(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの単離された結晶形態であって、結晶形態が、６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６°、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°からなる群から選択される３以上の２θピーク値±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態。
【請求項２】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの単離された結晶形態であって、結晶形態が、以下の２θピーク値±０．２：６．２°、９．０°、１１．０°、１２．３°、１２．６°、１３．１°、１４．１°、１５．６°、１６．４°、１６．５°、１６．９°、１７．８°、１８．１°、１８．３°、１８．９°、２０．４°、２１．１°、２１．６°、２１．８°、２２．１°、２２．９°、２３．２°、２４．４°、２４．７°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態。
【請求項３】
６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°からなる群から選択される３、４、５または６個の２θピーク値±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１記載の結晶形態。
【請求項４】
６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°からなる群から選択される６個の２θピーク値±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１記載の結晶形態。
【請求項５】
６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°からなる群から選択される５個の２θピーク値±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１記載の結晶形態。
【請求項６】
６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°からなる群から選択される４個の２θピーク値±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１記載の結晶形態。
【請求項７】
６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°からなる群から選択される３個の２θピーク値±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１記載の結晶形態。
【請求項８】
以下の２θピーク値±０．２：６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６°および１５．６°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１記載の結晶形態。
【請求項９】
以下の２θピーク値±０．２：２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１記載の結晶形態。
【請求項１０】
２４０〜２４２℃の示差走査熱量測定サーモグラム吸熱を有する、請求項１記載の結晶形態。
【請求項１１】
約２４１℃の示差走査熱量測定サーモグラム吸熱を有する、請求項１記載の結晶形態。
【請求項１２】
請求項１記載のＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの単離された結晶形態および少なくとも１つの医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１記載のＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態および少なくとも１つの医薬上許容される担体とを含む、対象における癌を治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
癌が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、異常増殖性変化（異形成および化生）、胎生期癌、子宮体癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの単離結晶形態を医薬上許容される担体と混合することを含む、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドと医薬上許容される担体とを含む医薬組成物の製造方法であって、結晶形態が、６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６°、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°からなる群から選択される３以上の２θピーク値±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、製造方法。
【請求項１６】
９０％（ｗ／ｗ）を超えるＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩを含む組成物であって、結晶形態が、６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６°、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°からなる群から選択される３以上の２θピーク値±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、組成物。
【請求項１７】
請求項１記載のＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態および少なくとも１つの医薬上許容される担体とを含む、対象における急性腎疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、急性腎疾患または状態が、虚血−再灌流誘発性腎疾患、心臓および大手術誘発性腎疾患、経皮的冠動脈介入誘発性腎疾患、放射線造影剤誘発性腎疾患、敗血症誘発性腎疾患、肺炎誘発性腎疾患および薬物毒性誘発性腎疾患からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１記載のＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態および少なくとも１つの医薬上許容される担体とを含む、対象における慢性腎疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、慢性腎疾患または状態が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患および管状間質性腎炎からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１記載のＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態および少なくとも１つの医薬上許容される担体とを含む、対象における疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、疾患または状態が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、心筋症、心臓肥大、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、心不全、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１記載のＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態および少なくとも１つの医薬上許容される担体とを含む、対象における後天性免疫不全症候群（エイズ）を治療するための医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１記載のＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態および少なくとも１つの医薬上許容される担体とを含む、対象における疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、疾患または状態が、肥満症、脂質異常症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリックシンドローム、肝臓脂肪症、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症および糖尿病性神経障害からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１記載のＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態および少なくとも１つの医薬上許容される担体とを含む、男性対象における避妊の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ブロモドメインは、幾つかのタンパク質において見出されるＮ−アセチル化リジン残基に結合する保存されたタンパク質構造フォールドを意味する。ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは４つのメンバー（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤｔ）から構成される。ＢＥＴファミリーの各メンバーは、ヒストンタンパク質のアミノ末端尾部に主に（それのみではない）見出されるＮ−アセチル化リジン残基を認識するために２つのブロモドメインを使用する。これらの相互作用は、クロマチン内の特定のゲノム位置へ転写因子をリクルートすることにより遺伝子発現をモジュレーションする。例えば、ヒストン結合ＢＲＤ４は転写因子Ｐ−ＴＥＦｂをプロモーターへとリクルートして、細胞周期進行に関与する遺伝子のサブセットの発現をもたらす（Ｙａｎｇら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：９６７−９７６（２００８））。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３も増殖促進遺伝子の転写調節因子として機能する（ＬｅＲｏｙら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ３０：５１−６０（２００８））。ＢＥＴファミリーメンバーは幾つかの癌型の維持に重要であることが最近確認された（Ｚｕｂｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２４−５２８（２０１１）；Ｍｅｒｔｚら；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８：１６６６９−１６６７４（２０１１）；Ｄｅｌｍｏｒｅら，Ｃｅｌｌ  １４６：１−１４，（２０１１）；Ｄａｗｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２９−５３３（２０１１））。ＢＥＴファミリーメンバーは古典的ＮＦ−ＫＢ経路による急性炎症応答の媒介にも関連していて（Ｈｕａｎｇら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９：１３７５−１３８７（２００９））、サイトカインの産生に関連した遺伝子のアップレギュレーションをもたらす（Ｎｉｃｏｄｅｍｅら，Ｎａｔｕｒｅ  ４６８：１１１９−１１２３，（２０１０））。ＢＥＴブロモドメインインヒビターによるサイトカイン誘導の抑制は動物モデルにおける炎症媒介性腎疾患の治療に有効なアプローチであることが示されている（Ｚｈａｎｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：２８８４０−２８８５１（２０１２））。ＢＲＤ２の機能は脂質異常症または脂肪生成の不適当な調節、炎症プロファイルの上昇および自己免疫疾患に対する感受性の増加の素因に関連づけられている（Ｄｅｎｉｓ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０：４８９−４９９（２０１０））。ヒト免疫不全ウイルスは、安定に組込まれたウイルスＤＮＡからのウイルスＲＮＡの転写を開始するためにＢＲＤ４を利用する（Ｊａｎｇら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，１９：５２３−５３４（２００５））。ＢＥＴ特異的ブロモドメインインヒビターでのｄｂ／ｄｂマウスの処理はタンパク尿を軽減することが示されており、したがって糖尿病性腎症の潜在的な新規治療法となりうる（Ｌｉｕら，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  Ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ”Ｄｉａｂｅｔｅｓ，ＤＯＩ：１０．２３３７／ｄｂ１３−１８１０（２０１４））。ＢＥＴブロモドメインインヒビターは潜伏性Ｔ細胞感染および潜伏性単球感染のモデルにおいてＨＩＶ転写を再活性化することも示されている（Ｂａｎｅｒｊｅｅら，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．９２（６）：１１４７−１１５４（２０１２））。ＢＲＤｔは、ＢＥＴブロモドメインインヒビターにより阻止される精子形成において重要な役割を果たしている（Ｍａｔｚｕｋら，Ｃｅｌｌ  １５０：６７３−６８４（２０１２））。ＢＥＴインヒビターを使用した研究は敗血症および内毒素ショック（Ｎｉｃｏｄｅｍｅら，Ｎａｔｕｒｅ  ４６８：１１１９−１１２３（２０１０））、インスリン抵抗性および脂肪肝（Ｂｒａｄｎｅｒら，Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．ＷＯ２０１１／１４３６５１Ａ１）、特発性肺線維症（Ｔａｎｇら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１８３：４７０−４７９（２０１３））および心不全（Ｓｐｉｌｔｏｉｒら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌ．６３：１７５−１７９（２０１３），Ａｎａｎｄら，Ｃｅｌｌ  １５４：５６９−５８２（２０１３））の動物モデルにおいて概念実証効力を示している。したがって、これらの症状を治療するための新規薬物およびその結晶形態を開発する医学的必要性が尚も存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００２】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１４３６５１号
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｙａｎｇら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：９６７−９７６（２００８）
【非特許文献２】ＬｅＲｏｙら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ３０：５１−６０（２００８）
【非特許文献３】Ｚｕｂｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２４−５２８（２０１１）
【非特許文献４】Ｍｅｒｔｚら；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８：１６６６９−１６６７４（２０１１）
【非特許文献５】Ｄｅｌｍｏｒｅら，Ｃｅｌｌ  １４６：１−１４，（２０１１）
【非特許文献６】Ｄａｗｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２９−５３３（２０１１）
【非特許文献７】Ｈｕａｎｇら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９：１３７５−１３８７（２００９）
【非特許文献８】Ｎｉｃｏｄｅｍｅら，Ｎａｔｕｒｅ  ４６８：１１１９−１１２３，（２０１０）
【非特許文献９】Ｚｈａｎｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：２８８４０−２８８５１（２０１２）
【非特許文献１０】Ｄｅｎｉｓ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０：４８９−４９９（２０１０）
【非特許文献１１】Ｊａｎｇら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，１９：５２３−５３４（２００５）
【非特許文献１２】Ｌｉｕら，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  Ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ”Ｄｉａｂｅｔｅｓ，ＤＯＩ：１０．２３３７／ｄｂ１３−１８１０（２０１４）
【非特許文献１３】Ｂａｎｅｒｊｅｅら，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．９２（６）：１１４７−１１５４（２０１２）
【非特許文献１４】Ｍａｔｚｕｋら，Ｃｅｌｌ  １５０：６７３−６８４（２０１２）
【非特許文献１５】Ｎｉｃｏｄｅｍｅら，Ｎａｔｕｒｅ  ４６８：１１１９−１１２３（２０１０）
【非特許文献１６】Ｔａｎｇら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１８３：４７０−４７９（２０１３）
【非特許文献１７】Ｓｐｉｌｔｏｉｒら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌ．６３：１７５−１７９（２０１３）
【非特許文献１８】Ａｎａｎｄら，Ｃｅｌｌ  １５４：５６９−５８２（２０１３）
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド形態Ｉの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）走査を示す。
【図２】Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図３】Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド形態ＩのＴＧＡ曲線を示す。
【図４】Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド形態ＩＩの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）走査を示す。
【図５】Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図６】Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド形態ＩＩのＴＧＡ曲線を示す。
【発明の概要】
【０００５】
