(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１個または複数の顆粒、ペレット、粒子またはミニ錠剤を含有する単位剤形の薬学的組成物であって、ここで、該組成物は、
該組成物の重量基準で約３０〜約５０重量％の量の固体分散物であって、ここで、該分散物は、該分散物の重量基準で約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１（Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）、該分散物の重量基準で約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５重量％のＳＬＳを含有する、固体分散物、
該組成物の重量基準で約３０〜約６０重量％の量のマンニトールおよびラクトースであって、ここで、マンニトールおよびラクトースが、約１：３のマンニトール対ラクトースの比で存在する、マンニトールおよびラクトース、
該組成物の重量基準で約１．５〜約２．５重量％の量のスクラロース、
該組成物の重量基準で約４〜約８重量％の量のクロスカルメロースナトリウム、
該組成物の重量基準で約０．５〜約１．５重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
該組成物の重量基準で約０．５〜約１．５重量％の量のステアリン酸マグネシウム
を含有する、薬学的組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、
該組成物の重量基準で約３５重量％の固体分散物であって、ここで、該分散物は、該分散物の重量基準で約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５重量％のＳＬＳを含有する、固体分散物、
該組成物の重量基準で約１３．５重量％のマンニトール、
該組成物の重量基準で約４１重量％のラクトース、
該組成物の重量基準で約２重量％のスクラロース、
該組成物の重量基準で約６重量％のクロスカルメロースナトリウム、
該組成物の重量基準で約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
該組成物の重量基準で約１．５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含有する、薬学的組成物。
【請求項３】
前記単位剤形は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記単位剤形は、約５０ｍｇからの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記単位剤形は、約７５ｍｇからの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記単位剤形は、約２５個〜約４０個の顆粒を含有する、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、そして前記単位剤形は、約２６個からの顆粒を含有する、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記単位剤形は、約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、そして前記単位剤形は、約３９個からの顆粒を含有する、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記単位剤形は、約７５ｍｇからの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記顆粒は、円柱形様、卵形様、円錐形様、球形様、楕円形様、多角形様、またはその組み合わせである形状を有し、そして該顆粒は、その最長寸法または直径として約２ｍｍの長さを有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
小児患者におけるＣＦＴＲ媒介疾患を処置するかまたはその重症度を低減するための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１３】
前記ＣＦＴＲ媒介疾患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、ムコ多糖沈着症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症、神経下垂体性尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、脊髄小脳性運動失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィ、ならびに海綿状脳症、ファブリー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患、シェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、塩素チャネル病、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、癲癇、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、および原発性線毛ジスキネジアから選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記ＣＦＴＲ媒介疾患は、プロテインＣ欠乏症、家族性高コレステロール血症、Ｉ細胞病／偽ハーラー、アルツハイマー病、ハンチントン病、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、先天性筋強直症、内蔵逆位を伴う原発性線毛ジスキネジア、内蔵逆位を伴わない原発性線毛ジスキネジア、および毛様体無形成から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記ＣＦＴＲ媒介疾患は、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、気腫、眼乾燥疾患または骨粗鬆症である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記ＣＦＴＲ媒介疾患は嚢胞性線維症である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記患者は２歳〜５歳である、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
前記患者は０歳〜２歳である、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記患者は体重が約１４キログラムであるかまたは約１４キログラムより重い、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
前記患者は体重が１４キログラム未満である、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
小児患者におけるＣＦＴＲ媒介疾患を処置するかまたはその重症度を低減するため、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記ＣＦＴＲ媒介疾患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、ムコ多糖沈着症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症、神経下垂体性尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、脊髄小脳性運動失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィ、ならびに海綿状脳症、ファブリー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患、シェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、塩素チャネル病、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、癲癇、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、および原発性線毛ジスキネジアから選択される、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記ＣＦＴＲ媒介疾患は、プロテインＣ欠乏症、家族性高コレステロール血症、Ｉ細胞病／偽ハーラー、アルツハイマー病、ハンチントン病、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、先天性筋強直症、内蔵逆位を伴う原発性線毛ジスキネジア、内蔵逆位を伴わない原発性線毛ジスキネジア、および毛様体無形成から選択される、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記ＣＦＴＲ媒介疾患は、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、気腫、眼乾燥疾患または骨粗鬆症である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記ＣＦＴＲ媒介疾患は嚢胞性線維症である、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記患者は２歳〜５歳である、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記患者は０歳〜２歳である、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記患者は体重が約１４キログラムであるかまたは約１４キログラムより重い、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記患者は体重が１４キログラム未満である、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本願は、２０１２年２月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／６０３，８８２号、および２０１２年１０月５日に出願された米国仮特許出願第６１／７１０，３５２号に対する優先権を主張する。これらの優先権出願の全内容が、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物を含有する薬学的組成物に関し、粉末、顆粒およびミニ錠剤への該固体分散物の製剤化、前記粉末、顆粒およびミニ錠剤の製造および加工方法、ならびに前記薬学的組成物を用いる嚢胞性線維症の処置方法を含む。
【背景技術】
【０００３】
背景
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、米国でおよそ３０，０００人の小児および成人ならびに欧州でおよそ３０，０００人の小児および成人が罹患する劣性遺伝子疾患である。ＣＦ処置の進歩にもかかわらず、治癒しない。
【０００４】
ＣＦは嚢胞性線維症膜貫通型コンダクタンス制御因子遺伝子
0006334041.tif 000002
の変異に起因する。この遺伝子は、嚢胞性線維症膜貫通型コンダクタンス制御因子タンパク質（ＣＦＴＲ）（種々の組織中の塩および水の吸収および分泌の調節の補助を担う上皮塩素イオンチャネル）をコードする。ＣＦＴＲチャネル開口の確率を増大させる増強物質として公知の小分子薬は、ＣＦ処置の１つの潜在的治療ストラテジーである。
【０００５】
具体的には、ＣＦＴＲは、種々の細胞型（吸収上皮細胞および分泌上皮細胞が含まれる）で発現するｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性陰イオンチャネルである。これらの細胞において、ＣＦＴＲは膜を横切る陰イオン流ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する。上皮細胞では、通常のＣＦＴＲ機能は、全身（呼吸組織および消化組織が含まれる）にわたる電解質輸送の維持に極めて重要である。ＣＦＴＲは、膜貫通ドメイン（それぞれ、６回膜貫通ヘリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含む）の縦列反復から構成されるタンパク質をコードするおよそ１４８０個のアミノ酸から構成される。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を調節する複数のリン酸化部位を有する巨大な極性調節（Ｒ）−ドメインによって連結している。
【０００６】
ＣＦＴＲをコードする遺伝子は同定および配列決定されている（Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：３８２−３８６；Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：３５８−３６２を参照のこと），（Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０６６−１０７３）。この遺伝子の欠損または変異によってＣＦＴＲが変異し、それにより、嚢胞性線維症（「ＣＦ」）（ヒトにおける最も一般的な致命的遺伝子疾患）を引き起こす。嚢胞性線維症は、米国において２，５００人の乳児あたりおよそ１人罹患する。米国の一般集団内で、１０００万人までが明らかな病的影響を受けない欠陥遺伝子の単一コピーを保有する。対照的に、２個のＣＦ関連遺伝子コピーを有する個体は、ＣＦの消耗性且つ致命的な影響（慢性肺疾患が含ま
れる）を患う。
【０００７】
ＣＦ患者では、呼吸上皮中に内因性に発現されるＣＦＴＲの変異によって頂端側の陰イオン分泌が減少し、それにより、イオンおよび流体の輸送の不均衡が起こる。得られた陰イオン輸送の減少によって肺内の粘液蓄積が増強され、微生物感染を伴い、最終的にＣＦ患者は死亡する。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、典型的には、胃腸管の問題および膵機能不全を罹患し、処置しないままでいた場合、死に至る。さらに、嚢胞性線維症の男性患者の大多数は不妊であり、嚢胞性線維症の女性患者では受精能が減少する。２個のＣＦ関連遺伝子コピーの重篤な影響と対照的に、ＣＦ関連遺伝子の単一コピーを有する個体は、コレラおよび下痢に起因する脱水症に対する耐性が増加する。これにより、おそらく、集団内でＣＦ遺伝子が比較的高頻度で出現することが説明される。
【０００８】
ＣＦ染色体の
0006334041.tif 000003
遺伝子の配列分析により、疾患を引き起こす種々の変異が明らかとなっている（Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３６６−３６９；Ｄｅａｎ，Ｍ．ら（１９９０）Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０；およびＫｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３−１０８０；Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：８４４７−８４５１）。今日までに、ＣＦ遺伝子における、疾患を引き起こす１０００を超える変異が同定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／ａｐｐ）。最も一般的な変異はＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位のフェニルアラニンの欠失であり、一般にΔＦ５０８−ＣＦＴＲと呼ばれている。この変異は、嚢胞性線維症の症例のおよそ７０％で生じ、重症疾患に関連する。
【０００９】
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ中の残基５０８の欠失により、新生タンパク質の正確な折り畳みが阻止される。これにより、変異タンパク質がＥＲから出て、原形質膜に輸送されることができなくなる。結果として、膜内のチャネルの存在数が野生型ＣＦＴＲを発現する細胞内で認められる数よりも遥かに少なくなる。輸送障害に加えて、変異により、チャネル開閉が欠損する。まとめると、膜内のチャネル数の減少および開閉の欠損によって上皮を横切る陰イオン輸送が減少し、それにより、イオンおよび流体輸送が欠損する（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４：２７０９−２７２７）。しかし、研究により、膜内のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ数が減少しても機能するが、野生型ＣＦＴＲに劣ることが認められた（Ｄａｌｅｍａｎｓら（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８；Ｄｅｎｎｉｎｇら，同書；ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、輸送、合成、および／またはチャネル開閉の欠損をもたらす、ＣＦＴＲにおける疾患を引き起こす他の変異を上方制御または下方制御して、陰イオン分泌を変化させ、疾患の進行および／または重症度を修正することができる。
【００１０】
ＣＦＴＲは陰イオンに加えて種々の分子を輸送するにもかかわらず、この役割（陰イオンの輸送）が上皮を横切るイオンおよび水の重要な輸送機構の１つの要素を示すことが明らかである。他の要素には、細胞への塩化物の取り込みを担う上皮のＮａ＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプ、および側底膜Ｋ＋チャネルが含まれる。
【００１１】
これらの要素が共に作用して、その選択的発現および細胞内への局在によって上皮を横切る方向性のある輸送が行われる。先端膜上に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲならびに細胞の側底面上に発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプおよびＣｌ−イオンチャネルの活性の協調によって塩化物吸収が起こる。管腔側からの塩化物の二次性能動輸送に
より、細胞内に塩化物が蓄積し、次いで、Ｃｌ−チャネルを介して塩化物が受動的に細胞を後にし、それにより、ベクトル輸送が行われる。側底面上のＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプ、および側底膜Ｋ＋チャネルならびに管腔側上のＣＦＴＲの配置により、管腔側上のＣＦＴＲを介した塩化物の分泌が協調される。水自体はおそらく能動輸送されることはないので、上皮を横切るその流れは、ナトリウムおよび塩化物の大きな流れによって得られる小さな経上皮の浸透圧勾配に依存する。
【００１２】
上記で考察されるように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ中の残基５０８の欠失によって新生タンパク質の正確な折り畳みが阻止され、それにより、この変異タンパク質がＥＲを出て原形質膜に輸送されることができなくなると考えられる。結果として、不十分な量の成熟タンパク質しか原形質膜に存在せず、上皮組織内の塩化物輸送が有意に減少する。実際に、ＥＲ機構によるＡＢＣ輸送体のこの細胞性欠損ＥＲプロセシング現象はＣＦ疾患だけでなく、広範な他の孤立性疾患および遺伝性疾患の基礎となることが示されている。
【００１３】
Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは、野生型および変異（例えば、ΔＦ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄが含まれる）形態のヒトＣＦＴＲの強力且つ選択的なＣＦＴＲ増強物質である。Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは、嚢胞性線維症および少なくとも１つの
0006334041.tif 000004
対立遺伝子を有する成人患者の処置に有用である。
【００１４】
小児ＣＦ患者には、嚥下を容易にする剤形または易消化食と容易に混合できる剤形での薬学的組成物の投与が求められることがある。小児への薬学的組成物の投与の際の粉末および砕いた錠剤の使用は、投与および投薬の問題をもたらすことが多かった。小児への砕いた錠剤製剤の投与は吸収の問題をもたらし得、嚥下するのが非常に困難であるかまたは可溶化せず未消化の状態で残存する断片により、結果として治療が失敗するかまたは投薬量が不正確になる。さらに、砕いた錠剤の投薬は、砕いた錠剤の取り扱いに関連する困難さに起因して、投薬量の不正確さをもたらし得る。粉末ブレンドの使用も、結果として投薬量が不正確になり得る。他の例では、活性粉末剤が投与時にカプセル、パウチ、またはパケットの内壁に付着した状態で残存することがあり、その結果、必要治療投薬量より少ない投薬量となる。かかる投与の不正確さは、その用量の投与者が未熟であるとき、および小児患者の処置に使用されるものの場合のように用量が少ないとき、特によく認められる。したがって、ＣＦ薬学的活性剤にかかわる投薬量誤差は、特に薬学的ＣＦ活性剤が低用量（例えば、単位用量あたり１００ｍｇ未満または５０ｍｇ未満）で投与されることを考えると、小児集団では重大になる。これらの投薬の不正確さは、用量偏差の閾値が低い小児患者では重大になる。
【００１５】
したがって、患者、例えば、成人用錠剤の嚥下に問題があるＣＦ患者（小児患者を含むが、小児患者に限定されない）の処置に有用なＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの安定な生物学的に利用可能な薬学的組成物、ならびにそれらの製造および投与方法が必要である。
【００１６】
満たされていない医療需要がある特定の集団、例えば、６歳未満の小児、成人用錠剤を嚥下できない小児または乳児の処置に有用なＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの安定な生物学的に利用可能な薬学的組成物が必要である。
【００１７】
乳児の処置のためにいくつかの一般的なベビーフードと組み合わせて投与することができるＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの安定な生物学的に利用可能な薬学的組成物が必要である。
【００１８】
単位用量、パケット、パウチ、またはカプセルの中のミニ錠剤の数を変えることによって小児患者（乳児が含まれるが、乳児に限定されない）への正確且つ融通のきく投薬が可能であるＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの安定な生物学的に利用可能な薬学的組成物が必要である。
【００１９】
化合物１（Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）は、画期的治療薬指定を、食品医薬品局（ＦＤＡ）から、嚢胞性線維症の処置について認可されており、本願の出願時に、このような２つのみの認可のうちの１つであった。このことは、嚢胞性線維症の原因の、対症療法より効果的な処置に対する有意な満たされていない必要性を実証する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：３８２−３８６
【非特許文献２】Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：３５８−３６２
【非特許文献３】Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０６６−１０７３
【非特許文献４】Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３６６−３６９
【非特許文献５】Ｄｅａｎ，Ｍ．ら（１９９０）Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０
【非特許文献６】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３−１０８０
【非特許文献７】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：８４４７−８４５１
【非特許文献８】Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４：２７０９−２７２７
【非特許文献９】Ｄａｌｅｍａｎｓら（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８
【非特許文献１０】ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
発明の要旨
本発明は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物を含有する薬学的組成物、ならびにＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含有する薬学的組成物の製造方法および投与方法に関する。Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボキサミド（本明細書中以下で化合物１）の固体分散物を含有する薬学的組成物はまた、以下の賦形剤：１種もしくは１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤のうちの１つ種または１種より多くを含有し得る。
【００２２】
本発明の薬学的組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形に製剤され得る、自由に流動する粉末組成物を提供する。この薬学的組成物の粉末形態（例えば、この薬学的組成物の粉末形態を含有する錠剤、ミニ錠剤、顆粒、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、ペレット、ビーズ、粒子、粒状物、トローチおよび他の剤形）は、カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックに含まれ得る。錠剤、ミニ錠剤、顆粒、スプリンクル、ペレット、ビーズ、粒状物、または粒子はまた、他の固体形態に圧縮され得る。１つの実施形態では、この薬学的組成物は、本明細書中に記載される粉末製剤を含有し得、この粉末製剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する固体分散物ならびに賦形剤（例えば、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤）を含有し、そしてカプセルまたはパケットに製剤され、このカプセルまたはこのパケットは、特定された量の実質的に非晶質または非晶質の化合物１（少なくとも１ｍｇ〜少なくとも２５０ｍｇの範囲）を含有する。錠剤、ミニ錠剤、顆粒、スプリンクル、ペレット、ビーズ、粒状物、または粒子および他の剤形は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の、造粒された粒子または他の粉末形態を含有し得る。
【００２３】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１ｍｇまでの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約５ｍｇまでの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約５ｍｇまでの実質的に非晶質の化合物１を含む。例えば、前記固体分散物は、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇの非晶質または実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１ｍｇまでの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約１ｍｇまでの非晶質または実質的に非晶質の化合物１を含む。例えば、固体分散物は、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１ｍｇの非晶質または実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００２５】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００２６】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約１０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００２７】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１２．５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約１２．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００２８】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約１５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００２９】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約２０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００３０】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００３１】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約３０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約３０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００３２】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約３５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約３５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００３３】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約３７．５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約３７．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００３４】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約４０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約４０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００３５】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約４５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約４５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００３６】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約５０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００３７】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約６２．５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約６２．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００３８】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約７５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００３９】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１００ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約１００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００４０】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１２５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約１２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００４１】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１５０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約１５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００４２】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１７５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約１７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００４３】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２００ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約２００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００４４】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２２５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約２２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００４５】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２５０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約２５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００４６】
１つの態様では、薬学的組成物中の固体形態の化合物１は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１と、ポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセタートコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メタクリル酸／メタクリラートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはその任意の組み合わせ）とを含む固体分散物である。本態様の実施形態は、１つまたは複数の以下の事項を含む：前記固体分散物は約５μｍを超える平均粒径を有する粉末であるか、または前記固体分散物は約０．１０ｇ／ｃｃもしくはそれを超えるかさ密度を有する。
【００４７】
いくつかの例では、前記固体分散物は、該固体分散物の重量に対して少なくとも２０重量％の濃度の化合物１を有する。他の例では、前記固体分散物は８０重量％またはそれ未満のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約４０重量％から約６０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、および該固体分散物の重量に対して約６０重量％から約４０重量％のポリマーを含む。他の固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約６０重量％から約９５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、および該固体分散物の重量に対して約４０重量％から約５重量％のポリマーを含む。
【００４８】
固体分散物はまた、必要に応じて、添加物、例えば湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ））を含むことができ、該添加物は、該固体分散物の重量に対して１０重量％未満の湿潤剤濃度で存在することができる。
【００４９】
さらなる他の固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約４５重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳ、および約１４．４５重量％から約５５．５５重量％のＨＰＭＣＡＳを含む。
【００５０】
なおさらなる実施形態では、薬学的組成物はまた、該組成物の重量に対して少なくとも約１０重量％の濃度の１種または１種より多くの充填剤（例えば、マンニトール、セルロース、炭酸カルシウム、デンプン、糖（例えば、デキストロースまたはラクトースなど））；この組成物の約１０重量％もしくはそれ未満の濃度の甘味剤（例えば、スクラロース、ソルビトール、サッカリン、フルクトース、アスパルテーム、またはその組み合わせ）；該組成物の重量に対して約１０重量％もしくはそれ未満の濃度の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、またはその組み合わせ）；必要に応じて、該組成物の重量に対して約１０重量％もしくはそれ未満の濃度の湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ＳＬＳ）；該組成物の重量に対して約２重量％もしくはそれ未満の濃度の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはその組み合わせ）；および該組成物の重量に対して約５重量％もしくはそれ未満の濃度の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウム、またはその任意の組み合わせ）を含む。
【００５１】
かかる薬学的組成物は、必要に応じて、その視覚的訴求、味、および香気を向上させるための１つまたは複数の着色剤、香料、および／またはフレーバーを含むことができる。
【００５２】
他の実施形態では、本発明は、野生型および変異体（例えば、ΔＦ５０８、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄが含まれる）形態のヒトＣＦＴＲに関連した様々な疾患の処置のための固体単位剤形に製剤することもできる、上で説明したような、粉末組成物の形態の薬学的組成物を提供する。したがって、本発明はまた、投薬の不正確さに関して上で説明した問題を克服する、特に小児患者のための、新規剤形、例えば顆粒、ペレット、ミニ錠剤および他の固体剤形を企図している。これらの安定な固体単位剤形は、とりわけ、卵形、球形、円柱形、楕円形、立方形、正方形または長方形を含む、任意の形状を有することができる。錠剤またはミニ錠剤は、平坦な面、浅い凸面、標準的な凸面、深い凸面、または二重の深い凸面、あるいはこれらの組み合わせを有し得る。
【００５３】
１つの態様では、薬学的組成物の投与を簡単にするために、少なくとも１個またはそれより多いミニ錠剤を含有する単位剤形、例えばカプセルおよびサシェなどに薬学的組成物を製剤することができる。いくつかの実施形態では、前記単位用量は、上で提供し、下の説明の中で提供されるような少なくとも１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有するカプセルまたはパケットを含むことができる。別の実施形態では、前記単位用量は、特定の用量の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を粉末形態で含有するパウチ、パケット
またはサシェを含むことができる。
【００５４】
本明細書中に記載されるような薬学的組成物は、１個のミニ錠剤の形態であり得、そして／または任意の数のミニ錠剤（例えば、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、少なくとも２３個、少なくとも２４個、少なくとも２５個、少なくとも２６個、少なくとも２７個、少なくとも２８個、少なくとも２９個、少なくとも３０個、少なくとも３１個、少なくとも３２個、少なくとも３３個、少なくとも３４個、少なくとも３５個、少なくとも３６個、少なくとも３７個、少なくとも３８個、少なくとも３９個、少なくとも４０個、少なくとも４１個、少なくとも４２個、少なくとも４３個、少なくとも４４個、少なくとも４５個、少なくとも４６個、少なくとも４７個、少なくとも４８個、少なくとも４９個、少なくとも５０個、少なくとも５１個、少なくとも５２個、少なくとも５３個、少なくとも５４個、少なくとも５５個、少なくとも５６個、少なくとも５７個、少なくとも５８個、少なくとも５９個、少なくとも６０個、または６０個より多い任意の数）からなる複数のミニ錠剤の形態であり得る。本明細書中に記載されるような薬学的組成物はまた、１個のミニ錠剤の形態であり得、そして／または複数のミニ錠剤（例えば、少なくとも２個、少なくとも４個、少なくとも６個、少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、少なくとも２０個、少なくとも２２個、少なくとも２４個、少なくとも２６個、少なくとも２８個、少なくとも２９個、少なくとも３０個、少なくとも３２個、少なくとも３４個、少なくとも３６個、少なくとも３８個、少なくとも３９個、または少なくとも６０個のミニ錠剤であり、間にある範囲の全てを含む）の形態であり得る。１つの実施形態では、薬学的組成物は、１０個、１９個、２９個または５８個のミニ錠剤の形態である。別の実施形態では、薬学的組成物は、１３個、２６個、３９個または７７個のミニ錠剤の形態である。さらに別の実施形態では、薬学的組成物は、３０個、６０個、９０個または１７９個のミニ錠剤の形態である。別の実施形態では、薬学的組成物は、１個、２個、３個、４個または５個のミニ錠剤の形態である。別の実施形態では、薬学的組成物は、１３、２１、２６、３９、５２、６５、７８、９１、１０４、１１７、１３０、または３３６個のミニ錠剤の形態である。なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、５個のミニ錠剤の形態である。別の実施形態では、薬学的組成物は、１０個のミニ錠剤の形態である。１つの実施形態では、薬学的組成物は、１３個のミニ錠剤の形態である。なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、１５個のミニ錠剤の形態である。別の実施形態では、薬学的組成物は、２１個のミニ錠剤の形態である。１つの実施形態では、薬学的組成物は、２６個のミニ錠剤の形態である。別の実施形態では、薬学的組成物は、３９個のミニ錠剤の形態である。１つの実施形態では、薬学的組成物は、５２個のミニ錠剤の形態である。本発明の別の態様は、少なくとも１個のミニ錠剤からなる薬学的組成物であって、該ミニ錠剤が固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤を含み、該ミニ錠剤が約３０分で少なくとも約５０％の溶解を有し、該固体分散物が非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。下で述べるように、約３７℃の温度でｐＨ６．８の９００ｍＬの５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液に溶解させた０．５％または０．７％のラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を含む標準的なＵＳＰ  ＩＩ型装置で溶解を測定することができる。ミニ錠剤の溶解は、凝集体中に７５ｍｇ（０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを使用）または１５０ｍｇ（０．７％ラウリル硫酸ナトリウムを使用）の化合物１を含有する複数のミニ錠剤の前記溶解媒質への溶解を記録することによって判定する。個々のミニ錠剤は、複数のものの溶解より低い溶解か、それと等価の溶解か、またはそれより高い溶解を示し得るが、それぞれ個別のミニ錠剤の平均溶解は、複数のものの平均溶解と同様である。
【００５５】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤からなる薬学的組成物であって、各ミニ錠剤が、非晶質または実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物と、１種または１種より多くの充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、必要に応じて湿潤剤と、流動促進剤と、滑沢剤とを含み、該ミニ錠剤が約０．５ＭＰａと約４ＭＰａの間の平均引張り強さを有するものである薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、前記ミニ錠剤は、少なくとも０．５ＭＰａ、少なくとも１．０ＭＰａ、少なくとも１．５ＭＰａ、少なくとも２．０ＭＰａ、または少なくとも２．５ＭＰａの平均引張り強さを有する。さらに別の態様では、本明細書中に記載のミニ錠剤を必要に応じてコーティングする。
【００５６】
別の態様では、本明細書中に記載されているコーティングされたミニ錠剤を、例えば、該ミニ錠剤製剤に着色剤を混ぜることによってまたは該ミニ錠剤の表面を着色することによって着色する。
【００５７】
別の態様では、本発明は、任意の１または複数の寸法において、サイズが約１ｍｍから約５ｍｍ（例えば、２ｍｍまたは４ｍｍ）の範囲である、成人用剤形および上で説明した他の固体単位剤形の小型化版の製剤を可能にする新規製造技術を提供する。これらの小型化固体単位剤形を、カプセル、ボトルまたはサシェに封入するようにさらに製剤することができる。他の実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物がパウチ、サシェ、パケット、ボトルもしくはブリスターパック中にあり得るか、または必要に応じて、成人用サイズの錠剤製剤の嚥下が困難である患者に容易に投与することができる種々の固体単位剤形にさらに圧縮され得る。したがって、これらの新規粉末薬学的組成物および該薬学的組成物を含有する単位剤形は、前記患者にとって感覚受容的に許容可能であり、液体または軟らかい食物に振り入れられ、そして様々な液体および軟らかい食物または食品組成物（例えば、乳汁（母乳を含めて）、幼児用調合乳もしくは乳児用調合乳、アップルソース、水、プレーンヨーグルト、アイスクリーム、ベビーフード）中で崩壊または分散させ、全処方用量が崩壊または分散して成人用錠剤の嚥下が困難である患者に投与可能であることを保証する。ベビーフードとしては、ニンジンまたはニンジンピューレが挙げられるが、これらに限定されない。前記薬学的組成物をイチゴジャム、ライスプディングおよびチョコレートプディングなどで投与することもできる。１つの実施形態では、この単位剤形は、軟らかい食物に振り入れられ、そして投与される。別の実施形態では、この単位剤形は、液体に振り入れられ、そして投与される。１つの実施形態では、この単位剤形は、軟らかい食物に振り入れられ、混合され、そして投与される。別の実施形態では、この単位剤形は、液体に振り入れられ、混合され、そして投与される。液体としては、幼児用調合乳、乳児用調合乳、乳汁または母乳が挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの例では、より小さいサイズのミニ錠剤または顆粒について、パケット、パウチ、カプセル、ボトルまたはサシェの内容物が口に直接投与され得、その後、母乳または調合乳が投与され得る。本発明の投与の方法はまた、より小さいサイズのミニ錠剤または顆粒について、パケット、パウチ、カプセル、ボトルまたはサシェの内容物を口に直接投与し、その後、液体または飲料を投与する工程を包含し得る。いくつかの実施形態では、本発明の任意の投与の方法は、脂肪含有食（例えば、標準的な高カロリー高脂肪のＣＦ食またはＣＦスナック）を経口投与する工程を必要に応じて包含し得る。他の実施形態では、本発明の任意の投与の方法は、脂肪含有食（例えば、標準的な高カロリー高脂肪のＣＦ食またはＣＦスナック）と同時にか、その前にか、またはその後に経口投与する工程を必要に応じて包含し得る。１つの実施形態では、本発明の薬学的組成物およびそれらの固体単位剤形は、小児患者集団のＣＦＴＲ媒介疾患の処置に特別な有用性を見出される。
【００５８】
本発明の別の態様は、非晶質化合物１の固体分散物と甘味剤と１種または１種より多く
の充填剤と崩壊剤と必要に応じて湿潤剤と流動促進剤と滑沢剤との混合物を提供する工程、および前記混合物を、約３０分で少なくとも約５０％溶解する固体剤形（例えば顆粒、ペレットまたはミニ錠剤）に圧縮する工程を含む、薬学的組成物の生成方法を提供する。１つの例では、前記混合物を、固体剤形（例えば、約０．５ＭＰａと約４ＭＰａの間の平均引張り強さを有するミニ錠剤）に圧縮する。本発明の別の態様は、非晶質化合物１の固体分散物と１種または１種より多くの充填剤と甘味剤と崩壊剤と必要に応じて湿潤剤と流動促進剤と滑沢剤との混合物を提供する工程、および前記混合物を、約３０分で少なくとも約７０％溶解できる固体剤形（例えば１個または複数のミニ錠剤）に圧縮する工程を含む、薬学的組成物の生成方法を提供する。
【００５９】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、粉末形態の該薬学的組成物および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含む単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、または他の容器を介して）１日あたり少なくとも１回、患者（例えばヒト小児患者）に経口投与することによる方法を提供し、ここで該単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、該単位用量は、少なくとも約１０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、前記単位用量を前記患者に１日あたり１回経口投与する。いくつかの他の実施形態では、前記単位用量を前記患者に１日あたり２回、すなわち１２時間ごとに、経口投与する。
【００６０】
本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト小児患者）に、１日あたり少なくとも１回、この薬学的組成物の粉末形態および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含有する単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、または他の容器を介して）経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここでこの単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこの単位用量は、少なくとも約１２．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この単位用量は、この患者に１日１回経口投与される。いくつかの他の実施形態では、この単位用量は、この患者に１日２回、すなわち１２時間ごとに経口投与される。
【００６１】
本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト小児患者）に、１日あたり少なくとも１回、この薬学的組成物の粉末形態および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含有する単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、または他の容器を介して）経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここでこの単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこの単位用量は、少なくとも約１５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この単位用量は、この患者に１日１回経口投与される。いくつかの他の実施形態では、この単位用量は、この患者に１日２回、すなわち１２時間ごとに経口投与される。
【００６２】
本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト小児患者）に、１日あたり少なくとも１回、この薬学的組成物の粉末形態および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含有する単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、または他の容器を介して）経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここでこの単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこの単位用量は、少なくとも約２０ｍｇの実質的に非晶質また
は非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この単位用量は、この患者に１日１回経口投与される。いくつかの他の実施形態では、この単位用量は、この患者に１日２回、すなわち１２時間ごとに経口投与される。
【００６３】
本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト小児患者）に、１日あたり少なくとも１回、この薬学的組成物の粉末形態および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含有する単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、または他の容器を介して）経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここでこの単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこの単位用量は、少なくとも約２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この単位用量は、この患者に１日１回経口投与される。いくつかの他の実施形態では、この単位用量は、この患者に１日２回、すなわち１２時間ごとに経口投与される。
【００６４】
本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト小児患者）に、１日あたり少なくとも１回、この薬学的組成物の粉末形態および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含有する単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、または他の容器を介して）経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここでこの単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこの単位用量は、少なくとも約３０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この単位用量は、この患者に１日１回経口投与される。いくつかの他の実施形態では、この単位用量は、この患者に１日２回、すなわち１２時間ごとに経口投与される。
【００６５】
本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト小児患者）に、１日あたり少なくとも１回、この薬学的組成物の粉末形態および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含有する単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、または他の容器を介して）経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここでこの単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこの単位用量は、少なくとも約３７．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この単位用量は、この患者に１日１回経口投与される。いくつかの他の実施形態では、この単位用量は、この患者に１日２回、すなわち１２時間ごとに経口投与される。
【００６６】
本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト小児患者）に、１日あたり少なくとも１回、この薬学的組成物の粉末形態および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含有する単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、または他の容器を介して）経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここでこの単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこの単位用量は、少なくとも約４０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この単位用量は、この患者に１日１回経口投与される。いくつかの他の実施形態では、この単位用量は、この患者に１日２回、すなわち１２時間ごとに経口投与される。
【００６７】
本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト小児患者）に、１日あたり少なくとも１回、この薬学的組成物の粉末形態および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含
有する単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、または他の容器を介して）経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここでこの単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこの単位用量は、少なくとも約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この単位用量は、この患者に１日１回経口投与される。いくつかの他の実施形態では、この単位用量は、この患者に１日２回、すなわち１２時間ごとに経口投与される。
【００６８】
本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト小児患者）に、１日あたり少なくとも１回、この薬学的組成物の粉末形態および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含有する単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、または他の容器を介して）経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここでこの単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこの単位用量は、少なくとも約６２．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この単位用量は、この患者に１日１回経口投与される。いくつかの他の実施形態では、この単位用量は、この患者に１日２回、すなわち１２時間ごとに経口投与される。
【００６９】
本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト小児患者）に、１日あたり少なくとも１回、この薬学的組成物の粉末形態および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含有する単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、または他の容器を介して）経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここでこの単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこの単位用量は、少なくとも約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この単位用量は、この患者に１日１回経口投与される。いくつかの他の実施形態では、この単位用量は、この患者に１日２回、すなわち１２時間ごとに経口投与される。
【００７０】
本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト小児患者）に、１日あたり少なくとも１回、この薬学的組成物の粉末形態および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含有する単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、または他の容器を介して）経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここでこの単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこの単位用量は、少なくとも約１００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この単位用量は、この患者に１日１回経口投与される。いくつかの他の実施形態では、この単位用量は、この患者に１日２回経口投与される。
【００７１】
本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト小児患者）に、１日あたり少なくとも１回、この薬学的組成物の粉末形態および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含有する単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、または他の容器を介して）経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここでこの単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこの単位用量は、少なくとも約１２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この単位用量は、この患者
に１日１回経口投与される。いくつかの他の実施形態では、この単位用量は、この患者に１日２回経口投与される。
【００７２】
本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト小児患者）に、１日あたり少なくとも１回、この薬学的組成物の粉末形態および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含有する単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、または他の容器を介して）経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここでこの単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこの単位用量は、少なくとも約１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この単位用量は、この患者に１日１回経口投与される。いくつかの他の実施形態では、この単位用量は、この患者に１日２回経口投与される。
【００７３】
本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト小児患者）に、１日あたり少なくとも１回、この薬学的組成物の粉末形態および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含有する単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、または他の容器を介して）経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここでこの単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこの単位用量は、少なくとも約１７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この単位用量は、この患者に１日１回経口投与される。いくつかの他の実施形態では、この単位用量は、この患者に１日２回経口投与される。
【００７４】
本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト小児患者）に、１日あたり少なくとも１回、この薬学的組成物の粉末形態および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含有する単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、または他の容器を介して）経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここでこの単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこの単位用量は、少なくとも約２００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この単位用量は、この患者に１日１回経口投与される。いくつかの他の実施形態では、この単位用量は、この患者に１日２回経口投与される。
【００７５】
本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト小児患者）に、１日あたり少なくとも１回、この薬学的組成物の粉末形態および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含有する単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、または他の容器を介して）経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここでこの単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこの単位用量は、少なくとも約２２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この単位用量は、この患者に１日１回経口投与される。いくつかの他の実施形態では、この単位用量は、この患者に１日２回経口投与される。
【００７６】
本発明の別の態様は、患者（例えば、ヒト小児患者）に、１日あたり少なくとも１回、この薬学的組成物の粉末形態および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含有する単位用量を（カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトル、
または他の容器を介して）経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここでこの単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこの単位用量は、少なくとも約２５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この単位用量は、この患者に１日１回経口投与される。いくつかの他の実施形態では、この単位用量は、この患者に１日２回経口投与される。
【００７７】
