(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
【化１】
0006256467.tif 000195
（式中、
Ａ1およびＡ2は、それぞれ独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ1は、−Ｏ−および−ＣＨ2−からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｂは、
【化２】
0006256467.tif 000196
0006256467.tif 000197
および
0006256467.tif 000198
からなる群から選択される９または１０員環であり、
各Ｂ環は、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによりさらに置換されていてもよく、
Ｌ2は、存在しておらずまたは−（ＣＨ2）n−であり、式中、ｎは１、２、および３から選択される整数であり、前記Ｌ2の１つの−（ＣＨ2）−部分は、可能な場合には−Ｏ−によって置き換えられていてもよく、前記Ｌ2の各−（ＣＨ2）−は、−ＯＨ、−ハロ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜７員）ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、２個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、前記Ｌ2の同じ炭素原子に結合された場合に接合して−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルを形成していてもよく、
Ｒ1は、
（ａ）式−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）の基であって、式中、
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｒ2およびＲ3の前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルのそれぞれは独立して１〜３個のＲ4基により置換されていてもよく、
Ｒ4は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい−（４〜７員）ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ5は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から選択される、前記式−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）の基、
（ｂ）４〜９員Ｎ−複素環であって、式中、前記４〜９員Ｎ−複素環が独立して、（ｉ）１個のＧ1基または（ｉｉ）１〜３個のＧ2基からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｇ1は、−Ｌ4−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｌ4−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｌ4−（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクリル、および−Ｌ4−フェニルからなる群から選択され、前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜７員）ヘテロシクリル、およびフェニル置換基のそれぞれが１〜４個のＲ6基により個々に置換されていてもよく、
Ｌ4は、存在しておらず、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ7）−Ｓ（Ｏ）j−からなる群から選択され、
−Ｒ6は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（Ｒ7）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7）2、−Ｓ（Ｏ）jＲ7、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜７員）ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ7で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ7は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｇ2は、独立して、−ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択される、前記４〜９員Ｎ−複素環、または
（ｃ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、およびＯＨからなる群から選択される基
からなる群から選択され、
ｊが０、１、および２から選択される整数である）。
【請求項２】
Ａ1およびＡ2の一方がＮであり他方がＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａ2がＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａ1およびＡ2がそれぞれＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａ1およびＡ2がそれぞれＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ｂが、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、およびＢ−６からなる群から選択される、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ1が、式−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）の基であり、式中、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｒ2およびＲ3の前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルのそれぞれは独立して１〜３個のＲ4基により置換されていてもよく、
Ｒ4は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい−（４〜７員）ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ5は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ1が、−Ｎ（Ｈ）（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）（（４〜７員）ヘテロシクリル）、および−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）（（４〜７員）ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基のそれぞれは、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ2、−（４〜７員）ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から独立して選択される１〜３個の基によって独立して置換されていてもよい、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ1が、（ａ）請求項１で定義された１個のＧ1基または（ｂ）請求項１で定義された１〜３個のＧ2基により独立して置換されていてもよい、４〜９員Ｎ−複素環である、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記４〜９員Ｎ−複素環が、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、および１，４−オキサゼパニルからなる群から選択される非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルであり、前記非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルのそれぞれは、（ａ）請求項１で定義された１個のＧ1基または（ｂ）請求項１で定義された１〜３個のＧ2基により置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ナフタレン−２−イルオキシ）−ピリジン；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
ジメチル−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−クロマン−２−イルメチル｝−アミン；
１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−クロマン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
３−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン；１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−モルホリン−４−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−７−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン；
２−（２，２−ジオキソ−２−λ−６−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルメチル）−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン；
２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン；
６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２−ピロリジン−１−イルメチル−キノリン；
２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イルメチル）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン；
２−アゼチジン−１−イルメチル−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン；
２−アゼパン−１−イルメチル−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン；
２−ピペリジン−１−イルメチル−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン；
１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−エタノン；
メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミン；
２−メチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−オキソ−３−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリル；
１−（５−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−エタノン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオンアミド；
（１α，５α，６α）−３−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸アミド；
１−｛３−［（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イル｝−エタノン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；２−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−メタンスルホニル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
（１α，５α，６α）−３−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
Ｎ−（（１α，５α，６α）−３−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル）−アセトアミド；
１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；
２−ヒドロキシ−１−（３−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−エタノン；
２−（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
２−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−アセトアミド；
２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナ−６−イルメチル）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン；
（Ｓ）−３−（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピロリジン−２−オン；
２−ヒドロキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−１−イル）−エタノン；
（Ｓ）−２−フェニル−２−（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−アセトアミド；
５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−２−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−（１−モルホリン−４−イル−シクロプロピル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−モルホリン−４−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（Ｓ）−１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
５−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−ピペリジン−２−オン；
（Ｓ）−５−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルオキシ｝−ピペリジン−２−オン；
５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸；
２，２−ジメチル−１−（４−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（１−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノール；
２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール；
メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミン；
メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−アミン；
メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−アミン；
５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インダゾール；
（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミン；
（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール；
２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール；
メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン；エチル−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
Ｎ−［１−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−［４−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
（２−メトキシ−エチル）−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル）−アミン；１−［４−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−２−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
１−［４−（２−｛５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−１−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
１−［４−（３−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−２−イル｝−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトニトリル；
｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン；
５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−チオモルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル；
｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミン；
｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミン；
１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アセトアミド；
メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミン；５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−２Ｈ−インダゾール；
｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン；
（Ｒ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−カルボニトリル；
１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
Ｎ−［１−（３−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イル｝−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド；
１−［４−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１Ｈ−インダゾール；
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［１−（２−｛５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−２−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピオンアミド；
３−モルホリン−４−イルメチル−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１Ｈ−インダゾール；
２−モルホリン−４−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ベンゾオキサゾール；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
Ｎ−［１−（３−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−２−イル｝−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド；
（Ｓ）−５−｛５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−１−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン；
３−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イル｝−プロパン−１−オール；
（Ｓ）−５−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イソキノリン−１−イルオキシメチル｝−ピロリジン−２−オン；
２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン；
Ｎ−［２−（｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−アセトアミド；
（２−メトキシ−エチル）−メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミン；
ジメチル−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミン；
４−（１−｛１−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−安息香酸；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−ピリジン；
５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−ピリジン；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−アセトアミド；
１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
３−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−（（ｅｎｄｏ）−８−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−エタノン；
Ｎ−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド；
１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−エタノン；
１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−エタノン；
１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
２−ヒドロキシ−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エタノン；
Ｎ−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（ｅｘｏ）−８−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アセトアミド；
１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
２−ヒドロキシ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（５−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−エタノン；
１−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エタノン；
１−（５−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−エタノン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル；
４−（１−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル；ジエチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
２−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
エチル−メチル−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−２−イル｝−エチル）−アミン；
エチル−（２−メトキシ−エチル）−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
２−（３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
ジメチル−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−２−イル｝−エチル）−アミン；
メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン；Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イル｝−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド；
（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
ジメチル−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イル｝−エチル）−アミン；
２−アゼパン−１−イルメチル−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
シクロペンチル−メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
２−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（３−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２−メトキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−メチル−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール；
２−［１，４］オキサゼパン−４−イルメチル−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［２−（１，１−ジオキソ−１−λ−６−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール；
１−［１−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−２−オン；
２−［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）メチル］−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン；
シクロプロピル−メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミン；
２−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
（２−メトキシ−エチル）−プロピル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン；
ビス−（２−メトキシ−エチル）−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
モルホリン−４−イル−（１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノン；
シクロペンチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
３−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン；
エチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
２−（エチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミノ）−エタノール；
２−（４−エトキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−アミン；
（１−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−ピペリジン−２−イル）−メタノール；
５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−（３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド；
１−（１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
２−（プロピル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミノ）−エタノール；
Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−２−イル｝−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［１−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド；
５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−（１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
２−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン；
（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−２−イル｝−エチル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン；
５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン；
１’−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−［１，４’］ビピペリジニル−２−オン；
（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
４−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−モルホリン−３−オン；
２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミン；６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−キノリン；
１−｛１−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール；
５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−インダゾール；
５−［４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
Ｎ−（１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−２−ピロリジン−１−イルメチル−キノリン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−（４−｛５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−イソキノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−［４−（２−｛５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インドール−１−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミノ）−シクロヘキサノール；
メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
１−（４−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ベンゾチアゾール；
シクロプロパンカルボン酸メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミド；
３，３−ジメチル−１−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン；
シクロプロパンカルボン酸エチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミド；
２−メトキシ−Ｎ−（１−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（（ｅｎｄｏ）−８−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（（ｅｘｏ）−８−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アセトアミド；
１−（（Ｓ）−５−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エタノン；
１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノキサリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−（１，１−ジオキソ−１−λ−６−チオモルホリン−４−イルメチル）−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン；
６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ピロリジン−１−イルメチル−キノリン；
２−アゼチジン−１−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン；
１−（８−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−エタノン；
６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ピロリジン−１−イルメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
Ｎ−（（ｅｘｏ）−８−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アセトアミド；
３−モルホリン−４−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン；
２−モルホリン−４−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
（Ｓ）−５−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−２−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン；
２−モルホリン−４−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
（Ｓ）−５−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン；
２−モルホリン−４−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン；
３−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−オキサゾリジン−２−オン；
２−メチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−３−ピロリジン−１−イルメチル−キノリン；
２−モルホリン−４−イルメチル−７−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
モルホリン−４−イル−｛７−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−メタノン；
１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−５−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ｝−ピペリジン−２−オン；
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１から１１までの１種もしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ロイコトリエン媒介性障害を治療するための請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ロイコトリエン媒介性障害が心臓血管疾患である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロイコトリエンＡ4ヒドロラーゼ（ＬＴＡ4Ｈ：ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ａ4  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ）の阻害剤として有用な、したがって、喘息、アレルギーと、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、および卒中を含めた心臓血管疾患とを含めたロイコトリエンの活性を経て媒介されまたは持続される様々な疾患および障害を治療するのに有用な、新規な化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療でこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製するためのプロセス、およびこれらのプロセスで有用な中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン（ＬＴ：ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）は、好中球、肥満細胞、好酸球、好塩基球、単球、およびマクロファージを含めたいくつかの細胞型により生成された、酸化した脂質である。ＬＴの細胞内合成における第１のコミットステップでは、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ：５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ）によるアラキドン酸からロイコトリエンＡ4（ＬＴＡ4：ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ａ4）への酸化が行われるが、このプロセスは５−リポキシゲナーゼ−活性化タンパク質（ＦＬＡＰ：５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）を必要とする。ロイコトリエンＡ4ヒドロラーゼ（ＬＴＡ4Ｈ）は、ＬＴＡ4の加水分解を触媒してロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4：ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ｂ4）を生成する。ＬＴＢ4受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）の結合を通して、ＬＴＢ4は、一連の炎症誘発性応答（白血球化学走性、サイトカイン放出など）を刺激する。ロイコトリエン経路は、炎症が病理の決定的構成要素である疾患に関わっており；これらの疾患には癌、喘息、アテローム性動脈硬化症、大腸炎、糸球体腎炎、および疼痛が含まれる（考察に関しては、M. Peters-GoldenおよびW.R. Henderson, Jr., M.D., N. Engl. J. Med., 2007, 357, 1841-1854参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ロイコトリエンＡ4ヒドロラーゼ（ＬＴＡ4Ｈ）を阻害し、かつアレルギー、肺、線維性、炎症性、および心臓血管疾患と癌を含めたロイコトリエンの活性を通して媒介されまたは持続される様々な疾患および障害を治療するのに有用な、新規な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
