の様相は、化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体を個体に投与し、個体において疾病を治療する方法を提供する。
【００１３】
他の様相は、化学式１の化合物を製造する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一様相は、化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体を提供する：
化１
0006334066.tif 000002
化学式１で、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、
Ｒ２とＲ３は、共に、−（Ｃ２−６アルキル）−または−（Ｃ２−６アルケニル）−を形成し、
Ｒ４は、−Ｗ１−Ｒ６であり、
Ｗ１は、当該原子がないか、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；ＮＯ２；Ｎ３；Ｃ１−１０アルキル：Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ２−１０アルキニル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ，ＮＯ２及び−Ｏ−（Ｃ１−１０アルキル）からなる群から選択された１以上の置換基で選択的に置換された、Ｃ５−２０アリール；Ｃ３−７シクロアルキル；−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）で選択的に置換された、３個ないし７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル；３個ないし７個の環原子を有するヘテロアリール；３個ないし７個の環原子を有するヘテロアリール−（Ｃ１−１０アルキル）；−（Ｃ１−１０アルキル）−ＣＮ；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｎ３；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）；（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；または−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂまたは−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、互いに独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【発明の効果】
【００１５】
一様相による化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体は、ＪＡＫの阻害剤として使用される。
【００１６】
他の様相による化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体を含む薬学的組成物は、ＪＡＫ関連疾病の治療に使用される。
【００１７】
他の様相による化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体を利用したＪＡＫの活性を調節する方法によれば、ＪＡＫの活性を効率的に調節することができる。
【００１８】
他の様相による化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体を個体で疾病を治療する方法によれば、個体の疾病を効率的に治療することができる。
【００１９】
他の様相による化学式１の化合物を製造する方法によれば、化学式１の化合物を効率的に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】一次免疫後、薬物投与時間による関節炎モデルマウスの後足浮腫体積を示した図面である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
一様相は、化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体を提供する：
化１
0006334066.tif 000003
化学式１で、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、
Ｒ２とＲ３は、共に、−（Ｃ２−６アルキル）−または−（Ｃ２−６アルケニル）−を形成し、
Ｒ４は、−Ｗ１−Ｒ６であり、
Ｗ１は、当該原子がないか、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；ＮＯ２；Ｎ３；Ｃ１−１０アルキル：Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ２−１０アルキニル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ，ＮＯ２及び−Ｏ−（Ｃ１−１０アルキル）からなる群から選択された１以上の置換基で選択的に置換された、Ｃ５−２０アリール；Ｃ３−７シクロアルキル；−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）で選択的に置換された、３個ないし７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル；３個ないし７個の環原子を有するヘテロアリール；３個ないし７個の環原子を有するヘテロアリール−（Ｃ１−１０アルキル）；−（Ｃ１−１０アルキル）−ＣＮ；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｎ３；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）；（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；または−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂまたは−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、互いに独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００２２】
本発明において、化学式１でＲ１は、直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキル、例えば、直鎖状または分枝状のＣ１−３アルキルでもある。前記Ｃ１−６アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒ−ブチル、ペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルでもある。化学式１でＲ１はまた、直鎖状または分枝状のＣ２−６アルケニル、例えば、Ｃ２−３アルケニルでもある。化学式１でＲ１はまた、直鎖状または分枝状のＣ２−６アルキニル、例えば、Ｃ２−３アルキニルでもある。
【００２３】
本発明において、Ｒ２とＲ３は、共に、−（Ｃ２−６の直鎖状または分枝状のアルキル）−を形成するものでもある。Ｒ２とＲ３は、共に、例えば、ｎが２ないし６である−（ＣＨ２）ｎ−を形成するものでもある。また、Ｒ２とＲ３は、共に、−（Ｃ２−６の直鎖状または分枝状のアルケニル）−を形成するものでもある。
【００２４】
本発明において、Ｗ１は、当該原子がないか、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−または−Ｓ（＝Ｏ）２−でもある。
【００２５】
本発明において、Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル（例：Ｃ１−６アルキル）；Ｃ２−１０アルケニル（例：Ｃ２−６アルケニル）；Ｃ２−１０アルキニル（例：Ｃ２−６アルキニル）；Ｃ１−６ハロアルキル（例：Ｃ１−３ハロアルキル）；Ｃ１−１０アルキル（例：Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６ハロアルキル（例：Ｃ１−３ハロアルキル）、ハロ、ＣＮ，ＮＯ２及び−Ｏ−（Ｃ１−１０アルキル）（例：−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル））からなる群から選択された１以上の置換基で選択的に置換された、Ｃ５−２０アリール（例：Ｃ６−１２アリール）；Ｃ３−７シクロアルキル；−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）で選択的に置換された、３個ないし７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル（例：ピペリジニル）；３個ないし７個の環原子を有するヘテロアリール（例：フラニル、ピリジニルまたはイミダゾリル）；３個ないし７個の環原子を有するヘテロアリール（例：フラニル、ピリジニルまたはイミダゾリル）−（Ｃ１−１０アルキル）；−（Ｃ１−１０アルキル）−ＣＮ；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｎ３；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）；（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；または−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂまたは−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、互いに独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。Ｒ６は、例えば、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−３ハロアルキル（例：Ｃ１−３トリフルロオアルキル）；Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル（例：Ｃ１−３トリフルロオアルキル）、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２及び−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択された１以上の置換基で選択的に置換された、Ｃ６−１２アリール（例：フェニル、ナフタレニルまたはビフェニル）；Ｃ３−７シクロアルキル（例：シクロプロピルまたはシクロヘキシル）；−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）で選択的に置換された、３個ないし７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル（例：ピペリジニル）；３個ないし７個の環原子を有するヘテロアリール（例：フラニル、ピリジニルまたはイミダゾリル）；３個ないし７個の環原子を有するヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）（例：フラニル−（Ｃ１−６アルキル）、ピリジニル−（Ｃ１−６アルキル）またはイミダゾリル−（Ｃ１−６アルキル））；−（Ｃ１−６アルキル）−ＣＮ；−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ３；−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−３アルキル）；（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；または−（Ｃ１−６アルキル）−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂまたは−（Ｃ１−６アルキル）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、互いに独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルである。
【００２６】
本発明の化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体の一具体例は、
化学式１でＲ１は、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２とＲ３は、共に、−（Ｃ２−６アルキル）−を形成し、
Ｒ４は、−Ｗ１−Ｒ６であり、
Ｗ１は、当該原子がないか、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ，ＮＯ２及び−Ｏ−（Ｃ１−１０アルキル）からなる群から選択された１以上の置換基で選択的に置換された、Ｃ５−２０アリール；Ｃ３−７シクロアルキル；−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）で選択的に置換された、３個ないし７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル；３個ないし７個の環原子を有するヘテロアリール；３個ないし７個の環原子を有するヘテロアリール−（Ｃ１−１０アルキル）；−（Ｃ１−１０アルキル）−ＣＮ；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｎ３；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）；（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ；または−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、互いに独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００２７】
本発明の化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体の他の一具体例は、
化学式１でＲ１は、メチルであり、
Ｒ２とＲ３は、共に、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し、
Ｒ４は、−Ｗ１−Ｒ６であり、
Ｗ１は、当該原子がないか、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ，ＮＯ２及び−Ｏ−（Ｃ１−１０アルキル）からなる群から選択された１以上の置換基で選択的に置換された、Ｃ５−２０アリール；Ｃ３−７シクロアルキル；−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）で選択的に置換された、３個ないし７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル；３個ないし７個の環原子を有するヘテロアリール；３個ないし７個の環原子を有するヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル；−（Ｃ１−１０アルキル）−ＣＮ；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｎ３；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）；（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ；−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、互いに独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００２８】
本発明の化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体のまた他の一具体例は、
化学式１でＲ１は、メチルであり、
Ｒ２とＲ３は、共に、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し、
Ｒ４は、−Ｗ１−Ｒ６であり、
Ｗ１は、当該原子がないか、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル；トリフルオロ−（Ｃ１−３アルキル）；Ｃ１−１０アルキル、トリフルオロ−（Ｃ１−３アルキル）、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２及び−Ｏ−（Ｃ１−１０アルキル）からなる群から選択された１以上の置換基で選択的に置換された、フェニル、ナフタレニルまたはビフェニル；Ｃ３−７シクロアルキル；−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）で選択的に置換された、ピペリジニルまたはモルホリニル；フラニル；ピリジニル；イミダゾリル−（Ｃ１−１０アルキル）；−（Ｃ１−１０アルキル）−ＣＮ；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｎ３；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）；（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ；または−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、互いに独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００２９】
