(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006411345.tif 000067
Ｙは、Ｎであり；
ｎ＝０、１、２、３または４であり；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり；
Ａ５は、ＣＲ５であり；
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり；
Ａ７は、ＣＲ７であり；
Ｒ１は、以下の一方であり：
（ｉ）１、２、３、４または５個のＲ８で置換されている（Ｃ３−１２）カルボシクリル；または
（ｉｉ）１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよい、４から１２員ヘテロシクリル：
Ｒ２は、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルスルホキシアミノカルボニルまたはカルバモイルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルコキシは１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）−アルキル、（（Ｃ０−１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルまたはアミノ（Ｃ１−４）アルキルであって、ここで（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）−アルキル、（（Ｃ０−１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルおよびアミノ（Ｃ１−４）アルキルは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシで置換されていてもよく；または式：
【化２】
0006411345.tif 000068
［式中、ｍは１、２、３もしくは４である］を有する、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシの１つ以上で置換されていてもよい基であり；
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロアリールまたは（Ｃ１−３）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、ヒドロキシまたは、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよく；ならびに
Ｒ９は、水素または（Ｃ１−４）アルキルである］
に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化３】
0006411345.tif 000069
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化４】
0006411345.tif 000070
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化５】
0006411345.tif 000071
を有する請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化６】
0006411345.tif 000072
を有する請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式Ｉｅ：
【化７】
0006411345.tif 000073
［式中、ｘは、１、２、３、４または５である］
を有する請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式Ｉｆ：
【化８】
0006411345.tif 000074
を有する請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
式Ｉｇ：
【化９】
0006411345.tif 000075
を有する請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式Ｉｈ：
【化１０】
0006411345.tif 000076
を有する請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７が、（ｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７；（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７；および（ｉｉｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、Ｎ、ＣＲ７から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７が、（ｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７または（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、（Ｃ２−９）ヘテロアリール［１、２、３、４もしくは５個のＲ８で置換されていてもよい］である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、１、２、３、４または５個のＲ８で置換されている（Ｃ６−１４）アリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、各々１個以上のＲ８で置換されていてもよい、ピリジニル、キノリニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリルまたはベンゾチオフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、１、２または３個のＲ８で置換されているフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
４−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
４−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸；
４−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−フルオロ−１
Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２，５−ジフルオロ安息香酸；
４−（１−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−｛（１Ｓまたは１Ｒ）−１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２−ブロモ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（５−クロロ−２−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
３−フルオロ−４−（１−｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
４−［１−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
３−フルオロ−４−［１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
３−フルオロ−４−｛１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２，３−ジクロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（１−ベンゾチオフェン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−｛１−［２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（３，６−ジクロロ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−｛１−［２−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２−ブロモ−６−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
４−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
４−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾー
ル−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
３−フルオロ−４−［４−フルオロ−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
３−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−［４−フルオロ−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
３−フルオロ−４−｛４−フルオロ−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸；
４−［１−（２−シアノベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
３−フルオロ−４−｛４−フルオロ−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸；
４−［１−（２，６−ジクロロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−ベンジル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
ナトリウム４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート；
４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；および
４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
から選択される、化合物。
【請求項１８】
４−（１−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；または、
４−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
である請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式：
【化１１】
0006411345.tif 000077
Ｙは、ＣＨまたはＣＲａであり；
ｎ＝１または２であり；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり；
Ａ５は、ＣＲ５であり；
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり；
Ａ７は、ＣＲ７であり；
Ｒａは、（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１は、１、２、３、４または５個のＲ８で置換されている（Ｃ３−１２）カルボシクリルであり：
Ｒ２は、ヒドロキシカルボニルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルコキシは１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−４）−アルキルであり；
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、ここで、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルは、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよく；そして
Ｒ９は、水素または（Ｃ１−４）アルキルである］
に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ１が、２つのＲ８で置換されているフェニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが１であり、Ｒ３がハロゲンである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１または請求項１９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２３】
少なくとも１つの付加的な治療活性薬剤をさらに含有する、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγＴ）によって媒介される疾患または状態の治療のための薬剤の製造における、請求項１または請求項１９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用であって、前記疾患または状態が自己免疫疾患または炎症性疾患である、使用。
【請求項２５】
請求項１または請求項１９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、ＲＯＲγＴによって媒介される疾患または状態の治療用の医薬組成物であって、前記疾患または状態が自己免疫疾患または炎症性疾患である、医薬組成物。
【請求項２６】
前記疾患または状態が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
化合物が請求項１６に記載の化合物である、請求項２２、２３及び２５、２６のいずれかの請求項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ナイーブＴヘルパー細胞は、抗原提示細胞による活性化後、クローン増殖を受け、最終的にＴｈ１およびＴｈ２サブタイプなどのサイトカイン分泌エフェクターＴ細胞に分化する。３番目の異なるエフェクターサブセットが同定されており、これは粘膜表面で細菌および真菌に対する免疫を与えるのに重要な役割を果たす（Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：２２１−２４２，２００７）。このエフェクターＴヘルパー細胞サブセットは、大量のＩＬ−１７／Ｆ、ＩＬ−２１およびＩＬ−２２を産生するその能力に基づいて区別することができ、Ｔｈ１７と称される（Ｍｉｏｓｓｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２３６１：８８８−８９８，２００９）。
【０００２】
種々のＴヘルパーサブセットは、系統特異的マスター転写因子の発現によって特徴付けられる。Ｔｈ１およびＴｈ２エフェクター細胞は、それぞれＴｂｅｔおよびＧＡＴＡ３を発現する。レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）の胸腺細胞／Ｔ細胞特異的変異体、ＲＯＲγＴは、Ｔｈ１７細胞において高発現される（Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９：７９７−８０６，１９９８）。ＲＯＲγＴは核内ホルモン受容体スーパーファミリーに属する（Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：１９７６−１９８３，１９９４）。ＲＯＲγＴは、Ｎ末端の最初の２１個のアミノ酸を欠くＲＯＲγの切断型であり、多くの組織（心臓、脳、腎臓、肺、肝臓および筋肉）で発現されるＲＯＲγとは異なり、リンパ系統の細胞および胚性リンパ組織インデューサ細胞で独占的に発現される（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：２３６９−２３７２，２０００；Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）。
【０００３】
ＲＯＲγＴのオープンリーディングフレームをＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）で置き換えたヘテロ接合ノックインマウスを用いた試験は、Ｔｈ１７サイトカインＩＬ−１７／ＦおよびＩＬ−２２を共発現している、小腸粘膜固有層（ＬＰ）のＣＤ４＋Ｔ細胞の約１０％においてＧＦＰの構成的発現を明らかにした（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６）。ＲＯＲγＴ欠損マウスでは、Ｔｈ１７細胞の数がＬＰにおいて著しく減少しており、Ｔｈ１７極性化条件下でのＣＤ４＋Ｔ細胞のインビトロ刺激は、ＩＬ−１７発現の劇的な低減を生じさせた。これらの結果は、ＩＬ−１７／ＦおよびＩＬ−２２の誘導をもたらした、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞でのＲＯＲγＴの強制発現によってさらに実証された（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６）。前記試験は、Ｔｈ１７系統の分化と安定化におけるＲＯＲγＴの重要性を明らかに示す。加えて、ＲＯＲファミリー成員であるＲＯＲαは、Ｔｈ１７の分化と安定化に関与することが示されている（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２８：２９−３９，２００８）。
【０００４】
最近、ＲＯＲγＴは非Ｔｈ１７リンパ系細胞において極めて重要な役割を果たすことが示された。これらの試験では、ＲＯＲγＴは、Ｔｈｙ１、ＳＣＡ−１およびＩＬ−２３Ｒタンパク質を発現する先天性リンパ系細胞において非常に重要であった。これらの先天性リンパ系細胞に依存するマウス大腸炎モデルでのＲＯＲγの遺伝子破壊は、大腸炎の発症を予防した（Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。加えて、ＲＯＲγＴは、肥満細胞などの他の非Ｔｈ１７細胞においても極めて重要な役割を果たすことが示された（Ｈｕｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：３３３６−３３４０，２０１０）。最後に、ＲＯＲγＴの発現およびＴｈ１７型のサイトカインの分泌が、リンパ組織インデューサ細胞、ＮＫ  Ｔ細胞、ＮＫ細胞（Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）およびγ−δＴ細胞（Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：３３１−３４１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）に関して報告され、これらのサブタイプの細胞におけるＲＯＲγＴの重要な機能を示唆した。
【０００５】
ＩＬ−１７産生細胞（Ｔｈ１７細胞または非Ｔｈ１７細胞のいずれか）の役割に基づき、ＲＯＲγＴは、いくつかの疾患の病因における重要なメディエータとして同定されている（Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９；Ａｎｎｕｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５：３２５−３３１，２００９）。これは、自己免疫疾患を代表するいくつかの疾患モデルを用いて確認された。マウスにおけるＲＯＲγ遺伝子の遺伝的除去は、実験的自己免疫疾患、例えば実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）および大腸炎の発症を予防した（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６；Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。
【０００６】
ＲＯＲγＴはＴｈ１７−細胞および非Ｔｈ１７細胞における重要なメディエータであることから、ＲＯＲγＴの転写活性の拮抗作用は、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病および喘息などの、しかしこれらに限定されない自己免疫疾患に有益な作用を及ぼすことが期待される（Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：３２５−３３１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）。ＲＯＲγＴの拮抗作用はまた、Ｔｈ１７細胞のレベル上昇ならびに／またはＩＬ−１７、ＩＬ−２２およびＩＬ−２３などのＴｈ１７の代表的サイトカインの高レベルを特徴とする他の疾患においても有益であり得る。このような疾患の例は、川崎病（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１３１−１３７，２０１０）および橋本甲状腺炎（Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９５：９５３−６２，２０１０）である。別の例には、粘膜リーシュマニア症などの、しかしこれに限定されない感染症が含まれる（Ｂｏａｖｅｎｔｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０：２８３０−２８３６，２０１０）。上記例の各々において、阻害はＲＯＲαの同時阻害によって増強され得る。
【０００７】
ＲＯＲγＴを調節する化合物が報告されている。アゴニストの例には、Ｔ０９０１３１７およびＳＲ１０７８が含まれる（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１０２９−１０３４，２０１０）。加えて、アンタゴニスト、例えば７−酸素化ステロール（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：５０１３−５０２５，２００９）および欧州特許出願公開第２１８１７１０号に記載されている化合物も報告されている。
【０００８】
数多くの免疫障害および炎症性障害が世界中で何百万人もの患者を悩ませ続けている。これらの障害を治療するうえで大きな進歩が為されてきたが、現在の治療は、例えば有害な副作用または不充分な効果のために、すべての患者に満足のいく結果を提供するわけではない。より良好な治療が必要とされる例示的な免疫障害の１つは乾癬である。乾癬を治療することを試みて様々な治療法が開発されてきた。しかしながら、乾癬のための従来の療法は、しばしば毒性の有害作用を有する。より良好な治療が必要とされる１つの例示的な炎症性障害は関節リウマチである。この障害を治療するために数多くの治療法が開発されている。しかし、一部の患者は現在の療法に対して抵抗性を発現する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許出願公開第２１８１７１０号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：２２１−２４２，２００７
【非特許文献２】Ｍｉｏｓｓｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２３６１：８８８−８９８，２００９
【非特許文献３】Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９：７９７−８０６，１９９８
【非特許文献４】Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：１９７６−１９８３，１９９４
【非特許文献５】Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：２３６９−２３７２，２０００
【非特許文献６】Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４
【非特許文献７】Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６
【非特許文献８】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２８：２９−３９，２００８
【非特許文献９】Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６４：１３７１−１３７５，２０１０
【非特許文献１０】Ｈｕｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：３３３６−３３４０，２０１０
【非特許文献１１】Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：３３１−３４１，２００９
【非特許文献１２】Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９
【非特許文献１３】Ａｎｎｕｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５：３２５−３３１，２００９
【非特許文献１４】Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６
【非特許文献１５】Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：３２５−３３１，２００９
【非特許文献１６】Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１３１−１３７，２０１０
【非特許文献１７】Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９５：９５３−６２，２０１０
【非特許文献１８】Ｂｏａｖｅｎｔｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０：２８３０−２８３６，２０１０
【非特許文献１９】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１０２９−１０３４，２０１０
【非特許文献２０】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：５０１３−５０２５，２００９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、免疫障害および炎症性障害のための改善された治療の必要性が存在する。本発明はこの必要性に取り組み、他の関連する利点を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ＲＯＲγＴと共調節タンパク質との相互作用を変化させ、それによりＲＯＲγＴを介した転写活性に拮抗する化合物、ＲＯＲγＴ媒介性疾患または状態、特に自己免疫疾患および炎症性疾患の治療のためのその使用、ならびにこのような化合物および医薬担体を含有する医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006411345.tif 000002
Ｙは、ＣＨ、ＮまたはＣＲａであり；
ｎ＝０、１、２、３または４であり；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり；
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり；
Ａ７は、ＣＲ７またはＮであり；
ただし、Ａ４−Ａ７のうち２個以下はＮであってもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１は、
（ｉ）（Ｃ３−１２）カルボシクリル；または
（ｉｉ）４から１２員ヘテロシクリル
であって、（ｉ）および（ｉｉ）はどちらも１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく：
Ｒ２は、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルスルホキシアミノカルボニルまたはカルバモイルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルコキシは１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）¬アルキル、（（Ｃ０−１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルまたはアミノ（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）¬アルキル、（Ｃ０−１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルおよびアミノ（Ｃ１−４）アルキルは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシで置換されていてもよく；または式：
【化２】
0006411345.tif 000003
［式中、ｍは１、２、３もしくは４である］を有する、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシの１つ以上で置換されていてもよい基であり；
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロアリールまたは（Ｃ１−３）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシはヒドロキシまたは、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよく；ならびに
Ｒ９は、水素または（Ｃ１−４）アルキルである］
に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１４】
式Ｉを有する化合物の１番目の実施形態では、式Ｉａ：
【化３】
0006411345.tif 000004
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００１５】
式Ｉを有する化合物の２番目の実施形態では、式Ｉｂ：
【化４】
0006411345.tif 000005
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００１６】
２番目の実施形態の１番目のサブセットでは、ＹがＮである化合物である。
【００１７】
２番目の実施形態の２番目のサブセットでは、式Ｉｃ：
【化５】
0006411345.tif 000006
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１８】
式Ｉｃを有する化合物のサブセットでは、式Ｉｄ：
【化６】
0006411345.tif 000007
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。さらなるサブセットでは、ＹはＮである。
【００１９】
１番目の実施形態の１番目のサブセットでは、式Ｉｅ：
【化７】
0006411345.tif 000008
［式中、ｘは０、１、２、３、４または５である］
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２０】
式Ｉｅを有する化合物のサブセットでは、式Ｉｆ：
【化８】
0006411345.tif 000009
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２１】
式Ｉｆを有する化合物のサブセットでは、式Ｉｇ：
【化９】
0006411345.tif 000010
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２２】
式Ｉｇを有する化合物のサブセットでは、式Ｉｈ：
【化１０】
0006411345.tif 000011
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２３】
１番目の実施形態の２番目のサブセットでは、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７が、（ｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７；（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７；（ｉｉｉ）ＣＲ４、Ｎ、ＣＲ６、ＣＲ７；（ｉｖ）ＣＲ４、ＣＲ５、Ｎ、ＣＲ７；（ｖ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、Ｎ；（ｖｉ）Ｎ、Ｎ、ＣＲ６，ＣＲ７；（ｖｉｉ）ＣＲ４、Ｎ、Ｎ、ＣＲ７；（ｖｉｉｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、Ｎ、Ｎ；（ｉｘ）Ｎ、ＣＲ５、Ｎ、ＣＲ７；（ｘ）ＣＲ４、Ｎ、ＣＲ６、Ｎ；および（ｘｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、Ｎから成る群より選択される化合物である。
【００２４】
１番目の実施形態の３番目のサブセットでは、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７が、（ｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７；（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７；および（ｉｉｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、Ｎ、ＣＲ７から成る群より選択される化合物である。
【００２５】
１番目の実施形態の４番目のサブセットでは、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７が、（ｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７または（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７であり；およびＹがＮである化合物である。
【００２６】
１番目の実施形態の５番目のサブセットでは、Ｒ１が、（ｉ）（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル［どちらも１個以上のＲ８で置換されていてもよく、ここでＲ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい］；（ｉｉ）（Ｃ２−９）ヘテロアリール［１個以上のＲ８で置換されていてもよく、ここでＲ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい］；または（ｉｉｉ）（Ｃ６−１４）アリール［１個以上のＲ８で置換されていてもよく、ここでＲ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい］である化合物である。
【００２７】
１番目の実施形態の６番目のサブセットでは、Ｒ１が、（Ｃ２−９）ヘテロアリールまたは（ｉｉ）（Ｃ６−１４）アリール［１、２、３、４もしくは５個のＲ８で置換されていてもよい］である化合物である。さらなるサブセットでは、Ｒ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【００２８】
１番目の実施形態の７番目のサブセットでは、Ｒ１は、１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよい、（Ｃ６−１４）アリールである。さらなるサブセットでは、Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）¬アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで（Ｃ１−３）¬アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい。
【００２９】
１番目の実施形態の８番目のサブセットでは、Ｒ１は、各々が１個以上のＲ８で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリルまたはベンゾチオフェニルである。さらなるサブセットでは、Ｒ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【００３０】
１番目の実施形態の９番目のサブセットでは、Ｒ１は、１、２または３個のＲ８で置換されていてもよい、フェニルである。さらなるサブセットでは、Ｒ８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【００３１】
１番目の実施形態の１０番目のサブセットでは、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＨである。
【００３２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの化合物のさらなる実施形態は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つが水素以外である化合物である。
【００３３】
本発明はまた、Ａ１からＡ４、Ｒ１からＲ９、Ｒａ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｘについてのすべての特定の定義ならびに上記で定義された本発明の様々な態様におけるすべての置換基が、式Ｉの化合物の定義内の任意の組合せで存在する化合物に関する。
【００３４】
本発明の化合物の非限定的な例には以下が含まれる：
４−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
４−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸；
４−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２，５−ジフルオロ安息香酸；
４−（１−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−｛（１Ｓまたは１Ｒ）−１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２−ブロモ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（５−クロロ−２−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
３−フルオロ−４−（１−｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
４−［１−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
３−フルオロ−４−［１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
３−フルオロ−４−｛１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
４−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２，３−ジクロロ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（１−ベンゾチオフェン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−｛１−［２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（３，６−ジクロロ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−｛１−［２−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２−ブロモ−６−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
４−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
４−｛１−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
３−フルオロ−４−［４−フルオロ−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
３−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−［４−フルオロ−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
３−フルオロ−４−｛４−フルオロ−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸；
４−［１−（２−シアノベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
３−フルオロ−４−｛４−フルオロ−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸；
４−［１−（２，６−ジクロロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−ベンジル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロｐｒｏｐイルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−エチル６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
ナトリウム４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート；
４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；および
４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸。
【００３５】
本明細書で用いられる用語はその通常の意味を有し、このような用語の意味は、その各々の存在時に独立している。それにもかかわらず、別途記載されている場合を除き、以下の定義が本明細書および特許請求の範囲を通じて適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を表すために交換可能に使用され得る。ある化合物が化学構造と化学名の両方を用いて言及され、化学構造と化学名との間に不明確さが存在する場合は、構造が優先する。これらの定義は、特に指示されない限り、用語が単独で使用されるか他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「フルオロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部分に適用される。
【００３６】
本明細書で使用される場合および本開示全体を通して、以下の用語は、特に指示されない限り、以下の意味を有すると理解される：
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、その水素原子のうちの１個が指定数の炭素原子を有する結合で置き換えられている脂肪族炭化水素基を指す。種々の実施形態において、アルキル基は、例えば１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または１から３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３アルキル）を含む。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。１つの実施形態では、アルキル基は直鎖状である。別の実施形態では、アルキル基は分枝状である。
【００３７】
特に指定されない限り、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する、すべての異性体を含む分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含する；例えば「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、エチルおよびメチルのすべてを含む。「アルキレン」は、指定数の炭素を有し、２つの末端鎖結合部を有する、すべての異性体を含む分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す；例えば、「Ａ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」という用語は、例えばＡ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−Ｂ等を表す。「アルコキシ」は、酸素架橋によって連結された指示数の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を表す；例えば「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」には、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３等が含まれる。
【００３８】
単に「置換されていない」とだけまたは「置換されている」とだけで別の具体的な注記がない限り、アルキル基は、置換されていないかまたは各炭素原子上の１から３個の置換基が、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている。