その最も広範な実施形態（「実施形態１」）において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
【化１】
0006256467.tif 000002
（式中、
Ａ1およびＡ2は、それぞれ独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｌ1は、−Ｏ−および−ＣＨ2−からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｂは、
【化２】
0006256467.tif 000003
0006256467.tif 000004
および
0006256467.tif 000005
からなる群から選択される９または１０員環であり、
各Ｂ環は、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによりさらに置換されていてもよく、
Ｌ2は、存在しておらずまたは−（ＣＨ2）n−リンカーであり、式中、ｎは１、２、および３から選択される整数であり、前記Ｌ2リンカーの１つの−（ＣＨ2）−部分は、可能な場合には−Ｏ−によって置き換えられていてもよく、前記Ｌ2リンカーの各−（ＣＨ2）−部分は、−ＯＨ、−ハロ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜７員）ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、２個の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、前記Ｌ2リンカー部分の同じ炭素原子に結合された場合に接合して−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルを形成していてもよく、
Ｒ1は、
（ａ）式−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）の基であって、式中、
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｒ2およびＲ3の前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルのそれぞれは独立して１〜３個のＲ4基により置換されていてもよく、
Ｒ4は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい−（４〜７員）ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ5は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から選択される基、
（ｂ）４〜９員Ｎ−複素環であって、式中、前記４〜９員Ｎ−複素環が独立して、（ｉ）１個のＧ1基または（ｉｉ）１〜３個のＧ2基からなる群から選択される基で置換されていてもよく、
Ｇ1は、−Ｌ4−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｌ4−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｌ4−（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクリル、および−Ｌ4−フェニルからなる群から選択され、前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜７員）ヘテロシクリル、およびフェニル置換基のそれぞれが１〜４個のＲ6基により個々に置換されていてもよく、
Ｌ4は、存在しておらず、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ7）−Ｓ（Ｏ）j−からなる群から選択され、
−Ｒ6は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（Ｒ7）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7）2、−Ｓ（Ｏ）jＲ7、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−（４〜７員）ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ7で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ7は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｇ2は、独立して、−ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択される
複素環、または
（ｃ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、およびＯＨからなる群から選択される基
からなる群から選択され、
ｊが０、１、および２から選択される整数である）に関する。
【０００５】
第２の実施形態（実施形態２）において、本発明は、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ａ1およびＡ2の一方がＮであり他方がＣＨである化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第３の実施形態（実施形態３）において、本発明は、前述の実施形態のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ａ2がＮである化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００６】
第４の実施形態（実施形態４）において、本発明は、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ａ1およびＡ2がそれぞれＣＨである化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第５の実施形態（実施形態５）において、本発明は、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ａ1およびＡ2がそれぞれＮである化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】
第６の実施形態（実施形態６）において、本発明は、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、環Ｂが、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、およびＢ−６からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。好ましくは、Ｂは、Ｂ−２である。
【０００８】
第７の実施形態（実施形態７）において、本発明は、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、環Ｂが、Ｂ−７およびＢ−８からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００９】
第８の実施形態（実施形態８）において、本発明は、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ｂが、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、およびＢ−１９からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。好ましくは、Ｂは、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１４、およびＢ−１７からなる群から選択される。より好ましくは、ＢがＢ−１１である。
第９の実施形態（実施形態９）において、本発明は、実施形態１の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、環Ｂが、Ｂ−２０、Ｂ−２１、Ｂ−２２、Ｂ−２３、Ｂ−２４およびＢ−２５からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。好ましくは、Ｂは、Ｂ−２４およびＢ−２５からなる群から選択される。
【００１０】
第１０の実施形態（実施形態１０）において、本発明は、前述の実施形態のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ1が、式−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）の基からなる群から選択され、式中、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｒ2およびＲ3の前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルのそれぞれは独立して１〜３個のＲ4基により置換されていてもよく、
Ｒ4は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されていてもよい−（４〜７員）ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ5は独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、および−（４〜７員）ヘテロシクリルからなる群から選択される
である化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
第１１の実施形態（実施形態１１）において、本発明は、前述の実施形態のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ1が、−Ｎ（Ｈ）（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、−Ｎ（Ｈ）（（４〜７員）ヘテロシクリル）、および−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）（（４〜７員）ヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基のそれぞれは、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨ2、−（４〜７員）ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群から独立して選択される１〜３個の基によって独立して置換されていてもよい化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第１２の実施形態（実施形態１２）において、本発明は、実施形態１〜１０のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ1は、（ｉ）実施形態１で定義された１個のＧ1基または（ｉｉ）実施形態１で定義された１〜３個のＧ2基からなる群から選択される基によって独立して置換されていてもよい４〜９員Ｎ−複素環である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
第１３の実施形態（実施形態１３）において、本発明は、実施形態１２の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記４〜９員Ｎ−複素環が、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、および１，４−オキサゼパニルからなる群から選択される非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルであり；前記非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルのそれぞれが、（ｉ）実施形態１で定義された１個のＧ1基または（ｉｉ）実施形態１で定義された１〜３個のＧ2基からなる群から選択される基によって置換されていてもよい、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１３】
第１４の実施形態（実施形態１４）において、本発明は、実施形態１２の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記４〜９員Ｎ−複素環が、スピロ環基を有する非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルであり；スピロ環基を有する前記非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルが、（ｉ）実施形態１で定義された１個のＧ1基または（ｉｉ）実施形態１で定義された１〜３個のＧ2基からなる群から選択される基によって置換されていてもよい、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第１５の実施形態（実施形態１５）において、本発明は、実施形態１４の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、スピロ環基を有する前記非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルが、オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタナン、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オナン、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナナン、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカナン、および２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタナンからなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１４】
第１６の実施形態（実施形態１６）において、本発明は、実施形態１２の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記４〜９員Ｎ−複素環が、４〜６員縮合環に縮合された非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルであり；４〜６員縮合環に縮合された前記非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルが、（ｉ）実施形態１で定義された１個のＧ1基または（ｉｉ）実施形態１で定義された１〜３個のＧ2基からなる群から選択される基によって置換されていてもよい、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第１７の実施形態（実施形態１７）において、本発明は、実施形態１６の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、４〜６員縮合環に縮合された前記非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルが、ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、およびオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールからなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
第１８の実施形態（実施形態１８）において、本発明は、実施形態１２の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記４〜９員Ｎ−複素環が非芳香族６〜８員架橋Ｎ−ヘテロ二環式ラジカルであり；前記非芳香族６〜８員架橋Ｎ−ヘテロ二環式ラジカルが、（ｉ）実施形態１で定義された１個のＧ1基または（ｉｉ）実施形態１で定義された１〜３個のＧ2基からなる群から選択される基によって置換されていてもよい、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
第１９の実施形態（実施形態１９）において、本発明は、実施形態１８の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、非芳香族６〜８員架橋Ｎ−ヘテロ二環式ラジカルが、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン２，２−ジオキシド、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、（エンド）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（エキソ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンからなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１６】
第２０の実施形態（実施形態２０）において、本発明は、実施形態１２の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記４〜９員Ｎ−複素環が、ピリジンおよびピリミジンからなる群から選択される芳香族６員ヘテロアリールラジカルであり；前記芳香族６員ヘテロアリールラジカルのそれぞれが、（ｉ）実施形態１で定義された１個のＧ1基または（ｉｉ）実施形態１で定義された１〜３個のＧ2基からなる群から選択される基によって置換されていてもよい、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１７】
第２１の実施形態（実施形態２１）において、本発明は、実施形態１２の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記４〜９員Ｎ−複素環が、（１Ｒ，５Ｓ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オンである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１８】
第２２の実施形態（実施形態２２）において、本発明は、実施形態１〜９のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記Ｒ1基が、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨからなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
定義：
ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢｎＯ＝ベンジルオキシド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジイソブチルアウミニウム水素化物
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝ジメチルエーテル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ2Ｏ＝エチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰｙＢｒｏｐ＝ブロモ−ｔｒｉｓ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳＯ＝トリイソプロピルシロキシ
【００２０】
「式（Ｉ）の化合物」および「本発明の化合物」という用語は、他に指示しない限り同じ意味を有することが理解される。
【００２１】
以下に、概略的な合成スキーム、例、および当技術分野で公知の方法により作製された、本発明の代表的な化合物を示す。
【表１】
0006256467.tif 000006
0006256467.tif 000007
0006256467.tif 000008
0006256467.tif 000009
0006256467.tif 000010
0006256467.tif 000011
0006256467.tif 000012
0006256467.tif 000013
0006256467.tif 000014
0006256467.tif 000015
0006256467.tif 000016
0006256467.tif 000017
0006256467.tif 000018
0006256467.tif 000019
0006256467.tif 000020
0006256467.tif 000021
0006256467.tif 000022
0006256467.tif 000023
0006256467.tif 000024
0006256467.tif 000025
0006256467.tif 000026
0006256467.tif 000027
0006256467.tif 000028
0006256467.tif 000029
0006256467.tif 000030
0006256467.tif 000031
0006256467.tif 000032
0006256467.tif 000033
0006256467.tif 000034
【００２２】
第１４の実施形態において、本発明は、表１に示される化合物のいずれか１つまたはその薬学的に許容される塩に関する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は：
２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
３−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン；
１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−エタノン；
２−メチル−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
【００２４】
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−オキソ−３−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリル；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール；
【００２５】
（２−メトキシ−エチル）−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン；
１−［４−（２−｛５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−１−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトニトリル；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
１−［４−（メチル−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
【００２６】
４−（１−｛１−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−安息香酸；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−アセトアミド；
１−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン；
２−ヒドロキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−エタノン；
【００２７】
Ｎ−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド；
１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−エタノン；
１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エタノン；
２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エタノン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
３−メチル−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール；
２−［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）メチル］−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン；
｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−アミン；
１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
（Ｓ）−１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール；
２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−イソキノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；および
１−（４−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２８】
本明細書でここに示される全ての用語は、他に示されない限り、当技術分野で公知のそれらの通常の意味で理解されるものとする。その他のより具体的な定義は、下記の通りである：
他に定義されない限り、「（複数の）式（Ｉ）の化合物」、「式（Ｉ）の（複数の）化合物」、「本発明の化合物」、および「本発明の（複数の）化合物」という文言は、上述の実施形態のいずれか１つに記述される化合物を指す。
【００２９】
「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する分枝状および非分枝状アルキル基を指す。−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンタン、ｉｓｏ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキサン、ｉｓｏ−ヘキサン（例えば、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、および２，２−ジメチルブチル）が含まれる。（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基の任意の化学的に実現可能な炭素原子は、別の基または部分への結合点とすることができることが理解される。
「（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル」という用語は、非芳香族３〜６員単環式炭素環ラジカルを指す。「（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【００３０】
本明細書で使用される「（Ｃ6−Ｃ10）アリール」という用語は、６〜１０個の炭素環を含有する芳香族炭化水素環を指し、単環式環および二環式環であって環の少なくとも１つが芳香族である環を含む。Ｃ6-10アリールの非限定的な例には、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、およびベンゾシクロヘプテニルが含まれる。
【００３１】
本明細書で使用される「４〜９員Ｎ−複素環」という用語は、１個のＮ原子を含有しかつＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい安定な非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルと、１個のＮ原子を含有しかつＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい安定な非芳香族７〜８員架橋ヘテロ二環式ラジカルと、１〜３個のＮ原子を含有する芳香族６員ヘテロアリールラジカルとを含む。４〜９員Ｎ−複素環は、炭素原子と、少なくとも１個の窒素原子とからなり、さらに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の追加のヘテロ環原子とからなるものであってもよい。４〜９員Ｎ−複素環がＳ環原子を含有する場合、そのようなＳ環原子は、その２価、４価、または６価の形で、即ち−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）2−の形で環内に存在できることが理解される。４〜９員Ｎ−複素環という用語は、２個の隣接する環原子上にある置換基が接合して４〜６員縮合環を形成する化合物、および／または同じ環原子上の置換基が接合して４〜６員スピロ環式環を形成する化合物も含む。任意の４〜６員縮合環または４〜６員スピロ環式環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の追加の環ヘテロ原子を含有していてもよく、かつ前記縮合およびスピロ環式環は、Ｇ1およびＧ2基（上記にて定義された）によってさらに置換されていてもよいことが理解される。複素環は、飽和されていても部分的に不飽和であってもよい。安定な非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルの非限定的な例には、アゼチジニル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、および１，４−オキサゼパニルが含まれる。スピロ環基を有する安定な非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルの非限定的な例には、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタナン、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オナン、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナナン、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカナン、および２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタナンが含まれる。４〜６員縮合環に縮合された安定な非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルの非限定的な例には、ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、およびオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールが含まれる。安定な非芳香族６〜８員架橋Ｎ−ヘテロ二環式ラジカルの非限定的な例には、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン２，２−ジオキシド、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、（エンド）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（エキソ）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサネルが含まれる。芳香族６員ヘテロアリールラジカルの非限定的な例には、ピリジンおよびピリミジンが含まれる。非芳香族４〜７員単環式Ｎ−複素環部分、安定な非芳香族７〜８員架橋Ｎ−ヘテロ二環式および縮合環の、両方を含有する４〜９員Ｎ−複素環の非限定的な例は、（１Ｒ，５Ｓ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オンである。
【００３２】
本明細書で使用する「４〜７員複素環」という用語は、安定な非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルと、安定な芳香族５〜６員単環式複素環ラジカル（または「５〜６員ヘテロアリール」）とを指す。４〜７員複素環は、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または複数の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とからなる。非芳香族４〜７員単環式複素環は、飽和されていても、部分的に不飽和であってもよく、または芳香族であってもよい。非芳香族４〜７員単環式複素環ラジカルの非限定的な例には、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，３−オキサジナニル、およびアゼピニルが含まれる。５〜６員ヘテロアリールは、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または複数の、好ましくは１〜３個のヘテロ原子とからなる。５〜６員単環式ヘテロアリール環の非限定的な例には、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびプリニルが含まれる。４〜７員複素環がＳ環原子を含有する場合、そのようなＳ環原子は、その２価、４価、または６価の形で、即ち−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）2−の形で環内に存在できることが理解される。
【００３３】
アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは、他に指定しない限り、その部分的にまたは完全に水素化した誘導体を含む。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルを含んでいてもよく、ナフチルは、テトラヒドラナフチルなどのその水素化誘導体を含んでいてもよい。本明細書に記述されるアリールおよびヘテロアリール化合物のその他の部分的にまたは完全に水素化された誘導体は、当業者に明らかである。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、Ｏ、Ｎ、およびＳなど、炭素以外の原子を意味すると理解されるものとする。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
記号
【化３】
0006256467.tif 000035
は、ある部分に対する基Ｒの結合点を意味する。
【００３４】
全てのアルキル基または炭素鎖において、１個または複数の炭素原子は、ヘテロ原子：Ｏ、Ｓ、またはＮによって置き換えられていてもよく、Ｎが置換されない場合はＮＨであると理解されるものとし、ヘテロ原子で、分枝状または非分枝状炭素鎖の末端炭素原子または内部の炭素原子を置き換えてもよいと理解されるものとする。そのような基は、アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、およびチオキソなどであるがこれらに限定されない定義が得られるように、オキソなどの基によって上述のように置換することができる。
【００３５】
本発明は、活性物質として、本発明の１種もしく複数の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含有し、さらにこれらを従来の賦形剤および／または担体と組み合わせて含有してもよい、医薬調合物にも関する。
本発明の化合物は、その同位体標識された形も含む。本発明の組合せの活性剤の同位体標識された形は、前記活性剤の１個または複数の原子が、天然で通常見出される前記原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１個または複数の原子によって置き換えられた点を除けば、前記活性剤と同一である。商業的に容易に入手可能であり、十分に確立された手順に従って本発明の組合せの活性剤に組み込むことができる、同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌが含まれる。本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩は、上述の同位体の１種または複数を含有し、かつ／またはその他の原子の同位体が、本発明の範囲内にあることが企図される。
【００３６】
本発明は、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じてもよい、１個または複数の不斉炭素原子を含有する上述の任意の化合物の使用を含む。異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマーであると定義されるものとする。これらの化合物の全てのそのような異性形態は、本発明に明らかに含まれる。立体形成性の各炭素は、ＲもしくはＳ立体配置、または立体配置の組合せにあってもよい。
【００３７】
本発明の化合物のいくつかは、複数の互変異性形態として存在することができる。本発明は、全てのそのような互変異性体を使用する方法を含む。
本発明の化合物は、当業者に理解されるように「化学的に安定」であることが企図されるものだけである。例えば、「ダングリング価」を有する可能性のある化合物または「カルバニオン」は、本明細書に開示される本発明の方法によって企図される化合物ではない。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の、薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または患者に投与した後に本発明に有用な化合物を提供する（直接または間接的に）ことが可能な任意のその他の化合物、またはその薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性な残渣を指す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素作用によりまたは化学的に代謝されることが可能な本発明の任意の化合物を意味すると理解されるものとする。これには、例えば、本発明のヒドロキシル化または酸化誘導体化合物が含まれる。
【００３８】
薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基から誘導されたものが含まれる。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸、およびベンセンスルホン酸が含まれる。シュウ酸などのその他の酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調合物に用いてもよい。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、およびＮ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）4+塩が含まれる。