１つの態様においては、本発明は、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの単離された結晶形態であって、該結晶形態が、６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６°、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°からなる群から選択される３以上の２θピーク値±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態に関する。１つの態様においては、本発明は、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの単離された結晶形態であって、該結晶形態が、以下の２θピーク値±２：６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６°、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態に関する。ある実施形態においては、該粉末Ｘ線回折パターンは以下の２θピーク値±０．２：６．２°、９．０°、１１．０°、１２．３°、１２．６°、１３．１°、１４．１°、１５．６°、１６．４°、１６．５°、１６．９°、１７．８°、１８．１°、１８．３°、１８．９°、２０．４°、２１．１°、２１．６°、２１．８°、２２．１°、２２．９°、２３．２°、２４．４°、２４．７°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°を含む。ある実施形態においては、該粉末Ｘ線回折パターンは、６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°からなる群から選択される３、４、５または６個の２θピーク値±０．２を含む。ある実施形態においては、該粉末Ｘ線回折パターンは、６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°からなる群から選択される６個の２θピーク値±０．２を含む。ある実施形態においては、該粉末Ｘ線回折パターンは、６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°からなる群から選択される５個の２θピーク値±０．２を含む。ある実施形態においては、該粉末Ｘ線回折パターンは、６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°からなる群から選択される４個の２θピーク値±０．２を含む。ある実施形態においては、該粉末Ｘ線回折パターンは、６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°からなる群から選択される３個の２θピーク値±０．２を含む。ある実施形態においては、該粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θピーク値±０．２：６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°を含む。ある実施形態においては、該粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θピーク値±０．２：６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６°および１５．６°を含む。ある実���形態においては、該粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θピーク値±０．２：２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°を含む。ある実施形態においては、該粉末Ｘ線回折パターンは６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６°、１３．１°、１４．１°、１６．４°、１６．５°、１６．９°、１７．８°、１８．１°、１８．３°および１８．９°の２θ位のピーク値±０．２を含む。ある実施形態においては、該粉末Ｘ線回折パターンは６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６°、１３．１°、１４．１°、１８．１°および１８．９°の２θ位のピーク値±０．２を含む。ある実施形態においては、該粉末Ｘ線回折パターンは６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６°、１３．１°および１８．１°の２θ位のピーク値±０．２を含む。ある実施形態においては、該粉末Ｘ線回折パターンは９．０°、１２．３°、１２．６°、１３．１°および１８．１°の２θ位のピーク値±０．２を含む。ある実施形態においては、結晶形態ＩＩは２４０〜２４２℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム吸熱を有する。ある実施形態においては、結晶形態ＩＩは約２４１℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム吸熱を有する。ある実施形態においては、該吸熱は、１０℃／分の加熱速度でＤＳＣを用いて決定される。ある実施形態においては、該粉末Ｘ線回折パターンは６．２°、９．０°、１１．０°、１２．２°、１２．６°、１３．１°、１４．１°、１５．５°、１６．３°、１６．５°、１６．９°、１７．８°、１８．０°、１８．３°、１８．９°、２０．４°、２１．０°、２１．６°、２１．８°、２２．１°、２２．９°、２３．２°、２４．４°、２４．６°、２５．５°、２６．３°、２６．９°および２７．２の２θ位のピーク値±０．２を含む。ある実施形態においては、該粉末Ｘ線回折パターンは６．２°、９．０°、１２．２°、１２．６°、１５．５°、２２．１°、２５．５°、２６．３°、２６．９°および２７．２°からなる群から選択される２θ位±０．２のピーク値±０．２を含む。
【０００６】
もう１つの態様においては、本発明は、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩと少なくとも１つの医薬上許容される担体とを含む医薬組成物に関する。ある実施形態においては、該医薬組成物は固体剤形である。
【０００７】
もう１つの態様においては、本発明は、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩと少なくとも１つの医薬上許容される担体とを含む医薬組成物の治療的有効量を、癌の治療を要する対象に投与することを含む、対象における癌の治療方法に関する。ある実施形態においては、該癌は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、異常増殖性変化（異形成および化生）、胎生期癌、子宮体癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。ある実施形態においては、該方法は、少なくとも１つの追加的治療剤の治療的有効量を投与することを更に含む。ある実施形態においては、該追加的治療剤は、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）および５−アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）からなる群から選択される。
【０００８】
もう１つの態様においては、本発明は、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩの治療的有効量を要治療対象に投与することを含む、対象における疾患または状態の治療方法であって、該疾患または状態が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、心筋症、心臓肥大、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、心不全、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、治療方法に関する。ある実施形態においては、該方法は、少なくとも１つの追加的治療剤の治療的有効量を投与することを更に含む。
【０００９】
もう１つの態様においては、本発明は、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩの治療的有効量を要治療対象に投与することを含む、対象における慢性腎疾患または状態の治療方法であって、該疾患または状態が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患および管状間質性腎炎からなる群から選択される、治療方法に関する。ある実施形態においては、該方法は、少なくとも１つの追加的治療剤の治療的有効量を投与することを更に含む。
【００１０】
もう１つの態様においては、本発明は、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩの治療的有効量を要治療対象に投与することを含む、対象における急性腎損傷または疾患または状態の治療方法であって、該急性腎損傷または疾患または状態が、虚血−再灌流誘発性腎疾患、心臓および大手術誘発性腎疾患、経皮的冠動脈介入誘発性腎疾患、放射線造影剤誘発性腎疾患、敗血症誘発性腎疾患、肺炎誘発性腎疾患および薬物毒性誘発性腎疾患からなる群から選択される、治療方法に関する。ある実施形態においては、該方法は、少なくとも１つの追加的治療剤の治療的有効量を投与することを更に含む。
【００１１】
もう１つの態様においては、本発明は、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩの治療的有効量を要治療対象に投与することを含む、対象におけるエイズの治療方法に関する。ある実施形態においては、該方法は、少なくとも１つの追加的治療剤の治療的有効量を投与することを更に含む。
【００１２】
もう１つの態様においては、本発明は、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩの治療的有効量を要治療対象に投与することを含む、対象における肥満症、脂質異常症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリックシンドローム、肝臓脂肪症、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症または糖尿病性神経障害の治療方法に関する。ある実施形態においては、該方法は、少なくとも１つの追加的治療剤の治療的有効量を投与することを更に含む。
【００１３】
もう１つの態様においては、本発明は、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩの治療的有効量を要避妊男性対象に投与することを含む、男性対象における避妊の方法に関する。ある実施形態においては、該方法は、少なくとも１つの追加的治療剤の治療的有効量を投与することを更に含む。
【００１４】
本発明のもう１つの態様においては、医薬上許容される担体の存在下または非存在下の、本明細書に開示されている状態および障害を治療または予防するための医薬の製造における、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩの単独での又は少なくとも１つの追加的治療剤と組合された使用を提供する。
【００１５】
ある実施形態においては、本発明は、医薬上許容される担体の存在下または非存在下の、癌を治療するための医薬の製造における、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩの単独での又は少なくとも１つの追加的治療剤と組合された使用を提供する。
【００１６】
前記のとおり、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは医薬組成物の製剤化における利点をもたらしうる。したがって、本発明の１つの態様は、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物に関する。もう１つの実施形態においては、本発明の組成物は前記のＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド形態ＩＩの単独体または第２治療剤との組合せ体と医薬上許容される担体とを含む。
【００１７】
もう１つの態様はＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩの製造方法に関する。
【００１８】
本発明のもう１つの態様は、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの単離結晶形態を医薬上許容される担体と混合することを含む、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドと医薬上許容される担体とを含む医薬組成物の製造方法であって、該結晶形態が、６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６°、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°からなる群から選択される３以上の２θピーク値±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、製造方法に関する。
【００１９】
もう１つの態様においては、本発明は、９０％（ｗ／ｗ）を超えるＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩを含む組成物であって、該結晶形態が、６．２°、９．０°、１２．３°、１２．６°、１５．６°、２２．１°、２５．６°、２６．３°、２７．０°および２７．３°からなる群から選択される３以上の２θピーク値±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、組成物に関する。ある実施形態においては、該組成物は９０〜９９％（ｗ／ｗ）の結晶形態ＩＩを含む。
【００２０】
詳細な説明
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドは、結晶形態ＩＩと称される結晶形態として製造されうる。本明細書中で用いる化合物の結晶形態は、同じ化学的実体であるが異なる結晶配置のものを意味する。Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドはヒトＢＲＤ４のインヒビターであり、乳癌細胞系ＭＸ−１の増殖のインヒビターである。
【００２１】
本明細書および意図される特許請求の範囲において用いる単数形は、文脈に明らかに矛盾しない限り、複数形も含むことが注目される。したがって、例えば、「化合物」に対する言及は、単一の化合物、および同じ又は異なる化合物の１以上を含み、「医薬上許容される担体」に対する言及は、単一の医薬上許容される担体、および１以上の医薬上許容される担体を意味する、などである。
【００２２】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩに関して用いられている場合、これは約９０％を超える純度を有する。これは、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド結晶形態ＩＩが、約１０％を超えるいずれかの他の化合物を含有しないこと、特に、約１０％を超える結晶形態Ｉを含有しないことを意味する。より好ましくは、「実質的に純粋」なる語は、約９５％を超える純度を有する結晶形態ＩＩに関するものである。これは、結晶形態ＩＩが、約５％を超えるいずれかの他の化合物を含有しないこと、特に、約５％を超える結晶形態Ｉを含有しないことを意味する。より一層好ましくは、「実質的に純粋」なる語は、約９７％を超える純度を有する結晶形態ＩＩに関するものである。これは、結晶形態ＩＩが、約３％を超えるいずれかの他の化合物を含有しないこと、特に、約３％を超える結晶形態Ｉを含有しないことを意味する。
【００２３】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態Ｉは「Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの形態Ｉ」とも、または類似表現により称されることがあり、本明細書に記載されている物理化学的パラメータを有する。Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは「Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの形態ＩＩ」とも、または類似用語により称されることがあり、明細書に記載されている物理化学的パラメータを有する。
【００２４】
ある態様においては、本発明は更に、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド形態ＩＩと医薬上許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００２５】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態、例えば形態ＩＩは、それを要する対象への投与のためのいずれかの経路（経口経路を含む）に適した医薬組成物の製造において活性医薬成分（ＡＰＩ）として有用でありうる。他の投与経路には、限定的なものではないが、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑液包内および関節内経路が含まれる。
【００２６】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドが本発明の医薬組成物中に存在する場合、該化合物は、該組成物が、適当なレジメンに従い、それを要する対象に投与された場合に治療的に有効でありうる量で存在する。典型的には、適当な頻度、例えば１日２回〜週１回で投与されうる単位用量（１回で投与される量）は、問題の化合物に応じて、約１０〜約１，０００ｍｇである。投与の頻度が１日１回（ｑ．ｄ．）である場合、単位用量および１日量は同じである。例示として挙げると、該単位用量は典型的には約２５〜約１，０００ｍｇ、より典型的には約５０〜約５００ｍｇ、例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇである。
【００２７】
本明細書中で用いる「医薬上許容される」なる語は任意のタイプの無毒性の不活性な固体、半固体または液体増量剤、希釈剤、カプセル化材または製剤助剤を意味する。医薬上許容される担体は、例えば、カプセル化材および添加剤、例えば吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、バッファー、担体、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、滑剤、湿潤剤、滑沢剤、香料、保存剤、プロペラント、放出剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿潤剤、それらの混合物などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
固体剤形で経口投与されるＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩを含む又は使用して製造される製剤の製造のための医薬上許容される担体には、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、コポビドン、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、クロス−ポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、ラッカセイ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張性生理食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、ポビドン、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、ナトリウムステアリルフマラート、ダイズ油、ステアリン酸、ステアリルフマラート、スクロース、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、ビタミンＥおよびその誘導体、水、それらの混合物などが含まれる。
【００２９】
液体剤形で眼または経口的に投与されるＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩを含む又は使用して製造される製剤の製造のための医薬上許容される担体には、例えば、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、ラッカセイ油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、水、それらの混合物などが含まれる。
【００３０】
浸透圧的に投与されるＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩを含む又は使用して製造される製剤の製造のための医薬上許容される担体には、例えば、クロロフルオロ炭化水素、エタノール、水、それらの混合物などが含まれる。
【００３１】
非経口的に投与されるＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩを含む又は使用して製造される製剤の製造のための医薬上許容される担体には、例えば、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、デキストロース、胚芽油、ラッカセイ油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、ＵＳＰまたは等張性塩化ナトリウム溶液、水、それらの混合物などが含まれる。
【００３２】
直腸または膣に投与されるＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩを含む又は使用して製造される製剤の製造のための医薬上許容される担体には、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ロウ、それらの混合物などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
