(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
サパシタビン又はその代謝産物であるＣＮＤＡＣと、セリシクリブとの組合せを含む、対象における増殖性障害の治療剤であって、
当該増殖性障害は癌又は白血病であり、
治療有効量の（ｉ）サパシタビン又はその代謝産物及び（ii）セリシクリブが、少なくとも１回の治療周期を含む投薬レジメンに従って前記対象に投与され、
前記治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を連続５〜９日間投与すること；及び
（ｂ）治療有効量のセリシクリブを連続２〜５日間投与すること；
それに続く少なくとも１０日間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含む、前記治療剤。
【請求項２】
ステップ（ｂ）で投与されるセリシクリブが、休止期間を有することなくステップ（ａ）におけるサパシタビン又はその代謝産物の後に投与される、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
セリシクリブの投与が、サパシタビンの投与が完了した日の翌日に開始される、請求項１に記載の治療剤。
【請求項４】
治療周期の長さが２１日間である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項５】
治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を連続７日間投与すること；それに続いて
（ｂ）治療有効量のセリシクリブを連続３日間投与すること；
それに続く少なくとも１０日間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含む、請求項１に記載の治療剤。
【請求項６】
治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を連続７日間投与すること；それに続いて
（ｂ）治療有効量のセリシクリブを連続３日間投与すること；
それに続く１１日間の休止期間
を含む、請求項１に記載の治療剤。
【請求項７】
サパシタビンが１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される、請求項１に記載の治療剤。
【請求項８】
セリシクリブが１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される、請求項１に記載の治療剤。
【請求項９】
治療周期が、２又は３回以上繰り返される、請求項１に記載の治療剤。
【請求項１０】
治療周期が、３若しくは４回以上、４若しくは５回以上、又は５若しくは６回以上繰り返される、請求項１に記載の治療剤。
【請求項１１】
サパシタビンが用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの投与量で経口投与される、請求項１に記載の治療剤。
【請求項１２】
セリシクリブが用量当たり約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で経口投与される、請求項１に記載の治療剤。
【請求項１３】
セリシクリブが用量当たり約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で経口投与される、請求項１に記載の治療剤。
【請求項１４】
セリシクリブが経口で又は静脈内に投与される、請求項１に記載の治療剤。
【請求項１５】
増殖性障害を治療するための医薬の調製における（ｉ）サパシタビン又はその代謝産物であるＣＮＤＡＣ及び（ii）セリシクリブの使用であって、
当該増殖性障害は癌又は白血病であり、
前記サパシタビン又はその代謝産物及び前記セリシクリブが、少なくとも１回の治療周期を含む投薬レジメンに従って投与され、
前記治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を連続５〜９日間投与すること；及び
（ｂ）治療有効量のセリシクリブを連続２〜５日間投与すること；
それに続く少なくとも１０日間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含む、前記使用。
【請求項１６】
増殖性障害の治療に使用するための（ｉ）サパシタビン又はその代謝産物であるＣＮＤＡＣ及び（ii）セリシクリブの組合せ物であって、
当該増殖性障害は癌又は白血病であり、
前記サパシタビン又はその代謝産物及び前記セリシクリブが、少なくとも１回の治療周期を含む投薬レジメンに従って投与され、
前記治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を連続５〜９日間投与すること；及び
（ｂ）治療有効量のセリシクリブを連続２〜５日間投与すること；
それに続く少なくとも１０日間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含む、組合せ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌及び他の増殖性障害の治療に適した投薬レジメンに関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の細胞周期の開始、進行、及び完了は、様々なサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）複合体によって制御されるが、これらは細胞増殖にとって極めて重要である。これらの複合体は、少なくとも触媒（ＣＤＫそれ自体）サブユニット及び制御（サイクリン）サブユニットを含む。細胞周期の制御にとってより重要な複合体の幾つかには、サイクリンＡ（ＣＤＫ１−ｃｄｃ２としても知られている、及びＣＤＫ２）、サイクリンＢ１〜Ｂ３（ＣＤＫ１）、サイクリンＣ（ＣＤＫ８）、サイクリンＤ１〜Ｄ３（ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６）、サイクリンＥ（ＣＤＫ２）、サイクリンＫ及びＴ（ＣＤＫ９）並びにサイクリンＨ（ＣＤＫ７）が含まれる。これらの複合体は各々、細胞周期の特定の期又は転写の制御に関与する。
【０００３】
ＣＤＫの活性は、他のタンパク質との一時的な会合により、また細胞内局在性の変化により、翻訳後に制御される。腫瘍の発生はＣＤＫ及びそれらの制御因子の遺伝的変化及び脱制御と密接に関連しており、ＣＤＫの阻害剤が有用な抗癌治療法である可能性が示唆される。実際、初期の結果により、形質転換細胞と正常細胞とでは、例えばサイクリンＡ／ＣＤＫ２に対するそれらの要求が異なることが示唆されており、従来の細胞毒性薬及び細胞分裂阻害薬に観察される一般的な宿主毒性のない新規な抗悪性腫瘍薬を開発することが可能であり得ることが示唆される。
【０００４】
ＣＤＫの機能は、例えば、網膜芽細胞腫タンパク質、ラミン（lamin）、ヒストンＨ１、及び紡錘体の構成成分を含めた、ある種のタンパク質をリン酸化することにより活性化又は不活性化することである。ＣＤＫによって媒介される触媒ステップは、ＡＴＰから高分子酵素基質へのリン酸基転移反応を含む。幾つかの化合物群（例えば、N. Gray, L. Detivaud, C. Doerig, L. Meijer, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 859に概説されている）は、ＣＤＫ特異的ＡＴＰ拮抗作用によって抗増殖性を有することが見出されている。
【０００５】
セリシクリブは、化合物６−ベンジルアミノ−２−［（Ｒ）−１−エチル−２−ヒドロキシエチルアミノ］−９−イソプロピルプリンである。セリシクリブは、サイクリン依存性キナーゼ酵素、特にＣＤＫ２の強力な阻害剤であることが実証されている。この化合物は、現在抗癌剤として開発中である。ＣＤＫ阻害剤は、細胞周期のＧ２／Ｍ期からの細胞の移行を遮断することが分かっている。
