(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
0006256772.tif 000263
式中、
Ｑは、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、又はテトラゾリルであり；
ＸはＯ又はＮＲ５であり；
Ｒ１は水素又はアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；及び
ｎは、０、１、２、３、又は４から選択される整数である
ことを特徴とする、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｑは−ＣＯ２Ｒ１である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｑはテトラゾリルである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
ＸはＯである、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
ＸはＮＲ５である、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１は水素である、ことを特徴とする請求項１乃至７の何れか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ１はアルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至７の何れか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ５はアルキル、カルボシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至５又は７乃至９の何れか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ５はアルキルであり、アルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、（アルコキシ）アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２で随意に置換され；及び、Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択される、ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ５はアルキルであり、アルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２で随意に置換され；及び、Ｒ４はそれぞれ水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ５は、カルボシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルである、ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ５はアルケニル又はアルキニルである、ことを特徴とする請求項１乃至５又は７乃至９の何れか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ５はカルボシクリルである、ことを特徴とする請求項１乃至５又は７乃至９の何れか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ５はヘテロシクリルである、ことを特徴とする請求項１乃至５又は７乃至９の何れか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ５はアリールである、ことを特徴とする請求項１乃至５又は７乃至９の何れか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ５はヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項１乃至５又は７乃至９の何れか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
ｎは０又は１である、ことを特徴とする請求項１乃至１８の何れか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
ｎは２、３、又は４である、ことを特徴とする請求項１乃至１８の何れか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ３はハロゲン、アルキル、又はアルコキシである、ことを特徴とする請求項１乃至１８の何れか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
以下の式から選択される、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
0006256772.tif 000264
【化３】
0006256772.tif 000265
【化４】
0006256772.tif 000266
【化５】
0006256772.tif 000267
【化６】
0006256772.tif 000268
【請求項２３】
請求項１乃至２２の何れか１つに記載の式（ＩＩＩｂ）化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
被験体の癌を処置するための薬の製造における請求項１乃至２２の何れか１つに記載の、式（ＩＩＩｂ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２３に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７９２，９３０号、及び２０１２年１２月１９日出願の米国仮特許出願第６１／７３９，５２１号の利益を主張するものであり、これらの内容は、全体における参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌と腫瘍性疾患の効果的な処置に対するニーズが当該技術分野に存在する。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書には、置換したアミノピリジンと、置換したアミノピリダジン誘導体化合物と、前記化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物は阻害用ヒストンデメチラーゼに役立つ。更に、主題の化合物と組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌及び／又は黒色腫などの癌の処置に役立つ。本明細書に記載される、置換したアミノピリジン及びアミノピリダジン誘導体化合物は、二置換のピリジン又はピリダジンの環に基づくものであり、該環は、４の位置でカルボン酸、カルボン酸エステル、又はそのカルボン酸生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、及び３の位置で置換されたアミノ基を有する。
【０００４】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０００５】
【化１】
0006256772.tif 000002
式中、
ＸはＯ又はＮＲ５であり；
Ｒ１は水素又はアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；及び
ｎは、０、１、２、３、又は４から選択される整数である。
【０００６】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０００７】
【化２】
0006256772.tif 000003
式中、
ＸはＯ又はＮＲ５であり；
Ｒ１は水素又はアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；及び
ｎは、０、１、２、３、又は４から選択される整数である。
【０００８】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、或いはそれらの互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
１つの実施形態は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、或いはそれらの互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含む、被験体の癌を処置する方法を提供する。
【００１０】
＜参照による組み込み＞
あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願がそれぞれ参照によって組み込まれるために具体的かつ個々に示されるかのように、本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、同じ程度の参照によって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」は、内容が他に明確に示していない限り、複数の指示物を含む。故に、例えば、「薬剤」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１以上の細胞（又は複数の細胞）、及び当業者に既知の同等物などへの言及を含む。範囲が、分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特定について本明細書で使用されると、範囲及びその中の特異的な実施形態の全ての組み合わせ及びサブ組み合わせが含まれるように意図される。用語「約」は、数又は数値域への言及が、言及される数又は数値域を意味する場合、実験的な可変性内の（又は統計的実験誤差内の）概算であり、故に、数又は数値域は、明示された数又は数値域の１％と１５％の間で変わり得る。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（並びに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、或いは「有している（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、又はプロセスの実施形態などが、記載された特徴「から成る」又はそれら「から本質的に成る」場合があるものを除外するようには意図されない。
【００１２】
＜定義＞
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、反対に明記されない限り、以下の用語は、下記の意味を持つ。
【００１３】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００１４】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００１５】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００１６】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００１７】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００１８】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００１９】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００２０】
「オキシモ（Ｏｘｉｍｏ）」は＝Ｎ−ＯＨを指す。
【００２１】
「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２２】
「アルキル」は、もっぱら、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を持つ、炭素原子と水素原子から成る、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１の炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、又は１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合により分子の残りに付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキル基は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００２３】
「アルケニル」は、もっぱら、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、且つ２〜１２の炭素原子を持つ、炭素原子と水素原子からなる、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルケニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは２〜４の炭素原子を含む。アルケニル、例えば、エテニル（即ちビニル）、プロプ−１−エニル（即ちアリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどは、単結合によって分子の残りに付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルケニル基は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００２４】
「アルキニル」は、もっぱら、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、且つ２〜１２の炭素原子を持つ、炭素原子と水素原子からなる、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどにより、分子の残りに付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキニル基は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００２５】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結させる直鎖又は分子の二価炭化水素鎖を指し、これはもっぱら、炭素及び水素から成り、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子を有する（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、及び単結合を介してラジカル基に付けられる。分子の残りとラジカル基に対するアルキレン鎖の付着点は、アルキレン鎖における１つの炭素、又は、鎖内の任意の２つの炭素を介し得る。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキレン鎖は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、それぞれのＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００２６】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族の単環式或いは多環式炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族の単環式又は多環式炭化水素環系は、５〜１８の炭素原子を有する水素と炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、それはヒュッケルの理論に従って、環状の、非局在化された（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が由来する環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、及びナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」又は接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立して選択される１以上の置換基によって随意に置換されるアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１以上のハロ群で随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接の単結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、及び、Ｒｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。
【００２７】
「アラルキル」は、式Ｒｃアリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、例えばメチレン、エチレンなど、上記に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。
【００２８】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｄは上記に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００２９】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｅは上記に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００３０】
「アラルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−アリールの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、例えばメチレン、エチレンなど、上記に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。
【００３１】
「カルボシクリル」は、もっぱら炭素原子と水素原子から成る、安定した非芳香族の単環式又は多環式炭化水素ラジカルを指し、これは、３〜１５の炭素原子を有する、縮合した又は架橋した環系を含む場合がある。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに付けられる。カルボシクリルは、飽和（即ち、１つのＣ−Ｃ結合のみを含む）又は不飽和（すなわち、１以上の二重結合又は三重結合を含む）であってもよい。完全に飽和したカルボシクリルラジカルも「シクロアルキル」と呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。不飽和のカルボシクリルも「シクロアルケニル」と呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立して選択される１以上の置換基により随意に置換される、カルボシクリルラジカルを含むように意図され、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接の結合、或いは直鎖又は分枝のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖又は分枝のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。
【００３２】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上記に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリルラジカルは、上記に定義されるように随意に置換される。
【００３３】
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上記に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリルラジカルは、上記に定義されるように随意に置換される。
【００３４】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードの置換基を指す。
【００３５】
「フルオロアルキル」は、上記に定義されるように、１以上のフルオロラジカルにより置換される、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記に定義されるように、随意に置換される場合がある。
【００３６】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される２〜１２の炭素原子及び１〜６のヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員環の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系であり、これは、融合又は架橋した環系を含む場合がある。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化する場合がある。１以上の窒素原子は、存在する場合、随意に４分割される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに付けられる場合がある。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立して選択される１以上の置換基により随意に置換される、ヘテロシクリルラジカルを含むように意図され、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接の結合、或いは直鎖又は分枝のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖又は分枝のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。
【００３７】
「Ｎ−ヘテロシクリル」又は「Ｎ付加のヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上記に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、ヘテロシクリルラジカルの分子の残りへの付着点は、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＮ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニルを含む。
【００３８】
「Ｃ−ヘテロシクリル」又は「Ｃ付加のヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上記に記載されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、ヘテロシクリルラジカルの分子の残りへの付着点は、ヘテロシクリルラジカル中の炭素分子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−又は３−又は４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−又は３−ピロリジニルなどを含む。
【００３９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上記に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００４０】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上記に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００４１】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される２〜１７の炭素原子及び１〜６のヘテロ原子を含む、３〜１８員環の芳香環ラジカルから得たラジカルを指す。
本明細書に使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケルの理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは融合又は架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化する。１以上の窒素原子は、存在する場合、随意に４分割される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに付けられる。ヘテロアリールの例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル，イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキソアゼピニル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−���］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、及びチオフェニル（即ち、チエニル）を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクロアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から選択される１以上の置換基によって随意に置換される、上記で定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレンの鎖であり、Ｒｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレンの鎖であり、及び、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【００４２】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上記に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残りへの付着点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。
【００４３】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上記に記載されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残りへの付着点は、ヘテロアリールラジカルの炭素分子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。
【００４４】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上記に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００４５】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上記に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００４６】
本明細書で使用されるように、用語「カルボン酸生物学的等価体」は、カルボン酸部分として類似の物理的、生物学的、及び／又は化学的性質を示す官能基又は部分を表す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
【００４７】
【化３】
0006256772.tif 000004
【００４８】
化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、１以上の不斉中心を含んでもよく、故に、アミノ酸に関して（Ｒ）又は（Ｓ）として、或いは（Ｄ）又は（Ｌ）として、絶対立体化学の用語において定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じさせてもよい。本明細書に記載される化合物がオレフィンの二重結合又は幾何学的な不斉の他の中心を含む場合、及び別段の定めが無い限り、化合物がＥ及びＺの幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むことが意図される。同様に、全ての可能な異性体、同じくそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態、並びに全ての互変異性体も含まれるように意図される。「幾何異性体」との用語は、アルケン二重結合のＥ又はＺの幾何異性体（例えば、シス又はトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環の周囲のオルト−、メタ−、及び、パラ−異性体といった、中央の環の周囲の構造異性体を指す。
【００４９】
「立体異性体」は、同じ単結合によって結合される同じ原子で構成されるが、異なる三次元構造を有する化合物を指し、それは交換可能ではない。それ故、様々な立体異性体及びその混合物は「エナンチオマー」を含むと考慮され、これは、分子構造が互いに重ねることのできない（ｎｏｎｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅａｂｌｅ）鏡像である、２つの立体異性体を指す。
【００５０】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能である分子を指す。本明細書に示された化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在することもある。互変異性化が起こり得る状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、及びｐＨを含む複数の要因に依存する。互変体の平衡の幾つかの例としては、以下が挙げられる。
【００５１】
【化４】
0006256772.tif 000005
【００５２】
「随意の」又は「随意に」は、後に記載される事象又は状況が生じる又は生じない場合があること、及び、この記載が、事象又は状況が生じる場合の例、及び生じない場合の例を含むことを意図する。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換される又は置換されない場合があること、及び、この記載が、置換されたアリールラジカル及び置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００５３】
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される、置換した３−アミノピリジン誘導体化合物又は置換した３−アミノピリダジン誘導体化合物の何れか１つの薬学的に許容可能な塩は、任意の及び全ての薬学的に適切な塩の形態を包含するように意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩及び薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００５４】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持する塩を指し、それは、生物学的に又は他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。また、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族および  芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。典型的な塩は故に、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチラート、シュウ酸塩、マロナート、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロベンゾエート、安息香酸メチル、ジニトロベンゾアート、フタラート、ベンゼンスルフォナート、トルエンスルフォナート、フェニルアセテート、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルフォナートなどを含む。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、及びガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法及び技術に従って塩を生成するために、遊離塩基形態を所望の酸の十分な量と接触させることにより、調製されてもよい。
【００５５】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を指し、それは、生物学的に又は他に望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に追加することにより調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンのような、金属又はアミンで作られてもよい。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基由来の塩は、限定されないが、第一級、第二級、及び第三級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。上記のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌを参照のこと。
【００５６】
本明細書で使用されるように、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「軽減すること（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」、又は「寛解すること（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、限定されないが治療効果及び／又は予防的な効果を含む、有益な又は所望の結果を得るための方法を指す。「治療効果」は、処置されている根本的な障害の根絶又は寛解を意味する。また、治療効果は、患者が未だに根本的な障害による影響を受け得ることにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、根本的な障害に関連した生理学的症状の１以上の根絶又は寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行する危険のある患者に、又は、疾患の１以上の生理学的な症状を報告する患者に投与され得る。
【００５７】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、又はソルボリシスによって、本明細書に記載される生物活性化合物に変換され得る化合物を示すことを意味する。故に、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物にインビトロで変換される。プロドラッグ化合物は頻繁に、哺乳動物生物体における可溶性、組織的合成、又は遅延放出の利点を提供する（例えば、「Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ」を参照）。
【００５８】
プロドラッグの議論は、「Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４」及び「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７」にて提供され、その両方は引用により完全に本明細書に組み込まれる。
【００５９】
用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される時、インビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を含むことも意味する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、ルーチン操作又はインビボの何れかで、修飾物が親の活性化合物に切断されるような方法で、活性化合物に存在する官能基の修飾により調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ここで、ヒドロキシ、アミノ、又はメルカプト基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される場合、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、又は遊離メルカプト基にそれぞれ切断される任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコール又はアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、及び安息香酸塩の誘導体などを含む。
【００６０】
＜置換した３−アミノピリジン誘導体化合物及び置換した３−アミノピリダジン誘導体化合物＞
ヒストンデメチラーゼを阻害する、置換した３−アミノピリジン誘導体化合物及び置換した３−アミノピリダジン誘導体化合物を、本明細書に記載する。これらの化合物と、これらの化合物を含む組成物は、癌と腫瘍性疾患の処置に役立つ。したがって、本明細書に記載される化合物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、及び／又は黒色腫などを治療するのに役立つこともある。
【００６１】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００６２】
【化５】
0006256772.tif 000006
式中、
ＸはＯ又はＮＲ５であり；
Ｒ１は水素又はアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；及び
ｎは、０、１、２、３、又は４から選択される整数である。
【００６３】
別の実施形態は、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１がアルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ５がアルキル、カルボシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＸがＮＲ５である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６４】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ５はアルキルであり、アルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、（アルコキシ）アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ（ｈｙｄｒｏｘａｌｋｏｘｙ）、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２で随意に置換され；及び、Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【００６５】
別の実施形態は、ｎが０又は１である式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ３がハロゲン、アルキル、又はアルコキシである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６６】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００６７】
【化６】
0006256772.tif 000007
式中、
ＸはＯ又はＮＲ５であり；
Ｒ１は水素又はアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；及び
ｎは、０、１、２、３、又は４から選択される整数である。
【００６８】
別の実施形態は、ＸがＯである式（ＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＸがＮＲ５である式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００６９】
１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００７０】
【化７】
0006256772.tif 000008
式中、
ＸはＯ又はＮＲ５であり；
ＹはＣＯＨであり、ＺはＣＨであり；又は
ＹはＣＨであり、ＺはＣＨ又はＮであり；及び
Ｑは、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、又はテトラゾリルであり；
Ｒ１は水素又はアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；及び
ｎは、０、１、２、３、又は４から選択される整数であり；
但し、ＹがＣＨである場合、Ｑは−ＣＯ２Ｒ１ではないことを前提とする。
【００７１】
別の実施形態は、ＹがＣＯＨでありＺがＣＨである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＹがＣＨでありＺがＣＨである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＹがＣＨでありＺがＮである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−ＣＯ２Ｒ１である式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑがテトラゾリルである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−ＣＯ２Ｒ１であり、ＹがＣＯＨであり、ＺがＣＨである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮであり、ＹがＣＯＨであり、ＺがＣＨである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨであり、ＹがＣＯＨであり、ＺがＣＨである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚがｎである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑがテトラゾリルであり、ＹがＣＯＨであり、ＺがＣＨである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑがテトラゾリルであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑがテトラゾリルであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００７２】
別の実施形態は、Ｒ１が水素である式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１がアルキルである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ５がアルキル、カルボシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＸがＯである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＸがＮＲ５である式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００７３】
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、式中、Ｒ５はアルキルであり、アルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、（アルコキシ）アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ（ｈｙｄｒｏｘａｌｋｏｘｙ）、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２で随意に置換され；及び、Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【００７４】
別の実施形態は、ｎが０又は１である式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ３がハロゲン、アルキル、又はアルコキシである式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００７５】
１つの実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００７６】
【化８】
0006256772.tif 000009
式中、
ＸはＯ又はＮＲ５であり；
ＹはＣＨであり、ＺはＣＨ又はＮであり；及び
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、又はテトラゾリルであり；
Ｒ３はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；及び
ｎは、０、１、２、３、又は４から選択される整数である。
【００７７】
別の実施形態は、ＹがＣＨでありＺがＣＨである式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＹがＣＨでありＺがＮである式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮである式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨである式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑがテトラゾリルである式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨである、式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮである、式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨである、式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮである、式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑがテトラゾリルであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨである、式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑがテトラゾリルであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮである、式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。
【００７８】
別の実施形態は、Ｒ５がアルキル、カルボシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルである式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＸがＯである式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＸがＮＲ５である式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。
【００７９】
別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物を提供し、式中、Ｒ５はアルキルであり、アルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、（アルコキシ）アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ（ｈｙｄｒｏｘａｌｋｏｘｙ）、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２で随意に置換され；及び、Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【００８０】
別の実施形態は、ｎが０又は１である式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ３がハロゲン、アルキル、又はアルコキシである式（ＩＩＩａ）の化合物を提供する。
【００８１】
１つの実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００８２】
【化９】
0006256772.tif 000010
式中、
Ｑは、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、又はテトラゾリルであり；
ＸはＯ又はＮＲ５であり；
Ｒ１は水素又はアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；及び
ｎは、０、１、２、３、又は４から選択される整数である。
【００８３】
