(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
0006411371.tif 000018
の化合物の調製方法であって、
（Ａ）式２
【化２】
0006411371.tif 000019
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の化合物を、式３
【化３】
0006411371.tif 000020
の化合物と、式４
Ａｌ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）  ４
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して、Ｈ、ＣｌまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の少なくとも１種のアルミニウム試薬とに、不活性溶剤の存在下に接触させて第１の反応生成物を形成するステップ、
（Ｂ）前記第１の反応生成物をＣ１〜Ｃ４アルカノールに接触させて第２の反応生成物を形成するステップ、および
（Ｃ）前記第２の反応生成物を水とプロトン酸とに接触させて前記式１の化合物を得るステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記式４の少なくとも１種のアルミニウム試薬がＣｌＡｌ（ＣＨ２ＣＨ３）２を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記不活性溶剤が、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルカン、ハロゲン化ベンゼンおよびＣ７〜Ｃ１０芳香族炭化水素からなる群から選択される１種以上の溶剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記不活性溶剤がトルエンを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（Ｂ）において、前記Ｃ１〜Ｃ４アルカノールが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノールおよびｓｅｃ−ブタノールからなる群から選択される１種以上のアルカノールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（Ｂ）において、前記Ｃ１〜Ｃ４アルカノールがイソ−プロパノールを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（Ｂ）において、温度が２０〜８０℃の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを調製するための新規方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製および殺線虫剤としてのその使用が、特許文献１に記載されている。しかしながら、迅速かつ経済的に８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドを得るための好適な新規方法または向上した方法に対する要求が未だ存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＰＣＴ特許公開国際公開第２０１０／１２９５００号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式１
【化１】
0006411371.tif 000002
の化合物の調製方法を提供するものであり、この方法は、
（Ａ）式２
【化２】
0006411371.tif 000003
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の化合物を、式３
【化３】
0006411371.tif 000004
の化合物と、式４
Ａｌ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）  ４
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して、Ｈ、ＣｌまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の少なくとも１種のアルミニウム試薬とに、不活性溶剤の存在下に接触させて第１の反応生成物を形成するステップ、
（Ｂ）第１の反応生成物をＣ１〜Ｃ４アルカノールに接触させて第２の反応生成物を形成するステップ、および
（Ｃ）第２の反応生成物を水とプロトン酸とに接触させて式１の化合物を得るステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】２θ反射位置（度）に対してグラフ化したカウントで絶対Ｘ線強度を示す化合物１の多形体形態ＴＳ、ＸＳおよびＡのＣｕ（Ｋα１）−Ｘ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本明細書において用いられるところ、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有している（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「特徴付けられる（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）」という用語、または、これらのいずれかの他の変形は、明示的に示されている任意の限定を条件として、非排他的な包含をカバーすることが意図されている。例えば、要素の一覧を構成する組成物、混合物、プロセス、方法、物品または装置は必ずしもこれらの要素のみに限定されることはなく、明示的に列挙されていないか、または、このような組成物、混合物、プロセス、方法、物品もしくは装置に固有である他の要素を包含していてもよい。
【０００７】
「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という移行句は、特定されていない任意の要素、ステップまたは成分を除外する。特許請求の範囲中にある場合、このような句は、特許請求の範囲を、通常関連する不純物類を除き、言及されたもの以外の材料の包含を制限するであろう。「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という句が、プリアンブルの直後ではなく特許請求の範囲の本文の一文節中にある場合、これは、その文節中に規定されている要素のみを限定し、他の要素は、特許請求の範囲から全体としては除外されない。
【０００８】
出願人らが、「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのオープンエンド形式の用語で発明またはその一部分を定義している場合、その記載は（別段の定めがある場合を除き）、「基本的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語を用いてこのような発明を記載しているとも解釈されるべきであることが直ちに理解されるべきである。
