(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキシコドン塩酸塩三水和物の粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を高剪断力によって混合することにより調製された製錠末を含有する固形製剤であって、前記製錠末は、含量均一性試験におけるオキシコドン塩酸塩三水和物の含量の相対標準偏差が８．５％以内である、固形製剤。
【請求項２】
オキシコドン塩酸塩三水和物の粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を乾式造粒することにより調製された製錠顆粒を含有する固形製剤であって、前記製錠顆粒は、含量均一性試験におけるオキシコドン塩酸塩三水和物の含量の相対標準偏差が８．５％以内である、固形製剤。
【請求項３】
乾式造粒がスラグ打錠法である、請求項２記載の固形製剤。
【請求項４】
含量均一性試験におけるオキシコドン塩酸塩三水和物の含量の相対標準偏差が５％以内である、請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項５】
当該固形製剤あたりのオキシコドン塩酸塩三水和物の含量が０．１〜１０重量％である
請求項１〜４のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項６】
さらに、遊離酸を含有する請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項７】
当該遊離酸がクエン酸である請求項６記載の固形製剤。
【請求項８】
さらに、酸化防止剤を含有する請求項１〜７のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項９】
当該酸化防止剤がα−トコフェロールである請求項８記載の固形製剤。
【請求項１０】
顆粒剤である、請求項１〜９のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１１】
請求項１０記載の顆粒剤を含有する、固形製剤。
【請求項１２】
錠剤である、請求項１〜９のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１３】
以下の工程を含む製造法によって製造された被覆固形製剤：
（ｉ）請求項１２記載の錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
（ｉｉ）（ｉ）の工程によってコーティング剤で被覆した錠剤をキュアリングする工程、および
（ｉｉｉ)（ｉｉ）の工程によってキュアリングした錠剤をコーティング剤で被覆する工程。
【請求項１４】
（ｉｉ）の工程が、（ｉ）の工程によってコーティング剤で被覆した錠剤を５５〜９０℃にさらした後、４５〜５５℃に冷却する工程である、請求項１３記載の被覆固形製剤。
【請求項１５】
以下の工程を含む製造法によって製造された被覆固形製剤：
（ｉ）オキシコドン塩酸塩三水和物の粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を混合し、得られた混合粉末をスラグ打錠する工程、
(ｉｉ)(ｉ)の工程によって得られた顆粒を打錠する工程、
（ｉｉｉ) (ｉｉ)の工程によって得られた錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
（ｉｖ) （ｉｉｉ)の工程によって得られたコーティング剤で被覆した錠剤をキュアリングする工程、および
（ｖ）（ｉｖ)の工程によって得られたキュアリングした錠剤をコーティング剤で被覆する工程。
【請求項１６】
以下のいずれかの工程を含む、オキシコドン塩酸塩三水和物及びポリオキシアルキレンを含有し、含量均一性試験におけるオキシコドン塩酸塩三水和物の含量の相対標準偏差が８．５％以内である固形製剤の製造方法：
ａ) オキシコドン塩酸塩三水和物の粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を、高剪断力によって混合する工程、または
ｂ) オキシコドン塩酸塩三水和物オの粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を、乾式造粒する工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシコドン塩酸塩三水和物を含有することを特徴とするオキシコドン乱用防止製剤に関するものである。また、本発明は、オピオイド及びポリオキシアルキレンを含有し、錠剤表面に凹凸がなく、被膜に割れが生じないオピオイド乱用防止製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
多くの製薬学的作用成分は、適した適用においてすぐれた活性を有する以外に、乱用の可能性も有する。すなわち、それらは、乱用者によって使用されて、意図された作用以外の作用を生ずることがある。例えば、重度の痛みから極めて重度の痛みを治療する際に作用を発揮するオピオイドは、乱用者によって使用されて麻酔または多幸感状態を誘発することが多い。
【０００３】
乱用を可能にするためには、錠剤またはカプセルなどの対応する剤形が乱用者によって粉砕され、例えば、乳鉢で砕かれ、好ましくは、水性液体を使用して得られた粉末から作用成分を抽出し、得られた溶液を、必要に応じて脱脂綿またはセルロース詰め物でろ過後、非経口的に、特に静脈内投与する。乱用の可能性のある作用成分を含有する放出制御剤形は、不正に多量に経口接種されても、乱用者が望むような作用が生じないので、このような剤形も、乱用されるためには粉砕されて抽出される。
【０００４】
このようなオピオイドの乱用を防止するために、オピオイド乱用防止（オキシコドンタンパーレジスタント、以下「ＯＴＲ」と略することもある。）製剤が開発されている。特許文献１には、乱用の可能性のある一種または複数の作用成分と、少なくとも５０万の分子量を有する熱可塑性ポリアルキレンオキサイドと、少なくとも５００Ｎの破壊強度を示すことを特徴とする、乱用防止剤形が開示されている。また、特許文献２〜４には、オピオイドおよび熱可塑性ポリアルキレンオキサイドを含有するオピオイドの乱用防止製剤の製造法が開示されている。
特許文献２および３には、乱用防止製剤の製法が開示されているが、錠剤表面に凹凸がなく、平滑であり、あるいはコーティング被膜に割れが生じない製剤の製法については開示されていない。特許文献４および５には、オピオイドの安定性を向上させ、オピオイドの含量低下を防止するために、遊離酸や酸化防止剤を配合することが開示されているが、含量均一性を改善する方法については、開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】日本特許公報第４９３９２１８号
【特許文献２】日本特許公報第５０６９３００号
