(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）−２−メチルフェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）フェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−（２−クロロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）−アミノ）メチル）フェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）−２−メトキシフェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−（２−ブロモ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）−アミノ）メチル）フェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−（２−クロロ−３−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）−アミノ）メチル）フェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）ナフタレン−１−イル）オキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−（３−クロロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）−アミノ）メチル）フェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−（３−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）フェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−（２−クロロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）−アミノ）メチル）−６−メトキシフェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）−カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）−３−メトキシフェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−（２−ブロモ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）−アミノ）メチル）−５−メトキシフェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）−カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−（２，６−ジクロロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）フェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）−フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−（２−フルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）−アミノ）メチル）フェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）−２，６−ジメトキシフェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）フェノキシ）−メチル）ベンゾアート、
２−（２−クロロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）−アミノ）メチル）−５−メトキシフェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）−カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−エチル）ベンジル  ３−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−フルオロ−４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）−アミノ）エチル）ベンジル  ４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−エチル）−３−メトキシベンジル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
３−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−エチル）ベンジル  ３−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
３−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）ベンジル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
（６−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）ピリジン−３−イル）メチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
（５−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）フラン−２−イル）メチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−フルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）−アミノ）メチル）ベンジル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
５−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）−２−メトキシベンジル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）フラン−２−イル）メチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
（５−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）チオフェン−２−イル）メチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
（５−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）チオフェン−３−イル）メチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
３−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）ベンジル  ３−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）−３−メトキシベンジル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）−フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）フェニル）プロピル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）フェネチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
（１−（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート、
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル  １−メチル−５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート、
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−チオフェン−２−カルボキシレート、
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル  ５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−ニコチネート、
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（３−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート、
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（５−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フラン−２−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）−メチル）カルバマート、
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）オキサゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）−メチル）カルバマート、
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−（３−（（５−（（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ブトキシ）カルボニル）フラン−２−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバモイルオキシ）−１−（２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド塩酸塩、
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を、１種または複数の薬学的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
【請求項３】
気管支閉塞性または炎症性疾患の予防および／または治療用医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】
前記疾患は、喘息、慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物と、β２アゴニスト、抗ムスカリン作用剤、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、核内因子κＢキナーゼサブユニットβ（ＩＫＫ２）阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン修飾薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮咳薬、粘液調節剤、粘液溶解薬、去痰薬／粘液動態修飾剤、ペプチド粘液溶解薬、抗生物質、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγの阻害剤、コルチコステロイド、およびＭ３アンタゴニスト／ＰＤＥ４阻害剤（ＭＡＰＩ）から選択される１種または複数の活性成分とを含む薬学的組成物。
【請求項６】
吸入により投与される、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
吸入用散剤、噴射剤含有定量噴霧式エーロゾル、または噴射剤を含まない吸入用配合物として、投与される、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
請求項６又は７に記載の薬学的組成物を含む装置であって、該装置は、単回または複数回用量用ドライパウダー吸入器、定量噴霧式吸入器、およびソフトミストネブライザーが可能である、装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニストとしておよびβ２アドレナリン受容体アゴニストとしての両方で作用する一般式Ｉの化合物、それらの調製プロセス、それらを含む組成物、治療への使用、および他の薬学的活性成分との組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
肺障害（喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）など）は、一般に、気管支拡張薬で治療される。気管支拡張薬のある既知のクラスは、サルブタモール、フェノテロール、ホルモテロール、およびサルメテロールなどのβ−２アドレナリン受容体アゴニストからなる。これらの化合物は、一般に、吸入で投与される。
【０００３】
気管支拡張薬の別の既知のクラスは、イプラトロピウムおよびチオトロピウムなどのムスカリン受容体アンタゴニスト（抗コリン化合物）からなる。これらの化合物もまた、典型的には、吸入で投与される。
【０００４】
β−２アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニストの吸入用配合物は両方とも、喘息およびＣＯＰＤの治療において有用な作用剤であり、どちらのクラスの作用剤も、それらが持つ狭窄起動を弛緩させる能力により症候緩和をもたらす。この２つのクラスの作用剤が持つ気管支拡張効果が相加的であったという観測が、これら２種の作用剤の組み合わせについての研究を促進した。１９７５年に、２種の成分（フェノテロールおよび臭化イプラトロピウムなど）を１つのエーロゾルに併用することで、薬効を得ることができたことが示された。このことが、臭化イプラトロピウムと、最初はフェノテロールとの（Ｂｅｒｏｄｕａｌ、１９８０に導入された）、次いでサルブタモールとの（Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔ、１９９４に導入された）一定用量合剤の開発を促進した。
【０００５】
さらに最近、長時間作用性ムスカリンアンタゴニストおよび長時間作用性β−２アゴニストの両方が利用できるようになったことで、これらの作用剤を含む合剤の開発が促進された。例えば、国際公開第００／６９４６８号パンフレット（特許文献１）は、ムスカリン受容体アンタゴニスト（臭化チオトロピウムなど）およびβ−２アドレナリン受容体アゴニスト（フマル酸ホルモテロールまたはサルメテロールなど）を含有する医薬組成物を開示し、国際公開第２００５／１１５４６７号パンフレット（特許文献２）は、β−２アゴニストおよびＭ３ムスカリン受容体のアンタゴニストを含む合剤を開示している。Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニストは、３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンの塩である。
【０００６】
一定用量合剤を開発する代替アプローチは、ムスカリンアンタゴニズムおよびβ−２アゴニズムの両活性を合わせ持つ分子の同定である。実際、β−２アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方を有する化合物が非常に望ましい、というのも、そのような二機能性化合物は、有する分子薬物動態は１つでありながら、２つの独立した作用機構を通じて気管支拡張作用を提供するだろうからである。
【０００７】
そのような類の化合物は、いくつかの特許出願に記載されてきた。例えば、国際公開第２００４／０７４２４６号パンフレット、同第２００４／０７４８１２号パンフレット、同第２００５／０５１９４６号パンフレット、同第２００６／０２３４５７号パンフレット、同第２００６／０２３４６０号パンフレット、同第２０１０／１２３７６６号パンフレット、同第２０１１／０４８４０９号パンフレット、および同時係属特許出願である国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０６０７９５号明細書（特許文献３〜１０）などである。
【０００８】
今回、複数の特定のカルバミン酸誘導体が、β−２アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方を有しているほかに、向上したＭ３ムスカリン受容体親和性および長時間持続する気管支拡張性活性を有することがわかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第００／６９４６８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／１１５４６７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０７４２４６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０７４８１２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０５１９４６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０２３４５７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００６／０２３４６０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１０／１２３７６６号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１１／０４８４０９号パンフレット
【特許文献１０】国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０６０７９５号明細書
【特許文献１１】国際公開第２００５／０８０３２４号パンフレット、
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００５−２２２２１２８号明細書
【特許文献１３】国際公開第２００４／０３２９２１号パンフレット
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００５／２１５５９０号明細書
【特許文献１５】国際公開第２００５／０９２８６１号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００７／１０７２２８号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２０１２１６８３５９号パンフレット
【特許文献１８】ＰＣＴ国際公開第２０１２１６８３５９号パンフレット
【特許文献１９】ＰＣＴ国際公開第２００４１０１７６７号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  ｂｙ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｚ  （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，  １９９９）
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １３  （２００２）  ３０３−３１０
【非特許文献３】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  ＸＶＩＩ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．，  Ｎ．Ｙ．，  Ｕ．Ｓ．Ａ
【非特許文献４】Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ５７（１），  １５９−６８；１９９２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニストとしておよびβ２アドレナリン受容体アゴニストとしての両方で作用する一般式Ｉの化合物、それらの調製プロセス、それらを含む組成物、治療への使用、および他の薬学的活性成分との組み合わせに関し、他の薬学的活性成分は、例えば、呼吸障害の治療に現在用いられているもの、その中でも、β２アゴニスト、抗ムスカリン作用剤、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、核内因子κＢキナーゼサブユニットβ（ＩＫＫ２）阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン修飾薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮咳薬、粘液調節剤、粘液溶解薬、去痰薬／粘液動態修飾剤、ペプチド粘液溶解薬、抗生物質、ＪＡＫの阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγの阻害剤、コルチコステロイド、およびＭ３アンタゴニスト／ＰＤＥ４阻害剤（ＭＡＰＩ）がある。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細には、本発明は、以下の一般式Ｉ
【００１３】
【化１】
0006421989.tif 000002
【００１４】
式中
Ｑは、式Ｑ１、Ｑ２、またはＱ３の基であり
【００１５】
【化２】
0006421989.tif 000003
【００１６】
Ｚは、ＨまたはＯＨであり；
Ｙは、Ｙ’およびＹ１から選択され、Ｙ’およびＹ１は以下の式の二価の基であり
【００１７】
【化３】
0006421989.tif 000004
【００１８】
または
【００１９】
【化４】
0006421989.tif 000005
【００２０】
式中
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、存在しないかまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｂは、存在しないか、またはアリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択されて、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つまたは複数の基で随意に置換され；
Ｃは、存在しないか、または−ＯＣ（Ｏ）−であるか、または以下の基Ｃ１〜Ｃ３のうちの１つであり
【００２１】
【化５】
0006421989.tif 000006
【００２２】
【化６】
0006421989.tif 000007
【００２３】
式中、Ｒ４は、Ｈであるか、または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｄは、存在しないか、またはアリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択され、１つまたは複数の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で随意に置換され；
ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１〜３の整数であり；
Ｅは、存在しないか、または−Ｏ−および−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｇは、アリーレンであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたはアリールであり；
Ｒ３は、式Ｊ１またはＪ２の基であり
【００２４】
【化７】
0006421989.tif 000008
【００２５】
式中、Ｒ５は、式Ｋの基であり
【００２６】
【化８】
0006421989.tif 000009
【００２７】
式中、ｐ’は、０または１であり、Ｐは、存在しないか、またはＣＯであり、ｑは、存在しないか、または１であり、かつＷはヘテロアリールである；
化合物、およびその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に関する。
【００２８】
「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」という表現は、直鎖または分岐鎖のアルキル基で炭素原子の個数が１〜ｘであるものを示す。この基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。
【００２９】
「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という表現は、直鎖または分岐鎖のアルキル基で炭素原子の個数が１〜６であり、１個または複数のハロゲン原子で置換されているものを示す。
【００３０】
同様な様式で、「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキレン」という表現は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレンなどの二価の基を示す。
【００３１】
「（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ」という表現は、アルキルオキシ（例えばアルコキシ）基で、アルキル部分が上記に定義されるとおりであるものを示す。この基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどを含む。
【００３２】
「アリール」という表現は、環原子を５〜２０個、好ましくは５〜１５個有する単環、二環、または三環系であって、系中、少なくとも１つの環は芳香環であるものを示す。
【００３３】
「ヘテロアリール」という表現は、環原子を５〜２０個、好ましくは５〜１５個有する単環、二環、または三環系であって、系中、少なくとも１つの環は芳香環であり、かつ少なくとも１つの環炭素原子がヘテロ原子である（例えばＮ、ＮＨ、Ｓ、またはＯ）、すなわちヘテロ芳香族基であるものを示す。
【００３４】
適切な単環系アリールまたはヘテロアリールの例として、チオフェンラジカル、ベンゼンラジカル、ピロールラジカル、ピラゾールラジカル、イミダゾールラジカル、イソオキサゾールラジカル、オキサゾールラジカル、イソチアゾールラジカル、チアゾールラジカル、ピリジンラジカル、イミダゾリジンラジカル、フランラジカルなどが挙げられる。
【００３５】
適切な二環系アリールまたはヘテロアリールの例として、ナフタレンラジカル、ビフェニレンラジカル、プリンラジカル、プテリジンラジカル、ベンゾトリアゾールラジカル、キノリンラジカル、イソキノリンラジカル、インドールラジカル、イソインドールラジカル、ベンゾチオフェンラジカル、ジヒドロベンゾジオキシンラジカル、ジヒドロインデンラジカル、ジヒドロベンゾジオキセピンラジカル、ベンゾオキサジンラジカルなどが挙げられる。
【００３６】
適切な三環系アリールまたはヘテロアリールの例として、フルオレンラジカルならびに上記の二環系ヘテロアリールのベンゾ縮合誘導体が挙げられる。
【００３７】
同様な様式で、「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」という表現は、フェニレン、ビフェニレン、およびチエニレンなどの二価基を示す。
【００３８】
式Ｉの化合物に塩基性アミノ基または第四級アンモニウム基が存在する場合は必ず、生理学的に許容可能なアニオンが存在することが可能であり、そのようなアニオンは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、トリフルオロ酢酸イオン、ギ酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、ギ酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、パモ酸イオン、およびナフタレンジスルホン酸イオンから選択される。同様に、ＣＯＯＨ基などの酸性基が存在する場合、相当する生理学的カチオン塩も同様に存在することが可能であり、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属イオンが挙げられる。
