(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
可溶化剤と、エストラジオール又はエストラジオール半水和物と、プロゲステロンとを含む医薬組成物であって、
前記可溶化剤が油を含み、前記油が中鎖脂肪酸エステルを含み、前記中鎖脂肪酸が主にＣ６−Ｃ１２脂肪酸であり、
前記エストラジオール又はエストラジオール半水和物の少なくとも約９０％が、前記可溶化剤中に可溶化されており、
前記プロゲステロンが、微粉化され、及び／又は部分的若しくは完全に可溶化されている、医薬組成物であって、
エストラジオールを０．２５ｍｇ又はエストラジオール半水和物を０．２６ｍｇ、
プロゲステロンを５０ｍｇ、
カプリル酸及びカプリン酸の、モノグリセリド及びジグリセリドを含む可溶化剤を９８．２４ｍｇ、及び
ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦ、又はラウロイルポリオキシルグリセリドの少なくとも１種を１．５０ｍｇ、を含む医薬組成物。
【請求項２】
可溶化剤と、エストラジオール又はエストラジオール半水和物と、プロゲステロンとを含む医薬組成物であって、
前記可溶化剤が油を含み、前記油が中鎖脂肪酸エステルを含み、前記中鎖脂肪酸が主にＣ６−Ｃ１２脂肪酸であり、
前記エストラジオール又はエストラジオール半水和物の少なくとも約９０％が、前記可溶化剤中に可溶化されており、
前記プロゲステロンが、微粉化され、及び／又は部分的若しくは完全に可溶化されている、医薬組成物であって、
エストラジオールを０．５０ｍｇ又はエストラジオール半水和物を０．５２ｍｇ、
プロゲステロンを５０ｍｇ、
カプリル酸及びカプリン酸の、モノグリセリド及びジグリセリドを含む可溶化剤を９７．９８ｍｇ、及び
ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドを１．５０ｍｇ、を含む医薬組成物。
【請求項３】
可溶化剤と、エストラジオール又はエストラジオール半水和物と、プロゲステロンとを含む医薬組成物であって、
前記可溶化剤が油を含み、前記油が中鎖脂肪酸エステルを含み、前記中鎖脂肪酸が主にＣ６−Ｃ１２脂肪酸であり、
前記エストラジオール又はエストラジオール半水和物の少なくとも約９０％が、前記可溶化剤中に可溶化されており、
前記プロゲステロンが、微粉化され、及び／又は部分的若しくは完全に可溶化されている、医薬組成物であって、
エストラジオールを０．５０ｍｇ又はエストラジオール半水和物を０．５２ｍｇ、
プロゲステロンを１００ｍｇ、
カプリル酸及びカプリン酸の、モノグリセリド及びジグリセリドを１９６．４８ｍｇ、及び
ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドを３．０ｍｇ、を含む医薬組成物。
【請求項４】
可溶化剤と、エストラジオール又はエストラジオール半水和物と、プロゲステロンとを含む医薬組成物であって、
前記可溶化剤が油を含み、前記油が中鎖脂肪酸エステルを含み、前記中鎖脂肪酸が主にＣ６−Ｃ１２脂肪酸であり、
前記エストラジオール又はエストラジオール半水和物の少なくとも約９０％が、前記可溶化剤中に可溶化されており、
前記プロゲステロンが、微粉化され、及び／又は部分的若しくは完全に可溶化されている、医薬組成物であって、
エストラジオールを１．００ｍｇ又はエストラジオール半水和物を１．０３ｍｇ、
プロゲステロンを１００ｍｇ、
カプリル酸及びカプリン酸の、モノグリセリド及びジグリセリドを１９５．９７ｍｇ、及び
ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドを３．０ｍｇ、を含む医薬組成物。
【請求項５】
可溶化剤と、エストラジオール又はエストラジオール半水和物と、プロゲステロンとを含む医薬組成物であって、
前記可溶化剤が油を含み、前記油が中鎖脂肪酸エステルを含み、前記中鎖脂肪酸が主にＣ６−Ｃ１２脂肪酸であり、
前記エストラジオール又はエストラジオール半水和物の少なくとも約９０％が、前記可溶化剤中に可溶化されており、
前記プロゲステロンが、微粉化され、及び／又は部分的若しくは完全に可溶化されている、医薬組成物であって、
エストラジオールを２．００ｍｇ又はエストラジオール半水和物を２．０６ｍｇ、
プロゲステロンを２００ｍｇ、
カプリル酸及びカプリン酸の、モノグリセリド及びジグリセリドを３９１．９４ｍｇ、及び
ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドを６．０ｍｇ、を含む医薬組成物。
【請求項６】
前記プロゲステロンの一部が、微粉化及び懸濁化されており、且つ、前記プロゲステロンの一部が可溶化されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記エストラジオール又はエストラジオール半水和物とプロゲステロンとの双方が、前記可溶化剤中に存在している、請求項１〜６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
頚管長の短縮、閉経に関連する症状、低エストロゲン症又は骨粗鬆症を有する患者の、子宮内膜増殖症、続発性無月経、早産の治療用の治療薬の製造のための、請求項１〜７の何れか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
女性における閉経に関連する症状の治療に用いるための、請求項８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１０】
女性における低エストロゲン症の治療に用いるための、請求項８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１】
女性における、閉経の血管運動症状又は低エストロゲン症の治療に用いるための、請求項９又は１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
持続的−併用治療計画又は逐次的併用治療計画として投与される、請求項８〜１１の何れか一項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、次の米国特許出願に基づく優先権を主張する：米国特許出願第１３／６８４，００２号、発明の名称「天然の併用ホルモン補充療法剤及び治療」（２０１２年１１月２１日出願）、米国特許仮出願第６１／６６１，３０２号、発明の名称「エストラジオール製剤」（２０１２年６月１８日出願）、米国仮出願特許第６１／６６２，２６５号、発明の名称「プロゲステロン製剤」（２０１２年６月２０日出願）、米国特許出願第１３／８４３，４２８号、発明の名称「天然の併用ホルモン補充療法剤及び治療」（２０１３年３月１５日出願）。上記の全ての出願は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本開示は、それぞれエストラジオール及びプロゲステロンが単独で提供されている製剤による天然のエストロゲン及びプロゲステロン補充療法、並びにそれぞれ本願において以降に定義される通りのエストロゲン及びプロゲステロン欠乏状態の治療に関する閉経期前、閉経周辺期、閉経期及び閉経期後の女性の治療の際の組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連する技術の考察）
ホルモン補充療法（ＨＲＴ）は、ホルモンを十分に産生しない女性においてホルモン濃度を増加させるよう設計されている一群の薬剤のうちの１種以上の使用を包含する薬物療法である。ＨＲＴは、患者が閉経期前、閉経周辺期、閉経期又は閉経期後のいずれであろうと関係なく、循環エストロゲン及びプロゲステロンホルモンの減少により生じる症状を軽減及び予防する。しかしながら、閉経期の各段階の進行中には特異的な症状が存在し得る。
【０００４】
ＨＲＴは、現在では各種形態で利用可能である。１つの治療には、低投与量での１種以上のエストロゲンの投与を包含する。別のものは、プロゲステロン又はプロゲスチンと呼ばれる化学的類似体を包含する。プロゲステロンの投与は、その他の病状の治療中に作用し、エストロゲン投与によるある種の望ましくない副作用（例えば、子宮内膜増殖症（肥厚）など）を軽減し、子宮内膜がんの発生を減少させる。
【０００５】
服用のタイミングは、多くの場合周期的に変化し、エステロゲンは毎日投与され、プロゲステロンは毎月２週間にわたって投与される。方法は、多くの場合、「逐次−周期的（Cyclic-Sequential）」又は「逐次的併用ＨＲＴ（Sequentially-Combined HRT）」と呼ばれる。この方法は、天然の月経周期を模倣し、典型的には、プロゲステロンが停止した後の周期と同様の月経期間を生じさせることを意図するものである。この治療計画は、最も典型的には閉経周辺期又は新たに閉経期に入った女性において、別の持続的な方法として使用されるが、多くの場合、結果として不正出血が生じることになる。代替法の、エストロゲン及びプロゲステロンの両方を毎日一定用量投与する方法は、「持続的併用ＨＲＴ」と呼ばれる。この方法は、通常、結果として無月経をもたらし、最も多くの場合、ある程度閉経期が経過した女性で使用される。
【０００６】
例えば、錠剤、カプセル剤、及び貼付剤などの多様な投与形態を介し、各種形態のエストロゲン及び各種形態のプロゲステロンがＨＲＴに使用される。
【０００７】
人体により天然に産生されるホルモンと化学構造が同一である、「バイオアイデンティカル」なホルモンを使用することができ、多くの場合、天然ホルモン補充療法、又はＮＨＲＴと呼ばれる。
【０００８】
これらの天然の又はバイオアイデンティカルなホルモンは、多様な原材料から、人体で天然に生じる（内因性）エストラジオール、エストロン、又はエストリオール（３種類の主要なエステロゲン）並びにプロゲステロンの化学構造及び作用と一致するよう処方される。
【０００９】
現在では、ＦＤＡ認可されたブランド薬及びジェネリック薬として、バイオアイデンティカルなエストラジオールが利用可能である。ＨＲＴにＦＤＡ認可されているバイオアイデンティカルなプロゲステロンは、商業的にはＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ（プロゲステロン、ＵＳＰ）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）として識別され、発明者によりジェネリックの権限が与えられており、Ｔｅｖａ（イスラエル）及びＳｏｆｇｅｎ  Ａｍｅｒｉｃａｓ社（ニューヨーク）によりジェネリック製品が提供されるブランド化されている単独投与型の薬剤（stand-alone drug）として入手可能である。ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭは、米国において、１９９８年５月１４日にＮＤＡ  ＃  Ｎ０１９７８１で市販が承認されている。この製品に承認された既報の情報によると（Ｒｅｖ  Ｊｕｎｅ  ２００９）（「ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ処方情報」）、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭは、ヒト卵巣由来のプロゲステロンと化学的に同一である合成プロゲステロンを含む。カプセル剤は、１００ｍｇ又は２００ｍｇの微紛化プロゲステロンを含む。非活性成分には、ピーナッツオイル、ゼラチン、グリセリン、レシチン、二酸化チタン、並びに黄色及び赤色染料が含まれる。
【００１０】
ＰＲＥＭＰＲＯ（抱合型エステロゲン／メドロキシプロゲステロン酢酸錠剤）及びＰＲＥＭＰＨＡＳＥ（抱合型エステロゲンに加えメドロキシプロゲステロン酢酸錠剤）（Ｗｙｅｔｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｐｆｉｚｅｒ社（ニューヨーク）の事業部）などのその他の製品は、ＰＲＥＭＡＲＩＮ（雌馬尿由来エストロゲン）及び合成メドロキシプロゲステロン酢酸を含有する持続的−併用製品及び周期的−逐次製品の両方を提供する。その他の製品も利用可能であるが、しかしながら、現在、市場にはバイオアイデンティカルなエストラジオール及びバイオアイデンティカルなプロゲステロンを併用するＦＤＡ未承認の製品が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本開示の多様な実施形態によると、可溶化エストラジオール、並びに微紛化及び／又は部分若しくは完全可溶化プロゲステロンの製剤処方による周期的−逐次送達及び持続的−併用送達を含む、天然ホルモン補充療法が提供される。毎日共に送達されるエストラジオール並びに微紛化及び／又は部分若しくは完全可溶化プロゲステロンは、単一の１回用量として、又は別個の単位用量としてのいずれかで、典型的には軟カプセル剤で組み合わせることができる。錠剤又はカプセル剤の２８日間又は月間治療計画は、服用遵守を向上させるために同一化させた送達日数を有する、単一のブリスター包装に包装することができる。それぞれ、本発明に従う、天然ホルモンの各種製剤例、並びにホルモン補充療法のためのこれらの製剤の使用を以降に記載する。
