(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）３価の金属塩である薬物、（Ｂ）有機酸、（Ｃ）キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン及びジェランガムから選ばれる１種又は２種以上の水溶性高分子化合物、及び（Ｄ）水を含有し、ミクロゲル粒子を有するミクロゲル製剤。
【請求項２】
（Ａ）成分が、スクラルファート及びアルミニウム系制酸剤から選ばれる薬物である請求項１記載のミクロゲル製剤。
【請求項３】
（Ｂ）成分が、クエン酸、リンゴ酸、乳酸及び酢酸から選ばれる有機酸である請求項１又は２記載のミクロゲル製剤。
【請求項４】
（Ａ）成分の配合量がミクロゲル製剤中１〜５０質量％、（Ｂ）成分の配合量がミクロゲル製剤中０．１〜２５質量％、（Ｃ）成分の配合量がミクロゲル製剤中０．１〜２質量％である請求項１〜３のいずれか１項記載のミクロゲル製剤。
【請求項５】
（Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比が０．１〜０．５である請求項１〜４のいずれか１項記載のミクロゲル製剤。
【請求項６】
ミクロゲル粒子の平均粒子径が５０〜１，４００μｍである請求項１〜５のいずれか１項記載のミクロゲル製剤。
【請求項７】
食道滞留用である請求項１〜６のいずれか１項記載のミクロゲル製剤。
【請求項８】
（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）成分でゲルを生成させ、これを破砕することで得られたミクロゲル粒子を有する請求項１〜７のいずれか１項記載のミクロゲル製剤。
【請求項９】
（Ａ）３価の金属塩である薬物、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン及びジェランガムから選ばれる１種又は２種以上の水溶性高分子化合物を含有し、ミクロゲル粒子を有するミクロゲル製剤の製造方法であって、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｄ）水を含有する混合物を、（Ｃ）成分の水溶液に、この水溶液を撹拌しながら加えることを特徴とするミクロゲル製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３価の金属塩である薬物を含有するミクロゲル製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
口腔や食道のような製剤通過時間の短い器官においては、製剤中の有効成分を十分に滞留させる技術が望まれている。口腔内や食道内の滞留性向上技術として、カーボポールをはじめとするアニオン性ポリマーを配合することが知られている。しかしながら、アニオン性ポリマーは製剤中のアルミニウム等の金属イオンと相互作用することで、製剤中で次第にゲル化・沈殿をおこし、振とうしても分散しなくなる問題があった。これにより、（１）製剤の外観（見た目）が損なわれる、（２）容器からの排出性が不良となる、（３）製剤の成分含量均一性が得られない等の課題を抱えていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平８−２６８８９５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
３価の金属塩である薬物、例えば、アルミニウムを含む薬用成分（スクラルファート、アルミニウム系制酸剤、アラントインクロロヒドロキシアルミニウム）を含有する製剤において、優れた分散安定性を有し、服用性が問題なく、口腔や食道のような通過時間の短い器官において、製剤中の薬物を十分に滞留させることが困難であった。本発明は上記課題を解決し、分散安定性に優れ、服用性が良好で、口腔や食道のような通過時間の短い器官において、製剤中の薬物を十分に滞留させる製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）３価の金属塩である薬物、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）３価の金属塩でゲル化する水溶性高分子化合物でゲルを生成し、これを破砕することで得られたミクロゲルが、分散安定性に優れ、服用性が良好で、口腔や食道のような通過時間の短い器官において、製剤中の（Ａ）薬物を十分に滞留させることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【０００６】
従って、本発明は下記のミクロゲル製剤及びその製造方法を提供する。
