(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１日当たりの用量：１０−１０００ミリグラムの雄蜂児、１日当たりの用量：５０−１００万ＩＵのビタミンＤ、及び１日当たりの用量：２５−３０００ミリグラムのカルシウム化合物を含む、骨粗鬆症もしくは骨折の予防または治療のための骨補填剤。
【請求項２】
粉末剤、錠剤、カプセル剤のいずれかである、請求項１に記載の骨補填剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療分野、特に、各種骨粗鬆症関連状態に対する治療及び予防薬分野に所属する。
【背景技術】
【０００２】
技術レベルにおいては、ビタミンＤ系及びそのホルモン型の発見のため、オステオペニア・種骨粗鬆症・骨軟化症の治療の重点は関連薬剤群（コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、ビデホルム、ビガントール、ワン・アルファ、カルシトリオール等）にシフトしてきたことが知られている。カルシウム剤は、カルシウム吸収促進のため、ビタミンＤと組み合わせられるようになり、現在、「カルシウム・Ｄ３・ナイコメッド」、「カルシミン・アドバンス」、「カルシミン」、「シトロカル」、「カルシウム・アルファドル」等の医薬品が幅広く使用される。尚、その医薬品の弱点は、カルシウム・ビタミンＤ両剤はお互いに効果を増強するため、石灰沈着症、つまり、患者の体内における不可逆変化まで至れる各種組織・臓器の過剰石灰化のリスクが高いことである。また、カルシウム剤の無制限投与は医原性病理や小血管・大血管の石灰化や腎臓等の結石を起こす可能性もある。
【０００３】
技術レベルにおいては、若老人の正常骨密度の維持には男性・女性ホルモンが重要な役割を果していることが知られており、その低値は骨粗鬆症の主因の一つである。骨粗鬆症を上記のホルモンの採用される内因性代替療法により治す試みもあったが、失敗に終わった。なぜなら、テストステロンが猛烈なドーピング剤で、薬物去勢を起こしており、女性ホルモンが腫瘍病変リスクを高めるからである。
【０００４】
骨粗鬆症とは、骨のカルシウム含有量減少及び大腿骨頚等の骨折リスク増加を起こす単位体積当たりの骨量減少及び骨組織の微小構造障害が特徴である骨格系代謝性疾患である。
【０００５】
本発明に最も似ている類似品は骨粗鬆症予防用の食品栄養補助剤雄（様々の割合のカルシウム・雄蜂児から成り立っている「オステオメド」、第２４１２６１６号発明特許、Ａ２３Ｌ１／３０，２００９）である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ロシア国特許第２４１２６１６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
閉経後骨粗鬆症を抱える患者３６名を対象にした１２ヶ月試験の際、以下の「オステオメド」の弱点が発見された。
１．好影響の顕在化は長期治療が不可欠であること。
２．７５％の患者は空洞病巣が縮小したが、残った２５％の患者は変化が無かったこと。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記の弱点解消には以下の成分が提案される。
・ビタミンＤ系及び／又はその有効代謝物質（１日当たりの使用量：５０−１００万ＭＥ（ＩＵ））
・雄蜂児（１日当たりの使用量：１０−１０００ミリグラム）
・いずれかの採用可能なカルシウム化合物（１日当たりの使用量：２５−３０００ミリグラム）
【０００９】
また、上記の成分は以下のとおりである。
【００１０】
本医薬品は、粉末剤、錠剤、カプセル剤のいずれかの形態で製作可能で、その１日当たりの使用量は１回か数回に分割できる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】例２の結果を示す図である。
