(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
【化１】
0006411513.tif 000041
［式中、
Aは、水素、臭素、シアノ、ホルミル、C1〜C3−アルキル、4〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、R11O−C（＝O）−（CH2）p−、R5R5’N−C（＝O）−（CH2）p−、R11O−S（＝O）2−（CH2）p−、R5R5’N−S（＝O）2−（CH2）p−、（C1〜C6）−アルキル）−S（＝O）2−、（C1〜C6−アルキル）−S（＝O）（＝NH）−または（C3〜C6−シクロアルキル）−S（＝O）（＝NH）−を表し、
ここで、アルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲンまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロシクリル基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
Bは、基：
【化２】
0006411513.tif 000042
（＊は分子内の付着点を示す）
を表し、
R1aは、水素、C1〜C5−アルキル、または（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）m−を表し、
R1bは、（C1〜C5−アルコキシ）−（C1〜C3−アルキル）−または（C3〜C6−シクロアルコキシ）−（C1〜C3−アルキル）−を表し、
R4は、水素、フッ素、塩素、C1〜C2−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは（C3〜C4−シクロアルキル）−CH2−を表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲンまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C7−アルキル、（C1〜C7−アルコキシ）−（C2〜C5−アルキル）−、（4〜6員ヘテロシクリル）−（CH2）r−、（C1〜C7−アルキル）−C（＝O）−、（C3〜C7−シクロアルキル）−C（＝O）−、フェニル−（CH2）r−C（＝O）−、ピリジル−（CH2）r−C（＝O）−、（C1〜C7−アルキル）−S（＝O）2−、（C3〜C7−シクロアルキル）−S（＝O）2−、フェニル−（CH2）r−S（＝O）2−またはピリジル−（CH2）r−S（＝O）2−を表し、
ここで、R5およびR5’は互いに独立に、同一のまたは異なるハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C5−アルキル）NH−、（C1〜C5−アルキル）2N−、C1〜C2−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよいか、
あるいは
R5、R5’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により同一のまたは異なるオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1〜C2−アルキル、またはC1〜C2−アルコキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
ここで、6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、OおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、
R6は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R7は、水素、フッ素、塩素、シアノ、SF5、C1〜C3−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは（C3〜C4−シクロアルキル）−CH2−を表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されていてもよく、
R8は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、SF5、C1〜C3−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは（C3〜C4−シクロアルキル）−CH2−を表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されていてもよく、
R9は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表し、
ここで、アルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン置換基によって一置換または多置換されていてもよいか、
あるいは
R9は、臭素を表し、同時にR8は水素を表し、
R10は、C1〜C5−アルキル、C3〜C5−アルケニル、C3〜C5−アルキニル、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−、（4〜6員ヘテロシクリル）−（CH2）n−または（C1〜C7−アルコキシ）−（C2〜C5−アルキル）−を表し、
ここで、アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシまたはC（＝O）OH基によって一置換または多置換されていてもよく、
R11は、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、フェニル−（CH2）q−または（C1〜C7−アルコキシ）−（C2〜C5−アルキル）−を表し、
ここで、フェニルは場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ基によって一置換または多置換されていてもよく、
mは0、1、2または3であり、
nは0、1、2または3であり、
pは0、1または2であり、
qは1、2または3であり、
rは0、1、2または3である］
の化合物、ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物
［式中、Aは、シアノ、C1〜C3−アルキル、5員ヘテロシクリル、5員ヘテロアリール、R11O−C（＝O）−（CH2）p−、R5R5’N−C（＝O）−（CH2）p−またはR5R5’N−S（＝O）2−（CH2）p−を表し、
ここで、アルキル基は場合により同一のまたは異なるヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
Bは、基：
【化３】
0006411513.tif 000043
（＊は分子内の付着点を示す）
を表し、
R1aは、水素またはC1〜C5−アルキルを表し、
R1bは、（C1〜C5−アルコキシ）−（C1〜C3−アルキル）−を表し、
R4は、水素、フッ素、塩素、C1〜C2−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表し、
R5、R5’は、互いに独立に、水素、C1〜C7−アルキル、（4〜6員ヘテロシクリル）−（CH2）r−、（C1〜C7−アルキル）−S（＝O）2−、（C3〜C7−シクロアルキル）−S（＝O）2−、フェニル−（CH2）r−S（＝O）2−またはピリジル−（CH2）r−S（＝O）2−を表し、
ここで、R5およびR5’は互いに独立に、同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C5−アルキル）2N−、C1〜C2−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよいか、
あるいは
R5、R5’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりオキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
ここで、6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、酸素原子を含有していてもよく、
R6は、水素、フッ素、メチルまたはメトキシを表し、
R7は、水素、フッ素、塩素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表し、
R8は、フッ素、塩素、臭素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表し、
R9は、フッ素、塩素、臭素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表すか、
あるいは
R9は、臭素を表し、同時にR8は水素を表し、
R10は、C1〜C5−アルキル、C3〜C5−アルケニル、C3〜C5−アルキニル、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−または（C1〜C7−アルコキシ）−（C2〜C5−アルキル）−を表し、
R11は、水素またはC1〜C7−アルキルを表し、
nは0または1であり、
pは0であり、
rは0、1または2である］
ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩。
【請求項３】
請求項1に記載の化合物
［式中、Aは、5員ヘテロアリール、R11O−C（＝O）−（CH2）p−、R5R5’N−C（＝O）−（CH2）p−またはR5R5’N−S（＝O）2−（CH2）p−を表し、
ここで、ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
Bは、基：
【化４】
0006411513.tif 000044
（＊は分子内の付着点を示す）
を表し、
R1aは、水素またはメチルを表し、
R1bは、メトキシ−（C1〜C2−アルキル）−を表し、
R4は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
R5、R5’は、互いに独立に、水素、C1〜C2−アルキルまたは（5もしくは6員ヘテロシクリル）−（CH2）r−を表し、
ここで、R5およびR5’は互いに独立に、場合により同一のまたは異なる塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、N，N−ジメチルアミノ、メトキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよいか、
あるいは
R5、R5’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりオキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
ここで、6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、酸素原子を含有していてもよく、
R6は、水素、フッ素、メチルまたはメトキシを表し、
R7は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
R8は、フッ素、塩素、臭素、メチルまたはメトキシを表し、
R9は、フッ素、塩素、臭素、メチルまたはメトキシを表すか、
あるいは
R9は、臭素を表し、同時にR8は水素を表し、
R10は、C1〜C3−アルキル、アリル、プロパルギル、（C3〜C4−シクロアルキル）−（CH2）n−またはメトキシエチルを表し、
R11は水素またはC1〜C3−アルキルを表し、
nは0または1であり、
pは0であり、
rは0、1または2である］
ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩。
【請求項４】
請求項1に記載の化合物
［式中、Aは、R11O−C（＝O）−（CH2）p−を表し、
Bは、基：
【化５】
0006411513.tif 000045
（＊は分子内の付着点を示す）
を表し、
R1aは、水素を表し、
R1bは、メトキシメチルを表し、
R4は、水素、フッ素またはメチルを表し、
R6は、水素を表し、
R7は、水素を表し、
R8は、フッ素、塩素またはメチルを表し、
R9は、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表すか、
あるいは
R9は、臭素を表し、同時にR8は水素を表し、
R10は、エチルを表し、
R11は、水素、メチルまたはエチルを表し、
pは0である］
ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩。
【請求項５】
以下の化合物：
1．メチル2−（6−ブロモ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート；
2．2−（6−ブロモ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸；
3．メチル2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート；
4．2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸；
5．メチル2−（9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート；
6．2−（9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸；
7．2−（9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−フルオロ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸；
8．2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−フルオロ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸；
9．エチル2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート；
10．2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸；
11．メチル2−（8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート；
12．2−（8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸；
13．2−（5−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩を含む群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
疾患を治療および／または予防するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項７】
子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮月経愁訴（前記子宮月経愁訴は、重く長引く月経、不規則月経および疼痛であり得る）、月経困難症、がん（前記がんは、肺がん、腸のがん、乳がん、皮膚がん、前立腺がん、食道のがんおよび白血病であり得る）、動脈硬化および多発性嚢胞腎疾患を治療および／または予防する方法に使用するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項８】
疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項1、2、3、4または5に記載の化合物の使用。
【請求項９】
子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮月経愁訴（前記子宮月経愁訴は、重く長引く月経、不規則月経および疼痛であり得る）、月経困難症、がん（前記がんは、肺がん、腸のがん、乳がん、皮膚がん、前立腺がん、食道のがんおよび白血病であり得る）、動脈硬化および多発性嚢胞腎疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
1種または複数のさらなる活性化合物、特に選択的エストロゲン受容体調節薬（SERM）、エストロゲン受容体（ER）アンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、17β−HSD1阻害剤、ステロイドスルファターゼ（STS）阻害剤、GnRHアゴニストおよびアンタゴニスト、キスペプチン受容体（KISSR）アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体調節薬（SARM）、アンドロゲン、5α−レダクターゼ阻害剤、選択的プロゲステロン受容体調節薬（SPRM）、ゲスターゲン、抗ゲスターゲン薬、経口避妊薬、マイトジェン活性化タンパク質（MAP）キナーゼの阻害剤およびMAPキナーゼ（Mkk3／6、Mek1／2、Erk1／2）の阻害剤、プロテインキナーゼB（PKBα／β／γ；Akt1／2／3）の阻害剤、ホスホイノシチド3−キナーゼ（PI3K）の阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（CDK1／2）の阻害剤、低酸素誘導シグナル伝達経路の阻害剤（HIF1α阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼの活性化因子）、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤、プロスタグランジンF受容体（FP）（PTGFR）アンタゴニスト、ニューロキニン1受容体アンタゴニスト、パラセタモール、選択的COX2阻害剤および／または非選択的COX1／COX2阻害剤と組み合わせて請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬品。
【請求項１１】
不活性で、非毒性の薬学的に適した補助剤と組み合わせて請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む、医薬品。
【請求項１２】
子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮月経愁訴（月経愁訴は重く長引く月経、不規則月経および疼痛であり得る）、月経困難症、がん（がんは肺がん、腸のがん、乳がん、皮膚がん、前立腺がん、食道のがんおよび白血病であり得る）、動脈硬化および多発性嚢胞腎疾患を治療および／または予防するための、請求項10または11に記載の医薬品。
【請求項１３】
経腸、非経口、膣内、子宮内および経口投与用の医薬製剤の形態の医薬品を製造するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトプロスタノイド受容体サブタイプEP4の新規なリガンド、ならびに疾患を治療および／または予防するためのその使用、ならびに新規なベンズイミダゾール−5−カルボン酸誘導体を含有する医薬品および医薬製剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内膜症の臨床像は、発症機序がまだ完全には知られていないが、包括的に調査および記載されている。子宮内膜症の特徴は、典型的な子宮内膜症病巣をもたらす、子宮腔の外側への子宮内膜組織の持続的定着である。これらの病変は、子宮の筋領域（内性子宮内膜症、腺筋症）、腹腔の種々の場所、例えば、靭帯、ダグラス窩の壁側腹膜上（腹膜子宮内膜症）、腸壁、卵巣（「子宮内膜腫」）または直腸経膣的（直腸膣、しばしば深部浸潤性子宮内膜症）に様々な分布および発生率で検出され得る。新たに確立された組織は、元の組織（子宮、子宮内膜）の重要な特徴を保持している。子宮内膜症は、炎症特性を有し、しばしば種々の形態の下腹部痛によって現れる。生殖可能年齢の女性の10〜20％が子宮内膜症を発症していると推定される。子宮内膜症の中核症状は、慢性下腹部痛、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害、出血性障害および不妊症である。症状は通常、組み合わせで起こる。