【００３９】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合と共に指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，４−ヘキサジエニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合と共に指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、１−プロピニル、２−ブチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用される「炭素環」という用語（および「炭素環式」または「カルボシクリル」などのその変化形）は、特に指示されない限り、（ｉ）Ｃ３からＣ８単環式飽和もしくは不飽和環または（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２二環式飽和もしくは不飽和環系を指す。（ｉｉ）における各々の環は、他方の環に、結合によって連結されているかまたは縮合して（スピロ縮合を含む）おり、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子で分子の残りの部分に連結されていてもよい。
【００４２】
飽和炭素環は、環系全体（単環式または多環式）が飽和である炭素環のサブセットを構成する。飽和単環式炭素環はシクロアルキル環とも称され、例えばシクロプロピル、シクロブチル等と称される。縮合二環式炭素環は、Ｃ７からＣ１０二環式環系において各々の環が飽和または不飽和であり、２個の隣接する炭素原子（またはスピロ縮合の場合は１個の炭素原子）が環系内の環の各々によって共有されている、炭素環のさらなるサブセットである。飽和二環式炭素環は、両方の環が飽和であるものである。不飽和二環式炭素環は、一方の環が不飽和であり、他方が不飽和または飽和であるものである。特に注記のない限り、炭素環は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環の１つのサブセットは、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和であって、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子によって連結されている二環炭素環である。このサブセットの代表的な例には以下が含まれる：
【化１１】
0006411345.tif 000012
芳香族炭素環は、炭素環の別のサブセットを構成する。「アリール」という用語は、多環系内の個々の炭素環が縮合しているかまたは単結合によって互いに連結されている、芳香族単環式および多環式炭素環系を指す。適切なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。
【００４３】
「シクロアルキル」という用語は、指定された総数の環炭素原子を有する環状アルカン、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。
【００４４】
「複素環」という用語（および「複素環式」または「ヘテロシクリル」などのその変化形）は、広く、（ｉ）安定な４から８員飽和もしくは不飽和単環式環、または（ｉｉ）安定な７から１２員二環式環系を指し、ここで（ｉｉ）における各々の環は、他方の環に、結合によって連結されているかまたは縮合して（スピロ縮合を含む）おり、各環は飽和または不飽和であり、単環式環または二環式環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば１から６個のヘテロ原子、または１から４個のヘテロ原子）を含み、残りは炭素原子であり（単環式環は、典型的には少なくとも１個の炭素原子を含み、環系は、典型的には少なくとも２個の炭素原子を含む）；およびここで、窒素および硫黄ヘテロ原子の任意の１個以上は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子の任意の１個以上は四級化されていてもよい。特に指定されない限り、複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合されていてよいが、ただし結合によって安定な構造が生成されることを条件とする。特に指定されない限り、複素環式環が置換基を有する場合、置換基は、ヘテロ原子または炭素原子に関わらず、環内の任意の原子に結合していてよいが、ただし安定な化学構造がもたらされることを条件とすることが理解される。
【００４５】
飽和複素環は、複素環の１つのサブセットを構成する；すなわち、「飽和複素環」という用語は、一般に、環系全体（単環式または多環式に関わらず）が飽和である上記で定義された複素環を指す。「飽和複素環式環」という用語は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子から成る４から８員飽和単環式環または安定な７から１２員二環式環系を指す。代表的な例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−チオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピラニルが含まれる。
【００４６】
ヘテロ芳香族は複素環の別のサブセットを構成する；すなわち「ヘテロ芳香族」（あるいは「ヘテロアリール」）という用語は、一般に、環系全体（単環式または多環式に関わらず）が芳香族環系である上記で定義された複素環を指す。「ヘテロ芳香環」という用語は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子から成る、５もしくは６員単環式芳香環または７から１２員二環式芳香環を指す。少なくとも１個の窒素原子を含む置換ヘテロアリール環（例えばピリジン）の場合、このような置換はＮ−オキシド形成をもたらすものであってよい。単環式ヘテロ芳香環の代表的な例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。二環式ヘテロ芳香環の例には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］（１，３）チアゾール（すなわち
【化１２】
0006411345.tif 000013
【００４７】
）、６−（１−ピロリル）−３−ピリジル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（ピリド−３−イル）フェニル、４−（ピリド−４−イル）フェニルおよびベンゾチオフェニル（すなわち
【化１３】
0006411345.tif 000014
【００４８】
）が含まれる。
【００４９】
複素環の別のサブセットは、一方または両方の環が不飽和である不飽和複素環（ただし環系全体は芳香族でない）である。不飽和複素環の代表的な例には、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾオキサゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち
【化１４】
0006411345.tif 000015
【００５０】
）、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち
【化１５】
0006411345.tif 000016
【００５１】
）が含まれる。本明細書中特定の状況では、
【化１６】
0006411345.tif 000017
【００５２】
は、選択的に、２個の隣接する炭素原子に連結されたメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと称される。また、クロモンおよびクマリンなどの基も含まれる。
【００５３】
単に「置換されていない」とだけまたは「置換されている」とだけで別の具体的な注記がない限り、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール（フェニルを含む）およびヘテロアリール基は、置換されていないかまたは置換されている（「置換されていてもよい」とも称される）。置換基が具体的に示されていない限り、置換されているまたは置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール（フェニルを含み、単独の置換基としてまたはアリールオキシおよびアラルキルなどの置換基の一部として）、ヘテロアリール（単独の置換基としてまたはヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルキルなどの置換基の一部として）についての置換基は、ハロゲン（またはハロ）、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、１から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）¬Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロアリール、ハロ−ヘテロアラルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロアリールおよびシアノ−ヘテロアラルキルから独立して選択される１から３個の基である。
【００５４】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（あるいはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）と称される）を指す。
【００５５】
「ハロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有し、１個から全部の水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキルを意味する。
【００５６】
「アラルキル」および「ヘテロアラルキル」という用語は、Ｃ１からＣ４アルキレンによって分子の残りの部分に連結されたアリール／ヘテロアリールを指す。
【００５７】
「Ｃ０」という用語は、「Ｃ０−６アルキレン」などの表現において用いられる場合は、直接共有結合を意味し；または「Ｃ０−６アルキル」などの表現において用いられる場合は、水素を意味する。同様に、基内の特定数の原子の存在を定義する整数がゼロである場合、これは、隣接する原子が結合によって直接連結されていること；例えば構造
【化１７】
0006411345.tif 000018
【００５８】
［式中、ｓはゼロ、１または２に等しい整数である］において、ｓがゼロである場合、構造が
【化１８】
0006411345.tif 000019
【００５９】
であることを意味するか；または指示されている原子が存在しないことを意味し、例えば−Ｓ（Ｏ）０−は−Ｓ−を意味する。
【００６０】
反対の明示がない限り、「不飽和」環は、部分不飽和環または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
【００６１】
反対の明示がない限り、本明細書で引用されるすべての範囲は両端を含む。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むと表される複素環は、複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含み得ることを意味する。
【００６２】
任意の可変部分が本発明の化合物を表示するおよび説明する任意の構成要素中または任意の式中に２回以上存在する場合、各々の存在時のその定義は他のあらゆる存在時のその定義から独立している。また、置換基および／または可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。反復される語を有する用語を含む可変部分、例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒの定義に関して、ｒが整数２であり、Ｒｉが定義された可変部分であり、およびＲｊが定義された可変部分である場合、Ｒｉの値は、これが存在する各々の場合に異なっていてもよく、Ｒｊの値は、これが存在する各々の場合に異なっていてもよい。例えば、ＲｉおよびＲｊが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから成る群より独立して選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【化１９】
0006411345.tif 000020
【００６３】
であり得る。
【００６４】
上記で使用される（Ｃ１−６）アルキルという用語は、１から６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。（Ｃ１−４）アルキルが好ましい。
【００６５】
（Ｃ１−５）アルキルという用語は、１から５個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルを意味する。
【００６６】
本明細書で使用される（Ｃ１−４）アルキルという用語は、１から４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６７】
（Ｃ１−３）アルコキシという用語は、１から３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は分枝または非分枝状である。
【００６８】
（Ｃ１−３）アルコキシカルボニルという用語は、アルコキシ部分に１から３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を意味し、アルコキシ部分は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００６９】
（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルという用語は、アミノ基が独立してアルキル基で一置換または二置換されており、アルキル基が、１から６個の炭素原子を含み、先に定義されたのと同じ意味を有する、アルキルアミノカルボニル基を意味する。好ましいアルキル基は（Ｃ１−４）アルキルである。
【００７０】
（Ｃ３−７）シクロアルキルという用語は、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。５から６個の炭素原子が好ましい。
【００７１】
（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキルという用語は、３から５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、実現可能な場合は窒素または炭素原子を介して連結されていてもよいヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子数は１または２個である。最も好ましい数は１個である。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびピロリジニルが最も好ましい。
【００７２】
式
【化２０】
0006411345.tif 000021
を有する基は、ヘテロシクロカルボニル基、例えば
【化２１】
0006411345.tif 000022
【００７３】
を意味し、各々は１個以上の（Ｃ１−１０）アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−３）アルコキシで置換されていてもよい。
【００７４】
（Ｃ２−９）ヘテロアリールという用語は、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニルまたはフリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはキノリルのような、２から９個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味する。好ましいヘテロ原子数は１または２個である。好ましいヘテロアリール基は、ピラゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびキノリルである。（Ｃ２−５）ヘテロアリール基は、実現可能な場合は炭素原子または窒素を介して連結されていてもよい。
【００７５】
（Ｃ６−１４）アリールという用語は、６から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、アントラシルを意味する。（Ｃ６−１０）アリール基がより好ましい。最も好ましい芳香族炭化水素基はフェニルである。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「Ｘａ−Ｘｂ」という用語は「Ｘａ−ｂ」という用語と同じ意味を有するものとし、ここでＸは任意の原子であり、およびａとｂは任意の整数である。例えば、「Ｃ１−Ｃ４」は「Ｃ１−４」と同じ意味を有するものとする。加えて、一般的に官能基に言及する場合、「Ａｘ」は「ＡＸ」と同じ意味を有し、交換可能であるものとし、ここで「Ａ」は任意の原子であり、および「ｘ」または「Ｘ」は任意の整数である。例えば、「Ｒ１」は「Ｒ１」と同じ意味を有し、交換可能であるものとする。
【００７７】
多価官能基に関する上記の定義において、結合点は最後の基である。例えば、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニルという用語は、例えば
【化２２】
0006411345.tif 000023
【００７８】
を指し、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシという用語は、例えば
【化２３】
0006411345.tif 000024
【００７９】
を指す。
【００８０】
「置換されている」という用語は、指定された１個または複数の原子上の１個以上の水素が指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、存在している状況下での指定原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。置換基および／または可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な度合の純度まで単離に耐えることができ、および有効な治療薬に製剤化できるのに充分なほど堅固である化合物または構造と定義される。したがって、置換基および／または可変部分に言及する場合の「１つ以上」という用語は、指定された１個または複数の原子上の１個以上の水素が指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、存在している状況下での指定原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
【００８１】
「置換されていてもよい」という用語は、指定された基、ラジカルまたは部分による置換が指定された基上で行われていてもよくまたは行われていなくてもよいことを意味する。
【００８２】
置換基の定義において、前記置換基の「アルキル基の全部」が置換されていてもよいと指示されている場合、これはアルコキシ基のアルキル部分も包含する。
【００８３】
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることが意図されている。
【００８４】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患または障害に罹患している被験体に投与した場合、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じさせるのに有効な式（Ｉ）の化合物および／もしくは付加的な治療薬またはその組成物の量を指す。本発明の併用療法では、有効量として個々の各薬剤または全体としての組合せに言及することができ、ここで、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であるが、組合せの成分薬剤が個別に有効量で存在しないことがあり得る。
【００８５】
「被験体」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。１つの実施形態では、被験体はヒトである。別の実施形態では、被験体はチンパンジーである。
【００８６】
本明細書における本文、スキーム、実施例および表中の原子価を満たしていない炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を満たすのに充分な数の水素原子を有すると仮定されていることに留意すべきである。
【００８７】
本発明の化合物は、化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する。
【００８８】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでよく、したがって種々の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体ならびにラセミ混合物を含むその混合物は本発明の一部を構成することが意図されている。加えて、本発明はすべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型とトランス型の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００８９】
本明細書で述べる化合物は不斉中心を含んでもよく、したがってエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、そのラセミ混合物ならびにジアステレオマー混合物などのすべての可能な立体異性体を含む。上記式Ｉは、特定の位置に明確な立体化学を伴わずに示している。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩を含む。エナンチオマーのジアステレオマー対は、例えば適切な溶媒からの分別結晶によって分離することができ、このようにして得られたエナンチオマーの対は、従来の手段によって、例えば分割剤としての光学活性な酸もしくは塩基の使用によってまたはキラルＨＰＬＣカラムで、個々の立体異性体に分離し得る。さらに、一般式Ｉの化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、公知の立体配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いた立体特異的合成によって入手し得る。
【００９０】
本明細書で述べる化合物がオレフィン二重結合を含む場合、特に指定されない限り、そのような二重結合はＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
【００９１】