この方法において有用な単位剤形は、少なくとも約５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、少なくとも約１０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、少なくとも１２．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、少なくとも１５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、少なくとも約２０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、少なくとも２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、少なくとも約３０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、少なくとも３７．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、少なくとも約４０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、少なくとも５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、少なくとも６２．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、少なくとも７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、少なくとも１００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、少なくとも１２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、少なくとも１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、少なくとも１７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、少なくとも２００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、少なくとも２２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１、または少なくとも２５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する、固体分散物を含有する。この方法において有用ないくつかの単位剤形は、少なくとも約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１（これに含まれる値および範囲の全てを含めて）を、１種または１種より多くの賦形剤と混合して含有する、固体分散物を含有する。
【００７８】
別の態様では、本発明は、本明細書中に記載の薬学的組成物を含む１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形の製造方法を提供する。本方法は、
ａ）実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物と、流動促進剤、甘味剤および必要に応じて湿潤剤とを混合して第１の混合物を形成する工程；
ｂ）前記第１の混合物を篩過する工程；
ｃ）篩過された第１の混合物を篩過された滑沢剤の２０％とブレンドして、第１のブレンド混合物を形成する工程；
ｄ）篩過された充填剤および篩過された崩壊剤を前記第１のブレンド混合物とブレンドして、第２のブレンド混合物を形成する工程；
ｅ）前記第２のブレンド混合物の塊をくずして（ｄｅ−ｌｕｍｐｉｎｇ）均一混合物を形成する工程；
ｆ）前記篩過された滑沢剤の８０％と前記均一混合物を混合して、圧縮用混合物を形成する工程；および
ｇ）前記圧縮用混合物を圧縮して、ミニ錠剤を形成する工程
を含む。他の実施形態では、本発明のミニ錠剤は、以下の工程に従って作製され得る：
ｉ）実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ／ＶＡまたはその組み合わせを含む）の固体分散物と、流動促進剤および甘味剤とを混合して第１の混合物を形成する工程；
ｉｉ）前記第１の混合物を篩過する工程；
ｉｉｉ）篩過された第１の混合物をブレンドする工程；
ｉｖ）篩過された充填剤および篩過された崩壊剤を第１のブレンド混合物とブレンドし
て、第２のブレンド混合物を形成する工程；
ｖ）前記第２のブレンド混合物の塊をくずして（ｄｅ−ｌｕｍｐｉｎｇ）均一混合物を形成する工程；
ｖｉ）前記篩過された滑沢剤と前記均一混合物を混合して、圧縮用混合物を形成する工程；および
ｖｉｉ）前記圧縮用混合物を圧縮して、ミニ錠剤を形成する工程。
【００７９】
前記投与は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物と１種または１種より多くの充填剤と甘味剤と崩壊剤と必要に応じて湿潤剤と流動促進剤と滑沢剤とを含む少なくとも１つの単位剤形の１日あたり少なくとも１回の患者への経口投与を含み、少なくとも１つの剤形は、少なくとも約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの投与形態は、少なくとも約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【００８０】
様々な実施形態において薬学的組成物は粉末であり、それをさらにカプセルまたはパケットに製剤する。他の実施形態では、薬学的組成物を、固体剤形（例えば１個または複数のミニ錠剤、顆粒、またはペレット）に製剤し、必要に応じて、カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、ボトルまたは他の容器に封入する。その後、前記固体剤形の薬学的組成物、またはカプセルまたはパケットの内容物を患者に１日あたり１回経口投与することができる。例えば、この粉末の薬学的組成物またはミニ錠剤は、カプセルまたはパケットから取り出され、食物に添加され、次いで、患者に食べさせられる。あるいは、この粉末の薬学的組成物またはミニ錠剤は、カプセルまたはパケットから取り出され、食物に添加され、混合され、次いで、患者に食べさせられる。さらに、この患者がこの粉末の薬学的組成物またはミニ錠剤を直接摂取することが可能である場合、この粉末の薬学的組成物またはミニ錠剤は、カプセルまたはパケットから取り出され、次いで、患者に食べさせられる。
【００８１】
１つの態様では、本発明は、非晶質または実質的に非晶質の化合物１の固体分散物と、１種または１種より多くの充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、流動促進剤と、滑沢剤と、必要に応じて湿潤剤とを含む、薬学的組成物を含む。
【００８２】
本態様の１つの実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３０から約５０パーセントの固体分散物を含む。
【００８３】
１つの実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３５パーセントの固体分散物を含む。
【００８４】
別の実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４７パーセントの固体分散物を含む。
【００８５】
１つの実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量パーセントの固体分散物を含む。
【００８６】
１つの実施形態では、前記充填剤は、マンニトール、ラクトース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、多価アルコール、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、タルク、デンプン、アルファ化デンプン、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはその組み合わせを含む。
【００８７】
別の実施形態では、前記充填剤はマンニトールを含み、該マンニトールは、前記組成物の約３０から約８０重量パーセントの量で存在する。
【００８８】
さらなる実施形態では、前記充填剤はマンニトールを含み、該マンニトールは、前記組成物の約４２から約５７．５重量パーセントの量で存在する。
【００８９】
１つの実施形態では、前記甘味剤は、グルコース、スクロース、マルトース、マンノース、デキストロース、フルクトース、ラクトース、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、タガトース、グリセリン、エリトリトール、イソマルト、マルトース、スクラロース、アスパルテーム、ネオテーム、アリターム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、シクラマート、タウマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、またはその組み合わせを含む。
【００９０】
別の実施形態では、前記甘味剤はスクラロースを含み、該スクラロースは、前記組成物の約０．１から約５重量パーセントの量で存在する。
【００９１】
１つの実施形態において、この実施形態での崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸、デンプン、アルファ化デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンのコポリマー、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロースおよびその誘導体、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ダイズ多糖類、クレー、ゴム、イオン交換樹脂、食物酸（ｆｏｏｄ  ａｃｉｄ）およびアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、重炭酸ナトリウム、またはその組み合わせを含む。
【００９２】
さらなる実施形態では、前記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含み、該クロスカルメロースナトリウムは、前記組成物の約１．５から約８重量パーセントの量で存在する。
【００９３】
１つの実施形態において、この実施形態の湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ゼラチン、カゼイン、ドキュセートナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ホスファート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ＰＥＧ化硬化ひまし油、脂肪酸のソルビタンエステル、ビタミンＥもしくはトコフェロール誘導体、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、トコフェリルエステル、レシチン、リン脂質およびそれらの誘導体、ポロキサマー、ステアリン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、セチルアルコール、モノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、脂肪酸のグリセロールエステル、エチレングリコールパルミトステアラート、ポリオキシルグリセリド、プロピレングリコールモノカプリラート、プロピレングリコールモノラウラート、アルキルアリールポリエーテルアルコールおよびポリグリセリルオレアート、またはその組み合わせを含む。
【００９４】
別の実施形態では、前記湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを含み、該ラウリル硫酸ナトリウムは、前記組成物の約２重量パーセントまたはそれ未満の量で存在する。
【００９５】
１つの実施形態では、前記流動促進剤は、タルク、コロイド状シリカ、沈降シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ロイシンおよびデンプンを含む。
【００９６】
さらなる実施形態では、前記流動促進剤はコロイド状シリカを含み、該コロイド状シリ
カは、前記組成物の約０．１から約５重量パーセントの量で存在する。
【００９７】
１つの実施形態では、前記滑沢剤は、タルク、脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、グリセリルモノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油、ポリエチレングリコール、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、ロイシン、安息香酸ナトリウム、またはその組み合わせを含む。
【００９８】
さらなる実施形態では、前記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムを含み、該ステアリン酸マグネシウムは、前記組成物の約０．１から約７重量パーセントの量で存在する。
【００９９】
１つの実施形態では、前記固体分散物は、該固体分散物の約８０重量％の非晶質化合物１、該固体分散物の約１９．５重量パーセントのＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の約０．５重量パーセントのＳＬＳを含む。
【０１００】
別の態様では、本発明は、薬学的組成物であって、
該薬学的組成物の約１５から約４７重量パーセントの量で、非晶質または実質的に非晶質の化合物１の固体分散物；
該薬学的組成物の約２重量パーセントの量でスクラロース；
該薬学的組成物の約３から約６重量パーセントの量でクロスカルメロースナトリウム；
該薬学的組成物の約０から約０．５重量パーセントの量でＳＬＳ；
該薬学的組成物の約１重量パーセントの量でコロイド状二酸化ケイ素；
該薬学的組成物の約１．５重量パーセントの量でステアリン酸マグネシウム；および
該薬学的組成物の約４２から約７７．５重量パーセントの量でマンニトール
を含む薬学的組成物を含む。
【０１０１】
別の態様では、本発明の薬学的組成物であって、
該薬学的組成物の約３５から約４７重量パーセントの量で、非晶質または実質的に非晶質の化合物１の固体分散物；
該薬学的組成物の約２重量パーセントの量でスクラロース；
該薬学的組成物の約３から約６重量パーセントの量でクロスカルメロースナトリウム；
該薬学的組成物の約０から約０．５重量パーセントの量でＳＬＳ；
該薬学的組成物の約１重量パーセントの量でコロイド状二酸化ケイ素；
該薬学的組成物の約１．５重量パーセントの量でステアリン酸マグネシウム；および
該薬学的組成物の約４２から約５７．５重量パーセントの量でマンニトール
を含む薬学的組成物を含む。
【０１０２】
本態様の１つの実施形態では、前記クロスカルメロースナトリウムは、薬学的組成物の約５重量パーセントの量で存在する。
【０１０３】
別の実施形態では、前記ＳＬＳは、薬学的組成物の約０．５重量パーセントの量で存在する。
【０１０４】
１つの実施形態では、前記固体分散物は、薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在する。
【０１０５】
別の実施形態では、前記固体分散物は、薬学的組成物の約４７重量パーセントの量で存在する。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、薬学的組成物を包含し、この薬学的組成物は：
該薬学的組成物の約３５重量パーセントの量の非晶質または実質的に非晶質の化合物１の固体分散物；
該薬学的組成物の約２重量パーセントの量のスクラロース；
該薬学的組成物の重量基準で約６パーセントの量のクロスカルメロースナトリウム；
該薬学的組成物の約１重量パーセントの量のコロイド状二酸化ケイ素；
該薬学的組成物の約１．５重量パーセントの量のステアリン酸マグネシウム；
該薬学的組成物の重量基準で約１３．５パーセントの量のマンニトール；および
該薬学的組成物の重量基準で約４１パーセントの量のラクトース
を含有する。
【０１０７】
１つの実施形態では、薬学的組成物は、１個または複数の顆粒、ペレット、粒子またはミニ錠剤を含む単位剤形であり、該単位剤形は、約１ｍｇから約２５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０１０８】
さらなる実施形態では、前記単位剤形は、約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０１０９】
別の実施形態では、前記単位剤形は、約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０１１０】
さらなる実施形態では、前記単位剤形は、約２５から約４０個のミニ錠剤を含む。
【０１１１】
さらなる実施形態では、前記単位剤形は、約１個から、２個、３個、４個、または５個のミニ錠剤を含む。
【０１１２】
さらなる実施形態では、前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、そして前記単位剤形は、１個から、２個、３個、４個、または５個のミニ錠剤を含む。
【０１１３】
さらなる実施形態では、前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、そして前記単位剤形は、１個のミニ錠剤を含む。
【０１１４】
さらなる実施形態では、前記単位剤形は、約２１個から約５２個のミニ錠剤を含む。
【０１１５】
さらなる実施形態では、前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、そして前記単位剤形は、５個のミニ錠剤を含む。
【０１１６】
さらなる実施形態では、前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、そして前記単位剤形は、１３個のミニ錠剤を含む。
【０１１７】
さらなる実施形態では、前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、そして前記単位剤形は、約２１個のミニ錠剤を含む。
【０１１８】
１つの実施形態では、前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、そして前記単位剤形は、約２６個のミニ錠剤を含む。
【０１１９】
さらなる実施形態では、前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、そして前記単位剤形は、約３９個のミニ錠剤を含む。
【０１２０】
さらなる実施形態では、前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセント
の量で存在し、そして前記単位剤形は、約５２個のミニ錠剤を含む。
【０１２１】
１つの実施形態では、薬学的組成物は、顆粒、ペレット、粒子またはミニ錠剤を含む単位剤形であり、該単位剤形は、約１０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０１２２】
さらなる実施形態では、前記固体分散物は、薬学的組成物の約４７重量パーセントの量で存在し、前記単位剤形は、円柱形様、卵形様、円錐形様、球形様、楕円形様（ｅｌｌｉｐｓｉｓ−ｌｉｋｅ）、多角形様、またはその組み合わせである形状を有するミニ錠剤であり、該ミニ錠剤が、その最長寸法または直径として約４ｍｍの長さを有する。
【０１２３】
別の実施形態では、前記固体分散物は、薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、前記単位剤形は、円柱形様、卵形様、円錐形様、球形様、楕円形様、多角形様、またはその組み合わせである形状を有するミニ錠剤であり、該ミニ錠剤が、その最長寸法または直径として約４ｍｍの長さを有する。
【０１２４】
さらなる実施形態では、前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、そして前記単位剤形は、円柱形様、卵形様、円錐形様、球形様、楕円形様、多角形様、またはその組み合わせである形状を有するミニ錠剤であり、ここでこのミニ錠剤は、その最長寸法または直径として約２ｍｍの長さを有する。
【０１２５】
本発明の別の態様は、粉末薬学的組成物および／または固体剤形の薬学的組成物（例えば、１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤）を含む少なくとも１単位剤形を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、該薬学的組成物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、この場合の粉末薬学的組成物および／または固体剤形の薬学的組成物は、約５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。例えば、前記固体分散物は、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、前記粉末薬学的組成物および／または固体剤形の薬学的組成物を患者に１日あたり１回経口投与する。例えば、前記粉末薬学的組成物またはミニ錠剤をカプセルから取りだし、食物に添加し、その後、それを患者に食べさせる。
【０１２６】
さらに別の態様では、本発明は、粉末薬学的組成物および／または固体剤形の薬学的組成物（例えば、１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤）を含む少なくとも１単位剤形を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、該薬学的組成物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、この場合の粉末薬学的組成物および／または固体剤形の薬学的組成物は、約１ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。別の実施形態では、前記固体分散物は、約０．１ｍｇから約１ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。別の実施形態では、前記固体分散物は、約０．１ｍｇから約５ｍｇ（この中の値および範囲のすべてを含む）を含む。特定の実施形態では、前記抗体分散物は、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の薬学的組成物を１日に少なくとも１回経口投与する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の薬学的組成物を１日１回経口投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の薬学的組成物を１日に少なくとも１回経口投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の薬学的組成物を１日２
回またはそれより多く経口投与する方法を提供する。
【０１２７】
１つの態様では、本発明はまた、患者の疾患を処置するかまたはその重症度を低減する方法であって、該方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含み、且つ前記疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症（例えば、プロテインＣ欠乏症など）、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症など）、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽ハーラーなど）、ムコ多糖沈着症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシス（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病など）、いくつかのポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂｒａｌ  ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ  ａｔｒｏｐｈｙ）、および筋緊張性ジストロフィなど）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）など）、ファブリー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患、シェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、塩素チャネル病（例えば、先天性筋強直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、癲癇、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、および原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）など）、線毛の構造および／または機能の遺伝性障害を示す用語（内蔵逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内蔵逆位を伴わないＰＣＤ、および毛様体無形成を含む）から選択される方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】図１は、本発明の様々な実施形態によるいくつかの例示的ミニ錠剤を作製するのに用いる製造および加工工程を表現した略図を示す。
【０１２９】
【図２】図２は、本発明の様々な実施形態による他の例示的ミニ錠剤を作製するのに用いる製造および加工工程を表現した略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１３０】
これらの図は、例として示しており、限定することを意図されていない。
【０１３１】
詳細な説明
本発明は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物を含む薬学的組成物、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む薬学的組成物の製造方法、および固体形態のＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む薬学的組成物の投与方法を提供する。
【０１３２】
Ｉ．定義
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的有効成分」または「ＡＰＩ」は、生物学的に活性な化合物をいう。例示的ＡＰＩには、ＣＦ増強物質（例えば、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）が含まれる。
【０１３３】
本明細書中で使用する場合、用語「化合物１」は、「Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド」と交換可能に使用され、以下の構造：
【化１】
0006334041.tif 000005
を有する。
【０１３４】
「化合物１」はまた、以下の
【化２】
0006334041.tif 000006
などの互変異性体も意味する。
【０１３５】
本明細書中で使用する場合、用語「非晶質」は、その分子の位置において長距離秩序を持たない固体物質をいう。非晶質固体は、一般に、配置（例えば、分子充填）が十分に定義されず、且つ長距離秩序を持たないような無作為な様式で分子が配置された過冷却液体である。非晶質固体は、一般に、等方性を示し（すなわち、全方向で類似の性質を示す）、明確な融点を持たない。例えば、非晶質は、その粉末Ｘ線回折（Ｘ−ｒａｙ  ｐｏｗｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）（ＸＲＰＤ）パターンにおいて鋭い特徴的な結晶ピークを持たない（すなわち、ＸＲＰＤによって測定した場合に結晶ではない）固体物質である。その代わりに、１つまたはいくつかの広いピーク（例えば、ハロー）がそのＸＲＰＤパターン中に出現する。広いピークは、非晶質固体の特徴である。非晶質と結晶物質とのＸＲＰＤの比較については、米国特許出願公開第２００４／０００６２３７号を参照のこと。
【０１３６】
本明細書中で使用する場合、用語「実質的に非晶質の」は、その分子の位置において長距離秩序をほとんど持たないか全く持たない固体物質をいう。例えば、実質的に非晶質の物質の結晶化度は約１５％未満（例えば、約１０％未満の結晶化度または約５％未満の結晶化度）である。用語「実質的に非晶質の」には記述語「非晶質の」（結晶化度を持たない（０％）物質をいう）が含まれることも留意すべきである。
【０１３７】
本明細書中で使用する場合、用語「分散物」は、ある一種の物質（分散相）が個別の単位で第２の物質（連続相またはビヒクル）の至るところに分布している分散系をいう。分散相のサイズは、非常に異なり得る（例えば、単一の分子（ナノメートルの寸法のコロイド粒子から数ミクロンサイズまで））。一般に、分散相は、固体、液体、または気体であ
り得る。固体分散物の場合、分散相および連続相は共に固体である。薬学的適用において、固体分散物には、以下が含まれ得る：非晶質ポリマー中の非晶質薬物；結晶性ポリマー中の非晶質薬物；非晶質ポリマー中の結晶性薬物；または結晶性ポリマー中の結晶性薬物。本発明では、固体分散物には、非晶質ポリマー中の非晶質薬物または結晶性ポリマー中の非晶質薬物が含まれ得る。いくつかの実施形態では、固体分散物は分散相を構成するポリマーを含み、薬物は連続相を構成する。あるいは、固体分散物は分散相を構成する薬物を含み、ポリマーは連続相を構成する。
【０１３８】
本明細書中で使用する場合、用語「固体分散物」は、一般に、２つもしくはそれより多い構成要素、通常は１つまたは複数の薬物（例えば、１つの薬物（例えば、化合物１））およびポリマーからなる固体分散物を意味するが、固体分散物は他の構成要素（界面活性剤または他の薬学的賦形剤など）を含むかもしれず、ここで、薬物（例えば、化合物１）は実質的に非晶質（例えば、約１５％もしくはそれ未満（例えば、約１０％もしくはそれ未満、または約５％もしくはそれ未満）である）の結晶性薬物（例えば、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）または非晶質（すなわち、結晶性薬物を持たない）であり、実質的に非晶質の薬物または非晶質薬物の物理的安定性および／または溶解および／または溶解度が他の構成要素によって向上している。固体分散物には、典型的には、適切なキャリア媒質（固体状態のキャリアなど）中に分散した化合物が含まれる。例えば、キャリアはポリマー（例えば、水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性のポリマー）を含み、任意選択的な賦形剤（機能性賦形剤（例えば、１つまたは複数の界面活性剤）または非機能性賦形剤（例えば、１つまたは複数の充填剤）など）を含むことができる。別の例示的な固体分散物は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドと、少なくとも１つのポリマーとの共沈物または共融解物である。
【０１３９】
「共沈物」は、溶媒または溶媒混合物中に薬物およびポリマーを溶解させ、その後に溶媒または溶媒混合物を除去した生成物である。時折、ポリマーを、溶媒または溶媒混合物中に懸濁させることができる。溶媒または溶媒混合物には、有機溶媒および超臨界流体が含まれる。「共融解物」は、必要に応じて溶媒または溶媒混合物の存在下で薬物およびポリマーを加熱して融解し、その後に混合し、溶媒の少なくとも一部を除去し、必要に応じて、選択した速度で室温に冷却した生成物である。
【０１４０】
本明細書中で使用する場合、「結晶化度」は、固体における構造秩序の程度をいう。例えば、実質的に非晶質の化合物１は、約１５％未満の結晶化度を有する、すなわち、その固体状態の構造は結晶が約１５％未満である。別の例では、非晶質の化合物１は結晶化度がゼロ（０％）である。
【０１４１】
本明細書中で使用する場合、「ＣＦ増強物質」は、細胞表面に存在する変異ＣＦＴＲタンパク質の開閉機能性をほぼ野生型レベルに増大させることによって特徴づけられる生物学的活性を示す化合物（すなわち、細胞表面に位置するＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を増強または誘導して、増大した機能的活性をもたらす化合物）をいう。
【０１４２】
本明細書中で使用される場合、用語「ＣＦＴＲコレクター」とは、機能的ＣＦＴＲタンパク質の細胞表面への量を増強または誘導して、増大した機能的活性をもたらす化合物をいう。
【０１４３】
本明細書中で使用する場合、「固体剤形」は、粉末形態または圧縮形態（例えば、顆粒、ペレット、粒子およびミニ錠剤など）のいずれかの薬学的組成物を含有するカプセル、パケット、サシェ、およびパウチを包含し、特定の量の化合物１を含有する。
【０１４４】
本明細書中で使用する場合、「賦形剤」は、薬学的組成物中の不活性成分である。賦形剤の例には、充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤などが含まれる。
【０１４５】
本明細書中で使用する場合、「崩壊剤」は、薬学的組成物を水和させ、錠剤分散を補助する賦形剤である。崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはグリコール酸デンプンナトリウムが含まれる。
【０１４６】
本明細書中で使用する場合、「希釈剤」または「充填剤」は、薬学的組成物にかさ高さを付与する賦形剤である。充填剤の例には、マンニトール、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、ソルビトール、多価アルコール、デキストロース、またはその組み合わせが含まれる。
【０１４７】
本明細書中で使用する場合、「湿潤剤」は、薬学的組成物の溶解度および／または湿潤性を向上させる賦形剤である。湿潤剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート（例えば、ＴｗｅｅｎＴＭ）、またはその任意の組み合わせが含まれる。
【０１４８】
本明細書中で使用する場合、「甘味剤」は、薬学的組成物に甘味を付与し、そして／または他の不快な味を隠ぺいする賦形剤である。甘味剤の例には、スクラロース、ソルビトール、キシリトール、およびその組み合わせが含まれる。
【０１４９】
本明細書中で使用する場合、「流動促進剤」は、薬学的組成物の流動性を向上させる賦形剤である。流動促進剤の例には、コロイド状シリカ、沈降シリカおよび／またはタルクが含まれる。
【０１５０】
本明細書中で使用する場合、「着色剤」は、薬学的組成物に所望の色を付ける賦形剤である。着色剤の例には、市販の色素、例えばＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃１アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃２、他のＦＤ＆Ｃ青色色素、二酸化チタン、酸化鉄、および／またはその組み合わせが含まれる。
【０１５１】
本明細書中で使用する場合、「滑沢剤」は、表面への付着を最小にするために薬学的組成物に添加される賦形剤であり、特に、錠剤へと圧縮される薬学的組成物のための賦形剤である。滑沢剤は、圧縮ダイスからの薬学的組成物の錠剤の取り出しを補助する。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウム、またはその任意の組み合わせが含まれる。
【０１５２】
本明細書中で使用する場合、「平均粒径」は、レーザー光散乱、画像分析、または篩分析などの技術を使用して測定した場合の平均的な粒径である。
【０１５３】
本明細書中で使用する場合、「かさ密度」は、材料の粒子質量を、粒子が占める総容積で割ったものである。前記総容積は、粒子体積、粒子間の空隙容量、および内部細孔容積を含む。かさ密度は、材料固有の性質ではなく、どのようにして材料が加工されるのかに応じて変化し得る。
【０１５４】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」は、堅実な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用することに、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応などなく、適しており、妥当な損益比に見合う塩を指す。「薬学的に許容可能な塩」は、レシピエントに投与したとき、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残留物を直接または間接的に生じさせることができる、本発明の化合物の任意の
非毒性塩またはエステルの塩を意味する。
【０１５５】
本明細書中で使用される場合、用語「ミニ錠剤」は、用語「顆粒」と等価である。
【０１５６】
本明細書中で使用される場合、「ＣＦＴＲ」または「ＣＦＴＲタンパク質」とは、嚢胞性線維症膜貫通型コンダクタンス制御因子タンパク質を表す。
【０１５７】
本明細書中で使用される場合、
0006334041.tif 000007
または
0006334041.tif 000008
とは、嚢胞性線維症膜貫通型コンダクタンス制御因子遺伝子を表す。
【０１５８】
本明細書中で使用される場合、「変異」とは、
0006334041.tif 000009
遺伝子またはＣＦＴＲタンパク質における変異をいい得る。
0006334041.tif 000010
とは、
0006334041.tif 000011
遺伝子における変異をいい、そして「ＣＦＴＲ変異」とは、ＣＦＴＲタンパク質における変異をいう。遺伝の欠損もしくは変異、または遺伝子内のヌクレオチドの変化は一般に、その遺伝子から翻訳されるＣＦＴＲタンパク質の変異をもたらす。例えば、
0006334041.tif 000012
変異とは、翻訳されるＣＦＴＲタンパク質におけるＧ５５１Ｄ  ＣＦＴＲ変異をもたらす、
0006334041.tif 000013
遺伝子のヌクレオチドの変異または変化である。この変異では、ＣＦＴＲタンパク質の５５１位のアミノ酸が、
0006334041.tif 000014
遺伝子のヌクレオチドの変異または変化に起因して、グリシン（Ｇ）からアスパラギン酸（Ｄ）に変化する。同様に、ΔＦ５０８またはＦ５０８ｄｅｌは、ＣＦＴＲタンパク質内の特殊な変異である。ΔＦ５０８または
0006334041.tif 000015
変異とは、ＣＦＴＲタンパク質の５０８位のアミノ酸であるフェニルアラニンに対応するコドンを構成する、
0006334041.tif 000016
遺伝子内の３つのヌクレオチドの欠失であり、この特定のフェニルアラニンを欠くΔＦ５０８またはＦ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲ変異またはＣＦＴＲタンパク質をもたらす。
【０１５９】
用語
0006334041.tif 000017
とは、本明細書中で使用される場合、優勢な欠失が、正常なＣＦＴＲと比較して低いチャネル開口見込みである、ＣＦＴＲタンパク質の産生をもたらす、
0006334041.tif 000018
変異を意味する（Ｖａｎ  Ｇｏｏｒ，  Ｆ．，  Ｈａｄｉｄａ  Ｓ．  ａｎｄ  Ｇｒｏｏｔｅｎｈｕｉｓ  Ｐ．，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｃｕｅ  ｏｆ  Ｍｕ
ｔａｎｔ  ＣＦＴＲ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ」，  Ｔｏｐ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３：  ９１−１２０  （２００８））。開閉変異としては、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、およびＧ１３４９Ｄが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
用語「残留機能表現型」とは、本明細書中で使用される場合、残留機能を有するＣＦＴＲを有することをいう。換言すれば、残留機能表現型を示す個体は、ＣＦＴＲ残留機能を有する。ＣＦＴＲ残留機能（例えば、（機能的ＣＦＴＲタンパク質の開閉、コンダクタンスまたは量のいずれかの欠損に起因するＲ１１７Ｈ変異））を有する個体は、臨床症状のより遅い発症およびより穏やかな疾患を有する傾向がある。これらの個体の多くは、膵臓の充分さまたは遅く発症する部分的な膵機能不全のいずれかの証拠を有する。このような個体はまた、洞肺疾患のより遅い進行、より遅い診断、および正常な変異と重篤な変異との中間である汗中の塩化物値を有する傾向がある（ＭｃＫｏｎｅ  Ｅ．Ｆ．ら，「ＣＦＴＲ  Ｇｅｎｏｔｙｐｅ  ａｓ  ａ  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ
ｏｆ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ」，  Ｃｈｅｓｔ．，  １３０：  １４４１−７  （２００６）；Ｋｒｉｓｔｉｄｉｓ，  Ｐ．ら，「Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｏｃｒｉｎｅ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ」，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．，  ５０：  １１７８−８４  （１９９２）；Ｋｅｒｅｍ，  Ｅ．  ａｎｄ  Ｋｅｒｅｍ  Ｂ，「Ｇｅｎｏｔｙｐｅ−Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ」，  Ｐｅｄｉａｔｒ．  Ｐｕｌｍｏｎｏｌ．，  ２２：３８７−９５  （１９９６）；Ｇｒｅｅｎ，  Ｄ．Ｍ．ら，「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｔｈａｔ  Ｐｅｒｍｉｔ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  ＣＦＴＲ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｄｅｌａｙ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ  ｉｎ  ＣＦ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ」，  Ｒｅｓｐｉｒ．
Ｒｅｓ．，  １１：１４０−  （２０１０））。
【０１６１】
薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、本明細書中で参考として援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、適切な無機酸、有機酸、無機塩基、および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容可能な非毒性酸付加塩の例は、無機酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されるアミノ基の塩か、イオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。
【０１６２】
他の薬学的に許容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エジシル酸塩（エタンジスルホン酸塩）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩および吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から誘導される塩
には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が含まれる。本発明はまた、本明細書に開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を企図する。水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物をかかる四級化によって得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などが含まれる。さらなる薬学的に許容可能な塩には、適切な場合、対イオン（例えば、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオン）を使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
【０１６３】
ＩＩ．薬学的組成物
１つの態様では、本発明は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）を含む粉末混合物を含む薬学的組成物を提供する。本明細書中で例示するように、本発明の薬学的組成物は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）と本明細書中に記載の１つまたは複数の賦形剤との粉末混合物であり得る。あるいは、薬学的組成物を、前記粉末混合物を含有する単位剤形に製剤することができるか、または前記粉末混合物の顆粒、ペレット、粒子または１つもしくは複数のミニ錠剤への圧縮を可能にするための１つまたは複数の機能性賦形剤（例えば湿潤剤および／もしくは滑沢剤）に加えて圧縮固体剤形の前記粉末混合物を含有するように製剤された単位剤形であり得、該薬学的組成物および／または該単位剤形は、特定の量の特定の成分を含む。薬学的組成物を単位剤形（例えば、粉末および／または圧縮形態の本発明の薬学的組成物を含有する錠剤、カプセル、サシェ、トローチおよびブリスターパックなど）に製剤することができる。
【０１６４】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１ｍｇまでの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。例えば、前記固体分散物は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇまたは約１ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【０１６５】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、約５ｍｇまでの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。例えば、前記薬学的組成物は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇまたは約５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【０１６６】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１６７】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１２．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１６８】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１６９】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１７０】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１７１】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約３０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１７２】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約３７．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１７３】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約４０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１７４】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１７５】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約６２．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１７６】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１７７】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１７８】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１７９】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１８０】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１８１】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１８２】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むもので
ある薬学的組成物を提供する。
【０１８３】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１８４】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１ｍｇまでの非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。例えば、前記固体分散物は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇまたは約１ｍｇの非晶質化合物１を含む。
【０１８５】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約５ｍｇまでの非晶質化合物１を含むものである、薬学的組成物を提供する。例えば、前記固体分散物は、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇまたは約５ｍｇの非晶質化合物１を含む。
【０１８６】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１８７】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１２．５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１８８】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１８９】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１９０】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１９１】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約３０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１９２】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約３７．５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１９３】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約４０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１９４】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約５０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供
する。
【０１９５】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約６２．５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１９６】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約７５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１９７】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１００ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１９８】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１２５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１９９】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１５０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０２００】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１７５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０２０１】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２００ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０２０２】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２２５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０２０３】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２５０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０２０４】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１ｍｇまでの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。例えば、前記固体分散物は、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇまたは約１ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【０２０５】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約０．１ｍｇから約５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。例えば、前記固体分散物は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇまたは約５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【０２０６】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体
分散物を含む薬学的組成物であって、約１０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２０７】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１２．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２０８】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２０９】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約２０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２１０】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２１１】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約３０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２１２】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約３５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２１３】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約３７．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２１４】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約４０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２１５】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約４５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２１６】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２１７】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約６２．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２１８】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２１９】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２２０】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２２１】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２２２】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２２３】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約２００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２２４】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約２２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２２５】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約２５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２２６】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約５ｍｇまでの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。例えば、前記固体分散物は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇまたは約５ｍｇの非晶質化合物１を含む。
【０２２７】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１０ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２２８】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１２．５ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２２９】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１５ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３０】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約２０ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３１】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約２５ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３２】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約３０ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３３】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約３５ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３４】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約３７．５ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３５】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約４０ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３６】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約４５ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３７】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約５０ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３８】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約６２．５ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３９】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約７５ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２４０】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１００ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２４１】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１２５ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２４２】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１５０ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２４３】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１７５ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２４４】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約２００ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２４５】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約２２５ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２４６】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約２５０ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２４７】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約５ｍｇから２５０ｍｇの化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０２４８】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、該固体分散物が、約１ｍｇまでの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２４９】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、該固体分散物が、約５ｍｇまでの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２５０】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２５１】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２５２】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１２．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する
。
【０２５３】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２５４】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２５５】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２５６】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約３０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２５７】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約３５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２５８】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約３７．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２５９】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約４０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２６０】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約４５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２６１】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２６２】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約６２．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２６３】
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２６４】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２６５】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２６６】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２６７】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２６８】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２６９】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２７０】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２７１】
さらなる実施形態では、この１種または１種より多くの充填剤は、２種の充填剤の混合物を含む、二元充填剤である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は、マンニトールと別の充填剤との混合物である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は、ラクトースと別の充填剤との混合物である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は
、マンニトールとラクトースとの混合物である。
【０２７２】