【特許文献３】米国特許公報第８８９４９８８号
【特許文献４】特表２０１２−５３３５８５号
【特許文献５】特表２０１２−５３３５８６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
オピオイド系鎮痛薬の一つであるオキシコドン (oxycodone) は、アヘンに含まれるアルカロイドのテバインから合成される半合成麻薬であり、WHO方式がん疼痛治療法で用いられる強オピオイドである。このオキシコドンについても、乱用される可能性があるため、乱用防止製剤を製造する必要がある。日本の薬局方には、オキシコドンとして、オキシコドン塩酸塩三水和物が収載されている。本発明者らは、オキシコドン塩酸塩三水和物が、米国薬局方に収載されているオキシコドン塩酸塩一水和物に比べ、製剤中における含量均一性が悪いことを見出した。
【０００７】
オピオイドの乱用防止製剤の賦形剤としては、当該製剤を破砕されにくくするために、硬化すると硬度が非常に高くなる熱可塑性ポリアルキレンオキサイドを用いる。ポリアルキレンオキサイドの破砕抵抗性を増大させるために、製造時において製剤を融点以上の温度とし、その後冷却するキュアリングという操作が必要である。一方、製剤を識別するために、製剤の表面に色素入りのコーティング剤を被覆する場合があり、その際、コーティング剤を乾燥させるため、製剤を高温の熱にさらす場合がある。このキュアリングとコーティング剤を被覆する操作によっては、製剤を高温にさらして、製剤同士が付着したり離れたりするので、錠剤表面に凹凸が生じる場合やコーティング被膜に割れが生じる場合があることを見出した。
【０００８】
従って、オキシコドン塩酸塩三水和物を含有する乱用防止製剤において、オキシコドンの含量均一性が高い製剤を見出す必要がある。また、オピオイドおよびポリオキシアルキレンを含有し、コーティング被膜を被覆した乱用防止製剤において、錠剤表面に凹凸がなく、コーティング被膜に割れが生じない製剤を見出す必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、当該製剤を開発するために、鋭意検討した結果、最適な処方を見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、１）オキシコドン塩酸塩三水和物の粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を高剪断力によって混合、および／または当該混合粉末を乾式造粒することにより、オキシコドン塩酸塩三水和物の含量の相対標準偏差を８．５％以内、好ましくは５％以内とすることを特徴とする、オキシコドン塩酸塩三水和物及びポリオキシアルキレンを含有する固形製剤を見出した。
また、２）（ｉ）オキシコドン塩酸塩三水和物及びポリオキシアルキレンを含有する錠剤を、コーティング剤で被覆する工程、（ｉｉ）（ｉ）の工程によってコーティング剤で被覆した錠剤をキュアリングする工程、および（ｉｉｉ)（ｉｉ）の工程によってキュアリングした錠剤をコーティング剤で被覆する工程を行うことによって、錠剤表面に凹凸がなく、コーティング被膜にひび割れがない製剤を製造することができることを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明は、
（１）オキシコドン塩酸塩三水和物の粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を高剪断力によって混合することにより、含量均一性試験におけるオキシコドン塩酸塩三水和物の含量の相対標準偏差を８．５％以内とすることを特徴とする、オキシコドン塩酸塩三水和物及びポリオキシアルキレンを含有する固形製剤、
（２）オキシコドン塩酸塩三水和物の粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を乾式造粒することにより、含量均一性試験におけるオキシコドン塩酸塩三水和物の含量の相対標準偏差を８．５％以内とすることを特徴とする、オキシコドン塩酸塩三水和物及びポリオキシアルキレンを含有する固形製剤、
（３）乾式造粒がスラグ打錠法である、上記（２）記載の固形製剤、
（４）含量均一性試験におけるオキシコドン塩酸塩三水和物の含量の相対標準偏差が５％以内である、上記（１）から（３）のいずれかに記載の固形製剤、
（５）当該固形製剤あたりのオキシコドン塩酸塩三水和物の含量が０．１〜１０重量％である上記（１）から（４）のいずれかに記載の固形製剤、
（６）さらに、遊離酸を含有する上記（１）から（５）のいずれかに記載の固形製剤、
（７）当該遊離酸がクエン酸である上記（６）記載の固形製剤、
（８）さらに、酸化防止剤を含有する上記（１）から（７）のいずれかに記載の固形製剤、
（９）当該酸化防止剤がα−トコフェロールである上記（８）記載の固形製剤、
（１０）顆粒剤である、上記（１）から（９）のいずれかに記載の固形製剤、
（１１）上記（１０）記載の顆粒剤を含有する、固形製剤、
（１２）錠剤である、上記（１）から（９）のいずれかに記載の固形製剤、
（１３）以下の工程を含む製造法によって製造された被覆固形製剤：
（ｉ）オピオイド及びポリオキシアルキレンを含有する錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
（ｉｉ）（ｉ）の工程によってコーティング剤で被覆した錠剤をキュアリングする工程、および
（ｉｉｉ)（ｉｉ）の工程によってキュアリングした錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
（１４）（ｉｉ）の工程が、（ｉ）の工程によってコーチィング剤で被覆した錠剤を５５〜９０℃にさらした後、４５〜５５℃に冷却する工程である、上記（１３）記載の被覆固形製剤、
（１５）上記（１２）記載の固形製剤をオピオイド及びポリオキシアルキレンを含有する錠剤として用いた、上記（１３）または（１４）記載の被覆固形製剤、
（１６）以下の工程を含む製造法によって製造された被覆固形製剤：
（ｉ）オピオイドの粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を混合し、得られた混合粉末をスラグ打錠する工程、
(ｉｉ)(ｉ)の工程によって得られた顆粒を打錠する工程、
（ｉｉｉ) (ｉｉ)の工程によって得られた錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
（ｉｖ) （ｉｉｉ)の工程によって得られたコーティング剤で被覆した錠剤をキュアリングする工程、および
（ｖ）（ｉｖ)の工程によって得られたキュアリングした錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
（１７）オキシコドン塩酸塩三水和物及びポリオキシアルキレンを含有する固形製剤。
（１７−１）さらに、遊離酸を含有する上記（１７）記載の固形製剤。