【０００３】
輸卵管を介した逆行性月経により腹膜腔に達する子宮内膜組織が、腹膜組織に定着して、子宮内膜症で観察される病変を引き起こすと推定される（Stratton＆Berkley、Giudice 2010）。これらの病変は、疾患の過程で進行性の局所炎症を引き起こし、COX2酵素の上方制御およびプロスタグランジン合成増加を特徴とする（Chishimaら、2002；Sales＆Jabbour 2003）。
【０００４】
プロスタグランジンの作用は、細胞膜に位置する特異的Gタンパク質共役型受容体によって媒介される。特に興味深いのは、機能的に異なる受容体サブタイプ、すなわち、EP1、EP2、EP3およびEP4に結合することによって、多様な細胞作用を果たすプロスタグランジンE2（PGE2）である。
【０００５】
プロスタグランジン受容体サブタイプEP4（PTGR4）は、内因的に形成されるプロスタグランジンE2（PGE2）によって活性化される4つのヒト受容体の1つである。EP4は、膜結合型Gタンパク質共役型受容体（GPCR）のファミリーに属し、ヘテロ三量体Gタンパク質（G）との共役を介して、膜結合型アデニル酸シクラーゼの刺激により細胞内シグナル分子cAMPの形成を主に活性化する（Yokoyamaら、2013；The Prostanoid EP4 Receptor and Its Signaling Pathway；Utako Yokoyama、Kousaku Iwatsubo、Masanari Umemura、Takayuki FujitaおよびYoshihiro Ishikawa；Pharmacological Reviews、2013年7月、第65巻、第3号、1010〜1052；（http：／／pharmrev．aspetjournals．org／content／65／3／1010．long＃title15）。
【０００６】
受容体の発現は、マクロファージおよび好中球上の侵害受容器の末梢神経終末で検出された。これらの細胞型について、子宮内膜症に関連して大きな重要性が証明された。子宮内膜症病変の局所炎症が、観察される疼痛症状の発生に有意に寄与していると推定される（Stratton＆Berkley 2010；Giudice 2010）。
【０００７】
診断された子宮内膜症を治療するための現在の治療的手法は極めて制限されている。
【０００８】
例えば、子宮内膜症は、腹腔鏡下介入での子宮内膜症病変の外科切除によって治療することができる。ここでは、子宮内膜病巣が、熱（電気焼灼）を用いてまたは切除（摘出術）によって外科的に除去される。さらに、介入中、存在するいずれの癒着も分離することができ、内膜症性嚢胞を除去することができ、小児に望まれる場合には、輸卵管の透過性を卵管通色素法（chromopertubation）によって確認することができる。しかしながら、このような介入後の再発率は極めて高い（25〜30％）。子宮の完全除去である子宮摘出術は、最終的な治療選択肢としてこのような特に困難な症例で存在する。
【０００９】
特に重度の疾患の場合、卵巣と輸卵管の両方の除去（両側付属器切除術、子宮付属器摘出術）のみが決定的治療を与える場合がある。
【００１０】
子宮筋の子宮内膜症（子宮腺筋症）に由来する月経痛および長引くまたは増加した出血も子宮摘出術によってうまく治療することができる。
【００１１】
しかしながら、これらの介入は、これに伴う課題ともに不妊症および早発閉経をもたらし、これが、欠点をよく比較検討して用いなければならない理由である。
【００１２】
侵襲性外科的介入に加えて、医薬療法を考慮に入れることもできる。これは、広範囲のおそらくは完全には手術可能でない発症の場合にしばしば使用されるが、軽度から中等度の疾患の場合にも使用される。非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）を用いる主に症候的な疼痛療法に加えて、4つの物質群が原則としてこのために考慮される：
（a）混合経口避妊薬（エストロゲンおよびゲスターゲンからなる）（OC）
（b）ゲスターゲン
（c）GnRH類似体（GnRH＝性腺刺激ホルモン放出ホルモン）および
（d）Danazol（登録商標）。
混合経口避妊薬（a）は、周期の過程を調節し、月経出血を減少させる。子宮内膜症患者へのその有効性はおそらくここからくる。しかしながら、この治療形態による患者満足度は低く、それはおそらくホルモンバランスの影響による副作用および不満足な疼痛制御に起因する。さらに、新たな研究によって、ホルモン活性物質の長期使用が深部浸潤性子宮内膜症、特に子宮内膜症の有痛性形態の率の増加と関連していると思われることが示されている。
【００１３】
子宮内膜症の治療へのOCの使用は、特許文献にも記載されている。例えば、欧州特許第1257280号明細書は、微粒子化ドロスピレノンが子宮内膜症の治療に適していることを開示している。その文献の［0045］段落には、低含量のエストロゲンを含むまたはいずれのエストロゲンも含まないドロスピレノンの組成物が特に、子宮内膜症の治療に適していることが記載されている。これは、ドロスピレノンのゲスターゲン特性から説明される。欧州特許第1257280号明細書では、ドロスピレノン0．5〜10mgの量が有効であると記載されている。この明細書には、ドロスピレノンによる子宮内膜症の治療の長さについては何も開示されていない。
【００１４】
国際公開第2008／107373号パンフレットは、子宮内膜症を治療するための医薬品を製造するための鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストを記載している。純粋な抗鉱質コルチコイド受容体作用を有する化合物の使用に加えて、そこでは、さらにプロゲステロン受容体、エストロゲン受容体、グルココルチコイド受容体および／またはアンドロゲン受容体に対しても効果を示す化合物も提案されている。特に、国際公開第2008／107373号パンフレットに開示されている化合物、先に言及されているスピロノラクトンおよびドロスピレノンもゲスターゲン作用を有する。
【００１５】
国際公開第2008／107373号パンフレットで言及されている化合物エプレレノンは、純粋なMRアンタゴニストとして、比較的弱いインビトロ効力を示す。インビトロトランス活性化アッセイで、エプレレノンと比べて少なくとも10倍低いIC50を有するMRアンタゴニストが好まれる。
【００１６】
ゲスターゲン（b）も同様に子宮内膜症に使用される。ここでの出発点は、一方で、卵巣の機能の抑制であり、他方で、最終的に組織の死をもたらす、子宮内膜の終末分化、脱落膜化の誘導である。
【００１７】
ゲスターゲンは、体内の妊娠を刺激するので、ホルモン状態の変化を作り出す。排卵がもはや起こらず、子宮内膜が萎縮する。そのため、一般に、子宮内膜症症状が6〜8週間以内に鎮静する。
【００１８】
デポーMPA（酢酸メドロキシプロゲステロン）およびVisanne（著作権）（Dienogest）は子宮内膜症治療について認可されている。Visanne（著作権）の別個の鎮痛作用は、治療の数週間後にのみ生じる（Petragliaら、2011）。一般的に望まれる迅速な疼痛緩和についての証拠はない。MPAの場合、化合物の抗エストロゲン作用のために、骨量の減少が6か月の投与期間後でさえ既に生じ得る。そのため、MPAを決して2年より長期間にわたって投与すべきでない。Visanneによる治療の下では、出血プロファイルの望ましくない影響がゲスターゲン特性の副作用として生じ得る（副作用の専門家情報）。
【００１９】
ホルモン周期に加えて、ゲスターゲンは、一般的に、出血プロファイルにも影響を及ぼし、ゲスターゲンの頻繁な副作用として出血性障害が存在する。これはまた、例えば、スピロノラクトンなどの他のホルモン受容体に活性であり、同時にゲスターゲン活性を有する物質にも関連する。子宮内膜の脱落膜化中の不完全な血管新生（新血管新生、子宮内膜中で周期的に起こる過程）の結果として、血管壁が脆弱になり、「破綻出血」が起こる（これは月経出血と独立に起こり、ゲスターゲンによる慢性治療の特徴である）。
【００２０】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体（GnRH）（c）は、現在子宮内膜症の全ての段階に対する認可された治療薬のゴールドスタンダードとなっている。GnRH類似体は、下垂体を完全に遮断する。月経周期がもはや起こらない。したがって、これらの物質は、女性の体を一時的に人工的に閉経期に置き換えるので、子宮内膜症組織ももはや一緒に出血することができなくなる。組織が発育不全になる。
【００２１】
しかしながら、副作用プロファイルのために、この治療的手法も短期の使用（最大6か月）にのみ適している。例えば、GnRHアゴニストは、のぼせ（80〜90％）、睡眠障害（60〜90％）、膣乾燥（30％）、頭痛（20〜30％）、気分変動（10％）および骨粗鬆症のリスク増加を伴う骨密度の低下などの閉経後症状を誘発する。
【００２２】
言及される副作用とは別に、治療終了後に、正常な周期が2〜3か月以内に再び始まる。発症した女性の60％超で、その後、子宮内膜症の症状が再発し、結果として新たな治療サイクルを検討しなければならない。
【００２３】
したがって、言及される欠点のために、GnRH類似体は、いくぶん優れた副作用プロファイルのために、1970年代に確立されたDanazol（登録商標）、ゲスターゲンアンドロゲンによる標準治療に置き換わったが、子宮内膜症の治療に広く使用はされていない。
【００２４】
Danazol（登録商標）（d）は、子宮内膜症の最初の「古典的な」治療薬であり、1970年代までゴールドスタンダードであった。比較的長期投与の場合、Danazol（登録商標）は、男性ホルモンテストステロンと同様に、女性の男性化をもたらす。ざ瘡、アンドロゲン過多症、多毛症および（不可逆的）声の高さの変化などのアンドロゲンについて知られている効果がさらなる副作用として生じる（専門家の情報に留意）。
【００２５】
Danazol（登録商標）は、GnRHアゴニストのように、卵巣を刺激するホルモンの産生を担う下垂体に作用する。卵巣でのエストロゲンの産生がこうして調整される。
【００２６】
そのため、子宮内膜症の非侵襲的治療を可能にし、先行技術の欠点を有さない代替製剤が緊急に必要とされている。適当な選択肢は、適当な調節物質を用いたヒトEP4受容体の機能の特異的遮断であるだろう。
【００２７】
EP4アンタゴニストがこれに関連して知られているが、医薬品としてまだ認可されていない。しかしながら、種々の構造的クラスのEP4受容体拮抗特性が記載されており、これらはカルバゾリルベンズイミダゾール構造を有さないという点で本発明による化合物とは有意に異なる。例えば、国際公開第2005／0121508号パンフレット、国際公開第2005102389号パンフレットおよび国際公開第2005／105733号パンフレット（Pfizer）は、疼痛、炎症、骨関節症および関節リウマチの症例に使用するためのN−ベンジルアリールアミド、N−ベンジルヘテロアリールアミドならびに［（1H−ベンズイミダゾール−1−イル）フェニルエチル］アリール−および［（1H−ベンズイミダゾール−1−イル）フェニルエチル］ヘテロアリールスルホニルカルバメートを記載している。Pfizerはまた、国際公開第2002032422号パンフレット、国際公開第2002032900号パンフレットおよび国際公開第2003086371号パンフレットにおいて、一般的にベンズイミダゾールを含むが、カルバゾールなどの、縮合三環によって2位で置換され得ない構造を記載している。国際公開第2008017164号パンフレットおよび国際公開第2009020588号パンフレットのチオフェン−N−ベンジルアミド、国際公開第2007121578号パンフレットのインドール−N−ベンジルアミド、ならびに国際公開第2008104055号パンフレットのN−｛［（6，8−ジヒドロ−7H−ピロロ［3，4−g］キノリン−7−イル）アリール］メチル｝スルホニルアミドが、Merck−Frosstによってほぼ同じ適応症範囲で扱われている。国際公開第2010019796号パンフレット（Chemietek）は一般的に、本発明による化合物の典型的な単位、カルバゾールおよびベンズイミダゾール（極めて少ない例では生じない）、ならびに同様に一般的に扱われていないカルバゾールなどの三環式置換基で極めて広く多置換されたヘテロ二環（heterobicycle）を請求している。国際公開第2004067524号パンフレット（Pharmagene Laboratories）は、頭痛および偏頭痛を治療するためのフラン誘導体を記載しており、この誘導体中、フラン環はそれぞれ6個の環原子を有する2個のさらなるアリール−またはヘテロアリール単位と直線的に結合している。
【００２８】
欧州特許第2172447号明細書（Astellas Pharma）は、一般的に極めて広範な様式で、適応症腎機能不全および糖尿病性腎症のための、互いに直接結合した2個の複素環からなり、このうちの1個はアミノカルボニル基によって置換されていなければならず、アミノ基はカルボキシル基またはカルボキシル代用物を有する置換基によってさらに置換されていなければならない化合物を請求している。
【００２９】
EP4アンタゴニストではないが、本発明による化合物と構造的に関連する化合物も記載されている。米国特許出願公開第2004／0122046号明細書（Pfizer）は、肥満を治療するための、NPY受容体アンタゴニストとしての、ベンズイミダゾールであってもよい、3位を介して複素環と直接結合しているカルバゾールを扱っている。しかしながら、本発明による化合物と対照的に、ベンズイミダゾール単位のNHは、強制的に未置換であり、カルバゾール単位の2個の6員環はさらなる置換基を有することができない。国際公開第03／000254号パンフレットまたは欧州特許第1162196号明細書（Japan Tobacco）は、一般的に広範な様式で、C型肝炎の治療薬としての、複素環と直接結合し得るヘテロ二環を請求している。複素環がベンズイミダゾールである場合、これは、本発明による化合物と対照的に、強制的に1位で結合によってシクロアルキルまたはシクロアルケニル単位と直接結合していなければならない。Paratekは、国際公開第2010／124097号パンフレットで、抗感染薬としての置換ベンズイミダゾールを記載している。しかしながら、ベンズイミダゾールは、本発明による化合物と異なり、4位でカルボン酸もしくはホスホン酸もしくはスルホン酸官能基またはその誘導体によって末端置換されたアルキル基を強制的に有しおり、さらにヘテロアリールではなくヘテロシクロアルキルが2位での直接環式置換基として許される。そのため、記載される先行技術から始めて先行技術の構造を修正して、本発明にしたがうP4受容体に拮抗的に作用する構造を得る理由は存在しなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】欧州特許第1257280号明細書
【特許文献２】国際公開第2008／107373号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2005／0121508号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2005102389号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2005／105733号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2002032422号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2002032900号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2003086371号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2008017164号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2009020588号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2007121578号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2008104055号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2010019796号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第2004067524号パンフレット
【特許文献１５】欧州特許第2172447号明細書
【特許文献１６】米国特許出願公開第2004／0122046号明細書
【特許文献１７】国際公開第03／000254号パンフレット
【特許文献１８】欧州特許第1162196号明細書
【特許文献１９】国際公開第2010／124097号パンフレット
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】Stratton＆Berkley、Giudice 2010
【非特許文献２】Chishimaら、2002
【非特許文献３】Sales＆Jabbour 2003
【非特許文献４】Yokoyamaら、2013；The Prostanoid EP4 Receptor and Its Signaling Pathway
【非特許文献５】Utako Yokoyama、Kousaku Iwatsubo、Masanari Umemura、Takayuki FujitaおよびYoshihiro Ishikawa；Pharmacological Reviews、2013年7月、第65巻、第3号、1010〜1052
【非特許文献６】Petragliaら、2011
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
拮抗効果を有する強力で選択的なEP4受容体リガンドとして作用し、それゆえに例えば、子宮内膜症などの障害の治療および／または予防に適している、インビボで利用可能で、したがって有効で安定な化合物を調製することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
この目的は、医薬品を調製するための一般式I
【化１】
0006411513.tif 000002
（式中、
Aは水素、臭素、シアノ、ホルミル、C1〜C3−アルキル、4〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、R11O−C（＝O）−（CH2）p−、R5R5’N−C（＝O）−（CH2）p−、R11O−S（＝O）2−（CH2）p−、R5R5’N−S（＝O）2−（CH2）p−、（C1〜C6）−アルキル）−S（＝O）2−、（C1〜C6−アルキル）−S（＝O）（＝NH）−または（C3〜C6−シクロアルキル）−S（＝O）（＝NH）−を表し、
ヘテロアリールは好ましくはピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
アルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲンまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロシクリル基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
Bは以下の構造
【化２】
0006411513.tif 000003
（＊は分子内の付着点を示す）
から選択され、
