(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてオキシメタゾリンまたはその薬理学的に許容可能な塩を含み、前記活性成分の濃度が、０．０５％〜１％の範囲内である、ヒトにおける、便失禁、肛門直腸瘻孔、腸脱肛および回腸嚢肛門吻合術からなる群より選択される肛門直腸疾患の処置のための薬理学的組成物。
【請求項２】
前記活性成分が、塩酸オキシメタゾリンである、請求項１に記載の薬理学的組成物。
【請求項３】
前記組成物がさらに、少なくとも１つの担体、希釈液、賦形剤またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の薬理学的組成物。
【請求項４】
前記薬理学的組成物が、長期間作用、制御放出、徐放、持続放出、生体接着性および粘膜接着性からなる群より選択される、請求項１に記載の薬理学的組成物。
【請求項５】
前記肛門直腸疾患が、便失禁である、請求項１に記載の薬理学的組成物。
【請求項６】
前記薬理学的組成物が、内肛門括約筋、外肛門括約筋、肛門管の内部または肛門管上皮に適用のための、請求項１に記載の薬理学的組成物。
【請求項７】
前記薬理学的組成物が、ゲル、クリーム、ペースト、スプレー、座薬、ムース、皮膚軟化剤、粉末、溶液、懸濁液および泡を含む群から選択される剤形中である、請求項１に記載の薬理学的組成物。
【請求項８】
肛門直腸疾患の処置が、肛門直腸疾患の発生を予防すること、便失禁を減少させること、または予防すること、静止肛門圧を増加させること、少なくとも１時間、高い静止肛門圧を維持すること、肛門括約筋を緊張させ、それによって漏れを防止すること、および腸満感を改善すること、からなる群より選択される、請求項１に記載の薬理学的組成物。
【請求項９】
１つまたはそれ以上の付加的な治療薬剤と組み合わせる、請求項１に記載の薬理学的組成物。
【請求項１０】
前記付加的な治療薬剤が、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ阻害剤、プロスタグランジンＦ２α、ドーパミン、モルフィン、オピウム、ロペラミド、β−ブロッカー類、バルプロ酸ナトリウム、リン酸コデインおよび５−ヒドロキシトリプタミンからなる群より選択される、請求項９に記載の薬理学的組成物。
【請求項１１】
前記活性成分の濃度が、０．０８〜０．８％の範囲内である、請求項１に記載の薬理学的組成物。
【請求項１２】
前記処置が、少なくとも４時間効果的である、請求項１に記載の薬理学的組成物。
【請求項１３】
ヒトにおける便失禁の処置のためのキットであって、（ａ）オキシメタゾリンまたはその薬理学的に許容可能な塩を含む第一剤形と、および（ｂ）用量形態を保存するための手段、を含み、前記第一剤形中のオキシメタゾリンの濃度が、０．０５〜１％の範囲内である、キット。
【請求項１４】
さらに、ＮＯシンターゼ阻害剤、プロスタグランジンＦ２α、ドーパミン、モルフィン、オピウム、ロペラミド、β−ブロッカー類、バルプロ酸ナトリウム、リン酸コデインおよび５−ヒドロキシトリプタミンからなる群より選択される付加的な治療薬剤を含む第二剤形を含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
前記第一剤形と、前記第二剤形が、単一の容器内に含まれる、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
前記第一剤形と、前記第二剤形が、別の容器内に含まれる、請求項１４に記載のキット。
【請求項１７】
前記第一剤形が、塩酸オキシメタゾリンを含む、請求項１３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分としてオキシメタゾリンを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、肛門直腸疾患、とりわけ便失禁を処置するための方法を提供する。本発明はさらに、肛門直腸疾患の処置のために、局所適用に対して好適なオキシメタゾリンの組成物を含むキットを提供する。
【背景技術】
【０００２】
便失禁は、女性により多いけれども、男性および女性における一般的な疾患である。肛門失禁を引き起こす機構には、外および内肛門括約筋の静止緊張の減少と、肛門挙筋、とりわけ恥骨直腸筋における障害が含まれる。
【０００３】
便失禁の従来の処置には、運動または外科的介入、および薬物療法による骨盤底リハビリテーションが含まれる。バイオフィードバックトレーニングが、肛門管静止と押出圧力を改善し、肛門管機能の対称性を改善するための、筋肉ストレッチエクササイズを含む処置の１つである。
【０００４】
薬物療法は、便の堅さを改善することにほとんど指向し、何よりもモルフィンとロペラミドの利用を含む。薬物療法にはまた、腸運動性（蠕動）を減少させるためのリン酸コデイン、または便を柔らかくし、便秘を和らげるためのラキサチブの投与が含まれる。バルプロン酸ナトリウムでの治療が、回腸肛門吻合後のマイナーな失禁の処置において有用であることが発見された（Ｋｕｓｕｎｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９９０，１０７：３１１−３１５）。ノルアドレナリンに対する内肛門括約筋のｉｎ  ｖｉｔｒｏ収縮応答が、失禁において減少することも示された（例えばＳｐｅａｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．,Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９３，３８（１１）：１９６１−１９６９）。粘性のある生体適合性のバルキング剤であるＳｏｌｅｓｔａ（商標）での治療が、疑似処置に対して優れていることが示され、結果として、失禁エピソードの５０％減少となった。
【０００５】
さらに、処置のほとんどの共通形態は、肛門の他の部分からの筋肉上に移植することを含む人工括約筋の作製、または結腸瘻造設術のような外科回復である。しかしながら、外肛門括約筋形成術のような種々の成功率は５０％もしくはそれ以下である。
【０００６】
肛門静止圧が減少した患者の肛門静止圧を増加することを指向する最近の薬物治療が、米国特許第６，６３５，６７８号明細書および第７，７８１，４４４号明細書にて開示されている。これらの発行物にしたがった治療には、少なくとも５％ｗ／ｗのα−アドレナリン作動性アゴニスト、とりわけノルアドレナリン、メトキサミンおよびフェニレフリンを含む組成物の、患者の肛門管中に、および／または周辺への局所投与が含まれる。しかしながら、推奨濃度は１０〜３０％フェニルエフィリンである、これらの発行物にしたがって、１０％以下のフェニレフリン濃度に対して、最大静止圧における有意な増加は観察されなかった。