【００３９】
当然のことながら、一般式Ｉの化合物は、不斉中心を有する可能性がある。したがって、本発明は、光学立体異性体、ジアステレオ異性体、およびそれらの混合物をどれでも、任意の比率で含むものでもある。
【００４０】
詳細には、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、および−ＮＨ−基と連結している炭素原子は、Ｒ１およびＲ２に与えられている意味が、上記に記載される中のどれであるかによって、キラル中心となる可能性がある。
【００４１】
ある実施形態において、立体配置は（Ｓ）である。
【００４２】
別の実施形態において、このキラル中心の絶対配置は、好ましくは、（Ｒ）である。
【００４３】
別の好適な実施形態において、本発明で記載される一般式Ｉの化合物は、ジアステレオ異性体の混合物として存在する。
【００４４】
当業者には当然のことながら、一般式Ｉの化合物で式中Ｒ３がＪ１またはＪ２
【００４５】
【化９】
0006421989.tif 000010
【００４６】
であるものは、以下でアスタリスク（＊）を付けて示すとおり、３つの不斉中心を有する。
【００４７】
このことは、式Ｉの構造には、８つの異なる立体異性体が存在するという特徴があることを意味する。
【００４８】
【化１０】
0006421989.tif 000011
【００４９】
当然のことだろうが、式Ｉの化合物について本明細書中以下で記載される好適な基または実施形態は全て、それぞれ互いに組み合わせることが可能であり、変更すべきところは変更して同様に当てはめることが可能である。
【００５０】
化合物の第一の好適な群は、一般式Ｉ中、Ｑが、式Ｑ１、Ｑ２、またはＱ３の基であり
【００５１】
【化１１】
0006421989.tif 000012
【００５２】
Ｚが、ＨまたはＯＨであり；Ｙが、Ｙ’およびＹ１から選択され、Ｙ’およびＹ１は以下の式の二価の基であり
【００５３】
【化１２】
0006421989.tif 000013
【００５４】
または
【００５５】
【化１３】
0006421989.tif 000014
【００５６】
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、存在しないかまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；Ｂは、存在しないか、またはアリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択されて、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つまたは複数の基で随意に置換され；Ｃは、存在しないか、または−ＯＣ（Ｏ）−であるか、または以下の基Ｃ１〜Ｃ３のうちの１つであり
【００５７】
【化１４】
0006421989.tif 000015
【００５８】
【化１５】
0006421989.tif 000016
【００５９】
式中、Ｒ４は、Ｈであるか、または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｄは、存在しないか、またはアリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択されて、１つまたは複数の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で随意に置換され；ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１〜３の整数であり；Ｅは、存在しないか、または−Ｏ−および−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；Ｇが、アリーレンであり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、上記で定義されるとおりである、化合物である。
【００６０】
この第一の群の中でさらにより好適であるのは、一般式Ｉ中、ＱがＱ１であり
【００６１】
【化１６】
0006421989.tif 000017
【００６２】
Ｚが−ＯＨであり、ＹがＹ’であり、Ｙ’は以下の式の二価の基であり
【００６３】
【化１７】
0006421989.tif 000018
【００６４】
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、存在しないかまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；Ｂは、存在しないか、またはアリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択されて、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つまたは複数の基で随意に置換され；Ｃは、存在しないか、または−ＯＣ（Ｏ）−であるか、または以下の基Ｃ１〜Ｃ３のうちの１つであり
【００６５】
【化１８】
0006421989.tif 000019
【００６６】
【化１９】
0006421989.tif 000020
【００６７】
式中、Ｒ４は、Ｈであるか、または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｄは、存在しないか、またはアリーレンであって、１つまたは複数の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で随意に置換され；ｎおよびｎ’は、それぞれ独立して、０または１〜３の整数であり；Ｅは、存在しないか、または−Ｏ−であり；Ｇが、アリーレンである、化合物である。
【００６８】
この第一の群の中でさらにより好適であるのは、一般式Ｉ中、Ａ１がメチレン、エチレン、およびプロピレンからなる群より選択され；Ａ２が、存在しないか、またはメチレン、エチレン、およびプロピレンからなる群より選択され；Ｂが、存在しないか、またはフェニレン、ナフタレン、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、およびピラゾールジイルからなる群より選択され；Ｃが、存在しないか、または−ＯＣ（Ｏ）−であるか、または式Ｃ２の基であり
【００６９】
【化２０】
0006421989.tif 000021
【００７０】
式中、ｎは２であり；ｎ’が１であり；Ｄが、存在しないか、またはフェニレンであり；Ｅが、存在しないか、または−Ｏ−であり、Ｇがフェニレンである、化合物である。
【００７１】
好適な一般式Ｉの化合物の第二の群は、式中ＱがＱ１であり
【００７２】
【化２１】
0006421989.tif 000022
【００７３】
Ｚが−ＯＨであり、ＹがＹ１であり、Ｙ１は以下の式の二価の基であり
【００７４】
【化２２】
0006421989.tif 000023
【００７５】
Ａ１は、存在しないか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；Ｃは、存在しないか、または−ＯＣ（Ｏ）−であるか、またはＣ１であり
【００７６】
【化２３】
0006421989.tif 000024
【００７７】
式中、Ｒ４は、Ｈであり；Ｂは、存在しないか、またはアリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択されて、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１つまたは複数の基で随意に置換され；Ｄは、存在しないか、またはアリーレンであり；ｎ’は、０または１〜３の整数であり；Ｅは、存在しないか、または−Ｏ−であり；Ｇが、アリーレンである、化合物である。
【００７８】
このクラスの中でさらにより好適であるのは、一般式Ｉ中、Ａ１がブチレンであり、Ｃが、存在しないか、または−ＯＣ（Ｏ）−であるか、またはＣ１であり
【００７９】
【化２４】
0006421989.tif 000025
【００８０】
式中、Ｒ４は、Ｈであり；Ｂが、存在しないか、またはピラゾールジイル、チオフェンジイル、ピリジンジイル、フランジイル、およびオキサゾールジイルからなる群より選択されて、メチルから選択される１つまたは複数の基で随意に置換され；Ｄが、存在せず；ｎ’が、１であり；Ｅが、−Ｏ−であり；Ｇが、フェニレンであり、Ｒ３が、式Ｊ１またはＪ２の基であり
【００８１】
【化２５】
0006421989.tif 000026
【００８２】
式中、Ｒ５は、式Ｋの基であり
【００８３】
【化２６】
0006421989.tif 000027
【００８４】
式中ｐ’は０または１であり、Ｐは、存在しないか、またはＣＯであり、ｑは、存在しないか、または１であり、Ｗはヘテロアリールである；
化合物、およびその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
【００８５】
本発明は、式Ｉの化合物を単独で、あるいは１種または複数の薬学的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤と組み合わせてまたは混合して含む薬学的組成物も提供する。
【００８６】
本発明は、医薬を調製するための式Ｉの化合物の使用も提供する。
【００８７】
さらなる態様において、本発明は、任意の気管支閉塞性または炎症性疾患、好ましくは喘息または慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を予防および／または治療するための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８８】
さらなる態様において、本発明は、任意の気管支閉塞性または炎症性疾患、好ましくは喘息または慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を予防および／または治療するための医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８９】
本発明はさらに、任意の気管支閉塞性または炎症性疾患、好ましくは喘息または慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を予防および／または治療する方法を提供し、本方法は、そのような方法を必要としている患者に、一般式Ｉの化合物を治療上有効量で投与することを含む。
【００９０】
本発明は、吸入による投与に適した薬学的組成物も提供する。
【００９１】
吸入用製剤として、吸入用散剤、噴射剤含有定量噴霧式エーロゾル、または噴射剤を含まない吸入用配合物が挙げられる。
【００９２】
本発明は、式Ｉの化合物を含む装置にも関するものであり、その装置として、単回または複数回用量用ドライパウダー吸入器、定量噴霧式吸入器、およびソフトミストネブライザーが可能である。
【００９３】
本発明は、式Ｉの化合物を単独で、あるいは１種または複数の薬学的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤と組み合わせてまたは混合して含む薬学的組成物、ならびに式Ｉの化合物を含む装置を含むキットにも関し、装置は、単回または複数回用量用ドライパウダー吸入器、定量噴霧式吸入器、およびソフトミストネブライザーが可能である。
【００９４】
具体的な実施形態に従って、本発明は以下に報告する化合物を提供する：
【００９５】
【表１】
0006421989.tif 000028
0006421989.tif 000029
0006421989.tif 000030
0006421989.tif 000031
0006421989.tif 000032
0006421989.tif 000033
0006421989.tif 000034
0006421989.tif 000035
0006421989.tif 000036
【００９６】
本発明は、化合物そのまままたは薬学的に許容可能な塩としてのいずれかである本発明の化合物、および１種または複数の薬学的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤を含む、薬学的組成物も提供する。
【００９７】
本発明の化合物は、単独の活性作用剤として投与されてもよいし、他の活性成分と併用で投与されてもよく、他の活性成分として、呼吸障害の治療に現在用いられているもの、例えばβ２アゴニスト、抗ムスカリン作用剤、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、核内因子κＢキナーゼサブユニットβ（ＩＫＫ２）阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン修飾薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮咳薬、粘液調節剤、粘液溶解薬、去痰薬／粘液動態修飾剤、ペプチド粘液溶解薬、抗生物質、ＪＡＫの阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγの阻害剤、コルチコステロイド、およびＭ３アンタゴニスト／ＰＤＥ４阻害剤（ＭＡＰＩ）が挙げられる。
【００９８】
本発明は、化合物そのまままたは薬学的に許容可能な塩のいずれかである本発明の化合物と、β２アゴニストとの組み合わせも提供し、β２アゴニストは、カルモテロール、ＧＳＫ−６４２４４４、インダカテロール、ミルベテロール、アルホルモテロール、酒石酸アルホルモテロール、ホルモテロール、フマル酸ホルモテロール、サルメテロール、キシナホ酸サルメテロール、サルブタモール、アルブテロール、レブアルブテロール、テルブタリン、インダカテロール（ＱＡＢ−１４９）、ＡＺＤ−３１９９、ＢＩ−１７４４−ＣＬ、ＬＡＳ−１００９７７、ＧＳＫ１５９７９７、ＧＳＫ５９７９０、ＧＳＫ１５９８０２、ＧＳＫ６４２４４４、ＧＳＫ６７８００７、ＧＳＫ９６１０８、バンブテロール、イソプロテレノール、プロカテロール、クレンブテロール、レプロテロール、フェノテロール、ビトルテロール、ブロドクサテロール（ｂｒｏｄｘａｔｅｌｏｒ）、およびＡＳＦ−１０２０、ならびにそれらの塩からなる群より選択される。
【００９９】
本発明は、化合物そのまままたは薬学的に許容可能な塩のいずれかである本発明の化合物と、抗ムスカリン作用剤との組み合わせも提供し、抗ムスカリン作用剤は、アクリジニウム、チオトロピウム、臭化チオトロピウム（スピリーバ（登録商標））、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、トロスピウム、グリコピロレート、ＮＶＡ２３７、ＬＡＳ３４２７３、ＧＳＫ６５６３９８、ＧＳＫ２３３７０５、ＧＳＫ５７３１９、ＬＡＳ３５２０１、ＱＡＴ３７０、およびオキシトロピウム塩からなる群より選択される。
【０１００】
本発明は、化合物そのまままたは薬学的に許容可能な塩のいずれかである本発明の化合物と、ＰＤＥ４阻害剤との組み合わせも提供し、ＰＤＥ４阻害剤は、ＡＮ−２７２８、ＡＮ−２８９８、ＣＢＳ−３５９５、アプレミラスト、ＥＬＢ−３５３、ＫＦ−６６４９０、Ｋ−３４、ＬＡＳ−３７７７９、ＩＢＦＢ−２１１９１３、ＡＷＤ−１２−２８１、シパムフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、ＢＡＹ１９−８００４およびＳＣＨ−３５１５９１、ＡＮ−６４１５、ｉｎｄｕｓ−８２０１０、ＴＰＩ−ＰＤ３、ＥＬＢ−３５３、ＣＣ−１１０５０、ＧＳＫ−２５６０６６、オグレミラスト、ＯＸ−９１４、テトミラスト、ＭＥＭ−１４１４、ならびにＲＰＬ−５５４からなる群より選択される。
【０１０１】
本発明は、化合物そのまままたは薬学的に許容可能な塩のいずれかである本発明の化合物と、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤との組み合わせも提供し、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、セマピモド、タルマピモド、ピルフェニドン、ＰＨ−７９７８０４、ＧＳＫ−７２５、ＧＳＫ８５６５５３、ＧＳＫ６８１３２３、ミノカイン（ｍｉｎｏｋｉｎｅ）、およびロスマピモド、ならびにそれらの塩からなる群より選択される。
【０１０２】
好適な実施形態において、本発明は、本発明の化合物とＩＫＫ２阻害剤との組み合わせを提供する。
【０１０３】
本発明は、本発明の化合物とＨＮＥ阻害剤との組み合わせも提供し、ＨＮＥ阻害剤は、ＡＡＴ、ＡＤＣ−７８２８、エアリバ（ａｅｒｉｖａ）、ＴＡＰＩ、ＡＥ−３７６３、ＫＲＰ−１０９、ＡＸ−９６５７、ＰＯＬ−６０１４、ＡＥＲ−００２、ＡＧＴＣ−０１０６、レスプリバ（ｒｅｓｐｒｉｖａ）、ＡＺＤ−９６６８、ゼマイラ（ｚｅｍａｉｒａ）、ＡＡＴＩＶ、ＰＧＸ−１００、エラフィン、ＳＰＨＤ−４００、プロラスチンＣ、およびプロラスチン吸入型からなる群より選択される。
【０１０４】
本発明は、化合物そのまままたは薬学的に許容可能な塩のいずれかである本発明の化合物と、ロイコトリエン修飾薬との組み合わせも提供し、ロイコトリエン修飾薬は、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストからなる群より選択される。
【０１０５】
本発明は、化合物そのまままたは薬学的に許容可能な塩のいずれかである本発明の化合物と、ＮＳＡＩＤとの組み合わせも提供し、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェンおよびケトプロフェンからなる群より選択される。
【０１０６】
本発明は、化合物そのまままたは薬学的に許容可能な塩のいずれかである本発明の化合物と、鎮咳薬との組み合わせも提供し、鎮咳薬は、コデインおよびデキストラモルファン（ｄｅｘｔｒａｍｏｒｐｈａｎ）からなる群より選択される。
【０１０７】
本発明は、化合物そのまままたは薬学的に許容可能な塩のいずれかである本発明の化合物と、粘液溶解薬との組み合わせも提供し、粘液溶解薬は、Ｎアセチルシステインおよびフドステインからなる群より選択される。
【０１０８】
本発明は、そのまままたは薬学的に許容可能な塩のいずれかである本発明の化合物と、去痰薬／粘液動態修飾剤との組み合わせも提供し、去痰薬／粘液動態修飾剤は、アンブロキソール、高張液（例えば食塩水またはマンニトール）、および界面活性剤からなる群より選択される。
【０１０９】
本発明は、化合物そのまままたは薬学的に許容可能な塩のいずれかである本発明の化合物と、ペプチド粘液溶解薬との組み合わせも提供し、ペプチド粘液溶解薬は、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ドルナーゼαおよび遺伝子組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼ）およびヘリシジン（ｈｅｌｉｃｉｄｉｎ）からなる群より選択される。
【０１１０】
本発明は、化合物そのまままたは薬学的に許容可能な塩のいずれかである本発明の化合物と、抗生物質との組み合わせも提供し、抗生物質は、アジスロマイシン、トブラマイシン、およびアズトレオナムからなる群より選択される。
【０１１１】
本発明は、化合物そのまままたは薬学的に許容可能な塩のいずれかである本発明の化合物と、粘液調節剤との組み合わせも提供し、粘液調節剤は、ＩＮＳ−３７２１７、ジクアホソル、シベナデト、ＣＳ−００３、タルネタント、ＤＮＫ−３３３、ＭＳＩ−１９５６、およびゲフィチニブからなる群より選択される。
【０１１２】
本発明は、化合物そのまままたは薬学的に許容可能な塩のいずれかである本発明の化合物と、ＪＡＫの阻害剤との組み合わせも提供し、ＪＡＫの阻害剤は、ＣＰ−６９０５５０およびＧＬＰＧ０６３４からなる群より選択される。
【０１１３】
本発明は、化合物そのまままたは薬学的に許容可能な塩のいずれかである本発明の化合物と、ＳＹＫ阻害剤との組み合わせも提供し、ＳＹＫ阻害剤は、Ｒ４０６、Ｒ３４３、およびＰＲＴ０６２６０７からなる群より選択される。
【０１１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物とコルチコステロイドとの組み合わせも提供し、コルチコステロイドは、デキサメタゾン、フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、ブデソニド、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、シクレソニド、ＴＰＩ−１０２０、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プレドニゾン、デフラザコート、ヒドロコルチゾン、ＱＡＥ−３９７、およびフルニソリドからなる群より選択される。
【０１１５】
本発明の化合物は、以下の一般方法および手順を用いて、または当業者が容易に入手できる他の情報を用いて、容易に入手できる出発物質から調製することができる。本発明の具体的な実施形態が本明細書中で提示または記載されるかもしれないが、当業者なら、本発明の全ての実施形態または態様が、本明細書中記載される方法を用いて、または当業者に既知である他の方法、試薬、および出発物質を用いることにより調製できることがわかるだろう。同じくおわかり頂けるだろうが、典型的なまたは好適なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧など）が与えられている場合、特に記載がないかぎり、他のプロセス条件も用いることができる。最適な反応条件は、具体的に使用される反応体または溶媒によって変わる可能性があるものの、当業者は最適化の常用手順によりそうした条件を容易に決定することができる。
【０１１６】
一般式Ｉの化合物は、以下の合成スキーム１および２に従って調製することができる。
【０１１７】
【化２７】
0006421989.tif 000037
スキーム１
【０１１８】
【化２８】
0006421989.tif 000038
スキーム２
【０１１９】
式Ｉの化合物を調製する一般手順
一般式ＶＩＩＩの化合物は、式中Ａ１が、オキソ置換されたアルキレン化合物を表し、オキソ置換によりアルデヒドまたはケトンが環状アセタールとなることで保護されている。環状アセタール保護基（ＰＧ）を脱保護することで、一般式ＸＸＩＩＩの化合物とすることができる。
【０１２０】
一般式Ｉの化合物の合成は、既に記載されている方法に加えて、反応する可能性のある官能基を保護する必要があるかもしれない。そのような場合、適合する保護基（ＰＧ）ならびにそれらを用いた保護および脱保護の具体的な方法の例は、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  ｂｙ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｚ  （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，  １９９９）（非特許文献１）に記載されている。一般式Ｉの化合物は、例えば、一般式ＸＶＩＩの化合物と一般式ＸＶＩＩＩの化合物の反応により調製することができる。この還元的アミノ化反応は、文献記載のおよび当業者に既知の複数の異なる手順に従って行うことができる。例えば、この反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、またはＮａＢＡｃＯ３Ｈなどの還元剤を用いて行うことができる。還元剤を加える前にイミン体とすることが有用であるかもしれない。反応は、ＲＴで１〜１２時間かけて順調に進行する。
【０１２１】
一般式ＸＶＩＩの中間体は、一般式ＸＩＩＩの化合物と一般式ＸＶの化合物を反応させることで、容易に調製することができる。反応は、ＤＣＭまたはピリジンなどの溶媒中、ＲＴ以下の温度で、１〜１６時間かけて順調に進行し、式ＸＶＩの化合物が得られる。この化合物は、酸性水溶液中で容易に脱保護することができ、その結果一般式ＸＶＩＩの化合物が得られる（スキーム１を参照）。
【０１２２】
一般式ＸＶの化合物は、市販されているか、そうでなければ一般式ＸＩＶのアルコールを、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、またはアセトニトリル（ＡＣＮ）などの溶媒中、ＲＴ以下の温度で、０．５〜１２時間の範囲の時間をかけてジホスゲンと反応させて一般式ＸＶの化合物とする（この場合、脱離基ＬＧは塩素である）ことにより、調製することができる。あるいは、一般式ＸＩＶのアルコールを、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて同じ中間体とする（この場合、ＬＧはイミダゾールである）こともできる。他の既知のＬＧを持つ他の可能な中間体は、文献に記載されるとおりに調製することができる。
【０１２３】
一般式ＸＩＩＩの化合物は、一般式ＸＩの化合物から、リッター反応（ＲＴでアセトニトリルおよび硫酸を用いる）を経て、続いて中間体アセトアミドの加水分解を塩基性条件下で行うことにより、調製することができる。
【０１２４】
あるいは、一般式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩのアジドを、水素雰囲気下、または水素移動条件下で水素化することにより還元して調製することができる。反応は、アルコール中、ＲＴまたはそれより高温で起こり、１〜１２時間のうちに終止する。代替還元方法としては、シュタウディンガー反応が可能であり、この方法では、アジドを、最初に、例えば、トリフェニルホスフィンで処理し、続いて、イミノホスホラン中間体を水で加水分解する。この反応は、水混和性溶媒、例えば、ＴＨＦ中、ＲＴで起こる。強力な還元剤、例えば、ＬｉＡｌＨ４を、ＴＨＦまたはエーテル中、−４０℃以下の温度で用いることで、化合物ＸＩＶからＸＩＩＩへの必要な変換を容易に行うことができる。
【０１２５】
アジド体ＸＩＩは、式ＸＩの化合物をジフェニルホスホリルアジドと反応させることで得られる。この反応は、トルエンまたはキシレンなどの高沸点中、強力な塩基（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）など、しかしこれに限定されない）の存在下、８０〜１２０℃の範囲の温度で行われ、１２〜２４時間かかって完了する。あるいは、式ＸＩの中間体のヒドロキシル部分を、適切な脱離基（ＬＧ）、例えば、メシル、トシル、またはハロゲンなどに変換し、次いでアセトニトリル、ＤＭＦ、またはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの極性溶媒中、ＲＴ以上の温度でアルカリアジドと反応させることができる。
【０１２６】
一般式ＸＩの中間体は、複数の異なるやり方で調製することができる。例えば、中間体は、一般式ＶＩＩの化合物で式中Ｅが−Ｏ−であるものと、標準のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で都合良く反応させることができる適切なヒドロキシル基を備える一般式Ｖのアルデヒドの反応から調製することができる。この反応は、ＴＨＦまたはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの溶媒中、−１０℃〜ＲＴの温度で行われ、１〜２４時間のうちに完了する。反応は、ジエチル＝アゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）および有機ホスフィン（トリフェニルホスフィンなど、しかしこれに限定されない）の存在下で起こる。
【０１２７】
一般式ＶＩＩのアルコールは、市販されているか、そうでなければ式ＩＩの化合物に式ＶＩのグリニャール試薬を加えることで調製することができる。反応は、通常、エーテルまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ＲＴ以下の温度で行われ、０．５〜１２時間かかって完了する。あるいは、一般式ＶＩＩのアルコールは、一般式ＩＩの化合物（式中、Ｒ２は水素ではない）を、還元剤（ＮａＢＨ４など、しかしこれに限定されない）で還元することにより調製することができ、この場合、式ＶＩＩの化合物で式中Ｒ１が水素であるものが得られる。この反応は、メタノール、エタノール、またはＴＨＦなどの溶媒中で行われ、１〜１２時間の範囲の時間をかけて完了する。同様な合成手順を、一般式ＩＶの化合物から中間体ＸＩを調製するのに用いることができる。
【０１２８】
当業者には明らかなことながら、一般式ＶＩＩまたはＸＩの化合物の調製は、上記と同じ反応条件下、式Ｇ−ＭｇＢｒのグリニャールが式Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２の化合物と反応する逆のグリニャール反応で達成することができる。
