(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
0006411676.tif 000098
［式中、
Ｘ３１はＯまたはＳであり；
Ｘ３２はＯであり；
Ｒ３１はＯＨであり、かつ、Ｒ３２はＮＨ２であるか、またはＲ３１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ３２はＨであり；
Ｒ３３はＯＨであり、かつ、Ｒ３４はＮＨ２であるか、またはＲ３３はＮＨ２であり、かつ、Ｒ３４はＨであり；
Ｒ３５は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ３７から選択され；
Ｒ３６はＦであり；
Ｒ３８およびＲ３９は、Ｈ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ３７、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ３７、およびＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ３７から独立に選択され；
ここで、Ｒ３７は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択され；
ただし、Ｘ３１がＯである場合、Ｒ３８およびＲ３９のうち少なくとも１つはＨでない］。
【請求項２】
Ｒ３５がＦおよびＯＨから選択され、かつ
Ｘ３１がＯである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ３５がＯＨであり、かつ
Ｘ３１がＯである、
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
【化２】
0006411676.tif 000099
0006411676.tif 000100
0006411676.tif 000101
0006411676.tif 000102
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
【化３】
0006411676.tif 000103
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
【化４】
0006411676.tif 000104
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
【化５】
0006411676.tif 000105
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
【化６】
0006411676.tif 000106
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
治療を必要とする哺乳動物において、炎症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、感染性疾患、癌、および前癌症候群から選択される病状を治療するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と抗原または抗原組成物とを含んでなる組成物。
【請求項１３】
抗原または抗原組成物と請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる、ワクチン組成物。
【請求項１４】
抗原または抗原組成物と請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる、免疫原性組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の免疫刺激剤とを含んでなる、組成物。
【請求項１６】
治療を必要とするヒトにおいて、ＨＢＶ、ＨＣＶ、インフルエンザ、皮膚疣贅、多発性硬化症、およびアレルギー性炎症から選択される疾患を治療するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１７】
Ｒ３５がＦおよびＯＨから選択され、かつ
Ｘ３１がＳである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ３５がＯＨであり、かつ
Ｘ３１がＳである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
【化７】
0006411676.tif 000107
またはその薬学的に許容可能な塩、
【化８】
0006411676.tif 000108
またはその薬学的に許容可能な塩、
【化９】
0006411676.tif 000109
またはその薬学的に許容可能な塩、
【化１０】
0006411676.tif 000110
【化１１】
0006411676.tif 000111
の薬学的に許容可能な塩、
【化１２】
0006411676.tif 000112
の薬学的に許容可能な塩、
【化１３】
0006411676.tif 000113
の薬学的に許容可能な塩、
【化１４】
0006411676.tif 000114
またはその薬学的に許容可能な塩、および
【化１５】
0006411676.tif 000115
またはその薬学的に許容可能な塩
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
下記構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１６】
0006411676.tif 000116
【請求項２１】
【化１７】
0006411676.tif 000117
である、化合物。
【請求項２２】
【化１８】
0006411676.tif 000118
である、請求項２０に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
【化１９】
0006411676.tif 000119
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
【化２０】
0006411676.tif 000120
である、化合物。
【請求項２５】
【化２１】
0006411676.tif 000121
である、請求項２０に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
【化２２】
0006411676.tif 000122
である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
【化２３】
0006411676.tif 000123
である、化合物。
【請求項２８】
【化２４】
0006411676.tif 000124
である、請求項２０に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項３０】
治療を必要とする哺乳動物において、炎症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、感染性疾患、癌、および前癌症候群から選択される病状を治療するための、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項３１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と抗原または抗原組成物とを含んでなる組成物。
【請求項３３】
抗原または抗原組成物と請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる、ワクチン組成物。
【請求項３４】
抗原または抗原組成物と請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる、免疫原性組成物。
【請求項３５】
請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の免疫刺激剤とを含んでなる、組成物。
【請求項３６】
治療を必要とするヒトにおいて、ＨＢＶ、ＨＣＶ、インフルエンザ、皮膚疣贅、多発性硬化症、およびアレルギー性炎症から選択される疾患を治療するための、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項３７】
【化２５】
0006411676.tif 000125
またはその薬学的に許容可能な塩、
【化２６】
0006411676.tif 000126
またはその薬学的に許容可能な塩、
【化２７】
0006411676.tif 000127
またはその薬学的に許容可能な塩、
【化２８】
0006411676.tif 000128
またはその薬学的に許容可能な塩、および
【化２９】
0006411676.tif 000129
またはその薬学的に許容可能な塩
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３８】
Ｒ３８およびＲ３９がＨであり、かつ
Ｘ３１がＳである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、前記化合物を含有する組成物、組合せおよび薬剤、ならびにそれらの製造のための方法に関する。本発明はまた、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子(Stimulator of Interferon Genes)）の調節が有益である疾患、例えば、炎症、アレルギーおよび自己免疫疾患、感染性疾患、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、ＡＩＤＳ、癌、前癌症候群の治療において、また、免疫原性組成物(immugenic composition)またはワクチンアジュバントとしての、前記化合物、組合せ、組成物および薬剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脊椎動物は絶えず微生物の侵入に脅かされており、感染性病原体を排除するための免疫防御の機構を進化させてきた。哺乳動物において、この免疫系は、２つの分岐、すなわち、自然免疫および適応免疫を含んでなる。自然免疫系は病原体由来のリガンドならびに損傷関連分子パターンを検出するパターン認識受容体（ＰＲＲ）により誘導される防御の最前線である(Takeuchi O. et al, Cell, 2010: 140, 805-820)。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体、レチノイン酸誘導遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−Ｉ）様受容体およびＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ならびにまた二本鎖ＤＮＡセンサーをはじめ、ますます多くのこれらの受容体が同定されている。ＰＲＲの活性化は、１型インターフェロン、炎症誘発性サイトカインおよびケモカインをはじめ、病原体複製を抑制し適応免疫を促進する炎症性応答に関与する遺伝子のアップレギュレーションをもたらす。
【０００３】
アダプタータンパク質ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）は、ＴＭＥＭ  １７３、ＭＰＹＳ、ＭＩＴＡおよびＥＲＩＳとしても知られ、サイトゾル核酸に対する自然免疫応答における中枢的シグナル伝達分子として同定されている(Ishikawa H and Barber G N, Nature, 2008: 455, 674-678; WO2013/1666000)。ＳＴＩＮＧの活性化は、ＩＲＦ３経路およびＮＦκＢ経路のアップレギュレーションをもたらし、インターフェロン−βおよびその他のサイトカインの誘導に至る。ＳＴＩＮＧは、病原体または宿主起源の、および環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）と呼ばれる非通常核酸の、サイトゾルＤＮＡに対する応答に重要である。
【０００４】
ＣＤＮは、初めて、原核細胞における多くの応答の制御を担う細菌のセカンドメッセンジャーとして同定された。ｃ−ｄｉ−ＧＭＰなどの細菌ＣＤＮは、２つの３’，５’ホスホジエステル結合を特徴とする対称分子である。
【化１】
0006411676.tif 000002
【０００５】
最近、細菌ＣＤＮによるＳＴＩＮＧの直接的活性化がＸ線結晶学により確認された(Burdette D L and Vance R E, Nature Immunology, 2013: 14, 19-26)。結果として、細菌ＣＤＮおよびそれらの類似体は、潜在的ワクチンアジュバントとしての関心が寄せられている(Libanova R. et al, Microbial Biotechnology 2012: 5, 168-176; WO2007/054279, WO2005/087238)。
【０００６】
さらに最近になって、サイトゾルＤＮＡに対する応答は、環状ＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ、これまでにＣ６ｏｒｆ１５０またはＭＢ２１Ｄ１として知られていた）と呼ばれる酵素による、ｃＧＡＭＰとして同定された新規な哺乳動物ＣＤＮシグナル伝達分子（これが次にＳＴＩＮＧを活性化する）の生成を必要とすることが解明され示されている。細菌ＣＤＮとは異なり、ｃＧＡＭＰは、その２’，５’および３’，５’混合型のホスホジエステル結合を特徴とする非対称分子である(Gao P et al, Cell, 2013: 153, 1-14)。ｃＧＡＭＰとＳＴＩＮＧの相互作用はまたＸ線結晶学によっても証明されている(Cai X et al, Molecular Cell, 2014: 54, 289-296)。
【０００７】
インターフェロンは、初めて、ウイルス感染から細胞を保護することができる物質として同定された(Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267)。ヒトでは、Ｉ型インターフェロンは、染色体９上の遺伝子によりコードされ、インターフェロンα（ＩＦＮα）の少なくとも１３のアイソフォームおよびインターフェロンβ（ＩＦＮβ）の１つのアイソフォームをコードする関連タンパク質のファミリーである。組換えＩＦＮαは、初めて承認された生物学的治療薬であり、ウイルス感染および癌において重要な療法となっている。細胞に対する直接的抗ウイルス活性だけでなく、インターフェロンは免疫系の細胞に作用する免疫応答の強力な調節因子であることが知られている。
【０００８】
Ｉ型インターフェロンおよびその他のサイトカインの活性化を含む自然免疫応答を刺激し得る小分子化合物の投与は、ウイルス感染を含むヒト疾患の治療または予防のための重要な戦略となり得る。このタイプの免疫調節戦略は、感染性疾患だけでなく癌(Zitvogel, L., et al., Nature Reviews Immunology, 2015 15(7), p405-414)、アレルギー性疾患(Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995)、過敏性腸疾患などの他の炎症性病態(Rakoff-Nahoum S., Cell.,  2004, 23, 118(2): 229-41)においても、また、ワクチンアジュバント(Persing et al. Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), S32-7 and Dubensky et al., Therapeutic Advances in Vaccines, published on line Sept. 5, 2013)としても有用であり得る化合物を同定できる可能性を持つ。
【０００９】
アレルギー性疾患は、アレルゲンに対するＴｈ２優位な免疫応答に関連する。Ｔｈ２応答は、肥満細胞に対するその効果を介してアレルゲンに対する過敏性を促し、例えばアレルギー性鼻炎および喘息に見られる症状をもたらす、ＩｇＥレベルの上昇に関連する。健康な個体では、アレルゲンに対する免疫応答は、混合Ｔｈ２／Ｔｈ１および制御性Ｔ細胞応答とより良くバランスがとれている。１型インターフェロンの誘導は、局部環境でＴｈ２型サイトカインの低下をもたらし、Ｔｈ１／Ｔｒｅｇ応答を促進することが示されている。この点で、例えばＳＴＩＮＧの活性化による１型インターフェロンの誘導は、喘息およびアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患の治療に利益を与え得る(Huber J.P. et al J Immunol 2010: 185, 813-817)。
【００１０】
対照的に、Ｉ型ＩＦＮ生産の増大および延長は、マイコバクテリア(Collins et al, CHM 2015; Wassermann et al., CHM 2015; Watson et al., CHM 2015)、フランシセラ属(Franciscella) (Storek et al., JI 2015; Jin et al., JI 2011)、クラミジア属(Chlamydia) (Prantner et al., JI 2010; Barker et al., Mbio 2013; Zhang et al., JI 2014)、プラスモジウム属(Plasmodium) (Sharma et al., Immunity 2011)およびＨＩＶ(Herzner et al., Nat Immunol 2015; Nissen et al., Clin Exp Immunol 2014; Gao et al., Science 2013; Lahaye et al, Science 2013;)（Stifter and Feng, JI 2014に総説）を含む種々の慢性感染に関連する。同様に、過剰なＩ型インターフェロン生産は、複合型の自己免疫疾患を有する患者に見られる。ヒトにおける遺伝学的証拠および動物モデルにおける試験からの裏付けは、ＳＴＩＮＧの阻害が自己免疫疾患を駆動するＩ型インターフェロンの低減をもたらすという仮説を支持する(Crow YJ, et al., Nat. Genet. 2006; 38917-920, Stetson DB, et al., Cell 2008; 134;587-598)。よって、ＳＴＩＮＧの阻害剤は、感染または複合型自己免疫疾患に関連する慢性Ｉ型インターフェロンおよび炎症性サイトカイン生産を伴う患者に対して治療を提供する。アレルギー性疾患は、アレルゲンに対するＴｈ２優位免疫応答と関連する。
【００１１】
ＳＴＩＮＧと結合し、アゴニストとして作用する化合物は、ヒトＰＢＭＣとともにインキュベートした際に１型インターフェロンおよびその他のサイトカインを誘導することが示されている。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、種々の疾患の治療、例えば、アレルギー性疾患およびその他の炎症性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎および喘息の治療、感染性疾患、前癌症候群および癌の治療において有用であり得、また、免疫原性組成物(immugenic composition)またはワクチンアジュバントとしても有用であり得る。ＳＴＩＮＧと結合する化合物はアンタゴニストとして作用することができ、例えば自己免疫疾患の治療に有用であり得る。
【００１２】
ＳＴＩＮＧを活性化剤または阻害剤で標的化することは、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患、感染性疾患、癌、前癌症候群を含む１型ＩＦＮ経路の調節が有益である疾患を治療するための、ならびに免疫原性組成物(immugenic composition) またはワクチンアジュバントとしての、有望なアプローチとなり得ることが想定される。
【００１３】
国際特許出願ＷＯ２０１４／０９３９３６、ＷＯ２０１４／１８９８０５、ＷＯ２０１３／１８５０５２、Ｕ．Ｓ．２０１４／０３４１９７６、ＷＯ２０１５／０７７３５４、ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６２２８１およびＧＢ１５０１４６２．４は、特定の環状ジヌクレオチドおよび免疫応答の誘導におけるそれらの使用を開示する。
【００１４】
本発明の目的は、癌の治療に好適なさらなる環状ジヌクレオチドを提供することである。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0006411676.tif 000003
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は以下に定義される通りである）およびその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
【００１６】
本発明のさらなる面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１７】
本発明のさらなる面では、療法(therapy)において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１８】
本発明のさらなる面では、ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１９】
本発明のさらなる面では、炎症、アレルギー性および自己免疫疾患、感染性疾患、癌、前癌症候群を治療するための、また、免疫原性組成物(immugenic composition)またはワクチンアジュバントとしての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００２０】
本発明のさらなる面では、対象においてＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【００２１】
本発明のさらなる面では、対象において炎症、アレルギー性および自己免疫疾患、感染性疾患ならびに癌を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【００２２】
本発明のさらなる面では、ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【００２３】
本発明のさらなる面では、炎症、アレルギー性および自己免疫疾患、感染性疾患、前癌症候群ならびに癌を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【００２４】
さらなる面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せが提供される。
【００２５】
本発明のさらなる面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および少なくとも１種類のさらなる治療薬と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【００２６】
さらなる面では、療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せが提供される。
【００２７】
さらなる面では、ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患または病態(condition)を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せが提供される。
【００２８】
さらなる面では、炎症、アレルギー性および自己免疫疾患、感染性疾患、前癌症候群ならびに癌を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せが提供される。
【００２９】
本発明のさらなる面では、対象においてＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患または病態を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる治療上有効な量の組合せを投与することを含んでなる方法が提供される。
【００３０】
本発明のさらなる面では、対象において炎症、アレルギー性および自己免疫疾患、感染性疾患ならびに癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる治療上有効な量の組合せを投与することを含んでなる方法が提供される。
【００３１】
本発明のさらなる面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる免疫原性組成物(immugenic composition)またはワクチンアジュバントが提供される。
【００３２】
本発明のさらなる面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の免疫刺激剤(immunostimulatory agent)とを含んでなる組成物が提供される。
【００３３】
本発明のさらなる面では、抗原もしくは抗原組成物と式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる免疫原性組成物が提供される。
【００３４】
本発明のさらなる面では、疾患を治療または予防するための、抗原もしくは抗原組成物と式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる免疫原性組成物が提供される。
【００３５】
本発明のさらなる面では、疾患の治療または予防のための抗原または抗原組成物を含んでなる免疫原性組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００３６】
本発明のさらなる面では、疾患に罹患しているまたはその疑いのあるヒト対象に抗原または抗原組成物と式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる免疫原性組成物を投与することを含んでなる、疾患を治療または予防する方法が提供される。
【００３７】
本発明のさらなる面では、疾患を治療または予防するための抗原または抗原組成物と式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる免疫原性(immugenic)またはワクチン組成物が提供される。
【００３８】
本発明のさらなる面では、疾患を治療または予防するための、抗原または抗原組成物と式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる免疫原性組成物(immugenic composition)が提供される。
【００３９】
本発明のさらなる面では、疾患の治療または予防のための抗原または抗原組成物を含んでなる免疫原性(immugenic)またはワクチン組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【００４０】
本発明のさらなる面では、疾患に罹患しているまたはその疑いのあるヒト対象に抗原または抗原組成物と式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなるワクチン組成物を投与することを含んでなる、疾患を治療または予防する方法が提供される。
【００４１】
さらなる面では、感染を有するまたはそのリスクのあるヒトにおいてＨＩＶ感染を治療する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法が提供される。
【００４２】
さらなる面では、感染を有するヒトにおいてＡＩＤＳ感染を治療する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法が提供される。
【００４３】
さらなる面では、ヒトにおいてＨＩＶ感染を治療する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】図１は、化合物１〜１３の構造を示す。ここで、Ｒ７は式（Ｉ）に定義される通り。
【図２】図２は、化合物１４〜２６の構造を示す。ここで、Ｒ７は式（Ｉ）に定義される通り。
【図３】図３は、化合物２７〜３９の構造を示す。ここで、Ｒ７は式（Ｉ）に定義される通り。
【図４】図４は、化合物４０〜４２の構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物：
【化３】
0006411676.tif 000004
［式中、
Ｙ１およびＹ２は独立にＣＨ２またはＯであり；
Ｘ１およびＸ２は独立にＳまたはＯであり；
Ｒ１はＯＨであり、かつ、Ｒ２はＮＨ２であるか、またはＲ１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＯＨであり、かつ、Ｒ４はＮＨ２であるか、またはＲ３はＮＨ２であり、かつ、Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
Ｒ６は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
ただし、Ｒ５もＲ６もＦでない場合には、Ｙ１およびＹ２のうち少なくとも１つはＣＨ２であり、かつ、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ７、
ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、およびＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ７から独立に選択され：
ただし、Ｘ１およびＸ２の両方がＯである場合には、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つはＨでない；
ここで、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択される］
およびそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４６】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｙ１およびＹ２のうち少なくとも１つはＯである。好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｙ１およびＹ２は両方ともＯである。
【００４７】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｘ１およびＸ２のうち少なくとも１つはＳである好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｘ１はＳである。好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｘ１およびＸ２は両方ともＳである。
【００４８】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ２はＨである。
【００４９】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５はＯＨである。
【００５０】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６はＦである。
【００５１】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８およびＲ９のうち１つはＨでなく、それはＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。
【００５２】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８およびＲ９のうち１つはＨでなく、それはＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣ１−４アルキルＯＨである。
【００５３】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｘ１がＳである場合、Ｒ８およびＲ９はＨである。
【００５４】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｘ２がＳである場合、Ｒ８およびＲ９はＨである。
【００５５】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８およびＲ９のうち１つはＨである。
【００５６】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｘ１およびＸ２がＯである場合、Ｒ８およびＲ９のうち１つはＨである。
【００５７】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７はＣ１２−１８アルキルである。
【００５８】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７は、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキルおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択される。
【００５９】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７はＣ１−２０アルキルである。
【００６０】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６１】
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７はイソプロピルである。
【００６２】
本発明の化合物の例には、図１、２、３および４に示される化合物が含まれる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、塩の形態であり得る。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物には式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
0006411676.tif 000005
［式中、
Ｙ１１およびＹ１２は独立にＣＨ２またはＯであり；
Ｘ１１はＳであり；
Ｘ１２はＯであり；
Ｒ１１はＯＨであり、かつ、Ｒ１２はＮＨ２であるか、またはＲ１１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ１２はＨであり；
Ｒ１３はＯＨであり、かつ、Ｒ１４はＮＨ２であるか、またはＲ１３はＮＨ２であり、かつ、Ｒ１４はＨであり；
Ｒ１５は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ１７から選択され；
Ｒ１６は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ１７から選択され；
ただし、Ｒ１５もＲ１６もＦでない場合には、Ｙ１１およびＹ１２のうち少なくとも１つはＣＨ２であり；かつ、
Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ１７、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ１７、およびＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ１７から独立に選択され；
Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択される］
およびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００６５】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｙ１１およびＹ１２のうち少なくとも１つはＯである。好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｙ１１およびＹ１２は両方ともＯである。
【００６６】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ１２はＨである。
【００６７】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１５はＯＨである。
【００６８】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１６はＦである。
【００６９】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１８およびＲ１９のうち１つがＨでない場合、それはＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。
【００７０】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１８およびＲ１９のうち１つがＨでない場合、それはＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣ１−４アルキルＯＨである。
【００７１】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１８およびＲ１９はＨである。
【００７２】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１８およびＲ１９のうち１つはＨである。
【００７３】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１７はＣ１２−１８アルキルである。
【００７４】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１７は、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキルおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択される。
【００７５】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１７はＣ１−２０アルキルである。
【００７６】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１７はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７７】
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１７はイソプロピルである。
【００７８】
好適には、式（ＩＩ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
0006411676.tif 000006
［式中、
Ｙ２１およびＹ２２は独立にＣＨ２またはＯであり；
Ｘ２１はＯであり；
Ｘ２２はＳであり；
Ｒ２１はＯＨであり、かつ、Ｒ２２はＮＨ２であるか、またはＲ２１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ２２がＨであり；
Ｒ２３はＯＨであり、かつ、Ｒ２４はＮＨ２であるか、またはＲ２３はＮＨ２であり、かつ、Ｒ２４はＨであり；
Ｒ２５は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ２７から選択され；
Ｒ２６は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ２７から選択され；
ただし、Ｒ２５もＲ２６もＦでない場合には、Ｙ２１およびＹ２２のうち少なくとも１つはＣＨ２であり；かつ、
Ｒ２８およびＲ２９は独立に、Ｈ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ２７、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ２７、およびＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ２７から選択され；
ここで、Ｒ２７は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択される］
およびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００８０】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙ２１およびＹ２２のうち少なくとも１つはＯである。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙ２１およびＹ２２は両方ともＯである。
