(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の癌を治療するための抗癌剤の相対的有効性を判定するためのシステムであって、
前記システムのハードウェア構成要素であるプロセッサと、
前記プロセッサと電子的に通信する分光光度計と、
電子警報システムと、
前記プロセッサと通信し、複数の命令を格納するメモリと、
を含み、
前記命令は、前記プロセッサによって実行されると、
（ａ）電子装置上に表示されるインタフェースアプリケーションを提供するステップであって、前記インタフェースアプリケーションが、薬物検査パラメータを管理するための少なくとも１つのオプションを含む選択可能なオプションを有し、前記分光光度計の前記物理ウェルプレートに関連付けられた仮想ウェルプレートを含み、前記仮想プレートが前記物理プレートの物理ウェルの行及び列に対応する仮想ウェルの行及び列を含む、インタフェースアプリケーションを提供するステップと、
（ｂ）電子入力装置を介した、前記薬物検査パラメータを管理するためのオプションのユーザ選択に応答して、前記仮想ウェルプレートに関連した所望の薬物検査パラメータを選択し、前記薬物検査パラメータをデータベースに格納するステップと、
（ｃ）電子入力装置を介したユーザ選択に応答して、前記分光光度計を制御して、薬物検査を開始させるステップであって、前記物理ウェルプレートが、
（１）前記患者から採取された生存癌細胞と、
（２）所定濃度の少なくとも１つの薬物候補と、
を含む少なくとも１つの検査ウェルと、前記生存癌細胞のみを含む少なくとも１つの対照ウェルとを含むものである、薬物検査を開始させるステップと、
（ｄ）所定波長における前記検査ウェルの光学密度を、選択された時間間隔で選択された継続時間にわたって記録し、前記光学密度及び時間の測定値を前記データベースに格納し、前記電子警報システムが、前記データベース内に格納される前記光学密度の測定値に少なくとも部分的に基づいて、光学密度データにおける異常を検出し、光学密度データにおける異常を検出すると、指定された受信者に通知を送るように作動可能なステップと、
（ｅ）前記検査ウェルに対応し且つ前記データベースに格納される前記光学密度測定値、前記時間の測定値及び薬物検査パラメータに少なくとも部分的に基づいて活性値を計算するステップと、
（ｆ）同様に検査された他の薬物候補の活性値に関係する前記少なくとも一つの薬物候補の前記活性値を示す情報を提供して、患者の癌を治療するための前記薬物候補の相対的有効性を示すステップと、
を実行することを特徴とするシステム。
【請求項２】
前記活性値が、時間の関数としての前記検査ウェルに対応する前記光学密度測定値の変化に基づいて計算される動力学的単位値であることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記アプリケーションインタフェースが、薬物検査プロジェクトを選択するための少なくとも１つのオプションをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記アプリケーションインタフェースが、前記薬物検査に関する管理業務を選択するための少なくとも１つのオプションをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記データベースが、１つ又はそれ以上のワークステーションによってアクセスされるサーバ上に存在することを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記サーバが、１つ又はそれ以上の分光光度計と通信する１つ又はそれ以上のサービスを含むことを特徴とする、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記サーバと通信し、前記分光光度計の遠隔電源サイクリングを可能にする遠隔電源スイッチと、前記遠隔電源スイッチと動作可能に通信するバッテリと、前記バッテリを充電することができる発電機と、をさらに含むことを特徴とする、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記アプリケーションインタフェースが、前記活性値と前記癌細胞におけるアポトーシスを誘発する前記薬物候補の能力との間の前記相関に基づいて１つ又はそれ以上のレポートを作成するための少なくとも１つのオプションを含むことを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記レポートが、検査された複数の薬物候補間の比較データを含むことを特徴とする、
請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記レポートが、検査された薬物候補の、それぞれの活性値順のリストを含むことを特徴とする、請求項８に記載のシステム。
【請求項１１】
前記レポートが、検査された薬物候補の前記活性値を、前記検査された薬物候補の１つ又はそれ以上の濃度に対して示す比較チャートを含むことを特徴とする、請求項８に記載のシステム。
【請求項１２】
前記アプリケーションインタフェースが、前記薬物検査に関連して用いられる細胞株に対応する情報を選択するための少なくとも１つのオプションをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
患者の癌を治療するための抗癌剤の相対的有効性を決定する方法であって、システムのハードウェア構成要素であるプロセッサが、
（ａ）インタフェースアプリケーションを提供するステップであって、前記インタフェースアプリケーションは電子装置上に表示され、前記インタフェースアプリケーションが、薬物検査パラメータを管理するための少なくとも１つオプションを含む選択可能なオプションを有し、更に、分光光度計の物理的ウェルプレートと関連する仮想ウェルプレートを含む、前記インタフェースアプリケーションを提供するステップと、
（ｂ）電子装置を介した、前記薬物検査パラメータを管理するためのオプションのユーザ選択に応答して、前記仮想ウェルプレートに関連した所望の薬物検査パラメータを選択し、前記薬物検査パラメータをデータベースに格納するステップと、
（ｃ）電子入力装置を介したユーザ選択に応答して、前記分光光度計を制御して薬物検査を開始させるステップであって、前記物理ウェルプレートが、
（１）前記患者から採取された生存癌細胞と、
（２）所定濃度の少なくとも１つの薬物候補と、
を含む少なくとも１つの検査ウェルと、前記生存癌細胞のみを含む少なくとも１つの対照ウェルとを含むものである、薬物検査を開始させるステップと、
（ｄ）所定の波長における前記検査ウェルの光学密度を、選択された時間間隔で選択された継続時間にわたって記録し、前記光学密度及び時間の測定値を前記データベースに格納し、電子警報システムが、前記データベース内に格納される前記光学密度の測定値に少なくとも部分的に基づいて、光学密度データにおける異常を検出し、光学密度データにおける異常を検出すると、指定された受信者に通知を送るステップと、
（ｅ）前記検査ウェルに対応し且つ前記データベースに格納される前記光学密度測定値、前記時間の測定値及び薬物検査パラメータに少なくとも部分的に基づいて活性値を計算するステップと、
（ｆ）同様に検査された他の薬物候補の活性値に関係する前記少なくとも一つの薬物候補の前記活性値を示す情報を提供して、患者の癌を治療するための前記薬物候補の相対的有効性を示すステップと、
を実行することを特徴とする方法。
【請求項１４】
前記活性値が、時間の関数としての前記検査ウェルに対応する前記光学密度測定値の変化に基づいて計算される動力学的単位値であることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記アプリケーションインタフェースが、薬物検査プロジェクトを選択するための少なくとも１つのオプションをさらに含むことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記アプリケーションインタフェースが、前記薬物検査に関する管理業務を選択するための少なくとも１つのオプションをさらに含むことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記データベースが、１つ又はそれ以上のワークステーションによってアクセスされるサーバ上に存在することを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記サーバが、１つ又はそれ以上の分光光度計と通信する１つ又はそれ以上のサービスを含むことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記サーバは前記分光光度計の遠隔電源サイクリングを可能にする遠隔電源スイッチと通信し、前記遠隔電源スイッチはバッテリと動作可能に通信状態にあり、前記バッテリは前記バッテリを充電することができる発電機と結合している、ことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記アプリケーションインタフェースが、前記癌細胞におけるアポトーシスを誘発する前記薬物候補の能力に基づいて１つ又はそれ以上のレポートを作成するための少なくとも１つのオプションを含むことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記レポートが、検査された複数の薬物候補間の比較データを含むことを特徴とする、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記レポートが、検査された薬物候補の、それぞれの活性値順のリストを含むことを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記レポートが、検査された薬物候補の前記活性値を、前記検査された薬物候補の１つ又はそれ以上の濃度に対して示す比較チャートを含むことを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記アプリケーションインタフェースが、前記薬物検査に関連して用いられる細胞株に対応する情報を選択するための少なくとも１つのオプションをさらに含むことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
前記電子アラームが、予期される光学密度の測定値が前記データベースに格納されたか否かを、所与の間隔で、決めることによって、前記光学密度データにおける異常を検出するように動作可能である、請求項１に記載のシステム。
【請求項２６】
前記サーバは、予期された事象が起きないことを検出し、予期された事象が起きない場合に前記分光光度計をリブートするように前記遠隔電源スイッチを制御するように作動可能である、請求項７に記載のシステム。
【請求項２７】
前記予期された事象が、前記データベースへの光学密度測定値の格納である、請求項２６に記載のシステム。
【請求項２８】
前記光学密度データにおける異常を検出することが、予期される光学密度の測定値が前記データベースに格納されたか否かを、所与の間隔で、決めることである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２９】
予期された事象が起きないことを検出すること、及び前記予期された事象が起きないことを検出した場合に前記分光光度計をリブートするように前記遠隔電源スイッチを制御することを更に含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
前記予期された事象が、前記データベースに光学密度の測定値を記録することを含む、
請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組織、血液、及び体液由来の生細胞に対する抗癌剤候補の相対的有効性を判定するために用いられるシステム及び方法に関し、より具体的には、抗癌剤を使用した治療に応答する細胞の光学密度を評価するために分光光度法を使用する、かかるシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞死は様々な様式で生じ得るが、成功した抗癌剤は、非常に特異的なアポトーシス過程により癌細胞死を引き起す傾向がある。アポトーシスは、細胞が、身体による秩序立った廃棄処分のために、自身を分解し、ひとまとめにするメカニズムである。アポトーシスは、細胞がもはや必要なくなった、古くなり過ぎた、又は損傷若しくは罹患した場合に細胞を廃棄するために、身体が一般的に用いるものである。実際、癌に至る可能性のある危険な変異を有する幾つかの細胞、さらには幾つかの初期の癌性細胞でさえも、自然過程の結果としてアポトーシスを起こすことがある。
【０００３】
アポトーシス中、細胞は、ＤＮＡを切断して保存し、核を凝縮し、過剰な水を捨て、細胞膜は、不規則な隆起が細胞膜に形成されるブレブ形成のような様々な変化を受ける。アポトーシスは一般に、幾つかのトリガーのうちの１つが、アポトーシスを起こすべき細胞にシグナルを送った後に起る。多くの癌細胞では、細胞がトリガーを検出することができないか、トリガーを受け取った後シグナルを適切に送ることに失敗するか、又はシグナルに基づいて行動することに失敗するか、又は、細胞はこれらの問題の組合せを有することさえあるので、このメッセージシステムが正確に働かない。全体としての効果が、幾つかの癌細胞でアポトーシスを起こすことに対する抵抗性となる。
【０００４】
本明細書で用いる場合、癌は、上皮悪性腫瘍、白血病、リンパ腫及び間葉悪性腫瘍を含む。多くの有効な制癌剤は、癌細胞がその過程への抵抗にもかかわらずアポトーシスを起こすことを誘発することができる。従って、特定の薬物候補が様々な型の癌細胞にアポトーシスを引き起すことができるかどうかを検出すること、さらに他の薬物又は薬物候補と比べた場合のその薬物候補の有効性を決定することが必要とされる。有効性の完全な分析は、当該技術に用いられる分光光度機器と通信するための自動化プロセス、並びに、適切なデータ処理、ユーザ、及びどの薬物が最適であるかを判定する決定プロセスに関与する他者に対する表示に大きく依存する。
【０００５】