さらに、本発明の範囲内には、本発明の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグには、単純な化学変換によって変性することにより本発明の化合物を生成するような化合物が含まれる。単純な化学変換には、加水分解、酸化、および還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与された場合、このプロドラッグは、上記にて開示された化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を発揮してもよい。
【００３９】
概略的合成方法
本発明の化合物は、以下に提示される例と、当業者に公知であり化学文献に報告されている方法とによって調製されてもよい。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応体に応じて変えてもよい。他に指示しない限り、溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件は、当業者によって容易に選択されてもよい。特定の手順を、合成例のセクションに示す。
【実施例】
【００４０】
概略的方法：他に示さない限り、全ての反応は周囲温度（約２５℃）で、不活性雰囲気（例えば、アルゴン、Ｎ2）中で、かつ無水条件下で実行される。全ての化合物は、以下の方法：1Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、および融点の少なくとも１つによって特徴付けられる。
典型的には、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ：ｔｈｉｎ  ｌａｙｅｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）またはＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターされる。中間体および生成物は、以下の方法の少なくとも１つを使用して精製される：
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、
再結晶、
キラルＨＰＬＣ、２０×５００ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、または２０×５００ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラムを使用、イソプロパノールをヘプタンに加えたものに０．１％ジエチルアミン（ＤＥＡ：ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）を加えた定組成混合物で、７．５ｍＬ／分で溶出、
２０×２５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム、およびイソプロパノールをヘプタンに加えた定組成混合物で、７．５ｍＬ／分で溶出、
超臨界流体（ＳＣＦ：Ｓｕｐｅｒ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ）キラルＨＰＬＣ、３．０×２５．０ｃｍ  ＲｅｇｉｓＰａｃｋカラム使用、ＭｅＯＨ、イソプロピルアミン（ＩＰＡ：ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）、および超臨界二酸化炭素で、１２５ｂａｒ：８０ｍＬ／分で溶出、および／または
逆相ＨＰＬＣ、Ｃ１８半分取カラム使用、ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、またはＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ2Ｏ＋０．１％ギ酸のグラジエントで溶出。
【００４１】
報告されたＭＳデータは、観察された［Ｍ＋Ｈ］+に関するものである。臭素含有化合物の場合、［Ｍ＋Ｈ］+は、臭素同位体（即ち、79Ｂｒおよび81Ｂｒ）の一方または両方に関してどちらか報告される。
【００４２】
本発明の化合物は、エレクトロンスプレーイオン化法（ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）によりＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して特徴付けられる。ＬＣ法は、以下のパラメーターを含む：
射出体積：５ｕＬ
移動相：ギ酸の０．１％水溶液（Ａ）およびギ酸の０．１％アセトニトリル溶液（Ｂ）（ＨＰＬＣグレード）
左右方向温度：３５℃
実行時間：４分
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、５μ、部品番号７７５０５−０５２１３０、または均等物
ＬＣポンプグラジエント：
【００４３】
【表２】
0006256467.tif 000036
【００４４】
中間体の合成
中間体Ａ：２−クロロ−５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン（Ａ）の調製
【化４】
0006256467.tif 000037
【００４５】
Ａ−１（１６．０ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）およびＡ−２（２４．１ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物に、Ｎａ2ＣＯ3の水溶液（２６．０ｇ、１００ｍＬの水）を添加する。混合物を、Ａｒで３０分間スパージする。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７６℃で１６時間加熱する。混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×１５０ｍＬ）。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＳｉＯ2上で精製することにより（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）、標題の生成物（Ａ）が得られる。
【００４６】
中間体Ｂ：４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノール（Ｂ）の調製
【化５】
0006256467.tif 000038
Ｂ−１（５．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｂ−２（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（７５ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3水溶液（２Ｎ、２２ｍＬ）の混合物中懸濁液を、排気し、アルゴンで３回パージし、１００℃で１６時間加熱する。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＳｉＯ2上で精製することにより（ヘプタン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）、標題の生成物（Ｂ）が得られる。
【００４７】
中間体Ｃ：６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ナフタレン−２−カルバルデヒド（Ｃ）の調製
【化６】
0006256467.tif 000039
【００４８】
Ａ（１．９０ｇ、６．１３２ｍｍｏｌ）、Ｃ−１（１．００ｇ、６．１３２ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１．２０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で撹拌する。２日後、混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することにより（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、標題の生成物（Ｃ）が得られる。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］+
【００４９】
中間体Ｄ：６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−キノリン−２−カルバルデヒド（Ｄ）の調製
【化７】
0006256467.tif 000040
Ａ（３１．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＤ−２（１７．５ｇ、１１０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（６９．０ｇ、５００ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴンで５分間スパージする。反応物をＡｒ雰囲気中で終夜１３０℃に温める。室温まで冷却した後、混合物を水（１０００ｍＬ）中に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×３００ｍＬ）。抽出物を合わせ、水（４×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を最少量のＤＣＭに溶解し、活性炭で処理し、珪藻土に通して濾過し、濃縮することにより、粗製中間体Ｄ−３が得られる。
【００５０】
二酸化セレン（１１．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を、Ｄ−３（３７．０ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中溶液に添加する。次いで反応物を１００℃に３．５時間温め、周囲温度に冷却し、珪藻土に通して濾過し、濃縮する。残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、珪藻土に通し、濃縮する。残留物をシリカゲルの床（４００ｇ）に通し、ヘプタン中０〜４０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで抽出する（１Ｌごとにグラジエントが１０％増大、生成物が溶出されるまで４０％で保持）。生成物を含有する画分を溜め、濃縮する。残留物をヘプタンで粉砕し、得られた固体を濾過することにより、標題の化合物（Ｄ）が得られる。
【００５１】
中間体Ｅ：（６−｛４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシ｝−キノリン−２−イル）−メタノール（Ｅ）の調製
【化８】
0006256467.tif 000041
化合物Ｅ−２を、２５８−２および中間体Ｂからの２５８−３の合成に関して記述された手順に従い、中間体Ｅ−１（１０３２ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびＢ（１．１８３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）から合成する。
【００５２】
標題の生成物（Ｅ）は、ＡＵ−３からの中間体ＡＵの合成に関して記述された手順に従い、中間体Ｅ−２（３２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から合成する。
【００５３】
中間体Ｆ：２−（ピペラジン−１−イルメチル）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］キノリン（Ｆ）の調製
【化９】
0006256467.tif 000042
【００５４】
Ｅ（１．００ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中撹拌溶液を、塩化メタンスルホニル（０．２０８ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３７４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）で処理する。２時間後、揮発物を真空除去することにより粗製中間体Ｆ−１が得られ、これをＤＣＭ（２．００ｍＬ）に再溶解し、Ｆ−２（０．９９８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）で処理する。１８時間撹拌後、混合物を濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中１５〜６０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製することにより、中間体Ｆ−３が得られる。
【００５５】
Ｆ−３（０．３０１ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２５０ｍＬ）中撹拌溶液を、ＨＣｌのジオキサン（４Ｎ、５．００ｍＬ）中溶液で処理する。１２時間後、混合物を濃縮することにより、標題の化合物（Ｆ）が二塩酸塩として得られる。
【００５６】
中間体Ｇ：２，２−ジオキソ−２−λ−６−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｇ）の調製
【化１０】
0006256467.tif 000043
Ｇ−１（５．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（８．０２ｍＬ、５７５ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴で冷却する。得られた混合物を塩化メタンスルホニル（３．９３ｍＬ、５０５ｍｍｏｌ）で処理し、４時間にわたり２５℃に温める。揮発物を真空除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぐ。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、デカントし、濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製することにより、中間体Ｇ−２が得られる。
【００５７】
Ｇ−２（７．９３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液を、硫化ナトリウム・９Ｈ2Ｏ（５．３６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間１１０℃に加熱する。反応物を２５℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈する。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、デカントし、濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）を使用して精製することにより、中間体Ｇ−３が得られる。
【００５８】
Ｇ−３（１．００ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液を、３−クロロ過安息香酸（２．６５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）で処理する。４８時間後、反応物をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）でクエンチする。水相を分離し、ＤＣＭで抽出する（２×５０ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、デカントし、濃縮することにより、粗製中間体Ｇ−４が得られる。
【００５９】
Ｇ−４（０．０６６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌのジオキサン中溶液（４Ｎ、２ｍＬ）に溶解する。２時間後、揮発物を真空除去することにより、標題の生成物（Ｇ）が塩酸塩として得られる。
【００６０】
中間体Ｈ：２−メトキシ−１−ピペラジン−１−イル−エタノン（Ｈ）の調製
【化１１】
0006256467.tif 000044
Ｈ−１（１００μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中撹拌溶液を、ＴＢＴＵ（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理する。２０分後、Ｆ−２（０．１９０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。反応物を希薄Ｎａ2ＣＯ3水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出する（３×５ｍＬ）。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、ＭＰ−トシル酸カートリッジに通し、濃縮することにより、Ｈ−２が得られる。
【００６１】
Ｈ−２（０．１００ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中撹拌溶液を、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、１ｍＬ）で処理する。７２時間後、反応物を濃縮し、湿潤ＭｅＯＨに再溶解し、ＰＳ−ＨＣＯ3カートリッジに通し、濃縮することにより、標題の生成物（Ｈ）が得られる。
【００６２】
中間体Ｉ：２−メタンスルホニル−１−ピペラジン−１−イル−エタノン（Ｉ）の調製
【化１２】
0006256467.tif 000045
標題の生成物（Ｉ）は、中間体Ｈの合成に関して記述された手順に従って、中間体Ｆ−２（０．１９０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＩ−１（０．１７０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）から合成される。
【００６３】
中間体Ｊ：３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−プロピオニトリル（Ｊ）の調製
【化１３】
0006256467.tif 000046
標題の生成物（Ｊ）は、中間体Ｈの合成に関して記述された手順に従って、中間体Ｆ−２（０．１９０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＪ−１（０．１７０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）から合成される。
【００６４】
中間体Ｋ：１，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン（Ｋ）の調製
【化１４】
0006256467.tif 000047
Ｋ−１（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中撹拌溶液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、２．５ｍＬ）を添加する。７２時間後、反応物をＥｔ2Ｏで希釈し、混合物を不活性雰囲気中で濾過する。フィルターケーキをＭｅＯＨに溶解し、ＰＳ−ＨＣＯ3カートリッジに通し、濃縮することにより、標題の生成物（Ｋ）が得られる。
【００６５】
中間体Ｌ：４−｛４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシ｝−ベンゼン−１，２−ジアミン（Ｌ）の調製
【化１５】
0006256467.tif 000048
Ｂ（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を、周囲温度で、炭酸セシウムで処理する。２０分後、Ｌ−１（５９７ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄する。相を分離し；有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｌ−２が得られる。
【００６６】
Ｌ−２（６００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ担持炭素（１４９ｍｇ）、およびギ酸アンモニウム（８８７ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、周囲温度のＨ2雰囲気中で撹拌する。１６時間後、混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中７Ｎアンモニアを用いた１〜６％ＭｅＯＨ）で精製することにより、標題の生成物（Ｌ）が得られる。
【００６７】
中間体Ｍ：４−｛４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンジル｝−ベンゼン−１，２−ジアミン（Ｍ）の調製
【化１６】
0006256467.tif 000049
Ｍ−１（１．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加する。１０分後、Ｂ−１（１．６０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）と、Ｎａ2ＣＯ3（２Ｍ、８．０１ｍＬ）の水溶液とを添加し；混合物をＡｒでスパージし、マイクロ波で２０分間、１００℃に加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｍ−２が得られる。
【００６８】
Ｍ−２（１．２８ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ  ポリマー支持、４．２０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（４．１８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｍ−３が得られる。
【００６９】
Ｍ−３（１．１０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、Ｍ−４（６５４ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、およびブロモ（Ｎ−スクシニミジル）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２１ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）中脱気済み溶液に、Ｎａ2ＣＯ3の水溶液（２Ｍ、４．４９ｍＬ）を添加する。混合物をマイクロ波で１時間、８０℃に加熱し、周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄する。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｍ−５が得られる。
【００７０】
Ｍ−５（１．１７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液を、７０℃に加熱する。ギ酸アンモニア（１．７４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、亜鉛（９００ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を慎重に添加する。混合物を１０分間加熱還流し、周囲温度に冷却し、珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＮＨ4ＯＨ含有１〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、標題の生成物（Ｍ）が得られる。
【００７１】
中間体Ｎ：５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（Ｎ）の調製
【化１７】
0006256467.tif 000050
Ｂ−２（１１．１ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）、Ｌ−１（１０．０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（２２．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中混合物を、１６時間７０℃で加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水（３００ｍＬ）中に注ぎ、１時間撹拌する。得られた固形分を濾過することにより、Ｎ−１が得られる。
【００７２】
Ｎ−１（６．４０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１３．５ｇ、２１４ｍｍｏｌ）、および亜鉛（４．００ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、７０℃で３時間加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＮＨ4ＯＨ含有０〜７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、Ｎ−２が得られる。
【００７３】
中間体Ｎ−２（３．４０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびジエチルオキシ酢酸エチル（２．８０ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＥｔ（Ｎａ  ７００ｍｇおよびＥｔＯＨ  １００ｍＬから新たに調製）の溶液にゆっくり添加する。得られた混合物を１６時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し（２×７５ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｎ−３が得られる。
【００７４】
Ｋ3ＰＯ4の水溶液（１Ｍ、１．０ｍＬ）を、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（５５．０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−３（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（４０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ：Ｈ2Ｏ：ＥｔＯＨ（７：３：２；３．０ｍＬ）溶液中混合物に添加する。混合物をマイクロ波で３０分間、１００℃で加熱し、周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＮＨ4ＯＨ含有１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、Ｎ−４が得られる。
【００７５】
Ｎ−４（１．７８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＨ2ＳＯ4水溶液（１Ｍ、２０．０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱する。周囲温度に冷却後、反応物のｐＨを、Ｎａ2ＣＯ3飽和水溶液で８に調整する。得られた混合物を濾過することにより、標題の生成物（Ｎ）が得られる。
【００７６】
中間体ＯおよびＰ：（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−酢酸（Ｏ）および（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−酢酸（Ｐ）の調製
【化１８】
0006256467.tif 000051
Ｏ−２（４２２ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中溶液を、Ｋ2ＣＯ3（１．０５ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）およびＯ−１（５００μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、周囲温度に冷却後、濾過する。固体をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｏ−３およびＯ−４が得られる。
【００７７】
Ｏ−４（５９４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ担持炭素（１９０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、Ｈ2の雰囲気中で２時間撹拌する。混合物を、珪藻土のパッドに通して濾過し、パッドをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮することにより、標題の生成物（Ｐ）が得られる。
標題の生成物Ｏを、Ｏ−４からのＰの合成に関して記述した手順に従って、Ｏ−３から合成する。
【００７８】
以下の中間体は、中間体Ｐの合成に関して記述された手順に従って、それぞれ対応するアミン試薬から合成される。一般に、所望の鏡像異性体の単離には、キラルＨＰＬＣが利用される。
【化１９】
0006256467.tif 000052
【００７９】
中間体Ｔ：５−［４−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］フェノキシ］ピリジン−２−アミン（Ｔ）の調製
【化２０】
0006256467.tif 000053
中間体Ｂ（２．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（４．５０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加する。２０分後、Ｔ−１（１．５０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｔ−２が得られる。
【００８０】
Ｔ−２（１．８７ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中溶液を、Ｐｄ（炭素上に１０％、２００ｍｇ）で処理する。混合物をＨ2雰囲気中で３時間撹拌し、濾過し濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨ）で精製することにより、標題の生成物（Ｔ）が得られる。
【００８１】
中間体Ｕ：５−（２−クロロアセチル）ピペリジン−２−オン（Ｕ）の調製
【化２１】
0006256467.tif 000054
【００８２】
Ｕ−１（５００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中懸濁液に、Ｕ−２（１．４６ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）中に懸濁し、濃縮する。得られた残留物をＭｅＣＮ（８ｍＬ）に溶解し、Ｕ−３（エーテル中２Ｍ溶液、８．７３ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、５．２４ｍＬ）を添加する。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液でｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の生成物（Ｕ）が得られる。
【００８３】
中間体Ｖ：（５Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−キノリル）オキシ］ピペリジン−２−オン（Ｖ）の調製
【化２２】
0006256467.tif 000055
Ｖ−２（１１４ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＮａＯｔ−Ｂｕ（１５８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、Ｖ−１（２００ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波で、１００℃で２０分間加熱する。反応物を水（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理する。混合物を濾過し；沈殿物をエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、水中（＋０．１％ＴＦＡ）３０〜９５％ＭｅＣＮで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製することにより、標題の生成物（Ｖ）が得られる。
【００８４】
中間体Ｗ：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピペリジル）エタノール（Ｗ）の調製
【化２３】
0006256467.tif 000056
Ｗ−１（２００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｗ−２（８６２ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を−２５℃に冷却し、１，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾール−２−イリデン（３．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌する。反応物を、ジオキサン（２ｍＬ）中２Ｎ  ＨＣｌで処理し、１時間撹拌し、５Ｍ  ＮａＯＨで中和し、濃縮する。残留物を、水中（＋０．１％ＴＦＡ）１０〜９０％ＭｅＣＮで溶出する逆相ＨＰＬＬＣで精製することにより、中間体Ｗ−３が得られる。
【００８５】
Ｗ−３（５２４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ担持炭素（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中混合物を、Ｈ2雰囲気中で１５時間撹拌する。混合物を、珪藻土のパッドに通して濾過し、パッドをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄する。濾液を濃縮することにより、標題の生成物（Ｗ）が得られる。
【００８６】
中間体Ｘ：１−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（Ｘ）の調製
【化２４】
0006256467.tif 000057
Ｘ−１（３．００ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ2ＣＯ3（４．１０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（８．１０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却し、１６時間撹拌する。混合物を珪藻土のパッドに通して濾過する。パッドをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮する。得られた残留物をＤＣＭで粉砕する。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜８％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｘ−２が得られる。
【００８７】
トリクロロエチレン（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（９．２０ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ3（３．７０ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を周囲温度で１滴ずつ添加する。５分間撹拌した後、Ｘ−２（７．２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のトリクロロエチレン（２０ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を８０℃で３時間加熱する。周囲温度に冷却後、酢酸ナトリウム（１５ｇ）のＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌する。相を分離し、水層をＤＣＭ（１２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｘ−３が得られる。
【００８８】
ＤＤＱ（１８６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中０℃の懸濁液に、Ｘ−３（２００ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、濾過し、フィルターパッドをＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層を、Ｋ2ＣＯ3の水溶液（２×５ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｘ−４が得られる。
【００８９】
Ａ−４（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＨ（１．８ｍＬ；７：３：２）溶液中混合物に、Ｋ3ＰＯ4（１．０Ｍ、１１０μＬ）の水溶液を添加する。反応混合物をマイクロ波で、１１０℃で１５分間加熱し、Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、濾過する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の生成物（Ｘ）が得られる。
【００９０】
中間体Ｙ：２−（５−｛４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシ｝インダゾール−１−イル）−エタノール（Ｙ）の調製
【化２５】
0006256467.tif 000058
Ｙ−１（５．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（７．００ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（２．７５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｙ−２およびＹ−３が得られる。
【００９１】
Ｙ−２（１．００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中０℃の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ4（１６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、Ｈ2Ｏ（１６０μＬ）、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１６０μＬ）、およびＨ2Ｏ（４８０μＬ）で順次クエンチする。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、Ｙ−４が得られる。
【００９２】
Ｂ（８５０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、Ｙ−４（７００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（８０．０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１．２５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）中混合物をＮ2で５分間スパージし、ＣｕＩ（６０．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を１００℃で１６時間加熱し、周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドに通して濾過する。有機層をＨ2Ｏで洗浄し（２×７５ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の生成物（Ｙ）が得られる。
【００９３】
中間体Ｚ：２−（５−｛４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシ｝−インダゾール−２−イル）−エタノール（Ｚ）の調製
【化２６】
0006256467.tif 000059
標題の化合物（Ｚ）は、中間体Ｙの合成に関して記述された手順に従って、中間体Ｙ−３から合成される。
【００９４】
中間体ＡＡ：３−（５−｛４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシ｝−インダゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（ＡＡ）の調製
【化２７】
0006256467.tif 000060
標題の化合物ＡＡは、中間体Ｙの合成に関して記述された手順に従って、中間体Ｙ−１および３−ブロモ−プロピオン酸メチルエステルから合成される。
【００９５】
