(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006423371.tif 000241
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換される−ＯＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＯＣ１−４アルキル、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ＣＮ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ６とＲ７は、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成するか；あるいは、ｎが２または３である場合、２個の隣接するＲ６基は０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し、２個のＲ７基が共に水素であってもよく；
Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールより選択され、その各々は０−５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換されるか；
あるいはまた、２個の隣接するＲ９基が合わさって、炭素環式環、または炭素原子と、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−３個のヘテロ原子とを含むヘテロ環式環を形成し、ここで炭素環式およびヘテロ環式環は０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；またはＲａとＲａは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈまたは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、またはＲｆとＲｆは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、１、２または３より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１または２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２がＨ、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、ＣＮ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルで独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成するか；また、ｎが２または３である場合に、２個の隣接するＲ６基が０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し、２個のＲ７基が共に水素であってもよく；
Ｒ８がアリールまたはヘテロアリールより独立して選択され、その各々が０−３個のＲ９で置換され；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールが０−４個のＲｅで置換される、
請求項１に記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化２】
0006423371.tif 000242
［式中：
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＯＣ１−４アルキル、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ＣＮ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ６とＲ７は、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成するか；また、ｎが２または３である場合に、、２個の隣接するＲ６基が０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し、２個のＲ７基が共に水素であってもよく；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；またはＲａとＲａは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈまたは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、１または２より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１または２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される］
で示される請求項２に記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７がＨ、ＣＮ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成するか；また、ｎが２または３である場合に、２個の隣接するＲ６基が０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し、２個のＲ７基が共に水素であってもよく；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；またはＲａとＲａが、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、Ｈまたは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、またはＲｆとＲｆが、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐが、各々、０、１または２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される、
請求項３に記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、ＣＮ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールが０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、Ｈ、または０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
ｐが、各々、０、１または２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される、
請求項４に記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006423371.tif 000243
［式中：
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４はＨ、Ｆ、メチル、またはエチルより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ＣＮ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲ６とＲ７は、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈ、または０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、または４より独立して選択される］
で示される請求項４に記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換される−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、またはＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４がＨまたはＦより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、０−３個のＲｅで置換されるＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒヘテロ環より独立して選択され、ここで該ヘテロ環が
【化４】
0006423371.tif 000244
より選択され、ならびに該アルキル、シクロアルキル、またはヘテロサイクリルが０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、Ｈ、または０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３、または４より独立して選択される、
請求項６に記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２がＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＯＣ１−４アルキル、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し；
Ｒ８が０−３個のＲ９で置換されるヘテロアリールであり；および
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換される、
請求項１に記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ８が
【化５】
0006423371.tif 000245
より独立して選択され；および
Ｒ９が−ＯＨである、
請求項８に記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１がＨ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＦ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換される−ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４がＨまたはＦより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｒＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃより独立して選択されるか；あるいはまた
Ｒ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成するか；あるいは、ｎが２である場合、２個の隣接するＲ６基がシクロプロピルを形成し、２個のＲ７基が共に水素であってもよく；
Ｒ８が
【化６】
0006423371.tif 000246
より選択され；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロ環より独立して選択され、ここで該ヘテロ環が
【化７】
0006423371.tif 000247
より選択され、該アルキル、シクロアルキル、またはヘテロサイクリルが０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈまたは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルで独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｆ、またはＯＨより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
ｎが、各々、１または２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、または３より独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩：
３−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（＋／−）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
メチル  ３−（（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド）メチル）ベンゾアート；
３−メトキシ−Ｎ−（（２−フェニルチアゾール−４−イル）メチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノ−１−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド）−２−フェニルエチル）カルバマート；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（［１，１’−ｂｉフェニル］−３−イルメチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（２−フェニルプロパン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロフェネチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−フェネチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−（イソブチルスルホニル）ベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−イソブトキシベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−（イソブチルチオ）ベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フェノキシベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−メトキシベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（＋／−）−Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（＋／−）−３−メトキシ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（ナフタレン−２−イル）エチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）メチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（＋／−）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−（（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド）メチル）安息香酸；
３−メトキシ−Ｎ−（３−（メチルカルバモイル）ベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（３−（（１−メチルシクロプロピル）カルバモイル）ベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２，３，５−トリフルオロフェニル）メチル］ベンズアミド；
メチル  （３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパノアート；
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３−メタンスルホンアミドフェニル）メチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２，３，６−トリフルオロフェニル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［３−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル］メチル｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）メチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンゾチオフェン−５−イルメチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
メチル  ３−（｛［３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド｝メチル）ベンゾアート；
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（２Ｓ）−２−｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［１−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−フェニルプロピル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−シアノ−２−フェニルエチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［２−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−フェニルプロピル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［２−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
メチル  ２−フルオロ−５−（｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド｝メチル）ベンゾアート；
３−メトキシ−Ｎ−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル］−２−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル］−２−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−メチルベンズアミド；
３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
メチル  （３Ｒ）−３−｛［３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパノアート；
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）エチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）エチル］−３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−エチルフェニル）メチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−２−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（３−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メタンスルホニル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−２−メトキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド；
３−エトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−エトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−エトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−フルオロ−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル］−２−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（１−フェニルシクロブチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル］−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（３−スルファモイルフェニル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（３−スルファモイルフェニル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（｛３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］フェニル｝メチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］メチル｝−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（｛３−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］フェニル｝メチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［３−（エチルカルバモイル）フェニル］メチル｝−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］メチル｝−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−（｛［３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド｝メチル）安息香酸；
Ｎ−｛［３−（エチルカルバモイル）フェニル］メチル｝−３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［３−（｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−５−（｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド｝メチル）安息香酸；
Ｎ−（｛３−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］フェニル｝メチル）−３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］メチル｝−３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（３−｛［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］カルバモイル｝フェニル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［３−（｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，  ７Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［３−（｛５−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−（｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝メチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝メチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３−カルバモイルフェニル）メチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−３−｛［３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸；
（３Ｒ）−Ｎ−メチル−３−｛［３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパンアミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−｛［３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−２−｛［３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド｝−２−フェニルエチル］アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−２−｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド｝−２−フェニルエチル］アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−メタンスルホンアミド−１−フェニルエチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロプロパンスルホンアミド−１−フェニルエチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−エタンスルホンアミド−１−フェニルエチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（エチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（シクロプロピルアミノ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛［２−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−（ヒドロキシメチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ホルミル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ホルミル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−（１−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−（１−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−（１−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル］−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−アセチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−メチル  ５−（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾアート；
（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（メチルアミノ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−メチル  ４−（３−メトキシ−４−（（１−（３−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート；
４−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミド；
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミド）；
４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド；
４−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド；
２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ベンズアミド；
２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−エトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
２−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；および
２−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の１または複数の化合物と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
心血管障害、平滑筋関連性障害、線維症、炎症疾患、神経障害、腫瘍性疾患、自己免疫障害、脊髄傷害、アルツハイマー病、神経因性疼痛、乾癬、アンギナ、腎不全、腎疾患および炎症性腸疾患からなる群より選択される、異常なＲｈｏキナーゼ活性に付随する障害を予防および／または治療するための薬剤の製造における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
障害が、心血管障害、平滑筋関連性障害、線維症、炎症疾患、神経障害、腫瘍性疾患および自己免疫障害からなる群より選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
心血管障害が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管性疾患、狭窄症、再狭窄、血管攣縮、虚血／再灌流傷害、高血圧症および肺高血圧症からなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
平滑筋関連性障害が、緑内障、勃起機能障害、および気管支喘息からなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
自己免疫障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、過敏性大腸症候群、および全身性硬化症からなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害するための組成物であって、Ｒｈｏキナーゼ活性が標的細胞内で阻害されるように該組成物を該標的細胞と結合させるような条件下で、該標的細胞を該組成物に暴露するように用いられることを特徴とする、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なフェニルピラゾール誘導体、その化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法、例えば、異常なＲｈｏキナーゼ活性に付随する障害の治療または予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｒｈｏ−キナーゼ（ＲＯＣＫ）はセリン−スレオニン蛋白キナーゼファミリーの一構成員である。ＲＯＣＫは２種のイソ型、すなわちＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２で存在する（Ishizaki, T.ら、EMBO Ｊ., 15：1885-1893（1996））。ＲＯＣＫは、ＲｈｏＡ、複数の細胞シグナル伝達経路にて重要な役割を果たす小型ＧＴＰ結合蛋白（Ｇ蛋白）として同定された。ＲＯＣＫとＲｈｏＡは組織のいたる所で普遍的に発現する。ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫのシグナル伝達経路は、アクチン構成、細胞接着、細胞遊走および細胞質分裂などの多数の細胞機能と関連付けられる（Riento, K.ら、Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4：446-456（2003））。それはまた、平滑筋収縮の調節とも直接関連付けられる（Somlyo, A.P.、Nature, 389：908-911（1997））。その受容体が活性化されると、ＲｈｏＡが活性化され、順次、それがＲＯＣＫを活性化する。活性化されたＲＯＣＫは、ホスファターゼの活性を阻害し、収縮に導くミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニットをリン酸化する。脈管構造における平滑筋の収縮は血圧を上昇させ、高血圧症をもたらす。
【０００３】
ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫのシグナル伝達経路が、数種の血管作用因子、例えばアンジオテンシン ＩＩ（Yamakawa, T.ら、Hypertension, 35：313-318（2000））、ウロテンシンＩＩ（Sauzeau, V.ら、Circ. Res., 88：1102-1104（2001））、エンドセリン−１（Tangkijvanich, P.ら、Hepatology, 33：74-80（2001））、セロトニン（Shimokawa, H.、Ｊpn. Circ. Ｊ., 64：1-12（2000））、ノルエピネフリン（Martinez, M.C.ら、Am. Ｊ. Physiol., 279：H1228-H1238（2000））and 血小板誘導性成長因子（ＰＤＧＦ）（Kishi, H.ら、Ｊ. Biochem., 128：719-722（2000））によって開始したシグナル変換において重要な役割を果たすことを示す文献が証拠としてかなり存在する。これらの因子の多くは循環器疾患の病理発生にてその存在が示される。
【０００４】