【０００９】
さらに、反する記載が明白にされていない限り、「あるいは、または、もしくは（ｏｒ）」は包含的論理和を指し、排他的論理和を指さない。例えば、条件ＡまたはＢは、以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（または存在する）、Ｂが偽である（または存在しない）；Ａが偽であり（または存在しない）、Ｂが真である（または存在する）；ならびに、ＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。
【００１０】
また、本発明の要素または成分に先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または成分の事例（すなわち、存在）の数に関して非限定的であることが意図される。従って、「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは少なくとも１つ、を含むと読解されるべきであり、要素または成分の単数形の語形は、その数が明らかに単数を意味しない限りにおいては複数をも包含する。
【００１１】
本開示において用いられるところ、「周囲温度」または「室温」という用語は、約１８℃〜約２８℃の温度を指す。
【００１２】
「多形体」という用語は、固体状態において２種以上の結晶形で存在することが可能である化学化合物の特定の結晶形（すなわち、結晶格子の構造）を指す。
【００１３】
上記の言及において、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルもしくは異なるブチル異性体などの直鎖または分岐アルキルを含む。ハロアルカンは、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）で部分的または完全に置換されたアルカンである。ハロアルカンの例としては、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＣｌおよびＣＣｌ３ＣＨ３が挙げられる。ハロゲン化ベンゼンは、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）で部分的または完全に置換されたベンゼンである。ハロゲン化ベンゼンの例としては、クロロ−ベンゼン、１，２−ジクロロベンゼンおよびブロモベンゼンが挙げられる。Ｃ７〜Ｃ１０芳香族炭化水素は、アルキル基で置換された１つのベンゼン環を含有する化合物である。Ｃ７〜Ｃ１０芳香族炭化水素の例は、トルエン、キシレン、エチルベンゼンおよびクメン（イソ−プロピルベンゼン）である。
【００１４】
本発明の実施形態は以下を含む。
実施形態Ｐ．式１
【化４】
0006411371.tif 000005
の化合物の調製方法であって、
（Ａ）式２
【化５】
0006411371.tif 000006
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の化合物を、式３
【化６】
0006411371.tif 000007
の化合物と、式４ｐ
Ａｌ（Ｒ２）３  ４ｐ
（式中、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である）
の少なくとも１種のアルミニウム試薬とに、不活性溶剤の存在下に接触させて第１の反応生成物を形成するステップ、
（Ｂ）第１の反応生成物をＣ１〜Ｃ４アルカノールに接触させて第２の反応生成物を形成するステップ、および
（Ｃ）第２の反応生成物を水とプロトン酸とに接触させて式１の化合物を得るステップを含む方法。
【００１５】
実施形態１．実施形態Ｐの方法、または、発明の概要に記載の式１
【化７】
0006411371.tif 000008
の化合物の調製方法であって、
（Ａ）式２
【化８】
0006411371.tif 000009
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の化合物を、式３
【化９】
0006411371.tif 000010
の化合物と、式４
Ａｌ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）  ４
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立して、Ｈ、ＣｌまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の少なくとも１種のアルミニウム試薬とに、不活性溶剤の存在下に接触させて第１の反応生成物を形成するステップ、
（Ｂ）第１の反応生成物をＣ１〜Ｃ４アルカノールに接触させて第２の反応生成物を形成するステップ、および
（Ｃ）第２の反応生成物を水とプロトン酸とに接触させて式１の化合物を得るステップを含む方法。
【００１６】
実施形態２．実施形態１の方法であって、Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である方法。
【００１７】
実施形態３．実施形態２の方法であって、Ｒ１がＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である方法。
【００１８】
実施形態４．実施形態３の方法であって、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３である方法。
【００１９】
実施形態５．実施形態１〜４のいずれか１つの方法であって、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である方法。
【００２０】
実施形態５ｐ．実施形態１〜４のいずれか１つの方法であって、各Ｒ２が、独立して、Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である方法。
【００２１】
実施形態６．実施形態５ｐの方法であって、各Ｒ２が、独立して、ＣｌまたはＣＨ２ＣＨ３である方法。
【００２２】
実施形態７．実施形態１〜６のいずれか１つの方法であって、式４の少なくとも１種のアルミニウム試薬が、ＣｌＡｌ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃｌ２Ａｌ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ａｌ（ＣＨ２ＣＨ３）３、Ａｌ（ＣＨ３）３、Ａｌ［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２］３およびＨＡｌ［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２］２からなる群から選択される１種以上の化合物を含む方法。
【００２３】
実施形態８．実施形態７の方法であって、式４の少なくとも１種のアルミニウム試薬が、ＣｌＡｌ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃｌ２Ａｌ（ＣＨ２ＣＨ３）およびＡｌ（ＣＨ２ＣＨ３）３からなる群から選択される１種以上の化合物を含む方法。
【００２４】
