(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
0006256771.tif 000609
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ４は水素である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ４はアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１またはＲ２はアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１またはＲ２はカルボシクリルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１またはＲ２はアリールである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１またはＲ２はアラルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化２】
0006256771.tif 000610
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は−Ｏ−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
ＸはＣ１−Ｃ８アルキレンまたは
【化３】
0006256771.tif 000611
であり、ここでｎは０〜４であり、および、
Ｙは水素、カルボシクリル、アリール、またはヘテロアリールである、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ４は水素である、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ４はアルキルである、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１とＲ２は水素である、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
ＸはＣ１−Ｃ４アルキレンである、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
ＸはＣ１−Ｃ２アルキレンである、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
ＸはＣ１アルキレンである、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｙは水素である、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｙはカルボシクリルである、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｙはアリールである、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｙはフェニルである、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｙはヘテロアリールである、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
薬学的に許容可能な担体と、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項２１】
薬学的に許容可能な担体と、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項２２】
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための製剤の製造における、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または請求項２０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための製剤の製造における、請求項８乃至１９のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
癌を処置するための製剤の製造における、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または請求項２０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
癌を処置するための製剤の製造における、請求項８乃至１９のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８４，４１４号と、２０１２年１２月６日に出願された米国仮特許出願第６１／７３４，３３０号の利益を主張するものであり、これらはその全体で参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌と腫瘍性疾患の効果的な処置に対するニーズが当該技術分野である。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書では、置換されたピラゾリルピリジン誘導体化合物と上述の化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物はヒストンデメチラーゼの阻害に役立つ。さらに、主題の化合物と組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌および／または黒色腫などの癌の処置に役立つ。本明細書に記載の置換されたピラゾリルピリジン誘導体化合物は、４−位置でカルボン酸、カルボン酸エステル、またはカルボン酸生物学的等価体を、２−位置で置換された１−ピラゾリル基を有する、二置換のピリジン環ベアリングに基づく。
【０００４】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩が提供され、
【０００５】
【化１】
0006256771.tif 000002
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
ただし、
Ｒ２とＲ３が両方とも水素である場合、Ｒ１は水素、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、またはシクロプロピルではなく、
あるいは、Ｒ１とＲ３が両方とも水素である場合、Ｒ２はメチルまたはトリフルオロメチルではなく、
あるいは、Ｒ１とＲ３が両方ともメチルである場合、Ｒ２は水素、メチル、またはエチルではなく、
あるいは、Ｒ１とＲ２が水素である場合、Ｒ３は
【０００６】
【化２】
0006256771.tif 000003
ではないことを前提としている。
【０００７】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０００８】
【化３】
0006256771.tif 000004
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【０００９】
１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシドまたは薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００１０】
【化４】
0006256771.tif 000005
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【００１１】
１つの実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００１２】
【化５】
0006256771.tif 000006
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は−Ｏ−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
ＸはＣ１−Ｃ８アルキレンまたは
【００１３】
【化６】
0006256771.tif 000007
であり、ここでｎは０〜４であり、および、
Ｙは水素、カルボシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００１４】
１つの実施形態は、式（Ｖ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００１５】
【化７】
0006256771.tif 000008
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【００１６】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
１つの実施形態は、被験体における癌を処置するための方法であって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、必要としている被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１８】
（引用による組み込み）
本明細書で言及される全ての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのような同程度まで引用により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段指定していない限り、複数の指示対象を含む。故に、例えば、「薬剤」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。範囲が、分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特定について本明細書で使用されると、全ての範囲およびその中の特異的な実施形態の組み合わせおよびサブ組み合わせがすべて含まれるように意図される。用語「約」は、数または数値域への言及が、言及される数または数値域を意味する場合、実験的な可変性内の（または統計的実験誤差内の）概算であり、故に、数または数値域は、明示された数または数値域の１％と１５％の間で変わり得る。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（並びに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスの実施形態などが、記載された特徴「からなる」またはそれら「から本質的になる」場合があるものを除外するようには意図されない。
【００２０】
（定義）
本明細書および添付の請求項で使用されるように、以下の用語は、別段の定めのない限り、以下に示される意味を有する。
【００２１】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２２】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００２３】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００２４】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００２５】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００２６】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００２７】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００２８】
「オキシモ（Ｏｘｉｍｏ）」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００２９】
「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００３０】
「アルキル」は、１乃至１５の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を有する、不飽和を含まない、炭素と水素の原子のみからなる直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１の炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜１０の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ１０アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、または１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合により分子の残りに付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキル基は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３１】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、かつ２〜１２の炭素原子を有する、炭素原子と水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは２〜４の炭素原子を含む。アルケニル、例えば、エテニル（すなわちビニル）、ｐｒｏｐ−１−エニル（すなわちアリル）、ｂｕｔ−１−エニル、ｐｅｎｔ−１−エニル、ｐｅｎｔａ−１，４−ジエニルなどは、単結合によって分子の残りに付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルケニル基は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３２】
「アルキニル」は、２〜１２の炭素原子を有する、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含む、炭素原子と水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニル、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどは、単結合によって分子の残りに付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキニル基は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３３】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを有する、分子の残りをラジカル基に結合させる直鎖または分枝鎖のニ価炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に付けられる。分子の残りとラジカル基に対するアルキレン鎖の付着点は、アルキレン鎖における１つの炭素、または、鎖内の任意の２つの炭素を介し得る。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキレン鎖は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３４】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、かつ２〜１２の炭素原子、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを有する、分子の残りをラジカル基に結合させる、直鎖または分枝鎖のニ価炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、二重結合または単結合を介して分子の残りに、および二重結合または単結合を介してラジカル基に付けられる。分子の残りとラジカル基に対するアルケニレン鎖の付着点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介し得る。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルケニレン鎖は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、およびＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔが１または２である）であり、ここでＲａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基で随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、特段定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【００３５】
「アリール」は、環状の炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５乃至１８の炭素原子からの炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケルの理論に従った環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が由来する環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボサイクリ、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ群で随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接の単結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【００３６】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、例えばメチレン、エチレンなど上で定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。
【００３７】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｄは上で定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上で定義されるように、随意に置換される。
【００３８】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｅは上で定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上で定義されるように、随意に置換される。
【００３９】
「アラルコキシ（Ａｒａｌｋｏｘｙ）」は、式−Ｏ−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、例えばメチレン、エチレンなど、上で定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。
【００４０】
「カルボシクリル」は、炭素原子と水素原子のみからなる、安定した非芳香族単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、これは、３〜１５の炭素原子を有する縮合したまたは架橋した環系を含むこともある。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに付けられる。カルボシクリルは、飽和（すなわち、１つのＣ−Ｃ結合のみを含む）または不飽和（すなわち、１以上の二重結合または三重結合を含む）であってもよい。完全に飽和したカルボシクリルラジカルも「シクロアルキル」と呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和のカルボシクリルも「シクロアルケニル」と呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは別段の定めのない限り、非置換型である。
【００４１】
「カルボシクリル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上で定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上で定義されるように随意に置換される。
【００４２】
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上で定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上で定義されるように随意に置換される。
【００４３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００４４】
「フルオロアルキル」は、上で定義されるように、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどの、上で定義されるような１以上のフルオロラジカルによって置換されるアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上で定義されるように随意に置換されることもある。
【００４５】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは縮合したまたは架橋した環系を含むこともある。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化されることもある。１以上の窒素原子は、存在する場合、随意に４分割される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに付くこともある。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イソキサゾリジニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル、オクタヒドロインドリル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｙｌ）、オクタヒドロイソインドリル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、２−オキソピペラジニル（ｏｘｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、２−オキソピペリジニル（ｏｘｏピペリジニル）、２−オキソピロリジニル（ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは別段の定めのない限り、非置換型である。
【００４６】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ付加（Ｎ−ａｔｔａｃｈｅｄ）ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの付着点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＮ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルを含む。
【００４７】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ付加ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルの付着点は、ヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。
【００４８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルがヘテロシクリルを含む窒素である場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義されるように、随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上で定義されるように、随意に置換される。
【００４９】
「ヘテロシクリルアルコキシ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌａｌｋｏｘｙ）」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルがヘテロシクリルを含む窒素である場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分はヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５０】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択された２〜１７の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、３〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、四環式の環系であってもよく、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケルの理論に従った環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは融合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化する。１以上の窒素原子は、存在する場合、随意に４分割される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに付けられる。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキゾリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル（ｏｘａｚｉｎｙｌ）、１，４−ベンゾジオキサニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｙｌ）、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾジオキゾリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］、シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、フロ（ｆｕｒｏ）［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ（ｍｅｔｈａｎｏ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル（ｏｘｉｒａｎｙｌ）、５，６，６ａ���７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル（ｐｈｅｎａｚｉｎｙｌ）、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピラゾリル、ピラゾロ（ｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、および、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【００５１】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの付着点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。
【００５２】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの付着点はヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。
【００５３】
「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールがヘテロアリールを含む窒素である場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義されるように、随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上で定義されるように、随意に置換される。
【００５４】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールがヘテロアリールを含む窒素である場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように、随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように、随意に置換される。
【００５５】
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」は、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
【００５６】
【化８】
0006256771.tif 000009
【００５７】
化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の不斉中心を含むこともあり、アミノ酸に関して（Ｒ）または（Ｓ）として、あるいは、（Ｄ）または（Ｌ）として、絶対立体化学の観点から定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態をもたらすこともある。本明細書に記載される化合物がオレフィンの二重結合または幾何学的な不斉の他の中心を含む場合、および別段の定めが無い限り、化合物がＥおよびＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）の両方を含むことが意図される。同様に、全ての可能な異性体、同じくそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態、並びに全ての互変異性体も含まれるように意図される。「幾何異性体」との用語は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、および、パラ−異性体といった、中央の環のまわりの構造異性体を指す。
【００５８】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子から構成されるが、異なる三次元構造を有する化合物を指し、これは交換可能ではない。したがって、その様々な立体異性体とその混合物は「エナンチオマー」を含んでおり、その分子構造が互いの重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。
【００５９】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書に示された化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在することもある。互変異性化が起こり得る状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の要因に依存する。互変体の平衡のいくつかの例としては、以下が挙げられる。
【００６０】
【化９】
0006256771.tif 000010
【００６１】
「随意の」または「随意に」は、後に記載される事象または状況が生じるまたは生じない場合があり、この記載が、事象または状況が生じる場合の例を含むことを意図する。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換されるまたは置換されない場合があり、この記載が、置換されたアリールラジカルおよび置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００６２】
「薬学的に許容可能な塩」は、酸性および塩基性の両方の追加の塩を含む。本明細書に記載される置換されたピラゾリルピリジン誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、全ての薬学的に適切な塩形態を包含するように意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００６３】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、それは、生物学的にまたは他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。また、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族および  芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。典型的な塩は故に、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチラート、シュウ酸塩、マロナート、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロベンゾエート、安息香酸メチル、ジニトロベンゾアート、フタラート、ベンゼンスルフォナート、トルエンスルフォナート、フェニルアセテート、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルフォナートなどを含む。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９  （１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通している方法と技術に従って塩を生成するのに十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることによって調製されることもある。
【００６４】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、それは、生物学的にまたは他に望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への追加から調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンのような金属またはアミンで作られることもある。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、および３級アミン、自然発生する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上記のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌを参照のこと。
【００６５】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は、本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、限定されないが治療効果および／または予防的な効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための方法を指す。「治療効果」は、処置されている根本的な障害の根絶または寛解を意味する。また、治療効果は、患者が未だに根本的な障害による影響を受け得ることにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、根本的な障害に関連した生理学的症状の１以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行する危険のある患者に、または、疾患の１以上の生理学的な症状を報告する患者に投与され得る。
【００６６】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または、加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物に変換されることもある化合物を示すよう意図されている。故に、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物にインビトロで変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳類生物において、溶解度、組織適合性、あるいは遅延放出の利点をもたらすことが多い（例えば、  Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．  ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．  ７  ９，  ２１  ２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
【００６７】
プロドラッグに関する議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４と、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７で与えられ、料文献とも本明細書で引用することで完全に組み込まれる。
【００６８】
「プロドラッグ」との用語も、こうしたプロドラッグが哺乳動物の被検体に投与される際に生体内で活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を含むことを意図している。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、ルーチン操作またはインビボの何れかで、修飾物が親の活性化合物に切断されるような方法で、活性化合物に存在する官能基の修飾により調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ここで、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプト基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される場合、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプト基にそれぞれ切断される任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
【００６９】
（置換したピラゾリルピリジンの誘導体化合物）
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する置換されたピラゾリルピリジン誘導体化合物が、本明細書に記載されている。これらの化合物とこれらの化合物を含む組成物は、癌と腫瘍性疾患の処置に役立つ。したがって、本明細書に記載される化合物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などを治療するのに役立つこともある。
【００７０】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００７１】
【化１０】
0006256771.tif 000011
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
ただし、
Ｒ２とＲ３が両方とも水素である場合、Ｒ１は水素、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、またはシクロプロピルではなく、
あるいは、Ｒ１とＲ３が両方とも水素である場合、Ｒ２はメチルまたはトリフルオロメチルではなく、
あるいは、Ｒ１とＲ３が両方ともメチルである場合、Ｒ２は水素、メチル、またはエチルではなく、
あるいは、Ｒ１とＲ２が水素である場合、Ｒ３は
【００７２】
【化１１】
0006256771.tif 000012
ではないことを前提としている。
【００７３】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ３はヒドロキシである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ３はＣ２−Ｃ１０アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ３はアラルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ３は−ＯＲ５である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、−ＯＲ５はカルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、−ＯＲ５はアラルキルまたはヘテロアリールアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、−ＯＲ５はカルボシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ３はアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２は両方とも水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ１は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ２は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２は両方とも水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ３は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルスルホンから選択された少なくとも１つの置換基によって置換されたフェニルを含む。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、Ｒ３は４つの位置で置換されたフェニルを含む。
【００７４】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００７５】
【化１２】
0006256771.tif 000013
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【００７６】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１またはＲ２はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１またはＲ２はカルボシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１またはＲ２はアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１またはＲ２はアラルキルである。
【００７７】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１はカルボシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はカルボシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１はアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１はアラルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１はアラルキルであり、Ｒ２は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１はアラルキルであり、アラルキルはＣ１アルキレン基を含む。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１はアラルキルであり、アラルキルはＣ１−Ｃ３アルキレン基を含む。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１はアラルキルであり、アラルキルは随意に置換されたフェニル基を含む。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１はアラルキルであり、アラルキルはベンジル基を含む。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はアラルキルである。
【００７８】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はカルボシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ２はカルボシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ２は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ２はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はカルボシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ２はカルボシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ２はアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はアラルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はアラルキルであり、Ｒ２は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はアラルキルであり、アラルキルはＣ１アルキレン基を含む。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はアラルキルであり、アラルキルはＣ１−Ｃ３アルキレン基を含む。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はアラルキルであり、アラルキルは随意に置換されたフェニル基を含む。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はアラルキルであり、アラルキルはベンジル基を含む。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２はアラルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はカルボシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ２はカルボシクリルアルキルである。
【００７９】
１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００８０】
【化１３】
0006256771.tif 000014
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【００８１】
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ３はＣ２−Ｃ１０アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ３はアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ３はアラルキルである。
【００８２】
１つの実施形態は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００８３】
【化１４】
0006256771.tif 000015
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は−Ｏ−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
ＸはＣ１−Ｃ８アルキレンまたは
【００８４】
【化１５】
0006256771.tif 000016
であり、ここでｎは０〜４であり、および、
Ｙは水素、カルボシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００８５】
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２は水素である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、ＸはＣ１−Ｃ４アルキレンである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、ＸはＣ１−Ｃ２アルキレンである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、ＸはＣ１アルキレンである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｙは水素である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｙはカルボシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｙはアリールである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｙはフェニルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｙはヘテロアリールである。
【００８６】
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ１は水素である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ２は水素である。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２は水素であり、ＸはＣ１−Ｃ２アルキレンである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２は水素であり、ＸはＣ１アルキレンである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２は水素であり、ＸはＣ１−Ｃ２アルキレンであり、Ｙはフェニルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２は水素であり、ＸはＣ１アルキレンであり、Ｙはフェニルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１とＲ２は水素であり、ＸはＣ１−Ｃ２アルキレンであり、Ｙはフェニルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１とＲ２は水素であり、ＸはＣ１アルキレンであり、Ｙはフェニルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｙはアルコキシ、アラルコキシ、またはシクロアルキルアルコキシで随意に置換されたフェニルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｙはアルケニルまたはアラルキルで随意に置換されたフェニルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１およびＲ２は水素であり、ＸはＣ１−Ｃ２アルキレンであり、Ｙはアルコキシ、アラルコキシ、またはシクロアルキルアルコキシで随意に置換されたフェニルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１とＲ２は水素であり、ＸはＣ１−Ｃ２アルキレンであり、Ｙはアルケニルまたはアラルキルで随意に置換されたフェニルである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、置換されたピラゾリルピリジン誘導体化合物のカルボン酸またはエステル基は、カルボン酸生物学的等価体と取り替えられる。１つの実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００８８】
【化１６】
0006256771.tif 000017
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【００８９】
別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ２とＲ３が両方とも水素である場合、Ｒ１は水素、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、またはシクロプロピルではなく、あるいは、Ｒ１とＲ３が両方とも水素である場合、Ｒ２はメチル、トリフルオロメチル、臭素、または塩素ではなく、あるいは、Ｒ１とＲ３が両方ともメチルである場合、Ｒ２は水素、メチル、またはエチルではない。
【００９０】
別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ３はヒドロキシである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ３はＣ２−Ｃ１０アルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ３はアラルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ３は−ＯＲ５である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、−ＯＲ５はカルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、−ＯＲ５はアラルキルまたはヘテロアリールアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、−ＯＲ５はカルボシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ３はアリールである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２は両方とも水素である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１は水素である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２は水素である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２は両方とも水素である。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ３は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシル、またはアルキルスルホンから選ばれた少なくとも１つの置換基によって置換されたフェニルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ３は４−位置で置換されたフェニルである。
【００９１】
１つの実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００９２】
【化１７】
0006256771.tif 000018
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【００９３】
別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１またはＲ２はアルキルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１またはＲ２はカルボシクリルである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１またはＲ２はアリールである。別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１またはＲ２はアラルキルである。
【００９４】
１つの実施形態は、式（ＩＸ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００９５】
【化１８】
0006256771.tif 000019
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【００９６】
別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｒ３はＣ２−Ｃ１０アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｒ３はアリールである。別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、Ｒ３はアラルキルである。
【００９７】
１つの実施形態は、式（Ｘ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００９８】
【化１９】
0006256771.tif 000020
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は−Ｏ−Ｘ−Ｙであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
ＸはＣ１−Ｃ８アルキレンまたは
【００９９】
【化２０】
0006256771.tif 000021
であり、ここでｎは０〜４であり、および、
Ｙは水素、カルボシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０１００】
別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物を提供し、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２は水素である。別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物を提供し、ＸはＣ１−Ｃ４アルキレンである。別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物を提供し、ＸはＣ１−Ｃ２アルキレンである。別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物を提供し、ＸはＣ１アルキレンである。別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物を提供し、Ｙは水素である。別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物を提供し、Ｙはカルボシクリルである。別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物を提供し、Ｙはアリールである。別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物を提供し、Ｙはフェニルである。別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物を提供し、Ｙはヘテロアリールである。
【０１０１】
（置換されたピラゾリルピリダジン（Ｐｙｒａｚｏｌｙｌｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）誘導体化合物）
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する置換されたピラゾリルピリダジンの誘導体化合物が、本明細書に記載されている。これらの化合物とこれらの化合物を含む組成物は、癌と腫瘍性疾患の処置に役立つ。したがって、本明細書に記載される化合物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などを治療するのに役立つこともある。
【０１０２】
１つの実施形態は、式（Ｖ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１０３】
【化２１】
0006256771.tif 000022
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【０１０４】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ３はヒドロキシである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ３はＣ２−Ｃ１０アルキルである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ３はアラルキルである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ３は−ＯＲ５である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、−ＯＲ５はカルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、−ＯＲ５はアラルキルまたはヘテロアリールアルキルである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、−ＯＲ５はカルボシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ３はアリールである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２は両方とも水素である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ１は水素である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ２は水素である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２は両方とも水素である。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ３は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルスルホンから選ばれた少なくとも１つの置換基によって置換されてフェニルである。別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、Ｒ３は４−位置で置換されたフェニルである。
【０１０５】
１つの実施形態は、式（ＸＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１０６】
【化２２】
0006256771.tif 000023
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【０１０７】
別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物を提供し、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物を提供し、Ｒ３はヒドロキシである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物を提供し、Ｒ３はＣ２−Ｃ１０アルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物を提供し、Ｒ３はアラルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物を提供し、Ｒ３は−ＯＲ５である。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物を提供し、−ＯＲ５はカルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物を提供し、−ＯＲ５はアラルキルまたはヘテロアリールアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物を提供し、−ＯＲ５はカルボシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物を提供し、Ｒ３はアリールである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２は両方とも水素である。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物を提供し、Ｒ１は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物を提供し、Ｒ２は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２は両方とも水素である。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物を提供し、Ｒ３は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルスルホンから選ばれた少なくとも１つの置換基によって置換されたフェニルである。別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物を提供し、Ｒ３は４−位置で置換されたフェニルである。
【０１０８】
（置換されたピラゾリルピリミジン（Ｐｙｒａｚｏｌｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）の誘導体化合物）
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する置換されたピラゾリルピリミジンの誘導体化合物が、本明細書に記載されている。これらの化合物とこれらの化合物を含む組成物は、癌と腫瘍性疾患の処置に役立つ。したがって、本明細書に記載される化合物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などを治療するのに役立つこともある。
【０１０９】
１つの実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１１０】
【化２３】
0006256771.tif 000024
式中、
Ｑは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、
ＡはＮであり、ＢはＣＨであり、あるいは、ＡはＣＨであり、ＢはＮであり、あるいは、ＡはＣ−ＯＨであり、ＢはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がすべて水素とは限らないことを前提とする。
【０１１１】
別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、ＡはＮであり、ＢはＣＨである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、ＡはＣＨであり、ＢはＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、ＡはＣ−ＯＨであり、ＢはＣＨである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｑは−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｑは−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｑはテトラゾリルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ３はヒドロキシである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ３はＣ２−Ｃ１０アルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ３はアラルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ３は−ＯＲ５である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、−ＯＲ５はカルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、−ＯＲ５はアラルキルまたはヘテロアリールアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、−ＯＲ５はカルボシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ３はアリールである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２は両方とも水素である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ２は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２は両方とも水素である。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ３は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルキルスルホンから選ばれた少なくとも１つの置換基によって置換されたフェニルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ３は４−位置で置換されたフェニルを含む。
【０１１２】
１つの実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１１３】
【化２４】
0006256771.tif 000025
式中、
Ｑは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、
ＡはＮであり、ＢはＣＨであり、あるいは、ＡはＣＨであり、ＢはＮであり、あるいは、ＡはＣ−ＯＨであり、ＢはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【０１１４】
別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、ＡはＮであり、ＢはＣＨである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、ＡはＣＨであり、ＢはＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、ＡはＣ−ＯＨであり、ＢはＣＨである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｑは−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｑは−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｑはテトラゾリルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１またはＲ２はアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１またはＲ２はカルボシクリルである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１またはＲ２はアリールである。別の実施形態は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１またはＲ２はアラルキルである。
【０１１５】
１つの実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１１６】
【化２５】
0006256771.tif 000026
式中、
Ｑは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、またはテトラゾリルであり、
ＡはＮであり、ＢはＣＨであり、あるいは、ＡはＣＨであり、ＢはＮであり、あるいは、ＡはＣ−ＯＨであり、ＢはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は−Ｏ−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
ＸはＣ１−Ｃ８アルキレンまたは
【０１１７】
【化２６】
0006256771.tif 000027
であり、ここでｎは０〜４であり、および、
Ｙは水素、カルボシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０１１８】
別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、ＡはＮであり、ＢはＣＨである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、ＡはＣＨであり、ＢはＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、ＡはＣ−ＯＨであり、ＢはＣＨである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｑは−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｑは−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｑはテトラゾリルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ４は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｒ１とＲ２は水素である。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、ＸはＣ１−Ｃ４アルキレンである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、ＸはＣ１−Ｃ２アルキレンである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、ＸはＣ１アルキレンである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｙは水素である。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｙはカルボシクリルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｙはアリールである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｙはフェニルである。別の実施形態は、式（ＸＩＶ）の化合物を提供し、Ｙはヘテロアリールである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される置換されたピラゾリルピリジン誘導体化合物は、表１で提供される構造を有する。
【０１２０】
【表１−１】
0006256771.tif 000028
【０１２１】
【表１−２】
0006256771.tif 000029
【０１２２】
【表１−３】
0006256771.tif 000030
【０１２３】
【表１−４】
0006256771.tif 000031
【０１２４】
【表１−５】
0006256771.tif 000032
【０１２５】
【表１−６】
0006256771.tif 000033
【０１２６】
【表１−７】
0006256771.tif 000034
【０１２７】
【表１−８】
0006256771.tif 000035
【０１２８】
【表１−９】
0006256771.tif 000036
【０１２９】
【表１−１０】
0006256771.tif 000037
【０１３０】
【表１−１１】
0006256771.tif 000038
【０１３１】
【表１−１２】
0006256771.tif 000039
【０１３２】
【表１−１３】
0006256771.tif 000040
【０１３３】
【表１−１４】
0006256771.tif 000041
【０１３４】
【表１−１５】
0006256771.tif 000042
【０１３５】
【表１−１６】
0006256771.tif 000043
【０１３６】
【表１−１７】
0006256771.tif 000044
【０１３７】
【表１−１８】
0006256771.tif 000045
【０１３８】
【表１−１９】
0006256771.tif 000046
【０１３９】
【表１−２０】
0006256771.tif 000047
【０１４０】
【表１−２１】
0006256771.tif 000048
【０１４１】
【表１−２２】
0006256771.tif 000049
【０１４２】
【表１−２３】
0006256771.tif 000050
【０１４３】
【表１−２４】
0006256771.tif 000051
【０１４４】
【表１−２５】
0006256771.tif 000052
【０１４５】
【表１−２６】
0006256771.tif 000053
【０１４６】
【表１−２７】
0006256771.tif 000054
【０１４７】
【表１−２８】
0006256771.tif 000055
【０１４８】
【表１−２９】
0006256771.tif 000056
【０１４９】
【表１−３０】
0006256771.tif 000057
【０１５０】
追加の実施形態では、本明細書に開示される置換されたピラゾリルピリジン誘導体化合物は、表２の化合物から選ばれる。
【０１５１】
【表２−１】
0006256771.tif 000058
【０１５２】
【表２−２】
0006256771.tif 000059
【０１５３】
【表２−３】
0006256771.tif 000060
【０１５４】
【表２−４】
0006256771.tif 000061
【０１５５】
【表２−５】
0006256771.tif 000062
【０１５６】
【表２−６】
0006256771.tif 000063
【０１５７】
【表２−７】
0006256771.tif 000064
【０１５８】
【表２−８】
0006256771.tif 000065
【０１５９】
【表２−９】
0006256771.tif 000066
【０１６０】
（置換されたピラゾリルピリジン、ピラゾリルピリダジン、およびピラゾリルピリミジンの誘導体化合物の調製）
市販の化学製品および／または化学の文献に記載された化合物をはじめとして、本明細書に記載される反応で使用される化合物は、当業者に知られている有機合成技術に従って作られる。「市販の化学製品」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （ペンシルベニア州ピッツバーグ），  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  （Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａを含む。ウィスコンシン州ミルウォーキー），  Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．  （イギリス・ミルトンパーク），  Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （イギリス・ランカシャー），  ＢＤＨ  Ｉｎｃ．  （カナダ・トロント），  Ｂｉｏｎｅｔ  （イギリス・コーンウォール），  Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．  （ペンシルベニア州ウェストチェスター），  Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （ニューヨーク州ハウポジ），  Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （ニューヨーク州ロチェスター），  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．  （ペンシルベニア州ピッツバーグ），  Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （イギリス・レスタシャー），  Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  （ユタ州ローガン），  ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （カリフォルニア州コスタメサ），  Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （イギリス・コーンウォール），  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （ニューハンプシャー州ウィンドハム），  Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．  （イギリス・コーンウォール），  Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （ユタ州オレム），  Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，  Ｉｎｃ．  （コネチカット州ウォーターベリー），  Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ  （テキサス州ヒューストン），  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （イリノイ州ロックフォード），  Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ  （ドイツ・ハノーファー），  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，  Ｉｎｃ．  （ニュージャージー州ニューブランズウィック），  ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ  （オレゴン州ポートランド），  Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （メリーランド州ロックヴィル）、およびＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，  Ｉｎｃ．  （バージニア州リッチモンド）を含む標準的な商用源から得られる。
【０１６１】
当業者に知られている方法は、様々な書籍やデータベースを介して特定される。本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述し、または、調製を記載した記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２．を含む。本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述し、または、調製を記載する記事を参照する追加の適切な参考文献や論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；  Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；  Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；  Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；  “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；  ａｎｄ  “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓ．を含む。
【０１６２】
