(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその幾何異性体、鏡像異性体、非鏡像異性体、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【化１】
0006289659.tif 000010
ここで、Ｒは独立に、水素、カルボニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ４のアルケニル基、Ｃ２−Ｃ４のアルキニル基、ハロゲンからなる群から選ばれる。
【請求項２】
Ｒは、独立に、水素、カルボニル基、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその幾何異性体、鏡像異性体、非鏡像異性体、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒは水素であることを特徴とする請求項２に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその幾何異性体、鏡像異性体、非鏡像異性体、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
アセチル‐11‐ケト‐β‐ボスウェリア酸を原料とし、そのＡｃＯ−基を
【化２】
0006289659.tif 000011
基に変換することを含むことを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法；
【化３】
0006289659.tif 000012
ここで、Ｒは、独立に、水素、カルボニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ４のアルケニル基、Ｃ２−Ｃ４のアルキニル基、ハロゲンからなる群から選ばれる。
【請求項５】
（ｉ）アセチル‐11‐ケト‐β‐ボスウェリア酸を原料とし、塩基と反応させ、１１−ケト−β−ボスウェリア酸を得る工程；
（ｉｉ）１１−ケト−β−ボスウェリア酸をシクロヘキサンカルボニルクロリドに反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程
を含むことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＴH１とＴH１７に仲介される自己免疫疾患を治療する薬剤を調製するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその幾何異性体、鏡像異性体、非鏡像異性体、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
乾癬を治療する薬剤を調製するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその幾何異性体、鏡像異性体、非鏡像異性体、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
ＴH１とＴH１７に仲介される自己免疫疾患の治療に用いられるまたは乾癬の治療に用いられる薬剤組成物であって、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその幾何異性体、鏡像異性体、非鏡像異性体、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩；と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項９】
上記の式（Ｉ）で表される化合物またはその幾何異性体、鏡像異性体、非鏡像異性体、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、薬剤組成物に有効な量で存在する、請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
上記の式（Ｉ）で表される化合物またはその幾何異性体、鏡像異性体、非鏡像異性体、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、薬剤組成物中に０．０１〜５重量％の量で存在することを特徴とする請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
上記の薬剤組成物は、外用製剤であることを特徴とする請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
上記の薬学的に許容される担体は、グリセリン、プロピレングリコール、カルボマーおよび／またはトリエタノールアミンを含むことを特徴とする請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
ＴH１とＴH１７に仲介される自己免疫疾患の治療に用いられるまたは乾癬の治療に用いられるキットであって、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の薬剤組成物を含むことを特徴とするキット。
【請求項１４】
治療の必要がある対象（ヒトを除く）へ、有効な量で、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその幾何異性体、鏡像異性体、非鏡像異性体、溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含むことを特徴とする、ＴH１とＴH１７に仲介される自己免疫疾患の治療または乾癬の治療の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬学分野に属し、具体的に、本発明は新規化合物に関し、それは乾癬を治療する用途を備える。
【背景技術】
【０００２】