【００８１】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ２２はＨである。
【００８２】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２５はＯＨである。
【００８３】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２６はＦである。
【００８４】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つがＨでない場合、それはＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。
【００８５】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つがＨでない場合、それはＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣ１−４アルキルＯＨである。
【００８６】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２８およびＲ２９はＨである。
【００８７】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２８およびＲ２９のうち１つはＨである。
【００８８】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２７はＣ１２−１８アルキルである。
【００８９】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２７は、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキルおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択される。
【００９０】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２７はＣ１−２０アルキルである。
【００９１】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２７はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９２】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２７はイソプロピルである。
【００９３】
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物には、式（ＩＶ）の化合物：
【化６】
0006411676.tif 000007
［式中、
Ｘ３１はＳであり；
Ｘ３２はＯであり；
Ｒ３１はＯＨであり、かつＲ３２はＮＨ２であるか、またはＲ３１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ３２はＨであり；
Ｒ３３はＯＨであり、かつ、Ｒ３４はＮＨ２であるか、またはＲ３３はＮＨ２であり、かつ、Ｒ３４はＨであり；
Ｒ３５は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ３７から選択され；
Ｒ３６は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ３７から選択され；
ただし、Ｒ３５およびＲ３６のうち少なくとも１つはＦであり；かつ、
Ｒ３８およびＲ３９は、Ｈ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ３７、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ３７、およびＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ３７から独立に選択され；
ここで、Ｒ３７は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択される］
およびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００９５】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ３２はＨである。
【００９６】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３５はＯＨである。
【００９７】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３６はＦである。
【００９８】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３８およびＲ３９のうち１つがＨでない場合、それはＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。
【００９９】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３８およびＲ３９のうち１つがＨでない場合、それはＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣ１−４アルキルＯＨである。
【０１００】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３８およびＲ３９はＨである。
【０１０１】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３８およびＲ３９のうち１つはＨである。
【０１０２】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３７はＣ１２−１８アルキルである。
【０１０３】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３７は、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキルおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択される。
【０１０４】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３７はＣ１−２０アルキルである。
【０１０５】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３７はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１０６】
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３７はイソプロピルである。
【０１０７】
好適には、式（ＩＶ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物には、式（Ｖ）の化合物：
【化７】
0006411676.tif 000008
［式中、
Ｘ４１はＯであり；
Ｘ４２はＳであり；
Ｒ４１はＯＨであり、かつ、Ｒ４２はＮＨ２であるか、またはＲ４１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２はＨであり；
Ｒ４３はＯＨであり、かつ、Ｒ４４はＮＨ２であるか、またはＲ４３はＮＨ２であり、かつ、Ｒ４４はＨであり；
Ｒ４５は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ４７から選択され；
Ｒ４６は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ４７から選択され；
ただし、Ｒ４５およびＲ４６のうち少なくとも１つはＦであり；かつ、
Ｒ４８およびＲ４９は、Ｈ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４７、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ４７、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ４７、およびＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ４７から独立に選択され；
ここで、Ｒ４７は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択される］
およびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【０１０９】
好適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ４１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２はＨである。
【０１１０】
好適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ４５はＯＨである。
【０１１１】
好適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ４６はＦである。
【０１１２】
好適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ４８およびＲ４９のうち１つがＨでない場合、それはＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。
【０１１３】
好適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ４８およびＲ４９のうち１つがＨでない場合、それはＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣ１−４アルキルＯＨである。
【０１１４】
好適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ４８およびＲ４９はＨである。
【０１１５】
好適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ４８およびＲ４９のうち１つはＨである。
【０１１６】
好適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ４７はＣ１２−１８アルキルである。
【０１１７】
好適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ４７は、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキルおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択される。
【０１１８】
好適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ４７はＣ１−２０アルキルである。
【０１１９】
好適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ４７はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１２０】
好適には、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ４７はイソプロピルである。
【０１２１】
好適には、式（Ｖ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物には、式（ＶＩ）の化合物：
【化８】
0006411676.tif 000009
［式中、
Ｘ５１はＯであり；
Ｘ５２はＯであり；
Ｒ５１はＯＨであり、かつ、Ｒ５２はＮＨ２であるか、またはＲ５１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ５２はＨであり；
Ｒ５３はＯＨであり、かつ、Ｒ５４はＮＨ２であるか、またはＲ５３はＮＨ２であり、かつ、Ｒ５４はＨであり；
Ｒ５５は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ４７から選択され；
Ｒ５６はＦであり；
Ｒ５８およびＲ５９は、Ｈ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ５７、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ５７、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ５７、およびＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ５７から独立に選択され；
ここで、Ｒ５７は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択され；
ただし、Ｒ５８およびＲ５９のうち少なくとも１つはＨでない］
およびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【０１２３】
好適には、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ５１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ５２はＨである。
【０１２４】
好適には、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ５５はＯＨである。
【０１２５】
好適には、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ５８およびＲ５９のうち１つがＨでない場合、それはＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。
【０１２６】
好適には、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ５８およびＲ５９のうち１つがＨでない場合、それはＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣ１−４アルキルＯＨである。
【０１２７】
好適には、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ５８およびＲ５９のうち１つはＨである。
【０１２８】
好適には、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ５７はＣ１２−１８アルキルである。
【０１２９】
好適には、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ５７は、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキルおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択される。
【０１３０】
好適には、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ５７はＣ１−２０アルキルである。
【０１３１】
好適には、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ５７はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１３２】
好適には、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ５７はイソプロピルである。
【０１３３】
好適には、式（ＶＩ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物には、
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、異性体１；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、異性体２；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１２，１８−ジヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１２，１８−ジヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、異性体１；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１２，１８−ジヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、異性体２；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１２，１８−ジヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１２，１８−ジヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、異性体１；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１２，１８−ジヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、異性体２；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、異性体１；および
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、異性体２；
およびその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【０１３５】
化合物２は以下に示されるような異性体の混合物であることが認識されるであろう。
【化９】
0006411676.tif 000010
【０１３６】
化合物２の異性体は以下のものである。
【化１０】
0006411676.tif 000011
【０１３７】
化合物２８は以下に示されるような異性体の混合物であることが認識されるであろう。
【化１１】
0006411676.tif 000012
【０１３８】
化合物２８の異性体は以下のものである。
【化１２】
0006411676.tif 000013
【０１３９】
例えば、構造：
【化１３】
0006411676.tif 000014
により示される化合物は、プロトン化形態、例えば、
【化１４】
0006411676.tif 000015
（同じ化合物を表す）
でも存在することが認識されるであろう。
【０１４０】
例えば、構造：
【化１５】
0006411676.tif 000016
により示される化合物は、プロトン化形態、例えば、
【化１６】
0006411676.tif 000017
（同じ化合物を表す）
でも存在することが認識されるであろう。
【０１４１】
例えば、構造：
【化１７】
0006411676.tif 000018
により示される化合物は、プロトン化形態、例えば、
【化１８】
0006411676.tif 000019
（同じ化合物を表す）
でも存在することが認識されるであろう。
【０１４２】
一般に、本発明の塩は、薬学的に許容可能な塩である。「薬学的に許容可能な塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味する。
【０１４３】
薬学的に許容可能な塩を含む塩は、当業者により容易に作製される。
【０１４４】
代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩には、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、二酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミンテトラ酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホレート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリン酸塩）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。
【０１４５】
代表的な薬学的に許容可能な塩基付加塩には、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。
【０１４６】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の、可能性のある総ての化学量論的および非化学量論的形態を含む。
【０１４７】
本発明の化合物は、固体または液体の形態で存在し得る。固体形態では、本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの固体状態の連続体で存在し得る。用語「非晶質」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度によって固体または液体の物理的特性を示し得る状態を意味する。一般に、このような材料は明瞭なＸ線回折図形を示さず、固体の特性を示しつつ、より形式的には液体として記載される。加熱時には、一般に二次の状態変化を特徴とする固体特性から液体特性への変化が生じる（「ガラス転移」）。用語「結晶性」は、材料が分子レベルで規則的秩序を有し、定義されるピークを有する明瞭なＸ線回折図形を示す固相を意味する。このような材料は、十分に加熱した際に液体の特性も示すが、固体から液体への変化は一般に一次の相変化を特徴とする（「融点」）。
【０１４８】
本発明の化合物は、多形として知られる、特徴的な２つ以上の形態で結晶化する能力を持ち得る（「多形体」）。多形は一般に、温度もしくは圧力またはその両方の変化への応答として生じ得るものであり、結晶化プロセスのバリエーションからも生じ得る。多形体は、Ｘ線回折図形、溶解度および融点などの当技術分野で公知の種々の物理的特性により識別することができる。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物形態および非溶媒和形態で存在し得る。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物または塩）と溶媒により化学量論的に形成される変数の複合体を意味する。このような溶媒は、本発明において、溶質の生物活性に干渉してはいけない。当業者は、薬学的に許容可能な溶媒和物は結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる結晶性化合物に関して形成され得ることを認識するであろう。組み込まれる溶媒分子は、水分子、またはエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチル分子などの非水性分子であり得る。水分子が組み込まれた結晶格子は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに様々な量の水を含有する組成物が含まれる。
【０１５０】
また、式（Ｉ）の化合物は互変異性体を形成し得ることにも留意されたい。「互変異性体」は、特定の化合物構造の相互交換可能な形態であり、水素原子と電子の置換で異なる化合物を意味する。よって、２つの構造は、π電子および原子（通常、Ｈ）の移動によって平衡状態となり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかで処理することにより容易に相互変換されるので、互変異性体である。本発明の化合物の互変異性体および互変異性体混合物は総て本発明の化合物の範囲内に含まれると理解される。例えば、完全に明確にするために、Ｒ１またはＲ３がＯＨを表す式（Ｉ）の化合物では、それらの化合物はケト互変異性体（＝Ｏ）を形成する。
【０１５１】
各変数に関する面を各変数に関して個別に上記に一般に列挙したが、本発明は、式（Ｉ）のいくつかのまたは各面が上記に列挙した面からそれぞれ選択される化合物を含む。従って、本発明は、各変数に関する面の総ての組合せを含むものとする。
【０１５２】
天然ＣＤＮ分子は、前記天然ＣＤＮ分子を含有するワクチン処方物を取り込む血液中、宿主細胞の表面、または宿主細胞内、例えば、抗原提示細胞内に存在するホスホジエステラーゼによる分解に感受性を持ち得る。具体例は、血漿に面した細胞原形質膜上に存在するＣＤ３９、ＣＤ７３およびＥＮＰＰ１などのエクトヌクレオチダーゼであり、その多くはヌクレオチドを分解することが知られており、例えば、ＡＴＰは、ＣＤ３９およびＥＮＰＰ１の両方によりＡＭＰに変換される。最近、ＥＮＰＰ１は、２’−５’ホスホジエステル結合を有するＣＤＮの分解に対する主要な寄与因子として同定された(Li, L., et al., 2014, Nature Chemical Biology, 10(12), p1043-1048)。ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有するＣＤＮの効力は、このような分解により低減され、自然免疫の指標分子（例えば、ＩＦＮ−β）の誘導発現量の低下をもたらし、ゆえにアジュバント効力が弱くなる。本発明は、記載される新規なＣＤＮの効力を増強および維持するために使用可能な２つの異なる相補的アプローチを記載する。以下の節にさらに詳細に記載されるように、これらはホスホジエステルの非架橋部位での酸素の硫黄での置換および細胞浸透を高め、かつ、ＣＤＮを分解から保護するためのプロドラッグ戦略の使用である。
【０１５３】
本発明の１つの面は、ＳＴＩＮＧ依存性ＴＢＫ１活性化を誘導する環状プリンモノ−およびジチオ−二リン酸ジヌクレオチドの立体化学的に定義されたジアステレオマー(diasteroemers)およびそれらの製造および使用の方法に関する。
【０１５４】
本発明は、単独でまたはその他の免疫腫瘍学的薬剤と組み合わせて腫瘍抗原に対するＴ細胞応答をプライムおよび維持することができる有効なＳＴＩＮＧアゴニストを製造するための方法、ならびにアジュバント組成物を提供するための方法に関する。これらの組成物は、式（Ｉ）の１以上の環状プリンジヌクレオチドからなり、ここで、組成物中に存在する環状プリンジヌクレオチドは、実質的に純粋な単一のモノ−チオリン酸ジアステレオマー(diasteromers)またはジ−チオリン酸ジアステレオマーである、その製造方法、および動物において免疫応答を刺激するためのその使用方法。単一の薬剤およびワクチン処方物の両方の目標は、対象とする抗原をポリペプチド保持する病原体、腫瘍細胞などにすぐに反応するのに十分なメモリーＴ細胞および／またはＢ細胞集団を生成することができる抗原とアジュバントの組合せを提供することである。
【０１５５】
チオホスフェート(thiophosphate)（ホスホロチオエート(phosphorothioate)とも呼ばれる）は、リンと結合している非架橋酸素の１つが硫黄で置換された、通常のヌクレオチドの変異体である。ホスホロチオエート結合は、本質的にキラルである。当業者は、この構造中のチオリン酸基がそれぞれＲまたはＳ型で存在し得ることを認識するであろう。よって、各リン原子においてＲｐおよびＳｐ型が存在し得る。各場合において、これらの分子の実質的に純粋なジアステレオマーが好ましい。このようなＣＤＮチオリン酸分子の例を本明細書の図１〜４に示す。
【０１５６】
用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用する場合、企図される化合物の修飾を意味し、前記修飾化合物は、身体（例えば、標的細胞または標的器官）内で酵素的または非酵素的反応を介して変換されて非修飾型に戻る。多くの場合、プロドラッグ型は不活性であるか、または企図される化合物の親の非プロドラッグ型よりも実質的に活性が低い。特定の態様では、１つのリボース上のヒドロキシルがプロドラッグ脱離基を含んでなる（化合物１３、２６および３９）。その他の態様では、プロドラッグ型は、リン酸基および／またはチオリン酸基の一方または両方の誘導体化を含む（化合物３〜１２、１６〜２５および２９〜３８）。プロドラッグは、薬物の物理化学的、生物薬剤的、および薬物動態的特性を改変することができる。プロドラッグ開発の理由は一般に、親薬物に関連する不十分な水溶解度、化学的不安定性、低い経口バイオアベイラビリティ、血液脳関門透過の欠如、および高い初回通過代謝である。好適なプロドラッグ部分は、例えば、"Prodrugs and Targeted Delivery, "J. Rautico, Ed., John Wiley & Sons, 2011に記載されている。本明細書に特に関連するリン酸基のプロドラッグは、Topics of Current Chemistry, (2015) V360, 115-160においてWiemer, A.J., and Wiemer, D.F. “Prodrugs of Phosphonates and Phosphates: Crossing the Membrane Barrier”により記載されている。
【０１５７】
本発明の好ましい環状プリンジヌクレオチドは、プロドラッグジ−リン酸ＣＤＮ（例えば、図１の化合物９、１０、１１および１２；図２の化合物２２、２３、２４および２５；図３の化合物３５、３６、３７および３８および図４の化合物４０、４１および４２）、非プロドラッグモノチオリン酸塩(monothiophospates)（例えば、図１〜３の化合物２、１５および２８）および非プロドラッグジチオリン酸塩(dithiophosphosphates)（例えば、図１〜３の化合物１、１４および２７）およびプロドラッグ型のノ−チオリン酸塩（例えば、図１〜３の化合物７、８、２０、２１、３３および３４）およびジ−チオリン酸塩（例えば、図１〜３の化合物３〜６、１６〜１９、および２９〜３２）を含む。
【０１５８】
定義
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の総ての溶媒和物、複合体、多形体、放射性標識誘導体、互変異性体、立体異性体および光学異性体を含む。
【０１５９】
本明細書で使用する場合、本発明の特定の化合物は、図の表示に従って数字で表される。例えば、化合物２は図１で下に「２」と記載された化合物であり、化合物２７は図３で下に「２７」と記載された化合物である。さらに、「ａ」および「ｂ」などの記載は、それぞれ異性体１および異性体２などに相当する。例えば、「化合物２ａ」は化合物２の異性体１であり、「化合物２７ｂ」は化合物２７の異性体２である。
【０１６０】
そうではないことが定義されない限り、「異性体」または「ジアステレオマー」の表記は、明示された化合物が明示された条件下で分離カラムから溶出される順序を示す。ＬＣＭＳで保持時間の短い化合物は「異性体１」または「ジアステレオマー１」と表記され、ＬＣＭＳで保持時間の長い明示された化合物は「異性体２」または「ジアステレオマー２」と表記されるなどである。
【０１６１】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、例えば研究者または臨床家により求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または医薬の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」は、そのような量を受容しなかった相応の対象に比べて、疾患、障害もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは緩和、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらすいずれの量も意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増進するために有効な量も含む。
【０１６２】
用語「予防」は、防止を含み、疾患の治癒または治療よりもむしろ防止することである手段または手順を意味する。防止は、疾患の獲得または進行のリスクを軽減し、疾患の発症の前に疾患原因因子に曝された可能性のある対象または疾患素因のある対象において疾患の少なくとも１つの臨床症状を発症させないことを意味する。
【０１６３】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題もしく合併症無く、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および剤形を意味する。
【０１６４】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」には、本発明の化合物がともに投与される総ての希釈剤、担体、結合剤、流動促進剤および医薬製剤のその他の成分が含まれる。
【０１６５】
「アルキル」は、明示された数の「員原子」を有する炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の員原子を有するアルキル基を意味する。例えば、Ｃ１２−Ｃ１８アルキルは、１２〜１８個の員原子を有するアルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ２０アルキルは、１〜２０個の員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖または分岐型であり得る。代表的な分岐型アルキル基は、１つ、２つまたは３つの分岐を有する。例示的アルキルとして、メチル、エチル、エチレン、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【０１６６】
「シクロアルキル」は、そうではないことが定義されない限り、３〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和非芳香族炭化水素環系を意味する。シクロアルキル基は、単環式または二環式環系である、例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の員原子を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルの例としては、本明細書で使用する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびスピロヘプタンが挙げられる。
【０１６７】
「アリール」は、芳香族炭化水素環を意味する。アリール基は、合計５〜１４個の環員原子を有し、少なくとも１つの環系が芳香族であり、かつ、その環系の各環が３〜７個の員原子を含む単環式、二環式、および三環系、例えば、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルである。好適には、アリールはフェニルである。
【０１６８】
「ヘテロアリール」は、１〜７個の炭素原子を含有し、かつ、１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式芳香族４〜８員環を意味する（ただし、炭素原子の数が３である場合、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有する）。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含み得る。例示的ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ｔｅｔｒアジニルが挙げられる。
【０１６９】
「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１２個の員原子を含有し、そのうち１〜１１個が炭素原子であって、１〜６個がヘテロ原子である、飽和または不飽和非芳香環を意味する。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクロアルキル基は、単環式環系、または３〜６個の員原子を有するアリール環ともしくはヘテロアリール環と縮合した単環式環である。例示的ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，３オキサゾリジン−２−オン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、４，５，６，７，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルおよびアゼチジニルが挙げられる。
【０１７０】
「ヘテロ原子」は、そうではないことが定義されない限り、窒素、硫黄または酸素原子を意味する。
【０１７１】
組成物
療法において使用するために、本発明の化合物は未加工の化学物質として投与することが可能であるが、有効成分としての本発明の化合物を医薬組成物として提供することも可能である。このような組成物は製薬分野で周知の様式で製造することができ、少なくとも１つの有効化合物を含んでなる。よって、本発明はさらに、本発明の化合物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。賦形剤は、その組成物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなければならない。本発明の別の面によれば、薬剤またはその薬学的に許容可能な塩を１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含む医薬組成物の製造のための方法も提供される。医薬組成物は、本明細書に記載の病態のいずれかを治療および／または予防するためのものであり得る。
【０１７２】
一般に、本発明の化合物は、薬学的に有効な量で投与される。実際に投与される本化合物の量は、一般に、治療される病態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連状況に照らして、医師により決定される。
【０１７３】
医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位剤形で提供され得る。用語「単位剤形」は、ヒト対象およびその他の哺乳動物にとって単位用量として好適な物理的に別個の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効物質を好適な医薬用賦形剤、ビヒクルまたは担体とともに含有する。典型的な単位剤形には、液体組成物のプレフィルド計量済みアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合には丸剤、錠剤、もしくはカプセル剤などが含まれる。
【０１７４】
好ましい単位用量組成物は、有効成分の一日用量もしくは部分用量、またはその適当な画分を含有するものである。従って、このような単位用量は１日１回または２回以上で投与してもよい。このような医薬組成物は、製薬分野で周知のいずれの方法によって製造してもよい。
【０１７５】
医薬組成物は、例えば、経口（口内または舌下を含む）、直腸、吸入、鼻腔内、局所（口内、舌下または経皮を含む）、膣または注射（皮下、筋肉内、非経口、静脈内または皮内を含む）経路などのいずれの適当な経路による投与のためにも適合可能である。このような組成物は、例えば、有効成分を担体または賦形剤と会合させることによるなど、製薬分野で公知のいずれの方法によって製造してもよい。
【０１７６】
癌の治療には、上記投与経路の他、医薬組成物を腫瘍内または腫瘍周辺注射による投与のために適合させてもよい。単一の固形腫瘍へのまたはその近傍への直接的な本発明の化合物の腫瘍内または腫瘍周辺注射は、体中の癌細胞を攻撃、破壊して実質的に減らす、場合によっては罹患対象から腫瘍を恒久的に排除することができる免疫応答を惹起すると予想される。遠位の腫瘍を死滅させるためのこの様式における免疫系の活性化は、アブスコパル効果として一般に知られており、動物において複数の治療法で実証されている(van der Jeught, et al., Oncotarget, 2015, 6(3), 1359-1381)。局部または腫瘍内または腫瘍周辺投与のさらなる利点は、はるかに低用量で等価の有効性を達成でき、従って、はるかに高い全身用量で見られ得る有害事象を最小化または排除できるということである(Marabelle, A., et al., Clinical Cancer Research, 2014, 20(7), p1747-1756)。
【０１７７】