【００１２】
したがって、具体例では、本発明は、エストラジオール及びプロゲステロンを、これらを必要としている哺乳動物に投与するための、（ｉ）可溶化エストラジオールと、（ｉｉ）完全可溶化プロゲステロン又は部分可溶化プロゲステロンとを油中に含む、製剤処方を含み、油は、中鎖脂肪酸グリコールエステル又はこれらの混合物を含む。特定のこのような実施形態では、油は、グリセロール、ポリエチレングリコール、若しくはプロピレングリコール、又はこれらの混合物の中鎖脂肪酸エステルを含み、中鎖脂肪酸は、主に、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸、Ｃ６〜Ｃ１０脂肪酸、Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸、又はＣ８〜Ｃ１０脂肪酸であり、飽和脂肪酸を含む。特定のこのような実施形態は、非イオン性界面活性剤などの界面活性剤を更に含む。特定の実施形態では、プロゲステロンは、微紛化及び可溶化形態であり、すなわち、その一部は微紛化及び懸濁化されており、その一部は可溶化されており、場合によっては、８０％程度が可溶化されている。ホルモン補充療法を作用させるための方法を含む、使用方法も本発明の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
本願に組み込まれ本明細書の一部を形成する添付図面は、本開示を例示し、説明とともに、本開示の原理の更なる解説を提供し、当業者に本開示の実施形態を製造及び使用させ得る。
【図１】本発明の各種実施形態に従う充填材料の代表的な製造プロセスを説明する。
【図２】本発明の各種実施形態に従うソフトジェル材料の代表的な製造プロセスを説明する。
【図３】本発明の各種実施形態に従う代表的な製造プロセスを説明する。
【図４】実施例１０で得られた粒子分布のグラフを説明する。
【図５】本発明の各種実施形態に従う製剤の溶解試験を説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
多くの有効成分は、治療を必要としている患者に完全には吸収されないことから、所与の病状の治療には、しばしば薬剤を高濃度推奨量で経口投与する必要がある。換言すれば、例えば、プロゲステロンなどの薬剤の、良好に吸収される剤形、あるいは患者間でプロゲステロン単独又はエストラジオールとの併用の吸収度がより一貫している剤形は、現在の推奨よりも低い投与強度で投与することができ、結果的にその他の潜在的な作用の中から副作用を減少させ、又は最小化させ得る可能性がある。
【００１５】
定義
本明細書で使用するとき、用語「微紛化プロゲステロン」は、１５μｍ未満のＸ５０粒度値を有し、及び／又は２５μｍ未満のＸ９０粒度値を有する微紛化プロゲステロンを含む。
【００１６】
本明細書で使用するとき、用語「Ｘ５０」は、サンプル中の粒子のうち半分の直径が所与の数値よりも小さいことを意味する。例えば、微紛化プロゲステロンの所与のサンプルに関し、５μｍのＸ５０を有する微紛化プロゲステロンとは、半分の粒子の直径が５μｍ未満であることを意味する。同様にして、用語「Ｘ９０」は、サンプル中の粒子のうちの９０％のものの直径が所定の数値よりも小さいことを意味する。
【００１７】
本明細書で使用するとき、用語「中鎖」は、Ｃ４〜Ｃ１８及びＣ６〜Ｃ１２の、グリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸、並びにこのような物質のモノ、ジ、及びトリグリセリドを含む、任意の中鎖炭素含有物質を意味する。更なる例として、Ｃ６〜Ｃ１４脂肪酸、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸、及びＣ８〜Ｃ１０脂肪酸は全て中鎖脂肪酸であり、これらは、中鎖脂肪酸、例えば、グリセロール又はその他のグリコールの中鎖脂肪酸エステルの使用に関し本明細書で求める例において使用することができる。
【００１８】
用語「一様分布」は、同様の用量強度及び同一のＵＳＰ溶解装置にてＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭと比較される、溶解試験における、均一分散、溶解度、又はプロゲステロン凝集の非存在のうちの少なくとも１つを意味する。
【００１９】
本明細書で使用するとき、用語「バイオアベイラビリティ」は、血液（血清又は血漿）中有効成分（例えば、プロゲステロン又はエストラジオール）の濃度を意味する。相対的バイオアベイラビリティは、血液（血清又は血漿）中濃度対時間として測定され得る。その他の薬物動態（ＰＫ）指示薬を使用して、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及び所望によりＴｍａｘなどの適切な測定により決定されるバイオアベイラビリティを測定及び評価することもできる。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「ＡＵＣ」は、血中プロゲステロン又はエストラジオール濃度の経時変化を表す曲線下面積を指す（１７β−エストラジオール、エストラジオール、又はＥ２などの文献中においても言及される）。
【００２１】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃｍａｘ」は、プロゲステロン又はエストラジオールの血中濃度の経時変化を表す曲線で示される血中濃度の最大値を指す。
【００２２】
本明細書で使用するとき、用語「Ｔｍａｘ」は、プロゲステロン又はエストラジオールの血中濃度が最高値に達するのにかかった時間を指す。
【００２３】
総じてＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及び所望によりＴｍａｘは、動物患者、特にヒトを含む哺乳動物において、プロゲステロンなどの特定の製剤の薬物動態学的応答などを特性評価し得る、基本的な薬物動態パラメーターである。
【００２４】
本明細書で使用するとき、用語「可溶化剤」は、可溶化のために、あるいは例えば、限定するものではないが、溶媒、共溶媒、界面活性剤、乳化剤、油、及び基剤などの適切な製薬上許容され得る賦形剤を含むエストラジオール及び／又はプロゲステロンなどの医薬品有効成分（「ＡＰＩ」）の溶解の増強のために使用することのできる、任意の剤又は剤の混合物を意味する。
【００２５】
本明細書で使用するとき、用語「賦形剤」は、医薬品の処方に使用される基剤、溶媒、油、潤滑剤及びその他のものなどの非医薬品有効成分を指す。本明細書で使用するとき、医薬品有効成分は、「ＡＰＩ」とも呼ばれる。それらは、一般に動物、特にヒトを含む哺乳動物への、米国食品医薬品局により交付されているものを含む、確立されている政府標準法に従う投与に安全である。
【００２６】
本明細書で使用するとき、用語「油」は、任意の好適なプロゲステロン、出発物質、又は本明細書に記載される通りの微紛化プロゲステロンを含む前駆体を懸濁及び／又は可溶化する、ピーナッツオイル以外の有機油などの任意の製薬上許容され得る剤であり得る。より詳細には、油には、例えば、限定するものではないが、中鎖脂肪酸、一般的には、モノ、ジ、及びトリグリセリド、又はこれらの誘導体の少なくとも１つ、又はこれらの組み合わせからなる中鎖脂肪酸として既知の群を含み得る。
【００２７】
本明細書で使用するとき、用語「完全に可溶化されたプロゲステロン」は、溶液に１００％、例えば、溶液に少なくとも９８％であるプロゲステロンを意味する。
【００２８】
本明細書で使用するとき、用語「部分可溶化プロゲステロン」は、溶液において１００％未満、例えば、９８％未満が任意の可溶化状態であるプロゲステロン、並びに懸濁液において２％以上が微紛化プロゲステロンである、プロゲステロンを意味する。
【００２９】
本明細書で使用するとき、特に指定のない限り、エストラジオールは無水及び半水和物形態のエストラジオールを含む。
【００３０】
説明
本願では、次の製剤：プロゲステロン不含有の可溶化エストラジオール、エストラジオール不含有の微紛化プロゲステロン、部分可溶化プロゲステロンを不含有の微紛化プロゲステロン、微紛化プロゲステロン含有可溶化エストラジオール、微紛化プロゲステロンを部分可溶化プロゲステロンと組み合わせて含む可溶化エストラジオール、並びに可溶化プロゲステロンを有する可溶化エストラジオールが提供される。本明細書に適用される典型的な製剤概念は、その他の天然又は合成形態のエストラジオール及びプロゲステロンに関し使用することもできる。微粒子化の仕様、態様、及び実施形態は、本明細書において更に定義される。
【００３１】
一般的に、本明細書に記載の製剤処方は、充填カプセルとして、典型的には、例えば、限定するものではないが、軟質ゼラチンカプセルなどの、当該技術分野において周知の１種以上の材料の軟カプセルとして製造及び投与される。本明細書に記載される通りの微紛化プロゲステロンは、投与用の錠剤として、あるいは標準技術を使用する周知の経口製剤として製造することもできる。
【００３２】
本開示の別の態様では、微紛化プロゲステロン、部分可溶化プロゲステロン及び完全可溶化プロゲステロンを有する微紛化プロゲステロンの製剤処方が包含され、前記製剤は、治療される患者において、等しい用量強度で投与されたときにＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭによりもたらされるバイオアベイラビリティと比較して、向上されたプロゲステロンバイオアベイラビリティをもたらすことができる。
【００３３】
各種態様及び実施形態に従うと、溶解度（すなわち、溶液中で溶質となる割合）は著しい。本明細書で記載の意図される用量に由来し、溶液重量全体に対するエストラジオールの重量比も顕著である。特に、カプセルにより容易に投与され得る溶液量中に対象とするエストラジオール用量を得ることが望ましい。例えば、０．１２５ｍｇ〜２ｍｇのカプセル中エストラジオール用量を有することが望ましい場合、総溶液重量が２５０ｍｇ〜４００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇ〜３５０ｍｇ、及びより好ましくは３２５ｍｇとなるようにすることも望ましい。各種実施態様では、これにより総溶液に対するエストラジオールの重量比は、０．１２５／５０ｍｇ〜０．１２５／１０００ｍｇ、１ｍｇ：５００ｍｇ〜１ｍｇ：５０ｍｇ、１ｍｇ：２５０ｍｇ〜１ｍｇ：６０ｍｇ、１ｍｇ：１００ｍｇ〜１ｍｇ：６６ｍｇ、２ｍｇ／５０ｍｇ〜２ｍｇ／１０００ｍｇである。各種実施態様では、単回投与製品は３２５ｍｇを対象とし、併用製品に関し対象とされる充填重量（例えば、２種以上のステロールＡＰＩｓ）は６５０ｍｇである。
【００３４】
具体例では、総プロゲステロン、すなわち、溶解及び微粉化させたものは、２０〜５０重量％、例えば、３０〜３５重量％であり、エストラジオールは０．１〜０．８重量％、例えば、０．１５〜０．３５重量％である。
【００３５】
本開示のその他の態様は、プロゲステロンのより均一な溶解、並びに典型的には、同等の用量のＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭと比較したときの、可溶化エストラジオールと組み合わせた本開示のプロゲステロン製剤の血中濃度の、患者内及び患者間の変動の減少を更に提供する。投与後、同等の採取時間にて血中濃度の変動も比較される。理論に束縛されるものではないが、これらの態様は、対応する製剤に可溶化させたプロゲステロンの割合により影響を受けるものと考えられ、プロゲステロンのより均一な溶解、並びに患者内及び患者間の血中濃度の変動の小ささは、全プロゲステロンに対する可溶化プロゲステロンの割合が大きくなることにより影響を受ける。プロゲステロンを含む本製剤による摂食効果（food effect）の減少も企図され得る。
【００３６】
ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ処方情報によると、臨床試験では、患者において有意に変動が示された。例えば、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭを１日１回５日間投与された閉経期後の女性を対象とする臨床試験では、結果として、以下の表中に掲載される平均ＰＫパラメーターが得られた。
【００３７】
【表１】
0006334519.tif 000002
【００３８】
本発明の特に代表的な態様及び実施形態では、必須ではないものの、これらのＰＫパラメーターのうちの１つ以上における標準偏差を減少させることもできる。
【００３９】
本開示の製剤中のプロゲステロンの、同一の用量強度にてかつ同一のＵＳＰ装置を使用したＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭの溶解と比較してより均一な溶解は、以降の実施例において記載されるものを含むＡＰＩ溶解試験用に確立された、一般的な手法を使用して測定することができる。
【００４０】
ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭと比較して、本開示に準じるプロゲステロン製剤の患者内及び患者間の変動の減少は、以下に記載のものなどの生物学的な摂取試験により実証することができる。
【００４１】
本開示のその他の態様は、本明細書に記載される通りの製剤の使用であって、プロゲステロンが、動物、特に人間を含む哺乳動物の子宮内膜増殖症、又は続発性無月経を治療するための前記製剤における少なくとも１種のＡＰＩであり、前記動物が頸管長の短縮を有するときの早産、及びその他の病状、又はプロゲステロンの補充により治療される状態（総じて「プロゲステロン欠乏状態」）の治療方法としての製剤の使用、並びに本明細書に記載される通りの製剤の使用であって、エストラジオールが、例えば、血管運動症状を含む閉経に関連する症状（例えば、限定するものではないが、のぼせ及び寝汗（血管運動症状）、睡眠障害、気分変動、及び外陰部の萎縮を含む低エストロゲン症、及び骨粗鬆症、及びその他の非閉経期性の病状又はエステロゲンの補充により治療される状態（総じて「エステロゲン欠乏状態」）に関連する）を有する動物、特に人間を含む哺乳動物を治療するための前記製剤における少なくとも１種のＡＰＩである、使用を包含し、それぞれ治療を必要としている患者において、それぞれ非毒性量の本明細書に記載される通りの製剤を用いる。本明細書で使用するとき、用語「治療」又はその派生語は、本明細書に記載される通りの製剤を、予防的に又はこのような製剤が投与される病状の発症後に投与したときに、記載の病状が一部又は完全に阻害されることを想到する。本開示の目的に関し、「予防」は、動物、特に哺乳動物に対し有効成分を投与し、動物を本明細書に記載の任意の疾患及びその他の疾患から保護することを指す。
【００４２】
別途記載のない限り、本明細書で使用するとき、本明細書で記載のホルモンに関し、「天然」は、化学構造及び作用が、人体において天然（内因性）に生じるものと一致するよう処方される、バイオアイデンティカルなホルモンを意味する。天然のエステロゲンの例は、エストラジオール（１７β−エストラジオール及びＥ２とも記載される）であり、天然のプロゲスチンはプロゲステロンである。逐次−周期的治療計画の例には、１４〜１８日間にわたる毎日０．１２５ｍｇ〜２．０ｍｇのエストラジオール投与、続く１０〜１４日間にわたる毎日０．１２５ｍｇ〜２ｍｇのエストラジオール及び２５ｍｇ〜２００ｍｇのプロゲステロン投与を含む。逐次−周期的治療計画は、閉経期の女性に特に有用なものであり得る。本明細書に記載の製剤に使用するための、エストラジオールの他の例示的な用量強度としては、限定するものではないが、０．１２５、０．２５、０．３７５、０．５０、０．６２５、０．７５、１．００、１．１２５、１．２５、１．３７５、１．５０、１．６２５、１．７５、及び２．００ｍｇが挙げられる。本明細書に記載の製剤に使用するための、プロゲステロンの他の例示的な用量強度としては、限定するものではないが、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、及び４００ｍｇが挙げられる。エストラジオール及びプロゲステロンのそれぞれのこれらの用量強度を、単独で、又は組み合わせて、本明細書に記載の製剤により投与することができる。
【００４３】
プロゲステロンの医薬品有効成分は、当業者により典型的に利用される、多数の手法のうちの任意の１つにより微紛化することもできる。各種実施態様では、微紛化プロゲステロンは、１５μｍ未満、１０μｍ未満、５μｍ未満、及び／又は３μｍ未満のＸ５０粒度値を有する。各種実施態様では、微紛化プロゲステロンは、２５μｍ未満、２０μｍ未満、μｍ未満、及び／又は１５μｍ未満のＸ９０粒度値を有する。
【００４４】
粒度は、任意の好適な手法で測定され得る。例えば、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ  １３  ３２０レーザー回折法粒度分布測定装置（「Ｂｅｃｋｍａｎ装置」）を使用して粒度を決定することもできる。上記の通り、粒度は、各種測定基準により、例えば、Ｘ５０粒度、及び／又はＸ９０粒度、あるいは類似する粒度表記法により表すことができる。
【００４５】
Ｂｅｃｋｍａｎ装置は、分析用のサンプルを導入するための各種モジュールとともに使用することもできる。Ｂｅｃｋｍａｎ装置は、ＬＳ  １３  ３２０ユニバーサルリキッドモジュール（「ＵＬＭ」）とともに使用することもできる。ＵＬＭは、０．０１７μｍ〜２０００μｍの寸法範囲のサンプルを懸濁することができる。ＵＬＭは、センシングゾーンにサンプルを供給するリキッドベースのモジュールである。ＵＬＭは、サンプルをＢｅｃｋｍａｎ装置内に循環させる。ＵＬＭは２本のホースを含み、１本は流体の供給のため、１本は排出のためのものである。使用される総量は１２５ｍＬ以下となり得る。１ｍｇ〜１０ｇのサンプル質量が使用され得る。ＵＬＭは、ＵＬＭ上のスロットに適合するピンを介しＢｅｃｋｍａｎ装置と相互作用し得る。ＵＬＭでは、各種懸濁流体、例えば、水、ブタノール、エタノール、クロロホルム、ヘプタン、トルエン、プロパノール、ＣＯＵＬＴＥＲ  Ｔｙｐｅ  １Ｂ分散剤（「Ｃｏｕｌｔｅｒ  １Ｂ」）、並びにその他の各種懸濁流体を使用し得る。界面活性剤を使用することもできるものの、過剰な泡立ちを防ぐため、送出速度は調節すべきである。Ｃｏｕｌｔｅｒ  １Ｂは、１つ以上のアセトアルデヒド、エチレンオキシド、及び／又は１，４−ジオキサンを含み得る。Ｂｅｃｋｍａｎ装置は、フラウンホーファー光学モデル及びミー理論を含む、各種光学理論を使用するように構成することもできる。
【００４６】
Ｂｅｃｋｍａｎ装置は、ＵＬＭを使用しつつＢｅｃｋｍａｎ装置を制御するソフトウェアを含み得る。ソフトウェアは、例えば、特に送出速度、所定の脱気泡の実行、所定のすすぎ洗い、所定の超音波処理、所定の充填などを制御し得る。サンプル測定に関するパラメーターも設定され得る。例えば、運転時間が設定され得る。各種実施態様において任意の好適な運転時間を使用できるものの、時間は３０秒〜１２０秒、及び好ましくは３０秒〜及び９０秒の運転時間を使用することができる。
【００４７】
ＬＳ  １３  ３２０マイクロリキッドモジュール（「ＭＬＭ」）とともに、Ｂｅｃｋｍａｎ装置を使用することもできる。ＭＬＭは、０．４μｍ〜２０００μｍの寸法範囲のサンプルを懸濁することができる。ＭＬＭは、センシングゾーンにサンプルを供給するリキッドベースのモジュールである。ＭＬＭは撹拌機を包含し得る。使用される総量は１２ｍＬ以下となり得る。ＭＬＭは、水性及び非水性の両方の各種懸濁流体を使用することができる。
【００４８】
本明細書に記載される通りの各エストラジオール及びプロゲステロンを、以降の教示に従って単独で処方することができる。これらの製剤は、口腔投与用に調製することができ、あるいはエストラジオール及びプロゲステロンを単一の経口単位剤形で同時投与するために相溶性をもとに組み合わせることができる。
【００４９】
本開示のプロゲステロン製剤は、製薬上許容され得る油との配合により、すなわち一般的に、モノ、ジ、若しくはトリグリセリド、又はそれらの誘導体、あるいはこれらの組み合わせの少なくとも１種から構成される中鎖脂肪酸などの少なくとも１種の中鎖脂肪酸を含む油との配合により調製される。所望により、例えば、限定するものではないが、抗酸化剤、及び潤滑剤などのその他の賦形剤が添加される。微紛化プロゲステロンの懸濁液を形成するためには、あるいはプロゲステロンを可溶化するには十分な油が使用される。
【００５０】
製薬上許容され得る油としては、限定するものではないが、カプロン酸（脂肪酸）、カプリル酸（脂肪酸）、カプリン酸（脂肪酸）、タウリン酸、ミリスチン酸、リノール酸、コハク酸、グリセリン、モノ、ジ、又はトリグリセリド、及びこれらの組み合わせ、並びにこれらの誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールグリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ、ポリエチレングリコールグリセリド）、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ  ＳＡＳ、Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ、フランス）、プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＭＩＧＬＹＯＬ（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）ＳＡＳＯＬ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧＭＢＨ（ハンブルグ）、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１０、８１２、８１６及び８２９を含むＭＩＧＬＹＯＬ）、カプロン酸／カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、モノカプリル酸プロピレングリコール、プロピレングリコールモノカプレート、（ＣＡＰＭＵＬ  ＰＧ−８（モノカプリル酸プロピレングリコール）及び１０、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ（中鎖モノ及びジグリセリド）ブランドは、ＡＢＩＴＥＣ（コロンバス、オハイオ）により所有）、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプリレート、中鎖モノ及びジ−グリセリド（ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ）、ジエチレングリコールモノエステル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）を含む）、飽和ココナツ及びヤシ核油のエステル及びそれらの誘導体、分画された植物性脂肪酸のトリグリセリド、並びにこれらの組み合わせ及び誘導体のうちの少なくとも１つの使用が挙げられる。
【００５１】
その他の態様及び実施形態では、プロゲステロンは、例えば、限定するものではないが、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ及びＭＩＧＬＹＯＬ、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ、ＭＩＧＬＹＯＬ、及びＣＡＰＭＵＬ  ＰＧ  ８及び／又はＰＧ  １０、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ、ＣＡＰＭＵＬ及び非イオン性界面活性剤、並びにＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ及びＧＥＬＵＣＩＲＥを使用して完全に可溶化される。
【００５２】