【０００７】
オキシメタゾリンは、Ａｆｒｉｎ（商標）（例えば、米国特許第６，８２４，７６２号明細書）のような、経鼻スプレーの形状にて、局所鼻炎薬として、長期間商業的に公知のα−アドレナリン作動性アゴニストである。オキシメタゾリンの局所適用はまた、他の利用のうち、局所麻酔との組み合わせでの血管収縮剤として、シリンジ、ニードルスティック、またはランセットスティックと関連した痛みを減少させる、または取り除くため（例えば、米国特許第７，８８３，４８８号明細書）、および毛細血管拡張症を改善するため（例えば、米国特許第７，８３８，５６３号明細書）、末梢組織における交感神経の維持された痛みを処置するために提案された。
【０００８】
今日まで、便失禁のような肛門直腸疾患を処置するためのとりわけ効果的な薬物療法は知られていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、便失禁のような、肛門直腸疾患を処置するための組成物、方法およびキットを提供する。よりとりわけ、本発明は、肛門直腸疾患の処置のための、オキシメタゾリンおよびその塩または誘導体の有益な局所利用に関する。
【００１０】
本発明は、部分的に、比較的低濃度のオキシメタゾリンの局所投与に際して得られた静止肛門圧における予期しない増加に基づいている。驚くべきことに、本発明の発明者らは、他のα−アドレナリン作動性アゴニスト、特に、短期間の効果を有するか、静止肛門圧における明白な効果を示さないかいずれかであるフェニレフリンとは異なり、オキシメタゾリンの局所投与が、静止肛門圧の長期間の明白な増加を提供することを発見した。有利に、オキシメタゾリンの改善された効果が、たったオキシメタゾリン１ｍｇ（０．１％）によって発揮され、これは本発明者らによって試験されたフェニレフリンのほとんど効果的でない用量（４０ｍｇおよび８０ｍｇ）よりも、１程度オーダー以上低い用量である。さらに、他のα−アドレナリン作動性アゴニストの先行技術用量（例えば、平均静止圧における有意な増加を得るために、１０％〜３０％のフェニレフリンの用量を用いることを推奨する米国特許第６，６３５，６７８号明細書および第７，７８１，４４４号明細書）よりも２程度オーダー以上までが効果的であるオキシメタゾリンの用量が発見された。そのような低濃度のオキシメタゾリンの利用は、α−アドレナリン作動性アゴニストによって達成されると公知の濃度に依存した心血管副作用に関してとりわけ有利である。
【００１１】
本発明の方法によって達成されるもう一つの利点は、主要な手術を受ける必要性からの、肛門漏出を煩っている患者の開放である。したがって、静止肛門圧を増加させることにおける、オキシメタゾリンの効果が、肛門直腸疾患の処置のための非侵襲性の効果的な治療手段に対する望まれる必要性に対処する。
【００１２】
したがって、第一様態において、本発明は、活性成分としてオキシメタゾリン、またはその薬理学的に許容可能な塩または誘導体を含む薬理学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、肛門直腸疾患を処置するための方法を提供し、そこで活性成分の濃度は約０．１％である。
【００１３】
本明細書で使用するところの用語「約０．１％」は、０．０５％〜１％の範囲内の濃度を意味する。その範囲は、それを必要としている患者の肛門静止圧を増加させるために効果的であると発見されており、同時に、心疾患に関して安全である。
【００１４】
１つの実施形態にしたがって、活性成分は塩酸オキシメタゾリンである。
【００１５】
もう一つの実施形態にしたがって、活性成分の濃度は、０．０５％〜１％の範囲内である。特定の実施形態にしたがって、活性成分は、塩酸オキシメタゾリンであり、塩酸オキシメタゾリンの濃度は、０．０５〜１％の範囲内、または０．０８〜０．８％の範囲内または約０．１％である。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。
【００１６】
またもう一つの実施形態において、本発明にしたがった処置は、少なくとも４時間効果的である。
【００１７】
またもう一つの実施形態にしたがって、組成物はさらに、少なくとも１つの担体、希釈液、賦形剤またはその組み合わせを含む。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。
【００１８】
またもう一つの実施形態にしたがって、薬理学的組成物は、長期間作用型、制御放出処方、徐放処方、生体接着性処方、粘膜接着性処方、および遅延放出処方からなる群より選択される。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。
【００１９】
またもう一つの実施形態にしたがって、肛門直腸疾患は、便失禁、肛門直腸瘻孔、腸脱肛および回腸嚢肛門吻合術からなる群より選択される。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。
【００２０】
またもう一つの実施形態にしたがって、薬理学的組成物は、内肛門括約筋、外肛門括約筋、肛門管の内部および肛門管上皮からなる群より選択される、任意の１つまたはそれ以上の位置に局所で投与される。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。
【００２１】
またもう一つの実施形態にしたがって、組成物は、ゲル、軟膏、ムース、クリーム、ペースト、スプレーおよび座薬からなる群より選択される投与形状である。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。
【００２２】
またもう一つの実施形態にしたがって、肛門直腸疾患を処置することは、肛門直腸疾患の発生を予防すること、便失禁を減少させること、または予防すること、静止肛門圧を増加させること、少なくとも１時間、高い静止肛門圧を維持すること、肛門括約筋を緊張させ、それによって漏れを防止し、腸満感を改善すること、からなる群より選択される。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。
【００２３】
本明細書で使用するところの用語「高い静止肛門圧」は、特定の値または測定手段に必ずしも制限されず、便漏れを防止するために必要な肛門押出圧を意味することが理解されるべきである。
【００２４】