別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｑは−ＣＯ２Ｒ１である。別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮである。別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨである。別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｑはテトラゾリルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ＸはＯである。別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ＸはＮＲ５である。別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１は水素である。別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１はアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ５はアルキル、カルボシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルである。
【００８４】
別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ５はアルキルであり、アルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、（アルコキシ）アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ（ｈｙｄｒｏｘａｌｋｏｘｙ）、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２で随意に置換され；及び、Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択される。別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ５はアルキルであり、アルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２で随意に置換され；及び、Ｒ４はそれぞれ水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ５は、カルボシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ５はアルケニル又はアルキニルである。
【００８５】
別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ５はカルボシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ５はヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ５はアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ５はヘテロアリールである。
【００８６】
別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｎは０又は１である。別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中ｎは２、３、又は４である。別の実施形態は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ３はハロゲン、アルキル、又はアルコキシである。
【００８７】
１つの実施形態は、式（ＩＶ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００８８】
【化１０】
0006256772.tif 000011
式中、
Ｒ１は水素又はアルキルであり；及び
Ｒ２はヘテロアリールであり；
但し、Ｒ２が、
【００８９】
【化１１】
0006256772.tif 000012
から成る群から選択されないことを前提とする。
【００９０】
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、式中、ヘテロアリールはピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、又はベンズオキサゾリルである。別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、式中、ヘテロアリールは、アルキル又はアラルキルで随意に置換される。
【００９１】
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、式中、ヘテロアリールは
【００９２】
【化１２】
0006256772.tif 000013
であり、ここで、Ｒ３はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；及び、ｎは、０、１、２、３、又は４から選択される整数である。
【００９３】
別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、式中、ヘテロアリールは
【００９４】
【化１３】
0006256772.tif 000014
であり、ここで、Ｒ３はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；及び、ｎは、０、１、２、３、又は４から選択される整数である。
【００９５】
１つの実施形態は、式（Ｖ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００９６】
【化１４】
0006256772.tif 000015
式中、
Ｒ１は水素又はアルキルであり；及び
Ｒ２はカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
但し、アリールがフェニルである場合、フェニルは、Ｃ２−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、又はＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換され；又は、２つの隣接した置換基が共に、炭素環、複素環、アリール、又はヘテロアリールの環を形成することを前提とし；及び
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【００９７】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは
【００９８】
【化１５】
0006256772.tif 000016
であり、ここで、Ｒ３はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；及び、ｎは、０、１、２、３、又は４から選択される整数である。
【００９９】
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供し、式中、ヘテロアリールは
【０１００】
【化１６】
0006256772.tif 000017
であり、ここで、Ｒ３はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；及び、ｎは、０、１、２、３、又は４から選択される整数である。
【０１０１】
１つの実施形態は、式（ＶＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩を提供し、
【０１０２】
【化１７】
0006256772.tif 000018
式中、
ＸはＮＲ５であり；
ＹはＣＨであり、ＺはＣＨ又はＮであり；及び
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、又はテトラゾリルであり；
Ｒ３はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；及び
ｎは、０、１、２、３、又は４から選択される整数である。
【０１０３】
別の実施形態は、ＹがＣＨでありＺがＣＨである式（ＶＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、ＹがＣＨでありＺがＮである式（ＶＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮである式（ＶＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨである式（ＶＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑがテトラゾリルである式（ＶＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨである、式（ＶＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮである、式（ＶＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨである、式（ＶＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮである、式（ＶＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑがテトラゾリルであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨである、式（ＶＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｑがテトラゾリルであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮである、式（ＶＩ）の化合物を提供する。
【０１０４】
別の実施形態は、Ｒ５がアルキル、カルボシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルである式（ＶＩ）の化合物を提供する。
【０１０５】
別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物を提供し、式中、Ｒ５はアルキルであり、アルキル基は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、（アルコキシ）アルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ（ｈｙｄｒｏｘａｌｋｏｘｙ）、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２で随意に置換され；及び、Ｒ４はそれぞれ、アルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
【０１０６】
別の実施形態は、ｎが０又は１である式（ＶＩ）の化合物を提供する。別の実施形態は、Ｒ３がハロゲン、アルキル、又はアルコキシである式（ＶＩ）の化合物を提供する。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような、置換したアミノピリジン誘導体化合物は以下のような構造を提供する。
【０１０８】
【化１８】
0006256772.tif 000019
【０１０９】
【化１９】
0006256772.tif 000020
【０１１０】
【化２０】
0006256772.tif 000021
【０１１１】
【化２１】
0006256772.tif 000022
【０１１２】
【化２２】
0006256772.tif 000023
【０１１３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような置換したアミノピリジン誘導体化合物、又は、カルボン酸エステル、或いはそのカルボン酸生物学的等価体は、表１に提供される構造を有する。
【０１１４】
【表１−１】
0006256772.tif 000024
【０１１５】
【表１−２】
0006256772.tif 000025
【０１１６】
【表１−３】
0006256772.tif 000026
【０１１７】
【表１−４】
0006256772.tif 000027
【０１１８】
【表１−５】
0006256772.tif 000028
【０１１９】
【表１−６】
0006256772.tif 000029
【０１２０】
【表１−７】
0006256772.tif 000030
【０１２１】
【表１−８】
0006256772.tif 000031
【０１２２】
【表１−９】
0006256772.tif 000032
【０１２３】
【表１−１０】
0006256772.tif 000033
【０１２４】
【表１−１１】
0006256772.tif 000034
【０１２５】
【表１−１２】
0006256772.tif 000035
【０１２６】
【表１−１３】
0006256772.tif 000036
【０１２７】
【表１−１４】
0006256772.tif 000037
【０１２８】
【表１−１５】
0006256772.tif 000038
【０１２９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような置換したアミノピリジン誘導体化合物、又は、カルボン酸エステル、或いはそのカルボン酸生物学的等価体は、表２に提供される構造を有する。
【０１３０】
【表２−１】
0006256772.tif 000039
【０１３１】
【表２−２】
0006256772.tif 000040
【０１３２】
＜置換した３−アミノピリジン誘導体化合物及び置換した３−アミノピリダジン誘導体化合物の調製＞
本明細書に記載される反応物において使用される化合物は、商業上利用可能な化学物質から、及び／又は化学文献に記載される化合物からスタートする、当業者に既知の有機合成技術によって作られる。「商業上利用可能な化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ），  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ，  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ），  Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．  （Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，  ＵＫ），  Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，  Ｕ．Ｋ．），  ＢＤＨ  Ｉｎｃ．  （Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｃａｎａｄａ），  Ｂｉｏｎｅｔ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．  （Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，  ＰＡ），  Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ），  Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，  ＮＹ），  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ），  Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，  ＵＫ），  Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  （Ｌｏｇａｎ，  ＵＴ），  ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，  ＣＡ），  Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｗｉｎｄｈａｍ，  ＮＨ），  Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｏｒｅｍ，ＵＴ），  Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，  Ｉｎｃ．  （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，  ＣＮ），  Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ  （Ｈｏｕｓｔｏｎ，  ＴＸ），  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ），  Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ  （Ｈａｎｏｖｅｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙ），  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，  Ｉｎｃ．  （Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，  ＮＪ），  ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ  （Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ），  ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ），  及びＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，  Ｉｎｃ．  （Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，  ＶＡ）を含む、通常の商用ソースから得られる。
【０１３３】
当業者に既知の方法は、様々な参考図書及びデータベースを介して識別される。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、又はその調製を記載する記事への言及を提供する、適切な参考図書及び論文は、例えば、次のものを含む：“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２。本明細書に記載される化合物の調製において役立つ反応物の合成を詳述する、又は、その調製を記載する記事に対する言及を提供する、更なる適切な参考図書と論文は、例えば、次のものを含む：Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；  Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；  Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ��  ０−４７１−９３０２２−９；  Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；  “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；  及び、“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓ。
【０１３４】
特異的な及びアナログの反応物も、全米化学協会のケミカル・アブストラクツ・サービスによって調製される既知の化学物質の指数を介して識別され得、それは、大半の公共及び大学の図書館において、同様にオンラインのデータベースを通じて利用可能である（全米化学協会（ワシントンＤ．Ｃ．）にて、より詳細についての連絡が取れる場合がある）。知られているが、カタログでは市販されていない化学製品は、カスタム化学合成商社（ｃｕｓｔｏｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｈｏｕｓｅｓ）によって調製されることもあり、標準的な薬品供給商社（例えば上に列挙したもの）の多くは、カスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載される、置換した３−アミノピリジン誘導体化合物及び置換した３−アミノピリダジン誘導体化合物の薬学的な塩の調製及び選択についての参照は、「Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２」である。
【０１３５】
置換した３−アミノピリジン誘導体化合物及び置換した３−アミノピリダジン誘導体化合物は、模式図１−６において以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。
【０１３６】
【化２３】
0006256772.tif 000041
【０１３７】
模式図１を参照すると、化合物Ａ及びアミノ化合物Ｂが混合され、様々な条件下で処理され、化合物Ｃが形成される。例えば、化合物Ａは、−７８℃乃至０℃に及ぶ温度で、適切な溶媒中で、アニリンＢと、ＬｉＨＭＤＳなどの適切な塩基の混合物に加えられ得る。
エステル化合物Ｅは、塩基の存在下で、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用して、化合物ＣとアルコールＤから調製され得る。
【０１３８】
【化２４】
0006256772.tif 000042
【０１３９】
模式図２を参照すると、化合物Ｆ及び求電子試薬Ｘ−Ｇ（Ｇ）が混合され、様々な条件下で処理され、化合物Ｃが生成される。例えば、アリールハライド化合物Ｇは、−７８℃乃至０℃に及ぶ温度で、適切な溶媒中で、ＦとＬｉＨＭＤＳの溶液に加えられ得る。エステル化合物Ｅは、塩基の存在下で、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用して、化合物ＣとアルコールＤから調製され得る。
【０１４０】
【化２５】
0006256772.tif 000043
【０１４１】
模式図３を参照すると、化合物Ｈ及びアミノ化合物Ｂが混合され、様々な条件下で処理され、化合物Ｅが形成される。例えば、化合物ＨとアニリンＢの混合物は、１００℃乃至１２０℃に及ぶ温度で、適切な溶媒中で、マイクロ波照射下のＢｕｃｈｗａｌｄ反応にさらされ得る。エステル化合物Ｅは、１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨなどの塩基条件を使用して、化合物Ｃを得るために加水分解され得る。
【０１４２】
【化２６】
0006256772.tif 000044
【０１４３】
模式図４を参照すると、化合物Ｊ及び求電子試薬Ｘ−Ｇ（Ｋ）が混合され、様々な条件下で処理され、化合物Ｅが形成される。例えば、化合物ＪとアリールハライドＫの混合物は、１００℃乃至１２０℃に及ぶ温度で、適切な溶媒中で、マイクロ波照射下のＢｕｃｈｗａｌｄ反応にさらされ得る。エステル化合物Ｅは、１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨなどの塩基条件を使用して、化合物Ｃを得るために加水分解され得る。
【０１４４】
【化２７】
0006256772.tif 000045
【０１４５】
化合物ＬとＭを調製する方法が、模式図５に提供される。１乃至２４時間、室温で、ＤＭＦ等の溶媒中の、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下での、ヒドロキシルアミン塩酸塩による酸性化合物Ｃの処理により、化合物Ｌを得る。化合物Ｃも、化合物ＭなどのＮ−アシルシアナミド（ａｃｙｌｃｙａｎａｍｉｄｅｓ）を調製するために使用され得る。１乃至２４時間、室温で、ＤＭＦ等の溶媒中の、ＨＡＴＵなどの酸性カップリング試薬の存在下での、シアナミドによる化合物Ｃの処理により、化合物Ｍを得る。
【０１４６】
【化２８】
0006256772.tif 000046
【０１４７】
化合物Ｑを調製する方法が、模式図６に提供される。１乃至２４時間、室温で、ＴＨＦ等の溶媒中の、ＥＤＣＩなどのカップリング試薬の存在下での、炭酸アンモニウムによる酸性化合物Ｃの処理により、化合物Ｎを得る。シラン及びＴＢＡＦなどの試薬によるアミド脱水によって、ニトリルＰを得る。ＤＭＦ中の、ナトリウムアジドと塩化アンモニウムによるニトリルＰの処理により、所望のテトラゾール化合物Ｑを得て、その後、２乃至２４時間、９０℃に加熱した。
【０１４８】
上記の反応物手順又は模式図の各々において、様々な置換基が、他に本明細書にて教示される様々な置換基の中から選択されてもよい。
【０１４９】
＜医薬組成物＞
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような、置換した３−アミノピリジン誘導体化合物又は置換した３−アミノピリダジン誘導体化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載されるような、置換した３−アミノピリジン誘導体化合物又は置換した３−アミノピリダジン誘導体化合物は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５））」（その開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるような選択された投与経路及び標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切又は許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（又は許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（又は許容可能な）賦形剤、又は生理学的に適切な（又は許容可能な）担体））と組み合わされる。
【０１５０】
従って、本明細書には、医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、１以上の薬学的に許容可能な担体、及び随意に他の治療成分及び／又は予防成分と共に、少なくとも１つの置換した３−アミノピリジン誘導体化合物又は置換したアミノピリダジン誘導体化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、又はＮ−オキシドを含む。担体（又は賦形剤）が組成物の他の成分に適合し、組成物の受容者（即ち、被検体）に有害でない場合に、担体は許容可能であるか又は適切である。
【０１５１】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、又は式（ＶＩ）の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５２】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、表１又は表２に提供される化合物の構造を持つ化合物、又はそれらのアルキルエステル誘導体、或いはそれらの互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１５３】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような、置換した３−アミノピリジン誘導体化合物又は置換した３−アミノピリダジン誘導体化合物は、例えば合成法の工程の１以上において作られる汚染中間体又は副産物など、他の有機小分子の約５％未満又は約１％未満、或いは約０．１％未満を含むという点で、ほぼ純粋である。
【０１５４】
適切な経口投薬形態は、例えば、ハードゼラチン又はソフトゼラチン、メチルセルロース、又は消化管にて容易に溶解する別の適切な物質で作られた、錠剤、丸剤、匂い袋、又はカプセルを含む、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの製薬の等級を含む、適切な無毒な固形担体が使用され得る。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５）を参照。）
【０１５５】
本明細書に記載される置換した３−アミノピリジン誘導体化合物又は置換した３−アミノピリダジン誘導体化合物の少なくとも１つを含む組成物の用量は、患者（例えばヒト）の状態、即ち、疾患の段階、一般的な健康状態、年齢、及び用量を決定するために医療分野における当業者が使用するであろう他の要因に依存して、異なる場合がある。
【０１５６】
医薬組成物は、医療分野における当業者によって決定されるような、処置（又は予防）されるべき疾患に適切な方式で投与され得る。適切な用量及び投与の適切な持続時間並びに頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプ及び重症度、活性成分の特定の形態、及び投与方法などの要因によって、決定される。一般的に、適切な用量及び処置レジメンは、治療上及び／又は予防的な利益（例えば、より頻繁な完全寛解又は部分寛解、又はより長く疾患が無い及び／又は全生存、或いは症状の重症度の緩和などの、向上した臨床結果）を提供するのに十分な量で、組成物を提供する。最適な容量は一般的に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定されてもよい。最適な容量は、患者の体質量、重量、又は血液量に依存してもよい。
【０１５７】
経口用量は典型的に、１日につき１乃至４回、約１．０ｍｇ乃至約１０００ｍｇの範囲に及ぶ。
【０１５８】
＜ヒストンデメチラーゼ＞
クロマチンは、染色体を作り上げる、ＤＮＡとタンパク質の複合体である。ヒストンは、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要タンパク質成分である。染色質構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、及び非ヒストン結合タンパク質による影響を受ける。様々な部位でヒストンを共有結合的に修正することができる複数のクラスの酵素が知られている。
【０１５９】
タンパク質は、リジンのアミノ基及びアルギニンのグアニジノ基上でのメチル化によって翻訳後に修飾され、又は、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、又はタンパク質のＣ末端上でカルボキシメチル化され得る。翻訳後のタンパク質メチル化は、ＲＮＡプロセシング、受容体媒介性のシグナル伝達、及び細胞の分化といった様々な細胞のプロセスに関与している。翻訳後のタンパク質メチル化はヒストンで生じることが広く知られており、こうした反応は、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）からヒストンまでメチル基を転移するヒストンメチルトランスフェラーゼによって触媒されることが知られている。ヒストンメチル化は異質染色質形成、Ｘ染色体不活性化、及び転写調節を含む多種多様な生物学的プロセスに関与することが知られている（Ｌａｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３）  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．  １１６：２１１７−２１２４；  Ｍａｒｇｕｅｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００５）  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｖ．  １５：１６３−１７６）。
【０１６０】
転写活性化と一般的に関連付けられるアセチル化とは異なり、ヒストンメチル化が転写の活性化又は抑圧に通じるかどうかは、メチル化の特定の部位及びメチル化の程度に依存する（例えば、ヒストン・リジン残基が、モノ−メチル化され、ジ−メチル化され、又はトリ−メチル化されるかどうか）。しかしながら、一般に、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、及びＨ４Ｋ２０上のメチル化は遺伝子発現抑制に関連しており、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ３６、及び、Ｈ３Ｋ７９上でのメチル化は一般に、活性な遺伝子発現に関連付けられている。加えて、Ｈ３Ｋ４のトリ−メチル化とジ−メチル化は一般に、活発に転写された遺伝子の転写開始部位をマークするが、Ｈ３Ｋ４のモノ−メチル化はエンハンサー配列に関連付けられている。
【０１６１】
本明細書で言及される「デメチラーゼ」又は「タンパク質デメチラーゼ」は、アミノ酸側鎖から少なくとも１つのメチル基を取り除く酵素を指す。デメチラーゼの中にはヒストンに作用するものもあり、例えば、ヒストンＨ３又はＨ４デメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６、及び／又はＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化することもある。代替的に、Ｈ４デメチラーゼはヒストンＨ４Ｋ２０を脱メチル化することもある。デメチラーゼは、モノ−メチル化した基質、ジ−メチル化した基質、及び／又はトリ−メチル化した基質を脱メチル化することができると知られる。さらに、ヒストンデメチラーゼは、（例えばセルベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質、及び／又は、オリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質、及び／又は染色質に作用することができる。
【０１６２】
発見された第１のリジン・デメチラーゼは、補助因子としてフラビンを使用して、モノ−メチル化及びジ−メチル化したＨ３Ｋ４又はＨ３Ｋ９の両方を脱メチル化する、リジンに特異的なデメチラーゼ１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）であった。第２のクラスの十文字Ｃ（ＪｍｊＣ）ドメイン含有ヒストンデメチラーゼが予言され、ホルムアルデヒド放出アッセイを使用してＨ３Ｋ３６デメチラーゼが見つかった際に確認され、これはＪｍｊＣドメイン含有ヒストンデメチラーゼ１（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）と命名された。
【０１６３】
より多くのＪｍｊＣドメイン含有タンパク質が後に同定され、それらは、系統発生的に７つのサブファミリーにクラスター化され得る：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、及びＪｍｊＣのドメインのみ。
【０１６４】
＜ＪＭＪＤ２ファミリー＞
タンパク質のＪＭＪＤ２ファミリーは、トリ−メチル化及びジ−メチル化したＨ３−Ｋ９を脱メチル化すると知られるヒストンデメチラーゼのファミリーであり、且つ第１の同定されたヒストン・トリ−メチル・デメチラーゼであった。特に、ＪＭＪＤ２ファミリーメンバーの異所的発現は、トリ−メチル化及びジ−メチル化したＨ３−Ｋ９を劇的に減少することが見出され、一方でモノ−メチル化したＨ３−Ｋ９は増加しており、これは、ヘテロクロマチン・タンパク質１（ＨＰ１）を非局在化し、インビボでのヘテロクロマチンの全帯域レベルを下げた。十文字タンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーは、ＪＭＪＤ２ＣとそのホモログＪＭＪＤ２Ａ、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｄ、及びＪＭＪＤ２Ｅを含んでいる。十文字タンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーで見られる共通の構造的特徴は、ＪｍｊＮ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ、及びＴｄｒの配列を含む。
【０１６５】
ＧＡＳＣ１とＫＤＭ４Ｃとして知られるＪＭＪＤ２Ｃは、トリ−メチル化しれたＨ３Ｋ９とＨ３Ｋ３６を脱メチル化すると知られている。ＪＭＪＤ２Ｃによるヒストン脱メチル化は、鉄及びα−ケトグルタル酸塩に依存するヒドロキシル化反応を介して生じる、ここで、ＪＭＪＤ２Ｃによるα−ケトグルタル酸塩の脱カルボキシル化は、二酸化炭素、スクシナート及びフェリルを生成し、フェリルは、リジンＨ３Ｋ９のメチル基を後にヒドロキシル化して、ホルムアルデヒドを放出する。ＪＭＪＤ２Ｃは核受容体ＰＰＡＲγによる脂肪形成の制御を調整することが知られており、胚性幹細胞中の自己複製の制御に関与することが知られている。
【０１６６】
＜ＪＡＲＩＤファミリー＞
本明細書で使用されるように、「ＪＡＲＩＤタンパク質」は、ＪＡＲＩＤ１サブファミリー（例えば、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ｃ、及びＪＡＲＩＤ１Ｄのタンパク質）及びＪＡＲＩＤ２サブファミリー、同様にその同族体にタンパク質を含む。更なる記載とＪＡＲＩＤタンパク質のリストは、「Ｋｌｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：７１５−７２７」に見出され得る。ＪＡＲＩＤ１ファミリーは、様々な保存ドメインを含む：ＪｍｊＮ、ＡＲＩＤ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ、及びＣ５ＨＣ２のジング・フィンガー（ｚｉｎｇ  ｆｉｎｇｅｒ）。
【０１６７】
ＫＤＭ５Ａ又はＲＢＰ２とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ａは、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質の結合パートナーとして最初に見出された。ＪＡＲＩＤ１Ａは、その後、トリ−メチル化及びジ−メチル化したＨ３Ｋ４のデメチラーゼとして機能することが分かり、老化と分化を阻害しつつ、細胞増殖を促進することが分かっている。例えば、マウス細胞からのＪＡＲＩＤ１Ａが抑止されると、細胞増殖は阻害され、老化と分化が起こり、インビトロで胚性幹細胞の多能性が失われる。ＪＡＲＩＤ１Ａは胃癌で過剰表現することが分かっており、ＪＡＲＩＤ１Ａの喪失は、マウスの癌モデルにおいて腫瘍形成を減少させることが分かっている。さらに、研究によれば、網膜芽細胞腫（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍｅ）結合タンパク質２（ＲＢＰ２）ヒストンデメチラーゼの喪失は、Ｒｂ１又はＭｅｎ１を欠いたマウスにおいて腫瘍形成を抑制することが実証されており（Ｌｉｎ  ｅｔａｌ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  Ａｕｇｕｓｔ  １６，  ２０１１，  １０８（３３），１３３７９−８６；  ｄｏｉ：  １０．１０７３／ｐｎａｓ．１１１０１０４１０８）、研究の著者は、ＲＢＰ２抑制薬が抗癌活性を有すると結論付けた。
【０１６８】
ＫＤＭ５Ｂ及びＰＬＵ１とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ｂは元来、ＨＥＲ２チロシン・キナーゼによって調節された遺伝子を発見するための実験において見出された。ＪＡＲＩＤ１Ｂの制限は睾丸を例外として正常な成人の組織で見つかったが、ＪＡＲＩＤ１Ｂは乳癌細胞株で一貫して発現することが分かっている。加えて、侵襲性の腺管癌の９０％は、ＪＡＲＩＤ１Ｂを発現することが分かっている。さらに、ＪＡＲＩＤ１Ｂは前立腺癌でアップレギュレートし、良性の前立腺では発現がより制限されることが分かっており、膀胱癌と肺癌（ＳＣＬＣとＮＳＣＬＣの両方）でアップレギュレートすることも分かっている。ＪＡＲＩＤ１Ｂは、ＢＲＣＡ１、ＣＡＶ１、及び１４−３−３σといった腫瘍抑制遺伝子を抑えることも分かっており、ＪＡＲＩＤ１Ｂのノックダウンは、これらの遺伝子でトリ−メチル化されたＨ３Ｋ４の値を増加させることが分かった。
【０１６９】
１つの実施形態は、ヒストンデメチラーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、又は式（ＶＩ）の化合物、或いはそれらの互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩の使用を含む。
【０１７０】
＜処置方法＞
本明細書には、一般的に、又は１以上の特異的な標的遺伝子に対する、細胞又は被験体における脱メチル化を調節する方法が開示される。脱メチル化は、限定されないが、分化；増殖；アポプトーシス；腫瘍形成、白血病誘発、又は他の発がん性形質転換の事象；脱毛；又は、性分化、を含む様々な細胞の機能を制御するために調整することができる。例えば、特定の実施形態において、本発明は、ＪｍｊＣドメイン（例えば、ＪＨＤＭタンパク質などのヒストンデメチラーゼ）を含むデメチラーゼの活性を調整することによって、必要としている被検体のヒストンのメチル化及び／又は脱メチル化によって調節される疾患を処置する方法を提供する。
【０１７１】
１つの実施形態は、被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、又は式（ＶＩ）の化合物、或いはそれらの互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含む。１つの実施形態は、被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、又は式（ＶＩ）の化合物、或いはそれらの互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含む。１つの実施形態は、被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、又は式（ＶＩ）の化合物、或いはそれらの互変異性体、立体異性体、幾何異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、又は式（ＶＩ）の化合物は、本明細書で提供されるように、表１又は表２から選択される。
【０１７２】
更なる実施形態において、被験体の癌を処置する方法があり、癌は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、又は黒色腫から選択される。
【０１７３】
追加の実施形態において、腫瘍の増殖を阻害する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含み、腫瘍は、網膜芽細胞腫遺伝子（ＲＢ１）の機能の喪失によって特徴付けられる。
【０１７４】
追加の実施形態において、腫瘍の増殖を阻害する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含み、腫瘍は、多発性内分泌腺腫瘍Ｉ型遺伝子（Ｍｅｎ１）の機能の喪失によって特徴付けられる。
【０１７５】
他の実施形態及び使用は、本開示に照らして、当業者に明白となる。以下の実施例は、単に様々な実施形態の実例として提供され、任意の方法で本発明を制限するようには解釈されない。
【実施例】
【０１７６】
＜Ｉ．化学合成＞
特に明記されない限り、試薬と溶媒を、商業供給者から受け取ったものとして使用した。無水の溶媒とオーブンで乾燥させたガラス器具を、湿気及び／又は酸素に感度の高い合成形質転換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間は近似であり、最適化しなかった。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーと薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル上で行なった。スペクトルをｐｐｍ（δ）で与え、結合定数Ｊをヘルツで報告した。陽子スペクトルについては、溶媒のピークを参照ピークとして用いた。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚを加えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩに記録し、ＴＭＳを内標準として使用した。
【０１７８】
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １２００シリーズ（カラム：ＥＳ（＋）又は（−）イオン化モードにおいて作用するＷｅｌｃｈｒｏｍ  ＸＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；Ｔ＝３０℃；流量＝１．５ｍＬ／分）。
【０１７９】
分取ＨＰＬＣを以下の条件で実行した：（Ｆｌａｓｈ：Ｗｅｌｃｈｒｏｍ  Ｃ１８、１５０×２０ｍｍ）；波長２２０ｎｍ；移動相：Ａ  ＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）；Ｂ  水（０．１％のＴＦＡ）；流量：２５ｍｌ／分；注入量：２ｍＬ；ランタイム：３０分；平衡：５分。
【０１８０】
調製物１Ａ及び１Ｂ：３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール及び３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【０１８１】
【化２９】
0006256772.tif 000047
【０１８２】
３−ヨード−インダゾール（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中で撹拌した。ＮａＨ（６０％、３９４ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分撹拌した。ヨードメタン（１．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、室温に温まる間に反応物を一晩撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、２つの異性体を得た：
３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．２ｇ、５７％）を、第１の溶出する主要な異性体（ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ  ｅｌｕｔｉｎｇ  ｆｉｒｓｔ）として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ４．１０  （３Ｈ，  ｓ），  ７．１８−７．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４２−７．４６  （２Ｈ，  ｍ）。
３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、１４％）を、第２の溶出する小さな異性体（ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ  ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｅｃｏｎｄ）として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ４．２６  （３Ｈ，  ｓ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）。
【０１８３】
調製物１Ｃ：メチル３−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０１８４】
【化３０】
0006256772.tif 000048
【０１８５】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物調製物１Ａ（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、メチル−３−アミノイソニコチナート（８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ２下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を一晩、１１０℃で加熱した。反応物を濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、黄色固形物として７５ｍｇ（６９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．００  （３Ｈ，  ｓ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ９．７６  （１Ｈ，  ｓ），  １０．１６  （１Ｈ，  ｓ）．  ［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ２，  ２８３；  ｆｏｕｎｄ  ２８３。
【０１８６】
実施例１：３−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０１８７】
【化３１】
0006256772.tif 000049
【０１８８】
調製物１Ｃ（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、３０分間５０℃で、２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を伴うＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で撹拌した。溶液を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、濾過することで、オレンジ色の固形物として５０ｍｇ（６９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ４．００  （３Ｈ，  ｓ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４５−７．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５９−７．６３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．６８  （１Ｈ，  ｓ），  １０．５４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ２，  ２６９；  ｆｏｕｎｄ，  ２６９。