これらの油の各種比は、プロゲステロンを完全に可溶化するために使用できる。ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ及び非イオン性界面活性剤、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４（ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦ、ラウロイルポリオキシルグリセリド（ＵＳＡ  ＦＤＡ  ＩＩＧ））を、９９：１〜２：１、例えば、限定するものではないが、６０：４０、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：１０、８０：１５、８５：２０、９０：１０、及び９８：１比で使用することができる。非イオン性界面活性剤に対する油（例えば、モノグリセリド及びジグリセリドの中鎖脂肪酸エステル）の比は著しく高くなり得る。例えば、特定の実施例では、次のＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ、及びＧＥＬＵＣＩＲＥを、最大で６５：１、例えば、８：１、２２：１、４９：１、６５：１、及び６６：１比で使用した。例えば、以降の表１３〜１７を参照されたい。したがって、有用な比率は８：１以上、例えば、６０〜７０：１であり得る。その他の組み合わせの中でも、本明細書において記載されるこれらの油及び／又は可溶化剤、並びにこれらの組み合わせを使用して、本開示のエストラジオール及びプロゲステロン製剤を形成することができる。
【００５３】
これらの油を組み合わせることにより、プロゲステロンの所望の単位用量に応じ、部分可溶化プロゲステロンを製造することができる。単位用量あたりのプロゲステロン量が多くなるほど、可溶化されるプロゲステロン量は減少し得る。単位用量毎の用量強度の上限は、一般的に最終的な剤形の実質的な大きさによってのみ制限される。
【００５４】
本発明の具体例では、エストラジオールの可溶化、並びに中鎖脂肪酸エステル（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、又はプロピレングリコールのエステル）及びこれらの混合物を含むプロゲステロンの懸濁、部分的な可溶化、又は完全可溶化のために使用される。具体例では、中鎖脂肪酸はＣ６〜Ｃ１４又はＣ６〜Ｃ１２脂肪酸である。具体例では、中鎖脂肪酸は、飽和されており、又は大部分が飽和、例えば、６０％超、又は７５％超が飽和されている。具体例では、エストラジオール又はプロゲステロン（又はこの両方）は、室温で油に可溶性であるものの、液体状態になるまで油を加温することは望ましいものであり得る。具体例では、油、又は油／界面活性剤は、室温〜５０℃、例えば、５０℃以下、又は４０℃以下、又は５０℃以下の液体である。具体例では、油及び非界面活性剤の混合を容易にするため、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４を６５℃に加熱し、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭを４０℃に加熱するものの、このような加熱は、エストラジオール又はプロゲステロンを溶解させるのに必須ではない。具体例では、エストラジオールの油中（又は油／界面活性剤）溶解度は、少なくとも０．５重量％、例えば、０．８重量％以上、又は１．０重量％以上である。しかしながら、これ以上の高溶解度も達成され得る。例えば、下記実施例５に示す通り、エストラジオールは、１２ｍｇ／ｇ  ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ溶液（１２ｍｇ／ｍＬに相当）で安定である。実施例１７に示す通り、このような溶解度は、長鎖及び不飽和脂肪酸エステルで観察される結果を上回り、望ましい。
【００５５】
中鎖脂肪酸のモノ及びジグリセリドの具体例としては、特に、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ  Ｃ１０、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ  Ｃ８、及びＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ  Ｃ８  ＥＰが挙げられる。これらの油は、Ｃ８及びＣ１０脂肪酸モノ及びジグリセリドである。油の具体例は中鎖脂肪酸のトリグリセリドであり、特に、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１０及びＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２が挙げられる。
【００５６】
プロピレングリコールの中鎖脂肪酸エステルである油の具体例としては、特に、ＣＡＰＭＵＬ  ＰＧ−８、Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−２Ｌ  ＥＰ／ＮＦ、ＣＡＰＭＵＬ  ＰＧ−８  ＮＦ、Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２  ＥＰ／ＮＦ、及びＣａｐｒｙｏｌが挙げられる。他の具体例としては、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８４０が挙げられる。
【００５７】
ポリエチレングリコールの中鎖脂肪酸エステルである油の具体例としては、特に、モノ、ジ、及びトリグリセリドと、ポリエチレングリコールのモノ及びジエステルと、からなるポリエチレングリコールグリセリドである、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４（ＰＥＧ−３２グリセリルラウリン酸塩ＥＰ）が挙げられる。任意の特定の機序に束縛されることを意図するものではないが、少なくとも、製剤中に少量、例えば、１０重量％以下のＧＥＬＵＣＩＲＥを含むことは明らかであり、この油の主要な機能は非イオン性界面活性剤としてのものである。
【００５８】
これらの具体例は、主に中鎖、飽和、脂肪酸、具体的には、主にＣ８〜Ｃ１２飽和脂肪酸を含む。
【００５９】
市販のグリセロール及びその他のグリコールの脂肪酸エステルは、多くの場合天然の油から調製され、したがって、成分の大部分（重量をもとに）を構成する脂肪酸エステルに加えて構成成分を含む可能性があり、並びにしたがってこれらの構成成分は製品の特性評価に使用されることは理解されるであろう。このようなその他の成分は、例えば、その他の脂肪酸トリグリセリド、モノ及びジエステル、遊離グリセロール、又は遊離脂肪酸であってよい。そのため、例えば、本願において油／可溶化剤がグリセロールの飽和Ｃ８脂肪酸モノ又はジエステルとして記載されるとき、油の主要な、すなわち、５０重量％超（例えば、７５重量％超、８５重量％超、又は９０重量％超）の成分はカプリル酸モノグリセリド及びカプリル酸ジグリセリドであるものと理解される。例えば、ＡＢＩＴＥＣによる、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ  Ｃ８のための技術的なデーターシートは、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ  Ｃ８は中鎖脂肪酸（主にカプリル酸）のモノ及びジグリセリドから構成されており、並びにアルキル含量は、Ｃ６は１％以下、Ｃ８は９５％以上、Ｃ１０は５％以下、及びＣ１２は１．５％以下又はそれ以上であるとして記載する。
【００６０】
更なる例としては、脂肪酸組成物は、少なくとも８０％カプリル酸（Ｃ８）及びカプリン酸（Ｃ１０）であることから、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２は、一般的にＣ８〜Ｃ１０トリグリセリドとして記載される。しかしながら、少量のその他の脂肪酸、例えば、５％未満のカプロン酸（Ｃ６）、ラウリン酸（Ｃ１２）、及びミリスチン酸（Ｃ１４）も含み得る。
【００６１】
具体的には、ＳＡＳＯＬによる、ＭＩＧＬＹＯＬのための製品情報シートは次の通りの脂肪酸組成を提供する。
【００６２】
【表２】
0006334519.tif 000003
【００６３】
カプセルシェル、Ｃ８〜Ｃ１０トリグリセリドに溶解させたエストラジオール、及び増粘剤を含む（又は本質的にこれからなる）として記載される本発明の特定の実施形態では、製剤の脂肪酸エステル成分は、例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２又は類似の製品であり得るものと理解される。
【００６４】
更なる例示目的で、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４は、脂肪酸組成が３０〜５０％ラウリン酸と、より少量のその他の脂肪酸、例えば、最大１５％のカプリル酸、最大１２％のカプリン酸、最大２５％のミリスチン酸、最大２５％のパルミチン酸、及び最大３５％のステアリン酸であることから、一般的にラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、すなわち、ポリオキシエチレン３２ラウリン酸グリセリド（グリセロールのモノ、ジ、及びトリエステルと、ＰＥＧのモノ及びジエステルとの混合物）として記載される。製品は少量の非エステル化グリセロールも含有し得る。カプセルシェル、トリグリセリドに溶解させたエストラジオール、並びにグリセロール及びポリエチレングリコールのＣ８〜Ｃ１８脂肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤である増粘剤、を含む（又は本質的にこれからなる）として記載される本発明の特定の実施形態では、製剤の増粘剤成分は、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４又は類似の製品であり得るものと理解される。
【００６５】
同様にして、カプセルシェル、トリグリセリドに可溶化させたエストラジオール、並びにＰＥＧ−６ステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、及びＰＥＧ−３２ステアレートを含む非イオン性界面活性剤である増粘剤を含む（又は本質的にこれからなる）として記載される本発明の特定の実施形態では、製剤の増粘剤成分は、例えば、Ｔｅｆｏｓｅ  ６３又は類似の製品であり得るものと理解される。
【００６６】
中鎖脂肪酸グリセリドの混合物、例えば、Ｃ６〜Ｃ１２、Ｃ８〜Ｃ１２、又はＣ８〜Ｃ１０脂肪酸モノ及びジグリセリドあるいはモノ、ジ、及びトリグリセリドの混合物は、エストラジオールの溶解に非常に良好に適し、主にＣ８〜Ｃ１０飽和脂肪酸モノ及びジグリセリドの混合物である油については良好な結果が得られている。長鎖グリセリドは、明らかに、エストラジオールの溶解に良好に適するものではない。それに対し、高溶解度のプロゲステロンは、主に中鎖脂肪酸トリグリセリドの混合物として得られている。
【００６７】
高溶解度のエストラジオールは、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、例えば、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ、並びにモノカプリル酸プロピレングリコール、例えば、Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で得られている。
【００６８】
本発明の具体例では、選択された油を、プロゲステロン又はエストラジオールを可溶化する目的で過剰に加熱する必要はない。例えば、界面活性剤として中鎖脂肪酸モノ及びジグリセリド（例えば、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ）及びポリエチレングリコールグリセリド（例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ）を含む製剤では、油及び／又は界面活性剤は、油及び界面活性剤の混合を促進するために、例えば、界面活性剤の場合には６５Ｃ、油の場合にはそれ未満に加熱することができる。エストラジオールは、この温度にて、あるいは混合物の冷却に伴い低温にて、又は更には室温以上、例えば２０Ｃの温度に冷却した後、添加することができ、好ましい油にエストラジオールを可溶化させる必要はない。プロゲステロンは、混合物の冷却に伴い、例えば、４０Ｃ未満又は３０Ｃ未満、更には室温への冷却に伴い添加することもできる。
【００６９】
各種実施態様では、エストラジオールは可溶化されている。可溶化エストラジオールとしては、溶媒に９０％可溶性、溶媒に９３％可溶性、溶媒に９５％可溶性、溶媒に９７％可溶性、溶媒に９９％可溶性、及び溶媒に１００％可溶性であるエストラジオールが挙げられ得る。溶解度は、質量分率（重量／重量％、重量％とも呼ばれる）として表すこともできる。
【００７０】
各種実施態様では、可溶化剤は、少なくとも１種の溶媒又は共溶媒から選択される。好適な溶媒及び共溶媒としては、任意のモノ、ジ、又はトリグリセリド、及びグリコール、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００７１】