既知のＲＯＣＫ阻害剤であるファスジル（Asano, T.ら、Ｊ. Pharmacol. Exp. Ther., 241：1033-1040（1987））またはＹ−２７６３２（Uehata, M.ら、Nature, 389：990-994（1997））を用いる数種の文献での付加的な実験では、ＲＯＣＫと循環器疾患との間のつながりがさらに説明されている。例えば、ＲＯＣＫの発現と活性が、自然発症高血圧ラットにて高いことが示されており、このことはこれらの動物で高血圧症の進行とのつながりを示唆するものである（Mukai, Y.ら、FASEB Ｊ., 15：1062-1064（2001））。ＲＯＣＫ阻害剤であるＹ−２７６３２（Uehata, M.ら、Nature、上掲）は、自然発症高血圧ラット、腎高血圧ラットおよび酢酸デオキシコルチゾン誘発性高血圧ラットの動物実験を含む、高血圧症の３種のラット実験にて血圧を有意に降下させ、その一方で対照ラットでは血圧についてほんのわずかな作用しかないことが明らかにされた。この結果はＲＯＣＫと高血圧症の間の関連性をさらに強固にする。
【０００５】
他の実験はＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化症との関連性を示唆する。例えば、ドミナントネガティブ型のＲＯＣＫの遺伝子移入は、ブタ大腿動脈でのバルーン損傷後の新生内膜形成を抑制した（Eto, Y.ら、Am. Ｊ. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278：H1744-H1750（2000））。同じような実験にて、ＲＯＣＫ阻害剤であるＹ−２７６３２もラットでの新生内膜形成を阻害した（Sawada, N.ら、Circulation, 101：2030-2033（2000））。ＩＬ−１ベータ誘発の冠動脈狭窄症のブタ実験にて、ＲＯＣＫ阻害剤であるファスジルでの長期治療が、冠動脈狭窄症を次第に小さくし、冠動脈の狭窄のリモデリングの退行を促進することが明らかにされた（Shimokawa, H.ら、Cardiovascular Res., 51：169-177（2001））。
【０００６】
さらなる研究では、ＲＯＣＫ阻害剤が他の循環器疾患の治療に有用であることが示唆される。例えば、ラットの脳卒中実験にて、ファスジルが梗塞の大きさおよび神経障害の両方を小さくすることが明らかにされた（Toshima, Y.、Stroke, 31：2245-2250（2000））。ＲＯＣＫ阻害剤のＹ−２７６３２は、心室肥大化、線維症、およびＤａｈ１塩感受性ラットでのうっ血性心不全の実験にて機能を改善することが明らかにされた（Kobayashi, Nら、Cardiovascular Res., 55：757-767（2002））。
【０００７】
他の動物または臨床試験にて、冠動脈血管痙攣（Shimokawa, H.ら、Cardiovasc. Res., 43：1029-1039（1999））、脳血管攣縮（Sato, M.ら、Circ. Res., 87：195-200（2000））、虚血／再灌流傷害（Yada, T.ら、Ｊ. Am. Coll. Cardiol., 45：599-607（2005））、肺高血圧症（Fukumoto, Y.ら、Heart, 91：391-392（2005））、アンギナ（Shimokawa, H.ら、Ｊ. Cardiovasc. Pharmacol., 39：319-327（2002））、腎疾患（Satoh, S.ら、Eur. Ｊ. Pharmacol., 455：169-174（2002））および勃起機能障害（Gonzalez-Cadavid, N.F.ら、Endocrine, 23：167-176（2004））を含む、さらなる疾患におけるＲＯＣＫの関与が示された。
【０００８】
もう一つ別の試験にて、ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路を阻害することで、単球の産生的遊走を中断する複数の競合性ラメリポディアの形成が可能となることが判明した（Worthylake, R.A.ら、Ｊ. Biol. Chem., 278：13578-13584（2003））。Ｒｈｏキナーゼの小分子阻害剤が、インビトロにてＭＣＰ−１介在の化学走性を阻害する能力を有することも報告されている（Iijima, H.、Bioorg. Med. Chem., 15：1022-1033（2007））。免疫細胞走性はＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路に依存するため、Ｒｈｏキナーゼを阻害することでも、関節リウマチ、乾癬、および炎症性腸疾患などの疾患に対して効能があることが予想される。
【０００９】
上記の試験は、ＲＯＣＫと、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、冠動脈血管攣縮、脳血管攣縮、虚血／再灌流傷害、肺高血圧症、およびアンギナ、ならびに腎疾患および勃起機能障害を含む、循環器疾患との間の関連性に対する証拠を提供する。ＲＯＣＫの平滑筋のおける作用が証明されており、ＲＯＣＫ阻害剤は、喘息および緑内障を含む、平滑筋反応性亢進に関与する他の疾患にも有用である可能性がある（Shimokawa, H.ら、Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25：1767-1775（2005））。その上、Ｒｈｏ−キナーゼは、気道炎症および過剰反応性（Henry, P.Ｊ.ら、Pulm. Pharmacol. Ther., 18：67-74（2005））、癌（Rattan, R.ら、Ｊ. Neurosci. Res., 83：243-255（2006）；Lepley, D.ら、Cancer Res., 65：3788-3795（2005））、線維症（Ｊiang, C.ら、Int. Ｊ. Mol. Sci., 13：8293-8307（2012）；Zhou, L.ら、Am. Ｊ. Nephrol., 34：468-475（2011））、ならびに脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、および神経因性疼痛などの神経障害（Mueller, B.K.ら、Nat. Rev. Drug Disc., 4：387-398（2005）；Sun, X.ら、Ｊ. Neuroiｍｍunol., 180：126-134（2006））を含む、種々の他の疾患の治療のための薬物標的としてその必要性が示される。
【００１０】
循環器疾患を治療するための新規な薬物に対する未だに解決されていない医学的要求がなおも存在する。２０１２年にアップデートされた、アメリカ心臓協会から心疾患および脳卒中の統計では（Circulation, 125：e2-e220（2012））、循環器疾患が米国のおける死亡全体の３２.８％を占め、同時に米国では６人が死亡した場合に、冠動脈心疾患が約１人を占めると報告されている。これらの数値に寄与して、米国の成人集団の約３３.５％が高血圧であり、２０１０年では、約６.６百万人の大人が心不全であったと推定される。従って、利尿剤、ベータブロッカー、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーを含め、循環器疾患（ＣＶＤ）を治療するのに利用可能な薬物が多数あるにも拘わらず、ＣＶＤは、依然として、多くの患者にとってあまり調整できないままであるか、あるいは現行の薬剤に対していまなお耐性がある。
【００１１】
研究の下にあるＲＯＣＫ阻害剤に関する多くの報告書があるが（例えば、ＵＳ２００８／０２７５０６２  Ａ１を参照のこと）、現時点では、ファスジルが市販されている唯一のＲＯＣＫ阻害剤である。脳血管攣縮の治療用の静脈内性剤が日本で承認された。循環器疾患、癌、神経性疾患、腎疾患、線維症、気管支喘息、勃起機能障害、および緑内障を治療するための、ＲＯＣＫ阻害剤を含め、新しい治療薬に対する要求がいまなお存在する。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用である、新規なフェニルピラゾール誘導体（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む）を提供する。
【００１３】
本発明は本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【００１４】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明の化合物は、ＲＯＣＫの異常活性に付随する症状の治療および／または予防に使用され得る。
【００１６】
本発明の化合物は療法にて使用され得る。
【００１７】
本発明の化合物は、ＲＯＣＫの異常活性に付随する症状の治療および／または予防用の医薬の製造のために使用され得る。
【００１８】
もう一つ別の態様において、本発明は、心血管またはその関連する疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、上記される本発明の化合物を投与することを含む方法を対象とする。治療の可能性があるかかる疾患の例として、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、腎不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠動脈血管攣縮、脳血管攣縮、虚血／再灌流傷害、肺高血圧症、アンギナ、勃起機能障害、および腎疾患が挙げられる。
【００１９】
もう一つ別の態様において、本発明は、喘息、勃起機能障害、および緑内障を含む、平滑筋反応性亢進に関与する疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、上記される本発明の化合物を投与することを含む方法を対象とする。
【００２０】
もう一つ別の態様において、本発明は、線維症、腫瘍、脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、神経因性疼痛、関節リウマチ、乾癬および炎症性腸疾患を含む、少なくとも一部にＲｈｏキナーゼが介在する疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、上記される本発明の化合物を投与することを含む方法を対象とする。
【００２１】
さらに別の態様にて、本発明は、上記される化合物を含む医薬組成物、上記される化合物の製造方法、ならびにこれらの方法に使用される中間体を対象とする。
【００２２】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１ないし２個の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
【００２３】
本発明のこれらの、および他の特性は、開示が継続するに従い、拡張された形態で述べられるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
Ｉ．発明の化合物
ある態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
0006423371.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換される−ＯＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＯＣ１−４アルキル、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ＣＮ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ６とＲ７は、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成するか；あるいは、ｎが２または３である場合、２個の隣接するＲ６基は０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し、２個のＲ７基が共に水素であってもよく；
Ｒ８はアリールまたはヘテロアリールより選択され、その各々は０−５個のＲ９で置換されており；
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換されるか；
あるいはまた、２個の隣接するＲ９基が合わさって、炭素環式環、または炭素原子と、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐより選択される１−３個のヘテロ原子とを含むヘテロ環式環を形成し、ここで炭素環およびヘテロ環式環は０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；またはＲａとＲａは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈまたは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、またはＲｆとＲｆは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、１、２または３より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１または２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２５】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、ここで：
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２がＨ、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、ＣＮ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルで独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成するか；また、ｎが２または３である場合に、２個の隣接するＲ６基が０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し、２個のＲ７基が共に水素であってもよく；
Ｒ８がアリールまたはヘテロアリールより独立して選択され、その各々が０−３個のＲ９で置換され；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールが０−４個のＲｅで置換され；および
他の可変基が上記の式（Ｉ）で定義されるとおりである；
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２６】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化２】
0006423371.tif 000003
［式中：
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＯＣ１−４アルキル、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ＣＮ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ６とＲ７は、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成するか；また、ｎが２または３である場合に、、２個の隣接するＲ６基が０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し、２個のＲ７基が共に水素であってもよく；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；またはＲａとＲａは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈまたは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、ＲｆとＲｆは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、１または２より独立して選択され；
ｐは、各々、０、１または２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２７】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示され、ここで：
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７がＨ、ＣＮ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；
あるいはまた、Ｒ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成するか；また、ｎが２または３である場合に、２個の隣接するＲ６基が０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し、２個のＲ７基が共に水素であってもよく；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；またはＲａとＲａが、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、Ｈまたは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、またはＲｆとＲｆが、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐが、各々、０、１または２より独立して選択され；
ｒが、各々、０、１、２、３または４より独立して選択され；および
他の可変基が上記した式（ＩＩ）にて定義されるとおりである、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２８】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示され、ここで：
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、ＣＮ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールが０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、Ｈ、または０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
ｐが、各々、０、１または２より独立して選択され；
ｒが、各々、０、１、２、３または４より独立して選択され；および
他の可変基が上記の式（ＩＩ）にて定義されるとおりである、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００２９】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006423371.tif 000004
［式中：
Ｒ３はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４がＨ、Ｆ、メチル、またはエチルより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ＣＮ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲ６とＲ７は、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈ、または０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３、または４より独立して選択され；および
他の可変基は上記の式（ＩＩ）で定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３０】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）で示され、ここで
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換される−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、またはＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４がＨまたはＦより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、０−３個のＲｅで置換されるＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒヘテロ環より独立して選択され、ここで該ヘテロ環が
【化４】
0006423371.tif 000005
より選択され、ならびに該アルキル、シクロアルキル、またはヘテロサイクリルが０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、Ｈ、または０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
ｒが、各々、０、１、２、３、または４より独立して選択され；および
他の可変基が上記の式（Ｉ）にて定義されるとおりである、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３１】
さらにもう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、ここで：
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２がＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＯＣ１−４アルキル、または０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し；
Ｒ８が０−３個のＲ９で置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換され；および
他の可変基は上記の式（Ｉ）において定義されるとおりである、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３２】
さらにもう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、ここで：
Ｒ８が
【化５】
0006423371.tif 000006
より独立して選択され；
Ｒ９が−ＯＨであり；および
他の可変基が上記の式（Ｉ）にて定義されるとおりである、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３３】
一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、ここで：
Ｒ１がＨ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＦ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換される−ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４がＨまたはＦより独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｒＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃより独立して選択されるか；あるいはまた
Ｒ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成するか；あるいは、ｎが２である場合、２個の隣接するＲ６基がシクロプロピルを形成し、２個のＲ７基が共に水素であってもよく；
Ｒ８が
【化６】
0006423371.tif 000007
より選択され；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロ環より独立して選択され、ここで該ヘテロ環が
【化７】
0006423371.tif 000008
より選択され、該アルキル、シクロアルキル、またはヘテロサイクリルが０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈまたは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルで独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｆ、またはＯＨより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
ｎが、各々、１または２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、または３より独立して選択される、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３４】
一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、ここで：
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２がＨ、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルであり；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５がＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成するか、またはｎが１より大きい場合に、２個の隣接するＲ６基が０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し；
Ｒ８がアリールまたはヘテロアリールであり、その各々が０−５個のＲ９で置換され；および
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換される、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、ここで
：
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２がＨ、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルであり；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５がＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成するか；またはｎが１より大きい場合に、２個の隣接するＲ６基が０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し；
Ｒ８が０−５個のＲ９で置換されるアリールであり；および
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールが０−４個のＲｅで置換される、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、ここで：
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２がＨ、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルであり；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５がＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成するか；またはｎが１より大きい場合に、２個の隣接するＲ６基が０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し；
Ｒ８が０−５個のＲ９で置換されるヘテロアリールであり；および
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールであって、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールが０−４個のＲｅで置換されている、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示され、ここで：
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２がＨ、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルであり；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５がＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルであるか；あるいはＲ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し；
Ｒ８がアリールであり；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールが０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、Ｈまたは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
ｐが、各々、０、１、または２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３、または４より独立して選択される、
ところの化合物、あるいは立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示され、ここで：
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ２がＨ、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルであり；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５がＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７がＨ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し；
Ｒ８がヘテロアリールであり；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールが０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、Ｈ、または０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
ｐが、各々、０、１、または２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される
ところの化合物、あるいは立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示され、ここで：
Ｒ１およびＲ２が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ４がＨ、ＭｅまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択されるか；あるいはＲ６とＲが、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し；
Ｒ８がフェニルであり；および
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、または−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールは０−４個のＲｅで置換される、
ところの化合物、あるいは立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示され、ここで：
Ｒ１およびＲ２が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、０−３個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯｂ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ４がＨ、ＭｅまたはＦであり；
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択されるか；あるいはＲ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し；
Ｒ８がフェニルであり；
Ｒ９がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル、０−３個のＲｅで置換されるＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒヘテロ環より独立して選択され、ここで該ヘテロ環は
【化８】
0006423371.tif 000009
より選択され、該アルキル、シクロアルキル、またはヘテロサイクリルは０−４個のＲｅで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、または０−５個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０−５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、Ｈまたは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される、
ところの化合物、あるいは立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示され、ここで：
Ｒ１およびＲ２が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、またはＳ（Ｏ）２Ｍｅであり；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり；
Ｒ６およびＲ７がＨ、０−４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、または０−３個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲ６とＲ７が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるシクロアルキルを形成し；
Ｒ８が
【化９】