【０００６】
治療レジメンを最適化するために、活性な医薬品を組み合わせて与えることができることが多いことは、当技術分野で十分に証明されている。例えば、国際公開第２００５／０５３６９９号パンフレット（Cyclacel Limited社）は、サパシタビンとセリシクリブとを含む医薬的組合せ及びそれを使用する治療方法を開示している。より詳細には、国際公開第２００５／０５３６９９号パンフレットは、サパシタビンとセリシクリブとを逐次投与することによって、肺、前立腺、膀胱、頭頚部及び結腸の癌、肉腫並びにリンパ腫から選択される増殖性障害を治療する方法を開示している。
【０００７】
本発明は、増殖性障害、とりわけ癌の治療に特に適した既知の医薬品の新規な投薬レジメンを提供することを追求するものである。より詳細には、本発明は、特定の投薬レジメンにおいてある種の医薬品を組み合わせて使用することに関連する驚くべき予想外の効果に焦点を当てる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００５／０５３６９９号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】N. Gray, L. Detivaud, C. Doerig, L. Meijer, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 859
【発明の概要】
【００１０】
第１の態様では、本発明は、対象における増殖性障害を治療する方法であって、治療有効量の（ｉ）サパシタビン又はその代謝産物及び（ii）セリシクリブを、少なくとも１回の第１の治療周期及び少なくとも１回の第２の治療周期を含む投薬レジメンに従って対象に投与することを含み、
前記第１の治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第１の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物で治療する最初の日であるｄ日目に開始して投与すること；及び
（ｂ）任意選択で、治療有効量のセリシクリブを２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第１の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物の投与に対して（ｄ−１）日目に開始して投与すること；
それに続く少なくとも２週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含み、
前記第２の治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第２の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物で治療する最初の日であるｄ日目に開始して投与すること；及び
（ｂ）治療有効量のセリシクリブを２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第２の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物の投与に対して（ｄ−１）日目に開始して投与すること；
それに続く少なくとも２週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含む、方法を提供する。
【００１１】
本発明の第２の態様は、増殖性障害を治療するための医薬の調製における（ｉ）サパシタビン又はその代謝産物及び（ii）セリシクリブの使用であって、サパシタビン又はその代謝産物及びセリシクリブが、少なくとも１回の第１の治療周期及び少なくとも１回の第２の治療周期を含む投薬レジメンに従って投与され、
前記第１の治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第１の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物で治療する最初の日であるｄ日目に開始して投与すること；及び
（ｂ）任意選択で、治療有効量のセリシクリブを２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第１の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物の投与に対して（ｄ−１）日目に開始して投与すること；
それに続く少なくとも２週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含み、
前記第２の治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第２の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物で治療する最初の日であるｄ日目に開始して投与すること；及び
（ｂ）治療有効量のセリシクリブを２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第２の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物の投与に対して（ｄ−１）日目に開始して投与すること；
それに続く少なくとも２週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含む、使用に関する。
【００１２】
本発明の第３の態様は、増殖性障害の治療に使用するための（ｉ）サパシタビン又はその代謝産物及び（ii）セリシクリブであって、サパシタビン又はその代謝産物及びセリシクリブが、少なくとも１回の第１の治療周期及び少なくとも１回の第２の治療周期を含む投薬レジメンに従って投与され、
前記第１の治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第１の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物で治療する最初の日であるｄ日目に開始して投与すること；及び
（ｂ）任意選択で、治療有効量のセリシクリブを２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第１の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物の投与に対して（ｄ−１）日目に開始して投与すること；及び
それに続く少なくとも２週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含み、
前記第２の治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第２の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物で治療する最初の日であるｄ日目に開始して投与すること；及び
（ｂ）治療有効量のセリシクリブを２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第２の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物の投与に対して（ｄ−１）日目に開始して投与すること；
それに続く少なくとも２週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含む、（ｉ）サパシタビン又はその代謝産物及び（ii）セリシクリブに関する。
【００１３】
本発明の第４の態様は、
（ｉ）サパシタビン又はその代謝産物；
（ii）セリシクリブ並びに