実施形態９．実施形態８の方法であって、式４の少なくとも１種のアルミニウム試薬がＣｌＡｌ（ＣＨ２ＣＨ３）２を含む方法。
【００２５】
実施形態１０．実施形態１〜９のいずれか１つの方法であって、不活性溶剤が、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルカン、ハロゲン化ベンゼンおよびＣ７〜Ｃ１０芳香族炭化水素からなる群から選択される１種以上の溶剤を含む方法。
【００２６】
実施形態１１．実施形態１０の方法であって、不活性溶剤が、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クメン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼンおよびｎ−クロロブタンからなる群から選択される１種以上の溶剤を含む方法。
【００２７】
実施形態１２．実施形態１１の方法であって、不活性溶剤がトルエンを含む方法。
【００２８】
実施形態１２ａ．実施形態１１の方法であって、不活性溶剤がｎ−クロロブタンを含む方法。
【００２９】
実施形態１２ｂ．実施形態１１の方法であって、不活性溶剤が、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタンおよびｎ−クロロブタンからなる群から選択される１種以上の溶剤を含む方法。
【００３０】
実施形態１２ｃ．実施形態１２ｂの方法であって、不活性溶剤が、１，２−ジクロロエタンおよびジクロロメタンからなる群から選択される１種以上の溶剤を含む方法。
【００３１】
実施形態１２ｄ．実施形態１２ｃの方法であって、不活性溶剤が１，２−ジクロロエタンを含む方法。
【００３２】
実施形態１２ｅ．実施形態１２ｃの方法であって、不活性溶剤がジクロロメタンを含む方法。
【００３３】
実施形態１３．実施形態１〜１２ｅのいずれか１つの方法であって、ステップ（Ａ）において、温度が２０〜１５０℃の範囲内である方法。
【００３４】
実施形態１４．実施形態１３の方法であって、ステップ（Ａ）において、温度が５０〜１００℃の範囲内である方法。
【００３５】
実施形態１５．実施形態１４の方法であって、ステップ（Ａ）において、温度が６０〜８０℃の範囲内である方法。
【００３６】
実施形態１６．実施形態１〜１５のいずれか１つの方法であって、ステップ（Ａ）において、温度が５０〜１００℃の範囲内であり、不活性溶剤がジクロロメタンを含み、不活性溶剤に係る圧力が１００〜７００ｋＰａの範囲内である方法。
【００３７】
実施形態１６ａ．実施形態１〜１６のいずれか１つの方法であって、ステップ（Ａ）において、式２の化合物および式３の化合物が不活性溶剤の存在下で組み合わされ、次いで、式４のアルミニウム試薬が添加される方法。
【００３８】
実施形態１７．実施形態１〜１６ａのいずれか１つの方法であって、式２の化合物対式３の化合物のモル比が、１．１：１．０〜１．０：１．１の範囲内である方法。
【００３９】
実施形態１８．方法実施形態１７であって、式２の化合物対式３の化合物のモル比が、１．０：１．０である方法実施形態１７。
【００４０】
実施形態１９．実施形態１〜１８のいずれか１つの方法であって、式２の化合物対アルミニウム試薬のモル比が、１．０：１．０〜１．０：１．５の範囲内である方法。
【００４１】
実施形態２０．実施形態１９の方法であって、式２の化合物対アルミニウム試薬のモル比が、１．０：１．１である方法。
【００４２】
実施形態２１．実施形態１〜２０のいずれか１つの方法であって、ステップ（Ｂ）において、Ｃ１〜Ｃ４アルカノールが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノールおよびｓｅｃ−ブタノールからなる群から選択される１種以上のアルカノールを含む方法。
【００４３】
実施形態２２．実施形態２１の方法であって、ステップ（Ｂ）において、Ｃ１〜Ｃ４アルカノールが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソ−プロパノールからなる群から選択される１種以上のアルカノールを含む方法。
【００４４】
実施形態２３．実施形態２２の方法であって、ステップ（Ｂ）において、Ｃ１〜Ｃ４アルカノールがイソ−プロパノールを含む方法。
【００４５】
実施形態２４．実施形態１〜２３のいずれか１つの方法であって、ステップ（Ｂ）において、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール対式２の化合物のモル比が、２．５：１．０〜１．８：１．０の範囲内である方法。
【００４６】
実施形態２５．実施形態２４の方法であって、ステップ（Ｂ）において、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール対式２の化合物のモル比が、２．０：１．０である方法。
【００４７】
実施形態２６．実施形態１〜２５のいずれか１つの方法であって、ステップ（Ｂ）において、温度が２０〜８０℃の範囲内である方法。
【００４８】
実施形態２７．実施形態２６の方法であって、ステップ（Ｂ）において、温度が５０〜８０℃の範囲内である方法。
【００４９】
実施形態２８．実施形態１〜２７のいずれか１つの方法であって、ステップ（Ｃ）において、プロトン酸が、酢酸、塩酸、クエン酸、ギ酸および硫酸からなる群から選択される１種以上のプロトン酸を含む方法。
【００５０】
実施形態２９．実施形態２８の方法であって、ステップ（Ｃ）において、プロトン酸が酢酸を含む方法。
【００５１】
実施形態３０．実施形態１〜２９のいずれか１つの方法であって、ステップ（Ｃ）において、温度が２０〜３０℃の範囲内である方法。
【００５２】
実施形態３１．実施形態１〜３０のいずれか１つの方法であって、ステップ（Ｃ）において、プロトン酸対式２の化合物のモル比が、３．０：１．０〜２．０：１．０の範囲内である方法。
【００５３】
実施形態３２．実施形態３１の方法であって、ステップ（Ｃ）において、プロトン酸対式２の化合物のモル比が２．５：１．０である方法。
【００５４】
上記の実施形態Ｐおよび実施形態１〜３２、ならびに、本明細書に記載のいずれかの他の実施形態を含む本発明の実施形態はいずれかの方法で組み合わされることが可能であり、実施形態における可変要素に係る記載は、上記の式１の化合物の調製方法に関連するのみならず、この方法による式１の化合物の調製に有用な出発化合物および中間体化合物にも関連する。本発明の実施形態において、式４に対する言及は、式４ｐをも指しているとみなされる。
【００５５】
以下のスキーム１において、式２および式４の化合物におけるＲ１およびＲ２の定義は、別段の定めがある場合を除き、発明の概要および実施形態の記載において上記に定義されているとおりである。
【００５６】
本発明の方法において、式２の化合物と式３の化合物とは、式４のアルミニウム試薬の存在下で反応され、アルコールおよび水性酸による処理で式１の化合物が形成される。本発明の方法のステップ（Ａ）は、式４の少なくとも１種のアルミニウム試薬の存在下における式２の化合物と式３の化合物とのカップリングを含み、第１の反応生成物を形成するものである。ステップ（Ｂ）において、第１の反応生成物、すなわちＰＡは、Ｃ１〜Ｃ４アルカノールで処理されて第２の反応生成物が形成される。ステップ（Ｃ）において、第２の反応生成物、すなわちＰＢは、水中のプロトン酸で処理されてスキーム１に示されている式１の化合物が得られる。