【０１２９】
一般式ＩＶの化合物で式中Ｅが−Ｏ−であるものは、式ＶＩＩの化合物から式ＸＩの化合物を調製するために記載したものと同様なアプローチに従って、一般式ＩＩの化合物から調製することができる。あるいは、一般式ＩＶの化合物は、一般式ＩＩＩの化合物で式中ＬＧが適切な脱離基、たとえばトシラート、メシラート、またはハロゲンなどであるものを用いて、一般式ＩＩの化合物をアルキル化することにより得ることができる。反応は、通常、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの極性溶媒中で行われ、塩基、例えば、アルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、または有機塩基などの存在下で起こり、１〜２４時間と様々な長さの時間をかけて完了する。
【０１３０】
式Ｘの化合物の調製は、一般式ＩＸの化合物、またはその類似体で臭素がヨウ素またはトリフラートに置換されているものと、一般式ＶＩＩＩの化合物で式中ｎが２であるものを、遷移金属触媒を用いたクロスカップリング反応条件下、反応させることにより達成できる。出発物質のアルケンＶＩＩＩは、例えば、ヘック反応条件下、化合物ＩＸと反応させて、アルケニレン中間体Ｘとすることができ、アルケニレン中間体Ｘは二重結合の古典的な触媒作用水素化反応により容易に還元することができて、式ＩＶの化合物となる。当業者に既知であるとおり、非常に多数の手順、試薬、および触媒を都合良く用いて、所望の変換を行うことができる。
【０１３１】
あるいは、リンカーＹ中にエステル部分を備える一般式Ｉの化合物は、エステルを調製する縮合反応条件下、一般式ＸＸＸＶＩの化合物を一般式ＸＸＸＶＩＩの化合物で式中Ａ２にＯＨ官能基が導入されているもので処理することにより、調製することができる。カルボン酸およびアミンを出発物質に用いてアミドを調製する既知の反応条件下、一般式ＸＸＸＶＩの化合物と、化合物ＸＸＸＶＩＩで式中Ａ２が−ＮＲ４で置換されているものとを反応させることにより、一般式Ｉの化合物で式中ＣがＣ１に等しいものを調製することが可能である。
【０１３２】
本発明の別の実施形態において、一般式Ｉの化合物は、異なる合成アプローチに従って調製することができ、そのアプローチでは、遷移金属触媒を用いたクロスカップリング反応条件下、一般式ＸＸＩＶの化合物を式ＸＸＶＩの化合物と反応させ、続いて二重結合−（ＣＨ）２−を還元して、式Ｉの化合物を得る（反応が式ＬＧ−Ａ１−Ｂ−Ａ２−Ｃ−Ｄ−ＣＨ２−（ＣＨ）２−Ｅ−Ｈの化合物で行われる場合、式中ｎ＝２またはｎ＝３である）。あるいは、一般式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応について上記で記載された条件下、式ＸＸＩの化合物と式ＸＸＶＩＩの化合物を反応させることにより調製することができる。
【０１３３】
式ＸＸＩＶおよび式ＸＸＩの中間体は、式ＸＶＩＩの化合物と式ＸＶＩＩＩの化合物の反応について上記で記載された還元的アミノ化条件下、出発物質にそれぞれ式ＸＸＩＩＩの化合物および式ＸＸの化合物を用いて、式ＸＶＩＩＩの化合物と反応させることにより調製することができる。あるいは、式ＸＸＩＶの化合物および式ＸＸＩの化合物は、化合物ＩＩと化合物ＩＩＩの反応による化合物ＩＶの調製について上記で記載したアルキル化条件下、それぞれ式ＸＸＶの化合物および式ＸＸＩＩの化合物を用いて、化合物ＸＶＩＩＩをアルキル化することにより調製することができる。
【０１３４】
一般式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＩＸのアジドを単に還元するだけで得ることができる。反応は、パラジウム触媒の存在下、触媒作用水素化により達成することができる。反応は、メタノールまたはエタノールなどの極性溶媒中、水素雰囲気下または水素移動条件下、水素源として例えば、１，４−シクロヘキサジエンまたは１−メチル−１，４−シクロヘキサジエンを用いて、起こる。反応は、室温（ＲＴ）で進行する。反応が水素移動条件下で行われる場合、温度を上げることが必要になるかもしれない。
【０１３５】
アジド体ＸＩＸは、臭化アルキルとアルカリアジドの既知の求核置換反応により化合物ＸＸＩＸから容易に調製することができる。反応は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰなど）中、５０〜８０℃の範囲の温度で進行し、アルカリヨウ化物を存在させることで加速させることができる。
【０１３６】
本発明の追加の実施形態において、式Ｉの化合物で式中Ｒ３がＪ２または第四級アンモニウム塩を備える別の基であるものは、式Ｉの相当する第三級アミン前駆体でＲ３がＪ１であるものと式ＸＸＶＩＩＩの化合物を反応させて調製することができる。反応は、ＤＣＭ、アセトニトリル、メタノール、またはＡｃＯＥｔなどの溶媒中、ＲＴ以上の温度で、１〜２４時間の範囲の時間をかけて順調に進行する。
【０１３７】
本発明の別の実施形態において、一般式ＸＸＩの化合物は、一般式ＸＸＩＸの中間体と一般式ＸＸＸのアミンを反応させることにより調製することができる。この反応は、脱離基ＬＧ（通常は、塩素、臭素、または硫酸基）がアミン体ＸＸＸ（そのまままたはアミン部分が保護されている）のような求核試薬により置換される、アミンの共通アルキル化である。この反応は、通常、極性溶媒中でＲＴより高温で起こり、これを行う複数の方法が文献に記載されている。同様な反応を用いて、一般式ＸＸＸＶＩＩの化合物を調製することができる。
【０１３８】
当業者には当然のことながら、一般式Ｉの化合物で式中Ｒ３がＪ１またはＪ２であるものは、以下にアスタリスク記号（＊）で示すとおり、３つの不斉中心を有する。このことは、式Ｉの構造には、８つの異なる立体異性体が存在するという特徴があることを意味する。
【０１３９】
【化２９】
0006421989.tif 000039
【０１４０】
各ジアステレオ異性体は、理論的には、必要とされる中間体のラセミ混合物の反応により得られる混合物をクロマトグラフィーで分離することにより得られる。明らかに、このアプローチは簡便ではなく、含まれるジアステレオ異性体の種類が少ない場合にのみ用いることができる。
【０１４１】
より簡便なアプローチでは、上記の反応において、高光学純度の中間体のみを用いることで、各立体異性体の単独合成を達成することができる。
【０１４２】
一般式Ｉの化合物で式中Ｒ３がＪ１またはＪ２であるものを調製するのに必要な高光学純度のアルコールは、市販されている。
【０１４３】
１種類の鏡像異性体からなる高光学純度の一般式ＸＸＩＸの化合物で式中ＬＧが臭素であるものの調製は、国際公開第２００５／０８０３２４号パンフレット、米国特許出願公開第２００５−２２２２１２８号明細書、国際公開第２００４／０３２９２１号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／２１５５９０号明細書、および国際公開第２００５／０９２８６１号パンフレット（特許文献１１〜１５）に記載されている（国際公開第２００７／１０７２２８号パンフレット（特許文献１６）に引用されている）。高光学純度の一般式ＸＸＸＩＩの化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィーによる分割により、または高光学純度の一般式ＸＸＸＩのアミン化合物を出発物質に用いることにより得ることができる。式ＸＸＸＩの中間体化合物は、塩基性基を有し、ラセミ混合物を高光学純度のカルボン酸で塩にすることにより得られるジアステレオマー塩の結晶化により２種の鏡像異性体を得ることが可能である。この目的で広く用いられるカルボン酸は、例えば、マンデル酸、酒石酸、およびその誘導体である。塩基ＸＸＸＩを適切な極性溶媒に溶解させ、次いで高光学純度のカルボン酸で処理して、２種のジアステレオ異性体塩の一方の沈殿を起こさせる。所望のレベルの鏡像異性体過剰率が得られるまでこの手順を数回繰り返す必要があるかもしれない。
【０１４４】
あるいは、式ＸＸＸＩのアミンは、例えば、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １３  （２００２）  ３０３−３１０）（非特許文献２）に記載のアプローチに従うエナンチオ選択的合成により得ることができる。このアプローチでは、式ＩＩのアルデヒドで式中Ｒ２がＨであるものを、最初に高光学純度のｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドで処理し、次いでＲ２ＭｇＢｒまたはＲ２Ｌｉ（式中、Ｒ２はＨではない）で処理し、続いて中間体を加水分解することで、鏡像異性体過剰率の高い式ＸＸＸＩの化合物を形成させる。この化合物はそのまま用いることもできるし、さらに精製して鏡像異性体過剰率を高めることもできる。
【０１４５】
一般式ＸＸＸＩのアミンのラセミ体は、複数の異なるやり方で調製することができ、例えば、一般式ＩＩの化合物にヒドロキシルアミンを加え、続いて得られるオキシム中間体を還元することによるものであり、還元は、当業者に既知の複数の反応条件下で行うことができる。例えば、触媒作用水素化、またはギ酸アンモニウムの存在下での還元剤（ＬｉＡｌＨ４または亜鉛など）の使用は、全て、オキシムからアミンへの還元を達成する非常に効率的な方法である。
【０１４６】
反応で得られる式ＸＸＸＩのアミンは、上記の反応条件下で、容易にさらに誘導体化することができる。例えば、式ＸＸＸＩのアミンを、式ＩＩＩの化合物を用いた式ＩＩの化合物のアルキル化について記載した条件下、式ＩＩＩの保護アルデヒド体で処理することにより、一般式ＸＸＸＩＩＩの化合物とすることができる。アミノ基の脱保護および式ＸＶの化合物との反応により、一般式ＸＶＩの化合物を調製することができる。
【０１４７】
あるいは、一般式Ｉの化合物は、一般式ＸＸＸＶＩの化合物と一般式ＸＸＸＶＩＩの化合物をカップリングして調製することができ、この場合、一般式Ｉの化合物で式中Ｃが−ＯＣＯ−またはＣ１であるものが得られる。このエステルまたはアミド体は、当業者に既知の異なる反応条件下で得ることができる。反応は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの反応体を用いて酸体ＸＸＸＶＩを活性する必要があるか、そうでなければ酸体ＸＸＸＶＩを、相当するアシルクロリドに変換してもよい。活性化したエステル体は、ＤＣＭ、ピリジン、または他の非プロトン性溶媒中、式ＸＸＸＶＩＩの化合物と順調に反応することができる。
【０１４８】
式ＸＸＸＶＩの化合物は、化合物ＸＸＸＩＩを出発物質として、式ＸＸＸＩＶの化合物とのアルキル化、脱保護、および式ＸＶの化合物との反応を経由して調製することができる。この変換の反応条件は、上記および文献に記載される。酸体ＸＸＸＶＩは、式ＸＸＸＶＩＩの化合物との反応について上記で記載したとおり、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物と容易に反応させることができ、式ＸＶＩの化合物が得られる。
【０１４９】
一般式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、一般式ＸＸＩＸの化合物と一般式ＸＸＸの化合物の反応について記載した反応条件下、一般式ＸＸＩＸの化合物を、式ＮＨ２−Ａ１−Ｂ−Ａ２−ＯＨまたはＮＨ２−Ａ１−Ｂ−Ａ２−ＮＨＲ４のアミンと反応させることにより、調製することができる。
【０１５０】
上記全てについて、一般式Ｉの化合物の合成は、複数の異なるアプローチに従って行うことができる。特に強調すべきこととして、必要な反応の順序は、リンカーＹおよびＹ１の性質ならびにリンカーに存在する官能基に強く依存する。式Ｉの化合物で式中Ｃが−ＯＣ（Ｏ）−またはＣ１であるものの調製について上記に示した例により、当業者は、本発明のこの態様を十分理解することができる。
【０１５１】
本発明の化合物の特性決定に用いたＬＣＭＳ方法Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤを以下に説明する：
【０１５２】
ＬＣＭＳ／ＨＰＬＣ方法
方法Ａ（１０ｃｍ＿ＥＳＣＩ＿ＦＯＲＭＩＣ）
ＨＰＬＣ設定
溶媒：アセトニトリル（ＦａｒＵＶ純度）に０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸を添加
水（高純度、ＰｕｒｅＬａｂ  Ｏｐｔｉｏｎユニットを通したもの）に０．１％ギ酸を添加
カラム：−  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）、１００×４．６ｍｍ。（ガードカートリッジを装着）
流速：−  ２ｍｌ／分
勾配：−  Ａ：水／ギ酸    Ｂ：ＭｅＣＮ／ギ酸
時間          Ａ％          Ｂ％
０．００      ９５            ５
３．５０        ５          ９５
５．５０        ５          ９５
５．６０      ９５            ５
６．５０      ９５            ５
典型的な注入量は、２〜７ｕｌ（濃度約０．２〜１ｍｇ／ｍｌ）。
ＵＶ検出は、ＨＰまたはＷａｔｅｒｓＤＡＤを介して行う
開始レンジ（ｎｍ）  ２１０  終了レンジ（ｎｍ）  ４００  レンジ間隔（ｎｍ）  ４．０
他の波長の痕跡は、ＤＡＤデータから抽出する。
任意追加のＥＬＳ検出は、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＥＬＳ−１０００を使用。
ＭＳ検出：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、シングル四重極ＬＣ−ＭＳ、またはＱｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ。
フロースプリッターにより約３００ｕｌ／分を質量分析に送る
ＭＳデータ（ｍ／ｚ）の走査範囲
開始（ｍ／ｚ）  １００
終了（ｍ／ｚ）  ６５０、または必要な場合は１５００
＋ｖｅ／−ｖｅスイッチングを行う
イオン化はＥＳＣＩを既定とし、任意選択として１回の測定実行でＥＳＩおよびＡＰＣＩデータの両方を得る。
典型的なＥＳＩ電圧および温度は以下のとおり：
イオン源１２０−１５０Ｃ  ３．５ＫＶキャピラリー  ２５Ｖコーン
典型的なＡＰＣＩ電圧および温度は以下のとおり：
イオン源１４０−１６０Ｃ  １７ｕＡコロナ  ２５Ｖコーン
【０１５３】
方法Ｂ（ＨＰＬＣ条件−１５ｃｍ＿Ｆｏｒｍｉｃ＿Ａｓｃｅｎｔｉｓ＿ＨＰＬＣ＿ＣＨ３ＣＮ）
ＨＰＬＣ設定
溶媒：−  アセトニトリル（ＦａｒＵＶ純度）に０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸を添加
水（高純度、ＰｕｒｅＬａｂ  Ｕｌｔｒａユニットを通したもの）に０．１％ギ酸を添加
カラム：−  Ｓｕｐｅｌｃｏ、Ａｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）  ＥｘｐｒｅｓｓＣ１８またはＨｉｃｈｒｏｍ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８、２．７μｍ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ。
流速：−  １ｍｌ／分
勾配：−    Ａ：水／ギ酸    Ｂ：ＭｅＣＮ／ギ酸
時間          Ａ％          Ｂ％
０．００      ９６            ４
３．００      ９６            ４
９．００        ０        １００
１３．６        ０        １００
１３．７      ９６            ４
１５          ９６            ４
典型的な注入量は、０．２〜１０ｕｌ
最大圧設定４００ｂａｒ。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、バイナリポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔサンプラー、およびＡｇｉｌｅｎｔ  ＤＡＤ検出器
ダイオードアレイ検出：（３００ｎｍ、バンド幅２００ｎｍ；参照４５０ｎｍ、バンド幅１００ｎｍ）
【０１５４】
方法Ｃ（ＨＰＬＣ条件−１０ｃｍ＿Ｆｏｒｍｉｃ＿ＡＣＥ−ＡＲ＿ＨＰＬＣ＿ＣＨ３ＣＮ）
ＨＰＬＣ設定
溶媒：−  アセトニトリル（ＦａｒＵＶ純度）に０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸を添加
水（高純度、ＰｕｒｅＬａｂ  Ｕｌｔｒａユニットを通したもの）に０．１％ギ酸を添加
カラム：−  Ｈｉｃｈｒｏｍ  ＡＣＥ  ３  Ｃ１８−ＡＲ混合モードカラム１００×４．６ｍｍ
流速：−  １ｍｌ／分
勾配：−  Ａ：水／ギ酸    Ｂ：ＭｅＣＮ／ギ酸
時間            Ａ％            Ｂ％
０．００        ９８              ２
３．００        ９８              ２
１２．００        ０          １００
１５．４          ０          １００
１５．５        ９８              ２
１７            ９８              ２
典型的な注入量は、０．２〜１０μｌ
最大圧設定４００ｂａｒ。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、バイナリポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔサンプラー、およびＡｇｉｌｅｎｔ  ＤＡＤ検出器
ダイオードアレイ検出：（３００ｎｍ、バンド幅２００ｎｍ；参照４５０ｎｍ、バンド幅１００ｎｍ）
【０１５５】
方法Ｄ（ＨＰＬＣ条件−２５ｃｍ＿Ａｃｉｄｉｃ＿Ｐｒｏｄｉｇｙ＿ＨＰＬＣ）
ＨＰＬＣ設定
溶媒：−  アセトニトリル（ＦａｒＵＶ純度）に０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸を添加
水（高純度、ＰｕｒｅＬａｂ  Ｏｐｔｉｏｎユニットを通したもの）に０．１％ギ酸を添加
カラム：−  Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ  Ｐｒｏｄｉｇｙ５μ  ＯＤＳ３、２５０×４．６ｍｍ。
流速：−  １ｍｌ／分
勾配：−  Ａ：水／ギ酸    Ｂ：ＭｅＣＮ／ギ酸
時間            Ａ％            Ｂ％
０．００    ９５．５          ４．５
１．０      ９５．５          ４．５
２２              ０          １００
２３              ０          １００
２５        ９５．５          ４．５
３０        ９５．５          ４．５
典型的な注入量は、２〜７ｕｌ
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、バイナリポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔサンプラー、およびＡｇｉｌｅｎｔ  ＤＡＤ検出器
【０１５６】
本発明は、式Ｉの化合物を、１種または複数の薬学的に許容可能なキャリアと混合した状態で含む薬学的組成物も提供し、薬学的に許容可能なキャリアは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  ＸＶＩＩ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．，  Ｎ．Ｙ．，  Ｕ．Ｓ．Ａ（非特許文献３）に記載されるものである。
【０１５７】
本発明の化合物の投与は、患者の必要に応じて達成することができ、例えば、経口で、経鼻で、非経口で（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、および輸液により）、吸入により、直腸で、経膣で、外用で、局所的に、経皮で、および眼球投与により達成できる。
【０１５８】
本発明の化合物を投与するために様々な固形経口剤形を使用することができ、そのような固形剤形として、錠剤、ゼラチンカプセル剤（ｇｅｌｃａｐ）、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、およびバルク散剤（ｂｕｌｋ  ｐｏｗｄｅｒ）が挙げられる。本発明の化合物は、単独投与することも可能であるし、様々な薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤（スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプンなど）、および既知の賦形剤と組み合わせて投与することも可能であり、そのような賦形剤として、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存料、着色料、香味料、潤滑剤などが挙げられる。徐放性カプセル剤、錠剤、およびゲル剤も、本発明の化合物を投与するのに有利である。
【０１５９】
本発明の化合物を投与するために様々な液状経口剤形も使用することができ、そのような剤形として、水性および非水性の、溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。そのような剤形は、適切な既知の不活性希釈剤（水など）および適切な既知の賦形剤（保存料、湿潤剤、甘味料、香味料など）、ならびに本発明の化合物を乳化および／または懸濁化させる作用剤も含有することができる。本発明の化合物は、例えば、等張性滅菌液として静脈内注射することができる。他の製剤も可能である。
【０１６０】
本発明の化合物を直腸投与するための坐剤は、化合物を、適切な賦形剤（カカオバター、サリチル酸化合物、およびポリエチレングリコールなど）と混合することにより調製することができる。
【０１６１】
膣投与用配合物は、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー配合物の形で、活性成分の他に、適切なキャリアなどを含有するものが可能であり、そのようなキャリアも既知である。
【０１６２】
外用投与用としては、薬学的組成物は、皮膚、目、耳、または鼻に投与するのに適した、クリーム、軟膏、リニメント、ローション、乳液、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプレー、および液滴の形をしたものが可能である。外用投与は、経皮パッチなどの手段を介した経皮投与も含むことができる。
【０１６３】
気道の疾患を治療するため、本発明による化合物は、好ましくは、吸入投与される。
【０１６４】
吸入用製剤として、吸入用散剤、噴射剤含有定量噴霧式エーロゾル、または噴射剤を含まない吸入用配合物が挙げられる。
【０１６５】
乾燥散剤として投与するのに、先行技術で既知の単回または複数回用量用吸入器を利用することができる。その場合、散剤は、ゼラチン、プラスチック、または他の材料製のカプセル、カートリッジ、またはブリスターパックに、あるいはリザーバーに充填することができる。
【０１６６】
希釈剤またはキャリア（通常、無毒であり本発明の化合物に対し化学的に不活性であるもの、例えばラクトース）、あるいは吸入性粒子（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）を改善するのに適した他の任意添加剤を、粉末状の本発明の化合物に加えることができる。
【０１６７】
噴射剤ガス（ハイドロフルオロアルカンなど）を含有する吸入エーロゾルは、本発明の化合物を、溶液状でまたは分散状でのいずれかで含有することができる。噴射剤駆動式配合物は、共溶媒、安定剤、および任意選択の他の賦形剤など他の成分も含有することができる。
【０１６８】
本発明の化合物を含み噴射剤を含まない吸入用配合物は、水、アルコール、または水アルコール混合媒体に溶解または懸濁した溶液状または懸濁液状が可能であり、そのような配合物は、先行技術で既知のジェット式または超音波ネブライザーにより、またはソフトミストネブライザー（レスピマット（登録商標）など）により送達することができる。
【０１６９】
本発明の化合物は、単独の活性作用剤として投与することもできるし、他の薬学的活性成分と併用して投与することもでき、そのような薬学的活性成分として呼吸障害の治療に現在用いられているものが挙げられ、中でも、β２アゴニスト、抗ムスカリン作用剤、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、核内因子κＢキナーゼサブユニットβ（ＩＫＫ２）阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン修飾薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮咳薬、粘液調節剤、粘液溶解薬、去痰薬／粘液動態修飾剤、ペプチド粘液溶解薬、抗生物質、ＪＡＫの阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγの阻害剤、コルチコステロイド、およびＭ３アンタゴニスト／ＰＤＥ４阻害剤（ＭＡＰＩ）がある。
【０１７０】
本発明の化合物の投薬量は、様々な要因に依存し、そのような要因として、治療しようとする特定の疾患、症状の重篤度、投与経路、投薬頻度、用いる特定化合物、化合物の効力、毒物学特性、および薬物動態特性が挙げられる。
【０１７１】
有利なことに、式Ｉの化合物は、例えば、０．００１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日の投薬量で投与することができる。
【０１７２】
式Ｉの化合物が吸入経路で投与される場合、化合物は、好ましくは、０．００１〜５００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜２００ｍｇ／日の投薬量で投与される。
【０１７３】
式Ｉの化合物は、気管支閉塞性または炎症性疾患（喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支過敏症、咳、肺気腫、または鼻炎など）；泌尿器障害（尿失禁、頻尿、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、および過活動膀胱（ＯＡＢ）など）；胃腸障害（腸症候群（ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、痙攣性大腸炎、憩室炎、消化性潰瘍、胃腸運動、または胃酸分泌など）；口渇；散瞳、頻拍；眼科的介入性循環器障害（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（迷走神経誘導型洞性徐脈など）の予防および／または治療のために投与することができる。
【０１７４】
ここから、以下の実施例により本発明をさらに説明する。
【０１７５】
一般式（Ｉ）の最終化合物を合成するための中間体化合物は、本明細書中以下に記載の調製法を通じて得た。
【０１７６】
【化３０】
0006421989.tif 000040
【０１７７】
（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
【０１７８】
【化３１】
0006421989.tif 000041
【０１７９】
工程１；８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１８０】
【化３２】
0006421989.tif 000042
【０１８１】
５−アセチル−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１９．４ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２４０ｍＬ）および無水メタノール（１６５ｍＬ）で懸濁液とし、この懸濁液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（Ｂｕ４ＮＢｒ３）（５４．５ｇ、１１３．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液を１．５時間かけて滴下した。得られる溶液をＲＴで一晩撹拌してから、加熱せずに減圧濃縮した。残渣をメタノール（２００ｍＬ）に再溶解させた。氷冷しながら、飽和塩化アンモニウム水溶液（３９０ｍＬ）を加えた。得られる懸濁液を濾過し、固体を水で洗い、減圧下、自然乾燥させた。固体をＤＣＭおよびメタノール（１：１（ｖ／ｖ）、１００ｍＬ）に加えて９０分間懸濁液状にした。固体を濾過して集め、ＤＣＭで洗い、風乾させて、表題化合物を得た（１８．０ｇ、７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０７（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４−７．８３（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４４−７．２７（ｍ，４Ｈ）；６．７９−６．６５（ｍ，１Ｈ）；５．５３−５．３９（ｓ，２Ｈ）；４．９３（ｓ，２Ｈ）．