特定の類似した反応物も同様に、ほとんどの公共の図書館や大学図書館で利用可能な米国化学学会のケミカル・アブストラクト・サービスによって調製された既知の化学製品の索引を介して、および、ライン・データベース（詳細についてはワシントンＤＣの米国化学学会に連絡してもよい）上で、特定されてもよい。知られているが、カタログでは市販されていない化学製品は、カスタム化学合成商社によって調製されることもあり、標準的な薬品供給商社（例えば上に列挙したもの）の多くは、カスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換されたピラゾリルピリジン誘導体化合物の医薬品の塩の調製と選択についての参考文献は、Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２である。
【０１６３】
置換されたピラゾリルピリジンとピラゾリルピリダジンの誘導体化合物は、模式図１−８で以下に記載された一般的な合成経路によって調製される。
【０１６４】
【化２７】
0006256771.tif 000067
【０１６５】
化合物１−２などの化合物を調製する１つの方法が、模式図１で提供される。２−クロロイソニコチン酸または６−クロロピリダジン−４−カルボン酸を、還流条件（例えば、約１００°Ｃ）下で１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中でヒドラジン水化物で処置することで、中間物１−１を得る。その後、加熱条件下でＡｃＯＨにおいて置換されたアセトアセチルエステルと反応させることで、化合物ｓ１−２が得られる。
【０１６６】
【化２８】
0006256771.tif 000068
【０１６７】
化合物２−３などの化合物を調製する方法が模式図２で提供される。２−クロロイソニコチノニトリルまたは６−クロロピリダジン−４−カルボニトリルを、高温（例えば約６０−１００°Ｃ）でアルコール性溶媒（１−ブタノールなど）と有機溶媒（ＴＨＦなど）の混合物中でヒドラジン水化物で処理し、中間物２−１を得る。その後、酢酸の存在下で還流するまで加熱させたアルコール性溶媒（エタノールなど）の混合物中でアセトアセチルエステルを反応させることで、環化したヒドロキシピラゾールピリジン中間物２−２が得られる。エタノール中で濃縮した水酸化ナトリウム溶液（５−１０Ｎなど）を使用する加水分解により、酸２−３が得られる。
【０１６８】
【化２９】
0006256771.tif 000069
【０１６９】
アセトアセチルエステルを調製する２つの方法が模式図３で提供される。最初の方法では、置換されたアセトフェノンを、ＴＨＦなどの有機溶媒中で炭酸ジエチルと水素化ナトリウムで処理することで、ケトエステル３−２を得る。第２の方法では、ＤＣＭのような有機溶媒中で、ピリジンなとの塩基存在下で、塩化アセチルを２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンで処理することで、中間物３−３を得る。３−２と３−３などのケトエステルを、２−ヒドラジニルイソニコチノニトリル、６−ヒドラジニルピリダジン−４−カルボニトリル、２−ヒドラジニルピリミジン−４−カルボニトリル、または６−ヒドラジニルピリミジン−４−カルボニトリルで濃縮することで、ヒドロキシピラゾールピリジン、ヒドロキシピラゾールピリダジン、およびヒドロキシピラゾールピリミジンのアナログが得られる。
【０１７０】
【化３０】
0006256771.tif 000070
【０１７１】
化合物４−３などの化合物を調製する方法が模式図４で提供される。加熱条件（例えば約１００−１２０°Ｃ）下でＤＭＦ−ＤＭＡまたは（１，１−ジメトキシ−エチル）−ジメチルアミンのいずれかと、置換されたアセトフェノンを反応させることで、中間物４−１を得る。その後、加熱条件下で、２−メトキシエタノール（塩酸塩が使用される場合）または酢酸の存在下でのエタノール（化合物２−１の遊離塩基が使用される場合）などのアルコール溶媒中で、遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして、２−ヒドラジルイソニコチノニトリル（ｈｙｄｒａｚｙｌｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）または６−ヒドラジニルピリダジン（ｈｙｄｒａｚｉｎｙｌｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）−４−カルボニトリルを用いて環化することで、中間物４−２を得る。加熱されたエタノール中の濃縮した水酸化ナトリウム溶液（５−１０Ｍ）を使用するニトリル基の加水分解により、酸性の製品４−３が得られる。
【０１７２】
【化３１】
0006256771.tif 000071
【０１７３】
化合物５−３などの化合物を調製する方法が模式図５で提供される。酢酸の存在下で、エタノールのようなアルコール性溶媒中のエチル３−オキソブタノアート（ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ）を用いる、２−ヒドラジニルイソニコニノニトリル（ｈｙｄｒａｚｉｎｙｌｉｓｏｎｉｃｏｎｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）または６−ヒドラジニルピリダジン（ｈｙｄｒａｚｉｎｙｌｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ）−４−カルボニトリルの環化により、中間物５−１を得る。塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下で、ＤＭＦのような有機溶媒中で臭化アルキルまたはヨウ化アルキルなどのハロゲン化アルキルを使用するヒドロキシル基のアルキル化により、製品５−２が得られる。その後、アルコール中の濃縮したＮａＯＨを使用する加水分解により、酸性の製品５−３が得られる。
【０１７４】
【化３２】
0006256771.tif 000072
【０１７５】
化合物６−４と６−５のような化合物を調製する方法が模式図６で提供される。２−ヒドラジニル−イソニコチノニトリルまたは６−ヒドラジニルピリダジン−４−カルボニトリルは、酢酸の存在下でエタノール中のエチル（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）ｐｒｏｐ−２−エノエートと反応して、中間物６−１を与える。カリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基による処理後、ヒドロキシピラゾール中間物６−２が得られる。中間物６−２がＴＨＦのような有機溶媒中で、アルコール、ＤＩＡＤなどのアザジカルボキシラート、トリフェニルホスフィンなどのリガンドで処理される光延反応によって、Ｏアルキル化とＮ−アルキル化の製品の混合物が得られる。フラッシュカラムクロマトグラフィーを介した分離によって、所望のＯアルキル化製品６−３が得られ、これはその後、酸６−４へと加水分解される。その後、酸をＴＨＦなどの有機溶媒中で過剰なジアゾメタン（例えば、１０と同等）で処理することで、メチルエステル（化合物６−５）を得る。
【０１７６】
【化３３】
0006256771.tif 000073
【０１７７】
式７−２と７−３の化合物を調製する方法が模式図７で提供される。室温で１〜２４時間、ＤＭＦなどの溶媒中でＨＡＴＵのようなカップリング試薬の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩で酸７−１を処理することで、化合物７−２を得る。化合物７−１も同様に用いて化合物７−３のようなＮ−アシルシアンアミド（ａｃｙｌｃｙａｎａｍｉｄｅｓ）を調製することができる。室温で１〜２４時間、ＤＭＦのような溶媒中で、ＨＡＴＵのような酸性のカップリング試薬の存在下でシアナミドで７−１を処理することで、化合物７−３を得る。
【０１７８】
【化３４】
0006256771.tif 000074
【０１７９】
式８−２の化合物を調製する方法が模式図８で提供される。ＤＭＦ中でアジ化ナトリウムと塩化アンモニウムを用いてニトリル中間物８−１を処理し、その後、２〜２４時間、９０°Ｃに加熱することによって、所望のテトラゾール誘導体８−２を得る。
【０１８０】
置換されたピラゾリルピリミジンの誘導体化合物は、模式図９−１５で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。
【０１８１】
【化３５】
0006256771.tif 000075
【０１８２】
化合物９−２のような化合物を調製する１つの方法が模式図９で提供される。６−クロロピリミジン−４−カルボン酸または２−クロロピリミジン−４−カルボン酸を、還流条件（例えば約１００°Ｃ）下で、１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中でヒドラジン水化物を用いて処理することで、中間物９−１を得る。その後、加熱条件下でＡｃＯＨの中で置換されたアセトアセチルエステルと反応させることにより、化合物９−２が得られる。
【０１８３】
【化３６】
0006256771.tif 000076
【０１８４】
化合物１０−３のような化合物を調製する方法が模式図１０で提供される。２−クロロピリミジン−４−カルボニトリルまたは６−クロロピリミジン−４−カルボニトリルを、高温（例えば約６０−１００°Ｃ）でアルコール性溶媒（１−ブタノールなど）と有機溶媒（ＴＨＦなど）の混合物中でヒドラジン水化物を用いて処理することで、中間物１０−１を得る。その後、酢酸の存在下で還流するまで加熱させたアルコール性溶媒（エタノールなど）の混合物中でアセトアセチルエステルを反応させることで、環化したヒドロキシピラゾールピリジン中間物１０−２が得られる。エタノール中で濃縮した水酸化ナトリウム溶液（５−１０Ｎなど）を使用する加水分解により、酸１０−３が得られる。
【０１８５】
【化３７】
0006256771.tif 000077
【０１８６】
化合物１１−３のような化合物を調製する方法が模式図１１で提供される。加熱条件下で、２−メトキシエタノール（塩酸塩が使用される場合）または酢酸の存在下でのエタノール（化合物１０−１の遊離塩基が使用される場合）などのアルコール溶媒中で、遊離塩基または塩酸塩のいずれかとして、２−ヒドラジニルピリミジン−４−カルボニトリルまたは６−ヒドラジニルピリミジン−４−カルボニトリルを中間物４−１で環化することで、中間物１１−２を得る。加熱による、エタノール中の濃縮した水酸化ナトリウム溶液（５−１０Ｍ）を使用するニトリル基の加水分解によって、酸性の製品１１−３が得られる。
【０１８７】
【化３８】
0006256771.tif 000078
【０１８８】
化合物１２−３のような化合物を調製する方法が模式図１２で提供される。酢酸の存在下でエタノールのようなアルコール性溶媒中のエチル３−オキソブタノアートを用いる、２−ヒドラジニルピリミジン−４−カルボニトリルまたは６−ヒドラジニルピリミジン−４−カルボニトリルの環化により、中間物１２−１を得る。塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下で、ＤＭＦのような有機溶媒中で臭化アルキルまたはヨウ化アルキルなどのハロゲン化アルキルを使用するヒドロキシル基のアルキル化により、製品１２−２が得られる。その後、アルコール中の濃縮したＮａＯＨを使用する加水分解により、酸性の製品１２−３が得られる。
【０１８９】
【化３９】
0006256771.tif 000079
【０１９０】
化合物１３−４または１３−５のような化合物を調製する方法が模式図１３で提供される。２−ヒドラジニルピリミジン−４−カルボニトリルまたは６−ヒドラジニルピリミジン−４−カルボニトリルは、酢酸の存在下でエタノール中のエチル（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）ｐｒｏｐ−２−エノエートと反応して、中間物１３−１を与える。カリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基による処理後、ヒドロキシピラゾール中間物１３−２が得られる。中間物１３−２がＴＨＦのような有機溶媒中で、アルコール、ＤＩＡＤなどのアザジカルボキシラート、トリフェニルホスフィンなどのリガンドで処理される光延反応によって、Ｏアルキル化とＮ−アルキル化の製品の混合物が得られる。フラッシュカラムクロマトグラフィーを介した分離によって、所望のＯアルキル化製品１３−３が得られ、これはその後、酸１３−４へと加水分解される。その後、酸をＴＨＦなどの有機溶媒中で過剰なジアゾメタン（例えば、１０と同等）で処理することで、メチルエステル（化合物１３−５）を得る。
【０１９１】
【化４０】
0006256771.tif 000080
【０１９２】
式１４−２と１４−３の化合物を調製する方法が模式図１４で提供される。室温で１〜２４時間、ＤＭＦなどの溶媒中でＨＡＴＵのようなカップリング試薬の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩で酸１４−１を処理することで、化合物１４−２を得る。化合物１４−１も同様に用いて、化合物１４−３のようなＮ−アシルシアンアミドを調製することができる。室温で１〜２４時間、ＤＭＦのような溶媒中で、ＨＡＴＵのような酸性のカップリング試薬の存在下でシアナミドで１４−１を処理することで、化合物１４−３を得る。
【０１９３】
【化４１】
0006256771.tif 000081
【０１９４】
式１５−２の化合物を調製する方法が模式図１５で提供される。ＤＭＦ中でアジ化ナトリウムと塩化アンモニウムを用いてニトリル中間物１５−１を処理し、その後、２〜２４時間、９０°Ｃに加熱することによって、所望のテトラゾール誘導体１５−２を得る。
【０１９５】
上記の反応手順または模式図のそれぞれにおいて、本明細書で別段教示のない限り、様々な置換基の中から様々な置換基が選択されてもよい。
【０１９６】
上記の反応手順あるいは模式図のそれぞれにおいて、本明細書で別段教示のない限り、様々な置換基の中から様々な置換基が選択されてもよい。
【０１９７】
（ヒストンデメチラーゼ）
染色質は染色体を構築するＤＮＡとタンパク質の複合体である。ヒストンは染色質の主要なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻きつくスプールとして作用する。染色質構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、および非ヒストン結合タンパク質による影響を受ける。様々な部位でヒストンを共有結合的に修正することができる複数のクラスの酵素が知られている。
【０１９８】
タンパク質は、リジンのアミノ基とアルギニンのグアニジノ基上でのメチル化によって翻訳後に修飾され得るか、あるいはアスパラギン酸、グルタミン酸上で、またはタンパク質のＣ末端上でカルボキシメチル化することができる。翻訳後のタンパク質メチル化は、ＲＮＡプロセシング、受容体媒介性のシグナル伝達、および細胞の分化といった様々な細胞のプロセスに関与している。翻訳後のタンパク質メチル化はヒストンで生じることが広く知られており、こうした反応は、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）からヒストンまでメチル基を転移するヒストンメチルトランスフェラーゼによって触媒されることが知られている。ヒストン・メチル化は異質染色質形成、Ｘ染色体不活性化、および転写調節を含む多種多様な生物学的プロセスに関与することが知られている（Ｌａｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３）  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．  １１６：２１１７−２１２４；  Ｍａｒｇｕｅｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００５）  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｖ．  １５：１６３−１７６）。
【０１９９】
一般に転写活性化に関連するアセチル化とは異なり、ヒストン・メチル化が転写の活性化または抑制をもたらすか否かは、メチル化の特定の部位とメチル化の程度（例えば、特定のヒストン・リシン残基がモノ−、ジ−、またはトリ−メチル化されるか否か）に依存している。しかしながら、一般に、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、およびＨ４Ｋ２０上のメチル化は遺伝子発現抑制に関連しており、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ３６、および、Ｈ３Ｋ７９上でのメチル化は一般に活性な遺伝子発現に関連付けられている。加えて、Ｈ３Ｋ４上でのトリ−メチル化とジ−メチル化は、一般に活発に転写された遺伝子の転写開始部位をマークするが、Ｈ３Ｋ４のモノ−メチル化はエンハンサー配列に関連付けられている。
【０２００】
「デメチラーゼ」または「タンパク質デメチラーゼ」は、本明細書で言及されるように、アミノ酸側鎖から少なくとも１つのメチル基を取り除く酵素を指す。デメチラーゼのなかにはヒストンに作用するものもあり、例えば、ヒストンＨ３またはＨ４デメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６、および／またはＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化することもある。代替的に、Ｈ４デメチラーゼはヒストンＨ４Ｋ２０を脱メチル化することもある。デメチラーゼはモノ、ジ−、および／または、トリ−メチル化された基質のいずれかを脱メチル化することが知られている、さらに、ヒストンデメチラーゼは、（例えばセルベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質、および／または、オリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質、および／または染色質に作用することができる。
【０２０１】
発見された最初のリジンデメチラーゼはリジン特異的なデメチラーゼ１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）であった。これは補助因子としてフラビンを使用して、モノ−メチル化したおよびジ−メチル化した双方のＨ３Ｋ４またはＨ３Ｋ９を脱メチル化する。第２のクラスの十文字Ｃ（ＪｍｊＣ）ドメイン含有ヒストンデメチラーゼが予言され、ホルムアルデヒド放出アッセイを使用してＨ３Ｋ３６デメチラーゼが見つかった際に確認され、これはＪｍｊＣドメイン含有ヒストンデメチラーゼ１（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）と命名された。
【０２０２】
その後、多くのＪｍｊＣドメイン含有タンパク質が特定され、系統発生的に７つのサブファミリー：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、およびＪｍｊＣドメインのみに分けることができる。
【０２０３】
（ＪＭＪＤ２ファミリー）
タンパク質のＪＭＪＤ２ファミリーは、トリ−およびジ−メチル化されたＨ３−Ｋ９を脱メチル化することが知られているヒストンデメチラーゼのファミリーであり、最初に同定されたヒストンのトリ−メチルデメチラーゼであった。特に、ＪＭＪＤ２ファミリーメンバーの異所性発現は、トリ−またジ−メチル化したＨ３−Ｋ９の値を劇的に減少させ、モノ−メチル化したＨ３−Ｋ９の値を増加させることが分かり、これは異質染色質タンパク質１（ＨＰｌ）を非局在化し、生体内で異質染色質の全体の値を減少させた。十文字タンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーは、ＪＭＪＤ２ＣとそのホモログＪＭＪＤ２Ａ、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｄ、およびＪＭＪＤ２Ｅを含んでいる。十文字タンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーで見られる共通の構造的特徴は、ＪｍｊＮ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ、およびＴｄｒの配列を含む。
【０２０４】
ＧＡＳＣ１やＫＤＭ４Ｃとしても知られているＪＭＪＤ２Ｃは、トリ−メチル化したＨ３Ｋ９とＨ３Ｋ３６を脱メチル化することが知られている。ＪＭＪＤ２Ｃによるヒストン脱メチル化は鉄とα−ケトグルタル酸に依存してヒドロキシル化反応によって生じ、ＪＭＪＤ２Ｃによるα−ケトグルタル酸の酸化的脱炭酸反応は、二酸化炭素、琥珀酸、およびフェリルをもたらし、フェリルはその後、ホルムアルデヒドを放出して、リジンＨ３Ｋ９のメチル基をヒドロキシル化する。ＪＭＪＤ２Ｃは核受容体ＰＰＡＲγによる脂肪形成の制御を調整することが知られており、胚性幹細胞中の自己複製の制御に関与することが知られている。
【０２０５】
（ＪＡＲＩＤファミリー）
本明細書で使用されるように、「ＪＡＲＩＤタンパク質」は、ＪＡＲＩＤ１サブファミリー（例えば、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ｃ、およびＪＡＲＩＤ１Ｄのタンパク質）およびＪＡＲＩＤ２サブファミリーのタンパク質と、そのホモログを含んでいる。ＪＡＲＩＤタンパク質のさらなる記載とリストは、Ｋｌｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：７１５−７２７．で見ることができる。ＪＡＲＩＤ１ファミリーは複数の保存されたドメイン：ＪｍｊＮ、ＡＲＩＤ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ、およびＣ５ＨＣ２ジンクフィンガーを含む。
【０２０６】
ＫＤＭ５ＡまたはＲＢＰ２とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ａは最初、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質の結合パートナーとして見つかった。ＪＡＲＩＤ１Ａは、その後、トリ−およびジ−メチル化したＨ３Ｋ４のデメチラーゼとして機能することが分かり、老化と分化を阻害しつつ、細胞増殖を促進することが分かっている。例えば、マウス細胞からのＪＡＲＩＤ１Ａが抑止されると、細胞増殖は阻害され、老化と分化が起こり、生体外で胚性幹細胞の多能性が失われる。ＪＡＲＩＤ１Ａは胃癌で過剰表現することが分かっており、ＪＡＲＩＤ１Ａの喪失は、マウスの癌モデルにおいて腫瘍形成を減少させることが分かっている。さらに、研究によれば、網膜芽細胞腫（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍｅ）結合タンパク質２（ＲＢＰ２）ヒストンデメチラーゼの喪失は、Ｒｂ１またはＭｅｎ１を欠いたマウスにおいて腫瘍形成を抑制することが実証されており（Ｌｉｎ  ｅｔａｌ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  Ａｕｇｕｓｔ  １６，  ２０１１，  １０８（３３），１３３７９−８６；  ｄｏｉ：  １０．１０７３／ｐｎａｓ．１１１０１０４１０８）、研究の著者は、ＲＢＰ２抑制薬が抗癌活性を有すると結論付けた。
【０２０７】
ＫＤＭ５ＢやＰＬＵ１とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ｂは、もともと、ＨＥＲ２チロシンキナーゼによって制御された遺伝子を発見するための実験で見つかった。ＪＡＲＩＤ１Ｂの制限は睾丸を例外として正常な成人の組織で見つかったが、ＪＡＲＩＤ１Ｂは乳癌細胞株で一貫して発現することが分かっている。加えて、侵襲性の腺管癌の９０％は、ＪＡＲＩＤ１Ｂを発現することが分かっている。さらに、ＪＡＲＩＤ１Ｂは前立腺癌でアップレギュレートし、良性の前立腺では発現がより制限されることが分かっており、膀胱癌と肺癌（ＳＣＬＣとＮＳＣＬＣの両方）でアップレギュレートすることも分かっている。ＪＡＲＩＤ１Ｂは、ＢＲＣＡ１、ＣＡＶ１、および１４−３−３σといった癌抑制遺伝子を抑えることも分かっており、ＪＡＲＩＤ１Ｂのノックダウンは、これらの遺伝子でトリ−メチル化されたＨ３Ｋ４の値を増加させることが分かった。
【０２０８】
（ＦＢＸＬ１０とＦＢＸＬ１１）
Ｆボックスおよびロイシンリッチリピートタンパク質１０（ＦＢＸＬ１０）とＦボックスおよびロイシンリッチリピートタンパク質１１（ＦＢＸＬ１１）は、ヒドロキシル化に基づいた機構によってヒストンＨ３を脱メチル化する多機能のＦボックスファミリータンパク質である。リジン（Ｋ）−特異的なデメチラーゼ２Ｂ（ＫＤＭ２Ｂ）または十文字Ｃドメイン含有ヒストンデメチラーゼ１Ｂ（ＪＨＤＭ１Ｂ）とも知られているＦＢＸＬ１０は、ヒストンＨ３のトリメチル化したＫ４とジメチル化したＫ３６を優先的に脱メチル化するが、モノ−およびトリ−メチル化されたＨ３−Ｋ３６に対する活性は弱く、または活性を有していない。ＦＢＸＬ１０は、３つのドメイン、触媒ＪＭＪＣドメイン、Ｆボックスドメイン、およびＣＸＸＣ  ＤＮＡ結合ドメインを含んでいる。Ｎ末端ＪＭＪＣドメインは、ヒドロキシル化に基づいた機構によって脱メチル反応を触媒するために鉄とα−ケトグルタル酸塩を配位結合させる。ＣＸＸＣ  ＤＮＡ結合ドメインにより、ＦＢＸＬ１０は、リボソームＲＮＡの転写領域に優先的に結合して、リボソームＲＮＡ遺伝子転写の抑制をもたらし、最終的には細胞の成長と増殖の阻害をもたらすことが可能になる。ＦＢＸＬ１０は、急性骨髄白血病、膀胱癌、および膵管腺癌で過剰発現することが分かっている。最近では、ＦＢＸＬ１０はポリコーム標的遺伝子の発現を制御し、これらのタンパク質は幹細胞分化に不可欠なエピジェネティックな制御因子であることが実証されている。この制御は、これらのポリコーム標的遺伝子の制御を介した腫瘍形成におけるＦＢＸＬ１０の関与を暗に示している。
【０２０９】
ＫＤＭ２ＡまたはＪＨＤＭ１Ａとも知られているＦＢＸＬ１１は、ヒストンＨ３のモノ−およびジ−メチル化したＫ３６を脱メチル化する。ＣＸＸＣ  ＤＮＡ結合ドメインは、メチル化されていないＤＮＡを認識し、それが特異的にＨ３Ｋ３メチル化を取り除くＣｐＧ島領域を標的としている。さらに、ＦＢＸＬ１１は、異質染色質状態を維持し、有糸分裂中にセントロメアの完全性とゲノムの安定を保持する。さらに、ＦＢＸＬ１１はＮＦ−ＫＢの重要な負の制御因子である。ＦＢＸＬ１１の過剰発現は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）で観察されており、そこでは、ＦＢＸＬ１１は、ＮＳＣＬＣ細胞株中のＤＵＳＰ３発現を抑制することにより、リン光体−ＥＲＫ１／２をアップレギュレートする。ＦＢＸＬ１１による糖新生の遺伝子発現の負の制御により、血糖ホメオスタシスの維持に必要不可欠な２つの律速糖新生酵素の抑制がもたらされる。
【０２１０】
追加の実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩に、ヒストンデメチラーゼ酵素を接触させる工程を含み、
【０２１１】
【化４２】
0006256771.tif 000082
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
ただし、
Ｒ２とＲ３が両方とも水素である場合、Ｒ１は水素、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、またはシクロプロピルではなく、
あるいは、Ｒ１とＲ３が両方とも水素である場合、Ｒ２はメチルまたはトリフルオロメチルではなく、
あるいは、Ｒ１とＲ３が両方ともメチルである場合、Ｒ２は水素、メチル、またはエチルではなく、
あるいは、Ｒ１とＲ２が水素である場合、Ｒ３は
【０２１２】
【化４３】
0006256771.tif 000083
ではないことを前提としている。
【０２１３】
追加の実施形態において、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法が提供され、該方法は、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を、ヒストンデメチラーゼ酵素に接触させる工程を含み、
【０２１４】
【化４４】
0006256771.tif 000084
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【０２１５】
追加の実施形態において、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法が提供され、該方法は、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を、ヒストンデメチラーゼ酵素に接触させる工程を含み、
【０２１６】
【化４５】
0006256771.tif 000085
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【０２１７】
追加の実施形態において、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法が提供され、該方法は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を、ヒストンデメチラーゼ酵素に接触させる工程を含み、
【０２１８】
【化４６】
0006256771.tif 000086
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は−Ｏ−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
ＸはＣ１−Ｃ８アルキレンまたは
【０２１９】
【化４７】
0006256771.tif 000087
であり、ここでｎは０〜４であり、および、
Ｙは水素、カルボシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０２２０】
追加の実施形態において、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法が提供され、該方法は、式（Ｖ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を、ヒストンデメチラーゼ酵素に接触させる工程を含み、
【０２２１】
【化４８】
0006256771.tif 000088
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【０２２２】
追加の実施形態において、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法が提供され、該方法は、式（ＶＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を、ヒストンデメチラーゼ酵素に接触させる工程を含み、
【０２２３】
【化４９】
0006256771.tif 000089
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【０２２４】
追加の実施形態において、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法が提供され、該方法は、式（ＶＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を、ヒストンデメチラーゼ酵素に接触させる工程を含む。
【０２２５】
追加の実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法が提供され、ヒストンデメチラーゼ酵素はＪｍｊＣドメインを含む。追加の実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法が提供され、ヒストンデメチラーゼ酵素は、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｃ、ＪＭＪＤ２Ａ、またはＦＢＸＬ１０から選択される。
【０２２６】
（処置方法）
本明細書では、一般にまたは１つ以上の特異的な標的遺伝子に対して、細胞または被検体における脱メチル化を調整する方法が開示されている。脱メチル化は、限定されないが、分化；増殖；アポプトーシス；腫瘍形成、白血病誘発、または他の発がん性形質転換の事象；脱毛；または、性分化、を含む様々な細胞の機能を制御するために調整することができる。例えば、特定の実施形態では、本発明は、ＪｍｊＣドメイン（例えば、ＪＨＤＭタンパク質などのヒストンデメチラーゼ）を含むデメチラーゼ活性を調整することによって、必要としている被検体のヒストンのメチル化および／または脱メチル化によって制御される疾患を処置する方法を提供する。
【０２２７】
追加の実施形態において、被検体における癌を処置するための方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、必要としている被検体に投与する工程を含み、
【０２２８】
【化５０】
0006256771.tif 000090
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
ただし、
Ｒ２とＲ３が両方とも水素である場合、Ｒ１は水素、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、またはシクロプロピルではなく、
あるいは、Ｒ１とＲ３が両方とも水素である場合、Ｒ２はメチルまたはトリフルオロメチルではなく、
あるいは、Ｒ１とＲ３が両方ともメチルである場合、Ｒ２は水素、メチル、またはエチルではなく、
あるいは、Ｒ１とＲ２が水素である場合、Ｒ３は
【０２２９】
【化５１】
0006256771.tif 000091
ではないことを前提としている。
【０２３０】
追加の実施形態において、被検体における癌を処置するための方法が提供され、該方法は、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、必要としている被検体に投与する工程を含み、
【０２３１】
【化５２】
0006256771.tif 000092
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【０２３２】
追加の実施形態において、被検体における癌を処置するための方法が提供され、該方法は、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、必要としている被検体に投与する工程を含み、
【０２３３】
【化５３】
0006256771.tif 000093
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【０２３４】
追加の実施形態において、被検体における癌を処置するための方法が提供され、該方法は、式（ＩＶ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、必要としている被検体に投与する工程を含み、
【０２３５】
【化５４】
0006256771.tif 000094
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は−Ｏ−Ｘ−Ｙであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
ＸはＣ１−Ｃ８アルキレンまたは
【０２３６】
【化５５】
0006256771.tif 000095
であり、ここでｎは０〜４であり、および、
Ｙは水素、カルボシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０２３７】
追加の実施形態において、被検体における癌を処置するための方法が提供され、該方法は、式（Ｖ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、必要としている被検体に投与する工程を含み、
【０２３８】
【化５６】
0006256771.tif 000096
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、および、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【０２３９】
追加の実施形態において、被検体における癌を処置するための方法が提供され、該方法は、式（ＶＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、必要としている被検体に投与する工程を含み、
【０２４０】
【化５７】
0006256771.tif 000097
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【０２４１】
さらなる実施形態では、被検体の癌を処置する方法があり、癌は前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、または黒色腫から選ばれる。
【０２４２】
追加の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、腫瘍の成長を阻害する方法があり、腫瘍は、網膜芽細胞腫遺伝子（ＲＢ１）機能の喪失を特徴とする。
【０２４３】
追加の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む、腫瘍の成長を阻害する方法があり、腫瘍は、多発性内分泌腫瘍症１型遺伝子（Ｍｅｎ１）機能の喪失を特徴とする。
【０２４４】
追加の実施形態では、式（ＶＩＩ）−（ＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む、腫瘍の成長を阻害する方法があり、腫瘍は網膜芽細胞腫遺伝子（ＲＢ１）機能の喪失を特徴とする。
【０２４５】
追加の実施形態では、式（ＶＩＩ）−（ＸＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む、腫瘍の成長を阻害する方法があり、腫瘍は多発性内分泌腫瘍症１型遺伝子（Ｍｅｎ１）機能の喪失を特徴とする。
【０２４６】
追加の実施形態では、式（ＶＩＩ）−（ＸＩＶ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を含む組成物を必要としている被験体に投与する工程を含む、癌を処置する方法がある。さらなる実施形態では、被検体の癌を処置する方法があり、癌は前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、または黒色腫から選ばれる。
【０２４７】
（医薬組成物）
特定の実施形態では、本明細書に記載されているような置換されたピラゾリルピリジン、ピラゾリルピリダジン、またはピラゾリルピリミジンの誘導体化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、記載されているような置換されたピラゾリルピリジン、ピラゾリルピリダジン、またはピラゾリルピリミジンの誘導体化合物は、選択された投与経路と、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５））（この文献の開示は全体として参照することで本明細書に組み込まれる）に記載されているような標準的な薬務に基づいて選択された薬学的に適切なまたは許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは、生理学的に適切な（または許容可能な）担体）と組み合わされる。
【０２４８】
したがって、本明細書では、少なくとも１つの置換されたピラゾリルピリジン誘導体化合物、あるいは、その立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはＮ−オキシド、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および、随意に他の治療用および／または予防用成分を含む医薬組成物が提供される。さらに、本明細書では、少なくとも１つの置換されたピラゾリルピリダジン誘導体化合物、あるいはその立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはＮ−オキシド、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および随意に他の治療用および／または予防用成分を含む医薬組成物が提供される。さらに、本明細書では、少なくとも１つの置換されたピラゾリルピリミジン誘導体化合物、あるいはその立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはＮ−オキシド、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および随意に他の治療用および／または予防用成分を含む医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）が組成物の他の成分に適合し、組成物の受容者（つまり被検体）に有害でない場合に、担体は許容可能であるまたは適切である。
【０２４９】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体と式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０２５０】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体と式（ＶＩＩ）−（ＸＩＶ）の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、または薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０２５１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）−（Ｖ）によって記載されているような置換されたピラゾリルピリジン誘導体化合物は、例えば、合成方法のステップの１つ以上において形成される汚染中間物または副産物のような他の有機小分子の約５％未満、約１％未満、または約０．１％未満しか含んでいないという点で、ほぼ純粋である。特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）−（ＸＩＶ）によって記載されているような化合物は、例えば、合成方法のステップの１つ以上において形成される汚染中間物または副産物のような他の有機小分子の約５％未満、約１％未満、または約０．１％未満しか含んでいないという点で、ほぼ純粋である。
【０２５２】
適切な経口剤形は、例えば、ハードまたはソフトゼラチン、メチルセルロース、あるいは消化管で溶けやすい別の適切な材料の、錠剤、丸剤、サシェット、またはカプセル剤を含む。例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウムなどを含む適切な無毒な固体の担体を使用することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５）を参照）。
【０２５３】
本明細書に記載さるような少なくとも１つの置換されたピラゾリルピリジン誘導体化合物を含む組成物の用量は、患者の（例えばヒト）状態、すなわち、疾患の状態、一般的な健康状態、年齢、および医学分野の当業者が用量を決定する他の要因に依存して変化することもある。
【０２５４】
医薬組成物は、医学分野の当業者によって決定されるように、治療される（または予防される）疾患に適したやり方で投与されることもある。投与の適切な用量と適切な投与期間と頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類と重篤度、活性成分の特別な形態、および投与の方法などの要因によって決定される。一般に、適切な用量と処置のレジメンは、治療的および／または予防的な利点（例えば、頻繁な完全または部分的な緩解、あるいは、長期間の病気のないおよび／または全生存期間、あるいは症状の重症度の緩和といった臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量の組成物を提供する。最適な用量は一般に実験モデルおよび／または治験を用いて決定されることもある。最適な用量は患者の体重、重量、または血液量に依存することもある。
【０２５５】
経口量は一般に、１日当たり１〜４回以上、約１．０ｍｇ乃至約１０００ｍｇまでの範囲であり得る。
【０２５６】
他の実施形態および使用は、本開示を考慮して当業者に明らかになるであろう。以下の例は様々な実施形態の例証として与えられたにすぎず、いかなるようにも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【０２５７】
Ｉ．化学合成
別段の定めのない限り、商用供給源から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水の溶媒とオーブンで乾燥させたガラス器具は湿気および／または酸素に感度の高い合成形質転換に使用した。収率は最適化しなかった。反応時間は近似であり、最適化しなかった。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーと薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル上で行なった。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与え、結合定数Ｊはヘルツで報告した。陽子スペクトルについては、溶媒のピークを参照ピークとして用いた。
【０２５８】
調製物１：２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボン酸
【０２５９】
【化５８】
0006256771.tif 000098
【０２６０】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−クロロピリジン−４−カルボン酸（１．５７ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でヒドラジン水化物（１．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を１００°Ｃで一晩中加熱した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、白色固体として表題化合物（６５０ｍｇ、４２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ７Ｎ３Ｏ２，１５４；Ｆｏｕｎｄ、１５４．
【０２６１】
実施例１：２−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ｐｙｒａｚｏｌ）−１−イル（ｙｌ））イソニコチン酸
【０２６２】
【化５９】
0006256771.tif 000099
【０２６３】
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボン酸（３０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、調製物１）とエチル３−オキソブタノアート（３９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００°Ｃで一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、および分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として表題化合物（７２ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７２（３Ｈ、ｓ）、４．８６（１Ｈ、ｓ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ３、２２０；Ｆｏｕｎｄ、２２０．
【０２６４】
実施例２：２−（３−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０２６５】
【化６０】
0006256771.tif 000100
【０２６６】
例１の調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボン酸とエチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノアート（ｏｘｏｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）から、２４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８３−０．８８（２Ｈ、ｍ）、１．０５−１．０９（２Ｈ、ｍ）、１．８８−１．９１（１Ｈ、ｍ）、４．８６（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ３、２４６；Ｆｏｕｎｄ、２４６．
【０２６７】
調製物２：２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル
【０２６８】
【化６１】
0006256771.tif 000101
【０２６９】
１−ブタノール（１５０ｍＬ）中の２−クロロピリジン−４−カルボニトリル（２０．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＨＦ（３０３ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）中の１Ｍのヒドラジン水化物の溶液を滴下で加えた。その後、これを６０°Ｃで一晩中加熱した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、白色固体として表題化合物（３．５ｇ、１８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ６Ｎ４、１３５；Ｆｏｕｎｄ、１３５．
【０２７０】
実施例３：２−（５−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０２７１】
Ａ．２−（５−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル
【０２７２】
【化６２】
0006256771.tif 000102
【０２７３】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）とＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、調製物２）と２−メチル−３−オキソ−酪酸エチル・エステル（１５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０°Ｃで一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、およびフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、オレンジの固体として表題化合物（１００ｍｇ、４７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ、２１５；Ｆｏｕｎｄ、２１５．
【０２７４】
Ｂ．２−（５−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０２７５】
【化６３】
0006256771.tif 000103
【０２７６】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−（５−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で５ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、その後、１時間９０°Ｃで撹拌した。反応混合物を冷却し、ｐＨ＝３になるまで１ＮのＨＣｌで酸性化し、ろ過して黄色固体を得て、ＥｔＯＨから再結晶することで、白色固体として表題化合物（２２ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８４（３Ｈ、ｓ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．２Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ３、２３４；Ｆｏｕｎｄ、２３４．
【０２７７】
実施例４：２−（５−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０２７８】
Ａ．２−（５−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル
【０２７９】
【化６４】
0006256771.tif 000104
【０２８０】
実施例３のパートＡの調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２）と３−オキソ−２−フェニル−酪酸エチル・エステルから２９％の収率で表題化合物を調整した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏ、２７７；Ｆｏｕｎｄ、２７７．
【０２８１】
Ｂ．２−（５−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０２８２】
【化６５】
0006256771.tif 000105
【０２８３】
実施例３のパートＢの調製手順に従って、２−（５−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルから５９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２．３１（３Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．８１−８．８２（１Ｈ、ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３、２９６；Ｆｏｕｎｄ、２９６．
【０２８４】
実施例５：２−（３−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０２８５】
Ａ．２−［３−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２８６】
【化６６】
0006256771.tif 000106
【０２８７】
実施例３のパートＡの調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２）とエチル３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノアートから４８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．１５−６．１７（１Ｈ、ｍ）、７．１３−７．４１（４Ｈ、ｍ）、８．０７−８．１２（１Ｈ、ｍ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、８．４８−８．５０（１Ｈ、ｍ）、１１．６４（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ９ＦＮ４Ｏ、２８１；Ｆｏｕｎｄ、２８１．
【０２８８】
Ｂ．２−（３−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０２８９】
【化６７】
0006256771.tif 000107
【０２９０】
実施例３のパートＢの調製手順に従って、２−［３−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから７５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．０６（１Ｈ、ｓ）、７．２９−７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４４−７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．７８−７．７９（１Ｈ、ｍ）、８．０１−８．０５（１Ｈ、ｍ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１０ＦＮ３Ｏ３、３００；Ｆｏｕｎｄ、３００．
【０２９１】
実施例６：２−（５−ヒドロキシ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０２９２】
Ａ．２−（５−ヒドロキシ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル
【０２９３】
【化６８】
0006256771.tif 000108
【０２９４】
例３のパートＡの調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２）とエチル３−オキソヘキサノアートから４４％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ    Ｃ１２Ｈ１２Ｎ４Ｏ、２２９；Ｆｏｕｎｄ、２２９．
【０２９５】
Ｂ．２−（５−ヒドロキシ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０２９６】
【化６９】
0006256771.tif 000109
【０２９７】
実施例３のパートＢの調製手順に従って、２−（５−ヒドロキシ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルから７８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．７１−１．８０（２Ｈ、ｍ）、２．６１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．８３−８．８５（１Ｈ、ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ    Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３、２４８；Ｆｏｕｎｄ、２４８．
【０２９８】
実施例７：２−（３−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０２９９】
Ａ．エチル３−（２−クロロフェニル）−３−オキソプロパノアート
【０３００】
【化７０】
0006256771.tif 000110
【０３０１】
水素化ナトリウム（１．４５ｇ、３６ｍｍｏｌ）と炭酸ジエチル（２．１４ｇ、１８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＴＨＦ中で懸濁した。１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．４ｇ、９ｍｍｏｌ）を、２時間４０°Ｃで反応混合物の温度を維持しつつ、反応フラスコへ徐々に加えた。その後、１ｍＬのエタノールをそれに加え、４時間還流条件下で加熱した。冷却後、１ｍＬのエタノールを加え、混合物を氷水上に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を組み合わせて、水で洗浄して、無水の硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。結果として生じた油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）で精製して黄色の油として表題化合物（６８０ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｓ）、４．１９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．３１−７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）．
［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ    Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＯ３、２２７；Ｆｏｕｎｄ、２２７．
【０３０２】
Ｂ．２−［３−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０３０３】
【化７１】
0006256771.tif 000111
【０３０４】
実施例３のパートＡの調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２）とエチル３−（２−クロロフェニル）−３−オキソプロパノアートから、７５％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ    Ｃ１５Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ  ２９７；Ｆｏｕｎｄ、２９７．
【０３０５】
Ｃ．２−（３−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３０６】
【化７２】
0006256771.tif 000112
【０３０７】
実施例３のパートＢの調製手順に従って、２−［３−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから７２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ４．８１（１Ｈ、ｓ）、７．３５−７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．４８−７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．７８−７．７９（２Ｈ、ｍ）、８．５４−８．５５（２Ｈ、ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ３、３１６；Ｆｏｕｎｄ、３１６．
【０３０８】
実施例８：２−（３−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３０９】
Ａ．エチル３−オキソ−４−フェニルブタノアート
【０３１０】
【化７３】
0006256771.tif 000113
【０３１１】
フェニルアセチルクロリド（１ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃで、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．０９ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）とピリジン（１．３ｍＬ）の溶液を滴下で加えた。溶液を０°Ｃで３０分間撹拌し、その後、室温までゆっくり温めて一晩中撹拌した。その後、反応混合物を１０％の水性のＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の残留物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、４時間還流条件下で加熱した。その混合物を室温で冷却し、その後、減圧下で濃縮した。結果として生じた油を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／４）で精製し、黄色油として表題化合物（６００ｍｇ、３８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１４Ｏ３、２０７；Ｆｏｕｎｄ、２０７．
【０３１２】
Ｂ．２−（３−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル
【０３１３】
【化７４】
0006256771.tif 000114
【０３１４】
実施例３のパートＡの調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２）とエチル３−オキソ−４−フェニルブタノアートから、５３％の収率で表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏ、２７７；Ｆｏｕｎｄ、２７７．
【０３１５】
Ｃ．２−（３−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３１６】
【化７５】
0006256771.tif 000115
【０３１７】
実施例３のパートＢの調製手順に従って、２−（３−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルから、７８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ３．９６（２Ｈ、ｓ）、４．８８（１Ｈ、ｓ）、７．２４−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．３７（４Ｈ、ｍ）、７．７５−７．７７（１Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３、２９６；Ｆｏｕｎｄ、２９６．
【０３１８】
実施例９：２−（５−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３１９】
Ａ．２−［５−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０３２０】
【化７６】
0006256771.tif 000116
【０３２１】
実施例３のパートＡの調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２）とメチル４−メトキシの−３−オキソブタノアートから、３９％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ    Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ２、２３１；Ｆｏｕｎｄ、２３１．
【０３２２】
Ｂ：２−（５−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３２３】
【化７７】
0006256771.tif 000117
【０３２４】
実施例３のパートＢ３の調製手順に従って、２−［５−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから１９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ３．３３（３Ｈ、ｓ）、４．４４（２Ｈ、ｓ）、４．７８（１Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ）、８．４６−７．４８（２Ｈ、ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ４、２５０；Ｆｏｕｎｄ、２５０．
【０３２５】
実施例１０：２−（５−ヒドロキシ−３−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３２６】
Ａ．２−［５−ヒドロキシ−３−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０３２７】
【化７８】
0006256771.tif 000118
【０３２８】
実施例３のパートＡの調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２）とメチル３−オキソ−４−フェノキシブタノアートから、５８％の収率で表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏ２、２９３；Ｆｏｕｎｄ、２９３．
【０３２９】
Ｂ．２−（５−ヒドロキシ−３−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３３０】
【化７９】
0006256771.tif 000119
【０３３１】
実施例３のパートＢの調製手順に従って、２−［５−ヒドロキシ−３−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから４９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ４．７５（１Ｈ、ｓ）、４．９５（２Ｈ、ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．２Ｈｚ）、８．４１−８．４６（２Ｈ、ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ４、３１２；Ｆｏｕｎｄ、３１２．
【０３３２】
実施例１１：２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３３３】
Ａ．エチル１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩
【０３３４】
【化８０】
0006256771.tif 000120
【０３３５】
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中の２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（５．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ、調製物２）、ジエチル（エトキシメチリデン（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ））プロパンジオエート（８．６４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０．７６ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間１００°Ｃで撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過して、黄色固体として表題化合物（２．５ｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、８．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏ３、２５９；Ｆｏｕｎｄ、２５９．
【０３３６】
Ｂ．２−（４−カルボキシ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸
【０３３７】
【化８１】
0006256771.tif 000121
【０３３８】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で５ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、その後、９０°Ｃで一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、ｐＨ＝３になるまで１ＮのＨＣｌで酸性化し、ろ過して、黄色の固体を得て、ＥｔＯＨから結晶化することで黄色の固体として表題化合物（１．７ｇ、８８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ７Ｎ３Ｏ５、２５０；Ｆｏｕｎｄ、２５０．
【０３３９】
Ｃ．２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３４０】
【化８２】
0006256771.tif 000122
【０３４１】
濃縮したＨＣｌ（５０ｍＬ）中の２−（４−カルボキシ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸（１．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間９０°Ｃで加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、水と塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＨから再結晶化させて、黄色の固体として表題化合物（２３０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ４．８６（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ、ｂｒ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ７Ｎ３Ｏ３、２０６；Ｆｏｕｎｄ、２０６．
【０３４２】
調製物３：２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
【０３４３】
【化８３】
0006256771.tif 000123
【０３４４】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（２．１３ｇ、１６ｍｍｏｌ、調製物２）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ、１５ｍＬ）を室温で加えた。その後、これを３０分間室温で撹拌した。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、黄色の固体として表題化合物（３．１３ｇ、９５％）を得た。
【０３４５】
実施例１２：２−（５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３４６】
Ａ．（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチルフェニル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン
【０３４７】
【化８４】
0006256771.tif 000124
【０３４８】
ＤＭＦ−ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の１−（４−メチルフェニル）エタノン（１．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を１００°Ｃで一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１〜２：１）で精製して、黄色の固体として表題化合物（１．４０ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３７（３Ｈ、ｓ）、２．９５−３．１１（６Ｈ、ｍ）、７．７８−７．８２（ｍ、３Ｈ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【０３４９】
Ｂ．２−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０３５０】
【化８５】
0006256771.tif 000125
【０３５１】
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）中の２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、調製物３）と（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチルフェニル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間１００°Ｃで撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、その後、水と塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、ＥＡ／ＰＥ（１：１０、５ｍＬ）で粉末にして、ろ過し、乾燥させて、黄色の固体として表題化合物（１２０ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３８（３Ｈ、ｓ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．１６（４Ｈ、ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２と１．２Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
【０３５２】
Ｃ．２−（５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３５３】
【化８６】
0006256771.tif 000126
【０３５４】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の２−［５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）を室温で加え、その後、１時間９０°Ｃで撹拌した。反応混合物を冷却し、ｐＨ＝３になるまで１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、水と塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、ＥＡ／ＰＥ（１：１、５ｍＬ）で粉末にして、ろ過し、乾燥させて、茶色の固体として表題化合物（６０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３０（３Ｈ、ｓ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１３（４Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．２Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１３．９７（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２、２８０；Ｆｏｕｎｄ、２８０．
【０３５５】
実施例１３：２−（５−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３５６】
Ａ．（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルフェニル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン
【０３５７】
【化８７】
0006256771.tif 000127
【０３５８】
実施例１２のパートＡの調製手順に従って、１−（３−メチルフェニル）エタノンとＤＭＦ−ＤＭＡから３５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７９−３．１１（６Ｈ、ｍ）、５．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、７．２４−７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．６６−７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）．
【０３５９】
Ｂ．２−［５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０３６０】
【化８８】
0006256771.tif 000128
【０３６１】
実施例１２のパートＢの調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（調製物３）と（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルフェニル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンから定量的収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３５（３Ｈ、ｓ）、６．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２２（３Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０３６２】
Ｃ．２−（５−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３６３】
【化８９】
0006256771.tif 000129
【０３６４】
実施例１２のパートＣの調製手順に従って、２−［５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから４４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２７（３Ｈ、ｓ）、６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１３−７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１３．９０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２、２８０；Ｆｏｕｎｄ、２８０．
【０３６５】
実施例１４：２−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３６６】
Ａ．（２Ｅ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン
【０３６７】
【化９０】
0006256771.tif 000130
【０３６８】
実施例１２のパートＡの調製手順に従って、１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノンとＤＭＦ−ＤＭＡから８２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．９０（３Ｈ、ｓ）、３．１１（３Ｈ、ｓ）、５．５９−５．６２（１Ｈ、ｍ）、６．７７−６．８３（１Ｈ、ｍ）、６．８８−６．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．８３（２Ｈ、ｍ）．
【０３６９】
Ｂ．２−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０３７０】
【化９１】
0006256771.tif 000131
【０３７１】
実施例１２のパートＢの調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（調製物３）と（２Ｅ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンから８３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．７７−６．８２（１Ｈ、ｍ）、６．９２−６．９７（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ）．
【０３７２】
Ｃ．２−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３７３】
【化９２】
0006256771.tif 000132
【０３７４】
実施例１２のパートＣの調製手順に従って、２−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから５０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．７２、７．１３−７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．２３−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５３（１Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２と１．２Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１３．９２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ２、３０２；Ｆｏｕｎｄ、３０２．
【０３７５】
実施例１５：２−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３７６】