R1a、R1bは互いに独立に、水素、シアノ、C1〜C5−アルキル、C2〜C5−アルケニル、C2〜C5−アルキニル、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）m−、（4〜6員ヘテロシクリル）−（CH2）n−、（C1〜C5−アルコキシ）−（C1〜C3−アルキル）−、（C3〜C6−シクロアルコキシ）−（C1〜C3−アルキル）−、H2N−（C1〜C3−アルキル）−、（C1〜C5−アルキル）NH−（C1〜C3−アルキル）−または（C1〜C5−アルキル）2N−（C1〜C3−アルキル）−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1，4−ジオキサニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C5−アルキル、ヒドロキシ、C（＝O）OH、HO−C（＝O）−（C1〜C5−アルキル）−、（C1〜C5−アルキル）O−C（＝O）−（C1〜C5−アルキル）−または（C1〜C5−アルキル）−S（＝O）2−置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
R4は水素、フッ素、塩素、C1〜C2−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは（C3〜C4−シクロアルキル）−CH2−を表し、
アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲンまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C7−アルキル、（C1〜C7−アルコキシ）−（C2〜C5−アルキル）−、（4〜6員ヘテロシクリル）−（CH2）r−、（C1〜C7−アルキル）−C（＝O）−、（C3〜C7−シクロアルキル）−C（＝O）−、フェニル−（CH2）r−C（＝O）−、ピリジル−（CH2）r−C（＝O）−、（C1〜C7−アルキル）−S（＝O）2−、（C3〜C7−シクロアルキル）−S（＝O）2−、フェニル−（CH2）r−S（＝O）2−またはピリジル−（CH2）r−S（＝O）2−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1，4−ジオキサニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
R5およびR5’は互いに独立に、同一のまたは異なるハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C5−アルキル）NH−、（C1〜C5−アルキル）2N−、C1〜C2−アルコキシまたはトリフルオロメトキシによって一置換または多置換されていてもよい、
あるいは
R5、R5’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により同一のまたは異なるオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1〜C2−アルキル
または
C1〜C2−アルコキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、OおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、
R6は水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R7は水素、フッ素、塩素、シアノ、SF5、C1〜C3−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは（C3〜C4−シクロアルキル）−CH2−を表し、
アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されていてもよく、
R8はフッ素、塩素、臭素、シアノ、SF5、C1〜C3−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは（C3〜C4−シクロアルキル）−CH2−を表し、
アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されていてもよく、
R9はフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表し、
アルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン置換基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいは
R9は臭素を表し、同時にR8は水素を表し、
R10はC1〜C5−アルキル、C3〜C5−アルケニル、C3〜C5−アルキニル、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−、（4〜6員ヘテロシクリル）−（CH2）n−または（C1〜C7−アルコキシ）−（C2〜C5−アルキル）−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシまたはC（＝O）OH基によって一置換または多置換されていてもよく、
R11は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、フェニル−（CH2）q−または（C1〜C7−アルコキシ）−（C2〜C5−アルキル）−を表し、
フェニルは場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ基によって一置換または多置換されていてもよく、
mは0、1、2または3であり、
nは0、1、2または3であり、
pは0、1または2であり、
qは1、2または3であり、
rは0、1、2または3である）
の化合物、ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩またはこれらのシクロデキストリン包接化合物によって達成された。
【００３４】
本発明による化合物は、式（I）の化合物とその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに以下で実施例として指定される式（I）に包含される化合物とその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でもある。
【００３５】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明による化合物を単離または精製するために使用することができる塩も包含される。
【００３６】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００３７】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンも含まれる。
【００３８】
以下に記載される本発明の合成中間体および実施例において、化合物が対応する塩基または酸の塩の形態で示される場合、それぞれの調製および／または精製法によって得られるこのような塩の正確な化学量論的組成は一般的には未知である。より詳細に指定されない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCH3COOH」、「xNa＋」などの名称および構造式への付記は、このような塩の場合、化学量論的に理解されるべきでなく、そこに含まれる塩形成成分に関しての記述的性質しか有さない。
【００３９】
合成中間体もしくは実施例またはこれらの塩が、その化学量論的組成（定義された型の場合）が未知である溶媒和物、例えば、水和物の形態で記載されている調製および／または精製法によって得られる場合にもこれを同様に適用する。
【００４０】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明による化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好まれる溶媒和物である。
【００４１】
本発明による化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは場合により配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）としても存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な成分を、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこの目的のために使用される。
【００４２】
本発明による化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００４３】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明による化合物の同位体変種は、ここでは、本発明による化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明による化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または活性化合物分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性（preparability）および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明の化合物のこのような修飾も、いくつかの場合、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明による化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法、例えば、以下に記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
【００４４】
本発明はさらに、本発明による化合物の全ての可能な結晶および多形型を提供し、多形は単一多形として存在しても、全ての濃度範囲の複数の多形の混合物として存在してもよい。
【００４５】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、ここでは、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明の化合物に（例えば、代謝的または加水分解的手段によって）変換される化合物を示す。
【００４６】
本発明による化合物は新規であり、EP4受容体で拮抗活性を有し、特に、子宮内膜症を治療するのに役立つ。
【００４７】
本発明の文脈において、特に指定しない限り、置換基は以下の通り定義される：
アルキルは、少なくとも1個および最大で7個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基（C1〜C7−アルキル）を表す。炭素原子の数についての範囲のいずれの限定も、「アルキル」に先行する接頭辞から自明であり、例えば、C1〜C3−アルキルは、1、2または3個の炭素原子を有するアルキル基のみが許されることを意味する。
【００４８】
例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチル、1，2−ジメチルブチルが挙げられる。アルキル基は場合により、フッ素によって一置換または多置換されていてもよい。
【００４９】
アルケニルおよびアルキニルは、基が少なくとも2個の炭素原子を有し、適当な数の水素原子を有する2個の炭素原子間の単結合が二重結合または三重結合によって置き換えられているという点で上記アルキル基から得られる直鎖または分岐の不飽和一価炭化水素基を表す。
【００５０】
例としては、アルケニルについては、ビニル、アリル、ブテン−1−イル、およびアルキニルについては、エチニル、プロパルギル、ペンチン−1−イルが挙げられる。炭素原子の数は、接頭辞によって示され、例えば、C2〜C5−アルケニルは2〜5個の炭素原子を有するアルケニル基を表す。
【００５１】
アルコキシは、少なくとも1個および最大で7個の炭素原子を有する式アルキル−O−の直鎖または分岐の飽和アルキルエーテル基（C1〜C7−アルコキシ）を表す。
【００５２】
例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシが挙げられる。
【００５３】
アルコキシ基は場合により、フッ素によって一置換または多置換されていてもよい。
【００５４】
アルコキシアルキルはアルコキシ置換アルキル基を表し、Cn−アルコキシ−Cm−アルキルはアルコキシ部分がn個の炭素原子を有し、これを介して基が結合しているアルキル部分がm個の炭素原子を有することを意味する。例えば、（C1〜C5−アルコキシ）−（C1〜C3−アルキル）は、1、2、3、4または5個の炭素原子がアルコキシ基について許され、1、2または3個の炭素原子がアルキル基について許されることを意味する。
【００５５】
例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、2−プロポキシエチル、2−イソプロポキシエチルが挙げられる。
【００５６】
C3〜C7−シクロアルキルは3〜7個の炭素原子を有する単環式アルキル基を表し、環原子の数は指数で示されるように修正され得る（例えば、C4〜C5−シクロアルキルは4個または5個の環原子を意味する）。
【００５７】
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基は場合により、フッ素によって一置換または多置換されていてもよい。
【００５８】
シクロアルキルはC3〜C6−シクロアルキル−O基を表し、C3〜C6−シクロアルキルは上に示される意味を有する。
【００５９】
例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが挙げられる。
【００６０】
シクロアルコキシアルキルはシクロアルコキシ置換アルキル基を表し、Cn−シクロアルコキシ−Cm−アルキルはシクロアルコキシ部分がn個の炭素原子を有し、これを介して基が結合しているアルキル部分がm個の炭素原子を有することを意味する。例えば、（C3〜C6−シクロアルコキシ）−（C1〜C3−アルキル）は、3、4、5または6個の炭素原子がシクロアルコキシ基について許され、1、2または3個の炭素原子がアルキル基について許されることを意味する。
【００６１】
例としては、（シクロプロピルオキシ）メチル、（シクロブチルオキシ）メチル、2−（シクロプロピルオキシ）エチル、2−（シクロブチルオキシ）エチルが挙げられる。
【００６２】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、一般的に4〜10個の環原子と、最大3個、好ましくは最大2個のN、O、S、SO、SO2からなる群から選択されるヘテロ原子および／またはヘテロ基とを有する単環式または二環式の非芳香族複素環式基を表す。ヘテロシクリル基は飽和であっても部分不飽和であってもよい。結合価は任意の炭素原子または窒素原子であり得る。4〜6員ヘテロシクリルは、4、5または6個の環原子と、1個また2個のN、O、S、SO、SO2からなる群から選択されるヘテロ原子および／またはヘテロ基とを有する非芳香族複素環式基を表す。
【００６３】
例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1，4−ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1，4−ジオキサニル、2−オキソオキサゾリジニルが挙げられる。ヘテロシクリル基は場合により、フッ素、ヒドロキシル、メトキシおよび／またはオキソによって一置換または多置換されていてもよい。
【００６４】
ハロゲンは、各場合で、フッ素、塩素または臭素を意味するものとして理解されるべきである。
【００６５】
ヘテロアリールは、各場合で5〜10個の環原子有してよく、炭素の代わりに、酸素、硫黄または窒素などの1個または複数の同一のまたは異なるヘテロ原子を含む単−または二環式芳香環系を表す。結合価は任意の炭素原子または窒素原子であり得る。5または6員ヘテロアリールは、5または6個の環原子を含み、炭素の代わりに、酸素、硫黄または窒素などの1個または複数の同一のまたは異なるヘテロ原子を含む単環式芳香環系を表す。結合価は任意の炭素原子または窒素原子であり得る。
【００６６】
例としては、チエニル、チアゾリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フタリジル、チオフタリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アゾシニル、インドリジニル、プリニル、イソキノリニル、キノリニル、キノリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、1，7−または1，8−ナフチリジニル、プテリジニルが挙げられる。
【００６７】
C5〜C6員ヘテロアリール基は、場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシ、C1〜C3−アルキルおよび／またはトリフルオロメチル基によって一置換されていてもよい。
【００６８】
塩基性官能基が存在する場合、特に、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸および無機酸の生理学的に許容される塩が適している。
【００６９】
式I
（Aはシアノ、C1〜C3−アルキル、5員ヘテロシクリル、5員ヘテロアリール、R11O−C（＝O）−（CH2）p−、R5R5’N−C（＝O）−（CH2）p−またはR5R5’N−S（＝O）2−（CH2）p−を表し、ヘテロアリールは好ましくはトリアゾリル、テトラゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
アルキル基は場合により同一のまたは異なるヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
Bは基
【化３】
0006411513.tif 000004
（＊は分子内の付着点を示す）
を表し、
R1aは水素またはC1〜C5−アルキルを表し、
R1bは水素、C1〜C5−アルキル、C2〜C5−アルケニル、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）m−、（4〜6員ヘテロシクリル）−（CH2）n−、（C1〜C5−アルコキシ）−（C1〜C3−アルキル）−または（C1〜C5−アルキル）2N−（C1〜C3−アルキル）−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、1，4−ジオキサニル、モルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、
アルキル基およびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるC1〜C5−アルキル、ヒドロキシまたは（C1〜C5−アルキル）−S（O）2−基によって一置換または多置換されていてもよく、
R4は水素、フッ素、塩素、C1〜C2−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表し、
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C7−アルキル、（4〜6員ヘテロシクリル）−（CH2）r−、（C1〜C7−アルキル）−S（＝O）2−、（C3〜C7−シクロアルキル）−S（＝O）2−、フェニル−（CH2）r−S（＝O）2−またはピリジル−（CH2）r−S（＝O）2−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはモルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、
R5およびR5’は互いに独立に、同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C5−アルキル）2N−、C1〜C2−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいは
R5、R5’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりオキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、酸素原子を含有していてもよく、
R6は水素、フッ素、メチルまたはメトキシを表し、
R7は水素、フッ素、塩素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表し、
