(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の３，５−ビス（ハロアルキル）ピラゾール：
【化１】
0006423429.tif 000013
［式中、
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＣＮおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールから選択され；
またはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、４員、５員もしくは６員環を形成していても良い。］の製造方法であって、
段階（Ａ）で、下記式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミン：
【化２】
0006423429.tif 000014
［式中、
Ｘは独立に、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールから選択され；
または
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子とともに、５員もしくは６員環を形成していても良く；
Ｒ１は上記で定義の通りである。］を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
0006423429.tif 000015
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］と反応させて、下記式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物：
【化４】
0006423429.tif 000016
を形成し、段階（Ｂ）で、酸およびヒドラジンの存在下に、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の環化を行って、（Ｉａ／Ｉｂ）を形成する方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ３がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＣ２Ｈ５から選択され；
Ｘが独立にＦまたはＣｌである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ３がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＣ２Ｈ５から選択され；
Ｘが独立にＦまたはＣｌであり；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、メチル、エチル、ｎ−、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニルから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ３がＣＦ２Ｈであり；
Ｒ２がＨから選択され；
ＸがＦである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ３がＣＦ２Ｈであり；
Ｒ２がＨから選択され；
ＸがＦであり；
Ｒ５およびＲ６がメチルである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物が１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＦＥＤＭＡ）、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）−エチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンまたは１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンである請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
下記式（ＩＩＩ−１）の化合物：ビス（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン。
【化５】
0006423429.tif 000017
【請求項８】
下記（ＩＩＩ−１）のビス（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン：
【化６】
0006423429.tif 000018
の製造方法であって、
下記式（ＶＩ）のケトン：
【化７】
0006423429.tif 000019
（Ｒ２およびＲ３は請求項１から５のいずれか１項で定義の通りである。）を、ルイス酸および溶媒の存在下にヒドラジン水和物と反応させる方法。
【請求項９】
前記ルイス酸が、ＢＦ３またはＡｌＣｌ３である、請求項８に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，５−ビス（ハロアルキル）ピラゾール、特には３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール誘導体の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリハロアルキルピラゾリルカルボン酸誘導体、特にはポリフルオロアルキルピラゾリルカルボン酸誘導体および３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール類は、殺菌剤有効成分の貴重な前駆体である（ＷＯ２００３／０７０７０５およびＷＯ２００８／０１３９２５参照）。
【０００３】
ピラゾールカルボン酸誘導体は代表的には、２個の脱離基を有するアクリル酸誘導体をヒドラジン類と反応させることで製造される（ＷＯ２００９／１１２１５７およびＷＯ２００９／１０６２３０参照）。ＷＯ２００５／０４２４６８には、酸ハライドをジアルキルアミノアクリル酸エステルと反応させ、次にそれをアルキルヒドラジンと環化させることで２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルを製造する方法が開示されている。ＷＯ２００８／０２２７７７には、ルイス酸の存在下にα，α−ジフルオロアミン類をアクリル酸誘導体と反応させ、次にそれをアルキルヒドラジン類と反応させることで３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を製造する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００３／０７０７０５
【特許文献２】ＷＯ２００８／０１３９２５
【特許文献３】ＷＯ２００９／１１２１５７
【特許文献４】ＷＯ２００９／１０６２３０
【特許文献５】ＷＯ２００５／０４２４６８
【特許文献６】ＷＯ２００８／０２２７７７
【発明の概要】
【０００５】