【０１８９】
実施例２：３−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０１９０】
【化３２】
0006256772.tif 000050
【０１９１】
表題化合物を、調製物１Ｃの手順に従い、調製物１Ｂとメチル３−アミノイソニコチナートから２０％の収率で調製し、その後、実施例１に従い加水分解を行った。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ４．００  （３Ｈ，  ｓ），  ６．９７−７．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７２−７．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ９．２６  （１Ｈ，  ｓ），  １３．９０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ２，  ２６８；  ｆｏｕｎｄ，  ２６９。
【０１９２】
実施例３：３−（１，２−ベンズオキサゾール−３−イルアミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０１９３】
【化３３】
0006256772.tif 000051
【０１９４】
表題化合物を、調製物１Ｃの手順に従い１，２−ベンズオキサゾール−３−アミンとメチル３−アミノイソニコチナートから２％の収率で調製し、その後、実施例１に従い加水分解を行った。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７３−７．９０  （４Ｈ，  ｍ），  ８．３８  （１Ｈ，  ｓ），  ９．６２  （１Ｈ，  ｓ），  １１．３２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ９Ｎ３Ｏ３，  ２５６；  ｆｏｕｎｄ  ２５６。
【０１９５】
調製４Ａ及び４Ｂ：５−クロロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール及び５−クロロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【０１９６】
【化３４】
0006256772.tif 000052
【０１９７】
５−クロロ−３−ヨード−インダゾール（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃でＤＭＦ（８ｍＬ）中で撹拌した。ＮａＨ（６０％、１５９ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５分撹拌した。ヨードメタン（２６０μＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温に温まる間に反応物を４５分間撹拌した。溶液をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０％−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２つの異性体を得た：
５−クロロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（７４０ｍｇ、７０％）を、第１の溶出する主要な異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ４．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  １．６  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＮ２，  ２９３，  ２９５；  ｆｏｕｎｄ  ２９３，  ２９５。
５−クロロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（２６８ｍｇ、２５％）を、第２の溶出する小さな異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ４．２４  （３Ｈ，  ｓ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．０  Ｈｚ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＮ２，  ２９３，  ２９５；  ｆｏｕｎｄ  ２９３，  ２９５。
【０１９８】
調製物４Ｃ：メチル３−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０１９９】
【化３５】
0006256772.tif 000053
【０２００】
表題化合物を、調製物１Ｃの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物４Ａから、２５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ４．００  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０２  （３Ｈ，  ｓ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．８  Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．７４  （１Ｈ，  ｓ），  １０．１５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２，  ３１７，  ３１９；  ｆｏｕｎｄ  ３１７，  ３１９。
【０２０１】
実施例４：３−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２０２】
【化３６】
0006256772.tif 000054
【０２０３】
表題化合物を、実施例１の手順に従い、調製物４Ｃから８２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ４．００  （３Ｈ，  ｓ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  １．９  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．５６  （１Ｈ，  ｓ），  １０．５２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １４．２２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ２，  ３０３，  ３０５；  ｆｏｕｎｄ  ３０３，  ３０５。
【０２０４】
調製物５Ａ及び５Ｂ：３−ヨード−１，６−ジメチル−１Ｈ−インダゾール及び３−ヨード−１，６−ジメチル−１Ｈ−インダゾール
【０２０５】
【化３７】
0006256772.tif 000055
【０２０６】
表題化合物を、調製物４Ａと４Ｂの手順に従い、３−ヨード−６−メチル−インダゾールから調製した。
３−ヨード−１，６−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（７８％）を、第１の溶出する主要な異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ２．５１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ０．８  Ｈｚ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ９ＩＮ２，  ２７３；  ｆｏｕｎｄ  ２７３。
３−ヨード−１，６−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（１１％）を、第２の溶出する小さな異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ２．４５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２１  （３Ｈ，  ｓ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ０．９  Ｈｚ），  ７．２６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ９ＩＮ２，  ２７３；  ｆｏｕｎｄ  ２７３。
【０２０７】
実施例５：３−［（１，６−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２０８】
【化３８】
0006256772.tif 000056
【０２０９】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物５Ａから１８％の収率で調製し、その後、実施例１に従い加水分解を行った。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ２．４７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ９．６７  （１Ｈ，  ｓ），  １０．６８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １４．１６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ２，  ２８３；  ｆｏｕｎｄ  ２８３。
【０２１０】
実施例６：３−［（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２１１】
【化３９】
0006256772.tif 000057
【０２１２】
ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル３−ブロモイソニコチナート（２２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−フルオロ−１−メチル−インダゾール（２２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（８９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ２下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を９０分間、電子レンジ中で、１１６℃で加熱した。反応物を濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％−４０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による精製により、黄色固形物として２２８ｍｇ（７５％）の中間のエステルを得た。
【０２１３】
１時間、３５℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）においてエステルを加水分解した。溶液をＨＯＡｃで中和し、濃縮した。残留物を水中で取り上げ、超音波で処理し、固形物を濾過によって集めた。固形物をＭｅＯＨ中で取り上げ、濾過によって集めて、黄色固形物として１４８ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  １．６  Ｈｚ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ５．０  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ９．６７  （１Ｈ，  ｓ），  １０．５９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １４．２０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２，  ２８７；  ｆｏｕｎｄ  ２８７。
【０２１４】
実施例７：３−［（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２１５】
【化４０】
0006256772.tif 000058
【０２１６】
表題化合物を、実施例６の基本手順に従い、メチル３−ブロモイソニコチナートと３−アミノ−５−フルオロ−１−メチル−インダゾールから、２３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ４．０１  （３Ｈ，  ｓ），  ７．３１−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．１  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ９．４９  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２，  ２８７；  ｆｏｕｎｄ  ２８７。
【０２１７】
調製物８Ａ及び８Ｂ：３−ヨード−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール及び３−ヨード−６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【０２１８】
【化４１】
0006256772.tif 000059
【０２１９】
表題化合物を、調製物４Ａと４Ｂの手順に従い、３−ヨード−６−メトキシ−インダゾールから調製した。
３−ヨード−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（６８％）を、第１の溶出する主要な異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０３  （３Ｈ，  ｓ），  ６．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．０  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ９ＩＮ２Ｏ，  ２８９；  ｆｏｕｎｄ  ２８９。
３−ヨード−６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（１８％）を、第２の溶出する小さな異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１８  （３Ｈ，  ｓ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．０  Ｈｚ），  ６．９０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ９ＩＮ２Ｏ，  ２８９；  ｆｏｕｎｄ  ２８９。
【０２２０】
実施例８：３−［（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２２１】
【化４２】
0006256772.tif 000060
【０２２２】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物８Ａから２１％の収率で調製し、その後、実施例１に従い加水分解を行った。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ６．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．０  Ｈｚ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．６０  （１Ｈ，  ｓ），  １２．２９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ３，  ２９９；  ｆｏｕｎｄ  ２９９。
【０２２３】
調製物９Ａ：３−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール
【０２２４】
【化４３】
0006256772.tif 000061
【０２２５】
ＮａＨ（６０％、１９７ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ヨードインダゾール（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を３０分間更に撹拌した。ブロモプロパン（６０５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を０℃で反応物に加えた。溶液を還流に加熱し、一晩撹拌した。その後、溶液を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で流出して、有機物をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、黄色固形物として６５０ｍｇ（５６％）の表題化合物を得た。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．９３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．９３−１．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．３６−７．４９  （３Ｈ，  ｍ）。
【０２２６】
実施例９：３−［（１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２２７】
【化４４】
0006256772.tif 000062
【０２２８】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノイソニコチナート（３７２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（１５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ２下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を一晩、１１０℃で加熱した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、半純粋なエステル中間体を得た。中間体を２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に加え、３０分間５０℃で撹拌し、ｐＨ５になるまで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、濾過によって集め、オレンジ色の固形物として２００ｍｇ（３９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ０．８６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  １．８３−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ７．４２−７．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．６９  （１Ｈ，  ｓ），  １０．５５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ２，  ２９７；  ｆｏｕｎｄ  ２９７。
【０２２９】
調製物９Ｂ：メチル３−［（１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０２３０】
【化４５】
0006256772.tif 000063
【０２３１】
エーテル（２ｍＬ）中の化合物実施例９（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、エーテル中の１Ｎ  ＣＨ２Ｎ２（２ｍＬ）を加えた。反応物を１０分間更に撹拌し、濾過し、濃縮して、黄色固形物として３０ｍｇ（５７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．８７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．８４−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．６５−７．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．６４  （１Ｈ，  ｓ），  １０．０３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２，  ３１１；  ｆｏｕｎｄ，  ３１１。
【０２３２】
調製物１０Ａ：３−ヨード−１−（３−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール
【０２３３】
【化４６】
0006256772.tif 000064
【０２３４】
炭酸カリウム（７９１ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、室温で、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の３−ヨードインダゾール（７００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）と２−クロロエチルメチル・エーテル（４０６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を一晩、還流に加熱し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、淡黄色油として５３０ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．２８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ４．５５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ７．６  Ｈｚ），  ７．４３−７．４７  （３Ｈ，  ｍ）。
【０２３５】
実施例１０：３−｛［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０２３６】
【化４７】
0006256772.tif 000065
【０２３７】
実施例９の調製物の基本手順における調製物１０Ａを使用して、３７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ３．１７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ４．５２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ７．６０−７．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．７１  （１Ｈ，  ｓ），  １０．５９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ３，  ３１２；  ｆｏｕｎｄ，  ３１３。
【０２３８】
調製物１０Ｂ：メチル３−｛［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０２３９】
【化４８】
0006256772.tif 000066
【０２４０】
エーテル（５ｍＬ）中の化合物実施例１０（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、エーテル中の１Ｎ  ＣＨ２Ｎ２（５ｍＬ）を加えた。反応物を１０分間更に撹拌し、濾過し、濃縮して、黄色固形物として５０ｍｇ（４８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．２１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．６３−７．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．６６  （１Ｈ，  ｓ），  １０．０５  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ３，  ３２６；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２７。
【０２４１】
調製物１１Ａ：１−［２−（２−クロロエトキシ）エチル］−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【０２４２】
【化４９】
0006256772.tif 000067
【０２４３】
炭酸カリウム（１．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、室温で、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の３−ヨードインダゾール（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）とビス（２−クロロエチル）エーテル（１．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を一晩、還流に加熱し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として８００ｍｇ（５６％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ３．６０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ３．９４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ４．５８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４１−７．４９  （３Ｈ，  ｍ）。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。
【０２４４】
調製物１１Ｂ：２−［２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エトキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（ｄｉｍｅｔｈｙｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）
【０２４５】
【化５０】
0006256772.tif 000068
【０２４６】
炭酸カリウム（５．６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（１．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の調製物１１Ａ（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とジメチルアミン塩酸塩（２．５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を密封した管の中で一晩、９０℃に加熱し、そして室温に冷却した。反応物を濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、黄色油として６５０ｍｇ（８９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．１７  （６Ｈ，  ｓ），  ２．３８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．４５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ３．８９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ４．５７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４０−７．４９  （３Ｈ，  ｍ）。
【０２４７】
実施例１１：３−［（１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２４８】
【化５１】
0006256772.tif 000069
【０２４９】
実施例９の調製物の基本手順における調製物１１Ｂを使用して、３０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ２．５８  （６Ｈ，  ｓ），  ３．１２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ３．６９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ３．９２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．５１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．５６−７．６３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．６３  （１Ｈ，  ｓ），  １２．８０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ３，  ３７０；  ｆｏｕｎｄ，  ３７０。
【０２５０】
調製物１１Ｃ：メチル３−［（１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０２５１】
【化５２】
0006256772.tif 000070
【０２５２】
表題化合物を、調製物９Ｂの基本手順に従い、実施例１１から１９％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．６９  （６Ｈ，  ｓ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ３．７３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．０６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ９．７８  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ３，  ３８４；  ｆｏｕｎｄ，  ３８４。
【０２５３】
調製物１２Ａ及び１２Ｂ：３−ヨード−１，５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール及び３−ヨード−２，５−ジメチル−２Ｈ−インダゾール
【０２５４】
【化５３】
0006256772.tif 000071
【０２５５】
表題化合物を、調製物４Ａと４Ｂの手順に従い、３−ヨード−５−メチル−インダゾールから調製した。３−ヨード−１，５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（７８％）を、第１の溶出する主要な異性体として分離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ２．４７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．２７  （３Ｈ，  ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ９ＩＮ２，  ２７３；  ｆｏｕｎｄ  ２７３。
３−ヨード−２，５−ジメチル−２Ｈ−インダゾール（１１％）を、第２の溶出する小さな異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ２．４３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２２  （３Ｈ，  ｓ），  ７．１１−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ９ＩＮ２，  ２７３；  ｆｏｕｎｄ  ２７３。
【０２５６】
実施例１２：３−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２５７】
【化５４】
0006256772.tif 000072
【０２５８】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物１２Ａから２２％の収率で調製し、その後、実施例１に従い加水分解を行った。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ２．４５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ９．６１  （１Ｈ，  ｓ），  １０．４９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １４．１９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ２，  ２８３；  ｆｏｕｎｄ  ２８３。
【０２５９】
実施例１３：３−［（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２６０】
【化５５】
0006256772.tif 000073
【０２６１】
表題化合物を、実施例６の基本手順に従い、メチル３−ブロモイソニコチナートと３−アミノ−４−フルオロ−１−メチル−インダゾールから、３４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）：  δ４．００  （３Ｈ，  ｓ），  ６．８４−６．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ９．９０  （１Ｈ，  ｓ），  １０．８８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １４．２２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２，  ２８７；  ｆｏｕｎｄ  ２８７。
【０２６２】
実施例１４：３−［（５−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２６３】
【化５６】
0006256772.tif 000074
【０２６４】
表題化合物を、実施例６の基本手順に従い、メチル３−ブロモイソニコチナートと３−アミノ−５−トリフルオロメチル−１−メチル−インダゾールから、４４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ４．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ７．７２−７．８３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ９．６４  （１Ｈ，  ｓ），  １０．６９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １４．１２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ２，  ３３７；  ｆｏｕｎｄ  ３３７。
【０２６５】
調製物１５Ａ及び１５Ｂ：５−フルオロ−３−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール及び５−フルオロ−３−ヨード−２−プロピル−２Ｈ−インダゾール
【０２６６】
【化５７】
0006256772.tif 000075
【０２６７】
表題化合物を、調製物４Ａと４Ｂの手順に従い、３−ヨード−５−フルオロ−インダゾールから調製した。
５−フルオロ−３−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール（６２％）を、第１の溶出する主要な異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ０．９１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  １．９１−１．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ７．０９−７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３５  （１Ｈ，  ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１０ＦＩＮ２，  ３０５；  ｆｏｕｎｄ  ３０５。
５−フルオロ−３−ヨード−２−プロピル−２Ｈ−インダゾール（１１％）を、第２の溶出する小さな異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ０．９５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  １．９５−２．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ６．９７−７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６２−７．６７  （１Ｈ，  ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１０ＦＩＮ２，  ３０５；  ｆｏｕｎｄ  ３０５。
【０２６８】
調製物１５Ｃ：メチル３−［（５−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０２６９】
【化５８】
0006256772.tif 000076
【０２７０】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物１５Ａから、７０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ０．９５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  １．９４−２．００  （２Ｈ，  ｍ），  ４．００  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ７．１７−７．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．６１  （１Ｈ，  ｓ），  １０．００  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２，  ３２９；  ｆｏｕｎｄ  ３２９。
【０２７１】
実施例１５：３−［（５−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２７２】
【化５９】
0006256772.tif 000077
【０２７３】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物１５Ｃから９２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ０．８６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  １．８３−１．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．３２−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７０−７．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ９．４８  （１Ｈ，  ｓ），  １０．２３  （１Ｈ，  ｓ），  １４．１０  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２，  ３１５；  ｆｏｕｎｄ  ３１５。
【０２７４】
調製物１６Ａ及び１６Ｂ：１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール及び２−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【０２７５】
【化６０】
0006256772.tif 000078
【０２７６】
表題化合物を、調製物４Ａと４Ｂの手順に従い、３−ヨード−５−フルオロ−インダゾールから調製した。
１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（４７％）を、第１の溶出する主要な異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ０．６０  （６Ｈ，  ｍ），  １．３０−１．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．０９−７．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．３７  （１Ｈ，  ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１０ＦＩＮ２，  ３１７；  ｆｏｕｎｄ  ３１７。
２−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール（２０％）を、第２の溶出する小さな異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ０．５５−０．６４  （６Ｈ，  ｍ），  １．４６−１．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ６．９９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６４−７．６８  （１Ｈ，  ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１０ＦＩＮ２，  ３１７；  ｆｏｕｎｄ  ３１７。
【０２７７】
調製物１６Ｃ：メチル３−｛［１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０２７８】
【化６１】
0006256772.tif 000079
【０２７９】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物１６Ａから、６５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ０．４３−０．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ０．５７−０．６１  （２Ｈ，  ｍ），  １．３２−１．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．１６−７．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｓ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．６４  （１Ｈ，  ｓ），  １０．０１  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２，  ３４１；  ｆｏｕｎｄ  ３４１。
【０２８０】
実施例１６：３−｛［１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０２８１】
【化６２】
0006256772.tif 000080
【０２８２】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物１６Ｃから８１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ０．４２−０．５２  （４Ｈ，  ｍ），  １．３３−１．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  ７．３２−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７３−７．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｓ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．５３  （１Ｈ，  ｓ），  １０．２１  （１Ｈ，  ｓ），  １４．１６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２，  ３２７；  ｆｏｕｎｄ  ３２７。
【０２８３】
調製物１７Ａ及び１７Ｂ：５−フルオロ−３−ヨード−１−（メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール及び５−フルオロ−３−ヨード−２−（メトキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール
【０２８４】
【化６３】
0006256772.tif 000081
【０２８５】
表題化合物を、調製物４Ａと４Ｂの手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと１−ブロモ−３−メトキシプロパンから調製した。
５−フルオロ−３−ヨード−１−（メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール（４７％）を、第１の溶出する主要な異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ２．１２−２．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２３−３．３３  （５Ｈ，  ｍ），  ４．４８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．３  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．０  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１２ＦＩＮ２Ｏ，  ３３５；  ｆｏｕｎｄ  ３３５。
５−フルオロ−３−ヨード−２−（メトキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール（１７％）を、第２の溶出する小さな異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ２．２１−２．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３４−３．３９  （５Ｈ，  ｍ），  ４．６０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．４  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ４．５  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１２ＦＩＮ２Ｏ，  ３３５；  ｆｏｕｎｄ  ３３５。
【０２８６】
調製物１７Ｃ：メチル３−｛［５−フルオロ−１−（メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０２８７】
【化６４】
0006256772.tif 000082
【０２８８】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物１７Ａから、３８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３，  ３５９；  ｆｏｕｎｄ  ３５９。
【０２８９】
実施例１７：３−｛［５−フルオロ−１−（メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０２９０】
【化６５】
0006256772.tif 000083
【０２９１】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物１７Ｃから７８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ２．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ４．４０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ７．３２−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．０  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ９．５１  （１Ｈ，  ｓ），  １０．４４  （１Ｈ，  ｓ），  １４．１９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３，  ３４５；  ｆｏｕｎｄ  ３４５。
【０２９２】
調製物１８Ａ及び１８Ｂ：５−フルオロ−３−ヨード−１−ペンチル−１Ｈ−インダゾール及び５−フルオロ−３−ヨード−２−ペンチル−２Ｈ−インダゾール