乾癬（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ、通称乾癬症）は、よくある慢性、再発性、炎症性の皮膚病であり、それは紅斑に多層の銀白色乾燥鱗屑が繰り返し現われることを特徴とする。中国医学では古く「はくひ（尋常性乾癬）」と呼ばれ、古医籍において「鬆皮癬」と呼称されたこともあり、西洋医学では乾癬と呼称される。乾癬は頭皮、四肢伸側および背部によく発生する。春冬の季節に再発や重篤化しやすく、夏秋の季節は大きく緩和する。乾癬は世界保健機構（ＷＨＯ）に世界十大難病の一つに挙げられており、欧米国家の罹病率は約２−３％である（Ｓｃｈｏｎ ａｎｄ Ｂｏｅｈｎｃｋｅ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、２００５）。中国において、概算的な統計によると乾癬の罹病率は０．５％程度で、乾癬患者は約７００万人がいる。乾癬の発病は、その多くは２５−４５歳の青壮年であり、およそ８１％を占めており、近年では子供の罹病率も増加している。その頑固さのため治療し難く、且つ繰り返し発作を起こしやすいから、患者に体の苦しみをもたらすだけではなく、非常に大きな心理的な負担も引き起こして、患者の生活の質に酷く影響し、世界皮膚病分野の重要な研究課題の一つである。
【０００３】
世界中で乾癬の治療費は莫大であり、特に小分子の生物学的薬剤は高価である。従って、低コストで安全な乾癬治療薬剤を開発することが必要である。本願発明者の長年にわたる研究結果によると、以下の事実が判明した：健常者の皮膚と比較して、乾癬患者の表皮と真皮において、核酸転写因子ＮＦ−ｋａｐｐａ−Ｂの過度活性化は、ＴＮＦ−ａｌｐｈａ、ＩＬ−１７、及びＩＬ−２３などの炎症性因子の大量放出を引き起こして、過剰のＴＮＦ−ａｌｐｈａとＩＬ−１７とＩＬ−２３などの炎症性因子が人の乾癬を誘発した（Ｗａｎｇ、ｅｔ ａｌ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００９．）。
【０００４】
現在、乾癬治療の薬剤において、米国ＦＤＡに承認されている乾癬治療用生物製剤である腫瘍壊死因子阻害剤エタネルセプト（etanercept）がある。当該薬剤はヒト由来抗体であり、その作用機構は腫瘍壊死因子の受容体を遮断することである。生命体の正常な免疫学的反応において、腫瘍壊死因子は不可欠であるから、このようなヒト由来抗体は非選択的に腫瘍壊死因子を遮断することは、投薬後の副作用を引き起こし、ひいては休薬後に疾患は繰り返し発作を起こしやすい。そして、当該薬剤は抗体であるから、生産コストが高く、かつ高価格であり、普通の患者は負担しにくい。また、乾癬に対して、ＩＬ−２３を拮抗するためのモノクローナル抗体であるウステキヌマブ（ustekinumab）は、臨床的にとても良い治療効果を有しているが、その生産コストは高く、高価格なものである。
【０００５】
アセチル‐11‐ケト‐β‐ボスウェリア酸は、その英語フルネームはacetyl−11−keto−β−boswellic acidであり、略称はＡＫＢＡであり、植物であるニュウコウジュ（Boswellia carterii Birdw.）の、のり状樹脂−乳香が含有する重要な成分の一つである。国際特許出願ＷＯ０３／０７４６に、米国特許２００３０１９９５８１及び国際特許出願ＷＯ０３／０７７８６０に、すでに天然ニュウコウジュ抽出物中からＡＫＢＡを濃縮、精製することが記載されている。より純度の高い製品はクロマトグラフィーで分離及び再結晶で得られる。乳香抽出物は、伝統的医薬に抗炎症薬として用いられてきており、例えば、関節炎及び潰瘍性大腸炎患者に対する治療に採用された。なお、ボスウェリア酸はその抗増殖作用により注目され、生体外の場合に、ボスウェリア酸は、数種類の白血病細胞株、黒色腫の成長とアポトーシスを抑制することができる。ボスウェリア酸に対する研究から判明されるように、アセチル‐11‐ケト‐β‐ボスウェリア酸は、最も顕著なアラキドン酸-5-リポキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ）阻害活性を示す（Ｓａｉｌｅｒ、ｅｔ ａｌ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９６．）。ＡＫＢＡの構造式は以下の通りである：
【０００６】
【化１】
0006289659.tif 000002
。
【０００７】
本願発明者は、長年にわたり乾癬の発症機構と治療方法の研究に専念している。本願発明者はすでに乾癬モデルマウスを応用して、ＡＫＢＡで乾癬を治療する分子免疫学メカニズムを明らかにしている。この研究結果は、２００９年１０月にＴｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｎｇ、ｅｔ ａｌ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００９．）に刊行されて、この革新的な研究成果が公開されることでたちまち、国際的に同業者に高く注目され、また、２００９年１２月に出版した国際権威ある雑誌Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙに科学研究ハイライトとして報道された。
【０００８】
概して言えば、既存の乾癬治療薬剤は、生産コストが高く、標的性が悪い；アセチル‐11‐ケト‐β‐ボスウェリア酸は乾癬を治療する用途を有するが、治療効果のより大幅な向上のため、これらの上にさらに化合物の修飾を行う必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明の内容
本発明は、新規な化合物、その調製方法及びその用途を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）で表れる化合物またはその異性体、溶媒和物または前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