プロゲステロンに関し上記され、エストラジオールの可溶化剤としても使用することのできる油に加えて、その他の可溶化剤としては、例えば、限定するものではないが、グリセリルモノ及びジカプリレート、プロピレングリコール、及び１，２，３−プロパントリオール（グリセロール、グリセリン、グリセリン）が挙げられる。
【００７２】
エストラジオール、プロゲステロン、又はこれらの組み合わせを含有する本開示の製剤のその他の実施形態において、アニオン性及び／又は非イオン性界面活性剤を使用することができる。特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤が使用される。代表的な非イオン性界面活性剤としては、例えば、限定するものではないが、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、及びステアリン酸エステル又はアルコールのうちの１つ以上が挙げられる。更なる実施形態では、非イオン性界面活性剤は、商標ＴＷＥＥＮ  ８０（登録商標）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）下で市販のポリソルベート８０を含むポリエチレンソルビトールエステルを含み得る。ポリソルベート８０は、６０％〜７０％のオレイン酸と、主にリノール酸、パルミチン酸、及びステアリン酸を含む残部とから構成される。ポリソルベート８０は、製剤の総質量の５〜５０％の範囲の量で使用することができ、特定の実施形態では、３０％の量で使用することができる。
【００７３】
その他の各種実施形態では、非イオン性界面活性剤は、１種以上のグリセロール及び脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１１及びＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４を含む、ＧＥＬＵＣＩＲＥとして市販のラウロイルマクロゴール−３２グリセリド及び／又はラウロイルポリオキシル−３２グリセリドから選択される。これらの界面活性剤は、０．０１％超、典型的には０．０１％〜１０．０％、１０．１％〜２０％、及び２０．１％〜３０％の各種濃度で使用され得る。以降の特定の実施例では、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４が、界面活性剤として１〜１０重量％の量で使用される。例えば、以降の表１３〜１７を参照されたい。他の非イオン性界面活性剤としては、例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）及びＬａｂａｒａｆｉｌ（登録商標）コーン／アプリコット油ＰＥＧ−６エステル（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）が挙げられる。
【００７４】
他の実施形態では、潤滑剤が使用される。任意の好適な潤滑剤、例えば、レシチンなどを使用することができる。レシチンは、リン脂質の混合物を含み得る。
【００７５】
更なる実施形態では、酸化防止剤が使用される。任意の好適な酸化防止剤、例えば限定するものではないが、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを使用することができる。
【００７６】
例えば、各種実施態様では、製剤処方は、２０重量％〜８０重量％の基剤、０．１重量％〜５重量％の潤滑剤、及び０．０１重量％〜０．１重量％の酸化防止剤を含む。
【００７７】
賦形剤の選択の大部分は、特定の投与方法、溶解度及び安定性に対する賦形剤の効果、並びに剤形の性質などの因子によって決定される。各種実施形態において使用される賦形剤としては、着色剤、矯味矯臭剤、保存料、及び矯味剤が挙げられ得る。着色剤は、例えば、０．１重量％〜２重量％を構成し得る。保存料は、メチル及びプロピルパラベンを、例えば、１０：１の比で、及び０．００５重量％及び０．０５重量％の割合で含み得る。
【００７８】
本明細書に記載の製剤に試用される全ての油、可溶化剤、賦形剤、及び任意のその他の添加剤に関しては、それぞれ非毒性であり、かつ製薬上許容され得る。
【００７９】
上記に参照される通り、本開示の製剤は一般的に経口投与され、典型的には、軟質カプセル剤などのカプセルにより投与される。本製剤を使用して、当該技術分野の標準技術を用い、経皮パッチを形成することもできる。本発明の可溶化製剤は、当業者に周知である技術を用い、腹腔内投与用に処方することもできる。
【００８０】
各種実施形態によると、製剤にはピーナッツオイルを含有させない。ピーナッツオイルを含有させないことで、ピーナッツ系のアレルギーを有する対象者がリスクにさらされることを回避する。
【００８１】
したがって、本発明の医薬組成物の実施形態例は、可溶化エストラジオール、少なくとも７５％のプロゲステロンが可溶化されているプロゲステロン（残部は本明細書において議論されるとおりに微粉化される）、及び油を含み、油は、界面活性剤を含有又は不含の、グリセロールの中鎖脂肪酸モノ及びジエステルである。特定の実施形態では、プロゲステロンの仕様は、８０％超可溶化、２０％未満微紛化、又は８５％超可溶化、１５％未満微紛化に設定される。少なくとも８５％のプロゲステロンが可溶化され得る、界面活性剤としてＧＥＬＵＣＩＲＥを用いるこのような実施形態の具体例としては、例えば次の４通りの処方が挙げられ得る。
【００８２】
【表３】
0006334519.tif 000004
【００８３】
【表４】
0006334519.tif 000005
【００８４】
【表５】
0006334519.tif 000006
【００８５】
【表６】
0006334519.tif 000007
【００８６】
【表７】
0006334519.tif 000008
＊注：１．００ｍｇエストラジオールは、１．０３ｍｇエストラジオール半水和物に相当する。
【００８７】
基剤がグリコールの中鎖脂肪酸エステルであり、本明細書に記載される通りの非イオン性界面活性剤を含む具体例は液体形態であり、すなわち、ゲル、硬質脂質（hard fat）、又はその他の固体形態ではない。
【００８８】
総括的に、上記の製剤は３０〜３５重量％のプロゲステロン、０．１〜０．４重量％のエストラジオール（又はエストラジオール半水和物）、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭなどの大部分が中鎖脂肪酸モノ及びジグリセリドである５５〜７５重量％の油、及びＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４などの０．５〜１０重量％の非イオン性界面活性剤を含む。上記製剤を改変して、例えば、Ｇｅｌａｔｉｎ  ２００  Ｂｌｏｏｍなどのゼラチン、グリセリン、Ｏｐａｔｉｎｔ  ｒｅｄ及びｗｈｉｔｅなどの着色剤、並びに場合によりＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２などの賦形剤を含有させてもよい。
【００８９】
エストラジオールの可溶化は、良好な含量均一性を確実にし、安定性を増強させる助けとなる。完全に可溶化されたプロゲステロン製剤、又はプロゲステロンの少なくとも５０％、例えば、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％超が可溶化されている部分可溶化プロゲステロン製剤は、改良されたＰＫ関連特性を提供することは明らかである。
【００９０】
本明細書に記載の各種実施形態によると、カプセル剤の２８日間又は月間治療計画は、中でも、服用遵守を向上させ、関連する症状を軽減させると特定された投与日数を有する、単一のキット（例えば、ブリスター包装）に包装され得る。１つ以上のカプセル剤に、エストラジオールが含有されていなくてもよく、例えば、及び／又はプロゲステロンが含有されていなくてもよい。エステロゲン又はプロゲステロンＡＰＩを含有しないカプセルはプラセボと呼ぶこともできる。ブリスター包装には複数のスコアを有させることができ、あるいは穿孔処理により２８日分に分包されたブリスター包装を有させることができる。各日は、更に単一のブリスター又は複数のブリスターから構成され得る。各種実施態様では、各単位用量は、本明細書で上に説明されるような量で、微紛化及び／又は部分可溶化、又は完全可溶化プロゲステロン及び／又は可溶化エストラジオールを含有し得るものの、その他の投与範囲も想到され得る。更に、その他の構成物を有するキットも本願で想到される。例えば、限定するものではないが、このようなブリスター包装を有するキットは、任意の数のカプセルを含有し得る。
【００９１】
また、子宮内膜増殖症、続発性無月経、及びプロゲステロンの補充により治療されるその他の病状の治療に、微紛化及び／又は部分可溶化、若しくは完全可溶化プロゲステロンを含有する本開示の経口投与製剤を使用する。一般的に、本明細書に記載のプロゲステロン含有製剤は、単独で投与するにせよ、あるいは本開示の可溶化エストラジオール、又はその他のエステロゲン含有製剤と組み合わせて投与するにせよ、エストロゲン補充剤の投与による作用により治療するために使用される。その他の各種実施形態では、本開示の製剤を含有するカプセル、例えばソフトジェルカプセルは、膣内又は膣周辺に投与され得る。
【００９２】
血管運動性の症状を含む、エステロゲン欠乏状態を治療するために、例えば、低エストロゲン症に関連する症状、例えば、限定するものではないが、のぼせ及び寝汗（血管運動性の症状）、睡眠障害、気分変動、外陰部−膣萎縮、並びに骨粗鬆症及びエストロゲンの補充により治療されるその他の非閉経期病状などの治療に関連し、可溶化エストラジオールを含有する本開示の製剤が使用される。
【００９３】
可溶化エストラジオールを含有する本開示の製剤は、萎縮性腟炎又は外陰部−膣萎縮の治療又は予防に使用することもできる。各種実施態様では、カプセル、例えば、ソフトジェルカプセルは、膣内又は膣周辺に投与され得る。
【００９４】
本開示の更なる目的としては、使用し易さに伴い患者の服用遵守の向上をもたらすこと、不適切な使用による副作用の心配を軽減させて使用／指示を容易とさせることに伴い医師による選択の向上をもたらすこと、使用を誤ることによる副作用の減少をもたらすこと（不正出血の減少）、適切な使用に伴い症状に関係する良好な効力／調節をもたらすこと、一般的に使用される合成プロゲスチンを単独で、又はエステロゲン（酢酸ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロン酢酸）と組み合わせて投与された場合の代謝性及び血管性の副作用（例えば、脳卒中、心臓発作、血栓、及び乳癌など）を減少させること、が挙げられる。
【実施例】
【００９５】
（実施例１）
エストラジオール溶解度
各種実施例では、望ましい目標として、エストラジオールの２０ｍｇ／ｇ溶解度を達成することにより２ｍｇのエストラジオールを１００ｍｇ充填質量に十分に可溶化させるのに好適な溶媒を決定した。エストラジオールを各種溶媒と混合し、エストラジオールにより溶液を飽和させ、少なくとも３日間平衡化させ、非溶解粒子を濾去し、透明な上清を、ＨＰＬＣによりエストラジオールの溶解量について分析することにより、初期溶解度実験を実施した。
【００９６】
エストラジオール溶解度実験を実施した。この一覧の少なくとも１つの項目（例えば、プロピレングリコール）は、２０％（重量／重量）超の濃度でカプセル化するのに不適であることが知られている。
【００９７】
【表８】
0006334519.tif 000009
【００９８】
更なる溶解度試験では、エストラジオールは、少なくとも６ｍｇ／ｇｍ  ＭＩＧＬＹＯＬ  ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬが、８１：１９〜９５：５の比でＭＩＧＬＹＯＬに可溶性であり、９１：１１でエタノールに可溶性であり、８８：１１のＭＩＧＬＹＯＬ：ＣＡＰＭＵＬ  ＰＧ８で可溶性であるものの、９６：４のＭＩＧＬＹＯＬ：ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ、７０：３０〜８０：２０のＭＩＧＬＹＯＬ：Ｌａｂｒａｓｏｌ、又は８６：１４のＭＩＧＬＹＯＬ：ＣＡＰＭＵＬ  ＰＧ８では可溶性ではない。
【００９９】
（実施例２）
２００ｍｇの総カプセル充填剤質量において、２ｍｇエストラジオールも可溶化できる媒質に５０ｍｇのプロゲステロンを懸濁させることが求められた。この処方を達成するために必要とされるエストラジオールの溶解度は１０ｍｇ／ｇである。総充填重量２００ｍｇは、５号の卵型ソフトジェルカプセルに適したものであると考えられた。
