(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
中実のマイクロニードルを含んでなる皮内送達に用いるための組成物であって、該マイクロニードルがベンゾナフチリジンＴＬＲ７アゴニストをアジュバントとして単独で含み、かつ該マイクロニードルが免疫原を含んでなり、ここで該ベンゾナフチリジンＴＬＲ７アゴニストが下記から選択され、
【化１】
0006411378.tif 000022
並びに、該免疫原がインフルエンザウイルスＨＡ抗原または髄膜炎菌Ｂ（ＭｅｎＢ）抗原である、皮内送達に用いるための組成物。
【請求項２】
中実のマイクロニードルが生分解性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ａ）免疫原およびベンゾナフチリジンＴＬＲ７アゴニストを混合して、免疫原性組成物を形成する工程、ここで該免疫原の濃度が１０ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌであり、かつ該ベンゾナフチリジンＴＬＲ７アゴニストの濃度が０．１ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌであり、およびｂ）免疫原性組成物を乾燥させて、中実マイクロニードルを形成する工程を含んでなる、請求項１または２に記載の組成物を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明はワクチン送達の分野である。
【０００２】
背景技術
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを含むワクチン組成物は、現在利用可能であり、これらのワクチンは、筋肉内注射によって投与される。効果はあるが、筋肉内投与は、疼痛および局所組織の損傷を引き起こす可能性があり、筋肉内注射には不安が多い。筋肉内注射は、医学的訓練を受けた人によって投与されなければならず、迅速な投与および店頭販売は行われない。筋肉内投与は液体処方物を使用する必要があり、液体処方物は長期の安定性がない可能性がある。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の目的は、ＴＬＲアゴニストを含んでなるワクチンの異なる投与方法、特に、上述の欠点による不利がないより利便性が高い方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】２回の免疫誘導後に、インフルエンザ抗原およびＴＬＲアゴニストの皮内および筋肉内送達により得られたＨＩ力価である。
【図２】
【図３】
【図４】
【発明の具体的説明】
【０００５】
発明の開示
本発明者らは、驚くべきことに、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを含む免疫原性組成物は、筋肉内よりもむしろ皮内に送達される場合に、より良好な免疫応答を提供することができることを見出した。ＴＬＲ類を発現する細胞の数の増加は、筋肉内と比べて真皮および表皮内で見出され、このことによって、提供された応答の向上が明らかにされ得る。さらに、皮内送達は、筋肉内送達よりも引き起こす疼痛が大幅に少なく、特に、皮内送達が、マイクロニードルデバイス、例えば、皮膚用パッチ剤の形で複数のマイクロニードルを用いて達成される場合には、前記組成物の自己投与をより簡単に可能にすることができる。従って、本発明は、ＴＬＲアゴニストおよび免疫原を含んでなる免疫原性組成物の皮内送達方法を提供する。
【０００６】
本発明はまた、ＴＬＲアゴニストおよび免疫原を含んでなる免疫原性組成物を含んでなる皮内送達システムを提供する。
【０００７】
本発明はまた、ＴＬＲアゴニスト、免疫原およびマイクロニードルを含んでなる固体の免疫原性組成物を含んでなる皮内送達システムを提供する。
【０００８】
本発明はまた、中実の生分解性マイクロニードルを含んでなる皮内送達システムであって、前記マイクロニードルがＴＬＲアゴニストおよび免疫原を含んでなる、皮内送達システムを提供する。
【０００９】
本発明はまた、中実のマイクロニードル(solid microneedle)を含んでなる皮内送達システムであって、前記マイクロニードルがＴＬＲアゴニストおよび細菌抗原を含んでなる、皮内送達システムを提供する。
【００１０】
本発明はまた、ＴＬＲアゴニストおよび免疫原を含んでなるコーティングマイクロニードルを含んでなる皮内送達システムであって、前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ１、ＴＬＲ６、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９アゴニストから選択される皮内送達システムを提供する。
【００１１】
本発明はまた、ＴＬＲアゴニストを含んでなる免疫原性組成物を含んでなる皮内送達システムであって、前記ＴＬＲアゴニストが、
（ａ）ベンゾナフチリジン  ＴＬＲ７アゴニスト、
（ｂ）下記式Ｔ１を有するＴＬＲ７アゴニスト：
【化１】
0006411378.tif 000002
（ｃ）下記式Ｔ２を有するＴＬＲ２アゴニスト：
【化２】
0006411378.tif 000003
である、皮内送達システムを提供する。
【００１２】
本発明はまた、ＴＬＲアゴニスト、免疫原およびマイクロニードルを含んでなる固体の免疫原性組成物を含んでなる皮内送達システムであって、前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ１、ＴＬＲ６、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９アゴニストから選択され、かつ、前記免疫原がインフルエンザ抗原ではない、皮内送達システムを提供する。
【００１３】
本発明はまた、ＴＬＲ３アゴニストおよび免疫原を含んでなる免疫原性組成物を含んでなる皮内送達システムであって、前記免疫原がインフルエンザ抗原ではない、皮内送達システムを提供する。
【００１４】
本発明はまた、ＴＬＲ２アゴニストおよび免疫原を含んでなる免疫原性組成物を含んでなる皮内送達システムであって、前記免疫原がウイルス抗原、細菌抗原、真菌抗原または腫瘍抗原である、皮内送達システムを提供する。
【００１５】
本発明はまた、ＴＬＲアゴニストおよび免疫原を含んでなる免疫原性組成物を含んでなる皮内送達システムであって、前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ５アゴニスト、ＴＬＲ１アゴニストおよびＴＬＲ６アゴニストから選択される、皮内送達システムを提供する。
【００１６】
前記免疫原性組成物は、中空のニードル(hollow needle)を含んでいてもよい。中空のニードルは、中空のマイクロニードルであってよい。
【００１７】
本発明はまた、本発明の皮内送達システムまたは皮膚用パッチ剤を製造するための方法を提供する。前記方法は、ｉ）抗原を濃縮する工程、ｉｉ）濃縮した抗原にＴＬＲアゴニストを添加する工程、ｉｉｉ）濃縮した抗原およびＴＬＲアゴニストから免疫原性組成物を処方する工程を含んでよい。
【００１８】
本発明はまた、ＴＬＲアゴニストおよび免疫原を含んでなる中実のマイクロニードルを含んでなる皮内送達システムを製造するための方法であって、ａ）免疫原およびＴＬＲアゴニストを混合して、免疫原性組成物を形成する工程、ここで該免疫原の濃度が１０ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌであり、かつ該ＴＬＲアゴニストの濃度が０．１ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌであり、およびｂ）免疫原性組成物を乾燥させて、中実のマイクロニードルを形成する工程を含んでなる方法を提供する。
【００１９】
前記免疫原の濃度は、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌまたは５０ｍｇ／ｍｌであってよく、かつ、前記ＴＬＲアゴニストの濃度は、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ、０．４ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．６ｍｇ／ｍｌ、０．７ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｇ／ｍｌ、０．９ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌまたは１０ｍｇ／ｍｌであってよい。
【００２０】
使用される抗原とＴＬＲアゴニストの割合は約１０：１であり得る。
【００２１】
皮内送達を達成する好ましい方法は、皮膚用パッチ剤を介し（例えば、生分解性マイクロニードルまたはコーティングマイクロニードルを介し）、従って、本発明はまた、複数のマイクロニードルを有する、免疫原の皮内送達のための皮膚用パッチ剤であって、前記マイクロニードルがＴＬＲアゴニストおよび免疫原を含んでなる、皮膚用パッチ剤を提供する。
【００２２】
皮内に送達される前記免疫原性組成物は、標準的な中空の皮内ニードルを通じて送達される液体組成物とは対照的に、好ましくは、固体である。固体の免疫原性組成物は、皮膚を貫通し、免疫原性組成物を皮内に送達することができる中実のマイクロニードルの形態であってよい。そのマイクロニードルは、それ自体を固体の免疫原性組成物から形成することができる（下記の中実の生分解性マイクロニードルを参照）し、またはそのマイクロニードルは、独立した免疫原性組成物を送達するために、皮膚を貫通するものであってよい（下記の中実のコーティングマイクロニードルを参照）。
【００２３】
本発明はまた、ＣＤ１ｄアゴニストおよび免疫原を含んでなる免疫原性組成物を含んでなる皮内送達システムを提供する。
【００２４】
本発明はまた、ＣＬＲアゴニストおよび免疫原を含んでなる免疫原性組成物を含んでなる皮内送達システムを提供する。
【００２５】
本発明はまた、変異型大腸菌(E. coli)易熱性毒素、免疫原およびマイクロニードルを含んでなる免疫原性組成物を含んでなる皮内送達システムを提供する。
【００２６】
皮内送達
組成物の皮内送達は、組成物が真皮へ供給されるが、真皮を通って筋肉へ移動しない任意の送達様式を用いて達成され得、組成物が真皮へ直接送達される（例えば、表皮を貫通して真皮へ移動するニードルによる）場合および組成物がまず、表皮貫通によって表皮へ送達される（例えば、ニードルによる、この場合、組成物は、その後、表皮を通って真皮へ移動する）場合が含まれる。皮内送達は、送達システムが表皮（典型的には、ヒトの場合、厚さ約１００μｍ）および真皮（典型的には、ヒトの場合、厚さ約０．６〜３ｍｍ）の両方を貫通した後、組成物が筋肉へ送達されることを必要とする従来技術の筋肉内送達と対照的である。
【００２７】
好適な皮内送達システムとしては、限定されるものではないが、マイクロニードルに基づくものが挙げられる。マイクロニードルは、中空ではなく中実であり、保管および挿入中にその構造的完全性は保持され、適用したときに対象の皮膚を貫通することができるように成形されている。皮膚貫通に必要な機械的特性は、目的の生物体に依存するが、マイクロニードルは、好ましくは、実質的に無傷の状態でヒト皮膚を貫通するのに十分な強度を有する。好適なニードルを形成するための材料は容易に入手可能であり（下記参照）、これらを試験して、任意の特定の必要性に適当な特性を決定することができる。ワクチンのマイクロニードル送達は参考文献１および２において概説されている。
【００２８】
中実のマイクロニードルは、免疫原性組成物が液体として通過する空洞を含まないため、標準的な中空のニードルとは異なるが、その代わりに、マイクロニードルの形は、固体の免疫原性組成物がニードルの外側に存在するか、またはそれ自体がニードルを形成するようなものである。
【００２９】
マイクロニードルは皮膚を貫通することができる。マイクロニードルは、表皮を貫通して、材料を真皮へ送達し、そうすることによって皮内送達を達成するのに十分な長さであるが、皮下組織へまたはそれを通り越して貫通し得るほど長くないことが理想的である。ニードルの長さは目的の生物体に依存し、その長さは特定の目的の生物体の真皮に到達する必要があった。従って、ヒトにおける使用では、その長さは、典型的には、長さ１００〜２５００μｍ、例えば、約５００μｍ、約１０００μｍ、または約１５００μｍになる。送達時に、マイクロニードルの先端は、その基部が表皮に残った状態で、真皮を貫通していてよい。
【００３０】
マイクロニードルは、様々な形状および配置を有し得る、例えば、参考文献３の図２を参照。マイクロニードルは、典型的には、皮膚に対面する針先で先細になり、例えば、角錐または円錐として成形されている。最大直径が＜５００μｍのテーパーマイクロニードルが典型的である。構造パラメーター（形状、先端半径、基部半径、ピッチ、高さ、密度、および全細孔容積を含む）は、詳細に研究されており（例えば、参考文献３〜６を参照）、任意の選択された状況での特定の必要性または要望に応じて変更することができる。
【００３１】
マイクロニードルは、好ましくは、単独で使用されず、その代わりに、マイクロニードルデバイスを使用して、複数のニードルが同時に、例えば、複数のマイクロニードルを含んでなる皮膚用パッチ剤として、適用される。単一のパッチは、典型的には、複数のマイクロニードル、例えば、１パッチあたり、≧１０個、≧２０個、≧３０個、≧４０個、≧５０個、≧６０個、≧７０個、≧８０個、≧９０個、≧１００個、≧２００個、≧３００個、≧４００個、≧５０個、≧７５０個、≧１０００個またはそれより多くを含む。パッチが複数のマイクロニードルを含む場合、パッチは、マイクロニードルの総てが取り付けられた裏打ち材層を含んでいてもよい。≧２０個の突出したマイクロニードルを備えた単一裏打ち材層が典型的であり、例えば、１パッチあたりマイクロニードル５０〜６００個である。パッチが複数のマイクロニードルを含む場合、これらを規則的な繰返しパターンまたはアレイで配置することができるし、または不規則に配置してもよい。マイクロニードルの間隔は、浸透性の制御のための重要なパラメーターであり得［３，４］、特定の状況に応じて調整することができる。
【００３２】
パッチは、典型的には、面積が３ｃｍ２以下、例えば、＜２ｃｍ２または＜１ｃｍ２である。直径が０．５ｃｍ〜１．５ｃｍの間である円形パッチが有用である。
【００３３】
パッチにおけるマイクロニードルの密度は、様々であり得るが、≧１０ｃｍ−２、≧２０ｃｍ−２、≧３０ｃｍ−２、≧４０ｃｍ−２、≧５０ｃｍ−２、≧６０ｃｍ−２、≧７０ｃｍ−２、≧８０ｃｍ−２またはそれより大きい密度であってもよい。
【００３４】
本発明のパッチ剤は、皮膚に面する内面および環境に面する外面を有する。その内面は対象の皮膚への付着を容易にするために、接着剤を含んでいてよい。含める場合には、接着剤はマイクロニードル自体に存在しない、すなわち、マイクロニードルは接着剤を含まないことが好ましい。従って、内面は、典型的には、例えば、絆創膏またはニコチンパッチに見られるような、パッチを皮膚に接着するための外側の接着代または接着環(an outer adhesive margin or annulus)を有する。接着領域およびマイクロニードルは、一体ユニットとして提供することができるし、または、例えば、絆創膏またはニコチンパッチに見られるような、パッチを皮膚に接着するための外側の接着代または接着環を提供するために、マイクロニードルを越えて外側に広がる裏打ち材を追加することによって接着領域を作ることができる。
【００３５】
パッチは、個別の小袋に包装することができ、例えば、窒素下で密封され、その後、加熱密封される。それらは、マイクロニードルの損傷を避けるために、注意深く保存する必要がある。本発明のパッチ剤は、粘着付与剤を含んでなる接着剤を含んでいてもよい。粘着付与剤は、パッチの接着力を高めて、対象の皮膚からパッチが剥がれ落ちるのを防ぐ物質である。パッチの内面にある免疫原性組成物が結晶化する場合、対象の皮膚からパッチが剥がれ落ちる可能性がある。そのため、組成物の結晶化を防ぐために、免疫原性組成物に結晶化抑制剤を添加することができる。
【００３６】
マイクロニードルは、中空であってよく、それは免疫原性組成物がマイクロニードルを通り、その結果として、真皮に到達するようなものであり得る。しかしながら、中空ではない中実のマイクロニードルを使用することが好ましい選択である。有用な中実のニードルには、生分解性ニードルおよび非生分解性ニードルが含まれる。生分解性ニードルは（所望により）適用後に皮膚に残すことができ、免疫原は、ニードルがｉｎ  ｓｉｔｕで分解または溶解するにつれて免疫原が放出されるように、製造時にニードル自体に組み込むことができる。非生分解性中実ニードルは適用後にいつか取り除かなければならず、免疫原は、典型的には、中実ニードルの外面上の乾燥コーティングとして存在する。
【００３７】
中実の生分解性マイクロニードル
本発明において使用する１つの有用な中実マイクロニードル形式は、中実の生分解性マイクロニードルである。免疫原は、ニードルが免疫原および好適な固体賦形剤の両方から構造的に構成されるように、マイクロニードル中に組み込まれる。固体賦形剤は、対象の皮膚へのマイクロニードルの挿入を可能にする機械的強度を提供し、皮膚で免疫原が放出され得る。
【００３８】
マイクロニードルは生体溶解性かつ生分解性である。従って、マイクロニードルの適用後、ニードルは、皮膚で溶解することができ、参考文献７および８（下記参照）で使用されているコーティングマイクロニードルとは対照的である。溶解してしまえば、ニードル材料は代謝され、無害な最終生成物が生成される。パッチ適用後の溶解についての所要時間は様々であり得るが、溶解は、典型的には、パッチ適用直後に（例えば、１０秒以内に）始まり、マイクロニードルが完全に溶解するまで（溶解が完了する前にニードルが取り除かれる可能性はあるが）、例えば、最大１分間、５分間、１０分間、２０分間、３０分間、１時間、５時間、１０時間、または２４時間持続し得る。好適なｉｎ  ｖｉｖｏ溶解動態を有する材料は、容易に入手可能であり（下記の通りである）、これらは様々であり得、任意の所望の溶解プロフィールを得るために試験して、適当な濃度などを決定することができる。
【００３９】
マイクロニードルを形成するのに好適な材料は、典型的には、生体溶解性かつ生分解性のポリマーであり、これらは１種または複数種の炭水化物を含んでいてもよい。短鎖炭水化物を使用することもできる。例えば、材料は、セルロース、デキストリン、デキストラン、二糖類、キトサン、キチンなど、またはそれらの混合物を含んでいてもよい。また、ヒアルロン酸塩を使用することもでき［９］、ポリ乳酸が可能であるのと同様である［１０］。炭水化物材料の代替として、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのポリマーを使用することができ、またはメチルビニルエーテルと、マレイン酸もしくは無水マレイン酸（ＰＭＶＥ／ＭＡ）のいずれかとのコポリマー、例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ（商標）ＡＮ−１３９を使用することができる［６，１１］。他のＧＲＡＳ材料も使用してよい。