中間体ＡＢ：３−（５−｛４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシ｝−インダゾール−２−イル）−プロパン−１−オール（ＡＢ）の調製
【化２８】
0006256467.tif 000061
標題の化合物ＡＢは、中間体Ｙの合成に関して記述された手順に従って、中間体Ｙ−１および３−ブロモ−プロピオン酸メチルエステルから合成される。
【００９６】
中間体ＡＣおよびＡＤ：（５−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−インダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル（ＡＣ）および（５−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−インダゾール−２−イル）−酢酸メチルエステル（ＡＤ）の調製
【化２９】
0006256467.tif 000062
【００９７】
Ａ（２．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、ＡＣ−１（９００ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）中混合物を、１５０℃で３時間加熱する。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ＡＣ−２が得られる。
【００９８】
ＡＣ−２（１．００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（７００ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（３００μＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ＡＣ−３およびＡＣ−４が得られる。
【００９９】
標題の化合物ＡＣおよびＡＤは、Ｙ−２からの中間体Ｙ−４の合成に関して記述された手順に従って、それぞれ中間体ＡＣ−３およびＡＣ−４から合成される。
【０１００】
中間体ＡＥ：メタンスルホン酸６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（ＡＥ）の調製
【化３０】
0006256467.tif 000063
ＡＥ−１（１０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＢＯＣ無水物（３３．２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２×５００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２×５００ｍＬ）、およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、ＡＥ−２が得られる。
【０１０１】
ＡＥ−２（２４．０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中４℃の溶液に、ＢＨ3・ＤＭＳ（７．３１ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３時間撹拌し、周囲温度に温め、水浴中に置き、０．１Ｍ  ＨＣｌでクエンチする。混合物をＥｔ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をＳｉＯ2カラム上で精製することにより（ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）、ＡＥ−３が得られる。
【０１０２】
４℃のビニルＭｇＢｒ（１４０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）に、ＡＥ−３（１５．４ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ＋１００ＭＬ濯ぎ）に加えたものを添加する。混合物を周囲温度にゆっくり温め、３時間撹拌し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈する。相を分離し、有機層をＨ2Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄する。水相をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をＳｉＯ2カラム（ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ＡＥ−４が得られる。
ＡＥ−４（１１．３ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ＭＬ）中撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％、１０．３ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を周囲温度で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、１０％亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3飽和水溶液（３００ｍＬ）で順次洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＤＣＭ（１Ｌ）に再溶解し、ＳｉＯ2（５００ｍＬ）で処理する。混合物を終夜撹拌し、濾過する。ＳｉＯ2パッドをＤＣＭ（１．５Ｍ）およびＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で洗浄する。濾液を別々に濃縮する。ＤＣＭ洗浄から得た残留物を、ＳｉＯ2カラム（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製する。所望の画分を溜め、ＥｔＯＡｃ洗浄から得た残留物と合わせることにより、ＡＥ−５が得られる。
【０１０３】
ＡＥ−５（９．４０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ2ＣＯ3（９．０ｇ）を添加する。混合物を１時間撹拌し、濃縮する。残留物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）で処理し、ＡｃＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×４００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、ＡＥ−６が得られる。
ＡＥ−６（５．９４ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中４℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３ｍＬ、７５．８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（７．８５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１６時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈する。有機相を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３×１００ｍＬ）、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２×１００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、ＡＥ−７が得られる。
【０１０４】
ＡＥ−７（８．９０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏの４：１混合物（１００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ4ＯＡｃ（２０ｇ）を添加する。混合物を１６時間撹拌し、追加のＮＨ4ＯＡｃ（２０ｇ）を添加し、混合物を５０℃で３時間加熱する。混合物を濃縮し；得られた残留物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×２００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、ＡＥ−８が得られる。
ＡＥ−８（６．７８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、Ａ（２０．２ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（２２．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中混合物を、密閉したフラスコ内で、１６０℃で４時間加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄する（２×４００ｍＬ）。水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＳｉＯ2カラム（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ＡＥ−９およびＡＥ−１０が得られる。
【０１０５】
ＡＥ−９（１０．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ／ＭｅＯＨの１：５混合物（１００ｍＬ）中溶液に、固体Ｋ2ＣＯ3（１０．０ｇ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌する。反応物を周囲温度に冷却し、濃縮する。残留物をＨ2Ｏ（３００ｍＬ）中に懸濁し、気体の発生が停止するまでＡｃＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×５００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、ＡＥ−１０が得られる。
【０１０６】
ＡＥ−１０（２６２ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ＭＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４４０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１２０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチする。相を分離し、有機層をＫ2ＣＯ3飽和水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、標題の生成物（ＡＥ）が得られる。
【０１０７】
中間体ＡＦ：６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ベンゾフラン−３−カルバルデヒド（ＡＦ）の調製
【化３１】
0006256467.tif 000064
ＡＦ−１（１０．２ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（１０．８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液に、クロロ−トリイソプロピルシラン（１７．４ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ＡＦ−２が得られる。
【０１０８】
ＡＦ−２（１．００ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中０℃の溶液に、２，６−ルチジン（０．４０５ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５８２ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を、２分間にわたり添加する。撹拌混合物を周囲温度に４５分にわたり温め、０℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン１００％）で精製することにより、ＡＦ−３が得られる。
【０１０９】
ＡＦ−３（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、Ｍｏ（ＣＯ）6（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトランス−ジ−μ−アセトビス［２−（ジ−Ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ハーマン触媒、２２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加する。反応物をマイクロ波で１５分間１００℃で加熱し、周囲温度に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。粗製物を分取ＴＬＣ（ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ＡＦ−４が得られる。
ＡＦ−４（１１０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中周囲温度の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３２５ｍＬ）を添加する。２４時間後、反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮することにより、ＡＦ−５が得られる。
【０１１０】
ＡＦ−５（５１．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、Ａ（１０７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１０８ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を、１５０℃で３時間加熱する。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ＡＦ−６が得られる。
ＡＦ−６（４１．０ｍｇ、０．０８７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中−２５℃の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４３６ｍＬ）を添加する。混合物を、１時間にわたり周囲温度に温める。ＬＣＭＳは、出発材料の存在を示す。混合物を−２５℃に冷却し、さらに水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２１８ｍＬ）を添加する。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、ロッシェル塩の飽和水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ＡＦ−７が得られる。
【０１１１】
ＡＦ−７（３．３６ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中０℃の溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（３．６０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１時間後、さらにデス−マーチン・ペルヨージナン（７．２０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度に温め、１時間撹拌する。反応物を−１０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をＤＣＭに懸濁し、濾過する。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製する。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（１５０ｍＬ）で処理し、１００ｍＬに濃縮し、濾過することにより、標題の生成物（ＡＦ）が得られる。
【０１１２】
中間体ＡＧ：６−｛４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（ＡＧ）の調製
【化３２】
0006256467.tif 000065
中間体ＡＧ−１は、Minutolo et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 1344-1351により記述された方法に従って調製される。
【０１１３】
ＡＧ−１（２．００ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣＰＢＡ（７７％、６．３１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を周囲温度で５時間撹拌する。溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液とＮａＨＣＯ3の飽和水溶液との１：１混合物（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（３．２４ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水との間で分配する。水層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＳｉＯ2（ヘプタン中１５〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ＡＧ−２が得られる。
【０１１４】
Ｂ（０．６３４ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＡＧ−２（０．５００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４１．６ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、２−ピコリン酸（５３．７ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．９２７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物をＡｒで２０分間スパージし、１１０℃で４２時間加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。混合物をＳｉＯ2（ヘプタン中１０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製する。残留物をエーテルで粉砕することにより、ＡＧ−３が得られる。
【０１１５】
塩化オキサリル（５１６μＬ、５．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中−７８℃の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（８４０μＬ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を添加する。３０分後、ＡＧ−３（１．３０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を添加する。１５分後、ＮＥｔ３（２．４８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度にゆっくり温める。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）でクエンチする。有機層を水（５×１０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、標題の生成物（ＡＧ）が得られる。
【０１１６】
中間体ＡＨ：２−クロロ−５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリミジン（ＡＨ）の調製
【化３３】
0006256467.tif 000066
標題の生成物（ＡＨ）は、Ａ−１およびＡ−２からの中間体Ａの合成に関して記述された手順に従って、Ａ−１およびＡＨ−２から合成する。
【０１１７】
中間体ＡＩ：６−｛４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシ−キノキサリン−２−カルバルデヒド（ＡＩ）の調製
【化３４】
0006256467.tif 000067
Ｂ（０．２００ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、ＡＩ−１（０．１８６ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（０．０６２０ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．４２４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物をＡｒでスパージする。次に、ＣｕＩ（０．０４５ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で終夜加熱する。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ＡＩ−２が得られる。
【０１１８】
標題の生成物ＡＩは、Ｄ−３からの中間体Ｄの合成に関して記述された手順に従って、ＡＩ−２から合成される。
【０１１９】
中間体ＡＪ：（３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸（ＡＪ）の調製
【化３５】
0006256467.tif 000068
ＡＪ−１（１．０００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中−２０℃の溶液に、リチウムビス−トリメチルシリルアミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１４ｍＬ）を添加する。１時間後、ＭｅＩ（０．８７３ｍＬ、１４．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度に終夜温める。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出する。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ＡＪ−２が得られる。
【０１２０】
ＡＪ−２（０．７００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍｌ）を添加する。混合物を終夜撹拌し、濃縮することにより、ＡＪ−３が得られる。
ＡＪ−３（０．５００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（０．１７７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、ＡＪ−４（１．００ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ＡＪ−５が得られる。
【０１２１】
ＡＪ−５（０．１００ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ）を添加する。混合物をＨ2雰囲気中で終夜撹拌する。混合物を、珪藻土のパッドに通して濾過し、パッドをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄する。濾液を濃縮することにより、標題の生成物（ＡＪ）が得られる。
【０１２２】
中間体ＡＫ：（エンド）−Ｎ−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アセトアミド（ＡＫ）の調製
【化３６】
0006256467.tif 000069
標題の生成物（ＡＫ）は、ＷＯ２００９／１２６８０６Ａ２に記載される手順に従って調製される。
【０１２３】
中間体ＡＬ：酢酸２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−オキソ−エチルエステル・ＴＦＡ（ＡＬ）の調製
【化３７】
0006256467.tif 000070
ＡＬ−１（２００ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中冷えた溶液に、ＡＬ−２（１１０μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加する。７２時間後、反応物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をＳｉＯ2（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ＡＬ−３が得られる。
【０１２４】
ＡＬ−３（２８７ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加する。８０時間後、反応物を濃縮することにより、標題の生成物（ＡＬ）が得られる。
【０１２５】
下記の中間体は、中間体ＡＬの合成に関して記述された手順に従って、適切なアミン試薬から合成される。中間体ＡＱおよびＡＲの合成では、無水酢酸をＡＬ−２の代わりに使用する。
【化３８】
0006256467.tif 000071
【０１２６】
中間体ＡＳ：（６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ベンゾフラン−３−イル）−アセトアルデヒド（ＡＳ）の調製
【化３９】
0006256467.tif 000072
ＡＦ−２（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液に、ＡＳ−１（４．５５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を１１０℃で撹拌する。７８時間後、混合物を濃縮し、ＳｉＯ2（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ＡＳ−２が得られる。
【０１２７】
ＡＳ−２（３００ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、周囲温度でＴＢＡＦ（７９７μＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との混合物中に注ぐ。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。混合物をＳｉＯ2（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ＡＳ−３が得られる。
【０１２８】
化合物ＡＳ−４は、ＡＦ−５および中間体ＡからのＡＦ−６の合成に関して記述された手順に従って、ＡＳ−３（７８７ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）および中間体Ａ（１．４４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）から合成される。
【０１２９】
ＡＳ−４（１．２０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ、１．７８ｍＬ）で処理する。混合物を０℃で１時間撹拌し、周囲温度に温める。２２時間後、混合物を０℃に冷却し、確実に内部温度が１０℃よりも低くなるような状態で、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびロッシェル塩の飽和水溶液（２００ｍＬ）でクエンチする。得られた混合物を周囲温度で６時間撹拌する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をＳｉＯ2（ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ＡＳ−５が得られる。
【０１３０】
ＡＳ−５（６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中０℃の溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（５９２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、周囲温度で２０分間撹拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。混合物をＳｉＯ2（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題の生成物（ＡＳ）が得られる。
【０１３１】
中間体ＡＴ：（６−｛５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−アセトアルデヒド（ＡＴ）の調製
【化４０】
0006256467.tif 000073
ＡＳ−２（３５０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中混合物を、Ｈ2の雰囲気中で撹拌する。４時間後、混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮することにより、ＡＴ−１が得られる。
【０１３２】
標題の生成物（ＡＴ）は、ＡＳ−２からの中間体ＡＳの合成に関して記述された手順に従ってＡＴ−１から合成される。
【０１３３】
中間体ＡＵ：（６−｛４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノキシ｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−メタノール（ＡＵ）の調製
【化４１】
0006256467.tif 000074
Ｔ（１．１１ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液に、ＡＵ−１（０．４３ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃で４時間加熱し、周囲温度に冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、濃縮する。残留物をＳｉＯ2（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、ＡＵ−２およびＡＵ−３が得られる。
【０１３４】
ＡＵ−３（３５５ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を、ＬＡＨ（４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、Ｎａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏで処理し、１５分間撹拌し、濾過する。濾液を濃縮し、ＳｉＯ2（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、標題の生成物（ＡＵ）が得られる。
【０１３５】
中間体ＡＶおよびＡＷ：（Ｓ）−５−（５−ブロモ−インダゾール−１−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（ＡＶ）および（Ｓ）−５−（５−ブロモ−インダゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−２−オンの調製
【化４２】
0006256467.tif 000075
Ｙ−１（０．７００ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％、１４２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を、１５分間撹拌し、ＡＶ−１（３．９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波で、１２０℃で１１時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物をＳｉＯ2（１％ＮＨ4ＯＨ含有０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、中間体ＡＶおよびＡＷが得られる。
【０１３６】
［（１α，５α，６α）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６−カルボン酸エチルエステル（ＡＸ）の調製
【化４３】
0006256467.tif 000076
中間体ＡＸ−１は、ＷＯ２０１０／１１６３２８で記述された手順に従って、合成することができる。
【０１３７】
ＡＸ−１（７００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（５２ｍｇ）を添加し、混合物を室温のＨ2中で撹拌する。１８時間後、混合物から排気し、アルゴンでパージし、珪藻土フィルター助剤のパッドに通して濾過し、濃縮することにより、標題の生成物（ＡＸ）が得られる。
【０１３８】
中間体ＡＹ：２−ヒドロキシ−１−ピペラジン−１−イル−エタノン（ＡＹ）の調製
【化４４】
0006256467.tif 000077
ＡＹ−１（２１．８ｇ、９８．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１．７ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中０℃の溶液に、ＡＹ−２（１５．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を周囲温度に温め、３０分間撹拌し、氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出する。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮することにより、ＡＹ−３が得られる。
【０１３９】
ＡＹ−３（３３．２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物中溶液に、ＬｉＯＨ（１０．９ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を２時間撹拌し、濃ＨＣＬで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×２００ｍＬ）。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2（ＤＣＭ中０〜７５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ＡＹ−４が得られる。
【０１４０】
ＡＹ−４（１２．５ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．７８ｇ）を添加する。混合物をＨ2雰囲気中で４時間撹拌し、珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮することにより、標題の生成物（ＡＹ）が得られる。
【０１４１】
式Ｉの化合物の合成
本発明の化合物の調製方法を以下で詳述する。本発明の化合物に関する質量スペクトルデータは、表２に示す。
【０１４２】
（例１）：２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン（１）の調製
【化４５】
0006256467.tif 000078
中間体Ｃ（３０．０ｍｇ、０．０６７０ｍｍｏｌ）および１−１（１３．８ｍｇ、０．０８８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）で処理する。生じる混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、濃縮する。残留物を、０〜６５％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製して、中間体１−２を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５８８．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４３】
１−２（３０．０ｍｇ、０．０４７０ｍｍｏｌ）にＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ、１：１）溶液を添加する。混合物を２時間撹拌し、濃縮する。残留物を、０〜６５％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮する。残留物を、ＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄する。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、標題生成物（１）を得る。
【０１４４】
次の例は、中間体Ｃおよび適切なアミン試薬を使用し、例１の合成について記載した手順により合成される。
【化４６】
0006256467.tif 000079
【０１４５】
（例２）：１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（２）の調製
【化４７】
0006256467.tif 000080
中間体Ｃ（２００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）および２−１（９７．８ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を添加し、生じる混合物を周囲温度で撹拌する。２４時間後、反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水で抽出する。相を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、２−２を得る。
【０１４６】
化合物２−２（１９５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）にＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（２ｍＬ、１：１）を添加する。生じる混合物を周囲温度で２時間撹拌し、濃縮する。残留物を、０〜５０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を、一緒にし、濃縮し、ＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、標題生成物（２）を得る。
【０１４７】
（例４）：１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ナフタレン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール（４）の調製
【化４８】
0006256467.tif 000081
中間体Ｃ（２００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）および４−１（７７．２ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を添加する。周囲温度で２４時間経過後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水で抽出する。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、４−２を得る。
【０１４８】
４−２（１９７ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡとＤＣＭとの混合物（２ｍＬ、１：１）を添加する。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、０〜６０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を一緒にし、濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、標題生成物（４）を得る。
【０１４９】
（例８）：ジメチル−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−クロマン−２−イルメチル｝−アミン（８）の調製
【化４９】
0006256467.tif 000082