該組成物は、通常、該薬物の治療的に有効な１日量を与える量で投与される。本明細書における「１日量」なる語は、投与頻度には無関係に、１日当たりに投与される薬物の量を意味する。例えば、１５０ｍｇの単位用量が１日２回、対象に投与される場合、１日量は３００ｍｇである。「１日量」なる語の使用は、特定されている投与量が必ず１日１回投与されることを示唆するものではないと理解される。しかし、特定の実施形態においては、投与頻度は１日１回（ｑ．ｄ．）であり、この実施形態における１日量および単位用量は同じである。
【００３４】
治療的有効量を構成するものは、個々の化合物、対象（対象の種および体重を含む）、治療されるべき疾患（例えば、癌の個々のタイプ）、疾患の病期および／または重症度、該化合物に対する個々の対象の耐性、該化合物が単独療法で投与されるのか１以上の他の薬物、例えば癌の治療のための他の化学療法剤と組合せて投与されるのか、ならびに他の要因に左右される。したがって、１日量は、広い範囲内、例えば約１０〜約１，０００ｍｇの範囲内で変動しうる。具体的な状況においては、より多い又はより少ない１日量が好適でありうる。本明細書における「治療的（に）有効（な）」量の本明細書における記載は、単一のそのような用量のみが投与された場合に該薬物が治療的に有効であることを必ずしも要さない、と理解され、典型的には、治療効力は、投与の適当な頻度および持続期間を含むレジメンに従い反復的に投与される組成物に左右される。適当な治療的有効量は、過度な実験を伴うことなく、通常の技量を有する医師により選択されうる。医師は、例えば、比較的低い１日量で一連の療法を癌患者に開始し、有害な副作用のリスクが低減されるように数日間または数週間にわたって用量を増加させる。
【００３５】
例示として挙げると、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの適当な用量は一般に約１０〜約１，０００ｍｇ／日、より典型的には約５０〜約５００ｍｇ／日または約２００〜約４００ｍｇ／日、例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇ／日であり、これは３〜１０日または約４〜８日または約７日の平均投与間隔で投与される。
【００３６】
単独療法または例えば他の化学療法剤もしくはイオン照射との併用療法における使用に適した結晶性Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド形態ＩＩ。
【００３７】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩ、およびＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩを含む医薬組成物は、ブロモドメイン媒介性障害または状態に罹患している対象に投与されうる。「投与」なる語は、化合物を対象と接触させる方法を意味する。したがって、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態は、注射により、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、非経口的または腹腔内に投与されうる。それはまた、吸入により、例えば鼻腔内に投与されうる。また、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは経皮的に、局所的に、移植により、経皮的に、局所的に、および移植により投与されうる。ある実施形態においては、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは経口投与されうる。他の実施形態においては、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩはまた、直腸、頬側、膣内、眼内に、または吹送により投与されうる。ブロモドメイン媒介性障害および状態は、該障害または状態の性質に応じて、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩを使用して、予防的、急性的または慢性的に治療されうる。
【００３８】
「ブロモドメイン媒介性障害または状態」は、１以上の症状または疾患マーカーの開始、発現、障害または状態の重症度または進行における１以上のブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ４）の関与により特徴づけられる。
【００３９】
したがって、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、異常増殖性変化（異形成および化生）、胎生期癌、子宮体癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍（これらに限定されるものではない）を含む癌を治療するために使用されうる。
【００４０】
更に、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、心筋症、心臓肥大、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、心不全、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症（これらに限定されるものではない）を含む炎症疾患、炎症状態および自己免疫疾患を治療するために使用されうる。
【００４１】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは、エイズを治療するために使用されうる。
【００４２】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患および管状間質性腎炎（これらに限定されるものではない）を含む慢性腎疾患または状態を治療するために使用されうる。
【００４３】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは、虚血−再灌流誘発性、心臓および大手術誘発性、経皮的冠動脈介入誘発性、放射線造影剤誘発性、敗血症誘発性、肺炎誘発性および薬物毒性誘発性（これらに限定されるものではない）を含む急性腎損傷または疾患または状態を治療するために使用されうる。
【００４４】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは、肥満症、脂質異常症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリックシンドローム、肝臓脂肪症、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症または糖尿病性神経障害を治療するために使用されうる。
【００４５】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩの治療的有効量をそれを要する対象に投与することを含む対象における精子形成の抑制により受精を妨げるために使用されうる。
【００４６】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは対象に共投与されうる。「共投与」なる語は、同じ医薬組成物または別々の医薬組成物における組合せにより対象に投与される２以上の異なる医薬または治療（例えば、放射線治療）の投与を意味する。したがって、共投与は、２以上の治療剤を含む単一の医薬組成物の同時投与、または同じ若しくは異なる時点での対象への２以上の異なる組成物の投与を含む。
【００４７】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは、癌を治療するための１以上の治療剤の治療的有効量と共に共投与されることが可能であり、ここで、該治療剤の例には、放射線、アルキル化剤、血管新生インヒビター、抗体、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼインヒビター、アポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１）インヒビター、細胞死受容体経路の活性化因子、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼインヒビター、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（Ｅｎｇａｇｅｒ））抗体、抗体薬物コンジュゲート、生物学的応答改質剤、サイクリン依存性キナーゼインヒビター、細胞周期インヒビター、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、ＤＶＤ（二重可変ドメイン抗体）、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体インヒビター、増殖因子インヒビター、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビター、ホルモン療法、免疫学的物質（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ）、アポトーシスタンパク質のインヒビター（ＩＡＰ）のインヒビター、インターカレート性抗生物質、キナーゼインヒビター、キネシンインヒビター、Ｊａｋ２インヒビター、ラパマイシンインヒビターの哺乳類標的、マイクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節性キナーゼインヒビター、多価結合性タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビター、白金化学療法剤、ポロ（ｐｏｌｏ）様キナーゼ（Ｐｌｋ）インヒビター、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ブロモドメイン）インヒビター、プロテオソームインヒビター、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼインヒビター、エチノイド（ｅｔｉｎｏｉｄ）／デルトイド（ｄｅｌｔｏｉｄ）植物アルカロイド、小型干渉性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼインヒビター、ユビキチンリガーゼインヒビターなど、ならびにこれらの治療剤の１以上の組合せが含まれる。
【００４８】
ＢｉＴＥ抗体は、癌細胞およびＴ細胞に同時に結合することにより、癌細胞を攻撃するようにＴ細胞を導く二重特異性抗体である。ついでＴ細胞は標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、アデマツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などが含まれる。理論により限定されるものではないが、Ｔ細胞が標的癌細胞のアポトーシスを惹起するメカニズムの１つは、パーフォリンおよびグランザイムＢを含む細胞溶解性顆粒成分のエキソサイトーシスによるものである。これに関して、Ｂｃｌ−２はパーフォリンおよびグランザイムＢの両方によるアポトーシスの誘導を低減することが示されている。これらのデータは、Ｂｃｌ−２の抑制が、癌細胞に標的化された場合のＴ細胞による細胞傷害作用を増強しうることを示唆している（Ｖ．Ｒ．Ｓｕｔｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．ＶａｕｘおよびＪ．Ａ．Ｔｒａｐａｎｉ，Ｊ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９７，１５８（１２），５７８３）。
【００４９】
ｓｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基または化学修飾ヌクレオチドを有する分子である。該修飾は細胞活性を阻止せず、むしろ、安定性の増強および／または細胞効力の増強をもたらす。化学修飾の例には、ホスホロチオアート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、それらの組合せなどが含まれる。ｓｉＲＮＡは種々の長さ（例えば、１０〜２００ｂｐ）および構造（例えば、ヘアピン、一本／二本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有することが可能であり、細胞内でプロセシングされて活性遺伝子サイレンシングをもたらす。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖（平滑末端）または非対称末端（オーバーハング）上に同じ数のヌクレオチドを有しうる。１〜２ヌクレオチドのオーバーハングが、与えられた鎖のセンスおよび／またはアンチセンス鎖ならびに５’および／または３’末端に存在しうる。
【００５０】
多価結合性タンパク質は、２以上の抗原結合部位を含む結合性タンパク質である。多価結合性タンパク質は、３以上の抗原結合部位を有するように操作され、一般に、天然に存在する抗体ではない。「多重特異性結合性タンパク質」なる語は、２以上の関連または無関連標的に結合しうる結合性タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合性タンパク質は、２以上の抗原結合部位を含む４価または多価結合性タンパク質である。そのようなＤＶＤは単一特異性（すなわち、１つの抗原に結合しうる）または多重特異性（すなわち、２以上の抗原に結合しうる）でありうる。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドと２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドとを含むＤＶＤ結合性タンパク質はＤＶＤ  Ｉｇと称される。ＤＶＤ  Ｉｇの各半分は重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、抗原結合に関与する合計６個のＣＤＲを抗原結合部位当たりに有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。多重特異性ＤＶＤは、ＤＬＬ４およびＶＥＧＦ、またはＣ−ｍｅｔおよびＥＦＧＲまたはＥｒｂＢ３およびＥＧＦＲに結合するＤＶＤ結合性タンパク質を含む。
【００５１】
アルキル化剤には、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジクオン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルボコン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（Ｒ）（ラロムスチン（ｌａｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ＶＮＰ  ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）（ＣＣＮＵ）、マホスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ミトブロニトール（ｍｉｔｏｂｒｏｎｉｔｏｌ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、ＴＲＥＡＮＤＡ（Ｒ）（ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ））、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、ロホスファミド（ｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）などが含まれる。
【００５２】
血管新生インヒビターには、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）インヒビター、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビター、インスリン増殖因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）インヒビター、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）インヒビター、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）インヒビター、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）インヒビター、トロンボスポンジン類似体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）インヒビターなどが含まれる。
【００５３】
代謝拮抗剤には、ＡＬＩＭＴＡ（Ｒ）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（Ｒ）（カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ））、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、ＬＥＵＳＴＡＴ（Ｒ）（クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ））、クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、シタラビンオクホスファート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、シトシンアラビノシド（ｃｙｔｏｓｉｎｅ  ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デフェロキサミン（ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、エチニルシチジン（ｅｔｈｎｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、５−フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）の単独体またはロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）との組合せ、ＧＥＭＺＡＲ（Ｒ）（ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ））、ヒドロキシウレア、ＡＬＫＥＲＡＮ（Ｒ）（メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ））、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、オクホスファート（ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、Ｓ−１、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、ＴＳ−１、ビダラビン（ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ）、ＵＦＴなどが含まれる。
【００５４】
抗ウイルス剤には、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）などが含まれる。
【００５５】
オーロラキナーゼインヒビターには、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼインヒビター、オーロラＢ特異的キナーゼインヒビターおよびパン（ｐａｎ）−オーロラキナーゼインヒビターなどが含まれる。
【００５６】
Ｂｃｌ−２タンパク質のインヒビターには、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ））、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（Ｒ）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）（Ｂｃｌ−２を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス（ｏｂａｔｏｃｌａｘ））、ＡＢＴ−１９９などが含まれる。
【００５７】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼインヒビターには、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（Ｒ）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（Ｒ）（イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ））などが含まれる。
【００５８】
ＣＤＫインヒビターには、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｙｒｉｄｏｌ）、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ））、ＺＫ−３０４７０９などが含まれる。
【００５９】