３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾールは、ビスパーフルオロアルキルジケトン類（例えば、１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロアセチルアセトン）をヒドラジン類と反応させることで製造されるが（Ｐａｓｈｋｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｖｓｅｓｏｙｕｚｎｏｇｏ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｏｇｏ  Ｏｂｓｈｃｈｅｓｔｖａ  ｉｍ．  Ｄ．  Ｉ．  Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖａ（１９８１），  ２６（１），  １０５−７参照）、収率は２７％から４０％でしかない。ポリフルオロアルキルジケトン類の合成、単離および精製は、それら化合物が一般に非常に揮発性が高く、毒性が高いことから非常に複雑である。
【０００６】
上記の先行技術を鑑みて、本発明の目的は、上記の欠点を持たないことから、高収率で３，５−ビス（ハロアルキル）ピラゾール、特には３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール誘導体を得る経路を提供する方法を提供することにある。
【０００７】
上記の目的は、下記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の３，５−ビス（ハロアルキル）ピラゾール：
【化１】
0006423429.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＣＮおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールから選択され；
またはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、４員、５員もしくは６員環を形成していても良い。］の製造方法であって、
段階（Ａ）で、下記式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミン：
【化２】
0006423429.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ｘは独立に、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールから選択され；
または
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子とともに、５員もしくは６員環を形成していても良く；
Ｒ１は上記で定義の通りである。］を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
0006423429.tif 000004
【００１０】
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。］と反応させて、下記式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物：
【化４】
0006423429.tif 000005
【００１１】
を形成し、段階（Ｂ）で、酸およびヒドラジンの存在下に、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の環化を行って、（Ｉａ／Ｉｂ）を形成する方法によって達成された。
【００１２】
好ましいものは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）における基が下記のように定義され；
Ｒ１およびＲ３がそれぞれ独立に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、テトラフルオロエチル（ＣＦ３ＣＦＨ）、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＮおよびＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２から選択され；
Ｘが独立に、ＦまたはＣｌから選択される本発明による方法である。
【００１３】
さらに好ましいものは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）における基が、下記のように定義され；
Ｒ１およびＲ３がそれぞれ独立に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、テトラフルオロエチル（ＣＦ３ＣＦＨ）、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＮおよびＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２から選択され；
Ｘが独立に、ＦまたはＣｌから選択され；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、メチル、エチル、ｎ−、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルまたはｎ−ドデシル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され；
または
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している窒素原子とともに、５員環を形成していても良い本発明による方法である。
【００１４】
より好ましいものは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）における基が、下記のように定義され；
Ｒ１およびＲ３がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＣ２Ｈ５から選択され；
Ｘが独立にＦまたはＣｌである本発明による方法である。
【００１５】
さらにより好ましいものは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）における基が、下記のように定義され；
Ｒ１およびＲ３がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＣ２Ｈ５から選択され；
Ｘが独立にＦまたはＣｌであり；
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、メチル、エチル、ｎ−、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニルから選択される本発明による方法である。
【００１６】