別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のマンニトールを含有する。なお別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のラクトースを含有する。なお別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のマンニトール、およびマンニトールとラクトースとの量の合計が１００ｗｔ％に等しくなるような量のラクトースを含有する。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、マンニトールおよび別の充填剤を、約３：１のマンニトール対他の充填剤との比で、約１：１のマンニトール対他の充填剤との比で、または約１：３のマンニトール対他の充填剤との比で含有する。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、ラクトースおよび別の充填剤を、約３：１のラクトース対他の充填剤との比で、約１：１のラクトース対他の充填剤との比で、または約１：３のラクトース対他の充填剤との比で含有する。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、マンニトールおよびラクトースを、約３：１のマンニトール対ラクトースの比で、約１：１のマンニトール対ラクトースの比で、または約１：３のマンニトール対ラクトースの比で含有する。
【０２７４】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、該固体分散物が、約１ｍｇまでの非晶質化合物１を含むものである、薬学的組成物を提供する。
【０２７５】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、該固体分散物が、約５ｍｇまでの非晶質化合物１を含むものである、薬学的組成物を提供する。
【０２７６】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２７７】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１２．５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２７８】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２７９】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２８０】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２８１】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約３０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２８２】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約３５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２８３】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約３７．５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２８４】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約４０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２８５】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約４５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２８６】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約５０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２８７】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約６２．５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２８８】
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約７５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２８９】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１００ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２９０】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１２５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２９１】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１５０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２９２】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１７５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２９３】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２００ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２９４】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２２５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２９５】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２５０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２９６】
さらなる実施形態では、この１種または１種より多くの充填剤は、２種の充填剤の混合
物を含む、二元充填剤である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は、マンニトールと別の充填剤との混合物である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は、ラクトースと別の充填剤との混合物である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は、マンニトールとラクトースとの混合物である。
【０２９７】
別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のマンニトールを含有する。なお別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のラクトースを含有する。なお別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のマンニトール、およびマンニトールとラクトースとの量の合計が１００ｗｔ％に等しくなるような量のラクトースを含有する。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、マンニトールおよび別の充填剤を、約３：１のマンニトール対他の充填剤との比で、約１：１のマンニトール対他の充填剤との比で、または約１：３のマンニトール対他の充填剤との比で含有する。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、ラクトースおよび別の充填剤を、約３：１のラクトース対他の充填剤との比で、約１：１のラクトース対他の充填剤との比で、または約１：３のラクトース対他の充填剤との比で含有する。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、マンニトールおよびラクトースを約３：１のマンニトール対ラクトースの比で、約１：１のマンニトール対ラクトースの比で、または約１：３のマンニトール対ラクトースの比で含有する。
【０２９９】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、該固体分散物が、約１ｍｇまでの実質的に非晶質の化合物１を含むものである、薬学的組成物を提供する。
【０３００】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、該固体分散物が、約５ｍｇまでの実質的に非晶質の化合物１を含むものである、薬学的組成物を提供する。
【０３０１】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３０２】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３０３】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１２．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３０４】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３０５】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３０６】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３０７】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約３０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３０８】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約３５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３０９】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約３７．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３１０】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約４０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３１１】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約４５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３１２】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３１３】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約６２．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３１４】
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３１５】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３１６】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３１７】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３１８】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３１９】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３２０】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３２１】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３２２】
さらなる実施形態では、この１種または１種より多くの充填剤は、２種の充填剤の混合物を含む、二元充填剤である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は、マンニトールと別の充填剤との混合物である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は、ラクトースと別の充填剤との混合物である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は、マンニトールとラクトースとの混合物である。
【０３２３】
別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のマンニトールを含有する。なお別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のラクトースを含有する。なお別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のマンニトール、およびマンニトールとラクトースとの量の合計が１００ｗｔ％に等しくなるような量のラクトースを含有する。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、マンニトールおよび別の充填剤を、約３：１のマンニトール対他の充填剤との比で、約１：１のマンニトール対他の充填剤との比で、または約１：３のマンニトール対他の充填剤との比で含有する。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、ラクトースおよび別の充填剤を、約３：１のラクトース対他の充填剤との比で、約１：１のラクトース対他の充填剤とのの比で、または約１：３のラクトース対他の充填剤との比で含有する。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、マンニトールおよびラクトースを約３：１のマンニトール対ラクトースの比で、約１：１のマンニトール対ラクトースの比で、または約１：３のマンニトール対ラクトースの比で含有する。
【０３２５】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、該固体分散物が、約１ｍｇまでの非晶質化合物１を含むものである、薬学的組成物を提供する。
【０３２６】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、該固体分散物が、約５ｍｇまでの非晶質化合物１を含むものである、薬学的組成物を提供する。
【０３２７】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３２８】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３２９】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１２．５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３３０】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３３１】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３３２】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３３３】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約３０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３３４】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約３５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３３５】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約３７．５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３３６】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約４０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３３７】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約４５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３３８】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約５０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３３９】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約６２．５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３４０】
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約７５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３４１】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１００ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３４２】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１２５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３４３】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１５０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３４４】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１７５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３４５】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２００ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３４６】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２２５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３４７】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．１種または１種より多くの充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２５０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０３４８】
さらなる実施形態では、この１種または１種より多くの充填剤は、２種の充填剤の混合物を含む、二元充填剤である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は、マンニトールと別の充填剤との混合物である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は、ラクトースと別の充填剤との混合物である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は、マンニトールとラクトースとの混合物である。
【０３４９】
別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のマンニトールを含有する。なお別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のラクトースを含有する。なお別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のマンニトール、およびマンニトールとラクトースとの量の合計が１００ｗｔ％に等しくなるような量のラクトースを含有する。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、マンニトールおよび別の充填剤を、約３：１のマンニトール対他の充填剤との比で、約１：１のマンニトール対他の充填剤とのの比で、または約１：３のマンニトール対他の充填剤との比で含有する。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、ラクトースおよび別の充填剤を、約３：１のラクトース対他の充填剤との比で、約１：１のラクトース対他の充填剤とのの比で、または約１：３のラクトース対他の充填剤との比で含有する。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、マンニトールおよびラクトースを約３：１のマンニトール対ラクトースの比で、約１：１のマンニトール対ラクトースの比で、または約１：３のマンニトール対ラクトースの比で含有する。
【０３５１】
化合物１、すなわちＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの適切な固体分散物には、限定ではないが、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／０７９１３９、ＷＯ２０１０／０１９２３９およびＷＯ２０１１／０１９４１３、ＵＳ  ２０１０／００７４９４９
、ＵＳ  ２０１０／０２５６１８４、およびＵＳ  ２０１１／００６４８１１に記載されている分散物が含まれ、前記参考文献はそれらの全体が本明細書中で参考として援用される。
【０３５２】
１つの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、化合物１の固体分散物を含む。例えば、前記固体分散物は、約１５％未満（例えば、約１０％未満または約５％未満）が結晶である実質的に非晶質の化合物１と、少なくとも１つのポリマーとを含む。別の例では、前記固体分散物は、非晶質化合物１を含む、すなわち、化合物１は、約０％の結晶化度を有する。前記固体分散物中の化合物１の濃度は、いくつかの要因、例えば、所望の量の化合物１を与えるために必要な薬学的組成物の量、および薬学的組成物の所望の溶解プロフィールに依存する。
【０３５３】
これらの固体分散物において有用なポリマーは、水または生物学的流体に少なくとも部分的に可溶である不活性な薬学的に許容可能なポリマーである。ポリマーは、ホモポリマー（例えば、多糖類）またはコポリマー（例えば、ブロックコポリマー）を包含し得る。１つの例では、前記固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質のＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセタートコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メタクリル酸／メタクリラートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはその任意の組み合わせから独立して選択される少なくとも１つのポリマーとを含む。別の例では、前記固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質のＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドと、ＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡとを含む。
【０３５４】
別の実施形態では、薬学的組成物は、実質的に非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含有する固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって（例えば、英国のＭａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから入手できるＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用して）測定して、約５μｍ超（例えば、約６μｍ超、約７μｍ超、約８μｍ超、または約１０μｍ超）の平均粒径を有する。例えば、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含有する固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約５μｍ超（例えば、約６μｍ超、約７μｍ超、約８μｍ超、または約１０μｍ超）の平均粒径を有する。別の例では、薬学的組成物は、実質的に非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約７μｍから約２５μｍの平均粒径を有する。例えば、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約７μｍから約２５μｍの平均粒径を有する。さらに別の例では、薬学的組成物は、実質的に非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約１０μｍから約３５μｍの平均粒径を有する。例えば、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約１０μｍから約３５μｍの平均粒径を有する。
【０３５５】
例えば、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約１０μｍから約１００μｍの平均粒径を有する。
【０３５６】
例えば、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約５０μｍから約１５０μｍの平均粒径を有
する。
【０３５７】
例えば、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約１００μｍから約２００μｍの平均粒径を有する。
【０３５８】
例えば、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約１５０μｍから約３００μｍの平均粒径を有する。
【０３５９】
別の例では、薬学的組成物は、実質的に非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、約０．１０ｇ／ｃｃもしくはそれを超える（例えば、約０．１５ｇ／ｃｃもしくはそれを超える、０．１７ｇ／ｃｃもしくはそれを超える）かさ密度を有する。例えば、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物であって、約０．１０ｇ／ｃｃもしくはそれを超える（例えば、約０．１５ｇ／ｃｃもしくはそれを超える、０．１７ｇ／ｃｃもしくはそれを超える）かさ密度を有する固体分散物を含む、薬学的組成物。別の例では、薬学的組成物は、実質的に非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、約０．１０ｇ／ｃｃから約０．４５ｇ／ｃｃ（例えば、約０．１５ｇ／ｃｃから約０．４２ｇ／ｃｃ、または約０．１７ｇ／ｃｃから約０．４０ｇ／ｃｃ）のかさ密度を有する。さらに別の例では、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、約０．１０ｇ／ｃｃから約０．４５ｇ／ｃｃ（例えば、約０．１５ｇ／ｃｃから約０．４２ｇ／ｃｃ、または約０．１７ｇ／ｃｃから約０．４０ｇ／ｃｃ）のかさ密度を有する。別の例では、薬学的組成物は、実質的に非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、約０．１０ｇ／ｃｃから約０．４５ｇ／ｃｃ（例えば、約０．１５ｇ／ｃｃから約０．４２ｇ／ｃｃ、または約０．１７ｇ／ｃｃから約０．４０ｇ／ｃｃ）のかさ密度を有する。例えば、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、約０．１０ｇ／ｃｃから約０．４５ｇ／ｃｃ（例えば、約０．１５ｇ／ｃｃから約０．４２ｇ／ｃｃ、または約０．１７ｇ／ｃｃから約０．４０ｇ／ｃｃ）のかさ密度を有する。
【０３６０】
別の固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含み、この場合の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１は、該固体分散物の重量に対して少なくとも２０重量％（例えば、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも４９重量％、または少なくとも５０重量％）の量で存在する。いくつかの実施形態では、前記固体分散物は、ＨＰＭＣＡＳと、該固体分散物の重量に対して約２０重量％から約９９重量％（この中に含まれる値および範囲（例えば、約４０重量％から約９０重量％、約４２重量％から約８８重量％、約４５重量％から約８５重量％、または約５０重量％から約８０重量％）のすべてを含む）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１とを含む。例えば、前記固体分散物は、ＨＰＭＣＡＳと、該固体分散物の重量に対して約４０重量％から約６０重量％（この中に含まれる値および範囲（例えば、約４２重量％から約５７重量％、約４５重量％から約５５重量％、または約４７重量％から約５３重量％）のすべてを含む）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１とを含む。別の例では、前記固体分散物は、ＨＰＭＣＡＳと、該固体分散物の重量に対して約６５重量％から約９５重量％（この中に含まれる値および範囲（例えば、約６７重量％から約９２重量％、約７０重量％から約９０重量％、または約７２重量％から約８８重量％）のすべてを含む）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１とを含む。
【０３６１】
他の実施形態では、前記固体分散物は、該固体分散物の重量に対して８０重量％もしくはそれ未満（例えば６０重量％もしくはそれ未満、５５重量％もしくはそれ未満、または
５０重量％もしくはそれ未満）のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ）を含む。いくつかの例では、前記固体分散物は、約１重量％から約８０重量％（この中に含まれる値および範囲（例えば、約１０重量％から約６０重量％）のすべてを含む）のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ）を含む。
【０３６２】
いくつかの固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約４０重量％から約６０重量％（この中に含まれる値および範囲（例えば、約４２重量％から約５７重量％、約４５重量％から約５５重量％、または約４７重量％から約５３重量％）のすべてを含む）の実質的に非晶質の化合物１と、約６０重量％から約４０重量％のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ）とを含む。別の固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約４０重量％から約６０重量％（この中に含まれる値および範囲（例えば、約４２重量％から約５７重量％、約４５重量％から約５５重量％、または約４７重量％から約５３重量％）のすべてを含む）の非晶質化合物１と、約６０重量％から約４０重量％のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ）とを含む。
【０３６３】
他の固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約６５重量％から約９５重量％（この中に含まれる値および範囲（例えば、約６７重量％から約９２重量％、約７０重量％から約９０重量％、または約７２重量％から約８８重量％）のすべてを含む）の実質的に非晶質の化合物１と、約４５重量％から約５重量％のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ）とを含む。例えば、前記固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約６５重量％から約９５重量％（この中に含まれる値および範囲（例えば、約６７重量％から約９２重量％、約７０重量％から約９０重量％、または約７２重量％から約８８重量％）のすべてを含む）の非晶質化合物１と、約４５重量％から約５重量％のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ）とを含む。
【０３６４】
別の実施形態では、前記固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約４５重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳ、および約１４．４５重量％から約５５．５５重量％のＨＰＭＣＡＳを含む。１つの例示的固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および約０．５重量％のＳＬＳを含有する。別の例示的固体分散物は、約７２．４重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、約２７．１重量％のＨＰＭＣＡＳ、および約０．５重量％のＳＬＳを含有する。
【０３６５】
別の例示的固体分散物は、約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および約０．５重量％のＳＬＳを含有する。
【０３６６】
化合物１の固体分散物に加えて、本発明の薬学的組成物はまた、１つまたは複数の賦形剤、例えば充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、またはその組み合わせを含む。一部の賦形剤は１つより多くの機能を果たすことができること、例えば、一部の充填剤は甘味剤でもあり得、一部の崩壊剤は湿潤剤でもあり得る（例えば、マンニトールは、充填剤および甘味剤であり、ＳＬＳは、湿潤剤および滑沢剤である）ことに留意のこと。
【０３６７】
本発明に適切な充填剤は、薬学的組成物の成分と適合性である。すなわち、該充填剤は、薬学的組成物の溶解度も、化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減しない。充填剤の例には、マンニトール、ラクトース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、多価（ｐｏｌｙｈｄｒｉｃ）アルコール、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒ
ドロキシエチルセルロース、タルク、デンプン（すなわち、ジャガイモデンプン）、アルファ化デンプン、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよび炭酸カルシウムが含まれ得るが、これらに限定されない。１つの実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して少なくとも約１０重量％（例えば、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、または少なくとも約２７重量％）の量で少なくとも１つの充填剤を含む。例えば、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１０重量％から約９０重量％（例えば、約１０重量％から約６０重量％、約２０重量％から約５５重量％、約２５重量％から約５０重量％、または約２７重量％から約４５重量％）の充填剤を含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して少なくとも約２０重量％（例えば、少なくとも２５重量％または少なくとも２７重量％）のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％（例えば、約３０重量％から約８０重量％、約３０重量％から約６０重量％、約３５重量％から約５５重量％、または約４０重量％から約５０重量％）のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４５．１％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約８０．３７％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約８２．５％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約８２％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約７９％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約７９．５％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約７５％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約５９．２８％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４３．１％のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約５５％のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４２％（すなわち、約４２．０％または約４２．１％）のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約５７％のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約５７．５％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４５．５％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４５．１％のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４５％のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約５４．５％のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約５４％のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４２．５％のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４９．７５％のマンニトールを含む。１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で少なくとも１０ｗｔ％のマンニトールを含む。さらに別の例では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約１３．５％のマンニトールを含む。１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で少なくとも１０ｗｔ％のラクトースを含む。さらに別の例では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約５７％のラクトースを含む。さらに別の例では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約５７．５％のラクトースを含む。別の例では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約４５．５％のラクトースを含む。別の例では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約４５．１％のラクトースを含む。さらに別の例では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約４５％のラクトースを含む。さらに別の例では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約５４．５％のラクトースを含む。さらに別の例では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約５４％のラクトースを含む。さらに別の例では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約４２．５％のラクトースを含む。さらに別の例では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約４９．７５％のラクトースを含む。さらに別の例では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約１３．５％のラクトースを含む。
【０３６８】
別の実施形態では、この薬学的組成物は、複数の充填剤を含有する。１つの実施形態では、この薬学的組成物は、複数の充填剤を含有し、そして充填剤の総量は、該組成物の重量基準で少なくとも約１０ｗｔ％（例えば、少なくとも約２０ｗｔ％、少なくとも約２５ｗｔ％、または少なくとも約２７ｗｔ％）である。例えば、この薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％（例えば、約２０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約３０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、約４０ｗｔ％〜約５５ｗｔ％、約４０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％、約４５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、もしくは約５０ｗｔ％〜約５５ｗｔ％；あるいは約５４．５ｗｔ％、約４８．５ｗｔ％、または約４２．５ｗｔ％）の充填剤を含有する。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、１種〜３種の充填剤を含有する。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、２種の充填剤を含有する（二元充填剤）。さらなる実施形態では、これらの充填剤は、マンニトールおよびラクトースから選択される。１つの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の１００ｗｔ％までの量のマンニトール、およびマンニトールとラクトースとの合計の量が１００ｗｔ％に等しいような量のラクトースを含有する。１つの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、マンニトールおよびラクトースを約３：１のマンニトール対ラクトースの比で含有する。１つの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、マンニトールおよびラクトースを約１：１のマンニトール対ラクトースの比で含有する。１つの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、マンニトールおよびラクトースを約１：３のマンニトール対ラクトースの比で含有する。１つの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この組成物の約０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％（例えば、約１０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、約１０ｗｔ％〜約１５ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、もしくは約４０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％；あるいは約１３．５ｗｔ％、約２１．２５ｗｔ％、約２４．２５ｗｔ％、約２７．２５ｗｔ％、約４１ｗｔ％、約４２．５ｗｔ％、または約５４．５ｗｔ％）の量のマンニトール、およびこの組成物の約０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％（例えば、約１０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、約１０ｗｔ％〜約１５ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、もしくは約４０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％；あるいは約１３．５ｗｔ％、約２１．２５ｗｔ％、約２４．２５ｗｔ％、約２７．２５ｗｔ％、約４１ｗｔ％、約４２．５ｗｔ％、または約５４．５ｗｔ％）の量のラクトースを含有する。さらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトールおよび約４１ｗｔ％のラクトースを含有する。別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のマンニトールおよび約１３．５ｗｔ％のラクトースを含有する。別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、該組成物の重量基準で約２７．２５ｗｔ％のマンニトールおよび約２７．２５ｗｔ％のラクトースを含有する。別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、該組成物の重量基準で約２４．２５ｗｔ％のマンニトールおよび約２４．２５ｗｔ％のラクトースを含有する。別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、該組成物の重量基準で約２１．２５ｗｔ％のマンニトールおよび約２１．２５ｗｔ％のラクトースを含有する。
【０３６９】
薬学的組成物はまた、該組成物の味を隠ぺいし、向上させるための甘味剤を含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の甘味剤には単糖類、二糖類および多糖類が含まれるが、これらに限定されない。適切な甘味剤の例には、天然甘味剤と人工甘味剤の両方が含まれる。例には、グルコース、スクロース、マルトース、マンノース、デキストロース、フルクトース、ラクトース、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、タガトース、グリセリン、エリトリトール、イソマルト、マルトース、スクラロース、アスパルテーム、ネオテーム、アリターム、ネオヘ
スペリジンジヒドロカルコン、シクラマート（すなわち、シクラミン酸ナトリウム）、タウマチン、アセスルファムカリウム、サッカリンおよびサッカリンナトリウムが含まれ得るが、これらに限定されない。本組成物中の甘味剤の濃度は、該薬学的組成物の約０．１重量％から約５重量％（例えば、約１重量％から約５重量％、約１重量％から約３重量％、約１．５重量％から約２．５重量％）の範囲であり得る。１つの実施形態では、前記甘味剤は、スクラロースである。別の実施形態では、薬学的組成物は、約０．１重量％から約５重量％（例えば、約１重量％から約５重量％、約１重量％から約３重量％、約１．５重量％から約２．５重量％）の濃度でスクラロースを含む。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、約２重量％の濃度でスクラロースを含む。
【０３７０】
本発明に適切な崩壊剤は、薬学的組成物の分散を増進し、且つ薬学的組成物の成分と適合性である。すなわち、該崩壊剤は、薬学的組成物の化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減しない。例示的崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸、デンプン、アルファ化デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンのコポリマー、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロースおよびその誘導体、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ダイズ多糖類、クレー、ゴム（すなわち、グアーゴム）、イオン交換樹脂、食物酸およびアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、および重炭酸ナトリウムが含まれる。１つの実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１０重量％もしくはそれ未満（例えば、約８重量％もしくはそれ未満、約７重量％もしくはそれ未満、約６重量％もしくはそれ未満、または約５重量％もしくはそれ未満）の量で崩壊剤を含む。例えば、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１重量％から約１０重量％（例えば、約１．５重量％から約７．５重量％または約２．５重量％から約６重量％）の崩壊剤を含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１０重量％もしくはそれ未満（例えば、７重量％もしくはそれ未満、６重量％もしくはそれ未満、または５重量％もしくはそれ未満）のクロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．１％から約１０重量％（例えば、約０．５重量％から約７．５重量％または約１．５重量％から約６重量％）の崩壊剤を含む。さらに他の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．５％から約１０重量％（例えば、約１．５重量％から約７．５重量％、約３重量％から約６重量％または約２重量％から約５重量％）の崩壊剤を含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．１重量％から約１０重量％（例えば、約１．５重量％から約７．５重量％、約１重量％から約６重量％、約３重量％から約６重量％または約２重量％から約５重量％）のクロスカルメロースナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４．５重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約５重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約６重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約７重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約８重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。
【０３７１】
本発明に適切な湿潤剤および／または界面活性剤は、薬学的組成物の溶解度または湿潤性を向上させ、且つ薬学的組成物の成分と適合性である。すなわち、該湿潤剤および／または界面活性剤は、薬学的組成物の化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減しない。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の湿潤剤は、１つまたは複数の界面活性剤を含む。湿潤剤／界面活性剤の例には、以下の、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）とも呼ばれる）、セトステアリルアルコール、
セトマクロゴール乳化ワックス、ゼラチン、カゼイン、ドキュセートナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ホスファート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０）、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ＰＥＧ化硬化ひまし油、脂肪酸のソルビタンエステル、ビタミンＥもしくはトコフェロール誘導体、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、トコフェリルエステル、レシチン、リン脂質およびそれらの誘導体、ポロキサマー、ステアリン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、セチルアルコール、モノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、脂肪酸のグリセロールエステル（すなわち、グリセロールモノステアラート）、エチレングリコールパルミトステアラート、ポリオキシルグリセリド、プロピレングリコールモノカプリラート、プロピレングリコールモノラウラート、アルキルアリールポリエーテルアルコール（Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標））およびポリグリセリルオレアートが含まれ得るが、これらに限定されない。１つの実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１０重量％もしくはそれ未満（例えば、約５重量％もしくはそれ未満、約２重量％もしくはそれ未満、約１重量％もしくはそれ未満、約０．８重量％もしくはそれ未満、または約０．６重量％もしくはそれ未満）の量で湿潤剤を含む。例えば、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して１０重量％から約０．０１重量％（例えば、約５重量％から約０．０５重量％または約２重量％から約０．１重量％）の湿潤剤を含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して１０重量％もしくはそれ未満（例えば、約５重量％もしくはそれ未満、約２重量％もしくはそれ未満、約１重量％もしくはそれ未満、約０．８重量％もしくはそれ未満、または約０．６重量％もしくはそれ未満）のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１０重量％から約０．０１重量％（例えば、約３重量％から約０．０１重量％または約２重量％から約０．０５重量％）のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．１７５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．２０５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．２３５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．６７５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．７０５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学���組成物は、該組成物の重量に対して約０．７３５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０３７２】
本発明に適切な流動促進剤は、薬学的組成物の流動性を向上させ、且つ薬学的組成物の成分と適合性である。すなわち、該流動促進剤は、薬学的組成物の溶解度も、化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減しない。「流動促進剤」は、粒子間摩擦および凝集力を低減することによって粉体流動を促進する物質である。特定の実施形態では、前記１つまたは複数の賦形剤は、１つまたは複数の流動促進剤を含み得る。流動促進剤の例には、タルク、コロイド状シリカ（例えば、Ｃａｂｏｓｉｌ  Ｍ−５Ｐ）、沈降シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ロイシンおよびデンプンが含まれ得るが、これらに限定されない。１つの実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して５重量％もしくはそれ未満（例えば、１．７５重量％、１．２５重量％もしくはそれ未満、または１．００重量％もしくはそれ未満）の量で流動促進剤を含む。例えば、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約５重量％から約０．１重量％（例えば、約４重量％から約０．０２重量％または約３重量％から約０．５重量％）の流動促進剤を含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して５重量％もしくはそれ未満（例え
ば、１．７５重量％、１．２５重量％もしくはそれ未満、または１．００重量％もしくはそれ未満）のコロイド状二酸化ケイ素を含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約５重量％から約０．１重量％（例えば、約４重量％から約０．２重量％または約３重量％から約０．５重量％）のコロイド状二酸化ケイ素を含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む。
【０３７３】
本発明に適切な滑沢剤は、圧縮、および圧縮した薬学的組成物のダイスからの取り出しを改善する。滑沢剤は、付着防止性または粘着防止性をさらに有してもよく、封入などの操作を含めて本発明の様々な操作中の付着を最小にすることができ、且つ薬学的組成物の成分と適合性である（すなわち、該滑沢剤は、薬学的組成物の溶解度または生物学的活性を実質的に低減しない）。滑沢剤の例には、タルク、脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、グリセリルモノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油（すなわち、硬化植物油）、ポリエチレングリコール、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、ロイシン、安息香酸ナトリウム、またはその組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。１つの実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して１０重量％もしくはそれ未満（例えば、２．５重量％、２．０重量％、１．７５重量％、１．５重量％もしくはそれ未満、１．２５重量％もしくはそれ未満または約１．００重量％もしくはそれ未満）の量で滑沢剤を含む。例えば、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約７重量％から約０．１０重量％（例えば、約６重量％から約０．１５重量％または約５重量％から約０．３０重量％）の滑沢剤を含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して１０重量％もしくはそれ未満（例えば、２．５重量％もしくはそれ未満、１．７５重量％もしくはそれ未満、１．５重量％もしくはそれ未満、１．２５重量％もしくはそれ未満または１．００重量％もしくはそれ未満）のステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１０重量％から約０．１０重量％（例えば、約７重量％から約０．１重量％または約５重量％から約０．３０重量％）のステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３７４】
本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、該組成物の視覚的訴求、味および／または香気を向上させるための１つまたは複数の着色剤、フレーバーおよび／または香料を含んでもよい。適切な着色剤、フレーバーまたは香料は、薬学的組成物の成分と適合性である。すなわち、該着色剤、該フレーバーまたは該香料は、薬学的組成物の溶解度も、化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減しない。１つの実施形態では、薬学的組成物は、着色剤、フレーバーおよび／または香料を含む。例えば、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１重量％未満（例えば、約０．７５重量％未満または約０．５重量％未満）の各任意選択的成分、すなわち着色剤、フレーバーおよび／または香料を含む。別の例では、薬学的組成物は、約１重量％未満（例えば、約０．７５重量％未満または約０．５重量％未満）の着色剤を含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、約１重量％未満（例えば、約０．７５重量％未満または約０．５重量％未満）の青色着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  ＃１および／またはＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  ＃２アルミニウムレーキ、ペンシルバニア州ウェストポイントのＣｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．から市販）を含む。
【０３７５】
適切な着香剤には、例えば、天然フレーバー、人工フレーバーおよびその組み合わせなどの当業者に公知であるフレーバーが含まれ得る。着香剤は、薬学的組成物の成分と適合性である。すなわち、該着香剤は、薬学的組成物の化学的安定性も、物理的安定性も、生
物学的活性も実質的に低減しない。着香剤は、例えば、合成フレーバーオイルならびに着香芳香剤および／または油、オレオレジン、植物、葉、花および果実などから得られる抽出物、ならびにその組み合わせから選択することができる。フレーバーオイルの非限定的な例には、ミドリハッカ油、桂皮油、ウインターグリーン油（サリチル酸メチル）、ハッカ油、チョウジ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、ニオイヒバ油、ニクズク油、オールスパイス、セージ油、メース、苦扁桃油およびカッシア油が含まれる。適切な着香剤にはまた、例えば、人工、天然および合成花由来または果実フレーバー、例えばバニラ、エチルバニリン、柑橘油（例えば、レモン、オレンジ、タンジェリン、ライムおよびグレープフルーツ）、および果実エッセンス（例えば、リンゴ、ナシ、モモ、オレンジ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、セイヨウスモモ、パイナップルおよびアンズの天然および／または人工フレーバー）など、ならびにその組み合わせが含まれる。前記着香剤を液体形態で使用しても、固体形態で使用してもよく、そして、上に示したように、個々に使用しても混合物で使用してもよい。他の着香剤には、例えば、特定のアルデヒドおよびエステル、例えば、酢酸シンナミル、シンナムアルデヒド、シトラールジエチルアセタール、酢酸ジヒドロカルビル、ギ酸オイゲニルおよびｐ−メチルアニソール（ａｍｉｓｏｌ）など、ならびにその組み合わせが含まれ得る。
【０３７６】
Ａ．薬学的組成物の粉末製剤
【０３７７】
いくつかの実施形態では、本発明は、変異型のヒトＣＦＴＲを有する患者を処置するために使用され得る薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、単位用量の粉末薬学的組成物をそれを必要とする患者に与えるために使用できるカプセル、パケット、パウチ、サシェまたは他の容器に収容されるように製剤された上記薬学的組成物成分の粉末混合物を含むことができる。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、前記粉末薬学的組成物または「粉末ブレンド」製剤を、患者が消費する食物に振りかけられるようにまたは患者が消費する液体に振り入れられるように製剤することができる。かかる粉末薬学的組成物は、排他的にではないが、主として、成人用サイズの錠剤を経口摂取することができない患者またはかかる成人用サイズの錠剤もしくはその断片の嚥下が困難な患者にとって有益である。
【０３７９】
１つの実施形態では、前記粉末薬学的組成物は、固体分散物と賦形剤、例えば１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、流動促進剤、滑沢剤およびその組み合わせとを含み、該固体分散物は、該分散物およびポリマーの重量に対して約３０重量％から約９５重量％の化合物１を含む。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、前記固体分散物は、該分散物およびポリマーの重量に対して約４５重量％から約８５重量％（この中のすべての値および範囲（例えば、約５０重量％、約７２．４重量％、約７８．８重量％、または約８０重量％）を含む）の化合物１を含む。
【０３８１】
１つの例示的薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約７０重量％（例えば、約５重量％から約６５重量％、約５重量％から約５０重量％、約１０重量％から約２０重量％、約３０重量％から約４０重量％または約４０重量％から約５０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の実質的に非晶質の化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約２５重量％から約９０重量％の１種または１種より多くの充填剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。または、前記粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約６５重量％（例えば、約５重
量％から約２５重量％、約１５重量％から約４０重量％または約３０重量％から約５０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の非晶質化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約２０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の１種または１種より多くの充填剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。
【０３８２】
別の例示的薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約６０重量％（例えば、約５重量％から約５５重量％、約１５重量％から約５０重量％または約３０重量％から約５０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の実質的に非晶質の化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の１種または１種より多くの充填剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤とを含む。または前記薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約５５重量％（例えば、約５重量％から約５０重量％、約５重量％から約４５重量％または約５重量％から約４０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の非晶質化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の１種または１種より多くの充填剤と；約５重量％から約０．１重量％の甘味剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。
【０３８３】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。または本発明の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１５重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の非晶質化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約８１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。または本発明の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３６．８重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の非晶質化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約５９．２重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０３８４】