（iii）サパシタビン又はその代謝産物及びセリシクリブを、少なくとも１回の第１の治療周期及び少なくとも１回の第２の治療周期を含む投薬レジメンに従って投与するための説明書
を含むキットオブパーツであって、
前記第１の治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第１の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物で治療する最初の日であるｄ日目に開始して投与すること；及び
（ｂ）任意選択で、治療有効量のセリシクリブを２週間にわたって連続３〜５日間、投与することであって、前記第１の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物の投与に対して（ｄ−１）日目に開始して投与すること；
それに続く２週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含み、
前記第２の治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第２の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物で治療する最初の日であるｄ日目に開始して投与すること；及び
（ｂ）治療有効量のセリシクリブを２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第２の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物の投与に対して（ｄ−１）日目に開始して投与すること；
それに続く２週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含む、キットオブパーツに関する。
【００１４】
本発明の第５の態様は、対象における増殖性障害を治療するための上述のキットオブパーツに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下に述べる好ましい実施形態は、上記の本発明の態様すべてに当てはまる。
【００１６】
上記のように、本発明は、増殖性障害の治療に特に有効なサパクチアビン（sapactiabine）及びセリシクリブの新規な投薬レジメンを提供する。より詳細には、該投薬レジメンは第１及び第２の治療周期を含み、少なくとも第２の治療周期はセリシクリブとサパシタビンとを重ねて投与することを含み、セリシクリブはサパシタビンの短時間（例えば約８〜２４時間）前に投与される。このレジメンにより、癌細胞に対するセリシクリブの転写効果がサパシタビンの用量投与の前及び後の両方で発揮され、ＤＮＡ修復経路に及ぼす阻害効果を最大限にすることができると思われる。
【００１７】
薬物の組合せ効果は本質的に予測不可能であり、一方の薬物が他方の効果を部分的に又は完全に阻害する傾向があることが多いことがよく知られている。本発明は、サパシタビンとセリシクリブとを特定の投薬レジメンで組み合わせて投与すると、２つの作用剤の間に有害な相互作用が何も生じないという驚くべき観察に基づいている。このような拮抗的相互作用が予想外に何も存在しないことは、臨床応用に極めて重要である。
【００１８】
実際に、出願人による研究により、サパシタビンとセリシクリブとを上述の投薬レジメンに従って投与すると、単独で投与されたいずれかの薬物と比較して効果が増強することが示された。こうした観察の驚くべき性質は、先行技術に基づいて予測されるものとは対照をなす。特に、サパシタビンとセリシクリブとを本発明で特許請求する投薬レジメンに従って投与すると、両方の薬物の効能が最大となり、各々の薬物に関連する毒性の悪化が何も生じない。
【００１９】
２’−シアノ−２−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンとしても知られる１−（２−Ｃ−シアノ−２−ジオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−Ｎ４−パルミトイルシトシン（Ｉ）（Hanaoka, K., et al, Int. J. Cancer, 1999:82:226-236 ; Donehower R, et al, Proc Am Soc Clin Oncol, 2000: abstract 764; Burch, PA, et al, Proc Am Soc Clin Oncol, 2001: abstract 364）、すなわち「サパシタビン」は、ヌクレオシドＣＮＤＡＣ、１−（２−Ｃ−シアノ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ペンタフラノシル）−シトシンの、経口投与される新規な２’−デオキシシチジン代謝拮抗プロドラッグである。
【００２０】
【化１】
0006286421.tif 000002
【００２１】
サパシタビンは自発的ＤＮＡ鎖切断作用を有し、それによって様々な細胞株、異種移植及び転移性癌モデルに強力な抗腫瘍活性をもたらすという点で、ゲムシタビンなどの他のヌクレオシド代謝産物と比較して独特な作用様式を有する。活性代謝産物ＣＮＤＡＣは、一本鎖ＤＮＡの切断を引き起こす。ＣＮＤＡＣが組み込まれた後に生じたＤＮＡ一本鎖の切断は、その後何回か複製されるうちにＤＮＡ二本鎖の切断に変換される可能性があることが実証されている（Liu et al, Cancer Res 2005; 65 (15) Aug 1, 6874-6881; Liu et al, Blood, 9 Sept 2010; Col 116; No. 10; 1737-1746）。ＣＮＤＡＣに誘発されるＤＮＡ切断の修復は、こうしたＤＳＢ修復経路の構成要素に依存し、特に、相同組換え（ＨＲ, homologous recombination）修復に欠損があると、ＣＮＤＡＣに対する細胞株の感受性が増加することが示されている（Liu et al, 2010同上）。
【００２２】
サパシタビンは、経口バイオアベイラビリティの観点、並びに固形腫瘍の前臨床データに基づくとゲムシタビン（トップクラスの市販ヌクレオシドアナログ）及び５−ＦＵ（広く使用される代謝拮抗薬）よりその活性が向上しているという観点から、幾つもの研究で注目されてきた。最近では、サパシタビンが結腸癌のモデルで強い抗癌活性を呈することが研究者により報告された。同じモデルで、サパシタビンは、生存時間の増大の点において、また肝臓への結腸癌転移の拡大防止の点においても、ゲムシタビン又は５−ＦＵのいずれよりも優れていることが判明した（Wu M, et al, Cancer Research, 2003:63:2477-2482）。今までに、様々な癌を有する患者からの第Ｉ相データにより、サパシタビンはヒトにおいて忍容性が高く、用量制限毒性として骨髄抑制を有することが示唆されている。
【００２３】
セリシクリブ（又は「ＣＹＣ２０２」）は、以下に示す構造を有する２，６，９−置換プリンアナログである。
【００２４】
【化２】
0006286421.tif 000003
【００２５】
セリシクリブ及び関連するプリンは、最初に国際公開第９７／２０８４２号パンフレットに記載された。セリシクリブは、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ７／サイクリンＨ及びＣＤＫ９／サイクリンＴの強力な選択的阻害剤である。ＣＤＫ２に対する活性は細胞周期に及ぼす作用をもたらし、一方ＣＤＫ７／サイクリンＨ及びＣＤＫ９／サイクリンＫ／Ｔ１に対する活性は転写制御に及ぼす作用をもたらす。細胞株を処理すると、Ｇ１及びＧ２期の細胞蓄積、ｒＲＮＡプロセシングの阻害、ＲＮＡポリメラーゼII依存性転写の阻害、核小体の破壊、及び細胞周期のすべての段階からのアポトーシスの誘発を含めた広範な作用がもたらされる。骨髄腫細胞において、セリシクリブは、骨髄性白血病細胞配列１タンパク質（Ｍｃｌ−１, myeloid leukemia cell sequence 1 protein）の転写の阻害及び下方制御を通して細胞の生存とアポトーシスの間のバランスを崩すことによって、骨髄腫の細胞死を引き起こす（MacCallum et al, Cancer Res 2005, June 15, 65(12) 5399-5407）。