本発明の化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体の他の一具体例は、化学式２の一般式を有し、
化２
0006334066.tif 000004
化学式２でＲ４は、−Ｗ１−Ｒ６であり、
Ｗ１は、当該原子がないか、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、
Ｗ１が当該原子がない場合、Ｃ１−１０アルキルであり、
Ｗ１が−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；−（Ｃ１−１０アルキル）−ＣＮ；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｎ３；Ｒａ及びＲｂが互いに独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ；Ｒａ及びＲｂが互いに独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；フェニル；−ＣＦ３及びＣＮからなる群から選択された１以上の置換基で置換されたフェニル；−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）で置換されたピペリジニル；フラニル；ピリジニル；イミダゾリル−（Ｃ１−１０アルキル）；−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）；またはＲｃ及びＲｄが互いに独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲｃＲｄであり、
Ｗ１が−Ｃ（＝Ｓ）−である場合、−（Ｃ１−１０アルキル）−ＣＮであり、
Ｗ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、−（Ｃ１−１０アルキル）であり、
Ｗ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５である場合、−（Ｃ１−１０アルキル）；Ｃ３−７シクロアルキル；フェニル；ハロ及びＣ１−１０アルキルからなる群から選択された１以上の置換基で置換されたフェニル；ビフェニル；またはハロ及びＣ１−１０アルキルからなる群から選択された１以上の置換基で置換されたビフェニルであり、
Ｗ１が−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５である場合、１以上の−ＣＦ３で置換されたフェニルであり、
Ｗ１が−Ｓ（＝Ｏ）２−である場合、−（Ｃ１−１０アルキル）；−ＣＦ３；ピペリジニル；モルホリニル；Ｒｃ及びＲｄが互いに独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである−（Ｃ１−１０アルキル）−ＮＲｃＲｄ；フェニル；−（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ及びハロから独立して選択された１以上の置換基で置換されたフェニル；ナフタレニル；−（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ１−６ハロアルキル）、ＮＯ２、ＣＮ及びハロから独立して選択された１以上の置換基で置換されたナフタレニルである。
【００３０】
本発明の化学式１の化合物は、検出可能な標識で置換されたものでもある。前記検出可能な標識は、光学的標識、電気的標識、磁気的標識または間接標識でもある。該光学的標識は、検出可能な光学的信号を発生させる物質であり、放射性物質または蛍光物質のような発色物質でもある。該間接標識は、基質を発色物質で転換させる酵素、またはその基質、抗体または抗原のように特定物質と結合した結果、検出可能な標識を発生させることができる物質を示す。前記光学的標識は、化学式１の化合物を構成する元素の同位元素でもある。従って、化学式１の化合物は、それを構成する元素のうち１以上がその同位元素、例えば、放射性同位元素で置換されたものでもある。前記同位元素の例は、２Ｈ（重水素を意味するＤで示すことができる）、３Ｈ（三重水素を意味するＴで示すことができる）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉなどを含む。検出可能な標識で置換された本発明の化学式１の化合物は、細胞中または個体中のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ：Janus kinase）の位置を確認するのに使用される。それによって、ＪＡＫ活性増大と係わる疾病部位を確認して治療するのに使用される。
【００３１】
本発明の化合物は、その薬剤学的に許容可能な塩の形態でもある。前記塩は、ＪＡＫ阻害剤分野で使用される通常の酸付加塩、例えば、塩酸、ブロム酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸または硝酸のような無機酸から誘導された塩、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、ベンゾ酸、サリチル酸、２−アセトキシベンゾ酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸またはトリフルオロ酢酸のような有機酸から誘導された塩を含む。また、前記塩は、通常の金属塩形態、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムのような金属から誘導された塩を含む。前記酸付加塩または金属塩は、通常の方法によって製造される。
【００３２】
本発明の化合物はまた、その溶媒化合物（solvate）の形態でもある。「溶媒化物」とは、１以上の溶質分子、すなわち、化学式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び１以上の溶媒分子によって形成される複合体または集合体を意味する。該溶媒化物は、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸と形成された複合体または集合体でもある。
【００３３】
本発明の化合物はまた、その立体異性体の形態でもある。前記立体異性体は、光学異性体（enantiomer）及び部分立体異性体（diastereomer）のような全ての立体異性体を含む。前記化合物は、立体異性体の純粋形態（stereoisomerically pure form）、または１以上の立体異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物でもある。特定立体異性体の分離は、当該分野に公知された通常の方法のうち一つによってなされる。本発明の化合物の一部例は、そのラセミ混合物に比べ、特定立体異性体のＪＡＫ抑制効果がさらに大きいもの、例えば、３倍ないし４０倍大きいものでもある。その場合、特定立体異性体を使用することにより、投与量を減らすことができる。例えば、Ｒ配置を有する実施例５の化合物（ＩＣ５０値＝８．５ｎＭ）は、そのラセミ混合物である実施例５５の化合物（ＩＣ５０値＝２９．３ｎＭ）に比べ、約３．５倍高いＪＡＫ１抑制活性を有している。従って、ＪＡＫに対する抑制効果が大きい特定立体異性体、例えば、光学異性体または部分構造異性体を分離することにより、ＪＡＫが関連する疾病を効率的に治療することができる。
【００３４】
本発明の化合物、組成物及び方法と係わって、異なって示すことがなければ、下記の用語は、下記の意味を有する。
【００３５】
用語「アルキル（alkyl）」は、直鎖状または分枝状の一価飽和炭化水素基を意味する。異なって定義されるところがなければ、前記アルキル基は、一般的に１〜１０個、１〜８個、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を含む。該アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル（例：ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例：ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル）、ペンチル（例：ｎ−ペンチル、イソペンチル及びネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルを含む。
用語「アルケニル（alkenyl）」は、直鎖状または分枝状の１個以上の炭素−炭素二重結合を有する一価の不飽和炭化水素基を意味する。異なって定義されるところがなければ、前記アルケニル基は、一般的に２〜１０個、２〜８個、２〜６個、２〜４個または２〜３個の炭素原子を含む。該アルケニル基は、例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エニル、シクロヘキセニル、ｎ−ヘキス−３−エニルなどを含む。
【００３６】
用語「アルキニル（alkynyl）」は、直鎖状または分枝状の１個以上の炭素−炭素三重結合を有する一価の不飽和炭化水素基を意味する。異なって定義されるところがなければ、前記アルキニル基は、一般的に２〜１０個、２〜８個、２〜６個、２〜４個または２〜３個の炭素原子を含む。該アルキニル基は、例えば、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブト−２−イニル、ｎ−ヘキス−３−イニルなどを含む。
【００３７】
用語「ハロアルキル（haloalkyl）」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。該ハロアルキル基は、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨＣｌ２及び−Ｃ２Ｃｌ５を含む。異なって定義されるところがなければ、前記ハロアルキル基は、一般的に１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を含む。
【００３８】
用語「アリール（aryl）」は、単環または多環を有する芳香族炭化水素基を意味する。前記多環は、融合された環（fused ring）を有するもの（例：ナフタレン）、及び／または融合されていない環を有するもの（例：ビフェニル）を含んでもよい。前記多環は、例えば、２個、３個または４個の環を有するものでもある。異なって定義されるところがなければ、前記アリール基は、一般的に５ないし２０個、６ないし１５個、６ないし１２個、または６ないし１０個の炭素環原子を有する。前記アリール基は、例えば、フェニル、ナフタレニル（例：ナフタレン−１−イル及びナフタレン−２−イル）、ビフェニル、アントラセニル、フェンアントレニルなどを含む。
【００３９】
用語「シクロアルキル（cycloalkyl）」は、環化されたアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む非芳香性炭素環（non-aromatice carbocycle）を示す。前記シクロアルキル基は、単環または多環を含んでもよい。前記多環は、例えば、２個、３個または４個の融合された環を有するものである。異なって定義されるところがなければ、前記シクロアルキル基は、一般的に３ないし１０個、または３ないし７個の環炭素原子を含む。該シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキサジエニル（cyclohexadienyl）、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル（norbornyl）、ノルカルニル（norcarnyl）、アダマンチルなどを含む。
【００４０】
用語「ヘテロシクロアルキル（heterocycloalkyl）」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１以上原子であり、環を形成するヘテロ原子を含む非芳香族ヘテロ環を意味する。該ヘテロシクロアルキル基は、単環構造あるいは多環構造、例えば、２個、３個または４個の融合された環を有する構造を含む。「ヘテロシクロアルキル」基の例は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキセイン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルなどを含む。異なって定義されるところがなければ、前記ヘテロシクロアルキル基は、３個ないし１０個、３個ないし７個、５個ないし７個、または５個ないし６個の環を形成する原子を含む。
【００４１】
用語「ヘテロアリール（heteroaryl）」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１以上のヘテロ原子を環構成員として有する一価芳香性基を意味する。該ヘテロアリール基は、単環構造あるいは多環構造を含む。前記多環は、例えば、２個、３個または４個の縮合環を有するものでもある。異なって定義されるところがなければ、前記ヘテロアリール基は、一般的に３ないし１０個、３ないし７個、または３ないし５個の環原子を含む。前記ヘテロアリール基は、１個、２個または３個のヘテロ原子を含むものでもある。ヘテロアリール基は、例えば、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（furyl）、キノリル、イソキノリル、チエニル（thienyl）、イミダゾリル、フラニル（furanyl）、チアゾリル（thiazolyl）、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１、２、４−チアデ−アゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが含まれる。
【００４２】
用語「ハロ（halo）」または「ハロゲン（halogen）」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。
【００４３】
用語「アリールアルキル（arylalkyl）」は、アリール基によって置換されたアルキル基を示す。「アリール」及び「アルキル」については、前述のところで定義した通りである。
【００４４】
用語「ヘテロアリールアルキル（heteroarylalkyl）」は、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を示す。「ヘテロアリール」及び「アルキル」については、前述のところで定義した通りである。
【００４５】
本発明の他の様相は、治療学的有効量の前述のところで定義した化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体、及び薬剤学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。
【００４６】
前記薬学的組成物は、ＪＡＫと関連した疾病を治療するためのものでもある。前記疾病は、自己免疫疾患、免疫機能障害、ウイルス性疾患、アレルギー疾患、皮膚疾患、ＩＬ−６経路と関連した疾病、免疫反応、過増殖障害または癌でもある。前記自己免疫疾患は、皮膚疾患、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、小児関節炎、Ｉ型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病または自己免疫性甲状腺疾患であり、前記免疫機能障害は、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病であり、前記ウイルス性疾患は、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘、帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）またはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）疾患であり、前記癌は、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭及び首の癌、膠芽腫、白血病、リンパ腫または多発性骨髄腫でもある。前記免疫反応は、下痢、皮膚刺激、皮膚発疹、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触過敏反応であり、前記アレルギー疾患は、喘息、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎または鼻炎でもある。前記ＩＬ−６経路と関連した疾病は、キャッスルマン病及びカポジ肉腫を含む。