またもう一つの実施形態にしたがって、方法にはさらに、１つまたはそれ以上の付加的な治療薬剤を、オキシメタゾリンとの組み合わせで投与することが含まれる。またもう一つの実施形態にしたがって、付加的な治療薬剤は、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ阻害剤、プロスタグランジンＦ２α、ドーパミン、モルフィン、オピウム、ロペラミド、β−ブロッカー類、バルプロ酸ナトリウム、リン酸コデインおよび５−ヒドロキシトリパミンからなる群より選択される。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。
【００２５】
またもう一つの様態にしたがって、本発明は、活性成分としてオキシメタゾリンを含む組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、便失禁を処置するための方法を提供する。
【００２６】
またもう一つの様態にしたがって、本発明は、オキシメタゾリンまたはその薬理学的に許容可能な塩と、ＮＯシンターゼ阻害剤、プロスタグランジンＦ２α、ドーパミン、モルフィン、オピウム、ロペラミド、β−ブロッカー類、バルプロ酸ナトリウム、リン酸コデインおよび５−ヒドロキシトリパミンからなる群より選択される付加的な治療薬剤を含む混合治療を、それを必要としている対象に投与することを含む、肛門直腸疾患を処置するための方法を提供する。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。
【００２７】
１つの実施形態にしたがって、オキシメタゾリンと、付加的な治療薬剤は固定間隔、可変間隔、連続的にまたは同時に投与される。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。またもう一つの実施形態にしたがって、オキシメタゾリンと付加的な治療薬剤は、単一の剤形で投与される。
【００２８】
またもう一つの実施形態にしたがって、オキシメタゾリンは、塩酸オキシメタゾリンである。
【００２９】
またもう一つの実施形態にしたがって、塩酸オキシメタゾリンの濃度は、０．０５〜０．１％の範囲内である。
【００３０】
またもう一つの実施形態にしたがって、混合治療は、少なくとも４時間効果的である。
【００３１】
またもう一つの様態にしたがって、本発明は、（ａ）オキシメタゾリンまたはその薬理学的に許容可能な塩または誘導体を含む、第一剤形と、（ｂ）剤形を保存するための手段を含む、それを必要としている対象における肛門直腸疾患を処置するためのキットを提供し、そこで第一剤形中のオキシメタゾリンの濃度は、０．０５〜０．１％の範囲内である。
【００３２】
１つの実施形態にしたがって、剤形を保存するための手段には、とりわけ、長期保存に好適な容器と、薬剤のためのブリスターパッケージングが含まれるが、これらに限定はされない。
【００３３】
もう一つの実施形態にしたがって、キットはさらに、ＮＯシンターゼ阻害剤、プロスタグランジンＦ２α、ドーパミン、モルフィン、オピウム、ロペラミド、β−ブロッカー類、バルプロ酸ナトリウム、リン酸コデインおよび５−ヒドロキシトリパミンからなる群より選択される治療薬剤を含む第二剤形を含む。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。もう一つの実施形態にしたがって、第一および第二剤形は、単一の容器内に含まれる。またもう一つの実施形態にしたがって、第一剤形と第二剤形は、別の容器内に含まれる。またもう一つの実施形態にしたがって、第一剤形は塩酸オキシメタゾリンを含む。
【００３４】
またもう一つの様態にしたがって、本発明は、肛門直腸疾患の処置における利用のために、活性成分としてオキシメタゾリンまたはその薬理学的に許容可能な塩または誘導体を含む薬理学的組成物を提供し、そこで、活性成分の濃度は、０．０５％〜１％の範囲内である。
【００３５】
いくつかの実施形態にしたがって、薬理学的組成物はさらに、オキシメタゾリンとの組み合わせで、１つまたはそれ以上の付加的な治療薬剤を含む。またもう一つの実施形態にしたがって、付加的な治療薬剤は、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ阻害剤、プロスタグランジンＦ２α、ドーパミン、モルフィン、オピウム、ロペラミド、β−ブロッカー類、バルプロ酸ナトリウム、リン酸コデインおよび５−ヒドロキシトリパミンからなる群より選択される。
【００３６】
またもう一つの様態にしたがって、本発明は、ＮＯシンターゼ阻害剤、プロスタグランジンＦ２α、ドーパミン、モルフィン、オピウム、ロペラミド、β−ブロッカー類、バルプロ酸ナトリウム、リン酸コデインおよび５−ヒドロキシトリパミンからなる群より選択される付加的な治療薬剤との組み合わせで、肛門直腸疾患の処置における利用のための、薬理学的組成物を提供する。
【００３７】
またもう一つの様態にしたがって、本発明は、肛門直腸疾患の処置における利用のための、本発明の薬理学的組成物、およびＮＯシンターゼ阻害剤、プロスタグランジンＦ２α、ドーパミン、モルフィン、オピウム、ロペラミド、β−ブロッカー類、バルプロ酸ナトリウム、リン酸コデインおよび５−ヒドロキシトリパミンからなる群より選択される付加的な治療薬剤を含む混合治療を提供する。
【００３８】
１つの実施形態にしたがって、活性成分は塩酸オキシメタゾリンである。
【００３９】
またもう一つの実施形態にしたがって、肛門直腸疾患は、便失禁、肛門直腸瘻孔、腸脱肛および回腸嚢肛門吻合術からなる群より選択される。またもう一つの実施形態にしたがって、肛門直腸疾患は便失禁である。
【００４０】
またもう一つの実施形態にしたがって、組成物は、ゲル、クリーム、ペースト、スプレーおよび座薬、ムース、皮膚軟化剤、粉末、溶液、懸濁液および泡からなる群より選択される剤形中である。
【００４１】
またもう一つの実施形態にしたがって、オキシメタゾリンの濃度は、０．０５％〜１％の範囲内である。またもう一つの実施形態にしたがって、オキシメタゾリンの濃度は、０．０８〜０．８％の範囲内である。
【００４２】
またもう一つの実施形態にしたがって、薬理学的組成物は、少なくとも４時間効果的である。
【００４３】
またもう一つの実施形態にしたがって、オキシメタゾリンと付加的な治療薬剤は、固定間隔、可変間隔、連続的にまたは同時に投与される。もう一つの実施形態にしたがって、オキシメタゾリンと付加的な治療薬剤は、単一剤形中で、である。
【００４４】
