(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブプレノルフィンの経皮投与のための、痛みを処置するための経皮治療システムであって、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）少なくとも一つのポリシロキサンベース又はポリイソブチレンベースの感圧接着剤、
ｂ）乾燥したブプレノルフィン含有感圧接着剤層の合計乾燥重量に基づき６パーセント〜２０パーセントのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩、及び
ｃ）乾燥したブプレノルフィン含有感圧接着剤層の合計乾燥重量に基づき６パーセント〜２０パーセントのオレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物から成るグループから選択されるカルボン酸（ここで、ブプレノルフィンはカルボン酸中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物は該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するものとする）、を含む、
を含むブプレノルフィン含有粘着剤層構造体を含んで成り、
ここで、該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層は、８０グラム／平方メートル〜１４０グラム／平方メートルの乾燥コーティング重量を有し、
該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が皮膚接触層であり、経皮治療システムが７日間にわたり患者の皮膚上に適用され、
該経皮治療システムは、被験者集団への単回投与の後、１６８時間適用された場合に、１，７００ピコグラム・時間／ミリリットル平方センチメートルを超える放出面積当たりの平均ＡＵＣｔを供し、
該経皮治療システムは、１平方センチメートル〜４．８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして１ミリグラム〜４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩のブプレノルフィンの量を含むか、
該経皮治療システムは、３平方センチメートル〜９．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして３．５ミリグラム〜８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩のブプレノルフィンの量を含むか、
該経皮治療システムは、６平方センチメートル〜１４平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして６．５ミリグラム〜１６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩のブプレノルフィンの量を含むか、
該経皮治療システムは、１２平方センチメートル〜２８．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして１１．５ミリグラム〜２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許
容可能なその塩のブプレノルフィンの量を含むか、又は
該経皮治療システムは、１６平方センチメートル〜３８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして１５ミリグラム〜３２ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩のブプレノルフィンの量を含む、上記経皮治療システム。
【請求項２】
前記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在する、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
前記カルボン酸がレブリン酸である、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
前記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、前記カルボン酸がレブリン酸であり、そして感圧接着剤がポリシロキサンベースである、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、１７平方センチメートル〜２８．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供し、そして経皮治療システム中に含有された前記ブプレノルフィンの量が、１１．５ミリグラム〜２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある場合、該経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、１６８時間適用された場合に、４２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する、上記経皮治療システム。
【請求項６】
請求項１〜４の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、２３．５平方センチメートル〜３８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供し、そして経皮治療システム中に含有された前記ブプレノルフィンの量が、１５ミリグラム〜３２ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある場合、該経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、１６８時間適用された場合に、６２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える又は６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する、上記経皮治療システム。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、該経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、６０時間〜１２０時間の又は６６時間〜１０８時間未満の算術平均ｔｍａｘを供する、上記経皮治療システム。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、０．５５ミリグラム／平方センチメートルを超える又は０．６ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、上記経皮治療システム。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、カルボン酸がレブリン酸であり、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、ブプレノルフィン塩基のパーセント量に基づいて、同じパーセント量のレブリン酸及びブプレノルフィンを含有する、又は前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、ブプレノルフィン塩基のパーセント量に基づいて、ブプレノルフィンのパーセント量より少ないパーセント量のレブリン酸を含有する、上記経皮治療システム。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、前記ブプレノルフィン含有粘着剤層構造体が、全体的経皮治療システムの接着性を向上させるために、第二のよ
り大きな、活性薬剤が含まれていない粘着剤層構造体に取り付けられる、上記経皮治療システム。
【請求項１１】
請求項１０に記載の経皮治療システムであって、前記第二の、活性薬剤が含まれていない粘着剤層構造体が、裏打ち層及びポリアクリラート又はポリシロキサンベースの感圧接着剤の活性薬剤が含まれていない感圧接着剤層を含んでなる、上記経皮治療システム。
【請求項１２】
各々が、請求項１〜１１の何れか１項に記載の２〜５個の異なる経皮治療システムのセットであって、前記経皮治療システムは、以下の第一の経皮治療システム〜第五の経皮治療システムから選択され、
ここで、
第一の経皮治療システムは、１平方センチメートル〜４．８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして１ミリグラム〜４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の前記ブプレノルフィンの量を含有するものであり；
第二の経皮治療システムは、３平方センチメートル〜９．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして３．５ミリグラム〜８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の前記ブプレノルフィンの量を含有するものであり；
第三の経皮治療システムは、６平方センチメートル〜１４平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして６．５ミリグラム〜１６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の前記ブプレノルフィンの量を含有するものであり；
第四の経皮治療システムは、１２平方センチメートル〜２８．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして１１．５ミリグラム〜２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の前記ブプレノルフィンの量を含有するものであり；そして
第五の経皮治療システムは、１６平方センチメートル〜３８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして１５ミリグラム〜３２ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の前記ブプレノルフィンの量を含有するものである、上記セット。
【請求項１３】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムの製造方法であって、以下の工程、
１. ａ）ブプレノルフィン塩基又は薬学的に許容できるその塩
ｂ）カルボン酸、
ｃ）ポリシロキサンベース又はポリイソブチレンベースの感圧接着剤、及び
ｄ）溶媒
を含むブプレノルフィン含有接着剤混合物又は溶液を供する、
２．該ブプレノルフィン含有接着剤混合物又は溶液を、望ましいコーティング乾燥重量を供するための量でフィルム上にコーティングする、
３．望ましいコーティング乾燥重量を備えたブプレノルフィン含有接着剤層を供するために、上記コーティングされたブプレノルフィン含有接着剤混合物又は溶液を乾燥する、
４．該ブプレノルフィン含有接着剤層を裏打ち層に積層して、ブプレノルフィン含有粘着剤層構造体を供する、
５．望ましい放出面積を備えたブプレノルフィン含有粘着剤層構造体から個々のシステムをパンチングする、
６．場合により、裏打ち層及び活性薬剤が含まれていない感圧接着剤層も含み、そしてブプレノルフィン含有粘着剤層構造体の個々のシステムよりも大きい、活性薬剤が含まれていない粘着剤層構造体を個々のシステムに接着する（adhere）、
を含んでなる、上記製造方法。
【請求項１４】
工程１において、ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そしてカルボン酸がレブリン酸であり、そして、エタノール中で懸濁され、そして引き続いてヘプタン中のポリシロキサンベースのポリマーベースの感圧接着剤と組み合わされて、ブプレノルフィン含有接着剤の混合物又は溶液を供する、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）、その製造方法、使用及び対応するそれを用いた処置の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性成分ブプレノルフィン、（５Ｒ、６Ｒ、７Ｒ、９Ｒ、１３Ｓ、１４Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−７−［（Ｓ）−３、３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−メトキシ−４、５−エポキシ−６、１４−エタノモルフィナン−３−オール）は、高い能力を有する部分的に合成されたオピエート（opiate）である。癌患者は約１ミリグラムの毎日の投与で処置され得る。４６７．６４ダルトンというそのかなり高い分子量にも拘わらず、それは現在、経皮投与に対して使用されている。ＢｕＴｒａｎｓ (R)としても知られる、市販のＴＴＳ製品Ｎｏｒｓｐａｎ(R)は、痛みがある患者を処置するために、７日（約１６８時間）の期間、ブプレノルフィンを皮膚に十分に送達し、そしてその結果、７日の期間にわたってＴＴＳの使用を可能にし、そして固定投与計画において一週間に一度のＴＴＳ交換を可能にする。これは、便利さと患者のコプライアンスの見地から特に、便益がある。このように、痛み薬剤の全体的効能が向上される。しかしながら、長期の投与期間は、皮膚刺激を伴う問題を引き起こし得て、それはＴＴＳのかなりのサイズ（つまり、放出面積（area of release））と組み合わさって、問題であり得る。同様に、長期間にわたって適切な薬物送達を維持すべく、十分な駆動力を維持するために必要な、ＴＴＳ中の多量の過剰の薬物はコストがかさみ、そして不正使用の対象となる可能性を有する。
【０００３】
。
従って、ＴＴＳの全体的サイズ（つまり、放出面積）、並びに投与前のＴＴＳ中のブプレノルフィンの全量、そしてまた適切な使用後にＴＴＳ中に残る量、残留量、を低減することが望ましい。そうすることによって、（適切な使用の前後の）不正使用に対して利用可能な薬物の量、及び適切な使用の後に浪費されることになる量の両方が低減される。特許文献１には、４日までの投与計画に対して承認された市販のＴＴＳ製品Ｔｒａｎｓｔｅｃ(R)と比較した、或るＴＴＳサイズ及び薬物減少の量が記載されている。このように、ＴＴＳは、遅くとも４日後に交換されることが必要である。１週間に二度、常に同じ日の特定の時間、例えば、月曜日の朝及び木曜日の夕方に、Ｔｒａｎｓｔｅｃ(R)を交換することが推奨される。
【０００４】
しかしながら、便利さのためには、例えば、Ｔｒａｎｓｔｅｃ(R)によって提供される３〜４日毎の交換モードの代わりに、例えば、市販品Ｎｏｒｓｐａｎ(R)によって供されるように、１週間に一度の交換モード（７日の投与計画）を維持することが望ましい。
【０００５】
本明細書において引用される全ての参照例及び出版物は、そうすることによりその全文が全ての目的に対して取り込まれているものとする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願第２０１０／０１１９５８５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の或る実施態様の目的は、その中に含有される比較的少量のブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）を必要とする、ブプレノルフィン（例えば、ブプレノル
フィン塩基）の経皮投与のための経皮治療システムを供することである。
【０００８】
本発明の或る実施態様の目的は、比較的小さい放出面積を必要とする、ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）の経皮投与のための経皮治療システムを供することである。
【０００９】
本発明の或る実施態様の目的は、約１６８時間（７日、つまり、１週間に対応する）に対する痛みの緩和を供するために適する放出を供する、ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）の経皮投与のための経皮治療システムを供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
これらの目的及びその他は本発明によって達成され、それは、一つの態様によれば、ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）の経皮投与のための経皮治療システムに関係し、
Ａ）ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）不透過性の裏打ち層（backing layer）、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）少なくとも一つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）ブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩の鎮痛目的に有効な量、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィンベース）がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物（deposit）を形成するのに十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物から成るグループから選択されるカルボン酸、
を含むブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）含有粘着剤層構造体を含み、ここで、該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層は皮膚接触層である。
【００１１】
更なる態様によれば、発明は、発明による経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによって、該患者の痛みを処置する方法、特に、約９６時間を超えて（つまり、４日を超えて）、又は約１２０時間（つまり、５日間）、又は約１４４時間（つまり、６日間）、又は約１６８時間（つまり、７日間、つまり、１週間）、発明による経皮治療システムを該患者の皮膚に適用することによって、該患者の痛みを処置する方法に関する。
【００１２】
一つの特定の態様によれば、発明は、経皮治療システムを患者の皮膚上に約１６８時間（つまり、７日間、つまり、１週間）、適用することによって、該患者の痛みを処置する方法に関し、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有感圧接
着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）少なくとも一つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するのに十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物から成る
グループから選択されるカルボン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）含有粘着剤層構造体を含んで成る、
ここで、該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層は皮膚接触層である。
【００１３】
一つの態様によれば、発明は、ブプレノルフィン塩基の経皮投与のための経皮治療システムに関し、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィンベース含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）ポリシロキサンベースの少なくとも一つの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するのに十分な量のレブリン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン塩基含有粘着剤層構造体を含んで成り、
ここで、該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層は皮膚接触層である。
【００１４】
一つの態様によれば、発明は、経皮治療システムを、患者の皮膚上に約１６８時間（つまり、７日間、つまり１週間）、適用することによって、該患者の痛みを処置する方法に関し、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィンベー
ス含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）ポリシロキサンベースの少なくとも一つの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量のレブリン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン塩基含有粘着剤層構造体を含んで成り、
ここで、該ブプレノルフィン塩基含有感圧剤層は皮膚接触層である。
【００１５】
一つの態様によれば、発明は、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）少なくとも一つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）ブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩の鎮痛目的に有効な量、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物から成るグループから選択されるカルボン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン含有粘着剤層構造体を含んで成り、
ここで、該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層は皮膚接触層であり、そして約０．５５ミリグラム／平方センチメートルを超える又は０．６ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有する。
【００１６】
一つの態様によれば、発明は、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムを、患者の皮膚上に約１６８時間、適用することによって、患者の痛みを処置する方法に関し、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）少なくとも一つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）ブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩の鎮痛目的に有効な量、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物から成るグループから選択されるカルボン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン含有粘着剤層構造体を含んで成り、
ここで、該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層は皮膚接触層であり、そして約０．５５ミリグラム／平方センチメートルを超える又は０．６ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有する。
【００１７】
一つの態様によれば、発明は、ブプレノルフィン塩基の経皮投与のための経皮治療システムに関し、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィンベース含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）ポリシロキサンベースの少なくとも一つの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量のレブリン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン塩基含有粘着剤層構造体を含んで成り、
ここで、該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層は、皮膚接触層であり、そして約０．５５ミリグラム／平方センチメートルを超える又は０．６ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基を含有する。
【００１８】
一つの態様によれば、発明は、ブプレノルフィン塩基の経皮投与のための経皮治療システムを、患者の皮膚上に約１６８時間（つまり、７日間、つまり、１週間）、適用することによって、該患者の痛みを処置する方法に関し、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィンベース含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）ポリシロキサンベースの少なくとも一つの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するのに十分な量のレブリン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン塩基含有粘着剤層構造体を含んで成り、
ここで、該ブプレノルフィン塩基含有感圧剤層は皮膚接触層であり、そして約０．５５ミリグラム／平方センチメートルを超える又は０．６ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基を含有する。
【００１９】
一つの態様によれば、発明は、五つの異なる経皮治療システム、第一の、第二の、第三の、第四の、及び第五の経皮治療システムから選択される、ブプレノルフィン塩基の経皮投与のための二つ〜五つの異なる経皮治療システムのセットに関し、五つの異なる経皮治療システムの各々は、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィンベース含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）ポリシロキサンベースの少なくとも一つの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量のレブリン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン含有粘着剤層構造体を含んで成り、
ここで、
第一の経皮治療システムは、約１平方センチメートル〜約４．８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；
第二の経皮治療システムは、約３平方センチメートル〜約９．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約８ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；
第三の経皮治療システムは、約６平方センチメートル〜約１９平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１６ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；
第四の経皮治療システムは、約１２平方センチメートル〜約２８．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；
第五の経皮治療システムは、約１６平方センチメートル〜約３８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約３２ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；
ここで、五つの異なる経皮治療システムは、特に、患者の皮膚上に約１６８時間、経皮治療システムの一つを適用することによって痛みを処置する方法で使用する、第一〜第五の経皮治療システムからのブプレノルフィンの増大する放出面積及び量を有する。
【００２０】
一つの態様によれば、本発明は、ブプレノルフィンの経皮投与のための、ブプレノルフィンを含んでなる経皮治療システムに関し：
約１平方センチメートル〜約４．８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する第一の経皮治療システム；
約３平方センチメートル〜約９．５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する第二の経皮治療システム；及び
約６平方センチメートル〜約１９平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する第三の経皮治療システム；及び
約１２平方センチメートル〜約２８．５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、４８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する第四の経皮治療システム；及び
約１６平方センチメートル〜約３８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約３２ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、６４０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する第五の経皮治療システム；
から選択され、特に、患者の皮膚上に約１６８時間、選択された経皮治療システムの一つを適用することによって痛みを処置する方法で使用する、上記経皮治療システムに関する。
【００２１】
一つの態様によれば、本発明は、ブプレノルフィンの経皮投与のための、ブプレノルフィンを含んでなる経皮治療システムに関し：
約１平方センチメートル〜約４．８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって約５マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する第一の経皮治療システム；
約３平方センチメートル〜約９．５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって約１０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する第二の経皮治療システム；
約６平方センチメートル〜約１９平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって約２０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する第三の経皮治療システム；
約１２平方センチメートル〜約２８．５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって約３０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する第四の経皮治療システム；
約１６平方センチメートル〜約３８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約３２ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって約４０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する第五の経皮治療システム；
から選択され、特に、患者の皮膚上に約１６８時間、選択された経皮治療システムを適用することによって痛みを処置する方法で使用する、上記経皮治療システムに関する。
【００２２】
一つの態様によれば、発明は、前の段落において述べられた通りの、第一の、第二の、第三の、第四の、及び第五の経皮治療システムから選択される少なくとも二つの経皮治療システムを含む経皮治療システムのセットに関する。
【００２３】
一つの態様によれば、発明は、前の段落において述べられた通りの、第一の、第二の、第三の、第四の、及び第五の経皮治療システムからの適切な経皮治療システムを、患者に対して選択することによって、そして次いで該患者の皮膚上に約１６８時間、該選択された経皮治療システムを適用することによって該患者の痛みを処置する方法に関する。
【００２４】
一つの態様によれば、本発明は、ブプレノルフィンの経皮投与のための、ブプレノルフィンを含んでなる経皮治療システムであって、ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そしてダーマトームで採皮された（dermatomed）ヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定されたとき、  最初の８時間において、２マイクログラム／平方センチメートル〜１０マイクログラム／平方センチメートル、
８時間〜２４時間に２０マイクログラム／平方センチメートル〜８０マイクログラム／平方センチメートル、
２４時間〜３２時間に２０マイクログラム／平方センチメートル〜８０マイクログラム／平方センチメートル、
３２時間〜４８時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜１２０マイクログラム／平方センチメートル、
４８時間〜７２時間に４０マイクログラム／平方センチメートル〜１５０マイクログラム／平方センチメートル、
７２時間〜１４４時間に１００マイクログラム／平方センチメートル〜３００マイクログラム／平方センチメートル、そして
１４４時間〜１６８時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜１００マイクログラム／平方センチメートル、
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を供する、特に、患者の皮膚上に約１６８時間、経皮治療システムを適用することによって痛みを処置する方法で使用する、上記経皮治療システムに関する。
【００２５】
一つの態様によれば、発明は、ブプレノルフィンの経皮投与のための、ブプレノルフィンを含んでなる経皮治療システムであって、ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そしてダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル
中で測定されたとき、
最初の８時間において、２マイクログラム／平方センチメートル〜１０マイクログラム／平方センチメートル、
８時間〜２４時間に２０マイクログラム／平方センチメートル〜８０マイクログラム／平方センチメートル、
２４時間〜３２時間に２０マイクログラム／平方センチメートル〜８０マイクログラム／平方センチメートル、
３２時間〜４８時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜１２０マイクログラム／平方センチメートル、
４８時間〜７２時間に４０マイクログラム／平方センチメートル〜１５０マイクログラム／平方センチメートル、
７２時間〜１４４時間に１００マイクログラム／平方センチメートル〜３００マイクログラム／平方センチメートル、そして
１４４時間〜１６８時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜１００マイクログラム／平方センチメートル、
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を供し、そして
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）少なくとも一つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）ブプレノルフィン塩基の鎮痛目的に有効な量及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン塩基混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物から成るグループから選択されるカルボン酸
を含み、
ここで、該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層は皮膚接触層である、特に、患者の皮膚上に約１６８時間、経皮治療システムを適用することによって痛みを処置する方法で使用する、上記経皮治療システムに関する。
【発明の効果】
【００２６】