【００４７】
前記組成物において、「治療学的有効量」は、治療を必要とする個体に投与される場合、治療効果を示すに十分な量を意味する。用語「治療」は、個体、例えば、ヒトを含む哺乳類において、疾患または医学的症状、例えば、ＪＡＫ関連疾病を治療することを意味し、それは、次を含む：（ａ）疾患または医学的症状の発生予防、すなわち、患者の予防的治療；（ｂ）疾患または医学的症状の緩和、すなわち、患者において、疾患または医学的症状の除去または回復を引き起こすこと；（ｃ）疾患または医学的症状の抑制、すなわち、個体において、疾患または医学的症状の進行を遅らせたり停止させたりすること；または（ｄ）個体において、疾患または医学的症状を軽減させること。前記「有効量」は、当業者が適切に選択することができる。前記「有効量」は、０．０１ｍｇないし１０，０００ｍｇ、０．１ｍｇないし１，０００ｍｇ、１ｍｇないし１００ｍｇ、０．０１ｍｇないし１，０００ｍｇ、０．０１ｍｇないし１００ｍｇ、０．０１ｍｇないし１０ｍｇ、または０．０１ｍｇないし１ｍｇでもある。
【００４８】
前記組成物において、前記化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体については、前述の通りである。
【００４９】
前記組成物において、「薬剤学的に許容可能な担体」は、活性成分の適用の一助とするために、活性成分と組み合わされて使用される物質、一般的に不活性物質を示す。前記運搬体は、一般的な薬剤学的に許容可能な賦形剤、添加剤または希釈剤を含む。前記担体は、例えば、充填剤（filler）、結合剤（binder）、崩壊剤（disintergrant）、バッファ、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、香味剤、増粘剤（thickener）、発色剤（coloring agent）、乳化剤、懸濁剤、安定化剤及び等張化剤から選択された１以上を含むものでもある。
【００５０】
本発明の組成物は、経口投与したり、静脈内、腹腔内、皮下、直腸及び局所への投与を含む非経口によって投与されたりする。従って、本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、水性液剤または懸濁液剤などの多様な形態に製剤化される。経口用錠剤の場合、ラクトース、とうもろこし澱粉などの賦形剤、及びステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が通常加えられる。経口投与用カプセル剤の場合、ラクトース及び／または乾燥とうもろこし澱粉が希釈剤として使用される。経口用水性懸濁液剤が必要な場合、活性成分を乳化剤及び／または懸濁剤と結合させることができる。必要な場合、特定甘味剤及び／または香味剤を加えることができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内への投与の場合、活性成分の滅菌溶液が通常製造され、溶液のｐＨを適するように調節して緩衝させなければならない。静脈内投与の場合、溶質の総濃度は、製剤に等張性が付与されるように調節されなければならない。本発明による組成物は、ｐＨが７．４である塩水のような、薬剤学的に許容される担体を含む水溶液剤の形態でもある。前記溶液は、局所注射（local bolus injection）によって、患者の筋肉内血流に導入される。
【００５１】
本発明で定義された化学式１の化合物は、１またはそれ以上のＪＡＫ活性を抑制する効果を示すことができる。ここで、「抑剤（inhibition）」は、１または２以上のリン酸化酵素の活性を低下させるものを含む。
【００５２】
本発明で使用された「ＪＡＫ」は、ヤヌスキナーゼ系の酵素をいずれも含む。本発明の一部具体例の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の活性を抑制する。本発明の一部具体例の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２の活性を選択的に抑制する。一方、一部他の具体例の化合物は、ＪＡＫ１のみ単独で選択的に抑制する。例えば、実施例４４の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の活性を抑制する。具体的には、実施例４４の化合物は、１μＭ存在下で、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の活性を、それぞれ１００％、９６％、９６％及び９８％抑制する。また、実施例３９の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２の活性を選択的に抑制する。具体的には、実施例３９の化合物は、１μＭ存在下で、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２の活性を、それぞれ９９％、９５％及び９３％抑制する一方、ＪＡＫ３は、６５％のみを抑制する。また、実施例６０の化合物は、ＪＡＫ１の活性を選択的に抑制する。具体的には、実施例６０の化合物は、１μＭ存在下で、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２の活性を、それぞれ−３％、−１４％及び０％抑制する一方、ＪＡＫ１は、９６％を抑制する。ここで、前記抑制効果は、前記化合物の存在下で、ＪＡＫがＡＤＰをＡＴＰに転換することを抑制する程度を測定したものであり、測定される吸光度値が標準吸光度曲線より低く測定される場合、抑制効果が負値を有するが、それは、空試験（negative control）値より低く測定されたものであり、抑制効能を全く示さない０％と実質的に同一である。
【００５３】
本発明で記述された化合物は、特定のＪＡＫタイプに選択的なものでもある。ここで「選択的（optionally）」という用語は、ある化合物が、少なくとも１以上のＪＡＫに比べ、特定ＪＡＫに対してさらに高い調節活性を示す場合をいう。一部具体例は、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２に比べ、ＪＡＫ１またはＪＡＫ２に選択的な阻害剤である。他の具体例は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及び／またはＴＹＫ２に比べ、ＪＡＫ１に選択的な阻害剤である。特に、ＪＡＫ３阻害剤は、免疫抑制効果を示すことができるために、ＪＡＫ３に比べ、ＪＡＫ２に選択的な阻害剤は、免疫抑制副作用なしに、多発性骨髄腫や骨髄線維症などの癌の治療に使用される。該選択性は、少なくとも５倍、１０倍、２０倍、４０倍、１００倍、２００倍、５００倍及び１，０００倍でもある。１μＭでの抑制能力（％）でもって比較する場合、一部具体例の化合物は、ＪＡＫ２に対して、ＪＡＫ１において４４倍の選択性を有するものでもある（−９１＜ＪＡＫ１（％）／ＪＡＫ２（％）＜４４）。また、一部具体例の化合物は、ＪＡＫ３に対して、ＪＡＫ１において４０倍の選択性を有するものでもある（−６５＜ＪＡＫ１（％）／ＪＡＫ３（％）＜４０）。また、一部具体例の化合物は、ＴＹＫ２に対して、ＪＡＫ１において６２倍の選択性を有するものでもある（−１９．７５＜ＪＡＫ１（％）／ＴＹＫ２（％）＜６２）。該選択性は、当業界に日常の方法として知られた技法によって測定することができる。いくつかの具体例において、該選択性は、各酵素のＫｍで試験される。
【００５４】
本発明の薬学的組成物は、ＪＡＫと係わる疾患を治療するための、１以上の他の治療剤と共に組み合わされる。他の治療剤は、化学療法剤、抗炎症剤、免疫抑制剤及び抗癌剤を含む。特に、多発性骨髄腫に対する治療剤との併用は、さらなる毒性問題なしに、ＪＡＫ阻害剤の単独処方よりさらに治療反応を増大させることができる。多発性骨髄腫に対する治療において、併用治療のための薬剤の例は、メルファラン、メルファランとプレドニゾンとの複合剤、ドキソルビシン、デキサメタゾン、ベルケイドなどがある。該併用治療は、相乗効果を発生させる。さらに、本発明の化合物の処方は、多発性骨髄腫治療において、デキサメタゾンが示すような、薬剤に対する抵抗問題を解決することができる。該併用治療のための薬剤は、ＪＡＫ阻害剤と、単回投与または連続的な投与の形態で併用することができるか、あるいは同時にまたは順次に分離された投与形態でもって投与することができる。
【００５５】
本発明の他の様相は、ＪＡＫと関連した疾病を治療するときの、前述において定義された化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体の用途を提供する。
【００５６】
本発明の他の様相は、ＪＡＫと関連した疾病を治療するための医薬製造において、前述において定義された化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体の用途を提供する。
【００５７】
本発明の他の様相は、前述において定義された化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体をＪＡＫと接触させ、ＪＡＫの活性を抑制する段階を含むＪＡＫの活性を抑制する方法を提供する。
【００５８】
前記方法において、前記接触は、in bitroまたはin vivoで行われる。前記方法において、前記ＪＡＫは、細胞内で存在するものでもある。前記ＪＡＫは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２でもある。
【００５９】
前記抑制は、ＪＡＫ活性を低下させるものでもある。前記抑制は、他のＪＡＫタイプに比べ、特定ＪＡＫタイプの活性をさらに高い程度に低下させるものでもある。例えば、前記抑制は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２のうち１以上の存在下で、ＪＡＫ１を選択的に阻害するものでもある。
【００６０】
本発明の他の様相は、治療学的に有効量の化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体を個体に投与する段階を含む、個体で疾病を治療する方法を提供する。
【００６１】
前記方法において、当業者は、投与時、投与経路は、患者の状態によって適切に選択することができる。前記投与は、経口、非経口または局所投与でもある。
【００６２】
前記方法において、投与量は、前述のように、患者の状態、投与経路、主治医の判断のような多様な因子によって多様になる。効果的な投与量は、体外実験または動物モデル試験で得られた用量・反応曲線から推定することができる。投与される組成物に存在する本発明の化合物の比率及び濃度は、化学的特性、投与経路、治療的投与量などによって決定される。前記投与量は、個体に対して、約１μｇ／ｋｇないし約１ｇ／ｋｇ per day、または約０．１ｍｇ／ｋｇないし約５００ｍｇ／ｋｇ per dayの有効量で投与される。前記用量は、個体の年齢、体重、感受性または症状によって変更される。
【００６３】
前記方法において、前記疾病は、ＪＡＫと関連した疾病でもある。前記疾病は、自己免疫疾患、免疫機能障害、ウイルス性疾患、アレルギー疾患、皮膚疾患、ＩＬ−６経路と関連した疾病、免疫反応、過増殖障害または癌でもある。それらについては、前述の通りである。また、本発明の治療学的に有効量の化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体は、ＪＡＫと係わる疾患を治療するための、１以上の他の治療剤と共に組み合わされて投与される。他の治療剤については、前述の通りである。
【００６４】
本発明の化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体は、下記反応式１による製造方法によって製造される。
反１
0006334066.tif 000005
反応式１で、化学式３，４，５，６，７及び８において、Ｌ１とＬ２は、それぞれ離脱基を示し、Ｐｒ１とＰｒ２は、アミノ保護基を示し、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、化学式１で定義された通りである。
【００６５】
前記方法は、（ａ）化学式３の化合物、またはその塩を、Ｒ１−Ｘ１の化合物と反応させ、化学式４の化合物を生成する段階と、化学式４の化合物と、６−ハロ−７−デアザプリンと反応させ、化学式６の化合物を生成する段階と、（ｂ）化学式３の化合物、またはその塩を、６−ハロ−７−デアザプリンと反応させ、化学式５の化合物を生成する段階と、化学式５の化合物と、Ｒ１−Ｘ１の化合物と反応させ、化学式６の化合物を生成する段階と、（ｃ）化学式６の化合物のピロリジン（pyrrolidine）環の窒素を脱保護させ、化学式７の化合物を生成する段階と、（ｄ）化学式７の化合物を、Ｒ４−Ｘ２と反応させ、化学式８の化合物を生成する段階と、（ｅ）化学式８の化合物を脱保護させ、化学式１の化合物を製造する段階と、を含む化学式１の化合物を製造する方法を提供する。
【００６６】
前記方法において、（ａ）段階の「化学式３の化合物、またはその塩を、Ｒ１−Ｘ１の化合物と反応させ、化学式４の化合物を生成する段階」、及び「化学式５の化合物と、Ｒ１−Ｘ１の化合物と反応させ、化学式６の化合物を生成する段階」は、アルキル化（例えば、メチル化）、アルケニル化またはアルキニル化を含む。
【００６７】
前記方法において、（ａ）段階の「化学式４の化合物と、６−ハロ−７−デアザプリンと反応させ、化学式６の化合物を生成する段階」、及び「化学式３の化合物、またはその塩を、６−ハロ−７−デアザプリンと反応させ、化学式５の化合物を生成する段階」は、適切な溶媒下で加熱しながら、または還流条件で遂行される。前記６−ハロ−７−デアザプリンは、商業的に購入することができる。前記ハロは、例えば、クロロでもある。
【００６８】
前記方法において、（ｃ）「化学式６の化合物のピロリジン（pyrrolidine）環の窒素を脱保護させ、化学式７の化合物を生成する段階」、及び（ｅ）「化学式８の化合物を脱保護させ、化学式１の化合物を製造する段階」は、任意の公知脱保護方法によって遂行される。
【００６９】
また、前記方法において、（ｄ）「化学式７の化合物を、Ｒ４−Ｘ２と反応させ、化学式８の化合物を生成する段階」は、ＮによるＸ２の置換によって遂行される。
【００７０】
前記方法において、用語「離脱基（leaving group）」は、置換反応、例えば、親核性置換反応において、他の機能的基または原子によって交替される機能的基または原子を意味する。例えば、代表的な離脱基は、クロロ基、ブロモ基及びヨード基；スルホン酸エステル基、例えば、ドシレート、ブロシレート及びノシレートなど；及びアルキルオキシ基、例えば、アセトオキシ及びトリフルオロアセトオキシなどを含む。
【００７１】
用語「保護された（protected）」は、化合物の１以上の機能基が、保護基または遮断基を利用して、所望しない反応から保護されることを意味する。保護される機能基は、例えば、アミノ基のための代表的な保護基であるカルバメート（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を含む。
【００７２】
用語「アミノ保護基（amino-protecting group）」は、アミノ基において、所望しない反応を防止するのに適する保護基を意味する。代表的なアミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などを含む。
【００７３】
本発明の一様相は、化学式９の化合物、またはその塩を、Ｒ４−Ｌ２の化合物と反応させ、化学式２の化合物を生成する段階を含む化学式１の化合物を製造する方法を提供する：
反２
0006334066.tif 000006
反応式２で、Ｒ７は、Ｈまたはアミノ保護基であり、Ｌ２は、離脱基であり、Ｒ４は、化学式１について定義した通りである。
【００７４】
化学式９の化合物は、当業界に公知の方法によって製造される。例えば、化学式９の化合物は、まず、（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミンを、６−ハロ−７−デアザプリンを炭酸カリウムの存在下で、加熱または還流しながら反応させることにより、（Ｒ）−Ｎ−（５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得て、それを、パラジウム／炭素触媒下で水素と反応させて製造される。また、Ｒ７がアミノ保護基である場合、一般的な方法によって導入することができる。（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン及び６−ハロ−７−デアザプリンは、当業者が合成するか、あるいは商業的に購入することができる。前記方法は、Ｒ７がアミノ保護基である場合、選択的に脱保護段階をさらに含んでもよい。
【００７５】