R8はフッ素、塩素、臭素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表し、
R9はフッ素、塩素、臭素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表す、
あるいは
R9は臭素を表し、同時にR8は水素を表し、
R10はC1〜C5−アルキル、C3〜C5−アルケニル、C3〜C5−アルキニル、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−または（C1〜C7−アルコキシ）−（C2〜C5−アルキル）−を表し、
R11は水素またはC1〜C7−アルキルを表し、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
pは0であり、
rは0、1または2である）
の化合物、ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩またはこれらのシクロデキストリン包接化合物が好ましい。
【００７０】
式I
（Aは5員ヘテロアリール、R11O−C（＝O）−（CH2）p−、R5R5’N−C（＝O）−（CH2）p−またはR5R5’N−S（＝O）2−（CH2）p−を表し、ヘテロアリールは好ましくはトリアゾリル、テトラゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
Bは基
【化４】
0006411513.tif 000005
（＊は分子内の付着点を示す）
を表し、
R1aは水素またはメチルを表し、
R1bは水素、C1〜C2−アルキル、ビニル、シクロプロピル−（CH2）m−、メトキシ−（C1〜C2−アルキル）−または（N，N−ジメチルアミノ）メチルを表し、
アルキル基およびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるメチル、ヒドロキシまたはメチルスルホニル置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
R4は水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C2−アルキルまたは（5もしくは6員ヘテロシクリル）−（CH2）r−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはモルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、
R5およびR5’は互いに独立に、場合により同一のまたは異なる塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、N，N−ジメチルアミノ、メトキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいは
R5、R5’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりオキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、酸素原子を含有していてもよく、
R6は水素、フッ素、メチルまたはメトキシを表し、
R7は水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
R8はフッ素、塩素、臭素、メチルまたはメトキシを表し、
R9はフッ素、塩素、臭素、メチルまたはメトキシを表す、
あるいは
R9は臭素を表し、同時にR8は水素を表し、
R10はC1〜C3−アルキル、アリル、プロパルギル、（C3〜C4−シクロアルキル）−（CH2）n−またはメトキシエチルを表し、
R11は水素またはC1〜C3−アルキルを表し、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
pは0であり、
rは0、1または2である）
の化合物、ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩またはこれらのシクロデキストリン包接化合物が好ましい。
【００７１】
式I
（AはR11O−C（＝O）−（CH2）p−を表し、
Bは基
【化５】
0006411513.tif 000006
（＊は分子内の付着点を示す）
を表し、
R1aは水素を表し、
R1bはメトキシメチルを表し、
R4は水素、フッ素またはメチルを表し、
R6は水素を表し、
R7は水素を表し、
R8はフッ素、塩素またはメチルを表し、
R9はフッ素、塩素、臭素またはメチルを表す、
あるいは
R9は臭素を表し、同時にR8は水素を表し、
R10はエチルを表し、
R11は水素、メチルまたはエチルを表し、
pは0である）
の化合物、ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩またはこれらのシクロデキストリン包接化合物が好ましい。
【００７２】
式I（式中、
Aは水素、臭素、シアノ、ホルミル、C1〜C3−アルキル、4〜6員ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、R11O−C（＝O）−（CH2）p−、R5R5’N−C（＝O）−（CH2）p−、R11O−S（＝O）2−（CH2）p−、R5R5’N−S（＝O）2−（CH2）p−、（C1〜C6−アルキル）−S（＝O）2−、（C1〜C6−アルキル）−S（＝O）（＝NH）−または（C3〜C6−シクロアルキル）−S（＝O）（＝NH）−を表し、
ヘテロアリールは好ましくはピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
アルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲンまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロシクリル基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい）
の化合物が好ましい。
【００７３】
式I（式中、
Aはシアノ、C1〜C3−アルキル、5員ヘテロシクリル、5員ヘテロアリール、R11O−C（＝O）−（CH2）p−、R5R5’N−C（＝O）−（CH2）p−またはR5R5’N−S（＝O）2−（CH2）p−を表し、
ヘテロアリールは好ましくはトリアゾリル、テトラゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
アルキル基は場合により同一のまたは異なるヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい）
の化合物が好ましい。
【００７４】
式I（式中、
Aは5員ヘテロアリール、R11O−C（＝O）−（CH2）p−、R5R5’N−C（＝O）−（CH2）p−またはR5R5’N−S（＝O）2−（CH2）p−を表し、
ヘテロアリールは好ましくはトリアゾリル、テトラゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
ヘテロアリール基は場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい）
の化合物が好ましい。
【００７５】
式I（式中、
AはR11O−C（＝O）−（CH2）p−を表す）
の化合物が好ましい。
【００７６】
式I（式中、
Bは以下の構造
【化６】
0006411513.tif 000007
（＊は分子内の付着点を示す）
から選択される）
の化合物が好ましい。
【００７７】
式I（式中、
Bは基
【化７】
0006411513.tif 000008
（＊は分子内の付着点を示す）
を表す）
の化合物が好ましい。
【００７８】
式I（式中、
R1a、R1bは互いに独立に、水素、シアノ、C1〜C5−アルキル、C2〜C5−アルケニル、C2〜C5−アルキニル、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）m−、（4〜6員ヘテロシクリル）−（CH2）n−、（C1〜C5−アルコキシ）−（C1〜C3−アルキル）−、（C3〜C6−シクロアルコキシ）−（C1〜C3−アルキル）−、H2N−（C1〜C3−アルキル）−、（C1〜C5−アルキル）NH−（C1〜C3−アルキル）−または（C1〜C5−アルキル）2N−（C1〜C3−アルキル）−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1，4−ジオキサニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C5−アルキル、ヒドロキシ、C（＝O）OH、HO−C（＝O）−（C1〜C5−アルキル）−、（C1〜C5−アルキル）O−C（＝O）−（C1〜C5−アルキル）−または（C1〜C5−アルキル）−S（＝O）2−置換基によって一置換または多置換されていてもよい）
の化合物が好ましい。
【００７９】
式I（式中、
R1aは水素またはC1〜C5−アルキルを表す）
の化合物が好ましい。
【００８０】
式I（式中、
R1aは水素またはメチルを表す）
の化合物が好ましい。
【００８１】
式I（式中、
R1aはメチルを表す）
の化合物が好ましい。
【００８２】
式I（式中、
R1aは水素を表す）
の化合物が好ましい。
【００８３】
式I（式中、
R1bは水素、C1〜C5−アルキル、C2〜C5−アルケニル、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）m−、（4〜6員ヘテロシクリル）−（CH2）n−、（C1〜C5−アルコキシ）−（C1〜C3−アルキル）−または（C1〜C5−アルキル）2N−（C1〜C3−アルキル）−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、1，4−ジオキサニル、モルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、
アルキル基およびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるC1〜C5−アルキル、ヒドロキシまたは（C1〜C5−アルキル）−S（O）2−基によって一置換または多置換されていてもよい）
の化合物が好ましい。
【００８４】
式I（式中、
R1bは水素、C1〜C2−アルキル、ビニル、シクロプロピル−（CH2）m−、メトキシ−（C1〜C2−アルキル）−または（N，N−ジメチルアミノ）メチルを表し、
アルキル、アルキレンおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるメチル、ヒドロキシまたはメチルスルホニル置換基によって一置換または多置換されていてもよい）
の化合物が好ましい。
【００８５】
式I（式中、
R1bはメトキシメチルを表す）
の化合物が好ましい。
式I（式中、
R4は水素、フッ素、塩素、C1〜C2−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは（C3〜C4−シクロアルキル）−CH2−を表し、
アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲンまたはヒドロキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい）
の化合物が好ましい。
【００８６】
式I（式中、
R4は水素、フッ素、塩素、C1〜C2−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表す）
の化合物が好ましい。
【００８７】
式I（式中、
R4は水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表す）
の化合物が好ましい。
【００８８】
式I（式中、
R4は水素、フッ素またはメチルを表す）
の化合物が好ましい。
【００８９】
式I（式中、
R4は水素を表す）
の化合物が好ましい。
【００９０】
式I（式中、
R4はフッ素を表す）
の化合物が好ましい。
【００９１】
式I（式中、
R4はメチルを表す）
の化合物が好ましい。
【００９２】
式I（式中、
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C7−アルキル、（C1〜C7−アルコキシ）−（C2〜C5−アルキル）−、（4〜6員ヘテロシクリル）−（CH2）r−、（C1〜C7−アルキル）−C（＝O）−、（C3〜C7−シクロアルキル）−C（＝O）−、フェニル−（CH2）r−C（＝O）−、ピリジル−（CH2）r−C（＝O）−、（C1〜C7−アルキル）−S（＝O）2−、（C3〜C7−シクロアルキル）−S（＝O）2−、フェニル−（CH2）r−S（＝O）2−またはピリジル−（CH2）r−S（＝O）2−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1，4−ジオキサニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
R5、R5’は互いに独立に、同一のまたは異なるハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C5−アルキル）NH−、（C1〜C5−アルキル）2N−、C1〜C2−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいは
R5、R5’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により同一のまたは異なるオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1〜C2−アルキル
または
C1〜C2−アルコキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、OおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子を含有していてもよい）
の化合物が好ましい。
【００９３】
式I（式中、
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C7−アルキル、（C1〜C7−アルコキシ）−（C2〜C5−アルキル）−、（4〜6員ヘテロシクリル）−（CH2）r−、（C1〜C7−アルキル）−C（＝O）−、（C3〜C7−シクロアルキル）−C（＝O）−、フェニル−（CH2）r−C（＝O）−、ピリジル−（CH2）r−C（＝O）−、（C1〜C7−アルキル）−S（＝O）2−、（C3〜C7−シクロアルキル）−S（＝O）2−、フェニル−（CH2）r−S（＝O）2−またはピリジル−（CH2）r−S（＝O）2−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1，4−ジオキサニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
R5、R5’は互いに独立に、同一のまたは異なるハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C5−アルキル）NH−、（C1〜C5−アルキル）2N−、C1〜C2−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい）
の化合物が好ましい。
【００９４】
式I（式中、
R5、R5’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により同一のまたは異なるオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1〜C2−アルキル
または
C1〜C2−アルコキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、OおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子を含有していてもよい）
の化合物が好ましい。
【００９５】
式I（式中、
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C7−アルキル、（4〜6員ヘテロシクリル）−（CH2）r−、（C1〜C7−アルキル）−S（＝O）2−、（C3〜C7−シクロアルキル）−S（＝O）2−、フェニル−（CH2）r−S（＝O）2−またはピリジル−（CH2）r−S（＝O）2−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはモルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、
R5およびR5’は互いに独立に、同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C5−アルキル）2N−、C1〜C2−アルコキシまたはトリフルオロメトキシによって一置換または多置換されていてもよい、
あるいは
R5、R5’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりオキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、酸素原子を含有していてもよい）
の化合物が好ましい。
【００９６】
式I（式中、
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C7−アルキル、（4〜6員ヘテロシクリル）−（CH2）r−、（C1〜C7−アルキル）−S（＝O）2−、（C3〜C7−シクロアルキル）−S（＝O）2−、フェニル−（CH2）r−S（＝O）2−またはピリジル−（CH2）r−S（＝O）2−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはモルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、
R5およびR5’は互いに独立に、同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C2−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C5−アルキル）2N−、C1〜C2−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい）
の化合物が好ましい。
【００９７】
式I（式中、
R5、R5’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりオキソまたはヒドロキシによって置換されていてもよい4〜6員複素環式環を形成し、
6員複素環式環は場合により、さらなる環原子として、酸素原子を含有していてもよい）
の化合物が好ましい。
【００９８】
式I（式中、
R5、R5’は互いに独立に、水素、C1〜C2−アルキルまたは（5もしくは6員ヘテロシクリル）−（CH2）r−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはモルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、
R5およびR5’は互いに独立に、場合により同一のまたは異なる塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、N，N−ジメチルアミノ、メトキシまたはトリフルオロメトキシ置換基によって一置換または多置換されていてもよい）
の化合物が好ましい。
【００９９】
式I（式中、
R6は水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す）
の化合物が好ましい。
【０１００】
式I（式中、
R6は水素、フッ素、メチルまたはメトキシを表す）
の化合物が好ましい。
【０１０１】
式I（式中、
R6は水素を表す）
の化合物が好ましい。
【０１０２】
式I（式中、
R7は水素、フッ素、塩素、シアノ、SF5、C1〜C3−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは（C3〜C4−シクロアルキル）−CH2−を表し、
アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されていてもよい）
の化合物が好ましい。
【０１０３】
式I（式中、
R7は水素、フッ素、塩素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表す）
の化合物が好ましい。
【０１０４】
式I（式中、
R7は水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表す）
の化合物が好ましい。
【０１０５】
式I（式中、
R7は水素を表す）
の化合物が好ましい。
【０１０６】
式I（式中、
R8はフッ素、塩素、臭素、シアノ、SF5、C1〜C3−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C1〜C2−アルコキシまたは（C3〜C4−シクロアルキル）−CH2−を表し、
アルキルおよびシクロアルキル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されていてもよい）
の化合物が好ましい。
【０１０７】
式I（式中、
R8はフッ素、塩素、臭素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表す）
の化合物が好ましい。
【０１０８】
式I（式中、
R8はフッ素、塩素、臭素、メチルまたはメトキシを表す）
の化合物が好ましい。
【０１０９】
式I（式中、
R8はフッ素、塩素またはメチルを表す）
の化合物が好ましい。
【０１１０】
式I（式中、
R8はフッ素を表す）
の化合物が好ましい。
【０１１１】
式I（式中、
R8は塩素を表す）
の化合物が好ましい。
【０１１２】
式I（式中、
R8はメチルを表す）
の化合物が好ましい。
【０１１３】
式I（式中、
R9はフッ素、塩素、臭素、シアノ、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表す）
の化合物が好ましい。
【０１１４】
式I（式中、
R9はフッ素、塩素、臭素、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシを表す）
の化合物が好ましい。
【０１１５】
式I（式中、
R9はフッ素、塩素、臭素、メチルまたはメトキシを表す）
の化合物が好ましい。
【０１１６】
式I（式中、
R9はフッ素、塩素、臭素またはメチルを表す）
の化合物が好ましい。
【０１１７】
式I（式中、
R9はフッ素を表す）
の化合物が好ましい。
【０１１８】
式I（式中、
R9は塩素を表す）
の化合物が好ましい。
【０１１９】
式I（式中、
R9は臭素を表す）
の化合物が好ましい。
【０１２０】
式I（式中、
R9はメチルを表す）
の化合物が好ましい。
【０１２１】
式I（式中、
R9は臭素を表し、同時にR8は水素を表す）
の化合物が好ましい。
【０１２２】
式I（式中、
R10はC1〜C5−アルキル、C3〜C5−アルケニル、C3〜C5−アルキニル、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−、（4〜6員ヘテロシクリル）−（CH2）n−または（C1〜C7−アルコキシ）−（C2〜C5−アルキル）−を表し、
ヘテロシクリルは好ましくはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は場合により同一のまたは異なるハロゲン、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシまたはC（＝O）OH基によって一置換または多置換されていてもよい）
の化合物が好ましい。
【０１２３】
式I（式中、
R10はC1〜C5−アルキル、C3〜C5−アルケニル、C3〜C5−アルキニル、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−または（C1〜C7−アルコキシ）−（C2〜C5−アルキル）−を表す）
の化合物が好ましい。
【０１２４】
式I（式中、
R10はC1〜C3−アルキル、アリル、プロパルギル、（C3〜C4−シクロアルキル）−（CH2）n−またはメトキシエチルを表す）
の化合物が好ましい。
【０１２５】
式I（式中、
R10はエチルを表す）
の化合物が好ましい。
【０１２６】
式I（式中、
R11は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、フェニル−（CH2）q−または（C1〜C7−アルコキシ）−（C2〜C5−アルキル）−を表し、
フェニルは場合により同一のまたは異なるC1〜C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ基によって一置換または多置換されていてもよい）
の化合物が好ましい。
【０１２７】
式I（式中、
R11は水素またはC1〜C7−アルキルを表す）
の化合物が好ましい。
【０１２８】
式I（式中、
R11は水素またはC1〜C3−アルキルを表す）
の化合物が好ましい。
【０１２９】
式I（式中、
R11は水素、メチルまたはエチルを表す）
の化合物が好ましい。
【０１３０】
式I（式中、
R11はメチルまたはエチルを表す）
の化合物が好ましい。
【０１３１】
式I（式中、
R11は水素を表す）
の化合物が好ましい。
【０１３２】
式I（式中、
mは0、1、2または3である）
の化合物が好ましい。
【０１３３】
式I（式中、
mは0または1である）
の化合物が好ましい。
【０１３４】
式I（式中、
mは1である）
の化合物が好ましい。
【０１３５】
式I（式中、
mは0である）
の化合物が好ましい。
【０１３６】
式I（式中、
nは0、1、2または3である）
の化合物が好ましい。
【０１３７】
式I（式中、
nは0または1である）
の化合物が好ましい。
【０１３８】
式I（式中、
nは1である）
の化合物が好ましい。
【０１３９】
式I（式中、
nは0である）
の化合物が好ましい。
【０１４０】
式I（式中、
pは0、1または2である）
の化合物が好ましい。
【０１４１】
式I（式中、
pは0である）
の化合物が好ましい。
【０１４２】
式I（式中、
qは1、2または3である）
の化合物が好ましい。
【０１４３】
式I（式中、
rは0、1、2または3である）
の化合物が好ましい。
【０１４４】
式I（式中、
rは0、1または2である）
の化合物が好ましい。
【０１４５】
本発明による以下の化合物が極めて特に好ましい：
1．メチル2−（6−ブロモ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
2．2−（6−ブロモ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
3．メチル2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
4．2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
5．メチル2−（9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
6．2−（9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
7．2−（9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−フルオロ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
8．2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−フルオロ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
9．エチル2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
10．2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
11．メチル2−（8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
12．2−（8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
13．2−（5−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
【０１４６】
本発明は、疾患を治療および／または予防するための式（I）の化合物を提供する。
【０１４７】
本発明による一般式Iの化合物は、EP4受容体のリガンドであり、拮抗活性を有する。
【０１４８】
したがって、本発明は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮月経愁訴（月経愁訴は重く長引く月経、不規則月経および疼痛であり得る）、月経困難症、がん（がんは肺がん、腸のがん、乳がん、皮膚がん、前立腺がん、食道のがんおよび白血病であり得る）、動脈硬化および多発性嚢胞腎疾患を治療および／または予防するためのEP4受容体で拮抗的に作用する式（I）の化合物を提供する。
【０１４９】
本出願はさらに、疾患を治療および／または予防するための医薬品を調製するための式（I）による化合物の使用を提供する。これは、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮月経愁訴（月経愁訴は重く長引く月経、不規則月経および疼痛であり得る）、月経困難症、がん（がんは肺がん、腸のがん、乳がん、皮膚がん、前立腺がん、食道のがんおよび白血病であり得る）、動脈硬化および多発性嚢胞腎疾患の治療および／または予防であり得る。
【０１５０】
拮抗作用は、拮抗作用アッセイ（生物学的実施例の実施例3．2．1参照）によって測定することができる。よって、例えば、本発明による化合物10は、約1．5nMのIC50で、EP4受容体を発現している細胞へのPGE2の投与によって誘導されるcAMP産生の刺激を阻害する。
【０１５１】
アンタゴニストは、それぞれの受容体に結合し、天然リガンド（複数可）による受容体と結合したシグナル伝達経路（複数可）の開始を阻害する分子を意味するものと理解されるべきである。通常、アンタゴニストは、受容体結合について受容体の天然リガンドと競合する。しかしながら、天然リガンド（複数可）による受容体結合シグナル伝達経路の活性化を妨げる分子による受容体の他の修飾も可能である（例えば、受容体の非競合的アロステリック修飾）。
【０１５２】
好ましくは、アンタゴニストは、対応する受容体に可逆的に結合する。
【０１５３】
拮抗作用を有するEP4受容体リガンドは、他のEPサブタイプと比べてEP4受容体にとって好ましい親和性を有する。拮抗作用は、天然アゴニスト（PGE2）の存在下で測定される。
【０１５４】
EP4受容体での拮抗作用のために本発明の主題はまた、感染性障害、がん、心血管障害、血管新生障害、子宮収縮障害、急性および慢性疼痛、炎症性障害、神経炎症障害、神経変性障害、自己免疫障害、免疫依存性障害／療法、腎臓学的障害、眼科学的障害を含む障害を治療および／または予防するための医薬品である。
【０１５５】
感染性障害は、単細胞寄生生物（例えば、クレブシエラ（Klebsiella）、ストレプトコッカス（Streptococcus））によって引き起こされる障害を意味するものと理解されるべきである。感染性障害の場合、医薬品は、障害が予防的（例えば、骨髄移植における感染のリスクの低下）または治療的に処置され得るように免疫調節的に作用し得る。がんは、固形腫瘍および白血病を意味するものと理解されるべきであり；ウイルス感染症は例えば、サイトメガロウイルス感染症（cytomegalus infection）、肝炎、B型およびC型肝炎ならびにHIV疾患を意味するものと理解されるべきであり；心血管疾患は虚血性再灌流疾患、狭窄、動脈硬化、再狭窄、関節炎、川崎症候群および動脈瘤を意味するものと理解されるべきであり；血管新生疾患は、子宮内膜症に加えて、子宮の線維症および類線維腫を意味するものと理解されるべきであり；子宮収縮の障害は例えば、月経愁訴を意味するものと理解されるべきであり；疼痛は例えば、炎症性痛覚過敏、関節炎、関節症、神経因性疼痛、痛風、内蔵痛、背部痛、頭痛、偏頭痛、歯痛、日焼けによる疼痛および火傷による疼痛を意味するものと理解されるべきであり；炎症性疾患は例えば、炎症性腸疾患を意味するものと理解されるべきであり；神経炎症および神経変性疾患は例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、脳卒中を意味するものと理解されるべきであり；免疫依存性疾患／療法は例えば、移植（免疫調節が療法の成功を高める）を意味するものと理解されるべきであり；自己免疫疾患は例えば、眼科疾患、バセドウ病を意味するものと理解されるべきであり、腎臓学的疾患は多発性嚢胞腎疾患、糸球体腎炎を意味するものと理解されるべきである。
【０１５６】
本発明による化合物をここで慣用的な医薬補助剤と混合することができる。拮抗活性を有するEP4受容体リガンドは、それ自体当業者に既知の様式で製剤化される。
【０１５７】
本発明はまた、医薬品を製造するための式（I）による化合物の使用に関する。
【０１５８】
本発明はまた、適当な配合物質および担体と共に本発明による化合物を含む医薬品に関する。
【０１５９】
治療活性用量は、体重、投与経路、個々の反応、製剤の種類、および投与が行われる時間または間隔に依存する。体重70kgの女性に典型的な用量範囲は、1〜500mg／日の間、好ましくは5〜20mg／日の間である。
【０１６０】
本発明はさらに、特に子宮内膜症を治療および／または予防するための、少なくとも1種の本発明による化合物と、少なくとも1種または2種以上のさらなる活性化合物とを含む医薬品を提供する。組み合わせのための適当な活性化合物の好ましい例としては、選択的エストロゲン受容体調節薬（SERM）、エストロゲン受容体（ER）アンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、17β−HSD1阻害剤、ステロイドスルファターゼ（STS）阻害剤、GnRHアゴニストおよびアンタゴニスト、キスペプチン受容体（KISSR）アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体調節薬（SARM）、アンドロゲン、5α−レダクターゼ阻害剤、選択的プロゲステロン受容体調節薬（SPRM）、ゲスターゲン、抗ゲスターゲン薬、経口避妊薬、マイトジェン活性化タンパク質（MAP）キナーゼの阻害剤およびMAPキナーゼ（Mkk3／6、Mek1／2、Erk1／2）の阻害剤、プロテインキナーゼB（PKBα／β／γ；Akt1／2／3）の阻害剤、ホスホイノシチド3−キナーゼ（PI3K）の阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（CDK1／2）の阻害剤、低酸素誘導シグナル伝達経路の阻害剤（HIF1α阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼの活性化因子）、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤、プロスタグランジンF受容体（FP）（PTGFR）アンタゴニスト、ニューロキニン1受容体アンタゴニスト、パラセタモール、選択的COX2阻害剤および／または非選択的COX1／COX2阻害剤が挙げられる。
【０１６１】
本発明はまた、少なくとも1種の一般式Iの化合物（または有機酸および無機酸による生理学的に許容される付加塩）を含む医薬製剤、および特に上記適応症のための医薬品を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
【０１６２】
化合物を経口または非経口投与後に上記適応症に使用することができる。
【０１６３】
本発明による化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１６４】
本発明による化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１６５】
これらの製剤の一般式Iの化合物の投与量は、十分な薬理学的作用を達成するために0．01％〜20％であるべきである。
【０１６６】
活性化合物の投与量は、投与経路、患者の年齢および体重、治療される疾患の性質および重症度、ならびに同様の因子に応じて変化し得る。治療は、比較的長期間にわたって個々の用量によってまたは複数の用量によって行われ得る。1日量は0．5〜1000mg、好ましくは50〜200mgであり、用量を1回で投与される個々の用量として投与してもよいし、2回以上の1日量に細分してもよい。
【０１６７】
担体システムとして、胆汁酸の塩または動物もしくは植物リン脂質などの表面活性補助剤も使用することができるが、これらの混合物およびリポソームまたはその構成成分も使用することができる。
【０１６８】
上記製剤および投与形態も、本発明の主題の一部を形成する。
【０１６９】
式Iによる本発明による化合物に加えて、さらなる活性化合物が含有される場合、これらを共通の投与形態で製剤化してもよいし、場合により組み合わせ製剤として投与してもよい。
【０１７０】
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明により使用される化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明による化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明により使用される化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１７１】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入製剤が含まれる。
【０１７２】
他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、チンキ剤、膣カプセル剤および坐剤、タンポン、子宮内ペッサリー、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、結晶懸濁液、水性および油性注射液、デポー製剤、軟膏、脂肪軟膏、ゲル、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラント、子宮内スパイラル、膣リングまたはステントがある。
【０１７３】
経口および非経口投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１７４】
本発明により使用される化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で達成することができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリプロピレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
【０１７５】
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明による化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用を提供する。
【０１７６】
経口投与の場合、量は約0．01〜100mg／kg体重／日である。投与する一般式Iの化合物の量は広範囲内で変化し、任意の有効量を網羅し得る。治療する状態および投与様式に応じて、投与する化合物の量は0．01〜100mg／kg体重／日となり得る。
【０１７７】
それにもかかわらず、該当する場合には、具体的には体重、投与経路、活性化合物に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る。したがって、上記最小量未満で十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。
【０１７８】
特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【０１７９】