0006423371.tif 000010
より選択され；
Ｒ９がＯＨであり；
Ｒｅが、各々、０−５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３、または４より独立して選択される、
ところの化合物、あるいは立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、本願において例示される、いずれかの一連のサブセットの化合物より選択される化合物を提供する。
【００４３】
別の実施態様において、本発明の化合物のＲＯＣＫ  ＩＣ５０値は＜１０μＭである。
【００４４】
別の実施態様において、本発明の化合物のＲＯＣＫ  ＩＣ５０値は＜１μＭである。
【００４５】
別の実施態様において、本発明の化合物のＲＯＣＫ  ＩＣ５０値は＜０.１μＭである。
【００４６】
別の実施態様において、本発明の化合物のＲＯＣＫ  ＩＣ５０値は＜０.０５μＭである。
【００４７】
別の実施態様において、本発明の化合物のＲＯＣＫ  ＩＣ５０値は＜０.０１μＭである。
【００４８】
ＩＩ．発明の他の実施態様
【００４９】
ＩＩ．発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
【００５３】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
別の実施態様において、本発明は、ＲＯＣＫの異常活性に伴う症状を治療および／または予防する方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。本明細書中で用いる際の「患者」なる語はすべての哺乳類を包含する。
【００５５】
本明細書にて用いられるような、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトでの病態の治療に及び、（ａ）病態を阻害すること、すなわちその進行を阻むこと；および／または（ｂ）病態を緩和すること、すなわちその病態の退行を惹起することを含む。
【００５６】
本明細書にて用いられるような、「予防」または「防止」は、臨床病態の発生の可能性を減少させることを目的とした、哺乳類における、特にヒトでの無症候性病態の予防的処置に及ぶ。患者は、一般集団と比べて、臨床病態を患う危険性を増加させることが分かっている因子に基づき、予防的治療のために選択される。「予防的」治療は（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は未だに臨床病態を呈していない患者における治療として定義され、それに対して二次予防は同一または類似する臨床病態の二次発生を防止するものとして定義される。もう一つ別の実施態様において、本発明は、治療にて同時に、別個に、または連続的に使用するための、本発明の化合物と、さらなる治療薬との併用製剤を提供する。
【００５７】
本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。
【００５８】
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物中に存在し得、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載されており、それは異性体の混合物としてあるいは別個の異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。プロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、一の形態の化合物を別の形態に変換してもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよい；本発明の異性化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がその結果として再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
【００５９】
「立体異性体」なる語は、同じ構成で、空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、相互に鏡像体であり、重ね合わせることができない一対の分子種の一方をいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像体でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種からなる組成物であって、光学活性を有しない組成物をいう。
【００６０】
「Ｒ」および「Ｓ」なる符号は、不斉炭素原子の回りの置換基の配置を示す。異性体の記述子である「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書で記載されるように、コア分子に対する原子配置を示すのに使用され、文献（IUPACＲecoｍｍendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222（1996））で定義されるように使用されることを意図とする。
【００６１】
「キラル」なる語は、一の分子をその鏡像体に重ね合わせることを不可能とする分子の構造的特徴をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマーとして純粋である状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏向面を回転させる程度をいう。
【００６２】
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくてもよく、または少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。
【００６３】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖で、特定数の炭素原子と、その鎖に沿った安定した位置にて存在してもよい、１または複数の、好ましくは１ないし２個の炭素−炭素の二重結合とを有する炭化水素鎖を包含することを意図とする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することを意図とする。アルケニルの例として、以下に限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、または４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【００６４】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖で、その鎖に沿った安定した位置にて存在してもよい、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素の三重結合を有する炭化水素鎖を包含することを意図とする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含することを意図とする。
【００６５】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含することを意図とする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有す得るアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００６６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする、「フルオロアルキル」が挙げられる。
【００６７】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、特定数の炭素原子を有し、酸素架橋を介して結合する前記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、特定数の炭素原子を有し、硫黄架橋を介して結合する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００６８】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含することを意図とする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【００６９】
本明細書で用いるように、「炭素環」、「カルボサイクリル」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味することを意図とし、それらは飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族のいずれであってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環はまた、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「カルボサイクリル」なる語が使用される場合、「アリール」を包含することを意図とする。架橋環は１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に派生する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子からなる。架橋は単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【００７０】
本明細書で用いるように、「二環式カルボサイクリル」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり、第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【００７１】
「アリール」基は、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニルを含む、単環式または多環式芳香族炭化水素をいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.Ｊ.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary（13th Ed.）、Ｊ.Wiley & Sons, Inc., New York（1997）に記載されている。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルまたはナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」あるいは「芳香族残基」は、置換されていないか、あるいは１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、すなわちＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されてもよい。
【００７２】
本明細書で用いるように、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、すなわちＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３より選択される基で所望により置換されてもよい。
【００７３】
本明細書で用いるように、「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」または「ヘテロ環式環」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味することを意図とし；上記の任意のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合するいずれの多環基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、その時にはこれらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを包含することを意図とする。
【００７４】
架橋環はヘテロ環の定義にも含まれる。架橋環は、１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に、生じる。架橋環は、例えば、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、または炭素−窒素基を含む。架橋は単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【００７５】
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００７６】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００７７】
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００７８】
本明細書で用いるように、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【００７９】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
【００８０】
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
【００８１】
本明細書で用いるように、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも１つの環にて少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、飽和または不飽和の芳香族５または６員の単環基、９または１０員の二環基、あるいは１１ないし１４員の三環基をいい、そのヘテロ原子を含有する環は、好ましくは、Ｏ、ＳまたはＮより選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を有するヘテロアリール基の環は、各々、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１ないし４個の窒素原子を含有することができる：ただし、各環のヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。ヘテロアリール基は置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐである）、窒素原子は所望により四級化されてもよい。
【００８２】
二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全に芳香族の環を含む必要があり、他の縮合環は芳香族であっても、芳香族でなくてもよい。ヘテロアリール基は任意の環の利用可能ないずれかの窒素または炭素原子で結合しうる。ヘテロアリール環系は０、１、２または３個の置換基を含有してもよい。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。
【００８３】
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物塩、水酸化物、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。
【００８４】
点線が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【００８５】
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、ただし通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環系）がカルボニル基または二重結合で置換されるような場合、カルボニル基または二重結合は環の一部である（すなわち、範囲内にある）ことを意図とする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
【００８６】
本発明の化合物で窒素原子（例えば、アミン）がある場合、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を形成してもよい。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素と、そのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【００８７】
任意の可変基が化合物の構成成分または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換されると示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８８】
置換基との結合が環中の２つの原子を結ぶ結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子と結合してもよい。一の置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基と結合する原子を特定することなく、リストアップされる場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８９】
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書にて、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、利点／危険性の合理的割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに利用される。
【００９０】
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここでは親化合物を酸または塩基で修飾し、その塩を製造する。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミン等の塩基性基の鉱酸または有機酸の塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基の塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）から調製される塩を包含する。
【００９１】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）に記載されており、その開示を引用することにより本明細書に組み入れることとする。
【００９２】
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard、H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、Ｊ. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
【００９３】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用されてもよい。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルが挙げられる。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
【００９４】
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA（1999）に記載されている。
【００９５】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含することを意図とする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。重水素はその原子核にて１個のプロトンと１個の中性子とを有し、質量は通常の水素の二倍となる。重水素は「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号で表すことができる。本明細書中で「重水素化」なる語は、それだけで、または化合物もしくは基を修飾するために、炭素と結合する１または複数の水素原子を重水素原子と置き換えることをいう。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
【００９６】
本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは通常であれば使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物と標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標体および試薬として、あるいは本発明の化合物のインビボまたはインビトロでの生物学的受容体への結合を画像化するのに、使用され得る。
【００９７】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を示すことを意図とする。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【００９８】
「溶媒和」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【００９９】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ミリモル」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ｓａｔ」または「ｓａｔｕｒａｔｅｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学記号である。
【０１００】
【表１−１】
0006423371.tif 000011
【表１−２】
0006423371.tif 000012
【表１−３】
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【表１−４】
0006423371.tif 000014
【表１−５】
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【０１０１】
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る
【０１０２】
ＩＶ．生物学
インビトロアッセイ
本発明の化合物のＲＯＣＫ阻害剤としての有効性は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、４ｍＭ  ＤＴＴ、５μＭ  ＡＴＰおよび１.５μＭペプチド基質（ＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＯＨ）を含有する３０μＬのアッセイで測定され得る。ＤＭＳＯの最終濃度が＜２％であるように化合物をＤＭＳＯに溶かし、変異型Ｒｈｏキナーゼを用いて反応を開始させた。インキュベートさせた後、ＥＤＴＡを添加することで反応を停止させ、ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００リーダー（Caliper Life Sciences）を用いてリン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドを分離した。対照は化合物を含有しないアッセイで構成され、バックグラウンドは酵素および基質を含有するアッセイで構成されるが、キナーゼ活性を阻害するのに反応の最初からＥＤＴＡを含めた。化合物を用量−応答形式で試験し、各濃度の化合物でキナーゼ活性の阻害を算定した。阻害データを曲線適合プログラムを用いて当てはめ、そのＩＣ５０；すなわち、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要とされる化合物の濃度を測定した。
【０１０３】
代表的な実施例の化合物を上記したＲＯＣＫアッセイで試験し、ＲＯＣＫ阻害活性のあることが判明した。＜５０μＭ（５００００ｎＭ）の一連のＲＯＣＫ阻害活性（ＩＣ５０）が観察された。以下の表Ａは実施例の化合物について測定したＲＯＣＫ  ＩＣ５０値を列挙する。
【０１０４】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【０１０５】
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放性製剤または持続放出性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳剤といった経口用投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の、全て製剤学分野の当業者に周知である剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【０１０６】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、動物、特に哺乳類への生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、例えば、アジュバント、希釈剤などの賦形剤もしくはベヒクル、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤をいう。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記載は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。
【０１０７】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果といった既知の因子に依存して異なる。医師または獣医師は疾患を予防、対抗、またはその進行を停止させるために必要な薬剤の有効量を決定、処方することができる。
【０１０８】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は持続静注の間で約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は１日あたり単回投与でもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは皮下）で投与されてもよい。静脈内または動脈内投与される場合、投与量は連続的または断続的に投与されてもよい。さらに、製剤は、活性薬理成分を徐放するために筋肉内または皮下送達用に開発されてもよい。
【０１１０】
本発明の化合物は、適切な経鼻用ベヒクルを局所的に用いた経鼻投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。
【０１１１】
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップなどに基づき、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物において投与される。
【０１１２】
例えば、錠剤またはカプセルの剤形における経口投与では、活性薬剤成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、シュークロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせて投与することができ；液剤の剤形の経口投与では、経口薬剤成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせて投与することができる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ガム（アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、および多重膜小胞といったリポソーム送達システムの剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンといった様々なリン脂質から形成することができる。
【０１１４】
本発明の化合物はまた、標的指向化が可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。かかるポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御の達成に有用な一連の生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体とカップリングされてもよい。
【０１１５】
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該組成物の総重量に基づき約０．１−９５重量％の量で存在するであろう。
【０１１６】
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末の担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセルは共に、長時間に亘り薬剤の継続的な放出を提供する徐放性製剤として製造され得る。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするために糖衣またはフィルムコーティングされ得、あるいは、胃腸管における選択的な崩壊のために腸溶性コーティングが施され得る。
【０１１７】
経口投与用の液剤の剤形は患者の服薬の向上のため、着色料および香料を含み得る。
【０１１８】
一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独または組み合わせのいずれにおいても、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含み得る。
【０１１９】
本発明の化合物は、単独で、１または複数のさらなる治療薬と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与」または「併用療法」なる語は、本発明の化合物と、１または複数のさらなる治療薬が、治療される哺乳動物に共に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、あるいは異なる時点でいずれかの順序で連続的に投与されてもよい。かくして、各成分は、別々であるが、所望とする治療効果を得るために、時間的に十分に近接して投与されてもよい。
【０１２０】
本発明の化合物は、ＲＯＣＫの阻害に関連する試験またはアッセイにおける、標体または参照となる化合物として、例えば品質基準または管理物質として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＲＯＣＫに関する医薬研究に使用するための市販のキットにて提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、一のアッセイにて対照として用い、その既知の活性を、活性が未知の化合物と比較することができる。このことは、実験者に、該アッセイが適切に行われていることを保証し、特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、比較となる根拠を提供する。新たなアッセイまたはプロトコルが開発されると、本発明の化合物はその有効性を試験するのに使用され得る。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを含むと意図される。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内にある医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物が心血管性および／または炎症性障害（上記と同意義）の治療に用いることができる旨を記載したパッケージ挿入物を含む。もう一つ別の実施態様において、該パッケージ挿入物には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上記と同意義）、心血管性および／または炎症性障害の治療に使用され得る旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）を第２の容器に入れ、構成要素（ｃ）を第２の容器の内または外に配置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に入れるとは、各容器が該構成要素をその領域内に保持することを意味する。
【０１２２】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含すると意図される。
【０１２３】
第２の容器は、第１の容器を保持し、所望によりパッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例として、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、およびサックが挙げられる。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着させてもよく、あるいは、第１の容器に付着させる物理的手段を何ら用いることなく第２の容器内に置かれてもよい。あるいはまた、パッケージ挿入物は第２の容器の外に置かれてもよい。第２の容器の外に置く場合、パッケージ挿入物はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着することなく第２の容器の外側に近接または接触した状態であってもよい。
【０１２４】
パッケージ挿入物は、第１の容器内に入れられた医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージ挿入物は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。パッケージ挿入物は、ある人がそれ内またはそれ上に含まれる情報を読み取ることができる何らかの材料で作られてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、それ上に所望の情報を形成する（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、あるいは紙またはプラスチック製のシール）である。
【０１２５】
