(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＺＳ−９の形態のケイ酸ジルコニウム及びＺＳ−７の形態のケイ酸ジルコニウムを含有し、かつ検出可能な量のＺＳ−８の形態のケイ酸ジルコニウムを含有しない、高カリウム血症の治療に使用するためのケイ酸ジルコニウム組成物であって、
該ケイ酸ジルコニウムが式（Ｉ）：
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ
（Ｉ）
式中、
Ａはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン又はそれらの混合物であり、
Ｍは少なくとも１種の骨格金属であって、前記骨格金属はハフニウム（４＋）、スズ（４＋）、ニオビウム（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、テルビウム（４＋）又はそれらの混合物であり、
「ｐ」は１〜２０の値であり、
「ｘ」は０〜１未満の値であり、
「ｎ」は０より大きく１２以下の値であり、
「ｙ」は０〜１２の値であり、
「ｍ」は３〜３６の値であり、かつ１≦ｎ＋ｙ≦１２である、
を有する、組成物。
【請求項２】
前記ＺＳ−９が次記のＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の組成物。
【表１】
0006423795.tif 000018
【請求項３】
前記ＺＳ−７が次記のＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の組成物。
【表２】
0006423795.tif 000019
【請求項４】
前記ＺＳ−８が次記のＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の組成物。
【表３】
0006423795.tif 000020
【請求項５】
前記ＺＳ−９が３ミクロンより大きい中央粒子径を示し、かつ前記組成物中の前記粒子の７％未満が３ミクロン未満の直径を有し、かつ前記組成物が１２重量％未満のナトリウム含有量を示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＺＳ−９が部分的にプロトン化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＺＳ−９が３．１ｍｅｑ／ｇを超えるカリウム交換率を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＺＳ−９が３．２〜３．５ｍｅｑ／ｇの範囲のカリウム交換率を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＺＳ−９が２．４６ｍｅｑ／ｇを超えるカリウム交換率を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＺＳ−９が１２％未満のナトリウム含量を有する、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２０１２年１０月２２日出願の米国特許仮出願第６１／７１６，９５６号及び２０１３年３月１５日出願の同第６１／８００，１８２号の優先権を主張する。これら両出願のそれぞれは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、選択毒素、例えば、カリウムイオン又はアンモニウムイオンを、望ましくない副作用を引き起こすことなく胃腸管から高速で除去するために特定の用量で特定的に処方される、新規微多孔性ケイ酸ジルコニウム（「ＺＳ」）を含む医薬組成物に関する。好ましい製剤は、潜在的な粒子の血流への進入及び潜在的な患者の尿のｐＨの上昇を解消及び回避するように設計される。製剤は、より少ないナトリウムを血液中へ放出するようにも設計される。これらの組成物は、高カリウム血症及び腎疾患の治療処置に特に有用である。また、高い純度及びカリウム交換容量（「ＫＥＣ」）を有する微多孔性ＺＳ組成物も開示される。急性、亜急性、及び慢性高カリウム血症の処理方法も研究された。本明細書で開示されるのは、上記の微多孔性ＺＳ組成物を使って様々な型の高カリウム血症を治療するための特に有用な投与計画である。
【背景技術】
【０００３】
急性高カリウム血症は、高血清カリウム値に起因する生命に関わる深刻な状態である。カリウムは、人体において多数のプロセスに関与する遍在イオンである。カリウムは、最も豊富な細胞内陽イオンであり、細胞膜電位の維持、細胞容積の恒常性、及び活動電位の伝達を含む多数の生理的プロセスにとって極めて重要である。その主要な食事供給源は、野菜（トマト及びジャガイモ）、果実（オレンジ、バナナ）、及び肉である。血漿中の正常カリウム値は３．５〜５．０ｍｍｏｌ／Ｌであり、腎臓がカリウム値の主要な調節器である。カリウムの腎排出は受動的であり（糸球体を通して）近位尿細管及びヘンレ係蹄の上行脚において能動的再吸収が行われる。遠位尿細管及び集合管内でのカリウムの能動的排泄が存在し、これらのプロセスの両方はアルドステロンによって制御される。
【０００４】
増加した細胞外カリウム値は、細胞膜電位の脱分極をもたらす。この脱分極は、いくつかの電位依存性ナトリウムチャネルを開くが、活動電位を発生させるためには十分ではない。短時間後に、開いたナトリウムチャネルは不活性化し不応性となり、活動電位を発生させるための閾値を上昇させる。これは神経筋、心臓、及び胃腸器官系の障害を引き起こし、この障害が高カリウム血症に見られる症状の原因である。最大の懸念は心臓系への影響であり、心伝導の障害は、不全収縮又は心室細動などの致命的な心臓不整脈を引き起こす可能性がある。致命的な心臓不整脈が起こる可能性があるため、高カリウム血症は早急に直さなくてはならない急性代謝性救急疾患である。
【０００５】
高カリウム血症は血清カリウムの過剰生産（経口摂取、組織破壊）が存在する際に発症することがある。高カリウム血症の最も一般的な原因である排出不良は、ホルモン性（アルドステロン欠乏症など）、薬理的（ＡＣＥ阻害剤又はアンギオテンシン受容体遮断剤による治療）、又はより一般的には、低下した腎機能又は進行した心不全に起因する可能性がある。高カリウム血症の最も一般的な原因は腎不全であり、腎不全の程度と血清カリウム（「Ｓ−Ｋ」）値との間には密接な相互関係が存在する。さらに、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬、カリウム保持性利尿薬（例えば、アミロライド）、ＮＳＡＩＤ（イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブなど）、ヘパリン及び特定の細胞毒性、及び／又は抗生物質（シクロスポリン及びトリメトプリムなど）などの、種々の一般的に使用される薬品が高カリウム血症を引き起こす。また、ベータ受容体遮断剤、ジゴキシン又はサクシニルコリンが、高カリウム血症の別の周知の原因である。さらに、糖尿病性ケトアシドーシスの一部として発生することが極めて多い代謝性アシドーシスと同様に、進行した鬱血性心疾患、大怪我、熱傷、又は血管内溶血は高カリウム血症を引き起こす。
【０００６】
高カリウム血症の症状は幾分非特異的であり、一般的に倦怠感、動悸、及び筋力低下、又は動悸、徐脈頻脈もしくは眩暈／失神などの心臓不整脈の兆候を含む。しかしながら、しばしば高カリウム血症は、医学的疾患のための定期的なスクリーニング血液検査中又は心臓不整脈もしくは突然死などの深刻な合併症が発症した後に発見される。診断は、Ｓ−Ｋ測定により確定される。
【０００７】
治療は、Ｓ−Ｋ値に依存する。より軽度の場合（５〜６．５ｍｍｏｌ／ｌのＳ−Ｋ）には、食事指導（低カリウム食）及び場合により薬物治療の変更（高カリウム血症の原因となる薬物で治療を受けている場合）と組み合わせた、カリウム結合樹脂（Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標））による急性治療が標準治療であり、Ｓ−Ｋが６．５ｍｍｏｌ／ｌ超であるか、又は不整脈が存在する場合、カリウムの緊急低下及び病院における注意深いモニタリングが要求される。通常、次の治療が行われる。
【０００８】
・カリウムを腸内で結合させることで糞便中排泄を増加させ、それによりＳ−Ｋ値を低下させる樹脂である、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）の投与。しかしながら、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）は腸閉塞及び潜在的腸管破裂を起こすことが明らかになっている。さらに、下痢が治療と同時に誘導される必要がある。これらの要因は、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）による治療を受け入れにくくしている。
【０００９】
・カリウムを血液から離れて細胞内に移動させる、インスリン静脈注射（低血糖を防止するためにグルコースを加える）。
【００１０】
・カルシウム補給。カルシウムはＳ−Ｋを低下させないが、心筋興奮性を減少させることで心筋を安定化させ、心臓不整脈の危険性を低下させる。
【００１１】
・重炭酸塩。重炭酸イオンはＫ＋のＮａ＋との交換を刺激し、したがってナトリウム−カリウムＡＴＰアーゼの刺激を引き起こす。
【００１２】
・透析（重症の場合）
実際にカリウムの身体からの排出を増加させる、唯一の商業的な薬理的方法はＫａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）であるが、下痢を誘導する必要性のためにＫａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）は長期的には投与できず、また、急性期にあっても、付随する下痢を誘導する必要性と、ごくわずかにすぎない効力及び悪臭や不快な味とが相まって、その有用性は低い。
【００１３】
毒性陽イオン及び陰イオンを血液又は透析液から除去するためのＺＳ又はケイ酸チタニウム微多孔性イオン交換体の使用については、米国特許第６，５７９，４６０号、同第６，０９９，７３７号、及び同第６，３３２，９８５号に記載されている。これらの特許のそれぞれの全体が本明細書に組み込まれる。微多孔性イオン交換体の追加例は、米国特許第６，８１４，８７１号、同第５，８９１，４１７号、及び同第５，８８８，４７２号に見出される。これらの特許のそれぞれの全体が本明細書に組み込まれる。
【００１４】
発明者は、既知のＺＳ組成物が高カリウム血症の治療におけるカリウムの除去のためにインビボで利用される際、望ましくない影響を示す場合があることを見出した。特に、ＺＳ分子篩組成物の投与は、尿のｐＨの上昇だけでなく、混合白血球炎、最小急性膀胱炎の発生ならびに動物実験における腎盂及び尿中での未知結晶の観察とも関連付けられている。さらに、既知のＺＳ組成物は、結晶性不純物及び望ましくない低い陽イオン交換容量に関する問題がある。
【００１５】
発明者は、既存の高カリウム血症治療に関連する問題に対処するための新規ＺＳ分子篩、及びこれらの新規組成物を利用する高カリウム血症の新規治療方法を開示した。米国特許出願第１３／３７１，０８０号（米国特許出願公開第２０１２−０２１３８４７Ａ１）を参照されたい。加えて、発明者は、ＺＳ結晶を選別する必要がない、及び／又はその必要性を減らす方法を使って調製できる改善された粒径分布を備えたＺＳ吸収体を製造するための新規プロセスを開示した。米国特許仮出願第６１／６５８，１１７号を参照されたい。最後に、発明者は、新規２価陽イオン（例えば、カルシウム及び／又はマグネシウム）添加型のＺＳを開示した。このＺＳは、高カリウム血症に罹患している低カルシウム血症の患者の治療に特に有用である。米国特許仮出願第６１／６７０，４１５号を参照されたい。’４１５仮出願で開示のカルシウム添加型のＺＳは、カルシウムに付加して、又はカルシウムを置換してマグネシウムを含めることができる。これらの開示のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１６】
発明者は、高カリウム血症の治療でのＺＳの送達を新規剤形の使用により改善することができることを発見した。具体的には、発明者は、特定の用量のＺＳが、高レベルのカリウムで苦しんでいる対照に投与した場合、高カリウム血症の患者の血清カリウムレベルを正常レベルにまで大きく減らすことができることを発見した。また、発明者はこれらの特定の用量により患者のより低いカリウムレベルを長時間にわたり持続できることも見出した。
【発明の概要】
【００１７】
陽イオン交換組成物又はＺＳを含む組成物は、特定の医薬品用量で処方され、投与される場合、高カリウムレベルを示す患者の血清カリウムレベルを大きく減らすことができる。一実施形態では、高カリウムレベルを示す患者は慢性又は急性の腎疾患の患者である。別の実施形態では、高カリウムレベルを示す患者は急性又は慢性の高カリウム血症を有する。
【００１８】
一実施形態では、組成物の用量は約１〜２０グラム、好ましくは８〜１５グラム、より好ましくは１０グラムのＺＳの範囲であってよい。別の実施形態では、組成物は約１〜６０グラム、好ましくは２４〜４５グラム、より好ましくは３０グラムの合計用量範囲で投与される。
【００１９】
別の実施形態では、組成物は、ＺｒＯ３面体単位及び少なくとも１つのＳｉＯ２面体単位及びＧｅＯ２面体単位から成る微多孔性構造を有する分子篩を含む。これらの分子篩は、実験式：
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ
を有し、式中、Ａはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン又はこれらの混合物から選択される交換性陽イオンあり、Ｍはハフニウム（４＋）、錫（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、及びテルビウム（４＋）から成る群から選択される少なくとも１つの骨格金属であり、「ｐ」は約１〜約２０の値を有し、「ｘ」は０〜１未満の値を有し、「ｎ」は約０〜約１２の値を有し、「ｙ」は０〜約１２の値を有し、「ｍ」は約３〜約３６の値を有し、かつ１≦ｎ＋ｙ≦１２である。ゲルマニウムはケイ素、ジルコニウム、又はこれらの組み合わせと置換できる。組成物は（中性ｐＨ又は塩基性ｐＨで）体液に実質的に不溶性であるため、それらは胃腸系内の毒素を除去することを目的として経口摂取できる。
【００２０】