【０１００】
追加の溶解度試験を実施して、より軟質ゼラチンカプセルへの封入に好適な可能性のある溶媒混合物を見出した。エストラジオールを各種溶媒系と混合することにより、前述同様にろ過後に溶解されているエストラジオールの量をＨＰＬＣにより分析することにより、ＣＡＰＭＵＬ  ＰＧ８及びＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭを用い溶解度試験を実施した。これらの実験の結果を表２に掲載する。これらの結果から、ＭＩＧＬＹＯＬ：ＣＡＰＭＵＬ  ＰＧ８を５０％と、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭを単独で、又は２０％ポリソルベート８０と組み合わせて含有する混合物が、目標とする１０ｍｇ／ｇを満たす十分な溶解度を達成し得ることを見ることができる。ＭＩＧＬＹＯＬと１５及び３０％濃度で混合したＣＡＰＭＵＬ  ＰＧ８では、十分な溶解度は達成されなかった。
【０１０１】
【表９】
0006334519.tif 000010
【０１０２】
（実施例３）
表３に掲載される通り、溶媒混合物中のエストラジオール（４〜６ｍｇ）の安定性を評価するために追加の試験を実施した。４％  ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬを添加したＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２は熱／冷サイクルで９６時間後に析出したのに対し、エストラジオールをＭＩＧＬＹＯＬ：ＣＡＰＭＵＬの３０及び５０％配合物、あるいはＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ単独に可溶化させたものは、最低でも１４日間、同一の条件下で析出しなかった。
【０１０３】
【表１０】
0006334519.tif 000011
【０１０４】
ＭＩＧＬＹＯＬ：ＣＡＰＭＵＬ  ＰＧ８  ５０：５０、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ、並びにＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ：ＭＩＧＬＹＯＬ：ＣＡＰＭＵＬ  ＰＧ８混合物に可溶化させた１２ｍｇエストラジオールは、少なくとも１２日間にわたって安定であり、析出しない。
【０１０５】
【表１１】
0006334519.tif 000012
【０１０６】
（実施例４）
エストラジオール溶液の経時的な物理安定性を決定するのに加えて、カプセル封入プロセス中に充填材料が安定であるか決定する必要もある。これらの製剤を試験するための方法の１つは、充填剤に水を追加することによるものである。表５に示す通り、６ｍｇ／ｇ濃度でのポリエチレングリコール４００及びＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ中エストラジオール溶液は、再結晶化を生じずに最低限７％の水を吸収することができるのに対し、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２：ＣＡＰＭＵＬ  ＰＧ８（７５：２５）は同一濃度にて析出する。
【０１０７】
ポリエチレングリコール４００及びＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ中１２ｍｇ／ｇ濃度のエストラジオール溶液は、再結晶化を生じずに最低限７％の水を吸収することができる。ＣＡＰＭＵＬ  ＰＧ８含有製剤は、水の添加により全て濁りを生じた。しかしながら、エストラジオールの再結晶化は観察されなかったこと、並びにＣＡＰＭＵＬ  ＰＧ８単剤（エストラジオールは全くの不含）に水を添加したときにも水の添加に応じ濁りが生じたことには注目すべきである。
【０１０８】
【表１２】
0006334519.tif 000013
【０１０９】
（実施例５）
代表的な実施形態では、次のものを含む、充填材料を含有するカプセルが提供される。
【０１１０】
【表１３】
0006334519.tif 000014
【０１１１】
（実施例６）
代表的な実施形態では、次のものを含む、充填材料を含有するカプセルが提供される。
【０１１２】
【表１４】
0006334519.tif 000015
【０１１３】
代表的な実施形態では、次のものを含む、充填材料を含有するカプセルが提供される。
【０１１４】
【表１５】
0006334519.tif 000016
【０１１５】
上記製剤は次の通りに調製される：エストラジオールをＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭに加え、溶解するまで混合する。
【０１１６】
（実施例７）
プロゲステロン溶解度
各種実施態様では、エストラジオール及びプロゲステロンはいずれも溶媒に溶解させることができる。各種実施態様では、エストラジオール及びプロゲステロンの両方の溶解度は、治療有効量を合理的な質量で得ることができるようなものであり、一般的には、好ましくはカプセル封入に好適な３〜２２号卵型又は楕円形カプセルで１ｍｇ〜１２００ｍｇであるものと考えられる。例えば、各種実施態様では、５０ｍｇ〜１００ｍｇのプロゲステロンを溶媒用量に溶解させることもでき、すなわち、溶解度はカプセル当たり５０ｍｇ〜１００ｍｇであり得る。ＭＩＧＬＹＯＬも試行したところ、ＭＩＧＬＹＯＬはプロゲステロンの良好な基剤として検討され得るものであったものの、単独では望ましいエストラジオール可溶化度（例えば、１２ｍｇ／ｇの溶解度は各種実施形態において望ましいものであり得る）は提供されなかった。したがって、ＭＩＧＬＹＯＬは、プロゲステロンの懸濁液を含む実施形態で使用することができるものの、ＭＩＧＬＹＯＬ単独では、完全可溶化されたプロゲステロン及び／又はエストラジオールを有する実施形態で使用するのに望ましくない。
【０１１７】
表９に見ることができる通り、プロゲステロンのＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ中溶解度は、７３ｍｇ／ｇである。したがって、４００ｍｇ溶媒に２００ｍｇプロゲステロンを懸濁することにより、用量の一部（１４％）を予め溶解させ、残部は懸濁液のままとする。一部の態様及び実施形態では、再結晶化の可能性を最小限に抑えるため、製剤へのプロゲステロンの部分的な溶解は最小限に抑えることが望ましい。
【０１１８】
溶解度７３ｍｇ／ｇをもとに、可溶化プロゲステロン５０ｍｇのカプセルを作製するのに必要とされるカプセルの寸法は、６８５ｍｇである。したがって、５０ｍｇプロゲステロン及び２ｍｇエストラジオールが可溶化された製剤の作製が実現可能であることが示された。ＭＩＧＬＹＯＬは最も低い溶解度を有したものの、この溶媒ではエストラジオールを溶解させることは不可能であったため、更なる実験では、２番目に低いもの、又はＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭにより進めることにした。２ｍｇのエストラジオールを６８５ｍｇのＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭに溶解させることができることも判明している。
【０１１９】
【表１６】
0006334519.tif 000017
【０１２０】
更に、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭをＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４と９：１比で組み合わせた溶媒へのプロゲステロンの溶解度は８６ｍｇ／ｇに上昇することが判明している。したがって、各種実施態様では、プロゲステロン及び／又はエストラジオールはＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ及びＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４系に溶解させることができ、ここで、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４に対するＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭの比率は９：１である。
【０１２１】
【表１７】
0006334519.tif 000018
【０１２２】
（実施例７−１）
代表的な実施形態では、完全可溶化プロゲステロン及びエストラジオールを有する充填材料を含有するカプセルが提供される。
【０１２３】
【表１８】
0006334519.tif 000019
【０１２４】
表１１に示すものなどのカプセルは、任意の好適な手法で作製することができる。この実施例の目的に関し、混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもできる。同様のこの実施例の目的に関し、加熱及び／又は混合は、窒素ガスＮ２などの不活性又は比較的不活性な気体雰囲気下で実施することができる。この実施例の目的のための混合及び／又は加熱は、ステンレス鋼容器などの任意の好適な容器で実施することができる。
【０１２５】
例えば、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭは、３０℃〜５０℃、より好ましくは３５℃〜４５℃、及びより好ましくは〜４０℃＋／−２℃に加熱することもできる。ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４をＣＡＰＭＵＬ：ＭＣＭに加え、溶解するまで混合することができる。添加は一度に、又は時間をかけて徐々に行ってよい。ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４及びＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭを混合する間、熱は持続的に印加してよい。
【０１２６】
ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４及びＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ混合物から熱を除去してもよい。エストラジオール半水和物を混合物に加えることもできる。添加は一度に、又は時間をかけて徐々に行ってよい。次に、溶解するまで微紛化プロゲステロンをＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ及びエストラジオール半水和物混合物に加えてもよい。添加は一度に、又は時間をかけて徐々に行ってよい。
【０１２７】
（実施例８）
代表的な実施形態では、次のものを含む、懸濁されたプロゲステロンを有する充填材料を含有するカプセルが提供される。
【０１２８】
【表１９】
0006334519.tif 000020
【０１２９】
上記製剤は次のとおりに調製される：ＭＩＧＬＹＯＬを４５℃に加熱する。ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４を加熱し、溶解するまで混合する。ＢＨＴを加え、溶解するまで混合する。プロゲステロンを懸濁し、コロイドミルに通過させる。得られる充填剤をカプセル封入に使用することができる。
【０１３０】
代表的な実施形態では、次のものを含む、部分的に可溶化させたプロゲステロンを有する充填材料を含有するカプセルが提供される。
【０１３１】
【表２０】
0006334519.tif 000021
【０１３２】
プロゲステロン及び部分可溶化プロゲステロンを懸濁するにあたり、１％〜２％（重量／重量）でＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４を加えて粘度を増加させてもよい。上記製剤は次のとおりに調製される：ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭを６５℃に加熱する。ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４を加熱し、溶解するまで混合する。熱を除去する。プロゲステロンを加え、混合物をコロイドミルに通過させる。得られる充填剤をカプセル封入に使用することができる。
【０１３３】
（実施例９）