本発明の別の特徴は、本発明を説明する目的で提供され、限定を意図するものはない以下の例示的な実施態様の記載により明らかとなろう。以下の実施例は、本明細書中で開示される方法を用いて製造、単離、および特徴付けされた。
【０１２６】
ＶＩ．スキームを用いる一般的合成
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る（Maffrand, Ｊ. P.ら、Heterocycles, 16（1）：35-37（1981））。本発明の化合物を調製するための一般的な合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いてもよい技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
【０１２７】
一般的スキームに記載の方法により調製される本発明の化合物の例を、後記する中間体および実施例のセクションに示す。ホモキラルな例の化合物の調製は当業者に公知の技法により実施されてもよい。例えば、ホモキラル化合物はラセミ生成物をキラル相プレパラティブＨＰＬＣで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物はエナンチオマーに富む生成物を得るための既知の方法により調製されてもよい。これらは、以下に限定されないが、キラル補助官能基を、変形物質のジアステレオ選択性を調整するのに供するラセミ中間体に組み入れ、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を得ることを包含する。
【０１２８】
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれを変形して用いることによって、合成され得る。好ましい方法は、以下に限定されないが、下記の方法を包含する。反応は、使用する試薬および材料に適しており、変換を行うのに適する溶媒または溶媒混合液中で行われる。分子にある官能基は提案される変形とマッチする必要があることは当業者であれば認識するであろう。これは、時に、合成工程の順序を修飾する判断を、または本発明の所望の化合物を得るために他のスキームよりも好ましい一の特定のスキームを選択する判断を求めることとなる。
【０１２９】
この分野で合成経路を計画するのに別に大きく考慮すべきことは、本発明にて記載される化合物中に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を正しく選択することであることも理解されよう。当業者に対して代替となる多数の保護基を記載する信頼できる参考書が、Greeneらの書籍である（Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)）。
【０１３０】
【化１０】
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【０１３１】
スキーム１は、中間体１ｄから一般式１ｅの化合物を合成する工程を示す。ピラゾールボロン酸またはボロナート１ａと、ハロゲン化アリール、または他のスズキカップリング反応のパートナー１ｂとの間の、Ｋ３ＰＯ４などの塩基およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのＰｄ触媒の存在下でのスズキ−ミヤウラカップリング反応に付し、つづいて保護基を除去して中間体１ｃを得る。エステル１ｃをＬｉＯＨなどの塩基（Ｒ’＝Ｍｅ、Ｅｔ等）、ＴＦＡなどの酸（Ｒ’＝ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、または水素化条件（Ｒ’＝Ｂｎ）下で酸中間体１ｄに変換する。アミド形成に付し、中間体１ｄを適当なアミンと、ＨＡＴＵまたはＥＤＣなどのカップリング試薬、およびＤＩＥＡなどの塩基の存在下でカップリングさせることで標的とする１ｅを得る。
【０１３２】
【化１１】
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【０１３３】
あるいはまた、一般構造式１ｅの化合物は、スキーム２に示されるように、調製され得る。置換されたアリールカルボン酸２ａとアミン２ｂの間でアミド形成に供し、カップリング試薬としてＨＡＴＵまたはＥＤＣを、ＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの塩基と共に用いるなどの条件下で２ｃを得る。ハロゲン化アリール２ｃと、ピラゾールボロン酸誘導体１ａとの間の、Ｋ３ＰＯ４などの塩基およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのＰｄ触媒の存在下でのスズキ−ミヤウラカップリング反応に付し、つづいて必要に応じて保護基を除去して標的化合物１ｅを得る。
【０１３４】
中間体および最終生成物の精製を順相または逆相クロマトグラフィーを通して行った。順相クロマトグラフィーは、特記されない限り、予め充填したＳｉＯ２カートリッジを用い、ヘキサンとＥｔＯＡｃ、またはＤＣＭとＭｅＯＨのいずれかのグラジエントで溶出して行った。逆相プレパラティブＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムを用い、溶媒Ａ（９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）のグラジエントで、溶媒Ａ（９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）のグラジエントで、または溶媒Ａ（９８％Ｈ２Ｏ、２％ＡＣＮ、０.０５％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％Ｈ２Ｏ、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）のグラジエントで溶出するか、（または）SunFire Prep Ｃ１８ ＯＢＤ ５μ ３０ｘ１００ｍｍ、２５分にわたる０−１００％Ｂのグラジエント（Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１；Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１）で溶出するか（または）Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；溶媒Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２５−６５％Ｂ（２０分に及ぶ）に供し、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分あるいは溶媒Ａ（５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ギ酸）と溶媒Ｂ（９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ギ酸）で溶出する。
【０１３５】
特に断りがなければ、最終生成物の分析は、逆相分析用ＨＰＬＣを用いて行った。
【０１３６】
方法Ａ：SunFire  Ｃ１８カラム（３.５μｍ  Ｃ１８、３.０ｘ１５０ｍｍ）；グラジエント溶出（１.０ｍＬ／分）を１０−１００％溶媒Ｂ（１０分に及ぶ）で、次に１００％溶媒Ｂ（５分間保持）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍである。
【０１３７】
方法Ｂ：XBridge Phenylカラム（３.５μｍ  Ｃ１８、３.０ｘ１５０ｍｍ）；グラジエント溶出（１.０ｍＬ／分）を１０−１００％溶媒Ｂ（１０分に及ぶ）で、次に１００％溶媒Ｂ（５分間保持）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍである。
【０１３８】
方法Ｃ：Waters ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：４０℃；グラジエント：０％Ｂで０.５分間保持し、０−１００％Ｂ（４分に及ぶ）で、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分。
【０１３９】
方法Ｄ：Waters ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：４０℃；グラジエント：０％Ｂで０.５分間保持し、０−１００％Ｂ（４分に及ぶ）で、次に１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分。
【０１４０】
方法Ｅ：Waters ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％Ｂ（３分に及ぶ）；流速：１.１１ｍＬ／分
【０１４１】
方法Ｆ：Waters ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：０−１００％Ｂ（３分に及ぶ）；流速：１.１１ｍＬ／分
【０１４２】
中間体１：３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸
【化１２】
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【０１４３】
中間体１Ａ：メチル  ３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾアート
【化１３】
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【０１４４】
メチル  ４−ブロモ−３−メトキシベンゾアート（１.３２ｇ、５.３９ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（１.９０１ｇ、６.４６ミリモル）、リン酸カリウム（２.８６ｇ、１３.４７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.１９７ｇ、０.２６９ミリモル）を室温で添加した。該反応液をアルゴン下にて１００℃で３時間攪拌した。該反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１.５時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、それをＮａＨＣＯ３（３ｘ）および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を白色の固形物（０.８６ｇ、収率６９％）として単離した。
【０１４５】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.１３（ｓ，２Ｈ）、７.７３−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.５６（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）
【０１４６】
中間体１：
【化１４】
0006423371.tif 000033
【０１４７】
中間体１Ａ（８６０ｍｇ、３.７０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１３３ｍｇ、５.５５ミリモル）を室温で添加した。反応液をアルゴン下にて室温で５時間攪拌した。該反応物をＨＣｌの１Ｎ溶液で中和した。溶媒を除去し、淡色固体の中間体１（８１０ｍｇ、収率１００％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１４８】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.９１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７.５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）
【０１４９】
中間体２：２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸
【化１５】
0006423371.tif 000034
【０１５０】
工程１Ａにおいて、メチル  ４−ブロモ−２−メトキシベンゾアートを用い、中間体１と同様の方法に従って、中間体２を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
中間体３：３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸
【化１６】
0006423371.tif 000035
【０１５２】
工程１Ａにおいて、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、中間体１と同様の方法に従って、中間体３を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
中間体４：３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸
【化１７】
0006423371.tif 000036
【０１５４】
中間体４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート、および
中間体４Ｂ：メチル  ３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾアート
【化１８】
0006423371.tif 000037
【０１５５】
メチル  ４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（１.１ｇ、４.８ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（１.６ｇ、５.３ミリモル）、リン酸カリウム（２.６ｇ、１２ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.１８ｇ、０.２４ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下における９０℃で３時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体４Ａ（１.１ｇ、７０％）および４Ｂ（０.２８ｇ、２７％）を白色固形物として得た。
【０１５６】
中間体４Ａ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２−７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、１.６９（ｓ，９Ｈ）
【０１５７】
中間体４Ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７.１、［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １１.０３（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.９７−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.９０−７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，２Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）
【０１５８】
中間体４：
【化１９】
0006423371.tif 000038
【０１５９】
中間体４Ａおよび中間体４Ｂの混合物（４.７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０.３４ｇ、１４ミリモル）を室温において添加した。反応液をアルゴン下において室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を乾燥させ、中間体４（０.９５ｇ、１００％）を明黄褐色固形物として得た。
【０１６０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０３.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，br.、３Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）
【０１６１】
中間体５：３−エトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸
【化２０】
0006423371.tif 000039
【０１６２】
中間体５Ａ：メチル  ４−ブロモ−３−エトキシベンゾアート
【化２１】
0006423371.tif 000040
【０１６３】
メチル  ４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾアート（０.５２ｇ、２.３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０.３１ｇ、２.３ミリモル）およびヨードエタン（０.２２ｍＬ、２.７ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で１時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体５Ａ（０.５５ｇ、９５％）を白色固形物として得た。
【０１６４】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９.０／２６１.０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.５９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４５（ｍ，１Ｈ）、４.１６（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０１６５】
中間体５Ｂ：メチル  ３−エトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾアート
【化２２】
0006423371.tif 000041
【０１６６】
中間体５Ａ（０.５５ｇ、２.１ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（０.７５ｇ、２.６ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１.１ｇ、５.３ミリモル）およびＸＰｈｏｓ−Ｇ２−Ｐｄ−ＰｒｅＣａｔ（３４ｍｇ、０.０４３ミリモル）を室温において添加した。反応液をアルゴン下において９０℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶媒を除去した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体５Ｂ（０.４９ｇ、９２％）を白色固形物として得た。
【０１６７】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.１８（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.７１−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６４−７.５８（ｍ，２Ｈ）、４.２２（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０１６８】
中間体５Ｃ、中間体５：
【化２３】
0006423371.tif 000042
【０１６９】
中間体５Ｂ（０.４９ｇ、２.０ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０.２４ｇ、９.９ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で終夜攪拌した。反応液をＨＣｌ（１.０Ｎ）で酸性にした。溶媒を除去し、残渣を減圧中で乾燥させ、中間体５（０.４６ｇ、１００％）を白色固形物として得た。
【０１７０】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.８４（ｓ，２Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.３４（ｍ，２Ｈ）、４.０５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）
【０１７１】
中間体６：３−（ジフルオロメトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸
【化２４】
0006423371.tif 000043
【０１７２】
中間体６Ａ：メチル  ４−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゾアート
【化２５】
0006423371.tif 000044
【０１７３】
メチル  ４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾアート（０.６６ｇ、２.９ミリモル）のＤＭＦ（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ナトリウム  ２−クロロ−２，２−ジフルオロアセタート（１.７ｇ、１１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.７９ｇ、５.７ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において１００℃で４時間攪拌し、次に室温に冷却した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体６Ａ（０.６２ｇ、７７％）を白色固形物として得た。
【０１７４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０.９／２８２.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.８７−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６６（ｍ，１Ｈ）、６.５９（ｔ，Ｊ＝７３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）
【０１７５】
中間体６Ｂ：メチル  ３−（ジフルオロメトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾアート
【化２６】
0006423371.tif 000045
【０１７６】
中間体６Ａ（０.２２ｇ、０.７８ミリモル）のジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（０.２８ｇ、０.９４ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（０.４２ｇ、２.０ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９ｍｇ、０.０３９ミリモル）を室温において添加した。反応液をアルゴン下において９０℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を濃縮した。その残渣に、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。それを室温で１時間攪拌し、溶媒を除去した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体６Ｂ（０.１２ｇ、５９％）を明褐色固形物として得た。
【０１７７】
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.１２（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８１−６.３７（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）
【０１７８】
中間体６：
【化２７】
0006423371.tif 000046
【０１７９】
中間体６Ｂ（０.１２ｇ、０.４６ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（５５ｍｇ、２.３ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧中で乾燥させ、中間体６（０.１２ｇ、１００％）をオフホワイト色固形物として得た。
【０１８０】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.７６（ｓ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｔ，Ｊ＝７５.７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８１】
中間体７：３−シアノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸
【化２８】
0006423371.tif 000047
【０１８２】
中間体７Ａ：メチル  ４−ブロモ−３−シアノベンゾアート
【化２９】
0006423371.tif 000048
【０１８３】
メチル  ４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（１.２ｇ、５.０ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（０.８２ｇ、５.０ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６ｍｇ、０.２５ミリモル）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.８ｍＬ、１５ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において８０℃で２４時間攪拌し、次に室温に冷却した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体７Ａ（０.６５ｇ、５４％）を白色固形物として得た。
【０１８４】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９.９／２４１.９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.３１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）
【０１８５】
中間体７Ｂ：メチル  ３−シアノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾアート
【化３０】
0006423371.tif 000049
【０１８６】
中間体７Ａ（０.２５ｇ、１.０ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（０.３７ｇ、１.３ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１Ｍ、３.１ｍＬ、３.１ミリモル）およびＸＰｈｏｓ−Ｇ２−Ｐｄ−ＰｒｅＣａｔ（１６ｍｇ、０.０２１ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において９０℃で２時間攪拌した。該反応液を室温に冷却した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体７Ｂ（０.２２ｇ、９３％）を白色固形物として得た。
【０１８７】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １１.２７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７−８.１７（ｍ，３Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）
【０１８８】
中間体７：
【化３１】
0006423371.tif 000050
【０１８９】
中間体７Ｂ（０.２２ｇ、０.９７ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（７０ｍｇ、２.９ミリモル）を室温において添加した。反応液をアルゴン下において室温で５時間攪拌した。該反応液を１.０Ｎ  ＨＣｌで中和した。溶媒を除去し、中間体７（０.２１ｇ、１００％）を白色固形物として得た。
【０１９０】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.０２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−７.８７（ｍ，３Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１９１】
中間体８：（Ｓ）−２−アジド−１−フェニルエタナミン・トリフルオロ酢酸塩
【化３２】
0006423371.tif 000051
【０１９２】
中間体８Ａ：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル  メタンスルホナート
【化３３】
0006423371.tif 000052
【０１９３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバマート（３.５ｇ、１５ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３.０ｍＬ、２２ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（１.３ｍＬ、１６ミリモル）を５℃で添加した。該反応液をアルゴン下において５℃で２時間攪拌した。該反応混合液をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体８Ａ（４.６ｇ、１００％）を白色固形物として得た。
【０１９４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.４３−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，３Ｈ）、５.１４（ｂｒ．s.，１Ｈ）、５.０２（ｂｒ．s.，１Ｈ）、４.５５−４.３４（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）
【０１９５】
中間体８Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アジド−１−フェニルエチル）カルバマート
【化３４】
0006423371.tif 000053
【０１９６】
中間体８Ａ（４.６ｇ、１５ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１.９ｇ、２９ミリモル）を室温において添加した。該反応液をアルゴン下において６５℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、該反応液を水で希釈した。形成した白色沈殿物を濾過により回収し、水でさらに洗浄し、次に減圧中で乾燥させて中間体８Ｂ（３.０ｇ、７９％）を白色固形物として得た。
【０１９７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.４３−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.２９（ｍ，３Ｈ）、５.０５（ｂｒ．s.，１Ｈ）、４.８８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、３.７６−３.５２（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）
【０１９８】
中間体８：
【化３５】
0006423371.tif 000054
【０１９９】
中間体８Ｂ（０.３０ｇ、１.１ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ミリモル）を室温にて添加した。該反応液をアルゴン下において室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥させて中間体８（０.３１ｇ、１００％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６３.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
中間体９：２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）エタノール
【化３６】
0006423371.tif 000055
【０２０１】
エチル  ２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）アセタート・ＨＣｌ塩（０.５２ｇ、２.２ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（６.７ｍＬ、６.７ミリモル）を０℃にて添加した。該反応液をアルゴン下において０℃で２時間攪拌した。酒石酸カリウムナトリウム溶液を添加することで該反応液をクエンチさせた。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体９の粗生成物（０.３３ｇ、９５％）を得、それを乾燥させ、さらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５６.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
中間体１０：１−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化３７】
0006423371.tif 000056
【０２０３】
中間体１０Ａ：エチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセタート
【化３８】
0006423371.tif 000057
【０２０４】