代替的実施形態では、分子篩が供給され、分子篩は高い陽イオン交換容量、特にカリウム交換容量を有する。高い陽イオン交換容量は、米国特許出願第１３／３７１，０８０号（米国特許出願公開第２０１２−０２１３８４７Ａ１号）で記載されるような、特殊プロセス及び反応中を通して結晶を引き上げより完全に浮遊させる反応器構造によって実現される。本発明の実施形態では、改善されたＺＳ−９結晶組成物（すなわち、主たる結晶形がＺＳ−９である組成物）は２．５ｍｅｑ／ｇより大きい、より好ましくは２．７〜３．７ｍｅｑ／ｇの、より好ましくは３．０５〜３．３５ｍｅｑ／ｇの間の、カリウム交換容量を有していた。３．１ｍｅｑ／ｇのカリウム交換容量を有するＺＳ−９結晶を商業規模で製造し、所望の臨床転帰を達成した。３．２ｍｅｑ／ｇのカリウム交換容量を有するＺＳ−９結晶もまた所望の臨床転帰を達成し、改善された投与形態を提供することが期待される。３．１及び３．２ｍｅｑ／ｇの目標は、±１５％、より好ましくは±１０％、最も好ましくは±５％の許容誤差で達成できる。より高い容量型のＺＳ−９が望ましいが、商業規模で生産するのがさらに難しくなる。このようなさらに高容量型のＺＳ−９は、３．５ｍｅｑ／ｇより大きい、より好ましくは４．０ｍｅｑ／ｇより大きい、より好ましくは４．３〜４．８ｍｅｑ／ｇの、さらにより好ましくは４．４〜４．７ｍｅｑ／ｇの、及び最も好ましくは約４．５ｍｅｑ／ｇの高い交換容量を有する。３．７〜３．９ｍｅｑ／ｇの間の範囲のカリウム交換容量を有するＺＳ−９結晶を、以下の実施例１４に従って製造した。
【００２１】
一実施形態では、組成物は３ミクロンより大きい中央粒子径を示し、組成物中の粒子のうちの７％未満が３ミクロン未満の直径を有する。好ましくは、組成物中の粒子のうちの５％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好ましくは組成物中の粒子のうちの４％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好ましくは組成物中の粒子のうちの３％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好ましくは組成物中の粒子のうちの２％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好ましくは組成物中の粒子のうちの１％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好ましくは組成物中の粒子のうちの０．５％未満が３ミクロン未満の直径を有する。最も好ましくは、どの粒子も３ミクロン未満の直径を有さないか、又はごく微量の粒子が３ミクロン未満の直径を有する。
【００２２】
中央及び平均粒子径は好ましくは３ミクロンより大きく、約１，０００ミクロンの大きさに達する粒子も特定の用途に対しては適用可能である。好ましくは、中央粒子径は５〜１０００ミクロン、より好ましくは１０〜６００ミクロン、より好ましくは１５〜２００ミクロン、及び最も好ましくは２０〜１００ミクロンの範囲である。
【００２３】
一実施形態では、以上に記載される３ミクロン未満の直径を有する組成物中の中央粒子径及び粒子画分を有する組成物は、１２重量％未満のナトリウム含有量も示す。好ましくは、ナトリウム含有量は９重量％未満であり、より好ましくはナトリウム含有量は６重量％未満であり、より好ましくはナトリウム含有量は３重量％未満であり、より好ましくはナトリウム含有量は０．０５〜３重量％の範囲であり、最も好ましくは０．０１重量％又はそれ未満であるか、又は可能な限り低い。
【００２４】
一実施形態では、発明は組成物をカプセル、粉末、又は錠剤の形態で含有する個別医薬剤形に関する。本発明の別の実施形態では、医薬品は、低下した血清カリウム値を維持するために十分な個々の単位投与量のキットに包装される。投与量は１日当たり約１〜６０グラム、又はこの間の任意の整数、又は整数間隔の範囲であってよい。そのような投与量は、１．２５〜２０グラムのＺＳ、好ましくは２．５〜１５グラムのＺＳ、より好ましくは５〜１０グラムのＺＳの個々のカプセル、錠剤、又は包装された粉末形態であってよい。別の実施形態では、ＺＳは約１．２５〜４５グラムの単一単位用量のカプセル、錠剤又は包装粉末であってよい。別の実施形態では、製品は１日１回、１日３回、１日おき、又は週１回摂取できる。
【００２５】
本発明の組成物は、腎疾患（例えば、慢性又は急性）又は高カリウム血症（例えば、慢性又は急性）などの腎疾患の症状の治療に使用でき、その組成物を必要とする患者に投与することを含む。投与される用量は約１．２５〜２０グラム、好ましくは２．５〜１５グラムの範囲、より好ましくは１０グラムのＺＳであってよい。別の実施形態では、組成物の全投与用量は約１〜６０グラム（１４〜９００ｍｇ／Ｋｇ／日）の範囲、好ましくは２４〜３６グラム（約３５０〜５２０ｍｇ／Ｋｇ／日）の範囲、より好ましくは３０グラム（約４００ｍｇ／Ｋｇ／日）であってよい。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】微多孔性ＺＳ  Ｎａ２．１９ＺｒＳｉ３．０１Ｏ９．１１・２．７１Ｈ２Ｏ（分子量４２０．７１）の構造を示す多面体図である。
【図２】実施例８によるＺＳ−９ロット５３３２−０４３１０−Ａの粒度分布を示す。
【図３】実施例８によるＺＳ−９ロット５３３２−１５４１０−Ａの粒度分布を示す。
【図４】実施例８によるＺＳ−９臨床前ロットの粒度分布を示す。
【図５】実施例９によるスクリーニングなしのロット５３３２−０４３１０Ａの粒度分布を示す。
【図６】実施例９によるロット５３３２−０４３１０Ａの６３５メッシュスクリーニング後の粒度分布を示す。
【図７】実施例９によるロット５３３２−０４３１０Ａの４５０メッシュスクリーニング後の粒度分布を示す。
【図８】実施例９によるロット５３３２−０４３１０Ａの３２５メッシュスクリーニング後の粒度分布を示す。
【図９】実施例９によるロット５３３２−０４３１０Ａの２３０メッシュスクリーニング後の粒度分布を示す。
【図１０】実施例１２に従って調製されたＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図１１】実施例１２に従って調製されたＺＳ−９のＦＴＩＲプロットである。
【図１２】実施例１４に従って調製されたＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図１３】実施例１４に従って調製されたＺＳ−９のＦＴＩＲプロットである。
【図１４】ブランク溶液クロマトグラムの例である。
【図１５】アッセイ標準溶液クロマトグラムの例である。
【図１６】代表的な試料のクロマトグラムである。
【図１７】標準的な攪拌器配置を有する反応槽である。
【図１８】改良されたＺＳ−９の生産用のバッフルを備えた反応槽である。
【図１９】改良されたＺＳ−９の生産用の２００Ｌ反応槽のバッフル設計の詳細である。
【図２０】摂取後４８時間の間のプラシーボと比較したＺＳ−９の治療期間の図である。
【図２１】血清Ｋの低下時間を比較した図である。
【図２２】治療後の血清Ｋの増加を比較した図である。
【図２３】尿中のＫ排出速度を示す図である。
【図２４】一日あたりの尿中ナトリウム排出を示す図である。
【図２５】実施例２０のバッチ５６０２−２６８１２に従い調製したＨ−ＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図２６】実施例２０のバッチ５６０２−２８３１２に従い調製したＨ−ＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図２７】実施例２０のバッチ５６０２−２９１１２に従い調製したＨ−ＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図２８】実施例２０のバッチ５６０２−２９８１２に従い調製したＨ−ＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図２９】実施例２０に従い製造したＺＳ結晶のＸＲＤプロットである。
【図３０】ＺＳ−８の不純物を示すＸＲＤプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明者は、例えば高カリウム血症の治療用分子篩吸収体の治療での使用に関する有害作用の問題に対処する新規ＺＳ分子篩吸収体を発見した。ＺＳは、ＺｒＯ２８面体単位及びＳｉＯ２４面体単位から成る微多孔性骨格構造を有する。図１は、微多孔性ＺＳ  Ｎａ２．１９ＺｒＳｉ３．０１Ｏ９．１１・２．７１Ｈ２Ｏ（ＭＷ４２０．７１）の構造を示す多面体の図である。明色の多角形が４面体二酸化ケイ素単位を示し、暗色の多角形は８面体酸化ジルコニウム単位を示す。陽イオンは図１には描写されていない。
【００２８】
本発明の微多孔性交換体は大きい容量及び強い親和性、すなわち、カリウム又はアンモニウムに対する強い選択性を有する。１１の型のＺＳが利用可能であり、ＺＳ−１〜ＺＳ−１１までが開発されており、それぞれがイオンに対する様々な親和性を有する。例えば、米国特許第５，８９１，４１７号を参照されたい。ＵＺＳｉ−９（あるいは、ＺＳ−９として知られる）は、カリウム及びアンモニウムを吸収するために特に効果的なＺＳ吸収体である。これらのＺＳは、実験式：
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ  （Ｉ）
を有する。
【００２９】
式中、Ａはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、又はこれらの混合物から選択される交換性陽イオンであり、Ｍはハフニウム（４＋）、錫（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、及びテルビウム（４＋）から成る群から選択される少なくとも１つの骨格金属であり、「ｐ」は約１〜約２０の値を有し、「ｘ」は０〜１未満の値を有し、「ｎ」は約０〜約１２の値を有し、「ｙ」は０〜約１２の値を有し、「ｍ」は約３〜約３６の値を有し、かつ１≦ｎ＋ｙ≦１２である。ゲルマニウムはケイ素、ジルコニウム、又はこれらの組み合わせと置換できる。ゲルマニウム及び他の金属が微量に存在する場合が多いため、ｘ及びｙがゼロ、又は両方ともゼロに近いことが好ましい。組成物は（中性ｐＨ又は塩基性ｐＨで）体液に実質的に不溶性であるため、それらは胃腸系内の毒素を除去することを目的として経口摂取できる。本発明の発明者は、ＺＳ−８がＺＳの他の形態（すなわち、ＺＳ−１〜ＺＳ−７及びＺＳ−９〜ＺＳ−１１）と比較して高い溶解性を有することを指摘した。ＺＳの可溶性形態は尿中での高レベルのジルコニウム、及び／又はケイ酸の一因となる可能性があるため、ＺＳ−８を含むＺＳの可溶性形態の存在は望ましくない。ＺＳの非結晶形態もまた実質的に可溶性であると思われる。したがって、非結晶材料の比率を可能な限り低下させることが望ましい。
【００３０】
ジルコニウムメタレートは、ジルコニウム、ケイ素、及び／又はゲルマニウムの反応原料、任意で１種又は複数種のＭ金属、少なくとも１種のアルカリ金属及び水を混合することによって調製される反応混合物の水熱結晶化によって調製される。アルカリ金属は鋳型剤の役割を果たす。酸化ジルコニウム又は水酸化ジルコニウムに加水分解可能な任意のジルコニウム化合物が使用できる。これらの化合物の具体的な例には、ジルコニウムアルコキシド、例えば、ジルコニウムｎ−プロポキシド、水酸化ジルコニウム、酢酸ジルコニウム、オキシ塩化ジルコニウム、塩化ジルコニウム、リン酸ジルコニウム及びオキシ硝酸ジルコニウムが挙げられる。ケイ酸の供給源は、コロイダルシリカ、ヒュームドシリカ及びケイ酸ナトリウムを含む。ゲルマニウムの供給源は、酸化ゲルマニウム、ゲルマニウムアルコキシド及び四塩化ゲルマニウムを含む。アルカリの供給源は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、ハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化カリウム、ハロゲン化ルビジウム、ハロゲン化セシウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ナトリウム、ＥＤＴＡカリウム、ＥＤＴＡルビジウム、及びＥＤＴＡセシウムを含む。Ｍ金属の供給源は、Ｍ金属酸化物、アルコキシド、ハロゲン化塩、酢酸塩、硝酸塩、及び硫酸塩を含む。Ｍ金属の供給源の具体的な例には、チタンアルコキシド、四塩化チタン、三塩化チタン、二酸化チタン、四塩化錫、錫イソプロポキシド、ニオブイソプロポキシド、水酸化ニオブ、ハフニウムイソプロポキシド、塩化ハフニウム、オキシ塩化ハフニウム、塩化セリウム、酸化セリウム、及び硫酸セリウムが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３１】
一般的に、本発明のジルコニウムメタレート又はチタンメタレートのイオン交換組成物を調製するために使用される水熱工程は、酸化物のモル比で表して、酸化物のモル比が、次式によって示される反応混合物を形成することを含む：
ａＡ２Ｏ：ｂＭＯｑ／２：１−ｂＺｒＯ２：ｃＳｉＯ２：ｄＧｅＯ２：ｅＨ２Ｏ
式中、「ａ」は約０．２５〜約４０の値を有し、「ｂ」は約０〜約１の値を有し、「ｑ」はＭの原子価であり、「ｃ」は約０．５〜約３０の値を有し、「ｄ」は約０〜約３０の値を有し、かつ「ｅ」は１０〜約３０００の値を有する。反応混合物は、ジルコニウム、ケイ素及び任意でゲルマニウムの所望の供給源、アルカリ金属及び任意のＭ金属を、任意の順序で混合して所望の混合物を得ることによって調製される。混合物が塩基性ｐＨで、好ましくは少なくとも８のｐＨを有することもまた必要である。混合物の塩基性は、過剰水酸化アルカリ、及び／又は混合物の他の成分の塩基性化合物を添加することによって制御される。反応混合物を形成した後、混合物を約１００℃〜約２５０℃の温度で約１〜３０日間、密閉された反応槽内で、自己圧力下で反応させる。所定時間の後、混合物を濾過して固体生成物を分離し、脱イオン水、酸、又は希酸で洗浄し、乾燥する。真空乾燥、トレイ乾燥、流動層乾燥を含む多くの乾燥技術が利用できる。例えば、濾過された材料は空気中、減圧下でオーブン乾燥できる。
【００３２】
容易に参照できるように、異なる構造型のＺＳ分子篩及びジルコニウムゲルマネート分子篩にＺＳ−１のような任意の表記を付加しており、この場合、「１」は構造型「１」の骨格を表す。つまり、異なる実験式を有する１種又は複数種のＺＳ、及び／又はジルコニウムゲルマネート分子篩が同一の構造型であってもよい。
【００３３】