（１７−２）当該遊離酸がクエン酸である上記（１７−１）記載の固形製剤。
（１７−３）さらに、酸化防止剤を含有する上記（１７）または（１７−１）記載の固形製剤。
（１７−４）当該酸化防止剤がα−トコフェロールである上記（１７−３）記載の固形製剤。
（１８）以下のいずれかの工程を含む、オピオイド及びポリオキシアルキレンを含有し、含量均一性試験におけるオピオイドの含量の相対標準偏差が８．５％以内である固形製剤の製造方法：
ａ)オピオイドの粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を高剪断力によって混合する工程、または
ｂ)オピオイドの粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を、乾式造粒する工程、
（１９）以下の工程を含む、オピオイド及びポリオキシアルキレンを含有する固形製剤の製造方法：
（ｉ）オピオイド及びポリオキシアルキレンを含有する錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
（ｉｉ）（ｉ）の工程によってコーティング剤で被覆した錠剤をキュアリングする工程、および
（ｉｉｉ)（ｉｉ）の工程によってキュアリングした錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の固形製剤（以下、「本製剤」ということもある。）は、有効成分がオキシコドン塩酸塩三水和物である場合、その含量の相対標準偏差を８．５％以内とする固形製剤、または、オピオイドおよびポリオキシアルキレンを含有し、製剤表面に凹凸がなく、コーティング被膜に割れがない被覆固形製剤である。本発明により、初めて、オキシコドン塩酸塩三水和物及びポリオキシアルキレンを含有する固形製剤を製造することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】：実施例１製剤の製造方法
【図２】：比較例１および２製剤の製造方法
【図３】：比較例３製剤の製造方法
【図４】：実施例２製剤の製造方法
【図５】：実施例３および４製剤の製造方法
【図６】：実施例５および６製剤の製造方法
【図７】：実施例３〜６製剤の錠剤表面
【図８】：比較例４製剤の錠剤表面（イニシャルとキュアリング後）
【図９】：比較例５製剤の錠剤表面（イニシャルとキュアリング後）
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の剤形は、下記を含む群から選択されるオピオイドの乱用を防止するのに極めて
好適である。オピオイドとして具体的には、
Ｎ−｛１−［２−（４−エチル−５−オキソ−２−テトラゾリン−１−イル）エチル］−４−メトキシメチル−４−ピペリジル｝プロピオンアニリド（アルフェンタニル）、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベミドン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−７α［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル］−６−メトキシ−６，１４−エンド−エタノモルフィナン−３−オール（ブプレノルフィン）、ブトルファノール、カルフェンタニル、クロニタゼン、（−）−メチル−［３β−ベンゾイルオキシ−２β（１αＨ，５αＨ）−トロパンカルボキシレート］（コカイン）、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−７−モルフィネン−６α−オール（コデイン）、デソモルフィン、デキストロモラミド、（＋）−（１−ベンジル−３−ジメチルアミノ−２−メチル−１−フェニルプロピル）プロピオネート（デキストロプロポキシフェン）、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６α−モルフィナノール（ジヒドロコデイン）、４，５α−エポキシ−１７−メチル−３，６ａ−モルフィナンジオール（ジヒドロモルフィン）、ジメノキサドール、ジメフェタルノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジヒドロモルフォン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、４，５α−エポキシ−３−エトキシ−１７−メチル−７−モルフィネン−６α−オール（エチルモルフィン）、エトニタゼン、４，５α−エポキシ−７α−（１−ヒドロキシ−１−メチルブチル）−６−メトキシ−１７−メチル−６，１４−エンド−エテノ−モルフィナン−３−オール（エトルフィン）、フェンピプラミド、Ｎ−（１−フェネチル−４−ピペリジル）プロピオンアニリド（フェンタニル）、ヘロイン、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン（ヒドロコドン）、４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン（ヒドロモルホン）、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−４−ピペリジル］−１−プロパノン（ケトベミドン）、（３Ｓ，６Ｓ）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプタン−３−イルアセテート（レバセチルメサドール）、（−）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェノール−３−ヘプタノン（レボメサドン）、（−）−１７−メチル−３−モルフィナノール（レボルファノール）、レボフェナシルモルファン、レボゼマシン（ｌｅｖｏｘｅｍａｃｉｎ）、ロフェンタニル、メペリジン、２−メチル−２−プロピルトリメチレンジカルバメート、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メチルモルフィン、メタポン、３−メチルフェンタニル、４−メチルフェンタニル、４，５α−エポキシ−１７−メチル−７−モルフィネン−３，６α−ジオール（モルフィン）、モルフィン−６−グルコロニド、ミロフィン、ナルブフェン、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニル−３−ヘキサノン（ノルメサドン）、ノルモル���ィン、ノルピパノン、Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ種に属する植物の分泌物（オピウム）、４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン（オキシコドン）、オキシモルホン、Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ種（亜