【００４０】
好適なセルロースとしては、限定されるものではないが、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。好適なデキストリンとしては、限定されるものではないが、マルトデキストリン、シクロデキストリン、アミロデキストリン、イコデキストリン、黄色デキストリン、および白色デキストリンが挙げられる。好適な二糖類としては、限定されるものではないが、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ツラノース、およびセロビオースが挙げられる。生体溶解性かつ生分解性のマイクロニードルを形成するのに好適な１つの材料は、デキストリン／トレハロース混合物である。さらに好適な炭水化物はアミロペクチンである［１２］。処方物賦形剤は、中実の生分解性マイクロニードルの免疫原性組成物に容易に添加することができ、組成物の安定性を向上させおよびロバストかつスケーラブルな製造方法を提供することができる。中実の生分解性マイクロニードルの前記ポリマーは、抗原を安定化させるという利点を提供することができる。そのような利点は、抗原に対する安定化効果を有する炭水化物基を有するマイクロニードルのポリマーまたはコポリマーによって提供してもよい。従って、皮内送達システムの貯蔵寿命は延長することができる。
【００４１】
中実の生分解性マイクロニードルの抗原性は、他のマイクロニードルより高くすることができ、それによって、抗原との組み合わせでの有用性を可能にするという利点が提供されるが、各ニードルに、四価インフルエンザなどの高レベルの免疫原を提供する必要がある。
【００４２】
これらのニードルは、例えば、参考文献１２〜１９における技術および指針に従うことによって、様々な方法で作製することができる。例えば、マイクロニードルのキャビティを有する金型を準備することができる。マトリックス材料（例えば、デキストリンとトレハロースの混合物）を免疫原と組み合わせることができ、この水性材料を、その後、中実マイクロニードルのアレイを形成するために、金型内で遠心注型する。次に、セルロースゲルをマトリックス／免疫原混合物（例えば、この混合物はフィルムを形成している）上に流し込み、パッチ上に裏打ち材層を形成することができる。この裏打ち材層が乾燥したところで、それを取り除いて、中実マイクロニードルが突き出たパッチを得ることができる。別の方法は、好適な金型内でのｉｎ  ｓｉｔｕ重合を含み、例えば、免疫原をパッチ金型内で液体モノマー（ビニルピロリドンなど）と混合することができ、この混合物を光重合することができる。このような方法では、免疫原は、重合中に封入された状態になるように、乾燥した（例えば、凍結乾燥した）形で存在することが理想的である。ヒドロゲル［１２］または粒子［２０］の成形も使用することができる。これらの方法のための金型は、様々な方法で、例えば、レーザーに基づいたマイクロ成形による［６］、エッチングによるなどで作製することができる。
【００４３】
従って、製造方法は、（ａ）生体溶解性かつ生分解性のマトリックス材料と免疫原とを、通常は、凍結乾燥した免疫原を再構成することによって、混合する工程、（ｂ）工程（ａ）からの混合物を、マイクロニードルを形成するためのキャビティを含む金型に入れる工程、（ｃ）金型内で混合物を固化させて、中実のマイクロニードルを形成する工程、（ｄ）場合により、固化したマイクロニードルに材料を適用して、裏打ち材層を提供する工程、および（ｅ）金型からマイクロニードル（および任意選択の裏打ち材層）を取り出す工程を含んでよい。別の製造方法は、（ａ）重合性モノマーと免疫原、通常は、凍結乾燥した免疫原とを混合する工程、（ｂ）工程（ａ）からの混合物を、マイクロニードルを形成するためのキャビティを含む金型に入れる工程、（ｃ）金型内で混合物中のモノマーを重合して、中実のマイクロニードルを形成する工程、（ｄ）場合により、中実のマイクロニードルに材料を適用して、裏打ち材層を提供する工程、および（ｅ）金型からマイクロニードル（および任意選択の裏打ち材層）を取り出す工程を含んでよい。
【００４４】
中実の生分解性マイクロニードルは、パッチ上のアレイとして提供されることが理想的である。前述のように、パッチは、好適には、内側のディスク形態および外側の環形態をとり得る２つの部分を有することができる。マイクロニードルはパッチの第１の内側部分に備え付けてよく、第２の外側部分は接着剤を含むことができる。このパッチは、皮膚上に配置し、外側部分が皮膚に付着するように押し下げている間に、内側部分のマイクロニードルは表皮を貫通することができる。このようなアレイはソフトリソグラフィーまたはフォトリソグラフィーによって生産することができる。
【００４５】
溶解性マイクロニードルアレイは、参考文献２１において、破傷風、ジフテリア、マラリア、およびインフルエンザに対する防御を誘導するために好適であることが示された（参考文献１６も参照）。中実の生分解性マイクロニードルは、ニードルに尖った表面がないことから、他のニードル形態よりも有利である。従って、中実の生分解性ニードルは安全性のレベルの向上を提供し、店頭販売および自己投与を可能にすることができる。
【００４６】
さらに、免疫原性組成物は以下に記述する中実のコーティングマイクロニードルとともに使用されているが、中実の生分解性マイクロニードルとしての免疫原性組成物の処方は、より容易に達成することができる。多くの免疫原性組成物は、界面活性剤、特に、ウイルス表面抗原に基づくものを含んでなる。これらの界面活性剤はコーティングマイクロニードルを製造する際に問題を引き起こす可能性があるため、生分解性マイクロニードルはそのような組成物に利点を提供する。
【００４７】
中実のコーティングマイクロニードル
本発明において使用する別の有用な中実マイクロニードル形式は、中空ではない中実の非生分解性マイクロニードルである。このマイクロニードルは、対象の皮膚への挿入を可能にする機械的強度を有する材料から作製される。免疫原は、ニードル上にコーティングされ、ニードルが注入された後に、免疫原はコーティングから放出される。ＭＡＣＲＯＦＬＵＸ（商標）（Ｚｏｓａｎｏ）、ＭＴＳ（商標）（３Ｍ）およびＩＭＭＵＮＰＡＴＣＨ（商標）技術はそのような送達システムの例である。
【００４８】
このマイクロニードルは、中実であり、患者の皮膚への挿入後も無傷のままである（上述した生分解性マイクロニードルとは対照的である）。好適な中実のニードルを形成するための材料は容易に入手可能であり、これらを試験して、任意の特定の必要性のために選択することができる。例えば、金属（ステンレス鋼など）、ポリマー（ポリカーボネートなど、理想的には、医療用）、またはケイ素。金属ニードルは、レーザー切断および電解研磨［２４］またはエッチング［２２］を用いることによって作製することができる。ポリマーニードルは、マイクロ複製および／またはマイクロ成形（射出成形を含む）によって作製することができる。シリコンニードルはエッチングによって作製することができる［４，２３］。好適なマイクロニードルは参考文献７、８、および２４〜２８において開示されている。
【００４９】
免疫原は、マイクロニードル上にコーティングされる。コーティングは、コーティング液を適用した後、それを（例えば、乾燥させることによって）固体コーティングを形成することによって、または固体コーティングを直接適用することによって達成してよい。コーティングは、ディップコーティングなどの簡単な方法によって達成することができ、例えば、浸漬工程、その後の、（例えば、蒸発による）乾燥工程を含み、必要に応じて繰り返される。他の有用なコーティング技術は、参考文献２６において開示されている。また、ドライコーティングを提供するために糖ベースの処方物を用いて、スプレーコーティングも使用することができる［２９］。従って、本発明の方法は、１個または複数個の中実マイクロニードルの表面に免疫原を適用して、ワクチン注射用のコーティングマイクロニードルデバイスを提供する工程を含んでよい。
【００５０】
ニードルに適用するためのコーティング溶液は、１種または複数種の生体溶解性かつ生分解性のマトリックス材料、例えば、生分解性ニードルの形成について上述したものを、特に、炭水化物を組み込むことによって、含むことができる。従って、本発明の方法は、（ａ）生体溶解性かつ生分解性のマトリックス材料と免疫原とを混合する工程、および（ｂ）工程（ａ）からの混合物を、１個または複数個の中実マイクロニードルの表面に適用して、免疫原注射用のコーティングマイクロニードルデバイスを提供する工程を含んでよい。コーティングは、参考文献２６に記載されている、１種または複数種の「付着強化成分」を用いることによって強化してよい。
【００５１】
上述した適用工程は、適用下位工程、続いての乾燥下位工程を含んでよく、この一対の下位工程は、１回または２回以上、例えば、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回またはそれ以上の回数実施することができる。
【００５２】
コーティングされた中実マイクロニードルアレイは、参考文献２２においてインフルエンザウイルス免疫原に関して使用され、体液性免疫応答および細胞性免疫応答の両方を活性化し、向上した長期防御を与えることを示した。
【００５３】
Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト
本発明の組成物は、ＴＬＲアゴニスト、すなわち、Ｔｏｌｌ様受容体を作動させることができる化合物を含む。最も好ましくは、ＴＬＲアゴニストはヒトＴＬＲのアゴニストである。ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９またはＴＬＲ１１のいずれかを活性化することができ、好ましくは、ヒトＴＬＲ４またはヒトＴＬＲ７のいずれかを活性化することができる。
【００５４】
本発明の組成物は、２種以上のＴＬＲアゴニストを含むことができる。これらの２種のアゴニストは、互いに異なっており、それらは、同じＴＬＲまたは異なるＴＬＲを標的とすることができる。
【００５５】
任意の特定のＴｏｌｌ様受容体に対する化合物のアゴニスト活性は、標準的なアッセイによって決定することができる。ＩｍｇｅｎｅｘおよびＩｎｖｉｖｏｇｅｎなどの会社は、ＴＬＲ活性化経路を測定するために、ヒトＴＬＲ遺伝子およびＮＦκＢ、加えて好適なリポーター遺伝子で安定に共トランスフェクトされた細胞株を供給している。それらは、感度、広い有効レンジ動態(broad working range dynamics)に関して設計されており、ハイスループットスクリーニングに使用することができる。１種または２種の特異的なＴＬＲの構成的発現は、そのような細胞株において典型的である。参考文献３０も参照。多くのＴＬＲアゴニストが当技術分野で公知であり、例えば、参考文献３１にはＴＬＲ２アゴニストである特定のリポペプチド分子が記載されており、参考文献３２〜３５にはそれぞれ、ＴＬＲ７の小分子アゴニストの種類が記載されており、参考文献３６〜３７には、疾患の治療のためのＴＬＲ７アゴニストおよびＴＬＲ８アゴニストが記載されている。
【００５６】
本発明とともに使用することができるＴＬＲ７アゴニストは、ベンゾナフチリジン、例えば、下記式Ｔ１を有するものであり得る：
【化３】
0006411378.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であり、
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、Ｌ２のＣ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンは、１〜４個のフルオロ基で置換されていてもよく、
各Ｌ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ６アルキレンは、１〜４個のフルオロ基で置換されていてもよく、
Ｌ４は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５および−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択され、
各Ｒ４は、独立して、Ｈおよびフルオロから選択され、
Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ９は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
各ｐは、独立して、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｑは、１、２、３または４である］。
【００５７】
これらの化合物のさらなる詳細は、参考文献３８において開示されており、本発明では、参考文献３８の化合物１〜２８のいずれかを使用することができる。式Ｔ１の化合物の好ましい例には以下が含まれる：
【００５８】
【表１】
0006411378.tif 000005
【００５９】
他の有用なＴＬＲ７アゴニストには、限定されるものではないが、参考文献３４において開示されている化合物１〜２４７のいずれか、または参考文献３９の化合物１〜１０２のいずれかが含まれる。
【００６０】
本発明とともに使用することができるＴＬＲ２アゴニストは、下記式Ｔ２を有するリポペプチドであり得る：
【化４】
0006411378.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ７−Ｃ１８アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ７−Ｃ１８アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ７−Ｃ１８アルキルであり、
Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−であり、
Ｌ２は、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−であり、
Ｒ４は、−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり、
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ４Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ４Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１４員環のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、またはＲ５のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ、−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは、非置換であるか、またはＬ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは、１〜４個のＲ６基で置換されているか、またはＬ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは、同じ炭素原子において２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されており、それらが結合する炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ８シクロアキルを形成し、
Ｌ４は、−（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−または−（ＣＲ１１Ｒ１１）（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−であり、ここで各Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、それらが結合する炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ８シクロアキルを形成し、
各Ｒ６は、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜２個のヒドロキシル基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから選択され、
各Ｒ７は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ８は、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、ならびにＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環のヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ９は、フェニルであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈおよびハロから選択され、
各ｐは、独立して、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｑは、１、２、３または４である］。
【００６１】
これらの化合物のさらなる詳細は、参考文献４０において開示されており、本発明では、その文献に開示されている化合物、例えば、その実施例１〜９２、およびその請求項１７に記載されている化合物のいずれかを使用することができる。別の有用なＴＬＲ２アゴニストは、パルミトイル−Ｃｙｓ（２［Ｒ］，３−ジラウロイルオキシ−プロピル）−Ａｂｕ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＮＨ２である（式中、Ｃｙｓはシステイン残基であり、Ａｂｕはアミノ酪酸残基であり、Ｇｌｕはグルタミン酸残基である）。この化合物は、参考文献３１の実施例１６において開示されており、下記式Ｔ３ａを有する。
【化５】
0006411378.tif 000007
【００６２】
式Ｔ１または式Ｔ２または式Ｔ３ａのアゴニストは、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、異性体（互変異性体もしくは鏡像異性体を含む）または異性体混合物などとして存在し得る。１つの特に有用な塩は、化合物Ｔ１ｃのアルギニン塩であり、これは、アルギニン塩一水和物として使用することができる。
【００６３】
他の有用なＴＬＲアゴニストは以下の化合物である。
【表２】
0006411378.tif 000008
【００６４】
様々な有用なＴＬＲ４アゴニストが当技術分野で公知であり、それらの多くは、内毒素もしくはリポ多糖類（ＬＰＳ）、またはモノホスホリル脂質Ａ（「ＭＰＬＡ」）の類似体である。例えば、本発明とともに使用されるＴＬＲ４アゴニストは以下であり得る：