この発明の意義の範囲内で、用語「経皮治療システム」（又はＴＴＳ）は、患者の皮膚に適用される全体的な個々のユニットのことを言及し、そしてそれはブプレノルフィン含有粘着剤層構造体、及び場合により、ブプレノルフィン含有感圧接着剤層構造体の頂部上の追加のより大きい活性薬剤が含まれていない粘着剤層構造体を含み、そのＴＴＳは有効なブプレノルフィンの患者への経皮送達を供する。保存中に、そのようなＴＴＳは通常、そこから、それが患者の皮膚の表面への適用の直前に除去される、再脱着可能な保護層上に位置する。このように保護されたＴＴＳは、ブリスタパック又は側面がシールされた袋中に保存され得る。
【００２７】
この発明の意義の範囲内で、用語「ブプレノルフィン含有粘着剤層構造体」は、活性薬剤の放出面積を供する活性薬剤含有構造体を言及する。
【００２８】
この発明の意義の範囲内で、用語「ポリマーベースの感圧接着剤」は、感圧接着剤の乾燥重量当たり、７５パーセント〜１００パーセントの該ポリマー、例えば、７５パーセント〜１００パーセントのポリシロキサンを含有している感圧接着剤を言及する。或る実施態様によれば、感圧接着剤は、感圧接着剤の乾燥重量当たり、８０パーセント〜１００パーセント、又は８５パーセント〜１００パーセント、又は９０パーセント〜１００パーセント、又は９５パーセント〜１００パーセントのポリマー（例えば、ポリシロキサン）を含有する。感圧接着剤は、特に、指の圧力で接着する、恒久的に粘着性であり、強い保持力を発揮する、そして残留物を残すことなく平滑な表面から除去可能であるべき材料である。市販品であるポリシロキサンベースの有用な感圧接着剤の例には、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社によって製造された、標準Ｂｉｏ−ＰＳＡシリーズ（７−４４００、７−４５００及び７−４６００シリーズ）、アミン適合性（末端キャップされた（endcapped））Ｂｉｏ−ＰＳＡシリーズ（７−４１００、７−４２００及び７−４３００シリーズ）及びＳｏｆｔ  Ｓｋｉｎ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓシリーズ（７−９８００）が挙げられる。ポリシロキサンベースの好ましい感圧接着剤は、Ｂｉｏ−ＰＳＡ７−４２０１、Ｂｉｏ−ＰＳＡ７−４３０１、Ｂｉｏ−ＰＳＡ７−４５０１を含む、ヘプタン溶媒和された感圧接着剤である。
【００２９】
この発明の意義の範囲内で、用語「追加のより大きな、活性薬剤が含まれていない感圧接着剤層構造体」は、活性薬剤が含まれていない、そして活性薬剤含有構造体よりも大きな、そして皮膚に接着する追加の面積を供するが、活性薬剤の放出面積を全く有しない、そしてそうすることによってＴＴＳの全体的接着性を向上させる感圧接着剤層構造体を言及する。
【００３０】
この発明の意義の範囲内で、用語「ブプレノルフィン含有感圧接着剤層」及び「マトリックス層」は同じ意味を有し、そして接着剤中の活性薬剤のマトリックスタイプ構造体中に活性薬剤を含有する層を言及する。
【００３１】
この発明の意義の範囲内で、用語「皮膚接触層」は、投与中に患者の皮膚と直接接触する、そしてブプレノルフィン含有感圧接着剤層構造体の中に／それと同じ広がりで位置するＴＴＳの部分を言及する。「皮膚接触層」及びブプレノルフィン含有感圧接着剤層構造体のサイズは同じ広がりを持ちそして放出面積に対応する。
【００３２】
この発明の意義の範囲内で、用語「沈着物（deposit）」は、感圧接着剤内の識別でき
る、例えば、視覚的に識別できる領域を言及する。そのような沈着物は、例えば、液滴である。視覚的に識別できる沈着物は顕微鏡の使用によって同定され得る。
【００３３】
この発明の意義の範囲内で、パラメータ「平均累積皮膚透過速度」はマイクログラム／平方センチメートル−時間の単位で供され、そしてＦｒａｎｚ拡散セルを用いて実行されるインビトロ実験によって、合計放出期間、例えば、１６８時間にわたって測定される、マイクログラム／平方センチメートル単位の累積放出から、該合計放出期間に対応する時間、例えば、１６８時間で除することによって計算される。
【００３４】
この発明の意義の範囲内で、パラメータ「平均非累積皮膚透過速度」はマイクログラム／平方センチメートル−時間の単位で供され、そしてＦｒａｎｚ拡散セルにおいて測定される或るサンプルインターバルのマイクログラム／平方センチメートル単位の非累積放出から、該サンプルインターバルの時間で除することによって計算される。
【００３５】
この発明の意義の範囲内で、パラメータ「累積放出」はマイクログラム／平方センチメートルの単位で供され、そしてＦｒａｎｚ拡散セルにおいて測定される合計放出期間、例えば、１６８時間にわたって放出される合計量に関する。この値は少なくとも３つの実験の平均値である。
【００３６】
この発明の意義の範囲内で、パラメータ「非累積放出」はマイクログラム／平方センチメートルの単位で供され、そしてＦｒａｎｚ拡散セルにおいて測定される合計放出期間の１６８時間以内の放出の８時間〜１６時間の８時間のサンプルインターバルに対応する、合計放出期間、例えば１６時間の放出以内の或る経過時間でのサンプルインターバルにおける放出量に関する。この値は少なくとも３つの実験の平均値である。
【００３７】
この発明の意義の範囲内で、パラメータ「平均放出速度」は、それによって活性薬剤がヒトの皮膚を通して血液システム内に透過する投与期間（例えば、７日）にわたるマイクログラム／時間の単位での平均放出速度を言及し、そして臨床試験における該投与期間にわたって得られるＡＵＣに基づく。
【００３８】
この発明の意義の範囲内で、パラメータ「名目平均放出速度」は、被験者の皮膚に７日間適用されそしてその平均放出速度が添付文書から公に入手できる市販の参照製品（reference product）ＢｕＴｒａｎｓ(R)との比較によって求められる割り当てられた（assigned）平均放出速度を言及する。２０ミリグラムのブプレノルフィンを含有するＢｕＴｒａｎｓ(R)参照ＴＴＳの２５平方センチメートルの放出面積の対応する公知の名目平均放出速度は２０マイクログラム／時間である。平均放出速度はＴＴＳの放出面積のサイズに比例し、そして投与強度によってＴＴＳを区別するために使用され得る。半分のサイズ（つまり、１２．５平方センチメートルの放出面積）を有し、そして１０ミリグラムのブプレノルフィンを含有するＢｕＴｒａｎｓ(R)ＴＴＳは、１０マイクログラム／時間の公知の名目平均放出速度を供する。６．２５平方センチメートルの放出面積のサイズを有し、そして５ミリグラムのブプレノルフィンを含有するＢｕＴｒａｎｓ(R)ＴＴＳは、５マイクログラム／時間の公知の名目平均放出速度を供する。従って、５０平方センチメートルの放出面積のサイズを有し、そして４０ミリグラムのブプレノルフィンを含有する対応ＴＴＳは、４０マイクログラム／時間の公知の名目平均放出速度を供し、そして３７．５平方センチメートルの放出面積のサイズを有し、そして３０ミリグラムのブプレノルフィンを含有する対応ＴＴＳは、３０マイクログラム／時間の公知の名目平均放出速度を供すると推定できる。名目平均放出速度は、少なくとも、参照ＢｕＴｒａｎｓ(R)の平均ＡＵＣｔを同じ臨床試験において得られる発明に従うＴＴＳの平均ＡＵＣｔと比較することによって、生物学的同等性の考慮に基づいて、発明に従うＴＴＳに割り当てられる。
【００３９】
この発明の意義の範囲内で、「該患者の皮膚に約１６８時間、適用することによって」の意味は、「該患者の皮膚に約７日間つまり、一週間、適用することによって」に対応し、そして１週間に一度の交換モード又は投与計画を言及する。同様に、約９６時間は４日に対応し、約１２０時間は５日に対応し、そして約１４４時間は６日に対応する。用語「患者の皮膚に或る期間適用すること」は「或る期間の投与」と同じ意味を有する。
【００４０】
この発明の意義の範囲内で、用語「患者」は処置の必要性を示している特別な一つ又は複数の症状の臨床的症状を提示している、そして防止的に又は予防的に状況に対して処置される、又は処置される病態を有すると診断された被験者を言及する。
【００４１】
別途示されなければ、「パーセント」は質量パーセントを言及する。
【００４２】
この発明の意義の範囲内で、用語「有効な」、「活性薬剤」など、並びに用語「ブプレノルフィン」はブプレノルフィン塩基又は薬学的に許容できるその塩を言及する。別途示されない限り、ＴＴＳ中のブプレノルフィンの量は、ＴＴＳの投与前のブプレノルフィンの量に関する。投与後のＴＴＳ中のブプレノルフィンの量は、残留量として言及される。
【００４３】
この発明の意義の範囲内で、放出面積のサイズ及び経皮治療システム中に含有されるブプレノルフィンの量を特定する値及び範囲は、少なくとも３つの測定値の平均値である。
【００４４】
この発明の意義の範囲内で、用語「薬物動態パラメータ」は、血漿曲線、例えば、臨床試験、例えば、活性薬剤ＴＴＳ、例えばブプレノルフィン塩基の健康なヒト被験者への単回投与によって得られるＣｍａｘ、ＡＵＣｔ及びＡＵＣＩＮＦを記述するパラメータを言及する。個々の被験者の薬物動態パラメータは数学的及び幾何学的平均、例えば、平均Ｃｍａｘ、平均ＡＵＣｔ及び平均ＡＵＣＩＮＦ、並びにそれぞれの標準偏差及び標準誤差、最小値、最大値、及び値のリストがランク付けされるときの中間値（メディアン）などの追加の統計値を用いて纏められる。本発明の文脈において、薬物動態パラメータ、例えば、平均Ｃｍａｘ、平均ＡＵＣｔ及び平均ＡＵＣＩＮＦは、別途示されない限り、幾何学的平均値を言及する。臨床試験における或るＴＴＳに対して得られる絶対平均値が、試験毎に或る程度変ることは排除できない。試験（studies）の間での絶対平均値の比較を可能にするために、参照製剤（reference formulation）、例えば、市販の参照製品ＢｕＴｒａｎｓ(R)は、又は発明に基づく将来における如何なる製品も、内部標準として使用され得る。放出面積当たりのＡＵＣの比較、例えば、以前の又は後の試験における、それぞれの参照製品の放出面積当たりの平均ＡＵＣｔは、試験毎の違いを考慮するための補正因子を得るために使用することができる。
【００４５】
本発明に記載の臨床試験は、臨床試験の調和のための国際会議（ＩＣＨ）及び全ての適用可能なローカルの医薬品の臨床試験の実施基準（ＧＣＰ）及び規制に完全に従って実行される試験を言及する。
【００４６】
この発明の意義の範囲内で、用語「健康なヒト被験者」は、５５キログラム〜１００キログラムの範囲内の体重、及び１８〜２９の範囲内の肥満度指数（ＢＭＩ）、及び血圧などの正常な生理学的パラメータ、などを備えた男性又は女性の被験者を言及する。本発明の目的に対する健康なヒト被験者は、ＩＣＨの推奨に基づく及びそれに従うに組み入れ及び除外基準によって選択される。
【００４７】
この発明の意義の範囲内で、用語「被験者集団」は少なくとも１０人の個々の健康なヒト被験者を言及する。
【００４８】
この発明の意義の範囲内で、用語「幾何学的平均」は、元の尺度に逆変換された、対数変換されたデータの平均を言及する。
【００４９】
この発明の意義の範囲内で、用語「算術的平均」は、観察値の総数によって除された観察された全ての観察値の合計を言及する。
【００５０】
この発明の意義の範囲内で、パラメータ「ＡＵＣ」は、血漿濃度−時間曲線の下の面積に対応する。ＡＵＣ値は、全体の血液循環内に吸収された活性薬剤の量に比例し、従って生物学的利用能に対する尺度である。
【００５１】
この発明の意義の範囲内で、パラメータ「ＡＵＣｔ」は、ピコグラム・時間／ミリリットルの単位で供され、そして時間０から最後の測定可能な血漿濃度までの血漿濃度−時間曲線の下の面積に関し、そして線形台形法によって計算される。
【００５２】
この発明の意義の範囲内で、パラメータ「放出面積当たりの平均ＡＵＣｔ」は、ピコグラム・時間／ミリリットル平方センチメートルの単位で供され、そしてＴＴＳの放出面積で除された、あるＴＴＳに対してピコグラム・時間／ミリリットルの単位で求められた幾何学的平均ＡＵＣｔから計算される。
【００５３】
この発明の意義の範囲内で、パラメータ「ＡＵＣＩＮＦ」は、ピコグラム・時間／ミリリットルの単位で供され、そして無限大に外挿された血漿濃度−時間曲線の下の面積に関し、そして以下の式を用いて計算される：
【数１】
0006289378.tif 000002
ここで、ＣＬａｓｔは最後の測定可能な血漿濃度であり、そしてＬａｍｂｄａＺは見かけの終末期速度定数である。
【００５４】
この発明の意義の範囲内で、パラメータ「Ｃｍａｘ」は、ピコグラム／ミリリットルの単位で供され、そして活性薬剤の観察された最大血漿濃度に関する。
【００５５】
この発明の意義の範囲内で、パラメータ「ｔｍａｘ」は、時間の単位で供され、そこでＣｍａｘ値に達する時点に関する。言い換えれば、ｔｍａｘは観察される最大血漿濃度の時点である。
【００５６】
この発明の意義の範囲内で、パラメータ「ＬａｍｂｄａＺ」は、１／時間の単位で供され、そして見かけの終末期速度定数に関し、ここでＬａｍｂｄａＺは終末期中の対数濃度対時間プロファイルの線形回帰の傾斜の大きである。
【００５７】
この発明の意義の範囲内で、パラメータ「ｔ１／２Ｚ」は、時間の単位で供され、そして見かけの血漿終末期半減期に関し、そして通常、t1/2Z＝（ln2）／LambdaZとして求められる。
【００５８】
この発明の意義の範囲内で、用語「平均血漿濃度」は、ピコグラム／ミリリットルの単位で供され、そして各時点での活性薬剤、例えば、ブプレノルフィン塩基の個々の血漿濃度の平均である。
【００５９】
この発明の意義の範囲内で、用語「生物学的に同等な」は、ブプレノルフィンに対するＣｍａｘ、ＡＵＣｔ及びＡＵＣＩＮＦの幾何学的平均値を供するＴＴＳを言及すると定義され、ここで、試験品／参照製品の比に対して推定された９０パーセントの信頼区間は８０．００パーセント〜１２５．００パーセントの範囲内に入る。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】実施例１〜４及びＮｏｒｓｐａｎ(R)に対する平均非累積皮膚透過速度を描く。
【図２】経皮治療システムの平均非累積皮膚病透過速度を描く。実施例１〜４に記載の経皮治療システムの放出面積は１０平方センチメートルであり、そしてＮｏｒｓｐａｎ(R)に対する放出面積は２５平方センチメートルである。実施例１〜４に対するブプレノルフィン塩基の量は１２ミリグラムであり、そしてＮｏｒｓｐａｎ(R)に対するブプレノルフィン塩基の量は２０ミリグラムである。
【図３】比較例５及びＮｏｒｓｐａｎ(R)に対する平均非累積皮膚病透過速度を描く。
【図４】経皮治療システムの平均非累積皮膚病透過速度を描く。比較例５による経皮治療システムの放出面積は１５平方センチメートルであり、そしてＮｏｒｓｐａｎ(R)に対する放出面積は２５平方センチメートルである。比較例５に対するブプレノルフィン塩基の量は６．７５ミリグラムであり、そしてＮｏｒｓｐａｎ(R)に対するブプレノルフィン塩基の量は２０ミリグラムである。
【図５】実施例１及び２、比較例５、並びにＢｕＴｒａｎｓ(R)に対する経皮治療システムの平均血漿濃度を描く。実施例１及び２による経皮治療システムの放出面積は１０平方センチメートルであり、比較例５による経皮治療システムの放出面積は１５平方センチメートルであり、そしてＢｕＴｒａｎｓ(R)に対する放出面積は２５平方センチメートルである。実施例１及び２に対するブプレノルフィン塩基の量は１２ミリグラムであり、比較例５に対するブプレノルフィン塩基の量は６．７５ミリグラムであり、そしてＢｕＴｒａｎｓ(R)に対するブプレノルフィン塩基の量は２０ミリグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
ＴＴＳ構造体
構造体に関わる本発明によれば、ブプレノルフィンの経皮投与のためのＴＴＳは、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）少なくとも一つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物から成るグループから選択されるカルボン酸、
を含むブプレノルフィン含有感圧接着剤層構造体を含み、
ここで、該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層は皮膚接触層である。
【００６２】
本発明の態様によれば、ブプレノルフィン塩基の経皮投与のためのＴＴＳは、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィンベース含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）ポリシロキサンベースの少なくとも一つの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量のレブリン酸、
を含むブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層構造体を含み、
ここで、該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層は皮膚接触層である。従って、本発明によれば、ブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層と皮膚の間においていかなる追加の層も可能にしない。
【００６３】
或る好ましい実施態様によれば、発明は、本質的に以下から成るブプレノルフィン含有感圧接着剤層構造体を有するＴＴＳに関する：
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィンベース含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）ポリシロキサンベースの少なくとも一つの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量のレブリン酸を含んで成る。
【００６４】
発明の或る実施態様によれば、ＴＴＳは、それに取り付けられるブプレノルフィン含有感圧接着剤層構造体に加えて、経皮治療システム全体の接着性を向上させるための、より大きな、活性薬剤が含まれていない粘着剤層構造体、例えば、周辺接着剤又はその上に横たわる（overlying）接着剤を含む。該活性薬剤が含まれていない粘着剤層構造体は、例えば、ベージュ色の裏打ち層も含み、そしてこの場合、ポリマーベースの感圧接着剤の、例えば、ポリアクリラート又はポリシロキサンベースの、活性薬剤が含まれていない感圧接着剤層。該第二の活性薬剤が含まれていない粘着剤層構造体の面積は、ＴＴＳの全体サイズに加わるが、放出面積には加わらない。活性薬剤含有及び活性薬剤のない感圧接着剤層構造体中の感圧接着剤は同じであっても異なってもよい。活性薬剤のない感圧接着剤層中の接着剤がブプレノルフィン含有層のそれと異なる場合、次いでポリアクリラート系又はポリシロキサン系感圧接着剤のグループから選択された感圧接着剤が使用することができ、そしてポリアクリラート系感圧接着剤、特に、例えば、商品名Ｄｕｒｏ  Ｔａｋ(R)、例えば、Ｄｕｒｏ  Ｔａｋ(R)３８７２０５１の下でＨｅｎｋｅｌ社から入手できるものなどのアクリラート−酢酸ビニルポリマーベースである感圧接着剤が好ましい。そのような感圧接着剤は、酢酸エチル及びヘプタンの有機溶液中で供される。そのような感圧接着剤は、２０分で、少なくとも約２０Ｎ／２５ミリメートルの、そして２４分で、少なくとも約２５Ｎ／２５ミリメートルの、そして１週間で少なくとも約３０Ｎ／２５ミリメートルの１８０度剥離、並びに、少なくとも約１５Ｎ／２５ミリメートルの、又は少なくとも約２０Ｎ／２５ミリメートルの、又は少なくとも約２２Ｎ／２５ミリメートルのループタックを供する。
【００６５】
活性薬剤
本発明に記載のＴＴＳは、鎮痛目的に有効なブプレノルフィン塩基又は許容できるその塩を含む。薬学的に許容できる塩は、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、蓚酸塩、酢酸塩、乳酸塩などの、当業界において公知のものから選択され得る。発明の好ましい実施態様によれば、活性薬剤はブプレノルフィン塩基である。
【００６６】
鎮痛目的に有効な量は、約１ミリグラム〜約５０ミリグラム、特に、約２ミリグラム〜約３０ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩、又は約２ミリグラム〜約２５ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩と、変わり得る。或る実施態様によれば、ＴＴＳは、５つの異なる用量により、約１ミリグラム〜約４ミリグラム、又は約３．５ミリグラム〜約８ミリグラム、又は約６．５ミリグラム〜約１６ミリグラム、又は約１１．５ミリグラム〜約２４ミリグラム、又は約１５ミリグラム〜約３２ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有し、又はＴＴＳは、５つの異なる用量により、約１ミリグラム〜約４．５ミリグラム、又は約３ミリグラム、又は約４ミリグラム〜約９ミリグラム、又は約６ミリグラム、又は約８ミリグラム〜約１４ミリグラム、又は約１２ミリグラム、又は約１５ミリグラム〜約２０ミリグラム、又は約１８ミリグラム、又は約２０ミリグラム〜約２８ミリグラム、又は約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有する。
【００６７】
感圧接着剤
本発明に対して使用される感圧接着剤は、ポリマーベースの感圧接着剤である。そのようなポリマーベースの感圧接着剤は、例えば、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づき得る。本発明に対しては、ポリシロキサン系感圧接着剤が好ましい。そのようなポリシロキサン接着剤は、他の有機感圧接着剤とは異なり、酸化防止剤、安定剤、可塑剤、触媒又は他の潜在的に抽出可能成分などの添加剤を全く必要としない。これらの感圧接着剤は、濡れた皮膚を含む種々の皮膚タイプへの迅速な接着に対して十分な粘着性（tack）、適切な接着性及び粘着性（cohesive qualities）、皮膚に対する７日までもの持続性接着性、高度のたわみ性、透湿性、及び多くの活性薬剤（actives）及びフィルム基材に対する親和性を供する。それらに十分な耐アミン性を供して、アミンの存在下で安定性を向上させることが可能である。そのような感圧接着剤は、ポリマー中の樹脂の概念に基づき、ここで、シラノール末端がブロックされたポリジメチルシロキサンとシリカ樹脂の縮合反応によって、ポリシロキサンが製造され、それはアミン安定性のために、残留シラノール官能基がトリメチルシロキシ基で追加的にキャップされる（cap）。ジメチコノール含有量は粘弾性挙動の粘性成分に寄与し、そして接着剤の濡れ性及び展延性に強い影響を与える。樹脂は粘着賦与剤及び強化剤として作用し、そして弾性成分に加わる。ジメチコノールと樹脂の間の正しいバランスによって正しい接着性が供される。
【００６８】
ポリシロキサンの接着力は、望ましい皮膚接触に対して十分であり得る。発明の或る実施態様において、可塑剤又は粘着賦与剤が製剤（formulation）中に組み込まれ、感圧接着剤層の接着特性を改善する。ポリテルペン、ロジン誘導体類又はシリコーンオイル類などの少量の粘着賦与剤を添加することによって粘着性を改善することは個々のケースにおいて有利であり得る。好ましい実施態様において、粘着賦与材はシリコーンオイル（例えば、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社、Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈ．から入手できる３６０  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ）である。
【００６９】
感圧接着剤は、ヘプタン、酢酸エチル、又は他の揮発性シリコーン流体のような溶媒中で供給されそして使用される。本発明に対して、ヘプタンが好ましい。固形分は通常、６０パーセントと８０パーセントの間にある。
【００７０】
発明に従うポリシロキサンベースの好ましい感圧接着剤は、２５℃及びヘプタン中６０パーセントの固形分で、約１５０ｍＰａｓより大きい、又は約２００ｍＰａｓ〜約７００ｍＰａｓ、特に、約３５０ｍＰａｓ〜約６００ｍＰａｓ、より好ましくは、約４８０ｍＰａｓ〜約５５０ｍＰａｓ、又は最も好ましくは、約５００ｍＰａｓ、又は約４００ｍＰａｓ〜約４８０ｍＰａｓ、又は最も好ましくは、約４５０ｍＰａｓの溶液粘度によって特徴付けられる。これらは、３０℃で０．０１ｒａｄ／ｓでの、約１×１０9ポイズ未満、又は約１×１０5ポイズ〜約９×１０8ポイズ、又はより好ましくは約１×１０5ポイズ〜約１×１０7ポイズ、又は最も好ましくは約５×１０6ポイズ、又はより好ましくは約２×１０7ポイズ〜約９×１０8ポイズ、又は最も好ましくは約１×１０8ポイズの複素粘度によっても特徴付けられ得る。
【００７１】
ポリシロキサンベースの適切な感圧接着剤は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ(R)から標準シリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡとして入手し得る。好ましいものは、ＢＩＯ−ＰＳＡ７４３０１及びＢＩＯ−ＰＳＡ７４２０１シリコーン接着剤である。或る実施態様によれば、ＢＩＯ−ＰＳＡ７４３０１が好ましく、そして或る他の実施態様によれば、ＢＩＯ−ＰＳＡ７４２０１が好ましい。ＢＩＯ−ＰＳＡ４２０１は、２５℃及びヘプタン中６０パーセントの固形分で、４５０ｍＰａｓの溶液粘度、及び０．０１ｒａｄ／秒、３０℃で１×１０8ポイズの複素粘度を有する。ＢＩＯ−ＰＳＡ４３０１は２５℃及びヘプタン中６０パーセントの固形分で、５００ｍＰａｓの溶液粘度、及び０．０１ｒａｄ／秒、３０℃で５×１０6ポイズの複素粘度を有する。
【００７２】
発明のＴＴＳの感圧接着剤層は更に、上述の成分ａ）、ｂ）及びｃ）、つまりポリマーベースの感圧接着剤、ブプレノルフィン及び本明細書において述べられたポリマーベースの感圧接着剤、ブプレノルフィン、及びオレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物から成るグループから選択されるカルボン酸に加えて、例えば、可溶化剤、充填剤、粘着賦与材、活性薬剤の透過性を増す意味での角質層のバリア性に影響を与える物質、ｐＨ調節剤及び保存剤のグループからの他の種々の賦形剤又は添加物を含み得る。
【００７３】
活性薬剤の透過性を増すという意味で角質層のバリア性に影響する物質は当業者に公知であり、そしてそれぞれの活性薬剤に対して適切な物質は、必要に応じて透過試験を用いて見出す必要がある。幾つかの例は、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールなどの多価アルコール類；オリーブオイル、スクアレン、及びラノリンなどのオイル類；セチルエーテル及びオレイルエーテルなどの脂肪族エーテル類；ミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル類；尿素、及びアラントインなどの尿素誘導体；ジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミン、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミドのような極性溶媒類；サリチル酸；アミノ酸類；ニコチン酸ベンジル；及びラウリル硫酸塩類などの高分子量の脂肪族界面活性剤類である。他の薬剤としては、オレイン酸及びリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、オレイン酸プロピル、及びパルミチン酸イソプロピルが挙げられる。本発明のＴＴＳは、感圧接着剤層が、ａ）ポリマーベースの感圧接着剤、ｂ）ブプレノルフィン、及びｃ）本明細書において述べられたカルボン酸として、レブリン酸又はリノレン酸又は両者の混合物を含む或る実施態様によれば、活性薬剤の透過性を増すという意味で角質層のバリア性影響を与える物質として、オレイン酸及びリノール酸を追加的に含み得る。
【００７４】
前の段落において述べられたそのような物質は、ＴＴＳ中に含まれ得て、そして約１質量パーセント〜約１０質量パーセントの量で存在し得る。しかしながら、本発明の好ましい実施態様では、そのような追加の物質は必要でない。発明の実施態様によれば、ＴＴＳは前の段落において述べられたそのような追加の物質を含まない。
【００７５】
オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸から選択されるカルボン酸に加えて、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル／ビニルピロリドン共重合体及びセルロース誘導体類などの、経皮組成物において薬物の溶解度を増す又は薬物の結晶化を阻害する薬剤の随意の追加によって、薬物の溶解度が更に変えらることができる。
【００７６】
増粘物質が、活性薬剤溶液と共に好ましく使用される。活性薬剤溶液の粘度を上げるために適切な物質は、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体類、及び高分子量のポリアクリル酸及び／又はそれらの塩、及び／又はエステルなどのそれらの誘導体類である。
【００７７】
望ましい方法で、粘着力及び結合力などの或る物理的パラメータに影響を与えるために、シリカゲル、二酸化チタン及び酸化亜鉛などの充填剤が、ポリマーと共に使用され得る。
【００７８】
ブプレノルフィン含有感圧接着剤層構造体
発明に従えば、ブプレノルフィン含有感圧接着剤層構造体は、ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層、及びその上にコーティングされたブプレノルフィン含有感圧接着剤層を含む。好ましい実施態様において、ブプレノルフィン含有粘着剤層構造体はこれら二つの要素から成る。
【００７９】
ブプレノルフィン含有感圧接着剤層は、如何なる乾燥重量でもコーティングされ得るが、好ましくは、約６ミリグラム／平方センチメートル（約６０グラム／平方メートル）を超える、又は約８ミリグラム／平方センチメートル（約８０グラム／平方メートル）を超える、又は、約６ミリグラム／平方センチメートル（約６０グラム／平方メートル）〜約１４ミリグラム／平方センチメートル（約１４０グラム／平方メートル）、又は約８ミリグラム／平方センチメートル（約８０グラム／平方メートル）〜約１４ミリグラム／平方センチメートル（約１４０グラム／平方メートル）の範囲の乾燥重量でコーティングされる。具体的には、乾燥重量は約１０ミリグラム／平方センチメートル（約１００グラム／平方メートル）を超え、又は、約１０ミリグラム／平方センチメートル（約１００グラム／平方メートル）〜約１３ミリグラム／平方センチメートル（約１３０グラム／平方メートル）の範囲にあり、又は約１１．５ミリグラム／平方センチメートル（約１１５グラム／平方メートル）〜約１２．５ミリグラム／平方センチメートル（約１２５グラム／平方メートル）の範囲にあり、又は、具体的に、約１２ミリグラム／平方センチメートル（約１２０グラム／平方メートル）である。
【００８０】
乾燥したブプレノルフィン含有感圧接着剤層は、好ましくは、ブプレノルフィン塩基を含有するが、等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有し得る。発明によれば、乾燥したブプレノルフィン含有感圧接着剤層の合計乾燥重量に基づき、好ましくは、５パーセントを超える、又は６パーセントを超える、又は７パーセントを超える、又は８パーセントを超える、又は９パーセントを超える、又は約６パーセント〜約２０パーセントの、又は約６パーセント〜約２０パーセントの、又は約７パーセント〜約２０パーセントの、又は約８パーセント〜約２０パーセントの、又は約９パーセント〜約２０パーセントの、又は約６パーセント〜約１５パーセントの、又は約７パーセント〜約１５パーセントの、又は約８パーセント〜約１５パーセントの、又は約９パーセント〜約１５パーセントのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩が、乾燥したブプレノルフィン含有感圧接着剤層中に含有される。具体的実施態様において、約１０パーセントのブプレノルフィン塩基が、乾燥されたブプレノルフィン含有感圧接着剤層中に含有される。
【００８１】
好ましくは、ＴＴＳは感圧接着剤層中に、約０．５５ミリグラム／平方センチメートルを超える、又は約０．６ミリグラム／平方センチメートルを超える、又は約０．７ミリグラム／平方センチメートルを超える、又は約０．８ミリグラム／平方センチメートルを超える、又は約０．９ミリグラム／平方センチメートルを超える、又は約１ミリグラム／平方センチメートルを超える、又は約１．１ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基、又は、約０．５５ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルの、又は約０．６ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルの、又は約０．７ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルの、又は約０．８ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルの、又は約０．９ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルの、又は約１ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルの、又は約１．１ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルのブプレノルフィン塩基を含有し、又は約１．２ミリグラム／平方センチメートルのブプレノルフィン塩基を含有する。ＴＴＳは等モル量の薬学的に許容できるその塩も含有し得る。
【００８２】
ブプレノルフィンの望ましい送達速度を供するために、カルボン酸が存在する。カルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物から成るグループから選択され得て、ここでレブリン酸が好ましい。ブプレノルフィンは、カルボン酸、例えば、レブリン酸、との混合物の状態、例えば、その中に溶解された状態にあり、そしてこの混合物、例えば、溶液は、マトリックス層中に小さい沈着物、例えば、液滴の形態で分散される。その公知の物理化学的性質、つまり、乏しい溶解性、２１６℃の比較的高い融点、及びその高い分子量を備えたブプレノルフィンは、容易に結晶化する傾向にある。この理由で、ブプレノルフィンが医薬形態の保存中に結晶化するのを防ぐために、少なくとも一つの酸基を備えた可溶化剤が使用される。ブプレノルフィン及びレブリン酸は、ポリシロキサン中への著しく低い溶解度を有する。この結果、ブプレノルフィンをレブリン酸中に溶解すること、そしてこの混合物を、本明細書において述べられた通りのポリシロキサンに基づいて製造されたマトリックス層中に、小さい沈着物の形態において分散することが可能である。
【００８３】
レブリン酸は、接着剤の有機溶媒中に難溶性である。従って、ブプレノルフィンとレブリン酸の液体混合物は、接着剤の溶液中に分散されることができ、そしてその分散は溶媒の除去に続いても維持される。この種のマトリックス層において、ブプレノルフィンの溶解度は、実質的にレブリン酸の量にのみ依存する。
【００８４】
ブプレノルフィン、例えば、ブプレノルフィン塩基とカルボン酸、例えば、レブリン酸、の分散された混合物の量は、約４０質量パーセントまでであってよく、それは、約２５質量パーセント又は約２０質量パーセントを超えないこと、そして約１５質量パーセント〜約２５質量パーセント、又は約１５質量パーセント〜約２０質量パーセント、又は約１７質量パーセント〜約２０質量パーセントの範囲内であることが好ましい。沈着物、例えば、液滴は、サイズ（直径）自身は、好ましくは約１５０ミクロンを超えるべきではなく、又は約１〜約１５０ミクロン、好ましくは約１〜約５０ミクロン、又は約５〜約５０ミクロン、又は約１〜約２５ミクロン、又は約５〜約２５ミクロンの範囲内であるべきである。更に、好ましいサイズはマトリックス層の厚みに依存する。
【００８５】
カルボン酸、例えば、レブリン酸、は同様に皮膚を通して吸収することができるので、ＴＴＳ中の量は適用時間が経過するにつれて少なくなり、そしてブプレノルフィンの溶解度の低下に繋がる。その結果、消耗によるブプレノルフィンの熱力学的活性の低下は、ブプレノルフィン／レブリン酸沈着物中の低減された薬物の溶解度によって償われる。
【００８６】