Ａ．（２Ｅ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン
【０３７７】
【化９３】
0006256771.tif 000133
【０３７８】
実施例１２のパートＡの調製手順に従って、１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノンとＤＭＦ−ＤＭＡから８４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．９３（３Ｈ、ｓ）、３．１６（３Ｈ、ｓ）、５．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．１３−７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．６３−７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）．
【０３７９】
Ｂ．２−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０３８０】
【化９４】
0006256771.tif 000134
【０３８１】
実施例１２のパートＢの調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（調製物３）と（２Ｅ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンから８３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．０１−７．０４（１Ｈ、ｍ）、７．１１−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０３８２】
Ｃ．２−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３８３】
【化９５】
0006256771.tif 000135
【０３８４】
実施例１２のパートＣの調製手順に従って、２−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから４８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．１１−７．１３（１Ｈ、ｍ）、７．３７−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．７６−７．７８（１Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１３．９７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ２、３０２；Ｆｏｕｎｄ、３０２．
【０３８５】
実施例１６：２−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３８６】
Ａ．（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン
【０３８７】
【化９６】
0006256771.tif 000136
【０３８８】
実施例１２のパートＡの調製手順に従って、１−（３−フルオロフェニル）エタノンとＤＭＦ−ＤＭＡから９２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．９３（３Ｈ、ｓ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、５．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、７．１１−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．３９（１Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６７（２Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）．
【０３８９】
Ｂ．２−［５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０３９０】
【化９７】
0006256771.tif 000137
【０３９１】
実施例１２のパートＢの調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（調製物３）と（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンから９８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．９９−７．１０（３Ｈ、ｍ）、７．２９−７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０３９２】
Ｃ．２−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３９３】
【化９８】
0006256771.tif 000138
【０３９４】
実施例１２のパートＣの調製手順に従って、２−［５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから５７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．７７−７．１９（３Ｈ、ｍ）、７．３６−７．３９（１Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１３．８６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２、２８４；Ｆｏｕｎｄ、２８４．
【０３９５】
実施例１７：２−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０３９６】
Ａ．（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン
【０３９７】
【化９９】
0006256771.tif 000139
【０３９８】
実施例１２のパートＡの調製手順に従って、１−（３−メトキシフェニル）エタノンとＤＭＦ−ＤＭＡから８９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．９４（３Ｈ、ｓ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、６．９８−７．０１（１Ｈ、ｍ）、７．２９−７．４６（３Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）．
【０３９９】
Ｂ．２−［５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０４００】
【化１００】
0006256771.tif 000140
【０４０１】
実施例１２のパートＢの調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（調製物３）と（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフェニル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンから９８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（３Ｈ、ｓ）、６．５３（１Ｈ、ｓ）、６．８１−６．８５（２Ｈ、ｍ）、６．９０−６．９３（１Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．２Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ）．
【０４０２】
Ｃ．２−［５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸  
【０４０３】
【化１０１】
0006256771.tif 000141
【０４０４】
実施例１２のパートＣの調製手順に従って、２−［５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから９３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６７（３Ｈ、ｓ）、６．７１−６．９２（４Ｈ、ｍ）、７．２１−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．７８−７．８４（２Ｈ、ｍ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
【０４０５】
Ｄ．２−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０４０６】
【化１０２】
0006256771.tif 000142
【０４０７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−［５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０°ＣでＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１ＭのＢＢｒ３を加え、その後、４５°Ｃで一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶解させ、その後、水と塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体として表題化合物（５４ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．６０−６．６５（３Ｈ、ｍ）、６．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７８−７．８２（２Ｈ、ｍ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、９．４６（１Ｈ、ｓ）、１３．９３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ３、２８２；Ｆｏｕｎｄ、２８２．
【０４０８】
実施例１８：２−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０４０９】
Ａ．（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン
【０４１０】
【化１０３】
0006256771.tif 000143
【０４１１】
実施例１２のパートＡの調製手順に従って、１−（４−メトキシフェニル）エタノンとＤＭＦ−ＤＭＡから８８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８８−３．０６（６Ｈ  ｂｒ  ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、５．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０４１２】
Ｂ．２−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０４１３】
【化１０４】
0006256771.tif 000144
【０４１４】
実施例１２のパートＢの調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（調製物３）と（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンから１００％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８４（３Ｈ、ｓ）、６．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８と２．０Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２と１．６Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、０．８Ｈｚ）．
【０４１５】
Ｃ．２−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０４１６】
【化１０５】
0006256771.tif 000145
【０４１７】
実施例１２のパートＣの調製手順に従って、２−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから７９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７６（３Ｈ、ｓ）、６．６１（１Ｈ、ｓ）、６．８８−６．９１（２Ｈ、ｍ）、７．１６−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．７６−７．８０（２Ｈ、ｍ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
【０４１８】
Ｄ．２−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０４１９】
【化１０６】
0006256771.tif 000146
【０４２０】
実施例１７のパートＤ１７の調製手順に従って、２−［５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから３２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７６−７．７８（２Ｈ、ｍ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、９．６３（１Ｈ、ｓ）、１３．８９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ３、２８２；Ｆｏｕｎｄ、２８２．
【０４２１】
実施例１９：２−（５−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イルフェニル）イソニコチン酸
【０４２２】
Ａ．（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン
【０４２３】
【化１０７】
0006256771.tif 000147
【０４２４】
実施例１２のパートＡの調製手順に従って、１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンとＤＭＦ−ＤＭＡから８７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．９６（３Ｈ、ｓ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、５．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．９６−８．０４（４Ｈ、ｍ）．
【０４２５】
Ｂ．２−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０４２６】
【化１０８】
0006256771.tif 000148
【０４２７】
実施例１２のパートＢの調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（調製物３）と（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンから１００％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．１０（３Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２と１．２Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
【０４２８】
Ｃ．２−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０４２９】
【化１０９】
0006256771.tif 000149
【０４３０】
実施例１２のパートＣの調製手順に従って、２−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから４４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２５（３Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．２Ｈｚ）、７．８７−７．９３（３Ｈ、ｍ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１３．９８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ４Ｓ、３４４；Ｆｏｕｎｄ、３４４．
【０４３１】
実施例２０：２−（５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０４３２】
Ａ．（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン
【０４３３】
【化１１０】
0006256771.tif 000150
【０４３４】
実施例１２のパートＡの調製手順に従って、１−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノンとＤＭＦ−ＤＭＡから４９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．９５−３．１０（６Ｈ、ｍ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、５．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ２、２２０；Ｆｏｕｎｄ、２２０．
【０４３５】
Ｂ．２−［５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０４３６】
【化１１１】
0006256771.tif 000151
【０４３７】
実施例１２のパートＢの調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（調製物３）と（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンから１００％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．２４（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、６．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．７１−６．７５（２Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ、２９１；Ｆｏｕｎｄ、２９１．
【０４３８】
Ｃ．２−（５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０４３９】
【化１１２】
0006256771.tif 000152
【０４４０】
実施例１２のパートＣの調製手順に従って、２−［５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから５３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１３（３Ｈ、ｓ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、６．６９−６．７１（２Ｈ、ｍ）、６．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７８−７．８３（２Ｈ、ｍ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１３．９２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３、３１０；Ｆｏｕｎｄ、３１０．
【０４４１】
実施例２１：２−（５−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０４４２】
【化１１３】
0006256771.tif 000153
【０４４３】
実施例１７のパートＤの調製手順に従って、２−（５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸から２４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０９（３Ｈ、ｓ）、６．５７−６．６１（３Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０、２．０Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、９．３０（１Ｈ、ｓ）、１３．９２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ    Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３、２９６；Ｆｏｕｎｄ、２９６．
【０４４４】
実施例２２：２−（５−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０４４５】
Ａ．（２Ｅ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン
【０４４６】
【化１１４】
0006256771.tif 000154
【０４４７】
実施例１２のパートＡの調製手順に従って、１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エタノンとＤＭＦ−ＤＭＡから４３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．９４（３Ｈ、ｂｒ  ｓ）、δ３．１６（３Ｈ、ｂｒ  ｓ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、５．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ、ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮＯ２、２４０；Ｆｏｕｎｄ、２４０．
【０４４８】
Ｂ．２−［５−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０４４９】
【化１１５】
0006256771.tif 000155
【０４５０】
実施例１２のパートＢの調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（調製物３）と（２Ｅ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンから７４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８２（３Ｈ、ｓ）、６．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ、３１１；Ｆｏｕｎｄ、３１１．
【０４５１】
Ｃ．２−（５−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０４５２】
【化１１６】
0006256771.tif 000156
【０４５３】
実施例１２のパートＣの調製手順に従って、２−［５−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから７１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（３Ｈ、ｓ）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）、８．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３、３３０；Ｆｏｕｎｄ、３３０．
【０４５４】
実施例２３：２−（５−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０４５５】
【化１１７】
0006256771.tif 000157
【０４５６】
実施例１７のパートＤの調製手順に従って、２−（５−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸から１９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ６．５１（１Ｈ、ｓ）、６．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ３、３１６；Ｆｏｕｎｄ、３１６．
【０４５７】
実施例２４：２−［５−（１Ｈ−インダゾール（ｉｎｄａｚｏｌ）−６−イル（ｙｌ））−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０４５８】
Ａ．１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノン（２４−ａ）
【０４５９】
【化１１８】
0006256771.tif 000158
【０４６０】
４０ｍＬのＴＨＦ中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−６５°Ｃでｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３０ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌ）を滴下で加え、混合物を２時間撹拌した。その後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．９ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は−６５°Ｃでもう２時間撹拌し、その後、４０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機質層を、１００ｍＬの塩水で洗浄し、乾燥させて、乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１）で精製して、黄色の固体として表題化合物２４−ａ（３７０ｍｇ、９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ、１６１；Ｆｏｕｎｄ、１６１．
【０４６１】
Ｂ．１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノン（２４−ｂ１）と１−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノン（２４−ｂ２）
【０４６２】
【化１１９】
0006256771.tif 000159
【０４６３】
４ｍＬのＤＭＦ中の１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノン２４−ａ（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０−５°ＣでＮａＨ（７７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０−５°Ｃで１時間撹拌した。その後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２１５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５ｍＬのＨ２Ｏを加える前に２時間撹拌した。反応混合物を抽出し（３ラ１０ｍＬのＥｔＯＡｃ）、乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、黄色の油として製品２４−ｂ１と２４−ｂ２の混合物（２８０ｍｇ、７７％）を得て、これをそれ以上精製することなく次の合成ステップに用いた。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓｉ、２９１；Ｆｏｕｎｄ、２９１．
【０４６４】
Ｃ．３−（ジメチルアミノ）−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン（２４−ｃ１）と３−（ジメチルアミノ）−１−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン（２４−ｃ２）
【０４６５】
【化１２０】
0006256771.tif 000160
【０４６６】
１０ｍＬのＤＭＦ中の化合物３（７００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）混合物に、２ｍＬのＤＭＦ−ＤＭＡを加え、混合物を１１５°Ｃまで加熱して、４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで濃縮して、黄色の油として、未精製の製品２４−ｃ１と２４−ｃ２（９００ｍｇ、１００％）を得て、これをそれ以上精製することなく次の合成ステップに使用した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓｉ、３４６；Ｆｏｕｎｄ、３４６．
【０４６７】
Ｄ．２−（５−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチノニトリル（２４−ｄ１）と２−（５−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチノニトリル（２４−ｄ２）
【０４６８】
【化１２１】
0006256771.tif 000161
【０４６９】
化合物２４−ｃ１と２４−ｃ２（９００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（３５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０°Ｃで一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２４−ｄ１と２４−ｄ２（３９０ｍｇ、３６％）を得て、これをそれ以上精製することなく次の合成ステップに使用した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６ＯＳｉ、４１７；Ｆｏｕｎｄ、４１７．
【０４７０】
Ｅ．２−（５−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸（２４−ｅ１）と２−（５−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸（２４−ｅ２）
【０４７１】
【化１２２】
0006256771.tif 000162
【０４７２】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２４−ｄ１と２４−ｄ２（３９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で５ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、１時間９０°Ｃで撹拌した。反応混合物を冷却し、ｐＨ＝３になるまで１ＮのＨＣｌで酸性化し、ろ過して黄色の固体を得て、ＥｔＯＨから再結晶化することで、白色固体として化合物２４−ｅ１と２４−ｅ２（２３０ｍｇ、５６％）を得て、これをそれ以上精製することなく次の合成のステップに使用した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓｉ、４３６；Ｆｏｕｎｄ、４３６．
【０４７３】
Ｆ．２−［５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０４７４】
【化１２３】
0006256771.tif 000163
【０４７５】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６Ｍ、１０ｍｍｏｌ）中の化合物２４−ｅ１と２４−ｅ２（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩中撹拌した。反応混合物をろ過し、固体を１時間ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０．５ｍＬ／５ｍＬ）で撹拌した。濾過後、固体をヘキサンで洗浄して、黄色の固体として表題化合物（１３ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ６．７５（１Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ、ｓ）、８．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１Ｎ５Ｏ２、３０６；Ｆｏｕｎｄ、３０６．
【０４７６】
実施例２５：メチル２−［５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸塩  
【０４７７】
Ａ．メチル２−（５−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸（２５−ａ１）と２−（５−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸（２５−ａ２）
【０４７８】
【化１２４】
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【０４７９】
ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（２ｍＬ／１滴下）中の化合物２４−ｅ１と２４−ｅ２（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に滴下で加え、結果として生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発物を取り除くことで、黄色の固体として化合物２５−ａ１と２５−ａ２（６０ｍｇ、１００％）を得て、これをそれ以上精製することなく次の合成のステップに使用した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓｉ、４５０；Ｆｏｕｎｄ、４５０．
【０４８０】
Ｂ．メチル２−［５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸塩  
【０４８１】
【化１２５】
0006256771.tif 000165
【０４８２】
ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物２５−ａ１と２５−ａ２（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩中撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を飽和した水性のＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調節した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。結合した有機質層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、黄色の固体として表題化合物（１０ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ３．９６（３Ｈ、ｓ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８７（２Ｈ、ｍ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏ２、３２０；Ｆｏｕｎｄ、３２０．
【０４８３】
実施例２６：２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０４８４】
Ａ．（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン
【０４８５】
【化１２６】
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【０４８６】
２５−ｍＬマイクロ波バイアル内の１０．０ｍＬのＤＭＡ中のアセトフェノン（８．０ｇ、６６．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＤＭＦ（５．８ｇ、７９．９０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の混合物を、０．５−１時間１１５°Ｃで照射した。未精製の反応混合物をｎ−ヘキサンで粉末にして、結果として生じた固体をろ過して浅黄色固体（３．４ｇ、２９．３％の収率）として表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ、１７６；Ｆｏｕｎｄ、１７６．
【０４８７】
Ｂ．２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチノニトリル
【０４８８】
【化１２７】
0006256771.tif 000167
【０４８９】
エタノール（１０ｍＬ）中の２−ヒドラジニルイソニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、調製物２）と（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン（１３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０のｅｑ．）の溶液に、２−５適のＡｃＯＨを加えた。反応混合物を１２時間還流条件下においた。反応完了後に、減圧条件下で揮発物を取り除き、結果として生じた未精製の材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色の油（１５０ｍｇ、８１％の収率）として表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１０Ｎ４、２４７．０９；Ｆｏｕｎｄ、２４７．
【０４９０】
Ｃ．２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０４９１】
【化１２８】
0006256771.tif 000168
【０４９２】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．０ｍＬ）中の２５％ＮａＯＨの溶液を加えた。反応混合物を１時間８０°Ｃで還流条件下で加熱した。反応完了後、溶媒を取り除き、結果として生じた混合物を水で希釈し、ｐＨを２．０ＮのＨＣｌでｐＨ＝４−５に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、結合した有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を取り除いて浅黄色固体を得た。これをヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（６０ｍｇ、５５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５（Ｓ、１Ｈ）、８．２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ２、２６６；Ｆｏｕｎｄ、２６６．
【０４９３】
実施例２７：２−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０４９４】
Ａ．（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン
【０４９５】
【化１２９】
0006256771.tif 000169
【０４９６】
実施例２６のパートＡの調製手順に従って、１−（４−フルオロフェニル）エタノンから３９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８、７．７Ｈｚ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、７．０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．７と７．７Ｈｚ）、５．６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１２ＦＮＯ、１９３；Ｆｏｕｎｄ、１９３．
【０４９７】
Ｂ．２−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチノニトリル
【０４９８】
【化１３０】
0006256771.tif 000170
【０４９９】
実施２６のパートＢの調製手順に従って、２−ヒドラジニルイソニコチノニトリル（調製物２）と（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンから３２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８）、７．０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ９ＦＮ４、２６５；Ｆｏｕｎｄ、２６５．
【０５００】
Ｃ．２−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５０１】
【化１３１】
0006256771.tif 000171
【０５０２】
実施例２６のパートＣの調製手順に従って、２−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチノニトリルから３５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．７４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１（ｓ、１Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２、２８３；Ｆｏｕｎｄ、２８３．
【０５０３】
実施例２８：２−（５−（３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５０４】
Ａ．５−アセチル−２−（メチルスルファニル）酢酸フェニル
【０５０５】
【化１３２】
0006256771.tif 000172
【０５０６】
ＣＳ２（５０ｍＬ）中の２−（メチルスルファニル）フェノール（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分間０°Ｃで塩化アセチル（５．２ｇ、６６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。結果として生じた混合物を室温で２０分間撹拌した。その後、ＡｌＣｌ３（１０．８ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間還流条件下で加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、濃縮した。ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。結合した有機質層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、０°Ｃまで冷却し、塩化アセチル（１．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を２時間室温で撹拌し、水に注いだ。層の分離の後、有機相を水、３ＮのＨＣｌ、および１０％の水溶性のＫＨＣＯ３で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。ベンゼンヘキサンから生じる固体の再結晶化により表題化合物（２．５ｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０８（３Ｈ、ｓ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）、２．５５（３Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）．
【０５０７】
Ｂ．５−アセチル−２−（メチルスルホニル）酢酸フェニル
【０５０８】
【化１３３】
0006256771.tif 000173
【０５０９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アセチル−２−（メチルスルファニル）酢酸フェニル（２．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（８．６２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、混合物を３時間室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ３の溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を、水、３ＮのＨＣｌ、および１０％の水溶性のＫＨＣＯ３で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、未精製の製品（２．１ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１０（３Ｈ、ｓ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）、２．８４（３Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０５１０】
Ｃ．５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）ｐｒｏｐ−２−エノイル］−２−（メチルスルホニル）酢酸フェニル
【０５１１】
【化１３４】
0006256771.tif 000174
【０５１２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−アセチル−２−（メチルスルホニル）酢酸フェニル（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ−ＤＭＡ（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００°Ｃで一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１）で精製し、表題化合物（０．５ｇ、３０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ４Ｓ、２８４；Ｆｏｕｎｄ、２８４．
【０５１３】
Ｄ．２−｛５−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０５１４】
【化１３５】
0006256771.tif 000175
【０５１５】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）とＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）ｐｒｏｐ−２−エノイル］−２−（メチルスルホニル）酢酸フェニル（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と２−ヒドラジニルイソニコチノニトリル（０．８ｇ、６ｍｍｏｌ、調製物２）の混合物を、９０°Ｃで一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（２７０ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．２６（３Ｈ、ｓ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．２Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝（８．４Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ３Ｓ、３５５；Ｆｏｕｎｄ、３５５．
【０５１６】
Ｅ．２−｛５−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０５１７】
【化１３６】
0006256771.tif 000176
【０５１８】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−｛５−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル（２７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で５ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、その後、１時間９０°Ｃで撹拌した。反応混合物を冷却し、ｐＨ＝３になるまで１ＮのＨＣｌで酸性化し、ろ過して、黄色の固体を得て、その後、ＥｔＯＨから再結晶化して、白色固体として表題化合物（２３０ｍｇ、８０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ５Ｓ、３７４；Ｆｏｕｎｄ、３７４．
【０５１９】
Ｆ．２−（５−（３−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５２０】
【化１３７】
0006256771.tif 000177
【０５２１】
実施例１７のパートＤの調製手順に従って、２−｛５−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸から６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２１（３Ｈ、ｓ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．８９−６．９２（２Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８１−７．８２（１Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１１．１２（１Ｈ、ｂｒ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ５Ｓ、３６０；Ｆｏｕｎｄ、３６０．
【０５２２】
実施例２９：２−（３−メチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５２３】
Ａ．（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチルフェニル）ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−オン
【０５２４】
【化１３８】
0006256771.tif 000178
【０５２５】
（１，１−ジメトキシ−エチル）−ジメチル−アミン中の１−（４−メチルフェニル）エタノン（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を１２０°Ｃに加熱して一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで濃縮した。残留物を１時間２５ｍＬのヘキサンで撹拌してろ過した。固体をヘキサンで洗浄し、その後、乾燥させて、黄色の固体として表題化合物（１．８ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３７（３Ｈ、ｓ）、２．６５（３Ｈ、ｓ）、３．０７（６Ｈ、ｓ）、５．６８（１Ｈ、ｓ）、７．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ、２０４；Ｆｏｕｎｄ、２０４．
【０５２６】
Ｂ．２−［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０５２７】
【化１３９】
0006256771.tif 000179
【０５２８】
１０ｍＬのＥｔＯＨの中の（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチルフェニル）ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−オン（２２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と２−ヒドラジニルイソニコチノニトリル（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、調製物２）の溶液に、２ｍＬのＡｃＯＨを加えた。冷却して乾燥するまで濃縮する前に、反応混合物を還流条件下で一晩中加熱した。飽和した水溶性のＫ２ＣＯ３を用いて残留物をｐＨ＞８に調節し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。結合した有機質層を２０ｍＬの塩水で洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで濃縮することで、黄色の固体として表題化合物（１７０ｍｇ、５５．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３８（６Ｈ、ｓ）、６．３０（１Ｈ、ｓ）、７．１５（４Ｈ、ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４、２７５；Ｆｏｕｎｄ、２７５．
【０５２９】
Ｃ．２−（３−メチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５３０】
【化１４０】
0006256771.tif 000180
【０５３１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから２２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、６．４４（１Ｈ、ｓ）、７．１５（４Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ２、２９４；Ｆｏｕｎｄ、２９４．
【０５３２】
実施例３０：２−（３−エチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５３３】
Ａ．１−（４−メチルフェニル）ペンタン−１，３−ジオン
【０５３４】
【化１４１】
0006256771.tif 000181
【０５３５】
２ｍＬのプロピオン酸エチル・エステル中のＮａＨ（６０％、１０６ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０−５°Ｃで１−（４−メチルフェニル）エタノン（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機質層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製し、黄色の油として表題化合物（３７０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（３Ｈ、ｍ）、２．４５（５Ｈ、ｍ）、６．１７（２Ｈ、ｓ）、７．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１４Ｏ２、１９１；Ｆｏｕｎｄ、１９１．
【０５３６】
Ｂ．２−［３−エチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル  
【０５３７】
【化１４２】
0006256771.tif 000182
【０５３８】
１０ｍＬのＥｔＯＨ中の１−（４−メチルフェニル）ペンタン−１，３−ジオン（３７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と２−ヒドラジニルイソニコチノニトリル（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、調製物２）の溶液に、２ｍＬのＡｃＯＨを加えた。冷却して乾燥するまで濃縮する前に、反応混合物を還流条件下で一晩中加熱した。飽和した水溶性のＫ２ＣＯ３を用いて残留物をｐＨ＞８に調節し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。結合した有機質層を、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製して、黄色の固体として表題化合物（５６０ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（３Ｈ、ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．７６（２Ｈ、ｍ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、７．１５（４Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４、２８９；Ｆｏｕｎｄ、２８９．
【０５３９】
Ｃ．２−（３−エチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５４０】
【化１４３】
0006256771.tif 000183
【０５４１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−［３−エチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから６９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２６（３Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．６６（２Ｈ、ｍ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、７．１２（４Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｍ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１３．８８（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ２、３０８；Ｆｏｕｎｄ、３０８．
【０５４２】
実施例３１：２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５４３】
Ａ．２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（３１−ａ１）と２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（３１−ａ２）
【０５４４】
【化１４４】
0006256771.tif 000184
【０５４５】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）とＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の２−ヒドラジニルイソニコチノニトリル（２６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、調製物２）と（３Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ｂｕｔ−３−ｅｎ−２−オン（３３９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０°Ｃで一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物３１−ａ１（９０ｍｇ）と３１−ａ２（１５０ｍｇ）を得た。
３１−ａ１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３８（３Ｈ、ｓ）、６．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ  Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．５２−８．５３（１Ｈ、ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ８Ｎ４、１８５；Ｆｏｕｎｄ、１８５．
３１−ａ２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．７１（３Ｈ、ｓ）、６．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．２Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ８Ｎ４、１８５；Ｆｏｕｎｄ、１８５．
【０５４６】
Ｂ．２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５４７】
【化１４５】
0006256771.tif 000185
【０５４８】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（３１−ａ１）から５３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３１（３Ｈ、ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ  Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、８．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１３．８６（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ２、２０４；Ｆｏｕｎｄ、２０４．
【０５４９】
実施例３２：２−（５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５５０】
Ａ．１−フェニルプロパン−２−オン
【０５５１】
【化１４６】
0006256771.tif 000186
【０５５２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１−フェニルプロパン−２−オール（２．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、０°Ｃでクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、５．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製して、黄色の油として表題化合物（２．３ｇ、８４％）を得た。
【０５５３】
Ｂ．（３Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−フェニルｂｕｔ−３−ｅｎ−２−オン
【０５５４】
【化１４７】
0006256771.tif 000187
【０５５５】
小片に切り分けられたナトリウム（２９９ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を含む無水のジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の１−フェニルプロパン−２−オン（１．７８ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸エチル（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら氷で冷やしつつゆっくりと加えた。室温で一晩中静置させた後、水を加え、エーテル層を水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、黄色の油として表題化合物（１．２ｇ、５７％）を得た。
【０５５６】
Ｃ．（３Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルｂｕｔ−３−ｅｎ−２−オン
【０５５７】
【化１４８】
0006256771.tif 000188
【０５５８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−フェニルｂｕｔ−３−ｅｎ−２−オン（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（１．８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、黄色の油として表題化合物（０．６ｇ、４３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ、１９０；Ｆｏｕｎｄ、１９０．
【０５５９】
Ｄ．２−（５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（３２−ｄ１）と２−（３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（３２−ｄ２）
【０５６０】
【化１４９】
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【０５６１】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）とＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の２−ヒドラジニルイソニコチノニトリル（２６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、調製物２）と（３Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルｂｕｔ−３−ｅｎ−２−オン（５６７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０°Ｃで一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物３２−ｄ１（１００ｍｇ）と３２−ｄ２（１１０ｍｇ）を得た。
３２−ｄ１：［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４、２６１；Ｆｏｕｎｄ、２６１．
３２−ｄ２：［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４、２６１；Ｆｏｕｎｄ、２６１．
【０５６２】
Ｅ．２−（５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５６３】
【化１５０】
0006256771.tif 000190
【０５６４】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−（５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（３２−ｄ１）から５７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．０３（２Ｈ、ｓ）、６．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．２１−７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．２７−７．３２（４Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８と１．２Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２、２８０；Ｆｏｕｎｄ、２８０．
【０５６５】
実施例３３：２−（３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５６６】
【化１５１】
0006256771.tif 000191
【０５６７】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−（３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（３２−ｄ２）から３０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．５３（２Ｈ、ｓ）、６．１９（１Ｈ、ｓ）、７．１７−７．２７（５Ｈ、ｍ）、７．６９−７．７２（２Ｈ、ｍ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２、２８０；Ｆｏｕｎｄ、２８０．
【０５６８】
実施例３４：２−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５６９】
Ａ．（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）−５−フェニルペンタ−１−ｅｎ−３−オン
【０５７０】
【化１５２】
0006256771.tif 000192
【０５７１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−フェニルブタン−２−オン（３．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ−ＤＭＡ（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００°Ｃで一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲル・カラム（ＰＥ／ＥＡ＝４：１〜２：１）で精製して、黄色の油として表題化合物（１．５ｇ、３７％）を得た。
【０５７２】
Ｂ．２−［５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（３４−ｂ１）と２−［３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（３４−ｂ２）  
【０５７３】
【化１５３】
0006256771.tif 000193
【０５７４】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）とＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の２−ヒドラジニルイソニコチノニトリル（２６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、調製物２）と（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）−５−フェニルペンタ−１−ｅｎ−３−オン（４０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０°Ｃで一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物３４−ｂ１（９２ｍｇ）と化合物３４−ｂ２（１８０ｍｇ）を得た。
３４−ｂ１：［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４、２７５；Ｆｏｕｎｄ、２７５．
３４−ｂ２：［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４、２７５；Ｆｏｕｎｄ、２７５．
【０５７５】
Ｃ．２−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５７６】
【化１５４】
0006256771.tif 000194
【０５７７】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−［５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（３４−ｂ１）から４６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９５−３．０３（４Ｈ、ｍ）、６．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１６−７．２１（１Ｈ、ｍ）、７．２６−７．２９（４Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．２Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、８．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ２、２９４；Ｆｏｕｎｄ、２９４．
【０５７８】
実施例３５：２−（３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５７９】
【化１５５】
0006256771.tif 000195
【０５８０】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−［３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（３４−ｂ２）から６１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、７．１５−７．２９（５Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．６Ｈｚ）８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、１３．８６（１Ｈ、ｂｒ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ２、２９４；Ｆｏｕｎｄ、２９４．
【０５８１】
実施例３６：２−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５８２】
Ａ．（３Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルｂｕｔ−３−ｅｎ−２−オン
【０５８３】
【化１５６】
0006256771.tif 000196
【０５８４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−フェニルプロパン−２−オン（２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ−ＤＭＡ（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を１００°Ｃで一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲル・カラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１）で精製して、黄色の油として表題化合物（０．７ｇ、１８％）を得た。
【０５８５】
Ｂ．２−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル
【０５８６】
【化１５７】
0006256771.tif 000197
【０５８７】
実施例２８のパートＤの調製手順に従って、（３Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルｂｕｔ−３−ｅｎ−２−オンと、２−ヒドラジニルイソニコチノニトリル（調製物２）から３４％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４、２６１；Ｆｏｕｎｄ、２６１．
【０５８８】
Ｃ．２−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５８９】
【化１５８】
0006256771.tif 000198
【０５９０】
実施例２８のパート８の調製手順に従って、２−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−４−カルボニトリルから４１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．７２（３Ｈ、ｓ）、７．３２−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．４５−７．５１（４Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．２Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１３．９０−１３．９１（１Ｈ、広い）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２、２８０；Ｆｏｕｎｄ、２８０．
【０５９１】
実施例３７：２−（５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５９２】
Ａ．２−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル
【０５９３】
【化１５９】
0006256771.tif 000199
【０５９４】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の２−ヒドラジニルイソニコチノニトリル（５３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ、調製物２）とエチル３−オキソブタノアート（７８０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を９０°Ｃで一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、黄色の固体として表題化合物（５００ｍｇ、６７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ８Ｎ４Ｏ、２０１；Ｆｏｕｎｄ、２０１．
【０５９５】
Ｂ．２−（５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル
【０５９６】
【化１６０】
0006256771.tif 000200
【０５９７】
ＤＭＦ中の２−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（２１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を−２０°Ｃで滴下で加えた。混合物を０°Ｃに温め、３時間撹拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、その後、水と塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ、２１５；Ｆｏｕｎｄ、２１５．
【０５９８】
Ｃ．２−（５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０５９９】
【化１６１】
0006256771.tif 000201
【０６００】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−（５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルから８１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１９（３Ｈ、ｓ）、４．３３（３Ｈ、ｓ）、５．７８（１Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、８．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ３、２３４；Ｆｏｕｎｄ、２３４．
【０６０１】
実施例３８：２−（５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０６０２】
Ａ．２−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０６０３】
【化１６２】
0006256771.tif 000202
【０６０４】
ＤＭＦ中の２−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５１８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（３０８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を−２０°Ｃで滴下で加え、その後、混合物を０°Ｃに温めて３時間撹拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、その後、水と塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ  ２９１；Ｆｏｕｎｄ、２９１．
【０６０５】
Ｂ．２−（５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０６０６】
【化１６３】
0006256771.tif 000203
【０６０７】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−［５−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから２９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２．２３（３Ｈ、ｓ）、５．２６（２Ｈ、ｓ）、５．７３（１Ｈ、ｓ）、７．３０−７．３８（３Ｈ、ｓ）、７．４４−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３、３１０；Ｆｏｕｎｄ、３１０．
【０６０８】
実施例３９：２−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０６０９】
Ａ．エチル（２Ｅ）−３−［２−（４−シアノピリジン−２−イル）ヒドラジニル］ｐｒｏｐ−２−エノエート
【０６１０】
【化１６４】
0006256771.tif 000204
【０６１１】
２０ｍＬのＥｔＯＨ中の２−ヒドラジニルイソニコチノニトリル（５００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、調製物２）とエチル（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）ｐｒｏｐ−２−エノエート（５３４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、４ｍＬのＡｃＯＨを加え、その後、混合物を還流下で一晩中加熱した。反応混合物を冷却して乾燥するまで濃縮した。飽和した水性のＮａＨＣＯ３を用いて残留物をｐＨ＞８に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機質層を塩水で洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製して、黄色の固体として表題化合物（３００ｍｇ、３５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｏ２、２３３；Ｆｏｕｎｄ、２３３．
【０６１２】
Ｂ．２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル
【０６１３】
【化１６５】
0006256771.tif 000205
【０６１４】