エチル  ２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）アセタート・ＨＣｌ塩（２.３ｇ、９.８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（４.１ｍＬ、２９ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（２.４ｍＬ、１０ミリモル）を０℃にて添加した。反応液をアルゴン下において０℃で２時間攪拌した。反応混合液ＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体１０Ａ（２.２ｇ、７６％）を無色透明の油状物として得た。
【０２０５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.４０−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｔｄ，Ｊ＝７.５、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９−７.０１（ｍ，１Ｈ）、５.７９−５.３３（ｍ，２Ｈ）、４.１８（qｑ，Ｊ＝１０.７、７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｂｒ．s.，９Ｈ）、１.１９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２０６】
中間体１０Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバマート
【化３９】
0006423371.tif 000058
【０２０７】
中間体１０Ａ（２.０ｇ、６.６ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、１１ｍＬ、３３ミリモル）を０℃にて添加した。反応液をアルゴン下において０℃で１時間攪拌した。該反応液をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。該反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体１０Ｂ（１.７ｇ、８８％）を固形物の白色泡沫物として得た。
【０２０８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.３２（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１６−７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.６８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、４.９２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.８４（ｓ，１Ｈ）、１.４７−１.２５（ｍ，１２Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）
【０２０９】
中間体１０：
【化４０】
0006423371.tif 000059
【０２１０】
中間体１０Ｂ（１.７ｇ、５.８ミリモル）の４ＭＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４０ミリモル）中溶液をアルゴン下において室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、中間体１０（１.３ｇ、９９％）を明褐色固形物として得た。
【０２１１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.６０（ｔｄ，Ｊ＝７.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｔｄ，Ｊ＝７.６、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.７、８.４、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｓ，１Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）
【０２１２】
中間体１１：（Ｓ）−２−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノール
【化４１】
0006423371.tif 000060
【０２１３】
中間体１１Ａ：（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド
【化４２】
0006423371.tif 000061
【０２１４】
（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（２.５ｇ、２１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１０ｇ、３１ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、２，６−ジフルオロベンズアルデヒドのＤＣＭ（３.２ｇ、２３ミリモル、５ｍＬのＤＣＭ）中溶液を滴下して加えた。次に該溶液を室温で５時間攪拌した。該固体を濾過し、濾液より溶媒を取り除いた。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体１１Ａ（４.８ｇ、９５％）を無色透明な油状物として得た。
【０２１５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｔｔ，Ｊ＝８.４、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，９Ｈ）
【０２１６】
中間体１１Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）アリル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド
【化４３】
0006423371.tif 000062
【０２１７】
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（３.７ｇ、１５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、臭化ビニルマグネシウム（１８ｍＬ、１８ミリモル）を−７８℃で添加した。該反応液をアルゴン下において−７８℃〜０℃で２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することで該反応液をクエンチした。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体１１Ｂ（３.６ｇ、８８％）を無色透明な油状物として得た。該生成物は約２０％の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）アリル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミドで汚染されていた。
【０２１８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.３３−７.１８（ｍ，１Ｈ）、６.９８−６.８１（ｍ，２Ｈ）、６.３０−６.０１（ｍ，１Ｈ）、５.４６−５.１２（ｍ，３Ｈ）、３.９７−３.７８（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｓ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，７Ｈ）
【０２１９】
中間体１１Ｃ：（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン・ＨＣｌ塩
【化４４】
0006423371.tif 000063
【０２２０】
中間体１１Ｂ（１.５ｇ、５.４ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６.７ｍＬ、２７ミリモル）を室温にて添加した。該反応液をアルゴン下において室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を減圧中で乾燥させて中間体１１Ｃ（０.９１ｇ、１００％）を白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７０.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
中間体１１Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（２，６−ジフルオロフェニル）アリル）カルバマート
【化４５】
0006423371.tif 000064
【０２２２】
中間体１１Ｃ（１.１ｇ、５.４ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２.３ｍＬ、１６ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（１.５ｍＬ、６.５ミリモル）を０℃にて添加した。該反応液をアルゴン下において０℃〜室温で終夜攪拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体１１Ｄ（１.４ｇ、９９％）を白色固形物として得た。
【０２２３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.２２（ｔｔ，Ｊ＝８.４、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８−６.８２（ｍ，２Ｈ）、５.９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６.６、１０.８、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.８０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、５.３５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２−５.０７（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）
【０２２４】
中間体１１Ｅ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル）カルバマート
【化４６】
0006423371.tif 000065
【０２２５】
中間体１１Ｄ（１.４ｇ、５.４ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＩＯ４（３.３ｇ、１６ミリモル）およびＯｓＯ４（１.３ｍＬ、０.１１ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で終夜攪拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を濾液より除去し、粗中間体１１Ｅ（１.５ｇ、１００％）を暗褐色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２６】
中間体１１Ｆ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバマート
【化４７】
0006423371.tif 000066
【０２２７】
中間体１１Ｅ（１.５ｇ、５.４ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（０.２０ｇ、５.４ミリモル）を０℃にて添加した。該反応液をアルゴン下において０℃で１時間攪拌し、１.０Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加することでクエンチさせた。大部分の溶媒を除去した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、Ｋ２ＨＰＯ４および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体１１Ｆ（０.７０ｇ、４８％）を白色固形物として得た。
【０２２８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.３１−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.９７−６.８３（ｍ，２Ｈ）、５.４５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.３４（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３−３.６７（ｍ，２Ｈ）、２.７０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、１.４４（ｂｒ．s.，９Ｈ）
【０２２９】
中間体１１：
【化４８】
0006423371.tif 000067
【０２３０】
中間体１１Ｆ（０.７０ｇ、２.６ミリモル）を入れたフラスコに、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、中間体１１（０.５４ｇ、１００％）を白色固形物として得た。
【０２３１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７４.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.５２（ｔｔ，Ｊ＝８.５、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.０７（ｍ，２Ｈ）、４.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.９１−３.８３（ｍ，１Ｈ）
【０２３２】
中間体１２：メチル  ５−（アミノメチル）−２−フルオロベンゾアート
【化４９】
0006423371.tif 000068
【０２３３】
中間体１２Ａ：メチル  ５−（アジドメチル）−２−フルオロベンゾアート
【化５０】
0006423371.tif 000069
【０２３４】
メチル  ５−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾアート（０.５０ｇ、２.０ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（０.４０ｇ、６.１ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において６０℃で終夜攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体１２Ａ（０.４２ｇ、９８％）を無色油状物として得た。
【０２３５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１０.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.９１（ｄｄ，Ｊ＝６.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.５、４.５、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｓ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）
【０２３６】
中間体１２Ｂ、中間体１２：
【化５１】
0006423371.tif 000070
【０２３７】
メチル  ５−（アジドメチル）−２−フルオロベンゾアート（０.４２ｇ、２.０ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応液を水素バルーン下において室温で５時間攪拌した。触媒を濾過し、溶媒を除去して中間体１２（０.３４ｇ、９４％）を白色固形物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
中間体１３：６−（１−アミノエチル）ピリジン−２−オール
【化５２】
0006423371.tif 000071
【０２３９】
中間体１３Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド
【化５３】
0006423371.tif 000072
【０２４０】
（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（１.０ｇ、８.３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４.０ｇ、１２ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中攪拌懸濁液に、６−メトキシピコリンアルデヒドのＤＣＭ中溶液（１.１ｍＬ、９.１ミリモル、３ｍＬのＤＣＭ）を滴下して加えた。次に該溶液を室温で５時間攪拌した。該固体を濾過し、溶媒を除去した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体１３Ａ（１.９ｇ、９６％）を無色透明な油状物として得た。
【０２４１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.５９（ｓ，１Ｈ）、７.７２−７.５８（ｍ，２Ｈ）、６.８５（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、１.２９（ｓ，９Ｈ）
【０２４２】
中間体１３Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド
【化５４】
0006423371.tif 000073
【０２４３】
中間体１３Ａ（０.６５ｇ、２.７ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、臭化メチルマグネシウム（トルエン／ＴＨＦ中１.４Ｍ、２.９ｍＬ、４.１ミリモル）を０℃において添加した。反応液をアルゴン下において０℃〜室温で２時間攪拌した。それを０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液を注意深く加えた。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体１３Ｂ（０.５８ｇ、８３％）を２つのジアステレオマーの混合物で無色透明な油状物として得た。
【０２４４】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.５３（ｄｔ，Ｊ＝８.３、７.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.８３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，ＮＨ）４.５９−４.４４（ｍ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.２６（ｓ，６Ｈ）、１.２１（ｓ，６Ｈ）
【０２４５】
中間体１３Ｃ：１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタナミン・ＨＣｌ塩
【化５５】
0006423371.tif 000074
【０２４６】
中間体１３Ｂ（０.５８、２.３ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２.８ｍＬ、１１ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、中間体１３Ｃ（０.５２ｇ、１００％）を白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５３.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
中間体１３：
【化５６】
0006423371.tif 000075
【０２４８】
中間体１３Ｃ（０.０４６ｇ、０.３０ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、ヨウ化ナトリウム（０.２７ｇ、１.８ミリモル）およびＴＭＳＣｌ（０.１９ｍＬ、１.５ミリモル）を室温にて添加した。該反応液をアルゴン下において６０℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、中間体１３の粗生成物（４１ｍｇ、１００％）を暗褐色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３９.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
中間体１４：４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）安息香酸
【化５７】
0006423371.tif 000076
【０２５０】
メチル  ４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾアート（０.２０ｇ、０.８７ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０.３４ｇ、１.０ミリモル）および２，２−ジメチルオキシラン（０.４０ｍＬ、４.５ミリモル）を室温において添加した。該混合物を密封した試験管にて６５℃で１８時間加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してそのエステルをマイナー生成物（１００ｍｇ、３８％）として得た。水層をＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体１４（０.１５ｇ、６０％）を白色固形物として得た。
【０２５１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.７２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｓ，１Ｈ）、３.９３−３.７６（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，６Ｈ）
【０２５２】
中間体１５：３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸
【化５８】
0006423371.tif 000077
【０２５３】
中間体１５Ａ：メチル  ４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾアート
【化５９】
0006423371.tif 000078
【０２５４】
メチル  ４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾアート（０.１６ｇ、０.６９ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０.１４ｇ、１.０ミリモル）および２−ブロモエタノール（０.１５ｍＬ、２.０ミリモル）を室温にて添加した。反応液を５０℃で１２時間攪拌した。該反応混合液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。二層を分離した。ＥｔＯＡｃ溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体１５Ａ（０.２０ｇ、９０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５.０／２７７.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
中間体１５Ｂ：メチル  ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾアート
【化６０】
0006423371.tif 000079
【０２５６】
メチル  ４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾアート（０.１０ｇ、０.３３ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（０.１２ｇ、０.３９ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（０.１１ｇ、０.６５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４ｍｇ、０.０３３ミリモル）および水（０.５ｍＬ）を室温において添加した。該反応物にＮ２をパージし、次にそれをマイクロ波を用いて１２０℃で１５分間加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、中間体１５Ｂ（５５ｍｇ、６４％）を白色固形物として得た。
【０２５７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３.１［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.４１（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.１６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.４９（ｍ，２Ｈ）、５.０４（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，５Ｈ）
【０２５８】
中間体１５：
【化６１】
0006423371.tif 000080
【０２５９】
中間体１５Ｂ（５５ｍｇ、０.２１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２５ｍｇ、１.１ミリモル）を室温にて添加した。該反応液をアルゴン下において還流温度で２時間加熱した。該反応液をＨＣｌ（１.０Ｎ）で酸性にした。溶媒を除去し、残渣を減圧中で乾燥させ、中間体１５（５２ｍｇ、１００％）を白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
実施例１：３−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化６２】
0006423371.tif 000081
【０２６１】
中間体１（２０ｍｇ、０.０９２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、（３−メトキシフェニル）メタンアミン（２５.１ｍｇ、０.１８３ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.０１６ｍＬ、０.０９２ミリモル）およびＨＡＴＵ（４１.８ｍｇ、０.１１０ミリモル）を室温において添加した。反応液をアルゴン下において室温で１時間攪拌した。該粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、１５.１ｍｇ（４８％）の実施例１の化合物を得た。
【０２６２】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２.９９（ｂｒ．s.，１Ｈ）、９.０２（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.４１−７.９６（ｍ，２Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｂｒ．s.，２Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｂｒ．s.，２Ｈ）、３.９３（ｂｒ．s.，３Ｈ）、３.７３（ｂｒ．s.，３Ｈ）；。
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.４７分（方法Ｅ）、１.５１分（方法Ｆ）
【０２６３】
表１に列挙される次の実施例の化合物を、中間体１と、適切なアミンとをカップリングさせることで、実施例１の記載と同様の操作を用いて調製した。ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔなどの実施例１に記載のカップリング試薬以外の種々のカップリング試薬を用いることができる。
【０２６４】
【化６３】
0006423371.tif 000082
【表３−１】
0006423371.tif 000083
【表３−２】
0006423371.tif 000084
【表３−３】
0006423371.tif 000085
【表３−４】
0006423371.tif 000086
【表３−５】
0006423371.tif 000087
【表３−６】
0006423371.tif 000088
【表３−７】
0006423371.tif 000089
【表３−８】
0006423371.tif 000090
【表３−９】
0006423371.tif 000091
【表３−１０】
0006423371.tif 000092
【表３−１１】
0006423371.tif 000093
【表３−１２】
0006423371.tif 000094
【表３−１３】
0006423371.tif 000095
【表３−１４】
0006423371.tif 000096
【表３−１５】
0006423371.tif 000097
【表３−１６】
0006423371.tif 000098
【表３−１７】
0006423371.tif 000099
【０２６５】
実施例５３：Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化６４】
0006423371.tif 000100
【０２６６】
実施例５３を、中間体１の代わりに中間体２を、（３−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに（２−クロロフェニル）メタンアミンを用いることにより、実施例１の記載と同様の操作に従って合成した。
【０２６７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.６３（１Ｈ，ｓ）、８.１３（２Ｈ，s）、７.７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ）、７.３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６５、１.６３Ｈｚ）、７.１６−７.３４（５Ｈ，ｍ）、４.５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ）、３.９３（３Ｈ、s）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝７.９７分（方法Ａ）、７.２１分（方法Ｂ）
【０２６８】
表２に列挙される次の実施例の化合物を、中間体２と、適切なアミンとをカップリングさせることで、実施例５３の記載と同様の操作を用いて調製した。ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔなどの実施例１に記載のカップリング試薬以外の種々のカップリング試薬を用いることができる。
【０２６９】
【化６５】
0006423371.tif 000101
【表４】
0006423371.tif 000102
【０２７０】
実施例５６：３−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化６６】
0006423371.tif 000103
【０２７１】
実施例５６を、中間体１の代わりに中間体３を用いることにより、実施例１の記載と同様の操作に従って合成した。
【０２７２】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２.２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９.０６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.６８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.５９−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｂｒ．s.，２Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｂｒ．s.，２Ｈ）、３.８５（ｂｒ．s.，３Ｈ）、３.７５（ｂｒ．s.，３Ｈ）、２.２４（ｂｒ．s.，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.３１分（方法Ｅ）、１.３８分（方法Ｆ）
【０２７３】
実施例５７：Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化６７】
0006423371.tif 000104
【０２７４】
実施例５７を実施例５６の記載と同じ操作を用いて製造した。
【０２７５】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６.１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２.６５（ｂｒ．s.，１Ｈ）、９.０９（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.８８−７.５３（ｍ，３Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.２８（ｍ，４Ｈ）、４.５８（ｂｒ．s.，２Ｈ）、３.８６（ｂｒ．s.，３Ｈ）、２.２４（ｂｒ．s.，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.４４分（方法Ｅ）、１.５２分（方法Ｆ）
【０２７６】
実施例５８：Ｎ−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化６８】
0006423371.tif 000105
【０２７７】
実施例５８Ａ：４−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−３−メチルベンズアミド
【化６９】