発明によれば、乾燥したブプレノルフィン含有感圧接着剤層は、乾燥したブプレノルフィン含有感圧接着剤層の合計乾燥重量当たり、約５パーセントを超える、又は約６パーセントを超える、又は約７パーセントを超える、又は約８パーセントを超える、又は約９パーセントを超える、又は約６パーセント〜約２０パーセントの、又は約７パーセント〜約２０パーセントの、又は約８パーセント〜約２０パーセントの、又は約９パーセント〜約２０パーセントの、又は約５パーセント〜約１５パーセントの、又は約６パーセント〜約１５パーセントの、又は約６パーセント〜約９パーセントの、又は約９パーセント〜約１５パーセントのカルボン酸、例えば、レブリン酸を含有する。特定の実施態様において、乾燥したブプレノルフィン含有感圧接着剤層は、約６パーセント〜約１１パーセントのレブリン酸、又は約６パーセント〜約９パーセントのレブリン酸、又は約９パーセント〜約１５パーセントのレブリン酸、又は約７パーセントのレブリン酸、又は約１０パーセントのレブリン酸を含有する。特定の実施態様によれば、感圧接着剤層は、同じパーセント量のレブリン酸、及びブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有する。別の特定の実施態様によれば、感圧接着剤層は、それが含有するブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩のパーセント量より少ないパーセント量のレブリン酸を含有する。
【００８７】
特定の実施態様によれば、感圧接着剤層は、合計乾燥重量当たり、約９パーセントを超え約１５パーセントのブプレノルフィン塩基、及び約６パーセント〜約９パーセントのレブリン酸、又は約９パーセントを超え約１５パーセントのブプレノルフィン塩基、及び約９パーセント〜約１５パーセントのレブリン酸を含有する。
【００８８】
或る実施態様によれば、感圧接着剤層は、約１０ミリグラム／平方センチメートル〜約１４ミリグラム／平方センチメートルの、又は約１１．５ミリグラム／平方センチメートル〜約１２．５ミリグラム／平方センチメートルの乾燥重量でコーティングされ、又は約１２ミリグラム／平方センチメートルである、そして乾燥した感圧接着剤層は、約７パーセント〜約１３パーセントの、又は約８パーセント〜約１２パーセントの、又は約９パーセント〜約１１パーセントの、又は約１０パーセントのブプレノルフィン塩基、及び約６パーセント〜約８パーセントの、又は約７パーセントのレブリン酸を含有する。特定の実施態様において、乾燥した感圧接着剤層は、約１２ミリグラム／平方センチメートルの乾燥重量を有し、そして約７パーセントのレブリン酸、及び約１０パーセントのブプレノルフィン塩基を含有する。
【００８９】
或る他の実施態様によれば、感圧接着剤層は約１０ミリグラム／平方センチメートル〜約１４ミリグラム／平方センチメートルの、又は約１１．５ミリグラム／平方センチメートル〜約１２．５ミリグラム／平方センチメートルの乾燥重量でコーティングされ、又は約１２ミリグラム／平方センチメートルである、そして乾燥した感圧接着剤層は、約７パーセント〜約１３パーセントの、又は約８パーセント〜約１２パーセントの、又は約９パーセント〜約１１パーセントの、又は約１０パーセントのブプレノルフィン塩基、及び約８パーセント〜約１２パーセントの、又は約１０パーセントのレブリン酸を含有する。特定の実施態様において、乾燥した感圧接着剤層は、約１２ミリグラム／平方センチメートルの乾燥重量を有し、そして約１０パーセントのレブリン酸、及び約１０パーセントのブプレノルフィン塩基を含有する。
【００９０】
上記に従って、ＴＴＳは、約０．５５ミリグラム／平方センチメートルを超える、又は約０．６ミリグラム／平方センチメートルを超える、又は約０．７ミリグラム／平方センチメートルを超える、又は約０．８ミリグラム／平方センチメートルを超える、又は約０．９ミリグラム／平方センチメートルを超える、又は約１ミリグラム／平方センチメートルを超える、又は約１．１ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基又は約０．６ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルの、又は約０．７ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルの、又は約０．８ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルの、又は約０．９ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルの、又は約１ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルの、又は約１．１ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルのブプレノルフィン塩基を含有し、又は約１．２ミリグラム／平方センチメートルのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有し、ブプレノルフィン塩基が好ましい。特定の実施態様によれば、感圧接着剤層は同量のレブリン酸及びブプレノルフィン塩基含有する。別の特定の実施態様によれば、感圧接着剤層は、それがブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有するより少ないレブリン酸を含有する。
【００９１】
発明の或る実施態様によれば、ブプレノルフィン含有層及び活性薬剤が含まれていない層中の感圧接着剤は異なり、そして活性薬剤が含まれていない層中の接着剤はポリアクリラートベースの感圧接着剤である。或る他の実施態様によれば、活性薬剤含有層及び活性薬剤が含まれていない層中の接着剤は同じであり、そしてポリシロキサンベースの耐アミン性感圧接着剤層であり、ここで、ポリシロキサンは、シラノールで末端ブロックされたポリジメチルシロキサンのシリカ樹脂との縮合反応の生成物であり、そして残留シラノールの官能性はトリメチルシロキシ基でキャップされ、そして２５℃及びヘプタン中６０パーセントの固形分で、約５００ｍＰａｓ又は約４５０ｍＰａの溶液粘度によって特徴付けられ、そしてブプレノルフィン含有感圧接着剤層は、約１２ミリグラム／平方センチメートルの乾燥重量でコーティングされ、そして約１０パーセントのブプレノルフィン塩基及び約１０パーセントのレブリン酸を含有する。
【００９２】
或る実施態様によれば、放出面積は、約１平方センチメートル〜約３８平方センチメートルの範囲にあり、又は放出面積は、２５平方センチメートル未満、又は２２平方センチメートル未満、又は約１．５平方センチメートル〜約２５平方センチメートルの、又は約１．５平方センチメートル〜約２２平方センチメートルの、又は約１．５平方センチメートル〜約２０平方センチメートルの範囲にあり、又は約３センチメートル、又は約６センチメートル、又は約１０センチメートル、又は約１５センチメートル、又は約２０センチメートルである。
【００９３】
或る実施態様によれば、ＴＴＳは、約１ミリグラム〜約３２ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩、又は約１ミリグラム〜約２８ミリグラムの、又は約２ミリグラム〜約２５ミリグラムの、又は約２ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有する。５つの異なる増大する用量強度を考慮すると、特定の場合におけるＴＴＳは、好ましくは以下を含有する。
ａ）約１ミリグラム〜約４ミリグラムの、又は約１ミリグラム〜約４．５ミリグラムの、好ましくは、約１ミリグラム〜約３．５ミリグラムの、又は約２ミリグラム〜約４ミリグラムの、より好ましくは、約１ミリグラム〜約３ミリグラムの、又は約２．５ミリグラム〜約４ミリグラムの、又は約３ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩、又は、
ｂ）約３．５ミリグラム〜約８ミリグラムの、又は約４ミリグラム〜約９ミリグラムの、好ましくは、約３．５ミリグラム〜約７ミリグラムの、又は約５ミリグラム〜約８ミリグラムの、より好ましくは、約３．５ミリグラム〜約６ミリグラムの、又は約５ミリグラム〜約７ミリグラムの、又は約６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩、又は、
ｃ）約６．５ミリグラム〜約１６ミリグラムの、又は約８ミリグラム〜約１４ミリグラムの、好ましくは、約６．５ミリグラム〜約１４ミリグラムの、又は約１０ミリグラム〜約１４ミリグラムの、より好ましくは、約６．５ミリグラム〜約１１ミリグラムの、又は約１１ミリグラム〜約１３ミリグラムの、又は約１２ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩、又は、
ｄ）約１１．５ミリグラム〜約２４ミリグラムの、又は約１５ミリグラム〜約２０ミリグラムの、好ましくは、約１１．５ミリグラム〜約２１ミリグラムの、又は約１６ミリグラム〜約１９ミリグラムの、より好ましくは、約１１．５ミリグラム〜約１４ミリグラムの、又は約１７ミリグラム〜約１９ミリグラムの、又は約１８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩、又は、
ｅ）約１５ミリグラム〜約３２ミリグラムの、又は約２０ミリグラム〜約２８ミリグラムの、好ましくは、約１５ミリグラム〜約２８ミリグラムの、又は約２１ミリグラム〜約２６ミリグラムの、より好ましくは、約１５ミリグラム〜約２４ミリグラムの、又は約２２ミリグラム〜約２５ミリグラムの、又は約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩。
【００９４】
従って、放出面積は、以下のａ）〜ｅ）の５つの特定の好ましい用量強度に関して、約１平方センチメートル〜約３８平方センチメートルの範囲にあり、又は約１．５平方センチメートル〜約２４平方センチメートルの範囲にあり、又は、約１．５平方センチメートル〜約２２平方センチメートルの範囲にあり、又は、約１．５平方センチメートル〜約２０平方センチメートルの範囲にある。
ａ）約１平方センチメートル〜約４．８平方センチメートルの、又は約１．５平方センチメートル〜約５．５平方センチメートルの、好ましくは、約１平方センチメートル〜約４．５平方センチメートルの、又は約２平方センチメートル〜約４平方センチメートルの、より好ましくは、約２．５平方センチメートル〜約４平方センチメートルの、又は約２平方センチメートル〜約３平方センチメートルの範囲にあり、又は約２．５平方センチメートルである、又は、
ｂ）約３平方センチメートル〜約９．５平方センチメートルの、又は約３平方センチメートル〜約９平方センチメートルの、好ましくは、約３平方センチメートル〜約９平方センチメートルの、又は約４．５平方センチメートル〜約７．５平方センチメートルの、より好ましくは、約５平方センチメートル〜約８平方センチメートルの、又は約４．５平方センチメートル〜約６平方センチメートルの範囲にあり、又は約５平方センチメートルである、又は、
ｃ）約６平方センチメートル〜約１９平方センチメートルの、又は約６平方センチメートル〜約１４平方センチメートルの、好ましくは、約６平方センチメートル〜約１８平方センチメートルの、又は約８平方センチメートル〜約１２平方センチメートルの、より好ましくは、約１０平方センチメートル〜約１６平方センチメートルの、又は約９平方センチメートル〜約１１平方センチメートルの範囲にあり、又は約１０平方センチメートルである、又は、
ｄ）約１２平方センチメートル〜約２８．５平方センチメートルの、又は約１３平方センチメートル〜約１７平方センチメートルの、好ましくは、約１２平方センチメートル〜約２７平方センチメートルの、又は約１３平方センチメートル〜約１６平方センチメートルの、より好ましくは、約１７平方センチメートル〜約２３平方センチメートルの、又は約１４平方センチメートル〜約１６平方センチメートルの範囲にあり、又は約１５平方センチメートルである、又は、
ｅ）約１６平方センチメートル〜約３８平方センチメートルの、又は約１６平方センチメートル〜約２４平方センチメートルの、好ましくは、約１６平方センチメートル〜約３５平方センチメートルの、又は約１７平方センチメートル〜約２２平方センチメートルの、より好ましくは、約２３．５平方センチメートル〜約３２平方センチメートルの、又は約１８平方センチメートル〜約２１平方センチメートルの範囲にあり、又は約２０平方センチメートルである。
【００９５】
そのような実施態様において、乾燥した感圧接着剤層は、好ましくはポリシロキサン系の感圧接着剤を含み、そして好ましくは約６ミリグラム／平方センチメートル、７．５ミリグラム／平方センチメートル、８ミリグラム／平方センチメートル、９ミリグラム／平方センチメートル、１０．５ミリグラム／平方センチメートル、又は１２ミリグラム／平方センチメートルの乾燥重量を有し、そして１０パーセントのブプレノルフィン塩基を含有する。
【００９６】
或る好ましい実施態様によれば、ＴＴＳは、ａ）〜ｅ）の５つ用量強度に関して、以下の量のブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有し、そして以下の対応する放出面積範囲を供する：
【００９７】
【表１】
0006289378.tif 000003
【００９８】
【表２】
0006289378.tif 000004
【００９９】
経皮治療システムのセット
痛みの処置に対して、痛みを適切に制御するために、患者は、ブプレノルフィンの個々の用量にて用量設定される必要がある。個々の要求を満たすために、本発明に従い、５つの異なる用量強度が供される。
【０１００】
一つの態様によれば、発明は、発明に従う、二つの（第一及び第二、若しくは第二及び第三、若しくは第三及び第四、若しくは第四及び第五のＴＴＳ、又は五つの異なる用量強度の二つの如何なる他の組み合せ）、三つの（第一〜第三、若しくは第二〜第四、若しくは第三〜第五のＴＴＳ、又は五つの異なる用量強度の三つの如何なる他の組み合せ）、四つの（第一〜第四まで、若しくは第二〜第五のＴＴＳ、又は五つの異なる用量強度の四つの如何なる組み合せ）、又は五つの（第一〜第五のＴＴＳ）異なる経皮治療システムのセットに関し、ここで：第一の経皮治療システムは、約１平方センチメートル〜約４．８平方センチメートル、又は約１．５平方センチメートル〜約５．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約４ミリグラムの、又は約１ミリグラム〜約４．５ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有し；そして
第二の経皮治療システムは、約３平方センチメートル〜約９．５平方センチメートル、又は約３平方センチメートル〜約９平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約８ミリグラムの、又は約４ミリグラム〜約９ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有し；そして
第三の経皮治療システムは、約６平方センチメートル〜約１９平方センチメートル、又は約６平方センチメートル〜約１４平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１６ミリグラムの、又は約８ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有し；そして
第四の経皮治療システムは、約１２平方センチメートル〜約２８．５平方センチメートル、又は約１３平方センチメートル〜約１７平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約２４ミリグラムの、又は約１５ミリグラム〜約２０ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有し；そして
第五の経皮治療システムは、約１６平方センチメートル〜約３８平方センチメートル、又は約１６平方センチメートル〜約２４平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約３２ミリグラムの、又は約２０ミリグラム〜約２８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有する。
【０１０１】
発明は、経皮治療システムのセットにも関し、
ここで：
第一の経皮治療システムは、約１平方センチメートル〜約４．５平方センチメートル、又は約２平方センチメートル〜約４．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約３．５ミリグラムの、又は約２ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有し；そして
第二の経皮治療システムは、約３平方センチメートル〜約９平方センチメートル、又は約４．５平方センチメートル〜約７．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約７ミリグラムの、又は約５ミリグラム〜約８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有し；そして
第三の経皮治療システムは、約６平方センチメートル〜約１８平方センチメートル、又は約８平方センチメートル〜約１２平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１４ミリグラムの、又は約１０ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有し；そして
第四の経皮治療システムは、約１２平方センチメートル〜約２７平方センチメートル、又は約１３平方センチメートル〜約１６平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約２１ミリグラムの、又は約１６ミリグラム〜約１９ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有し；そして
第五の経皮治療システムは、約１６平方センチメートル〜約３５平方センチメートル、又は約１７平方センチメートル〜約２２平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約２８ミリグラムの、又は約２１ミリグラム〜約２６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有する。
【０１０２】
発明は、異なる経皮治療システムのセットにも関し、
ここで：
第一の経皮治療システムは、約２．５平方センチメートル〜約４平方センチメートル、又は約２平方センチメートル〜約３平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約３ミリグラムの、又は約２．５ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有し；そして
第二の経皮治療システムは、約５平方センチメートル〜約８平方センチメートル、又は約４．５平方センチメートル〜約６平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約６ミリグラムの、又は約５ミリグラム〜約７ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有し；そして
第三の経皮治療システムは、約１０平方センチメートル〜約１６平方センチメートル、又は約９平方センチメートル〜約１１平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１１ミリグラムの、又は約１１ミリグラム〜約１３ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有し；そして
第四の経皮治療システムは、約１７平方センチメートル〜約２３平方センチメートル、又は約１４平方センチメートル〜約１６平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約１４ミリグラムの、又は約１７ミリグラム〜約１９ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有し；そして
第五の経皮治療システムは、約２３．５平方センチメートル〜約３２平方センチメートル、又は約１８平方センチメートル〜約２１平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約２４ミリグラムの、又は約２２ミリグラム〜約２５ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有する。
【０１０３】
発明の更なる態様において、前の段落において述べられたような経皮治療システムのセットから選択される経皮治療システムが供され、ここでブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、ここで、
第一の経皮治療システムが、比較臨床試験において試験されたとき、約６．２５平方センチメートルの放出面積を有し、そして、約１６８時間の投与にわたって約５マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する参照製品に生物学的に同等であり、
第二の経皮治療システムが、比較臨床試験において試験されたとき、約１２．５平方センチメートルの放出面積を有し、そして、約１６８時間の投与にわたって約１０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する参照製品に生物学的に同等であり、
第三の経皮治療システムが、比較臨床試験において試験されたとき、約２５平方センチメートルの放出面積を有し、そして、約１６８時間の投与にわたって約２０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する参照製品に生物学的に同等であり、
第四の経皮治療システムが、比較臨床試験において試験されたとき、約３７．５平方センチメートルの放出面積を有し、そして、約１６８時間の投与にわたって約３０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する参照製品に生物学的に同等であり、
第五の経皮治療システムが、比較臨床試験において試験されたとき、約５０平方センチメートルの放出面積を有し、そして、約１６８時間の投与にわたって約４０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する参照製品に生物学的に同等であり、
ここで、参照製品は以下の工程によって製造される：
１．アクリル酸２−エチルヘキシル、酢酸ビニル、アクリル酸の自己架橋アクリラート共重合体の１、１３９グラムの４７．８３パーセントポリアクリラート溶液（溶媒：酢酸エチル：ヘプタン：イソプロパノール：トルエン：アセチルアセトナートの比が３７：２６：２６：４：１）、１００グラムのレブリン酸、１５０グラムのオレイン酸オレイル、１００グラムのポリビニルピロリドン、１５０グラムのエタノール、２００グラムの酢酸エチル、及び１００グラムのブプレノルフィン塩基を均質化して混合物を供する；
２．工程１の混合物を約２時間撹拌し、そして全固体の溶解を視覚的に制御し、一方、酢酸エチルによるあり得る溶媒ロスを再秤量して補充することによって蒸発ロスを制御する；
３．引き続いて混合物を、乾燥した接着剤層の単位面積当たりの質量が８０グラム／平方メートルになり、ここで、ポリエステルフィルムがシリコーン化によって除去可能にされ、そして保護層として作用するように透明ポリエステルフィルム上に塗布する；
４．工程３で透明ポリエステルフィルム上に塗布された混合物の溶媒を、湿ったレーン（lane）の上に導かれる加熱された空気を用いて乾燥することによって除去して、溶媒を蒸発させ、尚またレブリン酸を溶融させ、そして接着性フィルムをポリエステルフォイルでコーティングする；
５．６．２５平方センチメートル、１２．５平方センチメートル、２５平方センチメートル、３７．５平方センチメートル、及び５０平方センチメートルの放出面積を、それぞれ、適切な切断治具を用いてパンチングし、そして個々のシステムの間に残された端部を除去する。
【０１０４】
一つの態様によれば、発明は、前の段落における第一の経皮治療システムとして述べられた経皮治療システムに関し、ここで、ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして比較臨床試験において試験されたとき、それは、６．２５平方センチメートルの放出面積を有する、Ｎｏｒｓｐａｎ(R)としても知られる市販品ＢｕＴｒａｎｓ(R)に生物学的に同等である。
【０１０５】
一つの態様によれば、発明は、前の段落における第二の経皮治療システムとして述べられた経皮治療システムに関し、ここで、ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして比較臨床試験において試験されたとき、それは、１２．５平方センチメートルの放出面積を有する、Ｎｏｒｓｐａｎ(R)としても知られる市販品ＢｕＴｒａｎｓ(R)に生物学的に同等である。
【０１０６】
一つの態様によれば、本発明は、前の段落における第三の経皮治療システムとして述べられた経皮治療システムに関し、ここで、ブプレノルフィンは、ブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして比較臨床試験において試験されたとき、それは、２５平方センチメートルの放出面積を有する、Ｎｏｒｓｐａｎ(R)としても知られる市販品ＢｕＴｒａｎｓ(R)に生物学的に同等である。
【０１０７】
一つの態様によれば、発明は、以下から選択されるブプレノルフィンの経皮投与のためのブプレノルフィンを含む経皮治療システムに関する：
約１平方センチメートル〜約４．８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約５マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供し、及び／又は被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、７，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は７，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約１６、０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する第一の経皮治療システム；
約３平方センチメートル〜約９．５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供し、及び／又は被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、１４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は１４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する第二の経皮治療システム；及び
約６平方センチメートル〜約１９平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約２０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供し、及び／又は被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する第三の経皮治療システム；及び
約１２平方センチメートル〜約２８．５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約３０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供し、及び／又は被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、４２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは４８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は４２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約９６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は４８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約９６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する第四の経皮治療システム；及び
約１６平方センチメートル〜約３８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約３２ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約４０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供し、及び／又は被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、６２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は６２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約１２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約１２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する第五の経皮治療システム。
【０１０８】
一つの態様によれば、発明は、以下から選択されるブプレノルフィンの経皮投与のための、ブプレノルフィンを含んでなる経皮治療システムに関する：
約１平方センチメートル〜約４．５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約３．５ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約５マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供し、及び／又は被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、７，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は７，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する第一の経皮治療システム；
約３平方センチメートル〜約９平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約７ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供し、及び／又は被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、１４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は１４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する第二の経皮治療システム；及び
約６平方センチメートル〜約１８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約２０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供し、及び／又は被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する第三の経皮治療システム；及び
約１２平方センチメートル〜約２７平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約２１ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約３０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供し、及び／又は被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、４２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは４８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は４２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約９６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は４８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約９６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する第四の経皮治療システム；及び
約１６平方センチメートル〜約３５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約２８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約４０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供し、及び／又は被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、６２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは６４０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は６２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約１２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約１２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する第五の経皮治療システム。
【０１０９】
一つの態様によれば、本発明は、以下から選択されるブプレノルフィンの経皮投与のための、ブプレノルフィンを含んでなる経皮治療システムに関する：
約２．５平方センチメートル〜約４平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約３ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約５マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供し、及び／又は被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、７，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は７，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する第一の経皮治療システム；
約５平方センチメートル〜約８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供し、及び／又は被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、１４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は１４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する第二の経皮治療システム；及び
約１０平方センチメートル〜約１６平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１１ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約２０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供し、及び／又は被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する第三の経皮治療システム；及び
約１７平方センチメートル〜約２３平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約３０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供し、及び／又は被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、４２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは４８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は４２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約９６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は４８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約９６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する第四の経皮治療システム；及び