【００２６】
ＣＤＫ阻害は、主要な２つのＤＳＢ修復経路、すなわち、相同組換え（ＨＲ）及び非相同末端連結（ＮＨＥＪ, non-homologous end-joining）に影響を及ぼす可能性があることも示されており、ＣＤＫを阻害すれば、ドキソルビシン、サパシタビン及びガンマ線照射などのＤＮＡ傷害作用物の効果を高めることができることも実証されている（Maggiorella et al, Cancer Research, 63, 2513-2517, May 15, 2003; Federico et al, Molecular Cancer 2010l 9; 208）。Ａ５４９細胞をセリシクリブで２４時間処理すると、ＨＲ（ＢＲＣＡ１及びＲＡＤ５０）及びＮＨＥＪ（Ｋｕ８０、ＤＮＡ−ＰＫ及びＮＨＥＪ１）に関与する鍵遺伝子の顕著な下方制御を引き起こし、こうしたＤＮＡ修復経路の阻害に至る（Federico et al, 2010同上）。
【００２７】
細胞株におけるインビトロでの研究により、サパシタビンとセリシクリブとの組合せ治療が、同時ではなく逐次的に使用されたときに、細胞死の誘発において最も相乗的であることが示されている。しかし、これらの研究は、化合物を共に使用したときにその毒性に及ぼすどのような有害作用が生じるのかを示すことができていない（Frame et al, Proc Am Assoc Cancer Res 2012; 53, Abs 5666）。サパシタビンとセリシクリブとの組合せ治療は、（ｉ）アポトーシス制御因子の発現の変化によるアポトーシスの閾値の低下；（ii）細胞死に至る細胞周期作用；並びに（iii）修復タンパク質の転写の下方制御及びＤＮＡ損傷の追加的な誘発によるＤＮＡ修復プロセスの抑制を含めた２以上の機序の故に、細胞株において相乗的であり得ると思われる。これらの機序は各々最適に有効であるように、２つの薬物の異なる臨床上の投薬スケジュールを必要とする可能性があると思われる。
【００２８】
驚いたことに、出願人は、サパシタビン治療の８〜１２時間前にセリシクリブ治療を行う順序でセリシクリブとサパシタビンとを組み合わせると有効であり、２つの薬物の組合せに起因する予想外な毒性又は毒性の悪化をもたらさないことを発見した。
【００２９】
投薬レジメン
上記のように、本発明は、対象における増殖性障害を治療する方法であって、治療有効量の（ｉ）サパシタビン又はその代謝産物及び（ii）セリシクリブを、少なくとも１回の第１の治療周期及び少なくとも１回の第２の治療周期を含む投薬レジメン（以下、「スケジュール１」と呼ぶ）に従って対象に投与することを含み、
前記第１の治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第１の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物で治療する最初の日であるｄ日目に開始して投与すること；及び
（ｂ）任意選択で、治療有効量のセリシクリブを２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第１の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物の投与に対して（ｄ−１）日目に開始して投与すること；
それに続く少なくとも２週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含み、
前記第２の治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第２の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物で治療する最初の日であるｄ日目に開始して投与すること；及び
（ｂ）治療有効量のセリシクリブを２週間にわたって連続３〜５日間投与することであって、前記第２の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物の投与に対して（ｄ−１）日目に開始して投与すること；
それに続く少なくとも２週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含む、方法に関する。
【００３０】
好ましい一実施形態では、第１の治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を投与することであって、前記第１の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物で治療する最初の日であるｄ日目に開始して、１〜５日目及び８〜１２日目に投与すること；並びに
（ｂ）任意選択で、治療有効量のセリシクリブを投与することであって、前記第１の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物の投与に対して（ｄ−１）日目に開始して（ｄ−１）〜４日目及び７〜１１日目に投与すること
を含み、
第２の治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を投与することであって、前記第２の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物で治療する最初の日であるｄ日目に開始して、１〜５日目及び８〜１２日目に投与すること；並びに
（ｂ）治療有効量のセリシクリブを投与することであって、前記第２の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物の投与に対して（ｄ−１）日目に開始して、（ｄ−１）〜４日目及び７〜１１日目に投与すること；
それに続く少なくとも２週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含む。
【００３１】
別の好ましい実施形態では、第１の治療周期が、治療有効量のサパシタビンのみ又はその代謝産物を投与することを含み、第２の治療周期が、サパシタビンをセリシクリブと組み合わせて投与することを含む。
【００３２】
より好ましい実施形態では、第１の治療周期が、治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を２週間にわたって連続３〜５日間投与すること、それに続く少なくとも２週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間を含む。
【００３３】
好ましい一実施形態では、第１の治療周期が、治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を２週間にわたって連続５日間投与すること、それに続く少なくとも２週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間を含む。
【００３４】
好ましい一実施形態では、第１の治療周期が、治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を１〜５日目に投与し、６〜７日目は薬物を投与しないこと、及び治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を８〜１２日目に投与すること、それに続く少なくとも２週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間を含む。