［１］（Ａ）３価の金属塩である薬物、（Ｂ）有機酸、（Ｃ）キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン及びジェランガムから選ばれる１種又は２種以上の水溶性高分子化合物、及び（Ｄ）水を含有し、ミクロゲル粒子を有するミクロゲル製剤。
［２］（Ａ）成分が、スクラルファート及びアルミニウム系制酸剤から選ばれる薬物である［１］記載のミクロゲル製剤。
［３］（Ｂ）成分が、クエン酸、リンゴ酸、乳酸及び酢酸から選ばれる有機酸である［１］又は［２］記載のミクロゲル製剤。
［４］（Ａ）成分の配合量がミクロゲル製剤中１〜５０質量％、（Ｂ）成分の配合量がミクロゲル製剤中０．１〜２５質量％、（Ｃ）成分の配合量がミクロゲル製剤中０．１〜２質量％である［１］〜［３］のいずれか１項記載のミクロゲル製剤。
［５］（Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比が０．１〜０．５である［１］〜［４］のいずれか１項記載のミクロゲル製剤。
［６］ミクロゲル粒子の平均粒子径が５０〜１，４００μｍである［１］〜［５］のいずれか１項記載のミクロゲル製剤。
［７］食道滞留用である［１］〜［６］のいずれか１項記載のミクロゲル製剤。
［８］（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）成分でゲルを生成させ、これを破砕することで得られたミクロゲル粒子を有する［１］〜［７］のいずれか１項記載のミクロゲル製剤。
［９］（Ａ）３価の金属塩である薬物、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン及びジェランガムから選ばれる１種又は２種以上の水溶性高分子化合物を含有し、ミクロゲル粒子を有するミクロゲル製剤の製造方法であって、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｄ）水を含有する混合物を、（Ｃ）成分の水溶液に、この水溶液を撹拌しながら加えることを特徴とするミクロゲル製剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、分散安定性に優れ、服用性が良好で、口腔や食道のような通過時間の短い器官において、製剤中の（Ａ）薬物を十分に滞留させるミクロゲル製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明のミクロゲル製剤は、（Ａ）３価の金属塩である薬物、（Ｂ）有機酸、（Ｃ）３価の金属塩でゲル化する水溶性高分子化合物、及び（Ｄ）水を含有し、ミクロゲル粒子を有するものである。
【０００９】
（Ａ）３価の金属塩である薬物
（Ａ）成分としては３価の金属塩である薬物であれば特に限定されず、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。３価の金属塩としてはアルミニウムが好ましく、後述する（Ｃ）成分の架橋剤として機能する。（Ａ）成分としては、スクラルファートや、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、アルジオキサ、水酸化アルミニウム等のアルミニウム系制酸剤が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、スクラルファート及びアルミニウム系制酸剤から選ばれる薬物が好ましく、スクラルファートがより好ましい。
【００１０】
（Ａ）成分の配合量は、ミクロゲル製剤中１〜５０質量％が好ましく、１〜４０質量％がより好ましい。スクラルファートの場合は、１〜２０質量％が好ましく、１〜１５質量％がより好ましい。アルミニウム系制酸剤は５〜３０質量％が好ましく、５〜２５質量％がより好ましい。なお、スクラルファートとアルミニウム系制酸剤とを併用する場合は、１〜５０質量％が好ましく、１〜４０質量％がより好ましく、２〜２５％が更に好ましい。上記範囲とすることで、服用性がより向上し、上記上限以下とすることで、分散安定性がより向上する。
【００１１】
（Ｂ）有機酸
（Ｂ）有機酸により（Ａ）３価の金属塩である薬物の金属塩を遊離させる。無機酸では本発明の効果は得られない。有機酸としては、クエン酸、リンゴ酸、乳酸及び酢酸等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、クエン酸、リンゴ酸、乳酸が好ましい。
【００１２】