種ｓｅｔｉｇｅｒｕｍを含む）に属する植物および植物の一部（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）、パパベレタム、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２，６−メタノ−３−ベンザゾシン−８−オール（ペンタゾシン）、エチル−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジンカルボキシレート）（ペチジン）、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、フォルコデイン、１’−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）［１，４’−ビピペリジン］−４’−カルボキサミド（ピリトラミド）、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、メチル｛３−［４−メトキシカルボニル−４−（Ｎ−フェニルプロパンアミド）ピペリジノ］プロパノエート｝（レミフェンタニル）、Ｎ−｛４−メトキシメチル−１−［２−（２−チエニル）エチル］−４−ピペリジル｝プロピオンアニリド（スフェンタニル）、エチル（２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシレート（チリジン、シスおよびトランス）、テバイン、トラマドール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシ−フェニル）シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ、３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、好ましくはラセミ化合物として、３−（２−ジメチル−アミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（４−イソブトキシ−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−��Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、ならびに対応する立体異性化合物、各場合に、対応するその誘導体、特に、アミド、エステルまたはエーテル、および、各場合に、生理的に許容可能なその化合物、特にその塩および溶媒化合物、特に好ましくは、塩酸塩、硫酸塩、サッカリン塩、活性代謝産物、ジフェノキシレート、レボメサドン、ノルチリジン、ピリトラミドおよびビミノールである。
【００１４】
本発明の剤形は、下記を含む群から選択されるオピオイド活性成分の乱用を防止するの
に特に好適である。オキシコドン、ヒドロモルホン、モルフィン、オキシモルホン、トラ
マドールおよび生理的に許容可能なそれらの誘導体または化合物、好ましくはそれらの塩
および溶媒化合物、好ましくは、それらの塩酸塩、硫酸塩、サッカリン塩、および／また
はそれらの立体異性体または対応する化合物および／または誘導体、より好ましくは、オキシコドン塩酸塩の水和物、さらに好ましくはオキシコドン塩酸塩の一水和物または三水和物、特に好ましくはオキシコドン塩酸塩の三水和物である。
【００１５】
本製剤中の有効成分（薬物）の含量は、薬効を生じる量であればよい。例えば、製剤全量に対して、０．０１〜９０重量％、好ましくは０．０２５〜８０重量％、より好ましくは０．０５〜７０重量％である。これらの含量より多ければ、錠剤に乱用防止機能付加が困難な可能性があり、少なければ、製剤自体が大型化することや多量の錠剤を服用しなければならない恐れがある。
【００１６】
本発明に係る剤形の必要な破壊強度を達成するためには、本願に開示する方法を使用し
て測定するとき、少なくとも２５０Ｎの破壊強度を有する少なくとも１種の合成または天
然ポリマーを使用する。ポリアルキレンオキシド、好ましくは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドや、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアクリレート、それらのコポリマーおよび記載したポリマーの少なくとも２つの混合物を含む群から選択される少なくとも１種のポリマーを好ましくはこの目的に使用する。高分子量熱可塑性ポリアルキレンオキシドが好ましい。レオロジー測定で測定したとき、少なくとも５０万、好ましくは少なくとも１００万〜１５０万の分子量を有する高分子量ポリエチレンオキシドが特に好ましい。これらのポリマーは、モデルＲＶＦ  Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（ｖｉｓｃｏｓｉｍｅｔｅｒ）（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を使用して５重量％の水溶液で測定するとき、２５℃において４５００〜１７６００ｃＰの粘度を有し、記載した粘度計（スピンドルｎｏ．１または３／回転速度１０ｒｐｍ）を使用して２重量％の水溶液で測定するとき、４００〜４０００ｃＰの粘度を有し、記載した粘度計（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を使用して１重量％の水溶液で測定するとき、１６５０〜１００００ｃＰの粘度を有する。
【００１７】
ポリマーは、好ましくは、粉末形態で使用される。それらは水に可溶性であってもよい。
【００１８】
ポリマーの含量は、必要な剤形の破壊強度を達成する量であればよい。例えば、製剤全量に対して、２０〜９９．９重量％、好ましくは少なくとも３０重量％以上、より好ましくは、少なくとも４０重量％以上の量が使用される。これらの含量より少なければ、剤形の破壊強度が低減する恐れがある。
【００１９】
有効成分およびポリマー以外に使用することができる補助物質は、固体剤形の製剤化に必要な補助物質や有効成分の安定性に必要な補助物質である。固体剤形の製剤化に必要な補助物質としては、可塑剤、作用成分の放出に影響を与える補助物質、疎水性または親水性ポリマーであり、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース等が挙げられる。有効成分の安定性に必要な補助物質としては、抗酸化剤や遊離酸がある。抗酸化剤として、具体的には、亜硝酸ナトリウム、α−トコフェロール及びその誘導体、―L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸およびその塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アルファチオグリセリン、エデト酸ナトリウム水和物、エリソルビン酸、ジクロルイソシアヌール酸カリウム、L-システイン塩酸塩水和物、大豆レシチン、チオグリコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、1,3-ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、好ましくは、α−トコフェロールである。遊離酸として、具体的には、クエン酸、アジピン酸、グルコン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸であり、好ましくはクエン酸である。