代表的な実施形態では、次のものを含む、懸濁されたプロゲステロンを有する充填材料を含有するカプセルが提供される。
【０１３４】
【表２１】
0006334519.tif 000022
【０１３５】
各種実施態様では、ＭＩＧＬＹＯＬは、３５〜９５重量％の範囲の量で、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４は０．５〜３０重量％の範囲の量で、ＢＨＴは０．０１〜０．１重量％の範囲の量で存在させることができる。
【０１３６】
（実施例１０）
本実施例の目的に関し、Ｂｅｃｋｍａｎ装置を使用することにより粒径分析を実施する。各種実施形態に従い、微紛化プロゲステロンを含むサンプルＡＰＩが、分析用に提供される。
【０１３７】
各種実施形態に従い、０．０１ｇのサンプルＡＰＩを、Ｃｏｕｌｔｅｒ  １Ｂ及び１０ｍＬの脱イオン水と組み合わせた。１５秒間音波処理を行った。ＵＬＭを取り付けたＢｅｃｋｍａｎ装置で９０秒間分析を実施した。Ｂｅｃｋｍａｎ装置は、フラウンホーファー光学モデルを使用するよう構成した。Ｂｅｃｋｍａｎ装置によると、サンプルのＸ５０は４．２７９μｍ、Ｘ７５は７．４４２μｍ、並びにＸ２５は１．５９０μｍであった。同様に、Ｂｅｃｋｍａｎ装置によると、平均粒径は４．９７５μｍであり、メジアン粒径は４．２７９μｍであり、モード粒径は６．４５３μｍであり、標準偏差は３．９５６μｍである。得られた粒子分布のグラフを図４に示す。
【０１３８】
（実施例１１）
２００ｍｇの微紛化プロゲステロン及び２ｍｇのエストラジオールを有する製剤サンプルを油に分散させる。ＭＬＭを取り付けたＢｅｃｋｍａｎ装置で６０秒間分析を実施した。Ｂｅｃｋｍａｎ装置は、フラウンホーファー光学モデルを使用するよう構成した。Ｂｅｃｋｍａｎ装置によると、サンプルのＸ５０は１１．０μｍ、Ｘ７５は１７．３μｍ、並びにＸ２５は５．３μｍであった。同様に、Ｂｅｃｋｍａｎ装置によると、平均粒径は１１．８μｍであり、メジアン粒径は１１．０４μｍであり、モード粒径は．１３．６μｍであり、標準偏差は７．８μｍである。
【０１３９】
（実施例１２）
最終溶液中のプロゲステロンの溶解度を上昇させる目的で、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４を１０重量／重量％加えた。
【０１４０】
【表２２】
0006334519.tif 000023
【０１４１】
最終的な製剤例は表１５に提供する。製造プロセスは次の通りである。ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭを４０℃に加熱する。ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４を６５℃に加熱して加え、溶解するまで混合する。熱を除去する。エストラジオールを加え、溶解するまで混合する。次に微紛化プロゲステロンを加え、溶解するまで混合する。
【０１４２】
（実施例１３）
代表的な実施形態では、次のものを含む、完全可溶化エストラジオール及び部分可溶化プロゲステロンを有する充填材料を含有するカプセルが提供される。
【０１４３】
【表２３】
0006334519.tif 000024
【０１４４】
製造プロセスは次の通りである。ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭを６５℃に加熱する。ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４を加熱し、溶解するまで混合する。熱を除去する。エストラジオールを加え、溶解するまで混合する。次に微紛化プロゲステロンを加え、分散させる。次に混合物をコロイドミルに通過させる。得られる充填剤をカプセル封入に使用することができる。
【０１４５】
（実施例１４）
代表的な実施形態では、次のものを含む、完全可溶化エストラジオール及び部分可溶化プロゲステロンを有する充填材料を含有するカプセルが提供される。
【０１４６】
【表２４】
0006334519.tif 000025
【０１４７】
製造プロセスは次の通りである。ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭを６５℃に加熱する。ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４を加熱し、溶解するまで混合する。熱を除去する。エストラジオールを加え、溶解するまで混合する。次に微紛化プロゲステロンを加え、分散させる。次に混合物をコロイドミルに通過させる。得られる充填剤をカプセル封入に使用することができる。別の方法としては、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４を６５Ｃに加熱し、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭを４０Ｃ＋／−５Ｃに加熱して、熱が除去される前に油と界面活性剤の混合物を得て、混合物を冷却させる間エストラジオールを添加し、混合物が４０Ｃ未満に低下したときにプロゲステロンを加え、次に混合物をコロイドミルに、例えば、３回通過させる。
【０１４８】
（実施例１５）
試験３５２−摂食条件下でのプロゲステロン及びエストラジオール併用試験
次の試験プロトコルを使用し、摂食条件下にある、２４名の健常な成人の閉経期後女性被験者に、実施例１４に記載のプロセスにより調製された通りの、プロゲステロン（２００ｍｇ）とエストラジオール（２．０ｍｇ）を含む本開示の製剤を組み合わせて投与し、２００ｍｇ  ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ（Ｃａｔａｌｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（セントピーターズバーグ、フロリダ）（及び２．０ｍｇのＥＳＴＲＡＣＥ（エストラジオール膣用クリーム、ＵＳＰ、０．０１％）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社（プリンストン、ニュージーランド））と比較して、バイオアベイラビリティ及びバイオエクイバレンスパラメーターを確認した。
【０１４９】
これらのＰＫ試験に使用した本発明の製剤処方は、実質的に次式を有した：
【０１５０】
【表２５】
0006334519.tif 000026
【０１５１】
試験デザイン：非盲検、均等割付、無作為化、２治療法、２期、２群、単回投与、二元配置クロスオーバー試験。
【０１５２】
各期において、被験者は投与の少なくとも１１．００時間前から、投与後少なくとも４８．００時間までの間、臨床施設に収容し、一連の投与間のウオッシュ・アウト期間は少なくとも１４日間とした。
【０１５３】
高脂肪、高カロリーの朝食を提供する前に、被験者には少なくとも１０．００時間絶食させ、その後で投与を行い、次に投与後更に０４．００時間絶食させた。
【０１５４】
投与後、０４．００、０９．００、１３．００、２５．００、２９．００、３４．００、及び３８．００時間のそれぞれの時点で標準食を与えた。
【０１５５】
水は薬剤投与の少なくとも０１時間前から、投与の０１時間後まで制限した（投与時の水の摂取は除く）。その他の時点では、飲料水は自由に摂取させた。
【０１５６】
被験者には、投与の少なくとも２４．００時間前から試験期間中はカフェイン及び／又はキサンチンを含有する製品（すなわち、コーヒー、紅茶、チョコレート、及びカフェインを含有する炭酸類、コーラ類）の摂取を自制し、投与の少なくとも４８．００時間前から試験期間中はグレープフルーツ及び／又はそのジュース、並びにケシを含有する食品の摂取を自制するよう指示した。
【０１５７】
被験者には投与後０４．００時間は上体を起こして着席してもらい、この期間中は必要のある場合にだけ異動を許可した。その後、試験の残りの時間、被験者には自由な異動を許可した。被験者には、所定の期間中は横になることを許可しなかった（有害事象を受けて医師より指示された場合を除く）。
【０１５８】
被験者には試験登録前の１４日間及び試験中の処方薬の服用を禁じた。被験者には、試験登録前の７日間及び試験中の、市販薬、植物薬などの服用を禁じた。
【０１５９】
一晩（少なくとも１０．００時間）絶食させた後、治験薬の投与３０分前に高脂肪高カロリーの朝食を提供した。すべての被験者には、提供された朝食を提供から３０分以内に完食するよう義務付け、試験製剤（Ｔ）（プロゲステロン２００ｍｇ及びエストラジオール２ｍｇの錠剤）又は参照製剤（Ｒ）（ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ（プロゲステロン）ソフトジェルカプセル２００ｍｇ及びＥＳＴＲＡＣＥ（登録商標）（エストラジオール）の錠剤２ｍｇ（無作為化スケジュールによる））のいずれかの単回用量を、各期において、室温にて、摂食条件下で、座位の状態で２４０ｍＬの水により投与した。口腔をよく確認して、投与の順守を評価した。
【０１６０】
試験の終了時に、投与を受けた全ての被験者を臨床検査により又は規定通りに評価した。
【０１６１】
各期において、２３回血液サンプルを採取した。−０１．００、−００．５０、００．００時間での投与前（１０ｍＬ）血液サンプル、及び００．２５、００．５０、００．６７、００．８３、０１．００、０１．３３、０１．６７、０２．００、０２．５０、０３．００、０４．００、０５．００、０６．００、０７．００、０８．００、１０．００、１２．００、１８．００、２４．００、及び４８．００時間での投与後の血液サンプル（各０８ｍＬ）を、被験者の前腕のいずれかの静脈に配置した留置カニューレにより、ラベルを付したＫ２ＥＤＴＡ−バキュテナーに採取した。投与後にサンプルを採取するカニューレを維持するため、１０ＩＵ／ｍＬのヘパリンの標準食塩水０．５ｍＬを注射することにより、各静脈内留置カニューレを可能な限りその場に保持した。このような場合、ヘパリンを含有している血液の最初の０．５ｍＬを廃棄した後、血液サンプルを回収した。サンプル抜き出しの２４時間後、又はそれより早期に、又は血栓が生じた場合に各カニューレを取り外した。
【０１６２】
試験の終了時に、サンプルの完全性を維持するため、十分にドライアイスを入れた箱にサンプルを入れて、生物学的分析設備に移動させた。これらのサンプルを、分析までの間、生物学的分析設備で−７０℃±２０℃で保管した。
【０１６３】
血漿サンプル中のプロゲステロン（補正及び未補正）及びエストラジオール（非抱合型）及びエストロン（合計）を、有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用し分析する。
【０１６４】
試験製剤及び参照製剤に関し２４名の被験者から得たデータを元に、薬物動態パラメーターＣｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）及びＡＵＣ（０−∞）を計算した。概して、プロゲステロン及びエストラジオールのバイオアベイラビリティは類似しているものの、バイオエクイバレンスは確認されなかった。
【０１６５】
プロゲステロンに関し、下表１８に、補正された薬物動態プロファイルの要約を示す。
【０１６６】
【表２６】
0006334519.tif 000027
＊最小二乗平均の推定値を使用して幾何平均を算出した
【０１６７】
試験３５１−絶食条件下でのプロゲステロン及びエストラジオール併用試験
上記プロトコル並びに試験製剤及び参照製剤を使用する絶食試験も実施した。しかしながら、試験製剤及び参照製剤の投与前の高脂肪食を除き、各患者には製剤投与前少なくとも１２時間にわたって絶食させた。
【０１６８】
試験製剤及び参照製剤に関し２３名の絶食条件下の被験者から得たデータを元に、薬物動態パラメーターＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−∞を計算した。概して、プロゲステロン及びエストラジオールのバイオアベイラビリティは類似しているものの、バイオエクイバレンスは確認されなかった。
【０１６９】
プロゲステロンに関し、下表１９に、補正された薬物動態プロファイルの要約を示す。
【０１７０】
【表２７】
0006334519.tif 000028
＊最小二乗平均の推定値を使用して幾何平均を算出した
【０１７１】
データは、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭに対し良好な（すなわち低い）患者間及び患者内変動を示す。
【０１７２】
（実施例１６）