【０１８２】
工程２；（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１８３】
【化３３】
0006421989.tif 000043
【０１８４】
窒素雰囲気下、８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２６．０ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（２１．３ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）にトルエンを加えて共沸させ（×３）、次いで無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を−２０℃（外側温度）に冷却し、ボランジメチルスルフィド（ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ）錯体溶液（４５．４ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ、２．０ＭのＴＨＦ溶液）をシリンジポンプで３時間かけてくわえた。加え終わったら、反応混合物を１時間撹拌し、それからメタノール（２５ｍＬ）でクエンチした。反応物を２０分かけてＲＴまで温めた。混合物を減圧濃縮し、残渣を塩酸水溶液（５００ｍＬ、１Ｍ溶液）に懸濁させ、ＲＴで１８時間撹拌した。その後、固体を濾過して集め、水（３×１００ｍＬ）で洗った。固体を酢酸エチルに加えて一部溶解させて２時間還流させた。残存固体を熱濾過で除去し、濾液をエバポレートして、表題化合物を得た。熱酢酸エチルから集めた固体を再度酢酸エチルに加えて一部溶解させて２時間還流させ、次いで濾過して、純粋な生成物を含有する濾液を得た。この手順をさらに４回繰り返した。固体を１つにまとめて酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶させて、表題化合物を得た（２０．０ｇ、７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６８（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ）；６．５７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．９４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．３１（ｓ，２Ｈ）；５．２５−５．１９（ｍ，１Ｈ）；３．７１−３．５８（ｍ，２Ｈ）．
【０１８５】
工程３；（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１８６】
【化３４】
0006421989.tif 000044
【０１８７】
（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．１ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、２，６−ルチジン（６．９ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル＝トリフルオロメタンスルホナート（ｔＢｕＭｅ２ＳｉＯｔｆ）（１３．０ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてＲＴで一晩撹拌した。その後、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（×３）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめて乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物にイソヘキサン（５００ｍＬ）を加え、得られる固体を濾過して集めた。固体を酢酸エチルおよび石油エーテル（４０：６０）から再結晶させて、表題化合物を得た（１１．３ｇ、８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，５Ｈ）；７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．１８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；３．６３−３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；０．８８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９Ｈ）；０．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）；−０．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８８】
工程４；（Ｒ）−５−（２−アジド−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１８９】
【化３５】
0006421989.tif 000045
【０１９０】
（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−キノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で溶解させた。ヨウ化ナトリウム（３．３９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．４７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を順に加えた。固体が全て溶解して溶液になるまで、反応混合物をＲＴで撹拌した。溶液を４０時間８０℃に加熱し、次いでＲＴに冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を、水、ブライン（×２）で洗い、有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をイソヘキサンに加えて溶解分を除去して、所望の化合物を得た（８．１６ｇ、８８％）。それ以上精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．１３（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），−０．１１（ｓ，３Ｈ）．
【０１９１】
工程５；（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【０１９２】
【化３６】
0006421989.tif 000046
【０１９３】
（Ｒ）−５−（２−アジド−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭（４．５０ｇ）を加え、続いて１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（１１．０ｍＬ、９７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に温め、次いで６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を放冷し、セライトパッドで濾過した。濾過ケーキを別のエタノールで洗い、濾液を減圧でエバポレートした。残渣をイソプロパノールに加えてエバポレートし（×２）、イソプロパノール（３０ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ、５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。得られる懸濁液を濾過し、濾過ケーキをエーテルで洗い、固体をＰ２Ｏ５の存在下で減圧乾燥させて、表題化合物を得た（１．６５ｇ、６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ７．７１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．３１（ｍ，２Ｈ）．
化合物１〜１７の合成
【０１９４】
【化３７】
0006421989.tif 000047
【実施例１】
【０１９５】
２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メチルフェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート（化合物１）
【０１９６】
【化３８】
0006421989.tif 000048
【０１９７】
工程１；Ｎ−（（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル）ホルムアミド
【０１９８】
【化３９】
0006421989.tif 000049
【０１９９】
３−ヒドロキシベンゾフェノン（２５ｇ、１２６．１ｍｍｏｌ）をホルムアミド（１３０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）に加えて、１８０℃で１８時間加熱した。反応物を少し放冷してから、氷冷した水に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過し、水で洗った。固体を水（６０ｍＬ）およびエタノール（６０ｍＬ）に加えて撹拌し、５０℃で１時間加熱し、次いで放冷した。固体を濾過し、水で洗って、表題化合物を褐色固体として得た（３３．９４ｇ、１１８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ）；７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７３−６．６８（ｍ，２Ｈ）；５．４５（ｓ，１Ｈ）．
【０２００】
工程２；３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノール塩酸塩
【０２０１】
【化４０】
0006421989.tif 000050
【０２０２】
メタノール（１２５ｍＬ）を０℃に冷却し、そこに塩化アセチル（１７．８ｍＬ）を滴下して、２Ｍ塩化水素メタノール溶液とした。Ｎ−（（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル）ホルムアミドを、２Ｍ塩化水素メタノール溶液とともに、４０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノールに再溶解させ、溶媒を減圧除去した。この手順を３回繰り返して、表題化合物を褐色固体として得た（２９．０９ｇ、９７．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７６（ｓ，１Ｈ）；９．０７（ｓ，３Ｈ）；７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．５１−７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｔ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）；５．５８（ｄ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０３】
工程３；ｔｅｒｔ−ブチル＝（（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル）カルバマート
【０２０４】
【化４１】
0006421989.tif 000051
【０２０５】
３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノール塩酸塩（２９．０９ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５０ｍＬ）に加えて０℃に冷却し、そこに、ジイソプロピルエチルアミン（６５．９ｍＬ、３７０．２ｍｍｏｌ）およびジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５９．２ｇ、２７１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで１６時間かけてＲＴまで昇温させた。溶媒を除去し、化合物を、シリカプラグで、０−２０％酢酸エチル含有イソヘキサンで溶出させて精製して、黒色油状物を得た。この混合物をメタノール（３００ｍＬ）に加え、そこに、炭酸カリウム（５１ｇ、３７０．２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧でエバポレートし、残渣を酢酸エチル（３７０ｍＬ）に再溶解させた。シリカ（７３ｇ）を加え、懸濁液を３０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを別の酢酸エチルで洗った。濾液をエバポレートして乾固させた。暗色固体残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、炭を加え、懸濁液を１時間加熱還流させた。懸濁液をセライト濾過し、溶媒を減圧除去した。暗色固体をジクロロメタンに溶解させ、イソヘキサンを加え、次いで溶媒をエバポレートし（３回繰り返し）て、表題化合物を黄色固体として得た（３４．８１ｇ、９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．１６（ｍ，６Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４−６．６９（ｍ，２Ｈ）；５．８３（ｓ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，１Ｈ）；１．５３−１．３０（ｓ，９Ｈ）．
【０２０６】
工程４；（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝（（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル）カルバマート
【０２０７】
【化４２】
0006421989.tif 000052
【０２０８】
工程３で得られたラセミ混合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ  ２０μＭ  ２５０×１１０ｍｍカラムを用い、溶離液としてｎ−ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン（６０／４０／０．１）を流速５７０ｍｌ／分で用いて、２５℃でＳＦＣを行うことにより、精製した。粗生成物５４．１ｇから、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝（（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（Ｒｔ＝８．５−８．６分、２３．９ｇ、９９．２ｅ．ｅ．）が得られた。
【０２０９】
工程５；（Ｓ）−メチル  ４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート
【０２１０】
【化４３】
0006421989.tif 000053
【０２１１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝（（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（３．２０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、メチル  ４−（ブロモメチル）ベンゾアート（２．７０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．２０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５４ｍＬ）に加えた混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。水相を別の酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を１つにまとめて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートした。残渣を酢酸エチルおよびイソヘキサンから再結晶させて、表題化合物を白色固体として得た（３．２５ｇ、６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４−７．２０（ｍ，６Ｈ）；６．９０−６．８１（ｍ，３Ｈ）；５．８７（ｓ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，１Ｈ）；５．０７（ｓ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０２１２】
工程６；（Ｓ）−メチル  ４−（（３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート塩酸塩
【０２１３】
【化４４】
0006421989.tif 000054
【０２１４】
メチル  ４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート（３．２１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（３６ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、９．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、表題化合物を得た（２．６５ｇ、＞９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２１（ｓ，２Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９−７．３４（ｍ，５Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．６４（ｓ，１Ｈ）；５．２８（ｓ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）．
【０２１５】
工程７；メチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート
【０２１６】
【化４５】
0006421989.tif 000055
【０２１７】
（Ｓ）−メチル  ４−（（３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート塩酸塩（１２．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、０℃で、そこに（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル＝カルボノクロリダート（８．５０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで１６時間かけてＲＴに昇温させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。抽出物を１つにまとめて、ブラインで洗い、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートした。粗生成物を、ＫＰ−ＮＨ  Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジを用い０−２０％メタノール含有酢酸エチルで溶出させるクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１０．３ｇ、６６％）。
【０２１８】
工程８；４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸
【０２１９】
【化４６】
0006421989.tif 000056
【０２２０】
メチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート（２．２７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）溶液を撹拌しながら、そこに水酸化リチウム水溶液（２．０Ｍ、９．０ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。４Ｍ塩酸水溶液を加えて反応混合物のｐＨを６に調整した。次いで、混合物を１０％メタノール含有酢酸エチル（×２）で抽出し、有機抽出物を１つにまとめて、減圧でエバポレートした。次いで、残渣をエタノールに溶解させて、減圧で再エバポレートして、表題化合物を淡黄色固体として得た（１．８５ｇ、８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２−７．２６（ｍ，６Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；７．０２−６．９１（ｍ，２Ｈ）；５．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；５．２１（ｓ，２Ｈ）；４．７６（ｓ，１Ｈ）；３．９８−２．７２（ｍ，６Ｈ）；２．１２−１．５４（ｍ，５Ｈ）．
【０２２１】
工程９；４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド
【０２２２】
【化４７】
0006421989.tif 000057
【０２２３】
４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（０．５４５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、そこに炭酸カリウム（１．１０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで５分間撹拌し、次いで炭酸エチレン（０．７０５ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。得られる混合物を８０℃で９０時間加熱した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離し、ブライン（×２）で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートして、表題化合物を得た（０．６７７ｇ、９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８７（ｓ，１Ｈ）；７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ）；６．９５−６．９３（ｍ，１Ｈ）；４．２０−４．１８（ｍ，２Ｈ）；４．０４−４．０３（ｍ，２Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；１．９８（ｓ，１Ｈ）．
【０２２４】
工程１０；２−（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート
【０２２５】
【化４８】
0006421989.tif 000058
【０２２６】
４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸（０．７７８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を撹拌しながら、そこにジイソプロピルエチルアミン（０．６４９ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６７９ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。得られる溶液に、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（０．６７０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液、ブライン（×２）で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートした。残渣をＳＣＸ−２カートリッジに添加し、アセトニトリル（４カラム体積分）で溶出させ、次いで１０％トリエチルアミン／アセトニトリル（４カラム体積分）で溶出させた。
【０２２７】
１０％トリエチルアミン／アセトニトリル画分を、ＴＬＣで分析して、生成物含有画分を１つにまとめて、減圧でエバポレートした。この物質は、それ以上精製することなく次の工程に直接用いた。
【０２２８】
工程１１；２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メチルフェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート（化合物１）
（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（０．２１１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に加えて懸濁液とし、そこにトリエチルアミン（０．２２９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで２−（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート（０．４４５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２９２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（０．１８８ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに１８時間続けた。反応混合物を水でクエンチし、減圧でエバポレートした。残渣をイソブタノールに溶解させ、水で洗った。有機相を減圧でエバポレートし、粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（０．０６５ｇ、１１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２９−８．２０（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３２−７．１８（ｍ，６Ｈ）；７．１７−７．０１（ｍ，４Ｈ）；６．９８−６．８５（ｍ，４Ｈ）；６．４７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．８１（ｓ，１Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ）；５．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，３Ｈ）；４．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，２Ｈ）；３．１２（ｍ，１Ｈ）；２．８１−２．５２（ｍ，６Ｈ）；２．０９（ｓ，４Ｈ）；１．９２（ｓ，１Ｈ）；１．６９−１．２６（ｍ，４Ｈ）．
【０２２９】
以下の化合物は、同様な様式で、工程９で生成する必要アルコール体と工程８で得られる酸体とをカップリングさせ、生成物を後続の工程に用いることで調製した。
【０２３０】
必要アルコール体を調製する代替方法は、３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒドの合成を特色とする。
【０２３１】
【化４９】
0006421989.tif 000059
【０２３２】
３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒドの調製