【０２９３】
【化６６】
0006256772.tif 000084
【０２９４】
表題化合物を、調製物４Ａと４Ｂの手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと１−ブロモペンタンから調製した。
５−フルオロ−３−ヨード−１−ペンチル−１Ｈ−インダゾール（５４％）を、第１の溶出する主要な異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．２７−１．３８  （４Ｈ，  ｍ），  １．８７−１．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．３  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．０  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１４ＦＩＮ２，  ３３３；  ｆｏｕｎｄ  ３３３。
５−フルオロ−３−ヨード−２−ペンチル−２Ｈ−インダゾール（１５％）を、第２の溶出する小さな異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ０．９２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  １．３２−１．４２  （４Ｈ，  ｍ），  １．９４−２．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．３  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．４  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ４．５  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１４ＦＩＮ２，  ３３３；  ｆｏｕｎｄ  ３３３。
【０２９５】
調製物１８Ｃ：メチル３−［（５−フルオロ−１−ペンチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０２９６】
【化６７】
0006256772.tif 000085
【０２９７】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物１８Ａから、５６％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２，  ３５７；  ｆｏｕｎｄ  ３５７。
【０２９８】
実施例１８：３−［（５−フルオロ−１−ペンチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２９９】
【化６８】
0006256772.tif 000086
【０３００】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物１８Ｃから８４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ０．８４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  １．２１−１．３４  （４Ｈ，  ｍ），  １．８０−１．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．３２−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ４．１  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ９．４８  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３０  （１Ｈ，  ｓ），  １４．１５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２，  ３４３；  ｆｏｕｎｄ  ３４３。
【０３０１】
調製物１９Ａ及び１９Ｂ：５−フルオロ−３−ヨード−１−（２−フェネチル）−１Ｈ−インダゾール及び５−フルオロ−３−ヨード−２−（２−フェネチル）−２Ｈ−インダゾール
【０３０２】
【化６９】
0006256772.tif 000087
【０３０３】
表題化合物を、調製物４Ａと４Ｂの手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと（２−ブロモエチル）ベンゼンから調製した。
５−フルオロ−３−ヨード−１−（２−フェネチル）−１Ｈ−インダゾール（６１％）を、第１の溶出する主要な異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ３．１８（２Ｈ，  ｍ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．５５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ６．９７−７．０７  （５Ｈ，  ｍ），  ７．１７−７．２４  （３Ｈ，  ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１２ＦＩＮ２，  ３６７；  ｆｏｕｎｄ  ３６７。
５−フルオロ−３−ヨード−２−（２−フェネチル）−２Ｈ−インダゾール（１７％）を、第２の溶出する小さな異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ３．２７（２Ｈ，  ｍ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ４．７０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ２．４  Ｈｚ），  ７．１０−７．１７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．３２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ４．５  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１２ＦＩＮ２，  ３６７；  ｆｏｕｎｄ  ３６７。
【０３０４】
調製物１９Ｃ：メチル３−｛［５−フルオロ−１−（２−フェネチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０３０５】
【化７０】
0006256772.tif 000088
【０３０６】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物１９Ａから、８２％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２，  ３９１；  ｆｏｕｎｄ  ３９１。
【０３０７】
実施例１９：３−｛［５−フルオロ−１−（２−フェネチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０３０８】
【化７１】
0006256772.tif 000089
【０３０９】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物１９Ｃから７８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ３．１６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ４．６０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ７．１４−７．５６  （７Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ３．９  Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｓ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．４４  （１Ｈ，  ｓ），  １０．２４  （１Ｈ，  ｓ），  １４．０９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２，  ３７７；  ｆｏｕｎｄ  ３７７。
【０３１０】
調製物２０Ａ及び２０Ｂ：７−フルオロ−３−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール及び７−フルオロ−３−ヨード−２−プロピル−２Ｈ−インダゾール
【０３１１】
【化７２】
0006256772.tif 000090
【０３１２】
表題化合物を、調製物４Ａと４Ｂの手順に従い、７−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと１−ブロモプロパンから調製した。
７−フルオロ−３−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール（５７％）を、第１の溶出する主要な異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ０．９１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  １．８９−１．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ７．０４−７．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．２３  （１Ｈ，  ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１０ＦＩＮ２，  ３０５；  ｆｏｕｎｄ  ３０５。
７−フルオロ−３−ヨード−２−プロピル−２Ｈ−インダゾール（１８％）を、第２の溶出する小さな異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ０．９９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ２．０１−２．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ６．９４−７．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１０ＦＩＮ２，  ３０５；  ｆｏｕｎｄ  ３０５。
【０３１３】
調製物２０Ｃ：メチル３−［（７−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０３１４】
【化７３】
0006256772.tif 000091
【０３１５】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物２０Ａから、６７％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ０．９５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  １．９３−１．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．００  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ６．９８−７．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．７８  （１Ｈ，  ｓ），  １０．１８  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２，  ３２９；  ｆｏｕｎｄ  ３２９。
【０３１６】
実施例２０：３−［（７−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０３１７】
【化７４】
0006256772.tif 000092
【０３１８】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物２０Ｃから８９％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ０．８７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  １．８４−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．２  Ｈｚ），  ７．２８−７．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ）  ，  ８．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ９．６６  （１Ｈ，  ｓ），  １０．２９  （１Ｈ，  ｓ），  １４．１２  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２，  ３１５；  ｆｏｕｎｄ  ３１５。
【０３１９】
調製物２１Ａ及び２１Ｂ：５−フルオロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール及び５−フルオロ−３−ヨード−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール
【０３２０】
【化７５】
0006256772.tif 000093
【０３２１】
表題化合物を、調製物４Ａと４Ｂの手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと臭化テトラヒドロフルフリルから調製した。
５−フルオロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール（５５％）を、第１の溶出する主要な異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ１．６７−１．８７  （３Ｈ，  ｍ），  １．９８−２．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７０−３．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３０−４．５３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．３  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．４  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．０  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２ＦＩＮ２Ｏ，  ３４７；  ｆｏｕｎｄ  ３４７。
５−フルオロ−３−ヨード−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール（１９％）を、第２の溶出する小さな異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ１，７８−２．０７  （４Ｈ，  ｍ），  ３．７５−３．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４９−４．５９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．３  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．４  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ４．２  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２ＦＩＮ２Ｏ，  ３４７；  ｆｏｕｎｄ  ３４７。
【０３２２】
調製物２１Ｃ：メチル３−｛［５−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０３２３】
【化７６】
0006256772.tif 000094
【０３２４】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物２１Ａから、６０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３，  ３７１；  ｆｏｕｎｄ  ３７１。
【０３２５】
実施例２１：３−｛［５−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０３２６】
【化７７】
0006256772.tif 000095
【０３２７】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物２１Ｃから７８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．６７−２．００  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５８−３．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２５−４．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ７．３１−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ４．２  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．５２  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３３  （１Ｈ，  ｓ），  １４．１６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３，  ３５７；  ｆｏｕｎｄ  ３５７。
【０３２８】
調製物２２Ａ及び２２Ｂ：１−（５−ブロモペンチル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール及び２−（５−ブロモペンチル）−５−フルオロ−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール
【０３２９】
【化７８】
0006256772.tif 000096
【０３３０】
表題化合物を、調製物１１Ａの基本手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと１，５−ジブロモペンタンから調製した。
１−（５−ブロモペンチル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（５７％）を、第１の溶出する主要な異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ１．４５−１．５１  （２Ｈ，  ｍ），  １．８４−１．９９  （４Ｈ，  ｍ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ４．３８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．３  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ４．０  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦＩＮ２，  ４１２；  ｆｏｕｎｄ  ４１２。
２−（５−ブロモペンチル）−５−フルオロ−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール（１４％）を、第２の溶出する小さな異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ１．４８−１．５６  （２Ｈ，  ｍ），  １．８８−２．０６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ４．５１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．４  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ４．５  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦＩＮ２，  ４１２；  ｆｏｕｎｄ  ４１２。
【０３３１】
調製物２２Ｃ：５−（５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタン−１−アミン
【０３３２】
【化７９】
0006256772.tif 000097
【０３３３】
炭酸カリウム（４．８４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の調製物２２Ａ（９００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）とジメチルアミン塩酸塩（１．７９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を密封した管の中で５時間、９０℃に加熱し、そして室温に冷却した。反応物を濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％乃至１５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、透明な油として７５０ｍｇ（９１％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．３０−１．３７  （２Ｈ，  ｍ），  １．４６−１．５４  （２Ｈ，  ｍ），  １．９１−１．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２０−２．２６  （８Ｈ，  ｍ），  ４．３６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．３  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．０  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１９ＦＩＮ３，  ３７６；  ｆｏｕｎｄ  ３７６。
【０３３４】
調製物２２Ｄ：メチル３−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）ペンチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０３３５】
【化８０】
0006256772.tif 000098
【０３３６】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物２２Ｃから、６４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．３４−１．４０  （２Ｈ，  ｍ），  １．５２−１．６０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９３−２．００  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２２−２．３２  （８Ｈ，  ｍ），  ４．００  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．３  Ｈｚ），  ７．２８−７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．６１  （１Ｈ，  ｓ），  １０．０１  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２，  ４００；  ｆｏｕｎｄ  ４００。
【０３３７】
実施例２２：３−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）ペンチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０３３８】
【化８１】
0006256772.tif 000099
【０３３９】
調製物２２Ｄ（２２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の加水分解を、２分間４０℃で、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）でＭｅＯＨ（５ｍＬ）の中で行った。溶液をＨＯＡｃで中和し、濃縮した。残留物を５％  ＥｔＯＨ／ＤＣＭの中で溶解し、濾過することで任意の無機塩類を除去して、溶液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨから沈殿させ、固形物を濾過によって集めて、淡黄色固形物として１２８ｍｇ（６０％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．２３−１．３１  （２Ｈ，  ｍ），  １．６２−１．７０  （２Ｈ，  ｍ），  １．８３−１．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７０  （６Ｈ，  ｓ），  ２．９４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ４．２９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ７．１８−７．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ４．０  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．４８  （１Ｈ，  ｓ），  １０．２５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １２．９３  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２，  ３８６；  ｆｏｕｎｄ，  ３８６。
【０３４０】
調製物２３Ａ：５−フルオロ−３−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール
【０３４１】
【化８２】
0006256772.tif 000100
【０３４２】
表題化合物を、調製物１０Ａの基本手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンから、４６％の収率で調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．９１−４．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．０  Ｈｚ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．４  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  ９．２  Ｈｚ）
【０３４３】
実施例２３：３−｛［５−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０３４４】
【化８３】
0006256772.tif 000101
【０３４５】
表題化合物を、実施例９の基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物２３Ａから、２２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．３７−５．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８２−７．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．６４  （１Ｈ，  ｓ），  １０．４９  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１０Ｆ４Ｎ４Ｏ２，  ３５５；  ｆｏｕｎｄ，  ３５５。
【０３４６】
調製物２４Ａ：１−ベンジル−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【０３４７】
【化８４】
0006256772.tif 000102
【０３４８】
表題化合物を、調製物１０Ａの基本手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと臭化ベンジルから、７５％の収率で調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．５９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１１−７．２１  （５Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．３１  （３Ｈ，  ｍ）。
【０３４９】
実施例２４：３−［（１−ベンジル−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０３５０】
【化８５】
0006256772.tif 000103
【０３５１】
表題化合物を、実施例９の基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物２４Ａから、４５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．６２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２５−７．４１  （７Ｈ，  ｍ），  ７．７６−７．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．５３  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３９  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２，  ３６３；  ｆｏｕｎｄ，  ３６３。
【０３５２】
調製物２５Ａ：５−フルオロ−３−ヨード−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール
【０３５３】
【化８６】
0006256772.tif 000104
【０３５４】
表題化合物を、調製物１０Ａの基本手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと１−ブロモ−２−メチルプロパンから、７０％の収率で調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．９２  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．３０−２．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ８．８  Ｈｚ）。
【０３５５】
実施例２５：３−｛［５−フルオロ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０３５６】
【化８７】
0006256772.tif 000105
【０３５７】
表題化合物を、実施例９の基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物２５Ａから、３４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．８８  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ２．２０−２．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．３２−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７０−７．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．４８  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２，  ３２９；  ｆｏｕｎｄ，  ３２９。
【０３５８】
調製物２６Ａ：５−フルオロ−３−ヨード−１−（ブタノ−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０３５９】
【化８８】
0006256772.tif 000106
【０３６０】
表題化合物を、調製物１０Ａの基本手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと２−ブロモブタンから、４１％の収率で調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．７９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ）  ，  １．８８−１．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０６−２．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４８−４．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．４  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ９．０  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ９．０  Ｈｚ）。
【０３６１】
実施例２６：３−｛［５−フルオロ−１−（ブタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０３６２】
【化８９】
0006256772.tif 000107
【０３６３】
表題化合物を、実施例９の基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物２６Ａから、８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．７２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．４７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．８１−１．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６９−４．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７４−７．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．４５  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２，  ３２９；  ｆｏｕｎｄ，  ３２９。
【０３６４】
調製物２７Ａ及び２７Ｂ：１−｛２−（２−クロロエトキシ）エチル｝−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール及び２−｛２−（２−クロロエトキシ）エチル｝−５−フルオロ−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール
【０３６５】
【化９０】
0006256772.tif 000108
【０３６６】
表題化合物を、調製物１１Ａの基本手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールとビス（２−クロロエチル）エーテルから調製した。
１−｛２−（２−クロロエトキシ）エチル｝−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（６９％）を、第１の溶出する主要な異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ３．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ３．６０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ３．９２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ４．５６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．４  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．４  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ４．０  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＦＩＮ２Ｏ，  ３６９，  ３７１；  ｆｏｕｎｄ  ３６９，  ３７１。
２−｛２−（２−クロロエトキシ）エチル｝−５−フルオロ−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール（１６％）を、第２の溶出する小さな異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ３．５３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ３．６６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．４  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ４．５  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＦＩＮ２Ｏ，  ３６９，  ３７１；  ｆｏｕｎｄ  ３６９，  ３７１。
【０３６７】
調製物２７Ｃ：２−｛２−（５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【０３６８】
【化９１】
0006256772.tif 000109
【０３６９】
表題化合物を、調製物１１Ｂの基本手順に従い、調製物２７Ａから８９％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．７３  （６Ｈ，  ｓ），  ３．２３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ），  ３．９１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ），  ４．００  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ４．６６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．３  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．０  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１７ＦＩＮ３Ｏ，  ３７８；  ｆｏｕｎｄ  ３７８。
【０３７０】
調製物２７Ｄ：メチル３−［（１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０３７１】
【化９２】
0006256772.tif 000110
【０３７２】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物２７Ｃから、６７％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ２．２１  （６Ｈ，  ｓ），  ２．４４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ３．５０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ），  ３．９１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ），  ４．００  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．３  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．３  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．０  Ｈｚ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．６１  （１Ｈ，  ｓ），  １０．０１  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３，  ４０２；  ｆｏｕｎｄ  ４０２。
【０３７３】
実施例２７：３−［（１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸、酢酸塩
【０３７４】
【化９３】
0006256772.tif 000111
【０３７５】
調製物２７Ｄ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の加水分解を、１時間４０℃で、１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）でＭｅＯＨ（５ｍＬ）の中で行った。溶液を冷却し、ＨＯＡｃで中和し、濃縮した。残留物を５％  ＥｔＯＨ／ＤＣＭの中で取り上げ、濾過することで任意の無機塩類を除去した。溶液を濃縮し、５０％のＤＣＭ／ヘキサンから沈殿させた。液体をデカントし、残りの粘着性のオレンジ色の固形物を真空下で乾燥して、そのＨＯＡｃ塩として１００ｍｇ（４６％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ１．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６７  （６Ｈ，  ｓ），  ３．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ３．７０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ３．９９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．４  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．２  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ３．８  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．５７  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３，  ３８８；  ｆｏｕｎｄ，  ３８８。
【０３７６】
調製物２８Ａ及び２８Ｂ：１−（シクロブチルメチル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール及び２−（シクロブチルメチル）−５−フルオロ−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール
【０３７７】
【化９４】
0006256772.tif 000112
【０３７８】
表題化合物を、調製物４Ａと４Ｂの手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと（ブロモメチル）シクロブタンから調製した。
１−（シクロブチルメチル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（７１％）を、第１の溶出する主要な異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ１．７８−１．９３（４Ｈ，  ｍ），  １．９８−２．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８５−２．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．３  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．０  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２ＦＩＮ２，  ３３１；  ｆｏｕｎｄ  ３３１。
２−（シクロブチルメチル）−５−フルオロ−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール（１８％）を、第２の溶出する小さな異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ１．８８−１．９６（４Ｈ，  ｍ），  ２．０２−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９８−３．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．３  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．４  Ｈｚ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ４．５  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２ＦＩＮ２，  ３３１；  ｆｏｕｎｄ  ３３１。
【０３７９】
調製物２８Ｃ：メチル３−｛［１−（シクロブチルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０３８０】
【化９５】
0006256772.tif 000113
【０３８１】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物２８Ａから、７４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ１．８７−１．９４（４Ｈ，  ｍ），  ２．０４−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．００  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ），  ７．２９−７．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．６３  （１Ｈ，  ｓ），  １０．０２  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２，  ３５５；  ｆｏｕｎｄ  ３５５。
【０３８２】
実施例２８：３−｛［１−（シクロブチルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０３８３】
【化９６】
0006256772.tif 000114
【０３８４】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物２８Ｃから７０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．８３−１．８９  （４Ｈ，  ｍ），  １．９６−２．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８０−２．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ７．３１−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７３−７．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．５１  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３２  （１Ｈ，  ｓ），  １４．１１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２，  ３４１；  ｆｏｕｎｄ  ３４１。
【０３８５】
調製物２９Ａ：１−シクロペンチル−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【０３８６】
【化９７】
0006256772.tif 000115
【０３８７】
表題化合物を、調製物１１Ａの手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールとブロモシクロペンタンから、７１％の収率で調製した。小さな異性体はきれいに分離されなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ１．６９−１．７６（２Ｈ，  ｍ），  １．９２−１．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１２−２．１８  （４Ｈ，  ｍ），  ４．８７−４．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．３  Ｈｚ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．０  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２ＦＩＮ２，  ３３１；  ｆｏｕｎｄ  ３３１。
