(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高血圧患者に対する造影剤の投与前及び投与後に飲用される造影剤腎症の発生を予防するための飲料又はゼリーであって、
下記の成分を含有し、ナトリウムイオンとブドウ糖のモル比が１：１．５〜３．０であることを特徴とする飲料又はゼリー。
Ｎａ＋    ２０〜６０      ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ＋      １０〜３０      ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ−    １０〜７０      ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ２＋   １．９〜２．１  ｍＥｑ／Ｌ
リン     １．９〜２．１  ｍｍｏｌ／Ｌ
乳酸     １５〜３３      ｍＥｑ／Ｌ
【請求項２】
更に、Ｃａ２＋０．１〜３．０ｍＥｑ／Ｌを含有することを特徴とする請求項１に記載の飲料又はゼリー。
【請求項３】
前記高血圧患者は、収縮期血圧／拡張期血圧が１４０／９０ｍｍＨｇ以上である状態の患者であることを特徴とする請求項１又は２に記載の飲料又はゼリー。
【請求項４】
前記造影剤腎症は、造影剤曝露３日以内にＳＣｒ値が０．５ｍｇ／ｄＬ以上増加するものであることを特徴とする請求項１乃至３の何れか１項に記載の飲料又はゼリー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、造影剤腎症の発生を予防するための飲料又はゼリーに関する。
【背景技術】
【０００２】
造影剤は、血管造影及びＣＴ造影の画像診断において必要不可欠な体内診断薬であり、画像診断の際に画像にコントラストを付けたり、特定の組織を強調して撮影するため患者に投与される。例えば、狭心症や心筋梗塞では冠動脈の狭窄又は閉塞のため虚血に陥り、心筋に必要な酸素が不足して胸痛発作が起きる。この冠動脈疾患の診断や治療で行う冠動脈造影又は冠動脈形成術においては、造影剤の使用が必要不可欠である。
【０００３】
一方で、造影剤の使用に伴い副作用が生じることが知られており、副作用には熱感、悪心、嘔吐、蕁麻疹等のアレルギー反応の他に造影剤腎症がある。腎機能障害等の危険因子を有さない患者では造影剤腎症の発症率は５〜１０％とされているが、危険因子を有する患者ではその発症率は１０〜３０％とされている。造影剤腎症を発症した患者は、腎機能予後及び生命予後ともに不良であることが知られているため、腎機能が低下した患者では造影剤を用いた検査を控える傾向にある。例えば、急激な冠動脈狭窄によって生じる急性冠症候群で入院した患者では、造影剤投与の前に造影剤腎症のリスクを予め把握するために腎機能のチェックが必然となる。とりわけ、例えば慢性腎臓病(CKD:Chronic Kidney Disease）の患者では造影剤腎症の発症のリスクが高く、このためCKD患者では造影剤腎症を懸念するあまり本来ならば実施すべき冠動脈流造影等の検査が保留されることもある。
【０００４】
しかしながら、必要な検査を受けられないために原疾患の治療ができない又は原疾患の予後が悪化することもある。そこで従来から造影剤腎症の発症率を軽減する手法が幾つか考案されている。例えば特許文献１には、患者の腎静脈を部分的に閉塞する工程と、腎静脈血圧を上昇させる工程と、上昇した血圧から腎静脈血圧を下げる工程とを有する造影剤腎症の防止方法が記載されている。また、特許文献２には、造影剤に曝される間に患者の腎動脈の両方に腎治療剤の治療用量を局所送達する工程と、患者の腎機能をモニターする工程とを有する造影剤誘発性腎症を予防する方法が記載されている。また、非特許文献１には、造影剤腎症のリスクが高いCKD患者では造影剤腎症を予防するために、生理食塩水等の等張性輸液製剤を造影検査の前後に経静脈的投与することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００６−５１８６４９号公報
【特許文献２】特表２００７−５２１２３３号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】冠動脈造影及び冠動脈形成術後の造影剤腎症に対するN-アセチルシスティンの予防効果の検討 YAKUGAKU ZASSHI 128(9) 1333-1339, June 19 2008年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、上述の手法では造影剤腎症の発症率の軽減は十分でなく、また外来患者の場合又は緊急的に造影剤投与を伴う検査を受ける患者の場合は、等張性輸液製剤を投与することが困難又は不可能である。
【０００８】
本発明はかかる問題点に鑑みてなされたものであって、造影剤腎症の発症率を簡易にしかも十分に予防できる飲料又はゼリーを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明にかかる飲料又はゼリーは、高血圧患者に対する造影剤の投与前及び投与後に飲用される造影剤腎症の発生を予防するための飲料又はゼリーであって、下記の成分を含有し、ナトリウムイオンとブドウ糖のモル比が１：１．５〜３．０であることを特徴とする。
【００１０】
Ｎａ＋    ２０〜６０      ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ＋      １０〜３０      ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ−    １０〜７０      ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ２＋   １．９〜２．１  ｍＥｑ／Ｌ
リン     １．９〜２．１  ｍｍｏｌ／Ｌ
乳酸     １５〜３３      ｍＥｑ／Ｌ
