(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006423423.tif 000086
（式中、Ｒ１が、アゼチジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、フェニル、オキサゾリル、又はイソオキサゾリルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルが、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２で任意に置換されており、並びに、Ｃｌ、ＯＣＨ３、及びＣＨ３から独立して選択される、最大１つの追加の基で任意に置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルが、１つ又は２つのＣＨ３基で任意に置換されており、前記アゼチジニルが、ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、又はＣ（Ｏ）ＣＨ３で任意に置換されており、
Ｒ２が、Ｃ（１〜６）アルキル、シクロプロピル、又はアルキニルであり、
Ｒ３が、ＯＨであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５が、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、アゼチジン−１−イル、又はＯＣＨ３であり、
Ｒ６が、ピリジル又はフェニルであり、このとき前記フェニルは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、又はＯＣＦ３で任意に置換されており、あるいは、Ｒ６が−Ｏ−フェニルであり、このとき前記−Ｏ−フェニルは、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで任意に置換されており、あるいは、Ｒ６が、−ＣＨ２Ｒ６’であり、このときＲ６’は、ピリジル、又はフェニルであり、このとき前記ピリジル又はフェニルは、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで任意に置換されており、
Ｒ７が、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜２）アルキル、又はＮＡ１Ａ２であり、
Ａ１が、Ｃ（１〜２）アルキルであり、
Ａ２が、Ｃ（１〜２）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＯＣＨ３であり、あるいは、Ａ１及びＡ２が、それらに結合した窒素と一緒になって、
【化２】
0006423423.tif 000087
からなる群から選択される、環を形成していてもよく、
Ｒａが、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｆであり、
Ｒ８が、Ｈであり、
Ｒ９が、Ｈである。）
の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、１−メチル−イミダゾール−５−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル、２，６−ジメチル−ピリド−３−イルであり、
Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、アルキニル、又はシクロプロピルであり、
Ｒ５が、Ｃｌであり、
Ｒ６が、ピリジル又はフェニルであり、あるいは、Ｒ６が、−ＣＨ２Ｒ６’であり、このときＲ６’は、フェニルであり、前記フェニルは、ＳＯ２ＣＨ３、又はＣＦ３で任意に置換されており、
Ｒ７が、Ｃｌ、又はＯＣＨ３である、
請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
【化３】
0006423423.tif 000088
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物を製造するためのプロセス。
【請求項６】
ＲＯＲγｔ介在性炎症性症候群、障害又は疾患を治療又は寛解するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記疾患が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド耐性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記疾患が乾癬である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記疾患が関節リウマチである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記疾患が多発性硬化症である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記疾患が好中球性喘息である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記疾患がステロイド耐性喘息である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記疾患が乾癬性関節炎である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記疾患が強直性脊椎炎である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
１つ若しくは２つ以上の抗炎症剤、又は免疫抑制剤と組み合わせてなる、請求項４及び６〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
必要がある被験体における、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド耐性喘息、多発性硬化症、又は全身性エリテマトーデスの治療に用いるための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
必要がある被験体における、（ａ）炎症性腸疾患、（ｂ）関節リウマチ、（ｃ）乾癬、（ｄ）慢性閉塞性肺疾患、（ｅ）乾癬性関節炎、（ｆ）強直性脊椎炎、（ｇ）好中球性喘息、（ｈ）ステロイド耐性喘息、（ｉ）多発性硬化症、又は（ｊ）全身性エリテマトーデスの治療用の薬剤の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核内受容体ＲＯＲγｔのモジュレーターである置換されたキノリン化合物、医薬組成物、及びそれらの使用法を目的とする。より詳細には、ＲＯＲγｔモジュレーターは、ＲＯＲγｔ介在性の炎症性症候群、障害又は疾患を予防、治療又は寛解するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸関連核内受容体ガンマｔ（ＲＯＲγｔ）は、免疫系細胞のみに発現している核内受容体であり、Ｔｈ１７細胞の分化を促進する主要な転写因子である。Ｔｈ１７細胞は、ＣＤ４+Ｔ細胞のサブセットであり、炎症部位への遊走を媒介するため、ＩＬ−２３の刺激に依存して、ＩＬ−２３受容体を介して、細胞の維持及び増殖のために、表面にＣＣＲ６を発現している。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２２などのいくつかの前炎症性サイトカインを産生し（Ｋｏｒｎ，Ｔ．，Ｅ．Ｂｅｔｔｅｌｌｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）．「ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｔｈ１７  Ｃｅｌｌｓ．」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：４８５〜５１７．）、これらは、組織細胞が、炎症性ケモカイン、サイトカイン、及びメタロプロテアーゼのパネルを産生するのを刺激し、顆粒球の動員を促進する（Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．ａｎｄ  Ａ．Ｌｉｎｄｅｎ（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１（４）：４６７〜７６；Ｓｔａｍｐ，Ｌ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｊａｍｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７：ｔｈｅ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８２（１）：１〜９）。Ｔｈ１７細胞は、コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）などの、いくつかの自己免疫性炎症モデルにおける主要な病原性集団であることが示されている（Ｄｏｎｇ，Ｃ．（２００６）．「Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅａｇｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｒｏｏｔ  ｏｆ  ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６（４）：３２９〜３３；ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｂ．Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ＩＬ−２３−ＩＬ−１７  ｉｍｍｕｎｅ  ｐａｔｈｗａｙ．」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７（１）：１７〜２３．）。ＲＯＲγｔ欠損マウスは、健康であって正常に繁殖するが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＴｈ１７細胞の分化障害、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＴｈ１７細胞集団の顕著な減少、及び、ＥＡＥに対する感受性の減少が示されている（Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ，Ｂ．Ｓ．ＭｃＫｅｎｚｉｅ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＯＲｇａｍｍａｔ  ｄｉｒｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｏｆ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＩＬ−１７＋  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌｓ」Ｃｅｌｌ  １２６（６）：１１２１〜３３．）。Ｔｈ１７細胞の生存に必要なサイトカインであるＩＬ−２３を欠損しているマウスは、Ｔｈ１７細胞を産生できず、ＥＡＥ、ＣＩＡ、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に抵抗性がある（Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅ��ｋｉｎ−２３  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ｉｓ  ｔｈｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ  ４２１（６９２４）：７４４〜８．；Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ．，Ｙ．Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）．ＩＬ−２３  ｄｒｉｖｅｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０１（２）：２３３〜４０；Ｙｅｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「ＩＬ−２３  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ＩＬ−１７  ａｎｄ  ＩＬ−６．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１６（５）：１３１０〜６．）。これらの知見と一致して、抗ＩＬ２３特異的モノクローナル抗体は、マウス疾患モデルにおける乾癬様炎症の発生を阻害する（Ｔｏｎｅｌ，Ｇ．，Ｃ．Ｃｏｎｒａｄ，ｅｔ  ａｌ．「Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＬ−２３  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５（１０）：５６８８〜９１）。
【０００３】
ヒトでは、多くの観察結果が、炎症性疾患の原因におけるＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路の役割を支持している。Ｔｈ１７細胞によって産生される主要なサイトカインであるＩＬ−１７は、様々なアレルギー性疾患及び自己免疫性疾患において、発現レベルが上昇する（Ｂａｒｃｚｙｋ，Ａ．，Ｗ．Ｐｉｅｒｚｃｈａｌａ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎ  ｓｐｕｔｕｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ．」Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ９７（６）：７２６〜３３．；Ｆｕｊｉｎｏ，Ｓ．，Ａ．Ａｎｄｏｈ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １７  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｇｕｔ  ５２（１）：６５〜７０．；Ｌｏｃｋ，Ｃ．，Ｇ．Ｈｅｒｍａｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）．Ｇｅｎｅ−ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｙｉｅｌｄｓ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ８（５）：５００〜８．；Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｓ．Ｆｒｅｔｚｉｎ，ｅｔ  ａｌ．「ＩＬ−１７Ａ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３０（１）：１４５〜１５４  ｅ９．）。更に、ヒトの遺伝学的研究では、Ｔｈ１７細胞表面受容体であるＩＬ−２３Ｒ及びＣＣＲ６の遺伝子中の多型性と、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、及び乾癬に対する感受性との関係性が示されている（Ｇａｚｏｕｌｉ，Ｍ．，Ｉ．Ｐａｃｈｏｕｌａ，ｅｔ  ａｌ．「ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５，ＡＴＧ１６Ｌ１  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ  ｇｅｎｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １６（１４）：１７５３〜８．，Ｎｕｎｅｚ，Ｃ．，Ｂ．Ｄｅｍａ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．「ＩＬ２３Ｒ：ａ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｕｓ  ｆｏｒ  ｃｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ  ９（４）：２８９〜９３．；Ｂｏｗｅｓ，Ｊ．ａｎｄ  Ａ．Ｂａｒｔｏｎ「Ｔｈｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １０（５２）：１７７〜８３；Ｋｏｃｈｉ，Ｙ．，Ｙ．Ｏｋａｄａ，ｅｔ  ａｌ．「Ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ＣＣＲ６  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．」Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４２（６）：５１５〜９．）。
【０００４】
ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））は、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方を阻害する抗ｐ４０モノクローナル抗体であり、光線療法又は全身療法の対象である、成人（１８歳以上）の中等度から重度の尋常性乾癬患者の治療に承認されている。現在のところ、Ｔｈ１７サブセットをより選択的に阻害する、ＩＬ−２３のみを特異的にターゲットとするモノクローナル抗体も、乾癬に対して臨床開発中であり（Ｇａｒｂｅｒ  Ｋ．（２０１１）．「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｆｒｏｍ  ｂｅｄ  ｔｏ  ｂｅｎｃｈ  ａｎｄ  ｂａｃｋ」Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２９，５６３〜５６６）、この疾患における、ＩＬ−２３及びＲＯＲγｔ−促進型Ｔｈ１７経路の重要な役割を、更に意味している。最近の第ＩＩ相臨床試験の結果が、抗ＩＬ−１７受容体及び抗ＩＬ−１７治療用抗体の両方が慢性乾癬患者において高いレベルの有効性を示したことから、この仮説を強く支持している（Ｐａｐｐ，Ｋ．Ａ．，「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ，ａｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２  ３６６（１３）：１１８１〜９．；Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｃ．，Ｒ．Ｍａｔｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．「Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６（１３）：１１９０〜９．）。抗ＩＬ−１７抗体は、ＲＡ及びブドウ膜炎における初期治験においても、臨床的に意義のある応答性を示している（Ｈｕｅｂｅｒ，Ｗ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．，Ｄｒｙｊａ，Ｔ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｒｏｌｅｖａ，Ｉ．，Ｂｒｕｉｎ，Ｇ．，Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｄｒａｅｌｏｓ，Ｚ．，Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｈ．，Ｄｕｒｅｚ，Ｐ．，Ｔａｋ，Ｐ．Ｐ．，Ｇｏｍｅｚ−Ｒｅｉｎｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｒ．Ｙ．，Ｓａｍｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｆａｌｋ，Ｎ．Ｓ．，Ｃｈｕ，Ｄ．Ｓ．，Ｃａｌｌａｎａｎ，Ｄ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｄ．，Ｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｈａｉｄｅｒ，Ａ．，Ｄｉ  Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．（２０１０）Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＡＩＮ４５７，ａ  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ，ｏｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ  ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２，５２７２．）。
【０００５】
上記エビデンスの全てが、免疫介在性炎症性疾患の治療に対する有効な戦略として、ＲＯＲγｔ活性を調節することによるＴｈ１７経路の阻害を支持している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
0006423423.tif 000002
（式中、Ｒ１は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はキノリニルであり、このとき、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、ピラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を含む）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（１〜４）アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ（１〜４）アルキル（ＯＣＨ３を含む）、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２（Ｎ（ＣＨ３を含む）２、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、ＳＣ（１〜４）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ（１〜２）アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又はＯＣＨ２ＯＣＨ３で任意に置換されており、かつ、Ｃｌ、Ｃ（１〜２）アルキル（ＣＨ３を含む）、ＳＣＨ３、ＯＣ（１〜２）アルキル（ＯＣＨ３を含む）、ＣＦ３、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される、最大２つの追加の置換基で任意に置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、ＯＣ（１〜２）アルキル、（ＣＨ２）（２〜３）ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ（１〜２）アルキル（ＣＨ３を含む）からなる群から独立して選択される、最大２つの置換基で任意に置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、Ｃ（１〜２）アルキルで任意に置換されており、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨＣ（１〜２）アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、ＯＣ（１〜４）アルキル、（ＣＨ２）（２〜３）ＯＣＨ３、ＳＣ（１〜４）アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ（１〜４）アルキルからなる群から独立して選択される、最大３つの追加の置換基で任意に置換されており、このとき、前記アゼチジニルは、Ｃ（１〜３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＳＯ２ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）ＣＨ３で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｃ（１〜６）アルキル、Ｃ（３〜６）シクロアルキル（シクロプロピルを含む）、又はアルキニルであり、このとき、前記Ｃ（１〜６）アルキル又はＣ（３〜６）シクロアルキルは、ＮＨ２、ＮＨＣ（１〜２）アルキル、Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、ＳＯ２Ｃ（１〜２）アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ（１〜２）アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキル、Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ（１〜２）アルキル、Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）ＳＯ２Ｃ（１〜２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、ＯＨ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（１〜４）アルキル、又は、最大３つのフッ素原子で任意に置換されており、このとき、前記アルキニルは、Ｃ（１〜３）アルキルで任意に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり、