さらなる実施形態、特徴、利点および本発明の適用性のすべての範囲が、本明細書以下で与えられる詳細な記述と図面から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神および範囲内の種々の変化および改変が、本詳細な記述から、当業者に明らかになるであろうことから、本発明の好ましい実施形態を示唆している一方で、詳細な記述は、例示の目的のみで与えられる。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】１ｍｇオキシメタゾリン（実線）、４０ｍｇフェニレフリン（点線）および８０ｍｇフェニレフリン（破線）の局所適用により達成された、平均相対静止肛門圧を表している。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
便失禁は、おそらく、筋膜と神経を支持している骨盤底筋に対する外傷の結果として、出産後の女性においてより一般的であるが、両方の性別に一般的な疾患である。便失禁は、４０〜９０歳の女性のおよそ７．６パーセントに影響を与える。この有病率は、年齢によって増加し、３０〜３９歳の女性の３．６パーセント、８０〜９０歳の女性の１５．２パーセントに影響を与える。
【００４７】
便失禁は、（医原性会陰切開術または普通分娩の間の突発的破傷からの）内または外肛門括約筋に対する、または肛門挙筋に対する直接のダメージを含む、様々な機構の結果として発生してよい。これらの筋肉を供給する神経の脱神経を通したこれらの筋肉の間接的な損傷の結果であってもよい。この問題の処置は、骨盤底筋リハビリテーション、食事変更、または外科訂正を中心とする。以下で詳述するように、外肛門括約筋形成術のような、肛門括約筋における特定の欠陥を処置するために、手術が使用されてきた。長期間フォローアップにおけるこれらの手段に関して、たった５０％またはそれより少ない成功率が一般的に報告されている。
【００４８】
突発性便失禁の患者の３分の２において、異常な内括約筋機能からの結果である肛門静止圧が減少したことが示されてきた。多くの失禁患者において、内肛門括約筋は異常に薄いことが発見されており、一方で他は外肛門括約筋欠陥を有した。
【００４９】
便失禁を処置するための保守的な治療介入は、主に生活スタイルの変化（スポーツ、労働、喫煙をあきらめること、食事および液体摂取の変更）、日々の活性を補助する方法（衣服の適合、吸収性製品、鞄、ストッパー、洗浄装置の適合、においの制御、スキンケア）、腸制御および維持プログラム（トイレにいくためのプランニング、緊急性の抵抗、行動変更、腸洗浄、デジタル刺激または類似のもの、腹部マッサージ）および刺激による機能再適応（および／または骨盤または括約筋運動）からなる。視覚、口頭、または聴覚シグナルを利用する、この調整方法は、腸満感と肛門直腸協調を改善し、外肛門括約筋の収縮を引き起こす。便失禁の期間、圧力計または経肛門超音波検査測定または使用した機能再適合技術によってよりも、患者のモチベーションおよび病態の原因によっておそらく推定可能な、種々の一連の成功率は、４０％〜８５％の範囲である。
【００５０】
保守的な測定は、実施することが単純である一方で、しばしば効果が制限される。
【００５１】
便失禁を煩っている患者に利益をもたらしうる医療機器の利用を行う種々の技術が存在する。例えば、「プロトン抑制」デバイス（Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｋｉｎｇｗｏｏｄ，ＴＸ）は、光検出器と風船を有する自由度のあるカテーテルであり、ストールの到着のシグナル警告を送るために、回腸内に挿入可能である。このデバイスは、特定の患者での失禁における改善を示した。さらに、広く種々の試薬の粘膜下注射が、内肛門括約筋緊張を増加させるために使用されてきた（シリコーン、シリコーンに基づく試薬、これには、炭素コートビーズ、炭素コート酸化セルコニウムビーズ（Ｄｕｒａｓｐｈｅｒｅ（商標））、グルタルアルデヒドと架橋した自家脂肪およびコラーゲン、グルタルアルデヒド、ポリテトラフルオロエチレンが含まれる。これらのデバイスは、静止肛門圧と、随意調節における部分的な症候性改善を示した。
【００５２】
Ｓｅｃｃａ（商標）手順（Ｃｕｒｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）は、外肛門括約筋の傷と組織線維化を作り出すために、肛門管の、そして遠位回腸の温度によって制御される無線周波数エネルギーを利用する。Ｅｆｒｏｎらによる多施設前向き試験において、６０％の患者において、症状が消失し、便失禁と、生活の質で改善が見られた。Ｔａｋａｈａｓｈｉらは、２年間の患者のフォローアップの後、同様の結果を報告した。
【００５３】
便失禁のためのもう一つの処置は、体性自発性神経と、求心性および遠心性自律神経を「神経調節すること」によって、骨盤および外陰部神経を通した、骨盤器官の、そして肛門直腸領域の体性および自律神経支配両方を刺激することを可能にする、仙骨神経刺激（ＳＮＳ）である。本手順にて発行された結果は、１００％までの失禁の明確な改善と、４１％〜７５％の場合における完全な失禁の回復がみられ、心強いものである。
【００５４】
すべてのこれらの手順は、特定の効果を持つが、それらの利用は制限される。
【００５５】
便失禁に対する薬物処置は、抗下痢剤および通じ薬、かん腸剤および座薬に限定され、これらは腸を排出することを可能にする。低用量にて、アミトリプチリン（三環系抗うつ薬）がまた、その抗コリン性およびセロトニン作動性活性を介して、不全を改善可能である。他方、括約筋緊張において働く薬剤は、現在のところ、とりわけ便失禁の処置のために登録されていない。
【００５６】
粘性バルキング剤であるＳｏｌｅｓｔａ（商標）は、保守的治療が失敗した成人患者における便失禁を処置するために提案されてきた。Ｓｏｌｅｓｔａ（商標）は歯状線上約５ｍｍの、肛門管の高圧領域の近位部分中の深粘膜下層に注射される。１ｍＬ  Ｓｏｌｅｓｔａ（商標）の合計四回の粘膜下注射が、それぞれの処置セッションで投与される。しかしながら、Ｓｏｌｅｓｔａ（商標）は、処置された対象の５０％において、プラセボより優れていることが示された。
【００５７】
現時点で、保守的な治療の失敗の後の、神経学的状況（損傷を受けていない陰部神経）なしに、外括約筋疾患を患っている患者における代替案は、手術である。わずかに広範囲の切開が含まれ、患者に、括約筋のカフを一時的に収縮させ、自発的排便を許容する、皮下バルブを押すことを要求するけれども、人工肛門括約筋が、これらの筋肉をバイパスするために使用されてきている。この手順は、米国において非常に数少ない施設で実施され、経験豊かな医師であっても、副作用がよく発生する。
【００５８】
複雑さを残し、良好な結果を得るために豊富な経験が必要であるけれども、肛門直腸周囲の薄筋肉のモビリゼーションおよびラッピングを含む薄筋形成術がもう一つの許容される手順である。より最近、仙骨神経刺激が、これらの患者における成功の機構は明らかになっていないままであり、肛門括約筋または挙筋分裂のような、明白な肛門異常をともなって、女性においては適切ではないかもしれないけれども、便不全を処置するために、いくつかの成功を伴って使用されてきている。