化学式９の化合物、またはその塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒内でＲ４−Ｌ２の化合物と反応させ、化学式２の化合物を製造することができる。例えば、化学式９の化合物、またはその塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのうち１−ブロモブタンを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、常温で反応させることにより、（Ｒ）−Ｎ−（５−ブチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを製造することができる。
【００７６】
前記方法において、本発明の化合物は、一般的な方法及び過程を利用するか、あるいは当業者が容易に入手することができる他の情報を利用して、容易に入手することができる出発物質から製造される。本発明のさらに具体的な合成過程は、実施例を参照する。
【００７７】
化合物の塩、及び水和物を含む溶媒化物を含む、本発明の化合物は、一般的に周知の有機合成技法を使用して製造され、多数の可能な合成経路のうち一つによって合成される。
【００７８】
本発明の化合物を合成するための反応は、有機合成分野の当業者が容易に選択することができる適切な溶媒で行われる。適切な溶媒は、反応が行われるときの温度、すなわち、溶媒の氷点から溶媒の沸点までの範囲の温度において、出発物質または反応物、中間体または反応結果物と概して非反応性である。与えられた反応は、１つの溶媒、または２以上の溶媒の混合物内で行われもする。特定反応段階によって、特定反応段階に適する溶媒が選択される。
【００７９】
本発明の化合物の合成は、多様な化学作用基の保護及び脱保護を含んでもよい。保護及び脱保護の必要性と、適切な保護基の選択は、当該分野の専門家によって容易に決定される。
【００８０】
該反応は、当業界に公知された任意の適する方法によって、追跡観察することができる。例えば、反応結果物の形成は、核磁気共鳴分光学（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光学、分光光度測定法（例えば、ＵＶ−visible）及び質量分析法などの分光学的方法や、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）及び薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）のようなクロマトグラフィを利用して追跡観察することができる。本発明の化合物は、文献で周知の多くの合成経路によって合成される。
【００８１】
以下、本発明について、実施例を介してさらに詳細に説明する。しかし、それら実施例は、本発明について例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲は、それら実施例に限定されるものではない。
【００８２】
本実施例において、取り立てて言及がなければ、試薬、出発物質及び溶媒は、商業的供給者（例えば、Aldrich、Fluka、Sigma、Acros、Daejung化金、ＴＣＩなど）から購入し、追加精製なしに使用した。合成過程で使用された精製は、Merck社のSilica gel ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（flash column chromatography）を介して進めた。
【実施例】
【００８３】
１．中間体の製造例
下記実施例で製造された化合物は、一部下記中間体を使用して合成された。
【００８４】
（１．１）中間体１：（Ｒ）−Ｎ−（５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000007
１００ｍＬ丸底フラスコに、２．０００ｇの（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（中国、Sundia）を入れ、４０．０ｍＬの蒸溜水を入れた。その後、１．４９０ｇの６−クロロ−７−デアザプリン（６−choro−７−deazapurine）（Acros）を入れた。反応混合物に、２．５６０ｇの炭酸カリウムを入れた。該混合物を３６時間還流させた。３６時間後、常温で冷却させた。反応混合物を４０．０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。集められた有機層を減圧濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（flash column chromatography）を使用して精製した（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝２：９８）。
【００８５】
その結果、２．３７０ｇの（Ｒ）−Ｎ−（５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを７７．０％の収率で得た。
【００８６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １１．２０（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．１９（ｍ，５Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝３１．２，１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．６３（ｓ，２Ｈ）、０．４７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）
【００８７】
（１．２）中間体２：（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000008
５０ｍＬ丸底フラスコに、２．３５０ｇの（Ｒ）−Ｎ−（５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、２５．０ｍＬのメタノールで溶解させた。その後、２．３５０ｇの１０ｗ／ｗ％パラジウム／炭素（Acros）を入れ、水素風船を反応フラスコの上に据えた。反応混合物を３９時間激しく撹拌した。反応混合物を、濾過剤（filter agent）であるセライト５４５（CeliteＴＭ５４５）（Daejung化金）層を介してフィルタした。フィルタした溶液を減圧濃縮した。
【００８８】
その結果、１．５１０ｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを８８．０％の収率で得た。
【００８９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．７７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ）、３．３０−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、０．８２−０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．６８−０．４６（ｍ，１Ｈ）
【００９０】
実施例１．（Ｒ）−Ｎ−（５−ブチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000009
５ｍＬ丸底フラスコに、７０．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを入れ、１．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで溶かした。該溶液に、５９．３ｍｇの１−ブロモブタン（Sigma−Aldrich）を入れた。その後、０．１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Daejung化金）を入れた。反応溶液を常温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。残留物をカラムで精製した（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝２：９８）。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、３５．０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（５−ブチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを４０．７％の収率で得た。
【００９１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．５３−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、０．７４（ｓ，２Ｈ）、０．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５＋Ｈ＋）３００．２、found ３００．２
【００９２】
以下で記述される本発明のさらなる化合物は、前述のところにおいて例示した実施例１に記述された合成法と類似した方法を介して合成された。
【００９３】
実施例２．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ペンチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000010
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．１４−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，１Ｈ）、２．５７−２．４８（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．３７−１．３３（ｍ，２Ｈ）、０．９７−０．９１（ｍ，４Ｈ）、０．７９−０．６６（ｍ，２Ｈ）、０．５５−０．５０（ｍ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５＋Ｈ＋）３１４．２、found ３１４．２
【００９４】
実施例３．（Ｒ）−２−メチル−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）プロパン−１−オン
0006334066.tif 000011
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．６０−６．５７（ｍ，１Ｈ）、５．５４−５．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２０−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．７４−２．５９（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，６Ｈ）、１．１０−１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．６５（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋）３１４．２、found ３１４．２
【００９５】
実施例４．（Ｒ）−２−アジド−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）エタン−１−オン
0006334066.tif 000012
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．５９（ｍ，１Ｈ）、５．５２−５．４４（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．８４−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．３２（ｍ，３Ｈ）、１．１５−１．００（ｍ，１Ｈ）、０．９２−０．７４（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１５Ｈ１８Ｎ８Ｏ＋Ｈ＋）３２７．２、found ３２７．１
【００９６】
実施例５．（Ｒ）−３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−オキソプロパンニトリル
0006334066.tif 000013
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３−５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８−３．３５（ｍ，４Ｈ）、１．１７−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，１０．７，４．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋）３１１．２、found ３１１．２
【００９７】
実施例６．（Ｒ）−３−メチル−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ブタン−１−オン
0006334066.tif 000014
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７−５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１６−３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．４９−３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．２９−２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．０９−０．９８（ｍ，７Ｈ）、０．９０−０．７３（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋）３２８．２、found ３２８．２
【００９８】
実施例７．（Ｒ）−Ｎ−（２−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−２−オキソエチル）アセトアミド
0006334066.tif 000015
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．５３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｄｄ，Ｊ＝３１．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３−４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１−１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．８０（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ２＋Ｈ＋）３４３．２、found ３４３．１
【００９９】
実施例８．（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−オキソプロパンアミド
0006334066.tif 000016
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．９６（ｄ，Ｊ＝３０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．５１−５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．２，１２．６、７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．００−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１−０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．６８（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ２＋Ｈ＋）３４３．２、found ３４３．１
【０１００】
実施例９．（Ｒ）−シクロプロピル（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタンオン
0006334066.tif 000017
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６−５．３９（ｍ，１Ｈ）、４．３６−３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．６５−３．３６（ｍ，４Ｈ）、１．６９−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．１１−０．９４（ｍ，３Ｈ）、０．８１−０．７１（ｍ，５Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１７Ｈ２１Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋）３１２．２、found ３１２．１