（ｉ）３ｄ−ＭＰＬ（すなわち、３−Ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質Ａ、３−デ−Ｏ−アシル化モノホスホリル脂質Ａ、または３−Ｏ−デスアシル−４’−モノホスホリル脂質Ａとしても知られている）。内毒素のモノホスホリル脂質Ａ部分のこの誘導体は、グルコサミンの還元末端の３位が脱アシル化されている。３ｄ−ＭＰＬは、サルモネラ・ミネソタ(Salmonella minnesota)のヘプトース欠損変異株から製造され、脂質Ａと化学的に類似しているが酸不安定性ホスホリル基および塩基不安定性アシル基が欠如している。３ｄ−ＭＰＬの製造は、参考文献４２に最初に記載され、製品は、Ｃｏｒｉｘａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造販売されている。それはＧＳＫの「ＡＳ０４」アジュバント中に存在する。さらなる詳細は参考文献４３〜４６において見出すことができる。
（ｉｉ）グルコピラノシル脂質Ａ（ＧＬＡ）［４７］またはそのアンモニウム塩、例えば、
【化６】
0006411378.tif 000009
（ｉｉｉ）アミノアルキルグルコサミニドホスフェート、例えば、ＲＣ−５２９またはＣＲＸ−５２４［４８〜５０］。ＲＣ−５２９およびＣＲＸ−５２４は、以下の構造を有し、それらのＲ２基が異なっている：
【化７】
0006411378.tif 000010
（ｉｖ）ホスフェート含有非環式骨格に連結している脂質を含有する化合物、例えば、Ｅ５５６４［５１，５２］：
【化８】
0006411378.tif 000011
（ｖ）参考文献５３において定義されている式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその塩、例えば、化合物「ＥＲ８０３０５８」、「ＥＲ８０３７３２」、「ＥＲ８０４０５３」、「ＥＲ８０４０５８」、「ＥＲ８０４０５９」、「ＥＲ８０４４４２」、「ＥＲ８０４６８０」、「ＥＲ８０３０２２」、「ＥＲ８０４７６４」または「ＥＲ８０４０５７」。ＥＲ８０４０５７は、Ｅ６０２０としても知られており、以下の構造を有する：
【化９】
0006411378.tif 000012
一方で、ＥＲ８０３０２２は以下の構造を有する：
【化１０】
0006411378.tif 000013
（ｖｉ）参考文献５４において開示されているポリペプチドリガンドのうちの１種。
【００６５】
好ましいＴＬＲ４アゴニストはモノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）の類似体である。
【００６６】
他の生物学的受容体
本発明は、ＴＬＲアゴニストを参照することによって上記および下記に定義されているが、より広く、ＴＬＲを介して作用しない他の小分子免疫増強物質（ＳＭＩＰ）に適用することができる。特に、本発明とともに使用し得るＳＭＩＰは、ＴＬＲではなく（またはＴＬＲに加えて）Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）またはＣＤ１ｄを作動させることができる。従って、本開示は、ＴＬＲアゴニズムに関連して上に記載した発明を含むが、そこでのＴＬＲアゴニスト（または類似物）への言及は、ＣＬＲアゴニストまたはＣＤ１ｄアゴニストのいずれかへの言及に置き換えられる。
【００６７】
ＣＬＲアゴニストとしては、限定されるものではないが、トレハロース−６，６’−ジミコレート（ＴＤＭ）、その合成類似体Ｄ−（＋）−トレハロース−６，６’ジベヘネート（ＴＤＢ）、ならびにトレハロースおよび脂肪酸の他の６，６’−ジエステルが挙げられる。従って、本発明は、ＣＬＲアゴニストであるトレハロースエステルおよびジアシルトレハロースに適用することができる。これらのアゴニストは下記式（Ｃ）を有し得る：
【化１１】
0006411378.tif 000014
（式中、Ｒ１Ｃ（Ｏ）−およびＲ２Ｃ（Ｏ）−は同じまたは異なり、アシル基である）。好適なアシル基は飽和または不飽和であってよい。それらは、ミコール酸、コリノミコール酸、２−テトラデシル−３−ヒドロキシオクタデカン酸、２−エイコシル−３−ヒドロキシテトラコサン酸、ブルゲアン酸、ベヘン酸、パルミチン酸などのアシル残基から選択され得る。有用なミコール酸には、シス型およびまたはトランス型の、α−、メトキシ−、およびケト−ミコール酸が含まれる。
【００６８】
ＣＤ１ｄアゴニストとしては、限定されるものではないが、α−グリコシルセラミド[５５〜６４]、例えば、α−ガラクトシルセラミドが挙げられる。従って、本発明は、ＣＤ１ｄアゴニストであるグリコシルセラミドに適用することができ、それらには、α−ガラクトシルセラミド（α−ＧａｌＣｅｒ）、フィトスフィンゴシン含有α−グリコシルセラミド、［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２−（Ｎ−ヘキサコサノイルアミノ）−１，３，４−オクタデカントリオール］、ＯＣＨ、ＫＲＮ７０００  ＣＲＯＮＹ−１０１、３’’−Ｏ−スルホ−ガラクトシルセラミドなどが含まれる。
【００６９】
変異型大腸菌易熱性毒素
本発明は、ＴＬＲアゴニストを参照することによって上記および下記に定義されているが、ＴＬＲを介して作用しないタンパク質性アジュバント、例えば、変異型大腸菌易熱性毒素にも適用することができる。従って、本開示は、ＴＬＲアゴニズムに関連して上に記載した発明を含むが、そこでのＴＬＲアゴニスト（または類似物）への言及は、野生型毒素と比べて低下した酵素活性を示す変異型大腸菌易熱性毒素への言及に置き換えられる［６５，６６，６７］。そのような様々な変異株は知られている、例えば、参考文献６８。
【００７０】
好適な変異型大腸菌易熱性毒素としては、限定されるものではないが、Ｋ６３変異株（酵素的に活性なＡサブユニットの野生型Ｓｅｒ−６３がＬｙｓに変異している［６８，６９］）およびＲ７２変異株（野生型Ａｌａ−７２がＡｒｇに変異している［６９，７０］）、または二重Ｋ６３／Ｒ７２変異株［７１］が挙げられる。Ｇ１９２変異株も使用することができ、この変異株では、野生型ＡｒｇがＧｌｙに変異している。
【００７１】
免疫原
本発明を使用して、広範な疾患に対する治療または予防のために、広範な免疫原を送達することができる。免疫原は、ウイルス性疾患（例えば、エンベロープウイルスまたは非エンベロープウイルスに起因する）、細菌性疾患（例えば、グラム陰性菌またはグラム陽性菌に起因する）、真菌性疾患、寄生虫性疾患、自己免疫疾患、または任意の他の疾患を予防する免疫応答を誘導し得る。また、免疫原は、免疫療法においても、例えば、腫瘍／癌、アルツハイマー病、または中毒を治療するために有用であり得る。
【００７２】
免疫原は、例えば、全生物体、外膜小胞、ポリペプチド、糖類、リポ糖類、コンジュゲート（例えば、担体およびハプテンのコンジュゲート、または担体および糖類のコンジュゲート）など、様々な形態をとり得る。免疫原がポリペプチドである場合、それは、典型的には、表面ポリペプチド、例えば、アドヘシン、血球凝集素、エンベロープ糖タンパク質、スパイク糖タンパク質などであろう。
【００７３】
免疫原は、その免疫原によって免疫応答をもたらされる疾患を引き起こす生物体とは異なる生物体内での発現によって産生され得る。しかしながら、ウイルス免疫原は、ウイルス免疫原が細菌において発現された場合でも、ウイルス性疾患に対する免疫応答を誘導する免疫原である。同様に、細菌性疾患に対する免疫応答を誘導する免疫原は、免疫原が産生された方法に関係なく、細菌免疫原である。例えば、大腸菌において発現されたＨＩＶ免疫原は、細菌免疫原ではなくウイルス免疫原である。
【００７４】
ウイルス抗原
本明細書において提供する免疫原性組成物における使用に好適なウイルス抗原としては、限定されるものではないが、不活化（または死滅）ウイルス、弱毒化ウイルス、スプリットウイルス処方物、精製サブユニット処方物、ウイルスから単離、精製もしくは誘導し得るウイルスタンパク質、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）およびウイルスから単離、精製もしくは誘導し得るまたは組換え合成し得るポリヌクレオチド抗原が挙げられる。特定の実施形態では、ウイルス抗原は、細胞培養物または他の基質で増殖させたウイルスから得られる。他の実施形態では、ウイルス抗原は、組換えにより発現される。特定の実施形態では、ウイルス抗原には、その生活環の少なくとも１つの段階の間、ウイルスの表面に露出されるエピトープが含まれることが好ましい。ウイルス抗原は、複数の血清型または分離株で保存されることが好ましい。本明細書において提供する免疫原性組成物における使用に好適なウイルス抗原には、限定されるものではないが、下記のウイルスの１種または複数種から得られる抗原および以下に同定する特定の抗原例が含まれる。
【００７５】
オルソミクソウイルス(Orthomyxovirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、オルソミクソウイルス、例えば、インフルエンザＡ型、Ｂ型およびＣ型に由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、オルソミクソウイルス抗原は、ウイルスタンパク質の１種または複数種から選択され、そのウイルスタンパク質には、血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、基質タンパク質（Ｍ１）、膜タンパク質（Ｍ２）、１種または複数種の転写酵素成分（ＰＢ１、ＰＢ２およびＰＡ）が含まれる。特定の実施形態では、ウイルス抗原には、ＨＡおよびＮＡが含まれる。特定の実施形態では、インフルエンザ抗原は、パンデミック間期（通年性）インフルエンザ株由来であり、一方、他の実施形態では、インフルエンザ抗原は、パンデミック発生を引き起こす可能性を有する（すなわち、現在流行中の株中の血球凝集素と比べて新規血球凝集素を有するインフルエンザ株、または鳥類において病原性を有し、ヒト集団において水平伝播する可能性を有するインフルエンザ株、またはヒトに対して病原性を有するインフルエンザ株）株由来である。
【００７６】
パラミクソウイルス科(Paramyxoviridae)ウイルス：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、パラミクソウイルス科ウイルス、例えば、ニューモウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ）、メタニューモウイルスおよびモルビリウイルス（麻疹）に由来するものが挙げられる。
【００７７】
ニューモウイルス(Pneumovirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、ニューモウイルス、例えば、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス、マウス肺炎ウイルス、およびシチメンチョウ鼻気管炎ウイルスに由来するものが挙げられる。好ましくは、ニューモウイルスはＲＳＶである。特定の実施形態では、ニューモウイルス抗原は、以下のタンパク質の１種または複数種から選択され、そのタンパク質には、表面タンパク質融合物（Ｆ）、糖タンパク質（Ｇ）および小疎水性タンパク質（ＳＨ）、基質タンパク質ＭおよびＭ２、ヌクレオカプシドタンパク質Ｎ、ＰおよびＬならびに非構造タンパク質ＮＳ１およびＮＳ２が含まれる。他の実施形態では、ニューモウイルス抗原には、Ｆ、ＧおよびＭが含まれる。特定の実施形態では、ニューモウイルス抗原はまた、キメラウイルスに処方されまたはキメラウイルスから得られ、例えば、一例に過ぎないが、キメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスはＲＳＶおよびＰＩＶの両方の成分を含んでなる。
【００７８】
パラミクソウイルス(Paramyxovirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、パラミクソウイルス、例えば、パラインフルエンザウイルス１型〜４型（ＰＩＶ）、ムンプス、センダイウイルス、シミアンウイルス５、ウシパラインフルエンザウイルス、ニパウイルス、ヘニパウイルスおよびニューカッスル病ウイルスに由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、パラミクソウイルスはＰＩＶまたはムンプスである。特定の実施形態では、パラミクソウイルス抗原は、以下のタンパク質の１種または複数種から選択される：血球凝集素−ノイラミニダーゼ（ＨＮ）、融合タンパク質Ｆ１およびＦ２、核タンパク質（ＮＰ）、リンタンパク質（Ｐ）、巨大タンパク質（Ｌ）、および基質タンパク質（Ｍ）。他の実施形態では、パラミクソウイルスタンパク質には、ＨＮ、Ｆ１およびＦ２が含まれる。特定の実施形態では、パラミクソウイルス抗原はまた、キメラウイルスに処方されまたはキメラウイルスから得られ、例えば、一例に過ぎないが、キメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスはＲＳＶおよびＰＩＶの両方の成分を含んでなる。市販のムンプスワクチンとしては、弱毒化生ムンプスウイルスの、一価形態または麻疹ワクチンおよび風疹ワクチンとの組合せ（ＭＭＲ）が挙げられる。他の実施形態では、パラミクソウイルスはニパウイルスまたはヘニパウイルスであり、抗原は、以下のタンパク質の１種または複数種から選択される：融合（Ｆ）タンパク質、糖タンパク質（Ｇ）のタンパク質、基質（Ｍ）タンパク質、ヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質、巨大（Ｌ）タンパク質およびリンタンパク質（Ｐ）。
【００７９】
ポックスウイルス科(Poxviridae)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、オルソポックスウイルス(Orthopoxvirus)、例えば、真性痘瘡(Variola vera)（限定されるものではないが、大痘瘡(Variola major)および小痘瘡(Variola minor)が含まれる）から得られるものが挙げられる。
【００８０】
メタニューモウイルス(Metapneumovirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、メタニューモウイルス、例えば、ヒトメタニューモウイルス(human metapneumovirus)（ｈＭＰＶ）およびトリメタニューモウイルス(avian metapneumoviruses)（ａＭＰＶ）が挙げられる。特定の実施形態では、メタニューモウイルス抗原は、以下のタンパク質の１種または複数種から選択され、そのタンパク質には、表面タンパク質融合物（Ｆ）、糖タンパク質（Ｇ）および小疎水性タンパク質（ＳＨ）、基質タンパク質ＭおよびＭ２、ヌクレオカプシドタンパク質Ｎ、ＰおよびＬが含まれる。他の実施形態では、メタニューモウイルス抗原には、Ｆ、ＧおよびＭが含まれる。特定の実施形態では、メタニューモウイルス抗原はまた、キメラウイルスに処方されまたはキメラウイルスから得られる。
【００８１】
モルビリウイルス(Morbillivirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、モルビリウイルス、例えば、麻疹に由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、モルビリウイルス抗原は、以下のタンパク質の１種または複数種から選択される：血球凝集素（Ｈ）、糖タンパク質（Ｇ）、融合因子（Ｆ）、巨大タンパク質（Ｌ）、核タンパク質（ＮＰ）、ポリメラーゼリンタンパク質（Ｐ）、および基質（Ｍ）。市販の麻疹ワクチンとしては、弱毒化生麻疹ウイルス、典型的には、ムンプスおよび風疹ウイルスとの組合せ（ＭＭＲ）が挙げられる。
【００８２】
ピコルナウイルス(Picornavirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、ピコルナウイルス、例えば、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパルナウイルス、カルジオウイルスおよびアフトウイルスに由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、抗原は、エンテロウイルス由来であり、一方、他の実施形態では、エンテロウイルスはポリオウイルスである。さらに他の実施形態では、抗原は、ライノウイルス由来である。特定の実施形態では、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
【００８３】
エンテロウイルス(Enterovirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、エンテロウイルス、例えば、ポリオウイルス１型、２型または３型、コクサッキーＡウイルス１〜２２型および２４型、コクサッキーＢウイルス１〜６型、エコーウイルス（ＥＣＨＯ）ウイルス）１〜９型、１１〜２７型および２９〜３４型およびエンテロウイルス６８〜７１に由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、抗原は、エンテロウイルス由来であり、一方、他の実施形態では、エンテロウイルスはポリオウイルスである。特定の実施形態では、エンテロウイルス抗原は、以下のカプシドタンパク質の１種または複数種から選択される、ＶＰ０、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３およびＶＰ４。市販のポリオワクチンとしては、不活化ポリオワクチン（ＩＰＶ）および経口ポリオウイルスワクチン（ＯＰＶ）が挙げられる。特定の実施形態では、抗原は、ウイルス様粒子に処方される。
【００８４】
ブニヤウイルス(Bunyavirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、オルソブニヤウイルス、例えば、カリフォルニア脳炎ウイルス、フレボウイルス、例えば、リフトバレー熱ウイルス、またはナイロウイルス、例えば、クリミア・コンゴ出血熱ウイルスに由来するものが挙げられる。
【００８５】
ライノウイルス(Rhinovirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、ライノウイルスに由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、ライノウイルス抗原は、以下のカプシドタンパク質の１種または複数種から選択される：ＶＰ０、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ２およびＶＰ４。特定の実施形態では、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
【００８６】
ヘパルナウイルス(Heparnavirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、ヘパルナウイルス、例えば、一例に過ぎないが、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）に由来するものが挙げられる。市販のＨＡＶワクチンとしては、不活化ＨＡＶワクチンが挙げられる。