【０２３３】
【化５０】
0006421989.tif 000060
【０２３４】
水素化ナトリウム（６０％、鉱物油に分散、０．２４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に加えて懸濁液とし、そこに５−クロロバニリン（０．７４６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物をＲＴで２０分間撹拌し、２−ブロモエタノール（０．４２ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で９０時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブライン（×２）で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートした。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、０−５０％酢酸エチル含有イソヘキサンで溶出させて精製することにより、表題化合物を得た（０．４１３ｇ、４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８７（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．２９−４．２７（ｍ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．９０−３．８５（ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｔ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２３５】
以下の化合物は、同様な様式で、工程９で生成する必要アルコール体と工程８で得られる酸体とをカップリングさせ、生成物を後続の工程に用いることで調製した。
【０２３６】
【化５１】
0006421989.tif 000061
【０２３７】
【表２】
0006421989.tif 000062
0006421989.tif 000063
【０２３８】
化合物１８〜２１の合成
【０２３９】
【化５２】
0006421989.tif 000064
【実施例２】
【０２４０】
４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンジル  ３−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート（化合物１８）
【０２４１】
【化５３】
0006421989.tif 000065
【０２４２】
工程１；メチル  ４−（２−メトキシビニル）ベンゾアート
【０２４３】
【化５４】
0006421989.tif 000066
【０２４４】
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６．４８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液を氷冷し、そこに、水素化ナトリウム（６０％、鉱物油に分散、０．８８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物をこの温度で１０分間撹拌し、続いてＲＴで５０分間撹拌した。メチル  ４−ホルミルベンゾアート（１．１６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を疎水性フリットに注いで通過させ、溶媒を減圧でエバポレートした。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、０−１０％酢酸エチル含有イソヘキサンで溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（１．３６ｇ、７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：異性体混合物：δ７．９８−７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；６．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．８２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．３１−５．２５（ｍ，０．５Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，１．５Ｈ）；３．７２（ｓ，１．５Ｈ）．
【０２４５】
工程２；メチル  ４−（２，２−ジメトキシエチル）ベンゾアート
【０２４６】
【化５５】
0006421989.tif 000067
【０２４７】
メチル  ４−（２−メトキシビニル）ベンゾアート（１．３６ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐＴＳＡ）（０．１３５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流させた。溶媒を減圧でエバポレートした。残渣を、ＤＣＭと１０％炭酸カリウム水溶液で分配した。有機相を疎水性フリットに注いで通過させ、溶媒を減圧でエバポレートした。粗生成物は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０２４８】
工程３；（４−（２，２−ジメトキシエチル）フェニル）メタノール
【０２４９】
【化５６】
0006421989.tif 000068
【０２５０】
メチル  ４−（２，２−ジメトキシエチル）ベンゾアート（想定７．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を冷却（−７８℃）し、そこに水素化アルミニウムリチウムの溶液（２．０ＭのＴＨＦ溶液、３．５０ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間かけてＲＴまで昇温させた。混合物を、水（０．２６６ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２６６ｍＬ）、および水（３×０．２６６ｍＬ）で順に処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸マグネシウムを加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いでセライト濾過した。濾過ケーキを別の酢酸エチルで洗い、濾液を１つにまとめた。溶媒を減圧でエバポレートし、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、０−３０％酢酸エチル含有イソヘキサンで溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（０．８５４ｇ、６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ）；４．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．５５−４．５２（ｍ，１Ｈ）；３．３４（ｓ，６Ｈ）；２．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．２８−１．２４（ｍ，１Ｈ）．
【０２５１】
工程４；３−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸
【０２５２】
【化５７】
0006421989.tif 000069
【０２５３】
表題化合物を、実施例１の工程５から工程８に記載のとおりに、ただし、工程５のメチル  ４−（ブロモメチル）ベンゾアートをメチル＝３−（ブロモメチル）ベンゾアートに置き換えて、調製した。
【０２５４】
工程５；４−（２，２−ジメトキシエチル）ベンジル  ３−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート
【０２５５】
【化５８】
0006421989.tif 000070
【０２５６】
表題化合物を、実施例１の工程１０に記載のとおりに、ただし、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズアルデヒドおよびメチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート塩酸塩を、それぞれ、（４−（２，２−ジメトキシエチル）フェニル）メタノールおよび３−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸に置き換えて、調製した。
【０２５７】
工程６；４−（２−オキソエチル）ベンジル  ３−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート
【０２５８】
【化５９】
0006421989.tif 000071
【０２５９】
４−（２，２−ジメトキシエチル）ベンジル  ３−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート（０．１００ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、そこにｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１つにまとめて、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートした。残渣は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０２６０】
工程７；４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンジル  ３−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート（化合物１８）
表題化合物を、実施例１の工程１１に記載のとおりに、ただし、２−（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアートを４−（２−オキソエチル）ベンジル  ３−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアートに置き換えて、調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８−８．１９（ｍ，３Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１−７．１７（ｍ，７Ｈ）；７．１０−７．０２（ｍ，２Ｈ）；６．９６−６．８６（ｍ，３Ｈ）；６．５１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３３（ｓ，２Ｈ）；５．１６（ｓ，２Ｈ）；５．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（ｓ，１Ｈ）；３．１０（ｓ，１Ｈ）；２．８６−２．６５（ｍ，８Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；１．９０（ｓ，１Ｈ）；１．７９（ｓ，１Ｈ）；１．４６（ｔ，Ｊ＝４９．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２６１】
以下の化合物は、実施例２と類似の様式で、実施例２の工程５に記載されるとおりに必要アルコール体（実施例２の工程１〜３に記載されるとおりに調製）と必要酸体とをカップリングさせ、それに続く生成物を実施例２の工程６および工程７に用いることで調製した。
【０２６２】
【表３】
0006421989.tif 000072
【０２６３】
化合物２２〜３１の合成
【０２６４】
【化６０】
0006421989.tif 000073
【実施例３】
【０２６５】
３−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンジル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート（化合物２２）
【０２６６】
【化６１】
0006421989.tif 000074
【０２６７】
工程１；メチル＝３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾアート
【０２６８】
【化６２】
0006421989.tif 000075
【０２６９】
メチル＝３−ホルミルベンゾアート（２．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（４．２ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に加えて混合物とし、この混合物をディーン・スターク条件下で４時間還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順に洗った。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートして、表題化合物を得た（３．０９ｇ、９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．１１−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ）．
【０２７０】
工程２；（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）メタノール
【０２７１】
【化６３】
0006421989.tif 000076
【０２７２】
表題化合物を、実施例２の工程３に記載のとおりに、ただし、メチル  ４−（２，２−ジメトキシエチル）ベンゾアートをメチル＝３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾアートに置き換えて、調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，３Ｈ），５．７７−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｔ，１Ｈ），４．５３−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９０（ｍ，４Ｈ）．
【０２７３】
工程３；３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート
【０２７４】
【化６４】
0006421989.tif 000077
【０２７５】
表題化合物を、実施例１の工程１０に記載のとおりに、ただし、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズアルデヒドを（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）メタノールに置き換えて、調製した。
【０２７６】
工程４；３−ホルミルベンジル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート
【０２７７】
【化６５】
0006421989.tif 000078
【０２７８】
３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート（０．３２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を撹拌しながら、そこに２Ｍ塩酸水溶液（８ｍＬ）を加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで順に洗った。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートした。残渣は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０２７９】
工程５；３−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンジル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート（化合物２２）
表題化合物を、実施例１の工程１１に記載のとおりに、ただし、２−（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアートを３−ホルミルベンジル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアートに置き換えて、調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｓ，２Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；７．４１−７．２２（ｍ，９Ｈ）；７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ）；７．０１−６．９０（ｍ，３Ｈ）；６．５１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．３９（ｓ，２Ｈ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）；５．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．６３（ｓ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；３．１７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．８３−２．６７（ｍ，７Ｈ）；１．９６（ｍ，２Ｈ）；１．６６（ｓ，１Ｈ）；１．５３（ｓ，１Ｈ）；１．３９（ｓ，１Ｈ）．
【０２８０】
以下の化合物は、実施例３と類似の様式で、実施例３の工程３に記載されるとおりに必要アルコール体（実施例３の工程１〜２に記載されるとおりに調製）と必要酸体とをカップリングさせ、それに続く生成物を実施例３の工程４および工程５に用いることで調製した。
【０２８１】
【表４】
0006421989.tif 000079
0006421989.tif 000080
0006421989.tif 000081
0006421989.tif 000082
【０２８２】
以下の化合物は、実施例３と類似の様式で、実施例３の工程３に記載されるとおりに必要アルコール体（以下に記載されるとおり）と必要酸体とをカップリングさせ、それに続く生成物を実施例３の工程４および工程５に用いることで調製した。
【０２８３】
【表５】
0006421989.tif 000083
【０２８４】
必要アルコール体の合成を以下に詳細に説明する；
【０２８５】
化合物番号３２用の必要アルコール体；３−（４−（ジエトキシメチル）フェニル）プロパン−１−オールの合成
【０２８６】
【化６６】
0006421989.tif 000084
【０２８７】
工程１；（Ｅ）−メチル＝３−（４−（ジエトキシメチル）フェニル）アクリラート
【０２８８】
【化６７】
0006421989.tif 000085
【０２８９】
４−（ジエトキシ）ベンズアルデヒド（２．０８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびメチル＝（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（３．６８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１８時間加熱還流させた。溶媒を減圧でエバポレートした。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、０−１５％酢酸エチル含有イソヘキサンで溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（２．４１ｇ、９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４−７．４８（ｍ，４Ｈ）；６．４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；５．５１（ｓ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．６５−３．５０（ｍ，４Ｈ）；１．２８−１．２２（ｍ，６Ｈ）．
【０２９０】
工程２；メチル＝３−（４−（ジエトキシメチル）フェニル）プロパノアート
【０２９１】
【化６８】
0006421989.tif 000086
【０２９２】
（Ｅ）−メチル＝３−（４−（ジエトキシメチル）フェニル）アクリラート（２．４１ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（２．４ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に加えて懸濁液とし、この懸濁液に１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（１０．０ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを別のエタノールで洗った。溶媒を減圧でエバポレートして、表題化合物を得た（２．１５ｇ、８９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．２０−７．１８（ｍ，２Ｈ）；５．４６（ｓ，１Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．７０−３．４８（ｍ，４Ｈ）；２．９７−２．９２（ｍ，２Ｈ）；２．６９−２．６０（ｍ，２Ｈ）；１．２６−１．２３（ｍ，６Ｈ）．
【０２９３】
工程３；３−（４−（ジエトキシメチル）フェニル）プロパン−１−オール
【０２９４】
【化６９】
0006421989.tif 000087
【０２９５】
表題化合物を、実施例２の工程３に記載のとおりに、ただし、メチル  ４−（２，２−ジメトキシエチル）ベンゾアートをメチル  ４−（２，２−ジメトキシエチル）ベンゾアートに置き換えて、調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０−７．１８（ｍ，２Ｈ）；５．４７（ｓ，１Ｈ）；３．６９−３．４９（ｍ，６Ｈ）；２．７３−２．６９（ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．２８−１．２４（ｍ，６Ｈ）．
【０２９６】
化合物３３用の必要アルコール体；２−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）エタノールの合成
【０２９７】
【化７０】
0006421989.tif 000088
【０２９８】
工程１；メチル＝２−（４−ホルミルフェニル）アセタート
【０２９９】
【化７１】
0006421989.tif 000089
【０３００】
４−（ヒドロキシメチル）フェニル酢酸（５．７８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を氷冷し、そこに塩化アセチル（５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＲＴまで昇温させて、この温度で４２時間撹拌した。溶媒を減圧でエバポレートし、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた。二酸化マンガン（２９．４７ｇ、３３９ｍｍｏｌ）を加え、得られる懸濁液をＲＴで１８時間撹拌した。懸濁液をセライト濾過し、濾過ケーキを別のＤＣＭで洗った。溶媒を減圧でエバポレートし、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、０−２５％酢酸エチル含有イソヘキサンで溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（１．７２ｇ、２８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．０（ｓ，１Ｈ）；７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；３．６９−３．６５（ｍ，５Ｈ）．
【０３０１】
工程２；２−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）エタノール
【０３０２】
【化７２】
0006421989.tif 000090
【０３０３】
メチル＝２−（４−ホルミルフェニル）アセタート（１．７２ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を、エチレングリコール（２．３ｍＬ）およびオルトギ酸トリエチル（１．８ｍＬ）で溶解させた。テトラブチルアンモニウムトリブロミド（０．０４８ｇ）を加え、反応物をＲＴで１時間撹拌した。追加のテトラブチルアンモニウムトリブロミド（０．４３４ｇ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗った。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートした。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、０−１５％酢酸エチル含有イソヘキサンで溶出させることにより精製して、不純物を含むメチル＝２−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）アセタートを得た（０．８４ｇ）。この物質をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液、６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１８時間かけてＲＴまで昇温させた。混合物を、水（０．２２８ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２２８ｍＬ）、および水（３×０．２２８ｍＬ）で順に処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸マグネシウムを加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いでセライト濾過した。濾過ケーキを別の酢酸エチルで洗い、濾液を１つにまとめた。溶媒を減圧でエバポレートし、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、０−４０％酢酸エチル含有イソヘキサンで溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（０．３１５ｇ、１７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ）；５．８０（ｓ，１Ｈ）；４．１７−４．００（ｍ，４Ｈ）；３．８８−３．８３（ｍ，２Ｈ）；２．８９−２．８７（ｍ，２Ｈ）；１．３９−１．３４（ｍ，１Ｈ）．
【０３０４】
化合物番号３４用の必要アルコール体；（１−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールの合成
【０３０５】
【化７３】
0006421989.tif 000091
【０３０６】
工程１；エチル＝１−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
【０３０７】
【化７４】
0006421989.tif 000092
【０３０８】
エチル＝１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を氷冷して撹拌しながら、そこに水素化ナトリウム（６０％、鉱物油に分散、０．６８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分かけてＲＴまで昇温させ、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（２．８４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応物を酢酸エチルとブラインで分配した。有機相を別のブラインで洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートした。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、０−１００％酢酸エチル含有イソヘキサンで溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（２．１４ｇ、５９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）；４．９２−４．８３（ｍ，１Ｈ）；４．３３−４．２５（ｍ，４Ｈ）；４．０３−３．８０（ｍ，４Ｈ）；２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ）；１．３９−１．３１（ｍ，３Ｈ）．