【００３５】
好ましい一実施形態では、第２の治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を２週間にわたって連続５日間投与することであって、前記第２の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物で治療する最初の日であるｄ日目に開始して投与すること；及び
（ｂ）治療有効量のセリシクリブを２週間にわたって連続５日間投与することであって、前記第２の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物の投与に対して（ｄ−１）日目に開始して投与すること；
それに続く少なくとも２週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含む。
【００３６】
好ましい一実施形態では、第２の治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を、第２の治療周期の１〜５日目に投与すること；及び
（ｂ）治療有効量のセリシクリブを、前記第２の治療周期において、サパシタビン又はその代謝産物の投与に対して第２の治療周期の−１〜４日目に投与すること；
それに続く少なくとも２週間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含む。
【００３７】
好ましい一実施形態では、第１の治療周期の長さは２８日間である。
【００３８】
好ましい一実施形態では、第２の治療周期の長さは２８日間である。
【００３９】
好ましい一実施形態では、投薬レジメンは、第１の治療周期、それに続く２若しくは３回以上の前記第２の治療周期、より好ましくは、３若しくは４回以上、４若しくは５回以上、又は５若しくは６回以上の前記第２の治療周期を含む。
【００４０】
好ましい一実施形態では、投薬レジメンは、第１の治療周期、それに続く２〜４回の前記第２の治療周期を含む。
【００４１】
治療周期は、逐次的に繰り返され、薬物を投与する期間の間に休止期間を含む。例えば、第１の治療周期の薬物投与の最終日と第２の治療周期の薬物投与の初日の間に休止期間がある。好ましくは、休止期間は、いかなる治療関連毒性も解消するのに十分である。本明細書で使用される場合、治療関連毒性は、ほとんど骨髄抑制及びそれに関連する合併症である。
【００４２】
例えば、好ましい一実施形態では、任意の１回の治療周期のサパシタビン投与の最終日から次の治療周期のサパシタビン投与の初日までの休止期間は１６日間である（すなわち、１６日間薬物を使用しない）。あるいは、任意の１回の治療周期のセリシクリブ投与の最終日から次の治療周期のセリシクリブ投与の初日までの休止期間は１６日間である。あるいは、任意の１回の治療周期のサパシタビン投与の最終日から次の治療周期のセリシクリブ投与の初日までの休止期間は１５日間である。
【００４３】
好ましい一実施形態では、セリシクリブは経口で投与される。
【００４４】
好ましい一実施形態では、セリシクリブは、１日当たり約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、より好ましくは１日当たり約４００〜約６００ｍｇの用量で投与される。
【００４５】
好ましい一実施形態では、セリシクリブは１日１回（ｑ．ｄ．）投与される。
【００４６】
好ましい一実施形態では、セリシクリブは、約２００ｍｇの用量で１日１回（ｑ．ｄ．）投与される。
【００４７】
好ましい一実施形態では、サパシタビン又はその代謝産物は経口で投与される。
【００４８】
好ましい一実施形態では、サパシタビン又はその代謝産物は、１日当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、より好ましくは１日当たり約１００〜約２５０ｍｇの用量で投与される。
【００４９】
好ましい一実施形態では、サパシタビン又はその代謝産物は１日１回（ｑ．ｄ．）投与される。
【００５０】
好ましい一実施形態では、サパシタビン又はその代謝産物は、約１５０ｍｇ〜２００ｍｇの用量で１日１回（ｑ．ｄ．）投与される。
【００５１】
好ましい一実施形態では、セリシクリブは、サパシタビン又はその代謝産物の少なくとも約４時間前に、より好ましくはサパシタビン又はその代謝産物の少なくとも約６時間前、さらにより好ましくは少なくとも約８時間前に、対象に投与される。
【００５２】
好ましい一実施形態では、セリシクリブは、サパシタビン又はその代謝産物の投与の約８〜約１２時間前に対象に投与される。
【００５３】
好ましい一実施形態では、セリシクリブは夜間に対象に投与され、サパシタビン又はその代謝産物は次の朝に投与され、好ましくは、この場合に、セリシクリブの投与はサパシタビン又はその代謝産物の投与の少なくとも８時間前である。
【００５４】
非常に好ましい一実施形態では、第１の治療周期は、２週間にわたって１週間につき連続５日間、１〜５日目及び８〜１１日目に、１５０ｍｇの開始用量で１日１回（ｑ．ｄ．）朝にサパシタビンを投与することを含み、第２の及びそれ以降の各々の治療周期は、２週間にわたって１週間につき連続５日間、１〜５日目及び８〜１１日目に、１５０ｍｇの開始用量で１日１回（ｑ．ｄ．）朝にサパシタビンを投与すること、並びに、第２の治療周期の−１〜４日目及び７〜１０日目に、４００ｍｇの開始用量で１日１回（ｑ．ｄ．）夜間に与えてセリシクリブを追加することを含み、各治療周期の長さは２８日間である。
【００５５】
別の非常に好ましい実施形態では、投薬レジメンは第１の治療周期を含み、第１の治療周期は、２週間にわたって１週間につき連続５日間、１〜５日目及び８〜１１日目に、１５０ｍｇの開始用量で１日１回（ｑ．ｄ．）朝にサパシタビンを投与すること、並びに−１〜４日目及び７〜１０日目に、４００ｍｇの開始用量で１日１回（ｑ．ｄ．）夜間にセリシクリブを投与することを含み、治療周期の長さは２８日間であり、該投薬レジメンは、前記第１の治療周期を２又は３回以上繰り返すことを含む。
【００５６】
好ましい一実施形態では、セリシクリブ及びサパシタビンは各々、個々の構成成分毎の治療有効量で投与される。換言すれば、セリシクリブ及びサパシタビンは、構成成分が組合せ以外で投与されても治療的に有効と思われる量で投与される。
【００５７】
好ましい一実施形態では、セリシクリブ及びサパシタビンは各々、個々の構成成分毎の治療量以下の量で投与される。換言すれば、セリシクリブ及びサパシタビンは、構成成分が組合せ以外で投与されれば治療的に不十分と思われる量で投与される。
【００５８】
好ましくは、サパシタビンとセリシクリブとは相乗的に相互作用する。本明細書で使用される場合、用語「相乗的」とは、サパシタビンとセリシクリブとが組み合わされて使用されるときに、２つの構成成分の個々の効果を加えることから予測される効果より大きな効果を生み出すことを意味する。有利なことに、相乗的相互作用によって、患者に投与すべき構成成分の各々の用量を少なくすることができ、それによって同じ治療効果を生み出しながら及び／又は維持しながら化学療法の毒性を低下させることができる。よって、特に好ましい実施形態では、各構成成分は治療量以下の量で投与することができる。
【００５９】
代替実施形態では（以下、「スケジュール２」と呼ぶ）、本発明は、対象における増殖性障害を治療する方法であって、治療有効量の（ｉ）サパシタビン又はその代謝産物及び（ii）セリシクリブを、少なくとも１回の治療周期を含む投薬レジメンに従って対象に投与することを含み、前記治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を連続５〜９日間投与すること；及び
（ｂ）治療有効量のセリシクリブを連続２〜５日間投与すること；
それに続く少なくとも１０日間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含む、方法に関する。