８−１（８．９０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（５．７０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加する。周囲温度で１．５時間撹拌した後、酢酸アンモニウム（５．３０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。反応物を水中に注ぎ、生じる沈殿物を濾過し、風乾して、中間体８−２得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５０】
８−２（４．７０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６５ｍＬ）中溶液に、ボラン／ジメチルスルフィド複合体のＴＨＦ溶液（２Ｍ、３８．８ｍＬ）を添加する。反応混合物を３時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＨ、続いて２Ｎ  ＨＣｌでクエンチする。撹拌された混合物を、還流下に１時間温め、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、濃縮し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、粗製中間体８−３を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２８９．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５１】
８−３（４．４０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、無水Ｂｏｃ（４．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（３．４０ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液を、周囲温度で終夜撹拌する。混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配させる。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3水そしてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、中間体８−４を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３８９．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５２】
８−４（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｂ（４０２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノ−酢酸（３１．９ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物をＮ2で１０分間スパージし、生じる混合物を１３０℃で加熱する。３０分後、混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土のパッドに通して濾過する。濾液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、中間体８−５を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５５２．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５３】
８−５（１２５．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（４ｍＬ、１：１）を添加する。混合物を２時間撹拌し、濃縮する。残留物を、０〜５０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、中間体８−６を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３２２．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５４】
８−６（２０．０ｍｇ、０．０６２０ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１９．２μＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、周囲温度で１０分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６９．４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で撹拌する。２４時間後、混合物をメタノールでクエンチし、濃縮する。残留物を、０〜６０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄する。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、標題生成物（８）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３５０．６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５５】
（例９）：１−｛７−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−クロマン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（９）の調製
【化５０】
0006256467.tif 000083
９−１（１．５０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、９−２（０．９００ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＨＣＯ3（１．７０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中混合物を、１２０℃で加熱する。６時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、中間体９−３を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３７９．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５６】
９−３（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液を、Ａｒ雰囲気下にＤＩＢＡＬ／トルエン（１Ｍ、２．６ｍＬ）中溶液と−７８℃で処理する。混合物を２時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液（６ｍＬ）でクエンチし、２４時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出する。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、粗製中間体９−４を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３３４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５７】
９−４（１５０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）および９−５（８０．５ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５０．０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、濃縮する。残留物を、０〜６０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、中間体９−６を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４４８．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５８】
９−６（１４５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、９−７（１６６．４ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）中混合物に、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ、３４７ｍＬ）を添加する。反応混合物をＮ2でスパージし、１２０℃で１５分間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土のパッドに通して濾過する。濾液を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、０〜６０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄する。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、中間体９−８を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５６４．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５９】
中間体９−８（１４１．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（２ｍＬ、１：１）中で２時間撹拌する。混合物を濃縮し、生じる残留物を、０〜６５％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄する。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、標題生成物（９）を得る。
【０１６０】
（例１０）：２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（１０）の調製
【化５１】
0006256467.tif 000084
中間体Ｆ（５０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中撹拌懸濁液を、アセトキシアセチルクロリド（１４．７μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１．０μＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）で処理する。２時間後、揮発物を真空下で除去して、粗製中間体１０−１を得る。
【０１６１】
１０−１（６４．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中撹拌溶液を、ＬｉＯＨ（２７．３ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の水（１．００ｍＬ）溶液で処理する。３時間後、揮発物を除去し、生じる残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製して、標題化合物（１０）を得る。
【０１６２】
（例１１）：３−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン（１１）の調製
【化５２】
0006256467.tif 000085
Ｄ（０．１００ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）および３−（４−ピペリジル）オキサゾリジン−２−オン（９５．３ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（２．００ｍＬ）中撹拌溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９４．９ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）で処理する。２４時間後に、ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）で反応をクエンチし、１５分間撹拌し、濃縮する。生じる残留物を、逆相ＨＰＬＣで精製して、トリフルオロ酢酸塩として中間体１１−１を得る。
【０１６３】
１１−１（０．１４９ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１．００ｍＬ）溶液を、ＨＣｌ水（１Ｎ、０．４１７ｍＬ）で処理し、８０℃に加熱する。４時間後、反応物を２５℃まで冷却し、ＮａＯＨ水（１Ｎ、０．４１７ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、デカントし、濃縮する。生じる残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製して、標題化合物（１１）を得る。
【０１６４】
（例１２）：１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン（１２）の調製
【化５３】
0006256467.tif 000086
標題化合物（１２）は、中間体Ｆ（４０．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびプロピオニルクロリド（９．５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）から、例１０の合成について記載した手順により調製される。
【０１６５】
（例１３）：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン（１３）の調製
【化５４】
0006256467.tif 000087
中間体Ｆ（３５．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中撹拌懸濁液を、Ｌ−（＋）−乳酸（１７．２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３μＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３０．７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）で処理する。７２時間後、混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製して、標題化合物（１３）を得る。
【０１６６】
（例１４）：２−モルホリン−４−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１４）の調製
【化５５】
0006256467.tif 000088
ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２２．０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）の溶液を冷Ｈ2Ｏ（１２．０ｍＬ）に溶解する。この溶液に、３−ブロモピリジン（３０．８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に３０分間加熱する。反応物を２５℃まで冷却し、撹拌しながら炭酸カリウム（２６．９ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を添加する。水を真空下で除去し、生じる残留物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁し、超音波で処理し、濾過する。濾液にヨウ化水素酸（２７．９ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を添加する。生じる固体を集め、乾燥し、さらなる精製なしで使用する。
【０１６７】
粗１４−１（８．７７ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、アセチレンジカルボン酸ジメチル（６．５０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を添加する。２時間後、反応物をＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ2Ｏの混合物（２５０ｍＬ、１：１）中に注ぐ。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ（１：１、２×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、デカントし、濃縮する。粗製物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用して精製して、１４−２を得る。
【０１６８】
１４−２（０．６００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＨ2ＳＯ4：Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ、１：１）中溶液を、８０℃に８時間加熱する。反応物を２５℃まで冷却し、ｐＨを、ＮａＯＨ（５Ｎ）でｐＨ２に調整する。生じる固体を濾過して、１４−３を得る。
【０１６９】
１４−３（０．４０５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液を、ＢＨ3／ＴＨＦ（１Ｍ、８．４０ｍＬ）で処理する。１８時間後、ＮａＯＨ水（１Ｎ、５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。有機相を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、デカントし、濃縮して、１４−４を得る。
１４−４（０．２５０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｂ（０．３５１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボン酸（０．０２７１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．４６７ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、１４０℃に２４時間加熱する。反応物を２５℃まで冷却し、濃縮する。生じる残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に再懸濁し、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）中に注ぐ。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、デカントし、濃縮する。生じる残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用して精製して、１４−５を得る。
【０１７０】
１４−５（０．０６７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中撹拌溶液を、メタンスルホニルクロリド（０．０１８ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）で処理する。４時間後、反応物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用して直接的に精製して、１４−６を得る。
１４−６（０．０５１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中撹拌溶液を、モルホリン（０．０４３ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理する。２４時間後、混合物を濃縮し、生じる残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用して精製して、１４−７を得る。
【０１７１】
１４−７（０．０４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）中溶液を、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、２．００ｍＬ）で処理し、６時間熟成する。混合物を濃縮し、生じる残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に再溶解し、１０％ＮａＨＣＯ3水（５０ｍＬ）中に注ぐ。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、デカントし、濃縮する。生じる残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製して、標題化合物（１４）を得る。
【０１７２】
（例１５）：（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１５）の調製
【化５６】
0006256467.tif 000089
標題化合物１５は、中間体Ｆ（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、化合物１３の合成について記載した手順により、合成される。
【０１７３】
（例１６）（Ｓ）−７−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン（１６）の調製
【化５７】
0006256467.tif 000090
標題化合物１６は、中間体Ｄ（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オン（４８．０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）から、化合物１１の合成について記載した手順により合成される。
【０１７４】
（例１７）：２−（２，２−ジオキソ−２−λ−６−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルメチル）−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン（１７）の調製
【化５８】
0006256467.tif 000091
Ｅ（０．１００ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中撹拌溶液を、メタンスルホニルクロリド（２１μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理する。２時間後、混合物を濃縮して、粗製中間体１７−１を得る。これをＤＣＭ（２．００ｍＬ）に再溶解し、中間体Ｇ（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２．００ｍＬ）との混合物に添加する。生じる混合物をトリエチルアミン（３７μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間撹拌する。揮発物を真空下で除去し、生じる残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用して精製して、１７−２を得る。
【０１７５】
中間体１７−２（０．０５７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５．００ｍＬ）で処理し、３時間熟成する。混合物を濃縮し、生じる残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再懸濁し、１０％ＮａＨＣＯ3水（２５ｍＬ）中に注ぐ。水相を分離し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、デカントし、濃縮する。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭのグラジエント）を使用して精製して、標題化合物（１７）を得る。
【０１７６】
（例１８）：２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（１８）の調製
【化５９】
0006256467.tif 000092
標題化合物（１８）は、中間体Ｄ（０．１００ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（７８．５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）から、化合物１１の合成について記載した手順により合成される。
【０１７７】
（例２７）：２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（２７）の調製
【化６０】
0006256467.tif 000093
【０１７８】
Ｄ（１．００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＦ−２（０．８３０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加する。１６時間後、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮する。残留物を水（２００ｍＬ）で処理し、水層をデカントする。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、粗製中間体２７−１を得る。
【０１７９】
２７−１（１．４０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加する。７２時間後、混合物を濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、不活性雰囲気下で乾燥して、塩酸塩として２７−２を得る。
【０１８０】
２７−２（０．５００ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中懸濁液を、２７−３（０．１７０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）で処理する。１時間後に、反応物を濃縮し、残留物を４：１のメタノール／水混合物（２５ｍＬ）中に取り込む。水酸化リチウム一水和物（０．０５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応物を濃縮し、残留物を、０〜３０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＦＡ）で２０分にわたり溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を一緒にし、濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＳ−ＨＣＯ３カートリッジを通し、凍結乾燥して、標題化合物（２７）を得る。
【０１８１】
次の例は、中間体Ｄおよび適切なアミン試薬（遊離塩基または塩形態）を使用して、例２７の合成についで前に記載した手順により合成される。一般に、アミン塩を利用する合成の場合、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの添加に先立って、当量のトリエチルアミンが添加される。
【０１８２】
【化６１】
0006256467.tif 000094
【０１８３】
化合物２７（２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン）の別途調製
化合物２７は、下記の方法によって調製することもできる。
【化６２】
0006256467.tif 000095
中間体Ｄ（１０．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびＡＹ（３．５５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．１２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を添加する。周囲温度で２４時間経過した後、混合物をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水（５００ｍＬ）そしてブライン（５００ｍＬ）で抽出する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、１００％ＥｔＯＡｃ、続いて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２７−１を得る。
【０１８４】
化合物２７−１（１８．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡとＤＣＭの混合物（１５０ｍＬ、１：２）を添加する。生じる混合物を周囲温度で３時間撹拌し、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（５００ｍＬ）および固形Ｎａ2ＣＯ3で慎重にクエンチする。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。生じる固体をＭｅＯＨから再結晶して、標題生成物（２７）を得る。
【０１８５】
（例２８）：２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（２８）の調製
【化６３】
0006256467.tif 000096
Ｄ（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＨ（０．０６０ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５．０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加する。１６時間後、ＭｅＯＨでクエンチし、０〜６０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＦＡ）で２０分にわたって溶離する逆相ＨＰＬＣで精製して、２８−１を得る。
【０１８６】
２８−１（０．０６０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と水（２ｍＬ）との混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水で処理し、８０℃に３時間加熱する。周囲温度まで冷却したら、反応物を、０〜３０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＦＡ）で２０分にわたって溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を一緒にし、濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＳ−ＨＣＯ３カートリッジを通し、凍結乾燥して、標題化合物（２８）を得る。
【０１８７】
次の例は、中間体Ｄおよび適切なアミン試薬（遊離塩基または塩形態）を使用し、例２８の合成について前に記載した手順により合成される。一般に、アミン塩を利用する合成の場合、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの添加に先立って、当量のトリエチルアミンが添加される。
【０１８８】
【化６４】
0006256467.tif 000097
0006256467.tif 000098
【０１８９】
化合物２８（２−メトキシ−１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン）の別途調製
化合物２８は、下記の方法によって調製することもできる。
【化６５】
0006256467.tif 000099
中間体Ｄ（５．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＨ（２．１３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．７５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加する。生じる混合物を、周囲温度で５時間撹拌し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水（３００ｍＬ）で洗浄する。有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、１００％ＥｔＯＡｃ、続いて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２８−１を得る。
【０１９０】
化合物２８−１（３．４０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ／ＤＣＭの混合物（３０ｍＬ、１：１）を添加する。生じる混合物を３時間撹拌し、濃縮する。残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水（３００ｍＬ）で抽出する。相を分離し、有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。生じる固体をＭｅＯＨと共に磨り潰して、標題生成物（２８）を得る。
【０１９１】
（例２９）：１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン（２９）の調製
【化６６】
0006256467.tif 000100
化合物２９−２は、Ｄ（１．００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および２９−１（０．９３０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）から、２８−１の合成について前に記載した手順により合成される。
【０１９２】
２９−２（０．９００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液を、ピペリジン（０．３１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を１６時間撹拌する。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を水（４×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、続いて０．５％ＮＨ4ＯＨ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、２９−３を得る。
【０１９３】
２９−３（０．１１５ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、２９−４（０．０２０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を１６時間撹拌し、次いで、濃縮して２９−５を得る。
【０１９４】
標題化合物（２９）は、中間体２９−５（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、中間体２８−１からの化合物２８の合成について記載した方法により合成される。
【０１９５】
（例３２）：１−（５−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−エタノン（３２）の調製
【化６７】
0006256467.tif 000101
中間体３２−３は、Ｄ（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および３２−１（０．０９５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、２７−２の合成について記載した手順により合成される。
【０１９６】
３２−３（０．２２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液を、無水酢酸（０．０５３ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理する。１６時間後、反応物を濃縮し、残留物を、０〜３０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＦＡ）で２０分にわたり溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を一緒にし、濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＳ−ＨＣＯ３カートリッジを通し、凍結乾燥して、標題化合物（３２）を得る。
【０１９７】
次の例は、中間体Ｄおよび適切なアミン試薬（遊離塩基または塩形態）を使用し、例３２の合成について記載した手順により合成される。
【化６８】
0006256467.tif 000102
【０１９８】
（例４０）：（１α，５α，６α）−３−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド（４０）の調製
【化６９】
0006256467.tif 000103
中間体４０−２は、中間体Ｄ（０．７００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＡＸ（０．３６０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）から、２８−１の合成について記載した手順により合成される。
【０１９９】
４０−２（０．６１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のメタノール／水の４：１混合物（１６ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．１００ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌する。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水で酸性とし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、４０−３を得る。
【０２００】
４０−３（０．０６０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、ＴＢＴＵ（０．０４０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理する。３０分後、４０−４（０．０３０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４８時間撹拌する。反応物を、０〜６０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＦＡ）で２０分にわたり溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を一緒にし、凍結乾燥して、ギ酸塩として４０−５を得る。
標題生成物（４０）は、４０−５（０．０６０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、２８−１からの例２８の合成について記載した手順により合成される。
【０２０１】
次の例は、中間体４０−３およびアンモニアから、４０−３からの例４０の合成について記載のアミドカップリングおよび脱保護法により合成される。
【表３】
0006256467.tif 000104
【０２０２】
（例５２）：５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５２）の調製
【化７０】
0006256467.tif 000105
２−ピロリジン−１−イル酢酸（４０．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、ＰｙＢｒｏｐ（１７３ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）で、周囲温度で処理する。２０分後、中間体Ｌ（１２３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水（３ｍＬ）で洗浄する。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアを含む１〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、５２−１を得る。
【０２０３】
５２−１（１６２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）中溶液を１１０℃で２０分間撹拌する。混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮する。残留物を、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）で処理する。混合物を５０℃で１時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、濃縮する。