Ｒ４は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＳＣ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＯＨ、Ｃ（１〜４）アルキル（ＯＣＨ３を含む）、Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ＮＨ（Ｃ（１〜４）アルキル）、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２（Ｎ（ＣＨ３を含む）２）、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり、ただし、Ｒ５は、Ｒ７がＯＣＨ３である場合、Ｈでなくてもよく、
Ｒ６は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はフェニルであり、これらの任意のものが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、−ＣＮ、Ｃ（１〜４）アルキル（ＣＨ３を含む）、ＯＣ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（１〜２）アルキル、Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ（１〜２）アルキル、ＳＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、ＳＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択される最大２つの置換基で任意に置換されており、あるいは、Ｒ６は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ（１〜３）アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）フェニル、Ｎ（ＣＯＣＨ３）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ（１〜３）アルキル）ピリジル、Ｎ（ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）ピリジル、Ｎ（ＣＯＣＨ３）ピリジル、−Ｏ−ピリミジニル、−ＮＨピリミジニル、−Ｎ（Ｃ（１〜３）アルキル）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯＣＨ３）ピリミジニル、−Ｏ−ピリダジル、−ＮＨピリダジル、−Ｎ（Ｃ（１〜３）アルキル）ピリダジル、Ｎ（ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）ピリダジル、Ｎ（ＣＯＣＨ３）ピリダジル、−Ｏ−ピラジニル、−ＮＨピラジニル、−Ｎ（Ｃ（１〜３）アルキル）ピラジニル、Ｎ（ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）ピラジニル、又はＮ（ＣＯＣＨ３）ピラジニルであり、このとき、前記これらのピリミジニル部分、これらのピリダジル部分、又はこれらのピラジニル部分は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、又はＳＯ２ＣＨ３で任意に置換されており、このとき、前記これらのフェニル部分又は前記これらのピリジル部分は、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（３〜４）シクロアルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＯＣ（１〜２）アルキル、ＣＯＣ（１〜２）アルキル、ＳＣＨ３、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（１〜２）アルキル、及びＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択される、最大２つの置換基で任意に置換されており、このとき、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、ＣＨ３で任意に更に置換されており、あるいは、Ｒ６は、−ＣＨ２Ｒ６’であり、このときＲ６’は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり、このとき、前記ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、又はＳＯ２ＣＨ３で任意に置換されており、このとき、前記ピリジル又はフェニルは、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（３〜４）シクロアルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル（ＯＣＨ３を含む）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＯＣ（１〜２）アルキル、ＣＯＣ（１〜２）アルキル、ＳＣＨ３、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（１〜２）アルキル、及びＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択される、最大２つの置換基で任意に置換されており、このとき、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、ＣＨ３で任意に更に置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜４）アルキルＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（１〜４）アルキル、ＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｃ（１〜４）アルキルＮＡ１Ａ２（ＣＨ２ＮＡ１Ａ２を含む）、ＣＨ２ＯＣ（２〜３）アルキルＮＡ１Ａ２、ＮＡ１Ａ２、Ｃ（Ｏ）ＮＡ１Ａ２、ＣＨ２ＮＨＣ（２〜３）アルキルＮＡ１Ａ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（２〜３）アルキルＮＡ１Ａ２、ＮＨＣ（２〜３）アルキルＮＡ１Ａ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（２〜４）アルキルＮＡ１Ａ２、ＯＣ（２〜４）アルキルＮＡ１Ａ２、ＯＣ（１〜４）アルキル（ＯＣ（１〜２）アルキルを含む）、ＯＣＨ２−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フェニルであり、あるいは、
【０００８】
【化２】
0006423423.tif 000003
前記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びインダゾリルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、及びＯＣＨ３からなる群から独立して選択される、最大３つの置換基で任意に置換されており、
Ａ１は、Ｈ又はＣ（１〜４）アルキル（ＯＣ（１〜２）アルキルを含む）であり、
Ａ２は、Ｈ、Ｃ（１〜４）アルキル（ＯＣ（１〜２）アルキルを含む）、Ｃ（１〜４）アルキルＯＣ（１〜４）アルキル（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、Ｃ（１〜４）アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、又はＯＣ（１〜４）アルキル（ＯＣＨ３を含む）であり、あるいは、Ａ１及びＡ２が、それらに結合した窒素と一緒になって、
【０００９】
【化３】
0006423423.tif 000004
からなる群から選択される、環を形成していてもよく、
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである。）の化合物、
及びその医薬的に許容される塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化４】
0006423423.tif 000005
（式中、Ｒ１は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はキノリニルであり、このとき、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、ピラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、及びピラゾリルは、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を含む）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（１〜４）アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣ（１〜４）アルキル（ＯＣＨ３を含む）、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２（Ｎ（ＣＨ３を含む）２、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、ＳＣ（１〜４）アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ（１〜２）アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又はＯＣＨ２ＯＣＨ３で任意に置換されており、かつ、Ｃｌ、Ｃ（１〜２）アルキル（ＣＨ３を含む）、ＳＣＨ３、ＯＣ（１〜２）アルキル（ＯＣＨ３を含む）、ＣＦ３、−ＣＮ、及びＦからなる群から独立して選択される、最大２つの追加の置換基で任意に置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、及びチアゾリルは、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、ＯＣ（１〜２）アルキル、（ＣＨ２）（２〜３）ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ（１〜２）アルキル（ＣＨ３を含む）からなる群から独立して選択される、最大２つの置換基で任意に置換されており、前記チアジアゾリル及びオキサジアゾリルは、Ｃ（１〜２）アルキルで任意に置換されており、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジル、及びピラジニルは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨＣ（１〜２）アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、ＯＣ（１〜４）アルキル、（ＣＨ２）（２〜３）ＯＣＨ３、ＳＣ（１〜４）アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、及びＣ（１〜４）アルキルからなる群から独立して選択される、最大３つの追加の置換基で任意に置換されており、このとき、前記アゼチジニルは、Ｃ（１〜３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＳＯ２ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）ＣＨ３で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｃ（１〜６）アルキル、Ｃ（３〜６）シクロアルキル（シクロプロピルを含む）、又はアルキニルであり、このとき、前記Ｃ（１〜６）アルキル又はＣ（３〜６）シクロアルキルは、ＮＨ２、ＮＨＣ（１〜２）アルキル、Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、ＳＯ２Ｃ（１〜２）アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ（１〜２）アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキル、Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜２）アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ（１〜２）アルキル、Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）ＳＯ２Ｃ（１〜２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、ＯＨ、−ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（１〜４）アルキル、又は、最大３つのフッ素原子で任意に置換されており、このとき、前記アルキニルは、Ｃ（１〜３）アルキルで任意に置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＮＨ２であり、
Ｒ４は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＳＣ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル（ＯＣＨ３を含む）、ＯＨ、Ｃ（１〜４）アルキル、Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ＮＨ（Ｃ（１〜４）アルキル）、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２（Ｎ（ＣＨ３を含む）２）、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり、ただし、Ｒ５は、Ｒ７がＯＣＨ３である場合、Ｈでなくてもよく、
Ｒ６は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はフェニルであり、これらの任意のものが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、−ＣＮ、Ｃ（１〜４）アルキル（ＣＨ３を含む）、ＯＣ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（１〜２）アルキル、Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ（１〜２）アルキル、ＳＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ（１〜２）アルキル）２、ＳＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、及びＯＣＦ３からなる群から独立して選択される最大２つの置換基で任意に置換されており、あるいは、Ｒ６は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ（１〜３）アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）フェニル、Ｎ（ＣＯＣＨ３）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ（１〜３）アルキル）ピリジル、Ｎ（ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）ピリジル、Ｎ（ＣＯＣＨ３）ピリジル、−Ｏ−ピリミジニル、−ＮＨピリミジニル、−Ｎ（Ｃ（１〜３）アルキル）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）ピリミジニル、Ｎ（ＣＯＣＨ３）ピリミジニル、−Ｏ−ピリダジル、−ＮＨピリダジル、−Ｎ（Ｃ（１〜３）アルキル）ピリダジル、Ｎ（ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）ピリダジル、Ｎ（ＣＯＣＨ３）ピリダジル、−Ｏ−ピラジニル、−ＮＨピラジニル、−Ｎ（Ｃ（１〜３）アルキル）ピラジニル、Ｎ（ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３）ピラジニル、又はＮ（ＣＯＣＨ３）ピラジニルであり、このとき、前記これらのピリミジニル部分、これらのピリダジル部分、又はこれらのピラジニル部分は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、又はＳＯ２ＣＨ３で任意に置換されており、このとき、前記これらのフェニル部分又は前記これらのピリジル部分は、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（３〜４）シクロアルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＯＣ（１〜２）アルキル、ＣＯＣ（１〜２）アルキル、ＳＣＨ３、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（１〜２）アルキル、及びＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択される、最大２つの置換基で任意に置換されており、このとき、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、ＣＨ３で任意に更に置換されており、あるいは、Ｒ６は、−ＣＨ２Ｒ６’であり、このときＲ６’は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルであり、このとき、前記ピリミジニル、ピリダジル、又はピラジニルは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、−ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、又はＳＯ２ＣＨ３で任意に置換されており、このとき、前記ピリジル又はフェニルは、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（３〜４）シクロアルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル（ＯＣＨ３を含む）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＯＣ（１〜２）アルキル、ＣＯＣ（１〜２）アルキル、ＳＣＨ３、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（１〜２）アルキル、及びＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択される、最大２つの置換基で任意に置換されており、このとき、前記ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、ＣＨ３で任意に更に置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜４）アルキルＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（１〜４）アルキル、ＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｃ（１〜４）アルキルＮＡ１Ａ２（ＣＨ２ＮＡ１Ａ２を含む）、ＣＨ２ＯＣ（２〜３）アルキルＮＡ１Ａ２、ＮＡ１Ａ２、Ｃ（Ｏ）ＮＡ１Ａ２、ＣＨ２ＮＨＣ（２〜３）アルキルＮＡ１Ａ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（２〜３）アルキルＮＡ１Ａ２、ＮＨＣ（２〜３）アルキルＮＡ１Ａ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（２〜４）アルキルＮＡ１Ａ２、ＯＣ（２〜４）アルキルＮＡ１Ａ２、ＯＣ（１〜４）アルキル（ＯＣ（１〜２）アルキルを含む）、ＯＣＨ２−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フェニル、又は
【００１２】
【化５】
0006423423.tif 000006
であり、前記フェニル、チオフェニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びインダゾリルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、及びＯＣＨ３からなる群から独立して選択される、最大３つの置換基で任意に置換されており、
Ａ１は、Ｈ又はＣ（１〜４）アルキル（ＯＣ（１〜２）アルキルを含む）であり、
Ａ２は、Ｈ、Ｃ（１〜４）アルキル（ＯＣ（１〜２）アルキルを含む）、Ｃ（１〜４）アルキルＯＣ（１〜４）アルキル（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む）、Ｃ（１〜４）アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、又はＯＣ（１〜４）アルキル（ＯＣＨ３を含む）であり、あるいは、Ａ１及びＡ２が、それらに結合した窒素と一緒になって、
【００１３】
【化６】
0006423423.tif 000007
からなる群から選択される、環を形成していてもよく、
Ｒaは、Ｈ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2−シクロプロピル、フェニル、ＣＨ2−フェニル、又はＣ(3〜6)シクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ(1〜3)アルキル（ＣＨ3を含む）、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、−ＣＮ、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである。）の化合物、
及びその医薬的に許容される塩を含む。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で任意に置換されており、かつ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される、最大２つの追加の置換基で任意に置換されており、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、１つ又は２つのＣＨ3基で任意に置換されており、このとき、前記アゼチジニルは、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＣ（Ｏ）ＣＨ3で任意に置換されており、
Ｒ2は、Ｃ(1〜6)アルキル（ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、及びＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3を含む）、シクロプロピル、又はアルキニルであり、
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル（（ＯＣＨ3を含む）、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2（Ｎ（ＣＨ3を含む）2、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり、ただし、Ｒ5は、Ｒ7がＯＣＨ3である場合、Ｈでなくてもよく、
Ｒ6は、ピリジル又はフェニルであり、これらのいずれかが、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＮ、又はＯＣＦ3で任意に置換されており、あるいは、Ｒ6は、−Ｏ−フェニル、−ＮＨフェニル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）フェニル、−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）フェニル、−Ｏ−ピリジル、−ＮＨピリジル、−Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ピリジル、又は−Ｎ（ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3）ピリジルであり、このとき、これらの前記フェニル部分又はこれらの前記ピリジル部分は、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで任意に置換されており、あるいは、Ｒ6は、−ＣＨ2Ｒ6'であり、このときＲ6'は、ピリジル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はチオフェニルであり、このとき、前記ピリジル又はフェニルは、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで任意に置換されており、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣ(1〜2)アルキルを含む）、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フル−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、又はピリミジン−５−イルであり、チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フェニル、又は
【００１５】
【化７】
0006423423.tif 000008
であり、このとき、前記イミダゾリル又はピラゾリルは、ＣＨ3基で任意に置換されていてよく、