本明細書で述べる化合物の一部は水素の結合点が異なって存在し得る。そのような化合物は互変異性体と称される。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は、互変異性を受けて、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）を形成し得る。ケト型とエノール型の両方が、個別にならびにその混合物として本発明の範囲内に含まれる。
【００９２】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相違に基づき当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィおよび／または分別結晶によって個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離できる。また、式（Ｉ）の化合物の一部はアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【００９３】
式Ｉの化合物は種々の互変異性体として存在することも可能であり、すべてのそのような形態は本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノール型およびイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
【００９４】
本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）、例えば様々な置換基上の不斉炭素が原因で存在し得るもの、例えばエナンチオマー形態（これは不斉炭素がない場合でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態は、位置異性体と同様に、本発明の範囲内で企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、または、例えばラセミ化合物としてまたはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。
【００９５】
塩
「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性の塩基から好都合に調製することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が好ましい。医薬的に許容される非毒性の有機塩基から調製される塩は、天然の供給源と合成供給源の両方から誘導される第一級、第二級および第三級アミンの塩を含む。塩が形成され得る医薬的に許容される非毒性の有機塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【００９６】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、医薬的に許容される非毒性の無機酸および有機酸から好都合に調製することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
【００９７】
式Ｉの化合物は、同じく本発明の範囲内である塩を形成することができる。本明細書における式Ｉの化合物への言及は、特に指示されない限り、その塩への言及も含むことが理解される。
【００９８】
医薬的に許容される塩という用語は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／危険度比に相応する塩を表す。医薬的に許容される塩は当分野において周知である。これらは、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に入手し得るか、または遊離塩基の官能基を適切な鉱酸、例えば塩酸、リン酸もしくは硫酸と、または有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸等と別々に反応させることによって別途に入手し得る。酸の官能基を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アンモニウム（例えばジエチルアミン）または水酸化リチウムのような有機または無機塩基と反応させてもよい。
【００９９】
溶媒和物
本発明は、式Ｉの化合物の溶媒和物をその範囲内に含む。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（すなわち式Ｉの化合物）またはその医薬的に許容される塩と、溶質の生物学的活性を妨げない溶媒によって形成される可変的な化学量論の複合体を指す。溶媒の例には、水、エタノールおよび酢酸が含まれるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、その溶媒和物は水和物として公知である；水和物には、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物および三水和物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物を形成していてもよい。荷電した化合物は、水を用いて凍結乾燥した場合に水和種を形成するか、または適切な有機溶媒との溶液中で濃縮した場合に溶媒和種を形成することが当業者に公知である。本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和されていない形態で存在してもよく、ならびに水、エタノール等のような医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」はまた、本発明の化合物と１個以上の溶媒分子との物理的会合も意味し得る。この物理的会合は、様々な度合のイオン結合および水素結合を含む共有結合を伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離が可能である。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノラート、メタノラート等が含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１０１】
プロドラッグ
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグの使用をその範囲内に含む。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療の方法において、「投与する」という用語は、記述される様々な状態を式Ｉの化合物でまたは式Ｉの化合物でなくてもよいが患者への投与後にインビボで式Ｉの化合物に変換される化合物で治療することを包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１０２】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば薬物前駆体）を意味する。変換は、様々な機構によって（例えば代謝または化学的工程によって）、例えば血液中での加水分解を介して起こり得る。薬物およびプロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，１９８７；およびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【０１０３】
同位体
一般式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然の同位体存在率を示してもよく、または原子の１個以上は、同じ原子番号を有するが、自然界で主として見出される原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体が人工的に富化されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適切な同位体変形物を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体には、プロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは自然界で見出される主たる水素同位体である。ジュウテリウムの富化は、特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長もしくは投薬必要量の減少をもたらし得るか、または生物学的試料の特性付けのための標準物質として有用な化合物を提供し得る。一般式Ｉの範囲内の同位体富化化合物は、当業者に周知の従来技術によってまたは適切な同位体富化試薬および／もしくは中間体を使用して本明細書中のスキームおよび実施例で述べる工程と同様の工程によって、過度の実験を伴わずに調製することができる。
【０１０４】
有用性
本発明の化合物は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγＴ）と共調節タンパク質との相互作用を変化させ、それによりＲＯＲγＴを介した転写活性に拮抗し、それ自体、ＲＯＲγＴの阻害が望ましい疾患および状態、例えば自己免疫疾患および障害ならびに炎症性疾患および障害の治療において有用である。
【０１０５】
したがって、本発明の別の実施形態は、被験体においてＲＯＲγＴによって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、被験体においてＲＯＲγＴによって媒介される疾患または状態を治療するのに有効な量の、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇもしくはＩｈを有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を被験体に投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
本発明による化合物は治療法において使用することができる。
【０１０７】
本発明のさらなる態様は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患またはＲＯＲγＴ媒介性状態の治療のための本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩の使用にある。
【０１０８】
本発明の別の態様は、自己免疫疾患、特にＴｈ１７細胞およびＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が著明な役割を果たす疾患の治療のための、一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩の使用にある。これらには、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病および多発性硬化症の治療が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
別の態様では、一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞および／またはＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が著明な役割を果たす炎症性疾患、例えば、限定されないが、呼吸器系疾患、変形性関節症および喘息の治療のために使用することができる。また、一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞および／またはＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が著明な役割を果たす感染症、例えば、限定されないが、粘膜リーシュマニア症の治療のために使用することができる。
【０１１０】
一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞および／またはＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が著明な役割を果たす他の疾患、例えば、限定されないが、川崎病および橋本甲状腺炎の治療のためにも使用することができる。
【０１１１】
１つの態様では、疾患または状態は自己免疫疾患または炎症性疾患である。疾患または状態には、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
別の態様では、本発明による化合物は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎および粘膜リーシュマニア症を治療するまたは予防するための療法において使用することができる。
【０１１３】
別の態様では、本発明による化合物は乾癬を治療するまたは予防するために使用することができる。
【０１１４】
さらに別の態様では、本発明による化合物は炎症性腸疾患を治療するために使用することができる。
【０１１５】
本発明のこの態様は、ＲＯＲγＴによって媒介される疾患または状態の治療のための薬剤の製造における式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇもしくはＩｈの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用をさらに含む。
【０１１６】
投与経路／用量
本発明の化合物は、有効成分化合物と温血動物の体内の作用部位との接触を生じさせる任意の手段によって、本発明による病状、疾患および疾病の治療または予防のために投与することができる。例えば、投与は、経口、経皮を含む局所、経眼、口腔内、鼻内、吸入、膣内、経直腸、槽内および非経口投与であり得る。本明細書で使用される「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内および腹腔内を含む投与形式を指す。本開示のために、温血動物は、ホメオスタシス機構を有する動物界の成員であり、哺乳動物および鳥類が含まれる。
【０１１７】
化合物は、個別の治療薬としてまたは治療薬と組み合わせて、医薬品と共に使用するために利用可能な任意の従来の手段によって投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般に、選ばれた投与経路および標準的な医薬慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
【０１１８】
投与される用量は、受容者の年齢、健康状態および体重、疾患の程度、もしあれば併用治療の種類、治療の頻度ならびに所望される効果の性質に依存する。通常、有効成分化合物の１日用量は約１．０から２０００ミリグラム／日である。通常、１回以上の適用で１０から５００ミリグラム／日が所望の結果を得るために有効である。これらの用量は、上述した病状、疾患および疾病、例えば自己免疫疾患および障害ならびに炎症性疾患および障害の治療および予防のための有効量である。
【０１１９】
組成物は、例えば、すべて投与のための単位剤形で、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所または経直腸投与等に適するものを含む。
【０１２０】
経口投与に関しては、有効成分は個別単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤等として提供され得る。非経口投与については、本発明の医薬組成物は、単位用量容器または反復用量容器中で、例えば所定量の注射用液剤が、例えば密封バイアルおよびアンプル中で提供されてもよく、また使用前に滅菌液体担体、例えば水を添加するだけでよい凍結乾燥状態で保存されてもよい。
【０１２１】
このような医薬的に許容される補助剤と混合して、例えば標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、特にＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されているように、活性薬剤を丸剤、錠剤などの固体剤形に圧縮してもよく、またはカプセル剤もしくは坐剤に加工してもよい。医薬的に許容される液体により、活性薬剤を液剤、懸濁剤、乳剤の形態でまたはスプレー、例えば鼻スプレーとして、流体組成物、例えば注射用調製物として適用することができる。
【０１２２】
固体剤形を作製するために、従来の添加剤、例えば充填剤、着色剤、高分子結合剤等の使用が企図される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の医薬的に許容される添加剤が使用できる。本発明の活性薬剤と共に固体組成物として投与することができる適切な担体には、適切な量で使用される、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体等またはそれらの混合物が含まれる。非経口投与については、医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する、水性懸濁液、等張生理食塩水および滅菌注射用溶液を使用し得る。
【０１２３】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物および１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。「賦形剤」および「担体」という用語は交換可能に使用され得る。医薬組成物におけるような、「組成物」という用語は、有効成分（１つまたは複数）および担体を形成する不活性成分（１つまたは複数）（医薬的に許容される賦形剤）を含有する生成物、ならびに成分の任意の２つ以上の組合せ、錯化もしくは凝集から、または成分の１つ以上の解離から、または成分の１つ以上の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、付加的な有効成分（１つまたは複数）および医薬的に許容される賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉによって表される化合物（またはその薬学的に許容される塩）、医薬的に許容される担体を含有し、他の治療用成分または佐剤を含んでいてもよい。組成物には、経口、経直腸、局所ならびに非経口（例えば皮下、筋肉内および静脈内）投与に適する組成物が含まれるが、所与の症例における最も適切な経路は、特定の宿主ならびに有効成分が投与される対象状態の性質および重症度に依存する。医薬組成物は、単位剤形で好都合に提供され得、製薬技術分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【０１２５】
有効成分は、固体剤形、例えばカプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒剤および散剤として、または液体剤形、例えばエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤および懸濁剤として経口投与することができる。有効成分はまた、滅菌液体剤形、例えば分散剤、懸濁剤または液剤として非経口投与することもできる。他の剤形も、局所投与には軟膏、クリーム、液滴剤、経皮パッチもしくは粉末として、眼投与には眼科用溶液もしくは懸濁液形成、すなわち点眼薬として、吸入もしくは鼻内投与にはエアロゾルスプレーもしくは粉末組成物として、または経直腸もしくは経膣投与にはクリーム、軟膏、スプレーもしくは坐剤として、有効成分を投与するために使用することができる。
【０１２６】
ゼラチンカプセルは、有効成分および粉末担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含有する。同様の希釈剤を、圧縮錠剤を作製するために使用できる。錠剤およびカプセルはどちらも、数時間にわたって薬剤の持続的な放出を提供する持続放出製品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味を隠し、錠剤を大気から保護するために糖被覆もしくはフィルム被覆することができ、または胃腸管内での選択的崩壊のために腸溶被覆することができる。
【０１２７】
経口投与用の液体剤形は、患者の受容性を高めるための着色剤および着香剤を含有し得る。
【０１２８】
一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）および関連糖溶液ならびにグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口液剤のための適切な担体である。非経口投与用の液剤は、好ましくは有効成分の水溶性の塩、適切な安定剤、および必要な場合は緩衝物質を含有する。抗酸化剤、例えば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は、単独でまたは組み合わせて、適切な安定剤である。また、クエン酸およびその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムも使用される。加えて、非経口液剤は、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールを含有し得る。
【０１２９】
適切な医薬担体は、この分野における標準的な参照テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【０１３０】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、加圧パックまたはネブライザからのエアロゾルスプレーの形態で好都合に送達され得る。化合物はまた、製剤化され得る粉末として送達されてもよく、粉末組成物は吹送粉末吸入装置を用いて吸入され得る。吸入のための好ましい送達システムは定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり、これは、フルオロカーボンまたは炭化水素などの適切な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁剤または液剤として製剤化され得る。
【０１３１】
眼投与に関しては、眼科用調製物は、適切な眼科用ビヒクル中の式Ｉの化合物の適切な重量パーセントの溶液または懸濁液を用いて、化合物が角膜および眼の内部領域に浸透することを可能にするのに充分な時間、化合物が眼表面と接触して維持されるように製剤化され得る。
【０１３２】
本発明の化合物の投与のための有用な医薬剤形には、硬および軟ゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口注射剤ならびに経口懸濁剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
多数の単位カプセル剤は、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルに、各々粉末有効成分１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラムおよびステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することによって調製される。
【０１３４】
ダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中の有効成分の混合物を調製し、容積移送式真空ポンプによってゼラチンに注入して、有効成分１００ミリグラムを含有する軟ゼラチンカプセル剤を形成する。このカプセル剤を洗浄し、乾燥する。
【０１３５】
多数の錠剤は、投薬単位が有効成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶セルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラムおよびラクトース９８．８ミリグラムとなるように、従来の手順によって調製される。口当たりのよさを高めるまたは吸収を遅延させるために適切な被覆を施してもよい。
【０１３６】
注射による投与に適する非経口組成物は、１０容量％のプロピレングリコール中で１．５重量％の有効成分を撹拌することによって調製される。液剤は、注射用蒸留水で定量にし、滅菌する。
【０１３７】
水性懸濁剤は、各々５ミリリットルが微粉化有効成分１００ミリグラム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビトール溶液Ｕ．Ｓ．Ｐ．、１．０グラムおよびバニリン０．０２５ミリリットルを含有するように、経口投与用に調製される。
【０１３８】
本発明の化合物を段階的にまたは別の治療薬と併用して投与する場合、一般に同じ剤形を使用することができる。薬物を物理的に組み合わせて投与する場合、剤形および投与経路は、組み合わせる薬物の適合性に応じて選択すべきである。したがって、同時投与という用語は、２つの薬剤の同時または連続的な投与、あるいは２つの活性成分の固定用量の組合せとしての投与を包含すると理解される。
【０１３９】
本発明はまた、一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される補助剤と混合して含有し、他の治療薬を含んでもよい医薬組成物に関する。補助剤は、組成物のその他の成分と適合性であり、その受容者に対して有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【０１４０】
本発明は、前述したような医薬組成物に適する包装材料と組み合わせた医薬組成物をさらに含み、前記包装材料は、上述した使用のための組成物の使用に関する指示書を含む。
【０１４１】
有効成分またはその医薬組成物の正確な用量および投与レジメンは、特定の化合物、投与経路ならびに薬剤を投与される個々の被験体の年齢および状態によって異なり得る。
【０１４２】
一般に、非経口投与は、より吸収に依存する他の投与方法よりも低い用量しか必要としない。しかしながら、ヒトについての用量は、好ましくは０．０００１から１００ｍｇ／ｋｇ体重を含む。所望用量は、１回用量としてまたは１日を通して適切な間隔で投与される多回分割用量として提供され得る。用量ならびに投与レジメンは、雌性受容者と雄性受容者の間で異なり得る。
【０１４３】
併用療法
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体は、不適切なＩＬ−１７経路の活性に関連する疾患および状態の治療のために、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用し得る。本発明による併用療法は、したがって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学的に機能性の誘導体の投与、および少なくとも１つの他の医薬活性薬剤の使用を含む。式（Ｉ）の化合物（１つまたは複数）およびその他の医薬活性薬剤（１つまたは複数）は、一緒にまたは別々に投与してよく、別々に投与する場合、これは同時にまたは任意の順序で連続的に行い得る。式（Ｉ）の化合物（１つまたは複数）および他の医薬活性薬剤（１つまたは複数）の量ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択される。炎症性疾患および自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ＳＬＥ、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療のために、式（Ｉ）の化合物を１つ以上の他の活性薬剤、例えば：（１）ＴＮＦ−α阻害薬；（２）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害薬；（３）ＣＯＸ−２阻害薬；（４）炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のための他の薬剤、例えばグルココルチコイド、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウロチオマレート、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金剤、シクロホスファミド、リンホスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害薬およびＣＴＬＡ−４−Ｉｇまたはそのミメティック；（５）ロイコトリエン生合成阻害薬、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬；（６）ＬＴＤ４受容体拮抗薬；（７）ＰＤＥ４阻害薬；（８）抗ヒスタミンＨＩ受容体拮抗薬；（９）α１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬；（１０）抗コリン作動薬；（１１）β−アドレナリン受容体作動薬；（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）ミメティック；（１３）糖質コルチコステロイド；（１４）キナーゼ阻害薬、例えばヤヌスキナーゼ阻害薬（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、ｐ３８  ＭＡＰＫおよびＩＫＫ２；（１５）Ｂ細胞標的化生物学的製剤、例えばリツキシマブ；（１６）選択的共刺激調節剤、例えばアバタセプト；（１７）インターロイキン阻害薬、例えばＩＬ−１阻害薬アナキンラ、ＩＬ−６阻害薬トシリズマブ、およびＩＬ１２／ＩＬ−２３阻害薬ウステキヌマブと併用してもよい。また、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のために抗ＩＬ１７抗体と併用して、相加的／相乗的応答を得ることもできる。
【０１４４】
適切な場合は、他の治療成分（１つまたは複数）を、治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を最適化するために塩の形態で、例えばアルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩もしくはプロドラッグとして、またはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、例えば水和物として使用してもよいことは当業者に明白である。また、適切な場合は、治療成分を光学的に純粋な形態で使用してもよいことも明らかである。
【０１４５】
上記で言及された組合せは、医薬組成物の形態での使用のために好都合に提供され得、したがって、上記で定義された組合せを医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様である。これらの組合せは、呼吸器系疾患において特に興味深く、吸入送達または鼻内送達用に好都合に適合される。
【０１４６】
このような組合せの個々の化合物は、別々の医薬組成物または複合医薬組成物中で連続的にまたは同時に投与され得る。好ましくは、個々の化合物は複合医薬組成物中で同時に投与される。公知の治療薬の適切な用量は当業者に容易に認識される。
【０１４７】
したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇまたはＩｈの化合物に加えて少なくとも１つの付加的な治療活性薬剤も含有するものを包含する。
【０１４８】
本発明は、１つ以上の他の薬物と組み合わせた式Ｉの化合物をさらに含む。
【０１４９】
合成の方法
本発明の化合物を調製するための方法を以下のスキームおよび実施例において例示する。他の合成プロトコルは、本開示を考慮して当業者には容易に明らかである。実施例は式Ｉの化合物の調製を例示するものであり、それ自体、本明細書に添付される特許請求の範囲に明記される本発明を限定するとみなされるべきではない。特に指示されない限り、すべての可変部分は先に定義されたとおりである。
【０１５０】
式Ｉのすべての最終生成物をＮＭＲおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。中間体は、ＮＭＲおよび／またはＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。大部分の化合物は、逆相ＨＰＬＣ、シリカゲルでのＭＰＬＣ、再結晶化および／またはスイッシュ（溶媒中に懸濁し、次いで固体をろ過する）によって精製した。反応の経過を薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）および／またはＬＣＭＳおよび／またはＮＭＲによって追跡し、反応時間は例示のためにのみ示している。
【０１５１】
本明細書で用いる略語は以下のとおりである：ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＰＥ：石油エーテル；ＥＡ：酢酸エチル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＴＢＡＩ：テトラブチルアンモニウムヨージド；ＭｅＯＨ：メタノール；ＴｓＣｌ：４−トルエンスルホニルクロリド；ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＡＣＮ：アセトニトリル；ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド；（ＣＯＣｌ）２：塩化オキサリル；ＬｉＢＨ４：水素化ホウ素リチウム；ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＢＰＯ：過酸化ジベンゾイル。
【０１５２】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製のための一般的方法を例示する。ハロゲン化物Ａから出発し、適切な塩基の存在下に置換ハロゲン化ベンジルまたはトシレートでＮ−アルキル化して、化合物Ｂを形成した。その後ピナコールボロン酸エステルまたはピナコールボロン酸との鈴木カップリング、次いでエステル加水分解によって最終化合物Ｉを得た。一部の場合は、鈴木カップリング条件下でエステル加水分解が起こり、最終生成物Ｉの形成に至った。
【化２４】
0006411345.tif 000025
【０１５３】
あるいは、最終化合物Ｉは、Ｎ−アルキル化と鈴木カップリングの反応順序を入れ替えて調製することもできた（スキーム２参照）。最初にハロゲン化物Ａをボロン酸エステルまたはボロン酸と反応させることによる鈴木カップリングによって中間体Ｂを得た。その後Ｎ−アルキル化、次いで加水分解により、最終生成物を得た。しかし、ＡからＢを調製するより効率的な方法は、３段階の保護／鈴木／脱保護の順序によってであった。ＡのＢｏｃまたはＴＨＰ保護によって中間体Ｃを得た。その後鈴木カップリング、次いで酸性条件下での脱保護により、所望の中間体Ｂを得た。
【化２５】
0006411345.tif 000026
【０１５４】
スキーム３は、インダゾールの６位にアミド部分を含む式Ｉの化合物の調製のための一般的方法を例示する。ハロゲン化物Ａから出発し、適切な塩基の存在下に置換ハロゲン化ベンジルまたはトシレートでＮ−アルキル化して、化合物Ｂを形成した。その後エステル加水分解およびアミドカップリングによって中間体Ｃを得、これを鈴木カップリングによって中間体Ｄに容易に変換することができた。Ｒ３置換基の性質に依存して、加水分解または脱保護のいずれか、次いでエステル加水分解により、最終生成物Ｉの形成に至った。
【化２６】
0006411345.tif 000027
【０１５５】
市販されている／以前に記述されている材料
以下の表は、本発明の中間体の合成において用いられる化学材料および本発明の実施例の合成において使用できる化学材料についての商業的供給源および以前に開示された合成経路を列挙する。このリストは、いかなる意味でも網羅的、排他的または限定的であることを意図されない。
【表１】
0006411345.tif 000028
0006411345.tif 000029
0006411345.tif 000030
【０１５６】
中間体
［実施例ｉ−１］
（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ｉ−１）の調製
【化２７】
0006411345.tif 000031
【０１５７】
ｉ）メチル２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（ｉ−１ｂ）の調製
ＤＣＭ（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（ｉ−１ａ）（１．５ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）２（１．１ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．４１ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。生じた溶液をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、水層をＤＣＭ（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、表題化合物ｉ−１ｂを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ６ＣｌＦ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３９、実測値：２３９。
【０１５８】
ｉｉ）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ｉ−１）の調製
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチル２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（ｉ−１ｂ）（１．０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＬｉＢＨ４（０．１８ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加して反応をクエンチングし、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、表題化合物ｉ−１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ６ＣｌＦ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１１、実測値：２１１。
【０１５９】
［実施例ｉ−２］
１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（ｉ−２）の調製
【化２８】
0006411345.tif 000032
【０１６０】
ｉ）２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ｉ−２ｂ）の調製
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ｉ−１）（０．７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（２．８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。生じた溶液をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、表題化合物ｉ−２ｂを淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ４ＣｌＦ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２０９、実測値：２０９。
【０１６１】
ｉｉ）１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（ｉ−２）の調製
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（ｉ−２ｂ）（０．２５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を氷水浴中で０℃に冷却し、ＣＨ３ＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ溶液、２．０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）を添加して反応をクエンチングし、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、所望生成物ｉ−２を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８ＣｌＦ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２２５、実測値：２２５。
【０１６２】
［実施例ｉ−３］
メチル５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（ｉ−３）の調製
【化２９】
0006411345.tif 000033
【０１６３】
ｉ）４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（ｉ−３ｂ）の調製
ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（ｉ−３ａ）（２４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ素（５６ｇ、２１６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４０ｇ、７２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じた混合物を室温に温め、５時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）で緩やかにクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥して、濃縮し、残留物を再結晶化によって精製して、表題化合物（３０ｇ、収率：６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ４ＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６３、実測値：２６３。
【０１６４】
ｉｉ）４−フルオロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ｉ−３ｃ）の調製
ＴＨＦ  １５０ｍＬ中の４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（ｉ−３ｂ）（１０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＨＰ（１１．５ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（７７６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１から５：１）によって精製し、表題化合物（７ｇ、収率：５４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１２ＦＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４７、実測値：３４７。
【０１６５】
ｉｉｉ）メチル５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（ｉ−３）の調製
トルエン／ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）の１：１混合物中の４−フルオロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ｉ−３ｃ）（１．０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびメチル５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液２ｍＬおよびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（８６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃に６時間加熱した。混合物をセライトでろ過し、有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物にＭｅＯＨ中４Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１４時間加熱還流して、その後冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝７に中和して、白色固体を析出させ、これをろ過によって収集して、ＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、表題化合物（６００ｍｇ、６５％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１９、実測値：３１９。
【０１６６】
［実施例ｉ−４］
１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（ｉ−４）の調製
【化３０】
0006411345.tif 000034
【０１６７】
ｉ）１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（ｉ−４）の調製
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（ｉ−４ａ）（２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（１．４９ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、過酸化ジベンゾイル（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下に１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（１５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）に分配した。水層をＤＣＭ（１５ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製し、表題化合物（１．１６ｇ、純度８０％、収率：４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ５Ｂｒ２Ｆ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１７、実測値：３１７。