最も好ましいのは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）における基が下記のように定義され；
Ｒ１およびＲ３がＣＦ２Ｈであり；
Ｒ２がＨから選択され；
ＸがＦである本発明による方法である。
【００１７】
さらに最も好ましいものは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）における基が、下記のように定義され；
Ｒ１およびＲ３がＣＦ２Ｈであり；
Ｒ２がＨから選択され；
ＸがＦであり；
Ｒ５およびＲ６がメチルである本発明による方法である。
【００１８】
驚くべきことに、式（Ｉ）のピラゾール類は、本発明による条件下で、良好な収率および高純度で製造することができる。それは、本発明による方法が、先行技術で既報の製造方法の上記欠点を克服するものであることを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
一般的定義
本発明の文脈において、「ハロゲン」（Ｈａｌ）という用語は、異なって定義されない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素、塩素および臭素、より好ましくはフッ素および塩素を含む群から選択される元素を含む。
【００２０】
置換されていても良い基は、モノ置換または多置換されていても良く、その場合、多置換の場合における置換基は同一であっても異なっていても良い。
【００２１】
ハロアルキル：１から６個、好ましくは１から３個の原子（上記で具体的に記載のもの）を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、これらの基における水素原子の一部または全てが上記で特定のハロゲン原子によって置き換わっていても良く、例えば（これらに限定されるものではない）Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イルである。この定義は、別段の定義がない限り、複合置換基、例えばハロアルキルアミノアルキルなどの一部としてのハロアルキルにも当てはまる。好ましいものは、１以上のハロゲン原子によって置換されているアルキル基であり、例えばトリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ２ＣｌまたはＣＦ３ＣＣｌ２である。
【００２２】
本発明の文脈におけるアルキル基は、異なって定義されない限り、直鎖、分岐もしくは環状の飽和ヒドロカルビル基である。定義Ｃ１−Ｃ１２−アルキルは、アルキル基について本明細書で定義される最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えばメチル、エチル、ｎ−、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルまたはｎ−ドデシルの意味を包含する。
【００２３】
本発明の文脈におけるアルケニル基は、異なって定義されない限り、少なくとも一つの単不飽和（二重結合）を含む直鎖、分岐もしくは環状ヒドロカルビル基である。定義Ｃ２−Ｃ１２−アルケニルは、アルケニル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えばビニル；アリル（２−プロペニル）、イソプロペニル（１−メチルエテニル）；ブタ−１−エンイル（クロチル）、ブタ−２−エンイル、ブタ−３−エンイル；ヘキサ−１−エンイル、ヘキサ−２−エンイル、ヘキサ−３−エンイル、ヘキサ−４−エンイル、ヘキサ−５−エンイル；ヘプタ−１−エンイル、ヘプタ−２−エンイル、ヘプタ−３−エンイル、ヘプタ−４−エンイル、ヘプタ−５−エンイル、ヘプタ−６−エンイル；オクタ−１−エンイル、オクタ−２−エンイル、オクタ−３−エンイル、オクタ−４−エンイル、オクタ−５−エンイル、オクタ−６−エンイル、オクタ−７−エンイル；ノナ−１−エンイル、ノナ−２−エンイル、ノナ−３−エンイル、ノナ−４−エンイル、ノナ−５−エンイル、ノナ−６−エンイル、ノナ−７−エンイル、ノナ−８−エンイル；デカ−１−エンイル、デカ−２−エンイル、デカ−３−エンイル、デカ−４−エンイル、デカ−５−エンイル、デカ−６−エンイル、デカ−７−エンイル、デカ−８−エンイル、デカ−９−エンイル；ウンデカ−１−エンイル、ウンデカ−２−エンイル、ウンデカ−３−エンイル、ウンデカ−４−エンイル、ウンデカ−５−エンイル、ウンデカ−６−エンイル、ウンデカ−７−エンイル、ウンデカ−８−エンイル、ウンデカ−９−エンイル、ウンデカ−１０−エンイル；ドデカ−１−エンイル、ドデカ−２−エンイル、ドデカ−３−エンイル、ドデカ−４−エンイル、ドデカ−５−エンイル、ドデカ−６−エンイル、ドデカ−７−エンイル、ドデカ−８−エンイル、ドデカ−９−エンイル、ドデカ−１０−エンイル、ドデカ−１１−エンイル；ブタ−１，３−ジエニルまたはペンタ−１，３−ジエニルの意味を包含する。
【００２４】
本発明の文脈におけるアルキニル基は、異なって定義されない限り、少なくとも一つの二重不飽和（三重結合）を含む直鎖、分岐もしくは環状のヒドロカルビル基である。定義Ｃ２−Ｃ１２−アルキニルは、アルキニル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えばエチニル（アセチレニル）；プロパ−１−インイルおよびプロパ−２−インイルの意味を包含する。
【００２５】
シクロアルキル：３から８個、好ましくは３から６個の炭素環員を有する単環式飽和ヒドロカルビル基であり、例えば（ただし、これらに限定されるものではない）シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。この定義は、別段で定義されない限り、複合置換基、例えばシクロアルキルアルキルなどの一部としてのシクロアルキル部分にも当てはまる。
【００２６】
本発明の文脈におけるアリール基は、異なって定義されない限り、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１個、２個またはそれ以上のヘテロ原子を有することができる芳香族ヒドロカルビル基である。定義Ｃ６−１８−アリールは、炭素原子がヘテロ原子に交換されていても良い５から１８個の骨格原子を有するアリール基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含するものである。具体的には、この定義は、例えばフェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチルおよびアントラセニル；２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルおよび１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イルおよび１，２，４−トリアジン−３−イルの意味を包含する。
【００２７】