以下の実施例に示されるＸ線パターンは、標準的なＸ線粉末回折技術を使用して取得しており、米国特許第５，８９１，４１７で報告した。放射線源は、４５ＫＶ及び３５ｍａで稼動する高強度Ｘ線管とした。銅Ｋ−アルファ放射線からの回折パターンを、適切なコンピュータベース技術によって取得した。平たく圧縮した粉末試料を１分当たり２°（２θ）で連続的に走査した。２θとして表される回折ピークの位置からオングストローム単位の面間隔（ｄ）を取得した。ここで、θはデジタル化データから観察されるブラッグ角である。バックグラウンドの減算後に回折ピークの積分面積から強度を決定して「Ｉｏ」を最強線又はピークの強度とし、「Ｉ」を他のピークのそれぞれの強度とした。
【００３４】
当業者によって理解されるように、パラメータ２θの決定は、人的及び機械的誤差の両方の影響下にあり、これらを組み合わせて２θのそれぞれの報告値に対して、約±０．４の不確実性が生じる可能性がある。もちろん、この不確実性は、θ値から算出されるｄ間隔の報告値内にも同様に存在する。この不正確性は当該技術を通して一般的なものであり、本結晶性材料の相互間の、及び従来技術の組成物との差異が生ずるのを十分に避けられない。報告されるＸ線パターンのうちのいくつかにおいて、ｄ間隔の相対強度は、非常に強い、強い、中位、及び弱い、をそれぞれ表す、ｖｓ、ｓ、ｍ、及びｗ、の表記法によって示される。１００ｘＩ／Ｉｏで表せば、上記の指定はｗ＝０〜１５、ｍ＝１５〜６０、ｓ＝６０〜８０及びｖｓ＝８０〜１００として定義される。
【００３５】
ある特定の例では、合成生成物の純度はそのＸ線粉末回折パターンを使って評価できる。
したがって、例えば試料が純粋であると述べられる場合、非結晶材料が存在しないことではなく、試料のＸ線パターンが結晶性不純物に起因する回折線を含まないことのみが意図される。
【００３６】
本発明の結晶組成物は、それらのＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができ、該結晶組成物は、以下の表に記載されるｄ面間隔及び強度を含むＸ線パターンのうちの１つを有し得る。米国特許第５，８９１，４１７号に報告されているＺＳ−１、ＺＳ−２、ＺＳ−６、ＺＳ−７、ＺＳ−８、及びＺＳ−１１のＸ線パターンは、以下の通りである。
【００３７】
【表１−１】
0006423795.tif 000002
【００３８】
【表１−２】
0006423795.tif 000003
【００３９】
本明細書の実施例１４に従って製造されるような高純度の高ＫＥＣ  ＺＳ−９のＸ線回折パターン（ＸＲＤは図１２に示される）は、以下の特性ｄ面間隔及び強度であった。
【００４０】
【表２】
0006423795.tif 000004
【００４１】
ＺＳの形成は、水酸化ナトリウム及び水の存在下でのケイ酸ナトリウム及び酢酸ジルコニウムの反応を必要とする。通常、反応は、約１〜５ガロン程度の小さい反応槽内で実施されてきた。より小さい反応槽を使用して、ＺＳ−９を含むＺＳの様々な結晶形態が作製されてきた。発明者は、これらのより小さい反応器中で生産されるＺＳ−９が不十分な、又は望ましくない低い陽イオン交換容量（「ＣＥＣ」）を有することに気付いた。
【００４２】
発明者は、バッフル状構造の、攪拌器に対する晶析槽内での使用及び適切な位置決めにより、（ＸＲＤ及びＦＴＩＲスペクトルによって示される）結晶純度及び予想外に高いカリウム交換容量を示すＺＳ−９結晶生成物が生産されることを発見した。より小さい規模の反応器（５ガロン）では、バッフル状構造を提供するために冷却コイルを反応器内に配置した。冷却コイルは、熱交換用としては使用しなかった。いくつかの型の冷却コイルが入手可能であり、異なる設計の場合でも本明細書に示される結果に対してある程度の効果を有する場合があるが、発明者は、反応器槽の内壁に沿って蛇行するサーペンタイン型コイルを使用した。
【００４３】
発明者は、バッフルが攪拌器に対して適切に配置される場合に、ＺＳ−９の製造に使用される結晶化反応が、バッフルから特に利益を得ることを発見した。発明者は、当初は、かなりの量の望ましくないＺＳ−１１不純物を有するＺＳ−９を生産していた。図１０〜１１を参照されたい。この不完全な反応は、反応槽の底部付近に残存する大量の固形物から生じたと考えられる。槽の底部付近のこれらの固形物は、通常の攪拌を行っても残存する。適切に配置された場合には、バッフル及び攪拌器により結晶を槽内で上昇させる力が反応器内に形成され、高純度の形態のＺＳ−９を製造するために必要な熱伝達及び攪拌が行われることによって反応条件が改善された。一実施形態では、攪拌器と組み合わせられるバッフルは、使用される反応器の大きさに関係なくそれが容積全体にわたり十分な揚力を提供するように構成できる。例えば、反応器の大きさが拡大され（例えば、２００リットル反応器）反応容量が増加する場合、バッフルもまた新しい反応器容積を収容するために大きさを変更されることになる。図１２〜１３は、高純度ＺＳ−９結晶のＸＲＤ及びＦＴＩＲスペクトルを示す。以下の表３に示されるように、これらの結晶は、より低純度のＺＳ−９組成物よりもかなり高レベルのカリウム交換容量（ＫＥＣ）を示す。本発明の一実施形態では、ＺＳ−９結晶は２．７〜３．７ｍｅｑ／ｇ、より好ましくは３．０５〜３．３５ｍｅｑ／ｇのカリウム交換容量であった。３．１ｍｅｑ／ｇのカリウム交換容量を有するＺＳ−９結晶を商業規模で製造し、所望の臨床転帰を達成した。３．２ｍｅｑ／ｇのカリウム交換容量を有するＺＳ−９結晶もまた所望の臨床転帰を達成し、改善された投与形態を提供することが期待される。３．１及び３．２ｍｅｑ／ｇの目標は、±１５％、より好ましくは±１０％、最も好ましくは±５％の許容誤差で達成できる。より高い容量型のＺＳ−９が望ましいが、商業規模で生産するのがさらに難しくなる。ＺＳ−９のそのようなより高い容量形態は、３．５ｍｅｑ／ｇより大きい、好ましくは４．０ｍｅｑ／ｇより大きい、より好ましくは４．３〜４．８ｍｅｑ／ｇの間の、さらにより好ましくは４．４〜４．７ｍｅｑ／ｇの間の、及び最も好ましくは約４．５ｍｅｑ／ｇの高い交換容量を有する。３．７〜３．９ｍｅｑ／ｇの範囲のカリウム交換容量を有するＺＳ−９結晶を、以下の実施例１４に従って製造した。
【００４４】
バッフルと組み合わせた標準的な攪拌器を有する反応器を使用することから来る別の予想外の利益は、高い結晶純度、高いカリウム交換容量のＺＳ−９結晶を、種結晶を全く利用せずに生産できることである。単一結晶形態の高い結晶純度を有する均質な結晶を製造する以前の試みは、種結晶を利用してきた。したがって、種結晶の使用を省くことができることは、従来技術工程に対する予想外の改善であった。
【００４５】
前述のように、本発明の微多孔性組成物は、８面体ＺｒＯ３単位、４面体ＳｉＯ２単位及び４面体ＧｅＯ２単位のうちの少なくとも１つ、及び任意で８面体ＭＯ３単位からなる骨格構造を有する。この骨格は、均一な、すなわち孔の大きさが結晶学的に規則的な孔径の結晶内細孔系を有する微多孔性構造を生ずる。孔径は、約３オングストローム及びそれ超の値から大きく変動する場合がある。
【００４６】
合成される際、本発明の微多孔性組成物はアルカリ金属鋳型剤の内の一部を孔内に含有するであろう。これらの金属は交換性陽イオンと呼ばれ、他の（第２の）Ａ′陽イオンと交換できることを意味する。一般的に、Ａ交換性陽イオンは、他のアルカリ金属陽イオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｒｂ＋、Ｃｓ＋）、アルカリ土類陽イオン（Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｒ２＋、Ｂａ２＋）、ヒドロニウムイオン又はこれらの混合物から選択されるＡ′陽イオンと交換できる。Ａ′陽イオンはＡ陽イオンとは異なることが理解されよう。１つの陽イオンを別のものに交換するために使用される方法は当該技術分野において周知であり、微多孔性組成物を、（通常、モル過剰で）所望の陽イオンを含有する溶液と交換条件下で接触させることを含む。通常、交換条件は、約２５℃〜約１００℃の温度及び約２０分〜約２時間の時間を含む。ナトリウムイオンをヒドロニウムイオンと置換するための、イオンを交換するための水の使用は、８〜１０時間程度のより長い時間を必要とする場合がある。最終生成物中に存在する特定の陽イオン（又はその混合物）は、特定の使用及び使用される特定の組成物に依存するであろう。１つの具体的な組成物は、Ａ′陽イオンがＮａ＋、Ｃａ＋２及びＨ＋イオンの混合物であるイオン交換体である。
【００４７】
ＺＳ−９がこれらの工程に従って形成される場合、ＺＳ−９はＮａ−ＺＳ−９の形態で回収できる。Ｎａ−ＺＳ−９のナトリウム含有量は、製造工程が９よりも大きいｐＨで行われる場合には、約１２〜１３重量％である。Ｎａ−ＺＳ−９は、室温で０．２Ｍを超える塩酸（ＨＣｌ）の濃度下では不安定であり、一晩の露出後に構造崩壊が起こるであろう。ＺＳ−９は室温で０．２ＭのＨＣｌ内でわずかに安定する一方、３７℃では材料は急速に結晶性が低下する。室温では、Ｎａ−ＺＳ−９は、０．１ＭのＨＣｌ及び／又は約６〜７のｐＨの溶液内では安定である。これらの条件下で、Ｎａレベルは一晩の処理で１３％から２％まで減少する。
【００４８】
Ｎａ−ＺＳ−９のＨ−ＺＳ−９への変換は、水洗浄及びイオン交換工程の組み合わせ、すなわち希強酸、例えば０．１ＭのＨＣｌを使用するか、又は水での洗浄によるイオン交換の組み合わせにより達成できる。水での洗浄はｐＨを減少させ、ＺＳのかなりの部分をプロトン化し、それによりＺＳ内のＮａの重量比率を低下させる。ＺＳのプロトン化によりＺＳが分解するレベルまでのｐＨの低下が効果的に防止される場合に限り、初期のイオン交換を、より高い濃度を使用して強酸中で行うことが望ましい場合がある。水又は希酸中で洗浄により追加のイオン交換を実現し、ＺＳ中のナトリウムのレベルをさらに下げることができる。本発明に従って作製されるＺＳは、１２重量％未満のナトリウム含有量を示す。好ましくは、ナトリウム含有量は９重量％未満であり、より好ましくはナトリウム含有量は６重量％未満であり、より好ましくはナトリウム含有量は３重量％未満であり、より好ましくはナトリウム含有量は０．０５〜３重量％の範囲であり、最も好ましくは０．０１重量％又はそれ未満又は可能な限り低い。プロトン化（すなわち、低ナトリウム）ＺＳがこれらの技術に従って調製される場合、カリウム交換容量は非プロトン化結晶に比べて低下する。この方法で調製されるＺＳは、２．８より大きいカリウム交換容量を有する。好ましい態様では、カリウム交換容量は２．８〜３．５ｍｅｑ／ｇの範囲内、より好ましくは３．０５〜３．３５ｍｅｑ／ｇの範囲内、最も好ましくは約３．２ｍｅｑ／ｇである。約３．２ｍｅｑ／ｇのカリウム交換容量目標値は、ＺＳ結晶の異なるバッチ間で予測される測定カリウム交換容量の小さい変動を含む。
【００４９】
最適な結晶条件下で製造されるＺＳ結晶をプロトン化する場合、プロトン化により陽イオン交換容量の減少が起こる場合があることが発見されている。発明者は、結晶化条件が最適でないＺＳ−９の製造工程のスケールアップ中に、生産されたＺＳ結晶のプロトン化により、非プロトン化形態に比べて高い陽イオン交換容量が得られることを発見した。次善の結晶化条件は、完全な撹拌をより大きい反応槽内で維持する課題に帰着する。例えば、反応槽の大きさを５０ガロンから１２５ガロンへと拡大させた場合には、結晶質不純物を含むＺＳ−９結晶が生産された。しかしながら、この新しい方法を利用するプロトン化Ｈ−ＺＳ−９結晶のＫＥＣ値の評価により、予測ＫＥＣよりも大きい３．１ｍｅｑ／ｇ超の、より好ましくは３．２〜３．５ｍｅｑ／ｇの範囲の値が得られた。
【００５０】
ナトリウム型のイオン交換体、例えばＮａ−ＺＳ−９は、高カリウム血症の治療において過剰なカリウムイオンを患者の胃腸管から除去するのに効果的である。ナトリウム型が患者に投与される場合、ヒドロニウムイオンが交換体上でナトリウムイオンを置換し、患者の胃及び胃腸管内のｐＨの不要な上昇を引き起こす。インビトロ検査により、酸中でナトリウムイオン交換体を安定化させるためには約２０分かかる。
【００５１】
ヒドロニウム型は、患者の体内のｐＨ変化に関連するナトリウム型の不利益のいくつかを回避すると同時に、カリウムイオンをインビボで除去することに関して、通常、ナトリウム型と同等の有効性を有する。例えば、水素化型は、投与時に体内でナトリウムの過剰放出をしないという利点を有する。これは、特に急性疾患を治療するために使用される際に、過剰なナトリウム値に起因する浮腫を緩和できる。さらに、慢性疾患を治療するためにヒドロニウム型を投与される患者、特に鬱血性心不全の危険性がある患者は、低下したナトリウム値から利益を得るであろう。さらに、ヒドロニウム型が患者の尿の望ましくないｐＨの上昇を回避する効果を有するであろうと考えられる。
【００５２】
発明者は、添加カルシウム不含のＺＳ組成物が患者から過剰カルシウムを排出させるために役立ち、このことが、これらの組成物を高カルシウム血症の治療のためだけでなく、高カルシウム血症患者における高カリウム血症の治療においても有用なものにすることを発見した。米国仮出願第６１／６７０，４１５号（その全体が参照により組み込まれる）に記載の工程に従って調製される組成物のカルシウム含有量は、通常非常に低く、すなわち１ｐｐｍ未満である。発明者は、これらの組成物による高カリウム血症の治療は、患者の身体からのかなりの量のカルシウムの除去も伴うことを発見した。したがって、これらの組成物は、高カルシウム血症患者又は高カリウム血症を患っている高カルシウム血症患者の治療に特に有用である。
【００５３】
本発明の組成物は、上記のＺＳ組成物にカルシウムイオンを事前添加することによって調製され得る。組成物へのカルシウムの事前添加により、患者への投与時にカルシウムを吸収しない組成物が得られる。別の方法として、ＺＳ組成物にマグネシウムを事前添加してもよい。
【００５４】
ＺＳへのカルシウム（及び／又はマグネシウム）の事前添加は、好ましくは約１０〜１００ｐｐｍの範囲のカルシウム又はマグネシウム濃度を有するカルシウム又はマグネシウムイオン希釈溶液とＺＳを接触させることによって行われる。事前添加段階は、上記で考察されるようなヒドロニウムイオンをナトリウムイオンと交換する段階と同時に実現できる。あるいは、事前添加段階は、それらの任意の製造段階にあるＺＳ結晶を、カルシウム又はマグネシウム含有溶液と接触させることによって実現できる。好ましくは、ＺＳ組成物は１〜１００ｐｐｍ、好ましくは１〜３０ｐｐｍ、及びより好ましくは５〜２５ｐｐｍの範囲のカルシウム又はマグネシウム量を含有する。
【００５５】