【０１０１】
実施例１０．（Ｒ）−１−（４−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
0006334066.tif 000018
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．６、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９−５．４０（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３−４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，１Ｈ）、３．１５−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．００（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．７６（ｍ，４Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ２＋Ｈ＋）３９７．２、found ３９７．２
【０１０２】
実施例１１．（Ｒ）−フラン−２−イル（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタンオン
0006334066.tif 000019
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，１Ｈ）、０．９０−０．８０（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２＋Ｈ＋）３３８．２、found ３３８．１
【０１０３】
実施例１２．（Ｒ）−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタンオン
0006334066.tif 000020
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９−５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．４３（ｍ，５Ｈ）、１．０８−１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．９１−０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．６９（ｓ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋）３４９．２、found ３４９．２
【０１０４】
実施例１３．（Ｒ）−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（フェニル）メタンオン
0006334066.tif 000021
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝７８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，１Ｈ）、０．８９−０．６６（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋）３４８．２、found ３４８．２
【０１０５】
実施例１４．（Ｒ）−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタンオン
0006334066.tif 000022
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４９（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８−５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．４２（ｍ，５Ｈ）、１．０８−１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．７２−０．６１（ｍ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋）３４９．２、found ３４９．１
【０１０６】
実施例１５．（Ｒ）−３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）ベンゾニトリル
0006334066.tif 000023
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．６１−６．５７（ｍ，１Ｈ）、５．６０−５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．４２（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，１Ｈ）、１．０９−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．７９（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋）３７３．２、found ３７３．１
【０１０７】
実施例１６．（Ｒ）−４−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）ベンゾニトリル
0006334066.tif 000024
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．１８（ｍ，５Ｈ）、１．０８−１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．７３（ｍ，２Ｈ）、０．６８（ｓ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋）３７３．２、found ３７３．２
【０１０８】
実施例１７．（Ｒ）−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンオン
0006334066.tif 000025
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３−５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２７−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．６９−３．１１（ｍ，５Ｈ）、１．１５−１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．７５−０．５４（ｍ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋）４１６．２、found ４１６．１
【０１０９】
実施例１８．（Ｒ）−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンオン
0006334066.tif 000026
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４−５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．３７（ｍ，５Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９９−０．６９（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋）４１６．２、found ４１６．１
【０１１０】
実施例１９．（Ｒ）−３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−チオキソプロパンニトリル
0006334066.tif 000027
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．７、３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｔｔ，Ｊ＝１８６．７，９３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３１．３、１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６２．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝２１１．１，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６−１．００（ｍ，１Ｈ）、０．９７−０．７４（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｓ＋Ｈ＋）３２７．１、found ３２７．１
【０１１１】
実施例２０．イソブチル（Ｒ）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート
0006334066.tif 000028
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．７２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．０２−０．８８（ｍ，７Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２＋Ｈ＋）３４４．２、found ３４４．２
【０１１２】
実施例２１．（Ｒ）−Ｎ−ブチル−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド
0006334066.tif 000029
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２０（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．７５（ｓ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１８Ｈ２６Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋）３４３．２、found ３４３．２
【０１１３】
実施例２２．（Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド
0006334066.tif 000030
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２１−１．０３（ｍ，３Ｈ）、０．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋）３６９．２、found ３６９．２
【０１１４】
実施例２３．（Ｒ）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド
0006334066.tif 000031
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、１．０８−０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．７８（ｓ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋）３６３．２、found ３６３．２
【０１１５】
実施例２４．（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド
0006334066.tif 000032
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８−３．４６（ｍ，４Ｈ）、１．１１−１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．８４（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ６Ｏ＋Ｈ＋）３８１．２、found ３８１．２
【０１１６】
実施例２５．（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド
0006334066.tif 000033
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，４Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０−０．８５（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋）４３１．１、found ４３１．１
【０１１７】
実施例２６．（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド
0006334066.tif 000034
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，１Ｈ）、１．０９−１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．８５（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋）４３１．１、found ４３１．１
【０１１８】
実施例２７．（Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド
0006334066.tif 000035
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９４−０．８５（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋）４３１．１、found ４３１．１
【０１１９】
実施例２８．（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド
0006334066.tif 000036
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０３（ｓ，１Ｈ）、８．３９−８．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．９、３．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝２２．４，１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、１．１４−１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋）４３１．１、found ４３１．０
【０１２０】
実施例２９．（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド
0006334066.tif 000037
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６−３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０５−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．８２−０．７１（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ＋Ｈ＋）４１１．２、found ４１１．１
【０１２１】
実施例３０．（Ｒ）−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド
0006334066.tif 000038
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．３０（ｍ，６Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．０４−０．９５（ｍ，１Ｈ）、０．７８−０．５９（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋）４３９．２、found ４３９．２
【０１２２】
実施例３１．（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボチオアミド
0006334066.tif 000039
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．６４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ６Ｓ＋Ｈ＋）５１５．１、found ５１５．１
【０１２３】