【００５７】
【化１０】
0006411371.tif 000011
【００５８】
第１の反応生成物ＰＡおよび第２の反応生成物ＰＢは通常単離しないが、アルミニウム錯体であると考えられている。ＰＡを含有する反応混合物がステップ（Ｂ）において直接用いられ、ＰＢを含有する反応混合物がステップ（Ｃ）において直接用いられる。
【００５９】
ステップ（Ａ）における式２の化合物と式３の化合物とのカップリングにおいて使用可能である化合物４のアルミニウム試薬の例としては、これらに限定されないが、ＣｌＡｌ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃｌ２Ａｌ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ａｌ（ＣＨ２ＣＨ３）３、Ａｌ（ＣＨ３）３、Ａｌ［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２］３およびＨＡｌ［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２］２が挙げられる。ステップ（Ａ）のカップリングに特に有用なアルミニウム試薬は、ＣｌＡｌ（ＣＨ２ＣＨ３）２、すなわち、塩化ジエチルアルミニウムである。
【００６０】
アルミニウム試薬は、スキーム１のプロセスにおいて空気および水の両方の存在に対して感受性である。塩化ジエチルアルミニウムなど多くが発火性であり、空気および水の存在下では自然発火する。従って、このプロセスは、実質的に酸素および水を含まない溶剤中で実施されることが好ましい。酸素を含有しない溶剤を標準的な技術を用いて入手することが可能であり、これらとしては、例えば、窒素もしくはアルゴンなどの不活性雰囲気における溶剤の還流もしくは蒸留、または、窒素もしくはアルゴンなどの不活性ガスによる溶剤のスパージングが挙げられる。分子ふるい、炭酸カリウムおよび硫酸マグネシウムなどの標準的な乾燥剤が用いられ得る。
【００６１】
ステップ（Ａ）における式２の化合物と式３の化合物とのカップリングは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルカン、ハロゲン化ベンゼンおよびＣ７〜Ｃ１０芳香族炭化水素などの不活性溶剤中において達成可能である。これらの種類の溶剤の例としては、これらに限定されないが、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クメン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼンおよびｎ−クロロブタンが挙げられる。このカップリングに特に有用な溶剤は、トルエン、ｎ−クロロブタン、１，２−ジクロロエタンおよびジクロロメタンである。ハロアルカン溶剤（例えばｎ−クロロブタン、１，２−ジクロロエタンおよびジクロロメタン）が、式１の化合物をこれらからの非溶媒和形態（多形体形態Ａ）で単離可能であるために、特に有用である。
【００６２】
ステップ（Ａ）における式２の化合物と式３の化合物とのカップリングは、幅広い範囲の温度、すなわち、２０〜１５０℃の範囲内の温度下で行われることが可能である。５０〜１００℃の範囲内の温度が特に有用である。６０〜８０℃の範囲内の温度が特に有用である。
【００６３】
大気圧下では、ジクロロメタン（沸点４０℃）中における反応は、完了までに約２４時間を必要とする。ジクロロメタン中における反応時間を短縮するために、この反応は、１００〜７００ｋＰａ（約１５〜１００ｐｓｉ）の中程度の圧力下において、沸点を超える反応温度（５０〜１００℃）で行うことが可能である。より高い温度では反応時間はかなり短くなる（１〜３時間）。プロセス化学の技術分野において公知である標準的な工学技術および器具を用いて、反応容器における温度および圧力をこの範囲内に維持することが可能である。
【００６４】
ステップ（Ａ）において、式２の化合物対式３の化合物のモル比は、１．１：１．０〜１．０：１．１の範囲内である。式２の化合物対式３の化合物の特に有用なモル比は、１．０：１．０である。
【００６５】
ステップ（Ａ）において、式２の化合物対式４のアルミニウム試薬のモル比は、１．０：１．０〜１．０：１．５の範囲内である。式２の化合物対式３の化合物の特に有用なモル比は、１．０：１．１である。
【００６６】
スキーム１のステップ（Ａ）は、標準的な工学的慣行を利用して実施可能である。試薬は無酸素環境で反応容器に仕込まれることが好ましい。無酸素環境を達成するための標準的な技術を利用可能であり、これは、例えば、反応容器の排気および不活性ガスによる大気圧への再加圧を含む。反応容器中の酸素量をさらに低減させるために、この方法を２回以上繰り返すことが可能である。
【００６７】
本発明のステップ（Ａ）における式２、式３および式４の試薬は、多様な順番で組み合わせることが可能である。特に有用な方法は、式２の化合物と式３の化合物とを不活性溶剤の存在下に組み合わせ、続いて、式４のアルミニウム試薬を添加することである。アルミニウム試薬の添加速度は、温度を６０〜８０℃の範囲内に維持するために十分にゆっくりであるべきである。アルミニウム試薬４を添加した後、反応混合物は、典型的には、有効な撹拌を必要とする粘性のスラリーである。
【００６８】
ステップ（Ｂ）において、第１の反応生成物、すなわちＰＡは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノールまたはｓｅｃ−ブタノールなどのＣ１〜Ｃ４アルカノールで処理される。特に有用な溶剤は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソ−プロパノールである。特に有用なアルカノールはイソ−プロパノールである。
【００６９】
ステップ（Ｂ）において、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール対式２の化合物のモル比は、２．５：１．０〜１．８：１．０の範囲内である。Ｃ１〜Ｃ４アルカノール対式２の化合物の特に有用なモル比は、２．０：１．０である。
【００７０】
ステップ（Ｂ）における、Ｃ１〜Ｃ４アルカノールによる第１の反応生成物ＰＡの処理は、幅広い範囲の温度、すなわち２０〜８０℃の範囲内の温度で実施可能である。５０〜８０℃の範囲内の温度が特に有用である。
【００７１】
ステップ（Ｃ）において、第２の反応生成物、すなわちＰＢは、水の存在下にプロトン酸で処理される。プロトン酸の例としては、これらに限定されないが、酢酸、塩酸、クエン酸、ギ酸および硫酸が挙げられる。特に有用な酸は酢酸である。
【００７２】
ステップ（Ｃ）において、プロトン酸対式２の化合物のモル比は、３．０：１．０〜２．０：１．０の範囲内である。プロトン酸対式２の化合物の特に有用なモル比は２．５：１．０である。
【００７３】
ステップ（Ｃ）におけるプロトン酸による第２の反応生成物ＰＢの処理は、２０〜３０℃の温度範囲で実施可能である。