特許文献１及び特許文献２に記載されているＭｉＣＫアッセイは、患者由来の癌細胞が、１つ又はそれ以上の型の癌に対して有効であることが既知の特定の薬物に応答してアポトーシスを起こすかどうかを検出するために現在使用されている。ＭｉＣＫアッセイでは、患者由来の癌細胞を所与の濃度の単一細胞又は小細胞クラスタの懸濁液中に入れて、マイクロタイタープレートの複数のウェル内の条件に順応させる。対照溶液、又は既知の抗癌剤、典型的には患者の癌型に対して推奨される抗癌剤の様々な濃度の溶液を、１ウェルにつき１つの検査試料を有するウェルに導入する。次いで、各ウェルの光学密度を、周期的に、典型的には数分毎に、ある期間、典型的には数日間にわたって測定する。細胞がアポトーシス関連のブレブ形成を起こすにつれて、その光学密度はほぼ直線的に増大する。細胞がアポトーシスを起こさないか又は他の原因で死ぬ場合、その光学密度はこのようには変化しない。よって、あるウェルについての光学密度（ＯＤ）対時間のプロットがその時間間隔にわたって正の勾配を有する直線状の曲線になった場合、そのウェル内の抗癌剤は、患者の癌細胞のアポトーシスを誘発したことになり、その患者に対する適切な療法になる可能性がある。ＯＤ対時間データは、動力学的単位（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｕｎｉｔ）を計算するために使用することもでき、これも同様に患者に対する療法の適合性と相関する。
【０００６】
本出願人はまた、基礎となる技術に関する係属中の米国特許出願（特許文献３）並びに国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２９３１８号を有しており、これらの開示全体が引用により本明細書に組み入れられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，０７７，６８４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２５８，５５３号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１１／０２４４５０３号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｋｒａｖｔｓｏｖ、Ｖｌａｄｉｍｉｒ  Ｄ．他、「Ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｉｃｒｏｃｕｌｔｕｒｅ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ａｓｓａｙ  ｏｆ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｔｏ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｅｍｉａｓ」、Ｂｌｏｏｄ、１９９８年、第９２巻、９６８−９８０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
患者、医療提供者、及び腫瘍学分野の他の関係者に対するＭｉＣＫアッセイ及びその発展する技術の利益に鑑みて、抗癌剤候補の相対的有効性の判定を自動化するためのシステム及び方法が必要である。以下で説明するように、これらの検査及びそれに関連するパラメータ、在庫管理、記録保存、出荷追跡、及び様々な人々との通信は、単調で時間のかかる仕事になることがある。従って、これらの技術がより広範に使用されるようになってきていることから、プロセスの大部分の局面を最新のコンピュータシステム及びソフトウェアを用いて自動化して、それにより迅速且つ正確な結果を分析し行き渡らせることができるようにすることが重要である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
抗癌剤の相対的有効性を判定するためのコンピュータシステムが提供され、このコンピュータシステムは、コンピュータシステムのハードウェア構成要素であるプロセッサと、プロセッサと通信し、複数の命令を格納するメモリとを含み、この命令は、プロセッサによって実行されると、（ａ）電子装置上に表示されるインタフェースアプリケーションを提供するステップであって、インタフェースが、薬物検査パラメータを管理するための少なくとも１つのオプションを含む選択可能なオプションを有する、インタフェースアプリケーションを提供するステップと、（ｂ）電子入力装置を介した、薬物検査パラメータを管理するためのオプションのユーザ選択に応答して、プロセッサと電子通信する分光光度計の物理ウェルプレートに関連付けられた仮想ウェルプレートに関連した所望の薬物検査パラメータを選択し、この薬物検査パラメータをデータベースに格納するステップと、（ｃ）電子入力装置を介したユーザ選択に応答して、分光光度計に薬物検査を開始させるステップであって、物理ウェルプレートが、（１）生存癌細胞と、（２）所定濃度の少なくとも１つの薬物候補とを含む少なくとも１つの検査ウェルと、生存癌細胞のみ含む少なくとも１つの対照ウェルとを含むものである、薬物検査を開始させるステップと、（ｄ）所定波長におけるウェルの光学密度を、選択された時間間隔で選択された継続時間にわたって記録し、光学密度及び時間の測定値をデータベースに格納するステップと、（ｅ）光学密度及び時間の測定値から活性値を計算するステップと、（ｆ）活性値と、癌細胞におけるアポトーシスを誘発する薬物候補の能力との間の相関を表示するステップと、を実行する。
【００１１】
好ましい実施形態において、活性値は、細胞アポトーシスに起因する、時間の関数としての光学密度の変化に基づいて計算される動力学的単位値である。
【００１２】
別の実施形態において、インタフェースは、薬物検査プロジェクトを管理するための少なくとも１つのオプションと、自身の癌細胞が検査される患者を管理するための少なくとも１つのオプションと、薬物検査に関する管理業務を管理するための少なくとも１つのオプションとをさらに含む。
【００１３】
データベースは、好ましくは、１つ又はそれ以上のワークステーションによってアクセスされるサーバ上に存在し、サーバは、１つ又はそれ以上の分光光度計と通信する１つ又はそれ以上のサービスを含む。
【００１４】
システムは、データベースと通信する電子アラームをさらに含むことができ、アラームは、データベースに格納される光学密度データにおける異常を検出すると、指定された受信者に通知を送る。
【００１５】
システムは、サーバと通信して分光光度計の遠隔電源サイクリングを可能にする遠隔電源スイッチと、遠隔電源スイッチと動作可能に通信するバッテリと、バッテリを充電することができる発電機とをさらに含むことができる。
【００１６】
好ましくは、インタフェースは、活性値と癌細胞におけるアポトーシスを誘発する薬物候補の能力との間の相関に基づいて１つ又はそれ以上のレポートを作成するための少なくとも１つのオプションを含む。より好ましい実施形態において、レポートは、検査された複数の薬物候補間の比較データを含む。さらに別の実施形態において、レポートは、検査された薬物候補の、それぞれの活性値順のリストを含む。別の実施形態において、レポートは、検査された薬物候補の活性値を、検査された薬物候補の１つ又はそれ以上の濃度に対して相関させる比較チャートを含む。
【００１７】
インタフェースは、薬物検査に関連して用いられる細胞株を管理するための少なくとも１つのオプションをさらに含むことが好ましい。
【００１８】
本発明によるコンピュータ可読媒体及び方法もまた提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】従来技術の細胞の顕微鏡写真を示す。図１Ａは、アポトーシス前の細胞を示す。図１Ｂは、アポトーシス中にブレブ形成が起きているときの細胞を示す。図１Ｃは、アポトーシスが完了又はほぼ完了したときの細胞を示す。
【図２】抗癌剤が検査された癌細胞におけるアポトーシスを誘発する場合のＭｉＣＫアッセイ中の時間対光学密度（ＯＤ）の例示的プロットを示す従来技術のグラフである。
【図３】ＭｉＣＫアッセイにおけるアポトーシスの誘発、薬物抵抗性、及び薬物無しの対照細胞についての代表的な曲線を示すグラフである。「Ｂ１２」とラベル付けされた曲線は、薬物がアポトーシスを誘発した細胞を表すデータを示す。「Ｆ３」とラベル付けされた曲線は、薬物に対して抵抗性の細胞を表すデータを示す。「Ｇ５」とラベル付けされた曲線は、いかなる薬物も受容していない対照細胞を表すデータを示す。
【図４】ＭｉＣＫアッセイにおけるアポトーシス又は壊死の誘発についての代表的なデータを示すグラフである。「Ｄ２」とラベル付けされた曲線は、薬物がアポトーシスを誘発した細胞を表すデータを示す。「Ｄ７」とラベル付けされた曲線は、アッセイの過程で薬物が壊死を誘発したか又はそれ以外に壊死を起こした細胞を表すデータを示す。
【図５】ＭｉＣＫアッセイにおける、薬物で誘発されたのではない一般的な細胞死についての代表的なデータを示すグラフである。「Ｃ４」とラベル付けされた曲線は、アッセイの過程での自然細胞死を表す代表的なデータを示す。
【図６】イダルビチンに対する、異なる癌型に対応する既知の細胞株の応答の評価のための代表的なデータを示すグラフである。
【図７】種々の化学療法薬に対する、既知のＣＡＯＶ−３卵巣癌細胞株の応答の評価のための代表的なデータを示すグラフである。
【図８】システム全体の好ましい実施形態の略図であり、コンピュータ、データベース、分光光度計（読取り装置）、及び共通通信内の他の構成要素を示す。
【図９】本発明の操作に必要なコンピュータの略図である。
【図１０Ａ】本発明の好ましい実施形態によるシステムの典型的な動作を示すフローチャートである。
【図１０Ｂ】本発明の好ましい実施形態によるシステムの典型的な動作を示すフローチャートである。
【図１０Ｃ】本発明の好ましい実施形態によるシステムの典型的な動作を示すフローチャートである。
【図１１】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図１２】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図１３】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図１４】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図１５】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図１６】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図１７】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図１８】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図１９】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図２０】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図２１】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図２２】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図２３】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図２４】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図２５】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図２６】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図２７】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図２８】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図２９】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図３０】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図３１】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図３２】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図３３】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図３４】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図３５】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図３６】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図３７】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図３８】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図３９】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図４０】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図４１】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図４２】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図４３】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図４４Ａ】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図４４Ｂ】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図４４Ｃ】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図４５】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図４６】本発明による自動化アプリケーションのスクリーンイメージを示す。
【図４７Ａ】本発明に関連して使用される関係型データベース構造の好ましい実施形態を示す。
【図４７Ｂ】本発明に関連して使用される関係型データベース構造の好ましい実施形態を示す。
【図４７Ｃ】本発明に関連して使用される関係型データベース構造の好ましい実施形態を示す。
【図４７Ｄ】本発明に関連して使用される関係型データベース構造の好ましい実施形態を示す。