【図２】例２の結果を示す図である。
【図３】例３の結果を示す図である。
【図４】例３の結果を示す図である。
【図５】例４の結果を示す図である。
【図６】例４の結果を示す図である。
【図７】例４の結果を示す図である。
【図８】例４の結果を示す図である。
【図９】例４の結果を示す図である。
【図１０】例５の結果を示す図である。
【図１１】例５の結果を示す図である。
【図１２】例５の結果を示す図である。
【図１３】例５の結果を示す図である。
【図１４】例６の結果を示す図である。
【図１５】例６の結果を示す図である。
【図１６】例６の結果を示す図である。
【図１７】例６の結果を示す図である。
【図１８】例６の結果を示す図である。
【図１９】例６の結果を示す図である。
【図２０】例６の結果を示す図である。
【図２１】例６の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
技術的結果は骨組織の各部分における石灰化不均衡を無くすか軽減することである。本医薬品の投与は均一的骨量回復メカニズムを強化し、雄蜂児及びビタミンＤの共同採用は病変した骨組織の再構築の追加強化及びアンドロゲン値維持により骨組織の保護を目指す。
【００１３】
この結果は雄蜂児（１日当たりの使用量：１０−１０００ミリグラム）並びにビタミンＤ系及び／又はその有効代謝物質（１日当たりの使用量：５０−１００万ＭＥ（ＩＵ））の投与を含む骨粗鬆症、骨折の予防治療法、雄蜂児１０−１０００ミリグラム、ビタミンＤ系及び／又はその有効代謝物質５０−１００万ＭＥ（ＩＵ）、並びにカルシウム化合物２５−３０００ミリグラムを含む骨粗鬆症、骨折の予防及び治療剤により達成される。雄蜂児、ビタミンＤ系及び／又はその有効代謝物質、並びにカルシウム化合物は、発明内容に従い、体内には１日以内に同時吸収され、医薬品自体は粉末剤、錠剤、カプセル剤のいずれかである。
【００１４】
骨粗鬆症、骨折の予防及び治療法の内容は以下のとおりである。
【００１５】
著者に実施された試験結果によると、ビタミンＤ、カルシウム及び雄蜂児の共同採用は、空洞病巣補填速度を高めることによって、骨粗鬆症治療効率性の４割増加を可能にする。それは統計的手法を採用した複数の証拠例により確かめることができる。
【００１６】
試験には、上記の錠剤の骨粗鬆症、骨折の予防治療剤を使い、その１錠当たりの成分は以下のとおりである。
ビタミンＤ３：５００ＭＥ（ＩＵ）
雄蜂児：１００ミリグラム
クエン酸カルシウム：０．５グラム
【００１７】
例１．著者は、閉経後骨粗鬆症を抱える患者５６名を対象にした「オステオメド」、本医薬品の効率性比較試験を実施した。閉経後（一次的）骨粗鬆症を抱える女性５６名（年齢：４７−７２）は、療法により、年齢・疾患重大度の比較可能な以下の２つのグループに分かれた。
【００１８】
第１グループ（女性２７名）：「オステオメド」の投与量は１日５錠（朝２錠、夜３錠）であった。
第２グループ（女性２９名）：骨粗鬆症・骨折予防治療剤の投与量は１日５錠（朝２錠、夜３錠）であった。
【００１９】
両医薬品は、３ヶ月に渡る投与後、１ヶ月の静止期があった。また、患者全員はＤＴＸ−１００型の機器（デンマーク製）を採用したＸ線吸収測定法による骨密度・骨における空洞寸法推移が当該医薬品処方前及び治療中の３ヶ月ごとに測定されていた。なぜなら、上記のタイプの機器のみが骨組織密度・骨における空病巣・軟部組織における過剰酸塩蓄積量・いずれの推移を同時に測定できるからである。６ヵ月治療後の骨密度・空洞寸法推移試験結果は表１が示している。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
上記の表は、骨粗鬆症、骨折の予防治療剤は「オステオメド」よりも空洞病巣補填速度が高いことが見られる。
【００２２】
例２．本医薬品の骨粗鬆症治療への効率性が「カルシウム・Ｄ３・ナイコメッド」のを上回る例として、以下の観察が挙げられる。