【０１６８】
［実施例ｉ−５］
２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−シクロプロピルベンゼン（ｉ−５）の調製
【化３１】
0006411345.tif 000035
【０１６９】
ｉ）２−ブロモ−６−クロロベンズアルデヒド（ｉ−５ｂ）の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロベンゼン（ｉ−５ａ）（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で添加漏斗によってＬＤＡ（１Ｍ、３１．３ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＤＭＦ（２．８７ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ、２２７ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７０℃以下に維持しながら滴下した。反応物を−７０℃で１時間激しく撹拌した。−３０℃に温め、反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）に分配した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．６ｇ、収率：５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ４ＢｒＣｌＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１９、実測値：２１９。
【０１７０】
ｉｉ）２−クロロ−６−シクロプロピルベンズアルデヒド（ｉ−５ｃ）の調製
トルエン（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロベンズアルデヒド（ｉ−５ｂ）（１５ｇ、６８．３ｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１１．７ｇ、１３６．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．８ｇ、１３６．６ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下に１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し、表題化合物（６ｇ、収率：４８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＣｌＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１８１、実測値：１８１。
【０１７１】
ｉｉｉ）（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メタノール（ｉ−５ｄ）の調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−シクロプロピルベンズアルデヒド（ｉ−５ｃ）（６ｇ、３３．３ｍｏｌ）の混合物にＫＢＨ４（９０２ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈して、次いで水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、表題化合物（２ｇ、収率：３３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１８３、実測値：１８３。
【０１７２】
ｉｖ）２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−シクロプロピルベンゼン（ｉ−５）の調製
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メタノール（ｉ−５ｄ）（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ３（８６５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５８７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。混合物を１０℃で４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率：６５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２４５、実測値：２４５。
【０１７３】
［実施例ｉ−６］
２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−メチルベンゼン（ｉ−６）の調製
【化３２】
0006411345.tif 000036
【０１７４】
ｉ）（２−クロロ−６−メチルフェニル）メタノール（ｉ−６ｂ）の調製
無水ＴＨＦ  １０ｍＬ中の２−クロロ−６−メチル安息香酸（ｉ−６ａ）（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の１Ｍ  ＢＨ３（１７．６ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。添加後、混合物を８時間加熱還流した。生じた混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ  １０ｍＬでクエンチングして、次いで１Ｍ  ＨＣｌ（４ｍｌ）を添加した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、表題化合物（８００ｍｇ、収率：９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ９ＣｌＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１５７、実測値：１５７。
【０１７５】
ｉｉ）２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−メチルベンゼン（ｉ−６）の調製
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（２−クロロ−６−メチルフェニル）メタノール（ｉ−６ｂ）（８００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ３（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。生じた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）によって精製し、表題化合物（８００ｍｇ、収率：８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ８ＢｒＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１９、実測値：２１９。
【０１７６】
［実施例ｉ−７］
メチル３−フルオロ−４−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（ｉ−７）の調製
【化３３】
0006411345.tif 000037
【０１７７】
ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（ｉ−７ｂ）の調製
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（ｉ−７ａ）（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を４時間還流し、室温に冷却して、濃縮した。粗残留物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、表題化合物（２．４ｇ、収率：８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１２ＦＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６３、実測値：３６３。
【０１７８】
ｉｉ）メチル３−フルオロ−４−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（ｉ−７）の調製
ジオキサン（５ｍｌ）とＨ２Ｏ（４ｍｌ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（ｉ−７ｂ）（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６００ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率：３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８９、実測値：２８９。
【０１７９】
［実施例ｉ−８］
１−（２−（ブロモメチル）−３−クロロフェニル）シクロブタノール（ｉ−８）の調製
【化３４】
0006411345.tif 000038
【０１８０】
ｉ）（２−ブロモ−６−クロロフェニル）メタノール（ｉ−８ｂ）の調製
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロベンズアルデヒド（ｉ−８ａ）（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液にＫＢＨ４（１．４９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）に分配した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製し、表題化合物（０．９ｇ、収率：５９．６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ６ＢｒＣｌＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２２１、実測値：２２１。
【０１８１】
ｉｉ）２−（（２−ブロモ−６−クロロベンジル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（ｉ−８ｃ）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２−ブロモ−６−クロロフェニル）メタノール（ｉ−８ｂ）（０．９ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＨＰ（１ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、表題化合物（１．０９ｇ、収率：８８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０５、実測値：３０５。
【０１８２】
ｉｉｉ）１−（３−クロロ−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）フェニル）シクロブタノール（ｉ−８ｄ）の調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（（２−ブロモ−６−クロロベンジル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（ｉ−８ｃ）（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．２ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のシクロブタノン（３００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を−７０℃でシリンジによって添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を−３０℃で添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、表題化合物（７５０ｍｇ、収率：７１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９７、実測値：２９７。
【０１８３】
ｉｖ）１−（３−クロロ−２−（ヒドロキシシメチル）フェニル）シクロブタノール（ｉ−８ｅ）の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−（３−クロロ−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）フェニル）シクロブタノール（ｉ−８ｄ）（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＯＨ（２１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５℃で２時間撹拌した。生じた混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（飽和水溶液１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を減圧下で濃縮し、表題化合物の粗生成物（２００ｍｇ、収率：８０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１３、実測値：２１３。
【０１８４】
ｖ）１−（２−（ブロモメチル）−３−クロロフェニル）シクロブタノール（ｉ−８）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロブタノール（ｉ−８ｅ）（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（４９８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７５６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５℃で２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、表題化合物（２５０ｍｇ、収率：９６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＣｌＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７５、実測値：２７５。
【０１８５】
［実施例ｉ−９］
１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ｉ−９）の調製
【化３５】
0006411345.tif 000039
【０１８６】
ｉ）６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（ｉ−９ｂ）の調製
無水エタノール（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（ｉ−９ａ）（３０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２−Ｈ２Ｏ（２７．６ｇ、５５２ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら滴下した。反応混合物を窒素下で脱気し、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、アセトン（１８０ｍＬ）で希釈して、一晩放置した。固体をろ過し、ＤＣＭで洗浄して、表題化合物（３０ｇ、収率：９４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ５ＢｒＦＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３０、実測値：２３０。
【０１８７】
ｉｉ）６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（ｉ−９ｃ）の調製
無水エタノール（４００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（ｉ−９ｂ）（２５ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＨ３ＰＯ２（７４．４ｇ、５６３．６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。反応混合物に亜硝酸イソアミル（１５．２４ｇ、１３０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温めて、２時間撹拌した。生じた褐色懸濁液にさらなる量の亜硝酸イソアミル（８ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をブライン（５００ｍＬ）でクエンチングし、ろ過した。ろ液を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１から５／１）によって精製し、表題化合物（９．７ｇ、収率：４１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ４ＢｒＦＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１５、実測値：２１５。
【０１８８】
ｉｉｉ）メチル４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−９ｄ）の調製
メタノール１３０ｍＬ中の６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（ｉ−９ｃ）（６．５ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３７ｇ、０．００５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１５ｇ、０．０６ｍｏｌ）を添加した。次に混合物を５０ｐｓｉのＣＯ下に７０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗残留物を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物（２．８ｇ、収率：４８．３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ７ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１９５、実測値：１９５。
【０１８９】
ｉｖ）メチル４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−９ｅ）の調製
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のメチル４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−９ｄ）（２．３１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．３３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の混合物にＩ２（６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチングし、水（１００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、濃縮し、表題化合物（３．８ｇ、１００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ６ＦＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２１、実測値：３２１。
【０１９０】
ｖ）メチル１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−９ｆ）の調製
無水ＤＭＦ  ２０ｍＬ中のメチル４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−９ｅ）（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０６ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．５３ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を、固体が析出しなくなるまでＨ２Ｏで希釈した。固体をろ過によって収集し、ケークをＨ２Ｏ（５×）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、表題化合物（２．８ｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＦ４ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１３、実測値：５１３。
【０１９１】
ｖｉ）１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ｉ−９）の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中のメチル１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−９ｆ）（２．８ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中のＮａＯＨ（６５６ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈して、ｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出し、水層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に酸性化した。固体を析出させ、これをろ過によって収集して、Ｈ２Ｏ（５×）で洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物（２．７ｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ８ＣｌＦ４ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９９、実測値：４９９。