【０３８８】
調製物２９Ｂ：メチル３−［（１−シクロペンチル−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０３８９】
【化９８】
0006256772.tif 000116
【０３９０】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物２９Ａから、５０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ１．７１−１．７７（２Ｈ，  ｍ），  １．９８−２．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１２−２．２１  （４Ｈ，  ｍ），  ４．００  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８６−４．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ），  ７．２９−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．６７  （１Ｈ，  ｓ），  １０．０６  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２，  ３５５；  ｆｏｕｎｄ  ３５５。
【０３９１】
実施例２９：３−［（１−シクロペンチル−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０３９２】
【化９９】
0006256772.tif 000117
【０３９３】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物２９Ｂから７５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．６９−１．７３  （２Ｈ，  ｍ），  １．８９−２．１７  （６Ｈ，  ｍ），  ５．１１−５．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３１−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７２−７．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ９．４９  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３４  （１Ｈ，  ｓ），  １４．０８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２，  ３４１；  ｆｏｕｎｄ  ３４１。
【０３９４】
調製物３０Ａ及び３０Ｂ：１−（シクロペンチルメチル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール及び２−（シクロペンチルメチル）−５−フルオロ−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール
【０３９５】
【化１００】
0006256772.tif 000118
【０３９６】
表題化合物を、調製物１０Ａの手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと（ブロモメチル）シクロペンタンから調製した。
１−（シクロペンチルメチル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（７２％）を、第１の溶出する主要な異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ１．２５−１．３２  （２Ｈ，  ｍ），  １．５０−１．６５  （６Ｈ，  ｍ），  ２．４８−２．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．３  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．０  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１４ＦＩＮ２，  ３４５；  ｆｏｕｎｄ  ３４５。
２−（シクロペンチルメチル）−５−フルオロ−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール（１８％）を、第２の溶出する小さな異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ１．３３−１．４２  （２Ｈ，  ｍ），  １．５６−１．７３  （６Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．４  Ｈｚ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ４．５  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１４ＦＩＮ２，  ３４５；  ｆｏｕｎｄ  ３４５。
【０３９７】
調製物３０Ｃ：メチル３−｛［１−（シクロペンチルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０３９８】
【化１０１】
0006256772.tif 000119
【０３９９】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物３０Ａから、６７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２，  ３６９；  ｆｏｕｎｄ  ３６９。
【０４００】
実施例３０：３−｛［１−（シクロペンチルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４０１】
【化１０２】
0006256772.tif 000120
【０４０２】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物３０Ｃから７１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．２６−１．３３  （２Ｈ，  ｍ），  １．４９−１．６４  （６Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ７．３２−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７２−７．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ９．５０  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３２  （１Ｈ，  ｓ），  １４．０８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２，  ３５５；  ｆｏｕｎｄ  ３５５。
【０４０３】
調製物３１Ａ及び３１Ｂ：１−（シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール及び２−（シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール
【０４０４】
【化１０３】
0006256772.tif 000121
【０４０５】
５−フルオロ−３−ヨード−インダゾール（５２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピルエタノール（３４４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルフォスフィン（１．０５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、乾燥したＴＨＦ（４０ｍＬ）中で組み合わせた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（９２１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％乃至２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２つの生成物異性体を得た：
１−（シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（３９０ｍｇ、５９％）を、第１の溶出する主要な異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ０．０３−０．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ０．２９−０．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ０．５５−０．６２  （１Ｈ，  ｍ），  １．７６−１．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．３  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．０  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２ＦＩＮ２，  ３３１；  ｆｏｕｎｄ  ３３１。
２−（シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール（２１６ｍｇ、３３％）を、第２の溶出する小さな異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ０．０３−０．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ０．２９−０．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ０．６１−０．６９  （１Ｈ，  ｍ），  １．７９−１．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．４  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ４．５５  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２ＦＩＮ２，  ３３１；  ｆｏｕｎｄ  ３３１。
【０４０６】
調製物３１Ｃ：メチル３−｛［１−（シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０４０７】
【化１０４】
0006256772.tif 000122
【０４０８】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物３１Ａから、７１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２，  ３５５；  ｆｏｕｎｄ  ３５５。
【０４０９】
実施例３１：３−｛［１−（シクロプロピルエチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４１０】
【化１０５】
0006256772.tif 000123
【０４１１】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物３１Ｃから７４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ０．０４−０．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ０．２６−０．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ０．５７−０．６３  （１Ｈ，  ｍ），  １．７０−１．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ７．３１−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７２−７．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ９．４８  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３０  （１Ｈ，  ｓ），  １４．１３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２，  ３４１；  ｆｏｕｎｄ  ３４１。
【０４１２】
調製物３２Ａ：５−フルオロ−３−ヨード−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インダゾール
【０４１３】
【化１０６】
0006256772.tif 000124
【０４１４】
表題化合物を、調製物１０Ａの基本手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパンから、４６％の収率で調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．７５−２．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．０  Ｈｚ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ９．２  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ）。
【０４１５】
実施例３２：３−｛［５−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４１６】
【化１０７】
0006256772.tif 000125
【０４１７】
表題化合物を、実施例９の基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物３２Ａから、３２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．９１−２．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．４１−７．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  ９．２  Ｈｚ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ９．５６  （１Ｈ，  ｓ），  １０．５２  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ２，  ３６９；  ｆｏｕｎｄ，  ３６９。
【０４１８】
調製物３３Ａ：５−クロロ−３−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール
【０４１９】
【化１０８】
0006256772.tif 000126
【０４２０】
表題化合物を、調製物１０Ａの基本手順に従い、５−クロロ−３−ヨード−インダゾールと１−ブロモプロパンから、７５％の収率で調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．９２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．９１−１．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ）。
【０４２１】
実施例３３：３−［（５−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０４２２】
【化１０９】
0006256772.tif 000127
【０４２３】
表題化合物を、実施例９の基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物３３Ａから、２３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．８２−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ９．２  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．５６  （１Ｈ，  ｓ），  １０．４１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２，  ３３１；  ｆｏｕｎｄ，  ３３１。
【０４２４】
調製物３４Ａ：５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル−３−ヨード−１−Ｈ−インダゾール
【０４２５】
【化１１０】
0006256772.tif 000128
【０４２６】
表題化合物を、調製物１０Ａの基本手順に従い、５−クロロ−３−ヨード−インダゾールと（ブロモメチル）シクロプロパンから、６９％の収率で調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．３９−０．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ０．５７−０．６２  （２Ｈ，  ｍ），  １．３１−１．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．３２−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ）。
【０４２７】
実施例３４：３−｛［５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４２８】
【化１１１】
0006256772.tif 000129
【０４２９】
表題化合物を、実施例９の基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物３４Ａから、２４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．４０−０．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ０．４９−０．５３  （２Ｈ，  ｍ），  １．２６−１．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ９．２  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．６０  （１Ｈ，  ｓ），  １０．４４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２，  ３４３；  ｆｏｕｎｄ，  ３４３。
【０４３０】
調製物３５Ａ：５−クロロ−３−ヨード−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インダゾール
【０４３１】
【化１１２】
0006256772.tif 000130
【０４３２】
表題化合物を、調製物１０Ａの基本手順に従い、５−クロロ−３−ヨード−インダゾールと１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパンから、３９％の収率で調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．７３−２．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．４  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ）。
【０４３３】
実施例３５：３−｛［５−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４３４】
【化１１３】
0006256772.tif 000131
【０４３５】
表題化合物を、実施例９の基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物３５Ａから、３７％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．８７−２．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．５９  （１Ｈ，  ｓ），  １０．４５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２，  ３８５；  ｆｏｕｎｄ，  ３８５。
【０４３６】
調製物３６Ａ及び３６Ｂ：１−エチル−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−インダゾール及び２−エチル−３−ヨード−５−メチル−２Ｈ−インダゾール
【０４３７】
【化１１４】
0006256772.tif 000132
【０４３８】
表題化合物を、調製物４Ａと４Ｂの基本手順に従い、３−ヨード−５−メチル−インダゾールとブロモエタンから調製した。１−エチル−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（７３％）を、第１の溶出する主要な異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．４７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４０  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２２−７．２６  （３Ｈ，  ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１１ＩＮ２，  ２８７；  ｆｏｕｎｄ  ２８７。２−エチル−３−ヨード−５−メチル−２Ｈ−インダゾール（１７％）を、第２の溶出する小さな異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．４４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．１３−７．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ３．３  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１１ＩＮ２，  ２８７；  ｆｏｕｎｄ  ２８７。
【０４３９】
調製物３６Ｃ：メチル３−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０４４０】
【化１１５】
0006256772.tif 000133
【０４４１】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物３６Ａから、８２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．４６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．００  （３Ｈ，  ｓ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ７．２４−７．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．７０  （１Ｈ，  ｓ），  １０．０３  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２，  ３１１；  ｆｏｕｎｄ  ３１１。
【０４４２】
実施例３６：３−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０４４３】
【化１１６】
0006256772.tif 000134
【０４４４】
実施例９の調製物の基本手順において調製物３６Ｃを使用して、６３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．３９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．４３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．３６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．０  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．６３  （１Ｈ，  ｓ），  １０．５０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １４．１３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ２，  ２９７；  ｆｏｕｎｄ，  ２９７。
【０４４５】
調製物３７Ａ：１−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−インダゾール
【０４４６】
【化１１７】
0006256772.tif 000135
【０４４７】
表題化合物を、調製物１０Ａの基本手順に従い、３−ヨード−５−メチル−インダゾールと（ブロモメチル）シクロプロパンから、６６％の収率で調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．３８−０．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ０．５４−０．５９  （２Ｈ，  ｍ），  １．３１−１．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ２．４８  （３  Ｈ，  ｓ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２３−７．２９  （３Ｈ，  ｍ）。
【０４４８】
実施例３７：３−｛［１−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４４９】
【化１１８】
0006256772.tif 000136
【０４５０】
実施例９の調製物の基本手順において調製物３７Ａを使用して、２４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．３９−０．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ０．４７−０．５１  （２Ｈ，  ｍ），  １．２５−１．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ８．４  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．６６  （１Ｈ，  ｓ），  １０．４９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ２，  ３２３；  ｆｏｕｎｄ，  ３２３。
【０４５１】
調製物３８Ａ：３−ヨード−５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール
【０４５２】
【化１１９】
0006256772.tif 000137
【０４５３】
表題化合物を、調製物１０Ａの基本手順に従い、３−ヨード−５−メチル−インダゾールと１−ブロモプロパンから、６０％の収率で調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．９２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．９０−１．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２２−７．２８  （３Ｈ，  ｍ）。
【０４５４】
実施例３８：３−［（５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０４５５】
【化１２０】
0006256772.tif 000138
【０４５６】
実施例９の調製物の基本手順において調製物３８Ａを使用して、２８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．８３−１．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．６４  （１Ｈ，  ｓ），  １０．５２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２，  ３１１；  ｆｏｕｎｄ，  ３１１。
【０４５７】
調製物３９Ａ：３−ヨード−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インダゾール
【０４５８】
【化１２１】
0006256772.tif 000139
【０４５９】
表題化合物を、調製物１０Ａの基本手順に従い、３−ヨード−５−メチル−インダゾールと１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパンから、２９％の収率で調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．４９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７２−２．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２５−  ７．３２  （３Ｈ，  ｍ）。
【０４６０】
実施例３９：３−｛［５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４６１】
【化１２２】
0006256772.tif 000140
【０４６２】
実施例９の調製物の基本手順において調製物３９Ａを使用して、２％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．４３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８７−２．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．６５  （１Ｈ，  ｓ），  １０．５５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２，  ３６５；  ｆｏｕｎｄ，  ３６５。
【０４６３】
調製物４０Ａ：１−｛２−（２−クロロエトキシ）エチル｝−５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【０４６４】
【化１２３】
0006256772.tif 000141
【０４６５】
表題化合物を、調製物１１Ａの基本手順に従い、５４％の収率で５−クロロ−３−ヨード−インダゾールとビス（２−クロロエチル）エーテルから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ３．６０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ３．９２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ４．５６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ９．２  Ｈｚ），  ７．４４−７．４６  （２Ｈ，  ｍ）。
【０４６６】
調製物４０Ｂ：２−｛２−（５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【０４６７】
【化１２４】
0006256772.tif 000142
【０４６８】
表題化合物を、調製物１１Ｂの基本手順に従い、調製物４０Ａから９２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．１９  （６Ｈ，  ｓ），  ２．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ），  ３．４５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝５．６  Ｈｚ），  ３．８７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ），  ４．５５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝５．２  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ９．２  Ｈｚ），  ７．４４−７．４６  （２Ｈ，  ｍ）。
【０４６９】
調製物４０Ｃ：メチル３−［（１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート、トリフルオロ酢酸塩
【０４７０】
【化１２５】
0006256772.tif 000143
【０４７１】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物６８Ｂから調製した。分取ＨＰＬＣ精製を使用して、生成物を２２％の収率でＴＦＡ塩として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．７４  （６Ｈ，  ｓ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝４．８  Ｈｚ），  ３．７５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝４．８  Ｈｚ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝４．８  Ｈｚ），  ４．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝４．８  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ９．２  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．７４  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３，  ４１８；  ｆｏｕｎｄ，  ４１８。
【０４７２】
実施例４０：３−［（１−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【０４７３】
【化１２６】
0006256772.tif 000144
【０４７４】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物４０Ｃから調製した。分取ＨＰＬＣ精製を使用して、生成物を６９％の収率でＴＦＡ塩として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．７６  （６Ｈ，  ｓ），  ３．２６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝４．８  Ｈｚ），  ３．７７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝４．８  Ｈｚ），  ４．０７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝４．８  Ｈｚ），  ４．６２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝４．８  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ９．２  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．２７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ９．８６  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３，  ４０４；  ｆｏｕｎｄ，  ４０４。
【０４７５】
調製物４１Ａ：５−フルオロ−３−ヨード−１−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール
【０４７６】
【化１２７】
0006256772.tif 000145
【０４７７】
表題化合物を、調製物３１Ａの基本手順に従い、３０％の収率で５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと１−メチル−４−（ヒドロキシエチル）ピペリジンから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２３−１．４２  （３Ｈ，  ｍ），  １．７２−１．７６  （２Ｈ，  ｍ），  １．８４−１．９１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８２−２．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝７．８  Ｈｚ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．４  Ｈｚ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝２．４，  ８．７  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ９．０  Ｈｚ）。
【０４７８】
調製物４１Ｂ：メチル３−（｛５−フルオロ−１−｛２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート、トリフルオロ酢酸塩
【０４７９】
【化１２８】
0006256772.tif 000146
【０４８０】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物４１Ａから調製した。分取ＨＰＬＣ精製を使用して、生成物を５９％の収率でＴＦＡ塩として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．４６−１．６２  （３Ｈ，  ｍ），  １．９５−２．００  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０９−２．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９０−２．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．５３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝２．０，  ８．０  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ８．８  Ｈｚ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．７２  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２，  ４１２；  ｆｏｕｎｄ，  ４１２。
【０４８１】
実施例４１：３−（｛５−フルオロ−１−｛２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ）ピリジン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【０４８２】
【化１２９】
0006256772.tif 000147
【０４８３】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物４１Ｃから調製した。分取ＨＰＬＣ精製を使用して、生成物を７６％の収率でＴＦＡ塩として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．４６−１．６２  （３Ｈ，  ｍ），  １．９５−２．００  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０９−２．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９０−２．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．５３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝２．０，  ８．０  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ８．８  Ｈｚ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．７２  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２，  ３９８；  ｆｏｕｎｄ，  ３９８。
【０４８４】
調製物４２Ａ：１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【０４８５】
【化１３０】
0006256772.tif 000148
【０４８６】
表題化合物を、調製物３１Ａの基本手順に従い、７９％の収率で５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと（３−クロロプロポキシ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０００，  ３４７３）から調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．０６  （６Ｈ，  ｓ），  ０．８９  （９Ｈ，  ｓ），  ２．０７−２．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．４９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．４  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ８．８  Ｈｚ）。
【０４８７】
調製物４２Ｂ：メチル３−｛［５−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４８８】
【化１３１】
0006256772.tif 000149
【０４８９】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物４２Ａから調製し、その後、３時間、５０℃で１０％  ３Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ中でアルコール脱保護を行った。生成物を５８％の収率で、分取ＨＰＬＣ精製から分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．９６−２．００  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４１−３．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．６２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ７．３５−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６７−７．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ９．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ９．７６  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３，  ３４５；  ｆｏｕｎｄ，  ３４５。
【０４９０】
実施例４２：３−｛［５−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０４９１】
【化１３２】
0006256772.tif 000150
【０４９２】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物４２Ｂから７０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．９６−２．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．３３−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．５０  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３，  ３３１；  ｆｏｕｎｄ，  ３３１。
【０４９３】
調製物４３Ａ：１−（４−ブロモブチル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【０４９４】
【化１３３】
0006256772.tif 000151
【０４９５】
表題化合物を、調製物１１Ａの基本手順に従い、７４％の収率で５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと１−ブロモ−４−クロロブタンから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７６−１．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０７−２．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．４  Ｈｚ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ）。
【０４９６】
調製物４３Ｂ：４−（５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタン−１−アミン
【０４９７】
【化１３４】
0006256772.tif 000152
【０４９８】
表題化合物を、調製物１１Ｂの基本手順に従い、調製物４３Ａから９８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４９−１．５７  （２Ｈ，  ｍ），  １．９２−１．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２６  （６Ｈ，  ｓ），  ２．３８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．４０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．０  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ）。
【０４９９】
調製物４３Ｃ：メチル３−（｛１−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート、トリフルオロ酢酸塩
【０５００】
【化１３５】
0006256772.tif 000153
【０５０１】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物４３Ｂから調製した。分取ＨＰＬＣ精製を使用して、生成物を３５％の収率でＴＦＡ塩として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．６０−１．６８  （２Ｈ，  ｍ），  １．８３−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０７−３．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．３８−７．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７４−７．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．３９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ９．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ９．８０  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２，  ３８６；  ｆｏｕｎｄ，  ３８６。
【０５０２】
実施例４３：３−（｛１−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【０５０３】
【化１３６】
0006256772.tif 000154
【０５０４】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物４３Ｃから調製した。分取ＨＰＬＣ精製を使用して、生成物を７１％の収率でＴＦＡ塩として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．６０−１．６８  （２Ｈ，  ｍ），  １．８４−１．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０７−３．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．３７−７．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．４０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ９．５５  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３９  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２，  ３７２；  ｆｏｕｎｄ，  ３７２。