【０２０４】
残留物を、１０〜９０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮する。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、標題生成物（５２）を得る。
【０２０５】
次の例は、中間体ＬまたはＭおよび適切なカルボン酸試薬を使用し、例５２の合成について記載した手順により合成される。
【化７１】
0006256467.tif 000106
【０２０６】
（例５７）：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛５−［４（２Ｈ−−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（５７）の調製
【化７２】
0006256467.tif 000107
中間体Ｎ（１００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）および５７−１（１２０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中混合物を、５０℃で１５分間撹拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌおよび酢酸（３０μＬ）を添加し、混合物を５０℃で１５時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄する。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＮＨ4ＯＨを含む２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物（５７）を得る。
【０２０７】
次の例は、中間体Ｎおよび適切なアミン試薬（遊離塩基または塩形態）を使用し、例５７の合成について記載した手順により合成される。一般に、アミン塩を利用する合成の場合、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの添加に先立って、当量のトリエチルアミンが添加される。
【化７３】
0006256467.tif 000108
0006256467.tif 000109
【０２０８】
（例５９）：２−（１−モルホリン−４−イル−シクロプロピル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５９）の調製
【化７４】
0006256467.tif 000110
化合物５９−１は、中間体Ｌ（１．００ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（５５８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒｏｐ（２．３５ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）から、例５２の合成について記載した手順、それに続く中間体Ｋの合成について記載のＢｏｃ脱保護法により合成される。
【０２０９】
化合物５９−１（１．００ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．６３ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、５９−２（９１０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で７日間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（アンモニアを含む１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物（５９）を得る。
【０２１０】
（例６７）：５−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−ピペリジン−２−オン（６７）の調製
【化７５】
0006256467.tif 000111
Ｔ（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、Ｕ（６００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を添加する。混合物を、マイクロ波中、１２０℃に１時間加熱する。溶媒を除去し、残留物を、１０〜８０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮する。残留物をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ溶液／ジオキサン（２ｍＬ）で処理する。生じる混合物を４５℃で３０分間撹拌する。溶媒をデカントし、残留する固体をＭｅＯＨに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和する。混合物を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアを含む２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物（６７）を得る。
【０２１１】
（例６８）：（Ｓ）−５−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルオキシ｝−ピペリジン−２−オン（６８）の調製
【化７６】
0006256467.tif 000112
Ｂ（１１５ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、Ｖ（１３０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−ピコリン酸（１０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１７２ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物をＡｒでスパージし、マイクロ波中、１４５℃に５時間加熱する。溶液を周囲温度まで冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄する。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、続いて２Ｎアンモニアを含む１〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、６８−１を得る。
【０２１２】
６８−１（３８１ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌する。溶媒をデカントし、固体を飽和ＮａＨＣＯ3水（５ｍＬ）で中和し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（２Ｎアンモニアを含む１〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物（６８）を得る。
【０２１３】
（例６９）：５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（６９）の調製
【化７７】
0006256467.tif 000113
Ｎ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、オキソン（１０１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌する。生じる混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、濾過する。残留物を、１０〜７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、ＴＦＡ塩として標題生成物（６９）を得る。
【０２１４】
（例７４）：（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−メチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン（７４）の調製
【化７８】
0006256467.tif 000114
化合物７４−１は、中間体Ｎおよび（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミンから、例５７の合成について記載した手順により合成される。
【０２１５】
７４−１（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１００μＬ、３７重量％／Ｈ2Ｏ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中混合物を、５０℃で１５分間加熱する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮する。生じる残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ3を含む０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物（７４）を得る。
【０２１６】
次の例は、中間体Ｎおよび適切なアミン試薬から、例７４の合成について記載した手順により合成される。例８６では、合成の第２ステップでホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用した。
【化７９】
0006256467.tif 000115
【０２１７】
（例７５）：５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール（７５）の調製
【化８０】
0006256467.tif 000116
Ｙ（４４０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニル（１００μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中混合物を、周囲温度で１時間撹拌する。反応混合物を、飽和Ｎａ2ＳＯ4水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、７５−１を得る。
【０２１８】
７５−１（１２９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１００μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ3を含む０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、７５−２を得る。
【０２１９】
７５−２（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＨＣｌ／ジオキサン溶液（１Ｍ、５．０ｍＬ）との混合物を、５０℃で１時間加熱し、周囲温度まで冷却し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ3を含む０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物（７５）を得る。
【０２２０】
次の例は、適切なアミン試薬および中間体から、例７５の合成について記載した手順により合成される。
【化８１】
0006256467.tif 000117
0006256467.tif 000118
【０２２１】
（例８９）：２−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８９）の調製
【化８２】
0006256467.tif 000119
化合物８９−３は、８９−１および中間体Ｌから、例５２の合成について記載した手順により合成される。
【０２２２】
標題生成物（８９）は、８９−３から、７４−１からの例７４の合成について記載した手順により合成される。
【０２２３】
（例９９）：１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル（９９）の調製
【化８３】
0006256467.tif 000120
Ｄ（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、４−シアノピペリジン（５０．０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、９９−１を得る。
【０２２４】
９９−１（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と１Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）との混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ3を含む０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物（９９）を得る。
【０２２５】
次の例は、適切なアミン試薬および中間体Ｄから、例９９の合成について記載した手順により合成される。
【化８４】
0006256467.tif 000121
【０２２６】
（例１０３）：Ｎ−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アセトアミド（１０３）の調製
【化８５】
0006256467.tif 000122
７４−１（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中混合物を、周囲温度で１６時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ3を含む０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して、標題生成物（１０３）を得る。
【０２２７】
（例１０８）：１−［４−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１０８）の調製
【化８６】
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Ａ（１．８０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、１０８−０（１．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中混合物を、１３０℃で１６時間加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、１０８−１を得る。
【０２２８】
撹拌されたＬＤＡ溶液（２．０Ｍ／ＴＨＦ、７．０ｍＬ）に、１０８−１（１．５０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を−７８℃で添加する。−７８℃で３０分経過後、クロロギ酸エチル（４２０μＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を，−７８℃でさらに３０分間撹拌し、周囲温度まで温め、１６時間撹拌する。反応混合物をＨ2Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製する。残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ＬＡＨ（２５．０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を０℃で２時間撹拌し、周囲温度まで終夜温める。水（２５μＬ）、ＮａＯＨ（１Ｍ、２５μＬ）および水（７５μＬ）で逐次的にクエンチし、珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮して、１０８−２を得る。
【０２２９】
１０８−２（１３０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（５０．０μＬ，０．６４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１００μＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中混合物を、周囲温度で１時間撹拌する。１−アセチルピペリジン（５０．０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を添加し、生じる混合物を１６時間撹拌する。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１０８−３を得る。
【０２３０】
１０８−３（１１９ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）との混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ3を含む０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物（１０８）を得る。
【０２３１】
（例１１３）：３−モルホリン−４−イルメチル−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１Ｈ−イミダゾール（１１３）の調製
【化８７】
0006256467.tif 000124
ＮａＨ（２７５ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２５ｍＬ）との混合物に、１１３−１（１．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液を、０℃で滴加する。混合物を１５分間撹拌し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（８００μＬ、４．５３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度まで温め、１時間撹拌し、０℃まで冷却し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、１１３−２を得る。
１１３−２（１．０５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、Ｈ2雰囲気下に周囲温度で４時間撹拌する。反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮して、１１３−３を得る。
【０２３２】
中間体Ａ（７５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、１１３−３（７７０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７００ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１６時間加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、１１３−４を得る。
１１３−４（２７３ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中溶液を、ＬｉＡｌＨ4（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で、０℃で処理する。混合物を０℃で２時間撹拌し、Ｈ2Ｏ（３０μＬ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（３０μＬ）およびＨ2Ｏ（９０μＬ）で逐次的に処理する。反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮して、１１３−５を得る。
【０２３３】
１１３−５（１３０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（６６．０μＬ、０．８５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中混合物を、周囲温度で３時間撹拌する。次に、モルホリン（１ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間撹拌する。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ3を含む０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１１３−７を得る。
１１３−７（６３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）との混合物を、周囲温度で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ3を含む０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１１３−８を得る。
【０２３４】
１１３−８（１２ｍｇ）と４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）との混合物を３滴のＨ2Ｏで処理し、６５℃で１時間撹拌する。混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮する。生じる残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ3を含む０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（１１３）を得る。
【０２３５】
（例１１４）：２−モルホリン−４−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ベンゾキサゾール（１１４）の調製
【化８８】
0006256467.tif 000125
１１４−１（１．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（８４０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（３５０ｍｇ）のＣＣｌ4（２０ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、１１４−２を得る。
【０２３６】
１１４−２（２６０ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２００μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液を、１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、生じる残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、１１４−３を得る。
【０２３７】
Ｂ（１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、１１４−３（９０．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２２５ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン／ＨＣｌ（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン中混合物を、１１０℃で１６時間加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、１１４−４を得る。
【０２３８】
１１４−４（８０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ）との混合物を５０℃で３０分間撹拌する。反応物を周囲温度まで冷却し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ3を含む０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物（１１４）を得る。
【０２３９】
（例１１５）：１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（１１５）の調製
【化８９】
0006256467.tif 000126
１１５−０（１．００ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ3（１．５ｍＬ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を、周囲温度で撹拌する。３時間後、さらなるＰＯＣｌ3（２．５ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、１１５−１を得る。
【０２４０】
１１５−１（４５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（６００μＬ、５．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１．６０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）中混合物を、周囲温度で４時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、１１５−２を得る。
【０２４１】
１１５−２（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、１−アセチル−ピペラジン（３００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌する。さらなる１−アセチル−ピペラジン（３００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（３００ｍｇ）を添加し、混合物を１３０℃で加熱する。７２時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１１５−３を得る。
【０２４２】
１１５−３（２７０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５４ｍｇ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、Ｈ2雰囲気下に周囲温度で撹拌する。１６時間後、反応混合物を、珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮して、１１５−４を得る。
【０２４３】
中間体Ａ（２５０ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、１１５−４（２０２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２５０ｍｇ）のＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中混合物を、１３０℃で加熱する。１６時間後、混合物を、周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１１５−５を得る。
【０２４４】
１１５−５（１３３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）との混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ3を含む０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物（１１５）を得る。
【０２４５】
（例１１７）：（Ｓ）−５−｛５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−１−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン（１１７）の調製
【化９０】
0006256467.tif 000127
ＡＣ−２（１８０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３５．０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中反応混合物を、１５分間撹拌する。次に、（Ｓ）−５−（ブロモメチル）−２−ピロリジノン（１００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で加熱する。１６時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、１１７−１を得る。
【０２４６】
１１７−１（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）との混合物を周囲温度で撹拌する。１６時間後、反応混合物を濃縮し、生じる残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ3を含む０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物（１１７）を得る。
【０２４７】
（例１１９）：（Ｓ）−５−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イソキノリン−１−イルオキシメチル｝−ピロリジン−２−オン（１１９）の調製
【化９１】
0006256467.tif 000128
（Ｓ）−（＋）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（６０．０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０．０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中混合物を、０℃で１５分間撹拌する。混合物を１１９−１（１００ｍｇ、０．４１）で処理し、８０℃で１時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１１９−２を得る。
【０２４８】
Ｂ（５０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、１１９−２（４７．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２０ｍｇ、０，３７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン／ＨＣｌ（２０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のトルエン中混合物を、１１０℃で１６時間加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１１９−３を得る。
【０２４９】
１１９−３（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）との混合物を５０℃で１時間加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ3を含む０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物（１１９）を得る。
【０２５０】
（例１２０）：２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン（１２０）の調製
【化９２】
0006256467.tif 000129
Ａ（２．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、１１５−０（１．００ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２．７０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中混合物を、１３０℃で１６時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１２０−１を得る。
【０２５１】
１２０−１（２００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン／ＨＣｌ（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（５０．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中混合物を、１１０℃で７２時間加熱する。反応物を、周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１２０−２を得る。
【０２５２】
１２０−２（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）との混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、生じる残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ3を含む０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物（１２０）を得る。
【０２５３】
（例１２３）：ジメチル−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミン（１２３）の調製
【化９３】
0006256467.tif 000130
化合物１２３−１は、中間体Ｅ（１７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、中間体ＡＵからの例２５０の合成について記載した手順により合成される。
【０２５４】
１２３−１（３２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）中溶液を、ホルムアルデヒド（３７％／水、０．０５２ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２滴の酢酸で処理する。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、水（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍｌ）で処理し、終夜撹拌する。反応混合物を濃縮し、生じる残留物を、０〜６０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製して、標題生成物（１２３）を得る。
【０２５５】
（例１２４）：４−（１−｛１−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−安息香酸（１２４）の調製
【化９４】
0006256467.tif 000131
【０２５６】
Ｘ（１００ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、１２４−０（１１５ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（７５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中混合物を、周囲温度で１５分間撹拌する。混合物をＮａＣＮＢＨ3（３５．０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）で処理し、１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、生じる残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ3を含む０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１２４−１を得る。
【０２５７】
１２４−１（９６．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５０．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の、Ｈ2Ｏ（５．０ｍＬ）およびジオキサン（５．０ｍＬ）の溶液中混合物を、５０℃で３時間加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮する。残留物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水でｐＨ６に調整する。混合物を濾過して、標題生成物（１２４）を得る。
【０２５８】
（例１２５）：Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド（１２５）の調製
【化９５】
0006256467.tif 000132
ＡＥ（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、１２５−１（２８４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃で１６時間加熱する。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ2Ｏ（２×２０ｍＬ）そしてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ2分取プレート上で精製して、１２５−２を得る。
【０２５９】
１２５−２（１０８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ中溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加する。混合物を周囲温度で撹拌する。２時間後、さらなるＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌する。混合物を濃縮し、５〜７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＳ−ＨＣＯ３カートリッジを通し、濃縮して、標題化合物（１２５）を得る。
【０２６０】
（例１２６）：５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−ピロリジン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−ピリジン（１２６）の調製
【化９６】
0006256467.tif 000133
【０２６１】
ＡＥ（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、１２６−１（１ｍＬ）の溶液を８０℃で１６時間加熱する。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ2Ｏ（２×２０ｍＬ）そしてブライン（２０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ2分取プレート上で精製して、１２６−２を得る。
【０２６２】
１２６−２（１０１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加する。混合物を周囲温度で２時間撹拌する。混合物を濃縮し、５〜７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮する。残留物を、をＭｅＯＨに溶解し、ＰＳ−ＨＣＯ３カートリッジを通し、濃縮して、標題化合物（１２６）を得る。
【０２６３】
（例１２７）：５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２Ｈ−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−ピリジン（１２７）の調製
【化９７】
0006256467.tif 000134
Ａ−９（１９０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（２０４ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２０℃で３時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水（２×５０ｍＬ）そしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、１２７−１を得る。
【０２６４】
１２７−１（１８９ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＨ2ＯとＭｅＯＨとの混合物（３０ｍＬ、１：５）中溶液にＫ2ＣＯ3（２００ｍｇ）を添加し、生じる混合物を５０℃で加熱する。１時間後、混合物をＡｃＯＨ（２ｍＬ）で処理し、濃縮する。残留物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出する。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、１２７−２を得る。