【００７４】
反応の進行は、アリコートのＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲ分析などの従来の方法により監視することが可能である。
【００７５】
本発明のステップ（Ａ）において用いられる式２および式３の化合物は、ＰＣＴ特許公開国際公開第２０１０／１２９５００号パンフレットに記載されているとおり調製される。式４のアルミニウム試薬の多くが市販されている。
【００７６】
式１の化合物は、任意選択により、ろ過、抽出、蒸発および結晶化を含む当技術分野において公知である標準的な技術により単離可能である。式１の化合物は周囲温度で固体であるため、ろ過し、その後、任意選択により、水および／または有機溶剤（キシレン、トルエン、ｎ−クロロブタン）で洗浄することによる単離が最も容易である。追加の生成物を、ろ液を減圧下で濃縮し、得られる残渣を有機溶剤中でスラリー化し、ろ過し、任意選択により水および／または有機溶剤（キシレン、トルエン、ｎ−クロロブタン）で洗浄することにより単離することが可能である。この固体生成物は、適切な有機溶剤からの再結晶によりさらに精製することが可能である。
【００７７】
固体状態の化合物１は、２種以上の固体形態で調製可能である。これらの固体形態は、分子の位置に長距離秩序が存在しないアモルファス固体形態（例えば、フォームおよびガラス）を含む。これらの固体形態はまた、構成分子が三次元空間のすべての方向に延在する秩序のある反復パターンで配置されている結晶形態を含む。「多形体」という用語は、固体状態において２種以上の結晶構造（例えば格子タイプ）で存在することが可能である化学化合物の特定の結晶形態を指す。本発明における化合物１の結晶形態は、単一の多形体（すなわち、単一の結晶形態）に関する。多形体は、結晶形状、密度、硬度、色、化学的安定性、融点、吸湿性、懸垂性、溶解度、溶解速度および生物学的利用可能性などの化学的、物理的および生物学的特性が異なっていることが可能である。当業者は、化合物１の多形体は、他の多形体、または、化合物１の多形体の混合物と比して、有益な効果（例えば、有用な配合物の調製に対する好適性、安定性、向上した生物学的性能）を示すことが可能であることを認識するであろう。化学安定性、ろ過性、溶解度、吸湿性、融点、固体密度および流動性に関する差異は、製造方法および配合物、ならびに、線虫防除効力の発生に顕著な影響を有する可能性がある。
【００７８】
多形体形態ＴＳとされる化合物１の１つの結晶性多形体形態は、１：１（モル比）トルエン溶媒和物である。多形体形態ＴＳは、Ｘ線粉末回折により特徴付けることが可能である。
【００７９】
化合物１の多形体形態ＴＳのＸ線粉末回折パターンが図１に示されている。対応する２θ値が特性決定実施例１の表１に作表されている。化合物１の多形体形態ＴＳは、少なくとも２θ反射位置（度）を有する室温粉末Ｃｕ（Ｋα１）Ｘ線粉末回折パターンにより同定可能である。
【００８０】
【表１】
0006411371.tif 000012
【００８１】
多形体形態ＴＳは、調製例１に記載のとおり、トルエン溶剤の存在下におけるその出発材料からの化合物１の調製の最中に直接調製可能である。
【００８２】
化合物１の第２の結晶性多形体形態は、多形体形態Ａとされる。この固体形態は非溶媒和物とされる。多形体形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにより特徴付けることが可能である。
【００８３】
化合物１の多形体形態ＡのＸ線粉末回折パターンは図１に示されている。対応する２θ値が特性決定実施例２の表２に作表されている。化合物１の多形体形態Ａは、少なくとも２θ反射位置（度）を有する室温粉末Ｃｕ（Ｋα１）Ｘ線回折パターンにより同定可能である。
【００８４】
【表２】
0006411371.tif 000013
【００８５】
多形体形態Ａは、調製例２に記載のとおり、多形体形態ＴＳから調製可能である。
【００８６】
多形体形態Ａはまた、調製例３に記載のとおり、ｎ−クロロブタン溶剤の存在下におけるその出発材料からの化合物１の調製の最中に直接調製可能である。
【００８７】
多形体形態ＸＳとされる化合物１の第３の結晶性多形体形態は、キシレン溶媒和物である。多形体形態ＸＳは、そのＸ線粉末回折パターンにより特徴付けることが可能である。
【００８８】
化合物１の多形体形態ＸＳのＸ線粉末回折パターンは図１に示されている。対応する２θ値が特性決定実施例３の表３に作表されている。化合物１の多形体形態ＸＳは、少なくとも２θ反射位置（度）を有する室温粉末Ｃｕ（Ｋα１）Ｘ線回折パターンにより同定可能である。
【００８９】
【表３】
0006411371.tif 000014
【００９０】
多形体形態ＸＳは、調製例４に記載のとおり、キシレン溶剤の存在下におけるその出発材料からの化合物１の調製の最中に、直接調製可能である。
【００９１】
さらなる詳細を伴わずに、前述の説明を用いる当業者は、本発明を最大限利用することが可能であると考えられている。従って、以下の実施例は、単なる例示であり、本開示を如何様にも限定するものではないと解釈されるべきである。この実施例において用いられる略語は以下のとおりである：ｒｐｍは１分間当たりの回転数であり、ｐＸＲＤはＸ線粉末回折であり、重量％はＨＰＬＣによる計測における重量パーセント（較正標準を使用）であり、ａ％は、２３０ｎｍの波長におけるＨＰＬＣによる計測による面積基準の割合である。
【００９２】
調製例において用いられる分析方法は、以下または特性決定実施例において説明されている。
【００９３】
Ｘ線粉末回折（ｐ−ＸＲＤ）
Ｘ線粉末回折を用いて化合物１の種々のサンプルの結晶相を同定した。Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ＰＥＲＴ自動粉末回折計、Ｍｏｄｅｌ  ３０４０を用いてデータを得た。銅陽極Ｘ線源から得られる放射線は、Ｃｕ−Ｋ（α１）、Ｃｕ−Ｋ（α２）およびＣｕ−Ｋ（β）を含む。回折計は、Ｃｕ−Ｋ（β）放射線を除去してＣｕ−Ｋ（α１）およびＣｕ−Ｋ（α２）を生データに残すニッケルフィルタを備えていた。Ｃｕ−Ｋ（α２）に由来するピークをＪａｄｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＭＤＩ／Ｊａｄｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン９．１）におけるＦｉｎｄ  Ｐｅａｋｓ手順の最中に除去して、列挙した極大値をＣｕ−Ｋ（α１）から残す。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｘ−ｒａｙ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙに列挙されているＣｕ−Ｋ（α１）またはＣｕ（Ｋα１）放射線に係る波長は０．１５４０５６ｎｍである。
【００９４】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