【００２０】
抗酸化剤の含量は、有効成分の分解を防止することができる量であればよい。例えば、製剤全量に対して０．０１〜１０重量％、好ましくは、０．０３〜５重量％、より好ましくは０．０５〜４重量％の量が使用される。これらの含量より少なければ、有効成分が分解する恐れがあり、多ければ毒性が生じる可能性がある。
【００２１】
遊離酸の含量は、有効成分の分解を防止することができる量であればよい。例えば、製剤全量に対して０．０１〜１０重量％、好ましくは、０．０３〜５重量％、より好ましくは０．０５〜４重量％の量が使用される。これらの含量より少なければ、有効成分が分解する恐れがあり、多ければ毒性が生じる可能性がある。
【００２２】
本製剤は、さらに必要であれば、上述以外の添加剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されている添加剤を使用することができる。また、これらの添加剤の含量は、任意の割合でよい。上述以外の添加剤としては、例えば、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、香料、結合剤、矯味剤等が挙げられる。
滑沢剤として、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム，ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられるが、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
コーティング剤として、例えば、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナバロウ、カルボキシビニルポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ステアリルアルコール、セラック、セタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー、２−メチル−５−ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー等が挙げられ、好ましくはヒプロメロースである。
着色剤として、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号などの食用色素、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、リボフラビン酪酸エステル、抹茶末等が挙げられ、好ましくは、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄である。
香料とは、着香剤といわれるものを含み、例えば、シュガーフレーバー、バナナフレーバー、サンフィックスバナナ、オレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が挙げられ、好ましくはシュガーフレーバーである。
結合剤として、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、アラビアゴム、アラビアゴム末、ゼラチン、カンテン、デキストリン、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコール、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース等が挙げられる。
矯味剤として、例えば、アスコルビン酸およびその塩、アスパルテーム、スクラロース、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸およびその塩（クエン酸ナトリウム）、無水クエン酸、L−グルタミン酸およびその塩、コハク酸およびその塩、酢酸、酒石酸およびその塩、炭酸水素ナトリウム、フマル酸およびその塩、リンゴ酸およびその塩、氷酢酸、イノシン酸二ナトリウム、ハチミツ等が挙げられる。
【００２３】
本発明に係る剤形は、それらの硬さにより、例えば、乳鉢および乳棒で粉砕することが困難であり、粉砕できたとしても、粉末状にまで粉砕することは非常に困難である。これは、経口または非経口、特に静脈内または鼻腔経由の乱用を実質的に阻止することができる。しかし、本発明に係る剤形の任意の可能な乱用を防止するために、本発明に係る剤形は、好ましい実施態様において、ポリマーの他、乱用を困難または防止するさらに別の物質を含有することができる。本製剤の硬度（錠剤硬度計による測定値）は、通常破壊できないような硬度であればよく、２５０〜７００Ｎ程度である。
【００２４】
乱用の可能性のある１種又は複数の作用成分とは別に、少なくとも１種の硬化ポリマーおよび必要に応じて少なくとも１種のワックスを含む本発明の乱用防止剤形は、従って、補助物質として以下の成分（ａ）〜（ｅ）の少なくとも１つを含んでもよい。
（ａ）鼻腔および／または咽頭を刺激する少なくとも１種の物質、
（ｂ）必要最小量の水性液体の助けにより、剤形から得られる抽出物とゲルを形成する少なくとも１種の粘度上昇剤であって、ゲルは、好ましくは、さらなる量の水性液体に導入されるとき、視覚的に識別可能である粘度上昇剤、
（ｃ）乱用の可能性のある作用成分の各々の少なくとも１種のアンタゴニスト、
（ｄ）少なくとも１種の催吐剤、
（ｅ）嫌悪剤としての少なくとも１種の染料、
（ｆ）少なくとも１種の苦味物質。
【００２５】
上記成分（ａ）〜（ｆ）は、本発明に係る剤形を乱用防止にするのに追加として各々独立に好適である。従って、成分（ａ）は、好ましくは、鼻腔、経口および／または非経口、好ましくは、静脈経由の乱用から剤形を防御するのに好適であり、成分（ｂ）は、好ましくは、非経口、特に好ましくは、静脈内および／または鼻腔経由の乱用から防御するのに好適であり、成分（ｃ）は、好ましくは、鼻腔および／または非経口、特に好ましくは、静脈内経由の乱用から防御するのに好適であり、成分（ｄ）は、好ましくは、非経口、特に好ましくは、静脈内および／または経口および／または鼻腔経由の乱用から防御するのに好適であり、成分（ｅ）は経口または非経口経由の乱用に対する視覚的な妨害物として好適であり、成分（ｆ）は経口または鼻腔経由の乱用から防御するのに好適である。上記の成分の少なくとも１つの本発明による併用使用は、本発明に係る剤形の乱用のよりさらに効果的な防止を可能にする。