本発明の別の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約２４．６重量％（２００ｍｇ単位用量中２４．６ｍｇ力価に相当する）の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約７１．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。または本発明の薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３４重量％（２
００ｍｇ用量中４９．２ｍｇ力価に相当する）の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約７２．４重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約２７．１重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約６２重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０３８５】
本発明の別の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約６１．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約３４．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。または本発明の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約６８．７重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２７．３重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。必要に応じて、上述の薬学的組成物はまた、該組成物の重量に対して約０．４重量％の着色剤を含むことができる。
【０３８６】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含み、該組成物は、約７５ｍｇの化合物１を含む。または本発明の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１５重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の非晶質化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約８１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含み、該組成物は、約５０ｍｇの化合物１を含む。
【０３８７】
別の例示的な薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約３０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の実質的に非晶質の化合物１、および該分散物の重量基準で約７０ｗｔ％〜約１０ｗｔ％のポリマーを含む）；約３０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の２種の充填剤；約０．１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の甘味剤、約７ｗｔ％〜約０．１ｗｔ％の滑沢剤；約８ｗｔ％〜約０．１ｗｔ％の崩壊剤、ならびに約５ｗｔ％〜約０．１ｗｔ％の流動促進剤を含有する。いくつかの実施形態では、これらの２種の充填剤は、各々独立して、約６０ｗｔ％までの量で存在し得る。
【０３８８】
１つの態様では、本発明は、該組成物の重量基準で約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の
重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；約３０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の二元充填剤（該二元充填剤は、該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のマンニトールおよび該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のラクトースを含む）；該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約４ｗｔ％〜約８ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％〜約２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物を提供する。
【０３８９】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；約６ｗｔ％のクロスカルメロース；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有し、ここで該組成物は、約１０ｍｇの化合物１を含有する。
【０３９０】
本発明の別の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；約６ｗｔ％のクロスカルメロース；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有し、ここで該組成物は、約１２．５ｍｇの化合物１を含有する。
【０３９１】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；約６ｗｔ％のクロスカルメロース；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有し、ここで該組成物は、約２０ｍｇの化合物１を含有する。
【０３９２】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；約６ｗｔ％のクロスカルメロース；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有し、ここで該組成物は、約２５ｍｇの化合物１を含有する。
【０３９３】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；約６ｗｔ％のクロスカルメロース；該組成物の重量基準で約１ｗｔ
％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有し、ここで該組成物は、約３０ｍｇの化合物１を含有する。
【０３９４】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；約６ｗｔ％のクロスカルメロース；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有し、ここで該組成物は、約３７．５ｍｇの化合物１を含有する。
【０３９５】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；約６ｗｔ％のクロスカルメロース；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有し、ここで該組成物は、約４０ｍｇの化合物１を含有する。
【０３９６】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；約６ｗｔ％のクロスカルメロース；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有し、ここで該組成物は、約５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０３９７】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；約６ｗｔ％のクロスカルメロース；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有し、ここで該組成物は、約６２．５ｍｇの化合物１を含有する。
【０３９８】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；約６ｗｔ％のクロスカルメロース；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有し、ここで該組成物は、約７５ｍｇの化合物１を含有する。
【０３９９】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合
物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；約６ｗｔ％のクロスカルメロース；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有し、ここで該組成物は、約１００ｍｇの化合物１を含有する。
【０４００】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；約６ｗｔ％のクロスカルメロース；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有し、ここで該組成物は、約１２５ｍｇの化合物１を含有する。
【０４０１】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；約６ｗｔ％のクロスカルメロース；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有し、ここで該組成物は、約１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０４０２】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；約６ｗｔ％のクロスカルメロース；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有し、ここで該組成物は、約１７５ｍｇの化合物１を含有する。
【０４０３】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；約６ｗｔ％のクロスカルメロース；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有し、ここで該組成物は、約２００ｍｇの化合物１を含有する。
【０４０４】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；約６ｗｔ％のクロスカルメロース；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のステアリン酸
マグネシウムを含有し、ここで該組成物は、約２２５ｍｇの化合物１を含有する。
【０４０５】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；約６ｗｔ％のクロスカルメロース；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有し、ここで該組成物は、約２５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０４０６】
Ｂ．薬学的組成物の圧縮製剤
【０４０７】
本発明の別の態様は、顆粒、ペレット、粒子、ミニ錠剤、およびスプリンクルなどに製剤または圧縮された薬学的組成物を含有する、固体剤形および単位剤形を提供する。これらの固体剤形および単位剤形は、上記のような圧縮粉末薬学的組成物を、粉末薬学的組成物を圧縮薬学的組成物に圧縮することを容易にするため、ならびに圧縮粉末の崩壊および溶解を容易にするための、１種または１種より多くの機能的賦形剤（例えば、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、充填剤および／または湿潤剤）を添加されて、含有する。例えば顆粒、ペレット、粒子、およびミニ錠剤などの、圧縮された薬学的組成物（固体剤形）は、１個または複数のこのような固体剤形を含有する単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルおよびブリスターパック）に製剤され得る。各単位剤形について必要とされる固体剤形の数は、各固体剤形（例えば、各顆粒、ペレットまたはミニ錠剤）内の化合物１の濃度、およびこの単位剤形により必要とされる化合物１の最終的な量に依存する。説明の目的のみで、単位剤形（例えば、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパック）が約７５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤は重量が約７ｍｇであり、そして各ミニ錠剤が約２．６ｍｇの化合物１を含有する場合、各カプセルまたはパケットは、約２９個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約４０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤は重量が約６．９ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約２１個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約５０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤は重量が約６．９ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約２６個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約７５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤は重量が約７ｍｇであり、そして各ミニ錠剤が約２ｍｇの化合物１を含有する場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約３９個のミニ錠剤を含有し得る。また、単位剤形が約７５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤は重量が約６．９ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約３９個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約１００ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤は重量が約６．９ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約５２個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約７５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤は重量が約７ｍｇであり、そして各ミニ錠剤が約０．８４ｍｇの化合物１を含有する場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約９０個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約１５０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤は重量が約７ｍｇであり、そして各ミニ錠剤が約２．６ｍｇの化合物１を含有する場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約５８個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約１５０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤は重量が約７ｍｇであり、そして各ミニ錠剤が約２ｍｇの化合物１を含有する場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約７５個のミニ錠剤を含有し
得る。単位剤形が約１５０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤は重量が約７ｍｇであり、そして各ミニ錠剤が約０．８４ｍｇの化合物１を含有する場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約１７９個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約２５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤は重量が約７ｍｇであり、そして各ミニ錠剤が約２．６ｍｇの化合物１を含有する場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約１０個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約２５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤は重量が約７ｍｇであり、そして各ミニ錠剤が約２ｍｇの化合物１を含有する場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約１３個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約２５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤は重量が約７ｍｇであり、そして各ミニ錠剤が約０．８４ｍｇの化合物１を含有する場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約３０個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約５０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤は重量が約７ｍｇであり、そして各ミニ錠剤が約２．６ｍｇの化合物１を含有する場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約１９個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約５０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤は重量が約７ｍｇであり、そして各ミニ錠剤が約２ｍｇの化合物１を含有する場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約２５個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約５０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤は重量が約７ｍｇであり、そして各ミニ錠剤が約０．８４ｍｇの化合物１を含有する場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約６０個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約１０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、１個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約２０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約２個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約３０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約３個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約４０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約４個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約５０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約５個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約７０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約７個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約８０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約８個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約１００ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約１０個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約１５０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約１５個のミニ錠
剤を含有し得る。単位剤形が約１２．５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約３３．２ｍｇまたは４４．６ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約１個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約２５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約３３．２ｍｇまたは４４．６ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約２個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約３７．５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約３３．２ｍｇまたは４４．６ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約３個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約５０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約３３．２ｍｇまたは４４．６ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約４個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約６２．５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約３３．２ｍｇまたは４４．６ｍｇである場合、各カプセル、パケット、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約５個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約７５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約３３．２ｍｇまたは４４．６ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約６個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約８７．５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約３３．２ｍｇまたは４４．６ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約７個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約１００ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約３３．２ｍｇまたは４４．６ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約８個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約１２５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約３３．２ｍｇまたは４４．６ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約１０個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約１５０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約３３．２ｍｇまたは４４．６ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約１２個のミニ錠剤を含有し得る。
【０４０８】
単位剤形が約１２．５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約４４．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約１個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約２５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約４４．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約２個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約３７．５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約４４．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約３個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約５０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約４４．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約４個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約６２．５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約４４．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパック
は、約５個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約７５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約４４．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約６個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約８７．５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約４４．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約７個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約１００ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約４４．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約８個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約１２５ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約４４．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、サシェ、パケット、ボトルまたはブリスターパックは、約１０個のミニ錠剤を含有し得る。単位剤形が約１５０ｍｇの最終用量を必要とし、そして各ミニ錠剤が約１２．５ｍｇの化合物１を含有し、そして各ミニ錠剤は重量が約４４．７ｍｇである場合、各カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約１２個のミニ錠剤を含有し得る。
【０４０９】
この最終用量は、その固体分散物中の化合物１の量、そのミニ錠剤中の固体分散物の量、そのミニ錠剤の重量、およびミニ錠剤（箪笥または複数）の性質に存する。実施例は、６．９ｍｇ、７ｍｇ、３５．７ｍｇ、４４．７ｍｇの重量を有する、２ｍｍおよび４ｍｍのミニ錠剤を例示するが、単一の製剤組成物について、任意の所望の投薬量が、ミニ錠剤の重量を調節し、次いでその所望の投薬量を送達するために適切な数のミニ錠剤を投与することによって達成され得ることを、当業者は理解する。例えば、各ミニ錠剤は重量が５ｍｇであり、そして実施例において中間体１として記載される３５ｗｔ％の分散物を含有する、１００個のミニ錠剤は、１４０ｍｇの化合物１の最終用量をもたらす。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、前記圧縮製剤は、すべての寸法において、サイズが約１ｍｍから約５ｍｍ（例えば、２ｍｍまたは４ｍｍ）である。いくつかの実施形態では、前記圧縮製剤は、不規則な形状を含む任意の形状の顆粒であって、すべての寸法において、サイズが約１ｍｍから約５ｍｍ（例えば、２ｍｍまたは４ｍｍ）である顆粒を含む。例えば、球形顆粒は、約１ｍｍから約５ｍｍの範囲（例えば、２ｍｍまたは４ｍｍ）の直径を有する。楕円形顆粒は、約１ｍｍから約５ｍｍの範囲（例えば、２ｍｍまたは４ｍｍ）の長さ、および約１ｍｍから約５ｍｍの範囲（例えば、２ｍｍまたは４ｍｍ）の直径を有する。ミニ錠剤は、円柱形状を有し、且つ約１ｍｍから約５ｍｍの範囲（例えば、２ｍｍまたは４ｍｍ）の直径および約１ｍｍから約５ｍｍの範囲（例えば、２ｍｍまたは４ｍｍ）の長さまたは厚みを有することができる。前記圧縮製剤の幾何形状に関して制約はなく、本発明の薬学的組成物の粉末混合物を様々な圧縮固体剤形に圧縮するために使用される工具（すなわち、ダイスおよびパンチ）の幾何形状によってのみ限定される。
【０４１１】
単に例示のみを目的として、約２ｍｍの直径および約２ｍｍの長さを有するミニ錠剤を使用して本実施形態を例示する。１つの薬学的組成物を含むミニ錠剤のバッチを、約１ｍｇから約２５０ｍｇの化合物１、または約１０ｍｇから約２５０ｍｇ、または約１５ｍｇから約２５０ｍｇの化合物１を含有するカプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパック（単位用量）に製剤する。前記カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックを構成するために使用されるミニ錠剤の数は、１カプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックにつき、ミニ錠剤１個から３５０個まで（例えば１個から３３６個まで、１個から１５０個まで、１から１００個まで、１個から５０個まで、１個から３０個まで）変わり得る。下の実施例において例示する各ミニ錠剤バッチは、圧縮粉末薬学的組成物を含み、該組成物は、化合物１の固体
分散物（該固体分散物はポリマーを含む）、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含む。異なる圧縮薬学的組成物バッチは、同じもしくは異なる量の化合物１、および／または異なる量の賦形剤を含み得る。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約１ｍｇから約２５０ｍｇの範囲の量の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約１０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約１２．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約１５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約２０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約３０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約３５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約３７．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約４０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約４５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約６２．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約１００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約１２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約１５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約１７５ｍｇの実質的に非晶質の化
合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約２００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約２２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位剤形での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約２５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４３４】
さらなる実施形態では、この１種または１種より多くの充填剤は、２種の充填剤の混合物を含む、二元充填剤である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は、マンニトールと別の充填剤との混合物である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は、ラクトースと別の充填剤との混合物である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は、マンニトールとラクトースとの混合物である。
【０４３５】
別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のマンニトールを含有する。なお別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、こ
の二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のラクトースを含有する。なお別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のマンニトール、およびマンニトールとラクトースとの量の合計が１００ｗｔ％に等しくなるような量のラクトースを含有する。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、マンニトールおよび別の充填剤を、約３：１のマンニトール対他の充填剤との比で、約１：１のマンニトール対他の充填剤とのの比で、または約１：３のマンニトール対他の充填剤との比で含有する。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、ラクトースおよび別の充填剤を、約３：１のラクトース対他の充填剤との比で、約１：１のラクトース対他の充填剤とのの比で、または約１：３のラクトース対他の充填剤との比で含有する。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、マンニトールおよびラクトースを約３：１のマンニトール対ラクトースの比で、約１：１のマンニトール対ラクトースの比で、または約１：３のマンニトール対ラクトースの比で含有する。
【０４３７】
１つの例示的圧縮薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約７０重量％（例えば、約５重量％から約６５重量％、約５重量％から約５０重量％または約３０重量％から約４０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の実質的に非晶質の化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の１種または１種より多くの充填剤と；約１重量％から約１０重量％の崩壊剤と；必要に応じて約３重量％から約０．０１重量％の湿潤剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。または前記圧縮薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約６５重量％（例えば、約５重量％から約２５重量％、約１５重量％から約４０重量％または約３０重量％から約５０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の非晶質化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の１種または１種より多くの充填剤と；約１重量％から約１０重量％の崩壊剤と；必要に応じて約３重量％から約０．０１重量％の湿潤剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。
【０４３８】
別の例示的薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約６０重量％（例えば、約５重量％から約５５重量％、約１５重量％から約５０重量％または約３０重量％から約５０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の実質的に非晶質の化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の充填剤と；約１重量％から約１０重量％の崩壊剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤と；約０．０１重量％から約３重量％の湿潤剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤とを含む。または前記薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約７０重量％（例えば、約５重量％から約６５重量％、約５重量％から約５０重量％または約３０重量％から約５０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約４０重量％から約９０重量％の非晶質化合物１、および該分散物の重量に対して約６０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の充填剤と；約１重量％から約１０重量％の崩壊剤と；約５重量％から約０．１重量％の甘味剤と；約３重量％から約０．０１重量％の湿潤剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。
【０４３９】
本発明の１つの薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４５．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０４４０】
本発明の別の圧縮薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約２４．６重量％（２００ｍｇ単位に対して２４．６ｍｇ力価に相当する）の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約６７．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０４４１】
別の実施形態では、本発明の圧縮薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３５重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約７２．４重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約２７．１重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約５４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約６重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、本発明の圧縮薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約６１．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約３０．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、本発明の圧縮薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約６８．７重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２３．３重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。必要に応じて、上述の圧縮薬学的組成物はまた、該組成物の重量に対して０．４重量％の着色剤を含むことができる。
【０４４４】
本発明のなおさらなる圧縮薬学的組成物において、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３４ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約５８ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約３ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳ；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４４５】
１つの態様では、本発明は、該組成物の重量基準で約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；約３０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の二元充填剤（該二元充填剤は、該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のマンニトールおよび該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のラクトースを含む）；該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約４ｗｔ％〜約８ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％〜約２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物を提供する。
【０４４６】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４４７】
特定の実施形態では、前記圧縮薬学的組成物は、２５〜４０個のミニ錠剤を含み、該ミニ錠剤は合せて７５ｍｇの化合物１を含有し、該ミニ錠剤はさらに単位用量、例えばカプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックに製剤され得る。他の実施形態では、２５〜４０個のミニ錠剤を含有するカプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックを含む単位用量は、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇまたは約５ｍｇの化合物１を含有することができる。
【０４４８】
特定の実施形態では、前記圧縮薬学的組成物は、５〜３０個のミニ錠剤を含み、該ミニ錠剤は合せて７５ｍｇの化合物１を含有し、該ミニ錠剤はさらに単位用量、例えばカプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックに製剤され得る。他の実施形態では、５〜３０個のミニ錠剤を含有するカプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックを含む単位用量は、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇまたは約５ｍｇの化合物１を含有することができる。
【０４４９】
特定の実施形態では、前記圧縮薬学的組成物は、１〜３０個のミニ錠剤を含み、該ミニ錠剤は合せて５０ｍｇの化合物１を含有し、該ミニ錠剤はさらに単位用量、例えばカプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックに製剤され得る。他の実施形態では、１〜３０個のミニ錠剤を含有するカプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたは
ブリスターパックを含む単位用量は、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇまたは約５ｍｇの化合物１を含有することができる。
【０４５０】
特定の実施形態では、前記圧縮薬学的組成物は、約１〜５０（例えば、約２７から約３２）または約３５から約４２）個のミニ錠剤を含み、該ミニ錠剤は合せて７５ｍｇの化合物１を含有し、該ミニ錠剤はさらに単位用量、例えばカプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックに製剤され得る。他の実施形態では、１〜３０（例えば、約２５、約２０、約１９、約１５、約１２、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２または約１）個のミニ錠剤を含有するカプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックを含む単位用量は、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇまたは約５ｍｇの化合物１を含有することができる。
【０４５１】
本発明のなおさらなる薬学的組成物では、ミニ錠剤圧縮薬学的組成物は、約０．５ＭＰａから約４ＭＰａの平均引張り強さを有し、且つ該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４５．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。特定の実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む前記圧縮薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。特定の実施形態では、単位用量に製剤された前記圧縮薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を有する。
【０４５２】
本発明のさらに別の薬学的組成物では、３．１４ＭＰａの初期平均引張り強さを有するミニ錠剤圧縮薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４９．３重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４２．７重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。特定の実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤が充填されたカプセル、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０４５３】
本発明のさらに別の圧縮薬学的組成物では、３．１ＭＰａの初期平均引張り強さを有するミニ錠剤薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約２４．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約６７．４重量％のマンニトールと；約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤が充填されたカプセルまたはパケットを含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。
【０４５４】
他の態様では、本発明のミニ錠剤薬学的組成物は、必要に応じて着色剤コーティングを含む。この態様のいくつかの実施形態では、ミニ錠剤形の固体剤形は、青色ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩコーティングを含む。特定の実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤の薬学的組成物を含有するカプセルまたはパケットは、２５ｍｇの化合物１を含有する。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、２０〜４０個のミニ錠剤を含有するカプセルまたはパケットは、約７５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記ミニ錠剤薬学的組成物は、必要に応じてさらに着色剤コーティングおよび／またはワックスコーティングを含むことができる。いくつかの実施形態では、カプセルまたはパケットに収容された２０〜６０個のミニ錠剤を含む薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。
【０４５６】
本発明の別の圧縮薬学的組成物において、本明細書に開示する方法で生成されたミニ錠剤は、２．１ＭＰａと４．０ＭＰａの間の初期平均引張り強さを有し、且つ該組成物の重量に対して約６１．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約３０．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．１重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有するカプセルまたはパケットは、１００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、単位剤形（例えば、カプセルまたはパケット）は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤（例えば約２０から約５０個のミニ錠剤）を含む。いくつかの実施形態では、３９個のミニ錠剤を含有するカプセルまたはパケットは、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０４５７】
本発明の別の薬学的組成物では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３４．１重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約５７．９重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的ミニ錠剤は、１．９１ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、ミニ錠剤を含む前記薬学的組成物は、１．７２ｍｇの化合物１を含有する。
【０４５８】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの態様では、この薬学的ミニ錠剤は、１．９３ｍｇの化合物１を含む。他の実施形態では、ミニ錠剤を含
有する薬学的組成物は、１．９６ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、この薬学的ミニ錠剤は、１０ｍｇの化合物１を含む。他の実施形態では、ミニ錠剤を含有する薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、この薬学的ミニ錠剤は、１．９２ｍｇの化合物１を含む。
【０４５９】
本発明の１個または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物をカプセル形態に加工できること、または経口投与のためにサシェまたはパケットに充填できること、または経口もしくはＩＶ投与のために水性溶媒（例えば、ＤＩ水もしくは生理食塩水）で再構成することができることにも留意のこと。好ましくは、本明細書中に記載のミニ錠剤薬学的組成物を製剤し、カプセル、ボトルまたはサシェに封入する。他の実施形態では、１個または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物は、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックの中にあり得る。１つの実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する薬学的組成物は、パケット内にあり得る。
【０４６０】
本発明の別の態様は、１〜２００個のミニ錠剤からなる薬学的組成物であって、各ミニ錠剤が、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物）および他の賦形剤（例えば、１種または１種より多くの充填剤、崩壊剤、甘味剤、湿潤剤、流動促進剤、滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤が、約３０分で少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％）溶解するものである薬学的組成物を提供する。１つの例では、薬学的組成物は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）および他の賦形剤（例えば、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含む約２９個のミニ錠剤を含むカプセルまたはパケットからなり、いくつかの実施形態では、前記ミニ錠剤は、約３０分で約５０％から約１００％（例えば、約５５％から約９５％、約６０％から約９０％または約７０％から約８０％）溶解する。別の例では、薬学的組成物は、約２９個のミニ錠剤を含むカプセルまたはパケットからなり、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物と、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤を含み、該カプセルまたはパケットの内容物は、約３０分で少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも９０％）溶解する。さらに別の例では、薬学的組成物は、約２９個のミニ錠剤を含むカプセルまたはパケットからなり、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物と、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤を含み、該カプセルまたはパケットの内容物は、約３０分で約５０％から約１００％（例えば、約５５％から約９５％、約６０％から約９０％または約７０％から約８０％）溶解する。
【０４６１】
１つの実施形態では、カプセルまたはパケットは、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、少なくとも約１５ｍｇ（例えば、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、または少なくとも約５０ｍｇ）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳポリマーとＳＬＳとを含む固体分散物を含む。別の実施形態では、カプセルまたはパケットは、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、少なくとも約１５ｍｇ（例えば、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、または少なくとも１５０ｍｇ）の実質的に非晶
質または非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳとＳＬＳとを含む固体分散物を含む。
【０４６２】
溶解は、約３７℃の温度でｐＨ６．８の９００ｍＬの５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液に溶解させた０．５％または０．７％ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を含む標準的なＵＳＰ  ＩＩ型装置で測定することができる。凝集体中に７５ｍｇ（０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを使用）または１５０ｍｇ（０．７％ラウリル硫酸ナトリウムを使用）の化合物１を含有する複数のミニ錠剤の前記溶解媒質への溶解を記録することによって、ミニ錠剤の溶解を判定する。個々のミニ錠剤は、複数のものの溶解より低い溶解か、それと等価の溶解か、またはそれより高い溶解を示し得るが、それぞれの個別のミニ錠剤の平均溶解は、複数のものの平均溶解と同様である。
【０４６３】
本発明のもう１つの態様は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）および他の賦形剤（例えば、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含むミニ錠剤からなる薬学的組成物であって、該ミニ錠剤が約０．５ＭＰａから約４ＭＰａの範囲、例えば、少なくとも約０．５ＭＰａ、少なくとも約１ＭＰａまたは少なくとも約２ＭＰａの平均引張り強さを有するものである薬学的組成物を提供する。１つの例では、薬学的組成物は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）および他の賦形剤（例えば、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含むミニ錠剤からなり、該ミニ錠剤は、約０．５ＭＰａから約４ＭＰａの範囲、例えば、少なくとも約０．５ＭＰａ、少なくとも約１ＭＰａまたは少なくとも約２ＭＰａの平均引張り強さを有する。
【０４６４】
本発明のなおさらなる薬学的組成物では、ミニ錠剤薬学的組成物は、約０．５ＭＰａから約４．１ＭＰａ（例えば、約０．５ＭＰａから約４ＭＰａ、約０．５ＭＰａから約３ＭＰａ、約０．７５ＭＰａから約３ＭＰａ、約１ＭＰａから約２ＭＰａ、約１ＭＰａから約１．５ＭＰａまたは約２．１から約４．０５ＭＰａ）の範囲の平均引張り強さを有し、且つ該組成物の重量に対して約４６．７重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約７８．８重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約２０．７重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４５．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。特定の実施形態では、１個または複数のミニ錠剤を含む前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。
【０４６５】
本発明のさらに別の薬学的組成物では、ミニ錠剤薬学的組成物は、約０．５ＭＰａから約４．１ＭＰａ（例えば、約０．５ＭＰａから約４ＭＰａ、約０．５ＭＰａから約３ＭＰａ、約０．７５ＭＰａから約３ＭＰａ、約１ＭＰａから約２ＭＰａ、約１ＭＰａから約１．５ＭＰａまたは約３．１４ＭＰａ）の範囲の初期平均引張り強さを有し、且つ該組成物の重量に対して約４９．３重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４２．７重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量
％のステアリン酸マグネシウムとを含む。特定の実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤が充填されたカプセルまたはパケットは、５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０４６６】
本発明のさらに別の薬学的組成物では、ミニ錠剤薬学的組成物は、約０．５ＭＰａから約４．１ＭＰａ（例えば、約０．５ＭＰａから約４ＭＰａ、約０．５ＭＰａから約３ＭＰａ、約０．７５ＭＰａから約３ＭＰａ、約１ＭＰａから約２ＭＰａ、約１ＭＰａから約１．５ＭＰａまたは約３．１ＭＰａ）の範囲の初期平均引張り強さを有し、且つ該組成物の重量に対して約２４．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約６７．４重量％のマンニトールと；約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤が充填されたカプセルまたはパケットを含む薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。特定の実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤の薬学的組成物を含有するカプセルまたはパケットは、２５ｍｇの化合物１を含有する。
【０４６７】
本発明の別の薬学的組成物では、ミニ錠剤組成物は、２．１ＭＰａから４．０ＭＰａの間の初期平均引張り強さを有し、且つ該組成物の重量に対して約６１．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約３０．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．１重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有するカプセルまたはパケットは、１００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤（例えば約２０から５０個のミニ錠剤、例えば４３個のミニ錠剤）を含む圧縮薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、２０〜４０個のミニ錠剤を含有するカプセルまたはパケットは、約７５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、カプセルまたはパケット内に収容された２０〜４０個のミニ錠剤を含む前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。
【０４６９】
本発明のなおいっそうさらなる薬学的組成物では、圧縮薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３４重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約５８重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。特定の実施形態では、２５〜３０（例えば、約２６）個のミニ錠剤を含有するカプセルまたはパケットを含む前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、２０〜３０個のミニ錠剤を含有するカプセルまたはパケットを含む前記薬学的組成物は、２５、１５または１０ｍｇの化合物１を含有する。
【０４７０】
本発明の別の薬学的組成物では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３４．１重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約５７．９重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記圧縮ミニ錠剤は、１．９１ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記ミニ錠剤は、１．７２ｍｇの化合物１を含有する。
【０４７１】
１つの態様では、本発明は、該組成物の重量基準で約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；約３０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の二元充填剤（該二元充填剤は、該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のマンニトールおよび該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のラクトースを含む）；該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約４ｗｔ％〜約８ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％〜約２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物を提供する。
【０４７２】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４７３】
この態様のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、ミニ錠剤の形態である。別の実施形態では、このミニ錠剤は、約２ｍｍのサイズである。別の実施形態では、このミニ錠剤は、４ｍｍのサイズである。さらなる実施形態では、複数の２ｍｍのミニ錠剤がまとまって、約２０ｍｇ〜約２７５ｍｇの化合物１を含有する用量を形成する。例えば、複数の２ｍｍのミニ錠剤がまとまって、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇを含有する用量を形成する。別のさらなる実施形態では、複数の４ｍｍのミニ錠剤がまとまって、約５ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物１を含有する用量を形成する。例えば、複数の４ｍｍのミニ錠剤がまとまって、約１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、約２０ｍｇ、２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、約６２．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇを含有する用量を形成する。
【０４７４】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約
２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。１つの実施形態では、該薬学的組成物は、２６個のミニ錠剤あたり約５０ｍｇの化合物１および３９個のミニ錠剤あたり７５ｍｇの化合物１を有する、複数のミニ錠剤を含む。さらなる実施形態では、これらのミニ錠剤はそれぞれ、約２ｍｍの直径および約２ｍｍの厚さである。さらなる実施形態では、各ミニ錠剤は重量が約７ｍｇである。いくつかの実施形態では、各ミニ錠剤は重量が約６．９ｍｇである。なおさらなる実施形態では、これらのミニ錠剤は、円柱形の形状である。１つの実施形態では、この薬学的組成物は、これらの複数のミニ錠剤を含有する１個のカプセルまたは１個のパケットを含む。１つのさらなる実施形態では、このカプセルまたはパケットは、約２６個のミニ錠剤および約５０ｍｇの化合物１を含有する。別のさらなる実施形態では、このカプセルまたはパケットは、約３９個のミニ錠剤および約７５ｍｇの化合物１を含有する。
【０４７５】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。１つの実施形態では、該薬学的組成物は、２１個のミニ錠剤あたり約４０ｍｇの化合物１および５２個のミニ錠剤あたり１００ｍｇの化合物１を有する複数のミニ錠剤を含む。さらなる実施形態では、これらのミニ錠剤はそれぞれ、約２ｍｍの直径および約２ｍｍの厚さである。さらなる実施形態では、各ミニ錠剤は重量が約６．９ｍｇである。なおさらなる実施形態では、これらのミニ錠剤は、円柱形の形状である。１つの実施形態では、この薬学的組成物は、これらの複数のミニ錠剤を含有する１個のカプセルまたは１個のパケットを含む。１つのさらなる実施形態では、このカプセルまたはパケットは、約２１個のミニ錠剤および約４０ｍｇの化合物１を含有する。別のさらなる実施形態では、このカプセルまたはパケットは、約５２個のミニ錠剤および約１００ｍｇの化合物１を含有する。