経口投与に適合された医薬組成物は、カプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水溶液または非水溶液中の溶液または懸濁液；可食フォームまたはホイップ；または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションなどの個別単位として提供してもよい。
【０１７８】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、有効薬物成分は、エタノール、グリセロール、および水などの経口、非毒性の薬学的に許容可能な不活性賦形剤と組み合わせることができる。散剤は、化合物を好適な微小サイズにし、同様に調製された、可食炭水化物、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの医薬用賦形剤と混合することにより製造される。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤もまた存在してよい。
【０１７９】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形されたゼラチン剤皮に充填することにより作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を含む賦形剤は、充填操作前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際に薬剤のアベイラビリティを改善するために添加することができる。
【０１８０】
さらに、所望によりまたは必要であれば、好適な結合剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、崩壊剤および着色剤を含む賦形剤も前記混合物に配合することができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖類、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム（例えば、アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガムが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製するか、造粒またはスラッグ形成を行い、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉剤した化合物を上記のような希釈剤または基剤と混合し、場合により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩(aliginate)、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンもしくたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアガム粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿らせ、スクリーンを通すことにより造粒することができる。造粒の代わりに、粉末混合物を打錠機にかけ、その結果、形成の不完全なスラッグが崩壊して顆粒を得ることができる。顆粒剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加の手段により、錠剤形成型への粘着を防ぐために滑沢化することができる。次に、滑沢化された混合物を打錠する。本発明の化合物はまた、流動性不活性担体と合わせ、造粒またはスラッグ形成工程を経ることなく、直接打錠することもできる。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティングおよびワックスのポリッシュコーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを施すことができる。単位用量の違いを識別するためにこれらのコーティングに色素を加えてもよい。
【０１８１】
溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などの経口液は、所与の量が所定量の化合物を含有するように単位剤形で調製することができる。シロップ剤は化合物を適宜香味剤を添加した水溶液に溶かすことによって調製することができ、エリキシル剤は非毒性のアルコール系ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクルに溶かすことにより調製することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油などの香味添加剤、または天然甘味剤もしくはサッカリンもしくはその他の人工甘味剤なども添加することができる。
【０１８２】
適当であれば、経口投与用の単位用量組成物は、マイクロカプセルに封入することができる。本組成物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーもしくはワックスなどでコーティングするか、または粒子状材料をポリマーもしくはワックス中に包埋することにより調製することができる。
【０１８３】
本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与してもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。本発明の化合物はまた、ナノ粒子送達ビヒクルの形態で投与してもよく、その組成物および調製方法は複数ある。ポリマーナノ粒子および適切な構成および大きさにされたリポソームは両方とも 、癌の治療のため、特に、それらが腫瘍およびリンパ節に優先的に標的化される場合の本発明の化合物の送達のために特に有利である。これらの標的処方物にはいくつかの潜在的利点があり、これらは、本発明の化合物を分解から保護すること、作用部位で有効薬剤の量を増すこと、および過度の全身暴露の結果としての望まれない潜在的副作用を最小化することがある(Cai, Shuang et al., 2011 Advanced Drug Devlivery Reviews, 2011, V63, p901-908)。ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの処方におけるこのようなアプローチの潜在的有用性が、直接腫瘍に作用する処方物に関して(Nakumura, T. et al., Journal of Controlled Release, 2015, V216, p149-157)、また、アジュバントとしての使用について実証された(Hanson, M. et al., Journal of Clinical Investigation, 2015, V125(6), p2532-2546)。さらに、本発明の化合物に対して特に有用であり得るナノ粒子およびリポソーム処方物には複数の投与様式がある（腫瘍内、皮下、静脈内、腹腔内および筋肉内）。具体的には、天然ＣＤＮ分子と同様に、本発明の分子は、宿主細胞内または宿主細胞上、例えば、抗原提示細胞内に存在するホスホジエステラーゼによる分解に感受性があり得る。本発明の化合物の効力はこのような分解により低下され、自然免疫の指標分子（例えば、ＩＦＮ−β）の誘導発現量の低下をもたらし得る。ゆえに、この分解は、ＰＢＭＣからのＩＦＮ−β放出(the release IFN-beta release from PBMCs)により測定される効力の減弱または測定される抗原特異的免疫応答の規模により定義されるワクチン効力の低下をもたらし得る。
【０１８４】
経皮投与用に適合された医薬組成物は、長時間レシピエントの表皮と緊密に接触して留まるように意図された個別のパッチとして提供され得る。
【０１８５】
局所投与用に適合された医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたはオイルとして処方され得る。
【０１８６】
眼またはその他の外部組織、例えば、口腔および皮膚の治療には、本組成物は好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏として処方される場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性軟膏基剤とともに使用することができる。あるいは、有効成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともにクリームとして処方されてもよい。
【０１８７】
眼への局所投与用に適合された医薬組成物には点眼剤が含まれ、有効成分が好適な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁される。
【０１８８】
口腔内の局所投与用に適合された医薬組成物には、トローチ剤、香錠およびマウスウォッシュが含まれる。
【０１８９】
直腸投与用に適合された医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供され得る。
【０１９０】
鼻腔または吸入投与用の剤形は、好都合には、エアゾール、溶液、懸濁液、滴剤、ゲルまたはドライパウダーとして処方され得る。
【０１９１】
鼻腔内投与用の組成物には、滴剤により、または与圧ポンプにより鼻腔に投与される水性組成物が含まれる。好適な組成物は、この目的のため、希釈剤または担体として水を含有する。肺または鼻腔への投与のための組成物は、１種類以上の賦形剤、例えば、１種類以上の懸濁化剤、１種類以上の保存剤、１種類以上の界面活性剤、１種類以上の等張化剤、１種類以上の補助溶媒を含有してよく、組成物のｐＨを制御するための成分、例えば、バッファー系を含み得る。さらに、本組成物は、酸化防止剤、例えば、メタ亜硫酸ナトリウム、および矯味剤などのその他の賦形剤も含有してよい。組成物はまた、霧化により鼻腔または気道のその他の領域に投与してもよい。
【０１９２】
鼻腔内組成物は、式（Ｉ）の化合物または（ａ）その薬学的に許容可能な塩が鼻腔（標的組織）の全領域に送達されることを可能とし、さらに、式（Ｉ）の化合物または（ａ）その薬学的に許容可能な塩が長時間、標的組織と接触して留まることを可能とする。鼻腔内組成物に好適な投与計画は、患者が鼻をかんだ後に鼻腔からゆっくり吸入するというものである。吸入中、組成物は一方の鼻孔に、他方の鼻孔を手で押さえながら投与される。次に、この手順を他方の鼻孔にも繰り返す。一般に、各鼻孔に１または２噴霧を毎日１回、２回または３回、理想的には１日１回投与する。１日１回投与に好適な鼻腔用組成物が特に注目される。
【０１９３】
懸濁化剤は、含まれる場合には、一般に、組成物の総量に対して０．１〜５％（ｗ／ｗ）、例えば１．５％〜２．４％（ｗ／ｗ）の量で存在する。薬学的に許容可能な懸濁化剤の例としては、限定されるものではないが、アビセル（商標）（微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ビーガム、トラガカントガム、ベントナイト、メチルセルロース、キサンタンガム、カーボポールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１９４】
肺または鼻腔への投与のための組成物は、１種類以上の賦形剤を含有してよく、１種類以上の保存剤の包含により微生物または真菌の汚染および増殖から保護され得る。薬学的に許容可能な抗菌剤または保存剤の例としては、限定されるものではないが、第四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ラウルアルコニウムおよび塩化ミリスチルピコリニウム）、水銀剤（例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀およびチメロサール）、アルコール剤（例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコールおよびベンジルアルコール）、抗菌エステル（例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル）、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、ならびにクロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸およびその塩（例えば、ソルビン酸カリウム）およびポリミキシンなどのその他の抗菌薬が挙げられる。薬学的に許容可能な抗真菌剤または保存剤の例としては、限定されるものではないが、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベンが挙げられる。保存剤は、含まれる場合には、組成物の総量に対して０．００１〜１％（ｗ／ｗ）、例えば、０．０１５％〜０．５％（ｗ／ｗ）の量で存在してよい。
【０１９５】
組成物（例えば、少なくとも１種類の化合物が懸濁状態にある）は、組成物の水相中への薬剤粒子の溶解を促進する働きをする１種類以上の界面活性剤を含み得る。例えば、界面活性剤の使用量は混合中に発泡しない量である。薬学的に許容可能な界面活性剤の例としては、脂肪アルコール、エステルおよびエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（ポリソルベート８０）、マクロゴールエーテル、およびポロキサマーが挙げられる。界面活性剤は、組成物の総量に対して約０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、例えば０．０１〜０．７５％（ｗ／ｗ）の間、例えば約０．５％（ｗ／ｗ）の量で存在してよい。
【０１９６】
１種類以上の等張化剤は、体液、例えば鼻水との等張化を達成して刺激レベルの低減を図るために含めることができる。薬学的に許容可能な等張化剤の例としては、限定されるものではないが、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール、塩化カルシウム、グルコース、グリセリンおよびソルビトールが挙げられる。等張化剤は、存在する場合には、組成物の総量に対して０．１〜１０％（ｗ／ｗ）、例えば４．５〜５．５％（ｗ／ｗ）、例えば約５．０％（ｗ／ｗ）の量で含まれ得る。
【０１９７】
本発明の組成物は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、トロメタモール、リン酸二ナトリウムなどのリン酸塩（例えば、十二水和物、七水和物、二水和物および無水型）、またはリン酸ナトリウムおよびそれらの混合物といった好適な緩衝剤の添加により緩衝させてよい。
【０１９８】
緩衝剤は、存在する場合には、組成物の総量に対して０．１〜５％（ｗ／ｗ）、例えば１〜３％（ｗ／ｗ）の量で含まれ得る。
【０１９９】
矯味剤の例としては、スクラロース、スクロース、サッカリンまたはそれらの塩、フルクトース、デキストロース、グリセロール、コーンシロップ、アスパルテーム、アセスルファム−Ｋ、キシリトール、ソルビトール、エリトリトール、グリチルリチン酸アンモニウム、タウマチン、ネオテーム、マンニトール、メントール、ユーカリ油、樟脳、天然香味剤、人工香味剤、およびそれらの組合せが挙げられる。
【０２００】
１種類以上の補助溶媒は、薬剤化合物および／またはその他の賦形剤の溶解性を助けるために含めることができる。薬学的に許容可能な補助溶媒の例としては、限定されるものではないが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、エタノール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００またはＰＥＧ４００）、およびメタノールが挙げられる。１つの態様では、補助溶媒はプロピレングリコールである。
【０２０１】
補助溶媒は、存在する場合には、組成物の総量に対して０．０５〜３０％（ｗ／ｗ）、例えば１〜２５％（ｗ／ｗ）、例えば１〜１０％（ｗ／ｗ）の量で含まれ得る。
【０２０２】
吸入投与用の組成物には、与圧ポンプまたは吸入器、例えば、リザーバードライパウダー吸入器、単位用量ドライパウダー吸入器、前定量多用量ドライパウダー吸入器(pre-metered multi-dose dry powder inhaler)、鼻腔吸入器または与圧エアゾール吸入器、ネブライザーまたは通気器により気道に投与される水性、有機または水性／有機混合物、ドライパウダーまたは結晶性組成物が含まれる。好適な組成物は、このために希釈剤または担体として水を含有し、緩衝剤および張度調整剤などの従来の賦形剤が提供されてよい。水性組成物はまた、鼻腔および気道のその他の領域に霧化によって送達してもよい。このような組成物は、好適な液化噴射剤の使用を伴い、定量吸入器などの与圧パックから送達される水溶液または懸濁液またはエアゾールであり得る。
【０２０３】
鼻腔への（例えば、鼻炎の治療のため）または肺への局所投与のための組成物には、与圧エアゾール組成物および与圧ポンプにより鼻腔に送達される水性組成物が含まれる。与圧されず、鼻腔への局所投与に好適な組成物が特に着目される。好適な組成物は、このために希釈剤または担体として水を含有する。肺または鼻腔への投与のための水性組成物は、緩衝剤および張度調整剤などの従来の賦形剤が提供されてよい。水性組成物はまた、鼻腔に霧化によって送達してもよい。
【０２０４】
液体ディスペンサーは一般に鼻腔に液体の組成物を送達するために使用され得る。液体組成物は水性または非水性であり得るが、一般には水性である。このような液体ディスペンサーは、液体ディスペンサーのポンプ機構に使用者が加えた力がかかると定量の液体組成物がそこから分配されるディスペンシングノズルまたはディスペンシングオリフィスを備え得る。このような液体ディスペンサーには一般に、複数定量の液体組成物のリザーバーが設けられ、それらの用量は一連のポンプ作動時に分配され得る。ディスペンシングノズルまたはオリフィスは、鼻腔内に液体組成物の噴霧分配のために使用者の鼻孔に挿入するために構成され得る。上述のタイプの液体ディスペンサーは、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０４４３５４号（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）に記載および例示されている。このディスペンサーは、液体組成物を含有するための容器に取り付けられた圧縮ポンプを有する液体排出デバイスを収容するハウジングを備えている。ハウジングは、少なくとも１つの、指で操作可能なサイドレバーを備え、このレバーは、ポンプに定量の組成物を加圧してハウジングの鼻腔ノズルからポンプステムの外へ送り出させるため、カムの手段により容器をハウジング内の上方へ移動させるために、ハウジングの内部へ動かすことができる。１つの態様では、液体ディスペンサーは、ＷＯ２００５／０４４３５４の図３０〜４０に示される一般タイプのものである。
【０２０５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する水性組成物はまた、国際特許出願公開第ＷＯ２００７／１３８０８４号（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）に開示されている、例えば、その図２２〜４６に関して開示されている、または英国特許出願第ＧＢ０７２３４１８．０号（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）に開示されている、例えば、その図７〜３２に関して開示されているポンプにより送達されてもよい。このポンプはＧＢ０７２３４１８．０の図１〜６に開示されているアクチュエーターにより作動させることができる。
【０２０６】
吸入による肺への局所送達のためのドライパウダー組成物は、例えば、吸入器または通気器で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミホイルのブリスター中に提供してもよい。粉末ブレンド組成物は一般に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および単糖類、二糖類または多糖累（例えば、ラクトースまたはデンプン）などの好適な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）の吸入のための粉末混合物を含有する。ドライパウダー組成物はまた、薬物および担体に加え、さらなる賦形剤（例えば、糖エステル、例えば、八酢酸セロビオース、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸マグネシウムなどの三剤薬剤）を含んでもよい。
【０２０７】
１つの態様では、吸入投与に好適な組成物を、好適な吸入デバイス内に取り付けられた薬剤パック上に設けられた複数の密閉用量容器に組み込むことができる。これらの容器は一度に１つずつ裂開、剥離、またはそれ以外の方法で開放可能であり、ドライパウダー組成物のそれらの用量は、当技術分野で公知のように、吸入デバイスのマウスピースでの吸入により投与され得る。薬剤パックは、例えばディスク型または細長いストリップなどのいくつかの異なる形態を採ってよい。代表的な吸入デバイスは、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより市販されているＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（商標）およびＤＩＳＫＵＳ（商標）デバイスである。
【０２０８】
ドライパウダー吸入組成物はまた、吸入デバイスのバルクリザーバーとして提供されてもよく、そしてデバイスには、リザーバーから吸入チャネルへ一定用量の組成物を定量するための定量機構が設けられ、吸入チャネルでは、その定量がデバイスのマウスピースにおける患者の吸入により吸入され得る。このタイプの例示的市販デバイスは、ＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ（商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）およびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ（商標）（Ｉｎｎｏｖａｔａ）である。
【０２０９】
吸入可能なドライパウダー組成物のためのさらなる送達方法は、定量の組成物がカプセル中に提供されるものであり（１カプセル当たり１用量）、それが次に一般に要求に応じて患者によって吸入デバイスに装填される。このデバイスは、デバイスマウスピースにおいて吸入した際にその用量が患者の肺に飛沫同伴され得るように、カプセルを裂開、貫通またはそれ以外の方法で開封するための手段を備えている。このようなデバイスの市販例としては、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ（商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）およびＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が挙げられる。
【０２１０】
吸入に好適な与圧エアゾール組成物は懸濁液または溶液のいずれであってもよく、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および好適な噴射剤、例えば、フルオロ炭素または水素含有クロロフルオロ炭素またはそれらの混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物を含有し得る。エアゾール組成物は、  当技術分野で周知の付加的組成物の賦形剤、例えば、界面活性剤、例えば、オレイン酸、レシチン、または例えばＷＯ９４／２１２２９およびＷＯ９８／３４５９６（商標）（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  ＭｉｎｉｎｇおよびＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されているようなオリゴ乳酸もしくはその誘導体、ならびに補助溶媒、例えば、エタノールを含有し得る。与圧組成物は一般に、バルブ（例えば、計量バルブ）で閉栓し、マウスピースとともに提供されるアクチュエーターに取り付けられた缶（例えば、アルミ缶）内に保持される。
【０２１１】
膣投与用に適合された医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供され得る。
【０２１２】
注射投与に適合された医薬組成物には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および組成物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。本組成物は、単位用量または多用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を添加するだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製可能である。
【０２１３】
上記で特に述べた成分に加え、組成物は、対象とする処方物のタイプを考慮して従来の当技術分野で慣例の他の薬剤を含んでもよいと理解されるべきであり、例えば、経口投与に好適なものは香味剤を含み得る。
【０２１４】
アンチセンスまたはＲＮＡ干渉分子は、それを必要とする哺乳動物に投与してよい。あるいは、それを含む構築物を投与してもよい。このような分子および構築物は、対象とするタンパク質、例えば、ヒストンデメチラーゼの発現と干渉させるため、従って、ヒストンの脱メチル化を改変するために使用することができる。一般に、送達は、当技術分野で公知の手段による。
【０２１５】
アンチセンスまたはＲＮＡ干渉分子は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞に、またはｉｎ  ｖｉｖｏで例えば哺乳動物の腫瘍に送達できる。限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、腹腔内、動脈内、手術中の局所送達、内視鏡的、皮下、および経口を含む送達のノード(Nodes of delivery)が使用できる。ベクターは、任意の特定の適用のために望ましい特性に関して選択され得る。ベクターはウイルスまたはプラスミドであり得る。この点でアデノウイルスベクターが有用である。阻害的ポリヌクレオチド分子の転写を制御するためには、組織特異的、細胞種特異的、またはそうでなければ調節可能プロモーターが使用可能である。リポソームまたはナノスフェアなどの非ウイルス担体もまた使用可能である。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩はまた、ワクチン活性を調節するためのアジュバントとして使用するための組成物の生産を目的に処方してもよい。このような組成物は、限定されるものではないが、タンパク質、ＤＮＡ、生菌もしくは死菌および／またはウイルスもしくはウイルス様粒子を含む抗体または抗体フラグメントまたは抗原成分を、限定されるものではないが、アルミニウム塩、油および水エマルション、熱ショックタンパク質、脂質Ａ調製物および誘導体、糖脂質、その他のＴＬＲアゴニスト（例えば、ＣｐＧ  ＤＮＡまたは類似の薬剤）、サイトカイン（例えば、ＧＭ−ＣＳＦまたはＩＬ−１２または類似の薬剤）を含む、アジュバント活性を有する１以上の成分とともに含有し得る。
【０２１７】
薬剤の治療上有効な量は、例えば、対象の齢および体重、治療を必要とする厳密な病態およびその重篤度、処方物の性質、ならびに投与経路を含むいくつかの因子によって異なり、最終的には主治医または獣医の裁量にある。特に、被治療対象は哺乳動物、特にヒトである。
【０２１８】
本薬剤は一日用量で投与され得る。この量は１日当たり単回用量で、またはより通常には、総一日用量が同じとなるように１日当たり複数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割用量で与えてよい。
【０２１９】
好適には、本発明に従って投与される本発明の化合物の量は、１日当たり０．０１ｍｇ〜１ｇ（遊離型または塩を形成していない化合物として計算）から選択される量である。
【０２２０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、単独でまたはその他の治療薬と組み合わせて使用可能である。式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩およびその他の薬学的に活性な薬剤は一緒にまたは個別に投与してよく、個別に投与される場合、投与は、別個のまたは合剤の医薬組成物で、都合のよい任意の経路により、同時にまたは任意の順序で逐次に行ってよい。
【０２２１】
所望の複合的治療効果を達成するために、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩およびその他の薬学的に活性な薬剤の量ならびに投与の適切な時機が選択される。本発明の化合物およびさらなる治療薬は、両方の化合物を含む単一の医薬組成物での同時投与により併用可能である。あるいは、この組合せは、それぞれこれらの化合物のうち一方を含む別個の医薬組成物で逐次様式で個別に投与してもよく、例えば、まず本発明の化合物を、次に他を投与し、また、その逆である。このような逐次投与は、時間的に接近していてもよく（例えば、同時）、または時間的に離れていてもよい。さらに、これらの化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与し、他の化合物を経口投与してもよい。
【０２２２】
本組合せは組合せキットとして提供してもよい。用語「組合せキット」または「パーツキット」は、本明細書で使用する場合、本発明による組合せを投与するために使用される１または複数の医薬組成物を意味する。両化合物が同時に投与される場合、その組合せキットは、両化合物を錠剤などの単一の医薬組成物または別個の医薬組成物中に含有し得る。化合物が同時に投与されない場合、その組合せキットは、各化合物を、単一の包装内の別個の医薬組成物中に、または別個の包装内内の別個の医薬組成物中に含有する。
【０２２３】
この組合せキットはまた、用量および投与説明書などの説明書により提供することもできる。このような用量および投与説明書は、例えば薬品ラベルにより医師に提供される種類のものであり得、またはそれらは患者への説明書などの医師により提供される種類のものであり得る。
【０２２４】
本組合せが、まず一方が、次に他方が投与される、またはその逆である逐次様式で個別の投与される場合、このような逐次投与は、時間的に接近していてもよく、または時間的に離れていてもよい。例えば、最初の薬剤の投与の数分〜数十分後の他の薬剤の投与、および最初の薬剤の投与の数時間〜数日後の他の薬剤の投与が含まれ、この時間差は限定されるものではなく、例えば、一方の薬剤を１日１回投与し、他方の薬剤を１日２もしくは３回投与してもよく、または一方の薬剤を１週間に１回投与し、他方の薬剤を１日１回投与してもよいなどである。
【０２２５】
適当であれば、他の治療成分は、治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば、溶解度を最適化するために、塩の形態で、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩として、または酸付加塩として、またはプロドラッグとして、またはエステル、例えば、低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、例えば、水和物として使用され得ることが当業者には自明であろう。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用され得ることも自明であろう。
【０２２６】
同じ組成物中に混合される場合、２つの化合物は安定で、互いに、また組成物の他の成分と適合しなければならず、投与向けに処方され得ることが認識されるであろう。個別に処方される場合、それらは任意の好都合の組成物で好都合には、このような化合物に関して当技術分野で知られているような様式で提供され得る。
【０２２７】
式（Ｉ）の化合物が同じ疾患、病態または障害に対して活性のある第２の治療薬と併用される場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合とは異なり得る。適当な用量は当業者により容易に認識される。
【０２２８】
１つの態様では、本発明の方法および使用における哺乳動物はヒトである。
【０２２９】
本発明はまた、０．５〜１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２３０】
本発明の化合物は、ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患において有用である。これには、炎症、アレルギー性および自己免疫疾患、感染性疾患、癌および前癌症候群が含まれる。
【０２３１】
免疫応答の調節因子として、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩はまた、ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患の治療におけるアジュバントとしても、単独でまたは組合せで有用であり得る。
【０２３２】
１つの面において、前記疾患または病態は、炎症、アレルギーおよび自己免疫性障害である。関連の自己免疫疾患としては、限定されるものではないが、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythmatosus)、乾癬、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）、皮膚筋炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ＡＩＤＳ、およびシェーグレン症候群（ＳＳ）が含まれる。
【０２３３】
炎症は、外傷に対する一群の血管、細胞および神経応答である。炎症は単球、好中球および顆粒球などの炎症細胞の組織への移行と特徴付けることができる。これは通常、内皮バリア機能の低下および組織の浮腫に関連する。炎症は急性または慢性のいずれかとして分類することができる。急性炎症は、有害な刺激に対する身体の初期応答であり、血液から損傷組織への血漿および白血球の移行の増大により達成される。生化学的イベントのカスケードは、局部の血管系、免疫系、および損傷組織内の種々の細胞を巻き込んだ炎症性応答を伝播し、成熟させる。慢性炎症として知られる長期の炎症は、炎症部位に存在する細胞の種類の進行性の変化(shift)をもたらし、炎症プロセスからの組織の同時的な破壊と治癒を特徴とする。
【０２３４】
感染に対する免疫応答または外傷に対する急性応答の一部として起こる場合には、炎症は有益であり得、通常は自己制限的である。しかしながら、炎症は様々な条件下で有害となることがある。これには、重大な器官損傷および死をもたらし得る、病原体に対する応答における過大な炎症の発生（例えば、敗血症の状況）が含まれる。さらに、慢性炎症は一般に有害であり、多くの慢性疾患の原因となり、組織に重大かつ不可逆的な損傷を生じる。このような状況では、免疫応答は多くの場合、自己組織に対して向けられるが（自己免疫）、外来物に対する慢性応答は自己組織に対するバイスタンダー損傷ももたらし得る。
【０２３５】
従って、抗炎症療法の目的は、この炎症を軽減し、存在する場合には自己免疫を阻害し、かつ生理学的プロセスまたは治癒および組織修復の進行を可能とすることである。
【０２３６】
本薬剤は、筋骨格炎症、血管炎症、神経系炎症、消化系炎症、眼の炎症、生殖系の炎症、および以下に例示されるようなその他の炎症を含む、身体の任意の組織および器官を治療するために使用可能である。
【０２３７】
筋骨格炎症は、筋骨格系の任意の炎症病態、特に、手、手首、肘、肩、顎、脊柱、首、腰、膝、足首、および足の関節を含む骨格関節に影響を及ぼす病態、ならびに腱などの筋肉を骨と接続する組織に影響を及ぼす病態を意味する。本発明の化合物で治療可能な筋骨格炎症の例としては、関節炎（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性および慢性感染性関節炎、痛風および偽痛風関連関節炎、ならびに若年性特発性関節炎を含む）、腱炎、滑膜炎、腱滑膜炎、滑液包炎、結合組織炎（線維筋痛症）、上顆炎、筋炎、および骨炎（例えば、パジェット病、恥骨骨炎、および膿疱性線維性骨炎を含む）が挙げられる。
【０２３８】
眼の炎症は、眼瞼を含む眼の任意の構造の炎症を意味する。本発明の化合物で治療可能な眼の炎症の例としては、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩症、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、強膜炎、睫毛乱生、およびブドウ膜炎が挙げられる。
【０２３９】
本発明の化合物で治療可能な神経系の炎症の例としては、脳炎、ギラン−バレー症候群、髄膜炎、神経性筋緊張病、睡眠発作、多発性硬化症、骨髄炎および統合失調症が挙げられる。
【０２４０】
本発明の化合物で治療可能な血管またはリンパ系の炎症の例としては、関節硬化症、関節炎、静脈炎、血管炎、およびリンパ管炎が挙げられる。
【０２４１】
本発明の化合物で治療可能な消化系の炎症病態の例としては、胆管炎、胆嚢炎、腸炎、全腸炎、胃炎、胃腸炎、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、回腸炎、および直腸炎が挙げられる。
【０２４２】
本発明の化合物で治療可能な生殖系の炎症病態の例としては、子宮頸炎、絨毛羊膜炎、子宮内膜炎、副睾丸炎、臍炎、卵巣炎、睾丸炎、卵管炎、卵管卵巣嚢腫、尿道炎、膣炎、外陰炎、および外陰部痛が挙げられる。
【０２４３】
本薬剤は、炎症性要素を有する自己免疫性病態を治療するために使用可能である。このような病態としては、急性散在性全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、汗腺膿瘍、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、１型真性糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本病、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、川崎病、紅斑性狼瘡、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎(ord’s thyroiditis)、天疱瘡、結節性多発性動脈炎、多発性筋痛、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、斑状強皮症、乾癬、サルコイドーシス、硬皮症、潰瘍性大腸炎、および白斑が挙げられる。
【０２４４】
本薬剤は、炎症性要素を有するＴ細胞媒介性過敏性疾患を治療するために使用可能である。このような病態としては、接触性過敏症、接触性皮膚炎（ツタウルシによるものを含む）、蕁麻疹、皮膚アレルギー、呼吸器系アレルギー（枯草熱、アレルギー性鼻炎）およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）が挙げられる。
【０２４５】
本薬剤で治療可能な他の炎症性病態には、例えば、虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合組織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、汗腺嚢腫、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎(percarditis)、腹膜炎(peritonoitis）、咽頭炎、胸膜炎、肺炎、前立腺炎(prostatistis)、腎盂腎炎、および口内炎(stomatisi)、移植拒絶（腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、膵島細胞）、骨髄、角膜、小腸などの器官、皮膚アログラフト、皮膚ホモグラフト、皮膚異種移植片、および心臓弁異種移植片、血清病、および移植片対宿主病）、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群(Sexary’s syndrome）、先天性副腎過形成(congenital adrenal hyperplasis)、非化膿性甲状腺炎、癌関連の高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、重度多形性紅斑、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎(oiridocyclitis)、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または散在性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、先天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固形臓器移植拒絶、敗血症が含まれる。好ましい治療として、移植拒絶、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、１型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、乾癬、慢性肺疾患、および炎症随伴感染性病態（例えば、敗血症）の治療が含まれる。