0006423371.tif 000106
【０２７８】
４−ブロモ−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０.４６５ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、（３−メトキシフェニル）メタンアミン（７０.２ｍｇ、０.５１２ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.２４４ｍＬ、１.３９５ミリモル）およびＨＡＴＵ（２１２ｍｇ、０.５５８ミリモル）を室温において添加した。反応液をアルゴン下において室温で１時間攪拌した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製した。実施例５８Ａを白色固形物（１５５ｍｇ、０.４６４ミリモル、収率１００％）として得た。
【０２７９】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.６７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３０−７.２４（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｄｄ，Ｊ＝７.６、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄｔ，Ｊ＝８.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）
【０２８０】
実施例５８：Ｎ−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化７０】
0006423371.tif 000107
【０２８１】
実施例５８Ａ（３０ｍｇ、０.０９０ミリモル）のジオキサン（１.５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（３１.７ｍｇ、０.１０８ミリモル）、リン酸カリウム（０.２６９ｍＬ、１Ｍ、０.２６９ミリモル）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（すなわち、ＸＰｈｏｓ−Ｇ２−Ｐｄ−ＰｒｅＣａｔ、７.０７ｍｇ、８.９８マイクロモル）を室温にて添加した。反応液を密封したバイアル中にて８０℃で２時間攪拌した。該反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例５８（１９.７ｍｇ、収率６８.３％）を得た。
【０２８２】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２.２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３.０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.９３（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３−６.８５（ｍ，２Ｈ）、６.８３−６.７８（ｍ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.３８分（方法Ｅ）、１.３７分（方法Ｆ）
【０２８３】
実施例５９：３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化７１】
0006423371.tif 000108
【０２８４】
実施例５８Ａにおいて、４−ブロモ−３−メチル安息香酸の代わりに４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸を用いることで、実施例５８の記載と同様の操作に従って実施例５９を調製した。
【０２８５】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６.１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３.２０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、９.０７（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.８８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５−６.８７（ｍ，２Ｈ）、６.８５−６.７８（ｍ，１Ｈ）、４.４６（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ ＝１.３９分（方法Ｅ）、１.３８分（方法Ｆ）
【０２８６】
実施例６０：（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化７２】
0006423371.tif 000109
【０２８７】
実施例５８Ａにおいて、４−ブロモ−３−メチル安息香酸の代わりに４−ブロモ−２−メチル安息香酸を、（３−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エタナミンを用いることで、実施例５８の記載と同様の操作に従って実施例６０を調製した。
【０２８８】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６.１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２.９８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.０１−６.９５（ｍ，２Ｈ）、６.８５−６.７７（ｍ，１Ｈ）、５.１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、１.４３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.３８分（方法Ｅ）、１.４４分（方法Ｆ）
【０２８９】
実施例６１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化７３】
0006423371.tif 000110
【０２９０】
実施例５８Ａにおいて、４−ブロモ−３−メチル安息香酸の代わりに４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）安息香酸を、（３−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エタナミンを用いることで、実施例５８の記載と同様の操作に従って実施例６１を調製した。
【０２９１】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００.２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３.１５（ｂｒ．s.，１Ｈ）、９.００（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４−６.９６（ｍ，２Ｈ）、６.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.３５分（方法Ｅ）、１.３３分（方法Ｆ）
【０２９２】
実施例６２：（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化７４】
0006423371.tif 000111
【０２９３】
実施例５８Ａにおいて、４−ブロモ−３−メチル安息香酸の代わりに４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸を、（３−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エタナミンを用いることで、実施例５８の記載と同様の操作に従って実施例６２を調製した。
【０２９４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０.２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３.０７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２−６.９４（ｍ，２Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、１.４３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.５０分（方法Ｅ）、１.４９分（方法Ｆ）
【０２９５】
実施例６３：Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化７５】
0006423371.tif 000112
【０２９６】
実施例６３Ａ：メチル  ４−ブロモ−３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンゾアート
【化７６】
0006423371.tif 000113
【０２９７】
メチル  ４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾアート（０.５０ｇ、２.１６４ミリモル）をアセトン（２０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（０.５９８ｇ、４.３３ミリモル）を添加し、つづいて２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン（０.４９４ｇ、３.２５ミリモル）を加えた。該混合物をアルゴン下において６５℃で６時間加熱した。溶媒を除去した。それをＥｔＯＡｃと水の間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーでの精製に付し、実施例６３Ａ（１４５ｍｇ、収率２２％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２.０／３０４.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９８】
実施例６３Ｂ：メチル  ３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾアート
【化７７】
0006423371.tif 000114
【０２９９】
実施例６３Ａ（１６３ｍｇ、０.５４ミリモル）のＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（３５９ｍｇ、１.２２ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、１.６２ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６２ｍｇ、０.０５４ミリモル）を添加した。該反応物を還流温度で３時間加熱した。該反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製に付し、実施例６３Ｂ（１１５ｍｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３００】
実施例６３Ｃ：３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸
【化７８】
0006423371.tif 000115
【０３０１】
実施例６３Ｂ（１１５ｍｇ、０.３９７ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、水性水酸化リチウム（１ｍＬ、２.０００ミリモル）を加えた。反応液をアルゴン下において室温で終夜攪拌した。大部分の溶媒を除去した。残渣を水で希釈し、１.０Ｎ  ＨＣｌで中和した。次に、それを濃縮し、減圧下で乾燥させて褐色固形物を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
実施例６３：
【化７９】
0006423371.tif 000116
【０３０３】
実施例６３Ｃ（０.１０９ｇ、０.３９７ミリモル）をＤＭＦに溶かし、そこにＰｙＢＯＰ（０.２２７ｇ、０.４３７ミリモル）を加え、つづいて（２−クロロフェニル）メタンアミン（０.１１２ｇ、０.７９４ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.２ｍＬ、１.１４５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で攪拌した。逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、実施例６３をオフホワイトの固形物（９０ｍｇ、収率４４％）として得た。
【０３０４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３９９.３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８.１７（ｓ，２Ｈ）７.７３（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）７.６４（ｔｄ，Ｊ＝８.２８、１.５１Ｈｚ，２Ｈ）７.４１−７.４６（ｍ，２Ｈ）７.２７−７.３４（ｍ，２Ｈ）４.７２（ｓ，２Ｈ）４.５３−４.５８（ｍ，２Ｈ）３.７３−３.７９（ｍ，２Ｈ）３.００（ｓ，６Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝４.８１分（方法Ａ）、５.６２分（方法Ｂ）
【０３０５】
実施例６４：３−（（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）benzアミド）メチル）安息香酸
【化８０】
0006423371.tif 000117
【０３０６】
実施例８（３９５ｍｇ、１.０８１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１２９ｍｇ、５.４１ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で終夜攪拌した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例６５をオフホワイトの固形物（３５５ｍｇ、収率９３％）として得た。
【０３０７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３５２.１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.０９（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，２Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７−７.３９（ｍ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.０７分（方法Ｅ）、０.８７分（方法Ｆ）
【０３０８】
実施例６５：３−メトキシ−Ｎ−（３−（メチルカルバモイル）ベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化８１】
0006423371.tif 000118
【０３０９】
実施例６４（２５ｍｇ、０.０７１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、メタンアミン・ＨＣｌ塩（９.６１ｍｇ、０.１４２ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.０６２ｍＬ、０.３５６ミリモル）およびＨＡＴＵ（３２.５ｍｇ、０.０８５ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で２時間攪拌した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例６５を白色の固形物として得た。
【０３１０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３６５.２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.７０（ｓ，２Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.４０（ｍ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.９１（ｓ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝４.９２分（方法Ａ）、５.０２分（方法Ｂ）
【０３１１】
表３に列挙される次の実施例の化合物を、実施例６４と、適切なアミンとをカップリングさせることで、実施例６５の記載と同様の操作に従って調製した。
【０３１２】
【化８２】
0006423371.tif 000119
【表５】
0006423371.tif 000120
【０３１３】
実施例８４：３−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化８３】
0006423371.tif 000121
【０３１４】
中間体４と、（Ｒ）−１−フェニルエタナミンとをカップリングさせることで、実施例１の記載と同様の操作に従って、実施例８４を調製した。
【０３１５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６.２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８.７４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５−７.１９（ｍ，１Ｈ）、５.１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.３７分（方法Ｅ）、１.４３分（方法Ｆ）
【０３１６】
表４に列挙される化合物は、記載されるか、または商業的供給源より購入される適切な中間体を用いて、実施例１および実施例８４の記載と同様の操作に従って調製された。実施例１に記載される以外の、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔなどの他のカップリング試薬を用いることができた。
【０３１７】
【表６−１】
0006423371.tif 000122
【表６−２】
0006423371.tif 000123
【表６−３】
0006423371.tif 000124
【表６−４】
0006423371.tif 000125
【表６−５】
0006423371.tif 000126
【表６−６】
0006423371.tif 000127
【表６−７】
0006423371.tif 000128
【表６−８】
0006423371.tif 000129
【表６−９】
0006423371.tif 000130
【表６−１０】
0006423371.tif 000131
【表６−１１】
0006423371.tif 000132
【表６−１２】
0006423371.tif 000133
【表６−１３】
0006423371.tif 000134
【表６−１４】
0006423371.tif 000135
【表６−１５】
0006423371.tif 000136
【表６−１６】
0006423371.tif 000137
【表６−１７】
0006423371.tif 000138
【表６−１８】
0006423371.tif 000139
【表６−１９】
0006423371.tif 000140
【表６−２０】
0006423371.tif 000141
【表６−２１】
0006423371.tif 000142
【表６−２２】
0006423371.tif 000143
【表６−２３】
0006423371.tif 000144
【表６−２４】
0006423371.tif 000145
【表６−２５】
0006423371.tif 000146
【表６−２６】
0006423371.tif 000147
【表６−２７】
0006423371.tif 000148
【表６−２８】
0006423371.tif 000149
【表６−２９】
0006423371.tif 000150
【表６−３０】
0006423371.tif 000151
【表６−３１】
0006423371.tif 000152
【表６−３２】
0006423371.tif 000153
【表６−３３】
0006423371.tif 000154
【表６−３４】
0006423371.tif 000155
【表６−３５】
0006423371.tif 000156
【表６−３６】
0006423371.tif 000157
【表６−３７】
0006423371.tif 000158
【表６−３８】
0006423371.tif 000159
【表６−３９】
0006423371.tif 000160
【０３１８】
表５に列挙される化合物は、記載されるか、または商業的供給源より購入される適切な中間体を用いて、実施例６４の記載と同様の操作に従って調製された。実施例６４に記載される以外の、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔなどの他のカップリング試薬を用いることができた。
【０３１９】
【表７−１】
0006423371.tif 000161
【表７−２】
0006423371.tif 000162
【表７−３】
0006423371.tif 000163
【表７−４】
0006423371.tif 000164
【表７−５】
0006423371.tif 000165
【表７−６】
0006423371.tif 000166
【０３２０】
実施例２５１：（３Ｒ）−３−｛［３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸
【化８４】
0006423371.tif 000167
【０３２１】
実施例１５５（０.３５ｇ、０.９６ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０.１２ｇ、４.８ミリモル）を添加した。反応液をアルゴン下において室温で２時間攪拌した。溶媒を除去した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２５１（０.３２ｇ、９５％）を白色固形物として得た。
【０３２２】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０.２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２.７１（ｂｒ．s.，２Ｈ）、８.８２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８−７.２２（ｍ，１Ｈ）、５.５１−５.４１（ｍ，１Ｈ）、２.９６−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.８４−２.７７（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.２０分（方法Ｅ）、０.９５分（方法Ｆ）
【０３２３】
実施例２５２：（３Ｒ）−Ｎ−メチル−３−｛［３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパンアミド
【化８５】
0006423371.tif 000168
【０３２４】
実施例２５１（２５ｍｇ、０.０７２ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、メチルアミン・ＨＣｌ塩（７.３ｍｇ、０.１１ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.０６２ｍＬ、０.３６ミリモル）およびＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０.０８６ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で４時間攪拌した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２５２（１２ｍｇ、３２％）を白色固形物として得た。
【０３２５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２.２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３.０４（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.８３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，２Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６−７.２０（ｍ，１Ｈ）、５.４５（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３−２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.５４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.１３分（方法Ｅ）、１.１３分（方法Ｆ）
【０３２６】
実施例２５３：（３Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−｛［３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパンアミド
【化８６】
0006423371.tif 000169
【０３２７】
実施例２５３は、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールとカップリングさせることで、実施例２５２の記載と同様の操作に従って合成された。
【０３２８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３.０７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.８１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.８３（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.７９−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.４９−５.３９（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，１Ｈ）、３.０７−２.９６（ｍ，２Ｈ）、２.８３−２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.７４−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，６Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.１１分（方法Ｅ）、１.１４分（方法Ｆ）
【０３２９】
実施例２５４：Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化８７】
0006423371.tif 000170
【０３３０】
実施例２５４Ａ：（Ｓ）−Ｎ−（２−アジド−１−フェニルエチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化８８】
0006423371.tif 000171
【０３３１】
中間体１（３０ｍｇ、０.１４ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、中間体８（３８ｍｇ、０.１４ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.１２ｍＬ、０.６９ミリモル）およびＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０.１７ミリモル）を室温で添加した。反応液をアルゴン下において室温で１.５時間攪拌した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例２５４Ａ（４４ｍｇ、６７％）を白色固形物として得た。
【０３３２】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.１７（ｓ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２６（ｍ，１Ｈ）、５.３８（ｄｄ，Ｊ＝９.０、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.８１−３.７３（ｍ，１Ｈ）、３.７２−３.６４（ｍ，１Ｈ）
【０３３３】
実施例２５４：
【化８９】
0006423371.tif 000172
【０３３４】
実施例２５４Ａ（４４ｍｇ、０.０９２ミリモル）のＭｅＯＨ中溶液に、触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応液を水素バルーン下において室温で２時間攪拌した。触媒を濾過し、溶媒を除去して実施例２５４（３２ｍｇ、９８％）を白色固形物として得た。
【０３３５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２.９９（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.７８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.３４（ｍ，４Ｈ）、７.３１−７.２４（ｍ，１Ｈ）、５.１９（ｔｄ，Ｊ＝８.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.１９−３.０５（ｍ，２Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝６.４５分（方法Ａ）、６.９４分（方法Ｂ）
【０３３６】
実施例２５５：Ｎ−［（２Ｓ）−２−｛［３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ホルムアミド｝−２−フェニルエチル］アセトアミド
【化９０】
0006423371.tif 000173
【０３３７】
実施例２５６（１０ｍｇ、０.０３１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、酢酸（９.４ｍｇ、０.１６ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.０５５ｍＬ、０.３１ミリモル）およびＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０.０３４ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で１時間攪拌した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例２５５（７.８ｍｇ、５３％）を白色固形物として得た。
【０３３８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３.３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.７４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.９３（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.７７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.３３（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.２４（ｂｒ．s.，１Ｈ）、５.１２（ｂｒ．s.，１Ｈ）、３.５５−３.３８（ｍ，２Ｈ）、２.４４（ｂｒ．s.，３Ｈ）、１.８０（ｂｒ．s.，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ ＝１.１２分（方法Ａ）、１.１２分（方法Ｂ）
【０３３９】
表６に列挙される化合物は、記載されるか、または商業的供給源より購入される適切な中間体を用いて、実施例２５４および実施例２５５の記載と同様の操作によって調製された。
【０３４０】
【表８−１】
0006423371.tif 000174
【表８−２】
0006423371.tif 000175
【表８−３】
0006423371.tif 000176
【０３４１】
実施例２６３：Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］−３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化９１】
0006423371.tif 000177
【０３４２】
実施例２５６（１０ｍｇ、０.０４７ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、パラホルムアルデヒド（３.０ｍｇ、０.１０ミリモル）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０ｍｇ、０.０４７ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で５時間攪拌した。反応液を濾過し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例２６３（４.３ｍｇ、３８％）を白色固形物として得た。