３０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル（２Ｅ）−３−［２−（４−シアノピリジン−２−イル）ヒドラジニル］ｐｒｏｐ−２−エノエート（２．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、０−５°Ｃでｔ−ＢｕＯＫ（１．９３ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を冷却しつつ、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機質層を２００ｍｌの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。結果として生じた残留物を３０分間ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０／１０ｍＬ）で撹拌し、ろ過して、赤色固体として表題化合物（５００ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．６３（１Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．２Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ６Ｎ４Ｏ、１８７；Ｆｏｕｎｄ、１８７．
【０６１５】
Ｃ．２−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０６１６】
【化１６６】
0006256771.tif 000206
【０６１７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、フェニルメタン−１−ｏｌ（２１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（５２３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０°ＣでＤＩＡＤ（４０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。その後、混合物を室温で一晩中撹拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、その後、水と塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．２５（２Ｈ、ｓ）、５．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３６−７．４４（５Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏ、２７７；Ｆｏｕｎｄ、２７７．
【０６１８】
Ｄ．２−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
【０６１９】
【化１６７】
0006256771.tif 000207
【０６２０】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから３１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．２８（２Ｈ、ｓ）、５．９２（１Ｈ、ｂｒ）、７．２４−７．２９（３Ｈ、ｍ）、７．３０−７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．３９−７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｂｒ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ    Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３、２９６；Ｆｏｕｎｄ、２９６．
【０６２１】
実施例４０：２−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０６２２】
Ａ．２−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０６２３】
【化１６８】
0006256771.tif 000208
【０６２４】
氷水の浴槽で冷却した２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（１８５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアルコール（１８８ｍｇ、１．４９ｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３９１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物に、ＴＭＡＤ（２５７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、ろ過して、分取ＨＰＬＣで精製する前に濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．１４（２Ｈ、ｓ）、５．６８（１Ｈ、ｓ）、７．００−７．０５（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．３６（３Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ４Ｏ、２９５；Ｆｏｕｎｄ、２９５．
【０６２５】
Ｂ．２−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０６２６】
【化１６９】
0006256771.tif 000209
【０６２７】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから４７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．２７（２Ｈ、ｓ）、６．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１９−７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．５２−７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３、３１３；Ｆｏｕｎｄ、３１３．
【０６２８】
実施例４１：２−｛５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０６２９】
Ａ．２−｛５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０６３０】
【化１７０】
0006256771.tif 000210
【０６３１】
実施例３９のパートＣの調製手順に従って、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと３−フルオロベンジルアルコールから２７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．２４（２Ｈ、ｓ）、５．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０３−７．０５（１Ｈ、ｍ）、７．０７−７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．３６−７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ４Ｏ、２９５；Ｆｏｕｎｄ、２９５．
【０６３２】
Ｂ．２−｛５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０６３３】
【化１７１】
0006256771.tif 000211
【０６３４】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−｛５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから５０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．２０（２Ｈ、ｓ）、５．８６（１Ｈ、ｓ）、６．９３−６．９８（１Ｈ、ｍ）、７．１３−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．２６−７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３、３１３；Ｆｏｕｎｄ、３１３．
【０６３５】
実施例４２：２−｛５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０６３６】
Ａ．２−｛５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０６３７】
【化１７２】
0006256771.tif 000212
【０６３８】
実施例３９のパートＣの調製手順に従って、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと３−メトキシベンジルアルコールから１３％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ    Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ２、３０７；Ｆｏｕｎｄ、３０７．
【０６３９】
Ｂ．２−｛５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０６４０】
【化１７３】
0006256771.tif 000213
【０６４１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−｛５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから２２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７５（３Ｈ、ｓ）、５．２６（２Ｈ、ｓ）、６．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８５−６．８７（１Ｈ、ｍ）、７．０４−７．０７（２Ｈ、ｍ）、７．２７−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ  Ｊ＝５．２  Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ４、３２６；Ｆｏｕｎｄ、３２６．
【０６４２】
実施例４３：２−｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０６４３】
Ａ．２−｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０６４４】
【化１７４】
0006256771.tif 000214
【０６４５】
実施例３９のパートＣの調製手順に従って、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと４−メトキシベンジルアルコールから１４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８１（３Ｈ、ｓ）、５．１７（２Ｈ、ｓ）、５．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９１−６．９３（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．３９（３Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ２、３０７；Ｆｏｕｎｄ、３０７．
【０６４６】
Ｂ．２−｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０６４７】
【化１７５】
0006256771.tif 000215
【０６４８】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−｛５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから６２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ３．８２（３Ｈ、ｓ）、５．２４（２Ｈ、ｓ）、５．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９３−６．９５（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ４、３２６；Ｆｏｕｎｄ、３２６．
【０６４９】
実施例４４：２−（５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸
【０６５０】
Ａ．（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）ヘプタ−１−ｅｎ−３−オン
【０６５１】
【化１７６】
0006256771.tif 000216
【０６５２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ヘキサノン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ−ＤＭＡ（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を１００°Ｃで一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１）で精製して、黄色の油として表題化合物（０．６ｇ、１９％）を得た。
【０６５３】
Ｂ．２−（５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（４４−ｂ１）と２−（３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（４４−ｂ２）
【０６５４】
【化１７７】
0006256771.tif 000217
【０６５５】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）とＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の２−ヒドラジニルイソニコチノニトリル（２６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、調製物２）と（１Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）ヘプタ−１−ｅｎ−３−オン（３１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を９０°Ｃで一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物４４−ｂ１（６０ｍｇ）と化合物４４−ｂ２（１００ｍｇ）を得た。
４４−ｂ１：［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４、２２７；Ｆｏｕｎｄ、２２７．
４４−ｂ２：［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４、２２７；Ｆｏｕｎｄ、２２７．
【０６５６】
Ｃ．２−（５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸
【０６５７】
【化１７８】
0006256771.tif 000218
【０６５８】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−（５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（４４−ｂ１）から３４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．３４−１．４０（２Ｈ、ｍ）、１．６１−１．６７（２Ｈ、ｍ）、２．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６９−７．７１（１Ｈ、ｍ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ２、２４６；Ｆｏｕｎｄ、２４６．
【０６５９】
実施例４５：２−（３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸
【０６６０】
【化１７９】
0006256771.tif 000219
【０６６１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−（３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（４４−ｂ２）から５５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．３２−１．３８（２Ｈ、ｍ）、１．５７−１．６１（２Ｈ、ｍ）、３．１１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．７４−７．７６（１Ｈ、ｍ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ２、２４６；Ｆｏｕｎｄ、２４６．
【０６６２】
実施例４６：２−［５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０６６３】
Ａ．（２Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン
【０６６４】
【化１８０】
0006256771.tif 000220
【０６６５】
ＤＭＦ−ＤＭＡ（２５ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間１００°Ｃで撹拌した。溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：  ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１）で精製して、オレンジと茶色の固体として表題化合物（１．５７ｇ、６１％）を得た。
【０６６６】
Ｂ．２−［５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０６６７】
【化１８１】
0006256771.tif 000221
【０６６８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、調製物３）の溶液を３０分間、還流条件下で加熱し、その後、室温まで冷却する。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、オレンジと黄色の固体として表題化合物（１０８ｍｇ、８５％）を得た。
【０６６９】
Ｃ．２−［５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸  
【０６７０】
【化１８２】
0006256771.tif 000222
【０６７１】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２−［５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）を加え、溶液を１時間還流条件下で加熱した。その後、溶液を０°Ｃに冷却し、１２ＮのＨＣｌを滴下で加えることによってｐＨ＝２にｐＨを調節した。結果として生じた沈殿物をろ過して、オフホワイトの固体として表題化合物（９２ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ６．６４（１Ｈ、ｓ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２、３４４；Ｆｏｕｎｄ、３４４．
【０６７２】
実施例４７：２−｛５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０６７３】
Ａ．（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オン
【０６７４】
【化１８３】
0006256771.tif 000223
【０６７５】
ＤＭＦ−ＤＭＡ（１０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）、およびＡｃＯＨ（２滴）中の１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エタノン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、４８時間還流条件下で加熱した。溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：２〜１：１）で精製して、黄色の固体として表題化合物（１２１ｍｇ、１８％）を得た。
【０６７６】
Ｂ．２−｛５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０６７７】
【化１８４】
0006256771.tif 000224
【０６７８】
実施例４６のパートＢの調製手順に従って、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（調製物３）と（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−オンから６９％の収率で表題化合物を調製した。
【０６７９】
Ｃ．２−｛５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０６８０】
【化１８５】
0006256771.tif 000225
【０６８１】
実施例４６のパートＢの調製手順に従って、２−｛５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから４７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８８（６Ｈ、ｓ）、６．５３（１Ｈ、ｓ）、６．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ２、３０９；Ｆｏｕｎｄ、３０９．
【０６８２】
実施例４８：２−［３−アミノ−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０６８３】
Ａ．メチル４−（４−メチルフェニル）−２，４−のジオキソブタノアート
【０６８４】
【化１８６】
0006256771.tif 000226
【０６８５】
ナトリウム（１．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、その後、蒸発させて乾燥した白い粉末にする。粉末に、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）とジエチルオキサレート（５．１４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた溶液に、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中の１−（４−メチルフェニル）エタノン（５．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の溶液を４５分間、滴下で加えた。結果として生じた懸濁液を１時間撹拌し、沈殿物をろ過してＭＴＢＥ／ヘキサン（１：１、５０ｍＬ）で洗浄した。固体を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）中で懸濁し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。結合した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）ろ過し、濃縮して、室温で静置させて結晶化した油の残留物にする。黄色の固体をＭＴＢＥ／ヘキサン（１：１）で粉末にし、ろ過して、白色固体として表題化合物（３．７６ｇ、４６％）を得た。
【０６８６】
Ｂ．メチル１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩
【０６８７】
【化１８７】
0006256771.tif 000227
【０６８８】
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル４−（４−メチルフェニル）−２，４−ジオキソブタノアート（５００ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）および２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（５００ｍｇ、２４．２ｍｍｏｌ、調製物３）の溶液を、３０分間１００°Ｃで加熱し、室温に冷却する。溶液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）でかれた油の残留物にする。飽和した水性のＮａ２ＣＯ３溶液を用いて、ｐＨ＝８にｐＨを調節した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して個体を得て、これをＭＴＢＥ／ヘキサン（１：１）で粉末にしてろ過し、黄色の固体として表題化合物（６１３ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２．４８（３Ｈ、ｓ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｓ）、７．０８−７．２１（４Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）．
【０６８９】
Ｃ．１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈピラゾール−３−カルボン酸
【０６９０】
【化１８８】
0006256771.tif 000228
【０６９１】
ＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１、１５ｍＬ）中のメチル１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、６５°Ｃに加熱し、水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（６２８ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた溶液を６５°Ｃで撹拌し、ＴＬＣによってモニターした。第２のより極性の溶出性製品（製品スポットに対して）が生じ始めた点で室温まで反応を冷ました。６ＮのＨＣｌを用いてｐＨ＝４に溶液のｐＨを調節し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機質層を結合させ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝４０：６０）で精製して、表題化合物（１９６ｍｇ、４１％）を得た。
【０６９２】
Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバマート
【０６９３】
【化１８９】
0006256771.tif 000229
【０６９４】
０°ＣのＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸イソブチル（９３．８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＴＥＡ（７６．４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。水（１ｍＬ）中のＮａＮ３（２０３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加える前に、結果として生じた懸濁液を１時間室温で撹拌した。溶液をさらなる時間をかけて撹拌した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機質層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、残留物をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）中に溶解した。転位反応が完了したことをＴＬＣが示すまで、溶液を４時間７５°Ｃで加熱した。溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機質層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０：７０）で精製して、白色固体として表題化合物（１５２ｍｇ、６５％）を得た。
【０６９５】
Ｅ．２−［３−アミノ−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０６９６】
【化１９０】
0006256771.tif 000230
【０６９７】
ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバマート（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間の５０°Ｃに加熱し、蒸発させて油の残留物にする。残留物に、１０ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、その後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。溶液を４時間７０°Ｃで撹拌し、その後、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、結果として生じた水相のｐＨを、濃縮したＨＣｌ、その後に１ＮのＨＣｌを使って、ｐＨ＝５．５に注意深く調節した。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機質層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して油にし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝５：９５）で精製して、ベージュの固体として表題化合物（５６ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２８（３Ｈ、ｓ）、５．７３（１Ｈ、ｓ）、５．８２（１Ｈ、ｓ）、７．０５−７．１８（４Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ２、２９５；Ｆｏｕｎｄ、２９５．
【０６９８】
実施例４９：２−［５−（１Ｈ−インダゾール−６−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０６９９】
Ａ．１−ｔｅｒｔ−ブチル，６−メチル１Ｈ−インダゾール−１，６−ジカルボン酸
【０７００】
【化１９１】
0006256771.tif 000231
【０７０１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩（５０２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（４３１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の氷で冷やした溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７４３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。その後、これを濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、有機相を集めて、ゲル・クロマトグラフのために濃縮して、７９７ｍｇの表題化合物（１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．７４（９Ｈ、ｓ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ４、２７７、２２１、１７７；Ｆｏｕｎｄ、２２１．
【０７０２】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸塩
【０７０３】
【化１９２】
0006256771.tif 000232
【０７０４】
無水のＴＨＦ（１１ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル１Ｈ−インダゾール−１，６−ジカルボン酸（７６６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０°Ｃまで冷却し、ＬｉＡｌＨ４（２１０ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を、−３０°Ｃ以下で数回に分けて加え、混合物を１．５時間個の温度で撹拌し、水：１０％のＮａＯＨ：水＝０．８ｍＬ：２．４ｍＬ：０．８ｍＬを注意深く加え、ろ過して、濾液を濃縮して、シリカゲル・クロマトグラフで精製して、１００ｍｇの表題化合物（１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．７２（９Ｈ、ｓ）、４．８６（２Ｈ、ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ３、２４９；Ｆｏｕｎｄ、２４９．
【０７０５】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル５−（（１−（４−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸塩
【０７０６】
【化１９３】
0006256771.tif 000233
【０７０７】
実施例３９のパートＣの調製手順に従って、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルとｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸塩から１７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（９Ｈ、ｓ）、５．４１（２Ｈ、ｓ）、５．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．３７−７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ３、４１７；Ｆｏｕｎｄ、４１７．
【０７０８】
Ｄ．２−［５−（１Ｈ−インダゾール−６−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０７０９】
【化１９４】
0006256771.tif 000234
【０７１０】
酢酸エチル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（１−（４−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５イルオキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸塩（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌを加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をエタノール（２ｍＬ）で溶解させ、ＮａＯＨ（２．５ｍＬ、５Ｍ）を加え、その後、混合物を９０°Ｃで６時間撹拌した。０°Ｃまで冷却して、溶液をＨＣｌ（２Ｎ）（ｐＨ＝４）で酸性化し、ろ過して、固体をＨＰＬＣで精製することで８ｍｇの表題化合物（１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ３．８６（２Ｈ、ｓ）、４．９１（１Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、８．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏ３、３３６；Ｆｏｕｎｄ、３３６．
【０７１１】
調製物４：メチル１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩とメチル２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩
【０７１２】
【化１９５】
0006256771.tif 000235
【０７１３】
メチル１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩（５６６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の氷で冷却した溶液に、ＮａＨ（１５４ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間室温で撹拌した。ヨウ化メチル（５４７ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を滴下で加え、反応混合物を一晩中撹拌した。０°Ｃまで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、ゲル・クロマトグラフで精製して、１３０ｍｇのメチル１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩と２３０ｍｇのメチル２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩（メチル１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩，５９％を得た。メチル１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩について１Ｈ  ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．９７（３Ｈ、ｓ）、４．１４（３Ｈ、ｓ）、７．７４−７．８２（２Ｈ、ｍ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）．メチル２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩について１Ｈ  ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（３Ｈ、ｓ）、４．２５（３Ｈ、ｓ）、７．６５−７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２、１９１；Ｆｏｕｎｄ、１９１．
【０７１４】
実施例５０：２−｛５−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７１５】
Ａ．（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノール
【０７１６】
【化１９６】
0006256771.tif 000236
【０７１７】
無水のＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩（２３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、調製物４）の溶液を、０°Ｃまで冷却し、ＬｉＡｌＨ４（９２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を０°以下で数回に分けて加え、混合物を１．５時間０°Ｃで撹拌し、水：１０％のＮａＯＨ：水＝０．２ｍＬ：０．２ｍＬ：０．６ｍＬを注意深く加え、ろ過して、濾液を濃縮し、シリカゲル・フラッシュ・カラムで精製して、１９２ｍｇの未精製の製品を得て、これを次のステップに直接使用した（９８％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ、１６３；Ｆｏｕｎｄ、１６３．
【０７１８】
Ｂ．２−｛５−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０７１９】
【化１９７】
0006256771.tif 000237
【０７２０】
実施例３９のパートＣの調製手順に従って、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノールから１１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．０９（３Ｈ、ｓ）、５．４０（２Ｈ、ｓ）、５．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．１９−７．１７（１Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｓ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４Ｎ６Ｏ、３３１；Ｆｏｕｎｄ、３３１．
【０７２１】
Ｃ．２−｛５−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸  
【０７２２】
【化１９８】
0006256771.tif 000238
【０７２３】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−｛５−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから４５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．０３（３Ｈ、ｓ）、５．４２（２Ｈ、ｓ）、６．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．７５−７．７８（３Ｈ、ｍ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１３．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ３、３５０；Ｆｏｕｎｄ、３５０．
【０７２４】
実施例５１：２−｛５−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７２５】
Ａ．（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノール
【０７２６】
【化１９９】
0006256771.tif 000239
【０７２７】
実施例５０のパートＡの調製手順に従って、メチル２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸塩から７１％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ    Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ、１６３；Ｆｏｕｎｄ、１６３．
【０７２８】
Ｂ．２−｛５−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０７２９】
【化２００】
0006256771.tif 000240
【０７３０】
実施例３９のパートＣの調製手順に従って、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノールから２３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．１６（３Ｈ、ｓ）、５．３５（２Ｈ、ｓ）、６．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６８−７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４Ｎ６Ｏ、３３１；Ｆｏｕｎｄ、３３１．
【０７３１】
Ｃ．２−｛５−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７３２】
【化２０１】
0006256771.tif 000241
【０７３３】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−｛５−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから４５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．１５（３Ｈ、ｓ）、５．３４（２Ｈ、ｓ）、６．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１３．８４（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ３、３５０；Ｆｏｕｎｄ、３５０．
【０７３４】
実施例５２：２−｛５−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７３５】
Ａ．２−｛５−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０７３６】
【化２０２】
0006256771.tif 000242
【０７３７】
実施例３９のパートＣの調製手順に従って、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．１９（２Ｈ、ｓ）、５．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１６−７．３４（３Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｓ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｓ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１０Ｆ２Ｎ４Ｏ、３１３；Ｆｏｕｎｄ、３１３．
【０７３８】
Ｂ．２−｛５−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７３９】
【化２０３】
0006256771.tif 000243
【０７４０】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−｛５−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．２８（２Ｈ、ｓ）、６．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３５−７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．４３−７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６１（２Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１３．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ３、３３２；Ｆｏｕｎｄ、３３２．
【０７４１】
実施例５３：２−｛５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７４２】
Ａ．２−｛５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０７４３】
【化２０４】
0006256771.tif 000244
【０７４４】
実施例３９のパートＣの調製手順に従って、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４つのクロロフェニル）メタノールから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．２１（２Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｓ）、７．３７−７．４７（４Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ、３１１；Ｆｏｕｎｄ、３１１．
【０７４５】
Ｂ．２−｛５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７４６】
【化２０５】
0006256771.tif 000245
【０７４７】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−｛５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．２８（２Ｈ、ｓ）、６．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４２−７．５７（４Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．７５−７．７６（１Ｈ、ｍ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１３．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３、３３０；Ｆｏｕｎｄ、３３０．
【０７４８】
実施例５４：２−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸
【０７４９】
Ａ．２−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル
【０７５０】
【化２０６】
0006256771.tif 000246
【０７５１】
実施例３９のパートＣの調製手順に従って、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．３１（２Ｈ、ｓ）、５．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．５５−７．５７（３Ｈ、ｍ）、７．６６−７．６８（２Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ、３４５；Ｆｏｕｎｄ、３４５．
【０７５２】
Ｂ．２−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸
【０７５３】
【化２０７】
0006256771.tif 000247
【０７５４】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。δ５．４１（２Ｈ、ｓ）、６．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．７０−７．７８（５Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１３．９０−１３．９２（１Ｈ、ｍ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ３、３６４；Ｆｏｕｎｄ、３６４．
【０７５５】
実施例５５：２−｛５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７５６】
Ａ．２−｛５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０７５７】
【化２０８】
0006256771.tif 000248
【０７５８】
実施例３９のパートＣの調製手順に従って、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−メチルフェニル）メタノールから表題化合物を調製した。δ２．３６（３Ｈ、ｓ）、５．２０（２Ｈ、ｓ）、５．７４（１Ｈ、ｓ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．１９−７．３２（４Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｓ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｓ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ、２９１；Ｆｏｕｎｄ、２９１．
【０７５９】
Ｂ．２−｛５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７６０】
【化２０９】
0006256771.tif 000249
【０７６１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−｛５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。δ２．９７（ｓ、３Ｈ）、５．２２（２Ｈ、ｓ）、６．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．１８−７．３７（４Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１３．８７（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３、３１０；Ｆｏｕｎｄ、３１０．
【０７６２】
実施例５６：２−｛５−［（４−エチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７６３】
Ａ．２−｛５−［（４−エチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０７６４】
【化２１０】
0006256771.tif 000250
【０７６５】
実施例３９のパートＣの調製手順に従って、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−エチルフェニル）メタノールから表題化合物を調製した。δ１．２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ））、２．６６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、５．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２２−７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）７．５７（１Ｈ、ｄ  Ｊ＝２．０Ｈｚ）８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ、３０５；Ｆｏｕｎｄ、３０５．
【０７６６】
Ｂ．２−｛５−［（４−エチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７６７】
【化２１１】
0006256771.tif 000251
【０７６８】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−｛５−［（４−エチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。δ１．１６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．５９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．２３（２Ｈ、ｓ）、６．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２１−７．３９（４Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１３．８８（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３、３２４；Ｆｏｕｎｄ、３２４．
【０７６９】
実施例５７：２−｛５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７７０】
Ａ．２−｛５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０７７１】
【化２１２】
0006256771.tif 000252
【０７７２】
実施例３９のパートＣの調製手順に従って、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−ブロモフェニル）メタノールから表題化合物を調製した。δ５．１９（２Ｈ、ｓ）、５．７２（１Ｈ、ｓ）、７．３０−７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．５２−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏ、３５５；Ｆｏｕｎｄ、３５５．
【０７７３】
Ｂ．２−｛５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７７４】
【化２１３】
0006256771.tif 000253
【０７７５】
実施例２８のパートＥの調製手順に従って、２−｛５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。δ５．２７（２Ｈ、ｓ）、６．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４４−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１３．９０（１Ｈ、ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３、３７４；Ｆｏｕｎｄ、３７４．
【０７７６】
実施例５８：２−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７７７】
Ａ．２−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０７７８】
【化２１４】
0006256771.tif 000254
【０７７９】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（３−クロロフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．３０−７．３５  （３Ｈ，  ｍ）  ７．４１−７．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ，  ３１１；  Ｆｏｕｎｄ，  ３１１。
【０７８０】
Ｂ．２−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７８１】
【化２１５】
0006256771.tif 000255
【０７８２】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．４１−７．４４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５９−７．６１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  １３．９０  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３，  ３３０；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３０。
【０７８３】
実施例５９：２−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７８４】
Ａ．２−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０７８５】
【化２１６】
0006256771.tif 000256
【０７８６】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（２−フルオロフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．０９−７．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３６−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４８−７．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ４Ｏ，  ２９５；  Ｆｏｕｎｄ，  ２９５。
【０７８７】
Ｂ．２−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７８８】
【化２１７】
0006256771.tif 000257
【０７８９】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．３３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．２１−７．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６０−７．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  １３．８４  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３，  ３１４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３１４。
【０７９０】
実施例６０：２−［５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０７９１】
Ａ．２−［５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０７９２】
【化２１８】
0006256771.tif 000258
【０７９３】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルとピリジン−３−イルメタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．６９−８．７２  （２Ｈ，  ｍ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１Ｎ５Ｏ，  ２７８；  Ｆｏｕｎｄ，  ２７８。
【０７９４】
Ｂ．２−［５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０７９５】
【化２１９】
0006256771.tif 000259
【０７９６】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．４７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．７５−７．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．９５  （１Ｈ，  ｓ），  １３．９８  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ３，  ２９７；  Ｆｏｕｎｄ，  ２９７。
【０７９７】
実施例６１：２−［５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０７９８】
Ａ．２−［５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０７９９】
【化２２０】
0006256771.tif 000260
【０８００】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルとピリジン−４−イルメタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ５．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ）  ，  ８．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１Ｎ５Ｏ，  ２７８；  Ｆｏｕｎｄ，  ２７８。
【０８０１】
Ｂ．２−［５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０８０２】
【化２２１】
0006256771.tif 000261
【０８０３】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．５０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７４−８．７５  （３Ｈ，  ｍ），  １３．９８  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ３，  ２９７；  Ｆｏｕｎｄ，  ２９７。
【０８０４】
実施例６２：メチル２−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラート
【０８０５】
【化２２２】
0006256771.tif 000262
【０８０６】
ＴＨＦ中の化合物２−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸（３２ｍｇ、０１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液にＣＨ２Ｎ２（〜１０ｅｑ．）を加え、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を除去し、所望の生成物（２５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２８−７．３９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３，  ３１０；  Ｆｏｕｎｄ，  ３１０。
【０８０７】
実施例６３：メチル２−｛５−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０８０８】
【化２２３】
0006256771.tif 000263
【０８０９】
実施例６２の調製手順に従い、２−｛５−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ３，  ３４６；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４６。
【０８１０】
実施例６４：メチル２−｛５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０８１１】
【化２２４】
0006256771.tif 000264
【０８１２】
実施例６２の調製手順に従い、２−｛５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２８−７．３３  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３，  ３４４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４４。
【０８１３】
実施例６５：メチル２−（５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチナート
【０８１４】
【化２２５】
0006256771.tif 000265
【０８１５】
実施例６２の調製手順に従い、２−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５７−７．５９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６５−７．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７１  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ３，  ３７８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３７８。
【０８１６】
実施例６６：メチル２−｛５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０８１７】
【化２２６】
0006256771.tif 000266
【０８１８】
実施例６２の調製手順に従い、２−｛５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１１−７．２７  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３，  ３２４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２４。
【０８１９】
実施例６７：メチル２−｛５−［（４−エチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０８２０】
【化２２７】
0006256771.tif 000267
【０８２１】
実施例６２の調製手順に従い、２−｛５−［（４−エチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．５９  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．１４−７．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３，  ３３８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３８。
【０８２２】
実施例６８：メチル２−｛５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０８２３】
【化２２８】
0006256771.tif 000268
【０８２４】
実施例６２の調製手順に従い、２−｛５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２５−７．４６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６４  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３，  ３８８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３８８。
【０８２５】
実施例６９：メチル２−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０８２６】
【化２２９】
0006256771.tif 000269
【０８２７】
実施例６２の調製手順に従い、２−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９９−７．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３，  ３２８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２８。
【０８２８】
実施例７０：メチル２−｛５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０８２９】
【化２３０】
0006256771.tif 000270
【０８３０】
実施例６２の調製手順に従い、２−｛５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９５−７．００  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２６−７．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３，  ３２８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２８。
【０８３１】
実施例７１：２−｛５−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０８３２】
Ａ．２−｛５−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０８３３】
【化２３１】
0006256771.tif 000271
【０８３４】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４０−１．４３  （２Ｈ，  ｍ），  １．６６−１．７４  （２Ｈ，  ｍ），  １．８４−１．８８  （３Ｈ，  ｍ），  ２．０８−２．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ，  ３１９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３１９。
【０８３５】
Ｂ．２−｛５−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０８３６】
【化２３２】
0006256771.tif 000272
【０８３７】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−｛５−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．３４−１．３７  （２Ｈ，  ｍ），  １．７８−２．０４  （７Ｈ，  ｍ），４．０６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）  ，  ５．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  １３．８９  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３，  ３３８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３８。
【０８３８】
実施例７２：２−｛５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０８３９】
Ａ．２−｛５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０８４０】
【化２３３】
0006256771.tif 000273
【０８４１】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（３−クロロフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏ，  ３５５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５５。
【０８４２】
Ｂ．２−｛５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０８４３】
【化２３４】
0006256771.tif 000274
【０８４４】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−｛５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４７−７．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  １３．８９  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３，  ３７４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３７４。
【０８４５】
実施例７３：２−｛５−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０８４６】
Ａ．３−（｛［１−（４−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝メチル）酢酸フェニル
【０８４７】
【化２３５】
0006256771.tif 000275
【０８４８】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと３−（ヒドロキシメチル）酢酸フェニルから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．２４  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．０１−７．０３（１Ｈ，  ｍ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ３，  ３３５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３５。
【０８４９】
Ｂ．２−｛５−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０８５０】
【化２３６】
0006256771.tif 000276
【０８５１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、３−（｛［１−（４−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝メチル）酢酸フェニルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．７０−６．７２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８５−６．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１５−７．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．７６−７．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．４８  （１Ｈ，  ｓ），  １３．８９  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ４，  ３１２；  Ｆｏｕｎｄ，  ３１２。
【０８５２】
実施例７４：２−｛５−［（４−クロロ−３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０８５３】
Ａ．２−｛５−［（４−クロロ−３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０８５４】
【化２３７】
0006256771.tif 000277
【０８５５】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ７．４０−７．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０８  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦＮ４Ｏ，  ３２９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２９。
【０８５６】
Ｂ．２−｛５−［（４−クロロ−３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０８５７】
【化２３８】
0006256771.tif 000278
【０８５８】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−｛５−［（４−クロロ−３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ７．６０−７．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ８．７７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  １３．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦＮ３Ｏ３，  ３４８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４８。
【０８５９】
実施例７５：２−｛５−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０８６０】
Ａ．２−｛５−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０８６１】
【化２３９】
0006256771.tif 000279
【０８６２】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．０７−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦＮ４Ｏ，  ３２９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２９。
【０８６３】
Ｂ．２−｛５−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０８６４】
【化２４０】
0006256771.tif 000280
【０８６５】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−｛５−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．３２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ７．６１−７．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  １３．８９  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦＮ３Ｏ３，  ３４８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４８。
【０８６６】
実施例７６：２−｛５−［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０８６７】
Ａ．２−｛５−［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０８６８】
【化２４１】
0006256771.tif 000281
【０８６９】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦＮ４Ｏ，  ３２９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２９。
【０８７０】
Ｂ．２−｛５−［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０８７１】
【化２４２】
0006256771.tif 000282
【０８７２】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−｛５−［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４２−７．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．７４−７．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  １３．９０  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦＮ３Ｏ３，  ３４８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４８。
【０８７３】
実施例７７：２−｛５−［（４−シクロプロピルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０８７４】
Ａ．２−｛５−［（４−シクロプロピルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリル
【０８７５】
【化２４３】
0006256771.tif 000283