ＣＯＸ−２インヒビターには、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（Ｒ）（エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ））、ＢＥＸＴＲＡ（Ｒ）（バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ））、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（Ｒ）（セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ））、ＣＯＸ  １８９（ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ））、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（Ｒ）（デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ））、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ））、ＮＳ−３９８、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（Ｒ）（ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ））などが含まれる。
【００６０】
ＥＧＦＲインヒビターには、ＥＧＦＲ抗体、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲイムノリポソーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（Ｒ）（セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（Ｒ）（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、ＴＡＲＣＥＶＡ（Ｒ）（エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）またはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（Ｒ）（ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ））などが含まれる。
【００６１】
ＥｒｂＢ２受容体インヒビターには、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ））、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｒ）（トランスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））、ＴＹＫＥＲＢ（Ｒ）（ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ））、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（Ｒ）（２Ｃ４、ペツズマブ（ｐｅｔｕｚｕｍａｂ））、ＴＡＫ  １６５、ＧＷ  ５７２０１６（イオナファルニブ（ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ））、ＧＷ  ２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ  ８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１などが含まれる。
【００６２】
ヒストンデアセチラーゼインヒビターには、デプシペプチド（ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ）、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン（ｔｒａｐｏｘｉｎ）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などが含まれる。
【００６３】
ＨＳＰ−９０インヒビターには、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ  ２０２４、１７  ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（Ｒ）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ  ６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラディシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０  ＶＥＲ４９００９などが含まれる。
【００６４】
アポトーシスタンパク質のインヒビターのインヒビターには、ＨＧＳ１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などが含まれる。
【００６５】
抗体薬物コンジュゲートには、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａｍ  ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などが含まれる。
【００６６】
細胞死受容体経路の活性化因子には、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬまたは細胞死受容体（例えば、ＤＲ４およびＤＲ５）を標的化する抗体または他の物質、例えばアポマブ（Ａｐｏｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５、（レクサツムマブ（ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ））、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）が含まれる。
【００６７】
キネシンインヒビターには、Ｅｇ５インヒビター、例えばＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０；ＣＥＮＰＥインヒビター、例えばＧＳＫ９２３２９５Ａなどが含まれる。
【００６８】
ＪＡＫ−２インヒビターには、ＣＥＰ−７０１（レサウルチニブ（ｌｅｓａｕｒｔｉｎｉｂ））、ＸＬ０１９およびＩＮＣＢ０１８４２４などが含まれる。
【００６９】
ＭＥＫインヒビターには、ＡＲＲＹ  １４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２  ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などが含まれる。
【００７０】
ｍＴＯＲインヒビターには、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ＡＴＰ競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２インヒビター、例えばＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、トリン（Ｔｏｒｉｎ）１などが含まれる。
【００７１】
非ステロイド性抗炎症薬には、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（Ｒ）（サルサラート（ｓａｌｓａｌａｔｅ））、ＤＯＬＯＢＩＤ（Ｒ）（ジフルニサール（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ））、ＭＯＴＲＩＮ（Ｒ）（イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ））、ＯＲＵＤＩＳ（Ｒ）（ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ））、ＲＥＬＡＦＥＮ（Ｒ）（ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ））、ＦＥＬＤＥＮＥ（Ｒ）（ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ））、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（Ｒ）（ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ））およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（Ｒ）（ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ））、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（Ｒ）（ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ））、ＩＮＤＯＣＩＮ（Ｒ）（インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ））、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（Ｒ）（スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ））、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（Ｒ）（トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ））、ＬＯＤＩＮＥ（Ｒ）（エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ））、ＴＯＲＡＤＯＬ（Ｒ）（ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ））、ＤＡＹＰＲＯ（Ｒ）（オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ））などが含まれる。
【００７２】
ＰＤＧＦＲインヒビターには、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６などが含まれる。
【００７３】
白金化学療法剤には、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（Ｒ）（オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（Ｒ）（カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ））、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、ピコプラチン（ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ）などが含まれる。
【００７４】
ポロ（Ｐｏｌｏ）様キナーゼインヒビターには、ＢＩ−２５３６などが含まれる。
【００７５】
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビターには、ウォルトマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などが含まれる。
【００７６】
トロンボスポンジン類似体には、ＡＢＴ  ５１０、ＡＢＴ  ５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などが含まれる。
【００７７】
ＶＥＧＦＲインヒビターには、ＡＶＡＳＴＩＮ（Ｒ）（ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ））、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（ＴＭ）（血管新生を抑制するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ．）およびＣｈｉｒｏｎ，（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ））、アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ  ２１７１、ＣＰ  ５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタミブ（ｐｅｇａｐｔａｍｉｂ））、ＮＥＸＡＶＡＲ（Ｒ）（ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）（ＰＴＫ  ７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（Ｒ）（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ（ｔｒａｐ）、ＺＡＣＴＩＭＡ（ＴＭ）（バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異的抗体、ＢＳＧ２特異的抗体、ＤＬＬ４特異的抗体およびＣ−ｍｅｔ特異的抗体などが含まれる。
【００７８】
抗生物質には、インターカレート性抗生物質アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）Ｄ、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（Ｒ）（ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ））、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ＣＡＥＬＹＸ（Ｒ）またはＭＹＯＣＥＴ（Ｒ）（リポソームドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ））、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｂｕｃｉｎ）、グラルブイシン（ｇｌａｒｂｕｉｃｉｎ）、ＺＡＶＥＤＯＳ（Ｒ）（イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ））、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）Ｃ、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオカルジノスタチン（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、レベッカマイシン（ｒｅｂｅｃｃａｍｙｃｉｎ）、スチマラマー（ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ＶＡＬＳＴＡＲ（Ｒ）（バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ））、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）などが含まれる。
【００７９】
トポイソメラーゼインヒビターには、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、９−アミノカンプトテシン（ａｍｉｎｏｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、ベカテカリン（ｂｅｃａｔｅｃａｒｉｎ）、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（Ｒ）（塩酸イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ））、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（Ｒ）（デクスラゾキシン（ｄｅｘｒａｚｏｘｉｎｅ））、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、ＥＬＬＥＮＣＥ（Ｒ）またはＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（Ｒ）（エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ））、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、オラテシン（ｏｒａｔｈｅｃｉｎ）、ピラルブシン（ｐｉｒａｒｂｕｃｉｎ）、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ＳＮ−３８、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）などが含まれる。
【００８０】
抗体には、ＡＶＡＳＴＩＮ（Ｒ）（ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ））、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（Ｒ）（セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（Ｒ）（ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ））、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＰＡＮＯＲＥＸ（Ｒ）（エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ））、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（Ｒ）（ＷＸ  Ｇ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（Ｒ）（リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ））、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、トラスツジマブ（ｔｒａｓｔｕｚｉｍａｂ）、ＣＤ２０抗体Ｉ型およびＩＩ型などが含まれる。
【００８１】