実施例３２．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000040
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４９（ｍ，４Ｈ）、１．１２−１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．８９−０．８３（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）３７６．１、found ３７６．１
【０１２４】
実施例３３．（Ｒ）−Ｎ−（５−（エチルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000041
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．５３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１０−７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０−１．０３（ｍ，１Ｈ）、０．８６−０．７２（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）３３６．２、found ３３６．１
【０１２５】
実施例３４．（Ｒ）−Ｎ−（５−（イソプロピルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000042
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３−３．２７（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．１１−１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．７５（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）３５０．２、found ３５０．２
【０１２６】
実施例３５．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（プロピルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000043
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．８２−５．５５（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７−１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．８６−０．７１（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）３５０．２、found ３５０．１
【０１２７】
実施例３６．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（フェニルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000044
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．６８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９３−０．８７（ｍ，１Ｈ）、０．８４−０．７２（ｍ，１Ｈ）、０．６７−０．５９（ｍ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）３８４．２、found ３８４．１
【０１２８】
実施例３７．（Ｒ）−Ｎ−（５−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000045
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．４９−５．４６（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９８−０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．８２−０．７７（ｍ，１Ｈ）、０．７４−０．６５（ｍ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）４０２．１、found ４０２．１
【０１２９】
実施例３８．（Ｒ）−Ｎ−（５−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000046
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．５７−６．５６（ｍ，１Ｈ）、５．４６−５．４４（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９６−０．９１（ｍ，１Ｈ）、０．８０−０．７４（ｍ，１Ｈ）、０．６９−０．６８（ｍ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）４０２．１、found ４０２．１
【０１３０】
実施例３９．（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000047
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０６−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．５７−６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１−３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９５−０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．８２−０．７４（ｍ，１Ｈ）、０．６９−０．６０（ｍ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）４０２．１、found ４０２．１
【０１３１】
実施例４０．（Ｒ）−２−（（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）スルホニル）ベンゾニトリル
0006334066.tif 000048
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．５８−６．５６（ｍ，１Ｈ）、５．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．０６−０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．８８−０．６９（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）４０９．１、found ４０９．１
【０１３２】
実施例４１．（Ｒ）−３−（（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）スルホニル）ベンゾニトリル
0006334066.tif 000049
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０９−８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．９５−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．４４−５．３２（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９８−０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．８４−０．７７（ｍ，１Ｈ）、０．７３−０．６３（ｍ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）４０９．１、found ４０９．１
【０１３３】
実施例４２．（Ｒ）−４−（（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）スルホニル）ベンゾニトリル
0006334066.tif 000050
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、５．３９−５．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９９−０．９１（ｍ，１Ｈ）、０．８５−０．７４（ｍ，１Ｈ）、０．７２−０．６２（ｍ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）４０９．１、found ４０９．１
【０１３４】
実施例４３．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000051
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，１Ｈ）、１．０３−０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．９２−０．７２（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋）４２９．１、found ４２９．１
【０１３５】
実施例４４．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（３−ニトロフェニル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000052
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，１Ｈ）、１．０３−０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．９２−０．７２（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋）４２９．１、found ４２９．１
【０１３６】
実施例４５．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９−５．３６（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９６−０．８９（ｍ，１Ｈ）、０．８８−０．７９（ｍ，１Ｈ）、０．７５−０．６３（ｍ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋）４２９．１、found ４２９．１
【０１３７】
実施例４６．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（ｍ−トリルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000054
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，２Ｈ）、７．４７−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、５．４５−５．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．１０−３．０７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、０．９３−０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．７９−０．７３（ｍ，１Ｈ）、０．６７−０．５９（ｍ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）３９８．２、found ３９８．１
【０１３８】
実施例４７．（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000055
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９４−０．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８２−０．７２（ｍ，１Ｈ）、０．６６−０．５９（ｍ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋）４１４．２、found ４１４．１
【０１３９】
実施例４８．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000056
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．４３−５．３２（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７−０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．８１−０．７５（ｍ，１Ｈ）、０．７１−０．６２（ｍ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）４５２．１、found ４５２．１
【０１４０】
実施例４９．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000057
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０３−７．９６（ｍ，３Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．５４−５．４１（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０−０．８４（ｍ，１Ｈ）、０．７８−０．７２（ｍ，１Ｈ）、０．６８−０．５７（ｍ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）４３４．２、found ４３４．１
【０１４１】
実施例５０．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６０−６．５９（ｍ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．３１−３．２８（ｍ，４Ｈ）、１．８１−１．５８（ｍ，７Ｈ）、１．０４−１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）、０．７１−０．６８（ｍ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１８Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）３９１．２、found ３９１．１
【０１４２】
実施例５１．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（モルホリノスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．５９（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．６５−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ，５Ｈ）、１．１０−１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．８３−０．７２（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋）３９３．２、found ３９３．１
【０１４３】
実施例５２．１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）プロパン−１−オン
0006334066.tif 000060
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．６３−５．３１（ｍ，１Ｈ）、４．１９−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．９７−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．２６（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．１０−０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．９１−０．６３（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋）３００．２、found ３００．３
【０１４４】