【化２】
0006289659.tif 000003
【００１２】
ここで、Ｒは、独立して、水素、カルボニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ４のアルケニル基、Ｃ２−Ｃ４のアルキニル基、ハロゲンからなる群から選ばれる。
好ましい実施形態の１つでは、上記の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒは、独立して、水素、カルボニル基、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基からなる群から選ばれる。
【００１３】
好ましい実施形態の１つでは、上記の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒは水素である。
本発明の別の１つの態様では、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を提供し、上記の方法は、アセチル‐11‐ケト‐β‐ボスウェリア酸を原料とし、そのＡｃＯ−基を
【００１４】
【化３】
0006289659.tif 000004
【００１５】
基に変換することを含む；
【００１６】
【化４】
0006289659.tif 000005
。
【００１７】
好ましい実施形態の１つにおいて、上記の方法は、以下の工程を含む：
（ｉ）アセチル‐11‐ケト‐β‐ボスウェリア酸を原料とし、塩基に反応させ、１１−ケト−β−ボスウェリア酸を得る；
（ｉｉ）１１−ケト−β−ボスウェリア酸をシクロヘキサンカルボニルクロリドに反応させ、式（Ｉ）で表れる化合物を得る。
【００１８】
前記塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピロリジン、ピリジン、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、モルホリン、イミダゾール、2-メチルイミダゾール、4-メチルイミダゾールなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物のような無機塩基；ナトリウムアミド；ｎ-ブチルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化セシウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、置換または無置換のアンモニウムイオンなどのイオンを結合した樹脂を含むイオン交換樹脂；他の適切な塩基；を含むが、これらに限定されない。
【００１９】
別の好ましい実施形態の１つでは、上記の方法において、工程（ｉ）は、二口フラスコにアセチル−１１−ケト−β−ボスウェリア酸（略称ＡＫＢＡ）と水酸化カリウム（ＫＯＨ）を添加し、窒素保護で溶媒であるイソプロパノールを添加する；加熱還流で反応し、反応系を室温まで冷却し、ロータリーエバポレータで溶媒を回転乾燥し、白色固体を得、ジクロロメタンを仕込んだ後、希塩酸を添加することで混合系のｐＨ値を酸性になるまで調節する；ジクロロメタンで水相を抽出し、ジクロロメタン溶媒を収集し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥し茶褐色の油状生成物を得、石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体ＫＢＡ（１１−ケト−β−ボスウェリア酸）を得ることを含む；
工程（ii）は、ＫＢＡをジクロロメタン（４−ジメチルピリジンを含有する）に溶解し、トリエチルアミンと、シクロヘキシル基が置換または非置換のシクロヘキサンカルボニルクロリドを添加して、一晩氷浴させる；完全に反応させた後、炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、かつジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン溶媒を収集し、無水硫酸マグネシウムで混合物を乾燥し、溶媒を回転乾燥し白色固体を得る。石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、カラムクロマトグラフィーで精製し、アシル化産物である３−ｏ−α−シクロヘキサノイル−１１−ケト−β−ボスウェリア酸を得ることを含む。
【００２０】
本発明の別の１つの態様では、ＴH１とＴH１７に仲介される自己免疫疾患を治療する薬剤を調製するための、式（Ｉ）で表れる化合物またはその異性体、溶媒和物または前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩の用途を提供する。
【００２１】
本発明の別の１つの態様では、乾癬を治療する薬剤を調製するための、式（Ｉ）で表される化合物またはその異性体、溶媒和物または前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩の用途を提供する。
【００２２】
本発明の別の１つの態様では、ＴH１とＴH１７に仲介される自己免疫疾患の治療に用いられるまたは乾癬の治療に用いられる薬剤組成物を提供し、上記の薬剤組成物は、式（Ｉ）で表れる化合物またはその異性体、溶媒和物または前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩；と薬学的に許容される担体を含む。
【００２３】
好ましい実施形態の１つにおいて、上記の式（Ｉ）で表れる化合物またはその異性体、溶媒和物または前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩は、薬剤組成物に有効な量で存在する；好ましくは、上記の有効な量は、重量含有量で、０．０１〜５％であり、より好ましくは０．０３〜３％であり、さらに好ましくは０．０５〜１％である。
【００２４】