【０４７６】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。１つの実施形態では、該薬学的組成物は、１個の錠剤あたり約１０ｍｇの化合物１を有する１もまたは１個より多くの錠剤を含む。さらなる実施形態では、この錠剤は、約４ｍｍの直径および約３ｍｍの厚さである。さらなる実施形態では、この錠剤は重量が約３５．７ｍｇである。なおさらなる実施形態では、これらのミニ錠剤は、凸状円柱の形状である。他の実施形態では、これらのミニ錠剤は、任意の形状（平坦な面、浅い凸面、標準的な凸面、深い凸面、または二重の深い凸面、あるいはこれらの組み合わせを有する、楕円形、求刑、円柱形、立方体、正方形、または矩形が挙げられる）を有する。
【０４７７】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の
化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。１つの実施形態では、該薬学的組成物は、１個の錠剤あたり約１２．５ｍｇの化合物１を有する１もまたは１個より多くの錠剤を含む。さらなる実施形態では、この錠剤は、約４ｍｍの直径および約３．７ｍｍの厚さである。さらなる実施形態では、この錠剤は重量が約４４．７ｍｇである。なおさらなる実施形態では、これらのミニ錠剤は、凸状円柱の形状である。他の実施形態では、これらのミニ錠剤は、任意の形状（平坦な面、浅い凸面、標準的な凸面、深い凸面、または二重の深い凸面、あるいはこれらの組み合わせを有する、楕円形、求刑、円柱形、立方体、正方形、または矩形が挙げられる）を有する。
【０４７８】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。１つの実施形態では、該薬学的組成物は、２６個のミニ錠剤あたり約５０ｍｇの化合物１および３９個のミニ錠剤あたり７５ｍｇの化合物１を有する複数のミニ錠剤を含む。さらなる実施形態では、これらのミニ錠剤はそれぞれ、約２ｍｍの直径および約２ｍｍの厚さである。さらなる実施形態では、各ミニ錠剤は重量が約７ｍｇである。なおさらなる実施形態では、これらのミニ錠剤は、円柱形の形状である。１つの実施形態では、この薬学的組成物は、これらの複数のミニ錠剤を含有する１個のカプセルまたは１個のパケットを含む。１つのさらなる実施形態では、このカプセルまたはパケットは、約２６個のミニ錠剤および約５０ｍｇの化合物１を含有する。別のさらなる実施形態では、このカプセルまたはパケットは、約３９個のミニ錠剤および約７５ｍｇの化合物１を含有する。
【０４７９】
本発明の１個または複数のミニ錠剤を含む圧縮薬学的組成物を含む単位剤形を、経口投与のために錠剤形態、カプセル形態に加工することもしくはサシェ、パウチ、パケット、およびボトルなどに充填することができるか、または経口もしくはＩＶ投与のために水性溶媒（例えば、ＤＩ水もしくは生理食塩水）で再構成することができることにも留意のこと。また、経口投与のために、前記単位剤形を軟らかい食物（例えば、アップルソース、プレーンヨーグルト、アイスクリーム、ベビーフード）で投与することができる。ベビーフードとしては、ニンジンまたはニンジンピューレが挙げられ得るが、これらに限定されない。経口投与のためにはまた、これらの単位剤形は、液体（例えば、乳汁（母乳を含めて）、幼児用調合乳もしくは乳児用調合乳）で投与され得る。食物としてはまた、イチゴジャム、ライスプディングまたはチョコレートプディングが挙げられ得る。液体としてはまた、水が挙げられ得る。１つの実施形態では、この単位剤形は、軟らかい食物に振り入れられ、そして投与される。別の実施形態では、この単位剤形は、軟らかい食物に振り入れられ、混合され、そして投与される。１つの実施形態では、この単位剤形は、液体（例えば、幼児用調合乳、乳児用調合乳、乳汁または母乳が挙げられるが、これらに限定されない）に振り入れられ、そして投与される。別の実施形態では、この単位剤形は、液体（例えば、幼児用調合乳、乳児用調合乳、乳汁または母乳が挙げられるが、これらに限定されない）に振り入れられ、混合され、そして投与される。好ましくは、本明細書中に記載のミニ錠剤圧縮薬学的組成物を製剤し、カプセル、ボトルまたはサシェに封入する。他の
実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物が、パウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックの中にあり得る。いくつかの例では、より小さいサイズのミニ錠剤または顆粒について、パケット、パウチ、カプセル、ボトルまたはサシェの内容物が口に直接投与され得、その後、母乳または調合乳が投与され得る。本発明の投与の方法はまた、より小さいサイズのミニ錠剤または顆粒について、パケット、パウチ、カプセル、ボトルまたはサシェの内容物を口に直接投与し、その後、液体または飲料を投与する工程を必要に応じて包含し得る。いくつかの実施形態では、本発明の任意の投与の方法は、脂肪含有食（例えば、標準的な高カロリー高脂肪のＣＦ食またはＣＦスナック）を経口投与する工程を必要に応じて包含し得る。本発明の１つの態様では、本発明の全ての投与の方法は、脂肪含有食（例えば、標準的な高カロリー高脂肪のＣＦ食またはＣＦスナック）と同時にか、その前にか、またはその後に経口投与する工程を必要に応じて包含し得る。
【０４８０】
本発明の別の態様は、２０〜５０個のミニ錠剤からなる圧縮薬学的組成物であって、各ミニ錠剤が、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物）および他の賦形剤（例えば、１種または１種より多くの充填剤、崩壊剤、甘味剤、湿潤剤、流動促進剤、滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤が、約３０分で少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％）溶解するものである圧縮薬学的組成物を提供する。１つの例では、薬学的組成物は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）および他の賦形剤（例えば、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含む約２９個のミニ錠剤を含有するカプセルまたはパケットからなり、いくつかの実施形態では、該ミニ錠剤は、約３０分で約５０％から約１００％（例えば、約５５％から約９５％、約６０％から約９０％または約７０％から約８０％）溶解する。別の例では、前記薬学的組成物は、約２９個のミニ錠剤を含むカプセルまたはパケットであって、各ミニ錠剤が、実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物と１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤を含むものであるカプセルまたはパケットからなり、該カプセルまたはパケットの内容物は、約３０分で少なくとも５０％（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％）溶解する。さらに別の例では、前記薬学的組成物は、約２９個のミニ錠剤を含むカプセルまたはパケットであって、各ミニ錠剤が、実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物と１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤を含むものであるカプセルまたはパケットからなり、該カプセルまたはパケット中に収容されたミニ錠剤は、全体として、約３０分で約５０％から約１００％（例えば、約５５％から約９５％、約６０％から約９０％または約７０％から約８０％）溶解する。
【０４８１】
１つの実施形態において、単位剤形は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、少なくとも約５ｍｇ（例えば、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、または少なくとも約５０ｍｇ）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１と、ＨＰＭＣＡＳとＳＬＳとを含む固体分散物を含む。別の実施形態において、カプセルまたはパケットは１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、少なくとも約１０ｍｇ（例えば、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少
なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、または少なくとも１５０ｍｇ）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１と、ＨＰＭＣＡＳとＳＬＳとを含む固体分散物を含む。
【０４８２】
溶解は、約３７℃の温度でｐＨ６．８の９００ｍＬの５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液に溶解させた０．５％または０．７％ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を含む標準的なＵＳＰ  ＩＩ型装置で測定することができる。凝集体中に７５ｍｇ（０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを使用）または１５０ｍｇ（０．７％ラウリル硫酸ナトリウムを使用）の化合物１を含有する複数のミニ錠剤の前記溶解媒質への溶解を記録することによって、ミニ錠剤の溶解を判定する。個々のミニ錠剤は、前記複数のものの溶解より低い溶解か、それと等価の溶解か、またはそれより高い溶解を示し得るが、それぞれ個別のミニ錠剤の平均溶解は、複数のものの平均溶解と同様である。
【０４８３】
本発明のもう１つの態様は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）および他の賦形剤（例えば、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含むミニ錠剤からなる薬学的組成物であって、該ミニ錠剤が約０．５ＭＰａから約４ＭＰａの範囲、例えば、少なくとも約０．５ＭＰａ、少なくとも約１ＭＰａまたは少なくとも約２ＭＰａの平均引張り強さを有するものである薬学的組成物を提供する。１つの例では、前記薬学的組成物は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）および他の賦形剤（例えば、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含むミニ錠剤からなり、該ミニ錠剤は、約０．５ＭＰａから約４ＭＰａの範囲、例えば、少なくとも約０．５ＭＰａ、少なくとも約１ＭＰａまたは少なくとも約２ＭＰａの平均引張り強さを有する。
【０４８４】
ＩＩＩ．薬学的組成物の生成方法
本発明の別の態様は、薬学的組成物の生成方法を提供し、この方法は、実質的に非晶質または非晶質のＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物と１種または１種より多くの充填剤と甘味剤と崩壊剤と必要に応じて湿潤剤と流動促進剤と滑沢剤との混合物を提供する工程、および前記混合物をミニ錠剤に圧縮する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記ミニ錠剤は、約３０分で少なくとも約５０％溶解する。いくつかのさらなる実施形態では、１個のミニ錠剤または複数（例えば、少なくとも２個、少なくとも４個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも２５個）のミニ錠剤は、全体として、約３０分で少なくとも５０％溶解する。
【０４８５】
この混合物の各成分は、上で説明され、そして以下の実施例において説明される。さらに、前記混合物は、上で説明され、そして以下の実施例において説明される任意選択的添加物、例えば１つもしくは複数の着色剤、１つもしくは複数のフレーバー、および／または１つもしくは複数の香料を含むことができる。前記混合物中のこれらの成分（およびあらゆる任意選択的添加物）の各々の相対濃度（例えば、重量％）はまた、上で示されており、そして以下の実施例において示す。前記混合物を構成する成分は、逐次的に提供されても、添加の任意の組み合わせで提供されてもよく、前記成分または成分の組み合わせは、任意の順序で提供されてもよい。１つの実施形態では、滑沢剤または滑沢剤の割当分が、圧縮前に前記混合物に添加される最後の成分である。
【０４８６】
別の実施形態では、薬学的組成物の生成方法は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物と１種または１種より多くの充填剤と甘味剤と崩壊剤と必要に応じて湿潤剤と流動促進
剤との混合物を提供する工程、前記混合物が実質的に均一になるまで前記混合物を混合する工程、および上で説明され、そして以下の実施例において説明されるような固体剤形に前記混合物を圧縮する工程を含む。または、薬学的組成物の生成方法は、非晶質化合物１の固体分散物と１種または１種より多くの充填剤と甘味剤と崩壊剤と必要に応じて湿潤剤と流動促進剤と滑沢剤の混合物を提供する工程、前記混合物が実質的に均一になるまで前記混合物を混合する工程、および上で説明されたか、以下の実施例において説明されるミニ錠剤に前記混合物を圧縮する工程を含む。例えば、手作業による混合、ミキサー、ブレンダー、またはその任意の組み合わせなどを利用する、撹拌、ブレンドまたは振盪などによって、前記混合物を混合する。成分または成分の組み合わせを逐次的に添加する場合、混合は、連続する添加と添加の間、成分添加の間ずっと連続的に、成分もしくは成分の組み合わせ全ての添加後、またはその任意の組み合わせで行うことができる。加えて、各混合工程の前または後に、適切なサイズのメッシュスクリーンに前記成分もしくはブレンドを通すことによってさらに篩過することができるか、または適切なスクリーンサイズを有するミルを使用して塊を崩すことができる。混合物が実質的に均一な組成になるまで、その混合物を混合する。前記混合物／粉末ブレンドを、適切な剤形またはパッケージにさらに充填することができる。すなわち、前記混合物／粉末ブレンドを、投与のためにパウチ、パケット、サシェ、ボトルなどに封入または充填することができる。前記粉末ブレンドをさらに顆粒またはペレットまたはミニ錠剤などに加工することもできる。適切な造粒法（例えば乾式造粒（スラッギングまたはローラーコンパクション）、高剪断湿式造粒、二軸スクリュー造粒、流動床造粒、押出−球状化、溶融押出、噴霧乾燥など）を用い、必要に応じて、前記混合物または前記混合物の一部（製剤成分のうちのいくつか）を造粒することができる。顆粒を必要に応じてさらなる成分とブレンドし、錠剤およびミニ錠剤などに圧縮するかまたはカプセル、パケット、サシェなどに充填することができる。顆粒、ペレットおよびミニ錠剤などを、投与のために適切な単位剤形もしくはパッケージに充填することもできる、すなわち、顆粒、ペレットおよびミニ錠剤などを、パウチ、パケット、サシェ、ボトルなどに封入もしくは充填することができるか、または必要に応じてさらなる成分とともにさらに加工し、錠剤およびトローチなどに圧縮することができる。固体分散物、流動促進剤、甘味剤および湿潤剤のブレンド工程中、且つ充填剤および崩壊剤の添加前に、滑沢剤の一部を添加することにより、ミニ錠剤生成のために準備したロータリー式錠剤成形機内での薬学的組成物のブレンド、塊を崩すこと、および圧縮などの加工中の表面への固体分散物損失が改善される結果となることが判明した。１つの実施形態での本発明の薬学的組成物の生産方法を図１に略図で示す。他の実施形態では、本発明のミニ錠剤を以下の工程に従って作製することができる：
ａ）実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ／ＶＡまたはその組み合わせを含む）の固体分散物と流動促進剤、甘味剤および必要に応じて湿潤剤を混合して、第１の混合物を形成する工程；
ｂ）前記第１の混合物を篩過する工程；
ｃ）篩過された第１の混合物を篩過された滑沢剤の２０％とブレンドして、第１のブレンド混合物を形成する工程；
ｄ）篩過された充填剤および篩過された崩壊剤を前記第１のブレンド混合物とブレンドして、第２のブレンド混合物を形成する工程；
ｅ）前記第２のブレンド混合物の塊を崩して均一混合物を形成する工程；
ｆ）前記篩過された滑沢剤の８０％と前記均一混合物を混合して、圧縮用混合物を形成する工程；および
ｇ）前記圧縮用混合物を圧縮して、ミニ錠剤を形成する工程。他の実施形態では、本発明のミニ錠剤は、以下の工程に従って作製され得る：
ｉ）実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ／ＶＡまたはその組み合わせを含む）の固体分散物と、流動促進剤および甘味剤とを混合して第１の混合物を形成する工程；
ｉｉ）前記第１の混合物を篩過する工程；
ｉｉｉ）篩過された第１の混合物をブレンドする工程；
ｉｖ）篩過された充填剤および篩過された崩壊剤を第１のブレンド混合物とブレンドして、第２のブレンド混合物を形成する工程；
ｖ）前記第２のブレンド混合物の塊をくずして均一混合物を形成する工程；
ｖｉ）前記篩過された滑沢剤と前記均一混合物を混合して、圧縮用混合物を形成する工程；および
ｖｉｉ）前記圧縮用混合物を圧縮して、ミニ錠剤を形成する工程。
【０４８７】
１つの実施形態では、前記混合物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、これらの成分の各々が粉末形態で提供される（例えば、光散乱によって測定して、２５０μｍもしくはそれ未満（例えば、１５０μｍもしくはそれ未満、１００μｍもしくはそれ未満、５０μｍもしくはそれ未満、４５μｍもしくはそれ未満、４０μｍもしくはそれ未満、または３５μｍもしくはそれ未満）の平均径を有する粒子として提供される）。例えば、前記混合物は、非晶質化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、これらの成分の各々が粉末形態で提供される（例えば、光散乱によって測定して、２５０μｍもしくはそれ未満（例えば、１５０μｍもしくはそれ未満、１００μｍもしくはそれ未満、５０μｍもしくはそれ未満、４５μｍもしくはそれ未満、４０μｍもしくはそれ未満、または３５μｍもしくはそれ未満）の平均径を有する粒子として提供される）。
【０４８８】
別の実施形態では、前記混合物は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、これらの成分の各々が実質的に水を含まない。前記各成分は、該成分の重量に対して６重量％未満（例えば、２重量％未満、１重量％未満、０．７５重量％未満、０．５重量％未満、または０．２５重量％未満）の水を含む。例えば、前記混合物は、非晶質化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、これらの成分の各々は、実質的に水を含まない。
【０４８９】
別の実施形態では、前記圧縮用混合物を型（例えば、圧縮ダイス）に充填し、その圧縮用混合物に加圧することによって、ミニ錠剤への前記混合物の圧縮を果たす。この圧縮を、ダイスおよび適切なサイズのパンチを使用してプレスまたは他の同様の装置、例えばロータリー式錠剤成形機で果たすこともできる。型内の圧縮用混合物への加圧を、各圧縮中に同じ圧力を使用してまたは圧縮中に異なる圧力を使用して繰り返すことができることにも留意のこと。別の例では、固体剤形（例えば、顆粒、ペレット、造形粒子またはミニ錠剤、固体剤形）を形成するのに十分な圧力を使用して、前記圧縮用混合物を圧縮することができる。いくつかの実施形態では、２ｍｍ円柱形ミニ錠剤（１ミニ錠剤あたり７ｍｇ）を生成するために使用できる、１９臼杵を有する、Ｋｉｋｕｓｕｉ  Ａｍｅｒｉｃａから市販されているロータリー式錠剤成形プレス（Ｍｏｄｅｌ  Ｖｉｒｇｏ）を、本方法のために使用することができる。他の実施形態では、ＩＭＡ  ＫＩＬＩＡＮ  ＧＭＢＨ  ＆  ＣＯ．，  Ｋｏｌｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙから市販されているロータリー式錠剤プレスが、本発明の目的で使用され得る。例えば、適切な工具（圧縮機のダイスおよびパンチ）を使用して圧縮用混合物を圧縮して、約０．５ＭＰａと約４ＭＰａの間の平均引張り強さを有する２ｍｍ円柱形ミニ錠剤を生成する。
【０４９０】
ＩＶ．薬学的製剤の投与
別の態様では、本発明はまた、患者の疾患を処置するかまたはその重症度を低減する方法であって、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含み、前
記疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症（例えば、プロテインＣ欠乏症など）、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症など）、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽ハーラーなど）、ムコ多糖沈着症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病など）、いくつかのポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィなど）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）など）、ファブリー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患、シェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、骨治癒および骨成長（骨修復、骨再生、骨吸収低減および骨沈着増加を含む）、ゴーラム症候群、塩素チャネル病（例えば、先天性筋強直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、癲癇、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、および原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）など）、線毛の構造および／または機能の遺伝性障害を示す用語（内蔵逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内蔵逆位を伴わないＰＣＤ、および毛様体無形成を含む）から選択される方法を提供する。
【０４９１】
化合物１（Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）は、画期的治療薬指定を、食品医薬品局（ＦＤＡ）から、嚢胞性線維症の処置について認可されており、本願の出願時に、このような２つのみの認可のうちの１つであった。このことは、嚢胞性線維症の原因の、対症療法より効果的な処置に対する有意な満たされていない必要性を実証する。
【０４９２】
いくつかの実施形態では、前記方法は、患者（例えば小児患者）の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。本発明の薬学的組成物は、小児患者の処置用に限定されず、本明細書に提供する製剤は、錠剤形態のそれらの医薬品の嚥下が困難な患者、または食物もしくは液体と混合した薬物の摂取を勧められている患者にも適している。これらの患者の一部は、典型的に、摂取のために薬学的組成物を単位剤形から食物または液体媒質に移す。
【０４９３】
特定の実施形態では、前記患者は、変異型のヒトＣＦＴＲを有する。他の実施形態では、前記患者は、以下の、ヒトＣＦＴＲのΔＦ５０８、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄという変異の１つまたは複数を有する。いくつかの実施形態では、前記患者は、
0006334041.tif 000019
開閉変異を有する。いくつかの実施形態では、前記患者は、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、およびＳ１２５１Ｎが挙げられるが、これらに限定されない
0006334041.tif 000020
開閉変異を有する。いくつかの実施形態では、前記患者は、以下のヒトＣＦＴＲの開閉変
異のうちの１つまたは１つより多くを有する：Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、およびＳ１２５１Ｎ。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000021
のΔＦ５０８変異を有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000022
のＧ５５１Ｄ変異を有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000023
のＲ１１７Ｈ変異を有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000024
のΔＦ５０８変異を少なくとも一方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000025
のΔＦ５０８変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000026
のＧ５５１Ｄ変異を少なくとも一方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000027
のＧ５５１Ｄ変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000028
のＲ１１７Ｈ変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000029
のＲ１１７Ｈ変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。
【０４９４】
１つの実施形態では、前記方法は、ヒトの
0006334041.tif 000030
開閉変異を有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、
0006334041.tif 000031
開閉変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、
0006334041.tif 000032
開閉変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。
【０４９５】
１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000033
のＧ１７８Ｒ変異を有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000034
のＧ１７８Ｒ変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000035
のＧ１７８Ｒ変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。
【０４９６】
１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000036
のＧ５５１Ｓ変異を有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000037
のＧ５５１Ｓ変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000038
のＧ５５１Ｓ変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。
【０４９７】
１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000039
のＧ９７０Ｒ変異を有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000040
のＧ９７０Ｒ変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000041
のＧ９７０Ｒ変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。
【０４９８】
１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000042
のＧ１２４４Ｅ変異を有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する
工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000043
のＧ１２４４Ｅ変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000044
のＧ１２４４Ｅ変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。
【０４９９】
１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000045
のＳ１２５５Ｐ変異を有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000046
のＳ１２５５Ｐ変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000047
のＳ１２５５Ｐ変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。
【０５００】
１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000048
のＧ１３４９Ｄ変異を有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000049
のＧ１３４９Ｄ変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000050
のＧ１３４９Ｄ変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。
【０５０１】
１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000051
のＳ５４９Ｎ変異を有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000052
のＳ５４９Ｎ変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000053
のＳ５４９Ｎ変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者
に投与する工程を含む。
【０５０２】
１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000054
のＳ５４９Ｒ変異を有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000055
のＳ５４９Ｒ変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000056
のＳ５４９Ｒ変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。
【０５０３】
１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000057
のＳ１２５１Ｎ変異を有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000058
のＳ１２５１Ｎ変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000059
のＳ１２５１Ｎ変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。
【０５０４】
１つの実施形態では、前記方法は、残留機能または残留機能表現型を有するＣＦＴＲを有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。
【０５０５】
いくつかの実施形態では、本発明の投与の方法は、液体または飲料（乳汁（母乳を含めて）、幼児用調合乳もしくは乳児用調合乳が挙げられるが、これらに限定されない）、または軟らかい食物（アップルソース、プレーンヨーグルト、アイスクリーム、ベビーフード（ニンジンおよびニンジンピューレを含めて）が挙げられるが、これらに限定されない）を経口投与する工程を包含する。いくつかの実施形態では、本発明の投与の方法は、液体または飲料（乳汁（母乳を含めて）、幼児用調合乳もしくは乳児用調合乳が挙げられるが、これらに限定されない）を経口投与する工程を包含する。いくつかの実施形態では、本発明の投与の方法は、軟らかい食物（アップルソース、プレーンヨーグルト、アイスクリーム、ベビーフード（ニンジンおよびニンジンピューレを含めて）が挙げられるが、これらに限定されない）を経口投与する工程を包含する。他の実施形態では、本発明の投与の方法は、水などの液体を経口投与する工程を包含する。１つの実施形態では、この単位剤形は、飲料または液体（幼児用調合乳、乳児用調合乳、乳汁または母乳が挙げられるが、これらに限定されない）に振り入れられ、そして投与される。別の実施形態では、この単位剤形は、飲料または液体、（幼児用調合乳、乳児用調合乳、乳汁または母乳が挙げられるが、これらに限定されない）に振り入れられ、混合され、そして投与される。１つの実施形態では、この単位剤形は、軟らかい食物（アップルソース、プレーンヨーグルト、
アイスクリーム、ベビーフード（ニンジンおよびニンジンピューレを含めて）が挙げられるが、これらに限定されない）に振り入れられ、そして投与される。別の実施形態では、この単位剤形は、軟らかい食物（アップルソース、プレーンヨーグルト、アイスクリーム、ベビーフード（ニンジンおよびニンジンピューレを含めて）が挙げられるが、これらに限定されない）に振り入れられ、混合され、そして投与される。本発明の投与の方法はまた、より小さいサイズのミニ錠剤または顆粒について、パケット、パウチ、カプセル、ボトルまたはサシェの内容物を口に直接投与し、その後、母乳または調合乳を投与する工程を必要に応じて包含し得る。本発明の投与の方法はまた、より小さいサイズのミニ錠剤または顆粒について、パケット、パウチ、カプセル、ボトルまたはサシェの内容物を口に直接投与し、その後、液体または飲料を投与する工程を必要に応じて包含し得る。本発明の投与の方法の任意のものは、脂肪含有食（例えば、標準的な高カロリー高脂肪のＣＦ食またはＣＦスナック）を経口投与する工程を必要に応じて包含し得ることが留意される。いくつかの実施形態では、本発明の投与の方法の任意のものは、脂肪含有食（例えば、標準的な高カロリー高脂肪のＣＦ食またはＣＦスナック）と同時にか、その前にか、またはその後に経口投与する工程を必要に応じて包含し得る。
【０５０６】
本発明の投与の方法は、本発明の組成物を、年齢または体重に従って患者に投与する工程を包含し得ることもまた、留意される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１２時間ごとに患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者は、６歳未満（２歳〜５歳、２歳未満（０歳（すなわち、誕生）〜２歳、１歳〜２歳、９か月〜２歳、６か月〜２歳、３か月〜２歳、および２か月〜２歳）が挙げられるが、これらに限定されない）である。いくつかの実施形態では、誕生とは、全妊娠期間後の誕生を意味する。さらに他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１２時間ごとに患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約１４キログラムより重いかまたは約１４キログラムに等しい患者が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１２時間ごとに患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が１４キログラム未満である患者が挙げられるが、これらに限定されない。さらに他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１２時間ごとに患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約７．５キログラムから１４キログラム未満である患者が挙げられる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１２時間ごとに患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約５キログラムから７．５キログラム未満である患者が挙げられる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１２時間ごとに患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約２．５キログラムから５キログラム．未満である患者が挙げられる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１２時間ごとに患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が７．５キログラム未満で
ある患者が挙げられる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１２時間ごとに患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約５キログラムから５キログラムより重い患者が挙げられる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１２時間ごとに患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が５キログラム未満である患者が挙げられる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１２時間ごとに患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約２．５キログラムから２．５キログラムより重い患者が挙げられる。
【０５０７】
本発明の投与の方法は、本発明の組成物を、年齢または体重に従って患者に投与する工程を包含し得ることもまた、留意される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に１回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者は、６歳未満（２歳〜５歳、２歳未満（０歳（すなわち、誕生）〜２歳、１歳〜２歳、９か月〜２歳、６か月〜２歳、３か月〜２歳、および２か月〜２歳）が挙げられるが、これらに限定されない）である。いくつかの実施形態では、誕生とは、全妊娠期間後の誕生を意味する。さらに他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に１回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約１４キログラムより重いかまたは約１４キログラムに等しい患者が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に１回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が１４キログラム未満である患者が挙げられるが、これらに限定されない。さらに他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に１回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約７．５キログラムから１４キログラム未満である患者が挙げられる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に１回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約５キログラムから７．５キログラム未満である患者が挙げられる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に１回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約２．５キログラムから５キログラム．未満である患者が挙げられる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に１回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が７．５キログラム未満である患者が挙げられる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に１回患者に経口投与する工
程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約５キログラムから５キログラムより重い患者が挙げられる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に１回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が５キログラム未満である患者が挙げられる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に１回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約２．５キログラムから２．５キログラムより重い患者が挙げられる。
【０５０８】
本発明の投与の方法は、本発明の組成物を、年齢または体重に従って患者に投与する工程を包含し得ることもまた、留意される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に２回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者は、６歳未満（２歳〜５歳、２歳未満（０歳（すなわち、誕生）〜２歳、１歳〜２歳、９か月〜２歳、６か月〜２歳、３か月〜２歳、および２か月〜２歳）が挙げられるが、これらに限定されない）である。いくつかの実施形態では、誕生とは、全妊娠期間後の誕生を意味する。さらに他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に２回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約１４キログラムより重いかまたは約１４キログラムに等しい患者が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に２回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が１４キログラム未満である患者が挙げられるが、これらに限定されない。さらに他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に２回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約７．５キログラムから１４キログラム未満である患者が挙げられる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に２回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約５キログラムから７．５キログラム未満である患者が挙げられる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に２回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約２．５キログラムから５キログラム．未満である患者が挙げられる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に２回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が７．５キログラム未満である患者が挙げられる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に２回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約５キログラムから５キログラムより重い患者が挙げ
られる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に２回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が５キログラム未満である患者が挙げられる。他の実施形態では、薬学的組成物を投与する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する、少なくとも１個のカプセルまたはパケットを、１日に２回患者に経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含有し、ここでこの患者としては、体重が約２．５キログラムから２．５キログラムより重い患者が挙げられる。
【０５０９】
いくつかの実施形態では、前記方法は、患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、圧縮薬学的組成物、または粉末組成物を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、１ｍｇから約２５０ｍｇの化合物１を含む粉末薬学的組成物を含有するカプセルまたはパケットを前記患者に投与する。
【０５１０】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、固体分散物と賦形剤、例えば１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、流動促進剤、滑沢剤、およびその組み合わせとを含む粉末薬学的組成物を含むことができ、該固体分散物は、該分散物およびポリマーの重量に対して約３０重量％から約９５重量％の化合物１を含む。
【０５１１】
いくつかの実施形態では、前記固体分散物は、該分散物およびポリマーの重量に対して約４５重量％から約８５重量％（この中のすべての値および範囲を含む）（例えば、約５０重量％、約７２．４重量％、約７８．８重量％、または約８０重量％）の化合物１を含む。
【０５１２】
１つの例示的薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約７０重量％（例えば、約５重量％から約６５重量％、約５重量％から約５０重量％、または約３０重量％から約４０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の実質的に非晶質の化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の１種または１種より多くの充填剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。または前記粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約６５重量％（例えば、約５重量％から約２５重量％、約１５重量％から約４０重量％、または約３０重量％から約５０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の非晶質の化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約２０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の１種または１種より多くの充填剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。
【０５１３】
別の例示的薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約６０重量％（例えば、約５重量％から約５５重量％、約１５重量％から約５０重量％、または約３０重量％から約５０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の実質的に非晶質の化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の１種または１種より多くの充填剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤とを含む。または前記薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約５５重量％
（例えば、約５重量％から約５０重量％、約５重量％から約４５重量％、または約５重量％から約４０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の非晶質化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の１種または１種より多くの充填剤と；約５重量％から約０．１重量％の甘味剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。
【０５１４】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。または本発明の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１５．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約８０．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０５１５】
本発明の別の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約２４．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約７１．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。または本発明の薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３４重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約７２．４重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約２７．１重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約６２重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０５１６】
本発明の別の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約６１．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約３４．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。または本発明の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約６８．７重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２７．３重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。必要に応じて、上述の薬学的組成物はまた、該組成物の重量に対して約０．
４重量％の着色剤を含むことができる。
【０５１７】
１つの態様では、本発明は、該組成物の重量基準で約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；約３０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の二元充填剤（該二元充填剤は、該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のマンニトールおよび該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のラクトースを含む）；該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約４ｗｔ％〜約８ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％〜約２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物を提供する。
【０５１８】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５１９】
なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、１〜２００個のミニ錠剤（例えば、約１から５０個または約２５から３５個のミニ錠剤）を含む。前記薬学的組成物の各ミニ錠剤は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約１０重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）をカプセルまたはパケットに充填し、該カプセルまたはパケットは、５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３７．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、６２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１７５
ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５２０】
いくつかの実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物をカプセル、ボトルまたはサシェに封入する。他の実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物がパウチ、パケット、サシェ、ボトルまたはブリスターパックの中にある場合がある。
【０５２１】
いくつかの実施形態では、前記方法は、患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物のうちの１つを該患者に投与する工程を含む。特定の実施形態では、前記患者は、変異型のヒトＣＦＴＲを有する。他の実施形態では、前記患者は、以下の、ヒト
0006334041.tif 000060
のΔＦ５０８、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄという変異の１つまたは複数を有する。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000061
のΔＦ５０８変異を有する患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000062
のＧ５５１Ｄ変異を有する患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000063
のＲ１１７Ｈ変異を有する患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000064
のΔＦ５０８変異を少なくとも一方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000065
のΔＦ５０８変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000066
のＧ５５１Ｄ変異を少なくとも一方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000067
のＧ５５１Ｄ変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000068
のＲ１１７Ｈ変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒト
0006334041.tif 000069
のＲ１１７Ｈ変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症の重症度を低減するこ
とを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。別の実施形態では、前記方法は、残留機能または残留機能表現型を有するＣＦＴＲ有する患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒトの
0006334041.tif 000070
開閉変異を有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記患者は、以下のヒトＣＦＴＲの開閉変異のうちの１つまたは１つより多くを有する：Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、およびＳ１２５１Ｎ。いくつかの実施形態では、前記患者は、ヒトＣＦＴＲの少なくとも１つの開閉変異（Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、およびＳ１２５１Ｎが挙げられるが、これらに限定されない）を有する。１つの実施形態では、前記方法は、ヒトの
0006334041.tif 000071
開閉変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒトの
0006334041.tif 000072
開閉変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。
【０５２２】
いくつかの実施形態では、前記方法は、患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０５２３】
いくつかの実施形態では、この方法は、該組成物の重量基準で約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；約３０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の二元充填剤（該二元充填剤は、該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のマンニトールおよび該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のラクトースを含む）；該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約４ｗｔ％〜約８ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％〜約２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物をこの患者に投与する工程を包含する。
【０５２４】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマ
ンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５２５】
いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の薬学的組成物を含有する単位用量は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、この薬学的組成物、例えば、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、カプセルまたはパケットに充填され、ここでこのカプセルまたはパケットは、５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３７．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、６２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５２６】
いくつかのさらなる態様では、薬学的組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤（１から４０個の範囲のミニ錠剤であり、例えば、約５、約１０、約２２、約２４、約２６、約２８、約２９、約３０、約３１、約３３、約３５、約３７または約３９個のミニ錠剤である）を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物中の各ミニ錠剤は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４５．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０５２７】
いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の薬学的組成物を含有する単位用量は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の薬学的組成物を含有する単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、この薬学的組成物を含有する単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。いく
つかの態様では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、３７．５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、この薬学的組成物を含有する単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、６２．５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、この薬学的組成物を含有する単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、この薬学的組成物を含有する単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、１２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、この薬学的組成物を含有する単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、１７５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、２００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、２２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、２５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５２８】
いくつかの態様では、本発明は、患者の骨粗鬆症を処置するかまたはその重症度を低減する方法であって、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０５２９】
いくつかの実施形態では、患者の骨粗鬆症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、実質的に非晶質の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０５３０】
さらに他の実施形態では、患者の骨粗鬆症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、非晶質化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０５３１】
特定の実施形態では、患者の骨粗鬆症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、本明細書中に記載の１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。
【０５３２】
いくつかの実施形態では、前記方法は、患者の骨粗鬆症の重症度を低減することを含み、この方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、３０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、３５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、４０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、４５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は
、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０５３３】
特定の実施形態では、患者の骨粗鬆症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたはパケットに製剤する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、１０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたはパケットに製剤する。いくつかの態様では、この薬学的組成物（例えば、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）は、カプセルまたはパケットに製剤され、このカプセルまたはパケットは、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、１５ｍｇの化合物１を含有するカプセルに製剤する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、この薬学的組成物を含有する単位用量は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、この薬学的組成物を含有する単位用量は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５３４】
特定の実施形態では、患者の骨粗鬆症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、該組成物の重量基準で約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；約３０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の二元充填剤（該二元充填剤は、該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のマンニトールおよび該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のラクトースを含む）；該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約４ｗｔ％〜約８ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％〜約２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む薬学的組成物を患者に投与する工程を含む。
【０５３５】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分
散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５３６】
いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の薬学的組成物を含有する単位用量は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、この薬学的組成物、例えば、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、カプセルまたはパケットに充填され、ここでこのカプセルまたはパケットは、５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３７．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、６２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５３７】
いくつかの態様では、本発明は、患者の骨減少症を処置するかまたはその重症度を低減する方法であって、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０５３８】