【００６０】
好ましくは、ステップ（ｂ）で投与されるセリシクリブは、休止期間を有することなくステップ（ａ）におけるサパシタビン又はその代謝産物の後に投与される。好ましくは、セリシクリブの投与はサパシタビンの投与が完了した日の翌日に開始され、すなわちその間に薬物を使用しない日がない。
【００６１】
スケジュール２の場合、好ましくは、治療周期の長さは２１日間である。
【００６２】
特に好ましい一実施形態では、スケジュール２の治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を連続７日間投与すること；それに続いて
（ｂ）治療有効量のセリシクリブを連続３日間投与すること；
それに続く少なくとも１０日間又は治療関連毒性が解消されるまでのいずれか長い方である休止期間
を含む。
【００６３】
特に好ましい一実施形態では、スケジュール２の治療周期が、
（ａ）治療有効量のサパシタビン又はその代謝産物を連続７日間投与すること；それに続いて
（ｂ）治療有効量のセリシクリブを連続３日間投与すること；
それに続く１１日間の休止期間
を含む。
【００６４】
スケジュール２の場合、好ましくは、サパシタビンは１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される。
【００６５】
スケジュール２の場合、好ましくは、セリシクリブは１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される。
【００６６】
スケジュール２の場合、好ましくは、治療周期は、２若しくは３回以上、より好ましくは３若しくは４回以上、４若しくは５回以上、又は５若しくは６回以上繰り返される。
【００６７】
増殖性障害
用語「増殖性障害」は、細胞周期の制御を必要とする任意の障害、例えば、再狭窄及び心筋症などの心血管障害、糸球体腎炎及び関節リウマチなどの自己免疫障害、乾癬などの皮膚障害、抗炎症、抗真菌性障害、マラリアなどの駆虫性障害、気腫及び脱毛症を含むように、本明細書では広義に用いられる。これらの障害において、本発明の化合物は、必要に応じてアポトーシスを誘発する又は所望の細胞内で静止状態を維持することができる。好ましくは、増殖性障害は癌又は白血病であり、最も好ましくは、肺、前立腺、膀胱、頭頚部、結腸、肉腫又はリンパ腫の癌である。
【００６８】
好ましい一実施形態では、増殖性障害は固形腫瘍であり、より好ましくは、乳癌、卵巣癌、膵癌、鼻咽頭癌、子宮癌、結腸癌、肺癌及び平滑筋肉腫から選択される。
【００６９】
好ましい一実施形態では、癌は生殖細胞系列変異を有する。本明細書で使用される場合、用語「生殖細胞系列変異」は、生殖細胞の系列における任意の検出可能な遺伝性バリエーションを指す。これらの細胞の変異は子孫に受け継がれるのに対して、体細胞の変異は受け継がれない。生殖細胞系列変異は、子孫に構成的変異、すなわち実質的にすべての細胞に存在する変異を引き起こす。高リスクの変異、例えば、重要な、間違いのないＤＮＡ修復プロセス（相同組換え修復）を動作不能にするものは、ある種の癌を対象が発症するリスクを顕著に増大させる。
【００７０】
好ましい一実施形態では、生殖細胞系列変異が有害変異であり、変化が顕著なリスクを生じることが判明しているものである。多くの場合、こうしたものはフレームシフト変異であり、細胞が必要なタンパク質の最初の部分から先を産生することを妨げる。有害変異は、高度であるが完全ではない遺伝的浸透度を有しており、それは、変異を有する対象は結果として疾患を発症するリスクが高いが、有害な変異を保因するにもかかわらず癌を発症しない対象もいることを意味する。
【００７１】
好ましい一実施形態では、癌は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＡＣＡ２遺伝子変異を有する。
【００７２】
ＢＲＣＡ変異は、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２遺伝子のいずれかにおける変異である。ＢＲＣＡ遺伝子はいずれも癌抑制遺伝子であり、二本鎖切断を有するＤＮＡ分子に対して極めて正確な、完全に一致した修復を行う酵素経路において、細胞によって使用されるタンパク質を産生する。この経路は、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２及びＡＴＭを含めた他の幾つかの遺伝子によって産生されるタンパク質を必要とする。これらの遺伝子のいずれかに有害な変異があると、遺伝子又はそれが産生するタンパク質が動作不能となり、影響を受ける家族に遺伝性乳癌−卵巣癌症候群が生じる。高リスクの変異は、対象が乳癌、卵巣癌及びある種の他の癌を発症するリスクを顕著に増大させる。任意の所与の変異に関連する発癌リスクは顕著に異なり、変異の厳密なタイプ及び位置並びにおそらく他の個々の因子に依存する。
【００７３】
ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のいずれかに有害な変異を有する女性は、乳癌のリスクが通常のリスクの約５倍であり、卵巣癌のリスクが通常の約１０〜３０倍である。ＢＲＣＡ１変異は、典型的には、女性においてＢＲＣＡ２変異よりも高い乳癌及び卵巣癌のリスクを与える。ＢＲＣＡ変異は、結腸癌、膵癌、及び前立腺癌などの他の癌のリスクを増大させる可能性もある。ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２変異によって生じる発癌リスクは優性に遺伝する。変異したＢＲＣＡ遺伝子は、いずれの親からも遺伝する可能性がある。ＢＲＣＡ遺伝子には多くのバリエーションがあり、変化がすべて同じリスクを与えるとは限らない。
【００７４】
特に好ましい実施形態では、本発明は、ＣＤＫ依存性又は感受性増殖性障害の治療における前述の投薬レジメンの使用に関する。ＣＤＫ依存性障害は、１又は２以上のＣＤＫ酵素の、正常を上回るレベルの活性に関連する。かかる障害は、好ましくは、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４の異常なレベルの活性に関連する。ＣＤＫ感受性障害は、ＣＤＫレベルの異常が一次的な原因ではないが、それが一次代謝異常の下流にある障害である。かかるシナリオにおいて、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４は、感受性のある代謝経路の一部であるということができ、したがってＣＤＫ阻害剤はかかる障害の治療に有効である可能性がある。かかる障害は、好ましくは癌又は白血病障害である。
【００７５】
驚いたことに、セリシクリブを本発明で特許請求する投薬レジメンに従って投与すると、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２遺伝子変異を有する癌においてサパシタビンの効果を高めることができる。ＨＲＲ経路の構成要素、例えばＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２が欠損した細胞は、ＣＮＤＡＣ（サパシタビンの活性な代謝産物）に対する感受性が実質的に増大するので、サパシタビンは、ＢＲＣＡ１／２又はＨＲＲ欠損腫瘍、例えばトリプルネガティブ乳癌のサブセット、卵巣癌、非小細胞肺癌及び結腸癌などを有する患者において特に有効である可能性がある。さらに、セリシクリブはＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２の発現を低下させること及びＤＳＢ修復を阻害することが示されており、そうしたことが、観察されるＣＮＤＡＣ及びセリシクリブとの相乗活性に寄与している可能性がある。
【００７６】
本明細書で使用される場合、語句「医薬の調製」には、本発明の構成成分を医薬として直接使用することに加え、本発明の構成成分をかかる医薬の調製の任意の段階で使用することが含まれる。