【００５９】
神経支配のさらなる議論と、内肛門括約筋の制御、および正常の肛門静止圧を増加または減少可能な薬物が、種々のテキストブックにて議論されている（例えばＣｏｌｏｐｒｏｃｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｅｌｖｉｃ  Ｆｌｏｏｒ，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ，２版、１９９２、３章、ｐ．３７〜５３、Ａｕｔｏｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ａｎａｌ  Ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ）。便失禁を改善する意図があるデバイス、例えば便失禁を処置するための肛門括約筋中のその埋込のためのマイクロスティムレータの埋込が、例えば米国特許第７，８７１，４１５号明細書で開示されている。
【００６０】
肛門失禁以外に、多くの女性が、便秘および不完全腸排出のような、腸不全の症状を報告している。何人かの女性に対して、これらの症状は、前方直腸ヘルニア（膣管内への直腸のヘルニア）によって、または結果として、腹部緊張をともなう挙筋プレートおよび／または会陰の下降となる、肛門挙筋における不具合によっての何れかで、である。さらに、患者は、回腸の後部様態中に不具合を有するか、または後部直腸ヘルニアを有することが留意されてよい。直腸後挙筋形成術が過去に使用されてきたけれども、本状態に対する処置選択肢はほんのわずかしかない。本手順において、肛門と尾骨の間に切開が作製され、挙筋が左右対称に曝露される。ついで縫合が挙筋内で配置され、中線にて一緒に褶襞形成術が施される。骨盤器官脱出は、子宮、直腸または膀胱のような器官が、患者の体の中でひっくり返るか、滑り落ちる状態である。女性の膣を通して突起している器官を参照して、一般的に使用されるが、脱出は男性内においても発生しうる。
【００６１】
本発明の方法は、α−アゴニスト、オキシメタゾリンまたはその塩の局所投与を用いる、内肛門括約筋の静止圧を増加させることによる、便失禁のような、肛門直腸疾患を処置するようにみえる。
【００６２】
アルファ−アゴニストは、副作用を引き起こすことが公知であり、とりわけ警戒が必要なのは心血管疾患である。アルファ１−アゴニストは、全身性血管収縮を発生させ、心臓における影響を増加させる。冠状動脈疾患を有する患者においてのように、冠状動脈循環が正常に機能しない場合、心筋酸素供給／要求比の減少が、狭心症を引き起こしうる。以上を考慮して、本発明の発明者らは、静止肛門圧の増加において効果的である一方で、心臓副作用を発生させないα−アゴニストに対して探索した。驚くべきことに、オキシメタゾリンが、約０．１％の低用量にて効果的であり、拡張期血圧、収縮期血圧における、または心拍数における変化を誘導しなかったので、最もよい候補であることがわかった（実施例２を参照のこと）。
【００６３】
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールとしても公知のオキシメタゾリンは、経鼻スプレーの形態で局所鼻炎薬として、その塩酸塩形態にてＯＴＣにて市販されているα−アドレナリン作動性アゴニストである。血管ベッド中に広く発現している、アドレナリン作動性受容体における非選択的なアゴニスト作用によって、その治療活性を発揮するように見られ、それによって血管収縮が引き起こされる。血管の収縮は結果として、気道内腔の直径を増加させることによって、および後毛細血管細静脈からの流体の滲出を減少させることによって、鼻閉の緩和となる。
【００６４】
静止肛門圧を測定するための方法には、（最大静止肛門圧を測定するための）検圧法が含まれる。本方法において、プラスチック硬質カテーテルとトランスデューサに連結し、ついで増幅器／モニタに連結する、ペンチャートレコーダまたは圧力感受性電極に連結した水を満たしたマイクロバルーンシステムが使用される。最大静止肛門圧は、カテーテルが臀部にテープされ、連続読みとりが、安定した肛門圧が達成されるまで実施される、ステーションプルスルー技術を用いて得られる。薬物を投与した後、連続圧力読み取りが、例えば１５〜３１分の間で取られてよい。パルス速度と血圧がモニタされ、対象が、頭痛、不安、動悸および腹部または肛門の痛みのような、副作用に関して質問されてよい。
【００６５】
本発明にしたがった好ましいオキシメタゾリンは、オキシメタゾリン塩酸塩のようなオキシメタゾリン塩である。塩酸オキシメタゾリンは、化学名塩酸６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−イミダゾリン−２−イルメチル）−２，４−ジメチルフェノール（ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．２３１５−０２−８）を有する。米国特許第２００９／０２８１１５６号明細書にしたがって、オキシメタゾリンＨＣｌを含む処方のｐＨを低下させることによって、ＰＶＰｓまたはＰＥＧｓのような不安定化賦形剤の存在下ですら、オキシメタゾリンＨＣｌの光崩壊レベルが有意に減少する。
【００６６】
組成物はさらに、少なくとも１つの担体、希釈液、賦形剤またはそれらの組み合わせを含む。
【００６７】
オキシメタゾリンは、水性および非水性溶媒中で可溶性であり、したがってオキシメタゾリン溶液は、７０〜９０％重量／水容量、０．１０〜５．００％重量／芳香族アルコール容量、０．０１〜０．３％重量／非水銀抗細菌保存剤容量、０〜１０％重量／湿潤剤容量を含む水性担体、約４．００〜６．００の範囲内に組成物のｐＨを維持するために十分な量の薬理学的に許容可能な緩衝液、および／または風味を増強するか、または第一薬剤の機能的能力を増強するのに必要であると見なされるような他の薬剤を含んでよい。
【００６８】
１つの実施形態において、薬理学的組成物は、長時間作用、制御放出処方として処方される。もう一つの実施形態において、薬理学的組成物は、徐放処方として処方される。もう一つの実施形態において、薬理学的組成物は、生体接着性処方または粘膜接着性処方である。
【００６９】
先に決定された時間間隔にわたり、活性コンポーネントの延長された、またはゆっくりとした放出を許容する制御放出または徐放処方が、本技術分野で公知の手順を用いて処方されてよい。あるいは、組成物は、即時放出処方として処方されてよい。
【００７０】