約２３．５平方センチメートル〜約３２平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約４０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供し、及び／又は被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、６２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は６２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約１２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約１２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する第五の経皮治療システム。
【０１１０】
放出特性
本発明に従えば、ＴＴＳはさらに、ヒトの中間層皮膚（split thickness skin）を用いて、Ｆｒａｎｚ拡散セル（例えば、９ミリリットルのＦｒａｎｚ拡散セル）で実行される、インビトロ実験によって求められる皮膚透過速度によって特徴付けされる。（１９８９年に誕生した女性の胸部の）美容整形からの皮膚が使用することができる。（２００４年４月１３日に採択された）ＯＥＣＤガイドラインに従う、無傷の表皮を備えた８００ミクロンの厚みに皮膚を用意するためにダーマトーム（dermatone）が使用される。（１６８時間の）長期間の試験故に、推奨された２００〜４００ミクロンの皮膚の代わりに、８００ミクロンの皮膚が使用される。使用されたレセプター媒体は、抗細菌剤が３２±１℃の温度で使用されるので０．１パーセントの食塩水アジ化物を有するｐＨ５．５のリン酸塩緩衝溶液である。１．１６３平方センチメートルの面積を有する実施例の製剤が、積層体からパンチングされ、そして本実施例において、１．１６３平方センチメートルの市販品Ｎｏｒｓｐａｎ(R)のサンプルに対して各々試験される。Ｆｒａｎｚセルのアクセプタ媒体中のブプレノルフィンの濃度が測定された。
【０１１１】
発明に記載のＴＴＳは、１６８時間の試験にわたり、約１．３マイクログラム／平方センチメートル−時間を超える、又は約１．５マイクログラム／平方センチメートル−時間、又は約１．７マイクログラム／平方センチメートル−時間、又は１６８時間の試験にわたり、約２マイクログラム／平方センチメートル−時間を超える、又は１６８時間の試験にわたり、約２．５マイクログラム／平方センチメートル−時間を超える、又は１６８時間の試験にわたり、約２．７マイクログラム／平方センチメートル−時間を超える、又は１６８時間の試験にわたり、約３マイクログラム／平方センチメートル−時間を超える、又は１６８時間の試験にわたり、約１．３マイクログラム／平方センチメートル−時間〜約４マイクログラム／平方センチメートル−時間の、又は約１．７マイクログラム／平方センチメートル−時間〜約４マイクログラム／平方センチメートル−時間の、又は約２マイクログラム／平方センチメートル−時間〜約４マイクログラム／平方センチメートル−時間の、又は約２．５マイクログラム／平方センチメートル−時間〜約４マイクログラム／平方センチメートル−時間の、又は約２．７マイクログラム／平方センチメートル−時間〜約４マイクログラム／平方センチメートル−時間の、又は約３マイクログラム／平方センチメートル−時間〜約４マイクログラム／平方センチメートル−時間の、平均累積皮膚透過速度を供する。市販品Ｎｏｒｓｐａｎ(R)は、該試験において、１６８時間の試験にわたり、約１マイクログラム／平方センチメートル−時間の平均累積皮膚透過速度を供する。
【０１１２】
或る実施態様によれば、ＴＴＳは、上述の通り、Ｆｒａｎｚ拡散セルにおいて測定されたとき、１６８時間の期間にわたり、約２２０マイクログラム／平方センチメートル〜約６４０マイクログラム／平方センチメートルの、又は１６８時間の期間にわたり、約４００マイクログラム／平方センチメートル〜約６４０マイクログラム／平方センチメートルの、又は、約４５０マイクログラム／平方センチメートル〜約６４０マイクログラム／平方センチメートルの又は、約５００マイクログラム／平方センチメートル〜約６４０マイクログラム／平方センチメートルの、又は、約６００マイクログラム／平方センチメートル〜約６４０マイクログラム／平方センチメートルの累積放出を供する。市販品Ｎｏｒｓｐａｎ(R)は、該試験において、約１７５．２９マイクログラム／平方センチメートルの累積放出を供する。図２から見ることができるように、２０ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含む２５平方センチメートルのＮｏｒｓｐａｎ(R)ＴＴＳ、及び発明に従う１０平方センチメートルの面積を備えて、そして１２ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含むＴＴＳ実施例１〜４を用いて、同程度の皮膚透過速度が測定された。これは約６０パーセントのサイズ縮小、及び使用されたブプレノルフィン塩基の量における約４０パーセントの低減に対応する。
【０１１３】
或る実施態様によれば、ＴＴＳは、Ｆｒａｎｚ拡散セル中で測定されたとき、
最初の８時間において、２マイクログラム／平方センチメートル〜１０マイクログラム／平方センチメートル、
８時間〜２４時間に２０マイクログラム／平方センチメートル〜８０マイクログラム／平方センチメートル、
２４時間〜３２時間に２０マイクログラム／平方センチメートル〜８０マイクログラム／平方センチメートル、
３２時間〜４８時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜１２０マイクログラム／平方センチメートル、
４８時間〜７２時間に４０マイクログラム／平方センチメートル〜１５０マイクログラム／平方センチメートル、
７２時間〜１４４時間に１００マイクログラム／平方センチメートル〜３００マイクログラム／平方センチメートル、そして
１４４時間〜１６８時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜１００マイクログラム／平方センチメートル、
のブプレノルフィン塩基の非累積皮膚透過速度を供する。
【０１１４】
或る実施態様によれば、ＴＴＳは、Ｆｒａｎｚ拡散セル中で測定されたとき、
最初の８時間において、２マイクログラム／平方センチメートル〜６マイクログラム／平方センチメートル、
８時間〜２４時間に２５マイクログラム／平方センチメートル〜６０マイクログラム／平方センチメートル、
２４時間〜３２時間に２５マイクログラム／平方センチメートル〜６０マイクログラム／平方センチメートル、
３２時間〜４８時間に４０マイクログラム／平方センチメートル〜１００マイクログラム／平方センチメートル、
４８時間〜７２時間に５０マイクログラム／平方センチメートル〜１４０マイクログラム／平方センチメートル、
７２時間〜１４４時間に１００マイクログラム／平方センチメートル〜２８０マイクログラム／平方センチメートル、そして
１４４時間〜１６８時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜１００マイクログラム／平方センチメートル、
のブプレノルフィン塩基の非累積皮膚透過速度を供する。
【０１１５】
或る実施態様によれば、ＴＴＳは、Ｆｒａｎｚ拡散セル中で測定されたとき、
最初の８時間において、３マイクログラム／平方センチメートル〜６マイクログラム／平方センチメートル、
８時間〜２４時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜５０マイクログラム／平方センチメートル、
２４時間〜３２時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜５０マイクログラム／平方センチメートル、
３２時間〜４８時間に６０マイクログラム／平方センチメートル〜９０マイクログラム／平方センチメートル、
４８時間〜７２時間に１００マイクログラム／平方センチメートル〜１３０マイクログラム／平方センチメートル、
７２時間〜１４４時間に２００マイクログラム／平方センチメートル〜２８０マイクログラム／平方センチメートル、そして
１４４時間〜１６８時間に６０マイクログラム／平方センチメートル〜１００マイクログラム／平方センチメートル、
のブプレノルフィン塩基の非累積皮膚透過速度を供する。
【０１１６】
市販品Ｎｏｒｓｐａｎ(R)は、Ｆｒａｎｚ拡散セル中で測定されたとき、
最初の８時間において、３．１９マイクログラム／平方センチメートル、
８時間〜２４時間に２２．４０マイクログラム／平方センチメートル、
２４時間〜３２時間に１３．８３マイクログラム／平方センチメートル、
３２時間〜４８時間に２６．１７マイクログラム／平方センチメートル、
４８時間〜７２時間に３２．４３マイクログラム／平方センチメートル、
７２時間〜１４４時間に６０．１０マイクログラム／平方センチメートル、そして
１４４時間〜１６８時間に１７．１７マイクログラム／平方センチメートル、
のブプレノルフィン塩基の非累積皮膚透過速度を供する。
【０１１７】
処置／薬剤使用の方法
一つの態様によれば、発明に従うそして上で詳細に述べられた経皮治療システムは、痛みを処置する方法において使用されるためのものである。方法は、特に、患者の皮膚上に約１６８時間（７日、つまり一週間に対応する）のＴＴＳの適用を含む。発明に従う他の方法によれば、ＴＴＳは、約４日より長期間に対応する約９６時間より長期間、又は５日に対応する約１２０時間、及び６日に対応する約１４４時間、適用することができる。約１６８時間の適用が好ましい。
【０１１８】
一つの態様によれば、発明は処置の方法に関し、ここで、異なる投与強度に対応する、そして約１６８時間の投与にわたる、異なる公称平均放出速度及び／又は平均放出速度に対応する５つの異なる経皮治療システムのセットが使用され、ここで：
第一の経皮治療システムは、約１．５平方センチメートル〜約５．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供するブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約４．５ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、約２．５〜約７．５マイクログラム／時間の、又は約４〜約６マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約５マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第二の経皮治療システムは、約３平方センチメートル〜約９平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約４ミリグラム〜約９ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、約８〜約１２マイクログラム／時間の、又は約９〜約１１マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約１０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第三の経皮治療システムは、約６平方センチメートル〜約１４平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約８ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、約１５〜約２５マイクログラム／時間の、又は約１７〜約２２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約２０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第四の経皮治療システムは、約１３平方センチメートル〜約１７平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約２０ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、約２６〜約３５マイクログラム／時間の、又は約２７〜約３２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約３０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第五の経皮治療システムは、約１６平方センチメートル〜約２４平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約２０ミリグラム〜約２８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、約３６〜約４５マイクログラム／時間の、又は約３８〜約４２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約４０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する。
【０１１９】
発明は経皮治療システムのセットにも関し、
ここで：
第一の経皮治療システムは、約２平方センチメートル〜約４平方センチメートルの範囲にある放出面積を供するブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約２ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、約２．５〜約７．５マイクログラム／時間の、又は約４〜約６マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約５マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第二の経皮治療システムは、約４．５平方センチメートル〜約７．５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約５ミリグラム〜約８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、約８〜約１２マイクログラム／時間の、又は約９〜約１１マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約１０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第三の経皮治療システムは、約８平方センチメートル〜約１２平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１０ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、約１５〜約２５マイクログラム／時間の、又は約１７〜約２２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約２０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第四の経皮治療システムは、約１３平方センチメートル〜約１６平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１６ミリグラム〜約１９ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、約２６〜約３５マイクログラム／時間の、又は約２７〜約３２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約３０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第五の経皮治療システムは、約１７平方センチメートル〜約２２平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約２１ミリグラム〜約２６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、約３６〜約４５マイクログラム／時間の、又は約３８〜約４２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約４０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する。
【０１２０】
発明は経皮治療システムのセットにも関し、
ここで：
第一の経皮治療システムは、約２平方センチメートル〜約３平方センチメートルの範囲にある放出面積を供するブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約２．５ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、約２．５〜約７．５マイクログラム／時間の、又は約４〜約６マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約５マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第二の経皮治療システムは、約４．５平方センチメートル〜約６平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約５ミリグラム〜約７ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、約８〜約１２マイクログラム／時間の、又は約９〜約１１マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約１０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第三の経皮治療システムは、約９平方センチメートル〜約１１平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１１ミリグラム〜約１３ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、約１５〜約２５マイクログラム／時間の、又は約１７〜約２２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約２０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第四の経皮治療システムは、約１４平方センチメートル〜約１６平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１７ミリグラム〜約１９ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、約２６〜約３５マイクログラム／時間の、又は約２７〜約３２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約３０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第五の経皮治療システムは、約１８平方センチメートル〜約２１平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約２２ミリグラム〜約２５ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、約３６〜約４５マイクログラム／時間の、又は約３８〜約４２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約４０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する。
【０１２１】
一つの態様によれば、発明は、患者の痛みを処置する方法に関し、ここで、該患者は、異なる投与強度に対応する、そして１６８時間の投与にわたる、異なる公称平均放出速度及び／又は平均放出速度に対応するに対応する、二つ（第一及び第二、若しくは第二及び第三、若しくは第三及び第四、若しくは第四及び第五のＴＴＳ、又は五つの異なる用量強度の二つの如何なる他の組み合せ）、三つ（第一〜第三、若しくは第二〜第四、若しくは第三〜第五のＴＴＳ、又は五つの異なる用量強度の三つの如何なる他の組み合せ）、四つ（第一〜第四、若しくは第二〜第五のＴＴＳ、又は五つの異なる用量強度の四つの如何なる組み合せ）、又は五つ（第一〜第五のＴＴＳ）の異なる経皮治療システムのセットの一つの適切に選択されたＴＴＳを用いて処置される、ここで：
第一の経皮治療システムは、約１平方センチメートル〜約４．８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供するブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約２マイクログラム／時間の、又は約２．５〜約７．５マイクログラム／時間の、又は約４〜約６マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約５マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第二の経皮治療システムは、約３平方センチメートル〜約９．５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約６マイクログラム／時間の、又は約８〜約１２マイクログラム／時間の、又は約９〜約１１マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約１０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第三の経皮治療システムは、約６平方センチメートル〜約１９平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約１１マイクログラム／時間の、又は約１５〜約２５マイクログラム／時間の、又は約１７〜約２２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約２０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第四の経皮治療システムは、約１２平方センチメートル〜約２８．５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約２１マイクログラム／時間の、又は約２６〜約３５マイクログラム／時間の、又は約２７〜約３２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約３０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第五の経皮治療システムは、約１６平方センチメートル〜約３８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約３２ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約３１マイクログラム／時間の、又は約３６〜約４５マイクログラム／時間の、又は約３８〜約４２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約４０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する。
【０１２２】
発明は経皮治療システムのセットにも関し、
ここで：
第一の経皮治療システムは、約１平方センチメートル〜約４．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供するブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約３．５ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約２マイクログラム／時間の又は約２．５〜約７．５マイクログラム／時間の、又は約４〜約６マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約５マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第二の経皮治療システムは、約３平方センチメートル〜約９平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約７ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約６マイクログラム／時間の又は約８〜約１２マイクログラム／時間の、又は約９〜約１１マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約１０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第三の経皮治療システムは、約６平方センチメートル〜約１８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約１１マイクログラム／時間の又は約１５〜約２５マイクログラム／時間の、又は約１７〜約２２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約２０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度公称平均放出速度を供する；及び
第四の経皮治療システムは、約１２平方センチメートル〜約２７平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約２１ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約２１マイクログラム／時間の又は約２６〜約３５マイクログラム／時間の、又は約２７〜約３２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約３０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第五の経皮治療システムは、約１６平方センチメートル〜約３５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約２８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約３１マイクログラム／時間の又は約３６〜約４５マイクログラム／時間の、又は約３８〜約４２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約４０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する。
【０１２３】
発明は経皮治療システムのセットにも関し、
ここで：
第一の経皮治療システムは、約２．５平方センチメートル〜約４平方センチメートルの範囲にある放出面積を供するブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約３ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約２マイクログラム／時間の又は約２．５〜約７．５マイクログラム／時間の、又は約４〜約６マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約５マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第二の経皮治療システムは、約５平方センチメートル〜約８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約６マイクログラム／時間の又は約８〜約１２マイクログラム／時間の、又は約９〜約１１マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約１０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第三の経皮治療システムは、約１０平方センチメートル〜約１６平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１１ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約１１マイクログラム／時間の又は約１５〜約２５マイクログラム／時間の、又は約１７〜約２２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約２０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度公称平均放出速度を供する；及び
第四の経皮治療システムは、約１７平方センチメートル〜約２３平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約２１マイクログラム／時間の又は約２６〜約３５マイクログラム／時間の、又は約２７〜約３２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約３０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する；及び
第五の経皮治療システムは、約２３．５平方センチメートル〜約３２平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって、少なくとも約３１マイクログラム／時間の又は約３６〜約４５マイクログラム／時間の、又は約３８〜約４２マイクログラム／時間のブプレノルフィンの平均放出速度を供し、及び／又は、約４０マイクログラム／時間のブプレノルフィンの公称平均放出速度を供する。
【０１２４】
一つの態様によれば、発明は、前の段落において述べられた通りの異なる経皮治療システムのセットから一つの適切に選択されたＴＴＳを用いて患者が処置される、患者の痛みを処置する方法に関し：ここで、
第一の経皮治療システムは、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、７，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは、８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は、７０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は、８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する；及び
第二の経皮治療システムは、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、１４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは、１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は、１４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は、１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する；及び
第三の経皮治療システムは、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは、３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は、２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は、３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する；及び
第四の経皮治療システムは、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、４２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは、４８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は、４２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約９６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は、４８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約９６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する；及び
第五の経皮治療システムは、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、６２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、好ましくは、６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える、又は、６２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約１２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの、又は、６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約１２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する。
【０１２５】
一つの態様によれば、発明は、前の段落において述べられた処置の方法に関し、ここで、経皮治療システムは、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、１，７００ピコグラム・時間／ミリリットルセンチメートルを超える、又は１，９００ピコグラム・時間／ミリリットルセンチメートルを超える、又は２，３００ピコグラム・時間／ミリリットルセンチメートルを超える、放出面積当たりの平均ＡＵＣｔを供し、又は被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、１，７００ピコグラム・時間／ミリリットルセンチメートル〜５，０００ピコグラム・時間／ミリリットルセンチメートルの、又は１，９００ピコグラム・時間／ミリリットルセンチメートル〜５，０００ピコグラム・時間／ミリリットルセンチメートルの、又は２，３００ピコグラム・時間／ミリリットルセンチメートル〜５，０００ピコグラム・時間／ミリリットルセンチメートルの、放出面積当たりの平均ＡＵＣｔを供する。
【０１２６】
一つの態様によれば、発明は、前の段落において述べられた処置の方法に関し、ここで経皮治療システムは、被験者集団への単回投与の後、約６０時間〜約１２０時間の、好ましくは約６６時間〜約１０８時間の、又は約７２時間〜約９６時間の算術平均ｔｍａｘを供する。
【０１２７】
製造方法
一つの更なる態様によれば、発明は、ブプレノルフィンの経皮投与のための、以下の工程を含む経皮治療システムの製造方法に関する。
１．ａ）ブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩
ｂ）カルボン酸（例えば、レブリン酸）、
ｃ）ポリマーベースの感圧接着剤、及び
ｄ）溶媒（例えば、ヘプタン及びエタノール）
を含むブプレノルフィン含有接着剤混合物又は溶液を供する、
２．該ブプレノルフィン含有接着剤混合物又は溶液を、望ましい乾燥重量を供するための量でフィルム（例えば、ポリエチレンテレフタラートフィルム）上にコーティングする、
３．上記ブプレノルフィン含有接着剤混合物又は溶液を乾燥して、望ましい乾燥重量を備えたブプレノルフィン含有接着剤層を供する、
４．上記ブプレノルフィン含有接着剤層を裏打ち層（例えば、３Ｍ社製のＳｃｏｔｃｈｐａｋ１２２０）に積層して、ブプレノルフィン含有粘着剤層構造体を供する、
５．望ましい放出面積を備えたブプレノルフィン含有粘着剤層構造体から個々のシステムをパンチングする、及び
６．場合により、裏打ち材及び活性薬剤が含まれていない感圧接着剤層も含み、そしてブプレノルフィン含有粘着剤層構造体の個々のシステムよりも大きい、活性薬剤が含まれていない粘着剤層構造体を個々のシステムに接着する。