【０３０９】
工程２；（１−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【０３１０】
【化７５】
0006421989.tif 000093
【０３１１】
表題化合物を、実施例２の工程２に記載のとおりに、ただし、メチル  ４−（２−メトキシビニル）ベンゾアートをエチル＝１−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートに置き換えて、調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．６０−７．４４（ｍ，１Ｈ）；４．９４−４．８４（ｍ，１Ｈ）；４．６１−４．４８（ｍ，４Ｈ）；４．０６−３．８２（ｍ，４Ｈ）；２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ）；１．７０−１．６４（ｍ，１Ｈ）．
【０３１２】
化合物番号３５用必要アルコール体；１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの合成
【０３１３】
【化７６】
0006421989.tif 000094
【０３１４】
マイクロ波バイアルにアセトニトリル（５ｍＬ）を入れ、そこに１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（０．５０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（１．３０ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．７９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を加えてひとまとめにした。マイクロ波バイアルにマイクロ波を照射して３０分間１５０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧でエバポレートした。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、０−１００％酢酸エチル含有イソヘキサンで溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（０．５０ｇ、６９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；４．３３−４．２５（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【実施例４】
【０３１５】
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル  １−メチル−５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（化合物３６）
【０３１６】
【化７７】
0006421989.tif 000095
【０３１７】
工程１；メチル＝１−メチル−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
【０３１８】
【化７８】
0006421989.tif 000096
【０３１９】
メチル＝５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（０．６０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させて氷冷却し、この溶液にメタンスルホニルクロリド（０．４１ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で１５分間撹拌し、冷却媒体を外した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗った。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートした。粗生成物は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０３２０】
工程２；（Ｓ）−メチル＝５−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
【０３２１】
【化７９】
0006421989.tif 000097
【０３２２】
表題化合物を、実施例１の工程５に記載のとおりに、ただしメチル  ４−（ブロモメチル）ベンゾアートをメチル＝１−メチル−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートに置き換えて、調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．２１（ｍ，７Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８７−６．８１（ｍ，３Ｈ）；５．８８（ｓ，１Ｈ）；５．２５−４．９８（ｍ，１Ｈ）；５．００（ｓ，２Ｈ）；４．０５−３．９１（ｍ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０３２３】
工程３；メチル＝１−メチル−５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
【０３２４】
【化８０】
0006421989.tif 000098
【０３２５】
表題化合物を、実施例１の工程６に記載のとおりに、ただしメチル  ４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアートを（Ｓ）−メチル＝５−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートに置き換え、この工程で得られる生成物を実施例１の工程７で用いて、調製した。
【０３２６】
工程４；１−メチル−５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３２７】
【化８１】
0006421989.tif 000099
【０３２８】
表題化合物を、実施例１の工程８に記載のとおりに、ただし４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアートをメチル＝１−メチル−５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートに置き換えて、調製した。
【０３２９】
工程５；３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル＝１−メチル−５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
【０３３０】
【化８２】
0006421989.tif 000100
【０３３１】
表題化合物を、実施例１の工程１０に記載のとおりに、ただし４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸および４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズアルデヒドを、それぞれ、１−メチル−５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸および３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン−１−オールに置き換えて、調製した。
【０３３２】
工程６；４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル  １−メチル−５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（化合物３６）
表題化合物を、実施例２の工程６および工程７に記載のとおりに調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８−８．０７（ｍ，３Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝９．９３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３−７．１９（ｍ，６Ｈ）；７．１３−７．０４（ｍ，２Ｈ）；７．００−６．９０（ｍ，３Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；６．５１（ｄ，Ｊ＝９．８６Ｈｚ，１Ｈ）；５．８３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）；５．３２−５．０３（ｍ，３Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；４．２６−４．１９（ｍ，２Ｈ）；４．１０−３．６６（ｍ，３Ｈ）；３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ）；２．９３−２．５４（ｍ，９Ｈ）；２．０６−１．２８（ｍ，８Ｈ）．
【０３３３】
以下の化合物は、実施例４に記載されるとおりに、ただし工程２で用いた適切なアルキル化剤（化合物３６の場合のメチル＝１−メチル−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート）を工程１で用い、生成物を実施例４のその後の工程で用いて、調製した。
【０３３４】
【表６】
0006421989.tif 000101
【実施例５】
【０３３５】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（３−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（化合物３９）
【０３３６】
【化８３】
0006421989.tif 000102
【０３３７】
工程１；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（３−（（４，４−ジエトキシブチル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート
【０３３８】
【化８４】
0006421989.tif 000103
【０３３９】
１−メチル−５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を撹拌しながら、そこに、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール（０．２０ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、および２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド（０．０９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで９０時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートして、目的とする物質の粗生成物（０．２２ｇ、５７％）を得た。これはそれ以上精製することなく直接用いた。
【０３４０】
工程２；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（３−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（化合物３９）
【０３４１】
【化８５】
0006421989.tif 000104
【０３４２】
表題化合物を、実施例２の工程６および工程７に記載のとおりに調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．４８−８．０７（ｍ，３Ｈ）；８．２１−８．１０（ｍ，２Ｈ）；７．３４−７．１９（ｍ，６Ｈ）；７．１５−７．０４（ｍ，２Ｈ）；７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；６．５３（ｄ，Ｊ＝９．８６Ｈｚ，１Ｈ）；５．８４（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ）；５．３１−５．１０（ｍ，３Ｈ）；４．６１（ｓ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．３１−２．９７（ｍ，３Ｈ）；２．９５−２．５６（ｍ，７Ｈ）；１．９４（ｓ，１Ｈ）；１．８２（ｓ，１Ｈ）；１．７３−１．１６（ｍ，９Ｈ）．
【０３４３】
以下の化合物は、実施例５に記載されるとおりに、ただし適切なアミン体を工程１で用いて、調製した。
【０３４４】
【表７】
0006421989.tif 000105
【実施例６】
【０３４５】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（５−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フラン−２−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（化合物４０）
【０３４６】
【化８６】
0006421989.tif 000106
【０３４７】
工程１；５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フラン−２−カルボン酸
【０３４８】
【化８７】
0006421989.tif 000107
【０３４９】
表題化合物を、実施例４の工程２に記載のとおりに、ただしメチル＝１−メチル−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートをメチル＝５−（ブロモメチル）フラン−２−カルボキシラートに置き換え、続いて実施例４の工程３の方法を行うことにより、調製した。粗生成物は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０３５０】
工程２；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（５−（（４，４−ジエトキシブチル）カルバモイル）フラン−２−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート
【０３５１】
【化８８】
0006421989.tif 000108
【０３５２】
表題化合物を、実施例５の工程１に記載のとおりに、ただし１−メチル−５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フラン−２−カルボン酸に置き換えて、調製した。粗反応生成物は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０３５３】
工程３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（５−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フラン−２−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（化合物４０）
表題化合物を、実施例５の工程２に記載のとおりに調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．４６−８．３９（ｍ，１Ｈ）；８．３３−８．２１（ｍ，３Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝９．９３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４−７．１９（ｍ，６Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，２Ｈ）；６．９９−６．８９（ｍ，３Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝３．４４Ｈｚ，１Ｈ）；６．５４（ｄ，Ｊ＝９．８６Ｈｚ，１Ｈ）；５．８４（ｄ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，４．１４Ｈｚ，１Ｈ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；４．６０（ｓ，１Ｈ）；３．２８−３．０１（ｍ，３Ｈ）；２．８８（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）；２．７９（ｓ，６Ｈ）；１．９３（ｓ，１Ｈ）；１．８８−１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．７４−１．１５（ｍ，７Ｈ）．
【０３５４】
以下の化合物は、実施例６に記載されるとおりに、ただし必要なアミンを工程２で用いて、調製した。
【０３５５】
【表８】
0006421989.tif 000109
【実施例７】
【０３５６】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）オキサゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（化合物４１）
【０３５７】
【化８９】
0006421989.tif 000110
【０３５８】
工程１；２−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）オキサゾール−４−カルボン酸
【０３５９】
【化９０】
0006421989.tif 000111
【０３６０】
表題化合物を、実施例４の工程２に記載のとおりに、ただしメチル＝１−メチル−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートをメチル＝２−（クロロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラートに置き換え、続いて実施例４の工程３の方法を行うことにより、調製した。粗生成物は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０３６１】
工程２；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−（（４，４−ジエトキシブチル）カルバモイル）オキサゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート
【０３６２】
【化９１】
0006421989.tif 000112
【０３６３】
表題化合物を、実施例５の工程１に記載のとおりに、ただし１−メチル−５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を２−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）オキサゾール−４−カルボン酸に置き換えて、調製した。粗反応生成物は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０３６４】
工程３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）オキサゾール−２−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート
【０３６５】
【化９２】
0006421989.tif 000113
【０３６６】
表題化合物を、実施例５の工程２に記載のとおりに調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｔ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７−８．１７（ｍ，２Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３−７．１９（ｍ，６Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５−６．８６（ｍ，４Ｈ）；６．５３（ｄ，Ｊ＝９．８６Ｈｚ，１Ｈ）；５．８３（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２５−５．１４（ｍ，３Ｈ）；４．５９（ｓ，１Ｈ）；３．２３（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）；３．２１−３．０６（ｍ，１Ｈ）；２．８６−２．５２（ｍ，８Ｈ）；１．９２（ｓ，１Ｈ）；１．８０（ｓ，１Ｈ）；１．７１−１．１６（ｍ，８Ｈ）．
【０３６７】
以下の化合物は、実施例５に記載されるとおりに、ただし適切な酸体を工程１で用いて、調製した。
【０３６８】
【表９】
0006421989.tif 000114
【実施例８】
【０３６９】
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−（３−（（５−（（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ブトキシ）カルボニル）フラン−２−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバモイルオキシ）−１−（２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド塩酸塩（化合物４２）
【０３７０】
工程１：５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フラン−２−カルボン酸塩酸塩
【０３７１】
【化９３】
0006421989.tif 000115
【０３７２】
実施例６の工程１に記載のとおりに調製した５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フラン−２−カルボン酸を、逆相カラムクロマトグラフィーで、溶離液Ａ：水／ＡＣＮを９５／５＋０．１％ＨＣＯＯＨおよび溶離液Ｂ：ＡＣＮ／水を９５／５＋０．１％ＨＣＯＯＨで勾配を付けて溶出させることにより、さらに精製した。５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フラン−２−カルボン酸ギ酸塩（１：１）（８．３６ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に分散させ、次いで、０℃で、４ＭのＨＣｌジオキサン溶液（１６．１２ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）を加えて、完全に溶解するまで混合物をＲＴで１０分間撹拌した。５００ｍＬのＥｔ２Ｏを激しく撹拌しながら、そこにこの溶液を滴下して、白色沈殿を得、この沈殿物を濾過して集めた。真空乾燥させて、５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フラン−２−カルボン酸塩酸塩（８．２ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ、収率９９％）を、白色固体として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９０−１３．３４（ｂｓ，１Ｈ），１０．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．２７（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．６５−２．１０（ｍ，４Ｈ）．
【０３７３】
工程２：４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル  ５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フラン−２−カルボキシラート
【０３７４】
【化９４】
0006421989.tif 000116
【０３７５】
１５ｍＬのＤＭＦに、５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フラン−２−カルボン酸塩酸塩（３．０９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−ヒドロキシブチル）カルバマート（（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製、工程３を参照）（３ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を溶解させ、次いでＥＤＣ（１．４４５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＤＭＡＰ（０．３０７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＤＭＦに溶解させたものを、０℃で、滴下し、混合物を０℃で５分間、ｒｔで３０分間撹拌し、５０℃で３時間加熱し、次いで、ｒｔで一晩放置した。次いで、反応物を、ＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）とブライン（６００ｍＬ）で分配した。有機層を、水／ブラインの１：１混合物で２回洗った（２×３００ｍＬ）。有機相を、ブライン（３００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして白色発泡物を得た。発泡物を９５／５のヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物３００ｍＬに加えて溶解分を溶解させ３時間後に沈殿物を濾過して集めた。母液をヘキサンで希釈して第二の収穫分を得た。４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル  ５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フラン−２−カルボキシラートを白色粉末として得た（２つの収穫分を合わせて４．３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、収率８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６４（ｂｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．４４（ｍ，１１Ｈ），６．８５−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），２．７３−３．２７（ｍ，１０Ｈ），１．４６−２．１８（ｍ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），−０．０１（ｓ，３Ｈ），−０．２０（ｓ，３Ｈ）．
【０３７６】
工程３：４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル  ５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フラン−２−カルボキシラートギ酸塩
【０３７７】
【化９５】
0006421989.tif 000117
【０３７８】