【００８７】
トガウイルス(Togavirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、トガウイルス、例えば、ルビウイルス、アルファウイルス、またはアルテリウイルスに由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、抗原は、ルビウイルス、例えば、一例に過ぎないが、風疹ウイルス由来である。特定の実施形態では、トガウイルス抗原は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｃ、ＮＳＰ−１、ＮＳＰＯ−２、ＮＳＰ−３またはＮＳＰ−４から選択される。特定の実施形態では、トガウイルス抗原は、Ｅ１、Ｅ２またはＥ３から選択される。市販の風疹ワクチンとしては、低温適応性ウイルス、典型的には、ムンプスワクチンおよび麻疹ワクチンとの組合せ（ＭＭＲ）が挙げられる。
【００８８】
フラビウイルス(Flavivirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、フラビウイルス、例えば、ダニ媒介脳炎（ＴＢＥ）ウイルス、デング熱（１型、２型、３型または４型）ウイルス、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ウエストナイル脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ロシア春夏脳炎ウイルス、ポワッサン脳炎ウイルスに由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、フラビウイルス抗原は、ＰｒＭ、Ｍ、Ｃ、Ｅ、ＮＳ−１、ＮＳ−２ａ、ＮＳ２ｂ、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ、およびＮＳ５から選択される。特定の実施形態では、フラビウイルス抗原は、ＰｒＭ、ＭおよびＥから選択される。市販のＴＢＥワクチンとしては、不活化ウイルスワクチンが挙げられる。特定の実施形態では、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
【００８９】
ペスチウイルス(Pestivirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、ペスチウイルス、例えば、ウシウイルス性下痢症（ＢＶＤＶ）、ブタコレラ（ＣＳＦＶ）またはボーダー病（ＢＤＶ）に由来するものが挙げられる。
【００９０】
ヘパドナウイルス(Hepadnavirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、ヘパドナウイルス、例えば、Ｂ型肝炎ウイルスに由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、ヘパドナウイルス抗原は、表面抗原（Ｌ、ＭおよびＳ）、コア抗原（ＨＢｃ、ＨＢｅ）から選択される。市販のＨＢＶワクチンとしては、表面抗原Ｓタンパク質を含んでなるサブユニットワクチンが挙げられる。
【００９１】
Ｃ型肝炎ウイルス(Hepatitis C virus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、ＨＣＶ抗原は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ１／Ｅ２、ＮＳ３４５ポリタンパク質、ＮＳ  ３４５−コアポリタンパク質、コア、および／または非構造領域のペプチドの１種または複数種から選択される。特定の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス抗原には、以下の１種または複数種が含まれる：ＨＣＶ  Ｅ１およびまたはＥ２タンパク質、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体複合体、コアタンパク質および非構造タンパク質、またはこれらの抗原のフラグメント。ここで、非構造タンパク質は、場合により、免疫原性を保持しながら酵素活性をなくすように改変することができる。特定の実施形態では、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
【００９２】
ラブドウイルス(Rhabdovirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、ラブドウイルス、例えば、リッサウイルス（狂犬病ウイルス）およびベジクロウイルス（ＶＳＶ）に由来するものが挙げられる。ラブドウイルス抗原は、糖タンパク質（Ｇ）、核タンパク質（Ｎ）、巨大タンパク質（Ｌ）、非構造タンパク質（ＮＳ）から選択され得る。市販の狂犬病ウイルスワクチンは、ヒト２倍体細胞またはアカゲザル胎児肺細胞で増殖させた死滅ウイルスを含んでなる。
【００９３】
カリシウイルス科（Caliciviridae）、ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、カリシウイルス科(Calciviridae)、例えば、ノーウォークウイルス、およびノーウォーク様ウイルス、例えば、ハワイウイルスおよびスノーマウンテンウイルスに由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
【００９４】
コロナウイルス(Coronavirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ヒト呼吸器コロナウイルス、トリ伝染性気管支炎（ＩＢＶ）、マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）、およびブタ伝染性胃腸炎ウイルス（ＴＧＥＶ）に由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、コロナウイルス抗原は、スパイク（Ｓ）、エンベロープ（Ｅ）、基質（Ｍ）、ヌクレオカプシド（Ｎ）、および血球凝集素−エステラーゼ糖タンパク質（ＨＥ）から選択される。特定の実施形態では、コロナウイルス抗原は、ＳＡＲＳウイルス由来である。特定の実施形態では、コロナウイルスは、ＷＯ０４／９２３６０に記載されているように、ＳＡＲＳウイルス抗原から得られる。
【００９５】
レトロウイルス(Retrovirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、レトロウイルス、例えば、オンコウイルス、レンチウイルスまたはスプーマウイルスに由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、オンコウイルス抗原は、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２またはＨＴＬＶ−５由来である。特定の実施形態では、レンチウイルス抗原は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２由来である。特定の実施形態では、抗原は、限定されるものではないが、ＨＩＶ−１亜型（またはクレード）Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｏを含む、ＨＩＶ−１亜型（またはクレード）由来である。他の実施形態では、抗原は、限定されるものではないが、Ａ／Ｂ、Ａ／Ｅ、Ａ／Ｇ、Ａ／Ｇ／Ｉなどを含む、ＨＩＶ−１組み換え型流行株（ＣＲＦ）由来である。特定の実施形態では、レトロウイルス抗原は、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｔａｘ、ｔａｔ、ｒｅｘ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｉｆ、ｖｐｕ、およびｖｐｒから選択される。特定の実施形態では、ＨＩＶ抗原は、ｇａｇ（ｐ２４ｇａｇおよびｐ５５ｇａｇ）、ｅｎｖ（ｇｐ１６０およびｇｐ４１）、ｐｏｌ、ｔａｔ、ｎｅｆ、ｒｅｖ  ｖｐｕ、ミニタンパク質（好ましくは、ｐ５５  ｇａｇおよびｇｐ１４０ｖ欠失）から選択される。特定の実施形態では、ＨＩＶ抗原は、以下の株の１種または複数種から得られる：ＨＩＶＩＩＩｂ、ＨＩＶＳＦ２、ＨＩＶＬＡＶ、ＨＩＶＬＡＩ、ＨＩＶＭＮ、ＨＩＶ−１ＣＭ２３５、ＨＩＶ−１ＵＳ４、ＨＩＶ−１ＳＦ１６２、ＨＩＶ−１ＴＶ１、ＨＩＶ−１ＭＪ４。特定の実施形態では、抗原は、限定されるものではないが、ＨＥＲＶ−Ｋ（「古い」ＨＥＲＶ−Ｋおよび「新しい」ＨＥＲＶ−Ｋ）を含む、ヒト内在性レトロウイルス由来である。
【００９６】
レオウイルス(Reovirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、レオウイルス、例えば、オルソレオウイルス、ロタウイルス、オルビウイルス、またはコルティウイルスに由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、レオウイルス抗原は、構造タンパク質λ１、λ２、λ３、μ１、μ２、σ１、σ２、もしくはσ３、または非構造タンパク質σＮＳ、μＮＳ、もしくはσ１ｓから選択される。特定の実施形態では、レオウイルス抗原は、ロタウイルス由来である。特定の実施形態では、ロタウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、ＶＰ４（または切断産物ＶＰ５およびＶＰ８）、ＮＳＰ１、ＶＰ６、ＮＳＰ３、ＮＳＰ２、ＶＰ７、ＮＳＰ４、またはＮＳＰ５から選択される。特定の実施形態では、ロタウイルス抗原には、ＶＰ４（または切断産物ＶＰ５およびＶＰ８）、およびＶＰ７が含まれる。
【００９７】
パルボウイルス(Parvovirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、パルボウイルス、例えば、パルボウイルスＢ１９に由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、パルボウイルス抗原は、ＶＰ−１、ＶＰ−２、ＶＰ−３、ＮＳ−１およびＮＳ−２から選択される。特定の実施形態では、パルボウイルス抗原は、カプシドタンパク質ＶＰ１またはＶＰ−２である。特定の実施形態では、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
【００９８】
デルタ肝炎ウイルス(Delta hepatitis virus)（ＨＤＶ）：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、ＨＤＶに由来するもの、特に、ＨＤＶ由来のδ抗原が挙げられる。
【００９９】
Ｅ型肝炎ウイルス(Hepatitis E virus)（ＨＥＶ）：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、ＨＥＶに由来するものが挙げられる。
【０１００】
Ｇ型肝炎ウイルス(Hepatitis G virus)（ＨＧＶ）：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、ＨＧＶに由来するものが挙げられる。
【０１０１】
ヒトヘルペスウイルス(Human Herpesvirus)：ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、ヒトヘルペスウイルス、例えば、一例に過ぎないが、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ６）、ヒトヘルペスウイルス７型（ＨＨＶ７）、およびヒトヘルペスウイルス８型（ＨＨＶ８）に由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、ヒトヘルペスウイルス抗原は、前初期タンパク質（α）、初期タンパク質（β）、および後期タンパク質（γ）から選択される。特定の実施形態では、ＨＳＶ抗原は、ＨＳＶ−１株またはＨＳＶ−２株由来である。特定の実施形態では、ＨＳＶ抗原は、糖タンパク質ｇＢ、ｇＣ、ｇＤおよびｇＨ、融合タンパク質（ｇＢ）、または免疫回避タンパク質（ｇＣ、ｇＥ、またはｇＩ）から選択される。特定の実施形態では、ＶＺＶ抗原は、コア、ヌクレオカプシド、テグメント、またはエンベロープタンパク質から選択される。弱毒化生ＶＺＶワクチンは市販されている。特定の実施形態では、ＥＢＶ抗原は、早期抗原（ＥＡ）タンパク質、ウイルスカプシド抗原（ＶＣＡ）、および膜抗原（ＭＡ）の糖タンパク質から選択される。特定の実施形態では、ＣＭＶ抗原は、カプシドタンパク質、エンベロープ糖タンパク質（例えば、ｇＢおよびｇＨ）、およびテグメントタンパク質から選択される。他の実施形態では、ＣＭＶ抗原は、以下のタンパク質の１種または複数種から選択され得る：ｐｐ６５、ＩＥ１、ｇＢ、ｇＤ、ｇＨ、ｇＬ、ｇＭ、ｇＮ、ｇＯ、ＵＬ１２８、ＵＬ１２９、ｇＵＬ１３０、ＵＬ１５０、ＵＬ１３１、ＵＬ３３、ＵＬ７８、ＵＳ２７、ＵＳ２８、ＲＬ５Ａ、ＲＬ６、ＲＬ１０、ＲＬ１１、ＲＬ１２、ＲＬ１３、ＵＬ１、ＵＬ２、ＵＬ４、ＵＬ５、ＵＬ６、ＵＬ７、ＵＬ８、ＵＬ９、ＵＬ１０、ＵＬ１１、ＵＬ１４、ＵＬ１５Ａ、ＵＬ１６、ＵＬ１７、ＵＬ１８、ＵＬ２２Ａ、ＵＬ３８、ＵＬ４０、ＵＬ４１Ａ、ＵＬ４２、ＵＬ１１６、ＵＬ１１９、ＵＬ１２０、ＵＬ１２１、ＵＬ１２４、ＵＬ１３２、ＵＬ１４７Ａ、ＵＬ１４８、ＵＬ１４２、ＵＬ１４４、ＵＬ１４１、ＵＬ１４０、ＵＬ１３５、ＵＬ１３６、ＵＬ１３８、ＵＬ１３９、ＵＬ１３３、ＵＬ１３５、ＵＬ１４８Ａ、ＵＬ１４８Ｂ、ＵＬ１４８Ｃ、ＵＬ１４８Ｄ、ＵＳ２、ＵＳ３、ＵＳ６、ＵＳ７、ＵＳ８、ＵＳ９、ＵＳ１０、ＵＳ１１、ＵＳ１２、ＵＳ１３、ＵＳ１４、ＵＳ１５、ＵＳ１６、ＵＳ１７、ＵＳ１８、ＵＳ１９、ＵＳ２０、ＵＳ２１、ＵＳ２９、ＵＳ３０およびＵＳ３４Ａ。ＣＭＶ抗原はまた、１種または複数のＣＭＶタンパク質の融合物、例えば、一例に過ぎないが、ｐｐ６５／ＩＥ１(Reap et al., Vaccine (2007) 25:7441-7449)であってよい。特定の実施形態では、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
【０１０２】
パポーバウイルス(Papovaviruses)：抗原としては、限定されるものではないが、パポーバウイルス、例えば、乳頭腫ウイルスおよびポリオーマウイルスに由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、乳頭腫ウイルスには、ＨＰＶ血清型１、２、４、５、６、８、１１、１３、１６、１８、３１、３３、３５、３９、４１、４２、４７、５１、５７、５８、６３および６５が含まれる。特定の実施形態では、ＨＰＶ抗原は、血清型６、１１、１６または１８由来である。特定の実施形態では、ＨＰＶ抗原は、カプシドタンパク質（Ｌ１）および（Ｌ２）、もしくはＥ１〜Ｅ７、またはそれらの融合体から選択される。特定の実施形態では、ＨＰＶ抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。特定の実施形態では、ポリオーマウイルス(Polyomyavirus)には、ＢＫウイルスおよびＪＫウイルスが含まれる。特定の実施形態では、ポリオーマウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２またはＶＰ３から選択される。
【０１０３】
アデノウイルス(Adenovirus)：抗原としては、アデノウイルスに由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、アデノウイルス抗原は、アデノウイルス血清型３６（Ａｄ−３６）由来である。特定の実施形態では、抗原は、Ａｄ−３６コートタンパク質をコードするタンパク質もしくはペプチド配列またはそのフラグメント（ＷＯ２００７／１２０３６２）から得られる。
【０１０４】
さらに提供されるのは、「Ｖａｃｃｉｎｅｓ」、第４版（Ｐｌｏｔｋｉｎ  ａｎｄ  Ｏｒｅｎｓｔｅｉｎ編  ２００４）、「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ」第４版（Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．編  ２００２）、「Ｖｉｒｏｌｏｇｙ」、第３版（Ｗ．Ｋ．  Ｊｏｋｌｉｋ編  １９８８）、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ」、第２版（Ｂ．Ｎ．  Ｆｉｅｌｄｓ  ａｎｄ  Ｄ．Ｍ．  Ｋｎｉｐｅ編  １９９１）において挙げられている抗原、組成物、方法、および微生物であり、これらは、本明細書において提供する免疫原性組成物と組み合わせて企図される。
【０１０５】
好ましい実施形態では、免疫原は、インフルエンザウイルス（インフルエンザＡ型およびＢ型ウイルスを含む）に対する免疫応答を誘導し得る。インフルエンザウイルス免疫原の種々の形態が現在入手可能であり、典型的には、生ウイルスまたは不活化ウイルスのいずれかに基づいたものである。不活化ワクチンは、全ビリオン、スプリットビリオン、または精製表面抗原に基づいたものであり得る。インフルエンザ免疫原はまた、ビロソームの形態でも提供され得る。血球凝集素は、現在の不活化ワクチンにおいて主要な免疫原であり、ワクチン用量は、ＨＡレベルを基準にして標準化され、典型的には、ＳＲＩＤによって測定される。既存のワクチンは、典型的には、１株あたりＨＡ約１５μｇを含むが、例えば、小児用に、またはパンデミックの状況で、またはアジュバントを使用する場合に、より低い用量を使用することができる。少量接種、例えば、１／２（すなわち、１株あたりＨＡ  ７．５μｇ）、１／４および１／８が使用されており、同様に、より高い用量も使用されている（例えば、３×または９×用量［７２，７３］）。従って、組成物は、１インフルエンザ株あたりＨＡ  ０．１〜１５０μｇの間、好ましくは、０．１〜５０μｇの間、例えば、０．１〜２０μｇ、０．１〜１５μｇ、０．１〜１０μｇ、０．１〜７．５μｇ、０．５〜５μｇなどを含み得る。特定の用量としては、例えば、１株あたり、約４５、約３０、約１５、約１０、約７．５、約５、約３．８、約３．７５、約１．９、約１．５などが挙げられる。例えば、各株のＨＡ質量が１株あたり平均ＨＡ質量の１０％以内、好ましくは、平均の５％以内であるように、ワクチン中に含まれる各株について実質的に同じ質量のＨＡを含めることは通常のことである。生ワクチンの場合、投与は、ＨＡ含量ではなく５０％組織培養感染値量（ＴＣＩＤ５０）よって測定され、ＴＣＩＤ５０  １株あたり１０６〜１０８の間（好ましくは、１０６．５〜１０７．５の間）が典型的である。ウイルス増殖の基質としてＳＰＦ卵を使用し、鶏卵の感染尿膜腔液からウイルスを回収する代わりに、インフルエンザウイルスの複製を支援する細胞株を使用してよい。その細胞株は、典型的には、哺乳動物起源のもの、例えば、ＭＤＣＫである。インフルエンザＡ型ウイルス免疫原は、任意の好適なＨＡ亜型株、例えば、Ｈ１、Ｈ３、Ｈ５、Ｈ７、Ｈ９など（例えば、Ｈ１Ｎ１株、Ｈ３Ｎ２株および／またはＨ５Ｎ１株）に由来し得る。
【０１０６】
細菌抗原