【０１２８】
上記製造方法の工程１において、好ましくは、ブプレノルフィン塩基及びレブリン酸は、エタノール中で使用されそして懸濁され、そして引き続き、ヘプタン中でポリシロキサンベースのポリマーベースの感圧接着剤と組み合わされて、ブプレノルフィン含有接着剤混合物又は溶液を供する。
【実施例】
【０１２９】
ここで、本発明を, 添付実施例を参照してより完全に説明する。しかしながら、以下の記述は説明目的に過ぎずそして発明を何ら制限するものではないと理解されるべきである。
【０１３０】
〔実施例１〕
ブプレノルフィン塩基含有接着剤溶液の組成を以下の表１にまとめる。
【０１３１】
【表３】
0006289378.tif 000005
【０１３２】
ステンレス鋼の容器中で、３．６５キログラムのブプレノルフィンを３．６５キログラムのレブリン酸及び１．９７キログラムのエタノール中に懸濁させた。撹拌しながら、７３質量パーセントの固形分を有するｎ−ヘプタン中の溶液の形態にある４０．０キログラムのポリシロキサン接着剤及び２．８７キロフラムのヘプタンを添加した。ブプレノルフィン塩基が完全に溶解されるまで混合物を撹拌して、７パーセントのブプレノルフィンを有し、７０パーセントの固形分を有する５２．１４キログラムのブプレノルフィン含有接着剤溶液（ブプレノルフィン塩基含有接着剤溶液）を得た。
【０１３３】
ブプレノルフィン塩基含有接着剤溶液を、接着性ポリエチレンテレフタラートフィルム（例えば、３Ｍ社製のＳｃｏｔｃｈｐａｋ）上に、Ｅｒｉｃｈｓｅｎコーターを用いてコーティングし、そして約４５℃で２０分間、乾燥することによって溶媒を除去した。コーティング厚さは、溶媒の除去によって、１２０グラム／平方メートルのマトリックス層のコーティング重量になるように選択された。これによって、このマトリックス層における１０質量パーセントのブプレノルフィン塩基、及び１０質量パーセントのレブリン酸がもたらされた。乾燥されたフィルムは裏打ち層（例えば、３Ｍ社製のＳｃｏｔｃｈｐａｋ）を用いて積層されて、ブプレノルフィン含有粘着剤層構造体が供された。
【０１３４】
次いで個々のシステム（ＴＴＳ）がブプレノルフィン含有粘着剤層構造体からパンチングされた。特定の実施態様において、上述のようなＴＴＳには、より大きな表面積の、好ましくは角の丸いコーナーを有する、活性成分を含まない感圧接着剤マトリックス層を含んで成る、そして好ましくは肌色の裏打ち層を有する更なる感圧接着剤層を供することができる。これは、その物理的性質のみに基づいて、ＴＴＳが皮膚に十分接着しない時に、及び／又はブプレノルフィン含有マトリックス層が、浪費を避ける目的で、はっきりしたコーナー（pronounced corner）（四角又は矩形の形）を有する時に、有利なものである。次いで、プラスターはパンチングして切り出され、そして一次包装材料のパウチ内にシールされる。
【０１３５】
〔実施例２〕
ブプレノルフィン塩基含有接着剤溶液の組成を以下の表２にまとめる。
【０１３６】
【表４】
0006289378.tif 000006
【０１３７】
製造方法は実施例１で述べられた通りである。コーティング厚さはまた、溶媒の除去によって、１２０グラム／平方メートルのマトリックス層のコーティング重量にあり、これによって、このマトリックス層で１０質量パーセントのブプレノルフィン塩基及び７質量パーセントのレブリン酸になるように選択された。
【０１３８】
〔実施例３〕
ブプレノルフィン塩基含有接着剤溶液の組成を以下の表３にまとめる。
【０１３９】
【表５】
0006289378.tif 000007
【０１４０】
製造方法は実施例１で述べられた通りである。コーティング厚さはまた、溶媒の除去によって、１２０グラム／平方メートルのマトリックス層のコーティング重量になり、これによって、このマトリックス層で１０質量パーセントのブプレノルフィン塩基及び１０質量パーセントのレブリン酸になるように選択された。
【０１４１】
〔実施例４〕
ブプレノルフィン塩基含有接着剤溶液の組成を以下の表４にまとめる。
【０１４２】
【表６】
0006289378.tif 000008
【０１４３】
製造方法は実施例１で述べられた通りである。コーティング厚さはまた、溶媒の除去によって、１２０グラム／平方メートルのマトリックス層のコーティング重量にな、これによって、このマトリックス層で１０質量パーセントのブプレノルフィン塩基及び７質量パーセントのレブリン酸になるように選択された。
【０１４４】
〔比較例５〕
比較例５において、ブプレノルフィン含有マトリックス層上に活性薬剤が含まれていない皮膚接触層を含む経皮治療システムが製造された。
【０１４５】
ブプレノルフィン塩基含有接着剤溶液の組成を以下の表５ａにまとめ、そして活性薬剤が含まれていない皮膚接触層の組成を以下の表５ｂにまとめる。
【０１４６】
【表７】
0006289378.tif 000009
【０１４７】
ステンレス鋼の容器中で、０．４２キログラムのブプレノルフィンを０．５６キログラムのレブリン酸及び０．２８キログラムのエタノール中に懸濁させた。撹拌しながら、７４質量パーセントの固形分を有するｎ−ヘプタン中の溶液の形態にある６．２５キログラムのポリシロキサン接着剤及び０．４９キロフラムのヘプタンを添加した。ブプレノルフィン塩基が完全に溶解されるまで混合物を撹拌して、５．２５パーセントのブプレノルフィンを有し、７０パーセントの固形分を有する８．００キログラムのブプレノルフィン含有接着剤溶液（ブプレノルフィン塩基含有接着剤溶液）を得た。
【０１４８】
皮膚接触層に対して、アクリル酸２−エチルヘキシル、酢酸ビニル及びアクリル酸２−ヒドロキシエチルから製造されたポリアクリラート接着剤が使用された。５０．５質量パーセントの固形分を有する、この接着剤の３．６９キログラムの溶液が、１．６４キログラムの酢酸エチルと混合され、引き続いて、均質化して活性薬剤が含まれていない、３５パーセントの固形分を有する５．３３キログラムのポリアクリラート溶液（ブプレノルフィン塩基を含有しない接着剤溶液）を得た。
【０１４９】
ブプレノルフィン塩基含有接着剤溶液を、接着性ポリエチレンテレフタラートフィルム（例えば、３Ｍ社製のＳｃｏｔｃｈｐａｋ）上に、Ｅｒｉｃｈｓｅｎコーターを用いてコーティングし、そして約５０℃で１０分間、乾燥することによって溶媒を除去し、ブプレノルフィン塩基含有マトリックス層を供した。コーティング厚さは、溶媒の除去によって、６０グラム／平方メートルのマトリックス層のコーティング重量になるように選択された。これによって、このブプレノルフィン塩基含有マトリックス層中では、７．５質量パーセントのブプレノルフィン塩基、及び１０質量パーセントのレブリン酸になった。乾燥されたフィルムは裏打ち層（例えば、３Ｍ社製のＳｃｏｔｃｈｐａｋ）を用いて積層された。
【０１５０】
活性薬剤が含まれていないポリアクリラート接着剤溶液が同様に接着的に処理されたフィルム上にコーティングされ（後者の保護フィルムはシステムが使用される前に除去されることになる）、そして有機溶媒が除去されて、皮膚接触層が作られた。得られた皮膚接触層のコーティング厚みは、溶媒の除去に続いて、約２０グラム／平方メートルの量であるべきである。接着的に処理されたフィルムは次いで、最初に作られたブプレノルフィン塩基含有マトリックス層から除去され、そしてブプレノルフィン塩基含有マトリックス層は皮膚接触層上に積層された。
【０１５１】
個々のシステム（ＴＴＳ）が次いでブプレノルフィン含有粘着剤層構造体からパンチングされた。特定の実施態様において、上述のようなＴＴＳには、より大きな表面積の、好ましくは角の丸いコーナーを有する、活性成分を含まない感圧接着剤マトリックス層を含んで成る、そして好ましくは肌色の裏打ち層を有する更なる感圧接着剤層を供することができる。これは、その物理的性質のみに基づいて、ＴＴＳが皮膚に十分接着しない時に、及び／又はブプレノルフィン含有マトリックス層が、浪費を避ける目的で、はっきりしたコーナー（四角又は矩形の形）を有する時に、有利なものである。次いで、プラスターはパンチングして切り出され、そして一次包装材料のパウチ内にシールされる。
【０１５２】
〔実施例６〕
実施例６において、実施例１〜４、比較例５、及びＮｏｒｓｐａｎ(R)のインビトロ放出及び対応する皮膚透過速度が、（２００４年４月１３日に採択された）ＯＥＣＤガイドラインに従う、９ミリリットルのＦｒａｎｚ拡散セルを用いて実行されたインビトロ実験によって求められた。（１９８９に誕生した女性の胸部の）美容整形からのヒト中間層皮膚が使用された。実施例１〜４の全て、比較例５、及び市販品Ｎｏｒｓｐａｎ(R)に対して、無傷の表皮を有する、８００ミクロンの皮膚を製造するためにダーマトームが使用された。１．１６３平方センチメートルの面積を有するダイカットが実施例１〜４、及び比較例５からパンチングされ、そして各々が市販品Ｎｏｒｓｐａｎ(R)のダイカットに対して試験された。３２±１℃の温度での、Ｆｒａｎｚセル中のレセプター媒体（抗菌剤として０．１パーセントの食塩水アジ化物を有するｐＨ５．５のリン酸塩緩衝溶液）中のブプレノルフィンの濃度が測定された。結果を表６．１〜６．８及び図１〜４に示す。
【０１５３】
【表８】
0006289378.tif 000010
【０１５４】
【表９】
0006289378.tif 000011
【０１５５】
【表１０】
0006289378.tif 000012
【０１５６】
【表１１】
0006289378.tif 000013
【０１５７】
【表１２】
0006289378.tif 000014
【０１５８】
【表１３】
0006289378.tif 000015
【０１５９】
【表１４】
0006289378.tif 000016
【０１６０】
【表１５】
0006289378.tif 000017
【０１６１】
【表１６】
0006289378.tif 000018
【０１６２】
【表１７】
0006289378.tif 000019
【０１６３】
〔実施例７〕
実施例７において、実施例１のＴＴＳ、実施例２のＴＴＳ、及び比較例５のＴＴＳ製剤の薬物動態及びポテンシャルを、Ｎｏｒｓｐａｎ(R)としても知られている既存の市販品ＢｕＴｒａｎｓ(R)への同等性に対して評価するために、健康な大人の男性及び女性の被験者における薬物動態的試験が、２段階の、ランダム化された、オープンラベルの、単一用量の、４部分のクロスオーバ設計薬物動態的試験の部分として実行された。
【０１６４】
試験処置は以下のようであった：
【０１６５】
試験処置：
・実施例１のＴＴＳ−ブプレノルフィン塩基の量は１２ミリグラムである；放出面積は１０平方センチメートルである−連続７日間適用された。
・実施例２のＴＴＳ−ブプレノルフィン塩基の量は１２ミリグラムである；放出面積は１０平方センチメートルである−連続７日間適用された。
・比較例５のＴＴＳ−ブプレノルフィン塩基の量は６．７５ミリグラムである；放出面積は１５平方センチメートルである−連続７日間適用された。
参照処置：ＢｕＴｒａｎｓ(R)２０マイログラム／時間（ブプレノルフィン塩基の量は２０ミリグラムである；放出面積は２５平方センチメートルである）−連続７日間適用された。
【０１６６】
処置は各々７日間にわたって着用された。各被験者は、試験期間にわたって送達されるべき処置の順序及びＴＴＳ部位の両方に対してランダム化された。
【０１６７】
この試験が健康なヒト被験者において実行されたので、オピオイドに関連する有害事象を低減するために、オピオイド拮抗薬ナルトレキソンが一緒に投与された。ＴＴＳ適用の前、１３時間に始まり、１２時間毎に、５０ミリグラムのナルトレキソンが１００ミリリットルの水を用いて投与され、そしてＴＴＳ適用の後、２１５時間まで継続された。
【０１６８】
被験者の選択
被験者の数
約３２人の被験者が試験の段階１内でランダム化されるであろうと予測され、そして２６人の被験者が試験の段階１を完了するために目標とされた。このサンプルサイズを達成するために、事前処置段階、つまり、処置段階の前２１日以内において適切な数の被験者がスクリーニングされた。
【０１６９】
スクリーニング手順
処置段階の前、つまり、試験期間１のＤａｙ−１の前、２１日以内に実行されるスクリーニング検診（screening visit）で、全ての潜在的被験者に対してスクリーニング手順が実行された。被験者が試験の特定同意書式に署名した後、以下の評価が実行された。
・組み入れ／除外基準
・人口統計学（性別、誕生日、人種）及び肥満指数（ＢＭＩ）
・薬歴（被験者の主治医からの適性の確認を含む）
・身長、体重及び肥満指数を含む身体検査
・血液学（ヘモグロビン、赤血球数、ヘマトリット、血小板、白血球数、及び  ディファレンシアル（differential）（好中球、リンパ球、単球、好酸球及び好塩基球））
・血液化学（ナトリウム、カルシウム、カリウム、重炭酸ソーダ、塩化物、尿  素、クレアチニン、尿酸、アルブミン、総蛋白質、アルカリホスファターゼ、グロブリン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、γグルタミルトランスフェラーゼ、総ビリルビン、直接型ビリルビン、グルコース、無機リン酸、乳酸デヒドロゲナーゼ、トリグリセリド、及びコレステロール）
・尿解析（比重、ｐＨ、蛋白質、ケトン、潜血、グルコース；及び赤血球、白血球、上皮細胞、細菌、ギブス（casts）及び結晶に対する解析に何らかの異常が検出された場合、追加の顕微鏡解析が実施されるであろう）
・薬物乱用の尿（オピエート、コカイン代謝物、バルビツール酸塩、アンフェタミン、メタドン、ベンゾジアゼピン類、フェンシクリジン、メタンフェタミン、三環状抗うつ剤、及びカンナビノイド類）及びアルコール試験（尿又は息）
・血清学試験（ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎抗体）
・１２−誘導心電図（ＥＣＧ）
・出産の可能性のある女性に対する血清妊娠試験
・閉経後の女性に対する血清ＦＳＨ
・バイタルサイン（パルスオキシメトリ／酸素飽和（ＳｐＯ2）、臥位呼吸数、臥位血
圧、臥位脈拍数及び口腔温度）
・薬歴及び併用薬も記録されるであろう。
【０１７０】
組み入れ基準
以下の基準を満たした被験者が試験に含まれた。
１．書面によるインフォームドコンセントを提供する。
２．１８〜５５歳の健康な男性又は女性の被験者。
３．性的に活発である又は性的に活発になる女性の被験者は、試験期間中、高度に効果的な避妊方法を使用するのにやぶさかではない必要がある。産児制限の高度に効果的な方法は、一貫して及び正しく使用されるとき、殺菌、インプラント、注入剤、複合経口避妊薬、幾つかのＩＵＤ（子宮内避妊器具）、又はパイプカットされたパートナーなどの、低い失敗率（つまり、１年当たり１パーセント未満）になるものとして定義される。
４．閉経後１年までの人を含む女性の被験者は、血清妊娠試験で陰性を有しなければならない。
５．閉経後１年を超えた、そして高い血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を有する、又はホルモン補充療法（ＨＲＴ）を施された女性の被験者。
６．試験期間中、及び試験完了後１０日間、パートナーと避妊するのにやぶさかではない、そしてこの期間にパートナーが妊娠した場合、治験責任医師に知らせることに合意する男性の被験者。
７．体重が５５〜１００キログラム、そしてＢＭＩが１８以上かつ２９以下の範囲内にある。
８．健康であり、そして薬歴、身体検査、バイタルサイン、臨床検査及びＥＣＧによって決定される重大な異常所見がない。
９．試験期間中に提供される全ての食物を喜んで食べる。
１０．最後の１２カ月以内に、臨床試験への登録を妨げるであろう被験者の薬歴が全くないことを、被験者のプライマリケア医が確認している。
１１．試験の全期間中に激しい運動を控える。彼らは、新しい運動プログラムを始めようとしない、かつどんな異常に激しい身体運動体操に参加しない。
【０１７１】
除外基準
以下の基準は、潜在的被験者を試験から除外した：
１．妊娠中又は授乳中の女性の被験者。
２．薬物又はアルコールの乱用の履歴が少しでもある。
３．薬物の吸収、分布、代謝又は排泄を妨害しかねない状況の履歴が少しでもある。
４．過去３０日におけるオピオイド又はオピオイド拮抗薬含有薬物療法の使用。
５．病因学に関係なく、頻繁な吐き気又は嘔吐の病歴が少しでもある。
６．発作又は症候性頭部外傷の病歴が少しでもある。
７．この試験における初期の投与に先立つ９０日間に臨床薬物試験に参加、又はこの試験中に如何なる他の試験にも参加。
８．この試験への参加に先立つ４週間に重大な病気が少しでもある。
９．トルサード・ド・ポアンツ（例えば、心不全、低カリウム血症、又は長いＱＴ症候群の本人若しくは家族の履歴、失神、又は突然死の家族の履歴）に対する追加のリスク因子の履歴。
１０．以下の如何なるものも含む異常な心臓の状態：
・スクリーニングでの又は最初の投与前のチェックインでの４５０ｍｓｅｃを超えるＱＴｃインターバル
・各試験期間の事前用量値を超えた、６０ｍｓｅｃより大きいＱＴｃの上昇
１１．半減期の５倍以内での、又は処方薬に対する最低１４日での、又は店頭販売調合品（ビタミン、薬草及び／又はミネラルサプリメントを含む）に対する７日での、試験処置の最初の投与の前及び試験中のどちらかより長い方の、薬剤の使用（ＨＲＴ及び避妊薬の継続使用を除く）。注：ゲストデンなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含有する経口避妊薬を服用している被験者は、これが血漿濃度上昇に繋がり得る故に、除外されるべきである。
１２．最後の試験ＰＫサンプルが採取されるまで、カフェイン又はキサンチン含有飲料を完全に控えることを拒否。
１３．女性に対しては１４単位／週、男性に対しては２１単位／週と同等量を超えた毎週のアルコール摂取。
１４．試験用薬物投与前４８時間以内のアルコール飲料の消費、並びに試験拘束中、及び最後のナルトレキソン投与後少なくとも７２時間、アルコールを控えることを拒否。
１５．試験用薬物投与の４５日以内の喫煙履歴、及び試験期間中の喫煙を控えることの拒否。
１６．このプロトコルによって要求されたものを除き、試験用薬物投与前９０日以内に、又は試験期間中如何なる時点でも、血液又は血液製剤を献血された。
１７．尿薬物スクリーニング、アルコール試験、妊娠試験、ＨＢｓＡｇ、Ｃ型肝炎抗体、又はＨＩＶ試験の陽性結果。
１８．ブプレノルフィン、ナルトレキソン、又は製品特性の要約において詳述されたような、関連する化合物、又は如何なる賦形剤、又は如何なる禁忌剤に対する既知の過敏症または感受性。
１９．創傷包帯又はバンドエイド（elastoplast）に対するアレルギー反応の臨床的に重大な履歴。
２０．ＴＴＳ適用の提案された部位でのイレズミ又は如何なる皮膚疾患を有する、又は湿疹／皮膚委縮の履歴を有する被験者。
２１．ＴＴＳの適切な配置（placement）を妨げ得る、提案されたＴＴＳ適用部位での髪が除去されることを許さない被験者。
２２．プライマリケア医に知らされることの拒否。
【０１７２】
全ての組み入れ基準を満たし、そして除外基準が全くない被験者が、試験においてランダム化された。
【０１７３】
処置段階手順
ランダム化
ランダム化は、一旦、全ての組み入れ及び除外の基準が検証された際、完了された。ランダム化順序は、部位で保持された中央ランダム化リスト上（部位毎に一つのリスト）で決定された。
【０１７４】
被験者は処置の順序及び皮膚ＴＴＳ適用部位に対してランダム化された。
四つの可能なＴＴＳ適用部位がある：
・非利き腕の三角筋領域
・効き腕の三角筋領域
・右上背部
・左上背ぶ
【０１７５】
チェックイン手順
処置の前の各日（例えば、Ｄａｙ−１又はＤａｙ−７）に、被験者は試験ユニットにチェックインされた。以下の手順が取られた：
・同意及び適格性のレビュー
・尿妊娠試験（出産の可能性がある女性の被験者のみ）
・（息試験による）アルコールスクリーンニング及び
・スクリーンニング来院（screening visit）による尿薬物スクリーニング
・ナルトレキソンＨＣｌ投与
・有害事象
・併用薬が記録されるであろう。
ランダム化はＤａｙ−１の試験において一度実行された。
【０１７６】
試験手順
処置段階は単一用量適用を備えた試験期間を含んだ。各期間において以下の手順が取られた：
・スクリーニング当たりの事前投与生化学（絶食）
・ＴＴＳ適用
・バイタルサイン（仰臥呼吸数、仰臥血圧，仰臥脈拍数）
・ＳｐＯ2
・各被験者に対する、試験期間を通して事前投与及び事前の特定時間で得られる、薬物濃度測定のための血液サンプル；ＴＴＳはＴＴＳ適用後１６８時間で除去された；採血はＴＴＳ除去の直前に実施されなければならない。
・１２−誘導ＥＣＧ（各ＴＴＳ適用前、各試験期間における各ＴＴＳ適用後７２、１２０及び１６８時間に、そして試験後の健康診断で実施された）
・口腔温度が試験期間中特定された時間で記録された。
・有害事象；試験ユニットに拘束されつつ、試験を通して継続的に、そして公開質問（open questioning）を通して記録された。如何なる記録された皮膚反応も有害事象として記録されるであろう。
・併用薬；スクリーニング及び試験期間を通して記録された。
・ＴＴＳ部位の皮膚評価並びに継続及び観察評価；ＴＴＳ着用評価の継続は、適用直後にそして次いでＴＴＳ着用の毎日同じ時間に評価された。ＴＴＳ観察評価は、ＴＴＳ除去の直前に実行された、皮膚部位反応は、ＴＴＳ除去後３０分で評価されるであろう。
【０１７７】
同じ時点で一つを超える手順が計画された場合、以下の手順の順番が理想的に取られた：
・投与後、予定されたサンプリング時間の±５分以内のＢＴＤＳ血液サンプル収集。事前投与サンプルは、試験薬物投与前、１時間以内に採取されなければならない。
・バイタルサイン及びＥＣＧ（予定された時間の±１５分以内）
・パルスオキシメトリ（予定された時間の±１５分以内）
・適用部位での皮膚反応評価（予定された時間の±５分以内）
・ＴＴＳ着用観察の継続期間（予定された時間の±３０分以内）
・除去時のＴＴＳの観察（予定された時間の−３０分以内）
・食物及び流体（予定された時間の±３０分以内の開始時間）
【０１７８】
被験者がＴＴＳを適用させたとき、試験期間を通して、彼らはシャワを浴びることを許された（風呂は禁止）が、彼らはＴＴＳ適用部位を洗うこと、又はこすることを我慢しなければならなかった。被験者はまたＴＴＳ適用の翌日までシャワを浴びることを我慢するべきである。ＴＴＳは、ＴＴＳ適用後１６８時間での採血に続いて、試験期間の８日目に除去された。
【０１７９】
休薬期間（washout period）
或るＴＴＳの除去と別のＴＴＳの適用の間に最低１０日の休薬期間があった。
【０１８０】
試験ユニットへの拘束
被験者は、試験薬物投与前日のチェックインから、ＴＴＳ適用手順後１９２時間が完了する時まで試験ユニットに拘束された。被験者は２１６、２４１、２６４及び２８８時間の試験後手順及び試験後医療のためにユニットに戻った。ユニットにおける拘束中に、被験者は標準化された食事を受けるであろう。
【０１８１】
薬物動態的測定
薬物動態的評価のための血液サンプルは、各被験者に対して、事前投与で、ＴＴＳ適用後の２、４、８、１２、１６、２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０、１４４、１６８、１６９、１７２、１７６、１８０、１９２、２１６、２４０、２６４及び２８８時間に得られた。
【０１８２】
各サンプルに対して、４ミリリットルの血液が、抗凝血剤、Ｋ2ＥＤＴＡ溶液を含有する４ミリリットルのチューブ内に抜き取られた。サンプルは、収集の３０分以内に遠心分離された。遠心分離（１５００Ｇ、４℃、１５分）に続いて、血漿がピペットを介して２本のラベルがつけられた３ミリリットルのポリプロピレンチューブ内に移され、そして収集から１時間以内に−２０℃で保存された。
【０１８３】
被験体の血漿濃度は、前に実証されたアッセイを用いて、液体クロマトグラフィ−タンデム質量分光法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって定量された。
【０１８４】
各被験者に対して、ブプレノルフィンの血漿濃度に基づいて、以下の薬物動態的パラメータが計算された：
・ＡＵＣｔ（ピコグラム・時間／ミリリットル）−線形台形法によって計算された、時間０から最後の測定可能な血漿濃度までの血漿濃度−時間曲線の下の面積；
・ＡＵＣＩＮＦ（ピコグラム・時間／ミリリットル）−以下の式を用いて計算された、無限大に外挿された血漿濃度−時間曲線の下の面積、
【数２】
0006289378.tif 000020
ここでＣＬａｓｔは最後の測定可能な血漿濃度であり、そしてＬａｍｂｄａＺは見かけの終末期速度定数である；
・Ｃｍａｘ（ピコグラム／ミリリットル）−最大の観察された血漿濃度；
・ｔｍａｘ（時間）−最大血漿濃度までの時間；
・ＬａｍｂｄａＺ（１／時間）−見かけの終末期速度定数、ここでＬａｍｂｄａＺは、終末期中の対数濃度対時間プロファイルの線形回帰の傾斜の大きさである；
・ｔ１／２Ｚ（時間）−見かけの血漿終末期半減期（いつでも可能なとき）、
ここで、ｔ１／２Ｚ  ＝（ｌｎ２）／ＬａｍｂｄａＺ。
【０１８５】
定量のレベルを下回る血漿濃度値は、解析に対してゼロに等しいと設定された。
【０１８６】
ＡＵＣ値は、線形台形法を用いて計算された。可能ならば、ＢＴＤＳの除去後、ＬａｍｂｄａＺ値が、最終対数−線形相中にあると決定されたそれらの点を用いて推定された。ｔ１／２Ｚはｌｎ２／ＬａｍｂｄａＺ比から求められた。
【０１８７】
個々の被験者の停止基準
以下の停止基準の一つ又はそれ以上を満たした被験者は試験を中断された：
・著しく異常な、肝臓機能試験又はクレアチニン試験
・Ｏ2飽和８５パーセント以下
・各試験期間の事前投与値を超える６０ミリ秒を超えるＱＴｃの増加、又は５００ミリ秒を上回るＱＴｃ
・重篤な薬物副作用
・重度の吐き気及び嘔吐
・ＴＴＳの除去又は注入の中断を必要とする、ＴＴＳ部位での激しい反応又は局所反応
・収縮期血圧（ＢＰ）≧１８０ｍｍＨｇ
・心拍数（時間）１４０≧ｂｐｍ
・他のＢＰ及びＨＲ値並びに心血管不全に関係する場合のベースラインからの変化
【０１８８】
試験制限
組み入れ／除外基準により、被験者は、試験期間中に供される全ての食事を喜んで食べる必要があった。被験者が試験ユニットにいる間、メニューは標準化された。メニューは各試験期間に対して同じであった。しかしながら、毎日のメニューは同じである必要はなかった。被験者は、ユニットにいる間、彼らに与えられた食物のみを食べ尽くす必要があった。食事及び水は以下のように制限されるであろう：
・被験者は、投与の前日、試験ユニットへのチェックインに続いて、投与前８時間を超えて食べ尽くすことになる夕食及びスナックを与えられた。
・被験者は、処置開始前１時間に軽い朝食を受け取った。バイタルサイン測定又は処置開始の前３０分以内を除いて、一日中、飲料水に自由にアクセスできた。低脂肪ランチ（＜３０パーセントの脂肪）、ディナー及び夕方のスナックが、ＴＴＳ適用後４、１０及び１４時間に供された。カフェイン抜きのティー又はカフェイン抜きのコーヒーの飲み物は食事と一緒に提供された。
・毎日同じ時間に食事が提供された（Ｄａｙ１として）。バイタルサイン測定の前３０分以内を除いて、一日中、飲料水及びカフェイン抜き飲み物に自由にアクセスできた。
・全ての試験手順が完了された後は、朝食は随意であろう。
【０１８９】
被験者は、試験薬物投与の４５日以内及び全ての試験期間中、禁煙を控えなければならなかった。被験者は、最初の試験薬物投与の前４８時間から最後の試験期間の最後のナルトレキソン投与の後７２時間まで、アルコールを控えなければならなかった。試験中、処置前のチェックインから最後の試験薬物動態サンプルが採取される後まで、カフェイン又はキサンチン含有食べ物又は飲料は許されなかった。
【０１９０】
フォローアップ期間
処置段階を完了した被験者又は早めに処置を中断したものは、被験者の最後の来院／試験薬物の投与の後７〜１０日以内、フォローアップを受けた。
【０１９１】
試験完了手順
処置段階を完了した被験者は以下の完了／中断来院手順を実行した：
・被験者は、それが完了／試験中断の場合に受けた最後の処置の場合、最後のＴＴＳの除去後７〜１０日に、事後試験医療来院に参加した。
・安全が監視され、そして以下を含む事後試験医療手順が実行された：
＊体重測定を含む身体検査
＊血液学（スクリーニング来院に関して）
＊血液化学検査（スクリーニング来院に関して）
＊尿解析（スクリーニング来院に関して）
＊出産の可能性がある女性に対する血清妊娠試験
＊１２−誘導ＥＣＧ
＊バイタルサイン（臥位呼吸速度、臥位血圧，臥位脈拍数）
＊パルスオキシメトリ
＊口腔温度
＊有害事象のレビュー
＊併用療法のレビュー
【０１９２】
この試験の結果が、図５及び図７．１〜７．１１に示される。
【０１９３】
【表１８】
0006289378.tif 000021
【０１９４】
【表１９】
0006289378.tif 000022
【０１９５】
【表２０】
0006289378.tif 000023
【０１９６】
【表２１】
0006289378.tif 000024
【０１９７】
【表２２】
0006289378.tif 000025
【０１９８】
【表２３】
0006289378.tif 000026
【０１９９】
【表２４】
0006289378.tif 000027
【０２００】
【表２５】
0006289378.tif 000028
【０２０１】
【表２６】
0006289378.tif 000029
【０２０２】
【表２７】
0006289378.tif 000030
【０２０３】
【表２８】
0006289378.tif 000031
【０２０４】
【表２９】
0006289378.tif 000032
【０２０５】
【表３０】
0006289378.tif 000033
【０２０６】
単一用量試験において、実施例２のＴＴＳに対して血漿濃度の約３６パーセントの増加は、ＴＴＳを、Ｎｏｒｓｐａｎ(R)としても知られるＢｕＴｒａｎｓ(R)（２０ミリグラム／２５平方センチメートル）と生物学的に同等にさせることが期待されるであろう。
【０２０７】
【表３１】
0006289378.tif 000034
【０２０８】
単一用量試験において、ＴＴＳを、比較例５のＴＴＳに対して血漿濃度の約５０パーセントの増加によってさえ、Ｎｏｒｓｐａｎ(R)としても知られるＢｕＴｒａｎｓ(R)（２０ミリグラム／２５平方センチメートル）と生物学的に同等になることが期待されないであろう。
【０２０９】
本発明は特に、以下の更なる項目に関する：
１．ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって：
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）少なくとも一つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成するのに十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物から成るグループから選択されるカルボン酸、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成する、
を含むブプレノルフィン含有粘着剤層構造体を含んで成り、
ここで、該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層は皮膚接触層である、上記経皮治療システム。
２．前記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在する、項目１に記載の経皮治療システム。
３．前記カルボン酸がレブリン酸である、項目１に記載の経皮治療システム。
４．前記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして上記カルボン酸がレブリン酸である、項目１に記載の経皮治療システム。
５．前記ポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサン類又はポリイソブチレン類ベースである、項目１に記載の経皮治療システム。
６．前記ポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサン類ベースである、項目１に記載の経皮治療システム。
７．前記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、前記カルボン酸がレブリン酸であり、そしてポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサン類ベースである、項目１に記載の経皮治療システム。
８．項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、経皮治療システム中に含有される上記ブプレノルフィンの量が、
約１ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩、又は
約３．５ミリグラム〜約８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩、又は
約６．５ミリグラム〜約１６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩、又は
約１１．５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩、又は
約１５ミリグラム〜約３２ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩、
の範囲にある、上記経皮治療システム。
９．項目８に記載の経皮治療システムであって、経皮治療システム中に含有される上記ブプレノルフィンの量が、
約１ミリグラム〜約３．５ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩、又は
約３．５ミリグラム〜約７ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩、又は
約６．５ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩、又は
約１１．５ミリグラム〜約２１ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩、又は
約１５ミリグラム〜約２８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩、
の範囲にある、上記経皮治療システム。
１０．項目８に記載の経皮治療システムであって、経皮治療システム中に含有される上記ブプレノルフィンの量が、
約１ミリグラム〜約３ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩、又は
約３．５ミリグラム〜約６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩、又は
約６．５ミリグラム〜約１１ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩、又は
約１１．５ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩、又は
約１５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩、
の範囲にある、上記経皮治療システム。
【０２１０】
１１．項目１〜８の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、
約１平方センチメートル〜約４．８平方センチメートルまで、又は
約３平方センチメートル〜約９．５平方センチメートルまで、又は
約６平方センチメートル〜約１９平方センチメートルまで、又は
約１２平方センチメートル〜約２８．５平方センチメートルまで、又は
約１６平方センチメートル〜約３８平方センチメートルまで、
の範囲にある放出面積を供する、上記経皮治療システム。
１２．項目１１に記載の経皮治療システムであって、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、
約１平方センチメートル〜約４．５平方センチメートルまで、又は
約３平方センチメートル〜約９平方センチメートルまで、又は
約６平方センチメートル〜約１８平方センチメートルまで、又は
約１２平方センチメートル〜約２７平方センチメートルまで、又は
約１６平方センチメートル〜約３５平方センチメートルまで、
の範囲にある放出面積を供する、上記経皮治療システム。
１３．項目１１に記載の経皮治療システムであって、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、
約２．５平方センチメートル〜約４平方センチメートルまで、又は
約５平方センチメートル〜約８平方センチメートルまで、又は
約１０平方センチメートル〜約１６平方センチメートルまで、又は
約１７平方センチメートル〜約２３平方センチメートルまで、又は
約２３．５平方センチメートル〜約３２平方センチメートルまで、
の範囲にある放出面積を供する、上記経皮治療システム。
【０２１１】