ＺＳの事前添加はカリウム吸収容量の低下をもたらさず、したがってこれらの組成物の高カリウム血症の治療における使用を損なわない。それらの大きさが原因で、カルシウム及び／又はマグネシウムイオンは、ＺＳの気孔に完全には侵入しないと考えられる。むしろ、添加されたカルシウム又はマグネシウムはＺＳの表面上のみに残存する。この添加カルシウム又はマグネシウムは、患者の身体からカルシウム又はマグネシウムを吸収しない組成物を生じ、したがって高カリウム血症の治療における臨床用途にとって好ましい。
【００５６】
別の実施形態では、プロトン化ＺＳは酸化ジルコニウム（ＯＨ−ＺＯ）などのヒドロキシル添加陰イオン交換体に結合でき、このイオン交換体は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、水素及びリン酸の除去に有用である。理論に拘泥する意図はないが、プロトン化ＺＳから放出される水素及びＯＨ−ＺＯから放出される水酸化物は結合して水を形成し、したがって他のイオンの結合を減少させる「対イオン」の濃度を減少させる。陽イオン及び陰イオン交換体の結合容量は、それらを一緒に投与することによって上昇するはずである。この形態のＺＳは多くの異なる種類の疾患の治療に対して有用である。一実施形態では、組成物はナトリウム、カリウム、アンモニウム、水素、及びリン酸を消化管から及び腎不全の患者から除去するために使用される。
【００５７】
ＺＳ−９結晶は広い粒径分布を有する。直径３ミクロン未満の小さい粒子は潜在的に患者の血流内に吸収される可能性があり、患者の尿路、特に患者の腎臓における粒子の蓄積などの望ましくない影響をもたらす場合があることが理論上想定されてきた。市販のＺＳは、１ミクロン未満の粒子の内の一部が濾別されるような方法で製造されている。しかしながら、小さい粒子は濾過ケーキ内に保持されること、及び３ミクロン未満の直径を有する粒子の除去は追加のスクリーニング技術の使用を必要とすることがわかっている。
【００５８】
発明者は、スクリーニングを使って３ミクロン未満の直径を有する粒子を除去可能であること、及びそのような粒子の除去が、本発明のＺＳ組成物を含有する治療用製品にとって有益であることを発見した。本発明の目的を達成するために、ハンドスクリーニング、エアジェットスクリーニング、篩分け又は濾過、浮遊、又は粒子分級の任意の他の既知の手段を含む、粒子スクリーニングのための多くの技術が使用できる。スクリーニング技術を適用されたＺＳ組成物は、ＺＳの治療的使用に関わる潜在的な合併症を回避する所望の粒子径分布を示す。一般的に、過剰に小さい粒子が除去される限り、粒度分布は重要ではない。本発明のＺＳ組成物は３ミクロンより大きい中央粒子径を示し、組成物中の粒子のうちの７％未満が３ミクロン未満の直径を有する。好ましくは、組成物中の粒子のうちの５％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好ましくは組成物中の粒子のうちの４％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好ましくは組成物中の粒子のうちの３％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好ましくは組成物中の粒子のうちの２％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好ましくは組成物中の粒子のうちの１％未満が３ミクロン未満の直径を有し、より好ましくは組成物中の粒子のうちの０．５％未満が３ミクロン未満の直径を有する。最も好ましくは、どの粒子も３ミクロン未満の直径を有さないか、又はごく微量の粒子が３ミクロン未満の直径を有する。中央及び平均粒子径は３ミクロンより大きいことが好ましく、約１，０００ミクロン程度の大きさに達する粒子が特定の用途に使用可能である。好ましくは、中央粒子径は５〜１０００ミクロン、より好ましくは１０〜６００ミクロン、より好ましくは１５〜２００ミクロン、及び最も好ましくは２０〜１００ミクロンの範囲である。
【００５９】
粒子スクリーニングは、上述のようなイオン交換工程の前、最中、又は後に実施でき、それによりＺＳ材料のナトリウム含有量が１２％未満に低減される。ナトリウム含有量の３％未満への低減は、スクリーニングと連動していくつかの段階に渡って起こってもよく、又はスクリーニングの前又は後に全ての低減が起こってもよい。３％未満のナトリウム含有量を有する粒子は、本明細書に記載のような粒径のスクリーニングの有無にかかわらず効果的である場合がある。
【００６０】
スクリーニング又は篩分けに加えて、所望の粒度分布は、適切な大きさの粒子を生産するための造粒又は他の凝集技術を使用して行うことができる。
【００６１】
別の実施形態では、ＺＳ組成物は表面上に結合した原子又は分子をさらに包含して、グラフト化結晶を生成してもよい。グラフト化原子又は分子は、ＺＳの表面に、好ましくは安定した共有結合により結合する。一実施形態では、有機ケイ酸部分は、結晶の表面上のシラノール（≡Ｓｉ−Ｏ−Ｈ）などの活性基との反応によりＺＳ組成物の表面にグラフト化される。これは、例えば非プロトン性溶媒を使用することによって実現できる。別の実施形態では、アルコキシシランをグラフト化してもよく、この場合、対応するアルコールを使用して反応を行うことが必要となる。表面上の遊離シラノール基の特定は、例えば赤外分光法によって行うことができる。別の実施形態では、グラフトする材料が表面上に活性基を欠く場合、酸洗浄を使って活性基の形成を促進できる。グラフト化がうまくいった後で、限定されないＣ又はＳｉなどの放射性同位元素でＺＳ組成物にタグ付けすることをさらに含めてもよい。代替的な一実施形態では、ＺＳ組成物は、物質収支調査で有用な場合があるＺｒ、Ｓｉ、又はＯの同位体などの非交換性原子も同様に含有してもよい。
【００６２】
これらの微多孔性イオン交換組成物が粉末形態で使用でき、又は当該技術分野において周知の手段によって様々な形状に形成できることもまた本発明の範囲内である。これらの様々な形状の例には、錠剤、押出物、球体、ペレット及び不規則形状粒子が含まれる。様々な形態は様々な既知の容器に装填できることも同様に想定される。これらには、カプセル、プラスチック袋、ポーチ、パケット、小袋、用量パック、バイアル、ボトル、又は一般的に当業者にとって既知である任意の他の収容器具を含めてもよい。
【００６３】
本発明の微多孔性イオン交換結晶は、他の材料と組み合わせて所望の効果を示す組成物を作製できる。ＺＳ組成物は、食物、薬剤、装置、及び様々な疾患を治療するために使用される組成物と組み合わせることができる。例えば、本発明のＺＳ組成物は、木炭などの毒素低減化合物と組み合わせて毒素及び毒物の除去を促進できる。別の実施形態では、ＺＳ結晶は、ＺＳ−１〜ＺＳ−１１のうちの２種以上の形態のＺＳの組み合わせとして存在できる。一実施形態では、ＺＳの組み合わせは、ＺＳ−９及びＺＳ−１１、より好ましくはＺＳ−９及びＺＳ−７、さらにより好ましくはＺＳ−９、ＺＳ−１１、及びＺＳ−７を含有してもよい。本発明の別の実施形態では、ＺＳ組成物はＺＳ−９の配合物又は混合物を含有してもよく、この場合ＺＳ−９が少なくとも４０％より多く、より好ましくは６０％より多く、さらにより好ましくは７０％より多く存在し、残余が他の形態のＺＳ結晶（すなわち、ＺＳ−１〜ＺＳ−１１）又は他の非晶質形態の混合物を含有してもよい。別の実施形態では、ＺＳ−９の配合物は約５０％〜７５％より多いＺＳ−９結晶及び約２５％〜５０％より多いＺＳ−７結晶を含み、残りは他の形態のＺＳ結晶であってよく、この場合残余分のＺＳ結晶はＺＳ−８結晶を含まない。
【００６４】
前述のように、これらの組成物は、体液、透析液、及びこれらの混合物から選択される液体から様々な毒素を吸収することに関して特に有用性を有する。本明細書では、体液は血液及び胃腸液を含むがこれらに限定されない。また、身体の、とは、ヒト、ウシ、ブタ、ヒツジ、サル、ゴリラ、ウマ、イヌなどを含むがこれに限定されない、任意の哺乳動物の身体を意味する。本工程は、毒素を人体から除去することに特に適する。
【００６５】
ジルコニウムメタレートもまた錠剤又は他の形状にでき、経口摂取され、イオン交換体が腸を通過して最終的に排泄される間に胃腸液中の毒素を収集できる。一実施形態では、ＺＳ組成物はウエハー、錠剤、粉末、医療食、懸濁粉末、又は２種以上のＺＳを含有する層状構造を形成できる。イオン交換体を胃内の高い酸分から保護するために、成形品は、胃内では溶解しないが腸内で溶解する様々な被覆膜で被覆することができる。一実施形態では、ＺＳは、後で腸溶コーティングにより被膜される又は部位特異的な錠剤内、もしくは部位特異的送達用のカプセル内に包埋される剤形に形状付与できる。
【００６６】
同様に、前述のように、本組成物は様々な交換性陽イオン（「Ａ」）を使って合成されるが、陽イオンを、血液と相溶性がより高い又は血液に悪影響を与えない第２の陽イオン（Ａ′）と交換することが好ましい。この理由から、好適な陽イオンはナトリウム、カルシウム、ヒドロニウム及びマグネシウムである。好ましい組成物は、ナトリウム及びカルシウム、ナトリウム及びマグネシウムナトリウム、カルシウム及びヒドロニウムイオン、ナトリウム、マグネシウム、及びヒドロニウムイオン、又はナトリウムカルシウム、マグネシウム、及びヒドロニウムイオンを含有する組成物である。ナトリウム及びカルシウムの相対量は大幅に異なってもよく、微多孔性組成物及び血液中のこれらのイオンの濃度に依存する。上記で考察したように、ナトリウムが交換性陽イオンである場合、ナトリウムイオンをヒドロニウムイオンと置換し、それにより組成物のナトリウム含有量を低下させることが望ましい。
【００６７】
関連する米国特許出願第１３／３７１，０８０号（その全体が参照によって組み込まれる）に記載されるようなＺＳ結晶は、増加した陽イオン交換容量又はカリウム交換容量を有する。これらの増加した容量の結晶もまた本発明に従って使用できる。医薬組成物を本発明に従って処方するのに利用される投与量は、当業者によって決定される陽イオン交換容量に従って調整されるであろう。したがって、製剤中に利用される結晶の量は、この決定に基づいて変動するであろう。そのより高い陽イオン交換容量のために、同一の効果を達成するのにより少ない投与量が必要となる場合がある。
【００６８】
本発明の組成物は、高血清カリウムレベルに関連する疾患又は状態の治療に使用できる。これらの疾病には、例えば慢性又は急性腎疾患、慢性、急性又は亜急性高カリウム血症を含めてもよい。高血清カリウムレベルの疾患又は状態を患っている患者に対して、本発明の生成物が特定のカリウムを低下させる投与量で投与される。投与される用量は、１日３回投与による、約１．２５〜１５グラム（約１８〜２１５ｍｇ／ｋｇ／日）のＺＳ、好ましくは８〜１２グラム（約１００〜１７０ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲、より好ましくは１０グラム（約１４０ｍｇ／ｋｇ／日）のＺＳであってよい。別の実施形態では、組成物の全投与用量は約１５〜４５グラム（約２１５〜６４０ｍｇ／Ｋｇ／日）の範囲、好ましくは２４〜３６グラム（約３５０〜５２０ｍｇ／Ｋｇ／日）の範囲、より好ましくは３０グラム（約４００ｍｇ／Ｋｇ／日）であってよい。対象に投与する場合、本発明の組成物は、血清カリウム値を約３．５〜５ｍｍｏｌ／Ｌの正常値近くまで減少させることができる。本生成物の分子篩は、他の電解質に影響を与えずに特異的にカリウムを除去することができる（すなわち、低マグネシウム血症も、低カルシウム血症もない）。本生成物又は組成物の使用は、過剰の血清カリウムの除去のために下剤又は他の樹脂の助けがなくても行える。
【００６９】
急性高カリウム血症は、血清カリウム値の、正常又は正常に近い値への早急な低下を必要とする。約１．３〜２．５ｍｅｑ／ｇの範囲のＫＥＣを有する本発明の分子篩は、投与後約１〜８時間の期間に高い値のカリウムを正常の範囲内に低下させることができるであろう。一実施形態では、本発明の生成物は、投与後少なくとも約１、２、４、６、８、１０時間で高い値を低下させることができる。高カリウム値を低下させるために必要とされる用量は、約５〜１５グラム、好ましくは８〜１２グラムの範囲、より好ましくは１０グラムであってよい。約２．５〜４．７ｍｅｑ／ｇの範囲のより高いＫＥＣを有する分子篩は、カリウムを吸収するのにより効率的であろう。結果として、高カリウム値を低下させるために必要な用量は、約１．２５〜６グラムの範囲となる可能性がある。投与用量計画は、少なくとも１日１回、より好ましくは１日３回であってよい。
【００７０】
慢性及び亜急性高カリウム血症の治療は、カリウム値を正常の血清カリウム値近く、又は正常の血清カリウム値内に保持するための維持投与を必要とするであろう。従って、本発明の生成物の投与量は、急性高カリウム血症を罹患している患者に処方される場合より少ないであろう。一実施形態では、約２．５〜４．７ｍｅｑ／ｇの範囲のＫＥＣを有する分子篩を含む組成物は、約１〜５グラム、好ましくは１．２５〜５グラム、好ましくは２．５〜５グラム、好ましくは２〜４グラムの範囲、より好ましくは２．５グラムの用量で計画される。約２．５〜４．７ｍｅｑ／ｇの範囲のＫＥＣを含有する分子篩を含む組成物は、より少ない投与を受け、約０．４〜２．５グラム、好ましくは０．８〜１．６グラム、好ましくは１．２５〜５グラム、好ましくは２．５〜５グラムの範囲、より好ましくは１．２５グラムの用量で計画されるであろう。患者のこのサブセットの服薬順守が、正常のカリウム値の維持における主要な因子である。したがって、投与計画は考慮すべき重要事項であろう。一実施形態では、用量は少なくとも１日３回、より好ましくは１日１回患者に投与されるであろう。
【００７１】
本発明の組成物又は生成物は、投与に都合のよい方法で処方できる。例えば、本発明の組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、結晶、小包、又は当業者に一般的に既知である任意の他の剤形として処方できる。様々な剤形が、１日、１週、又は１月に複数回の投与のために５〜１５グラムの間、好ましくは８〜１２グラムの間、又はより好ましくは１０グラムを含有する個々の投与量として処方でき；又はそれらの剤形は、１５〜４５グラムの間、好ましくは２４〜３６グラム、又はより好ましくは３０グラムを含有する単一の投与量として処方できる。別の実施形態では、個々の剤形は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、又は４０グラムより多くてもよい。剤形が錠剤である場合、それは顆粒、顆粒状として、又は持続放出型として処方できる。カプセルは１日３回の投与用のスプリンクル、持続放出スプリンクル、又は用量パックとして処方できる。粉末は再構成のためにプラスチック袋又はパケットに入れて処方できる。当業者は、上記剤形の記載が限定的でないこと、及び固形物用の他の剤形を使用して本発明の生成物又は組成物を投与できることを理解するであろう。