実施例５３．２−メトキシ−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）エタン−１−オン
0006334066.tif 000061
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０９（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４４−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．０４（ｍ，３Ｈ）、１．０３−０．９５（ｍ，１Ｈ）、０．８４−０．６８（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ２＋Ｈ＋）３１６．２、found ３１６．１
【０１４５】
実施例５４．２−アジド−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）エタン−１−オン
0006334066.tif 000062
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ）、８．３７−８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．１７−６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．６９−６．４５（ｍ，１Ｈ）、５．６３−５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．６９−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．２７（ｍ，３Ｈ）、１．０４−０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．９１−０．６４（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１５Ｈ１８Ｎ８Ｏ＋Ｈ＋）３２７．２、found ３２７．２
【０１４６】
実施例５５．３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−オキソプロパンニトリル
0006334066.tif 000063
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．５８−５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５−３．３２（ｍ，２Ｈ）、１．１９−０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．９５−０．６８（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋）３１１．２、found ３１１．２
【０１４７】
実施例５６．Ｎ−（２−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−２−オキソエチル）アセトアミド
0006334066.tif 000064
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５−５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１７−４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝２７．０、１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．３３（ｍ，３Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４−０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．７２（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ２＋Ｈ＋）３４３．２、found ３４３．２．
【０１４８】
実施例５７．Ｎ−メチル−３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−オキソプロパンアミド
0006334066.tif 000065
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．８９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．２，１２．７、７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，Ｊ＝４６．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０−０．９５（ｍ，１Ｈ）、０．８９−０．７２（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ２＋Ｈ＋）３４３．２、found ３４３．１
【０１４９】
実施例５８．３−アミノ−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）プロパン−１−オン
0006334066.tif 000066
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．３９−５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．２０−３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．３２−３．２４（ｍ，４Ｈ）、３．１１−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．５６（ｍ，２Ｈ）、０．９６−０．６８（ｍ，３Ｈ）、０．６８−０．４４（ｍ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１６Ｈ２２Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋）３１５．２、found ３１５．２
【０１５０】
実施例５９．２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）エタン−１−オン
0006334066.tif 000067
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０−５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝２７．１，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．３０（ｍ，３Ｈ）、１．１８−１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．０８−０．９６（ｍ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９６−０．７２（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７Ｏ＋Ｈ＋）３５２．２、found ３５２．１
【０１５１】
実施例６０．３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−チオキソプロパンニトリル
0006334066.tif 000068
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４−４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝５５．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝６８．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８−１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．９８−０．７５（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｓ＋Ｈ＋）３２７．１、found ３２７．１
【０１５２】
実施例６１．イソブチル ７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート
0006334066.tif 000069
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．０５−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．１３−０．８６（ｍ，７Ｈ）、０．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２＋Ｈ＋）３４４．２、found ３４４．１
【０１５３】
実施例６２．Ｎ−（５−（エチルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000070
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６−３．０４（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０−１．０３（ｍ，１Ｈ）、０．８６−０．７１（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）３３６．２、found ３３６．２
【０１５４】
実施例６３．Ｎ−（５−（（２−アミノエチル）スルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000071
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．８１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，２Ｈ）、１．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９１−０．５８（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）３５１．２、found ３５１．２
【０１５５】
実施例６４．（Ｓ）−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）プロパン−１−オン
0006334066.tif 000072
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．４８−５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１８−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．３，３２．５，１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１−３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｔｄ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２−１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．１１−０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．９３−０．６１（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋）３００．２、found ３００．１
【０１５６】
実施例６５．（Ｓ）−２−アジド−１−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）エタン−１−オン
0006334066.tif 000073
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−６．４５（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｄｄ，Ｊ＝４７．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝５８．３，１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６−３．３１（ｍ，４Ｈ）、１．１３−０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．９２−０．６６（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１５Ｈ１８Ｎ８Ｏ＋Ｈ＋）３２７．２、found ３２７．２
【０１５７】
実施例６６．（Ｓ）−３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−オキソプロパンニトリル
0006334066.tif 000074
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝３８．６，７．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．４，１２．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１２．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、１．１４−０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．９２−０．７３（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋）３１１．２、found ３１１．２
【０１５８】
実施例６７．（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−オキソプロパンアミド
0006334066.tif 000075
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．１，１２．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．００−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝２９．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９−０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．８６−０．６９（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ２＋Ｈ＋）３４３．２、found ３４３．１
【０１５９】
実施例６８．（Ｓ）−４−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボニル）ベンゾニトリル
0006334066.tif 000076
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５−７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４−５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．２７（ｍ，５Ｈ）、１．１６−１．００（ｍ，１Ｈ）、０．９８−０．６０（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ＋Ｈ＋）３７３．２、found ３７３．２
【０１６０】
実施例６９．（Ｓ）−３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−チオキソプロパンニトリル
0006334066.tif 000077
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．１３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１１−６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．５９−６．４４（ｍ，１Ｈ）、５．５６−５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．３８−３．９２（ｍ，３Ｈ）、３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝６７．４，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９−０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．９１−０．５８（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｓ＋Ｈ＋）３２７．１、found ３２７．１