【００２３】
女性Ｎ．Ｏ．Ｄ．氏（５９歳）は、骨粗鬆症のため、１年にわたり、「カルシウム・Ｄ３・ナイコメッド」を投与していたが、積極的経過はなかった。骨測定の際、空洞病巣（図１：治療前）が確定されていたため、Ｎ．Ｏ．Ｄ．の女性は本医薬品が処方され、１０ヶ月の治療後は空洞が補填されてきた（図２：第１６６７号・第１９７７号の試験報告書）。
【００２４】
図１：本医薬品による治療前の空洞病巣である。
【００２５】
図２：１０ヶ月の治療後は空洞が無く、骨の構造・石灰化も改善している。
【００２６】
例３．は本医薬品の採用による空洞補填を示している。
【００２７】
患者Ｔ．Ａ．Ｍ氏（年齢：７２歳、身長：１６５センチ、体重：７４キロ、閉経期：２１年）は、１年にわたり、「カルシウム・Ｄ３・ナイコメッド」を投与していたが、積極的経過はなかった。第１１８９号の骨計測検査報告書は治療前のＴ基準値がそれぞれ標準偏差の−３．９，−３．７，−４．１である。骨の線維柱帯においては空洞病巣がある。診断：転倒・骨折リスクのある一次的骨粗鬆症。
【００２８】
図３：治療前の骨密度図である。治療前の橈骨・尺骨おいては空洞病巣がある。
【００２９】
図４：骨粗鬆症、骨折の予防及び治療剤による治療後の状態（第１６６８号の試験報告書）である。１０ヶ月後の治療後は、骨構造の修復のため、空洞が確定されていない。
【００３０】
本医薬品の使用範囲は患者の個人的特徴（年齢、食生活、生活スタイル、人種、居住国、性別、遺伝性疾患、既往症）に定められる。医師は、上記の基準を評価する際、本医薬品の各成分の個人的割合を選択し、空洞補填過程に合わせ、それを調整する。患者の体重は本医薬品の投与量を左右させている。例えば、白い肌を持つ、痩せている女性はくすんだ肌をもつ太い女性より骨粗鬆症発生リスクが高い。なぜなら、後者の脂肪組織が骨粗鬆症発生を防止するエストロゲンを分泌するからである。太い女性は骨粗鬆症の診断が少ないため、女性の体重が大きいほど投与量が少ない。
【００３１】
使用範囲の解釈
１）ビタミンＤ系及び／又はその有効代謝物質（１日当たりの使用量：５０−１００万ＭＥ（ＩＵ））。下限値・上限値はそれぞれ有効料及び毒性に従って定められている。
２）雄蜂児（１日当たりの使用量：１０−１０００ミリグラム）。下限値・上限値はそれぞれ有効料及び製品の費用対効果の比率に合わせた投与適用性に従って定められている。
３）カルシウム化合物（１日当たりの使用量：２５−３０００ミリグラム）。下限値・上限値はそれぞれ有効料及び毒性に従って定められている。
【００３２】
本医薬品の成分は民俗医療・伝統医療において知られているが、技術レベルの面では単品の製品における組み合わせは未知である一方、著者に発見された相乗効果こそ骨の線維柱帯及び皮質部におけるバランスの取れた骨石灰化の問題を解決し、指定課題を解決した上で、申請されている技術的結果（つまり、骨組織の各部における石灰化の不均衡を無くすか軽減すること）の達成を可能にする。
【００３３】
ビタミンＤの採用理由は、雄蜂児のビタミンは豊富だが、特にビタミンＤ３で代替不可の少量である以上、雄蜂児の濃度は骨粗鬆症の治療には非常に不足している。
【００３４】
雄蜂児の採用が不可欠であるのは雄蜂児が骨石灰化に好影響を与える性ホルモン（エストラディオール、プロゲステロン、テストステロン）の供給源に相当するからである。また、雄蜂児は、男女の生殖機能に促進作用をもたらす自在の性ホルモン（エストラディオール、テストステロン）の合成用の基質の役割を果す。そして、利用可能な昆虫（雄蜂）ホルモンの豊富な雄蜂児は、生殖器の中枢調節メカニズムを促進させ、代替治療を不要にする。上記の成分の組合せのみカルシウムの吸収及び低石灰化の骨の部分（いわゆる「空洞病巣」）におけるその蓄積を改善できるが、それは骨Ｘ線吸収測定結果により証明されている。カルシウム化合物及びビタミンＤの採用がカルシウムの追加吸収を目的にしており、雄蜂児との同時採用がアンドロゲン値維持によるカルシウム値維持を促すため、本医薬品の投与は体内カルシウム補給メカニズムを強化する。ビタミンＤ、カルシウム及び雄蜂児の同時採用は、骨粗鬆症治療効果を最大限に伸ばし、石灰性物質及び腎臓等の結石の副作用頻度を減らすことが出来る。