【０２４６】
本発明のさらなる面では、炎症、アレルギーおよび自己免疫疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０２４７】
さらなる面において、治療を必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、炎症、アレルギーおよび自己免疫疾患を治療する方法が提供される。
【０２４８】
さらなる面では、炎症、アレルギーおよび自己免疫疾患の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０２４９】
１つの面において、治療される疾患は喘息である。
【０２５０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療において有用であり得る１種類以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、気管支拡張薬（例えば、β２アゴニスト、アドレナリン作動性アゴニスト、抗コリン作用薬、テオフィリン）、メトトレキサート、ロイコトリエン調節因子および類似の薬剤；抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤などのモノクローナル抗体療法；受容体療法、例えば、エタネルセプト(entanercept)および類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、サイトカイン／ケモカイン受容体調節因子、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニスト、ＴＬＲアゴニストおよび類似の薬剤）と併用可能である。
【０２５１】
さらなる面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とアレルギー性疾患、炎症または自己免疫疾患の治療において有用な少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せが提供される。
【０２５２】
さらなる面では、療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とアレルギー性疾患、炎症または自己免疫疾患の治療において有用な少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せが提供される。
【０２５３】
さらなる面では、アレルギー性疾患、炎症または自己免疫疾患を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とアレルギー性疾患、炎症または自己免疫疾患の治療において有用な少なくとも１つのさらなる治療薬とを含んでなる組合せが提供される。
【０２５４】
さらなる面では、アレルギー性疾患、炎症または自己免疫疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とアレルギー性疾患、炎症または自己免疫疾患の治療において有用な少なくとも１つのさらなる治療薬とを含んでなる組合せの使用が提供される。
【０２５５】
さらなる面では、治療を必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とアレルギー性疾患、炎症または自己免疫疾患の治療において有用な少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる治療上有効な量の組合せを投与することを含んでなる、アレルギー性疾患、炎症または自己免疫疾患を治療する方法が提供される。
【０２５６】
さらなる面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とアレルギー性疾患、炎症または自己免疫疾患の治療において有用な少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せならびに１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０２５７】
１つの面において、このような組合せで治療される疾患は喘息である。
【０２５８】
１つの面において、治療される疾患または病態は癌である。
【０２５９】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が潜在的に有益な抗腫瘍効果を持ち得る癌疾患の例としては、限定されるものではないが、肺、骨、膵臓、皮膚、頭部、頸部、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、食道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎臓または肝臓の癌；直腸癌；肛門領域の癌；卵管、子宮内膜、子宮頸、膣、外陰、腎盂、腎細胞の癌腫；軟組織の肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫；奇形腫；胆管癌；肝芽細胞腫；血管肉腫；血管腫；肝細胞腫；線維肉腫；軟骨肉腫；骨髄腫；慢性または急性白血病；リンパ球性リンパ腫；原発性ＣＮＳリンパ腫；ＣＮＳの新生物；脊髄軸腫瘍；扁平上皮癌；滑膜肉腫；悪性胸腔中皮腫；脳幹膠腫；下垂体腺腫；気管支腺腫；軟骨性過誤腫；中皮腫；ホジキン病または上記癌の１以上の組合せが挙げられる。
【０２６０】
好適には、本発明は、脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス疾患、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、腺管癌、腺扁平上皮癌、腺傍細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌からなる群から選択される癌を治療する、またはその重篤度を低減するための方法に関する。
【０２６１】
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において前癌症候群を治療する、またはその重篤度を低減する方法に関し、前記前癌症候群は、子宮頸上皮内新生物、意義不明単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸病巣、皮膚母斑(skin nevi)（前黒色腫(pre-melanoma)）、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重症肝炎または肝硬変から選択される。
【０２６２】
本発明の化合物はまた、必要とする患者、特にヒトにおいて、任意の所与の抗原に対して生じた免疫応答を向上させ、かつ／または反応原性／毒性を軽減するためのアジュバントとしても使用可能である。従って、本発明の化合物は、例えば、保護のレベルもしくは持続時間を増し、かつ／または抗原用量の低減を可能とすることにより、免疫応答を改善、特に増強するためにワクチン組成物と併用することができる。
【０２６３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、ウイルス感染の予防または治療において有用な１以上のワクチンまたは免疫原性抗原と併用することができる。このようなワクチンまたは免疫原性抗原には、限定されるものではないが、病原体由来タンパク質または粒子、例えば、免疫原性物質として一般に使用される、弱毒ウイルス、ウイルス粒子、およびウイルスタンパク質が含まれる。ウイルスおよびウイルス抗原の例としては、限定されるものではないが、ポリオウイルス、シオロナウイルス科(Cioronaviridae)およびコロナウイルス、ライノウイルス（総てのサブタイプ）、アデノウイルス（総てのサブタイプ）、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、ヒト乳頭腫ウイルス（総てのサブタイプを含む）、狂犬病ウイルス、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（総てのサブタイプ）、風疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、Ａ型コクサッキーウイルス（総てのサブタイプ）、Ｂ型コクサッキーウイルス（総てのサブタイプ）、ヒトエンテロウイルス、ヘルペスウイルス｛サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス（総てのサブタイプ）、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルスを含む｝、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）（総てのサブタイプ）、ＡＩＤＳ、エプスタイン−バーウイルス、レオウイルス（総てのサブタイプ）、フィロウイルス｛マールブルグウイルスおよびエボラウイルス（総ての系統）を含む｝、アレナウイルス｛リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、ラッサ熱ウイルス、フニンウイルス、およびマチュポウイルスを含む｝、アルボウイルス｛西ナイルウイルス、デング熱ウイルス（総ての血清型）、ジカウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、シンドビスウイルス、トガウイルス科、フラビウイルス科、ブニヤウイルス科、レオウイルス科、ラブドウイルス科を含む｝、オルトミクソウイルス科、ポックスウイルス｛オルソポックスウイルス（バリオラウイルス、サルポックスウイルス、ワクシニアウイルス、牛痘ウイルス）、ヤタポックスウイルス（タナポックスウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス）、パラポックスウイルス、モラスキポックスウイルスを含む｝、黄熱、ハンタウイルス｛ハンターン、ソウル、ドブラバ、シンノンブレ、プーマラ、およびドブラバ様サーレマー、ヒトパラインフルエンザウイルスおよびインフルエンザウイルス（総てのタイプ）、Ｈ１Ｎ１  インフルエンザおよびブタインフルエンザウイルスを含む｝、呼吸器合胞体ウイルス（総ての亜群）、ロタウイルス｛Ａ〜Ｅ型ヒトロタウイルス、ウシロタウイルス、アカゲザルロタウイルスを含む｝、ポリオーマウイルス｛シミアンウイルス４０、ＪＣウイルス、ＢＫウイルスを含む｝、コルティウイルス、アイアウイルス、カリシウイルス、およびパルボウイルス科｛デペンドウイルス、パルボウイルスおよびエリスロウイルスを含む｝が挙げられる。
【０２６４】
本発明の化合物はまた、関節炎（関節リウマチ）および再狭窄を含む血管増殖性障害を含む新生血管形成および／または血管透過性に関連する障害；肝硬変およびアテローム性動脈硬化症を含む線維性疾患；糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微少血管障害症候群、増殖性網膜症、臓器移植拒絶および糸球体症を含むメサンギウム細胞増殖性障害；および乾癬、真性糖尿病、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患を含む代謝障害の領域における細胞増殖を特徴とする、哺乳動物を侵す１以上の疾患の治療において有用であり得る。
【０２６５】
本発明のさらなる面では、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、インフルエンザ、皮膚疣贅、多発性硬化症、アレルギー性炎症からなる群から選択される病状(disease state)の治療において、またアジュバントとして使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０２６６】
0006411676.tif 000020
0006411676.tif 000021
【０２６７】
本発明のさらなる面では、癌および／または前癌症候群を治療するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０２６８】
さらなる面では、治療を必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、癌を治療する方法が提供される。
【０２６９】
さらなる面では、癌および／または前癌症候群の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０２７０】
１つの態様では、本発明の化合物は、癌治療の他の治療方法と併用可能である。特に、抗新生物療法では、その他の化学療法薬、ホルモン、抗体薬剤ならびに上述のもの以外の手術および／または放射線治療との併用療法が想定される。
【０２７１】
１つの態様では、さらなる抗癌療法は、手術および／または放射線療法である。
【０２７２】
１つの態様では、さらなる抗癌療法は、少なくとも１種類の付加的抗新生物薬である。
【０２７３】
さらなる面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる組合せが提供される。
【０２７４】
さらなる面では、療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる組合せが提供される。
【０２７５】
さらなる面では、癌および／または前癌症候群を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる組合せが提供される。
【０２７６】
さらなる面では、癌および／または前癌症候群の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる組合せの使用が提供される。
【０２７７】
さらなる面では、治療を必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる治療上有効な量の組合せを投与することを含んでなる、癌を治療する方法が提供される。
【０２７８】
さらなる面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類のさらなる治療薬、特に、少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる組合せと、１種類以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤および賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０２７９】
治療される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物薬も本組合せにおいて使用可能である。典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金錯体；ナイトロジェンマスタード、オキシアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生物質薬；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体ならびに葉酸拮抗化合物などの代謝拮抗物質；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシン血管新生阻害剤；免疫治療薬；アポトーシス促進薬；細胞周期シグナル伝達阻害剤；免疫腫瘍学的薬剤および免疫刺激剤が含まれる。
【０２８０】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤：
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
【０２８１】
ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する細胞周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられている。その後タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死をたどると思われる。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。
【０２８２】
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液タキソール(TAXOL)（商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療における臨床使用(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989)および乳癌の治療(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)に承認されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭頸部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療のための潜在的候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺癌、およびマラリアの治療にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連して(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
【０２８３】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの１３−エステルの三水和物は、注射液としてタキソテール(TAXOTERE)（商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して製造された、パクリタキセル（前項参照）の半合成誘導体である。
【０２８４】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期で停止し、細胞死をたどると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
【０２８５】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてベルバン(VELBAN)（商標）として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の第二選択療法として指示される可能性があるが、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に主として指示される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。
【０２８６】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチンの２２−オキソ−硫酸塩は、注射液としてオンコビン(ONCOVIN)（商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に指示されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の中でも使用されている。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度は低いが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。
【０２８７】
酒石酸ビノレルビンの注射液（ナベルビン(NAVELBINE)（商標））として市販されているビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療に指示される。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０２８８】
白金錯体：
白金配位錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、オキサリプラチン、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【０２８９】
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射液としてプラチノール(PLATINOL)（商標）として市販されている。シスプラチンは、主として転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に指示される。
【０２９０】
カルボプラチン、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］白金は、注射液としてパラプラチン(PARAPLATIN)（商標）として市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌の第一選択および第二選択治療に指示される。
【０２９１】
アルキル化剤：
アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤(non-phase anti-cancer specific agents)であり、かつ、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロ尿素；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
【０２９２】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキシアザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてシトキサン(CYTOXAN)（商標）として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に指示される。
【０２９３】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてアルケラン(ALKERAN)（商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣上皮癌の待機的治療に指示される。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【０２９４】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ロイケラン(LEUKERAN)（商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の待機的治療に指示される。
【０２９５】
ブスルファン、ジメタンスルホン酸１，４−ブタンジオールは、マイレラン(MYLERAN)（商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待機的治療に指示される。
【０２９６】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（商標）として凍結乾燥物質の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、待機的治療に指示される。
【０２９７】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、材料の単一バイアルとしてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に指示される。
【０２９８】
抗生物質系抗新生物薬：
抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合するかまたはＤＮＡにインターカレートする。一般に、このような作用によって安定なＤＮＡ複合体かまたは鎖の切断が生じ、それにより核酸の通常機能が乱れ、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
【０２９９】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、注射液の形態でコスメゲン(COSMEGEN)（商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に指示される。
【０３００】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射形態としてダウノキソーム(DAUNOXOME)（商標）として、または注射液としてセルビジン(CERUBIDINE)（商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に指示される。
【０３０１】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能な形態としてルベックス(RUBEX)（商標）またはアドリアマイシンＲＤＦ(ADRIAMYCIN RDF)（商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主として急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に指示されるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。
【０３０２】
ブレオマイシン、ストレプトミセス・ヴェルチシルス(Streptomyces verticillus)の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ベレノキサン(BLENOXANE)（商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の待機的治療に指示される。
【０３０３】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
【０３０４】
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、細胞死をたどる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【０３０５】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液またはカプセル剤としてベプシド(VePESID)（商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に指示される。
【０３０６】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液としてブモン(VUMON)（商標）として市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に指示される。
【０３０７】
代謝拮抗性抗新生物薬：
代謝拮抗性抗新生物薬は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、Ｓ期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０３０８】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は一般に細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵癌の治療に指示される。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
【０３０９】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、シトサール−Ｕ(CYTOSAR-U)（商標）として市販されており、一般にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。
【０３１０】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、プリントール(PURINETHOL)（商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【０３１１】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、タブロイド(TABLOID)（商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
【０３１２】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ジェムザール(GEMZAR)（商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、またＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に指示され、また単独で局所進行性膵癌の治療に指示される。
【０３１３】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡの合成、修復、および／または複製を阻害することによって、特にＳ期に細胞周期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療に指示される。
【０３１４】
トポイソメラーゼＩ阻害剤：
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能または開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。
【０３１５】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射液カンプトサール(CAMPTOSAR)（商標）として市販されている。イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカンまたはＳＮ−３８の三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に指示される。
【０３１６】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液ハイカムチン(HYCAMTIN)（商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択治療に指示される。
【０３１７】
ホルモンおよびホルモン類似体：
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと癌の増殖および／または増殖の欠如との間に関係がある癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、限定されるものではないが、小児の悪性リンパ腫および急性白血病の治療において有用なプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療において有用な、アミノグルテチミドおよびその他のアロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療において有用な酢酸メゲストロールなどのプロゲクチン；前立腺癌および良性前立腺肥大の治療において有用なエストロゲン、エストロゲン、および抗エストロゲン作用薬、例えば、フルベストラント、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α−レダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデュタステライド；ホルモン依存性乳癌およびその他の感受性癌の治療において有用なタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン作用薬、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号、および同第６，２０７，７１６号に記載されているものなどの選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭＳ）；ならびに前立腺癌の治療のために黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、酢酸ゴセレリンおよびルプロリドが挙げられる。
【０３１８】
シグナル伝達経路阻害剤：
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、限定されるものではないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
【０３１９】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する種々のタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、大きく受容体または非受容体型キナーゼとして分類することができる。
【０３２０】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは細胞増殖の調節に関与し、一般に、増殖因子受容体と呼ばれる。これらのキナーゼの多くの不適当なまたは制御を欠いた活性化、すなわち、例えば、過剰発現または突然変異による異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、制御を欠いた細胞増殖をもたらすことが示されている。よって、このようなキナーゼの異常な活性は悪性組織増殖に関連付けられている。結果として、このようなキナーゼの阻害剤は癌治療法を提供することができる。増殖因子受容体には、例えば、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ｒｅｔ、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮細胞増殖因子相同性ドメインを有するチロシンキナーゼ(tyrosine kinase with immunoglobulin-like and epidermal growth factor homology domains)（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）  受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。増殖受容体のいくつかの阻害剤が開発下にあり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。増殖因子受容体および増殖因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997；およびLofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Workman, Paul and Kerr, David編, CRC press 1994, Lond
onに記載されている。
【０３２１】
増殖因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼである。抗癌薬の標的または潜在的標的となる、本発明において有用な非受容体型チロシンキナーゼには、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌが含まれる。このような非受容体型キナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80;およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
【０３２２】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰをはじめとする、様々な酵素またはアダプタータンパク質においてＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を混乱させる薬剤である。抗癌薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32に記載されている。
【０３２３】
セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤、例えば、ＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤、これには、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ(Mitogen or Extracellular Regulated Kinase)（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断剤；およびＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）の遮断剤を含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバー遮断剤が含まれる。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦβ受容体キナーゼ。このようなセリン／トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226;米国特許第6,268,391号;およびMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【０３２４】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫの遮断剤を含むホスファチジルイノシトール(Phosphotidyl inositol)−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤もまた本発明において有用である。このようなキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; and Zhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545に記載されている。
【０３２５】
また、ホスホリパーゼＣ遮断剤およびミオイノシトール類似体などのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も本発明において有用である。このようなシグナル阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Paul Workman and David Kerr編, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０３２６】
シグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が含まれる。このような阻害剤は、野生型突然変異ｒａｓを含有する細胞においてｒａｓ活性化を遮断し、それにより抗増殖薬として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102;およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30で考察されている。
【０３２７】