【００７２】
驚くべきことに、特に記載された約１０グラム（約１４０ｍｇ／Ｋｇ／日）１日３回（すなわち、総量３０グラム（約４００ｍｇ／Ｋｇ／日））の投与量での本発明の組成物の投与により、血清中カリウム値を長時間低下させることができる。発明者は、本発明の生成物又は組成物が１日３回約１０グラムの投与量で投与された場合、２日間の救急治療の後、血清カリウム値を正常の値内に低下させる効果が５日間持続することを発見した。しかしながら、本発明の生成物が比較的迅速な方法で排出されることが予測された。
【００７３】
対象に複数の状態又は疾患が存在する場合、本発明のＺＳを変更する及び／又は他の薬物又は治療と組み合わせることができる。例えば、一実施形態では、対象が高カリウム血症及び慢性腎疾患の両方を呈することがあり、この場合Ｎａ−ＺＳ組成物を使用できる。別の実施形態では、慢性腎疾患を治療するために使用されるＺＳ組成物は、ＺＳのプロトン化型と組み合わせて、重炭酸ナトリウムをさらに含有してもよい。別の実施形態では、高カリウム血症及び慢性心不全を示す対象は、プロトン化ＺＳ組成物の使用を必要とする場合がある。別の実施形態では、高カリウム血症及び慢性心疾患の治療は、ＺＳ内に１０％以下のナトリウム、より好ましくは２％未満のナトリウムが存在することを必要とするであろう。
【００７４】
本発明の他の実施形態では、本明細書に記載されるＺＳは、さらに活性炭と組み合わせることができる。活性炭は、患者の体内を循環する有機分子を吸収する効果がある。例えば、ＨＳＧＤ  Ｈａｅｍｏｓｏｒｂｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｉｋｏｌａｅｖ  Ｖ．Ｇ．Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｌｏｎｄｏｎ、を参照されたい。したがって、活性炭のＺＳとの組み合わせは、過剰なカリウム及び有機分子の両方を除去する能力を有する組み合わせ製剤として機能するであろう。活性炭は、直径約８オングストローム〜約８００オングストロームの範囲の、好ましくは少なくとも直径約５０オングストロームの多数の吸収孔を含むであろう。本発明の、活性炭と組み合わせたＺＳは、限定されないが、脂質、タンパク質及び毒素などの、過剰な有機材料の除去を必要とする多くの疾患及び／又は状態の治療に有用であろう。例えば、本発明の炭素含有ＺＳ組成物は、ピリミジン、メチルグアニジン、グアニジン、ｏ−ヒドロキシ馬尿酸、ｐ−ヒドロキシ馬尿酸、パラトルモン、プリン、フェノール、インドール、殺虫剤、発がん性複素環アミン、アスコルビン酸複合体、トリハロメタン、ジメチルアルギニン、メチルアミン、有機クロラミン、ポリアミン、又はこれらの組み合わせの除去に有用であろう。ＺＳと組み合わされる活性炭は、高レベルの胆汁酸、アルブミン、アンモニア、クレアチニン及びビリルビンを吸収するのにもまた有用であろう。活性炭とコートしたＺＳの吸収をさらに改善するために、組成物をアルブミン層、脂質層、ＤＮＡ層、ヘパリン層でさらにコートして、約１２％〜約３５％の範囲の追加の吸収効率を得てもよい。
【００７５】
活性炭及びＺＳ組成物は、高カリウム血症、急性及び慢性胃カタル、急性及び慢性腸カタル、胃酸過多症、夏季下痢、カタル性黄疸、食物関連生体内毒素中毒、腎疾患、赤痢、コレラ、腸チフス、腸チフス保菌者、胸焼け、悪心、急性ウイルス性肝炎、慢性活動性肝炎及び肝硬変、併発肝炎、機械的黄疸、肝腎不全、肝性昏睡、又はこれらの組み合わせなどの複数の疾患又は状態を示す対象の治療に有用であろう。
【００７６】
別の実施形態では、本明細書に記載のＺＳ組成物は、本明細書に記載される組成物を必要とする患者に投与して過剰な量のカリウムを除去することを含む様々な方法に使用できる。本発明の別の実施形態では、方法は本明細書に記載されるＺＳの組み合わせの投与を含めてもよく、かつ、限定されないが、毒素、タンパク質、又はイオンなどの他の物質を対象から同時に除去しながらカリウムの除去に役立つ追加の組成物をさらに含めてもよい。してもよい。
【００７７】
本発明をより完全に説明するために、以下の実施例が記載される。実施例は例示のみを目的としており、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の広い範囲に対する過度の限定を意図していないことを理解されたい。
【００７８】
実施例１
２０５８ｇのコロイド状ケイ酸（ＤｕＰｏｎｔ  Ｃｏｒｐ．、商品名Ｌｕｄｏｘ（商標）ＡＳ−４０）、２２１０ｇのＫＯＨを、７６５５ｇのＨ２Ｏ中で混合することによって溶液を調製した。数分間激しく攪拌した後、１４７１ｇの酢酸ジルコニウム溶液（２２．１重量％ＺｒＯ２）を添加した。この混合物をさらに３分間攪拌し、得られたゲルをステンレス鋼反応器に移し、２００℃で３６時間の水熱反応を行った。反応器を室温まで冷却し、混合物を真空濾過して固形物を分離させ、脱イオン水で洗浄し空気中で乾燥させた。
【００７９】
固体反応生成物を分析し、２１．２重量％Ｓｉ、２１．５重量％Ｚｒ、２０．９重量％Ｋ、強熱減量（ＬＯＩ）１２．８重量％の結果が得られ、Ｋ２．３ＺｒＳｉ３．２Ｏ９．５＊３．７Ｈ２Ｏの組成式で表された。この生成物を試料Ａとした。
【００８０】
実施例２
１２１．５ｇのコロイド状ケイ酸（ＤｕＰｏｎｔ  Ｃｏｒｐ．、商品名Ｌｕｄｏｘ（登録商標）ＡＳ−４０）、８３．７ｇのＮａＯＨを、１０５１ｇのＨ２Ｏ中で混合することによって溶液を調製した。数分間激しく攪拌した後、６６．９ｇの酢酸ジルコニウム溶液（２２．１重量％ＺｒＯ２）を添加した。これをさらに３分間攪拌し、得られたゲルをステンレス鋼反応器に移し、攪拌しながら２００℃で７２時間水熱反応を行った。反応器を室温まで冷却し、混合物を真空濾過して固形物を分離し、脱イオン水で洗浄し空気中で乾燥した。
【００８１】
固相反応生成物を分析し、２２．７重量％Ｓｉ、２４．８重量％Ｚｒ、１２．８重量％Ｎａ、ＬＯＩ  １３．７重量％の結果が得られ、Ｎａ２．０ＺｒＳｉ３．０Ｏ９．０＊３．５Ｈ２Ｏの組成式で表された。この生成物を試料Ｂとした。
【００８２】
実施例３
コロイド状ケイ酸（ＤｕＰｏｎｔ  Ｃｏｒｐ．、商品名Ｌｕｄｏｘ（登録商標）ＡＳ−４０）の溶液（６０．０８ｇ）を、２２４ｇ脱イオンＨ２Ｏ中に溶解した６４．５２ｇのＫＯＨの攪拌溶液に、１５分間かけてゆっくり添加した。これに続いて、４５．６１ｇの酢酸ジルコニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ製の希酢酸中の１５〜１６重量％Ｚｒ）を添加した。
この添加が完了時に、４．７５ｇの水和Ｎｂ２Ｏ５（３０重量％ＬＯＩ）を添加し、さらに５分間攪拌した。得られたゲルを攪拌オートクレーブ反応器に移し、２００℃で１日間水熱処理した。その後、反応器を室温まで冷却し、混合物を真空濾過し、固形物を脱イオン水で洗浄し空気中で乾燥した。
【００８３】
固体反応生成物を分析し、２０．３重量％Ｓｉ、１５．６重量％Ｚｒ、２０．２重量％Ｋ、６．６０重量％Ｎｂ、ＬＯＩ  ９．３２重量％の結果が得られ、Ｋ２．１４Ｚｒ０．７１Ｎｂ０．２９Ｓｉ３Ｏ９．２＊２．３２Ｈ２Ｏの組成式で表された。結晶のＥＤＡＸを含む試料の一部の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察では、ニオブ、ジルコニウム、及びケイ素骨格元素の存在が示された。この生成物を試料Ｃとした。
【００８４】
実施例４
１４１．９ｇのＮａＯＨペレットの７７４．５ｇの水中水溶液に、３０３．８ｇのケイ酸ナトリウムを攪拌添加した。この混合物に、１７９．９ｇの酢酸ジルコニウム（１０％酢酸溶液中、１５％Ｚｒ）を滴下した。完全な配合の後、混合物をＨａｓｔａｌｌｏｙ（商標）反応器に移し、自己圧力下で７２時間攪拌しながら、２００℃に加熱した。反応時間の終了時、混合物を室温まで冷却し、濾過後、固形生成物を０．００１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、その後１００℃で１６時間乾燥した。Ｘ線粉末回折による分析では、生成物は純粋なＺＳ−１１であった。
【００８５】
実施例５
容器に、３７．６ｇＮａＯＨペレットの８４８．５ｇ水中溶液を添加し、この溶液に３２２．８ｇのケイ酸ナトリウムを混合しながら添加した。
この混合物に、１９１．２ｇの酢酸ジルコニウム（１０％酢酸溶液中、１５％Ｚｒ）を滴下した。完全な配合の後、混合物をＨａｓｔａｌｌｏｙ（商標）反応器に移し、反応器を自生条件下で攪拌しながら２００℃に７２時間加熱した。冷却時、生成物を濾過し、０．００１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、その後１００℃で１６時間乾燥した。Ｘ線粉末回折分析では、生成物はＺＳ−９（すなわち、主にＺＳ−９結晶形の組成物）であった。
【００８６】
実施例６
約５７ｇ（不揮発性遊離ベース、ロット００６３−５８−３０）のＮａ−ＺＳ−９を約２５ｍＬの水中に懸濁させた。０．１Ｎ  ＨＣｌの溶液を緩やかな攪拌を加えながら少しずつ添加し、ｐＨをｐＨ計でモニタリングした。合計約１７８ミリリットルの０．１Ｎ  ＨＣｌを攪拌添加し、混合物を濾過後、さらに１．２リットルの０．１Ｎ  ＨＣｌ洗浄液で濯いだ。材料を濾過し、乾燥し、ＤＩ水で洗浄した。得られた材料のｐＨは、７．０であった。この０．１Ｎ  ＨＣｌによる３回のバッチ式イオン交換から得られたＨ−ＺＳ−９粉末は、１２％未満のＮａを含む。
【００８７】
この実施例で示されるように、希強酸とのバッチ式イオン交換により、Ｎａ−ＺＳ−９組成物のナトリウム含有量を所望の範囲内にまで下げることができる。
【００８８】
実施例７
約８５グラム（不揮発性遊離ベース、ロット００６３−５９−２６）のＮａ−ＺＳ−９を約３１リットルのＤＩ水を使い、洗浄水のｐＨが７に達するまで２リットルずつ増やして３日間洗浄した。物質を濾過し、乾燥し、ＤＩ水で洗浄した。得られた材料のｐＨは７であった。バッチ式イオン交換及び水洗浄にから得られたＨ−ＺＳ−９粉末は、１２％未満のＮａを有する。
【００８９】
この実施例で示されるように、水洗浄により、Ｎａ−ＺＳ−９組成物のナトリウム含有量を所望の範囲内にまで下げることができる。
【００９０】
実施例８
別々のバッチのＺＳ−９結晶を、光散乱回折技術を使用して分析した。粒度分布及び他の測定パラメータを、図２〜４に示す。ｄ（０．１）、ｄ（０．５）、及びｄ（０．９）の値は、１０％、５０％、及び９０％の粒径値を表す。累積粒度分布を、図４〜６に示す。次の図からわかるように、３ミクロン未満の直径を有する粒子の累積体積は、約０．３％〜約６％の範囲である。さらに、ＺＳ−９の異なるバッチは、３ミクロン未満の直径の粒子の量が種々異なる粒度分布を有する。
【００９１】
実施例９
ＺＳ−９の結晶をスクリーニングに供し、小さい直径の粒子を除去した。異なる大きさのスクリーンを使用してスクリーニングしたＺＳ−９結晶から得られた粒度分布を分析した。次の図に示されるように、適切なメッシュの大きさのスクリーンを使用して３ミクロン未満の直径を有する粒子の割合を減らし、除去できる。スクリーニングを行わない場合には、約２．５％の粒子が３ミクロン未満の直径であった。図５を参照されたい。６３５メッシュのスクリーンでのスクリーニング時、３ミクロン未満の直径を有する粒子の割合は、約２．４％にまで減少した。図６を参照されたい。４５０メッシュのスクリーンでのスクリーニング時には、３ミクロン未満の直径を有する粒子の割合は、さらに約２％にまで低下した。図７を参照されたい。３２５メッシュのスクリーンを使用すると、３ミクロン未満の直径を有する粒子の合は、さらに約０．１４％にまで低下した。図８を参照されたい。最後に、２３０メッシュのスクリーンは、３ミクロン未満の粒子の割合を０％にまで低下させる。図９を参照されたい。
【００９２】
この実施例で示されるスクリーニング技術は、３ミクロン未満の粒子をほとんど又は全く含まないＺＳ−９の粒度分布を得ることができることを示す。実施例５によるＺＳ−９、又は実施例６及び７によるＨ−ＺＳ−９に関して、この実施例で教示されるように、スクリーニングにより所望の粒度分布を得ることができることが理解されよう。特に、本明細書に開示される好ましい粒子径分布は、この実施例中のＺＳ−９及びＨ−ＺＳ−９両方用の技術を使用して得ることができる。
【００９３】
実施例１０
ビーグル犬による１４日反復用量経口毒性試験及び回復試験を実施した。このＧＬＰ準拠経口毒性試験をビーグル犬で行い、６時間間隔で１２時間の期間にわたって１日３回、飼料中に入れて、少なくとも１４日間連続で投与する場合の、ＺＳ−９の潜在的経口毒性を評価した。主試験では、ＺＳ−９を性別／用量あたり３匹のイヌに対し、０（対照）、３２５、６５０、又は１３００ｍｇ／ｋｇ／用量の投与量で投与した。回復試験に割り当てられた性別／用量あたりさらに２匹のイヌは、主試験の動物と同時に０又は１３００ｍｇ／ｋｇ／用量を投与され、さらに１０日間無処置で保持された。１．１２７４の補正係数を使ってＺＳ−９の水含有量を補正した。用量記録を使って投与用量の正確性を確保した。
【００９４】
順化期間（−７日目〜−１日目）中に、イヌが３回分の湿潤イヌ用飼料を６時間間隔で食べるように訓練した。処置中に、必要量（最も新しく記録された体重に基づく）の試験品を約１００ｇの湿潤イヌ用試料と混合し、イヌに６時間間隔で与えた。最終の１日用量の摂取後、追加の乾燥飼料を与えた。各イヌは、同一量の湿潤イヌ用飼料を受けた。到着時、及び−２、−１、６、１３及び２０日目に体重を記録した。順化、処置及び回復期間中に、臨床観察を１日２回行なった。処置期間中に、湿潤及び乾燥飼料の摂取を毎日測定した。血清化学、血液学、凝固及び尿検査パラメータの分析用の血液及び尿試料を、試験前（−１日目）及び１３日目に採取した。眼科検査を試験前（−６／７日目）及び７日目（雌）又は８日目（雄）に行なった。心電図評価を試験前（−１日目）及び１１日目に行なった。試験終了時（１４日目：主試験及び２４日目：回復試験）に、解剖検査を行ない、プロトコルで指定された臓器重量を秤量し、選択組織を顕微鏡検査した。
【００９５】
３２５、６５０、及び１３００ｍｇのＺＳ−９／ｋｇ／用量の、飼料と共に１日３回、６時間間隔で１２時間の期間にわたっての１４日間の経口投与は、耐容性良好であった。臨床的徴候は、処置の第２の週の間の３２５ｍｇ／ｋｇ／用量の一部のイヌ、及び≧６５０ｍｇ／ｋｇ／用量を受けた全ての動物の糞便中における、試験品であると推定される白色物質の観察に限定された。体重、体重変化、飼料摂取、血液学及び凝固パラメータ、又は眼底検査及びＥＣＧ評価には有害作用が認められなかった。
【００９６】