Ａ1は、Ｈ又はＣ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）であり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3を含む）、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、又はＯＣＨ3であり、あるいは、Ａ1及びＡ2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
【００１６】
【化８】
0006423423.tif 000009
からなる群から選択される、環を形成していてもよく、
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、ＣＨ3、又はフェニルであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦであり、
及びその医薬的に許容される塩。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１は、アゼチジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、フェニル、イソオキサゾリル、又はオキサゾリルであり、このとき、前記ピペリジニル、ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２で任意に置換されており、かつ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、及びＣＨ３から独立して選択される、最大１つの追加の基で任意に置換されており、前記トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルは、１つ又は２つのＣＨ３基で任意に置換されており、前記アゼチジニルは、ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、又はＣ（Ｏ）ＣＨ３で任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｃ（１〜６）アルキル（ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を含む）、シクロプロピル、又はアルキニルであり、
Ｒ３は、ＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、アゼチジン−１−イル、又はＯＣＨ３であり、
Ｒ６はピリジル又はフェニルであり、このとき前記フェニルは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、又はＯＣＦ３で任意に置換されており、あるいは、Ｒ６は−Ｏ−フェニルであり、このとき前記−Ｏ−フェニルは、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで任意に置換されており、あるいは、Ｒ６は、−ＣＨ２Ｒ６’であり、このときＲ６’は、ピリジル、又はフェニルであり、このとき前記ピリジル又はフェニルは、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで任意に置換されており、
Ｒ７は、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜２）アルキル（ＯＣＨ３を含む）、又はＮＡ１Ａ２であり、
Ａ１は、Ｃ（１〜２）アルキルであり、
Ａ２は、Ｃ（１〜２）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＯＣＨ３であり、あるいは、Ａ１及びＡ２が、それらに結合した窒素と一緒になって、
【００１８】
【化９】
0006423423.tif 000010
からなる群から選択される、環を形成していてもよく、
Ｒaは、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｆであり、
Ｒ8は、Ｈであり、
Ｒ9は、Ｈであり、
及びその医薬的に許容される塩。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、１−メチル−イミダゾール−５−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル、２，６−ジメチル−ピリド−３−イルであり、
Ｒ2は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、アルキニル、又はシクロプロピルであり、
Ｒ3は、ＯＨであり、
Ｒ4は、Ｈであり、
Ｒ5は、Ｃｌであり、
Ｒ6は、ピリジル又はフェニルであり、あるいは、Ｒ6は、−ＣＨ2Ｒ6'であり、このときＲ6'は、フェニルであり、前記フェニルは、ＳＯ2ＣＨ3、又はＣＦ3で任意に置換されており、
Ｒ7は、Ｃｌ、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ8は、Ｈであり、
Ｒ9は、Ｈであり、
及びその医薬的に許容される塩。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、
【００２１】
【化１０】
0006423423.tif 000011
からなる群から選択される化合物、及びその医薬的に許容される塩である。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物と、医薬的に許容される担体と、を含む。
【００２３】
本発明はまた、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＲＯＲγｔ介在性炎症性症候群、障害又は疾患を予防、治療又は寛解するための方法を提供する。
【００２４】
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、嚢胞性線維症（systic fibrosis）、腎不全、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症（invasive staphyloccocia）、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド耐性喘息、好中球性喘息、歯周病、歯周炎（periodonitis）、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌又は胃癌からなる群から選択される。
【００２５】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００２６】
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００２７】
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド耐性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される。
【００２８】
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される。
【００２９】
本発明は、必要がある被験体に、１つ若しくは２つ以上の抗炎症剤、又は免疫抑制剤との併用療法で、有効量の式Ｉの化合物又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含む、その被験体における症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択される。
【００３０】
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、関節リウマチである。
【００３１】
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、乾癬である。
【００３２】
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、慢性閉塞性肺疾患である。
【００３３】
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで前記症候群、障害又は疾患は、乾癬性関節炎である。
【００３４】
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、強直性脊椎炎である。
【００３５】
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記炎症性腸疾患は、クローン病である。
【００３６】
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。
【００３７】
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、好中球性喘息である。
【００３８】
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、ステロイド耐性喘息である。
【００３９】
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、前記症候群、障害又は疾患は、多発性硬化症である。
【００４０】
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解する方法を提供し、ここで前記症候群、障害又は疾患は、全身性エリテマトーデスである。
【００４１】
本発明はまた、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物を投与することによって、哺乳類におけるＲＯＲγｔ活性を調節する方法にも関する。
【００４２】
定義
本発明の方法に関して用語「投与」は、式Ｉの化合物又はその形成物、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療的又は予防的に、予防、処置又は寛解するための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは薬剤を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
【００４３】
用語「被験体」は、治療、観察又は実験の対象であった動物、典型的には哺乳類、典型的にはヒトであってよい、異常ＲＯＲγｔ発現若しくはＲＯＲγｔの過剰発現に関連する症候群、障害若しくは疾患の発症リスクがある（つまり発症しやすい）患者、又は、異常ＲＯＲγｔ発現若しくはＲＯＲγｔ過剰発現に関連する症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態の患者を指す。
【００４４】
用語「有効量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応（症候群、障害又は疾患の症状を予防する、処置する又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
【００４５】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでいる生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００４６】
用語「アルキル」は、特に指示がない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖両方のラジカルを指し、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。任意のアルキル基は、１つのＯＣＨ3、１つのＯＨ、又は最大２つのフッ素原子で任意に置換されていてよい。
【００４７】
用語「Ｃ(a〜b)」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ若しくはシクロアルキルラジカルを指すか、又は、アルキルがａ〜ｂ個の炭素原子（ａ個及びｂ個を含む）を含有する接頭語根として示される、ラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は、１、２、３又は４個の炭素原子を含有するラジカルを表す。
【００４８】
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。任意のシクロアルキル基は、１つのＯＣＨ3、１つのＯＨ、又は最大２つのフッ素原子で任意に置換されていてよい。
【００４９】
本明細書で使用するとき、用語「チオフェニル」は、以下の構造を有する分子から水素原子を除去することによって形成されるラジカルを示すことを意図する。
【００５０】
【化１１】
0006423423.tif 000012
【００５１】
医薬的に許容される塩
医薬的に許容される酸性／陰イオンの塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
医薬的に許容される塩基性／陽イオンの塩には、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
使用方法
本発明は、必要がある被験体に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＲＯＲγｔ介在性炎症性症候群、障害又は疾患を予防、治療又は寛解するための方法を目的とする。
【００５４】
ＲＯＲγｔは、ＲＯＲγのＮ末端アイソフォームであるため、ＲＯＲγｔのモジュレーターである本発明の化合物は、同様に、ＲＯＲγのモジュレーターである可能性が高いと認識されている。したがって、メカニズムの説明である「ＲＯＲγｔモジュレーター」は、同様に、ＲＯＲγモジュレーターを包含することを意図する。
【００５５】
ＲＯＲγｔモジュレーターとして用いられるとき、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量内において、１日の摂取量を１回で又は分割して有効な量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度並びに平行した非関連処置の存在などの要因の影響を受ける。
【００５６】
本発明の化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。加えて、対象の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療されている特定の対象に関連する要因は、投与量を適切な治療濃度に調節する必要性をもたらす。投与量は、したがって、平均的な場合の例示である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量の範囲が有効となる、個々の例が存在し得、このようなものも本発明の範囲内である。
【００５７】
式Ｉの化合物は、任意の既知の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に処方してもよい。代表的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。処方の構成成分であることもできる代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【００５８】
式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基を備えた塩並びにアルギニンなどのアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化してもよい。
【００５９】
本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してもよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
【００６０】
本発明はまた、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することからなる医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。
【００６１】
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種又は２種以上の多形体又は非晶質結晶性形態を有してよく、これらの形態も本発明の範囲に含まれるものとする。加えて、化合物は、例えば水（すなわち、水和物）又は一般有機溶媒と共に溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種又は２種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む、様々な度合のイオン結合及び共有結合を伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１種以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子内に組み込まれた場合に、単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
【００６２】
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の処置方法における用語「投与」は、本発明の化合物、若しくは具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を治療、寛解又は予防する手段を包含する。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための式Ｉに記載される化合物に関する。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、ＲＯＲγｔ活性の上昇又は異常に関連する疾患治療用の薬剤の調製のための、式Ｉに記載される化合物の使用に関する。
【００６５】
本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで容易に変換され得る、化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の処置方法に関して、用語「投与」は、記載する様々な障害の、具体的に開示する化合物での処置、または具体的に開示していないかもしれないが患者への投与後にｉｎ  ｖｉｖｏで特定の化合物に変換する化合物での処置を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
【００６６】
更に、本発明の範囲内では、いずれの元素も、特に式Ｉの化合物に関連して記載する場合、天然であるかあるいは合成的に製造されたか、天然存在比の元素であるかあるいは同位体濃縮された形態であるかを問わず、前記元素の同位体及び同位体混合物を全て含むものとすることを意図する。例えば、水素という場合、その範囲内に1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素および酸素という場合、それらの範囲内に、12Ｃと13Ｃと14Ｃ、および16Ｏと18Ｏをそれぞれ含む。前記同位体は、放射性であってもよいし、または非放射性であってよい。式Ｉの放射線標識された化合物は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ及び82Ｂｒからなる群から選択された放射性同位元素を含み得る。好ましくは、放射性同位元素は、3Ｈ、11Ｃ及び18Ｆからなる群から選択される。
【００６７】
いくつかの本発明の化合物は、アトロプ異性体として存在してよい。アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障害が配座異性体の分離を可能にするのに十分高い、一重結合の周りの束縛回転によって得られる立体異性体である。全てのこのような配座異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。
【００６８】
本発明による化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、それによって、それらはエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在する場合がある。全てのこのような異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。
【００６９】
本発明による化合物の調製方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離してよい。前記化合物を、ラセミ体で調製してもよく、又は、個々のエナンチオマーを、エナンチオ選択的合成又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸とともに塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し、続けて、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、前記化合物を分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
【００７０】
本発明の化合物のいずれかの調製方法中、関与するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要であること、及び／又は望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるものなどの、従来の保護基によって達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野に既知の方法を用いて除去され得る。
【００７１】
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略後が使用される。
【００７２】
【表１−１】
0006423423.tif 000013
【００７３】
【表１−２】
0006423423.tif 000014
【００７４】
一般スキーム：
本発明において、式Ｉの化合物は、当業者に既知の一般的な合成法に従って合成できる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、すなわち本発明の限定であることは全く意味しない。
【００７５】
スキーム１は、式ＩＶ（式中、Ｒ6は、Ａｒ、−ＣＨ2Ａｒ、−ＯＡｒ又はＮＡ5Ａｒであり、このときＡｒは、発明を実施するための形態に記載されるフェニル環又はヘテロアリール環であり、Ａ5は、Ｈ又はアルキルである）の６−ブロモ又は６−ヨード−キノリンの調製に用いられる方法を記載する。経路１に示されるように、６−ハロアニリンＩＩは、８０〜１２０℃の温度のオキシ塩化リン中で置換されたマロン酸ＩＩＩと縮合し、６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ6は、Ａｒ又はＣＨ2Ａｒであり、Ｒ5及びＲ7はＣｌである）を得ることができる。２位が置換されたマロン酸ＩＩＩ（式中、Ｒ6はＣＨ2Ａｒである）は、市販の供給元から入手可能であり、又は、Ｄ．Ｂ．Ｒａｍａｃｈａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４７（２００６）６５１〜６５６）によって述べられるように、ベンズアルデヒドをＭｅｌｄｒｕｍ酸又はジアルキルマロネートを付加し、その後、マイクロ波条件下、若しくは１００〜１１５℃の温度に加熱のいずれかで水性塩基加水分解し、又は、室温〜１００℃の範囲の温度の水中で、トリフルオロ酢酸（trifluoracetic acid）などの酸で処理することによって、調製できる。経路２は、当業者が式ＩＶの６−ハロキノリンを生成できる方法を示しており、これは、アミドＶＩ（Ｒ6は、Ａｒ、ＣＨ2Ａｒ、ＯＡｒ又はＮＡ5Ａｒであり、Ａ5はＨ又はアルキルである）の環化によるものであり、このアミドは、４−ハロアニリンＩの、置換された酸クロリドＶ（Ｘ＝Ｃｌ）によるアシル化、又は、置換されたカルボン酸Ｖ（Ｘ＝ＯＨ）と、ＥＤＣＩ又はＨＡＴＵなどの適切なカップリング剤、及びＥｔ3Ｎなどの塩基の存在下でカップリングによって生じる。酸クロリドＶは、市販の供給元から入手可能であり、又は、当業者には既知の手順によって対応するカルボン酸から調製できる。次に、このアミドを、ビルスマイヤー−ハック条件（ＰＯＣｌ3／ＤＭＦ）下でのｉｎ−ｓｉｔｕホルミル化によって環化し、その後、国際公開第２００７０１４９４０号に記載されるように、加熱により環化を促進し、２−クロロキノリンＩＶ（式中、Ｒ5はＨであり、Ｒ7はＣｌである）を得る。経路３は、アミド中間生成物を形成するための、メチル２−アミノ安息香酸ＶＩＩの、酸クロリドＶ（Ｘ＝Ｃｌ）又は置換された酸Ｖ（Ｘ＝ＯＨ）による、上述のカップリング剤を用いるアシル化を説明しており、これは、ナトリウムエトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基によって更に処理され、６−ハロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶＩＩＩ（式中、Ｒ6は、Ａｒ、ＣＨ2Ａｒ、ＯＡｒ又はＮＡ5Ａｒであり、Ａ5は、Ｈ又はアルキルである）を得ることができる。ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶＩＩＩの２，４−ジクロロキノリンＩＶへの変換は、還流オキシ塩化リン中で行うことができる。
【００７６】