【０１９２】
［実施例１Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸の調製
【化３６】
0006411345.tif 000040
【０１９３】
ｉ）２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル４−メチルベンゼンスルホネート（Ａ−２）の調製
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ｉ−１）（０．３５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（０．６４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４８ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。生じた混合物をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ×２）、ブライン（２０ｍｌ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、所望生成物Ａ−２を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋ＮＨ４］＋の計算値：３８２、実測値：３８２。
【０１９４】
ｉｉ）３−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（Ａ−４）の調製
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル４−メチルベンゼンスルホネート（Ａ−２）（０．１９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ａ−３）（０．１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（０．１１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、表題化合物Ａ−４を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ８ＢｒＣｌＦ３Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９０、実測値：３９０。
【０１９５】
ｉｉｉ）メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ａ−６）の調製
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）中の３−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（Ａ−４）（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（Ａ−５）（７３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器中で１１０℃にて２時間加熱した。生じた混合物をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、表題化合物Ａ−６を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６４、実測値：４６４。
【０１９６】
ｉｖ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１Ａ）の調製
ＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）中の４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ａ−６）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝〜３に酸性化した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、所望生成物１Ａを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５０、実測値：４５０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５−８．０９（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９−７．８７（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５５（１Ｈ，ｍ），５．９７（２Ｈ，ｓ）。
【０１９７】
［実施例１Ｂ］
４−（１−（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１Ｂ）の調製
【化３７】
0006411345.tif 000041
【０１９８】
ｉ）メチル３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（Ｂ−２）の調製
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−１）（１９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）中に懸濁した。反応混合物をマイクロ波反応器中で１１０℃にて２時間加熱した。生じた混合物をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、表題化合物Ｂ−２を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７２．０８、実測値：２７２。
【０１９９】
ｉｉ）４−（１−（２−ブロモ−６−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１Ｂ）の調製
反応バイアルにメチル３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（Ｂ−２）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（２９．４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（０．５ｍｌ）、メタノール（０．２５ｍｌ）およびＬｉＯＨ（１Ｍ、０．３３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（２ｍｌ）で希釈し、ろ過して、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４４、実測値：４４４。
【０２００】
表１に示す以下の実施例は、スキームＡ、Ｂ中の実施例１Ａ、１Ｂについて記載したの
と同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達
成され得る。
【表２】
0006411345.tif 000042
0006411345.tif 000043
0006411345.tif 000044
0006411345.tif 000045
0006411345.tif 000046
【０２０１】
［実施例２Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸の調製
【化３８】
0006411345.tif 000047
【０２０２】
ｉ）２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホネート（Ｃ−２）の調製
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ｉ−１）（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍｌ）の溶液にＭｓＣｌ（２２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物Ｃ−２（２６７ｍｇ、収率：９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８８．６７、実測値：２８８．９。
【０２０３】
ｉｉ）３−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｃ−３）の調製
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホネート（Ｃ−２）（２８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（３３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１０６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：４）によって精製し、表題化合物Ｃ−３（２８９ｍｇ、収率：７４．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８９．６０、実測値：３８９．８。
【０２０４】
ｉｉｉ）メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｃ−４）の調製
ジオキサン（１５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）中の３−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｃ−３）（２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２９８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：４）によって精製し、表題化合物Ｃ−４（３６４ｍｇ、収率：７８．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６２．８６、実測値：４６３．０。
【０２０５】
ｉｖ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２Ａ）の調製
ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｃ−４）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（４８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を室温で１６時間撹拌し、水（３０ｍｌ）で希釈して、２Ｍ  ＨＣで酸性化した。混合物をＥＡ（２０ｍｌ×３）で抽出し、乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、表題化合物２Ａ（７９．４ｍｇ、収率：８２．３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６１（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｔ），７．９１（３Ｈ，ｔ），７．８２（１Ｈ，２），７．７０（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），５．８１（２Ｈ，ｓ）。
【０２０６】
表２に示す以下の実施例は、スキームＣ中の実施例２Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表３】
0006411345.tif 000048
【０２０７】
［実施例３Ａ］
３−フルオロ−４−［４−フルオロ−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸（３Ａ）の調製
【化３９】
0006411345.tif 000049
【０２０８】
ｉ）メチル４−（１−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｄ−２）の調製
２，５−ジフルオロベンジルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２５．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに炭酸セシウムの固体部分（８５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。これにＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のメチル３−フルオロ−４−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｄ−１）（２８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を次の段階に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１５Ｆ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１５、実測値：４１５。
【０２０９】
ｉｉ）３−フルオロ−４−［４−フルオロ−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸（３Ａ）の調製
メチル４−（１−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエートをメタノール（Ｄ−２）（０．２５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した後、１Ｎ水酸化リチウムの溶液（０．２５３ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）を添加して粗試料を溶解し、この物質をマストリガー分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物１５．６ｍｇ（２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４００、実測値：４０１。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．４６（ｍ，Ｊ＝８．１，１３．０，１Ｈ），７．２７（ｍ，Ｊ＝４．５，９．２，１Ｈ），７．１９（ｍ，Ｊ＝６．４，１０．６，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１０．８，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０２１０】
表３に示す以下の実施例は、スキームＤ中の実施例３Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表４】
0006411345.tif 000050
0006411345.tif 000051
［実施例４Ａ］
４−（１−（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（４Ａ）の調製
【化４０】
0006411345.tif 000052
【０２１１】
ｉ）メチル４−（１−（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（Ｅ−２）の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（Ｅ−１）（９５４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９６ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）に分配した。水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製し、表題化合物（８００ｍｇ、収率：４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１６ＢｒＦ５Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５５、実測値：５５５。
【０２１２】
ｉｉ）４−（１−（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（４Ａ）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（Ｅ−２）（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ３（０．１４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。混合物を１０℃で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル＋水中０．７５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、表題化合物（３０ｍｇ、収率：３９．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１２ＢｒＦ５Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２７、実測値：５２７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．４４−７．５６（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．６Ｈｚ），５．８８（２Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｓ）。
【０２１３】
表４に示す以下の実施例は、スキームＥ中の実施例４Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表５】
0006411345.tif 000053
0006411345.tif 000054
0006411345.tif 000055
0006411345.tif 000056
【０２１４】
［実施例５Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（５Ａ）の調製
【化４１】
0006411345.tif 000057
【０２１５】
ｉ）メチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（Ｆ−２）の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（Ｆ−１）（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−シクロプロピルベンゼン（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）に分配した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し、表題化合物（８０ｍｇ、収率：４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８３、実測値：４８３。
【０２１６】
ｉｉ）４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（Ｆ−３）の調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（Ｆ−２）（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加した。混合物を１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し、表題化合物（６０ｍｇ、収率：７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６９、実測値：４６９。
【０２１７】
ｉｉｉ）４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（５Ａ）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（Ｆ−３）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ３（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加した。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、−３０℃に温めて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整した。生じた混合物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル＋水中０．７５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、表題化合物（１０ｍｇ、収率：１７．２％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５５、実測値：４５５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３３−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ），６．８３−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．０５（２Ｈ，ｓ），２．０９−２．１４（１Ｈ，ｍ），０．８２−０．８７（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．６７（２Ｈ，ｍ）。
【０２１８】
［実施例６Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（６Ａ）の調製
【化４２】
0006411345.tif 000058
【０２１９】
ｉ）１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（Ｇ−２）の調製
ＤＭＦ  ５ｍＬ中の２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−メチルベンゼン（Ｇ−１）（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（９６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、表題化合物（３００ｍｇ、収率：４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４００、実測値：４００。
【０２２０】