【０１６１】
実施例７０．イソブチル（Ｓ）−７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート
0006334066.tif 000078
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１−５．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１１−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．０１−０．９５（ｍ，７Ｈ）、０．７７−０．７５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２＋Ｈ＋）３４４．２、found ３４４．３
【０１６２】
実施例７１．（Ｓ）−Ｎ−（５−（エチルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000079
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１−０．９０（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．６０（ｍ，３Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）３３６．２、found ３３６．１
【０１６３】
実施例７２．（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（フェニルスルホニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000080
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．４６−５．３６（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９３−０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．７８−０．６８（ｍ，１Ｈ）、０．６５−０．５５（ｍ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）３８４．２、found ３８４．０
【０１６４】
実施例７３．（Ｒ）−Ｎ−（５−エチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
0006334066.tif 000081
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８−０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．７７−０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．５５−０．５３（ｍ，１Ｈ）
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ for （Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５＋Ｈ＋）２７２．２、found ２７２．１
【０１６５】
実施例７４：化学式１の化合物のＪＡＫ阻害剤としての効果
１．試験管的リン酸化酵素抑制実験法
（１）リン酸化酵素希釈
リン酸化酵素（kinase）は、ヒト由来のＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２（Millipore、ドイツ）を使用し、以下に明示された各酵素別に適する緩衝液に希釈した後、反応試薬と混合した。
（１．１）ＪＡＫ１希釈緩衝液の組成
蒸溜水に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ：tris (hydroxymethyl) aminomethane）とエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ：ethylenediaminetetraacetic acid）とをそれぞれ２０ｍＭ及び０．２ｍＭになるように溶解させ、１００ｍＬ基準１００μＬ β−メルカプトエタノール、１０μＬ Ｂｒｉｊ−３５ＴＭ及び５ｍＬグリセロールを添加し、ＪＡＫ１希釈緩衝液を製造した。
（１．２）ＪＡＫ２，ＪＡＫ３及びＴＹＫ２希釈緩衝液の組成
蒸溜水に、３−モルホリノ−プロパン−１−スルホン酸（ＭＯＰＳ：3-morpholinopropane-1-sulfonic acid）とＥＤＴＡとをそれぞれ２０ｍＭ及び１ｍＭになるように溶解させ、１００ｍＬ基準１００μＬ β−メルカプトエタノール、１０μＬ Ｂｒｉｊ−３５ＴＭ、５ｍＬグリセロール及び１００ｍｇ ＢＳＡを添加し、ＪＡＫ２，ＪＡＫ３及びＴＹＫ２希釈緩衝液を製造した。
（２）化合物準備及び実験遂行方法
全ての化合物は、１００％ＤＭＳＯ溶液に、５０μＭ濃度で溶解させる。かように作った溶液を、９６ウェルプレートの各ウェルで反応試薬と反応させるが、最終濃度は、１μＭになるようにした。各リン酸化酵素別詳細実験法は、以下の通りである。
（２．１）ＪＡＫ１
２５μＬの反応溶液が含む物質の最終濃度は、下記表１の通りである。
【表１】
0006334066.tif 000082
γ−３３Ｐ−ＡＴＰは、非放射能標識されたＡＴＰ（non-radiolabelled ＡＴＰ）（Sigma社、Ｃａｔ．ｎｏ．Ａ−７６９９）から製造されたものを使用した。常温で４０分間反応させた後、３（ｖ／ｖ）％リン酸溶液５μＬを添加し、反応を停止させた。反応終了後、溶液１０μＬをＧＦ／Ｐ３０ filtermat（PerkinElmerＴＭ、１４５０−５２３）に点滴し、５分間７５ｍＭリン酸溶液で３回洗浄した。メタノール乾燥を施し、シンチレーションを測定した。メタノール乾燥とは、水性溶液中にメタノールを添加し、公沸（azeotrope）効果を利用して乾燥させることを示す。
（２．２）ＪＡＫ２
２５μＬの反応溶液が含む物質の最終濃度は、下記表２の通りである。
【表２】
0006334066.tif 000083
γ−３３Ｐ−ＡＴＰはｍ非放射能標識されたＡＴＰ（non-radiolabelled ＡＴＰ）（Sigma社、Ｃａｔ.ｎｏ.Ａ−７６９９）から製造されたものを使用した。常温で４０分間反応させた後、３（ｖ／ｖ）％リン酸溶液５μＬを添加し、反応を停止させた。反応終了後、溶液１０μＬをＧＦ／Ｐ３０ filtermat（PerkinElmerＴＭ、１４５０−５２３）に点滴し、５分間７５ｍＭリン酸溶液で３回洗浄した。メタノール乾燥を施し、シンチレーションを測定した。
（２．３）ＪＡＫ３
２５μＬの反応溶液が含む物質の最終濃度は、下記表３の通りである。
【表３】
0006334066.tif 000084
γ−３３Ｐ−ＡＴＰは、非放射能標識されたＡＴＰ（non-radiolabelled ＡＴＰ）（Sigma社、Ｃａｔ.ｎｏ.Ａ−７６９９）から製造されたものを使用した。常温で４０分間反応させた後、３（ｖ／ｖ）％リン酸溶液５μＬを添加し、反応を停止させた。反応終了後、溶液１０μＬをＧＦ／Ｐ３０ filtermat（PerkinElmerＴＭ、１４５０−５２３）に点滴し、５分間７５ｍＭリン酸溶液で３回洗浄した。メタノール乾燥を施し、シンチレーションを測定した。
（２．４）ＴＹＫ２
２５μＬの反応溶液が含む物質の最終濃度は、下記表４の通りである。
【表４】
0006334066.tif 000085
γ−３３Ｐ−ＡＴＰは、非放射能標識されたＡＴＰ（non-radiolabelled ＡＴＰ）（Sigma社、Ｃａｔ.ｎｏ.Ａ−７６９９）から製造されたものを使用した。常温で４０分間反応させた後、３（ｖ／ｖ）％リン酸溶液５μＬを添加し、反応を停止させた。反応終了後、溶液１０μＬをＧＦ／Ｐ３０ filtermat（PerkinElmerＴＭ、１４５０−５２３）に点滴し、５分間７５ｍＭリン酸溶液で３回洗浄した。メタノール乾燥を施し、シンチレーションを測定した。
（２．５）ＩＣ５０値の測定
実施例１ないし７３において、一部化合物（例：実施例５，５５及び６６）については、濃度を異にし、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２に対する阻害効果を、前述の方法によって測定し、ＩＣ５０値を測定した。試験化合物のＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff法（Biochem．Pharmacol．（１９７３）２２，３０９９−３１０８）を使用して、化合物の各％抑制値から計算した。
（３）試験結果
表５及び表６は、実施例１ないし７３で合成された化合物が、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２のリン酸化活性を抑制する程度を、前述の方法によって測定した結果を示す。表５及び表６において、実施例番号は、当該実施例で合成された化合物を示し、ＪＡＫ１，ＪＡＫ２，ＪＡＫ３及びＴＹＫ２欄の数値は、当該実施例で合成された化合物１μＭ濃度において、それら酵素のリン酸化活性に対する抑制程度を百分率で表示したものである。表５及び表６において、負の数値は、実質的に阻害効果がないということを示す。
前記抑制程度は、前記化合物を含まない陰性対照群実験で得られたリン酸化活性に対する当該実験群で測定されたリン酸化活性が低下した百分率を示す。
％抑制＝（試験物質非処理群のシンチレーション測定値−試験物質処理群のシンチレーション測定値）／（試験物質処理群のシンチレーション測定値）ｘ１００
対照群として、Tofacitinib citrate（Hangzhou Tacon Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）１μＭを使用し、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２に対する抑制の比率は、それぞれ９９％、９８％、９９％及び１００％であった。
【表５】
0006334066.tif 000086
【表６】
0006334066.tif 000087
表７は、実施例５，５５，６６，４１及び６２の化合物のＪＡＫ１，ＪＡＫ２，ＪＡＫ３及びＴＹＫ２活性に対するＩＣ５０を示す。
【表７】
0006334066.tif 000088
表７に示されているように、Ｒバッチを有する実施例５の化合物は、そのラセミ混合物である実施例５５の化合物に比べ、約３．５倍高いＪＡＫ１抑制活性を有している。従って、ＪＡＫに対する抑制効果が大きい特定立体異性体、例えば、光学異性体または部分構造異性体を分離することにより、ＪＡＫが関連する疾病を効率的に治療することができる。
【０１６６】
２．コラーゲン誘導関節炎モデル
（１）動物
ＤＢＡ／１Ｊマウス（６週齢、雄）を日本ＳＬＣを介して手に入れ、１２時間、昼／夜周期（０７：００〜１９：００）を守って照明を調整し、温度は、２２℃を維持して飼料及び飲水を自由にできるようにした。
（２）コラーゲン誘導関節炎モデル生成法（ＣＩＡ：collagen induced arthritis）
誘導前まで、２型コラーゲン（２ｍｇ／ｍＬ容量で、０．０５Ｍ酢酸に溶解された形態）を４℃に保管する。誘導初日、一次免疫化施行前、同一比率の完全なフロイント免疫増強剤と、２型コラーゲンとを均質器を利用して、冷却されたチューブ内で均質化させ、２型コラーゲンとフロイント免疫増強剤とが混合されたエマルジョンを得た。該エマルジョン０．１ｍＬをマウス尾に注入し、一次免疫化を行った。一次免疫化２１日後、増強免疫反応のために、不完全フロイント免疫増強剤と２型コラーゲンとを、同一方法で混合してエマルジョンを製造し、一次免疫反応と同一に注入した。本モデル生成法は、出版された書籍に記録された方法（David D Brand et al., Nature Protocols 2, 1269-1275 (2007)）を一部修正して施行した。
（３）実験計画
化合物の治療効能確認を、コラーゲン誘導マウス動物モデルで実施した。該マウスは、ランダムに、各群当たり８，９匹に分離した。全てのマウスは、実験開始日及び２１日目に、（２）に言及されているように免疫化し、リウマチ関節炎が誘導された。試験薬物の治療効果確認のために、陰性対照群、及び全ての薬物は、実験２２日目から５０日目まで１日１回の経口投与で進めた。投与のために使用した賦形剤は、蒸溜水に、０．４５ｖ／ｖ％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（SigmaAldrich、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｃ５６７８、蒸溜水に、０．５ｖ／ｖ％で製造後に使用）と、１０ｖ／ｖ％エタノールとが含まれた水溶液を使用した。陰性対照群は、前記賦形剤のみを、体重１００ｇ当たり１ｍＬ基準で投与し、陽性対照群は、前記賦形剤に、トファシチニブクエン酸塩（Tofacitinib citrate）５０ｍｇ／１０ｍＬ含有溶液を、体重１００ｇ当たり１ｍＬ基準で投与し、体重１ｋｇ当たり５０ｍｇ容量になるようにした。各試験薬物は、それぞれ１５ｍｇ／１０ｍＬ及び５０ｍｇ／１０ｍＬの濃度で準備し、それを、それぞれ体重１００ｇ当たり、１ｍＬ基準で投与し、体重１ｋｇ当たり１５ｍｇ、１ｋｇ当たり５０ｍｇになるようにした。
トファシチニブ口クエン酸塩（Hangzhou Tacon Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）は、ＪＡＫ阻害剤部類の薬物であり、米国及びロシアにおいて、リウマチ関節炎（ＲＡ）の治療に対して許可されており、乾癬（psoriasis）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ：inflammatory bowel disease）、及び他の免疫学的疾患の治療、並びに移植拒絶反応（organ transplant rejection）の予防に対して臨床試験が進められている。トファシチニブは、ＪＡＫ３及びＪＡＫ１の阻害を介して効能を示すと見られる。
（４）関節炎モデル試験の評価
関節炎疾患程度は、実験動物であるマウスの後足の体積を測定することによって得られた浮腫の程度に基づいて確認した。体積は、体積変化流量計（Plethysmometer，Havard apparatus、米国、ｃａｔ ｎｏ．７６０２２０）を使用して測定し、測定時、マウス後足の膝から足先まで測定用セルに入れて測定した。両足いずれも測定した後、体積がさらに大きい方の足の数値を代表値として使用した。経口投与開始１日前に、最初の測定を行い、２，３日間隔で体積を測定し、その値を記録した。
図１は、一次免疫後、経時的な後足浮腫体積を示した図面である。図１において対照群は、一次免疫後２１日目から、トファシチニブ口クエン酸塩を投与したものであり、実験群は、一次免疫後２１日目から、実施例５で合成された（Ｒ）−３−（７−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−オキソプロパンニトリルを５０ｍｇ／ｋｇ体重で投与したものである。図１から分かるように、一次免疫後約３４日目で、対照群の後足浮腫体積が急激に増加した。一方、実験群の場合、対照群の浮腫が増加し始める一次免疫後３１日目から、有意的に関節炎による浮腫を抑制し始めた。持続的に、対照群に対して、約６０％以上浮腫を抑制し、測定終了時点である４９日目においても、約６４％浮腫を抑制した。図１の結果は、実施例５の化合物が、関節炎症状のうち最も代表的な浮腫を抑制する効果があり、関節炎治療剤として効果があるということを示す。
【産業上の利用可能性】
【０１６７】
一様相による化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体は、ＪＡＫの阻害剤として使用される。
【０１６８】
他の様相による化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体を含む薬学的組成物は、ＪＡＫ関連疾病の治療に使用される。
【０１６９】
他の様相による化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体を利用したＪＡＫの活性を調節する方法によれば、ＪＡＫの活性を効率的に調節することができる。
【０１７０】
他の様相による化学式１の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体を個体で疾病を治療する方法によれば、個体の疾病を効率的に治療することができる。
【図１】
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【配列表】
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