いくつかの実施形態では、患者の骨減少症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、実質的に非晶質の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０５３９】
さらに他の実施形態では、患者の骨減少症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、非晶質の化合物１を該患者に投与する工程を含む。
【０５４０】
特定の実施形態では、患者の骨減少症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、本明細書中に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。
【０５４１】
特定の実施形態では、前記方法は、患者の骨減少症の重症度を低減することを含み、この方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．
５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、３０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、３５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、４０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、４５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０５４２】
特定の実施形態では、患者の骨減少症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたはパケットに製剤する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかのさらなる態様では、前記薬学的組成物は、１個または複数のミニ錠剤を含む。
【０５４３】
特定の実施形態では、患者の骨減少症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は
、該組成物の重量基準で約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；約３０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の二元充填剤（該二元充填剤は、該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のマンニトールおよび該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のラクトースを含む）；該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約４ｗｔ％〜約８ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％〜約２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する。
【０５４４】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５４５】
いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の薬学的組成物を含有する単位用量は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、この薬学的組成物、例えば、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、カプセルまたはパケットに充填され、ここでこのカプセルまたはパケットは、５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３７．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、６２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５４６】
一部の態様では、本発明は、患者の骨治癒および／または骨修復方法であって、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０５４７】
いくつかの実施形態では、患者の骨治癒および／または骨修復方法は、実質的に非晶質の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０５４８】
さらに他の実施形態では、患者の骨治癒および／または骨修復方法は、非晶質化合物１
またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０５４９】
特定の実施形態では、患者の骨治癒および／または骨修復方法は、本明細書中に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。
【０５５０】
いくつかの実施形態では、患者の骨治癒および／または骨修復方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、３５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、４０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、４５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０５５１】
特定の実施形態では、患者の骨治癒および／または骨修復方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたはパケットに製剤する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は
、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５５２】
特定の実施形態では、患者の骨治癒および／または骨修復方法は、該組成物の重量基準で約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；約３０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の二元充填剤（該二元充填剤は、該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のマンニトールおよび該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のラクトースを含む）；該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約４ｗｔ％〜約８ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％〜約２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する。
【０５５３】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５５４】
いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の薬学的組成物を含有する単位用量は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、この薬学的組成物、例えば、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、カプセルまたはパケットに充填され、ここでこのカプセルまたはパケットは、５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３７．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、６２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前
記薬学的組成物は、２５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５５５】
いくつかの態様では、本発明は、患者の骨吸収を低減する方法であって、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０５５６】
いくつかの実施形態では、患者の骨吸収を低減する方法は、実質的に非晶質の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０５５７】
さらに他の実施形態では、患者の骨吸収を低減する方法は、非晶質化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０５５８】
特定の実施形態では、患者の骨吸収を低減する方法は、本明細書中に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。
【０５５９】
いくつかの実施形態では、患者の骨吸収を低減する方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、３５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、４０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、４５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０５６０】
特定の態様では、患者の骨吸収を低減する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３
重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたはパケットに製剤する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５６１】
特定の実施形態では、患者の骨吸収を低減する方法は、該組成物の重量基準で約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；約３０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の二元充填剤（該二元充填剤は、該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のマンニトールおよび該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のラクトースを含む）；該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約４ｗｔ％〜約８ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％〜約２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する。
【０５６２】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５６３】
いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の薬学的組成物を含有する単位用量は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、この薬学的組成物、例えば、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、カプセルまたはパケットに充填され、ここでこのカプセルまたはパケットは、５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３７．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施
形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、６２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５６４】
いくつかの態様では、本発明は、患者の骨沈着を増加させる方法であって、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０５６５】
いくつかの実施形態では、患者の骨沈着を増加させる方法は、実質的に非晶質の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０５６６】
さらに他の実施形態では、患者の骨沈着を増加させる方法は、非晶質化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０５６７】
特定の実施形態では、患者の骨沈着を増加させる方法は、本明細書中に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。
【０５６８】
いくつかの実施形態では、患者の骨沈着を増加させる方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０５６９】
特定の実施形態では、患者の骨沈着を増加させる方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に
対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたはパケットに製剤する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５７０】
特定の実施形態では、患者の骨沈着を増加させる方法は、該組成物の重量基準で約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；約３０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の二元充填剤（該二元充填剤は、該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のマンニトールおよび該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のラクトースを含む）；該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約４ｗｔ％〜約８ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％〜約２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する。
【０５７１】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５７２】
いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の薬学的組成物を含有する単位用量は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、この薬学的組成物、例えば、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、カプセルまたはパケットに充填され、ここでこのカプセルまたはパケットは、５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施
形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３７．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、６２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５７３】
いくつかの態様では、本発明は、患者のＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法であって、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者のＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、実質的に非晶質の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０５７４】
さらに他の実施形態では、患者のＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、非晶質化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０５７５】
特定の実施形態では、患者のＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。
【０５７６】
いくつかの実施形態では、患者のＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化
合物１を含有する。
【０５７７】
特定の実施形態では、患者のＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたはパケットに製剤する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５７８】
特定の実施形態では、患者のＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、該組成物の重量基準で約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；約３０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の二元充填剤（該二元充填剤は、該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のマンニトールおよび該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のラクトースを含む）；該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約４ｗｔ％〜約８ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％〜約２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する。
【０５７９】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５８０】
いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつか
の態様では、本発明の薬学的組成物を含有する単位用量は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、この薬学的組成物、例えば、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、カプセルまたはパケットに充填され、ここでこのカプセルまたはパケットは、５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３７．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、６２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５８１】
いくつかの態様では、本発明は、患者の喫煙誘導性ＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法であって、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０５８２】
いくつかの実施形態では、患者の喫煙誘導性ＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、実質的に非晶質の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０５８３】
さらに他の実施形態では、患者の喫煙誘導性ＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、非晶質化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０５８４】
特定の実施形態では、患者の喫煙誘導性ＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。
【０５８５】
いくつかの実施形態では、患者の喫煙誘導性ＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含む。いくつ
かの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０５８６】
特定の実施形態では、患者の喫煙誘導性ＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたはパケットに製剤する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５８７】
特定の実施形態では、患者の喫煙誘導性ＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、該組成物の重量基準で約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；約３０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の二元充填剤（該二元充填剤は、該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のマンニトールおよび該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のラクトースを含む）；該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約４ｗｔ％〜約８ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％〜約２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する。
【０５８８】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５８９】
いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の薬学的組成物を含有する単位用量は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、この薬学的組成物、例えば、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、カプセルまたはパケットに充填され、ここでこのカプセルまたはパケットは、５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３７．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、６２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５９０】
いくつかの態様では、本発明は、患者の慢性気管支炎を処置するかまたはその重症度を低減する方法であって、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０５９１】
いくつかの実施形態では、患者の慢性気管支炎を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、実質的に非晶質の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０５９２】
さらに他の実施形態では、患者の慢性気管支炎を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、非晶質化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０５９３】
特定の実施形態では、患者の慢性気管支炎を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。
【０５９４】
いくつかの実施形態では、患者の慢性気管支炎を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該
分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、３０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、３５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、４０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、４５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０５９５】
特定の実施形態では、患者の慢性気管支炎を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたはパケットに製剤する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５９６】
特定の実施形態では、患者の慢性気管支炎を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、該組成物の重量基準で約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；約３０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の二元充填剤（該二元充填剤は、該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のマンニトールおよび該組成物の重量基準で約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のラクトースを含む）；該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約４ｗｔ％〜約８ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１ｗｔ％〜約２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する。
【０５９７】
１つの実施形態では、該薬学的組成物は、該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５９８】
いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の薬学的組成物を含有する単位用量は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、この薬学的組成物、例えば、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、カプセルまたはパケットに充填され、ここでこのカプセルまたはパケットは、５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３７．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、６２．５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０５９９】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約１ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６００】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記
組成物は、約５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６０１】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約１０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６０２】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約１２．５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６０３】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約１５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６０４】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約２０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６０５】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約２５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６０６】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約３０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６０７】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約３５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６０８】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約３７．５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６０９】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約４０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６１０】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約４５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６１１】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、まで約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６１２】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約６２．５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６１３】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約７５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６１４】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約１００ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６１５】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約１２５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６１６】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約１５０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６１７】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約１７５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６１８】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約２００ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６１９】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約２２５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６２０】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約２５０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６２１】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または１個より多くのミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約１ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６２２】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６２３】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約１０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６２４】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約１２．５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６２５】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約１５
ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６２６】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約２０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６２７】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約２５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６２８】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約３０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６２９】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約３５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６３０】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約３７．５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６３１】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約４０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６３２】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約４５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６３３】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約５０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６３４】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約６２．５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６３５】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約７５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６３６】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約１００ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６３７】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約１２５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６３８】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約１５０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６３９】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約１７５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６４０】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約２００ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６４１】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約２２５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６４２】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む組成物を患者に１日２回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、前記組成物は、約２５０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６４３】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約１ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６４４】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６４５】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約１０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６４６】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約１２．５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６４７】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約１５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６４８】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約２０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６４９】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約２５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６５０】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約３０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６５１】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約３５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６５２】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約３７．５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６５３】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約４０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６５４】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約４５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６５５】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約５０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６５６】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約６２．５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６５７】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約７５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６５８】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約１００ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６５９】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約１２５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６６０】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約１５０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６６１】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約１７５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６６２】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約２００ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６６３】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約２２５ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６６４】
本発明の別の態様は、患者に１２時間ごとに１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、約２５０ｍｇまでの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６６５】
本発明のさらに他の態様では、本明細書中に記載されるような薬学的組成物は、患者に２４時間ごとに１回経口投与される。
【０６６６】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約１０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６６７】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約１２．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６６８】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約１５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６６９】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約２０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６７０】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６７１】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約３０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６７２】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約３５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６７３】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約３７．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６７４】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約４０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６７５】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約４５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６７６】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６７７】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約６２．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６７８】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６７９】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約１００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６８０】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約１２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６８１】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの
組成物は、少なくとも約１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６８２】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約１７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６８３】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約２００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６８４】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約２２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６８５】
本発明の別の態様は、患者に１日１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、この組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、ここでこの組成物は、少なくとも約２５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６８６】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する少なくとも１個のカプセルまたはパケット（１つの例では、１個のカプセルまたはパケットあたり約２個〜２０個；約２個〜６個；約５個〜１５個；約２０個〜５０個、約２５個〜約３５個、または約２７個〜約３２個の範囲のミニ錠剤、例えば、６個、１０個、２９個または４８個のミニ錠剤、そして特定の例では、１個のカプセルまたはパケットあたり２９個のミニ錠剤；別の例では、１個のカプセルまたはパケットあたり約１個〜約２０個の範囲；別の例では、１個のカプセルもしくはパケットあたり、または複数のカプセルもしくはパケットあたり１個のミニ錠剤、または２個、３個、４個、５個、７個、８個、１０個、１５個または２０個の錠剤）を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与する工程を包含する、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤（これらの各々は、上記および以下の実施例に記載されている）を含有し、該固体分散物は、約５ｍｇまで（例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇまたは約４．７５ｍｇ）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６８７】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する少なくとも１個のカプセルまたはパケット（１つの例では、１個のカプセルまたはパケットあたり約２個〜２０個；約２個〜６個；約５個〜１５個；約２０個〜５０個、約２５個〜約３５個、または約２７個〜約３２個の範囲のミニ錠剤、例えば、６個、１０個、２９個または４８個のミニ錠剤、そして特定の例では、１個のカプセルまたはパケットあたり２９個のミニ錠剤；別の例では、約１個〜約２０個の範囲；別の例では、１個のカプセルまたはパケットあたり１個のミニ錠剤、あるいは１個のカプセルもしくはパケットあたり、または複数のカプセルもしくはパケットあたり２個、３個、４個、５個、７個、８個、１０個、１５個、または２０個のミニ錠剤）を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与する工程を包含
する、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤（これらの各々は、上記および以下の実施例に記載されている）を含有し、該固体分散物は、約５ｍｇまで（例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇまたは約４．７５ｍｇ）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６８８】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤（例えば、１個のカプセルまたはパケットあたり約２０個〜４０個、約２５個〜約３５個、または約２７個〜約３２個の範囲のミニ錠剤、例えば、２１個、２６個、３９個、および５２個のミニ錠剤）を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与する工程を包含する、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤（これらの各々は、上記および以下の実施例に記載されている）を含有する薬学的組成物を含有し、そしてここで、このミニ錠剤または複数のミニ錠剤はまとめて、約２５０ｍｇまで（例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６２．５ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ  約１１０ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３７．５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６２．５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８７．５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１２．５ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３７．５ｍｇまたは約２５０ｍｇ）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０６８９】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤（例えば１個のカプセルまたはパケットあたり約１個〜約１４０個、約２０個〜約１００個、約２０個〜約８０個、約２０個〜約６０個、約２０個〜約４０個、約２５個〜約３５個、または約２７個〜約３２個の範囲のミニ錠剤）を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与する工程を包含する、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤（これらの各々は、上記および以下の実施例に記載されている）を含有する薬学的組成物を含み、そして該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約２５０ｍｇまで（例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６２．５ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ  約１１０ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３７．５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６２．５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８７．５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１２．５ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３７．５ｍｇまたは約２５０ｍｇ）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０６９０】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得る。１つの実施形態では、この小児患者は２歳〜５歳である。別の実施形態では、この小児患者は体重が１４キログラム未満である。
【０６９１】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここでこの小児患者は、２歳〜５歳であり、そして体重が１４キログラム未満である。
【０６９２】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得る。１つの実施形態では、この小児患者は２歳〜５歳である。別の実施形態では、この小児患者は体重が１４キログラムであるかまたは１４キログラムより重い。
【０６９３】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここでこの小児患者は、２歳〜５歳であり、そして体重が１４キログラムであるかまたは１４キログラムより重い。
【０６９４】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得る。１つの実施形態では、この小児患者は２歳未満である。別の実施形態では、この小児患者は体重が約７．５キログラムから１４キログラム未満である。
【０６９５】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここでこの小児患者は２歳未満であり、そして体重が約７．５キログラムから１４キログラム未満である。
【０６９６】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、３５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得る。１つの実施形態では、この小児患者は２歳未満である。別の実施形態では、この小児患者は体重が約５キログラムから７．５キログラム未満である。
【０６９７】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、３５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここでこの小児患者は２歳未満であり、そして体重が約５キログラムから７．５キログラム未満である。
【０６９８】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、３５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得る。１つの実施形態では、この小児患者は２歳未満である。別の実施形態では、この小児患者は体重が７．５キログラム未満である。
【０６９９】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、３５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここでこの小児患者は２歳未満であり、そして体重が７．５キログラム未満である。
【０７００】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、３５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得る。１つの実施形態では、この小児患者は２歳未満である。別の実施形態では、この小児患者は体重が５キログラムであるかまたは５キログラムより重い。
【０７０１】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、３５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここでこの小児患者は２歳未満であり、そして体重が５キログラムであるかまたは５キログラムより重い。
【０７０２】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得る。１つの実施形態では、この小児患者は２歳未満である。別の実施形態では、この小児患者は体重が約２．５キログラムから５キログラム未満である。
【０７０３】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここでこの小児患者は２歳未満であり、そして体重が約２．５キログラムから５キログラム未満である。
【０７０４】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得る。１つの実施形態では、この小児患者は２歳未満である。別の実施形態では、この小児患者は体重が５キログラム未満である。
【０７０５】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここでこの小児患者は２歳未満であり、そして体重が５キログラム未満である。
【０７０６】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得る。１つの実施形態では、この小児患者は２歳未満である。別の実施形態では、この小児患者は体重が２．５キログラムであるかまたは２．５キログ
ラムより重い。
【０７０７】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここでこの小児患者は２歳未満であり、そして体重が２．５キログラムであるかまたは２．５キログラムより重い。
【０７０８】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここでこの小児患者は２歳〜５歳であり、そして
0006334041.tif 000073
開閉変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する。本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここでこの小児患者は２歳未満であり、そして
0006334041.tif 000074
開閉変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する。
【０７０９】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここでこの小児患者は２歳〜５歳であり、そして
0006334041.tif 000075
開閉変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する。本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここでこの小児患者は２歳未満であり、そして
0006334041.tif 000076
開閉変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する。
【０７１０】
本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここでこの小児患者は体重が１４キログラムであるかまたは１４キログラムより重く、そして
0006334041.tif 000077
開閉変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する。本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここで小児患者は体重が１４キログラム未満であり、そして
0006334041.tif 000078
開閉変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する。本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここでこ
の小児患者は体重が約７．５キログラムから１４キログラム未満であり、そして
0006334041.tif 000079
開閉変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する。本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、３５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここでこの小児患者は体重が約５キログラムから７．５キログラム未満であり、そして
0006334041.tif 000080
開閉変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する。本発明の別の態様は、小児患者に１２時間ごとに経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの組成物は、２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有し；ここでこの組成物は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形の形態であり得；ここでこの小児患者は体重が約２．５キログラムから５キログラム未満であり、そして
0006334041.tif 000081
開閉変異を少なくとも１個の対立遺伝子に有する。
【０７１１】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約１ｍｇから約２５０ｍｇの範囲の量の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７１２】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約１５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約１０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約１２．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７１６】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約２０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７１７】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７１８】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約３０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７１９】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約３５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７２０】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約３７．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約４０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７２２】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約４５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７２４】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠
剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約６２．５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７２５】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７２６】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約１００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７２７】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約１２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７２８】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約１５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７２９】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約１７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７３０】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約２００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７３１】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣ
ＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約２２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７３２】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位剤形を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、ここで各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）１種または１種より多くの充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）必要に応じて湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位剤形は、約２５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０７３３】