経路４は、当業者が式ＩＶの６−ハロキノリンを生成できる方法を示しており、これは、エタノール中でアニリンＩＩ及びアルデヒドＩＸを縮合し、式Ｘの化合物を形成することによるものであり、これを、高温においてポリリン酸中で更に環化し、その後、上述のようにオキシ塩化リンで処理して、６−ハロキノリノンＩＶ（式中、Ｒ6はＡｒであり、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＨである）を得ることができる。経路５に示されるように、ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＸＩは、容易に入手可能な６−ブロモ又は６−ヨードアニリンをＭｅｌｄｒｕｍ酸と縮合し、続いて、Ｗ．Ｔ．Ｇａｏ，ｅｔ  ａｌ．（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０１０，４０，７３２）によって述べられるように、Ｅａｔｏｎ試薬又はＰＰＡの存在下で加熱することによって調製できる。Ｈａｎｔｚｓｃｈエステル、例えばジエチル２．６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートの存在下、エタノール又はピリジンなどの溶媒中での式ＡｒＣＨＯの置換されたアルデヒドとの縮合により、置換された６−ハロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶＩＩＩ（式中、Ｒ6はＣＨ2Ａｒである）を得ることができる。引き続き、オキシ塩化リンの存在下、８０〜１２０℃の温度において、アセトニトリルなどの溶媒と共に、又は伴わずにキノリンＶＩＩＩを加熱すると、６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌである）を得ることができる。
【００７７】
【化１２】
0006423423.tif 000015
【００７８】
経路６では、ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＸＩを、上述のオキシ塩化リンによってジクロロキノリンＸＩＩＩに変換できる。リチウムジイソプロピルアミンなどの塩基によって、テトラヒドロフランなどの溶媒中、低温、例えば−７８℃〜０℃においてＣ３位で脱プロトン化し、その後、ベンジルハライド試薬ＸＩＶを加えると、６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ6はＣＨ2Ａｒであり、Ｒ5及びＲ7の両方はＣｌである）を得ることができる。
【００７９】
【化１３】
0006423423.tif 000016
【００８０】
式ＩＶ（式中、Ｒ7はアルキルである）の化合物は、経路７に示されるように調製できる。式ＸＶの中間生成物は、エチル３−オキソブタノエート又はエチル３−オキソペンタノエートなどのβ−ケトエステルの、水素化ナトリウムなどの塩基によって脱プロトン化し、その後、置換されたアルキルハライドでアルキル化することによって調製できる。ＸＶの中間生成物も、エチル３−オキソブタノエート又はエチル３−オキソペンタノエートなどのβ−ケトエステルを、ピペリジン（piperdine）及び酢酸の存在下、ベンゼンなどの溶媒中でアルデヒドと縮合し、その後、エタノールなどの溶媒中でのパラジウム触媒水素添加によって調製できる。４−ハロアニリンＩＩとの、パラ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）などの酸の存在下、水の同時除去を伴う還流トルエン中での縮合と、その後の高温での分子内環化により、４−ヒドロキシキノリンＸＶＩ（式中、Ｒ7はアルキルである）をもたらす。その後、アセトニトリル中でオキシ塩化リンと共に加熱することによって、ヒドロキシル基をクロロに変換し、６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はアルキルである）を得ることができる。
【００８１】
６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ6はＮＡ5Ａｒであり、Ａｒはフェニル又はヘテロアリールであり、Ａ5はＨ、アルキル、ＣＯ2アルキル又はＣＯアルキルである）の調製に使用できる代替経路は、スキーム２に示される。４−ヒドロキシキノリノンＸＩを、（ジアセトキシヨード）ベンゼン及びトリフルオロメタンスルホン酸で処理し、４−ヒドロキシキノリノンフェニルヨードニウムトリフルオロメタンスルホン酸ＸＶＩＩを得ることができる（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．２００１，５７，３２７）。これらの中間生成物を、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９８４，１１５（２），２３１に述べられるように第１級又は第２級アリールアミンで処理し、４−ヒドロキシキノリノンＶＩＩＩ（式中、Ｒ6はＮＡ5Ａｒであり、Ａ5はＨ又はアルキルである）を得ることができる。続いて、上記のようにオキシ塩化リン中で加熱すると、６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ5及びＲ7はクロロである）をもたらすことができる。式ＩＶ（式中、Ａ5はＨである）のキノリンを、アルキルハライド又はアルキル酸クロリドによるＮ−アルキル化又はアシル化によって更に官能化し、アミドＩＶ（Ｒ6はＮＡ5Ａｒであり、Ａ5はアルキル又はＣＯアルキルである）を形成できる。式ＩＶ（式中、Ａ5はＨである）のキノリンも、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの極性溶媒中で、ジアルキルジカルボネート、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート、及びＤＭＡＰで処理され、カルバメートＩＶ（Ｒ6はＮＡ5Ａｒであり、Ａ5はＣＯ2ｔ−ブチルである）を形成できる。
【００８２】
【化１４】
0006423423.tif 000017
【００８３】
スキーム３は、当業者が式ＩＶの６−ハロキノリンを生成できる方法を示しており、ここでは、ＣＦ3又はＯＣＨＦ2基が、キノリン環の２，４位のいずれか、又は２及び４位に導入される。経路１に示されるように、Ｅａｔｏｎ試薬中高温での２−アミノ安息香酸ＸＶＩＩＩの、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンＸＩＸによる環化により、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルキノリンＸＸを得ることができ、これを１００〜１２０℃の温度にてオキシ塩化リン中で加熱すると、６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＣＦ3である）を得ることができる。キノリンＩＶ（式中、Ｒ5及びＲ7はＣＦ3である）は、経路２に示される反応順序によって形成できる。１−ブロモ−４−フルオロベンゼンＸＸＩをリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基と−７８〜−４０℃の温度で処理し、その後、エチルトリフルオロアセテートを加えると、２−フルオロフェニル−２，２，２−トリフルオロエタノンＸＸＩＩを得ることができる。その後、アジ化ナトリウムによるフッ化物置換と、その後の塩化スズ（ＩＩ）二水和物による還元によって、アニリンＸＸＩＩＩを調製できる。アニリンＸＸＩＩＩの、トリブチルアミンの存在下、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの極性溶媒中、高温での１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンＸＩＸによる環化は、ブロモキノリンＩＶ（式中、Ｒ5及びＲ7はＣＦ3である）をもたらすことができる。続く、６−ブロモの式ＩＶの６−ヨードキノリンへの変換は、ＮａＩ、ＣｕＩ、及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンによって、マイクロ波条件下、ｔ−ＢｕＯＨなどの極性溶媒中で高温にて達成できる。
【００８４】
アニリンＸＸＩＩＩの、酸クロリド又はカルボン酸、及びＥＤＣＩなどのカップリング剤による、トリエチルアミン又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下でのアシル化は、直接的に、環化４−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンＸＸＩＶをもたらすことができる。オキシ塩化リンと、ジイソプロピルエチルアミンと共に、又は伴わずに加熱すると、６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ5はＣＦ3であり、Ｒ7はＣｌである）が得られる（経路３）。経路４は、当業者が、式ＩＶ（式中、Ｒ5は、ジフルオロメトキシであり、Ｒ7は、ヒドロキシルである）の化合物、及び、式ＩＶ（式中、Ｒ5及びＲ7の両方は、ジフルオロメトキシである）の化合物を生成できる方法を示しており、これは、ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶＩＩＩを、２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート、及び炭酸カリウムなどの塩基で、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で処理することによる。６−ハロキノリン−２−オンＩＶ（Ｒ5は、ＯＣＨＦ2であり、Ｒ7はＯＨである）を、続いて上述のようにオキシ塩化リンで処理し、６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ5は、ジフルオロメトキシであり、Ｒ7は、Ｃｌである）を得ることができる。
【００８５】
【化１５】
0006423423.tif 000018
【００８６】
スキーム４は、６−ハロキノリン中間生成物ＶＩ（式中、Ｒ6は、ＮＡ5Ａｒ又はＯＡｒであり、Ｒ7は水素である）の調製のための代替法を示す。アニリンＩＩは、ｉｎ−ｓｉｔｕで発生したメトキシメチレンＭｅｌｄｒｕｍ酸と反応してエナミンＸＸＶを形成でき、これをジフェニルエーテルなどの非極性高沸点溶媒中で、２５０〜３００°℃の範囲で加熱することによって環化し、４−ヒドロキシキノリンＸＸＶＩを得ることができる（Ｍａｄｒｉｄ，Ｐ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００５，１５，１０１５）。４−ヒドロキシキノリンＸＸＶＩ、プロピオン酸などの酸性溶媒中で硝酸と共に加熱することによって、３位をニトロ化し、３−ニトロ−４−ヒドロキシキノリンＸＸＶＩＩを得ることができる（経路１）。これらの中間生成物をＰＯＣｌ3と共に加熱し、例えば塩化スズ（ＩＩ）二水和物を用いてニトロ基を還元すると、３−アミノ−４−クロロキノリンＸＸＶＩＩＩが得られる。Ｎ−アリール化又はＮ−ヘテロアリール化は、第三級アミン塩基の存在下で、アリール又はヘテロアリールボロン酸及びＣｕ（ＯＡｃ）2などの銅塩を用いて達成できる。得られた第二級アミンを、アルキルハライド又はアルキル酸クロリド、及び塩基によるＮ−アルキル化又はアシル化によって更に合成し、式ＩＶ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ6はＮＡ5Ａｒであり、Ａ5はアルキル又はＣＯアルキルである）の６−ハロキノリンをもたらすことができる。別の方法としては、４−ヒドロキシキノリンＸＸＶＩを、酢酸中でＮ−ブロモスクシンイミドと共に加熱することによって３位を臭素化し、３−ブロモ−４−ヒドロキシキノリンＸＸＩＸを与えることができる（経路２）。３−ブロモ置換基の置換は、Ｃｏｌｌｉｎｉ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．による米国特許出願公開第２００５０１３１０１４号に記載されるように、ＤＭＦなどの極性溶媒中、銅粉末及び臭化銅（Ｉ）の存在下でアリール又はヘテロアリールカリウムフェノキシド塩と加熱することによって、達成できる。得られた４−ヒドロキシキノリンＸＸＸをＰＯＣｌ3中で加熱し、６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＨであり、Ｒ6はＯＡｒである）を与えることができる。
【００８７】
【化１６】
0006423423.tif 000019
【００８８】
スキーム５は、６−ハロキノリンＩＶの２−Ｃｌを、酸素又は窒素求核剤（neuclophiles）によって置換するのに用いられる方法を提供する。経路１に示されるように、２−Ｃｌのナトリウムアルコキシドでの置換は、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールなどのアルコール溶媒中で、又は、トルエンなどの非極性溶媒中で高温において達成されて（Ａｌａｎ  Ｏｓｂｏｒｎｅ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９９３）１８１〜１８４、及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），２００２，４）、置換されたキノリンＩＶ（式中、Ｒ7はＯアルキルである）を提供できる。同様に、当該技術分野において既知の標準的方法を用いて、式ＩＶ（式中、Ｒ7はＮＡ1Ａ2である）の６−ハロキノリンを、２−Ｃｌ基を置換されたアミンで置換することによって得ることができる（経路２）。
【００８９】
【化１７】
0006423423.tif 000020
【００９０】
スキーム６は、式ＸＸＸＩＩのアルデヒド（市販の供給元から入手できない）及び式ＸＸＸＶのＷｅｉｎｒｅｂアミドの合成について示す。経路１に示されるように、アリール又はヘテロアリールハライドＸＸＸＩは、それぞれｎ−ＢｕＬｉ又はマグネシウム試薬によって、対応する有機リチウム又は有機マグネシウム試薬に変化し、その後ジメチルホルムアミドによって捕捉されて、アルデヒドＸＸＸＩＩをもたらす。別の方法としては、経路２に示されるように、酸性プロトンを有するヘテロアリール環ＸＸＸＩＩＩは、ｎ−ＢｕＬｉによって脱プロトン化され、ジメチルホルムアミドによって捕捉されて、アルデヒドＸＸＸＩＩをもたらすことができる。置換されたカルボン酸ＸＸＸＩＶを、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と、塩基、例えばトリエチルアミン又はＨｕｎｉｇ塩基、及びカップリング試薬、例えばＥＤＣＩの存在下で処理し、ＷｅｉｎｒｅｂアミドＸＸＸＶを得ることができる（経路３）。市販の供給元から入手可能である、又は、対応するカルボン酸から調製できる、酸クロリドＸＸＸＶＩも、当該技術分野において既知の手順を用いてＷｅｉｎｒｅｂアミドＸＸＸＶに変換できる（経路４）。
【００９１】
【化１８】
0006423423.tif 000021
【００９２】
スキーム７は、ケトキノリンＸＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ1は、発明を実施するための形態で定義されるように、アリール、ヘテロアリール、ピペリジニル（piperdinyl）、又はアゼチジニルである）の合成経路を示す。経路１に示されるように、６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶの、ｎ−ＢｕＬｉによる処理の後、市販の又は調製したアルデヒドＸＸＸＩＩ（スキーム６）を、０〜−７８℃の温度で加えると、式ＸＸＸＶＩＩの第二級アルコールを得ることができる。ケトキノリンＸＸＸＶＩＩＩへの酸化は、ジクロロメタンなどの溶媒中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンによって、又は、高温での１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中のＭｎＯ2によって達成できる。別の方法としては、６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶを−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉで処理し、その後、ＤＭＦでクエンチすると、キノリンカルボキシアルデヒドＸＸＸＩＸを得ることができる（経路２）。続いて、ケトキノリンＸＸＸＶＩＩＩを２段階プロセスで得ることができるが、これは、グリニャール又はリチウム試薬ＸＬ、例えばＲ1ＭｇＸ若しくはＲ1Ｌｉ（式中、ＸはＢｒ又はＣｌである）を、キノリンアルデヒドＸＸＸＩＸに加え、その後、ＭｎＯ2で酸化することによる（経路２）。６−ハロキノリンＩＶもリチウム化できるが、これは、上述のようにｎ−ブチルリチウムによって処理することにより、続いて、ＷｅｉｎｒｅｂアミドＸＸＸＶで処理して、ケトキノリンＸＸＸＶＩＩＩを得ることができる。２位の塩素の変換は、上記（スキーム５）のように達成され、ケトキノリンＸＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＯアルキル又はＮＡ1Ａ2である）を得ることができる（経路３）。
【００９３】
【化１９】
0006423423.tif 000022
【００９４】
スキーム８は、式ＸＸＸＶＩＩＩのケトキノリンの代替的合成について記載する。出発物質の４−ニトロ安息香酸を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキサム酸誘導体ＸＬＩに変換でき、その後引き続いて、有機リチウム又は有機マグネシウム試薬（上述のようにｉｎ−ｓｉｔｕで調製）で処理して、式ＸＬＩＩの４−ニトロフェニルケトンをもたらすことができる。次に、当該技術分野において周知の標準的条件下で、塩化スズ（ＩＩ）などの試薬によってニトロ基を還元し、ケトアニリンＸＬＩＩＩを得ることができる。ケトアニリンＸＬＩＩＩを、マロン酸Ｖ及び上記オキシ塩化リン（スキーム１）と共に縮合し、６−ケトキノリンＸＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌである）を得ることができる。２位の塩素の変換は、上記（スキーム５）のように達成され、ケトキノリンＸＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＯアルキル又はＮＡ1Ａ2である）を得ることができる。
【００９５】
【化２０】
0006423423.tif 000023
【００９６】
スキーム９は、Ｒ2の導入に用いられる方法を例示しており、これは、式Ｉ（式中、Ｒ2は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル又はアルキニルであり、Ｒ3はＯＨである）の第三級アルコールを形成するためのものである。経路１に示されるように、市販の供給元から入手した、又は、当該技術分野において周知の標準的手順を用いて対応するブロミド又はハライド及びマグネシウムから調製した、グリニャール試薬Ｒ2ＭｇＸ（Ｘ＝Ｂｒ又はＩ）（式ＸＬＩＶ）を、ケトキノリンＸＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ1はアリール又はヘテロアリールである）に、０℃〜室温の温度にて添加し、式Ｉ（式中、Ｒ2は、アルキル、置換されたアルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ3はＯＨである）の化合物を得ることができる。同様に、Ｒ2Ｌｉなどの有機リチウム試薬を、テトラヒドロフランなどの好ましい溶媒中のケトキノリンＸＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールである）に、−７８℃〜室温の温度で加え、式Ｉ（式中、Ｒ2はアルキルであり、Ｒ3はＯＨである）の第三級アルコールを得ることができる（経路２）。ケトキノリンＸＸＸＶＩＩＩも、ＴＭＳ−リチウムアセチリドなどの保護されたアルキニルリチウムによって、０℃〜室温の温度にて、ＴＨＦなどの溶媒中で処理し、その後、メタノール又はエタノールなどの極性アルコール溶媒中のＫＯＨなどの塩基によって脱保護し、式Ｉ（式中、Ｒ2はアセチレンであり、Ｒ3はＯＨである）の化合物をもたらすことができる（経路３）。
【００９７】
【化２１】
0006423423.tif 000024
【００９８】
スキーム１０は、式ＸＬＶのケトンの調製に使用できる経路を提供する。発明を実施するための形態に記載されるように、ケトンＸＬＶ（式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、ピペリジニル、又はアゼチジニルであり、Ｒ2は、アルキル又はシクロアルキルである）は、市販の又は調製したアルデヒドＸＸＸＩＩ（スキーム６）から、経路１に示されるように、リチウム又はグリニャール試薬を添加することによって調製できる。経路２に示されるように、ＷｅｉｎｒｅｂアミドＸＸＸＶも、リチウム又はグリニャール（ＸＬＩＶ）試薬で処理し、式ＸＬＶのケトンを得ることができる。
【００９９】
【化２２】
0006423423.tif 000025
【０１００】
スキーム１１は、式Ｉの化合物を６−ハロキノリンＩＶから調製するのに使用される方法を示す。ＴＨＦなどの適切な溶媒中、−７８〜６０℃の温度にてｎ−ブチルリチウムによって処理し、その後、ケトンＸＬＶを加えると、式Ｉ（式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、アゼチジニル、又はピペリジニルであり、Ｒ2は、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ3は、ＯＨである）の化合物が得られる。Ｎ−ＢＯＣ保護されたアゼチジニル又はピペリジニルを含む式Ｉの化合物を、当該技術分野において既知の標準的手順を用いて、酸性条件下で脱保護でき、続いて、無水物若しくは塩化アセチルなどのアシル化剤で処理することによって、又は、塩化スルホニル（sufonylchloride）で処理することによって、窒素を更に官能化し、式Ｉ（式中、Ｒ1は、アゼチジニル又はピペリジニルであり、窒素がＣＯＣ(1〜4)アルキル、又はＳＯ2ＣＨ3で任意に置換されている）の化合物を得ることができる。
【０１０１】
【化２３】
0006423423.tif 000026
【０１０２】
スキーム１２は、式Ｉ（式中、Ｒ5位、Ｒ7位又はＲ5位及びＲ7位の両方の塩素が、窒素、酸素、イオウ又はアルキル基に置換されている）の化合物の合成に用いられる方法を示す。経路１及び４において、式Ｉ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の２，４−ジクロロキノリンの、ＮａＯ（アルキル）又はＮａＳ（アルキル）、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＳＭｅ、ＮａＯＥｔ、又はＮａＯiＰｒによる、適切な溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ又はＤＭＦ中で高温にて、又は、置換されたヒドロキシ試薬、例えば、２−メトキシエタノールによる、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下での、非極性溶媒、例えばトルエン（上述のような）中での求核置換は、式Ｉ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＯ（アルキル）、Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、又はＳ（アルキル）である）の化合物、及び、式Ｉ（式中、Ｒ5及びＲ7はＯ（アルキル）又はＳ（アルキル）である）の化合物をもたらす。同様に、式Ｉ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の２，４−ジクロロキノリンの、第一級又は第二級アルキルアミン、複素環式アミン、又はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンによる、極性溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、若しくはＥｔ2ＮＣＨＯ、又はＤＭＦ中での求核置換は、式Ｉのキノリンをもたらし（経路２）、このとき、Ｒ5は、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、又はＣｌであり、Ｒ7は、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、又はＮ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2であり、このときＡ1及びＡ2は、上の定義と同様である。式Ｉ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）のキノリンの２−及び４−位の塩素のアルキル基での置換を、Ｚｎ（アルキル）2を用いて、Ｋ2ＣＯ3及びパラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）の存在下で行い、式Ｉの２−アルキル及び２，４−ジアルキルキノリンをもたらすことができる（経路３）。
【０１０３】
【化２４】
0006423423.tif 000027
【０１０４】
式Ｉ（式中、Ｒ5はＣｌ又はＣＮであり、Ｒ7はＣＮ又はアリールである）の化合物への合成経路は、スキーム１３に示される。経路１では、式Ｉの２，４−ジクロロキノリンの、Ｚｎ（ＣＮ）2との、Ｚｎ、パラジウム触媒、例えばＰｄ2ｄｂａ3、及びリガンド、例えばｄｐｐｆ又はＸ−ｐｈｏｓの存在下にて、高温でのシアノ化反応により、式Ｉの２−ＣＮ及び２，４−ジＣＮキノリンを得ることができる。式Ｉの２，４−ジクロロキノリンは、ＡｒＢ（ＯＨ）2又はＡｒＢ（ＯＲ）2及びパラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）によってＳｕｚｕｋｉ反応を受け、式Ｉ（式中、Ｒ7はフェニル、置換されたフェニル、及び５又は６員環のヘテロアリール、例えばフラン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、又はイミダゾールである）の化合物を生じることもできる（経路２）。
【０１０５】
【化２５】
0006423423.tif 000028
【０１０６】