好ましい実施形態の別の１つにおいて、上記の薬剤組成物は、外用製剤である；好ましくは、上記の薬学的に許容される担体は、グリセリン、プロピレングリコール、カルボマー、トリエタノールアミンを含む。
【００２５】
好ましい実施形態の別の１つにおいて、上記の薬剤組成物のｐＨ値は、５．５〜６．５である；好ましくは、５．８〜６．０である。
本発明の別の１つの態様では、ＴH１とＴH１７に仲介される自己免疫疾患の治療に用いられるまたは乾癬の治療に用いられるキットを提供し、上記のキットに、上記の薬剤組成物を含む。
【００２６】
本発明の別の１つの態様は、ＴH１とＴH１７に仲介される自己免疫疾患の治療または乾癬の治療の方法を提供し、上記の方法は、治療の必要がある対象へ、有効な量で、上記の式（Ｉ）で表れる化合物またはその異性体、溶媒和物または前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００２７】
本明細書に開示された内容に基づき、当業者にとって、本発明の他の態様は自明である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】式（ＩＩ）の化合物の質量スペクトルを示す。
【図２】式（ＩＩ）の化合物の水素スペクトルを示す
【図３】式（ＩＩ）の化合物の炭素スペクトルを示す。
【図４】ＡＫＢＡを修飾し、式（ＩＩ）の化合物を調製する技術方法とプロセス。
【図５】異なる濃度における式（ＩＩ）の化合物（ＣＫＢＡ）とＡＫＢＡの生体外皮膚の角質形成細胞（ケラチノサイト）の生長阻害実験であり、式（ＩＩ）の化合物は、ＡＫＢＡと比べて、皮膚角質形成細胞の分裂・増殖をより有効に阻害することが分かる。
【図６】式（ＩＩ）の化合物が、ＴH１細胞とＴH１７細胞の生体外の分化を阻害する試験を示す。
【図７】式（ＩＩ）の化合物がＮＦ−ｋａｐｐａ Ｂの活性化を抑制することを示す。
【図８】０．５％（ｗ／ｗ）の式（ＩＩ）の化合物（ＣＫＢＡ）を含有するゲルと０．５％（ｗ／ｗ）のＡＫＢＡを含有するゲルを採用して、マウス類の乾癬を治療し、同様な濃度におけるＡＫＢＡゲルと比べて、ＣＫＢＡで「乾癬」を有するマウスを治療すると、より有意な症状の改善が示された。  Ａ：コントロール（ゲル中にＡＫＢＡまたはＣＫＢＡを含まない）、ＡＫＢＡゲルとＣＫＢＡゲルで、イミキモドにより誘導された「乾癬」を有するマウスを４回治療する；  Ｂ：コントロール、ＡＫＢＡゲルとＣＫＢＡゲルで、イミキモドにより誘導された「乾癬」を有するマウスを４回治療した後の皮膚損傷場所のヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色写真；  Ｃ：コントロール、ＡＫＢＡゲルとＣＫＢＡゲルで、イミキモドにより誘導された「乾癬」を有するマウスを治療した後の、皮膚損傷場所の皮膚厚さ；  Ｄ：コントロール、ＡＫＢＡゲルとＣＫＢＡゲルで、イミキモドに誘導された「乾癬」を有するマウスを治療した後、皮膚損傷場所における真皮中の炎症性細胞の数量（炎症性細胞数量／ＨＰＦ）。ＨＰＦは、ｈｉｇｈ ｐｏｗｅｒ ｆｉｅｌｄ、高倍率視野をいう。
【図９】０．２％（ｗ／ｗ）の式（ＩＩ）の化合物を含有するゲルを採用して、マウス類の乾癬を治療する試験であり、その結果により、０．２％（ｗ／ｗ）の式（ＩＩ）の化合物はマウスの「乾癬」を有効に治療できることが示された。  Ａ：コントロール、ＣＫＢＡゲルで、イミキモドにより誘導された「乾癬」を有するマウスを治療した後の皮膚損傷場所の皮膚厚さ（縦座標は、百分率で厚さの減少を示す。）  Ｂ：コントロール、ＣＫＢＡゲルで、イミキモド誘導の「乾癬」を有するマウスを治療した後の、皮膚損傷場所における真皮中の炎症性細胞の数量（炎症性細胞数量／ＨＰＦ）。ＨＰＦは、ｈｉｇｈ ｐｏｗｅｒ ｆｉｅｌｄ、高倍率視野をいう。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本願発明は、初めて、新規な五環トリテルペン構造修飾化合物を開示し、それは有効に乾癬を治療でき、かつ選択性にＴH１細胞とＴH１７細胞の生体外の分化を阻害できることから、ＴH１とＴH１７に仲介された自己免疫疾患の治療に用いられる。
【００３０】
用語
本明細書における用語「アルキル基」とは、直鎖または分岐の飽和で、１〜４個の炭素原子（好ましくは１〜２個の炭素原子）を含有する脂肪族炭化水素系基である。例えば、アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書における用語「アルケニル基」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合と２〜４個の炭素原子（好ましくは２〜３個の炭素原子）を含有する直鎖または分岐炭化水素基を含む。
【００３２】
本明細書における用語「アルキニル基」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合と２〜４個の炭素原子（好ましくは２〜３個の炭素原子）を含有する直鎖または分岐炭化水素基を含む。
【００３３】
本明細書における用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
本明細書における用語「異性体」は、幾何異性体、鏡像異性体、非鏡像異性体（例えばシス-トランス異性体、配座異性体）を含む。
【００３４】
本明細書に用いられる
【００３５】
【化５】
0006289659.tif 000006
【００３６】
の表示方法は当業者がよく知っているもので、それは、Ｒ基は環のいずれかの一つまたは複数の位置で置換されてもよいことを示す。また、異なる位置で置換され、Ｒも異なっていてもよい。
【００３７】
本明細書に用いられる用語「溶剤和物」は、溶剤分子を取り込んでいる化合物を示し、例えば上記の溶剤和物は水和物であってもよい。