【０８７６】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（３−シクロプロピルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．６１−０．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ０．８９−０．９４  （２Ｈ，  ｍ），  １．９１−１．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．０１−７．２４  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ，  ３１７；  Ｆｏｕｎｄ，  ３１７。
【０８７７】
Ｂ．２−｛５−［（４−シクロプロピルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸
【０８７８】
【化２４４】
0006256771.tif 000284
【０８７９】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−｛５−［（４−シクロプロピルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．６４−０．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９１−１．９６  （２Ｈ，  ｍ），  １．８７−１．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．０６−７．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  １３．９１  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３，  ３３６；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３６。
【０８８０】
実施例７８：メチル２−｛５−［（４−クロロ−３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０８８１】
【化２４５】
0006256771.tif 000285
【０８８２】
実施例６２の調製手順に従い、２−｛５−［（４−クロロ−３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ３，  ３６２；  Ｆｏｕｎｄ，  ３６２。
【０８８３】
実施例７９：メチル２−｛５−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０８８４】
【化２４６】
0006256771.tif 000286
【０８８５】
実施例６２の調製手順に従い、２−｛５−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ３，  ３６２；  Ｆｏｕｎｄ，  ３６２。
【０８８６】
実施例８０：メチル２−｛５−［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０８８７】
【化２４７】
0006256771.tif 000287
【０８８８】
実施例６２の調製手順に従い、２−｛５−［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２３−７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ３，  ３６２；  Ｆｏｕｎｄ，  ３６２。
【０８８９】
実施例８１：メチル２−｛５−［（４−シクロプロピルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０８９０】
【化２４８】
0006256771.tif 000288
【０８９１】
実施例６２の調製手順に従い、２−｛５−［（４−シクロプロピルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボン酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．６０−０．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ０．８８−０．９３  （２Ｈ，  ｍ），  １．８１−１．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．００−７．２６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３，  ３５０；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５０。
【０８９２】
実施例８２：２−［５−［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０８９３】
Ａ．２−［５−［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０８９４】
【化２４９】
0006256771.tif 000289
【０８９５】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと１−（４−フルオロフェニル）エタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．２４  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９５−７．００  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ４Ｏ，  ３０９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３０９。
【０８９６】
Ｂ．２−［５−［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０８９７】
【化２５０】
0006256771.tif 000290
【０８９８】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．５３  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．１６−７．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９−７．５２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  １３．９７  （１Ｈ，  ｓ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．０２％  ＮＨ４Ａｃ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ２．５８７  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３，  ３２８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２８。
【０８９９】
実施例８３：２−［５−［（３，３−ジフルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９００】
Ａ．２−［５−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０９０１】
【化２５１】
0006256771.tif 000291
【０９０２】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．４８−２．７１  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ５．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１２Ｆ２Ｎ４Ｏ，  ２９１；  Ｆｏｕｎｄ，  ２９１。
【０９０３】
Ｂ．２−［５−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９０４】
【化２５２】
0006256771.tif 000292
【０９０５】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．５０−２．６９  （５Ｈ，  ｍ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ５．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  １３．８７  （１Ｈ，  ｓ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．０２％  ＮＨ４Ａｃ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ２．２７３  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ３，  ３１０；  Ｆｏｕｎｄ，  ３１０。
【０９０６】
実施例８４：２−［５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−４−メチルピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９０７】
Ａ．エチル（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロプ−２−エノアート
【０９０８】
【化２５３】
0006256771.tif 000293
【０９０９】
密閉した管の中の、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］メタンジアミン（２．４７ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）、プロピオン酸エチル（２．１７ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を、２４時間９０℃にまで加熱した。その後、酢酸エチルで抽出し、有機相を集め、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフによって精製して、０．６８ｇの表題化合物（３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．００  （６Ｈ，  ｓ），  ４．１１  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１５ＮＯ２，  １５８；  Ｆｏｕｎｄ，  １５８。
【０９１０】
Ｂ．エチル（Ｅ）−３−［２−（４−シアノピリジン−２−イル）ヒドラジニル］−２−メチルプロプ−２−エノアート
【０９１１】
【化２５４】
0006256771.tif 000294
【０９１２】
２ｍＬのＨＯＡｃと１０ｍＬのＥｔＯＨの中の、エチル（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロプ−２−エノアート（６６８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）と２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（５７０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、調製物２）の溶液をフラスコに入れ（ｃｈａｒｇｅｄ）、混合物を３０分間、９０℃に加熱した。室温に冷却し、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルと水に溶かし、ＮａＨＣＯ３  ｓａｔ（ｐＨ＝８）で水性塩基化し（ａｑｕｅｏｕｓ  ｂａｓｉｆｉｅｄ）、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いてシリカゲルクロマトグラフによって精製して、０．６５ｇの表題化合物（６２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ２，  ２４７，  Ｆｏｕｎｄ，  ２４７。
【０９１３】
Ｃ．２−（５−ヒドロキシ−４−メチルピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル
【０９１４】
【化２５５】
0006256771.tif 000295
【０９１５】
エタノール（１８ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−３−［２−（４−シアノピリジン−２−イル）ヒドラジニル］−２−メチルプロプ−２−エノアート（４１５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の冷却した混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（５６８ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その後、混合物を一晩撹拌し、濾過し、固体をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、濾過し、固体を集め、乾燥して、２５０ｍｇの表題化合物（７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．７２  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ８Ｎ４Ｏ，  ２０１，  Ｆｏｕｎｄ，  ２０１。
【０９１６】
Ｄ．２−［５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−４−メチルピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０９１７】
【化２５６】
0006256771.tif 000296
【０９１８】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−４−メチルピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと４−フルオロベンジルアルコールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３３−７．３７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ４Ｏ，  ３０９，  Ｆｏｕｎｄ，  ３０９。
【０９１９】
Ｅ．２−［５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−４−メチルピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９２０】
【化２５７】
0006256771.tif 000297
【０９２１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−４−メチルピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１４−７．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４４−７．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．１％  ＴＦＡ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ３．６１４  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３，  ３２８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２８。
【０９２２】
実施例８５：２−［４−エチル−５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９２３】
Ａ．エチル（２Ｅ）−２−（ジメチルアミノメチリデン）ブタノアート
【０９２４】
【化２５８】
0006256771.tif 000298
【０９２５】
実施例８４のパートＡの調製手順に従い、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］メタンジアミンと酪酸エチルから表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２，  １７２；  Ｆｏｕｎｄ，  １７２。
【０９２６】
Ｂ．エチル（２Ｅ）−２−［［２−（４−シアノピリジン−２−イル）ヒドラジニル］メチリデン］ブタノアート
【０９２７】
【化２５９】
0006256771.tif 000299
【０９２８】
実施例８４のパートＢの調製手順に従い、エチル（２Ｅ）−２−（ジメチルアミノメチリデン）ブタノアートと２−ヒドラジニルピリジン−カルボニトリル（調製物２）から、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ２，  ２６１，  Ｆｏｕｎｄ，  ２６１。
【０９２９】
Ｃ．２−（４−エチル−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル
【０９３０】
【化２６０】
0006256771.tif 000300
【０９３１】
実施例８４のパートＣの調製手順に従い、エチル（Ｅ）−２−［［２−（４−シアノピリジン−２−イル）ヒドラジニル］メチリデンブタノアートから表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ，  ２１５，  Ｆｏｕｎｄ，  ２１５。
【０９３２】
Ｄ．２−［４−エチル−５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０９３３】
【化２６１】
0006256771.tif 000301
【０９３４】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（４−エチル−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと４−フルオロベンジルアルコールから、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ４Ｏ，  ３２３，  Ｆｏｕｎｄ，  ３２３。
【０９３５】
Ｅ．２−［４−エチル−５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９３６】
【化２６２】
0006256771.tif 000302
【０９３７】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［４−エチル−５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．３２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１５−７．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４４−７．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６９  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  １３．８９  （１Ｈ，  ｓ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  １０％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．０２％  ＮＨ４Ａｃ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ２．６３３  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３，  ３４２；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４２。
【０９３８】
実施例８６：２−［５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９３９】
Ａ．２−［５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０９４０】
【化２６３】
0006256771.tif 000303
【０９４１】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．７８−６．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．３９−７．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１０Ｆ２Ｎ４Ｏ，  ３１３；  Ｆｏｕｎｄ，  ３１３。
【０９４２】
Ｂ．２−［５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９４３】
【化２６４】
0006256771.tif 000304
【０９４４】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．１１−７．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １５．６  Ｈｚ），  ７．７２−７．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．１％  ＴＦＡ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ３．３４９  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ３，  ３３２；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３２。
【０９４５】
実施例８７：２−［５−［（３，４−ジクロロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９４６】
Ａ．２−［５−［（３，４−ジクロロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０９４７】
【化２６５】
0006256771.tif 000305
【０９４８】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（３，４−ジクロロフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ５．２  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ，  ３４５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４５。
【０９４９】
Ｂ．２−［５−［（３，４−ジクロロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９５０】
【化２６６】
0006256771.tif 000306
【０９５１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（３，４−ジクロロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４６−７．４８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６０−７．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７６−７．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．１％  ＴＦＡ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ３．７７３  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３，  ３６４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３６４。
【０９５２】
実施例８８：２−［５−［（２，４−ジクロロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９５３】
Ａ．２−［５−［（２，４−ジクロロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０９５４】
【化２６７】
0006256771.tif 000307
【０９５５】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（２，４−ジクロロフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．２９−７．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ５．２  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ，  ３４５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４５。
【０９５６】
Ｂ．２−［５−［（２，４−ジクロロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９５７】
【化２６８】
0006256771.tif 000308
【０９５８】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（２，４−ジクロロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．３３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．４  Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ４．８  Ｈｚ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  １３．８８  （１Ｈ，  ｓ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．１％  ＴＦＡ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ３．７７３  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３，  ３６４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３６４。
【０９５９】
実施例８９：２−［５−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９６０】
Ａ．２−［５−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０９６１】
【化２６９】
0006256771.tif 000309
【０９６２】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−クロロ−２−メチルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．１８−７．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ  ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．００  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ，  ３２５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２５。
【０９６３】
Ｂ．２−［５−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９６４】
【化２７０】
0006256771.tif 000310
【０９６５】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３４  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．０  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ４．８  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  １３．９２  （１Ｈ，  ｓ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．１％  ＴＦＡ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ３．７７３  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３，  ３４４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４４。
【０９６６】
実施例９０：２−［５−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９６７】
Ａ．２−［５−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０９６８】
【化２７１】
0006256771.tif 000311
【０９６９】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−クロロ−２−メトキシフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９５−６．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ５．２  Ｈｚ），  ７．５７−７．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２，  ３４１；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４１。
【０９７０】
Ｂ．２−［５−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９７１】
【化２７２】
0006256771.tif 000312
【０９７２】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（４−クロロ−２−メトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．４  Ｈｚ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．４９−７．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．０２％  ＮＨ４Ａｃ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ２．７０６  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４，  ３６０；  Ｆｏｕｎｄ，  ３６０。
【０９７３】
実施例９１：２−［５−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９７４】
Ａ．２−［５−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０９７５】
【化２７３】
0006256771.tif 000313
【０９７６】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．２５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ５．２  Ｈｚ），  ７．５４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．００  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ，  ３７９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３７９。
【０９７７】
Ｂ．２−［５−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９７８】
【化２７４】
0006256771.tif 000314
【０９７９】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．３９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．７５−７．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  １３．９３  （１Ｈ，  ｓ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．１％  ＴＦＡ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ３．７７３  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３，  ３９８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３９８。
【０９８０】
実施例９２：２−［５−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９８１】
Ａ．（３−クロロ−４−メチルフェニル）メタノール
【０９８２】
【化２７５】
0006256771.tif 000315
【０９８３】
０℃で冷却されたＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチル安息香酸（８００ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１４ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を滴下で加えた。その後、混合物を一晩、室温で撹拌した。気体が出なくなるまで、０℃でこのシステムにメタノールをゆっくり加える。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮して、８９４ｍｇの表題化合物（８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１３−７．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｓ）。
【０９８４】
Ｂ．２−［５−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０９８５】
【化２７６】
0006256771.tif 000316
【０９８６】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（３−クロロ−４−メチルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．１９−７．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ４．８  Ｈｚ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１．６  Ｈｚ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ，  ３２５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２５
【０９８７】
Ｃ．２−［５−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９８８】
【化２７７】
0006256771.tif 000317
【０９８９】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３１  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．３１−７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５２−７．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．０２％  ＮＨ４Ａｃ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ２．７８７  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３，  ３４４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４４。
【０９９０】
実施例９３：２−［５−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９９１】
Ａ．２−［５−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【０９９２】
【化２７８】
0006256771.tif 000318
【０９９３】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．２８  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．１８−７．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０７−７．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ４．８  Ｈｚ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ４Ｏ，  ３０９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３０９。
【０９９４】
Ｂ．２−［５−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９９５】
【化２７９】
0006256771.tif 000319
【０９９６】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．２２  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．１９−７．３１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．７６−７．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  １３．９１  （１Ｈ，  ｓ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．１％  ＴＦＡ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ３．３３７  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３，  ３２８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２８。
【０９９７】
実施例９４：２−［５−［（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【０９９８】
Ａ．（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）メタノール
【０９９９】
【化２８０】
0006256771.tif 000320
【１０００】
実施例９２のパートＡの調製手順に従い、２，３−ジフルオロ−４−メチル−安息香酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１３−７．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｓ）。
【１００１】
Ｂ．２−［５−［（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１００２】
【化２８１】
0006256771.tif 000321
【１００３】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３２  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１２Ｆ２Ｎ４Ｏ，  ３２７；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２７。
【１００４】
Ｃ．２−［５−［（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１００５】
【化２８２】
0006256771.tif 000322
【１００６】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．２７  （３Ｈ，  ｓ），  ５．３２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１０−７．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  １３．９０  （１Ｈ，  ｓ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．０２％  ＮＨ４Ａｃ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ２．２６９  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ３，  ３４６；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４６
【１００７】
調製物５：メチル３−アミノ−４−エチルベンゾアート
【１００８】
Ａ．４−エチル−３−ニトロ安息香酸
【１００９】
【化２８３】
0006256771.tif 000323
【１０１０】
０℃で、濃硫酸（２４ｍＬ）中の４−エチル安息香酸（４．５３ｇ、３０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、硝酸（１２ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。氷水に注ぎ、固体を濾過して乾燥し、５．７９ｇの表題化合物（９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．２３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．８８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．０  Ｈｚ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ）。
【１０１１】
Ｂ．メチル４−エチル−３−ニトロベンゾアート
【１０１２】
【化２８４】
0006256771.tif 000324
【１０１３】
０℃で、メタノール（３０ｍＬ）中の４−エチル−３−ニトロ安息香酸（５．７６ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１０．５４ｇ、８８．６１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この温度で１時間撹拌し、その後、５０℃に加熱して、この温度で３時間撹拌した。室温に冷却し、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで抽出して、６．０５ｇの表題化合物（９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．３１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．９７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．４  Ｈｚ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ）。
【１０１４】
Ｃ．メチル３−アミノ−４−エチルベンゾアート
【１０１５】
【化２８５】
0006256771.tif 000325
【１０１６】
メチル４−エチル−３−ニトロベンゾアート（５．０ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）、及びメタノール（５０ｍＬ）をフラスコに入れ、水素でパージし、室温で一晩撹拌した。その後、濾過して濃縮し、４．０ｇの表題化合物（９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．５４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ３．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ２，  １８０；  Ｆｏｕｎｄ，  １８０。
【１０１７】
実施例９５：２−［５−［（３−クロロ−４−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１０１８】
Ａ．メチル３−クロロ−４−エチルベンゾアート
【１０１９】
【化２８６】
0006256771.tif 000326
【１０２０】
ＮａＮＯ２（５７９ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ）と濃硫酸（６ｍＬ）をフラスコに入れる。酢酸（１８ｍＬ）中のメチル３−アミノ−４−エチルベンゾアート（１．３７ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、調製物５）を０℃で加えると、混合物の色は黄色に代わり、その後、５℃で１．５時間撹拌した。上記の溶液を、濃縮したＨＣｌ（１８ｍＬ）中のＣｕＣｌ（１．６５ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）の暗い混合物に０℃でゆっくり加え、２時間撹拌し、ＤＣＭで抽出して、有機相を濃縮して、５８２ｍｇの表題化合物（３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ２．８０  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ７．６  Ｈｚ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ）。
【１０２１】
Ｂ．（３−クロロ−４−エチルフェニル）メタノール
【１０２２】
【化２８７】
0006256771.tif 000327
【１０２３】
−５０℃で冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル３−クロロ−４−エチルベンゾアート（３６７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１４１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その後、混合物を１時間、この温度で撹拌した。水（０．２ｍＬ）をゆっくり加え、続いてＮａＯＨ（ａｑ、１０％、０．２ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮して、３０８ｍｇの表題化合物（９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．７４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．６３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．１７−７．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｓ）。
【１０２４】
Ｃ．２−［５−［（３−クロロ−４−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１０２５】
【化２８８】
0006256771.tif 000328
【１０２６】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（３−クロロ−４−エチルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ２．７６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ５．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ），  ７．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．４０−７．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ，  ３３９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３９。
【１０２７】
Ｃ．２−［５−［（３−クロロ−４−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１０２８】
【化２８９】
0006256771.tif 000329
【１０２９】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（３−クロロ−４−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ２．６８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．３６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．１％  ＴＦＡ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ３．７７３  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３，  ３５８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５８。
【１０３０】
実施例９６：２−［５−［（４−エチル−３−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１０３１】
Ａ．メチル４−エチル−３−フルオロベンゾアート
【１０３２】
【化２９０】
0006256771.tif 000330
【１０３３】
０℃で、ＮａＮＯ２（６６７ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を、Ｐｙ−ＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−４−エチルベンゾアート（１．５７ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、調製物５）の溶液に一度で（ｉｎ  ｐｏｒｔｉｏｎ）加えた。その後、混合物を５時間２５℃に加熱し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、シリカゲルクロマトグラフ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）のために有機相を濃縮して、６５０ｍｇの表題化合物（４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．７２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ７．２５−７．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  １０．４  Ｈｚ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．０  Ｈｚ）。
【１０３４】
Ｂ．（４−エチル−３−フルオロフェニル）メタノール
【１０３５】
【化２９１】
0006256771.tif 000331
【１０３６】
実施例９５のパートＢの調製手順に従い、メチル４−エチル−３−メチル−フルオロベンゾアートから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ２．６６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ４．６４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０１−７．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。
【１０３７】
Ｃ．２−［５−［（４−エチル−３−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１０３８】
【化２９２】
0006256771.tif 000332
【１０３９】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−エチル−３−フルオロフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．６０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．０２−７．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１４−７．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ４Ｏ，  ３２３；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２３。
【１０４０】
Ｄ．２−［５−［（４−エチル−３−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１０４１】
【化２９３】
0006256771.tif 000333
【１０４２】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（４−エチル−３−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．６１  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．２０−７．３３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ４．８  Ｈｚ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．１％  ＴＦＡ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ３．６３４  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３，  ３４２；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４２。
【１０４３】
調製物６：メチル２−（５−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボキシラート
【１０４４】
【化２９４】
0006256771.tif 000334
【１０４５】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のメチル２−｛５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−４−カルボキシラート（７６５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、実施例６８）の溶液を、窒素でパージし、−７８℃に冷却した。ＢＢｒ３（６ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中で１Ｍ）をこの温度で加えた。そこへ、混合物を１時間同じ温度で撹拌し、気体が発生しなくなるまでメタノールを加え、続いて、上記の混合物をＮａＨＣＯ３  ａｑ（ｐＨ＝３）で塩基化した。酢酸エチルで３回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残留物を酢酸エチルで洗浄し、２６０ｍｇの表題化合物（６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．０２  （３Ｈ，  ｓ），  ７．９１−７．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ８．６９−８．７０  （２Ｈ，  ｍ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ３，  ２２０；  Ｆｏｕｎｄ，  ２２０。
【１０４６】
実施例９７：２−［５−［（３−シアノフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１０４７】
Ａ．メチル２−［５−［（３−シアノフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラート
【１０４８】
【化２９５】
0006256771.tif 000335
【１０４９】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、メチル２−（５−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボキシラートと（３−シアノフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ３，  ３３５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３５。
【１０５０】
Ｂ．２−［５−［（３−シアノフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１０５１】
【化２９６】
0006256771.tif 000336
【１０５２】
水（２ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物中のメチル２−［５−［（３−シアノフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラート（１．０ｅｑ）とＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．０ｅｑ）の溶液を３０分間、室温で撹拌した。別の２ｍＬの水で希釈し、混合物を酢酸エチルで２回洗浄した（６ｍＬ×２）。水相を１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝３）で酸性化し、濾過し、固体を乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．３６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６１−７．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７７−７．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８２−７．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  １３．９２  （１Ｈ，  ｓ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  １０％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．０２％  ＮＨ４Ａｃ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ２．１０６  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１２Ｎ４Ｏ３，  ３２１；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２１。
【１０５３】
実施例９８：メチル２−［５−［（４−シアノフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラート
【１０５４】
【化２９７】
0006256771.tif 000337
【１０５５】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、メチル２−（５−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボキシラートと（４−シアノフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ３，  ３３５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３５。
【１０５６】
実施例９９：２−［５−［（４−シアノフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１０５７】
【化２９８】
0006256771.tif 000338
【１０５８】
実施例９７のパートＢの調製手順に従い、メチル２−［５−［（４−シアノフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラート（実施例９８）から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．４１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．６７−７．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．８７−７．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  １３．９２  （１Ｈ，  ｓ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  １０％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．０２％  ＮＨ４Ａｃ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ２．１０４  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１２Ｎ４Ｏ３，  ３２１；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２１。
【１０５９】
実施例１００：メチル２−［５−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラート
【１０６０】
【化２９９】
0006256771.tif 000339
【１０６１】
実施例６２の調製手順に従い、２−［５−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸（実施例９２）から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．２１−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７７−７．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ３０％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．０２％  ＮＨ４Ａｃ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ３．６２８  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３，  ３５８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５８。
【１０６２】
実施例１０１：メチル２−［５−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラート
【１０６３】
【化３００】
0006256771.tif 000340
【１０６４】
実施例６２の調製手順に従い、２−［５−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸（実施例９３）から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．２８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０９−７．２１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．３５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７３  （１Ｈ，  ｓ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ２０％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．１％  ＮＨ４ＯＨ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ３．９３６  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３，  ３４２；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４２。
【１０６５】
実施例１０２：メチル２−［５−［（３−クロロ−４−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラート
【１０６６】
【化３０１】
0006256771.tif 000341
【１０６７】
実施例６２の調製手順に従い、２−［５−［（３−クロロ−４−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸（実施例９５）から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．７６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，ｓ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ２０％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．０２％  ＮＨ４ＯＨ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ４．６０２  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３，  ３７２；  Ｆｏｕｎｄ，  ３７２。
【１０６８】
実施例１０３：メチル２−［５−［（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラート
【１０６９】
【化３０２】
0006256771.tif 000342
【１０７０】
実施例６２の調製手順に従い、２−［５−［（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸（実施例９４）から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ６．９４−６．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１３−７．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ３０％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．０２％  ＮＨ４Ａｃ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ３．４８５  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ３，  ３６０；  Ｆｏｕｎｄ，  ３６０。
【１０７１】
実施例１０４：メチル２−［５−［（４−エチル−３−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラート
【１０７２】
【化３０３】
0006256771.tif 000343
【１０７３】
実施例６２の調製手順に従い、２−［５−［（４−エチル−３−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸（実施例９６）から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．６７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．１２−７．２３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ５．２  Ｈｚ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ３０％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．０２％  ＮＨ４Ａｃ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ３．７８３  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３，  ３５６；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５６。
【１０７４】
調製物７：５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【１０７５】
【化３０４】
0006256771.tif 000344
【１０７６】
ＢＨ３（ＴＨＦ中で１Ｍ、３５９ｍＬ）を０℃で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（２０．６３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。その後、混合物を一晩、室温で撹拌した。ＥＡで２回抽出し、ブラインで有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（１２ｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ４．４２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９７−５．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ９．８５  （１Ｈ，  ｓ）。
【１０７７】
実施例１０５：２−［５−［（４−クロロ−２−フェニルメトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１０７８】
Ａ．（４−クロロ２−フェニルメトキシフェニル）メタノール
【１０７９】
【化３０５】
0006256771.tif 000345
【１０８０】
（ブロモメチル）ベンゼン（３２３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、室温で、エタノール（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、調製物７）とＮａＯＨ（１．１ｍＬ、水中で２Ｍ）の混合物にゆっくり加えた。反応混合物を一晩撹拌した。氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を水で２回、そしてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフによって精製して、１２０ｍｇの表題化合物（２８％）を得た。
【１０８１】
Ｂ．２−［５−［（４−クロロ−２−フェニルメトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１０８２】
【化３０６】
0006256771.tif 000346
【１０８３】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−クロロ−２−フェニルメトキシフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９８−７．００  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．３９  （７Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２，  ４１７，  Ｆｏｕｎｄ，  ４１７。
【１０８４】
Ｃ．２−［５−［（４−クロロ−２−フェニルメトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１０８５】
【化３０７】
0006256771.tif 000347
【１０８６】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（４−クロロ−２−フェニルメトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ）  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．２８−７．３９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．１％  ＴＦＡ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ４．０３２  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４，  ４３６，  Ｆｏｕｎｄ，  ４３６。
【１０８７】
実施例１０６：２−［５−［［４−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１０８８】
Ａ．［４−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メタノール
【１０８９】
【化３０８】
0006256771.tif 000348
【１０９０】
５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（６１６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、調製物７）、ブロモシクロプロピルメタノール（５２５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０７ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（６ｍＬ）を、フラスコに入れ、窒素でパージし、一晩８０℃に加熱した。氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を水で２回、そしてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフのために溶媒を除去し、１０８ｍｇの表題化合物（１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．３３−０．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ０．６３−０．６８  （２Ｈ，  ｍ），  １．２６−１．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）。
【１０９１】
Ｂ．２−［５−［［４−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１０９２】
【化３０９】
0006256771.tif 000349
【１０９３】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと［４−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メタノールから、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２，  ３８１，  Ｆｏｕｎｄ，  ３８１。
【１０９４】
Ｃ．２−［５−［［４−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１０９５】
【化３１０】
0006256771.tif 000350
【１０９６】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［［４−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．２８−０．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ０．５０−０．５４  （２Ｈ，  ｍ），  １．１５−１．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ６．９２−６．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，ｓ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  １０％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．１％  ＴＦＡ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ３．６１１  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４，  ４００，  Ｆｏｕｎｄ，  ４００。
【１０９７】
実施例１０７：２−［５−［（４−クロロ−２−プロポキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１０９８】
Ａ．（４−クロロ２−プロポキシフェニル）メタノール
【１０９９】
【化３１１】
0006256771.tif 000351
【１１００】
５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（９９７ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ、調製物７）、ヨードプロパン（１．１７ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（６ｍＬ）を、密閉した管に入れた。反応混合物を一晩、１００℃に加熱した。その後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を水で２回、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフによって精製し、表題化合物（７２９ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．０５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．７９−１．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．６４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。
【１１０１】
Ｂ．２−［５−［（４−クロロ−２−プロポキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１１０２】
【化３１２】
0006256771.tif 000352
【１１０３】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−クロロ−２−プロポキシフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．０１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．７７−１．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２，  ３６９，  Ｆｏｕｎｄ，  ３６９。
【１１０４】
Ｃ．２−［５−［（４−クロロ−２−プロポキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１１０５】
【化３１３】
0006256771.tif 000353
【１１０６】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（４−クロロ−２−プロポキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．６１−１．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  １３．８６  （１Ｈ，  ｓ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．０２％  ＮＨ４Ａｃ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ２．８８９  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４，  ３８８，  Ｆｏｕｎｄ，  ３８８。
【１１０７】
実施例１０８：２−［５−［［４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１１０８】
Ａ．２，２，２−トリフルオロエチル４−メチルベンゼンスルフォナート
【１１０９】
【化３１４】
0006256771.tif 000354
【１１１０】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホニル塩化物（３．４ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３．６１ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オル（２．３２ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その後、ＴＬＣが出発物質を示さなくなるまで混合物を室温で撹拌した。水を反応混合物に加え、ＤＣＭで抽出し、有機相を集め、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して、４．２ｇの表題化合物（９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．４７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．３４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。
【１１１１】
Ｂ．［４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メタノール
【１１１２】
【化３１５】
0006256771.tif 000355
【１１１３】