【図４７Ｅ】本発明に関連して使用される関係型データベース構造の好ましい実施形態を示す。
【図４７Ｆ】本発明に関連して使用される関係型データベース構造の好ましい実施形態を示す。
【図４７Ｇ】本発明に関連して使用される関係型データベース構造の好ましい実施形態を示す。
【図４７Ｈ】本発明に関連して使用される関係型データベース構造の好ましい実施形態を示す。
【００２０】
付録Ａ、Ｂ、及びＣは、本発明の自動化アプリケーションによって生成されたサンプルレポートである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の説明に先立って、抗癌剤候補を上記のＭｉＣＫアッセイ法を用いて検査する基礎となるプロセスを理解することが有益である。このプロセスは、癌細胞にアポトーシスを引き起すうえでの抗癌剤候補の有効性を、分光光度的アッセイを用いて光学密度（ＯＤ）をある期間にわたって測定することにより評価することに関する。
【００２２】
アッセイ
アッセイは、抗癌剤候補を選択し、その薬物を検査する対象とする少なくとも１つの既知の癌細胞型を選択することによって進めることができる。癌細胞は、ＲＰＭＩのような培地中に単一細胞懸濁液として懸濁させることができる。本明細書で用いる場合、「単一細胞懸濁液」は、液体中の１つ又はそれ以上の細胞の懸濁液であり、細胞は個々に分離されているか又は５０細胞以下の凝集塊の状態にある。培地は他の成分、例えば、ウシ胎児血清又は癌細胞により特異的に要求される成分を含むことができる。これらの成分は、細胞をアッセイの期間、典型的には少なくとも２４時間かつ１２０時間を超えない期間にわたって保持するのに必要なものに限定することができる。
【００２３】
懸濁された細胞は、分光光度プレートのウェル内に試料を入れることによって検査することができる。細胞は、ＯＤの分光光度測定中にプレート読取り装置のビームが細胞の層を正常に通過するような任意の濃度に懸濁させることができる。ほとんどの細胞に対して、２×１０5細胞／ｍＬと１×１０6細胞／ｍＬとの間の濃度を用いることができる。濃度は、小さい細胞では高くし、大きい細胞では低くすることができる。適切な細胞濃度をより正確に決定するために、薬物候補検査の試料に使用される量の細胞懸濁液をプレートの少なくとも１つの濃度検査ウェルに加えることができる。ウェルが薬物候補の検査中に追加の培地でプレフィルされることになる場合、濃度検査ウェルも同様に追加の培地でプレフィルすることができる。濃度検査ウェルを充填した後、プレートを遠心分離（例えば、プレート型式に応じて、５００ＲＰＭで３０秒間から２分間まで）して、細胞をウェルの底に沈降させることができる。細胞濃度がアッセイに適切であれば、細胞は重ならずに単層を形成するはずである。この結果が得られるまで、細胞濃度を適切に調整することができる。種々の濃度検査ウェルを用いて複数の細胞濃度を同時に検査することができる。
【００２４】
細胞が、細胞をプレート内に配置してから薬物候補アッセイの開始までの間に終夜で又は他の期間で著しく増殖し得る実施形態によれば、細胞濃度は、薬物候補アッセイの開始のときに単層として十分な細胞が存在することになるように増殖を見越して、最初は単層より少なくなるように調整することができる。
【００２５】
癌細胞は、指数関数的増殖相又は非指数関数的増殖相の場合がある。特定の実施形態において、特に癌細胞が１つの癌細胞株に由来する場合、癌細胞は指数関数的増殖相となり得る。
【００２６】
適切な細胞濃度が決定された後、プレート内の検査ウェル及び対照ウェルを適切な量の培地及び適切な数の細胞で充填することにより、薬物候補アッセイを進行することができる。他の実施形態において、ウェルを培地のみで部分的にプレフィルすることができる。
【００２７】
充填後、細胞を設定された期間にわたって、例えば、少なくとも１２時間、少なくとも１６時間、少なくとも２４時間、又は１２〜１６時間、１２〜２４時間、又は１６〜２４時間、プレート条件に順応させることができる。順応期間は、非付着性細胞については省略することができる。順応期間は、典型的には、細胞がその時間中に著しく増殖しないように十分に短くする。順応期間は、薬物候補アッセイに使用される癌細胞の型に応じて変えることができる。順応は、細胞を生かしたまま健康に保つのに適した条件下で行うことができる。例えば、プレートを３７℃で５％ＣＯ2雰囲気下の加湿インキュベータ内に配置することができる。幾つかの細胞型、特に順応期間を経ない細胞型、例えば白血病又はリンパ腫細胞株については、プレートを遠心分離（例えば、プレート型式に応じて、５００ＲＰＭで３０秒間から２分間まで）して細胞をウェルの底に沈降させることができる。
【００２８】
順応期間後、薬物候補及び任意の対照薬物又は他の対照試料をウェルに添加することができる。典型的には、薬物候補は、ウェル内の液体の全体積に比べて小さい体積の培地又は他の液体に入れた状態で添加される。例えば、添加される薬物の体積は、ウェル内の液体の全体積の１０％未満にすることができるが、状況の特定の要求に合わせて他の百分率濃度を用いることもできる。薬物候補は、任意の濃度効果の判定が可能になるように複数の希釈率で添加することができる。多くの薬物候補は水溶性であり得るが、水に容易に溶けない薬物候補を検査することも可能である。そのような候補は、いずれかの適切な担体と混合することができる。そのような候補は、好ましくは、実際の臨床での使用が予想される担体と混合することができる。粘性のある薬物候補は、検査するにはかなりの希釈を必要とする場合がある。濃い色の薬物候補には、この薬物候補のみを含む検査ウェル内のＯＤをモニタリングして、このＯＤを検査試料ウェルの測定値から減算することが有益であり得る。
【００２９】
薬物候補の添加後、細胞を、さらに別の、短い、例えば１５分間又は３０分間の順応期間に供することができる。細胞は、細胞を生かしたまま健康に保つのに適した条件下におくことができる。例えば、プレートを３７℃、５％ＣＯ2雰囲気下の加湿インキュベータ内に配置することができる。この短い順応期間の後、培地中のＣＯ2を維持するために鉱油の層を各ウェルの上面に配置することができる。
【００３０】
次にプレートを、各ウェルについて波長６００ｎｍにおけるＯＤを所与の時間間隔で所与の全期間にわたって測定するように構成された分光光度計内に配置することができる。例えば、各ウェルのＯＤを、秒、分、又は時間の時間枠で定期的に、２４時間と１２０時間との間の期間にわたって測定することができる。ある特定の細胞については、１２時間程度の短期間の測定で十分であり得る。特定の実施形態おいて、測定は５分から１０分毎に行うことができる。分光光度計は、細胞の自然死を避けるためにインキュベートされたチャンバを有してもよい。
【００３１】
分光光度データは、動力学的単位に変換することができる。動力学的単位は、細胞のブレブ形成に起因する６００ｎｍでのＯＤの変化を時間の関数としてプロットしたときに作成される曲線の勾配によって決定することができる。動力学的単位の計算に関する具体的な情報は、引用により本明細書に組み入れられる非特許文献１で与えられる。所与の薬物候補の所与の濃度における光学密度を時間に対してプロットすることができる。このプロットは、細胞がアポトーシスを起こす場合に特徴的な増加曲線を与える。細胞がアポトーシスを起こす場合に得られる曲線の例を図３及び図４に示す。比較すると、薬物候補が細胞に影響を及ぼさない（例えば、細胞が抵抗性である）場合、曲線は、薬物又は薬物候補を含まない、対照試料に対して得られるものと類似する（図３）。アポトーシス以外の原因による細胞死もまた現行のアッセイによって判定することができ、薬物候補スクリーニングから偽陽性を排除するのに有用である。例えば、細胞の壊死は、図４に示すようにアポトーシス関連曲線から容易に区別することができる特徴的な右下がり曲線を生じる。さらに、一般的な細胞死もまた図５に見られるような右下がり曲線をもたらす。
【００３２】
薬物候補の有効性は、既知の細胞株又は特定の患者由来の生細胞を用いた改良ＭｉＣＫアッセイにおいて該薬物候補が生成する動力学的単位の値によって判定することができる。動力学的単位は、次式のように決定することができる。
ＫＵ＝（Ｖｍａｘ薬物処理−Ｖｍａｘ対照）×６０×ｙ／（ＯＤ細胞−ＯＤブランク）
Ｖｍａｘは最大動的速度であり、細胞がアポトーシスを起こしているときのＯＤ対時間プロットにおける急激な上昇の勾配である。この式中のＶｍａｘはミリ光学密度単位／時間（ｍＯＤ／ｈ）で与えられる。ＯＤ細胞は、細胞を含む対照の初期ＯＤであり、ＯＤブランクは、培地のみ又は培地及び薬物を含むブランクウェルの初期ＯＤである（ある種の薬物に関しては薬物を省略することができるが、特に着色薬物に関してはブランクに含めることができる）。ｙはアッセイされる細胞型に依存する係数であり、細胞株の観察により実験的に決定することができる。この評価に関するさらなる情報は、非特許文献１に見出すことができる。
【００３３】
本明細書においてさらに詳しく説明される本発明の目的に関して、詳細には、薬物候補の相対的有効性を判定するための自動化システムの能力に関して、動力学的単位（ＫＵ）は、必ずしも、かかる判定のための唯一の基準ではないことに留意されたい。検査ウェル内の測定された光学密度に関連するいずれの計算値も、かかる計算値がブレブ形成及び最終的にはアポトーシスを誘発する薬物候補の活性に対して何らかの相関を有することを条件として、薬物候補が有効であるかどうかを評価するための基準を形成することができる。従って、その最も広い実施形態において、本発明ではそのような値を「活性値」と呼び、前記の式で定義された動力学的単位（ＫＵ）値はそうした活性値の単なる一例である。
【００３４】
薬物候補がアポトーシスを誘発するかどうかの判定を可能にすることに加えて、現行のアッセイを用いて作成される動力学的単位値を比較して、特定の薬物候補が現行薬物よりもよく効く又は同様に効くかどうかを判定することができる。異なる濃度の薬物候補の比較も行うことができ、適切な用量の一般的な指示を与えることができる。ときとして、ある種の薬物は、ある種の癌において低濃度よりも高濃度で効きが悪くなることがある。異なる濃度の薬物候補の動力学的単位値を比較することで、類似のプロファイルを有する薬物候補を識別することができる。
【００３５】
全体として、抗癌剤候補の評価は、癌細胞のアポトーシスに対するその薬物候補の効果の何らかの判定を含むことができる。効果としては、アポトーシスの誘発、既知の制癌剤と比べたアポトーシス誘発度、異なる薬物候補濃度におけるアポトーシス誘発度、及びアポトーシス誘発の失敗を挙げることができるが、それらに限定されない。抗癌剤評価アッセイは、癌細胞内の非薬物関連事象又は非アポトーシス事象、例えば、アッセイ中の癌細胞増殖又は細胞壊死などを検出することが可能な場合もある。
【００３６】
統計的に有意な正の動力学的単位値はいずれも、薬物候補が癌細胞のアポトーシスを誘発することの何らかの傾向を示すものであり得る。しかし、多くの臨床目的のためには、非常に低レベルのアポトーシスしか誘発できない薬物候補又は薬物濃度には関心がもたれない。従って、低いＫＵ値、すなわち１．０以下のＫＵ値を有する薬物候補は、その薬物が有効ではないことを示すことになり、特に、可能性のある副作用、及び他のより有効な療法が遅れることを考慮すると、患者の治療に使用されるべきではない。従って、本開示の特定の実施形態において、動力学的単位値の閾値を設定して、癌細胞における臨床的に妥当なレベルのアポトーシスを誘発することができる薬物候補を識別することができる。例えば、閾値は１．５、２、又は３動力学的単位値とすることができる。特定の薬物候補又は薬物候補濃度に対して選択される実際の閾値は、多くの因子に依存するものであり得る。例えば、１．５又は２といった低い閾値は、他の薬物には応答しないか又は著しい負の副作用を有する薬物のみに応答する癌型にアポトーシスを誘発することができる薬物候補に関して許容可能とすることができる。低い閾値はまた、濃度が高いと効力の減少を示すか又はそれ自体が著しい負の副作用を有する可能性が高い薬物候補に関しても許容可能とすることができる。例えば、３のような高い閾値は、既に適切な治療法が存在する癌型にアポトーシスを誘発することができる薬物候補に関して許容可能とすることができる。
【００３７】
薬物候補
抗癌剤候補は、癌細胞にアポトーシスを誘発する能力について評価される任意の化学物質とすることができる。これらの候補としては、様々な化学的又は生物学的実体、例えば、化学療法薬、他の小分子、タンパク質又はペプチド系薬物候補（化学療法薬分子に結合された抗体又は抗体断片を含む）、核酸系療法薬、他の生物製剤、ナノ粒子系候補などを挙げることができる。薬物候補は、既存の薬物と同じ化学物質ファミリーのものであってもよく、又は新規の化学的又は生物学的実体であってもよい。
【００３８】
薬物候補は、単一の化学的、生物学的又はその他の実体に限定されない。薬物候補は、異なる化学的又は生物学的実体の組合せ、例えば提唱される併用療法を含むことができる。さらに、本明細書における多くの例は、単一の薬物候補が適用されるアッセイに関連するが、アッセイは、複数の薬物候補の組合せに対して実施することもできる
【００３９】
１つより多くの薬物候補、薬物候補濃度、又は薬物若しくは薬物候補の組合せを、単一プレートを用いた単一アッセイで評価することができる。異なる検査試料は、異なるウェル内に配置することができる。検査される薬物候補濃度は、具体的な実施形態において、０．０１μＭと１００，０００μＭとの間にすることができる。検査される濃度は、薬物の種類によって変えることができる。
【００４０】
プレート及び分光度計システム
プレート及び分光光度計は、分光光度計がプレートを読み取ることができるように選択することができる。例えば、旧式の分光光度計を使用する場合、機器が小さいウェルのプレートを読取ることができないので、より大きいウェルを有するプレートを使用することがある。より新しい分光光度計は、より小さいウェルを有するプレートを読み取ることができるであろう。しかし、極端に小さいウェルを有するプレートは、ウェルを充填する際及び小さい体積を正確に測定する際に困難なので避けることができる。一実施形態において、各ウェルの底部の直径は、分光光度計の光ビームの直径よりも小さくないものとする。分光光度計は、６００ｎｍ以外の波長で測定を行うことができる。例えば、波長は＋／−５ｎｍ又は＋／−１０ｎｍとすることができる。しかし、アポトーシスを識別することが可能になるように他の波長を選択することもできる。
【００４１】