ＺＳ−９の投与に関連する肉眼的所見はなかった。顕微鏡的に見ると、処置された動物の腎臓内に極小から軽度の限局性及び／又は多巣性の炎症が観察されたが、対照動物内にはなかった。病変は６５０及び１３００ｍｇ／ｋｇ投与で類似の発生率及び重症度であり、３２５ｍｇ／ｋｇではより低い頻度及び重症度であった。数匹のイヌでは、炎症は両側性よりむしろ片側性であり、いくつかの例では、膀胱及び尿管の起点における炎症と関連付けられた。まとめると、これらの観察から、ＺＳ−９処置されたイヌの尿組成物の変化などの、直接的腎損傷以外の要因により、これらの組織内に微生物は観察されなかったとはいえ、無症状の尿路感染症に対する感受性が増大したかもしれないことが示唆される。回復動物において、炎症は雌において完全に消散し雄において部分的に消散し、炎症の原因が何であったとしてもそれは投与の停止後に回復可能であったことを示唆する。
【００９７】
ＺＳ−９で処置されたビーグル犬において観察された混合白血球性炎症の上昇した発生率を以下に要約する。
【００９８】
【表３】
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【００９９】
最小急性膀胱炎及び未知結晶は、以下に要約されるように、６５０ｍｇ／ｋｇ／用量で投与された雌の腎盂及び尿中にも観察された。
【０１００】
【表４】
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【０１０１】
２又は４群の雌において、又はいずれのＺＳ−９処置された雄においても、結晶は特定されなかった。
【０１０２】
両試験において、対照と比較して尿ｐＨが上昇したことが確認され、尿ｐＨ及び／又は尿組成物の変化が尿の溶質溶解性に影響を与え、尿路刺激及び／又は尿路感染症（ＵＴＩ）に対する増大した感受性を引き起こす結晶形成をもたらしたと想定された。
【０１０３】
これらの尿結晶（細長い尖ったクラスター）の記載は、試験品の粒子径プロファイル及び不溶解性と相まって、これらの結晶がＺＳ−９である可能性を非常に少なくする。
【０１０４】
実施例１１
ＺＳ−９の結晶を調製し、「未スクリーニングＺＳ−９」と命名した。実施例１０の手順に従ったスクリーニングをＺＳ−９結晶の試料に対し実施し、スクリーニングされた試料を「ＺＳ−９＞５μｍ」と命名した。ＺＳ−９の結晶の別の試料を、上記実施例６の手順によりイオン交換を行い、その後実施例１０の手順に従ってスクリーニングする。得られたＨ−ＺＳ−９の結晶を「ＺＳ−９＋＞５μｍ」と命名する。
【０１０５】
粒子径及び粒子形態の尿ｐＨ及び尿中の結晶の存在への影響を示すために、次の１４日間の試験が計画される。上記化合物を、湿潤イヌ用飼料と混合することによってビーグル犬に経口投与する。この投与計画では、１日３回、６時間間隔で１２時間の期間にわたって以下の方法で投与する。
【０１０６】
【表５】
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【０１０７】
【表６】
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【０１０８】
次の表に、観察、毒性動態学評価、実験室検査（血液学、尿検査）、及び最終手順を概説する。
【０１０９】
【表７】
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【０１１０】
雌イヌでのこの試験中、湿潤食物担体を利用した食餌摂取により、試験品：未スクリーニングＺＳ−９、ＺＳ−９＞５μｍ、及びＺＳ−９＋＞５μｍを１日３回、６時間間隔で１２時間にわたり１４日連続で投与した。用量レベルを１００又は６００ｍｇ／ｋｇ／用量とした。
【０１１１】
全動物が１４日投与期間中生存した。死亡率、体重、体重増加、臓器重量、肉眼的所見において、又は臨床化学もしくは血液ガスパラメータについて、試験品に関連した変化はなかった。ＺＳ−９関連の所見は、６０００ｍｇ／ｋｇ／用量のスクリーニングした又は未スクリーニングＺＳ−９の投与を受けた動物におけるナトリウムの分画排泄率の増加及び尿中ｐＨの増加、ならびに６００ｍｇ／ｋｇ／用量の未スクリーニングＺＳ−９、ＺＳ−９＞５μｍ、及びＺＳ−９＋＞５μｍを投与された動物におけるカリウムの分画排泄率及び尿中尿素窒素／クレアチニン比の減少に限定された。
【０１１２】
対照と比較して、６００ｍｇ／ｋｇ／用量の未スクリーニングＺＳ−９及びＺＳ−９＞５μｍで処置した動物において尿ｐＨの統計的に有意な増加があったが、これは、１００ｍｇ／ｋｇ／用量又は６００ｍｇ／ｋｇ／用量のＺＳ−９＋＞５μｍで処置された動物では観察されなかった。これらの動物では平均尿ｐＨが７日目に５．３３から７．６７に増加し、１３日目に５．８３から７．７３３に増加した。６００ｍｇ／ｋｇ／用量のプロトン化ＺＳ−９（ＺＳ−９＋＞５μｍ）で処置された動物で尿ｐＨに対する影響がなかったことから、さらに高い用量のナトリウム添加ＺＳ−９（未スクリーニングＺＳ−９及びＺＳ−９＞５μｍ）で処置された動物での尿ｐＨの増加は、消化管水素吸収の結果であることが示唆される。
【０１１３】
尿容量及び比重で認められた全ての差異は、正常な生物学的及び／又は手順関連変動の許容可能な範囲内にあると見なされた。生化学的（タンパク質、ケトン、など）及び微視的（結晶、血液細胞、など）尿中成分に関し処置群間で多少の変動があったが、これらもまた生物学的及び／又は手順関連変動の許容範囲内であると見なされた。すべての試験間隔のほとんどの動物で、三リン酸塩結晶（リン酸マグネシウムアンモニウム）が観察され、希に、少数の動物でシュウ酸カルシウム二水和物結晶も観察された。これらの結晶型の両方ともがイヌの正常な所見であると見なされる。いずれの動物においても観察された結晶のいずれかが処置又は試験品関連であることを示唆する類型は観察されなかった。いずれの動物の尿中沈降物中にも未知の結晶は観察されなかった。
【０１１４】
対照を含む全ての群で、７日目及び１３日目に、投与前期間に比べてナトリウムの分画排泄率が増加した。６００ｍｇ／ｋｇ／用量の未スクリーニングＺＳ−９、ＺＳ−９＞５μｍ、及びＺＳ−９＋５μｍの投与を受けた動物は、他の処置群で又は対照動物間で認められるよりもわずかに大きい（対照に比べて１１６％までの）増加を示す傾向があった。これらの３つの群で観察された増加は、予測範囲を超えると見なされる大きさに達した場合もあり、試験品に原因があるとされた。これらの３つの群の変化の間で認識可能な差異は特定できなかった。プロトン化ＺＳ−９の６００ｍｇ／ｋｇ／用量で処置された動物におけるナトリウムの分画排泄率に差異はなかった。これらの変化は試験品に原因があるとみなされたが、毒物学的に有害であるとは見なされなかった。
【０１１５】
６００ｍｇ／ｋｇ／用量の未スクリーニングＺＳ−９、ＺＳ−９＞５μｍ、及びＺＳ−９＋＞５μｍ、ならびに、１００ｍｇ／ｋｇ／用量のＺＳ−９＞５μｍで処理された動物で、対照と比較して、７日目と１３日目にカリウムの分画排泄率の大きな減少が観察された。これらの値のほとんどは、７日目と１３日目の対照に比べて、統計的有意性に達した。これらの減少は試験品の薬理学的効果に原因があるとされた。
【０１１６】
対照を含む全ての群で、投与前期間に比べて、７日目及び１３日目の尿素窒素／クレアチニン比がわずかに増加した。６００ｍｇ／ｋｇ／用量の未スクリーニングＺＳ−９、ＺＳ−９＞５μｍ、及びＺＳ−９＋＞５μｍの投与を受けた動物で、対照と比較して７日目と１３日目の尿素窒素／クレアチニン比のわずかな減少（２６％まで）があった。７日目と１３日目の、これらの４つの群で観察された変化のほとんどは、それらのそれぞれの試験前値と比較した場合に群平均値は明確には異ならなかったものの、対照と比較して統計的有意性に達した。これらの所見は、試験品関連であると見なされた。他の評価項目の間でたまに統計的に有意差があったが、クレアチニンクリアランス、カルシウム／クレアチニン比、マグネシウム／クレアチニン比、又は尿浸透圧に対する試験品関連効果は、いずれの処置群でも特定されなかった。
【０１１７】
腎臓における試験品関連顕微鏡的所見を６００ｍｇ／ｋｇ／用量で観察した。最もよくある所見は、極わずか〜中程度の混合白血球浸潤（リンパ球、血漿細胞、マクロファージ及び／又は好中球）、及び極わずか〜中程度の尿細管再生（薄くなった上皮細胞で覆われたわずかに拡張した尿細管、上皮細胞は膨張した（ｐｌｕｍｐ）核及び好塩基性細胞質を有する）であった。６００ｍｇ／ｋｇ／用量の未スクリーニングＺＳ−９の投与を受けたイヌの１／３及び６００ｍｇ／ｋｇ／用量のＺＳ−９＞５μｍの投与を受けたイヌの１／３で、極わずかの腎盂炎（腎盂の粘膜下組織への好中球、リンパ球及び血漿細胞の浸潤）及び極わずかの尿細管退化／壊死（核濃縮又は崩解性核を有する過好酸性細胞で覆われ、管腔中に脱落上皮細胞及び／又は炎症性細胞を含む尿細管）が観察された。極わずかの腎盂炎及び尿道又は尿管中の混合白血球浸潤もまたＺＳ−９＞５μｍを投与された数匹のイヌに存在した。
【０１１８】
腎臓での変化は、ほとんどが毛皮質中に存在し、およびランダムな、限局的〜多巣な（４病巣まで）分布で髄質中に存在する場合もあった。これらの病巣は大きさが様々であり、大抵は不規則形状で、直線形状（外側毛皮質から髄質に伸びる）の場合もあり、かつ一定の断面中で５％未満の腎臓実質を含んでいた。これらの病巣の大部分は、極わずか〜中程度の尿細管再生を伴って、極わずか〜中程度の混合白血球浸潤から構成され、いくつかの病巣は、混合白血球浸潤を伴わずに極わずか〜中程度の尿細管再生のみを有した。これらの病巣のいくつか（６００ｍｇ／ｋｇ／用量の未スクリーニングＺＳ−９を投与された２匹のイヌ及び６００ｍｇ／ｋｇ／用量のＺＳ−９＞５μｍを投与された１匹のイヌ）は、少数の退化／壊死尿細管を含んでいた。４匹のイヌ（１匹は未スクリーニングＺＳ−９の６００ｍｇ／ｋｇ／用量を投与され、３匹は６００ｍｇ／ｋｇ／用量のＺＳ−９＞５μｍを投与された）で腎盂炎が存在した。
【０１１９】
混合白血球の浸潤もまた、６００ｍｇ／ｋｇ／用量のＺＳ−９＞５μｍを投与されたイヌの両尿管の粘膜下組織中及び６００ｍｇ／ｋｇ／用量の未スクリーニングＺＳ−９、６００ｍｇ／ｋｇ／用量のＺＳ−９＞５μｍを投与された動物の尿道の粘膜下組織中の両方に存在した。腎臓実質中での混合白血球浸潤の発生率及び／又は重症度は、腎盂炎のないイヌに比べて、腎盂炎のイヌでより高かった。数匹のイヌでの腎盂炎及び／又は尿道及び尿管中の混合白血球浸潤の存在、ならびに炎症性の浸潤を伴う腎臓所見の多巣性でランダムな分布は尿路感染症の進行を暗示し、かつ６００ｍｇ／ｋｇ／用量での腎臓所見が試験品の間接的影響かもしれないことを示唆している。
【０１２０】
未スクリーニングＺＳ−９の６００ｍｇ／ｋｇ／用量を投与されたイヌでは、３匹のイヌの内の２匹の腎臓が、上述の所見の一つ以上を伴う影響を受けていた。６００ｍｇ／ｋｇ／用量のＺＳ−９＞５μｍの投与を受けた３匹全てのイヌは、腎盂炎及び尿道又は尿管粘膜下組織での混合白血球浸潤を含む腎臓損傷を有した。６００ｍｇ／ｋｇ／用量のＺＳ−９＋＞５μｍを投与されたイヌでは、１匹のイヌの左腎臓中にのみ尿細管再生を伴う極わずかの混合白血球浸潤が存在し、一方、別のイヌには、極わずかの尿細管再生の少数の病巣が存在した。
【０１２１】
試験品関連所見（直接的又は間接的）は、１００ｍｇ／ｋｇ／用量の未スクリーニングＺＳ−９（ＺＳ−９、ＺＳ−９＞５μｍ、ＺＳ−９＋＞５μｍ）を投与された雌イヌには存在しなかった。まばらな病巣又は２つの極わずかの尿細管再生が、混合白血球又は尿細管退化／壊死の徴候なしに、３匹の動物に存在した。類似の尿細管再生病巣／複数病巣もまた対照の雌イヌ中に存在した。低用量の未スクリーニングＺＳ−９を投与された雌イヌで観察された尿細管再生病巣はわずかに小さく、混合白血球浸潤又は尿細管退化／壊死を伴わなかった。検査した切片のいずれにも結晶の存在する徴候はなかった。乳頭及び糸球体の脂質代謝異常における尿細管鉱化はビーグル犬でのバックグラウンド所見であり、試験品関連とは見なされなかった。
【０１２２】
６００ｍｇ／ｋｇ／用量の未スクリーニングＺＳ−９、ＺＳ−９＞５μｍ、及びＺＳ−９＋＞５μｍは、極わずか〜中程度の腎臓中での混合白血球浸潤をもたらし時には極わずか〜中程度の腎尿細管再生に関連し、ならびに場合により未スクリーニングＺＳ−９及びＺＳ−９＞５μｍを投与されたイヌで、極わずかの腎尿細管退化／壊死、尿管及び／又は尿道への極わずかの混合白血球浸潤及び極わずかの腎盂炎が伴った。
【０１２３】
６００ｍｇ／ｋｇ／用量のＺＳ−９＋＞５μｍで処置されたイヌでの尿ｐＨの増加の欠除は、これらのイヌ及び６００ｍｇ／ｋｇ／用量のカリウムを補充した未スクリーニングＺＳ−９で処置されたイヌでの低下した顕微鏡的所見の発生率と併せて、高尿ｐＨ及び／又は試験品の薬理学的作用によるカリウムの除去により、尿中結晶及び細菌からのバックグラウンド侵襲に対する感受性が増加した可能性があることを示唆する。
【０１２４】
これらの結果に基づくと、無影響量（ＮＯＥＬ）は、１００ｍｇ／ｋｇ／用量の未スクリーニングＺＳ−９、ＺＳ−９＞５μｍ、及びＺＳ−９＋＞５μｍであった。無有害作用量（ＮＯＡＥＬ）は、未スクリーニングＺＳ−９で６００ｍｇ／ｋｇ／用量、スクリーニングＺＳ−９（ＺＳ−９＞５μｍ）で６００ｍｇ／ｋｇ／用量、ならびにスクリーニング及びプロトン化ＺＳ−９（ＺＳ−９＋＞５μｍ）で６００ｍｇ／ｋｇ／用量と確定した。
【０１２５】
実施例１２
標準的５−Ｇ晶析槽中での反応によりＺＳ−９結晶を調製した。
【０１２６】
反応物を以下のように調製した。２２Ｌのモートンフラスコにオーバーヘッド撹拌器、熱電対、及び圧力平衡添加漏斗を設置した。フラスコに脱イオン水（３．２５Ｌ）を加えた。約１００ｒｐｍで撹拌を開始し、水酸化ナトリウム（１０９１ｇのＮａＯＨ）をフラスコに添加した。フラスコ内容物は水酸化ナトリウムが溶解するにつれて発熱した。溶液を撹拌し、３４℃未満に冷却した。ケイ酸ナトリウム溶液（５６７２．７ｇ）を添加した。この溶液に、酢酸ジルコニウム溶液（３３０９．５ｇ）を４３分間かけて添加した。得られた懸濁液をさらに２２分間撹拌した。ＺＳ−９の種結晶（２２３．８ｇ）を反応槽に添加し、約１７分間撹拌した。
【０１２７】
混合物を、脱イオン水（０．５Ｌ）を使って５−Ｇ  Ｐａｒｒ圧力槽に移した。
この槽は、平滑な壁及び標準的な撹拌器を備えていた。この反応器には冷却コイルが存在しなかった。槽を密閉し、反応混合物を約２７５〜３２５ｒｐｍで撹拌し、１８５±１０℃まで４時間にわたって加熱し、その後１８４〜１８６℃に保持し、７２時間ソーキングした。最後に、反応物を８０℃まで１２．６時間かけて冷却した。得られた白色固体を脱イオン水（１８Ｌ）を使って濾過した。溶出濾液のｐＨが１１未満（９．７３）になるまで、固体を脱イオン水（１２５Ｌ）で洗浄した。湿潤ケーキを真空内（２５インチＨｇ）で、４８時間、９５〜１０５℃で乾燥させて、２５７７．９ｇ（１０７．１％）のＺＳ−９を白色固体として得た。