１４．項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約１平方センチメートル〜約４．８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供し、そして経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、上記経皮治療システム。
１５．項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約３平方センチメートル〜約９．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供し、そして経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約３．５ミリグラム〜約８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、上記経皮治療システム。
１６．項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約６平方センチメートル〜約１９平方センチメートルの範囲にある放出面積を供し、そして経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約６．５ミリグラム〜約１６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、上記経皮治療システム。
１７．項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約１２平方センチメートル〜約２８．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供し、そして経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１１．５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、上記経皮治療システム。
１８．項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約１６平方センチメートル〜約３８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供し、そして経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１５ミリグラム〜約３２ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、上記経皮治療システム。
１９．項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約１平方センチメートル〜約４．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供し、そして経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１ミリグラム〜約３．５ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、上記経皮治療システム。
２０．項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約３平方センチメートル〜約９平方センチメートルの範囲にある放出面積を供し、そして経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約３．５ミリグラム〜約７ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、上記経皮治療システム。
【０２１２】
２１．項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約６平方センチメートル〜約１８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供し、そして経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約６．５ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、上記経皮治療システム。
２２．項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約１２平方センチメートル〜約２７平方センチメートルの範囲にある放出面積を供し、そして経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１１．５ミリグラム〜約２１ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、上記経皮治療システム。
２３．項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約１６平方センチメートル〜約３５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供し、そして経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１５ミリグラム〜約２８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、上記経皮治療システム。
２４．項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約２．５平方センチメートル〜約４平方センチメートルの範囲にある放出面積を供し、そして経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１ミリグラム〜約３ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、上記経皮治療システム。
２５．項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約５平方センチメートル〜約８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供し、そして経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約３．５ミリグラム〜約６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、上記経皮治療システム。
２６．項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約１０平方センチメートル〜約１６平方センチメートルの範囲にある放出面積を供し、そして経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約６．５ミリグラム〜約１１ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、上記経皮治療システム。
２７．項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約１７平方センチメートル〜約２３平方センチメートルの範囲にある放出面積を供し、そして経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１１．５ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、上記経皮治療システム。
２８．項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約２３．５平方センチメートル〜約３２平方センチメートルの範囲にある放出面積を供し、そして経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、上記経皮治療システム。
２９．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システム。
３０．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１ミリグラム〜約３．５ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目２９に記載の経皮治療システム。
【０２１３】
３１．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１ミリグラム〜約３ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目２９に記載の経皮治療システム。
３２．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１ミリグラム〜約４．８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目２９〜３１の何れか１項に記載の経皮治療システム。
３３．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１ミリグラム〜約４．５ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目３２に記載の経皮治療システム。
３４．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約２．５ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目３２に記載の経皮治療システム。
３５．上記経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、７，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する、項目１４、１９、２４又は２９〜３４の何れか１項に記載の経皮治療システム。
３６．上記経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する、項目３５に記載の経皮治療システム。
３７．上記経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて、約１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する、項目３５に記載の経皮治療システム。３８．経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって、約５マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する、項目１４、１９、２４又は２９〜３７の何れか１項に記載の経皮治療システム。
３９．経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって、約２．５〜約７．５マイクログラム／時間の平均放出速度を供する、１４、１９、２４又は２９〜３７の何れか１項に記載の経皮治療システム。
４０．ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして比較臨床試験において試験されたとき、経皮治療システムが、６．２５平方センチメートルの放出面積を有する市販品ＢｕＴｒａｎｓ（登録商標）に生物学的に同等である、項目１４、１９、２４又は２９〜３９の何れか１項に記載の経皮治療システム。
【０２１４】
４１．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約３．５ミリグラム〜約８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システム。
４２．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約３．５ミリグラム〜約７ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目４１に記載の経皮治療システム。
４３．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約３．５ミリグラム〜約６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目４１に記載の経皮治療システム。
４４．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約３ミリグラム〜約９．５ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目４１〜４３の何れか１項に記載の経皮治療システム。
４５．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約３ミリグラム〜約９ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目４４に記載の経皮治療システム。
４６．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約５ミリグラム〜約８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目４４に記載の経皮治療システム。
４７．該経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、１４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する、項目１５、２０、２５又は４１〜４６の何れか１項に記載の経皮治療システム。
４８．該経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する、項目４７に記載の経皮治療システム。
４９．該経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて約３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する、項目４７に記載の経皮治療システム。
５０．経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって、約１０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する、項目１５、２０、２５又は４１〜４９の何れか１項に記載の経皮治療システム。
【０２１５】
５１．経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって、約８〜約１２マイクログラム／時間の範囲にある平均放出速度を供する、項目１５、２０、２５又は４１〜４９の何れか１項に記載の経皮治療システム。
５２．ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして比較臨床試験において試験されたとき、経皮治療システムが、１２．５平方センチメートルの放出面積を有する市販品ＢｕＴｒａｎｓ(R)に生物学的に同等である、項目１５、２０、２５又は４１〜５１の何れか１項に記載の経皮治療システム。
５３．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約６．５ミリグラム〜約１６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システム。
５４．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約６．５ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目５３に記載の経皮治療システム
５５．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約６．５ミリグラム〜約１１ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目５３に記載の経皮治療システム。
５６．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約６平方センチメートル〜約１９平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する、項目５３〜５５の何れか１項に記載の経皮治療システム。
５７．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約６平方センチメートル〜約１８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する、項目５６に記載の経皮治療システム。
５８．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約１０平方センチメートル〜約１６平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する、項目５６に記載の経皮治療システム。
５９．前記経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する、項目１６、２１、２６又は５３〜５８の何れか１項に記載の経皮治療システム。
６０．前記経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する、項目５９に記載の経皮治療システム。
【０２１６】
６１．前記経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超え、６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する、項目５９に記載の経皮治療システム。
６２．経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって、約２０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する、項目１６、２１、２６又は５３〜６１の何れか１項に記載の経皮治療システム。
６３．経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって、約１５〜約２５マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する、項目１６、２１、２６又は５３〜６１の何れか１項に記載の経皮治療システム。
６４．ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして比較臨床試験において試験されたとき、経皮治療システムが、２５平方センチメートルの放出面積を有する市販品ＢｕＴｒａｎｓ(R)に生物学的に同等である、項目１６、２１、２６又は５３〜６３の何れか１項に記載の経皮治療システム。
６５．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１１．５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システム。
６６．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１１．５ミリグラム〜約２１ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目６５に記載の経皮治療システム。
６７．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１１．５ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目６５に記載の経皮治療システム。
６８．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約１２平方センチメートル〜約２８．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する、項目６５〜６７の何れか１項に記載の経皮治療システム。
６９．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約１２平方センチメートル〜約２７平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する、項目６８に記載の経皮治療システム。
７０．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約１７平方センチメートル〜約２３平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する、項目６８に記載の経皮治療システム。
【０２１７】
７１．前記経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、４２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する、項目１７、２２、２７又は６５〜７０の何れか１項に記載の経皮治療システム。
７２．前記経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、４８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する、項目７１に記載の経皮治療システム。
７３．該経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、４８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超え、約９６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する、項目７１に記載の経皮治療システム。
７４．経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって、約３０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する、項目１７、２２、２７又は６５〜７３の何れか１項に記載の経皮治療システム。
７５．経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって、約２６〜約３５マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する、項目１７、２２、２７又は６５〜７３の何れか１項に記載の経皮治療システム。
７６．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１５ミリグラム〜約３２ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システム。
７７．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１５ミリグラム〜約２８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目７６に記載の経皮治療システム。
７８．経皮治療システム中に含有された該ブプレノルフィンの量が、約１５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の範囲にある、項目７６に記載の経皮治療システム。
７９．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約１６平方センチメートル〜約３８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する、項目７６〜７８の何れか１項に記載の経皮治療システム。
８０．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約１６平方センチメートル〜約３５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する、項目７９に記載の経皮治療システム。
【０２１８】
８１．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズが、約２３．５平方センチメートル〜約３２平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する、項目７９に記載の経皮治療システム。
８２．前記経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、６２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する、項目１８、２３、２８又は７６〜８１の何れか１項に記載の経皮治療システム。
８３．前記経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する、項目８２に記載の経皮治療システム。
８４．前記経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超えて１２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルの平均ＡＵＣｔを供する項目８２に記載の経皮治療システムで。８５．経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって、約４０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する、項目１８、２３、２８又は７６〜８４の何れか１項に記載の経皮治療システム。
８６．経皮治療システムが、約１６８時間の投与にわたって、約３６〜約４５マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する、項目１８、２３、２８又は７６〜８４の何れか１項に記載の経皮治療システム。
８７．前記経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約６０時間〜約１２０時間の算術平均ｔｍａｘを供する、項目１〜８６の何れか１項に記載の経皮治療システム。
８８．前記経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約６６時間〜約１０８時間未満の算術平均ｔｍａｘを供する、項目８７に記載の経皮治療システム。
８９．前記経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約７２時間〜約９６時間の算術平均ｔｍａｘを供する、項目８７に記載の経皮治療システム。
９０．前記経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、１，７００ピコグラム・時間／ミリリットル平方センチメートルを超える、放出面積当たりの平均ＡＵＣｔを供する、項目１〜８９の何れか１項に記載の経皮治療システム。
【０２１９】
９１．前記経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、１９００ピコグラム・時間／ミリリットル平方センチメートルを超える、放出面積当たりの平均ＡＵＣｔを供する、項目９０に記載の経皮治療システム。
９２．前記経皮治療システムが、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、２，３００ピコグラム・時間／ミリリットル平方センチメートルを超える、放出面積当たりの平均ＡＵＣｔを供する、項目９０に記載の経皮治療システム。
９３．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、０．５５ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目１〜９２の何れか１項に記載の経皮治療システム。
９４．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、０．６ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目９３に記載の経皮治療システム。
９５．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、０．７ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目９３に記載の経皮治療システム。
９６．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、０．８ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目９３に記載の経皮治療システム。
９７．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、０．９ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目９３に記載の経皮治療システム。
９８．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、１ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目９３に記載の経皮治療システム。
９９．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、１．１ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目９３に記載の経皮治療システム。
１００．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、約０．５５ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルの、又は約０．６ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目１〜９２の何れか１項に記載の経皮治療システム。
【０２２０】
１０１．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、約０．７ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目１００に記載の経皮治療システム。
１０２．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、約０．８ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目１００に記載の経皮治療システム。
１０３．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、約０．９ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目１００に記載の経皮治療システム。
１０４．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、約１ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目１００に記載の経皮治療システム。
１０５．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、約１．１ミリグラム／平方センチメートル〜約２ミリグラム／平方センチメートルのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目１００に記載の経皮治療システム。
１０６．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、５パーセントを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目１〜１０５の何れか１項に記載の経皮治療システム。
１０７．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、６パーセントを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目１０６に記載の経皮治療システム。
１０８．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、７パーセントを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目１０６に記載の経皮治療システム。
１０９．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、８パーセントを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目１０６に記載の経皮治療システム。
１１０．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、９パーセントを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目１０６に記載の経皮治療システム。
【０２２１】
１１１．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、約６パーセント〜約２０パーセントのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目１〜１０５の何れか１項に記載の経皮治療システム。
１１２．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、約７パーセント〜約２０パーセントのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目１１１に記載の経皮治療システム。
１１３．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、約８パーセント〜約２０パーセントのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目１１１に記載の経皮治療システム。
１１４．前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、約９パーセントを超え約２０パーセントのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩を含有する、項目１１１に記載の経皮治療システム。
１１５．ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が６ミリグラム／平方センチメートルを超える乾燥重量でコーティングされる、項目１〜１１４の何れか１項に記載の経皮治療システム。
１１６．ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が８ミリグラム／平方センチメートルを超える乾燥重量でコーティングされる、項目１１５に記載の経皮治療システム。
１１７．ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が１０ミリグラム／平方センチメートルを超える乾燥重量でコーティングされる、項目１１５に記載の経皮治療システム。
１１８．ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が６ミリグラム／平方センチメートル〜約１４ミリグラム／平方センチメートルの乾燥重量でコーティングされる、項目１〜１１４の何れか１項に記載の経皮治療システム。
１１９．ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が８ミリグラム／平方センチメートル〜約１４ミリグラム／平方センチメートルの乾燥重量でコーティングされる、項目１１８に記載の経皮治療システム。
１２０．ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が１０ミリグラム／平方センチメートル〜約１３ミリグラム／平方センチメートルの乾燥重量でコーティングされる、項目１１８に記載の経皮治療システム。
【０２２２】
１２１．ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が１１．５ミリグラム／平方センチメートル〜約１２．５ミリグラム／平方センチメートルの乾燥重量でコーティングされる、項目１１８に記載の経皮治療システム。
１２２．項目１〜１２１の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、カルボン酸がレブリン酸であり、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、ブプレノルフィン塩基のパーセント量に基づいて、同じパーセント量のレブリン酸及びブプレノルフィンを含有する、上記経皮治療システム。
１２３．カルボン酸がレブリン酸であり、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、ブプレノルフィン塩基のパーセント量に基づいて、ブプレノルフィンのパーセント量より少ないパーセント量のレブリン酸を含有する、項目１〜１２１の何れか１項に記載の経皮治療システム。