分光光度計は、機器を操作するため又は結果を記録するための１つ又はそれ以上のコンピュータ又はプログラムを含むことができる。分光光度計を単一のサーバ又はコンピュータに機能的に接続して、そのサーバを通して複数のコンピュータワークステーションから利用可能にすることができ、測定プロセスを制御し、その結果を記録し、ウェル毎に光学密度を時間の関数としてプロットしたグラフを表示又は送信することができる。そうした機能を、以下で本発明を具体的に参照して説明する。
【００４２】
組織培養用に設計されたプレートを使用してもよく、又は他のプレートを滅菌してこれを組織培養に適合させることもできる。分光光度計からアクセスできない領域、例えば隅に細胞が集まってしまうプレートは、そのような群集を回避するプレートよりもうまく機能しない場合がある。あるいは、より多くの癌細胞をこれらのプレートに添加して、アッセイ中に分光光度計からアクセス可能な単層を確実に存在させるようにすることができる。Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔｅｒハーフエリア９６ウェルプレートのような底部が狭いプレートもまた、不都合なほど少ない試料体積を必要とすることなくウェルの底部での単層の形成を促すことを助けることができる。他のプレート、例えば他の９６ウェルプレート又はより小さいウェルプレート、例えば３８４ウェルプレートを使用することもできる。
【００４３】
癌細胞
アッセイに用いられる癌細胞は、任意の樹立癌細胞株、又は特定の患者由来の生存癌細胞とすることができる。樹立細胞株の使用は、細胞の一部分の突然変異のような、検出するのが困難で、不正確な検査結果をもたらす可能性のある厄介な問題を避けるのに役立つ。特定の実施形態において、癌細胞は、特定の癌を治療するための薬物のＦＤＡ又は同等の政府認可を得るために制癌剤スクリーニングに共通して使用される任意の株由来のものとすることができる。
【００４４】
一般に、正確な結果のために、癌細胞株は既知の癌細胞株、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ又は同様の保存機関から入手可能な細胞株とすることができる。この既知の癌細胞株は、悪性であると立証できるもの又は当該分野で該細胞株を識別するのに用いられるマーカを有するものとして立証できるものとすることができる。例えば、ＨｅＬａ細胞株は、既知の子宮頸癌細胞株である。必須ではないが、幾つかの事例では、既知の癌細胞株は不死化される。
【００４５】
現行のアッセイにおいて、複数の癌細胞株を同じプレート上で検査することができる。しかし、大きく異なる増殖速度、又は対照薬物に対する大きく異なる感受性を有する細胞株は、順応時間及び検査時間の違いにより、異なるプレート上で検査することができる。
【００４６】
アッセイ中、癌細胞は、必ずしも単一細胞懸濁液のままでない場合もある。例えば、固形腫瘍株は、ウェルの表面に付着して互いに接合した細胞の層を形成することがある。この付着及び接合は、特に、分光光度計測定値がブレブ形成及び最終的なアポトーシスを起こす全細胞の割合を実質的に表すのを妨げるようには細胞が重ならないか又は集塊を形成しない場合には、一般にはアッセイを妨害しないであろう。
【００４７】
薬物有効性決定の自動化
上記のプロセスの自動化、及び薬物有効性判定を行うのに必要な種々の局面の管理は、以下に説明するように行うことができる。好ましい実施形態において、本発明は、腫瘍学個別化情報エンジン（ＯＰＩＥ：Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｅｎｇｉｎｅ）と呼ばれる包括的ソフトウェアアプリケーションであり、これは、データベースサーバ、ネットワークコンピュータ、分光光度計（「読取り装置」と呼ばれるときもある）、及び他の周辺装置と通信しながら動作する。ＯＰＩＥは、ユーザが読取り装置と対話してそれを制御すること及びデータベースに格納されているデータを見ることを可能にするグラフィカルユーザインタフェース（ＧＵＩ）を含む。ＯＰＩＥはまた、癌細胞に対する薬物候補の有効性を判定するために必要な全ての計算を実行する。
【００４８】
図８は、一次データベースを含むサーバ、例えばマイクロソフト社により市販されているＳＱＬサーバに、ローカルエリアネットワーク又は仮想ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ／ＶＬＡＮ）上で接続される１つ又はそれ以上のワークステーションコンピュータを示す。データベースは、サーバ自体に配置することもできるが、データベースは、遠隔位置にサーバと通信するように配置することもできる。コンピュータは、ＬＡＮ／ＶＬＡＮではなくインターネットを介してサーバにアクセスすることができるが、そうした要求はいずれも、ユーザのアクセス資格証明を認証し且つデータベースをインターネットから隔離するリクエストマネージャを通過する必要がある。図８中のデータベースの関係型データベース構造の好ましい実施形態は、本明細書において図４７Ａから図４７Ｈを参照しながらより詳しく説明される。
【００４９】
図９は、ＯＰＩＥと共に使用するためのコンピュータ又は処理システム２００の例示的な実施形態を示す。処理システム２００は、中央処理ユニット（ＣＰＵ）２０１を有する。ＣＰＵ２０１は、メモリに格納された命令を実行してアプリケーションを遂行するプロセッサ、マイクロプロセッサ、又はプロセッサとマイクロプロセッサとの任意の組合せである。ＣＰＵ２０１は、メモリバス２０３及び入力／出力（Ｉ／Ｏ）バス２０４に接続される。読出し専用メモリ（ＲＯＭ）２１１のような不揮発性メモリがメモリバス２０３を介してＣＰＵ２０１に接続される。ＲＯＭ２１１は、初期化のための命令、及び処理システム２００の他のシステムコマンドを格納する。当業者であれば、ＣＰＵによる書込み不可の任意のメモリをＲＯＭ２１１の機能のために使用することができることを認識するであろう。
【００５０】
ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）２１２のような揮発性メモリもまた、メモリバス２０３を介してＣＰＵ２０１に接続される。ＲＡＭ２１２は、実行中の全てのプロセスの命令、及び実行されているプロセスによって操作されるデータを格納する。当業者であれば、ＤＲＡＭ及びＳＲＡＭのような他の型のメモリもまた揮発性メモリとして使用できること、並びに、メモリキャッシュ及び他のメモリデバイス（図示せず）をメモリバス２０３に接続することができることを認識するであろう。
【００５１】
周辺装置には、Ｉ／Ｏバス２０４を介してＣＰＵ２０１に接続されるメモリ２２１、ディスプレイ２２２、Ｉ／Ｏ装置２２３、及びネットワーク接続装置２２４が含まれるが、これらに限定されない。Ｉ／Ｏバス２０４は、これらの装置とＣＰＵ２０１との間でデータを移送する。メモリ２２１は、データを媒体上に格納するための装置である。メモリ２２１の幾つかの例としては、読出し／書込みコンパクトディスク（ＣＤ）及び磁気ディスクドライブが挙げられる。ディスプレイ２２２は、モニタ又はディスプレイ、及びデータをディスプレイ向けに変換するための付随するドライバである。Ｉ／Ｏ装置２２３は、ユーザがデータを入力するのに使用することができるキーボード、ポインティング装置又は他の装置である。ネットワーク装置２２４は、処理システム２００をネットワークに接続するイーサネット（登録商標）装置であり、その接続は有線であっても無線であってもよい。当業者であれば、ネットワーク内の各処理システムに接続される正確な構成及び装置は、処理システムがネットワーク内で実行する動作に応じて変更することができることを認識するであろう。
【００５２】
再び図８を参照すると、インターネット又は遠隔電源スイッチ（ＩＰＳ）がサーバに接続され、接続された装置の遠隔リブートを可能にする。ＩＰＳは、万一の非常時又はその他の停電の場合に発電機によって充電されるバッテリにも接続されることが好ましい。複数の分光光度計又は読取り装置がＩＰＳと電子的に通信し、それらが本明細書で前述したようにウェルの内容物のＯＤの測定を担当する。読取り装置サービスとＩＰＳとの間の通信が行われることができるようにサーバとＩＰＳとの間にスイッチ制御が存在する。例えば、各々の読取り装置は一意の識別子（ＩＤ）を含み、特定の読取り装置のリブートが必要とされると、データベース内のその読取り装置のポート番号がアクセスされ、リブートが遂行される。
【００５３】
多数のサービスがサーバにインストールされており、各サービスが特定の読取り装置に対応するようになっている。それらのサービスが、サーバと、読取り装置と、コンピュータ上のＯＰＩＥソフトウェアとの間の通信を可能にし、ＯＰＩＥからのコマンドを、読取り装置が理解してそれに従って動作することになるコマンドに変換する。読取り装置がＯＤ読取り値などのデータをサーバに送ると、関連付けられたサービスがそのデータを解析し、読取り装置に送られた最新のコマンドに従って動作する。サービスは、ＯＰＩＥによってリクエストされたコマンドを読取り装置が実行すると、その結果（例えば、確認又は失敗など）をＯＰＩＥに返す。同様に、ＯＰＩＥを介して読取り装置に送られるあらゆるコマンドは、その特定の読取り装置に関連するサービスによって発行される。重要なことに、各サービスはその特定の読取り装置のみを制御するので、１つのサービスがクラッシュするか又はそれ以外に動作不能になったとしても、残りのサービス及び読取り装置は動作可能のままであり、監視対象のままである。また、アッセイを実行している間、各サービスは自己監視されており、これは、予期された事象が起きない場合、読取り装置をリブートするリクエストがスイッチ制御に送られ、最後に成功した読み取りからアッセイが再開することを意味する。データベースと通信する電子アラームを含む別個のアラームシステムも設けられ、そのアラームは、データベースに格納されている光学密度データに異常を検出すると、指定された受信者に通知を送る。例えば、アッセイが実行されていれば、アラームシステムは、ある所定の時間間隔、おそらく２０分間隔でデータベースをチェックする。予期される読取り値がデータベースに記録されない場合、アラームシステムは、ラボ管理者又は他の適切な職員に電話又は電子通信によって通知して問題を知らせる。アッセイの間、特定の読取り装置によって実行されたあらゆる読取りが、それぞれのサービスによって解析され、データベースに格納される。
【００５４】
図１０は、本発明の好ましい実施形態によるシステムの典型的な動作を示すフローチャートである。サーバ上に存在するサービスに関して、以下の説明は、動作中のサーバ・スレッドの一例を説明する。初めに、サービスは、ＯＰＩＥからの入接続を受信し、これは多数の異なるコマンドを含むことができる。例えば、「Ｓｉｎｇｌｅ  Ｒｅａｄ（単一読取り）」は、読取り装置コントローラの「単一読取り」方法に対する呼出しであり、ウェルプレート全体のＯＤの測定を、付随する波長及び幾何学的形状の入力を用いて行うように読取り装置に指示するが、１つのＯＤのみが測定され、全てのＯＤがＯＰＩＥに返される。別のコマンドは「Ｓｔａｒｔ  Ｔｅｓｔ（検査開始）」とすることができ、これは読取り装置コントローラの「動力学的」方法を呼出し、読取り装置にアッセイを開始するように指示する。別のコマンドは「Ｓｗｉｔｃｈ（スイッチ）」とすることができ、これは読取り装置コントローラの「スイッチを切る」方法を呼出し、読取り装置をオフにする。「Ｐａｕｓｅ（一時停止）」コマンドは、読取り装置コントローラの「一時停止」方法を呼出し、読取り装置に、アッセイを一時的に停止し、停止した位置を記憶するように指示する。「Ｒｅｓｔａｒｔ（再開）」コマンドは、読取り装置コントローラの「再開」方法を呼出し、読取り装置に、一時停止していたアッセイを再開するように指示する。最後に、「Ｓｔｏｐ（停止）」コマンドは、読取り装置コントローラの「停止」方法を呼出し、読取り装置に全面的に停止するように指示する。コマンドがＯＰＩＥを介してユーザによって発行されるたびに、受信通知が、実行の成功を示す「ＡＣＫ」信号又は実行の不成功を示す「ＮＡＫ」信号でＯＰＩＥに返信される。
【００５５】
データベースには、サービス、スイッチ制御、及びコンピュータ上のＯＰＩＥによって直接アクセスできるが、それは、コンピュータがＬＡＮ／ＶＬＡＮ上で動作している場合だけである。コンピュータがＬＡＮ／ＶＬＡＮの外部でＯＰＩＥを実行している場合、データベースとのあらゆる通信は、上記のようにリクエストマネージャを介して処理される必要がある。
【００５６】
ＯＰＩＥソフトウェア及びそのインタフェースに関して、ＯＰＩＥはＯｒａｃｌｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって開発されたＪａｖａ（登録商標）プログラミング言語で構築され、Ｊａｖａ（登録商標）仮想マシン（ＪＶＭ）を使用するが、他の適切なプラットフォームを用いてコンパイルし、動作させることもできる。ＯＰＩＥが開始されるとき、初期スクリーンが図１１に従って表示される。ＯＰＩＥにアクセスするには、ユーザ名及びパスワードが必要である。ユーザ名又はパスワードが間違っている場合、赤色のメッセージが現われ、正しいユーザ名及びパスワードの再入力を要求する。通常、ラボラトリ管理者及び／又は医長がユーザアカウントの作成の責任を負い、ユーザは、データを編集する又はアッセイの実行を制御する権利に応じて異なるアクセス権を有する。ひとたびユーザが認証されると、複数の選択可能な上部タブ、すなわち、ＬＯＧ  ＩＮ（ログイン）、ＴＥＳＴＳ（検査）、ＰＲＯＪＥＣＴ（プロジェクト）、ＰＡＴＥＩＮＴ（患者）、及びＯＴＨＥＲＳ（その他）がロック解除される。幾つかのタブは、ユーザレベルに応じてロックされたままである場合もある。図１１の開始ページ上に便利に配置されたＣｈｅｃｋ  Ｔｒａｃｋｉｎｇ（追跡チェック）ボタンにより、アクティビティを有するデータベース内に登録されている全ての出荷追跡番号を含むブラウザウィンドウが開く。
【００５７】
好ましい実施形態において、ＯＰＩＥは、上記の５つの主セクションに編成され、図１２に示すようにタブによって表される。例えば、ＬＯＧ  ＩＮタブは、ユーザがＯＰＩＥへの接続を開くこと及びログアウトすることを可能にする。ＴＥＳＴＳタブは、ユーザが検査を作成し、編集し、修正し、及び削除することを可能にする。ＰＲＯＪＥＣＴタブは、ユーザが検査を特定の名称のもとで分類することを可能する。ＰＡＴＩＥＮＴタブは、ユーザが、典型的には検査に関係するレポート及び画像を含む患者関連データを作成し、編集し、修正し、及び削除することを可能にする。ＯＴＨＥＲＳタブは、ユーザが、プログム設定を修正すること、及び、単一読取り、パッケージ追跡、細胞株の管理、パスワード変更などを含む補完モジュールを使用することを可能にする。
【００５８】
検査パラメータの編集