さらなる実施形態では、この１種または１種より多くの充填剤は、２種の充填剤の混合物を含む、二元充填剤である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は、マンニトールと別の充填剤との混合物である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は、ラクトースと別の充填剤との混合物である。別のさらなる実施形態では、この二元充填剤は、マンニトールとラクトースとの混合物である。
【０７３４】
別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のマンニトールを含有する。なお別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のラクトースを含有する。なお別のさらなる実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、この二元充填剤の約１００ｗｔ％までの量のマンニトール、およびマンニトールとラクトースとの量の合計が１００ｗｔ％に等しくなるような量のラクトースを含有する。
【０７３５】
いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、マンニトールおよび別の充填剤を、約３：１のマンニトール対他の充填剤との比で、約１：１のマンニトール対他の充填剤とのの比で、または約１：３のマンニトール対他の充填剤との比で含有する。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、ラクトースおよび別の充填剤を、約３：１のラクトース対他の充填剤との比で、約１：１のラクトース対他の充填剤とのの比で、または約１：３のラクトース対他の充填剤との比で含有する。いくつかの実施形態では、この薬学的組成物は、二元充填剤を含有し、この二元充填剤は、マンニトールおよびラクトースを約３：１のマンニトール対ラクトースの比で、約１：１のマンニトール対ラクトースの比で、または約１：３のマンニトール対ラクトースの比で含有する。
【０７３６】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の薬学的組成物を１日１回経口投
与する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の薬学的組成物を１日２回経口投与する方法を提供する。
【０７３７】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約１５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この組成物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約１０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約１５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約１２．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日１回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約３０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約３７．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約４０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進
剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約６２．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約１００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約１２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約１７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約２００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約２２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤のミニ錠剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約２５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７３８】
別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日１回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくと
も約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。この方法において有用であるいくつかの薬学的組成物は、少なくとも約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する固体分散物を含む１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日１回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法では、この投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、これらのミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、ここでこのカプセルまたはパケットは、少なくとも約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７３９】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約１０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約１０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７４０】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約１２．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約１２．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７４１】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約１５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約１５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７４２】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約２０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約２０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７４３】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７４４】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約３０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約３０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７４５】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約３５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約３５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７４６】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約３７．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与さ
れる。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約３７．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７４７】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約４０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約４０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７４８】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約４５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約４５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７４９】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７５０】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約６２．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約６２．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７５１】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７５２】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約１００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約１００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７５３】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約１２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約１２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７５４】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７５５】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約１７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包
含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約１７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７５６】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約２００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約２００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７５７】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約２２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約２２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７５８】
本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、ここでこの固体分散物は、少なくとも約２５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。いくつかの実施形態では、この固体分散物は、この患者に１日１回経口投与される。別の方法では、この投与は、この固体分散物を患者に１日２回経口投与する工程を包含し、該固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、ここでこの固体分散物は、少なくとも約２５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０７５９】
１つの実施形態では、薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する少なくとも１個のカプセルまたはパウチもしくはパケットの内容物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含み、各ミニ錠剤は、非晶質化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含む薬学的組成物を含み、この場合の１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有するカプセル、パウチ、またはパケットは、少なくとも約５ｍｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１２．５ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも３７．５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６２．５ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少な
くとも１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０７６０】
１つの実施形態では、薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルまたはパウチもしくはパケットの内容物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含み、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物と、１種または１種より多くの充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、必要に応じて湿潤剤と、流動促進剤と、滑沢剤とを含有する薬学的組成物を含み、この場合の１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有するカプセル、パウチ、またはパケットは、約１０ｍｇから約３００ｍｇ（例えば、約１５ｍｇから約２８０ｍｇ、または約２５ｍｇから約２６０ｍｇ、または約３０ｍｇから約２００ｍｇ、または約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、または約１０ｍｇから約１００ｍｇ、または約１５ｍｇから約７５ｍｇ）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。または薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルまたはパウチもしくはパケットの内容物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含み、各ミニ錠剤は、非晶質化合物１の固体分散物と、１種または１種より多くの充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、必要に応じて湿潤剤と、流動促進剤と、滑沢剤とを含有する薬学的組成物を含み、この場合のカプセル、パウチ、またはパケットは、約１０ｍｇから約３００ｍｇ（例えば、約１５ｍｇから約２８０ｍｇ、または約２５ｍｇから約２６０ｍｇ、または約３０ｍｇから約２００ｍｇ、または約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、または約１０ｍｇから約１００ｍｇ、または約１５ｍｇから約７５ｍｇ）の非晶質化合物１を含む。
【０７６１】
別の実施形態では、薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルまたはパウチもしくはパケットの内容物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含み、ここで各ミニ錠剤は、化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤（これらの各々は、上記および以下の実施例に記載されている）を含有する薬学的組成物を含み、ここでこのミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含むカプセル、パウチ、またはパケットは、少なくとも５ｍｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３７．５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６２．５ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、または少なくとも約２５０ｍｇ）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含有する。例えば、この薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を含有する少なくとも１個のカプセルまたはパウチもしくはパケットの内容物を１日１回患者に経口投与する工程を包含し、各ミニ錠剤は、化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤を含有し、ここでミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含むカプセル、パウチ、またはパケットは、少なくとも７５ｍｇ（例えば、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含有する。別の例では、この薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のカプセルもしくはパケット（例えば、２個のカプセル、３個のカプセル、４個または５個のカプセル）を患者に１日１回経口投与する工程を包含し、ここで各カプセルまたはパケットは、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤を含有する薬学的組成物を含み、こ
こでこのミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含むカプセルまたはパケットは、少なくとも５ｍｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３７．５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６２．５ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、または少なくとも約２５０ｍｇ）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含有する。
【０７６２】
別の実施形態では、この薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルまたはパウチもしくはパケットの内容物患者に１日２回経口投与する工程を包含し、ここで各ミニ錠剤は、化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤（これらの各々は、上記および以下の実施例に記載されている）を含有する薬学的組成物を含み、そしてこのミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含むカプセル、パウチまたはパケットは、少なくとも５ｍｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３７．５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６２．５ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、または少なくとも約２５０ｍｇ）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含有する。例えば、この薬学的組成物の投与方法は、ミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む１個のカプセルまたはパウチもしくはパケットの内容物患者に１日２回経口投与する工程を包含し、各ミニ錠剤は、化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有する薬学的組成物を含み、ここでこのカプセル、パウチまたはパケットは、少なくとも７５ｍｇ（例えば、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含有する。別の例では、この薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のカプセル（例えば、２個のカプセル、３個のカプセル、４個または５個のカプセル）またはパウチもしくはパケットの内容物患者に１日２回経口投与する工程を包含し、ここで各カプセル、パケットまたはパウチは、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤を含有する薬学的組成物を含み、そしてここでこのカプセル、パケット、またはパウチは、少なくとも５ｍｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３７．５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６２．５ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、または少なくとも約２５０ｍｇ）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含有する。
【０７６３】
本発明の投与の方法は、飲料（乳汁（母乳を含めて）、幼児用調合乳もしくは乳児用調合乳など）、軟らかい食物（アップルソース、プレーンヨーグルト、アイスクリームまたはベビーフード（ニンジンおよびニンジンピューレを含めて）などが挙げられる）、なら
びに／あるいはさらなるＡＰＩを含有するさらなる薬学的組成物を経口投与する工程を必要に応じて包含し得ることが、留意される。いくつかの実施形態では、液体はまた、水を含み得る。この投与方法が、飲料（水、乳汁（母乳を含めて）、幼児用調合乳もしくは乳児用調合乳など）、軟らかい食物または食物（標準的な高カロリー高脂肪のＣＦ食またはＣＦスナックが挙げられる）、ならびに／あるいはさらなるＡＰＩを含有するさらなる薬学的組成物を経口投与する工程を包含する場合、この飲料、食物、および／またはさらなるＡＰＩの経口投与は、このミニ錠剤または複数のミニ錠剤の経口投与と同時に、このミニ錠剤または複数のミニ錠剤の経口投与の前に、そして／あるいはこのミニ錠剤または複数のミニ錠剤の投与の後に行われ得る。１つの実施形態では、この単位剤形は、軟らかい食物（アップルソース、プレーンヨーグルト、アイスクリーム、ベビーフード（ニンジンおよびニンジンピューレを含めて）が挙げられるが、これらに限定されない）に振り入れられ、そして投与される。別の実施形態では、この単位剤形は、軟らかい食物（アップルソース、プレーンヨーグルト、アイスクリーム、ベビーフード（ニンジンおよびニンジンピューレを含めて）が挙げられるが、これらに限定されない）に振り入れられ、混合され、そして投与される。１つの実施形態では、この単位剤形は、液体（幼児用調合乳、乳児用調合乳、乳汁または母乳が挙げられるが、これらに限定されない）に振り入れられ、混合され、そして投与される。別の実施形態では、この単位剤形は、液体（幼児用調合乳、乳児用調合乳、乳汁または母乳が挙げられるが、これらに限定されない）に振り入れられ、そして投与される。本発明の投与の方法はまた、より小さいサイズのミニ錠剤または顆粒について、パケット、パウチ、カプセル、ボトルまたはサシェの内容物を口に直接投与し、その後、母乳または調合乳を投与する工程を必要に応じて包含し得る。本発明の投与の方法はまた、より小さいサイズのミニ錠剤または顆粒について、パケット、パウチ、カプセル、ボトルまたはサシェの内容物を口に直接投与し、その後、液体または飲料を投与する工程を必要に応じて包含し得る。本発明の全ての投与方法は、脂肪含有食（例えば、標準的な高カロリー高脂肪のＣＦ食またはＣＦスナック）と同時にか、その前にか、またはその後に、経口投与する工程を必要に応じて包含し得ることもまた、留意される。いくつかの実施形態では、本発明の全ての投与方法は、脂肪含有食（例えば、標準的な高カロリー高脂肪のＣＦ食またはＣＦスナック）を経口投与する工程を必要に応じて包含し得る。１つの例では、この薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する少なくとも１個のカプセルまたは１個のパケットを患者に１日あたり少なくとも１回経口投与する工程を包含し、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤、ならびに第２のＡＰＩを含有する。別の例では、この薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む、少なくとも１個のカプセルまたはパケットもしくはパウチの内容物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与する工程を包含し、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤を含有し、このカプセル、パケットまたはパウチは、少なくとも５ｍｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３７．５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６２．５ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、または少なくとも約２５０ｍｇ）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含有し、そして第２のＡＰＩを含有する第２の薬学的組成物を、患者に１日あたり少なくとも１回経口投与する工程を包含する。さらに他の例では、この薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルまたはパケットを患者に１２時間ごとに経口投与する工程を包含し、各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含み、ここでこのミニ錠剤または複数のミニ錠剤
は、成人用サイズの錠剤の嚥下に困難を有する患者（例えば、小児患者であり、６歳未満の小児患者、２歳〜５歳の小児患者、２未満の小児患者０歳（すなわち、誕生）〜２歳の小児患者、１歳〜２歳の小児患者、９か月〜２歳の小児患者、６か月〜２歳の小児患者、３か月〜２歳の小児患者、および２か月〜２歳の小児患者が挙げられるが、これらに限定されない）による消費のための、食物または飲料と混合される。いくつかの実施形態では、誕生とは、全妊娠期間後の誕生を意味する。さらに他の例では、この薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルまたはパケットを患者に１２時間ごとに経口投与する工程を包含し、各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含み、ここでこのミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、成人用サイズの錠剤の嚥下に困難を有する患者（例えば、小児患者であり、約１４キログラムより重いかまたは約１４キログラムである小児患者、１４キログラム未満の小児患者、約７．５キログラムから１４キログラム未満の小児患者、約５キログラムから７．５キログラム未満の小児患者、および約２．５キログラムから５キログラム未満の小児患者が挙げられるが、これらに限定されない）による消費のための、食物または飲料と混合される。
【０７６４】
本発明の投与方法が、本明細書中に記載の薬学的組成物を食物または飲料無しに経口投与する工程を必要に応じて含み得ることにも留意のこと。本方法では、患者の飲食直後にまたは患者の飲食後間もなく（例えば、３０分以内に）経口投与を行う。別の実施形態では、食べてからまたは飲んでから少なくとも１時間（例えば、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間または少なくとも２４時間）後に前記経口投与を行う。例えば、１つの例では、この薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルまたはパケットもしくはパウチの内容物患者に１日あたり少なくとも１回経口投与する工程を包含し、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤、ならびに第２のＡＰＩを含有する。別の例では、この薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含むパケットまたはパウチの内容物の少なくとも１個のカプセルを患者に１日あたり少なくとも１回経口投与する工程を包含し、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１の固体分散物、１種または１種より多くの充填剤、甘味剤、崩壊剤、必要に応じて湿潤剤、流動促進剤；および滑沢剤を含有し、このカプセル、パケットまたはパウチは、少なくとも５ｍｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３７．５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６２．５ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、または少なくとも約２５０ｍｇ）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含有し、そして第２のＡＰＩを含有する第２の薬学的組成物を患者に１日あたり少なくとも１回経口投与する工程を包含する。さらに他の例では、この薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルまたはパケットを患者に１２時間ごとに経口投与する工程を包含し、各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含み、ここでこのミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、成人用サイズの錠剤の嚥下に困難を有する患者（例えば、小児患者であり、６歳未満の小児患者、２歳〜５歳の小児患者、２未満の小児患者、０歳（すなわち、誕生）〜２歳の小児患者、１歳〜２歳の小児患者、９か月〜２歳の小児患者、６か月〜２歳の小児患者、３か月〜２歳の小児患者、および２か月〜２歳の小児患者が挙げられるが、これらに限定されない）に投与される。いくつかの実施形態では、誕生とは、全妊娠期間後の誕生を意味する。さらに他の例では、この薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少
なくとも１個のカプセルまたはパケットを患者に１２時間ごとに経口投与する工程を包含し、各ミニ錠剤は、本明細書中に記載されるような薬学的組成物を含み、ここでこのミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、成人用サイズの錠剤の嚥下に困難を有する患者（例えば、小児患者であり、約１４キログラムより重いかまたは約１４キログラムである小児患者、１４キログラム未満の小児患者、約７．５キログラムから１４キログラム未満の小児患者、約５キログラムから７．５キログラム未満の小児患者、および約２．５キログラムから５キログラム未満の小児患者が挙げられるが、これらに限定されない）による消費のための、食物または飲料と混合される。本発明の化合物および薬学的に許容可能な組成物を併用療法で用いることができること、すなわち、該化合物および薬学的に許容可能な組成物を、１つまたは複数の他の所望の治療剤または医学的手順と同時に、それらの前にまたは後に投与することができることも認識される。併用レジメンで用いる療法（治療剤または手順）の特定の組み合わせには、所望の治療剤および／または手順の適合性ならびに果たすべき所望の治療効果が考慮される。用いる複数の療法が、同じ障害に対して所望の効果を果たすこともある（例えば、本発明の化合物を同じ障害の処置に使用される別の剤と同時に投与することができる）か、または異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を果たすこともあることもまた認識されるであろう。本明細書中で使用する場合、特定の疾患、または状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患、または状態に適切」なものとして公知である。
【０７６５】
１つの実施形態では、前記さらなる剤は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、本発明の化合物１以外のＣＦＴＲ調節物質、または栄養剤から選択される。
【０７６６】
嚢胞性線維症が処置、予防および／または管理される特定の実施形態では、本明細書中に提供される化合物または組成物は、例えば、５５２−０２、５−メチルテトラヒドロフォレートおよびビタミンＢ１２、Ａｄ５−ＣＢ−ＣＦＴＲ、アデノ随伴ウイルス−ＣＦＴＲベクター、アルブテロール、アレンドロネート、αトコフェロールとアスコルビン酸、アミロライドＨＣｌ、ａｑｕＡＤＥＫＴＭ、アタルレン（ａｔａｌｕｒｅｎ）（ＰＴＣ１２４）、ＡＺＤ１２３６、ＡＺＤ９６６８、アジスロマイシン、ベバシヅマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ビアキシン（ｂｉａｘｉｎ）（クラリスロマイシン）、ＢＩＩＬ  ２８３  ＢＳ（アメルベント（ａｍｅｌｕｂｅｎｔ））、ブプロフェン（ｂｕｐｒｏｆｅｎ）、炭酸カルシウム、セフタジジム、コレカルシフェロール、コリン補充物質、ＣＰＸ、嚢胞性線維症膜貫通型コンダクタンス制御因子、ＤＨＡ−リッチサプリメント、ジギトキシン、ドコサヘキサエン酸（ｃｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（ＤＨＡ）、ドキシサイクリン、ＥＣＧＣ、組換え（ｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ）ヒトＩＧＦ−１、還元（ｅｄｕｃｅｄ）グルタチオンナトリウム塩、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、フルオロメトロン、ガドブトロール（ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌ）（ＧＡＤＯＶＩＳＴ（登録商標）、ＢＡＹ８６−４８７５）、ゲンタマイシン、グレリン（ｇｈｒｅｌｉｎ）、グラルジン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）、グルタミン、成長ホルモン、ＧＳ−９４１１、Ｈ５．００１ＣＢＣＦＴＲ、ヒト組換え成長ホルモン、ヒドロキシクロロキン、高圧酸素、高張生理食塩水、ＩＨ６３６ブドウ種子プロアントシアニジン抽出物、インスリン、インターフェロンγ−１ｂ、ＩｏＧｅｎ（ヨウ素分子）、イソサルタンカリウム（ｉｏｓａｒｔａｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、等張生理食塩水、イトラコナゾール、硝酸ガリウムＩＶ（ＧＡＮＩＴＥ．ＲＴＭ．）注入用、酢酸ケトロラク、ランソプラゾール、Ｌ−アルギニン、リネゾリド、ルビプロストン（ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）、メロペネム、ミグルスタト（ｍｉｇｌｕｓｔａｔ）、ＭＰ−３７６（吸入用レボフロキサシン溶液）、正常生理食塩水ＩＶ、Ｎｕｔｒｏｐｉｎ  ＡＱ、ω−３トリグリセリド、ｐＧＭ１６９／ＧＬ６７Ａ、ｐＧＴ−１遺伝子脂質複合体、ピオグリタゾン、ＰＴＣ１２４、ＱＡＵ１４５、サルメテロール、ＳＢ６５６９３３、ＳＢ６５６９３３、シンバスタチン、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、４−フェニル酪酸ナトリウム、標準化ウコン根抽出物、ｔｇＡＡＶＣ
Ｆ、ＴＮＦ遮断薬、ＴＯＢＩ、トブラマイシン、トコトリエノール、非共役イソフラボン１００、ビタミン：酒石酸水素コリン（２−ヒドロキシエチル）トリメチルアンモニウム塩１：１、酢酸亜鉛、またはこれらの組み合わせと合わせられ得る。
【０７６７】
１つの実施形態では、本発明は、本発明の錠剤、および別の治療剤またはその薬学的組成物を含む、キットを特徴とする。１つの実施形態では、このさらなる治療剤は、ＣＦＴＲコレクターである。別の実施形態では、この治療剤は、（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸または（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。別の実施形態では、この治療剤は、（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸である。別の実施形態では、この治療剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。別の実施形態では、この錠剤とこの治療剤とは、別の容器内にある。別の実施形態では、これらの別の容器はボトルである。別の実施形態では、これらの別の容器はバイアルである。別の実施形態では、これらの別の容器はブリスターパックである。
【０７６８】
１つの実施形態では、前記さらなる剤は抗生物質である。本明細書中で有用な例示的抗生物質には、トブラマイシン（トブラマイシン吸入用粉末（ＴＩＰ）が含まれる）、アジスロマイシン、アズトレオナム（アズトレオナムのエアゾール化形態が含まれる）、アミカシン（そのリポソーム製剤が含まれる）、シプロフロキサシン（吸入による投与に適切なその製剤が含まれる）、レボフロキサシン（そのエアゾール化製剤が含まれる）、および２種の抗生物質（例えば、ホスホマイシンおよびトブラマイシン）の組み合わせが含まれる。
【０７６９】
別の実施形態では、前記さらなる剤は粘液溶解剤である。本明細書中で有用な例示的粘液溶解剤には、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標）が含まれる。
【０７７０】
別の実施形態では、前記さらなる剤は気管支拡張剤である。例示的気管支拡張剤には、アルブテロール、硫酸メタプロテネロール、酢酸ピルブテロール、サルメテロール、または硫酸テトラブリンが含まれる。
【０７７１】
別の実施形態では、前記さらなる剤は、肺気道表面液の回復に有効である。かかる剤は、細胞内外への塩の移動を改善して肺気道内の粘液をより水和させ、それにより、粘液をより容易にクリアランスする。例示的なかかる剤には、高張食塩水、デヌホソール四ナトリウム（［［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］［［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］オキシ−ヒドロキシホスホリル］ハイドロジェンホスファート）、またはブロンキトール（マンニトールの吸入用製剤）が含まれる。
【０７７２】
別の実施形態では、前記さらなる剤は、抗炎症剤、すなわち肺の炎症を軽減させることができる剤である。本明細書中で有用な例示的なかかる剤には、イブプロフェン、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、シルデナフィル、吸入用グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒド
ロキシクロロキン、またはシンバスタチン（ｓｉｍａｖａｓｔａｔｉｎ）が含まれる。
【０７７３】
別の実施形態では、前記さらなる剤は、化合物１以外のＣＦＴＲ調節物質、すなわちＣＦＴＲ活性を調節する効果を有する剤である。例示的なかかる剤には、アタルレン（「ＰＴＣ１２４（登録商標）」；３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］安息香酸）、シナプルチド、ランコブチド、デペレスタット（ヒト組換え好中球エラスターゼインヒビター）、コビプロストン（７−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−［（３Ｓ）−１，１−ジフルオロ−３−メチルペンチル］−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル｝ヘプタン酸）、または（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸が含まれる。別の実施形態では、前記さらなる剤は、（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸である。
【０７７４】
別の実施形態では、前記さらなる剤は栄養剤である。例示的なかかる剤には、パンクレリパーゼ（膵酵素置換剤）（Ｐａｎｃｒｅａｓｅ（登録商標）、Ｐａｎｃｒｅａｃａｒｂ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｓｅ（登録商標）、またはＣｒｅｏｎ（登録商標）が含まれる）、Ｌｉｐｒｏｔａｍａｓｅ（登録商標）（以前はＴｒｉｚｙｔｅｋ（登録商標））、Ａｑｕａｄｅｋｓ（登録商標）、またはグルタチオン吸入剤が含まれる。１つの実施形態では、前記さらなる栄養剤は、パンクレリパーゼである。
【実施例】
【０７７５】
Ｖ．実施例
本明細書中に記載の発明をより完全に理解することができるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は例示のみを目的とし、いかなる方法によっても本発明を制限するとは解釈されないと理解されるべきである。
【０７７６】
Ａ．カプセルの製造
【０７７７】
実施例１：実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む中間体１の製造
【０７７８】
Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの合成は、米国特許出願公開第ＵＳ  ２００６／００７４０７５号（現在、米国特許第７，４９５，１０３号）、同第２０１１／００６４８１１号、同第２０１０／０２６７７６８号、および同第２０１１／０２３０５１９号に記載されており、これらの内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。９０重量％ＭＥＫ／１０重量％ＤＩ水という比に従って調合したＭＥＫおよびＤＩ水の溶媒系を、電磁式撹拌機およびサーマルサーキットを装備した反応器で２０〜３０℃に加熱した。この溶媒系に、ヒプロメロースアセタートスクシナートポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）（ＨＧグレード）、ＳＬＳおよびＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを、１９．５重量％ヒプロメロースアセタートスクシナート／０．５重量％ＳＬＳ／８０重量％Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドという比にしたがって添加した。得られた混合物は、１０．５重量％固形分を含有した。この混合物を生成するために使用した成分および溶媒の実際の量を下の表１ａに列挙する。
【０７７９】
【表１Ａ】
0006334041.tif 000082
【０７８０】
混合物温度を２０〜４５℃の範囲に調整し、混合物が実質的に均一になり、すべての成分が実質的に溶解するまでその混合物を混合した。
【０７８１】
アンチ・ベアディング・キャップ（ａｎｔｉ−ｂｅａｒｄｉｎｇ  ｃａｐ）を装備した圧力ノズル（開口部／コアサイズが５４／２１であるＳｐｒａｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｐａｓｓａｇｅ  ｓｅｒｉｅｓ  ＳＫ−ＭＦＰ）を装着した噴霧乾燥機、Ｎｉｒｏ  ＰＳＤ４  Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒを通常噴霧乾燥モード下で、下の表１ｂに列挙する乾式噴霧過程パラメーターに従って使用した。
【０７８２】
【表１Ｂ】
0006334041.tif 000083
【０７８３】
高性能サイクロンによって湿潤生成物を噴霧ガスおよび溶媒蒸気から分離した。この湿潤生成物は、８．５〜９．７％のＭＥＫおよび０．５６〜０．８３％の水を含有し、１７〜１９μｍの平均粒径および０．２７〜０．３３ｇ／ｃｃのかさ密度を有した。その湿潤生成物を乾燥するために４０００Ｌステンレススチール製二重コーン真空乾燥機に移して残留溶媒を約５０００ｐｐｍ未満のレベルに低減させ、乾燥中間体１を生成した。この乾燥中間体１は、０．０３％未満のＭＥＫおよび０．３％の水を含有した。
【０７８４】
中間体１は、均一混合物を形成するために熱を加えながら固体噴霧分散物成分を混合す
ることによって、一部形成したと上で説明したが、熱を加えずに固体噴霧分散物成分を混合して、該固体噴霧分散物成分の混合物を形成することもできる。
【０７８５】
実施例２
例示的カプセル１に封入された約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する粉末ブレンドの製造
【０７８６】
表２に列挙する成分量を用いて、カプセル１個につきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように、封入のための粉末ブレンドのバッチを製剤する。
【０７８７】
【表２】
0006334041.tif 000084
【０７８８】
中間体１、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、スクラロース（Ｓｐｌｅｎｄａ（登録商標）、イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）およびステアリン酸マグネシウム（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、またはＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されているＨｙｑｕａｌ（登録商標）として）を２０および６０メッシュスクリーンで篩過して塊を除去する。
【０７８９】
中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、およびスクラロースを一つにして２５分間ブレンドし、２０メッシュスクリーンで篩過して一切の塊を除去する。ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュスクリーンで篩過して塊を除去する。中間体１混合物をステアリン酸マグネシウムの全量の２０％に添加し、８クォートＶブレンダー内で合わせて、２０〜２４ｒｐｍで２５分間ブレンドして、それによって第１のブレンド混合物を形成する。マンニトールを２０メッシュスクリーンで篩過して塊を除去する。その後、そのマンニトールを第１のブレンド混合物に添加し、さらに２５分間、２０〜２４ｒｐｍでブレンドして、第２のブレンド混合物を形成する。Ｃｏｍｉｌを使用して０２４Ｒスクリーンを通してさらにその第２のブレンド混合物の塊を崩し、その後、その篩過された第２のブレンド混合物に全ステアリン酸マグネシウムの残りの８０％を添加して粉末ブレンドを形成する。その後、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用し、硬ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルを使用して、約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する粉末ブレンド（合計２０３ｍｇ）の１単位用量相当量を封入する。
【０７９０】
実施例３
例示的カプセル２に封入された約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する粉末ブレンドの製造
【０７９１】
表３に列挙する成分量を用いて、カプセル１個につきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように、カプセル形成のための粉末ブレンドのバッチを製剤した。
【０７９２】
【表３】
0006334041.tif 000085
【０７９３】
中間体１およびスクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）を２０メッシュ（８５０マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を２０メッシュ（８５０マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。ステアリン酸マグネシウム（ペンシルバニア州ピッツバーグのＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩過して塊を除去した。
【０７９４】
４クォートＶブレンダー内で、６．５分間、２０〜２７ｒｐｍで中間体１およびスクラロース（一緒に篩過したもの）とマンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素（一緒に篩過したもの）を一つにブレンドした。ステアリン酸マグネシウム（予め篩過したもの）を４クォートＶブレンダー内のこのブレンドに添加し、４分間、２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。その後、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用し、硬ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルを使用して、前記粉末ブレンドの１単位用量相当量（合計２００ｍｇであり、約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する）を封入した。
【０７９５】
実施例４
例示的カプセル３に封入された約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する粉末ブレンドの製造
【０７９６】
表４に列挙する成分量を用いて、カプセル１個につきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように、カプセル形成のために粉末ブレンドのバッチを製剤した。
【０７９７】
【表４】
0006334041.tif 000086
【０７９８】
中間体１およびスクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。ステアリン酸マグネシウム（ペンシルバニア州ピッツバーグのＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩過して塊を除去した。
【０７９９】
２クォートＶブレンダー内で７分間、２０〜２７ｒｐｍで中間体１およびスクラロース（一緒に篩過したもの）とマンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素（一緒に篩過したもの）を一つにブレンドした。Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ５を使用して５，０００ｒｐｍで０２４Ｒスクリーン（６１０マイクロメートル）でこのブレンドの塊を崩した。ステアリン酸マグネシウム（予め篩過したもの）を２クォートＶブレンダー内のそのブレンドに添加し、５．５分間、２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。その後、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用し、ＨＰＭＣカプセルを使用して、前記粉末ブレンドの１単位用量相当量（合計２００ｍｇであり、約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する）を封入した。
【０８００】
実施例５
例示的カプセル４に封入された約１５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する粉末ブレンドの製造
【０８０１】
表５に列挙する成分量を用いて、カプセル１個につきおよそ１５ｍｇの化合物１を有するように、カプセル形成のために粉末ブレンドのバッチを製剤した。
【０８０２】
【表５】
0006334041.tif 000087
【０８０３】
中間体１およびスクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）を２０メッシュ（８５０マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を２０メッシュ（８５０マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。ステアリン酸マグネシウム（ペンシルバニア州ピッツバーグのＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩過して塊を除去した。
【０８０４】
４クォートＶブレンダー内で６．５分間、２０〜２７ｒｐｍで中間体１およびスクラロース（一緒に篩過したもの）とマンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素（一緒に篩過したもの）を一つにブレンドした。ステアリン酸マグネシウム（予め篩過したもの）を４クォートＶブレンダー内のこのブレンドに添加し、４分間、２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。その後、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用し、硬ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルを使用して、前記粉末ブレンドの１単位用量相当量（合計１２０ｍｇであり、約１５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する）を封入した。
【０８０５】
実施例６
例示的カプセル５に封入された約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する粉末ブレンドの製造
【０８０６】
表６に列挙する成分量を用いて、カプセル１個につきおよそ５０ｍｇの化合物１を有するように、カプセル形成のために粉末ブレンドのバッチを製剤した。
【０８０７】
【表６】
0006334041.tif 000088
【０８０８】
中間体１およびスクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）を２０メッシュ（８５０マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。ステアリン酸マグネシウム（ペンシルバニア州ピッツバーグのＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩過して塊を除去した。
【０８０９】
４クォートＶブレンダー内で６分間、２０〜２７ｒｐｍで中間体１およびスクラロース（一緒に篩過したもの）とマンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素（一緒に篩過したもの）を一つにブレンドした。Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ５を使用して５０００ｒｐｍで０１８Ｒスクリーンでこのブレンドの塊を崩した。ステアリン酸マグネシウム（予め篩過したもの）を４Ｑ  Ｖブレンダー内のそのブレンドに添加し、４分間、２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。その後、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用し、硬ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルを使用して、前記粉末ブレンドの１単位用量相当量（合計１７０ｍｇであり、約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する）を封入した。
【０８１０】
Ｂ．ミニ錠剤およびミニ錠剤を含有するカプセルの製造
【０８１１】
実施例７
例示的カプセル６（約７５ｍｇの化合物１を有するように製剤したカプセル）内用に製剤した例示的ミニ錠剤１
【０８１２】
下の表７に列挙する成分量を用いて、円柱形で直径２ｍｍ、長さ２ｍｍのミニ錠剤のバッチ（各ミニ錠剤はそれぞれ約７．０ｍｇの重量である）を、２９個のミニ錠剤につきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように製剤する。
【０８１３】
【表７】
0006334041.tif 000089
【０８１４】
中間体１、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、スクラロース（Ｓｐｌｅｎｄａ（登録商標）、イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＬｙｌｅ  ａｎｄ  Ｔａｔｅから市販）、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）、Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手できるラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）およびステアリン酸マグネシウム（Ｈｙｑｕａｌ（登録商標）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｄａｌｓから市販）を３０および６０メッシュスクリーンで篩過して塊を除去する。
【０８１５】
中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロースおよびＳＬＳを２５分間一つにブレンドし、２０メッシュスクリーンで篩過して一切の塊を除去する。ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュスクリーンで篩過して塊を除去する。中間体１混合物をステアリン酸マグネシウムの全量の２０％に添加し、８クォートＶブレンダー内で合わせて、２５分間２０〜２４ｒｐｍでブレンドし、それによって第１のブレンド混合物を形成する。マンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムを一緒に添加し、２０メッシュスクリーンで篩過して塊を除去する。その後、そのマンニトールとクロスカルメロースナトリウムの混合物を第１のブレンド混合物に添加し、さらに２５分間２０〜２４ｒｐｍでブレンドして、第２のブレンド混合物を形成する。Ｃｏｍｉｌを使用して３０メッシュスクリーンでさらにその第２のブレンド混合物の塊を崩し、その後、その篩過された第２のブレンド混合物に全ステアリン酸マグネシウムの残りの８０％を添加して圧縮用混合物を形成する。圧縮用混合物が最終的に完成したら、その圧縮用混合物を圧縮のためにＫｉｋｕｓｕｉ  Ｂ型ツール臼杵数１９のロータリー式打錠機（片面型押し）（ニュージャージー州レークウッドのＫｉｋｕｓｕｉ  ＵＳＡ）に移す。その混合物をミニ錠剤に打錠することにより、２ｍｍの長さを有する直径２ｍｍの円柱形ミニ錠剤を生成し、各ミニ錠剤は、およそ２．６３ｍｇのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを有し、且つ約０．５ＭＰａと約４ＭＰａの間の初期引張り強さを有した。その後、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用し、硬ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルを使用して、約２９
個のミニ錠剤（合計２０３ｍｇ）を封入する。
【０８１６】
実施例８
例示的カプセル７（約７５ｍｇの化合物１を有するように製剤したカプセル）内用に製剤した例示的ミニ錠剤１
【０８１７】
下の表８に列挙する成分量を用いて、浅い凸型の円柱形の直径２ｍｍ、長さ２ｍｍのミニ錠剤のバッチ（各ミニ錠剤はそれぞれ約７．０ｍｇの重量である）を、約２９個のミニ錠剤につきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように製剤した。
【０８１８】
【表８】
0006334041.tif 000090
【０８１９】
中間体１、スクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＳＬＳ）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。ステアリン酸マグネシウム（Ｈｙｑｕａｌ（登録商標）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｄａｌｓから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩過した。
【０８２０】
一緒に篩過した中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロースおよびＳＬＳと、篩過したステアリン酸マグネシウムの２０重量％とを４クォートＶブレンダー内で１５分間２０〜２７ｒｐｍで一つにブレンドした。一緒に篩過したマンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムをこのブレンドに添加し、７分間２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。Ｃｏｍｉｌを使用して６１０マイクロメートルスクリーンでこの第２のブレンド混合物の塊を崩した。全ステアリン酸マグネシウムの残りの８０％を４クォートＶブレンダー内のブレンドに添加し、５分間、２０〜２７ｒｐｍでブレンドして圧縮用混合物を形成した。圧縮用混合物が最終的に完成したら、その圧縮用混合物をＫｉｋｕｓｕｉ  Ｂ型ツールロータリー式打錠機に移した。Ｋｉｋｕｓｕｉ打錠機（ニュージャージー州レークウッドの
Ｋｉｋｕｓｕｉ  ＵＳＡ）の１９の臼杵すべてを使用して、その粉末ブレンドをミニ錠剤に圧縮した。厚さおよそ２ｍｍで重量がおよそ７ｍｇである直径２ｍｍの浅い凸型の円柱形にミニ錠剤を圧縮し、各ミニ錠剤は、およそ２．６ｍｇのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを有し、且つおよそ３．１ＭＰａの平均引張り強さを有した。その後、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用し、ＨＰＭＣカプセルを使用して、約２９個のミニ錠剤（合計２０３ｍｇ）を封入する。
【０８２１】
実施例９
例示的カプセル８（約７５ｍｇの化合物１を有するように製剤したカプセル）内用に製剤した例示的ミニ錠剤１
【０８２２】
下の表９に列挙する成分量を用いて、浅い凸型の円柱形の直径２ｍｍ、長さ２ｍｍのミニ錠剤のバッチ（各ミニ錠剤は約７．０ｍｇの重量である）を、約２９個のミニ錠剤につきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように製剤した。
【０８２３】
【表９】
0006334041.tif 000091
【０８２４】
中間体１、スクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＳＬＳ）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。ステアリン酸マグネシウム（Ｈｙｑｕａｌ（登録商標）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｄａｌｓから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩過した。
【０８２５】
一緒に篩過した中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロースおよびＳＬＳと、篩過したステアリン酸Ｍｇの２０重量％とを４クォートＶブレンダー内で１５分間２０〜２７ｒｐｍで一つにブレンドした。一緒に篩過したマンニトールおよびクロスカルメロース
ナトリウムをこのブレンドに添加し、７分間２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７を使用して２７００ｒｐｍで０２４Ｒスクリーン（６１０マイクロメートル）により、このブレンドの塊を崩した。全ステアリン酸マグネシウムの残りの８０％を４クォートＶブレンダー内の（ｃｏｍｉｌを使用して塊を崩した）ブレンドに添加し、５分間２０〜２７ｒｐｍでブレンドして圧縮用混合物を形成した。圧縮用混合物が最終的に完成したら、その圧縮用混合物をＫｉｋｕｓｕｉ  Ｂ型ツールロータリー式打錠機に移した。Ｋｉｋｕｓｕｉ打錠機（ニュージャージー州レークウッドのＫｉｋｕｓｕｉ  ＵＳＡ）の１９の臼杵すべてを使用して、その粉末ブレンドをミニ錠剤に圧縮した。厚さおよそ２ｍｍで重量がおよそ７ｍｇである直径２ｍｍの浅い凸型の円柱形にミニ錠剤を圧縮し、各ミニ錠剤は、およそ２．６ｍｇのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを有し、且つおよそ２．５ＭＰａの平均引張り強さを有した。その後、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用し、ＨＰＭＣカプセルを使用して、約２９個のミニ錠剤（合計２０３ｍｇ）を封入した。
【０８２６】
実施例１０
およそ１０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する例示的ミニ錠剤２
【０８２７】
表１０に列挙する成分量を用いて、標準的凸型円柱形の直径４ｍｍ、厚さおよそ２．５〜３ｍｍの錠剤のバッチを、１個につきおよそ１０ｍｇの化合物１を有するように製剤した。
【０８２８】
【表１０】
0006334041.tif 000092
【０８２９】
中間体１、スクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＳＬＳ）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。ステアリン酸
マグネシウム（ペンシルバニア州ピッツバーグのＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩過した。
【０８３０】
一緒に篩過した中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロースおよびＳＬＳと、篩過したステアリン酸マグネシウムの２０重量％とを４クォートＶブレンダー内で１５分間２０〜２７ｒｐｍで一つにブレンドした。一緒に篩過したマンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムをこのブレンドに添加し、７分間２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。Ｃｏｍｉｌを使用して６１０マイクロメートルスクリーンでこの第２のブレンド混合物の塊を崩した。全ステアリン酸マグネシウムの残りの８０％を４クォートＶブレンダー内のブレンドに添加し、５分間２０〜２７ｒｐｍでブレンドして圧縮用混合物を形成した。その圧縮用混合物をＰｉｃｃｏｌａ臼杵数８の打錠機に移した。直径４ｍｍの丸い標準的なカップ形工具を使用して、直径４ｍｍの丸い凸型錠剤を圧縮した。各錠剤は、およそ２６．７ｍｇの重量であり、約２．５から３ｍｍの厚みを有した。各錠剤は、およそ１０ｍｇの化合物１を含有した。
【０８３１】
実施例１１
およそ１０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する例示的ミニ錠剤３
【０８３２】