薬物の処方および投与のための技術は、参考文献によって本明細書に組み込まれている、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，最新版にて見ることができる。
【００７１】
不活性成分（例えば賦形剤または担体）と、薬理学的組成物の処方の様式は従来のものである。活性化合物は、薬理学的組成物内に処方され、液体、半固体、粉末、座薬、スプレー可能な溶液、ゲル、軟膏、ムース、クリームまたはペーストを含むが、限定はされない本発明の方法にとって適切な種々の形態で投与される。
【００７２】
好適な賦形剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００７３】
処方にはさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラル油のような潤滑薬剤、湿潤剤、乳化および懸濁剤、メチル−およびプロピルヒドロキシ安息香酸のような保存剤が含まれてよい。
【００７４】
座薬の製造のためにとりわけ好適なさらなる賦形剤には、ココナツ油、ココアバター、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、糖界面活性ポリエチレングリコール、ソルビタンモノステアリン酸またはポリオキシ−４０ステアリン酸のポリオキシエチレン誘導体、およびこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定はされない。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。
【００７５】
内肛門括約筋、外肛門括約筋、肛門管内部および肛門管上皮への投与のための、本発明の組成物が組み込まれる液体形態には、水溶液、水性または油性懸濁液、および同様の薬理学的賦形剤が含まれる。本発明の組成物を、直腸および結腸内に導入するための手順には、かん腸デバイスの利用が含まれてよい。
【００７６】
本発明にしたがった局所適用のための好適な薬理学的組成物には、軟膏、ゲル、ムース、ドロップ、皮膚軟化剤、粉末、溶液、懸濁液、泡、座薬、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾルまたは油の形状が含まれ、そのようであってよい。好適な賦形剤の例には、アクアフォア、ネオベース、プロピレングリコール、グリセリンなどが挙げられるが、これらに限定はされない。２つまたはそれ以上のこれらの賦形剤の組み合わせもまた使用可能である。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。
【００７７】
本発明の薬理学的組成物の局所適用のための他の好適な形態には、粘膜接着性処方のような生体接着剤が含まれる。処方の粘膜組織への接着によって、投与部位における深く、延長された接触が作り出され、結果として、吸収の増加および放出の制御がもたらされる。粘膜接着性処方には通常、架橋ポリ（アクリル酸）、モノオレイン酸グリセリル、塩化ポリビニルおよびモノリノレン酸グリセリルのような、粘膜接着性ポリマーが含まれる。粘膜接着性処方のさらなる情報は、とりわけＥｄｓｍａｎら（ＪＰＰ，２００５，５７：３−２２）にて見ることができる。
【００７８】
好ましい賦形剤には、これらの化合物が、組成物中の微生物の成長を防止するので、プロピレングリコール、ポリエチレングルコールなどが含まれる。
【００７９】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、時折エマルジョンと呼ばれる、クリームとして提供される。活性成分に加えて、好適なクリームには、硬化剤、放出改変剤および極性溶媒（水またはその基質）が含まれてよい。
【００８０】
クリームのために使用される硬化剤には、１６〜１８炭素原子を含み、約４５〜６５℃の純粋状態における融解点を有する炭化水素鎖を有する、脂肪アルコールが含まれてよい。あるいは、硬化剤は、エチルアルコール、ステアリールアルコール、またはセトステアリールアルコール、好ましくはステアリールアルコールであってよい。それぞれの可能性は本発明の別の実施形態である。
【００８１】
そのようなクリーム中、放出改変剤には、１２〜１８炭素原子を含み、約−１０〜４０℃の純粋状態における融解点を有する、脂肪アルコール、脂肪アルコールグリコールエーテル、または脂肪酸ソルビタンエステルが含まれてよい。
【００８２】
あるいは、放出改変剤は、ドデカノール、テトラデカノール、パルミトイルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレイン酸またはグリセリルモノオレイン酸、好ましくはオレイルアルコールであってよい。それぞれの可能性は本発明の別の実施形態である。
【００８３】
好ましいクリームにおいて、放出改変剤には、１２〜１８炭素原子を含み、約−１０〜４０℃の純粋状態での融解点を有する炭化水素を有する脂肪アルコールが含まれてよい。あるいは、放出改変剤は、ドデカノール、テトラデカノール、パルミトイルアルコール、オレイルアルコールまたはリノレイルアルコール、好ましくはオレイルアルコールであってよい。
【００８４】
放出改変剤は、組成物の重量に基づいて、約１〜１２重量％、好ましくは約２〜１０重量％の量でクリーム内に存在してよい。
【００８５】
クリームにおいて、水またはその基質が存在する。好適な基質は、グリセロールまたはエタノールである。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。
【００８６】
もう一つの実施形態において、本発明の組成物は、軟膏として存在する。そのような軟膏には、活性成分に加えて、硬化剤および放出改変剤、および以上で記述したような極性溶媒が含まれてよい。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。
【００８７】
軟膏において、硬化剤には、１６〜１８炭素原子を含む炭化水素鎖を有し、４５〜６５℃の純粋状態での融解点を有する脂肪アルコールが含まれてよい。あるいは、硬化剤は、セチルアルコール、ステアリールアルコール、またはセトステアリールアルコール、好ましくはステアリールアルコールであってよい。セトマクロゴール乳化ワックスが、セトステアリールアルコールの供給源であり、したがって、軟膏内に硬化剤を提供する従来の方法である。
【００８８】