ＭｅＯＨ（４４．２ｍＬ）に、４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル  ５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フラン−２−カルボキシラート（２．１ｇ、１．９９０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０６ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、およびギ酸（０．０９２ｍＬ、２．３８８ｍｍｏｌ）を溶解させ、風船でＨ２圧をかけながら、ＲＴで撹拌した。２時間後、反応が完了したら、反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して、無色粘稠油状物を得た。油状物をＥｔ２Ｏ／ＡｃＯＥｔに分散させてエバポレートする操作を３回行って、重質の白色発泡物を得、この発泡物をヘキサン／Ｅｔ２Ｏ／ＡｃＯＥｔに加えて溶解分を溶解させて、白色固体を得、この固体を濾過して集めた。母液を濃縮して、第二の収穫分として白色系発泡物０．４４ｇを得た。２つの収穫分を１つにまとめて、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル  ５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フラン−２−カルボキシラートギ酸塩（１．９５ｇ、１．９２８ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色非晶質固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．４０（ｍ，７Ｈ），６．８４−７．０６（ｍ，５Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．６３−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−３．２２（ｍ，１０Ｈ），１．４４−２．１６（ｍ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），−０．０１（ｓ，３Ｈ），−０．１９（ｓ，３Ｈ）．
【０３７９】
工程４：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル  ５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−フラン−２−カルボキシラートクロリド塩酸塩
【０３８０】
【化９６】
0006421989.tif 000118
【０３８１】
５００ｕＬのジオキサンに、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル  ５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フラン−２−カルボキシラートギ酸塩（１５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を溶解させ、次いで２−ブロモ−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（３３．５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の０．３ｍＬのジオキサン溶液を加えた。２時間後、第二の等量のアルキル化剤を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応を完了させるため、重炭酸ナトリウム（３３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で６時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、次いで、Ｅｔ２Ｏを加えた。ガム状固体の沈殿を集め、ＭｅＯＨに溶解させ、エバポレートして、黄色の残渣を得、この残渣を２−プロパノール（１．８ｍｌ）に溶解させた。ＨＣｌのジオキサン溶液（１．８５９ｍｌ、７．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、生じた沈殿を濾過して集め、逆相カラムクロマトグラフィーで、ＡＣＮ：水（ＡＣＮの勾配を１００％から４０％へとする）で溶出させることにより精製し、得られる残渣をＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏに加えて溶解分を除去することにより、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−（３−（（５−（（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ブトキシ）カルボニル）フラン−２−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバモイルオキシ）−１−（２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド塩酸塩（９６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率６８．１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．８７−１０．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，２Ｈ），８．１１−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．４６（ｍ，７Ｈ），６．８７−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−５．２３（ｍ，６Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．７５（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．２３（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５７（ｍ，２Ｈ）．
【実施例９】
【０３８２】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（化合物４３）
【０３８３】
【化９７】
0006421989.tif 000119
【０３８４】
工程１；（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）メタンアミン
【０３８５】
【化９８】
0006421989.tif 000120
【０３８６】
４−シアノベンズアルデヒド（１．３１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸水和物（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、この溶液にエチレングリコール（２．３０ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ディーン・スターク条件下で３時間還流させた。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、１０％炭酸カリウム水溶液、およびブラインで洗った。有機相を、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートした。残渣を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、氷冷した水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（２ＭのＴＨＦ溶液、１５．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、この温度で１８時間撹拌した。水（１．２ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（１．２ｍＬ）水溶液、および水（３．６ｍＬ）を順に加え、その後の混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルおよび硫酸マグネシウムを加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧でエバポレートして、表題化合物を得た（１．５６ｇ、８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；５．８１（ｓ，１Ｈ）；４．１７−４．００（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，２Ｈ）；１．５５（ｓ，２Ｈ）．
【０３８７】
工程２；（Ｓ）−メチル  ４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート
【０３８８】
【化９９】
0006421989.tif 000121
【０３８９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル＝（（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（３．２０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、メチル  ４−（ブロモメチル）ベンゾアート（２．７０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．２０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５４ｍＬ）に加え、この混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。水相を別の酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を１つにまとめて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートした。残渣を、酢酸エチルおよびイソヘキサンから再結晶させて、表題化合物を白色固体として得た（３．２５ｇ、６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４−７．２０（ｍ，６Ｈ）；６．９０−６．８１（ｍ，３Ｈ）；５．８７（ｓ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，１Ｈ）；５．０７（ｓ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０３９０】
工程３；（Ｓ）−メチル  ４−（（３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート塩酸塩
【０３９１】
【化１００】
0006421989.tif 000122
【０３９２】
メチル  ４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート（３．２１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（３６ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、９．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、表題化合物を得た（２．６５ｇ、＞９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２１（ｓ，２Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９−７．３４（ｍ，５Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．６４（ｓ，１Ｈ）；５．２８（ｓ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）．
【０３９３】
工程４；メチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート
【０３９４】
【化１０１】
0006421989.tif 000123
【０３９５】
（Ｓ）−メチル  ４−（（３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート塩酸塩（１２．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、そこに（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル＝カルボノクロリダート（８．５０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１６時間かけてＲＴまで昇温させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。抽出物を１つにまとめ、ブラインで洗い、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートした。粗生成物を、ＫＰ−ＮＨ  Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジを用いたクロマトグラフィーで、０−２０％メタノール含有酢酸エチルで溶出させて精製することにより、表題化合物を得た（１０．３ｇ、６６％）。
【０３９６】
工程５；４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸
【０３９７】
【化１０２】
0006421989.tif 000124
【０３９８】
メチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアート（２．２７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）溶液を撹拌しながら、そこに、水酸化リチウム水溶液（２．０Ｍ、９．０ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。４Ｍ塩酸水溶液を加えて、反応混合物のｐＨを６に調整した。次いで、混合物を１０％メタノール含有酢酸エチル（×２）で抽出し、有機抽出物を１つにまとめて減圧でエバポレートした。次いで、残渣をエタノールに溶解させ、減圧で再エバポレートして、表題化合物を淡黄色固体として得た（１．８５ｇ、８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２−７．２６（ｍ，６Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；７．０２−６．９１（ｍ，２Ｈ）；５．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；５．２１（ｓ，２Ｈ）；４．７６（ｓ，１Ｈ）；３．９８−２．７２（ｍ，６Ｈ）；２．１２−１．５４（ｍ，５Ｈ）．
【０３９９】
工程６；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−（（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート
【０４００】
【化１０３】
0006421989.tif 000125
【０４０１】
表題を、実施例５の工程１に記載されるとおりに、ただし１−メチル−５−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸および４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタールを、それぞれ、４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸および（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）メタンアミンに置き換えて、調製した。
【０４０２】
工程７；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンジル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（化合物４３）
【０４０３】
表題化合物を、実施例３の工程４および工程５に記載されるとおりに、ただし３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアートを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−（（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマートに置き換えて、生成物を工程５で用いて、調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６−９．００（ｍ，１Ｈ）；８．３１−８．２３（ｍ，３Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３２−７．１７（ｍ，１０Ｈ）；７．０５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．９６−６．８５（ｍ，３Ｈ）；６．５３−６．４５（ｍ，１Ｈ）；５．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．１８−５．０６（ｍ，３Ｈ）；４．６２（ｓ，２Ｈ）；４．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．９２−３．６８（ｍ，２Ｈ）；２．８８−２．５１（ｍ，７Ｈ）；１．９５（ｓ，１Ｈ）；１．８３（ｓ，１Ｈ）；１．６２（ｓ，１Ｈ）；１．５２（ｓ，１Ｈ）；１．３９（ｓ，１Ｈ）．
【０４０４】
以下の化合物は、実施例９に記載されるとおりに、ただし必要なアルデヒド体を工程１で用いて、調製した。
【０４０５】
【表１０】
0006421989.tif 000126
【０４０６】
以下の化合物は、実施例９に記載されるとおりに、ただし工程２でメチル＝（４−ブロモメチル）ベンゾアートを必要なハライド体に置き換え、工程６で（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）メタンアミンを必要なアミン体に置き換えて、調製した。
【０４０７】
【表１１】
0006421989.tif 000127
【０４０８】
化合物５３〜５５の合成
【０４０９】
【化１０４】
0006421989.tif 000128
【実施例１０】
【０４１０】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（５’−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（化合物５３）
【０４１１】
【化１０５】
0006421989.tif 000129
【０４１２】
工程１；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−ブロモベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート
【０４１３】
【化１０６】
0006421989.tif 000130
【０４１４】
表題化合物を、実施例１の工程１から工程７に記載されるとおりに、ただし工程５でメチル  ４−（ブロモメチル）ベンゾアートを４−ブロモベンジルブロミドに置き換えて、調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．３２−７．２２（ｍ，６Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；６．９５−６．８６（ｍ，２Ｈ）；５．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．０６（ｓ，２Ｈ）；４．５７−４．５５（ｍ，１Ｈ）；３．１８（ｍ，１Ｈ）；２．７２−２．４７（ｍ，５Ｈ）；１．８９（ｓ，１Ｈ）；１．７８（ｓ，１Ｈ）；１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．４６（ｓ，１Ｈ）；１．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０４１５】
工程２；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（５’−ホルミル−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート
【０４１６】
【化１０７】
0006421989.tif 000131
【０４１７】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−ブロモベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（０．３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２−メトキシフェニルボロン酸（０．１５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をトルエン／水（２ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、炭酸ナトリウム（０．１２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、窒素を５分間吹き込み、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２時間加熱還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗った。有機相を、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートした。残渣をＳＣＸ−２カートリッジに添加し、アセトニトリル（４カラム体積分）で溶出させ、次いで１０％トリエチルアミン／アセトニトリル（４カラム体積分）で溶出させた。１０％トリエチルアミン／アセトニトリル画分をＴＬＣで分析して、生成物含有画分を１つにまとめて、減圧でエバポレートした。この物質は、それ以上精製することなく、次の工程に直接用いた。
【０４１８】
工程３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（５’−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（化合物５３）
【０４１９】
【化１０８】
0006421989.tif 000132
【０４２０】
表題化合物を、実施例１の工程１１に記載されるとおりに、ただし２−（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）エチル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアートを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（５’−ホルミル−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマートに置き換えて、調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２−８．２３（ｍ，３Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３−７．３３（ｍ，４Ｈ）；７．３５−７．２１（ｍ，８Ｈ）；７．０９−７．０４（ｍ，３Ｈ）；６．９６−６．８８（ｍ，３Ｈ）；６．４５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．１７−５．０８（ｍ，３Ｈ）；４．６６−４．５９（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．２３−３．１２（ｍ，１Ｈ）；２．８５−２．５１（ｍ，７Ｈ）；１．９３（ｓ，１Ｈ）；１．８３（ｓ，１Ｈ）；１．６２（ｓ，１Ｈ）；１．５２（ｓ，１Ｈ）；１．３９（ｓ，１Ｈ）．
【０４２１】
以下の化合物は、実施例１０に記載されるとおりに、ただし工程２で５−ホルミル−２−メトキシフェニルボロン酸を必要なボロン酸体に置き換えて、調製した。
【０４２２】
【表１２】
0006421989.tif 000133
【実施例１１】
【０４２３】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（化合物５６）
【０４２４】
【化１０９】
0006421989.tif 000134
【０４２５】
工程１；４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル＝メタンスルホナート
【０４２６】
【化１１０】
0006421989.tif 000135
【０４２７】
（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）メタノール（国際公開第２０１２１６８３５９号パンフレット（特許文献１７）に記載のとおりに調製、１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させて、氷冷し撹拌しながら、この溶液にメタンスルホニルクロリド（０．７７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を、この温度で４０分間撹拌し、次いで室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で洗い、有機相を乾燥させた（硫酸マグネシウム）。濾液を、減圧でエバポレートして、表題化合物を得た。これは、それ以上精製することなく直ちに用いた。
【０４２８】
工程２；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート
【０４２９】
【化１１１】
0006421989.tif 000136
【０４３０】
表題化合物を、実施例１の工程１〜工程７に記載されるとおりに、ただしメチル  ４−（ブロモメチル）ベンゾアートを４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル＝メタンスルホナートに置き換えて、調製した。生成物は、それ以上精製することなく次の工程に直接用いた。
【０４３１】
工程３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（化合物５６）
【０４３２】
表題化合物を、実施例３の工程４および工程５に記載されるとおりに、ただし３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアートを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマートに置き換え、生成物を工程５で用いて、調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１−８．２０（ｍ，３Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１−７．２７（ｍ，８Ｈ）；７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．１２−７．００（ｍ，２Ｈ）；６．９４−６．８３（ｍ，３Ｈ）；６．４８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（ｓ，２Ｈ）；４．６３−４．６２（ｍ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，２Ｈ）；３．２７−３．０８（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．８１−２．５６（ｍ，５Ｈ）；１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）；１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ）；１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．６３−１．４６（ｍ，１Ｈ）；１．４４−１．３８（ｍ，１Ｈ）．
【０４３３】
以下の化合物は、実施例１１に記載されるとおりに、ただし工程１で（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）メタノールを必要なアルコール体に置き換えて、調製した。
【０４３４】
【表１３】
0006421989.tif 000137