ＯＰＩＥソフトウェアにおいて、検査（本明細書では、「動力学」と呼ぶこともある）は、動力学の開始からその終了までＭｉＣＫアッセイが行われるウェルプレートを表す。ＴＥＳＴタブのもとで、図１３により詳しく示すように、検査はその状態によって分類され、それには５つの異なるカテゴリが存在する。Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（完全）カテゴリは、完全なＭｉＣＫアッセイが行われた完全な検査である。Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ（不完全）カテゴリは、動力学的アクティビティの途中で停止された検査である。検査が不完全であったとしても、十分なデータが蓄積されていれば計算を実行することができる。Ｐｒｅｐａｒｅｄ（準備中）カテゴリは、いずれの検査でも最初の状態であり、動力学がまだ開始されていないことを示す。Ｒｕｎｎｉｎｇ（実行中）カテゴリは、検査がデータ取得段階にあること、すなわちウェルプレートが分光光度計（又は読取り装置）内にあり、動力学が実行中であることを意味する。Ｐａｕｓｅｄ（一時停止）カテゴリは、検査はデータ取得段階にあったが、ユーザがこの検査を一時停止させ、動力学は、ユーザが動力学を再開させるまで停止されていることを意味する。検査リストの内容を更新するため、例えば別のユーザが別のコンピュータ上で新しい検査を作成したかどうかを調べるために、Ｒｅｆｒｅｓｈ（更新）ボタンを選択することができる。各々のカテゴリは、その状態に対応するアイコン、例えば「停止」ボタン、「一時停止」ボタン、又はそれに類したユーザにとってなじみがあり容易に理解できるしるしで視覚的に図形表示されることが好ましい。
【００５９】
ＴＥＳＴＳタブの下部分は、ユーザが、特定の基準、例えば、Ｓｐｅｃｉｍｅｎ（特定の検体に関する検査）、Ｄｅｓｃ（特定の説明を伴う検査）、Ｄｒｕｇ（特定の薬物を含む検査）、Ｌａｓｔ（最後に作成された検査）、Ｄａｔｅ（特定の年月日に作成された検査）、及びＡｌｌ（基準に関わらず全ての検査を示す）に対応する検査を検索することを可能にする。検査は、Ａｄｄ  Ｔｅｓｔ（検査追加）ボタンにより、隣接するフィールドに説明を入力することによって追加することができ、新しい検査は、上述のようにＰｒｅｐａｒｅｄ（準備中）カテゴリ内に現れる。
【００６０】
図１４に示すように、Ｔｅｓｔ  Ｌｉｓｔ（検査リスト）のフォルダアイコンを選択し、次いで状態に基づくカテゴリの１つをさらに選択することにより、検査を編集することができる。ユーザが十分な資格を有している場合、検査を削除することができ、又は、Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ（パラメータ）名を選択し、次に図１５に示すインタフェースを用いることによって検査を編集することができる。検査は、編集可能な多くのパラメータを含み、好ましい実施形態では以下のパラメータが含まれる。
Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ（説明）：テストの一般的説明。
ＶＭａｘ  Ｐｏｉｎｔｓ（ＶＭａｘポイント）：このパラメータは動力学的単位（ＫＵ）の計算の際に使用され、ここでＶＭａｘポイントは勾配を計算するのに用いられる距離である。例えば、３６という値は、勾配が、読取り番号６と４２との間、７と４３との間、等で計算されることを意味する。
Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（温度）：動力学の間の分光光度計のインキュベーションチャンバの温度。
Ｒｕｎ  ｔｉｍｅ（実行時間）：時間及び分単位の動力学の継続時間。
Ｌａｇ  ｔｉｍｅ（遅延時間）：この間隔の間に収集されたＯＤは計算の際に無視されることになる。例えば遅延時間が３０分であるということは、読取りの間隔が５分に設定されている場合、初めの６つの読取り値はＫＵの計算に使用されないことを意味する。
Ｒｅａｄ  ｉｎｔｅｒｖａｌ（読取り間隔）：動力学の間の各読取りの間の時間。
Ｂｌａｎｋ  ａｖｅｒａｇｅ（ブランク平均）：この値は、テンプレートがブランクを含まない場合に用いられる。
Ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｌｏｐｅ  ｔｏ  ｚｅｒｏ（負勾配をゼロにする）：これが選択された場合、計算の際に対照の勾配が負であれば勾配の値が０に置換えられる。勾配はＶｍａｘから差し引かれるので、対照の勾配が負ならば試料のＫＵ値を押し上げることになる。
Ｕｓｅ  ａｖｅｒａｇｅ  ｗｈｉｌｅ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｎｇ  ＶＭａｘ（Ｖｍａｘ計算時に平均を使用）：このオプションが選択された場合、勾配の計算の際に、ソフトウェアは、点ｎ及びｎ＋ＶＭａｘについて３つのＯＤの平均を用いて勾配を計算する。
Ｐｌａｔｅ  ｔｙｐｅ  ｄｒｏｐ−ｄｏｗｎ  ｂｏｘ（プレート型式ドロップダウンボックス）：使用されているウェルプレートの型を示す。
Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ（波長）：分光光度計によって使用されるナノメートル（ｎｍ）単位の波長。上限６波長まで割り当てることが可能である。読取りは、選択された全ての波長に対して行われる。全ての波長は一意であることが必要であり、２００ｎｍと９９９ｎｍとの間に設定する必要があるが、多くの検査に対してより一般的な波長は６００ｎｍである。
Ｃｏｎｔｒｏｌ（対照）：この検査が対照細胞株を含むものであるかを示す。どの検査がこの検査を対照として用いるかを示すために、図１５の右側のリストから１つ又はそれ以上の検査が選択され、方向制御ボタンを用いて一番右側のボックスに移される（又はそこから除去される）。
Ｃｏｍｍｅｎｔｓ（コメント）：検査のより詳しい説明又は他の注釈。
【００６１】
ひとたび検査パラメータに対する全ての所望の編集が終了すると、Ｓａｖｅ（保存）ボタンを選択して新たな検査パラメータをデータベースに記録する。
【００６２】
テンプレートを編集することもできるが、検査に対して初めに細胞株を割り当てる必要がある。図１４のＣｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ（細胞株）フォルダの下の＜ａｄｄ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ＞（細胞株追加）を選択すると、図１６に示すような新しいボックスが開かれる。新規患者又は新規細胞株を作成するには、ユーザはＮｅｗ  Ｐａｔｉｅｎｔ（新規患者）又はＮｅｗ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ（新規細胞株）のボタンを選択する。既存の患者又は細胞株を追加するには、ユーザは、リストから選択し、次いでボックスの右上にあるＡｄｄ  Ｅｘｉｓｔｉｎｇ（既存追加）ボタンを選択する。選択された細胞株又は患者は、ここで検査のＣｅｌｌ  Ｌｉｎｅ（細胞株）フォルダの下に現れることになる。細胞株は、予め定義された樹立細胞株を表し、自動生成番号の代りに細胞株の名称を用いてテンプレート内のウェルが識別される。自動生成番号を用いるカスタム細胞株を使用するには、ユーザはＯｌｄ  ＣＬボタンを選択して現れるリストから選ぶことになる。
【００６３】
代替的に、検査が、Ｌｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓプロットを生成するために対照細胞株を含む必要がある場合、ユーザはＬｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓリストの細胞株を選択する必要がある。選択された細胞株に関連付けられたテンプレートを検査のテンプレートに添付する必要があるかどうかを尋ねるポップアップデシジョンボックスが現れる。Ｙｅｓを選択すると、Ｌｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓに割り当てられた列、例えばカラム１５から１８の中のウェルのみが上書きされ、他のウェルはそのまま手付かずにされる。
【００６４】
細胞株を編集するために、ユーザがＣｅｌｌ  Ｌｉｎｅ（細胞株）フォルダから所望の細胞株を選択すると、図１７に示すインタフェースが開かれる。容易に分かるように、このインタフェースは、細胞株に関する情報、並びに、検体に関する詳細、患者情報、及びどの薬剤を検査することができるかについての指示に関する、多数の見慣れた改めて説明するまでもないフィールドを含む。特定のより注目すべき特徴に関して言えば、Ｃｌｏｎｅ（複製）ドロップダウンボックスは、ユーザが全てのフィールドを別の患者の情報で埋めることを可能にする。Ｐｒｉｎｔ（印刷）ボタンは、全ての患者データを含む印刷用ポータブルドキュメントフォーマット（ＰＤＦ）ファイルを作成するために使用される。修正は、Ｉｎｉｔｉａｌ（頭文字）ボックス内にユーザの頭文字をタイプ入力し、Ｓａｖｅ（保存）ボタンを選択することによって記録され、頭文字がＡｄｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｄａｔａ（追加データ）フィールドに自動的に添付される。念のために、全てのデータが正しいことを表明する確認ボタンが含められる。
【００６５】
係数調整ファクターは、検体の係数を（この検体が関連する全ての検査において）修正するために用いられる。０と１との間の値は係数を小さくし、１より大きい値は係数を大きくする。非特許文献１で言及されているように、係数はアッセイされる細胞株に依存し、細胞株の観察を通じて実験的に決定されるので、ほとんどの場合、医長又はその検体に適した知識の豊富な人が係数を調整することができることが重要である。
【００６６】
インタフェースの右上側は、検体及び検体の出荷状態を説明するために用いられる。このセクションのフィールドは、左上側セクション内で選択された、例えば、組織、体液／滲出液、又は血液／骨髄などの検体の型に従って変化する。
【００６７】
この検体由来の細胞が冷凍されて液体窒素中に保管されていたものである場合、全てのチューブの場所が右下側の表中に現れる。細胞が冷凍されていたものではなかった場合、右下側の表は無効のままとなる。
【００６８】
重要なことに、細胞株が患者由来ではない場合、代りに図１８のインタフェースが現れる。細胞株はＣｅｌｌ  Ｌｉｎｅ（細胞株）ドロップダウンボックスから選択される。別の細胞株のデータをＣｌｏｎｅ（複製）ドロップダウンボックス内の所望の細胞株の選択によってコピーすることができる。終了したら、Ｓａｖｅ（保存）ボタンを選択してインタフェースを閉じる。また、１つの患者又は細胞株を複数の検査に割り当てることもできる。細胞株をある検査から除外するためには、その細胞株を選択してキーボード上のＤｅｌｅｔｅ（削除）キーを用いて削除するが、これは細胞株自体をデータベースから削除するものではない。
【００６９】
テンプレートの編集
任意の特定の検査に関して、そのテンプレートを図１９のインタフェースに示すように編集することができ、このインタフェースは、内容物が読取り装置内でＯＤ測定に供される物理ウェルプレートをモデル化した仮想ウェルプレートを表すものである。例えば、物理的な９６ウェルプレートは、各々が英数字で指定されるウェル位置を有する８×１２格子のウェルである。１２個のウェルの第１の行はＡ１〜Ａ１２で示され、ウェルの第２の行はＢ１〜Ｂ１２で示され、最終（８番目）行のウェルはＨ１〜Ｈ１２で示される。この配置が、図１９の仮想ウェルプレートのインタフェースにおいて複製される。
【００７０】
インタフェースの左側パネルは、個々のウェルの内容物及び表示を定めるための種々のオプションを与え、ウェルの上方には編集メニューバーがある。各ウェルは、上限３つの薬物及び濃度、並びに一型式を含む。ユーザによって選択されたウェルは赤い枠線で囲まれ、そのウェルの内容が左側パネル内に示される。ユーザにはなじみ深い追加の選択オプションも利用可能であり、これには、同じパラメータ（薬物及び濃度）を複数のウェルに同時に適用することを可能にする複数ウェル区域及び選択範囲が含まれる。図２０は、ユーザが使用できる機能を示すテンプレート編集パネルのより詳しい図を与える。３８４ウェルプレートが使用される場合、パネルの下部にある４つのボタンによりプレートの各四半分の選択が可能になる。例えば、左上ボタンを選択すると、図１９に示すウェルと同様のウェルＡ１〜Ｈ１２が表示され、右上ボタンを選択すると、ウェルＡ１３〜Ｈ２４が表示され、左下ボタンを選択すると、ウェルＩ１〜Ｐ１２が表示され、右下ボタンを選択すると、ウェルＩ１３〜Ｐ２４が表示される。
【００７１】
選択された変更を適用するには、ユーザは適切なＡｐｐｌｙ（適用）ボタンを選択する。例えば、個々のＡｐｐｌｙ（適用）ボタンは、それぞれのフィールドのみを、選択されたウェル内に適用し、他方、Ａｐｐｌｙ  Ａｌｌ（全て適用）ボタンは、薬物、濃度、色、及び型を適用する。選択された薬物、濃度及び型は、選択後にＥｎｔｅｒキーを押すことによって適用することもできる。
【００７２】
Ｓｅｒｉｅｓ（系列）ボタンは、系列希釈、例えば、Ｃａｒｂｏ  ２５０、５００及び７５０のように種々の薬物濃度についての検査を作成するために用いられる。所望のウェルを所望の最小濃度と共に（図２０の一番上の薬物、Ｃａｒｂｏ  ２５０で示されるように）選択し、Ｓｅｒｉｅｓ（系列）ボタンを選択すると、選択された全てのウェルに選択された薬物及び昇順の濃度が割り当てられる。
【００７３】
図１９の上部にある編集メニューバーは、従来のプログラムの使用経験を有するユーザにはなじみ深いであろう多数の編集オプション及びアイコンを含む。例えば、
Ｃｏｐｙ（コピー）（Ｃｔｒｌ＋Ｃ）：全ての選択されたウェルをメモリバッファに入れる。
Ｃｕｔ（切り取り）（Ｃｔｒｌ＋Ｘ）：全ての選択されたウェルをメモリバッファに入れ、全ての選択されたウェルを消去する。
Ｐａｓｔｅ（貼り付け）（Ｃｔｒｌ＋Ｖ）：メモリバッファ内にコピーされたウェルを最初に選択されたウェル内に貼り付ける。バッファされたウェルのパターンは保持される。
Ｐａｓｔｅ  Ｌｉｎｅ（行貼り付け）（Ｃｔｒｌ＋Ｌ）：メモリバッファ内にコピーされたウェルを最初に選択されたウェル内に貼り付ける。全ての選択されたウェルに連続的に貼り付けられる。
Ｃｌｅａｒ  ｗｅｌｌｓ（ウェル消去）（Ｄｅｌ）：選択されたウェル全ての内容を消去する。
Ｕｎｄｏ（元に戻す）（Ｃｔｒｌ＋Ｙ）：以前の動作を元に戻す。これは変更が行われた回数に応じて複数回実行することができる。
Ｒｅｄｏ（やり直し）（Ｃｔｒｌ＋Ｒ）：元に戻した動作をやり直す。これは複数回実行することができる。