【０５０５】
調製物４４Ａ：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシペンチル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【０５０６】
【化１３７】
0006256772.tif 000155
【０５０７】
表題化合物を、調製物３１Ａの基本手順に従い、７９％の収率で５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと（５−クロロペントキシ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．０６  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９０  （９Ｈ，  ｓ），  １．３４−１．３７  （２Ｈ，  ｍ），  １．５０−１．５５  （２Ｈ，  ｍ），  １．９０−１．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．３７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）  ，  ７．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．０  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ），  ７．４３２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ）。
【０５０８】
調製物４４Ｂ：メチル３−｛［５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシペンチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０５０９】
【化１３８】
0006256772.tif 000156
【０５１０】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物４４Ａから調製し、その後、３時間、５０℃で１０％  ３Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ中でアルコール脱保護を行った。生成物を３９％の収率で、分取ＨＰＬＣ精製から分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．２６−１．３２  （２Ｈ，  ｍ），  １．４１−１．４６  （２Ｈ，  ｍ），  １．８１−１．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．３６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．３４−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ９．８１  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３，  ３７３；  ｆｏｕｎｄ，  ３７３。
【０５１１】
実施例４４：３−｛［５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシペンチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０５１２】
【化１３９】
0006256772.tif 000157
【０５１３】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物４４Ｂから７０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．２６−１．３２  （２Ｈ，  ｍ），  １．４１−１．４６  （２Ｈ，  ｍ），  １．８１−１．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．３６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．３４−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．５０  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３，  ３５９；  ｆｏｕｎｄ，  ３５９。
【０５１４】
調製物４５Ａ：３−ヨード−７−メチル−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール
【０５１５】
【化１４０】
0006256772.tif 000158
【０５１６】
表題化合物を、調製物４Ａの基本手順に従い、３−ヨード−７−メチル−インダゾールと１−ブロモプロパンから、６２％の収率で調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．９４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  １．８４−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１３ＩＮ２，  ３０１；  ｆｏｕｎｄ  ３０１。
【０５１７】
調製物４５Ｂ：メチル３−［（７−メチル−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０５１８】
【化１４１】
0006256772.tif 000159
【０５１９】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物４５Ａから、６０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．９８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  １．８９−１．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．００  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．７８  （１Ｈ，  ｓ），  １０．１１  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２，  ３２５；  ｆｏｕｎｄ  ３２５。
【０５２０】
実施例４５：３−［（５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０５２１】
【化１４２】
0006256772.tif 000160
【０５２２】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物４５Ｂから７０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．９１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  １．８０−１．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．７０  （１Ｈ，  ｓ），  １０．５７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １４．１４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２，  ３１１；  ｆｏｕｎｄ，  ３１１。
【０５２３】
調製物４６Ａ：５−（５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルペンタン−１−アミン
【０５２４】
【化１４３】
0006256772.tif 000161
【０５２５】
表題化合物を、調製物１１Ｂの基本手順に従い、調製物２２Ａとメチルアミン塩酸塩から定量的な収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．３１−１．３８  （２Ｈ，  ｍ），  １．４７−１．５５  （２Ｈ，  ｍ），  １．９０−１．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．３７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．４  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ８．８  Ｈｚ）。
【０５２６】
調製物４６Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−ペンチル−Ｎ−カルバミン酸メチル
【０５２７】
【化１４４】
0006256772.tif 000162
【０５２８】
ＢＯＣ２Ｏ（６５１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の調製物４６Ａ（９００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、反応物を一晩撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として８５０ｍｇ（７４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２４−１．３２  （２Ｈ，  ｍ），  １．４３  （９Ｈ，  ｓ），  １．４９−１．５６  （２Ｈ，  ｍ），  １．９１−１．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．３７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．４  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｓ）。
【０５２９】
調製物４６Ｃ：メチル３−（｛５−フルオロ−１−［５−（メチルアミノ）ペンチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート、トリフルオロ酢酸塩
【０５３０】
【化１４５】
0006256772.tif 000163
【０５３１】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物４６Ｂから調製し、その後、３時間、５０℃で１０％  ３Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ中でＢＯＣ脱保護を行った。分取ＨＰＬＣ精製を使用して、生成物を４８％の収率でＴＦＡ塩として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．４０−１．４５  （２Ｈ，  ｍ），  １．６８−１．７４  （２Ｈ，  ｍ），  １．９９−２．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．１２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ９．２  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ），  ８．２３−８．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ９．７９  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２，  ３８６；  ｆｏｕｎｄ，  ３８６。
【０５３２】
実施例４６：３−（｛５−フルオロ−１−［５−（メチルアミノ）ペンチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【０５３３】
【化１４６】
0006256772.tif 000164
【０５３４】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物４６Ｃから調製した。分取ＨＰＬＣ精製を使用して、生成物を６９％の収率でＴＦＡ塩として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．３９−１．４５  （２Ｈ，  ｍ），  １．６７−１．７３  （２Ｈ，  ｍ），  １．９９−２．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．２６−７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ９．８４  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２，  ３７２；  ｆｏｕｎｄ，  ３７２。
【０５３５】
調製物４７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５３６】
【化１４７】
0006256772.tif 000165
【０５３７】
表題化合物を、調製物１０Ａの基本手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールとｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、５６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１６−１．３２  （２Ｈ，  ｍ），  １．３７−１．６２  （１１Ｈ，  ｍ），  １．７８−１．８７  （３Ｈ，  ｍ），  ２．７０−２．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９０−２．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７５−３．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ７．２  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ）。
【０５３８】
調製物４７Ｂ：メチル３−（｛５−フルオロ−１−［２−（ピペリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート、トリフルオロ酢酸塩
【０５３９】
【化１４８】
0006256772.tif 000166
【０５４０】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物４７Ａから調製し、その後、３時間、室温で１０％  ３Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ中でＢＯＣ脱保護を行った。分取ＨＰＬＣ精製を使用して、生成物を４１％の収率でＴＦＡ塩として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．３０−１．４０  （１Ｈ，  ｍ），  １．６５−１．８０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９１−２．１１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ２．９１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  １２．８  Ｈｚ），  ３．３１−３．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１０  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ），  ７．３２−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．７５  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２，  ３９８；  ｆｏｕｎｄ，  ３９８。
【０５４１】
実施例４７：３−（｛５−フルオロ−１−［２−（ピペリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【０５４２】
【化１４９】
0006256772.tif 000167
【０５４３】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物４７Ｂから７４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１７−１．２７  （１Ｈ，  ｍ），  １．４８−１．６４  （２Ｈ，  ｍ），  １．７２−１．９６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５７−２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１７−３．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝６．０  Ｈｚ），  ７．３７−７．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．１９−８．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ８．５３−８．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ９．５５  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３８  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２，  ３８４；  ｆｏｕｎｄ，  ３８４。
【０５４４】
調製物４８Ａ：３−ヨード−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
【０５４５】
【化１５０】
0006256772.tif 000168
【０５４６】
表題化合物を、調製物３１Ａの基本手順に従い、５２％の収率で５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと１，２−イソプロピリデングリセロールから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２７  （３Ｈ，  ｓ），  １．３１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３−３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０７−４．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４８−４．５５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．３  Ｈｚ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．０  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ２Ｏ２，  ３７７；  ｆｏｕｎｄ，  ３７７。
【０５４７】
調製物４８Ｂ：メチル３−｛［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０５４８】
【化１５１】
0006256772.tif 000169
【０５４９】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物４８Ａから調製し、その後、一晩、２０％  ３Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ中でジオール脱保護を行った。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、生成物を５２％の収率で分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．６７−３．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ４．４１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．１９−７．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ３．４  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．６７  （１Ｈ，  ｓ），  １０．１６  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４，  ３６１；  ｆｏｕｎｄ，  ３６１。
【０５５０】
実施例４８：３−｛［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０５５１】
【化１５２】
0006256772.tif 000170
【０５５２】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、８２％の収率で調製物４８Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．４０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．２３−４．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．３０−７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．１  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．５１  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １４．１１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏ４，  ３４７；  ｆｏｕｎｄ，  ３４７。
【０５５３】
調製物４９Ａ：１−（４−クロロブト−２−イン−１−イル）５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【０５５４】
【化１５３】
0006256772.tif 000171
【０５５５】
表題化合物を、調製物３１Ａの基本手順に従い、５８％の収率で５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと４−クロロ−２−ブチン（ｂｕｔｙｎ）−１−オルから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。
【０５５６】
調製物４９Ｂ：４−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブト−２−イン−１−アミン
【０５５７】
【化１５４】
0006256772.tif 000172
【０５５８】
表題化合物を、調製物１１Ｂの基本手順に従い、調製物４９Ａから８５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．２９  （６Ｈ，  ｓ），  ３．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．０  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ９．２  Ｈｚ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ）。
【０５５９】
調製物４９Ｃ：３−（｛１−［４−（ジメチルアミノ）ブト−２−イン−１−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【０５６０】
【化１５５】
0006256772.tif 000173
【０５６１】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の調製物４９Ｂ（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノイソニコチナート（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８２１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ２下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を一晩、１００℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を１時間、１Ｎ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ中で撹拌し、その後、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、オレンジ色の固形物として５ｍｇ（１％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．９１  （６Ｈ，  ｓ），  ４．１２  （２Ｈ，ｓ），  ５．４０  （２Ｈ，ｓ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．０  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  ８．８  Ｈｚ），  ８．２２−８．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ９．８７  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２，  ３６８；  ｆｏｕｎｄ，  ３６８。
【０５６２】
調製物５０Ａ：５−フルオロ−３−ヨード−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール
【０５６３】
【化１５６】
0006256772.tif 000174
【０５６４】
炭酸カリウム（９５０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（３８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を室温で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−フルオロ−３−ヨード−インダゾール（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（７７９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を３時間、６８℃に加熱し、そして室温に冷却した。反応物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、透明な油として７２０ｍｇ（８８％）の表題化合物を得た。この材料は、僅かな（小さな異性体）不純物を含んでいた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７６−１．８１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５８−２．６４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ４．５６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ４．７  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．０  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１５ＦＩＮ３，  ３６０；  ｆｏｕｎｄ，  ３６０。
【０５６５】
調製物５０Ｂ：メチル３−（｛５−フルオロ−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０５６６】
【化１５７】
0006256772.tif 000175
【０５６７】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物５０Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７５−１．８０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．６１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ３．９９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．４  Ｈｚ），  ７．２７−７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．６６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０４  （ｓ，  １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２，  ３８４；  ｆｏｕｎｄ，  ３８４。
【０５６８】
実施例５０：３−（｛５−フルオロ−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０５６９】
【化１５８】
0006256772.tif 000176
【０５７０】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、５２％の収率で調製物５０Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．９７−２．０１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．３０  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７１−３．７５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．２  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．０  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．５９  （１Ｈ，  ｓ），  １２．０１  （１Ｈ，  ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２，  ３７０；  ｆｏｕｎｄ，  ３７０。
【０５７１】
調製物５１Ａ：１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【０５７２】
【化１５９】
0006256772.tif 000177
【０５７３】
表題化合物を、調製物１１Ａの基本手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと１−ブロモ−２−プロパノールから３１％の収率で調製し、その後、ＤＣＭ中でＴＢＤＭＳ塩化物（１．１ｅｑ）とＤＭＡＰ（１．１ｅｑ）を使用してアルコール保護を行った。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．０６  （６Ｈ，  ｓ），  ０．８９  （９Ｈ，  ｓ），  ２．０７−２．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．４９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．４  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ８．８  Ｈｚ）。
【０５７４】
調製物５１Ｂ：メチル３−｛［５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０５７５】
【化１６０】
0006256772.tif 000178
【０５７６】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物５１Ａから調製し、その後、３時間、５０℃で１０％  ３Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ中でアルコール脱保護を行った。生成物を５２％の収率で、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）から分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．９６−２．００  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４１−３．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．６２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ７．３５−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６７−７．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ９．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ９．７６  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３，  ３４５；  ｆｏｕｎｄ，  ３４５。
【０５７７】
実施例５１：３−｛［５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０５７８】
【化１６１】
0006256772.tif 000179
【０５７９】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物５１Ｂから６８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．９６−２．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．３３−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．５０  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３，  ３３１；  ｆｏｕｎｄ，  ３３１。
【０５８０】
調製物５２Ａ：１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０５８１】
【化１６２】
0006256772.tif 000180
【０５８２】
水素化ナトリウム（２３６ｍｇ、６０％、５．９ｍｍｏｌ）を０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の中の化合物３−ニトロ−７−アザインドール（ａｚａｉｄｏｌｅ）（８００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０分の撹拌後、ヨードメタン（８３７ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過によって集めて、白色固形物として６００ｍｇ（６９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  ８．４  Ｈｚ），  ８．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．０  Ｈｚ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ４．８  Ｈｚ），  ８．９４  （１Ｈ，  ｓ）。
【０５８３】
調製物５２Ｂ：１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
【０５８４】
【化１６３】
0006256772.tif 000181
【０５８５】
１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を、Ｎ２の下、室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の調製物５２Ａ（２４１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を一晩、室温で、Ｈ２の下で撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、黄色の油として２０８ｍｇの表題化合物を得て、それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０５８６】
調製物５２Ｃ：３−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０５８７】
【化１６４】
0006256772.tif 000182
【０５８８】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の調製物５２Ｂ（２０８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモ−イソニコチナート（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８８７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（１１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ２下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を一晩、１００℃で加熱した。固形物を濾過することで除去し、溶液を濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固形物として８０ｍｇ（１５％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ７．６  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。
【０５８９】
実施例５２：３−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０５９０】
【化１６５】
0006256772.tif 000183
【０５９１】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、４７％の収率で調製物５２Ｃから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．５６  （３Ｈ，  ｓ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ８．０  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ），  ９．１０  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ２，  ２６９；  ｆｏｕｎｄ，  ２６９。
【０５９２】
調製物５３Ａ：１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
【０５９３】
【化１６６】
0006256772.tif 000184
【０５９４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）の中の５−ブロモ−インダゾール（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（０．９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ２下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を電子レンジ中で１．５時間、１５０℃で加熱した。溶液を濾過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色固形物として３５０ｍｇ（２４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６２  （２Ｈ，  ｓ），  ８．２０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  １０．５６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。
【０５９５】
調製物５３Ｂ：３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
【０５９６】
【化１６７】
0006256772.tif 000185
【０５９７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の調製物５３Ａ（３５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）とＩ２（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（４９３ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色固形物として５００ｍｇ（７７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  １０．８７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。
【０５９８】
調製物５３Ｃ：３−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
【０５９９】
【化１６８】
0006256772.tif 000186
【０６００】
表題化合物を、調製物１１Ａの基本手順に従い、７２％の収率で調製物５３Ｂと１−ブロモ−プロパンから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ０．９４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．９５−２．００  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．９，  ８．８  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｓ）。
【０６０１】
調製物５３Ｄ：メチル３−［（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【化１６９】
0006256772.tif 000187
【０６０２】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物５３Ｃから、５８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．８３−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．３５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ７．７４−７．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ９．５９  （１Ｈ，  ｓ），  ９．９７  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ２，  ３３６；  ｆｏｕｎｄ，  ３３６。
【０６０３】
実施例５３：３−［（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０６０４】
【化１７０】
0006256772.tif 000188
【０６０５】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物５３Ｄから７８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．８４−１．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ７．７６−７．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８５−７．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ９．６６  （１Ｈ，  ｓ），  １０．６６  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ２，  ３２２；  ｆｏｕｎｄ，  ３２２。
【０６０６】
調製物５４Ａ：５−フルオロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０６０７】
【化１７１】
0006256772.tif 000189
【０６０８】
表題化合物を、調製物３１Ａの基本手順に従い、５６％の収率で５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと３−ヒドロキシテトラヒドロフランから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．４７−２．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９５−４．００  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１２−４．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１９−４．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２４−５．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．４  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．８  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ）。
【０６０９】
調製物５４Ｂ：メチル３−｛［５−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０６１０】
【化１７２】
0006256772.tif 000190
【０６１１】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物５４Ａから、３５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３０−２．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８８−３．９５  （５Ｈ，  ｍ），  ４．０８−４．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ５．４９−５．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７７−７．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ９．８４  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３，  ３５７；  ｆｏｕｎｄ，  ３５７。
【０６１２】
実施例５４：３−｛［５−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０６１３】
【化１７３】
0006256772.tif 000191
【０６１４】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物５４Ｂから７３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．２９−２．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９１−３．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０１−４．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ５．４８−５．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７７−７．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ９．５２  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １４．０５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３，  ３４３；  ｆｏｕｎｄ，  ３４３。
【０６１５】
調製物５５Ａ：３−（５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オル