本明細書において提供する免疫原性組成物における使用に好適な細菌抗原としては、限定されるものではないが、細菌から単離、精製もしくは誘導された、タンパク質、多糖類、リポ多糖類、ポリヌクレオチド、および外膜小胞が挙げられる。特定の実施形態では、細菌抗原には、細菌溶解物および不活化細菌処方物が含まれる。特定の実施形態では、細菌抗原は、組換え発現によって生成される。特定の実施形態では、細菌抗原には、その生活環の少なくとも１つの段階の間、細菌の表面に露出されるエピトープが含まれる。細菌抗原は、複数の血清型で保存されることが好ましい。特定の実施形態では、細菌抗原には、下記の細菌の１種または複数種から得られる抗原および以下に特定する特定の抗原例が含まれる。
【０１０７】
髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)：髄膜炎菌抗原としては、限定されるものではないが、髄膜炎菌血清群、例えば、Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙ、ＸまたはＢから精製または誘導された、タンパク質、糖類（多糖、またはリポオリゴ糖を含む）、または外膜小胞が挙げられる。有用な髄膜炎菌タンパク質抗原組合せは、免疫原ＮＨＢＡ、ｆＨｂｐ、および／またはＮａｄＡのうちの１種、２種または３種を含み、例えば、参考文献７４において開示されている混合物が挙げられる。
【０１０８】
肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)：肺炎連鎖球菌抗原としては、限定されるものではないが、肺炎連鎖球菌由来の、糖類（多糖またはオリゴ糖を含む）および／またはタンパク質が挙げられる。糖類は、細菌由来の糖類の精製の間に生じるサイズを有する多糖であってよく、またはそのような多糖の断片化によって得られるオリゴ糖であってよい。７価のＰＲＥＶＮＡＲ（商標）製品では、例えば、６種の糖類が無傷の多糖として提供される一方で、１種（１８Ｃ血清型）はオリゴ糖として提供されている。特定の実施形態では、糖類抗原は、以下の肺炎球菌血清型の１種または複数種から選択される、血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ、および／または３３Ｆ。免疫原性組成物は、複数種の血清型、例えば、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、１１種、１２種、１３種、１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、２０種、２１種、２２種、２３種またはそれより多い種類の血清型を含んでよい。７価、９価、１０価、１１価および１３価のコンジュゲート型の組合せは、２３価の非コンジュゲート型の組合せと同様に、当技術分野ですでに公知である。例えば、１０価組合せは、血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆ由来の糖類を含み得る。１１価組合せは、血清型３由来の糖類をさらに含み得る。１２価組合せは、１０価混合物に追加し得る：血清型６Ａおよび１９Ａ、６Ａおよび２２Ｆ、１９Ａおよび２２Ｆ、６Ａおよび１５Ｂ、１９Ａおよび１５Ｂ、ｒ  ２２Ｆおよび１５Ｂ、１３価組合せは、１１価混合物に追加し得る：血清型１９Ａおよび２２Ｆ、８および１２Ｆ、８および１５Ｂ、８および１９Ａ、８および２２Ｆ、１２Ｆおよび１５Ｂ、１２Ｆおよび１９Ａ、１２Ｆおよび２２Ｆ、１５Ｂおよび１９Ａ、１５Ｂおよび２２Ｆなど。特定の実施形態では、タンパク質抗原は、ＷＯ９８／１８９３１、ＷＯ９８／１８９３０、米国特許第６，６９９，７０３号、米国特許第６，８００，７４４号、ＷＯ９７／４３３０３、ＷＯ９７／３７０２６、ＷＯ０２／０７９２４１、ＷＯ０２／３４７７３、ＷＯ００／０６７３７、ＷＯ００／０６７３８、ＷＯ００／５８４７５、ＷＯ２００３／０８２１８３、ＷＯ００／３７１０５、ＷＯ０２／２２１６７、ＷＯ０２／２２１６８、ＷＯ２００３／１０４２７２、ＷＯ０２／０８４２６、ＷＯ０１／１２２１９、ＷＯ９９／５３９４０、ＷＯ０１／８１３８０、ＷＯ２００４／０９２２０９、ＷＯ００／７６５４０、ＷＯ２００７／１１６３２２、LeMieux et al., Infect. Imm. (2006) 74:2453-2456、Hoskins et al., J. Bacteriol. (2001) 183:5709-5717、Adamou et al., Infect. Immun. (2001) 69(2):949-958、Briles et al., J. Infect. Dis. (2000) 182:1694-1701、Talkington et al., Microb. Pathog. (1996) 21(1):17-22、Bethe et al., FEMS Microbiol. Lett. (2001) 205(1):99-104、Brown et al., Infect. Immun. (2001) 69:6702-6706、Whalen et al., FEMS Immunol. Med. Microbiol. (2005) 43:73-80、Jomaa et al., Vaccine (2006) 24(24):5133-5139において特定されたタンパク質から選択され得る。他の実施形態では、肺炎連鎖球菌タンパク質は、ポリヒスチジントライアドファミリー(the Poly Histidine Triad family)（ＰｈｔＸ）、コリン結合タンパク質ファミリー（ＣｂｐＸ）、ＣｂｐＸトランケート、ＬｙｔＸファミリー、ＬｙｔＸトランケート、ＣｂｐＸトランケート−ＬｙｔＸトランケートキメラタンパク質、ニューモリシン（Ｐｌｙ）、ＰｓｐＡ、ＰｓａＡ、Ｓｐｌ２８、ＳｐＩＯｌ、Ｓｐｌ３０、Ｓｐｌ２５、Ｓｐｌ３３、肺炎球菌線毛サブユニットから選択され得る。
【０１０９】
化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)（Ａ群連鎖球菌属(Group A Streptococcus)）：Ａ群連鎖球菌属抗原としては、限定されるものではないが、ＷＯ０２／３４７７１またはＷＯ２００５／０３２５８２において特定されたタンパク質（ＧＡＳ  ４０を含む）、ＧＡＳ  Ｍタンパク質の断片の融合物（ＷＯ０２／０９４８５１、ならびにDale, Vaccine (1999) 17:193-200、およびDale, Vaccine 14(10): 944-948に記載されているものを含む）、フィブロネクチン結合タンパク質（Ｓｆｂ１）、連鎖球菌ヘム関連タンパク質（Ｓｈｐ）、およびストレプトリジンＳ（ＳａｇＡ）が挙げられる。
【０１１０】
モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)：モラクセラ属抗原としては、限定されるものではないが、ＷＯ０２／１８５９５およびＷＯ９９／５８５６２において特定された抗原、外膜タンパク質抗原（ＨＭＷ−ＯＭＰ）、Ｃ−抗原、および／またはＬＰＳが挙げられる。
【０１１１】
百日咳菌(Bordetella pertussis)：百日咳抗原としては、限定されるものではないが、百日咳トキソイド（ＰＴ）および百日咳菌由来の繊維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）が挙げられ、場合により、パータクチンならびに／または凝集原２および３との組合せも含まれる。
【０１１２】
バークホルデリア(Burkholderia)：バークホルデリア抗原としては、限定されるものではないが、鼻疽菌(Burkholderia mallei)、類鼻疽菌(Burkholderia pseudomallei)およびバークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)が挙げられる。
【０１１３】
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)：黄色ブドウ球菌抗原としては、限定されるものではないが、黄色ブドウ球菌由来の多糖および／またはタンパク質が挙げられる。黄色ブドウ球菌多糖としては、限定されるものではないが、５型および８型莢膜多糖（ＣＰ５およびＣＰ８）、場合により、毒性のない組換え緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)外毒素Ａとのコンジュゲート型、例えば、ＳｔａｐｈＶＡＸ（商標）、３３６型多糖（３３６ＰＳ）、多糖細胞間多糖細胞間接着因子（ＰＩＡ、ＰＮＡＧとしても知られている）が挙げられる。黄色ブドウ球菌タンパク質としては、限定されるものではないが、表面タンパク質に由来する抗原、インベジン（ロイコシジン、キナーゼ、ヒアルロニダーゼ）、食細胞の取り込みを阻害する表面因子（莢膜、プロテインＡ）、カロテノイド、カタラーゼ生成物、プロテインＡ、コアグラーゼ、凝固因子、および／または真核細胞膜を溶解する膜傷害毒素（場合により、解毒化したもの）（ヘモリジン、ロイコトキシン、ロイコシジン）が挙げられる。特定の実施形態では、黄色ブドウ球菌抗原は、ＷＯ０２／０９４８６８、ＷＯ２００８／０１９１６２、ＷＯ０２／０５９１４８、ＷＯ０２／１０２８２９、ＷＯ０３／０１１８９９、ＷＯ２００５／０７９３１５、ＷＯ０２／０７７１８３、ＷＯ９９／２７１０９、ＷＯ０１／７０９５５、ＷＯ００／１２６８９、ＷＯ００／１２１３１、ＷＯ２００６／０３２４７５、ＷＯ２００６／０３２４７２、ＷＯ２００６／０３２５００、ＷＯ２００７／１１３２２２、ＷＯ２００７／１１３２２３、ＷＯ２００７／１１３２２４において特定されたタンパク質から選択され得る。他の実施形態では、黄色ブドウ球菌抗原は、ＩｓｄＡ、ＩｓｄＢ、ＩｓｄＣ、ＳｄｒＣ、ＳｄｒＤ、ＳｄｒＥ、ＣｌｆＡ、ＣｌｆＢ、ＳａｓＦ、ＳａｓＤ、ＳａｓＨ（ＡｄｓＡ）、Ｓｐａ、ＥｓａＣ、ＥｓｘＡ、ＥｓｘＢ、Ｅｍｐ、ＨｌａＨ３５Ｌ、ＣＰ５、ＣＰ８、ＰＮＡＧ、３３６ＰＳから選択され得る。
【０１１４】
表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermis)：表皮ブドウ球菌抗原としては、限定されるものではないが、スライム関連抗原（ＳＡＡ）が挙げられる。
【０１１５】
破傷風菌(Clostridium tetani）（破傷風）：破傷風抗原としては、限定されるものではないが、破傷風トキソイド（ＴＴ）が挙げられる。特定の実施形態では、そのような抗原は、本明細書において提供する免疫原性組成物と併用／コンジィゲートして担体タンパク質として使用される。
【０１１６】
ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)：抗原としては、限定されるものではないが、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)由来のイプシロン毒素が挙げられる。
【０１１７】
ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)（ボツリヌス中毒）：ボツリヌス中毒抗原としては、限定されるものではないが、ボツリヌス菌に由来するものが挙げられる。
【０１１８】
ジフテリア菌(Cornynebacterium diphtheriae)（ジフテリア）：ジフテリア抗原としては、限定されるものではないが、ジフテリア毒素、好ましくは、解毒化したもの、例えば、ＣＲＭ１９７が挙げられる。加えて、ＡＤＰリボシル化を調節、阻害することができ、またはＡＤＰリボシル化に関連し得る抗原も、本明細書において提供する免疫原性組成物との組合せ／併用投与／コンジュゲーションのために企図される。特定の実施形態では、ジフテリアトキソイドは担体タンパク質として使用される。
【０１１９】
インフルエンザ菌Ｂ型(Haemophilus influenzae B)（Ｈｉｂ）：Ｈｉｂ抗原としては、限定されるものではないが、Ｈｉｂ糖類抗原が挙げられる。Ｈｉｂ抗原はコンジィゲートされていてもよい。
【０１２０】
緑膿菌：シュードモナス抗原としては、限定されるものではないが、内毒素Ａ、Ｗｚｚタンパク質、緑膿菌ＬＰＳ、ＰＡＯ１（Ｏ５血清型）から単離されたＬＰＳ、および／または外膜タンパク質（外膜タンパク質Ｆ（ＯｐｒＦ）を含む）が挙げられる。
【０１２１】
ブルセラ菌(Brucella)。限定されるものではないが、Ｂ．アボルタス(B. abortus）、Ｂ．カニス(B. canis)、Ｂ．メリテンシス(B. melitensis)、Ｂ．ネオトメ(B. neotomae)、Ｂ．オビス(B. ovis)、Ｂ．スイス(B. suis)およびＢ．ピンニペディア(B. pinnipediae)を含むブルセラ菌由来の細菌抗原。
【０１２２】
フランシセラ(Francisella)。限定されるものではないが、Ｆ．ノビシダ(F. novicida)、Ｆ．フィロミラジア(F. philomiragia)および野兎病菌(F. tularensis)を含むフランシセラ由来の細菌抗原。
【０１２３】
ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)（Ｂ群連鎖球菌属(Group B Streptococcus)）：Ｂ群連鎖球菌属抗原としては、限定されるものではないが、ＷＯ０２／３４７７１、ＷＯ０３／０９３３０６、ＷＯ０４／０４１１５７、またはＷＯ２００５／００２６１９において特定されたタンパク質または糖類抗原が挙げられる（タンパク質ＧＢＳ  ８０、ＧＢＳ  １０４、ＧＢＳ  ２７６およびＧＢＳ  ３２２を含み、血清型Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ／ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩに由来する糖類抗原を含む）。
【０１２４】
淋菌(Neiserria gonorrhoeae)：淋菌抗原としては、限定されるものではないが、Ｐｏｒ（またはポーリン）タンパク質、例えば、ＰｏｒＢ（Zhu et al., Vaccine (2004) 22:660-669参照）、トランスフェリン結合タンパク質(a transferring binding protein)、例えば、ＴｂｐＡおよびＴｂｐＢ（Price et al., Infection and Immunity (2004) 71(1):277-283参照）、混濁タンパク質(a opacity protein)（例えば、Ｏｐａ）、還元修飾可能なタンパク質(a reduction-modifiable protein)（Ｒｍｐ）、ならびに外膜小胞（ＯＭＶ）製造物（Plante et al, J Infectious Disease (2000) 182:848-855参照）が挙げられ、例えば、ＷＯ９９／２４５７８、ＷＯ９９／３６５４４、ＷＯ９９／５７２８０、ＷＯ０２／０７９２４３も参照）。
【０１２５】
クラミジア・トラコーマチス(Chlamydia trachomatis)：クラミジア・トラコーマチス抗原としては、限定されるものではないが、血清型Ａ、Ｂ、ＢａおよびＣ（トラコーマ治療薬、失明の原因）、血清型Ｌ１、Ｌ２およびＬ３（性病性リンパ肉芽腫に関連）、ならびに血清型、Ｄ〜Ｋ由来の抗原が挙げられる。特定の実施形態では、クラミジアトラコーマ抗原としては、限定されるものではないが、ＰｅｐＡ（ＣＴ０４５）、ＬｃｒＥ（ＣＴ０８９）、ＡｒｔＪ（ＣＴ３８１）、ＤｎａＫ（ＣＴ３９６）、ＣＴ３９８、ＯｍｐＨ様（ＣＴ２４２）、Ｌ７／Ｌ１２（ＣＴ３１６）、ＯｍｃＡ（ＣＴ４４４）、ＡｔｏｓＳ（ＣＴ４６７）、ＣＴ５４７、Ｅｎｏ（ＣＴ５８７）、ＨｒｔＡ（ＣＴ８２３）、およびＭｕｒＧ（ＣＴ７６１）を含む、ＷＯ００／３７４９４、ＷＯ０３／０４９７６２、ＷＯ０３／０６８８１１、またはＷＯ０５／００２６１９において特定された抗原が挙げられる。
【０１２６】
トレポネーマ・パリダム(Treponema pallidum)（梅毒）：梅毒抗原としては、限定されるものではないが、ＴｍｐＡ抗原が挙げられる。
【０１２７】
デュクレー桿菌(Haemophilus ducreyi)（軟性下疳の原因）：デュクレー桿菌抗原としては、限定されるものではないが、外膜タンパク質（ＤｓｒＡ）が挙げられる。
【０１２８】
エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)またはエンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)：抗原としては、限定されるものではないが、三糖類リピートまたは他の腸球菌由来抗原が挙げられる。
【０１２９】
ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)：Ｈ  ピロリ抗原としては、限定されるものではないが、ＣａｇＡ、ＶａｃＡ、ＮＡＰ、ＨｏｐＸ、ＨｏｐＹおよび／またはウレアーゼ抗原が挙げられる。
【０１３０】
ストレプトコッカス・サポロフィチカス(Staphylococcus saprophyticus)：抗原としては、限定されるものではないが、Ｓ．サポロフィチカス抗原の１６０ｋＤａの血球凝集素が挙げられる。
【０１３１】
腸炎エルシニア(Yersinia enterocolitica)抗原としては、限定されるものではないが、ＬＰＳが挙げられる。
【０１３２】
大腸菌：大腸菌抗原は、腸内毒素原性大腸菌（ＥＴＥＣ）、腸管凝集付着性大腸菌（ＥＡｇｇＥＣ）、均一付着性大腸菌（ＤＡＥＣ）、腸管病原性大腸菌（ＥＰＥＣ）、腸管外病原性大腸菌（ＥｘＰＥＣ）および／または腸管出血性大腸菌（ＥＨＥＣ）に由来し得る。ＥｘＰＥＣ抗原としては、限定されるものではないが、補助コロニー形成因子 (accessory colonization factor)（ｏｒｆ３５２６）、ｏｒｆ３５３、細菌Ｉｇ様ドメイン（１群）タンパク質（ｏｒｆ４０５）、ｏｒｆ１３６４、ＮｏｄＴ−ファミリー外膜因子リポタンパク質排出輸送体（ｏｒｆ１７６７）、ｇｓｐＫ（ｏｒｆ３５１５）、ｇｓｐＪ（ｏｒｆ３５１６）、ｔｏｎＢ依存性シデロフォア受容体（ｏｒｆ３５９７）、線毛タンパク質（ｏｒｆ３６１３）、ｕｐｅｃ−９４８、ｕｐｅｃ−１２３２、１型線毛タンパク質のＡ鎖前駆体（ｕｐｅｃ−１８７５）、ｙａｐ  Ｈ相同体（ｕｐｅｃ−２８２０）、およびヘモリジンＡ（ｒｅｃｐ−３７６８）が挙げられる。
【０１３３】
炭疽菌(Bacillus anthracis)（炭疽）：炭疽菌抗原としては、限定されるものではないが、Ａ成分（致死因子（ＬＦ）および浮腫因子（ＥＦ））が挙げられ、どちらの因子も、防御抗原（ＰＡ）として知られる共通のＢ成分を有し得る。特定の実施形態では、炭疽菌抗原は、必要に応じて、解毒化される。
【０１３４】
ペスト菌(Yersinia pestis)（ペスト）：ペスト抗原としては、限定されるものではないが、Ｆ１莢膜抗原、ＬＰＳ、ペスト菌Ｖ抗原が挙げられる。
【０１３５】
結核菌(Mycobacterium tuberculosis)：結核抗原としては、限定されるものではないが、リポタンパク質、ＬＰＳ、ＢＣＧ抗原、抗原８５Ｂの融合タンパク質（Ａｇ８５Ｂ）、ＥＳＡＴ−６（必要に応じて、カチオン性脂質小胞に処方される）、結核菌（Ｍｔｂ）イソクエン酸デヒドロゲナーゼ関連抗原、およびＭＰＴ５１抗原が挙げられる。
【０１３６】