本発明の主題の一部はまた、EP4受容体に必然的に関連する障害またはEP4受容体に影響を及ぼすことによって治療することができる障害を予防および直接治療するための、拮抗作用を有するEP4受容体リガンドとしての本発明による物質の使用である。
【０１８０】
プロスタグランジンは、血管新生において重要な役割を果たす（Sales、Jabbour、2003、Reproduction 126、559〜567；Kuwanoら、2004、FASEB J．18、300〜310；Kamiyamaら、2006、Oncogene 25、7019〜7028；Changら、2005、Prostaglandins ＆ other Lipid Mediators 76、48〜58）。
【０１８１】
プロスタグランジンは子宮収縮において重要な役割を果たし、強すぎる収縮が月経痛の原因である（Sales、Jabbour、2003、Reproduction 126、559〜567）。プロスタグランジンならびにここで特にEP4およびEP2受容体は、重い月経出血と関連付けられている（Smithら、2007（Human Reproduction、第22巻、第5号、1450〜1456頁）。
【０１８２】
本発明は、月経中の月経愁訴ならびに重い月経出血および疼痛を予防および治療するための一般式Iの物質の使用に関する。
【０１８３】
類線維腫（筋腫）は、有病率が高い子宮の良性腫瘍である。プロスタグランジン代謝との関連が、PGE2／cAMP媒介シグナル回路および可能な他の機構によるアロマターゼの刺激として存在する（Imirら、2007、J Clin Endocrinol Metab 92、1979〜1982）。
【０１８４】
本発明は、類線維腫（筋腫）を予防および治療するための一般式Iの物質の使用に関する。
【０１８５】
進展した研究結果はまた、がんの治療および予防（予防的および／または補助剤）のためのEP4受容体の調節物質（アンタゴニストまたはアゴニスト）の使用の将来の可能性を示唆する、多数の種類のがん（例えば、乳がん、結腸がん、肺がん、前立腺がん、白血病、皮膚がん）におけるEP受容体の重要性も確認している（Fultonら、2006、Cancer Res；66（20）：9794〜7；Hullら、2004、Mol Cancer Ther；3（8）：1031〜9；Wangら、2004、Seminars in Oncology、第31巻、第1号、Suppl 3：64〜73頁）。
【０１８６】
本発明は、がんを治療および予防するための一般式Iの物質の使用に関する。
【０１８７】
動脈硬化の発症過程においては内皮細胞の活性化が重要な役割を果たす。近年の研究により、EP4受容体の関与が示されている（Minamiら、2008、J Biol Chem．、Apr 11；283（15）：9692〜703．Epub 2008年2月12日）。
【０１８８】
本発明は、動脈硬化を治療および予防するための一般式Iの物質の使用に関する。
【０１８９】
近年の科学刊行物により、神経変性、神経炎症および虚血疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、脳卒中）において、プロスタグランジンおよびEP4受容体が疾患過程の重要な成分であることが示されている（Hoshinoら、2007、J Biol Chem．；282（45）：32676〜88；Ciminoら、2008、Current Medicinal Chemistry、1863〜1869）。
【０１９０】
多発性硬化症は、神経系の慢性的な炎症である。プロスタグランジン、特にPGE2およびEP4受容体によって媒介される効果が、多発性硬化症の発症過程と必然的に関連している（Palumboら、2011、Prostaglandins，Leukotrienes and Essential Fatty Acids 85：29〜35；Kiharaら、2009、Proc Natl Acad Sci U．S．A、106、Nr．51：21807〜21812）。
【０１９１】
本発明は、神経変性、神経炎症および虚血疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、脳卒中など）を治療および予防するため、ならびに多発性硬化症を治療するための一般式Iの物質の使用に関する。
【０１９２】
多発性嚢胞腎疾患も同様にEP4受容体と関連している（Liuら、2012、Am J Physiol Renal Physiol．2012年8月29日［印刷前のEpub］）。
本発明は、多発性嚢胞腎疾患を治療および予防するための一般式Iの物質の使用に関する。
【０１９３】
疼痛に対する炎症性の増加した感受性を、EP4受容体を特異的に調節することによって治療することができるしるしがある。さらに、EP4受容体は、さらなる種類の疼痛と関連している（Zeilhofer、2007、Biochemical Pharmacology 73；165〜174）。Muraseら（Eur J Pharmacol．2008年2月2日；580（1〜2）：116〜21）は、EP4受容体遮断と骨関節症および／または関節リウマチで生じる症状の症状緩和との間の関係について報告している。
【０１９４】
本発明は、例えば、炎症性痛覚過敏または関節炎などの異なる起源の疼痛を治療および予防するための本発明による物質の使用に関する。
【０１９５】
近年の科学刊行物は、気道の感染症を予防および／または治療するためのEP4阻害剤の使用を示している。Serezaniら（Am Respir Cell Mol Biol 第37巻562〜570頁、2007）は、PGE2によるEP4受容体の活性化によって、気道のマクロファージが細菌を破壊する能力が損なわれると記載している、細菌感染症は、プロスタグランジン、特にPGE2の産生増加をもたらし、この機構によって、細菌に対する体自身の防御が弱められる。この刊行物に示されるように、細菌防除のこの能力は、EP4受容体（およびEP2受容体）の不活性化によって再度回復することができる。
【０１９６】
本発明は、肺の感染性疾患を予防および治療するための本発明による物質の使用に関する。
【０１９７】
炎症性腸疾患（例えば、クローン病）もプロスタグランジンEP4受容体と関連している（Sheibanieら、2007、The Journal of Immunology、178：8138〜8147）。
【０１９８】
本発明は、炎症性腸疾患を予防および治療するための本発明による物質の使用に関する。
【０１９９】
骨髄移植では、感染症による合併症がしばしば起こり、PGE2の過剰産生が免疫防御低下と関連している（Ballingerら、2006、The Journal of Immunology、177：5499〜5508）。
【０２００】
本発明は、骨髄移植に関連する予防および治療のための本発明による物質の使用に関する。
【０２０１】
グレーブス病は甲状腺の自己免疫疾患であり、臨床像は眼の病理学的変化（内分泌性眼障害；眼球の突出（眼球突出））も含み得る。この点について、移入リンパ球が既存の線維芽細胞を活性化し、これによって、特に、ムコ多糖の蓄積がもたらされる。考えられる結果としては盲目にまで及ぶ視力障害がある。調査によって、インターロイキン−6が病理学的機序に決定的重要性を有し、PGE2によって作用することが示されている（Wangら、1995、J Clin Endocrinol Metab 80：3553〜3560）。
【０２０２】
本発明は、グレーブス病または眼の他の病理学的疾患に関連した眼障害の症例における予防および治療のための本発明による物質の使用に関する。
【０２０３】
EP4受容体の天然リガンド（アゴニスト）はPGE2であり、その合成はシクロオキシゲナーゼ（COX）酵素（COX−1、COX−2）によって媒介される。上記症候群、適応症およびその発生において、これらの酵素は通常、発現および活性増加を介して関与している。そのため、言及される全ての投与可能性の場合で、
a）1つのクラスの物質よりも高く有効な薬理学的有効性を達成し、
b）低用量の2つのうちの1つまたは両方の物質クラスを可能にする目的で、COX阻害剤（COX−2および／またはCOX−1）を組み合わせて、これにより考えられる副作用の減少およびより優れた耐容性を得ることが可能である。
【０２０４】
そのため、本発明はまた、疾患を治療するための、COX阻害剤と組み合わせて一般式（I）の化合物を含む医薬品（組み合わせ製剤）に関する。言及され得るCOX阻害剤は、例えば、非選択的COX阻害剤（アスピリン、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェン）または選択的COX阻害剤（メロキシカム、ケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、メフェナム酸、ケトロラック、セレコキシブ（4−［5−（4−メチルフェニル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］ベンゼンスルホンアミド）、パレコキシブ（N−［4−（5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル）フェニル］スルホニルプロピオンアミド）、ロフェコキシブ（4−（4−メシルフェニル）−3−フェニルフラン−2（5H）−オン）、バルデコキシブ（4−［5−メチル−3−フェニル−4−イソキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド）、NS−398（N−メチル−2−シクロヘキサノキシ−4−ニトロベンゼンスルホンアミド）、ルミラコキシブ［2−（2’−クロロ−6’−フルオロフェニル）−アミノ−5−メチルベンゼン酢酸］、セラコキシブおよびエトリコキシブ）である。
【０２０５】
これらの組み合わせ製剤を以下の疾患の治療に使用することができる：感染性障害、がん、心血管障害、血管新生障害、子宮収縮障害、疼痛、炎症性障害、神経炎症障害、神経変性障害、自己免疫障害、免疫依存性障害／療法、腎臓学的障害、眼科学的障害。
【０２０６】
本発明による化合物を調製することができる代替反応スキームを、それぞれ出発材料の入手可能性に応じて、以下に示す。全てのスキームについて、実施例は詳細に反応の実施を示している。
【０２０７】
スキーム1〜7に示される基R、R1a、R1b、R4、R5、R5’、R6、R7、R8、R9、R10、AおよびBは、請求項に示される意味を有し、合成を説明するのに役立つが、請求される化合物の範囲はこれらの実施例に限定されない。
【０２０８】
よって、例えば、一般式IIまたはXIの置換o−フェニレンジアミンを式III、XXIVまたはXXIのアルデヒドと反応させることによって、一般構造IVまたはXIIのベンズイミダゾールを調製することが可能である。これは、例えば、酸および酸化剤の存在下で成分IIおよびIIIを加熱することによって達成することができる。次いで、こうして生成された化合物IVおよびXIIを、文献から既知の方法、好ましくはハロゲン化アルキル、オキシランまたは他の求核試薬を用いてイミダゾールの窒素原子で置換することができる（スキーム1、スキーム3）。 この合成変形では、慣用的な方法によって分離することができる異性体VaとVb、またはXIIaとXIIbが一般的に形成される。慣用的な方法は、例えば、結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、または高圧もしくは高速液体クロマトグラフィーによる分離などの分離方法である。
【０２０９】
式VIのカルボン酸を、当業者に既知の方法によってアミンと反応させて本発明による一般式Iの化合物を得ることができる（スキーム1〜4、一般式VII）。
【０２１０】
式VIIのアミドへの変換は、例えば、式VIのカルボン酸を、三級アミン、例えば、トリエチルアミンの存在下でクロロギ酸イソブチルを用いて混合無水物に変換し、これを不活性溶媒または溶媒混合物、例えば、テトラヒドロフラン、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン中−30℃〜＋60℃の間の温度で対応するアミンのアルカリ金属塩と反応させて式Iの標的化合物を得ることによって行われる。
【０２１１】
例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド（EDCI）、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）、N−［（ジメチルアミノ）−（3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−イルオキシ）メチリデン］−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）などの試薬を用いてカルボン酸VIを活性化することも可能である。例えば、HATUとの反応は、−30℃〜＋60℃の間の温度で、適当なアミンおよび三級アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド中で行われる。
【０２１２】
式VIのカルボン酸を、無機酸塩化物、例えば、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニルを用いて対応する塩化カルボニルに変換し、次いで、−30℃〜＋60℃の間の温度で、適当なアミンおよび三級アミン、例えば、トリエチルアミンの存在下、ピリジンまたは例えば、N，N−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で一般式Iの標的化合物に変換することも可能である。
【０２１３】
本発明による一般式Iの化合物を、カルボン酸、塩化カルボニルまたはカルボン酸無水物との反応によって、一般式XXXIIのアミンから得ることもできる。
【０２１４】
本発明による一般式Iの化合物を、80℃〜160℃の間の温度（適当であれば80〜200ワットの間のマイクロ波照射を用いる）、および一酸化炭素を使用する場合には5〜15barのCO圧力で、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、1，4−ジオキサン／水またはテトラヒドロフラン中、適当なアルコールまたはアミンおよび一酸化炭素（CO）または例えば、モリブデンヘキサカルボニルなどの一酸化炭素源との反応、例えば、炭酸ナトリウムまたは1，8−ジアザビシクロ（5．4．0）ウンデカ−7−エン（DBU）などの塩基および触媒−配位子混合物、例えば、酢酸パラジウム（II）またはトランスビス（アセタト）ビス［o−（ジ−o−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（II）／トリ−tert−ブチルホスフィノテトラフルオロボレートの添加によって、パラジウム（0）触媒作用下で一般式XIII（XIIIaおよび／またはXIIIb）のブロモイミダゾールから得ることもできる（スキーム3、スキーム4）。
この方法はメチルエステル、すなわち、メタノールの使用に限定されず、他のエステルに拡張することもできる。したがって、例えば、メタノールの代わりにエタノールを使用することによってこの様式で対応するエチルエステルを合成することが可能である。
【０２１５】
一般式VIのカルボン酸は例えば、20℃〜60℃の間の温度で、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムの水溶液を添加した適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水中でのエステル加水分解によって式Vaのエステルから得ることができる（スキーム1〜4）。
【０２１６】
一般式XXIVの化合物は、例えば、当業者に既知の方法によってXXを環化して式XXIIを得て、次いで、酸化してXXIIIを得ることによって、対応するアニリンXXから調製することができる。こうして生成した化合物XXIIIを、文献から既知の方法（スキーム5）によってカルバゾールの窒素でアルキル化し、次いで、本発明による式Iのベンズイミダゾールを調製する反応に使用することができる。
【０２１７】
スキーム1
【化８】
0006411513.tif 000009
スキーム2
【化９】
0006411513.tif 000010
スキーム3
【化１０】
0006411513.tif 000011
スキーム4
【化１１】
0006411513.tif 000012
スキーム5
【化１２】
0006411513.tif 000013
スキーム6
【化１３】
0006411513.tif 000014
スキーム7
【化１４】
0006411513.tif 000015
【０２１８】
本発明による化合物の調製：
以下の実施例は、本発明による一般式（I）の化合物の調製を示すが、請求されている化合物の範囲はこれらの実施例に限定されない。
【０２１９】
本発明による一般式（I）の化合物を以下に記載されるように調製するおよび特徴付けることができる。
【０２２０】
【表１】
0006411513.tif 000016
【０２２１】
NMRピーク形態はスペクトルに現れる通りに言及し、考えられる高次効果は無視した。
実験部
【０２２２】
中間体1
エチル4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−3−ニトロベンゾエート
【化１５】
0006411513.tif 000017
エチル4−クロロ−3−ニトロベンゾエート40．0g（0．17mol）をDMSO200mlに添加し、2−メトキシエタンアミン20．9g（0．28mol）を添加し、混合物を60℃で6時間加熱し、次いで、一晩室温に冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液200mlに注ぎ入れ、得られた沈殿を濾別し、水100mlで洗浄した。沈殿を乾燥させた。これにより、標記化合物45．5g（78％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．31（t，3H），3．31−3．32（m，1H），3．57−3．62（m，4H），4．29（q，2H），7．19（d，1H），7．97（dd，1H），8．50−8．56（m，1H），8．61（d，1H）。
【０２２３】
中間体2
4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−3−ニトロ安息香酸
【化１６】
0006411513.tif 000018
エチル4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−3−ニトロベンゾエート26．0g（0．097mol）をエタノール100mlに添加し、2M水酸化ナトリウム水溶液55mlを添加し、混合物を1時間加熱還流した。冷却後、2M塩酸75molを添加し、混合物をジクロロメタンで5回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物21．8g（93％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝3．31（s，3H），3．57−3．61（4H），7．17（d，1H），7．96（dd，1H），8．47−8．53（br．s．，1H），8．61（d，1H），12．40−13．30（1H）。
【０２２４】
中間体3
3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］安息香酸
【化１７】
0006411513.tif 000019
4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−3−ニトロ安息香酸21．8g（0．09mol）をエタノール500mlに溶解し、パラジウム／炭素（10％）2．5gを添加し、混合物を、水素を導入しながら室温で4時間攪拌した。パラジウム／炭素（10％）さらに2．5gを添加し、水素をさらに2時間導入した。触媒を濾別し、溶液を濃縮した。これにより、標記化合物19．0g（82％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝3．23−3．31（m，5H），3．41−3．48（m，2H），5．35−5．65（1H），5．70−6．20（2H），6．15（d，1H），6．70（s，1H），7．16（d，1H），11．40−12．50（1H）。
【０２２５】