（Ｂ）成分の配合量は、ミクロゲル製剤中０．１〜２５質量％が好ましく、０．１〜１６質量％がより好ましい。（Ａ）成分がスクラルファートの場合は、０．１〜１０質量％が好ましく、０．１〜６質量％がより好ましい。（Ａ）成分がアルミニウム系制酸剤の場合は、０．５〜１５質量％が好ましく、０．５〜１０質量％がより好ましい。なお、スクラルファートとアルミニウム系制酸剤とを併用する場合は、０．１〜２５質量％が好ましく、０．１〜１６質量％がより好ましい。上記下限以上とすることで、分散安定性、滞留性及び服用性がより向上する。
【００１３】
（Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比は０．１〜０．５が好ましく、０．１〜０．４がより好ましい。上記配合質量比が０．１以上で、分散安定性及び滞留性がより向上し、０．５以下で過剰な酸による服用性の悪化、ミクロゲル分散不安定のおそれがない。
【００１４】
（Ｃ）３価の金属塩でゲル化する水溶性高分子化合物
（Ｂ）有機酸により（Ａ）３価の金属塩である薬物の金属塩を遊離させ、この３価の金属塩によって（Ｃ）成分をゲル化させ、ゲルを生成させることができる。従って、３価の金属塩でゲル化することのない高分子化合物を使用した場合、口腔や食道のような通過時間の短い器官においては、有効成分を十分に滞留させるためには、服用が困難なほど粘度を高める必要がある。
【００１５】
（Ｃ）成分としては、３価の金属塩でゲル化する水溶性高分子化合物であれば特に限定されないが、例えば、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ジェランガム等が挙げられる。中でも、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン及びカルボキシビニルポリマーが好ましく、キサンタンガムがより好ましい。
【００１６】
（Ｃ）成分の配合量は、ミクロゲル製剤中０．１〜２質量％が好ましく、０．１５〜１．２質量％がより好ましい。（Ｃ）成分の配合量を０．１質量％以上とすることで十分にゲル化し、滞留性及び分散安定性がより向上する。一方、２質量％以下で粘度上昇による服用性悪化のおそれがない。また、（Ａ）成分がスクラルファートとアルミニウム系制酸剤を併用する場合、ミクロゲル製剤中に占める（Ａ）成分の割合が相対的に多くなる。（Ａ）成分が２０〜５０質量％となる場合は、固形分濃度が高く粘度が高くなりやすいことから、服用性の面から（Ｃ）成分は０．１〜０．５質量％以下とすることが好ましい。
【００１７】
（Ｄ）水
水の配合量は、ミクロゲル製剤中２２．５〜９８．７質量％が好ましく、分散安定性及び服用性の面から７０．０〜９５．０質量％がより好ましい。
【００１８】
[ミクロゲル製剤]
本発明の製剤は、ミクロゲル粒子を有するミクロゲル製剤である。なお、ミクロゲルとは、内部架橋された５０〜１，４００μｍ程度の高分子微粒子を指し、液体のような流動性を持つが、細かな粒状のゲルの集合体である。ミクロゲルは三次元架橋構造や変化しにくい表面といった高分子ゲルの構造上の特徴は維持されており、溶媒中ではコロイド分散したりすることが特徴である。本発明においては、粒子径の測定によりミクロゲル由来のピークを検出することでミクロゲルの存在を確認できる。
[平均粒子径の測定およびミクロゲル化の判定]
レーザー粒子径測定装置  (ＬＳ１３３２０：Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ)Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｌｉｑｕｉｄ ｍｏｄｕｌｅを用いてサンプル中の粒度分布を測定する。スクラルファートを溶解せずに加えたサンプルについてはスクラルファート粒子の８μｍ付近のピークを除外し、中位径を平均粒子径として記載した。なお、平均粒子径はレーザー回折散乱式粒度分布における、５０％径（メディアン径、体積基準）をいい、本発明のミクロゲル粒子は、上述から求められる平均粒子径が５０〜１，４００μｍの範囲内である。
【００１９】
ミクロゲル粒子の平均粒子径は５０〜１，４００μｍが好ましく、１８０〜８００μｍがより好ましい。５０μｍ以上で分散安定性がより向上し、１，４００μｍ以下で滞留性がより向上し、食感への悪影響のおそれがない。なお、平均粒子径の測定方法は、レーザー粒子径測定装置を用いて測定した、平均粒子径はレーザー回折散乱式粒度分布における、５０％径（メディアン径、体積基準）をいう。詳細は上術の通りである。
【００２０】
ミクロゲル製剤のｐＨ（２５℃）は、服用性及び滞留性の点から、ｐＨ３〜６．５の範囲が好ましい。ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム等が挙げられる。また、粘度（２５℃）は、服用性及び製造性・充填性の点から、５０〜１０，０００ｍＰａ・sが好ましい。なお、粘度はＢ型粘度計で１分間６０ｒｐｍにて測定した結果（ｎ＝３の繰り返し平均値）を示す。