【００７７】
代謝産物
本明細書で使用される場合、用語「代謝産物」は、サパシタビンの代謝によって産生される、化学的に修飾された物体を包含する。
【００７８】
本発明の特に好ましい一実施形態では、サパシタビンの代謝産物は、２’−Ｃ’−シアノ−２’−ジオキシ−１−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシルシトシン（ＣＮＤＡＣ, 2'-C'-cyano-2'-dioxy-1-β-D-arabino-pentofuranosyl cytosine）である。
【００７９】
本発明の特に好ましい別の実施形態では、サパシタビンは細胞内で代謝されて、活性代謝産物ＣＮＤＡＣ三リン酸（ＣＮＤＡＣＴＰ, CNDAC-triphosphate）になり、プロセスは、パルミトイル部分の切断とヌクレオシドキナーゼの作用によるＣＮＤＡＣＴＰへの活性化との両方を含む。
【００８０】
塩／エステル
本発明の作用剤は、塩又はエステル、特に薬学的に許容される塩又はエステルとして存在してもよい。
【００８１】
本発明の作用剤の薬学的に許容される塩には、それらの適切な酸付加塩又は塩基性塩が含まれる。適切な医薬用塩の概説は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)に見出すことができる。塩は、例えば以下のもので形成される：鉱酸などの強無機酸、例えば、硫酸、リン酸若しくはハロゲン化水素酸；置換されていない若しくは（例えばハロゲンによって）置換されている、炭素原子１〜４個のアルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸、例えば酢酸；飽和若しくは不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸若しくはテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸若しくはクエン酸；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸；安息香酸；又は置換されていない若しくは（例えばハロゲンによって）置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−若しくはアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸、例えばメタン−若しくはｐ−トルエンスルホン酸。
【００８２】
エステルは、エステル化される官能基に応じて、有機酸又はアルコール／水酸化物のいずれかを使用して形成される。有機酸には、以下のものが含まれる：置換されていない若しくは（例えばハロゲンによって）置換されている、炭素原子１〜１２個のアルカンカルボン酸などのカルボン酸、例えば酢酸；飽和若しくは不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸若しくはテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸若しくはクエン酸；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸；安息香酸；又は置換されていない若しくは（例えばハロゲンによって）置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−若しくはアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸、例えばメタン−若しくはｐ−トルエンスルホン酸。適切な水酸化物には、無機水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムが含まれる。アルコールには、置換されていなくても例えばハロゲンによって）置換されていてもよい、炭素原子１〜１２個のアルカンアルコールが含まれる。
【００８３】
鏡像異性体／互変異性体
本発明は、適切ならば、作用剤のすべての鏡像異性体及び互変異性体も含む。当業者であれば、光学的性質（１又は２以上の不斉炭素原子）又は互変異性を保有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体は、当技術分野で公知の方法によって単離／調製することができる。
【００８４】
立体異性体及び幾何異性体
本発明の作用剤の幾つかは、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在することがある。例えば、１又は２以上の不斉中心及び／又は幾何中心を保有することがあり、よって、２又は３以上の立体異性形態及び／又は幾何学的形態で存在することがある。本発明は、こうした阻害剤の個々の立体異性体及び幾何異性体すべて並びにそれらの混合物を使用することを企図している。特許請求の範囲で使用される該用語は、前記形態が（同程度である必要はないが）適正な機能活性を保持することを条件として、これらの形態を包含する。
【００８５】
本発明は、作用剤又は薬学的に許容されるその塩のすべての適切な同位体的変形も含む。本発明の作用剤又は薬学的に許容されるその塩の同位体的変形は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが天然に通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子に置き換えられているものとして定義される。作用剤及び薬学的に許容されるその塩に組み込まれてもよい同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが含まれる。作用剤及び薬学的に許容されるその塩のある種の同位体的変形、例えば、３Ｈ又は１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質の組織分布の研究に有用である。三重水素化、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃ、同位体は、その調製の容易さ及び検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体での置換は、代謝安定性が上がることに起因するある種の治療上の利点、例えばインビボでの半減期の増大又は必要用量の減少をもたらすことができるので、状況によっては好ましい場合がある。本発明の作用剤及び本発明の薬学的に許容されるその塩の同位体的変形は一般に、適切な試薬の適正な同位体的変形を使用して、従来の手順によって調製することができる。
【００８６】
溶媒和物
本発明は、本発明の作用剤の溶媒和物の形態も含む。特許請求の範囲で使用される該用語は、これらの形態を包含する。
【００８７】
多形体
本発明はさらに、本発明の作用剤の様々な結晶形態、多形形態及び無水／水和形態におけるものに関する。かかる化合物を合成する調製に使用する溶媒から、精製する及び又は単離する方法をわずかに変えることによって、かかる形態のうちいずれかで化合物を単離することができることは、製薬業界で十分に確立されている。
【００８８】
プロドラッグ
本発明は、プロドラッグの形態における本発明の作用剤をさらに含む。かかるプロドラッグは一般に、１又は２以上の適正な基が修飾され、ヒト又は哺乳動物の対象に投与されると修飾が逆に戻されることが可能であるような化合物である。通常、こうした復元はかかる対象に天然に存在する酵素によって行われるが、インビボで復元を行うために、第２の作用剤をかかるプロドラッグと共に投与することが可能である。かかる修飾の例にはエステル（例えば、上述したもののうちいずれか）が含まれ、ここでは、復元はエステラーゼなどによって実施されてもよい。他のこのような系は、当業者には周知であろう。