【０１２８】
この実施例で得たＺＳ−９のＸＲＤプロットを図１０に示す。この材料のＦＴＩＲプロットを図１１に示す。これらのＸＲＤ及びＦＴＩＲスペクトルは、典型的にＺＳ−１１結晶形に関連付けられる吸収ピークの存在によって特徴付けられる。さらに、ＺＳ−９に関連付けられるピークは、結晶不純物（たとえば、ＺＳ−９組成物中のＺＳ−１１結晶の存在）に起因するかなりの広がりを示す。例えば、ＦＴＩＲスペクトルは７６４及び９５５ｃｍ−１付近に大きな吸収を示す。この実施例のＸＲＤプロットは、７．５、３２、及び４２．５の２θ値で、大きなノイズ及び不明瞭なピークを示す。
【０１２９】
実施例１３
本実施例では、ＺＳ−９結晶がプロトン化された。
【０１３０】
１００Ｌの反応槽に真空下、撹拌（６０〜１００ｒｐｍ）しながら脱イオン水（１５．１Ｌ）を加えた。脱イオン水を入れた１００Ｌ槽にＺＳ−９結晶（２．７ｋｇ）を加え、５〜１０分間反応させた。初期ｐＨの読み値を記録した。
【０１３１】
別の５０Ｌのカルボイ中で、カルボイに脱イオン水（４８Ｌ）と、続けて塩酸（６００ｍｌ）を加える工程により塩酸溶液が調製される。１００Ｌの反応槽に塩酸溶液を１．５〜２時間かけて添加する。ｐＨが約４．４５〜４．５５の範囲になるまで反応混合物に塩酸溶液を添加した。反応混合物をさらに３０〜４５分間連続的に混合した。ｐＨが４．７より大きい場合は、ｐＨが約４．４５〜４．５５の範囲になるまで追加の塩酸溶液を加えた。反応物をさらに１５〜３０分攪拌した。
【０１３２】
プロトン化ＺＳ−９結晶を、約１８インチ直径の２ミクロンステンレス鋼メッシュスクリーンを備えたブフナー漏斗を通して濾過した。形成された濾過ケーキを約６Ｌの脱イオン水で３回洗滌して全ての塩酸を除去した。プロトン化した結晶を含む濾過ケーキを真空オーブン中、９５〜１０５℃で１２〜２４時間乾燥した。２時間超の間の純重量減少の差が２％未満になるまで乾燥を継続した。生成物が適切な乾燥度に達すると、結晶は品質評価用の試料となった。
【０１３３】
実施例１４
高容量ＺＳ−９結晶を以下の代表例に従って調製した。
【０１３４】
反応物を以下のように調製した。２２Ｌのモートンフラスコにオーバーヘッド撹拌器、熱電対、及び圧力平衡添加漏斗を設置した。フラスコに脱イオン水（８，６００ｇ、４７７．３７モル）を添加した。約１４５〜１５０ｒｐｍで撹拌を開始し、水酸化ナトリウム（６６１．０ｇ、１６．５３モルのＮａＯＨ、８．２６モルのＮａ２０）をフラスコに添加した。フラスコ内容物は、水酸化ナトリウムが溶解するにつれて３分間にわたって２４℃から４０℃に発熱した。初期発熱を鎮めるために、溶液を１時間撹拌した。ケイ酸ナトリウム溶液（５，０１７ｇ、２２．５３モルのＳｉＯ２、８．６７モルのＮａ２０）を添加した。この溶液に、添加漏斗を使って酢酸ジルコニウム溶液（２，０８０ｇ、３．７６モルのＺｒＯ２）を３０分間かけて添加した。得られた懸濁液をさらに３０分間撹拌した。
【０１３５】
混合物を、脱イオン水（５００ｇ、２７．７５モル）を使って５−Ｇ  Ｐａｒｒ圧力槽モデル４５５５に移した。反応器に、サーペンタイン構造の冷却コイルを取り付けて、反応器内に撹拌器に隣接したバッフル状構造を設けた。この反応では冷却コイルは単に撹拌機に隣接したバッフル状構造を付与するためのみに使用されるので、冷却コイルに熱交換液を装填しなかった。
【０１３６】
槽を密閉し、反応混合物を約２３０〜２３５ｒｐｍで撹拌し、２１℃から１４０〜１４５℃まで７．５時間かけて加熱し、１４０〜１４５℃で１０．５時間保持し、その後２９５〜３００ｐｓｉの最大圧力が得られる２１０〜２１５℃まで６．５時間にわたって加熱し、その後２１０〜２１５℃で４１．５時間保持した。その後、反応器を４５℃まで４．５時間かけて冷却した。得られた白色固体を脱イオン水（１．０Ｋｇ）を使って濾過した。溶出濾液のｐＨが１１未満（１０．５４）になるまで、固体を脱イオン水（４０Ｌ）で洗浄した。湿潤ケーキの代表部分を真空内（２５インチＨｇ）で、１００℃で一晩乾燥し、１，３７６ｇ（８７．１％）のＺＳ−９を白色固体として得た。
【０１３７】
得られたＺＳ−９のＸＲＤプロットを図１２に示す。この材料のＦＴＩＲプロットを図１３に示す。これらのＸＲＤ及びＦＴＩＲスペクトルは、実施例１２（図１０〜１１）のものと比較すると、広がっていない明確な輪郭をもつピークを示し、及びＺＳ−９以外の結晶形に関連付けられるピーク（例えば、ＺＳ−１１のピーク）が存在しないことを示した。この実施例は、反応器内のバッフル状構造の存在が、このようにして得られた結晶の品質をいかに劇的かつ予想外に改善するかを示している。理論に拘泥する意図はないが、発明者は、バッフルが乱流を付与し、これが固形物（すなわち結晶）を上昇させ、かつ反応進行中に反応槽内で結晶のより均一な懸濁液を生成すると解釈している。この改善された懸濁液は、所望の結晶形へのより完全な反応を可能にし、最終生成物中のＺＳの不要な結晶形の存在を低下させる。
【０１３８】
実施例１５
ＺＳ（ＺＳ−９）のＫＥＣを以下のプロトコルに従って決定した。
【０１３９】
この試験方法では、勾配溶媒導入及び陽イオン交換検出が可能なＨＰＬＣを使用した。カラムは、ＩｏｎＰａｃ  ＣＳ１２Ａ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ（２×２５０ｍｍ）であった。流速は、約８分間の実行時間で０．５ｍＬ／分であった。カラム温度は３５℃、注入量は１０μＬであり、ニードル洗浄液は２５０μＬであった。ポンプをイソクラティックモードで稼動させ、溶媒はＤＩ水であった。
【０１４０】
約３８３ｍｇの塩化カリウム（ＡＣＳグレード）の重量を正確に秤量・記録し、これを１００ｍＬのプラスチックメスフラスコに移すことにより、標準ストックを調製した。材料を溶解し、希釈剤で規定の体積に希釈し、続いて混合した。標準ストックは、２０００ｐｐｍ（２ｍｇ／ｍＬ）のＫ＋濃度であった。約１１２ｍｇのＺＳ−９を正確に秤量、記録し、２０ｍＬのプラスチックバイアルへ移すことによって、試料を調製した。２０．０ｍＬの２０００ｐｐｍカリウム標準ストックを、ピペットでバイアルに入れ、容器を閉じた。試料バイアルをリストアクシヨンシェーカー（ｗｒｉｓｔ  ａｃｔｉｏｎ  ｓｈａｋｅｒ）に設置し、少なくとも２時間かつ４時間以下の間振盪した。試料調製溶液を、０．４５ｐｍ  ＰＴＦＥフィルターを通してプラスチック容器中へ濾過した。７５０ｐＬの試料溶液を１００ｍＬのプラスチックメスフラスコへ移した。試料をＤＩ水で規定の体積に希釈し、混合した。初期Ｋ＋濃度は１５ｐｐｍ（１ＳｐｇＩｍＬ）であった。
【０１４１】
試料をＨＰＬＣに注入した。図１４はブランク溶液のクロマトグラムの例を示す。図１５はアッセイ標準溶液のクロマトグラムの例を示す。図１６は代表的な試料のクロマトグラムを示す。カリウム交換容量が、次の式を使用して算出された。
【０１４２】
【数１】
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【０１４３】
ＫＥＣは、ｍＥｑ／ｇで表したカリウム交換容量である。カリウムの初期濃度（ｐｐｍ）がＩＣである。カリウムの最終濃度（ｐｐｍ）がＦＣである。当量（原子量／原子価）がＥｑｗｔ．である。試料調製における標準の体積（Ｌ）がＶである。試料調製に使用されるＺＳ−９の重量（ｍｇ）がＷｔｓｐｌである。水含有量（ＬＯＤ）パーセント（％）が％ｗａｔｅｒである。
【０１４４】
実施例１２の手順に従って、すなわちバッフルなしの反応器（たとえば、内部冷却コイル構造）内で製造されたＺＳ−９の３種の試料のカリウム交換容量（ＫＥＣ）を上記の手順に従って試験した。同様に、バッフルとして機能する冷却コイルを有する反応器内で実施例１４に従って製造されたＺＳ−９の３種の試料を、この手順に従って試験した。以下の表３の結果は、実施例１４の手順及び結晶化槽内のバッフルの存在がカリウム交換容量における劇的な増加をもたらしたことを示す。
【０１４５】
【表８】
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【０１４６】
実施例１３の技術を使ったプロトン化の場合に、実施例１４に従って調製した高容量ＺＳはわずかに低いカリウム交換容量を有する。この方法で調製されるプロトン化ＺＳは、約３．２ｍｅｑ／ｇのカリウム交換容量を有することが明らかになった。従って、高容量ＺＳは、この工程を使って調製されるプロトン化型の容量を増加させることが明らかになった。これは、２．８〜３．５ｍｅｑ／ｇの範囲の、より好ましくは３．０５〜３．３５ｍｅｑ／ｇの範囲の、及び最も好ましくは約３．２ｍｅｑ／ｇのカリウム交換容量を有するプロトン化ＺＳが調製できることを示す。
【０１４７】
実施例１６
反応器内にバッフル様構造を付与するための内部冷却コイルの使用は約５ガロン程度の小さな反応器でのみ実現可能である。なぜなら、より大きい反応器は冷却コイルを容易に取り付けることができず、また通常は冷却コイルを使用しないからである。
【０１４８】
発明者は、高純度、高ＫＥＣのＺＳ−９結晶のより大規模な生産用の反応器を設計した。大規模の反応器は、通常、反応室内に吊り下げるコイルよりむしろ反応チャンバーへの熱伝達を達成するためのジャケットを利用する。従来の２００Ｌ反応器１００を、図１７に示す。反応器１００は、平滑な壁、及び反応室の中心に伸びる攪拌器１０１を備える。反応器１００は、サーモウェル１０２及び底部排出弁１０３も備える。発明者は図１８の改善された反応器２００を設計した。この反応器もまた、撹拌機２０１、サールウェル２０２、及び底部排出弁２０３を備える。改善された反応器２００は、バッフル構造２０４を反応器の側壁上に備え、これが撹拌機２０１との組み合わせで、反応中に結晶の大きな上昇及び結晶の浮遊を可能とし、かつ高純度、高ＫＥＣのＺＳ−９結晶の形成を可能とする。改善された反応器はバッフル様構造物２０４に加えて、結晶化中の反応温度を制御するための冷却又は加熱ジャケットを含んでもよい。代表的及び非限定的なバッフル設計の詳細を図１９に示す。好ましくは、反応器は少なくとも２０Ｌ、より好ましくは２００Ｌ以上、又は２００Ｌ〜３０，０００Ｌの範囲内の容積を有する。代替的実施形態では、バッフル設計は拡張するように構成できる。
【０１４９】
実施例１７
高カリウム血症を患っているヒト被験者の治療においてＺＳ−９のいくつかの投与量を試験した。合計９０人の被験者をこの試験に登録した。試験は３つの段階を含み、各段階でＺＳの用量漸増を伴った。これらの試験で使われたＺＳ−９は、実施例１２に従って調製した。空気分級により、９７％以上が３ミクロンより大きい結晶の分布を有する、適切な粒度分布のＺＳ−９結晶を得た。スクリーニングは、ＺＳ結晶が３ミクロンより大きい中央粒子径を示し、組成物中の粒子のうちの７％未満が３ミクロン未満の直径を有するように行われる。ＺＳ−９結晶は約２．３ｍｅｑ／ｇのＫＥＣであると決定された。プロトン化は、ＺＳが１２重量％未満のナトリウム含有量を示すように行われる。試験では３ｇの珪酸化微結晶質セルロースを利用し、これはプラシーボとしてＺＳとは見分けがつかない。
【０１５０】
試験で各患者は、３ｇ用量のプラシーボ又はＺＳの投与を食事と一緒に１日３回受けた。ＺＳ及びプラシーボは両方とも食事中に摂取される水懸濁液中の粉末として投与された。試験の各段階でＺＳコホートとプラシーボにおける被験者の数の比率は２：１とした。段階Ｉでは、１８人の患者を無作為化し、０．３ｇのＺＳ又はプラシーボを１日３回、食事と一緒に投与した。段階ＩＩでは、３６人の患者を無作為化し、３ｇのＺＳ又はプラシーボを１日３回、食事と一緒に投与した。段階ＩＩＩでは、３６人の患者を無作為化し、１０ｇのＺＳ又はプラシーボを１日３回、食事と一緒に投与した。全体としては、３０人の患者がプラシーボの投与を受け、６０人の患者が種々の用量のＺＳの投与を受けた。食事の制限は基本的になく、患者は、種々の近くのレストラン又は医院の標準的な院内食から希望する食品のいずれかを選択することができた。
【０１５１】
カリウム（「Ｋ」）のスクリーニング値は、０日目に血清Ｋを３０分間隔で３回測定し、平均（時間０、３０及び６０分）を計算することにより定めた。ベースラインＫ値は、これらの値と１日目の第１回の用量の摂取の直前の血清Ｋとの平均として計算した。スクリーニングＫ値が５．０ｍｅｑ／ｌ未満の場合、被験者を試験に含めなかった。
【０１５２】
試験１〜２日目に、全被験者は、朝食から開始して食事と共に試験薬剤を１日３回投与された（１日目の第１回目の投与後、１．５時間まで第１回目の食事の遅延があった）。治療開始後４８時間の間、血清Ｋ値を各用量投与後４時間評価した。Ｋ値が正常になった場合は、被験者はさらなる試験薬剤治療を受けずに４８時間で医院から退院した。Ｋ値がまだ高い（Ｋ＞５．０ｍｅｑ／ｌ）場合は、被験者はさらに２４時間の試験薬剤治療を受け、その後再評価され７２時間又は９６時間で退院した。全被験者は、最小限４８時間の試験薬剤治療を受けたが、数人は９６時間までの試験薬剤治療を受けた。試験の主要有効性評価項目は、初期の４８時間の試験薬剤治療中の、プラシーボ治療被験者とＺＳ治療被験者との間のカリウム値の変化速度の差異であった。種々コホートの２４時間と４８時間の終了点でのｐ値を表４に示す。３００ｍｇのＺＳを１日３回投与された患者では、２４時間と４８時間の終了点のいすれでも、プラシーボに比べて統計的差はなかった。３グラムのＺＳの投与を受けた患者では、４８時間の期間でのみ統計的差が認められ、この特定の投与が血清カリウム値を低下させるのに比較的効果的であったことを示唆している。期せずして、１０グラムのＺＳの投与を１日３回受けた患者は、濃度と速度の両方においてカリウム値の最大の低下を示した。カリウムの減少は、大きさにおいてかなりな量であり、３グラム投与で約０．５ｍｅｑ／ｇの減少であり、１０グラム投与で約０．５〜１ｍｅｑ／ｇの減少であった。
【０１５３】
【表９】
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【０１５４】
次に、被験者は毎日のＫ測定を合計７日間（１６８時間）追跡調査された。２４時間の尿採取を試験の前日（０日目）に全患者に対し、及び患者が試験生成物を摂取している間行った。表５は、プラシーボ治療被験者と種々のコホートとの間の、７日間の試験期間にわたる血清カリウム値の変化速度の差を示す。３００ｍｇの薬剤の投与を受けた患者では７日間の試験期間中プラシーボ群に比べてカリウム値の統計的に有意な減少はなかった。３ｇの薬剤の投与を受けた患者では初期の２４時間期間の後カリウム値の統計的に有意な減少はなかった。３ｇの薬剤の投与を受けた患者では７日間の時間経過にわたり最も大きなカリウム値の統計的に有意な減少が認められた。これらのデータは、少なくとも１０ｇのＺＳ投与を受けた場合、長時間のカリウム減少が実現することを示唆し、かつ単回用量（すなわち、１日用量）がカリウム値の大きな減少に適切であることを示唆する。また、１日１回の投与の場合、３、４、又は５グラムの投与量がカリウム値の減少に効果的である可能性がある。