中間体4
エチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］ベンゾエート
【化１８】
0006411513.tif 000020
エチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］ベンゾエートを、パラジウム上水素による還元によって、エチル4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−3−ニトロベンゾエートから中間体3と同様に調製した。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．25（t，3H），3．25−3．31（m，5H），3．42−3．47（m，2H），4．13−4．20（m，2H），6．02（br．s．，1H），6．17（d，1H），6．71（d，1H），7．18（dd，1H），NH2記載なし。
【０２２６】
中間体5
メチル3−アミノ−2−フルオロ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］ベンゾエート
【化１９】
0006411513.tif 000021
窒素下および−78℃で、2−メトキシエタノール16．0g（0．21mol）のDCM315ml中溶液を20分間の期間にわたってDCM315ml中塩化オキサリル29．4g（0．23mol）に滴加し、混合物を1時間攪拌し、冷却を続けながらトリエチルアミン88ml（0．63mol）を滴加し、次いで、冷却を除去した。室温に加温した後、こうして得られた反応混合物を、4−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロアニリン9．5g（40．4mmol）のDCM50ml中溶液に添加し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド60g（0．28mol）およびゆっくりトリフルオロ酢酸62ml（0．81mol）を連続して添加し、次いで、反応混合物を室温で17時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、アンモニア溶液（33％濃度）0．5lを濾液にゆっくり添加し、混合物をDCMで繰り返し抽出し、合わせた有機相を蒸発乾固し、残渣をシリカゲル上で精製した（13．7g）。
得られた粗生成物13．7gをメタノール500mlに溶解し、1，1−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド7．6g（9．3mmol）および酢酸カリウム18．4g（0．19mol）を添加し、混合物をオートクレーブ中13barの一酸化炭素下および100℃で19時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗メチル3−アミノ−2−フルオロ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］ベンゾエート（9．0g、92％）をさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝3．28（s，3H），3．29−3．22（m，2H），3．50−3．54（m，2H），3．73（s，3H），4．64（s，2H），5．59（t，1H），6．34（d，1H），7．11（t，1H）。
【０２２７】
中間体6および7
8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルバルデヒドおよび5−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルバルデヒド
【化２０】
0006411513.tif 000022
および
【化２１】
0006411513.tif 000023
9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルバルデヒド2．0g（8．43mmol）およびN−クロロスクシンイミド（NCS）1．1g（9．27mmol）をアセトニトリル29mlに添加し、混合物を60℃で3時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で洗浄し、蒸発後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル9：1→7：3）で精製した。これにより、8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルバルデヒド1．2g（52％）および5−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルバルデヒド0．7g（31％）が得られた。
8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルバルデヒド
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．37（t，3H），2．47（s，3H），4．78（q，2H），7．38（s，1H），7．79（d，1H），7．98−8．03（m，1H），8．07（s，1H），8．71（s，1H），10．05（s，1H）。
5−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルバルデヒド
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．32（t，3H），4．51（q，2H），7．51（d，1H），7．63（d，1H），7．81（d，1H），8．03（dd，1H），9．01（d，1H），10．08（s，1H）。
【０２２８】
中間体8
メチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチルベンゾエート
【化２２】
0006411513.tif 000024
M．Baumgarthら、J．Med．Chem．1997、40、2017〜2034にしたがって調製したメチル4−クロロ−2−メチル−5−ニトロベンゾエートおよびメチル4−クロロ−2−メチル−3−ニトロベンゾエートの混合物27．5g（0．12mol）をDMSO50mlに添加し、2−メトキシエタンアミン31ml（0．36mol）を添加し、混合物を80℃で25時間攪拌した。次いで、水を添加し、混合物をDCMで繰り返し抽出し、合わせた有機相を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／DCM1：0→0：1）で分離した。これにより、メチル4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチル−3−ニトロベンゾエート9．3g（29％）およびメチル4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチル−5−ニトロベンゾエート15．5g（49％）が得られた。
メチル4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチル−3−ニトロベンゾエート
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝2．37（s，3H），3．26（s，3H），3．36（q，2H），3．47（t，2H），3．77（s，3H），6．42（t，1H），6．86（d，1H），7．83（d，1H）。
メチル4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチル−5−ニトロベンゾエート
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝2．55（s，3H），3．32（s，3H），3．56−3．62（m，4H），3．79（s，3H），6．99（s，1H），8．39−8．44（m，1H），8．64（s，1H）。
メチル4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチル−3−ニトロベンゾエート3．33g（12．4mmol）をTHF／メタノール（1：1）80mlに溶解し、パラジウム（炭素上10％）上標準圧力下で水素付加した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。これにより、粗メチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチルベンゾエート2．85g（92％）が得られ、これをさらに精製することなく以下のステップに使用した。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝2．31（s，3H），3．25−3．31（m，5H），3．53（t，2H），3．70（s，3H），4．44（br，2H），5．20（t，1H），6．37（d，1H），7．18（d，1H）。
【０２２９】
中間体9
9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸
【化２３】
0006411513.tif 000025
［5−（エトキシカルボニル）−2−フルオロフェニル］ボロン酸2．49g（11．8mmol）、2−ブロモ−6−フルオロ−4−メチルアニリン1．60g（7．8mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）0．96g（1．2mmol）および炭酸カリウム2．60g（18．8mmol）のテトラヒドロフラン79ml中混合物を3時間加熱還流し、冷却後に水を添加し、次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発乾固し、残渣をシリカゲル上で精製した。得られた粗エチル2’−アミノ−3’，6−ジフルオロ−5’−メチルビフェニル−3−カルボキシレートをそのまま次のステップに使用した。
エチル2’−アミノ−3’，6−ジフルオロ−5’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート557mg（1．91mmol）をDMF17mlに添加し、水素化ナトリウム（鉱物油中60％濃度分散体）268mg（6．69mmol）を添加し、混合物を圧力管中90℃で90時間加熱した。冷却後、混合物を氷水に慎重に注ぎ入れ、DCMで抽出した。水相をpH4に酸性化し、DCMで再抽出し、次いで、最初に得られた有機相と一緒に、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発乾固した。これにより、エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボキシレートおよび8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸の粗混合物（419mg）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボキシレートおよび8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸の粗混合物419mgをアセトン23mlに添加し、炭酸セシウム2．8g（8．6mmol）およびヨウ化エチル1．0ml（12．9mmol）を添加し、混合物を45℃で24時間加熱した。
冷却後、混合物を濾過し、濾過残渣をアセトンおよび酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発乾固した。残渣をエタノール1．5mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液2mlを添加し、混合物を45℃で5時間加熱した。次いで、混合物を、1M塩酸を用いてpH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、その後、蒸発乾固した。これにより、9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸435mg（14％、4ステップ）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．35（t，3H），2．47（s，3H），4．53（q，2H），7．17（d，1H），7．69（d，1H），7．91（s，1H），8．07（dd，1H），8．74（d，1H），12．61（s，1H）。
【０２３０】
中間体10
9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸
【化２４】
0006411513.tif 000026
9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸を、4ステップにわたって（543mg、20％）、2−ブロモ−4−フルオロ−6−メチルアニリン2．75g（13．5mmol）および［5−（エトキシカルボニル）−2−フルオロフェニル］ボロン酸2．6g（12．3mmol）から、9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸について中間体35について記載されている合成と同様に調製した。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．33（t，3H），2．79（s，3H），4．63（q，2H），7．15（dd，1H），7．67（d，1H），7．99（dd，1H），8．05（dd，1H），8．78（d，1H），12．59（br．s．，1H）。
【実施例１】
【０２３１】
メチル2−（6−ブロモ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
【化２５】
0006411513.tif 000027
二亜流酸ナトリウム180mg（0．94mmol）を水0．9mlに添加し、次いで、メチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチルベンゾエート（中間体8）100mg（0．4mmol）および6−ブロモ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルバルデヒド127mg（0．4mmol）、引き続いてTHF1．3mlを添加した。混合物を最初に室温で攪拌し、次いで、1時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮し、蒸発後に得られた残渣をクロマトグラフィーで精製した。これにより、メチル2−（6−ブロモ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート139mg（63％）が固体として得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．36（t，3H），2．89（s，3H），3．09（s，3H），3．66（t，2H），3．87（s，3H），4．48−4．61（m，4H），7．59−7．72（m，3H），7．80−7．86（m，2H），7．97（dd，1H），8．55（d，1H），8．69（d，1H）。
【実施例２】
【０２３２】
2−（6−ブロモ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
【化２６】
0006411513.tif 000028
メチル2−（6−ブロモ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート130mg（0．25mmol）をメタノール2mlおよびTHF2mlの混合物に添加し、2．0M水酸化ナトリウム水溶液2mlを添加し、混合物を8時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を捨てた。得られた水相を、2M塩酸を用いてpH3に酸性化し、酢酸エチルで繰り返し抽出し、こうして得られた有機相を濃縮乾固した。これにより、標記化合物96mg（74％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．36（t，3H），2．89（s，3H），3．10（s，3H），3．67（t，2H），4．48−4．59（m，4H），7．55（d，1H），7．64（dd，1H），7．69（d，1H），7．79−7．86（m，2H），7．96（dd，1H），8．54（d，1H），8．69（d，1H），12．20−13．00（br．，1H）。
【実施例３】
【０２３３】
メチル2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
【化２７】
0006411513.tif 000029
メチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチルベンゾエート（中間体8）100mg（0．42mmol）、9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸（中間体9）114mg（0．42mmol）およびプロパンホスホン酸無水物溶液（DMF中50％）1．25ml（2．1mmol）のピリジン2ml中混合物を圧力管中100℃で90時間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発乾固し、残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、メチル2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート60mg（30％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．39（t，3H），2．49（s，3H），2．88（s，3H），3．11（s，3H），3．68（t，2H），3．87（s，3H），4．53−4．61（m，4H），7．21（d，1H），7．62（d，1H），7．80−7．87（m，2H），7．91−7．99（m，2H），8．63（d，1H）。
【実施例４】
【０２３４】
2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
【化２８】
0006411513.tif 000030
メチル2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート60mg（0．13mmol）をメタノール10mlに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液0．32ml（0．63mmol）を添加し、混合物を60℃で17時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発させ、残渣を、2M塩酸を用いてpH3に調整し、酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を蒸発させ、シリカゲル上で精製した。これにより、標記化合物40mg（69％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．39（t，3H），2．49（s，3H），2．89（s，3H），3．12（s，3H）3．69（t，2H），4．52−4．64（m，4H），7．20（d，1H），7．60（d，1H），7．81−7．99（m，4H），8．63（d，1H），12．40−12．75（br．，1H）。
【実施例５】
【０２３５】
メチル2−（9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
【化２９】
0006411513.tif 000031