ＨＰＬＣ分析を、ＤＡＤ／ＵＶ検出器および逆相カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８（４．６×１５０）ｍｍ，５μｍ，Ｐａｒｔ．Ｎｏ．９９３９６７−９０６）を備えるＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００シリーズＨＰＬＣシステムを用いて行った。流量は、１．０ｍＬ／分であり、実施時間は２５分間であり、注入体積は３．０μＬであり、カラム温度は４０℃であった。移動相Ａは０．０７５％オルトリン酸（ａｑ）であり、移動相Ｂはアセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）であった。重量％測定に関して、テストサンプルの濃度は基準サンプルに対して較正し、ａ％純度をサンプルクロマトグラムから報告した。ブランクサンプルに現れるピークは積分せず、他のピークすべてを積分し、ａ％純度をサンプルクロマトグラムから報告した。重量％測定に関して、テストサンプルの濃度は基準サンプルに対して較正した。
【００９５】
プロトン−核磁気共嗚（１Ｈ  ＮＭＲ）
プロトン−ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ３００／４００機器で行った。操作周波数は４００ＭＨｚであり、スペクトル周波数範囲０〜１６ｐｐｍ、２秒の遅延時間、１２μｓのパルス幅、最低走査数は８であった。サンプルは、約０．０１ｇのサンプルまたは参照基準を計量し、０．６ｍＬのＤＭＳＯ−ｄ６を加えて含有物を溶解し、ＮＭＲチューブに移すことにより調製した。重水素化ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから入手した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランの低磁場側にｐｐｍで報告し、「ｓ」は一重項を意味し、「ｄ」は二重項を意味し、「ｄｄ」は二重項の二重項を意味する。
【００９６】
調製例１
８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドのトルエン溶媒和物形態の調製（形態ＴＳ）
８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（調製に関してはＰＣＴ特許公開国際公開第２０１０／１２９５００号パンフレットを参照のこと）（１０ｇ、ＨＰＬＣ重量％＝９８．９％基準で３３．７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（調製に関してはＰＣＴ特許公開国際公開第２０１０／１２９５００号パンフレットを参照のこと）（８ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）のトルエン（７０ｍＬ）中の２３℃、窒素下で撹拌したスラリーを、６０分間かけて５５℃に加熱した。窒素下のこのスラリーに、トルエン中の１Ｍ塩化ジエチルアルミニウム（３４ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ、１当量）をおよそ１０分間かけて添加した。塩化ジエチルアルミニウムを添加したところ、約１０℃の昇温および穏やかな発泡を伴った。塩化ジエチルアルミニウムの添加を完了した後、反応混合物の温度を、３０分間かけて７５℃に調節した。反応混合物を７３〜７５℃で４時間有効な撹拌下に保持したところ、この間に高粘度のスラリーとなった。約４時間後、ＨＰＬＣ分析で、＜１面積％の８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルが残留していることが示された。イソ−プロパノール（５．２ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後、混合物を２０〜２５℃に冷却した。次いで、水性１０％酢酸（４７ｍＬ、８５．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を２０〜３５℃で１時間かけて添加した。反応を２５℃でさらに１時間保持し、次いで、ろ過し、水（８０ｍｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）で順次に洗浄し、５時間吸引乾燥した。固体生成物を８０℃の真空オーブン中において９０時間さらに乾燥させて、表題の化合物（１３．７ｇ）を、純度＝９８．６ａ％（ＨＰＬＣ）；アッセイ＝９７．９重量％（ＨＰＬＣ）を有するオフホワイトの固体として得た。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲは、トルエンを含有する化合物１［（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，１Ｈ）］と一致していた。トルエン対化合物１のモル比は１であり、１：１トルエン溶媒和物を示している。多形体形態ＴＳをそのＸ線粉末回折パターンにより特徴付けた（特性決定実施例１を参照のこと）。
【００９８】
調製例２
化合物１のトルエン溶媒和物形態の形態Ａへの転換
オーバーヘッド撹拌機、油浴、ディーンスターク装置および温度プローブを備える５００ｍＬ三首丸底フラスコに、２５ｇの化合物１（トルエン含有量＝１７．３重量％）および水（７５ｍＬ）を２５℃で仕込んだ。得られた反応塊を９５℃（反応塊温度）に加熱し、約８５０ｒｐｍで撹拌しながら、５時間の間、９５〜９６℃で維持した。ディーンスターク装置で回収した水を再利用してトルエンを反応混合物から除去しながら略一定の反応体積を維持した。約３時間後、トルエンのさらなる蒸留は観察されなかった。スラリーサンプルを撹拌しながら反応塊から採取した。スラリーのトルエンおよび酢酸エチル含有量をそれぞれ、５６ｐｐｍおよび１７ｐｐｍでのＧＣ分析により測定した。約１０ｍＬのサンプルを反応混合物から採取し、２５℃に冷却し、ろ過し、ブフナー漏斗上で１５分間減圧乾燥した。ウェットケーキは、約４２９ｐｐｍのトルエンおよび３６ｐｐｍの酢酸エチル含有量を示した。ウェットケーキを、５５℃（８〜１５ｋＰａ絶対圧）の真空オーブン中において約１時間かけて乾燥させて表題の化合物を得た。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲは、非溶媒和形態の化合物１［（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，１Ｈ）］と一致していた。多形体形態Ａを、そのＸ線粉末回折パターンにより特徴付けた（特性決定実施例２を参照のこと）。
【０１００】
反応塊からのサンプルの一部が形態Ａへの転換を示していたため、全反応塊をろ過し、５５℃の真空オーブン（８〜１５ｋＰａ絶対圧）中において１時間かけて乾燥させて、追加の表題の化合物を得た。
【０１０１】
調製例３
８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの多形体形態Ａの直接調製