【０３４３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９.３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.２７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.９８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.８４（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.４２（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.３５（ｂｒ．s.，１Ｈ）、５.６０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、３.６４（ｂｒ．s.，１Ｈ）、３.４７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、２.９０（ｄ，６Ｈ）、２.４８（ｂｒ．s.，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ ＝１.０３分（方法Ｅ）、１.０９分（方法Ｆ）
【０３４４】
実施例２６４：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化９２】
0006423371.tif 000178
【０３４５】
実施例１７０（２２ｍｇ、０.０４６ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応液を水素バルーン下において室温で１.５時間攪拌した。触媒を濾過し、溶媒を除去して実施例２６４（１２ｍｇ、５４％）を白色固形物として得た。
【０３４６】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.１５（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.０１−６.８７（ｍ，２Ｈ）、５.４５−５.３４（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.２３−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９０（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝８.２３分（方法Ａ）、７.２７分（方法Ｂ）
【０３４７】
実施例２６５：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（エチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化９３】
0006423371.tif 000179
【０３４８】
実施例２６５Ａ：（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）アリル）−３−メトキシベンズアミド
【化９４】
0006423371.tif 000180
【０３４９】
４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（０.９３ｇ、４.０ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２.１ｍＬ、１２ミリモル）、中間体１１Ｃ（０.８３ｇ、４.０ミリモル）およびＨＡＴＵ（１.７ｇ、４.４ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で１時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、実施例２６５Ａ（１.５ｇ、９６％）を白色固形物として得た。
【０３５０】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２.０／３８４.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.５６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１−６.８７（ｍ，３Ｈ）、６.３７−６.２４（ｍ，１Ｈ）、６.１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６.７、１０.６、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.３１−５.１６（ｍ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）
【０３５１】
実施例２６５Ｂ：（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル）−３−メトキシベンズアミド
【化９５】
0006423371.tif 000181
【０３５２】
実施例２６５Ａ（０.３７ｇ、０.９６ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＩＯ４（０.６１ｇ、２.９ミリモル）および触媒量のＯｓＯ４（０.２０ｍＬ、０.０１９ミリモル）を室温において添加した。反応液をアルゴン下において室温で終夜攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して実施例２６５Ｂ（０.３７ｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５３】
実施例２６５Ｃ：（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（エチルアミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド
【化９６】
0006423371.tif 000182
【０３５４】
実施例２６５Ｂ（４０ｍｇ、０.１０ミリモル）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液に、エチルアミン・ＨＣｌ塩（４３ｍｇ、０.５２ミリモル）、ＨＯＡｃ（２滴）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６６ｍｇ、０.３１ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で４時間攪拌した。溶媒を除去した。該粗生成物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例２６５Ｃ（２３ｍｇ、４２％）を白色固形物として得た。
【０３５５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３.０／４１５.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.６３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.０２（ｍ，２Ｈ）、５.９２（ｄｄ，Ｊ＝１０.１、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.８６−３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.５２（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０３５６】
実施例２６５：
【化９７】
0006423371.tif 000183
【０３５７】
実施例２６５Ｃ（２３ｍｇ、０.０５６ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（３３ｍｇ、０.１１ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１Ｍ、０.２８ｍＬ、０.２８ミリモル）およびＸＰｈｏｓ−Ｇ２−Ｐｄ−ＰｒｅＣａｔ（４.４ｍｇ、５.６マイクロモル）を室温において添加した。反応液をアルゴン下において９０℃で１時間攪拌した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例２６５（８.５ｍｇ、２４％）を白色固形物として得た。
【０３５８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１.２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.９１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.６７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、３.９３−３.７９（ｍ，３Ｈ）、３.６８（ｂｒ．s.，１Ｈ）、３.３５（ｂｒ．s.，１Ｈ）、３.０１（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.０１分（方法Ｅ）、１.１９分（方法Ｆ）
【０３５９】
実施例２６６：Ｎ−［（１Ｓ）−２−（シクロプロピルアミノ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化９８】
0006423371.tif 000184
【０３６０】
実施例２６５Ｃの工程においてエチルアミン・ＨＣｌ塩の代わりにシクロプロピルアミンを用いることで、実施例２６５の記載と同様の操作に従って、実施例２６６を合成した。
【０３６１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３.２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.６５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.５４−５.５１（ｍ，１Ｈ）、５.５９−５.４２（ｍ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.２８−３.１８（ｍ，１Ｈ）、２.９４（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１（ｂｒ．s.，１Ｈ）、０.３６（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.２８−０.０９（ｍ，２Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.０４分（方法Ｅ）、１.３９分（方法Ｆ）
【０３６２】
実施例２６７：３−メトキシ−Ｎ−｛［２−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化９９】
0006423371.tif 000185
【０３６３】
実施例２６７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンジルカルバマート
【化１００】
0006423371.tif 000186
【０３６４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモベンジルカルバマート（０.５０ｇ、１.８ミリモル）のジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０.４９ｍＬ、２.６ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（０.９３ｇ、４.４ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.１３ｇ、０.１８ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において９０℃で２時間攪拌した。該反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、実施例２６７Ａ（０.３９ｇ、８９％）を清澄な無色油状物として得た。
【０３６５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０.１［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.３７−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.１８（ｍ，２Ｈ）、７.１６−７.１０（ｍ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，１Ｈ）、４.８９−４.８１（ｍ，１Ｈ）、４.７５（ｂｒ．s.，１Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８−２.０１（ｍ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）
【０３６６】
実施例２６７Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−イソプロピルベンジルカルバマート
【化１０１】
0006423371.tif 000187
【０３６７】
実施例２６７Ａ（６５ｍｇ、０.２６ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応液を水素バルーン下において室温で１時間攪拌した。触媒を濾過し、溶媒を除去して実施例２６７Ｂ（６４ｍｇ、９８％）を白色固形物として得た。
【０３６８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２.１［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.３３−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１７−７.１１（ｍ，１Ｈ）、４.６７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、４.３７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８（ｄｔ，Ｊ＝１３.６、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.２４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）
【０３６９】
実施例２６７Ｃ：（２−イソプロピルフェニル）メチルアミン・ＴＦＡ塩
【化１０２】
0006423371.tif 000188
【０３７０】
実施例２６７Ｂ（６４ｍｇ、０.２６ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、実施例２６７Ｃ（６８ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５０.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７１】
実施例２６７：
【化１０３】
0006423371.tif 000189
【０３７２】
中間体１（２０ｍｇ、０.０９２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、実施例２６７Ｃ（１４ｍｇ、０.０９２ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.０８０ｍＬ、０.４６ミリモル）およびＨＡＴＵ（５２ｍｇ、０.１４ミリモル）を室温において添加した。反応液をアルゴン下において室温で２時間攪拌した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例２６７（１７ｍｇ、５２％）を白色固形物として得た。
【０３７３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０.３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.９０（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.１１（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.１９（ｍ，２Ｈ）、７.１８−７.０８（ｍ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.３３−３.１８（ｍ，１Ｈ）、１.１９（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，６Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.６２分（方法Ｅ）、１.６７分（方法Ｆ）
【０３７４】
実施例２６８、２６９および２７０：Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化１０４】
0006423371.tif 000190
【０３７５】
実施例２６８Ａ：（Ｒ）−４−ブロモ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンズアミド
【化１０５】
0006423371.tif 000191
【０３７６】
４−ブロモ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）安息香酸（０.３０ｇ、１.１ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタナミン（０.１８ｇ、１.３ミリモル）、ＨＡＴＵ（０.４９ｇ、１.３ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.４０ｍＬ、２.２ミリモル）を室温において添加した。反応液をアルゴン下において室温で４時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例２６８Ａ（０.３５ｇ、８３％）を泡沫体として得た。
【０３７７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４.０／３９６.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.９５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.２８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０９（ｓ，１Ｈ）、５.４０−５.２０（ｍ，１Ｈ）、４.２４−４.１７（ｍ，２Ｈ）、４.１２−４.０４（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
【０３７８】
実施例２６８Ｂ：（Ｒ）−３−（１，３−ジオキソlan−２−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化１０６】
0006423371.tif 000192
【０３７９】
実施例２６８Ａ（０.３５ｇ、０.８９ミリモル）のジオキサン（７ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（０.３７ｇ、１.２ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（０.３１ｇ、１.８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４６ｍｇ、０.０６２ミリモル）および水（１ｍＬ）を室温において添加した。該反応液をＮ２でパージし、次にマイクロ波を用いて１３０℃にて１５分間加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例２６８Ｂ（０.１７ｇ、４９％）を泡沫体として得た。
【０３８０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.１２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.１１−６.９２（ｍ，２Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７（ｓ，１Ｈ）、５.３３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４−４.１７（ｍ，２Ｈ）、４.０６−３.９６（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
【０３８１】
実施例２６８Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ホルミル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化１０７】
0006423371.tif 000193
【０３８２】
実施例２６８Ｂ（０.１７ｇ、０.４４ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（０.３０ｍＬ、９.９ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１.５Ｍ水性Ｋ２ＨＰＯ４、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例２６８Ｃ（０.１３ｇ、８５％）をフィルムとして得た。
【０３８３】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  １０.２４（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.３８（ｍ，３Ｈ）、７.１３−６.９８（ｍ，３Ｈ）、５.２７（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５−１.５０（ｍ，３Ｈ）
【０３８４】
実施例２６８：Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化１０８】
0006423371.tif 000194
【０３８５】
実施例２６８Ｃ（０.１３ｇ、０.３７ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３.０Ｍ、０.８７ｍＬ、２.６ミリモル）を室温にて滴下して加えた。反応液をアルゴン下において室温で４０分間攪拌した。さらなる部の臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３.０Ｍ、０.４９ｍＬ、１.５ミリモル）を滴下して加えた。反応液をアルゴン下において室温でさらに１時間攪拌し、次にＭｅＯＨおよび水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例２６８（７３ｍｇ、５３％）をフィルムとして得た。
【０３８６】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４.２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.１３（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９−７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.５３−７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.１８−６.９９（ｍ，２Ｈ）、５.２６（ｄｄ，Ｊ＝７.０、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｑ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝６.５１分（方法Ａ）、５.９４分（方法Ｂ）
【０３８７】
実施例２６９および２７０：
ラセミ体２６８（７０ｍｇ）をCHIRALPAK（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μ（２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２）でのキラルＳＦＣにより分割し、実施例２６９（ジアステレオマーＡ、ＲＴ３.８分、＞９９.５％ｅｅ）（２７ｍｇ、３８％）および実施例２７０（ジアステレオマーＢ、ＲＴ６.８分、＞９９.５％ｅｅ）（２３ｍｇ、０.０６５ミリモル、３３％）を得た。
【０３８８】
実施例２６９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.１３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.９Ｈｚ，３Ｈ）、７.４９−７.３７（ｍ，３Ｈ）、７.１２−７.００（ｍ，２Ｈ）、５.２７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６−５.０７（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝６.５５分（方法Ａ）および５.９３分（方法Ｂ）
【０３８９】
実施例２７０：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.１３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.６９（ｍ，３Ｈ）、７.４９−７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.０６（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.２６（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝６.５２分（方法Ａ）、５.９１分（方法Ｂ）
【０３９０】
実施例２７１：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−（ヒドロキシメチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化１０９】
0006423371.tif 000195
【０３９１】
ＤＣＥ中三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３％）で還元することにより、実施例２６８Ｃから実施例２７１を調製した。
【０３９２】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.８０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，２Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.１７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.２２分（方法Ｅ）、１.１９分（方法Ｆ）
【０３９３】
表７に列挙される化合物を、実施例２６８、２６９、２７０および２７１の記載と同様の操作により調製した。
【０３９４】
【表９−１】
0006423371.tif 000196
【表９−２】
0006423371.tif 000197
【表９−３】
0006423371.tif 000198
【表９−４】
0006423371.tif 000199
【表９−５】
0006423371.tif 000200
【表９−６】
0006423371.tif 000201
【表９−７】
0006423371.tif 000202
【０３９５】
実施例２９４：（Ｒ）−３−アセチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化１１０】
0006423371.tif 000203
【０３９６】
実施例２８０（２１ｍｇ、０.０６３ミリモル）のアセトン（２ｍＬ）中溶液に、ジョーンズ試薬（０.０３０ｍＬ、０.０８１ミリモル）を０℃にて滴下して加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、次にＩＰＡでクエンチした。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、ついで水性Ｋ２ＨＰＯ４を添加してｐＨを７−８に調整した。該混合物を濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例２９４（１６ｍｇ、５３.１％）を得た。
【０３９７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.０３−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｓ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.２７（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.５９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝６.９９分（方法Ａ）、６.２８分（方法Ｂ）
【０３９８】
実施例２９５：（Ｒ）−メチル  ５−（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾアート
【化１１１】
0006423371.tif 000204
【０３９９】
実施例２９５Ａ：（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ホルミルベンズアミド
【化１１２】
0006423371.tif 000205
【０４００】
実施例２６８Ａ（０.３７ｇ、０.９４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（０.５０ｍＬ、６.０ミリモル）を室温にて添加した。反応液をアルゴン下において室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１.５Ｍ水性Ｋ２ＨＰＯ４、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製して実施例２９５Ａ（０.２９ｇ、８８％）を得た。
【０４０１】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２.０／３８４.０［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １０.３８（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.１１−６.９８（ｍ，２Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
【０４０２】
実施例２９５Ｂ：（Ｒ）−２−ブロモ−５−（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）安息香酸
【化１１３】
0006423371.tif 000206
【０４０３】
実施例２９５Ａ（０.２６ｇ、０.７４ミリモル）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）中溶液に、過ホウ酸ナトリウム（０.２３ｇ、１.５ミリモル）を添加した。反応液を密封したバイアル中にて６０℃で６時間加熱した。溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例２９５Ｂ（０.１４ｇ、５２％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０４０４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６.０／３６８.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.０３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.８５−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.０３（ｍ，２Ｈ）、５.１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０４０５】
実施例２９５Ｃ：（Ｒ）−メチル２−ブロモ−５−（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）ベンゾアート
【化１１４】
0006423371.tif 000207
【０４０６】
実施例２９５Ｂ（０.１２ｇ、０.３４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（０.１４ｇ、１.００ミリモル）およびＭｅＩ（０.５０ｍＬ、ＴＢＭＥ中２.０Ｍ、１.０ミリモル）を添加した。反応液を室温で７０分間攪拌した。それを氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して実施例２９５Ｃ（０.１４ｇ、９９％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０.０.０／３８２.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０７】
実施例２９５：
【化１１５】
0006423371.tif 000208
【０４０８】
実施例２６８Ａの代わりに実施例２９５Ｃを用いることにより、実施例２６８Ｂの記載と同様の操作に従って、実施例２９５を調製した。
【０４０９】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８.１、［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.１６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.２４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、１.５７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝７.７４分（方法Ａ）、６.９１分（方法Ｂ）
【０４１０】
実施例２９６：（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化１１６】
0006423371.tif 000209
【０４１１】
実施例２９６Ａ：メチル  ４−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）ベンゾアート
【化１１７】
0006423371.tif 000210
【０４１２】