前述のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストもまたシグナル伝達阻害剤として働き得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤には、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286参照）ハーセプチン（商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183参照）；および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124参照）。
【０３２８】
抗血管新生薬：
（ｉ）非受容体型ＭＥＫ血管新生阻害剤をはじめとする抗血管新生薬も有用であり得る。例えば、血管内皮細胞(vascular endothelial)増殖因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［アバスチン（商標）］、およびその他の機構によって働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、エンドスタチンおよびアンギオスタチン）などの抗血管新生薬。
【０３２９】
免疫治療薬：
免疫治療医計画に使用される薬剤もまた、式（Ｉ）の化合物との組合せにおいて有用であり得る。例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチを含む免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低減するアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０３３０】
アポトーシス促進薬：
アポトーシス促進計画で使用される薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も、本発明の組合せにおいて使用可能である。
【０３３１】
細胞周期シグナル伝達阻害剤
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼファミリーおよびそれらとサイクリンと呼ばれるタンパク質ファミリーとの相互作用が、真核細胞周期の進行を制御している。細胞周期の正常な進行には、種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調した活性化および不活化が不可欠である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発下にある。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６をはじめとするサイクリン依存性キナーゼおよびそれらの阻害剤の例は、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。
【０３３２】
１つの態様では、本発明の組合せは、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、微小管阻害剤、白金錯体、アルキル化剤、抗生物質薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンＭＥＫ血管新生阻害剤、免疫治療薬、アポトーシス促進薬、および細胞周期シグナル伝達阻害剤から選択される少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる。
【０３３３】
１つの態様では、本発明の組合せは、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドから選択される微小管阻害剤である少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる。
【０３３４】
さらなる態様では、少なくとも１種類の抗新生物薬は、ジテルペノイドである。
【０３３５】
さらなる態様では、少なくとも１種類の抗新生物薬は、ビンカアルカロイドである。
【０３３６】
１つの態様では、本発明の組合せは、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と白金錯体である少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる。
【０３３７】
さらなる態様では、少なくとも１種類の抗新生物薬は、パクリタキセル、カルボプラチン、またはビノレルビンである。
【０３３８】
さらなる態様では、少なくとも１種類の抗新生物薬は、カルボプラチンである。
【０３３９】
さらなる態様では、少なくとも１種類の抗新生物薬は、ビノレルビンである。
【０３４０】
さらなる態様では、少なくとも１種類の抗新生物薬は、パクリタキセルである。
【０３４１】
１つの態様では、本発明の組合せは、式Ｉの化合物およびその塩または溶媒和物とシグナル伝達経路阻害剤である少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる。
【０３４２】
さらなる態様では、シグナル伝達経路阻害剤は、増殖因子受容体キナーゼＶＥＧＦＲ２、ＴＩＥ２、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ｅｒｂＢ２、ＥＧＦｒ、ＩＧＦＲ−１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、またはｃ−ｆｍｓの阻害剤である。
【０３４３】
さらなる態様では、シグナル伝達経路阻害剤は、セリン／トレオニンキナーゼｒａｆｋ、ａｋｔ、またはＰＫＣ−ζの阻害剤である。
【０３４４】
さらなる態様では、シグナル伝達経路阻害剤は、キナーゼのｓｒｃファミリーから選択される非受容体チロシンキナーゼの阻害剤である。
【０３４５】
さらなる態様では、シグナル伝達経路阻害剤は、ｃ−ｓｒｃの阻害剤である。
【０３４６】
さらなる態様では、シグナル伝達経路阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害剤から選択されるＲａｓ癌遺伝子の阻害剤である。
【０３４７】
さらなる態様では、シグナル伝達経路阻害剤は、ＰＩ３Ｋからなる群から選択されるセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤である。
【０３４８】
さらなる態様では、シグナル伝達経路阻害剤は、二重ＥＧＦｒ／ｅｒｂＢ２阻害剤、例えば、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン（以下の構造）である。
【化１９】
0006411676.tif 000022
【０３４９】
１つの態様では、本発明の組合せは、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と細胞周期シグナル伝達阻害剤である少なくとも１種類の抗新生物薬とを含んでなる。
【０３５０】
さらなる態様では、細胞周期シグナル伝達阻害剤は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６の阻害剤である。
【０３５１】
免疫刺激剤：
本明細書で使用する場合、「免疫刺激剤」は、免疫系を刺激することができるいずれの薬剤も意味する。本明細書で使用する場合、免疫刺激剤には、限定されるものではないが、ワクチンアジュバント、例えば、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、Ｔ細胞チェックポイント遮断剤、例えば、ＰＤ−１およびＣＴＬ４に対するｍＡｂ、ならびにＴ細胞チェックポイントアゴニスト、例えば、ＯＸ−４０およびＩＣＯＳに対するアゴニストｍＡｂが含まれる。
【０３５２】
今般発明された式（Ｉ）の化合物との組合せでまたは併用投与で使用するためのさらなる１または複数の有効成分（抗新生物薬）のさらなる例は、抗ＰＤ−Ｌ１薬である。
【０３５３】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびそれらを作製する方法は、当技術分野で公知である。
【０３５４】
ＰＤ−Ｌ１に対するこのような抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナル、および／または組換え型および／またはヒト化型であり得る。
【０３５５】
例示的ＰＤ−Ｌ１抗体は、
米国特許第８，２１７，１４９号；第１２／６３３，３３９号；
米国特許第８，３８３，７９６号；第１３／０９１，９３６号；
米国特許第８，５５２，１５４号；第１３／１２０，４０６号；
米国特許出願公開第２０１１０２８０８７７号；第１３／０６８３３７号；
米国特許出願公開第２０１３０３０９２５０号；第１３／８９２６７１号；
ＷＯ２０１３０１９９０６；
ＷＯ２０１３０７９１７４；
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１０／５８００７号（２０１０年出願）の米国国内段階である米国特許出願第１３／５１１，５３８号（２０１２年８月７日出願）；および
米国特許出願第１３／４７８，５１１号（２０１２年５月２３日出願）
に開示されている。
【０３５６】
ＰＤ−Ｌ１に対するさらなる例示的抗体（ＣＤ２７４またはＢ７−Ｈ１とも呼ばれる）および使用のための方法が、米国特許第７，９４３，７４３号；ＵＳ２０１３００３４５５９、ＷＯ２０１４０５５８９７、米国特許第８，１６８，１７９号；および米国特許第７，５９５，０４８号に開示されている。ＰＤ−Ｌ１抗体は、癌の治療のための免疫調節薬として開発中である。
【０３５７】
１つの態様では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号に開示されている抗体である。別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号に開示されている抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０３５８】
別の態様では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、米国特許出願第１３／５１１，５３８号に開示されている抗体。別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許出願第１３／５１１，５３８号に開示されている抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０３５９】
別の態様では、ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、特許出願第１３／４７８，５１１号に開示されている抗体である。別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許出願第１３／４７８，５１１号に開示されている抗体のＣＤＲを含んでなる。
【０３６０】
１つの態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５）である。別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）である。別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６である。
【０３６１】
今般発明された式（Ｉ）の化合物との組合せでまたは併用投与で使用するためのさらなる１または複数の有効成分（抗新生物薬）のさらなる例は、ＰＤ−１アンタゴニストである。
【０３６２】
「ＰＤ−１アンタゴニスト」は、癌細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ１と免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上で発現されるＰＤ−１との結合を遮断する、好ましくはまた、癌細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ２と免疫細胞により発現されるＰＤ−１との結合も遮断するいずれの化学化合物または生体分子も意味する。ＰＤ−１およびそのリガンドの別称または異名として、ＰＤ−１については、ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１については、ＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ；ならびにＰＤ−Ｌ２については、ＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体が治療される本発明の面または態様のいずれの具体例でも、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−Ｌ１とヒトＰＤ−１の結合を遮断し、好ましくは、ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方のヒトＰＤ−１への結合を遮断する。ヒトＰＤ−１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ遺伝子座番号ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５に見出すことができる。
【０３６３】
本発明の面のいずれにおいても有用なＰＤ−１アンタゴニストには、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１と特異的に結合する、好ましくは、ヒモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、またはその抗原結合フラグメントＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１と特異的に結合するが含まれる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。いくつかの態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの態様では、抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖフラグメントからなる群から選択される。
【０３６４】
ヒトＰＤ−１と結合し、かつ、本発明の種々の面および態様において有用なｍＡｂの例は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、およびＵＳ２０１１／０２７１３５８に記載されている。
【０３６５】
本発明の面および態様のいずれにおいてもＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂには、WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)に記載の構造を有し、図６に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含んでなるヒト化ＩｇＧ４  ｍＡｂであるＭＫ−３４７５；WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, pages 68-69 (2013) に記載の構造を有し、図７に示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含んでなるヒトＩｇＧ４  ｍＡｂであるニボルマブ；ＷＯ２００８／１５６７１２に記載のヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７、ならびにＭｅｄｉｍｍｕｎｅにより開発されているところであるＡＭＰ−５１４が含まれる。
【０３６６】
本発明の面および態様のいずれにおいても有用な他のＰＤ−１アンタゴニストには、ＰＤ−１と特異的に結合する、好ましくは、ヒトＰＤ−１と特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域と融合されたＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含有する融合タンパク質が含まれる。ＰＤ−１と特異的に結合する免疫接着分子がＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている。本発明の治療方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質には、ＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ−１と結合するＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）が含まれる。
【０３６７】
ヒトＰＤ−Ｌ１と結合し、本発明の治療方法、薬剤および使用において有用なｍＡｂの他の例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、Ｗ０２０１０／０７７６３４Ａ１およびＵＳ８３８３７９６に記載されている。本発明の治療方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂには、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃが含まれる。
【０３６８】
キートルーダ／ペンブロリズマブは、肺癌の治療のためにＭｅｒｃｋにより市販されている抗ＰＤ−１抗体である。ペンブロリズマブのアミノ酸配列および使用方法は、米国特許第８，１６８，７５７号に開示されている。
【０３６９】
オプジーボ／ニボルマブは、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより市販されている、免疫増強活性を有する、負の免疫調節ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１（プログラム細胞死−１またはプログラム細胞死−１／ＰＣＤ−１）に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ニボルマブは、Ｉｇスーパーファミリー膜貫通タンパク質であるＰＤ−１と結合し、そのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２によるその活性化を遮断し、Ｔ細胞の活性化および腫瘍細胞または病原体に対する細胞媒介性免疫応答をもたらす。活性化ＰＤ−１は、Ｐ１３ｋ／Ａｋｔ経路活性化の抑制を介してＴ細胞活性化およびエフェクター機能に負の調節を行う。ニボルマブの他の名称としては、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、およびＯＮＯ−４５３８が含まれる。ニボルマブのアミノ酸配列および使用および作製方法は米国特許第８，００８，４４９号に開示されている。
【０３７０】
今般発明された式（Ｉ）の化合物との組合せでまたは併用投与で使用するためのさらなる１または複数の有効成分（抗新生物薬）のさらなる例は、免疫調節薬である。
【０３７１】
本明細書で使用する場合、「免疫調節薬」は、免疫系に影響を及ぼすモノクローナル抗体を含むいずれの物質も意味する。本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は、免疫調節薬と見なすことができる。免疫調節薬は、癌の治療のための抗新生物薬として使用することができる。例えば、免疫調節薬としては、限定されるものではないが、イピリムマブ（ヤーボイ）および抗ＰＤ−１抗体（オプジーボ／ニボルマブおよびキートルーダ／ペンブロリズマブ）などの抗ＣＴＬＡ−４抗体が挙げられる。他の免疫調節薬としては、限定されるものではないが、ＯＸ−４０抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ−３抗体、４１ＢＢ抗体およびＧＩＴＲ抗体が挙げられる。
【０３７２】
ヤーボイ（イピリムマブ）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより市販されている完全ヒトＣＴＬＡ−４抗体である。イピリムマブのタンパク質構造および方法は、米国特許第６，９８４，７２０号および同第７，６０５，２３８号に記載されている。
【０３７３】
ＯＸ４０としても知られるＣＤ１３４は、ＣＤ２８とは異なり、休止中のナイーブＴ細胞上で構成的に発現されない、ＴＮＦＲ−スーパーファミリー受容体のメンバーである。ＯＸ４０は、活性化から２４〜７２時間後に発現される二次的補助刺激分子であり；そのリガンドであるＯＸ４０Ｌもまた、休止中の抗原提示細胞上で発現されないが、それらの活性化に続く。ＯＸ４０の発現は、Ｔ細胞の完全な活性化に依存し、ＣＤ２８なしでは、ＯＸ４０の発現は遅延し、４分の１のレベルとなる。ＯＸ−４０抗体、ＯＸ−４０融合タンパク質およびそれらの使用方法は、米国特許第７，５０４，１０１号；同第７，７５８，８５２号；同第７，８５８，７６５号；同第７，５５０，１４０号；同第７，９６０，５１５号；ＷＯ２０１２０２７３２８；ＷＯ２０１３０２８２３１に開示されている。
【０３７４】
用語「Ｔｏｌｌ様受容体」（または「ＴＬＲ」）は、本明細書で使用する場合、微生物産物を完治し、かつ／または適応免疫応答を誘発するＴｏｌｌ様受容体ファミリータンパク質のメンバーまたはそのフラグメントを意味する。１つの態様では、ＴＬＲは樹状細胞（ＤＣ）を活性化する。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、微生物病原体を認識する自然免疫系のセンサーとして最初に同定されたパターン認識受容体ファミリーである。ＴＬＲは、微生物中の、しばしば「ＰＡＭＰ」（病原体関連分子パターン）と呼ばれる、明瞭に異なる構造を認識する。ＴＬＲへのリガンドの結合は、炎症および免疫に関与する因子の生産を誘導する細胞内シグナル伝達経路のカスケードを惹起する。ヒトでは、１０種のＴＬＲが同定されている。細胞の表面で発現されるＴＬＲには、ＴＬＲ−Ｉ、−２、−４、−５、および−６が含まれ、一方、ＴＬＲ−３、−７／８、および−９は、ＥＲコンパートメントとともに発現される。ヒトＤＣサブセットは、明瞭に異なるＴＬＲ発現パターンに基づいて同定できる。例として、ＤＣの骨髄または「通常型」サブセット（ｍＤＣ）は、刺激された際にＴＬＲ１〜８を発現し、活性化マーカー（例えば、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＭＨＣクラスＩおよびＩＩ、ＣＣＲ７）、炎症誘発性サイトカイン、およびケモカインのカスケードが生産される。この刺激およびその結果生じる発現の結果は、抗原特異的ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞のプライミングである。これらのＤＣは、抗原を取り込み、それらを適当な形態でＴ細胞に提示する増強された能力を獲得している。これに対し、ＤＣの形質細胞様サブセット（ｐＤＣ）は活性化の際にＴＬＲ７およびＴＬＲ９のみを発現し、その結果、ＮＫ細胞ならびにＴ細胞が活性化される。死につつある腫瘍細胞はＤＣ機能に悪影響を及ぼし得るので、ＤＣをＴＬＲアゴニストで活性化することは癌の治療のための免疫療法アプローチにおいて抗腫瘍免疫をプライムするために有益であり得ることが示唆されている。また、放射線および化学療法を用いた乳癌治療の成功にはＴＬＲ４の活性化が必要であることも示唆されている。
【０３７５】
当技術分野で公知であり、本発明において使用が見出されるＴＬＲアゴニストとしては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：ＴＬＲＩ／２アゴニストとしてのＰａｍ３Ｃｙｓ；ＴＬＲ２アゴニストとしてのＣＦＡ；ＴＬＲ２アゴニストとしてのＭＡＬＰ２；ＴＬＲ２アゴニストとしてのＰａｍ２Ｃｙｓ；ＴＬＲ−２アゴニストとしてのＦＳＬ−Ｉ；ＴＬＲ−２アゴニストとしてのＨｉｂ−ＯＭＰＣ；ＴＬＲ３アゴニストとしてのポリリボイノシン酸：ポリリボシチジン酸(polyribosinic:polyribocytidic acid)（ポリＩ：Ｃ）；ＴＬＲ３アゴニストとしてのポリアデノシン−ポリウリジル酸（ポリＡＵ）；ＴＬＲ３アゴニストとしてのポリ−Ｌ−リシンおよびカルボキシメチルセルロースで安定化されたポリイノシン酸−ポリシチジル酸（ヒルトノール）；ＴＬＲ５アゴニストとしての細菌フラジェリン；ＴＬＲ７アゴニストとしてのイミキモド；ＴＬＲ７／８アゴニストとしてのレシキモド；ＴＬＲ７／８アゴニストとしてのロキソリビン；およびＴＬＲ９アゴニストとしての非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ−ＯＤＮ）。
【０３７６】
当技術分野で公知であり、本発明において使用が見出されるさらなるＴＬＲアゴニストとしては、限定されるものではないが、ＴＬＲ４受容体と結合するリン酸アミノアルキルグルコサミニド（ＡＧＰ）が挙げられ、これは免疫動物においてサイトカイン生産を刺激し、マクロファージを活性化し、自然免疫応答を促進し、および抗体生産を増強するためのワクチンアジュバントおよび免疫刺激剤として有用であることが知られている。天然ＴＬＲ４アゴニストの一例は、細菌ＬＰＳである。半合成ＴＬＲ４アゴニストの一例は、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）である。ＡＧＰおよびそれらのＴＬＲ４を介した免役調節効果は、ＷＯ２００６／０１６９９７、ＷＯ２００１／０９０１２９、および／または米国特許第６，１１３，９１８号などの特許公報に開示され、文献で報告されている。さらなるＡＧＰ誘導体は、米国特許第７，１２９，２１９号、米国特許第６，５２５，０２８号および同第６，９１１，４３４号に開示されている。あるＡＧＰはＴＬＲ４のアゴニストとして作用するが、他のものはＴＬＲ４アンタゴニストとして認識されている。
【０３７７】
上記の免疫刺激剤に加え、本発明の組成物は、それらのアジュバント特性のために、不活化された腫瘍細胞上に存在する癌抗原に応答するように免疫系を刺激する働きをし得る１以上の付加的物質をさらに含んでなってよい。このようなアジュバントには、限定されるものではないが、脂質、リポソーム、自然免疫を誘導する不活化細菌（例えば、不活化または弱毒Ｉ／ｓｔｅｒ／リステリア菌）、レチノイン酸誘導遺伝子に基づく（ＲＩＧ）−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、および／またはＣ型レクチン受容体（ＣＬＲ）（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）を介して自然免疫の活性化を媒介する組成物が含まれる。ＰＡＭＰの例としては、リポタンパク質、リポポリペプチド、ペプチドグリカン、ザイモサン、リポ多糖、ナイセリア・ポリン、フラジェリン、プロフィリン、ガラクトセラミド、ムラミルジペプチドが挙げられる。ペプチドグリカン、リポタンパク質、およびリポテイコ酸は、グラム陽性の細胞壁成分である。リポ多糖はほとんどの細菌により発現され、ＭＰＬが一例である。フラジェリンは、病原菌および共生菌により分泌される細菌鞭毛の構造成分を意味する。ｒｔ．−ガラクトシルセラミド（ｒｔ．−ＧａｌＣｅｒ）は、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞のアクチベーターである。ムラミルジペプチドは、総ての細菌に共通の生物活性ペプチドグリカンモチーフである。
【０３７８】
それらのアジュバント品質のために、ＴＬＲアゴニストは好ましくは、その他のワクチン、アジュバントおよび／または免疫調節因子と併用され、種々の組合せで合わせてよい。よって、特定の態様では、ＳＴＩＮＧと結合し、ＳＴＩＮＧ依存性ＴＢＫＩ活性化を誘導する本発明に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに本明細書に記載されるようにＤＣの誘導、動員および／または成熟を刺激する１種類以上のサイトカインを発現および分泌する不活化腫瘍細胞を、治療の目的で１種類以上のＴＬＲアゴニストとともに投与することができる。
【０３７９】
今般発明された式（Ｉ）の化合物との組合せでまたは併用投与で使用するためのさらなる１または複数の有効成分（抗新生物薬）のさらなる例は、ＩＣＯＳに対する抗体である。
【０３８０】
アゴニスト活性を有するヒトＩＣＯＳに対するマウス抗体のＣＤＲは、ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５７３５（ＷＯ２０１２／１３１００４）に示されている。ＩＣＯＳに対する抗体はまた、ＷＯ２００８／１３７９１５、ＷＯ２０１０／０５６８０４、ＥＰ１３７４９０２、ＥＰ１３７４９０１、およびＥＰ１１２５５８５にも開示されている。
【０３８１】
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）は、制御性Ｔ細胞の生成を促進し、エフェクターＴ細胞の活性化を遮断し、それにより、癌細胞に免疫監視を回避させることにより腫瘍増殖を助長することによって抗腫瘍免疫応答を調節する重要な免疫抑制酵素である(Lemos H,, et al., Cancer Res. 2016 Apr 15;76(8):2076-81)、(Munn DH, et at., Trends Immunol. 2016 Mar;37(3):193-207)。今般発明された式（Ｉ）の化合物との組合せでまたは併用投与で使用するためのさらなる有効成分（抗新生物薬）は、ＩＤＯ阻害剤である。エパカドスタット、すなわち、（（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−［２−（スルファモイルアミノ）エチルアミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシアミジン）は、腫瘍関連の免疫抑制を逆転させ、有効な抗腫瘍免疫応答を回復させるＩＤＯ１酵素の極めて強力かつ選択的な経口阻害剤である。エパカドスタットは米国特許第８，０３４，９５３号に開示されている。
【０３８２】
今般発明された式（Ｉ）の化合物との組合せでまたは併用投与で使用するためのさらなる１または複数の有効成分（抗新生物薬）のさらなる例は、ＣＤ７３阻害剤およびＡ２ａおよびＡ２ｂアデノシンアンタゴニストである。
【０３８３】
１つの面において、治療される疾患は、例えば細菌またはウイルスにより引き起こされる感染性疾患である。
【０３８４】
本発明のさらなる面では、感染性疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３８５】
さらなる面では、治療を必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、感染性疾患を治療する方法が提供される。
【０３８６】
さらなる面では、感染性疾患の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３８７】
１つの態様では、本発明の化合物は、感染性疾患を治療する他の治療方法と併用可能である。特に、抗ウイルス薬および抗菌薬が想定される。
【０３８８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、細菌およびウイルス感染の予防または治療において有用な１種類以上の薬剤と併用可能である。このような薬剤の例としては、限定されるものではないが、ＷＯ２００４／０３７８１８−Ａ１に開示されているもの、ならびにＷＯ２００４／０３７８１８およびＷＯ２００６／０４５６１３に開示されているものなどのポリメラーゼ阻害剤；ＪＴＫ−００３、ＪＴＫ−０１９、ＮＭ−２８３、ＨＣＶ−７９６、Ｒ−８０３、Ｒ１７２８、Ｒ１６２６、ならびにＷＯ２００６／０１８７２５、ＷＯ２００４／０７４２７０、ＷＯ２００３／０９５４４１、ＵＳ２００５／０１７６７０１、ＷＯ２００６／０２００８２、ＷＯ２００５／０８０３８８、ＷＯ２００４／０６４９２５、ＷＯ２００４／０６５３６７、ＷＯ２００３／００７９４５、ＷＯ０２／０４４２５、ＷＯ２００５／０１４５４３、ＷＯ２００３／０００２５４、ＥＰ１０６５２１３、ＷＯ０１／４７８８３、ＷＯ２００２／０５７２８７、ＷＯ２００２／０５７２４５に開示されているものおよび類似の薬剤；アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ラミブジンおよび類似の薬剤などの複製阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としてのサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、およびＨＣＶプロテアーゼ阻害剤ＢＩＬＮ２０６１、ＶＸ−９５０、ＳＣＨ５０３０３４；および類似の薬剤；ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えば、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデホビル、アデホビル  ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、および類似の薬剤；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（イムノカル、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤を含む）、例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、および類似薬剤；侵入阻害剤、例えば、エンフビルチド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、５−ヘリックスおよび類似薬剤；インテグラーゼ阻害剤、例えば、Ｌ−８７０，１８０および類似の薬剤；出芽阻害剤、例えば、ＰＡ−３４４およびＰＡ−４５７、および類似薬剤；ケモカイン受容体阻害剤、例えば、ビクリビロク（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク（ＵＫ−４２７，８５７）、ＴＡＫ４４９、ならびにＷＯ０２／７４７６９、ＷＯ２００４／０５４９７４、ＷＯ２００４／０５５０１２、ＷＯ２００４／０５５０１０、ＷＯ２００４／０５５０１６、ＷＯ２００４／０５５０１１、およびＷＯ２００４／０５４５８１に開示されているもの、および類似薬剤；ノイラミダーゼ阻害剤、例えば、ＣＳ−８９５８、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビルおよび類似薬剤；イオンチャネル遮断剤、例えば、アマンタジンまたはリマンタジンおよび類似薬剤；なら���に干渉ＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび例えばＩＳＩＳ−１４８０３および類似薬剤；未決定の作用機序の抗ウイルス薬、例えば、ＷＯ２００５／１０５７６１、ＷＯ２００３／０８５３７５、ＷＯ２００６／１２２０１１に開示されているもの、リバビリン、および類似薬剤が挙げられる。式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩はまた、ウイルス感染の予防または治療、例えば、免疫療法に有用であり得る１種類以上の他の薬剤（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、サイトカイン／ケモカイン受容体調節因子、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニストおよび類似薬剤）；および治療ワクチン、抗線維化薬、抗炎症薬、例えば、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）および類似薬剤とも併用可能である。
【０３８９】
さらなる面では、感染性疾患の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および少なくとも１種類のさらなる治療薬を含んでなる組合せが提供される。
【０３９０】
さらなる面では、療法において使用するための感染性疾患の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および少なくとも１種類のさらなる治療薬を含んでなる組合せが提供される。
【０３９１】
さらなる面では、感染性疾患を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と感染性疾患の治療において有用な少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せが提供される。
【０３９２】
さらなる面では、感染性疾患の治療のための薬剤の製造における、感染性疾患の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せの使用が提供される。
【０３９３】
さらなる面では、治療を必要とするヒトに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と感染性疾患の治療において有用な少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる、治療上有効な量の組合せを投与することを含んでなる、感染性疾患を治療する方法が提供される。
【０３９４】
さらなる面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と感染性疾患の治療において有用な少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せと、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０３９５】
さらなる面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の免疫刺激剤とを含んでなる組成物が提供される。
【０３９６】
よって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる免疫原性組成物(immugenic composition)またはワクチンアジュバントも提供される。
【０３９７】
さらに、抗原または抗原組成物と式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる免疫原性組成物(immugenic composition)も提供される。
【０３９８】
さらに、抗原または抗原組成物と式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなるワクチン組成物も提供される。
【０３９９】
さらに、疾患に罹患しているまたはその疑いのあるヒト対象への、抗原または抗原組成物と式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる免疫原性組成物(immugenic composition)の投与を含んでなる、疾患の治療または予防する方法も提供される。
【０４００】
さらに、疾患に罹患しているまたはその疑いのあるヒト対象への、抗原または抗原組成物と式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなるワクチン組成物の投与を含んでなる、疾患の治療または予防する方法も提供される。
【０４０１】
さらに、疾患の治療または予防のための、抗原または抗原組成物を含んでなる免疫原性組成物(immugenic composition)の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
【０４０２】
疾患の治療または予防のための、抗原または抗原組成物を含んでなるワクチン組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
【０４０３】
本出願に記載される化合物は異なる慣例法を用いて描写され得ることが認識されるであろう。例えば、以下の２つの化合物は化学構造および立体化学において等価と見なされる。
【化２０】
0006411676.tif 000023
【０４０４】
化合物の製造および例
【化２１】
0006411676.tif 000024
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は以上に定義される通り）は、以下のスキームおよび実施例に示されるような、有機合成の分野で公知の方法によって製造され得る。これらの方法の総てにおいて、感受性基または反応性基の保護基が、必要であれば、化学の一般原則に従って使用可能であることは良く理解されている。保護基は有機合成の標準的方法に従って操作される(P. G. M. Wuts and T. W. Green (2007) Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, John Wiley & Sons)。これらの基は、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法の選択ならびに反応条件およびそれらの実行の順序は、式（Ｉ）の化合物の製造と矛盾はないはずである。