Ｐｒｉｎｔ（印刷）（Ｃｔｒｌ＋Ｐ）：テンプレートを印刷用ＰＤＦファイルにコピーする。ＰＤＦは、ローカルコンピュータ上のＯＰＩＥディレクトリのＴｅｍｐｌａｔｅ（テンプレート）フォルダ内に保存される。
Ｐｒｉｎｔ  ｄｒｕｇ  ｌｉｓｔ（薬物リスト印刷）：これは、このテンプレート内に含まれる全ての用事調製でない（ｎｏｎ−ｆｒｅｓｈ）薬物の希釈ロット番号、有効期限及び所在を含むリストを作成する。このＰＤＦはローカルコンピュータ上のＯＰＩＥディレクトリのＤｒｕｇｓ（薬物）フォルダ内に保存される。
Ｓａｖｅ（保存）（Ｃｔｒｌ＋Ｓ）：テンプレートの現在の状態を保存する。最後の変更を保存せずにウィンドウが閉じられるとき、ユーザは保存するよう促される。ＮＯが選択されるとテンプレートは保存されない。
Ｃｒｅａｔｅ  ．ｄｗｓ  ｆｉｌｅ（．ｄｗｓファイル作成）（ＥＰボタン）：Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから市販されている自動ピペッティングシステムであるｅｐＭｏｔｉｏｎで用いられるテンプレートの．ｄｗｓファイル形式を作成する。．ｄｗｓファイルは、ｅｐＭｏｔｉｏｎシステムに接続されたローカルコンピュータ内の適切なフォルダ内に保存され、その後、そのファイルはｅｐＢｌｕｅの患者フォルダにおいて利用可能になる。図２１に示すポップアップボックスが以下のオプションと共に現れる。
Ｄｕｐｌｉｃａｔｅ（二つ組）：ピペッティングシステムロボットは、薬物を２つの別個のプレートに送出する。
Ｍｕｌｔｉ−ｄｉｓｐｅｎｓｅ（マルチディスペンス）：二つ組の薬物がマルチディスペンスモードで分注される。選択されない場合には、代りにピペットモードが用いられる。
Ｓｈｏｗ  ｔｅｓｔ  ｔｅｍｐｌａｔｅ（検査テンプレート表示）：印刷可能な検査テンプレートを表示する。
Ｓｈｏｗ  ｔｕｂｅ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｔｅｍｐｌａｒｅ（チューブ位置テンプレート表示）：印刷可能なチューブ位置テンプレートを表示する。このテンプレートは、保温ラック内での薬物アリコートの配置を示す。
【００７４】
最後に、編集メニューバーの最も右側の部分は、図２２で最も良く分かるように示された２つのドロップダウンボックスを含む。これらを選択すると、現在のテンプレートがデフォルトテンプレートリストのテンプレートで置換えられる。第１のボックスを用いてテンプレートのカテゴリが選択され、第２のボックスを用いて特定のテンプレートが選択される。既存の検査を複製するには、第１のドロップダウンボックスからＣｌｏｎｅ（複製）オプションを選択することができ、次いでユーザはコピーする検査を選択する。ポップアップウィンドウが、関連付けられた．ｄｗｓファイルと同じ順番で薬物を配置するかどうか尋ねてくる。
【００７５】
検査の開始
検査（又は動力学）は、左側パネル上のＳｔａｒｔ  Ｔｅｓｔ（検査開始）オプションを選択することによって開始され、これは、図２３に示すものと同様のＳｔａｒｔ  Ｔｅｓｔ（検査開始）インタフェースをユーザに表示する。最初のステップは、検査に用いる読取り装置を選択することであり、その一例は図中に示された「ＳＰＥ−０６」である。ある読取り装置が利用可能でない場合、これは、その読取り装置が使用中であること、そのコントローラがサーバにインストールされていないこと、そのサービスが稼働していないこと、又は、３８４ウェルプレートが選択され、読取り装置がこの型式のプレートをサポートしていないことを意味する。
【００７６】
検査を開始する前に、Ｓｉｎｇｌｅ  Ｒｅａｄ（単一読取り）を行って、検査に適用可能な係数を決定しなければならない。ユーザは、図２３のＳｉｎｇｌｅ  Ｒｅａｄ（単一読取り）ボタンを選択して係数を計算する。テンプレート内に対照が割り当てられていない場合、警告メッセージが現れ、テンプレート内に少なくとも１つの対照が割り当てられるまでユーザが検査を続行することを妨げる。サーバが応答しない場合、接続時間切れを知らせる警告メッセージが現れ、これは、読取り装置がオンにならないこと、又は読取り装置サービスが適切に稼働していないことを意味する。
【００７７】
単一読取りが正しく進行すると、対照ウェルは、図２４に示すように強調表示され、係数が上のテーブル内に現れる。係数が許容限度内にない場合、警告メッセージが現れる。プレートが正しい向きで配置されていることを確認するために、ウェルＡ１が検査される。あらゆる患者又は細胞株の検査は、ウェルＡ１が培地１７．５μｌ＋ストックボトルのトリパンブルー０．１％（１：４）希釈物２．５μｌで充填されることを必要とする。
【００７８】
プレートの初期読取り後、返されたウェルＡ１内のＯＤ値が１．２を上回らない場合、警告メッセージがプレートの向きの確認を求めてくる。ひとたび適切な向きが確立されると、現在ログインしているユーザのパスワードを入力してＯＫを押すことによって開始ボタンをロック解除することができる。走査範囲は、以下の３つのオプションのうちの１つ選択することによって調整することができる。
Ａｕｔｏｍａｔｉｃ（自動）：走査範囲はソフトウェアによって決定される。
Ｆｕｌｌ  ｐｌａｔｅ（プレート全体）：プレート全体が走査される。
Ｍａｎｕａｌ（手動）：ユーザが特定の走査範囲を選択することができる。
【００７９】
図２４の左下のＤｒｕｇテーブルは、薬物在庫を調整するために用いられる。テンプレート内に含まれる各々の薬物がこのテーブル内に現れる（新鮮な薬物以外）。プレートを調製するために用いられるアリコート数を調整することができ、この量が在庫から自動的に減らされることになる。あるアリコートが１つより多くのプレートに使用された場合、ユーザは、開始された第１の検査に対して１を指示し、次の検査に対して０を設定する。
【００８０】
前述のパラメータの全てが定められた後、Ｓｔａｒｔ（開始）ボタンを選択することによって検査が開始される。インタフェースは第１の読取りが完了するまでフリーズし、その後ウィンドウを閉じることができる。Ｓｔａｒｔ（開始）ボタンがＰａｕｓｅ（一時停止）ボタンに変わり、これを用いて検査を一時停止することができる。検査が一時停止されると、タイマーが現れて一時停止の継続時間を示し、Ｒｅｓｔａｒｔ（再開）ボタンが現れる。ほとんどの場合、一時停止は１５分を越えて続かないはずである。検査を再開するには、ユーザはＲｅｓｔａｒｔ（再開）ボタンを選択する。Ｓｔｏｐ（停止）ボタンをクリックすることによって、いつでも検査を停止することができる。検査が停止されると、ポップアップウィンドウが現れて、その検査の状態をＣｏｍｐｌｅｔｅ（完全）に設定すべきかどうかユーザに尋ねる。Ｙｅｓを選択すると、検査はＣｏｍｐｌｅｔｅ（完全）として分類され、他方、Ｎｏを選択すると検査はＩｎｃｏｍｐｌｅｔｅ（不完全）として分類される。
【００８１】
図２４の薬物リストの下のＲｅｓｅｔ  Ｔｅｓｔ（検査リセット）ボタンは、検査自体を削除せずに全ての蓄積データを消去するのに用いられる。このオプションは元に戻すことができず、この機能は６つより多くの読取りが行われていれば使用不可にされる。この時点から、動力学的測定を停止する必要があり、新たな検査を作成する必要がある。
【００８２】
検査結果の表示
ひとたび検査が実施されると、検査の結果が、図２５に示されるものと同様のインタフェース内に表示される。検査が３８４ウェルプレートで行われた場合、ユーザは、仮想ウェルプレートの上方のタブを用いて、プレートの４つの四半分の中を移動することができる。全ての検査パラメータが、仮想ウェルプレートの下に位置するステータスバーに含まれる。ユーザが選択可能な、結果の表示に影響を与えるオプションを以下で説明する。
Ｓｈｏｗ  ｄｒｕｇｓ（薬物表示）：計算結果の代りに、全てのウェルに割り当てられた薬物を表示する。
Ｓｈｏｗ  ｒｅｓｕｌｔｓ（結果表示）：計算結果、ＫＵ、ＶＭａｘ、及び点ＶＭａｘにおける対照の勾配を表示する。対照ウェルは、ＫＵ値の代りに係数の値を表示する。
Ｚｏｏｍ（ズーム）：曲線を拡大するために用いられる。まず、仮想ウェルプレート内の１つ又はそれ以上のウェルを選択することによってグラフを指示する必要がある。図２６は、ある検査から得られた３つのＯＤ曲線を表示するものであり、この図に示すように同じグラフ内の複数の曲線を拡大することができる。
Ｍａｓｋ（マスク）：ウェルをマスクするには、ユーザは、ウェルを選択し、次いでＭａｓｋ（マスク）ボタンを選択する。マスクされたウェルは、レポート作成の際に無視される。ウェルのマスクを外すためには、以前にマスクされたウェルを選択し、次いでＭａｓｋ（マスク）ボタンを選択する。マスクされたウェルは透明に表示されるようになる。
Ｒｅｌｏａｄ（再ロード）：結果の表示を閉じて再び開く必要なしに、全ての計算を再実行する。パラメータが変更された場合、変更を有効にするためにデータを再ロードしなければならない。
Ｐｒｉｎｔ（印刷）：結果の印刷用ＰＤＦファイルを作成する。
Ｅｘｐｏｒｔ（書き出し）：全てのＫＵを．ｔｅｘｔファイルにコピーする。
Ｕｎｓｅｌｅｃｔ（選択解除）：全ての選択されたウェルを選択解除する。
ＡＳ：オートスケール、全ての曲線の全体が見えるように縮尺が調整される。
【００８３】
他のオプションは、曲線グラフにおけるＹ縮尺の調整を可能にするものであり、ここでＹ  Ｒａｎｇｅ（Ｙ範囲）は、グラフに表示される最小値と最大値との間の距離を表し、全てのグラフは同じ縮尺に従う。動力学の進行を示すための進行バーも表示される。
【００８４】
キーボード上のＣｔｒｌキーを押下しながら所望のウェルを選択することによって、特定のウェルの未処理ＯＤ、読取りシーケンス、及び関連データを表示することができる。データは図２５の右側に現れるが、データのより詳細なビューを図２７に示す。このテーブルはＫＵ計算の全ての詳細を含む。強調表示された行はＶＭａｘの位置を示し、このポイントで結果におけるＫＵが計算され報告される。
【００８５】
図２７のＵｓｅ  Ｆｉｒｓｔ（冒頭の＿＿個を使用）ボックスに、より低い値を入力することにより、特定の読取り数の後で計算を強制的に停止させることが可能であり、これにより曲線の一部分が無視される。Ｕｎｉｑｕｅボタンは、この制限を選択されたウェル内にのみ限定し、他方、Ａｌｌボタンは、この制限を全てのウェルに適用する。計算に使用されない曲線の部分は、グラフにおいて目立つように示される。特定のＶＭａｘを割り当てるには、ユーザは、ＶＭａｘＰｔｓフィールド内の値を変更し、Ｕｎｉｑｕｅボタンを選択してこのＶＭａｘを強調表示されたウェルに割り当てるか、又はＡｌｌボタンを選択して検査の全てのウェルに割り当てることができる。Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ  Ｆａｃｔｏｒ（係数調整ファクター）ボックスは、現在の係数を調整するために用いられ、現在の係数にこのフィールド内の値が掛け合わされる。
【００８６】
重要なことに、Ｌｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓ（ＬＪ）細胞株が検査に割り当てられた場合、ユーザに以下のオプションを可能する追加ボタンが現れる。Ｓａｖｅ  ＬＪ（ＬＪ保存）ボタン（図２５に示される）は、ユーザが、全てのマスクされていないＫＵ（ＬＪ細胞株に帰属する）を累積Ｌｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓデータベース内に保存することを可能にする。これらのＫＵは、以前の他のアッセイと比較するために用いられる総平均及び標準偏差に含められることになる。Ｄｅｌ  ＬＪ（ＬＪ削除）ボタン（図２５に示される）は、ユーザが、この検査に含まれる全てのＫＵを累積Ｌｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓデータベースから除外することを可能にする。総平均及び標準偏差は、これらの値を除外するように更新される。削除された値は、Ｓａｖｅ  ＬＪ（ＬＪ保存）ボタンを選択することによってデータベースに戻して加えることができる。
【００８７】
ＫＵをＬｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓデータベースに保存すると、又はデータベース内に既に保存されたＫＵを伴う検査の結果を開くと、やはり図２５に示すように、プレート四半分タブの隣に新しいタブが現れる。これらのタブを選択すると、図２８に示すものと同様の、ＬＪ拡張を伴う選択された薬物に関連付けられたＬｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓプロットが示される。平均及び標準偏差は、Ｌｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓデータベースに以前に保存された全てのＫＵを用いて計算される。図２８に示すプロット上で、１つの線が平均を表し、他はそれぞれ１ＳＤ、２ＳＤ及び３ＳＤを表す。全ての統計量は、蓄積されたデータから計算される。
【００８８】
プロジェクトの管理
ＰＲＯＪＥＣＴタブ及びそのオプションを図２９に示すが、これはＴＥＳＴＳタブに似ている。これは、ユーザが検査を分類することを可能にし、検査を見つけやすくする。プロジェクトを開くには、ユーザはプロジェクト名を選択する。新しいプロジェクトを作成するには、ユーザは、＜ａｄｄ  ｐｒｏｊｅｃｔ＞（プロジェクト追加）オプションを選択し、プロジェクト名をタイプ入力してＯＫを選択する。
【００８９】
検査をプロジェクトに追加するには、ユーザはプロジェクト名を選択してツリーを展開し、次いで＜ａｄｄ  ｔｅｓｔ＞（検査追加）オプションを選択する。全ての既存の検査ＩＤを含むインタフェースが現れる。ユーザは、所望の検査を選択し、次いで＜ａｄｄ  ｅｘｉｓｔｉｎｇ＞（既存追加）オプションを選択する。新しい検査を作成することも可能である。また、１つの検査が１つより多くのプロジェクトに含まれてもよい。
【００９０】
ある検査をプロジェクトから除外するには、ユーザは、その検査を選択してキーボード上のＤｅｌｅｔｅ（削除）キーを使用する。その検査はプロジェクトから除外されることになるが、依然としてＴＥＳＴＳタブ内で利用可能である。同様に、プロジェクトを削除するには、ユーザはプロジェクト名を選択してキーボード上のＤｅｌｅｔｅ（削除）キーを使用する。
【００９１】
患者の管理
ＰＡＴＩＥＮＴＳタブは、ＯＰＩＥにおける全ての患者関連情報を表示するために使用される。ナビゲーションは、ＴＥＳＴＳタブと類似しており、図３０に示すように、本明細書で説明するように展開することができる以下の選択可能なオプションを含む。
Ｅｄｉｔ／Ｖｉｅｗ（編集／閲覧）：これは、ＴＥＳＴＳタブにおける細胞株の編集と同じである。