８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（２．３９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）のｎ−クロロブタン（４５ｍＬ）中の撹拌したスラリーを、窒素下で５０℃に加熱した。このスラリーに、未希釈の塩化ジエチルアルミニウム（１．４０ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。塩化ジエチルアルミニウムの添加を完了した後、反応混合物の温度を６５〜７０℃に調節し、この温度で４．５時間保持した。追加分量のｎ−クロロブタン（１２ｍＬ）を添加し、７０℃での加熱をさらに１．５時間継続した。イソ−プロパノール（１．６ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ、２当量）を７０℃で添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。次いで、水性１０％酢酸（１５ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を、１０分間かけて６０〜６５℃で添加した。この反応を室温に冷却させ、次いで、一晩撹拌した。得られた固体をろ過し、水（１２ｍＬ）続いてｎ−クロロブタン（１２ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥した。固体生成物を５０〜６０℃の真空オーブン中においてさらに乾燥させて、表題の化合物（４．０９ｇ、８５．２％）を得た。Ｘ線粉末回折データは、特性決定実施例２の化合物１の形態Ａと一致するものであった。
【０１０２】
調製例４
８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドのキシレン溶媒和物形態の調製（形態ＸＳ）
８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（３．９８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のキシレン（６０ｍＬ）中における、２３℃、窒素下で撹拌したスラリーを、６０℃に加熱した。このスラリーに、未希釈の塩化ジエチルアルミニウム（２．４ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）をおよそ５分間かけて添加した。塩化ジエチルアルミニウムを添加したところ、約１５℃の昇温および穏やかな発泡を伴った。１．５時間加熱を継続した。次いで、反応混合物をキシレン（５ｍＬ）で希釈し、次いで、６０℃でさらに２時間加熱した。反応混合物を５３℃に冷却した。イソ−プロパノール（２．６ｍＬ、３４．１７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を２０〜２５℃に冷却した。次いで、塩酸（２Ｎ、２２ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。次いで、この反応をろ過し、水（２０ｍＬ）およびキシレン（１０ｍＬ）で順次に洗浄して、固体を得た。固体生成物の一部（１．５ｇ）を酢酸（０．７５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物中でスラリー化し、有効な撹拌を行いながら７５℃に加熱し、この温度で４時間保持した。反応混合物を熱時ろ過し、ろ過した固体を水（６ｍＬ）で洗浄し、固体を４５℃の真空オーブン中において一晩乾燥させて表題の化合物（０．９１ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲは、キシレンを含有する化合物１［（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，１Ｈ）］と一致していた。多形体形態ＸＳを、そのＸ線粉末回折パターンにより特徴付けた（特性決定実施例３を参照のこと）。
【０１０４】
調製例５
８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの多形体形態Ａの直接調製
８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（調製に関してはＰＣＴ特許公開国際公開第２０１０／１２９５００号パンフレットを参照のこと）（８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（調製に関してはＰＣＴ特許公開国際公開第２０１０／１２９５００号パンフレットを参照のこと）（６．４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の１，２−ジクロロエタン（４１ｍＬ）中における、２２℃、窒素下で撹拌したスラリーに、塩化ジエチルアルミニウム（４ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ、１．１８当量）をおよそ５分間かけて添加した。塩化ジエチルアルミニウムを添加したところ、約２３℃の昇温および穏やかな発泡を伴った。塩化ジエチルアルミニウムの添加を完了した後、反応混合物の温度を７５℃に調節した。反応混合物を７５℃で約１．５時間有効な撹拌下に保持したところ、この間にオフホワイトのスラリーとなった。約１．５時間後、ＨＰＬＣ分析で、＜１面積％の８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルが残留していることが示された。次いで、水性１０％酢酸（４１ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加したところ、いくらかの起泡が生じ、反応塊が粘性のスラリーに、次いで、清透な二相溶液に転換した。次いで、反応塊を４５℃に冷却し、２つの相を分離した。次いで、有機相を、ジャケット付き反応器に、追加の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）（いくらかの析出した固形分の溶解に用いた）と一緒に移した。有機相を加熱して１，２−ジクロロエタンを大気圧下で蒸留した。約３０ｍｌの留出物を回収した後、酢酸（１７ｍＬ）をジャケット付き反応器に加え、蒸留を継続した。反応器の温度が１０２℃に達したら、水（６４ｍＬ）をこれに加え、蒸留を継続した。さらに３０ｍＬの留出物を回収した後、水（約４０ｍＬ）を反応器に加え、蒸留を終了させ、バッチを室温に戻した。次いで、バッチを７５℃に温め、約５．５時間撹拌下に保持した。次いで、バッチを室温に冷却し、次いで、ろ過した。フィルタケーキを水（２０ｍｌ）で洗浄した。固体生成物を２つの分量に分け、多い方の分量を８０℃の真空オーブン中において１６時間乾燥させ、少ない方の分量を１６時間空気乾燥させて、表題の化合物（それぞれ、９．９８ｇおよび１．４８ｇ）を、８９．６％合計収率および純度＝９６．７ａ％（ＨＰＬＣ）で得た。空気乾燥および減圧乾燥させた生成物の両方が、多形体形態Ａと一致した。多形体形態Ａを、そのＸ線粉末回折パターンにより特徴付けた（特性決定実施例２を参照のこと）。
【０１０５】
調製例６
８−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの多形体形態Ａの直接調製