【０２６５】
１２７−２（１７２ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０６０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加する。２時間後、さらなるメタンスルホニルクロリド（０．１２０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７２時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水（２０ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｋ2ＣＯ3水（２×２０ｍＬ）そしてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、１２７−３を得る。
【０２６６】
標題化合物１２７は、１２７−３（４５．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、ＡＥからの例１２６の合成について記載した手順により合成される。
【０２６７】
（例１２８）：Ｎ−（１−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−アセトアミド（１２８）の調製
【化９８】
0006256467.tif 000135
ＡＥ（８２．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および１２８−１（１５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２００ｍｇ）を添加する。８０℃で１６時間経過した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水（３×２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）そしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ2分取プレート上で精製して、１２８−２を得る。
【０２６８】
標題化合物（１２８）は、１２８−２（１０１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、１２６−２からの例１２６の合成について記載した手順により合成される。
【０２６９】
次の例は、中間体ＡＥおよび適切なアミン試薬から、例１２８の合成について記載した手順により合成される。
【化９９】
0006256467.tif 000136
【０２７０】
（例１３０）：３−［１−（２−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾリジン−２−オン（１３０）の調製
【化１００】
0006256467.tif 000137
中間体ＡＳ（４５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および１３０−１（３４．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＥ（２ｍＬ）中混合物を、２０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加し、生じる混合物を周囲温度で撹拌する。２０時間後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈する。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2上で精製（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、１３０−２を得る。
【０２７１】
１３０−２（５４．９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理する。生じる混合物を周囲温度で２時間撹拌し、濃縮する。残留物を、１０〜１００％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＳ−ＨＣＯ３カートリッジを通し、濃縮して、標題生成物（１３０）を得る。
【０２７２】
次の例は、中間体ＡＳまたはＡＴ、および適切なアミン試薬（遊離塩基または塩形態）から、例１３０の合成について記載した手順により合成される。
【化１０１】
0006256467.tif 000138
【０２７３】
（例１３１）：Ｎ−（ｅｎｄｏ）−８−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アセトアミド（１３１）の調製
【化１０２】
0006256467.tif 000139
ＡＧ（５０．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＡＫ（３３．０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＥ（６ｍＬ）中撹拌溶液を、Ｅｔ3Ｎ（２７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌する。混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８．５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を添加し、生じる混合物を周囲温度で撹拌する。３２時間後、混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水（２５ｍＬ）で抽出する。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2上で精製（０〜１０％メタノール／ＤＣＭ）して、１３１−１を得る。
【０２７４】
１３１−１（４８．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加する。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、濃縮する。残留物を、５〜９５％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製して、標題生成物（１３１）を得る。
【０２７５】
次の例（１４２）は、ＡＧおよび適切なアミン試薬から、例１３１の合成について記載した手順により合成される。
【表４】
0006256467.tif 000140
【０２７６】
（例１３２）：２−ヒドロキシ−１−（８−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−エタノン（１３２）の調製
【化１０３】
0006256467.tif 000141
Ｄ（３００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、ＡＬ（２６３ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７６ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＣＥ（５．０ｍＬ）中混合物を、２０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理する。２２時間後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈する。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2上で精製（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、１３２−１を得る。
【０２７７】
１３２−１（３１３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液を、ＮａＯＭｅ（０．５Ｍ／ＭｅＯＨ、４９μＬ）で処理する。混合物を１８時間撹拌し、ＡｃＯＨで中和し、濃縮して、１３２−２を得る。
【０２７８】
１３２−２（２９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で８２時間撹拌する。粗反応混合物を、５〜９５％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＳ−ＨＣＯ３カートリッジを通し、濃縮して、標題生成物（１３２）を得る。
【０２７９】
次の例は、中間体Ｄおよび適切なアミン試薬（ＴＦＡ塩）から、例１３２の合成について記載した手順により合成される。
【化１０４】
0006256467.tif 000142
【０２８０】
（例１３７）：１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド（１３７）の調製
【化１０５】
0006256467.tif 000143
【０２８１】
ＡＧ−３（１４０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ3Ｎ（８９．０μＬ）およびメタンスルホニルクロリド（３７．２μＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）で洗浄する。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、１３７−１を得る。
【０２８２】
１３７−１（１６２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）と１３７−２（５００μＬ、３．２０ｍｍｏｌ）との混合物を６０℃で加熱する。２０時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水（５×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2上で精製（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、１３７−３を得る。
【０２８３】
１３７−３（６０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）とＭｅＮＨ2／エタノール（３３％、１．０ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で撹拌する。５日後、混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮して、１３７−４を得る。
１３７−４（５９．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加する。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、濃縮する。残留物を、５〜９５％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製して、標題生成物（１３７）を得る。
【０２８４】
次の例（１４４）は、１３７−３およびＮＨ3（７Ｍ／ＭｅＯＨ）から、例１３７の合成について記載した手順により合成される。
【表５】
0006256467.tif 000144
【０２８５】
（例１４７）：１−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エタノン（１４７）の調製
【化１０６】
0006256467.tif 000145
化合物１４７−１は、中間体ＤおよびＡＱから、１３２−１の合成について記載した手順により合成される。
【０２８６】
標題化合物（１４７）は、化合物１４７−１から、１３２−２からの例１３２の合成について記載した手順により合成される。
【０２８７】
次の例は、中間体Ｄおよび適切なアミン試薬（ＴＦＡ塩）から、例１４７の合成について記載した手順により合成される。
【化１０７】
0006256467.tif 000146
【０２８８】
（例１４９）：１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（１４９）の調製
【化１０８】
0006256467.tif 000147
Ｎ−アセチル−ピペラジン（１１５ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）とＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物中溶液に、氷ＡｃＯＨ（０．０１２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ2（１．０Ｍ／Ｅｔ2Ｏ、５．０ｍＬ）を添加する。次に、ＡＦ（１１０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、生じる反応物を周囲温度で撹拌する。１８時間後、さらなるＮ−アセチル−ピペラジン（６５０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水（１２５ｍＬ）そしてブライン（４０ｍＬ）で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、１４９−１を得る。
【０２８９】
１４９−１（２１４ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌する。反応物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3水（５０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（４×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製する。生じる残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（２０ｍＬ）で処理する。混合物を濾過して、標題生成物（１４９）を得る。
【０２９０】
（例１５０）：４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（１５０）の調製
【化１０９】
0006256467.tif 000148
ＤＣＭ（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）との混合物中の、Ｎ（１２５ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）と１５０−１（１５０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）との混合物に、トリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３５℃で１時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１００ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌する。混合物を、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ2カラムに負荷して、標題化合物１５０を得る。
【０２９１】
次の例は、中間体Ｎおよび適切なアミン試薬から、例１５０の合成について記載した方法により合成される。
【化１１０】
0006256467.tif 000149
【０２９２】
（例１５２）：ジエチル−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−アミン（１５２）の調製
【化１１１】
0006256467.tif 000150
中間体Ｅ（５０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中溶液に、１５２−１（２６．７ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を１時間振盪し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６９．７ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５０ｍＬ）中溶液を添加し、続いて酢酸（５０μＬ）を添加する。反応混合物を終夜振盪し、濃縮する。残留物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、標題生成物（１５２）を得る。
【０２９３】
次の例は、中間体Ｅおよび適切なアミン試薬（遊離塩基または塩形態）を使用し、１５２の合成について記載した手順により合成される。
【化１１２】
0006256467.tif 000151
0006256467.tif 000152
0006256467.tif 000153
0006256467.tif 000154
【０２９４】
（例１５３）：２−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１５３）の調製
【化１１３】
0006256467.tif 000155
ＤＩＰＥＡ（９９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏｐ（１８５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、１５３−１（３９．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間振盪する。次に、Ｌ（９０．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を添加し、生じる混合物を周囲温度で終夜撹拌する。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を濃縮し、残留物を酢酸（２．０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で加熱する、５時間後、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に取り込み、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）で処理する。生じる混合物を５０℃で５時間加熱し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、標題生成物（１５３）を得る。
【０２９５】
次の例は、中間体Ｌおよび適切なカルボン酸試薬を使用し、例１５３の合成について記載した手順により合成される。
【化１１４】
0006256467.tif 000156
【０２９６】
（例１５４）：エチル−メチル−（２−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−２−イル｝−エチル）−アミン（１５４）の調製
【化１１５】
0006256467.tif 000157
中間体Ｚ（１．２０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２８０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、１５４−１を得る。
【０２９７】
１５４−１（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１５４−２（１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ2ＣＯ3（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃で終夜加熱し、周囲温度まで冷却し、濾過、濃縮する。残留物を１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）に溶解し、４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）で処理する。混合物を周囲温度で終夜振盪し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、標題生成物（１５４）を得る。
【０２９８】
次の例は、適切なアミン試薬および中間体から、例１５４の合成について記載した手順により合成される。
【化１１６】
0006256467.tif 000158
【０２９９】
（例１８５）：｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン（１８５）の調製
【化１１７】
0006256467.tif 000159
ＡＧ（５０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中溶液を、１８５−１（２６．５ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を１時間振盪し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中溶液で処理し、週末にわたって振盪する。反応混合物を濃縮し、生じる残留物をジクロロエタン（１．０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）で処理する。混合物を周囲温度で終夜振盪し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、標題生成物（１８５）を得る。
【０３００】
次の例は、中間体ＡＧおよび適切なアミン試薬から、例１８５の合成について記載した手順により合成される。
【化１１８】
0006256467.tif 000160
【０３０１】
（例２１４）：｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミン（２１４）の調製
【化１１９】
0006256467.tif 000161
【０３０２】
Ｄ（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中溶液を、２１４−１（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を終夜振盪する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中溶液を添加し、生じる反応混合物を４時間振盪する。次に、混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を一緒にし、濃縮する。残留物を、水（１．０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５８μＬ）で処理し、８０℃で２時間振盪し、濃縮する。生じる残留物を、逆相ＨＰＬＣで精製して、標題生成物（２１４）を得る。
【０３０３】
次の例は、中間体Ｄおよび適切なアミン試薬から、例２１４の合成について記載した手順により合成される。
【化１２０】
0006256467.tif 000162
0006256467.tif 000163
【０３０４】
（例２１６）：１−｛１−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−アゼチジン−３−オール（２１６）の調製
【化１２１】
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Ｘ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液を、２１６−１（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加する。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）中溶液と酢酸（５μＬ）を添加し、生じる混合物を４０℃で週末にわたって振盪する。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、標題生成物（２１６）を得る。
【０３０５】
（例２１９）：Ｎ（１−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド（２１９）の調製
【化１２２】
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１３７−１（８３．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４４．３ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および２１９−１（１１４ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、８０℃で１８時間、続いて１００℃で４時間加熱する。冷却された混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3水、水そしてブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、２１９−２を得る。
【０３０６】
２１９−２（８７．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍｌ）を添加する。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ＮＨ3（７Ｍ／メタノール）で中和する。混合物を濃縮し、生じる残留物を、ＳｉＯ2上で精製（５％のＮＨ4ＯＨを含む２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、標題生成物（２１９）を得る。
【０３０７】
次の例は、１３７−１および適切なアミン試薬から、例２１９の合成について記載した手順により合成される。
【化１２３】
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【０３０８】
（例２２０）：６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−２−ピロリジン−１−イルメチル−キノリン（２２０）の調製
【化１２４】
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ＡＨ（１．５０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、Ｄ−２（７６８ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．３３ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）中混合物をＮ2で５分間パージし、１３０℃で２時間加熱する。混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏで３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、２２０−１を得る。
【０３０９】
２２０−１（２．００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（６１４ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を、４時間加熱還流する。混合物を周囲温度まで冷却し、珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮する。残留物をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬのＨ2Ｏに４ｇ）で処理し、終夜撹拌する。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、エーテルで３回洗浄する。水相をＮａ2ＣＯ3水で処理し、ＥｔＯＡｃで４回抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、２２０−２を得る。
【０３１０】
２２０−２（５０．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２７．７μＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２５μＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４．０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、終夜撹拌する。混合物を，１０〜９０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で２０分にわたって溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を一緒にし、濃縮して、ＴＦＡ塩として２２０−３を得る。
【０３１１】
２２０−５（２５．４ｍｇ）の５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）混合物中の溶液を２時間撹拌する。混合物を濃縮し、１０〜６０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で２０分にわたって溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を一緒にして濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＳ−ＨＣＯ3カートリッジを通して、標題生成物（２２０）を得る。
【０３１２】
（例２２１）：１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（２２１）の調製
【化１２５】
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Ａ（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２２１−１（２８６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４４６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液を、１４０℃で２時間、そして１５０℃で１０時間加熱する。反応物をＨ2Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3水で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、２２１−２を得る。水相を濃ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで４回抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、さらなる２２１−２を得る。
【０３１３】
２２１−２（４００ｍｇ、６８％）の乾燥ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中溶液に、水素化リチウムアルミニウム（６７．４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、生じる反応物を、Ａｒ下に周囲温度で１時間撹拌する。反応物をＴＨＦ（８．０ｍＬ）で希釈し、６０℃で２時間加熱する。次に、さらなるＬＡＨ（２回、各回に６７．４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で撹拌する（それぞれ２時間および９６時間）。混合物をＥｔＯＡｃ続いてＭｅＯＨおよび２Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、珪藻土に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離する。濾液を、２Ｎ  ＮａＯＨおよび飽和ＮＨ4Ｃｌ水で逐次的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２２１−３を得る。
【０３１４】
２２１−３（１０１ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（２０１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液を、終夜撹拌する。混合物を、珪藻土に通して濾過し、真空中で濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２２１−４を得る。
【０３１５】
２２１−４（７０．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（６１．９ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５０μＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０．２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を、９０分間撹拌する。反応物を濃縮し、Ｎａ2ＣＯ3水で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3水そしてＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２２１−５を得る。
【０３１６】
２２１−５（６６．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１５２ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液を、マイクロ波中、１３０℃で１５分間加熱する。混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出（４回）する。水相をＮａ2ＣＯ3水で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出（４回）する。合わせた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、標題生成物（２２１）を得る。
【０３１７】
（例２２２）：１−（４−｛５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（２２２）の調製
【化１２６】
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Ａ（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２２２−１（３３１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ（ＣＯ3）2（１．５８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３０７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中混合物をＮ2でスパージし、１５０℃で３時間加熱する。反応物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの混合物で希釈し、活性炭で処理し、珪藻土に通して濾過する。相を分離し、有機層をＨ2Ｏで洗浄（５回）し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２２２−２を得る。
【０３１８】
２２２−２（５５６．８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、水素化リチウムアルミニウム（８８．３ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。混合物を０℃で５分間撹拌し、周囲温度まで温め、１時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ、続いてＭｅＯＨおよび２Ｎ  ＮａＯＨで反応をクエンチする。生じる混合物を、珪藻土のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離する。濾液を、２Ｎ  ＮａＯＨ、水、飽和ＮＨ4Ｃｌ水で逐次的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２２２−３を得る。
【０３１９】
２２２−３（２４６ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（４８９ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、終夜撹拌し、珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２２２−４を得る。
【０３２０】
２２２−４（７０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（６１．９ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５０μＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０．２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、周囲温度で２時間撹拌する。反応物を濃縮し、Ｎａ2ＣＯ3水で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3水そしてＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２２２−５を得る。
【０３２１】
２２２−５（６５．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（８９．７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液を、マイクロ波中、１３０℃で２５分間加熱する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3水で２回そしてＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して標題生成物（２２２）を得る。
【０３２２】
（例２２３）：１−（４−｛６−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−イソキノリン−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（２２３）の調製
【化１２７】
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２２３−１（１．１０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の氷冷ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液に、濃Ｈ2ＳＯ4（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を終夜撹拌する。反応物を氷水中に注ぎ、ＮａＯＨ水（８．９ｍＬ、２Ｎ）で中和し、５０％ｎ−ブタノール／ＥｔＯＡｃで抽出（４回）する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、２２３−２を得る。
【０３２３】
２２３−２（３８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を、周囲温度で終夜撹拌する。次に、さらなるＤＤＱ（２００ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜継続する。反応物を、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（３〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかける。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、７２時間熟成し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水（１回）そしてＨ2Ｏ（４回）で抽出する。合わせた水層を飽和ＮＨ4Ｃｌ水で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出（４回）する。有機層を合わせ、Ｈ2Ｏで洗浄（４回）する。次に、フィルターケーキを飽和ＮａＨＣＯ3水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出（４回）し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出（４回）する。ＥｔＯＡｃ相をＨ2Ｏで洗浄（４回）し、濾液抽出からのＥｔＯＡｃ層と合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、２２３−３を得る。