【０４０５】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、本発明のさらなる面をなす本明細書に記載の方法論によって製造することができる。
【化２２】
0006411676.tif 000025
【０４０６】
よって、Ｒ５がＯＣ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ６がＦであり、かつ、Ｙ１およびＹ２の両方がＯであり、Ｘ１およびＸ２の両方がＳ−である式（Ｉ）の化合物｛式（ＩＩａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で式（Ｉ）の化合物に関して定義される通り）として例示される｝の製造のための方法が提供される。本方法は式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化２３】
0006411676.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、上記で式（ＩＩａ）の化合物に関して定義される通り）のアシル化、その後、必要であれば、そのようにして形成された化合物の塩を作製することを含んでなる。
【０４０７】
実施例１：  好適な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、ピリジンなどの塩基の存在下の式（ＩＩＩａ）の化合物およびミリスチル無水物を好適な時間、例えば、２〜４８時間、室温で撹拌するか、または好適な温度、例えば６０℃で加熱する。式（ＩＩａ）の精製物を揮発性物質の除去および必要であれば精製により単離する。
【０４０８】
また、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＦであり、Ｙ１およびＹ２が両方ともＯであり、Ｘ１およびＸ２が両方ともＳであり、かつ、Ｒ８およびＲ９が両方ともＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ｔＢｕである式（Ｉ）の化合物｛式（ＩＶａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で式（Ｉ）の化合物に関して定義される通り）として例示される｝の製造のための方法も提供される。この方法は、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化２４】
0006411676.tif 000027
へのカルボニルオキシメチル基の付加を含んでなる。
【０４０９】
実施例２：  好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、Ｅｔ３Ｎなどの塩基の存在下の式（ＩＩＩａ）の化合物およびピバル酸クロロメチル（ＰＯＭ−Ｃｌ）を室温で好適な時間、例えば４８時間撹拌する。式（ＩＶａ）の精製物を揮発性物質の除去および必要であれば精製により単離する。
【０４１０】
式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（Ｖａ）の化合物：
【化２５】
0006411676.tif 000028
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で式（ＩＩＩａ）の化合物に関して定義される通りであり、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（ＴＢＤＭＳ）などの好適な保護基である｝、
の脱保護、その後、必要であれば、そのようにして形成された化合物の塩を作製することを含んでなる。
【０４１１】
実施例３：  好適な溶媒、例えばピリジン中の式（Ｖａ）の化合物をトリエチルアミントリヒドロフルオリドとトリエチルアミンの混合物で、好適な温度、例えば５０℃で加熱した後、好適な時間、例えば２〜３時間処理する。式（ＩＩＩａ）の精製物を、溶媒、例えばアセトンの添加による沈澱、または揮発性物質の除去および必要であれば精製により単離する。
【０４１２】
式（Ｖａ）の化合物は、式（ＶＩａ）の化合物：
【化２６】
0006411676.tif 000029
｛式中、Ｐ１は式（Ｖａ）の化合物に関して定義される保護基であり、かつ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は定義される通りであり、
Ｒ１２はＯＨであり、かつ、Ｒ１３はＮＨＣＯｉＰｒであるか、またはＲ１２はＮＨＢｚであり、かつ、Ｒ１３はＨであり；
Ｒ１４はＯＨであり、かつ、Ｒ１５はＮＨＣＯｉＰｒであるか、またはＲ１４はＮＨＢｚであり、かつ、Ｒ１５はＨである｝
の脱保護により製造することができる。
【０４１３】
実施例４：  式（ＶＩａ）の化合物を好適な混合物、例えばメタノール中メチルアミンまたはメタノール中アンモニア水に溶かし、および好適な温度、例えば５０〜５５℃で好適な時間、例えば２〜７２時間加熱する。式（Ｖａ）の精製物を、媒の除去および必要であれば精製により単離する。
【０４１４】
式（ＶＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物：
【化２７】
0006411676.tif 000030
｛式中、Ｐ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は上記で式（ＶＩａ）の化合物に関して定義される通り｝
の反応により製造することができる。
【０４１５】
実施例５：  式（ＶＩＩａ）の化合物を好適な溶媒、例えばピリジンに溶かし、好適なカップリング試薬、例えば２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシドで処理し、好適な温度、例えば２０℃で、好適な時間、例えば０．５〜２時間撹拌する。好適な溶媒、例えば水の添加、その後の硫黄化剤、例えば３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オンの添加により反応を急冷し、好適な温度、例えば２０℃で、好適な時間、例えば５〜１０分間撹拌する。好適な溶媒、例えばＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応を急冷する。ＥｔＯＡｃなどの好適な有機溶媒により式（ＶＩａ）の生成物を抽出する。式（ＶＩａ）の生成物を、溶媒の除去および必要であれば精製より単離する。
【０４１６】
式（ＶＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物と式（ＩＸａ）の化合物：
【化２８】
0006411676.tif 000031
｛式中、Ｐ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は上記で式（ＶＩＩａ）の化合物に関して定義される通りであり、ＤＭＴｒは４，４−ジメトキシトリチル保護基である｝の反応により製造することができる。
【０４１７】
実施例６：  好適な溶媒、例えばアセトニトリル中、モレキュラーシーブスの存在下の式（ＩＸａ）の化合物を、好適な溶媒、例えばアセトニトリルに溶かした式（ＶＩＩＩａ）の化合物の溶液で処理し、および好適な温度、例えば２０℃で、好適な時間、例えば０．５〜２時間撹拌する。好適な硫黄化剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ホルムイミドアミド（ＤＤＴＴ）の溶液を添加し、この混合物を好適な温度、例えば２０℃で、好適な時間、例えば０．５〜１時間撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を好適な溶媒、例えばジクロロメタンと水の混合物に溶かし、好適な試薬、例えばジクロロ酢酸で処理し、好適な温度、例えば２０℃で、好適な時間、例えば１５分間撹拌する。式（ＶＩＩａ）の生成物を含有する溶液は、好適な溶媒、例えばピリジンの添加、および蒸発による濃縮により得られる。
【０４１８】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、式（Ｘａ）の化合物：
【化２９】
0006411676.tif 000032
｛式中、Ｒ１２およびＲ１３は上記で式（ＶＩＩＩａ）の化合物に関して定義される通りであり、ＤＭＴｒは４，４−ジメトキシトリチル保護基である｝の反応により製造することができる。
【０４１９】
実施例７：  式（Ｘａ）の化合物を好適な混合物、例えば水を含有するアセトニトリルに溶かし、トリフルオロ酢酸ピリジニウムで処理し、好適な温度、例えば２０℃で、好適な時間、例えば１〜５分間撹拌する。次に、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加し、この混合物を好適な温度、例えば２０℃で、好適な時間、例えば１０分間撹拌する。生成物を溶媒の蒸発により単離した後、好適な溶媒、例えば水を含有するジクロロメタンに溶かし、ジクロロ酢酸で処理し、好適な温度、例えば２０℃で、好適な時間、例えば１５分間撹拌する。ピリジンを添加した後、その混合物を無水アセトニトリルとともに共沸させることにより、によりアセトニトリル中の式（ＶＩＩＩａ）の生成物の濃縮溶液が得られる。
【０４２０】
式（ＩＸａ）および（Ｘａ）のホスホラミダイトは文献で既知であるか、またはＳｉｇｍａ、ＣｈｅｍｇｅｎｅｓおよびＣａｒｂｏＳｙｎｔｈなどの供給者から市販されているか、または既知の方法により製造することができる。
【０４２１】
実施例８−化合物１ｂ
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、ビスアンモニウム塩
【化３０】
0006411676.tif 000033
【０４２２】
中間体１：ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル
【化３１】
0006411676.tif 000034
【０４２３】
室温で、アセトニトリル（１５ｍＬ）および水（０．０９０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）中、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（２１９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸ピリジン（５７９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１分間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは、第１の中間体への完全な変換を示した、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝７９３．３。次に、２−メチルプロパン−２−アミン（１３．１４ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは最初に形成された中間体の消費を示した。
【０４２４】
この混合物を真空濃縮して白色泡沫を得た。次に、この泡沫をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、濃縮した。このプロセスをもう１回繰り返した。粗材料をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、２バッチのクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０から３０％メタノールの勾配溶出）により精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させて２つの別個の白色固体を得、これらを次にジクロロメタンに溶かし、合わせ、蒸発させ、標題化合物（７８０ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ、収率４２．２％）を白色固体として得た。LCMS m/z 740.4 (M+H)。
【０４２５】
中間体２：ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル
【化３２】
0006411676.tif 000035
【０４２６】
中間体２は一般に以下の手順に従って製造した。例えば他の実施例で中間体２に関して示されるものなどの若干の改変が用いられ得る。
【０４２７】
室温で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（０．１８９ｍＬ、１０．４８ｍｍｏｌ）中、ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（７７５ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジクロロ酢酸（０．６５５ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。
【０４２８】
次に、この反応をピリジン（１．３５６ｍＬ、１６．７６ｍｍｏｌ）の添加により急冷し、真空濃縮して無色の油状物(oil)を得た。この材料を窒素下、４℃で保存した。４℃で保存した後、この材料は固化し、純粋でない(impure)標題化合物が蝋状の白色固体として得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。LCMS m/z 438.3 (M+H)。
【０４２９】
中間体３：ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル
【化３３】
0006411676.tif 000036
【０４３０】
中間体３は、一般に以下の手順に従って製造した。例えば他の実施例で中間体３に関して示されるものなどの若干の改変が用いられ得る。
【０４３１】
上記で得られた純粋でない固体ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル（４５８ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３×２０ｍＬ）とともに共沸させた。最後の濃縮の後、約１０ｍＬのアセトニトリルをフラスコで維持した。室温で、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（１３４５ｍｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３×２０ｍＬ）との共沸により乾燥させた。最後の濃縮の後、約５ｍＬのアセトニトリルをフラスコで維持し、３Åモレキュラーシーブス（約４０ビーズ）を加えた。この溶液をモレキュラーシーブス上、室温で１時間、静置した。
【０４３２】
室温で、窒素雰囲気下、アセトニトリル（１０ｍＬ）中、ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル（４５８ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）の乾燥懸濁液に、シリンジにより、予め乾燥させた、アセトニトリル（５ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（１３４５ｍｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液は橙色から淡黄色となった。この混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは、最少の残留出発材料を示した。次に、この反応混合物に（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ホルムイミドアミド（２３７ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）および水（０．１８９ｍＬ、１０．４７ｍｍｏｌ）に取った後、２，２−ジクロロ酢酸（１．０３７ｍＬ、１２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは、目的生成物の形成を示した。反応をピリジン（１０ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）で急冷し、次に、この混合物を真空濃縮し、純粋でない標題化合物を橙色の油状物として得た。LCMS: m/z 1054 (M+H)。生成物を窒素下、４℃で保存し、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０４３３】
中間体４：Ｎ−｛９−［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（２−シアノエトキシ）−９−フルオロ−１２−オキソ−１２−スルファニル−３−スルファニリデン−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−８−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド
【化３４】
0006411676.tif 000037
【０４３４】
ピリジン（約２０ｍＬ）中、粗ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（１１０４ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）の溶液を蒸発させ(and evaporated)、次に、ピリジン（２０ｍＬ）に再溶解させ、およそ１０ｍＬに濃縮した。この溶液に、窒素下、２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−オキシド（６７７ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を室温で窒素下、３０分間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは出発材料の消費を示し、次いで、水（０．６６０ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）の添加により反応を急冷した。次に、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オン（２６４ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で５分間撹拌した後、重炭酸ナトリウム（４４００ｍｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を含有する水（１６０ｍＬ）の溶液に注いだ。この混合物を５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、この混合物をさらに１０分間撹拌した。この溶液を分離漏斗に移し、水層を有機層から分離した。この水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）でさらに抽出した後、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させて橙色の油状物を得た。この材料を窒素下、４℃で一晩保存した。
【０４３５】
室温に温めた後、粗材料をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、余分なピリジンを蒸発除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＩＳＣＯ  Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｇｏｌｄ、８０ｇ）により精製した。１５分間でジクロロメタン中０から１０％メタノールの勾配溶出を行った後、ジクロロメタン中１０％メタノールで５分間、無勾配を保持した。次に、１５分でジクロロメタン中１０から２０％メタノールの漸増勾配、その後、ジクロロメタン中２０％メタノールで１０分間、無勾配を保持した。所望の画分を合わせ、真空蒸発させ、標題化合物（５７０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、収率３２．６％）を黄色固体として得た。
【０４３６】
ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ１０６８．５（Ｍ＋Ｈ）］によれば、それぞれ１．１３、１．２３、１．１８および１．０８分の保持時間を有する４つの異性体がおよそ８：４：２：１の比率で見られた。この生成物を窒素下、４℃で保存し、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０４３７】
中間体５：（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−９−フルオロ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、ビスアンモニウム塩
【化３５】
0006411676.tif 000038
【０４３８】
メチルアミン（エタノール中３３ｗｔ％）（２５ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）中、上記で得られたＮ−｛９−［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（２−シアノエトキシ）−９−フルオロ−１２−オキソ−１２−スルファニル−３−スルファニリデン−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−８−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド（５７０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５０分間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは出発材料の消費を示した。この反応混合物を真空濃縮して橙色の残渣を得た。この材料を窒素下、４℃で一晩保存した。
【０４３９】
この材料を室温まで温め、メタノール／ＤＭＳＯ（合計４ｍＬ）に溶かした。一部を、逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル：水（０．１％ＮＨ４ＯＨ改質剤含有）、Ｃ１８  ５０×３０  ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、４７ｍＬ／分、８分勾配、ＵＶ取得＝２１４ｎｍ）を用いて精製した。
【０４４０】
他の部分は逆相ＨＰＬＣ（１０−５０％アセトニトリル：水（０．１％ＮＨ４ＯＨ改質剤含有）、Ｃ１８  ５０×３０ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、４７ｍＬ／分、８分勾配、ＵＶ取得＝２１４ｎｍ）を用いて精製した。
【０４４１】
２つの精製からの画分を合わせ、濃縮し、３つの異性体生成物を得た。
・灰白色のガムとしての、２つのリン中心の正確な立体化学が決定されていないビスアンモニウム塩としての標題化合物の異性体１（６ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度＝７０％；４．９９μｍｏｌ、収率０．９３６％）、LCMS m/z 807.2 (M+H), tRET=0.68分。
・無色のガムとしての、２つのリン中心の正確な立体化学が決定されていないビスアンモニウム塩としての標題化合物の異性体２（６４ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度＝２２％、０．０１７ｍｍｏｌ、収率３．１４％）、LCMS m/z 807.2 (M+H), tRET=0.80分。
・白色固体としての、２つのリン中心の正確な立体化学が決定されていないビスアンモニウム塩としての標題化合物の異性体３（２６ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度＝５０％、０．０１５ｍｍｏｌ、収率２．９０％）、LCMS m/z 807.2 (M+H), tRET=0.92分。
【０４４２】
クロマトグラフィーピーク（ＵＶ＠２１４ｎｍ）下面積で判定したところ、最後に溶出する異性体、すなわち、標題化合物の異性体３が主生成物であり、以下の脱保護工程で使用した。
【０４４３】
実施例８：（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、ビスアンモニウム塩
【化３６】
0006411676.tif 000039
【０４４４】
前工程から得られた（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−９−フルオロ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の異性体３をピリジン（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を撹拌し、５０℃に加熱した後、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．５ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃でさらに２時間撹拌し、この時までに、ＬＣＭＳは出発材料の完全な消費および目的生成物への変換を示した。
【０４４５】
この混合物を室温まで冷却した後、アセトン（約１０ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させ、材料を窒素下４℃で一晩保存した。
【０４４６】
粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中０−２０％アセトニトリル、５０×３０ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、４７ｍＬ／分、８分勾配、ＵＶ検出＠２１４ｎｍ）を用いて精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させ、ビスアンモニウム塩としての標題化合物を（２．３ｍｇ）を、２つのリン中心の正確な立体化学が決定されていない単一のジアステレオマーとして得た。この生成物は白色固体であった。LCMS m/z 693.1 (M+H)。
1H NMR (600 MHz, １滴のD2Oを含有するDMSO-d6): δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 8.12 (br s, 1H), 6.24 (br dd, J=14.5, 3.2 Hz, 1H), 6.08 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.71-5.86 (m, 1H), 5.22 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.16 (br s, 1H), 4.08-4.15 (m, 2H), 4.03-4.06 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 3.73 (br s, 1H)。
13C NMR (150 MHz, １滴のD2Oを含有するDMSO-d6): δ ppm 156.1, 155.9, 153.2, 152.9, 150.4, 149.1, 119.1, 118.4, 90.6, 85.3, 83.6, 83.0, 80.6, 77.7, 71.6, 71.1, 67.2, 63.3。
31P NMR (162 MHz, １滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 53.84および49.04。
【０４４７】
実施例８は化合物１ｂ−異性体２を生成したことに留意されたい。小規模の反応であるために、化合物１ａ−異性体１は単離されなかった。化合物１異性体１および異性体２はいずれも以下の実施例８ａおよび８ｂで製造される。
【０４４８】
実施例８ａおよび８ｂ−化合物１ａおよび１ｂ
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、ビスアンモニウム塩
【化３７】
0006411676.tif 000040
【０４４９】
中間体１：ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル
【化３８】
0006411676.tif 000041
【０４５０】
室温で、アセトニトリル（６５ｍＬ）および水（０．４１１ｍＬ、２２．８３ｍｍｏｌ）中、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（１０ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸ピリジン（２．６５ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１分間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは第１の中間体への完全な変換を示したｍ／ｚ７９３．７（Ｍ＋Ｈ）。次に、２−メチルプロパン−２−アミン（６０．０ｍＬ、５７１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１５分間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは最初に形成された中間体の消費を示した。
【０４５１】
この混合物を真空濃縮して白色泡沫を得た。次に、この泡沫をアセトニトリルに溶かし、濃縮した（５０ｍＬ）。このプロセスをもう１回繰り返した。粗材料をジクロロメタンに溶かし、ジクロロメタン中０から３０％メタノールの勾配で溶出されるクロマトグラフィー（シリカゲル、ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ、１２０ｇシリカ）により精製した。所望の画分を合わせ、真空蒸発させ、標題化合物（４．８ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、収率５６．８％）を白色固体として得た。LCMS m/z 740.3 (M+H)。
【０４５２】
中間体２：ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル
【化３９】
0006411676.tif 000042
【０４５３】
中間体２は一般に以下の手順に従って製造した。例えば他の実施例で中間体２に関して示されるものなどの若干の改変が用いられ得る。
【０４５４】
室温で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１．１６９ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）中、ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（４．８ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジクロロ酢酸（４．０６ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、この反応をピリジン（８．４０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）で急冷し、真空濃縮し、純粋でない標題化合物を無色の油状物として得た。この材料をそのまますぐに次の工程で使用した。最終の質量は測定しなかった。LCMS m/z 438.3 (M+H)。
【０４５５】
中間体３：ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル
【化４０】
0006411676.tif 000043
【０４５６】
中間体３は一般に以下の手順に従って製造した。例えば他の実施例で中間体２に関して示されるものなどの若干の改変が用いられ得る。
【０４５７】
上記で得られた純粋でない固体ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル（２．８４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３×６０ｍＬ）とともに共沸させた。最後の濃縮の後、約２０ｍＬのアセトニトリル(acetonitrile)をフラスコで維持した。室温で、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（８．００ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（３×６０ｍＬ）とともに共沸させることにより乾燥させた。最後の濃縮の後、約３０ｍＬのアセトニトリルをフラスコで維持し、３Ａモレキュラーシーブス（約４０ビーズ）を加えた。この溶液をモレキュラーシーブス上、室温で１時間、静置した。
【０４５８】
室温で、窒素雰囲気下、アセトニトリル（４０ｍＬ）中、ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル（２．８４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の乾燥懸濁液に、シリンジにより、予め乾燥させた、アセトニトリル（３０ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（８．００ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは最少の残留出発材料を示した。次に、この反応混合物に（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ホルムイミドアミド（１．４６７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１．１７０ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）に取った後、２，２−ジクロロ酢酸（６．４３ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは目的生成物の形成を示した。反応をピリジン（１２．６１ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）で急冷した後、混合物を真空濃縮し、純粋でない標題化合物を橙色の油状物として得た。ＬＣＭＳは、０．９８〜１．０４分の間に２つの重複ピークを有する２つの異性体の形成を示した。この材料をそのまますぐに次の工程に送った。最終サンプルの質量は測定しなかった。LCMS m/z 1054.6 (M+H)。
【０４５９】
中間体４：Ｎ−｛９−［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（２−シアノエトキシ）−９−フルオロ−１２−オキソ−１２−スルファニル−３−スルファニリデン−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−８−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド
【化４１】
0006411676.tif 000044
【０４６０】
粗ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（６．８４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（３×５０ｍＬ）から共沸させ、最終濃縮の後にピリジン（４０ｍＬ）が残った。この溶液に窒素下で２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−オキシド（４．１９ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温、窒素下で３０分間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは出発材料の消費を示し、次いで、反応を水（４．０９ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）の添加により急冷した。次に、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オン（１．６３８ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、および混合物を室温で５分間撹拌した後、重炭酸ナトリウム（２７．３ｇ、３２４ｍｍｏｌ）を含有する水（４００ｍＬ）の溶液に注いだ。この混合物を１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、この混合物をさらに１０分間撹拌した。この溶液を分液漏斗に移し、水層を有機層から分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させて橙色の油状物を得た。この材料を、次の工程で使用するまで窒素下、４℃で保存した。
【０４６１】
室温まで温めた後、粗材料をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、余分なピリジンを蒸発除去した。このプロセスをさらに２回繰り返した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＩＳＣＯ  Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｇｏｌｄ、２２０ｇシリカ）により精製した。１５分間でジクロロメタン中０から１０％メタノールの勾配溶出を行った後、ジクロロメタン中１０％メタノールで５分間、無勾配を保持した。次に、１５分でジクロロメタン中１０から２０％メタノールの漸増勾配、その後、ジクロロメタン中２０％メタノールで１０分間、無勾配を保持した。所望の画分を合わせ、真空蒸発させ、橙色の油状物を得た。この材料をを窒素下、４℃で一晩保存した。
【０４６２】
室温まで温めた後、材料をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＩＳＣＯ  Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｇｏｌｄ、１２０ｇシリカ）で精製した。１５分間でジクロロメタン中０から１０％メタノールの勾配溶出を行った後、ジクロロメタン中１０％メタノールで５分間、無勾配を保持した。次に、１０分でジクロロメタン中１０から２０％メタノールの漸増勾配、その後、ジクロロメタン中２０％メタノールで５分間、無勾配を保持した。所望の画分を合わせ、真空蒸発させ、純粋でない標題化合物（２．８１ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳは、それぞれ１．０９、１．１８分の保持時間を有する２つの主要なジアステレオマーの存在を示した。２つの少量の異性体も見られた。生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用するまで窒素下、４℃で保存した。LCMS m/z 1068 (M+H)。
【０４６３】
中間体５：（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−９−フルオロ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、ビスアンモニウム塩
【化４２】
0006411676.tif 000045
【０４６４】