８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（調製に関してはＰＣＴ特許公開国際公開第２０１０／１２９５００号パンフレットを参照のこと）（３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（調製に関してはＰＣＴ特許公開国際公開第２０１０／１２９５００号パンフレットを参照のこと）（２．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）のジクロロメタン（２４ｍＬ）中における、１７℃、窒素下で撹拌したスラリーに、ジエチル塩化アルミニウム（１．５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、１．１６当量）をおよそ１分間かけて添加した。塩化ジエチルアルミニウムを添加したところ、約１３℃の昇温およびガスの発生を伴った。塩化ジエチルアルミニウムの添加を完了した後、反応混合物の温度を４０℃に調節したところ、バッチはオフホワイトのスラリーとなった。反応混合物を４０℃で約２４時間撹拌下に保持した。ＨＰＬＣ分析（２４時間後）で、３．６面積％の８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルが残留していることが示された。イソ−プロピルアルコール（１．６ｍＬ）およびヘプタン（１２ｍＬ）をそれぞれ反応に添加したところ、より粘性のスラリーが形成された。次いで、水性１０％酢酸（１５ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加したところ、強い発熱が生じた。反応塊を２０〜２５℃に約１．５時間保持し、次いで、ろ過し、フィルタケーキを水（１２ｍｌ）で洗浄した。固体生成物を２つの分量に分け、多い方の分量を８０℃の真空オーブン中において１６時間乾燥させ、少ない方の分量を１６時間かけて空気乾燥させて、表題の化合物（それぞれ２．８ｇおよび０．９５ｇ）を、８６．８％合計収率で得た。減圧乾燥した生成物は多形体形態Ａと一致したが、空気乾燥した分量は一致しなかった。多形体形態Ａを、そのＸ線粉末回折パターンにより特徴付けた（特性決定実施例２を参照のこと）。
【０１０６】
特性決定実施例１
化合物１多形体形態ＴＳに係る粉末Ｘ線粉末回折パターン（ＢＡ９５０７）
Ｘ線粉末回折を用いて、化合物１のトルエン溶媒和物多形体形態（多形体形態ＴＳ）を特性決定した。Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ＰＥＲＴ自動粉末回折計、Ｍｏｄｅｌ  ３０４０を用いてデータを得た。回折計は、自動可変散乱除去および発散スリット、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ  ＲＴＭＳ検出器、ならびに、Ｎｉフィルタを備えていた。放射線はＣｕ−Ｋ（α）（４５ｋＶ、４０ｍＡ）であった。データは、室温で、０．０２度の均等なステップサイズ、θ−θ幾何学的形状における３２０秒／ステップのカウント時間での連続走査を用いて、３〜５０度の２θで回収した。サンプルを、必要に応じてめのう乳鉢と乳棒とで軽く粉末化し、粉末材料の薄層としての低バックグラウンドケイ素試料ホルダ上に用意した。ＭＤＩ／Ｊａｄｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン９．１を、相の同定のために、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ＤａｔａデータベースＰＤＦ４＋２００８と共に用いた。化合物１の形態ＴＳに係るＣｕ−Ｋ（α１）Ｘ線回折極大値をＭＤＩ／Ｊａｄｅ「Ｆｉｎｄ  Ｐｅａｋｓ」手順を用いて算出した。結果が表１に列挙されている。
【０１０７】
【表４】
0006411371.tif 000015
【０１０８】
特性決定実施例２
化合物１多形体形態Ａに係るＸ線粉末回折
Ｘ線粉末回折を用いて化合物１の種々のサンプルの結晶相を同定した。Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ＰＥＲＴ自動粉末回折計、Ｍｏｄｅｌ  ３０４０を用いてデータを得た。回折計は、自動可変散乱除去および発散スリット、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ  ＲＴＭＳ検出器、ならびに、Ｎｉフィルタを備えていた。放射線はＣｕ−Ｋ（α）（４５ｋＶ、４０ｍＡ）であった。データは、室温で、０．０２度の均等なステップサイズ、θ−θ幾何学的形状における３２０秒／ステップのカウント時間での連続走査を用いて、３〜５０度の２θで回収した。サンプルを、必要に応じてめのう乳鉢と乳棒とで粉末化し、粉末材料の薄層としての低バックグラウンドアモルファスシリカ試料ホルダ上に用意した。ＭＤＩ／Ｊａｄｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン９．１を、相の同定のために、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ＤａｔａデータベースＰＤＦ４＋２００８と共に用いる。化合物１の形態Ａに係るＣｕ−Ｋ（α１）Ｘ線回折極大値をＭＤＩ／Ｊａｄｅ「Ｆｉｎｄ  Ｐｅａｋｓ」手順を用いて算出した。結果が表２に列挙されている。
【０１０９】
【表５】
0006411371.tif 000016
【０１１０】
特性決定実施例３
化合物１多形体形態ＸＳに係るＸ線粉末回折
Ｘ線粉末回折を用いて、化合物１のキシレン溶媒和物多形体形態（多形体形態ＸＳ）を特性決定した。Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ＰＥＲＴ自動粉末回折計、Ｍｏｄｅｌ  ３０４０を用いてデータを得た。回折計は、自動可変散乱除去および発散スリット、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ  ＲＴＭＳ検出器、ならびに、Ｎｉフィルタを備えていた。放射線はＣｕ−Ｋ（α）（４５ｋＶ、４０ｍＡ）であった。データは、室温で、０．０２度の均等なステップサイズ、θ−θ幾何学的形状における３２０秒／ステップのカウント時間での連続走査を用いて、３〜５０度の２θで回収した。サンプルを、必要に応じてめのう乳鉢と乳棒とで軽く粉末化し、粉末材料の薄層としての低バックグラウンドケイ素試料ホルダ上に用意した。ＭＤＩ／Ｊａｄｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン９．１を、相の同定のために、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ＤａｔａデータベースＰＤＦ４＋２００８と共に用いた。化合物１の形態ＸＳに係るＣｕ−Ｋ（α１）Ｘ線回折極大値をＭＤＩ／Ｊａｄｅ「Ｆｉｎｄ  Ｐｅａｋｓ」手順を用いて算出した。結果が表１に列挙されている。
【０１１１】
【表６】
0006411371.tif 000017
【図１】
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