【００２１】
本発明のミクロゲル製剤は、口腔や食道のような製剤通過時間の短い器官で、優れた滞留性を示すため、内服製剤、口腔滞留用ミクロゲル製剤、食道滞留用ミクロゲル製剤として好適であり、食道滞留用ミクロゲル製剤としてより好適である。摂取方法としては、経口摂取すればよい。
【００２２】
剤型としては液剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゲル剤が好ましく、特に液剤、ソフトチュアブルカプセル剤が好ましい。また、ミクロゲル製剤を乾燥させることで錠剤（チュアブル錠、口腔内崩壊錠含む）、散剤、顆粒剤とすることが可能である。
【００２３】
本発明のミクロゲル製剤には、本発明の効果を損なわない範囲で任意成分を適宜配合することができる。任意成分としては、賦型剤、結合剤、糖アルコール、甘味剤、滑沢剤、防腐剤、香料、色素等が挙げられる。
賦型剤としては、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、バレイショデンプン等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、アルファー化デンプン、寒天、ハチミツ等が挙げられる。
糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、パラチニット、ラクチトール等が挙げられる。
甘味剤としては、ショ糖、果糖、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ステビア、精製白糖、サッカリン、グリチルリチン等が挙げられる。
防腐剤としては、パラベン類、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
香料としては、メントール、リモネン、オレンジフレーバー、ライチフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、パイナップルフレーバー、ミントフレーバー、グレープフルーツフレーバー等が挙げられる。
色素としては、カラメル、カルミン、カロチン液、β−カロテン、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。
【００２４】
[製造方法]
本発明のミクロゲル粒子は、（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）成分でゲルを生成させ、これを破砕することで得ることができる。破砕方法としては撹拌が挙げられる。（Ｂ）有機酸により（Ａ）３価の金属塩である薬物の金属塩を遊離させ、この３価の金属塩によって（Ｃ）成分をゲル化させ、ゲルを生成させることができる。製造方法としては、例えば、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｄ）水を含有する混合物を、（Ｃ）成分の水溶液に、この水溶液を撹拌しながら加える方法が挙げられる。撹拌の速度及び撹拌械は目的とするミクロゲル粒子の平均粒子径により適宜選定され、攪拌回転数等でせん断力の制御が可能な攪拌機が好ましい。撹拌械として具体的には、ホモミキサーやスリーワンモーターが挙げられる。撹拌速度としては１００〜１０，０００ｒｐｍが好ましく、５００〜８，０００ｒｐｍがより好ましい。
【００２５】
（Ｂ）有機酸は、予め（Ａ）３価の金属塩である薬物と共に水に溶かし十分に撹拌しておき、その後（Ｃ）３価の金属塩でゲル化する水溶性高分子化合物の水溶液に添加することで、低せん断力でも簡便にミクロゲル製剤が得られる。一方、（Ａ）成分と（Ｃ）成分とを混合した後に、更に（Ｂ）成分を加えても目的のミクロゲル製剤は得られる。
【００２６】
（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｄ）水を含有する混合物中における（Ｄ）水の量は、（Ａ）成分と（Ｄ）成分との比率（Ａ）／（Ｄ）＝０．８〜６（質量比）であることが好ましい。また、（Ｃ）成分水溶液中の（Ｄ）水の量は（Ｃ）／（Ｄ）＝０．００１〜０．０２（質量比）であることが好ましい。
【実施例】
【００２７】
以下、調製例、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、比率は質量比を示す。
【００２８】
[調製例１：スクラルファート水和物の調製]
スクラルファート水和物はピンミル（微粉砕機コロプレックス  １６０Ｚ型：パウレック社製）１５，０００ｒｐｍにて粉砕し、中位径８μｍのものを得た。
【００２９】
［実施例１〜１６］