本発明の文脈におけるアリールアルキル基（アラルキル基）は、異なって定義されない限り、アリール基によって置換されており、１個のＣ１−８−アルキレン鎖を有することができ、アリール骨格においてＯ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を有することができるアルキル基である。定義Ｃ７−１９−アラルキル基は、骨格およびアルキレン鎖に合計７から１９個の原子を有するアリールアルキル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えばベンジルおよびフェニルエチルの意味を包含する。
【００２８】
本発明の文脈におけるアルキルアリール基（アルカリール基）は、異なって定義されない限り、アルキル基によって置換されており、１個のＣ１−８−アルキレン鎖を有することができ、アリール骨格においてＯ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を有していても良いアリール基である。定義Ｃ７−１９−アルキルアリール基は、骨格およびアルキレン鎖に合計７から１９個の原子を有するアルキルアリール基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えばトリルまたは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジメチルフェニルの意味を包含する。
【００２９】
本発明の文脈で使用される中間体という用語は、本発明による方法で生じ、さらなる化学的処理用に製造され、そこで消費もしくは使用されて別の物質に変換される物質を説明するものである。中間体は、多くの場合、単離され、中間的に貯蔵することができ、または予め単離せずに後段の反応段階で用いられる。「中間体」という用語は、多段階反応（段階的反応）で一時的に生じ、反応のエネレウギープロファイルにおける極小値を割り当てることができる一般に不安定で短寿命の中間体も包含する。
【００３０】
本発明の化合物は、可能な異なる異性体型、特には立体異性体、例えばＥおよびＺ異性体、トレオおよびエリトロ異性体、および光学異性体、ただし適切な場合は互変異体の混合物として存在することができる。Ｅ異性体およびＺ異性体の両方が開示および特許請求され、トレオおよびエリトロ異性体、さらには光学異性体、これら異性体の混合物、さらには可能な互変異体型も同様である。
【００３１】
工程の説明
当該方法を下記の図式１に示す。
【００３２】
図式１：
段階Ａ
【化５】
0006423429.tif 000006
【００３３】
段階Ｂ
【化６】
0006423429.tif 000007
【００３４】
段階（Ａ）
段階（Ａ）では、最初に、式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミンをルイス酸［Ｌ］の存在下に、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。場合により、反応はルイス酸［Ｌ］なしでも行う。
【００３５】
好ましい一般式（ＩＩ）の化合物は、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＦＥＤＭＡ）、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（イシカワ試薬）、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよび１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（ヤロベンコ試薬）である。
【００３６】
一般式（ＩＩ）の化合物は、アミノアルキル化剤として用いられる。好ましいものは、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＦＥＤＭＡ）および１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンであり、特に好ましいものは、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンである。ＴＦＥＤＭＡおよびイシカワ試薬などのα，α−ジハロアミンは市販されているか、製造することができる（Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｚｈ．  Ｏｂｓｈｃｈ．  Ｋｈｉｍ．  １９５９，  ２９，  ２１５９，  Ｃｈｅｍ．  Ａｂｓｔｒ．  １９６０，  ５４，  ９７２４またはＰｅｔｒｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｆｌｕｏｒ．  Ｃｈｅｍ．  １０９，  ２００１，  ２５−３１参照）。
【００３７】
Ｙａｇｕｐｏｌｓｋｉｉら（Ｚｈ．  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍ．  （１９７８），  １４（１２），  ２４９３−６）は、ヤロベンコ試薬（ＦＣｌＣＨＣＦ２ＮＥｔ２）の式ＲＣＨ２ＣＮ（Ｒ＝ＣＮ、ＣＯ２Ｅｔ）のニトリルとの反応によって収率約７０％で式（ＮＣ）ＲＣ＝Ｃ（ＮＥｔ２）ＣＨＦＣｌの誘導体が得られることを示している。式（ＩＩＩ）のケト化合物は、この条件下では式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミンとは反応しない。
【００３８】
Ｐｅｔｒｏｖら（Ｊ．  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．  （２０１１），  １３２（１２），  １１９８−１２０６）は、ＴＦＥＤＭＡ（ＨＣＦ２ＣＦ２ＮＭｅ２）が環状β−ジケトンと反応してジフルオロアセチル基を移動させることを示している。
【００３９】
好ましい実施形態において、最初に、α，α−ジハロアミンをルイス酸［Ｌ］、例えばＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＳｂＦ５、ＺｎＣｌ２と反応させ、次に式（ＩＩＩ）の化合物をそのまま加えるか、好適な溶媒に溶かす（ＷＯ２００８／０２２７７７参照）。
【００４０】
図式２：
【化７】
0006423429.tif 000008
【００４１】
α，α−ジハロアミンをルイス酸［Ｌ］と反応させる（ＷＯ２００８／０２２７７７）に記述による式（ＶＩＩＩ）のイミニウム塩の製造）。本発明によれば、その反応は、−２０℃から＋４０℃の温度で、好ましくは−２０℃から＋３０℃の温度で、より好ましくは−１０℃から２０℃で、標準圧下に行う。α，α−ジハロアミンの加水分解感受性のため、その反応は不活性ガス雰囲気下に無水の装置で行う。
【００４２】
反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模および温度に従って、数分から数時間の範囲内で選択することができる。
【００４３】
本発明によれば、ルイス酸［Ｌ］１モルを、等モル量の式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミンと反応させる。