0006421989.tif 000138
【実施例１２】
【０４３５】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（２−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（化合物６２）
【０４３６】
【化１１２】
0006421989.tif 000139
【０４３７】
工程１；２−（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）酢酸
【０４３８】
【化１１３】
0006421989.tif 000140
【０４３９】
表題化合物を、実施例１の工程１〜工程７に記載されるとおりに、ただし工程５でメチル  ４−（ブロモメチル）ベンゾアートをメチル＝ブロモアセタートに置き換えて、調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２−８．２４（ｍ，１Ｈ）；７．３４−７．１２（ｍ，６Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．７２−４．７０（ｍ，１Ｈ）；４．３７（ｓ，２Ｈ）；３．３０−３．２９（ｍ，１Ｈ）；２．９３（ｓ，２Ｈ）；２．８９−２．６９（ｍ，４Ｈ）；２．０５−２．０３（ｍ，１Ｈ）；１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ）；１．７０−１．５０（ｍ，３Ｈ）．
【０４４０】
工程２；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（２−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート
【０４４１】
【化１１４】
0006421989.tif 000141
【０４４２】
表題化合物を、実施例１の工程１０に記載されるとおりに、ただし４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸を２−（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）酢酸に置き換え、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズアルデヒドを４−アミノベンジルアルコールに置き換えて、調製した。
【０４４３】
工程３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（２−（（４−ホルミルフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート
【０４４４】
【化１１５】
0006421989.tif 000142
【０４４５】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（２−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（０．６８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、そこに酸化マンガン（ＩＶ）（０．５７ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で６０時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗った。濾液を減圧でエバポレートして、表題化合物を粗生成物として得た。この物質は、それ以上精製することなく用いた。
【０４４６】
工程４；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（２−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（化合物６２）
表題化合物を、実施例１１の工程１１に記載のとおりに調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５０（ｓ，１Ｈ）；１０．２３（ｓ，１Ｈ）；９．６３（ｓ，１Ｈ）；９．０５（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．３６−７．１７（ｍ，７Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５−６．９５（ｍ，３Ｈ）；６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．５６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）；５．８６−５．８１（ｍ，１Ｈ）；５．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８９−４．８４（ｍ，１Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；４．１９（ｓ，２Ｈ）；３．７１−３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．３０−２．９０（ｍ，７Ｈ）；２．２４（ｓ，１Ｈ）；２．１０−１．７０（ｍ，４Ｈ）．
【０４４７】
以下の化合物は、実施例１２に記載されるとおりに、ただし工程２で４−アミノベンジルアルコールの代わりに必要なアミン体を用いて、調製した。
【０４４８】
【表１４】
0006421989.tif 000143
【０４４９】
【化１１６】
0006421989.tif 000144
【実施例１３】
【０４５０】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（化合物６６）
【０４５１】
【化１１７】
0006421989.tif 000145
【０４５２】
工程１；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート
【０４５３】
【化１１８】
0006421989.tif 000146
【０４５４】
表題化合物を、実施例１の工程１〜工程７に記載されるとおりに、ただし工程５でメチル  ４−（ブロモメチル）ベンゾアートを４−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンジルブロミドに置き換えて、調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２−７．１８（ｍ，６Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．８３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１６（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，１Ｈ）；３．０７（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．７９−２．５４（ｍ，５Ｈ）；１．８９（ｓ，１Ｈ）；１．７８（ｓ，１Ｈ）；１．５７（ｓ，１Ｈ）；１．４６（ｓ，１Ｈ）；１．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０４５５】
工程２；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−（（Ｅ）−２−エトキシビニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート
【０４５６】
【化１１９】
0006421989.tif 000147
【０４５７】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（０．２９５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４９４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物に、脱気した１，４−ジオキサン／水（４／１で、５ｍＬ）を加えた。この混合物を、２−エトキシエチレニル−１−ボロン酸ピナコールエステル（０．１５２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を窒素で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間還流させた。反応混合物を減圧でエバポレートし、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機相をブラインで洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートした。粗生成物を、クロマトグラフィーで、０−２０％メタノール含有酢酸エチルで溶出させることにより精製して、表題化合物を得た（０．２５８ｇ、８９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．６７−７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．３４−７．２０（ｍ，６Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；６．９７−６．８５（ｍ，２Ｈ）；５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．８２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，１Ｈ）；３．９５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．０７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．２．８１−２．４８（ｍ，６Ｈ）；１．８９（ｓ，１Ｈ）；１．７９（ｓ，１Ｈ）；１．５７（ｓ，１Ｈ）；１．４５（ｓ，１Ｈ）；１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）．
【０４５８】
工程３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマート（化合物６６）
【０４５９】
表題化合物を、実施例３の工程４および工程５に記載されるとおりに、ただし３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル  ４−（（３−（（Ｓ）−フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾアートを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  (（Ｓ）−（３−（（４−（（Ｅ）−２−エトキシビニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバマートに置き換え、生成物を工程５で用いて、調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５１（ｓ，２Ｈ）；９．６７（ｓ，１Ｈ）；８．９４（ｂｒｓ，２Ｈ）；８．４６（ｄ，Ｊ＝９．２５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝９．９５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３−７．２１（ｍ，６Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５−６．９７（ｍ，３Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２７，２．４１Ｈｚ，１Ｈ）；６．５９（ｍ，２Ｈ）；６．２４（ｓ，１Ｈ）；５．８４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）；５．３５（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；４．８８−４．８３（ｍ，１Ｈ）；３．７２−３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．２７−３．１１（ｍ，１０Ｈ）；２．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）；２．１３−１．９９（ｍ，１Ｈ）；１．９６−１．６８（ｍ，３Ｈ）．
【０４６０】
以下の化合物は、実施例１３に記載されるとおりに、ただし工程１で４−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに必要なベンジルブロミド体を用いて、調製した。
【０４６１】
【表１５】
0006421989.tif 000148
【０４６２】
（Ｓ）−３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノール塩酸塩の大規模合成
【０４６３】
【化１２０】
0006421989.tif 000149
【０４６４】
工程１；（３−メトキシフェニル）（フェニル）メタノン
【０４６５】
【化１２１】
0006421989.tif 000150
【０４６６】
五塩化リン（３７６３ｇ、１８．１ｍｏｌ）をベンゼン７５００ｍＬに加え、この混合物に、３−メトキシ安息香酸（２５００ｇ、１６．４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物が均一になるまで、５０分間撹拌した。酸クロリドの形成は、ＴＬＣで管理した。反応が完了したら、混合物を１０℃に冷却し、反応器をアルミニウム箔で覆って、三塩化アルミニウム（４８２０ｇ、３６．１ｍｏｌ）を少しずつ加えた（内部温度は最高でも３０℃までに維持した）。ＲＴで１８時間、撹拌を続けた。反応は、ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘを１：９）で観察した。反応が完了したら、反応混合物を氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（７Ｌ）で希釈した。次いで、有機層を分離して、水層をＡｃＯＥｔ（２×１０Ｌ、１×６Ｌ）で抽出した。有機層を１つにまとめて、水（５×３Ｌ）で洗ってｐＨ約６〜７にし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５Ｌ）で洗い、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートして、粗油状物を得た。生成物を、減圧蒸留（１３０〜１３９℃、２ｍｂａｒ）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（２６３７ｇ、７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．５７（ｍ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．３２−７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）．
【０４６７】
工程２；（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メタノン
【０４６８】
【化１２２】
0006421989.tif 000151
【０４６９】
（３−メトキシフェニル）（フェニル）メタノン１４５８ｇ（６．９ｍｏｌ）を、２０９０ｍＬのＡｃＯＨに溶解させた。この溶液に、２３２０ｍｌ（２０．６ｍｏｌ）の４８％ＨＢｒを加え、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応は、ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘを１：９）で観察した。反応が完了したら、混合物をＲＴに冷却し、撹拌しながら氷に注いだ。沈殿した固体を濾過し、水で洗い、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１２３４ｇ、９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｍ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ）；７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｍ，１Ｈ）；５．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０４７０】
工程３；３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノール
【０４７１】
【化１２３】
0006421989.tif 000152
【０４７２】
（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メタノン（４００ｇ、２ｍｏｌ）を、メタノール（４Ｌ）に溶解させた。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６８ｇ、２．４ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３３１ｇ、４ｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間還流させた。ＲＴに冷却してから、溶媒を減圧でエバポレートし、次いで、残渣に水（３Ｌ）を加えた。生成物を、酢酸エチル（３×３Ｌ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗い、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧でエバポレートした。粗残渣（１０８５ｇ）を、精製することなく次の工程に用いた。
【０４７３】
粗オキシム体３６２ｇ（分析に基づき、純粋なオキシム体２８７ｇ、１．３ｍｏｌ）をエタノール（８６０ｍＬ）および２５％アンモニア水（３０００ｍＬ）で溶解させた。この混合物に、酢酸アンモニウム（５２ｇ、０．７ｍｏｌ）を加え、続いて、内部温度が４０℃を超えないようにしながら亜鉛粉末（４４０ｇ、６．７ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を、加熱せずに１８時間撹拌し、次いでセライトパッドで濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗った。濾液を集めて、形成された層を分離した。水層を酢酸エチル（５×５Ｌ）で抽出した。有機抽出物層を１つにまとめて、ブライン（×２）で洗い、溶媒を減圧でエバポレートした。生成物を真空乾燥させた（３５℃、１８時間）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．０３（ｍ，１Ｈ）；６．７９（ｍ，２Ｈ）；６．５４（ｍ，１Ｈ）；４．９８（ｓ，１Ｈ）；２．１７（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０４７４】
工程４；（Ｓ）−３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノール（Ｓ）−マンデル酸塩の結晶化
【０４７５】
【化１２４】
0006421989.tif 000153
【０４７６】
塩形成：３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノール（１０８１ｇ、５．４ｍｏｌ）をイソプロパノール（２１．６２Ｌ）に溶解させ、加熱還流させた。混合物に、Ｓ−マンデル酸（９０８ｇ、６ｍｏｌ）のイソプロパノール（２１６０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を１時間還流させ、次いで１０℃まで放冷した（１８時間かけて）。生じた沈殿を濾過し、冷イソプロパノールで洗い、３５℃で真空乾燥させた。
【０４７７】
得られた塩を、９５％イソプロパノールに加えて、１時間還流させた。混合物を１８時間かけて１０℃まで放冷した。固体を濾過し、冷イソプロパノールで洗い、真空オーブン中３５℃で乾燥させた。キラルＨＰＬＣ分析でｅｅが＞９８％となるまで、結晶化プロセスを２回以上繰り返した。
【０４７８】
工程５；（Ｓ）−３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノール塩酸塩
【０４７９】
【化１２５】
0006421989.tif 000154
【０４８０】
（Ｓ）−３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノール（Ｓ）−マンデル酸塩（１０２７ｇ、２．９ｍｏｌ）を、酢酸エチルに懸濁させた。炭酸水素ナトリウム（７３７ｇ、８．８ｍｏｌ）の水（１１．０５Ｌ）溶液を滴下し、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物を分離し、水層を酢酸エチル（５×１０Ｌ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、溶媒を減圧でエバポレートして、アミン体４６４ｇ（８５％）を淡黄色結晶として得た。
【０４８１】
アミン体（４６４ｇ、２．３ｍｏｌ）をメタノールに懸濁させ、４ＭのＨＣｌ含有ＡｃＯＥｔ（３５００ｍＬ、１４ｍｏｌ）を滴下した。混合物を１８時間撹拌し、溶媒を減圧でエバポレートした。残渣をエーテル（２７４０ｍＬ）に加えて１８時間かけて溶解分を溶解分離した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをエーテルで洗い、乾燥させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ９．７４（ｓ，１Ｈ）；９．１９（ｓ，３Ｈ）；７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．８９（ｍ，１Ｈ）；６．７８（ｍ，１Ｈ）；５．４９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）．
【０４８２】
【表１６】
0006421989.tif 000155
0006421989.tif 000156
0006421989.tif 000157
0006421989.tif 000158
0006421989.tif 000159
0006421989.tif 000160
0006421989.tif 000161
0006421989.tif 000162
0006421989.tif 000163
0006421989.tif 000164
0006421989.tif 000165
0006421989.tif 000166
0006421989.tif 000167
0006421989.tif 000168
0006421989.tif 000169
0006421989.tif 000170
0006421989.tif 000171
0006421989.tif 000172
0006421989.tif 000173
0006421989.tif 000174
0006421989.tif 000175
0006421989.tif 000176
0006421989.tif 000177
0006421989.tif 000178
0006421989.tif 000179
0006421989.tif 000180
0006421989.tif 000181
0006421989.tif 000182
0006421989.tif 000183
0006421989.tif 000184
0006421989.tif 000185
0006421989.tif 000186
0006421989.tif 000187
0006421989.tif 000188
0006421989.tif 000189
0006421989.tif 000190
0006421989.tif 000191
0006421989.tif 000192
0006421989.tif 000193
0006421989.tif 000194
0006421989.tif 000195
0006421989.tif 000196
0006421989.tif 000197
0006421989.tif 000198
0006421989.tif 000199
0006421989.tif 000200
0006421989.tif 000201
0006421989.tif 000202
0006421989.tif 000203
【０４８３】
生物学的特性決定
【実施例１４】
【０４８４】
Ｍ３受容体放射性リガンド結合アッセイ
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製のヒトＭ３受容体膜（１５ｕｇ／ウェル）を、試験化合物の存在下または不在下で、あるいは非特異的結合を測定するための飽和濃度アトロピン（５μＭ）の存在下、０．５２ｎＭのスコポラミンメチルクロリド［Ｎ−メチル−３Ｈ］ともにインキュベートした。アッセイは、体積２５０ｕｌの９６ウェルポリプロピレンプレートで行った。使用したアッセイ緩衝液は、５０ｍＭのトリス・ＨＣｌ、１５４ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．４）であった。ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度は、０．５％（ｖ／ｖ）であった。プレートを密閉し、オービタルシェーカ（低速）上、ＲＴで２時間インキュベートした。フィルターマニフォールドを用いて膜を収穫して、０．５％ポリエチレンイミン（ｖ／ｖ）で前処理した９６ウェルｕｎｉｆｉｌｔｅｒＧＦ／Ｃフィルタープレートに乗せ、アッセイ緩衝液２００ｕｌで４回洗浄した。プレートを乾燥させてから、５０μｌのｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０を添加し、密閉し、次いで、Ｔｒｉｌｕｘ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで測定した。非直線曲線あてはめプロブラムを用いて、競合曲線からＩＣ５０値を決定する。Ｋｉ値は、チェン・プルソフの式によりＩＣ５０値から計算した。
【０４８５】
実施例の化合物の大部分のＫｉ値は１０ｎＭ未満である。
【実施例１５】
【０４８６】
β２アドレナリン受容体放射性リガンド結合アッセイ
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製のヒトβ２アドレナリン受容体膜（７．５ｕｇ／ウェル）を、試験化合物の存在下または不在下で、あるいは非特異的結合を測定するための飽和濃度ｓ−プロプラノロール（２μＭ）の存在下、０．３ｎＭの１２５−Ｉシアノピンドロールともにインキュベートした。アッセイは、体積２００ｕｌの９６ウェルポリプロピレンプレートで行った。使用したアッセイ緩衝液は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．５％のＢＳＡ（ｗ／ｖ）、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％のアスコルビン酸（ｖ／ｖ）、（ｐＨ７．４）であった。ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度は、０．５％（ｖ／ｖ）であった。プレートを密閉し、オービタルシェーカ（低速）上、ＲＴで２時間インキュベートした。フィルターマニフォールドを用いて膜を収穫して、０．５％ポリエチレンイミン（ｖ／ｖ）で前処理した９６ウェルｕｎｉｆｉｌｔｅｒＧＦ／Ｃフィルタープレートに乗せ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび５００ｍＭのＮａＣｌを含有する洗浄緩衝液２００ｕｌで６回洗浄した。プレートを乾燥させてから、５０μｌのｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０を添加し、密閉し、次いで、Ｔｒｉｌｕｘ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで測定した。非直線曲線あてはめプロブラムを用いて、競合曲線からＩＣ５０値を決定する。Ｋｉ値は、チェン・プルソフの式によりＩＣ５０値から計算した。実施例の化合物の大部分のＫｉ値は１０ｎＭ未満である。