本発明において、用語「含有する」は、各成分を、ともに本発明の混合物または組成物に応用してもよいことを示す。そして、用語「主に・・・からなる」と「・・・からなる」は、用語「含有する」に含まれる。
【００３８】
本発明において、「薬学的に許容される」成分は、ヒト及び／又は動物への適用で、過度の不良な副反応（例えば毒性、刺激とアレルギー反応）がないものであり、すなわち合理的な利益／リスク比がある物質である。
【００３９】
本発明において、「薬学的に許容される担体」は、本発明の式（Ｉ）の化合物、異性体、溶剤和物、前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩を、動物またはヒトに移送するための、薬学的にまたは食品に許容される溶剤、懸濁剤または賦形剤である。担体は、液体でも固体でもよい。
【００４０】
化合物
まず、本発明は、構造式（Ｉ）で表れる化合物を提供する：
【００４１】
【化６】
0006289659.tif 000007
。
【００４２】
ここで、Ｒは、独立して、水素、カルボニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ４のアルケニル基、Ｃ２−Ｃ４のアルキニル基、ハロゲンからなる群から選ばれる。好ましくは、Ｒは、独立に、水素、カルボニル基、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基からなる群から選ばれる。
【００４３】
本発明は、式（Ｉ）化合物と同一またはほぼ同一の機能を有する限り、上記式（Ｉ）化合物の異性体、溶媒和物、前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩も含む。上記の「薬学的に許容される塩」とは、化合物を、無機酸、有機酸、アルカリ金属またはアルカリ土類金属などに反応して生成した塩を指す。それらの塩は、（１）塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸と形成した塩；（２）酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、アルギニンのような有機酸と形成した塩を含むが、これらに限定されない。他の塩は、エステル、カルバメート、またはその他の一般的な「薬剤前駆体」の形式の、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（例えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム）と形成した塩を含む。化合物は、一つまたは複数の不斉中心を有する。従って、これらの化合物はラセミ体の混合物、単一の鏡像異性体、単一の非鏡像異性体、非鏡像異性体混合物、シスまたはトランス異性体として存在してもよい。
【００４４】
上記の「化合物の前駆体」とは、適当な方法で服用した後、当該化合物の前駆体が、患者体内において代謝または化学反応して、構造式（Ｉ）に転換する化合物、或いは化学構造式（Ｉ）の化合物の一つからなる塩または溶液を指す。
【００４５】
本発明の好ましい形態として、上記の化合物は、式（ＩＩ）に示した構造を有する。
【００４６】
【化７】
0006289659.tif 000008
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物の英語名は、３−ｏ−(−ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｙｌ−１１−ｋｅｔｏ−β−ｂｏｓｗｅｌｌｉｃ  ａｃｉｄであり、略称はＣＫＢＡである。
当業者が、本発明の化合物の構造を理解したら、当該技術分野の種々のよく知られた方法により、公知の原料で本発明の化合物を得ること、例えば化学合成または生物体（例えば動物または植物）から抽出する方法のような方法は、いずれも本発明に含まれる。
【００４８】
本発明の好ましい形態は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法を提供し、上記の方法は、アセチル‐11‐ケト‐β‐ボスウェリア酸を原料とし、そのＡｃＯ−基を
【００４９】
【化８】
0006289659.tif 000009
【００５０】
基に変換することを含む。より好ましくは、調製工程は、
（ｉ）アセチル‐11‐ケト‐β‐ボスウェリア酸（ＡＫＢＡ）を原料とし、塩基（例えばＫＯＨ）と反応して１１−ケト−β−ボスウェリア酸を得ること；と、
（ｉｉ）１１−ケト−β−ボスウェリア酸をシクロヘキサンカルボニルクロリドに反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を得ること；を含む。
【００５１】
その他の式（Ｉ）の化合物を調製する方法、例えば１１−ケト−β−ボスウェリア酸（ＫＢＡ）を原料とし、シクロヘキサンカルボニルクロリドとそのまま反応して式（Ｉ）で表される化合物を得ることも本発明に含まれる。
合成された化合物は、さらに、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーにより精製してもよい。
【００５２】
用途
本発明者の研究より、本発明の式（Ｉ）の化合物が、顕著な細胞分裂・増殖阻害作用を有し、乾癬に対して顕著な治療作用を有することが見出された。なお、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＮＦ−κＢの活性化を著しく抑制する作用を有する。また、本発明の式（Ｉ）の化合物の薬効は、ＡＫＢＡと比べて、より好ましい。
【００５３】
例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ｉＮＯＳ、ＣＯＸ２、ケモカイン、接着分子、コロニー刺激因子などを含む、免疫学的反応の初期と炎症性反応の各段階に関与する多くの分子は、ＮＦ−κＢに制御される。
【００５４】