【０１５５】
【表１０】
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【０１５６】
治療群の比較により、年齢、性別、体重、血清クレアチニン値、推定糸球体濾過率（「ＧＦＲ」）、及び慢性腎疾患（「ＣＫＤ」）の原因を含むいずれのパラメータに関しても有意差がないことが示された。
【０１５７】
図２０は、プラシーボ、各ＺＳ用量０．３ｇ（コホート１）、各ＺＳ用量３ｇ（コホート２）及び各ＺＳ用量１０ｇ（コホート３）摂取後の最初の４８時間における血清Ｋの変化を示す。ＺＳ投与患者についてＫの傾斜と時間の関係は、プラシーボとコホート２（０．５ｍｅｑ／Ｌ／４８時間、ｐ＜０．０５）及びコホート３（１ｍｅｑ／Ｌ／４８時間、ｐ＜０．０００１）で有意に異なった。
【０１５８】
血清Ｋの正常化までの時間は、プラシーボ群に対してコホート３で有意に短かった（Ｐ＝０．０４０）。他のコホート群についての結果は、プラシーボと有意に異ならなかった。図２１は、ＺＳ用量１０ｇとプラシーボをＺＳが投与された被験者で、血清Ｋが０．５ｍｅｑ／Ｌだけ減少する時間を比較したものである。血清Ｋが減少する時間は、プラシーボよりもＺＳを投与された被験者で有意に短かった（Ｐ＝０．０４０）。
【０１５９】
試験薬剤の投与中止後、試験の４８時間〜１４４時間の血清Ｋの増加についても検査した。図２２に示すように、血清Ｋの増大速度は、薬剤の摂取中の血清Ｋの減少速度におおよそ比例した。
【０１６０】
２４時間の尿中Ｋの排出の分析により、１０ｇ用量のＺＳでは約２０ｍｅｑ／日の有意な（Ｐ＜０．００２）減少したことが示され、一方、他の全ての群では図２３に示すように、尿中Ｋの排出は同じのままであるか又は増加したことが示された。
【０１６１】
毎日の尿試料のＫ／クレアチニン比の分析は、２４時間の尿中Ｋ排出と同じ傾向であることが確認された。コホート３は尿中Ｋ／クレアチニン比が低下傾向にあり、その他のコホートでは一定のままであるか増加した。別の分析では、試験中いずれの群でもクレアチニンクリアランス又は毎日のクレアチニン排出における変化は示されなかった。
【０１６２】
２４時間尿試料の分析により、毎日の尿中ナトリウム排出の計算も可能であった。図２４に示すように、ナトリウム排出は一般に全ての群で安定していた。尿中ナトリウム排出は、コホート３よりもコホート１及び対照患者でより上昇するように見えたが、いずれの群にも有意な変化はなかった。
【０１６３】
消化管中の細菌性ウレアーゼにより生成されるアンモニウムへのＺＳの結合の効果の尺度として、血中尿素窒素（「ＢＵＮ」）を試験した。試験２日目〜試験７日目に、血清Ｋの減少を反映した、用量依存性の及び統計的に有意なＢＵＮの減少があった（０．０３５［試験２日目］と＜０．００１［試験５〜７日目］との間のｐ値）。これには尿素の尿排出の減少も付随した。
【０１６４】
試験２〜６日目に、１日３回、１０ｇのＺＳ投与で、正常な範囲内（９．５ｍｇ／ｄＬ〜９．０５ｍｇ／ｄＬ）に留まる血清カルシウムの統計的に有意な減少（０．０４７〜０．００１のｐ値）があったが、低カルシウム血症を発症した被験者はいなかった。いずれのＺＳ投与レベルでも、血清マグネシウム、血清重炭酸塩又はいずれか他の電解質の有意な変化はなかった。血清クレアチニンの減少傾向があり、この減少は試験６日目で統計的に有意となった（ｐ＝０．０４８）。尿中沈降物、推定糸球体濾過率（「ＧＦＲ」）又は腎臓バイオマーカーＮＧＡＬとＫＩＭ−１を含むいずれの他の評価した腎臓パラメータにおいても、用量依存性の変化はなかった。
【０１６５】
この無作為化二重盲検臨床試験は、中等度の量のＺＳの摂取が、第三期ＣＫＤの患者での血清Ｋ値を有意に減らすことを示した。ＺＳと共に緩下剤は投与されず、従ってＫの除去は、下痢の効果によるものではなく、消化管中のＫへのＺＳの結合のみによるものであった。
【０１６６】
経口ナトリウムポリスチレンスルホネート（「ＳＰＳ」）療法は、常に患者にナトリウム負荷をもたらす。ナトリウムは、全陽イオン（Ｋ、水素、カルシウム、マグネシウム、など）の結合の１：１比で放出される。ほぼ生理的ｐＨ（７〜８）となるように、ＺＳは部分的にナトリウムを負荷されかつ部分的に水素を負荷される。この出発ｐＨでは、ナトリウムの放出はほとんどなくＫの結合の間に少しの水素の吸収がある。ナトリウムの尿中排出はＺＳの摂取中増加せず、従って、ＺＳの使用は患者におけるナトリウム過剰には寄与しないはずである。
【０１６７】
１日３回約１０ｇ用量（毎日約３０ｇ又は約０．４ｇ／ｋｇ／日）の最大投与での血清Ｋに対するＺＳの作用の迅速性及び尿中のＫ排出の減少における有効性には、驚くべきものがある。これによりまた、２日目までに尿中Ｋのベースライン値からの約４０％の低下が起こる。従って、ＺＳは、ヒトの身体のＫ貯蔵を減らすのに少なくとも動物の場合と同じくらい効果的であり、また、ヒトの便中における高Ｋ濃度のためおそらくより効果が高いと思われる。
【０１６８】
実施例１８
実施例１４に従って高容量ＺＳ（ＺＳ−９）が調製される。材料は実施例１３に記載の技術に従ってプロトン化される。材料は、ＺＳ結晶が３ミクロンより大きい中央粒子径を示しかつ組成物中の粒子のうちの７％未満が３ミクロン未満の直径を有するようにスクリーニングされた。ＺＳ結晶は１２重量％未満のナトリウム含有量を示す。剤形は、食事当たり５ｇ、１０ｇ、及び１５ｇの量で、患者への投与用に調製される。この実施例のＺＳは２．８を超える高いカリウム交換容量を有する。好ましい態様では、カリウム交換容量は２．８〜３．５ｍｅｑ／ｇの範囲内、より好ましくは３．０５〜３．３５ｍｅｑ／ｇの範囲内、及び最も好ましくは約３．２ｍｅｑ／ｇである。約３．２ｍｅｑ／ｇのカリウム交換容量目標値は、ＺＳ結晶の異なるバッチ間で予測される測定カリウム交換容量の小さい変動を含む。
【０１６９】
ＺＳ−９は、実施例１７で設定されたプロトコルにより投与された場合、カリウム血清値において類似の低減をもたらすであろう。ＺＳ−９は改善されたＫＥＣを有するため、それを必要とする対象に投与される量は、増加した陽イオン交換容量を考慮して低下するであろう。従って、正常な範囲を超える高いレベルのカリウムに苦しんでいる患者に対し、約１．２５，２．５、５、及び１０グラムのＺＳ−９が１日３回投与されるであろう。
【０１７０】
本発明の他の実施形態及び用途は、本明細書の考察及び本明細書に開示された本発明の実施から、当業者には明白であろう。全ての米国及び外国特許、ならびに特許出願を含む本明細書に引用される全ての参考文献は、具体的に及び全体的に参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書及び実施例は代表的なものとしてのみ考慮されることが意図され、本発明の真の範囲及び趣旨は以下の特許請求の範囲によって示される。
【０１７１】
実施例１９
ＺＳ（ＺＳ−２）は、上述の米国特許第６，８１４，８７１号、同５，８９１，４１７号、及び同５，８８８，４７２号の既知の技術に従って調製される。ＺＳ−２のＸ線回折パターンは、次の特徴的ｄ−面間隔範囲と強度を有する：
【０１７２】
【表１１】
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【０１７３】
本実施例の一態様では、ＺＳ−２結晶は実施例１４に記載のバッフルを備えた反応装置を使って調製される。材料は実施例１３に記載の技術に従ってプロトン化される。材料は、ＺＳ結晶が３ミクロンより大きい中央粒子径を示しかつ組成物中の粒子のうちの７％未満が３ミクロン未満の直径を有するようにスクリーニングされた。ＺＳ結晶は１２重量％未満のナトリウム含有量を示す。剤形は、食事当たり５ｇ、１０ｇ、及び１５ｇの量で、患者への投与用に調製される。本実施例にしたがって作製されたＺＳ−２結晶は、血清カリウムを減らすのに有益であり、ＺＳ−２を作製するための代替技術を使って製造できる。これらの代替製造技術は、特定の状況下で利点をもたらす場合がある。
【０１７４】
実施例２０
実施例１６に記載の反応装置を使って、プロトン化ＺＳ結晶のいくつかのバッチを調製した。
【０１７５】
ＺＳ結晶のバッチを以下の代表例に従って一般的に調製した。
【０１７６】
反応物を以下のように調製した。図１７に示す２００Ｌの反応装置に、ケイ酸ナトリウム（５６．１５ｋｇ）を加え、脱イオン水（１０１．１８ｋｇ）を添加した。水酸化ナトリウム（７．３６ｋｇ）を反応装置に加え、反応装置中で、水酸化ナトリウムが完全に溶解するまで迅速攪拌下で１０分を超える時間をかけて溶解した。酢酸ジルコニウム（２３ｋｇ）を連続撹拌下で反応装置に加え、３０分間撹拌した。２１０℃±５℃に設定した反応装置を使って、６０時間を超える期間、１５０ｒｐｍの速度で反応物を混合した。
【０１７７】
反応期間の後、反応装置を６０℃〜８０℃に冷却し、反応物のスラリーを濾過・洗浄し、４時間超にわたり約１００℃の温度で乾燥した。プロトン化用に乾燥した結晶を調製するために、脱イオン水（４６Ｌ）を加え、結晶を再スラリー化した。１５％ＨＣｌ溶液（１５％ＨＣｌ溶液の約５〜７ｋｇ）を該スラリーと２５〜３５分間混合した。プロトン化反応後、反応物を再度濾過乾燥し、約７５Ｌ以上の脱イオン水で洗浄した。
【０１７８】
上記の手順を使って作成した代表的ないくつかのＺＳ結晶バッチの詳細を表７に示す：
【０１７９】
【表１２】
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【０１８０】
上で得られたＨ−ＺＳ−９のＸＲＤプロットを図２５〜２８に示す。ＸＲＤプロットは、Ｈ−ＺＳ−９が商業的に重要なバッチ量で製造でき所望のカリウム交換容量を有することを示す。ロット５６０２−２６８１２−Ａは、最も均一な結晶分布を実現した。結晶化条件が極めて均一な粒度分布をもたらした際に、その後のプロトン化段階が陽イオン交換容量を３．４から３．１ｍｅｑ／ｇに低減したことが見出された。対照的に、ロット５６０２−２８３１２−Ａ、５６０２−２９１１２−Ａ、及び５６０２−２９８１２−Ａは、均一性のより低い粒度分布を示した。均一性のより低い粒度分布は、反応装置の充填比率の増加に起因した。充填比率が８０〜９０％に達すると、粒度分布は均一性がより低くなった。しかし、期せずして、その後のこれらのロットのプロトン化は、カリウム交換容量の大きな増加をもたらした。本発明による反応はプロトン化時にカリウム交換容量を高めるように行えるため、商業的に意味のある量で、他の方法で可能と考えられていたものより高い容量のＺＳ−９を得られると期待できる。
【０１８１】
理学ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００でリートベルト法を使って、プロトン化ＺＳ結晶試料の種々のバッチの回折パターンを決定するための相の定量化も行った。２００Ｌ反応装置を使った製造手順により、表８及び図２５〜２９に示したＸＲＤデータに記載の相組成が生成された。
【０１８２】
【表１３】
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【０１８３】
生成バッチの回折パターンは、一連の無定形結晶に加えて、ＺＳ−９及びＺＳ−７結晶の混合物を示した。上記工程にしたがってより大きな２００Ｌの反応装置中で作製されたＺＳ結晶は検出可能な量のＺＳ−８結晶を含まず、また以前に作成されたものより低い量の非晶質物質を含むことがわかった。ＺＳ−８結晶の望ましくないより高い溶解度及びそれらの尿中の高レベルのジルコニウムへの結果的な寄与の理由から、ＺＳ−８結晶が存在しないことは極めて望ましい。具体的には、尿中のジルコニウムのレベルは通常約１ｐｐｂである。ＺＳ−８不純物を含むケイ酸ジルコニウムの投与により、尿中のジルコニウムレベルは５〜５０ｐｐｂとなる。ＺＳ−８の存在は、図３０に示すようにＸＲＤにより確認できる。この実施形態によるＺＳ−９結晶は、可溶性ＺＳ−８の不純物を除去しかつ非晶質の含量を最小化することにより、尿中のジルコニウムのレベルを下げると期待される。
【０１８４】
実施例２１
実施例２０に記載のプロトン化結晶ジルコニウムのバッチを、高カリウム血症に罹患しているヒト被験者を治療する試験で用いた。ＺＳ組成物は通常、ＺＳ−９とＺＳ−７の混合物を有すると特徴付けられ、ＺＳ−９が約７０％存在し、ＺＳ−７が約２８％存在した（以降ＺＳ−９／ＺＳ−７と表す）。特性を決定した全てのＺＳ−９／ＺＳ−７結晶には、検出可能な量のＺＳ−８結晶は存在しない。被験者は実施例１７に記載の方法に従いＺＳ−９／ＺＳ−７組成物を投与された。結果のまとめを表９に示す。
【０１８５】
【表１４】
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【０１８６】
驚くべきことに、ＺＳ−９／ＺＳ−７組成物を投与した被験者の糸球体濾過率（ＧＦＲ）は、患者のベースラインに比較して予想外に高かった。いずれの特定の理論に拘泥するものではないが、発明者は、改善されたＧＦＲ及び低下したクレアチニンレベル（上表９参照）はＺＳ−９／ＺＳ−７組成物中にＺＳ−８不純物が存在しないことによると判断している。先行技術において通常知られているように、ＺＳ−８結晶はより高い溶解度を有すると特徴付けられており、従って全身に循環可能である。これが先行技術で記載されたジルコニウム結晶の投与時に高いＢＵＮ及びクレアチニンレベルをもたらす原因であろう、と発明者は考えている。
【０１８７】
この検臨床試験は、中等度の量のＺＳ−９／ＺＳ−７の摂取が、驚くべきことにかつ予想外に、患者におけるクレアチニンレベルを下げることを示している。
【０１８８】
本発明の他の実施形態及び用途は、本明細書の考察及び本明細書に開示された本発明の実施から、当業者には明白であろう。全ての米国及び外国特許、ならびに特許出願を含む本明細書に引用される全ての参考文献は、具体的に及び全体的に参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書及び実施例は代表的なものとしてのみ考慮されることが意図され、本発明の真の範囲及び趣旨は以下の特許請求の範囲によって示される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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