２，２，２−トリフルオロエチル４−メチルベンゼンスルフォナート（１．６２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（１．０１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、調製物７）、Ｋ２ＣＯ３（１．７６ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（７ｍＬ）をフラスコに入れ、一晩１００℃に加熱した。その後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥＡで２回抽出し、有機相を水で２回、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ゲルクロマトグラフのために濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．３９  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ４．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）。
【１１１４】
Ｃ．２−［５−［［４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１１１５】
【化３１６】
0006256771.tif 000356
【１１１６】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと［４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メタノールから、表題化合物を８１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．４３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２，  ４０９，  Ｆｏｕｎｄ，  ４０９。
【１１１７】
Ｄ．２−［５−［［４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１１１８】
【化３１７】
0006256771.tif 000357
【１１１９】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［［４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ４．８７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．５６−７．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ  ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  １３．８８  （１Ｈ，  ｓ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．１％  ＴＦＡ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ３．５０５  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４，  ４２８，  Ｆｏｕｎｄ，  ４２８。
【１１２０】
調製物８：２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１１２１】
Ａ．４−ヒドロキシブタノイルオキシリチウム
【１１２２】
【化３１８】
0006256771.tif 000358
【１１２３】
オキソラン−２−オン（９．６４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（４．７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）をフラスコに入れる。反応混合物を１６時間、室温で撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物（１４．１ｇ、１００％）を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【１１２４】
Ｂ．４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタノイルオキシリチウム
【１１２５】
【化３１９】
0006256771.tif 000359
【１１２６】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシブタノイルオキシリチウム（５．１７ｇ、４１．０３ｍｍｏｌ）と１Ｈ−イミダゾール（４．１９ｇ、６１．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＴＢＳＣｌ（７．４２ｇ、４９．０４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その後、反応混合物を一晩撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を分離し、水で２回、そしてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その後、それを濃縮して、無色の油（８．０ｇ、８９％）として表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ２１ＬｉＯ３Ｓｉ，  ２２５；  Ｆｏｕｎｄ，  ２２５。
【１１２７】
Ｃ．４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン酸（ｏｘｙｂｕｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）
【１１２８】
【化３２０】
0006256771.tif 000360
【１１２９】
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタノイルオキシリチウム（８．０ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＳＯ４（５％）を注意深く加え、ｐＨを約１に調整した。その後、それを酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＮａＳＯ４で乾燥した。有機抽出物を濃縮し、表題化合物（７．４ｇ、９５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ２２Ｏ３Ｓｉ，  ２１９；  Ｆｏｕｎｄ，  ２１９。
【１１３０】
Ｄ．メチル４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタノアート
【１１３１】
【化３２１】
0006256771.tif 000361
【１１３２】
エーテル（１０ｍＬ）中のＣＨ２Ｎ２（１．０４ｇ、２４８．１ｍｍｏｌ）を、フラスコ中の４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン酸（５．４１ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮して、表題化合物（５．４４ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．０３  （６Ｈ，  ｓ），  ０．８８  （９Ｈ，  ｓ），  １．８１−１８４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．６３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．６６  （３Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ２４Ｏ３Ｓｉ，  ２３３；  Ｆｏｕｎｄ，  ２３３。
【１１３３】
Ｅ．メチル（２Ｅ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−（ジメチルアミノメチリデン）ブタノアート
【１１３４】
【化３２２】
0006256771.tif 000362
【１１３５】
密閉した管におけるＤＭＦ（１４ｍＬ）中のメチル４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタノアート（６．８ｇ、２９．３１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］メタンジアミン（５．１ｇ、２９．３１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、１００℃に加熱した。０℃で混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を分離し、水（２ｘ）、そしてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相を濃縮し、表題化合物（７．３３ｇ、９１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２９ＮＯ３Ｓｉ，  ２８８；  Ｆｏｕｎｄ，  ２８８。
【１１３６】
Ｆ．メチル（２Ｅ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［［２−（４−シアノピリジン−２−イル）ヒドラジニル］メチリデン］ブタノアート
【１１３７】
【化３２３】
0006256771.tif 000363
【１１３８】
メチル（２Ｅ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−（ジメチルアミノメチリデン）ブタノアート（７．３３ｇ、５０％、１２．７２ｍｍｏｌ）、２−ヒドラジノピリジン−４−カルボニトリル（ｃａｒｂｏｎａｉｔｒｉｌｅ）（１．７０ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍＬ）、及びエタノール（５０ｍＬ）をフラスコに入れ、混合物を３０分間９０℃に加熱し、室温に冷却し、０℃でＮａＨＣＯ３で塩基化し、ｐＨ＝８とした。その後、それを酢酸エチルで２回抽出し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、表題化合物（３．３ｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．０４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ０．８９  （９Ｈ，  ｓ），  １．９６−２．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５９  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．６９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ６．９１−６．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｓ）  ，  ８．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓｉ，  ３７７；  Ｆｏｕｎｄ，  ３７７。
【１１３９】
Ｇ．２−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１１４０】
【化３２４】
0006256771.tif 000364
【１１４１】
０℃で、エタノール（５０ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［［２−（４−シアノピリジン−２−イル）ヒドラジニル］メチリデン］ブタノアート（３．３ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．９５ｇ、２６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、それを０℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＳＯ４（５％）で酸性化して、ｐＨ＝３とした。有機相を分離し、濃縮して残留物を得て、それをＰＥ／ＥＡで洗浄して、３００ｍｇの表題化合物（１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ０．００  （６Ｈ，  ｓ），  ０．８５  （９Ｈ，  ｓ），  ２．４９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．７４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．６１−８．６３  （１Ｈ，  ｍ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓｉ，  ３４５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４５。
【１１４２】
Ｈ．２−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１１４３】
【化３２５】
0006256771.tif 000365
【１１４４】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルと（４−フルオロフェニル）メタノールから、表題化合物を４３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．００  （６Ｈ，  ｓ），  ０．８５  （９Ｈ，  ｓ），  ２．５０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．６８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９８−７．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２Ｓｉ，  ４５３；  Ｆｏｕｎｄ，  ４５３。
【１１４５】
実施例１０９：２−［５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１１４６】
【化３２６】
0006256771.tif 000366
【１１４７】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（調製物８）から、表題化合物を５０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．５２−３．５７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４６  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．０２％  ＮＨ４Ａｃ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ２．１５４  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ４，  ３５８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５８。
【１１４８】
実施例１１０：２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１１４９】
Ａ．２−［５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１１５０】
【化３２７】
0006256771.tif 000367
【１１５１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、調製物８）の混合物に、０℃で３Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。０℃に冷却し、酢酸エチル、水を加えた、ＮａＨＣＯ３で酸性化してｐＨ＝８とし、続いて、混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、９１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２，  ３３９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３９。
【１１５２】
Ｂ．２−［１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−４−イル］エチルメタンスルフォナート
【１１５３】
【化３２８】
0006256771.tif 000368
【１１５４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−［５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＭｅＳＯ２Ｃｌ（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏＬ）を加えた。その後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、ＤＣＭで抽出し、濃縮して、表題化合物（４２ｍｇ、８７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４Ｓ，  ４１７；  Ｆｏｕｎｄ，  ４１７。
【１１５５】
Ｃ．２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１１５６】
【化３２９】
0006256771.tif 000369
【１１５７】
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の２−［１−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−４−イル］エチルメタンスルフォナート（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とジメチルアミン塩酸塩（４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とＫＩ（６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。濾過し、溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１６ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．４５  （６Ｈ，  ｓ），  ２．５６−２．６１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６９−２．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０３−７．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ，  ３６６；  Ｆｏｕｎｄ，  ３６６。
【１１５８】
Ｄ．２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１１５９】
【化３３０】
0006256771.tif 000370
【１１６０】
ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、０．１ｍＬ）中の２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とエタノール（２ｍＬ）の混合物を３０分間、還流に加熱した。その後、それを氷水槽中で冷却し、ｐＨを３〜４に調整し、濾過し、固体を集め、乾燥して、表題化合物（１１ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．６８−２．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８１  （６Ｈ，  ｓ），  ３．２１−３．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ５．０８  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９１−６．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５６  （１Ｈ，  ｂｒ）．  ＬＣＭＳ  （移動相：  ５％−９５％  アセトニトリル−水−  ０．０２％  ＮＨ４Ａｃ）：  純度は＞９５％であり，  Ｒｔ  ＝  ２．１５３  ｍｉｎ．  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３，  ３８５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３８５。
【１１６１】
実施例１１１：２−［５−［（２−ブトキシ−４−クロロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１１６２】
Ａ．（４−クロロ−２−ブトキシフェニル）メタノール
【１１６３】
【化３３１】
0006256771.tif 000371
【１１６４】
５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（９６５ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、調製物７）、ブロモブタン（９１８ｍｍｏｌ、６．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６８ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（６ｍＬ）を、密閉した管に入れ、混合物を一晩、１００℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、６００ｍｇの表題化合物（４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．９８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．４６−１．５６  （２Ｈ，  ｍ），  １．７５−１．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．００  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ４．６４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ８．１  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ）。
【１１６５】
Ｂ．２−［５−［（２−ブトキシ−４−クロロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１１６６】
【化３３２】
0006256771.tif 000372
【１１６７】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−クロロ−２−ブトキシフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．９５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．４１−１．４８  （２Ｈ，  ｍ），  １．７４−１．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ７．６  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２，  ３８３；  Ｆｏｕｎｄ，  ３８３。
【１１６８】
Ｃ．２−［５−［（２−ブトキシ−４−クロロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１１６９】
【化３３３】
0006256771.tif 000373
【１１７０】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（２−ブトキシ−４−クロロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．８２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．２７−１．３６  （２Ｈ，  ｍ），  １．５７−１．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．００  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ  ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  １３．８６  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４，  ４０２；  Ｆｏｕｎｄ，  ４０２。
【１１７１】
実施例１１２：２−［５−［［４−クロロ−２−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１１７２】
Ａ．［４−クロロ−２−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メタノール
【１１７３】
【化３３４】
0006256771.tif 000374
【１１７４】
実施例１１１のパートＡの調製手順に従い、５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（調製物７）と１−ブロモ−２−メチルプロパンから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．０４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．０７−２．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２９（１Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝２．０  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。
【１１７５】
Ｂ．２−［５−［［４−クロロ−２−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１１７６】
【化３３５】
0006256771.tif 000375
【１１７７】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと［４−クロロ−２−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．００  （６Ｈ，  ｄ  ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．０６−２．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２，  ３８３；  Ｆｏｕｎｄ，  ３８３。
【１１７８】
Ｃ．２−［５−［［４−クロロ−２−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１１７９】
【化３３６】
0006256771.tif 000376
【１１８０】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［［４−クロロ−２−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．８８  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  １．９１−１．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ５．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ  ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４，  ４０２；  Ｆｏｕｎｄ，  ４０２。
【１１８１】
実施例１１３：２−［５−［（４−クロロ−２−プロパン−２−イルオキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１１８２】
Ａ．（４−クロロ−２−プロパン−２−イルオキシフェニル）メタノール
【１１８３】
【化３３７】
0006256771.tif 000377
【１１８４】
実施例１１１のパートＡの調製手順に従い、５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（調製物７）と臭化イソプロピルから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．３６  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ４．５５−４．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ７．６  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）。
【１１８５】
Ｂ．２−［５−［（４−クロロ−２−プロパン−２−イルオキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１１８６】
【化３３８】
0006256771.tif 000378
【１１８７】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−クロロ−２−プロパン−２−イルオキシフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．３４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．５６−４．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ  ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２，  ３６９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３６９。
【１１８８】
Ｃ．２−［５−［（４−クロロ−２−プロパン−２−イルオキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１１８９】
【化３３９】
0006256771.tif 000379
【１１９０】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（４−クロロ−２−プロパン−２−イルオキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１９  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．６６−４．７２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ  ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  １３．８７  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４，  ３８８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３８８。
【１１９１】
実施例１１４：２−［５−［（２−ブタン−２−イルオキシ−４−クロロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１１９２】
Ａ．（２−ブタン−２−イルオキシ−４−クロロフェニル）メタノール
【１１９３】
【化３４０】
0006256771.tif 000380
【１１９４】
実施例１１１のパートＡの調製手順に従い、５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（調製物７）と２−ブロモブタンから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．９８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．３２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  １．６５−１．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．３２−４．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ７．６  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）。
【１１９５】
Ｂ．２−［５−［（２−ブタン−２−イルオキシ−４−クロロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１１９６】
【化３４１】
0006256771.tif 000381
【１１９７】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（２−ブタン−２−イルオキシ−４−クロロフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２，  ３８３；  Ｆｏｕｎｄ，  ３８３。
【１１９８】
Ｃ．２−［５−［（２−ブタン−２−イルオキシ−４−クロロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１１９９】
【化３４２】
0006256771.tif 000382
【１２００】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（２−ブタン−２−イルオキシ−４−クロロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．８２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．１４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  １．５０−１．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４６−４．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ  ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４，  ４０２；  Ｆｏｕｎｄ，  ４０２。
【１２０１】
実施例１１５：２−［５−［（４−クロロ−２−エトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２０２】
Ａ．（４−クロロ−２−エトキシフェニル）メタノール
【１２０３】
【化３４３】
0006256771.tif 000383
【１２０４】
実施例１１１のパートＡの調製手順に従い、５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（調製物７）と臭化エチルから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．０７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．６４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ７．６  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。
【１２０５】
Ｂ．２−［５−［（４−クロロ−２−エトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１２０６】
【化３４４】
0006256771.tif 000384
【１２０７】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−クロロ−２−エトキシフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．４２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．０９  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ  ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２，  ３５５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５５。
【１２０８】
Ｃ．２−［５−［（４−クロロ−２−エトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２０９】
【化３４５】
0006256771.tif 000385
【１２１０】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（４−クロロ−２−エトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．２６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．０８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ  ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  １３．８７  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４，  ３７４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３７４。
【１２１１】
実施例１１６：２−［５−［［４−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２１２】
Ａ．［４−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メタノール
【１２１３】
【化３４６】
0006256771.tif 000386
【１２１４】
実施例１１１のパートＡの調製手順に従い、５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（調製物７）と２−臭化メトキシエトキシから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．２４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７３−３．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１６−４．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。
【１２１５】
Ｂ．２−［５−［［４−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１２１６】
【化３４７】
0006256771.tif 000387
【１２１７】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．３９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ  ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ３，  ３８５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３８５。
【１２１８】
Ｃ．２−［５−［［４−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２１９】
【化３４８】
0006256771.tif 000388
【１２２０】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［［４−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．２５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ  ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  １３．８５  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ５，  ４０４；  Ｆｏｕｎｄ，  ４０４。
【１２２１】
実施例１１７：２−［５−［［４−クロロ−２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２２２】
Ａ．［４−クロロ−２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メタノール
【１２２３】
【化３４９】
0006256771.tif 000389
【１２２４】
エタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（９４３ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（３．５ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ、水中で２Ｍ）の溶液に、４−（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼン（１．１３ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、９００ｍｇの表題化合物（５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．０８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．０５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．０７−７．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．３７−７．４０  （２Ｈ，  ｍ）。
【１２２５】
Ｂ．２−［５−［［４−クロロ−２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１２２６】
【化３５０】
0006256771.tif 000390
【１２２７】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと［４−クロロ−２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．０７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．９８−７．０７  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．００  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ２，  ４３５；  Ｆｏｕｎｄ，  ４３５。
【１２２８】
Ｃ．２−［５−［［４−クロロ−２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２２９】
【化３５１】
0006256771.tif 000391
【１２３０】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［［４−クロロ−２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４３  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｓ  ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  １３．８６  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ４，  ４５４；  Ｆｏｕｎｄ，  ４５４。
【１２３１】
実施例１１８：２−［５−［［４−フルオロ−２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２３２】
Ａ．［４−フルオロ−２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メタノール
【１２３３】
【化３５２】
0006256771.tif 000392
【１２３４】
実施例１１７のパートＡの調製手順に従い、５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノールと４−（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼンから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．０７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ５．０５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．６５−６．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０７−７．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．４１  （２Ｈ，  ｍ）。
【１２３５】
Ｂ．２−［５−［［４−フルオロ−２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１２３６】
【化３５３】
0006256771.tif 000393
【１２３７】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと［４−フルオロ−２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メタノールから、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ２，  ４１９；  Ｆｏｕｎｄ，  ４１９。
【１２３８】
Ｃ．２−［５−［［４−フルオロ−２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２３９】
【化３５４】
0006256771.tif 000394
【１２４０】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［［４−フルオロ−２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．７８−６．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ），  ７．１２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４２  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ  ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ４，  ４３８；  Ｆｏｕｎｄ，  ４３８。
【１２４１】
実施例１１９：２−［５−［［４−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２４２】
Ａ．［４−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェニル］メタノール
【１２４３】
【化３５５】
0006256771.tif 000395
【１２４４】
（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノール（９５４ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、４−フルオロ−１−ビニルベンゼン（１．１４ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９４２ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を密閉した管に入れ、その後、その混合物を窒素でパージし、マイクロウェーブオーブン中で３時間、１５０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、その後、濾液を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、５６９ｍｇの表題化合物（５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．７８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ６．９３−７．０８  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３１−７．３５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４８−７．５２  （２Ｈ，  ｍ）。
【１２４５】
Ｂ．２−［５−［［４−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１２４６】
【化３５６】
0006256771.tif 000396
【１２４７】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと［４−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェニル］メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．９６−７．０４  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４１  （５Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ，  ４１５；  Ｆｏｕｎｄ，  ４１５。
【１２４８】
Ｃ．２−［５−［［４−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２４９】
【化３５７】
0006256771.tif 000397
【１２５０】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［［４−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．４５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．０９−７．２５  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ），  ７．５１−７．６５  （６Ｈ，  ｍ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  １３．８３  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３，  ４３４；  Ｆｏｕｎｄ，  ４３４。
【１２５１】
実施例１２０：２−［５−［［４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２５２】
Ａ．（２−ブロモ−４−クロロフェニル）メタノール
【１２５３】
【化３５８】
0006256771.tif 000398
【１２５４】
０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ安息香酸（３．１４ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ３（ＴＨＦ中で１Ｍ、４０ｍＬ）を滴下で加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（２．５ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．７２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ８．１  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ）。
【１２５５】
Ｂ．［４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェニル］メタノール
【１２５６】
【化３５９】
0006256771.tif 000399
【１２５７】
実施例１１９のパートＢの調製手順に従い、（２−ブロモ−４−クロロフェニル）メタノールと４−フルオロ−１−ビニルベンゼンから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ４．７７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ６．９８−７．０８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．３４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ）。
【１２５８】
Ｃ．２−［５−［［４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１２５９】
【化３６０】
0006256771.tif 000400
【１２６０】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと［４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェニル］メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９６−７．０４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．２８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．３９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ，  ４３１；  Ｆｏｕｎｄ，  ４３１。
【１２６１】
Ｄ．２−［５−［［４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２６２】
【化３６１】
0006256771.tif 000401
【１２６３】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［［４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．４５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．１６−７．２７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５３−７．６３  （５Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３，  ４５０；  Ｆｏｕｎｄ，  ４５０。
【１２６４】
実施例１２１：２−［５−［［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２６５】
Ａ．［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル］メタノール
【１２６６】
【化３６２】
0006256771.tif 000402
【１２６７】
［４−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェニル］メタノール（５６８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、実施例１１９、パートＡ）、Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ）、及びメタノール（６ｍＬ）をフラスコに入れ、続いて、混合物を水素でパージし、一晩室温で撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、２１４ｍｇの表題化合物（３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ２．８３−２．９８  （４Ｈ，  ｍ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ６．８８−６．９８  （４Ｈ，  ｍ），  ７．０８−７．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．３３  （１Ｈ，  ｍ）。
【１２６８】
Ｂ．２−［５−［［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１２６９】
【化３６３】
0006256771.tif 000403
【１２７０】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル］メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．８６−２．９８  （４Ｈ，  ｍ），  ５．０５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９０−７８．０１  （６Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ，  ４１７；  Ｆｏｕｎｄ，  ４１７。
【１２７１】
Ｃ．２−［５−［［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２７２】
【化３６４】
0006256771.tif 000404
【１２７３】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［［４−フルオロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．８０−２．９３  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．００−７．１２  （６Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ３，  ４３６；  Ｆｏｕｎｄ，  ４３６。
【１２７４】
実施例１２２：２−［５−［［４−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２７５】
Ａ．［４−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル］メタノール
【１２７６】
【化３６５】
0006256771.tif 000405
【１２７７】
実施例１２１のパートＡの調製手順に従い、［４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェニル］メタノール］（実施例１２０、パートＢ）から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ２．８４−２．９４  （４Ｈ，  ｍ），  ４．５４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ６．８４−６．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０８−７．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。
【１２７８】
Ｂ．２−［５−［［４−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１２７９】
【化３６６】
0006256771.tif 000406
【１２８０】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと［４−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル］メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．８６−２．９５  （４Ｈ，  ｍ），  ５．０３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９１−７．０１  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２１−７．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ，  ４３３；  Ｆｏｕｎｄ，  ４３３。
【１２８１】
Ｃ．２−［５−［［４−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２８２】
【化３６７】
0006256771.tif 000407
【１２８３】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［［４−クロロ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．８０−２．９３  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ  ），  ７．０３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），  ７．１２  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ  ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ３，  ４５２；  Ｆｏｕｎｄ，  ４５２。
【１２８４】
実施例１２３：２−［５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２８５】
Ａ．２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルメタノール
【１２８６】
【化３６８】
0006256771.tif 000408
【１２８７】
０℃で、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸（４８１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ、９ｍＬ）を滴下で加え、そこへ、混合物を一晩、室温で撹拌した。酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（３４０ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ４．６１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）。
【１２８８】
Ｂ．２−［５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１２８９】
【化３６９】
0006256771.tif 000409
【１２９０】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルメタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．２７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ２，  ３１９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３１９。
【１２９１】
Ｃ．２−［５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２９２】
【化３７０】
0006256771.tif 000410
【１２９３】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．１７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．５５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．１８−７．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｓ，），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ４，  ３３８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３８。
【１２９４】
実施例１２４：２−［５−［（２，２−ジメチル−３Ｈ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２９５】
Ａ．２−［５−［（２，２−ジメチル−３Ｈ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１２９６】
【化３７１】
0006256771.tif 000411
【１２９７】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（２，２−ジメチル−３Ｈ−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４８  （６Ｈ，  ｓ），  ３．０３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２，  ３４７；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４７。
【１２９８】
Ｂ．２−［５−［（２，２−ジメチル−３Ｈ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１２９９】
【化３７２】
0006256771.tif 000412
【１３００】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（２，２−ジメチル−３Ｈ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．３８  （６Ｈ，  ｓ），  ３．００  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．７０−６．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１５−７．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ  ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ４，  ３６６；  Ｆｏｕｎｄ，  ３６６。
【１３０１】
実施例１２５：２−［５−［（４−シアノ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１３０２】
Ａ．４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルベンゾニトリル
【１３０３】
【化３７３】
0006256771.tif 000413
【１３０４】
メチル４−シアノ−２−メチルベンゾアート（６２７ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、及びエタノール（１２ｍＬ）をフラスコに入れ、続いて、ＣａＣｌ２（４１８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（２６５ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を入れた。その後、混合物を一晩、室温で撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、３２５ｍｇの表題化合物（６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．８３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ２．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５２−７．５６  （２Ｈ，  ｍ）。
【１３０５】
Ｂ．メチル２−［５−［（４−シアノ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラート
【１３０６】
【化３７４】
0006256771.tif 000414
【１３０７】
氷水槽中で冷却された、メチル２−（５−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボキシラート（調製物６、１１２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルベンゾニトリル（８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２６８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（６ｍＬ）の混合物に、ＤＩＡＤ（２０７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、１１２ｍｇの表題化合物（６３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ３，  ３４９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４９。
【１３０８】
Ｃ．２−［５−［（４−シアノ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１３０９】
【化３７５】
0006256771.tif 000415
【１３１０】
メチル２−［５−［（４−シアノ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラート（１１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、及びＴＨＦ（２ｍＬ）をフラスコに入れ、続いて、混合物を室温で３０分間撹拌し、更に水を２ｍＬ加え、混合物を酢酸エチルで２回（６ｍＬ×２）洗浄した。水相を１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝３）で酸性化し、濾過し、固体を乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ），  ５．３７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），  ７．７０−７．７７  （４Ｈ，  ｍ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ３，  ３３５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３５。
【１３１１】
実施例１２６：２−［５−［（４−シアノ−２−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１３１２】
Ａ．４−ブロモ−２−エチル安息香酸
【１３１３】
【化３７６】
0006256771.tif 000416
【１３１４】
ＴＨＦ（９ｍＬ）中の２，２，６，６−ＴＭＰＨ（８．３０ｇ、５８．８８ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、窒素の保護下で、ｎ−ＢｕＬｉ（２５ｍＬ）を−７８℃でゆっくり加えた。そこへ、混合物を室温に温め、１時間この温度で撹拌し、続いて再度、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（６．０ｇ、２８．０４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、１時間この温度で撹拌し続け、ＭｅＩ（７．９６ｇ、５６．０７ｍｍｏｌ）溶液（３５ｍＬのＴＨＦ中の）を加え、その後、上記の混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水を加え、続いて混合物を酢酸エチルで洗浄した。水相を酸性化してｐＨ＝１とし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を濃縮して残留物を得て、それをＰＥ／ＥＡ＝１／１で粉砕して、４．２８ｇの表題化合物（６７％）を得た。
【１３１５】
Ｂ．メチル４−ブロモ−２−エチルベンゾアート
【１３１６】
【化３７７】
0006256771.tif 000417
【１３１７】
化合物４−ブロモ−２−エチル安息香酸（２．０５ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）とメタノール（２０ｍＬ）をフラスコに入れ、ＳＯＣｌ２（３．４２ｇ、２８．７４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた反応混合物を３時間、７０℃に加熱した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解し、濾過し、濾液を濃縮して残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、１．９ｇの表題化合物（８７％）を得た。
【１３１８】
Ｃ．メチル４−シアノ−２−エチルベンゾアート
【１３１９】
【化３７８】
0006256771.tif 000418
【１３２０】
メチル４−ブロモ−２−エチルベンゾアート（１．９ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．４８ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３０ｍＬ）をフラスコに入れ、その後、システムを窒素でパージし、６時間１００℃で加熱した。その後、反応混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフのために有機相を濃縮して、０．６ｇの表題化合物（４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．９９  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ７．５２−７．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。
【１３２１】
Ｄ．３−エチル−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【１３２２】
【化３７９】
0006256771.tif 000419
【１３２３】
実施例１２５のパートＡの調製手順に従い、メチル４−シアノ−２−エチルベンゾアートから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  １．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ２．６７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１６−７．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）。
【１３２４】
Ｅ．メチル２−［５−［（４−シアノ−２−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラート
【１３２５】
【化３８０】
0006256771.tif 000420
【１３２６】
実施例１２５のパートＢの調製手順に従い、メチル２−（５−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボキシラートと３−エチル−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．７３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．５３−７．６７  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ３，  ３６３；  Ｆｏｕｎｄ，  ３６３。
【１３２７】
Ｆ．２−［５−［（４−シアノ−２−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１３２８】
【化３８１】
0006256771.tif 000421
【１３２９】
実施例１２５のパートＣの調製手順に従い、メチル２−［５−［（４−シアノ−２−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラートから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．７３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ５．３９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６９−７．７６  （４Ｈ，  ｍ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ３，  ３４９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４９。
【１３３０】
実施例１２７：２−［５−［（４−クロロ−２−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１３３１】
Ａ．４−クロロ−２−エチル安息香酸
【１３３２】
【化３８２】
0006256771.tif 000422
【１３３３】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２，２，６，６−ＴＭＰＨ（５．４５ｇ、３８．６９ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、窒素の保護下でｎ−ＢｕＬｉ（１６ｍＬ）を−７８℃でゆっくり加え、そこへ、混合物を室温に暖め、１時間この温度で撹拌し、その後再度、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチル安息香酸（３．０ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、１時間この温度で撹拌し続け、ＭｅＩ（５．４９ｇ、３８．６９ｍｍｏｌ）溶液（２０ｍＬのＴＨＦ中の）を加え、その後、上記の混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳで反応の完了を示し、水を加え、続いて混合物を酢酸エチルで洗浄し、水相を酸性化してｐＨ＝１とし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を濃縮し、ＰＥ／ＥＡ＝１／１で残留物を洗浄し、１．５ｇの表題化合物（４６％）を得た。
【１３３４】
Ｂ．（４−クロロ−２−エチルフェニル）メタノール
【１３３５】
【化３８３】
0006256771.tif 000423
【１３３６】
実施例１２３のパートＡの調製手順に従い、４−クロロ−２−エチル安息香酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  １．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ２．６７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１６−７．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）。
【１３３７】
Ｃ．２−［５−［（４−クロロ−２−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１３３８】
【化３８４】
0006256771.tif 000424
【１３３９】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−クロロ−２−エチルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．７０  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ，  ３３９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３９。
【１３４０】
Ｄ．２−［５−［（４−クロロ−２−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１３４１】
【化３８５】
0006256771.tif 000425
【１３４２】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（４−クロロ−２−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．６９  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ６．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．２７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ  ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３，  ３５８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５８。
【１３４３】
実施例１２８：２−［５−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１３４４】
Ａ．（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノール
【１３４５】
【化３８６】
0006256771.tif 000426
【１３４６】
実施例１２３のパートＡの調製手順に従い、４−フルオロ−２−メチル安息香酸から表題化合物を調製した。
【１３４７】
Ｂ．２−［５−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１３４８】
【化３８７】
0006256771.tif 000427
【１３４９】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．８９−６．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ４Ｏ，  ３０９，  Ｆｏｕｎｄ，  ３０９。
【１３５０】
Ｃ．２−［５−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１３５１】
【化３８８】
0006256771.tif 000428
【１３５２】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．００−７．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５１−７．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３，  ３２８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２８。