【００２６】
一実施態様において、本発明に係る剤形は、成分（ａ）〜（ｆ）の２つ以上の組み合わせ、好ましくは、（ａ）、（ｂ）および必要に応じて（ｃ）および／または（ｆ）および／または（ｅ）または（ａ）、（ｂ）および必要に応じて（ｄ）および／または（ｆ）および／または（ｅ）を含んでもよい。
【００２７】
有効成分として、オキシコドンを使用する場合、オキシコドン塩酸塩の水和物を使用する場合がある。オキシコドン塩酸塩の水和物として、オキシコドン塩酸塩一水和物や三水和物が挙げられる。しかし、オキシコドン塩酸塩一水和物は、アメリカ薬局方に収載されているものの、日本薬局方に収載されておらず、日本で使用することはできない。オキシコドン塩酸塩三水和物は、日本薬局方に収載されており、日本で使用することができる。しかし、製剤を製造する際、オキシコドン塩酸塩三水和物の製剤中の含量均一性が悪く、改善する必要がある。「含量均一性」は、オキシコドンの含量の相対標準偏差から求められる。含量の相対標準偏差とは、以下の式で求められる。
含量の相対標準偏差（式）＝含量の標準偏差 × １００ / 含量の平均値
本発明により、オキシコドン塩酸塩三水和物の含量の相対標準偏差を８．５％以内、好ましくは５％以内とすることができる。
【００２８】
含量均一性を改善するために、オキシコドン塩酸塩三水和物と添加物を混合する際、高剪剪断力をかけて混合することを見出した。高剪断力をかけて混合するためには、撹拌羽根（アジテーター）を有する混合機を用い、混合する。混合機として具体的には、スーパーミキサー、ハイスピードミキサー、リボンミキサー、軌道スクリューブレンダー，アジテータ付Ｖ型混合機，フォーバーグブレンダー、プラネタリーブレンダー、ダブルアームブレンダーである。
【００２９】
混合機によって混合する場合、例えば、４０Lのハイスピードミキサー（ハイシェア型混合機）によって、有効成分であるオキシコドン塩酸塩三水和物および他の添加物（合計量：２０〜３０ｋｇ）を混合する場合、撹拌羽根（アジテーター）の回転数が１００〜２００回転／分、混合時間が１０秒間〜１０分間であれば、含量の相対標準偏差が、８．５％以内、好ましくは５％以内、より好ましくは４％以内である。
【００３０】
撹拌羽根（アジテーター）を有する混合機によって混合する前に、撹拌羽根を有しない混合機によって、有効成分およびその他の添加物を混合する場合もある、例えば、ビンブレンダー、Ｖ型混合機、ダブルコーンブレンダー、傾斜コーンブレンダー、キューブブレンダー、ドラムブレンダー等を用いる場合もある。
【００３１】
さらに、本製剤中のオキシコドン塩酸塩三水和物の含量均一性を向上させるために、オキシコドン塩酸塩三水和物を含有する顆粒を製造した後、当該顆粒を打錠し、製造した場合、含量均一性がさらに向上する。顆粒の製造法としては、湿式造粒法、乾式造粒法、いずれの造粒法でもよいが、製造の効率化を図るためには、乾式造粒法が好ましい。乾式造粒法としては、スラグ打錠法、押出造粒法，ローラー圧縮法があるが、特にスラグ打錠法が好ましい。スラグ打錠法とは、打錠によりスラグ錠を製し、スラグ錠を粉砕することにより顆粒を得る手法である。
【００３２】
たとえば、以下のいずれかの工程を含む製造方法により、オピオイド及びポリオキシアルキレンを含有し、含量均一性試験におけるオピオイドの含量の相対標準偏差が８．５％以内である固形製剤を製造することができる。
ａ)オピオイドの粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を高剪断力によって混合する工程、または
ｂ)オピオイドの粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を、乾式造粒する工程。
【００３３】
また、以下のいずれかの工程を含む製造方法により、被覆固形製剤を製造することができる。
（ｉ）オピオイドの粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を混合し、得られた混合粉末をスラグ打錠する工程、
(ｉｉ)(ｉ)の工程によって得られた顆粒を打錠する工程、
（ｉｉｉ) (ｉｉ)の工程によって得られた錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
（ｉｖ) （ｉｉｉ)の工程によって得られたコーティング剤で被覆した錠剤をキュアリングする工程、および
（ｖ）（ｉｖ)の工程によって得られたキュアリングした錠剤をコーティング剤で被覆する工程。
【００３４】
顆粒の平均粒子径としては、含量均一性が良好であり、取り扱いやすい平均粒子径であればよいが、５０〜１０００μｍ、好ましくは１００〜７５０μｍ、より好ましくは２００〜５００μｍである。
【００３５】
錠剤の製造法としては、粉末を直接打錠する直接打錠法や顆粒を製造した後、顆粒を製造後、当該顆粒を打錠する間接打錠法がある。
【００３６】
製剤中にポリオキシアルキレンのような高分子を配合した場合、一旦高分子を融点以上に熱した後、冷却する、いわゆるキュアリングを行った場合、高分子の強度が増加する。キュアリングが必須の工程である。一方、含量の異なる錠剤を区別するために、錠剤表面に色素入りのコーティング剤を被覆する場合があるが、コーティング剤を乾燥工程において、温度を高温にする。しかし、打錠後の錠剤をキュアリングした後に、コーティング剤を被覆する場合、製剤同士が付着等する場合があり、製剤表面に凹凸が生じる場合がある。一方、打錠後の錠剤にコーティング剤を被覆した後、キュアリングした場合、キュアリング時の高温によって高分子が膨張し、コーティング被膜に割れが生じる場合がある。
【００３７】
上記問題を解決する場合、コーティング剤を一部被覆した後、キュアリングし、その後コーティング剤を被覆する、いわゆるコーティング剤を二段階で被覆することによって、製剤同士付着することなく、製剤表面に凹凸を生じず、また、コーティング被膜に割れが生じることなく、製剤を製造することができる。コーティング剤を二段階で被覆する場合、第一回目のコーティング剤の被覆（以下、「一次コーティング」という場合がある。）の量は、被覆量全量に対し、５〜５０％、好ましくは７〜４０％、より好ましくは１０〜３０％である。その後、キュアリングは、高分子の融点以上に加熱し、冷却するが、加熱温度はポリオキシアルキレンの場合、５０℃以上、好ましくは６０℃以上、より好ましくは６３℃以上であり、それ以下の温度で冷却する。第二回目のコーティング剤の被覆（以下、「二次コーティング」という場合がある。）の量は、被覆量全量に対し、５０〜９５％、好ましくは６０〜９３％、より好ましくは７０〜９０％である。
【００３８】
以下の工程を含む製造法によって製造することができる。
（ｉ）オピオイド及びポリオキシアルキレンを含有する錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
（ｉｉ）（ｉ）の工程によってコーティング剤で被覆した錠剤をキュアリングする工程、および