リケッチア(Rickettsia)：抗原としては、限定されるものではないが、外膜タンパク質（外膜タンパク質Ａおよび／またはＢ（ＯｍｐＢ）を含む）、ＬＰＳ、および表面タンパク質抗原（ＳＰＡ）が挙げられる。
【０１３７】
リステリア菌(Listeria monocytogenes)：細菌抗原としては、限定されるものではないが、リステリア菌に由来するものが挙げられる。
【０１３８】
肺炎クラミジア(Chlamydia pneumoniae)：抗原としては、限定されるものではないが、ＷＯ０２／０２６０６において特定されたものが挙げられる。
【０１３９】
コレラ菌(Vibrio cholerae)：抗原としては、限定されるものではないが、プロテイナーゼ抗原、ＬＰＳ、特に、コレラ菌ＩＩのリポ多糖類、Ｏ１  Ｉｎａｂａ  Ｏ特異的多糖類、コレラ菌Ｏ１３９、ＩＥＭ１０８ワクチンの抗原および閉鎖帯毒素（Ｚｏｔ）が挙げられる。
【０１４０】
チフス菌(Salmonella typhi)（腸チフス）：抗原としては、限定されるものではないが、莢膜多糖、好ましくは、コンジュゲート（Ｖｉ、すなわち、ｖａｘ−ＴｙＶｉ）が挙げられる。
【０１４１】
ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)（ライム病）：抗原としては、限定されるものではないが、リポタンパク質（例えば、ＯｓｐＡ、ＯｓｐＢ、Ｏｓｐ  ＣおよびＯｓｐ  Ｄ）、他の表面タンパク質、例えば、ＯｓｐＥ関連タンパク質（Ｅｒｐｓ）、デコリン結合タンパク質（例えば、ＤｂｐＡ）、および抗原変異性ＶＩタンパク質、例えば、Ｐ３９およびＰ１３に関連する抗原（内在性膜タンパク質、ＶｌｓＥ抗原変異タンパク質が挙げられる。
【０１４２】
ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)：抗原としては、限定されるものではないが、Ｐ．ジンジバリス外膜タンパク質（ＯＭＰ）が挙げられる。
【０１４３】
クレブシエラ(Klebsiella)：抗原としては、限定されるものではないが、ＯＭＰ（ＯＭＰ  Ａを含む）、または多糖（破傷風トキソイドとコンジュゲートされていてもよい）が挙げられる。
【０１４４】
本明細書において提供する免疫原性組成物で使用する他の細菌抗原としては、限定されるものではないが、上記のいずれかの莢膜抗原、多糖抗原、タンパク質抗原またはポリヌクレオチド抗原が挙げられる。本明細書において提供する免疫原性組成物で使用する他の細菌抗原としては、限定されるものではないが、外膜小胞（ＯＭＶ）製造物が挙げられる。加えて、本明細書において提供する免疫原性組成物で使用する他の細菌抗原としては、限定されるものではないが、上述の細菌のいずれかの生の、弱毒化および／または精製されたものが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書において提供する免疫原性組成物で使用する細菌抗原は、グラム陰性菌由来であり、一方、他の実施形態では、細菌抗原は、グラム陽性菌由来である。特定の実施形態では、本明細書において提供する免疫原性組成物で使用する細菌抗原は、好気性細菌由来であり、一方、他の実施形態では、それらは、嫌気性細菌由来である。
【０１４５】
特定の実施形態では、上記細菌由来糖類（多糖、ＬＰＳ、ＬＯＳまたはオリゴ糖）のいずれもが、別の薬剤または抗原、例えば、担体タンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７）とコンジュゲートされる。特定の実施形態では、そのようなコンジュゲーションは、糖類のカルボニル部分の、タンパク質のアミノ基への還元的アミノ化によって達成される直接コンジュゲーションである。他の実施形態では、糖類は、リンカーによって、例えば、Bioconjugate Techniques, 1996およびCRC, Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking, 1993において提供されているコハク酸アミドまたは他の連結を用いてコンジュゲートされる。
【０１４６】
真菌抗原
本明細書において提供する免疫原性組成物において使用する真菌抗原としては、限定されるものではないが、下記の真菌の１種または複数種に由来するものが挙げられる。
【０１４７】
真菌抗原は、皮膚糸状菌に由来し（皮膚糸状菌としては、鼠径表皮菌(Epidermophyton floccusum)、オーズアン小胞子菌(Microsporum audouini)、イヌ小胞子菌(Microsporum canis)、ミクロスポルム・ジストルツム(Microsporum distortum)、ミクロスポルム・エクイナム(Microsporum equinum)、石膏状小胞子菌(Microsporum gypsum)、ミクロスポルム・ナヌム(Microsporum nanum)、渦状白癬菌(Trichophyton concentricum)、トリコフィトン・エクイナム(Trichophyton equinum)、トリコフィトン・ガリネ(Trichophyton gallinae)、トリコフィトン・ギオプセウム(Trichophyton gypseum)、トリコフィトン・メグニニ(Trichophyton megnini)、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）、ワインケ白癬菌(Trichophyton quinckeanum)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)、シェーンライン白癬菌(Trichophyton schoenleini)、トリコフィトン・トンズランス(Trichophyton tonsurans)、トリコフィトン・ベルコースム(Trichophyton verrucosum)、Ｔ．ベルコースム  ｖａｒ．アルブム(album)、ｖａｒ．ディスコイデス(discoides)、ｖａｒ．オクラセウム(ochraceum)、トリコフィトン・ビオラセウム(Trichophyton violaceum)、および／またはトリコフィトン・ファビフォルメ(Trichophyton faviforme)が挙げられる）、および
真菌病原体は、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス・フラーブス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、アスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulans)、アスペルギルス・テレウス(Aspergillus terreus)、アスペルギルス・シンドウィー(Aspergillus sydowi)、アスペルギルス・フラバツス(Aspergillus flavatus)、アスペルギルス・グラウカス(Aspergillus glaucus)、ブラストシゾミセス・カピタツス(Blastoschizomyces capitatus)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・エノラーゼ(Candida enolase)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、カンジダ・グラブラータ(Candida glabrata)、カンジダ・クルーセイ(Candida krusei)、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・ステラトイデア(Candida stellatoidea)、カンジダ・クセイ(Candida kusei)、カンジダ・パラクセイ(Candida parakwsei)、カンジダ・ルシタニアエ(Candida lusitaniae)、カンジダ・シュードトロピカリス(Candida pseudotropicalis)、カンジダ・ギリエルモンディ(Candida guilliermondi)、クラドスポリウム・カリオニイ(Cladosporium carrionii)、コクシディオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)、ブラストミセス・デルマティディス(Blastomyces dermatidis)、クリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ゲオトリクム・クラバツム(Geotrichum clavatum)、ヒストプラズマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、微胞子虫門(Microsporidia)、エンセファリトゾーン属種(Encephalitozoon spp.)、表層角結膜炎(Septata intestinalis)およびエンテロシトゾーン・ビエヌーシ(Enterocytozoon bieneusi)に由来し、あまり一般的ではないものとして、ブラキオラ属種(Brachiola spp)、ミクロスポリジウム属種(Microsporidium spp.)、ノゼマ属種(Nosema spp.)、プリストフォーラ属種(Pleistophora spp.)、トラキプリストフォーラ属種(Trachipleistophora spp.)、ヴィタフォルマ属種(Vittaforma spp)、パラコクシディオイデス・ブラジリエンシス(Paracoccidioides brasiliensis)、ニューモシスチス・カリニイ(Pneumocystis carinii)、ピシウム・インシディオスム(Pythiumn insidiosum)、ピチロスポルム・オバーレ(Pityrosporum ovale)、サッカロミセス・セレビシエ(Sacharomyces cerevisae)、サッカロミセス・ブラウディ(Saccharomyces boulardii)、サッカロミセス・ポンベ(Saccharomyces pombe)、スケドスポリウム・アピオスペルム(Scedosporium apiosperum)、スポロトリックス・シェンキイ(Sporothrix schenckii)、バイゲル毛芽胞菌(Trichosporon beigelii)、トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)、ペニシリウム・マルネッフェイ(Penicillium marneffei)、マラセジア属種(Malassezia spp.)、フォンセケア属種(Fonsecaea spp.)、ワンギエラ属種(Wangiella spp.)、スポロトリックス属種(Sporothrix spp.)、バシディオボールス属種(Basidiobolus spp.)、コニディオボルス属種(Conidiobolus spp.)、クモノスカビ属種(Rhizopus spp)、ケカビ属種(Mucor spp)、ユミケカビ属種(Absidia spp)、クサレケカビ属種(Mortierella spp)、クスダマカビ属種(Cunninghamella spp)、サクセネア属種(Saksenaea spp.)、アルテルナリア属種(Alternaria spp)、カーブラリア属種(Curvularia spp)、ヘルミントスポリウム属種(Helminthosporium spp)、フサリウム属種(Fusarium spp)、アスペルギルス属種(Aspergillus spp)、アオカビ属種(Penicillium spp)、モノリニア属種(Monolinia spp)、リゾクトニア属種(Rhizoctonia spp)、ペシロミセス属種(Paecilomyces spp)、ピトミセス属種(Pithomyces spp)、およびクラドスポリウム属種(Cladosporium spp)がある。
【０１４８】
特定の実施形態では、真菌抗原を生産するためのプロセスは、細胞壁が実質的に除去されたかまたは少なくとも部分的に除去された真菌細胞から得られる不溶性画分から可溶化画分が抽出および分離される方法を含み、そのプロセスは、生真菌細胞を得る工程、細胞壁が実質的に除去されたかまたは少なくとも部分的に除去された真菌細胞を得る工程、細胞壁が実質的に除去されたかまたは少なくとも部分的に除去された真菌細胞を破裂させる工程、不溶性画分を得る工程、および不溶性画分から可溶化画分を抽出および分離する工程を含むことを特徴とする。
【０１４９】
例えば、免疫原は、カンジダ属真菌、例えば、カンジダアルビカンス(C.albicans)に対する免疫応答を誘導し得る。例えば、免疫原はβ−グルカンであってよく、これは担体タンパク質とコンジュゲートされていてよい。そのグルカンは、β−１，３結合および／またはβ−１，６結合を含み得る。好適な免疫原としては、参考文献７５および７６において開示されているものが挙げられる。
【０１５０】
ＳＴＤ抗原
特定の実施形態では、本明細書において提供する免疫原性組成物は、性感染症（ＳＴＤ）由来の１種または複数種の抗原を含む。特定の実施形態では、そのような抗原は、ＳＴＤ、例えば、クラミジア、性器ヘルペス、肝炎（例えば、ＨＣＶ）、陰部疣贅、淋病、梅毒および／または軟性下疳についての予防法を提供する。他の実施形態では、そのような抗原は、ＳＴＤ、例えば、クラミジア、性器ヘルペス、肝炎（例えば、ＨＣＶ）、陰部疣贅、淋病、梅毒および／または軟性下疳についての治療法を提供する。そのような抗原は、ウイルス性または細菌性ＳＴＤの１種または複数種に由来する。特定の実施形態では、ウイルス性ＳＴＤ抗原は、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、および肝炎（ＨＣＶ）に由来する。特定の実施形態では、細菌性ＳＴＤ抗原は、淋菌(Neiserria gonorrhoeae)、クラミジア・トラコーマチス、トレポネーマ・パリダム、デュクレー桿菌、大腸菌、およびストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)に由来する。これらの病原体に由来する特定の抗原の例は上記する．。
【０１５１】
呼吸器抗原
特定の実施形態では、本明細書において提供する免疫原性組成物は、呼吸器疾患を引き起こす病原体由来の１種または複数種の抗原を含む。一例に過ぎないが、そのような呼吸器抗原は、呼吸器ウイルス、例えば、オルソミクソウイルス（インフルエンザ）、ニューモウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ）、モルビリウイルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、ＶＺＶ、およびコロナウイルス（ＳＡＲＳ）に由来する。特定の実施形態では、呼吸器抗原は、呼吸器疾患を引き起こす細菌、例えば、一例に過ぎないが、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、百日咳菌、結核菌、肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma pneumoniae)、肺炎クラミジア、炭疽菌、およびモラクセラ・カタラリスに由来する。これらの病原体に由来する特定の抗原の例は上記する。
【０１５２】
小児用ワクチン抗原
特定の実施形態では、本明細書において提供する免疫原性組成物は、小児対象における使用に好適な１種または複数種の抗原を含む。小児対象は、典型的には、約３歳未満、または約２歳未満、または約１歳未満である。小児用抗原は、６ヶ月、１年、２年または３年にわたって複数回投与される。小児用抗原は、小児集団を標的とするウイルスおよび／または小児集団が感染しやすいウイルスに由来する。小児用ウイルス抗原としては、限定されるものではないが、インフルエンザ、ムンプス、麻疹、風疹、ポリオおよびＨＢＶの１種または複数種に由来する抗原が挙げられる。小児用細菌抗原としては、肺炎連鎖球菌、髄膜炎菌、百日咳菌、破傷風菌（破傷風）、ジフテリア菌(Cornynebacterium diphtheriae)（ジフテリア）およびインフルエンザ菌Ｂ型（Ｈｉｂ）の１種または複数種に由来する抗原が挙げられる。これらの病原体に由来する特定の抗原の例は上記する。
【０１５３】
高齢者または免疫不全者における使用に好適な抗原
特定の実施形態では、本明細書において提供する免疫原性組成物は、高齢者または免疫不全者における使用に好適な１種または複数種の抗原を含む。そのような個体には、対象となる抗原に対する免疫応答を高めるために、より高い用量またはアジュバント添加処方物を用いて、より高頻度に、ワクチン接種する必要があり得る。高齢者または免疫不全者における使用の対象となる抗原としては、以下の病原体の１種または複数種に由来する抗原が挙げられる：髄膜炎菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌（Ａ群連鎖球菌属）、モラクセラ・カタラリス、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、破傷風菌（破傷風）、ジフテリア菌(Cornynebacterium diphtheriae)（ジフテリア）、インフルエンザ菌Ｂ型（Ｈｉｂ）、緑膿菌、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｂ群連鎖球菌属）、エンテロコッカス・フェカリス、ヘリコバクター・ピロリ、肺炎クラミジア、オルソミクソウイルス（インフルエンザ）、ニューモウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶおよびムンプス）、モルビリウイルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、エンテロウイルス（ポリオ）、ＨＢＶ、コロナウイルス（ＳＡＲＳ）、水痘・帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）。これらの病原体に由来する特定の抗原の例は上記する。
【０１５４】
青年期ワクチンにおける使用に好適な抗原
特定の実施形態では、本明細書において提供する免疫原性組成物は、青年期の対象における使用に好適な１種または複数種の抗原を含む。青年期は、以前に投与した小児用抗原の追加免疫が必要である。青年期における使用に好適な小児用抗原は上記する。加えて、青年期は、性行為の開始前に防御免疫または治療免疫を確保するために、ＳＴＤ病原体由来の抗原を受ける対象とされる。青年期における使用に好適なＳＴＤ抗原は上記する。
【０１５５】
腫瘍抗原
特定の実施形態では、本明細書において提供する免疫原性組成物と組み合わせて、腫瘍抗原または癌抗原が使用される。特定の実施形態では、腫瘍抗原は、ペプチド含有腫瘍抗原、例えば、ポリペプチド腫瘍抗原または糖タンパク質腫瘍抗原である。特定の実施形態では、腫瘍抗原は、糖類含有腫瘍抗原、例えば、糖脂質腫瘍抗原またはガングリオシド腫瘍抗原である。特定の実施形態では、腫瘍抗原は、ポリペプチド含有腫瘍抗原を発現するポリヌクレオチド含有腫瘍抗原、例えば、ＲＮＡベクター構築物またはＤＮＡベクター構築物、例えば、プラスミドＤＮＡである。
【０１５６】