ホルモン療法には、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（Ｒ）（アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ））、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（Ｒ）（エクセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、ＣＡＳＯＤＥＸ（Ｒ）（ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ））、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（Ｒ）（セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ））、デガレリックス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、ＤＥＳＯＰＡＮ（Ｒ）（トリロスタン（ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ））、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（Ｒ）（フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ））、ＥＶＩＳＴＡ（Ｒ）（ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ））、ＡＦＥＭＡ（ＴＭ）（ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ））、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（Ｒ）（トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ））、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（Ｒ）（フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ））、ＦＥＭＡＲＡ（Ｒ）（レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ））、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、グルココルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（Ｒ）（ドキセルカルシフェロール（ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ））、ＲＥＮＡＧＥＬ（Ｒ）（セベラマー（ｓｅｖｅｌａｍｅｒ）カルボナート）、ラソホキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、酢酸ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ＭＥＧＡＣＥ（Ｒ）（メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ））、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（Ｒ）（ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ））、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（ＴＭ）（ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ））、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（Ｒ）（クエン酸タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ））、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（ＴＭ）（アバレリクス（ａｂａｒｅｌｉｘ））、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（Ｒ）（フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ））、リロスタン（ｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（Ｒ）（ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ））、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（Ｒ）（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（Ｒ）（ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）インプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（Ｒ）（トリロスタン（ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）またはモドラスタン（ｍｏｄｒａｓｔａｎｅ））、ＺＯＬＡＤＥＸ（Ｒ）（ホスレリン（ｆｏｓｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ））などが含まれる。
【００８２】
デルトイドおよびレチノイドには、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レキサカルシトール（ｌｅｘａｃａｌｃｉｔｒｏｌ）（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（Ｒ）（アリレチノイン（ａｌｉｒｅｔｉｎｏｉｎ））、ＡＴＲＡＧＥＮ（Ｒ）（リポソームトレチノイン（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ））、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（Ｒ）（ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ））、ＬＧＤ−１５５０などが含まれる。
【００８３】
ＰＡＲＰインヒビターには、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ））、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などが含まれる。
【００８４】
植物アルカロイドには、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
プロテアソームインヒビターには、ＶＥＬＣＡＤＥ（Ｒ）（ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ））、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などが含まれる。
【００８６】
免疫学的物質（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ）の例には、インターフェロンおよび他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（Ｒ）（インターフェロンガンマ−１ｂ）またはインターフェロンガンマ−ｎ１、それらの組合せなどが含まれる。他の物質には、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（Ｒ）、（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化型グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（Ｒ）（タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ））、ＢＥＸＸＡＲ（Ｒ）（トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ））、ＣＡＭＰＡＴＨ（Ｒ）（アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ））、ＣＴＬＡ４（細胞溶解性リンパ球抗原４）、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、デニロイキン（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（Ｒ）（レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ））、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、白血球アルファインターフェロン、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、ＭＤＸ  ０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（ＴＭ）（ゲムツズマブオゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ））、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（Ｒ）（フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ））、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（Ｒ）（オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ））、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（Ｒ）（シプロイセル（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ）−Ｔ）、サルガラモスチム（ｓａｒｇａｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｌａｎ）、テセロイキン（ｔｅｃｅｌｅｕｋｉｎ）、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（Ｒ）（カルメット−ゲラン桿菌）、ウベニメクス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（Ｒ）（免疫療法剤、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（マルヤマ（Ｍａｒｕｙａｍａ）の特定物質（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（Ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｉｄｅ）（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（Ｒ）（アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ））、ＺＡＤＡＸＩＮ（Ｒ）（チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ））、ＺＥＮＡＰＡＸ（Ｒ）（ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））、ＺＥＶＡＬＩＮ（Ｒ）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ））などが含まれる。
【００８７】
生物学的応答修飾因子は、生きた生物の防御メカニズムまたは生物学的応答、例えば組織細胞の生存、成長または分化を修飾して、それらが抗腫瘍活性を有するように導く物質であり、クレスチン（ｋｒｅｓｔｉｎ）、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ピシバニル（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）ＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）を包含する。
【００８８】
ピリミジン類似体には、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）（アラ（ａｒａ）Ｃまたはアラビノシド（Ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）Ｃ）シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ＦＬＵＤＡＲＡ（Ｒ）（フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ））、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ））、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ＧＥＭＺＡＲ（Ｒ）（ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ））、ＴＯＭＵＤＥＸ（Ｒ）（ラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ））、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（ＴＭ）（トリアセチルウリジントロキサシタビン（ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ  ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）などが含まれる。
【００８９】
プリン類似体には、ＬＡＮＶＩＳ（Ｒ）（チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ））およびＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（Ｒ）（メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ））が含まれる。
【００９０】
抗有糸分裂剤には、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ｄ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）（ＢＭＳ  ２４７５５０）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（Ｒ）（ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ））、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル（ｌａｒｏｔａｘｅｌ））、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ））などが含まれる。
【００９１】
ユビキチンリガーゼインヒビターには、ＭＤＭ２インヒビター、例えばナットリン（ｎｕｔｌｉｎ）、ＮＥＤＤ８インヒビター、例えばＭＬＮ４９２４などが含まれる。
【００９２】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは、放射線療法の効力を増強する放射線増感剤としても使用されうる。放射線療法の例には、外部ビーム放射線療法、遠隔放射線治療、近接照射療法および密封、非密封線源放射線療法などが含まれる。
【００９３】
また、Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは例えば以下のような他の化学療法剤と組合されうる：ＡＢＲＡＸＡＮＥ（ＴＭ）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター）、ＡＤＶＥＸＩＮ（Ｒ）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（Ｒ）またはＭＥＶＡＣＯＲ（Ｒ）（ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ））、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（Ｒ）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ（合成ＲＮＡ））、ＡＰＴＯＳＹＮ（Ｒ）（エクシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））、ＡＲＥＤＩＡ（Ｒ）（パミドロン酸）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジオン）、ＡＶＡＧＥ（Ｒ）（タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ））、ＡＶＥ−８０６２（コンブレアスタチン（ｃｏｍｂｒｅａｓｔａｔｉｎ）誘導体）ＢＥＣ２（ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ））、カケクチン（ｃａｃｈｅｃｔｉｎ）またはカケキシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ｃａｎｖａｘｉｎ）（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（Ｒ）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（Ｒ）（セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ））、ＣＥＰＬＥＮＥ（Ｒ）（ヒスタミン二塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（Ｒ）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（Ｒ）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（Ｒ）（シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ））；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（Ｒ）（ヒドロキシドキソルビシン（ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ））；Ｏ：ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）（ＯＮＣＯＶＩＮ（Ｒ））；Ｐ：プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ））、ＣＹＰＡＴ（ＴＭ）（酢酸シプロテロン）、コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）Ａ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮増殖因子に融合したジフテリア毒素の触媒およびトランスロケーションドメイン）またはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（ＴＭ）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）、ＥＶＩＺＯＮ（ＴＭ）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（Ｒ）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ジスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ））、エンザスタウリン（ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ）、ＥＰＯ９０６（エピシロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（Ｒ）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（Ｒ）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（Ｒ）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶＡＸ（Ｒ）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン（ｈａｌｏｆｕｇｉｎｏｎｅ）、ヒステレリン（ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ）、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキン・ベスドトックス（ｃｉｎｔｒｅｄｅｋｉｎ  