【００３５】
類似品に対する本医薬品の効率性推移は以下の数例により示すことが出来る。
【００３６】
例４．患者Ｆ氏（６４歳）は、閉経後骨粗鬆症を抱えており、診察の際、大きな空洞があった。
【００３７】
図５：写真には空洞が橙色で示されている。
【００３８】
図６：本医薬品による６ヵ月の治療後は空洞が大幅に縮小してきた。
【００３９】
図７：９ヵ月の治療後は空洞が更に縮まってきた。
【００４０】
一方、類似品による治療を受けていた患者は治療効果がより小さく、その達成に必要な期間もより長かったため、本医薬品が類似品より大きく優れているといえる。それは、閉経後骨粗鬆症を抱えている患者Ｔ氏（６２歳）の事例によりも証明できる。
【００４１】
図８：類似品による治療前の写真である。
【００４２】
図９:類似品による９ヵ月の治療後の患者Т氏の空洞縮小を示す。
【００４３】
例５．患者ＡＡ氏（７０歳）、閉経後骨粗鬆症。
【００４４】
図１０：治療前は大きな空洞病巣がある。
【００４５】
図１１:本医薬品による９ヵ月の治療後は空洞病巣が完全に補填されてきた。
【００４６】
一方、類似品による治療の際、空洞病巣補填過程は遥かに悪化している。
【００４７】
図１２：空洞病巣、閉経後骨粗鬆症。患者Ａ．Ｈ．Ｔ氏（７０歳）。
【００４８】
図１３：類似品による９ヵ月の治療後は空洞病巣が縮小してきたが、完全に補填されなかった。
【００４９】
この事例は、類似品よりも本医薬品の方が、空洞病巣補填速度（ひいては、効率性）が高いことも示す。そこで、医師は、本医薬品の処方により、空洞病巣補填速度を左右できる。
【００５０】
尚、本医薬品の投与量が大きいほど初期空洞病巣補填速度が速いが、それ以降は当該速度が、投与量を問わず、下がってくる。また、高投与量を指定する際、医師は、常に過カルシウム血症発生リスク及びビタミンＤの毒性を考慮し、適用性を厳重に守りながら上記の投与量を指定しなければならない。
【００５１】
著者は、複数の疾患に対し、ビタミンＤ又はその有効代謝物質１００万ＭＥ（ＩＵ）を月に１回で投与し、それ以降の治療をカルシウム化合物及び雄蜂児を含む本医薬品を採用することが適切だと考える。
【００５２】
例６．本医薬品の高投与量の空洞病巣補填速度への影響例
【００５３】
患者Ｔ氏（７２歳）には以下の成分から成り立っている本医薬品を投与していた。
【００５４】
ビタミンＤ３  ５００ＭＥ（ＩＵ）、雄蜂児１００ミリグラム、クエン酸カルシウム０．５グラム、５錠ずつ（朝２錠、夜３錠）。空洞病巣補填速度は試験中の２ヶ月ごとに示されている（図１４−１７を参照）。
【００５５】
図１８：１０ヶ月後、空洞が補填された。
【００５６】
患者Ｂ氏（７２歳）は、粉末剤の本医薬品を投与しており、その１日当たりの使用量はビタミンＤ３  ５万ＭＥ（ＩＵ）、雄蜂児１０００ミリグラム、クエン酸カルシウム３グラムであった。空洞病巣補填速度は試験中の２ヶ月ごとに示されている（図１９，２０を参照）。
【００５７】
図２１：６ヶ月後、空洞が補填された。
【００５８】
閉経期における本医薬品の投与は投与間隔を短く（１ヶ月以下）すること。なぜなら、長期静止が空洞の再発を招くからである。
【００５９】
医師は、本医薬品を処方する際、当該患者の病状に基づき、その成分の投与量を個人的に選択する。患者の病状評価は、濃度計測機器を用い、６ヶ月か９ヶ月ごとに空洞病巣を測定しながら本医薬品の成分を調整することが提案される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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