また、ジンクフィンガータンパク質Ａ２０、ヘムオキシゲナーゼ−１（ＨＯ−１）などの抗炎症分子、並びに例えば腫瘍壊死因子受容体関連因子−１（ｔｕｍｏｕｒ−ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ   ｆａｃｔｏｒ−１、ＴＲＡＦ−１）、アポトーシス抑制タンパク質−１／アポトーシス抑制タンパク質−２（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  １／２  ，  ＩＡＰ１／ＩＡＰ２）、ＴＮＦ受容体関連因子（ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｆａｃｔｏｒｓ  ，ＴＲＡＦ１／ＴＲＡＦ２）、Ｂｃｌ−２ホモログであるＡ１／Ｂｆｌ−１やＩＥＸ−ＩＬのようなアポトーシス関連分子もＮＦ−κＢに制御される。
【００５５】
本発明者の新規な発見に基づき、本発明は、ＴH１とＴH１７に仲介される自己免疫疾患を治療する薬剤を調製するための、或いは乾癬を治療する薬剤を調製するための、式（Ｉ）で表される化合物またはその異性体、溶媒和物、前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩の用途を提供する。上記のＴH１とＴH１７に仲介される自己免疫疾患は、乾癬に限定されなく、例えば、関節リウマチ、エリテマトーデス、慢性腸炎、多発性脳硬化など含む。
【００５６】
薬剤組成物
本発明は、（ａ）有効な量の式（Ｉ）で表される化合物、またはその異性体、溶媒和物、前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩；及び（ｂ）薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する薬剤組成物も提供する。
【００５７】
本発明において、上記の薬剤組成物は、重量割合で、０．０１〜５％である式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する。好ましくは、上記の薬剤組成物は、重量割合で、０．０３〜３％である式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有し、より好ましくは、上記の薬剤組成物は、重量割合で、０．０５〜１％である式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【００５８】
本発明の上記の薬剤組成物の剤型は、様々であってもよく、活性成分が有効に哺乳類動物生命体に到着できる剤型であればよい。例えば、ゲル剤、エアロゾル剤、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒剤、シロップ剤、溶液、または懸濁液からなる群から選してもよい。当業者は、本発明の化合物が治療しようとする疾病のタイプに応じて、使用に便利な剤型を選択することができる。
【００５９】
調製と投薬のし易さの点から、好ましい薬剤組成物は、固形組成物、特に錠剤と固体または液体が充填されたカプセル剤である。本発明の化合物またはその薬剤組成物は、注射または点滴に適用される消毒器具に貯蔵してもよい。
【００６０】
乾癬の治療に用いられる際に、薬剤組成物は、外用の方式で投薬することが好ましい。外用製剤の調製に適用する各薬剤担体を本発明に応用してもよい。本発明の好ましい形態として、上記の薬学的に許容される担体は、グリセリン、プロピレングリコール、カルボマー及び/又はトリエタノールアミンを含む。
【００６１】
本発明の好ましい実施形態として、外用ゲル組成物の調製工程は：有効量の式（Ｉ）の化合物を容器に取り、無水エタノールを加え、式（Ｉ）の化合物を充分に溶解させ、配合量のカルボマーを適量の水に加えて、一晩、充分に膨潤させる；処方の配合量で、グリセリン、プロピレングリコール、膨潤されたカルボマーと防腐剤を、溶解された式（Ｉ）の化合物と混合し、かつ均一まで攪拌し、トリエタノールアミンで組成物のｐＨ値は５．８になるように、ｐＨ値を調整する。動物試験は、上記の式（Ｉ）の化合物の外用ゲル製剤で治療した後、乾癬患者の皮膚は著しく正常になり、皮膚の真皮において炎症性細胞の数量は著しく低下することを証明した。
【００６２】
活性成分である式（Ｉ）の化合物の有効施用量は、投薬方式と治療しようとする疾病の重篤度とに応じて変更してもよい。しかし、一般的に、本発明の化合物は、毎日に（１日に）約５〜５００ｍｇ／ｋｇ動物体重、好ましくは１０〜３００ｍｇ／ｋｇ動物体重、より好ましくは２０〜２００ｍｇ／ｋｇ動物体重、さらに好ましくは５０〜７５ｍｇ／ｋｇ動物体重の量で投与される際に、良い効果が得られ、好ましくは、毎日（１日）１回〜３回に分けた量で投与され、或いは徐放の形式で投薬される。最も優れた治療応答を提供するため、この投薬計画を調節してもよい。例えば、治療状況の緊急需要により、分割用量を１日数回投与してもよく、或いは量を比例的に減らしてもよい。
【００６３】
以下、具体的な実施例を参照して、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の単なる例示であることが理解されるべきである。以下の実施例に具体的な条件を示さない実験方法は、一般的に、通常の条件またはメーカーの推奨条件に従う。特に断らない限り、百分率および部は重量を指す。
【実施例】
【００６４】
［実施例１］式（ＩＩ）の化合物の調製と同定