スキーム１４に示されるように、式Ｉ（式中、Ｒ5は塩素である）の化合物は、前述の条件を用いて、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下でアルキルボロン酸又はエステルにより（経路１）、ナトリウムアルコキシドにより（経路２）、又はシアン化亜鉛により（経路３）処理することによって更に置換され、式Ｉ（式中、Ｒ5はアルキル、Ｏ（アルキル）又はＣＮであり、Ｒ7は上記と同じである）の化合物をもたらすことができる。経路４に示されるようなパラジウム触媒水素添加は、式１（式中、Ｒ5はＨである）の化合物ももたらすことができる。
【０１０７】
【化２６】
0006423423.tif 000029
【０１０８】
スキーム１５は、式Ｉ（式中、Ｒ3＝ＯＭｅ）の化合物に至る、当業者には既知の方法を記載する。式１の第三級アルコールをＮａＨなどの塩基で処理し、ＤＭＦ中でＭｅＩによってアルキル化して、式Ｉ（式中、Ｒ3はＯＭｅである）の化合物をもたらすことができる。
【０１０９】
【化２７】
0006423423.tif 000030
【０１１０】
式Ｉ（式中、Ｒ3はＮＨ2である）の化合物に至る合成経路は、スキーム１６に示される。ケチミンＸＬＶＩは、還流ＴＨＦ中で、Ｔｉ（ＯＥｔ）4が介在する、ケトンＸＬＶの、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを用いる縮合によって調製でき、これを、−７８℃にてリチウム化６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶに添加することができる。ＭｅＯＨ中ＨＣｌによってｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル基を開裂させると、アミンＩ（式中、Ｒ3はＮＨ2である）を遊離できる（経路１）。経路２は、ケトキノリンＸＸＸＶＩＩＩをケチミンＸＬＶＩＩに変換できる、代替経路を示す。式ＸＬＩＶ（Ｒ2ＭｇＸ）のアルキル、シクロアルキル若しくはアルキニルマグネシウムブロミド若しくはクロリド、又は、アルキルリチウム（Ｒ2Ｌｉ）を、次に、ケチミンＸＬＶＩＩに加え、その後、ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル基を、ＣＨ3ＯＨなどの溶媒を用いて酸性開裂し、式Ｉの第三級アミンを得ることができる。別の方法としては、式Ｉ（式中、Ｒ3はＯＨである）の化合物を水酸化ナトリウムで処理し、その後無水酢酸又はアセチルクロリドを加えて、室温で２４〜７２時間撹拌すると、中間生成物であるアセテート（式中、Ｒ3はＯＡｃである）を得ることができる。続いてこのアセテートをアンモニアのメタノール溶液と混合し、６０〜８５℃の温度で加熱すると、式Ｉ（式中、Ｒ3はＮＨ2である）の化合物を得ることができる（経路３）。
【０１１１】
【化２８】
0006423423.tif 000031
【０１１２】
スキーム１７に示されるように、式Ｉ（式中、Ｒ7はＣＮである）のキノリンを、炭酸ナトリウム及び過酸化水素で処理することによって、米国特許出願公開第２００８０１８８５２１号に記載されるように加水分解して、式Ｉ（式中、Ｒ7はＣＯＮＨ2である）の化合物（経路１）を得ることができ、又は、ＨＣｌなどの強酸で処理して、ＣＮをカルボン酸ＸＬＶＩＩＩに変換できる（経路２）。形成されると、酸は適切なカップリング試薬、例えばＥＤＣＩ又はＨＡＴＵを、塩基、例えばトリエチルアミン又はＨｕｎｉｇ塩基の存在下で用いて、置換されたアミンに更にカップリングし、式Ｉ（式中、Ｒ7はＣＯＮＡ1Ａ2である）の化合物を生じることができる。
【０１１３】
【化２９】
0006423423.tif 000032
【０１１４】
スキーム１８に示されるように、式Ｉ（式中、Ｒ3はＨである）の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ3はＯＨである）の化合物を、水素化源、例えばトリエリルシラン、及び、酸、例えばトリフルオロ酢酸によって、溶媒、例えばジクロロメタン中で、室温又は加熱して処理することによって調製できる（国際公開第２００９０９１７３５号）。
【０１１５】
【化３０】
0006423423.tif 000033
【０１１６】
式Ｉ（式中、Ｒ7はアミノアルキルアミノメチレン又はアミノアルコキシメチレンである）の化合物の合成は、スキーム１９に示されるように、２−メチルキノリンから調製できる。式Ｉの２−メチルキノリンの臭素化は、国際公開第２０１０１５１７４０号に記載されるように、酢酸中Ｎ−ブロモスクシンイミドによって、高温にて達成し、メチル臭化物である中間生成物ＸＬＩＸを得ることができる。当該技術分野において既知の手法を用いる塩基性条件下での臭化物の求核置換により、式Ｉ（式中、Ｒ7は、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2若しくは−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2であり（経路１）、又はＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2であり（経路２）、Ａ1及びＡ2は上で定義される）の化合物を得ることができる。
【０１１７】
【化３１】
0006423423.tif 000034
【０１１８】
スキーム２０では、式１（式中、Ｒ6はＡｒであり、Ａｒは、発明を実施するための形態に定義されるように、フェニル環又はヘテロアリール環である）の化合物への代替合成法の概略を述べる。アニリンＶＩＩの、ベンジルオキシアセチルクロリドによる、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中でのアシル化により、アミドＬが得られる。アミドＬは、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基によって分子内環化反応を受け、６−ハロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶＩＩＩ（式中、Ｒ6はＯＢｎである）をもたらすことができる。２，４−ジクロロキノリンＩＶへの変換は、上述のようにオキシ塩化リン中で達成できる。上述の手順を用いる、６−ハロキノリンＩＶ及び式ＸＸＸＩＩのアルデヒドのカップリングと、続く２又は４−クロロの置換により、式ＬＩ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、及びＲ7は上で定義された通りである）のキノリンが得られる。Ｃ３位にてベンジルオキシで置換された式ＬＩの化合物のパラジウム触媒水素添加により、中間生成物であるキノリン−３−オールＬＩＩを得ることができる。キノリン−３−オールＬＩＩは、トリフルオロメタンスルホン酸によって、ピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中で、対応するトリフレートＬＩＩＩに変換できる。トリフレートＬＩＩＩは、式Ｉ（式中、Ｒ6は、上で定義したようなアリール又はヘテロアリールである）の化合物に、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、１，４−ジオキサン／水などの溶媒混合物中での式Ｒ6Ｂ（ＯＲ）2の有機ホウ素試薬によるパラジウム触媒クロスカップリングによって、変換できる。
【０１１９】
【化３２】
0006423423.tif 000035
【０１２０】
式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、又はＲ6は、ピリジルである、又はピリジルを含む）の化合物を、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて、塩素系溶媒中で室温〜４０℃にて処理し、ピリジル−Ｎ−オキシド（式Ｉ）形成することができる。
【実施例】
【０１２１】
本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【０１２２】
中間生成物１：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（２−フェニルアセトアミド）ベンゾエート
【０１２３】
【化３３】
0006423423.tif 000036
【０１２４】
メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（９．００ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（７．６ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）中の混合物に、２−フェニルアセチルクロリド（７．２６ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を４℃にて滴下した。添加完了後、冷却浴を外し、混合物を２７時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質であるメチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエートの一部が、依然として残存していることを示した。更に２−フェニルアセチルクロリド（１．８８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２．２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。Ｋ2ＣＯ3（水性）を加え、有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して減圧下で濃縮した。ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）を加え、沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して乾燥すると、表題の化合物が得られた。濾液を減圧下で濃縮し、固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥すると、追加の表題の化合物が得られた。
【０１２５】
中間生成物１：工程ｂ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１２６】
【化３４】
0006423423.tif 000037
【０１２７】
−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中、メチル５−ブロモ−２−（２−フェニルアセトアミド）ベンゾエート（７．７１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、中間生成物１：工程ａ）の溶液に、ヘキサン中１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４８．７ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えると、色調が澄明から澄明赤色に変化した。混合物を−７８℃〜室温で４時間撹拌すると、その間に、色調が不透明黄色に変化した。この反応を水でクエンチし、３７％  ＨＣｌでｐＨ〜５に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水及びＥｔ2Ｏで洗浄して風乾すると、表題の化合物が得られた。一晩放置した濾液からは、更に固体が沈殿した。この固体を、濾過、水及びＥｔ2Ｏによる洗浄、及び風乾によって回収し、追加の表題の化合物を得た。
【０１２８】
中間生成物１：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン
【０１２９】
【化３５】
0006423423.tif 000038
【０１３０】
三塩化ホスホリル（５１ｍＬ、５４７ｍｍｏｌ）中、６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（８．５０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、中間生成物１：工程ｂ）の溶液を、１０７℃で３．５時間加熱し、その後室温まで冷却した。ＰＯＣｌ3を減圧下で蒸発させた後、濃ＮＨ4ＯＨ（水性）を４℃にて、ｐＨ  ９になるまで滴下した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下にて５０℃で一晩乾燥すると、表題の化合物が得られた。
【０１３１】
中間生成物２：工程ａ
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０１３２】
【化３６】
0006423423.tif 000039
【０１３３】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２９０．５ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ、中間生成物１：工程ｃ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（９０．６ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）中、窒素下、−７８℃の不透明混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．６４３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌し、続いて０℃まで１５分間加温した後、飽和水性ＮＨ4Ｃｌを加えてクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、白色粉末として表題の化合物を得た。
【０１３４】
中間生成物２：工程ｂ
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０１３５】
【化３７】
0006423423.tif 000040
【０１３６】
酸化マンガン（ＩＶ）（１．１７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１．０３ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、中間生成物２：工程ａ）の溶液に加えた。得られた黒色懸濁液を還流冷却器に設置し、３時間還流した。反応混合物を室温も冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで洗浄したＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（第１カラム）、１０〜２５％アセトン−ＥｔＯＡｃ（第２カラム））によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
【０１３７】
中間生成物３：工程ａ
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノール
【０１３８】
【化３８】
0006423423.tif 000041
【０１３９】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（３６３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間生成物１：工程ｃ）及び３−メチルイソオキサゾール−５−カルバルデヒド（１４９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、−７８℃の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７０７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後氷浴に移して、３０分間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、その後水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮し、粗製の表題の化合物を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０１４０】
中間生成物３：工程ｂ
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノン
【０１４１】
【化３９】
0006423423.tif 000042
【０１４２】
１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）及び二酸化マンガン（ＩＶ）（４４７ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を、粗（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノール（中間生成物３：工程ａ、１．０３ｍｍｏｌ（前記工程にて理論的収量を推定））に加えた。得られた黒色懸濁液を、１００℃の油浴にて封管中で３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。続いて、混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３〜１５％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製して、若干純粋ではない表題の化合物を得て、これを精製せずに使用した。
【０１４３】
中間生成物４：工程ａ
１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【０１４４】
【化４０】
0006423423.tif 000043
【０１４５】
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、２，４−ジメチルチアゾール−５−カルバルデヒド（１．０７ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。次に、イソプロピルマグネシウムクロリドＬｉＣｌ錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、６ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥し、濾過して濃縮すると、橙色油が得られた。シリカゲル（５％アセトン−ＤＣＭ、３０％アセトンまで増加）でのクロマトグラフィーにより、薄琥珀色油として表題の化合物が得られた。
【０１４６】
中間生成物４：工程ｂ
１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
【０１４７】
【化４１】
0006423423.tif 000044
【０１４８】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２．５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を含むフラスコを０℃に冷却し、その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（８３０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、中間生成物４：工程ａ）の溶液を加えた。５分後、氷浴を外し、反応混合物を室温で４５分間撹拌させた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水及び１Ｎ  ＮａＯＨ水（２ｍＬ）でクエンチし、水性部分（ｐＨ〜９）をＤＣＭで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲル（１０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）でのクロマトグラフィーにより、無色油として表題の化合物が得られた。
【０１４９】
中間生成物５：工程ａ
２，２−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０１５０】
【化４２】
0006423423.tif 000045
【０１５１】
Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．（２００６），６５１，Ｄ．Ｒａｍａｃｈａｒｙ；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００８），９７５，Ｄ．Ｒａｍａｃｈａｒｙに引用されているものと類似の手順を使用した。オーバーヘッドメカニカルスターラーを取り付けた５Ｌの３つ口フラスコに、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４３．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を投入し、続いて、無水ＥｔＯＨ（３，０００ｍＬ）、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸（３７．５ｇ、２６０ｍｍｏｌ）、ジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（６７．５ｇ、２６６ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（６．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。黄色の反応混合物を、室温Ｎ2下で撹拌した。４時間後にアリコートを取り出し、ＥｔＯＨ、その後Ｅｔ2Ｏでリンスし、風乾した。このアリコートの1Ｈ  ＮＭＲは、反応が完了していることを示した。反応全体を止め、反応液から白色沈殿物を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ、その後Ｅｔ2Ｏでリンスして、真空下で乾燥し、第１収穫物中に微細な白色固体として表題の化合物を得た。黄色の母液を濃縮し、一晩ＥｔＯＨから結晶化させて、先のように固体物質を回収して、表題の化合物を得た。
【０１５２】
中間生成物５：工程ｂ
２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸
【０１５３】
【化４３】
0006423423.tif 000046
【０１５４】
２，２−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６５ｇ、２１５ｍｍｏｌ、中間生成物５：工程ａ）を含む２Ｌのフラスコに、ＴＦＡ／水溶液（ｖ／ｖ、５６０ｍＬ／２８０ｍＬ）を室温で加え、白色懸濁液を、大型の油浴内で７０℃〜７８℃に加熱した。温度が７２℃に達するまで、懸濁液は溶解しなかった。約４０分後、懸濁液は、澄明な均質溶液になった。３時間後、ＨＰＬＣは、反応が完了していることを示した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、トルエン（４×１００ｍＬ）と共沸させて、白色固体として表題の化合物を得て、これを精製しないで使用した。
【０１５５】
中間生成物５：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０１５６】
【化４４】
0006423423.tif 000047
【０１５７】
還流冷却器及びＤｒｉｅｒｉｔｅ（登録商標）乾燥チューブを取り付けた５００ｍＬの３つ口フラスコに、ＰＯＣｌ3（１９０ｍＬ）を投入した。続いて、２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸（２８．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ、中間生成物５：工程ｂ）、その後４−ブロモアニリン（１９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この不均質混合物を、アルミニウムマントル中で１００℃まで加熱すると、約１０分後、薄琥珀色の均質溶液が得られた。この反応液を１１０℃で６．５時間撹拌し、その後アリコートを取り出し、ＴＬＣ（２０％ヘキサン−ＤＣＭ）にて反応の完了が示された。内容液を１Ｌの１つ口丸底フラスコに移し、ＰＯＣｌ3を蒸発させて除去した。次に、得られた暗褐色の物質を、０℃に予冷した２Ｌの三角フラスコ内の氷片（〜５００ｇ）上に注いだ。ＤＣＭ（〜５００ｍＬ）を加え、６Ｍ  ＫＯＨ水溶液（〜５００ｍＬ）を慎重に加えながら、溶液を０℃で撹拌した。５Ｎ  ＮＨ4ＯＨ水（〜１００ｍＬ）も加えて、ｐＨを〜８−９にした。中和プロセス中、０℃に維持した。更にＤＣＭを加え、有機相を分離した。水性部分をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機部をブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過して濃縮し、褐色固体を得た。粗製の固体をＣＨ3ＣＮを用いて微粉化し、濾過後、白色飛散性固体として表題の化合物を得た。
【０１５８】
中間生成物５：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０１５９】
【化４５】
0006423423.tif 000048
【０１６０】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（３２．５ｇ、７４．７ｍｍｏｌ、中間生成物５：工程ｃ）を含む１Ｌのフラスコに、トルエン（５５０ｍＬ）と、その後固体のナトリウムメトキシド（４０ｇ、７４０ｍｍｏｌ、９７％純度）を室温にて加えた。懸濁液を、還流（〜１１８℃）にてアルミニウムマントル中で撹拌した。５．５時間後、ＴＬＣ（５０％ヘキサン−ＤＣＭ）及びＨＰＬＣは、反応が完了していることを示した。反応混合物を、まだ温かい（〜８０℃）うちにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、温トルエン（〜７０℃、５００ｍＬ）でリンスした。無色の濾液を濃縮し、その後凝固させて、灰白色固体として表題の化合物を得た。
【０１６１】
中間生成物６：工程ａ