１２４．カルボン酸がレブリン酸であり、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、５パーセントを超えるレブリン酸を含有する、項目１〜１２３の何れか１項に記載の経皮治療システム。
１２５．カルボン酸がレブリン酸であり、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、６パーセントを超えるレブリン酸を含有する、項目１２４に記載の経皮治療システム。
１２６．カルボン酸がレブリン酸であり、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、７パーセントを超えるレブリン酸を含有する、項目１２４に記載の経皮治療システム。
１２７．カルボン酸がレブリン酸であり、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、８パーセントを超えるレブリン酸を含有する、項目１２４に記載の経皮治療システム。
１２８．カルボン酸がレブリン酸であり、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、９パーセントを超えるレブリン酸を含有する、項目１２４に記載の経皮治療システム。
１２９．カルボン酸がレブリン酸であり、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、約６パーセント〜約２０パーセントのレブリン酸を含有する、項目１〜７８の何れか１項に記載の経皮治療システム。
１３０．カルボン酸がレブリン酸であり、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、約７パーセント〜約２０パーセントのレブリン酸を含有する、項目１２９に記載の経皮治療システム。
【０２２３】
１３１．カルボン酸がレブリン酸であり、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、約６パーセント〜約９パーセントのレブリン酸を含有する、項目１２９に記載の経皮治療システム。
１３２．カルボン酸がレブリン酸であり、まえ記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、約９パーセント〜約１５パーセントのレブリン酸を含有する、項目１２９に記載の経皮治療システム。
１３３．カルボン酸がレブリン酸であり、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、約９パーセント〜約１５パーセントのブプレノルフィン塩基、及び約６パーセント〜約９パーセントのレブリン酸を含有する、項目１２９に記載の経皮治療システム。
１３４．カルボン酸がレブリン酸であり、前記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層が、約９パーセント〜約１５パーセントのブプレノルフィン塩基、及び９パーセントを超え、約１５パーセントのレブリン酸を含有する、項目１２９に記載の経皮治療システム。
１３５．感圧接着剤層が約１２ミリグラム／平方センチメートルの乾燥重量でコーティングされ、そして、上記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして乾燥感圧接着剤層が約１０パーセントのブプレノルフィン塩基を含有し、そしてカルボン酸がレブリン酸であり、そして乾燥感圧接着剤層が約７パーセントのレブリン酸を含有する、項目１〜１３４の何れか一項に記載の経皮治療システム。
１３６．感圧接着剤層が約１２ミリグラム／平方センチメートルの乾燥重量でコーティングされ、そして、上記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして乾燥感圧接着剤層が約１０パーセントのブプレノルフィン塩基を含有し、そしてカルボン酸がレブリン酸であり、そして乾燥感圧接着剤層が約１０パーセントのレブリン酸を含有する、項目１〜１３４の何れか一項に記載の経皮治療システム。
【０２２４】
１３７．項目１〜１３６の何れか一項に記載の５つの異なる経皮治療システムのセットであって、
第一の経皮治療システムは、約１．５平方センチメートル〜約５．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約４．５ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；
第二の経皮治療システムは、約３平方センチメートル〜約９平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約４ミリグラム〜約９ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；及び
第三の経皮治療システムは、約６平方センチメートル〜約１４平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約８ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；及び
第四の経皮治療システムは、約１３平方センチメートル〜約１７平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約２０ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；及び
第五の経皮治療システムは、約１６平方センチメートル〜約２４平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約２０ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有する、上記セット。
【０２２５】
１３８．項目１〜１３６の何れか一項に記載の５つの異なる経皮治療システムのセットであって、
第一の経皮治療システムは、約２平方センチメートル〜約４平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約２ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；
第二の経皮治療システムは、約４．５平方センチメートル〜約７．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約５ミリグラム〜約８ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；及び
第三の経皮治療システムは、約８平方センチメートル〜約１２平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１０ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；及び
第四の経皮治療システムは、約１３平方センチメートル〜約１６平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１６ミリグラム〜約１９ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；及び
第五の経皮治療システムは、約１７平方センチメートル〜約２２平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約２１ミリグラム〜約２６ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有する、上記セット。
【０２２６】
１３９．項目１〜１３６の何れか一項に記載の５つの異なる経皮治療システムのセットであって、
第一の経皮治療システムは、約２平方センチメートル〜約３平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約２．５ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；
第二の経皮治療システムは、約４．５平方センチメートル〜約６平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約５ミリグラム〜約７ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；及び
第三の経皮治療システムは、約９平方センチメートル〜約１１平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１１ミリグラム〜約１３ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；及び
第四の経皮治療システムは、約１４平方センチメートル〜約１６平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１７ミリグラム〜約１９ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；及び
第五の経皮治療システムは、約１８平方センチメートル〜約２１平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約２２ミリグラム〜約２５ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有する、上記セット。
【０２２７】
１４０．項目１〜１３９の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、該ブプレノルフィン含有粘着剤層構造体が、全体的経皮治療システムの接着性を向上させるために、第二のより大きな、活性薬剤が含まれていない粘着剤層構造体に取り付けられる、上記経皮治療システム。
【０２２８】
１４１．項目１４０に記載の経皮治療システムであって、該第二の、活性薬剤が含まれていない粘着剤層構造体が、裏打ち層及び、ポリアクリラート系感圧接着剤の、活性薬剤が含まれていない感圧接着剤層を含む、上記経皮治療システム。
１４２．項目１４０に記載の経皮治療システムであって、前記第二の、活性薬剤が含まれていない粘着剤層構造体が、裏打ち層及び、ポリシロキサン系感圧接着剤の活性薬剤が含まれていない感圧接着剤層を含む、上記経皮治療システム。
１４３．項目１〜１４０の何れか一項に記載の経皮治療システムであって、前記ポリマーベースの感圧接着剤が、ブプレノルフィン含有感圧接着剤層中及び／又は耐アミン性である活性薬剤が含まれていない感圧接着剤層中でポリシロキサンベースの、上記経皮治療システム。
１４４．ポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサンベースであり、そしてポリシロキサンが耐アミン性であり、それはシラノール末端ブロックされたポリジメチルシロキサンとシリカ樹脂の縮合反応の生成物であり、そして残留シラノール官能基がトリメチルシロキシ基でキャップされる、項目１〜１４３の何れか一項に記載の経皮治療システム。
１４５．項目１〜１４４の何れか一項に記載の経皮治療システムであって、ポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサンベースであり、そしてブプレノルフィン含有感圧接着剤層及び活性薬剤が含まれていない感圧接着剤層の生産に対して、ヘプタン中のポリシロキサンベースの感圧接着剤の接着性組成物が使用される、上記経皮治療システム。
１４６．ポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサンベースであり、そして２５℃及びヘプタン中６０パーセントの固形分で、約１５０ｍＰａｓを超える溶液粘度によって特徴付けられる、項目１〜１４５の何れか一項に記載の経皮治療システム。
１４７．ポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサンベースであり、そして２５℃及びヘプタン中６０パーセントの固形分で、約２００ｍＰａｓ〜約７００ｍＰａｓの溶液粘度によって特徴付けられる、項目１４６に記載の経皮治療システム。
１４８．ポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサンベースであり、そして２５℃及びヘプタン中６０パーセントの固形分で、約３５０ｍＰａｓ〜約６００ｍＰａｓの溶液粘度によって特徴付けられる、項目１４６に記載の経皮治療システム。
１４９．ポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサンベースであり、そして２５℃及びヘプタン中６０パーセントの固形分で、約４８０ｍＰａｓ〜約５５０ｍＰａｓの、又は約４００ｍＰａｓ〜約４８０ｍＰａｓ未満の溶液粘度によって特徴付けられる、項目１４６に記載の経皮治療システム。
１５０．ポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサンベースであり、そして２５℃及びヘプタン中６０パーセントの固形分で、約５００ｍＰａｓ又は約４５０ｍＰａｓの溶液粘度によって特徴付けられる、項目１４６に記載の経皮治療システム。
【０２２９】
１５１．１〜１５０の何れか一項に記載の経皮治療システムであって、ブプレノルフィン含有層中の及び活性薬剤が含まれていない層中のポリマーベースの感圧接着剤が、ポリシロキサンベースの耐アミン性感圧接着剤であり、そしてポリシロキサンがシラノール末端ブロックされたポリジメチルシロキサンとシリカ樹脂の縮合反応の生成物であり、そして残留シラノール官能基がトリメチルシロキシ基でキャップされ、そして、２５℃及びヘプタン中６０パーセントの固形分で、４００ｍＰａｓの溶液粘度によって特徴付けられ、そしてブプレノルフィン含有感圧接着剤層が約１２ミリグラム／平方センチメートルの乾燥重量でコーティングされ、そして、約１０パーセントのブプレノルフィン塩基及び約１０パーセントのレブリン酸を含有する、上記経皮治療システム。
１５２．ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして１６８時間の試験にわたって、ダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定された、１．３マイクログラム／平方センチメートル−時間を超える平均累積皮膚透過速度を供する、項目１〜１５１の何れか１項に記載の経皮治療システム。
１５３．１６８時間の試験にわたって、ダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定された、１．５マイクログラム／平方センチメートル−時間を超える平均累積皮膚透過速度を供する、項目１５２に記載の経皮治療システム。
１５４．１６８時間の試験にわたって、ダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定された、１．７マイクログラム／平方センチメートル−時間を超える平均累積皮膚透過速度を供する、項目１５２に記載の経皮治療システム。
１５５．１６８時間の試験にわたって、ダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定された、２マイクログラム／平方センチメートル−時間を超える平均累積皮膚透過速度を供する、項目１５２に記載の経皮治療システム。
１５６．１６８時間の試験にわたって、ダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定された、２．５マイクログラム／平方センチメートル−時間を超える平均累積皮膚透過速度を供する、項目１５２に記載の経皮治療システム。
１５７．１６８時間の試験にわたって、ダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定された、３マイクログラム／平方センチメートル−時間を超え
る平均累積皮膚透過速度を供する、項目１５２に記載の経皮治療システム。
１５８．ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そしてダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定された、１６８時間の期間にわたって、１．３マイクログラム／平方センチメートル〜４マイクログラム／平方センチメートルの平均累積皮膚透過速度を供する、項目１〜１５１の何れか１項に記載の経皮治療システム。
１５９．ダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定された、１６８時間の期間にわたって、１．７マイクログラム／平方センチメートル〜４マイクログラム／平方センチメートルの平均累積皮膚透過速度を供する、項目１５８に記載の経皮治療システム。
１６０．ダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定された、１６８時間の期間にわたって、２マイクログラム／平方センチメートル〜４マイクログラム／平方センチメートルの平均累積皮膚透過速度を供する、項目１５８に記載の経皮治療システム。
【０２３０】
１６１．ダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定された、１６８時間の期間にわたって、２．５マイクログラム／平方センチメートル〜４マイクログラム／平方センチメートルの平均累積皮膚透過速度を供する、項目１５８に記載の経皮治療システム。
１６２．ダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定された、１６８時間の期間にわたって、３マイクログラム／平方センチメートル〜４マイクログラム／平方センチメートルの平均累積皮膚透過速度を供する、項目１５８に記載の経皮治療システム。
１６３．ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そしてダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定された、１６８時間の期間にわたって、２２０マイクログラム／平方センチメートル〜６４０マイクログラム／平方センチメートルのブプレノルフィン塩基の累積放出を供する、項目１〜１６２の何れか１項目に記載の経皮治療システム。
１６４．ダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定された、１６８時間の期間にわたって、３９０マイクログラム／平方センチメートル〜６４０マイクログラム／平方センチメートルのブプレノルフィン塩基の累積放出を供する、項目１６３に記載の経皮治療システム。
１６５．ダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定された、１６８時間の期間にわたって、４００マイクログラム／平方センチメートル〜６４０マイクログラム／平方センチメートルのブプレノルフィン塩基の累積放出を供する、項目１６３に記載の経皮治療システム。
１６６．ダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定された、１６８時間の期間にわたって、４５０マイクログラム／平方センチメートル〜６４０マイクログラム／平方センチメートルのブプレノルフィン塩基の累積放出を供する、項目１６３に記載の経皮治療システム。
１６７．ダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定された、１６８時間の期間にわたって、５００マイクログラム／平方センチメートル〜６４０マイクログラム／平方センチメートルのブプレノルフィン塩基の累積放出を供する、項目１６３に記載の経皮治療システム。
１６８．ダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定され
た、１６８時間の期間にわたって、６００マイクログラム／平方センチメートル〜６４０マイクログラム／平方センチメートルのブプレノルフィン塩基の累積放出を供する、項目１６３に記載の経皮治療システム。
【０２３１】
１６９．項目１〜１６８の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そしてダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定されたとき、
最初の８時間において、２マイクログラム／平方センチメートル〜１０マイクログラム／平方センチメートル、
８時間〜２４時間に２０マイクログラム／平方センチメートル〜８０マイクログラム／平方センチメートル、
２４時間〜３２時間に２０マイクログラム／平方センチメートル〜８０マイクログラム／平方センチメートル、
３２時間〜４８時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜１２０マイクログラム／平方センチメートル、
４８時間〜７２時間に４０マイクログラム／平方センチメートル〜１５０マイクログラム／平方センチメートル、
７２時間〜１４４時間に１００マイクログラム／平方センチメートル〜３００マイクログラム／平方センチメートル、及び
１４４時間〜１６８時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜１００マイクログラム／平方センチメートル、
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を供する、上記経皮治療システム。
【０２３２】
１７０．項目１６９に記載の経皮治療システムであって、ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そしてダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定されたとき、
最初の８時間において、２マイクログラム／平方センチメートル〜６マイクログラム／平方センチメートル、
８時間〜２４時間に２５マイクログラム／平方センチメートル〜６０マイクログラム／平方センチメートル、
２４時間〜３２時間に２５マイクログラム／平方センチメートル〜６０マイクログラム／平方センチメートル、
３２時間〜４８時間に４０マイクログラム／平方センチメートル〜１００マイクログラム／平方センチメートル、
４８時間〜７２時間に５０マイクログラム／平方センチメートル〜１４０マイクログラム／平方センチメートル、
７２時間〜１４４時間に１００マイクログラム／平方センチメートル〜２８０マイクログラム／平方センチメートル、及び
１４４時間〜１６８時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜１００マイクログラム／平方センチメートル、
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を供する、上記経皮治療システム。
【０２３３】
１７１．項目１６９に記載の経皮治療システムであって、ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そしてダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定された、
最初の８時間において、３マイクログラム／平方センチメートル〜６マイクログラム／平方センチメートル、
８時間〜２４時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜５０マイクログラム／平方センチメートル、  ２４時間〜３２時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜５０マイクログラム／平方センチメートル、
３２時間〜４８時間に６０マイクログラム／平方センチメートル〜９０マイクログラム／平方センチメートル、
４８時間〜７２時間に１００マイクログラム／平方センチメートル〜１３０マイクログラム／平方センチメートル、
７２時間〜１４４時間に２００マイクログラム／平方センチメートル〜２８０マイクログラム／平方センチメートル、及び
１４４時間〜１６８時間に６０マイクログラム／平方センチメートル〜１００マイクログラム／平方センチメートル、
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を供する、上記経皮治療システム。
【０２３４】
１７２．各々が項目１〜１７１の何れか１項に記載の２〜５個の異なる経皮治療システムのセットであって、
第一の経皮治療システムが、約１平方センチメートル〜約４．８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有する、
第二の経皮治療システムが、約３平方センチメートル〜約９．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有する、及び
第三の経皮治療システムが、約６平方センチメートル〜約１９平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有する、及び
第四の経皮治療システムが、約１２平方センチメートル〜約２８．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有する、及び
第五の経皮治療システムが、約１６平方センチメートル〜約３８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約３２ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有する、上記セット。
【０２３５】
１７３．各々が項目１〜１７１の何れか１項に記載の２〜５個の異なる経皮治療システムのセットであって、
第一の経皮治療システムが、約１平方センチメートル〜約４．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約３．５ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有する、
第二の経皮治療システムが、約３平方センチメートル〜約９平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約７ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有する、及び
第三の経皮治療システムが、約６平方センチメートル〜約１８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有する、及び
第四の経皮治療システムが、約１２平方センチメートル〜約２７平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約２１ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有する、及び
第五の経皮治療システムが、約１６平方センチメートル〜約３５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約２８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有する、上記セット。
【０２３６】
１７４．各々が項目１〜１７１の何れか１項に記載の２〜５個の異なる経皮治療システムのセットであって、
第一の経皮治療システムが、約２．５平方センチメートル〜約４平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約３ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有する、
第二の経皮治療システムが、約５平方センチメートル〜約８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有する、及び
第三の経皮治療システムが、約１０平方センチメートル〜約１６平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１１ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有する、及び
第四の経皮治療システムが、約１７平方センチメートル〜約２３平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有する、及び
第五の経皮治療システムが、約２３．５平方センチメートル〜約３２平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有する、上記セット。
【０２３７】
１７５．項目１７２〜１７４の何れか１項に記載のセットから選択される経皮治療システムであって、ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして、
第一の経皮治療システムが、比較臨床試験において試験されたとき、約６．２５平方センチメートルの放出面積を有し、そして、約１６８時間の投与にわたって約５マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する参照製品に生物学的に同等であり、
第二の経皮治療システムが、比較臨床試験において試験されたとき、約１２．５平方センチメートルの放出面積を有し、そして、約１６８時間の投与にわたって約１０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する参照製品に生物学的に同等であり、
第三の経皮治療システムが、比較臨床試験において試験されたとき、約２５平方センチメートルの放出面積を有し、そして、約１６８時間の投与にわたって約２０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する参照製品に生物学的に同等であり、
第四の経皮治療システムが、比較臨床試験において試験されたとき、約３７．５平方センチメートルの放出面積を有し、そして、約１６８時間の投与にわたって約３０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する参照製品に生物学的に同等であり、
第五の経皮治療システムが、比較臨床試験において試験されたとき、約５０平方センチメートルの放出面積を有し、そして、約１６８時間の投与にわたって約４０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する参照製品に生物学的に同等であり、
ここで、参照製品は、以下の工程：
１．１，１３９グラムの、アクリル酸２−エチルヘキシル、酢酸ビニル、アクリル酸の自己架橋アクリラート共重合体の４７．８３パーセントポリアクリラート溶液（溶媒：酢酸エチル：ヘプタン：イソプロパノール：トルエン：アセチルアセトナートの比が３７：２６：２６：４：１）、１００グラムのレブリン酸、１５０グラムのオレイン酸オレイル、１００グラムのポリビニルピロリドン、１５０グラムのエタノール、２００グラムの酢酸エチル、及び１００グラムのブプレノルフィン塩基を均質化して混合物を供する；
２．工程１の混合物を約二時間撹拌し、そして全固体の溶解を視覚的に制御し、一方、酢酸エチルによるあり得る溶媒ロスを再秤量して補充することによって蒸発ロスを制御する；
３．引き続いて混合物を、乾燥した接着剤層の単位面積当たりの質量が８０グラム／平方メートルになり、一方、ポリエステルフィルムがシリコーン化によって除去可能となりそして保護層として作用するように透明ポリエステルフィルム上に塗布する；
４．工程３にける透明ポリエステルフィルム上に塗布された混合物の溶媒を、湿ったレーン（lane）にわたって導かれる加熱された空気を用いて乾燥することによって除去して、溶媒を蒸発させ、更にレブリン酸を溶融させ、そして接着性フィルムをポリエステルフォイルでコーティングする；
５．６．２５平方センチメートル、１２．５平方センチメートル、２５平方センチメートル、３７．５平方センチメートル、及び５０平方センチメートルの放出面積を、各々、適切な切断治具を用いてパンチングし、そして個々のシステムの間に残された端部を除去する；
に従って製造される、上記経皮治療システム。
【０２３８】
１７６．ブプレノルフィンの経皮投与のための、ブプレノルフィンを含んでなる経皮治療システムであって：
約１平方センチメートル〜約４．８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、７，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する第一の経皮治療システム；
約３平方センチメートル〜約９．５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、１４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する第二の経皮治療システム；及び
約６平方センチメートル〜約１９平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、２８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する第三の経皮治療システム；及び
約１２平方センチメートル〜約２８．５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、４２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する第四の経皮治療システム；及び
約１６平方センチメートル〜約３８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約３２ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、６２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する第五の経皮治療システム；
から選択される、上記経皮治療システム。
【０２３９】
１７７．項目１７６に記載の経皮治療システムであって：ここで、
第一の経皮治療システムは、約１ミリグラム〜約３．５ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１平方センチメートル〜約４．５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供する；及び
第二の経皮治療システムは、約３．５ミリグラム〜約７ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約３平方センチメートル〜約９平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供する；及び
第三の経皮治療システムは、約６．５ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約６平方センチメートル〜約１８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供する；及び
第四の経皮治療システムは、約１１．５ミリグラム〜約２１ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１２平方センチメートル〜約２７平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供する；及び
第五の経皮治療システムは、約１５ミリグラム〜約２８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６平方センチメートル〜約３５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供する；
上記経皮治療システム。
【０２４０】
１７８．項目１７６に記載の経皮治療システムであって、ここで、
第一の経皮治療システムは、約１ミリグラム〜約３ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約２．５平方センチメートル〜約４平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供する；及び
第二の経皮治療システムは、約３．５ミリグラム〜約６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約５平方センチメートル〜約８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供する；及び
第三の経皮治療システムは、約６．５ミリグラム〜約１１ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１０平方センチメートル〜約１６平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供する；及び