Ｒｅｓｕｌｔｓ（結果）（検査番号を含む）：含まれる検査番号の結果（ＴＥＳＴＳタブセクションのＲｅｓｕｌｔｓ（結果）セクションを参照されたい）を閲覧する。この検体が割り当てられた全ての検査ごとに１つのノードが作成される。対照細胞検査がこの検査番号に割り当てられていた場合、対照検査の番号がＣｏｎｔｒｏｌ（対照）フォルダの下に現れる。
Ｒｅｐｏｒｔｓ（レポート）：この患者のレポートを閲覧する。医長又はその他の適切な高い資格証明を有する人だけがレポートを編集することができる。資格証明が低い人は、履歴を閲覧すること及びファックスすることに制限される。
Ｐｉｃｔｕｒｅｓ（画像）：この患者に帰属する全ての画像を閲覧／アップロードする。画像を閲覧するには、ユーザは画像名を選択する。
【００９２】
画像を追加するには、ユーザは＜ａｄｄ  ｐｉｃｔｕｒｅ＞（画像追加）オプションを選択し、図３１のインタフェースが現れる。Ｏｐｅｎ  Ｆｉｌｅ（ファイルを開く）ボタンを用いて、アップロードする必要がある画像を選択する。ほとんどのコンピュータではＣｔｒｌキーを押下することによって複数のファイルを選択することができる。同じカテゴリ内の画像だけを選択するように、すなわち、ＩＣＣとプレート画像を同時に選択しないように注意する必要がある。画像が開かれると、ユーザは画像カテゴリを選択してＳａｖｅ（保存）ボタンを選択する。画像名が、Ｓａｖｅ（保存）ボタンをクリックする前に選択されたカテゴリに対応するノード内に現れる。画像は、ツリー内の画像を選択してキーボード上のＤｅｌｅｔｅ（削除）キーを選択することによって削除される。
【００９３】
レポートはＲｅｐｏｒｔs（レポート）フォルダの下にファイルされ、このフォルダを展開して、患者に関連付けられた全てのレポートを見ることができる。この患者に関してレポートが１つも書かれていない場合、＜ａｄｄ  ｒｅｐｏｒｔ＞（レポート追加）ノードのみが現われ、そうでない場合には、検査番号の連結が現れる。この連結はレポートＩＤであり、このレポートを作成するのに使用された全ての検査ＩＤから成る。レポートが検査からのデータを用いずに作成された場合には、Ｎｏ  Ｄａｔａ（データ無し）ノードが現れる。
【００９４】
あるレポートに関連付けられたデータを表示するには、ユーザはレポートＩＤを選択し、図３２のインタフェースが現れる。このレポートを見るには、ユーザはＶｉｅｗ  Ｒｅｐｏｒｔ（レポート閲覧）ボタンを選択する。ファクシミリ伝送に適した白黒のテーブルを有するレポートを見るには、ユーザはＶｉｅｗ  Ｆａｘ  Ｒｅｐｏｒｔ（ファックスレポート閲覧）を選択する。レポートがファックス送信される場合、受信者名及びファックス番号が適切なテキストフィールド内に示され、Ａｄｄ  Ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ（受信者追加）を選択することにより更なる受信者を追加することができる。一旦これを実行すると、レポートには完了済みのマークが付され、それ以上編集することはできない。この時点から、医長又は同様の職員は、追記レポートを作成することを要求される。
【００９５】
ユーザのログイン資格証明が、そのユーザがレポートを作成することを許可するものである場合、図３２のインタフェースの代りに図３３のインタフェースが現れる。インタフェースの上部にあるタブを用いて、全てのレポートセクション間を移動する。Ｇｒａｐｈｉｃ（図表）タブは、レポート内に現れることになる図表を作成するのに使用される。このセクションでは、図表及び凡例からある系列を除外すること、並びに、Ｙ範囲及びマーカを編集することが可能である。グラフの下のＳｈｏｗ／Ｈｉｄｅ（表示／隠す）タブを用いて、図表から系列を除外する。そのためには、ユーザは図表から除外しようとする系列名を選択する。除外された系列は、凡例中にＮＤ（データ非表示）として一覧表示される。
【００９６】
図３３の図表の下のＥｄｉｔ  Ｌｅｇｅｎｄ（凡例編集）タブは、凡例から系列を除外するため及びマーカを編集するために使用され、これは展開すると図３４に示すオプションを与える。系列を編集するには、ユーザは、リストから系列名を選択し、所望の形を選び、スライダを調整して図表中のマーカのサイズを変更し、色を選ぶ。別の系列を選択する前に変更を保存するためにＳｅｔ（設定）ボタンを選択する。Ｓｈｏｗ  ｏｎ  Ｌｅｇｅｎｄ（凡例上に表示）チェックボックスを用いて、その系列を凡例上から除外し又は表示する。図３４のＥｄｉｔ  Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ（背景編集）タブは、Ｙ軸の範囲、セクションのサイズ、セクションの色、及び系列の形状を調整するために使用される。
【００９７】
図３３に戻ると、Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎ（推奨）タブを展開して、図３５のインタフェースを表示することができ、これはまた、残りのタブ、すなわちＩｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ（解釈）、Ｃｏｍｍｅｎｔｓ（コメント）、Ｓｔｕｄｉｅｓ（研究）、Ｃｏｎｔａｃｔ（コンタクト）、及びＦｉｎａｌｉｚｅ  Ｒｅｐｏｒｔ（レポート仕上げ）でも用いられる。上部セクション（テキスト領域）は、レポートの薬物選択セクション内に含められるテキストをタイプ入力するのに使用され、下部セクションは、レポートに含められることになるテーブルを示す。種々の追加オプションにより、ユーザはレポートの内容及び形式を制御することが可能になる。
【００９８】
図３６のこのＦｉｎａｌｉｚｅ  Ｒｅｐｏｒｔ（レポート仕上げ）タブインタフェースは、図３２に関して上で説明したＶｉｅｗ／Ｒｅｇｉｓｔｅｒ  Ｆａｘ（閲覧／登録ファックス）インタフェースに似ており、これら２つのインタフェース間で共通のデータフィールドは同じ目的で働く。
【００９９】
最後に、レポートに完了済みのマークが付されている場合にユーザがこのレポートを編集することを所望する場合、メッセージインタフェースが、追記レポートを作成することをユーザが望むかどうかを尋ねてくる。Ｎｏが選択されると、レポート編集インタフェースが現われるが、Ｆｉｎａｌｉｚｅ  Ｒｅｐｏｒｔ（レポート仕上げ）セクション以外の全てのセクションはロックされている。Ｙｅｓが選択されると、新たなレポート編集インタフェースが現れる。そして、作成されるレポートは、他のテキストセクションと同様に編集することができる追記セクションを含むことになる。追記レポートは、レポートＩＤ内に追記番号を有することになる。
【０１００】
他の設定及び情報
ＯＰＩＥシステムのＯＴＨＥＲＳ（その他）タブは、補完的モジュール及び管理モジュールを含む。ユーザがＯＴＨＥＲＳタブを選択すると、パネルは図３７に示すオプションを表示する。
【０１０１】
Ｓｉｎｇｌｅ  Ｒｅａｄ（単一読取り）モジュールは、プレートの単一読取りを実行さし、係数計算を行うために用いられる。単一読取りを行うには、ユーザはＳｉｎｇｌｅ  Ｒｅａｄ（単一読取り）ボタンを選択し、図３８のインタフェースが現れる。左側セクションは、全てのＯＤを表示する仮想ウェルテーブルを含み、図３９でより明瞭に示される右側セクションは、単一読取り及び係数計算を実行するためのインタフェースを含む。図３９を参照すると、このインタフェースの上部分は、細胞株を選択し、適切な細胞株を含むウェルを選ぶために用いられる。ウェルを設定するために、対応するカラーボタンが選択され、次いでユーザがウェルの内部を選択する。ブランクは、細胞株と同じように関連付けられる。プレートが何もブランクを含まない場合には、固定値を割り当てることができる。プレートを読み取る前に、ウェルプレート型式（９６又は３８４）及び波長を選択する必要がある。プレートを読み取るには、ユーザはＲｅａｄ（読取り）ボタンを選択する。係数計算を行うには、ユーザはＣａｌｃｕｌａｔｅ（計算）ボタンを選択し、これは読取り毎に複数回行うことができる（プレートの読取りを繰り返すことなくウェルの割当てを変更することができる）。Ｅｘｐｏｒｔ（書き出し）ボタンは、全てのＯＤを含むテキストファイルを作成する。Ｐｒｉｎｔ（印刷）ボタンは、仮想ウェルテーブルを、計算された係数及びＣｏｍｍｅｎｔs（コメント）テキスト領域にタイプ入力されたコメントと共に印刷する。
【０１０２】
Ｍａｎａｇｅ  Ｄｒｕｇｓ（薬物管理）モジュールは、薬物在庫リストを管理し、薬物調製形態を可視化するために用いられる。ＯＰＩＥシステムは、薬物在庫リストを自動的に管理する。例えば、検査が開始されると、在庫リストは自動的に更新される。Ｍａｎａｇｅ  Ｄｒｕｇｓボタンを選択すると、図４０のインタフェースが表示される。同様のインタフェースを使用している人にはなじみのある方法で、薬物を追加し、保存し、削除することができる。希釈物有効期限がストック有効期限を越えないことを確認するように注意を払う必要がある。ユーザは、上部アイコンバー内に配置された方向ボタンを用いて在庫リストの中を移動することができる。テンプレート内に一覧表示された薬物は、在庫リスト内に一覧表示された薬物に直接リンクされる。
【０１０３】
所望であれば、ユーザは、カレンダアイコンを用いて選択された時間範囲内で有効期限切れになるように設定された薬物のみを表示することができ、このときカレンダアイコンの隣のボックスは時間範囲を調整するために用いられる。ストックの期限切れを含めるには、ユーザはＳｔｏｃｋ（ストック）チェックボックスを選択することができ、希釈物を含めるには、Ｄｉｌｕｔｉｏｎ（希釈物）チェックボックスを選択することができる。Ａｌｉｑｕｏｔｓ  Ｌｅｆｔ（アリコート残数）ボックスは、残っているアリコート数が一定数よりも少ない薬物を含めるために使用され、その設定（残りのアリコートの最小数）はユーザが選択することができる。Ｐｒｅｐａｒｅ  Ｆｒｅｓｈ（用事調製）チェックボックスは、この薬物は用事調製する必要があること示すために使用され、このチェックボックスを選択すると、希釈物に関連するフィールド（右側カラム）が除外される。「研究開発」（Ｒ＆Ｄ）とマーク付けされた薬物は、カレンダアイコンを介してＳｈｏｗ  Ｅｘｐｉｒｅｄ  Ｄｇｕｇｓ（期限切れ薬物表示）ボタンが使用されるときには現れない。
【０１０４】
Ｃｏｌｏｒ  Ｍａｙ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ（色による妨害の可能性有り）チェックボックスの選択は、この薬物が着色薬物であり、その性質が分光光度計のＯＤ測定を妨げる可能性があることを示す。このように「着色」薬物としてマーク付けされた薬物を含むテンプレートを用いた検査を開始するとき、ユーザに対して警告ボックスが現れる。
【０１０５】
希釈物調製フォームをアップロードするには、ユーザはＳａｖｅ  Ｆｏｒｍ（フォーム保存）ボタンを選択し、以前にアップロードされたフォームが上書きされる。希釈物調製フォームを見るには、ユーザはＶｉｅｗ  Ｆｏｒｍ（フォーム閲覧）ボタンを選択する。
【０１０６】
図４０の左下にあるＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ（濃度）テーブルは、この薬物の全ての可能なアリコート濃度を一覧表示する。テンプレートエディタ内の濃度リストは、このリストに直接リンクされる。濃度を追加するには、ユーザは値をテキストフィールドにタイプ入力してＡｄｄ（追加）ボタンを選択する。濃度を削除するには、ユーザはリスト内のその濃度を選択してキーボード上のＤｅｌｅｔｅ（削除）キーを使用する。
【０１０７】
Ｍａｎａｇｅ  Ｒｅａｄｅｒ（読取り装置管理）モジュールは、読取り装置をセットアップするために使用されるものであり、サーバ及びＩＰＳへの読取り装置の物理的接続並びにＯＰＩＥシステム内に現れる読取り装置の論理名を含む。Ｍａｎａｇｅ  Ｒｅａｄｅｒ（読取り装置管理）モジュールへのアクセスは、マネージャ及びその他の適切な高いログイン資格証明を有する人物に制限することができる。ユーザがＭａｎａｇｅ  Ｒｅａｄｅｒ（読取り装置管理）ボタンを選択すると、図４１のインタフェースが表示され、読取り装置は以下のステップを用いてＯＰＩＥに追加される。
【０１０８】
Ｐｏｒｔ（ポート）を作成する。Ｐｏｒｔ（ポート）はサーバへの物理的接続を表す。Ｐｏｒｔ（ポート）を作成するには、ユーザは、ポートリストの下のテキストフィールドにポート名を入力し、＋ボタンを選択する。サーバ上の利用可能なポートのリスト及びポート名を見るには、サーバ上のＤｅｖｉｃｅ  Ｍａｎａｇｅｒ（デバイスマネージャ）を選択し、ポートノードを展開する。ＯＰＩＥ内のポート名は、Ｄｅｖｉｃｅ  Ｍａｎａｇｅｒ（デバイスマネージャ）内に一覧表示された名称と一致する必要がある。
【０１０９】
ＩＰＳ（インターネット電源スイッチ）を作成する。ユーザは、ＩＰＳリストの下のテキストフィールドにＩＰＳ名を入力し、次いでポートを選択する。ポートは、ＩＰＳをサーバに接続するために使用されるポートと一致する必要がある。
【０１１０】
読取り装置型式を作成又は選択する。ユーザは、Ｒｅａｄｅｒ  Ｔｙｐｅｓ（読取り装置型式）リストの下のテキストフィールド内に読取り装置型式を入力し、この読取り装置が３８４ウェルプレートを読み取ることができる場合にはＳｕｐｐｏｒｔ  ３８４  Ｗｅｌｌｓ（３８４ウェルをサポート）チェックボックスにチェックを入れる。これにより、ユーザが大きいウェルプレートを用いる検査を開始しようとするときに、３８４ウェルプレートをサポートする読取り装置のみが使用可能となることを保証する。
【０１１１】
読取り装置の論理名を作成する。ユーザは、読取り装置テーブルの下のテキストフィールドに読取り装置の論理名を入力し、これがＳｔａｒｔ  Ｔｅｓｔ（検査開始）インタフェース及びＳｉｎｇｌｅ  Ｒｅａｄ（単一読取り）インタフェース内の読取り装置リストに現れる名称となる。次にユーザは、読取り装置がサーバに接続されるサーバポートに対応する、ポートを選択する。対応する読取り装置型式、並びに、読取り装置が接続されるＩＰＳ、及び読取り装置がプラグ接続されるＩＰＳ上の出口番号が選択される。最後に、各読取り装置はそれ自体の一意のソケット番号を有する必要があるので、ユーザは、ソケットポート番号を最後のテキストフィールドに入力する。使用可能なソケットポート番号は４９００から４９９９までの範囲である。ユーザは＋ボタンを選択して、この読取り装置をテーブルに追加する。読取り装置テーブルは、修正を必要とするフィールドを選択することによって編集することができる。物理ポートは、１つの装置にのみ関連付けることができるので、各ポートが一回だけしか使用されないことを確認するよう注意を払う必要がある。
【０１１２】