【００４４】
本発明による方法においては、１．８から４モル、好ましくは２から３モルの式（ＩＩ）の化合物を、１モルの式（ＩＩＩ）のアジンと反応させる。
【００４５】
好ましくは、ビス（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン、ビス（１，１−ジフルオロ−１−クロロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン、ビス（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジンを含む群から選択される式（ＩＩＩ）の化合物を用いる。
【００４６】
好適な溶媒は、例えば脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、などのエーテル類ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソール；アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシドまたはスルホランなどのスルホン類である。特に好ましいものは、例えばＴＨＦ、アセトニトリル類、エーテル類、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンであり、非常に特に好ましいものは、例えばアセトニトリル、ＴＨＦ、エーテルまたはジクロロメタンである。
【００４７】
段階Ａ（図式１）で生成される式（ＩＶ）および（Ｖ）の中間体を、事前の後処理を行わずに環化段階Ｂ（図式１）で用いることができる。
【００４８】
あるいは、その中間体を単離し、好適な後処理段階および適宜にさらなる精製によって特性決定することができる。
【００４９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７２，  ３７，  １３１４−１３１６に記載の手順に従って製造することができる。
【００５０】
図式３：
【化８】
0006423429.tif 000009
【００５１】
市販されている式（ＶＩ）の化合物を、ルイス酸、好ましくはＢＦ３およびＡｌＣｌ３ならびに溶媒の存在下にヒドラジン水和物と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成する。反応温度は−１０℃から＋６０℃、好ましくは０℃から５０℃である。溶媒としては、アルコール類およびエーテル類、好ましくはエタノールを用いることができる。式（ＶＩ）の化合物およびヒドラジン水和物の比は、１０：１から２：１、好ましくは５：１から２：１、より好ましくは３：１から２：１である。
【００５２】
段階（Ｂ）
本発明による方法におけるヒドラジンとの酸性条件下での化合物（ＩＶ）または（Ｖ）の反応による段階（Ｂ）での環化は、０℃から＋８０℃の温度で、好ましくは＋２０℃から＋６０℃の温度で、より好ましくは＋４０から５０℃で、標準圧力下に行う。
【００５３】
反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模に従って、比較的広い範囲内で選択することができる。
【００５４】
代表的には、環化段階（Ｂ）は溶媒を変えずに行う。
【００５５】
代表的には、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の環化は、酸性条件下で進行する。
【００５６】
好ましいのは、鉱酸、例えばＨ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４または有機酸、例えばＣＦ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。
【００５７】
本発明によれば、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物１モルに対して酸０．１モルから２モル、好ましくは０．１から１．５モルを用いる。本発明によれば、その反応は、−２０℃から＋８０℃の温度で、好ましくは−１０℃から＋６０℃の温度で、より好ましくは＋１０℃から５０℃で、標準圧下に行う。反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模および温度に従って、数分から数時間の範囲内で選択することができる。ほとんどの場合、段階１中の酸（ＨＦ）の生成のため、低ｐＨを得るのに、段階１後に反応混合物に水を加えるのみで十分である。
【００５８】
本発明によれば、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物１モルに対してヒドラジン１モルから２モル、好ましくは１から１．５モルを用いる。ヒドラジンは、ヒドラジン塩酸塩または硫酸塩などの塩の形態で用いることができると考えられる。本発明によれば、環化は、−２０℃から＋８０℃の温度で、好ましくは−１０℃から＋６０℃の温度で、より好ましくは＋２０℃から５０℃で、標準圧下に行う。反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模および温度に従って、数分から数時間の範囲内で選択することができる。
【００５９】
好適な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシドまたはスルホランなどのスルホン類である。特に好ましいものは、例えばアセトニトリル類トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンであり、非常に特に好ましくは、例えばアセトニトリル類、ＴＨＦ、トルエンまたはキシレンである。反応終了後、例えば、溶媒を所個およびし、生成物を濾過によって単離し、または生成物を最初に水で洗浄し、抽出し、有機相を除去し、溶媒を減圧下に除去する。
【００６０】
次に、Ｒ２がＣＯＯＲ４に等しい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がＣＯＯＨに等しい式（Ｉ）のピラゾール酸に変換することができる。
【００６１】
その変換は、酸性条件下または塩基性条件下で行われる。
【００６２】
酸性加水分解の場合、好ましいのは、鉱酸、例えばＨ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４または有機酸類、例えばＣＦ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。この反応は、触媒、例えばＦｅＣｌ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＳｂＣｌ３、ＮａＨ２ＰＯ４を加えることで加速することができる。当該反応は同様に、酸を加えずに、水のみの中で行うことができる。
【００６３】