（ｉｉｉ)（ｉｉ）の工程によってキュアリングした錠剤をコーティング剤で被覆する工程。
また、上記（ｉｉ）の工程としては、（ｉ）の工程によってコーチィング剤で被覆した錠剤を５５〜９０℃にさらした後、４５〜５５℃に冷却する工程が望ましい。
【００３９】
コーティング剤の被覆前の固形製剤、特に錠剤（以下、「素錠」ということがある。）において、好ましい薬物、添加剤の組み合わせは、オピオイド、ポリオキシアルキレン、遊離酸、酸化防止剤および滑沢剤の組み合わせ、より好ましい薬物、添加剤の組み合わせは、オキシコドン塩酸塩、ポリオキシアルキレン、遊離酸、酸化防止剤および滑沢剤、さらに好ましい薬物、添加剤の組み合わせは、オキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシアルキレン、遊離酸、酸化防止剤および滑沢剤、特に好ましい薬物、添加剤の組み合わせは、オキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシアルキレン、クエン酸、ビタミンＥ（α−トコフェロール）およびステアリン酸金属塩の組み合わせ、最も好ましい薬物、添加剤の組み合わせは、オキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシエチレン、クエン酸、ビタミンＥ（α−トコフェロール）およびステアリン酸マグネシウムの組み合わせである。
【００４０】
コーティング剤の被覆後の固形製剤（以下、「被覆固形製剤」という。）、特にコーティング被膜で被覆した錠剤（以下、「被覆錠」ということがある。）において、好ましい薬物、添加剤の組み合わせは、オピオイド、ポリオキシアルキレン、遊離酸、酸化防止剤、滑沢剤、コーティング剤および色素の組み合わせ、より好ましい薬物、添加剤の組み合わせは、オキシコドン塩酸塩、ポリオキシエチレン、クエン酸、ビタミンＥ（α−トコフェロール）ステアリン酸金属塩、ヒプロメロースおよび酸化鉄の組み合わせ、特に好ましい薬物、添加剤の組み合わせは、オキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシエチレン、クエン酸、ビタミンＥ（α−トコフェロール）およびステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、黄色三二酸化鉄および三二酸化鉄の組み合わせである。
【００４１】
本製剤の剤形は、患者が服用できる剤形であればよいが、好ましくは日本薬局方の製剤総則に規定されている錠剤である。
【００４２】
本製剤の直径は、患者が服用できる大きさであればよいが、３〜２０ｍｍ、好ましくは４〜１５ｍｍ、より好ましくは５〜１０ｍｍである。
【００４３】
本製剤の厚みは、患者が服用できる大きさであればよいが、１〜９ｍｍ、好ましくは１．５〜７ｍｍ、より好ましくは１．７５〜６ｍｍである。
【実施例】
【００４４】
以下、実施例、比較例および参考例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。実施例、比較例および参考例の錠剤は、下記方法によって、製造した。
【００４５】
（製錠末の製造法）
表１に製錠末の処方を示す。製錠末とは、打錠前の混合粉末のことを表す。薬物としては、オキシコドン塩酸塩三水和物（製）を用いた。また、賦形剤であるポリオキシエチレンとして、POLYOX WSR 301 LEO NF（Dow Chemical社製）、安定化剤であるクエン酸として、Citric Acid Anhydrous fine F3500（Jungbunzlauer社製）、ビタミンEとして、ビタミンEドライパウダー（メルク社製）、ステアリン酸マグネシウムとして、植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製）を用いた。
実施例１の製造方法を図１に示す。具体的には、下記表１のうち、オキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシエチレン、クエン酸、ビタミンＥをコンテナミキサー（形式：PM１００型ボーレコンテナーミキサー(100L容器)容器回転型混合機、寿工業社製）によって混合し、さらにステアリン酸マグネシウムをコンテナミキサーによって混合した。コンテナミキサーの回転数は、１２回／分、混合時間は、約４７分間であった。混合した混合末をさらに撹拌羽根付のハイスピードミキサー（形式：ＦＳ−ＧＳ−４０Ｊ型ハイスピードミキサー、アーステクニカ社製）によって、混合、その混合末をコンテナミキサーによって混合し、製錠末とした。ハイスピードミキサーの撹拌羽根の回転数は、１６０回転／分、混合時間は、５分間、コンテナミキサーの回転数は、１２回／分、混合時間は、約３０秒間であった。この製錠末中のオキシコドン塩酸塩の三水和物の含量を測定した。実施例１の含量および含量の相対標準偏差は、３ロットの値を示す。
比較例１〜３の製造方法を図２（比較例１、２）、図３（比較例３）に示す。具体的には、下記表１のうち、オキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシエチレン、クエン酸およびビタミンＥをコンテナミキサー（形式：PM１００型ボーレコンテナーミキサー(100L容器)容器回転型混合機、寿工業社製）によって約１７分間、回転・混合して製造した混合末を比較例１とした。さらにステアリン酸マグネシウムをコンテナミキサーに投入し、コンテナミキサーによって約１２分間、回転・混合して製造した製錠末を比較例２とした。また、オキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシエチレン、クエン酸およびビタミンＥをコンテナミキサーで約４２分間、回転・混合し、さらにステアリン酸マグネシウムをコンテナミキサーに投入し、約７３分間、回転・混合して製造した製錠末を比較例３とした。コンテナミキサーの回転数は、いずれも１２回／分とした。
それぞれの実施例、比較例の混合末、製錠末中のオキシコドン塩酸塩三水和物の含量を測定した。
【表１】
0006323846.tif 000002
【００４６】
（オキシコドン塩酸塩三水和物の含量測定法）
オキシコドン塩酸塩三水和物について、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で測定した。測定条件は、以下の通りである。
波長：２３０ｎｍ
カラム：カプセルパックUG120 (資生堂) ４．６ｍｍ×１５ｃｍ，５μｍ 
カラム温度：２５℃
移動相：pH ８．０の０．０５ｍｏｌ/Ｌリン酸塩緩衝液/アセトニトリル混液 (４：３)
液流量：１．０ ｍＬ／分
【００４７】