水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（１８２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の５０％ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液を、−１０℃で２０分間撹拌する。２２３−３（１１１ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の５０％ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を１時間撹拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄（２回）する。水層を、５０％ｎ−ブタノール／ＥｔＯＡｃで３回再抽出する。合わせた有機層を濃縮し、ＳｉＯ2分取プレートで精製（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２２３−４を得る。
【０３２４】
２２３−４（６２．０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３６μＬ、０．７７９ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＣＭ（１ｍＬ）中懸濁液に、塩化アセチル（５５．６μＬ、０．７７９ｍｍｏｌ）を添加する。周囲温度で１．５時間経過後、さらなる塩化アセチル（５５．６μＬ、０．７７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３６μＬ、０．７７９ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水そして飽和ＮＨ4Ｃｌ水（３回）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、２２３−５を得る。
２２３−５（８３．４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４９６ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の２０％Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中混合物を、終夜撹拌する。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（４回）し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、２２３−６を得る。
【０３２５】
Ａ（１０３ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）、２２３−６（６０．０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（９１．６ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中混合物をＮ2でスパージし、１６０℃で２時間、そして周囲温度で終夜加熱する。メタノール（１ｍＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌し、Ｈ2Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで４回抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄（５回）し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２２３−７を得る。
２２３−７（９７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（３７６ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、終夜撹拌し、珪藻土に通して濾過し、ＭｅＯＨで溶離し、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２２３−８を得る。
【０３２６】
２２３−８（２６．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（２３．１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２５μＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、４時間撹拌する。反応物を濃縮し、Ｎａ2ＣＯ3水で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3水そして水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（１％ＮＨ4ＯＨ＋１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２２３−９を得る。
【０３２７】
２２３−９（２８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３７．８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液を、マイクロ波中、１３０℃で２０分間加熱する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3水（２回）そして水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（１％ＮＨ4ＯＨ＋１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、標題生成物（２２３）を得る。
【０３２８】
（例２２４）：１−［４−（２−｛５−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インドール−１−イル｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（２２４）の調製
【化１２８】
0006256467.tif 000171
Ａ（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２２４−１（２１５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４４６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中混合物をＮ2でスパージし、１４０℃で２時間加熱する。反応物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの混合物中に注ぎ、珪藻土のパッドに通してＥｔＯＡｃで溶離して濾過した。水相をＥｔＯＡｃで抽出（３回）し、Ｈ２Ｏで洗浄（５回）し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２２４−２を得る。
【０３２９】
２２４−２（２５６ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１７４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液に、ブロモ酢酸メチル（７７．９μＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を添加する。終夜撹拌した後、さらなるブロモ酢酸メチル（７７．９μＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４日間撹拌する。反応物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出（４回）する。合わせた有機層を、水で洗浄（４回）し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２２４−３を得る。
【０３３０】
２２４−３（１９７ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中溶液に、水素化リチウムアルミニウム（３１．３ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ、続いてＭｅＯＨおよび２Ｎ  ＮａＯＨでクエンチする。混合物を珪藻土のパッドに通してＥｔＯＡｃで溶離させて濾過する。濾液を、２Ｎ  ＮａＯＨおよびＮＨ4Ｃｌ水で逐次的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２２４−４を得る。
【０３３１】
２２４−４（１２４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９５．８μＬ、０．５５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（３１．９μＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）を添加する。終夜撹拌した後、さらなるＤＩＰＥＡ（１９２μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（６３．８μＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２．５時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ2ＣＯ3水そして水（３回）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮して、２２４−５を得る。
２２４−５（８８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（８８．４ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４１．４ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８．１ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を、６０℃で終夜加熱する。反応物をＨ2Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出（４回）する。合わせた有機層を、水で洗浄（４回）し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２２４−６を得る。
【０３３２】
２２４−６（４７．５ｍｇ、０．０８４７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（６４．６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液を、マイクロ波中、１３０℃で２０分間加熱する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3水（２回）そしてＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2分取プレート上で精製（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、標題生成物（２２４）を得る。
【０３３３】
（例２３１）：１−（４−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（２３１）の調製
【化１２９】
0006256467.tif 000172
Ｄ（０．１００ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、Ｎ−アセチルピペラジン（２９．０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、１滴の酢酸、水素化ホウ素ナトリウム（４３．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を終夜撹拌し、粗混合物を、１０〜６０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で２０分にわたって溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を一緒にし、濃縮して、ＴＦＡ塩として２３１−１を得る。
【０３３４】
２３１−１（５０．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１００μＬ）を添加する。反応物を２時間撹拌し、濃縮する。粗製物を、１０〜９０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で２０分にわたって溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を一緒にし、濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＳ−ＨＣＯ3カートリッジを通して、標題生成物（２３１）を得る。
【０３３５】
次の例は、適切なアミン試薬および中間体Ｄから、例２３１の合成について記載した手順により合成される。
【化１３０】
0006256467.tif 000173
【０３３６】
（例２３２）：２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ベンゾチアゾール（２３２）の調製
【化１３１】
0006256467.tif 000174
２３２−１（０．５００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、２３２−２（０．２３０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３８４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中、１００℃で１０分間加熱する。粗混合物を濾過し、１０〜９０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で２０分にわたり溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を一緒にし、濃縮して、２３２−３を得る。
【０３３７】
Ｂ（０．２２ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）と２３２−３（０．０２２ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（１ｍＬ）中混合物をＡｒでスパージする。次に、ＣｕＩ（２．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（３．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２６．０ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＡｒでパージし、１４０℃で７８時間加熱する。粗混合物を濾過し、１０〜９０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で２０分にわたり溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を一緒にし、濃縮して、２３２−４を得る。
【０３３８】
標題生成物２３２は、２３２−４から、２３１−１からの例２３１の合成について記載した手順により合成される。
【０３３９】
（例２３４）：３，３−ジメチル−１−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン（２３４）の調製
【化１３２】
0006256467.tif 000175
中間体ＡＪ（０．１３０ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（０．６５３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９９μＬ、０．５６７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、中間体Ｌ（０．３００ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を添加し、生じる混合物を４５℃で終夜撹拌する。粗混合物を濾過し、１０〜９０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で２０分にわたり溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を一緒にし、濃縮する。生じる残留物に酢酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を１８時間加熱し、濃縮する。残留物に、ＤＣＭ（３ｍｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１ｍＬ）を添加する。反応物を終夜撹拌し、濃縮する。粗製物を、１０〜９０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で２０分にわたり溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を一緒にし、濃縮して、標題生成物（２３４）を得る。
【０３４０】
次の例は、中間体Ｌおよび適切なカルボン酸試薬を使用し、例（２３４）の合成について記載した手順により合成される。
【化１３３】
0006256467.tif 000176
【０３４１】
（例２４１）：１−（４−｛６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−キノキサリン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（２４１）の調製
【化１３４】
0006256467.tif 000177
標題生成物（２４１）は、中間体ＡＩから、中間体Ｄからの例２３１の合成について記載した手順により合成される。
【０３４２】
（例２４３）：６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル−フェノキシ］−２−ピロリジン−１−イルメチル−キノリン（２４３）の調製
【化１３５】
0006256467.tif 000178
標題生成物（２４３）は、中間体Ｅ（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびピロリジンから、中間体ＡＵからの例２５０の合成について記載した手順により合成される。
【０３４３】
次の例は、中間体Ｅおよび適切なアミン試薬から、例２４３の合成について記載した手順により合成される。
【化１３６】
0006256467.tif 000179
【０３４４】
（例２５０）：２−モルホリン−４−イルメチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２５０）の調製
【化１３７】
0006256467.tif 000180
中間体ＡＵ（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中撹拌溶液に、２５０−１（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２滴）を添加する。周囲温度で３時間経過後、２５０−２（５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍｌ）で処理し、終夜撹拌する。反応混合物を濃縮し、生じる残留物を、０〜６０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として標題生成物（２５０）を得る。
【０３４５】
次の例は、中間体ＡＵおよび適切な求核試薬（アミン、アミドまたはアルコール）から、例２５０の合成について記載した手順により合成される。一般に、カルバメートおよびアルコール求核試薬は、反応混合物への添加に先立って、２当量のＮａＨ／ＤＭＦで活性化される。例２５９の合成では、タンデム型ＳＥＭ脱保護およびエステルの加水分解を容易にするために、ＨＣｌ／ジオキサンに代わって、ＨＣｌ水（１Ｍ）が、使用される。
【０３４６】
【化１３８】
0006256467.tif 000181
【０３４７】
（例２５３）：（Ｓ）−５−｛５−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−インダゾール−１−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン（２５３）の調製
【化１３９】
0006256467.tif 000182
化合物２５３−１は、中間体ＡＶ（１５３ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびＢ（１５１ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）から、２５８−３の合成について記載した手順により合成される。
【０３４８】
化合物２５３−１（１０７ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍｌ）で処理する。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、濃縮する。残留物を、５〜５０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶離する逆相ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＳ−ＨＣＯ３カートリッジを通し、濃縮して、標題化合物（２５３）を得る。
【０３４９】
次の例は、中間体ＡＷおよびＢから、例２５３の合成について記載した手順により合成される。
【化１４０】
0006256467.tif 000183
【０３５０】
（例２５６）：２−メチル−６−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−３−ピロリジン−１−イルメチル−キノリン（２５６）の調製
【化１４１】
0006256467.tif 000184
化合物２５６−２は、中間体２５６−１（３７２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＢ（３６７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から、２５８−３の合成について記載した手順により合成される。
化合物２５６−３は、２５６−２（２６７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から、ＡＵ−３からの中間体ＡＵ合成について記載した手順により合成される。
【０３５１】
標題生成物（２５６）は、２５６−３（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびピロリジンから、例２５０の合成について記載した手順により合成される。
【０３５２】
次の例は、適切なキノリンおよびアミン試薬を使用し、例２５６の合成について記載した方法により合成される。
【化１４２】
0006256467.tif 000185
【０３５３】
（例２５７）：２−モルホリン−４−イルメチル−７−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２５７）の調製
【化１４３】
0006256467.tif 000186
化合物２５７−２は、２５７−１（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＢ（９２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、２５８−３の合成について記載した手順により合成される。
【０３５４】
標題化合物（２５７）は、２５７−２（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、例２５０の合成について記載した手順により合成される。
【０３５５】
（例２５８）：モルホリン−４−イル−｛７−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−メタノン（２５８）の調製
【化１４４】
0006256467.tif 000187
２５８−１（２．４７７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液に、ＡＵ−１（２．２０ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間加熱還流する。ＴＥＡ（５ｍｌ）のエタノール（１５ｍｌ）中溶液を添加する。８０℃で２時間撹拌した後、混合物を周囲温度まで冷却し、濾過する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2上で精製（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）して、２５８−２を得る。
【０３５６】
２５８−２（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｂ（３５６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（４７３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびピコリン酸（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中混合物をＮ2で５分間スパージし、９０℃で終夜加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、濾過する。濾液を水そしてブラインで洗浄する。有機層を乾燥、濃縮し、ＳｉＯ2上で精製（０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２５８−３を得る。
【０３５７】
２５８−３（１０２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍｌ）で処理する。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、濃縮する。残留物をＮＨ3／メタノール（７Ｍ、５ｍｌ）で処理し、１時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物を、ＳｉＯ2上で精製（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２５８−４を得る。
反応体２５８−４（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の水／ジオキサン混合物（１：、４ｍｌ）中の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（７．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を終夜撹拌し、濃縮する。残留物を水（１ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ）で、沈殿が形成されるまで処理する。混合物を濾過して２５８−５を得る。
【０３５８】
２５８−５（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を、周囲温度で終夜撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水そしてブラインで洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮し、ＳｉＯ2上で精製（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、標題生成物（２５８）を得る。
【０３５９】
【表６】
0006256467.tif 000188
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【０３６０】
生物学的性質の評価
本発明の化合物に関し、アルギニル−アミノメチルクマリン（Ａｒｇ−ＡＭＣ：ａｒｇｉｎｙｌ−ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｃｏｕｍａｒｉｎ）のペプチド結合を酵素が切断できるか否かを測定する酵素アッセイにおいて、ヒトＬＴＡ4ヒドロラーゼと相互に作用できるか否かを評価する。ＬＴＡ4Ｈ酵素（１ｎＭ最終）、Ａｒｇ−ＡＭＣ基質（５０μＭ最終）、および化合物を、室温で１時間、反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＫＣｌ、０．５％ウシ血清アルブミン）中で合わせる。生成物の形成を、アミノメチルクマリン生成物の蛍光を測定することによって評価する（励起波長３８０ｎｍ／発光波長４６０ｎｍ）。一般に、ＬＴＡ4Ｈ酵素アッセイにおける化合物の好ましい効力範囲（ＩＣ50）は０．１ｎＭ〜１０μＭであり、より好ましい効力範囲は０．１ｎＭ〜０．１μＭであり、最も好ましい効力範囲は０．１ｎＭ〜１０ｎＭである。
【０３６１】
【表７】
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【０３６２】
本発明の化合物を、ヒト全血（ＨＷＢ：ｈｕｍａｎ  ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ）アッセイでさらに試験して、細胞系内でＬＴＢ４の合成を阻害するか否かを決定する。化合物を、ヘパリン添加ヒト全血と合わせ、３７℃で１５分間インキュベートする。次いでカルシマイシン（２０μＭ最終、リン酸緩衝生理食塩液中で調製されたもの、ｐＨ７．４）を添加し、混合物をさらに３０分間、３７℃でインキュベートする。サンプルを５分間、低速（１５００×ｇ）で遠心分離し、血漿層を除去する。次いで血漿ＬＴＢ４濃度を、抗体に基づいた均質時間分解蛍光法（ＣｉｓＢｉｏ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用して測定する。一般に、ＨＷＢアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲（ＩＣ50）は１０ｎＭ〜１０μＭであり、より好ましい効力範囲は１０ｎＭ〜１μＭであり、最も好ましい効力範囲は１０ｎＭ〜１００ｎＭである。ＷＨＢアッセイにおける本発明の代表的な化合物の効力を、表４に示す。
【０３６３】
【表８】
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【０３６４】
使用方法
本発明の化合物は、ロイコトリエンＡ4ヒドロラーゼ（ＬＴＡ4Ｈ：ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ａ４  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ）の有効な阻害剤であり、したがって、ロイコトリエンの生成を阻害する。したがって、本発明の一実施形態では、本発明の化合物を使用してロイコトリエン媒介性障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を、本発明の化合物を使用して治療する方法が提供される。
【０３６５】
一実施形態では、本発明は、ロイコトリエン媒介性障害を治療するための薬剤として使用される、本発明の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を治療する方法で使用される、本発明の化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、ロイコトリエン媒介性障害を治療するための薬剤の調製に使用される本発明の化合物の使用に関する。別の実施形態では、本発明は、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を治療する薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
一実施形態では、本発明は、ロイコトリエン媒介性障害を治療するための薬剤として使用される、本発明の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎疾患と、癌を治療する方法で使用される、本発明の化合物に関する。
【０３６６】
理論に拘泥するものではないが、ＬＴＡ4Ｈの活性を阻害することによって、本発明の化合物は、５−ＬＯによるアラキドン酸の酸化とその後に続く代謝から得られるＬＴＢ4の生成を遮断する。したがって、ＬＴＡ4Ｈ活性の阻害は、ＬＴＢ4により媒介される様々な疾患を予防し治療するための魅力ある手段である。これらの疾患には、下記のものが含まれる：
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クリーゼ、虚血再潅流障害、肺動脈高血圧症、および敗血症を含めた心臓血管疾患；
喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎、および蕁麻疹を含めたアレルギー性疾患；
喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、アスベスト症を含めた線維性疾患；
成人性呼吸促迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、および気管支肺異形成症を含めた肺症候群；
リウマチ様関節炎、骨関節炎、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、炎症性およびアレルギー性眼疾患を含めた炎症性疾患；
充実性腫瘍、白血病、およびリンパ腫を含めた癌と；糸球体腎炎などの腎疾患。
【０３６７】
上述の疾患および状態の治療では、療法上有効な用量は、一般に、本発明の化合物の投薬量当たり、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重になり；好ましくは、投薬量当たり、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。例えば、７０ｋｇの人物に投与する場合、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬量当たり約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇであると考えられ、好ましくは、投薬量当たり約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇである。最適な投薬レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の定期的な用量最適化が必要と考えられる。活性成分は、１日に１〜６回投与されてもよい。
【０３６８】
概略的な投与および医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形で投与される。そのような組成物は、医薬品の分野で周知の手順を使用して調製することができ、少なくとも１種の本発明の化合物を含むことができる。本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、または本発明の化合物の安定性を高め、ある実施形態でそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解または分散を増大させ、拮抗活性を増大させ、補助療法を提供するような、アジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明による化合物は、それのみで使用されてもよく、または本発明によるその他の活性物質と併せて使用されてもよく、その他の薬理学的に活性な物質と併せて使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は、療法上または薬学的に有効な量で投与されるが、診断またはその他の目的ではより低い量で投与されてもよい。
【０３６９】
純粋な形でのまたは適切な医薬組成物としての本発明の化合物の投与は、医薬組成物の許容される投与形態のいずれかを使用して実施することができる。したがって、投与は、例えば経口、頬側（例えば、舌下）、経鼻、非経口、局所、経皮、経膣、または経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形、例えば錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性および硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾルなどの形で、好ましくは精密な投薬量を簡単に投与するのに適切な単位剤形で行うことができる。医薬組成物は、一般に、従来の医薬担体または賦形剤、および活性剤としての本発明の化合物を含むことになり、さらに、その他の薬剤、医薬、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、またはこれらの組合せを含んでいてもよい。そのような薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤、および様々な形態もしくは投与のための医薬組成物を作製する方法は、当業者に周知である。現況技術は、例えば、現況技術をより良く記述するためにそのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれるRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass’n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990によって明らかにされる。
【０３７０】
併用療法
本発明の化合物は、単独で、または少なくとも１種の追加の活性剤と組み合わせて投与されてもよい。したがって一実施形態では、本発明は、１種または複数の本発明の化合物を少なくとも１種の追加の薬剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＬＴＢ4によって媒介された疾患を治療する方法であって、療法上有効な量の１種または複数の本発明の化合物を、薬学的に有効な量の少なくとも１種の追加の薬剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
【０３７１】
追加の活性剤の非限定的な例には、スタチン（またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）；コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤（またはアンタゴニスト）；フィブラート、ナイアシン誘導体、Ｌｐ−ＰＬＡ２−阻害剤（例えば、ダラプラジブ、バレスプラジブ）、抗血小板、および抗凝固剤が含まれる。
一実施形態では、追加の活性剤がスタチンである。別の実施形態では、追加の活性剤は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシムバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。
【０３７２】
一実施形態では、追加の活性剤がＣＥＴＰ阻害剤である。別の実施形態では、追加の活性剤は、アナセトラピブ、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、ＴＡ−８９９５（田辺三菱製薬）、ＡＴＨ−０３（Ａｆｆｒｉｓ）、ＤＲＬ−１７８２２（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）からなる群から選択されるＣＥＴＰ阻害剤である。さらに別の実施形態では、追加の活性物は、ダルセトラピブおよびアナセトラピブからなる群から選択される。
【０３７３】
当業者なら予測できるように、特定の医薬製剤に利用される本発明の化合物の形は、製剤を効き目のあるものにするのに必要な、適切な物理特性（例えば、水溶性）を保有するもの（例えば、塩）が選択されることになる。
【０３７４】
当業者なら予測できるように、特定の医薬製剤に利用される本発明の化合物の形は、製剤を効き目のあるものにするのに必要な、適切な物理特性（例えば、水溶性）を保有するもの（例えば、塩）が選択されることになる。