表１１に列挙する成分量を用いて、標準的凸型円柱形の直径４ｍｍ、厚さおよそ２．５〜約３．５ｍｍの錠剤のバッチを、１個につきおよそ１０ｍｇの化合物１を有するように製剤した。
【０８３３】
【表１１】
0006334041.tif 000093
【０８３４】
中間体１、スクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＳＬＳ）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。ステアリン酸
マグネシウム（ペンシルバニア州ピッツバーグのＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩過した。
【０８３５】
一緒に篩過した中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロースおよびＳＬＳと、篩過したステアリン酸マグネシウムの２０重量％とを４クォートＶブレンダー内で１５分間２０〜２７ｒｐｍで一つにブレンドした。一緒に篩過したマンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムをこのブレンドに添加し、７分間２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。Ｃｏｍｉｌを使用して６１０マイクロメートルスクリーンでこの第２のブレンド混合物の塊を崩した。全ステアリン酸マグネシウムの残りの８０％を４クォートＶブレンダー内のブレンドに添加し、５分間２０〜２７ｒｐｍでブレンドして圧縮用混合物を形成した。その圧縮用混合物をＰｉｃｃｏｌａ臼杵数８の打錠機に移した。直径４ｍｍの丸い標準的なカップ形工具を使用して、直径４ｍｍの丸い凸型錠剤を圧縮した。各錠剤は、およそ３５．７ｍｇの重量であり、約２．５〜３．５ｍｍの厚みを有した。各錠剤は、およそ１０ｍｇの化合物１を含有した。
【０８３６】
実施例１２
例示的カプセル９（約７５ｍｇの化合物１を有するように製剤したカプセル）内用に製剤した例示的ミニ錠剤４
【０８３７】
下の表１２に列挙する成分量を用いて、円柱形の直径２ｍｍ、厚さおよそ２ｍｍのミニ錠剤のバッチ（各ミニ錠剤はおよそ７ｍｇの重量である）を、約３８個のミニ錠剤につきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように製剤した。
【０８３８】
【表１２】
0006334041.tif 000094
【０８３９】
中間体１、スクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＳＬＳ）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）
を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。ステアリン酸マグネシウム（ペンシルバニア州ピッツバーグのＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩過した。
【０８４０】
一緒に篩過した中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロースおよびＳＬＳと、篩過したステアリン酸マグネシウムの２０重量％とを２クォートＶブレンダー内で１５分間２０〜２７ｒｐｍで一つにブレンドした。一緒に篩過したマンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムをこのブレンドに添加し、７分間、２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。Ｃｏｍｉｌを使用して６１０マイクロメートルスクリーンでこの第２のブレンド混合物の塊を崩した。全ステアリン酸マグネシウムの残りの８０％を２クォートＶブレンダー内のブレンドに添加し、５分間２０〜２７ｒｐｍでブレンドして圧縮用混合物を形成した。その圧縮用混合物をＰｉｃｃｏｌａ臼杵数８の打錠機に移した。直径２ｍｍの丸く浅いカップ形工具を使用して、直径２ｍｍの丸い凸型錠剤を圧縮し、各錠剤は、およそ７ｍｇの重量であり、約２ｍｍの厚みを有した。各錠剤は、およそ１．９７ｍｇの化合物１を含有する。
【０８４１】
実施例１３
例示的カプセル１０（約７５ｍｇの化合物１を有するように製剤したカプセル）内用に製剤した、乾式造粒法によって作製した例示的ミニ錠剤５
【０８４２】
下の表１３に列挙する成分量を用いて、円柱形の直径２ｍｍ、厚さおよそ２ｍｍのミニ錠剤のバッチ（各ミニ錠剤はおよそ７ｍｇの重量である）を、約２９個のミニ錠剤につきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように製剤した。
【０８４３】
【表１３】
0006334041.tif 000095
【０８４４】
中間体１およびＣａｂｏｓｉｌを２０メッシュスクリーンで篩過し、その後、小型容器内で手作業で混合し、その後、４０メッシュスクリーンで一緒に篩過した。その混合物をＴｕｒｂｕｌａブレンダーで１０分間、３２ｒｐｍでブレンドした。０３２Ｒスクリーンを使用して２０００ｒｐｍでＣｏｍｉｌ  １９３に混合物を通した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ２５Ｃ）、ＳＬＳ、スクラロースおよびＡｃＤｉＳｏｌを２０メッシュスクリーンで篩過した。このブレンドと、中間体１とＣａｂｏｓｉｌの混合物をＴｕｒｂｕｌａブレンダーで１０分間、３２ｒｐｍでブレンドした。０３２Ｒスクリーンを使用し
て２０００ｒｐｍでそのブレンドを１９３に通した。その後、その材料をＴｕｒｂｕｌａブレンダー内で１５分間、３２ｒｐｍでブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを４０メッシュスクリーンで篩過し、半量を、その３倍量の前記ブレンドと手作業でブレンドした。この混合物と前記ブレンドの残部とをＴｕｒｂｕｌａブレンダー内で４分間３２ｒｐｍでブレンドした。その後、Ｆ−Ｐｒｅｓｓを使用して、約０．２５ＭＰａの引張り強さを有する約０．５インチの扁平な円形のスラッグにその粉末ブレンドを圧縮する。乳棒乳鉢を使用して手作業で穏やかにスラッグを微粉砕し、３０メッシュスクリーンに通した。篩過したステアリン酸マグネシウムの残りの半量をその３倍量の前記ブレンドと手作業でブレンドした。この混合物と前記ブレンドの残部とをＴｕｒｂｕｌａブレンダーで４分間、３２ｒｐｍでブレンドして圧縮用ブレンドを得た。その後、直径２ｍｍの丸く浅いカップ形工具を使用してＫｅｙ  Ｐｒｅｓｓでその圧縮用ブレンドを直径２ｍｍの凸型２ｍｍミニ錠剤に圧縮し、各ミニ錠剤は、約７ｍｇの重量であり、約２．６３ｍｇの化合物１を含有した。
【０８４５】
実施例１４
例示的カプセル１１（約５０ｍｇおよび約７５ｍｇの化合物１を有するように製剤したカプセル）内に製剤した例示的ミニ錠剤６
【０８４６】
下の表１４に列挙する成分量を用いて、円柱形の直径約２ｍｍ、厚さおよそ２ｍｍのミニ錠剤のバッチ（各ミニ錠剤はおよそ６．９ｍｇの重量である）を、２６個のミニ錠剤につきおよそ５０ｍｇの化合物１および３９個のミニ錠剤につきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように製剤した。
【０８４７】
【表１４】
0006334041.tif 000096
【０８４８】
中間体１、スクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐフュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を、３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、ラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｂａｒａ−ｂｏｏ，  ＷＩから市販されている噴霧乾燥させたラクトース一水和物Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ  ３１６）およびクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  Ｂ
ｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を、３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。ステアリン酸マグネシウム（Ｆｉｓｈｅｒ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩過した。
【０８４９】
一緒に篩過した中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロース、および２０ｗｔ％の篩過したステアリン酸Ｍｇを、２０リットルのステンレス鋼Ｂｏｈｌｅビンブレンダー内で３５ｒｐｍで１５分間、一つにブレンドした。一緒に篩過したマンニトールおよびラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムをこのブレンドに添加し、そして３５ｒｐｍで７分間ブレンドした。このブレンドを、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７を使用して、０２４Ｒスクリーン（６１０マイクロメートル）で５０００ｒｐｍで一緒に微粉砕した。全ステアリン酸マグネシウムのうちの残りの８０％をこの同時に微粉砕した２０リットルのステンレス鋼Ｂｏｈｌｅビンブレンダー内のブレンドに添加し、そして３５ｒｐｍで５分間ブレンドして、圧縮用ブレンドを形成した。この圧縮用ブレンドを、９セットのマルチチップツーリング（パンチ１個あたり８個のチップ）をツールとして備えるＫｏｒｓｃｈ  ＸＭ１２  Ｂ型ツールロータリー式打錠機に移した。このブレンドを、およそ１．９４ｍｍの厚さ、重量およそ６．９ｍｇの、約２ｍｍの直径の円柱形状のミニ錠剤に圧縮した。各ミニ錠剤は、およそ１．９２ｍｇのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを有し、且つおよそ１ＭＰａの平均引張り強さを有した。次いで、２６個のミニ錠剤（合計約１７８．６ｍｇ、５０ｍｇ効力）を、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用して、Ｖｃａｐｓ  Ｐｌｕｓ  ＨＰＭＣカプセルを使用して封入した。７５ｍｇ効力のカプセルを、Ｖｃａｐｓ  Ｐｌｕｓ  ＨＰＭＣカプセルに３９個のミニ錠剤を充填することにより作製した。
【０８５０】
実施例１５
例示的カプセル１２（約４０ｍｇおよび約１００ｍｇの化合物１を有するように製剤したカプセル）内に製剤した例示的ミニ錠剤７
【０８５１】
下の表１５に列挙する成分量を用いて、円柱形の直径約２ｍｍ、厚さおよそ２ｍｍのミニ錠剤のバッチ（各ミニ錠剤はおよそ６．９ｍｇの重量である）を、２１個のミニ錠剤につきおよそ４０ｍｇの化合物１および５２個のミニ錠剤につきおよそ１００ｍｇの化合物１を有するように製剤した。
【０８５２】
【表１５】
0006334041.tif 000097
【０８５３】
中間体１、スクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐフュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を、３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、ラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｂａｒａ−ｂｏｏ，  ＷＩから市販されている噴霧乾燥させたラクトース一水和物Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ  ３１６）およびクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を、３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。ステアリン酸マグネシウム（Ｈｙｑｕａｌ（登録商標）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩過した。
【０８５４】
一緒に篩過した中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロース、および２０ｗｔ％の篩過したステアリン酸Ｍｇを、８クォートのステンレス鋼Ｖブレンダー内で１２ｒｐｍで４１分間、一つにブレンドした。一緒に篩過したマンニトールおよびラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムをこのブレンドに添加し、そして１２ｒｐｍで１５分間ブレンドした。このブレンドを、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７を使用して、０２４Ｒスクリーン（６１０マイクロメートル）で５０００ｒｐｍで一緒に微粉砕した。全ステアリン酸マグネシウムのうちの残りの８０％をこの同時に微粉砕したブレンドに添加し、そして８クォートのステンレス鋼Ｖブレンダー内で１２ｒｐｍで１０分間ブレンドして、圧縮用ブレンドを形成した。この圧縮用ブレンドを、９セットのマルチチップツーリング（パンチ１個あたり８個のチップ）をツールとして備えるＫｏｒｓｃｈ  ＸＭ１２  Ｂ型ツールロータリー式打錠機に移した。このブレンドを、およそ１．９７ｍｍの厚さ、重量およそ６．９ｍｇの、約２ｍｍの直径の円柱形状のミニ錠剤に圧縮した。各ミニ錠剤は、およそ１．９２ｍｇのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを有し、且つおよそ１ＭＰａの平均引張り強さを有した。次いで、２１個のミニ錠剤（合計約１４２．９ｍｇ、４０ｍｇ効力）を、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用して、Ｖｃａｐｓ  Ｐｌｕｓ  ＨＰＭＣカプセルを使用して封入した。１００ｍｇ効力のカプセルを、Ｖｃａｐｓ  Ｐｌｕｓ  ＨＰＭＣカプセルに５２個のミニ錠剤を充填することに
より作製した。
【０８５５】
実施例１６
１０ｍｇ効力の例示的錠剤８
【０８５６】
下の表１６に列挙する成分量を用いて、標準的な凸型の円柱形の直径約４ｍｍ、厚さ約３ｍｍの錠剤のバッチ（各錠剤はおよそ約３５．７ｍｇの重量である）を、約１個の錠剤につきおよそ１０ｍｇの化合物１を有するように製剤した。
【０８５７】
【表１６】
0006334041.tif 000098
【０８５８】
中間体１、スクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐフュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を、３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、ラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｂａｒａ−ｂｏｏ，  ＷＩから市販されている噴霧乾燥させたラクトース一水和物Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ  ３１６）およびクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を、３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。ステアリン酸マグネシウム（Ｈｙｑｕａｌ（登録商標）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩過した。
【０８５９】
一緒に篩過した中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロース、および２０ｗｔ％の篩過したステアリン酸Ｍｇを、８クォートのステンレス鋼Ｖブレンダー内で１２ｒｐｍで４１分間、一つにブレンドした。一緒に篩過したマンニトールおよびラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムをこのブレンドに添加し、そして１２ｒｐｍで１５分間ブレンドした。このブレンドを、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７を使用して、０２４Ｒスクリーン（６１０マイクロメートル）で５０００ｒｐｍで一緒に微粉砕した。全ステアリン酸マグネシウムのうちの残りの８０％をこの同時に微粉砕したブレンドに添加し、そして８クォートのステンレス鋼Ｖブレンダー内で１２ｒｐｍで１０分間ブレンドして、圧縮用ブレンドを形成した。この圧縮用ブレンドを、４セットのツーリングをツールとして
備える臼杵数８のＰｉｃｃｏｌａ  Ｄ型ツールロータリー式打錠機に移した。この粉末ブレンドを、およそ３ｍｍの厚さ、重量およそ３５．７ｍｇの、約４ｍｍの直径の標準的な凸状錠剤に圧縮した。各錠剤は、およそ１０ｍｇのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを有し、且つおよそ１ＭＰａの平均引張り強さを有した。
【０８６０】
実施例１７
１２．５ｍｇ効力の例示的錠剤９
【０８６１】
下の表１７に列挙する成分量を用いて、標準的な凸型の円柱形の直径約４ｍｍ、厚さ約３．７ｍｍの錠剤のバッチ（各錠剤はおよそ約４４．７ｍｇの重量である）を、約１個の錠剤につきおよそ１２．５ｍｇの化合物１を有するように製剤した。
【０８６２】
【表１７】
0006334041.tif 000099
【０８６３】
中間体１、スクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐフュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を、３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、ラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｂａｒａ−ｂｏｏ，  ＷＩから市販されている噴霧乾燥させたラクトース一水和物Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ  ３１６）およびクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を、３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。ステアリン酸マグネシウム（Ｈｙｑｕａｌ（登録商標）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩過した。
【０８６４】
一緒に篩過した中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロース、および２０ｗｔ％の篩過したステアリン酸Ｍｇを、８クォートのステンレス鋼Ｖブレンダー内で１２ｒｐｍで４１分間、一つにブレンドした。一緒に篩過したマンニトールおよびラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムをこのブレンドに添加し、そして１２ｒｐｍで１５分間ブレンドした。このブレンドを、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７を使用して、０２４Ｒ
スクリーン（６１０マイクロメートル）で５０００ｒｐｍで一緒に微粉砕した。全ステアリン酸マグネシウムのうちの残りの８０％をこの同時に微粉砕したブレンドに添加し、そして８クォートのステンレス鋼Ｖブレンダー内で１２ｒｐｍで１０分間ブレンドして、圧縮用ブレンドを形成した。この圧縮用ブレンドを、４セットのツーリングをツールとして備える臼杵数８のＰｉｃｃｏｌａ  Ｄ型ツールロータリー式打錠機に移した。この粉末ブレンドを、およそ３．７ｍｍの厚さ、重量およそ４４．７ｍｇの、約４ｍｍの直径の標準的な凸状錠剤に圧縮した。各錠剤は、およそ１２．５ｍｇのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを有し、且つおよそ１ＭＰａの平均引張り強さを有した。
【０８６５】
実施例１８
例示的ミニ錠剤１０
【０８６６】
下の表１８に列挙する成分量を用いて、円柱形の直径約２ｍｍ、厚さおよそ２ｍｍのミニ錠剤のバッチ（各ミニ錠剤はおよそ７ｍｇの重量である）を、２６個のミニ錠剤につきおよそ５０ｍｇの化合物１および３９個のミニ錠剤につきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように製剤した。
【０８６７】
【表１８】
0006334041.tif 000100
【０８６８】
中間体１、スクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐフュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を、３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、ラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｂａｒａ−ｂｏｏ，  ＷＩから市販されている噴霧乾燥させたラクトース一水和物Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ  ３１６）およびクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を、３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。ステアリン酸マグネシウム（Ｆｉｓｈｅｒ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩過した。
【０８６９】
一緒に篩過した中間体１、コロイド状二酸化ケイ素およびスクラロースを、５リットルのステンレス鋼Ｂｏｈｌｅビンブレンダー内で３５ｒｐｍで１５分間、一つにブレンドした。一緒に篩過したマンニトールおよびラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムをこのブレンドに添加し、そして３５ｒｐｍで７分間ブレンドした。このブレンドを、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７を使用して、０２４Ｒスクリーン（６１０マイクロメートル）で５０００ｒｐｍで一緒に微粉砕した。全ステアリン酸マグネシウムのうちの５０％を合わせたブレンドに添加し、そして５リットルのステンレス鋼Ｂｏｈｌｅビンブレンダー内で３５ｒｐｍで５分間ブレンドして、乾式造粒のためのブレンドを形成した。
【０８７０】
上記ブレンドの乾式造粒を、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＷＰ−１２０ローラコンパクターで、３．０ｒｐｍの一定のロール速度で、２．５ｍｍのロールギャップ設定で、３０バールおよび４０バールのロール圧で、実施した。リボンを、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  Ｒｏｔａｒｙ  Ｆｉｎｅ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（１００ｒｐｍ）またはＣｏｍｉｌ（３０００ｒｐｍ）に通して、約５００ミクロンのスクリーンサイズを使用して微粉砕した。
【０８７１】
４バッチの微粉砕した顆粒を、残りのステアリン酸マグネシウムで滑沢化させた。ステアリン酸Ｍｇを０．７５ｗｔ．％で添加し、そしてガラス容器内で３２ｒｐｍで５分間、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーを使用してブレンドした。
【０８７２】
この滑沢化させた顆粒を、をツールとして備える１セットのマルチチップツーリング（パンチ１個あたり１０個のチップ）の臼杵数８のＰｉｃｃｏｌａ  Ｄ型ツールロータリー式打錠機に移し、そして約２ｍｍの直径の円柱形状、およそ１．９５ｍｍの厚さ、重量およそ７ｍｇのミニ錠剤に圧縮した。各ミニ錠剤は、およそ１．９２ｍｇのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを有し、且つおよそ１〜１．５ＭＰａの平均引張り強さを有した。
【０８７３】
実施例１９
例示的ミニ錠剤１１
【０８７４】
下の表１９に列挙する成分量を用いて、浅い凸型の円柱形の直径２ｍｍ、長さ２ｍｍのミニ錠剤のバッチ（各ミニ錠剤はおよそ約７．０ｍｇの重量である）を製剤した。
【０８７５】
【表１９】
0006334041.tif 000101
【０８７６】
中間体１、スクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐフュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を、３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）、およびラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ、Ｂａｒａｂｏｏ，  ＷＩから入手可能なＦａｓｔ  Ｆｌｏ  Ｌａｃｔｏｓｅ  ３１６）を、３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで一緒に篩過した。ステアリン酸マグネシウム（Ｈｙｑｕａｌ（登録商標）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩過した。
【０８７７】
一緒に篩過した中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、およびスクラロースを、３立方フィートのビンブレンダー内で１２ｒｐｍで４０分間、一つにブレンドした。一緒に篩過したマンニトール、ラクトース、およびクロスカルメロースナトリウムをこのブレンドに添加し、そして１２ｒｐｍで１５分間ブレンドした。第２のブレンドした混合物を６１０マイクロメートルスクリーンで一緒に微粉砕した。篩過したステアリン酸マグネシウムを３立方フィートのビンブレンダー内の合わせたブレンドに添加し、そして１２ｒｐｍで１０分間ブレンドして、圧縮用混合物を形成した。一旦、圧縮用混合物が最終的に完成したら、この圧縮用混合物をＫｉｌｉａｎ  ＴＸ３２  Ｂ型ツールロータリー式打錠機に移した。この粉末ブレンドを、Ｋｉｌｉａｎ打錠機（ＩＭＡ  ＫＩＬＩＡＮ  ＧＭＢＨ  ＆  ＣＯ．  ＫＧ，  Ｋｏｌｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してミニ錠剤に圧縮した。ミニ錠剤を、２ｍｍの直径の浅い凸状円筒形状に、およそ２ｍｍの厚さ、重量およそ７ｍｇで圧縮した、各ミニ錠剤は、およそ１．９２ｍｇのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを有し、且つおよそ１ＭＰａの平均引張り強さを有した。
【０８７８】
実施例２０
例示的ミニ錠剤１２
【０８７９】
上記実施例１９に従って、浅い凸型の円柱形の直径２ｍｍ、長さ２ｍｍのミニ錠剤のバッチ（各ミニ錠剤はおよそ約７．０ｍｇの重量である）を製剤した。１個のカプセル、パケット、またはパウチ内で使用された上記実施例１９におけるバッチのミニ錠剤の数（表２０を参照のこと）を変更することによって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇおよび１００ｍｇの用量を作製した。
【０８８０】
【表２０】
0006334041.tif 000102
【０８８１】
当業者は、ミニ錠剤の数を、上記実施例１９で１個のカプセル、パケット、またはパウチ内で使用されたものから変更することによって、他の用量もまた作製され得ることを認識する。
【０８８２】
当業者には理解されるように、各成分の百分率および／または重量についての上の列挙は、製剤技術分野において一般に予想される偏差も含み得る。例えば、賦形剤、化合物１のそれぞれの量、粉末ブレンドの重量、および各ミニ錠剤の重量は、０．０１％ほど、または約０．１％、または約０．５％、または約１．０％、または約１．５％、または約２％、または約５％ほど、またはそこで用いる測定装置によって許容される各測定の標準偏差と少なくとも同程度変動し得る。例えば、７ｍｇミニ錠剤は、推定した７ｍｇより約０．０１％から約５％大きい重量であっても、約０．０１％から約５％小さい重量であってもよい。同様に、各製剤用量中の化合物１の量は、本明細書中に記載の組成物および方法に関して開示する推定量より約０．０１％〜約５％増える変化があってもよく、該推定量より約０．０１％から約５％減る変化があってもよい。別の例では、各ミニ錠剤の重量は、測定において使用される測定デバイスによって許容される各測定値の標準偏差の、０．０１％ほど、または約０．１％ほど、または約０．５％ほど、または約１．０％ほど、または約１．５％ほど、または約２％ほど、または約５％ほど、または約７．５％ほど、ま
たは約１５％ほど、または少なくとも２倍ほど、変化し得る。例えば、７ｍｇのミニ錠剤の重量は、推定の７ｍｇより約０．０１から約１５％増減してもよい。
【０８８３】
Ｃ．薬学的製剤の投与
【０８８４】
実施例２１
例示的投与Ａ
【０８８５】
ヒト小児患者に表２１に従って薬学的製剤を経口投与する。
【０８８６】
【表２１−１】
0006334041.tif 000103
【表２１−２】
0006334041.tif 000104
【０８８７】
事前に食事をした被験者に午前中に薬学的製剤を投与し、各投薬時、ほぼ同じ時間（１時間の枠内）に薬学的製剤を与える。投与前に、化合物１を含む適切な容器（例えば、カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、またはボトルなど）の内容物を、幼児用調合乳もしくは乳児用調合乳またはアップルソースに添加し、混合し、そして投与前の約３分間崩壊させる。これらの製剤を、脂肪含有食（例えば、標準的な高カロリー高脂肪のＣＦ食またはＣＦスナック）と一緒に経口投与する。食物を食べることが可能な小児については、標準的な高カロリー高脂肪のＣＦ食またはＣＦスナックの例としては、卵、バター、ピーナッツバター、およびチーズピザなどが挙げられ得る。食物を食べることができないより幼い小児については、例は、調合乳および母乳である。軟らかい食物を食べることができる小児については、標準的な高カロリー高脂肪のＣＦ食またはＣＦスナックの例としては、アイスクリームおよびヨーグルトが挙げられる。
【０８８８】
実施例２２
例示的投与Ｂ
【０８８９】
ヒト小児患者に表２２に従って薬学的製剤を経口投与する：
【０８９０】
【表２２−１】
0006334041.tif 000105
【表２２−２】
0006334041.tif 000106
【０８９１】
薬学的製剤を小児患者におよそ１２時間毎に投与し、この場合、各投与を食物摂取後に患者に施す。他の実施形態では、７５の化合物１を含有する薬学的製剤を成人患者に１２時間毎に投与する。投与前に、化合物１を含む適切な容器（例えば、カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、パケット、またはボトルなど）の内容物を、幼児用調合乳もしくは乳児用調合乳またはアップルソースに添加し、混合し、そして投与前の約３分間崩壊させる。これらの製剤を、脂肪含有食（例えば、標準的な高カロリー高脂肪のＣＦ食またはＣＦスナック）と一緒に経口投与する。食物を食べることが可能な小児については、標準的な高カロリー高脂肪のＣＦ食またはＣＦスナックの例としては、卵、バター、ピーナッツバター、およびチーズピザなどが挙げられ得る。食物を食べることができないより幼い小児については、例は、調合乳および母乳である。軟らかい食物を食べることができる小児については、標準的な高カロリー高脂肪のＣＦ食またはＣＦスナックの例としては
、アイスクリームおよびヨーグルトが挙げられる。
【０８９２】
ＶＩ．実施形態／条項
実施形態１．非晶質または実質的に非晶質の化合物１の固体分散物と、１種または１種より多くの充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、流動促進剤と、滑沢剤と、必要に応じて湿潤剤とを含む、薬学的組成物。
【０８９３】
実施形態２．前記組成物の重量に対して約３０から約５０パーセントの固体分散物を含む、薬学的組成物実施形態１。
【０８９４】
実施形態３．前記組成物の重量に対して約３５パーセントの固体分散物を含む、薬学的組成物実施形態２。
【０８９５】
実施形態４．前記１種または１種より多くの充填剤が、マンニトール、ラクトース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、多価アルコール、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、タルク、デンプン、アルファ化デンプン、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはその組み合わせを含有する、実施形態１の薬学的組成物。
【０８９６】
実施形態５．前記１種または１種より多くの充填剤は、マンニトール、ラクトース、スクロース、デキストロース、およびマルトデキストリンからなる群より選択される、実施形態４の薬学的組成物。
【０８９７】
実施形態６．前記１種または１種より多くの充填剤は、まとめて、前記組成物の約３０重量パーセントから約６０重量パーセントの量で存在する、実施形態５の薬学的組成物。
【０８９８】
実施形態７．前記１種または１種より多くの充填剤はマンニトールを含む、実施形態１〜６のいずれかの薬学的組成物。
【０８９９】
実施形態８．前記マンニトールは、約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の量で存在する、実施形態７の薬学的組成物。
【０９００】
実施形態９．前記１種または１種より多くの充填剤は、ラクトースをさらに含む、実施形態７の薬学的組成物。
【０９０１】
実施形態１０．前記ラクトースは、約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の量で存在する、実施形態９の薬学的組成物。
【０９０２】
実施形態１１．前記マンニトールは、約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の量で存在する、実施形態１０の薬学的組成物。
【０９０３】
実施形態１２．前記１種または１種より多くの充填剤は、ラクトースを含む、実施形態１〜６のいずれかの薬学的組成物。
【０９０４】
実施形態１３．前記ラクトースは、約０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の量で存在する、実施形態１２の薬学的組成物。
【０９０５】
実施形態１４．前記充填剤は、マンニトールおよびマンニトールおよびラクトースを、
約３：１のマンニトール対ラクトースの比で含有する、実施形態９の薬学的組成物。
【０９０６】
実施形態１５．前記充填剤は、マンニトールおよびマンニトールおよびラクトースを、約１：１のマンニトール対ラクトースの比で含有する、実施形態９の薬学的組成物。
【０９０７】
実施形態１６．前記充填剤は、マンニトールおよびマンニトールおよびラクトースを、約１：３のマンニトール対ラクトースの比で含有する、実施形態９の薬学的組成物。
【０９０８】
実施形態１７．マンニトールは、前記組成物の約１３．５重量パーセントの量で存在する、実施形態１６の薬学的組成物。
【０９０９】
実施形態１８．ラクトースは、前記組成物の約４１重量パーセントの量で存在する実施形態１６または１７の薬学的組成物。
【０９１０】
実施形態１９．前記甘味剤は、グルコース、スクロース、マルトース、マンノース、デキストロース、フルクトース、ラクトース、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、タガトース、グリセリン、エリトリトール、イソマルト、マルトース、スクラロース、アスパルテーム、ネオテーム、アリターム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、シクラマート、タウマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、またはその組み合わせを含む、実施形態１の薬学的組成物。
【０９１１】
実施形態２０．前記甘味剤がスクラロースを含み、該スクラロースが、前記組成物の約０．１から約５重量パーセントの量で存在する、実施形態１９の薬学的組成物。
【０９１２】
実施形態２１．前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸、デンプン、アルファ化デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンのコポリマー、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロースおよびその誘導体、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ダイズ多糖類、クレー、ゴム、イオン交換樹脂、食物酸およびアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、重炭酸ナトリウム、またはその組み合わせを含む、実施形態１の薬学的組成物。
【０９１３】
実施形態２２．前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含み、該クロスカルメロースナトリウムが、前記組成物の約４から約８重量パーセントの量で存在する、実施形態２１の薬学的組成物。
【０９１４】
実施形態２３．前記湿潤剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ゼラチン、カゼイン、ドキュセートナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ホスファート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ＰＥＧ化硬化ひまし油、脂肪酸のソルビタンエステル、ビタミンＥもしくはトコフェロール誘導体、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、トコフェリルエステル、レシチン、リン脂質およびそれらの誘導体、ポロキサマー、ステアリン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、セチルアルコール、モノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、脂肪酸のグリセロールエステル、エチレングリコールパルミトステアラート、ポリオキシルグリセリド、プロピレングリコールモノカプリラート、プロピレングリコールモノラウラート、アルキルアリールポリエーテルアルコールおよびポリグリセリルオレアート、またはその組み合わせを含む、実施形態１の
薬学的組成物。
【０９１５】
実施形態２４．前記湿潤剤がラウリル硫酸ナトリウムを含み、該ラウリル硫酸ナトリウムが、前記組成物の約２重量パーセントもしくはそれ未満の量で存在する、実施形態２３の薬学的組成物。
【０９１６】
実施形態２５．前記流動促進剤が、タルク、コロイド状シリカ、沈降シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ロイシンおよびデンプンを含む、実施形態１の薬学的組成物。
【０９１７】
実施形態２６．前記流動促進剤がコロイド状シリカを含み、該コロイド状シリカが、前記組成物の約０．１から約５重量パーセントの量で存在する、実施形態２５の薬学的組成物。
【０９１８】
実施形態２７．前記滑沢剤が、タルク、脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、グリセリルモノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油、ポリエチレングリコール、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、ロイシン、安息香酸ナトリウム、またはその組み合わせを含む、実施形態１の薬学的組成物。
【０９１９】
実施形態２８．前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含み、該ステアリン酸マグネシウムが、前記組成物の約０．１から約７重量パーセントの量で存在する、実施形態２７の薬学的組成物。
【０９２０】
実施形態２９．前記固体分散物が、該固体分散物の重量に対して約８０％の非晶質化合物１、および該固体分散物の重量に対して約１９．５パーセントのＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５パーセントのＳＬＳを含む、実施形態１の薬学的組成物。
【０９２１】
実施形態３０．薬学的組成物であって、
該薬学的組成物の約３０重量パーセントから約５０重量パーセントの量の非晶質または実質的に非晶質の化合物１の固体分散物；
該薬学的組成物の重量パーセントで約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％の量のスクラロース；
該薬学的組成物の重量基準で約４パーセント〜約８パーセントの量のクロスカルメロースナトリウム；
該薬学的組成物の重量パーセントで約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％の量のコロイド状二酸化ケイ素；
該薬学的組成物の重量パーセントで約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％の量のステアリン酸マグネシウム；および
まとめて該薬学的組成物の重量基準で約３０パーセント〜約６０パーセントの量の１種または１種より多くの充填剤
を含有する、薬学的組成物。
【０９２２】
実施形態３１．前記１種または１種より多くの充填剤がマンニトールを含む、実施形態３０の薬学的組成物。
【０９２３】
実施形態３２．前記１種または１種より多くの充填剤がラクトースを含む、実施形態３０または３１の薬学的組成物。
【０９２４】
実施形態３３．前記充填剤は、マンニトールおよびラクトースを約３：１のマンニトール対ラクトースの比で含有する、実施形態３２の薬学的組成物。
【０９２５】
実施形態３４．前記充填剤は、マンニトールおよびラクトースを約１：１のマンニトール対ラクトースの比で含有する、実施形態３２の薬学的組成物。
【０９２６】
実施形態３５．前記充填剤は、マンニトールおよびラクトースを約１：３のマンニトール対ラクトースの比で含有する、実施形態３２の薬学的組成物。
【０９２７】
実施形態３６．前記１種または１種より多くの充填剤は、前記組成物の約１３．５重量パーセントの量のマンニトールを含む、実施形態３０の薬学的組成物。
【０９２８】
実施形態３７．前記１種または１種より多くの充填剤はラクトースを含む、実施形態３６の薬学的組成物。
【０９２９】
実施形態３８．ラクトースは、前記組成物の約４１重量パーセントの量で存在する、実施形態３７の薬学的組成物。
【０９３０】
実施形態３９．前記クロスカルメロースナトリウムは、該薬学的組成物の重量基準で約６パーセントの量で存在する、実施形態３０〜３８のいずれかの薬学的組成物。
【０９３１】
実施形態４０．前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在する、実施形態３０〜３９のいずれかの薬学的組成物。
【０９３２】
実施形態４１．薬学的組成物であって、
該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；
該薬学的組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；
該薬学的組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；
該薬学的組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；
該薬学的組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；
該薬学的組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに
該薬学的組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
を含有する、薬学的組成物。
【０９３３】
実施形態４２．前記薬学的組成物は、１個または複数の顆粒、ペレット、粒子またはミニ錠剤を含む単位剤形であり、そして該単位剤形は、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態３０〜４１のいずれかの薬学的組成物。
【０９３４】
実施形態４２．５．前記単位剤形は、約５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９３５】
実施形態４３．前記単位剤形は、約１０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９３６】
実施形態４４．前記単位剤形は、約１２．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９３７】
実施形態４５．前記単位剤形は、約１５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９３８】
実施形態４６．前記単位剤形は、約２０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９３９】
実施形態４７．前記単位剤形は、約２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９４０】
実施形態４８．前記単位剤形は、約３０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９４１】
実施形態４８．５．前記単位剤形は、約３５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９４２】
実施形態４９．前記単位剤形は、約４０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９４３】
実施形態４９．５．前記単位剤形は、約４５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９４４】
実施形態５０．前記単位剤形は、約５０ｍｇからの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９４５】
実施形態５１．前記単位剤形は、約６２．５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９４６】
実施形態５２．前記単位剤形は、約７５ｍｇからの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９４７】
実施形態５３．前記単位剤形は、約１００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９４８】
実施形態５４．前記単位剤形は、約１２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９４９】
実施形態５５．前記単位剤形は、約１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９５０】
実施形態５６．前記単位剤形は、約１７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９５１】
実施形態５７．前記単位剤形は、約２００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９５２】
実施形態５８．前記単位剤形は、約２２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９５３】
実施形態５９．前記単位剤形は、約２５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物
１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９５４】
実施形態６０．前記単位剤形は、約２５個〜約４０個のミニ錠剤を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９５５】
実施形態６１．前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、そして前記単位剤形は、約２６個からのミニ錠剤を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９５６】
実施形態６２．前記単位剤形は、約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態６１の薬学的組成物。
【０９５７】
実施形態６３．前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、そして前記単位剤形は、約２１個からのミニ錠剤を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９５８】
実施形態６４．前記単位剤形は、約４０ｍｇからの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態６３の薬学的組成物。
【０９５９】
実施形態６５．前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、そして前記単位剤形は、約３９個からのミニ錠剤を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９６０】
実施形態６６．前記単位剤形は、約７５ｍｇからの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態６５の薬学的組成物。
【０９６１】
実施形態６７．前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、そして前記単位剤形は、約５２個からのミニ錠剤を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９６２】
実施形態６８．前記単位剤形は、約１００ｍｇからの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態６７の薬学的組成物。
【０９６３】
実施形態６９．前記ミニ錠剤は、円柱形様、卵形様、円錐形様、球形様、楕円形様、多角形様、またはその組み合わせである形状を有し、ここで該ミニ錠剤は、その最長寸法または直径として約２ｍｍの長さを有する、実施形態６０〜６８のいずれかの薬学的組成物。
【０９６４】
実施形態７０．前記薬学的組成物は、顆粒、ペレット、粒子またはミニ錠剤を含む単位剤形であり、そして該単位剤形は、約１０ｍｇからの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９６５】
実施形態７１．前記薬学的組成物は、顆粒、ペレット、粒子またはミニ錠剤を含む単位剤形であり、そして該単位剤形は、約１２．５ｍｇからの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、実施形態４２の薬学的組成物。
【０９６６】
実施形態７２．前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、そして前記単位剤形は、円柱形様、卵形様、円錐形様、球形様、楕円形様、多角形様、またはその組み合わせである形状を有するミニ錠剤であり、ここで該ミニ錠剤は、その最長寸法または直径として約４ｍｍの長さを有する、実施形態７０または実施形態７１
の薬学的組成物。
【０９６７】
実施形態７３．小児患者におけるＣＦＴＲ媒介疾患を処置するかまたはその重症度を低減する方法であって、該小児患者に、実施形態１〜７２および７８〜８０のいずれかの薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【０９６８】
実施形態７４．前記ＣＦＴＲ媒介疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症（プロテインＣ欠乏症など）、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症（家族性高コレステロール血症など）、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（Ｉ細胞病／偽ハーラーなど）、ムコ多糖沈着症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病など）、いくつかのポリグルタミン神経障害（ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィなど）、ならびに海綿状脳症（遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）など）、ファブリー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患、シェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、塩素チャネル病（先天性筋強直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、癲癇、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、および原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）など）、線毛の構造および／または機能の遺伝性障害を示す用語（内蔵逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内蔵逆位を伴わないＰＣＤ、および毛様体無形成を含む）から選択される、実施形態７３の方法。
【０９６９】
実施形態７５．前記ＣＦＴＲ媒介疾患が、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、気腫、眼乾燥疾患または骨粗鬆症である、実施形態７４の方法。
【０９７０】
実施形態７６．前記ＣＦＴＲ媒介疾患が嚢胞性線維症である、実施形態７５の方法。
【０９７１】
実施形態７７．前記患者が、ヒト
0006334041.tif 000107
の１つまたは複数の以下の変異：△Ｆ５０８、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄを有する、実施形態７６の方法。
【０９７２】
実施形態７８．薬学的組成物であって、
該薬学的組成物の約３０重量パーセント〜約５０重量パーセントの量の非晶質または実質的に非晶質の化合物１の固体分散物；
該薬学的組成物の重量パーセントで約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％の量のスクラロース；
該薬学的組成物の重量基準で約４パーセント〜約８パーセントの量のクロスカルメロースナトリウム；
該薬学的組成物の重量パーセントで約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％の量のコロイド状二酸化ケイ素；
該薬学的組成物の重量パーセントで約０．５ｗｔ％〜約５ｗｔ％の量のステアリン酸マグネシウム；および
該薬学的組成物の重量基準でまとめて約３０パーセント〜約６０パーセントの量の１種または１種より多くの充填剤
を含有する、薬学的組成物。
【０９７３】
実施形態７９．薬学的組成物であって、
該薬学的組成物の約３０重量パーセント〜約５０重量パーセントの量の非晶質または実質的に非晶質の化合物１の固体分散物；
該薬学的組成物の重量パーセントで約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％の量のスクラロース；
該薬学的組成物の重量基準で約４パーセント〜約８パーセントの量のクロスカルメロースナトリウム；
該薬学的組成物の重量パーセントで約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％の量のコロイド状二酸化ケイ素；
該薬学的組成物の重量パーセントで約０．５ｗｔ％〜約５ｗｔ％の量のステアリン酸マグネシウム；および
該薬学的組成物の重量基準で約３０パーセントから約６０パーセントの量のラクトースを含有する、薬学的組成物。
【０９７４】
実施形態８０．薬学的組成物であって、
該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含む）；
該薬学的組成物の重量基準で約５４．５ｗｔ％のラクトース；
該薬学的組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；
該薬学的組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；
該薬学的組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに
該薬学的組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
を含有する、薬学的組成物。
【０９７５】
実施形態８１．前記患者が
0006334041.tif 000108
開閉変異を有する、実施形態７６の方法。
【０９７６】
実施形態８２．前記開閉変異が、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、およびＳ１２５１Ｎから選択される、実施形態８１の方法。
【０９７７】
実施形態８３．前記
0006334041.tif 000109
開閉変異が、少なくとも１個の対立遺伝子にある、実施形態８１の方法。
【０９７８】
実施形態８４．前記
0006334041.tif 000110
開閉変異が、両方の対立遺伝子にある、実施形態８１の方法。
【０９７９】
実施形態８５．前記患者が２歳〜５歳である、実施形態７３〜７７および８１〜８４に記載の方法。
【０９８０】
実施形態８６．前記患者が０歳〜２歳である、実施形態７３〜７７および８１〜８４に記載の方法。
【０９８１】
実施形態８７．前記患者の体重が１４キログラムであるかまたは１４キログラムより重い、実施形態７３〜７７および８１〜８４に記載の方法。
【０９８２】
実施形態８８．前記患者の体重が１４キログラム未満である、実施形態７３〜７７および８１〜８４に記載の方法。
【０９８３】
実施形態８９．前記患者が残留機能表現型を有する、実施形態７６の方法。
【０９８４】
実施形態９０．前記患者がＣＦＴＲ残留機能を有する、実施形態７６の方法。
【０９８５】
実施形態９１．前記患者が
0006334041.tif 000111
変異を有する、実施形態７６の方法。
【０９８６】
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
薬学的組成物であって：
該薬学的組成物の約３０重量パーセント〜約５０重量パーセントの量の非晶質または実質的に非晶質の化合物１の固体分散物；
該薬学的組成物の重量パーセントで約１．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％の量のスクラロース；
該薬学的組成物の重量基準で約４パーセント〜約８パーセントの量のクロスカルメロースナトリウム；
該薬学的組成物の重量パーセントで約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％の量のコロイド状二酸化ケイ素；
該薬学的組成物の重量パーセントで約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％の量のステアリン酸マグネシウム；および
該薬学的組成物の重量基準でまとめて約３０パーセント〜約６０パーセントの量の１種または１種より多くの充填剤
を含有する、薬学的組成物。
（項目２）
前記１種または１種より多くの充填剤がマンニトールを含有する、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目３）
前記１種または１種より多くの充填剤がラクトースを含有する、項目１または２に記載の薬学的組成物。
（項目４）
前記充填剤は、マンニトールおよびラクトースを約３：１のマンニトール対ラクトースの比で含有する、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目５）
前記充填剤は、マンニトールおよびラクトースを約１：１のマンニトール対ラクトースの比で含有する、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目６）
前記充填剤は、マンニトールおよびラクトースを約１：３のマンニトール対ラクトースの比で含有する、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目７）
前記１種または１種より多くの充填剤が、前記組成物の約１３．５重量パーセントの量のマンニトールを含有する、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目８）
前記１種または１種より多くの充填剤がラクトースを含有する、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目９）
ラクトースは、前記組成物の約４１重量パーセントの量で存在する、項目８に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
前記クロスカルメロースナトリウムは、前記薬学的組成物の重量基準で約６パーセントの量で存在する、項目１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在する、項目１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
薬学的組成物であって：
該組成物の重量基準で約３５ｗｔ％の固体分散物であって、該分散物は、該分散物の重量基準で約８０ｗｔ％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量基準で約１９．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量基準で約０．５ｗｔ％のＳＬＳを含有する、固体分散物；
該組成物の重量基準で約１３．５ｗｔ％のマンニトール；
該組成物の重量基準で約４１ｗｔ％のラクトース；
該組成物の重量基準で約２ｗｔ％のスクラロース；
該組成物の重量基準で約６ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；
該組成物の重量基準で約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；ならびに
該組成物の重量基準で約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
を含有する、薬学的組成物。
（項目１３）
前記薬学的組成物は、１個または複数の顆粒、ペレット、粒子またはミニ錠剤を含有する単位剤形であり、そして該単位剤形は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する、項目１〜１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
前記単位剤形は、約５０ｍｇからの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
前記単位剤形は、約７５ｍｇからの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
前記単位剤形は、約２５個〜約４０個のミニ錠剤を含有する、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、そして前記単位剤形は、約２６個からのミニ錠剤を含有する、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１８）
前記単位剤形は、約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する、項目１７に記載の薬学的組成物。
（項目１９）
前記固体分散物は、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、そして前記単位剤形は、約３９個からのミニ錠剤を含有する、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目２０）
前記単位剤形は、約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
前記ミニ錠剤は、円柱形様、卵形様、円錐形様、球形様、楕円形様、多角形様、またはその組み合わせである形状を有し、そして該ミニ錠剤は、その最長寸法または直径として約２ｍｍの長さを有する、項目１６〜２０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２２）
小児患者におけるＣＦＴＲ媒介疾患を処置するかまたはその重症度を低減する方法であって、該方法は、該小児患者に、項目１〜２１のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２３）
前記ＣＦＴＲ媒介疾患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症（例えば、プロテインＣ欠乏症など）、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症など）、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽ハーラーなど）、ムコ多糖沈着症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病など）、いくつかのポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィなど）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）など）、ファブリー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患、シェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、塩素チャネル病（例えば、先天性筋強直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、癲癇、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、および原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）など）、線毛の構造および／または機能の遺伝性障害を示す用語（内蔵逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内蔵逆位を伴わないＰＣＤ、および毛様体無形成を含む）から選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記ＣＦＴＲ媒介疾患は、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、気腫、眼乾燥疾患または骨粗鬆症である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記ＣＦＴＲ媒介疾患は嚢胞性線維症である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記患者が
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開閉変異を有する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記
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開閉変異が、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、およびＳ１２５１Ｎから選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記
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開閉変異が少なくとも１個の対立遺伝子にある、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
前記
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開閉変異が両方の対立遺伝子にある、項目２６に記載の方法。
（項目３０）
前記患者は、ヒト嚢胞性線維症膜貫通型制御因子遺伝子
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の以下の変異：ΔＦ５０８およびＲ１１７Ｈのうちの一方または両方を有する、項目２５に記載の方法。
（項目３１）
前記患者は２歳〜５歳である、項目２２〜３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
前記患者は０歳〜２歳である、項目２２〜３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
前記患者は体重が約１４キログラムであるかまたは約１４キログラムより重い、項目２２〜３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記患者は体重が１４キログラム未満である、項目２２〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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