５−（４−メチルスルホニルベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０１６２】
【化４６】
0006423423.tif 000049
【０１６３】
プロリン（０．１２６ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）及びＭｅｌｄｒｕｍ酸（１．３８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（１．３８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を３時間継続し、その後、減圧下でＥｔＯＨを除去した。残留物を、ｉ−ＰｒＯＨで希釈して濾過し、白色固体として表題の化合物を得た。
【０１６４】
中間生成物６：工程ｂ
２−（４−メチルスルホニルベンジル）マロン酸
【０１６５】
【化４７】
0006423423.tif 000050
【０１６６】
５−（４−メチルスルホニルベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．５０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、中間生成物６：工程ａ）及び３Ｍ  ＮａＯＨ水（１６ｍＬ）の溶液を、７５Ｗのマイクロ波で２０分間、１２０℃にて加熱した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１×）。水層を、濃ＨＣｌ水でｐＨ  １に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を入れて乾燥し、濾過して乾燥するまで蒸発させ、白色固体として表題の化合物を得た。
【０１６７】
中間生成物７：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【０１６８】
【化４８】
0006423423.tif 000051
【０１６９】
トリエチルアミン（４．８９ｍＬ、３５．１８ｍｍｏｌ）を、４−ニトロ安息香酸（３．０ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９２ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４．０５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中混合物にゆっくりと加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水でクエンチした。水（５０ｍＬ）を加え、その後、追加のＣＨ2Ｃｌ2を加えた。混合物を１０分間撹拌し、層を分離させた。ＣＨ2Ｃｌ2層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残留した油分をクロマトグラフィーで分取すると（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ）、白色固体とした表題の化合物が得られた。
【０１７０】
中間生成物７：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン
【０１７１】
【化４９】
0006423423.tif 000052
【０１７２】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３．２２ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（６．６６ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ）を１０分かけて滴下した。得られた橙色−赤色溶液を室温で１５分間撹拌し、氷浴中で０℃まで冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に希釈したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド（３．５ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ、中間生成物７：工程ａ）を滴下した。氷浴を外し、固体懸濁液を室温で４８時間撹拌した。水を加え、その後６Ｍ  ＨＣｌ水を加え、ｐＨを中性（ｐＨ＝６〜７）にした。水性混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｅｔ2Ｏを加え、混合物を超音波処理した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥すると、黄褐色固体として表題の化合物が得られた。
【０１７３】
中間生成物７：工程ｃ
（４−アミノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０１７４】
【化５０】
0006423423.tif 000053
【０１７５】
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン（１．３０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、中間生成物７：工程ｂ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６．５４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流にて１時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて、ＥｔＯＨの大部分を除去した。残留物を３Ｍ  ＮａＯＨ／氷水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃでリンスした。混合物を室温で１５分間撹拌した後、層を分離させた。水層をＥｔＯＡＣで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して減圧下で蒸発させ、黄色固体として表題の化合物を得た。
【０１７６】
中間生成物７：工程ｄ
（２，４−ジクロロ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０１７７】
【化５１】
0006423423.tif 000054
【０１７８】
（４−アミノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．２７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、中間生成物７：工程ｃ）、２−（４−メチルスルホニルベンジル）マロン酸（０．３６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、中間生成物６：工程ｂ）及びＰＯＣｌ3の不均質混合物を、油浴中１０５℃にて４時間加熱し、続いて室温まで冷却し、濃縮して過剰のＰＯＣｌ3を除去した。氷水を加え、混合物をＮＨ4ＯＨ水（２８〜３０％溶液）で処理し、塩基性ｐＨ（８〜９）にした。この混合物をＤＣＭで抽出した（２×）。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィーで分取すると（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）、黄色固体として表題の化合物が得られた。
【０１７９】
中間生成物７：工程ｅ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０１８０】
【化５２】
0006423423.tif 000055
【０１８１】
トルエン（１０ｍＬ）中、（２，４−ジクロロ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、中間生成物７：工程ｄ）及び乾燥ナトリウムメトキシド（０．１１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内で１０５℃にて６時間加熱した。続いて、混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈して、３０分間室温にて撹拌した。得られた懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、数回ＤＣＭでリンスした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィーで分取すると（ヘプタン／ＤＣＭグラジエント）、白色固体として表題の化合物が得られた。
【０１８２】
中間生成物８：工程ａ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０１８３】
【化５３】
0006423423.tif 000056
【０１８４】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（２．０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、中間生成物５：工程ｄ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えた。溶液を−７０℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。２分後、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（５ｍＬのＴＨＦ中、７２０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を６０分かけて０℃まで加温し、その時点で、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分を、ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（１０：１、５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥し、濾過して濃縮した。固体を、ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ2Ｏ（１：１）を用いて微粉化し、濾過によって回収し、追加のＥｔ2Ｏでリンスして乾燥すると、表題の化合物が得られた。母液を濃縮して、シリカゲル（３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１０％  ＭｅＯＨまで増加）でのクロマトグラフィーによって分取すると、追加の表題の化合物が得られた。
【０１８５】
中間生成物８：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０１８６】
【化５４】
0006423423.tif 000057
【０１８７】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１．６８ｇ、３．５３．ｍｍｏｌ、中間生成物８：工程ａ）を含むフラスコに、１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、室温で懸濁液を生成した。４５℃まで加温すると、均質溶液が形成された。次に、二酸化マンガン（１．５ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）を投入し、この混合物を８０℃に加熱した。６０分後、内容液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＴＨＦでリンスした後、溶液を濃縮した。Ｅｔ2Ｏで微粉化すると、白色粉末として表題の化合物を得た。
【０１８８】
中間生成物９：工程ａ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０１８９】
【化５５】
0006423423.tif 000058
【０１９０】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．４５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、中間生成物５：工程ｄ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、この溶液を−７５℃に冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．３ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。２分後、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルバルデヒド（３ｍＬのＴＨＦ中、５８０ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を４５分かけて−２０℃まで加温し、その時点で、反応液をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃ（５×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過して乾燥するまで濃縮した。シリカゲル（５％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭ、３０％  ＣＨ3ＣＮ＋２％  ＭｅＯＨまで増加）でのクロマトグラフィーにより、灰白色非晶質固体として表題の化合物が得られた。
【０１９１】
中間生成物９：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０１９２】
【化５６】
0006423423.tif 000059
【０１９３】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（７４５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、中間生成物９：工程ａ）を含むフラスコに、１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）を加え、室温で懸濁液を生成した。４５℃まで加温すると、均質溶液が形成された。次に、二酸化マンガン（７１９ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を投入し、この混合物を８５℃に加熱した。２時間後、内容液を温かいうちにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＴＨＦでリンスした。溶液を濃縮し、粗物質をＥｔ2Ｏで微粉化すると、明白色固体として表題の化合物が得られた。母液を、濃縮及びＥｔ2Ｏでの再微粉化によって再精製すると、追加の表題の化合物が得られた。
【０１９４】
中間生成物１０：工程ａ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール
【０１９５】
【化５７】
0006423423.tif 000060
【０１９６】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．８５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、中間生成物５：工程ｄ）を含むフラスコに、室温にてＴＨＦ（４５ｍＬ）を加え、無色均質溶液を得た。溶液を−７０℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．７５ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。２分後、２，６−ジメチルニコチンアルデヒド（２ｍＬのＴＨＦ中、７５５ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を投入すると、混合物の色調が赤褐色から緑色に変色した。反応混合物を４０分かけて−２０℃まで加温し、その時点で、反応液をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過して乾燥するまで濃縮した。シリカゲル（１０％アセトン−ヘキサン、３０％アセトンまで増加）でのクロマトグラフィーにより、表題の化合物が得られた。
【０１９７】
中間生成物１０：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン
【０１９８】
【化５８】
0006423423.tif 000061
【０１９９】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（１．５１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、中間生成物１０：工程ａ）を含むフラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、その後、二酸化マンガン（１．３１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）で活性化し、反応混合物を還流するまで加熱した。１時間後、暖かいうちに、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して内容液を濾過し、ＴＨＦでリンスした。得られた明黄色溶液を濃縮し、シリカゲル（１０％アセトン−ヘキサン、２５％アセトンまで増加）でのクロマトグラフィーによって分取すると、明黄色非晶質固体として表題の化合物が得られた。
【０２００】
中間生成物１１：工程ａ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）メタノール
【０２０１】
【化５９】
0006423423.tif 000062
【０２０２】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、中間生成物５：工程ｄ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（６５ｍＬ）を加え、この溶液を−７０℃に冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．６２ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。２分後、２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルバルデヒド（３ｍＬのＴＨＦ中、５２０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を投入した。２５分後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（５×４０ｍＬ）。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。シリカゲル（１０％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭ、３０％  ＣＨ3ＣＮ＋１％  ＭｅＯＨまで増加）でのクロマトグラフィーにより、白色非晶質固体として表題の化合物が得られた。
【０２０３】
中間生成物１１：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）メタノン
【０２０４】
【化６０】
0006423423.tif 000063
【０２０５】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）メタノール（９６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、中間生成物１１：工程ａ）を含むフラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、その後、二酸化マンガン（９００ｍｇ、１０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を６０分間８５℃に加熱し、次に、温かいうちに内容液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＴＨＦでリンスした。溶液を濃縮し、粗物質をＥｔ2Ｏで微粉化すると、白色固体として表題の化合物が得られた。母液を、シリカゲル（２％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、５％  ＭｅＯＨまで増加）でのクロマトグラフィーによって再精製すると、追加の表題の化合物が得られた。
【０２０６】
中間生成物１２：工程ａ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０２０７】
【化６１】
0006423423.tif 000064
【０２０８】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（３．０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、中間生成物５：工程ｄ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、この溶液を−７０℃に冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．８ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を滴下した。２分後、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１０ｍＬのＴＨＦ中、１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）を投入した。１５分後、ドライアイス浴を０℃浴に取り替えた。３５分後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃ：ＴＨＦで抽出した（１０：２、５×５０ｍＬ）。合わせた有機部をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。シリカゲル（３０％アセトン−ＤＣＭ、５％  ＭｅＯＨまで増加）でのクロマトグラフィーにより、表題の化合物が得られた。
【０２０９】
中間生成物１２：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２１０】
【化６２】
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【０２１１】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（２．３ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、中間生成物１２：工程ａ）を含むフラスコに、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）を加えると、室温で懸濁液が得られた。フラスコに還流冷却器を取り付け、短時間で５０℃まで加熱すると、均質溶液が得られた。次に、活性化二酸化マンガン（１．７３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を投入し、温度を８０℃に上昇させた。６５分後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、温ＴＨＦでリンスした。溶出液を乾燥するまで濃縮すると、白色固体として表題の化合物が得られた。
【０２１２】
中間生成物１３：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０２１３】
【化６３】
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【０２１４】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、中間生成物５：工程ｄ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を室温で加え、無色の均質混合物を得た。この溶液を−７５℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０８ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。２分後、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（３ｍＬのＴＨＦ中、５４５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を投入した。５分後、反応混合物を氷水浴に移し、撹拌を３０分間継続した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（５×４０ｍＬ）。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗物質を、シリカゲル（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、５０％  ＥｔＯＡｃまで増加）でのクロマトグラフィーによって分取すると、白色固体として表題の化合物を得た。
【０２１５】
中間生成物１３：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０２１６】
【化６４】
0006423423.tif 000067