エタノール（５ｍＬ）中、上記で得られたＮ−｛９−［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（２−シアノエトキシ）−９−フルオロ−１２−オキソ−１２−スルファニル−３−スルファニリデン−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−８−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド（１．０ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、メチルアミン（エタノール中３３ｗｔ％）（２０ｍｌ、１６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは出発材料の消費を示した。この反応混合物を真空濃縮して残渣を得た。この材料をＤＭＳＯに取り、クロマトグラフィー（逆相シリカゲル、ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８、３０ｇ）を用いて精製した。勾配溶出は４ＣＶの１００％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ改質剤含有）、次いで３ＣＶの水（０．１％ＮＨ４ＯＨ改質剤含有）中０−１５％アセトニトリル、次いで６ＣＶの水（０．１％ＮＨ４ＯＨ改質剤含有）中１５−２５％アセトニトリル、次いで３ＣＶの水（０．１％ＮＨ４ＯＨ改質剤含有）中２５−９０％アセトニトリル、次いで４ＣＶの水（０．１％ＮＨ４ＯＨ改質剤含有）中９０％アセトニトリルで保持される無勾配とした。
【０４６５】
精製からの画分を合わせ、２つの主要な異性体生成物が単離された：
・無色の残差としての、２つのリン中心の正確な立体化学が決定されていないビスアンモニウム塩としての標題化合物の異性体２（２８ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度＝５４％；０．０１８ｍｍｏｌ、収率１．９２１％）、LCMS m/z 807.1 (M+H), tRET=0.80分。
・黄色残渣としての、２つのリン中心の正確な立体化学が決定されていないビスアンモニウム塩としての標題化合物の異性体３（４６ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度＝７０％、０．０３８ｍｍｏｌ、収率４．０９％）、LCMS m/z 807.2 (M+H), tRET=0.91分。
【０４６６】
実施例８ａおよび８ｂ：（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、ビスアンモニウム塩
【化４３】
0006411676.tif 000046
【０４６７】
前工程から得られた中間体５の異性体２である（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−９−フルオロ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を撹拌し、５０℃に加熱した後、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．５ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で２時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは出発材料の完全な消費および目的生成物への変換を示した。この反応混合物を真空蒸発させ、フラスコを窒素下、４℃で一晩保存した。
【０４６８】
室温まで温めた後、残渣を水（約５ｍＬ）に取ったところ、沈澱が形成された。これらの固体を混合物から分離し、水酸化アンモニウムを用いて濾液をｐＨ＝１０に調整した。この溶液を、逆相ＨＰＬＣ（０−５％アセトニトリル：水（０．１％ＮＨ４ＯＨ改質剤含有）、Ｃ１８  ５０×３０ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、４０ｍＬ／分、７分勾配、ＵＶ検出＝２１４ｎｍ）を用いて精製した。回収した固体を水（約２ｍＬ）およびメタノール（約０．５ｍＬ）に取り、水酸化アンモニウム(ammonium hyroxide)をｐＨ＝１０まで加えた。この溶液を、逆相ＨＰＬＣ（０−５％アセトニトリル：水（０．１％ＮＨ４ＯＨ改質剤含有）、Ｃ１８  ５０×３０ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、４０ｍＬ／分、７分勾配、ＵＶ検出＝２１４ｎｍ）を用いて精製した。
【０４６９】
両方の精製からの所望の画分を合わせ、真空排気し、無色の残渣を得た。この残渣を水（２ｍＬ）に取り、一晩凍結乾燥させ、ビスアンモニウム塩としての標題化合物（実施例８ａ、７ｍｇ）を、２つのリン中心の正確な立体化学が決定されていない単一のジアステレオマーとして得た。この生物は白色固体であった。LCMS m/z 693.3 (M+H)。tRET = 0.29分。
1H NMR (400 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 8.59-8.62 (m, 1H), 8.39-8.41 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.19-6.27 (m, 1H), 6.05-6.10 (m, 1H), 5.70-5.87 (m, 1H), 5.24-5.36 (m, 1H), 5.14-5.23 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H)。
31P NMR (162 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 53.66, 55.91。
19F NMR (376 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm -206.48。
【０４７０】
異なるバッチから得られた中間体５の異性体３である（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−９−フルオロ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン（１７５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）（ＬＣＭＳによる純度＝５０％）をピリジン（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を撹拌し、５０℃に加熱した後、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（１ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で３時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは出発材料の完全な消費および目的生成物への変換を示した。この混合物を室温まで冷却した後、アセトン（約１０ｍＬ）を加えたところ、微小な沈澱が形成した。この沈澱を真空濾過により回収して灰色の残渣を得、これを廃棄した。濾液を真空蒸発させ、フラスコを窒素下、４℃で一晩保存した。
【０４７１】
室温まで温めた後、残渣をメタノール（約６ｍＬ）に取り、逆相ＨＰＬＣ（０−１５％アセトニトリル：水（０．１％ＮＨ４ＯＨ改質剤含有）、Ｃ１８  ５０×３０ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、４７ｍＬ／分、８分勾配、ＵＶ検出＝２１４ｎｍ）を用いて精製した。所望の画分を合わせ、真空排気し、なおいくらかの不純物が混入した白色固体を得た。
【０４７２】
この固体をさらに２０％ギ酸アンモニウム水溶液および８０％アセトニトリルの無勾配を用いる分取ＨＩＬＩＣカラム（Ｌｕｎａ  ＨＩＬＩＣ、５ｕ  ２１×２５０ｍｍ、２０ｍＬ／分、ＵＶ検出＝２５４ｎｍ）を用いて精製した。所望の画分を合わせ、９０％真空蒸発させた後、水およびアセトニトリルに取り、５滴の水酸化アンモニウムを加えてｐＨ＝１０とした。この材料を凍結させ、一晩凍結乾燥させた。このプロセスをさらに２回繰り返し、ビスアンモニウム塩としての標題化合物（実施例８ｂ、１２ｍｇ）を、２つのリン中心の正確な立体化学が決定されていない単一のジアステレオマーを得た。この生成物は白色固体であった。 LCMS m/z 693.3 (M+H), tRET = 0.37分。
1H NMR (600 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 8.50-9.29 (m, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.73-8.11 (m, 1H), 6.26 (br d, J=14.4 Hz, 1H), 6.15 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.29-5.41 (m, 1H), 5.17-5.29 (m, 1H), 4.27-4.46 (m, 2H), 4.21 (br s, 1H), 4.01-4.15 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.77 (br d, J=10.6 Hz, 1H)。
31P NMR (162 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 54.27, 49.69。
19F NMR (376 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm -204.90 (br.)。
【０４７３】
実施例９ａおよび９ｂ−化合物２ａおよび２ｂ
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１２，１８−ジヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、ビスアンモニウム塩
【化４４】
0006411676.tif 000047
【０４７４】
中間体２：ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル
【化４５】
0006411676.tif 000048
【０４７５】
中間体２は一般に以下の手順に従って製造した。例えば他の実施例で中間体２に関して示されるものなどの若干の改変が用いられ得る。
【０４７６】
アセトニトリル（３５ｍＬ）および水（０．１６５ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）中、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（４．０１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の室温溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸ピリジン（１．０６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１０分間撹拌した後、無希釈のｔｅｒｔ−ブチルアミン（２４．２ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた白色泡沫をアセトニトリルから共沸させ（２回）、次いで、乾燥残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（０．８２ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）の混合物に取り、無希釈の２，２−ジクロロ酢酸（３．０１ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応をピリジン（５．９１ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）で急冷し、次いで、減圧下で濃縮して油性懸濁液を得た。この材料をアセトニトリルから共沸させ（３回）、次いで、無水アセトニトリル（６０ｍＬ）に取り、約２０ｍＬの容量まで濃縮し、純粋でない標題化合物を淡橙色の懸濁液として得た。LCMS m/z 437.9 (M+H)。この混合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０４７７】
中間体３：ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル
【化４６】
0006411676.tif 000049
【０４７８】
中間体３は一般に以下の手順に従って製造した。例えば他の実施例で中間体３に関して示されるものなどの若干の改変が用いられ得る。
【０４７９】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（５．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリルから共沸させ（２回）、次いで、４０ｍＬの無水アセトニトリルに取り、約半分まで濃縮した後、窒素下、３Åモレキュラーシーブ上で保存した。１時間後、この溶液を、予め調製したホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の粗混合物（中間体２）に窒素下で加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した後、３−（ジメチルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン（１．０３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）と水（０．８２３ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）の混合物に取り、次いで、２，２−ジクロロ酢酸（４．５ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）で処理した。これを室温で１５分間撹拌した後、ピリジン（２５ｍＬ、３０９ｍｍｏｌ）で急冷し、減圧下で濃縮した。油性濃縮液をピリジンから共沸させた後、無水ピリジン（６０ｍＬ）に取り、約２０ｍＬまで減圧下で濃縮し、純粋でない標題化合物を暗橙色の油上物として得た。LCMS m/z 1054.2 (M+H)。この混合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０４８０】
中間体６：Ｎ−｛９−［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（２−シアノエトキシ）−９−フルオロ−１２−ヒドロキシ−１２−オキソ−３−スルファニリデン−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−８−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド
【化４７】
0006411676.tif 000050
【０４８１】
窒素下、ピリジン（２０ｍＬ）中、ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（中間体３、４．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の粗溶液に、２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−オキシド（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温、窒素下、３０分間撹拌した後、水（２．９ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）の添加により急冷し、次いでヨウ素（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この混合物を水（３００ｍＬ）中、重亜硫酸ナトリウム（０．９５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に注いだ。５分後、この反応混合物を固体重炭酸ナトリウム（１９．２ｇ、２２９ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。得られた黄褐色懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した後、抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油状物を得た。次いで、下記の２つの精製方法のうち１つを用いて、異なるバッチで生成物を精製した。
【０４８２】
方法Ａ：  油状物をトルエンから共沸させて余分なピリジンを除去した後、ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ（１０分）、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１０分）、ＤＣＭ中１０−２０％ＭｅＯＨ（１０分）および最後にＤＭＣ中２０−４０％ＭｅＯＨ（１０分）の連続勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ−１００ｇ）により精製した。ＬＣＭＳにより同定された対象画分を合わせ、濃縮し、純粋でない標題化合物（１．０３ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）を淡橙色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ｍ／ｚ１０５２．３（Ｍ＋Ｈ）］によれば、それぞれ１．００、１．０９分の保持時間を有する２つの異性体がおよそ１：１の比率で見られた。この生成物を窒素下、４℃で保存し、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０４８３】
方法Ｂ：  油状物をトルエンから共沸させて余分なピリジンを除去した後、１００％ＤＣＭ（５分）、ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ（５分）、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１０分）、およびＤＭＣ中１０−４０％ＭｅＯＨ（２０分）の連続勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  Ｇｏｌｄ−１２０ｇ）により精製した。対象画分を合わせ、濃縮し、およそ１：１混合物のジアステレオマーを暗黄色固体として得た。このジアステレオマーの混合物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；４５−６０％ＣＨ３ＣＮ  ｗ／０．１％ＴＦＡ／水  ｗ／０．１％ＴＦＡ）、１２分実施、２１４ｎｍでの回収により分離した。対象画分を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した後、濃縮してアセトニトリルを除去した。次に、この水性濃縮液をＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥させた抽出液（Ｎａ２ＳＯ４上）を濃縮して個々のジアステレオマーを得た。
【０４８４】
・キラルリン中心の正確な立体化学が決定されていない白色固体としての標題化合物のジアステレオマー１（４２ｍｇ）。LCMS m/z 1052.7 (M+H), tRET=1.00分。
・キラルリン中心の正確な立体化学が決定されていない白色固体としての標題化合物のジアステレオマー２（４３ｍｇ）。LCMS m/z 1052.7 (M+H)。tRET=1.09分。
【０４８５】
実施例９ａおよび９ｂ：（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１２，１８−ジヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、ビスアンモニウム塩
【化４８】
0006411676.tif 000051
【０４８６】
ＥｔＯＨ中３３％ｗｔメチルアミン（４０ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）中、中間体６（方法Ａにより精製）、Ｎ−｛９−［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（２−シアノエトキシ）−９−フルオロ−１２−ヒドロキシ−１２−オキソ−３−スルファニリデン−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−８−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド（１．０３ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌し、この時、ＬＣＭＳは出発材料の完全な変換および所望のＯ−ＴＢＳ保護中間体の存在を示した。中間体に関しては唯一の、ややブロードのピークが認められ、少なくとも１つのジアステレオマーが存在したことを示す。この反応物を濃縮して暗橙色の残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；１０−６０％アセトニトリル  ｗ／０．１％ＴＦＡ／水  ｗ／０．１％ＴＦＡ）、１２分勾配、２５４ｎｍでの検出）により精製した。対象画分を合わせ、減圧下で濃縮した。この時点で、ＬＣＭＳはシリル保護基の消失を示した。水相をおよそ３〜５ｍＬまでさらに濃縮した後、メタノール（２５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体をＭｅＯＨ、次いでジエチルエーテルですすぎ、その後、吸引乾燥させ、７５ｍｇの純粋でない目的生成物−二ＴＦＡ塩を白色固体として得た。 LCMS m/z 677.2 (M+H)。
【０４８７】
生成物を分取クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ  ＨＩＬＩＣ  ３ｕ：４．６×１５０ｍｍ；無勾配２０％３０ｍＭＨＣＯ２ＮＨ４水溶液、８０％ＣＨ３ＣＮ）によりさらに精製した。対象画分を合わせ、濃縮して残渣を得、これを水（５ｍＬ）および３滴の水酸化アンモニウムから凍結乾燥させた。残留するギ酸アンモニウムを除去するために、凍結乾燥プロセスをさらに４回繰り返し、キラルリン中心の正確な立体化学が決定されていないビスアンモニウム塩としての標題化合物（実施例９ａ、５０ｍｇ）を単一のジアステレオマーとして得た。標題生成物は白色固体であった。 LCMS m/z 677.6 (M+H)。tRET = 0.11分。
1H NMR (600 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6): δ ppm 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.23 (dd, J=15.1, 3.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.69 (br dt, J=52.1, 3.4 Hz, 1H), 5.16 (ddd, J=8.1,6.6, 4.2 Hz, 1H), 5.02-5.10 (m, 1H), 4.35 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.24 (br s, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.97 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 3.89-3.95 (m, 1H), 3.72 (br d, J=12.5 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6O): δ ppm 156.0, 155.8, 153.0, 152.8, 150.3, 148.9, 119.1, 118.4, 92.4, 85.4, 84.0, 83.3, 81.0, 77.9, 72.3, 71.4, 65.9, 62.6。
31P NMR (162 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 55.67および-2.51。
19F NMR (376 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm -205.16。
【０４８８】
実施例９ａはまた以下で実施例９ｂに関して示される手順を用いても製造され得ることに留意されたい。
【０４８９】
ＥｔＯＨ中３３％ｗｔメチルアミン（８．０ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）中、中間体６のジアステレオマー２（方法Ｂにより精製）、Ｎ−｛９−［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（２−シアノエトキシ）−９−フルオロ−１２−ヒドロキシ−１２−オキソ−３−スルファニリデン−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−８−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド（４３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した後、濃縮した。得られた暗橙色の残渣を無水ピリジン（０．５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ）に取り、５０℃に加熱した後、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．５０ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応は完了した。この混合物を冷却し、濃縮して暗色の油状物を得、これを水（７．５ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１０滴）に取った。得られた懸濁液（ｐＨ約３）を濾過し、固体を水（２ｍＬ）と水酸化アンモニウム（１ｍＬ）の混合物に溶かした後、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；０−１０％アセトニトリル／水  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；２１４ｎｍ）により精製した。対象画分を合わせ、減圧下で濃縮して含水残渣を得、これを水（５ｍｌ）および５滴の水酸化アンモニウムに取った後、凍結乾燥させ、キラルリン中心の正確な立体化学が決定されていないビスアンモニウム塩としての標題化合物（実施例９ｂ、７．０ｍｇ）を単一のジアステレオマーとして得た。この生成物は白色固体であった。LCMS m/z 677.2 (M+H), tRET = 0.32分。
1H NMR (600MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6): δ ppm 8.65-9.35 (m, 1H), 8.44 (br s, 1H), 7.77-8.29 (m, 2H), 6.25 (br d, J=14.4 Hz, 1H), 6.11-6.19 (m, 1H), 5.53-5.73 (m, 1H), 5.18-5.44 (m, 1H), 4.96-5.08 (m, 1H), 4.40-4.54 (m, 1H), 4.33 (br s, 2H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H)。
31P NMR (162 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 49.48および-2.94。
19F NMR (376 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm -206.44 (br)。
【０４９０】
実施例１０ａおよび１０ｂ−化合物２８ａおよび２８ｂ
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１２，１８−ジヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン
【化４９】
0006411676.tif 000052
【０４９１】
中間体７：ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル
【化５０】
0006411676.tif 000053
【０４９２】
（２Ｒ，３Ｒ．４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（４．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）とともに３回共沸させた。最後の濃縮の後、約１５ｍＬのアセトニトリルを反応フラスコで維持し、この透明な溶液に３Åモレキュラーシーブス（約２０ビーズ）を加えた。この溶液を窒素下で約１時間、モレキュラーシーブス上で静置した。
【０４９３】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、ホスホン酸水素（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル（１．５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の、予め調製した粗混合物（中間体２）の分離丸底フラスコに、シリンジを介して、上記の予め乾燥させた、アセトニトリル（約１５ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｒ．４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３−イル（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホラミダイトの溶液を加えた。室温で３０分の撹拌後、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ホルムイミドアミド（ＤＤＴＴ）（７８０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、アセトニトリルを真空蒸発させた。次に、この残渣にジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）および水（６５０μＬ）を加えた後、２，２−ジクロロ酢酸（３．５ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で３０分間撹拌した後、ピリジン（２０ｍＬ）で急冷した。この混合物を真空濃縮し、純粋でない標題化合物を橙色の油状物として得た。 LCMS m/z 1036.2 (M+H)。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０４９４】
中間体８：Ｎ−｛９−［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（２−シアノエトキシ）−９−フルオロ−１２−ヒドロキシ−１７−［２−（２−メチルプロパンアミド）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル］−１２−オキソ−３−スルファニリデン−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−８−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド
【化５１】
0006411676.tif 000054
【０４９５】
ピリジン（６０ｍＬ）中、ホスホン酸水素（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（中間体７、３．５５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の粗溶液に、２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−オキシド（ＤＭＯＣＰ）（２．２ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素下、室温で３０分間撹拌した。反応を水（２．２ｍＬ、ＤＭＯＣＰに対して１０当量）で急冷した後、ヨウ素（１．２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、水（４００ｍＬ）および重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）（１．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の溶液に注いだ。５分の撹拌後、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（１４．４ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を固体として少量ずつゆっくり加えた（注：ガスの発生）。この生成物を１：１ジエチルエーテル：ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。余分なピリジンをトルエンを用いた濃縮（１００ｍＬ×２）により除去した。粗材料を０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用い、次いで、総ての目的生成物がカラムから溶出するまで２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで保持するシリカでのクロマトグラフィー（１００グラムカラム）により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、２つの異性体生成物を得た。
・純粋でない混合物としての、より極性の高い標題化合物の異性体１（１．３９ｇ、ＬＣＭＳによる純度は、約２８％の異性体２を伴う約３３％）。LCMS m/z 1034, 1 (M+H), tRET=0.98分。
・純粋でない混合物としての、より極性の低い標題化合物の異性体２（２３０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度は約３３％）。LCMS m/z 1034.2 (M+H), tRET=1.09分。
【０４９６】
中間体９ａおよび９ｂ：（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−９−フルオロ−１２−ヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン
【化５２】
0006411676.tif 000055
【０４９７】
中間体８の異性体１であるＮ−｛９−［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（２−シアノエトキシ）−９−フルオロ−１２−ヒドロキシ−１７−［２−（２−メチルプロパンアミド）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル］−１２−オキソ−３−スルファニリデン−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−８−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド（１．３９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で３時間、メタンアミン（ＥｔＯＨ中３３％ｗｔ）（１０．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）に撹拌させた。この反応混合物を濃縮し、残渣を、１０−５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物の異性体１（中間体９ａ、不純、２８０ｍｇ）を黄褐色固体として得た。LCMS m/z 807.1 (M+H), tRET = 0.80分。
【０４９８】
中間体９ａの製造に関するものと同じ手順に従い、中間体８の異性体２であるＮ−｛９−［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（２−シアノエトキシ）−９−フルオロ−１２−ヒドロキシ−１７−［２−（２−メチルプロパンアミド）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル］−１２−オキソ−３−スルファニリデン−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−８−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド（２３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で３時間、メタンアミン（ＥｔＯＨ中３３％ｗｔ）（２．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、１０−５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物の異性体２（中間体９ｂ、不純、６０ｍｇ）を黄褐色固体として得た。LCMS m/z 807.1 (M+H), tRET = 0.85分。
【０４９９】
実施例１０ａおよび１０ｂ：（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１２，１８−ジヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン
【化５３】
0006411676.tif 000056
【０５００】
５０℃で、ピリジン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）中、（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−９−フルオロ−１２−ヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオンの異性体１（中間体９ａ、２８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（１．５ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳはいくらかの出発材料がなお消費されていないことを示し、反応物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をアセトン（約２５ｍＬ）で希釈したところ沈澱が生じた。１５分の撹拌後、反応物を濾過した。固体をアセトン（約１０ｍＬ）ですすぎ、乾燥させた。濾液を真空濃縮した後、トルエンを加えて残留するピリジンを除去した。粗濾液および濾過固体を個々に、０−２０％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して合わせた。１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは、サンプル中に存在する残留ＴＦＡを示した。０−１０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）の勾配を用いる第２の逆相ＨＰＬＣ精製によりビスアンモニウム塩としての標題化合物（実施例１０ａ、４ｍｇ）を、リン中心の正確な立体化学が決定されてない単一のジアステレオマーとして得た。生成物は白色固体であった。LCMS m/z 693.0 (M+H)。tRET = 0.11分。
1H NMR (600MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6): δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.26 (dd, J=15.9, 2.3 Hz, 1H), 5.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.59-5.76 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.06 (br d, J=15.5 Hz, 1H), 4.35 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 4.01-4.13 (m, 2H), 3.88-3.99 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm -203.83.