１００ｍＬの二口フラスコに８ｇのアセチル−１１−ケト−β−ボスウェリア酸（略称ＡＫＢＡ）と、２．６３ｇの水酸化カリウム（ＫＯＨ）を加えて、窒素下で５０ｍＬの溶媒であるイソプロパノールを添加した。約６時間、加熱還流で反応し、反応系を室温まで冷却し、ロータリーエバポレータで溶媒を回転乾燥し、白色固体を得、３０ｍＬのジクロロメタンを仕込んだ後、希塩酸を添加することで混合系のｐＨ値を酸性になるまで調節した。ジクロロメタンで水相を３回抽出し（３×１５ｍＬ）、ジクロロメタン溶媒を収集し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥し茶褐色の油状生成物を得、石油エーテル：酢酸エチル（９０：１０）を溶離剤として、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体ＫＢＡの５．８ｇを得、収率は約７８％であった。１ｇのＫＢＡを１０ｍLのジクロロメタン（２ｍｏｌ％の４−ジメチルアミノピリジンを含む）に溶解し、１．５当量のトリエチルアミンと１．２当量のシクロヘキサンカルボニルクロリドを添加して、一晩氷浴した。完全に反応した後、１０％の炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、かつジクロロメタンで３回抽出し（３×１０ｍＬ）、ジクロロメタン溶媒を収集し、無水硫酸マグネシウムで混合物を乾燥し、溶媒を回転乾燥し白色固体を得た。石油エーテル：酢酸エチル（９０：１０）を溶離剤として、カラムクロマトグラフィーで精製し、アシル化産物である４ｇの３−ｏ−α−シクロヘキサノイル−１１−ケト−β−ボスウェリア酸(Cyclohexanoyl-11-keto-β-boswellic acid)を得、収率は約５５％であった。
所定量の式（ＩＩ）の化合物をＮＭＲ、質量スペクトルで解析したところ、図１〜図４に示すように、その分子式はＣ37Ｈ56Ｏ5、分子量は５８１であった。
【００６５】
［実施例２］式（ＩＩ）の化合物のゲルの調製
（１）ゲル１
所定量の式（ＩＩ）の化合物を取り、以下のような配合で１００ｇのゲルを製造した：０．２ｇの式（ＩＩ）の化合物；２ｇのグリセリン；２ｇのプロピレングリコール；１．５ｇのカルボマー；２．５ｍＬの無水エタノール；０．５ｇの防腐剤（ＳｕｐＧｕａｒｄ  ＧＭ−ＢＰ、万能複方抗菌剤）；１００ｇまで水を加え；予め無水エタノールで式（ＩＩ）の化合物を溶解し；カルボマーは、水を加え、一晩、充分に膨潤させ；前記の化合物を混合し、均一まで攪拌した後、トリエタノールアミンでｐＨ値を５．８になるように調整した。得られたゲル１は、０．２％（ｗ／ｗ）の式（ＩＩ）の化合物を含有していた。
【００６６】
（２）ゲル２
所定量の式（ＩＩ）の化合物を取り、以下のような配合で１００ｇのゲルを製造した：０．５ｇの式（ＩＩ）の化合物；２ｇのグリセリン；２ｇのプロピレングリコール；１．５ｇのカルボマー；２．５ｍＬの無水エタノール；０．５ｇの防腐剤；１００ｇまで水を加え；予め無水エタノールで式（ＩＩ）の化合物を溶解し；カルボマーは、水を加え、一晩、充分に膨潤させ；前記の化合物を混合し、均一まで攪拌した後、トリエタノールアミンでｐＨを６．０になるように調整した。得られたゲル２は、０．５％（ｗ／ｗ）の式（ＩＩ）の化合物を含有していた。
【００６７】
（３）ゲル３
所定量の分子式（ＩＩ）を有する化合物を取り、以下のような配合で１００ｇのゲルを製造した：０．１ｇの式（ＩＩ）の化合物；２ｇのグリセリン；２ｇのプロピレングリコール；１．５ｇのカルボマー；２．５ｍＬの無水エタノール；０．５ｇの防腐剤；１００ｇまで水を加え；予め無水エタノールで式（ＩＩ）の化合物を溶解し；カルボマーは、水を加え、一晩、充分に膨潤させ；前記の化合物を混合し、均一まで攪拌した後、トリエタノールアミンでｐＨを５．９になるように調整した。得られたゲル３は、０．１％（ｗ／ｗ）の式（ＩＩ）の化合物を含有していた。
【００６８】
（４）ゲル４
所定量の分子式（ＩＩ）を有する化合物を取り、以下のような配合で１００ｇのゲルを製造した：１ｇの式（ＩＩ）の化合物；２ｇのグリセリン；２ｇのプロピレングリコール；１．５ｇのカルボマー；２．５ｍＬの無水エタノール；０．５ｇの防腐剤；１００ｇまで水を加え；予め無水エタノールで式（ＩＩ）の化合物を溶解し；カルボマーは、水を加え、一晩、充分に膨潤させ；前記の化合物を混合し、均一まで攪拌した後、トリエタノールアミンでｐＨを６．０になるように調整した。得られたゲル３は、１％（ｗ／ｗ）の式（ＩＩ）の化合物を含有していた。
【００６９】
（5）ブランクゲル
以下を含む１００ｇのゲルである：２ｇのグリセリン；２ｇのプロピレングリコール；１．５ｇのカルボマー；２．５ｍＬの無水エタノール；０．５ｇの防腐剤；１００ｇまで水を加え；予め無水エタノールで式（ＩＩ）の化合物を溶解し；カルボマーは、水を加え、一晩、充分に膨潤させ；前記の化合物を混合し、均一まで攪拌した後、トリエタノールアミンでｐＨ６．０になるように調整した。当該ブランクゲルを動物実験のコントロールとした。
【００７０】
［実施例３］生体外での皮膚ケラチノサイトの生長阻害実験
対数増殖期のＨａＣａｔ角質形成細胞（ＡＴＣＣから購入）を取り、ウェルあたり２×１０4個の細胞の量で９６ウェルプレートに接種し、それぞれに濃度勾配の式（ＩＩ）の化合物とＡＫＢＡを加えて、総体積を１００ｍＬとし、コントロール群に終濃度０．２５％でＤＭＳＯを加え、ブランクコントロールウェルに１００ｍＬの培地だけを加え、群ごとに三つの重複ウェルを設置した。細胞培養装置に２４時間培養した後に、ウェルあたりに１０ｍＬのＣＣＫ−８溶液を加えて、培養プレートを培養装置（37℃、5%CO2の条件で）に４時間の遮光インキュベートを行い、取り出した。マイクロプレートリーダーで４５０ｎｍ波長におけるＯ.Ｄ.値を測定した。阻害率を計算した：阻害率＝[１-（実験群のＯ.Ｄ.値／コントロール群のＯ.Ｄ.値）]×１００％
結果の図５に示すように、式（ＩＩ）の化合物（ＣＫＢＡ）は、ＡＫＢＡより、ＨａＣａｔ細胞の分裂・増殖をより一層有効に阻害できる。低濃度（２０μＭ）下において、ＣＫＢＡは、完全にケラチノサイトの生長を阻害し、そしてＡＫＢＡは100μMの濃度で同様の効果を達成したから、ＣＫＢＡの活性はＡＫＢＡより極めて優れている。
【００７１】
［実施例４］ＴH１とＴH１７細胞の生体外の分化を阻害する実験