図４２のインタフェースとして表示されるＭａｎａｇｅ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ（細胞株管理）モジュールは、細胞株を編集し、作成し、削除するために使用され、さらに以下の式を用いる係数計算のための最適値を設定するためにも使用される。
係数＝Ｘ／（平均ＯＤ対照−平均ＯＤブランク）
ここで、Ｘ＝最適値である。
【０１１３】
新しい細胞株を作成するには、ユーザは、テーブルの下のテキストフィールドに細胞株の名称及び最適値を入力して＋ボタンを選択する。最適値は、テーブル内の値を選択することによって変更することができる。細胞株の名称変更はできないので、削除して再度作成する必要がある。重要なことに、細胞株を削除すると、削除された細胞株を用いる全ての検査における計算を破棄することになる。
【０１１４】
Ｍａｎａｇｅ  Ｕｓｅｒｓ（ユーザ管理）モジュールは、ユーザを編集し、作成し、削除するために使用され、図４３に示されるインタフェースを表示する。Ｃｈａｎｇｅ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｐａｓｓｗｏｒｄ（現在のユーザパスワードの変更）タブは、いずれのユーザも自身のパスワードを変更するために使用することができる。パスワードを変更するには、ユーザは、旧パスワード、続いて新パスワードを入力してＯＫボタンを選択する。Ｖｉｅｗ／Ｍｏｄｉｆｙ／Ｄｅｌｅｔｅ（閲覧／修正／削除）タブは、ユーザの全説明を有するテーブルを含む。ユーザのパラメータを修正するには、ユーザは、修正するフィールドを選択して新たな値を入力する。ユーザの削除は、ユーザ名を選択してキーボード上のＤｅｌｅｔｅ（削除）キーを使用することによって実行される。Ａｄｄ  Ｕｓｅｒ（ユーザ追加）タブは、新規ユーザを作成するために使用され、同様の状況において一般に用いられるデータフィールドを有し、これにはログイン時に認証資格証明を確認するためのアクセスレベルが含まれる。
【０１１５】
Ｍａｎａｇｅ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ（テンプレート管理）モジュールは、所定のテンプレートを作成又は編集するために使用される。インタフェースは、型式の割当てを除いて図１９の検査テンプレートエディタと同じである（型式は空のままにされる）。
【０１１６】
Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ（パラメータ）モジュールは、図４４Ａ、図４４Ｂ、及び図４４Ｃのインタフェース内に表示されているような多くのデフォルトのＯＰＩＥ設定値を定め、編集するために使用される。パラメータは３つのカテゴリ、すなわち、Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（計算）、Ｒｅｐｏｒｔｓ（レポート）、及びＴｅｓｔ  Ｄｅｆａｕｌｔｓ（検査デフォルト）に分類される。図４４Ａに示されるようなＣａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（計算）に関して、これは、ＫＵがどのように計算されるかということに影響を与える以下のようなパラメータを意味する。
Ｗａｒｎｉｎｇ  ＫＵ（警告ＫＵ）：ＫＵがこの値を超えると、このＫＵがレポート編集ウィンドウ内の赤い背景の上に現れる。一般にこの値を超えるＫＵは、プレートの操作中の操作エラー（気泡、オイル無し、等）によって引き起されたものである可能性があり、値が真実のものであることを確認するためにプレートの目視検査を行う必要がある。
ＡＭＬ／ＣＬＬ  ｓｃａｌｅ（ＡＭＬ／ＣＬＬスケール）：細胞株がＡＭＬ又はＣＬＬに関連付けられる場合、最終ＫＵにこのパラメータが掛け合わされる。
Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（閾値）：ＶＭＡＸの計算の際に勾配を計算するのに用いられる２つのＯＤの差がこの設定閾値より大きくない場合、勾配はゼロと見なされる。
Ｌｏｗｅｓｔ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｌｉｍｉｔ（最低検出限界）：この値より小さいＫＵはゼロとみなされ、それらはレポート内ではＮＳ（反応しない）で置換えられる。
Ｌｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ  ｃｕｔ−ｏｆｆ（Ｌｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓ計算カットオフ）：この日付の前に蓄積された全てのＬｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓデータは、統計量を計算するときに考慮されず、全体のプロット内には表示されない。
【０１１７】
図４４Ｂに示されるＲｅｐｏｒｔｓ（レポート）に関して、これは、レポートの出力に影響を与えるパラメータ、例えば、ラボの住所、注意書、フォント、画像のデフォルトフォルダ、及びその他の識別情報などを意味する。
【０１１８】
図４４Ｃに示されるＴｅｓｔ  Ｄｅｆａｕｌｔｓ（検査デフォルト）に関して、これは、新たな検査が作成されるときに用いられるパラメータを意味する。
【０１１９】
ＯＴＨＥＲタブの下の残りのモジュールに関する図３７を再び参照すると、Ｍａｎａｇｅ  Ｔｒａｃｋｉｎｇｓ（追跡管理）モジュールは、検体収集キットを編集し、作成し、削除し、医療提供者に送付するために使用される。
【０１２０】
Ｒｅｐｏｒｔ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ（レポートテンプレート）モジュールは、医長又は同様の資格のあるユーザがレポートテンプレートを編集及び作成できるようにする。
【０１２１】
Ｅｘｐｏｒｔ  Ｍａｘ  ＫＵ  ｔｏ  ．ｃｓｖ（ＭａｘＫＵの．ｃｓｖへの書き出し）モジュールは、ユーザが、検体ＩＤ及び薬物のリストからの最大ＫＵを含むファイルを書き出すことができるようにする。
【０１２２】
Ｂｕｉｌｄ  Ｈｉｓｔｏｇｒａｍ（ヒストグラム作成）モジュールは、図４５のインタフェースに示すように、任意の検査の組合せについて薬物対ＫＵのヒストグラムの作成を可能する。これは、選択された検査に関する基礎統計量も生成する。上のテーブルは、各々の個別に選択された検査に関する全ての統計量を示し、他方、下のテーブルは、単一のセットとして扱われた全ての選択された検査の統計量を示す。中央のテーブルは、選択された検査毎のウェル毎の全てのＫＵを示す。中央のグラフは、選択された検査毎に薬物濃度対平均ＫＵを表すヒストグラムであり、Ｌｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓプロットが薬物濃度毎に作られている。これらの統計量は、全Ｌｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓからのデータを使用していない。
【０１２３】
Ｏｖｅｒａｌｌ  Ｌｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓ（全Ｌｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓ）モジュールは、図４６のインタフェース内に示すように、全ての蓄積されたＬｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓデータを表示する。これらのプロットは、標準的なＬｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓ（ＬＪ）プロットである。プロットは、全Ｌｅｖｅｙ−Ｊｅｎｎｉｎｇｓデータベースに保存された全てのＬＪ細胞株−ＬＪ薬物の組合せに対して作成される。２ＳＤから外れるすべての点には、検査ＩＤ及び範囲外値のウェルの位置を有するラベルが付される。
【０１２４】
Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｔａｎｋ（窒素タンク）モジュールは、ＯＰＩＥシステムを通じて実行される検査に関連して使用される窒素貯蔵槽内の全ての用品をユーザが管理することを可能にする。
【０１２５】
最後に、図４７Ａから４７Ｈに関して、本発明に関連して用いられる関係型データベース構造の好ましい実施形態が示される。これらの図は、スペースに制約があるので順次示されているが、３×３のグリッド状に配置することができ、そうすると種々の構成要素間の関係及び結合がよりよく理解できるようになる。例えば、図４７Ａ〜図４７Ｃは、グリッドの第１の行を構成し、図４７Ｄ〜図４７Ｆは、グリッドの中央の行を構成し、図４７Ｇ〜図４７Ｈは、グリッドの第３の行の初めの２つのセクションを構成する。一般に、鍵の形のアイコンは、データベースの他の領域を通じてその値又は内容が同じままである一意のフィールド名を表す。
【０１２６】
サンプルレポート
付録Ａ、Ｂ、及びＣは、本明細書で説明された検査に基づきＯＰＩＥにより作成される典型的なサンプルレポートである。サンプルレポートの各々は、患者及び病状についての臨床情報を提供する。比較のために、検体由来の生細胞に対して検査された薬物候補（その可能な有効性順）をそれぞれの最大動力学的単位（ＫＵ）と共に示すテーブルを提供する。レポートはまた、細胞アポトーシス（ＫＵ）を、検査された薬物候補の種々の濃度に対して相関させた比較チャートも含む。検査から得られた結果を、それらの条件下で最良に機能した薬物候補についての推奨と共に説明するコメントを含める。さらなる比較目的で、レポートはまた、現在の特定の癌及びその進行ステージに対するベストプラクティス又は標準的ケアを代表する薬物のリストも含む。
【０１２７】
付録Ａは、肺癌転移に関する固形癌検体に対して行われた検査に基づくレポートである。このレポートは、パクリタキセルが最大の７．６ＫＵであり、続いてシスプラチンとパクリタキセルとの組合せが６．０ＫＵであることを示す。
【０１２８】
付録Ｂは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に関する血液検体に対して行われた検査に基づくレポートである。このレポートは、サイトキサン（シクロホスファミド）が、ＡＭＬに対して選択される典型的な薬物ではないが７．４ＫＵという高い効力を与えることを示す。ダウノルビシンと組み合せて使用されたとき、より高い９．８ＫＵの値が達成され、この組合せがサイトキサン単独より有効であることを示唆した。
【０１２９】
付録Ｃは、乳癌に関する滲出液検体に対して行われた検査に基づくレポートである。サイトキサンとドキソルビシン及びドセタキセルとの組合せが７．９ＫＵの感度を示し、この組合せがこの患者に対して推奨される投薬計画であることを示唆する。
【０１３０】
本明細書において引用された全ての参考文献は、あたかも各文献が引用により明確かつ個別に組み入れられているかの如くに引用により本明細書に組み入れられる。いずれの文献の引用も出願日前のその開示に関するものであり、本発明が、先願発明によってかかる文献に先行する権利を与えられないことを承認したものと解釈されるべきではない。
【０１３１】
前述の要素の各々、又は２つ若しくはそれ以上を一緒にしたものは、前述の種類とは異なる他の種類の方法における有用な用途を見いだすこともあり得ることを理解されたい。これ以上検討しなくても上記内容で本発明の主旨は十分に明らかになるので、他者は、現在の知識を適用することにより、添付の特許請求の範囲において記述される本発明の一般的な又は特定の態様の本質的特徴を従来技術の見地から適正に構成する特徴を省くことなく、本発明を種々の用途に容易に適合させることができる。前述の実施形態は、例証のみを目的として提示されたものであり、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定されるべきものである。
【符号の説明】
【０１３２】
２００：コンピュータ又は処理システム
２０１：中央処理ユニット（ＣＰＵ）
２０３：メモリバス
２０４：入力／出力（Ｉ／Ｏ）バス
２１１：読出し専用メモリ（ＲＯＭ）
２１２：ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）
２２１：メモリ
２２２：ディスプレイ
２２３：Ｉ／Ｏ装置
２２４：ネットワーク接続装置
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１】
0006365988.tif 000014
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
0006365988.tif 000021
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
0006365988.tif 000041
【図３９】
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【図４０】
0006365988.tif 000043
【図４１】
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【図４２】
0006365988.tif 000045
【図４３】
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【図４４Ａ】
0006365988.tif 000047
【図４４Ｂ】
0006365988.tif 000048
【図４４Ｃ】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７Ａ】
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【図４７Ｂ】
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【図４７Ｃ】
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【図４７Ｄ】
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【図４７Ｅ】
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【図４７Ｆ】
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【図４７Ｇ】
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【図４７Ｈ】
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