放出改変剤には、１２〜１８炭素原子を含む炭化水素鎖を有し、約−１０〜４０℃の純粋状態での融解点を有する、脂肪アルコール、脂肪アルコールグリコールエーテル、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸グリセロールエステル、または脂肪酸ソルビタンエステルが含まれてよい。あるいは、放出改変剤は、ドデカノール、テトラデカノール、パルミトイルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレイン酸またはグリセリルモノオレイン酸、好ましくはオレイルアルコールであってよい。それぞれの可能性は本発明の別の実施形態である。
【００８９】
放出改変剤にはまた、１２〜１８炭素原子を含み、約−１０〜４０℃の純粋状態での融解点を有する、脂肪アルコール、脂肪アルコールグリコールエーテル、または脂肪酸ソルビタンエステルが含まれてよい。
【００９０】
いくつかの実施形態において、軟膏の放出改変剤は、ドデカノール、テトラデカノール、パルミトイルアルコール、オレイルアルコールまたはリノレンアルコールであってよい。それぞれの可能性は本発明の別の実施形態である。
【００９１】
放出改変剤は、組成物の重量に基づいて、約５重量％〜１５重量％、または約８重量％〜１２重量％の量で軟膏中に存在してよい。
【００９２】
局所調製物がチューブ内で軟膏、クリーム、ゲルまたはペーストである時に、利用のための取扱説明書は、使用されるべき適切な量を推奨してよく、例えば、チューブから約２〜３ｃｍの調製物を押し出すことを推奨してよい。局所調製物は、正確な投与量を補助するために、ポンプおよび計量された投与デバイスを含む容器内に提供されてよい。一般に、約０．５〜約３ｍｌ、例えば約１ｍｌが、局所適用のためのクリーム、ゲルまたは軟膏の好適な量である。しかしながら、局所調製物を適用する時、とりわけ指を使用する時、しばしば正確な用量を投与することが難しい。適用器の利用が、より正確な用量を与えうる。
【００９３】
本発明の薬理学的組成物の利用のための取扱説明書は、適用の推奨部位、例えば調製物が、肛門周辺の皮膚に適用されるべきかどうか、または調製物がまた肛門内に挿入されるべきかどうかを示唆すべきである。好ましくは、本発明の薬理学的組成物の利用のための取扱説明書は、推奨用量と処置レジメをさらに示唆すべきである。
【００９４】
１つの実施形態において、本発明の組成物には、オキシメタゾリン以外に、塩化ベンズアルコニウム、ベンジルアルコール、エデンテート二ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微晶質性セルロール、ポリエチレングリコール、ポビドン、二塩基リン酸ナトリウム、一塩基リン酸ナトリウムおよび水からなる群より選択される薬剤が含まれてよい。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。
【００９５】
本発明の組成物は、便失禁、肛門直腸瘻孔、腸脱肛および回腸嚢肛門吻合術を含むが、限定はされない任意の肛門直腸疾患の処置のために意図される。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。
【００９６】
回腸肛門吻合術とも呼ばれる回腸嚢肛門吻合術、回復直腸結腸切除術、回腸肛門貫通、ｊ−吻合、ｓ−吻合、ｗ−吻合または内部吻合は、疾患または傷によってその大腸が外科的に取り除かれた患者に対して構築された内部貯蔵庫である。
【００９７】
回腸肛門吻合術は通常、回腸が、それらの後上、小腸（回腸）のループを折りたたみ、それらを互いに縫合するか、ステープルによって止めることによって正常に形成されうる、そしてされる状況である。内壁をついで取り除き、したがって貯蔵庫が形成される。貯蔵庫がついで、直腸が存在する会陰内へ縫合されるか、またはステープルで止められる。
【００９８】
大腸の外科的除去を必要としうる大腸の疾患および状態には、潰瘍性大腸炎、クローン病、家族性線維様ポリープ、大腸がんおよび毒性巨大結腸が含まれる。
【００９９】
本明細書で使用するところの用語「肛門直腸疾患を処置すること」は、任意の１つの以下、肛門直腸疾病の発生を予防すること、便失禁を減少させること、または予防すること、静止肛門圧を増加させること、少なくとも１時間高い静止肛門圧を維持すること、肛門括約筋を強化し、それによって漏れを防止すること、直腸満感を改善すること、幽門括約筋の緊張を増加させること、胃腸管の平滑筋の緊張を増加させ、胃腸管の括約筋の緊張を増加させること、を意味する。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。
【０１００】
本明細書で使用するところの「高い静止肛門圧」は、特定の値または測定手段に必ずしも限定はされず、便漏れを防止するために必要な肛門押出圧を意味する。
【０１０１】
本発明の方法にはさらに、混合治療、すなわち、肛門直腸疾病を患っている患者を処置するための２つの治療化合物の組み合わせが含まれてよい。したがって、本発明はさらに、オキシメタゾリンとの組み合わせで、少なくとも１つの付加的な治療薬剤を含んでよい。付加的な治療薬剤には、任意の１つまたはそれ以上の以下の薬剤、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ阻害剤、プロスタグランジンＦ２α、ドーパミン、モルフィン、オピウム、ロペラミド、β−ブロッカー類、バルプロ酸ナトリウム、リン酸コデインおよび５−ヒドロキシトリパミンが含まれてよい。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。
【０１０２】
好適なプロスタグランジンＦ２αの例には、ジノプロストおよびカルボプロストが含まれる。好適なＮＯシンターゼ阻害剤の例には、ＮＧ−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）およびＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）が含まれる。
【０１０３】
トロンボキサンおよびロイコトルエンとともに、プロスタグランジンはすべて、２０−炭素多重不飽和脂肪酸から誘導され、合わせてエイコサノイドと呼ばれる。Ｆ２αプロスタグランジンは、順にロイコトルエンから誘導される、エンドペルオキシドプロスタグランジンＨ２からｉｎ  ｖｉｖｏで誘導される。臨床的に、ジノプロストおよびカルボプロストのような、Ｆ２αプロスタグランジンが、妊娠の終了、稽留流産または陣痛誘発における子宮刺激剤として使用される。
【０１０４】