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、簡易にしかも十分に造影剤腎症を予防できる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、添付の図面を参照して本発明の実施形態について具体的に説明するが、当該実施形態は本発明の原理の理解を容易にするためのものであり、本発明の範囲は、下記の実施形態に限られるものではなく、当業者が以下の実施形態の構成を適宜置換した他の実施形態も、本発明の範囲に含まれる。
【００１３】
本実施形態にかかる飲料又はゼリーは、高血圧患者に対する造影剤の投与前及び投与後に飲用され、下記の成分を含有し、ナトリウムイオンとブドウ糖のモル比が１：１．５〜３．０である。
【００１４】
Ｎａ＋    ２０〜６０      ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ＋      １０〜３０      ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ−    １０〜７０      ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ２＋   １．９〜２．１  ｍＥｑ／Ｌ
リン     １．９〜２．１  ｍｍｏｌ／Ｌ
乳酸     １５〜３３      ｍＥｑ／Ｌ
本発明において、高血圧とは、循環系障害等の障害を誘発するおそれのあるレベルにまで全身の動脈圧が一過性又は持続的に高くなる状態を意味する。高血圧の具体的な定義は特に限定されないが、例えば、日本高血圧学会が定めた、「高血圧治療ガイドライン２００４」（ＪＳＨ２００４）に準拠し、収縮期血圧／拡張期血圧が１４０／９０ｍｍＨｇ以上である状態を意味する。降圧薬等を服用していない状態で、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上であり、拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ以上である場合に加えて、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ未満であるが、拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ以上である場合や、拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ未満であるが、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上である場合も含まれる。
【００１５】
造影剤は、特に限定されるものではないが、例えばヨード造影剤又はMRI造影剤である。ヨード造影剤には、非イオン性ヨード造影剤とイオン性ヨード造影剤とが含まれる。非イオン性ヨード造影剤は、特に限定されるものではないが、例えばイオプロミド、イオメプロール、イオパミドール、イオキシラン、イオジキサノール、イオキサグル酸、イオヘキソール、イオペントール、イオトロラン等である。また、イオン性ヨード造影剤は、特に限定されるものではないが、例えばアミドトリゾ酸メグルミン、イオタラム酸ナトリウム、アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン、イオタラム酸メグルミン、ジアトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸メグルミンナトリウム等である。イオン性ヨード造影剤は非イオン性ヨード造影剤に比べて一般的には造影剤腎症のリスクが高いとされているため、本発明は、非イオン性ヨード造影剤は勿論のことイオン性ヨード造影剤においてより利用価値が高い。また、MRI造影剤は、特に限定されるものではないが、例えば、ガドジアミド水和物、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドペンテト酸メグルミン、フェルモキシデス等である。
【００１６】
本発明にかかる造影剤が投与される患者は、待機的又は緊急的に造影剤投与を伴う検査を受ける患者である。ここで、待機的に造影剤投与を伴う検査を受ける患者とは、該検査を所定時間前に受けることが予定されており、所定時間待機してから該検査を受ける患者である。また、緊急的に造影剤投与を伴う検査を受ける患者とは、該検査を受けることは予定されておらず、該検査を受けるまでに待機することなく、緊急的に該検査を受ける患者である。
【００１７】
造影剤腎症の発症機序については不明な点が多いものの、腎臓の微少血管の収縮や造影剤のレオロジー特性が原因となって尿細管上皮細胞の低酸素状態が起きる機序と、腎血流の低下による腎髄質が虚血となる機序と、が主たる機序の一つであると考えられている。本発明において造影剤腎症は、造影剤曝露３日以内にＳＣｒ値が０．５ｍｇ／ｄＬ以上増加するものと規定される。
【００１８】
本発明において、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｌ−、Ｍｇ２＋、リン、及び乳酸の供給源としては、自体公知のものを用いてよい。電解質成分は、無機電解質成分であってもよいし、有機電解質成分であってもよい。
【００１９】
本発明においてＮａ＋の濃度は２０〜６０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは３０〜５０ｍＥｑ／Ｌである。Ｎａ＋の供給源としては、例えば、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムまたはリン酸２水素ナトリウムなどが挙げられる。
【００２０】
本発明においてＫ＋の濃度は１０〜３０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１０〜２０ｍＥｑ／Ｌである。Ｋ＋の供給源としては、例えば、塩化カリウム、硫酸カリウム、グリセロリン酸カリウム、乳酸カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウムまたはリン酸２水素カリウムなどが挙げられる。
【００２１】