下記表の組成に従い以下の通り組成物を調製した。なお、撹拌にはマグネティックスターラー（ＡＭＧ−Ｈ：アサヒ理化）を用いた。（Ａ）成分に同量の精製水と、所定量の（Ｂ）成分を加え（Ａ）成分を溶解し、（Ａ）及び（Ｂ）成分を含む溶解液を得た。別途、（Ｃ）成分を残りの精製水に溶解した（Ｃ）成分水溶液を得た。この水溶液を撹拌しながら、上記溶解液を水溶液に加え、ミクロゲル製剤を得た。
【００３０】
［比較例１，２］
（Ｂ）成分又は（Ｃ）成分を配合しない以外は、実施例と同様の方法で組成物を得た。
【００３１】
［比較例３］
（Ａ）成分に同量の精製水と、所定量の（Ｂ）成分を加え（Ａ）成分を溶解し、（Ａ）及び（Ｂ）成分を含む溶解液を得た。別途、寒天を残りの精製水中に分散し、９０℃に熱して溶解させた後、急冷し生成したゲルを攪拌してミクロゲルを得、これを撹拌しながら、上記溶解液をミクロゲルに加えることで、寒天によるミクロゲルの外部に（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含む組成物を得た。
【００３２】
［比較例４］
（Ａ）成分に同量の精製水と、所定量の（Ｂ）成分を加え（Ａ）成分を溶解し、（Ａ）及び（Ｂ）成分を含む溶解液を得た。寒天を９０℃に熱した残りの精製水に溶解した後放冷し、寒天によるゲル化が生じる前に撹拌しながら上記の溶解液を加えたが、ミクロゲルは得られず分散不良の液体となった。
【００３３】
［比較例５，６］
（Ｂ）成分を、リン酸又は塩酸に変更する以外は、実施例と同様の方法で組成物を得た。
【００３４】
［比較例７］
（Ａ）成分に同量の精製水と、所定量の（Ｂ）成分を加え（Ａ）成分を溶解し、（Ａ）及び（Ｂ）成分を含む溶解液を得た。別途、ヒドロキシプロピルスターチを残りの精製水に分散させ８０℃で３０分加熱して糊化させた固化させ固化物を得た。この固化物を撹拌しながら、上記溶解液を固化物に加え組成物を得た。
【００３５】
実施例及び比較例で得られたサンプル（ミクロゲル製剤又は組成物）について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。
【００３６】
[平均粒子径の測定、ミクロゲル化の判定]
レーザー粒子径測定装置（ＬＳ１３３２０：Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  ｍｏｄｕｌｅを用いてサンプル中の粒度分布を測定した。スクラルファートを溶解せずに加えたサンプルについてはスクラルファート粒子の８μｍ付近のピークを除外し、中位径を平均粒子径として記載する。なお、平均粒子径はレーザー回折散乱式粒度分布における、５０％径（メディアン径、体積基準）をいう。また、下記表中の「ミクロゲル化なし」とは、サンプルがゲルを形成せず、ポリマーその他分子が液中に分散しているか又は完全な液状であることを表しており、粒子径測定の結果からミクロゲル由来の粒子径のピークが観察されなかったことを意味する。
【００３７】
[外観（分散安定性）]
２００ｍＬビーカーにサンプルを１００ｍＬ入れて１日静置したときの外観（分散安定性）を、下記評価基準で判定した。
〈評価基準〉
◎：全体が均一分散している。
○：５ｍｍ未満の離水が確認されるが、撹拌で均一分散する。
△：５ｍｍ以上の離水が確認されるが、撹拌で均一分散する。
×：撹拌しても均一分散しない。または製造時から均一分散できない。
【００３８】
[服用性（飲み込みやすさ）]
成人男女５名が各製剤を５ｍＬずつ飲み込み、「飲み込みやすさ」を下記評価基準で評価した。結果を５名の平均値に基づき、下記判定基準で示す。
〈評価基準〉
５：かなり飲みこみやすい。
４：やや飲みこみやすい。
３：どちらともいえない。
２：やや飲み込みにくい。
１：かなり飲み込みにくい。
〈判定基準〉
◎：３．５以上
○：３．０以上３．５未満
△：２．０以上３．０未満
×：２．０未満
【００３９】
[滞留率、（Ａ）成分の滞留性]
垂直に設置したポリエチレンチューブ（内径１０ｍｍ・長さ１２５ｍｍ）を食道モデルとして使用した。なお、ポリエチレンチューブを用いた食道滞留評価法は下記文献にて評価法として用いられており、モデル動物での実験結果とも高い相関が得られている評価方法である。
Potential Efficacy of a Delta 5- Aminolevulinic Acid Bioadhesive Gel Formulation for the Photodynamic Treatment of Lesions of the Gastrointestinal Tract in Mice, V. Vonarx et al., J. Pharm. Pharmacol. (1997)