メチル  ３−アミノ−４−ブロモベンゾアート（０.１０ｇ、０.４４ミリモル）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（１.７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｎ、１.７ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（５２ｍｇ、１.７ミリモル）を添加した。反応液を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例２９６Ａ（０.１１ｇ、１００％）を得た。
【０４１３】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８.０／２６０.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.７３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.４８（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、２.８３（ｓ，６Ｈ）
【０４１４】
実施例２９６Ｂ：４−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）安息香酸・ＴＦＡ塩
【化１１８】
0006423371.tif 000211
【０４１５】
実施例２９６Ａ（０.１１ｇ、０.４３ミリモル）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ、１.７ｍＬ、１.７ミリモル）を室温にて添加した。反応混合液を室温で２時間攪拌した。水性ＨＣｌ（４Ｎ）を該反応液に加え、ｐＨを約７−８に調整した。該混合物を濾過し、逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例２９６Ｂ（０.１２ｇ、８１％）を白色固形物として得た。
【０４１６】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４.０／２４６.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.８５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.６４−７.５６（ｍ，１Ｈ）、２.８８（ｓ，６Ｈ）
【０４１７】
実施例２９６Ｃ：（Ｒ）−４−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンズアミド
【化１１９】
0006423371.tif 000212
【０４１８】
４−ブロモ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）安息香酸の代わりに実施例２９６Ｂを用いることで、実施例２６８Ａの記載と同様の操作に従って、実施例２９６Ｃを調製した。
【０４１９】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５.０／３６７.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.７２−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.３３（ｍ，３Ｈ）、７.０６（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.２９−５.１８（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｓ，６Ｈ）、１.５７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０４２０】
実施例２９６：
【化１２０】
0006423371.tif 000213
【０４２１】
実施例２６８Ａの代わりに実施例２９６Ｃを用いることで、実施例２６８Ｂの記載と同様の操作に従って、実施例２９６を調製した。
【０４２２】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３.１.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.７５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.６３−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.４６−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.１７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６０（ｓ，６Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.１０分（方法Ｅ）、１.５４分（方法Ｆ）
【０４２３】
実施例２９７：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（メチルアミノ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化１２１】
0006423371.tif 000214
【０４２４】
実施例２９７Ａ：メチル  ４−ブロモ−３−（メチルアミノ）ベンゾアート
【化１２２】
0006423371.tif 000215
【０４２５】
１当量のパラホルムアルデヒドを用いることで、実施例２９６Ａの記載と同様の操作に従って、実施例２９７Ａを調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４.０／２４６.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２６】
実施例２９７：
実施例２９６の記載と同様の操作に従って、実施例２９７を調製した。
【０４２７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.６７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５−７.１１（ｍ，４Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、５.１６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，３Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.１７分（方法Ｅ）、１.３２分（方法Ｆ）
【０４２８】
実施例２９８：Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化１２３】
0006423371.tif 000216
【０４２９】
実施例２９８Ａ：４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３−メトキシベンズアミド
【化１２４】
0006423371.tif 000217
【０４３０】
４−ブロモ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）安息香酸の代わりに４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸を、そして（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタナミンの代わりに（２−フルオロフェニル）メタンアミンを用いることで、実施例２６８Ａの記載と同様の操作に従って、実施例２９８Ａを調製した。
【０４３１】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８.０／３４０.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.５８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.１９−７.０４（ｍ，３Ｈ）、６.４９（ｂｒ．s.，１Ｈ）、４.７０（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）
【０４３２】
実施例２９８Ｂ：４−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メトキシベンズアミド
【化１２５】
0006423371.tif 000218
【０４３３】
実施例２９８Ａ（８０ｍｇ、０.２４ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、２，２−ジメチルオキシラン（０.１１ｍＬ、１.２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０.２８ミリモル）を添加した。その密封したバイアルを８０℃で終夜攪拌した。その反応混合物に、さらなる部の２，２−ジメチルオキシラン（０.１１ｍＬ、１.１８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０.２８ミリモル）を添加した。該混合物を８０℃でさらに２０時間攪拌した。該混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例２９８Ｂを得た。
【０４３４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０.０／４１２.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.５８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.２３−７.１４（ｍ，２Ｈ）、７.０９−７.００（ｍ，１Ｈ）、６.９７−６.８８（ｍ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.６１−３.５３（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，６Ｈ）
【０４３５】
実施例２９８：
【化１２６】
0006423371.tif 000219
【０４３６】
実施例２６８Ａの代わりに実施例２９８Ａを用いることで、実施例２６８Ｂの記載と同様の操作に従って、実施例２９８を調製した。
【０４３７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.０１（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｔｄ，Ｊ＝６.３、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.２１（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.５２分（方法Ｅ）、１.９８分（方法Ｆ）
【０４３８】
実施例２９９、３００および３０１：３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化１２７】
0006423371.tif 000220
【０４３９】
実施例２９９Ａ：４−ブロモ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）ベンズアミド
【化１２８】
0006423371.tif 000221
【０４４０】
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタナミンの代わりに１−（２−フルオロフェニル）エタナミンを用いることで、実施例２６８Ａの記載と同様の操作に従って、実施例２９９Ａを調製した。
【０４４１】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４.０／３９６.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.９７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｔｄ，Ｊ＝７.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.１６−７.００（ｍ，３Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６−４.０２（ｍ，４Ｈ）、１.６８−１.５６（ｍ，３Ｈ）
【０４４２】
実施例２９９Ｂ：４−ブロモ−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−ホルミルベンズアミド
【化１２９】
0006423371.tif 000222
【０４４３】
実施例２６８Ｂの代わりに実施例２９９Ａを用いることで、実施例２６８Ｃの記載と同様の操作に従って、実施例２９９Ｂを調製した。
【０４４４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０.０／３５２.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １０.２８（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.１２（ｍ，１Ｈ）、７.０８−６.９２（ｍ，２Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０４４５】
実施例２９９Ｃ：４−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）ベンズアミド
【化１３０】
0006423371.tif 000223
【０４４６】
乾燥した丸底フラスコに、実施例２９９Ｂ（４０ｍｇ、０.１１ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を充填した。そのフラスコに、ＤＡＳＴ（０.０３０ｍＬ、０.２３ミリモル）を０℃にて充填した。反応混合液をゆっくりと室温に加温し、１.５Ｍリン酸カリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例２９９Ｃ（２０ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２.０／３７４.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４７】
実施例２９９：
【化１３１】
0006423371.tif 000224
【０４４８】
実施例２６８Ａの代わりに実施例２９９Ｃを用いることで、実施例２６８Ｂの記載と同様の操作に従って、実施例２９９を調製した。
【０４４９】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.０７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.７７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.２３−７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.１５−６.９２（ｍ，１Ｈ）、５.５４−５.３６（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.５８分（方法Ｅ）、１.６６分（方法Ｆ）
【０４５０】
実施例３００および３０１：
ラセミ体２９９をCHIRALPAK（登録商標）ＡＤ、２１ｘ２５０ｍｍ、１０μ（１２％ＭｅＯＨ／８８％ＣＯ２）でのキラルＳＦＣにより分割し、実施例３００（＞９９.０％ｅｅ）および実施例３０１（＞９５.３％ｅｅ）を得た。
【０４５１】
実施例３００：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.０８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｂｒ，１Ｈ）、７.７（ｂｒ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.１０（ｍ，２Ｈ）、５.４６−５.３４（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.５６分（方法Ｅ）および１.５６分（方法Ｆ）
【０４５２】
実施例３０１：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ９.０８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、δ  ８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（br、１Ｈ）、７.７（br、１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.２１−７.０８（ｍ，２Ｈ）、７.０６−６.９０（ｍ，１Ｈ）、５.５０−５.２６（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.５７分（方法Ｅ）および１.５６分（方法Ｆ）
【０４５３】
実施例３０２：（Ｒ）−メチル  ４−（３−メトキシ−４−（（１−（３−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
【化１３２】
0006423371.tif 000225
【０４５４】
実施例３０２Ａ：（Ｒ）−（３−メトキシ−４−（（１−（３−メトキシフェニル）エチル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸
【化１３３】
0006423371.tif 000226
【０４５５】
４−ブロモ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）安息香酸の代わりに４−ボロノ−２−メトキシ安息香酸を用い、そして（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタナミンの代わりに（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エタナミンを用いることで、実施例２６８Ａの記載と同様の操作に従って、実施例３０２Ａを調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５６】
実施例３０２：
【化１３４】
0006423371.tif 000227
【０４５７】
実施例２６８Ｂの記載と同じ操作を用いて、実施例３０２を調製した。
【０４５８】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０.２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.４７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.０２−６.９２（ｍ，２Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.７７−３.６８（ｍ，６Ｈ）、１.４４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.５１分（方法Ｅ）および１.５９分（方法Ｆ）
【０４５９】
実施例３０３：４−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミド
【化１３５】
0006423371.tif 000228
【０４６０】
実施例３０２の記載と同じ操作を用いて、この化合物を調製した。
【０４６１】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.６４−８.４１（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.００−６.９４（ｍ，２Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、１.４３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.６０分（方法Ｅ）および１.６１分（方法Ｆ）
【０４６２】
実施例３０４：４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミド
【化１３６】
0006423371.tif 000229
【０４６３】
実施例３０２の記載と同じ操作を用いて、この化合物を調製した。
【０４６４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０.５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.４６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.００−６.９１（ｍ，４Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）、１.４４（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.３８分（方法Ｅ）および１.５１分（方法Ｆ）
【０４６５】
実施例３０５：４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミド
【化１３７】
0006423371.tif 000230
【０４６６】
実施例３０２の記載と同じ操作を用いて、この化合物を調製した。
【０４６７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.４２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.０５（ｍ，２Ｈ）、６.９７（ｂｒ．s.，２Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｑｕｉｎ，Ｊ ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.３７分（方法Ｅ）および１.４５分（方法Ｆ）
【０４６８】
実施例３０６：（Ｒ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド
【化１３８】
0006423371.tif 000231
【０４６９】
実施例３０２（１７ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、塩化カルシウム（２.３ｍｇ、０.０２０ミリモル）を添加した。得られた混合物を−１０℃で攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０.４１ミリモル）のエタノール（０.５０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。該混合液をアルゴン下において室温で４０分間攪拌し、ＭｅＯＨおよび水でクエンチした。溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例３０６（４.２ｍｇ、２０％）を得た。
【０４７０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２.２、［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.４３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，２Ｈ）、６.９７（ｂｒ．s.，２Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｂｒ．s.，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.３２分（方法Ｅ）および１.４７分（方法Ｆ）
【０４７１】
実施例３０７：４−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド
【化１３９】
0006423371.tif 000232
【０４７２】
実施例３０７Ａ：（Ｒ）−４−（３−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド
【化１４０】
0006423371.tif 000233
【０４７３】
実施例２６８Ｃの代わりに実施例３０２を用いることで、実施例２６８の記載と同様の操作に従って、実施例３０７Ａを調製した。
【０４７４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４.１、［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２−６.９４（ｍ，２Ｈ）、６.８２（ｄｔ，Ｊ＝８.８、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、１.５６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０４７５】
実施例３０７：
【化１４１】
0006423371.tif 000234
【０４７６】
実施例３０７Ａ（１０ｍｇ、０.０２０ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５.２ｍｇ、０.１４ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、実施例３０７（２.８ｍｇ、３６％）を得た。
【０４７７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６.２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.４４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｂｒ．s.，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.３０−７.１５（ｍ，２Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.９７（ｂｒ．s.，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｂｒ．s.，３Ｈ）、１.４５（ｂｒ．s.，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.３０分（方法Ｅ）および１.３２分（方法Ｆ）
【０４７８】
実施例３０８：２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化１４２】
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【０４７９】
実施例３０８Ａ：（Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド
【化１４３】
0006423371.tif 000236
【０４８０】
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（０.３０ｇ、１.４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エタナミン（０.２５ｇ、１.６ミリモル）、ＨＡＴＵ（０.６３ｇ、１.６ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.５０ｍＬ、２.９ミリモル）を室温にて添加した。該反応液をアルゴン下において室温で２４時間攪拌した。反応混合液を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、実施例３０８Ａ（０.４６ｇ、９５％）を白色固形物として得た。
【０４８１】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２.０／３５４.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.９７（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２３（ｍ，３Ｈ）、６.９６（ｄｔ，Ｊ＝７.６、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２−６.８９（ｍ，１Ｈ）、６.８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８.２、２.６、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｔｄ，Ｊ＝７.０、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、１.５９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０４８２】
実施例３０８Ｂ：（Ｒ）−４−ブロモ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド
【化１４４】
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【０４８３】
ＮａＨ（６０％分散体、３４ｍｇ、０.８５ミリモル）を１ｍＬのＴＨＦに懸濁させた。２−（ジメチルアミノ）エタノール（０.０４９ｍＬ、０.４８ミリモル）をシリンジを介して添加した。反応混合液を室温で５分間攪拌した。（Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド（８５ｍｇ、０.２４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。該混合物をアルゴン下において室温で終夜攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃおよび水でクエンチした。相を分離し、その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。該粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製し、実施例３０８Ｂ（０.１０ｇ、９８％）を無色油状物として得た。
【０４８４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１.０／４２３.０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.６８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.１６（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１−６.９２（ｍ，２Ｈ）、６.７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.２、２.６、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.４４−５.２８（ｍ，１Ｈ）、４.１６（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、２.６８（ｔｄ，Ｊ＝５.４、２.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１８（ｓ，６Ｈ）、１.５４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０４８５】
実施例３０８：（Ｒ）−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化１４５】
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【０４８６】
（Ｒ）−４−ブロモ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミド（実施例３８Ａ）（５０ｍｇ、０.１２ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（５２ｍｇ、０.１８ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（４１ｍｇ、０.４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８.７ｍｇ、０.０１２ミリモル）および水（０.５ｍＬ）を室温にて添加した。該反応物をＮ２でパージし、次にマイクロ波を用いて１２０℃で１５分間加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機溶液を濃縮し、該粗生成物を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３０８（６２ｍｇ、８７％）を得た。
【０４８７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.５７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｂｒ．s.，２Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.２３（ｍ，３Ｈ）、６.９９（ｂｒ．s.，２Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｂｒ．s.，１Ｈ）、４.５２（ｂｒ．s.，２Ｈ）、３.７７（ｂｒ．s.，３Ｈ）、３.６０−３.３５（ｍ，２Ｈ）、２.８１（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，６Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＰＬＣ分析  ＲＴ＝１.０８分（方法Ｅ）、１.３０分（方法Ｆ）
【０４８８】
表８に列挙された化合物を、実施例３０８の記載と同様の操作に従って、調製した。
【０４８９】
【表１０−１】
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【表１０−２】
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