ｂｅｓｕｄｏｔｏｘ））、ＩＬ−１３シュードモナス外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（ＴＭ）またはＭＥＰＡＣＴ（ＴＭ）（ミファムルチド（ｍｉｆａｍｕｒｔｉｄｅ））、ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸、ミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）（ヘキサデシルホスホコリン（ｈｅｘａｄｅｃｙｌｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ））、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（Ｒ）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（Ｒ）（グルクロン酸トリメトトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ））、ＮＩＰＥＮＴ（Ｒ）（ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ））、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（Ｒ）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（Ｒ）（メラノーマワクチン治療剤）、ＯＮＣＯＶＡＸ（Ｒ）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（ＴＭ）（ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ））、ＯＳＩＤＥＭ（Ｒ）（抗体に基づく細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（Ｒ）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（ＴＭ）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）と２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）とを含むニンジン由来アグリコンサポニン）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ＰＡＮＶＡＣ（Ｒ）−ＶＦ（治験癌ワクチン）、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール（ｐｈｅｎｏｘｏｄｉｏｌ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、ＲＥＭＯＶＡＢ（Ｒ）（カツマコソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ））、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（Ｒ）（レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ））、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル（ｅｆａｐｒｏｘｉｒａｌ））、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（Ｒ）ＬＡ（ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ））、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（Ｒ）（アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ））、スタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）（ストレプトミセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ｔａｌａｂｏｓｔａｔ）（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（Ｒ）（ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ））、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（Ｒ）（ＤＨＡ−パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ））、ＴＥＬＣＹＴＡ（Ｒ）（カンホスファミド（ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン（ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ）、ＴＥＭＯＤＡＲ（Ｒ）（テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ））、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、タリドミド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（Ｒ）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（ｔｈｙｍｉｔａｑ）（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン二塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（ＴＭ）（アデノベクトル（ａｄｅｎｏｖｅｃｔｏｒ）：腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含有��るＤＮＡ担体）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（Ｒ）またはＺＡＶＥＳＣＡ（Ｒ）（ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ））、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）（レチン（Ｒｅｔｉｎ）−Ａ）、テトランドリン（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（Ｒ）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（Ｒ）、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）（グレイター・セランディン（ｇｒｅａｔｅｒ  ｃｅｌａｎｄｉｎｅ）植物からのアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）（抗アルファブベータ（ａｌｐｈａｖｂｅｔａ）３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（Ｒ）（モテキサフィン（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ）ガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（ＴＭ）（アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ））、ＸＹＯＴＡＸ（ＴＭ）（パクリタキセル・ポリグルメックス（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｐｏｌｉｇｌｕｍｅｘ））、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（Ｒ）（トラベクテジン（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ））、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（Ｒ）（デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ））、ＺＯＭＥＴＡ（Ｒ）（ゾレンドロン酸）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）など。
【００９４】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは、炎症疾患もしくは状態または自己免疫疾患を治療するための１以上の治療剤の治療的有効量と共に共投与されることも可能であり、該治療剤の例には例えば以下のものが含まれる：メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、６−メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、アザチオプリンスルファサラジン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ  ｓｕｌｐｈａｓａｌａｚｉｎｅ）、メサラジン（ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）クロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペンシラミン（ｐｅｎｃｉｌｌａｍｉｎｅ）、金チオマラート（ａｕｒｏｔｈｉｏｍａｌａｔｅ）（筋肉内および経口）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、コヒシン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）、コルチコステロイド（経口、吸入および局所注射）、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）、テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）、サルメテラール（ｓａｌｍｅｔｅｒａｌ））、キサンチン（テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、アミノフィリン（ａｍｉｎｏｐｈｙｌｌｉｎｅ））、クロモグリカート（ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、ネドクロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）、ケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）、イプラトロピム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）およびオキシトロピウム（ｏｘｉｔｒｏｐｉｕｍ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）、ＦＫ５０６、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデンソシン（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ）アゴニスト、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦαまたはＩＬ−１のような炎症性サイトカインによるシグナリングを妨げる物質（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−１β変換酵素インヒビター、Ｔ細胞シグナリングインヒビター、例えばキナーゼインヒビター、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、セルトリズマブ（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）ナプシラート／ａｐａｐ、ホラート、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）ＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）ＨＣｌ、サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、コルチゾン、ベタメタゾン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンスルホ（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ  ｓｕｌｆ）／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン（ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ）、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジン（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）ＨＣｌミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、シクロホスファミド、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ＩＬ−１  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８  ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１アゴニスト（例えば、ＦＴＹ７２０）、ＰＫＣファミリーインヒビター（例えば、ルボキシスタウリン（Ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ）またはＡＥＢ−０７１）およびメソプラム（Ｍｅｓｏｐｒａｍ）。ある実施形態においては、組合せは、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）またはレフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、および中等度または重度の関節リウマチの症例では、シクロスポリンおよび前記の抗ＴＮＦ抗体を含む。
【００９５】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩと共に共投与されうる炎症性腸疾患の治療剤の非限定的な例には以下のものが含まれる：ブデノシド（ｂｕｄｅｎｏｓｉｄｅ）；上皮増殖因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）；アミノサリチル酸；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼインヒビター；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサンインヒビター；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−Ιβモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；増殖因子；エラスターゼインヒビター；ピリジニル−イミダゾール化合物；例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦのような他のヒトサイトカインまたは増殖因子に対する抗体またはアンタゴニスト；細胞表面分子、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンドなど；メトトレキサート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤは、例えばイブプロフェン；コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン；ホスホジエステラーゼインヒビター；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体インヒビター；アドレナリン作動剤；ＴＮＦαまたはＩＬ−１のような炎症性サイトカインによるシグナリングを妨げる物質（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫまたはＭＡＰキナーゼインヒビター）；ＩＬ−１β変換酵素インヒビター；ＴＮＦα変換酵素インヒビター；Ｔ細胞シグナリングインヒビター、例えばキナーゼインヒビター；メタロプロテイナーゼインヒビター；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンジオテンシン変換酵素インヒビター；可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）。Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩと組合されうるクローン病の治療剤の好ましい例には以下のものが含まれる：ＴＮＦアンタゴニスト、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ））、ＣＡ２（インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ））、ＣＤＰ  ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（ＴＭ））インヒビターおよびＰＤＥ４インヒビター。Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ��２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは以下のものと組合されうる：コルチコステロイド、例えばブデノシド（ｂｕｄｅｎｏｓｉｄｅ）およびデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）；スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、５−アミノサリチル酸；オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）；およびＩＬ−１のような炎症性サイトカインの合成または作用を妨げる物質、例えばＩＬ−Ιβ変換酵素インヒビターおよびＩＬ−１ｒａ；Ｔ細胞シグナリングインヒビター、例えばチロシンキナーゼインヒビター；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；ジフェノキシラート／ａｔｒｏｐ硫酸塩；塩酸ロペラミド；メトトレキサート；オメプラゾール；ホラート；シプロフロキサシン／デキストロース−水；重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チメロサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；塩酸オキシコドン／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）；ポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）；プロポキシフェンナプシラート（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ  ｎａｐｓｙｌａｔｅ）；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン；バルサラジド（ｂａｌｓａｌａｚｉｄｅ）二ナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ）ＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）およびインターフェロン−ガンマ。
【００９６】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩと共に共投与されうる多発性硬化症の治療剤の非限定的な例には以下のものが含まれる：コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−β１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（Ｒ）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−β１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（Ｒ）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンα−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−α（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／吸入治療剤）、ペグインターフェロンα２Ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥ（Ｒ）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）；例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦのような他のヒトサイトカインまたは増殖因子およびそれらの受容体に対する抗体またはアンタゴニスト。Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは、細胞表面分子、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはそれらのリガンドに対する抗体と組合されうる。Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは例えば以下のような物質とも組合されうる：メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデンソシン（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ）アゴニスト、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦαまたはＩＬ−１のような炎症性サイトカインによるシグナリングを妨げる物質（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−１β変換酵素インヒビター、ＴＡＣＥインヒビター、Ｔ細胞シグナリングインヒビター、例えばキナーゼインヒビター、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカ���トプリン、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）。