６〜８週齡Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを頸椎脱臼で殺し、その脾臓を砕き、セルストレーナーで濾過し単細胞懸濁液にし、ＣＤ４−ＡＰＣ、ＣＤ２５  ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５、ＣＤ６２Ｌ−ＦＩＴＣで表面染色した後、フローサイトメーターであるＢＤ  ＦＡＣＳＡｒｉａ  ＩＩＩで分別し、ナイーブＴ細胞、すなわち、ＣＤ４+ＣＤ２５-ＣＤ６２Ｌhi+Ｔ細胞を分離してＴH１、ＴH１７及びＴregの誘導分化に使用した。異なる濃度勾配のＣＫＢＡを加えて、培養した。４日後、細胞を収集し、そして７５０ｎｇ／ｍＬのイオノマイシンと、５０ｎｇ／ｍＬの酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）及び「ＧｏｌｇｉＰｌｕｇ」を添加したRPMI1640（完全培地）を使用し、５％ＣＯ2、３７℃培養装置に４〜６時間の再培養を行った後、ＰＢＳで再懸濁してからＣＤ４−ＡＰＣ、４℃で表面染色し、３０分後、ＰＢＳで再懸濁し、１回洗浄し、２０分間の細胞膜の破壊を行い、４℃で洗い液を用いて１回洗浄し、ＩＦＮ−(、ＩＬ−１７ＡとＦｏｘＰ３で染色した。
【００７２】
フローサイトメーターでの解析結果は、図６に示すように、２μｍのＣＫＢＡは、ＴH１とＴH１７の生体外の分化を非常に有効に阻害するが、Ｔregの分化に阻害作用がないことを示す。
【００７３】
［実施例５］ゲル製剤の生体内におけるＮＦ−ｋａｐｐａ Ｂ阻害試験
年齢と性別を一致させた２０匹のＢａｌｂ／ｃマウス（１０匹はブランクゲルコントロール群であり、１０匹はＣＫＢＡゲル（実施例２におけるゲル２、０．５％（ｗ／ｗ）の式（ＩＩ）の化合物を含有）治療群）を採用した。毎日、イミキモドを使用（６２．５ｍｇ／匹／日）して、連続７日にわたってマウスの背中に塗布してマウス「乾癬」モデルを製造し、８日目にブランクゲル（コントロール）とＣＫＢＡゲルをそれぞれマウスの背中に塗布し、９日目（治療後２４時間）と１０日目（治療後４８時間）に皮膚損傷部位の皮膚のタンパク質を採取し、ウェスタンブロット解析に用いた。
【００７４】
リン酸化ＩκＢα（略称：Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｉ(Ｂ）と、リン酸化のｐ６５（略称：Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｐ６５）を解析した。その結果、図７に示すように、コントロール群と比べて、ＣＫＢＡゲル（０．５％の式（ＩＩ）の化合物）の塗布は、著しくＰｈｏｓｐｈｏ−ＩκＢ、Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｐ６５の生成量を低下させることから、「乾癬」マウスの皮膚損傷場所のＮＦ−ｋａｐｐａ  Ｂの活性化を有効に阻害したことがわかる。
【００７５】
［実施例６］０．５％（ｗ／ｗ）ゲル製剤でマウス類の乾癬の治療試験
年齢と性別を一致させた３０匹のＢａｌｂ／ｃマウス（１０匹はブランクゲルコントロール群で、１０匹はＡＫＢＡゲル治療群であり、１０匹はＣＫＢＡゲル治療群である）を採用した。毎日イミキモドを使用（６２．５ｍｇ／匹／日）して、連続７日にわたってマウスの背中に塗布してマウス「乾癬」モデルを製造し、８〜１４日に、それぞれ、ブランクゲル（コントロール）、ＡＫＢＡゲル（０．５％（ｗ／ｗ））およびＣＫＢＡゲル（０．５％（ｗ／ｗ））を使用して治療しながら、皮膚の炎症を維持するため、イミキモドで一日おきにマウスの背中に塗布して、１５日目に、マウスの「乾癬」皮膚損傷場所の写真を撮った。その後にマウスを頸椎脱臼で殺し、皮膚損傷場所の皮膚を切り取り、４％のパラホルムアルデヒドで固定し、ＨＥ病理学の切片を作った。疾患表現型と病理学の切片における表皮面積と真皮炎症性細胞の浸潤の観察により、式（ＩＩ）の化合物ＣＫＢＡ（０．５％（ｗ／ｗ））とＡＫＢＡ（０．５％（ｗ／ｗ））とは、いずれも有効にマウス乾癬の表現型を緩和させ（図８Ａ〜Ｂ）、皮膚の厚さを著しく低下させ（図８Ｃ）、及び炎症性細胞の数量を著しくに減らさせ（図８Ｄ）、かつ式（ＩＩ）の化合物（ＣＫＢＡ）は、ＡＫＢＡよりも、マウスの「乾癬」を著しく有効に治療することができ、治療効果もより良いことがわかる。
【００７６】
［実施例7］０．２％（ｗ／ｗ）ゲル製剤でマウス類の乾癬の治療試験
年齢と性別を一致させた３０匹のＢａｌｂ／ｃマウス（１０匹はブランクゲルコントロール群で、１０匹はＡＫＢＡゲル治療群であり、１０匹はＣＫＢＡゲル治療群である）を採用した。毎日イミキモドを使用（６２．５ｍｇ／匹／日）して、連続７日にわたってマウスの背中に塗布してマウス「乾癬」モデルを製造し、８〜１４日に、それぞれブランクゲル（コントロール）、ＡＫＢＡゲル（０．２％（ｗ／ｗ）で）およびＣＫＢＡゲル（０．２％（ｗ／ｗ））で治療しながら、皮膚の炎症を維持するため、イミキモドで一日おきにマウスの背中に塗布して、１５日目に、マウスの「乾癬」皮膚損傷場所の写真を撮った。その後にマウスを頸椎脱臼で殺し、皮膚損傷場所の皮膚を切り取り、４％のパラホルムアルデヒドで固定し、ＨＥ病理学の切片を作った。
【００７７】
疾患表現型と病理学の切片における表皮面積と真皮炎症性細胞の浸潤の観察により、０．２％（ｗ／ｗ）の式（ＩＩ）の化合物（ＣＫＢＡ）は、図９に示すように、マウスの「乾癬」を有効に治療でき、皮膚の厚さを著しくに低下させ、かつ炎症性細胞の数量を著しく減少させることが理解できる。
【００７８】
上記の例は、本発明の技術要旨と特徴を説明するものであり、その目的は、当業者が本発明の内容を理解して実施することにあるが、本発明の範囲を制限するものではない。本発明の要旨による等価変換と変更は、本発明の範囲に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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