実施例3と同様に、メチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチルベンゾエート（中間体8）100mg（0．42mmol）および9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸（中間体10）114mg（0．42mmol）からメチル2−（9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレートが得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．38（t，3H），2．84（s，3H），2．90（s，3H），3．11（s，3H），3．74（t，2H），3．91（s，3H），4．66−4．75（m，4H），7．23（dd，1H），7．90−8．07（m，5H），8．78（d，1H）。
【実施例６】
【０２３６】
2−（9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
【化３０】
0006411513.tif 000032
実施例4と同様に、メチル2−（9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレートから標記化合物（38mg、2ステップにわたって20％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．37（t，3H），2．83（s，3H），2．89（s，3H），3．10（s，3H），3．67（t，2H），4．54（t，2H），4．68（q，2H），7．17（dd，1H），7．56（d，1H），7．80（d，1H），7．84（d，1H），7．93（dd，1H），7．98（dd，1H），8．61（d，1H），12．00−12．70（br．，1H）。
【実施例７】
【０２３７】
2−（9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−フルオロ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
【化３１】
0006411513.tif 000033
実施例3と同様に、メチル3−アミノ−2−フルオロ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］ベンゾエート（中間体5）100mg（0．41mmol）および9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸（中間体10）93mg（0．34mmol）から最初にメチル2−（9−エチル−6−フルオロ−8−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−フルオロ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレートが得られ、次いで、これを実施例4と同様に標記化合物（6mg、2ステップにわたって3％）に変換した。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．37（t，3H），2．83（s，3H），3．12（s，3H），3．69（t，2H），4．56（t，2H），4．68（q，2H），7．17（dd，1H），7．51（d，1H），7．72（t，1H），7．81（d，1H），7．97（td，2H），8．65（d，1H），COOH記載なし。
【実施例８】
【０２３８】
2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−フルオロ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
【化３２】
0006411513.tif 000034
実施例3と同様に、メチル3−アミノ−2−フルオロ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］ベンゾエート（中間体5）100mg（0．41mmol）および9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸（中間体9）93mg（0．34mmol）から最初にメチル2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−フルオロ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレートが得られ、次いで、これを実施例4と同様に標記化合物（57mg、2ステップにわたって35％）に変換した。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．39（t，3H），2．48（s，3H），3．12（s，3H），3．70（t，2H），4．54−4．62（m，4H），7．20（d，1H），7．55（d，1H），7．75（dd，1H），7．83（d，1H），7．92（s，1H），7．97（dd，1H），8．65（d，1H），COOH記載なし。
【実施例９】
【０２３９】
エチル2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
【化３３】
0006411513.tif 000035
実施例3と同様に、エチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］ベンゾエート（中間体4）100mg（0．42mmol）および9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸（中間体9）95mg（0．35mmol）からエチル2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート（41mg、20％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．38（m，6H），2．47（s，3H），3．13（s，3H），3．71（t，2H），4．36（q，2H），4．54−4．63（m，4H），7．21（d，1H），7．82（dd，2H），7．89−7．99（m，3H），8．29（d，1H），8．64（d，1H）。
【実施例１０】
【０２４０】
2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
【化３４】
0006411513.tif 000036
実施例4と同様に、エチル2−（9−エチル−8−フルオロ−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレートから標記化合物（23mg、59％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．39（t，3H），2．47（s，3H），3．13（s，3H），3．72（t，2H），4．53−4．63（m，4H），7．20（d，1H），7．76（d，1H），7．82（d，1H），7．88−8．00（m，3H），8．26（d，1H），8．64（d，1H），12．45−13．05（br．，1H）。
【実施例１１】
【０２４１】
メチル2−（8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
【化３５】
0006411513.tif 000037
実施例1と同様に、メチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチルベンゾエート（中間体8）88mg（0．37mmol）および8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルバルデヒド（中間体6）100mg（0．37mmol）からメチル2−（8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート（100mg、55％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．40（t，3H），2．47（s，3H），2．88（s，3H），3．11（s，3H），3．68（t，2H），3．87（s，3H），4．56（t，2H），4．82（q，2H），7．39（s，1H），7．60（d，1H），7．81−7．86（m，2H），7．97（dd，1H），8．09（s，1H），8．63（d，1H）。
【実施例１２】
【０２４２】
2−（8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
【化３６】
0006411513.tif 000038
実施例2と同様に、メチル2−（8−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレートから標記化合物（60mg、61％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．40（t，3H），2．47（s，3H），2．89（s，3H），3．11（s，3H），3．68（t，2H），4．55（t，2H），4．82（q，2H），7．39（s，1H），7．57（d，1H），7．80−7．88（m，2H），7．97（dd，1H），8．09（s，1H），8．63（d，1H），12．58（br．s．，1H）。
【実施例１３】
【０２４３】
2−（5−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
【化３７】
0006411513.tif 000039
実施例1と同様に、メチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチルベンゾエート（中間体8）88mg（0．37mmol）および5−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルバルデヒド（中間体7）100mg（0．37mmol）から最初にメチル2−（5−クロロ−9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート（111mg、61％）が得られ、次いで、これを実施例2と同様に標記化合物（95mg、94％）にさらに変換した。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6），δ［ppm］＝1．35（t，3H），2．54（s，3H），2．89（s，3H），3．15（s，3H），3．75（t，2H），4．46−4．60（m，4H），7．48−7．57（m，2H），7．61−7．67（m，1H），7．81−7．87（m，2H），7．99（dd，1H），8．99（d，1H），COOH記載なし。
【０２４４】
生物学的実施例：
1．同系マウス子宮内膜症モデル：
マウスにおける子宮内膜症の同系誘発は、子宮内膜症の療法のための物質の有効性を試験するための慣用的な動物モデルである。同じ系統のドナーマウスのマウス子宮断片を、レシピエントマウスの腹腔内に移植することによって、子宮内膜症を実験的に誘発する。balb／c系統の雌動物を使用した。マウスの周期を膣スワブによって決定する。発情期のドナー動物のみを使用する。ドナー動物を屠殺し、子宮角を取り出し、次いで、縦方向に切開する。穿孔器を用いて、2mm生検を子宮から打ち抜き、その後、これらをレシピエント動物に縫合する。レシピエント動物に麻酔をかけ、腹壁切開を行う。介入中、ドナーマウスからの6個の打ち抜き子宮標本をレシピエントマウスの壁側腹膜に縫合する。この介入の翌日に、試験する物質による4週間の処理を開始する。28日後、動物を最後の開腹に供し、病変の寸法を測定する。側着病変を撮影し、AxioVisionソフトウェアを用いて面積を測定する。1処理群当たり14匹の動物を使用する。
【０２４５】
2．フローサイトメトリー：
腹膜から細胞を得るために、冷PBS（リン酸緩衝食塩水）3mlを死んだ動物の腹膜に注入し、腹部を穏やかにマッサージした後、再度取り出した。この腹膜灌流の細胞を1400rpmで2分間遠心沈殿し、2％FCS（ウシ胎児血清）を含むPBS500μlに再懸濁した。異なる抗体蛍光色素複合体混合物による各染色について、この細胞懸濁液100μlを使用する。このために、細胞を96ウェルプレートで遠心沈殿し、1：300希釈した抗CD11b−Pacific Blue（eBioscience）、1：200希釈した抗F4／80−PE（eBioscience）、1：200希釈した抗Gr1−APC−Cy7（BD Pharmigen）、1：400希釈した抗CD11c−PE−Cy7（BD Pharmigen）および1：400希釈した抗MHCII−FITC（BD Pharmigen）中抗体溶液50μlに再懸濁し、氷上で暗所中に20分間保った。次いで、2％FCSを含むPBS150μlを添加し、細胞をもう一度1400rpmで2分間遠心沈殿する。上清200μlを捨て、細胞を、2％FCSを含むPBS200μlで洗浄し、再度遠心沈殿する。その後、これらを2％FCSおよび1：5000希釈した5mg／ml DAPI（Sigma）を含むPBS200μlに溶解し、細胞1個当たりの個々の蛍光色素の蛍光の強度をFACS Canto IIフローサイトメーターで測定する。
【０２４６】
3．ヒトプロスタグランジンE2（サブタイプEP4）受容体シグナルの拮抗作用の検出
3．1検出原理
hEP4シグナルの拮抗作用の検出
アゴニストプロスタグランジンE2（PGE2）とヒトhPGE2−RのEP4サブタイプ（hEP4−R）の結合により、膜結合型アデニル酸シクラーゼの活性化、したがってcAMPの形成が誘導される。ホスホジエステラーゼ阻害剤IBMXの存在下では、このcAMPが細胞内で蓄積し、細胞溶解後に、競合検出法に使用される。この方法では、これが、Euクリプテート標識抗cAMP抗体との結合について蛍光標識cAMP（cAMP−d2）と競合する。細胞cAMPの非存在下では、Euクリプテート標識抗cAMP抗体とcAMP−d2分子との間の複合体が形成され、これが、337nmでの励起後に、cAMP−d2トレーサーへのFRETに基づく（FRET＝蛍光共鳴エネルギー移動）エネルギー移動を可能にし、持続性の蛍光シグナル（665および620nmで発光）をもたらす。いったん背景蛍光が鎮静したら、このシグナルを時間分解する、すなわち、適当な測定装置で測定する（時間分解；TR−FRET）。さらに、ウェル比測定（発光665nm／発光620nm＊10000）によって、試薬の添加量における個々の測定の変動を正規化することが可能になる。
プロスタグランジンE2の投与および細胞内cAMPの増加によってFRETシグナルが減少し、物質が拮抗的に活性である場合これが再び増加する。
【０２４７】
3．2．検出方法
3．2．1．拮抗作用（384ウェルプレートの1ウェル当たりの数値）の試験：
cAMP−D2トレーサーを既に含むhEP4発現細胞（2500個細胞／ウェル）の懸濁液4μlを、試験プレートに最初に装入した物質溶液（50nl；100％DMSO）に添加する。室温での20分のプレインキュベーション後、3×PGE2溶液2μlを添加し、混合物をEC80濃度のアゴニスト（0．4nM）の存在下、室温でさらに60分間インキュベートし（体積：約6μl）、次いで、溶解緩衝液2μlを添加して反応全体を停止する（体積：約8μl）。室温でさらに20分後、細胞溶解物を、TR−FRETに適した測定装置（比較cAMP HTRFアッセイキット：Cisbio International 62AM6PEJ高範囲）で、製造業者の指示にしたがって測定する。
【０２４８】
3．2．2．アゴニズム（384ウェルプレートの1ウェル当たりの数値）の試験：
cAMP−D2トレーサーを既に含むhEP4発現細胞（2500個細胞／ウェル）の懸濁液4μlを、試験プレートに最初に装入した物質溶液（50nl；100％DMSO）に添加する。室温での20分のプレインキュベーション後、細胞培地2μlを添加し、混合物を室温でさらに60分間インキュベートし（体積：約6μl）、次いで、溶解緩衝液2μlを添加して反応全体を停止する（体積：約8μl）。室温でさらに20分後、細胞溶解物を、TR−FRETに適した測定装置（cAMP HTRFアッセイキット：Cisbio International 62AM6PEJ高範囲参照）で、製造業者の指示にしたがって測定する。
【０２４９】
4．ヒトプロスタグランジンE2（サブタイプEP2）受容体シグナルの拮抗作用の検出
4．1検出原理
PGE2とヒトPGE2受容体のEP2サブタイプの結合により、膜結合型アデニル酸シクラーゼの活性化が誘導され、cAMPの形成がもたらされる。ホスホジエステラーゼ阻害剤IBMXの存在下では、この刺激の結果として蓄積され、細胞溶解によって放出されるcAMPが競合検出法に使用される。この試験では、溶解物中に存在するcAMPが、Euクリプテート標識抗cAMP抗体との結合について蛍光標識cAMP（cAMP−d2）と競合する。
【０２５０】
細胞cAMPが存在しないと、このcAMP−d2分子と抗体の結合により最大シグナルがもたらされる。337nmでのcAMP−d2分子の励起によって、（Euクリプテート分子で標識された）抗cAMP抗体のEuクリプテート分子への蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）がもたらされ、これに665nm（および620nMも）での持続性発光シグナルが続く。時間分解様式で、すなわち、いったん背景蛍光が鎮静したら、2つのシグナルを適当な測定装置で測定する。プロスタグランジンE2投与による低FRETシグナルの増加（ウェル比の変化＝発光665nm／発光620nm＊10000として測定される）は、アンタゴニストの作用を示す。
【０２５１】
4．2．検出方法
4．2．1．拮抗作用（384ウェルプレートの1ウェル当たりの数値）の試験：
既に装入した物質溶液（0．05μl；100％DMSO、濃度範囲0．8nM〜16．5μM）を含む試験プレートにcAMP−d2／セル懸濁液4μl（625000個の細胞／ml）を添加した。室温で20分のプレインキュベーション後、3×PGE2溶液2μl（1．5nM、PBS−IBMX中）を添加し、混合物を、アゴニストの存在下、室温でさらに60分間（体積：約6μl）インキュベートした。次いで、溶解緩衝液2μlを添加することによって反応を停止し、混合物を実際の測定前に室温でさらに20分間インキュベートした（体積：約8μl）。
【０２５２】
5．ヒトプロスタグランジンD受容体シグナルの拮抗作用の検出
5．1検出原理
プロスタグランジンD2とヒトPGD受容体の結合により、膜結合型アデニル酸シクラーゼの活性化が誘導され、cAMPの形成がもたらされる。ホスホジエステラーゼ阻害剤IBMXの存在下では、この刺激の結果として蓄積され、細胞溶解によって放出されるcAMPが競合検出法に使用される。この試験では、溶解物中に存在するcAMPが、Euクリプテート標識抗cAMP抗体との結合について蛍光標識cAMP（cAMP−d2）と競合する。
【０２５３】
細胞cAMPが存在しないと、このcAMP−d2分子と抗体の結合により最大シグナルがもたらされる。337nmでのcAMP−d2分子の励起によって、（Euクリプテート分子で標識された）抗cAMP抗体のEuクリプテート分子への蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）がもたらされ、これに665nm（および620nMも）での持続性発光シグナルが続く。時間分解様式で、すなわち、いったん背景蛍光が鎮静したら、2つのシグナルを適当な測定装置で測定する。プロスタグランジンE2投与による低FRETシグナルの増加（ウェル比の変化＝発光665nm／発光620nm＊10000として測定される）は、アンタゴニストの作用を示す。
【０２５４】
5．2．検出方法
5．2．1．拮抗作用（384ウェルプレートの1ウェル当たりの数値）の試験：
既に装入した物質溶液（0．05μl；100％DMSO、濃度範囲0．8nM〜16．5μM）を含む試験プレートにcAMP−d2／セル懸濁液4μl（625000個の細胞／ml）を添加した。室温（RT）で20分のプレインキュベーション後、3×PGD2溶液2μl（6nM、PBS−IBMX中）を添加し、混合物を、アゴニストの存在下、室温でさらに30分間（体積：約6μl）インキュベートした。次いで、溶解緩衝液2μlを添加することによって反応を停止し、混合物を実際の測定前に室温でさらに20分間インキュベートした（体積：約8μl）。
【０２５５】
【表２】
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【０２５６】
参考文献
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