【００９７】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは例えば以下のような物質とも共投与されうる：アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、塩酸キサリプロデン（ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ）、ファムプリジン（ｆａｍｐｒｉｄｉｎｅ）、酢酸グラチラマー（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ）、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、シンナビドール（ｓｉｎｎａｂｉｄｏｌ）、α−イムノカイン（ｉｍｍｕｎｏｋｉｎｅ）ＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（ｃａｌａｇｕａｌｉｎｅ）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソームカプセル化ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ｍｅｓｏｐｒａｍ）（ＰＤＥ４インヒビター）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス（ｎｅｕｒｏｖａｘ）、ピルフェニドン・アロトラップ（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ  ａｌｌｏｔｒａｐ）１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラムパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、テリフルノミド（ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ＴＧＦ−ベータ２、チプリモチド（ｔｉｐｌｉｍｏｔｉｄｅ）、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ウルトラヘイラー（Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ）、アンテグラン（Ａｎｔｅｇｒａｎ）−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンガンマアンタゴニストおよびＩＬ−４アゴニスト。
【００９８】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩと共に共投与されうる強直性脊椎炎の治療剤の非限定的な例には以下のものが含まれる：イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾンおよび抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ（Ｒ））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ  ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（Ｒ））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（Ｒ））。
【００９９】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩと共に共投与されうる喘息の治療剤の非限定的な例には以下のものが含まれる：アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラナート、レボフロキサシン、吸入補助装置、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリン水和物、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒ）、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、モメタゾンフロアート、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナタート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／シュードエフェド（ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄ）、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、および硫酸メタプロテレノール。
【０１００】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩと共に共投与されうるＣＯＰＤの治療剤の非限定的な例には以下のものが含まれる：硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラナート、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、臭化チオトロピウム、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラスト。
【０１０１】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩと共に共投与されうる乾癬の治療剤の非限定的な例には以下のものが含まれる：カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、ベタメタゾン・ジプロップ（ｄｉｐｒｏｐ）増強体、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、モメタゾンフロアート、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル（ｅｍｏｌｌ）、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿処方、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、ジフロラゾンジアセタート、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ）サブガル（ｓｕｂｇａｌ）／ｚｎｏｘ／リゾール（ｒｅｓｏｒ）、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバル酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ）、ジアゼパム、皮膚軟化剤、フルオシノニド／皮膚軟化剤、鉱油／ヒマシ油／ｎａ  ｌａｃｔ、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロムサラン（ｔｒｉｂｒｏｍｓａｌａｎ）、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４およびウステキナマブ（ｕｓｔｅｋｉｎａｍａｂ）。
【０１０２】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩと共に共投与されうる乾癬性関節炎の治療剤の非限定的な例には以下のものが含まれる：メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン・ジプロップ（ｄｉｐｒｏｐ）増強体、インフリキシマブ、メトトレキサート、ホラート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）およびエファリズマブ。
【０１０３】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩと共に共投与されうるＳＬＥ（ループス）の治療剤の例には以下のものが含まれる：ＮＳＡＩＤ、例えばジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン；ＣＯＸ２インヒビター、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ；抗マラリア薬、例えばヒドロキシクロロキン；ステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、デキサメタゾン；細胞毒、例えばアザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート；ＰＤＥ４のインヒビターまたはプリン合成インヒビター、例えばＣｅｌｌｃｅｐｔ（Ｒ）。Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、Ｉｍｕｒａｎ（Ｒ）、およびＩＬ−１のような炎症性サイトカインの合成、産生または作用を妨げる物質、例えばカスパーゼインヒビター酵素インヒビター、例えばＩＬ−１β変換酵素インヒビターおよびＩＬ−１ｒａのような物質とも組合されうる。Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩはまた、Ｔ細胞シグナリングインヒビター、例えばチロシンキナーゼインヒビター；Ｔ細胞活性化分子を標的化する分子、例えばＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体と共に使用されうる。Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩはＩＬ−１１または抗サイトカイン抗体、例えばホノトリズマブ（ｆｏｎｏｔｏｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＦＮｇ抗体）、または抗受容体受容体抗体、例えば抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体と組合されうる。Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは、ＬＪＰ  ３９４（アベチムス（ａｂｅｔｉｍｕｓ））、Ｂ細胞を枯渇または不活性化させる物質、例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンホスタット（ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ）−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ  ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（ＴＭ））と組合されうる。
【０１０４】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩはまた、エイズの予防または治療において使用される１以上の物質の治療的有効量と共に共投与されることが可能であり、ここで、該物質の例には、ＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、免疫調節剤および他のレトロウイルス薬が含まれる。逆転写酵素インヒビターの例には、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ジピボキシルデラビルジン（ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ  ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、テノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）およびジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。プロテアーゼインヒビターの例には、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ホスアンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）およびチプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。他のレトロウイルス薬の例には、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）およびラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは、ＩＩ型糖尿病、肝臓脂肪症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームおよび関連障害を予防または治療するための１以上の治療剤の治療的有効量と共に共投与されることが可能であり、ここで、該治療剤の例には、限定的なものではないが以下のものが含まれる：インスリン、および体内での作用の持続時間を改善するために修飾されたインスリン；インスリン分泌を刺激する物質、例えばアセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリカジド（ｇｌｉｃａｚｉｄｅ）、グリコピラミド（ｇｌｙｃｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、ラパグリニド（ｒａｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナタグリニド（ｎａｔａｇｌｉｎｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）およびトルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）；グルカゴン様ペプチドアゴニストである物質、例えばエキサナチド（ｅｘａｎａｔｉｄｅ）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）およびタスポグルチド（ｔａｓｐｏｇｌｕｔｉｄｅ）；ジペプチジルペプチダーゼＩＶを抑制する物質、例えばビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）およびセプタグリプチン（ｓｅｐｔａｇｌｉｐｔｉｎ）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマに結合する物質、例えばロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；インスリン抵抗性を低減する物質、例えばメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）；小腸におけるグルコース吸収を低下させる物質、例えばアカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）およびボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）。
【０１０６】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドの結晶形態ＩＩは、急性腎障害および慢性腎疾患を予防または治療するための１以上の治療剤の治療的有効量と共に共投与されることが可能であり、ここで、該治療剤の例には、ドーパミン、利尿剤、例えばフロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、チアジド（ｔｈｉａｚｉｄｅ）など、マンニトール、グルコン酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、パリカルシトール（ｐａｒｉｃａｌｃｉｔｏｌ）、ドキセルカルシフェロール（ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）、シナカルセト（ｃｉｎａｃａｌｃｅｔ）およびバルドキサロン（ｂａｒｄｏｘａｌｏｎｅ）メチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０７】
「治療する」、「治療し」および「治療」なる語は、疾患および／またはその付随症状の軽減または消失のための方法を意味する。
【０１０８】
「予防」、「予防し」および「予防」なる語は、疾患および／またはその付随症状の開始を予防し、あるいは対象が疾患に罹患することを妨げる方法を意味する。本明細書中で用いる「予防」、「予防し」および「予防」は、疾患および／またはその付随症状の開始を遅らせ、疾患に罹患する対象のリスクを低減することも含む。
【０１０９】
「治療的有効量」なる語は、個々の対象または対象集団において単独で又は別の薬剤もしくは治療と共に投与された場合に治療される状態または障害の症状の１以上の発生を予防するのに又は或る程度改善するのに十分な、化合物またはその医薬上許容される塩の量を意味する。例えば、ヒトまたは他の哺乳動物においては、治療的有効量は研究室または臨床場面において実験的に決定可能であり、あるいは、治療される個々の疾患および対象に関して米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ＦｏｏｄおよびＤｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）または同等の外国の機関の指針によって要求される量でありうる。
【０１１０】
「対象」なる語は、本明細書においては、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど（これらに限定されるものではない）を含む動物、例えば哺乳動物を意味すると定義される。好ましい実施形態においては、対象はヒトである。
【０１１１】
以下の実施例は例示的目的で利用可能であり、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではない。
【実施例】
【０１１２】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
湾曲位置感受性検出器および平行ビーム光学系を備えたＧ３０００回折計（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．，Ａｒｔｅｎａｙ，Ｆｒａｎｃｅ）を使用して、ＰＸＲＤデータを集めた。該回折計は、４０ｋＶおよび３０ｍＡで銅陽極管（１．５ｋＷファインフォーカス）を使用して作動させた。入射ビームゲルマニウムモノクロメータは単色放射をもたらした。該回折計は、１°の間隔で減衰直接ビームを使用して較正した。シリコン粉末線位置基準標準（ＮＩＳＴ  ６４０ｃ）を使用して較正を確認した。シンフォニックス（Ｓｙｍｐｈｏｎｉｘ）ソフトウェア（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．，Ａｒｔｅｎａｙ，Ｆｒａｎｃｅ）を使用して該装置をコンピュータ制御し、ジェイド（Ｊａｄｅ）ソフトウェア（バージョン９，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）を使用してデータを分析した。サンプルをアルミニウムサンプルホルダー上に装填し、スライドガラスで平らにした。４０ｋＶおよび３０ｍＡで作動するＸ線管を使用して銅Ｋα１  Ｘ線を該サンプルに照射した。
【０１１３】
ＰＸＲＤパターンを図１および４に示す。後記の表はその分析を含み、以下のおおよそのデータが示されている：２θ位置および相対強度（カウント毎秒の単位で高さの百分率（Ｈ％）を評価するためにピーク高が用いられている）。
【０１１４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ユニバーサル・アナリシス（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェア（バージョン４．５Ａ，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）を備えたＤＳＣ（Ｑ−２０００，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）を使用してＤＳＣ熱トレースを決定した。ビフェニル、インジウムおよびスズ標準を使用して温度軸を較正した。インジウムを使用してセル定数を較正した。特に示されていない限り、サンプル（２〜５ｍｇ）を換気アルミニウムパン内に封入し、該研究中に５０ｍｌ／分の窒素気流下で１０℃／分の速度で加熱した。
【０１１５】
熱重量分析（ＴＧＡ）
データ分析装置（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００，バージョン４．５Ａ，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）を備えた熱バランス（Ｑ−５００，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）でＴＧＡトレースを収集した。実験中、炉を窒素で６０ｍｌ／分でパージする一方、バランスチャンバーを４０ｍＬ／分でパージした。アルミニウムおよびニッケルのキュリー点を用いてＴＧＡ炉の温度を較正した。サンプルサイズは２〜２０ｍｇの範囲であり、１０℃／分の加熱速度を用いた。
【０１１６】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド形態Ｉの製造
【０１１７】
工程１Ａ
ジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１５ｇ，６８ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（７．８２ｍＬ，８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６．７ｇ，８２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１時間加熱した。該反応混合物を外界温度に冷却し、水（１０００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）を加えた。該混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下で濃縮して２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−ニトロベンゼン（２２．５ｇ，定量的）を得た。
【０１１８】
工程２Ａ
テトラヒドロフラン（１１７ｍＬ）、エタノール（１１７ｍＬ）および水（３９．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−ニトロベンゼン（２２．５ｇ，６８．２ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１９．０４ｇ，３４１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７．３０ｇ，１３６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃の還流下で２時間加熱した。該反応混合物を還流温度の直下まで冷却し、セライトで濾過し、濾過ケークを加温メタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）でｐＨ８に中和した。該混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン勾配０〜１５％）により精製して３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アニリン（１６．８ｇ，収率８２％）を得た。
【０１１９】
工程３Ａ
５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン（１５．０ｇ，６０．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、リチウムメタノラート（６．０７ｍＬ，６．０７ｍｍｏｌ，１Ｍ）を加えた。該反応混合物を１００℃に加熱した。この混合物に１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（６４．５ｍＬ，４８６ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。該反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、水を注意深く加えた（３００ｍＬ、発熱）。得られた沈殿物を真空濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させて（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（１３．９ｇ，４５．９ｍｍｏｌ，収率７６％）を得た。
【０１２０】
工程４Ａ
（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（１３．９ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）をステンレス鋼圧力ボトル内のＲａ−Ｎｉ  ２８００（エタノールで予め洗浄されたもの）、水スラリー（６．９ｇ，１１８ｍｍｏｌ）に加え、３０ｐｓｉの水素および室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、固体を濾過により集めて４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５．８２ｇ）を得た。母液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンで再びトリチュレートし、濾過して追加的な１．６３ｇの４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。合計収量＝７．４５ｇ，収率７２％。
【０１２１】
工程５Ａ
ジメチルホルムアミド（２３５ｍＬ）中の４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（７．４２ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌した。この溶液に水素化ナトリウム（１．１８ｇ，油中の６０％分散液１．９６ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１０分間撹拌した。ついでｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．３５ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、該混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を水で注意深くクエンチし、得られたベージュ色固体をブフナー漏斗上の真空濾過により集め、水で洗浄した。該固体を集め、５０℃の真空オーブン内で乾燥させて１２．４ｇ（１００％）の４−ブロモ−７−メトキシ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
【０１２２】
工程６Ａ
ジオキサン（１４０ｍＬ）中の４−ブロモ−７−メトキシ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１２．４ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌した。この溶液にジオキサン（１４０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。該反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、追加的なジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１１．２３ｇ，３０．６ｍｍｏｌ，収率９４％）をベージュ色固体として得た。
【０１２３】
工程７Ａ
水素化ナトリウム（０．８７５ｇ，３６．５ｍｍｏｌ，６０％油分散液１．４６ｇ）を窒素下のジメチルホルムアミド（２１７ｍＬ）中の４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１１．２ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。３０分後、ヨードメタン（２．２７ｍＬ，３６．５ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で３時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）の添加直後に沈殿物が生じた。該沈殿物を真空濾過により集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、５５℃の真空オーブン内で一晩乾燥させて１１．２ｇの４−ブロモ−６−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（９６％）を得た。
【０１２４】
工程８Ａ
４−ブロモ−６−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（６．５５ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８．７３ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．７１ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３９３ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ，０．８１９ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を合わせ、撹拌しながら１時間にわたってアルゴンを注入した。ジオキサン（８６ｍＬ）に１時間にわたって窒素を注入し、これをカニューレを経由して該固体成分に移し、該混合物をアルゴン下、８０℃で５時間撹拌した。該反応混合物を室温で冷却し、酢酸エチルと水との間に分配させ、セライトで濾過した。酢酸エチル層をブラインで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２５〜８０％  酢酸エチル）により精製した。クロマトグラフィーから得られた物質を最小量のヘキサン（３０ｍＬ）でトリチュレートし、粒状固体を濾過により集め、最小量のヘキサンで洗浄し、一定質量まで乾燥させて６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（５．４ｇ，７３％）を得た。
【０１２５】
工程９Ａ
ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１２．５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アニリン（５．０ｇ，１１．６７ｍｍｏｌ）、６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（３．８５ｇ，１２．８４ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．３９９ｇ，１．３６６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３２１ｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６．１９ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気させ、窒素を数回最充填した。該反応混合物を６０℃で１６時間加熱し、ついで外界温度に冷却した。該反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配させた。水層を追加的な酢酸エチルで３回抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して４−（５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（４．４０ｇ，収率７２．３％）を得た。
【０１２６】
工程１０Ａ
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−（５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（４．３５ｇ，８．３４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この溶液にエタンスルホニルクロリド（２．３７ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間に分配させた。水層を追加的な酢酸エチルで２回抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製してＮ−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（エチルスルホニル）エタンスルホンアミド（５．３４ｇ，収率９１％）を得た。
【０１２７】
工程１１Ａ
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中のＮ−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（エチルスルホニル）エタンスルホンアミド（５．３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（８．４３ｇ，１５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルヘキサデカン−１−アミニウムブロミド（０．１３７ｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間に分配させた。水層を、１０％  ＨＣｌを使用してｐＨ＝７に中和した。ついで水層を酢酸エチルで中和した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮した。残渣を２０ｍｌのアセトニトリルでトリチュレートしてＮ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド形態Ｉ（２．８２ｇ，収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），６．２７−６．２２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
形態Ｉの固体のＰＸＲＤ分析は、表１に記載されているＸ線回折ピークを与えた。形態Ｉの固体の一部を取り出し、１９０℃に加熱し、ついで室温に冷却した。ＰＸＲＤにより分析された際に得られた物質は、表２に記載されているＸ線回折ピークを与えた。この物質のＤＳＣサーモグラムを図２に示す。形態Ｉの融解は約２３８．３０℃で生じた。この物質のＴＧＡ曲線を図３に示す。
【０１２９】
形態ＩＩの代表的な熱特性を図５および６に示す。形態ＩＩの融解は約２４１．１５℃で生じた。
【０１３０】
【表１】
0006423425.tif 000002
【０１３１】
【表２】
0006423425.tif 000003
【０１３２】
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド形態ＩＩの製造
【０１３３】
工程１Ｂ
３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アニリン（３．２４ｇ，１０．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３７ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４８．１ｍＬ）中、外界温度で撹拌した。エタンスルホニルクロリド（４．１６ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、該溶液を外界温度で１時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサン（２４ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１０％  ｗ／ｖ，１２ｍＬ，０．４２７ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を７０℃に１時間加熱した。該溶液をＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で約７のｐＨに中和した。水層を酢酸エチル（３×１２５ｍＬ）で抽出した。合せた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％  酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製してＮ−（３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）エタンスルホンアミド（１．４ｇ，３．５７ｍｍｏｌ，収率３３．１％）を得た。
【０１３４】
工程２Ｂ
６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（６．００ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）エタンスルホンアミド（５．７７ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．２０５ｇ，０．７００ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３２１ｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．９７ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）の混合物を合わせ、アルゴンを３０分間注入した。ジオキサン（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物に窒素を３０分間注入し、これをシリンジによりアルゴン下の反応容器内に移した。該反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、外界温度に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、シリカゲル（２〜４ｇ）で４５分間処理し、濾過し、濃縮してＮ−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）エタンスルホンアミド（８ｇ，１３．０４ｍｍｏｌ，収率９３％）を得た。
【０１３５】
工程３Ｂ
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）エタンスルホンアミド（８．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルヘキサデカン−１−アミニウムブロミド（０．２３８ｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１１．９ｇ，２１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６６ｍＬ）および水（２２ｍＬ）中で合わせ、該混合物を１００℃で１４時間加熱した。該反応混合物を外界温度に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配させ、濃ＨＣｌの注意深い添加によりｐＨを約７に調節した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、乾燥（水性Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に懸濁させ、還流下で４時間加熱し、ついで室温に冷却した。得られた固体を濾過により単離し、ジクロロメタンおよびヘキサンで洗浄してＮ−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）エタンスルホンアミド形態Ｉおよび形態ＩＩ（４．２ｇ，９．１４ｍｍｏｌ，収率７０．１％）の混合物を得た。
【０１３６】
工程４Ｂ
工程３Ｂからの形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物の一部（７．５ｇ，１６．３２ｍｍｏｌ）を沸騰酢酸エチル（１５００ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）の溶媒混合物に溶解した。加熱を中断し、その熱い溶液を３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲル（Ａｌｄｒｉｃｈ，カタログ番号５３８０８６，１０ｇ）およびＤａｒｃｏ  Ｇ−６０（１０ｇ）で処理し、２０分間撹拌し、深さ０．５インチのセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮した。得られた固体を還流エタノール（１５０ｍＬ）中で２時間撹拌し、外界温度に冷却し、固体を濾過により集め、一定質量（６．５１７ｇ，８７％回収）まで乾燥させてＮ−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）エタンスルホンアミド形態ＩＩを得た。
【０１３７】
形態ＩＩの固体は、表３に記載されているＸ線回折ピークを与えた。前記工程４Ｂにおいて得られた形態ＩＩの固体の一部を取り出し、１９０℃に加熱し、ついで室温に冷却した。ＰＸＲＤにより分析された際に得られた固体は、表４に記載されているＸ線回折ピークを与えた。この物質のＤＳＣサーモグラムを図５に示す。形態ＩＩの融解は約２４１．１５℃で生じた。この物質のＴＧＡ曲線を図６に示す。
【０１３８】
【表３】
0006423425.tif 000004
【０１３９】
【表４】
0006423425.tif 000005
【図１】
0006423425.tif 000006
【図２】
0006423425.tif 000007
【図３】
0006423425.tif 000008
【図４】
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【図５】
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【図６】
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