【０６１６】
【化１７４】
0006256772.tif 000192
【０６１７】
表題化合物を、調製物１１Ａの基本手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールから、７０％の収率で調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ４．５１−４．５７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６４−４．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．４  Ｈｚ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  ９．２  Ｈｚ）。
【０６１８】
調製物５５Ｂ：メチル３−｛［５−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキシラート
【０６１９】
【化１７５】
0006256772.tif 000193
【０６２０】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物５５Ａから、３６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５２−４．６１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ），  ８．１７−８．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ９．８２  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ３，  ３９９；  ｆｏｕｎｄ，  ３９９。
【０６２１】
実施例５５：３−｛［５−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０６２２】
【化１７６】
0006256772.tif 000194
【０６２３】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物５５Ｂから７０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ４．４９−４．５７  （３Ｈ，  ｍ），  ６．６１−６．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．５５  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １４．１７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ３，  ３８５；  ｆｏｕｎｄ，  ３８５。
【０６２４】
調製物５６Ａ：５−フルオロ−３−ヨード−１−［２−（モルホリン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール
【０６２５】
【化１７７】
0006256772.tif 000195
【０６２６】
表題化合物を、調製物５０Ａの基本手順に従い、５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと４−（２−クロロエチル）モルホリンから、７０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．４６−２．５２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８２−２．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５７−３．６７  （４Ｈ，  ｍ），  ４．４９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．３  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．９  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１５ＦＩＮ３Ｏ，  ３７６；  ｆｏｕｎｄ，  ３７６。
【０６２７】
調製物５６Ｂ：メチル３−（｛５−フルオロ−１−［２−（モルホリン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０６２８】
【化１７８】
0006256772.tif 000196
【０６２９】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、７２％の収率でメチル３−アミノイソニコチナートと調製物５６Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．４８−２．５４  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．６３−３．６９  （４Ｈ，  ｍ），  ４．０１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ），  ７．２６−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．６６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０５  （ｓ，  １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２，  ４００；  ｆｏｕｎｄ，  ４００。
【０６３０】
実施例５６：３−（｛５−フルオロ−１−［２−（モルホリン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０６３１】
【化１７９】
0006256772.tif 000197
【０６３２】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、６８％の収率で調製物５６Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．７９  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．０５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．６３  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．５７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．３  Ｈｚ），  ７．６３−７．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．５２  （１Ｈ，  ｓ），  １１．１６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １２．９８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３，  ３８６；  ｆｏｕｎｄ，  ３８６。
【０６３３】
調製物５７Ａ：５−フルオロ−３−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール
【０６３４】
【化１８０】
0006256772.tif 000198
【０６３５】
炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、室温で、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−３−ニトロ−インドール（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−プロパン（８２０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶液を濾過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固形物として５２０ｍｇ（４２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．８６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．８１−１．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ９．２  Ｈｚ），  ７．７７−７．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ８．８４  （１Ｈ，  ｓ）。
【０６３６】
調製物５７Ｂ：５−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−アミン
【０６３７】
【化１８１】
0006256772.tif 000199
【０６３８】
１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の調製物５７Ａ（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を一晩、室温で、Ｈ２のバルーンの下で撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、濃縮して、未精製の表題化合物を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０６３９】
調製物５７Ｃ：メチル３−［（５−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート
【０６４０】
【化１８２】
0006256772.tif 000200
【０６４１】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−ブロモイソニコチナートと調製物５７Ｂから、２３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ０．９８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．９０−１．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．０３−７．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．５６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．９９−８．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ８．２０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２，  ３２８；  ｆｏｕｎｄ，  ３２８。
【０６４２】
実施例５７：３−［（５−フルオロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボン酸
【０６４３】
【化１８３】
0006256772.tif 000201
【０６４４】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物５７Ｃから７９％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．７８−１．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ６．９９−７．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５８−７．６６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８９  （１Ｈ，  ｓ），  １３．６８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２，  ３１４；  ｆｏｕｎｄ，  ３１４。
【０６４５】
調製物５８Ａ：３−ヨード−５−フルオロ−１−［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール
【０６４６】
【化１８４】
0006256772.tif 000202
【０６４７】
表題化合物を、調製物３１Ａの基本手順に従い、８０％の収率で５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと２−（４−メチルモルホリン−２−イル）エタノールから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。
【０６４８】
調製物５８Ｂ：エチル３−（｛５−フルオロ−１−［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート、ＴＦＡ塩
【０６４９】
【化１８５】
0006256772.tif 000203
【０６５０】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物５８Ａから、３８％の収率で調製した。分取ＨＰＬＣによる精製後、ＴＦＡ塩をオレンジ色の固形物として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．０４−２．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２３−２．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８８−２．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１１−３．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５１−３．６１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１４−４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５０−４．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６１−４．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ９．７９  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３，  ４１４；  Ｆｏｕｎｄ，  ４１４。
【０６５１】
実施例５８：３−（｛５−フルオロ−１−［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸、ＴＦＡ塩
【０６５２】
【化１８６】
0006256772.tif 000204
【０６５３】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物５８Ｂから９０％の収率で調製した。分取ＨＰＬＣによる精製後、ＴＦＡ塩をオレンジ色の固形物として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ２．０４−２．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２３−２．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８７−２．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１１−３．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４１−３．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５８−３．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１８−２２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４７−４．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６１−４．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ），  ８．１８−８．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ９．８３  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３，  ４００；  Ｆｏｕｎｄ，  ４００。
【０６５４】
調製物５９Ａ：５−クロロ−３−ニトロ−インドール
【０６５５】
【化１８７】
0006256772.tif 000205
【０６５６】
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の５−クロロインドール（２．２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）とＡｇＮＯ３（２．８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰｈＣＯＣｌ（１．９  ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、１／１）で洗浄して、茶色の固形物として１．５ｇ（５０％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．４  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．７３  （１Ｈ，  ｓ），  １２．８５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。
【０６５７】
調製物５９Ｂ：５−クロロ−３−ニトロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール
【０６５８】
【化１８８】
0006256772.tif 000206
【０６５９】
炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、室温で、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−３−ニトロ−インドール（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（１．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、茶色の固形物として１．６ｇ（１００％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．６９−２．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ）。
【０６６０】
調製物５９Ｃ：５−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−アミン
【０６６１】
【化１８９】
0006256772.tif 000207
【０６６２】
１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を、Ｎ２の下、室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の調製物５９Ｂ（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物をＨ２で負荷し（ｃｈａｒｇｅｄ）、一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、未精製の表題化合物を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０６６３】
実施例５９：３−｛［５−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０６６４】
【化１９０】
0006256772.tif 000208
【０６６５】
表題化合物を、調製物６の基本手順に従い、メチル３−ブロモ−イソニコチナートと調製物５９Ｃから調製した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、黄色固形物として９％の収率で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．８６−２．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．８  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．６４−７．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９６  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２，  ３８４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３８４。
【０６６６】
調製物６０Ａ：ＢＯＣ−（Ｒ）−３−ピロリジノール
【０６６７】
【化１９１】
0006256772.tif 000209
【０６６８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を０℃で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ピロリジノール塩酸塩（１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を一晩撹拌し、その間に室温に温めた。溶媒を真空内で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色固形物として９５０ｍｇ（７０％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．３７  （９Ｈ，  ｓ），  １．６０−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．００−３．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ）。
【０６６９】
調製物６０Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０６７０】
【化１９２】
0006256772.tif 000210
【０６７１】
表題化合物を、調製物３１Ａの基本手順に従い、３２％の収率で５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールとＢＯＣ−（Ｒ）−３−ピロリジノールから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４３  （９Ｈ，  ｓ），  ２．３８−２．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５１−３．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７４−３．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１２−５．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２３−７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．３７  （１Ｈ，  ｍ）。
【０６７２】
調製物６０Ｃ：エチル３−（｛５−フルオロ−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート、ＴＦＡ塩
【０６７３】
【化１９３】
0006256772.tif 000211
【０６７４】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物６０Ｂから１３％の収率で調製し、その後、３時間、５０℃で１０％  ３Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ中でＢＯＣ脱保護を行った。分取ＨＰＬＣによる精製後、ＴＦＡ塩を分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ＝  ２．４９−２．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５９−２．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５７−３．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７８−３．８３（１Ｈ，  ｍ），  ３．８６−３．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１１  （３Ｈ，  ｓ），  ５．６７−５．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０／９．２  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ９．８２  （１Ｈ，  ｓ）  ｐｐｍ。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２，  ３５６；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５６。ｅｅ％：  ＞９９％。
【０６７５】
実施例６０：３−（｛５−フルオロ−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸、ＴＦＡ塩
【０６７６】
【化１９４】
0006256772.tif 000212
【０６７７】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物６０Ｃから８６％の収率で調製した。分取ＨＰＬＣによる精製後、ＴＦＡ塩を黄色固形物として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３２−２．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４２−  ２．５０（１Ｈ，  ｍ），  ３．４３−３．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５５−３．６１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７３−３．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．６０−５．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７６−７．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．１１−９．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ９．４９  （１Ｈ，  ｓ），  １０．４７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２，  ３４２；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４２。
【０６７８】
調製物６１Ａ：ＢＯＣ−（Ｓ）−３−ピロリジノール
【０６７９】
【化１９５】
0006256772.tif 000213
【０６８０】
表題化合物を、調製物８８Ａについて概説した手順に従い、（Ｓ）−ピロリジノールから、７０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．３７  （９Ｈ，  ｓ），  １．６０−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．００−３．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ）。
【０６８１】
調製物６１Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０６８２】
【化１９６】
0006256772.tif 000214
【０６８３】
表題化合物を、調製物３１Ａの基本手順に従い、３２％の収率で５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールとＢＯＣ−（Ｓ）−３−ピロリジノールから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４３  （９Ｈ，  ｓ），  ２．３８−２．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５１−３．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７４−３．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１２−５．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２３−７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．３７  （１Ｈ，  ｍ）。
【０６８４】
調製物６１Ｃ：エチル３−（｛５−フルオロ−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート、ＴＦＡ塩
【０６８５】
【化１９７】
0006256772.tif 000215
【０６８６】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物６１Ｂから１２％の収率で調製し、その後、３時間、５０℃で１０％  ３Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ中でＢＯＣ脱保護を行った。分取ＨＰＬＣによる精製後、ＴＦＡ塩を分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ＝  ２．３９−２．４０  （１Ｈ，  ｍ）  ２．４８−２．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４６−３．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６５−３．７０  （１Ｈ，  ｍ）  ３．７２−３．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ５．５２−５．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５５−７．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ９．６５  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２，  ３５６；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５６。ｅｅ％：  ＞９９％。
【０６８７】
実施例６１：３−（｛５−フルオロ−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸、ＴＦＡ塩
【０６８８】
【化１９８】
0006256772.tif 000216
【０６８９】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、調製物６１Ｃから８４％の収率で調製した。分取ＨＰＬＣによる精製後、ＴＦＡ塩を黄色固形物として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３２−２．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４２−  ２．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４３−３．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５５−３．６１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７３−３．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．６０−５．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７６−７．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．１１−９．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ９．４９  （１Ｈ，  ｓ），  １０．４７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２，  ３４２；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４２。
【０６９０】
調製物６２Ａ：５−フルオロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０６９１】
【化１９９】
0006256772.tif 000217
【０６９２】
表題化合物を、調製物３１Ａの基本手順に従い、５６％の収率で５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールとテトラヒドロ−４−ピラノールから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。
【０６９３】
実施例６２：３−｛［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０６９４】
【化２００】
0006256772.tif 000218
【０６９５】
表題化合物を、実施例９の基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物６２Ａから調製した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、黄色固形物として１４％の収率で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．８７−１．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０８−２．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５２−３．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０２−４．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．８３−４．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７９−７．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．５４  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３，  ３５７；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５７。
【０６９６】
調製物６３Ａ：５−フルオロ−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０６９７】
【化２０１】
0006256772.tif 000219
【０６９８】
表題化合物を、調製物３１Ａの基本手順に従い、２３％の収率で５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールとテトラヒドロ−３−ピラノールから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．８６−１．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２０−２．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３４−２．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４８−３．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ４．００−４．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５０−４．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．０  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ８．８  Ｈｚ）。
【０６９９】
実施例６３：３−｛［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７００】
【化２０２】
0006256772.tif 000220
【０７０１】
表題化合物を、実施例９の基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物６３Ａから調製した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、黄色固形物として１６％の収率で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．８０−１．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１６−２．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４３−３．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ３．９０−４．００  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７１−４．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７８−７．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ９．４８  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３，  ３５７；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５７。
【０７０２】
調製物６４Ａ：１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【０７０３】
【化２０３】
0006256772.tif 000221
【０７０４】
表題化合物を、調製物３１Ａの基本手順に従い、１７％の収率で５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと４，４−ジフルオロシクロヘキサノールから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．９４−２．１７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３４−２．５２  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６７−４．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．４  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ９．２  Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ）。
【０７０５】
実施例６４：３−｛［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７０６】
【化２０４】
0006256772.tif 000222
【０７０７】
表題化合物を、実施例９の基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物６４Ａから調製した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、オレンジ色の固形物として１０％の収率で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．０６−２．３３  （８Ｈ，  ｍ），  ４．８４−４．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１０−７．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７９−７．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ），  ９．２８  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３，  ３９１；  Ｆｏｕｎｄ，  ３９１。
【０７０８】
調製物６５Ａ：３−ヨード−１−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０７０９】
【化２０５】
0006256772.tif 000223
【０７１０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール（７００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（１．２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＩ２（２．９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌し、その間に室温に温めた。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色の油として１．２ｇ（８３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７３−１．８４  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ２．５４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）。
【０７１１】
調製物６５Ｂ：３−ヨード−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０７１２】
【化２０６】
0006256772.tif 000224
【０７１３】
表題化合物を、調製物３１Ａの基本手順に従い、４０％の収率で調製物６５Ａと３−ヒドロキシテトラヒドロフランから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７２−１．８５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２９−２．３９  （３Ｈ，  ｍ），  ２．４１−２．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．９２−３．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０７−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７２−４．７６  （１Ｈ，  ｍ）。
【０７１４】
実施例６５：３−｛［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７１５】
【化２０７】
0006256772.tif 000225
【０７１６】
表題化合物を、実施例９の基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物６５Ｂから調製した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、オレンジ色の固形物として１０％の収率で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．６８−１．７７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２３−２．３３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６１−２．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７９−３．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．００−４．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．８８−４．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ９．８７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３，  ３２９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３２９。
【０７１７】
調製物６６Ａ：５−フルオロ−３−ヨード−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール
【０７１８】
【化２０８】
0006256772.tif 000226
【０７１９】
表題化合物を、調製物３１Ａの基本手順に従い、５６％の収率で５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．４７−２．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９５−４．００  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１２−４．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１９−４．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２４−５．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．４  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．８  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ）。
【０７２０】
実施例６６：３−（｛５−フルオロ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸、
【０７２１】
【化２０９】
0006256772.tif 000227
【０７２２】
表題化合物を、実施例９の基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物６６Ａから調製した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、黄色固形物として１９％の収率で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．２９−２．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９１−３．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０１−４．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ５．４８−５．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７７−７．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ９．５２  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １４．０５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３，  ３４３；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４３。
【０７２３】
調製物６７Ａ：５−フルオロ−３−ヨード−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール
【０７２４】
【化２１０】
0006256772.tif 000228
【０７２５】