塩基性加水分解は、無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３およびアルカリ金属酢酸塩、例えばＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、およびアルカリ金属アルコキシド、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕまたは有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、アルキルピリジン類、ホスファゼン類および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）の存在下に行う。好ましいものは、無機塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。
【００６４】
好ましくは、塩基性加水分解によって変換を行う。
【００６５】
本発明の工程段階は、好ましくは２０℃から＋１５０℃の温度範囲内で、より好ましくは３０℃から＋１１０℃の温度で、最も好ましくは３０℃から８０℃で行う。
【００６６】
本発明の工程段階は通常、標準圧下で行う。あるいは、しかしながら、減圧下または加圧下（例えば、ＨＣｌ水溶液を用いるオートクレーブ中での反応）で行うこともできる。
【００６７】
反応時間は、バッチ規模および温度に応じて、１時間から数時間の範囲内で選択することができる。
【００６８】
反応段階は、そのまままたは溶媒中で行うことができる。好ましくは、溶媒中で反応を行う。好適な溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール類、フッ素および塩素原子によって置換されていても良い脂肪族および芳香族炭化水素、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼンまたはトルエン、例えばメチレンクロライド、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグライム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＴＨＦ；メチルニトリル、ブチルニトリルまたはフェニルニトリルなどのニトリル類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類またはそのような溶媒の混合物を含む群から選択され、特に好ましくは水、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびアルコール類（エタノール）である。
【００６９】
本発明の化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、殺菌剤有効成分の製造に用いられる。
【００７０】
実施例１
ビス（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン（ＩＩＩ−１）
【化９】
0006423429.tif 000010
【００７１】
ジフルオロアセトン（３２ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のメチル−ｔｅｒｔブチルエーテル（３００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにヒドラジン水和物（８．６ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌後、付加生成物が１９Ｆ−ＮＭＲで認められ、二つのジアステレオマーを示していた。ＢＦ３−エーテラート０．１ｍＬを加えた。混合物を還流下に４０分間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、全ての揮発分を除去し、残留物を１２５℃から１２７℃で蒸留して、所望の生成物ビス（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン（ＩＩＩ−１）を黄色液体として得た。
【００７２】
収量：２３ｇ、１２５ｍｍｏｌ、７３％。
【００７３】
実施例２
ビス（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン（ＩＩＩ−２）
【化１０】
0006423429.tif 000011
【００７４】
を、トリフルオロアセトンから実施例１の化合物と同様に製造する。
【００７５】
沸点：５８℃から６０℃／１８０ｍｂａｒ。
【００７６】
実施例３
３，５−ビス（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｉ−１）
【化１１】
0006423429.tif 000012
【００７７】
テフロン製フラスコ中アルゴン下に、ＴＦＥＤＭＡ（４．３５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＦ３（ＯＥｔ２）（４．２５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。溶液を室温で１５分間撹拌し、ビス（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン（１．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。１８時間後、ヒドラジン塩酸塩（１．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）および水５ｍＬを反応混合物に加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌し、溶媒を減圧下に３０℃で除去した。残留物をメチル−ｔｅｒｔブチルエーテル５０ｍＬに溶かし、水で３回洗浄した。溶媒除去後、ゆっくり固化した油状生成物が得られた。さらに精製するため、粗生成物を真空蒸留するか、溶離液としてペンタン／ジエチルエーテル（１００：０から６０：４０）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な標題化合物（２．７２ｇ、８１％）を淡黄色固体として得ることができるものと考えられる。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．５（ｂｒ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４２．９、１０９．３（ｔ、ＪＣ−Ｆ＝２３６Ｈｚ）、１０３．２；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−１１３．２（ｄ、４Ｆ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５Ｈ５Ｆ４Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１６９．０３９、実測値１６９．０３８。