実施例１および比較例１〜３のオキシコドン塩酸塩三水和物の含量の測定結果を表２および表３に示す。その結果、撹拌羽根によるハイスピードミキサーによって混合した製錠末の相対標準偏差は、３ロットとも８．５％未満であった（表２）。一方、撹拌羽根を使用しないコンテナミキサーによって混合した混合末、製錠末の相対標準偏差は、いずれの混合時間でも８．５％を超えていた（表３）。この結果から、高い剪断力を有するハイスピードミキサーは、剪断力を有しないコンテナミキサーと比べ、オキシコドン塩酸塩の三水和物を均一に混合することができた。
【表２】
0006323846.tif 000003
【表３】
0006323846.tif 000004
【００４８】
（顆粒の製造法）
顆粒の処方は表１と同様である。実施例１と同様にコンテナミキサーによって混合し、混合末を得た。その混合末をスラグ打錠法によって造粒することにより製造した（実施例２）。製造方法を図４に示す。スラグ打錠法として具体的には、実施例１と同様にオキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシエチレン、クエン酸、ビタミンＥをコンテナミキサー（形式：PM１００型ボーレコンテナーミキサー(100L容器)容器回転型混合機、寿工業社製）によって混合し、さらにステアリン酸マグネシウムをコンテナミキサーによって混合し、混合末を得た。コンテナミキサーの回転数は、１２回／分、混合時間は、約４７分間であった。その混合末を打錠機（形式：ＶＩＲＧＯ  ０５１２ＳＳ２ＡＺ型打錠機、菊水製作所社製）により圧縮しスラグ錠を製した。そのスラグ錠を整粒機（形式：ＷＰ１２０×４０Ｖ型ローラーコンパクター、Alexander Ewrk社製）により粉砕し顆粒を得た。得られた顆粒をコンテナミキサー（形式：PM１００型ボーレコンテナーミキサー(100L容器)容器回転型混合機、寿工業社製）によって混合し、製造した製錠顆粒を実施例２とした。コンテナミキサーの回転数は、１２回／分、混合時間は、約５分間であった。この製錠顆粒中のオキシコドン塩酸塩の三水和物の含量を測定した。なお、実施例２の含量は、３ロット測定した。
【００４９】
実施例２のオキシコドン塩酸塩三水和物の含量の測定結果を表４に示す。その結果、顆粒にした方が、実施例１の高剪断力による混合よりも、さらに含量均一性が増し、相対標準偏差は、いずれも５％以下であった。この結果から、オキシコドン塩酸塩三水和物を含有する顆粒を混合することによって、より含量均一性の高い製剤を製造することができた。
【表４】
0006323846.tif 000005
【００５０】
（被覆錠剤の製造方法）
オキシコドン塩酸塩三水和物を含有する被覆錠剤の１錠あたりの処方を表５に示す。薬物としては、オキシコドン塩酸塩三水和物（製）を用いた。また、賦形剤であるポリオキシエチレンとして、POLYOX WSR 301 LEO NF（Dow Chemical社製）、安定化剤であるクエン酸として、Citric Acid Anhydrous fine F3500（Jungbunzlauer社製）、ビタミンEとして、ビタミンEドライパウダー（メルク社製）、ステアリン酸マグネシウムとして、植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製）、コーティング剤としてオパドライ OY-LS-28902（ヒプロメロース、日本カラコン社製）、色素として黄色三二酸化鉄（癸巳化成社製）、三二酸化鉄（癸巳化成社製）を用いた。
実施例３〜６の製造方法を図５（実施例３、４）、図６（実施例５，６）に示す。具体的には、実施例３、４については、表５のうち、オキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシエチレン（POE）、クエン酸（CA）、ビタミンＥ（VE）をコンテナミキサー（形式：PM１００型ボーレコンテナーミキサー(100L容器)容器回転型混合機、寿工業社製）によって混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（St-Mg）をコンテナミキサーによって混合した。コンテナミキサーの回転数は、１２回／分、混合時間は、約47分間であった。その混合末を打錠機（形式：ＶＩＲＧＯ  ０５１２ＳＳ２ＡＺ型打錠機、菊水製作所社製）により圧縮しスラグ錠を製した。そのスラグ錠を整粒機（形式：ＷＰ１２０×４０Ｖ型ローラーコンパクター、Alexander Ewrk社製）により粉砕し顆粒を得た（乾式造粒）。得られた顆粒をコンテナミキサー（形式：PM１００型ボーレコンテナーミキサー(100L容器)容器回転型混合機、寿工業社製）によって混合し、製造した製錠顆粒を打錠機（形式：ＶＩＲＧＯ  ０５１２ＳＳ２ＡＺ型打錠機、菊水製作所社製）により素錠を製した。この打錠した素錠を、コーティングパン（形式：AQC-80型アクアコーター、フロイント社製）に投入し、全コーティング被膜量のうち、２５％コーティング剤を被覆した（一次コーティング）。その後、約180分間６３℃以上に錠剤を加熱することによって、キュアリングを行い、錠剤を硬化させた。キュアリング後、残りのコーティング被膜（７５％）を被覆した（二次コーティング）。一次コーティング、キュアリング、二次コーティングの操作条件は、表６に示す。実施例５、６については、実施理３、４から、クエン酸（CA）、ビタミンＥ（VE）を除き、スラグ錠による乾式造粒の工程を除いた以外は、実施例３、４と同様である。
比較例４は、キュアリングの前後で外観を観察した製剤である。比較例５は、コーティング剤の全量を被覆した後、キュアリングをおこなった製剤である。比較例４、５の処方は、表５に示す。
【表５】
0006323846.tif 000006
【表６】
0006323846.tif 000007
【００５１】
実施例３〜６の錠剤表面は、凹凸もなく、また被膜にも割れは観察されなかった（図７）。一方、キュアリングした後、コーティング剤を被覆した製剤の比較例４の製剤は、錠剤表面に凹凸が生じた（図８）。また、キュアリングした後、コーティング剤を被覆した製剤の比較例５は、コーティング剤を被覆後、錠剤自体が膨張し、コーティング被膜面に割れが生じた（図９）。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
オピオイドの乱用防止製剤として、オキシコドン塩酸塩三水和物の含量均一性が高い製剤を製造することができた。また、コーティング剤を被覆した場合、錠剤表面に凹凸がなく、またコーティング被膜に割れが生じないオピオイドの乱用防止製剤を製造することができた。
【図１】
0006323846.tif 000008
【図２】
0006323846.tif 000009
【図３】
0006323846.tif 000010
【図４】
0006323846.tif 000011
【図５】
0006323846.tif 000012
【図６】
0006323846.tif 000013
【図７】
0006323846.tif 000014
【図８】
0006323846.tif 000015
【図９】
0006323846.tif 000016