31P NMR (162 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6O) δ ppm 55.73, -2.66.
【０５０１】
実施例１０ａの製造に関するものと同じ手順に従い、（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−９−フルオロ−１２−ヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオンの異性体２（中間体９ｂ、６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の反応により、ビスアンモニウムとしての標題化合物（実施例１０ｂ、７ｍｇ）を、リン中心の正確な立体化学が決定されてない単一のジアステレオマーとして得た。生成物は白色固体であった。LCMS m/z 693.0 (M+H), tRET = 0.37分。
1H NMR (400MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6): δ ppm 8.50 (br. s., 1 H), H) 8.22 (br. s., 1 H), 7.94 (br. s., 1H), 6.35 (d, J=14 Hz, 1H), 5.87 (d, J=7.86 Hz, 1 H), 5.54-5.67 (m, 1 H), 4.98 (br. d., J=15.5 Hz, 1 H), 4.39 (br. s., 1 H), 4.33 (d, J=6.84 Hz, 1 H), 4.24 (br. s., 1 H), 4.13 (br. s., 1 H), 4.00 - 4.10 (m, 2 H), 3.89 - 3.98 (m, 2 H)。
19F NMR (376 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm -205.00。
31P NMR (162 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 49.15, -2.90。
【０５０２】
実施例１１ａおよび１１ｂ−化合物２７ａおよび２７ｂ
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、ビスアンモニウム塩
【化５４】
0006411676.tif 000057
【０５０３】
中間体１０：Ｎ−｛９−［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（２−シアノエトキシ）−９−フルオロ−１７−［２−（２−メチルプロパンアミド）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル］−１２−オキソ−１２−スルファニル−３−スルファニリデン−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−８−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝
【化５５】
0006411676.tif 000058
【０５０４】
ピリジン（５０ｍＬ）中、ホスホン酸水素（２Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（（（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（中間体７、２．５８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の粗溶液に、２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−オキシド（ＤＭＯＣＰ）（１．７０ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素下室温で３０分間撹拌した。次に、この反応を水（１．６ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）で急冷した後、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オン（６６０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、水（３５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（１０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を含むビーカーに注いだ。この黄色スラリーを１０分間撹拌した後、分液漏斗に移した。生成物を１：１ジエチルエーテル：ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料を０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ保持で溶出するシリカでのクロマトグラフィー（１００グラムカラム）により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、純粋でない標題化合物（１．１ｇ）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳによれば、２つの主要な異性体がこの混合物約７７％を占めていると思われた。LCMS m/z 1050.1 (M+H), それぞれtRET = 1.09および1.20分。
【０５０５】
中間体１１：（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−９−フルオロ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン
【化５６】
0006411676.tif 000059
【０５０６】
純粋でないＮ−｛９−［（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（２−シアノエトキシ）−９−フルオロ−１７−［２−（２−メチルプロパンアミド）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル］−１２−オキソ−１２−スルファニル−３−スルファニリデン−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−８−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド（中間体１０、０．７７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で２時間、メタンアミン（ＥｔＯＨ中３３％ｗｔ）（１０．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中で撹拌した。粗ＬＣＭＳは、ｔＲＥＴ＝０．７４、０．８３、０．９０、および０．９４分を有するおよそ２０：３：１３：１９比（しかしこの比は不純物ピークとの重複の可能性により著しく影響を受けているかもしれない）の４つの異性体を示した（（Ｍ＋Ｈ）＋＝８２３）。揮発性物質を真空で除去した。粗材料を、１０−６０％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。２つの主要な異性体が分離された。
【０５０７】
・２つのリン中心の正確な立体化学が決定されていない黄褐色固体としての標題化合物の異性体１（１２０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度は、８％ＴＢＳ脱保護生成物を伴う６４％）。LCMS m/z 823.1 (M+H)。tRET=0.74分。
・２つのリン中心の正確な立体化学が決定されていない黄褐色固体としての標題化合物の異性体２（１３０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度は、１８％ＴＢＳ脱保護生成物を伴う５０％）。LCMS m/z 823.1 (M+H)。tRET=0.96-1.00分。ピークテーリングのあるブロードピークとして。
【０５０８】
実施例１１ａおよび１１ｂ：１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、ビスアンモニウム塩
【化５７】
0006411676.tif 000060
【０５０９】
５０℃で、ピリジン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）中、中間体１１の異性体１である（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−９−フルオロ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン（１２０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（７００μＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を撹拌し、５０℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳは、いくつかの出発材料がなお消費されていないことを示した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、アセトン（約２５ｍＬ）を加えたところ固体が沈澱した。これを室温で約３０分間撹拌し、濾過し、アセトンですすいだ。ＬＣＭＳによれば濾過固体は目的生成物を含有していなかったので廃棄した。目的生成物を含有する濾液を真空濃縮し、トルエンを加えて残留するピリジンをさらに除去した。残渣を、０−１０％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して生成物を得、これは高い純度とは言えず、トリフルオロ酢酸塩が混入していると思われた。従って、この固体を約２ｍＬの水に取り、数滴の３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液を加えた。これをさらに０−１０％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、ビスアンモニウム塩としての標題化合物（実施例１１ａ、１３ｍｇ）を、２つのリン中心の正確な立体化学が決定されていない単一のジアステレオマーとして得た。生成物は白色固体であった。LCMS m/z 708.9 (M+H)。tRET = 0.17分。
1H NMR (600MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6): δ ppm 8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 6.25 (dd, J=15.1, 2.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.68 (d, J=51.7 Hz, 1H), 5.27-5.37 (m, 1H), 5.16-5.25 (m, 1H), 4.32 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.26 (br s, 1H), 4.01-4.17 (m, 3H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.81 (br d, J=11.7 Hz, 1H)。
19F NMR (376 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm -205.30 (br)。
31P NMR (162 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 55.77, 54.01。
【０５１０】
最初の精製に０−２０％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）の勾配を用いたこと以外は、実施例１１ａの製造に関するものと同じ手順に従い、中間体１１の異性体２である（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１８−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−９−フルオロ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン（１３０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の反応により、ビスアンモニウム塩としての標題化合物（実施例１１ｂ、１６ｍｇ）を、２つのリン中心の正確な立体化学が決定されていない単一のジアステレオマーとして得た。生成物は白色固体であった。LCMS m/z 708.9 (M+H)。 tRET = 0.42分。
1H NMR (600MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6): δ ppm 8.22 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 6.27 (dd, J=15.3, 2.1 Hz, 1H), 5.82 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=49.9 Hz, 1H), 5.27-5.46 (m, 1H), 5.12-5.27 (m, 1H), 4.42-4.59 (m, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.14 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 4.11 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 4.06 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 3.82 (br d, J=11.0 Hz, 1H)。
19F NMR (376 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm -205.05。
31P NMR (162 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 53.85, 47.48。
【０５１１】
略語
以下の一覧に本明細書で使用する特定の略語の定義を示す。この一覧は網羅的なものではなく、本明細書の以下に定義されてない略語の意味は当業者には容易に自明なものであると認識される。
【０５１２】
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＴｒ    ジメトキシトリチル
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＥｔＯＨ    エタノール
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＨＣｌ      塩酸
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＭＤＡＰ    質量分析自動分取ＨＰＬＣ
ＳＰＥ      固相抽出
ＭｅＯＨ    メタノール
ＴＢＤＭＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＭＥ    ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(tert-Butyl methy ether)
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
【０５１３】
命名法
化合物は、その構造から、Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）またはＭａｒｖｉｎ  Ｓｋｅｔｃｈ（ＣｈｅｍＡｘｏｎ）のいずれかの命名ツールを用いて命名した。
【０５１４】
実施例１２−注射組成物
本発明を投与するための注射形態は、１．７重量％の化合物＃２を０．９％生理食塩水中で撹拌することにより製造される。
【０５１５】
アッセイ
これらの化合物をLi et al. (Nature Chemical Biology, 10, 1043-1048, (2014))により記載されているものと同様のＳＴＩＮＧ結合アッセイで試験する。
【０５１６】
生物活性
本発明の化合物を、Li et al. (Nature Chemical Biology, 10, 1043-1048, (2014))に記載されているものと同様のＳＴＩＮＧ結合アッセイで試験した。本発明の化合物は、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）結合アッセイ実験で試験した。Ｌｉらはシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）結合アッセイを用いている。
【０５１７】
本発明の化合物のＳＴＩＮＧ活性は以下の表１に示す。
【０５１８】
【表１】
0006411676.tif 000061
【０５１９】
本発明の好ましい態様を上記に説明するが、本発明は本明細書に開示される厳密な説明に限定されず、以下の特許請求の範囲内に入るあらゆる改変に対して権利が保持されると理解されるべきである。
［１］
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化５８】
0006411676.tif 000062
［式中、
Ｙ１およびＹ２は独立にＣＨ２またはＯであり；
Ｘ１およびＸ２は独立にＳまたはＯであり；
Ｒ１はＯＨであり、かつ、Ｒ２はＮＨ２であるか、またはＲ１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＯＨであり、かつ、Ｒ４はＮＨ２であるか、またはＲ３はＮＨ２であり、かつ、Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
Ｒ６は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
ただし、Ｒ５もＲ６もＦでない場合には、Ｙ１およびＹ２のうち少なくとも１つはＣＨ２であり
かつ、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ７、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、およびＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ７から独立に選択され：
ただし、Ｘ１およびＸ２の両方がＯである場合には、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つはＨでない；
ここで、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択される］。
［２］
下式（ＩＩ）で表される［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化５９】
0006411676.tif 000063
［式中、
Ｙ１１およびＹ１２は独立にＣＨ２またはＯであり；
Ｘ１１はＳであり；
Ｘ１２はＯであり；
Ｒ１１はＯＨであり、かつ、Ｒ１２はＮＨ２であるか、またはＲ１１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ１２はＨであり；
Ｒ１３はＯＨであり、かつ、Ｒ１４はＮＨ２であるか、またはＲ１３はＮＨ２であり、かつ、Ｒ１４はＨであり；
Ｒ１５は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ１７から選択され；
Ｒ１６は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ１７から選択され；
ただし、Ｒ１５もＲ１６もＦでない場合には、Ｙ１１およびＹ１２のうち少なくとも１つはＣＨ２であり；かつ、
Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ１７、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ１７、およびＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ１７から独立に選択され；
Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択される］。
［３］
下式（ＩＩＩ）で表される［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化６０】
0006411676.tif 000064
［式中、
Ｙ２１およびＹ２２は独立にＣＨ２またはＯであり；
Ｘ２１はＯであり；
Ｘ２２はＳであり；
Ｒ２１はＯＨであり、かつ、Ｒ２２はＮＨ２であるか、またはＲ２１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ２２はＨであり；
Ｒ２３はＯＨであり、かつ、Ｒ２４はＮＨ２であるか、またはＲ２３はＮＨ２であり、かつ、Ｒ２４はＨであり；
Ｒ２５は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ２７から選択され；
Ｒ２６は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ２７から選択され；
ただし、Ｒ２５もＲ２６もＦでない場合には、Ｙ２１およびＹ２２のうち少なくとも１つはＣＨ２であり；かつ、
Ｒ２８およびＲ２９は独立に、Ｈ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ２７、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ２７、およびＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ２７から選択され；
ここで、Ｒ２７は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択される］。
［４］
下式（ＩＶ）で表される［２］に記載の化合物およびその薬学的に許容可能な塩：
【化６１】
0006411676.tif 000065
［式中、
Ｘ３１はＳであり；
Ｘ３２はＯであり；
Ｒ３１はＯＨであり、かつＲ３２はＮＨ２であるか、またはＲ３１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ３２はＨであり；
Ｒ３３はＯＨであり、かつ、Ｒ３４はＮＨ２であるか、またはＲ３３はＮＨ２であり、かつ、Ｒ３４はＨであり；
Ｒ３５は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ３７から選択され；
Ｒ３６は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ３７から選択され；
ただし、Ｒ３５およびＲ３６のうち少なくとも１つはＦであり；かつ、  Ｒ３８およびＲ３９は、Ｈ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ３７、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ３７、およびＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ３７から独立に選択され；
ここで、Ｒ３７は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択される］。
［５］  下式（Ｖ）で表される［３］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化６２】
0006411676.tif 000066
［式中、
Ｘ４１はＯであり；
Ｘ４２はＳであり；
Ｒ４１はＯＨであり、かつ、Ｒ４２はＮＨ２であるか、またはＲ４１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２はＨであり；
Ｒ４３はＯＨであり、かつ、Ｒ４４はＮＨ２であるか、またはＲ４３はＮＨ２であり、かつ、Ｒ４４はＨであり；
Ｒ４５は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ４７から選択され；
Ｒ４６は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ４７から選択され；
ただし、Ｒ４５およびＲ４６のうち少なくとも１つはＦであり；かつ、  Ｒ４８およびＲ４９は、Ｈ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４７、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ４７、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ４７、およびＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ４７から独立に選択され；
ここで、Ｒ４７は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択される］。
［６］
下式（ＶＩ）で表される［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。：
【化６３】
0006411676.tif 000067
［式中、
Ｘ５１はＯであり；
Ｘ５２はＯであり；
Ｒ５１はＯＨであり、かつ、Ｒ５２はＮＨ２であるか、またはＲ５１はＮＨ２であり、かつ、Ｒ５２はＨであり；
Ｒ５３はＯＨであり、かつ、Ｒ５４はＮＨ２であるか、またはＲ５３はＮＨ２であり、かつ、Ｒ５４はＨであり；
Ｒ５５は、Ｆ、ＯＨ、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ４７から選択され；
Ｒ５６はＦであり；
Ｒ５８およびＲ５９は、Ｈ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ５７、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ５７、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ５７、およびＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ５７から独立に選択され；
ここで、Ｒ５７は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびＦから独立に選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１−２０アルキルから選択され；
ただし、Ｒ５８およびＲ５９のうち少なくとも１つはＨでない］。
［７］
図１〜４の化合物１〜４２から選択される、［１］に記載の化合物。
［８］
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、異性体１；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、異性体２；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１２，１８−ジヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１２，１８−ジヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、異性体１；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−８，１７−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１２，１８−ジヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、異性体２；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１２，１８−ジヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１２，１８−ジヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、異性体１；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１２，１８−ジヒドロキシ−３−スルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、異性体２；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン；
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、異性体１；および
（１Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１７−（２−アミノ−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−９−イル）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−フルオロ−１８−ヒドロキシ−３，１２−ジスルファニル−２，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサ−３λ５，１２λ５−ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン−３，１２−ジオン、異性体２；から選択される、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［９］
【化６４】
0006411676.tif 000068
である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１０］
【化６５】
0006411676.tif 000069
である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１１］
【化６６】
0006411676.tif 000070
である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１２］
【化６７】
0006411676.tif 000071
である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１３］
【化６８】
0006411676.tif 000072
である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１４］
【化６９】
0006411676.tif 000073
である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１５］
【化７０】
0006411676.tif 000074
である、［１］に記載の化合物。
［１６］
【化７１】
0006411676.tif 000075
である、［１］に記載の化合物。
［１７］
【化７２】
0006411676.tif 000076
である、［１］に記載の化合物。
［１８］
【化７３】
0006411676.tif 000077
である、［１］に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩。
［１９］
【化７４】
0006411676.tif 000078
である、［１］に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩。
［２０］
【化７５】
0006411676.tif 000079
である、［１］に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩。
［２１］
【化７６】
0006411676.tif 000080
である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［２２］
【化７７】
0006411676.tif 000081
である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［２３］
【化７８】
0006411676.tif 000082
である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［２４］
【化７９】
0006411676.tif 000083
である、［１］に記載の化合物。
［２５］
【化８０】
0006411676.tif 000084
である、［１］に記載の化合物。
［２６］
【化８１】
0006411676.tif 000085
である、［１］に記載の化合物。
［２７］
【化８２】
0006411676.tif 000086
である、［１］に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩。
［２８］
【化８３】
0006411676.tif 000087
である、［１］に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩。
［２９］
【化８４】
0006411676.tif 000088
である、［１］に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩。
［３０］
【化８５】
0006411676.tif 000089
である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［３１］
【化８６】
0006411676.tif 000090
である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［３２］
【化８７】
0006411676.tif 000091
である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［３３］
【化８８】
0006411676.tif 000092
から選択される、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［３４］
【化８９】
0006411676.tif 000093
から選択される、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［３５］
【化９０】
0006411676.tif 000094
から選択される、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［３６］
【化９１】
0006411676.tif 000095
0006411676.tif 000096
0006411676.tif 000097
から選択される、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［３７］
療法において、特に、ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患を治療するための、［１］〜［３６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［３８］
［１］〜［３６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
［３９］
対象においてＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に［１］〜［３６］のいずれか一つに記載の治療上有効な量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
［４０］
ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患を治療するための薬剤の製造における、［１］〜［３６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
［４１］
［１］〜［３６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せ。
［４２］
療法において使用するための、特に、ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患の治療のための、［１］〜［３６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せ。
［４３］
ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患を治療する方法であって、それを必要とするヒトに［１］〜［３６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せの治療上有効な量を投与することを含んでなる、方法。
［４４］
ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患を治療するための薬剤の製造における、［１］〜［３６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せの使用。
［４５］
治療を必要とする哺乳動物において炎症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ＡＩＤＳ、感染性疾患、癌、および前癌症候群から選択される疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効な量の［１］〜［３６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
［４６］
哺乳動物がヒトである、［４５］に記載の方法。
［４７］
［１］〜［３６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、ワクチンアジュバントとしての使用。
［４８］
［１］〜［３６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と抗原または抗原組成物とを含んでなる組成物。
［４９］
抗原または抗原組成物と［１］〜［３６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる、ワクチン組成物。
［５０］
抗原または抗原組成物と［１］〜［３６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる、免疫原性組成物。
［５１］
０．５〜１，０００ｍｇの［１］〜［３６］のいずれか一つに定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
［５２］
図１〜４の化合物１〜４２から選択される化合物の薬学的に許容可能な塩。
［５３］
治療を必要とするヒトにおいてＨＢＶ、ＨＣＶ、インフルエンザ、皮膚疣贅、多発性硬化症、およびアレルギー性炎症から選択される疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の、［１］〜［３６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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