本明細書において提供する免疫原性組成物と組み合わせて使用するのに適当な腫瘍抗原は、幅広い種類の分子、例えば、（ａ）ポリペプチド（例えば、８〜２０アミノ酸長の範囲であり得るが、この範囲外の長さもよく見られる）、リポポリペプチドおよび糖タンパク質を含む、ポリペプチド含有腫瘍抗原、（ｂ）多糖類、ムチン、ガングリオシド、糖脂質および糖タンパク質を含む、糖類含有腫瘍抗原、ならびに（ｃ）抗原性ポリペプチドを発現するポリヌクレオチドを包含する。
【０１５７】
特定の実施形態では、腫瘍抗原は、例えば、（ａ）癌細胞に関連する全長分子、（ｂ）欠失、付加および／または置換部分を有する分子を含む、その相同体および修飾形態、ならびに（ｃ）そのフラグメントである。特定の実施形態では、腫瘍抗原は、組換え形態で提供される。特定の実施形態では、腫瘍抗原には、例えば、ＣＤ８＋リンパ球によって認識されるクラスＩ拘束性抗原またはＣＤ４＋リンパ球によって認識されるクラスＩＩ拘束性抗原が含まれる。
【０１５８】
特定の実施形態では、腫瘍抗原としては、限定されるものではないが、（ａ）癌・精巣抗原、例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１、ならびにＲＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥおよびＭＡＧＥファミリーポリペプチド、例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、およびＭＡＧＥ−１２（例えば、黒色腫、肺、頭頸部、ＮＳＣＬＣ、乳房、消化管、および膀胱の腫瘍に対処するために、使用することができる）、（ｂ）突然変異抗原、例えば、ｐ５３（様々な固形腫瘍、例えば、結腸直腸、肺、頭頸部の癌に関連している）、ｐ２１／Ｒａｓ（例えば、黒色腫、膵臓癌および結腸直腸癌に関連している）、ＣＤＫ４（例えば、黒色腫に関連している）、ＭＵＭ１（例えば、黒色腫に関連している）、カスパーゼ−８（例えば、頭頸部癌に関連している）、ＣＩＡ  ０２０５（例えば、膀胱癌に関連している）、ＨＬＡ−Ａ２−Ｒ１７０１、βカテニン（例えば、黒色腫に関連している）、ＴＣＲ（例えば、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫に関連している）、ＢＣＲ−ａｂｌ（例えば、慢性骨髄性白血病に関連している）、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＫＩＡ  ０２０５、ＣＤＣ−２７、およびＬＤＬＲ−ＦＵＴ、（ｃ）過剰発現した抗原、例えば、ガレクチン４（例えば、結腸直腸癌に関連している）、ガレクチン９（例えば、ホジキン病に関連している）、プロテイナーゼ３（例えば、慢性骨髄性白血病に関連している）、ＷＴ  １（例えば、様々な白血病に関連している）、炭酸脱水酵素（例えば、腎臓癌に関連している）、アルドラーゼＡ（例えば、肺癌に関連している）、ＰＲＡＭＥ（例えば、黒色腫に関連している）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（例えば、乳房、結腸、肺および卵巣癌に関連している）、α−フェトプロテイン（例えば、肝細胞腫に関連している）、ＫＳＡ（例えば、結腸直腸癌に関連している）、ガストリン（例えば、膵臓および胃の癌に関連している）、テロメラーゼ触媒タンパク質、ＭＵＣ−１（例えば、乳房および卵巣の癌に関連している）、Ｇ−２５０（例えば、腎細胞癌に関連している）、ｐ５３（例えば、乳房、結腸の癌に関連している）、および癌胎児性抗原（例えば、乳癌、肺癌、および結腸直腸癌などの消化管に関連している）、（ｄ）共通抗原、例えば、黒色腫・メラノサイト分化抗原、例えば、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ  Ａ、ｇｐ１００、ＭＣ１Ｒ、メラノサイト刺激ホルモン受容体、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質−１／ＴＲＰ１およびチロシナーゼ関連タンパク質−２／ＴＲＰ２（例えば、黒色腫に関連している）、（ｅ）例えば、前立腺癌に関連している、前立腺関連抗原、例えば、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ２、（ｆ）免疫グロブリンイディオタイプ（例えば、骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫に関連している）、ならびに（ｇ）他の腫瘍抗原、例えば、（ｉ）糖タンパク質、例えば、シアリルＴｎおよびシアリルＬｅｘ（例えば、乳房および結腸直腸の癌に関連している）ならびに様々なムチン、糖タンパク質は担体タンパク質とコンジュゲートされている（例えば、ＭＵＣ−１はＫＬＨと結合されている）、（ｉｉ）リポポリペプチド（例えば、脂質部分と連結されているＭＵＣ−１）、（ｉｉｉ）多糖類（例えば、Ｇｌｏｂｏ  Ｈ合成六糖類）（担体タンパク質と（例えば、ＫＬＨと）結合されている）、（ｉｖ）ガングリオシド、例えば、ＧＭ２、ＧＭ１２、ＧＤ２、ＧＤ３（例えば、脳、肺の癌、黒色腫に関連している）（担体タンパク質（例えば、ＫＬＨ）と結合されている）を含む、ポリペプチド含有抗原および糖類含有抗原が挙げられる。
【０１５９】
特定の実施形態では、腫瘍抗原としては、限定されるものではないが、ｐ１５、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、Ｈ−Ｒａｓ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタイン・バーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）抗原（Ｅ６およびＥ７を含む）、Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルス抗原、ヒトＴリンパ球向性ウイルス抗原、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｍｎ−２３Ｈ１、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ  １９−９、ＣＡ  ７２−４、ＣＡＭ  １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１  Ｔｇｐ７２、β−ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ  １２５、ＣＡ  １５−３（ＣＡ  ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ  １９５、ＣＡ  ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０（Ｍａｃ−２結合タンパク質＼シクロフィリンＣ関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳなどが挙げられる。
【０１６０】
本明細書において提供する免疫原性組成物と組み合わせて使用するポリヌクレオチド含有抗原は、ポリペプチド癌抗原、例えば、上に列記したものをコードするポリヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、ポリヌクレオチド含有抗原としては、限定されるものではないが、ｉｎ  ｖｉｖｏでポリペプチド癌抗原を発現することが可能な、ＤＮＡベクター構築物またはＲＮＡベクター構築物、例えば、プラスミドベクター（例えば、ｐＣＭＶ）が挙げられる。
【０１６１】
特定の実施形態では、腫瘍抗原は、突然変異または変化した細胞成分に由来する。変化後、細胞成分はもはやその調節機能を果たさず、それゆえ、細胞は制御されない増殖を経験する可能性がある。変化した細胞成分の代表的な例としては、限定されるものではないが、ｒａｓ、ｐ５３、Ｒｂ、ウィルムス腫瘍遺伝子によってコードされる変化したタンパク質、ユビキチン、ムチン、ＤＣＣ、ＡＰＣ、およびＭＣＣ遺伝子によってコードされるタンパク質、ならびに受容体または受容体様構造、例えば、ｎｅｕ、甲状腺ホルモン受容体、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体、インスリン受容体、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体、およびコロニー刺激因子（ＣＳＦ）受容体が挙げられる。
【０１６２】
様々な他の免疫原を使用し得る。
【０１６３】
担体部分
糖類抗原は、担体部分とコンジュゲートさせることができる。
【０１６４】
担体部分は、タンパク質であってよい。典型的な担体タンパク質は、細菌毒素、例えば、ジフテリア毒素または破傷風菌毒素、もしくはそれらのトキソイドもしくは変異体もしくはフラグメントである。ＣＲＭ１９７ジフテリア毒素変異体［７７］が有用である。他の好適な担体タンパク質としては、髄膜炎菌外膜タンパク質複合体［７８］、合成ペプチド［７９，８０］、熱ショックタンパク質［８１，８２］、百日咳タンパク質［８３，８４］、サイトカイン［８５］、リンホカイン［８５］、ホルモン［８５］、増殖因子［８５］、様々な病原体由来抗原に由来する複数のヒトＣＤ４＋  Ｔ細胞エピトープを含んでなる人工タンパク質［８６］、例えば、Ｎ１９［８７］、インフルエンザ菌由来のプロテインＤ［８８〜９９］、ニューモリシン［９１］または毒性のないその誘導体［９２］、肺炎球菌表面タンパク質ＰｓｐＡ［９３］、鉄取り込みタンパク質［９４］、Ｃ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）由来の毒素ＡまたはＢ［９５］、組換え緑膿菌エキソプロテインＡ（ｒＥＰＡ）［９６］などが挙げられる。いくつかの実施形態では、担体タンパク質は、黄色ブドウ球菌タンパク質、例えば、第１、第２、第３または第４の抗原群から選択される抗原である。
【０１６５】
組成物が２種以上の免疫原を含む場合、各免疫原は同じ担体タンパク質を用いてよく、または異なる担体タンパク質を用いてよい。
【０１６６】
コンジュゲートは、過剰な担体（ｗ／ｗ）または過剰な抗原（ｗ／ｗ）を有し得る。いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、実質的に等重量のそれぞれを含み得る。
【０１６７】
担体分子は、担体と直接またはリンカーを介して共有結合によりコンジュゲートさせることができる。タンパク質との直接結合は、例えば、参考文献９７および９８に記載されているように、例えば、抗原および担体との間での還元的アミノ化によって、達成され得る。抗原は、まず、例えば、酸化によって活性化させる必要があり得る。リンカー基を介した結合は、任意の公知の手順、例えば、参考文献９９および１００に記載されている手順を用いて行うことができる。結合の好ましい種類は、アジピン酸リンカーであり、これは、遊離−ＮＨ２基（例えば、アミノ化によりグルカンに導入される）とアジピン酸とを（例えば、ジイミド活性化を用いて）カップリングし、その後、タンパク質と、得られた抗原−アジピン酸中間体とをカップリングすることによって形成することができる［１０１,１０２］。結合の別の好ましい種類はカルボニルリンカーであり、これは、糖類ＣＤＩの遊離ヒドロキシル基の反応［１０３、１０４］、続いて、カルバメート結合を形成するためのタンパク質との反応によって形成することができる。他のリンカーとしては、β−プロピオンアミド［１０５］、ニトロフェニル−エチルアミン［１０６］、ハロアシルハライド［１０７］、グリコシド結合［１０８］、６−アミノカプロン酸［１０９］、ＡＤＨ［１１０］、Ｃ４〜Ｃ１２部分［１１１］などが挙げられる。カルボジイミド縮合も使用することができる［１１２］。
【０１６８】
さらなる非活性成分
本発明の組成物は、免疫原、ＴＬＲアゴニスト、およびニードル材料に加えて、成分を含むことができ、例えば、典型的には、１種または複数種の医薬担体および／または賦形剤を含む。そのような成分の徹底的な考察は、参考文献１１３で得られる。これらの成分は、組成物の固体性を促進するために添加されるものであってよく、または以前の水性成分からの残部であってもよい。
【０１６９】
組成物は、チオマーサルまたは２−フェノキシエタノールなどの１種または複数種の保存剤を含んでよい。水銀を含まない組成物が好ましく、保存剤を含まないワクチンを製造することができる。
【０１７０】
組成物は、生理学的塩、例えば、ナトリウム塩を含むことができる。塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）が典型的であり、それは、１〜２０ｍｇ／ｍｌの間、例えば、１０±２ｍｇ／ｍｌまたは９ｍｇ／ｍｌで存在してよい。存在してよい他の塩としては、塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二ナトリウム（無水）、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどが挙げられる。皮内送達に使用する組成物は、リン酸アルミニウムおよび水酸化アルミニウムなどのアルミニウム塩を含まないことが好ましい。
【０１７１】
組成物は、１種または複数種の緩衝塩を含んでよい。緩衝塩は、組成物が再溶解されたときに、緩衝作用を提供するように添加され得る。典型的なバッファーとしては、リン酸バッファー、Ｔｒｉｓバッファー、ホウ酸バッファー、コハク酸バッファー、ヒスチジンバッファー、またはクエン酸バッファーが挙げられる。緩衝塩は、典型的には、５〜２０ｍＭの範囲で含まれる。リン酸バッファーが使用される場合、いくつかの実施形態では、リン酸イオンの濃度は、＜５０ｍＭ（上記参照）、例えば、＜１０ｍＭでなければならない。
【０１７２】
組成物は、典型的には、５．０〜９．５の間、例えば、６．０〜８．０の間のｐＨを有する。固体組成物のｐＨは水に再溶解されたときの組成物のｐＨである。
【０１７３】
組成物は、好ましくは、無菌で、非発熱性（例えば、用量当たり＜１ＥＵ（エンドトキシン単位、標準的基準）、好ましくは、用量当たり＜０．１ＥＵを含有する）であり、かつ／またはグルテンを含まない。
【０１７４】
組成物は、動物（および、特に、ヒト）患者への投与に好適であり、従って、ヒトおよび動物用途の両方を含む。それらの組成物は、患者における免疫応答を惹起する方法において使用することができ、その方法は、組成物を患者に投与する工程を含む。組成物は、対象が病原体に曝露される前におよび／または対象が病原体に曝露された後に、投与することができる。組成物は、対象の皮膚に適用されることによって投与される。
【０１７５】
本発明はまた、本発明の組成物が入った密封容器を提供する。好適な容器としては、例えば、小袋またはエンベロープが挙げられる。
【０１７６】
投与
皮膚用パッチ剤における免疫原の総用量は、１０μｇ／パッチ〜１００μｇ／パッチであり得る。この総用量は、１パッチ当たり１０μｇ、１５μｇ、２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、３５μｇ、４０μｇ、４５μｇ、５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇまたは１００μｇであり得る。使用する特定の用量は、使用する特定の免疫原および特定のＴＬＲアゴニストに依存する。皮内投与は、筋肉内投与に必要な用量と比べてより低い用量の免疫原およびＴＬＲアゴニストの使用を可能にすることができる。
【０１７７】
皮膚用パッチ剤において提供するＴＬＲアゴニストの総用量は、１０μｇ／パッチ〜１００μｇ／パッチであり得る。この総用量は、１パッチ当たり１０μｇ、１５μｇ、２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、３５μｇ、４０μｇ、４５μｇ、５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇまたは１００μｇであり得る。使用する特定の用量は、使用する特定の免疫原および特定のＴＬＲアゴニストに依存する。皮内投与は、筋肉内投与に必要な用量と比べてより低い用量の免疫原およびＴＬＲアゴニストの使用を可能にすることができる。
【０１７８】
抗原とＴＬＲアゴニストとの（質量）比は、約１０：１であり得る。
【０１７９】
免疫原の濃縮
マイクロニードルによって皮内に送達される免疫原性組成物は、筋肉内に送達される典型的な免疫原性組成物よりも必要な容量がはるかに少ない可能性はあるが、前記免疫原性組成物は同じ量の抗原を必要とすると考えられ、より濃縮されたバルク抗原を必要とする場合が多い。
【０１８０】
この濃縮工程には、限定されるものではないが、遠心濾過、限外濾過、またはタンジェンシャルフロー・フィルトレーション（クロスフロー濾過としても知られる）を含む種々の技術が使用可能である。
【０１８１】
遠心濾過は、フィルターを介した液体の遠心分離を含む。フィルターは濃縮対象の抗原を保持するが、溶媒または、より小さい溶質は保持しない。濾液の容量が増えるにつれ、保持液中の抗原の濃度も増える。この技術では一般に固定角ローターを使用する。例えば、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ（商標）、Ｖｉｖａｓｐｉｎ（商標）およびＳｐｉｎｔｅｋ（商標）の商標で販売されている製品など、種々の好適な遠心濾過デバイスが市販されている。フィルターのカットオフは、目的の抗原が保持液中に留まるように選択される。
【０１８２】
限外濾過は、半透膜に液体を押しやる静水圧の使用を含む。フィルターは濃縮対象の抗原を保持するが、溶媒または、より小さい溶質は保持しない。静水圧をかけ続けると濾液の容量が増え、従って、保持液中の抗原の濃度も増える。多くの限外濾過膜が市販されている。限外濾過膜の分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）は、どの溶質が膜を通過することができるか（すなわち、濾液中へ）、どの溶質が保持されるか（すなわち、保持液中）を決定する。本発明とともに使用されるフィルターのＭＷＣＯは、実質的に総ての目的抗原が保持液中に留まるように選択される。
【０１８３】
タンジェンシャルフロー・フィルトレーション（ＴＦＦ）は、液体を接線方向にフィルター膜に通すことを含む。サンプル側は一般に、濾液側より陽圧で保持する。液体がフィルターに流れる際に、その中の成分が膜を通過して濾液中へいく。流し続けると、濾液の容量は増え、従って、保持液中の抗原の濃度も増える。ＴＦＦは、サンプルがそれに対して接線方向ではないように膜を通過するデッドエンド濾過とは対照的である。多くのＴＦＦシステムが市販されている。ＴＦＦ膜のＭＷＣＯは、どの溶質が膜を通過することができるか（すなわち、濾液中へ）、どの溶質が保持されるか（すなわち、保持液中）を決定する。本発明とともに使用されるＴＦＦフィルターのＭＷＣＯは、実質的に総ての目的抗原が保持液中に留まるように選択される。
【０１８４】
これらの３つの濃縮技術は相互排他的なものではない。
【０１８５】
どの技術が選択されても、それは好ましくは目的の抗原の濃度を最初の濃度の少なくともｎ倍に高め、ここで、ｎは５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０またはそれを超える。