ポリエチレンチューブの上部より約５．０ｇのサンプルを注入する。その後、２．５ｍＬ／ｍｉｎで２分間、唾液モデル（０．５％ムチン溶液）を注入後、チューブ下部よりサンプルを回収し、スクラルファートの場合は、ショ糖オクタ硫酸エステルを高速液体クロマトグラフィーで、（Ａ）としてその他の成分を用いた場合はアルミニウムを滴定法でそれぞれ定量し、チューブ内残存率を滞留率として算出した。それぞれの定量は日本薬局方に記載の方法に準じて行った。繰り返し６回の平均をとり、この平均値に基づき結果を下記判定基準で示す。
〈（Ａ）成分の滞留性判定基準〉
◎：８％以上
○：６％以上８％未満
△：４％以上６％未満
×：４％未満
【００４０】
【表１】
0006365236.tif 000002
【００４１】
【表２】
0006365236.tif 000003
【００４２】
【表３】
0006365236.tif 000004
【００４３】
上記表１〜３に示した実施例及び比較例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は、記載された成分の純分量である。
スクラルファート：富士化学工業株式会社製、「日本薬局方スクラルファート」
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：富士化学工業株式会社製、「ノイシリン  ＮＦＬ２Ｎ」
合成ヒドロタルサイト：協和化学工業株式会社製、「アルカマック  ＶＦ」
乳酸：ＤＳＰ五協フードケミカル株式会社製、「日本薬局方  ＤＬ−乳酸」
リンゴ酸：和光純薬工業株式会社製、「ＤＬ−リンゴ酸  特級」
塩酸：和光純薬工業株式会社製、「試薬特級」
リン酸：和光純薬工業株式会社製、「試薬特級」
キサンタンガム：ＤＳＰ五協株式会社製、「ケルデント」
カルボキシメチルセルロースナトリウム：第一工業製薬株式会社製、「ＡＧガムＭキョクホウ」
カラギーナン：三晶株式会社製、「ＧＥＮＵＶＩＳＣＯ  Ｘ−９２８−０３」
寒天：伊那食品工業株式会社製、「局方寒天  ＰＳ−７」
ヒドロキシプロピルスターチ：フロイント産業株式会社製、「ＨＰＳ−１０１（Ｗ）」
【００４４】
表１及び２の結果より、（Ａ）３価の金属塩である薬物、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）３価の金属塩でゲル化する水溶性高分子化合物を含有し、ミクロゲル粒子を有するミクロゲル製剤は、分散安定性に優れ、良好な服用性及び（Ａ）成分の滞留性を有することが確認された。特に、（Ａ）成分がスクラルファートの場合、その配合量を１〜１５質量％の範囲、（Ｂ）成分を０．１〜６質量％の範囲、（Ｃ）成分を０．１５〜１．２質量％の範囲とし、（Ｂ）／（Ａ）の比を０．１〜０．４の範囲とすることで、何れの評価においても更に良好な結果が得られることが確認された（実施例１、３、４、６、７、１０及び１１）。更に、（Ｃ）成分としてキサンタンガムを選択することにより良好な分散安定性が得られることが確認された（実施例１、１４及び１５）。また、ミクロゲルの粒子径を１８０〜８００μｍとすることで、何れの評価においても更に良好な結果が得られることが確認された（実施例１、１７〜１９）。
【００４５】
一方、表３の結果より、本発明の必須要件のいずれかを欠く場合は、良好な分散安定性、服用性及び滞留性が得られないことが確認された。（Ｂ）成分を配合しない比較例１は、ミクロゲル化が起こらず粘度が高いため服用性が劣り、滞留性も高くなかった。（Ｃ）成分を配合しない比較例２は、酸処理した（Ａ）成分が分散せず粘度が高い液状となり、服用性、分散性ともに不良で、粘度が高すぎるため滞留率の評価が不可能であった。３価の金属塩を介さずにゲル化する寒天を（Ｃ）成分の代わりに配合した比較例３は、寒天ミクロゲルが生成したものの、ミクロゲル部分と（Ａ）成分を含む粘度が高い液状組成物が分離し、分散性、滞留性が不良であった。更に、比較例３の製法から寒天がゲル化する途中で（Ａ）、（Ｂ）成分を加える製法に変更した比較例４は、寒天のゲル化が不良であり、一様な液状組成物を得ることができず、ゲル状の塊が浮遊しているような組成物となったため、ポリエチレンチューブ内へ組成物の注入ができず滞留率の評価が不可能であった。（Ｂ）成分の代わりに無機酸であるリン酸や塩酸を配合した比較例５及び６は、ミクロゲルが生成しないだけでなく、（Ａ）成分が十分に分散せず大きなゲル沈殿の塊が生じ、服用性及び滞留率の評価が可能な製剤が得られなかった。これは（Ａ）成分由来のアルミニウムが遊離不十分であったためと考えられる。３価の金属塩でゲル化しないヒドロキシプロピルスターチを（Ｃ）成分の代わりに配合した比較例７は、ミクロゲルが得られないため滞留率が劣り、粘度が高いため服用性が劣る結果であった。