本発明はさらに、必要としている対象に、オキシメタゾリンまたはその薬理学的に許容可能な誘導体または塩と、ＮＯシンターゼ阻害剤、プロスタグランジンＦ２α、ドーパミン、モルフィン、オピウム、ロペラミド、β−ブロッカー類、バルプロ酸ナトリウム、リン酸コデインおよび５−ヒドロキシトリパミンからなる群より選択される付加的な治療薬剤を含む混合治療を投与することによって、肛門直腸疾病を処置するための方法を企図する。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、オキシメタゾリンと、付加的な治療薬剤は、固定間隔、可変間隔、連続的にまたは同時に投与される。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態である。さらに、オキシメタゾリンと付加的な治療薬剤は、単一剤形で投与されてよい。
【０１０６】
単独で、またはもう一つの活性成分との組み合わせで投与されるかいずれかで、肛門直腸疾患におけるオキシメタゾリンの治療効果は、少なくとも４時間、または少なくとも５時間でさ得、維持される。
【０１０７】
さらなる様態にしたがって、本発明は、対象中の、肛門直腸疾患を処置する方法における利用に好適なキットを提供する。したがって、もう一つの実施形態において、（ａ）オキシメタゾリンまたはその薬理学的に許容可能な誘導体または塩を含む第一用量形態、および（ｂ）用量形態を含む容器手段を含むキットが提供される。
【０１０８】
キットにはさらに、ＮＯシンターゼ阻害剤、プロスタグランジンＦ２α、ドーパミン、モルフィン、オピウム、ロペラミド、β−ブロッカー類、バルプロ酸ナトリウム、リン酸コデインおよび５−ヒドロキシトリパミンからなる群より選択される治療薬剤を含む第二用量形態が含まれてよい。
【０１０９】
いくつかの実施形態にしたがって、第一および第二剤形は、単一容器内に含まれる。他の実施形態にしたがって、第一剤形と第二剤形は、別の容器内に含まれる。
【０１１０】
肛門直腸疾患を処置するためのオキシメタゾリンの効果的な濃度は通常、０．０５〜１％の範囲内、０．０８〜０．８％の範囲内、約０．５％または約０．１％である。
【０１１１】
本発明の薬理学的組成物のための剤形の例は以上で記述されている。直腸投与のために、剤形には、例えば錠剤、カプセルおよび座薬が含まれる。計量された投与デバイスは、例えば、先に決められた用量の局所組成物、例えばクリーム、軟膏またはゲルの投与のために、ポンプデバイスが提供されてよい。
【０１１２】
以下の例は、本発明のいくつかの実施形態をより完全に図解するために表される。これらはしかしながら、本発明の広い範囲を制限していると理解されるべきではない。
【実施例】
【０１１３】
実施例１：静止肛門圧におけるαアゴニストの効果
塩化フェニレフリンとオキシメタゾリンの調製物を調製した。オキシメタゾリンをまず、プロピレングリコール内に溶解し、ついでポリエチレングリコール１５００を加えて、１ｍｇ／１ｍＬの濃度にて溶液を得た。
【０１１４】
調製物を肛門内に投与した。用量は、薬物溶液の濃度の容量と、活性成分のミリグラムとしての両方で表される。
【０１１５】
静止肛門圧を、ＭａｎｏＳｃａｎ  ３６０（商標）カテーテル（Ｓｉｅｒｒａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、肛門および回腸中収縮性を測定するために、肛門直腸検圧法によって測定した。
【０１１６】
１８〜５５歳の健常男性および女性に、４０ｍｇ（４０ｍＬ）または８０ｍｇ（８０ｍＬ）のフェニレフリンの肛門内用量、または１ｍｇオキシメタゾリン（１ｍＬ；０．１％）の用量を投与した。健常人一人も、肛門失禁の症状も、以前の肛門手術を有せず、無傷の内および外肛門括約筋を有有すると推定された。前処理平均静止圧は、フェニレフリン４０ｍｇ群に対して８５ｍｍＨｇであり、フェニレフリン８０ｍｇ群に対して８１ｍｍＨｇであった。
【０１１７】
フェニレフリンとオキシメタゾリンの前述の用量の適用の後、静止肛門圧を以下の時間間隔、フェニレフリン試験に対して−フェニレフリンの投与の前、およびその後６０、１２０および２４０分、およびオキシエタゾリン試験に対して−投与前、および適用後６０、１８０および３００分で測定した。結果を以下の表１および２、および図１にて要約する。
【表１】
0006289362.tif 000002
【表２】
0006289362.tif 000003
【０１１８】
処置前の圧力に対して約３０ｍｍＨｇの、最大静止圧における明白な増加が、オキシメタゾリンでの処置に対して観察された（図１）。肛門圧におけるより小さな増加が、８０ｍｇフェニレフリン（２２．５ｍｍＨｇの最大増加）が得られ、１０ｍｍＨｇの最大増加にて、圧力におけるより小さな増加が、４０ｍｇフェニレフリンでの処置で観察された。
【０１１９】
オキシメタゾリンでの処置に際して得られた圧力の増加は、記録の期間、すなわち少なくとも５時間維持された。しかしながら、８０ｍｇフェニレフリンにて観察された圧力の増加は、３時間以内に、処置前に得られた圧力まで降下した。さらに、５時間以内に、静止肛門圧が、処置前に得られた圧力まで下がった。
【０１２０】
４０ｍｇフェニレフリンでの処置は、処置の前の圧力と比較して極めて低く増加し（１０ｍｍＨｇの増加）、徐々に下がり、５時間以内に、初期（処理前）静止肛門圧に達した。
【０１２１】
結果は、フェニレフリンにおけるオキシメタゾリンの優位性を強調する。１ｍｇの低用量で、オキシメタゾリンは、４０ｍｇおよび８０ｍｇほど高い用量にて、フェニレフリンによって達成された効果と比較して、よりよい効果（静止肛門圧において明確な増加）を誘導し、長期間（少なくとも５時間）維持された。
【０１２２】
実施例２：オキシメタゾリンの心効果
オキシメタゾリンの心臓パラメータにおける効果を、４人の健康なヒト対象にて試験した。結果を表３にて示している。
【表３】
0006289362.tif 000004
【０１２３】
０．１％および０．５％の用量に対する応答において、基線に対する静止肛門圧における変化は統計学的に有意であった。
【０１２４】
結果は、低用量のオキシメタゾリンが、静止肛門圧における有意な増加を誘導することにおいて、非常に効果的であり、心血管副作用を誘導しないことを示唆している。
【０１２５】
特定の実施形態の以上の記述は完全に、現在の知識を適用することによって、他で可能な本発明の一般の性質を明確にし、そのような特定の実施形態を、不必要な実験なしに、そして一般コンセプトから逸脱することなしに、種々の適用に対して改変および／または適合し、したがって、そのような適合および改変は、開示された実施形態の等価物の意味および範囲内に包含されるべきであり、その意図である。本明細書で使用する用語または専門用語は、記述の目的であり、制限の目的ではない。種々の開示された機能を実施するための手段、材料および段階は、本発明から逸脱することなしに、種々の他の形態を取ってよい。
【図１】
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