ｉｉ）メチル４−（１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（Ｇ−３）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４／１）１０ｍＬ中の１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（Ｇ−２）（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液にメチル５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この添加後、混合物をＮ２下で３時間還流撹拌した。生じた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率：２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５７、実測値：４５７。
【０２２１】
ｉｉｉ）４−（１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（６Ａ）の調製
無水ＤＣＭ  ５ｍＬ中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（Ｇ−３）（８０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ３（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を−３０℃で滴下し、次に混合物を室温で１８時間撹拌した。生じた混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチングし、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル＋水中０．７５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、表題化合物（２５ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２９、実測値：４２９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ），７．３７−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ，），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２９，７．２８Ｈｚ），５．８４（２Ｈ，ｓ，），２．４３（３Ｈ，ｓ）。
【０２２２】
［実施例７Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（７Ａ）の調製
【化４３】
0006411345.tif 000059
【０２２３】
ｉ）メチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｈ−２）の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル３−フルオロ−４−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｈ−１）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１−（２−（ブロモメチル）−３−クロロフェニル）シクロブタノール（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率：３０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８３、実測値：４８３。
【０２２４】
ｉｉ）４−（１−（２−クロロ−６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（７Ａ）の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｈ−２）（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル＋水中０．７５％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物（２ｍｇ、収率：１３．６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６９、実測値：４６９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５６−７．３４（５Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１０．８Ｈｚ），５．９０（２Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．８７−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．６９（１Ｈ，ｍ）。
【０２２５】
［実施例８Ａおよび８Ｂ］
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸（８Ａ）および５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸（８Ｂ）の調製
【化４４】
0006411345.tif 000060
【０２２６】
ｉ）メチル５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（Ｉ−２）およびメチル５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（Ｉ−３）の調製
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（Ｉ−１）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＢ（ＯＨ）２（４１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、メチル５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（Ｉ−２）（４０ｍｇ、収率：４５％）およびメチル５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（Ｉ−３）（１０ｍｇ、収率：１２％）を白色固体として得た。
【０２２７】
Ｉ−１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１９Ｆ５Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９１、実測値：４９１。
【０２２８】
Ｉ−２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７７、実測値：４７７。
【０２２９】
ｉｉ）５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシル安息香酸（８Ａ）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（Ｉ−２）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ３（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。混合物を１０℃で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル＋水中０．７５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、表題化合物（７ｍｇ、収率：１８．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１５Ｆ５Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６３、実測値：４６３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８５−６．９０（１Ｈ，ｍ），５．７９（２Ｈ，ｓ），２．２（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸（８Ｂ）を、上述したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【０２３１】
［実施例９Ａ］
４−（１−（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（９Ａ）の調製
【化４５】
0006411345.tif 000061
【０２３２】
ｉ）メチル５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）−６−ビニルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（Ｊ−２）の調製
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（Ｊ−１）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にビニルボロン酸（４１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、触媒）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率：４４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１９Ｆ５Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０３、実測値：５０３。
【０２３３】
ｉｉ）メチル４−（１−（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（Ｊ−３）の調製
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のメチル５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）−６−ビニルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（Ｊ−２）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、湿重量）を添加した。混合物を減圧下で脱気し、Ｈ２バルーンでパージした。混合物を１０℃で３時間撹拌し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率：７５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２１Ｆ５Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０５、実測値：５０５。
【０２３４】
ｉｉｉ）４−（１−（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（９Ａ）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（Ｊ−３）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ３（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。混合物を１０℃で１６時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル＋水中０．７５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、表題化合物（５ｍｇ、収率：１７．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７７、実測値：４７７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．７９−５．８６（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｓ），０．９０−０．９７（３Ｈ，ｍ）。
【０２３５】
表５に示す以下の実施例は、プロパ−１−エン−２−イルボロン酸をビニルボロン酸の代わりに用い、スキームＪ中の実施例９Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表６】
0006411345.tif 000062
【０２３６】
［実施例１０Ａ］
ナトリウム４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（１０Ａ）の調製
【化４６】
0006411345.tif 000063
【０２３７】
ｉ）（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（Ｋ−２）の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｋ−１）（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および３−メトキシアゼチジンヒドロクロリド（２４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿した固体をろ過によって収集し、水（２０ｍＬ×５）で洗浄して、減圧下で乾燥し、さらに精製することなく表題化合物（５４３ｍｇ、９５．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ４ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６８、実測値：５６８。
【０２３８】
ｉｉ）メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（Ｋ−３）の調製
ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン（Ｋ−２）（５４０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびメチル５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（４４３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下に７０℃で１６時間撹拌した。生じた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ×２）およびブライン（８０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、表題化合物（３６０ｍｇ、収率：６０．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６２４、実測値：６２４。
【０２３９】
ｉｉｉ）メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（Ｋ−４）の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（Ｋ−３）（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＢＢｒ３（１４５ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下に０℃で添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチングして、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、さらに精製することなく表題化合物の粗生成物（１８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ２１ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６１０、実測値：６１０。
【０２４０】
ｉｖ）ナトリウム４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（１０Ａ）の調製
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（Ｋ−４）（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。次に水層をｐＨ＝４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ×２）およびブライン（８０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル＋水中０．７５％トリフルオロ酢酸）によってさらに精製し、遊離酸（２０ｍｇ、収率：１１．２％）を白色固体として得た。次にＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の遊離酸（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨの溶液（０．５Ｍ、０．０６７ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。その後混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を完全に溶解した後、溶液をろ過し、ろ液を凍結乾燥で濃縮乾固して、表題化合物（９．５ｍｇ、収率：４５．２％）を白色固体として得た。遊離酸に関して：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９６、実測値：５９６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２６（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ），４．２５−４．３８（３Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．９３（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ），７．６４−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０２４１】
表６に示す以下の実施例は、スキームＫ中の実施例１０Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表７】
0006411345.tif 000064
【０２４２】
生物学的アッセイ
本発明の化合物はＲＯＲγＴ活性を阻害する。ＲＯＲγＴ活性の活性化は、例えば生化学的ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて測定することができる。そのようなアッセイでは、補因子由来ペプチドとヒトＲＯＲγＴ−リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）との相互作用を測定することができる。ＴＲ−ＦＲＥＴ技術は、補因子由来ペプチドの存在下で、リガンドとＬＢＤとの相互作用に関する情報を与える高感度生化学的近接アッセイである（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２５：５４−６１，２００１）。
【０２４３】
ＲＯＲγＴの新規アンタゴニストを同定するため、ＲＯＲγＴとそのコアクチベータペプチドＳＲＣ１＿２との相互作用を用いるアッセイを開発した。このペプチドは、ＬＸＸＬＬ（配列番号：１）（例えばＮＲボックス）モチーフとのその相互作用を通してＲＯＲγＴへのコアクチベータの動員を模倣する（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５：３８００−０９，２００５；Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３１５：９１９−２７，２００４；Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２４：９２３−２９，２０１０）。ＲＯＲγ−リガンド結合ドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを以下のプロトコルに従って実施した。
【０２４４】
ＨＩＳ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を、バキュロウイルス発現系を使用してＳＦ９細胞において発現させた。ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質をグルタチオンセファロースクロマトグラフィによって精製した。別途に、いかなる組換えタンパク質も発現しないＳＦ９細胞を溶解し、溶解物を精製したＲＯＲγ−ＬＢＤに溶解物０．２５μｌ（１０，０００  ＳＦ９細胞から）／ｎＭ精製タンパク質で添加した。次に混合物をアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス  ｐＨ７．０、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＤＴＴ）に希釈し、３８４ウェルのアッセイプレートにおいて３ｎＭのＲＯＲγ−ＬＢＤ最終濃度を得た。
【０２４５】
試験する化合物を、Ｅｃｈｏ  ５５０液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ，ＣＡ）により、Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｄｒｏｐｌｅｔ  Ｅｊｅｃｔｉｏｎ技術を用いてアッセイプレートに注入した。
【０２４６】
コアクチベータＳＲＣ１（ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）（配列番号：２）由来のビオチニル化ＬＸＸＬＬペプチドの原液をアッセイ緩衝液中で調製し、各々のウェルに添加した（最終濃度１００ｎＭ）。ユウロピウム標識抗ＨＩＳ抗体（最終濃度１．２５ｎＭ）およびＡＰＣ結合ストレプトアビジン（最終濃度８ｎＭ）の溶液も各ウェルに添加した。
【０２４７】
最終的なアッセイ混合物を４℃で一晩インキュベートし、蛍光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した：（励起フィルター＝３４０ｎｍ；ＡＰＣ発光＝６６５ｎｍ；ユウロピウム発光＝６１５ｎｍ；ダイクロイックミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０；遅延時間＝１００μｓ、積分時間＝２００μｓ）。試験化合物についてのＩＣ５０値を、６６５ｎｍでの蛍光シグナルを６１５ｎｍでの蛍光シグナルで除した商から算出した。
【０２４８】
生物学的データ
以下の表は、本発明に関して開示された生物学的データを一覧で示す。
【表８】
0006411345.tif 000065
0006411345.tif 000066
【配列表】
0006411345000001.app