【１３５３】
実施例１２９：２−［５−［（２−エチル−４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１３５４】
Ａ．２−エチル−４−フルオロ安息香酸
【１３５５】
【化３８９】
0006256771.tif 000429
【１３５６】
実施例１２６のパートＡの調製手順に従い、４−フルオロ−２−メチル安息香酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ２．９４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ７．０７−７．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ８．７  Ｈｚ），  １２．９１  （１Ｈ，  ｓ）。
【１３５７】
Ｂ．（２−エチル−４−フルオロフェニル）メタノール
【１３５８】
【化３９０】
0006256771.tif 000430
【１３５９】
実施例１２３のパートＡの調製手順に従い、２−エチル−４−フルオロ安息香酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ２．７１  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８４−６．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ）。
【１３６０】
Ｃ．２−［５−［（２−エチル−４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１３６１】
【化３９１】
0006256771.tif 000431
【１３６２】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（２−エチル−４−フルオロフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．７２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．８９−７．００  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３６−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ４Ｏ，  ３２３；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２３。
【１３６３】
Ｄ．２−［５−［（２−エチル−４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１３６４】
【化３９２】
0006256771.tif 000432
【１３６５】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（２−エチル−４−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．７０  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．００−７．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７３−７．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３，  ３４２；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４２。
【１３６６】
実施例１３０：２−［５−［（２−クロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１３６７】
Ａ．（２−クロロ−４−メチルフェニル）メタノール
【１３６８】
【化３９３】
0006256771.tif 000433
【１３６９】
実施例１２３のパートＡの調製手順に従い、２−クロロ−４−メチル安息香酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ２．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）。
【１３７０】
Ｂ．２−［５−［（２−クロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１３７１】
【化３９４】
0006256771.tif 000434
【１３７２】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（２−クロロ−４−メチルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ７．４０  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ，  ３２５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２５。
【１３７３】
Ｃ．２−［５−［（２−クロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１３７４】
【化３９５】
0006256771.tif 000435
【１３７５】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（２−クロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３１  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ  ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３，  ３４４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４４。
【１３７６】
実施例１３１：２−［５−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１３７７】
Ａ．（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メタノール
【１３７８】
【化３９６】
0006256771.tif 000436
【１３７９】
実施例１２３のパートＡの調製手順に従い、２−フルオロ−４−メチル安息香酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．３４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ６．８５−６．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．３０  （１Ｈ，  ｍ）。
【１３８０】
Ｂ．２−［５−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１３８１】
【化３９７】
0006256771.tif 000437
【１３８２】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３１−７．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ４Ｏ，  ３０９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３０９。
【１３８３】
Ｃ．２−［５−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１３８４】
【化３９８】
0006256771.tif 000438
【１３８５】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３１  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．０２−７．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ  ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３，  ３２８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２８。
【１３８６】
実施例１３２：２−［５−［（２，４−ジメチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１３８７】
Ａ．２−［５−［（２，４−ジメチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１３８８】
【化３９９】
0006256771.tif 000439
【１３８９】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（２，４−ジメチルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ，  ３０５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３０５。
【１３９０】
Ｂ．２−［５−［（２，４−ジメチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１３９１】
【化４００】
0006256771.tif 000440
【１３９２】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（２，４−ジメチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．２５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．７３−７．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  １３．８３  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３，  ３２４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２４。
【１３９３】
実施例１３３：２−［５−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１３９４】
Ａ．（２−メトキシ−４−メチルフェニル）メタノール
【１３９５】
【化４０１】
0006256771.tif 000441
【１３９６】
実施例１２３のパートＡの調製手順に従い、２−メトキシ−４−メチル安息香酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ）。
【１３９７】
Ｂ．２−［５−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１３９８】
【化４０２】
0006256771.tif 000442
【１３９９】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（２−メトキシ−４−メチルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．３７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．７６−６．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ２，  ３２１，  Ｆｏｕｎｄ，  ３２１。
【１４００】
Ｃ．２−［５−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４０１】
【化４０３】
0006256771.tif 000443
【１４０２】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ４，  ３４０；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４０。
【１４０３】
実施例１３４：２−［５−［（２−シアノ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４０４】
Ａ．メチル２−シアノ−４−メチルベンゾアート
【１４０５】
【化４０４】
0006256771.tif 000444
【１４０６】
実施例１２６のパートＣの調製手順に従い、メチル２−ブロモ−４−メチルベンゾアートから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．４５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９８  （３Ｈ，  ｓ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）。
【１４０７】
Ｂ．２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルベンゾニトリル
【１４０８】
【化４０５】
0006256771.tif 000445
【１４０９】
実施例１２５のパートＡの調製手順に従い、メチル２−シアノ−４−メチルベンゾアートから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．４４  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｓ）。
【１４１０】
Ｃ．メチル２−［５−［（２−シアノ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラート
【１４１１】
【化４０６】
0006256771.tif 000446
【１４１２】
実施例１２５のパートＢの調製手順に従い、メチル２−（５−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボキシラート（調製物６）と２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルベンゾニトリルから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ５．４０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ  ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５８−７．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ３，  ３４９，  Ｆｏｕｎｄ，  ３４９。
【１４１３】
Ｄ．２−［５−［（２−シアノ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４１４】
【化４０７】
0006256771.tif 000447
【１４１５】
実施例１２５のパートＣの調製手順に従い、メチル２−［５−［（２−シアノ−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボキシラートから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ５．３８  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ３，  ３３５，  Ｆｏｕｎｄ，  ３３５。
【１４１６】
実施例１３５：２−［５−［（２−エチル−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４１７】
Ａ．メチル２−エテニル−４−メチルベンゾアート
【１４１８】
【化４０８】
0006256771.tif 000448
【１４１９】
ｎ−ＰｒＯＨ（１１ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−４−メチルベンゾアート（１．０６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロボレートカリウム塩（ｖｉｎｙｌｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｓａｌｔ）（６２１ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．４０ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、２時間１００℃に加熱した。その後、混合物を室温に冷却して濾過し、濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、５００ｍｇの表題化合物（６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ５．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １０．８  Ｈｚ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １７．６  Ｈｚ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １７．６  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。
【１４２０】
Ｂ．メチル２−エチル−４−メチルベンゾアート
【１４２１】
【化４０９】
0006256771.tif 000449
【１４２２】
化合物メチル２−エテニル−４−メチルベンゾアート（７７３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、及びメタノール（１４ｍＬ）をフラスコに入れ、続いて混合物をＨ２でパージし、室温で一晩撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾過したものを濃縮して、表題化合物（６４６ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ）。
【１４２３】
Ｃ．（２−エチル−４−メチルフェニル）メタノール
【１４２４】
【化４１０】
0006256771.tif 000450
【１４２５】
−５０℃に冷却したＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物メチル２−エチル−４−メチルベンゾアート（６４６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２７７ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を１時間、この温度で撹拌した。水（０．３ｍＬ）をゆっくり加え、続いてＮａＯＨ（ａｑ、１０％、０．３ｍＬ）と水（０．９ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮して、５１８ｍｇの表題化合物（９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ２．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）。
【１４２６】
Ｄ．２−［５−［（２−エチル−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１４２７】
【化４１１】
0006256771.tif 000451
【１４２８】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（２−エチル−４−メチルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．９６−７．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ，  ３１９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３１９。
【１４２９】
Ｅ．２−［５−［（２−エチル−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４３０】
【化４１２】
0006256771.tif 000452
【１４３１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（２−エチル−４−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．２７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３，  ３３８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３８。
【１４３２】
実施例１３６：２−［５−［［４−クロロ−２−（１−フェニルエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４３３】
Ａ．［４−クロロ−２−（１−フェニルエトキシ）フェニル］メタノール
【１４３４】
【化４１３】
0006256771.tif 000453
【１４３５】
５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（７８７ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、（ブロモエチル）ベンゼン（１．０１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３７ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（８ｍＬ）を、フラスコに入れ、一晩１００℃に加熱した。氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を水で２回、そしてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その後、溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、１．０ｇの表題化合物（７７％）を得た。
【１４３６】
Ｂ．２−［５−［［４−クロロ−２−（１−フェニルエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１４３７】
【化４１４】
0006256771.tif 000454
【１４３８】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと［４−クロロ−２−（１−フェニルエトキシ）フェニル］メタノールから、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２，  ４３１；  Ｆｏｕｎｄ，  ４３１。
【１４３９】
Ｃ．２−［５−［［４−クロロ−２−（１−フェニルエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４４０】
【化４１５】
0006256771.tif 000455
【１４４１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［［４−クロロ−２−（１−フェニルエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．４５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ５．２５−５．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ５．５７−５．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ６．９３−６．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２１−７．３５  （５Ｈ，  ｍ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ  ），  ７．７４−７．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４，  ４５０；  Ｆｏｕｎｄ，  ４５０。
【１４４２】
実施例１３７：２−［５−［［４−フルオロ−２−（１−フェニルエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４４３】
Ａ．［４−フルオロ−２−（１−フェニルエトキシ）フェニル］メタノール
【１４４４】
【化４１６】
0006256771.tif 000456
【１４４５】
実施例１３６のパートＡの調製手順に従い、５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノールと（ブロモエチル）ベンゼンから、表題化合物を調製した。
【１４４６】
Ｂ．２−［５−［［４−フルオロ−２−（１−フェニルエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１４４７】
【化４１７】
0006256771.tif 000457
【１４４８】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと［４−フルオロ−２−（１−フェニルエトキシ）フェニル］メタノールから、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２，  ４１５；  Ｆｏｕｎｄ，  ４１５。
【１４４９】
Ｃ．２−［５−［［４−フルオロ−２−（１−フェニルエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４５０】
【化４１８】
0006256771.tif 000458
【１４５１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［［４−フルオロ−２−（１−フェニルエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．４５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ５．２４−５．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ５．５３−５．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ６．６７−６．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２１−７．３４  （５Ｈ，  ｍ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．６０−７．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７４−７．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４，  ４３４；  Ｆｏｕｎｄ，  ４３４。
【１４５２】
実施例１３８：２−［５−［［４−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４５３】
Ａ．２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェノール
【１４５４】
【化４１９】
0006256771.tif 000459
【１４５５】
実施例１２３のパートＡの調製手順に従い、４−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ５．１８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ６．７０−６．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  １０．０３  （１Ｈ，  ｓ）。
【１４５６】
Ｂ．［４−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メタノール
【１４５７】
【化４２０】
0006256771.tif 000460
【１４５８】
実施例１１７のパートＡの調製手順に従い、２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェノールと４−（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼンから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８８−６．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ），  ７．０５−７．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４３−７．４６  （２Ｈ，  ｍ）
【１４５９】
Ｃ．２−［５−［［４−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１４６０】
【化４２１】
0006256771.tif 000461
【１４６１】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと［４−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．１０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．０３−７．０７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４３  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ２，  ４３５；  Ｆｏｕｎｄ，  ４３５。
【１４６２】
Ｄ．２−［５−［［４−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４６３】
【化４２２】
0006256771.tif 000462
【１４６４】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［［４−クロロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０４−７．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ  ），  ７．５１−７．５４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ４，  ４５４；  Ｆｏｕｎｄ，  ４５４。
【１４６５】
実施例１３９：２−［５−［［４−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４６６】
Ａ．メチル４−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾアート
【１４６７】
【化４２３】
0006256771.tif 000463
【１４６８】
メチル４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾアート（５１９ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼン（５７７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８４３ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１０ｍＬ）をフラスコに入れる。その後、混合物を一晩、室温で撹拌した。０℃で水を反応混合物に加え、濾過し、固体を乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、５７１ｍｇの表題化合物（６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０６−７．１５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６３−７．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ）。
【１４６９】
Ｂ．［４−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メタノール
【１４７０】
【化４２４】
0006256771.tif 000464
【１４７１】
−５０℃に冷却したＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾアート（５７１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４溶液（４．６ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ）を滴下で加えた。そこへ、混合物を１時間、この温度で撹拌した。水（０．２ｍＬ）をゆっくり加え、続いてＮａＯＨ（ａｑ、１０％、０．２ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮して、４４４ｍｇの表題化合物（８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．６２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ５．１０  ２Ｈ，  ｓ），  ６．８７−６．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０４−７．０９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．４３  （２Ｈ，  ｍ）。
【１４７２】
Ｃ．２−［５−［［４−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１４７３】
【化４２５】
0006256771.tif 000465
【１４７４】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと［４−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９８−７．１３  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ２，  ４１９；  Ｆｏｕｎｄ，  ４１９。
【１４７５】
Ｄ．２−［５−［［４−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４７６】
【化４２６】
0006256771.tif 000466
【１４７７】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［［４−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ），  ７．１８−７．２５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４８−７．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６０  （１Ｈ，  ｓ）。
【１４７８】
実施例１４０：２−［５−［［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４７９】
Ａ．［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メタノール
【１４８０】
【化４２７】
0006256771.tif 000467
【１４８１】
実施例１１１のパートＡの調製手順に従い、２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェノールとブロモシクロプロピルメタノールから、表題化合物をした。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．３６−０．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ０．６２−０．６７  （２Ｈ，  ｍ），  １．２９−１．３３  （１Ｈ，  ｍ），  １．７６  （１Ｈ，  ｓ），  ３．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．６４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８４−６．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。
【１４８２】
Ｂ．２−［５−［［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１４８３】
【化４２８】
0006256771.tif 000468
【１４８４】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．３６−０．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ０．６２−０．６７  （２Ｈ，  ｍ），  １．２５−１．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ５．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２，  ３８１；  Ｆｏｕｎｄ，  ３８１。
【１４８５】
Ｃ．２−［５−［［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４８６】
【化４２９】
0006256771.tif 000469
【１４８７】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［［４−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．３０−０．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ０．５４−０．５８  （２Ｈ，  ｍ），  １．１９−１．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４，  ４００；  Ｆｏｕｎｄ，  ４００。
【１４８８】
実施例１４１：２−［５−［［４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４８９】
Ａ．［４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メタノール
【１４９０】
【化４３０】
0006256771.tif 000470
【１４９１】
２，２，２−トリフルオロエチル４−メチルベンゼンスルフォナート（１．３４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェノール（８３７ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（９ｍＬ）の混合物を一晩、１００℃に加熱した。その後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水で２回、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフによって精製し、表題化合物（９０３ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。
【１４９２】
Ｂ．２−［５−［［４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１４９３】
【化４３１】
0006256771.tif 000471
【１４９４】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと［４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．４１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４１−７．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２，  ４０９；  Ｆｏｕｎｄ，  ４０９。
【１４９５】
Ｃ．２−［５−［［４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４９６】
【化４３２】
0006256771.tif 000472
【１４９７】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［［４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ４．８１−４．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．１７−７．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ  ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４，  ４２８；  Ｆｏｕｎｄ，  ４２８。
【１４９８】
実施例１４２：２−［５−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１４９９】
２−［５−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１５００】
【化４３３】
0006256771.tif 000473
【１５０１】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ，  ３６９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３６９。
【１５０２】
Ｂ．２−［５−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５０３】
【化４３４】
0006256771.tif 000474
【１５０４】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３９−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３，  ３８８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３８８。
【１５０５】
実施例１４３：２−［５−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５０６】
Ａ．２−［５−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１５０７】
【化４３５】
0006256771.tif 000475
【１５０８】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２，  ３８５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３８５。
【１５０９】
Ｂ．２−［５−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５１０】
【化４３６】
0006256771.tif 000476
【１５１１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＩＮ３Ｏ４，  ４０４；  Ｆｏｕｎｄ，  ４０４。
【１５１２】
実施例１４４：２−［５−［（４−ヨード−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５１３】
Ａ．（４−ヨード−２−メチルフェニル）メタノール
【１５１４】
【化４３７】
0006256771.tif 000477
【１５１５】
実施例１２３のパートＡの調製手順に従い、４−ヨード−２−メチル安息香酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０９−７．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５３−７．５４  （２Ｈ，  ｍ）。
【１５１６】
Ｂ．２−［５−［（４−ヨード−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１５１７】
【化４３８】
0006256771.tif 000478
【１５１８】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−ヨード−２−メチルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ７．５５−７．５９  （３Ｈ，  ｍ），  ８．００  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＩＮ４Ｏ，  ４１７；  Ｆｏｕｎｄ，  ４１７。
【１５１９】
Ｃ．２−［５−［（４−ヨード−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５２０】
【化４３９】
0006256771.tif 000479
【１５２１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（４−ヨード−２−メチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５６−７．６１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＩＮ３Ｏ３，  ４３６；  Ｆｏｕｎｄ，  ４３６。
【１５２２】
実施例１４５：２−［５−［（４−ヨード−２−メトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５２３】
Ａ．（４−ヨード−２−メトキシフェニル）メタノール
【１５２４】
【化４４０】
0006256771.tif 000480
【１５２５】
ＴＨＦ中のメチル４−ヨード−２−メトキシベンゾアート（８４０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージし、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬＨ（６ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ、トルエン中で１Ｍ）をゆっくり加えた。その後、混合物を２時間、同じ温度で撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、続いて酢酸エチルで２回抽出した。その後、有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、２３７ｍｇの表題化合物（３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。
【１５２６】
Ｂ．２−［５−［（４−ヨード−２−メトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１５２７】
【化４４１】
0006256771.tif 000481
【１５２８】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−ヨード−２−メトキシフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＩＮ４Ｏ２，  ４３３；  Ｆｏｕｎｄ，  ４３３。
【１５２９】
Ｃ．２−［５−［（４−ヨード−２−メトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５３０】
【化４４２】
0006256771.tif 000482
【１５３１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（４−ヨード−２−メトキシフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３３−７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＩＮ３Ｏ４，  ４５１；  Ｆｏｕｎｄ，  ４５１。
【１５３２】
実施例１４６：２−［５−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５３３】
Ａ．５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オル
【１５３４】
【化４４３】
0006256771.tif 000483
【１５３５】
５−フルオロ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（４８６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、及びジクロロメタン（４ｍＬ）をフラスコに入れ、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１１９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を１５分間０℃で撹拌し、室温まで暖め、３０分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（４８８ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．９４−２．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４６−２．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７６−７．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０１−３．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ６．８９−６．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３６  （１Ｈ，  ｍ）。
【１５３６】
Ｂ．２−［５−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１５３７】
【化４４４】
0006256771.tif 000484
【１５３８】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オルから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３９−２．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５９−２．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１３−３．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７２−５．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．８９−６．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．３４−７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ４Ｏ，  ３２１；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２１。
【１５３９】
Ｃ．２−［５−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５４０】
【化４４５】
0006256771.tif 000485
【１５４１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （８００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：  δ  ２．３８−２．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５９−２．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１６−３．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．８５−５．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ６．９０−６．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １８．４  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １７．６  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ９．６  Ｈｚ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３，  ３４０；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４０。
【１５４２】
実施例１４７：２−［５−［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５４３】
Ａ．５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オル
【１５４４】
【化４４６】
0006256771.tif 000486
【１５４５】
実施例１４６のパートＡの調製手順に従い、５−クロロ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンから表題化合物を調製した。
【１５４６】
Ｂ．２−［５−［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１５４７】
【化４４７】
0006256771.tif 000487
【１５４８】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オルから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３６−２．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５７−２．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１２−３．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７３−５．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ，  ３３７；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３７。
【１５４９】
Ｃ．２−［５−［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５５０】
【化４４８】
0006256771.tif 000488
【１５５１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：  δ  ２．３５−２．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５９−２．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１４−３．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．８５−５．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３，  ３５６；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５６。
【１５５２】
実施例１４８：２−［５−［（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５５３】
Ａ．６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オル
【１５５４】
【化４４９】
0006256771.tif 000489
【１５５５】
実施例１４６のパートＡの調製手順に従い、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６９−２．０１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６６−２．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．８５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ９．６  Ｈｚ），  ６．８６−６．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ）。
【１５５６】
Ｂ．２−［５−［（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１５５７】
【化４５０】
0006256771.tif 000490
【１５５８】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オルから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．８２−１．８８  （１Ｈ，  ｍ），  １．９９−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２８−２．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７４−２．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ５．３５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．８４−６．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ４Ｏ，  ３３５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３５。
【１５５９】
Ｃ．２−［５−［（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５６０】
【化４５１】
0006256771.tif 000491
【１５６１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：  δ  １．７１−１．７６  （１Ｈ，  ｍ），  １．９３−１．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２０−２．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６３−２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ５．３６−５．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．７２−６．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３，  ３５４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５４。
【１５６２】
実施例１４９：２−［５−［（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５６３】
Ａ．６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オル
【１５６４】
【化４５２】
0006256771.tif 000492
【１５６５】
実施例１４６のパートＡの調製手順に従い、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  １．７５−２．０１  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６７−２．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。
【１５６６】
Ｂ．２−［５−［（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１５６７】
【化４５３】
0006256771.tif 000493
【１５６８】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オルから、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ，  ３５１；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５１。
【１５６９】
Ｃ．２−［５−［（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５７０】
【化４５４】
0006256771.tif 000494
【１５７１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：  δ  １．８０−１．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０２−２．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２６−２．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６９−２．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ５．４３−５．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．１２−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３，  ３７０；  Ｆｏｕｎｄ，  ３７０。
【１５７２】
実施例１５０：２−［５−［（２−クロロ−４−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５７３】
Ａ．メチル４−ブロモ−２−クロロベンゾアート
【１５７４】
【化４５５】
0006256771.tif 000495
【１５７５】
０℃に冷却したメタノール（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（６．１１ｇ、２５．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（６．１７ｇ、５１．８９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を０℃で１５分間、そして７０℃で３時間撹拌した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、５．５２ｇの表題化合物（８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）。
【１５７６】
Ｂ．メチル２−クロロ−４−エテニルベンゾアート
【１５７７】
【化４５６】
0006256771.tif 000496
【１５７８】
実施例１３５のパートＡの調製手順に従い、４−ブロモ−２−クロロベンゾアートとビニルトリフルオロボレートカリウム塩から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ５．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ６．６６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １７．６  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。
【１５７９】
Ｃ．メチル２−クロロ−４−エチルベンゾアート
【１５８０】
【化４５７】
0006256771.tif 000497
【１５８１】
メチル２−クロロ−４−エテニルベンゾアート（４３７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ＢａＳＯ４／Ｐｄ（１００ｍｇ、５％）、及び酢酸エチル（９ｍＬ）をフラスコに入れ、続いて混合物をＨ２でパージし、室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過して濃縮し、４２４ｍｇの表題化合物（９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．６５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。
【１５８２】
Ｄ．（２−クロロ−４−エチルフェニル）メタノール
【１５８３】
【化４５８】
0006256771.tif 000498
【１５８４】
実施例１３５のパートＣの調製手順に従い、メチル２−クロロ−４−エチルベンゾアートから表題化合物を調製した。未精製の生成物を、精製することなく次の工程で使用した。
【１５８５】
Ｅ．２−［５−［（２−クロロ−４−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１５８６】
【化４５９】
0006256771.tif 000499
【１５８７】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（２−クロロ−４−エチルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．６５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．１２−７．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ，  ３３９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３９。
【１５８８】
Ｆ．２−［５−［（２−クロロ−４−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５８９】
【化４６０】
0006256771.tif 000500
【１５９０】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（２−クロロ−４−エチルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．６１  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３，  ３５８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５８。
【１５９１】
実施例１５１：２−［５−［（４−エチル−２−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１５９２】
Ａ．メチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾアート
【１５９３】
【化４６１】
0006256771.tif 000501
【１５９４】
実施例１５０のパートＡの調製手順に従い、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸から表題化合物を調製した。未精製の生成物を、精製することなく次の工程で使用した。
【１５９５】
Ｂ．メチル４−エテニル−２−フルオロベンゾアート
【１５９６】
【化４６２】
0006256771.tif 000502
【１５９７】
実施例１３５のパートＡの調製手順に従い、４−ブロモ−２−フルオロベンゾアートとビニルトリフルオロボレートカリウム塩から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），  ５．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ），  ６．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １７．４  Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  ７．８  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ）。
【１５９８】
Ｃ．メチル４−エチル−２−フルオロベンゾアート
【１５９９】
【化４６３】
0006256771.tif 000503
【１６００】
実施例１５０のパートＣの調製手順に従い、メチル４−エテニル−２−フルオロベンゾアートから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １．２４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．６８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．８２−７．８６  （１Ｈ，  ｍ）。
【１６０１】
Ｄ．（４−エチル−２−フルオロフェニル）メタノール
【１６０２】
【化４６４】
0006256771.tif 000504
【１６０３】
実施例１３５のパートＣの調製手順に従い、メチル４−エチル−２−フルオロベンゾアートから表題化合物を調製した。未精製の生成物を、精製することなく次の工程で使用した。
【１６０４】
Ｅ．２−［５−［（４−エチル−２−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１６０５】
【化４６５】
0006256771.tif 000505
【１６０６】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−エチル−２−フルオロフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．６６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．００−８．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ４Ｏ，  ３２３；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２３。
【１６０７】
Ｆ．２−［５−［（４−エチル−２−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１６０８】
【化４６６】
0006256771.tif 000506
【１６０９】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（４−エチル−２−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．６１  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．０６−７．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ），  ８．６５−８．６７  （１Ｈ，  ｍ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３，  ３４２；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４２。
【１６１０】
実施例１５２：２−［５−［（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１６１１】
Ａ．メチル２−クロロ−４−シクロプロピルベンゾアート
【１６１２】
【化４６７】
0006256771.tif 000507
【１６１３】
メチル４−ブロモ−２−クロロベンゾアート（１．５０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９３１ｍｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．８２ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）、トルエン（１５ｍＬ）、及び水（１５ｍＬ）をフラスコに入れ、続いて混合物を窒素でパージし、一晩１１０℃に加熱した。その後、混合物を室温に冷却して濾過し、濾液を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、８００ｍｇの表題化合物（６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．７３−０．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９８−１．０７  （２Ｈ，  ｍ），  １．８５−１．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。
【１６１４】
Ｂ．（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）メタノール
【１６１５】
【化４６８】
0006256771.tif 000508
【１６１６】
実施例１３５のパートＣの調製手順に従い、メチル２−クロロ−４−シクロプロピルベンゾアートから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．６５−０．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９５−１．００  （２Ｈ，  ｍ），  １．８３−１．９０  （１Ｈ，  ｍ），  １．９６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。
【１６１７】
Ｃ．２−［５−［（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１６１８】
【化４６９】
0006256771.tif 000509
【１６１９】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ，  ３５１；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５１。
【１６２０】
Ｄ．２−［５−［（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１６２１】
【化４７０】
0006256771.tif 000510
【１６２２】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．６９−０．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９４−０．９９  （２Ｈ，  ｍ），  １．９０−１．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３，  ３７０；  Ｆｏｕｎｄ，  ３７０。
【１６２３】
実施例１５３：２−［５−［（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１６２４】
Ａ．メチル４−シクロプロピル−２−フルオロベンゾアート
【１６２５】
【化４７１】
0006256771.tif 000511
【１６２６】
実施例１５２のパートＡの調製手順に従い、４−ブロモ−２−フルオロベンゾアートとシクロプロピルボロン酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．７４−０．７８  （２Ｈ，  ｍ），  １．０４−１．０９  （２Ｈ，  ｍ），  １．８７−１．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ６．７５−６．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８６−６．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７９−７．８２  （１Ｈ，  ｍ）。
【１６２７】
Ｂ．（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）メタノール
【１６２８】
【化４７２】
0006256771.tif 000512
【１６２９】
実施例１３５のパートＣの調製手順に従い、メチル４−シクロプロピル−２−フルオロベンゾアートから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．６６−０．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９５−１．００  （２Ｈ，  ｍ），  １．７７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  １．８４−１．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ６．７１−６．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８５−６．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．２８  （１Ｈ，  ｍ）。
【１６３０】
Ｃ．２−［５−［（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１６３１】
【化４７３】
0006256771.tif 000513
【１６３２】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （８００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．６８−０．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９９−１．０４  （２Ｈ，  ｍ），  １．８６−１．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２３．２  Ｈｚ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １６．０  Ｈｚ），  ７．３０−７．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ９．６  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ８．００  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ４Ｏ，  ３３５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３５。
【１６３３】
Ｄ．２−［５−［（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１６３４】
【化４７４】
0006256771.tif 000514
【１６３５】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．６９−０．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９５−０．９９  （２Ｈ，  ｍ），  １．９０−１．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９１−６．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４２−７．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６４−８．６５  （１Ｈ，  ｍ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３，  ３５４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５４。
【１６３６】
実施例１５４：２−［５−［（３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１６３７】
Ａ．メチル３−クロロ−４−シクロプロピルベンゾアート
【１６３８】
【化４７５】
0006256771.tif 000515
【１６３９】
実施例１５２のパートＡの調製手順に従い、４−ブロモ−３−クロロベンゾアートとシクロプロピルボロン酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．７３−０．７７  （２Ｈ，  ｍ），  １．０７−１．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２４−２．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ）。
【１６４０】
Ｂ．（３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）メタノール
【１６４１】
【化４７６】
0006256771.tif 000516
【１６４２】
実施例１３５のパートＣの調製手順に従い、メチル３−クロロ−４−シクロプロピルベンゾアートから表題化合物を調製した。未精製の生成物を、更に精製することなく次の工程で使用した。
【１６４３】
Ｃ．２−［５−［（３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１６４４】
【化４７７】
0006256771.tif 000517
【１６４５】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．６８−０．７１  （２Ｈ，  ｍ），  １．０１−１．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１６−２．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ，  ３５１；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５１。
【１６４６】
Ｄ．２−［５−［（３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１６４７】
【化４７８】
0006256771.tif 000518
【１６４８】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．６６−０．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９５−１．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０９−２．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．００  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３，  ３７０；  Ｆｏｕｎｄ，  ３７０。
【１６４９】
実施例１５５：２−［５−［（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１６５０】
Ａ．メチル４−シクロプロピル−３−フルオロベンゾアート
【１６５１】