【０１８６】
凍結乾燥
抗原の濃縮の後、凍結乾燥工程を使用することができる。
【０１８７】
凍結乾燥は一般に、チャンバー内での、（ａ）凍結、（ｂ）一次乾燥、および（ｃ）二次乾燥の３工程を含む。工程（ａ）で、コンジュゲートの可動水を凍結させる。工程（ｂ）では、チャンバー圧を引き下げ（例えば、≦０．１トル）、その生成物に熱をかけて凍結した水を昇華させる。工程（ｃ）で、温度を上げて、結晶化水などの結合水を、残留水分含量が所望のレベルになるまで脱着する。
【０１８８】
典型的な凍結乾燥における、凍結を行う前の最初の工程は、凍結保護物質の添加である。いくつかの実施形態では、凍結保護物質は、工程（ｉ）の濃縮の前に添加されていたこともあるが、その代わりに、濃縮を行った後、すなわち、工程（ｉ）の終わりかまたは工程（ｉｉ）の始めに添加することが好ましい。これにより、凍結乾燥の凍結の開始時に存在する凍結保護物質の量を制御することが容易となる。
【０１８９】
よって、濃縮抗原に１種または複数種の凍結保護物質を添加することができる。好適な凍結保護物質としては、限定されるものではないが、糖アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、エリトリトール、キシリトール）ならびに二糖類（例えば、スクロース、トレハロース、マルトース、ラクツロース、ラクトース、セロビオース）が挙げられる。スクロースおよびマンニトール（またはそれらの混合物）が、本発明とともに使用するために好ましい凍結保護物質である。
【０１９０】
凍結乾燥後、凍結乾燥したワクチン抗原を再構成することができる。この再構成では、水（例えば、注射水、ｗｆｉ）またはバッファー（例えば、リン酸バッファー、Ｔｒｉｓバッファー、ホウ酸バッファー、コハク酸バッファー、ヒスチジンバッファー、またはクエン酸バッファー）を使用することができる。バッファーは一般に、５〜２０ｍＭの範囲で含まれる。リン酸バッファーが好ましい。
【０１９１】
工程（ｉ）で、第１の液体容量のワクチン抗原を濃縮し、第２の（減少した）液体容量中に同じ量の抗原を含む組成物を得た。工程（ｉｉ）で、この濃縮材料を乾燥させた。この乾燥材料は、第３の液体容量で再構成することができる。第３の容量が第１の容量より多いと、このプロセス全体は抗原の濃縮が上手くできなかったことになる。同様に、第３の容量が第２の容量より多いと、再構成工程が濃縮に関して後退したことになる。よって、第３の容量は第２の容量に等しいか、または好ましくは少ない。よって、凍結乾燥／再構成工程はさらなる抗原の濃縮を達成し得る。
【０１９２】
ＴＬＲアゴニストは、抗原濃縮の後に免疫原性組成物に添加することができる。
【０１９３】
治療方法および免疫原性組成物の投与
本発明は、対象において免疫応答を惹起する方法であって、前記対象にＴＬＲアゴニストおよび免疫原を皮内投与する工程を含んでなる方法を提供する。
【０１９４】
本発明はまた、皮内送達により対象において免疫応答を惹起する方法に使用するためのＴＬＲアゴニストおよび免疫原を含んでなる組成物を提供する。
【０１９５】
本発明はまた、対象において免疫応答を惹起するための皮内薬剤の製造におけるＴＬＲアゴニストおよび免疫原の使用を提供する。本薬剤のさらなる詳細は上記に示される。
【０１９６】
本発明は、ヒトまたは非ヒト動物（特に、哺乳動物）対象において免疫応答を惹起するために好適である。本発明に従って製造される組成物は、小児および成人の両方を治療するために使用可能である。
【０１９７】
これらの方法および使用によって刺激される免疫応答は、一般に、抗体応答、好ましくは、防御的抗体応答を含む。免疫誘導後の抗体応答を評価するための方法は当技術分野で周知である。
【０１９８】
化学基
他所に特に定義されていない限り、本明細書に述べる化学基は、本明細書で使用する場合には以下の意味を有する。
【０１９９】
用語「アルキル」は、飽和炭化水素残基を含み、以下のものが含まれる。
・最大１０原子（Ｃ１−Ｃ１０）、または最大６原子（Ｃ１−Ｃ６）、または最大４原子（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖基。このようなアルキル基の例としては、限定されるものではないが、Ｃ１−メチル、Ｃ２−エチル、Ｃ３−プロピルおよびＣ４−ｎ−ブチルが挙げられる。
・３〜１０原子（Ｃ３−Ｃ１０）の間、または最大７原子（Ｃ３−Ｃ７）、または最大原子（Ｃ３−Ｃ４）の分岐基。このようなアルキル基の例としては、限定されるものではないが、Ｃ３−イソ−プロピル、Ｃ４−ｓｅｃ−ブチル、Ｃ４−イソ−ブチル、Ｃ４−ｔｅｒｔ−ブチルおよびＣ５−ネオ−ペンチルが挙げられる。
【０２００】
用語「アルキレン」は、アルキル基から誘導される二価炭化水素基を意味し、上記の定義に従って解釈されるものとする。
【０２０１】
用語「アルケニル」は、一不飽和炭化水素残基を意味し、以下のものが含まれる。
・２〜６原子（Ｃ２−Ｃ６）の間の直鎖基。このようなアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、Ｃ２−ビニル、Ｃ３−１−プロペニル、Ｃ３−アリル、Ｃ４−２−ブテニルが挙げられる。
・３〜８原子（Ｃ３−Ｃ８）の間の分岐基。このようなアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、Ｃ４−２−メチル−２−プロペニルおよびＣ６−２，３−ジメチル−２−ブテニルが挙げられる。
【０２０２】
用語アルケニレンは、アルケニル基から誘導される二価炭化水素基を意味し、上記の定義に従って解釈されるものとする。
【０２０３】
用語「アルコキシ」は、Ｏ−結合炭化水素残基を含み、以下のものは含まれる。
・１〜６原子（Ｃ１−Ｃ６）の間、または１〜４原子（Ｃ１−Ｃ４）の間の直鎖基。アルコキシ基の例としては、限定されるものではないが、Ｃ１−メトキシ、Ｃ２−エトキシ、Ｃ３−ｎ−プロポキシおよびＣ４−ｎ−ブトキシが挙げられる。
・３〜６原子（Ｃ３−Ｃ６）の間または３〜４原子（Ｃ３−Ｃ４）の間の分岐基。このようなアルコキシ基の例としては、限定されるものではないが、Ｃ３−イソ−プロポキシ、ならびにＣ４−ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【０２０４】
ハロは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩから選択される。ハロは好ましくはＦである。
【０２０５】
用語「アリール」は、６または１０個の炭素原子を含有する単環または縮合芳香環系を含み、ここで、そうではないことが示されない限り、アリールの各存在は、上記に定義したように、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１４、ＣＦおよびＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される最大５個の置換基で置換されていてもよい。一般に、アリールは、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。任意選択の置換基は、上記に示されたものから選択される。好適なアリール基の例としては、フェニルおよびナフチル（それぞれ上記のように置換されていてもよい）が挙げられる。アリーレンは、アリール基から誘導される二価のラジカルを意味し、上記の定義に従って解釈されるものとする。
【０２０６】
用語「ヘテロアリール」は、１または２個のＮ原子を含有する５員、６員、９員または１０員の単環式または二環式芳香環と、場合によりＮＲ１４原子、または１個のＮＲ１４原子とＳもしくはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子とを含み、そうではないことが示されない限り、前記ヘテロアリールは、下記で定義されるように、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１４、ＣＦ３およびＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。好適なヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニル（上記で示したように置換されていてもよく）であり得る。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールから誘導される二価のラジカルを意味し、上記の定義に従って解釈されるものとする。
【０２０７】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｃ−結合またはＮ−結合した３〜１０員の非芳香族、単環式または二環式環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、可能であれば、Ｎ、ＮＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｑおよびＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクロアルキル環は場合により、可能であれば、１または２個の二重結合を含み、炭素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、ＣＯＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５およびアリールから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【０２０８】
上記の定義において、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【０２０９】
構造式が不特定の結合、または「浮動」結合によって分子の核と結合している置換基で定義される場合には、この定義は、その原子の許容価数に従う限り、その不特定の置換基が、浮動結合が存在する環上の任意の原子と結合している場合を包含する。
【０２１０】
互変異性形（すなわち、ケトまたはエノール形）で存在し得る本発明の化合物の場合、特定の化合物という際には、場合により、このような互変異性形の総てを含む。
【０２１１】
一般事項
用語「を含んでなる」は、「を含む」ならびに「なる」を包含し、例えば、Ｘ「を含んでなる」組成物は、もっぱらＸからなってもよいし、または何かの付加を含んでもよく、例えば、Ｘ＋Ｙであってよい。
【０２１２】
用語「実質的に」は、「完全に」を排除せず、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを全く含まなくてもよい。必要であれな、用語「実質的に」は、本発明の定義から除いてもよい。
【０２１３】
数値ｘに関して用語「約」は任意であり、例えば、ｘ±１０％を意味する。
【０２１４】
そうではないことが特に示されない限り、２種以上の成分を混合する工程を含んでなる方法は、特定の混合順序を必要としない。よって、成分はいずれの順序で混合することもできる。３種の成分があれば、２種の成分を互いに合わせることができ、次に、その組合せを第３の成分と合わせてよい、などである。
【０２１５】
動物（および特にウシ）材料を細胞培養において用いる場合には、それらは伝染性海綿状脳症（ＴＳＥ）を持たない、特に、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）を持たない供給源から得るべきである。総体的に、動物由来材料が全く存在しない状態で細胞を培養することが好ましい。
【０２１６】
化合物が組成物の一部として身体に投与される場合、その化合物は別法として好適なプロドラッグで置き換えてもよい。
【実施例】
【０２１７】
発明を実施するための形態
免疫原の濃縮
遠心濾過
遠心濾過には、５０００ｒｐｍで操作するカットオフ１０ｋＤａのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（商標）デバイスを用いた。
【０２１８】
１５分、３０分および４５分の３つの遠心分離期間を試験した。インフルエンザウイルス血球凝集素の場所を調べるために保持液（濃縮液）および濾液を確認した。図１は、前記抗原が４５分後になお保持液中にあることを示す。抗原濃度は１５分後に３倍、３０分後に６倍、４５分後に１３倍であった。抗原回収率は１５分後に４０％、３０分後に４１％、４５分後に５５％であった。よって、４５分をさらなる研究のために選択した。
【０２１９】
さらなる研究では、さらなる濃縮を得るために抗原を遠心分離後に凍結乾燥した。スクロースを単独で（２種の異なる濃度）、またはマンニトールとともに凍結保護物質として用いた。凍結乾燥材料を再構成した。再構成サンプルは、目に見える凝集塊を含んでいた。出発材料に対して、ＨＡ含量（ＥＬＩＳＡにより測定）は次のように濃縮された。
【０２２０】
【表３】
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【０２２１】
よって、遠心分離と凍結乾燥の組合せは、インフルエンザウイルスＨＡ含量に≧２５倍の濃縮を提供することができる。遠心分離した２つのサンプルをＳＲＩＤでも評価したところ、それらはＨＡ含量に２１．１倍および３５．１倍の増加を示し、より高いスクロースレベルはこの場合にも良好な結果となった。
【０２２２】
限外濾過
限外濾過では、変性セルロース製の１０ｋＤａカットオフ膜を備えたＡｍｉｃｏｎ（商標）撹拌細胞濃縮器(stir cell concentrator)を用い、与圧窒素下で１時間、作動させた。
【０２２３】
凍結乾燥を加え、その後に凍結乾燥前の容量に戻す再構成を行う場合、再構成材料は出発材料に匹敵するＨＡ濃度（ＳＲＩＤにより測定）を持っており、機能的抗原の損失はないことが示された。再構成材料は２週間を超えて安定であった。
【０２２４】
免疫原性組成物の皮内送達
インフルエンザ
１００μｌまたは２０μｌの免疫原性組成物によるＢａｌｂ／ｃマウスの免疫誘導は、筋肉内送達と皮内送達の両方を用いて行った。組成物は三価のインフルエンザワクチンを、各１μｇ  ＨＡ用量のＸ１８１  Ｈ１Ｎ１  Ｃａｌ、Ｘ１８７  Ｈ３Ｎ２  ＰｅｒｔｈおよびＢ／ＢｒｉｓｂａｎｅならびにＴＬＲアゴニストを含む一群のアジュバントのうちの１つとともに含んだ。免疫誘導前にマウスを麻酔した。皮内免疫誘導を受けるマウスでは、マウスの背の領域の毛を剃るかまたは引き抜いて、注射部位の毛を除去した。この部位を７０％エタノールで拭いた。ニードルを挿入し、ベベルアップし、ニードルを皮膚面とほぼ平行に保持した。筋肉内免疫誘導受容マウスと皮内免疫誘導受容マウスの両方で、多くの異なるＴＬＲアゴニストを使用し、投与用量、使用した組成物の総容量および投与経路を以下の表１に示す。皮内送達では１部位当たり５０μｌ以下の容量を使用すれば、組織傷害が避けられる。
【０２２５】
【表４】
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【０２２６】
Ｔ１ａアジュバントは、０．０５％カルボキシメチルセルロースまたは０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０中に分散させることによって製造し、水浴中で音波処理を施した。Ｔ１ｂアジュバントは、１Ｘに分散させることにより製造し、水浴中で音波処理を施した。Ｔ２アジュバントは、１０ｍＭアンモニア溶液中に分散させることにより製造し、水浴中で音波処理を施した。ＬＴＫ６３アジュバント［１１４］は、０．０５Ｍリン酸ナトリウムおよび０．２Ｍ  Ｌ−アルギニン中に製造した。α−ＧａｌＣｅｒアジュバントは、水および０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中に製造し、水浴中、３７℃で３０分間音波処理を施した。ＭＰＬアジュバントは、０．５％ＴＥｏＡ／ＷＦＩを用いた水性分散により製造した。
【０２２７】
２８日あけて２回の免疫誘導を行い、各サンプルについて、初回免疫誘導１４日および２８日後と、２回目の免疫誘導から１４日後に、抗Ｈ１Ｎ１、抗Ｈ３Ｎ２および抗Ｂ血球凝集阻害（ＨＩ）力価を分析した。図１〜３は、それぞれ抗Ｈ１Ｎ１、抗Ｈ３Ｎ２および抗Ｂに対するＨＩ力価を示す。
【０２２８】
皮内に投与した場合、インフルエンザ抗原は、筋肉内投与後に誘導されるものに匹敵するＨＩ力価を誘導する。各ＴＬＲアゴニストの存在下での２回目の皮内免疫誘導の後には、ＴＬＲアゴニストの不在下での皮内免疫に比べて向上した免疫応答が得られた。抗原単独または抗原およびＭＦ５９を用いた皮内免疫誘導によりもたらされる免疫応答は、抗原単独または抗原およびＭＦ５９を用いた筋肉内免疫誘導によりもたらされる免疫応答に匹敵している。
【０２２９】
Ｔ１ｂ（１００μｇ）またはＬＴＫ６３（５μｇ）を用いた皮内免疫誘導は、抗原単独を用いた皮内または筋肉内免疫誘導に比べて有意に向上した免疫応答をもたらした。
【０２３０】
髄膜炎菌
１０μｇ用量の３種の髄膜炎菌Ｂ抗原［７４］とＴＬＲアゴニストを含む一群のアジュバントのうちの１つとを含んでなる１００μｌの免疫原性組成物でのＣＤ１マウスの免疫誘導を、筋肉内送達と皮内送達の両方を用いて行った。免疫誘導前にマウスを麻酔した。マウスの背の領域の毛を剃るかまたは引き抜いて、注射部位の毛を除去した。この部位を７０％エタノールで拭いた。ニードルを挿入し、ベベルアップし、ニードルを皮膚面とほぼ平行に保持した。多くの異なるＴＬＲアゴニストを使用し、投与用量、使用した組成物の総容量および投与経路を以下の表２に示す。
【０２３１】
【表５】
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【０２３２】
Ｔ１ａアジュバントは、０．０５％カルボキシメチルセルロースまたは０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０中に分散させることによって製造し、水浴中で音波処理を施した。Ｔ１ｂアジュバントは、１Ｘ中に分散させることによって製造し、水浴中で音波処理を施した。  ｗＴ２アジュバントは、１０ｍＭ  ＮＨ３溶液中に分散させることによって製造し、水浴中で音波処理を施した。
【０２３３】
免疫誘導を行い、各サンプルについて、殺菌活性を分析した。図４は、各供試組成物の殺菌力価を示す。
【０２３４】
皮内に投与した場合、ＭｅｎＢ抗原は、ＴＬＲアゴニストが存在しない場合でも、筋肉内投与後に誘導されたものよりも高い殺菌力価を誘導する。Ｔ２での皮内免疫誘導は、抗原と他のアジュバントの組合せに比べて向上した免疫応答をもたらす。髄膜炎菌抗原およびＴＬＲアゴニストの皮内投与後にもたらされる免疫応答は、髄膜炎菌抗原とＴＬＲアゴニストの筋肉内投与後にもたらされる免疫応答に匹敵する。
【０２３５】
本発明は単に例として記載されたものであり、本発明の範囲および趣旨の範囲内に留まる限り改変を行うことができると理解される。
【０２３６】
参照文献
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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