各種実施形態に従う製造方法を図１〜３に示す。図１の参照により、材料を充填する方法１００が示される。工程１０２は、基材の油性ビヒクルを４０℃±５℃に加熱することから構成される。加熱は任意の好適な手段により実施することができる。加熱は、ステンレス鋼容器などの任意の好適な容器で実施することができる。油性ビヒクルは、本明細書に記載の任意の油性ビヒクル（例えば、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ）であってよい。
【０１７３】
工程１０４は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４を油性ビヒクルと混合することから構成される。混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもできる。工程１０２は、窒素ガスＮ２などの不活性又は比較的不活性な気体雰囲気下で実施することができる。混合は、ステンレス鋼容器などの任意の好適な容器で実施することができる。
【０１７４】
工程１０６は、エストラジオールを、油性ビヒクル及びＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４の混合物に混ぜ合わせることから構成される。混合は、スチール槽又はタンクで行うことができる。混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもできる。工程１０６は、窒素ガスＮ２などの不活性又は比較的不活性な気体雰囲気下で実施することができる。
【０１７５】
工程１０８は、室温に冷却することから構成される。冷却は何ら介入をせずとも生じ得るものであり、あるいは冷却は冷却システムを使用することにより補助することもできる。
【０１７６】
工程１１０は、微紛化プロゲステロンを、油性ビヒクル、エストラジオール及びＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４の混合物に混ぜ合わせることから構成される。混合は、スチール槽又はタンクで行うことができる。混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもできる。工程１１０は、窒素ガスＮ２などの不活性又は比較的不活性な気体雰囲気下で実施することができる。工程１１２は脱ガスすることから構成される。工程１１２から得られる混合物は、ソフトジェルカプセルを製造するのに好適な充填材料を構成し得る。
【０１７７】
図２を参照すると、ソフトジェルカプセル（すなわちゲル質）の製造２００が示される。工程２０２は、グリセリンと水を混合することから構成される。工程２０２に使用する水は、逆浸透、オゾン処理、又は濾過（例えば、炭素カラムによる濾過）などの任意の好適な手法により精製することができる。混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもできる。工程２０２は、窒素ガスＮ２などの不活性又は比較的不活性な気体雰囲気下で実施することができる。加熱は、温度が８０℃±５℃に達するまでの間実施することができる。
【０１７８】
工程２０４は、追加のゼラチンをグリセリン水混合物に加えることから構成される。混合は、インペラ、撹拌機、又はその他の好適な手段により促進することもできる。工程２０４は、窒素ガスＮ２などの不活性又は比較的不活性な気体雰囲気下で実施することができる。工程２０４では真空引きを行い脱気してもよい。
【０１７９】
工程２０６は、染料などの着色剤を加えることから構成される。着色剤には、商標ＯＰＡＴＩＮＴで市販の製品、又はその他の好適な剤を含み得る。工程２０６は、窒素ガスＮ２などの不活性又は比較的不活性な気体雰囲気下で実施することができる。工程２０８は脱ガスすることから構成される。工程２０８により得られる混合物は、ソフトジェルカプセルの製造においてゲルカプセルとして使用するのに好適なゲルカプセル材料を含み得る。
【０１８０】
図３を参照することにより、ソフトジェルカプセルの組み立てプロセス３００が示される。工程３０２は、充填材料を加熱することから構成される。任意の好適な温度に充填材料を加熱することもできる。各種実施態様では、充填材料は３０℃＋／−３℃に加熱される。充填材料は充填ホッパー内で加熱してもよい。充填ホッパーは、多量の充填材料を保持するよう、及び／又は量を調節して充填材料を分配するよう構成された装置を含み得る。
【０１８１】
工程３０４は、ゲル質を充填することから構成される。図２の工程２０８で製造されたゲルカプセル材料からゲル質を分取する。ゲルカプセル材料により規定される用量以内の充填材料を注入、配置、あるいは並べることにより充填を実施することができる。充填はカプセル化装置で実施することもできる。散布ボックスは５５℃＋／−１０℃の温度であってよい。ウェッジ温度は３８℃＋／−３℃であってよい。ドラム冷却温度は４℃＋／−２℃であってよい。カプセル化装置は、ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２、又はその他の好適な潤滑剤を使用して潤滑化することもできる。したがって、工程３０４は、１種以上のソフトジェルカプセルを製造する。充填は、散布ボックスの突起部を利用し、厚さ０．８５ｍｍ±０．０５ｍｍのリボンを製造することを含み得る。充填材料をゲルに充填して、目標重量±５％（すなわち、６５０±３３ｍｇ及び３２５±１６．３ｍｇ）を有する充填重量とすることができる。
【０１８２】
工程３０６はソフトジェルカプセルを乾燥させることから構成される。乾燥させることは、混転乾燥機又はトレー乾燥機で実施することも、あるいはこれらを組み合わせて実施することもできる。例えば、乾燥させることは、１０分間〜１２０分間混転乾燥バスケットで実施することもできる。乾燥させることは、乾燥室内で２４時間〜７２時間連続させてよい。工程３０８は、検査及び／又は艶出しすることから構成され得る。艶出しはイソプロピルアルコールを用い実施することもできる。工程３１０は、包装することから構成され得る。包装は任意の好適な手段により実施することができる。包装は、ソフトジェルカプセルを、ブリスター包装、ボトル、箱、パウチ、又はその他の基準を満たす包装に包装することから構成され得る。
【０１８３】
（実施例１７）
Ｉ．大豆油、ピーナッツ油、及び紅花油中エストラジオール溶解度
以下に記載の混合物を調製し、混合物を超音波処理し、次に透明な溶液が得られているか確認することにより、視覚的にデータを得た。透明な溶液が得られた場合、これは試験濃度での溶解度の指標とした。
【０１８４】
手順及び結果
工程１．
３０ｍｇのエストラジオールを溶媒に加え、適量を１０ｇとし、それぞれの油中０．３％エストラジオール懸濁液を調製した。サンプルをボルテックスにより２時間混合し、５０℃で３０分間加熱し、次に１時間以上混合した。全てのサンプルは懸濁液形態のままであった。
【０１８５】
工程２．
各サンプルを０．２４％に希釈（２．５ｇ以上の油を加えることにより）し、２時間混合し、５０℃にて３０分間加熱し、再度１時間混合した。全てのサンプルは濁ったままであった。サンプルを一晩室温に維持し、サンプルが沈殿していないか、又は溶解されていないＡＰＩが析出していないか確認した。室温で２０時間後、全てのサンプルでＡＰＩが未溶解のままだったことが観察された。
【０１８６】
工程３．
各サンプルを０．２％に希釈（２．５ｇ以上の油を加えることにより）し、２時間混合し、５０℃にて３０分間加熱し、再度１時間混合した。全てのサンプルは僅かに濁ったままであったことから、エストラジオールは完全には溶解しなかったことが示された。
【０１８７】
【表２８】
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【０１８８】
全３種の油中エストラジオール溶解度は２ｍｇ／ｇ（０．２重量／重量％）未満であった。この溶解度は、その他の油で、例えば、上記のモノ／ジグリセリド、プロピレングリコールエステル、及びポリエチレングリコールエステルなどの中鎖脂肪酸エステルで達成され得る溶解度よりも大幅に低いことを本発明者らは発見した。
【０１８９】
要約すると、ベニバナ油にエストラジオールを溶解させるのに熱を使用しない場合、溶液にはならない。エストラジオールが５０Ｃ下で溶解しなかったことを考慮すると、ベニバナ油などの油は、本明細書で上記される中鎖脂肪酸エステルを使用する本方法で使用するのに有用ではない。
【０１９０】
ＩＩ．ベニバナ油中溶解度
別個の実験では、５０ｇのベニバナ油を８５〜８８℃に加熱し、６０ｍｇエストラジオールを加え、完全に溶解するまで混合し（１時間）、室温に冷却した。達成された溶解度は１．０ｍｇ／ｍＬであった。エストラジオール溶液サンプルにプロゲステロンを加えてもエストラジオールの溶解度に影響はなかった。
【０１９１】
不飽和脂肪酸は酸化すなわち酸敗する傾向がある。過酸化物は酸化中に形成される中間体であり、過酸化物価は酸化度の指標である。米国薬局方規格では、ベニバナ油の過酸化物価は最大１０である。油を例えば８５℃に加熱すると、過酸化物価が上昇することが示されている。対照的に、Ｃ８〜Ｃ１０飽和脂肪酸エステルを含むＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ及びＭｙｇｌｙｏｌ  ８１２などの中鎖脂肪酸グリコールは、例えば、１以下の十分に低い過酸化物価を有する。
【０１９２】
（実施例１８）
溶解
本製剤を使用して、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭの溶解度に対してプロゲステロンの溶解度を比較し、ＥＳＴＲＡＣＥの溶解度に対してエストラジオールの溶解度を比較して、溶解度試験を実施した。第１の試験では、２００ｍｇのプロゲステロン及び２ｍｇのエストラジオールを含む、本製剤のカプセルを使用した。第２の試験では、５０ｍｇのプロゲステロン及び２ｍｇのエストラジオールを含む、本製剤のカプセルを使用した。２つの製剤は、次のように構成した：
ＵＳＰ溶解装置（レシプロケーティングシリンダー）（「ＵＳＰ装置３」）を使用して溶解度試験を実施した。装置は、１分辺り３０往復するよう設定した。３７℃にて、３％ラウリル硫酸ナトリウムを添加した２５０ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用した。
【０１９３】
両試験において、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭよりも本発明のカプセルの方が、プロゲステロンが迅速に溶解し、標準偏差は小さかった。エストラジオールの溶解は同程度であったものの、ＥＳＴＲＡＣＥよりも本発明のカプセルからの方がやや緩徐であった。例示目的で、本発明の２００ｍｇプロゲステロンカプセルからのプロゲステロンの溶解と、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭからのプロゲステロンの溶解とを示すグラフを図５として添付する。
【０１９４】
本発明の両方のカプセルは白色ＨＤＰＥボトル中で安定であった。２００ｍｇプロゲステロン製剤については６ヶ月以上にわたって（６ヶ月超のデータは未入手）、５０ｍｇプロゲステロン製剤については３ヶ月以上にわたって（３ヶ月超のデータは未入手）陽性の安定性データが得られた。
【０１９５】
当業者には、本開示の趣旨又は範囲から逸脱せずに、本開示に各種修正及び変更をなすことができることは明白である。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内に該当する限りは本開示の修正及び変更を含めることが意図される。
【０１９６】
同様にして、装置及び／又は方法の構造及び機能の詳細とともに各種代替例を包括させて数多くの特徴及び利点が前述の説明において示されている。本開示は、例示のみを意図するものであり、網羅的であるものとして意図されるものではない。当業者には、添付の特許請求の範囲の説明において広範に一般的な意味合いを有する用語により完全に指し示される範囲内で、各種修正、特に、本開示の原理の範囲内での組み合わせを含む、部分の構造、材料、構成要素、成分、形状、寸法、及び構成における修正をなすことができることは明白である。これらの各種修正は、添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲から逸脱しない限り、本開示に包含されるものと意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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