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．７５ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、中間生成物１３：工程ａ）を含むフラスコに、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、均質溶液を得た。次に、活性化ＭｎＯ2（５．０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を投入し、この混合物を８５℃に加熱した。３時間後、反応混合物を温かいうちにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、追加のＴＨＦでリンスして、濃縮した。シリカゲル（１０％アセトン−ヘキサン、２５％アセトンまで増加）でのクロマトグラフィーにより、灰白色固体として表題の化合物が得られた。
【０２１８】
実施例１：１−（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ペンタン−１−オール・ＴＦＡ
【０２１９】
【化６５】
0006423423.tif 000068
【０２２０】
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（０．０１９ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノン（４４．１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、中間生成物３：工程ｂ）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。混合物を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．０９４ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、氷浴に移し、３０分間撹拌した。この反応液を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、目的の生成物（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（６−メトキシピリジン−３−イル）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノールと共に、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．３８〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、２．２２〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．１７〜１．３６（ｍ，３Ｈ）、０．９２〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２１】
実施例２：１−（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパン−１−オール・ＴＦＡ
【０２２２】
【化６６】
0006423423.tif 000069
【０２２３】
エチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ、０．０６４ｍＬ、０．１９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３１．０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、０℃に冷却した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノン（４９．２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、中間生成物３：工程ｂ）の溶液を、カニューレによって添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応液を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、目的の生成物（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノールと共に、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．３６〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、２．２３〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、０．７６（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１３．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２４】
実施例３：シクロプロピル（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０２２５】
【化６７】
0006423423.tif 000070
【０２２６】
シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（５７．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、中間生成物２：工程ｂ）の溶液に、０℃で滴下した。混合物を０℃で５分間撹拌した後、氷浴を外し、混合物を３時間撹拌した。この反応液を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．３９〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、１．６３〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、０．５３〜０．７１（ｍ，２Ｈ）、０．１９〜０．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２７】
実施例４：１−（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ペンタン−１−オール・ＴＦＡ
【０２２８】
【化６８】
0006423423.tif 000071
【０２２９】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．０６３ｍＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、中間生成物２：工程ｂ）の溶液に、−７８℃で滴下した。混合物を、−７８℃で５分間撹拌した後、氷浴に移し、更に４５分間撹拌した。この反応液を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。表題の化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）によって単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．３９〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．１６〜１．３４（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）、０．６７〜０．７９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３０】
実施例５：１−（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−１−オール
【０２３１】
【化６９】
0006423423.tif 000072
【０２３２】
イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．０５６ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、中間生成物２：工程ｂ）の溶液に、０℃で滴下した。混合物を０℃で５分間撹拌した後、氷浴を外し、混合物を２５分間撹拌した。この反応液を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）で精製した後、遊離塩基（飽和ＮａＨＣＯ3水／ＤＣＭ抽出）に変換し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５〜７０％アセトン−ＥｔＯＡｃ）で再精製して、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３２〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３３】
実施例６：１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−１−オール
【０２３４】
【化７０】
0006423423.tif 000073
【０２３５】
エチルマグネシウムブロミド溶液（Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ、０．１ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０７５ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと加えた。得られた不透明溶液を室温で２０分間撹拌し、０℃まで冷却した後、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．０５６ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、中間生成物７：工程ｅ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した後、６０℃の油浴中で６時間、続いて８０℃で更に１２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、Ｈ2Ｏ、その後６Ｎ  ＨＣｌ水を加えて、内容液を中性ｐＨにした。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で蒸発させてクロマトグラフィーで分取すると（ＤＣＭ中０〜１０％  ＭｅＯＨ）、黄色固体の副生成物が得られた。この副生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）によって更に精製すると、白色固体として表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．２６〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３６】
実施例７ａ：１−（３−（１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−ヒドロキシプロパ−２−イン−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン
【０２３７】
【化７１】
0006423423.tif 000074
【０２３８】
粗製の１−（アゼチジン−３−イル）−１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）−ベンジル）キノリン−６−イル）プロパ−２−イン−１−オール（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、実施例１６）を含むフラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）の後、Ｅｔ3Ｎ（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（０．１ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を４０℃まで２時間加熱した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。水性部分をＤＣＭ（３×３５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。（５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、灰白色非晶質固体として表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．３６−４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．０１（ｍ，４Ｈ、４．０７に一重線を含む）、４．０５−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，１Ｈ）、３．２４−３．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値、５０２．１、ｍ／ｚ実測値５０３．２［Ｍ＋Ｈ］+。１−（３−（１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−ヒドロキシプロパ−２−イン−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ：（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相：７０％  ＣＯ2、３０％  ＭｅＯＨ）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例７ｂであり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例７ｃであった。
【０２３９】
実施例８：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−ヒドロキシプロパ−２−イン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０２４０】
【化７２】
0006423423.tif 000075
【０２４１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、中間生成物１３：工程ｂ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、この溶液を０℃に冷却した。次に、ＴＭＳ−リチウムアセチリド（Ｅｔ2Ｏ中０．５Ｍ、２．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温まで徐々に加温した。５時間後、追加のＴＭＳ−リチウムアセチリド（２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、Ｅｔ2Ｏ中０．５Ｍ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。２４時間後、混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。シリカゲル（１％アセトン−ＤＣＭ、５％アセトンまで増加）でのクロマトグラフィーにより、表題の化合物とシリル化された表題の化合物の混合物が得られた。ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（トリメチルシリル）プロパ−２−イン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、続いて２Ｍ  ＫＯＨ水（０．４ｍＬ）を室温で加えた。１５分間撹拌後、反応液を濃縮し、シリカゲル（５％アセトン−ＤＣＭ、２５％アセトンまで増加）でのクロマトグラフィーによって直接分取すると、非晶質白色固体として表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．１９−４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、４．０１−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ4の質量計算値、５６０．２、ｍ／ｚ実測値５０４．９［Ｍ−ｔ−ブチル］+。
【０２４２】
実施例９ａ：１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタノール
【０２４３】
【化７３】
0006423423.tif 000076
【０２４４】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、中間生成物１２：工程ｂ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、この溶液を−４３℃（ＣＨ3ＣＮ−ＣＯ2）に冷却した。次に、ＭｅＬｉ（Ｅｔ2Ｏ中１．６Ｍ、０．６３ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を投入した。３０分後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過して乾燥するまで濃縮した。シリカゲル（３０％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭ、３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで増加）でのクロマトグラフィーにより、白色非晶質固体として表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３，０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値、４７５．１、ｍ／ｚ実測値４７５．９［Ｍ＋Ｈ］+。１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタノールを、キラルＳＦＣ：（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相：７０％  ＣＯ2、３０％  ＭｅＯＨ）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは実施例９ｂであり、２番目に溶出するエナンチオマーは実施例９ｃであった。
【０２４５】
実施例１０ａ：１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）エタノール
【０２４６】
【化７４】
0006423423.tif 000077
【０２４７】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）メタノン（０．２２５ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、中間生成物１１：工程ｂ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。この溶液を−７８℃まで冷却し、ＭｅＬｉ（Ｅｔ2Ｏ中１．６Ｍ、０．３６ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を投入して、薄橙色に近い均質混合物を得た。３５分後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過して乾燥するまで濃縮した。シリカゲル（１０％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭ、２５％  ＣＨ3ＣＮまで、続いて５％  ＭｅＯＨまで増加）でのクロマトグラフィーにより、薄黄色非晶質固体として表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値、４９０．１、ｍ／ｚ実測値４９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）エタノールを、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、溶媒：９５％ヘプタン／５％エタノール）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは実施例１０ｂであり、２番目に溶出するエナンチオマーは実施例１０ｃであった。
【０２４８】
実施例１１ａ：１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エタノール
【０２４９】
【化７５】
0006423423.tif 000078
【０２５０】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、中間生成物９：工程ｂ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。この溶液を−７８℃まで冷却し、ＭｅＬｉ（Ｅｔ2Ｏ中１．６Ｍ、０．４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を投入した。２５分後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（４×３０ｍＬ）。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、灰白色固体が得られた。シリカゲル（１０％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭ、３０％  ＣＨ3ＣＮまで増加）でのクロマトグラフィーにより、白色非晶質固体として表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ，３Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７６．１、ｍ／ｚ実測値４７７．１［Ｍ＋Ｈ］+。１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｌｕｘ  ５ｍセルロース−３、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相：１２％  ＥｔＯＨ、０．２％  Ｅｔ3Ｎ、８８％  ＣＯ2）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは実施例１１ｂであり、２番目に溶出するエナンチオマーは実施例１１ｃであった。
【０２５１】
実施例１２ａ：１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタノール
【０２５２】
【化７６】
0006423423.tif 000079
【０２５３】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（４０８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、中間生成物８：工程ｂ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、この溶液を−７８℃まで冷却した。次に、ＭｅＬｉ（Ｅｔ2Ｏ中１．６Ｍ、０．６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を投入した。２５分後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（４×４０ｍＬ）。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。シリカゲル（５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１０％  ＭｅＯＨまで増加）でのクロマトグラフィーにより、白色非晶質固体として表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値、４８９．１、ｍ／ｚ実測値４９０．１［Ｍ＋Ｈ］+。１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタノールを、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ（２０μＭ）ｄｉａｃｅｌ、５０×４１ｃｍ、ヘプタン：２％イソプロピルアミンを含むエタノール（９０：１０））によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは実施例１２ｂであり、２番目に溶出するエナンチオマーは実施例１２ｃであった。
【０２５４】
実施例１３ａ：１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）エタノール
【０２５５】
【化７７】
0006423423.tif 000080
【０２５６】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、中間生成物１０：工程ｂ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。この溶液をドライアイス浴中で冷却し、次に、ＭｅＬｉ（Ｅｔ2Ｏ中１．６Ｍ、０．３３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を投入した。４０分後、反応液をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（４×３０ｍＬ）。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、琥珀色ゴムが得られた。シリカゲル（３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、５％  ＭｅＯＨまで増加）でのクロマトグラフィーにより、白色非晶質固体として表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2の質量計算値、５００．２、ｍ／ｚ実測値５０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）エタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラム（５０×２５０ｍｍ、５マイクロメートル）、移動相：１２％  ＥｔＯＨ−ヘキサンと０．２％  Ｅｔ3Ｎ）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは実施例１３ｂであり、２番目に溶出するエナンチオマーは実施例１３ｃであった。