表題化合物を、調製物３１Ａの基本手順に従い、５６％の収率で５−フルオロ−３−ヨード−インダゾールと（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．４７−２．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９５−４．００  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１２−４．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１９−４．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２４−５．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．４  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．８  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ）。
【０７２６】
実施例６７：３−（｛５−フルオロ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７２７】
【化２１１】
0006256772.tif 000229
【０７２８】
表題化合物を、実施例９の基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物６７Ａから調製した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、黄色固形物として１９％の収率で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．２９−２．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９１−３．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０１−４．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ５．４８−５．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７７−７．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ９．５２  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １４．０５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３，  ３４３；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４３。
【０７２９】
調製物６８Ａ：５−フルオロ−３−ニトロ−インドール
【０７３０】
【化２１２】
0006256772.tif 000230
【０７３１】
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の５−フルオロインドール（２．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）とＡｇＮＯ３（２．８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰｈＣＯＣｌ（１．９ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、濃縮した。結果として生じる固形物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、１／１）で洗浄して、茶色の固形物として表題化合物（１．２ｇ、４５％）を得た。
【０７３２】
調製物６８Ｂ：５−フルオロ−３−ニトロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール
【０７３３】
【化２１３】
0006256772.tif 000231
【０７３４】
表題化合物を、調製物３１Ａの基本手順に従い、１８％の収率で５−フルオロ−３−ニトロ−インドールと３−ヒドロキシテトラヒドロフランから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．２１−２．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９５−４．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０５−４．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２０−４．２５（２Ｈ，  ｍ），  ５．０７−５．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ９．２  Ｈｚ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ）。
【０７３５】
調製物６８Ｃ：５−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−アミン
【０７３６】
【化２１４】
0006256772.tif 000232
【０７３７】
表題化合物を、実施例５９Ｃに係る基本のニトロ基の還元手順に従い、調製物６８Ｂから調製した。生成物を、精製することなく次の工程で使用した。
【０７３８】
実施例６８：３−｛［５−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７３９】
【化２１５】
0006256772.tif 000233
【０７４０】
表題化合物を、調製物６の基本手順に従い、メチル３−ブロモ−イソニコチナートと調製物６８Ｃから調製した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、黄色固形物として１７％の収率で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．１２−２．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８０−３．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９１−４．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０４−４．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２９−５．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９７−７．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６２−７．６９  （３Ｈ，  Ｍ），  ７．９０−７．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ８．９１  （１Ｈ，  ｓ），  １３．７１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３，  ３４２；  Ｆｏｕｎｄ，  ３４２。
【０７４１】
調製物６９Ａ：５−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０７４２】
【化２１６】
0006256772.tif 000234
【０７４３】
表題化合物を、調製物３１Ａの基本手順に従い、５５％の収率で５−クロロ−３−ヨード−インダゾールと３−ヒドロキシテトラヒドロフランから調製した。小さな異性体は分離されず、特徴付けられなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．４６−２．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９７−４．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１４−４．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２３−４．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２４−５．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｓ）。
【０７４４】
実施例６９：３−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸
【０７４５】
【化２１７】
0006256772.tif 000235
【０７４６】
表題化合物を、実施例９の基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物６９Ａから調製した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、黄色固形物として１８％の収率で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３０−２．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８９−３．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０８−４．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ５．４６−５．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７６−７．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．５８  （１Ｈ，  ｓ），  １０．４７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３，  ３５９；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５９。
【０７４７】
調製物７０Ａ
【０７４８】
【化２１８】
0006256772.tif 000236
【０７４９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例６６（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で塩化オキサリル（７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、未精製の表題化合物を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０７５０】
実施例７０：Ｎ−シアノ−３−（｛５−フルオロ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキサミド
【０７５１】
【化２１９】
0006256772.tif 000237
【０７５２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の調製物７０Ａ（０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でシアナミド（１２２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＮａ（２７８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製して、オレンジ色の固形物として４０ｍｇ（３８％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．２８−２．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９４−３．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１１−４．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．４９−５．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．４１−７．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７９−７．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ８．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ９．６７  （１Ｈ，  ｓ），  １２．８０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６Ｏ２，  ３６７；  Ｆｏｕｎｄ，  ３６７。
【０７５３】
調製物７１Ａ：１−（２−クロロエチル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【０７５４】
【化２２０】
0006256772.tif 000238
【０７５５】
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の５−フルオロ−３−ヨード−インダゾール（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）と１，２−ジクロロエタン（５．７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（３．２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流で一晩中撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０：１：５  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による精製により、黄色固形物として２．５ｇ（６７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．９７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ７．８  Ｈｚ），  ７．２２−７．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ９．３  Ｈｚ）。
【０７５６】
調製物７１Ｂ：１−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル］−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【０７５７】
【化２２１】
0006256772.tif 000239
【０７５８】
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の調製物７１Ａ（９０４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）と３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流で一晩中撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、黄色の油として２５０ｍｇ（２３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．１６−２．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．９１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ），  ３．０１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．０  Ｈｚ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ）。
【０７５９】
実施例７１：３−（｛１−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸、ＴＦＡ塩
【０７６０】
【化２２２】
0006256772.tif 000240
【０７６１】
表題化合物を、実施例９の基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物７１Ｂから調製した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、黄色固形物として５５％の収率で表題化合物（ＴＦＡ塩）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．３８−２．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２７−３．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３９−３．６０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．３６−７．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７６−７．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．５７  （１Ｈ，  ｓ），  １０．４２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２，  ４０６；  Ｆｏｕｎｄ，  ４０６。
【０７６２】
実施例７２：Ｎ−シアノ−３−（｛１−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１イル）エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキサミド、ＴＦＡ塩
【０７６３】
【化２２３】
0006256772.tif 000241
【０７６４】
表題化合物を、調製物７０Ａと実施例７０の基本手順に従い、実施例７１から２７％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．４１−２．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５３−３．６８  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．４  Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ９．２  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ８．８  Ｈｚ），  ８．２９  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ８．０  Ｈｚ），  ９．６２  （１Ｈ，  ｓ），  １２．７０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ，  ４３０；  Ｆｏｕｎｄ，  ４３０。
【０７６５】
調製物７３Ａ：１−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【０７６６】
【化２２４】
0006256772.tif 000242
【０７６７】
表題化合物を、調製物７１Ｂの手順に従い、調製物７１Ａと４，４−ジフルオロピペリジンから４５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．８６−１．９５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５８  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ２．９０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ）。
【０７６８】
実施例７３：３−（｛１−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１イル）エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸、ＴＦＡ塩
【０７６９】
【化２２５】
0006256772.tif 000243
【０７７０】
表題化合物を、実施例９の基本手順に従い、メチル３−アミノイソニコチナートと調製物７３Ａから調製した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、黄色固形物として４９％の収率で表題化合物（ＴＦＡ塩）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．２７−２．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．４４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．７６−７．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．５９  （１Ｈ，  ｓ），  １０．５３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２，  ４２０；  Ｆｏｕｎｄ，  ４２０。
【０７７１】
実施例７４：Ｎ−シアノ−３−（｛１−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１イル）エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキサミド、ＴＦＡ塩
【０７７２】
【化２２６】
0006256772.tif 000244
【０７７３】
表題化合物を、調製物７０Ａと実施例７０の基本手順に従い、実施例７３から２４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ２．２−２．３３  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１７−３．７１  （６Ｈ，  ｍ），  ４．７７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．４  Ｈｚ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．２  Ｈｚ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ９．６０  （１Ｈ，  ｓ），  １０．６３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ，  ４４４；  Ｆｏｕｎｄ，  ４４４。
【０７７４】
実施例７５：Ｎ−シアノ−３−｛［５−フルオロ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキサミド
【０７７５】
【化２２７】
0006256772.tif 000245
【０７７６】
表題化合物を、調製物７０Ａと実施例７０の基本手順に従い、実施例２５から１３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．８９  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ２．２５−２．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．５  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ９．１  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．１，  ９．２  Ｈｚ），  ８．２０−８．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ９．６１  （１Ｈ，  ｓ），  １２．５５  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ６Ｏ，  ３５３；  Ｆｏｕｎｄ，  ３５３。
【０７７７】
実施例７６：Ｎ−シアノ−３−（｛１−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキサミド、ギ酸塩
【０７７８】
【化２２８】
0006256772.tif 000246
【０７７９】
表題化合物を、調製物７０Ａと実施例７０の基本手順に従い、実施例４３から１３％の収率で調製した。分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物をギ酸塩として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．５９−１．６５  （２Ｈ，  ｍ），  １．８３−１．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６５  （６Ｈ，  ｓ），  ３．００  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ４．３７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．５  Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ９．１  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．１  Ｈｚ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ９．５８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １２．２１  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ７Ｏ，  ３９６；  Ｆｏｕｎｄ，  ３９６。
【０７８０】
実施例７７：Ｎ−シアノ−３−（｛５−フルオロ−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキサミド、ギ酸塩
【０７８１】
【化２２９】
0006256772.tif 000247
【０７８２】
表題化合物を、調製物７０Ａと実施例７０の基本手順に従い、実施例５０から６６％の収率で調製した。分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物をギ酸塩として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．７７−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９１−２．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０９−３．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５５−３．６１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６９−３．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．４  Ｈｚ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ９．１  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．１，  ９．２  Ｈｚ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ９．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ９．５９  （１Ｈ，  ｓ），  １２．３８  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ７Ｏ，  ３９４；  Ｆｏｕｎｄ，  ３９４。
【０７８３】
調製物７８Ａ：５−クロロ−３−ヨード−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール
【０７８４】
【化２３０】
0006256772.tif 000248
【０７８５】
表題化合物を、調製物５０Ａの手順に従い、６０％の収率で５−クロロ−３−ヨード−インダゾールと１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７５−１．８０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５４−２．５９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ４．５２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ７．３５−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＩＮ３，  ３７６；  Ｆｏｕｎｄ，  ３７６。
【０７８６】
調製物７８Ｂ：メチル３−（｛５−クロロ−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキシラート
【０７８７】
【化２３１】
0006256772.tif 000249
【０７８８】
表題化合物を、調製物１Ａの基本手順に従い、７１％の収率でメチル３−アミノイソニコチナートと調製物７８Ａから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．７５−１．８１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．６１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．００  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ７．２９−７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ９．７６  （１Ｈ，  ｓ），  １０．１４  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２，  ４００；  Ｆｏｕｎｄ，  ４００。
【０７８９】
実施例７８：３−（｛５−クロロ−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボン酸
【０７９０】
【化２３２】
0006256772.tif 000250
【０７９１】
表題化合物を、実施例１の基本加水分解手順に従い、４７％の収率で調製物７８Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．９０−２．０１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．３７−３．４９  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６３−４．４６９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．５７  （１Ｈ，  ｓ），  １２．３１  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２，  ３８６；  Ｆｏｕｎｄ，  ３８６。
【０７９２】
実施例７９：Ｎ−シアノ−３−（｛５−クロロ−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−４−カルボキサミド、ギ酸塩
【０７９３】
【化２３３】
0006256772.tif 000251
【０７９４】
表題化合物を、調製物７０Ａと実施例７０の基本手順に従い、実施例７８から４７％の収率で調製した。分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物をギ酸塩として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．７８−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９２−２．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５４−３．６１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６９−３．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ８．９  Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ８．６８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ９．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ９．６２  （１Ｈ，  ｓ），  １２．５１  （１Ｈ，  ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ，  ４１０；  Ｆｏｕｎｄ，  ４１０。
【０７９５】
＜ＩＩ．生物的評価＞
＜実施例１：インビトロの酵素阻害アッセイ＞
このアッセイは、試験化合物がＪａｒｉｄ１Ａ、Ｊａｒｉｄ１Ｂ、及びＪＭＪＤ２Ｃのデメチラーゼ活性を阻害する能力を判定する。バキュロウィルス発現（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）Ｊａｒｉｄ１Ａ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃ＮＭ＿００１０４２６０３，  ＡＡ１−１０９０）を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  （Ｃａｔ＃５０１１０）から購入した。バキュロウィルス発現Ｊａｒｉｄ１Ｂ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃ＮＭ＿００６６１８，  ＡＡ  ２−７５１）をＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  （Ｃａｔ  ＃  ５０１２１）から購入し、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＴｈｒｏｕｇｈｐｕｔによってカスタムメイドした。バキュロウィルス発現ＪＭＪＤ２Ｃ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃ＢＣ１４３５７１，  ＡＡ  ２−３７２）を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  （Ｃａｔ＃５０１０５）から購入した。
【０７９６】
＜Ｊａｒｉｄ１Ａアッセイ＞
Ｊａｒｉｄ１Ａ活性の酵素アッセイは、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）の検出に基づく。試験化合物がＪａｒｉｄ１Ａの活性を阻害する能力を、以下の反応条件下で３８４のウェルプレートのフォーマットで判定した：１ｎＭ  Ｊａｒｉｄ１Ａ、３００ｎＭ  Ｈ３Ｋ４ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ  ＃  ６４３５７）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．００５％  Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０μＭ  Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、及び２μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイ・バッファー中の２μＭのα−ケトグルタル酸。２５ｎＭと１ｎＭの終末濃度でのＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）における５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬であるＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニン  （Ｐｒｏｚｙｍｅ）とユーロピウム−抗−モノメチル化又はジメチル化ヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）それぞれの追加後、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。
【０７９７】
アッセイ反応を、以下のものにより生じさせた：３％のＤＭＳＯ中の１１点連続希釈した阻害剤を伴う、９００ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドと６μＭのα−ケトグルタル酸の２μｌの混合物を、プレートの各ウェルに加え、続いて、２μｌの３ｎＭ  Ｊａｒｉｄ１Ａを加えて、反応を生じさせた。反応混合物を３０分間室温でインキュベートし、５０ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニンと２ｎＭのユーロピウム−抗−Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２抗体を含有するＬＡＮＣＥ検出バッファー中に６μｌの５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることで、終わらせた。室温でのインキュベーションの１時間後、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍにて励起、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍにて発光）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒにより、プレートを読み取った。各ウェルについて比率を計算し（６６５／６１５）、阻害定数（ＩＣ５０）を判定するために適合させた。
【０７９８】
＜Ｊａｒｉｄ１Ｂアッセイ＞
試験化合物がＪａｒｉｄ１Ｂの活性を阻害する能力を、以下の反応条件下で３８４ウェルプレートのフォーマットにおいて判定した：０．８ｎＭ  Ｊａｒｉｄ１Ｂ、３００ｎＭ  Ｈ３Ｋ４ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ  ＃  ６４３５７）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．００５％  Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０μＭ  Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、及び２μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイ・バッファー中の２μＭのα−ケトグルタル酸。２５ｎＭと１ｎＭの終末濃度でのＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）における５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬であるＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニン  （Ｐｒｏｚｙｍｅ）とユーロピウム−抗−モノメチル化又はジメチル化ヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）それぞれの追加後、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。
【０７９９】
アッセイ反応を、以下のものにより生じさせた：３％のＤＭＳＯ中の１１点連続希釈した阻害剤を伴う、９００ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドと６μＭのα−ケトグルタル酸の２μｌの混合物を、プレートの各ウェルに加え、続いて、２μｌの２．４ｎＭ  Ｊａｒｉｄ１Ｂを加えて、反応を生じさせた。反応混合物を３０分間室温でインキュベートし、５０ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニンと２ｎＭのユーロピウム−抗−Ｈ３Ｋ４ｍｅ１−２抗体を含有するＬＡＮＣＥ検出バッファー中に６μｌの５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることで、終わらせた。室温でのインキュベーションの１時間後、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍにて励起、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍにて発光）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒにより、プレートを読み取った。各ウェルについて比率を計算し（６６５／６１５）、阻害定数（ＩＣ５０）を判定するために適合させた。
【０８００】
＜ＪＭＪＤ２Ｃアッセイ＞
試験化合物がＪＭＪＤ２Ｃの活性を阻害する能力を、以下の反応条件下で３８４ウェルプレートのフォーマットにおいて判定した：０．３ｎＭ  ＪＭＪＤ２Ｃ、３００ｎＭ  Ｈ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ  ＃  ６４３６０）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、０．００５％  Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０μＭ  Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、及び２μＭの硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウムのアッセイ・バッファー中の２μＭのα−ケトグルタル酸。５０ｎＭと１ｎＭの終末濃度でのＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）における５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬であるＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）とユーロピウム−抗−モノメチル化又はジメチル化ヒストンＨ３リジン９（Ｈ３Ｋ９ｍｅ２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）それぞれの追加後、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。
【０８０１】
アッセイ反応を、以下のものにより生じさせた：３％のＤＭＳＯ中の１１点連続希釈した阻害剤を伴う、９００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドと６μＭのα−ケトグルタル酸の２μｌの混合物を、プレートの各ウェルに加え、続いて、２μｌの０．９ｎＭ  ＪＭＪＤ２Ｃを加えて、反応を生じさせた。反応混合物を３０分間室温でインキュベートし、１００ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニンと２ｎＭのユーロピウム−抗−Ｈ３Ｋ９ｍｅ２抗体を含有するＬＡＮＣＥ検出バッファー中に６μｌの５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることで、終わらせた。室温でのインキュベーションの１時間後、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍにて励起、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍにて発光）のＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒにより、プレートを読み取った。各ウェルについて比率を計算し（６６５／６１５）、阻害定数（ＩＣ５０）を判定するために適合させた。
【０８０２】
本明細書に開示される化合物がデメチラーゼ活性を阻害する能力を定量化し、それぞれのＩＣ５０値を判定した。表３は、本明細書に開示される各種化合物のＩＣ５０値を提供する。
【０８０３】
【表３−１】
0006256772.tif 000252
【０８０４】
【表３−２】
0006256772.tif 000253
【０８０５】
【表３−３】
0006256772.tif 000254
【０８０６】
【表３−４】
0006256772.tif 000255
【０８０７】
【表３−５】
0006256772.tif 000256
【０８０８】
【表３−６】
0006256772.tif 000257
【０８０９】
【表３−７】
0006256772.tif 000258
【０８１０】
【表３−８】
0006256772.tif 000259
【０８１１】
【表３−９】
0006256772.tif 000260
【０８１２】
＜実施例２：インビトロの細胞ベースのアッセイ＞
ＫＤＭ５Ａと５Ｂの細胞阻害の程度を測定するアッセイを開発した。この定量的なイムノ−ブロッティングアッセイは、アミノ酸リジン番号４でのトリメチル化したヒストンＨ３の量、ＺＲ−７５−１乳癌細胞株の抽出物からのヒストンデメチラーゼＫＤＭ５ＡとＫＤＭ５Ｂの直接の酵素活性の特異的基質と生成物を測定する。分析後、生化学分析におけるこれら酵素の阻害と、癌細胞株内のこれら酵素の阻害の程度の間で、相関性を観察した。
【０８１３】
＜アッセイの原則＞
このアッセイは、試験化合物で処置した細胞から抽出したトリ−メチルＨ３Ｋ４の定量化のための蛍光測定によるイムノアッセイであり、且つ、ＫＤＭ５Ａ／Ｂの細胞阻害の尺度（ｍｅａｓｕｒｅ）として使用される。
【０８１４】
＜アッセイ方法＞
５０，０００（ＡＴＣＣ）を番号付けするＺＲ−７５−１（ＰＴＥＮ  ゼロ、ＥＲ＋）乳癌細胞を、９６ウェルの組織培養処置したプレートに蒔き、続いて、２０００μＭ乃至１０ｎＭの範囲の試験化合物の終末濃度範囲を持つ試験化合物の１１点希釈に曝した。細胞を７２時間、試験化合物の存在下で放置した（ｌｅｆｔ）。洗浄剤ベースのリシスと超音波処理方法を使用して、細胞のヒストン物質を全て含む抽出物を調製した。続いて、測色ビシンコニン酸アッセイ（ＭｉｃｒｏＢＣＡ  Ｐｉｅｒｃｅ／Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、総タンパク量含有量のためにこれら溶解物を標準化した。その後、ＮｕＰａｇｅ試薬（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、標準化した細胞抽出物を典型的なイムノ−ブロッティング手順に曝した。その後、ポリビニリデン・ジフルオリド膜（Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＦＬ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、電気泳動的に分離したヒストンを転移させ、固定した。トリメチル化状態に特異的な抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してヒストンＨ３のトリメチル化リジン４の量を検出し、デンシトメトリー・ソフトウェア・パッケージ（Ｏｄｙｓｓｅｙ  ＣＬｘ，  Ｉｍａｇｅ  Ｓｔｕｄｉｏ，  Ｌｉ−Ｃｏｒ）を使用して赤外線画像装置上で定量化した。デンシトメトリー値を控除したこのバックグラウンドを、そのサンプルに関するＧＡＰＤＨの割当量として報告し、その後、１％のＤＭＳＯで処置したサンプルとして計算した。その後、ソフトウェア・パッケージＸＬ−ｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を使用し、次の方程式に応じて与えられた試験化合物の希釈系列に関する相対的なＩＣ５０値を計算した：
ｆｉｔ＝（Ｄ＋（（Ｖｍａｘ＊（ｘ＾ｎ））／（（ｘ＾ｎ）＋（Ｋｍ＾ｎ））））。
【０８１５】
表４は、本明細書に開示される各種化合物の細胞ＩＣ５０値を提供する。
【０８１６】
【表４−１】
0006256772.tif 000261
【０８１７】
【表４−２】
0006256772.tif 000262
【０８１８】
＜実施例３：インビトロの異種移植研究＞
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含む時間放出ペレット剤を、ｎｕ／ｎｕマウスに皮下注入する。ＭＣＦ−７細胞を、５％のＣＯ２、３７℃で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ中で成長させる。細胞を沈降し、１×１０７細胞／ｍＬで５０％のＲＰＭＩ（無血清）及び５０％のマトリゲルにおいて再懸濁する。ペレット移植の２−３日後、ＭＣＦ−７細胞を右歯面に皮下注射し（１００μＬ／動物）、腫瘍容積（長さ×幅２／２）を隔週毎にモニターする。腫瘍が２００ｍｍ３までの平均量に達すると、動物を無作為化し、処置を始める。動物を４週間、ビヒクル又は化合物により毎日処置する。腫瘍容積と体重を、研究の全体にわたって隔週毎にモニターする。処置期間の終わりに、血漿と腫瘍のサンプルを、薬物動態学的及び薬理学的な解析のためにそれぞれ採取する。
【０８１９】
＜ＩＩＩ．製薬剤形の調製＞
＜実施例１：経口錠剤＞
４８重量％の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を、２５０−５００ｍｇで維持する。