第四の経皮治療システムは、約１１．５ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１７平方センチメートル〜約２３平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供する；及び
第五の経皮治療システムは、約１５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約２３．５平方センチメートル〜約３２平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供する；
上記経皮治療システム。
【０２４１】
１７９．項目１７６〜１７８の何れか１項に記載のブ経皮治療システムであって、ここで、
第一の経皮治療システムは、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供し；及び
第二の経皮治療システムは、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、１６，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供し；及び
第三の経皮治療システムは、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、３２，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供し；及び
第四の経皮治療システムは、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、４８，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供し；及び
第五の経皮治療システムは、被験者集団への単回投与の後、約１６８時間の投与にわたって、６４，０００ピコグラム・時間／ミリリットルを超える平均ＡＵＣｔを供する、
上記経皮治療システム。
【０２４２】
１８０．ブプレノルフィンの経皮投与のための、ブプレノルフィンを含んでなる経皮治療システムであって、
約１平方センチメートル〜約４．８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約５１ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって約５マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する第一の経皮治療システム；
約３平方センチメートル〜約９．５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって約１０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する第二の経皮治療システム；及び
約６平方センチメートル〜約１９平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって約２０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する第三の経皮治療システム；及び
約１２平方センチメートル〜約２８．５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって約３０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する第四の経皮治療システム；及び
約１６平方センチメートル〜約３８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約３２ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６８時間の投与にわたって約４０マイクログラム／時間の公称平均放出速度を供する第五の経皮治療システム；
から選択される、上記経皮治療システム。
【０２４３】
１８１．項目１８０に記載の経皮治療システムであって：ここで、
第一の経皮治療システムは、約１ミリグラム〜約３．５ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１平方センチメートル〜約４．５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し；及び
第二の経皮治療システムは、約３．５ミリグラム〜約７ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約３平方センチメートル〜約９平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し；及び
第三の経皮治療システムは、約６．５ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約６平方センチメートル〜約１８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し；及び
第四の経皮治療システムは、約１１．５ミリグラム〜約２１ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１２平方センチメートル〜約２７平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し；及び
第五の経皮治療システムは、約１５ミリグラム〜約２８ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１６平方センチメートル〜約３５平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供する、上記経皮治療システム。
【０２４４】
１８２．項目１８０に記載の経皮治療システムであって：ここで、
第一の経皮治療システムは、約１ミリグラム〜約３ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約２．５平方センチメートル〜約４平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し；及び
第二の経皮治療システムは、約３．５ミリグラム〜約６ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約５平方センチメートル〜約８平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し；及び
第三の経皮治療システムは、約６．５ミリグラム〜約１１ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１０平方センチメートル〜約１６平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し；及び
第四の経皮治療システムは、約１１．５ミリグラム〜約１４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約１７平方センチメートル〜約２３平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供し；及び
第五の経皮治療システムは、約１５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容可能なその塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、そして約２３．５平方センチメートル〜約３２平方センチメートルの範囲にある放出面積のサイズを供する、上記経皮治療システム。
【０２４５】
１８３．項目１７６〜１８２の何れか１項に記載の経皮治療システムであって、ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そしてダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定されたとき、
最初の８時間において、２マイクログラム／平方センチメートル〜１０マイクログラム／平方センチメートル、
８時間〜２４時間に２０マイクログラム／平方センチメートル〜８０マイクログラム／平方センチメートル、
２４時間〜３２時間に２０マイクログラム／平方センチメートル〜８０マイクログラム／平方センチメートル、
３２時間〜４８時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜１２０マイクログラム／平方センチメートル、
４８時間〜７２時間に４０マイクログラム／平方センチメートル〜１５０マイクログラム／平方センチメートル、
７２時間〜１４４時間に１００マイクログラム／平方センチメートル〜３００マイクログラム／平方センチメートル、そして
１４４時間〜１６８時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜１００マイクログラム／平方センチメートル、のブプレノルフィン塩基の非累積放出を供する、上記経皮治療システム。
【０２４６】
１８４．項目１８３に記載の経皮治療システムであって、ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そしてダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定されたとき、
最初の８時間において、２マイクログラム／平方センチメートル〜６マイクログラム／平方センチメートル、
８時間〜２４時間に２５マイクログラム／平方センチメートル〜６０マイクログラム／平方センチメートル、
２４時間〜３２時間に２５マイクログラム／平方センチメートル〜６０マイクログラム／平方センチメートル、
３２時間〜４８時間に４０マイクログラム／平方センチメートル〜１００マイクログラム／平方センチメートル、
４８時間〜７２時間に５０マイクログラム／平方センチメートル〜１４０マイクログラム／平方センチメートル、
７２時間〜１４４時間に１００マイクログラム／平方センチメートル〜２８０マイクログラム／平方センチメートル、そして
１４４時間〜１６８時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜１００マイクログラム／平方センチメートル、
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を供する、上記経皮治療システム。
【０２４７】
１８５．項目１８３に記載の経皮治療システムであって、ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そしてダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定されたとき、
最初の８時間において、３マイクログラム／平方センチメートル〜６マイクログラム／平方センチメートル、
８時間〜２４時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜５０マイクログラム／平方センチメートル、
２４時間〜３２時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜５０マイクログラム／平方センチメートル、
３２時間〜４８時間に６０マイクログラム／平方センチメートル〜９０マイクログラム／平方センチメートル、
４８時間〜７２時間に１００マイクログラム／平方センチメートル〜１３０マイクログラム／平方センチメートル、
７２時間〜１４４時間に２００マイクログラム／平方センチメートル〜２８０マイクログラム／平方センチメートル、そして
１４４時間〜１６８時間に６０マイクログラム／平方センチメートル〜１００マイクログラム／平方センチメートル、
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を供する、上記経皮治療システム。
【０２４８】
１８６．項目１７６〜１８５の何れか１項に記載の、第一の、第二の、第三の、第四の、及び第五の経皮治療システムから選択される少なくとも二つの経皮治療システムを含む経皮治療システムのセット。
【０２４９】
１８７．ブプレノルフィンの経皮投与のための、ブプレノルフィンを含んでなる経皮治療システムであって、ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そしてダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定されたとき、
最初の８時間において、２マイクログラム／平方センチメートル〜１０マイクログラム／平方センチメートル、
８時間〜２４時間に２０マイクログラム／平方センチメートル〜８０マイクログラム／平方センチメートル、
２４時間〜３２時間に２０マイクログラム／平方センチメートル〜８０マイクログラム／平方センチメートル、
３２時間〜４８時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜１２０マイクログラム／平方センチメートル、
４８時間〜７２時間に４０マイクログラム／平方センチメートル〜１５０マイクログラム／平方センチメートル、
７２時間〜１４４時間に１００マイクログラム／平方センチメートル〜３００マイクログラム／平方センチメートル、そして
１４４時間〜１６８時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜１００マイクログラム／平方センチメートル、
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を供する、上記経皮治療システム。
【０２５０】
１８８．項目１８７に記載の経皮治療システムであって、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）少なくとも一つのポリマーベースの感圧接着剤、及び
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基を含み、
ここで、上記ブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層は皮膚接触層である、上記経皮治療システム。
【０２５１】
１８９．ブプレノルフィンの経皮投与のための、ブプレノルフィンを含む経皮治療システムであって、ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そしてダーマトームで採皮されたヒトの皮膚を用いてＦｒａｎｚ拡散セル中で測定されたとき、
最初の８時間において、２マイクログラム／平方センチメートル〜１０マイクログラム／平方センチメートル、
８時間〜２４時間に２０マイクログラム／平方センチメートル〜８０マイクログラム／平方センチメートル、
２４時間〜３２時間に２０マイクログラム／平方センチメートル〜８０マイクログラム／平方センチメートル、
３２時間〜４８時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜１２０マイクログラム／平方センチメートル、
４８時間〜７２時間に４０マイクログラム／平方センチメートル〜１５０マイクログラム／平方センチメートル、
７２時間〜１４４時間に１００マイクログラム／平方センチメートル〜３００マイクログラム／平方センチメートル、そして
１４４時間〜１６８時間に３０マイクログラム／平方センチメートル〜１００マイクログラム／平方センチメートル、
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を供し、そして
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）少なくとも一つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）ブプレノルフィン塩基の鎮痛目的に有効な量及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を
形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン塩基混合該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物から成るグループから選択されるカルボン酸、を含む、
ここで、該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層は皮膚接触層である、上記経皮治療システム。
【０２５２】
１９０．痛みを処置する方法で使用する、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システム。
【０２５３】
１９１．患者の皮膚上に約９６時間を超えて、経皮治療システムを適用することによって、痛みを処置する方法で使用する、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システム。
１９２．患者の皮膚上に４日を超えて、経皮治療システムを適用することによって、痛みを処置する方法で使用する、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システム。
１９３．患者の皮膚上に約１２０時間、経皮治療システムを適用することによって、痛みを処置する方法で使用する、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システム。
１９４．患者の皮膚上に５日間、経皮治療システムを適用することによって、痛みを処置する方法で使用する、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システム。
１９５．患者の皮膚上に約１４４時間、経皮治療システムを適用することによって、痛みを処置する方法で使用する、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システム。
１９６．患者の皮膚上に６日間、経皮治療システムを適用することによって、痛みを処置する方法で使用する、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システム。
１９７．患者の皮膚上に約１６８時間、経皮治療システムを適用することによって、痛みを処置する方法で使用する、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システム。
１９８．患者の皮膚上に７日間、経皮治療システムを適用することによって、痛みを処置する方法で使用する、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システム。
１９９．患者の皮膚上に１週間、経皮治療システムを適用することによって、痛みを処置する方法で使用する、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システム。
２００．患者の皮膚上に約９６時間を超えて、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システムを適用することによって、患者の痛みを処置する方法。
【０２５４】
２０１．患者の皮膚上に約４日を超えて、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システムを適用することによって、患者の痛みを処置する方法。
２０２．患者の皮膚上に約１２０時間、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システムを適用することによって、患者の痛みを処置する方法。
２０３．患者の皮膚上に約５日間、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システムを適用することによって、患者の痛みを処置する方法。
２０４．患者の皮膚上に約１４４時間、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システムを適用することによって、患者の痛みを処置する方法。
２０５．患者の皮膚上に約６日間、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システムを適用することによって、患者の痛みを処置する方法。
２０６．患者の皮膚上に約１６８時間、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システムを適用することによって、患者の痛みを処置する方法。
２０７．患者の皮膚上に約７日間、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システムを適用することによって、患者の痛みを処置する方法。
２０８．患者の皮膚上に１週間、項目１〜１８９の何れか１項に記載の経皮治療システムを適用することによって、患者の痛みを処置する方法。
２０９．痛みの治療のための薬剤の製造のための、項目１〜１９９の何れか一項に記載の経皮治療システムの使用。
２１０．項目２００〜２０８の何れか一項に記載の痛みの治療の方法における薬剤の製造のための、経皮治療システムの使用。
【０２５５】
２１１．項目１〜１９９の何れか１項に記載の、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムの製造方法であって、
以下の工程：
１．ａ）ブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩
ｂ）カルボン酸、
ｃ）ポリマーベースの感圧接着剤、及び
ｄ）溶媒
を含む、ブプレノルフィン含有接着剤混合物又は溶液を供する、
２．該ブプレノルフィン含有接着剤混合物又は溶液を、望ましいコーティング乾燥重量を供するための量でフィルム上にコーティングする、
３．望ましいコーティング乾燥重量を有する前記ブプレノルフィン含有接着剤層を供するために、該ブプレノルフィン含有接着剤混合物又は溶液を乾燥する、
４．該ブプレノルフィン含有接着剤層を裏打ち層に積層して、ブプレノルフィン含有粘着剤層構造体を供する、
５．望ましい放出面積を有するブプレノルフィン含有粘着剤層構造体から個々のシステムをパンチングする、
６．場合により、裏打ち材及び活性薬剤が含まれていない感圧接着剤層も含んで成り、そしてブプレノルフィン含有粘着剤層構造体の個々のシステムよりも大きい、活性薬剤が含まれていない粘着剤層構造体を個々のシステムに接着する、
を含む、上記製造方法
【０２５６】
２１２．工程１において、ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そしてカルボン酸がレブリン酸であり、そして、それらがエタノール中に懸濁され、そして引き続いてヘプタン中のポリシロキサン系のポリマーベースの感圧接着剤と組み合わされて、ブプレノルフィン含有接着剤の混合物又は溶液を供する、項目２１１に記載の方法。
【０２５７】
２１３．ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムを、患者の皮膚上に約１６８時間、適用することによって、患者の痛みを処置する方法であって、経皮治療システムが、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）少なくとも一つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）ブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩の鎮痛目的に有効な量、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量の、イン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物から成るグループから選択されるカルボン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン含有粘着剤層構造体を含み、
ここで、上記ブプレノルフィン含有感圧接着剤層は皮膚接触層である、上記方法。
【０２５８】
２１４．ブプレノルフィンの投与のための経皮治療システムであって、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）少なくとも一つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物から成るグループから選択されるカルボン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン含有粘着剤層構造体を含み、
ここで、該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層は、患者の皮膚上に１６８時間、該経皮治療システムを適用することによって、痛みを処置する方法で使用する皮膚接触層である、上記経皮治療システム。
【０２５９】
２１５．ブプレノルフィン塩基の経皮投与のための経皮治療システムであって、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）ポリシロキサンベースの少なくとも一つの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量のレブリン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン塩基含有粘着剤層構造体を含み、
ここで、該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層は皮膚接触層である、上記経皮治療システム。
【０２６０】
２１６．経皮治療システムを、患者の皮膚上に約１６８時間、適用することによって、患者の痛みを処置する方法であって、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）ポリシロキサンベースの少なくとも一つの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量のレブリン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン塩基含有粘着剤層構造体を含み、
ここで、該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層は皮膚接触層である、上記方法。
【０２６１】
２１７．ブプレノルフィン塩基の経皮投与のための経皮治療システムであって、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）ポリシロキサンベースの少なくとも一つの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量のレブリン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン塩基含有粘着剤層構造体を含み、
ここで、該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層は、患者の皮膚上に約１６８時間、該経皮治療システムを適用することによって、痛みを処置する方法で使用する皮膚接触層である、上記経皮治療システム。
【０２６２】
２１８．ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）少なくとも一つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）ブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩の鎮痛目的に有効な量及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物から成るグループから選択されるカルボン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン含有粘着剤層構造体を含み、
ここで、該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層は皮膚接触層であり、そして約０．５５ミリグラム／平方センチメートルを超える又は０．６ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有する、上記経皮治療システム。
【０２６３】
２１９．ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムを、患者の皮膚上に約１６８時間、適用することによって、該患者の痛みを処置する方法であって、経皮治療システムが、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）少なくとも一つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物から成るグループから選択されるカルボン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン含有粘着剤層構造体を含み、
ここで、該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層は皮膚接触層であり、そして約０．５５ミリグラム／平方センチメートルを超える又は０．６ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有する、上記方法。
【０２６４】
２２０．ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
Ａ）ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）少なくとも一つのポリマーベースの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィンがその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてカルボン酸ブプレノルフィン混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物から成るグループから選択されるカルボン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン含有粘着剤層構造体を含み、
ここで、該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層は皮膚接触層であり、そして該経皮治療システムを、患者の皮膚上に約１６８時間、適用することによって、痛みを処置する方法で使用する、約０．５５ミリグラム／平方センチメートルを超える又は０．６ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基又は等モル量の薬学的に許容できるその塩を含有する、上記経皮治療システム。
【０２６５】
２２１．ブプレノルフィン塩基の経皮投与のための経皮治療システムであって、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）ポリシロキサンベースの少なくとも一つの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量のレブリン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン塩基含有粘着剤層構造体を含み、
ここで、該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層は、皮膚接触層であり、そして約０．５５ミリグラム／平方センチメートルを超える又は０．６ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基を含有する、上記経皮治療システム。
【０２６６】
２２２．ブプレノルフィン塩基の経皮投与のための経皮治療システムを、患者の皮膚上に約１６８時間、適用することによって、該患者の痛みを処置する方法であって、経皮治療システムが、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）ポリシロキサンベースの少なくとも一つの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量のレブリン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン塩基含有粘着剤層構造体を含み、
ここで、該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層は皮膚接触層であり、そして約０．５５ミリグラム／平方センチメートルを超える又は０．６ミリグラム／平方センチメートル
を超えるブプレノルフィン塩基を含有する、上記方法。
【０２６７】
２２３．ブプレノルフィン塩基の経皮投与のための経皮治療システムであって、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）ポリシロキサンベースの少なくとも一つの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合物が該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量のレブリン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン塩基含有粘着剤層構造体を含み、
ここで、該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着剤層は、皮膚接触層であり、そして該経皮治療システムを、患者の皮膚上に約１６８時間、適用することによって、痛みを処置する方法で使用する、約０．５５ミリグラム／平方センチメートルを超える又は０．６ミリグラム／平方センチメートルを超えるブプレノルフィン塩基を含有する、上記経皮治療システム。
【０２６８】
２２４．５つの異なる経皮治療システム、第一の、第二の、第三の、第四の、及び第五の経皮治療システム、から選択される、ブプレノルフィン塩基の経皮投与のための２つ〜５つの異なる経皮治療システムのセットであって、五つの異なる経皮治療システムの各々は、
Ａ）ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層、及び
Ｂ）該ブプレノルフィン塩基不透過性の裏打ち層上のブプレノルフィン塩基含
有感圧接着剤層、ここで、接着剤層は
ａ）ポリシロキサンベースの少なくとも一つの感圧接着剤、
ｂ）鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基、及び
ｃ）該鎮痛目的に有効な量のブプレノルフィン塩基がその中に可溶化されて混合物を形成し、そしてレブリン酸ブプレノルフィン塩基混合該感圧接着剤中に分散された沈着物を形成するために十分な量のレブリン酸、を含む、
を含むブプレノルフィン含有粘着剤層構造体を含み、
ここで、
第一の経皮治療システムは、約１平方センチメートル〜約４．８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１ミリグラム〜約４ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；
第二の経皮治療システムは、約３平方センチメートル〜約９．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約３．５ミリグラム〜約８ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；及び
第三の経皮治療システムは、約６平方センチメートル〜約１９平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約６．５ミリグラム〜約１６ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；及び
第四の経皮治療システムは、約１２平方センチメートル〜約２８．５平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１１．５ミリグラム〜約２４ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；及び
第五の経皮治療システムは、約１６平方センチメートル〜約３８平方センチメートルの範囲にある放出面積を供する該ブプレノルフィン含有感圧接着剤層のサイズを供し、そして約１５ミリグラム〜約３２ミリグラムのブプレノルフィン塩基を含有し；
ここで、５つの異なる経皮治療システムは、患者の皮膚上に約１６８時間、該経皮治療システムの一つを適用することによって痛みを処置する方法で使用する、第一〜第五の経皮治療システムからのブプレノルフィンの増大する放出面積及び量を有する、上記経皮治療システムのセット。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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