【０２５７】
実施例１４ａ：１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−イン−１−オール
【０２５８】
【化７８】
0006423423.tif 000081
【０２５９】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（４０５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、中間生成物８：工程ｂ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。この溶液をドライアイス浴中で冷却し、ＴＭＳ−リチウムアセチリド（Ｅｔ2Ｏ中０．５Ｍ、１．８ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を投入した。６０分後、追加のＴＭＳ−リチウムアセチリド（５．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、Ｅｔ2Ｏ中０．５Ｍ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。２４時間後、反応液をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（４×４０ｍＬ）。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲル（２％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、５％  ２Ｍ  ＮＨ3−ＭｅＯＨまで増加）でのクロマトグラフィーにより、表題の化合物とシリル化された表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４３．２，８．２Ｈｚ，５Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，１Ｈ）、２．３２−２．１２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値、４９９．１、ｍ／ｚ実測値５００．１［Ｍ＋Ｈ］+。１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパ−２−イン−１−オールを、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０μＭ）ｄｉａｃｅｌ（４１ｍｍ×４１ｍｍ）、ヘプタン：２％イソプロピルアミンを含む２−プロパノール（９３：７））によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは実施例１４ｂであり、２番目に溶出するエナンチオマーは実施例１４ｃであった。
【０２６０】
実施例１５：１−（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）−１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【０２６１】
【化７９】
0006423423.tif 000082
【０２６２】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、中間生成物１：工程ｃ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、均質澄明溶液を得た。この溶液をドライアイス−アセトン浴中で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２８ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えて、橙色−褐色に近い均質溶液を得た。２分後、３ｍＬのＴＨＦ中、１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間生成物４：工程ｂ）の溶液を加えた。反応混合物を−７５℃で５分間維持した後、ドライアイス−アセトン浴を０℃の氷浴に変えた。２０分後、氷浴を外し、混合物を室温で２０分間撹拌した。４５分間の総反応時間後、混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。シリカゲル（１００％  ＤＣＭ、２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭまで増加）でのクロマトグラフィーにより、白色非晶質固体として表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2）δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．２７（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2ＯＳの質量計算値、４５６．１、ｍ／ｚ実測値４５７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６３】
実施例１６：１−（アゼチジン−３−イル）−１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）プロパ−２−イン−１−オール
【０２６４】
【化８０】
0006423423.tif 000083
【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−ヒドロキシプロパ−２−イン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例８）を含むフラスコに、ギ酸（５ｍＬ、１３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃まで冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ水（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで加温した。６０分後、反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌した後、濃縮した。残留物を、シリカゲル（５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、ＭｅＯＨ中、１０％  ２Ｍ  ＮＨ3まで増加）のショートカラムに通し、淡琥珀色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１−７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３−４．２５（ｍ，３Ｈ）、４．２２−４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2の質量計算値、４６０．１；ｍ／ｚ実測値４６０．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６６】
実施例１７：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０２６７】
【化８１】
0006423423.tif 000084
【０２６８】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、中間生成物１３：工程ｂ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、均質溶液を得た。この溶液を氷水浴中で冷却し、エチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ、０．３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を投入した。３５分後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×３０ｍＬ）。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、無色ゴムが得られた。シリカゲル（５％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ、１％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで増加）でのクロマトグラフィーにより、白色非晶質固体として表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，１Ｈ）、１．９７−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ32ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ4の質量計算値、５６４．２、ｍ／ｚ実測値５６５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２６９】
ＩＮ  ＶＩＴＲＯ生物学的データ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）は、タンパク質の熱安定性に対するリガンドの影響を測定することによって、リガンドの結合親和性を推定する蛍光系アッセイである（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．，ａｎｄ  Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙｓ  ａｓ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ６，４２９〜４０，及びＭａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６）。この手法は、広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数（ＫD）を介する理論的な解釈に基づく厳密なものである。
【０２７０】
温度が確実に上昇しているときのタンパク質の安定性が観測されるＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）実験では、平衡結合しているリガンドにより、変性遷移の中間点（Ｔm）がより高温で起きるようになる。ΔＴmとして説明される融点のシフトは、リガンドの濃度及び親和性に比例する。化合物の効力は、１つの化合物濃度におけるΔＴm値、又は、濃度反応曲線から推定されるＫD値に関しての順序で比較できる。
【０２７１】
ＲＯＲγｔのＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ用構築物
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイに使用されるＲＯＲγｔ構築物において、ヌクレオチド配列の番号は、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）の参照配列に基づいていた。野生型ヒトＲＯＲγｔリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ）をコードするヌクレオチド８５０−１６３５（配列番号２）を、クローニングされた挿入配列の上流に、インフレームのＮ末端Ｈｉｓタグ及びＴｕｒｂｏＴＥＶプロテアーゼ切断部位（ＥＮＬＹＦＱＧ、配列番号３）を含む、ｐＨＩＳ１ベクター（改変型ｐＥＴ  Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクター（Ａｃｃｅｌａｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ））にクローニングした。Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒアッセイに用いたＲＯＲγｔ構築物のアミノ酸配列を、配列番号４として示す。
【０２７２】
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）実験は、３−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の買収によって、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．が所有する機器を用いて実施され、１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を蛍光染料として用いた。タンパク質及び化合物の溶液を、黒色の３８４ウェルポリプロピレンＰＣＲ用マイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ）に分注し、蒸発を防ぐためにシリコーンオイル（１μＬ、Ｆｌｕｋａ、ｔｙｐｅ  ＤＣ  ２００）を重層する。
【０２７３】
バーコード付きのアッセイ用プレートをロボットにより、温度制御されたＰＣＲタイプのサーマルブロックに搭載し、全ての実験について典型的な傾斜速度である１℃／分で加熱した。蛍光は、光ファイバーを介して供給され、バンドパスフィルター（３８０〜４００ｎｍ；＞６  ＯＤカットオフ）でフィルタリングされた紫外線（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＬＣ６）を連続照射し測定した。３８４ウェルプレート全体の蛍光発光は、５００±２５ｎｍで発光を検出するために、フィルタリングされたＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ、Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、３８４ウェル全てを同時に、かつ独立して読み取った。各温度で収集された画像、及びアッセイ用プレートのある領域でのピクセル強度の合計を、温度に対して記録した。化合物を含まずにＲＯＲγｔを含む参照ウェル、及びアッセイ条件は以下の通りとした。
０．０６５ｍｇ／ｍＬ  ＲＯＲγｔ
６０μＭ  １，８−ＡＮＳ
１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０
１０ｍＭ  ＮａＣｌ
２．５ｍＭ  ＧＳＨ
０．００２％  Ｔｗｅｅｎ−２０
【０２７４】
プロジェクト化合物を、化合物を高濃度の１０ｍＭから１００％  ＤＭＳＯを用いて１：２に段階希釈して、一連の１２列に予め注入した親プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）に配置した（１２列目は、ＤＭＳＯを含み、化合物を含まない参照ウェルである）。化合物を、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄキャピラリー液体処理機（Ｄｉｇｉｌａｂ）を用いて、ロボットによりアッセイ用プレート（１×＝４６ｎＬ）に直接分注した。化合物の分注後、緩衝液中のタンパク質及び染料を加え、最終アッセイ容積を３μＬとし、その後１μＬのシリコーンオイルを加えた。
【０２７５】
以前に説明されている（Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６）様に、タンパク質変性における以下の熱力学的パラメーターを用いて、結合親和性を推定した。
参照ＲＯＲγｔ  Ｔm：４７．８℃
ΔＨ(Tm)＝１１５ｋｃａｌ／モル
ΔＣp(Tm)＝３ｋｃａｌ／モル
【０２７６】
細胞系生物学的データ
ＲＯＲγｔリポーターアッセイ
リポーターアッセイを用いて、ＲＯＲγｔ調節性化合物の、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤにより促進される転写活性化に対する機能的活性を検査した。このアッセイに用いる細胞は、２つの構築物が同時導入された。第１構築物は、ｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤであり、ＧＡＬ４タンパク質のＤＮＡ結合ドメインに融合した野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤを含んでいた。第２構築物は、ｐＧＬ４．３１（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｃ９３５Ａ）であり、蛍ルシフェラーゼの上流に、複数のＧＡＬ４応答性ＤＮＡ配列を含んでいた。バックグラウンド対照を産生するため、細胞に同様に２つの構築物を同時導入したが、第１構築物では、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ中のＡＦ２アミノ酸モチーフを、ＬＹＫＥＬＦ（配列番号５）からＬＦＫＥＬＦ（配列番号６）に変更した。ＡＦ２変異は、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤへのコアクチベーターの結合を防ぐことによって、蛍ルシフェラーゼの転写防ぐことが示されている。変異体構築物を、ｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦ２と呼んだ。
【０２７７】
リポーターアッセイに使用されるＲＯＲγｔ構築物においても、ヌクレオチド配列の番号は、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）の参照配列に基づいていた。野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤ構築物であるｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤでは、野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤをコードするヌクレオチド８５０−１６３５（配列番号２）を、ｐＢＩＮＤベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２４５Ａ）のＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩ部位にクローニングした。ｐＢＩＮＤベクターは、ＳＶ４０プロモーターの制御下に、ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメイン（ＧＡＬ４  ＤＢＤ）及びウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子を含む。ウミシイタケルシフェラーゼの発現は、トランスフェクト効率と細胞生存率に対する対照として働く。バックグラウンド対照構築物であるｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦ２では、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤのＡＦ２ドメインを、Ｑｕｉｋ  Ｃｈａｎｇｅ  ＩＩ部位特異的突然変異誘発システム（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、カタログ番号２００５１９）を用いて変異させた。変異したＡＦ２ドメインを有するＲＯＲγｔ  ＬＢＤ配列をコードするヌクレオチド配列を、配列番号７として示す。野生型ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ及び変異したＡＦ２ドメインを有するＲＯＲγｔ  ＬＢＤのアミノ酸配列を、それぞれ配列番号８及び配列番号９として示す。
【０２７８】
Ｆｕｇｅｎｅ  ６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｅ２６９１）を、細胞が少なくとも８０％コンフルエントであったＴ−７５フラスコ中で、ＤＮＡ：Ｆｕｇｅｎｅ  ６を１：６の比で用いて、５μｇのｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ又はｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ−ＡＦ２、及び、５μｇのｐＧＬ４．３１（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｃ９３５Ａ）をＨＥＫ２９３Ｔ細胞に一過性に導入することによって、リポーターアッセイを実施した。バルク導入２４時間後、９６ウェルのプレートに、５％脂質低減ＦＣＳ及びＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有する、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ中、５０，０００個／ウェルで細胞をプレーティングした。プレーティング６時間後、細胞を化合物で２４時間処理した。培地を除去し、５０μＬの１×Ｇｌｏ溶解バッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて細胞を溶解した。次に、Ｄｕａｌ  Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（５０μＬ／ウェル）を加え、１０分間インキュベートした後、蛍ルシフェラーゼの発光をＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。最後に、Ｓｔｏｐ  ａｎｄ  Ｇｌｏ試薬（５０μＬ／ウェル）を加え、１０分間インキュベートした後、ウミシイタケルシフェラーゼの発光をＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響を算出するため、蛍ルシフェラーゼのウミシイタケルシフェラーゼに対する割合を求め、化合物濃度に対してプロットした。アゴニストである化合物は、ＲＯＲγｔが促進するルシフェラーゼ発現を増加させ、アンタゴニスト又はインバースアゴニストである化合物は、ルシフェラーゼ発現を低下させる。
【０２７９】
ヒトＴｈ１７アッセイ
ヒトＴｈ１７アッセイは、Ｔｈ１７の分化に有利である条件下での、ＲＯＲγｔ調節性化合物の、ＣＤ４Ｔ細胞によるＩＬ−１７産生への影響を調べる。全ＣＤ４+Ｔ細胞を、健康ドナーの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から、ＣＤ４+Ｔ細胞単離キットＩＩを製造業者（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）の指示に従って用い、単離した。細胞を、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸、及びβ−メルカプトエタノールを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地に再懸濁し、９６ウェルプレートに、１．５×１０5個／１００μＬ／ウェルで加えた。ＤＭＳＯ中で漸増させた濃度の５０μＬの化合物を、最終ＤＭＳＯ濃度が０．２％になるように、各ウェルに加えた。細胞を１時間インキュベートした後、５０μＬのＴｈ１７細胞分化培地を各ウェルに加えた。抗体及びサイトカイン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の分化培地中の最終濃度は、３×１０6個／ｍＬの抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ヒトＴ細胞活性化／増殖キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を用いて調製）、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＬ４、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＦＮγ、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ１β、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ２３、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ６、３ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ、及び２０Ｕ／ｍＬのＩＬ２であった。細胞を、３７℃、５％  ＣＯ2で３日間培養した。上清を回収し、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）サイトカインプレートを製造業者（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）の指示に従って用い、培養液中に蓄積されたＩＬ−１７を測定した。Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を用いてプレートを読み取り、標準曲線からＩＬ−１７濃度を外挿した。ＧｒａｐｈＰａｄによってＩＣ５０を決定した。
【０２８０】
【表２】
0006423423.tif 000085
表１に示される全てのデータは、１点のデータの値であるか、２点以上のデータの平均値であるかのいずれかである。ＮＤ−データなし
【０２８１】
上記の明細書は例示のために提供された実施例と共に本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれる全ての通常の変形例、適合例、及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
【０２８２】
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【配列表】
0006423423000001.app