本発明においてＣｌ−の濃度は１０〜７０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２０〜５６０ｍＥｑ／Ｌである。Ｃｌ−の供給源としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩化物などが挙げられる。
【００２２】
本発明においてＭｇ２＋の濃度は１．９〜２．１、好ましくは１．９５〜２．０５ｍＥｑ／Ｌである。Ｍｇ２＋の供給源としては、例えば、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウム、酢酸マグネシウムなどである。
【００２３】
本発明においてリンの濃度は１．９〜２．１ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１．９５〜２．０５ｍｍｏｌ／Ｌである。ここで、リン酸は水溶液中で一部解離して、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−またはＰＯ４３−を生じる。したがって、本発明においては、これらのリンの総和を「ｍｍｏｌ／Ｌ」として表す。リンの供給源としては、例えば、リン酸、またはリン酸とアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。
【００２４】
本発明において乳酸の濃度は１５〜３３ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２２〜３２ｍＥｑ／Ｌである。なお、乳酸に加えて、乳酸以外の有機酸を含有させることも可能である。有機酸としては例えば、クエン酸、アミノ酸（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸など）、アルギン酸、リンゴ酸等を含有させることも可能である。
【００２５】
更に、本発明においてＣａ２＋を含有させることも可能である。Ｃａ２＋の濃度は０．１〜３．０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１．０〜２．０ｍＥｑ／Ｌである。Ｃａ２＋の供給源としては、例えば、硫酸カルシウム、水酸化カルシウム等である。
【００２６】
本発明においてナトリウムイオンとブドウ糖のモル比が１：１．５〜３．０であり、好ましくは１：１．７〜２．３となるように混合される。本発明にかかる水電解質飲料は、その浸透圧が２６０〜３４０ｍＯｓｍ／Ｌであるのが好適である。この程度の浸透圧は体液の浸透圧に近いからである。
【００２７】
本発明にかかる飲料又はゼリーには、所望により上記成分以外にも各種の栄養素、ビタミン類、合成香料もしくは天然香料等の香料、着色料、風味物質または合成甘味料等を添加配合することも可能である。ビタミン類としては、例えばトコフェロール、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、アスコルビン酸ナトリウム、コレカルシフェロール、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、葉酸等が挙げられる。また、本発明にかかる水電解質飲料を果汁飲料や野菜飲料等とするため、天然果汁や果肉等を添加してもよい。
【００２８】
ゼリー菓子の場合は、さらにゲル化剤として、寒天、ゼラチン、カラギナン、ジェランガム、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム等を含有させることが可能である。
【００２９】
本発明にかかる飲料またはゼリーとして上記成分を調製する場合、その調製方法は特に制限されるものではなく、全ての成分を同時に混合してもよく、またいずれかの成分を別個に混合して調製された混合物に他の成分または他の成分の混合物を添加混合して調製してもよい。
【００３０】
本発明にかかる飲料は、患者の年齢、症状等により異なるものであり特に限定されるものではないが、例えば造影剤の投与前においては４００ｍL〜６００ｍＬ、好ましくは５００ｍＬ投与され、造影剤の投与後においては８００ｍL〜１２００ｍＬ、好ましくは１０００ｍＬ投与される。
【実施例】
【００３１】
待機的に心臓カテーテル検査を施行する患者を対象とした。心臓カテーテル検査に用いる造影剤としては、イオパミドールを使用した。心臓カテーテル検査自体の承諾及び造影剤使用に対する同意（インフォームドコンセント）は、通常の診療と同様に行った。造影剤アレルギーの既往、血液透析・腹膜透析症例、造影剤使用の48時間以内にビグアナイド類を服用した症例、妊娠症例の患者は予め除外した。
【００３２】
造影CT前後に下記成分の飲料を投与した。飲料のナトリウムイオンとブドウ糖のモル比は１：１．８〜２．２であった。
【００３３】
Ｎａ＋    ５０      ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ＋      ２０      ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ−    ５０      ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ２＋   ２．０    ｍＥｑ／Ｌ
リン     ２．０  ｍｍｏｌ／Ｌ
乳酸     ３１      ｍＥｑ／Ｌ
実施例としての飲料は、造影剤投与前に500ml、造影剤投与後に1000mlを経口投与した。比較例として造影剤投与から２４時間後に努力飲水(1500ml）を投与した。実施例と比較例とにおいて15名ずつの患者で試験した。結果を下記表１に示す。
【００３４】
【表１】
0006423750.tif 000002
【００３５】
CLCrは、((140−年齢)×体重(kg))/(72×Cr(mg/dL)) (女性では×0.85)にて算出した。ΔCLCｒは、CT後48時間±24時間のCrから算出したCLCｒ(post)からCT前のCrから算出した値:CLCr(pre)を引いて算出した。
【００３６】
表１から明らかなように実施例にかかる経口補水は、飲水と比較して優位に腎機能悪化を抑制できた。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
造影剤腎症の予防に利用できる。