【００８９】
投与
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、口腔又は舌下の投与経路に適合させることができる。
【００９０】
経口投与の場合、圧縮錠剤、丸剤、錠剤、ゲルーレ（gellule）、ドロップ剤及びカプセル剤が特に使用される。好ましくは、これらの組成物は、用量当たり１〜２０００ｍｇ、より好ましくは５０〜１０００ｍｇの有効成分を含有する。
【００９１】
他の投与形態には、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内に注射されてもよい液剤又は乳剤が含まれ、それらは滅菌溶液又は滅菌可能な溶液から調製される。本発明の医薬組成物はまた、坐剤、腟坐剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、噴霧剤、液剤又は粉剤の形態であってもよい。
【００９２】
経皮投与の代替手段は、皮膚用パッチ剤の使用によるものである。例えば、有効成分は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性乳剤からなるクリーム剤に組み込まれてもよい。有効成分はまた、白蝋又は白色ワセリンの基剤からなる軟膏剤に１〜１０重量％の濃度で、必要に応じてかかる安定化剤及び防腐剤と共に組み込まれてもよい。
【００９３】
注射可能な形態は、用量当たり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇの有効成分を含有してもよい。
【００９４】
組成物は、単位剤形、すなわち、単位用量、又は複数回用量若しくは単位用量未満の用量を含有する個々のポーションの形態で製剤化されてもよい。
【００９５】
投与量
当業者であれば、対象に投与する本組成物の１つの適正な用量を、過度の実験を行うことなく容易に決定することができる。典型的には、医師が個々の患者に最も適する実際の投与量を決定することとなり、それは、採用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与の様式及び時刻、排出速度、薬物の組合せ、特定の病状の重症度、並びに個人が受けている治療を含めた様々な要因に応じて決まることとなる。本明細書に開示する投与量は、平均的な事例を例示するものである。当然のことながら、それより高い又は低い投与量範囲がふさわしい個々の場合があり得るが、そうしたものは本発明の範囲内である。投与量及び適用頻度は、典型的には、患者の全身病状及び生じる有害作用、特に造血系、肝臓系、及び腎臓系に生じるものの重症度に適合させる。
【００９６】
必要に応じて、作用剤は、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約２〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは２〜１５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与されてもよい。
【００９７】
指針として、サパシタビンは、典型的には、経口用量当たり５０ｍｇ〜３００ｍｇの投与量で投与される。サパシタビンは、典型的には、用量当たり約５０ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは用量当たり約１５０ｍｇ〜２５０ｍｇで投与される。サパシタビンは、１回用量として投与されても、１日に２回投与されてもよい。好ましくは、サパシタビンは、スケジュール１で１日１回、又はスケジュール２で１日２回投与される。
【００９８】
セリシクリブは、典型的には、用量当たり約２００ｍｇ〜１２００ｍｇ、より好ましくは用量当たり約２００ｍｇ〜８００ｍｇ、さらにより好ましくは用量当たり約４００ｍｇ〜６００ｍｇで投与される。好ましくは、セリシクリブは、経口で又は静脈内に投与される。経口で投与されるとき、セリシクリブは、好ましくは錠剤又はカプセル剤で投与される。セリシクリブは、１回用量として投与されても、１日に２回投与されてもよい。好ましくは、セリシクリブは、スケジュール１で１日１回、又はスケジュール２で１日２回投与される。
【００９９】
本発明を例としてさらに記述する。
［実施例］
【０１００】
方法及び材料
サパシタビン及びセリシクリブは、Cyclacel Limited社によって公知の技法に従って製造された。
【０１０１】
進行性固形腫瘍を有する患者における逐次的なサパシタビン及びセリシクリブの第Ｉ相試験
第１相試験を行って、逐次的なサパシタビン及びセリシクリブを評価した。
【０１０２】
方法
スケジュール１：周期１：サパシタビンを、２週間にわたって１週間につき５日間、１〜５日目及び８〜１１日目に、１５０ｍｇの開始用量で１日１回（ｑ．ｄ．）朝に与えた。周期２では、その後セリシクリブを、周期２の−１〜４日目及び７〜１０日目に、２００ｍｇの開始用量で１日１回（ｑ．ｄ．）夜間に与えて追加した。１周期は２８日間である。
【０１０３】
スケジュール２：不治の固形腫瘍及び適正な臓器機能を有する患者に、サパシタビンｂ．ｉ．ｄ．×連続７日間（１〜７日目）、セリシクリブｂ．ｉ．ｄ．×連続３日間（８〜１０日目）で用量漸増を行い、その後１１日間休止した。投与レベル当たり少なくとも３人の患者を評価した。最大耐用量（ＭＴＤ, Maximum tolerated dose）は最大投与レベルであり、少なくとも６人の患者の３分の１未満が周期１の用量制限毒性（ＤＬＴ, dose limiting toxicity）を経験したレベルであった。皮膚生検体を得て、サパシタビン後のＤＮＡ損傷（８日目対治療前）及びセリシクリブ後のＤＮＡ損傷（１１日目対８日目）のさらなる増大を評価した。
【０１０４】
結果
２７人の患者をスケジュール２に従って治療した。ＭＴＤ及び第II相の推奨用量（ＲＰ２Ｄ, recommended phase II dose）は、サパシタビン５０ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ．／セリシクリブ１２００ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ．である。ＤＬＴは、可逆的なトランスアミナーゼ上昇及び好中球減少であった。最も頻度の高い有害事象には（すべての周期、因果関係にかかわらない）食欲不振、疲労、腹痛、めまい、吐き気、貧血、好中球減少、クレアチニン上昇、高血糖、高ビリルビン血、低リン酸塩血、低カリウム血及び低マグネシウム血が含まれ、強度は大多数が軽度から中等度であった。皮膚生検体により、サパシタビン後にＨ２ＡＸ染色が２．３倍増加し（ｎ＝１６；Ｐ＝０．００７）、セリシクリブ後にさらに０．５８倍増加したこと（ｎ＝１２；Ｐ＝０．０６９）が示された。２例の確認された部分奏効（ＰＲ, partial response）が膵癌及び乳癌の患者に生じ、両者ともＢＲＣＡ変異の保因者であった。最良の応答として１２週間以上のＳＤが、卵巣癌を有するＢＲＣＡ変異の保因者１人を含む、さらに６人の患者に観察された（継続中２４週目）。
【０１０５】
結論：逐次的なサパシタビン及びセリシクリブは安全であり、予備的な抗腫瘍活性を有する。ＢＲＣＡ変異の保因者の状態は、複数の腫瘍型に及ぶ応答の潜在的なバイオマーカーであり得る。
【０１０６】
本発明の範囲及び精神から逸脱することのない本発明の様々な変更形態及び変形形態は、当業者であれば明らかであろう。本発明を特定の好ましい実施形態に関して説明してきたが、特許請求の範囲に記載の本発明は、かかる特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことが理解されるべきである。実際に、関連分野の当業者にとって明白である、本発明を実施するために説明した様式の様々な変更形態は、本発明によって網羅されることを意図している。