【化４７９】
0006256771.tif 000519
【１６５２】
実施例１５２のパートＡの調製手順に従い、４−ブロモ−３−フルオロベンゾアートとシクロプロピルボロン酸から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．７７−０．８１  （２Ｈ，  ｍ），  １．０４−１．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１２−２．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ６．８８−６．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６３−７．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６９−７．７２  （１Ｈ，  ｍ）。
【１６５３】
Ｂ．（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）メタノール
【１６５４】
【化４８０】
0006256771.tif 000520
【１６５５】
実施例１３５のパートＣの調製手順に従い、メチル４−シクロプロピル−３−フルオロベンゾアートから表題化合物を調製した。未精製の生成物を、更に精製することなく次の工程で使用した。
【１６５６】
Ｃ．２−［５−［（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１６５７】
【化４８１】
0006256771.tif 000521
【１６５８】
実施例３９のパートＣの調製手順に従い、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルと（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）メタノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．７１−０．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９６−１．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０６−２．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．８８−６．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０７−７．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ４Ｏ，  ３３５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３５。
【１６５９】
Ｄ．２−［５−［（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１６６０】
【化４８２】
0006256771.tif 000522
【１６６１】
実施例２８のパートＥの調製手順に従い、２−［５−［（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．６９−０．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９４−０．９９  （２Ｈ，  ｍ），  １．９８−２．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．９８−７．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．４  Ｈｚ，  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３，  ３５４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５４。
【１６６２】
実施例１５６：２−［４−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１６６３】
Ａ．２−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１６６４】
【化４８３】
0006256771.tif 000523
【１６６５】
ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の２−クロロピリジン−４−カルボニトリル（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エトキシ］シラン（２．４８１ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で５時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却して水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を集めて、水で２回、そしてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その後、有機抽出物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、表題化合物（１．２ｇ、３６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓｉ，  ３２９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２９。
【１６６６】
Ｂ．２−［４−［（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１６６７】
【化４８４】
0006256771.tif 000524
【１６６８】
０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。その後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。０℃に冷却し、酢酸エチル、水を加え、ＮａＨＣＯ３で酸性化してｐＨ＝８とした。その後、混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、９１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ，  ２１５；  Ｆｏｕｎｄ，  ２１５。
【１６６９】
Ｃ．２−［１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピラゾール−４−イル］エチルメタンスルフォナート
【１６７０】
【化４８５】
0006256771.tif 000525
【１６７１】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６７０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＭｅＳＯ２Ｃｌ（４１０ｍｇ、３．６ｍｍｏＬ）を加え、続いて混合物を室温で２時間撹拌し、水を加え、ＤＣＭで抽出し、濃縮して、表題化合物（８３０ｍｇ、８７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２Ｎ４Ｏ３Ｓ，  ２９３；  Ｆｏｕｎｄ，  ２９３。
【１６７２】
Ｄ．２−［４−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１６７３】
【化４８６】
0006256771.tif 000526
【１６７４】
室温で、ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の２−［１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピラゾール−４−イル］エチルメタンスルフォナート（４７６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と（４−フルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）−ベンジル）−メチル−アミン（４４４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）とＫＩ（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。濾過し、溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、５０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５，  ３３６；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３６。
【１６７５】
Ｅ．２−［４−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１６７６】
【化４８７】
0006256771.tif 000527
【１６７７】
２−［４−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（２７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、０．５ｍＬ）、及びエタノール（１０ｍＬ）をフラスコに入れ、続いて混合物を３０分間、還流に加熱し、氷水槽中で冷却し、ｐＨを３〜４に調整し、濾過し、固体を集め、乾燥して、表題化合物（２２６ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ２．７０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０１−３．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２５−３．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３１−３．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２６−４．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４４−４．４８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６４−７．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７４−７．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （１Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ｄ），  １０．４９  （１Ｈ，  ｂｒ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２，  ３５５；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５５。
【１６７８】
実施例１５７：Ｎ−シアノ−２−［４−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボキサミド
【１６７９】
【化４８８】
0006256771.tif 000528
【１６８０】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−［４−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル−メチルアミノ］エチル］ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、シアナミド（１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間、室温で撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物（１５ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ２．６７−２．７４  （３Ｈ，  ｍ），  ２．９４−２．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４３−３．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２６−４．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４４−４．４８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３１−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５９−７．６１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７０−７．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．５８  （１Ｈ，  ｓ），  ９．５６  （１Ｈ，  ｂｒ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ，  ３７９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３７９。
【１６８１】
実施例１５８：２−［３−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１６８２】
Ａ．２−［３−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１６８３】
【化４８９】
0006256771.tif 000529
【１６８４】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のエチル３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパノアート（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２、２９６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩、９０℃で撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（１０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／１）で洗浄して、茶色の固体として表題化合物（５００ｍｇ、７６％）を得て、それを次の工程で未精製のまま使用した。
【１６８５】
Ｂ．２−［３−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１６８６】
【化４９０】
0006256771.tif 000530
【１６８７】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の中の、２−［３−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＨ（１６８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間、９０℃で撹拌した。ＥｔＯＨを除去し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ５とし、濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、茶色の固体として表題化合物（２００ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ７．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  １２．２０  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  １３．９６  （１Ｈ，  ｂｒｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ３，  ３１６；  Ｆｏｕｎｄ，  ３１６。
【１６８８】
実施例１５９：２−［３−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１６８９】
Ａ．２−［３−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１６９０】
【化４９１】
0006256771.tif 000531
【１６９１】
実施例１５８のパートＡの調製手順に従い、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２）とエチル３−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパノアートから、５３％の収率で表題化合物を調製した。
【１６９２】
Ｂ．２−［３−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１６９３】
【化４９２】
0006256771.tif 000532
【１６９４】
実施例１５８のパートＢの調製手順に従い、２−［３−（３−クロロフェニル）−５−ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから、７５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４０−７．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ），  ７．８３−７．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ３，  ３１６；  Ｆｏｕｎｄ，  ３１６。
【１６９５】
実施例１６０：２−（３−シクロペンチル−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸
【１６９６】
Ａ．２−（３−シクロペンチル−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリル
【１６９７】
【化４９３】
0006256771.tif 000533
【１６９８】
実施例１５８のパートＡの調製手順に従い、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２）とエチル３−クロロペンチル−３−オキソプロパノアートから、７２％の収率で表題化合物を調製した。
【１６９９】
Ｂ．２−（３−シクロペンチル−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸
【１７００】
【化４９４】
0006256771.tif 000534
【１７０１】
実施例１５８のパートＢの調製手順に従い、２−（３−クロロフェニル−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル）ピリジン−４−カルボニトリルから、７５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．７１−１．８５  （６Ｈ，  ｍ），  ２．１１−２．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０４−３．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８，  ５．２  Ｈｚ），  ８．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．８２  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ３，  ２７４；  Ｆｏｕｎｄ，  ２７４。
【１７０２】
実施例１６１：２−［３−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１７０３】
Ａ．メチル４−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−オキソブタノアート
【１７０４】
【化４９５】
0006256771.tif 000535
【１７０５】
実施例１７０のパートＡの調製手順に従い、２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸と３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム塩から、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．５６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８９−６．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．２７  （１Ｈ，  ｍ）。
【１７０６】
Ｂ．２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１７０７】
【化４９６】
0006256771.tif 000536
【１７０８】
実施例１５８のパートＡの調製手順に従い、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２）とメチル４−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパノアートから、表題化合物を調製した。
【１７０９】
Ｃ．２−［３−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１７１０】
【化４９７】
0006256771.tif 000537
【１７１１】
実施例１５８のパートＢの調製手順に従い、２−［３−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから、２６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ／ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．９２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０３−７．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６５−７．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ８．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ３，  ３３２；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３２。
【１７１２】
実施例１６２：２−［５−ヒドロキシ−３−（１−フェニルエチル）ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１７１３】
Ａ．エチル３−オキソ−４−フェニルペンタノアート
【１７１４】
【化４９８】
0006256771.tif 000538
【１７１５】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−フェニルプロパン酸（５．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で（ＣＯＣｌ）２（８．５ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）と、２滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のピリジン（６ｍＬ）の溶液に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５．８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、上記の残留物を氷浴に入れた。反応混合物を２時間、室温で撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で溶解し、続いて３時間、還流で撹拌した。溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィによって生成した、黄色の油として表題化合物（３．６ｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．４１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ），  ３．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ），  ３．８９−３．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１１−４．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．３６  （３Ｈ，  ｍ）。
【１７１６】
Ｂ．２−［５−ヒドロキシ−３−（１−フェニルエチル）ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１７１７】
【化４９９】
0006256771.tif 000539
【１７１８】
実施例１５８のパートＡの調製手順に従い、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２）とエチル３−オキソ−４−フェニルペンタノアートから、４０％の収率で表題化合物を調製した。
【１７１９】
Ｃ．２−［５−ヒドロキシ−３−（１−フェニルエチル）ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１７２０】
【化５００】
0006256771.tif 000540
【１７２１】
実施例１５８のパートＢの調製手順に従い、２−［５−ヒドロキシ−３−（１−フェニルエチル）ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから、４０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．６５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．０９−４．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ５．１  Ｈｚ），  ８．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３，  ３１０；  Ｆｏｕｎｄ，  ３１０。
【１７２２】
実施例１６３：２−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１７２３】
Ａ．エチル４−（２−クロロフェニル）−３−オキソブタノアート
【１７２４】
【化５０１】
0006256771.tif 000541
【１７２５】
実施例１６２のパートＡの調製手順に従い、２−（２−クロロフェニル）酢酸と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンから、表題化合物を調製した。
【１７２６】
Ｂ．２−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１７２７】
【化５０２】
0006256771.tif 000542
【１７２８】
実施例１５８のパートＡの調製手順に従い、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２）とエチル４−（２−クロロフェニル）−３−オキソブタノアートから、３９％の収率で表題化合物を調製した。
【１７２９】
Ｃ．２−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１７３０】
【化５０３】
0006256771.tif 000543
【１７３１】
実施例１５８のパートＢの調製手順に従い、２−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから、５７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．０７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２５−７．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．９，  ３．９  Ｈｚ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｂｒｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３，  ３３０；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３０。
【１７３２】
実施例１６４：２−［３−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１７３３】
Ａ．エチル４−（３−クロロフェニル）−３−オキソブタノアート
【１７３４】
【化５０４】
0006256771.tif 000544
【１７３５】
実施例１６２のパートＡの調製手順に従い、２−（３−クロロフェニル）酢酸と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンから、表題化合物を調製した。
【１７３６】
Ｂ．２−［３−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１７３７】
【化５０５】
0006256771.tif 000545
【１７３８】
実施例１５８のパートＡの調製手順に従い、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２）とエチル４−（３−クロロフェニル）−３−オキソブタノアートから、３２％の収率で表題化合物を調製した。
【１７３９】
Ｃ．２−［３−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１７４０】
【化５０６】
0006256771.tif 000546
【１７４１】
実施例１５８のパートＢの調製手順に従い、２−［３−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから、４７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ３．９２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２５−７．３４  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｂｒｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３，  ３３０；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３０。
【１７４２】
実施例１６５：２−［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１７４３】
Ａ．エチル４−（４−クロロフェニル）−３−オキソブタノアート
【１７４４】
【化５０７】
0006256771.tif 000547
【１７４５】
実施例１６２のパートＡの調製手順に従い、２−（４−クロロフェニル）酢酸と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンから、表題化合物を調製した。
【１７４６】
Ｂ．２−［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１７４７】
【化５０８】
0006256771.tif 000548
【１７４８】
実施例１５８のパートＡの調製手順に従い、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２）とエチル４−（４−クロロフェニル）−３−オキソブタノアートから、３２％の収率で表題化合物を調製した。
【１７４９】
Ｃ．２−［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１７５０】
【化５０９】
0006256771.tif 000549
【１７５１】
実施例１５８のパートＢの調製手順に従い、２−［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから、６１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ３．９１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２９−７．３１  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ５．２  Ｈｚ），  ８．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｂｒｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３，  ３３０；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３０。
【１７５２】
実施例１６６：５−（１−フェニルエチル）−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ピラゾール−３−オル
【１７５３】
【化５１０】
0006256771.tif 000550
【１７５４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−［５−ヒドロキシ−３−（１−フェニルエチル）ピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２７８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＮａＮ３（３３８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中で２時間、１１０℃で撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色の固体として表題化合物（１００ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．６４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．０７−４．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７−７．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．３５  （４Ｈ，  ｍ），  ７．８３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ５．２  Ｈｚ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．７４  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ７Ｏ，  ３３４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３４。
【１７５５】
実施例１６７：５−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ピラゾール−３−オル
【１７５６】
【化５１１】
0006256771.tif 000551
【１７５７】
実施例１６６の調製手順に従い、２−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから、４７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２３−７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ５．２  Ｈｚ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２  ＣｌＮ７Ｏ，  ３５４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５４。
【１７５８】
実施例１６８：５−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ピラゾール−３−オル
【１７５９】
【化５１２】
0006256771.tif 000552
【１７６０】
実施例１６６の調製手順に従い、２−［３−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから、４３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ３．９１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．３３  （４Ｈ，  ｍ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ５．６  Ｈｚ），  ８．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．７２  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２  ＣｌＮ７Ｏ，  ３５４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５４。
【１７６１】
実施例１６９：５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ピラゾール−３−オル
【１７６２】
【化５１３】
0006256771.tif 000553
【１７６３】
実施例１６６の調製手順に従い、２−［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから、４７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ３．９７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３５  （４Ｈ，  ｓ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ５．２  Ｈｚ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．８５  （１Ｈ，  ｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２  ＣｌＮ７Ｏ，  ３５４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５４。
【１７６４】
実施例１７０：２−［３−［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１７６５】
Ａ．メチル４−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソペンタノアート
【１７６６】
【化５１４】
0006256771.tif 000554
【１７６７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＣＤＩ（１７２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間、ＲＴで撹拌した。室温で、ＭｇＣｌ２（１０５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム塩（１７３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩、６０℃で撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ×２）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、黄色の油として表題化合物（６０ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５１  （６Ｈ，  ｓ），  ３．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．６７  （３Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．３７  （２Ｈ，  ｍ）。
【１７６８】
Ｂ．２−［３−［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１７６９】
【化５１５】
0006256771.tif 000555
【１７７０】
実施例１５８のパートＡの調製手順に従い、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物４）とメチル４−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソプロパノアートから、表題化合物を調製した。
【１７７１】
Ｃ．２−［３−［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１７７２】
【化５１６】
0006256771.tif 000556
【１７７３】
実施例１５８のパートＢの調製手順に従い、２−［３−［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから、４０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ／ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．５８  （６Ｈ，  ｓ），  ７．２７−７．３５  （４Ｈ，  ｍ），  ７．６６−  ７．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ８．１８−８．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ８．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．６，  ５．１  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３，  ３５８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５８。
【１７７４】
実施例１７１：２−［３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１７７５】
Ａ．メチル３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３−オキソプロパノアート
【１７７６】
【化５１７】
0006256771.tif 000557
【１７７７】
実施例１７０のパートＡの調製手順に従い、１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸と３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム塩から、７８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２２−１．２６  （２Ｈ，  ｍ），  １．７０−１．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．６７  （３Ｈ，  ｓ），  ７．２９−７．３４  （４Ｈ，  ｍ）。
【１７７８】
Ｂ．２−［３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１７７９】
【化５１８】
0006256771.tif 000558
【１７８０】
実施例１５８のパートＡの調製手順に従い、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物４）とメチル３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３−オキソプロパノアートから、表題化合物を調製した。
【１７８１】
Ｃ．２−［３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１７８２】
【化５１９】
0006256771.tif 000559
【１７８３】
実施例１５８のパートＢの調製手順に従い、２−［３−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから、３６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ／ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１９−１．２１  （２Ｈ，  ｍ），  １．４０−１．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．６４−７．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３，  ３５６；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５６。
【１７８４】
実施例１７２：２−［３−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１７８５】
Ａ．メチル４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソブタノアート
【１７８６】
【化５２０】
0006256771.tif 000560
【１７８７】
実施例１７０のパートＡの調製手順に従い、２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸と３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム塩から、７８％の収率で表題化合物を調製した。
【１７８８】
Ｂ．２−［３−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１７８９】
【化５２１】
0006256771.tif 000561
【１７９０】
実施例１５８のパートＡの調製手順に従い、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物３）とメチル４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソブタノアートから、表題化合物を調製した。
【１７９１】
Ｃ．２−［３−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１７９２】
【化５２２】
0006256771.tif 000562
【１７９３】
実施例１５８のパートＢの調製手順に従い、２−［３−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから、５９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ／ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ４．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５２−７．５４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８３−７．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ８．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３，  ３６４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３６４。
【１７９４】
実施例１７３：２−［３−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１７９５】
Ａ．メチル４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−オキソブタノアート
【１７９６】
【化５２３】
0006256771.tif 000563
【１７９７】
実施例１７０のパートＡの調製手順に従い、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸と３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム塩から、７８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．２４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８８−６．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０７−７．１２  （１Ｈ，  ｍ）。
【１７９８】
Ｂ．２−［３−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１７９９】
【化５２４】
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【１８００】
実施例１５８のパートＡの調製手順に従い、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２）とメチル４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−オキソブタノアートから、表題化合物を調製した。
【１８０１】
Ｃ．２−［３−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１８０２】
【化５２５】
0006256771.tif 000565
【１８０３】
実施例１５８のパートＢの調製手順に従い、２−［３−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから、４１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．３４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８７−６．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ５．１  Ｈｚ），  ８．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．７２  （１Ｈ，  ｂｒｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３，  ３２８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２８。
【１８０４】
実施例１７４：２−［３−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１８０５】
Ａ．メチル４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−オキソブタノアート
【１８０６】
【化５２６】
0006256771.tif 000566
【１８０７】
実施例１７０のパートＡの調製手順に従い、２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）酢酸と３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム塩から、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８９−６．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．０８  （１Ｈ，  ｍ）。
【１８０８】
Ｂ．２−［３−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（ｃａｒｂｏｎｉｔ）
【１８０９】
【化５２７】
0006256771.tif 000567
【１８１０】
実施例１５８のパートＡの調製手順に従い、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２）とメチル４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−オキソブタノアートから、表題化合物を調製した。
【１８１１】
Ｃ．２−［３−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１８１２】
【化５２８】
0006256771.tif 000568
【１８１３】
実施例１５８のパートＢの調製手順に従い、２−［３−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９２−６．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．２４（１Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｂｒｓ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３，  ３２８；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２８。
【１８１４】
実施例１７５：２−［３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１８１５】
Ａ．メチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソブタノアート
【１８１６】
【化５２９】
0006256771.tif 000569
【１８１７】
実施例１７０のパートＡの調製手順に従い、２−（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸と３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム塩から、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．５４  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８３−６．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１３−７．１９  （１Ｈ，  ｍ）。
【１８１８】
Ｂ．２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【１８１９】
【化５３０】
0006256771.tif 000570
【１８２０】
実施例１５８のパートＡの調製手順に従い、２−ヒドラジニルピリジン−４−カルボニトリル（調製物２）とメチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパノアートから、表題化合物を調製した。
【１８２１】
Ｃ．２−［３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボン酸
【１８２２】
【化５３１】
0006256771.tif 000571
【１８２３】
実施例１５８のパートＢの調製手順に従い、２−［３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシピラゾール−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリルから、２０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ／ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．８８  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９７−７．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１１−７．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６５−７．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ８．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ）。  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ３，  ３３２；  Ｆｏｕｎｄ，  ３３２。
【１８２４】
＜ＩＩ．生物的評価＞
＜実施例１：インビトロの酵素阻害アッセイ＞
このアッセイは、試験化合物がＪａｒｉｄ１Ａ、Ｊａｒｉｄ１Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｃ、及びＪＭＪＤ２Ａのデメチラーゼ活性を阻害する能力を判定する。バキュロウィルス発現（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）Ｊａｒｉｄ１Ａ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃ＮＭ＿００１０４２６０３，  ＡＡ１−１０９０）を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  （Ｃａｔ＃５０１１０）から購入した。バキュロウィルス発現Ｊａｒｉｄ１Ｂ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃ＮＭ＿００６６１８，  ＡＡ  ２−７５１）をＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  （Ｃａｔ  ＃  ５０１２１）から購入し、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＴｈｒｏｕｇｈｐｕｔによってカスタムメイドした。バキュロウィルス発現ＪＭＪＤ２Ｃ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃ＢＣ１４３５７１，  ＡＡ  ２−３７２）を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  （Ｃａｔ＃５０１０５）から購入した。バキュロウィルス発現ＪＭＪＤ２Ａ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃ＮＭ＿０１４６６３，  ＡＡ  １−３５０）を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  （Ｃａｔ＃５０１２３）から購入した。バキュロウィルス発現ＦＢＸＬ１０（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃ＮＭ＿０３２５９０，  ＡＡ  １−６５０）を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  （Ｃａｔ＃５０１２０）から購入した。
【１８２５】
＜Ｊａｒｉｄ１Ａアッセイ＞
Ｊａｒｉｄ１Ａ活性の酵素アッセイは、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）の検出に基づく。試験化合物がＪａｒｉｄ１Ａの活性を阻害する能力を、以下の反応条件下で３８４ウェルプレートのフォーマットで判定した：１ｎＭ  Ｊａｒｉｄ１Ａ、３００ｎＭ  Ｈ３Ｋ４ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ  ＃  ６４３５７）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．００５％  Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０μＭ  Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、及び２μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイ・バッファー中の２μＭのα−ケトグルタル酸。２５ｎＭと１ｎＭの終末濃度でのＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）における５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬であるＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニン  （Ｐｒｏｚｙｍｅ）とユーロピウム−抗−モノメチル化又はジメチル化ヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）それぞれの追加後、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。
【１８２６】
アッセイ反応を、以下のものにより生じさせた：３％のＤＭＳＯ中の１１点連続希釈した阻害剤を伴う、９００ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドと６μＭのα−ケトグルタル酸の２μｌの混合物を、プレートの各ウェルに加え、続いて、２μｌの３ｎＭ  Ｊａｒｉｄ１Ａを加えて、反応を生じさせた。反応混合物を３０分間室温でインキュベートし、５０ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニンと２ｎＭのユーロピウム−抗−Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２抗体を含有するＬＡＮＣＥ検出バッファー中に６μｌの５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることで、終わらせた。室温でのインキュベーションの１時間後、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍにて励起、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍにて発光）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒにより、プレートを読み取った。各ウェルについて比率を計算し（６６５／６１５）、阻害定数（ＩＣ５０）を判定するために適合させた。
【１８２７】
＜Ｊａｒｉｄ１Ｂアッセイ＞
試験化合物がＪａｒｉｄ１Ｂの活性を阻害する能力を、以下の反応条件下で３８４ウェルプレートのフォーマットで判定した：０．８ｎＭ  Ｊａｒｉｄ１Ｂ、３００ｎＭ  Ｈ３Ｋ４ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ  ＃  ６４３５７）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．００５％  Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０μＭ  Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、及び２μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイ・バッファー中の２μＭのα−ケトグルタル酸。２５ｎＭと１ｎＭの終末濃度でのＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）における５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬であるＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニン  （Ｐｒｏｚｙｍｅ）とユーロピウム−抗−モノメチル化又はジメチル化ヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）それぞれの追加後、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。
【１８２８】
アッセイ反応を、以下のものにより生じさせた：３％のＤＭＳＯ中の１１点連続希釈した阻害剤を伴う、９００ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドと６μＭのα−ケトグルタル酸の２μｌの混合物を、プレートの各ウェルに加え、続いて、２μｌの２．４ｎＭ  Ｊａｒｉｄ１Ｂを加えて、反応を生じさせた。反応混合物を３０分間室温でインキュベートし、５０ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニンと２ｎＭのユーロピウム−抗−Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２抗体を含有するＬＡＮＣＥ検出バッファー中に６μｌの５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることで、終わらせた。室温でのインキュベーションの１時間後、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍにて励起、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍにて発光）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒにより、プレートを読み取った。各ウェルについて比率を計算し（６６５／６１５）、阻害定数（ＩＣ５０）を判定するために適合させた。
【１８２９】
＜ＪＭＪＤ２Ｃアッセイ＞
試験化合物がＪＭＪＤ２Ｃの活性を阻害する能力を、以下の反応条件下で３８４ウェルプレートのフォーマットで判定した：０．３ｎＭ  ＪＭＪＤ２Ｃ、３００ｎＭ  Ｈ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ  ＃  ６４３６０）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．００５％  Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０μＭ  Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、及び２μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイ・バッファー中の２μＭのα−ケトグルタル酸。５０ｎＭと１ｎＭの終末濃度でのＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）における５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬であるＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）とユーロピウム−抗−モノメチル化又はジメチル化ヒストンＨ３リジン９（Ｈ３Ｋ９ｍｅ２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）それぞれの追加後、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。
【１８３０】
アッセイ反応を、以下のものにより生じさせた：３％のＤＭＳＯ中の１１点連続希釈した阻害剤を伴う、９００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドと６μＭのα−ケトグルタル酸の２μｌの混合物を、プレートの各ウェルに加え、続いて、２μｌの０．９ｎＭ  ＪＭＪＤ２Ｃを加えて、反応を生じさせた。反応混合物を３０分間室温でインキュベートし、１００ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニンと２ｎＭのユーロピウム−抗−Ｈ３Ｋ９ｍｅ２抗体を含有するＬＡＮＣＥ検出バッファー中に６μｌの５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることで、終わらせた。室温でのインキュベーションの１時間後、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍにて励起、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍにて発光）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒにより、プレートを読み取った。各ウェルについて比率を計算し（６６５／６１５）、阻害定数（ＩＣ５０）を判定するために適合させた。
【１８３１】
＜ＪＭＪＤ２Ａアッセイ＞
試験化合物がＪＭＪＤ２Ａの活性を阻害する能力を、以下の反応条件下で３８４ウェルプレートのフォーマットで判定した：２ｎＭ  ＪＭＪＤ２Ａ、３００ｎＭ  Ｈ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ  ＃  ６４３６０）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．００５％  Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０μＭ  Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、及び２μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイ・バッファー中の２μＭのα−ケトグルタル酸。５０ｎＭと１ｎＭの終末濃度でのＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）における５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬であるＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）とユーロピウム−抗−モノメチル化又はジメチル化ヒストンＨ３リジン９（Ｈ３Ｋ９ｍｅ２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）それぞれの追加後、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。
【１８３２】
アッセイ反応を、以下のものにより生じさせた：３％のＤＭＳＯ中の１１点連続希釈した阻害剤を伴う、９００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドと６μＭのα−ケトグルタル酸の２μｌの混合物を、プレートの各ウェルに加え、続いて、２μｌの６ｎＭ  ＪＭＪＤ２Ａを加えて、反応を生じさせた。反応混合物を３０分間室温でインキュベートし、１００ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニンと２ｎＭのユーロピウム−抗−Ｈ３Ｋ９ｍｅ２抗体を含有するＬＡＮＣＥ検出バッファー中に６μｌの５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることで、終わらせた。室温でのインキュベーションの１時間後、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍにて励起、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍにて発光）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒにより、プレートを読み取った。各ウェルについて比率を計算し（６６５／６１５）、阻害定数（ＩＣ５０）を判定するために適合させた。
【１８３３】
＜ＦＢＸＬ１０アッセイ＞
試験化合物がＦＢＸＬ１０の活性を阻害する能力を、以下の反応条件下で３８４ウェルプレートのフォーマットで判定した：０．３ｎＭ  ＦＢＸＬ１０、３０ｎＭ  Ｈ３Ｋ３６ｍｅ２−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ  ＃  ６４４４２）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．００５％  Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０μＭ  Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、及び５μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイ・バッファー中の０．２μＭのα−ケトグルタル酸。最終１０μｇ／ｍｌビーズとなるように、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００５％  Ｂｒｉｊ３５、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡにおける、検出試薬である抗−Ｈ３Ｋ３６ｍｅ１抗体、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ストレプトアビジンで被膜したドナー・ビーズ、及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）プロテインＡアクセプター・ビーズを追加した後、  反応生成物をＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出によって定量的に判定した。
【１８３４】
アッセイ反応を、以下のものにより生じさせた：３％のＤＭＳＯ中の１１点連続希釈した３μｌの阻害剤を伴う、９０ｎＭのＨ３Ｋ３６ｍｅ２−ビオチン標識化ペプチドと０．６μＭのα−ケトグルタル酸の３μｌの混合物を、３８４ウェルのＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の各ウェルに加え、続いて、３μｌの０．９ｎＭ  ＦＢＸＬ１０を加えて、反応を生じさせた。反応混合物を３０分間室温でインキュベートし、３μｌの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００５％  Ｂｒｉｊ３５、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、抗Ｈ３Ｋ３６ｍｅ１抗体の適切な希釈度（ｄｉｌｕｔｉｏｎ）を含有する２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡの追加により、終了させた。プレートを４０分間室温でインキュベートし、続いて、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００５％  Ｂｒｉｊ３５、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡにおいて、３μｌの５０μｇ／ｍｌ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ストレプトアビジンで被膜したドナー・ビーズとＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）プロテインＡアクセプター・ビーズを追加した。最小で２時間又は最大で一晩の室温でのインキュベーションの後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎモードでＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒにより、プレートを読み取った。各ウェルのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎシグナルを使用し、阻害定数（ＩＣ５０）を判定した。
【１８３５】
本明細書に開示される化合物がデメチラーゼ活性を阻害する能力を定量化し、それぞれのＩＣ５０値を判定した。表３は、本明細書に開示される各種化合物のＩＣ５０値を提供する。
【１８３６】
【表３−１】
0006256771.tif 000572
【１８３７】
【表３−２】
0006256771.tif 000573
【１８３８】
【表３−３】
0006256771.tif 000574
【１８３９】
【表３−４】
0006256771.tif 000575
【１８４０】
【表３−５】
0006256771.tif 000576
【１８４１】
【表３−６】
0006256771.tif 000577
【１８４２】
【表３−７】
0006256771.tif 000578
【１８４３】
【表３−８】
0006256771.tif 000579
【１８４４】
【表３−９】
0006256771.tif 000580
【１８４５】
【表３−１０】
0006256771.tif 000581
【１８４６】
【表３−１１】
0006256771.tif 000582
【１８４７】
【表３−１２】
0006256771.tif 000583
【１８４８】
【表３−１３】
0006256771.tif 000584
【１８４９】
【表３−１４】
0006256771.tif 000585
【１８５０】
【表３−１５】
0006256771.tif 000586
【１８５１】
【表３−１６】
0006256771.tif 000587
【１８５２】
【表３−１７】
0006256771.tif 000588
【１８５３】
【表３−１８】
0006256771.tif 000589
【１８５４】
【表３−１９】
0006256771.tif 000590
【１８５５】
【表３−２０】
0006256771.tif 000591
【１８５６】
【表３−２１】
0006256771.tif 000592
【１８５７】
【表３−２２】
0006256771.tif 000593
【１８５８】
【表３−２３】
0006256771.tif 000594
【１８５９】
【表３−２４】
0006256771.tif 000595
【１８６０】
【表３−２５】
0006256771.tif 000596
【１８６１】
【表３−２６】
0006256771.tif 000597
【１８６２】
【表３−２７】
0006256771.tif 000598
【１８６３】
【表３−２８】
0006256771.tif 000599
【１８６４】
【表３−２９】
0006256771.tif 000600
【１８６５】
【表３−３０】
0006256771.tif 000601
【１８６６】
【表３−３１】
0006256771.tif 000602
【１８６７】
【表３−３２】
0006256771.tif 000603
【１８６８】
【表３−３３】
0006256771.tif 000604
【１８６９】
【表３−３４】
0006256771.tif 000605
【１８７０】
【表３−３５】
0006256771.tif 000606
【１８７１】
＜実施例２：インビトロの細胞ベースのアッセイ＞
ＫＤＭ５Ａと５Ｂの細胞阻害の程度を測定するアッセイを開発した。この定量的なイムノ−ブロッティングアッセイは、アミノ酸リジン番号４でのトリメチル化したヒストンＨ３の量、ＺＲ−７５−１乳癌細胞株の抽出物からのヒストンデメチラーゼＫＤＭ５ＡとＫＤＭ５Ｂの直接の酵素活性の特異的基質と生成物を測定する。分析後、生化学分析におけるこれら酵素の阻害と、癌細胞株内のこれら酵素の阻害の程度の間で、相関性を観察した。
【１８７２】
＜アッセイの原則＞
このアッセイは、試験化合物で処置した細胞から抽出したトリ−メチルＨ３Ｋ４の定量化のための蛍光測定によるイムノアッセイであり、且つ、ＫＤＭ５Ａ／Ｂの細胞阻害の尺度（ｍｅａｓｕｒｅ）として使用される。
【１８７３】
＜アッセイ方法＞
５０，０００（ＡＴＣＣ）を番号付けするＺＲ−７５−１（ＰＴＥＮ  ゼロ、ＥＲ＋）乳癌細胞を、９６ウェルの組織培養処置したプレートに蒔き、続いて、２０００μＭ乃至１０ｎＭの範囲の試験化合物の終末濃度範囲を持つ試験化合物の１１点希釈に曝した。細胞を７２時間、試験化合物の存在下で放置した（ｌｅｆｔ）。洗浄剤ベースのリシスと超音波処理方法を使用して、細胞のヒストン物質を全て含む抽出物を調製した。続いて、測色ビシンコニン酸アッセイ（ＭｉｃｒｏＢＣＡ  Ｐｉｅｒｃｅ／Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、総タンパク量含有量のためにこれら溶解物を標準化した。その後、ＮｕＰａｇｅ試薬（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、標準化した細胞抽出物を典型的なイムノ−ブロッティング手順に曝した。その後、ポリビニリデン・ジフルオリド膜（Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＦＬ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、電気泳動的に分離したヒストンを転移させ、固定した。トリメチル化状態に特異的な抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してヒストンＨ３のトリメチル化リジン４の量を検出し、デンシトメトリー・ソフトウェア・パッケージ（Ｏｄｙｓｓｅｙ  ＣＬｘ，  Ｉｍａｇｅ  Ｓｔｕｄｉｏ，  Ｌｉ−Ｃｏｒ）を使用して赤外線画像装置上で定量化した。デンシトメトリー値を控除したこのバックグラウンドを、そのサンプルに関するＧＡＰＤＨの割当量として報告し、その後、１％のＤＭＳＯで処置したサンプルとして計算した。その後、ソフトウェア・パッケージＸＬ−ｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を使用し、次の方程式に応じて与えられた試験化合物の希釈系列に関する相対的なＩＣ５０値を計算した：
ｆｉｔ＝（Ｄ＋（（Ｖｍａｘ＊（ｘ＾ｎ））／（（ｘ＾ｎ）＋（Ｋｍ＾ｎ））））。
【１８７４】
表４は、本明細書に開示される各種化合物の細胞ＩＣ５０値を提供する。
【１８７５】
【表４−１】
0006256771.tif 000607
【１８７６】
【表４−２】
0006256771.tif 000608
【１８７７】
＜実施例３：インビトロの異種移植研究＞
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含む時間放出ペレット剤を、ｎｕ／ｎｕマウスに皮下注入する。ＭＣＦ−７細胞を、５％のＣＯ２、３７℃で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ中で成長させる。細胞を沈降し、１Ｘ１０７細胞／ｍＬで５０％のＲＰＭＩ（無血清）及び５０％のマトリゲルにおいて再懸濁する。ペレット移植の２−３日後、ＭＣＦ−７細胞を右歯面に皮下注射し（１００μＬ／動物）、腫瘍容積（長さ×幅２／２）を隔週毎にモニターする。腫瘍が２００ｍｍ３までの平均量に達すると、動物を無作為化し、処置を始める。動物を４週間、ビヒクル又は化合物により毎日処置する。腫瘍容積と体重を、研究の全体にわたって隔週毎にモニターする。処置期間の終わりに、血漿と腫瘍のサンプルを、薬物動態学的及び薬理学的な解析のためにそれぞれ採取する。
【１８７８】
＜ＩＩＩ．製薬剤形の調製＞
＜実施例１：経口錠剤＞
４８重量％の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を、２５０−５００ｍｇで維持する。